8 g/dl of > 5 mmol/l).\nKinderen die hemodialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nGewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.\nIn klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:\nDosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30\nMediaan 100 75 33\nGebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).\nVolwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.\nVolwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.\nDe maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.\n4 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:\nEpoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.\nTherapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.\nDe aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.\nEpoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.\nAls de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.\nAls de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.\nAls na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.\nAls de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.\nHet aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:\n5 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg\ngedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl\nof Hb-stijging ⥠1 g/dl\nen Hb-stijging < 1 g/dl\nDoelwaarde Hb (ong.\n12 g/dl)\n300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl\nTherapie staken\nDosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:\nAls de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:\nBinocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.\nTen tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.\nLicht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.\nAlle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).\nEr moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.\n6 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:\nDe subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.\nDe aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.\nAls de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.\nAls de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.\nMen dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.\nAlle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).\nOm voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.\nWijze van toediening\nBinocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.\nDien de vereiste hoeveelheid toe.\nDit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.\n1.\nIntraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.\nBij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.\nHet is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.\nEen tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.\n2.\nSubcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.\nIn geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.\nDe injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!\nDe intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).\nOngecontroleerde hypertensie.\nBij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.\nPatiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.\n7 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.\nHieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAlgemeen\nBij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.\nEpoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.\nHet instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.\nAls de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.\nBij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.\nTijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.\nDeze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.\nHet verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.\nAlle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.\nIn de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.\nOm een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:\n- ijzersuppletie, bv.\n200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt\naanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml\n- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij\nwie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.\nAl deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.\nIn de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.\nPure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.\nBij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).\nAls de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.\nAls anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.\nVanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.\nIndien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.\n8 Patiënten met chronisch nierfalen\nEr zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.\nDaarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nTijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nDe snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.\nIn geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.\nCorrectie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.\nDe dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.\nBij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.\nAls een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.\nEen stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.\nOcclusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nOp basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nAls de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).\nOmdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico\n9 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).\nEr is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.\nIn dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).\nGezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nHet besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.\nTot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nAlle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.\nTrombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.\nDaarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.\nDaarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.\nDe mogelijkheid van tumorgroei\nErytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nZoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.\nTijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:\n- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die\nbestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),\n- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij\npatiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 10\n- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie\n12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.\nHulpstoffen:\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.\nEchter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.\nDaarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.\nEr zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nDaaruit voortvloeiend:\n- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden\ngebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.\n- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met\nautoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nBinocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nEr kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.\nEr moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.\nAlgemeen\nBij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.\nMet name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.\nTrombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).\nTrombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.\n11 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.\nNa maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.\nBij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)\nVolwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd\nDe meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.\nBovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.\nIn geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.\nEr moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.\nEr kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).\nEen vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.\nAls gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.\nEen verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.\nOperatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nOnafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.\nDaarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.\n4.9 Overdosering\nHet therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.\nEen overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.\nIn geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.\nIndien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.\n12 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:\nB03XA01\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.\nHet schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.\nDe eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.\nDe vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.\nVia gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.\nBinocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.\nEr kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).\nNa toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.\nNa incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).\nMet behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.\nEr werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.\n721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).\nIn twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.\nIn een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:\nFunctional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).\nIn twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nDe overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.\nVier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.\nVoor de onderzoeken werden óf\n13 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.\nDe nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.\nTijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.\nDe resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.\nEr is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:\n0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).\nEen verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:\n1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.\nEr is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIntraveneuze route\nBepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.\nBij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.\nSubcutane route\nNa subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.\nDe waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.\nDe piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).\nEr vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.\nDe halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.\nIn een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).\n14 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.\nDeze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.\nIn mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.\nEr zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.\nIn de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.\nDeze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.\nDe spuiten bevatten 0,5 ml (1000 IE) oplossing.\nOp de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.\nVerpakkingen met 1 of 6 spuiten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n15 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBinocrit mag niet worden gebruikt\n- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat\n- als de verzegeling is verbroken\n- als de oplossing per ongeluk bevroren is.\nDe voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).\nGooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.\nDe voorgevulde spuit mag niet worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/001 EU/1/07/410/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n28 augustus 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n16 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke ml oplossing bevat 2000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 16,8 microgram per ml.\n1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 2000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 16,8 microgram epoëtine alfa.\n* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)\nHeldere kleurloze oplossing\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:\n- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die\ngedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).\n- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard\ngaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).\nBehandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.\nDit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.\nBinocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.\nHet gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.\nDe behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).\nBinocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.\nHet gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.\nHb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.\n17 4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.\nDosering\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:\nBij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).\nDe beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nBinocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nBij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.\nAls de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.\nDe ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.\nBovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.\nAls er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.\nVolwassen patiënten die dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.\nBij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\n18 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).\nKinderen die hemodialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nGewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.\nIn klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:\nDosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30\nMediaan 100 75 33\nGebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).\nVolwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.\nVolwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.\nDe maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.\n19 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:\nEpoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.\nTherapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.\nDe aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.\nEpoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.\nAls de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.\nAls de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.\nAls na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.\nAls de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.\nHet aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:\n20 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg\ngedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl\nof Hb-stijging ⥠1 g/dl\nen Hb-stijging < 1 g/dl\nDoelwaarde Hb (ong.\n12 g/dl)\n300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl\nTherapie staken\nDosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:\nAls de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:\nBinocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.\nTen tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.\nLicht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.\nAlle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).\nEr moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.\n21 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:\nDe subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.\nDe aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.\nAls de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.\nAls de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.\nMen dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.\nAlle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).\nOm voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.\nWijze van toediening\nBinocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.\nDien de vereiste hoeveelheid toe.\nDit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.\n1.\nIntraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.\nBij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.\nHet is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.\nEen tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.\n2.\nSubcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.\nIn geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.\nDe injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!\nDe intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).\nOngecontroleerde hypertensie.\nBij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.\nPatiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.\n22 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.\nHieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAlgemeen\nBij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.\nEpoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.\nHet instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.\nAls de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.\nBij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.\nTijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.\nDeze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.\nHet verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.\nAlle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.\nIn de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.\nOm een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:\n- ijzersuppletie, bv.\n200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt\naanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml\n- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij\nwie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.\nAl deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.\nIn de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.\nPure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.\nBij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).\nAls de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.\nAls anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.\nVanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.\nIndien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.\n23 Patiënten met chronisch nierfalen\nEr zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.\nDaarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nTijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nDe snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.\nIn geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.\nCorrectie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.\nDe dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.\nBij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.\nAls een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.\nEen stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.\nOcclusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nOp basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nAls de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).\nOmdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico\n24 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).\nEr is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.\nIn dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).\nGezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nHet besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.\nTot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nAlle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.\nTrombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.\nDaarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.\nDaarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.\nDe mogelijkheid van tumorgroei\nErytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nZoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.\nTijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:\n- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die\nbestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),\n- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij\npatiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 25\n- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie\n12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.\nHulpstoffen:\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.\nEchter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.\nDaarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.\nEr zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nDaaruit voortvloeiend:\n- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden\ngebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.\n- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met\nautoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nBinocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nEr kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.\nEr moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.\nAlgemeen\nBij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.\nMet name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.\nTrombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).\nTrombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.\n26 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.\nNa maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.\nBij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)\nVolwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd\nDe meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.\nBovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.\nIn geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.\nEr moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.\nEr kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).\nEen vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.\nAls gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.\nEen verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.\nOperatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nOnafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.\nDaarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.\n4.9 Overdosering\nHet therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.\nEen overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.\nIn geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.\nIndien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.\n27 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:\nB03XA01\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.\nHet schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.\nDe eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.\nDe vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.\nVia gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.\nBinocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.\nEr kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).\nNa toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.\nNa incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).\nMet behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.\nEr werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.\n721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).\nIn twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.\nIn een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:\nFunctional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).\nIn twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nDe overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.\nVier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.\nVoor de onderzoeken werden óf\n28 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.\nDe nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.\nTijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.\nDe resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.\nEr is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:\n0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).\nEen verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:\n1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.\nEr is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIntraveneuze route\nBepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.\nBij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.\nSubcutane route\nNa subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.\nDe waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.\nDe piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).\nEr vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.\nDe halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.\nIn een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).\n29 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.\nDeze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.\nIn mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.\nEr zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.\nIn de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.\nDeze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.\nDe spuiten bevatten 1 ml (2000 IE) oplossing.\nOp de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.\nVerpakkingen met 1 of 6 spuiten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n30 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBinocrit mag niet worden gebruikt\n- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat\n- als de verzegeling is verbroken\n- als de oplossing per ongeluk bevroren is.\nDe voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).\nGooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.\nDe voorgevulde spuit mag niet worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/003 EU/1/07/410/004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n28 augustus 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n31 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.\n1 voorgevulde spuit van 0,3 ml bevat 3000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 25,2 microgram epoëtine alfa.\n* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)\nHeldere kleurloze oplossing\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:\n- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die\ngedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).\n- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard\ngaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).\nBehandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.\nDit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.\nBinocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.\nHet gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.\nDe behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).\nBinocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.\nHet gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.\nHb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.\n32 4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.\nDosering\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:\nBij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).\nDe beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nBinocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nBij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.\nAls de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.\nDe ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.\nBovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.\nAls er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.\nVolwassen patiënten die dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.\nBij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\n33 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).\nKinderen die hemodialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nGewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.\nIn klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:\nDosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30\nMediaan 100 75 33\nGebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).\nVolwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.\nVolwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.\nDe maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.\n34 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:\nEpoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.\nTherapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.\nDe aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.\nEpoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.\nAls de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.\nAls de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.\nAls na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.\nAls de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.\nHet aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:\n35 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg\ngedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl\nof Hb-stijging ⥠1 g/dl\nen Hb-stijging < 1 g/dl\nDoelwaarde Hb (ong.\n12 g/dl)\n300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl\nTherapie staken\nDosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:\nAls de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:\nBinocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.\nTen tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.\nLicht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.\nAlle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).\nEr moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.\n36 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:\nDe subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.\nDe aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.\nAls de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.\nAls de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.\nMen dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.\nAlle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).\nOm voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.\nWijze van toediening\nBinocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.\nDien de vereiste hoeveelheid toe.\nDit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.\n1.\nIntraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.\nBij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.\nHet is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.\nEen tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.\n2.\nSubcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.\nIn geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.\nDe injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!\nDe intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).\nOngecontroleerde hypertensie.\nBij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.\nPatiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.\n37 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.\nHieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAlgemeen\nBij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.\nEpoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.\nHet instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.\nAls de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.\nBij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.\nTijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.\nDeze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.\nHet verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.\nAlle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.\nIn de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.\nOm een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:\n- ijzersuppletie, bv.\n200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt\naanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml\n- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij\nwie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.\nAl deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.\nIn de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.\nPure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.\nBij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).\nAls de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.\nAls anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.\nVanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.\nIndien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.\n38 Patiënten met chronisch nierfalen\nEr zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.\nDaarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nTijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nDe snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.\nIn geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.\nCorrectie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.\nDe dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.\nBij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.\nAls een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.\nEen stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.\nOcclusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nOp basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nAls de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).\nOmdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico\n39 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).\nEr is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.\nIn dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).\nGezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nHet besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.\nTot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nAlle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.\nTrombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.\nDaarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.\nDaarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.\nDe mogelijkheid van tumorgroei\nErytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nZoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.\nTijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:\n- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die\nbestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),\n- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij\npatiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 40\n- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie\n12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.\nHulpstoffen:\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.\nEchter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.\nDaarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.\nEr zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nDaaruit voortvloeiend:\n- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden\ngebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.\n- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met\nautoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nBinocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nEr kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.\nEr moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.\nAlgemeen\nBij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.\nMet name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.\nTrombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).\nTrombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.\n41 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.\nNa maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.\nBij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)\nVolwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd\nDe meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.\nBovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.\nIn geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.\nEr moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.\nEr kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).\nEen vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.\nAls gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.\nEen verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.\nOperatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nOnafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.\nDaarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.\n4.9 Overdosering\nHet therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.\nEen overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.\nIn geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.\nIndien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.\n42 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:\nB03XA01\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.\nHet schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.\nDe eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.\nDe vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.\nVia gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.\nBinocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.\nEr kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).\nNa toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.\nNa incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).\nMet behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.\nEr werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.\n721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).\nIn twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.\nIn een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:\nFunctional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).\nIn twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nDe overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.\nVier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.\nVoor de onderzoeken werden óf\n43 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.\nDe nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.\nTijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.\nDe resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.\nEr is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:\n0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).\nEen verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:\n1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.\nEr is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIntraveneuze route\nBepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.\nBij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.\nSubcutane route\nNa subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.\nDe waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.\nDe piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).\nEr vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.\nDe halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.\nIn een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).\n44 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.\nDeze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.\nIn mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.\nEr zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.\nIn de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.\nDeze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.\nDe spuiten bevatten 0,3 ml (3000 IE) oplossing.\nOp de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.\nVerpakkingen met 1 of 6 spuiten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n45 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBinocrit mag niet worden gebruikt\n- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat\n- als de verzegeling is verbroken\n- als de oplossing per ongeluk bevroren is.\nDe voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).\nGooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.\nDe voorgevulde spuit mag niet worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/005 EU/1/07/410/006\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n28 augustus 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n46 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.\n1 voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 4000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 33,6 microgram epoëtine alfa.\n* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)\nHeldere kleurloze oplossing\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:\n- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die\ngedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).\n- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard\ngaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).\nBehandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.\nDit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.\nBinocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.\nHet gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.\nDe behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).\nBinocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.\nHet gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.\nHb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.\n47 4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.\nDosering\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:\nBij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).\nDe beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nBinocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nBij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.\nAls de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.\nDe ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.\nBovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.\nAls er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.\nVolwassen patiënten die dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.\nBij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\n48 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).\nKinderen die hemodialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nGewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.\nIn klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:\nDosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30\nMediaan 100 75 33\nGebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).\nVolwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.\nVolwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.\nDe maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.\n49 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:\nEpoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.\nTherapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.\nDe aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.\nEpoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.\nAls de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.\nAls de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.\nAls na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.\nAls de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.\nHet aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:\n50 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg\ngedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl\nof Hb-stijging ⥠1 g/dl\nen Hb-stijging < 1 g/dl\nDoelwaarde Hb (ong.\n12 g/dl)\n300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl\nTherapie staken\nDosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:\nAls de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:\nBinocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.\nTen tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.\nLicht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.\nAlle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).\nEr moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.\n51 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:\nDe subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.\nDe aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.\nAls de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.\nAls de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.\nMen dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.\nAlle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).\nOm voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.\nWijze van toediening\nBinocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.\nDien de vereiste hoeveelheid toe.\nDit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.\n1.\nIntraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.\nBij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.\nHet is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.\nEen tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.\n2.\nSubcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.\nIn geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.\nDe injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!\nDe intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).\nOngecontroleerde hypertensie.\nBij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.\nPatiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.\n52 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.\nHieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAlgemeen\nBij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.\nEpoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.\nHet instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.\nAls de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.\nBij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.\nTijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.\nDeze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.\nHet verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.\nAlle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.\nIn de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.\nOm een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:\n- ijzersuppletie, bv.\n200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt\naanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml\n- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij\nwie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.\nAl deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.\nIn de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.\nPure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.\nBij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).\nAls de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.\nAls anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.\nVanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.\nIndien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.\n53 Patiënten met chronisch nierfalen\nEr zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.\nDaarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nTijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nDe snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.\nIn geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.\nCorrectie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.\nDe dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.\nBij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.\nAls een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.\nEen stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.\nOcclusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nOp basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nAls de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).\nOmdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico\n54 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).\nEr is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.\nIn dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).\nGezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nHet besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.\nTot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nAlle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.\nTrombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.\nDaarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.\nDaarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.\nDe mogelijkheid van tumorgroei\nErytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nZoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.\nTijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:\n- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die\nbestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),\n- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij\npatiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 55\n- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie\n12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.\nHulpstoffen:\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.\nEchter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.\nDaarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.\nEr zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nDaaruit voortvloeiend:\n- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden\ngebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.\n- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met\nautoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nBinocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nEr kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.\nEr moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.\nAlgemeen\nBij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.\nMet name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.\nTrombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).\nTrombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.\n56 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.\nNa maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.\nBij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)\nVolwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd\nDe meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.\nBovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.\nIn geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.\nEr moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.\nEr kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).\nEen vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.\nAls gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.\nEen verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.\nOperatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nOnafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.\nDaarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.\n4.9 Overdosering\nHet therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.\nEen overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.\nIn geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.\nIndien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.\n57 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:\nB03XA01\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.\nHet schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.\nDe eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.\nDe vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.\nVia gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.\nBinocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.\nEr kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).\nNa toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.\nNa incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).\nMet behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.\nEr werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.\n721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).\nIn twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.\nIn een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:\nFunctional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).\nIn twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nDe overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.\nVier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.\nVoor de onderzoeken werden óf\n58 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.\nDe nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.\nTijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.\nDe resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.\nEr is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:\n0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).\nEen verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:\n1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.\nEr is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIntraveneuze route\nBepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.\nBij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.\nSubcutane route\nNa subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.\nDe waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.\nDe piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).\nEr vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.\nDe halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.\nIn een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).\n59 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.\nDeze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.\nIn mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.\nEr zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.\nIn de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.\nDeze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.\nDe spuiten bevatten 0,4 ml (4000 IE) oplossing.\nOp de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.\nVerpakkingen met 1 of 6 spuiten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n60 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBinocrit mag niet worden gebruikt\n- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat\n- als de verzegeling is verbroken\n- als de oplossing per ongeluk bevroren is.\nDe voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).\nGooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.\nDe voorgevulde spuit mag niet worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/007 EU/1/07/410/008\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n28 augustus 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n61 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.\n1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 5000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 42,0 microgram epoëtine alfa.\n* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)\nHeldere kleurloze oplossing\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:\n- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die\ngedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).\n- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard\ngaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).\nBehandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.\nDit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.\nBinocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.\nHet gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.\nDe behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).\nBinocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.\nHet gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.\nHb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.\n62 4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.\nDosering\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:\nBij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).\nDe beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nBinocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nBij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.\nAls de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.\nDe ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.\nBovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.\nAls er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.\nVolwassen patiënten die dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.\nBij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\n63 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).\nKinderen die hemodialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nGewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.\nIn klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:\nDosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30\nMediaan 100 75 33\nGebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).\nVolwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.\nVolwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.\nDe maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.\n64 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:\nEpoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.\nTherapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.\nDe aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.\nEpoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.\nAls de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.\nAls de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.\nAls na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.\nAls de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.\nHet aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:\n65 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg\ngedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl\nof Hb-stijging ⥠1 g/dl\nen Hb-stijging < 1 g/dl\nDoelwaarde Hb (ong.\n12 g/dl)\n300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl\nTherapie staken\nDosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:\nAls de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:\nBinocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.\nTen tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.\nLicht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.\nAlle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).\nEr moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.\n66 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:\nDe subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.\nDe aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.\nAls de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.\nAls de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.\nMen dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.\nAlle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).\nOm voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.\nWijze van toediening\nBinocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.\nDien de vereiste hoeveelheid toe.\nDit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.\n1.\nIntraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.\nBij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.\nHet is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.\nEen tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.\n2.\nSubcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.\nIn geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.\nDe injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!\nDe intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).\nOngecontroleerde hypertensie.\nBij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.\nPatiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.\n67 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.\nHieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAlgemeen\nBij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.\nEpoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.\nHet instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.\nAls de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.\nBij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.\nTijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.\nDeze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.\nHet verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.\nAlle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.\nIn de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.\nOm een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:\n- ijzersuppletie, bv.\n200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt\naanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml\n- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij\nwie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.\nAl deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.\nIn de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.\nPure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.\nBij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).\nAls de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.\nAls anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.\nVanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.\nIndien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.\n68 Patiënten met chronisch nierfalen\nEr zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.\nDaarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nTijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nDe snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.\nIn geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.\nCorrectie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.\nDe dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.\nBij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.\nAls een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.\nEen stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.\nOcclusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nOp basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nAls de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).\nOmdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico\n69 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).\nEr is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.\nIn dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).\nGezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nHet besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.\nTot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nAlle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.\nTrombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.\nDaarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.\nDaarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.\nDe mogelijkheid van tumorgroei\nErytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nZoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.\nTijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:\n- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die\nbestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),\n- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij\npatiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 70\n- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie\n12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.\nHulpstoffen:\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.\nEchter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.\nDaarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.\nEr zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nDaaruit voortvloeiend:\n- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden\ngebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.\n- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met\nautoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nBinocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nEr kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.\nEr moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.\nAlgemeen\nBij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.\nMet name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.\nTrombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).\nTrombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.\n71 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.\nNa maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.\nBij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)\nVolwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd\nDe meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.\nBovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.\nIn geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.\nEr moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.\nEr kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).\nEen vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.\nAls gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.\nEen verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.\nOperatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nOnafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.\nDaarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.\n4.9 Overdosering\nHet therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.\nEen overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.\nIn geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.\nIndien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.\n72 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:\nB03XA01\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.\nHet schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.\nDe eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.\nDe vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.\nVia gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.\nBinocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.\nEr kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).\nNa toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.\nNa incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).\nMet behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.\nEr werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.\n721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).\nIn twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.\nIn een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:\nFunctional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).\nIn twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nDe overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.\nVier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.\nVoor de onderzoeken werden óf\n73 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.\nDe nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.\nTijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.\nDe resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.\nEr is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:\n0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).\nEen verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:\n1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.\nEr is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIntraveneuze route\nBepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.\nBij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.\nSubcutane route\nNa subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.\nDe waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.\nDe piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).\nEr vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.\nDe halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.\nIn een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).\n74 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.\nDeze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.\nIn mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.\nEr zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.\nIn de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.\nDeze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.\nDe spuiten bevatten 0,5 ml (5000 IE) oplossing.\nOp de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.\nVerpakkingen met 1 of 6 spuiten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n75 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBinocrit mag niet worden gebruikt\n- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat\n- als de verzegeling is verbroken\n- als de oplossing per ongeluk bevroren is.\nDe voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).\nGooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.\nDe voorgevulde spuit mag niet worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/009 EU/1/07/410/010\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n28 augustus 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n76 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.\n1 voorgevulde spuit van 0,6 ml bevat 6000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 50,4 microgram epoëtine alfa.\n* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)\nHeldere kleurloze oplossing\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:\n- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die\ngedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).\n- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard\ngaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).\nBehandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.\nDit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.\nBinocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.\nHet gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.\nDe behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).\nBinocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.\nHet gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.\nHb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.\n77 4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.\nDosering\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:\nBij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).\nDe beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nBinocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nBij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.\nAls de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.\nDe ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.\nBovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.\nAls er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.\nVolwassen patiënten die dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.\nBij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\n78 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).\nKinderen die hemodialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nGewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.\nIn klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:\nDosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30\nMediaan 100 75 33\nGebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).\nVolwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.\nVolwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.\nDe maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.\n79 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:\nEpoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.\nTherapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.\nDe aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.\nEpoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.\nAls de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.\nAls de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.\nAls na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.\nAls de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.\nHet aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:\n80 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg\ngedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl\nof Hb-stijging ⥠1 g/dl\nen Hb-stijging < 1 g/dl\nDoelwaarde Hb (ong.\n12 g/dl)\n300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl\nTherapie staken\nDosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:\nAls de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:\nBinocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.\nTen tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.\nLicht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.\nAlle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).\nEr moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.\n81 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:\nDe subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.\nDe aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.\nAls de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.\nAls de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.\nMen dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.\nAlle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).\nOm voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.\nWijze van toediening\nBinocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.\nDien de vereiste hoeveelheid toe.\nDit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.\n1.\nIntraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.\nBij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.\nHet is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.\nEen tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.\n2.\nSubcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.\nIn geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.\nDe injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!\nDe intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).\nOngecontroleerde hypertensie.\nBij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.\nPatiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.\n82 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.\nHieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAlgemeen\nBij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.\nEpoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.\nHet instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.\nAls de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.\nBij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.\nTijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.\nDeze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.\nHet verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.\nAlle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.\nIn de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.\nOm een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:\n- ijzersuppletie, bv.\n200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt\naanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml\n- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij\nwie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.\nAl deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.\nIn de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.\nPure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.\nBij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).\nAls de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.\nAls anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.\nVanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.\nIndien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.\n83 Patiënten met chronisch nierfalen\nEr zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.\nDaarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nTijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nDe snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.\nIn geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.\nCorrectie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.\nDe dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.\nBij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.\nAls een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.\nEen stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.\nOcclusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nOp basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nAls de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).\nOmdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico\n84 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).\nEr is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.\nIn dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).\nGezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nHet besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.\nTot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nAlle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.\nTrombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.\nDaarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.\nDaarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.\nDe mogelijkheid van tumorgroei\nErytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nZoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.\nTijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:\n- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die\nbestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),\n- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij\npatiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 85\n- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie\n12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.\nHulpstoffen:\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.\nEchter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.\nDaarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.\nEr zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nDaaruit voortvloeiend:\n- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden\ngebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.\n- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met\nautoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nBinocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nEr kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.\nEr moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.\nAlgemeen\nBij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.\nMet name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.\nTrombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).\nTrombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.\n86 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.\nNa maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.\nBij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)\nVolwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd\nDe meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.\nBovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.\nIn geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.\nEr moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.\nEr kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).\nEen vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.\nAls gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.\nEen verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.\nOperatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nOnafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.\nDaarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.\n4.9 Overdosering\nHet therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.\nEen overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.\nIn geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.\nIndien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.\n87 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:\nB03XA01\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.\nHet schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.\nDe eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.\nDe vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.\nVia gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.\nBinocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.\nEr kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).\nNa toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.\nNa incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).\nMet behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.\nEr werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.\n721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).\nIn twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.\nIn een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:\nFunctional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).\nIn twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nDe overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.\nVier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.\nVoor de onderzoeken werden óf\n88 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.\nDe nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.\nTijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.\nDe resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.\nEr is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:\n0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).\nEen verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:\n1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.\nEr is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIntraveneuze route\nBepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.\nBij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.\nSubcutane route\nNa subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.\nDe waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.\nDe piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).\nEr vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.\nDe halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.\nIn een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).\n89 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.\nDeze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.\nIn mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.\nEr zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.\nIn de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.\nDeze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.\nDe spuiten bevatten 0,6 ml (6000 IE) oplossing.\nOp de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.\nVerpakkingen met 1 of 6 spuiten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n90 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBinocrit mag niet worden gebruikt\n- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat\n- als de verzegeling is verbroken\n- als de oplossing per ongeluk bevroren is.\nDe voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).\nGooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.\nDe voorgevulde spuit mag niet worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/011 EU/1/07/410/012\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n28 augustus 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n91 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.\n1 voorgevulde spuit van 0,7 ml bevat 7000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 58,8 microgram epoëtine alfa.\n* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)\nHeldere kleurloze oplossing\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:\n- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die\ngedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).\n- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard\ngaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).\nBehandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.\nDit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.\nBinocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.\nHet gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.\nDe behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).\nBinocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.\nHet gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.\nHb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.\n92 4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.\nDosering\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:\nBij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).\nDe beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nBinocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nBij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.\nAls de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.\nDe ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.\nBovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.\nAls er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.\nVolwassen patiënten die dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.\nBij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\n93 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).\nKinderen die hemodialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nGewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.\nIn klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:\nDosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30\nMediaan 100 75 33\nGebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).\nVolwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.\nVolwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.\nDe maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.\n94 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:\nEpoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.\nTherapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.\nDe aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.\nEpoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.\nAls de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.\nAls de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.\nAls na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.\nAls de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.\nHet aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:\n95 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg\ngedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl\nof Hb-stijging ⥠1 g/dl\nen Hb-stijging < 1 g/dl\nDoelwaarde Hb (ong.\n12 g/dl)\n300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl\nTherapie staken\nDosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:\nAls de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:\nBinocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.\nTen tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.\nLicht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.\nAlle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).\nEr moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.\n96 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:\nDe subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.\nDe aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.\nAls de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.\nAls de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.\nMen dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.\nAlle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).\nOm voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.\nWijze van toediening\nBinocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.\nDien de vereiste hoeveelheid toe.\nDit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.\n1.\nIntraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.\nBij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.\nHet is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.\nEen tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.\n2.\nSubcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.\nIn geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.\nDe injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!\nDe intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).\nOngecontroleerde hypertensie.\nBij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.\nPatiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.\n97 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.\nHieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAlgemeen\nBij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.\nEpoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.\nHet instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.\nAls de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.\nBij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.\nTijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.\nDeze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.\nHet verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.\nAlle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.\nIn de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.\nOm een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:\n- ijzersuppletie, bv.\n200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt\naanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml\n- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij\nwie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.\nAl deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.\nIn de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.\nPure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.\nBij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).\nAls de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.\nAls anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.\nVanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.\nIndien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.\n98 Patiënten met chronisch nierfalen\nEr zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.\nDaarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nTijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nDe snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.\nIn geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.\nCorrectie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.\nDe dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.\nBij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.\nAls een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.\nEen stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.\nOcclusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nOp basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nAls de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).\nOmdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico\n99 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).\nEr is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.\nIn dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).\nGezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nHet besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.\nTot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nAlle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.\nTrombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.\nDaarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.\nDaarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.\nDe mogelijkheid van tumorgroei\nErytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nZoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.\nTijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:\n- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die\nbestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),\n- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij\npatiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 100\n- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie\n12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.\nHulpstoffen:\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.\nEchter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.\nDaarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.\nEr zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nDaaruit voortvloeiend:\n- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden\ngebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.\n- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met\nautoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nBinocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nEr kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.\nEr moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.\nAlgemeen\nBij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.\nMet name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.\nTrombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).\nTrombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.\n101 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.\nNa maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.\nBij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)\nVolwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd\nDe meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.\nBovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.\nIn geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.\nEr moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.\nEr kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).\nEen vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.\nAls gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.\nEen verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.\nOperatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nOnafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.\nDaarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.\n4.9 Overdosering\nHet therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.\nEen overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.\nIn geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.\nIndien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.\n102 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:\nB03XA01\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.\nHet schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.\nDe eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.\nDe vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.\nVia gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.\nBinocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.\nEr kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).\nNa toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.\nNa incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).\nMet behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.\nEr werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.\n721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).\nIn twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.\nIn een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:\nFunctional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).\nIn twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nDe overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.\nVier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.\nVoor de onderzoeken werden óf\n103 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.\nDe nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.\nTijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.\nDe resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.\nEr is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:\n0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).\nEen verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:\n1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.\nEr is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIntraveneuze route\nBepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.\nBij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.\nSubcutane route\nNa subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.\nDe waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.\nDe piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).\nEr vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.\nDe halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.\nIn een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).\n104 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.\nDeze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.\nIn mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.\nEr zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.\nIn de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.\nDeze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.\nDe spuiten bevatten 0,7 ml (7000 IE) oplossing.\nOp de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.\nVerpakkingen met 1 of 6 spuiten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n105 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBinocrit mag niet worden gebruikt\n- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat\n- als de verzegeling is verbroken\n- als de oplossing per ongeluk bevroren is.\nDe voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).\nGooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.\nDe voorgevulde spuit mag niet worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/017 EU/1/07/410/018\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n28 augustus 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n106 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.\n1 voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 8000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 67,2 microgram epoëtine alfa.\n* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)\nHeldere kleurloze oplossing\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:\n- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die\ngedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).\n- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard\ngaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).\nBehandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.\nDit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.\nBinocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.\nHet gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.\nDe behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).\nBinocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.\nHet gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.\nHb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.\n107 4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.\nDosering\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:\nBij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).\nDe beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nBinocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nBij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.\nAls de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.\nDe ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.\nBovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.\nAls er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.\nVolwassen patiënten die dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.\nBij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\n108 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).\nKinderen die hemodialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nGewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.\nIn klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:\nDosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30\nMediaan 100 75 33\nGebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).\nVolwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.\nVolwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.\nDe maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.\n109 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:\nEpoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.\nTherapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.\nDe aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.\nEpoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.\nAls de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.\nAls de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.\nAls na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.\nAls de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.\nHet aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:\n110 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg\ngedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl\nof Hb-stijging ⥠1 g/dl\nen Hb-stijging < 1 g/dl\nDoelwaarde Hb (ong.\n12 g/dl)\n300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl\nTherapie staken\nDosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:\nAls de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:\nBinocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.\nTen tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.\nLicht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.\nAlle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).\nEr moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.\n111 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:\nDe subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.\nDe aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.\nAls de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.\nAls de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.\nMen dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.\nAlle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).\nOm voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.\nWijze van toediening\nBinocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.\nDien de vereiste hoeveelheid toe.\nDit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.\n1.\nIntraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.\nBij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.\nHet is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.\nEen tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.\n2.\nSubcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.\nIn geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.\nDe injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!\nDe intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).\nOngecontroleerde hypertensie.\nBij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.\nPatiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.\n112 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.\nHieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAlgemeen\nBij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.\nEpoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.\nHet instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.\nAls de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.\nBij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.\nTijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.\nDeze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.\nHet verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.\nAlle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.\nIn de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.\nOm een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:\n- ijzersuppletie, bv.\n200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt\naanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml\n- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij\nwie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.\nAl deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.\nIn de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.\nPure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.\nBij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).\nAls de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.\nAls anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.\nVanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.\nIndien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.\n113 Patiënten met chronisch nierfalen\nEr zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.\nDaarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nTijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nDe snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.\nIn geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.\nCorrectie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.\nDe dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.\nBij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.\nAls een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.\nEen stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.\nOcclusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nOp basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nAls de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).\nOmdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico\n114 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).\nEr is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.\nIn dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).\nGezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nHet besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.\nTot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nAlle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.\nTrombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.\nDaarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.\nDaarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.\nDe mogelijkheid van tumorgroei\nErytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nZoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.\nTijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:\n- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die\nbestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),\n- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij\npatiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 115\n- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie\n12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.\nHulpstoffen:\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.\nEchter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.\nDaarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.\nEr zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nDaaruit voortvloeiend:\n- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden\ngebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.\n- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met\nautoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nBinocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nEr kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.\nEr moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.\nAlgemeen\nBij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.\nMet name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.\nTrombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).\nTrombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.\n116 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.\nNa maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.\nBij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)\nVolwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd\nDe meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.\nBovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.\nIn geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.\nEr moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.\nEr kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).\nEen vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.\nAls gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.\nEen verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.\nOperatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nOnafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.\nDaarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.\n4.9 Overdosering\nHet therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.\nEen overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.\nIn geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.\nIndien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.\n117 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:\nB03XA01\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.\nHet schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.\nDe eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.\nDe vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.\nVia gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.\nBinocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.\nEr kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).\nNa toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.\nNa incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).\nMet behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.\nEr werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.\n721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).\nIn twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.\nIn een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:\nFunctional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).\nIn twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nDe overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.\nVier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.\nVoor de onderzoeken werden óf\n118 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.\nDe nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.\nTijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.\nDe resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.\nEr is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:\n0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).\nEen verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:\n1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.\nEr is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIntraveneuze route\nBepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.\nBij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.\nSubcutane route\nNa subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.\nDe waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.\nDe piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).\nEr vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.\nDe halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.\nIn een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).\n119 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.\nDeze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.\nIn mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.\nEr zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.\nIn de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.\nDeze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.\nDe spuiten bevatten 0,8 ml (8000 IE) oplossing.\nOp de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.\nVerpakkingen met 1 of 6 spuiten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n120 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBinocrit mag niet worden gebruikt\n- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat\n- als de verzegeling is verbroken\n- als de oplossing per ongeluk bevroren is.\nDe voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).\nGooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.\nDe voorgevulde spuit mag niet worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/013 EU/1/07/410/014\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n28 augustus 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n121 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.\n1 voorgevulde spuit van 0,9 ml bevat 9000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 75,6 microgram epoëtine alfa.\n* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)\nHeldere kleurloze oplossing\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:\n- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die\ngedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).\n- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard\ngaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).\nBehandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.\nDit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.\nBinocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.\nHet gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.\nDe behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).\nBinocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.\nHet gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.\nHb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.\n122 4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.\nDosering\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:\nBij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).\nDe beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nBinocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nBij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.\nAls de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.\nDe ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.\nBovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.\nAls er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.\nVolwassen patiënten die dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.\nBij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\n123 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).\nKinderen die hemodialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nGewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.\nIn klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:\nDosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30\nMediaan 100 75 33\nGebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).\nVolwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.\nVolwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.\nDe maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.\n124 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:\nEpoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.\nTherapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.\nDe aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.\nEpoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.\nAls de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.\nAls de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.\nAls na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.\nAls de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.\nHet aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:\n125 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg\ngedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl\nof Hb-stijging ⥠1 g/dl\nen Hb-stijging < 1 g/dl\nDoelwaarde Hb (ong.\n12 g/dl)\n300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl\nTherapie staken\nDosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:\nAls de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:\nBinocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.\nTen tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.\nLicht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.\nAlle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).\nEr moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.\n126 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:\nDe subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.\nDe aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.\nAls de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.\nAls de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.\nMen dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.\nAlle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).\nOm voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.\nWijze van toediening\nBinocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.\nDien de vereiste hoeveelheid toe.\nDit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.\n1.\nIntraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.\nBij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.\nHet is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.\nEen tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.\n2.\nSubcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.\nIn geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.\nDe injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!\nDe intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).\nOngecontroleerde hypertensie.\nBij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.\nPatiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.\n127 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.\nHieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAlgemeen\nBij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.\nEpoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.\nHet instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.\nAls de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.\nBij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.\nTijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.\nDeze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.\nHet verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.\nAlle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.\nIn de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.\nOm een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:\n- ijzersuppletie, bv.\n200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt\naanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml\n- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij\nwie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.\nAl deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.\nIn de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.\nPure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.\nBij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).\nAls de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.\nAls anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.\nVanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.\nIndien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.\n128 Patiënten met chronisch nierfalen\nEr zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.\nDaarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nTijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nDe snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.\nIn geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.\nCorrectie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.\nDe dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.\nBij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.\nAls een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.\nEen stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.\nOcclusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nOp basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nAls de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).\nOmdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico\n129 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).\nEr is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.\nIn dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).\nGezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nHet besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.\nTot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nAlle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.\nTrombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.\nDaarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.\nDaarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.\nDe mogelijkheid van tumorgroei\nErytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nZoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.\nTijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:\n- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die\nbestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),\n- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij\npatiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 130\n- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie\n12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.\nHulpstoffen:\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.\nEchter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.\nDaarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.\nEr zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nDaaruit voortvloeiend:\n- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden\ngebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.\n- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met\nautoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nBinocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nEr kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.\nEr moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.\nAlgemeen\nBij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.\nMet name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.\nTrombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).\nTrombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.\n131 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.\nNa maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.\nBij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)\nVolwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd\nDe meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.\nBovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.\nIn geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.\nEr moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.\nEr kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).\nEen vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.\nAls gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.\nEen verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.\nOperatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nOnafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.\nDaarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.\n4.9 Overdosering\nHet therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.\nEen overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.\nIn geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.\nIndien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.\n132 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:\nB03XA01\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.\nHet schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.\nDe eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.\nDe vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.\nVia gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.\nBinocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.\nEr kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).\nNa toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.\nNa incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).\nMet behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.\nEr werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.\n721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).\nIn twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.\nIn een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:\nFunctional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).\nIn twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nDe overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.\nVier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.\nVoor de onderzoeken werden óf\n133 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.\nDe nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.\nTijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.\nDe resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.\nEr is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:\n0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).\nEen verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:\n1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.\nEr is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIntraveneuze route\nBepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.\nBij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.\nSubcutane route\nNa subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.\nDe waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.\nDe piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).\nEr vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.\nDe halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.\nIn een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).\n134 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.\nDeze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.\nIn mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.\nEr zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.\nIn de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.\nDeze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.\nDe spuiten bevatten 0,9 ml (9000 IE) oplossing.\nOp de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.\nVerpakkingen met 1 of 6 spuiten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n135 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBinocrit mag niet worden gebruikt\n- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat\n- als de verzegeling is verbroken\n- als de oplossing per ongeluk bevroren is.\nDe voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).\nGooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.\nDe voorgevulde spuit mag niet worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/019 EU/1/07/410/020\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n28 augustus 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n136 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.\n1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 10.000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 84,0 microgram epoëtine alfa.\n* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)\nHeldere kleurloze oplossing\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:\n- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die\ngedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).\n- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard\ngaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).\nBehandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.\nDit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.\nBinocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.\nHet gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.\nDe behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).\nBinocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.\nHet gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.\nHb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.\n137 4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.\nDosering\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:\nBij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).\nDe beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nBinocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nBij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.\nAls de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.\nDe ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.\nBovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.\nAls er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.\nVolwassen patiënten die dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.\nBij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\n138 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).\nKinderen die hemodialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\n3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.\nWanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).\nGewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.\nIn klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:\nDosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30\nMediaan 100 75 33\nGebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100\nDe beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).\nVolwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.\nVolwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:\nDe behandeling is in twee fasen onderverdeeld:\nCorrectiefase:\nAanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).\nOnderhoudsfase:\nDosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:\nHb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).\nOnderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.\nDe maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.\n139 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:\nEpoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).\nSymptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.\nVanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.\nDe variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nPatiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.\nTherapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.\nDe aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.\nEpoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.\nAls de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.\nAls de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.\nAls na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.\nAls de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.\nHet aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:\n140 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg\ngedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl\nof Hb-stijging ⥠1 g/dl\nen Hb-stijging < 1 g/dl\nDoelwaarde Hb (ong.\n12 g/dl)\n300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken\nStijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl\nStijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl\nTherapie staken\nDosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:\nAls de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.\nAls de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:\nBinocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.\nTen tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.\nLicht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.\nAlle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).\nEr moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.\n141 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:\nDe subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.\nDe aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.\nAls de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.\nAls de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.\nMen dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.\nAlle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).\nOm voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.\nWijze van toediening\nBinocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.\nDien de vereiste hoeveelheid toe.\nDit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.\n1.\nIntraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.\nBij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.\nHet is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.\nEen tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.\n2.\nSubcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.\nIn geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.\nDe injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!\nDe intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).\nOngecontroleerde hypertensie.\nBij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.\nPatiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.\n142 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.\nHieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAlgemeen\nBij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.\nEpoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.\nHet instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.\nAls de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.\nBij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.\nTijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.\nDeze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.\nHet verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.\nAlle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.\nIn de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.\nOm een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:\n- ijzersuppletie, bv.\n200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt\naanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml\n- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij\nwie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.\nAl deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.\nIn de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.\nPure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.\nBij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).\nAls de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.\nAls anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.\nVanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.\nIndien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.\n143 Patiënten met chronisch nierfalen\nEr zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.\nDaarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.\nBij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nTijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nDe snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.\nIn geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.\nCorrectie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.\nDe dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.\nBij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.\nAls een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.\nEen stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.\nOcclusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.\nOp basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.\nDe hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.\nAls de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).\nOmdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico\n144 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).\nEr is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.\nIn dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).\nGezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nHet besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.\nTot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\nVolwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nAlle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.\nTrombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.\nDaarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.\nDaarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.\nDe mogelijkheid van tumorgroei\nErytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nZoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.\nTijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:\n- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die\nbestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),\n- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij\npatiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 145\n- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie\n12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.\nHulpstoffen:\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.\nEchter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.\nDaarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.\nEr zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nDaaruit voortvloeiend:\n- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden\ngebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.\n- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met\nautoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nBinocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nEr kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.\nEr moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.\nAlgemeen\nBij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.\nMet name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.\nTrombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).\nTrombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.\n146 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.\nNa maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.\nBij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)\nVolwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd\nDe meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.\nBovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.\nIn geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.\nEr moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.\nEr kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).\nEen vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.\nAls gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.\nEen verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.\nOperatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nOnafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.\nDaarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.\n4.9 Overdosering\nHet therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.\nEen overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.\nIn geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.\nIndien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.\n147 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:\nB03XA01\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.\nHet schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.\nDe eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.\nDe vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.\nVia gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.\nBinocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.\nEr kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).\nNa toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.\nNa incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).\nMet behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.\nEr werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.\n721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).\nIn twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.\nIn een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:\nFunctional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).\nIn twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nDe overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.\nVier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.\nVoor de onderzoeken werden óf\n148 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.\nDe nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.\nTijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.\nDe resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.\nEr is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:\n0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).\nEen verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:\n1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.\nEr is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIntraveneuze route\nBepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.\nBij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.\nSubcutane route\nNa subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.\nDe waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.\nDe piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).\nEr vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.\nDe halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.\nIn een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).\n149 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.\nDeze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.\nIn mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.\nEr zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.\nIn de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.\nDeze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.\nDe spuiten bevatten 1 ml (10.000 IE) oplossing.\nOp de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.\nVerpakkingen met 1 of 6 spuiten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n150 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBinocrit mag niet worden gebruikt\n- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat\n- als de verzegeling is verbroken\n- als de oplossing per ongeluk bevroren is.\nDe voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).\nGooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.\nDe voorgevulde spuit mag niet worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/015 EU/1/07/410/016\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n28 augustus 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n151 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n152 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel\nRentschler Biotechnologie GmbH Erwin-Rentschler-Strasse 21 D-88471 Laupheim Duitsland\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nHexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nVoorafgaand aan het op de markt brengen en zoals is overeengekomen met de bevoegde autoriteiten in de lidstaten zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen artsen en verpleegkundigen in dialysecentra en apothekers voorzien van de volgende informatie: ⢠Informatiefolder ⢠Samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter ⢠Koelboxen voor patiënten, voorzien van een duidelijk etiket met daarop een visuele aanduiding voor een juist gebruik van het product.\nDe informatiefolder bevat de volgende belangrijke elementen: ⢠dat het gebruik van epoëtine-alfaproducten immunogeniciteit kan veroorzaken, wat in zeldzame gevallen tot PRCA (Pure Red Cell Aplasia) kan leiden, ⢠dat bij andere epoëtineproducten het risico van immunogeniciteit bij een chronische nierziekte toeneemt bij toediening via de subcutane route, ⢠dat er onvoldoende gegevens over Binocrit beschikbaar zijn om te weten wat de omvang is van een verhoogd immunogeniciteitsrisico bij subcutaan gebruik, ⢠dat daarom de subcutane route niet wordt aanbevolen voor patiënten met een chronische nierziekte, ⢠dat het verlies van werkzaamheid of andere symptomen van de ontwikkeling van immunogeniciteit moeten worden onderzocht, ⢠dat elke casus waarbij verdenking bestaat op Pure Red Cell Aplasia of op de ontwikkeling van immunogeniciteit aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet worden gemeld.\n153 ⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3.0, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.\nRisicobeheersingsplan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in versie 5 van het risicobeheersingsplan zoals gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.\nZoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.\nDaarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend ⢠wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico kan hebben, ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt, ⢠op verzoek van de EMEA.\n154 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n155 A.\nETIKETTERING\n156 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 1000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 8,4 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 0,5 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n157 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/001 EU/1/07/410/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 1000 IE/0,5 ml\n158 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n159 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 1000 IE/0,5 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n160 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 2000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 16,8 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 1 ml 6 voorgevulde spuiten van 1 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n161 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/003 EU/1/07/410/004\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 2000 IE/1 ml\n162 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n163 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 2000 IE/1 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n164 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 0,3 ml bevat 3000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 25,2 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 0,3 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n165 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/005 EU/1/07/410/006\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 3000 IE/0,3 ml\n166 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n167 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 3000 IE/0,3 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n168 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 4000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 33,6 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 0,4 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,4 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n169 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/007 EU/1/07/410/008\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 4000 IE/0,4 ml\n170 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n171 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 4000 IE/0,4 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n172 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 5000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 42,0 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 0,5 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n173 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/009 EU/1/07/410/010\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 5000 IE/0,5 ml\n174 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n175 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 5000 IE/0,5 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n176 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 0,6 ml bevat 6000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 50,4 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 0,6 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,6 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n177 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/011 EU/1/07/410/012\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 6000 IE/0,6 ml\n178 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n179 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 6000 IE/0,6 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n180 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 0,7 ml bevat 7000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 58,8 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 0,7 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,7 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n181 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/017 EU/1/07/410/018\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 7000 IE/0,7 ml\n182 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n183 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 7000 IE/0,7 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n184 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 8000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 67,2 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 0,8 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,8 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n185 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/013 EU/1/07/410/014\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 8000 IE/0,8 ml\n186 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n187 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 8000 IE/0,8 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n188 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 0,9 ml bevat 9000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 75,6 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 0,9 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,9 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n189 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/019 EU/1/07/410/020\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 9000 IE/0,9 ml\n190 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n191 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 9000 IE/0,9 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n192 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 10.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 84,0 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 1 ml 6 voorgevulde spuiten van 1 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n193 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/015 EU/1/07/410/016\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 10.000 IE/1 ml\n194 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n195 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 10.000 IE/1 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n196 B.\nBIJSLUITER\n197 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBinocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Epoëtine alfa\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Binocrit en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Binocrit gebruikt 3.\nHoe wordt Binocrit gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Binocrit 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BINOCRIT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nBinocrit bevat een hormoon met de naam epoëtine alfa, dat de productie van rode bloedcellen bevordert.\nEpoëtine alfa wordt via een gespecialiseerde gentechnologie geproduceerd en werkt op precies dezelfde wijze als het natuurlijke hormoon erytropoëtine.\nBinocrit wordt gebruikt: voor de behandeling van symptomatische anemie (bloedarmoede) als gevolg van een nierziekte (toegediend via een injectie in een ader) bij kinderen en volwassenen die worden gedialyseerd bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan voor de behandeling van ernstige symptomatische anemie als gevolg van een nierziekte bij volwassenen die nog niet worden gedialyseerd (toegediend via een injectie in een ader) voor de behandeling van anemie en het verkleinen van de noodzaak voor een bloedtransfusie bij volwassenen die met chemotherapie worden behandeld voor vaste tumoren, voor maligne lymfomen of multipele myeloma, en bij wie het risico van een transfusie naar het oordeel van de arts verhoogd is\n198 bij matig anemische patiënten die worden geopereerd en die daaraan voorafgaand bloed doneren zodat ze tijdens of na de operatie een bloedtransfusie met hun eigen bloed kunnen krijgen (autologe predonatie) als alternatief voor een bloedtransfusie bij volwassen patiënten die binnenkort een grote orthopedische operatie (een operatie aan de botten) ondergaan waarbij een hoog risico aanwezig is dat er bloedtransfusiecomplicaties optreden\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BINOCRIT GEBRUIKT\nGebruik Binocrit niet:\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor epoëtine alfa of voor één van de andere bestanddelen\nvan Binocrit\n- als u Pure Red Cell Aplasia hebt ontwikkeld (waarbij de productie van rode bloedcellen is\nverminderd of gestopt) na behandeling met een erytropoëtine\n- als u een hoge bloeddruk hebt die niet goed onder controle is\n- als u voor uw operatie uw eigen bloed doneert, en:\n⢠als u in de maand voor uw behandeling een hartaanval of een beroerte hebt gehad ⢠als u instabiele angina pectoris hebt (nieuwe of toenemende pijn op de borst) ⢠als u een verhoogd risico hebt voor bloedstolsels in uw aderen (diepe veneuze trombose) â bijvoorbeeld als u al eerder bloedstolsels hebt gehad\n- als u niet afdoende kunt worden behandeld om bloedstolsels te voorkomen (antitrombotische\nprofylaxe)\n- als u binnenkort een grote orthopedische ingreep moet ondergaan en:\nals u ernstige aandoeningen hebt aan de bloedcirculatie van uw hart (ziekte aan uw kransslagaders), aan de slagaders van uw benen of armen (perifere arteriële occlusieve vaatziekte), van uw hals (vaatziekte van de arteria carotis) of van uw hersenen (cerebrovasculaire ziekte) als u onlangs een hartaanval of beroerte hebt doorgemaakt\nWanneer één van deze punten op u van toepassing is, of op u van toepassing zou kunnen zijn, meld dit dan onmiddellijk aan uw arts.\nWees extra voorzichtig met Binocrit:\nAlgemeen\nBij alle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.\nBinocrit moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een hoge bloeddruk (hypertensie) die niet is behandeld, niet goed is behandeld of slecht onder controle is.\nHet kan noodzakelijk zijn dat bij u een behandeling van uw hoge bloeddruk wordt gestart of dat een reeds bestaande behandeling wordt verhoogd.\nAls de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Binocrit worden gestaakt.\nWees extra voorzichtig met Binocrit als u lijdt aan epilepsie of aan een chronische leverziekte.\nTijdens behandeling met Binocrit kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal bloedplaatjes (trombocyten) binnen het normale bereik optreden, wat in de loop van de behandeling geleidelijk weer daalt.\nHet kan zijn dat uw arts tijdens de eerste 8 weken van de behandeling regelmatig uw bloed onderzoekt om het aantal bloedplaatjes te controleren.\nAlle andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan ijzer, beschadiging van de rode bloedcellen (hemolyse), bloedverlies, een tekort aan vitamine B12 of folaat, moeten worden overwogen en B\nbehandeld voordat met de behandeling met Binocrit wordt gestart.\nOm zeker te zijn van een optimale respons op Binocrit moet de ijzervoorraad in uw lichaam voldoende zijn: het kan zijn dat uw arts bloedonderzoek doet om na te gaan of u een ijzersupplement moet gaan gebruiken.\n199 Pure Red Cell Aplasia (PRCA)\nIn zeer zeldzame gevallen is bij patiënten na maanden tot jaren subcutane behandeling (waarbij het middel via een injectie onder de huid wordt toegediend) PRCA gemeld wat door antilichamen tegen erytropoëtine is ontstaan.\nBij PRCA is uw lichaam niet in staat voldoende rode bloedcellen in het beenmerg aan te maken.\nPRCA kan leiden tot een plotselinge en ernstige anemie (bloedarmoede), waarbij zich de volgende symptomen kunnen voordoen: zich ongebruikelijk moe voelen, zich duizelig voelen, kortademig zijn.\nAls u deze symptomen ervaart, bespreek dit dan onmiddellijk met uw arts.\nUw arts kan beslissen of Binocrit bij u misschien niet goed werkt.\nAls bij u PRCA ontstaat, dan moet uw behandeling met Binocrit worden gestopt en zal uw arts beslissen hoe uw anemie (bloedarmoede) het beste kan worden behandeld.\nNierpatiënten\nEr is niet veel ervaring opgedaan met het subcutaan gebruik (injectie in de huid) van Binocrit bij nierpatiënten.\nDaarom moet Binocrit bij u in een ader (intraveneus) worden toegediend als u voor een met anemie gepaard gaande nierziekte bent behandeld.\nUw arts controleert de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) in uw bloed regelmatig\n- om te verzekeren dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde, omdat\neen hoog hemoglobinegehalte ertoe kan leiden dat u een verhoogde kans heeft op hart- en vaatziekten en op overlijden\n- om het risico op een stijging van uw bloeddruk zo klein mogelijk te maken.\nIn op zichzelf staande gevallen is het voorgekomen dat de kaliumwaarden stegen (hyperkaliëmie).\nAls uw anemie (bloedarmoede) wordt gecorrigeerd, kan dit leiden tot een betere eetlust, en daardoor tot een grotere inname van kalium en eiwit.\nDaarom kan het nodig zijn om de procedures voor dialyse aan te passen om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen de gewenste grenzen te houden.\nDe elektrolyten in bloedserum moeten worden gecontroleerd.\nAls een verhoogde of stijgende kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, kan het zijn dat uw arts beslist om de behandeling met Binocrit te onderbreken totdat de kaliumwaarde weer binnen de normale grenzen ligt.\nTijdens de duur van de behandeling met Binocrit is tijdens hemodialyse vaak een hogere dosis van een bepaalde bloedverdunner (heparine) nodig.\nBij onvoldoende verdunning van het bloed door heparine (heparinisatie) kan het dialysesysteem verstopt raken.\nAls u lijdt aan chronisch nierfalen, en een klinisch aantoonbare ziekte van uw kransslagaderen heeft, of als er aanwijzingen zijn voor stuwing (congestie) door een onvoldoende pompwerking van uw hart, zal uw arts ervoor zorgen dat uw hemoglobinewaarde niet hoger komt dan een bepaald niveau.\nVolgens de gegevens die op dit moment bekend zijn, vindt er niet sneller een verergering plaats van het chronisch nierfalen (de nierinsufficiëntie) bij volwassenen die voor hun anemie (bloedarmoede) met Binocrit worden behandeld en die nog niet worden gedialyseerd.\nKankerpatiënten\nBij het beoordelen van de werkzaamheid van Binocrit moet rekening worden gehouden met de periode van 2 tot 3 weken die ligt tussen het toedienen van de epoëtine alfa en het optreden van de gewenste werking.\nUw arts controleert de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) in uw bloed regelmatig en zal uw dosis Binocrit aan de hand daarvan aanpassen om het risico van bloedstolling (trombotische voorvallen) te minimaliseren.\nBij kankerpatiënten die met erytropoëtine worden behandeld, is het risico van bloedstolsels/een bloedstolselziekte (een trombotisch vasculair voorval) verhoogd.\nDit risico moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die behandeling met epoëtine alfa kan opleveren, met name als u al een verhoogd risico van trombotische vasculaire voorvallen heeft, bijvoorbeeld als u veel overgewicht\n200 hebt (obesitas) of als er zich bij u al eerder trombotische vasculaire voorvallen hebben voorgedaan (bv. diepe veneuze trombose of een longembolie).\nAls u een kankerpatiënt bent, dan is het belangrijk dat u weet dat Binocrit kan werken als groeifactor voor bloedcellen en dat dit in sommige gevallen een negatieve invloed op uw kanker kan hebben.\nAfhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie de voorkeur verdienen.\nBespreek dit met uw arts.\nPatiënten die voorafgaand aan de operatie hun eigen bloed doneren\nUw arts houdt rekening met waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name volumevervanging.\nPatiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland\nAls bij u een grote orthopedische ingreep is gepland, moet de oorzaak van de anemie (bloedarmoede) indien mogelijk worden vastgesteld en moet de anemie ook worden behandeld voordat met de behandeling met Binocrit wordt begonnen.\nBloedstolsels (trombotische voorvallen) kunnen een risico inhouden.\nUw arts zal dit risico zorgvuldig afwegen tegen de voordelen die behandeling met epoëtine alfa voor u kan hebben.\nOm bloedstolsels te voorkomen, met name als u aan hart- en vaataandoeningen lijdt, is het belangrijk dat u preventief voldoende met antistollingsmiddelen (trombotische profylaxe) wordt behandeld.\nAls de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) te hoog is, mag u geen Binocrit toegediend krijgen, omdat hierdoor het risico van bloedstolsels na de operatie toeneemt.\nKans op tumorgroei\nAls u kanker hebt, dan is het belangrijk dat u weet dat erytropoëtinen als groeifactor kunnen werken.\nBespreek dit met uw arts.\nInname met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nAls u tijdens uw behandeling met Binocrit ook ciclosporine inneemt (een geneesmiddel dat uw immuunsysteem onderdrukt) kan het zijn dat uw arts extra bloedonderzoek aanvraagt om uw ciclosporinewaarden te controleren.\nUit laboratoriumonderzoek bleek geen wisselwerking tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF (G- CSF en GM-CSF zijn geneesmiddelen die het immuunsysteem stimuleren, bv. bij het krijgen van chemotherapie voor kanker of in geval van HIV).\nZwangerschap en borstvoeding\nEr is niet veel ervaring opgedaan met het gebruik van Binocrit bij zwangere vrouwen of bij vrouwen die borstvoeding geven.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nEr zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Binocrit\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.\n201 3.\nHOE WORDT BINOCRIT GEBRUIKT\nAlgemeen\nUw arts zal onderzoek verrichten, bijvoorbeeld bloedonderzoek, om te beslissen of het voor u noodzakelijk is om Binocrit te gebruiken.\nHij/zij zal berekenen wat voor u de juiste dosis Binocrit is en hoe lang uw behandeling moet duren.\nDe dosis die u krijgt is afhankelijk van uw lichaamsgewicht in kilo's.\nDe voorgevulde spuit met Binocrit is klaar voor gebruik.\nAlleen oplossingen die helder, kleurloos en vrij van zichtbare deeltjes zijn, mogen worden geïnjecteerd.\nBinocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.\nBinocrit mag niet worden geschud.\nDit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.\nBij aanvang van de behandeling wordt Binocrit mogelijk onder toezicht van ervaren medisch personeel geïnjecteerd.\nNierpatiënten\nBinocrit wordt via een injectie in een ader (intraveneus) toegediend.\nNiet toedienen via een injectie onder de huid (subcutaan).\nKankerpatiënten of patiënten bij wie een grote orthopedische ingreep is gepland\nBinocrit wordt via een injectie onder de huid (subcutaan) toegediend.\nDosering\nVolwassenen die hemodialyse ondergaan\nDe gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.\nDit wordt driemaal per week via een injectie in uw ader toegediend.\nAfhankelijk van hoe uw anemie (bloedarmoede) op de behandeling reageert, kan de dosis ongeveer elke vier weken worden aangepast, totdat uw aandoening onder controle is.\nHet kan zijn dat uw arts regelmatig bloedonderzoek laat doen, om te controleren of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat uw geneesmiddel goed blijft werken en uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.\nNadat uw aandoening onder controle is, ontvangt u regelmatig doses Binocrit.\nDe aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE per kilogram.\nVolwassenen die peritoneale dialyse ondergaan\nDe gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.\nDit wordt tweemaal per week via een injectie in een ader toegediend.\nAfhankelijk van hoe uw anemie op de behandeling reageert, kan de dosis worden aangepast totdat uw aandoening onder controle is.\nHet kan zijn dat uw arts regelmatig bloedonderzoek laat doen, om te controleren of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat uw geneesmiddel goed blijft werken en uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.\nWanneer uw aandoening eenmaal onder controle is, ontvangt u tweemaal per week, verdeeld over twee gelijke injecties, een vaste dosis Binocrit van tussen de 25 en 50 IE/kg.\nVolwassenen met een nierziekte die nog niet wordt gedialyseerd\nDe gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.\nDit wordt driemaal per week toegediend via een injectie in een ader.\nDe startdosis kan ongeveer elke vier weken door uw arts worden aangepast, totdat uw aandoening onder controle is.\nUw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of uw aandoening onder controle is en om er zeker van te zijn dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.\nWanneer uw aandoening eenmaal onder controle is, ontvangt u driemaal per week een vaste dosis Binocrit van 17 tot 33 IE/kg.\nDe dosis mag normaal niet hoger zijn dan 3 maal per week 200 IE per\n202 kilogram.\nUw arts zal regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of dit geneesmiddel bij u goed blijft werken.\nKinderen die hemodialyse ondergaan\nDe gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.\nDit wordt driemaal per week toegediend, via een injectie in een ader.\nAfhankelijk van hoe de anemie op de behandeling reageert, kan de dosis ongeveer elke vier weken worden aangepast, totdat de aandoening onder controle is.\nUw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat het hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.\nKankerpatiënten\nDe gebruikelijke startdosis is 150 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.\nDit wordt driemaal per week toegediend, via een injectie onder de huid (subcutaan).\nHet is ook mogelijk Binocrit via een injectie onder de huid toe te dienen met een startdosis van eenmaal per week 450 IE/kg.\nDe dosis kan door uw arts worden aangepast, afhankelijk van hoe uw anemie (bloedarmoede) op de behandeling reageert.\nUw arts zal controleren dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.\nDe behandeling met Binocrit moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden voortgezet.\nGebruik door volwassen patiënten in een autoloog predonatieprogramma\nDe gebruikelijke startdosis is 600 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.\nDit wordt 2 maal per week toegediend via een injectie in een ader.\nU ontvangt Binocrit gedurende de 3 weken voorafgaand aan uw operatie.\nOm de effectiviteit van Binocrit te vergroten, gebruikt u ook ijzersupplementen voor en tijdens de behandeling met Binocrit.\nVolwassen patiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland\nDe aanbevolen dosis is 600 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht per week, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep en op de dag van de ingreep wordt gegeven.\nDeze dosis wordt via een injectie onder de huid (subcutaan) toegediend.\nBij patiënten bij wie het noodzakelijk is om de tijd tot aan de operatie in te korten, wordt een dosis van 300 IE/kg gegeven op elk van de volgende tien dagen voor de operatie, op de dag van de operatie en gedurende vier dagen erna.\nAls uit het bloedonderzoek in de periode voor de operatie blijkt dat uw hemoglobinewaarde te hoog is, wordt de behandeling gestopt.\nHet is belangrijk dat de ijzerwaarden in uw bloed tijdens de behandeling met Binocrit normaal zijn.\nDaar waar nodig ontvangt u doses ijzer die u via de mond kunt innemen, waarmee bij voorkeur wordt gestart voordat de behandeling met Binocrit begint.\nInstructies voor het injecteren van Binocrit onder de huid\nLet op:\nAls u nierpatiënt bent, moet Binocrit aan u via een injectie in een ader worden toegediend.\nNiet toedienen via een injectie onder de huid (subcutaan).\nDe hoeveelheid die op één plaats mag worden geïnjecteerd, mag gewoonlijk niet groter zijn dan één milliliter (1 ml).\nDe injecties worden bij voorkeur in de dij of in de voorkant van de buikwand toegediend.\nMogelijk wordt Binocrit bij aanvang van de behandeling door het medisch personeel geïnjecteerd.\nUw arts kan echter beslissen dat u kunt leren zelf Binocrit onder uw huid te injecteren.\nU zult hiervoor voldoende uitleg, hulp en instructies krijgen.\nIn geen geval mag u proberen uzelf te injecteren als u niet hebt geleerd hoe u dit moet doen.\n1.\nWas uw handen.\n203 2.\nVerwijder de injectiespuit uit de verpakking en verwijder de beschermende dop van de injectienaald.\n3.\nReinig de huid op de injectieplaats met een desinfectiedepper.\n4.\nVorm een huidplooi door de huid tussen duim en wijsvinger samen te knijpen.\n5.\nSteek de naald met een snelle, stevige beweging in de huidplooi.\nInjecteer de Binocrit- oplossing.\nZorg ervoor dat u alleen die hoeveelheid injecteert die door uw arts of verpleegkundige is voorgeschreven.\nTrek de naald snel terug en oefen met een droog steriel gaasje druk uit op de injectieplaats.\nGooi eventueel resterende vloeistof weg.\nGebruik elke injectiespuit slechts voor één injectie.\nWat u moet doen als u meer van Binocrit heeft geïnjecteerd dan u zou mogen\nVertel het onmiddellijk aan uw arts als u denkt dat u te veel Binocrit hebt geïnjecteerd.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Binocrit te gebruiken\nAls u een injectie hebt overgeslagen, of te weinig hebt geïnjecteerd, overleg dan met uw arts.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Binocrit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAls u hoofdpijn ervaart, met name een plotselinge, stekende, migraine-achtige hoofdpijn, of als u zich verward voelt of toevallen heeft, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.\nDit kunnen waarschuwingstekens zijn van een plotselinge stijging van de bloeddruk waarvoor dringend behandeling noodzakelijk is.\nAndere bijwerkingen:\nAlgemeen\n- Huiduitslag.\n- Griepachtige symptomen, zoals hoofdpijn, pijn in de gewrichten, gevoelens van zwakte,\nvermoeidheid en duizeligheid.\nDeze komen bij het begin van de behandeling vaker voor.\n- Er kan een stijging van het aantal bloedplaatjes (trombocyten) optreden.\nBloedplaatjes spelen\ngewoonlijk een rol bij de vorming van een bloedstolsel.\nUw arts zal dit controleren.\n- Trombotische voorvallen (bloedstolsels) in bloedvaten, zoals een verstoorde bloeddoorstroming\nvan het hart, een hartaanval, een hersenbloeding, een beroerte, een tijdelijk verstoring van de bloeddoorstroming in de hersenen, diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, verwijding van de wand van een bloedvat (aneurysma), retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die met erytropoëtine werden behandeld.\n- In zeldzame gevallen zijn overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief zwelling, voornamelijk in\nhet gebied van de oogleden en de lippen (Quincke's oedeem) en shock-achtige allergische reacties met symptomen als tintelingen, roodheid, jeuk, opvliegers en een versnelde hartslag.\n- In zeer zeldzame gevallen is bij patiënten na maanden tot jaren subcutane behandeling (waarbij\nhet middel via een injectie onder de huid wordt toegediend) met erytropoëtine pure red cell aplasia (PRCA) gemeld.\nBij PRCA is uw lichaam niet in staat voldoende rode bloedcellen in het beenmerg aan te maken (zie de rubriek 'Wees extra voorzichtig met het gebruik van Binocrit').\nNierpatiënten\n- Een verhoogde bloeddruk waarvoor behandeling met geneesmiddelen noodzakelijk kan zijn of\neen aanpassing van de dosis van de geneesmiddelen die u al voor uw hoge bloeddruk gebruikt.\n204 Het kan zijn dat uw arts uw bloeddruk regelmatig controleert terwijl u Binocrit gebruikt, met name bij het begin van de behandeling.\n- Een blokkade in de verbinding tussen slagader en ader (shunttrombose) kan optreden, met name\nals u een lage bloeddruk heeft of als uw arterioveneuze fistel complicaties geeft.\nUw arts kan uw shunt controleren en een geneesmiddel voorschrijven om trombose te voorkomen.\nKankerpatiënten\n- Bloedstolling (trombovasculaire voorvallen) (zie de rubriek 'Wees extra voorzichtig met\nBinocrit ').\n- Verhoging van de bloeddruk.\nAls gevolg hiervan moeten zowel uw hemoglobinewaarde als uw\nbloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.\nPatiënten die voorafgaand aan de operatie hun eigen bloed doneren\nmet onderliggende cardiovasculaire ziekte: nadat herhaalde malen bloed is gedoneerd kunnen onafhankelijk van de behandeling met Binocrit vasculaire en trombotische bijwerkingen (bloedstolsels) optreden.\nDaarom is het mogelijk dat uw arts u een geneesmiddel voor volumevervanging voorschrijft (infusie).\nPatiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland\nBehandeling met Binocrit kan gepaard gaan met een verhoogd risico van bloedstolsels na een operatie (postoperatieve trombotische/vasculaire aandoeningen) als de hoeveelheid rode bloedkleurstof bij u te hoog is.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U BINOCRIT\n- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de\ndoos na 'EXP'.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\n- De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n- Niet in de vriezer bewaren.\n- Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\n- U mag Binocrit uit de koelkast halen en gedurende maximaal 3 dagen bij kamertemperatuur\nbewaren (tot maximaal 25°C).\nZodra een injectiespuit uit de koelkast is gehaald en op kamertemperatuur is gekomen (tot maximaal 25°C) moet deze binnen 3 dagen worden gebruikt of worden weggegooid.\nGebruik dit geneesmiddel niet\n- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat\n- als de verzegeling is verbroken\n- als de oplossing per ongeluk is bevroren.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Binocrit\n- Het werkzame bestanddeel is epoëtine alfa.\nBinocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit\n205 van 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 1000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 8,4 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 1 ml oplossing voor injectie bevat 2000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 16,8 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 3000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 25,2 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,4 ml oplossing voor injectie bevat 4000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 33,6 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 5000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 42,0 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 6000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 50,4 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,7 ml oplossing voor injectie bevat 7000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 58,8 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,8 ml oplossing voor injectie bevat 8000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 67,2 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,9 ml oplossing voor injectie bevat 9000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 75,6 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 1 ml oplossing voor injectie bevat 10.000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 84,0 microgram epoëtine alfa.\n- De andere bestanddelen zijn natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat,\nnatriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties.\nHoe ziet Binocrit er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nBinocrit wordt geleverd als een heldere, kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\nDe injectiespuiten worden verzegeld in een blisterverpakking geleverd.\nOp de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.\nBinocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,5 ml (1000 IE) oplossing.\nBinocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 1 ml (2000 IE) oplossing.\nBinocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,3 ml (3000 IE) oplossing.\nBinocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,4 ml (4000 IE) oplossing.\nBinocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,5 ml (5000 IE) oplossing.\nBinocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,6 ml (6000 IE) oplossing.\n206 Binocrit 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,7 ml (7000 IE) oplossing.\nBinocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,8 ml (8000 IE) oplossing.\nBinocrit 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,9 ml (9000 IE) oplossing.\nBinocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 1 ml (10.000 IE) oplossing.\nVerpakkingen met 1 of 6 voorgevulde spuit(en).\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Oostenrijk\nFabrikant\nHexal AG IndustriestraÃe 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 27229797\nLuxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво âСандоз д .д .â ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑ, ÑгÑада 8Ð, еÑ.\n6 ÐладоÑÑ 4, 1766-СоÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 47 47\nMagyarország Sandoz Hungaria Kft.\nTimar u.\n20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890\nÄ eská republika Sandoz s.r.o.\nJeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611 office.cz@sandoz.com\nMalta Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000\nDanmark Sandoz A/S C.F.\nTietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense Sà Tlf: +45 63 95 10 00\nNederland Sandoz B.V.\nVeluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: +31 36 52 41 648\n207 Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH RaiffeisenstraÃe 11 D-83607 Holzkirchen Tel: +49 8024 902 4000 info@sandoz.de\nNorge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: +47 64913000\nEesti Sandoz d.d.\nEesti filiaal Pärnu mnt 105 EE â 11312 Tallinn Tel: +372 6652 400\nÃsterreich Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000\nÎλλάδα Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000\nPolska Lek Polska Sp. z o.o. ul.\nDomaniewska 50 C PL â 02 672 Warszawa Tel.: +48 22 549 15 00\nEspaña Sandoz Farmacéutica, SA Avda.\nOsa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel. +34 91 740 12 80 sandoz.responde@sandoz.com\nPortugal Sandoz Farmacêutica Lda.\nAlameda da Beloura, EdifÃcio 1 2o andar â Esc.\n15 P-2710â 693 Sintra Tel: +351 21 924 19 19 sandoz.pt@sandoz.com\nFrance Sandoz SAS Direction Scientifique et Marketing Biotech 49, avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois-Perret Cedex Tél: +33 1 49 64 4800\nRomânia Sandoz SRL str.\nLivezeni, Nr 7A Târgu MureÅ, 540472 - RO Tel: +40 265 208 120\nIreland Rowex Ltd Bantry Co.\nCork - IRL Tel: + 353 27 50077 reg@rowa-pharma.ie\nSlovenija Lek farmacevtska druž ba d.d.\nVerovÅ¡ kova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: +386 1 580 21 11\nÃsland Sandoz A/S C.F.\nTietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense Sà SÃmi: +45 63 95 10 00\nSlovenská republika Sandoz Pharmaceuticals d.d.\nRuž inovská 42 SK-82103 Bratislava Tel: +421 2 48 200 600\nItalia Sandoz S.p.A.\nLargo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio / VA Tel: +39 02 96541\nSuomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B/RÃ¥torpsvägen 41 B FIN-01640 Vantaa/Vanda Puh/Tel: +358 9 85 20 20 30\nÎÏÏÏÎ¿Ï Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000\nSverige Sandoz AB Berga Alle 1 E S-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065\n208 info.helsingborg@sandoz.com\nLatvija Sandoz d.d.\nPÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Mež a iela 4 RÄ« ga, LV-1048 Tel: +371 7 892 006\nUnited Kingdom Sandoz Ltd 37 Woolmer Way Bordon GU35 9QE â UK Tel: +44 1420 478301 uk.drugsafety@sandoz.com\nLietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Å eimyniÅ¡ kių g.\n3A LT â 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n209\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"binocrit"}}},{"rowIdx":55,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/826\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nBIOGRASTIM\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Biograstim?\nBiograstim is een oplossing voor injectie of infusie (langzame indruppeling in een ader) die de werkzame stof filgrastim bevat.\nBiograstim is een â biosimilairâ (d.w.z. biologisch gelijkwaardig) geneesmiddel.\nDit betekent dat Biograstim vergelijkbaar is met een biologisch geneesmiddel dat reeds goedgekeurd is in de EU en dat dezelfde werkzame stof bevat (ook wel â referentiegeneesmiddelâ genoemd).\nNeupogen is het referentiemiddel voor Biograstim.\nKlik hier voor meer informatie over biosimilaire geneesmiddelen en het vraag-en-antwoorddocument.\nWanneer wordt Biograstim voorgeschreven?\nBiograstim wordt gebruikt om de aanmaak van witte bloedcellen te stimuleren in de volgende gevallen: ⢠ter vermindering van de duur van neutropenie (laag gehalte aan neutrofielen, een soort witte bloedcel) en de kans op febriele neutropenie (neutropenie met koorts) bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen (een celdodende kankerbehandeling); ⢠ter vermindering van de duur van neutropenie bij patiënten die een behandeling ondergaan om de beenmergcellen te vernietigen vóór een beenmergtransplantatie (bijvoorbeeld bij sommige patiënten met leukemie) indien zij het risico lopen van langdurige, ernstige neutropenie; ⢠ter verhoging van het neutrofielgehalte en ter vermindering van de kans op infecties bij patiënten met neutropenie en een voorgeschiedenis van ernstige, recidiverende infecties; ⢠voor de behandeling van aanhoudende neutropenie bij patiënten met een hiv-infectie in een vergevorderd stadium om de kans op bacteriële infecties te verkleinen wanneer andere behandelingen ongeschikt zijn.\nBiograstim kan ook worden gebruikt bij patiënten die op het punt staan bloedstamcellen te doneren voor transplantatie, zodat die cellen gemakkelijker door het beenmerg worden afgegeven.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Biograstim gebruikt?\nBiograstim wordt toegediend door injectie onder de huid of door indruppeling in een ader.\nHoe het middel wordt toegediend, de dosis en de duur van de behandeling hangen af van de reden waarom het wordt gebruikt, van het gewicht van de patiënt en van de respons op de behandeling.\nBiograstim wordt gewoonlijk toegediend in een gespecialiseerd behandelingscentrum, hoewel patiënten bij wie het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. middel via injectie onder de huid wordt toegediend, de injectie ook zelf kunnen toedienen zodra hun dat is aangeleerd.\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\nHoe werkt Biograstim?\nFilgrastim, de werkzame stof van Biograstim, lijkt sterk op het menselijke eiwit granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF).\nFilgrastim wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekendstaat als â recombinant-DNA-techniekâ en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat Filgrastim kan worden aangemaakt.\nDe vervangingsstof werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte G-CSF, namelijk door het beenmerg ertoe aan te zetten meer witte bloedcellen te produceren.\nHoe is Biograstim onderzocht?\nBiograstim werd onderzocht om aan te tonen dat het vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel, Neupogen.\nBiograstim werd vergeleken met Neupogen en placebo (een schijnbehandeling) in één belangrijk onderzoek met 348 patiënten die borstkanker hadden.\nIn het onderzoek werd gekeken naar de duur van ernstige neutropenie bij patiënten tijdens de eerste cyclus van de cytotoxische chemotherapie.\nOm de veiligheid van Biograstim na te gaan werden nog twee andere onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met longkanker en non-Hodgkin-lymfoom.\nWelke voordelen bleek Biograstim tijdens de studies te hebben?\nDoor behandeling met Biograstim werd een vergelijkbare vermindering van de duur van ernstige neutropenie verkregen als met Neupogen.\nTijdens de eerste chemotherapiecyclus van 21 dagen vertoonden de patiënten die met Biograstim of Neupogen werden behandeld ernstige neutropenie gedurende gemiddeld 1,1 dagen, tegenover 3,8 dagen bij degenen die placebo kregen.\nDaarmee was aangetoond dat Biograstim even werkzaam was als Neupogen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Biograstim in?\nDe meest voorkomende bijwerking van Biograstim (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is musculoskeletale pijn (pijn in spieren en botten).\nNog andere bijwerkingen kunnen bij meer dan 1 op de 10 patiënten worden waargenomen, afhankelijk van de aandoening waarvoor Biograstim wordt gebruikt.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Biograstim.\nBiograstim mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor filgrastim of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nWaarom is Biograstim goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Biograstim een vergelijkbare kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid heeft als Neupogen.\nDaarom was het CHMP van oordeel dat, net zoals voor Neupogen, het voordeel groter was dan het vastgestelde risico.\nHet CHMP heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Biograstim.\nOverige informatie over Biograstim:\nDe Europese Commissie heeft op 15 september 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Biograstim verleend aan de firma CT Arzneimittel GmbH.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Biograstim.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam Naam\nSterkte\nFarmaceutische Vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/08/450/001\nBiograstim\n30 MIU (300 µg/0.5 ml)\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0.5 ml\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/08/450/002\nBiograstim\n30 MIU (300 µg/0.5 ml)\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0.5 ml\n5 voorgevulde spuiten\nEU/1/08/450/003\nBiograstim\n30 MIU (300 µg/0.5 ml)\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0.5 ml\n2 x 5 voorgevulde spuiten\nEU/1/08/450/004\nBiograstim\n30 MIU (300 µg/0.5 ml)\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0.5 ml\n10 voorgevulde spuiten\nEU/1/08/450/005\nBiograstim\n48 MIU (480 µg/0.8 ml)\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0.8 ml\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/08/450/006\nBiograstim\n48 MIU (480 µg/0.8 ml)\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0.8 ml\n5 voorgevulde spuiten\nEU/1/08/450/007\nBiograstim\n48 MIU (480 µg/0.8 ml)\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0.8 ml\n2 x 5 voorgevulde spuiten\nEU/1/08/450/008\nBiograstim\n48 MIU (480 µg/0.8 ml)\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0.8 ml\n10 voorgevulde spuiten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBiograstim 30 MIU/0,5 ml, oplossing voor injectie of infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml oplossing voor injectie of infusie bevat 60 miljoen internationale eenheden [MIU] (600 μg) filgrastim.\nIedere voorgevulde spuit bevat 30 MIU (300 µg) filgrastim in 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie.\nFilgrastim (recombinant-methionyl humane granulocyt-kolonie stimulerende factor) wordt gemaakt in Escherichia coli K802 met behulp van recombinant DNA-technologie.\nHulpstoffen: iedere ml oplossing bevat 50 mg sorbitol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie of infusie.\nHeldere, kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBiograstim is geïndiceerd voor de reductie van de duur van neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom) en voor de reductie van de duur van neutropenie bij patiënten die een myelo-ablatieve behandeling gevolgd door beenmergtransplantatie ondergaan bij wie rekening wordt gehouden met een verhoogd risico op een langdurige ernstige neutropenie.\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen die met cytotoxische chemotherapie worden behandeld.\nBiograstim is geïndiceerd voor de mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen (PBPC).\nBij patiënten, kinderen of volwassenen, met ernstige congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie met een absolute neutrofielen telling (count) of ANC van < 0,5 x 109/l en een verleden van ernstige of recidiverende infecties is langdurige toediening van Biograstim geïndiceerd om het aantal neutrofielen te verhogen en de incidentie en duur van met infectie gepaard gaande gebeurtenissen te verminderen.\nBiograstim is geïndiceerd voor de behandeling van aanhoudende neutropenie (ANC kleiner of gelijk aan 1,0 x 109/l) bij patiënten met een HIV-infectie in een vergevorderd stadium om de kans op bacteriële infecties te verminderen wanneer andere opties om neutropenie te behandelen ongeschikt zijn.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nSpeciale vereisten\nFilgrastim therapie dient alleen te worden toegediend in samenwerking met een oncologisch instituut dat ervaring heeft met granulocyten-kolonie stimulerende factor (G-CSF) behandelingen en\n2 hematologie, en dat de noodzakelijke diagnostische faciliteiten heeft.\nDe mobilisatie- en afereseprocedures dienen alleen te worden uitgevoerd in samenwerking met een oncologisch- hematologisch instituut met redelijke ervaring in dit veld en waar de monitoring van hematopoietische voorlopercellen correct kan worden uitgevoerd.\nGangbare cytotoxische chemotherapie\nDe aanbevolen dosis van filgrastim is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag.\nDe eerste dosis filgrastim dient niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend.\nFilgrastim kan worden toegediend als een dagelijkse subcutane injectie of als dagelijkse intraveneuze infusie verdund in een 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor infusie met een infusietijd van 30 minuten (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).\nIn de meeste gevallen wordt de voorkeur gegeven aan de subcutane toediening.\nEr zijn enkele aanwijzingen, gebaseerd op een onderzoek met een enkelvoudige dosis, dat intraveneuze toediening de duur van het effect kan verkorten.\nDe klinische relevantie van deze bevinding met betrekking tot toediening van een meervoudige dosis is onduidelijk.\nDe keuze van de toedieningswijze zal afhangen van de individuele klinische omstandigheden.\nIn gerandomiseerde klinische studies werd een subcutane dosis van 23 MIU (230 µg) / m2/dag (4,0 - 8,4 µg/kg/dag) gebruikt.\nDagelijks doseren van filgrastim dient te worden voortgezet totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.\nNa gangbare chemotherapie voor vaste tumoren, lymfomen en lymfatische leukemieën is de verwachting dat de duur van de behandeling, teneinde aan deze criteria te kunnen voldoen, maximaal 14 dagen zal zijn.\nNa inductie- en consolidatiebehandeling bij acute myeloïde leukemie kan de duur van de behandeling aanzienlijk langer zijn (tot 38 dagen), afhankelijk van de soort, de dosis en het toedieningsschema van de toegepaste cytotoxische chemotherapie.\nBij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen, is een tijdelijke toename van het aantal neutrofielen een typische waarneming 1 à 2 dagen na aanvang van de behandeling met filgrastim.\nEchter, voor een aanhoudend therapeutisch effect dient de behandeling met filgrastim niet te worden onderbroken voordat het verwachte nadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen weer de normaalwaarde heeft bereikt.\nVoortijdig onderbreken van de behandeling met filgrastim, voor het verwachte neutrofielnadir, wordt niet aanbevolen.\nPatiënten, behandeld met myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie\nDe aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten of 24 uur, of 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).\nDe eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie worden toegediend en binnen 24 uur voor de beenmerginfusie.\nWanneer het neutrofielnadir is gepasseerd, dient de dagelijkse dosis filgrastim te worden getitreerd in functie van de neutrofielrespons, als volgt:\nAantal neutrofielen 9\nFilgrastim dosisaanpassing\n> 1,0 x 10 / l gedurende 3 opeenvolgende dagen 9 Vervolgens, indien ANC > 1,0 x 10 / l blijft gedurende 3 of\nReduceer tot 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag\nmeer daarop volgende dagen 9\nOnderbreek filgrastim\nIndien ANC daalt tot < 1,0 x 10 / l gedurende de behandelingsperiode dient de dosis filgrastim weer verhoogd te worden volgens de stappen hierboven.\n3 Voor de mobilisatie van PBPCs bij patiënten die een myelosuppressieve of myelo-ablatieve behandeling ondergaan, gevolgd door transplantatie van autologe perifere bloedvoorlopercellen\nDe aanbevolen dosis van filgrastim alleen voor PBPC-mobilisatie is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur of eenmaal daags een subcutane injectie gedurende 5 tot 7 opeenvolgende dagen.\nVoor infusies dient filgrastim verdund te worden in 20 ml glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).\nTijdstip van leukaferese: een of twee leukafereses op dag 5 en 6 zijn meestal voldoende.\nIn andere omstandigheden kunnen bijkomende leukafereses nodig zijn.\nDosering met filgrastim dient te worden gehandhaafd tot aan de laatste leukaferese.\nDe aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie na myelosuppressieve chemotherapie is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag door middel van een dagelijks toe te dienen subcutane injectie, te beginnen op de eerste dag na het beëindigen van de chemotherapie totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.\nLeukaferese dient te worden uitgevoerd in de periode dat de ANC stijgt van < 0,5 x 109/l tot > 5,0 x 109/l.\nVoor patiënten die geen uitgebreide chemotherapie hebben ondergaan, is één leukaferese vaak voldoende.\nOnder andere omstandigheden worden extra leukafereses aanbevolen.\nVoor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren voorafgaand aan transplantatie van allogene perifere bloedvoorlopercellen\nVoor PBPC mobilisatie bij normale donoren dient filgrastim subcutaan te worden toegediend in een dosis van 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.\nLeukaferese dient te worden gestart op dag 5 en te worden voortgezet tot en met dag 6 om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen.\nPatiënten met ernstige chronische neutropenie (SCN)\nCongenitale neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 1,2 MIU (12 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.\nIdiopathische of cyclische neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.\nDosisaanpassing Filgrastim dient dagelijks te worden toegediend door middel van een subcutane injectie totdat het aantal neutrofielen 1,5 x 109/l bereikt en boven dit niveau gehandhaafd kan blijven.\nZodra dit effect is verkregen dient de minimale effectieve dosis, waarmee dit niveau kan worden gehandhaafd, te worden bepaald.\nEen dagelijkse toediening gedurende lange tijd is nodig om het aantal neutrofielen op een adequaat niveau te handhaven.\nNa één of twee weken behandeling mag de aanvangsdosis worden verdubbeld of gehalveerd afhankelijk van het effect bij de patiënt.\nVervolgens kan de dosis iedere 1 tot 2 weken individueel worden aangepast, teneinde het gemiddelde aantal neutrofielen tussen 1,5 x 109/l en 10 x 109/l te handhaven.\nEen snellere dosisverhoging kan worden overwogen bij patiënten met ernstige infecties.\nIn klinische studies had 97% van de patiënten die een reactie gaven een volledige respons bij doses van 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag.\nDe veiligheid op lange termijn van filgrastim toediening van meer dan 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag bij patiënten met SCN is niet vastgesteld.\nPatiënten met een HIV-infectie\nTer correctie van een neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 0,1 MIU (1 µg) / kg/dag dagelijks subcutaan toe te dienen met titratie tot een maximum van 0,4 MIU (4 µg) / kg/dag totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC > 2,0 x 109/l).\nIn klinische studies reageerde meer dan\n4 90% van de patiënten op deze dosis met een correctie van de neutropenie, na een mediane behandelingsduur van 2 dagen.\nIn een klein aantal patiënten (< 10%) waren doses tot 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag noodzakelijk om correctie van neutropenie te bereiken.\nTer handhaving van een normaal aantal neutrofielen Nadat correctie van neutropenie is bereikt dient de minimale effectieve dosis te worden bepaald waarmee een normaal aantal neutrofielen wordt gehandhaafd.\nDe initiële dosisaanpassing naar een dosis om de dag van 30 MIU (300 µg) / dag door middel van een subcutane injectie wordt aanbevolen.\nVerdere dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn op basis van de ANC van de patiënt om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven.\nIn klinische studies was toediening van 30 MIU (300 µg) / dag gedurende 1 tot 7 dagen per week noodzakelijk om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven, met een mediane toedieningsfrequentie van 3 keer per week.\nLangdurig gebruik kan noodzakelijk zijn om een ANC > 2,0 x 109/l te handhaven.\nBijzondere patiëntengroepen\nOudere patiënten In klinische studies met filgrastim werd een klein aantal oudere patiënten geïncludeerd, maar er zijn geen speciale studies uitgevoerd in deze groep en daarom kunnen geen specifieke doseringsadviezen worden gegeven.\nPatiënten met nier- of leverschade Uit studies met filgrastim bij patiënten met een ernstige verminderde lever- of nierfunctie blijkt dat het farmacokinetische en farmacodynamische profiel hetzelfde is als bij normale personen.\nAanpassing van de dosis is niet vereist in deze omstandigheden.\nGebruik in de pediatrie bij ernstige SCN en kanker Vijfenzestig procent van de patiënten bestudeerd in het SCN onderzoeksprogramma waren jonger dan 18 jaar.\nDe werkzaamheid van de behandeling was duidelijk voor deze leeftijdsgroep, die vooral bestond uit patiënten met congenitale neutropenie.\nEr waren geen verschillen in de veiligheidsprofielen voor de kinderen behandeld voor ernstige chronische neutropenie.\nGegevens uit klinische studies met kinderen wijzen erop dat de veiligheid en de werkzaamheid van filgrastim vergelijkbaar zijn bij volwassenen en kinderen die cytotoxische chemotherapie krijgen.\nDe doseringsadviezen bij kinderen zijn dezelfde als die bij volwassenen die myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie krijgen.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBijzondere waarschuwingen\nFilgrastim dient niet te worden gebruikt om de dosering van cytotoxische chemotherapie te verhogen tot boven de vastgestelde doseringsschemaâ s (zie hieronder).\nFilgrastim mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie (syndroom van Kostman) die gepaard gaan met abnormale cytogenese (zie hieronder).\nBijzondere voorzorgen bij patiënten met acute myeloïde leukemie\nMaligne celgroei\n5 Granulocyt-kolonie stimulerende factor kan de groei bevorderen van myeloïde cellen in vitro en vergelijkbare effecten kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloïde cellen in vitro.\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toediening bij patiënten met myelodysplastisch syndroom of chronische myeloïde leukemie zijn niet vastgesteld.\nFilgrastim is daartoe niet geïndiceerd voor gebruik bij deze aandoeningen.\nBijzondere aandacht dient te worden gegeven om de diagnose blastentransformatie bij chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie.\nIn het licht van beperkte veiligheids- en werkzaamheidgegevens bij patiënten met secundaire AML, dient filgrastim voorzichtig te worden toegediend.\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toegediend bij de novo AML patiënten met een leeftijd < 55 jaar met goede cytogenese [t (8;21), t(15;17), en inv(16)] zijn niet vastgesteld.\nOverige bijzondere voorzorgen Controle van de botdichtheid kan aangewezen zijn bij patiënten met onderliggende osteoporotische botziekten die een continue behandeling met filgrastim van langer dan 6 maanden ondergaan.\nZeldzame pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder interstitiële pneumonie, zijn gerapporteerd na toediening van G-CSF.\nPatiënten met een recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie lopen een hoger risico.\nHet ontstaan van pulmonale verschijnselen, zoals hoest, koorts en dyspnoe, die in verband worden gebracht met radiologische kenmerken van longinfiltraten en verslechtering van de longfunctie, kunnen voortekenen zijn van â Adult Respiratory Distress Syndromeâ (ARDS).\nDe toediening van filgrastim dient te worden gestaakt en een passende behandeling dient te worden gegeven in deze gevallen.\nBijzondere voorzorgen bij kankerpatiënten\nLeukocytose Aantallen witte bloedcellen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die doses van filgrastim kregen van meer dan 0,3 MIU/kg/dag (3 µg/kg/dag).\nEr werden geen bijwerkingen gemeld die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose.\nEchter, gezien de mogelijke risicoâ s verbonden aan ernstige leukocytose, dient het aantal witte bloedcellen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens behandeling met filgrastim.\nIndien het aantal leukocyten meer dan 50 x 109/l is na het verwachte nadir, dan dient de behandeling met filgrastim onmiddellijk te worden beëindigd.\nEchter, gedurende de periode waarin filgrastim wordt toegediend voor PBPC mobilisatie dient behandeling met filgrastim te worden beëindigd of de dosering te worden verlaagd indien het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.\nRisico's geassocieerd met verhoogde doses chemotherapie Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten worden behandeld met hoge doses chemotherapie, omdat verbetering in de tumorrespons niet werd aangetoond en verhoogde doses chemotherapeutica aanleiding kunnen geven tot verhoogde toxiciteit, inclusief cardiale, pulmonale, neurologische en dermatologische effecten (zie de specifieke productinformatie van de gebruikte chemotherapeutica).\nBehandeling met alleen filgrastim sluit trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve chemotherapie niet uit.\nGezien de mogelijkheid om hogere doses chemotherapeutica te ontvangen (b.v. volledige doses volgens voorgeschreven schema) kan de patiënt een groter risico lopen op trombocytopenie en anemie.\nRegelmatige controle van het aantal trombocyten en het hematocriet wordt aanbevolen.\nBijzondere aandacht is geboden bij toedienen van chemotherapeutica, waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaken.\nHet gebruik van door filgrastim gemobiliseerde PBPC heeft aangetoond dat de diepte en de duur van trombocytopenie na myelosuppressieve of myelo-ablatieve chemotherapie verminderen.\nOverige bijzondere voorzorgen\n6 De effecten van filgrastim bij patiënten met een substantiële verlaging van het aantal myeloïde voorlopercellen zijn niet onderzocht.\nFilgrastim werkt hoofdzakelijk op de neutrofielvoorlopercellen waardoor het aantal neutrofielen stijgt.\nDerhalve kan bij patiënten met een verminderd aantal voorlopercellen de neutrofielrespons verminderd zijn (zoals deze behandeld met uitgebreide radiotherapie of chemotherapie of met een beenmerginfiltratie door een tumor).\nHet effect van filgrastim op graft versus host disease is niet vastgesteld.\nVerhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als respons op groeifactor therapie wordt geassocieerd met voorbijgaande positieve botbeeldvormende bevindingen.\nDit dient te worden overwogen bij de interpretatie van botbeeldvormende resultaten.\nBijzondere voorzorgen bij patiënten die mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan\nMobilisatie Er bestaan geen prospectief gerandomiseerde vergelijkingen van de twee aanbevolen mobilisatiemethoden (filgrastim alleen of in combinatie met myelosuppressieve chemotherapie) binnen dezelfde patiëntenpopulatie.\nDe mate van variatie tussen individuele patiënten en tussen de laboratoriumbepalingen van CD34+ cellen betekent dat een directe vergelijking tussen de verschillende onderzoeken moeilijk is.\nHet is daarom moeilijk een optimale methode aan te raden.\nDe keuze van de mobilisatiemethode dient te worden overwogen in relatie tot het algehele doel van de behandeling van de individuele patiënt.\nEerdere blootstelling aan cytotoxische stoffen Bij patiënten die vooraf een zeer uitgebreide myelosuppressieve therapie hebben ondergaan kan het voorkomen dat de mobilisatie van PBPC niet voldoende is om de aanbevolen minimale opbrengst (2,0 x 106 CD34+ cellen/kg) of versnelling van het trombocytenherstel in dezelfde mate te bereiken.\nEnkele cytotoxische stoffen vertonen bijzondere toxische eigenschappen voor de hematopoëtische voorlopercellen pool en kunnen een ongunstig effect hebben op de mobilisatie van voorlopercellen.\nStoffen zoals melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine, wanneer toegediend gedurende langere periodes voorafgaand aan pogingen om voorlopercellen te mobiliseren, kunnen een lagere opbrengst van voorlopercellen tot gevolg hebben.\nEchter, toediening van melfalan, carboplatine of BCNU tezamen met filgrastim is doeltreffend gebleken bij de mobilisatie van voorlopercellen.\nIndien transplantatie van perifere bloedvoorlopercellen wordt voorzien, is het raadzaam de mobilisatieprocedure van stamcellen in een vroeg stadium van de behandeling van de patiënt te plannen.\nBijzondere aandacht dient te worden besteed aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen bij deze patiënten voordat hoge dosis chemotherapie wordt toegediend.\nIndien de opbrengsten onvoldoende zijn, zoals bepaald volgens bovenstaande criteria, dan dienen alternatieve behandelingen waarvoor geen ondersteuning met voorlopercellen nodig is te worden overwogen.\nBepalen van voorlopercelopbrengsten Bij bepaling van het aantal voorlopercellen die zijn geoogst bij patiënten behandeld met filgrastim, dient bijzondere aandacht te worden besteed aan de kwantificeringsmethode.\nDe resultaten van flow- cytometrische analyse van aantallen CD34+ cellen variëren afhankelijk van welke methodiek exact is toegepast en aanbevelingen van aantallen gebaseerd op onderzoeken van andere laboratoria dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.\nStatistische analyse van de relatie tussen het aantal gereïnfundeerde CD34+ cellen en de mate van trombocytenherstel na hoge dosis chemotherapie laat een complexe doch continue relatie zien.\nDe aanbeveling van een minimale opbrengst van 2,0 x 106 CD34+ cellen/kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaringen resulterend in adequaat hematologisch herstel.\nHogere opbrengsten lijken te correleren met een sneller herstel, lagere opbrengsten met een langzamer herstel.\nBijzondere voorzorgen bij normale donoren die een mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan\n7 Mobilisatie van PBPC biedt geen direct klinisch voordeel voor normale donoren en mag slechts in overweging worden genomen met als doel transplantatie van allogene stamcellen.\nPBPC mobilisatie mag enkel in overweging worden genomen bij donoren die voldoen aan de normale klinische en laboratorium vereisten voor donatie van stamcellen, met bijzondere aandacht voor de hematologische waarden en voor infectieziekten.\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn niet geëvalueerd bij normale donoren < 16 jaar of > 60 jaar.\nVoorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de bestudeerde personen.\nHierbij werden twee gevallen van trombocyten < 50 x 109/l gerapporteerd en beide werden toegeschreven aan de leukaferese procedure.\nIndien meer dan één leukaferese is vereist, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan donoren met bloedplaatjes < 100 x 109/l voorafgaand aan de leukaferese; in het algemeen dient een aferese niet te worden uitgevoerd indien bloedplaatjes < 75 x 109/l.\nDe leukaferese dient niet te worden uitgevoerd bij donoren die worden behandeld met anticoagulantia of bij wie stollingsstoornissen bekend zijn.\nDe toediening van filgrastim dient te worden onderbroken of de dosering te worden verlaagd als het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.\nDonoren die G-CSFs voor PBPC-mobilisatie toegediend krijgen, dienen te worden gecontroleerd totdat hematologische parameters normaliseren.\nVoorbijgaande cytogene veranderingen zijn waargenomen bij normale donoren na het gebruik van G- CSF.\nHet belang van deze veranderingen in termen van het ontwikkelen van hematologische maligniteit is onbekend.\nFollow-up van de veiligheid op lange termijn bij donoren is gaande.\nHet risico op het stimuleren van een maligne myeloïde kloon niet worden uitgesloten.\nHet is aanbevolen dat het aferesecentrum de gegevens van de stamceldonoren systematisch bijhoudt om de monitoring van de veiligheid voor tenminste 10 jaar te kunnen garanderen.\nVaak maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegali en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na het toediening van G-CSFs.\nSommige gevallen van miltruptuur waren fataal.\nDaarom dient de grootte van de milt gecontroleerd te worden (b.v. door klinisch onderzoek, echo).\nDe diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die pijn links boven in de buik of schouderpijn rapporteren.\nBijzondere voorzorgen bij ontvangers van allogene PBPC gemobiliseerd met filgrastim\nHuidige gegevens tonen aan dat immunologische interacties tussen de allogene PBPC graft en de recipiënt kan samengaan met een verhoogd risico op acute en chronische Graft versus Host Disease in vergelijking met beenmergtransplantatie.\nBijzondere voorzorgen bij patiënten met SCN\nBloedcelaantallen Bloedplaatjesaantallen dienen nauwlettend te worden gecontroleerd, vooral tijdens de eerste paar weken van de behandeling met filgrastim.\nIntermitterende stopzetting of dosisverlaging van filgrastim dient te worden overwogen bij patiënten die een trombocytopenie ontwikkelen, d.w.z. bloedplaatjes constant < 100.000/mm3.\n8 Andere veranderingen van het bloedbeeld komen voor, waaronder anemie en tijdelijke toename van myeloïde voorlopercellen, die een nauwgezette controle van het bloedbeeld vereisen.\nTransformatie naar leukemie of myelodysplastisch syndroom Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan de diagnose van ernstige chronische neutropenie om deze te onderscheiden van andere hematopoëtische afwijkingen, zoals aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie.\nEen volledige controle van het bloedbeeld, inclusief differentiatie en telling van bloedplaatjes en een evaluatie van de beenmergmorfologie en het karyotype dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan een behandeling.\nEr was een lage frequentie (ongeveer 3%) van myelodysplastische syndromen (MDS) of leukemie in klinische studies bij patiënten met een SCN behandeld met filgrastim.\nDit werd alleen waargenomen bij patiënten met congenitale neutropenie.\nMDS en leukemieën zijn van nature voorkomende complicaties van de ziekte en het verband met een behandeling met filgrastim is onzeker.\nEen subgroep van ongeveer 12% van de patiënten met normale cytogenetische evaluaties bij het begin van de behandeling vertoonden vervolgens afwijkingen, inclusief monosomie 7 bij herhaald routineonderzoek.\nIndien patiënten met SCN cytogenetische afwijkingen ontwikkelen, dienen de risicoâ s en de voordelen van de voortzetting van filgrastim zorgvuldig te worden afgewogen; filgrastim dient te worden beëindigd indien MDS of leukemie optreedt.\nMomenteel is het onduidelijk of een langdurige behandeling van patiënten met SCN deze patiënten predisponeert voor cytogenetische afwijkingen, MDS of transformatie naar leukemie.\nAanbevolen wordt om morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek bij patiënten uit te voeren met regelmatige tussenpozen (ongeveer iedere 12 maanden).\nOverige bijzondere voorzorgen Oorzaken van tijdelijke neutropenie, zoals virale infecties, dienen te worden uitgesloten.\nMiltvergroting is een direct effect van een behandeling met filgrastim.\nEenendertig procent (31%) van de patiënten in studies werd gedocumenteerd als het hebben van een palpabele miltvergroting.\nVolumetoename, röntgenologisch gemeten, trad op in een vroeg stadium van de behandeling met filgrastim en neigde naar een plateau.\nDosisverlagingen bleken de progressie van miltvergroting te vertragen of te stoppen en bij 3% van de patiënten was een splenectomie noodzakelijk.\nDe grootte van de milt dient regelmatig te worden geëvalueerd.\nAbdominale palpatie is voldoende om abnormale miltvergroting te detecteren.\nHematurie/proteïnurie kwamen voor bij een klein aantal patiënten.\nRegelmatige urinecontrole dient daarom plaats te vinden.\nDe veiligheid en werkzaamheid bij neonaten en bij patiënten met een autoimmuun-neutropenie zijn niet vastgesteld.\nBijzondere voorzorgen bij patiënten met een HIV-infectie\nBloedcelaantallen Het aantal neutrofielen (ANC) dient nauwlettend te worden gevolgd, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling met filgrastim.\nSommige patiënten reageren zeer snel en met een aanzienlijke toename van het aantal neutrofielen op de initiële dosis van filgrastim.\nDagelijkse controle van het aantal neutrofielen gedurende de eerste 2 tot 3 dagen van de toediening van filgrastim wordt aanbevolen.\nDaarna wordt aanbevolen dat gedurende de eerste 2 weken de ANC tenminste twee keer per week wordt bepaald en vervolgens één keer per week of om de week gedurende de onderhoudsbehandeling.\nTijdens de intermitterende toediening van 30 MIU (300 µg) / dag filgrastim kunnen er in de tijd grote schommelingen in de ANC optreden.\nOm de dalspiegel of ANC nadir van de patiënt te bepalen wordt aanbevolen onmiddellijk voorafgaand aan de geplande toediening van filgrastim bloedmonsters af te nemen.\nRisico verbonden aan verhoogde doses myelosuppressieve medicatie\n9 Behandeling met alleen filgrastim kan het optreden van trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve medicatie niet verhinderen.\nAls gevolg van het feit dat door de behandeling met filgrastim de mogelijkheid bestaat om hogere doses of een groter aantal van deze geneesmiddelen toe te dienen, kan de patiënt een hoger risico lopen op het optreden van trombocytopenie en anemie.\nRegelmatige controle van het bloedbeeld wordt aanbevolen (zie hierboven).\nInfecties en maligniteiten die myelosuppressie veroorzaken Neutropenie kan het gevolg zijn van beenmerginfiltratie door opportunistische infecties, zoals Mycobacterium avium complex, of door maligniteiten zoals lymfomen.\nBij patiënten met beenmerginfiltratie door infectie of een maligniteit dient, naast de toediening van filgrastim ter behandeling van de neutropenie, een voor deze onderliggende conditie geschikte therapie te worden overwogen.\nDe effecten van filgrastim op neutropenie door beenmerginfiltratie ten gevolge van een infectie of een maligniteit zijn niet goed vastgesteld.\nBijzondere voorzorgen bij patiënten met sikkelcelanemie\nEr zijn meldingen van sikkelcelcrises, in sommige gevallen met fatale afloop, in patiënten met sikkelcelanemie die behandeld werden met filgrastim.\nArtsen dienen het gebruik van filgrastim bij patiënten met sikkelcelanemie met voorzichtigheid te overwegen, slechts na zorgvuldige afweging van de potentiële risicoâ s en voordelen.\nHulpstoffen\nBiograstim bevat sorbitol.\nPatiënten met erfelijke problemen van fructose intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim wanneer toegediend op dezelfde dag als myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie zijn niet definitief vastgesteld.\nGezien de gevoeligheid van snel delende myeloïde cellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie, wordt het gebruik van filgrastim in de periode 24 uur voor tot 24 uur na de chemotherapie niet aangeraden.\nVoorlopige aanwijzingen bij een klein aantal patiënten, dat tegelijkertijd behandeld werd met filgrastim en 5-fluorouracil, wijzen erop dat de ernst van de neutropenie kan toenemen.\nMogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn nog niet onderzocht in klinische studies.\nOmdat lithium het vrijkomen van neutrofielen stimuleert, versterkt lithium vermoedelijk het effect van filgrastim.\nHoewel deze interactie niet formeel is onderzocht, is er geen aanwijzing dat deze interactie schadelijk is.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van filgrastim bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductie toxiciteit aangetoond.\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nFilgrastim dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nHet is niet bekend of filgrastim bij de mens overgaat in de moedermelk.\nDe uitscheiding van filgrastim in melk is niet onderzocht bij dieren.\nEen beslissing om door te gaan of te stoppen met borstvoeding tijdens de behandeling met filgrastim dient te worden genomen na zorgvuldige afweging van de voordelen van borstvoeding voor het kind en de voordelen van filgrastim voor de vrouw.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\n10 Filgrastim heeft een kleine of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer de patiënt vermoeidheid ervaart, dan is voorzichtigheid geboden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.\n4.8 Bijwerkingen\nGedurende klinische studies werden 541 kankerpatiënten en 188 gezonde vrijwilligers blootgesteld aan Biograstim.\nHet waargenomen veiligheidsprofiel van Biograstim bij deze klinische studies was gelijk aan het gerapporteerde veiligheidsprofiel van het referentieproduct wat gebruikt werd in deze studies.\nDe volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij de behandeling met filgrastim, op basis van gepubliceerde informatie.\nHet voorkomen van bijwerkingen is gebaseerd op de volgende frequenties:\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nZeer zelden:\n⥠1/10 ⥠1/100, < 1/10 ⥠1/1.000, < 1/100 ⥠1/10.000, < 1/1.000 < 1/10.000\nNiet bekend:kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nBij kankerpatiënten\nIn klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim bij de aanbevolen dosis milde of matige spier- en skeletpijn, optredend bij 10%, en ernstige spier- en skeletpijn bij 3% van de patiënten.\nSpier- en skeletpijn wordt in het algemeen onderdrukt met de gebruikelijke analgetica.\nMinder vaak voorkomende bijwerkingen zijn mictie-afwijkingen voornamelijk lichte tot matig-ernstige dysurie.\nIn gerandomiseerde, placebo gecontroleerde klinische studies veroorzaakte filgrastim geen verhoging van de incidentie van met cytotoxische chemotherapie gepaard gaande bijwerkingen.\nBijwerkingen die in gelijke frequentie optraden bij patiënten die werden behandeld met filgrastim/chemotherapie en placebo/chemotherapie waren onder meer misselijkheid en braken, alopecia, diarree, vermoeidheid, anorexie, mucositis, hoofdpijn, hoesten, huiduitslag, pijn op de borst, algehele zwakte, keelpijn, obstipatie en niet gespecificeerde pijn.\nReversibele dosisafhankelijke en in het algemeen milde of matige stijgingen van lactaat dehydrogenase (LDH), alkalische fosfatase, serum urinezuur en gamma-glutamyltransferase (GGT) traden op bij gebruik van filgrastim bij respectievelijk ongeveer 50%, 35%, 25% en 10% van de patiënten bij aanbevolen doses.\nTijdelijke verlaging van de bloeddruk waarvoor geen klinische behandeling nodig was, werd in enkele gevallen gemeld.\nVasculaire aandoeningen, inclusief veno-occlusive aandoeningen en verstoringen van de vochtbalans, zijn incidenteel gemeld bij patiënten die hoge dosis chemotherapie ondergingen gevolgd door autologe beenmergtransplantatie.\nHet oorzakelijke verband met filgrastim werd niet vastgesteld.\nZeer zeldzame gevallen van cutane vasculitis zijn gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met filgrastim.\nHet mechanisme van vasculitis bij patiënten die filgrastim krijgen is onbekend.\nHet optreden van het syndroom van Sweet (acute febriele dermatose) is incidenteel gemeld.\nEchter omdat een significant percentage van deze patiënten leed aan leukemie, een aandoening waarvan\n11 bekend is dat deze samen kan gaan met het syndroom van Sweet, is een oorzakelijk verband met filgrastim niet vastgesteld.\nExacerbatie van reumatoïde artritis is in individuele gevallen waargenomen.\nZeldzame pulmonale nadelige effecten, zoals interstitiële pneumonie, pulmonaal oedeem en longinfiltraten zijn gerapporteerd.\nSommige van de gerapporteerde voorvallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).\nAllergische reacties:\nAllergie-achtige reacties inclusief anafylaxie, huiduitslag, urticaria, angio- oedeem, dyspnoe en hypotensie die optreden bij de initiële of daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd bij patiënten die filgrastim kregen.\nIn het algemeen werden deze reacties vaker gerapporteerd bij IV-toediening.\nIn sommige gevallen traden de symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd.\nToediening van filgrastim dient permanent beëindigd te worden bij patiënten die een ernstige allergische reactie ervaren.\nGeïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises werden bij patiënten met sikkelcelziekte gerapporteerd (zie rubriek 4.4).\nOrgaansysteem Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nFrequentie Zeer vaak\nBijwerking Verhoogde alkalische fosfatase, verhoogd LDH, verhoogd urinezuur\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak\nHoofdpijn\nBloedvataandoeningen\nZelden\nBloedvataandoening\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nVaak\nHoest, keelpijn\nZeer zelden\nLonginfiltraten\nMaagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak\nMisselijkheid/braken\nVaak\nConstipatie, anorexie, diarree, mucositis\nLever- en galaandoeningen\nZeer vaak\nVerhoogd GGT\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nVaak\nAlopecia, huiduitslag\nZeer zelden\nHet syndroom van Sweet, cutane vasculitis\nSkeletspier- en bindweefselaandoeningen\nZeer vaak Zeer zelden\nPijn op de borst, spier- en skeletpijn Exacerbatie van reumatoïde artritis\nNier- en urinewegaandoeningen\nZeer zelden\nAfwijkende urine\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak Soms Zeer zelden\nVermoeidheid, algehele zwakte Niet-gespecificeerde pijn Allergische reactie\nBij perifere bloed voorloper cellen mobilisatie bij normale donoren\n12 De meest frequent gerapporteerde bijwerking was lichte tot matig-ernstige voorbijgaande spier- en skeletpijn.\nLeukocytose (WBC > 50 x 109/l) werd waargenomen bij 41% van de donoren en een voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de donoren.\nVoorbijgaande, lichte stijgingen van alkalische fosfatase, LDH, SGOT (serumglutamaatoxalaat transaminase) en urinezuur werden gerapporteerd bij normale donoren die filgrastim kregen; deze hadden geen klinische gevolgen.\nVerergering van artritissymptomen werd zeer zelden waargenomen.\nSymptomen die kunnen duiden op ernstige allergische reacties werden zeer zelden waargenomen.\nHoofdpijnen, die toegeschreven werden aan filgrastim, werden gerapporteerd in studies bij PBPC donoren.\nVaak voorkomende maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegalie en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na toediening van G- CSFs (zie rubriek 4.4).\nOrgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nFrequentie Zeer vaak\nBijwerking Leukocytose, trombocytopenie\nSoms\nMiltaandoeningen\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak Soms\nVerhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH Verhoogd SGOT, hyperuricemie\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak\nHoofdpijn\nSkeletspier- en bindweefselaandoeningen\nZeer vaak\nSpier- en skeletpijn\nSoms\nExacerbatie reumatoïde artritis\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nSoms\nErnstige allergische reactie\nBij patiënten met SCN\nBijwerkingen gerelateerd aan filgrastim behandeling bij SCN patiënten werden gerapporteerd.\nDe frequentie van een aantal van deze bijwerkingen leek in de loop van de tijd af te nemen.\nDe meest frequent voorkomende klinische bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim waren botpijn en algehele spier- en skeletpijn.\nAndere bijwerkingen die zijn waargenomen omvatten vergroting van de milt, die in een minderheid van de gevallen progressief van aard kan zijn, en trombocytopenie.\nHoofdpijn en diarree werden gerapporteerd kort na de start van de behandeling met filgrastim, bij minder dan 10% van de patiënten.\nAnemie en epistaxe werden ook gerapporteerd.\nVoorbijgaande stijgingen zonder klinische symptomen werden geobserveerd in serumurinezuur, lactaatdehydrogenase en alkalische fosfatase.\nVoorbijgaande matige dalingen in de niet-nuchtere bloedglucosewaarden zijn waargenomen.\n13 Bijwerkingen die mogelijk verband houden met filgrastim behandeling en optreden bij < 2% van SCN patiënten waren reactie rond de injectieplaats, hoofdpijn, hepatomegalie, artralgie, alopecia, osteoporose en huiduitslag.\nTijdens langdurig gebruik werd bij 2% van de SCN patiënten cutane vasculitis gerapporteerd.\nEr waren zeer weinig gevallen van proteïnurie/hematurie.\nOrgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nFrequentie Zeer vaak\nBijwerking Anemie, splenomegalie\nVaak\nTrombocytopenie\nSoms\nMiltstoornissen\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nZeer vaak\nVerlaagd glucose, verhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH, hyperuricemie\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak\nHoofdpijn\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nZeer vaak\nEpistaxis\nMaagdarmstelselaandoeningen\nVaak\nDiarree\nLever- en galaandoeningen\nVaak\nHepatomegalie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nVaak\nAlopecia, cutane vasculitis, pijn op de injectieplaats, huiduitslag\nSkeletspier- en bindweefselaandoeningen\nZeer vaak\nSpier- en skeletpijn\nVaak\nOsteoporose\nNier- en urinewegaandoeningen\nSoms\nHematurie, proteïnurie\nBij patiënten met HIV\nIn klinische studies waren de enige bijwerkingen, die consistent toe te schrijven waren aan de toediening van filgrastim, musculoskeletale pijn voornamelijk lichte tot matig-ernstige bot- en spierpijn.\nDe incidentie van deze bijwerkingen was gelijk aan deze gerapporteerd bij kankerpatiënten.\nVergroting van de milt werd gerapporteerd als zijnde gerelateerd aan de behandeling met filgrastim bij < 3% van de patiënten.\nIn alle gevallen bleek dit tijdens lichamelijk onderzoek mild tot matig te zijn en het klinische verloop was goedaardig; bij geen enkele patiënt werd de diagnose overmatige miltfunctie vastgesteld en geen enkele patiënt onderging een splenectomie.\nAangezien vergroting van de milt vaak voorkomt bij patiënten met een HIV-infectie en in variërende mate aanwezig is bij de meeste AIDS- patiënten is de relatie met de behandeling met filgrastim onduidelijk.\nOrgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nFrequentie Vaak\nBijwerking Miltstoornissen\nSkeletspier- en bindweefselaandoeningen\nZeer vaak\nSpier- en skeletpijn\n14 4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nHet staken van de filgrastim behandeling resulteert gewoonlijk in een 50% daling van circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen, die binnen 1 tot 7 dagen tot normale waarden terugkeren.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nKoloniestimulerende factoren, ATC-code:\nL03AA02\nHumaan G-CSF is een glycolproteïne dat de productie en afgifte van functionele neutrofielen door het beenmerg reguleert.\nBiograstim, bevattend r-metHuG-CSF (filgrastim), veroorzaakt een duidelijke toename van het aantal neutrofielen in perifeer bloed binnen 24 uur met minimale stijgingen van monocyten.\nBij sommige SCN patiënten kan filgrastim ook een geringe stijging veroorzaken van het aantal circulerende eosinofielen en basofielen ten opzichte van de uitgangswaarde; sommige van deze patiënten hebben mogelijk reeds een eosinofilie of basofilie voorafgaande aan de behandeling.\nDe toename van het aantal neutrofielen is dosisafhankelijk bij de aanbevolen dosis.\nNeutrofielen die als reactie op filgrastim zijn geproduceerd vertonen een normale of verbeterde functie, zoals aangetoond met behulp van chemotactische en fagocytische functietesten.\nNa het beëindigen van de behandeling met filgrastim daalt het aantal circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen met 50% en is binnen 1 tot 7 dagen weer op een normaal niveau.\nHet gebruik van filgrastim bij patiënten die een cytotoxische chemotherapie hebben ondergaan leidt tot significante verminderingen van de incidentie, de ernst en de duur van neutropenie en febriele neutropenie.\nBehandeling met filgrastim vermindert significant de duur van febriele neutropenie, gebruik van antibiotica en hospitalisatie na inductie chemotherapie voor acute myeloïde leukemie of myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie.\nDe incidentie van koorts en gedocumenteerde infecties werden in geen van beide situaties verminderd.\nDe duur van koorts was niet verminderd in patiënten die een myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie ondergingen.\nHet gebruik van filgrastim, alleen of na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen naar het perifere bloed.\nDeze autologe PBPCs kunnen worden geoogst en na een behandeling met hoge dosis chemotherapie worden gereïnfundeerd, in plaats van of als aanvulling op beenmergtransplantatie.\nDoor infusie van PBPC herstelt de bloedcelvorming zich sneller waardoor de duur van het risico op bloedingcomplicaties en de noodzaak van thrombocytentransfusies wordt verminderd.\nOntvangers van met filgrastim gemobiliseerde allogene perifere bloedvoorlopercellen hebben een significant sneller hematologisch herstel, leidend tot een significant kortere periode tot niet- ondersteunt thrombocytenherstel in vergelijking met allogene beenmergtransplantaties.\nVoorafgaand aan allogene PBPC transplantatie maakt het gebruik van filgrastim voor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren het mogelijk om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen na twee leukoferesen.\nNormale donoren wordt een dosis gegeven 10 µg/kg/dag, subcutaan toegediend gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.\nHet gebruik van filgrastim bij patiënten, kinderen of volwassenen, met SCN (ernstige congenitale, cyclische en idiopathische neutropenie) induceert een aanhoudende toename van het absolute aantal neutrofielen in het perifere bloed en een daling van infecties en hiermee samenhangende gebeurtenissen.\n15 Gebruik van filgrastim bij HIV-geïnfecteerde patiënten handhaaft een normaal aantal neutrofielen wat geplande dosering van antivirale en/of andere myelosuppressieve medicatie mogelijk maakt.\nEr is geen bewijs dat de HIV replicatie toeneemt in HIV-geïnfecteerde patiënten die worden behandeld met filgrastim.\nZoals bij andere bloedgroeifactoren zijn bij G-CSF in vitro stimulerende eigenschappen voor humane endotheelcellen gezien.\nDe effectiviteit en veiligheid van Biograstim is vastgesteld in gerandomiseerde, gecontroleerde fase III studies bij borstkanker, longkanker en Non-Hodgkin-Lymfoom.\nEr werden geen relevante verschillen gevonden tussen Biograstim en het referentieproduct met betrekking tot de duur van ernstige neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGerandomiseerde, enkel-blinde, cross-over studies met een enkele dosis bij 196 gezonde vrijwilligers liet zien dat het farmacokinetisch profiel van Biograstim vergelijkbaar was met dat van het referentieproduct na subcutane en intraveneuze toediening.\nDe klaring van filgrastim verloopt volgens de eerste orde farmacokinetiek, zowel na subcutane als na intraveneuze toediening.\nDe serum eliminatiehalfwaardetijd van filgrastim is ongeveer 3,5 uur met een klaringssnelheid van ongeveer 0,6 ml/min/kg.\nContinue infusie van filgrastim gedurende een periode van maximaal 28 dagen bij patiënten die herstellende waren van een autologe beenmergtransplantatie gaf geen aanwijzingen voor geneesmiddelcumulatie en de eliminatiehalfwaardetijden waren vergelijkbaar.\nEr is een positieve lineaire correlatie tussen de dosis en de serumconcentratie van filgrastim zowel na intraveneuze als na subcutane toediening.\nNa subcutane toediening van de aanbevolen doses werden serumconcentraties gemeten van meer dan 10 ng/ml gedurende 8 tot 16 uur.\nHet verdelingsvolume in het bloed is ongeveer 150 ml/kg.\nBij kankerpatiënten was het farmacokinetisch profiel van Biograstim en het referentieproduct vergelijkbaar na een enkele dosering en na herhaalde subcutane toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen, gebaseerd op conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en locale tolerantie.\nPre-klinische data van conventionele studies naar herhaalde dosistoxiciteit lieten de te verwachten farmacologische effecten zien, inclusief een verhoging van het aantal leucocyten, myeloïde hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoiese en een vergrote milt.\nEr zijn geen effecten waargenomen op de fertiliteit bij mannelijke en vrouwelijke ratten of op de gestatie bij ratten.\nEr zijn geen aanwijzingen uit studies bij ratten en konijnen dat filgrastim teratogeen is.\nEen verhoogde incidentie van het verlies van embryoâ s is waargenomen bij konijnen, hoewel er geen malformaties werden gezien.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nIJsazijn Natriumhydroxide Sorbitol (E420) Polysorbaat 80 Water voor injectie\n16 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nBiograstim mag niet worden verdund met een natriumchlorideoplossing.\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nVerdund filgrastim kan worden geadsorbeerd aan glas en plastic materialen, met uitzondering wanneer opgelost, zoals genoemd in rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\nNa oplossen:\nChemische en fysische stabiliteit van de gebruiksklare verdunde oplossing voor infusie werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien niet onmiddellijk gebruikt zijn de bewaartijden en condities van de gebruiksklare verdunde oplossing, voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C tot 8°C)\nVoor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nType I glazen, voorgevulde injectiespuit met een gegoten, roestvrijstalen naald.\nDe verpakking bevat 1, 5 of 10 voorgevulde spuiten met 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie of multipacks die 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde spuiten met 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nIndien nodig kan Biograstim worden verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.\nVerdunning tot een eindconcentratie van minder dan 0,2 MIU (2 µg) per ml wordt nimmer aanbevolen.\nDe oplossing dient voor gebruik visueel geïnspecteerd te worden.\nAlleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.\nVoor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot een concentratie lager dan 1,5 MIU (15 µg) per ml dient humaan serum albumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.\nVoorbeeld:\nIn een uiteindelijk injectievolume van 20 ml dient, bij een totale dosis van filgrastim van minder dan 30 MIU (300 µg) 0,2 ml 200 mg/ml (20%) humaan albumine oplossing te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.\n17 Indien verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie, is Biograstim verenigbaar met glas en een verscheidenheid aan plastics waaronder PVC, polyolefin (een co-polymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.\nBiograstim bevat geen conserveermiddel.\nGelet op het mogelijke risico van microbiële contaminatie zijn Biograstim spuiten alleen bestemd voor eenmalig gebruik.\nOnvoorziene blootstelling aan temperaturen beneden het vriespunt beïnvloed de stabiliteit van Biograstim niet negatief.\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n18 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBiograstim 48 MIU/0,8 ml, oplossing voor injectie of infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml oplossing voor injectie of infusie bevat 60 miljoen internationale eenheden [MIU] (600 μg) filgrastim.\nIedere voorgevulde spuit bevat 48 MIU (480 µg) filgrastim in 0,8 ml oplossing voor injectie of infusie.\nFilgrastim (recombinant-methionyl humane granulocyt-kolonie stimulerende factor) wordt gemaakt in Escherichia coli K802 met behulp van recombinant DNA-technologie.\nHulpstoffen: iedere ml oplossing bevat 50 mg sorbitol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie of infusie.\nHeldere, kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBiograstim is geïndiceerd voor de reductie van de duur van neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom) en voor de reductie van de duur van neutropenie bij patiënten die een myelo-ablatieve behandeling gevolgd door beenmergtransplantatie ondergaan bij wie rekening wordt gehouden met een verhoogd risico op een langdurige ernstige neutropenie.\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen die met cytotoxische chemotherapie worden behandeld.\nBiograstim is geïndiceerd voor de mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen (PBPC).\nBij patiënten, kinderen of volwassenen, met ernstige congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie met een absolute neutrofielen telling (count) of ANC van < 0,5 x 109/l en een verleden van ernstige of recidiverende infecties is langdurige toediening van Biograstim geïndiceerd om het aantal neutrofielen te verhogen en de incidentie en duur van met infectie gepaard gaande gebeurtenissen te verminderen.\nBiograstim is geïndiceerd voor de behandeling van aanhoudende neutropenie (ANC kleiner of gelijk aan 1,0 x 109/l) bij patiënten met een HIV-infectie in een vergevorderd stadium om de kans op bacteriële infecties te verminderen wanneer andere opties om neutropenie te behandelen ongeschikt zijn.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nSpeciale vereisten\nFilgrastim therapie dient alleen te worden toegediend in samenwerking met een oncologisch instituut dat ervaring heeft met granulocyten-kolonie stimulerende factor (G-CSF) behandelingen en\n19 hematologie, en dat de noodzakelijke diagnostische faciliteiten heeft.\nDe mobilisatie- en afereseprocedures dienen alleen te worden uitgevoerd in samenwerking met een oncologisch- hematologisch instituut met redelijke ervaring in dit veld en waar de monitoring van hematopoietische voorlopercellen correct kan worden uitgevoerd.\nGangbare cytotoxische chemotherapie\nDe aanbevolen dosis van filgrastim is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag.\nDe eerste dosis filgrastim dient niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend.\nFilgrastim kan worden toegediend als een dagelijkse subcutane injectie of als dagelijkse intraveneuze infusie verdund in een 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor infusie met een infusietijd van 30 minuten (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).\nIn de meeste gevallen wordt de voorkeur gegeven aan de subcutane toediening.\nEr zijn enkele aanwijzingen, gebaseerd op een onderzoek met een enkelvoudige dosis, dat intraveneuze toediening de duur van het effect kan verkorten.\nDe klinische relevantie van deze bevinding met betrekking tot toediening van een meervoudige dosis is onduidelijk.\nDe keuze van de toedieningswijze zal afhangen van de individuele klinische omstandigheden.\nIn gerandomiseerde klinische studies werd een subcutane dosis van 23 MIU (230 µg) / m2/dag (4,0 - 8,4 µg/kg/dag) gebruikt.\nDagelijks doseren van filgrastim dient te worden voortgezet totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.\nNa gangbare chemotherapie voor vaste tumoren, lymfomen en lymfatische leukemieën is de verwachting dat de duur van de behandeling, teneinde aan deze criteria te kunnen voldoen, maximaal 14 dagen zal zijn.\nNa inductie- en consolidatiebehandeling bij acute myeloïde leukemie kan de duur van de behandeling aanzienlijk langer zijn (tot 38 dagen), afhankelijk van de soort, de dosis en het toedieningsschema van de toegepaste cytotoxische chemotherapie.\nBij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen, is een tijdelijke toename van het aantal neutrofielen een typische waarneming 1 à 2 dagen na aanvang van de behandeling met filgrastim.\nEchter, voor een aanhoudend therapeutisch effect dient de behandeling met filgrastim niet te worden onderbroken voordat het verwachte nadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen weer de normaalwaarde heeft bereikt.\nVoortijdig onderbreken van de behandeling met filgrastim, voor het verwachte neutrofielnadir, wordt niet aanbevolen.\nPatiënten, behandeld met myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie\nDe aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten of 24 uur, of 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).\nDe eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie worden toegediend en binnen 24 uur voor de beenmerginfusie.\nWanneer het neutrofielnadir is gepasseerd, dient de dagelijkse dosis filgrastim te worden getitreerd in functie van de neutrofielrespons, als volgt:\nAantal neutrofielen 9\nFilgrastim dosisaanpassing\n> 1,0 x 10 / l gedurende 3 opeenvolgende dagen 9 Vervolgens, indien ANC > 1,0 x 10 / l blijft gedurende 3 of\nReduceer tot 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag\nmeer daarop volgende dagen 9\nOnderbreek filgrastim\nIndien ANC daalt tot < 1,0 x 10 / l gedurende de behandelingsperiode dient de dosis filgrastim weer verhoogd te worden volgens de stappen hierboven.\n20 Voor de mobilisatie van PBPCs bij patiënten die een myelosuppressieve of myelo-ablatieve behandeling ondergaan, gevolgd door transplantatie van autologe perifere bloedvoorlopercellen\nDe aanbevolen dosis van filgrastim alleen voor PBPC-mobilisatie is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur of eenmaal daags een subcutane injectie gedurende 5 tot 7 opeenvolgende dagen.\nVoor infusies dient filgrastim verdund te worden in 20 ml glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).\nTijdstip van leukaferese: een of twee leukafereses op dag 5 en 6 zijn meestal voldoende.\nIn andere omstandigheden kunnen bijkomende leukafereses nodig zijn.\nDosering met filgrastim dient te worden gehandhaafd tot aan de laatste leukaferese.\nDe aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie na myelosuppressieve chemotherapie is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag door middel van een dagelijks toe te dienen subcutane injectie, te beginnen op de eerste dag na het beëindigen van de chemotherapie totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.\nLeukaferese dient te worden uitgevoerd in de periode dat de ANC stijgt van < 0,5 x 109/l tot > 5,0 x 109/l.\nVoor patiënten die geen uitgebreide chemotherapie hebben ondergaan, is één leukaferese vaak voldoende.\nOnder andere omstandigheden worden extra leukafereses aanbevolen.\nVoor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren voorafgaand aan transplantatie van allogene perifere bloedvoorlopercellen\nVoor PBPC mobilisatie bij normale donoren dient filgrastim subcutaan te worden toegediend in een dosis van 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.\nLeukaferese dient te worden gestart op dag 5 en te worden voortgezet tot en met dag 6 om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen.\nPatiënten met ernstige chronische neutropenie (SCN)\nCongenitale neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 1,2 MIU (12 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.\nIdiopathische of cyclische neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.\nDosisaanpassing Filgrastim dient dagelijks te worden toegediend door middel van een subcutane injectie totdat het aantal neutrofielen 1,5 x 109/l bereikt en boven dit niveau gehandhaafd kan blijven.\nZodra dit effect is verkregen dient de minimale effectieve dosis, waarmee dit niveau kan worden gehandhaafd, te worden bepaald.\nEen dagelijkse toediening gedurende lange tijd is nodig om het aantal neutrofielen op een adequaat niveau te handhaven.\nNa één of twee weken behandeling mag de aanvangsdosis worden verdubbeld of gehalveerd afhankelijk van het effect bij de patiënt.\nVervolgens kan de dosis iedere 1 tot 2 weken individueel worden aangepast, teneinde het gemiddelde aantal neutrofielen tussen 1,5 x 109/l en 10 x 109/l te handhaven.\nEen snellere dosisverhoging kan worden overwogen bij patiënten met ernstige infecties.\nIn klinische studies had 97% van de patiënten die een reactie gaven een volledige respons bij doses van 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag.\nDe veiligheid op lange termijn van filgrastim toediening van meer dan 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag bij patiënten met SCN is niet vastgesteld.\nPatiënten met een HIV-infectie\nTer correctie van een neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 0,1 MIU (1 µg) / kg/dag dagelijks subcutaan toe te dienen met titratie tot een maximum van 0,4 MIU (4 µg) / kg/dag totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC > 2,0 x 109/l).\nIn klinische studies reageerde meer dan\n21 90% van de patiënten op deze dosis met een correctie van de neutropenie, na een mediane behandelingsduur van 2 dagen.\nIn een klein aantal patiënten (< 10%) waren doses tot 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag noodzakelijk om correctie van neutropenie te bereiken.\nTer handhaving van een normaal aantal neutrofielen Nadat correctie van neutropenie is bereikt dient de minimale effectieve dosis te worden bepaald waarmee een normaal aantal neutrofielen wordt gehandhaafd.\nDe initiële dosisaanpassing naar een dosis om de dag van 30 MIU (300 µg) / dag door middel van een subcutane injectie wordt aanbevolen.\nVerdere dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn op basis van de ANC van de patiënt om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven.\nIn klinische studies was toediening van 30 MIU (300 µg) / dag gedurende 1 tot 7 dagen per week noodzakelijk om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven, met een mediane toedieningsfrequentie van 3 keer per week.\nLangdurig gebruik kan noodzakelijk zijn om een ANC > 2,0 x 109/l te handhaven.\nBijzondere patiëntengroepen\nOudere patiënten In klinische studies met filgrastim werd een klein aantal oudere patiënten geïncludeerd, maar er zijn geen speciale studies uitgevoerd in deze groep en daarom kunnen geen specifieke doseringsadviezen worden gegeven.\nPatiënten met nier- of leverschade Uit studies met filgrastim bij patiënten met een ernstige verminderde lever- of nierfunctie blijkt dat het farmacokinetische en farmacodynamische profiel hetzelfde is als bij normale personen.\nAanpassing van de dosis is niet vereist in deze omstandigheden.\nGebruik in de pediatrie bij ernstige SCN en kanker Vijfenzestig procent van de patiënten bestudeerd in het SCN onderzoeksprogramma waren jonger dan 18 jaar.\nDe werkzaamheid van de behandeling was duidelijk voor deze leeftijdsgroep, die vooral bestond uit patiënten met congenitale neutropenie.\nEr waren geen verschillen in de veiligheidsprofielen voor de kinderen behandeld voor ernstige chronische neutropenie.\nGegevens uit klinische studies met kinderen wijzen erop dat de veiligheid en de werkzaamheid van filgrastim vergelijkbaar zijn bij volwassenen en kinderen die cytotoxische chemotherapie krijgen.\nDe doseringsadviezen bij kinderen zijn dezelfde als die bij volwassenen die myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie krijgen.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBijzondere waarschuwingen\nFilgrastim dient niet te worden gebruikt om de dosering van cytotoxische chemotherapie te verhogen tot boven de vastgestelde doseringsschemaâ s (zie hieronder).\nFilgrastim mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie (syndroom van Kostman) die gepaard gaan met abnormale cytogenese (zie hieronder).\nBijzondere voorzorgen bij patiënten met acute myeloïde leukemie\nMaligne celgroei\n22 Granulocyt-kolonie stimulerende factor kan de groei bevorderen van myeloïde cellen in vitro en vergelijkbare effecten kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloïde cellen in vitro.\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toediening bij patiënten met myelodysplastisch syndroom of chronische myeloïde leukemie zijn niet vastgesteld.\nFilgrastim is daartoe niet geïndiceerd voor gebruik bij deze aandoeningen.\nBijzondere aandacht dient te worden gegeven om de diagnose blastentransformatie bij chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie.\nIn het licht van beperkte veiligheids- en werkzaamheidgegevens bij patiënten met secundaire AML, dient filgrastim voorzichtig te worden toegediend.\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toegediend bij de novo AML patiënten met een leeftijd < 55 jaar met goede cytogenese [t (8;21), t(15;17), en inv(16)] zijn niet vastgesteld.\nOverige bijzondere voorzorgen Controle van de botdichtheid kan aangewezen zijn bij patiënten met onderliggende osteoporotische botziekten die een continue behandeling met filgrastim van langer dan 6 maanden ondergaan.\nZeldzame pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder interstitiële pneumonie, zijn gerapporteerd na toediening van G-CSF.\nPatiënten met een recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie lopen een hoger risico.\nHet ontstaan van pulmonale verschijnselen, zoals hoest, koorts en dyspnoe, die in verband worden gebracht met radiologische kenmerken van longinfiltraten en verslechtering van de longfunctie, kunnen voortekenen zijn van â Adult Respiratory Distress Syndromeâ (ARDS).\nDe toediening van filgrastim dient te worden gestaakt en een passende behandeling dient te worden gegeven in deze gevallen.\nBijzondere voorzorgen bij kankerpatiënten\nLeukocytose Aantallen witte bloedcellen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die doses van filgrastim kregen van meer dan 0,3 MIU/kg/dag (3 µg/kg/dag).\nEr werden geen bijwerkingen gemeld die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose.\nEchter, gezien de mogelijke risicoâ s verbonden aan ernstige leukocytose, dient het aantal witte bloedcellen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens behandeling met filgrastim.\nIndien het aantal leukocyten meer dan 50 x 109/l is na het verwachte nadir, dan dient de behandeling met filgrastim onmiddellijk te worden beëindigd.\nEchter, gedurende de periode waarin filgrastim wordt toegediend voor PBPC mobilisatie dient behandeling met filgrastim te worden beëindigd of de dosering te worden verlaagd indien het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.\nRisico's geassocieerd met verhoogde doses chemotherapie Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten worden behandeld met hoge doses chemotherapie, omdat verbetering in de tumorrespons niet werd aangetoond en verhoogde doses chemotherapeutica aanleiding kunnen geven tot verhoogde toxiciteit, inclusief cardiale, pulmonale, neurologische en dermatologische effecten (zie de specifieke productinformatie van de gebruikte chemotherapeutica).\nBehandeling met alleen filgrastim sluit trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve chemotherapie niet uit.\nGezien de mogelijkheid om hogere doses chemotherapeutica te ontvangen (b.v. volledige doses volgens voorgeschreven schema) kan de patiënt een groter risico lopen op trombocytopenie en anemie.\nRegelmatige controle van het aantal trombocyten en het hematocriet wordt aanbevolen.\nBijzondere aandacht is geboden bij toedienen van chemotherapeutica, waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaken.\nHet gebruik van door filgrastim gemobiliseerde PBPC heeft aangetoond dat de diepte en de duur van trombocytopenie na myelosuppressieve of myelo-ablatieve chemotherapie verminderen.\nOverige bijzondere voorzorgen\n23 De effecten van filgrastim bij patiënten met een substantiële verlaging van het aantal myeloïde voorlopercellen zijn niet onderzocht.\nFilgrastim werkt hoofdzakelijk op de neutrofielvoorlopercellen waardoor het aantal neutrofielen stijgt.\nDerhalve kan bij patiënten met een verminderd aantal voorlopercellen de neutrofielrespons verminderd zijn (zoals deze behandeld met uitgebreide radiotherapie of chemotherapie of met een beenmerginfiltratie door een tumor).\nHet effect van filgrastim op graft versus host disease is niet vastgesteld.\nVerhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als respons op groeifactor therapie wordt geassocieerd met voorbijgaande positieve botbeeldvormende bevindingen.\nDit dient te worden overwogen bij de interpretatie van botbeeldvormende resultaten.\nBijzondere voorzorgen bij patiënten die mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan\nMobilisatie Er bestaan geen prospectief gerandomiseerde vergelijkingen van de twee aanbevolen mobilisatiemethoden (filgrastim alleen of in combinatie met myelosuppressieve chemotherapie) binnen dezelfde patiëntenpopulatie.\nDe mate van variatie tussen individuele patiënten en tussen de laboratoriumbepalingen van CD34+ cellen betekent dat een directe vergelijking tussen de verschillende onderzoeken moeilijk is.\nHet is daarom moeilijk een optimale methode aan te raden.\nDe keuze van de mobilisatiemethode dient te worden overwogen in relatie tot het algehele doel van de behandeling van de individuele patiënt.\nEerdere blootstelling aan cytotoxische stoffen Bij patiënten die vooraf een zeer uitgebreide myelosuppressieve therapie hebben ondergaan kan het voorkomen dat de mobilisatie van PBPC niet voldoende is om de aanbevolen minimale opbrengst (2,0 x 106 CD34+ cellen/kg) of versnelling van het trombocytenherstel in dezelfde mate te bereiken.\nEnkele cytotoxische stoffen vertonen bijzondere toxische eigenschappen voor de hematopoëtische voorlopercellen pool en kunnen een ongunstig effect hebben op de mobilisatie van voorlopercellen.\nStoffen zoals melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine, wanneer toegediend gedurende langere periodes voorafgaand aan pogingen om voorlopercellen te mobiliseren, kunnen een lagere opbrengst van voorlopercellen tot gevolg hebben.\nEchter, toediening van melfalan, carboplatine of BCNU tezamen met filgrastim is doeltreffend gebleken bij de mobilisatie van voorlopercellen.\nIndien transplantatie van perifere bloedvoorlopercellen wordt voorzien, is het raadzaam de mobilisatieprocedure van stamcellen in een vroeg stadium van de behandeling van de patiënt te plannen.\nBijzondere aandacht dient te worden besteed aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen bij deze patiënten voordat hoge dosis chemotherapie wordt toegediend.\nIndien de opbrengsten onvoldoende zijn, zoals bepaald volgens bovenstaande criteria, dan dienen alternatieve behandelingen waarvoor geen ondersteuning met voorlopercellen nodig is te worden overwogen.\nBepalen van voorlopercelopbrengsten Bij bepaling van het aantal voorlopercellen die zijn geoogst bij patiënten behandeld met filgrastim, dient bijzondere aandacht te worden besteed aan de kwantificeringsmethode.\nDe resultaten van flow- cytometrische analyse van aantallen CD34+ cellen variëren afhankelijk van welke methodiek exact is toegepast en aanbevelingen van aantallen gebaseerd op onderzoeken van andere laboratoria dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.\nStatistische analyse van de relatie tussen het aantal gereïnfundeerde CD34+ cellen en de mate van trombocytenherstel na hoge dosis chemotherapie laat een complexe doch continue relatie zien.\nDe aanbeveling van een minimale opbrengst van 2,0 x 106 CD34+ cellen/kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaringen resulterend in adequaat hematologisch herstel.\nHogere opbrengsten lijken te correleren met een sneller herstel, lagere opbrengsten met een langzamer herstel.\nBijzondere voorzorgen bij normale donoren die een mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan\n24 Mobilisatie van PBPC biedt geen direct klinisch voordeel voor normale donoren en mag slechts in overweging worden genomen met als doel transplantatie van allogene stamcellen.\nPBPC mobilisatie mag enkel in overweging worden genomen bij donoren die voldoen aan de normale klinische en laboratorium vereisten voor donatie van stamcellen, met bijzondere aandacht voor de hematologische waarden en voor infectieziekten.\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn niet geëvalueerd bij normale donoren < 16 jaar of > 60 jaar.\nVoorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de bestudeerde personen.\nHierbij werden twee gevallen van trombocyten < 50 x 109/l gerapporteerd en beide werden toegeschreven aan de leukaferese procedure.\nIndien meer dan één leukaferese is vereist, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan donoren met bloedplaatjes < 100 x 109/l voorafgaand aan de leukaferese; in het algemeen dient een aferese niet te worden uitgevoerd indien bloedplaatjes < 75 x 109/l.\nDe leukaferese dient niet te worden uitgevoerd bij donoren die worden behandeld met anticoagulantia of bij wie stollingsstoornissen bekend zijn.\nDe toediening van filgrastim dient te worden onderbroken of de dosering te worden verlaagd als het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.\nDonoren die G-CSFs voor PBPC-mobilisatie toegediend krijgen, dienen te worden gecontroleerd totdat hematologische parameters normaliseren.\nVoorbijgaande cytogene veranderingen zijn waargenomen bij normale donoren na het gebruik van G- CSF.\nHet belang van deze veranderingen in termen van het ontwikkelen van hematologische maligniteit is onbekend.\nFollow-up van de veiligheid op lange termijn bij donoren is gaande.\nHet risico op het stimuleren van een maligne myeloïde kloon niet worden uitgesloten.\nHet is aanbevolen dat het aferesecentrum de gegevens van de stamceldonoren systematisch bijhoudt om de monitoring van de veiligheid voor tenminste 10 jaar te kunnen garanderen.\nVaak maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegali en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na het toediening van G-CSFs.\nSommige gevallen van miltruptuur waren fataal.\nDaarom dient de grootte van de milt gecontroleerd te worden (b.v. door klinisch onderzoek, echo).\nDe diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die pijn links boven in de buik of schouderpijn rapporteren.\nBijzondere voorzorgen bij ontvangers van allogene PBPC gemobiliseerd met filgrastim\nHuidige gegevens tonen aan dat immunologische interacties tussen de allogene PBPC graft en de recipiënt kan samengaan met een verhoogd risico op acute en chronische Graft versus Host Disease in vergelijking met beenmergtransplantatie.\nBijzondere voorzorgen bij patiënten met SCN\nBloedcelaantallen Bloedplaatjesaantallen dienen nauwlettend te worden gecontroleerd, vooral tijdens de eerste paar weken van de behandeling met filgrastim.\nIntermitterende stopzetting of dosisverlaging van filgrastim dient te worden overwogen bij patiënten die een trombocytopenie ontwikkelen, d.w.z. bloedplaatjes constant < 100.000/mm3.\n25 Andere veranderingen van het bloedbeeld komen voor, waaronder anemie en tijdelijke toename van myeloïde voorlopercellen, die een nauwgezette controle van het bloedbeeld vereisen.\nTransformatie naar leukemie of myelodysplastisch syndroom Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan de diagnose van ernstige chronische neutropenie om deze te onderscheiden van andere hematopoëtische afwijkingen, zoals aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie.\nEen volledige controle van het bloedbeeld, inclusief differentiatie en telling van bloedplaatjes en een evaluatie van de beenmergmorfologie en het karyotype dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan een behandeling.\nEr was een lage frequentie (ongeveer 3%) van myelodysplastische syndromen (MDS) of leukemie in klinische studies bij patiënten met een SCN behandeld met filgrastim.\nDit werd alleen waargenomen bij patiënten met congenitale neutropenie.\nMDS en leukemieën zijn van nature voorkomende complicaties van de ziekte en het verband met een behandeling met filgrastim is onzeker.\nEen subgroep van ongeveer 12% van de patiënten met normale cytogenetische evaluaties bij het begin van de behandeling vertoonden vervolgens afwijkingen, inclusief monosomie 7 bij herhaald routineonderzoek.\nIndien patiënten met SCN cytogenetische afwijkingen ontwikkelen, dienen de risicoâ s en de voordelen van de voortzetting van filgrastim zorgvuldig te worden afgewogen; filgrastim dient te worden beëindigd indien MDS of leukemie optreedt.\nMomenteel is het onduidelijk of een langdurige behandeling van patiënten met SCN deze patiënten predisponeert voor cytogenetische afwijkingen, MDS of transformatie naar leukemie.\nAanbevolen wordt om morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek bij patiënten uit te voeren met regelmatige tussenpozen (ongeveer iedere 12 maanden).\nOverige bijzondere voorzorgen Oorzaken van tijdelijke neutropenie, zoals virale infecties, dienen te worden uitgesloten.\nMiltvergroting is een direct effect van een behandeling met filgrastim.\nEenendertig procent (31%) van de patiënten in studies werd gedocumenteerd als het hebben van een palpabele miltvergroting.\nVolumetoename, röntgenologisch gemeten, trad op in een vroeg stadium van de behandeling met filgrastim en neigde naar een plateau.\nDosisverlagingen bleken de progressie van miltvergroting te vertragen of te stoppen en bij 3% van de patiënten was een splenectomie noodzakelijk.\nDe grootte van de milt dient regelmatig te worden geëvalueerd.\nAbdominale palpatie is voldoende om abnormale miltvergroting te detecteren.\nHematurie/proteïnurie kwamen voor bij een klein aantal patiënten.\nRegelmatige urinecontrole dient daarom plaats te vinden.\nDe veiligheid en werkzaamheid bij neonaten en bij patiënten met een autoimmuun-neutropenie zijn niet vastgesteld.\nBijzondere voorzorgen bij patiënten met een HIV-infectie\nBloedcelaantallen Het aantal neutrofielen (ANC) dient nauwlettend te worden gevolgd, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling met filgrastim.\nSommige patiënten reageren zeer snel en met een aanzienlijke toename van het aantal neutrofielen op de initiële dosis van filgrastim.\nDagelijkse controle van het aantal neutrofielen gedurende de eerste 2 tot 3 dagen van de toediening van filgrastim wordt aanbevolen.\nDaarna wordt aanbevolen dat gedurende de eerste 2 weken de ANC tenminste twee keer per week wordt bepaald en vervolgens één keer per week of om de week gedurende de onderhoudsbehandeling.\nTijdens de intermitterende toediening van 30 MIU (300 µg) / dag filgrastim kunnen er in de tijd grote schommelingen in de ANC optreden.\nOm de dalspiegel of ANC nadir van de patiënt te bepalen wordt aanbevolen onmiddellijk voorafgaand aan de geplande toediening van filgrastim bloedmonsters af te nemen.\nRisico verbonden aan verhoogde doses myelosuppressieve medicatie\n26 Behandeling met alleen filgrastim kan het optreden van trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve medicatie niet verhinderen.\nAls gevolg van het feit dat door de behandeling met filgrastim de mogelijkheid bestaat om hogere doses of een groter aantal van deze geneesmiddelen toe te dienen, kan de patiënt een hoger risico lopen op het optreden van trombocytopenie en anemie.\nRegelmatige controle van het bloedbeeld wordt aanbevolen (zie hierboven).\nInfecties en maligniteiten die myelosuppressie veroorzaken Neutropenie kan het gevolg zijn van beenmerginfiltratie door opportunistische infecties, zoals Mycobacterium avium complex, of door maligniteiten zoals lymfomen.\nBij patiënten met beenmerginfiltratie door infectie of een maligniteit dient, naast de toediening van filgrastim ter behandeling van de neutropenie, een voor deze onderliggende conditie geschikte therapie te worden overwogen.\nDe effecten van filgrastim op neutropenie door beenmerginfiltratie ten gevolge van een infectie of een maligniteit zijn niet goed vastgesteld.\nBijzondere voorzorgen bij patiënten met sikkelcelanemie\nEr zijn meldingen van sikkelcelcrises, in sommige gevallen met fatale afloop, in patiënten met sikkelcelanemie die behandeld werden met filgrastim.\nArtsen dienen het gebruik van filgrastim bij patiënten met sikkelcelanemie met voorzichtigheid te overwegen, slechts na zorgvuldige afweging van de potentiële risicoâ s en voordelen.\nHulpstoffen\nBiograstim bevat sorbitol.\nPatiënten met erfelijke problemen van fructose intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim wanneer toegediend op dezelfde dag als myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie zijn niet definitief vastgesteld.\nGezien de gevoeligheid van snel delende myeloïde cellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie, wordt het gebruik van filgrastim in de periode 24 uur voor tot 24 uur na de chemotherapie niet aangeraden.\nVoorlopige aanwijzingen bij een klein aantal patiënten, dat tegelijkertijd behandeld werd met filgrastim en 5-fluorouracil, wijzen erop dat de ernst van de neutropenie kan toenemen.\nMogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn nog niet onderzocht in klinische studies.\nOmdat lithium het vrijkomen van neutrofielen stimuleert, versterkt lithium vermoedelijk het effect van filgrastim.\nHoewel deze interactie niet formeel is onderzocht, is er geen aanwijzing dat deze interactie schadelijk is.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van filgrastim bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductie toxiciteit aangetoond.\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nFilgrastim dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nHet is niet bekend of filgrastim bij de mens overgaat in de moedermelk.\nDe uitscheiding van filgrastim in melk is niet onderzocht bij dieren.\nEen beslissing om door te gaan of te stoppen met borstvoeding tijdens de behandeling met filgrastim dient te worden genomen na zorgvuldige afweging van de voordelen van borstvoeding voor het kind en de voordelen van filgrastim voor de vrouw.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\n27 Filgrastim heeft een kleine of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer de patiënt vermoeidheid ervaart, dan is voorzichtigheid geboden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.\n4.8 Bijwerkingen\nGedurende klinische studies werden 541 kankerpatiënten en 188 gezonde vrijwilligers blootgesteld aan Biograstim.\nHet waargenomen veiligheidsprofiel van Biograstim bij deze klinische studies was gelijk aan het gerapporteerde veiligheidsprofiel van het referentieproduct wat gebruikt werd in deze studies.\nDe volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij de behandeling met filgrastim, op basis van gepubliceerde informatie.\nHet voorkomen van bijwerkingen is gebaseerd op de volgende frequenties:\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nZeer zelden:\n⥠1/10 ⥠1/100, < 1/10 ⥠1/1.000, < 1/100 ⥠1/10.000, < 1/1.000 < 1/10.000\nNiet bekend:kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nBij kankerpatiënten\nIn klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim bij de aanbevolen dosis milde of matige spier- en skeletpijn, optredend bij 10%, en ernstige spier- en skeletpijn bij 3% van de patiënten.\nSpier- en skeletpijn wordt in het algemeen onderdrukt met de gebruikelijke analgetica.\nMinder vaak voorkomende bijwerkingen zijn mictie-afwijkingen voornamelijk lichte tot matig-ernstige dysurie.\nIn gerandomiseerde, placebo gecontroleerde klinische studies veroorzaakte filgrastim geen verhoging van de incidentie van met cytotoxische chemotherapie gepaard gaande bijwerkingen.\nBijwerkingen die in gelijke frequentie optraden bij patiënten die werden behandeld met filgrastim/chemotherapie en placebo/chemotherapie waren onder meer misselijkheid en braken, alopecia, diarree, vermoeidheid, anorexie, mucositis, hoofdpijn, hoesten, huiduitslag, pijn op de borst, algehele zwakte, keelpijn, obstipatie en niet gespecificeerde pijn.\nReversibele dosisafhankelijke en in het algemeen milde of matige stijgingen van lactaat dehydrogenase (LDH), alkalische fosfatase, serum urinezuur en gamma-glutamyltransferase (GGT) traden op bij gebruik van filgrastim bij respectievelijk ongeveer 50%, 35%, 25% en 10% van de patiënten bij aanbevolen doses.\nTijdelijke verlaging van de bloeddruk waarvoor geen klinische behandeling nodig was, werd in enkele gevallen gemeld.\nVasculaire aandoeningen, inclusief veno-occlusive aandoeningen en verstoringen van de vochtbalans, zijn incidenteel gemeld bij patiënten die hoge dosis chemotherapie ondergingen gevolgd door autologe beenmergtransplantatie.\nHet oorzakelijke verband met filgrastim werd niet vastgesteld.\nZeer zeldzame gevallen van cutane vasculitis zijn gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met filgrastim.\nHet mechanisme van vasculitis bij patiënten die filgrastim krijgen is onbekend.\nHet optreden van het syndroom van Sweet (acute febriele dermatose) is incidenteel gemeld.\nEchter omdat een significant percentage van deze patiënten leed aan leukemie, een aandoening waarvan\n28 bekend is dat deze samen kan gaan met het syndroom van Sweet, is een oorzakelijk verband met filgrastim niet vastgesteld.\nExacerbatie van reumatoïde artritis is in individuele gevallen waargenomen.\nZeldzame pulmonale nadelige effecten, zoals interstitiële pneumonie, pulmonaal oedeem en longinfiltraten zijn gerapporteerd.\nSommige van de gerapporteerde voorvallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).\nAllergische reacties:\nAllergie-achtige reacties inclusief anafylaxie, huiduitslag, urticaria, angio- oedeem, dyspnoe en hypotensie die optreden bij de initiële of daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd bij patiënten die filgrastim kregen.\nIn het algemeen werden deze reacties vaker gerapporteerd bij IV-toediening.\nIn sommige gevallen traden de symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd.\nToediening van filgrastim dient permanent beëindigd te worden bij patiënten die een ernstige allergische reactie ervaren.\nGeïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises werden bij patiënten met sikkelcelziekte gerapporteerd (zie rubriek 4.4).\nOrgaansysteem Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nFrequentie Zeer vaak\nBijwerking Verhoogde alkalische fosfatase, verhoogd LDH, verhoogd urinezuur\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak\nHoofdpijn\nBloedvataandoeningen\nZelden\nBloedvataandoening\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nVaak\nHoest, keelpijn\nZeer zelden\nLonginfiltraten\nMaagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak\nMisselijkheid/braken\nVaak\nConstipatie, anorexie, diarree, mucositis\nLever- en galaandoeningen\nZeer vaak\nVerhoogd GGT\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nVaak\nAlopecia, huiduitslag\nZeer zelden\nHet syndroom van Sweet, cutane vasculitis\nSkeletspier- en bindweefselaandoeningen\nZeer vaak Zeer zelden\nPijn op de borst, spier- en skeletpijn Exacerbatie van reumatoïde artritis\nNier- en urinewegaandoeningen\nZeer zelden\nAfwijkende urine\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak Soms Zeer zelden\nVermoeidheid, algehele zwakte Niet-gespecificeerde pijn Allergische reactie\nBij perifere bloed voorloper cellen mobilisatie bij normale donoren\n29 De meest frequent gerapporteerde bijwerking was lichte tot matig-ernstige voorbijgaande spier- en skeletpijn.\nLeukocytose (WBC > 50 x 109/l) werd waargenomen bij 41% van de donoren en een voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de donoren.\nVoorbijgaande, lichte stijgingen van alkalische fosfatase, LDH, SGOT (serumglutamaatoxalaat transaminase) en urinezuur werden gerapporteerd bij normale donoren die filgrastim kregen; deze hadden geen klinische gevolgen.\nVerergering van artritissymptomen werd zeer zelden waargenomen.\nSymptomen die kunnen duiden op ernstige allergische reacties werden zeer zelden waargenomen.\nHoofdpijnen, die toegeschreven werden aan filgrastim, werden gerapporteerd in studies bij PBPC donoren.\nVaak voorkomende maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegalie en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na toediening van G- CSFs (zie rubriek 4.4).\nOrgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nFrequentie Zeer vaak\nBijwerking Leukocytose, trombocytopenie\nSoms\nMiltaandoeningen\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak Soms\nVerhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH Verhoogd SGOT, hyperuricemie\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak\nHoofdpijn\nSkeletspier- en bindweefselaandoeningen\nZeer vaak\nSpier- en skeletpijn\nSoms\nExacerbatie reumatoïde artritis\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nSoms\nErnstige allergische reactie\nBij patiënten met SCN\nBijwerkingen gerelateerd aan filgrastim behandeling bij SCN patiënten werden gerapporteerd.\nDe frequentie van een aantal van deze bijwerkingen leek in de loop van de tijd af te nemen.\nDe meest frequent voorkomende klinische bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim waren botpijn en algehele spier- en skeletpijn.\nAndere bijwerkingen die zijn waargenomen omvatten vergroting van de milt, die in een minderheid van de gevallen progressief van aard kan zijn, en trombocytopenie.\nHoofdpijn en diarree werden gerapporteerd kort na de start van de behandeling met filgrastim, bij minder dan 10% van de patiënten.\nAnemie en epistaxe werden ook gerapporteerd.\nVoorbijgaande stijgingen zonder klinische symptomen werden geobserveerd in serumurinezuur, lactaatdehydrogenase en alkalische fosfatase.\nVoorbijgaande matige dalingen in de niet-nuchtere bloedglucosewaarden zijn waargenomen.\n30 Bijwerkingen die mogelijk verband houden met filgrastim behandeling en optreden bij < 2% van SCN patiënten waren reactie rond de injectieplaats, hoofdpijn, hepatomegalie, artralgie, alopecia, osteoporose en huiduitslag.\nTijdens langdurig gebruik werd bij 2% van de SCN patiënten cutane vasculitis gerapporteerd.\nEr waren zeer weinig gevallen van proteïnurie/hematurie.\nOrgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nFrequentie Zeer vaak\nBijwerking Anemie, splenomegalie\nVaak\nTrombocytopenie\nSoms\nMiltstoornissen\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nZeer vaak\nVerlaagd glucose, verhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH, hyperuricemie\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak\nHoofdpijn\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nZeer vaak\nEpistaxis\nMaagdarmstelselaandoeningen\nVaak\nDiarree\nLever- en galaandoeningen\nVaak\nHepatomegalie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nVaak\nAlopecia, cutane vasculitis, pijn op de injectieplaats, huiduitslag\nSkeletspier- en bindweefselaandoeningen\nZeer vaak\nSpier- en skeletpijn\nVaak\nOsteoporose\nNier- en urinewegaandoeningen\nSoms\nHematurie, proteïnurie\nBij patiënten met HIV\nIn klinische studies waren de enige bijwerkingen, die consistent toe te schrijven waren aan de toediening van filgrastim, musculoskeletale pijn voornamelijk lichte tot matig-ernstige bot- en spierpijn.\nDe incidentie van deze bijwerkingen was gelijk aan deze gerapporteerd bij kankerpatiënten.\nVergroting van de milt werd gerapporteerd als zijnde gerelateerd aan de behandeling met filgrastim bij < 3% van de patiënten.\nIn alle gevallen bleek dit tijdens lichamelijk onderzoek mild tot matig te zijn en het klinische verloop was goedaardig; bij geen enkele patiënt werd de diagnose overmatige miltfunctie vastgesteld en geen enkele patiënt onderging een splenectomie.\nAangezien vergroting van de milt vaak voorkomt bij patiënten met een HIV-infectie en in variërende mate aanwezig is bij de meeste AIDS- patiënten is de relatie met de behandeling met filgrastim onduidelijk.\nOrgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nFrequentie Vaak\nBijwerking Miltstoornissen\nSkeletspier- en bindweefselaandoeningen\nZeer vaak\nSpier- en skeletpijn\n31 4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nHet staken van de filgrastim behandeling resulteert gewoonlijk in een 50% daling van circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen, die binnen 1 tot 7 dagen tot normale waarden terugkeren.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nKoloniestimulerende factoren, ATC-code:\nL03AA02\nHumaan G-CSF is een glycolproteïne dat de productie en afgifte van functionele neutrofielen door het beenmerg reguleert.\nBiograstim, bevattend r-metHuG-CSF (filgrastim), veroorzaakt een duidelijke toename van het aantal neutrofielen in perifeer bloed binnen 24 uur met minimale stijgingen van monocyten.\nBij sommige SCN patiënten kan filgrastim ook een geringe stijging veroorzaken van het aantal circulerende eosinofielen en basofielen ten opzichte van de uitgangswaarde; sommige van deze patiënten hebben mogelijk reeds een eosinofilie of basofilie voorafgaande aan de behandeling.\nDe toename van het aantal neutrofielen is dosisafhankelijk bij de aanbevolen dosis.\nNeutrofielen die als reactie op filgrastim zijn geproduceerd vertonen een normale of verbeterde functie, zoals aangetoond met behulp van chemotactische en fagocytische functietesten.\nNa het beëindigen van de behandeling met filgrastim daalt het aantal circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen met 50% en is binnen 1 tot 7 dagen weer op een normaal niveau.\nHet gebruik van filgrastim bij patiënten die een cytotoxische chemotherapie hebben ondergaan leidt tot significante verminderingen van de incidentie, de ernst en de duur van neutropenie en febriele neutropenie.\nBehandeling met filgrastim vermindert significant de duur van febriele neutropenie, gebruik van antibiotica en hospitalisatie na inductie chemotherapie voor acute myeloïde leukemie of myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie.\nDe incidentie van koorts en gedocumenteerde infecties werden in geen van beide situaties verminderd.\nDe duur van koorts was niet verminderd in patiënten die een myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie ondergingen.\nHet gebruik van filgrastim, alleen of na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen naar het perifere bloed.\nDeze autologe PBPCs kunnen worden geoogst en na een behandeling met hoge dosis chemotherapie worden gereïnfundeerd, in plaats van of als aanvulling op beenmergtransplantatie.\nDoor infusie van PBPC herstelt de bloedcelvorming zich sneller waardoor de duur van het risico op bloedingcomplicaties en de noodzaak van thrombocytentransfusies wordt verminderd.\nOntvangers van met filgrastim gemobiliseerde allogene perifere bloedvoorlopercellen hebben een significant sneller hematologisch herstel, leidend tot een significant kortere periode tot niet- ondersteunt thrombocytenherstel in vergelijking met allogene beenmergtransplantaties.\nVoorafgaand aan allogene PBPC transplantatie maakt het gebruik van filgrastim voor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren het mogelijk om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen na twee leukoferesen.\nNormale donoren wordt een dosis gegeven 10 µg/kg/dag, subcutaan toegediend gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.\nHet gebruik van filgrastim bij patiënten, kinderen of volwassenen, met SCN (ernstige congenitale, cyclische en idiopathische neutropenie) induceert een aanhoudende toename van het absolute aantal neutrofielen in het perifere bloed en een daling van infecties en hiermee samenhangende gebeurtenissen.\n32 Gebruik van filgrastim bij HIV-geïnfecteerde patiënten handhaaft een normaal aantal neutrofielen wat geplande dosering van antivirale en/of andere myelosuppressieve medicatie mogelijk maakt.\nEr is geen bewijs dat de HIV replicatie toeneemt in HIV-geïnfecteerde patiënten die worden behandeld met filgrastim.\nZoals bij andere bloedgroeifactoren zijn bij G-CSF in vitro stimulerende eigenschappen voor humane endotheelcellen gezien.\nDe effectiviteit en veiligheid van Biograstim is vastgesteld in gerandomiseerde, gecontroleerde fase III studies bij borstkanker, longkanker en Non-Hodgkin-Lymfoom.\nEr werden geen relevante verschillen gevonden tussen Biograstim en het referentieproduct met betrekking tot de duur van ernstige neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGerandomiseerde, enkel-blinde, cross-over studies met een enkele dosis bij 196 gezonde vrijwilligers liet zien dat het farmacokinetisch profiel van Biograstim vergelijkbaar was met dat van het referentieproduct na subcutane en intraveneuze toediening.\nDe klaring van filgrastim verloopt volgens de eerste orde farmacokinetiek, zowel na subcutane als na intraveneuze toediening.\nDe serum eliminatiehalfwaardetijd van filgrastim is ongeveer 3,5 uur met een klaringssnelheid van ongeveer 0,6 ml/min/kg.\nContinue infusie van filgrastim gedurende een periode van maximaal 28 dagen bij patiënten die herstellende waren van een autologe beenmergtransplantatie gaf geen aanwijzingen voor geneesmiddelcumulatie en de eliminatiehalfwaardetijden waren vergelijkbaar.\nEr is een positieve lineaire correlatie tussen de dosis en de serumconcentratie van filgrastim zowel na intraveneuze als na subcutane toediening.\nNa subcutane toediening van de aanbevolen doses werden serumconcentraties gemeten van meer dan 10 ng/ml gedurende 8 tot 16 uur.\nHet verdelingsvolume in het bloed is ongeveer 150 ml/kg.\nBij kankerpatiënten was het farmacokinetisch profiel van Biograstim en het referentieproduct vergelijkbaar na een enkele dosering en na herhaalde subcutane toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen, gebaseerd op conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en locale tolerantie.\nPre-klinische data van conventionele studies naar herhaalde dosistoxiciteit lieten de te verwachten farmacologische effecten zien, inclusief een verhoging van het aantal leucocyten, myeloïde hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoiese en een vergrote milt.\nEr zijn geen effecten waargenomen op de fertiliteit bij mannelijke en vrouwelijke ratten of op de gestatie bij ratten.\nEr zijn geen aanwijzingen uit studies bij ratten en konijnen dat filgrastim teratogeen is.\nEen verhoogde incidentie van het verlies van embryoâ s is waargenomen bij konijnen, hoewel er geen malformaties werden gezien.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nIJsazijn Natriumhydroxide Sorbitol (E420) Polysorbaat 80 Water voor injectie\n33 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nBiograstim mag niet worden verdund met een natriumchlorideoplossing.\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nVerdund filgrastim kan worden geadsorbeerd aan glas en plastic materialen, met uitzondering wanneer opgelost, zoals genoemd in rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\nNa oplossen:\nChemische en fysische stabiliteit van de gebruiksklare verdunde oplossing voor infusie werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien niet onmiddellijk gebruikt zijn de bewaartijden en condities van de gebruiksklare verdunde oplossing, voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C tot 8°C)\nVoor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nType I glazen, voorgevulde injectiespuit met een gegoten, roestvrijstalen naald.\nDe verpakking bevat 1, 5 of 10 voorgevulde spuiten met 0,8 ml oplossing voor injectie of infusie of multipacks die 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde spuiten met 0,8 ml oplossing voor injectie of infusie bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nIndien nodig kan Biograstim worden verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.\nVerdunning tot een eindconcentratie van minder dan 0,2 MIU (2 µg) per ml wordt nimmer aanbevolen.\nDe oplossing dient voor gebruik visueel geïnspecteerd te worden.\nAlleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.\nVoor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot een concentratie lager dan 1,5 MIU (15 µg) per ml dient humaan serum albumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.\nVoorbeeld:\nIn een uiteindelijk injectievolume van 20 ml dient, bij een totale dosis van filgrastim van minder dan 30 MIU (300 µg) 0,2 ml 200 mg/ml (20%) humaan albumine oplossing te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.\n34 Indien verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie, is Biograstim verenigbaar met glas en een verscheidenheid aan plastics waaronder PVC, polyolefin (een co-polymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.\nBiograstim bevat geen conserveermiddel.\nGelet op het mogelijke risico van microbiële contaminatie zijn Biograstim spuiten alleen bestemd voor eenmalig gebruik.\nOnvoorziene blootstelling aan temperaturen beneden het vriespunt beïnvloed de stabiliteit van Biograstim niet negatief.\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n35 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n36 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) van het biologisch werkzame bestanddeel\nSICOR Biotech UAB MolÄ tų pl.\n5 LT-08409 Vilnius Litouwen\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nMerckle Biotec GmbH DornierstraÃe 10 DE-89079 Ulm Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient te garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 2.1 gepresenteerd in Module 1.8.1. van de Marketing Autorisation Application, van kracht is en werkend is voor en tijdens het op de markt zijn van het product.\nRisicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zichzelf tot het doen van de studies en bijbehorende farmacovigilantie-activiteiten zoals uitgewerkt in het farmacovigilantieplan, dat is overeengekomen in versie 5 van het risicomanagementplan dat is gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Marketing Autorisation Application en daaropvolgende herziene versies van het risomanagementplan die goedgekeurd zijn door de CHMP.\nOvereenkomstig met de CHMP-richtlijn over risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het herziene risicomanagementplan ingediend te worden op hetzelfde moment als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\nDaarnaast dient een herziene versie van het risicomanagementplan te worden ingediend ⢠als er nieuwe informatie wordt ontvangen die gevolgen kan hebben voor de huidige veiligheidsspecificaties, farmacovigilantieplan of risico-minimaliserende activiteiten\n37 ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijk (farmacovigilantie of risico-minimaliserende) eikpunt is bereikt ⢠op verzoek van de EMEA\n38 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n39 A.\nETIKETTERING\n40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBiograstim 30 MIU/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen:\nNatriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie of infusie\n1 voorgevulde spuit met 0,5 ml\n5 voorgevulde spuiten met 0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten met 0,5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nSubcutaan gebruik en intraveneus gebruik.\nVoor eenmalig gebruik.\nGebruik als volgt:\nKader voor de voorgeschreven dosis.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n41 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nNa oplossen binnen 24 uur gebruiken.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nChargenr:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nUR\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nBiograstim 30 MIU/0,5 ml\n42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBiograstim 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen:\nNatriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie of infusie\n1 voorgevulde spuit met 0,8 ml\n5 voorgevulde spuiten met 0,8 ml\n10 voorgevulde spuiten met 0,8 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nSubcutaan gebruik en intraveneus gebruik.\nVoor eenmalig gebruik.\nGebruik als volgt:\nKader voor de voorgeschreven dosis.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n43 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nNa oplossen binnen 24 uur gebruiken.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nChargenr:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nUR\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nBiograstim 48 MIU/0,8 ml\n44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket op het buitenste omslag op de multipacks die in transparante folie gewikkeld zijn â inclusief de blue box\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBiograstim 30 MIU/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen:\nNatriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie of infusie\n10 voorgevulde spuiten met 0,5 ml\nEén multipack bevat 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nSubcutaan gebruik en intraveneus gebruik.\nVoor eenmalig gebruik.\nGebruik als volgt:\nKader voor de voorgeschreven dosis.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n45 EXP\nNa oplossen binnen 24 uur gebruiken.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nChargenr:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nUR\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket op het buitenste omslag op de multipacks die in transparante folie gewikkeld zijn â inclusief de blue box\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBiograstim 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen:\nNatriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie of infusie\n10 voorgevulde spuiten met 0,8 ml\nEén multipack bevat 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nSubcutaan gebruik en intraveneus gebruik.\nVoor eenmalig gebruik.\nGebruik als volgt:\nKader voor de voorgeschreven dosis.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n47 EXP\nNa oplossen binnen 24 uur gebruiken.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nChargenr:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nUR\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nMultipack doosje â zonder blue box\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBiograstim 30 MIU/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen:\nNatriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie of infusie\n5 voorgevulde spuiten met 0,5 ml\nOnderdeel van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\nSubcutaan gebruik en intraveneus gebruik.\nVoor eenmalig gebruik.\nGebruik als volgt:\nKader voor de voorgeschreven dosis.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n49 EXP\nNa oplossen binnen 24 uur gebruiken.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nChargenr:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nUR\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nBiograstim 30 MIU/0,5 ml\n50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nMultipack doosje â zonder blue box\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBiograstim 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen:\nNatriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie of infusie\n5 voorgevulde spuiten met 0,8 ml\nOnderdeel van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nSubcutaan gebruik en intraveneus gebruik.\nVoor eenmalig gebruik.\nGebruik als volgt:\nKader voor de voorgeschreven dosis.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n51 EXP\nNa oplossen binnen 24 uur gebruiken.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nChargenr:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nUR\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nBiograstim 48 MIU/0,8 ml\n52 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nVOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBiograstim 30 MIU/0,5ml, oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\nSC IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nChargenr:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,5 ml\n6.\nOVERIGE\n53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nVOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBiograstim 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\nSC IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nChargenr:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,8 ml\n6.\nOVERIGE\n54 B.\nBIJSLUITER\n55 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBiograstim 30 MIU/0,5 ml, oplossing voor injectie of infusie Biograstim 48 MIU/0,8 ml, oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Biograstim en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Biograstim gebruikt 3.\nHoe wordt Biograstim gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Biograstim 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS Biograstim EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nWat is Biograstim Biograstim bevat het werkzame bestanddeel filgrastim.\nFilgrastim is een eiwit, dat wordt geproduceerd vis biotechnologie in bacteriën die Escherichia coli worden genoemd.\nHet behoort tot een groep eiwitten die cytokines wordt genoemd en die bijna identiek is aan een natuurlijk eiwit (granulocyt kolonie stimulerende factor [G-CSF]) dat wordt geproduceerd door uw eigen lichaam.\nBiograstim stimuleert het beenmerg (waar nieuwe bloedcellen worden gemaakt) om meer bloedcellen, voornamelijk bepaalde witte bloedcellen te produceren.\nDeze witte bloedcellen zijn belangrijk omdat ze uw lichaam helpen om infecties te bestrijden.\nWaar wordt Biograstim voor gebruikt Uw arts heeft u Biograstim voorgeschreven om uw lichaam te helpen om meer witte bloedcellen aan te maken.\nUw arts zal u vertellen waarom u wordt behandeld met Biograstim.\nBiograstim kan worden gebruikt bij een aantal verschillende aandoeningen, te weten:\n- beenmergtransplantatie\n- ernstige chronische neutropenie\n- neutropenie bij patiënten met HIV-infectie\n- mobiliseren van bloedvoorlopercellen\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U Biograstim GEBRUIKT\nGebruik Biograstim niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor filgrastim of voor één van de andere bestanddelen van\nBiograstim.\nWees extra voorzichtig met Biograstim\n- als u last krijgt van hoesten, koorts en moeilijk ademhalen.\nDit kan het gevolg zijn van een\nlongaandoening (zie rubriek 4, â Mogelijke bijwerkingenâ)\n- als u sikkelcelanemie heeft\n56\n- als u pijn krijgt links bovenin uw buik of pijn in de punt van uw schouder.\nDit kan het gevolg\nzijn van een miltaandoening (zie rubriek 4, â Mogelijke bijwerkingenâ)\nU zal regelmatig bloedtesten ondergaan gedurende uw behandeling met Biograstim om het aantal neutrofielen en andere witte bloedcellen te bepalen in uw bloed.\nDit vertelt uw arts hoe goed de behandeling aanslaat en geeft een aanwijzing of verdere behandeling noodzakelijk is.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nBiograstim is niet getest bij zwangere vrouwen.\nHet is belangrijk om uw arts te vertellen dat u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of zwanger wilt worden.\nUw arts kan dan besluiten om dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nHet is onbekend of filgrastim overgaat in moedermelk.\nDaarom kan uw arts besluiten dat u dit geneesmiddel niet mag gebruiken als u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Als u moeheid ervaart, bestuur dan geen voertuigen en gebruik geen machines.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Biograstim Dit geneesmiddel bevat sorbitol (een bepaald type suiker).\nIndien uw arts u heeft medegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\n3.\nHOE WORDT Biograstim GEBRUIKT\nVolg bij het gebruik van Biograstim nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is ⦠De hoeveelheid Biograstim die u nodig heeft hangt af van de aandoening waarvoor u Biograstim gebruikt en van uw lichaamsgewicht.\nUw arts zal u vertellen wanneer u mag stoppen met het gebruik van Biograstim.\nHet is normaal dat u meerdere series met Biograstim behandelingen krijgt.\nBiograstim en chemotherapie De normale dosis is 0,5 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.\nBijvoorbeeld als u 60 kg weegt, dan zal uw dagelijkse dosis 30 miljoen internationale eenheden (MIU) zijn.\nUw behandeling duurt gewoonlijk ongeveer 14 dagen.\nVoor bepaalde type aandoeningen, kan een langere behandelingsduur nodig zijn tot ongeveer een maand.\nBiograstim en beenmergtransplantatie De normale aanvangsdosering is 1 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.\nBijvoorbeeld als u 60 kg weegt, dan zal uw dagelijkse dosis 60 miljoen internationale eenheden (MIU) zijn.\nGewoonlijk ontvangt u uw eerste dosis Biograstim tenminste 24 uur na uw chemotherapie, maar binnen 24 uur voor het krijgen van uw beenmergtransplantatie.\nUw arts zal uw bloed dagelijks testen om te zien hoe goed de behandeling aanslaat en om de dosering te vinden die het beste is voor u.\nDe behandeling zal worden gestaakt wanneer de witte cellen in uw bloed een bepaald aantal hebben bereikt.\nBiograstim en ernstige chronische neutropenie De normale aanvangsdosering ligt tussen 0,5 en 1,2 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag, in een enkele dosering of gedeelde doseringen.\nUw arts zal uw\n57 bloed testen om te zien hoe goed uw behandeling aanslaat en om de juiste dosering voor u te vinden.\nEr is een langdurige behandeling nodig met Biograstim voor neutropenie.\nBiograstim en neutropenie bij patiënten met HIV-infectie De normale aanvangsdosering ligt tussen 0,1 en 0,4 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.\nUw arts zal uw bloed testen om te zien hoe goed uw behandeling werkt.\nWanneer het aantal witte bloedcellen in uw bloed terug zijn op hun normale niveau, dan kan de doseringsfrequentie terug worden gebracht tot minder dan één keer per dag.\nUw arts zal uw bloed regelmatig blijven testen en zal u de juiste dosering adviseren.\nEr kan een langdurige behandeling nodig zijn met Biograstim om een normaal aantal witte bloedcellen in uw bloed te houden.\nBiograstim en Perifere Bloed Stamcel Mobilisatie Als u stamcellen doneert voor uzelf, dan is de gebruikelijke dosering 0,5 miljoen tot 1 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.\nDe behandeling met Biograstim zal tot 2 weken duren en in uitzonderlijke gevallen langer.\nUw arts zal uw bloed in de gaten houden om het beste moment te bepalen om de stamcellen te verzamelen.\nWanneer u stamceldonor bent voor een ander, dan is de normale dosering 1 miljoen eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.\nDe behandeling met Biograstim zal 4 tot 5 dagen duren.\nWijze van gebruik Dit geneesmiddel wordt door injectie gegeven, ofwel via een intraveneus infuus (druppelinfuus), ofwel in het weefsel net onder de huid.\nDit heet een subcutane (SC) injectie.\nAls u dit geneesmiddel gebruikt door subcutane injectie, dan kan uw arts voorstellen dat u leert hoe u uwzelf de injecties kunt geven.\nUw arts of verpleegkundige zal u instructies geven hoe u dit moet doen.\nProbeer niet uzelf te injecteren zonder deze training.\nEen deel van de informatie die u nodig heeft wordt gegeven aan het eind van deze bijsluiter, maar voor een correcte behandeling van uw aandoening heeft u een nauw contact en voortdurende overeenstemming met uw arts nodig.\nIedere voorgevulde spuit is voor eenmalig gebruik.\nWat u moet doen als u meer van Biograstim heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer Biograstim heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Biograstim te gebruiken Neem geen dubbele dosis om een vergeten injectie in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Biograstim Raadpleeg uw arts voordat u stopt met het gebruik van Biograstim.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Biograstim bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nZeer zelden:\nOnbekend:\nmeer dan 1 op de 10 gebruikers meer dan 1 op de 100 gebruikers, maar bij minder dan 1 op de 10 meer dan 1 op de 1000 gebruikers, maar bij minder dan 1 op de 100 meer dan 1 op de 10.000 gebruikers, maar bij minder dan 1 op de 1000 minder dan 1 op de 10.000 gebruikers kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\n58 Allergie-achtige reacties op filgrastim, inclusief huiduitslag, gezwollen gedeelten van de huid die jeuken en anaphylaxie (zwakte, daling van de bloeddruk, moeilijke ademhaling en zwelling van het gezicht) zijn gerapporteerd.\nAls u denkt dat u dit type reactie heeft, stop dan met uw Biograstim injectie en zoek onmiddellijk medische hulp.\nEen vergrote milt en zeldzame gevallen van miltscheuring zijn gemeld.\nIn enkele gevallen was de miltscheuring fataal.\nHet is belangrijk om uw arts onmiddellijk te raadplegen, wanneer u pijn in de linkerbovenzijde van uw buik of in de linkerschouder heeft, omdat dit verband kan houden met een probleem met uw milt.\nHet is ook erg belangrijk dat u uw arts raadpleegt als u denkt dat u een infectie heeft.\nEr zijn veel manieren waarop een infectie zich kan uiten.\nU moet letten op een temperatuur van 37,8 ° C of hoger, rillen of andere signalen van een infectie, zoals huiduitslag, keelpijn, diarree, oorpijn, moeilijk of pijnlijk ademen of problemen zoals hoesten of piepen.\nDeze verschijnselen kunnen signalen zijn van ernstige bijwerkingen aan de longen, zoals longontsteking en het zogenaamde â Respiratory Distress Syndromeâ bij volwassenen, die fataal kunnen zijn.\nAls u koorts heeft of één van deze verschijnselen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts en ga direct naar uw ziekenhuis.\nAls u sikkelcelanemie heeft, zorg dan dat uw arts dit weet voordat u begint met het gebruik van Biograstim.\nSommige patiënten met sikkelcelziekte die filgrastim gebruikten, kregen een sikkelcelcrisis.\nAls een veelvoorkomende bijwerking kan filgrastim botpijn en spierpijn veroorzaken.\nVraag uw arts welk geneesmiddel u kunt nemen om u hiermee te helpen.\nU kunt last krijgen van de volgende bijwerkingen:\n- een vermindering van het aantal witte bloedcellen die de huid bleek kunnen maken en zwakte of\nbuiten adem zijn kunnen veroorzaken, of een vermindering van het aantal bloedplaatjes wat de kans op bloedingen of kneuzingen verhoogd of een verhoogde spiegel van witte bloedcellen veroorzaakt.\n- verhoogde waarden van bepaalde lever- of bloedenzymen, hoge bloedspiegels van urinezuur,\nlage bloedspiegels van glucose.\n- hoofdpijn\n- voorbijgaande lage bloeddruk, bloedvataandoeningen (zie pijn, roodheid en zwelling van de\nledematen kunnen veroorzaken)\n- bloedneus, hoesten, keelpijn\n- zich misselijk voelen, braken, verstoppping, diarree, verlies van eetlust, pijnlijke ontsteking en\nzweervorming van de slijmvliezen in het maagdarmkanaal (mucositis)\n- pijn of moeilijkheden bij het plassen (zeer zelden), bloed in de urine, eiwit in de urine\n- vergrote lever\n- ontsteking van de bloedvaten, vaak met huiduitslag (zeer zelden); het voorkomen van\ndonkerrode verheven pijnlijke beschadigingen op de ledematen (soms het gezicht en de nek) in combinatie met koorts (het syndroom van Sweet, zeer zelden); haaruitval; pijn op de injectieplaats; huiduitslag\n- gewrichtpijn, pijn in de borst, het erger worden van reumatische aandoeningen, verlies van\ncalcium uit de botten\n- moeheid, algemene zwakte, niet-gespecificeerde pijn.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U Biograstim\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n59 Gebruik Biograstim niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de voorgevulde spuit na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2Ë C - 8Ë C).\nGebruik Biograstim niet als u merkt dat deze troebel is of dat er deeltjes in de oplossing zitten.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Biograstim\n- Het werkzame bestanddeel is filgrastim.\nIedere ml oplossing voor injectie of infusie bevat 60\nmiljoen internationale eenheden [MIU] (600 microgram) filgrastim Biograstim 30 MIU/0,5 ml:\nIedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml oplossing.\nBiograstim 48 MIU:\nIedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml oplossing.\n- De andere bestanddelen zijn: natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water\nvoor injectie.\nU vindt gedetailleerde informatie over het ingrediënt sorbitol (een suiker) in rubriek 2, onder het kopje â Belangrijke informatie over enkele ingrediënten van Biograstimâ.\nHoe ziet Biograstim er uit en wat is de inhoud van de verpakking Biograstim is een oplossing voor injectie of infusie in een voorgevulde spuit.\nBiograstim is een heldere en kleurloze oplossing.\nIedere voorgevulde spuit bevat 0,5 ml of 0,8 ml oplossing.\nBiograstim wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde spuiten of multipacks van 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde spuiten.\nNiet alle verpakkingen worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen CT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\nFabrikant Merckle Biotec GmbH Dornierstrasse 10 D-89079 Ulm Duitsland\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nINFORMATIE OM UWZELF TE INJECTEREN\nDeze rubriek bevat informatie hoe u uwzelf een injectie Biograstim kan geven.\nHet is belangrijk dat u niet probeert uzelf te injecteren totdat u een speciale training door uw arts of verpleegkundige heeft gehad.\nHet is tevens belangrijk dat u de spuit met naald weggooit in een speciale naalddichte container.\nAls u zich onzeker voelt over het toedienen van de injectie of als u vragen heeft, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige.\n60 Hoe injecteer ik Biograstim bij mezelf?\nU zult zichzelf een injectie moeten geven in het weefsel net onder de huid.\nDit noemt men een subcutane injectie.\nU heeft uw injecties iedere dag op dezelfde tijd nodig.\nBenodigdheden waarover u moet beschikken Om uzelf een subcutane injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig:\n- een voorgevulde spuit Biograstim,\n- alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars,\n- een naalddichte container (plastic container die door het ziekenhuis of de apotheek ter\nbeschikking wordt gesteld) zodat u de gebruikte spuiten veilig kunt weggooien.\nWat moet ik doen voordat ik mezelf een onderhuidse injectie met Biograstim kan toedienen?\n1.\nProbeer elke dag op ongeveer dezelfde tijd uzelf de injectie toe te dienen.\n2.\nNeem de voorgevulde spuit Biograstim uit de koelkast.\n3.\nControleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (EXP.).\nGebruik de spuit niet als de datum van de laatste dag van de aangeduide maand overschreden is.\n4.\nControleer hoe Biograstim eruitziet.\nHet moet een heldere en kleurloze vloeistof zijn.\nAls er deeltjes in zitten mag u het product niet gebruiken.\n5.\nVoor een comfortabelere injectie kunt u de voorgevulde spuit 30 minuten voorafgaande aan de injectie uit de koelkast halen om op kamertemperatuur te brengen of enkele minuten voorzichtig in uw handen houden.\nWarm op geen enkele andere manier Biograstim op (bijvoorbeeld niet opwarmen in de magnetron of in warm water).\n6.\nHaal niet de beschermkap van de spuit totdat u klaar bent om te injecteren.\n7.\nWas uw handen goed.\n8.\nZoek een comfortabele goed verlichte plaats en plaats alles wat u nodig heeft binnen handbereik (de Biograstim voorgevulde spuit, alcoholdoekjes en de naalddichte container).\nHoe bereid ik mijn Biograstim injectie?\nVoordat u Biograstim injecteert, moet u het volgende doen:\n1.\nNeem de romp van de spuit en neem voorzichtig de beschermkap van de naald, zonder deze te draaien.\nTrek rechtuit zoals te zien in afbeelding 1 en 2.\nRaak de naald niet aan en druk niet op de zuiger.\n1\n2\n2.\nHet kan zijn dat u een kleine luchtbel in de voorgevulde spuit ziet.\nAls er luchtbellen zichtbaar zijn, tik dan voorzichtig met uw vingers op de spuit, totdat de luchtbellen opstijgen naar de top\n61 van de spuit.\nVerwijder, terwijl u de spuit rechtop houdt, de lucht uit de spuit door de zuiger omhoog te drukken.\n3.\nDe spuit heeft een schaal op de romp.\nDuw de zuiger in totdat het aantal (ml) op de spuit overeen komt met de dosering van Biograstim die uw arts u heeft voorgeschreven.\n4.\nControleer opnieuw of de juiste dosering Biograstim in de spuit aanwezig is.\n5.\nU kunt nu de voorgevulde spuit gebruiken.\nWaar moet ik de injectie toedienen?\nDe meest geschikte plaatsen om uzelf te injecteren zijn:\n- het bovendeel van uw dijen; en\n- de buik, met uitzondering van de zone rond de navel (zie afbeelding 3).\n3\n4\nAls iemand anders u injecteert, dan kan ook de achterkant van uw armen worden gebruikt (zie afbeelding 4).\nHet is een beter om de injectieplaats iedere dag te veranderen zodat u geen irritatie krijgt op een bepaalde plaats.\nHoe dien ik mijn injectie toe?\n1.\nDesinfecteer uw huid met een alcoholdoekje en neem de huid tussen duim en wijsvinger, zonder erin te knijpen (zie afbeelding 5).\n2.\nBreng de naald volledig in de huid zoals uw arts of verpleegkundige u dat heeft laten zien (zie afbeelding 6).\n3.\nTrek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt.\nAls u bloed ziet in de spuit, moet u de spuit terugtrekken en op een andere plaats inbrengen.\n4.\nSpuit de vloeistof langzaam en gelijkmatig in en houd hierbij nog steeds de huid vast.\n5.\nInjecteer alleen de dosis die uw arts u heeft voorgeschreven.\n6.\nNadat de vloeistof is ingespoten, trekt u de spuit terug en laat u de huid los.\n7.\nGebruik iedere spuit maar voor één injectie.\nU mag de hoeveelheid Biograstim die nog in de spuit achterblijft niet meer gebruiken.\n62 5\n6 Denk eraan Als u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige.\nVerwijdering van de gebruikte spuiten\n- Plaats de beschermkap niet terug op de naald van de gebruikte naalden.\n- Gooi de gebruikte spuiten weg in de naalddichte container en plaats deze buiten het bereik en\nhet zicht van kinderen.\n- Verwijder de volle naalddichte container volgens de aanwijzingen van uw arts, verpleegkundige\nof apotheker.\n- Gooi de gebruikte spuiten nooit weg bij het normale huisafval.\nDE VOLGENDE INFORMATIE IS ALLEEN BEDOELD VOOR MEDEWERKERS UIT DE GEZONDHEIDSZORG\nBiograstim bevat geen conserveringsmiddelen.\nMet het oog op mogelijke risicoâ s op microbiologische contaminatie zijn Biograstim spuiten alleen voor eenmalig gebruik.\nHet onbedoeld blootstellen aan temperaturen onder nul, beïnvloed de stabiliteit van Biograstim niet negatief.\nBiograstim dient niet te worden verdund met natriumchloride.\nDit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen, behalve de geneesmiddelen die hieronder worden genoemd.\nVerdund filgrastim kan worden geabsorbeerd aan glas en kunststofmaterialen, wanneer het niet verdund wordt zoals hieronder wordt genoemd.\nIndien nodig kan Biograstim worden opgelost in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.\nVerdunning naar een eindconcentratie van minder dan 0,2 MIU (2 μ g) per ml wordt in geen enkel geval aangeraden.\nDe oplossing dient voor gebruik visueel te worden geïnspecteerd.\nAlleen heledere oplossingen zonder deeltjes dienen te worden gebruikt.\nBij patiënten die behandeld worden met filgrastim die wordt verdund tot concentraties beneden de 1,5 MIU (15 μ g) per ml, humaan serumalbumine (HSA) dient te worden toegevoegd tot een concentratie van 2 mg/ml.\nVoorbeeld:\nBij een uiteindelijk injectievolume van 20 ml, dient de totale dosis filgrastim van minder dan 30 MIU (300 μ g) te worden gegeven met de toevoeging van 0,2 ml van 200 mg/ml (20%) humane serumalbumineoplossing.\nOpgelost in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie, Biograstim is verenigbaar met glas en een verscheidenheid aan plastics, inclusief PVC, polyolefin (een co-polymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.\n63 Na verdunnen:\nChemische en fysische in-use stabiliteit van de verdunde oplossing voor infusie is aangetoond voor 24 uur bij 2 ° C tot 8 ° C.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nWanneer het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, dan zijn de lengte en de wijze van bewaren tot gebruik voor het risico van de gebruiker en dienen deze normaalgesproken niet langer te zijn dan 24 uur bij 2 ° C tot 8 ° C, tenzij de oplossing heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n64\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"biograstim"}}},{"rowIdx":56,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/502\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nBONDENZA (voorheen Ibandroninezuur Roche)\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Bondenza?\nBondenza is een geneesmiddel dat de werkzame stof ibandroninezuur bevat.\nBondenza is verkrijgbaar in de vorm van witte, langwerpige tabletten (150 mg) en als oplossing voor injectie (3 mg).\nWanneer wordt Bondenza voorgeschreven?\nBondenza wordt gebruikt om osteoporose (een ziekte die de botten broos maakt) te behandelen bij vrouwen na de menopauze die een verhoogd risico op botfracturen (breuken) vertonen.\nIn studies is het effect ervan ten aanzien van vermindering van het risico op breuken van de wervelkolom aangetoond; het effect ervan op het risico van femurhalsfracturen (breuken van de bovenkant van het dijbeen) is echter niet vastgesteld.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Bondenza gebruikt?\nBondenza wordt hetzij in tabletvorm via de mond ingenomen, hetzij via intraveneuze injectie (inspuiting in een ader) toegediend.\nWanneer de tablet wordt gebruikt, is de dosis één tablet per maand.\nDe tabletten dienen steeds na een nacht vasten en één uur voor enig eten en drinken (met uitzondering van water) met een groot glas water te worden ingenomen.\nHij/zij mag gedurende één uur na inname van de tablet niet gaan liggen.\nDe injectiedosis bedraagt één dosis van 3 mg, om de drie maanden.\nPatiënten die Bondenza gebruiken moeten eveneens vitamine D en calciumsupplementen innemen als de opname hiervan via hun voedselregime onvoldoende is.\nHet gebruik van Bondenza bij patiënten met ernstige nierklachten wordt afgeraden.\nHoe werkt Bondenza?\nOsteoporose treedt op wanneer er niet voldoende nieuw bot wordt aangemaakt ter vervanging van bot dat op natuurlijke wijze wordt afgebroken.\nDe botten worden geleidelijk aan dun en broos, en kunnen gemakkelijker breken.\nOsteoporose komt vaker voor bij vrouwen na de menopauze, wanneer de spiegel van het vrouwelijk hormoon oestrogeen sterk daalt.\nIbandroninezuur, de werkzame stof van Bondenza, is een bisfosfonaat.\nDeze stof stopt de werking van de osteoclasten, de cellen in het lichaam die betrokken zijn bij de afbraak van botweefsel.\nDit geeft aanleiding tot minder botverlies.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n©European Medicines Agency, 2009.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe is Bondenza onderzocht?\nBondenza is in drie hoofdstudies met vrouwen met osteoporose onderzocht.\nIn de eerste studie werd bij bijna 3 000 vrouwen Bondenza (in de vorm van tabletten van 2,5 mg, eenmaal daags ingenomen) vergeleken met een placebo (een schijnbehandeling) en werd nagegaan hoeveel nieuwe wervelbreuken de patiënten over een periode van 3 jaar kregen.\nIn de twee andere studies werden de eenmaal per maand ingenomen tabletten van 150 mg (1 609 patiënten) en de injectievorm (1 395 patiënten) vergeleken met de eenmaal daags ingenomen tablet van 2,5 mg.\nIn het kader van de studies werd twee jaar lang de verandering in dichtheid van de botten (wervelkolom, heup) bestudeerd.\nEr zij op gewezen dat de in de studie gebruikte, eenmaal daags in te nemen tabletten van 2,5 mg niet langer toegestaan zijn.\nWelke voordelen bleek Bondenza tijdens de studies te hebben?\nIn de eerste studie verminderde de dagelijkse behandeling met Bondenza 2,5 mg tabletten het risico van nieuwe wervelfracturen met 62% ten opzichte van de placebo.\nUit de twee andere studies bleek dat de maandtablet van 150 mg en de injecties effectiever waren dan de dagtablet van 2,5 mg in termen van toename van de botdichtheid van de wervelkolom en de heup.\nOver een periode van twee jaar genomen nam de botdichtheid van de wervelkolom met 7% toe bij inname van de maandtabletten en met 6% bij toepassing van de injecties ten opzichte van 5% bij inname van de dagtabletten.\nDe botdichtheid van de heup nam met 4% toe bij inname van de maandtabletten en met 3% bij toepassing van de injecties ten opzichte van 2% bij inname van de dagtabletten.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Bondenza in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van de tabletten (vastgesteld bij 1 tot 10 van 100 patiënten) zijn gastritis (ontsteking van de maagwand), diarree, buikpijn, dyspepsie (gestoorde spijsvertering), misselijkheid, griepachtige symptomen, vermoeidheid, spier- en gewrichtspijn, artralgie (gewrichtspijn), myalgie (spierpijn) en stijfheid in spieren en gewrichten.\nBij de injectie wordt eveneens bij 1 tot 10 op 100 patiënten constipatie, hoofd- en rugpijn gezien.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Bondenza.\nBondenza mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor ibandroninezuur of enig ander bestanddeel van het middel.\nEvenmin bij patiënten met hypocalciëmie (een laag calciumgehalte in het bloed).\nDe behandeling met Bondenza kan gepaard gaan met osteonecrose van de kaak (afsterven van het kaakbeenweefsel) en voorzichtigheid is geboden bij patiënten die het geneesmiddel krijgen en een tandbehandeling ondergaan.\nWaarom is Bondenza goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is van oordeel dat de voordelen van Bondenza groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op botbreuken.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Bondenza.\nOverige informatie over Bondenza:\nDe Europese Commissie heeft op 23 februari 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Ibandroninezuur Roche verleend aan de firma Roche Registration Limited.\nDe naam van het geneesmiddel werd op 18 augustus 2004 veranderd in Bondenza.\nOp 23 februari 2009 werd de handelsvergunning verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Bondenza.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg Verpakking\nInhoud (Concentratie)\nVerpakkings-grootte\nEU/1/03/266/003 EU/1/03/266/004\nBondenza Bondenza\n150 mg 150 mg\nFilmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten\nOraal gebruik Blister (PVC/PVDC) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC)\n1 tablet 3 tabletten\nEU/1/03/266/005 EU/1/03/266/006\nBondenza Bondenza\n3 mg 3 mg\nOplossing voor injectie Oplossing voor injectie\nIntraveneus Voorgevulde spuit (glas) Intraveneus Voorgevulde spuit (glas)\n3 ml (1 mg/ml) 3 ml (1 mg/ml)\n1 voorgevulde spuit 4 voorgevulde spuiten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondenza 150 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg ibandroninezuur (als ibandroninenatrium monohydraat).\nHulpstoffen:\nElke filmomhulde tablet bevat 162,75 mg lactose monohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet Witte tot gebroken witte filmomhulde tabletten met een langwerpige vorm en met op de ene kant de markering â ingBNVAâ en op de andere kant de markering â 150â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1).\nEen reductie van het risico op vertebrale fracturen is aangetoond; de effectiviteit bij femurhalsfracturen is niet vastgesteld.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering:\nDe aanbevolen dosis is één 150 mg filmomhulde tablet per maand.\nDe tablet dient bij voorkeur elke maand op dezelfde datum ingenomen te worden.\nBondenza dient ingenomen te worden na een nacht vasten (tenminste 6 uur) en 1 uur vóór het eerste voedsel of het eerste drinken (anders dan water) van de dag (zie rubriek 4.5) en voordat andere orale geneesmiddelen of supplementen (inclusief calcium) ingenomen worden:\nIndien een dosis vergeten is, dient de patiënt geïnstrueerd te worden om 1 tablet Bondenza 150 mg in te nemen de ochtend nadat de vergeten dosis werd herinnerd, tenzij de periode tot de volgende geplande dosis 7 dagen of minder is.\nPatiënten dienen vervolgens hun dosis eens per maand in te nemen op de oorspronkelijk geplande datum.\nIndien de periode tot de volgende geplande dosis 7 dagen of minder is, dienen patiënten te wachten tot hun volgende dosis en dienen ze vanaf dan 1 tablet per maand in te nemen zoals oorspronkelijk gepland.\nPatiënten mogen geen 2 tabletten in dezelfde week innemen.\nPatiënten dienen aanvullend calcium en/of vitamine D te krijgen indien de opname via het dieet onvoldoende is (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).\nSpeciale populaties Patiënten met een verminderde nierfunctie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie waarbij de creatinineklaring groter of gelijk is aan 30 ml/min.\n2 Bondenza wordt niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min vanwege de beperkte klinische ervaring (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).\nPatiënten met een verminderde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).\nOuderen Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2)\nPediatrische populatie Er is geen relevante ervaring met Bondenza bij kinderen, en Bondenza is niet onderzocht in de pediatrische populatie.\nWijze van toediening:\nVoor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen in hun geheel met een glas leidingwater (180 tot 240 ml) te worden ingenomen terwijl de patiënt rechtop zit of staat.\nNa de inname van Bondenza mogen patiënten gedurende 1 uur niet gaan liggen.\nLeidingwater is de enige vloeistof waarmee Bondenza ingenomen mag worden.\nHoud er rekening mee dat sommige soorten mineraalwater een hogere concentratie calcium kunnen bevatten en daarom niet gebruikt mogen worden.\nPatiënten mogen niet op de tablet kauwen of zuigen vanwege mogelijke orofaryngeale ulceratie.\n4.3 Contra-indicaties\n- hypocalciëmie (zie rubriek 4.4)\n- overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nMaagdarmstelselaandoeningen Bisfosfonaten zijn geassocieerd met dysfagie, oesophagitis en slokdarm- of maagzweren.\nDaarom moeten patiënten, vooral degenen met in de anamnese een verlengde passagetijd door de slokdarm, bijzondere aandacht besteden aan de doseringsinstructies en in staat zijn deze op te volgen.\n(zie rubriek 4.2).\nArtsen dienen tijdens de behandeling alert te zijn op tekenen en symptomen die een mogelijke slokdarmreactie aanduiden.\nPatiënten dienen geïnstrueerd te worden om te stoppen met Bondenza en medische hulp te zoeken indien zij symptomen van slokdarmirritatie ontwikkelen, zoals nieuwe of erger wordende dysfagie, pijn bij het slikken, retrosternale pijn of brandend maagzuur.\nOmdat niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) en bisfosfonaten beide geassocieerd worden met gastro-intestinale irritatie, dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdige toediening.\nHypocalciëmie Bestaande hypocalciëmie dient gecorrigeerd te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondenza.\nAndere stoornissen in het bot- en mineraalmetabolisme dienen ook effectief behandeld te zijn.\nAdequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.\nNierfunctiestoornis Vanwege de beperkte klinische ervaring wordt Bondenza niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min (zie rubriek 5.2).\n3 Osteonecrose van de kaak Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.\nVeel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.\nOsteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.\nEen tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).\nTijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.\nVoor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.\nVoor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.\nDe klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.\nGalactose-intolerantie Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nIn het algemeen wordt de orale biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur verlaagd in de aanwezigheid van voedsel.\nIn het bijzonder producten die calcium of andere multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer), inclusief melk, bevatten, interfereren waarschijnlijk met de absorptie van Bondenza, wat overeenkomt met de bevindingen in dierstudies.\nDaarom dienen patiënten â s nachts (tenminste 6 uur) te vasten vóór de inname van Bondenza en te blijven vasten gedurende 1 uur na de inname van Bondenza (zie rubriek 4.2).\nCalciumsupplementen, antacida en sommige orale geneesmiddelen die multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer) bevatten, interfereren waarschijnlijk met de absorptie van Bondenza.\nDaarom dienen patiënten geen andere orale geneesmiddelen in te nemen gedurende tenminste 6 uur voor de inname van Bondenza en gedurende 1 uur volgend op de inname van Bondenza.\nMetabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht omdat ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 iso-enzymen niet remt en het aangetoond is dat ibandroninezuur het lever cytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert.\nVerder is de plasma-eiwitbinding ongeveer 85% - 87% (in vitro bij therapeutische geneesmiddelconcentraties bepaald) en daarom is er een kleine mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.\nIbandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale uitscheiding en ondergaat geen enkele biotransformatie.\nDe secretieroute lijkt niet de bekende zuur en basische transportsystemen te omvatten die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere actieve stoffen.\nTijdens een 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM 16549), bleek de incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal bij patiënten die gelijktijdig aspirine of NSAIDs gebruikten, na één en na twee jaar gelijk te zijn bij patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks of Bondenza 150 mg eens per maand innamen.\nVan de meer dan 1500 patiënten opgenomen in studie BM 16549 (vergelijk van het maandelijkse met het dagelijkse ibandroninezuur doseerschema), gebruikten na één en na twee jaar respectievelijk 14% en 18% histamine-(H2-)blokkers of protonpomp-remmers.\nBinnen deze groep bleek de incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal gelijk bij patiënten behandeld met Bondenza 150 mg eens per maand en ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.\n4 Bij gezonde mannelijke vrijwilligers en postmenopauzale vrouwen veroorzaakt intraveneuze toediening van ranitidine een toename in de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur van ongeveer 20%, waarschijnlijk als gevolg van een verminderde zuurgraad van de maag.\nAangezien deze toename binnen de normale spreiding van de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur ligt, wordt een dosisaanpassing niet noodzakelijk geacht wanneer Bondenza toegediend wordt met H2- antagonisten of andere actieve stoffen die de pH in de maag verhogen.\nFarmacokinetische interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid aangetoond van een mogelijke interactie met tamoxifen of hormoon substitutietherapie (oestrogeen).\nEr werd geen interactie waargenomen bij gelijktijdige toediening met melfalan / prednisolon bij patiënten met multipel myeloom.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.\nStudies bij ratten hebben enige reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor mensen is onbekend.\nBondenza mag tijdens de zwangerschap niet gebruikt worden.\nBorstvoeding Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.\nStudies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage hoeveelheden ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening.\nBondenza mag niet gebruikt worden tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen De veiligheid van ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks werd geëvalueerd bij 1251 patiënten behandeld in 4 placebogecontroleerde klinische studies; 73% van deze patiënten kwamen uit de cruciale studie waarbij gedurende 3 jaar werd behandeld (MF 4411).\nHet totale veiligheidsprofiel van ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks was in al deze studies vergelijkbaar met dat van placebo.\nHet totale aandeel van patiënten die een bijwerking ondervonden, d.w.z. een bijwerking met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met de studiemedicatie, in de cruciale studie (MF 4411) was 19,8% voor ibandroninezuur en 17,9% voor placebo.\nTijdens een 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM 16549) bleken de veiligheidsprofielen van Bondenza 150 mg eens per maand en ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks overeen te komen.\nHet aantal patiënten dat een bijwerking ondervond was 22,7% en 25,0% voor Bondenza 150 mg eens per maand en 21,5% en 22,5% voor ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks na één en twee jaar respectievelijk.\nDe meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in intensiteit.\nIn de meeste gevallen werd de therapie niet beëindigd.\nTabel 1 en tabel 2 laten een overzicht zien van bijwerkingen die voorkwamen bij meer dan 1% van de patiënten die behandeld werden met ofwel Bondenza 150 mg eens per maand of 2,5 mg dagelijks in studie BM 16549 danwel bij patiënten behandeld met ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks in studie MF 4411.\nDe tabellen geven de bijwerkingen weer die in de 2 studies met een hogere incidentie voorkwamen dan bij de met placebo behandelde patiënten in studie MF 4411.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe gegevens na 1 jaar uit studie BM 16549 zijn weergegeven in tabel 1 en de cumulatieve gegevens over 2 jaar uit studie BM 16549 zijn weegegeven in tabel 2.\n5 Tabel 1:\nVaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100, ⤠1/10) in fase III osteoporosestudies die volgens de onderzoeker mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan de behandeling - De gegevens na 1 jaar uit studie BM 16549 en de gegevens na 3 jaar uit de placebogecontroleerde fractuurstudie MF 4411\nGegevens na 1 jaar uit studie BM 16549\nGegevens na 3 jaar uit studie MF 4411\nSysteem orgaanklasse / Bijwerking Maagdarmstelsel- aandoeningen\nBondenza ibandroninezuur 150 mg eens per 2,5 mg dagelijks maand (N=395) (N=396) (%) (%)\nibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)\nGastro-oesophageale reflux\n0,5 1,0\n0,4 0,1\nDiarree Buikpijn Dyspepsie Nausea Flatulentie Zenuwstelsel- aandoeningen\n2,5 1,8 3,5 2,8 3,3 5,8 3,3 3,5 0,5 1,0\n1,4 1,0 2,1 2,9 4,3 2,9 1,8 2,3 0,4 0,7\nHoofdpijn Algemene aandoeningen\n0,8 1,5\n0,8 0,6\nGriepachtige ziekteverschijnselen *\n3,3 0,3\n0,3 0,2\nVermoeidheid Skeletspierstelsel- aandoeningen\n1,0 0,3\n0,3 0,4\nArtralgie Myalgie Huidaandoeningen\n1,0 0,3 1,5 0,3\n0,4 0,4 1,8 0,8\nRash MedDRA versie 6.1\n0,8 1,0\n1,2 0,7\n* Tijdelijke griepachtige symptomen zijn gerapporteerd voor Bondenza 150 mg eens per maand, met name geassocieerd met de eerste dosis.\nZulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen vanzelf gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.\nGriepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust of botpijn.\nTabel 2:\nCumulatieve vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100, ⤠1/10) in fase III osteoporosestudies die volgens de onderzoeker mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan de behandeling - De gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549 en de gegevens na 3 jaar uit de placebogecontroleerde fractuurstudie MF 4411\nCumulatieve gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549\nGegevens na 3 jaar uit studie MF 4411\nSysteem orgaanklasse / Bijwerking Maagdarmstelsel- aandoeningen\nBondenza ibandroninezuur 150 mg eens per 2,5 mg dagelijks maand (N=395) (N=396) (%) (%)\nibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)\n6\nCumulatieve gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549\nGegevens na 3 jaar uit studie MF 4411\nSysteem orgaanklasse / Bijwerking\nBondenza ibandroninezuur 150 mg eens per 2,5 mg dagelijks maand (N=395) (N=396) (%) (%)\nibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)\nGastritis Gastro-oesophageale reflux\n1,0 0,3 0,8 1,0\n0,7 0,5 0,5 0,1\nOesophagitis Diarree Buikpijn Dyspepsie Nausea Zenuwstelsel- aandoeningen\n0 1,0 2,5 2,0 4,0 3,0 4,0 6,3 3,0 3,5\n0,5 0,4 1,4 1,0 2,1 2,9 4,0 2,7 1,8 2,3\nHoofdpijn Algemene aandoeningen\n0,8 1,5\n0,8 0,6\nGriepachtige ziekteverschijnselen * Skeletspierstelsel- aandoeningen\n3,3 0,3\n0,3 0,2\nSpierkramp Pijn aan skeletspieren Artralgie Myalgie\n0,5 1,0 1,0 0,5 1,0 0,5 1,5 0,3\n0,1 0,4 0 0 0,4 0,4 1,8 0,8\nStijfheid van skeletspieren Huidaandoeningen\n1,\n0 0 0\nRash MedDRA versie 7.1\n0,8\n1,0\n1,2\n0,7\n* Tijdelijke griepachtige symptomen zijn gerapporteerd voor Bondenza 150 mg eens per maand, met name geassocieerd met de eerste dosis.\nZulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen vanzelf gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.\nGriepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust of botpijn.\nBijwerkingen voorkomend met een frequentie van 1% of minder\nDe volgende lijst geeft informatie over bijwerkingen gemeld in studie MF 4411 die vaker voorkwamen bij ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks dan bij placebo en bijwerkingen gemeld in studie BM 16549 die vaker voorkwamen bij Bondenza 150 mg eens per maand dan bij ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:\nSoms (1/100- 1/1.000) Maagdarmstelselaandoeningen:\ngastritis, oesophagitis inclusief slokdarmulceraties en stricturen, braken dysfagie\nZenuwstelselaandoeningen:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nduizeligheid rugpijn\n7 Zelden (1/1.000 â 1/10.000) Maagdarmstelselaandoeningen:\nImmuunsysteemaandoeningen:\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nduodenitis overgevoeligheidsreacties angio-oedeem, gezichtsoedeem, urticaria\nIn de â eens per maand-doseringâ studie waren patiënten opgenomen met gastro-intestinale aandoeningen in de anamnese, inclusief patiënten met ulcera peptica zonder recente bloedingen of ziekenhuisopname en patiënten met behandelde dyspepsie of reflux.\nDe incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal verschilde bij de met 150 mg eens per maand behandelde patiënten niet vergeleken met de met 2,5 mg dagelijks behandelde patiënten.\nLaboratoriumonderzoeken:\nIn de 3 jaar durende cruciale studie met ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (MF 4411) was er geen verschil in vergelijking met placebo voor wat betreft de laboratoriumafwijkingen indicatief voor lever- of nier-dysfunctie, een verstoord hematologisch systeem, hypocalciëmie of hypofosfatemie.\nTussen de groepen in studie BM 16549 werd eveneens geen verschil gezien één jaar en twee jaar na aanvang.\nPost-marketing ervaring Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.\nDe meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.\nOsteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).\nDe diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bondenza.\nEchter gebaseerd op de kennis van de klasse van stoffen, kan orale overdosering resulteren in bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal (zoals maagklachten, dyspepsie, oesophagitis, gastritis of ulceraties) of hypocalciëmie.\nOm Bondenza te binden, dienen melk of antacida gegeven te worden en bijwerkingen moeten symptomatisch behandeld worden.\nVanwege het risico van slokdarmirritaties mag braken niet opgewekt worden en de patiënt dient volledig rechtop te blijven.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nBisfosfonaten, ATC-code:\nM05B A06\nWerkingsmechanisme Ibandroninezuur is een zeer krachtig bisfosfonaat, behorend tot de stikstof-bevattende groep bisfosfonaten, die selectief werken op botweefsel en specifiek de osteoclastactiviteit remmen zonder direct de botvorming te beïnvloeden.\nHet interfereert niet met de osteoclast aanmaak.\nIbandroninezuur resulteert in een progressieve netto verhoging van de botmassa en een verminderde incidentie van fracturen door middel van het verminderen van toegenomen botturnover tot premenopauzale waarden bij postmenopauzale vrouwen.\nFarmacodynamische effecten De farmacodynamische werking van ibandroninezuur is remming van de botresorptie.\nIn vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak veroorzaakt door het stilleggen van gonadefunctie, retinoïden, tumoren of tumorextracten.\nBij jonge (snel groeiende) ratten, wordt de endogene botresorptie ook geremd, wat leidt tot toegenomen normale botmassa in vergelijking met onbehandelde dieren.\nDiermodellen bevestigen dat ibandroninezuur een zeer krachtige remmer is van\n8 de osteoclastactiviteit.\nBij groeiende ratten was er geen bewijs voor verstoorde mineralisatie, zelfs niet bij doses meer dan 5000 maal de dosis vereist voor osteoporose behandeling.\nZowel dagelijkse als intermitterende (met verlengde dosisvrije intervals) langdurige toediening bij ratten, honden en apen werd in verband gebracht met de vorming van nieuw bot van normale kwaliteit en gelijkblijvende of toegenomen mechanische sterkte zelfs bij doses in het toxische gebied.\nBij mensen werd de effectiviteit van zowel dagelijkse en intermitterende toediening (dosisvrij interval van 9-10 weken) van ibandroninezuur vastgesteld in een klinische studie (MF 4411), waarin de ibandroninezuur anti-fractuureffectiviteit werd aangetoond.\nIn diermodellen geeft ibandroninezuur biochemische veranderingen die een aanwijzing zijn voor dosis-afhankelijke remming van botresorptie, inclusief suppressie van urine biochemische merkers van bot collageenafbraak (zoals deoxypyridinoline en cross-linked N-telopeptiden van type I collageen (NTX)).\nIn een fase 1 bio-equivalentiestudie, uitgevoerd met 72 postmenopauzale vrouwen die in totaal 4 doses 150 mg oraal om de 28 dagen toegediend kregen, werd inhibitie van serum CTX al 24 uur na de eerste dosis gezien (mediane inhibitie 28%), met een mediane maximale inhibitie (69%) 6 dagen later.\nNa de derde en vierde dosis was 6 dagen na inname de mediane maximale inhibitie 74%, met verlaging tot een mediane inhibitie van 56% 28 dagen na de vierde dosis.\nIndien niet verder gedoseerd wordt, vermindert de suppressie van biochemische markers van botresorptie.\nKlinische werkzaamheid Onafhankelijke risicofactoren, bijvoorbeeld lage BMD, leeftijd, het voorkomen van eerder opgelopen fracturen, een familiehistorie van fracturen en hoge botturnover, dienen beoordeeld te worden, met als doel vrouwen te identificeren met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen.\nBondenza 150 mg eens per maand\nBotmineraaldichtheid (BMD) Bondenza 150 mg eens per maand bleek minstens even effectief in het verhogen van de BMD als ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks, in een 2 jaar durende, dubbelblinde, multicenter studie (BM 16549) bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (lumbale wervelkolom BMD T-score lager dan -2,5 SD bij aanvang).\nDit werd aangetoond in zowel de primaire analyse 1 jaar na aanvang en in de bevestigende eindpuntanalyse twee jaar na aanvang (zie Tabel 3).\nTabel 3:\nGemiddelde relatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter BMD één jaar na aanvang (primaire analyse) en twee jaar na aanvang van de behandeling (Per-Protocol Populatie) in studie BM 16549\nGegevens 1 jaar na aanvang uit studie BM 16549\nGegevens 2 jaar na aanvang uit studie BM 16549\nGemiddelde relatieve verandering ten opzichte van uitgangswaarde% [95% BI]\nBondenza ibandroninezuur 2,5 mg 150 mg eens per dagelijks maand (N=318) (N=320)\nibandroninezuur Bondenza 2,5 mg dagelijks 150 mg eens (N=294) per maand (N=291)\nLumbale wervelkolom L2- 3,9 [3,4 - 4,3] L4 BMD\n4,9 [4,4 - 5,3]\n5,0 [4,4 - 5,5]\n6,6 [6,0 - 7,1]\nTotale heup BMD 2,0 [1,7 - 2,3] Femurhals BMD 1,7 [1,3 - 2,1] Trochanter BMD 3,2 [2,8 - 3,7]\n3,1 [2,8 - 3,4] 2,2 [1,9 - 2,6] 4,6 [4,2 - 5,1]\n2,5 [2,1 - 2,9] 1,9 [1,4 - 2,4] 4,0 [3,5 - 4,5]\n4,2 [3,8 - 4,5] 3,1 [2,7 - 3,6] 6,2 [5,7 - 6,7]\nVerder bleek Bondenza 150 mg eens per maand voor toename in lumbale wervelkolom BMD superieur te zijn aan ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks, in een prospectief geplande analyse één jaar na aanvang, p=0,002, en twee jaar na aanvang, p < 0,001.\nEén jaar na aanvang (primaire analyse) bleek 91,3% (p=0,005) van de patiënten die Bondenza 150 mg eens per maand ontvingen, een lumbale wervelkolom BMD toename te hebben boven of gelijk aan de\n9 uitgangswaarde (BMD responders), vergeleken met 84,0% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen.\nTwee jaar na aanvang bleek 93,5% (p=0,004) en 86,4% van de patiënten die respectievelijk Bondenza 150 mg eens per maand of ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, responder te zijn.\nVoor totale heup BMD, had een jaar na aanvang 90,0% (p < 0,001) van de patiënten die Bondenza 150 mg eens per maand ontvingen en 76,7% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen een totale heup BMD toenamen boven of gelijk aan de uitgangswaarde.\nTwee jaar na aanvang had 93,4% (p < 0,001) van de patiënten die Bondenza 150 mg eens per maand ontvingen en 78,4% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen totale heup BMD toenamen boven of gelijk aan de uitgangswaarde.\nIndien een stringenter criterium wordt gehanteerd, waarbij lumbale wervelkolom en totale heup BMD gecombineerd worden, bleek een jaar na aanvang 83,9% (p < 0,001) en 65,7% van de patiënten die respectievelijk Bondenza 150 mg eens per maand of ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, responder te zijn.\nTwee jaar na aanvang voldeden 87,1% (p < 0,001) en 70,5% van de respectievelijk 150 mg eens per maand en 2,5 mg dagelijks groep aan dit criterium.\nBiochemische markers van botturnover Een klinisch significante reductie van de serum CTX-waarden werd gezien op alle meetmomenten, dat wil zeggen na 3, 6, 12 en 24 maanden.\nEen jaar na aanvang (primaire analyse) waren de mediane relatieve veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde - 76% voor de Bondenza 150 mg eens per maand dosering en - 67% voor de ibandroninezuur 2,5 mg dagelijkse dosering.\nTwee jaar na aanvang was de mediane relatieve verandering - 68% en - 62% voor respectievelijk de 150 mg maandelijkse dosering en de 2,5 mg dagelijkse dosering.\nEen jaar na aanvang werden 83,5% (p=0,006) van de patiënten die Bondenza 150 mg eens per maand ontvingen en 73,9% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, geïdentificeerd als responders (gedefinieerd als een vermindering ⥠50% ten opzichte van de uitgangwaarde).\nTwee jaar na aanvang werden 78,7% (p=0,002) en 65,6% van de patiënten geïdentificeerd als responders in respectievelijk de 150 mg maandelijkse dosering en de 2,5 mg dagelijkse dosering groepen.\nGebaseerd op de resultaten van studie BM 16549 wordt verwacht dat Bondenza 150 mg eens per maand minstens even effectief is bij het voorkomen van fracturen als ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.\nIbandroninezuur 2,5 mg dagelijks\nIn de initiële 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fractuurstudie (MF 4411), werd een statistisch significante en medisch relevante afname in de incidentie van nieuwe röntgenologische morfometrische en klinische vertebrale fracturen aangetoond (tabel 4).\nIn deze studie werd ibandroninezuur geëvalueerd bij orale doses van 2,5 mg dagelijks en 20 mg intermitterend als een experimenteel doseerregime.\nIbandroninezuur werd 60 minuten voor de eerste vloeistof- of voedselinname van de dag (post-dosis nuchtere periode) ingenomen.\nAan de studie namen vrouwen deel in de leeftijd van 55 tot 80 jaar, die tenminste 5 jaar postmenopauzaal waren en waarvan de BMD van de lumbale wervelkolom 2 tot 5 SD onder het premenopauzale gemiddelde (T-score) lag bij tenminste één wervel [L1-L4], en die één tot vier prevalente vertebrale fracturen hadden.\nAlle patiënten kregen 500 mg calcium en 400 IE vitamine D dagelijks.\nDe werkzaamheid werd geëvalueerd bij 2928 patiënten.\nIbandroninezuur 2,5 mg dagelijks toegediend toonde een statistisch significante en medisch relevante reductie in de incidentie van nieuwe vertebrale fracturen.\nDit regime verminderde het ontstaan van nieuwe röntgenologische wervelfracturen met 62% (p=0,0001) tijdens de drie jaar van de studie.\nEen relatieve risicovermindering van 61% werd waargenomen na 2 jaar (p=0.0006).\nEr werd geen statistisch significant verschil bereikt na 1 jaar van behandeling (p=0,056).\nHet anti- fractuureffect was consistent tijdens de duur van de studie.\nEr waren geen aanwijzingen voor het vervagen van het effect over de tijd.\n10 De incidentie van klinische vertebrale fracturen was ook significant afgenomen met 49% (p=0,011).\nHet sterke effect op vertebrale fracturen kwam bovendien tot uitdrukking door een statistisch significante reductie van lengteverlies in vergelijking met placebo (p < 0,0001).\nTabel 4:\nResultaten uit 3 jaar durende fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI)\nPlacebo (N=974)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)\nRelatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n62% (40,9; 75,1)\nIncidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n9,56% (7,5; 11,7)\n4,68% (3,2; 6,2)\nRelatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen\n49% (14,03; 69,49)\nIncidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar\n5,33% (3,73; 6,92) 1,26% (0,8; 1,7)\n2,75% (1,61; 3,89) 6,54% (6,1; 7,0)\nBMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.\n-0,69% (-1,0; -0,4)\n3,36% (3,0; 3,7)\nHet effect van de behandeling met ibandroninezuur werd verder beoordeeld in een analyse van de subpopulatie van patiënten die een uitgangswaarde lumbale wervelkolom BMD T-score hadden lager dan â 2,5.\nDe vermindering van het risico op vertebrale fracturen was zeer consistent met wat gezien werd in de gehele populatie.\nTabel 5:\nResultaten uit 3 jaars fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI) voor patiënten met een wervelkolom BMD T-score lager dan â 2,5 als uitgangswaarde\nPlacebo (N=587)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=575)\nRelatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n59% (34,5; 74,3)\nIncidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n12,54% (9,53; 15,55)\n5,36% (3,31; 7,41)\nRelatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen\n50% (9,49; 71,91)\nIncidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar\n6,97% (4,67; 9,27) 1,13% (0,6; 1,7)\n3,57% (1,89; 5,24) 7,01% (6,5; 7,6)\nBMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.\n-0,70% (-1,1; -0,2)\n3,59% (3,1; 4,1)\nVoor non-vertebrale fracturen werd binnen de gehele patiëntenpopulatie van studie MF441 geen reductie waargenomen, echter dagelijkse inname van ibandronaat bleek effectief te zijn in een hoog- risico subpopulatie (femurhals BMD T-score < -3,0), waar een non-vertebrale risicoreductie van 69% werd gezien.\nDagelijkse behandeling met 2,5 mg resulteerde in toenemende verhoging van BMD op vertebrale en non-vertebrale plaatsen van het skelet\n11 Drie-jaars wervelkolom BMD toename in vergelijking met placebo was 5,3% en 6,5% in vergelijking met de uitgangswaarde.\nToenames bij de heup ten opzichte van de uitgangswaarde waren 2,8% bij de femurhals, 3,4% bij de totale heup en 5,5% bij de trochanter.\nBiochemische markers van de botturnover (zoals urinair CTX en serumosteocalcine) vertoonden het verwachte patroon van suppressie tot pre-menopauzale spiegels en bereikten maximale suppressie binnen een periode van 3 tot 6 maanden.\nEen klinische betekenisvolle afname van 50% van de biochemische markers van botresorptie werd al na 1 maand na de start van de behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg waargenomen.\nVolgend op het stoppen van de behandeling, is er een terugkeer tot de pathologische snelheid van verhoogde botresorptie geassocieerd met postmenopauzale osteoporose van voor de behandeling.\nDe histologische analyse van botbiopsies na twee en drie jaar van behandeling van post-menopauzale vrouwen vertoonden bot van normale kwaliteit en geen indicatie van een mineralisatie defect.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe primaire farmacologische effecten van ibandroninezuur op het bot zijn niet direct gerelateerd aan de werkelijke plasmaconcentraties, zoals aangetoond in verscheidene studies bij dieren en bij mensen.\nAbsorptie De absorptie van ibandroninezuur in het bovenste deel van het maagdarmstelsel treedt snel op na orale toediening en plasmaconcentraties nemen op een dosis-proportionele wijze toe tot 50 mg orale inname; boven deze dosis werden meer dan dosis-proportionele toenames waargenomen.\nMaximale waargenomen plasmaconcentraties werden bereikt binnen 0,5 tot 2 uur (mediaan 1 uur) in nuchtere toestand en de absolute biologische beschikbaarheid was ongeveer 0,6%.\nDe mate van absorptie is verstoord wanneer het samen met voedsel of dranken (anders dan leidingwater) ingenomen wordt.\nDe biologische beschikbaarheid neemt met ongeveer 90% af wanneer ibandroninezuur wordt toegediend met een standaard ontbijt in vergelijking met de biologische beschikbaarheid die gezien wordt bij nuchtere personen.\nEr is geen betekenisvolle afname in biologische beschikbaarheid op voorwaarde dat ibandroninezuur ingenomen wordt 60 minuten voor het eerste voedsel van de dag.\nZowel de biologische beschikbaarheid als de BMD toenames zijn geringer wanneer voedsel of dranken binnen 60 minuten na inname van ibandroninezuur ingenomen worden.\nDistributie Na de initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.\nBij mensen is het klaarblijkelijke eliminatie distributievolume tenminste 90 L en de dosishoeveelheid die het bot bereikt, wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.\nEiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 85 %-87% (in vitro bepaald bij therapeutische geneesmiddel-concentraties), en er is dus een lage potentie voor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.\nMetabolisme Er zijn geen aanwijzingen dat ibandroninezuur gemetaboliseerd wordt bij dieren of mensen.\nEliminatie Het geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt verwijderd uit de circulatie via botabsorptie (naar schatting 40-50% bij postmenopauzale vrouwen) en het overblijfsel wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.\nHet niet geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt onveranderd uitgescheiden via de faeces.\nDe spreiding van de waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed, maar de klaarblijkelijke eliminatie halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10-72 uur.\nAangezien de berekende waarden voornamelijk afhankelijk zijn van de duur van de studie, de gebruikte dosis en gevoeligheid van de analysemethode, is de werkelijke eliminatie halfwaardetijd waarschijnlijk substantieel langer, overeenkomend met andere bisfosfonaten.\nVroege plasmaspiegels dalen snel; 10% van de piekwaarde wordt binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening bereikt.\nTotale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/ min.\nNierklaring (ongeveer 60 ml/ min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale\n12 klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.\nHet verschil tussen de klaarblijkelijke totale en nierklaring wordt verondersteld de opname in het bot weer te geven.\nFarmacokinetiek in bijzondere klinische situaties\nGeslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.\nRas Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs qua ibandroninezuur dispositie.\nEr zijn enkele gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.\nPatiënten met verstoorde nierfunctie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met verschillende maten van verstoorde nierfunctie is lineair gerelateerd aan creatinineklaring.\nEr is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring gelijk of groter dan 30 ml/ min), zoals aangetoond in studie BM 16549, waar de meerderheid van de patiënten een milde tot matig verstoorde nierfunctie had.\nPersonen met ernstig nierfalen (creatinineklaring minder dan 30 ml/ min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2- tot 3-voudige hogere plasmaconcentraties dan personen met normale nierfunctie en de totale klaring van ibandroninezuur was 44 ml/ min.\nNa intraveneuze toediening van 0,5 mg, namen totaal, renaal en niet-renale klaringen respectievelijk af met 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen, maar er was geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename in de blootstelling.\nVanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, wordt Bondenza bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).\nDe farmacokinetiek van ibandroninezuur werd niet beoordeeld bij patiënten met eindstadium nierziekte die onder controle gehouden wordt op een andere manier dan door hemodialyse.\nDe farmacokinetiek van ibandroninezuur bij deze patiënten is onbekend en ibandroninezuur dient onder deze omstandigheden niet gebruikt te worden.\nPatiënten met verstoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.\nDe lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur dat niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.\nDosisaanpassing is daarom niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nOuderen In een multivariatieanalyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.\nAangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd is dit de enige factor die in overweging dient te worden genomen (zie paragraaf nierfunctiestoornis).\nPediatrische populatie Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bondenza bij deze leeftijdsgroepen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxische effecten bij dieren, bijv. tekenen van nierbeschadiging, werden uitsluitend waargenomen bij honden bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn bij klinisch gebruik.\nMutageniteit / Carcinogeniteit:\nEr zijn geen aanwijzingen voor mogelijke carcinogeniteit waargenomen.\nTesten voor genotoxiciteit leverden geen bewijs van genetische activiteit van ibandroninezuur.\n13 Reproductietoxiciteit:\nEr was geen bewijs voor een direct foetaal toxisch of teratogeen effect van ibandroninezuur bij oraal behandelde ratten en konijnen en er waren geen bijwerkingen op de ontwikkeling van F1 nakomelingen bij ratten bij een geëxtrapoleerde blootstelling van tenminste 35 maal boven de humane blootstelling.\nBijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteitsstudies in de rat waren die bijwerkingen die waargenomen worden bij bisfosfonaten als klasse.\nZe omvatten een verminderd aantal innestelingplaatsen, abnormaal baringsproces (dystokie) en een verhoging van viscerale variaties (nierbekken ureter syndroom)\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern Lactose monohydraat Povidon Microkristallijne cellulose Crospovidon Stearinezuur Colloïdaal anhydraat silica\nTabletomhulsel Hypromellose Titaniumdioxide E171 Talk Macrogol 6000\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nBondenza 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in doordrukstrips (PVC/ PVDC) met 1 of 3 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n14 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 03/ 266/ 003 EU/ 1/ 03/ 266/ 004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n23.02.2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n15 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén voorgevulde spuit met 3 ml oplossing bevat 3 mg ibandroninezuur (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\nDe concentratie ibandroninezuur in de oplossing voor injectie is 1 mg per ml.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHeldere, kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1).\nEen reductie van het risico op vertebrale fracturen is aangetoond; de effectiviteit bij femurhalsfracturen is niet vastgesteld.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering:\nDe aanbevolen dosis van ibandroninezuur is 3 mg, toegediend als een intraveneuze injectie in 15-30 seconden, elke 3 maanden.\nPatiënten dienen aanvullend calcium en vitamine D te krijgen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).\nIndien een dosis gemist wordt, dient de injectie zodra het past, toegediend te worden.\nVervolgens dienen de injecties elke 3 maanden vanaf de datum van de laatste injectie toegediend te worden.\nSpeciale populaties Patiënten met nierinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie waarbij het serumcreatinine lager is dan of gelijk is aan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of waarbij de creatinineklaring (gemeten of geschat) groter is dan of gelijk is aan 30 ml/ min.\nBondenza injectie wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een serumcreatinine hoger dan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of met een creatinineklaring (gemeten of geschat) lager dan 30 ml/ min, vanwege de beperkte klinische gegevens uit studies met zulke patiënten (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).\nPatiënten met leverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).\nOuderen Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).\n16 Pediatrische populatie Er is geen relevante ervaring met Bondenza bij kinderen en Bondenza is niet onderzocht in de pediatrische populatie.\nWijze van toediening:\nVoor intraveneus gebruik.\nHet is vereist dat alleen intraveneus wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\n- hypocalciëmie (zie rubriek 4.4)\n- overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nToedieningsfouten Het is belangrijk dat de Bondenza injectie uitsluitend intraveneus wordt toegediend.\nEr dient voor gezorgd te worden dat Bondenza injectie niet intra-arterieel of paraveneus wordt toegediend, aangezien dit weefselbeschadiging kan veroorzaken.\nHypocalciëmie Bondenza kan, zoals andere intraveneus toegediende bisfosfonaten, een tijdelijke afname van de serumcalciumwaarden veroorzaken.\nBestaande hypocalciëmie dient gecorrigeerd te worden vóór aanvang van de behandeling met Bondenza injectie.\nAndere stoornissen in het bot- en mineraalmetabolisme dienen ook effectief behandeld te worden voor met de behandeling met Bondenza injectie gestart wordt.\nAlle patiënten dienen een adequate aanvullende hoeveelheid calcium en vitamine D te krijgen.\nNierfunctiestoornis Patiënten met andere aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken welke mogelijk bijwerkingen met betrekking tot de nieren veroorzaken, dienen regelmatig, in lijn met goed medisch handelen, gecontroleerd te worden tijdens de behandeling.\nVanwege de beperkte klinische ervaring, wordt Bondenza injectie niet aanbevolen bij patiënten met een serumcreatinine hoger dan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of met een creatinineklaring lager dan 30 ml/ min (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).\nOsteonecrose van de kaak Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/ of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.\nVeel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.\nOsteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.\nEen tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).\nTijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.\nVoor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.\nVoor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.\nDe klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.\n17 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGeneesmiddel-geneesmiddel interacties\nMetabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht omdat ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 iso-enzymen niet remt en het aangetoond is dat ibandroninezuur het lever cytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert.\nVerder is de plasma-eiwitbinding ongeveer 85% - 87% (in vitro bepaald bij therapeutische ibandroninezuur-concentraties) en daarom is er een lage potentie voor interacties met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.\nIbandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale uitscheiding en ondergaat geen enkele biotransformatie.\nDe secretieroute lijkt niet de bekende zure of basische transportsystemen te omvatten die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere actieve stoffen.\nFarmacokinetische interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben aangetoond dat er geen interactie plaatsvindt met tamoxifen of hormoonvervangende behandelingen (oestrogeen).\nNa gelijktijdige toediening met melfalan/ prednisolon bij patiënten met multipel myeloom werd geen interactie waargenomen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.\nStudies bij ratten hebben enige reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nBondenza mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.\nBorstvoeding Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.\nStudies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage hoeveelheden ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening.\nBondenza mag niet gebruikt worden tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van een orale behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg eenmaal daags werd geëvalueerd bij 1251 patiënten, behandeld in 4 placebogecontroleerde klinische studies; 73% van deze patiënten kwamen uit de registratie studie waarbij gedurende 3 jaar werd behandeld (MF4411).\nHet totale veiligheidsprofiel van ibandroninezuur 2,5 mg eenmaal daags was in al deze studies vergelijkbaar met dat van placebo.\nHet totale aandeel van patiënten die een bijwerking ondervonden, d. w. z. een bijwerking met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met de studiemedicatie, in de registratie studie (MF4411) was 19,8% voor ibandroninezuur en 17,9% voor placebo.\nTijdens de 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM16550) bleken de totale veiligheidsprofielen gelijkwaardig tussen de via intraveneuze injectie toegediende Bondenza 3 mg, 3-maandelijkse toediening en de dagelijkse dosis oraal toegediende ibandroninezuur 2,5 mg.\nHet totale aandeel van de patiënten die een bijwerking ondervonden, 26,0% en 28,6% Bondenza 3 mg injectie iedere 3 maanden en 20,4% en 22,6% voor de dagelijkse oraal ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg na één en twee jaar respectievelijk.\nDe meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in intensiteit.\nIn de meeste gevallen hadden de bijwerkingen niet tot gevolg dat de therapie werd beëindigd.\n18 Tabel 1 en tabel 2 geven een overzicht van bijwerkingen die na respectievelijk 1 en 2 jaar behandelen werden gezien tijdens de registratie fase III studie BM16550, gerapporteerd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie en gezien werden bij meer dan 1% van de met eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bondenza 3 mg of per intraveneuze injectie toegediende placebo plus oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg behandelde patiënten.\nBijwerkingen gemeld bij met Bondenza 3 mg injectie behandelde patiënten die met een frequentie gelijk aan of minder dan bij oraal behandelde patiënten gerapporteerd werden, zijn niet in het overzicht opgenomen.\nTabel 1 en 2 geven tevens de bijwerkingen weer die gezien werden bij patiënten die 3 jaar werden behandeld met oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg tijdens de anti-fractuurstudie (MF4411).\nVoor beide studies zijn de bijwerkingen weergegeven met een hogere incidentie voorkwamen bij met ibandroninezuur behandelde patiënten dan bij met placebo behandelde patiënten van de studie MF4411.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 1:\nVaak voorkomende bijwerkingen (> 1/ 100, ⤠1/ 10) uit de fase III osteoporose studie BM16550 na één jaar behandelen en uit de fase III anti-fractuurstudie MF4411 (drie jaar durende studie), die door de onderzoeker beschouwd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie.\n1-jaars gegevens uit studie BM16550\n3-jaars gegevens uit\nstudie MF 4411\nSysteem / Orgaan- klasse Bijwerking\nBondenza injectie Placebo injectie + 3 mg elke 3 maanden oraal (N=469) ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks Aant. meldingen (%) (N=465)\nOraal ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)\nPlacebo (N=975) Aant. meldingen\nMaagdarmstelsel- aandoeningen\nAant. meldingen (%)\nAant. meldingen (%)\n(%)\nGastritis Diarree Buikpijn Dyspepsie Misselijkheid Obstipatie Skeletspierstelsel- aandoeningen\n5 (1,1) 4 (0,9) 5 (1,1) 2 (0,4) 13 (2,8) 15 (3,2) 12 (2,6) 18 (3,9) 8 (1,7) 12 (2,6) 5 (1,1) 7 (1,5)\n7 (0,7) 14 (1,4) 21 (2,1) 40 (4,1) 18 (1,8) 3 (0,3)\n5 (0,5) 10 (1,0) 28 (2,9) 26 (2,7) 22 (2,3) 9 (0,9)\nSkeletmusculatuur betreffende pijn\n5 (1,1) 2 (0,4)\n-\n-\nArtralgie Myalgie Algemene aandoeningen\n11 (2,3) 4 (0,9) 8(1,7) 4 (0,9)\n4 (0,4) 18 (1,8)\n4 (0,4) 8 (0,8)\nGriepachtige symptomen*\n22 (4,7) 4 (0,9)\n3 (0,3)\n2 (0,2)\nVermoeidheid Zenuwstelsel- aandoeningen\n5 (1,1) 2 (0,4)\n3 (0,3)\n4 (0,4)\nHoofdpijn Huidaandoeningen\n5 (1,1) 3 (0,6)\n8 (0,8)\n6 (0,6)\nRash\n4 (0,9) 3 (0,6)\n12 (1,2)\n7 (0,7)\n19 MedDRA version 7.0\n* Tijdelijke griepachtige symptomen, met name geassocieerd met de eerste dosis, zijn gerapporteerd bij patiënten die Bondenza 3 mg elke 3 maanden als intraveneuze injectie kregen toegediend.\nGriepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust en botpijn.\nZulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.\nTabel 2:\nVaak voorkomende bijwerkingen (> 1/ 100, ⤠1/ 10) uit de fase III osteoporose studie BM16550 na twee jaar behandelen (cumulatieve gegevens) en uit de fase III anti-fractuurstudie MF4411 (drie jaar durende studie), die door de onderzoeker beschouwd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie.\n2-jaars gegevens uit studie BM16550\n3-jaars gegevens uit\nstudie MF 4411\nSysteem / klasse Bijwerking\nOrgaan-\nBondenza injectie Placebo injectie + 3 mg elke 3 maanden oraal (N=469) ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks Aant. meldingen (%) (N=465)\nOraal ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)\nPlacebo (N=975) Aant. meldingen\nAant. meldingen (%)\nAant. meldingen (%)\n(%)\nMaagdarmstelsel- aandoeningen Gastritis\n6 (1,3)\n4 (0,9)\n7 (0,7)\n5 (0,5)\nDiarree\n5 (1,1)\n3 (0,6)\n14 (1,4)\n10 (1,0)\nBuikpijn Dyspepsie Misselijkheid Obstipatie Skeletspierstelsel- aandoeningen\n17 (3,6) 14 (3,0) 8 (1,7) 5 (1,1)\n21 (4,5) 19 (4,1) 13 (2,8) 7 (1,5)\n21 40 18 3\n(2,1) (4,1) (1,8) (0,3)\n28 26 22 9\n(2,9) (2,7) (2,3) (0,9)\nSkeletmusculatuur betreffende pijn\n5 (1,1)\n2 (0,4)\n-\n-\nArtralgie Myalgie Rugpijn Algemene aandoeningen\n13 (2,8) 8(1,7) 5 (1,1)\n4(0,9) 4 (0,9) 1 (0,2)\n4 (0,4) 18 (1,8) 3 (0,3)\n4 (0,4) 8 (0,8) 2 (0,2)\nGriepachtige symptomen*\n21 (4,5)\n4 (0,9)\n3 (0,3)\n2 (0,2)\nVermoeidheid Zenuwstelsel- aandoeningen\n5 (1,1)\n2 (0,4)\n3 (0,3)\n4 (0,4)\nHoofdpijn Huidaandoeningen\n6 (1,3)\n3 (0,6)\n8 (0,8)\n6 (0,6)\nRash MedDRA version 8.0\n4 (0,9)\n4 (0,9)\n12 (1,2)\n7 (0,7)\n* Tijdelijke griepachtige symptomen, met name geassocieerd met de eerste dosis, zijn gerapporteerd bij patiënten die Bondenza 3 mg elke 3 maanden als intraveneuze injectie kregen toegediend.\nGriepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust en botpijn.\nZulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.\n20 Bijwerkingen uit studie BM16650 die voorkwamen met een frequentie ⤠1%:\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSoms (> 1/ 1.000 en < 1/ 100) Skeletspierstelselaandoeningen\nBotpijn\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nAsthenie Toedieningsplaatsreacties\nBloedvataandoeningen\nFlebitis/ tromboflebitis\nZelden (> 1/ 10.000 en < 1/ 1.000)\nImmuunsysteemaandoeningen:\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nOvergevoeligheidsreacties Angio-oedeem Zwelling/ oedeem in gezicht Urticaria\nLaboratoriumonderzoeken:\nIn de 3 jaar durende registratie studie met oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg (MF 4411) was er in vergelijking met placebo geen verschil voor wat betreft de laboratoriumafwijkingen indicatief voor lever- of nierdisfunctie, een verstoord hematologisch systeem, hypocalciëmie of hypofosfatemie.\nEveneens werd tussen de groepen in de registratie studie met eens per 3 maanden toegediende Bondenza 3 mg injectie (BM16550) geen verschil gezien.\nPost-marketing ervaring Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.\nDe meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.\nOsteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/ of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).\nDe diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bondenza.\nGebaseerd op kennis over deze klasse van stoffen, kan intraveneuze overdosering resulteren in hypocalciëmie, hypofosfatemie en hypomagnesiëmie.\nKlinisch relevante verlaging van serumspiegels van calcium, fosfor en magnesium dienen respectievelijk gecorrigeerd te worden middels intraveneuze toediening van calciumgluconaat, kalium- of natriumfosfaat en magnesiumsulfaat.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nBisfosfonaten, ATC-code:\nM05B A06\nWerkingsmechanisme Ibandroninezuur is een zeer krachtig bisfosfonaat behorend tot de stikstof-bevattende groep bisfosfonaten, die selectief werken op botweefsel en specifiek de osteoclastactiviteit remmen zonder direct de botvorming te beïnvloeden.\nHet interfereert niet met de osteoclastaanmaak.\nIbandroninezuur geeft een progressieve netto verhoging van de botmassa en een verminderde incidentie van fracturen door middel van de vermindering van toegenomen bot turnover tot premenopauzale waarden bij postmenopauzale vrouwen.\n21 Farmacodynamische effecten De farmacodynamische werking van ibandroninezuur is remming van de botresorptie.\nIn vivo ibandroninezuur voorkomt botafbraak experimenteel veroorzaakt door het stilleggen van gonadefunctie, retinoïden, tumoren of tumorextracten.\nBij jonge (snel groeiende) ratten, wordt de endogene botresorptie ook geremd, wat leidt tot toegenomen normale botmassa in vergelijking met onbehandelde dieren.\nDiermodellen bevestigen dat ibandroninezuur een zeer krachtige remmer is van de osteoclastactiviteit.\nBij groeiende ratten was er geen bewijs voor verstoorde mineralisatie, zelfs niet bij doses meer dan 5000 maal de dosis vereist voor osteoporose behandeling.\nZowel dagelijkse als intermitterende (met verlengde dosisvrije intervallen) langdurige toediening bij ratten, honden en apen werd in verband gebracht met de vorming van nieuw bot van normale kwaliteit en gelijkblijvende of toegenomen mechanische sterkte, zelfs bij doses in het toxische gebied.\nBij mensen werd de effectiviteit van zowel dagelijkse als intermitterende toediening (dosisvrij interval van 9-10 weken) van ibandroninezuur bevestigd in een klinische studie (MF4411), waarin de ibandroninezuur anti-fractuureffectiviteit werd aangetoond.\nIn diermodellen geeft ibandroninezuur biochemische veranderingen die een aanwijzing zijn voor dosis-afhankelijke remming van botresorptie, inclusief suppressie van urine biochemische merkers van bot collageenafbraak (zoals deoxypyridinoline en cross-linked N-telopeptiden van type I collageen (NTX)).\nZowel dagelijkse, intermitterende (met een dosisvrij interval van 9-10 weken per kwartaal) orale als intraveneuze ibandroninezuur doses bij postmenopauzale vrouwen veroorzaakten biochemische veranderingen indicatief voor dosisafhankelijke remming van botresorptie.\nBondenza intraveneuze injectie verlaagde de spiegels van plasma C-telopeptide van de alfa keten van type I collageen (CTX) binnen 3-7 dagen na het starten van de behandeling en verlaagde osteocalcinespiegels binnen 3 maanden.\nNa het beëindigen van de behandeling keren de pathologische verhoogde botresorptiewaarden, geassocieerd met postmenopauzale osteoporose, van voor de behandeling terug.\nDe histologische analyse van botbiopsies na twee en drie jaar behandeling van postmenopauzale vrouwen met orale eenmaal daagse doses ibandroninezuur 2,5 mg en intermitterende intraveneuze doses tot 1 mg elke 3 maanden, toonde bot van normale kwaliteit en er was geen indicatie van een mineralisatiedefect.\nEen verwachte afname van bot turnover, normale kwaliteit van bot en afwezigheid van mineralisatieafwijkingen werden tevens gezien na twee jaar behandelen met Bondenza 3 mg injectie.\nKlinische werkzaamheid Onafhankelijke risicofactoren, bijvoorbeeld lage BMD, leeftijd, het voorkomen van eerder opgelopen fracturen, een familiehistorie van fracturen en hoge botturnover, dienen beoordeeld te worden, met als doel vrouwen te identificeren met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen.\nBondenza 3 mg injectie elke 3 maanden\nBotmineraaldichtheid (BMD)\nEens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bondenza 3 mg bleek minstens zo effectief als oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg, tijdens een 2 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, non-inferioriteitsstudie (BM16550) bij postmenopauzale vrouwen (1386 vrouwen tussen de 55 en 80 jaar) met osteoporose (lumbale wervelkolom BMD T- score lager dan -2,5 SD bij aanvang).\nDit werd aangetoond in zowel de primaire analyse 1 jaar na aanvang en in de bevestigende eindpuntanalyse twee jaar na aanvang (zie Tabel 3).\n22 De primaire analyse van gegevens uit studie BM16550 1 jaar na aanvang en de bevestigende analyse 2 jaar na aanvang toonde de non-inferioriteit van behandeling met elke 3 maanden 3 mg per injectie vergeleken met eenmaal daags 2,5 mg oraal aan, in termen van gemiddelde toename van de BMD van de lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter (Tabel 3).\nTabel 3:\nGemiddelde relatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter BMD één jaar na aanvang (primaire analyse) en twee jaar na aanvang van de behandeling (Per-Protocol Populatie) in studie BM16550.\nGegevens 1 jaar na aanvang uit studie BM16550\nGegevens 2 jaar na aanvang uit studie BM16550\nGemiddelde relatieve verandering ten opzichte van uitgangswaarde% [95% BI] Lumbale wervelkolom L2- L4 BMD\nibandroninezuur Bondenza 3 mg 2,5 mg eenmaal injectie elke 3 daags maanden (N=377) (N=365) 3,8 [3,4 - 4,2] 4,8 [4,5 - 5,2]\nibandroninezuur Bondenza 3 mg 2,5 mg eenmaal injectie elke 3 daags maanden (N=334) (N=334) 4,8 [4,3 - 5,4] 6,3 [5,7 - 6,8]\nTotale heup BMD Femurhals BMD Trochanter BMD\n1,8 [1,5 - 2,1] 2,4 [2,0 - 2,7] 1,6 [1,2 - 2,0] 2,3 [1,9 - 2,7] 3,0 [2,6 - 3,4] 3,8 [3,2 - 4,4]\n2,2 [1,8 - 2,6] 3,1 [2,6 - 3,6] 2,2 [1,8 - 2,7] 2,8 [2,3 - 3,3] 3,5 [3,0 - 4,0] 4,9 [4,1 - 5,7]\nVerder bleek eens per 3 maanden toegediende Bondenza 3 mg injectie voor toename in lumbale wervelkolom BMD superieur te zijn aan oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg, in een prospectief geplande analyse één jaar na aanvang, p < 0,001, en twee jaar na aanvang, p < 0,001.\nVoor lumbale wervelkolom BMD, 92,1% van de patiënten die 3 mg per injectie elke 3 maanden toegediend hadden gekregen vertoonden een toegenomen of gelijk gebleven BMD na 1 jaar behandeling (d. w. z. responders) vergeleken met 84,9% van de patiënten die 2,5 mg eenmaal daags oraal innamen (p=0,002).\nNa 2 jaar behandelen had 92,8% van de patiënten die 3 mg per injectie kregen toegediend en 84,7% van de patiënten die oraal 2,5 mg innamen een toegenomen of gelijk gebleven lumbale wervelkolom BMD (p=0,001).\nVoor totale heup BMD, waren 82,3% van de patiënten die 3 mg per injectie elke 3 maanden toegediend hadden gekregen responder na 1 jaar behandeling, vergeleken met 75,1% van de patiënten die 2,5 mg eenmaal daags oraal ingenomen hadden (p=0,02).\nNa 2 jaar behandelen had 85,6% van de patiënten die 3 mg per injectie kregen toegediend en 77,0% van de patiënten die oraal 2,5 mg innamen een toegenomen of gelijk gebleven totale heup BMD (p=0,004).\nHet aandeel van patiënten met een toegenomen of gelijk gebleven BMD na 1 jaar van zowel de lumbale wervelkolom en totale heup was 76,2% in de 3 mg injectie elke 3 maanden arm en 67,2% in de 2,5 mg eenmaal daags orale arm (p=0,007).\nNa twee jaar voldeden 80,1% en 68,8% van de patiënten aan dit criterium in respectievelijk de 3 mg injectie elke 3 maanden arm en de 2,5 mg eenmaal daags arm (p=0,001).\nBiochemische markers van bot turnover\nKlinisch significante reducties van de serum CTX-waarden werd gezien op alle meetmomenten.\nNa twaalf maanden waren de mediane relatieve veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde - 58,6% voor de eens per 3 maanden intraveneuze 3 mg dosering en -62,6% voor de eenmaal daagse orale 2,5 mg dosering.\nTevens werd 64,8% van de patiënten die 3 mg elke 3 maanden per injectie kregen toegediend gekarakteriseerd als responder (gedefinieerd als een afname ⥠50% t. o. v. de uitgangswaarde), vergeleken met 64,9% van de patiënten die 2,5 mg dagelijks oraal innamen.\nSerum CTX-afname werd gedurende 2 jaar gehandhaafd, waarbij meer dan de helft van de patiënten in beide behandelingsgroepen gekarakteriseerd werd als responder.\n23 Gebaseerd op de resultaten van studie BM16550 wordt verwacht dat eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bondenza 3 mg minstens even effectief is bij het voorkomen van fracturen als de orale behandeling met eenmaal daags ibandroninezuur 2,5 mg.\nIbandroninezuur eenmaal daags 2,5 mg tabletten\nIn de initiële 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fractuurstudie (MF4411), werd een statistisch significante en medisch relevante afname in de incidentie van nieuwe röntgenologische morfometrische en klinische vertebrale fracturen aangetoond (tabel 4).\nIn deze studie werd ibandroninezuur geëvalueerd bij orale doses van 2,5 mg dagelijks en 20 mg intermitterend als een experimenteel doseerregime.\nIbandroninezuur werd 60 minuten voor de eerste vloeistof- of voedselinname van de dag (post-dosis nuchtere periode) ingenomen.\nAan de studie namen vrouwen deel in de leeftijd van 55 tot 80 jaar, die tenminste 5 jaar postmenopauzaal waren en waarvan de BMD van de lumbale wervelkolom -2 tot -5 SD onder het premenopauzale gemiddelde (T-score) lag bij tenminste één wervel [L1-L4], en die één tot vier prevalente vertebrale fracturen hadden.\nAlle patiënten kregen 500 mg calcium en 400 IE vitamine D dagelijks.\nDe werkzaamheid werd geëvalueerd bij 2928 patiënten.\nIbandroninezuur 2,5 mg dagelijks toegediend toonde een statistisch significante en medisch relevante reductie in de incidentie van nieuwe vertebrale fracturen.\nDit regime verminderde het ontstaan van nieuwe röntgenologische wervelfracturen met 62% (p=0,0001) tijdens de drie jaar van de studie.\nEen relatieve risicovermindering van 61% werd waargenomen na 2 jaar (p=0,0006).\nEr werd geen statistisch significant verschil bereikt na 1 jaar van behandeling (p=0,056).\nHet anti- fractuureffect was consistent tijdens de duur van de studie.\nEr waren geen aanwijzingen voor het vervagen van het effect over de tijd.\nDe incidentie van klinische vertebrale fracturen was ook significant afgenomen met 49% na 3 jaar (p=0,011).\nHet sterke effect op vertebrale fracturen kwam bovendien tot uitdrukking door een statistisch significante reductie van lengteverlies in vergelijking met placebo (p < 0,0001).\nTabel 4:\nResultaten uit 3 jaar durende fractuurstudie MF4411 (%, 95% BI)\nPlacebo (N=974)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)\nRelatieve risico afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n62% (40,9 - 75,1)\nIncidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen\n9,56% (7,5 - 11,7)\n4,68% (3,2 - 6,2) 49% (14,03 - 69,49)\nIncidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar\n5,33% (3,73 - 6,92) 1,26% (0,8 - 1,7) -0,69% (-1,0 - -0,4)\n2,75% (1,61 - 3,89) 6,54% (6,1 - 7,0) 3,36% (3,0 - 3,7)\nHet effect van de behandeling met ibandroninezuur werd verder beoordeeld in een analyse van de subpopulatie van patiënten die een uitgangswaarde lumbale wervelkolom BMD T-score hadden lager dan â 2,5 (tabel 5).\nDe vermindering van het risico op vertebrale fracturen was zeer consistent met wat gezien werd in de gehele populatie.\n24 Tabel 5:\nResultaten uit 3 jaars fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI) voor patiënten met een wervelkolom BMD T-score lager dan â 2,5 als uitgangswaarde.\nPlacebo (N=587)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=575)\nRelatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n59% (34,5 - 74,3)\nIncidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen\n12,54% (9,53 - 15,55)\n5,36% (3,31 - 7,41) 50% (9,49 - 71,91)\nIncidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.\n6,97% (4,67 - 9,27) 1,13% (0,6 - 1,7) -0,70% (-1,1 - -0,2)\n3,57% (1,89 - 5,24) 7,01% (6,5 - 7,6) 3,59% (3,1 - 4,1)\nVoor non-vertebrale fracturen werd binnen de gehele patiëntenpopulatie van studie MF441 geen reductie waargenomen, echter dagelijkse inname van ibandronaat bleek effectief te zijn in een hoog- risico subpopulatie (femurhals BMD T-score < -3,0), waar een non-vertebrale risicoreductie van 69% werd gezien.\nDagelijkse orale behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg tabletten resulteerde in progressieve verhogingen van BMD op vertebrale en non-vertebrale plaatsen van het skelet\nDrie-jaars wervelkolom BMD-toename in vergelijking met placebo was 5,3% en 6,5% in vergelijking met de uitgangswaarde.\nToenames bij de heup ten opzichte van de uitgangswaarde waren 2,8% bij de femurhals, 3,4% bij de totale heup en 5,5% bij de trochanter.\nBiochemische markers van de bot turnover (zoals urinair CTX en serumosteocalcine) vertoonden het verwachte patroon van suppressie tot premenopauzale spiegels en bereikten maximale suppressie binnen een periode van 3 tot 6 maanden gebruik van eenmaal daags ibandroninezuur 2,5 mg.\nEen klinische betekenisvolle afname van 50% van de biochemische markers van botresorptie werd al na 1 maand na de start van de behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg waargenomen.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe primaire farmacologische effecten van ibandroninezuur op het bot zijn niet direct gerelateerd aan de werkelijke plasmaconcentraties, zoals aangetoond in verscheidene studies bij dieren en bij mensen.\nPlasmaconcentraties van ibandroninezuur stijgen in een dosis-proportionele wijze na intraveneuze toediening van 0,5 mg tot 6 mg.\nAbsorptie Niet van toepassing.\nDistributie Na de initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.\nBij mensen is het klaarblijkelijke uiterste eliminatie-distributievolume tenminste 90 L en de dosishoeveelheid die het bot bereikt, wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.\nEiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 85 %-87% (in vitro bepaald bij therapeutische ibandroninezuur-concentraties), en er is dus een lage potentie voor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.\n25 Metabolisme Er zijn geen aanwijzingen dat ibandroninezuur gemetaboliseerd wordt bij dieren of mensen.\nEliminatie Ibandroninezuur wordt verwijderd uit de circulatie via botabsorptie (naar schatting 40-50% bij postmenopauzale vrouwen) en het overblijfsel wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.\nDe spreiding van de waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed, de klaarblijkelijke eliminatie-halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10-72 uur.\nAangezien de berekende waarden voornamelijk afhankelijk zijn van de duur van de studie, de gebruikte dosis en de gevoeligheid van de analysemethode, is de werkelijke eliminatie-halfwaardetijd waarschijnlijk substantieel langer, overeenkomend met andere bisfosfonaten.\nVroege plasmaspiegels dalen snel; 10% van de piekwaarde wordt binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening bereikt.\nTotale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/ min.\nNierklaring (ongeveer 60 ml/ min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.\nHet verschil tussen de klaarblijkelijke totale en nierklaring wordt verondersteld de opname in het bot weer te geven.\nFarmacokinetiek in bijzondere klinische situaties\nGeslacht De farmacokinetiek van ibandroninezuur is vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.\nRas Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs qua ibandroninezuur dispositie.\nEr zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten van Afrikaanse herkomst.\nPatiënten met nierinsufficiëntie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende graad van nierinsufficiëntie is lineair gerelateerd aan de creatinineklaring (CLcr).\nEr is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (CLcr gelijk of groter dan 30 ml/ min).\nPersonen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr minder dan 30 ml/ min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2- tot 3-voudige hogere plasmaconcentraties dan personen met een normale nierfunctie en de totale klaring van ibandroninezuur was 44 ml/ min.\nNa intraveneuze toediening van 0,5 mg ibandroninezuur, namen totaal, renaal en niet-renale klaringen respectievelijk af met 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen, maar er was geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename in de blootstelling.\nVanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, wordt Bondenza bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).\nDe farmacokinetiek van ibandroninezuur bij patiënten met eindstadium nierziekte werd alleen bij een klein aantal hemodialyse patiënten onderzocht.\nDaardoor is de farmacokinetiek van ibandroninezuur bij patiënten die niet gedialyseerd worden onbekend.\nVanwege de beperkte hoeveelheid gegevens, dient ibandroninezuur niet gebruikt te worden bij patiënten met eindstadium nierziekte.\nPatiënten met leverinsufficiëntie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.\nDe lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur, dat niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.\nDosisaanpassing is daarom niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\n26 Ouderen In een multivariatie-analyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.\nAangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd, is de nierfunctie de enige factor die in overweging dient te worden genomen (zie paragraaf nierinsufficiëntie).\nPediatrische populatie Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bondenza bij deze leeftijdsgroepen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxische effecten, bijv. tekenen van nierbeschadiging, werden bij honden uitsluitend waargenomen bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn bij klinisch gebruik.\nMutageniteit / Carcinogeniteit:\nEr zijn geen aanwijzingen voor mogelijke carcinogeniteit waargenomen.\nTesten voor genotoxiciteit leverden geen bewijs van genetische activiteit van ibandroninezuur.\nReproductietoxiciteit:\nSpecifieke studies voor de 3-maandelijkse dosering zijn niet uitgevoerd.\nUit studies met dagelijkse i. v. doseringen, werd geen bewijs voor een direct foetaal toxisch of teratogeen effect van ibandroninezuur bij ratten en konijnen gevonden.\nDe gewichtstoename was afgenomen bij F1 nakomelingen van ratten.\nAndere bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteitsstudies in de rat, waren dezelfde bijwerkingen die waargenomen worden bij bisfosfonaten als klasse.\nZe omvatten een verminderd aantal innestelingplaatsen, abnormaal baringsproces (dystokie) en een verhoging van viscerale variaties (nierbekken ureter syndroom)\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride IJsazijn Natriumacetaat trihydraat Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nBondenza oplossing voor injectie mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen of andere intraveneus toegediende geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde spuiten (5 ml), gemaakt van kleurloos glas type I en de grijze rubberen plunjer en het afsluitdopje zijn gemaakt van fluororesine-gelamineerd butylrubber, met 3 ml oplossing voor injectie.\nVerpakkingen met 1 voorgevulde spuit en 1 injectienaald of 4 voorgevulde spuiten en 4 injectienaalden.\n27 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nWanneer het product toegediend wordt via een bestaande intraveneuze infuuslijn, dient het infusaat beperkt te worden tot isotone zoutoplossing of 50 mg/ ml (5%) glucose-oplossing.\nDit geldt ook voor oplossingen gebruikt voor het spoelen van een vlinder of andere medische hulpmiddelen.\nAlle ongebruikte oplossing voor injectie, spuiten en injectienaalden dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 03/ 266/ 005 EU/ 1/ 03/ 266/ 006\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n23.02.2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n28 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n29 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nFilmomhulde tabletten:\nRoche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland\nOplossing voor injectie in voorgevulde spuit:\nRoche Diagnostics GmbH Sandhoferstrasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠AAN DE VERGUNNINGHOUDER GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel\nâ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het indienen van jaarlijkse PSURs, tenzij anders aangegeven door de CHMP.\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient ervoor te zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in het document â Description of the PharmacoVigilance systemâ ingediend op 16 november 2005, en alle eventuele updates, is ingevoerd en functioneert vóór en tijdens het op de markt zijn van het product.\nRisk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe de onderzoeken en bijkomende activiteiten betreffende farmacovigilantie uit te voeren zoals beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in het Risk Management Plan (RMP), rapport nr.\n1021880 ingediend op 23 mei 2006, en eventuele updates van het RMP zoals geaccordeerd door de CHMP.\nVolgens de CHMP Richtlijn betreffende Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het RMP ingediend worden op hetzelfde tijdstip als de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\n30 Bovendien dient een geactualiseerd RMP te worden ingediend:\nâ¢\nWanneer er nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificaties, het huidige Farmacovigilantieplan of de risicobeperkende activiteiten\nâ¢\nBinnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeperking) mijlpaal\nâ¢\nOp verzoek van de EMEA\n31 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n32 A.\nETIKETTERING\n33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondenza 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg ibandroninezuur (als ibandroninenatrium monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat tevens lactose.\nZie de bijsluiter voor aanvullende informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 filmomhulde tablet 3 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nEen keer per maand een tablet Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen\nMaand 1 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten Maand 2 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten Maand 3 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten\nNoteer de datum waarop u de tablet inneemt Open\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n34 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/266/003 1 filmomhulde tablet EU/1/03/266/004 3 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\nbondenza 150 mg\n35 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERFOLIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMID DEL\nBondenza 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nOVERIGE\n36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING - 1 VOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nEen voorgevulde spuit met 3 ml oplossing bevat 3 mg ibandroninezuur (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook natriumchloride, ijsazijn, natriumacetaat trihydraat, water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\noplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit + 1 injectienaald 4 voorgevulde spuiten + 4 injectienaalden\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nAlleen voor intraveneus gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n37 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/266/005 1 voorgevulde spuit EU/1/03/266/006 4 voorgevulde spuiten\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\n[Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar]\n38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nVOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur Alleen voor i.v. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 mg/3 ml\n6.\nOVERIGE\n39 B.\nBIJSLUITER\n40 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBONDENZA 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\nOnthouden wanneer Bondenza ingenomen moet worden met behulp van de stickers voor uw persoonlijke kalender 1.\nWat is Bondenza en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Bondenza inneemt 3.\nHoe wordt Bondenza ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Bondenza 6.\nAanvullende informatie\nBlz\n1.\nWAT IS BONDENZA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nBondenza behoort tot de groep van geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.\nHet bevat ibandroninezuur.\nHet bevat geen hormonen.\nBondenza kan botverlies tegengaan door het voorkomen van verdere botafbraak en het verhogen van de botmassa bij de meeste vrouwen die het middel innemen, hoewel zij het verschil niet zullen kunnen zien of voelen.\nBondenza kan het risico op botbreuken (fracturen) verminderen.\nEen vermindering van wervelfracturen is aangetoond, maar niet van heupfracturen.\nBondenza is aan u voorgeschreven om osteoporose te behandelen omdat u een verhoogd risico op fracturen heeft.\nEen vermindering van het risico op wervelfracturen is aangetoond, maar niet van het risico op heupfracturen.\nOsteoporose is het dunner en brozer worden van het bot.\nDit komt vaak voor bij vrouwen na de menopauze (overgang).\nTijdens de menopauze stoppen de eierstokken van een vrouw met het aanmaken van het vrouwelijke hormoon oestrogeen.\nDit hormoon helpt om het skelet van de vrouw gezond te houden.\nHoe eerder een vrouw in de menopauze komt, des te groter is haar risico op fracturen als gevolg van osteoporose.\nAndere factoren die het risico op fracturen kunnen verhogen, zijn:\n- niet genoeg calcium en vitamine D in het dieet\n- roken of overmatig alcoholgebruik\n- niet genoeg lopen of andere oefeningen die uw botten belasten\n- een familiegeschiedenis van osteoporose.\nVeel mensen met osteoporose hebben geen symptomen.Wanneer u geen symptomen heeft, kan het zijn dat u niet weet dat u de aandoening heeft.\nOsteoporose kan er echter voor zorgen dat u sneller botten breekt wanneer u valt of zich stoot.\nEen gebroken bot na de leeftijd van 50 jaar kan een teken zijn van osteoporose.\nOsteoporose kan ook rugpijn, lengteverlies en een kromme rug veroorzaken.\n41 Bondenza voorkomt het verlies van bot bij osteoporose en helpt om bot weer op te bouwen.\nDaarom zorgt Bondenza ervoor dat het bot minder makkelijk breekt.\nEen gezonde levensstijl zal ook helpen om zoveel mogelijk voordeel van uw behandeling te hebben.\nDit omvat het eten van een uitgebalanceerd dieet, rijk aan calcium en vitamine D, wandelen of het doen van andere oefeningen die de botten belasten, niet roken en niet teveel alcohol drinken.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDENZA INNEEMT\nNeem Bondenza niet in\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere\nbestanddelen van Bondenza.\n- Als u een laag calciumgehalte in het bloed heeft of deze in het verleden heeft gehad.\nOverleg in dat geval met uw arts.\nGeef Bondenza niet aan kinderen of jongeren.\nWees extra voorzichtig met Bondenza Sommige mensen moeten extra voorzichtig zijn wanneer zij Bondenza gebruiken.\nRaadpleeg uw arts:\n- Wanneer u stoornissen heeft van het mineraal metabolisme (zoals vitamine D gebrek)\n- Wanneer u niet kunt staan of rechtop kunt zitten gedurende een uur achter elkaar\n- Wanneer uw nieren niet normaal functioneren.\n- Wanneer u ooit problemen met uw slokdarm heeft gehad (de buis die uw mond verbindt met uw\nmaag).\nSlokdarmproblemen kunnen klachten geven zoals: ernstige pijn in de borst, ernstige pijn na het slikken van voedsel en/of dranken, ernstige misselijkheid of overgeven.\nAls u deze symptomen krijgt, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\n- Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige o peratie zult\nondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bondenza.\nGebruik met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nIn het bijzonder:\n- Supplementen die calcium, magnesium, ijzer of aluminium bevatten, omdat deze de\nwerking van Bondenza kunnen beïnvloeden.\n- Aspirine en andere niet-steroïdale anti-ontstekingsmiddelen (NSAIDs) (onder andere\nibuprofen, natriumdiclofenac en naproxen) kunnen de maag en darm irriteren.\nBisfosfonaten (zoals Bondenza) kunnen dat ook doen.\nWees dus extra voorzichtig als u pijnstillers of ontstekingsremmers neemt terwijl u Bondenza gebruikt.\nNadat u uw maandelijkse Bondenza tablet heeft doorgeslikt moet u 1 uur wachten voordat u andere geneesmiddelen neemt, waaronder spijsverteringstabletten of medicijnen, calcium supplementen of vitaminen.\nInname van Bondenza met voedsel en drank Neem Bondenza niet in met voedsel.\nBondenza werkt minder goed als het samen met voedsel ingenomen wordt.\nU mag leidingwater drinken, maar geen andere vloeistoffen (zie 3.\nHOE WORDT BONDENZA INGENOMEN).\n42 Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Bondenza niet wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nWanneer u borstvoeding geeft, kan het zijn dat u hiermee moet stoppen om Bondenza te mogen gebruiken.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines U mag rijden en machines bedienen, omdat het erg onwaarschijnlijk is dat Bondenza invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Bondenza Bondenza bevat de hulpstof lactose.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT BONDENZA INGENOMEN\nNeem Bondenza altijd exact zoals uw arts het u verteld heeft.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nDe gebruikelijke dosis van Bondenza is 1 tablet eens per maand.\nHet innemen van uw maandelijkse tablet Het is belangrijk dat u deze instructies nauwkeurig opvolgt.\nZij zijn opgesteld om ervoor te zorgen dat uw Bondenza tablet uw maag snel bereikt, waardoor de kans op irritatie afneemt.\n- Neem 1 Bondenza 150 mg tablet eens per maand.\n- Kies een dag van de maand die gemakkelijk te onthouden is.\nU kunt bijvoorbeeld steeds\ndezelfde datum kiezen (zoals de eerste dag van elke maand) of dezelfde dag (zoals de eerste zondag van elke maand) om uw Bondenza tablet in te nemen.\nKies een datum die het beste bij uw routine past.\n- Neem uw Bondenza tablet tenminste 6 uur nadat u voor het laatst iets gegeten of gedronken\nheeft, ander s dan leidingwater.\n- Neem uw Bondenza tablet\n- -\nâs ochtends na het opstaan en voordat u iets eet of drinkt (op een nuchtere maag).\n-\nNeem Neem\nuw tablet in met een vol glas leidingwater (tenminste 180 ml). uw tablet niet in met mineraalwater, vruchtensap of andere dranken.\n- Slik uw tablet heel door â niet erop kauwen, niet fijnmalen en niet laten smelten in uw mond.\n- Voor het volgende uur (60 minuten) nadat u uw tablet heeft ingenomen\n-\nGa niet liggen; als u niet rechtop blijft (staan of zitten), kan er wat van het geneesmiddel teruglopen in uw slokdarm\n-\nEet niets\n- -\nDrink niets (behalve leidingwater als Neem geen andere geneesmiddelen.\nu dit nodig heeft)\n43\n- Nadat u een uur gewacht heeft, kunt u uw eerste eten of drinken van de dag gebruiken.\nAls u\neenmaal gegeten heeft, kunt u gaan liggen als u dat wilt en kunt u andere geneesmiddelen innemen.\nNeem uw tablet niet in voor het slapen gaan of voordat u opstaat.\nBondenza blijven gebruiken Het is belangrijk dat u Bondenza iedere maand blijft gebruiken, zolang uw arts het u voorschrijft.\nBondenza kan osteoporose alleen behandelen zolang u het gebruikt.\nWat u moet doen als u teveel Bondenza heeft ingenomen Als u per vergissing meer dan 1 tablet heeft ingenomen, drink dan een vol glas melk en neem onmiddellijk contact op met uw arts.\nProbeer niet over te geven en ga niet liggen â dit kan ervoor zorgen dat Bondenza slokdarmirritatie veroorzaakt.\nAls u een dosis vergeet Als u vergeet de tablet op de ochtend van de door u gekozen dag in te nemen, neem dan geen tablet later op deze dag, maar kijk op uw kalender om te zien wanneer uw volgende dosis gepland staat:\nIndien de volgende tablet binnen 1 tot 7 dagen ingenomen moet worden⦠U dient te wachten tot het moment dat u de volgende tablet zou innemen.\nNeem dan een tablet als gewoonlijk.\nNeem vervolgens één tablet een keer per maand op de oorspronkelijk geplande dagen, zoals aangegeven op uw kalender.\nIndien de volgende tablet meer dan 7 dagen later ingenomen moet worden⦠Neem 1 tablet de volgende morgen, na de dag dat u er weer aan denkt.\nNeem vervolgens één tablet per maand op de oorspronkelijk geplande dagen, zoals aangegeven op uw kalender.\nNeem nooit 2 Bondenza tabletten in dezelfde week.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Bondenza bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nDeze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die als volgt gedefinieerd worden:\n- zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers\n- vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers\n- soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers\n- zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers\n- zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers\n- niet bekend: frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens.\nVaak voorkomende bijwerkingenzijn brandend maagzuur, verstoorde spijsvertering, diarree, buikpijn, misselijkheid en winderigheid.\nAndere vaak voorkomende bijwerkingen zijn huiduitslag, spierkrampen, pijn in de spieren en gewrichten en hoofdpijn.\nOok komen griepachtige symptomen (pijn, beroerd voelen, vermoeidheid) vaak voor; deze symptomen zijn gewoonlijk mild en kortdurend, en verdwijnen snel na inname van de eerste dosis.\nU zou dus in staat moeten zijn Bondenza te blijven gebruiken.\nOverleg met uw arts als deze bijwerkingen lastig worden of lange tijd aanhouden.\nBondenza kan de slokdarm irriteren, hoewel u dit meestal kunt voorkomen door uw tablet in te nemen zoals beschreven in deze bijsluiter.\nDe volgende bijwerkingen komen soms voor, maar als u\n44 symptomen krijgt zoals ernstige pijn in de borst, ernstige pijn na het doorslikken van voedsel of dranken, ernstige misselijkheid of overgeven, moet u dat uw arts onmiddellijk vertellen.\nAndere soms voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid en rugpijn.\nZelden voorkomende bijwerkingen zijn zwelling en jeuk van het gezicht, de lippen en de mond.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U BONDENZA\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\nNiet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op de buitenverpakking na \"EXP\".\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Bondenza\n- Het werkzame bestanddeel is ibandroninezuur.\nEén tablet bevat 150 mg ibandroninezuur.\n- De andere bestanddelen zijn:\nTabletkern: lactosemonohydraat, povidon, microkristallijne cellulose, crospovidon, gezuiverd stearinezuur, colloïdaal watervrij silica\nTabletomhulsel: hypromellose, titaniumdioxide, talk, macrogol 6000\nHoe ziet Bondenza er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nBondenza tabletten zijn wit tot gebroken wit, langwerpig van vorm, met de markering âBNVAâ op een kant en â150â op de andere kant.\nDe tabletten worden geleverd in blisterstrips van 1 of 3 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.\nRegistratiehouder:\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\nFabrikant:\nRoche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\n45 België/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄeská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 112 401\nÃsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Faes Farma, S.A.\nTel: +34 â 94 481 83 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331\nKÏÏÏÎ¿Ï G.A Stamatis & Co.(Cyprus) Ltd Τηλ: +357 - 22 76 62 76\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\n46 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB âRoche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\n47 TEKST OP GEHEUGENSTICKER\nONTHOUDEN WANNEER BONDENZA INGENOMEN MOET WORDEN\nU moet uw Bondenza tablet eens per maand innemen.\nKies een dag van de maand die gemakkelijk te onthouden is:\n- bijvoorbeeld steeds dezelfde datum (zoals de eerste dag van elke maand)\n- of dezelfde dag (zoals de eerste zondag van elke maand).\nGebruik de stickers hieronder om de data te markeren op uw kalender.\nZet een vinkje in de daarvoor bestemde ruimte op de sticker als u uw tablet ingenomen heeft.\nSTICKERS VOOR UW PERSOONLIJKE KALENDER\nMaandelijkse tablet Maandelijkse tablet\nMaandelijkse tablet\nBondenza Bondenza\nBondenza\nHet is belangrijk om Bondenza elke maand te blijven innemen.\n48 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Bondenza en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Bondenza gebruikt 3.\nHoe wordt Bondenza gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Bondenza 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BONDENZA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nBondenza behoort tot de groep van geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.\nHet bevat ibandroninezuur.\nHet bevat geen hormonen.\nBondenza kan botverlies tegengaan door het voorkomen van verdere botafbraak en het verhogen van de botmassa bij de meeste vrouwen die het middel innemen, hoewel zij het verschil niet zullen kunnen zien of voelen.\nBondenza kan het risico op botbreuken (fracturen) verminderen.\nEen vermindering van wervelfracturen is aangetoond, maar niet van heupfracturen.\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit is een oplossing voor intraveneuze injectie door een daartoe bevoegd persoon.\nInjecteer Bondenza niet zelf.\nBondenza is aan u voorgeschreven om osteoporose te behandelen omdat u een verhoogd risico op fracturen heeft.\nEen vermindering van het risico op wervelfracturen is aangetoond, maar niet van het risico op heupfracturen.\nOsteoporose is het dunner en brozer worden van de botten.\nDit komt vaak voor bij vrouwen na de menopauze (overgang).\nTijdens de menopauze stoppen de eierstokken van een vrouw met het aanmaken van het vrouwelijke hormoon oestrogeen.\nDit hormoon helpt om het skelet van de vrouw gezond te houden.\nHoe eerder een vrouw in de menopauze komt, des te groter is haar kans op fracturen als gevolg van osteoporose.\nAndere factoren die het risico op osteoporose kunnen verhogen, zijn:\n- niet genoeg calcium en vitamine D in het dieet\n- roken of overmatig alcoholgebruik\n- niet voldoende wandelen of andere oefeningen die uw botten belasten\n- een familiegeschiedenis van osteoporose.\nVeel mensen met osteoporose hebben geen verschijnselen.Wanneer u geen verschijnselen heeft, kan het zijn dat u niet weet dat u de aandoening heeft.\nOsteoporose kan er echter voor zorgen dat u sneller\n49 botten breekt wanneer u valt of zich stoot.\nEen gebroken bot na de leeftijd van 50 jaar kan een teken zijn van osteoporose.\nOsteoporose kan ook rugpijn, lengteverlies en een kromme rug veroorzaken.\nBondenza voorkomt het verlies van bot door osteoporose en ondersteunt de heropbouw van het verloren bot.\nDaarom zorgt Bondenza ervoor dat het bot minder gemakkelijk breekt.\nEen gezonde levensstijl zal ook helpen om zoveel mogelijk voordeel van uw behandeling te hebben.\nDit omvat het eten van een uitgebalanceerd dieet, rijk aan calcium en vitamine D, wandelen of het doen van andere oefeningen die de botten belasten, niet roken en niet teveel alcohol drinken.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDENZA GEBRUIKT\nGebruik Bondenza niet\n- als u een laag calciumgehalte in het bloed heeft of deze in het verleden heeft gehad.\nOverleg\nin dat geval met uw arts.\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere\nbestanddelen van Bondenza injectie\nWees extra voorzichtig met Bondenza Sommige patiënten moeten extra voorzichtig zijn wanneer zij Bondenza gebruiken.\nRaadpleeg uw arts:\n- wanneer u problemen met de nieren heeft of heeft gehad, lijdt aan nierfalen of ooit gedialyseerd\nbent of wanneer u een andere ziekte heeft die invloed heeft op uw nieren\n- wanneer u een stoornis heeft van de mineraal stofwisseling (zoals vitamine D gebrek)\n- U dient aanvullende calcium en vitamine D supplementente gebruiken wanneer u Bondenza\ngebruikt.\nWanneer dit voor u niet mogelijk is, dan moet u dit uw arts vertellen.\n- Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult\nondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bondenza.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding U mag geen Bondenza toegediend krijgen wanneer u zwanger bent, of zwanger kan worden.\nWanneer u borstvoeding geeft, dan moet u hiermee stoppen om Bondenza te mogen gebruiken.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines U mag rijden en machines bedienen, omdat het erg onwaarschijnlijk is dat Bondenza invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen\n3.\nHOE WORDT BONDENZA GEBR UIKT\nDe aanbevolen dosering van Bondenza als intraveneuze injectie is 3 mg (1 voorgevulde spuit) eenmaal per 3 maanden.\nDe injectie dient in de ader toegediend te worden door een arts of daartoe bevoegde verpleegkundige.\nU mag de injectie niet bij uzelf toedienen.\nDe oplossing voor injectie mag alleen in een ader worden toegediend, en niet op een andere plek in het lichaam.\n50 Bondenza blijven gebruiken Om zo veel mogelijk baat te hebben bij de behandeling, is het belangrijk dat u de injecties iedere 3 maanden toegediend blijft krijgen, zolang uw arts het u voorschrijft.\nBondenza kan osteoporose alleen behandelen zolang u het gebruikt, ondanks dat u geen verschil zal zien of voelen.\nU dient aanvullende calcium en vitamine D producten te gebruiken, zoals geadviseerd door uw arts.\nWat u moet doen als teveel Bondenza werd toegediend Het is mogelijk dat de hoeveelheid calcium, fosfor of magnesium in uw bloed te laag wordt.\nIndien het nodig is, zal uw arts dit corrigeren door u een injectie te geven met deze mineralen.\nWat u moet doen wanneer een dosering Bondenza vergeten werd U dient zo spoedig mogelijk een afspraak te maken voor een nieuwe injectie.\nGa vervolgens vanaf de datum van deze laatste injectie verder met het ontvangen van de injecties iedere 3 maanden.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Bondenza bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nDeze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die als volgt gedefinieerd worden:\n- zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers\n- vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers\n- soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers\n- zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers\n- zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers\n- niet bekend: frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens.\nBondenza kan, zoals andere gelijksoortige geneesmiddelen, de concentratie calcium in uw bloed verlagen.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn milde verschijnselen die binnen 1 dag na de eerste injectie ontstaan.\nOngeveer de helft van deze personen (ongeveer 1 op de 20) ervaart pijn in de spieren, botten of gewrichten.\nDe andere helft ervaart mogelijk griepachtige symptomen (koorts, rillingen, verhoging en pijn in de spieren, botten of gewrichten).\nIn de meeste gevallen zijn dit milde verschijnselen en zal er geen behandeling nodig zijn.\nHet gebruik van paracetamol kan de verschijnselen doen verminderen.\nDe verschijnselen moeten snel verdwijnen (binnen twee of drie dagen na de injectie) en treden meestal niet meer op na de tweede injectie.\nWanneer ze toch optreden na de tweede injectie, zullen ze waarschijnlijk milder van aard zijn en na de derde of een volgende injectie volledig verdwijnen.\nAndere vaak voorkomende bijwerkingen zijn:\n- hoofdpijn,\n- vermoeidheid,\n- huiduitslag,\n- diarree\nSoms voorkomende bijwerkingen zijn huidreacties op de plaats van injectie, zoals roodheid, pijn en zwelling.\nZeldzame bijwerkingen zijn zwelling van het gezicht, de lippen en de mond.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U BONDENZA\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n51 Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\nGebruik Bondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op de verpakking en op de spuit na \"EXP\".\nDiegene die de injectie toedient, dient een eventuele ongebruikte oplossing weg te gooien en de gebruikte spuit en injectienaald in een daarvoor geschikte afvalcontainer te stoppen.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Bondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten\n- Het werkzame bestanddeel is ibandroninezuur.\nEen voorgevulde spuit bevat 3 mg\nibandroninezuur in 3 ml oplossing (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\n- De andere bestanddelen zijn natriumchloride, azijnzuur, natriumacetaat trihydraat en water voor\ninjecties.\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis (3 ml), d.w.z. dat het in wezen ânatrium-vrijâ is.\nHoe ziet Bondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten er uit en de inhoud van de verpakking\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten is een heldere, kleurloze oplossing.\nElke voorgevulde spuit bevat 3 ml oplossing.\nBondenza is beschikbaar in verpakkingen met 1 voorgevulde spuit en 1 injectienaald of met 4 voorgevulde spuiten en 4 injectienaalden.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.\nRegistratiehouder:\nRoche Registration Limited, 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\nFabrikant:\nRoche Diagnostics GmbH Sandhoferstrasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\n52 Äeská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 112 401\nÃsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Faes Farma, S.A.\nTel: +34 â 94 481 83 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331\nKÏÏÏÎ¿Ï G.A Stamatis & Co.(Cyprus) Ltd Τηλ: +357 - 22 76 62 76\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB âRoche Lietuvaâ Tel: +370 5 2 546799\n53 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum}.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\n54 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nINFORMATIE VOOR MEDISCH BEROEPSBEOEFENAREN\nZie de samenvatting van de productkenmerken voor meer informatie.\nToediening van Bondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit:\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit dient intraveneus geïnjecteerd te worden in 15-30 seconden.\nDe oplossing is irriterend, daarom is het belangrijk dat de oplossing enkel en alleen intraveneus toegediend wordt.\nIndien er onbedoeld geïnjecteerd wordt in het weefsel rondom de ader, zal de patiënt mogelijk op de plaats van toediening lokale irritatie, pijn en ontsteking ontwikkelen.\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit mag niet gemengd worden met calciumhoudende oplossingen (zoals Ringer-lactaat-oplossing, calcium heparine) of andere geneesmiddelen die intraveneus toegediend worden.\nWanneer Bondenza toegediend wordt via een bestaande intraveneuze infusielijn, dan dient het intraveneuze infusaat beperkt te worden tot een isotone zoutoplossing of 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing.\nVergeten dosering:\nIndien een dosis vergeten is, dient de injectie zo snel mogelijk toegediend te worden.\nVervolgens dienen de injecties vanaf de datum van de laatste injectie om de drie maanden toegediend te worden.\nOverdosering:\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Bondenza injectie.\nGebaseerd op de beschikbare kennis over deze groep geneesmiddelen, kan intraveneuze overdosering resulteren in hypocalciëmie, hypofosfatemie en hypomagnesiëmie, wat paresthesiën kan veroorzaken.\nIn ernstige gevallen kan intraveneuze infusie van gepaste hoeveelheden calciumgluconaat, kalium- of natriumfosfaat en magnesiumsulfaat nodig zijn.\nAlgemeen advies:\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit kan, zoals andere intraveneus toegediende bisfosfonaten, een tijdelijke daling van de serumcalciumwaarden veroorzaken.\nHypocalciëmie en andere stoornissen in bot- en mineraalmetabolisme dienen te worden beoordeeld en effectief behandeld te worden alvorens te starten met Bondenza injectietherapie.\nAdequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk voor alle patiënten.\nAlle patiënten dienen calcium en vitamine D supplementen te ontvangen.\nPatiënten met andere aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken welke mogelijk bijwerkingen met betrekking tot de nieren veroorzaken, dienen regelmatig, in lijn met goed medisch handelen, gecontroleerd te worden.\nAlle ongebruikte oplossing voor injectie, spuiten en injectienaalden dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n55 ANNEX IV\nREDENEN VOOR EEN ADDITIONELE RENEWAL\n56 REDENEN VOOR EEN ADDITIONELE RENEWAL Op basis van de gegevens die zijn vrijgekomen na het verlenen van initiële handelsvergunning, is CHMP van mening dat de risico-baten analyse van Bondenza positief blijft.\nCHMP is echter van mening dat het veiligheidsprofiel nauwgezet gemonitord dient te worden om de volgende redenen:\nDe effecten van bisfosfonaten als klasse, zoals osteonecrose van de kaak en atypische stress fracturen vereisen herziening en continue controle en beoordeling.\nRekening houdend met het veiligheidsprofiel van Bondenza en het grote aantal patiënten heden opgenomen in zowel klinische en postmarketing studies voor het product als in de nog lopende postmarketing verplichtingen en de voortdurende meldingen van bijwerkingen aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, zal het veiligheidsprofiel nauwgezet gecontroleerd blijven worden.\nAanpassingen dienen regelmatig via 1-jaars PSUR's aan de CHMP worden aangeleverd.\nGezien het feit dat het veiligheidsprofiel van Bondenza jaarlijkse indiening van PSUR's vereist, heeft CHMP geconcludeerd dat de houder van de vergunning voor in de handel brengen een additionele renewal dient in te dienen over 5 jaar.\n57\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"bondenza"}}},{"rowIdx":57,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/101\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nBONDRONAT\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Bondronat?\nBondronat is een geneesmiddel dat de werkzame stof ibandroninezuur bevat.\nHet middel is verkrijgbaar in de vorm van een concentraat waarvan een oplossing voor intraveneuze infusie (indruppeling in een ader) moet worden gemaakt, en in de vorm van tabletten van 50 mg.\nWanneer wordt Bondronat voorgeschreven?\nBondronat wordt gebruikt: ⢠als een infusie of als een tablet voor het voorkómen van zogenoemde skeletgebeurtenissen (skeletal events, dat wil zeggen botbreuken of botcomplicaties die moeten worden behandeld) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen (wanneer de kanker is uitgezaaid naar het bot); ⢠als een infusie voor de behandeling van hypercalciëmie (hoge calciumspiegels in het bloed) veroorzaakt door tumoren.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Bondronat gebruikt?\nDe behandeling met Bondronat mag alleen worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van kanker.\nOm skeletgebeurtenissen bij patiënten met borstkanker en botmetastasen te voorkomen, wordt Bondronat toegediend als een infusie van 6 mg gedurende ten minste 15 minuten om de drie tot vier weken, of als één tablet eenmaal daags.\nDe tablet moet altijd worden ingenomen nadat de patiënt ten minste zes uur gedurende de nacht niets heeft gegeten en ten minste 30 minuten vóór de eerste inname van voedsel of drinken, met een vol glas gewoon water terwijl de patiënt staat of zit.\nDe patiënt mag na inname van de tablet één uur lang niet gaan liggen.\nBij de behandeling van door een tumor veroorzaakte hypercalciëmie wordt Bondronat als een infusie van 2 of 4 mg toegediend, afhankelijk van het feit of de hypercalciëmie bij de patiënt matig van ernst is (lager dan 3 mmol/l) of ernstig (hoger dan 3 mmol/l).\nDit brengt de calciumspiegel in het bloed gewoonlijk binnen zeven dagen weer op normaal peil.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe werkt Bondronat?\nDe werkzame stof in Bondronat, ibandroninezuur, is een bisfosfonaat.\nDeze stof stopt de werking van de osteoclasten, de cellen in het lichaam die een rol spelen bij de afbraak van botweefsel.\nDit leidt tot minder botverlies.\nPatiënten met tumoren kunnen hoge calciumspiegels in het bloed hebben, doordat er calcium uit de botten vrijkomt.\nDoor te voorkomen dat er botweefsel wordt afgebroken, zorgt ibandroninezuur ervoor dat er minder calcium in het bloed terechtkomt.\nDe terugdringing van het botverlies draagt er ook toe bij dat botten minder snel breken, en dit is nuttig om fracturen (breuken) te voorkomen bij borstkankerpatiënten met botmetastasen.\nHoe is Bondronat onderzocht?\nBondronat is onderzocht bij de behandeling van hypercalciëmie als gevolg van kanker in drie onderzoeken van vier weken, waaraan in totaal 343 patiënten deelnamen.\nBondronat werd niet vergeleken met een andere behandeling.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering van het calciumgehalte in het bloed.\nDe werkzaamheid van Bondronat wat betreft het voorkómen van skeletgebeurtenissen bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is onderzocht in drie studies met 1 312 patiënten.\nIn één van de onderzoeken werd het middel als infusie (466 patiënten) toegediend en in de twee andere in de tabletvorm (846 patiënten).\nIn alle drie onderzoeken werd Bondronat gedurende 96 weken vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal nieuwe botcomplicaties.\nVoorbeelden hiervan zijn wervelfracturen, fracturen anders dan die van wervels en elke botcomplicatie waarvoor behandeling door middel van bestraling of een operatie noodzakelijk was.\nWelke voordelen bleek Bondronat tijdens de studies te hebben?\nBondronat was werkzaam voor de behandeling van hypercalciëmie als gevolg van kanker.\nOngeveer de helft tot twee derde van de patiënten reageerde op een dosis van 2 mg Bondronat, waarmee de calciumspiegels in het bloed tot binnen de normale waarden daalden.\nOngeveer drie kwart reageerde op een dosis van 4 mg.\nZoals bepaald aan de hand van het aantal botcomplicaties was Bondronat werkzamer dan placebo.\nBij patiënten die een injectie met Bondronat of Bondronat-tabletten kregen, duurde het langer tot een nieuwe botcomplicatie optrad dan bij patiënten met placebo (50 tot 76 weken tegenover 33 tot 48 weken).\nBondronat verlaagde het risico van een aan het skelet gerelateerde gebeurtenis met ongeveer 40% ten opzichte van placebo.\nWelke risico's houdt het gebruik van Bondronat in?\nDe meest voorkomende bijwerking van Bondronat (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is pyrexie (stijging van de lichaamstemperatuur).\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Bondronat.\nBondronat mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor ibandroninezuur of voor enig ander bestanddeel van het middel, of door patiënten die gevoelig zijn voor andere bisfosfonaten.\nBondronat mag niet worden gebruikt bij kinderen.\nNet als bij alle andere bisfosfonaten gaat gebruik van Bondronat gepaard met een risico van osteonecrose (afsterven van botweefsel) in de kaak.\nWaarom is Bondronat goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Bondronat groter zijn dan de risicoâ s voor het voorkómen van skeletgebeurtenissen (door een ziekte veroorzaakte fracturen en botcomplicaties die bestraling of een operatie noodzakelijk maken) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen, en voor de behandeling van door een tumor veroorzaakte hypercalciëmie met of zonder aanwezigheid van metastasen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Bondronat.\nOverige informatie over Bondronat:\nDe Europese Commissie heeft op 25 juni 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Bondronat verleend aan de firma Roche Registration Limited.\nDeze vergunning werd op 25 juni 2001 en op 25 juni 2006 verlengd.\n2/3 Klik hier voor het volledige EPAR voor Bondronat.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.\n3/3\nEU nummer\nHandelsnaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningswijze\nInhoud\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/96/012/004\nBondronat\n2 mg 1\nConcentraat voor oplossing voor infusie\nintraveneus gebruik\nflacon (glas)\n2 ml\n1 flacon\nEU/1/96/012/009\nBondronat\n50 mg\nFilm omhulde tablet\noraal gebruik\ndoordrukstrip (alu/alu)\n28 tabletten\nEU/1/96/012/010\nBondronat\n50 mg\nFilm omhulde tablet\noraal gebruik\ndoordrukstrip (alu/alu)\n84 tabletten\nEU/1/96/012/011\nBondronat\n6 mg 1\nConcentraat voor oplossing voor infusie\nintraveneus gebruik\nflacon (glas) 6\nml\n1 flacon\nEU/1/96/012/012\nBondronat\n6 mg 1\nConcentraat voor oplossing voor infusie\nintraveneus gebruik\nflacon (glas)\n6 ml\n5 flacons\nEU/1/96/012/013\nBondronat\n6 mg 1\nConcentraat voor oplossing voor infusie\nintraveneus gebruik\nflacon (glas)\n6 ml\n10 flacons\n1 1 ml van de oplossing bevat 1,125 mg ibandroninezuur, mononatriumzout, monohydraat, equivalent met 1 mg ibandroninezuur.\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 2 mg Concentraat voor oplossing voor infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen flacon met 2 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 2 mg ibandroninezuur (als 2,25 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\nHulpstoffen:\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nConcentraat voor oplossing voor infusie Heldere, kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBondronat is geïndiceerd voor\n- Preventie van skeletal events (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of\nchirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.\n- Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie met of zonder metastasen\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBondronat therapie dient alleen geïnitieerd te worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.\nVoor intraveneuze toediening\nEnkel voor eenmalig gebruik.\nGebruik alleen heldere oplossing zonder deeltjes.\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen\nDe aanbevolen dosis bij preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is 6 mg intraveneuze injectie iedere 3-4 weken gegeven.\nDe dosis dient toegediend te worden als infuus over een periode van minstens 15 minuten.\nVoor infusie mag de inhoud van de flacon(s) alleen toegevoegd worden aan 100 ml isotone natriumchlorideoplossing of 100 ml 5% glucoseoplossing.\nEen kortere infusietijd (bijvoorbeeld 15 min.) dient alleen toegepast te worden bij patiënten met een normale nierfunctie of een matig verminderde nierfunctie.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van een kortere infusietijd bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min.\nVoorschrijvers dienen de rubriek Patiënten met verminderde nierfunctie (rubriek 4.2) te raadplegen voor aanbevelingen betreft dosering en toediening bij deze patiëntgroep.\nBehandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie\nAlvorens te starten met de behandeling met Bondronat dient de patiënt adequaat te zijn gerehydrateerd met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride.\nEr dient rekening te worden gehouden met de ernst van de\n2 hypercalciëmie alsook met het type tumor.\nOver het algemeen hebben patiënten met osteolytische botmetastasen lagere doses nodig dan patiënten met hypercalciëmie van het humorale type.\nBij de meeste patiënten met een ernstige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium * ⥠3 mmol/l of ⥠12 mg/dl) zal 4 mg een adequate eenmalige dosis zijn.\nBij patiënten met een matige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een effectieve dosis.\nDe maximale dosis gebruikt in klinische studies was 6 mg, waarbij echter geen verbetering van de werkzaamheid werd waargenomen.\n* NB: albumine-gecorrigeerd serumcalcium wordt als volgt berekend:\nalbumine-gecorrigeerd serumcalcium (mmol/l)\n=\nOf\nserumcalcium (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8\nalbumine-gecorrigeerd Serumcalcium (mg/dl)\n=\nserumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]\nVoor het omrekenen van albumine-gecorrigeerd serumcalcium van mmol/l naar mg/dl dient men het met 4 te vermenigvuldigen\nIn de meeste gevallen kan de verhoogde serumcalciumspiegel binnen 7 dagen worden genormaliseerd.\nDe mediane tijd tot recidief (hernieuwde toename van het albumine-gecorrigeerde serumcalcium boven 3 mmol/l) bedraagt 18-19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses.\nVoor de 6 mg dosis bedroeg de mediane tijd tot recidief 26 dagen.\nEen beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kreeg een tweede infusie voor hypercalciëmie toegediend.\nHerhaling van de behandeling kan overwogen worden bij hernieuwd optreden van hypercalciëmie of bij onvoldoende werkzaamheid.\nBondronat concentraat voor oplossing voor infusie dient als intraveneus infuus te worden toegediend.\nDaartoe dient de inhoud van de flacons aan een oplossing van 500 ml isotone natriumchloride (of een oplossing van 500 ml 5% glucose) te worden toegevoegd en per infuus te worden toegediend gedurende een periode van twee uur.\nOmdat een onopzettelijke intra-arteriële toediening van preparaten, die niet uitdrukkelijk daarvoor bedoeld zijn alsook een paraveneuze toediening weefselschade kan veroorzaken, dient men zich ervan te verzekeren dat Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie intraveneus wordt toegediend.\nPatiënten met gestoorde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met verminderde nierfunctie\nEr is geen bewijs van een verminderde tolerantie als gevolg van een toegenomen blootstelling aan ibandronaat bij patiënten met een verschillende mate van verminderde nierfunctie.\nToch dienen de volgende aanbevelingen te worden gevolgd voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen:\nCreatinineklaring\n(ml/min)\nDosis / Infusietijd 1\nInfusievolume 2\n⥠50\n6 mg / 15 minuten\n100 ml\n1\n30 â¤\nClcr ⤠50 < 30\n6 mg / 1 uur 2 mg / 1 uur\n500 ml 500 ml\nToediening iedere 3 tot 4 weken\n3 2 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing\nToediening via een 15 minuten durend infuus is niet onderzocht bij kankerpatiënten met een CLcr < 50 ml/min.\nBejaarden Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.\nKinderen en adolescenten Bondronat wordt niet aanbevolen bij patiënten onder de leeftijd van 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nVoorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.\nBondronat mag niet bij kinderen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nKlinische studies hebben geen bewijs getoond voor de verslechtering van nierfunctie bij langdurige Bondronat therapie.\nDesalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt aanbevolen dat nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium gecontroleerd moeten worden bij patiënten die behandeld worden met Bondronat.\nVoor patiënten met ernstige leverinsufficiëntie kan geen doseringsadvies worden gegeven daar er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.\nOverhydratatie dient te worden vermeden bij patiënten met verhoogd risico op hartfalen.\nHypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme dienen effectief behandeld te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondronat voor gemetastaseerde botziekte.\nAdequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.\nPatiënten dienen extra calcium en/of vitamine D te krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.\nOsteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.\nVeel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.\nOsteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.\nEen tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).\nTijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.\nVoor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.\nVoor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.\nDe klinische\n4 beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBondronat concentraat voor oplossing voor infusie mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen.\nEr werd geen interactie waargenomen bij toediening met melfalan/prednisolon bij patiënten met multiple myeloom, werd geen interactie waargenomen.\nAndere interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid van enige interactiemogelijkheid met tamoxifen of hormoonsubstitutie therapie (oestrogeen) aangetoond\nIn relatie tot dispositie zijn geen geneesmiddelinteracties van klinische betekenis waarschijnlijk.\nIbandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie.\nDe secretieroute lijkt geen zure of basische transportsystemen betrokken bij de excretie van andere werkzame stoffen te omvatten.\nBovendien remt ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 isoenzymen niet en induceert niet het levercytochroom P450 systeem bij ratten.\nPlasma-eiwitbinding is laag bij therapeutische concentraties en het is daarom onwaarschijnlijk dat ibandroninezuur andere werkzame stoffen kan verdringen.\nVoorzichtigheid wordt geadviseerd wanneer bisfosfonaten worden toegediend met aminoglycosiden, aangezien beide middelen de serumcaliumspiegels gedurende langere perioden kunnen verlagen.\nAan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie dient ook aandacht te worden besteed.\nIn klinische studies is Bondronat toegediend samen met vaak gebruikte antikanker middelen, diuretica, antibiotica en analgetica zonder dat klinisch zichtbare interacties optraden.\nInteractiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.\nStudies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor mensen is onbekend.\nAls gevolg hiervan dient Bondronat niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap.\nHet is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.\nStudies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond volgend op intraveneuze toediening.\nBondronat mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen studies naar de beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen uitgevoerd.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen zijn gerangschikt aan de hand van frequentie.\nDe meest voorkomende eerst, waarbij de volgende indeling gebruikt wordt: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%) en zeer zelden (⤠0,01%).\nBehandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Het veiligheidsprofiel van Bondronat is verkregen uit gecontroleerde klinische studies bij deze indicatie en na de intraveneuze toediening van Bondronat bij de aanbevolen doseringen.\nBehandeling ging het meest samen met een verhoging van de lichaamstemperatuur.\nSoms werd een op griep lijkend\n5 syndroom bestaande uit koorts, koude rillingen, botpijn en/of op spierpijn gelijkende pijn, gemeld.\nIn de meeste gevallen is geen bijzondere behandeling noodzakelijk en worden de klachten na enkele uren of dagen vanzelf minder.\nTabel 1 geeft bijwerkingen weer die zijn opgenomen tijdens de studies (bijwerkingen werden opgenomen ongeacht of de oorzaak bepaald was).\nTabel 1\nAantal (percentage) patiënten die bijwerkingen meldden na behandeling met Bondronat tijdens gecontroleerde klinische studies bij door tumor veroorzaakte hypercalciëmie\nSysteem/orgaanklasse / Bijwerking Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nFrequentie Aantal (%) (n=352)\nVaak:\nHypocalciëmie\n10 (2,8)\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVaak:\nBotpijn Soms:\nMyalgie\n6 (1,7) 1 (0,3)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak:\nSoms:\nPyrexie Op influenza lijkende ziekte Rigor\n39 (11,1) 2 (0,6) 1 (0,3)\nOpmerking:\nGegevens voor zowel de 2 mg en 4 mg doses ibandroninezuur zijn gecombineerd.\nGebeurtenissen\nwerden opgenomen ongeacht een vaststelling van de causalitiet.\nVaak gaat een verlaagde renale calciumuitscheiding gepaard met een verlaging van de serumfosfaatspiegels.\nDaarvoor zijn echter geen therapeutische maatregelen noodzakelijk.\nHet serumcalcium kan dalen tot hypocalcemische waarden.\nAndere minder vaak gemelde reacties zijn:\nImmuunsysteemaandoeningen:\nZeer zelden:\nOvergevoeligheid\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZeer zelden:\nAngioneurotisch oedeem\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nZeer zelden:\nBronchospasmen\nToediening van andere bisfosfonaten is geassocieerd met bronchoconstrictie bij acetylsalicylzuur- gevoelige astmatische patiënten.\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen Het veiligheidsprofiel van intraveneus Bondronat bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is verkregen uit een gecontroleerde klinische studie in deze indicatie en na intraveneuze toediening van Bondronat in de aanbevolen dosering.\nTabel 2 geeft de bijwerkingen weer uit de cruciale Fase III studie (152 patiënten behandeld met Bondronat 6 mg), d.w.z. bijwerkingen die enigszins, mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd waren aan de studiemedicatie, vaak voorkomend en vaker in de actieve behandelingsgroep dan bij placebo.\n6 Tabel 2\nGerelateerde bijwerkingen vaak voorkomend en meer dan placebo bij patiënten met gemetastaseerde botziekte als gevolg van borstkanker met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend\nBijwerking\nPlacebo Bondronat 6 mg (n = 157) (n = 152) No.\n(%) No.\n(%)\nInfecties en\nparasitaire aandoeningen:\nInfectie\n1 (0,6)\n2 (1,3)\nEndocriene aandoeningen:\nParathyroïd aandoening\n1 (0,6)\n2 (1,3)\nZenuwstelselaandoeningen:\nHoofdpijn Duizeligheid Dysgeusie (smaakverstoring)\n4 (2,5) 2 (1,3) 0 (0,0)\n9 (5,9) 4 (2,6) 2 (1,3)\nOogaandoeningen:\nStaar\n1 (0,6)\n2 (1,3)\nHartaandoeningen:\nBundeltak blok\n1 (0,6)\n2 (1,3)\nAdemhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nZere keel\n0 (0,0)\n3 (2,0)\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nHuid-\nDiarree Dyspepsie Braken Maagdarm pijn Tandaandoening en onderhuidaandoeningen:\n1 (0,6) 5 (3,2) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)\n8 (5,3) 6 (3,9) 5 (3,3) 4 (2,6) 3 (2,0)\nHuidaandoening Ecchymose\n0 (0,0) 0 (0,0)\n2 (1,3) 2 (1,3)\nBot, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nMyalgie Artralgie Gewrichtsaandoening Artrose\n6 (3,8) 1 (0,6) 0 (0.0) 0 (0,0)\n8 (5,3) 2 (1,3) 2 (1,3) 2 (1,3)\nAlgemene aandoeningen:\nAsthenie Op influenza lijkende ziekte Perifeer oedeem Overmatige dorst\n8 (5,1) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)\n10 (6,6) 8 (5,3) 3 (2,0) 2 (1,3)\nOnderzoeken:\nGamma-GT verhoogd Creatinine verhoogd\n1 (0,6) 1 (0,6)\n4 (2,6) 3 (2,0)\nAndere bijwerkingen gemeld met een lagere frequentie zijn:\nSoms:\nInfecties en parasitaire aandoeningen: cystitis, vaginitis, orale candidiasis Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen): benigne huidneoplasma Bloed- en lymfestelselaandoeningen: anemie, bloeddyscrasie Voedings- en stofwisselingsstoornissen: hypofosfatemie Psychische stoornissen: slaapstoornis, angst, verstoorde labiliteit Zenuwstelstelaandoeningen: cerbrovasculaire aandoening, zenuwwortelbeschadiging, amnesie, migraine, neuralgie, hypertonie, hyperesthesie, circumorale paresthesie, parosmie 7 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: doofheid Hartaandoeningen: myocardiale ischemie, cardiovasculaire aandoening, palpitaties Bloedvataandoeningen: hypertensie, lymfe-oedeem, varikeuze aderen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: longoedeem, stridor Maagdarmstelselaandoeningen: gastro-enteritis, dysfagie, gastritis, mondzweren, cheilitis Lever- en galaandoeningen: cholelithiasis Huid- en onderhuidaandoeningen: uitslag, alopecia Nier- en urinewegaandoeningen: urineretentie, niercyste Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: bekkenpijn Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: hypothermie Onderzoeken: verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname Letsel-, intoxicatie- en verrichtingencomplicaties: verwonding, pijn op de injectieplaats\nOsteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.\nDe meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.\nOsteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).\nDe diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nTot op heden is geen ervaring opgedaan met acute vergiftigingen door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.\nDaar in preklinisch onderzoek bij hoge doses zowel de nieren als de lever de doelwitorganen voor toxiciteit bleken te zijn, dienen de nier- en leverfuncties te worden gecontroleerd.\nEen klinisch relevante hypocalciëmie dient door intraveneuze toediening van calciumgluconaat te worden verholpen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmaco-therapeutische categorie:\nBisfosfonaat, ATC code:\nM05B A 06\nIbandroninezuur behoort tot de groep van bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot.\nDe selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen.\nBisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.\nIn vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten.\nDe remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in Ca 45 kinetische studies en door het vrijkomen van radio- actieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.\nBij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.\nBotresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming.\nIbandroninezuur remt selectief de osteoclastactiviteit.\nZo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.\nKlinische studies naar de behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Klinisch onderzoek naar hypercalciëmie bij maligniteit heeft aangetoond dat de remmende werking van ibandroninezuur op een door tumor geïnduceerde osteolyse en vooral op een door tumor geïnduceerde hypercalciëmie, wordt gekenmerkt door afname van serumcalcium en cal- ciumuitscheiding via de urine.\n8 Binnen de aanbevolen doseringsrichtlijnen zijn de volgende responspercentages met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen tijdens klinische onderzoeken aangetoond bij patiënten met als uitgangswaarde een albumine-gecorrigeerd serumcalcium ⥠3,0 mmol/l na adequate rehydratatie:\n88\n86\n78\n76 64\n80 62\n70\n63\n60 54\n50 44 40 6 mg 30\n20\n4 mg\ndosis ibandroninezuur\n10\n2 mg\nhoog 90%\nbetrouw-\nrespons-\nbaarheids- interval\npercentage\nlaag 90% betrouw-\nbaarheids- interval\nDe mediane tijd tot het bereiken van normocalciëmie bij deze patiënten en deze doseringen, bedraagt 4-7 dagen.\nDe mediane tijd tot recidief (toename van albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3,0 mmol/l) bedroeg 18 tot 26 dagen.\nKlinische studies naar de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen Klinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen als gevolg van borstkanker met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend werd beoordeeld in één gerandomiseerde placebo gecontroleerde Fase III studie met een duur van 96 weken.\nVrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen, werden gerandomiseerd tussen placebo (158 patiënten) en 6 mg Bondronat (154 patiënten).\nDe resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.\nPrimaire werkzaamheid eindpunten Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR).\nDit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skelet gerelateerde gebeurtenissen (SRE) als sub-componenten had:\n- Radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen / dreigende fracturen\n- Chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen\n- Vertebrale fracturen\n- Non-vertebrale fracturen\n9 De analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn.\nMeerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse.\nGegevens uit deze studie toonden een significant voordeel voor intraveneus Bondronat 6 mg boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR (p=0,004).\nHet aantal SREs was ook significant afgenomen met Bondronat 6 mg en er was een 40% afname in het risico van een SRE boven placebo (relatief risico 0,6, p=0,003).\nDe werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 3.\nTabel 3\nWerkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)\nAlle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs) Placebo Bondronat 6 mg p-waarde n=158 n=154\nSMPR (per patiënt jaar)\n1,48\n1,19\np=0,004\nAantal gebeurtenissen (per patiënt)\n3,64\n2,65\np=0,025\nSRE relatief risico\n-\n0,60\np=0,003\nSecundaire werkzaamheidseindpunten Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor intraveneus Bondronat 6 mg in vergelijking met placebo.\nDe pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica.\nDe vermindering in Kwaliteit van Leven was significant minder bij met Bondronat behandelde patiënten vergeleken met placebo.\nTabel 4 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.\nTabel 4\nSecundaire Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)\nPlacebo Bondronat 6 mg p-waarde n=158 n=154\nBotpijn *\n0,21 -0,28 p < 0,001\nAnalgetica gebruik *\n0,90\n0,51\np=0,083\nKwaliteit van Leven *\n-45,4\n-10,3\np=0,004\n* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling.\nEr was een duidelijke afname van urinemarkers van botresorptie (pyridinoline en deoxypyridinoline) bij patiënten behandeld met Bondronat en deze was statistisch significant in vergelijking met placebo.\nIn een studie bij 130 patiënten met gemetastaseerde borstkanker is de veiligheid van Bondronat toegediend via een 1 uur durend infuus vergeleken met toediening via een 15 minuten durend infuus.\nEr werd geen verschil gezien in de indicatoren voor de nierfunctie.\nHet algemene bijwerkingprofiel van ibandroninezuur na toediening via een 15 minuten durend infuus was consistent met het bekende veiligheidsprofiel voor langere infusietijden en er werden geen nieuwe bevindingen gedaan met betrekking tot veiligheid die gerelateerd waren aan het gebruik van een infusietijd van 15 minuten.\nEen infusietijd van 15 minuten werd niet bestudeerd in kankerpatiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/min.\n5.2 Farmacokinetische gegevens 10 Na een twee uur durende infusie van 2, 4 of 6 mg ibandroninezuur zijn de farmacokinetische parameters evenredig met de dosis\nDistributie Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.\nBij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.\nEiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87% bij therapeutische concentraties.\nGeneesmiddel- geneesmiddel interactie als gevolg van substitutie is onwaarschijnlijk.\nMetabolisme Er is geen bewijs dat ibandroninezuur bij dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.\nEliminatie Het bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur.\nVroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10% van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening.\nEr werd geen systemische ophoping waargenomen wanneer ibandroninezuur intraveneus eenmaal iedere 4 weken gedurende 48 weken toegediend werd aan patiënten met gemetastaseerde botziekte.\nDe totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/min.\nNierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.\nEr wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.\nFarmacokinetiek bij speciale populaties\nGeslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.\nRas Er is geen bewijs voor klinisch relevante interethnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie.\nEr is slechts een erg beperkt aantal gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.\nPatiënten met verminderde nierfunctie De blootstelling aan ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornissen is gerelateerd aan de creatinineklaring (Clcr).\nIn de klinisch farmacologische trial WP18551 steeg na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 6 mg (15 minuten infusie), de gemiddelde AUC0-24 met 14% en 86%, respectievelijk bij patiënten met milde (gemiddeld geschatte CLcr=68,1 ml/min) en matige (gemiddeld geschatte CLcr=41,2 ml/min) nierfunctiestoornissen vergeleken met gezonde vrijwilligers (gemiddeld geschatte CLcr=120 ml/min).\nDe gemiddelde Cmax was niet verhoogd bij patiënten met milde nierfunctiestoornissen en nam met 12% toe bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis.\nEr is geen bewijs voor een verband tussen afname van de tolerantie en toename van de blootstelling.\nToch wordt een aanpassing van de dosis of van de infusietijd aanbevolen voor patiënten met borstkanker en botmetastasen die worden behandeld met als doel de preventie van skeletal events.\n(zie rubriek 4.2).\nPatiënten met gestoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die leverfunctiestoornissen hebben.\nDe lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur omdat het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard via uitscheiding via de nieren en door opname in het bot.\nDaarom zijn dosisaanpassingen niet noodzakelijk bij patiënten met leverfunctiestoornissen.\nBovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch\n11 significante verhogingen in de vrije plasmaconcentraties aangezien eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87% is bij therapeutische concentraties.\nBejaarden In een multivariantieanalyse werd niet gevonden dat leeftijd een onafhankelijke factor van een van de bestudeerde farmacokinetische parameters is.\nOmdat de nierfunctie daalt met de leeftijd is dit de enige factor waar rekening mee gehouden moet worden (zie paragraaf verminderde nierfunctie)\nKinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij patiënten jonger dan 18 jaar.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.\nEvenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.\nMutageniteit / carcinogeniteit:\nEr werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen.\nTesten voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.\nReproductietoxiciteit:\nEr werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen.\nBijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxociteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten).\nZe omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride Azijnzuur (99%) Natriumacetaat Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nOm eventuele onverenigbaarheden te vermijden dient Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie uitsluitend te worden verdund met een isotone oplossing van natriumchloride of van 5% glucose.\nBondronat mag niet gemengd worden met calcium bevattende oplossingen.\n6.3 Houdbaarheid\n5 jaar Na reconstitutie:\n24 uur\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nEr zijn geen speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren vóór reconstitutie.\n12 Na reconstitutie:\nBewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).\nUit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.\nIndien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de gebruiksbewaartijden en â omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normalerwijze niet langer dan 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C, tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nBondronat wordt geleverd in verpakkingen van 1 flacon (2 ml glas flacon, type I glas)\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n25 juni 1996\nDatum van laatste hernieuwing:\n25 juni 2006\n10.\nDATUM VAN HERNIEUWING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n13 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 50 mg Filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 50 mg ibandroninezuur (als ibandronine natrium monohydraat).\nHulpstoffen:\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\nBondronat tabletten bevatten lactose en mogen niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsoprtie.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten met een langwerpige vorm Witte tot gebroken witte filmomhulde tabletten, langwerpig van vorm, met â L2â gegraveerd op de ene zijde en â ITâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBondronat is geïndiceerd voor de preventie van skeletal events (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBondronat therapie dient alleen gestart te worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.\nVoor oraal gebruik.\nDe aanbevolen dosis is één 50 mg filmomhulde tablet eenmaal daags.\nBondronat tabletten dienen na een nacht vasten (ten minste 6 uur) en vóór het eerste voedsel of de eerste drank van de dag genomen te worden.\nGeneesmiddelen of supplementen (inclusief calcium) dienen eveneens vermeden te worden voor de inname van Bondronat tabletten.\nHet vasten moet voortgezet worden gedurende ten minste 30 minuten na het innemen van de tablet.\nGewoon water mag op iedere moment tijdens de duur van de Bondronat behandeling genomen worden.\n- De tabletten dienen in zijn geheel met een vol glas gewoon water (180 tot 240 ml) doorgeslikt te\nworden terwijl de patiënt rechtop zit of staat.\n- Na de inname van Bondronat mogen patiënten gedurende 60 minuten niet gaan liggen.\n- Patiënten mogen niet op de tablet kauwen of zuigen vanwege mogelijke oropharynx ulceratie.\n- Gewoon water is de enige drank die met Bondronat genomen mag worden.\nNotabene; sommige\nmineraalwaters hebben een hogere concentratie calcium en mogen daarom niet gebruikt worden.\n14 Patiënten met gestoorde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2)\nPatiënten met een verminderde nierfunctie Er zijn geen dosisaanpassingen vereist bij patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornissen waarbij de creatinineklaring gelijk of groter is dan 30 ml/min.\nBij een creatinineklaring lager dan 30 ml/min is de aanbevolen dosis 50 mg eenmaal per week.\nZie de doseringsinstructies hierboven.\nBejaarden Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.\nKinderen en adolescenten Bondronat wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.\nBondronat dient niet bij kinderen gebruikt te worden.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.\nHypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme dienen effectief behandeld te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondronat.\nAdequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.\nPatiënten dienen extra calcium en/of vitamine D te krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.\nOrale bisfosfonaten zijn geassocieerd met dysfagie, oesophagitis en slokdarm- of maagzweren.\nDaarom dienen patiënten bijzondere aandacht te besteden aan de doseringsinstructies (zie rubriek 4.2)\nArtsen dienen tijdens de behandeling alert te zijn op tekenen en symptomen die een mogelijke slokdarmreactie aanduiden.\nPatiënten dienen geïnstrueerd te worden om te stoppen met Bondronat en medische hulp te zoeken indien zij symptomen van slokdarmirritatie ontwikkelen, zoals nieuwe of erger wordende dysfagie, pijn bij het slikken, retrosternale pijn of brandend maagzuur.\nAangezien NSAIDs geassocieerd worden met irritatie van het maagdarmstelsel, dient voorzichtigheid in acht te worden genomen, waanneer gelijktijdig orale medicatie met Bondronat genomen wordt.\nKlinische studies hebben geen bewijs getoond voor de afname van nierfunctie bij langdurige Bondronat therapie.\nDesalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt aanbevolen dat nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium gecontroleerd moeten worden bij patiënten die behandeld worden met Bondronat.\nBondronat tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet toegediend te worden aan patiënten met erfelijke problemen met galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.\nOsteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.\nVeel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.\nOsteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.\n15 Een tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).\nTijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.\nVoor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.\nVoor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.\nDe klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteractiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.\nGeneesmiddel-voedsel interacties Het is waarschijnlijk dat calciumsupplementen, antacida en sommige orale medicamenten die multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer) bevatten, interfereren met de absorptie van Bondronat.\nDaarom moet met dergelijke producten, inclusief voedsel, de inname 30 minuten uitgesteld worden volgend op orale toediening.\nDe biologische beschikbaarheid was ongeveer 75% verminderd wanneer Bondronat tabletten 2 uur na een standaard maal werden toegediend.\nDaarom wordt aanbevolen dat de tabletten na een nacht vasten (ten minste 6 uur) worden ingenomen en het vasten moet voortgezet worden tot 30 minuten nadat de dosis genomen is (zie rubriek 4.2).\nGeneesmiddel-geneesmiddelinteracties Wanneer toegediend met melfalan/prednisolon bij patiënten met multiple myeloom, werd geen interactie waargenomen.\nAndere interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid van enige interactiemogelijkheid met tamoxifen of hormoonsubstitutie therapie (oestrogeen) aangetoond.\nBij gezonde mannelijke vrijwilligers en bij postmenopauzale vrouwen veroorzaakte intraveneus ranitidine een verhoging in de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur met ongeveer 20% (wat de normale variatie van de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur is) waarschijnlijk als gevolg van een verminderde maagactiviteit.\nEr is echter geen dosisaanpassing vereist wanneer Bondronat wordt toegediend met H2-antagonisten of andere geneesmiddelen die de maag pH verhogen.\nIn relatie tot dispositie zijn geen geneesmiddelinteracties van klinische betekenis waarschijnlijk.\nIbandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie.\nDe secretieroute lijkt geen zure of basische transportsystemen betrokken bij de excretie van andere werkzame stoffen te omvatten.\nBovendien remt inbandroninezuur de voornaamste humane lever P450 isoenzymen niet en induceert niet het levercytochroom P450 systeem bij ratten.\nPlasma-eiwitbinding is laag bij therapeutische concentraties en het is daarom onwaarschijnlijk dat ibandroninezuur andere werkzame stoffen kan verdringen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer bisfosfonaten toegediend worden samen met aminoglycosiden, aangezien beide middelen de serum calciumspiegels kunnen verlagen gedurende langere perioden.\nEr dient eveneens aandacht te worden besteed aan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie.\nIn klinische studies is Bondronat toegediend samen met vaak gebruikte antikanker middelen, diuretica, antibiotica en analgetica zonder dat klinisch zichtbare interacties optraden.\n16 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.\nStudies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor mensen is onbekend.\nAls gevolg hiervan dient Bondronat niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap.\nHet is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.\nStudies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond volgend op intraveneuze toediening.\nBondronat mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nHet veiligheidsprofiel van Bondronat wordt verkregen uit gecontroleerde klinische studies bij de goedgekeurde indicatie en na orale toediening van Bondronat bij de aanbevolen dosis.\nIn de samengevoegde database van de 2 cruciale Fase III studies (286 patiënten behandeld met Bondronat 50 mg), is het aandeel van de patiënten die een bijwerking ervoeren met mogelijke of waarschijnlijke relatie tot Bondronat 27%.\nBijwerkingen zijn gerangschikt aan de hand van frequentie.\nDe meest voorkomende eerst, waarbij de volgende indeling gebruikt wordt: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%) en zeer zelden (⤠0,01%).\nTabel 1 toont de bijwerkingen uit de samengevoegde Fase III studies die vaak voorkwamen.\nBijwerkingen die even frequent voorkwamen in zowel de actieve als in de placebo groep of meer frequent bij de met placebo behandelde patiënten zijn weggelaten.\nTabel 1\nGerelateerde bijwerkingen vaak gemeld\nen\ngroter dan placebo\nBijwerking\np.\nPlacebo o. dagelijks\nBondronat 50 mg p.o. dagelijks\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\n(n=277 patiënten) No.\n(%)\n(n=286 patiënten) No.\n(%)\nHypocalciëmie Maagdarmstelselaandoeningen\n14 (5,1)\n27 (9,4)\nDyspepsie Misselijkheid Buikpijn Oesophagitis Algemene aandoeningen\n13 (4,7) 4 (1,4) 2 (0,7) 2 (0,7)\n20 (7,0) 10 (3,5) 6 (2,1) 6 (2,1)\nAstenie\n2 (0,7)\n4 (1,4)\nBijwerkingen gemeld met een frequentie < 1%:\nDe volgende lijst geeft informatie over bijwerkingen gemeld in studie MF 4414 en MF 4434 die vaker voorkwamen met Bondronat 50 mg dan met placebo:\nSoms:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nanemie\n17\nZenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen\nparestesie, dysgeusie (smaakverstoring) hemorragie, duodenale zweer, gastritis, dysfagie, buikpijn, droge mond\nHuid- en onderhuidaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen:\nOnderzoeken\npruritus azotemie (uremie) pijn op de borst, influenza-achtige ziekte, malaise, pijn parathyroid hormoon in het bloed verhoogd\nOsteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten behandeld met bisfosfonaten.\nDe meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.\nOsteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).\nDe diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bondronat.\nOrale overdosering kan echter resulteren in gebeurtenissen in het bovenste maagdarmkanaal, zoals maagklachten, brandend maagzuur, oesophagitis, gastritis of een maagzweer.\nMelk en antacida dienen gegeven te worden om Bondronat te binden.\nVanwege het risico van slokdarmirritatie, mag braken niet opgewekt te worden en de patiënt dient volledig rechtop te blijven.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmaco-therapeutische categorie:\nBisfosfonaat, ATC code:\nM05BA\nIbandroninezuur behoort tot de groep van bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot.\nDe selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen.\nBisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.\nIn vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten.\nDe remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in 45Ca kinetische studies en door het vrijkomen van radio- actieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.\nBij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.\nBotresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming.\nIbandroninezuur remt selectief de osteoclast activiteit.\nZo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.\nKlinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen met Bondronat 50 mg tabletten werd onderzocht in twee gerandomiseerde placebo gecontroleerde Fase III studie met een duur van 96 weken.\nVrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen\n18 werden gerandomiseerd tussen placebo (277 patiënten) en 50 mg Bondronat (287 patiënten).\nDe resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.\nPrimaire werkzaamheid eindpunten Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR).\nDit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skelet gerelateerde gebeurtenissen (SRE) als sub-componenten had:\n- Radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen / dreigende fracturen\n- Chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen\n- Vertebrale fracturen\n- Non-vertebrale fracturen\nDe analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn.\nMeerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse.\nSamengevoegde gegevens uit deze studies toonden een significant voordeel voor Bondronat 50 mg p.o. boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR (p=0,041).\nEr was een 38% afname in het risico om een SRE te ontwikkelen voor patiënten met Bondronat behandeld in vergelijking met placebo (relatief risico 0,62, p=0,003).\nDe werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 2.\nTabel 2\nWerkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)\nAlle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs) Placebo Bondronat 50 mg p-waarde n=277 n=287\nSMPR (per patiënt jaar)\n1,15\n0,99\np=0,041\nSRE relatief risico\n-\n0,62\np=0,003\nSecundaire werkzaamheidseindpunten Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor Bondronat 50 mg in vergelijking met placebo.\nDe pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica in vergelijking met placebo.\nDe afname in Kwaliteit van Leven en WHO performance status was significant minder bij met Bondronat behandelde patiënten in vergelijking met placebo.\nUrine concentraties van botresorptiemerker CTx (C-terminaal telopeptide vrijgekomen uit type I collageen) waren significant afgenomen in de Bondronat groep in vergelijking met placebo.\nDeze reductie van urine CTx spiegels was significant gecorreleerd met het primaire eindpunt SMPR (Kendall-tau-b (p < 0,001).\nTabel 3 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.\nTabel 3\nSecundaire Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)\nPlacebo Bondronat 50 mg p-waarde n=277 n=287\nBotpijn *\n0,20 -0,10 P=0,001\nAnalgetica gebruik *\n0,85\n0,60\np=0,019\nKwaliteit van Leven *\n-26,8\n-8,3\np=0,032\nWHO performance score *\n0,54\n0,33\nP=0,008\n19\nPlacebo n=277\nBondronat 50 mg n=287\np-waarde\nUrine CTx * *\n10,95\n-77,32\nP=0,001\n* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling. * * Mediane verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nAbsorptie De absorptie van ibandroninezuur in het bovenste maagdarmkanaal is snel na orale toediening.\nMaximale waargenomen plasmaconcentraties in nuchtere toestand werden bereikt binnen 0,5 tot 2 uur (mediaan 1 uur) in nuchtere toestand en de absolute biologische beschikbaarheid was ongeveer 0,6%.\nDe mate van absorptie is verstoord wanneer het samen met voedsel en dranken (anders dan gewoon water) ingenomen wordt.\nDe biologische beschikbaarheid is afgenomen met ongeveer 90% wanneer ibandroninezuur ingenomen wordt tegelijk met een standaardontbijt in vergelijking met de biologische beschikbaarheid die gezien wordt bij nuchtere personen.\nWanneer het 30 minuten voor een maal genomen wordt is de reductie in biologische beschikbaarheid ongeveer 30%.\nEr is geen relevante afname in biologische beschikbaarheid als ibandroninezuur ingenomen wordt 60 minuten voor het eerste voedsel van de dag.\nDe biologische beschikbaarheid was met ongeveer 75% afgenomen wanneer Bondronat tabletten ongeveer 2 uur na een standaardmaal werden toegediend.\nDaarom wordt het aanbevolen dat de tabletten ingenomen worden na een nacht vasten (minimaal 6 uur) en het vasten moet voortgezet worden gedurende ten minste 30 minuten nadat de dosis genomen is (zie rubriek 4.2).\nDistributie Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.\nBij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.\nEiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87% bij therapeutische concentraties.\nGeneesmiddel- geneesmiddel interactie als gevolg van substitutie is onwaarschijnlijk.\nMetabolisme Er is geen bewijs dat ibandroninezuur in dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.\nEliminatie Het geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt uit de circulatie verwijderd via botabsorptie (geschat op 40-50%) en het overige wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.\nHet niet geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt via de faeces onveranderd uitgescheiden.\nHet bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur.\nVroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10% van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening.\nDe totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/min.\nNierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.\nEr wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.\nFarmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen\nGeslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en bij vrouwen.\n20 Ras Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie.\nEr zijn enkele gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst\nPatiënten met verminderde nierfunctie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met verschillende mate van verminderde nierfunctie is lineair gerelateerd aan creatinineklaring.\nEr is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornis (CLcr ⥠30 ml/min).\nPersonen met ernstig nierfalen (CLcr ⤠30 ml/min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2 tot 3 voudig hogere plasmaconcentraties dan personen met normale nierfunctie.\nDe totale klaring van ibandroninezuur was verminderd tot 44 ml/min bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis.\nNa intraveneuze toediening van 0,5 mg, namen de totale, renale en niet-renale klaringen af met respectievelijk 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen.\nEr was echter geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename van de blootstelling.\nVermindering van de orale dosis naar één 50 mg tablet eenmaal per week wordt aanbevolen bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CLcr < 30 ml/min) (zie rubriek 4.2).\nPatiënten met gestoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.\nDe lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur aangezien het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.\nDaarom is dosisaanpassing niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nBovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch significante toenames in de vrije plasmaconcentratie, aangezien de eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87% is bij therapeutische concentraties.\nBejaarden In een multivariantieanalyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.\nAangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd is dit de enige factor die in overweging dient te worden genomen.\n(zie paragraaf verminderde nierfunctie).\nKinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bondronat bij patiënten jonger dan 18 jaar.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.\nEvenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.\nMutageniteit / carcinogeniteit:\nEr werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen.\nTesten voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.\nReproductietoxiciteit:\nEr werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen.\nBijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten).\nZe omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.\n21 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern Lactosemonohydraat Povidon Microkristallijne cellulose Crospovidon Stearinezuur Colloïdaal silica, watervrij\nTabletomhulsel Hypromellose Titaniumdioxide E171 Talk Macrogol 6000\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nBondronat 50 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in doordrukstrips (aluminium) met 7 tabletten per doordrukstrip, die geleverd worden in verpakkingen van 28 of 84 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/009 EU/1/96/012/010\n22 9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n25 juni 1996\nDatum van laatste hernieuwing:\n25 juni 2006\n10.\nDATUM VAN HERNIEUWING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n23 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 6 mg Concentraat voor oplossing voor infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen flacon met 6 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 6 mg ibandroninezuur (als 6,75 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\nHulpstoffen:\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nConcentraat voor oplossing voor infusie.\nHeldere, kleurloze oplossing\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBondronat is geïndiceerd voor\n- Preventie van skeletal events (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of\nchirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.\n- Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie met of zonder metastasen\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBondronat therapie dient alleen gestart te worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.\nVoor intraveneuze toediening.\nEnkel voor eenmalig gebruik.\nGebruik alleen heldere oplossing zonder deeltjes.\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.\nDe aanbevolen dosis bij preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is 6 mg intraveneuze injectie, iedere 3-4 weken gegeven.\nDe dosis dient toegediend te worden als infuus over een periode van minstens 15 minuten.\nVoor infusie mag de inhoud van de flacon(s) alleen toegevoegd worden aan 100 ml isotone natriumchlorideoplossing of 100 ml 5% glucoseoplossing.\nEen kortere infusietijd (bijvoorbeeld 15 min.) dient alleen toegepast te worden bij patiënten met een normale nierfunctie of een matig verminderde nierfunctie.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van een kortere infusietijd bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min.\nVoorschrijvers dienen de rubriek Patiënten met verminderde nierfunctie (rubriek 4.2) te raadplegen voor aanbevelingen betreft dosering en toediening bij deze patiëntgroep.\nBehandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie\nAlvorens te starten met de behandeling met Bondronat dient de patiënt adequaat te zijn gerehydrateerd met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride.\nEr dient rekening te worden gehouden met de ernst van de\n24 hypercalciëmie alsook met het type tumor.\nOver het algemeen hebben patiënten met osteolytische botmetastasen lagere doses nodig dan patiënten met hypercalciëmie van het humorale type.\nBij de meeste patiënten met een ernstige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium * ⥠3 mmol/l of ⥠12 mg/dl) zal 4 mg een adequate eenmalige dosis zijn.\nBij patiënten met een matige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een effectieve dosis.\nDe maximale dosis gebruikt in klinische studies was 6 mg, waarbij echter geen verbetering van de werkzaamheid werd waargenomen.\n* NB: albumine-gecorrigeerd serumcalcium wordt als volgt berekend:\nalbumine-gecorrigeerd serumcalcium (mmol/l)\n=\nserumcalcium (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8\nOf\nalbumine-gecorrigeerd serumcalcium (mg/dl)\n=\nserumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]\nVoor het omrekenen van albumine-gecorrigeerd serumcalcium van mmol/l naar mg/dl dient men het met 4 te vermenigvuldigen\nIn de meeste gevallen kan de verhoogde serumcalciumspiegel binnen 7 dagen worden genormaliseerd.\nDe mediane tijd tot recidief (hernieuwde toename van het albumine-gecorrigeerde serumcalcium boven 3 mmol/l) bedraagt 18-19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses.\nVoor de 6 mg dosis bedroeg de mediane tijd tot recidief 26 dagen.\nEen beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kreeg een tweede infusie voor hypercalciëmie toegediend.\nHerhaling van de behandeling kan overwogen worden bij hernieuwd optreden van hypercalciëmie of bij onvoldoende werkzaamheid.\nBondronat concentraat voor oplossing voor infusie dient als intraveneus infuus te worden toegediend.\nDaartoe dient de inhoud van de flacons aan een oplossing van 500 ml isotone natriumchloride (of een oplossing van 500 ml 5% glucose) te worden toegevoegd en per infuus te worden toegediend gedurende een periode van twee uur.\nOmdat een onopzettelijke intra-arteriële toediening van preparaten, die niet uitdrukkelijk daarvoor bedoeld zijn alsook een paraveneuze toediening weefselschade kan veroorzaken, dient men zich ervan te verzekeren dat Bondronat -concentraat voor oplossing voor infusie intraveneus wordt toegediend.\nPatiënten met gestoorde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met verminderde nierfunctie\nEr is geen bewijs van een verminderde tolerantie als gevolg van een toegenomen blootstelling aan ibandronaat bij patiënten met een verschillende mate van verminderde nierfunctie.\nToch dienen de volgende aanbevelingen te worden gevolgd voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen:\nCreatinineklaring\n(ml/min)\nDosis / Infusietijd 1\nInfusievolume 2\n⥠50\n6 mg / 15 minuten\n100 ml\n30\n⤠CLcr ⤠50\n6 mg / 1 uur\n500 ml\n1\n< 30\n2 mg / 1 uur\n500 ml\nToediening iedere 3 tot 4 weken 2 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing\n25 Toediening via een 15 minuten durend infuus is niet onderzocht bij kankerpatiënten met een CLcr < 50 ml/min.\nBejaarden Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.\nKinderen en adolescenten Bondronat wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nVoorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.\nBondronat mag niet bij kinderen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nKlinische studies hebben geen bewijs getoond voor de verslechtering van nierfunctie bij langdurige Bondronat therapie.\nDesalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt, aanbevolen dat nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium gecontroleerd moeten worden bij patiënten die behandeld worden met Bondronat.\nVoor patiënten met ernstige leverinsufficiëntie kan geen doseringsadvies worden gegeven daar er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.\nOverhydratatie dient te worden vermeden bij patiënten met verhoogd risico op hartfalen.\nHypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme dienen effectief behandeld te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondronat voor gemetastaseerde botziekte.\nAdequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.\nPatiënten dienen extra calcium en/of vitamine D te krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.\nOsteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.\nVeel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.\nOsteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.\nEen tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).\nTijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.\nVoor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.\nVoor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.\nDe klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.\n26 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBondronat mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen.\nEr werd geen interactie waargenomen bij toediening samen met melfalan/prednisolon bij patiënten met multiple myeloom, werd geen interactie waargenomen.\nAndere interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid van enige interactiemogelijkheid met tamoxifen of hormoonsubstitutie therapie (oestrogeen) aangetoond\nIn relatie tot dispositie zijn geen geneesmiddelinteracties van klinische betekenis waarschijnlijk.\nIbandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie.\nDe secretieroute lijkt geen zure of basische transportsystemen betrokken bij de excretie van andere werkzame stoffen te omvatten.\nBovendien remt ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 isoenzymen niet en induceert niet het levercytochroom P450 systeem bij ratten.\nPlasma-eiwitbinding is laag bij therapeutische concentraties en het is daarom onwaarschijnlijk dat ibandroninezuur andere werkzame stoffen kan verdringen.\nVoorzichtigheid wordt geadviseerd wanneer bisfosfonaten worden toegediend met aminoglycosiden, aangezien beide middelen de serumcaliumspiegels gedurende langere perioden kunnen verlagen.\nAan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie dient ook aandacht te worden besteed.\nIn klinische studies is Bondronat toegediend samen met vaak gebruikte antikanker middelen, diuretica, antibiotica en analgetica zonder dat klinisch zichtbare interacties optraden.\nInteractiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.\nStudies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor mensen is onbekend.\nAls gevolg hiervan dient Bondronat niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap.\nHet is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.\nStudies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond volgend op intraveneuze toediening.\nBondronat mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen studies naar de beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen uitgevoerd.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen zijn gerangschikt aan de hand van frequentie.\nDe meest voorkomende eerst, waarbij de volgende indeling gebruikt wordt: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%) en zeer zelden (⤠0,01%).\nBehandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Het veiligheidsprofiel van Bondronat is verkregen uit gecontroleerde klinische studies bij deze indicatie en na de intraveneuze toediening van Bondronat bij de aanbevolen doseringen.\nBehandeling ging het meest samen met een verhoging van de lichaamstemperatuur.\nSoms werd een op griep lijkend syndroom bestaande uit koorts, koude rillingen, botpijn en/of op spierpijn gelijkende pijn, gemeld.\nIn de meeste gevallen is geen bijzondere behandeling noodzakelijk en worden de klachten na enkele uren of dagen vanzelf minder.\n27 Tabel 1 geeft bijwerkingen weer die zijn opgenomen tijdens de studies (bijwerkingen werden opgenomen ongeacht of de oorzaak bepaald was).\nTabel 1\nAantal (percentage) patiënten die bijwerkingen meldden na behandeling met Bondronat tijdens gecontroleerde klinische studies bij door tumor veroorzaakte hypercalciëmie\nSysteem/orgaanklasse / Bijwerking Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nFrequentie Aantal (%) (n=352)\nVaak:\nHypocalciëmie\n10 (2,8)\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVaak:\nBotpijn Soms:\nMyalgie\n6 (1,7) 1 (0,3)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak:\nSoms:\nPyrexie Op influenza lijkende ziekte Rigor\n39 (11,1) 2 (0,6) 1 (0,3)\nOpmerking:\nGegevens voor zowel de 2 mg en 4 mg doses ibandroninezuur zijn gecombineerd.\nGebeurtenissen werden opgenomen ongeacht een vaststelling van de causalitiet.\nVaak gaat een verlaagde renale calciumuitscheiding gepaard met een verlaging van de serumfosfaatspiegels.\nDaarvoor zijn echter geen therapeutische maatregelen noodzakelijk.\nHet serumcalcium kan dalen tot hypocalcemische waarden.\nAndere minder vaak gemelde reacties zijn:\nImmuunsysteemaandoeningen:\nZeer zelden:\nOvergevoeligheid\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZeer zelden:\nAngioneurotisch oedeem\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nZeer zelden:\nBronchospasmen\nToediening van andere bisfosfonaten is geassocieerd met bronchoconstrictie bij acetylsalicylzuur- gevoelige astmatische patiënten.\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen Het veiligheidsprofiel van intraveneus Bondronat bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is verkregen uit een gecontroleerde klinische studie in deze indicatie en na intraveneuze toediening van Bondronat in de aanbevolen dosering.\nTabel 2 geeft de bijwerkingen weer uit de cruciale Fase III studie (152 patiënten behandeld met Bondronat 6 mg), d.w.z. bijwerkingen die enigszins, mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie, vaak voorkomend en vaker in de actieve behandelingsgroep dan bij placebo.\nTabel 2\nGerelateerde bijwerkingen vaak voorkomend en meer dan placebo bij patiënten met gemetastaseerde botziekte als gevolg van borstkanker met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend\n28\nBijwerking\nPlacebo\nBondronat 6 mg\nInfecties en parasitaire aandoeningen:\n(n = 157) No.\n(%)\n(n = 152) No.\n(%)\nInfectie Endocriene aandoeningen:\n1 (0,6)\n2 (1,3)\nParathyroïd aandoening Zenuwstelselaandoeningen:\n1 (0,6)\n2 (1,3)\nHoofdpijn Duizeligheid Dysgeusie (smaakverstoring) Oogaandoeningen:\n4 (2,5) 2 (1,3) 0 (0,0)\n9 (5,9) 4 (2,6) 2 (1,3)\nStaar Hartaandoeningen:\n1 (0,6)\n2 (1,3)\nBundeltak blok Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\n1 (0,6)\n2 (1,3)\nZere keel Maagdarmstelselaandoeningen:\n0 (0,0)\n3 (2,0)\nDiarree Dyspepsie Braken Maagdarm pijn Tandaandoening Huid- en onderhuidaandoeningen:\n1 (0,6) 5 (3,2) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)\n8 (5,3) 6 (3,9) 5 (3,3) 4 (2,6) 3 (2,0)\nHuidaandoening Bot, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\n0 (0,0)\n2 (1,3)\nMyalgie Artralgie Gewrichtsaandoening Artrose Algemene aandoeningen:\n6 (3,8) 1 (0,6) 0 (0.0) 0 (0,0)\n8 (5,3) 2 (1,3) 2 (1,3) 2 (1,3)\nAsthenie Op influenza lijkende ziekte Perifeer oedeem Ecchymose Overmatige dorst Onderzoeken:\n8 (5,1) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0) 0 (0,0)\n10 (6,6) 8 (5,3) 3 (2,0) 2 (1,3) 2 (1,3)\nGamma-GT verhoogd Creatinine verhoogd\n1 (0,6) 1 (0,6)\n4 (2,6) 3 (2,0)\nAndere bijwerkingen gemeld met een lagere frequentie\nzijn:\nSoms:\nInfecties en parasitaire aandoeningen: cystitis, vaginitis, orale candidiasis Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen): benigne huidneoplasma Bloed- en lymfestelselaandoeningen: anemie, bloeddyscrasie Voedings- en stofwisselingsstoornissen: hypofosfatemie Psychische stoornissen: slaapstoornis, angst, verstoorde labiliteit Zenuwstelstelaandoeningen: cerbrovasculaire aandoening, zenuwwortelbeschadiging, amnesie, migraine, neuralgie, hypertonie, hyperesthesie, circumorale paresthesie, parosmie Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: doofheid Hartaandoeningen: myocardiale ischemie, cardiovasculaire aandoening, palpitaties Bloedvataandoeningen: hypertensie, lymfe-oedeem, varikeuze aderen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: longoedeem, stridor 29 Maagdarmstelselaandoeningen: gastro-enteritis, dysfagie, gastritis, mondzweren, cheilitis Lever- en galaandoeningen: cholelithiasis Huid- en onderhuidaandoeningen: uitslag, alopecia Nier- en urinewegaandoeningen: urineretentie, niercyste NOS Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: bekkenpijn NOS Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: hypothermie Onderzoeken: verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname Letsel-, intoxicatie- en verrichtingencomplicaties: verwonding, pijn op de injectieplaats\nOsteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten behandeld met bisfosfonaten.\nDe meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.\nOsteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).\nDe diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nTot op heden is geen ervaring opgedaan met acute vergiftigingen door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.\nDaar in preklinisch onderzoek bij hoge doses zowel de nieren als de lever de doelwitorganen voor toxiciteit bleken te zijn, dienen de nier- en leverfuncties te worden gecontroleerd.\nEen klinisch relevante hypocalciëmie dient door intraveneuze toediening van calciumgluconaat te worden verholpen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmaco-therapeutische categorie:\nBisfosfonaat, ATC code:\nM05B A 06\nIbandroninezuur behoort tot de groep van bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot.\nDe selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen.\nBisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.\nIn vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten.\nDe remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in Ca 45 kinetische studies en door het vrijkomen van radio- actieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.\nBij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.\nBotresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming.\nIbandroninezuur remt selectief de osteoclastactiviteit.\nZo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.\nKlinische studies naar de behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Klinisch onderzoek naar hypercalciëmie bij maligniteit heeft aangetoond dat de remmende werking van ibandroninezuur op een door tumor geïnduceerde osteolyse en vooral op een door tumor geïnduceerde hypercalciëmie, wordt gekenmerkt door afname van serumcalcium en cal- ciumuitscheiding via de urine.\nBinnen de aanbevolen doseringsrichtlijnen zijn de volgende responspercentages met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen tijdens klinische onderzoeken aangetoond bij patiënten met als uitgangswaarde een albumine-gecorrigeerd serumcalcium ⥠3,0 mmol/l na adequate rehydratatie:\n30 88\n86\n78\n76 64\n80 62\n70\n63\n60 54\n50 44 40 6 mg 30\n20\n4 mg\ndosis ibandroninezuur\n10\n2 mg\nhoog 90%\nbetrouw-\nrespons-\nbaarheids- interval\npercentage\nlaag 90% betrouw- baarheids- interval\nDe mediane tijd tot het bereiken van normocalciëmie bij deze patiënten en deze doseringen, bedraagt 4- 7 dagen.\nDe mediane tijd tot recidief (toename van albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3,0 mmol/l) bedroeg 18 tot 26 dagen.\nKlinische studies naar de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen Klinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend werd beoordeeld in één gerandomiseerde placebo gecontroleerde Fase III studie met een duur van 96 weken.\nVrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen, werden gerandomiseerd tussen placebo (158 patiënten) en 6 mg Bondronat (154 patiënten).\nDe resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.\nPrimaire werkzaamheid eindpunten Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR).\nDit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skelet gerelateerde gebeurtenissen (SRE) als sub-componenten had:\n- Radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen / dreigende fracturen\n- Chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen\n- Vertebrale fracturen\n- Non-vertebrale fracturen\nDe analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn.\nMeerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse.\nGegevens uit deze studie toonden een significant voordeel voor intraveneus Bondronat 6 mg boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR\n31 (p=0,004).\nHet aantal SREs was ook significant afgenomen met Bondronat 6 mg en er was een 40% afname in het risico van een SRE boven placebo (relatief risico 0,6, p=0,003).\nDe werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 3.\nTabel 3\nWerkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)\nAlle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs) Placebo Bondronat 6 mg p-waarde n=158 n=154\nSMPR (per patiënt jaar)\n1,48\n1,19\np=0,004\nAantal gebeurtenissen (per patiënt)\n3,64\n2,65\np=0,025\nSRE relatief risico\n-\n0,60\np=0,003\nSecundaire werkzaamheidseindpunten Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor intraveneus Bondronat 6 mg in vergelijking met placebo.\nDe pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica.\nDe vermindering in Kwaliteit van Leven was significant minder bij met Bondronat behandelde patiënten vergeleken met placebo.\nTabel 4 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.\nTabel 4\nSecundaire Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)\nPlacebo Bondronat 6 mg p-waarde n=158 n=154\nBotpijn *\n0,21 -0,28 p < 0,001\nAnalgetica gebruik *\n0,90\n0,51\np=0,083\nKwaliteit van Leven *\n-45,4\n-10,3\np=0,004\n* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling.\nEr was een duidelijke afname van urinemarkers van botresorptie (pyridinoline en deoxypyridinoline) bij patiënten behandeld met Bondronat en deze was statistisch significant in vergelijking met placebo.\nIn een studie bij 130 patiënten met gemetastaseerde borstkanker is de veiligheid van Bondronat toegediend via een 1 uur durend infuus vergeleken met toediening via een 15 minuten durend infuus.\nEr werd geen verschil gezien in de indicatoren voor de nierfunctie.\nHet algemene bijwerkingprofiel van ibandroninezuur na toediening via een 15 minuten durend infuus was consistent met het bekende veiligheidsprofiel voor langere infusietijden en er werden geen nieuwe bevindingen gedaan met betrekking tot veiligheid die gerelateerd waren aan het gebruik van een infusietijd van 15 minuten.\nEen infusietijd van 15 minuten werd niet bestudeerd in kankerpatiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/min.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nNa een twee uur durende infusie van 2, 4 of 6 mg ibandroninezuur zijn de farmacokinetische parameters evenredig met de dosis\nDistributie 32 Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.\nBij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.\nEiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87% bij therapeutische concentraties.\nGeneesmiddel- geneesmiddel interactie als gevolg van substitutie is onwaarschijnlijk.\nMetabolisme Er is geen bewijs dat ibandroninezuur bij dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.\nEliminatie Het bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur.\nVroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10% van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening.\nEr werd geen systemische ophoping waargenomen wanneer ibandroninezuur intraveneus eenmaal iedere 4 weken gedurende 48 weken toegediend werd aan patiënten met gemetastaseerde botziekte.\nDe totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/min.\nNierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.\nEr wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.\nFarmacokinetiek bij speciale populaties\nGeslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.\nRas Er is geen bewijs voor klinisch relevante interethnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie.\nEr is slechts een erg beperkt aantal gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.\nPatiënten met verminderde nierfunctie De blootstelling aan ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornissen is gerelateerd aan de creatinineklaring (Clcr).\nIn de klinisch farmacologische trial WP18551 steeg na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 6 mg (15 minuten infusie), de gemiddelde AUC0-24 met 14% en 86%, respectievelijk bij patiënten met milde (gemiddeld geschatte CLcr=68,1 ml/min) en matige (gemiddeld geschatte CLcr=41,2 ml/min) nierfunctiestoornissen vergeleken met gezonde vrijwilligers (gemiddeld geschatte CLcr=120 ml/min).\nDe gemiddelde Cmax was niet verhoogd bij patiënten met milde nierfunctiestoornissen en nam met 12% toe bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis.\nEr is geen bewijs voor een verband tussen afname van de tolerantie en toename van de blootstelling.\nToch wordt een aanpassing van de dosis of van de infusietijd aanbevolen voor patiënten met borstkanker en botmetastasen die worden behandeld met als doel de preventie van skeletal events.\n(zie rubriek 4.2).\nPatiënten met gestoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die leverfunctiestoornissen hebben.\nDe lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur omdat het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard via uitscheiding via de nieren en door opname in het bot.\nDaarom zijn dosisaanpassingen niet noodzakelijk bij patiënten met leverfunctiestoornissen.\nBovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch significante verhogingen in de vrije plasmaconcentraties aangezien eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87% is bij therapeutische concentraties.\nBejaarden\n33 In een multivariantieanalyse werd niet gevonden dat leeftijd een onafhankelijke factor van een van de bestudeerde farmacokinetische parameters is.\nOmdat de nierfunctie daalt met de leeftijd is dit de enige factor waar rekening mee gehouden moet worden (zie paragraaf verminderde nierfunctie)\nKinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij patiënten jonger dan 18 jaar.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.\nEvenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.\nMutageniteit / carcinogeniteit:\nEr werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen.\nTesten voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.\nReproductietoxiciteit:\nEr werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen.\nBijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxociteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten).\nZe omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride Azijnzuur (99%) Natriumacetaat Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nOm eventuele onverenigbaarheden te vermijden dient Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie uitsluitend te worden verdund met een isotone oplossing van natriumchloride of van 5% glucose.\nBondronat mag niet gemengd worden met calcium bevattende oplossingen.\n6.3 Houdbaarheid\n5 jaar Na reconstitutie:\n24 uur\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nGeen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.\nNa reconstitutie:\nBewaren bij 2°C - 8°C (in de koelkast).\nUit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.\nIndien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de gebruiksbewaartijden en â omstandigheden voorafgaand aan het\n34 gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normalerwijze niet langer dan 24 uur bij 2°C - 8°C, tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nBondronat wordt geleverd in verpakkingen van 1, 5 en 10 flacons (6 ml glazen flacons, type I glas).\nDe flacons zijn afgesloten met rubber stoppen volgens de Ph.\nEur.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/011 EU/1/96/012/012 EU/1/96/012/013\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n25 juni 1996\nDatum van laatste hernieuwing:\n25 juni 2006\n10.\nDATUM VAN HERNIEUWING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n35 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n36 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nConcentraat voor infusievloeistof\nRoche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland\nFilmomhulde tabletten\nRoche Pharma AG Emil-Barrel-Str.\n1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n37 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n38 A.\nETIKETTERING\n39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 2 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere flacon bevat 2 mg ibandroninezuur (als mononatriumzout, monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumacetaat, natriumchloride, azijnzuur en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 flacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik, voor infuus na verdunning.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGeen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.\nNa verdunnen is de bereide infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° Câ 8 ° C (in een koelkast)\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 40 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/004\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nFlacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBondronat 2 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur i.v. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nLees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n2 ml\n6.\nOVERIGE\n42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 50 mg filmomhulde tabletten ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 50 mg ibandroninezuur (als ibandronine natrium monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nLactose monohydraat, Povidon, Cellulose (microkristallijn), Crospovidon, Stearinezuur, Silica (watervrij colloïdaal), Hypromellose, Titaniumdioxide E171, Talk, Macrogol 6000.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Niet op de tabletten zuigen of kauwen Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nDe tabletten bevatten ook lactose\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht\n43 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/009\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nbondronat 50 mg\n44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 50 mg filmomhulde tabletten ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 50 mg ibandroninezuur (als ibandronine natrium monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nLactose monohydraat, Povidon, Cellulose (microkristallijn), Crospovidon, Stearinezuur, Silica (watervrij colloïdaal), Hypromellose, Titaniumdioxide E171, Talk, Macrogol 6000.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n84 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Niet op de tabletten zuigen of kauwen Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nDe tabletten bevatten ook lactose\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht\n45 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/010\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nbondronat 50 mg\n46 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 50 mg filmomhulde tabletten ibandroninezuur\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere flacon bevat 6 mg ibandroninezuur (als mononatriumzout, monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumacetaat, natriumchloride, azijnzuur en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 flacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik, voor infuus na verdunning.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGeen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.\nNa verdunnen is de bereide infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C â 8 ° C (in een koelkast)\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 48 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/011\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere flacon bevat 6 mg ibandroninezuur (als mononatriumzout, monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumacetaat, natriumchloride, azijnzuur en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5 flacons\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik, voor infuus na verdunning.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGeen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.\nNa verdunnen is de bereide infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C â 8 ° C (in een koelkast)\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 50 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/012\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere flacon bevat 6 mg ibandroninezuur (als mononatriumzout, monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumacetaat, natriumchloride, azijnzuur en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 flacons\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik, voor infuus na verdunning.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGeen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.\nNa verdunnen is de bereide infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C â 8 ° C (in een koelkast)\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 52 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/013\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nFlacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur i.v. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nLees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6 ml\n6.\nOVERIGE\n54 B.\nBIJSLUITER\n55 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBondronat 2 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Bondronat en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Bondronat gebruikt 3.\nHoe wordt Bondronat gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Bondronat 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BONDRONAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDe werkzame stof van Bondronat, ibandroninezuur, behoort tot de groep van de bisfosfonaten.\nHet remt het toegenomen verlies van calcium uit het bot (botresorptie).\nOp deze manier worden verhoogde calciumgehaltes in het bloed teruggebracht naar normale waarden.\nHet voorkomt ook botcomplicaties en fracturen gerelateerd aan de verspreiding van kanker tot in het bot.\nBondronat is geïndiceerd voor:\n- Een pathologisch (abnormaal) verhoogd calciumgehalte in het bloed (hypercalciëmie) als\ngevolg van tumoren.\n- Preventie van skeletal events (skeletgebeurtenissen; pathologische fracturen, botcomplicaties\ndie radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDRONAT GEBRUIKT\nTijdens de behandeling kan uw bloed gecontroleerd worden om zeker te weten dat u de juiste dosering van Bondronat ontvangt.\nAls u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bondronat.\nGebruik Bondronat niet:\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel of voor één van de andere\nbestanddelen van Bondronat.\nBondronat dient niet bij kinderen te worden gebruikt.\nWees extra voorzichtig met Bondronat: indien u weet of denkt dat u last heeft van:\n56\n- overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten\n- lage calciumwaarden in uw bloed\n- andere stoornissen van het mineraalmetabolisme (zoals vitamine D gebrek)\n- ernstige leverziekte (nierinsufficiëntie d.w.z. creatinineklaring < 30 ml/min).\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen:\nVertel het uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nEr werd geen interactie waargenomen wanneer ibandroninezuur gelijktijdig werd toegediend met tamoxifen of melfalan/prednisolon.\nVoorzichtigheid is geboden, wanneer bisfosfonaten samen met aminoglycosiden worden toegediend, omdat beide middelen de calciumspiegels in het bloed voor langdurige perioden kunnen verlagen.\nOok moet worden gelet op het mogelijk gelijktijdig bestaan van hypomagnesiëmie (een tekort aan magnesium in het bloed).\nZwangerschap en borstvoeding Er mag geen Bondronat aan u worden toegediend als u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nDe werking van Bondronat op het rijvermogen en het vermogen machines te bedienen is niet onderzocht.\n3.\nHOE WORDT BONDRONAT GEBRUIKT\nU zult Bondronat toegediend krijgen als een infusie.\nUw arts zal bepalen hoeveel Bondronat aan u toegediend zal worden afhankelijk van uw ziekte.\nUw arts kan uw dosering aanpassen als u nierklachten heeft.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Bondronat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDe onderstaande bijwerkingen werden gezien als Bondronat intraveneus werd toegediend.\n⢠Bijwerkingen omschreven als zeer vaak optredend werden ervaren bij meer dan 1 op de 10 patiënten. ⢠Bijwerkingen omschreven als vaak optredend werden ervaren bij 1 op de 10 patiënten. ⢠Bijwerkingen omschreven als zelden of zeer zelden optredend werden ervaren door minder dan 1 op de 100 patiënten\nEen zeer vaak optredende bijwerking is een stijging van de lichaamstemperatuur.\nVaak optredende bijwerkingen zijn griepachtige symptomen (waaronder koorts, rillingen, botpijn en spierpijn), vermoeidheid, diarree, indigestie, braken, hoofdpijn, duizeligheid, maag- of buikpijn, zere keel, en gezwollenheid in de lage ledematen.\nDeze symptomen verdwijnen meestal binnen enkele uren/dagen.\nMinder vaak werd door patiënten melding gemaakt van infecties, vreemde smaakervaring, cataracten, bundeltakblok, tandklachten, huidproblemen, zere gewrichten, artritis en dorst.\n57 Zelden werd door patiënten melding gemaakt van het volgende: gastroenteritis, spruw, vaginitis, goedaardige huidaangroei, slaapstoornis, angst, labiliteit, geheugenverlies, gevoelloosheid rond de mond (circumorale paresthesie), hyperesthesie, hypertonie, beschadiging van de zenuwwortel, neuralgie, migraine, hersenbloedvatklachten, parosmie, doofheid, hart- en bloedsomloopklachten (inclusief hartkloppingen, myocard ischemie, hypertensie, spataderen), lymfoedeem, longoedeem, stridor, gastritis, cheilitis, moeite met slikken (dysfagie), zweren in de mond, galsteen cholethisiasis, uitslag, haarverlies, cystitis, niercyste, urineretentie, pijn in het bekken, pijn op de toedieningsplaats, gewichtsverlies en hypothermie.\nBondronat kan ook veranderingen veroorzaken in waarden van laboratoriumonderzoeken uitgevoerd door uw arts, waaronder: laag calciumgehalte (metaal), laag fosfaatgehalte (mineraal), verhoogde leverenzym en verhoogd creatinine, parathyroïdklacht (hormoon) in het bloed, laag hemoglobinen (en in zeldzame gevallen bloeddyscrasie).\nZeer zelden kregen patiënten een allergische reactie op Bondronat die hijgen en ademloosheid of huiduitslagen kan veroorzaken.\n5.\nHOE BEWAART U BONDRONAT\nDe houdbaarheid van Bondronat 2 mg injectieflacons is 5 jaar.\nNa verdunnen is de infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C (in een koelkast).\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Bondronat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nGebruik Bondronat niet indien u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.\nHet restant van de oplossing moet worden weggegooid.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Bondronat\n- Eén flacon met 2 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 2 mg ibandroninezuur (als\n2,25 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\n- De andere bestanddelen zijn natriumchloride, azijnzuur, natriumacetaat en water voor injecties.\nHoe ziet Bondronat er uit en de inhoud van de verpakking\nBondronat is een kleurloze, heldere oplossing.\nBondronat wordt geleverd als verpakkingen met 1 injectieflacon (2 ml injectieflacon van type I glas).\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\nFabrikant\n58 Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄ eská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 112 401\nÃsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o Tel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331\n59 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαµάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg\nDosering:\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastases De aanbevolen dosis voor preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastases is 6 mg intraveneus gegeven elke 3-4 weken.\nDe dosis zou gedurende minstens 15 minuten via een infuus moeten worden toegediend.\nPatiënten met een verminderde nierfunctie Er is geen bewijs voor verminderde tolerantie als gevolg van toegenomen blootstelling aan ibandronaat bij patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornis.\nToch dienen de onderstaande aanbevelingen te worden gevolgd voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en bot metastasen:\nCreatinineklaring\n(ml/min)\nDosis / Infusietijd 1\nInfusievolume 2\n> 50\n6 mg / 15 minuten\n100 ml\n30\n⤠CLcr ⤠50\n6 mg / 1 uur\n500 ml\n1\n< 30\n2 mg / 1 uur\n500 ml\nToediening iedere 3 tot 4 weken 2 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing\nEen infusietijd van 15 minuten werd niet onderzocht bij kankerpatiënten met een Clcr < 50 ml/min.\nDosering:\nDoor tumor veroorzaakte hypercalciëmie Bondronat wordt over het algemeen toegediend in een ziekenhuisomgeving.\nDe dosis wordt door de arts bepaald met inachtneming van de volgende factoren.\nVoorafgaand aan behandeling met Bondronat moet de patiënt voldoende gerehydrateerd worden met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride.\nZowel de ernst van de hypercalciëmie als het type tumor moeten worden overwogen.\nBij de meeste patiënten met ernstige hypercalciëmie (voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde * ⥠3 mmol/l of ⥠12 mg/dl) zal 4 mg als enkele dosering voldoende zijn.\nBij\n60 patiënten met een matige hypercalciëmie (voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een effectieve dosering.\nDe hoogste dosis gebruikt in klinische studies was 6 mg, maar deze dosis heeft geen toegevoegde waarde qua werkzaamheid.\n* Voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde-concentraties werden als volgt berekend:\nVoor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde (mmol/l)\n=\nserum calcium (mmol/l) - [0.02 x albumine (g/l)] + 0.8 of\nVoor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde (mg/dl)\n=\nserum calcium (mg/dl) + 0.8 x [4 - albumine (g/dl)]\nOm de voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde in mmol/l waarden om te zetten naar mg/dl, vermenigvuldig met 4.\nIn de meeste gevallen kan een verhoogd serum calciumgehalte teruggebracht worden naar de normale waarden binnen 7 dagen.\nDe mediane tijd tot terugval (herhaalde verhoging van voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarden tot boven 3 mmol/l) was 18-19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses.\nDe mediane tijd tot terugval was 26 dagen bij een dosis van 6 mg.\nDosering en wijze van toediening Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie moet worden toegediend als een intraveneuze infusie.\nVoor dit doel wordt de inhoud van de flacon als volgt gebruikt:\n⢠Hypercalciëmie - toegevoegd aan 500 ml isotone natriumchlorideoplossing of 500 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend via een infuus gedurende 1-2 uur ⢠Preventie van skeletal events â toegevoegd aan 100 ml isotone natriumchlorideoplossing of 100 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend via een infuus gedurende minstens 15 minuten.\nZie ook bovenstaande doseringsrubriek voor patiënten met nierfunctiestoornissen.\nLet op:\nOm mogelijke onverenigbaarheden te voorkomen, moet Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie alleen gemengd worden met isotone natriumchlorideoplossing of met 5% glucoseoplossing.\nCalcium bevattende oplossingen mogen niet gemengd worden met Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.\nVerdunde oplossingen zijn voor enkel gebruik.\nAlleen heldere oplossingen zonder deeltje mogen worden gebruikt.\nHet wordt aanbevolen om het product onmiddellijk na verdunning te gebruiken (zie punt 5 van deze bijsluiter â HOE BEWAART U BONDRONATâ).\nAangezien het per ongeluk intra-arterieel toedienen van niet hiervoor bedoelde preparaten, net zoals het paraveneus toedienen, kunnen leiden tot weefselschade, moet voorzichtigheid in acht genomen worden om zeker te weten dat Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie intraveneus wordt toegediend.\nFrequentie van toediening Voor de behandeling van tumor-geïnduceerde hypercalciëmie wordt Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie meestal als enkele infusie toegediend.\n61 Voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker of botmetastases wordt de Bondronat infusie herhaald met tussenpozen van 3-4 weken.\nDuur van de behandeling Een beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kreeg een tweede infusie toegediend voor hypercalciëmie.\nHerhaalde behandeling kan overwogen worden bij terugkerende hypercalciëmie of onvoldoende werkzaamheid.\nVoor patiënten met borstkanker of botmetastases zou Bondronat infusie elke 3-4 weken toegediend moeten worden.\nIn klinische studies is de behandeling voortgezet tot 96 weken.\nWat te doen als u meer van Bondronat gebruikt heeft dan u zou mogen Tot nu toe is er geen ervaring met acute vergiftiging door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.\nAangezien zowel de nier als de lever doelwitorganen bleken te zijn voor toxiciteit in preklinische studies met hoge doseringen, zouden zowel de nier- als leverfunctie gecontroleerd moeten worden.\nKlinisch relevante hypocalciëmie (zeer lage serum calciumwaarden) zou moeten worden gecorrigeerd door intraveneuze toediening van calciumgluconaat.\n62 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBondronat 50 mg filmomhulde tabletten ibandroninezuur\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Bondronat en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Bondronat inneemt 3.\nHoe wordt Bondronat ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Bondronat 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BONDRONAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDe werkzame stof van Bondronat, ibandroninezuur, behoort tot de groep van de bisfosfonaten.\nHet remt het toegenomen verlies van calcium uit het bot (botresorptie) en het voorkomt botcomplicaties en fracturen gerelateerd aan de verspreiding van kankercellen tot in het bot.\nBondronat tabletten zijn geïndiceerd voor de preventie van skeletal events (skeletgebeurtenissen; pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie vereisen of chirurgie) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDRONAT INNEEMT\nTijdens de behandeling kan uw bloed gecontroleerd worden om zeker te weten dat u de juiste dosis Bondronat ontvangt.\nAls u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bondronat.\nNeem Bondronat niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere\nbestanddelen van Bondronat.\nBondronat dient niet te worden gebruikt bij kinderen.\nWees extra voorzichtig met Bondronat indien u weet of denkt dat u last heeft van:\n- overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten\n- lage calciumwaarden in uw bloed\n- andere stoornissen van het mineraalmetabolisme (zoals vitamine D gebrek)\n- ernstige leverziekte (nierinsufficiëntie d.w.z. creatinineklaring < 30 ml/min).\n63 of wanneer\n- u in het verleden problemen hebt gehad met uw slokdarm\n- u tekenen of symptomen bemerkt die mogelijk een reactie van de slokdarm kunnen betekenen\n(dit kunnen zijn: pijn op de borst, brandend maagzuur, pijn na het doorslikken van eten en/of drinken).\nIn dit geval dient u direct te overleggen met uw arts.\n- u eveneens niet-steroïdale anti-ontstekingsgeneesmiddelen (NSAIDs) gebruikt, aangezien beide\nsoorten geneesmiddelen (NSAIDs en bisfosfonaten) irritatie van de maag en de darm kunnen veroorzaken.\n- u last heeft van galactose intolerantie of de Lapp lactase deficiëntie of wanneer u problemen\nheeft met de opname van glucose-galactose.\nInname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nVertel het ook uw arts of apotheker wanneer u supplementen gebruikt die calcium, magnesium, ijzer of aluminium bevatten.\nEr werd geen interactie waargenomen wanneer ibandroninezuur gelijktijdig werd toegediend met tamoxifen of melfalan/prednisolon.\nDe absorptie van Bondronat kan enigszins verhoogd zijn wanneer het samen met H2-antagonisten of andere geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen, gegeven wordt, maar er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.\nVoorzichtigheid is geboden, wanneer bisfosfonaten samen met aminoglycosiden worden toegediend, omdat beide middelen de calciumspiegels in het bloed voor langdurige perioden kunnen verlagen.\nOok moet worden gelet op het mogelijk gelijktijdig bestaan van hypomagnesiëmie (een tekort aan magnesium in het bloed).\nNa de inname van uw Bondronat tablet moet u ten minste 30 minuten wachten voordat u uw andere medicatie van de dag, waaronder indigestietabletten/geneesmiddelen, calciumsupplementen en vitamines, inneemt.\nInname van Bondronat met voedsel en drank U moet uw Bondronat tabletten innemen na een nacht vasten (ten minste 6 uur) en vóór het eerste voedsel of het eerste drinken van de dag.\nMedicatie en supplementen moeten eveneens vermeden worden vóór het innemen van Bondronat tabletten.\nHet vasten en het vermijden van inname van medicatie en supplementen moet tot ten minste 30 minuten na inname van de tablet voortgezet worden.\nGewoon water kan op ieder moment tijdens de duur van de behandeling met Bondronat genomen worden.\nZwangerschap en borstvoeding Bondronat dient tijdens zwangerschap en borstvoeding niet te worden gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines De werking van Bondronat op het rijvermogen en het vermogen tot het gebruik van machines is niet onderzocht.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Bondronat Bondronat tabletten bevatten tevens lactose.\n3.\nHOE WORDT BONDRONAT INGENOMEN\nVolg bij inname van Bondronat nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\n64 De gebruikelijke dosis Bondronat is één tablet per dag.\nIndien u ernstige nierproblemen heeft kan uw arts uw dosering reduceren naar één tablet per week.\nOm mogelijke irritatie te verminderen is het belangrijk dat u onderstaande instructies opvolgt:\n- VOORDAT u uw eerste voedsel of uw eerste drinken van de dag of andere geneesmiddelen\nneemt, moet u uw Bondronat tablet met alleen een vol glas gewoon water (ongeveer 200 ml) innemen.\nNeem uw tablet niet met een andere drank dan gewoon water.\n- Kauw of zuig niet op de tablet en laat de tablet niet in uw mond oplossen.\n- Wacht ten minste 30 minuten nadat u uw Bondronat tablet hebt genomen voordat u het eerste\neten of drinken of andere medicatie van de dag neemt.\n- U moet rechtop (zitten of staan) blijven terwijl u Bondronat tabletten neemt.\nEn u moet rechtop\nblijven gedurende ten minste 60 minuten na de inname van uw tablet.\n- Het is belangrijk dat u Bondronat blijft nemen voor zo lang als uw arts het geneesmiddel\nvoorschrijft.\nVoor de werking van Bondronat is het belangrijk dat u uw tabletten blijft innemen.\nWat u moet doen als u meer van Bondronat heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel tabletten neemt, drink dan een vol glas melk en neem onmiddellijk contact op met uw arts.\nLaat uzelf niet braken en ga niet liggen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Bondronat in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nNeem de volgende dag gewoon één tablet zoals gebruikelijk.\nAls u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Bondronat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nVaak voorkomende bijwerkingen zijn indigestie, misselijkheid, buikpijn, oesofagitis, vermoeidheid, en een vermindering van de calciumspiegels in het bloed.\nBijwerkingen die in sommige gevallen zijn gemeld, zijn vreemde smaakervaring, tintelend gevoel (paresthesie), droge mond, bloedende maagdarmzweer, moeite met slikken, gastritis, jeuk, pijn op de borst, griepachtige symptomen, zich onwel voelen, en pijn.\nIn sommige gevallen is in bloedonderzoeken laag hemoglobine, hoog ureumgehalte of hoog parathyroïdhormoongehalte gevonden.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U BONDRONAT\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nBewaar de doordrukstrips in de buitenverpakking.\n65 Gebruik Bondronat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doordrukstrip en de buitenverpakking.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Bondronat\n- Elke filmomhulde tablet bevat 56,25 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat\novereenkomend met 50 mg ibandroninezuur.\nDe andere bestanddelen zijn:\n- tabletkern: lactose monohydraat, povidon, microkristallijne cellulose, crospovidon, gezuiverd\nstearinezuur, colloïdaal watervrij silicum\n- tabletomhulsel: hypromellose, titaniumdioxide, talk, macrogol 6000.\nHoe ziet Bondronat er uit en de inhoud van de verpakking\nDe filmomhulde tabletten hebben een langwerpige vorm en een witte tot gebroken witte kleur.\nL2/IT is er in gegraveerd.\nZe zijn beschikbaar in verpakkingen van 28 en 84 tabletten.\nHet kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Roche Pharma AG Emil-Barrel-Str.\n1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄ eská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\n66 Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Ãsterreich Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 112 401\nRoche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o Tel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331\nKÏÏÏÎ¿Ï Î .Î .ΣÏα µάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n67 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Bondronat en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Bondronat gebruikt 3.\nHoe wordt Bondronat gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Bondronat 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BONDRONAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDe werkzame stof van Bondronat, ibandroninezuur, behoort tot de groep van de bisfosfonaten.\nHet remt het toegenomen verlies van calcium uit het bot (botresorptie).\nOp deze manier worden verhoogde calciumgehaltes in het bloed teruggebracht naar normale waarden.\nHet voorkomt ook botcomplicaties en fracturen gerelateerd aan de verspreiding van kanker tot in het bot.\nBondronat is geïndiceerd voor:\n- Een pathologisch (abnormaal) verhoogd calciumgehalte in het bloed (hypercalciëmie) als\ngevolg van tumoren.\n- Preventie van skeletal events (skeletgebeurtenissen; pathologische fracturen, botcomplicaties\ndie radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDRONAT GEBRUIKT\nTijdens de behandeling kan uw bloed gecontroleerd worden om zeker te weten dat u de juiste dosis Bondronat krijgt.\nAls u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u met Bondronat behandeld wordt.\nGebruik Bondronat niet:\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel of voor één van de andere\nbestanddelen van Bondronat.\nBondronat dient niet bij kinderen te worden gebruikt.\nWees extra voorzichtig met Bondronat indien u weet of denkt dat u last heeft van:\n68\n- overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten\n- lage calciumwaarden in uw bloed\n- andere stoornissen van het mineraalmetabolisme (zoals vitamine D gebrek)\n- ernstige leverziekte (nierinsufficiëntie d.w.z. creatinineklaring < 30 ml/min).\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nEr werd geen interactie waargenomen wanneer ibandroninezuur gelijktijdig werd toegediend met tamoxifen of melfalan/prednisolon.\nVoorzichtigheid is geboden, wanneer bisfosfonaten samen met aminoglycosiden worden toegediend, omdat beide middelen de calciumspiegels in het bloed voor langdurige perioden kunnen verlagen.\nOok moet worden gelet op het mogelijk gelijktijdig bestaan van hypomagnesiëmie (een tekort aan magnesium in het bloed).\nZwangerschap en borstvoeding Bondronat mag niet aan u worden toegediend tijdens de zwangerschap of als u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines De werking van Bondronat op het rijvermogen of het vermogen om machines te bedienen is niet onderzocht.\n3.\nHOE WORDT BONDRONAT GEBRUIKT\nBondronat zal u worden toegediend als een infusie.\nUw arts zal bepalen hoeveel Bondronat u krijgt afhankelijk van uw ziekte.\nUw arts kan de dosering aanpassen als u nierklachten heeft.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nAls u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Bondronat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDe onderstaande bijwerkingen werden gezien als Bondronat intraveneus werd toegediend.\n⢠Bijwerkingen omschreven als zeer vaak optredend werden ervaren bij meer dan 1 op de 10 patiënten. ⢠Bijwerkingen omschreven als vaak optredend werden ervaren bij 1 op de 10 patiënten. ⢠Bijwerkingen omschreven als zelden of zeer zelden optredend werden ervaren door minder dan 1 op de 100 patiënten\nEen zeer vaak optredende bijwerking is een stijging van de lichaamstemperatuur.\nVaak optredende bijwerkingen zijn griepachtige symptomen (waaronder koorts, rillingen, botpijn en spierpijn), vermoeidheid, diarree, indigestie, braken, hoofdpijn, duizeligheid, maag- of buikpijn, zere keel, en gezwollenheid in de lage ledematen.\nDeze symptomen verdwijnen meestal binnen enkele uren/dagen.\nMinder vaak werd door patiënten melding gemaakt van infecties, vreemde smaakervaring, cataracten, bundeltakblok, tandklachten, huidproblemen, zere gewrichten, artritis en dorst.\n69 Zelden werd door patiënten melding gemaakt van het volgende: gastroenteritis, spruw, vaginitis, goedaardige huidaangroei, slaapstoornis, angst, labiliteit, geheugenverlies, gevoelloosheid rond de mond (circumorale paresthesie), hyperesthesie, hypertonie, beschadiging van de zenuwwortel, neuralgie, migraine, hersenbloedvatklachten, parosmie, doofheid, hart- en bloedsomloopklachten (inclusief hartkloppingen, myocard ischemie, hypertensie, spataderen), lymfoedeem, longoedeem, stridor, gastritis, cheilitis, moeite met slikken (dysfagie), zweren in de mond, galsteen cholethisiasis, uitslag, haarverlies, cystitis, niercyste, urineretentie, pijn in het bekken, pijn op de toedieningsplaats, gewichtsverlies en hypothermie.\nBondronat kan ook veranderingen veroorzaken in waarden van laboratoriumonderzoeken uitgevoerd door uw arts, waaronder: laag calciumgehalte (metaal), laag fosfaatgehalte (mineraal), verhoogde leverenzym en verhoogd creatinine, parathyroïdklacht (hormoon) in het bloed, laag hemoglobinen (en in zeldzame gevallen bloeddyscrasie).\nZeer zelden kregen patiënten een allergische reactie op Bondronat die hijgen en ademloosheid of huiduitslagen kan veroorzaken.\n5.\nHOE BEWAART U BONDRONAT\nDe houdbaarheid van Bondronat 6 mg injectieflacons is 5 jaar.\nNa verdunnen is de infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C (in een koelkast).\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Bondronat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nGebruik Bondronat niet indien u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.\nHet restant van de oplossing moet worden weggegooid.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Bondronat\n- Eén flacon met 6 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 6 mg ibandroninezuur (als\n6,75 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\n- De andere bestanddelen zijn natriumchloride, azijnzuur, natriumacetaat en water voor injecties.\nHoe ziet Bondronat er uit en de inhoud van de verpakking\nBondronat is een kleurloze, heldere oplossing.\nBondronat wordt geleverd als verpakkingen met 1, 5 en 10 injectieflacons (6 ml injectieflacon van type I glas).\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n70 Fabrikant Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄ eská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 112 401\nÃsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o Tel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\n71 Italia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331\nKÏÏÏÎ¿Ï Î .Î .ΣÏα µάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg\nDosering:\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen De aanbevolen dosis bij preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is 6 mg intraveneus iedere 3-4 weken gegeven.\nDe dosis zou gedurende minstens 15 minuten via een infuus moeten worden toegediend.\nPatiënten met een verminderde nierfunctie Er is geen bewijs voor verminderde tolerantie als gevolg van toegenomen blootstelling aan ibandronaat bij patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornis.\nToch dienen de onderstaande aanbevelingen te worden gevolgd voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en bot metastasen:\nCreatinineklaring\n(ml/min)\nDosis / Infusietijd 1\nInfusievolume 2\n⥠50\n6 mg / 15 minuten\n100 ml\n30\n⤠CLcr ⤠50\n6 mg / 1 uur\n500 ml\n1\n< 30\n2 mg / 1 uur\n500 ml\nToediening iedere 3 tot 4 weken 2 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing\nEen infusietijd van 15 minuten werd niet onderzocht bij kankerpatiënten met een Clcr < 50 ml/min.\nDosering:\nDoor tumor veroorzaakte hypercalciëmie Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie wordt gewoonlijk toegediend in het ziekenhuis.\nBij het bepalen van de dosis houdt de behandelend arts rekening met de volgende factoren.\n72 Alvorens te starten met de toediening van Bondronat dient de patiënt voldoende vocht te hebben gehad door de toediening van een fysiologische zoutoplossing.\nEr dient rekening te worden gehouden met de ernst van het verhoogde calciumgehalte in het bloed alsook met de aard van de tumor.\nBij de meeste patiënten met een ernstig verhoogd calciumgehalte (albumine-gecorrigeerd serumcalcium * ⥠3 mmol/l of ⥠12 mg/dl) zal 4 mg een werkzame dosis zijn die één keer gegeven wordt.\nBij patiënten met een matig verhoogd calciumgehalte (albumine-gecorrigeerd serumcalcium < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een werkzame dosis.\nDe maximale dosis gebruikt in klinische studies is 6 mg, waarbij echter geen verdere verbetering van de werkzaamheid werd waargenomen.\n* NB: albumine-gecorrigeerd serumcalcium wordt als volgt berekend:\nalbumine-gecorrigeerd serumcalcium (mmol/l)\n=\nserumcalcium (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8\nOf\nalbumine-gecorrigeerd serumcalcium (mg/dl)\n=\nserumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]\nVoor het omrekenen van albumine-gecorrigeerd serumcalcium van mmol/l naar mg/dl dient men het met 4 te vermenigvuldigen\nIn de meeste gevallen kan het verhoogde calciumgehalte in het bloed binnen 7 dagen weer normaal worden.\nDe mediane tijd tot recidief (opnieuw toename van albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3 mmol/l) bedraagt 18 - 19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses.\nDe mediane tijd tot recidief voor de 6 mg dosis bedraagt 26 dagen.\nWijze van gebruik en toedieningsweg Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie moet worden toegediend als een intraveneuze infusie.\nVoor dit doel wordt de inhoud van de flacon als volgt gebruikt:\n⢠Hypercalciëmie - toegevoegd aan 500 ml isotone natriumchlorideoplossing of 500 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend via een infuus gedurende 1-2 uur ⢠Preventie van skeletal events - toegevoegd aan 100 ml isotone natriumchlorideoplossing of 100 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend via een infuus gedurende minstens 15 minuten.\nZie ook bovenstaande doseringsrubriek voor patiënten met nierfunctiestoornissen.\nLet op:\nOm mogelijke onverenigbaarheden te voorkomen, moet Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie alleen gemengd worden met isotone natriumchlorideoplossing of met 5% glucoseoplossing.\nCalcium bevattende oplossingen mogen niet gemengd worden met Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.\nVerdunde oplossingen zijn bestemd voor enkelvoudig gebruik.\nAlleen heldere oplossingen dienen gebruikt te worden.\nHet wordt aangeraden om verdund product, onmiddellijk te gebruiken (zie punt 5 van deze bijsluiter HOE BEWAART U BONDRONAT)\nOmdat zowel het per ongeluk toedienen in een slagader van preparaten die niet uitdrukkelijk daarvoor bedoeld zijn als toediening naast een ader weefselschade kan veroorzaken, dient ervoor gezorgd te worden dat Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie alleen in een ader wordt toegediend.\nFrequentie van toediening Voor de behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie wordt Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie in het algemeen als een eenmalige infusie gegeven.\n73 Bij de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen wordt de Bondronat infusie herhaald met intervallen van 3-4 weken.\nDuur van toediening Een beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kregen een tweede infusie toegediend voor een verhoogd calciumgehalte.\nAan herhaling van de behandeling kan gedacht worden bij hernieuwd optreden van een verhoogd calciumgehalte in het bloed of bij onvoldoende werkzaamheid.\nBij patiënten met borstkanker en botmetastasen dient Bondronat infusie iedere 3-4 weken toegediend te worden.\nIn klinische studies zijn patiënten tot maximaal 96 weken behandeld..\nWat u moet doen als u meer van Bondronat heeft gebruikt dan u zou mogen Tot nu toe zijn geen gegevens beschikbaar over acute vergiftiging door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.\nOmdat uit preklinische onderzoeken met hoge doses gebleken is, dat zowel de nieren alsook de lever doelwitorganen zijn voor toxiciteit, dienen de nier- en leverfunctie te worden gecontroleerd.\nEen klinisch relevant te laag calciumgehalte in het bloed dient door toediening van calciumgluconaat in het bloed te worden verholpen.\n74\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Bondronat"}}},{"rowIdx":58,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/501\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nBONVIVA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Bonviva?\nBonviva is een geneesmiddel dat de werkzame stof ibandroninezuur bevat.\nBonviva is verkrijgbaar in de vorm van witte, langwerpige tabletten (150 mg) en als oplossing voor injectie (3 mg).\nWanneer wordt Bonviva voorgeschreven?\nBonviva wordt gebruikt om osteoporose (een ziekte die de botten broos maakt) te behandelen bij vrouwen na de menopauze die een verhoogd risico op botfracturen (breuken) vertonen.\nIn studies is het effect ervan ten aanzien van vermindering van het risico op breuken van de wervelkolom aangetoond; het effect ervan op het risico van femurhalsfracturen (breuken van de bovenkant van het dijbeen) is echter niet vastgesteld.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Bonviva gebruikt?\nBonviva wordt hetzij in tabletvorm via de mond ingenomen, hetzij via intraveneuze injectie (inspuiting in een ader) toegediend.\nWanneer de tablet wordt gebruikt, is de dosis één tablet per maand.\nDe tabletten dienen steeds na een nacht vasten en één uur voor enig eten en drinken (met uitzondering van water) met een groot glas water te worden ingenomen.\nDe patiënt mag gedurende één uur na inname van de tablet niet gaan liggen.\nDe injectiedosis bedraagt één dosis van 3 mg, om de drie maanden.\nPatiënten die Bonviva gebruiken moeten eveneens vitamine D en calciumsupplementen innemen als de opname hiervan via hun voedselregime onvoldoende is.\nHet gebruik van Bonviva bij patiënten met ernstige nierklachten wordt afgeraden.\nHoe werkt Bonviva?\nOsteoporose treedt op wanneer er niet voldoende nieuw bot wordt aangemaakt ter vervanging van bot dat op natuurlijke wijze wordt afgebroken.\nDe botten worden geleidelijk aan dun en broos, en kunnen gemakkelijker breken.\nOsteoporose komt vaker voor bij vrouwen na de menopauze, wanneer de spiegel van het vrouwelijk hormoon oestrogeen sterk daalt.\nIbandroninezuur, de werkzame stof van Bonviva, is een bisfosfonaat.\nDeze stof stopt de werking van de osteoclasten, de cellen in het lichaam die betrokken zijn bij de afbraak van botweefsel.\nDit geeft aanleiding tot minder botverlies.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n©European Medicines Agency, 2009.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe is Bonviva onderzocht?\nBonviva is in drie hoofdstudies met vrouwen met osteoporose onderzocht.\nIn de eerste studie werd bij bijna 3 000 vrouwen Bonviva (in de vorm van tabletten van 2,5 mg, eenmaal daags ingenomen) vergeleken met een placebo (een schijnbehandeling) en werd nagegaan hoeveel nieuwe wervelbreuken de patiënten over een periode van 3 jaar kregen.\nIn de twee andere studies werden de eenmaal per maand ingenomen tabletten van 150 mg (1 609 patiënten) en de injectievorm (1 395 patiënten) vergeleken met de eenmaal daags ingenomen tablet van 2,5 mg.\nIn het kader van de studies werd twee jaar lang de verandering in dichtheid van de botten (wervelkolom, heup) bestudeerd.\nEr zij op gewezen dat de eenmaal daags in te nemen tabletten van 2,5 mg niet langer zijn toegestaan.\nWelke voordelen bleek Bonviva tijdens de studies te hebben?\nIn de eerste studie verminderde de dagelijkse behandeling met Bonviva 2,5 mg tabletten het risico van nieuwe wervelfracturen met 62% ten opzichte van de placebo.\nUit de twee andere studies bleek dat de maandtabletten van 150 mg en de injecties effectiever waren dan de dagtablet van 2,5 mg in termen van toename van de botdichtheid van de wervelkolom en de heup.\nOver een periode van twee jaar genomen nam de botdichtheid van de wervelkolom met 7% toe bij inname van de maandtabletten en met 6% bij toepassing van de injecties ten opzichte van 5% bij inname van de dagtabletten.\nDe botdichtheid van de heup nam met 4% toe bij inname van de maandtabletten en met 3% bij toepassing van de injecties ten opzichte van 2% bij inname van de dagtabletten.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Bonviva in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van de tabletten (vastgesteld bij 1 tot 10 van 100 patiënten) zijn gastritis (ontsteking van de maagwand), diarree, buikpijn, dyspepsie (gestoorde spijsvertering), misselijkheid, griepachtige symptomen, vermoeidheid, spier- en gewrichtspijn, artralgie (gewrichtspijn), myalgie (spierpijn) en stijfheid in spieren en gewrichten.\nBij de injectie wordt eveneens bij 1 tot 10 op 100 patiënten constipatie, hoofd- en rugpijn gezien.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Bonviva.\nBonviva mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor ibandroninezuur of enig ander bestanddeel van het middel.\nEvenmin bij patiënten met hypocalciëmie (een laag calciumgehalte in het bloed).\nDe behandeling met Bonviva kan gepaard gaan met osteonecrose van de kaak (afsterven van het kaakbeenweefsel) en voorzichtigheid is geboden bij patiënten die het geneesmiddel krijgen en een tandbehandeling ondergaan.\nWaarom is Bonviva goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is van oordeel dat de voordelen van Bonviva groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op botbreuken.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Bonviva.\nOverige informatie over Bonviva:\nDe Europese Commissie heeft op 23 februari 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Bonviva verleend aan de firma Roche Registration Limited.\nOp 23 februari 2009 werd de handelsvergunning verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Bonviva.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg Verpakking\nInhoud (Concentratie) Verpakkingsgrootte\nEU/1/03/265/003 EU/1/03/265/004 EU/1/03/265/005 EU/1/03/265/006\nBonviva Bonviva Bonviva Bonviva\n150 mg 150 mg 3 mg 3 mg\nFilmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie\nOraal gebruik Blister (PVC/PVDC) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC) Intraveneus Voorgevulde spuit (glas) Intraveneus Voorgevulde spuit (glas)\n1 tablet 3 tabletten 3 ml (1 mg/ml) 1 voorgevulde spuit 3 ml (1 mg/ml) 4 voorgevulde spuiten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBonviva 150 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg ibandroninezuur (als ibandroninenatrium monohydraat).\nHulpstoffen:\nElke filmomhulde tablet bevat 162,75 mg lactose monohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet Witte tot gebroken witte filmomhulde tabletten met een langwerpige vorm en met op de ene kant de markering â ingBNVAâ en op de andere kant de markering â 150â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1).\nEen reductie van het risico op vertebrale fracturen is aangetoond; de effectiviteit bij femurhalsfracturen is niet vastgesteld.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering:\nDe aanbevolen dosis is één 150 mg filmomhulde tablet per maand.\nDe tablet dient bij voorkeur elke maand op dezelfde datum ingenomen te worden.\nBonviva dient ingenomen te worden na een nacht vasten (tenminste 6 uur) en 1 uur vóór het eerste voedsel of het eerste drinken (anders dan water) van de dag (zie rubriek 4.5) en voordat andere orale geneesmiddelen of supplementen (inclusief calcium) ingenomen worden:\nIndien een dosis vergeten is, dient de patiënt geïnstrueerd te worden om 1 tablet Bonviva 150 mg in te nemen de ochtend nadat de vergeten dosis werd herinnerd, tenzij de periode tot de volgende geplande dosis 7 dagen of minder is.\nPatiënten dienen vervolgens hun dosis eens per maand in te nemen op de oorspronkelijk geplande datum.\nIndien de periode tot de volgende geplande dosis 7 dagen of minder is, dienen patiënten te wachten tot hun volgende dosis en dienen ze vanaf dan 1 tablet per maand in te nemen zoals oorspronkelijk gepland.\nPatiënten mogen geen 2 tabletten in dezelfde week innemen.\nPatiënten dienen aanvullend calcium en/of vitamine D te krijgen indien de opname via het dieet onvoldoende is (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).\nSpeciale populaties Patiënten met een verminderde nierfunctie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie waarbij de creatinineklaring groter of gelijk is aan 30 ml/min.\n2 Bonviva wordt niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min vanwege de beperkte klinische ervaring (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).\nPatiënten met een verminderde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).\nOuderen Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2)\nPediatrische populatie Er is geen relevante ervaring met Bonviva bij kinderen en Bonviva is niet onderzocht in de pediatrische populatie.\nWijze van toediening:\nVoor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen in hun geheel met een glas leidingwater (180 tot 240 ml) te worden ingenomen terwijl de patiënt rechtop zit of staat.\nNa de inname van Bonviva mogen patiënten gedurende 1 uur niet gaan liggen.\nLeidingwater is de enige vloeistof waarmee Bonviva ingenomen mag worden.\nHoud er rekening mee dat sommige soorten mineraalwater een hogere concentratie calcium kunnen bevatten en daarom niet gebruikt mogen worden.\nPatiënten mogen niet op de tablet kauwen of zuigen vanwege mogelijke orofaryngeale ulceratie.\n4.3 Contra-indicaties\n- hypocalciëmie (zie rubriek 4.4)\n- overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nMaagdarmstelselaandoeningen Bisfosfonaten zijn geassocieerd met dysfagie, oesophagitis en slokdarm- of maagzweren.\nDaarom moeten patiënten, vooral degenen met in de anamnese een verlengde passagetijd door de slokdarm, bijzondere aandacht besteden aan de doseringsinstructies en in staat zijn deze op te volgen.\n(zie rubriek 4.2).\nArtsen dienen tijdens de behandeling alert te zijn op tekenen en symptomen die een mogelijke slokdarmreactie aanduiden.\nPatiënten dienen geïnstrueerd te worden om te stoppen met Bonviva en medische hulp te zoeken indien zij symptomen van slokdarmirritatie ontwikkelen, zoals nieuwe of erger wordende dysfagie, pijn bij het slikken, retrosternale pijn of brandend maagzuur.\nOmdat niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) en bisfosfonaten beide geassocieerd worden met gastro-intestinale irritatie, dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdige toediening.\nHypocalciëmie Bestaande hypocalciëmie dient gecorrigeerd te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bonviva.\nAndere stoornissen in het bot- en mineraalmetabolisme dienen ook effectief behandeld te zijn.\nAdequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.\nNierfunctiestoornis Vanwege de beperkte klinische ervaring wordt Bonviva niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min (zie rubriek 5.2).\n3 Osteonecrose van de kaak Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.\nVeel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.\nOsteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.\nEen tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).\nTijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.\nVoor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.\nVoor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.\nDe klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.\nGalactose-intolerantie Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nIn het algemeen wordt de orale biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur verlaagd in de aanwezigheid van voedsel.\nIn het bijzonder producten die calcium of andere multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer), inclusief melk, bevatten, interfereren waarschijnlijk met de absorptie van Bonviva, wat overeenkomt met de bevindingen in dierstudies.\nDaarom dienen patiënten â s nachts (tenminste 6 uur) te vasten vóór de inname van Bonviva en te blijven vasten gedurende 1 uur na de inname van Bonviva (zie rubriek 4.2).\nCalciumsupplementen, antacida en sommige orale geneesmiddelen die multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer) bevatten, interfereren waarschijnlijk met de absorptie van Bonviva.\nDaarom dienen patiënten geen andere orale geneesmiddelen in te nemen gedurende tenminste 6 uur voor de inname van Bonviva en gedurende 1 uur volgend op de inname van Bonviva.\nMetabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht omdat ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 iso-enzymen niet remt en het aangetoond is dat ibandroninezuur het lever cytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert.\nVerder is de plasma-eiwitbinding ongeveer 85% - 87% (in vitro bij therapeutische geneesmiddelconcentraties bepaald) en daarom is er een kleine mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.\nIbandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale uitscheiding en ondergaat geen enkele biotransformatie.\nDe secretieroute lijkt niet de bekende zuur en basische transportsystemen te omvatten die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere actieve stoffen.\nTijdens een 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM 16549), bleek de incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal bij patiënten die gelijktijdig aspirine of NSAIDs gebruikten, na één en na twee jaar gelijk te zijn bij patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks of Bonviva 150 mg eens per maand innamen.\nVan de meer dan 1500 patiënten opgenomen in studie BM 16549 (vergelijk van het maandelijkse met het dagelijkse ibandroninezuur doseerschema), gebruikten na één en na twee jaar respectievelijk 14% en 18% histamine-(H2-)blokkers of protonpomp-remmers.\nBinnen deze groep bleek de incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal gelijk bij patiënten behandeld met Bonviva 150 mg eens per maand en ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.\n4 Bij gezonde mannelijke vrijwilligers en postmenopauzale vrouwen veroorzaakt intraveneuze toediening van ranitidine een toename in de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur van ongeveer 20%, waarschijnlijk als gevolg van een verminderde zuurgraad van de maag.\nAangezien deze toename binnen de normale spreiding van de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur ligt, wordt een dosisaanpassing niet noodzakelijk geacht wanneer Bonviva toegediend wordt met H2- antagonisten of andere actieve stoffen die de pH in de maag verhogen.\nFarmacokinetische interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid aangetoond van een mogelijke interactie met tamoxifen of hormoon substitutietherapie (oestrogeen).\nEr werd geen interactie waargenomen bij gelijktijdige toediening met melfalan / prednisolon bij patiënten met multipel myeloom.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.\nStudies bij ratten hebben enige reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor mensen is onbekend.\nBonviva mag tijdens de zwangerschap niet gebruikt worden.\nBorstvoeding Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.\nStudies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage hoeveelheden ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening.\nBonviva mag niet gebruikt worden tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks werd geëvalueerd bij 1251 patiënten behandeld in 4 placebogecontroleerde klinische studies; 73% van deze patiënten kwamen uit de cruciale studie waarbij gedurende 3 jaar werd behandeld (MF 4411).\nHet totale veiligheidsprofiel van ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks was in al deze studies vergelijkbaar met dat van placebo.\nHet totale aandeel van patiënten die een bijwerking ondervonden, d.w.z. een bijwerking met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met de studiemedicatie, in de cruciale studie (MF 4411) was 19,8% voor ibandroninezuur en 17,9% voor placebo.\nTijdens een 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM 16549) bleken de veiligheidsprofielen van Bonviva 150 mg eens per maand en ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks overeen te komen.\nHet aantal patiënten dat een bijwerking ondervond was 22,7% en 25,0% voor Bonviva 150 mg eens per maand en 21,5% en 22,5% voor ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks na één en twee jaar respectievelijk.\nDe meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in intensiteit.\nIn de meeste gevallen werd de therapie niet beëindigd.\nTabel 1 en tabel 2 laten een overzicht zien van bijwerkingen die voorkwamen bij meer dan 1% van de patiënten die behandeld werden met ofwel Bonviva 150 mg eens per maand of 2,5 mg dagelijks in studie BM 16549 danwel bij patiënten behandeld met ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks in studie MF 4411.\nDe tabellen geven de bijwerkingen weer die in de 2 studies met een hogere incidentie voorkwamen dan bij de met placebo behandelde patiënten in studie MF 4411.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe gegevens na 1 jaar uit studie BM 16549 zijn weergegeven in tabel 1 en de cumulatieve gegevens over 2 jaar uit studie BM 16549 zijn weegegeven in tabel 2.\n5 Tabel 1:\nVaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100, ⤠1/10) in fase III osteoporosestudies die volgens de onderzoeker mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan de behandeling - De gegevens na 1 jaar uit studie BM 16549 en de gegevens na 3 jaar uit de placebogecontroleerde fractuurstudie MF 4411\nGegevens na 1 jaar uit studie BM 16549\nGegevens na 3 jaar uit studie MF 4411\nSysteem orgaanklasse / Bijwerking Maagdarmstelsel- aandoeningen\nBonviva 150 mg ibandroninezuur eens per maand 2,5 mg dagelijks (N=396) (N=395) (%) (%)\nibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)\nGastro-oesophageale reflux\n0,5 1,0\n0,4 0,1\nDiarree Buikpijn Dyspepsie Nausea Flatulentie Zenuwstelsel- aandoeningen\n2,5 1,8 3,5 2,8 3,3 5,8 3,3 3,5 0,5 1,0\n1,4 1,0 2,1 2,9 4,3 2,9 1,8 2,3 0,4 0,7\nHoofdpijn Algemene aandoeningen\n0,8 1,5\n0,8 0,6\nGriepachtige ziekteverschijnselen *\n3,3 0,3\n0,3 0,2\nVermoeidheid Skeletspierstelsel- aandoeningen\n1,0 0,3\n0,3 0,4\nArtralgie Myalgie Huidaandoeningen\n1,0 0,3 1,5 0,3\n0,4 0,4 1,8 0,8\nRash MedDRA versie 6.1\n0,8 1,0\n1,2 0,7\n* Tijdelijke griepachtige symptomen zijn gerapporteerd voor Bonviva 150 mg eens per maand, met name geassocieerd met de eerste dosis.\nZulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen vanzelf gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.\nGriepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust of botpijn.\nTabel 2:\nCumulatieve vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100, ⤠1/10) in fase III osteoporosestudies die volgens de onderzoeker mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan de behandeling - De gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549 en de gegevens na 3 jaar uit de placebogecontroleerde fractuurstudie MF 4411\nCumulatieve gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549\nGegevens na 3 jaar uit studie MF 4411\nSysteem orgaanklasse / Bijwerking Maagdarmstelsel- aandoeningen\nBonviva 150 mg ibandroninezuur eens per maand 2,5 mg dagelijks (N=396) (N=395) (%) (%)\nibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)\nGastritis\n1,0 0,3\n0,7 0,5\n6\nCumulatieve gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549\nGegevens na 3 jaar uit studie MF 4411\nSysteem orgaanklasse / Bijwerking\nBonviva 150 mg ibandroninezuur eens per maand 2,5 mg dagelijks (N=396) (N=395) (%) (%)\nibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)\nGastro-oesophageale reflux\n0,8 1,0\n0,5 0,1\nOesophagitis Diarree Buikpijn Dyspepsie Nausea Zenuwstelsel- aandoeningen\n0 1,0 2,5 2,0 4,0 3,0 4,0 6,3 3,0 3,5\n0,5 0,4 1,4 1,0 2,1 2,9 4,0 2,7 1,8 2,3\nHoofdpijn Algemene aandoeningen\n0,8 1,5\n0,8 0,6\nGriepachtige ziekteverschijnselen * Skeletspierstelsel- aandoeningen\n3,3 0,3\n0,3 0,2\nSpierkramp Pijn aan skeletspieren Artralgie Myalgie\n0,5 1,0 1,0 0,5 1,0 0,5 1,5 0,3\n0,1 0,4 0 0 0,4 0,4 1,8 0,8\nStijfheid van skeletspieren Huidaandoeningen\n1,0 0\n0 0\nRash MedDRA versie 7.1\n0,8 1,0\n1,2 0,7\n* Tijdelijke griepachtige symptomen zijn gerapporteerd voor Bonviva 150 mg eens per maand, met name geassocieerd met de eerste dosis.\nZulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen vanzelf gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.\nGriepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust of botpijn.\nBijwerkingen voorkomend met een frequentie van 1% of minder\nDe volgende lijst geeft informatie over bijwerkingen gemeld in studie MF 4411 die vaker voorkwamen bij ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks dan bij placebo en bijwerkingen gemeld in studie BM 16549 die vaker voorkwamen bij Bonviva 150 mg eens per maand dan bij ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:\nSoms (1/100- 1/1.000) Maagdarmstelselaandoeningen:\ngastritis, oesophagitis inclusief slokdarmulceraties en stricturen, braken dysfagie\nZenuwstelselaandoeningen:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nduizeligheid rugpijn\nZelden (1/1.000 â 1/10.000)\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nImmuunsysteemaandoeningen:\nduodenitis overgevoeligheidsreacties\n7 Huid- en onderhuidaandoeningen:\nangio-oedeem, gezichtsoedeem, urticaria\nIn de â eens per maand-doseringâ studie waren patiënten opgenomen met gastro-intestinale aandoeningen in de anamnese, inclusief patiënten met ulcera peptica zonder recente bloedingen of ziekenhuisopname en patiënten met behandelde dyspepsie of reflux.\nDe incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal verschilde bij de met 150 mg eens per maand behandelde patiënten niet vergeleken met de met 2,5 mg dagelijks behandelde patiënten.\nLaboratoriumonderzoeken:\nIn de 3 jaar durende cruciale studie met ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (MF 4411) was er geen verschil in vergelijking met placebo voor wat betreft de laboratoriumafwijkingen indicatief voor lever- of nier-dysfunctie, een verstoord hematologisch systeem, hypocalciëmie of hypofosfatemie.\nTussen de groepen in studie BM 16549 werd eveneens geen verschil gezien één jaar en twee jaar na aanvang.\nPost-marketing ervaring Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.\nDe meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.\nOsteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).\nDe diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bonviva.\nEchter gebaseerd op de kennis van de klasse van stoffen, kan orale overdosering resulteren in bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal (zoals maagklachten, dyspepsie, oesophagitis, gastritis of ulceraties) of hypocalciëmie.\nOm Bonviva te binden, dienen melk of antacida gegeven te worden en bijwerkingen moeten symptomatisch behandeld worden.\nVanwege het risico van slokdarmirritaties mag braken niet opgewekt worden en de patiënt dient volledig rechtop te blijven.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nBisfosfonaten, ATC-code:\nM05B A06\nWerkingsmechanisme Ibandroninezuur is een zeer krachtig bisfosfonaat, behorend tot de stikstof-bevattende groep bisfosfonaten, die selectief werken op botweefsel en specifiek de osteoclastactiviteit remmen zonder direct de botvorming te beïnvloeden.\nHet interfereert niet met de osteoclast aanmaak.\nIbandroninezuur resulteert in een progressieve netto verhoging van de botmassa en een verminderde incidentie van fracturen door middel van het verminderen van toegenomen botturnover tot premenopauzale waarden bij postmenopauzale vrouwen.\nFarmacodynamische effecten De farmacodynamische werking van ibandroninezuur is remming van de botresorptie.\nIn vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak veroorzaakt door het stilleggen van gonadefunctie, retinoïden, tumoren of tumorextracten.\nBij jonge (snel groeiende) ratten, wordt de endogene botresorptie ook geremd, wat leidt tot toegenomen normale botmassa in vergelijking met onbehandelde dieren.\nDiermodellen bevestigen dat ibandroninezuur een zeer krachtige remmer is van de osteoclastactiviteit.\nBij groeiende ratten was er geen bewijs voor verstoorde mineralisatie, zelfs niet bij doses meer dan 5000 maal de dosis vereist voor osteoporose behandeling.\nZowel dagelijkse als intermitterende (met verlengde dosisvrije intervals) langdurige toediening bij ratten, honden en apen werd in verband gebracht met de vorming van nieuw bot van normale kwaliteit\n8 en gelijkblijvende of toegenomen mechanische sterkte zelfs bij doses in het toxische gebied.\nBij mensen werd de effectiviteit van zowel dagelijkse en intermitterende toediening (dosisvrij interval van 9-10 weken) van ibandroninezuur vastgesteld in een klinische studie (MF 4411), waarin de ibandroninezuur anti-fractuureffectiviteit werd aangetoond.\nIn diermodellen geeft ibandroninezuur biochemische veranderingen die een aanwijzing zijn voor dosis-afhankelijke remming van botresorptie, inclusief suppressie van urine biochemische merkers van bot collageenafbraak (zoals deoxypyridinoline en cross-linked N-telopeptiden van type I collageen (NTX)).\nIn een fase 1 bio-equivalentiestudie, uitgevoerd met 72 postmenopauzale vrouwen die in totaal 4 doses 150 mg oraal om de 28 dagen toegediend kregen, werd inhibitie van serum CTX al 24 uur na de eerste dosis gezien (mediane inhibitie 28%), met een mediane maximale inhibitie (69%) 6 dagen later.\nNa de derde en vierde dosis was 6 dagen na inname de mediane maximale inhibitie 74%, met verlaging tot een mediane inhibitie van 56% 28 dagen na de vierde dosis.\nIndien niet verder gedoseerd wordt, vermindert de suppressie van biochemische markers van botresorptie.\nKlinische werkzaamheid Onafhankelijke risicofactoren, bijvoorbeeld lage BMD, leeftijd, het voorkomen van eerder opgelopen fracturen, een familiehistorie van fracturen en hoge botturnover, dienen beoordeeld te worden, met als doel vrouwen te identificeren met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen.\nBonviva 150 mg eens per maand\nBotmineraaldichtheid (BMD) Bonviva 150 mg eens per maand bleek minstens even effectief in het verhogen van de BMD als ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks, in een 2 jaar durende, dubbelblinde, multicenter studie (BM 16549) bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (lumbale wervelkolom BMD T-score lager dan -2,5 SD bij aanvang).\nDit werd aangetoond in zowel de primaire analyse 1 jaar na aanvang en in de bevestigende eindpuntanalyse twee jaar na aanvang (zie Tabel 3).\nTabel 3:\nGemiddelde relatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter BMD één jaar na aanvang (primaire analyse) en twee jaar na aanvang van de behandeling (Per-Protocol Populatie) in studie BM 16549\nGegevens 1 jaar na aanvang uit studie BM 16549\nGegevens 2 jaar na aanvang uit studie BM 16549\nGemiddelde relatieve verandering ten opzichte van uitgangswaarde% [95% BI]\nibandroninezuur Bonviva 2,5 mg 150 mg eens per dagelijks maand (N=318) (N=320)\nibandroninezuur Bonviva 2,5 mg dagelijks 150 mg eens (N=294) per maand (N=291)\nLumbale wervelkolom L2- 3,9 [3,4 - 4,3] L4 BMD\n4,9 [4,4 - 5,3]\n5,0 [4,4 - 5,5]\n6,6 [6,0 - 7,1]\nTotale heup BMD 2,0 [1,7 - 2,3] Femurhals BMD 1,7 [1,3 - 2,1] Trochanter BMD 3,2 [2,8 - 3,7]\n3,1 [2,8 - 3,4] 2,2 [1,9 - 2,6] 4,6 [4,2 - 5,1]\n2,5 [2,1 - 2,9] 1,9 [1,4 - 2,4] 4,0 [3,5 - 4,5]\n4,2 [3,8 - 4,5] 3,1 [2,7 - 3,6] 6,2 [5,7 - 6,7]\nVerder bleek Bonviva 150 mg eens per maand voor toename in lumbale wervelkolom BMD superieur te zijn aan ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks, in een prospectief geplande analyse één jaar na aanvang, p=0,002, en twee jaar na aanvang, p < 0,001.\nEén jaar na aanvang (primaire analyse) bleek 91,3% (p=0,005) van de patiënten die Bonviva 150 mg eens per maand ontvingen, een lumbale wervelkolom BMD toename te hebben boven of gelijk aan de uitgangswaarde (BMD responders), vergeleken met 84,0% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen.\nTwee jaar na aanvang bleek 93,5% (p=0,004) en 86,4% van de patiënten die respectievelijk Bonviva 150 mg eens per maand of ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, responder te zijn.\n9 Voor totale heup BMD, had een jaar na aanvang 90,0% (p < 0,001) van de patiënten die Bonviva 150 mg eens per maand ontvingen en 76,7% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen een totale heup BMD toenamen boven of gelijk aan de uitgangswaarde.\nTwee jaar na aanvang had 93,4% (p < 0,001) van de patiënten die Bonviva 150 mg eens per maand ontvingen en 78,4% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen totale heup BMD toenamen boven of gelijk aan de uitgangswaarde.\nIndien een stringenter criterium wordt gehanteerd, waarbij lumbale wervelkolom en totale heup BMD gecombineerd worden, bleek een jaar na aanvang 83,9% (p < 0,001) en 65,7% van de patiënten die respectievelijk Bonviva 150 mg eens per maand of ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, responder te zijn.\nTwee jaar na aanvang voldeden 87,1% (p < 0,001) en 70,5% van de respectievelijk 150 mg eens per maand en 2,5 mg dagelijks groep aan dit criterium.\nBiochemische markers van botturnover Een klinisch significante reductie van de serum CTX-waarden werd gezien op alle meetmomenten, dat wil zeggen na 3, 6, 12 en 24 maanden.\nEen jaar na aanvang (primaire analyse) waren de mediane relatieve veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde - 76% voor de Bonviva 150 mg eens per maand dosering en - 67% voor de ibandroninezuur 2,5 mg dagelijkse dosering.\nTwee jaar na aanvang was de mediane relatieve verandering - 68% en - 62% voor respectievelijk de 150 mg maandelijkse dosering en de 2,5 mg dagelijkse dosering.\nEen jaar na aanvang werden 83,5% (p=0,006) van de patiënten die Bonviva 150 mg eens per maand ontvingen en 73,9% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, geïdentificeerd als responders (gedefinieerd als een vermindering ⥠50% ten opzichte van de uitgangwaarde).\nTwee jaar na aanvang werden 78,7% (p=0,002) en 65,6% van de patiënten geïdentificeerd als responders in respectievelijk de 150 mg maandelijkse dosering en de 2,5 mg dagelijkse dosering groepen.\nGebaseerd op de resultaten van studie BM 16549 wordt verwacht dat Bonviva 150 mg eens per maand minstens even effectief is bij het voorkomen van fracturen als ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.\nIbandroninezuur 2,5 mg dagelijks\nIn de initiële 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fractuurstudie (MF 4411), werd een statistisch significante en medisch relevante afname in de incidentie van nieuwe röntgenologische morfometrische en klinische vertebrale fracturen aangetoond (tabel 4).\nIn deze studie werd ibandroninezuur geëvalueerd bij orale doses van 2,5 mg dagelijks en 20 mg intermitterend als een experimenteel doseerregime.\nIbandroninezuur werd 60 minuten voor de eerste vloeistof- of voedselinname van de dag (post-dosis nuchtere periode) ingenomen.\nAan de studie namen vrouwen deel in de leeftijd van 55 tot 80 jaar, die tenminste 5 jaar postmenopauzaal waren en waarvan de BMD van de lumbale wervelkolom 2 tot 5 SD onder het premenopauzale gemiddelde (T-score) lag bij tenminste één wervel [L1-L4], en die één tot vier prevalente vertebrale fracturen hadden.\nAlle patiënten kregen 500 mg calcium en 400 IE vitamine D dagelijks.\nDe werkzaamheid werd geëvalueerd bij 2928 patiënten.\nIbandroninezuur 2,5 mg dagelijks toegediend toonde een statistisch significante en medisch relevante reductie in de incidentie van nieuwe vertebrale fracturen.\nDit regime verminderde het ontstaan van nieuwe röntgenologische wervelfracturen met 62% (p=0,0001) tijdens de drie jaar van de studie.\nEen relatieve risicovermindering van 61% werd waargenomen na 2 jaar (p=0.0006).\nEr werd geen statistisch significant verschil bereikt na 1 jaar van behandeling (p=0,056).\nHet anti- fractuureffect was consistent tijdens de duur van de studie.\nEr waren geen aanwijzingen voor het vervagen van het effect over de tijd.\nDe incidentie van klinische vertebrale fracturen was ook significant afgenomen met 49% (p=0,011).\nHet sterke effect op vertebrale fracturen kwam bovendien tot uitdrukking door een statistisch significante reductie van lengteverlies in vergelijking met placebo (p < 0,0001).\nTabel 4:\nResultaten uit 3 jaar durende fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI)\n10\nPlacebo (N=974)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)\nRelatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n62% (40,9; 75,1)\nIncidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n9,56% (7,5; 11,7)\n4,68% (3,2; 6,2)\nRelatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen\n49% (14,03; 69,49)\nIncidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar\n5,33% (3,73; 6,92) 1,26% (0,8; 1,7)\n2,75% (1,61; 3,89) 6,54% (6,1; 7,0)\nBMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.\n-0,69% (-1,0; -0,4)\n3,36% (3,0; 3,7)\nHet effect van de behandeling met ibandroninezuur werd verder beoordeeld in een analyse van de subpopulatie van patiënten die een uitgangswaarde lumbale wervelkolom BMD T-score hadden lager dan â 2,5.\nDe vermindering van het risico op vertebrale fracturen was zeer consistent met wat gezien werd in de gehele populatie.\nTabel 5:\nResultaten uit 3 jaars fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI) voor patiënten met een wervelkolom BMD T-score lager dan â 2,5 als uitgangswaarde\nPlacebo (N=587)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=575)\nRelatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n59% (34,5; 74,3)\nIncidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n12,54% (9,53; 15,55)\n5,36% (3,31; 7,41)\nRelatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen\n50% (9,49; 71,91)\nIncidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar\n6,97% (4,67; 9,27) 1,13% (0,6; 1,7)\n3,57% (1,89; 5,24) 7,01% (6,5; 7,6)\nBMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.\n-0,70% (-1,1; -0,2)\n3,59% (3,1; 4,1)\nVoor non-vertebrale fracturen werd binnen de gehele patiëntenpopulatie van studie MF441 geen reductie waargenomen, echter dagelijkse inname van ibandronaat bleek effectief te zijn in een hoog- risico subpopulatie (femurhals BMD T-score < -3,0), waar een non-vertebrale risicoreductie van 69% werd gezien.\nDagelijkse behandeling met 2,5 mg resulteerde in toenemende verhoging van BMD op vertebrale en non-vertebrale plaatsen van het skelet\nDrie-jaars wervelkolom BMD toename in vergelijking met placebo was 5,3% en 6,5% in vergelijking met de uitgangswaarde.\nToenames bij de heup ten opzichte van de uitgangswaarde waren 2,8% bij de femurhals, 3,4% bij de totale heup en 5,5% bij de trochanter.\nBiochemische markers van de botturnover (zoals urinair CTX en serumosteocalcine) vertoonden het verwachte patroon van suppressie tot pre-menopauzale spiegels en bereikten maximale suppressie binnen een periode van 3 tot 6 maanden.\n11 Een klinische betekenisvolle afname van 50% van de biochemische markers van botresorptie werd al na 1 maand na de start van de behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg waargenomen.\nVolgend op het stoppen van de behandeling, is er een terugkeer tot de pathologische snelheid van verhoogde botresorptie geassocieerd met postmenopauzale osteoporose van voor de behandeling.\nDe histologische analyse van botbiopsies na twee en drie jaar van behandeling van post-menopauzale vrouwen vertoonden bot van normale kwaliteit en geen indicatie van een mineralisatie defect.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe primaire farmacologische effecten van ibandroninezuur op het bot zijn niet direct gerelateerd aan de werkelijke plasmaconcentraties, zoals aangetoond in verscheidene studies bij dieren en bij mensen.\nAbsorptie De absorptie van ibandroninezuur in het bovenste deel van het maagdarmstelsel treedt snel op na orale toediening en plasmaconcentraties nemen op een dosis-proportionele wijze toe tot 50 mg orale inname; boven deze dosis werden meer dan dosis-proportionele toenames waargenomen.\nMaximale waargenomen plasmaconcentraties werden bereikt binnen 0,5 tot 2 uur (mediaan 1 uur) in nuchtere toestand en de absolute biologische beschikbaarheid was ongeveer 0,6%.\nDe mate van absorptie is verstoord wanneer het samen met voedsel of dranken (anders dan leidingwater) ingenomen wordt.\nDe biologische beschikbaarheid neemt met ongeveer 90% af wanneer ibandroninezuur wordt toegediend met een standaard ontbijt in vergelijking met de biologische beschikbaarheid die gezien wordt bij nuchtere personen.\nEr is geen betekenisvolle afname in biologische beschikbaarheid op voorwaarde dat ibandroninezuur ingenomen wordt 60 minuten voor het eerste voedsel van de dag.\nZowel de biologische beschikbaarheid als de BMD toenames zijn geringer wanneer voedsel of dranken binnen 60 minuten na inname van ibandroninezuur ingenomen worden.\nDistributie Na de initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.\nBij mensen is het klaarblijkelijke eliminatie distributievolume tenminste 90 L en de dosishoeveelheid die het bot bereikt, wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.\nEiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 85 %-87% (in vitro bepaald bij therapeutische geneesmiddel-concentraties), en er is dus een lage potentie voor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.\nMetabolisme Er zijn geen aanwijzingen dat ibandroninezuur gemetaboliseerd wordt bij dieren of mensen.\nEliminatie Het geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt verwijderd uit de circulatie via botabsorptie (naar schatting 40-50% bij postmenopauzale vrouwen) en het overblijfsel wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.\nHet niet geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt onveranderd uitgescheiden via de faeces.\nDe spreiding van de waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed, maar de klaarblijkelijke eliminatie halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10-72 uur.\nAangezien de berekende waarden voornamelijk afhankelijk zijn van de duur van de studie, de gebruikte dosis en gevoeligheid van de analysemethode, is de werkelijke eliminatie halfwaardetijd waarschijnlijk substantieel langer, overeenkomend met andere bisfosfonaten.\nVroege plasmaspiegels dalen snel; 10% van de piekwaarde wordt binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening bereikt.\nTotale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/ min.\nNierklaring (ongeveer 60 ml/ min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.\nHet verschil tussen de klaarblijkelijke totale en nierklaring wordt verondersteld de opname in het bot weer te geven.\n12 Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties\nGeslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.\nRas Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs qua ibandroninezuur dispositie.\nEr zijn enkele gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.\nPatiënten met verstoorde nierfunctie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met verschillende maten van verstoorde nierfunctie is lineair gerelateerd aan creatinineklaring.\nEr is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring gelijk of groter dan 30 ml/ min), zoals aangetoond in studie BM 16549, waar de meerderheid van de patiënten een milde tot matig verstoorde nierfunctie had.\nPersonen met ernstig nierfalen (creatinineklaring minder dan 30 ml/ min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2- tot 3-voudige hogere plasmaconcentraties dan personen met normale nierfunctie en de totale klaring van ibandroninezuur was 44 ml/ min.\nNa intraveneuze toediening van 0,5 mg, namen totaal, renaal en niet-renale klaringen respectievelijk af met 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen, maar er was geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename in de blootstelling.\nVanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, wordt Bonviva bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).\nDe farmacokinetiek van ibandroninezuur werd niet beoordeeld bij patiënten met eindstadium nierziekte die onder controle gehouden wordt op een andere manier dan door hemodialyse.\nDe farmacokinetiek van ibandroninezuur bij deze patiënten is onbekend en ibandroninezuur dient onder deze omstandigheden niet gebruikt te worden.\nPatiënten met verstoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.\nDe lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur dat niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.\nDosisaanpassing is daarom niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nOuderen In een multivariatieanalyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.\nAangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd is dit de enige factor die in overweging dient te worden genomen (zie paragraaf nierfunctiestoornis).\nPediatrische populatie Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bonviva bij deze leeftijdsgroepen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxische effecten bij dieren, bijv. tekenen van nierbeschadiging, werden uitsluitend waargenomen bij honden bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn bij klinisch gebruik.\nMutageniteit / Carcinogeniteit:\nEr zijn geen aanwijzingen voor mogelijke carcinogeniteit waargenomen.\nTesten voor genotoxiciteit leverden geen bewijs van genetische activiteit van ibandroninezuur.\nReproductietoxiciteit:\nEr was geen bewijs voor een direct foetaal toxisch of teratogeen effect van ibandroninezuur bij oraal behandelde ratten en konijnen en er waren geen bijwerkingen op de ontwikkeling van F1 nakomelingen bij ratten bij een geëxtrapoleerde blootstelling van tenminste 35 maal boven de humane\n13 blootstelling.\nBijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteitsstudies in de rat waren die bijwerkingen die waargenomen worden bij bisfosfonaten als klasse.\nZe omvatten een verminderd aantal innestelingplaatsen, abnormaal baringsproces (dystokie) en een verhoging van viscerale variaties (nierbekken ureter syndroom)\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern Lactose monohydraat Povidon Microkristallijne cellulose Crospovidon Stearinezuur Colloïdaal anhydraat silica\nTabletomhulsel Hypromellose Titaniumdioxide E171 Talk Macrogol 6000\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nBonviva 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in doordrukstrips (PVC/ PVDC) met 1 of 3 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n14 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 03/ 265/ 003 EU/ 1/ 03/ 265/ 004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n23.02.2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n15 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBonviva 3 mg oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén voorgevulde spuit met 3 ml oplossing bevat 3 mg ibandroninezuur (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\nDe concentratie ibandroninezuur in de oplossing voor injectie is 1 mg per ml.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHeldere, kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1).\nEen reductie van het risico op vertebrale fracturen is aangetoond; de effectiviteit bij femurhalsfracturen is niet vastgesteld.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering:\nDe aanbevolen dosis van ibandroninezuur is 3 mg, toegediend als een intraveneuze injectie in 15-30 seconden, elke 3 maanden.\nPatiënten dienen aanvullend calcium en vitamine D te krijgen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).\nIndien een dosis gemist wordt, dient de injectie zodra het past, toegediend te worden.\nVervolgens dienen de injecties elke 3 maanden vanaf de datum van de laatste injectie toegediend te worden.\nSpeciale populaties Patiënten met nierinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie waarbij het serumcreatinine lager is dan of gelijk is aan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of waarbij de creatinineklaring (gemeten of geschat) groter is dan of gelijk is aan 30 ml/ min.\nBonviva injectie wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een serumcreatinine hoger dan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of met een creatinineklaring (gemeten of geschat) lager dan 30 ml/ min, vanwege de beperkte klinische gegevens uit studies met zulke patiënten (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).\nPatiënten met leverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).\nOuderen Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).\n16 Pediatrische populatie Er is geen relevante ervaring met Bonviva bij kinderen en Bonviva is niet onderzocht in de pediatrische populatie.\nWijze van toediening:\nVoor intraveneus gebruik.\nHet is vereist dat alleen intraveneus wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\n- hypocalciëmie (zie rubriek 4.4)\n- overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nToedieningsfouten Het is belangrijk dat de Bonviva injectie uitsluitend intraveneus wordt toegediend.\nEr dient voor gezorgd te worden dat Bonviva injectie niet intra-arterieel of paraveneus wordt toegediend, aangezien dit weefselbeschadiging kan veroorzaken.\nHypocalciëmie Bonviva kan, zoals andere intraveneus toegediende bisfosfonaten, een tijdelijke afname van de serumcalciumwaarden veroorzaken.\nBestaande hypocalciëmie dient gecorrigeerd te worden vóór aanvang van de behandeling met Bonviva injectie.\nAndere stoornissen in het bot- en mineraalmetabolisme dienen ook effectief behandeld te worden voor met de behandeling met Bonviva injectie gestart wordt.\nAlle patiënten dienen een adequate aanvullende hoeveelheid calcium en vitamine D te krijgen.\nNierfunctiestoornis Patiënten met andere aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken welke mogelijk bijwerkingen met betrekking tot de nieren veroorzaken, dienen regelmatig, in lijn met goed medisch handelen, gecontroleerd te worden tijdens de behandeling.\nVanwege de beperkte klinische ervaring, wordt Bonviva injectie niet aanbevolen bij patiënten met een serumcreatinine hoger dan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of met een creatinineklaring lager dan 30 ml/ min (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).\nOsteonecrose van de kaak Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/ of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.\nVeel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.\nOsteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.\nEen tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).\nTijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.\nVoor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.\nVoor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.\nDe klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.\n17 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMetabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht omdat ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 iso-enzymen niet remt en het aangetoond is dat ibandroninezuur het lever cytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert.\nVerder is de plasma-eiwitbinding ongeveer 85% - 87% (in vitro bepaald bij therapeutische ibandroninezuur-concentraties) en daarom is er een lage potentie voor interacties met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.\nIbandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale uitscheiding en ondergaat geen enkele biotransformatie.\nDe secretieroute lijkt niet de bekende zure of basische transportsystemen te omvatten die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere actieve stoffen.\nFarmacokinetische interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben aangetoond dat er geen interactie plaatsvindt met tamoxifen of hormoonvervangende behandelingen (oestrogeen).\nNa gelijktijdige toediening met melfalan/ prednisolon bij patiënten met multipel myeloom werd geen interactie waargenomen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.\nStudies bij ratten hebben enige reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nBonviva mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.\nBorstvoeding Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.\nStudies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage hoeveelheden ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening. Bonviva mag niet gebruikt worden tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van een orale behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg eenmaal daags werd geëvalueerd bij 1251 patiënten, behandeld in 4 placebogecontroleerde klinische studies; 73% van deze patiënten kwamen uit de registratie studie waarbij gedurende 3 jaar werd behandeld (MF4411).\nHet totale veiligheidsprofiel van ibandroninezuur 2,5 mg eenmaal daags was in al deze studies vergelijkbaar met dat van placebo.\nHet totale aandeel van patiënten die een bijwerking ondervonden, d. w. z. een bijwerking met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met de studiemedicatie, in de registratie studie (MF4411) was 19,8% voor ibandroninezuur en 17,9% voor placebo.\nTijdens de 2 jaar durende registratie studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM16550) bleken de totale veiligheidsprofielen gelijkaardig tussen de via intraveneuze injectie toegediende Bonviva 3 mg, 3-maandelijkse toediening en de dagelijkse dosis oraal toegediende ibandroninezuur 2,5 mg.\nHet aantaal patiënten dat een bijwerking ondervond was 26,0% en 28,6% voor de eens per 3 maanden toegediende Bonviva 3 mg injectie en 20,4% en 22,6% voor de dagelijkse oraal ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg na één en twee jaar respectievelijk.\nDe meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in intensiteit.\nIn de meeste gevallen hadden de bijwerkingen niet tot gevolg dat de therapie werd beëindigd.\nTabel 1 en tabel 2 geven een overzicht van bijwerkingen die na respectievelijk 1 en 2 jaar behandelen werden gezien tijdens de registratie fase III studie BM16550, gerapporteerd werden als mogelijk of\n18 waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie en gezien werden bij meer dan 1% van de met eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bonviva 3 mg of per intraveneuze injectie toegediende placebo plus oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg behandelde patiënten.\nBijwerkingen gemeld bij met Bonviva 3 mg injectie behandelde patiënten die met een frequentie gelijk aan of minder dan bij oraal behandelde patiënten gerapporteerd werden, zijn niet in het overzicht opgenomen.\nTabel 1 en 2 geven tevens de bijwerkingen weer die gezien werden bij patiënten die 3 jaar werden behandeld met oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg tijdens de anti-fractuurstudie (MF4411).\nVoor beide studies zijn de bijwerkingen weergegeven met een hogere incidentie voorkwamen bij met ibandroninezuur behandelde patiënten dan bij met placebo behandelde patiënten van de studie MF4411.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 1:\nVaak voorkomende bijwerkingen (> 1/ 100, ⤠1/ 10) uit de fase III osteoporose studie BM16550 na één jaar behandelen en uit de fase III anti-fractuurstudie MF4411 (drie jaar durende studie), die door de onderzoeker beschouwd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie.\n1-jaars gegevens uit studie BM16550\n3-jaars gegevens uit\nstudie MF 4411\nSysteem / klasse Bijwerking\nOrgaan-\nBonviva injectie Placebo injectie + 3 mg elke 3 maanden oraal (N=469) ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks Aant. meldingen (%) (N=465)\nOraal ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)\nPlacebo (N=975) Aant. meldingen\nAant. meldingen (%)\nAant. meldingen (%)\n(%)\nMaagdarmstelsel- aandoeningen Gastritis\n5 (1,1)\n4 (0,9)\n7 (0,7)\n5 (0,5)\nDiarree\n5 (1,1)\n2 (0,4)\n14 (1,4)\n10 (1,0)\nBuikpijn Dyspepsie Misselijkheid Obstipatie Skeletspierstelsel- aandoeningen\n13 (2,8) 12 (2,6) 8 (1,7) 5 (1,1)\n15 (3,2) 18 (3,9) 12 (2,6) 7 (1,5)\n21 (2,1) 40 (4,1) 18 (1,8) 3 (0,3)\n28 (2,9) 26 (2,7) 22 (2,3) 9 (0,9)\nSkeletmusculatuur betreffende pijn\n5 (1,1)\n2 (0,4)\n-\n-\nArtralgie Myalgie Algemene aandoeningen\n11 (2,3) 8(1,7)\n4 (0,9) 4 (0,9)\n4 (0,4) 18 (1,8)\n4 (0,4) 8 (0,8)\nGriepachtige symptomen*\n22 (4,7)\n4 (0,9)\n3 (0,3)\n2 (0,2)\nVermoeidheid Zenuwstelsel- aandoeningen\n5 (1,1)\n2 (0,4)\n3 (0,3)\n4 (0,4)\nHoofdpijn Huidaandoeningen\n5 (1,1)\n3 (0,6)\n8 (0,8)\n6 (0,6)\nRash MedDRA version 7.0\n4 (0,9)\n3 (0,6)\n12 (1,2)\n7 (0,7)\n* Tijdelijke griepachtige symptomen, met name geassocieerd met de eerste dosis, zijn gerapporteerd bij patiënten die Bonviva 3 mg elke 3 maanden als intraveneuze injectie kregen toegediend.\nGriepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust en botpijn.\nZulke symptomen waren over het\n19 algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.\nTabel 2:\nVaak voorkomende bijwerkingen (> 1/ 100, ⤠1/ 10) uit de fase III osteoporose studie BM16550 na twee jaar behandelen (cumulatieve gegevens) en uit de fase III anti-fractuurstudie MF4411 (drie jaar durende studie), die door de onderzoeker beschouwd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie.\n3-jaars gegevens uit studie MF 4411 2-jaars gegevens uit studie BM16550 Systeem / Orgaan-\nBonviva injectie\nPlacebo injectie +\nOraal\nPlacebo\nklasse\n3 mg elke 3 maanden\noraal\nibandroninezuur\n(N=975)\nBijwerking\n(N=469)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks\n2,5\nmg dagelijks (N=977)\nAant.\nmeldingen (%)\n(N=465)\nAant. meldingen\nMaagdarmstelsel- aandoeningen\nAant. meldingen Aant.\n(%)\nmeldingen (%)\n(%)\nGastritis\n6 (1,3)\n4 (0,9)\n7 (0,7)\n5 (0,5)\nDiarree\n5 (1,1)\n3 (0,6)\n14 (1,4)\n10 (1,0)\nBuikpijn Dyspepsie Misselijkheid Obstipatie Skeletspierstelsel- aandoeningen\n17 (3,6) 14 (3,0) 8 (1,7) 5 (1,1)\n21 (4,5) 19 (4,1) 13 (2,8) 7 (1,5)\n21 (2,1) 40 (4,1) 18 (1,8) 3 (0,3)\n28 (2,9) 26 (2,7) 22 (2,3) 9 (0,9)\nSkeletmusculatuur betreffende pijn\n5 (1,1)\n2 (0,4)\n-\n-\nArtralgie Myalgie Rugpijn Algemene aandoeningen\n13 (2,8) 8(1,7) 5 (1,1)\n4(0,9) 4 (0,9) 1 (0,2)\n4 (0,4) 18 (1,8) 3 (0,3)\n4 (0,4) 8 (0,8) 2 (0,2)\nGriepachtige symptomen*\n21 (4,5)\n4 (0,9)\n3 (0,3)\n2 (0,2)\nVermoeidheid Zenuwstelsel- aandoeningen\n5 (1,1)\n2 (0,4)\n3 (0,3)\n4 (0,4)\nHoofdpijn Huidaandoeningen\n6 (1,3)\n3 (0,6)\n8 (0,8)\n6 (0,6)\nRash MedDRA version 8.0\n4 (0,9)\n4 (0,9)\n12 (1,2)\n7 (0,7)\n* Tijdelijke griepachtige symptomen, met name geassocieerd met de eerste dosis, zijn gerapporteerd bij patiënten die Bonviva 3 mg elke 3 maanden als intraveneuze injectie kregen toegediend.\nGriepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust en botpijn.\nZulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.\nBijwerkingen uit studie BM16650 die voorkwamen met een frequentie ⤠1%:\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSoms (> 1/ 1.000 en < 1/ 100) Skeletspierstelselaandoeningen\nBotpijn\n20 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nAsthenie Toedieningsplaatsreacties\nBloedvataandoeningen\nFlebitis/ tromboflebitis\nZelden (> 1/ 10.000 en < 1/ 1.000) Immuunsysteemaandoeningen:\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nOvergevoeligheidsreacties Angio-oedeem Zwelling/ oedeem in gezicht Urticaria\nLaboratoriumonderzoeken:\nIn de 3 jaar durende registratie studie met oraal eenmaal daags (MF 4411) was er in vergelijking met placebo geen verschil voor\ningenomen ibandroninezuur 2,5 mg wat betreft de\nlaboratoriumafwijkingen indicatief voor lever- of nierdisfunctie, een verstoord hematologisch systeem, hypocalciëmie of hypofosfatemie.\nEveneens werd tussen de groepen in de registratie studie met eens per 3 maanden toegediende Bonviva 3 mg injectie (BM16550) geen verschil gezien.\nPost-marketing ervaring Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.\nDe meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.\nOsteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/ of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).\nDe diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bonviva.\nGebaseerd op kennis over deze klasse van stoffen, kan intraveneuze overdosering resulteren in hypocalciëmie, hypofosfatemie en hypomagnesiëmie.\nKlinisch relevante verlaging van serumspiegels van calcium, fosfor en magnesium dienen respectievelijk gecorrigeerd te worden middels intraveneuze toediening van calciumgluconaat, kalium- of natriumfosfaat en magnesiumsulfaat.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nBisfosfonaten, ATC-code:\nM05B A06\nWerkingsmechanisme Ibandroninezuur is een zeer krachtig bisfosfonaat behorend tot de stikstof-bevattende groep bisfosfonaten, die selectief werken op botweefsel en specifiek de osteoclastactiviteit remmen zonder direct de botvorming te beïnvloeden.\nHet interfereert niet met de osteoclastaanmaak.\nIbandroninezuur geeft een progressieve netto verhoging van de botmassa en een verminderde incidentie van fracturen door middel van de vermindering van toegenomen bot turnover tot premenopauzale waarden bij postmenopauzale vrouwen.\nFarmacodynamische effecten De farmacodynamische werking van ibandroninezuur is remming van de botresorptie.\nIn vivo ibandroninezuur voorkomt botafbraak experimenteel veroorzaakt door het stilleggen van gonadefunctie, retinoïden, tumoren of tumorextracten.\nBij jonge (snel groeiende) ratten, wordt de endogene botresorptie ook geremd, wat leidt tot toegenomen normale botmassa in vergelijking met onbehandelde dieren.\n21 Diermodellen bevestigen dat ibandroninezuur een zeer krachtige remmer is van de osteoclastactiviteit.\nBij groeiende ratten was er geen bewijs voor verstoorde mineralisatie, zelfs niet bij doses meer dan 5000 maal de dosis vereist voor osteoporose behandeling.\nZowel dagelijkse als intermitterende (met verlengde dosisvrije intervallen) langdurige toediening bij ratten, honden en apen werd in verband gebracht met de vorming van nieuw bot van normale kwaliteit en gelijkblijvende of toegenomen mechanische sterkte, zelfs bij doses in het toxische gebied.\nBij mensen werd de effectiviteit van zowel dagelijkse als intermitterende toediening (dosisvrij interval van 9-10 weken) van ibandroninezuur bevestigd in een klinische studie (MF4411), waarin de ibandroninezuur anti-fractuureffectiviteit werd aangetoond.\nIn diermodellen geeft ibandroninezuur biochemische veranderingen die een aanwijzing zijn voor dosis-afhankelijke remming van botresorptie, inclusief suppressie van urine biochemische merkers van bot collageenafbraak (zoals deoxypyridinoline en cross-linked N-telopeptiden van type I collageen (NTX)).\nZowel dagelijkse, intermitterende (met een dosisvrij interval van 9-10 weken per kwartaal) orale als intraveneuze ibandroninezuur doses bij postmenopauzale vrouwen veroorzaakten biochemische veranderingen indicatief voor dosisafhankelijke remming van botresorptie.\nBonviva intraveneuze injectie verlaagde de spiegels van plasma C-telopeptide van de alfa keten van type I collageen (CTX) binnen 3-7 dagen na het starten van de behandeling en verlaagde osteocalcinespiegels binnen 3 maanden.\nNa het beëindigen van de behandeling keren de pathologische verhoogde botresorptiewaarden, geassocieerd met postmenopauzale osteoporose, van voor de behandeling terug.\nDe histologische analyse van botbiopsies na twee en drie jaar behandeling van postmenopauzale vrouwen met orale eenmaal daagse doses ibandroninezuur 2,5 mg en intermitterende intraveneuze doses tot 1 mg elke 3 maanden, toonde bot van normale kwaliteit en er was geen indicatie van een mineralisatiedefect.\nEen verwachte afname van bot turnover, normale kwaliteit van bot en afwezigheid van mineralisatieafwijkingen werden tevens gezien na twee jaar behandelen met Bonviva 3 mg injectie.\nKlinische werkzaamheid\nOnafhankelijke risicofactoren, bijvoorbeeld lage BMD, leeftijd, het voorkomen van eerder opgelopen fracturen, een familiehistorie van fracturen en hoge botturnover, dienen beoordeeld te worden, met als doel vrouwen te identificeren met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen.\nBonviva 3 mg injectie elke 3 maanden\nBotmineraaldichtheid (BMD)\nEens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bonviva 3 mg bleek minstens zo effectief als oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg, tijdens een 2 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, non-inferioriteitsstudie (BM16550) bij postmenopauzale vrouwen (1386 vrouwen tussen de 55 en 80 jaar) met osteoporose (lumbale wervelkolom BMD T- score lager dan -2,5 SD bij aanvang).\nDit werd aangetoond in zowel de primaire analyse 1 jaar na aanvang en in de bevestigende eindpuntanalyse twee jaar na aanvang (zie Tabel 3).\nDe primaire analyse van gegevens uit studie BM16550 1 jaar na aanvang en de bevestigende analyse 2 jaar na aanvang toonde de non-inferioriteit van behandeling met elke 3 maanden 3 mg per injectie vergeleken met eenmaal daags 2,5 mg oraal aan, in termen van gemiddelde toename van de BMD van de lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter (Tabel 3).\n22 Tabel 3:\nGemiddelde relatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter BMD één jaar na aanvang (primaire analyse) en twee jaar na aanvang van de behandeling (Per-Protocol Populatie) in studie BM16550.\nGegevens 1 jaar na aanvang uit studie BM16550\nGegevens 2 jaar na aanvang uit studie BM16550\nGemiddelde relatieve verandering ten opzichte van uitgangswaarde% [95% BI] Lumbale wervelkolom L2- L4 BMD\nibandroninezuur Bonviva 3 mg 2,5 mg eenmaal injectie elke 3 daags maanden (N=377) (N=365) 3,8 [3,4 - 4,2] 4,8 [4,5 - 5,2]\nibandroninezuur Bonviva 3 mg 2,5 mg eenmaal injectie elke 3 daags maanden (N=334) (N=334) 4,8 [4,3 - 5,4] 6,3 [5,7 - 6,8]\nTotale heup BMD Femurhals BMD Trochanter BMD\n1,8 [1,5 - 2,1] 2,4 [2,0 - 2,7] 1,6 [1,2 - 2,0] 2,3 [1,9 - 2,7] 3,0 [2,6 - 3,4] 3,8 [3,2 - 4,4]\n2,2 [1,8 - 2,6] 3,1 [2,6 - 3,6] 2,2 [1,8 - 2,7] 2,8 [2,3 - 3,3] 3,5 [3,0 - 4,0] 4,9 [4,1 - 5,7]\nVerder bleek eens per 3 maanden toegediende Bonviva 3 mg injectie voor toename in lumbale wervelkolom BMD superieur te zijn aan oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg, in een prospectief geplande analyse één jaar na aanvang, p < 0,001, en twee jaar na aanvang, p < 0,001.\nVoor lumbale wervelkolom BMD, 92,1% van de patiënten die 3 mg per injectie elke 3 maanden toegediend hadden gekregen vertoonden een toegenomen of gelijk gebleven BMD na 1 jaar behandeling (d. w. z. responders) vergeleken met 84,9% van de patiënten die 2,5 mg eenmaal daags oraal innamen (p=0,002).\nNa 2 jaar behandelen had 92,8% van de patiënten die 3 mg per injectie kregen toegediend en 84,7% van de patiënten die oraal 2,5 mg innamen een toegenomen of gelijk gebleven lumbale wervelkolom BMD (p=0,001).\nVoor totale heup BMD, waren 82,3% van de patiënten die 3 mg per injectie elke 3 maanden toegediend hadden gekregen responder na 1 jaar behandeling, vergeleken met 75,1% van de patiënten die 2,5 mg eenmaal daags oraal ingenomen hadden (p=0,02).\nNa 2 jaar behandelen had 85,6% van de patiënten die 3 mg per injectie kregen toegediend en 77,0% van de patiënten die oraal 2,5 mg innamen een toegenomen of gelijk gebleven totale heup BMD (p=0,004).\nHet aandeel van patiënten met een toegenomen of gelijk gebleven BMD na 1 jaar van zowel de lumbale wervelkolom en totale heup was 76,2% in de 3 mg injectie elke 3 maanden arm en 67,2% in de 2,5 mg eenmaal daags orale arm (p=0,007).\nNa twee jaar voldeden 80,1% en 68,8% van de patiënten aan dit criterium in respectievelijk de 3 mg injectie elke 3 maanden arm en de 2,5 mg eenmaal daags arm (p=0,001).\nBiochemische markers van bot turnover\nKlinisch significante reducties van de serum CTX-waarden werd gezien op alle meetmomenten.\nNa twaalf maanden waren de mediane relatieve veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde - 58,6% voor de eens per 3 maanden intraveneuze 3 mg dosering en -62,6% voor de eenmaal daagse orale 2,5 mg dosering.\nTevens werd 64,8% van de patiënten die 3 mg elke 3 maanden per injectie kregen toegediend gekarakteriseerd als responder (gedefinieerd als een afname ⥠50% t. o. v. de uitgangswaarde), vergeleken met 64,9% van de patiënten die 2,5 mg dagelijks oraal innamen.\nSerum CTX-afname werd gedurende 2 jaar gehandhaafd, waarbij meer dan de helft van de patiënten in beide behandelingsgroepen gekarakteriseerd werd als responder.\nGebaseerd op de resultaten van studie BM16550 wordt verwacht dat eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bonviva 3 mg minstens even effectief is bij het voorkomen van fracturen als de orale behandeling met eenmaal daags ibandroninezuur 2,5 mg.\n23 Ibandroninezuur eenmaal daags 2,5 mg tabletten\nIn de initiële 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fractuurstudie (MF4411), werd een statistisch significante en medisch relevante afname in de incidentie van nieuwe röntgenologische morfometrische en klinische vertebrale fracturen aangetoond (tabel 4).\nIn deze studie werd ibandroninezuur geëvalueerd bij orale doses van 2,5 mg dagelijks en 20 mg intermitterend als een experimenteel doseerregime.\nIbandroninezuur werd 60 minuten voor de eerste vloeistof- of voedselinname van de dag (post-dosis nuchtere periode) ingenomen.\nAan de studie namen vrouwen deel in de leeftijd van 55 tot 80 jaar, die tenminste 5 jaar postmenopauzaal waren en waarvan de BMD van de lumbale wervelkolom -2 tot -5 SD onder het premenopauzale gemiddelde (T-score) lag bij tenminste één wervel [L1-L4], en die één tot vier prevalente vertebrale fracturen hadden.\nAlle patiënten kregen 500 mg calcium en 400 IE vitamine D dagelijks.\nDe werkzaamheid werd geëvalueerd bij 2928 patiënten.\nIbandroninezuur 2,5 mg dagelijks toegediend toonde een statistisch significante en medisch relevante reductie in de incidentie van nieuwe vertebrale fracturen.\nDit regime verminderde het ontstaan van nieuwe röntgenologische wervelfracturen met 62% (p=0,0001) tijdens de drie jaar van de studie.\nEen relatieve risicovermindering van 61% werd waargenomen na 2 jaar (p=0,0006).\nEr werd geen statistisch significant verschil bereikt na 1 jaar van behandeling (p=0,056).\nHet anti- fractuureffect was consistent tijdens de duur van de studie.\nEr waren geen aanwijzingen voor het vervagen van het effect over de tijd.\nDe incidentie van klinische vertebrale fracturen was ook significant afgenomen met 49% na 3 jaar (p=0,011).\nHet sterke effect op vertebrale fracturen kwam bovendien tot uitdrukking door een statistisch significante reductie van lengteverlies in vergelijking met placebo (p < 0,0001).\nTabel 4:\nResultaten uit 3 jaar durende fractuurstudie MF4411 (%, 95% BI)\nPlacebo (N=974)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)\nRelatieve risico afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n62% (40,9 - 75,1)\nIncidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen\n9,56% (7,5 - 11,7)\n4,68% (3,2 - 6,2) 49% (14,03 - 69,49)\nIncidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar\n5,33% (3,73 - 6,92) 1,26% (0,8 - 1,7) -0,69% (-1,0 - -0,4)\n2,75% (1,61 - 3,89) 6,54% (6,1 - 7,0) 3,36% (3,0 - 3,7)\nHet effect van de behandeling met ibandroninezuur werd verder beoordeeld in een analyse van de subpopulatie van patiënten die een uitgangswaarde lumbale wervelkolom BMD T-score hadden lager dan â 2,5 (tabel 5).\nDe vermindering van het risico op vertebrale fracturen was zeer consistent met wat gezien werd in de gehele populatie.\n24 Tabel 5:\nResultaten uit 3 jaars fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI) voor patiënten met een wervelkolom BMD T-score lager dan â 2,5 als uitgangswaarde.\nPlacebo (N=587)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=575)\nRelatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n59% (34,5 - 74,3)\nIncidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen\n12,54% (9,53 - 15,55)\n5,36% (3,31 - 7,41) 50% (9,49 - 71,91)\nIncidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.\n6,97% (4,67 - 9,27) 1,13% (0,6 - 1,7) -0,70% (-1,1 - -0,2)\n3,57% (1,89 - 5,24) 7,01% (6,5 - 7,6) 3,59% (3,1 - 4,1)\nVoor non-vertebrale fracturen werd binnen de gehele patiëntenpopulatie van studie MF441 geen reductie waargenomen, echter dagelijkse inname van ibandronaat bleek effectief te zijn in een hoog- risico subpopulatie (femurhals BMD T-score < -3,0), waar een non-vertebrale risicoreductie van 69% werd gezien.\nDagelijkse orale behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg tabletten resulteerde in progressieve verhogingen van BMD op vertebrale en non-vertebrale plaatsen van het skelet\nDrie-jaars wervelkolom BMD-toename in vergelijking met placebo was 5,3% en 6,5% in vergelijking met de uitgangswaarde.\nToenames bij de heup ten opzichte van de uitgangswaarde waren 2,8% bij de femurhals, 3,4% bij de totale heup en 5,5% bij de trochanter.\nBiochemische markers van de bot turnover (zoals urinair CTX en serumosteocalcine) vertoonden het verwachte patroon van suppressie tot premenopauzale spiegels en bereikten maximale suppressie binnen een periode van 3 tot 6 maanden gebruik van eenmaal daags ibandroninezuur 2,5 mg.\nEen klinische betekenisvolle afname van 50% van de biochemische markers van botresorptie werd al na 1 maand na de start van de behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg waargenomen.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe primaire farmacologische effecten van ibandroninezuur op het bot zijn niet direct gerelateerd aan de werkelijke plasmaconcentraties, zoals aangetoond in verscheidene studies bij dieren en bij mensen.\nPlasmaconcentraties van ibandroninezuur stijgen in een dosis-proportionele wijze na intraveneuze toediening van 0,5 mg tot 6 mg.\nAbsorptie Niet van toepassing.\nDistributie Na de initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.\nBij mensen is het klaarblijkelijke uiterste eliminatie-distributievolume tenminste 90 L en de dosishoeveelheid die het bot bereikt, wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.\nEiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 85 %-87% (in vitro bepaald bij therapeutische\n25 ibandroninezuur-concentraties), en er is dus een lage potentie voor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.\nMetabolisme Er zijn geen aanwijzingen dat ibandroninezuur gemetaboliseerd wordt bij dieren of mensen.\nEliminatie Ibandroninezuur wordt verwijderd uit de circulatie via botabsorptie (naar schatting 40-50% bij postmenopauzale vrouwen) en het overblijfsel wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.\nDe spreiding van de waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed, de klaarblijkelijke eliminatie-halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10-72 uur.\nAangezien de berekende waarden voornamelijk afhankelijk zijn van de duur van de studie, de gebruikte dosis en de gevoeligheid van de analysemethode, is de werkelijke eliminatie-halfwaardetijd waarschijnlijk substantieel langer, overeenkomend met andere bisfosfonaten.\nVroege plasmaspiegels dalen snel; 10% van de piekwaarde wordt binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening bereikt.\nTotale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/ min.\nNierklaring (ongeveer 60 ml/ min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.\nHet verschil tussen de klaarblijkelijke totale en nierklaring wordt verondersteld de opname in het bot weer te geven.\nFarmacokinetiek in bijzondere klinische situaties\nGeslacht De farmacokinetiek van ibandroninezuur is vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.\nRas Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs qua ibandroninezuur dispositie.\nEr zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten van Afrikaanse herkomst.\nPatiënten met nierinsufficiëntie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende graad van nierinsufficiëntie is lineair gerelateerd aan de creatinineklaring (CLcr).\nEr is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (CLcr gelijk of groter dan 30 ml/ min).\nPersonen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr minder dan 30 ml/ min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2- tot 3-voudige hogere plasmaconcentraties dan personen met een normale nierfunctie en de totale klaring van ibandroninezuur was 44 ml/ min.\nNa intraveneuze toediening van 0,5 mg ibandroninezuur, namen totaal, renaal en niet-renale klaringen respectievelijk af met 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen, maar er was geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename in de blootstelling.\nVanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, wordt Bonviva bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).\nDe farmacokinetiek van ibandroninezuur bij patiënten met eindstadium nierziekte werd alleen bij een klein aantal hemodialyse patiënten onderzocht.\nDaardoor is de farmacokinetiek van ibandroninezuur bij patiënten die niet gedialyseerd worden onbekend.\nVanwege de beperkte hoeveelheid gegevens, dient ibandroninezuur niet gebruikt te worden bij patiënten met eindstadium nierziekte.\nPatiënten met leverinsufficiëntie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.\nDe lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur, dat niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.\nDosisaanpassing is daarom niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\n26 Ouderen In een multivariatie-analyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.\nAangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd, is de nierfunctie de enige factor die in overweging dient te worden genomen (zie paragraaf nierinsufficiëntie).\nPediatrische populatie Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bonviva bij deze leeftijdsgroepen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxische effecten, bijv. tekenen van nierbeschadiging, werden bij honden uitsluitend waargenomen bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn bij klinisch gebruik.\nMutageniteit / Carcinogeniteit:\nEr zijn geen aanwijzingen voor mogelijke carcinogeniteit waargenomen.\nTesten voor genotoxiciteit leverden geen bewijs van genetische activiteit van ibandroninezuur.\nReproductietoxiciteit:\nSpecifieke studies voor de 3-maandelijkse dosering zijn niet uitgevoerd.\nUit studies met dagelijkse i. v. doseringen, werd geen bewijs voor een direct foetaal toxisch of teratogeen effect van ibandroninezuur bij ratten en konijnen gevonden.\nDe gewichtstoename was afgenomen bij F1 nakomelingen van ratten.\nAndere bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteitsstudies in de rat, waren dezelfde bijwerkingen die waargenomen worden bij bisfosfonaten als klasse.\nZe omvatten een verminderd aantal innestelingplaatsen, abnormaal baringsproces (dystokie) en een verhoging van viscerale variaties (nierbekken ureter syndroom)\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride IJsazijn Natriumacetaat trihydraat Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nBonviva oplossing voor injectie mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen of andere intraveneus toegediende geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde spuiten (5 ml), gemaakt van kleurloos glas type I en de grijze rubberen plunjer en het afsluitdopje zijn gemaakt van fluororesine-gelamineerd butylrubber, met 3 ml oplossing voor injectie.\n27 Verpakkingen met 1 voorgevulde spuit en 1 injectienaald of 4 voorgevulde spuiten en 4 injectienaalden.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nWanneer het product toegediend wordt via een bestaande intraveneuze infuuslijn, dient het infusaat beperkt te worden tot isotone zoutoplossing of 50 mg/ ml (5%) glucose-oplossing.\nDit geldt ook voor oplossingen gebruikt voor het spoelen van een vlinder of andere medische hulpmiddelen.\nAlle ongebruikte oplossing voor injectie, spuiten en injectienaalden dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 03/ 265/ 005 EU/ 1/ 03/ 265/ 006\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n23.02.2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n28 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n29 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nFilmomhulde tabletten:\nRoche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland\nOplossing voor injectie in voorgevulde spuit:\nRoche Diagnostics GmbH Sandhoferstrasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠AAN DE VERGUNNINGHOUDER GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel\nâ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het indienen van jaarlijkse PSURs, tenzij anders aangegeven door de CHMP.\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient ervoor te zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in het document â Description of the PharmacoVigilance systemâ ingediend op 16 november 2005, en alle eventuele updates, is ingevoerd en functioneert vóór en tijdens het op de markt zijn van het product.\nRisk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich de onderzoeken en bijkomende activiteiten betreffende farmacovigilantie uit te voeren zoals beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in het Risk Management Plan (RMP), rapport nr.\n1021880 ingediend op 23 mei 2006, en eventuele updates van het RMP zoals geaccordeerd door de CHMP.\nVolgens de CHMP Richtlijn betreffende Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het RMP ingediend worden op hetzelfde tijdstip als de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\n30 Bovendien dient een geactualiseerd RMP te worden ingediend:\nâ¢\nWanneer er nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificaties, het huidige Farmacovigilantieplan of de risicobeperkende activiteiten\nâ¢\nBinnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeperking) mijlpaal\nâ¢\nOp verzoek van de EMEA\n31 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n32 A.\nETIKETTERING\n33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBonviva 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg ibandroninezuur (als ibandroninenatrium monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat tevens lactose.\nZie de bijsluiter voor aanvullende informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 filmomhulde tablet 3 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nEen keer per maand een tablet Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen\nMaand 1 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten Maand 2 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten Maand 3 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten\nNoteer de datum waarop u de tablet inneemt Open\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n34 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/265/003 1 filmomhulde tablet EU/1/03/265/004 3 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\nbonviva 150 mg\n35 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERFOLIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMID DEL\nBonviva 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nOVERIGE\n36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING - 1 VOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBonviva 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nEen voorgevulde spuit met 3 ml oplossing bevat 3 mg ibandroninezuur (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook natriumchloride, ijsazijn, natriumacetaat trihydraat, water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\noplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit + 1 injectienaald 4 voorgevulde spuiten + 4 injectienaalden\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nAlleen voor intraveneus gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n37 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/265/005 1 voorgevulde spuit EU/1/03/265/006 4 voorgevulde spuiten\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nVOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBonviva 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur Alleen voor i.v. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 mg/3 ml\n6.\nOVERIGE\n39 B.\nBIJSLUITER\n40 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBONVIVA 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\nOnthouden wanneer Bonviva ingenomen moet worden met behulp van de stickers voor uw persoonlijke kalender 1.\nWat is Bonviva en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Bonviva inneemt 3.\nHoe wordt Bonviva ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Bonviva 6.\nAanvullende informatie\nBlz\n1.\nWAT IS BONVIVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nBonviva behoort tot de groep van geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.\nHet bevat ibandroninezuur.\nHet bevat geen hormonen.\nBonviva kan botverlies tegengaan door het voorkomen van verdere botafbraak en het verhogen van de botmassa bij de meeste vrouwen die het middel innemen, hoewel zij het verschil niet zullen kunnen zien of voelen.\nBonviva kan het risico op botbreuken (fracturen) verminderen.\nEen vermindering van wervelfracturen is aangetoond, maar niet van heupfracturen.\nBonviva is aan u voorgeschreven om osteoporose te behandelen omdat u een verhoogd risico op fracturen heeft.\nOsteoporose is het dunner en brozer worden van het bot.\nDit komt vaak voor bij vrouwen na de menopauze (overgang).\nTijdens de menopauze stoppen de eierstokken van een vrouw met het aanmaken van het vrouwelijke hormoon oestrogeen.\nDit hormoon helpt om het skelet van de vrouw gezond te houden.\nHoe eerder een vrouw in de menopauze komt, des te groter is haar risico op fracturen als gevolg van osteoporose.\nAndere factoren die het risico op fracturen kunnen verhogen, zijn:\n- niet genoeg calcium en vitamine D in het dieet\n- roken of overmatig alcoholgebruik\n- niet genoeg lopen of andere oefeningen die uw botten belasten\n- een familiegeschiedenis van osteoporose.\nVeel mensen met osteoporose hebben geen symptomen.Wanneer u geen symptomen heeft, kan het zijn dat u niet weet dat u de aandoening heeft.\nOsteoporose kan er echter voor zorgen dat u sneller botten breekt wanneer u valt of zich stoot.\nEen gebroken bot na de leeftijd van 50 jaar kan een teken zijn van osteoporose.\nOsteoporose kan ook rugpijn, lengteverlies en een kromme rug veroorzaken.\nBonviva voorkomt het verlies van bot bij osteoporose en helpt om bot weer op te bouwen.\nDaarom zorgt Bonviva ervoor dat het bot minder makkelijk breekt.\n41 Een gezonde levensstijl zal ook helpen om zoveel mogelijk voordeel van uw behandeling te hebben.\nDit omvat het eten van een uitgebalanceerd dieet, rijk aan calcium en vitamine D, wandelen of het doen van andere oefeningen die de botten belasten, niet roken en niet teveel alcohol drinken.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BONVIVA INNEEMT\nNeem Bonviva niet in\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere\nbestanddelen van Bonviva.\n- Als u een laag calciumgehalte in het bloed heeft of deze in het verleden heeft gehad.\nOverleg in dat geval met uw arts.\nGeef Bonviva niet aan kinderen of jongeren.\nWees extra voorzichtig met Bonviva Sommige mensen moeten extra voorzichtig zijn wanneer zij Bonviva gebruiken.\nRaadpleeg uw arts:\n- Wanneer u stoornissen heeft van het mineraal metabolisme (zoals vitamine D gebrek)\n- Wanneer u niet kunt staan of rechtop kunt zitten gedurende een uur achter elkaar\n- Wanneer uw nieren niet normaal functioneren.\n- Wanneer u ooit problemen met uw slokdarm heeft gehad (de buis die uw mond verbindt met uw\nmaag).\nSlokdarmproblemen kunnen klachten geven zoals: ernstige pijn in de borst, ernstige pijn na het slikken van voedsel en/of dranken, ernstige misselijkheid of overgeven.\nAls u deze symptomen krijgt, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nAls u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige o peratie zult ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bonviva.\nGebruik met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nIn het bijzonder:\n- Supplementen die calcium, magnesium, ijzer of aluminium bevatten, omdat deze de werking\nvan Bonviva kunnen beïnvloeden.\n- Aspirine en andere niet-steroïdale anti-ontstekingsmiddelen (NSAIDs) (onder andere\nibuprofen, natriumdiclofenac en naproxen) kunnen de maag en darm irriteren.\nBisfosfonaten (zoals Bonviva) kunnen dat ook doen.\nWees dus extra voorzichtig als u pijnstillers of ontstekingsremmers neemt terwijl u Bonviva gebruikt..\nNadat u uw maandelijkse Bonviva tablet heeft doorgeslikt moet u 1 uur wachten voordat u andere geneesmiddelen neemt, waaronder spijsverteringstabletten, calcium supplementen of vitaminen.\nInname van Bonviva met voedsel en drank Neem Bonviva niet in met voedsel.\nBonviva werkt minder goed als het samen met voedsel ingenomen wordt.\nU mag leidingwater drinken, maar geen andere vloeistoffen (zie 3.\nHOE WORDT BONVIVA INGENOMEN).\nZwangerschap en borstvoeding Gebruik Bonviva niet wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nWanneer u borstvoeding geeft, kan het zijn dat u hiermee moet stoppen om Bonviva te mogen gebruiken.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\n42 U mag rijden en machines bedienen, omdat het erg onwaarschijnlijk is dat Bonviva invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Bonviva Bonviva bevat de hulpstof lactose.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT BONVIVA INGENOMEN\nNeem Bonviva altijd exact zoals uw arts het u verteld heeft.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nDe gebruikelijke dosis van Bonviva is 1 tablet eens per maand.\nHet innemen van uw maandelijkse tablet Het is belangrijk dat u deze instructies nauwkeurig opvolgt.\nZij zijn opgesteld om ervoor te zorgen dat uw Bonviva tablet uw maag snel bereikt, waardoor de kans op irritatie afneemt.\n- Neem 1 Bonviva 150 mg tablet eens per maand.\n- Kies een dag van de maand die gemakkelijk te onthouden is.\nU kunt bijvoorbeeld steeds\ndezelfde datum kiezen (zoals de eerste dag van elke maand) of dezelfde dag (zoals de eerste zondag van elke maand) om uw Bonviva tablet in te nemen.\nKies een datum die het beste bij uw routine past.\n- Neem uw Bonviva tablet tenminste 6 uur nadat u voor het laatst iets gegeten of gedronken\nheeft, ander s dan leidingwater.\n- Neem uw Bonviva tablet\n- -\nâs ochtends na het opstaan en voordat u iets eet of drinkt (op een nuchtere maag).\n-\nNeem Neem\nuw tablet in met een vol glas leidingwater (tenminste 180 ml). uw tablet niet in met mineraalwater, vruchtensap of andere dranken.\n- Slik uw tablet heel door â niet erop kauwen, niet fijnmalen en niet laten smelten in uw mond.\n- Voor het volgende uur (60 minuten) nadat u uw tablet heeft ingenomen\n-\nGa niet liggen; als u niet rechtop blijft (staan of zitten), kan er wat van het geneesmiddel teruglopen in uw slokdarm\n-\nEet niets\n- -\nDrink niets (behalve leidingwater als u dit nodig heeft) Neem g een andere geneesmiddelen.\n-\nNadat\nu een uur gewacht heeft, kunt u uw eerste eten of drinken van de dag gebruiken.\nAls u\neenmaal gegeten heeft, kunt u gaan liggen als u dat wilt en kunt u andere geneesmiddelen innemen.\n43 Neem uw tablet niet in voor het slapen gaan of voordat u opstaat.\nBonviva blijven gebruiken Het is belangrijk dat u Bonviva iedere maand blijft gebruiken, zolang uw arts het u voorschrijft.\nBonviva kan osteoporose alleen behandelen zolang u het gebruikt.\nWat u moet doen als u teveel Bonviva heeft ingenomen Als u per vergissing meer dan 1 tablet heeft ingenomen, drink dan een vol glas melk en neem onmiddellijk contact op met uw arts.\nProbeer niet over te geven en ga niet liggen â dit kan ervoor zorgen dat Bonviva slokdarmirritatie veroorzaakt.\nAls u een dosis vergeet Als u vergeet de tablet op de ochtend van de door u gekozen dag in te nemen, neem dan geen tablet later op deze dag, maar kijk op uw kalender om te zien wanneer uw volgende dosis gepland staat:\nIndien de volgende tablet binnen 1 tot 7 dagen ingenomen moet worden⦠U dient te wachten tot het moment dat u de volgende tablet zou innemen.\nNeem dan een tablet als gewoonlijk.\nNeem vervolgens één tablet een keer per maand op de oorspronkelijk geplande dagen, zoals aangegeven op uw kalender.\nIndien de volgende tablet meer dan 7 dagen later ingenomen moet worden⦠Neem 1 tablet de volgende morgen, na de dag dat u er weer aan denkt.\nNeem vervolgens één tablet per maand op de oorspronkelijk geplande dagen, zoals aangegeven op uw kalender.\nNeem nooit 2 Bonviva tabletten in dezelfde week.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Bonviva bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nDeze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die als volgt gedefinieerd worden:\n- zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers\n- vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers\n- soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers\n- zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers\n- zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers\n- niet bekend: frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens.\nVaak voorkomende bijwerkingen zijn brandend maagzuur, verstoorde spijsvertering, diarree, buikpijn, misselijkheid en winderigheid.\nAndere vaak voorkomende bijwerkingen zijn huiduitslag, spierkrampen, pijn in de spieren en gewrichten en hoofdpijn.\nOok komen griepachtige symptomen (pijn, beroerd voelen, vermoeidheid) vaak voor; deze symptomen zijn gewoonlijk mild en kortdurend, en verdwijnen snel na inname van de eerste dosis.\nU zou dus in staat moeten zijn Bonviva te blijven gebruiken.\nOverleg met uw arts als deze bijwerkingen lastig worden of lange tijd aanhouden.\nBonviva kan de slokdarm irriteren, hoewel u dit meestal kunt voorkomen door uw tablet in te nemen zoals beschreven in deze bijsluiter.\nDe volgende bijwerkingen komen soms voor, maar als u symptomen krijgt zoals ernstige pijn in de borst, ernstige pijn na het doorslikken van voedsel of dranken, ernstige misselijkheid of overgeven, moet u dat uw arts onmiddellijk vertellen.\nAndere soms voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid en rugpijn.\nZelden voorkomende bijwerkingen zijn zwelling en jeuk van het gezicht, de lippen en de mond.\n44 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U BONVIVA\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\nNiet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op de buitenverpakking na \"EXP\".\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Bonviva\n- Het werkzame bestanddeel is ibandroninezuur.\nEén tablet bevat 150 mg ibandroninezuur.\n- De andere bestanddelen zijn:\nTabletkern: lactosemonohydraat, povidon, microkristallijne cellulose, crospovidon, gezuiverd stearinezuur, colloïdaal watervrij silica\nTabletomhulsel: hypromellose, titaniumdioxide, talk, macrogol 6000\nHoe ziet Bonviva er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nBonviva tabletten zijn wit tot gebroken wit, langwerpig van vorm, met de markering âBNVAâ op een kant en â150â op de andere kant.\nDe tabletten worden geleverd in blisterstrips van 1 of 3 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.\nRegistratiehouder:\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\nFabrikant:\nRoche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\n45 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄeská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: + 372 - 6 676 900 estonia@gsk.com\nRoche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331\nKÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 - 22 89 95 01\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: +371 - 7312687\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\n46 Lietuva UAB âGlaxoSmithKline Lietuvaâ Tel: +370 5 2 649000 info.lt@gsk.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\n47 TEKST OP GEHEUGENSTICKER\nONTHOUDEN WANNEER BONVIVA INGENOMEN MOET WORDEN\nU moet uw Bonviva tablet eens per maand innemen.\nKies een dag van de maand die gemakkelijk te onthouden is:\n- bijvoorbeeld steeds dezelfde datum (zoals de eerste dag van elke maand)\n- of dezelfde dag (zoals de eerste zondag van elke maand).\nGebruik de stickers hieronder om de data te markeren op uw kalender.\nZet een vinkje in de daarvoor bestemde ruimte op de sticker als u uw tablet ingenomen heeft.\nSTICKERS VOOR UW PERSOONLIJKE KALENDER\nMaandelijkse tablet Maandelijkse tablet\nMaandelijkse tablet\nBonviva Bonviva\nBonviva\nHet is belangrijk om Bonviva elke maand te blijven innemen.\n48 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBonviva 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Bonviva en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Bonviva gebruikt 3.\nHoe wordt Bonviva gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Bonviva 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BONVIVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nBonviva behoort tot de groep van geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.\nHet bevat ibandroninezuur.\nHet bevat geen hormonen.\nBonviva kan botverlies tegengaan door het voorkomen van verdere botafbraak en het verhogen van de botmassa bij de meeste vrouwen die het middel innemen, hoewel zij het verschil niet zullen kunnen zien of voelen.\nBonviva kan het risico op botbreuken (fracturen) verminderen.\nEen vermindering van wervelfracturen is aangetoond, maar niet van heupfracturen.\nBonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit is een oplossing voor intraveneuze injectie door een daartoe bevoegd persoon.\nInjecteer Bonviva niet zelf.\nBonviva is aan u voorgeschreven om osteoporose te behandelen omdat u een verhoogd risico op fracturen heeft.\nOsteoporose is het dunner en brozer worden van de botten.\nDit komt vaak voor bij vrouwen na de menopauze (overgang).\nTijdens de menopauze stoppen de eierstokken van een vrouw met het aanmaken van het vrouwelijke hormoon oestrogeen.\nDit hormoon helpt om het skelet van de vrouw gezond te houden.\nHoe eerder een vrouw in de menopauze komt, des te groter is haar kans op fracturen als gevolg van osteoporose.\nAndere factoren die het risico op osteoporose kunnen verhogen, zijn:\n- niet genoeg calcium en vitamine D in het dieet\n- roken of overmatig alcoholgebruik\n- niet voldoende wandelen of andere oefeningen die uw botten belasten\n- een familiegeschiedenis van osteoporose.\nVeel mensen met osteoporose hebben geen verschijnselen.Wanneer u geen verschijnselen heeft, kan het zijn dat u niet weet dat u de aandoening heeft.\nOsteoporose kan er echter voor zorgen dat u sneller botten breekt wanneer u valt of zich stoot.\nEen gebroken bot na de leeftijd van 50 jaar kan een teken zijn van osteoporose.\nOsteoporose kan ook rugpijn, lengteverlies en een kromme rug veroorzaken.\n49 Bonviva voorkomt het verlies van bot door osteoporose en ondersteunt de heropbouw van het verloren bot.\nDaarom zorgt Bonviva ervoor dat het bot minder gemakkelijk breekt.\nEen gezonde levensstijl zal ook helpen om zoveel mogelijk voordeel van uw behandeling te hebben.\nDit omvat het eten van een uitgebalanceerd dieet, rijk aan calcium en vitamine D, wandelen of het doen van andere oefeningen die de botten belasten, niet roken en niet teveel alcohol drinken.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BONVIVA GEBRUIKT\nGebruik Bonviva niet\n- als u een laag calciumgehalte in het bloed heeft of deze in het verleden heeft gehad.\nOverleg\nin dat geval met uw arts.\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere\nbestanddelen van Bonviva injectie\nWees extra voorzichtig met Bonviva Sommige patiënten moeten extra voorzichtig zijn wanneer zij Bonviva gebruiken.\nRaadpleeg uw arts:\n- wanneer u problemen met de nieren heeft of heeft gehad, lijdt aan nierfalen of ooit gedialyseerd\nbent of wanneer u een andere ziekte heeft die invloed heeft op uw nieren\n- wanneer u een stoornis heeft van de mineraal stofwisseling (zoals vitamine D gebrek)\n- U dient aanvullende calcium en vitamine D supplementente gebruiken wanneer u Bonviva\ngebruikt.\nWanneer dit voor u niet mogelijk is, dan moet u dit uw arts vertellen.\n- Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult\nondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bonviva.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding U mag geen Bonviva toegediend krijgen wanneer u zwanger bent, of zwanger kan worden.\nWanneer u borstvoeding geeft, dan moet u hiermee stoppen om Bonviva te mogen gebruiken.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines U mag rijden en machines bedienen, omdat het erg onwaarschijnlijk is dat Bonviva invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT BONVIVA GEBR UIKT\nDe aanbevolen dosering van Bonviva als intraveneuze injectie is 3 mg (1 voorgevulde spuit) eenmaal per 3 maanden.\nDe injectie dient in de ader toegediend te worden door een arts of daartoe bevoegde verpleegkundige.\nU mag de injectie niet bij uzelf toedienen.\nDe oplossing voor injectie mag alleen in een ader worden toegediend, en niet op een andere plek in het lichaam.\nBonviva blijven gebruiken Om zo veel mogelijk baat te hebben bij de behandeling, is het belangrijk dat u de injecties iedere 3 maanden toegediend blijft krijgen, zolang uw arts het u voorschrijft.\nBonviva kan osteoporose alleen behandelen zolang u het gebruikt, ondanks dat u geen verschil zal zien of voelen.\n50 U dient aanvullende calcium en vitamine D producten te gebruiken, zoals geadviseerd door uw arts.\nWat u moet doen als teveel Bonviva werd toegediend Het is mogelijk dat de hoeveelheid calcium, fosfor of magnesium in uw bloed te laag wordt.\nIndien het nodig is, zal uw arts dit corrigeren door u een injectie te geven met deze mineralen.\nWat u moet doen wanneer een dosering Bonviva vergeten werd U dient zo spoedig mogelijk een afspraak te maken voor een nieuwe injectie.\nGa vervolgens vanaf de datum van deze laatste injectie verder met het ontvangen van de injecties iedere 3 maanden.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Bonviva bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nDeze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die als volgt gedefinieerd worden:\n- zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers\n- vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers\n- soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers\n- zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers\n- zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers\n- niet bekend: frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens.\nBonviva kan, zoals andere gelijksoortige geneesmiddelen, de concentratie calcium in uw bloed verlagen.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn milde verschijnselen die binnen 1 dag na de eerste injectie ontstaan.\nOngeveer de helft van deze personen (ongeveer 1 op de 20) ervaart pijn in de spieren, botten of gewrichten.\nDe andere helft ervaart mogelijk griepachtige symptomen (koorts, rillingen, verhoging en pijn in de spieren, botten of gewrichten).\nIn de meeste gevallen zijn dit milde verschijnselen en zal er geen behandeling nodig zijn.\nHet gebruik van paracetamol kan de verschijnselen doen verminderen.\nDe verschijnselen moeten snel verdwijnen (binnen twee of drie dagen na de injectie) en treden meestal niet meer op na de tweede injectie.\nWanneer ze toch optreden na de tweede injectie, zullen ze waarschijnlijk milder van aard zijn en na de derde of een volgende injectie volledig verdwijnen.\nAndere vaak voorkomende bijwerkingen zijn:\n- hoofdpijn,\n- vermoeidheid,\n- huiduitslag,\n- diarree\nSoms voorkomende bijwerkingen zijn huidreacties op de plaats van injectie, zoals roodheid, pijn en zwelling.\nZeldzame bijwerkingen zijn zwelling van het gezicht, de lippen en de mond.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U BONVIVA\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n51 Gebruik Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op de verpakking en op de spuit na \"EXP\".\nDiegene die de injectie toedient, dient een eventuele ongebruikte oplossing weg te gooien en de gebruikte spuit en injectienaald in een daarvoor geschikte afvalcontainer te stoppen.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten\n- Het werkzame bestanddeel is ibandroninezuur.\nEen voorgevulde spuit bevat 3 mg\nibandroninezuur in 3 ml oplossing (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\n- De andere bestanddelen zijn natriumchloride, azijnzuur, natriumacetaat trihydraat en water voor\ninjecties.\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis (3 ml), d.w.z. dat het in wezen ânatrium-vrijâ is.\nHoe ziet Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten er uit en wat is de inhoud van de verpakking Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten is een heldere, kleurloze oplossing.\nElke voorgevulde spuit bevat 3 ml oplossing.\nBonviva is beschikbaar in verpakkingen met 1 voorgevulde spuit en 1 injectienaald of met 4 voorgevulde spuiten en 4 injectienaalden.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.\nRegistratiehouder:\nRoche Registration Limited, 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\nFabrikant:\nRoche Diagnostics GmbH Sandhoferstrasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄeská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\n52 Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: + 372 - 6 676 900 estonia@gsk.com\nRoche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331\nKÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 - 22 89 95 01\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: +371 - 7312687\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB âGlaxoSmithKline Lietuvaâ Tel: +370 5 2 649000 info.lt@gsk.com\n53 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum}.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\n54 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nINFORMATIE VOOR MEDISCH BEROEPSBEOEFENAREN\nZie de samenvatting van de productkenmerken voor meer informatie.\nToediening van Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit:\nBonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit dient intraveneus geïnjecteerd te worden in 15-30 seconden.\nDe oplossing is irriterend, daarom is het belangrijk dat de oplossing enkel en alleen intraveneus toegediend wordt.\nIndien er onbedoeld geïnjecteerd wordt in het weefsel rondom de ader, zal de patiënt mogelijk op de plaats van toediening lokale irritatie, pijn en ontsteking ontwikkelen.\nBonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit mag niet gemengd worden met calciumhoudende oplossingen (zoals Ringer-lactaat-oplossing, calcium heparine) of andere geneesmiddelen die intraveneus toegediend worden.\nWanneer Bonviva toegediend wordt via een bestaande intraveneuze infusielijn, dan dient het intraveneuze infusaat beperkt te worden tot een isotone zoutoplossing of 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing.\nVergeten dosering:\nIndien een dosis vergeten is, dient de injectie zo snel mogelijk toegediend te worden.\nVervolgens dienen de injecties vanaf de datum van de laatste injectie om de drie maanden toegediend te worden.\nOverdosering:\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Bonviva injectie.\nGebaseerd op de beschikbare kennis over deze groep geneesmiddelen, kan intraveneuze overdosering resulteren in hypocalciëmie, hypofosfatemie en hypomagnesiëmie, wat paresthesiën kan veroorzaken.\nIn ernstige gevallen kan intraveneuze infusie van gepaste hoeveelheden calciumgluconaat, kalium- of natriumfosfaat en magnesiumsulfaat nodig zijn.\nAlgemeen advies:\nBonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit kan, zoals andere intraveneus toegediende bisfosfonaten, een tijdelijke daling van de serumcalciumwaarden veroorzaken.\nHypocalciëmie en andere stoornissen in bot- en mineraalmetabolisme dienen te worden beoordeeld en effectief behandeld te worden alvorens te starten met Bonviva injectietherapie.\nAdequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk voor alle patiënten.\nAlle patiënten dienen calcium en vitamine D supplementen te ontvangen.\nPatiënten met andere aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken welke mogelijk bijwerkingen met betrekking tot de nieren veroorzaken, dienen regelmatig, in lijn met goed medisch handelen, gecontroleerd te worden.\nAlle ongebruikte oplossing voor injectie, spuiten en injectienaalden dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n55 ANNEX IV\nREDENEN VOOR EEN ADDITIONELE RENEWAL\n56 REDENEN VOOR EEN ADDITIONELE RENEWAL Op basis van de gegevens die zijn vrijgekomen na het verlenen van initiële handelsvergunning, is CHMP van mening dat de risico-baten analyse van Bonviva positief blijft.\nCHMP is echter van mening dat het veiligheidsprofiel nauwgezet gemonitord dient te worden om de volgende redenen:\nDe effecten van bisfosfonaten als klasse, zoals osteonecrose van de kaak en atypische stress fracturen vereisen herziening en continue controle en beoordeling.\nRekening houdend met het veiligheidsprofiel van Bonviva en het grote aantal patiënten heden opgenomen in zowel klinische en postmarketing studies voor het product als in de nog lopende postmarketing verplichtingen en de voortdurende meldingen van bijwerkingen aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, zal het veiligheidsprofiel nauwgezet gecontroleerd blijven worden.\nAanpassingen dienen regelmatig via 1-jaars PSUR's aan de CHMP worden aangeleverd.\nGezien het feit dat het veiligheidsprofiel van Bonviva jaarlijkse indiening van PSUR's vereist, heeft CHMP geconcludeerd dat de houder van de vergunning voor in de handel brengen een additionele renewal dient in te dienen over 5 jaar.\n57\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Bonviva"}}},{"rowIdx":59,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/885\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nBRIDION\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Bridion?\nBridion is een oplossing voor injectie die de werkzame stof sugammadex bevat (100 mg/ml).\nFormatted\nWanneer wordt Bridion voorgeschreven?\nBridion wordt gebruikt om de werking van de spierverslappers rocuronium en vecuronium op te heffen.\nSpierverslappers zijn middelen die bij bepaalde soorten operaties worden gebruikt om de spieren te verslappen, met inbegrip van de spieren die de patiënt helpen ademhalen.\nSpierverslappers maken het voor de chirurg gemakkelijker de operatie uit te voeren.\nBridion wordt gebruikt om, doorgaans aan het einde van de operatie, de werking van de spierverslappers versneld ongedaan te maken.\nBridion kan worden gebruikt bij volwassenen die rocuronium of vecuronium hebben gekregen, en bij kinderen en adolescenten die rocuronium hebben gekregen.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Bridion gebruikt?\nBridion mag uitsluitend worden toegediend door of onder toezicht van een anesthesist (narcosearts).\nHet wordt gegeven als één intraveneuze â bolusinjectieâ (alles in één keer toegediend in een ader).\nDe standaarddosis van Bridion is 2 tot 4 mg per kilogram lichaamsgewicht, afhankelijk van de werking van de spierverslapper op de spieren.\nEen dosis van 16 mg/kg kan worden toegepast als de werking van de spierverslapper snel ongedaan moet worden gemaakt.\nDit kan nodig zijn als patiënten nog tijdens de operatie weer op eigen kracht moet kunnen beginnen ademhalen.\nNaar verwachting zal deze dosis slechts in een beperkt aantal gevallen (minder dan 1%) worden gebruikt.\nBij kinderen en jongeren is de aanbevolen dosis 2 mg/kg lichaamsgewicht.\nBridion wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten voor herstel na vecuronium of voor een snel herstel na alle spierverslappers, omdat het gebruik van Bridion in deze situaties niet is onderzocht.\nBridion wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar, omdat er onvoldoende informatie beschikbaar is over de veiligheid en werkzaamheid bij deze leeftijdsgroep.\nBridion wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die ernstige nierproblemen hebben.\nHet middel moet met grote voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverproblemen.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe werkt Bridion?\nDe werkzame stof in Bridion, sugammadex, is een stof die zich selectief aan spierverslappers hecht, namelijk aan de spierverslappers rocuronium en vecuronium, waarmee Bridion een â complexâ vormt dat de spierverslappers deactiveert.\nHierdoor wordt de spierverslappende werking van rocuronium of vecuronium opgeheven en beginnen de spieren weer normaal te werken, met inbegrip van de spieren die de patiënt helpen ademhalen.\nHoe is Bridion onderzocht?\nDe werking van Bridion werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nBridion is onderzocht in vier grote studies bij in totaal 579 volwassenen die een operatie ondergingen waarbij spierverslappers werden toegepast.\nIn twee van de onderzoeken, waarbij in totaal 282 patiënten betrokken waren, werd de werkzaamheid van 2 mg/kg Bridion onderzocht voor het opheffen van matige verslapping van de spieren door rocuronium of vecuronium.\nBridion werd vergeleken met neostigmine (een ander middel dat wordt gebruikt om het effect van spierverslappers ongedaan te maken), dat in het eerste onderzoek werd toegediend na rocuronium of vecuronium en in het tweede onderzoek na cisatracurium (een andere spierverslapper).\nIn het derde onderzoek werd bij 182 patiënten de werkzaamheid van 4 mg/kg Bridion vergeleken met die van neostigmine na sterke verslapping van de spieren door rocuronium of vecuronium.\nIn het vierde onderzoek, waarbij 115 patiënten betrokken waren, werd de werkzaamheid van 16 mg/kg Bridion onderzocht voor het snel opheffen van spierverslapping als gevolg van rocuronium, vergeleken met spontaan herstel na spierverslapping als gevolg van succinylcholine (een andere spierverslapper).\nIn een aanvullend onderzoek werd de werkzaamheid van Bridion onderzocht bij 90 kinderen en adolescenten, bij wie Bridion werd toegediend na rocuronium.\nIn alle studies was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid de hoeveelheid tijd die verstreek tot de spieren zich hadden hersteld.\nFormatted\nWelke voordelen bleek Bridion tijdens de studies te hebben?\nBridion was werkzamer dan neostigmine voor wat betreft het verkorten van de tijd die de spieren nodig hebben om zich te herstellen, zowel na matige als na sterke spierverslapping met rocuronium of vecuronium.\nNa matige spierverslapping lag de gemiddelde hersteltijd tussen 1,4 en 2,1 minuten voor 2 mg/kg Bridion, tegenover 17,6 tot 18,9 minuten voor neostigmine.\nNa sterke spierverslapping kostte het herstel gemiddeld circa 3,0 minuten bij 4 mg/kg Bridion, tegenover circa 49,5 minuten voor neostigmine.\nWanneer Bridion werd gebruikt voor een versneld herstel, herstelden patiënten die 16 mg/kg Bridion kregen, na 4,2 minuten, terwijl spontaan herstel 7,1 minuten duurde.\nDe werking van Bridion die werd waargenomen bij volwassenen, was vergelijkbaar met die bij adolescenten en kinderen ouder dan twee jaar.\nEr waren te weinig kinderen jonger dan twee jaar om de veiligheid en werkzaamheid van Bridion in deze leeftijdsgroep vast te stellen.\nFormatted\nWelke risico's houdt het gebruik van Bridion in?\nDe meest voorkomende bijwerking van Bridion (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is dysgeusie (een bittere of ongewone smaak in de mond).\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Bridion.\nBridion mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor sugammadex of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nFormatted\nWaarom is Bridion goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Bridion groter zijn dan de risicoâ s ervan voor het omkeren van neuromusculaire blokkade als gevolg van de toediening van rocuronium of vecuronium.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Bridion.\n2/3 Overige informatie over Bridion:\nDe Europese Commissie heeft op 25 juli 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Bridion verleend aan N.V.\nOrganon.\nFormatted\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Bridion.\nFormatted\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (Concentratie)\nVerpakkings- grootte\nEU/1/08/466/001\nBridion\n100 mg/ml\nOplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas), rubber stop 2 ml (100 mg/ml) en flip-off dop\n10 x 2 ml\nEU/1/08/466/002\nBridion\n100 mg/ml\nOplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas), rubber stop 5 ml (100 mg/ml) en flip-off dop\n10 x 5 ml\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBridion 100 mg/ml oplossing voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 ml bevat sugammadex als natriumzout equivalent aan 100 mg sugammadex.\n2 ml bevat sugammadex als natriumzout equivalent aan 200 mg sugammadex.\n5 ml bevat sugammadex als natriumzout equivalent aan 500 mg sugammadex.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\nHulpstof(fen):\nElke ml bevat 9,7 mg natrium (zie rubriek 4.4).\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie (injectievloeistof).\nEen heldere en kleurloze tot lichtgele oplossing.\nDe pH ligt tussen 7 en 8 en de osmolaliteit tussen 300 en 500 mOsm/kg.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nOpheffing van de door rocuronium of vecuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade.\nVoor de pediatrische populatie: bij kinderen en adolescenten wordt het gebruik van sugammadex alleen aanbevolen bij standaardopheffing van een door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nSugammadex mag alleen worden toegediend door of onder supervisie van een anesthesist.\nHet gebruik van een geschikte neuromusculaire monitortechniek wordt aanbevolen om het herstel van de neuromusculaire blokkade te bewaken.\nZoals na een neuromusculaire blokkade in de anesthesie gebruikelijk is, wordt gedurende de periode direct postoperatief aanbevolen de patiënt te controleren op ongewenste voorvallen inclusief het heroptreden van een blokkade (zie rubriek 4.4).\nIndien bepaalde geneesmiddelen die verdringingsinteracties kunnen veroorzaken, binnen een periode van 6 uur na toediening van sugammadex parenteraal worden toegediend moet de patiënt gecontroleerd worden op tekenen van hernieuwd optreden van een blokkade (zie rubriek 4.4 en 4.5).\nDe aanbevolen dosis sugammadex is afhankelijk van het niveau van de op te heffen neuromusculaire blokkade.\nDe aanbevolen dosis is niet afhankelijk van de toegediende anesthesie.\nSugammadex kan worden gebruikt voor opheffing van verschillende niveaus van door rocuronium of vecuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade:\nVolwassenen\nStandaardopheffing:\nEr wordt een dosis van 4 mg/kg sugammadex aanbevolen indien het herstel ten minste 1-2 posttetanische tellingen (PTC) heeft bereikt na een door rocuronium of vecuronium geïnduceerde blokkade.\nDe mediane hersteltijd van de T4/T1-ratio tot 0,9 is ongeveer 3 minuten (zie rubriek 5.1).\n2 Een dosis van 2 mg/kg sugammadex wordt aanbevolen als spontaan herstel is opgetreden tot minimaal het terugkeren van T2 na een door rocuronium of vecuronium geïnduceerde blokkade.\nDe mediane hersteltijd van de T4/T1-ratio tot 0,9 is ongeveer 2 minuten (zie rubriek 5.1).\nHet gebruik van de aanbevolen doses voor standaardopheffing na rocuronium zal ten opzichte van een door vecuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade leiden tot een iets snellere mediane hersteltijd van de T4/T1-ratio tot 0,9 (zie rubriek 5.1).\nOnmiddellijke opheffing van een door rocuronium geïnduceerde blokkade:\nAls er klinische noodzaak bestaat van onmiddellijke opheffing na toediening van rocuronium, wordt een dosis van 16 mg/kg sugammadex aanbevolen.\nAls 16 mg/kg sugammadex 3 minuten na een bolusdosis van 1,2 mg/kg rocuroniumbromide wordt toegediend, kan een mediane hersteltijd van de T4/T1-ratio tot 0,9 van ongeveer 1,5 minuten worden verwacht (zie rubriek 5.1).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar die het gebruik van sugammadex aanbevelen voor onmiddellijke opheffing na een door vecuronium geïnduceerde blokkade.\nHernieuwde toediening sugammadex:\nIn de uitzonderlijke situatie dat zich postoperatief, na een initiële dosis van 2 mg/kg of 4 mg/kg, opnieuw een blokkade voordoet (zie rubriek 4.4), wordt een herhalingsdosis van 4 mg/kg sugammadex aanbevolen.\nNa een tweede dosis sugammadex moet de patiënt zorgvuldig gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat de neuromusculaire functie terugkeert.\nHernieuwde toediening van rocuronium of vecuronium na sugammadex:\nEr moet rekening gehouden worden met een wachttijd van 24 uur (zie rubriek 4.4).\nAanvullende informatie met betrekking tot speciale populaties\nNierfunctiestoornis:\nBij lichte en matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ⥠30 en < 80 ml/min): de dosisaanbevelingen zijn dezelfde als voor volwassenen.\nHet gebruik van sugammadex bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (inclusief dialysepatiënten (creatinineklaring < 30 ml/min)), wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nOuderen:\nNa toediening van sugammadex bij terugkeer van T2 na een door rocuronium geïnduceerde blokkade was de mediane hersteltijd van de T4/T1-ratio tot 0,9 bij volwassenen (18-64 jaar) 2,2 minuten, bij ouderen (65-74 jaar) 2,6 minuten en bij zeer oude patiënten (75 jaar of ouder) 3,6 minuten.\nHoewel bij ouderen het herstel vaak trager optreedt, dient dezelfde dosisaanbeveling als voor volwassenen te worden aangehouden (zie rubriek 4.4).\nPatiënten met obesitas:\nBij patiënten met obesitas dient de dosering van sugammadex te worden gebaseerd op het feitelijke lichaamsgewicht.\nDezelfde dosisaanbevelingen als voor volwassenen dienen te worden aangehouden.\nLeverfunctiestoornis:\nBij lichte tot matige leverfunctiestoornis: aangezien sugammadex voornamelijk renaal wordt uitgescheiden, zijn er geen dosisaanpassingen vereist.\nEr zijn geen studies gedaan bij patiënten met een leverfunctiestoornis en daarom moeten patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis met grote voorzichtigheid worden behandeld (zie rubriek 4.4).\nPediatrische populatie:\nDe gegevens betreffende de pediatrische populatie zijn beperkt (één studie gericht op opheffing van een door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade, bij terugkeer van T2).\nKinderen en adolescenten:\n3 Bij kinderen en adolescenten (2-17 jaar) wordt voor standaardopheffing bij terugkeer van T2 na een door rocuronium geïnduceerde blokkade 2 mg/kg sugammadex aanbevolen.\nAndere situaties van standaardopheffing zijn niet onderzocht en worden daarom niet aanbevolen totdat nadere gegevens beschikbaar komen.\nOnmiddellijke opheffing is bij kinderen en adolescenten niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen totdat nadere gegevens beschikbaar komen.\nBridion 100 mg/ml kan worden verdund tot 10 mg/ml ten behoeve van een betere nauwkeurigheid van de dosering in de pediatrische populatie (zie rubriek 6.6).\nVoldragen pasgeborenen en zuigelingen:\nDe ervaring met het gebruik van sugammadex bij zuigelingen (30 dagen tot 2 jaar) is beperkt en voldragen pasgeborenen (jonger dan 30 dagen) zijn niet onderzocht.\nHet gebruik van sugammadex bij voldragen pasgeborenen en zuigelingen wordt daarom niet aanbevolen totdat nadere gegevens beschikbaar komen.\nWijze van toediening\nSugammadex dient intraveneus te worden toegediend als eenmalige bolusinjectie.\nDe bolusinjectie moet snel worden gegeven, binnen 10 seconden rechtstreeks in een ader of in een bestaande intraveneuze lijn (zie rubriek 6.6).\nSugammadex is in klinische onderzoeken uitsluitend als eenmalige bolusinjectie toegediend.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBewaking ademhalingsfunctie tijdens herstel:\nPatiënten moeten kunstmatig worden beademd totdat de spontane ademhaling na opheffing van de neuromusculaire blokkade voldoende is hersteld.\nZelfs bij een volledig herstel van de neuromusculaire blokkade kunnen andere geneesmiddelen die tijdens en na de operatie zijn gebruikt, de ademhalingsfunctie onderdrukken, zodat kunstmatige beademing nog steeds noodzakelijk kan zijn.\nIn geval van hernieuwd optreden van een neuromusculaire blokkade na extubatie moet worden zorg gedragen voor adequate beademing.\nHernieuwd optreden van een blokkade:\nIn klinische onderzoeken werd vooral bij toediening van suboptimale doses (in dose-finding onderzoeken) hernieuwd optreden van de blokkade gerapporteerd.\nOm hernieuwd optreden van neuromusculaire blokkade te voorkomen, dienen de aanbevolen doses (zie rubriek 4.2) te worden gebruikt.\nWachttijden voor hernieuwde toediening van neuromusculair blokkerende stoffen na opheffing met sugammadex:\nIndien na opheffing met sugammadex hernieuwde toediening van rocuronium of vecuronium is vereist, wordt een wachttijd van 24 uur aanbevolen.\nIndien neuromusculaire blokkade is vereist vóór het verstrijken van de aanbevolen wachttijd, dient een niet-steroïd neuromusculair blokkerende stof te worden gebruikt.\nNierfunctiestoornis:\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) werd een vertraagde uitscheiding van sugammadex of het sugammadex-rocuroniumcomplex waargenomen.\nDeze patiënten vertoonden echter geen tekenen van hernieuwd optreden van neuromusculaire blokkade.\nGegevens van een beperkt aantal patiënten met nierfunctiestoornis bij wie dialyse noodzakelijk was, duiden op een inconsistente daling van plasmaspiegels van sugammadex door hemodialyse.\nHet gebruik van sugammadex bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis wordt niet aanbevolen.\n4 Interacties als gevolg van het aanhoudende effect van rocuronium of vecuronium:\nWanneer in de postoperatieve periode geneesmiddelen worden gebruikt die een neuromusculaire blokkade versterken, moet vooral worden gelet op de mogelijkheid van hernieuwd optreden van een blokkade.\nZie de bijsluiter van rocuronium of vecuronium voor een lijst van specifieke geneesmiddelen die neuromusculaire blokkade versterken.\nIn geval dat hernieuwd optreden van een blokkade wordt waargenomen, kunnen kunstmatige beademing van de patiënt en hernieuwde toediening van sugammadex noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2).\nMogelijke interacties: ⢠Bindingsinteracties:\nDoor de toediening van sugammadex kan de werkzaamheid van bepaalde geneesmiddelen verminderen als gevolg van een daling van de (vrije) plasmaconcentraties (zie rubriek 4.5, hormonale anticonceptiva).\nIn een dergelijke situatie wordt de arts geadviseerd om het geneesmiddel opnieuw toe te dienen of de toediening van een therapeutisch gelijkwaardig geneesmiddel (bij voorkeur uit een andere chemische klasse) en/of niet-farmacologische interventies te overwegen, afhankelijk van wat passend is. ⢠Verdringingsinteracties:\nDoor de toediening van bepaalde geneesmiddelen na sugammadex, is het theoretisch mogelijk dat rocuronium of vecuronium uit sugammadex worden verdrongen.\nAls gevolg daarvan kan er opnieuw een blokkade optreden.\nIn deze situatie moet de patiënt kunstmatig worden beademd.\nIn geval van infusie dient de toediening van het geneesmiddel dat de verdringing veroorzaakte te worden gestaakt.\nIn situaties waar mogelijke verdringingsinteracties verwacht kunnen worden, dienen patiënten zorgvuldig gecontroleerd te worden op tekenen van hernieuwd optreden van een blokkade (voor maximaal ongeveer 15 minuten), na parenterale toediening van een ander geneesmiddel binnen een periode van 6 uur na toediening van sugammadex.\nOp dit moment worden verdringingsinteracties slechts bij enkele geneesmiddelen verwacht (toremifeen, flucloxacilline en fusidinezuur, zie rubriek 4.5).\nLichte anesthesie:\nWanneer in klinische onderzoeken de neuromusculaire blokkade tijdens de anesthesie met opzet werd opgeheven, werden soms tekenen van lichte anesthesie waargenomen (beweging, hoesten, grimassen en zuigen op de beademingstube).\nIndien de neuromusculaire blokkade wordt opgeheven tijdens voortzetting van de anesthesie, dienen aanvullende doses van het anestheticum en/of opioïd te worden gegeven op geleide van de klinische indicatie.\nLeverfunctiestoornis:\nSugammadex wordt niet gemetaboliseerd of uitgescheiden door de lever; daarom zijn er geen specifieke onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met leverfunctiestoornis.\nPatiënten met een ernstige leverfunctiestoornis moeten met grote voorzichtigheid worden behandeld.\nGebruik in de Intensive Care:\nSugammadex is niet onderzocht bij patiënten, die rocuronium of vecuronium krijgen binnen een Intensive Care-omgeving.\nGebruik voor opheffing van neuromusculair blokkerende stoffen anders dan rocuronium of vecuronium:\nSugammadex mag niet worden gebruikt voor opheffing van blokkades geïnduceerd door niet-steroïde neuromusculair blokkerende stoffen als succinylcholine of benzylisoquinoliniumverbindingen.\nSugammadex mag niet worden gebruikt voor opheffing van neuromusculaire blokkade geïnduceerd door steroïde neuromusculair blokkerende stoffen anders dan rocuronium of vecuronium, aangezien er voor deze situaties geen gegevens zijn met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid.\nEr zijn beperkte gegevens beschikbaar over opheffing van door pancuronium geïnduceerde blokkades, maar geadviseerd wordt om sugammadex in deze situatie niet te gebruiken.\n5 Vertraagd herstel:\nAandoeningen waarbij sprake is van een verlengde circulatietijd, zoals cardiovasculaire aandoeningen, gevorderde leeftijd (zie rubriek 4.2 voor de hersteltijd bij ouderen) of oedeemvorming kunnen gepaard gaan met langere hersteltijden.\nAllergische reacties:\nArtsen moeten voorbereid zijn op de mogelijkheid van allergische reacties en de nodige voorzorgsmaatregelen treffen (zie rubriek 4.8).\nPatiënten op een natriumbeperkt dieet:\nElke ml oplossing bevat 9,7 mg natrium.\nEen dosis van 23 mg natrium wordt beschouwd als min of meer â natriumvrijâ.\nIndien er meer dan 2,4 ml oplossing moet worden toegediend, dient hier rekening mee te worden gehouden bij patiënten met een natriumbeperkt dieet.\nVerlenging van het QTc-interval:\nTwee grondig uitgevoerde QTc onderzoeken (N=146), beide met vrijwilligers die bij bewustzijn waren, toonden aan dat sugammadex alleen of in combinatie met rocuronium of vecuronium niet geassocieerd is met een verlenging van het QTc-interval.\nIn beide studies waren voor elk van de 12-13 geëvalueerde meetpunten de eenzijdige 95% bovenste betrouwbaarheidslimieten van het QTc verschil ten opzichte van placebo minder dan de 10 msec marge.\nIn het klinisch programma zijn een aantal gevallen van verlenging van het QTc-interval gemeld (QTc > 500 msec of een QTc toename van > 60 msec) in klinische onderzoeken waarbij patiënten sugammadex kregen toegediend in combinatie met sevofluraan of propofol.\nGedurende anesthesie worden diverse geneesmiddelen (bijv. sevofluraan) toegediend die mogelijk het QTc-interval kunnen verlengen.\nDe routinematige voorzorgsmaatregelen voor de behandeling van aritmie moeten in overweging worden genomen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij volwassenen naar de interactie van sugammadex met andere geneesmiddelen.\nDe informatie in deze rubriek is gebaseerd op de bindingsaffiniteit tussen sugammadex en andere geneesmiddelen, preklinische experimenten en simulaties gebruikmakend van een model dat rekening houdt met de farmacodynamische effecten van neuromusculair blokkerende stoffen en de farmacokinetische interactie tussen neuromusculair blokkerende stoffen en sugammadex.\nOp basis van in-vitrogegevens en rekening houdend met de farmacokinetica en andere relevante informatie, worden er geen klinisch significante farmacodynamische interacties met andere geneesmiddelen verwacht, met uitzondering van de volgende:\nVoor toremifeen, flucloxacilline en fusidinezuur konden verdringingsinteracties niet worden uitgesloten (er zijn geen klinisch relevante bindingsinteracties te verwachten).\nVoor hormonale anticonceptiva kon een klinisch relevante bindingsinteractie niet worden uitgesloten (verdringingsinteracties zijn niet te verwachten).\nInteracties die de werkzaamheid van sugammadex mogelijk kunnen beïnvloeden (zie ook rubriek 4.4):\nToremifeen:\nIn geval van toremifeen, dat een relatief hoge affiniteitconstante en relatief hoge plasmaconcentraties heeft, kan enige verdringing van vecuronium of rocuronium uit het complex met sugammadex optreden.\nHet herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9 kan daarom vertraagd zijn bij patiënten die toremifeen hebben gekregen op dezelfde dag als de operatie.\nIntraveneuze toediening van flucloxacilline en fusidinezuur:\nIntraveneuze toediening van fusidinezuur en hoge doses flucloxacilline (infusie van 500 mg of meer) kan een lichte verdringing van rocuronium of vecuronium uit sugammadex veroorzaken.\nHet gebruik van deze geneesmiddelen in de preoperatieve fase kan het herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9 enigszins vertragen.\nHet gebruik van deze geneesmiddelen moet worden vermeden tijdens de bewakingsperiode van 6 uur in de postoperatieve fase na standaardopheffing (zie rubriek 4.4).\nIndien toediening\n6 van flucloxacilline of fusidinezuur binnen deze periode niet kan worden vermeden, dient de ademhaling nauwlettend in de gaten te worden gehouden, vooral tijdens de eerste 15 minuten na toediening.\nZie rubriek 4.2 voor hernieuwde toediening van sugammadex.\nInteracties die de werkzaamheid van andere geneesmiddelen mogelijk kunnen beïnvloeden (zie ook rubriek 4.4):\nHormonale anticonceptiva:\nDe interactie tussen 4 mg/kg sugammadex en een progestageen leidt naar verwachting tot een verlaging van de blootstelling aan progestageen (34% van AUC), vergelijkbaar met de verlaging die optreedt wanneer een gemiste dagelijkse dosis van een oraal anticonceptivum 12 uur te laat wordt ingenomen, hetgeen tot een verminderde effectiviteit kan leiden.\nVoor oestrogenen is het effect naar verwachting lager.\nDaarom wordt de toediening van een bolusdosis sugammadex beschouwd als gelijkstaand aan één overgeslagen dagelijkse dosis orale contraceptieve steroïden (gecombineerd of uitsluitend progestageen).\nIndien sugammadex op dezelfde dag wordt toegediend als een oraal anticonceptivum, wordt er verwezen naar het advies met betrekking tot een vergeten tablet in de bijsluiter van het orale anticonceptivum.\nIn het geval van niet-orale hormonale anticonceptiva dient de patiënt gedurende de volgende 7 dagen een aanvullende niet-hormonale anticonceptiemethode te gebruiken en het advies in de bijsluiter van het product raadplegen.\nInterferentie met laboratoriumtests:\nIn het algemeen interfereert sugammadex niet met laboratoriumtests, met als mogelijke uitzondering de progesteronbepaling in serum en bepaalde stollingsparameters (geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), protrombinetijd (PT) en de protrombinetijd (international normalized ratio) (PT(inr)).\nDeze interferentie werd waargenomen in plasmamonsters met een concentratie sugammadex in hetzelfde bereik als verkregen voor Cmax na een dosis van 16 mg/kg.\nDe klinische relevantie van deze bevindingen is onduidelijk, aangezien dit niet is onderzocht bij patiënten.\nPediatrische populatie\nEr is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd.\nDe bovengenoemde interacties voor volwassenen en de waarschuwingen in rubriek 4.4 moeten ook in aanmerking worden genomen voor de pediatrische populatie.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor sugammadex geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het toedienen van sugammadex aan zwangere vrouwen.\nHet is niet bekend of sugammadex wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nExperimenteel onderzoek bij dieren heeft uitscheiding van sugammadex in de moedermelk aangetoond.\nDe orale absorptie van cyclodextrines is in het algemeen laag en er zijn geen effecten bij de zuigeling te verwachten na toediening van een eenmalige dosis aan een vrouw die borstvoeding geeft.\nSugammadex kan worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van sugammadex is beoordeeld op basis van een geïntegreerde veiligheidsdatabase van ongeveer 1700 patiënten en 120 vrijwilligers.\nDe meest gerapporteerde bijwerking dysgeusie (metalen\n7 of bittere smaak) werd vooral waargenomen na doses van 32 mg/kg sugammadex of hoger.\nIn een paar gevallen zijn allergieachtige reacties (bijv. bloedstuwing, erythemateuze huiduitslag) gerapporteerd na gebruik van sugammadex waarvan er een als milde allergische reactie is bevestigd.\nSysteem/orgaanklassen Immuunsysteemaandoeningen\nFrequentie Soms (⥠1/1000, < 1/100)\nBijwerking Allergische reacties (zie rubriek 4.4)\nLetsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties\nVaak (⥠1/100, < 1/10) Soms (⥠1/1000, < 1/100)\nComplicaties bij anesthesie (zie rubriek 4.4) Ongewenste awareness gedurende anesthesie\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak (⥠1/10) bij vrijwilligers\nDysgeusie\nComplicaties bij anesthesie:\nComplicaties bij anesthesie, indicatief voor herstel van neuromusculaire functie, zijn beweging van een ledemaat of het lichaam of hoesten gedurende de anesthesieprocedure of gedurende de operatie, grimassen of zuigen op de beademingstube.\nZie rubriek 4.4 lichte anesthesie.\nAwareness:\nNa behandeling met sugammadex zijn een paar gevallen van awareness gerapporteerd.\nDe relatie tot gebruik van sugammadex is onzeker.\nHernieuwd optreden van een blokkade:\nIn de database van samengevoegde fase I-III studies met een placebogroep was de incidentie van het hernieuwd optreden van een blokkade, gemeten met neuromusculaire monitortechniek, 2% na gebruik van sugammadex en 0% in de placebogroep.\nVrijwel al deze gevallen kwamen voor in dose-finding onderzoeken waarin suboptimale doses (minder dan 2 mg/kg) werden toegediend (zie rubriek 4.4).\nAanvullende informatie met betrekking tot speciale populaties\nLongpatiënten:\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van longcomplicaties werd bij twee patiënten bronchospasme gemeld als mogelijke bijwerking en een causaal verband kon niet volledig worden uitgesloten.\nNet als bij alle patiënten met een voorgeschiedenis van longcomplicaties, dient de arts zich bewust te zijn van het mogelijke optreden van bronchospasmen.\nPediatrische populatie\nUit een beperkte database blijkt dat het veiligheidsprofiel van sugammadex (tot maximaal 4 mg/kg) bij pediatrische patiënten gelijk is aan dat bij volwassenen.\n4.9 Overdosering\nIn klinische onderzoeken is 1 geval van onbedoelde overdosering met 40 mg/kg gerapporteerd zonder enige aanzienlijke bijwerkingen.\nIn een tolerantiestudie bij de mens werd sugammadex toegediend in doses van maximaal 96 mg/kg.\nEr werden geen dosisgerelateerde of ernstige bijwerkingen gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: alle overige therapeutische producten, ATC-code:\nV03AB35\n8 Werkingsmechanisme:\nSugammadex is een gemodificeerd gammacyclodextrine, een â Selective Relaxant Binding Agentâ.\nHet vormt een complex met de neuromusculair blokkerende stoffen rocuronium of vecuronium in plasma en reduceert daardoor de hoeveelheid neuromusculair blokkerende stof die zich kan binden aan nicotinereceptoren in de neuromusculaire junctie.\nDit resulteert in de opheffing van de door rocuronium of vecuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade.\nFarmacodynamische effecten:\nIn dosisresponsstudies van door rocuronium geïnduceerde blokkades (0,6, 0,9, 1,0 en 1,2 mg/kg rocuroniumbromide met en zonder onderhoudsdoses) en door vecuronium geïnduceerde blokkades (0,1 mg/kg vecuroniumbromide met of zonder onderhoudsdoses) is sugammadex toegediend in doses variërend van 0,5 mg/kg tot 16 mg/kg op verschillende tijdstippen/dieptes van de blokkade.\nBij deze studies werd een duidelijke dosisresponsrelatie waargenomen.\nKlinische werkzaamheid en veiligheid:\nSugammadex kan worden toegediend op verschillende tijdstippen na toediening van rocuronium- of vecuroniumbromide:\nStandaardopheffing â diepe neuromusculaire blokkade:\nIn een pivotal studie werden patiënten willekeurig ingedeeld bij de rocuronium- of de vecuroniumgroep.\nNa de laatste dosis rocuronium of vecuronium, bij 1-2 PTCâ s, werd 4 mg/kg sugammadex of 70 mcg/kg neostigmine toegediend in willekeurige volgorde.\nDe tijd van het begin van de toediening van sugammadex of neostigmine tot herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9 was:\nTijd (minuten) vanaf toediening van sugammadex of neostigmine bij diepe neuromusculaire blokkade (1-2 PTCâ s) na rocuronium of vecuronium tot herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9\nNeuromusculair blokkerende\nBehandelingsregime\nstof Rocuronium\nSugammadex (4 mg/kg)\nNeostigmine (70 mcg/kg)\nN Mediaan (minuten) Spreiding Vecuronium\n37 2,7 1,2-16,1\n37 49,0 13,3-145,7\nN Mediaan (minuten) Spreiding\n47 3,3 1,4-68,4\n36 49,9 46,0-312,7\nStandaardopheffing â gematigde neuromusculaire blokkade:\nIn een ander pivotal studie werden patiënten willekeurig ingedeeld bij de rocuronium- of de vecuroniumgroep.\nNa de laatste dosis rocuronium of vecuronium werd bij terugkeer van T2 2 mg/kg sugammadex of 50 mcg/kg neostigmine toegediend in willekeurige volgorde.\nDe tijd van het begin van de toediening van sugammadex of neostigmine tot het herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9 was:\nTijd (minuten) vanaf toediening van sugammadex of neostigmine bij terugkeer van T2 na rocuronium of vecuronium tot herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9\nNeuromusculair blokkerende\nBehandelingsregime\nstof Rocuronium\nSugammadex (2 mg/kg)\nNeostigmine (50 mcg/kg)\nN Mediaan (minuten) Spreiding\n48 1,4 0,9-5,4\n48 17,6 3,7-106,9\n9 Vecuronium N Mediaan (minuten) Spreiding\n48 2,1 1,2-64,2\n45 18,9 2,9-76,2\nOpheffing van de door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade met sugammadex werd vergeleken met de opheffing van de door cisatracurium geïnduceerde neuromusculaire blokkade met neostigmine.\nBij terugkeer van T2 werd een dosis van 2 mg/kg sugammadex of 50 mcg/kg neostigmine toegediend.\nSugammadex leidde tot een snellere opheffing van de door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade dan de opheffing met neostigmine van de door cisatracurium geïnduceerde neuromusculaire blokkade:\nTijd (minuten) vanaf toediening van sugammadex of neostigmine bij terugkeer van T2 na rocuronium of cisatracurium tot herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9 Neuromusculair blokkerende\nBehandelingsregime\nstof\nRocuronium en sugammadex (2 mg/kg)\nCisatracurium en neostigmine (50 mcg/kg)\nN Mediaan (minuten) Spreiding\n34 1,9 0,7-6,4\n39 7,2 4,2-28,2\nVoor onmiddellijke opheffing:\nDe hersteltijd van de door succinylcholine geïnduceerde neuromusculaire blokkade (1 mg/kg) werd vergeleken met door sugammadex (16 mg/kg, 3 minuten later) geïnduceerd herstel van de door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade (1,2 mg/kg).\nTijd (minuten) vanaf toediening van rocuronium en sugammadex of succinylcholine tot herstel van de T1 10% Neuromusculaire blokkerende\nBehandelingsregime\nstof\nRocuronium en sugammadex (16 mg/kg)\nSuccinylcholine (1 mg/kg)\nN Mediaan (minuten) Bereik\n55 4,2 3,5-7,7\n55 7,1 3,7-10,5\nIn een gepoolde analyse werden de volgende hersteltijden voor 16 mg/kg sugammadex na 1,2 mg/kg rocuroniumbromide gerapporteerd:\nTijd (minuten) vanaf toediening van sugammadex bij 3 minuten na rocuronium tot herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9, 0,8 of 0,7\nT4/T1 tot 0,9\nT4/T1 tot 0,8\nT4/T1 tot 0,7\nN Mediaan (minuten)\n65 1,5\n65 1,3\n65 1,1\nSpreiding\n0,5-14,3\n0,5-6,2\n0,5-3,3\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetische parameters van sugammadex zijn berekend uit de totale som van niet- complexgebonden en complexgebonden concentraties van sugammadex.\nAangenomen wordt dat de farmacokinetische parameters zoals klaring en distributievolume gelijk zijn voor niet- complexgebonden en complexgebonden sugammadex in patiënten onder narcose.\nDistributie:\n10 Het distributievolume bij steady-state van sugammadex is ongeveer 11 tot 14 liter.\nNoch sugammadex noch het complex van sugammadex en rocuronium bindt aan plasmaproteïnen of erytrocyten, zoals in vitro is aangetoond in van mannen afkomstig humaan plasma en vol bloed.\nSugammadex vertoont lineaire kinetica in het dosisbereik van 1 tot 16 mg/kg bij toediening als een IV bolusdosis.\nMetabolisme:\nIn preklinisch en klinisch onderzoek werden geen metabolieten van sugammadex waargenomen en werd sugammadex alleen in ongewijzigde vorm via de nieren geëlimineerd.\nEliminatie:\nDe eliminatiehalfwaardetijd (t½) van sugammadex bij volwassenen is 1,8 uur en de plasmaklaring wordt geschat op 88 ml/min.\nEen massabalansonderzoek heeft aangetoond dat > 90% van de dosis binnen 24 uur werd uitgescheiden.\n96% van de dosis werd uitgescheiden in de urine, waarvan minstens 95% kon worden toegeschreven aan ongewijzigd sugammadex.\nUitscheiding via feces of uitgeademde lucht bedroeg minder dan 0,02% van de dosis.\nToediening van sugammadex aan gezonde vrijwilligers resulteerde in een verhoogde renale eliminatie van rocuronium in complexvorm.\nSpeciale populaties:\nOuderen en nierfunctiestoornis:\nDe farmacokinetische parameters gebaseerd op farmacokinetische modellen bij representatieve ouderen en/of patiënten met nierfunctiestoornis worden hieronder weergegeven:\nRepresentatieve patiënt (75 kg lichaamsgewicht)\nKlaring (ml/min)\nDistributievolume bij steady-state (l)\nEliminatie- halfwaardetijd (uur)\nVolwassene Normaal CrKL:\n(40 jaar) 100 ml/min\n88 (25,0%)\n11,4 (22,9%)\n1,8 (32,9%)\nVolwassene Lichte (40 jaar) nierfunctiestoornis CrKL:\n50 ml/min\n71 (23,6%)\n11,4 (23,0%)\n2,2 (33,3%)\nVolwassene Matige (40 jaar) nierfunctiestoornis CrKL:\n30 ml/min\n28 (24,4%)\n11,4 (23,5%)\n5,2 (32,9%)\nOudere Normaal CrKL:\n(75 jaar) 80 ml/min\n80 (24,0%)\n13,5 (24,4%)\n2,4 (34,9%)\nOudere Lichte (75 jaar) nierfunctiestoornis CrKL:\n50 ml/min\n72 (24,5%)\n13,2 (24,2%)\n2,6 (34,6%)\nOudere Matige (75 jaar) nierfunctiestoornis CrCL:\n30 ml/min\n28 (24,7%)\n13,4 (23,8%)\n6,1 (36,5%)\nGemiddelde en variatiecoëfficiënt (%) worden weergegeven.\nPediatrische patiënten:\nDe farmacokinetiek bij pediatrische patiënten (n=51) in de leeftijd variërend van 0 tot 17 jaar werd beoordeeld met behulp van een farmacokinetische (PK) populatieanalyse.\nBij patiënten onder de 18 jaar stijgen het distributievolume en de klaring met de leeftijd van de patiënt.\nDe variabiliteit van plasmaconcentraties van sugammadex bij pediatrische patiënten is vergelijkbaar met de variabiliteit\n11 bij volwassen patiënten.\nDe farmacokinetische (PK) parameters van twee representatieve pediatrische patiënten zijn hieronder samengevat:\nPK-parameters van sugammadex bij representatieve pediatrische patiënten PK-parameter Eliminatiehalfwaardetijd (uur) Distributievolume bij steady-state (l)\nKind (leeftijd:\n8 jaar) 0,9 3,1\nAdolescent (leeftijd:\n15 jaar) 1,7 9,1\nKlaring (ml/min)\n41\n71\nGeslacht:\nEr werden geen verschillen tussen de geslachten waargenomen.\nRas:\nIn een onderzoek bij gezonde Japanse en blanke patiënten werden geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetische parameters waargenomen.\nDe beperkte gegevens geven geen aanwijzing voor verschillen in farmacokinetische parameters bij negroïden of Afrikaanse Amerikanen.\nLichaamsgewicht:\nEen farmacokinetische populatieanalyse van volwassen en oudere patiënten heeft geen klinisch relevant verband aangetoond van de klaring en het distributievolume met het lichaamsgewicht.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nPreklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxisch potentieel, reproductietoxiciteit, lokale tolerantie of compatibiliteit met bloed.\nSugammadex wordt uit de meeste organen snel geklaard; bij de rat treedt echter enige retentie van de verbinding op in botten en gebit.\nHet bestanddeel dat hoogstwaarschijnlijk bij de reversibele binding is betrokken, is hydroxyapatiet, de anorganische matrix in deze weefsels.\nPreklinisch onderzoek bij jongvolwassen en volwassen ratten heeft aangetoond dat deze retentie geen nadelige invloed heeft op de kleur van het gebit en de kwaliteit, structuur, turnover en ontwikkeling van het bot.\nBij juveniele ratten werd een witachtige verkleuring van de snijtanden waargenomen en bij herhaalde toediening verstoring van de glazuurvorming, maar pas bij blootstellingniveaus van 48-480 maal de klinische blootstelling bij 4 mg/kg.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nZoutzuur 3,7% en/of natriumhydroxide (voor pH-aanpassing) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld in rubriek 6.6.\nFysische onverenigbaarheid is gerapporteerd met verapamil, ondansetron en ranitidine.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n12 Na de eerste opening en reconstitutie is chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 48 uur bij 2 ° C tot 25 ° C.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het gereconstitueerde product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de gehanteerde gebruikstermijn en bewaarcondities voorafgaand aan gebruik; dit is normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2 ° C tot 8 ° C, tenzij reconstitutie is uitgevoerd onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30 ° C.\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nVoor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nType I glazen injectieflacon voor eenmalig gebruik, afgesloten met een grijze chlorobutyl rubber stop met aluminium krulkapje en flip-off dop.\nDe rubber stop van de injectieflacon bevat geen latex.\nVerpakkingsgrootten:\n10 injectieflacons van 2 ml of 10 injectieflacons van 5 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nIndien Bridion wordt toegediend via dezelfde infuuslijn die ook wordt gebruikt voor andere geneesmiddelen, is het belangrijk dat de infuuslijn voldoende wordt gespoeld (bijv. met natriumchloride 9 mg/ml (0,9% oplossing)) tussen de toediening van Bridion en geneesmiddelen waarvoor onverenigbaarheid met Bridion is aangetoond of waarvoor verenigbaarheid met Bridion niet is vastgesteld.\nSugammadex kan worden geïnjecteerd in de intraveneuze lijn van een lopend infuus met de volgende intraveneuze oplossingen: natriumchloride 9 mg/ml (0,9%), glucose 50 mg/ml (5%), natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%) en glucose 25 mg/ml (2,5%), Ringer-lactaatoplossing, Ringer-oplossing, glucose 50 mg/ml (5%) in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%).\nVoor pediatrische patiënten kan Bridion worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) tot een concentratie van 10 mg/ml (zie rubriek 6.3).\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nN.V.\nOrganon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n13 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n14 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nN.V.\nOrganon Kloosterstraat 6 Postbus 20 5340 BH Oss, Nederland\nOrganon (Ireland) Ltd., Drynam Road, Swords Co.\nDublin Ierland\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 1.2 in module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, functioneert voordat en terwijl het product in de handel is\nRisk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van onderzoeken en verdere farmacovigilantie-activiteiten die beschreven zijn in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 2.0 van het Risk Management Plan (RMP) weergegeven in module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en alle volgende herziene versies van het RMP die zijn goedgekeurd door de CHMP.\nZoals beschreven in de CHMP richtlijn over Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor gebruik bij mensen, dient de herziene versie van het RMP gelijktijdig ingediend te worden met het volgende Periodieke Veiligheidsrapport (PSUR).\n15 Bovendien dient een herziene versie van het RMP ingediend te worden ⢠Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificaties, het farmacovigilantieplan of risicoverminderende activiteiten ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie of risicoverminderende) mijlpaal wordt bereikt ⢠Op verzoek van de EMEA\n16 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n17 A.\nETIKETTERING\n18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nVOUWKARTON, 10 x 5 ml injectieflacons\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBridion 100 mg/ml oplossing voor injectie sugammadex\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 mg sugammadex (als natriumzout).\n5 ml = 500 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe oplossing bevat ook: zoutzuur 3,7% en/of natriumhydroxide (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\nZie bijsluiter voor aanvullende informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 injectieflacons\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIV Intraveneus gebruik.\nVoor eenmalig gebruik.\nGooi alle ongebruikte oplossing weg.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n19 Bewaren beneden 30 ° C.\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNa eerste opening en verdunning bewaren bij 2-8 ° C en binnen 24 uur gebruiken.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nN.V.\nOrganon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n20 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nFLACONETIKET, 10 x 5 ml injectieflacons\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBridion 100 mg/ml injectievloeistof sugammadex IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 ml\n6.\nOVERIGE\n21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nVOUWKARTON, 10 x 2 ml injectieflacons\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBridion 100 mg/ml oplossing voor injectie sugammadex\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 mg sugammadex (als natriumzout).\n2 ml = 200 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe oplossing bevat ook: zoutzuur 3,7% en/of natriumhydroxide (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\nZie bijsluiter voor aanvullende informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 injectieflacons\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIV Intraveneus gebruik.\nVoor eenmalig gebruik.\nGooi alle ongebruikte oplossing weg.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n22 Bewaren beneden 30 ° C.\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNa eerste opening en verdunning bewaren bij 2-8 ° C en binnen 24 uur gebruiken.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nN.V.\nOrganon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nFLACONETIKET, 10 x 2 ml injectieflacons\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBridion 100 mg/ml injectievloeistof sugammadex IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n2 ml\n6.\nOVERIGE\n24 B.\nBIJSLUITER\n25 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBridion 100 mg/ml oplossing voor injectie sugammadex\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend. ⢠Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw anesthesist. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw anesthesist of arts.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Bridion en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Bridion krijgt toegediend 3.\nHoe wordt Bridion toegediend 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe wordt Bridion bewaard 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BRIDION EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nBridion behoort tot de geneesmiddelengroep die Selective Relaxant Binding Agents wordt genoemd.\nHet wordt gebruikt om het herstel van uw spieren na een operatie te versnellen.\nBij bepaalde operaties moeten uw spieren volledig ontspannen zijn.\nZo kan de chirurg de operatie makkelijker uitvoeren.\nDaarom worden bij de algehele narcose die u krijgt geneesmiddelen gebruikt die uw spieren ontspannen.\nDit zijn zogenaamde spierverslappers en voorbeelden daarvan zijn rocuroniumbromide en vecuroniumbromide.\nAangezien deze geneesmiddelen ook uw ademhalingsspieren ontspannen, heeft u hulp nodig bij het ademhalen (kunstmatige beademing) tijdens en na uw operatie, totdat u weer zelfstandig kunt ademhalen.\nBridion wordt gebruikt om de werking van de spierverslappers te stoppen.\nDit gebeurt doordat het zich bindt aan het rocuroniumbromide of vecuroniumbromide in uw lichaam.\nBridion wordt gegeven om uw herstel van de spierverslapping te versnellen â bijvoorbeeld aan het eind van de operatie, zodat u sneller weer normaal kunt ademhalen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BRIDION KRIJGT TOEGEDIEND\nU moet geen Bridion toegediend krijgen ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor sugammadex of voor één van de andere bestanddelen van Bridion. â Vertel het uw anesthesist als dit voor u geldt.\nWees extra voorzichtig met Bridion ⢠of u een nierziekte heeft of in het verleden heeft gehad.\nDit is belangrijk omdat Bridion via uw nieren uit uw lichaam wordt verwijderd. ⢠of u een hartaandoening heeft of in het verleden heeft gehad. ⢠of u een leveraandoening heeft of in het verleden heeft gehad. ⢠of bij u sprake is van vochtretentie (oedeem). ⢠of u op een zoutbeperkt dieet staat. â Vertel het uw anesthesist als een van bovenstaande voor u geldt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\n26 â Vertel het uw anesthesist als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, ook de geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen of kruidenmiddelen.\nBridion kan invloed hebben op of worden beïnvloed door andere geneesmiddelen.\nSommige geneesmiddelen verminderen het effect van Bridion â Het is met name belangrijk dat u uw anesthesist vertelt of u onlangs de volgende geneesmiddelen heeft gebruikt: ⢠toremifeen (gebruikt voor de behandeling van borstkanker). ⢠flucloxacilline (een antibioticum). ⢠fusidinezuur (een antibioticum).\nBridion kan invloed hebben op hormonale anticonceptiva ⢠Bridion kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva â met inbegrip van de â pilâ, anticonceptiering, implantaten of een hormonaal intra-uterien systeem (IUS, spiraaltje) â verminderen omdat het ervoor zorgt dat u minder van het progestageen hormoon opneemt.\nDe hoeveelheid progestageen die verloren gaat door het gebruik van Bridion, is ongeveer hetzelfde als wanneer u één dag de pil zou overslaan. â Als u de pil gebruikt op dezelfde dag als dat u Bridion krijgt toegediend, volg dan de instructies voor een vergeten tablet in de bijsluiter van uw pil. â Als u andere hormonale anticonceptiva gebruikt (bijvoorbeeld een anticonceptiering, implantaat of IUS), dient u de komende 7 dagen een aanvullende, niet-hormonale anticonceptiemethode (zoals een condoom) te gebruiken en het advies in de bijsluiter te volgen.\nEffecten op bloedtesten In het algemeen heeft Bridion geen effect op laboratoriumtesten.\nHet kan echter wel de resultaten van een bloedtest voor het hormoon progesteron en bepaalde stollingstesten beïnvloeden.\nZwangerschap en borstvoeding â Vertel het uw anesthesist als u zwanger bent of kunt zijn.\nU kunt Bridion toch nog toegediend krijgen, maar dit moet eerst besproken worden.\nSugammadex kan tijdens het geven van borstvoeding gebruikt worden.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw arts zal u vertellen wanneer het veilig is om een motorvoertuig te besturen of machines te bedienen nadat u Bridion toegediend heeft gekregen.\nVan Bridion is niet bekend dat het invloed heeft op de alertheid of het concentratievermogen.\n3.\nHOE WORDT BRIDION TOEGEDIEND\nDe dosis Uw anesthesist zal de voor u benodigde dosis van Bridion vaststellen op basis van: ⢠uw gewicht ⢠in hoeverre de spierverslapper nog effect bij u heeft.\nDe gebruikelijke dosis is 2-4 mg per kg lichaamsgewicht.\nEr kan een hogere dosis worden gegeven als de anesthesist wil dat u sneller herstelt.\nDe dosis van Bridion voor kinderen is 2 mg/kg (kinderen en adolescenten van 2-17 jaar).\nHoe wordt Bridion toegediend Bridion wordt door uw anesthesist toegediend.\nHet wordt als enkelvoudige injectie in een ader (intraveneus) ingespoten.\nWat u moet doen als u meer Bridion toegediend heeft gekregen dan zou mogen\n27 Aangezien uw anesthesist uw toestand nauwlettend zal bewaken, is het niet waarschijnlijk dat u te veel Bridion krijgt toegediend.\nMocht dit toch gebeuren, dan zal dit waarschijnlijk geen problemen veroorzaken.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Bridion bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAls deze bijwerkingen optreden tijdens de narcose, zullen ze door uw anesthesist worden opgemerkt en behandeld.\nBijwerkingen die zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op 10 patiënten) ⢠Een tijdelijke onaangename smaak in uw mond.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) ⢠Lichte anesthesie â u kunt uit diepe slaap beginnen te komen, zodat u meer anesthetica nodig heeft.\nDit kan er voor zorgen dat u gaat bewegen of hoesten aan het eind van de operatie. ⢠Uw spieren kunnen weer slap worden na de operatie (als een te lage dosis is toegediend).\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij 1 tot 10 van de 1.000 patiënten) ⢠Wakker zijn gedurende de operatie (awareness onder anesthesie). ⢠Kortademigheid als gevolg van spierkrampen van de luchtwegen (bronchospasme) trad op bij patiënten met een voorgeschiedenis van astma. ⢠Allergische (overgevoeligheids) reacties â zoals huiduitslag of roodverkleuring van de huid.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE WORDT BRIDION BEWAARD\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Bridion niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de injectieflacon en de doos.\nBewaren beneden 30 ° C.\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNa eerste opening en verdunning bewaren bij 2 tot 8 ° C en binnen 24 uur gebruiken.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Bridion\n- Het werkzame bestanddeel is sugammadex.\n1 ml oplossing voor injectie bevat 100 mg sugammadex (als natriumzout).\n- De andere bestanddelen zijn water voor injecties, zoutzuur 3,7% en/of natriumhydroxide (voor\npH-aanpassing).\nHoe ziet Bridion er uit en wat is de inhoud van de verpakking Bridion is een heldere en kleurloze tot lichtgele oplossing voor injectie.\n28 Er zijn twee verschillende verpakkingsgrootten, een met 10 injectieflacons met 2 ml en een met 10 injectieflacons met 5 ml oplossing voor injectie.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant N.V.\nOrganon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland\nFabrikanten ⢠N.V.\nOrganon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland ⢠Organon (Ireland) Ltd., Drynam Road, Swords, Co.\nDublin, Ierland\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nVoor gedetailleerde informatie wordt verwezen naar de Samenvatting van de Productkenmerken van BRIDION.\n29\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"bridion"}}},{"rowIdx":60,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/472\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nBUSILVEX\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Busilvex?\nBusilvex is een concentraat waarmee een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.\nHet bevat de werkzame stof busulfan.\nWanneer wordt Busilvex voorgeschreven?\nBusilvex wordt gebruikt bij volwassenen en kinderen als voorbereidende behandeling voor een transplantatie van hematopoietische stamcellen (cellen die bloedcellen aanmaken).\nDit soort transplantatie wordt toegepast bij patiënten bij wie bloedvormende cellen dienen te worden vervangen omdat ze een bloedziekte (zoals een zeldzame vorm van anemie) of bloedkanker hebben.\nDe behandeling met Busilvex wordt dan gevolgd door een behandeling met een ander geneesmiddel, met name cyclofosfamide bij volwassenen en cyclofosfamide of melfalan bij kinderen.\nGezien het geringe aantal patiënten in de Europese Unie dat dit soort voorbereidende behandeling en transplantatie ondergaat, werd busulfan op 29 december 2000 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel gebruikt bij zeldzame aandoeningen).\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Busilvex gebruikt?\nBusilvex dient te worden gebruikt door een arts met ervaring in behandelingen die toegediend worden voorafgaand aan een transplantatie.\nDe aanbevolen dosis Busilvex bij volwassenen is 0,8 mg/kg lichaamsgewicht.\nBij kinderen tot 17 jaar varieert de aanbevolen dosis Busilvex van 0,8 tot 1,2 mg/kg, naargelang het gewicht van het kind.\nBusilvex wordt toegediend als centraal intraveneus infuus (langzame indruppeling in een centrale ader in de borstkas).\nElke infusie duurt twee uur en wordt gedurende vier opeenvolgende dagen om de zes uur toegediend aan de patiënt voorafgaand aan een behandeling met cyclofosfamide of melfalan en de transplantatie.\nVoordat de patiënten Busilvex krijgen, worden ze behandeld met anticonvulsieve geneesmiddelen (om epileptische aanvallen te voorkomen) en anti-emetische geneesmiddelen (om braken te voorkomen).\nHoe werkt Busilvex?\nBusulfan, de werkzame stof in Busilvex, behoort tot de groep geneesmiddelen die â alkylerende middelenâ worden genoemd.\nDeze stoffen zijn â cytotoxischâ: ze doden cellen, voornamelijk cellen die zich snel ontwikkelen, zoals kankercellen of stamcellen.\nBusulfan wordt vóór een transplantatie gebruikt om abnormale cellen en de bestaande hematopoietische stamcellen van de patiënt te\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. vernietigen.\nDit wordt â myeloablatieâ genoemd.\nVervolgens wordt cyclofosfamide of melfalan toegediend om het immuunsysteem te onderdrukken, zodat de natuurlijke afweer van het lichaam vermindert.\nDit helpt de transplantaatcellen â aan te slaanâ (d.w.z. dat de cellen beginnen te groeien en normale bloedcellen beginnen te produceren).\nHoe is Busilvex onderzocht?\nDe werking van Busilvex werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nDe aanvrager heeft ook gegevens afkomstig uit wetenschappelijke tijdschriften gepresenteerd.\nBusilvex is bestudeerd bij patiënten, hoofdzakelijk met bloedkanker, die een transplantatie van hemopoëtische stamcellen nodig hadden.\nEr zijn twee belangrijke klinische studies bij 103 volwassenen en één studie bij 55 kinderen uitgevoerd.\nDe voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren het aantal patiënten met myeloablatie (verminderde hoeveelheid witte bloedcellen en bloedplaatjes) en het aanslaan (tijdsduur voor het opnieuw toenemen in aantal van de witte bloedcellen).\nWelke voordelen bleek Busilvex tijdens de studies te hebben?\nBij alle volwassenen en kinderen trad myeloablatie op.\nAanslaan werd gemiddeld na 10 dagen bij volwassenen of na 11 dagen bij kinderen bereikt in het geval van â autotransplantatieâ (wanneer de patiënten hun eigen, vóór de behandeling verkregen en bewaarde cellen krijgen).\nAanslaan werd gemiddeld na 13 dagen bij volwassenen en na 21 dagen bij kinderen bereikt in het geval van â allotransplantatieâ (wanneer de patiënten cellen van een donor krijgen).\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Busilvex in?\nNaast een afname van het aantal bloedcellen, wat het beoogde effect van het geneesmiddel is, zijn infecties, leveraandoeningen zoals afsluiting van een leverader, graft-versus-host disease (waarbij de transplantaatcellen het lichaam aanvallen) en aandoeningen van de luchtwegen (longen) de meest ernstige bijwerkingen van Busilvex.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Busilvex.\nBusilvex mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor busulfan of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet mag niet worden toegediend aan vrouwen die zwanger zijn.\nVrouwen die borstvoeding geven moeten hiermee stoppen bij aanvang van de behandeling met Busilvex.\nBusilvex kan de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen beïnvloeden.\nDaarom is het niet raadzaam voor vrouwelijke patiënten om zwanger te worden tijdens de behandeling en tot zes maanden na afloop; mannelijke patiënten wordt aangeraden geen kind te verwekken gedurende de behandeling en tot zes maanden daarna.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer Busilvex gelijktijdig wordt gebruikt met andere geneesmiddelen, zoals itraconazol (om bepaalde infecties te behandelen), ketobemidon (om pijn te behandelen) en paracetamol.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\nWaarom is Busilvex goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van Busilvex is aangetoond en dat het een alternatief is voor busulfan-tabletten, die nadelen hebben zoals het grote aantal tabletten dat moet worden ingenomen.\nHet Comité heeft geconcludeerd dat de voordelen van Busilvex groter zijn dan de risicoâ s als voorbereidende behandeling voorafgaand aan een hematopoietische stamceltransplantatie.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Busilvex.\nOverige informatie over Busilvex:\nDe Europese Commissie heeft op 9 juli 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Busilvex verleend aan de firma Pierre Fabre Médicament.\nDe handelsvergunning werd op 9 juli 2008 verlengd.\nKlik hier voor de gegevens over de aanwijzing van Busilvex als weesgeneesmiddel hier.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Busilvex.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.\n2/2\nEU Nummer\nHandelsnaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings-grootte\nEU/1/03/254/002\nBusilvex\n6 mg/ml\nconcentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\nintraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n8 injectieflacons\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBusilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml concentraat bevat 6 mg busulfan (60 mg in 10 ml).\nNa verdunning:\n1 ml oplossing bevat 0,5 mg busulfan.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nConcentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie (steriel concentraat).\nHeldere, kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBusilvex gevolgd door cyclofosfamide (BuCy2) is geïndiceerd als voorbereidende behandeling voor een conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij volwassen patiënten als deze combinatie beschouwd wordt als de beste optie.\nBusilvex gevolgd door cyclofosfamide (BuCy4) of melfalan (BuMel) is geïndiceerd als voorbereidende behandeling voor een conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie bij pediatrische patiënten.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe toediening van Busilvex moet worden uitgevoerd onder verantwoordelijkheid van een arts met ervaring in de voorbereidende behandeling voor een hemopoëtische stamceltransplantatie.\nBusilvex wordt toegediend voorafgaand aan de conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT).\nDosering bij volwassenen De aanbevolen dosering en het toedieningsschema is:\n- 0,8 mg/kg lichaamsgewicht busulfan als een twee uur durende intraveneuze infusie, elke 6 uur\ngedurende 4 opeenvolgende dagen, tot een totaal van 16 doses,\n- gevolgd door 60 mg/kg/dag cyclofosfamide gedurende 2 dagen, minimaal 24 uur na de 16de\ndosis Busilvex (zie rubriek 4.5).\nDosering bij pediatrische patiënten (0 tot 17 jaar) De aanbevolen dosis Busilvex is als volgt:\nWerkelijk\nlichaamsgewicht (kg) < 9 9 tot < 16 16 tot 23 > 23 tot 34 > 34\nBusilvex dosis (mg/kg) 1,0 1,2 1,1 0,95 0,8\n1\ngevolgd door:\n- 4 cycli van 50 mg/kg lichaamsgewicht (BW) cyclofosfamide (BuCy4) of\n- één toediening van 140 mg/m² melfalan (BuMel)\nminimaal 24 uur na de 16de dosis Busilvex (zie rubriek 4.5).\nBusilvex wordt toegediend als een twee uur durende infusie, elke 6 uur, gedurende 4 opeenvolgende dagen, tot een totaal van 16 doses, voorafgaand aan cyclofosfamide of melfalan en een conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT).\nToediening Voorafgaand aan de toediening moet Busilvex worden verdund (zie rubriek 6.6).\nDe eindconcentratie dient ongeveer 0,5 mg/ml busulfan te zijn.\nBusilvex moet worden toegediend m.b.v. een intraveneus infuus via een centraalveneuze katheter.\nBusilvex moet niet worden gegeven als snelle intraveneuze injectie, als bolus of als perifere injectie.\nAlle patiënten dienen voorbehandeld te worden met anticonvulsieve geneesmiddelen om epileptische aanvallen te voorkomen, welke gerapporteerd werden bij het gebruik van hoge doses busulfan.Aanbevolen wordt anticonvulsiva te geven van 12 uur voor Busilvex tot 24 uur na de laatste dosis Busilvex.\nBij de volwassenen kregen alle onderzochte patiënten fenytoïne.\nEr is geen ervaring met andere anticonvulsieve stoffen zoals benzodiazepinen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).\nBij de kinderen kregen de onderzochte patiënten ofwel fenytoïne of benzodiazepinen.\nVoorafgaand aan de eerste dosis Busilvex en verder volgens een vast schema tijdens de behandeling dienen anti-emetica gegeven te worden volgens gebruik ter plaatse.\nObese patiënten\nBij volwassenen Bij obese patiënten moet overwogen worden de dosering aan te passen op basis van het gecorrigeerde ideale lichaamsgewicht (AIBW).\nHet ideale lichaamsgewicht (IBW) wordt als volgt berekend:\nIBW mannen (kg) = 50 + 0,91x(lengte in cm - 152); IBW vrouwen (kg) = 45 + 0,91x(lengte in cm - 152).\nHet gecorrigeerde ideale lichaamsgewicht (AIBW) wordt als volgt berekend:\nAIBW = IBW + 0,25x(werkelijk lichaamsgewicht - IBW).\nBij pediatrische patiënten Gebruik van het geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij obese kinderen en adolescenten met een body mass index Gewicht (kg) / (m²) > 30 kg/m2 tot meer informatie beschikbaar is.\nPatiënten met nierklachten:\nEr zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met nierklachten, maar omdat busulfan in matige hoeveelheden via de urine wordt uitgescheiden, wordt een aanpassing van de dosis bij deze patiënten niet aanbevolen.\nExtra oplettendheid is echter wel geboden (zie 4.8 en 5.2).\nPatiënten met een verminderde leverfunctie:\nBusilvex en busulfan zijn niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\n2 Extra oplettendheid is wel geboden, met name bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).\nOudere patiënten:\nPatiënten ouder dan 50 (n=23) zijn met goed resultaat behandeld met Busilvex, zonder aanpassing van de dosis.\nDe hoeveelheid gegevens over het veilige gebruik van Busilvex bij patiënten boven de 60 jaar is echter beperkt.\nVoor ouderen moet dezelfde dosis (zie rubriek 5.2) als voor volwassenen (< 50 jaar) worden gebruikt.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nZwangerschap (zie rubriek 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij alle patiënten die met de aanbevolen dosering en volgens het behandelschema zijn behandeld met Busilvex treedt een sterke myelosuppressie op.\nEr kan een ernstige granulocytopenie, trombocytopenie of anemie ontstaan, of elke combinatie daarvan.\nTijdens de behandeling en dit tot aan het herstel dienen regelmatig bloedmonsters te worden onderzocht, bv. door de differentiële telling van de witte bloedcellen en bepaling van het aantal bloedplaatjes.\nTer preventie en behandeling van infecties tijdens de duur van de neutropenie dient het profylactische of empirische gebruik van infecties tegengaande middelen (bacteriën, fungi, virussen) te worden overwogen.\nIndien medisch geïndiceerd dient de hoeveelheid bloedplaatjes en rode bloedcellen te worden ondersteund en kan ook gebruik gemaakt worden van groeifactoren, zoals een stimulerend middel voor granulocytkolonie (G-CSF).\nBij volwassenen was de absolute neutrofielentelling gemiddeld 4 dagen na de transplantatie bij 100% van de patiënten < 0,5x109/l en dit herstelde na gemiddeld 10 c.q.\n13 dagen na een autologe resp. allogene transplantatie (een gemiddelde duur van neutropenie van 6, respectievelijk 9 dagen).\nTrombocytopenie (< 25x109/l of waarvoor een bloedplaatjestransfusie nodig is) kwam na gemiddeld 5\n- 6 dagen voor bij 98% van de patiënten.\nAnemie (hemoglobine < 8,0 g/dl) trad op bij 69% van de\npatiënten.\nBij pediatrische patiënten was de absolute neutrofielentelling gemiddeld 3 dagen na de transplantatie bij 100% van de patiënten < 0,5x109/l; dit duurde 5 en 18,5 dagen bij een autologe, respectievelijk een allogene transplantatie.\nBij kinderen trad trombocytopenie (< 25x109/l of waarvoor een bloedplaatjestransfusie nodig is) op bij 100% van de patiënten.\nAnemie (hemoglobine < 8,0 g/dl) trad op bij 100% van de patiënten.\nDe Fanconi anemiecellen zijn overgevoelig voor cross-linking agentia.\nEr is een beperkte klinische ervaring met het gebruik van busulfan als onderdeel van een conditionerende kuur voor HPCT bij kinderen met Fanconi-anemie.\nDientengevolge moet Busilvex met voorzichtigheid gebruikt worden bij dit type patiënten.\nZowel busilvex als busulfan zijn niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nOmdat busulfan voornamelijk via de lever wordt gemetaboliseerd, moet extra worden opgelet wanneer Busilvex gebruikt wordt bij patiënten met een bestaande verminderde leverfunctie, vooral bij een ernstig verminderde functie.\nOm een eventuele hepatotoxiciteit vroegtijdig te kunnen constateren bij de behandeling van dergelijke patiënten, dienen de waarden van serumtransaminase, alkalinefosfatase en bilirubine regelmatig te worden bepaald gedurende 28 dagen na de transplantatie.\nEen veno-occlusieve aandoening van de lever is een belangrijke mogelijke complicatie tijdens de behandeling met Busilvex.\nBij patiënten die eerder een bestraling hebben ondergaan, sterker of gelijk aan drie cycli chemotherapie, of waarbij eerder een stamceltransplantatie heeft plaatsgevonden, bestaat er mogelijk een verhoogd risico (zie rubriek 4.8).\n3 Extra voorzichtigheid is geboden als paracetamol samen met of voorafgaand (minder dan 72 uur) aan Busilvex wordt gebruikt, vanwege een mogelijk verminderd metabolisme van busulfan (zie rubriek 4.5).\nTijdens klinische onderzoeken zijn bij geen van de behandelde patiënten harttamponades of andere specifieke met Busilvex verbandhoudende verschijnselen van cardiale toxiciteit opgetreden.\nBij patiënten die met Busilvex worden behandeld moet de hartfunctie echter regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8).\nHoewel er geen duidelijke etiologie kon worden vastgesteld, is er bij de onderzoeken met Busilvex een geval opgetreden van ARDS (acute respiratory distress syndrome), met daaropvolgend respiratoir falen, geassocieerd met interstitiële longfibrose, met fatale afloop.\nDaarnaast kan busulfan een longvergiftiging veroorzaken waardoor het totale effect van andere cytotoxische stoffen kan toenemen.\nDaarom moet er bij patiënten die eerder een bestraling hebben ondergaan van het mediastinum of de longen extra aandacht worden geschonken aan dit pulmonair aspect (zie rubriek 4.8).\nTijdens de behandeling met Busilvex moet het regelmatig controleren van de nierfunctie worden overwogen (zie rubriek 4.8).\nBij hoog gedoseerde busulfanbehandelingen is verslag gedaan van epileptische aanvallen.\nBij de behandeling met de aanbevolen dosis Busilvex van patiënten met een geschiedenis van epileptische aanvallen dient extra voorzichtigheid in acht te worden genomen.\nPatiënten dienen een afdoende anticonvulsieve profylaxe te krijgen.\nBij volwassenen is bij alle Busilvex-gegevens fenytoïne gebruikt.\nEr zijn geen gegevens over het gebruik van andere anticonvulsieve stoffen zoals benzodiazepinen.\nHet is daarom niet bekend wat de invloed is van anticonvulsiva (andere dan fenytoïne) op de farmacokinetiek van busulfan.\n(zie rubrieken 4.2 en 4.5) Bij pediatrische patiënten zijn de gegevens omtrent Busilvex verkregen met gebruikmaking van benzodiazepinen of fenytoïne.\nHet verhoogde risico van een secundaire maligniteit dient aan de patiënt te worden uitgelegd.\nOp basis van de via onderzoek op mensen verkregen gegevens is busulfan door de International Agency for Research on Cancer (IARC) geclassificeerd als een menselijk carcinogeen.\nDe Wereld Gezondheids Organisatie heeft vastgesteld dat er een causaal verband is tussen de blootstelling aan busulfan en kanker.\nVan de met busulfan behandelde leukemiepatiënten ontwikkelden velen verschillende cytologische afwijkingen en bij sommigen ontstonden carcinomen.\nBusulfan is waarschijnlijk leukemogeen.\nVruchtbaarheid:\nBusulfan kan de vruchtbaarheid verminderen.\nDaarom wordt aan met Busilvex behandelde mannen geadviseerd tijdens, en gedurende zes maanden na de behandeling geen kinderen te verwekken en advies te vragen over het voorafgaand aan de behandeling invriezen van sperma, aangezien de behandeling met Busilvex een onomkeerbare onvruchtbaarheid kan veroorzaken.\nBij pre- menopauzale patiënten treden vaak een met menopauzeklachten gepaard gaande ovariumsuppressie en amenorroe op.\nDe behandeling met busulfan heeft bij een pre-adolescent meisje geleid tot het niet op gang komen van de puberteit vanwege een ovariumfunctiestoornis.\nBij mannelijke patiënten kwamen impotentie, steriliteit, azoöspermie en testiculaire atrofie voor.\nOok het oplosmiddel dimethylacetamide (DMA) kan de vruchtbaarheid verminderen.\nDMA vermindert de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke knaagdieren (zie rubrieken 4.6 en 5.3).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen specifieke klinische onderzoeken gedaan naar de onderlinge geneesmiddelwisselwerkingen tussen intraveneuze busulfan en itraconazol.\nIn gepubliceerde onderzoeken met volwassenen is beschreven dat het toedienen van itraconazol aan patiënten die hooggedoseerde busulfan kregen de klaring van busulfan mogelijk vermindert.\nAls bij intraveneuze busulfan itraconazol wordt gebruikt als schimmelprofylaxe moeten patiënten gecontroleerd worden op aanwijzingen voor een busulfanvergiftiging.\n4 In gepubliceerde onderzoeken met volwassenen is beschreven dat ketobemidon (analgeticum) mogelijk een verhoogde busulfanspiegel in het plasma veroorzaakt.\nDaarom is bij het gecombineerde gebruik van deze twee middelen extra oplettendheid geboden.\nVoor volwassenen is aangaande de BuCy2-behandeling gemeld dat het tijdsinterval tussen de laatste orale dosis busulfan en de eerste dosis cyclofosfamide van invloed kan zijn op de ontwikkeling van vergiftigingsverschijnselen.\nBij patiënten waarbij de tijdruimte tussen de laatste orale dosis busulfan en de eerste dosis cyclofosfamide groter was dan 24 uur was er een verminderde incidentie van HVOD (afsluiting van een leverader) en andere met de behandeling verbandhoudende vergiftigingen.\nBij pediatrische patiënten is bij de BuMel-behandeling gemeld dat de toediening van melfalan binnen 24 uur na de laatste orale toediening van busulfan van invloed kan zijn op het optreden van vergiftigingen.\nAangaande paracetamol is beschreven dat het de glutathionspiegel in bloed en weefsels verlaagt, zodat er bij gecombineerd gebruik met busulfan een verminderde busulfanklaring kan optreden (zie rubriek 4.4).\nAan alle patiënten in de klinische onderzoeken met intraveneuze busulfan is als profylaxe voor epileptische aanvallen fenytoïne of benzodiazepinen gegeven.\nHet gelijktijdig systemisch toedienen van fenytoïne aan patiënten die hooggedoseerde busulfan kregen toegediend versterkte de klaring van busulfan door het induceren van glutathion-S-transferase.\nVoor dit effect is er echter in de intraveneuze gegevens geen bewijs gevonden (zie rubriek 4.4).\nBij het gebruik van benzodiazepinen als diazepam, clonazepam of lorazepam ter preventie van epileptische aanvallen samen met hooggedoseerde busulfan was er geen sprake van onderlinge geneesmiddelwisselwerking (zie rubrieken 4.2 en 4.4).\nBij het gecombineerde gebruik van busulfan en fluconazol (anti-schimmelmiddel) of 5-HT3-anti- emetica als ondansetron of granisetron was er geen sprake van onderlinge geneesmiddelwisselwerking.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Bij zwangere vrouwen is HPCT gecontraïndiceerd en daarom is Busilvex gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap.\nIn preklinische onderzoeken heeft busulfan embryofoetale letaliteit en misvormingen veroorzaakt (zie rubriek 5.3).\nEr zijn geen adequate gegevens naar het effect van het gebruik van busulfan of DMA bij zwangere vrouwen.\nBij een lage dosis orale busulfan zijn er enkele gevallen van congenitale afwijkingen voorgekomen die niet noodzakelijkerwijze aan het actieve middel te wijten waren.\nBlootstelling in het derde trimester van de zwangerschap kan een verminderde intra-uteriene groei tot gevolg hebben.\nVrouwen die mogelijk zwanger kunnen raken, moeten tijdens en tot 6 maand na de behandeling een zwangerschap voorkomen.\nBorstvoeding Het is niet bekend of busulfan en DMA in de moedermelk worden uitgescheiden.\nOmdat uit onderzoek bij mensen en dieren is gebleken dat busulfan potentieel carcinogeen is, moet de borstvoeding bij het begin van de behandeling worden gestaakt.\nVruchtbaarheid Busulfan en DMA kunnen schadelijk zijn voor mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid.\nHet wordt hierom aanbevolen geen kinderen te verwekken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na behandeling en om advies in te winnen met betrekking tot cryopreservatie van sperma voorafgaand aan de behandeling wegens het risico op mogelijk onomkeerbare onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\n5 Niet van toepassing.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen bij volwassenen\nDe gegevens over ongewenste bijwerkingen komen uit twee klinische onderzoeken (n=103) met Busilvex.\nErnstige vergiftigingsverschijnselen ten aanzien van bloed, lever en ademhaling zijn beoordeeld als verwachte consequenties van de voorbereidende behandeling en de transplantatie.\nDaaronder vallen ontsteking en graft versus host disease (GVHD) die, hoewel er geen direct verband was, de belangrijkste oorzaken waren van morbiditeit en mortaliteit, vooral bij allogene HPCT.\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nMyelosuppressie en immunosuppressie waren de gewenste therapeutische effecten van de voorbereidende behandeling.\nOm die reden was er bij alle patiënten sprake van een ernstige cytopenie: leucopenie 96%, trombocytopenie 94% en anemie 88%.\nDe gemiddelde tijd tot neutropenie was bij zowel de autologe als allogene patiënten 4 dagen.\nDe gemiddelde duur van de neutropenie was 6 dagen bij autologe en 9 dagen bij allogene patiënten.\nImmuunsysteemaandoeningen:\nDe incidentie van acute graft versus host disease (a-GVHD) - gegevens is verzameld in het OMC-BUS-4-onderzoek (allogeen) (n=61).\nBij in totaal 11 patiënten (18%) trad een a-GVHD op.\nDe incidentie van a-GVHD graad I - II was 13% (8/61), de incidentie van graad III - IV was 5% (3/61).\nDe acute GVHD werd bij 3 patiënten als ernstig beoordeeld.\nVan chronische GVHD (c-GVHD) is verslag gedaan als deze ernstig was of de oorzaak van overlijden; bij 3 patiënten werd dit als doodsoorzaak aangegeven.\nInfecties en parasitaire aandoeningen:\n39% van de patiënten (40/103) had last van één of meer infecties en hiervan werd 83% (33/40) als licht of matig beoordeeld.\nBij 1% (1/103) trad een fatale pneumonie op en de pneumonie was levensbedreigend bij 3% van de patiënten.\nAndere infecties werden bij 3% van de patiënten als ernstig beoordeeld.\nKoorts kwam voor bij 87% van de patiënten; deze was licht tot matig bij 84% en hoog bij 3% van de patiënten.\n47% van de patiënten had last van koude rillingen die licht tot matig waren bij 46% en ernstig bij 1% van de patiënten.\nLever- en galaandoeningen:\nBij 15% van de ernstige bijwerkingen was er sprake van leververgiftiging.\nEen HVOD is na de transplantatie een bekende potentiële complicatie van een voorbereidende behandeling.\nBij zes van de 103 patiënten (6%) trad een HVOD op.\nHVOD kwam voor bij:\n8,2% (5/61) van de allogene patiënten (en was fataal bij 2 patiënten) en 2,5% (1/42) van de autologe patiënten.\nOok verhoogde bilirubine (n=3) en verhoogde AST (n=1) kwamen voor.\nTwee van de hiervoor genoemde vier patiënten met een ernstige serumhepatotoxiciteit behoorden tot de patiënten met een gediagnosticeerde HVOD.\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nBij de onderzoeken met Busilvex trad bij één patiënt een acute ARDS (acute respiratory distress syndrome) op met daaropvolgend respiratoir falen, geassocieerd met interstitiële longfibrose, met fatale afloop.\nDaarnaast vermeldt het literatuuroverzicht dat bij het gebruik van orale busulfan veranderingen aan de cornea en de ooglens kunnen optreden.\nBijwerkingen bij pediatrische patiënten\nGegevens over bijwerkingen zijn afkomstig van het klinische onderzoek met pediatrische patiënten (n = 55).\nErnstige vergiftigingsverschijnselen ten aanzien van lever en ademhaling zijn beoordeeld als verwachte consequenties van de voorbereidende behandeling en de transplantatie.\n6 Immuunsysteemaandoeningen:\nDe incidentiegegevens over acute graft versus host disease (a-GVHD) zijn verzameld bij allogene patiënten (n = 28).\nBij in totaal 14 patiënten (50%) trad een a-GVHD op.\nDe incidentie van a-GVHD graad I - II was 46,4% (13/28), de incidentie van graad III - IV was 3,6% (1/28).\nVan chronische GVHD is alleen verslag gedaan als dit de oorzaak van overlijden was; 1 patiënt overleed 13 maanden na de transplantatie.\nInfecties en parasitaire aandoeningen:\nInfecties (gedocumenteerde en niet-gedocumenteerde febriele neutropenie) kwamen voor bij 89% van de patiënten (49/55).\nEen geringe tot matige koorts werd gemeld bij 76% van de patiënten.\nLever- en galaandoeningen:\nGraad 3 verhoogde transaminases kwamen voor bij 24% van de patiënten.\nVeno-occlusieve aandoeningen (VOD) kwamen voor bij 15% (4/27) en 7% (2/28) van de autologe, respectievelijk allogene transplantaties.\nDe waargenomen VOD was niet fataal of ernstig en herstelde in alle gevallen.\nOnderstaand worden de bijwerkingen vermeld die zowel bij volwassenen als pediatrische patiënten in meer dan een enkel geval zijn voorgekomen, per systeem/orgaanklasse en per frequentie.\nPer frequentiegroep worden de bijwerkingen getoond op volgorde van afnemende ernstigheid.\nFrequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100).\nOrgaansysteem Infecties en infestaties\nZeer vaak Rhinitis Pharyngitis\nVaak\nSoms\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nNeutropenie Trombocytopenie Febriele neutropenie Anemie Pancytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen\nAllergische reactie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nAnorexia Hyperglykemie Hypocalciëmie Hypokaliemie Hypomagnesemie Hypofosfatemie\nHyponatremie\nPsychische stoornissen\nAngst Depressie Slapeloosheid\nVerwarring\nDelirium Nervositeit Hallucinaties Agitatie\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn Duizeligheid\nEpileptische aanvallen Encefalopatie Cerebrale bloeding\nHartaandoeningen\nTachycardie\nAritmie Atriumfibrilleren Cardiomegalie Pericardiale effusie Pericarditis\nVentriculaire extrasystoles Bradycardie\n7 Vasculaire aandoeningen\nHypertensie Hypotensie Trombose Vasodilatatie\nTrombose van dijbeenslagader Capillair leak- syndroom\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nDyspnoe Hoest Epistaxis Hikken Neusbloedingen\nHyperventilatie Ademnood Alveolaire bloedingen Astma Atelectase Pleurale effusie\nHypoxie\nMaagdarmstelselaandoeningen\nStomatitis Diarree Buikpijn Misselijkheid Braken Dyspepsie Ascites Constipatie Anaal ongemak\nHematemese Ileus Oesophagitis\nBloedingen van het maagdarmstelsel\nLever- en galaandoeningen\nHepatomegalie Geelzucht\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nUitslag Pruritus Alopecie\nVervellen van de huid Erytheem Pigmentatiestoornis- sen\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nMyalgie Rugpijn Arthralgie\nNier- en urinewegaandoeningen\nDysurie Oligurie\nHematurie Matige nier- insufficiëntie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nAsthenie Koude rillingen Koorts Pijn aan de borst\nOedeem Oedeem algemeen\nPijn\nPijn of ontsteking op de plaats van de injectie\nSlijmvliesontsteking\n8 Onderzoeken\nVerhoogde transaminases Verhoogde bilirubine Verhoogde GGT Verhoogde alkalische fosfatase Gewichtstoename\nVerhoogde Bun Verminderde ejectiefractie\nAfwijkende ademgeluiden Verhoogde creatinine\n4.9 Overdosering\nHet belangrijkste toxische effect is een sterke myeloablatie en pancytopenie, maar ook het centrale zenuwstelsel, lever, longen en maagdarmkanaal kunnen worden aangetast.\nEr bestaat geen bekend antidotum voor Busilvex, anders dan hemopoëtische stamceltransplantatie.\nAls er geen hemopoëtische stamceltransplantatie zou worden uitgevoerd, zou de aanbevolen dosering Busilvex een overdosis zijn.\nDe hematologische status moet nauwkeurig worden gecontroleerd en indien geïndiceerd moeten krachtige ondersteunende maatregelen worden genomen.\nEr is tweemaal gemeld dat busulfan kan worden gedialyseerd; bij overdosering moet de mogelijkheid van dialyse dus worden overwogen.\nOmdat busulfan gemetaboliseerd wordt via conjugatie met glutathion kan gedacht worden aan het toedienen van glutathion.\nEr moet rekening mee worden gehouden dat er bij een overdosis Busilvex eveneens sprake is van een verhoogde blootstelling aan DMA.\nBij de mens waren de belangrijkste toxische effecten hepatotoxiciteit en effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS).\nDe meer ernstige bijwerkingen worden voorafgegaan door aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.\nEr is geen bekend specifiek antidotum voor een overdosis DMA.\nBij een overdosis bestaat de behandeling onder meer uit algemeen ondersteunende maatregelen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAlkylsulfonaten, ATC-code:\nL01AB01.\nBusulfan is een krachtige cytotoxische en bifunctioneel alkylerende stof.\nIn waterige media ontstaan door het loslaten van de methaansulfonaatgroepen koolstofionen die het DNA kunnen alkyleren; dit wordt beschouwd als een belangrijk fysiologisch mechanisme voor het cytotoxische effect van het middel.\nKlinische onderzoeken met volwassenen\nDe gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van Busilvex, in combinatie met cyclofosfamide bij de BuCy2-behandeling voorafgaand aan conventionele allogene en/of autologe HPCT, zijn afkomstig uit twee klinische onderzoeken (OMC-BUS-4 en OMC-BUS-3).\nEr zijn twee prospectieve, open label, fase II onderzoeken, met één arm, zonder controlegroep, uitgevoerd met patiënten met een hematologische aandoening, waarbij het merendeel van de patiënten een gevorderd stadium van de aandoening had.\n9 Tot de aandoeningen behoorden acute leukemie na de eerste remissie, in het eerste of volgende recidief, in eerste remissie (hoog risico), of met een niet geslaagde inductie; chronische myelogene leukemie in een chronisch of gevorderd stadium: primair refractaire of resistent recidieve morbus Hodgkin of non-Hodgkin-lymfoom, en myelodysplastisch syndroom.\nDe patiënten kregen busulfan toegediend in doses van 0,8 mg/kg, elke 6 uur een intraveneuze infusie, tot een totaal van 16 doses, gevolgd door cyclofosfamide, 60 mg/kg, eenmaal per dag gedurende twee dagen (BuCy2-behandeling).\nIn deze onderzoeken waren de primaire parameters voor de beoordeling van de werkzaamheid de myeloablatie, het aanslaan, het recidief en de overleving.\nIn beide onderzoeken kregen alle patiënten 16 van 16 doses Busilvex toegediend.\nEr werden geen patiënten uit het onderzoek genomen vanwege met Busilvex verbandhoudende bijwerkingen.\nBij alle patiënten trad een sterke myelosuppressie op.\nDe tijd tot een absolute neutrofielentelling (ANC) hoger dan 0,5x109/l was 13 dagen (spreiding 9 tot 29 dagen) bij de allogene patiënten (OMC- BUS 4) en 10 dagen (spreiding 8 tot 19 dagen) bij de autologe patiënten (OMC-BUS 3).\nAlle evalueerbare patiënten sloegen aan.\nEr is geen sprake van primaire of secundaire transplantaatrejectie.\nBij patiënten met een allotransplantatie was de algehele mortaliteit en non-recidiefmortaliteit bij +100 dagen na de transplantatie 13% (8/61), respectievelijk 10% (6/61).\nIn dezelfde periode waren er in de autologe groep geen gevallen van overlijden.\nKlinische onderzoeken met pediatrische patiënten De gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van Busilvex in combinatie met cyclofosfamide bij de BuCy4-behandeling, of in combinatie met melfalan bij de BuMel-behandeling, voorafgaand aan conventionele allogene en/of autologe HPCT, zijn afkomstig van het klinische onderzoek F60002 IN 101 G0.\nDe patiënten kregen de in rubriek 4.2 genoemde dosering.\nBij alle patiënten trad een sterke myelosuppressie op.\nDe tijd tot een absolute neutrofielentelling (ANC) hoger dan 0,5 x 109/l was 21 dagen (spreiding 12 tot 47 dagen) bij de allogene patiënten en 11 dagen (spreiding 10 tot 15 dagen) bij de autologe patiënten.\nAlle kinderen sloegen aan.\nEr is geen sprake van primaire of secundaire transplantaatrejectie.\nBij 93% van de allogene patiënten was sprake van een volledig chimerisme.\nEr waren geen behandelinggerelateerde overlijdens in de eerste 100 dagen na de transplantatie en tot één jaar na de transplantatie.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van Busilvex is onderzocht.\nDe gegevens over het metabolisme en de eliminatie zijn gebaseerd op orale busulfan.\nFarmacokinetiek bij volwassenen Absorptie De farmacokinetiek van intraveneuze busulfan is onderzocht bij 124 evalueerbare patiënten, na in totaal 16 doses, gegeven via 2 uur durende intraveneuze infusen, verdeeld over vier dagen.\nNa intraveneuze infusie van busulfan is de dosis onmiddellijk en volledige beschikbaar.\nBij volwassen patiënten bij wie orale en intraveneuze doses busulfan werden toegediend van respectievelijk 1 mg/kg en 0,8 mg/kg, werden vergelijkbare plasmaconcentraties gemeten.\nBij een farmacokinetische populatieanalyse, uitgevoerd op 102 patiënten, is een lage inter-(CV=21%) en intra-(CV=12%) patiëntvariabiliteit van de blootstelling aan busulfan gemeten.\nDistributie Het eindvolume van de distributie Vz was 0,62 - 0,85 l/kg.\nHoewel deze concentraties waarschijnlijk onvoldoende zijn voor een anti-neoplastisch effect is de busulfanconcentratie in de cerebrospinale vloeistof vergelijkbaar met die in het plasma.\nDe reversibele binding aan plasma-eiwitten was ongeveer 7% terwijl de irreversibele binding, voornamelijk aan albumine, ongeveer 32% was.\nMetabolisme\n10 Busulfan wordt vooral gemetaboliseerd via conjugatie met glutathion (zowel spontaan als via tussenkomst van glutathion-S-transferase).\nHet glutathionconjugaat wordt vervolgens in de lever verder gemetaboliseerd via oxidatie.\nWaarschijnlijk draagt geen van de metabolieten significant bij aan de werkzaamheid of toxiciteit.\nEliminatie De volledige klaring in het plasma was 2,25 - 2,74 ml/min/kg.\nDe terminale halfwaardetijd was 2,8 - 3,9 uur.\nOngeveer 30% van de toegediende doses werd in de loop van 48 uur uitgescheiden via de urine, waarvan ongeveer 1% ongewijzigde busulfan.\nDe eliminatie via de ontlasting is verwaarloosbaar.\nDe achtergrond voor het onvolledige herstel is wellicht een irreversibele proteïnebinding.\nMogelijk is er een bijdrage van lang in het lichaam verblijvende metabolieten.\nFarmacokinetische lineariteit De dosisafhankelijke toename van de blootstelling aan busulfan is bepaald door middel van intraveneuze busulfan tot maximaal 1 mg/kg.\nFarmacokinetische/farmacodynamische verbanden De literatuur betreffende busulfan noemt een therapeutisch venster tussen 900 en 1500 µMol.min voor AUC.\nBij klinische onderzoeken met intraveneuze busulfan bleef 90% van de AUC van de patiënten onder de bovengrens van de AUC (1500 µMol.min) en bij tenminste 80% bleef deze binnen het beoogde therapeutische venster (900-1500 µMol.min.).\nBijzondere populaties De effecten van nierstoornissen op de beschikbaarheid van intraveneuze busulfan zijn niet onderzocht.\nDe effecten van leverstoornissen op de beschikbaarheid van intraveneuze busulfan zijn niet onderzocht.\nToch kan het risico van levertoxiciteit bij deze populatie verhoogd zijn.\nDe beschikbare gegevens over intraveneuze busulfan bij patiënten ouder dan 60 jaar leveren geen aanwijzingen voor het feit dat de leeftijd van invloed is op de klaring van busulfan.\nFarmacokinetiek bij pediatrische patiënten Er is een continue spreiding van de klaring van 2,49 tot 3,92 ml/minuut/kg bij kinderen in de leeftijd van < 6 maanden tot 17 jaar bewezen.\nDe terminale halfwaardetijd lag tussen 2,26 en 2,52 uur.\nDe in rubriek 4.2 aanbevolen dosering zorgt ervoor dat een gelijke AUC kan worden bereikt, ongeacht de leeftijd van de kinderen, waarbij het beoogde bereik van de AUC dezelfde is als bij volwassenen.\nDe inter- en intrapatiëntvariabiliteit van de plasmablootstelling was lager dan respectievelijk 20% en 10%.\nFarmacokinetische/farmacodynamische relaties:\nHet feit dat het aanslaan bij alle patiënten in de fase II-trials succesvol was, duidt erop dat de beoogde AUCs juist waren.\nHet voorkomen van VOD was niet gerelateerd aan overblootstelling.\nEr werd een farmacokinetische/farmacodynamische relatie waargenomen tussen stomatitis en AUCs bij autologe patiënten en tussen verhoging van bilirubine en AUCs in een gecombineerde autologe en allogene patiëntenanalyse.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nBusulfan is mutageen en clastogeen.\nBusulfan is mutageen gebleken bij Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster en gerst.\nBusulfan induceerde zowel in vitro (knaagdiercellen en menselijke cellen) als in vivo (knaagdieren en mensen) chromosomale afwijkingen.\nIn cellen van patiënten die orale busulfan kregen, zijn verschillende chromosoomafwijkingen vastgesteld.\nBusulfan behoort tot een klasse stoffen die op basis van het werkingsmechanisme ervan potentieel carcinogeen zijn.\nOp basis van de via onderzoek op mensen verkregen gegevens is busulfan door de IARC geclassificeerd als een menselijk carcinogeen.\nDe WHO heeft vastgesteld dat er een causaal verband is tussen de blootstelling aan busulfan en kanker.\nDe resultaten bij proefdieren ondersteunen\n11 het carcinogene potentieel van busulfan.\nNa intraveneuze toediening van busulfan bij muizen was er een significant verhoogde incidentie van thymus- en ovariumtumoren.\nBusulfan is teratogeen bij ratten, muizen en konijnen.\nOptredende misvormingen en afwijkingen waren o.a. belangrijke veranderingen in het skeletspierstelsel, gewichtstoename en lichaamsomvang.\nBij zwangere ratten veroorzaakte busulfan steriliteit bij zowel mannelijk als vrouwelijk nageslacht door het ontbreken van kiemcellen in de testes en de ovaria.\nEr is aangetoond is dat busulfan steriliteit bij knaagdieren veroorzaakte.\nBusulfan verminderde het aantal oöcyten bij vrouwelijke ratten en veroorzaakte steriliteit bij mannelijke ratten en hamsters.\nHerhaalde doses DMA veroorzaakten tekenen van levertoxiciteit, met als eerste aanwijzing een verhoging van de klinische serumenzymen, gevolgd door histopathologische afwijkingen in de hepatocyten.\nHogere doses kunnen levernecrose veroorzaken en na een enkelvoudige hoge blootstelling kunnen leverbeschadigingen optreden.\nDMA is teratogeen bij ratten.\nDoses van 400 mg/kg/dag DMA die tijdens de organogenese werden toegediend veroorzaakten significante ontwikkelingsafwijkingen.\nDe misvormingen omvatten onder meer ernstige afwijkingen van het hart en/of de grote bloedvaten: een gemeenschappelijke truncus arteriosus en een afwezige ductus arteriosus, coarctatie van de truncus pulmonalis en de longslagaders, intraventriculaire defecten van de hart.\nAndere vaak voorkomende afwijkingen waren een gespleten gehemelte, anasarca en skeletafwijkingen van de wervels en ribben.\nDMA vermindert de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke knaagdieren.\nEen enkele s.c. dosis van 2,2 g/kg, toegediend op de 4e dag van de zwangerschap, beëindigde die zwangerschap bij 100% van de onderzochte hamsters.\nBij ratten veroorzaakte een gedurende negen dagen dagelijks gegeven dosis van 450 mg/kg DMA een stilstand van de spermatogenese.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nDimethylacetamide Macrogol 400.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nGebruik voor Busilvex geen polycarbonaat spuiten.\n6.3 Houdbaarheid\nFlacons:\n2 jaar.\nVerdunde oplossing:\nDe chemische en fysische stabiliteit na verdunning in glucose 5% of natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) is aangetoond gedurende:\n- 8 uur (inclusief infusietijd) na verdunning, indien bewaard bij 20 ° C ± 5 ° C.\n- 12 uur na verdunning, indien bewaard bij 2 ° C â 8 ° C, gevolgd door 3 uur bewaren bij 20 ° C ±\n5 ° C (inclusief infusietijd).\nMicrobiologisch gezien dient het product meteen na verdunning gebruikt te worden.\nAls de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, ligt de verantwoordelijkheid voor de bewaartijden- en condities tot aan het gebruik bij de gebruiker; als de verdunning is uitgevoerd onder gecontroleerde en gevalideerde 12 aseptische condities zouden deze tijden en omstandigheden normalerwijze niet langer of slechter mogen zijn dan hiervoor genoemd.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in een koelkast (2 ° C â 8 ° C).\nDe verdunde oplossing niet in de vriezer bewaren.\nVoor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie in heldere type I glazen flacons met butylrubberen stop, bedekt met een paarse flip-off aluminium verzegeling.\nVerpakkingsformaat:\n8 flacons per verpakking.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en overige omgang met product\nBereiden van Busilvex\nWerk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelproducten tegen kanker..\nWerk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur m.b.v. een afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.\nNet als andere cytotoxische samenstellingen moeten Busilvex-oplossingen voorzichtig worden verwerkt en bereid.\n- Het gebruik van handschoenen en beschermende kleding wordt aanbevolen.\n- Was huid of slijmvliezen onmiddellijk goed met water als Busilvex of een verdunde\nBusilvexoplossing daarmee in aanraking is gekomen.\nBerekening van de hoeveelheden te verdunnen Busilvex en oplosmiddel\nBusilvex moet voorafgaand aan het gebruik worden verdund met ofwel een 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie of een 5% glucoseoplossing voor injectie.\nDe hoeveelheid oplosmiddel dient 10 maal het volume Busilvex te zijn, zodat de eindconcentratie busulfan ongeveer 0,5 mg/ml bedraagt.\nVoorbeeld:\nDe toe te dienen hoeveelheid Busilvex en oplosmiddel worden als volgt berekend: voor een patiënt met een lichaamsgewicht van Y kg:\n⢠Hoeveelheid Busilvex:\nY (kg) x D (mg/kg) = A ml te verdunnen Busilvex 6 (mg/ml)\nY: lichaamsgewicht van de patiënt in kg D: dosis Busilvex (zie rubriek 4.2)\n⢠Hoeveelheid oplosmiddel:\n(A ml Busilvex) x (10) = B ml oplosmiddel.\nVoeg voor de bereiding van de eindoplossing voor intraveneuze infusie (A) ml Busilvex toe aan (B) ml oplosmiddel (natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucoseoplossing voor injectie 5%).\n13 Bereiding van de intraveneuze oplossing voor infusie ⢠Busilvex dient bereid te worden door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, met behulp van steriele transfertechnieken.\nGebruik een spuit (niet van polycarbonaat) voorzien van een naald:\n-\nhet berekende volume Busilvex dient uit de flacon gezogen te worden,\n-\nde inhoud van de spuit dient in een intraveneuze zak (of spuit) overgebracht te worden die al de berekende hoeveelheid van het gekozen oplosmiddel bevat.\nBusilvex dient altijd toegevoegd te worden aan het oplosmiddel; voeg geen oplosmiddel toe aan Busilvex.\nBusilvex dient niet in een intraveneuze zak zonder natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie (5%) gedaan te worden.\n⢠De verdunde oplossing dient goed gemengd te worden door deze meermaals te keren.\nNa verdunning bevat 1 ml van de oplossing voor intraveneuze infusie 0,5 mg busulfan.\nVerdunde Busilvex is een heldere kleurloze oplossing.\nInstructies voor gebruik\nSpoel de katheterslang voor en na elk infuus met ongeveer 5 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie (5%).\nHet overgebleven geneesmiddelproduct mag niet in de katheterslangen gespoeld worden, aangezien een snelle infusie van Busilvex niet onderzocht is en niet wordt aanbevolen.\nDe totale voorgeschreven dosis Busilvex dient in 2 uur toegediend te worden.\nGeringe hoeveelheden kunnen gedurende 2 uur worden toegediend met elektrische spuiten.\nIn dat geval moeten infuussets worden gebruikt met een gering eigen volume (0,3 - 0,6 ml) die voor het begin van het daadwerkelijke Busilvex-infuus gevuld zijn met oplossing van het geneesmiddelproduct; daarna moet gespoeld worden met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucose (5%) oplossing voor injectie.\nHet infuus mag niet toegediend worden samen met een andere intraveneuze oplossing.\nPolycarbonaat spuiten dienen niet gebruikt te worden in combinatie met Busilvex.\nUitsluitend voor enkelvoudig gebruik.\nEr mag uitsluitend een heldere oplossing worden gebruikt, zonder vaste deeltjes.\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden afgevoerd volgens de lokale voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelproducten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPierre Fabre Médicament, place Abel Gance 45, F-92654 Boulogne Billancourt cedex Frankrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n14 9.EU/1/03/254/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n09 juli 2003 Datum van meest recente hernieuwing:\n08 juli 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n15 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n16 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nPierre Fabre Médicament Production Site Aquitaine Pharm International Avenue du Béarn -Idron F-64320 Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, 4.2)\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n17 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n18 A.\nETIKETTERING\n19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\n{doosje met 8 flacons van 10 ml)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBusilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie busulfan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nÃén ml concentraat bevat 6 mg busulfan en na verdunning is de concentratie 0,5 mg/ml\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nElke flacon bevat dimethylacetamide en macrogol 400\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nConcentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Doosje met 8 flacons van 10 ml voor enkelvoudig gebruik 60 mg per flacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik (IV) Moet voor gebruik worden verdund Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nCytotoxische stof, bijzondere aanwijzingen voor verwerking\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n20 Bewaren in een koelkast (2 ° C â 8 ° C)\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten of afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPierre Fabre Médicament Place Abel Gance 45 F-92654 Boulogne Billancourt cedex Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/254/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel voor specifieke medische toepassingen.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.\n21 GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\n{doosje met 4 flacons van 10 ml)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBusilvex 6 mg/ml busulfan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n60 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nConcentraat 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik (IV) Moet voor gebruik worden verdund\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in een koelkast (2 ° C â 8 ° C)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE 22 AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/254/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.\n23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\n{10 ml type I glazen flacon}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBusilvex 6 mg/ml steriel concentraat IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n60 mg/10 ml\n6.\nOVERIGE\n24 BIJSLUITER\n25 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBusilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie busulfan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Busilvex en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Busilvex gebruikt 3.\nHoe wordt Busilvex gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Busilvex 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BUSILVEX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nBusilvex bevat de stof busulfan, behorend tot een groep geneesmiddelen die alkylerende stoffen worden genoemd.\nVoordat de transplantatie plaatsvindt, vernietigt Busilvex het oorspronkelijke beenmerg.\nBusilvex wordt bij volwassenen, pasgeborenen, kinderen en adolescenten gebruikt als behandeling voorafgaand aan een transplantatie.\nBij volwassenen wordt Busilvex gebruikt in combinatie met cyclofosfamide.\nBij pasgeborenen, kinderen en adolescenten wordt Busilvex gebruikt in combinatie met cyclofosfamide of melfalan.\nDit voorbereidende middel wordt gegeven voordat u een transplantatie krijgt met ofwel beenmerg ofwel hemopoëtische stamcellen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BUSILVEX GEBRUIKT\nGebruik Busilvex niet:\nâ als u allergisch (overgevoelig) bent voor busulfan of voor één van de andere bestanddelen van Busilvex â als u zwanger of mogelijk zwanger bent\nWees extra voorzichtig met Busilvex:\nBusilvex is een krachtig cytotoxisch geneesmiddel dat een sterke afname van bloedcellen veroorzaakt.\nBij de aanbevolen dosis is dit het beoogde effect.\nTijdens de behandeling wordt u daarom nauwkeurig onder controle gehouden.\nNa het gebruik van Busilvex is er mogelijk een verhoogd risico op het later ontstaan van andere maligniteiten.\nWaarschuw uw arts in de volgende gevallen: â u hebt lever-, nier-, hart- of longklachten 26 â u hebt eerder epileptische aanvallen gehad â u gebruikt op dit moment andere geneesmiddelen\nNa de behandeling met busulfan kunt u mogelijk niet meer zwanger worden (onvruchtbaarheid).\nAls u zich zorgen maakt over het krijgen van kinderen, bespreek dit dan voor de behandeling met uw arts.\nBusilvex kan ook menopauzeklachten veroorzaken en bij pre-adolescente meisjes kan verhinderd worden dat de puberteit op gang komt.\nAan met Busilvex behandelde mannen wordt geadviseerd tijdens de behandeling en zes maanden daaropvolgend geen kinderen te verwekken.\nGebruik met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nBusilvex kan een wisselwerking hebben met andere geneesmiddelen.\nExtra voorzichtigheid is geboden als u itraconazol (bij bepaalde soorten infecties) of ketobemidon (een pijnstiller) gebruikt, want daardoor kunnen de bijwerkingen verergeren.\nWees voorzichtig met het gebruik van paracetamol gedurende 72 uur voorafgaand aan en tijdens de toediening van Busilvex.\nZwangerschap en borstvoeding\nWaarschuw uw arts als u zwanger bent, mogelijk zwanger bent of borstvoeding geeft voordat u met Busilvex wordt behandeld.\nVrouwen mogen tijdens de behandeling met Busilvex en 6 maanden daaropvolgend niet zwanger zijn.\nVrouwen dienen borstvoeding voorafgaand aan de behandeling met Busilvex te beëindigen.\nZorg voor een afdoende anticonceptie als een van beide partners wordt behandeld met Busilvex.\n3.\nHOE WORDT BUSILVEX GEBRUIKT\nDosering:\nBij volwassenen:\nDe dosis wordt berekend aan de hand van uw lichaamsgewicht.\nIn combinatie met cyclofosfamide is de aanbevolen dosis Busilvex bij volwassen patiënten 0,8 mg per kg lichaamsgewicht.\nBij pasgeboren, kinderen en adolescenten (0 tot 17 jaar):\nDe aanbevolen dosis Busilvex in combinatie met cyclofosfamide of melfalan is gebaseerd op uw lichaamsgewicht en ligt tussen 0,8 en 1,2 mg/kg.\nToediening:\nâ Busilvex wordt, na verdunning van de inhoud van één flacon, als centraal intraveneus infuus toegediend door een bevoegd geneeskundige.\nElke infusie duurt 2 uur. â Busilvex wordt elke 6 uur toegediend, gedurende 4 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de transplantatie.\nGeneesmiddelen die u voorafgaand aan Busilvex krijgt:\nVoordat u Busilvex krijgt, wordt u behandeld met\n27 â anticonvulsieve geneesmiddelen waarmee epileptische aanvallen worden voorkomen (fenytoïne of benzodiazepinen) en â anti-emetische geneesmiddelen die braken voorkomen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Busilvex bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nErnstige bijwerkingen:\nDe ernstigste bijwerkingen van de behandeling met Busilvex of de transplantatie kunnen de afname van de hoeveelheid circulerende bloedcellen (dit is een bedoeld effect van geneesmiddel en is de voorbereiding op het transplantatie-infuus), infectie, leveraandoeningen zoals afsluiting van een leverader, graft versus host disease (het transplantaat valt uw lichaam aan) en longcomplicaties omvatten.\nUw arts zal de bepaling van de bloedcellen en van de leverenzymen regelmatig controleren om afwijkingen te kunnen opsporen en behandelen.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):\nBloed: afname van de hoeveelheid circulerende bloedcellen (rode en witte) en bloedplaatjes.\nZenuwstelsel: slapeloosheid, angst, duizeligheid en depressie.\nVoeding en stofwisseling: gebrek aan eetlust, afname van de hoeveelheden magnesium, calcium, kalium en fosfaat in het bloed en verhoging van de bloedsuikerspiegel.\nHart: snellere hartslag, hogere of lagere bloeddruk, vasodilatatie (verwijde bloedvaten) en stolsels.\nAdemhaling: ademnood, afscheiding uit de neus (rhinitis), keelpijn, hoest, hikken, neusbloedingen, afwijkende ademgeluiden.\nMaag en darmen: misselijkheid, ontsteking van het slijmvlies van de mond, braken, buikpijn, diarree, verstopping, zuurbranden, anaal ongemak, vloeistof in de buik.\nLever: vergrote lever, geelzucht.\nHuid: uitslag, jeuk, haaruitval.\nSpieren en botten: pijn in de rug, spieren en gewrichten.\nNieren: verhoogde uitscheiding van creatinine, ongemak bij het plassen en minder plassen.\nAlgemeen: koorts, hoofdpijn, zwakte, koude rillingen, pijn, allergische reactie, oedeem, algemene pijn of ontsteking op de plaats van de injectie, pijn aan de borst, ontsteking van slijmvliezen.\nOnderzoeken: verhoogde leverenzymen, gewichtstoename.\nVaak voorkomende bijwerkingen (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers van de 100 patiënten):\nZenuwstelsel: verwarring.\nVoeding en stofwisseling: lage natriumspiegel in het bloed.\nHart: veranderingen en afwijkingen in het hartritme, vasthouden van vocht of ontsteking rond het hart, vermindering van het hartminuutvolume.\nAdemhaling: versnelde ademhaling, ademnood, alveolaire bloedingen, astma, collaps van kleine delen van de longen, vloeistof rond de longen.\nMaag en darmen: ontsteking van het slijmvlies van de slokdarm, verlamming van de darmen, bloedbraken.\nHuid:\nAfwijkend gekleurde huid, roodheid van de huid, vervellen van de huid.\nNieren: toename van de hoeveelheid stikstofcomponenten in het bloed, bloed in de urine, matig verminderde nierfunctie.\nSoms voorkomende bijwerkingen (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 patiënten) Zenuwstelsel: delirium, nervositeit, hallucinaties, agitatie, afwijkende hersenfuncties, hersenbloeding en epileptische aanvallen.\nHart: stolsels in de dijbeenslagader, trombose, extra hartslagen, langzamer slaan van het hart, diffuse lekkage van vloeistof uit de capillairen (kleine bloedvaten).\nAdemhaling: afname van de hoeveelheid zuurstof in het bloed.\nMaag en darmen: bloeding in de maag en/of de darmen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U BUSILVEX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n28 Gebruik Busilvex niet na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nâ Bewaren in een koelkast (2 ° C â 8 ° C).\nVerdunde oplossing:\nDe chemische en fysische stabiliteit na verdunning in glucose 5% of natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) is aangetoond gedurende 8 uur (inclusief infusietijd) na verdunning, indien bewaard bij 20 ° C ± 5 ° C of 12 uur na verdunning, indien bewaard bij 2 ° C â 8 ° C, gevolgd door 3 uur bewaren bij 20 ° C ± 5 ° C (inclusief infusietijd).\nNiet in de vriezer bewaren.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Busilvex\n- Het werkzame bestanddeel is busulfan.\nEén ml concentraat bevat 6 mg busulfan (60 mg in de\nflacon).\nNa verdunning: één ml oplossing bevat ongeveer 0,5 mg busulfan.\n- De andere bestanddelen zijn dimethylacetamide en macrogol 400\nHoe ziet Busilvex er uit en wat is de inhoud van de verpakking Busilvex is een concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie en wordt geleverd in kleurloze glazen flacons; elke flacon bevat 60 mg busulfan.\nVerdund is Busilvex een heldere kleurloze oplossing.\nBusilvex wordt geleverd in een doos met 8 flacons.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Pierre Fabre Médicament, place Abel Gance 45, F-92654 Boulogne Billancourt cedex Frankrijk\nFabrikant:\nPierre Fabre Médicament Production, site Aquitaine Pharm International Avenue du béarn F-64320 Idron Frankrijk\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in:\n< ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg\nBEREIDINGSHANDLEIDING\nBusilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Busulfan\nLees deze handleiding aandachtig door voordat Busilvex wordt bereid en toegediend.\n1.\nAFLEVERING 29 Busilvex wordt geleverd als heldere kleurloze oplossing in 10 ml flacons van helder glas (type I).\nVoorafgaand aan de toediening moet Busilvex worden verdund.\n2.\nAANBEVELING VOOR HET VEILIG VERWERKEN VAN HET MIDDEL\nWerk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelproducten tegen kanker.\nWerk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur m.b.v. een afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.\nNet als andere cytotoxische samenstellingen moeten Busilvex oplossingen voorzichtig worden verwerkt en bereid.\n- Aanbevolen wordt handschoenen en beschermende kleding te dragen.\n- Was huid of slijmvliezen onmiddellijk goed met water als Busilvex of een verdunde\nBusilvexoplossing daarmee in aanraking is gekomen.\nBerekening van de hoeveelheden te verdunnen Busilvex en oplosmiddel\nBusilvex moet voorafgaand aan het gebruik worden verdund met ofwel een 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie of een 5% glucoseoplossing voor injectie.\nDe hoeveelheid oplosmiddel dient 10 maal het volume Busilvex te zijn, zodat de eindconcentratie busulfan ongeveer 0,5 mg/ml bedraagt.\nDe toe te dienen hoeveelheid Busilvex en oplosmiddel worden als volgt berekend: voor een patiënt met een lichaamsgewicht van Y kg:\n⢠Hoeveelheid Busilvex:\nY (kg) x D (mg/kg) = A ml te verdunnen Busilvex 6 (mg/ml)\nY: lichaamsgewicht van de patiënt in kg D: dosis Busilvex (zie SKP rubriek 4.2)\n⢠Hoeveelheid oplosmiddel:\n(A ml Busilvex) x (10) = B ml oplosmiddel\nVoeg voor de bereiding van de eindoplossing voor intraveneuze infusie (A) ml Busilvex toe aan (B) ml oplosmiddel (natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucoseoplossing voor injectie 5%).\nBereiding van de intraveneuze oplossing voor infusie Busilvex dient bereid te worden door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met behulp van steriele transfertechnieken. ⢠Gebruik een spuit (niet van polycarbonaat) voorzien van een naald:\n-\nhet berekende volume Busilvex dient uit de flacon gezogen te worden,\n-\nde inhoud van de spuit dient in een intraveneuze zak (of spuit) overgebracht te worden die al de berekende hoeveelheid van het gekozen oplosmiddel bevat.\nBusilvex dient altijd aan het oplosmiddel toegevoegd te worden; voeg geen oplosmiddel toe aan Busilvex.\nBusilvex dient\n30 niet in een intraveneuze zak zonder natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie 5% gedaan te worden.\n⢠De verdunde oplossing dient goed gemengd te worden door deze meermaals te keren.\nNa verdunning bevat 1 ml van de oplossing voor intraveneuze infusie 0,5 mg busulfan.\nVerdunde Busilvex is een heldere kleurloze oplossing.\nInstructies voor gebruik\nSpoel de katheterslang voor en na elk infuus met ongeveer 5 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie (5%).\nHet overgebleven geneesmiddelproduct mag niet in de katheterslangen gespoeld worden, aangezien een snelle infusie van Busilvex niet onderzocht is en niet wordt aanbevolen.\nDe totale voorgeschreven dosis Busilvex dient in 2 uur toegediend te worden.\nGeringe hoeveelheden kunnen gedurende 2 uur worden toegediend met elektrische spuiten.\nIn dat geval moeten infuussets worden gebruikt met een gering eigen volume (0,3 - 0,6 ml) die voor het begin van het daadwerkelijke Busilvex-infuus gevuld zijn met oplossing van het geneesmiddelproduct; daarna moet gespoeld worden met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucose (5%) oplossing voor injectie.\nBusilvex dient niet samen met een andere intraveneuze oplossing in een infuus toegediend te worden.\nPolycarbonaat spuiten dienen niet in combinatie met Busilvex gebruikt te worden.\nUitsluitend voor enkelvoudig gebruik.\nEr mag uitsluitend een heldere oplossing worden gebruikt, zonder vaste deeltjes.\n3.\nPROCEDURE VOOR DE MANIER VAN VERWIJDEREN\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden afgevoerd volgens de lokale voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelproducten..\n31\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"busilvex"}}},{"rowIdx":61,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/698\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nBYETTA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Byetta?\nByetta is een oplossing voor injectie die de werkzame stof exenatide bevat.\nHet is verkrijgbaar als voorgevulde injectiepen die 5 of 10 microgram exenatide per dosis afgeeft.\nWanneer wordt Byetta voorgeschreven?\nByetta wordt met andere antidiabetica (metformine en/of sulfonylureumderivaten) gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes bij patiënten bij wie de bloedsuikerspiegels niet adequaat onder controle kunnen worden gebracht met de maximaal verdraagbare doses van de andere geneesmiddelen.\nType-2-diabetes wordt ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes genoemd.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Byetta gebruikt?\nByetta wordt toegediend door injectie onder de huid van het bovenbeen, de buik of de bovenarm met behulp van de injectiepen.\nDe pen wordt met een gebruikershandleiding geleverd.\nDe behandeling met Byetta moet worden gestart met een dosis van 5 microgram tweemaal daags gedurende ten minste één maand.\nDaarna kan de dosis worden verhoogd tot 10 microgram tweemaal daags.\nEen hogere dosis dan 10 microgram tweemaal daags wordt niet aanbevolen.\nDe eerste dosis van de dag wordt toegediend binnen één uur voor het ontbijt en de tweede dosis binnen één uur voor de avondmaaltijd.\nByetta mag nooit na een maaltijd worden toegediend.\nZorgvuldigheid moet worden betracht wanneer Byetta aan sulfonylureumderivaten wordt toegevoegd, aangezien er een risico van hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) bestaat.\nToevoeging van Byetta aan metformine gaat niet met dit risico gepaard.\nByetta mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierproblemen.\nPatiënten die met Byetta worden behandeld, moeten zich aan hun dieet en bewegingsprogrammaâ s blijven houden.\nDe veiligheid en werkzaamheid van Byetta is niet vastgesteld bij patiënten onder de 18 jaar.\nHoe werkt Byetta?\nType 2-diabetes is een aandoening waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline produceert om de suikerspiegel in het bloed onder controle te houden of waarbij het lichaam insuline niet effectief kan gebruiken.\nExenatide, het werkzame bestanddeel in Byetta, is een â incretinemimeticumâ.\nDit betekent\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. dat het op dezelfde manier werkt als incretines (in de darm geproduceerde hormonen): het verhoogt de hoeveelheid insuline die de alvleesklier in reactie op voedsel afgeeft.\nHierdoor wordt onder meer de bloedsuikerspiegel gereguleerd.\nHoe is Byetta onderzocht?\nDe werking van Byetta werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nByetta is onderzocht in vijf hoofdonderzoeken met bijna 2 400 patiënten.\nIn drie van deze onderzoeken werd Byetta vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) bij toediening als aanvullende behandeling bij patiënten die al metformine (336 patiënten), sulfonylureumderivaten (377 patiënten) of beide typen antidiabetica (733 patiënten) gebruikten.\nIn beide andere studies werd toevoeging van Byetta vergeleken met toevoeging van een insuline aan een bestaande behandeling met metformine en sulfonylureumderivaten.\nIn één studie werd Byetta vergeleken met insuline glargine (456 patiënten) en in de andere studie werd Byetta vergeleken met bifasische insuline (483 patiënten).\nIn alle studies was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid de verandering van het gehalte van een stof in het bloed die geglycosyleerd (versuikerd) hemoglobine (HbA1c) heet.\nUit de HbA1c- spiegels kan worden afgeleid hoe goed de bloedsuikerspiegel wordt gereguleerd.\nWelke voordelen bleek Byetta tijdens de studies te hebben?\nByetta was werkzamer dan placebo wat betreft verlaging van de HbA1c-spiegels wanneer het werd gebruikt in combinatie met andere antidiabetica.\nBij een dosis van 5 microgram tweemaal daags daalden de HbA1c-spiegels na 30 weken met 0,46 tot 0,66% en bij een dosis van 10 microgram tweemaal daags met 0,86 tot 0,91%.\nMet placebo werd weinig of geen effect waargenomen.\nByetta was even effectief als geïnjecteerde insuline.\nEen dosis van 10 microgram Byetta tweemaal daags verlaagde de HbA1c met 1,13% ten opzichte van 1,10% met insuline glargine na 6 maanden behandeling.\nIn de laatste studie verlaagde een dosis van 10 microgram Byetta tweemaal daags de HbA1c na een jaar met 1,01% ten opzichte van 0,86% met bifasische insuline.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Byetta in?\nIn klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen van Byetta (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) lage bloedsuikerspiegel (bij toepassing in combinatie met een sulfonylureumderivaat) misselijkheid, braken en diarree.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Byetta.\nByetta mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor exenatide of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nWaarom is Byetta goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Byetta in combinatie met metformine en/of sulfonylureumderivaten groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes die hun ziekte niet met de maximaal verdraagbare dosis van genoemde geneesmiddelen onder controle kunnen krijgen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Byetta.\nOverige informatie over Byetta:\nDe Europese Commissie heeft op 20 november 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Byetta verleend aan Eli Lilly Nederland B.V.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Byetta.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.\n2/2\nEU-nummer EU/1/06/362/001 EU/1/06/362/002 EU/1/06/362/003 EU/1/06/362/004\nFantasienaam BYETTA BYETTA BYETTA BYETTA\nSterkte 5 microgram 5 microgram 10 microgram 10 microgram\nFarmaceutische vorm Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie\nToedieningsweg subcutaan gebruik subcutaan gebruik subcutaan gebruik subcutaan gebruik\nVerpakking Voorgevulde pen (glas) Voorgevulde pen (glas) Voorgevulde pen (glas) Voorgevulde pen (glas)\nInhoud 1,2 ml 1,2 ml 2,4 ml 2,4 ml\nVerpakkingsgrootte 1 voorgevulde pen 3 voorgevulde pennen 1 voorgevulde pen 3 voorgevulde pennen\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBYETTA, 5 microgram, oplossing voor injectie, voorgevulde pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke dosis bevat 5 microgram (µg) synthetische exenatide in 20 microliter (µl), (0,25 mg exenatide per ml).\nHulpstoffen:\nElke dosis bevat 44 µg metacresol.\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium per dosis, d.w.z. in essentie â natrium-vrijâ.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie, voorgevulde pen.\nHeldere, kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBYETTA is geïndiceerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat bij patiënten bij wie geen adequate glykemische controle werd bereikt bij maximaal verdraagbare doseringen van deze orale behandelingen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nTer verbetering van de verdraagbaarheid dient behandeling met BYETTA te worden gestart met 5 μ g exenatide per dosis tweemaal daags gedurende ten minste één maand.\nDe dosis van exenatide kan voor verdere verbetering van de glykemische controle vervolgens worden verhoogd tot 10 μ g tweemaal daags.\nDoseringen hoger dan 10 μ g tweemaal daags worden niet aanbevolen.\nBYETTA is zowel beschikbaar als een 5 μ g of een 10 μ g exenatide per dosis voorgevulde pen.\nBYETTA kan worden toegediend op elk gewenst moment binnen de 60 minuten voorafgaand aan de ochtend- en avondmaaltijd (of de twee hoofdmaaltijden, met daartussen een interval van ongeveer 6 uur of langer).\nBYETTA mag niet na een maaltijd worden toegediend.\nAls er een injectie is vergeten, dient de behandeling met de volgende geplande dosis te worden voortgezet.\nElke dosis moet subcutaan in de dij, buik of bovenarm worden geïnjecteerd.\nBYETTA wordt aanbevolen voor gebruik door patiënten met diabetes mellitus type 2 die al metformine en/of een sulfonylureumderivaat krijgen.\nWanneer BYETTA wordt toegevoegd aan behandeling met metformine, kan de huidige dosis metformine worden voortgezet aangezien geen verhoogd risico van hypoglykemie wordt verwacht in vergelijking met metformine alleen.\nWanneer BYETTA wordt toegevoegd aan behandeling met een sulfonylureumderivaat, moet een verlaging van de dosis sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico van hypoglykemie te verlagen (zie rubriek 4.4.).\n2 De dosering van BYETTA hoeft niet dagelijks aangepast te worden op basis van zelfcontrole van bloedglucosewaarden.\nEchter, het zelf meten van de bloedglucose kan nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat aan te passen.\nEr is beperkte ervaring met de combinatie van BYETTA met thiazolidinedionen (zie rubriek 5.1).\nSpecifieke patiëntgroepen Ouderen BYETTA dient voorzichtig gebruikt te worden.\nDe dosisverhoging van 5 μ g naar 10 μ g dient met conservatief beleid te gebeuren bij patiënten ouder dan 70 jaar.\nDe klinische ervaring met patiënten ouder dan 75 jaar is erg beperkt.\nPatiënten met nierinsufficiëntie Er is geen doseringsaanpassing van BYETTA noodzakelijk voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 - 80 ml/min).\nBij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring:\n30 â 50 ml/min) moet de dosisverhoging van 5 µg naar 10 µg voorzichtig worden uitgevoerd (zie rubriek 5.2).\nBYETTA wordt niet aanbevolen voor gebruik door patiënten met terminale nierziekte of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).\nPatiënten met leverfunctiestoornis Er is geen doseringsaanpassing van BYETTA nodig bij patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).\nKinderen en adolescenten De veiligheid en effectiviteit van exenatide is niet vastgesteld bij patiënten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBYETTA mag niet worden gebruikt door patiënten met type 1 diabetes mellitus of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.\nBYETTA mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 2 diabetes mellitus die insuline behandeling nodig hebben als gevolg van disfunctie van de bètacellen.\nIntraveneuze of intramusculaire injectie van BYETTA wordt niet aanbevolen.\nBij patiënten met terminale nierziekte die worden gedialyseerd, namen de frequentie en ernst van ongewenste gastro-intestinale effecten toe bij toediening van enkelvoudige doses BYETTA 5 μ g.\nBYETTA wordt niet aanbevolen voor gebruik door patiënten met terminale nierziekte of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).\nDe klinische ervaring bij patiënten met matige nierinsufficiëntie is erg beperkt.\nEr zijn zeldzame, spontaan gemelde voorvallen van een veranderde nierfunctie geweest, waaronder een toegenomen serumkreatinine, nierinsufficiëntie, verslechterd chronisch nierfalen en acuut chronisch nierfalen, waarbij soms hemodialyse nodig was.\nSoms betrof dit patiënten die voorvallen ondervonden die invloed kunnen hebben op de hydratatie, waaronder misselijkheid, overgeven, en/of diarree en/of die geneesmiddelen gebruikten waarvan bekend is dat deze de nierfunctie/hydratatiestatus beïnvloeden.\nGelijktijdig gebruikte middelen waren angiotensine- omzettend enzymremmers, angiotensine-II antagonisten, niet-steroïde anti-inflammatoire\n3 geneesmiddelen en diuretica.\nOmkeerbaarheid van de veranderde nierfunctie is waargenomen bij ondersteunende behandeling en het staken van het gebruik van middelen die mogelijk de oorzaak waren, waaronder BYETTA.\nBYETTA is niet onderzocht bij patiënten met ernstige ziekte van het maagdarmstelsel, waaronder gastroparese.\nHet gebruik van BYETTA gaat vaak gepaard met gastro-intestinale bijwerkingen, waaronder misselijkheid, braken en diarree.\nDaarom wordt het gebruik van BYETTA niet aanbevolen bij patiënten met ernstige gastro-intestinale ziekte.\nEr zijn zeldzame, spontaan gemelde voorvallen van acute pancreatitis geweest.\nPatiënten dienen geïnformeerd te worden over de karakteristieke kenmerken van acute pancreatitis: aanhoudende, ernstige abdominale pijn.\nGenezing van pancreatitis is waargenomen bij ondersteunende behandeling.\nAls er een vermoeden van pancreatitis is, dient het gebruik van BYETTA en andere mogelijk verdachte geneesmiddelen gestaakt te worden.\nHet gelijktijdige gebruik van BYETTA met insuline, derivaten van D-fenylalanine (meglitiniden) of alfaglucosidaseremmers is niet onderzocht en kan niet worden aanbevolen.\nDe ervaring bij patiënten met BMI ⤠25 is beperkt.\nDit geneesmiddel bevat metacresol, wat allergische reacties kan veroorzaken.\nHypoglykemie Bij gebruik van BYETTA in combinatie met een sulfonylureumderivaat was de incidentie van hypoglykemie hoger dan bij placebo in combinatie met een sulfonylureumderivaat.\nIn klinische studies hadden patiënten met lichte nierinsufficiëntie die een combinatie met een sulfonylureumderivaat kregen, een verhoogd optreden van hypoglykemie vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie.\nOm het risico van hypoglykemie bij gebruik van een sulfonylureumderivaat te verlagen, dient verlaging van de dosis van het sulfonylureumderivaat te worden overwogen.\nInteracties Het vertragende effect van BYETTA op de maaglediging kan de mate en snelheid van de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen.\nBYETTA dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten die orale geneesmiddelen krijgen waarvoor snelle gastro-intestinale absorptie noodzakelijk is en geneesmiddelen met een smalle therapeutische ratio.\nSpecifieke aanbevelingen betreffende de inname van deze geneesmiddelen in relatie tot BYETTA worden gegeven in rubriek 4.5.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nHet vertragende effect van BYETTA op de maaglediging kan de mate en snelheid van de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen.\nPatiënten die geneesmiddelen krijgen met een smalle therapeutische ratio of geneesmiddelen die zorgvuldige klinische controle vereisen, moeten nauwlettend worden gevolgd.\nDeze geneesmiddelen dienen op een gestandaardiseerde manier te worden ingenomen in relatie tot de BYETTA-injectie.\nAls dergelijke geneesmiddelen met voedsel moeten worden ingenomen, moet patiënten worden geadviseerd deze, indien mogelijk, in te nemen met een maaltijd waarbij BYETTA niet wordt toegediend.\nVoor orale geneesmiddelen die voor de werkzaamheid hoofdzakelijk afhankelijk zijn van drempelconcentraties, zoals antibiotica, moet patiënten worden geadviseerd deze geneesmiddelen ten minste 1 uur voor de BYETTA-injectie in te nemen.\nHet is niet aannemelijk dat BYETTA enig klinisch relevant effect heeft op de farmacokinetiek van metformine of sulfonylureumderivaten.\nDaarom is er geen beperking nodig van het tijdstip waarop deze geneesmiddelen dienen te worden ingenomen in relatie tot de BYETTA-injectie.\n4 Maagsapresistente recepturen die bestanddelen bevatten die gevoelig zijn voor degradatie in de maag, zoals protonpompremmers, dienen tenminste 1 uur vóór of meer dan 4 uur ná injectie met BYETTA ingenomen te worden.\nParacetamol Paracetamol werd gebruikt als een modelgeneesmiddel voor de beoordeling van het effect van exenatide op de maaglediging.\nWanneer 1000 mg paracetamol werd toegediend met 10 µg BYETTA (0 uur) en 1 uur, 2 uur en 4 uur na injectie van BYETTA, nam de AUC van paracetamol af met respectievelijk 21%, 23%, 24% en 14%, daalde de Cmax met respectievelijk 37%, 56%, 54% en 41%, en nam de tmax toe van 0,6 uur in de controleperiode tot respectievelijk 0,9 uur, 4,2 uur, 3,3 uur en 1,6 uur.\nAUC, Cmax en tmax van paracetamol veranderden niet significant wanneer paracetamol 1 uur vóór injectie van BYETTA werd toegediend.\nGebaseerd op deze onderzoeksresultaten is er geen dosisaanpassing vereist voor paracetamol.\nHMG-CoA-reductaseremmers AUC en Cmax van lovastatine werden met respectievelijk ongeveer 40% en 28% verlaagd, en Tmax werd met ongeveer 4 uur vertraagd wanneer BYETTA (10 μ g tweemaal daags) gelijktijdig met een enkelvoudige dosis lovastatine (40 mg) werd toegediend in vergelijking met toediening van alleen lovastatine.\nIn de 30 weken durende placebogecontroleerde klinische onderzoeken ging gelijktijdig gebruik van BYETTA en HMG-CoA-reductaseremmers niet gepaard met consistente veranderingen in lipidenprofielen (zie rubriek 5.1).\nHoewel er geen vooraf vastgestelde aanpassing van de dosis nodig is, dient men bedacht te zijn op mogelijke veranderingen in LDL-C of totaal cholesterol.\nLipidenprofielen dienen regelmatig gecontroleerd te worden.\nDigoxine, lisinopril en warfarine Een vertraging in Tmax van ongeveer 2 uur werd waargenomen wanneer digoxine, lisinopril of warfarine 30 min. na exenatide werd toegediend.\nEr werden geen klinisch relevante effecten op Cmax of AUC waargenomen.\nEchter, sinds de marktintroductie, is verhoogd INR gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik van warfarine en BYETTA.\nINR dient regelmatig gecontroleerd te worden bij aanvang en dosisverhoging van de BYETTA behandeling bij patiënten die warfarine en/of cumarinederivaten krijgen (zie rubriek 4.8).\nEthinyl estradiol en levonorgestrel De toediening van een combinatie van orale anticonceptiva (30 μ g ethinyl estradiol plus 150 μ g levonorgestrel) één uur voor BYETTA (10 μ g BID) gaf geen veranderingen in de AUC, Cmax of de Cmax van zowel ethinylestradiol als levonorgestrel.\nToediening van orale anticonceptiva 30 minuten na BYETTA had geen effect op de AUC, maar resulteerde in een vermindering van de Cmax van ethinylestradiol met 45% en de Cmax van levonorgestrel met 41% en een vertraging van de Tmax van 2 tot 4 uur door een vertraagde maaglediging.\nDe vermindering van de Cmax is van beperkte klinische relevantie en een dosisaanpassing van orale anticonceptiva is niet nodig.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van BYETTA bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nBYETTA dient niet door zwangere vrouwen te worden gebruikt en het gebruik van insuline wordt aanbevolen.\nIndien een patiënt zwanger wenst te worden of indien zwangerschap optreedt, dient behandeling met BYETTA te worden gestaakt.\nHet is niet bekend of exenatide bij de mens overgaat in de moedermelk.\nBYETTA mag niet worden gebruikt wanneer borstvoeding wordt gegeven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer BYETTA wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat moet patiënten worden geadviseerd voorzorgen te nemen om hypoglykemie\n5 tijdens het besturen van voertuigen/deelname aan het verkeer en het gebruik van machines te voorkomen.\n4.8 Bijwerkingen\nIn tabel 1 staan de bijwerkingen die zijn gemeld tijdens fase-3-onderzoeken.\nDe tabel vermeldt bijwerkingen die optraden met een incidentie van ⥠5% en zich vaker voordeden bij met BYETTA behandelde patiënten dan bij patiënten behandeld met insuline of placebo.\nDe tabel vermeldt tevens bijwerkingen die optraden met een incidentie van ⥠1% en met een statistisch significant hogere en/of ⥠2 maal zo hoge incidentie bij met BYETTA behandelde patiënten dan bij patiënten behandeld met insuline of placebo.\nDe reacties zijn hieronder weergegeven als MedDRA-voorkeursterm per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.\nPatiëntfrequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10) en vaak (⥠1/100, < 1/10).\nTabel 1:\nBijwerkingen gemeld in langlopende gecontroleerde fase-3-onderzoeken1\nTermen voor orgaansysteem/bijwerking\nFrequentie van optreden\nReacties\nVaak\nZeer vaak\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie (met metformine en een sulfonylureumderivaat) 2\nX\nHypoglykemie (met een sulfonylureumderivaat)\nX\nVerminderde eetlust Zenuwstelselaandoeningen\nX\nHoofdpijn 2 Duizeligheid Maagdarmstelselaandoeningen\nX X\nMisselijkheid Braken Diarree Dyspepsie Buikpijn Gastro-oesofageale refluxziekte Abdominale distensie Huid- en onderhuidaandoeningen\nX X X X\nX X X\nHyperhidrose 2 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nX\nSchrikachtigheid 2\nX\nAsthenie\nX\nN = 1788 met BYETTA behandelde intent-to-treat (ITT) - patiënten.\n1 Gegevens afkomstig van comparatorgecontroleerde fase-3-onderzoeken versus placebo, insuline glargine of 30% oplosbaar insuline aspart / 70% insuline aspart protamine in kristallijne vorm (bifasisch insuline aspart) waarin de patiënten naast BYETTA of een comparator metformine, thiazolidinedionen of sulfonylureumderivaten kregen toegediend.\n2 In met insuline als comparator gecontroleerde onderzoeken waarin metformine en een sulfonylureumderivaat gelijktijdig werden toegediend, was voor patiënten behandeld met insuline en BYETTA de incidentie ten aanzien van deze bijwerkingen vergelijkbaar.\n6 Hypoglykemie In onderzoek met patiënten die behandeld werden met BYETTA en een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine), was het optreden van hypoglykemie toegenomen in vergelijking tot placebo (23,5% en 25,2% versus 12,6% en 3,3%) en bleek afhankelijk van de dosering van zowel BYETTA als het sulfonylureum.\nDe meeste episodes van hypoglykemie waren licht tot matig in intensiteit en alle verdwenen na orale toediening van carbohydraat.\nMisselijkheid De meest gemelde bijwerking was misselijkheid.\nVan de patiënten behandeld met 5 µg of 10 µg BYETTA maakte over het algemeen 40 â 50% melding van ten minste één episode van misselijkheid.\nDe meeste episoden van misselijkheid waren licht tot matig van aard en traden dosisafhankelijk op.\nBij voortzetting van de behandeling namen bij de meeste patiënten die in eerste instantie last hadden van misselijkheid, de frequentie en ernst hiervan af.\nDe incidentie van terugtrekking uit de langlopende gecontroleerde onderzoeken (16 weken of langer) in verband met bijwerkingen was 8% voor patiënten behandeld met BYETTA, 3% voor patiënten behandeld met placebo en 1% voor patiënten behandeld met insuline.\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten behandeld met BYETTA die leidden tot terugtrekking waren misselijkheid (4% van de patiënten) en braken (1%).\nVan de patiënten behandeld met placebo of insuline trok < 1% zich terug in verband met misselijkheid of braken.\nNa 82 weken werden gedurende de open-label-extensie-onderzoeken vergelijkbare typen bijwerkingen waargenomen bij met BYETTA behandelde patiënten als bij de controletrials.\nReacties op de injectieplaats Reacties op de injectieplaats zijn gemeld bij ongeveer 5,1% van de proefpersonen die BYETTA kregen in langlopende (16 weken of langer) gecontroleerde onderzoeken.\nDeze reacties waren doorgaans licht van aard en leidden gewoonlijk niet tot stopzetting van BYETTA.\nImmunogeniciteit Overeenkomstig de potentieel immunogene eigenschappen van geneesmiddelen op basis van eiwitten en peptiden kunnen patiënten na behandeling met BYETTA antilichamen tegen exenatide ontwikkelen.\nBij de meeste patiënten die antilichamen ontwikkelen, dalen de antilichaamtiters na verloop van tijd en blijven laag gedurende de 82 weken.\nOver het geheel genomen was het percentage antilichaampositieve patiënten in de verschillende klinische onderzoeken consistent.\nBij patiënten die antilichamen tegen exenatide ontwikkelden, kwamen de aantallen en typen bijwerkingen overeen met die van degenen zonder antilichamen tegen exenatide.\nIn de drie placebogecontroleerde onderzoeken had bij 30 weken (n = 963) 38% van de patiënten lage titers van antilichamen tegen exenatide.\nIn deze groep was de mate van glykemische controle (HbA1c) over het algemeen vergelijkbaar met die bij degenen zonder antilichaamtiters.\nNog eens 6% van de patiënten had hogere antilichaamtiters bij 30 weken.\nOngeveer de helft van deze 6% (3% van het totale aantal patiënten dat BYETTA in de gecontroleerde onderzoeken kreeg toegediend) had geen duidelijke glykemische respons op BYETTA; de rest had een glykemische respons die overeenkwam met die van patiënten zonder antilichamen.\nIn twee met insuline als comparator gecontroleerde onderzoeken (n = 475) werden vergelijkbare werkzaamheid en bijwerkingen waargenomen bij met BYETTA behandelde patiënten met en zonder antilichaamtiters.\nOnderzoek van antilichaampositieve monsters van één langlopend niet-gecontroleerd onderzoek liet geen significante kruisreactiviteit zien met soortgelijke endogene peptiden (glucagon of GLP-1).\nSpontane meldingen Sinds de marktintroductie van BYETTA zijn de volgende additionele bijwerkingen gemeld:\nImmuunsysteemaandoeningen: anafylactische reactie, zeer zelden.\n7 Voedings- en stofwisselingsstoornissen: uitdroging, in het algemeen als gevolg van misselijkheid, braken, en/of diarree.\nZenuwstelselaandoeningen: stoornis in de smaakgewaarwording, slaperigheid.\nMaagdarmstelselaandoeningen: ructus, obstipatie, flatulentie, acute pancreatitis (zie rubriek 4.4).\nNier-en urinewegstoornissen: veranderde nierfunctie, waaronder acuut nierfalen, verslechterd chronisch nierfalen, nierinsufficiëntie, toegenomen serumkreatinine (zie rubriek 4.4).\nHuid- en onderhuidaandoeningen: vlekkerige of pukkelvormige huiduitslag, jeuk, urticaria, angioneurotisch-oedeem,\nOnderzoeken: international normalised ratio (INR) verhoogd met gelijktijdig gebruik van warfarine, in sommige rapportages geassocieerd met bloedingen (zie rubriek 4.5).\n4.9 Overdosering\nKlachten en verschijnselen van een overdosis kunnen onder meer zijn ernstige misselijkheid, ernstig braken en snel dalende bloedglucoseconcentraties.\nIn geval van een overdosis moet de aangewezen ondersteunende behandeling (mogelijk parenteraal) worden gestart afhankelijk van de klinische klachten en verschijnselen van de patiënt.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, met uitzondering van insulines, ATC-code:\nA10BX04.\nWerkingsmechanisme Exenatide is een incretinemimeticum dat een aantal antihyperglykemische werkingen vertoont van glucagonachtig peptide-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1).\nDe aminozuurvolgorde van exenatide overlapt gedeeltelijk die van humaan GLP-1.\nHet is aangetoond dat exenatide in vitro bindt aan de bekende humane GLP-1-receptor en deze activeert; het werkingsmechanisme ervan wordt gemedieerd door cyclisch AMP en/of andere intracellulaire signaleringsroutes.\nExenatide verhoogt de secretie van insuline door pancreatische bètacellen op een glucose-afhankelijke basis.\nAls bloedglucoseconcentraties dalen, neemt de insulineafgifte af.\nWanneer exenatide werd gebruikt in combinatie met metformine alleen, werd geen toename in het optreden van hypoglykemie gezien in vergelijking tot placebo in combinatie met metformine.\nDit zou veroorzaakt kunnen worden door het glucose-afhankelijke insulinotropisch mechanisme (zie rubriek 4.4).\nExenatide onderdrukt de glucagonafgifte, waarvan bekend is dat deze veel te hoog is bij type 2 diabetes.\nLagere glucagonconcentraties leiden tot verminderde hepatische glucoseafgifte.\nEchter exenatide vermindert niet de normale glucagonrespons en andere hormonale reacties op hypoglykemie.\nExenatide vertraagt de maaglediging waardoor de snelheid van opname van de maaltijdafkomstige glucose in het bloed afneemt.\nFarmacodynamische effecten BYETTA verbetert de glykemische controle door middel van de onmiddellijke en langdurige effecten van verlaging van zowel de postprandiale als nuchtere glucoseconcentraties bij patiënten met type 2 diabetes.\n8 Klinische werkzaamheid De klinische onderzoeken bestonden uit 3945 proefpersonen (2997 behandeld met exenatide), 56% mannen en 44% vrouwen, 319 proefpersonen (230 behandeld met exenatide) waren ⥠70 jaar oud en 34 proefpersonen (27 behandeld met exenatide) waren ⥠75 jaar oud.\nBYETTA verlaagde het HbA1c en lichaamsgewicht bij patiënten die gedurende 30 weken werden behandeld in drie placebogecontroleerde onderzoeken, ongeacht of BYETTA werd toegevoegd aan metformine, een sulfonylureumderivaat of een combinatie van beide.\nDeze verlagingen van HbA1c werden doorgaans waargenomen op 12 weken na aanvang van de behandeling.\nZie tabel 2.\nIn de groep van patiënten met 10 µg tweemaal daags die beide placebogecontroleerde onderzoeken en de niet- gecontroleerde extensie voltooiden (n = 137) hield de daling van HbA1c aan en bleef het gewichtsverlies doorgaan gedurende ten minste 82 weken.\nTabel 2:\nDe gecombineerde resultaten van de 30 weken durende placebogecontroleerde onderzoeken (intent-to-treat patiënten)\nPlacebo\nBYETTA 5µg tweemaal daags\nBYETTA 10µg tweemaal daags\nN Uitgangswaarde HbA1c (%) HbA1c (%) verandering t.o.v. uitgangswaarde\n483 8,48 0,08\n480 8,42 -0,59\n483 8,45 -0,89\nDeel van de patiënten (%) die een HbA1c bereikten lager dan 7%\n7,9\n25,3\n33,6\nDeel van de patiënten (%) die een HbA1c bereikten lager dan 7% (patiënten die onderzoek voltooiden)\n10,0\n29,6\n38,5\nUitgangswaarde gewicht (kg) Verandering van gewicht t.o.v. uitgangswaarde (kg)\n99,26 -0,65\n97,10 -1,41\n98,11 -1,91\nIn een 16 weken durend placebo-gecontroleerd onderzoek, werd BYETTA (n=121) of placebo (n=112) toegevoegd aan de bestaande thiazolidinedionbehandeling, met of zonder metformine.\nBYETTA (5 µg tweemaal daags gedurende 4 weken, gevolgd door 10 µg tweemaal daags) bereikte een statistisch significante afname t.o.v. uitgangswaarde HbA1c in vergelijking met placebo (-0,8% versus +0,1%) evenals een significante afname van het lichaamsgewicht (-1,5 versus -0,2 kg).\nWanneer BYETTA werd gebruikt in combinatie met een thiazolidinedion was de frequentie van optreden van hypoglykemie vergelijkbaar met dat van placebo in combinatie met een thiazolidinedion.\nDe ervaring bij patiënten > 65 jaar en bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.\nIn insuline-comparator onderzoeken, verbeterde BYETTA (5 µg tweemaal daags gedurende 4 weken, gevolgd door 10 µg tweemaal daags) in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat significant (statistisch en klinisch) de glykemische controle zoals gemeten d.m.v.\nHbA1c daling.\nDit behandelingseffect was vergelijkbaar met dat van insuline glargine in een 26 weken durend onderzoek (gemiddelde insulinedosis 24,9 IE/dag met een spreiding van 4-95 IE/dag aan het einde van het onderzoek) en bifasisch insuline aspart in een 52 weken durend onderzoek (gemiddelde insulinedosis 24,4 IE/dag met een spreiding van 3-78 IE/dag, aan het einde van het onderzoek).\nBYETTA verlaagde het HbA1c van 8,21 (n=228) en 8,6% (n=222) met 1,13 en 1,01% terwijl insuline glargine dit verlaagde van 8,24 (n=227) met 1,10% en bifasisch insuline aspart van 8,67 (n=224) met 0,86%.\nGewichtsverlies vanaf het oorspronkelijke lichaamsgewicht van 2,3 kg (2,6%) werd bereikt met BYETTA in de 26 weken durende studie en een verlies van 2,5 kg (2,7%) in de 52 weken durende studie terwijl behandeling met insuline werd geassocieerd met gewichtstoename.\nVerschillen in de behandeling (BYETTA minus comparator) waren -4,1 kg in de 26 weken durende studie en -5,4 kg in de 52 weken durende studie.\nIn insuline comparator onderzoeken lieten 7-punts zelfbepaalde bloedglucoseprofielen (vóór en na de maaltijden en om 3 uur â s nachts) significant afgenomen\n9 glucosewaarden zien vergeleken bij insuline in de postprandiale perioden na BYETTA-injectie.\nDe bloedglucosewaarden voor de maaltijd waren over het algemeen lager bij patiënten die insuline namen in vergelijking tot BYETTA.\nGemiddelde dagelijkse bloedglucosewaarden waren vergelijkbaar voor BYETTA en insuline.\nIn deze studies was het optreden van hypoglykemie vergelijkbaar voor BYETTA en insulinebehandeling.\nBYETTA heeft geen nadelige effecten op lipidenparameters laten zien.\nEen trend van een afname van de triglyceriden is waargenomen bij gewichtsverlies.\nKlinische onderzoeken met BYETTA duidden op een verbeterde bètacelfunctie aan de hand van maten als de beoordeling met het homeostasemodel van de bètacelfunctie (homeostasis model assessment for beta-cell function, HOMA-B) en de pro-insuline/insulineratio.\nEen farmacodynamisch onderzoek bij patiënten met type 2 diabetes (n=13) liet een herstel zien van eerste fase insuline secretie en verbeterde tweede fase insuline secretie als respons op een intraveneuze bolus van glucose.\nEen afname in het lichaamsgewicht werd geconstateerd bij patiënten behandeld met BYETTA onafhankelijk van het optreden van misselijkheid hoewel de afname groter was in de groep met misselijkheid (gemiddelde afname 2,4 kg versus 1,7 kg) in de lange termijn gecontroleerde onderzoeken t/m 52 weken.\nToediening van exenatide heeft aangetoond de voedselinname te verlagen als gevolg van verminderde eetlust en verhoogde verzadiging.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Na subcutane toediening aan patiënten met type 2 diabetes bereikt exenatide mediane piekplasmaconcentraties in 2 uur.\nDe gemiddelde piekconcentratie van exenatide (Cmax) bedroeg 211 pg/ml en de algehele gemiddelde oppervlakte onder de curve (AUC0-oneindig) bedroeg 1036 pg ⢠h/ml na subcutane toediening van een 10 μ g dosis exenatide.\nBlootstelling aan exenatide nam proportioneel toe binnen het therapeutische dosisbereik van 5 μ g tot 10 μ g.\nEen vergelijkbare blootstelling wordt bereikt met subcutane toediening van exenatide in de buik, dij of arm.\nVerdeling Het gemiddelde verdelingsvolume van exenatide na subcutane toediening van een enkelvoudige dosis exenatide bedraagt 28 l.\nAfbraak en eliminatie Uit niet-klinische onderzoeken is gebleken dat exenatide hoofdzakelijk wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie met daaropvolgende proteolytische afbraak.\nIn klinische onderzoeken bedroeg de gemiddelde klaring van exenatide 9 l/uur en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedraagt 2,4 uur.\nDeze farmacokinetische kenmerken van exenatide zijn onafhankelijk van de dosis.\nSpeciale populaties Patiënten met nierinsufficiëntie Bij patiënten met lichte (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min) was de klaring van exenatide licht verminderd in vergelijking met de klaring bij personen met normale nierfunctie (afname met 13% bij lichte en met 36% bij matige nierinsufficiëntie).\nDe klaring was significant verminderd met 84% bij patiënten met terminale nierziekte die werden gedialyseerd (zie rubriek 4.2).\nPatiënten met leverinsufficiëntie Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.\nExenatide wordt voornamelijk geklaard door de nier; daarom heeft leverfunctiestoornis waarschijnlijk geen invloed op de exenatideconcentraties in het bloed.\nGeslacht en ras Geslacht en ras hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van exenatide.\n10 Ouderen Gegevens bij ouderen zijn beperkt, maar duiden niet op opvallende veranderingen in blootstelling aan exenatide bij een hogere leeftijd tot ongeveer 75 jaar.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens voor patiënten > 75 jaar.\nKinderen en adolescenten In een farmacokinetische studie met enkelvoudige dosering bij 13 patiënten met type 2 diabetes tussen de 12 en 16 jaar, resulteerde de toediening van exenatide (5 μ g) in een iets lagere gemiddelde AUC (16% lager) en Cmax (25% lager) vergeleken met die zijn waargenomen bij volwassen patiënten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele onderzoeken op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering of genotoxiciteit.\nBij vrouwtjesratten die 2 jaar exenatide kregen, werd een verhoogde incidentie van goedaardige C- celadenomaâ s in de schildklier waargenomen bij de hoogste dosis, 250 µg/kg/dag, een dosis die een plasmablootstelling aan exenatide opleverde die 130 maal de klinische blootstelling bij de mens is.\nDeze incidentie was niet statistisch significant bij aanpassing voor overleving.\nEr was geen tumorigene respons bij mannetjesratten of bij muizen van beide geslachten.\nOnderzoeken bij dieren duidden niet op directe schadelijke effecten ten aanzien van vruchtbaarheid of zwangerschap.\nHoge doses exenatide in de periode halverwege de zwangerschapsduur hadden effect op het skelet en verminderden de foetusgroei bij muizen en bij konijnen.\nNeonatale groei bleef achter bij muizen die aan hoge doses waren blootgesteld aan het eind van de zwangerschapsduur en tijdens de lactatieperiode.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nmetacresol mannitol ijsazijnzuur natriumacetaattrihydraat water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid van pen in gebruik:\n30 dagen.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C) Niet in de vriezer bewaren.\nBij gebruik Bewaren beneden 25 ° C.\n11 De pen mag niet worden bewaard met de naald erop bevestigd.\nPlaats de dop terug op de pen om te beschermen tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nEen type-I glazen patroon met een (bromobutyl) rubber zuiger, rubber schijf en aluminium verzegeling.\nElke patroon is gemonteerd in een wegwerppen-injector (pen).\nElke voorgevulde pen bevat 60 doses van de steriel bewaarde oplossing (ca.\n1,2 ml).\nVerpakkingsgrootten van 1 en 3 pennen.\nHet kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nInjectienaalden zijn niet bijgesloten.\nDe volgende zijn voorbeelden van wegwerpnaalden die gebruikt kunnen worden voor de BYETTA pen:\n29, 30 of 31 gauge (diameter 0,25 â 0,33 mm) en 12,7, 8 of 5 mm lengte.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies.\nDe patiënt moet instructie krijgen om na elke injectie de naald weg te gooien.\nAlles van het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik BYETTA dient door één enkel persoon gebruikt te worden.\nDe instructies voor gebruik van de pen, ingesloten bij de bijsluiter, dienen zorgvuldig gevolgd te worden.\nDe pen wordt bewaard zonder de naald.\nBYETTA dient niet gebruikt te worden indien er deeltjes zichtbaar zijn of indien de oplossing troebel en/of gekleurd is.\nBYETTA dat bevroren is geweest, mag niet gebruikt worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/362/001 â 2\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n20 november 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n12 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBYETTA, 10 microgram, oplossing voor injectie, voorgevulde pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke dosis bevat 10 microgram (µg) synthetische exenatide in 40 microliter (µl), (0,25 mg exenatide per ml).\nHulpstoffen:\nElke dosis bevat 88 µg metacresol.\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium per dosis, d.w.z. in essentie â natrium-vrijâ.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie, voorgevulde pen.\nHeldere, kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBYETTA is geïndiceerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat bij patiënten bij wie geen adequate glykemische controle werd bereikt bij maximaal verdraagbare doseringen van deze orale behandelingen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nTer verbetering van de verdraagbaarheid dient behandeling met BYETTA te worden gestart met 5 μ g exenatide per dosis tweemaal daags gedurende ten minste één maand.\nDe dosis van exenatide kan voor verdere verbetering van de glykemische controle vervolgens worden verhoogd tot 10 μ g tweemaal daags.\nDoseringen hoger dan 10 μ g tweemaal daags worden niet aanbevolen.\nBYETTA is zowel beschikbaar als een 5 μ g of een 10 μ g exenatide per dosis voorgevulde pen.\nBYETTA kan worden toegediend op elk gewenst moment binnen de 60 minuten voorafgaand aan de ochtend- en avondmaaltijd (of de twee hoofdmaaltijden, met daartussen een interval van ongeveer 6 uur of langer).\nBYETTA mag niet na een maaltijd worden toegediend.\nAls er een injectie is vergeten, dient de behandeling met de volgende geplande dosis te worden voortgezet.\nElke dosis moet subcutaan in de dij, buik of bovenarm worden geïnjecteerd.\nBYETTA wordt aanbevolen voor gebruik door patiënten met diabetes mellitus type 2 die al metformine en/of een sulfonylureumderivaat krijgen.\nWanneer BYETTA wordt toegevoegd aan behandeling met metformine, kan de huidige dosis metformine worden voortgezet aangezien geen verhoogd risico van hypoglykemie wordt verwacht in vergelijking met metformine alleen.\nWanneer BYETTA wordt toegevoegd aan behandeling met een sulfonylureumderivaat, moet een verlaging van de dosis sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico van hypoglykemie te verlagen (zie rubriek 4.4.).\n13 De dosering van BYETTA hoeft niet dagelijks aangepast te worden op basis van zelfcontrole van bloedglucosewaarden.\nEchter, het zelf meten van de bloedglucose kan nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat aan te passen.\nEr is beperkte ervaring met de combinatie van BYETTA met thiazolidinedionen (zie rubriek 5.1).\nSpecifieke patiëntgroepen Ouderen BYETTA dient voorzichtig gebruikt te worden.\nDe dosisverhoging van 5 μ g naar 10 μ g dient met conservatief beleid te gebeuren bij patiënten ouder dan 70 jaar.\nDe klinische ervaring met patiënten ouder dan 75 jaar is erg beperkt.\nPatiënten met nierinsufficiëntie Er is geen doseringsaanpassing van BYETTA noodzakelijk voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 â 80 ml/min).\nBij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring:\n30 - 50 ml/min) moet de dosisverhoging van 5 µg naar 10 µg voorzichtig worden uitgevoerd (zie rubriek 5.2).\nBYETTA wordt niet aanbevolen voor gebruik door patiënten met terminale nierziekte of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).\nPatiënten met leverfunctiestoornis Er is geen doseringsaanpassing van BYETTA nodig bij patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).\nKinderen en adolescenten De veiligheid en effectiviteit van exenatide is niet vastgesteld bij patiënten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBYETTA mag niet worden gebruikt door patiënten met type 1 diabetes mellitus of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.\nBYETTA mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 2 diabetes mellitus die insuline behandeling nodig hebben als gevolg van disfunctioneren van de bètacellen.\nIntraveneuze of intramusculaire injectie van BYETTA wordt niet aanbevolen.\nBij patiënten met terminale nierziekte die worden gedialyseerd, namen de frequentie en ernst van ongewenste gastro-intestinale effecten toe bij toediening van enkelvoudige doses BYETTA 5 μ g.\nBYETTA wordt niet aanbevolen voor gebruik door patiënten met terminale nierziekte of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).\nDe klinische ervaring bij patiënten met matige nierinsufficiëntie is erg beperkt.\nEr zijn zeldzame, spontaan gemelde voorvallen van een veranderde nierfunctie geweest, waaronder een toegenomen serumkreatinine, nierinsufficiëntie, verslechterd chronisch nierfalen en acuut chronisch nierfalen, waarbij soms hemodialyse nodig was.\nSoms betrof dit patiënten die voorvallen ondervonden die invloed kunnen hebben op de hydratatie, waaronder misselijkheid, overgeven, en/of diarree en/of die geneesmiddelen gebruikten waarvan bekend is dat deze de nierfunctie/hydratatiestatus beïnvloeden.\nGelijktijdig gebruikte middelen waren angiotensine- omzettend enzymremmers, angiotensine-II antagonisten, niet-steroïde anti-inflammatoire\n14 geneesmiddelen en diuretica.\nOmkeerbaarheid van de veranderde nierfunctie is waargenomen bij ondersteunende behandeling en het staken van het gebruik van middelen die mogelijk de oorzaak waren, waaronder BYETTA.\nBYETTA is niet onderzocht bij patiënten met ernstige ziekte van het maagdarmstelsel, waaronder gastroparese.\nHet gebruik van BYETTA gaat vaak gepaard met gastro-intestinale bijwerkingen, waaronder misselijkheid, braken en diarree.\nDaarom wordt het gebruik van BYETTA niet aanbevolen bij patiënten met ernstige gastro-intestinale ziekte.\nEr zijn zeldzame, spontaan gemelde voorvallen van acute pancreatitis geweest.\nPatiënten dienen geïnformeerd te worden over de karakteristieke kenmerken van acute pancreatitis: aanhoudende, ernstige abdominale pijn.\nGenezing van pancreatitis is waargenomen bij ondersteunende behandeling.\nAls er een vermoeden van pancreatitis is, dient het gebruik van BYETTA en andere mogelijk verdachte geneesmiddelen gestaakt te worden.\nHet gelijktijdige gebruik van BYETTA met insuline, derivaten van D-fenylalanine (meglitiniden) of alfaglucosidaseremmers is niet onderzocht en kan niet worden aanbevolen.\nDe ervaring bij patiënten met BMI ⤠25 is beperkt.\nDit geneesmiddel bevat metacresol, wat allergische reacties kan veroorzaken.\nHypoglykemie Bij gebruik van BYETTA in combinatie met een sulfonylureumderivaat was de incidentie van hypoglykemie hoger dan bij placebo in combinatie met een sulfonylureumderivaat.\nIn klinische studies hadden patiënten met lichte nierinsufficiëntie die een combinatie met een sulfonylureumderivaat kregen, een verhoogd optreden van hypoglykemie vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie.\nOm het risico van hypoglykemie bij gebruik van een sulfonylureumderivaat te verlagen, dient verlaging van de dosis van het sulfonylureumderivaat te worden overwogen.\nInteracties Het vertragende effect van BYETTA op de maaglediging kan de mate en snelheid van de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen.\nBYETTA dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten die orale geneesmiddelen krijgen waarvoor snelle gastro-intestinale absorptie noodzakelijk is en geneesmiddelen met een smalle therapeutische ratio.\nSpecifieke aanbevelingen betreffende de inname van deze geneesmiddelen in relatie tot BYETTA worden gegeven in rubriek 4.5.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nHet vertragende effect van BYETTA op de maaglediging kan de mate en snelheid van de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen.\nPatiënten die geneesmiddelen krijgen met een smalle therapeutische ratio of geneesmiddelen die zorgvuldige klinische controle vereisen, moeten nauwlettend worden gevolgd.\nDeze geneesmiddelen dienen op een gestandaardiseerde manier te worden ingenomen in relatie tot de BYETTA-injectie.\nAls dergelijke geneesmiddelen met voedsel moeten worden ingenomen, moet patiënten worden geadviseerd deze, indien mogelijk, in te nemen met een maaltijd waarbij BYETTA niet wordt toegediend.\nVoor orale geneesmiddelen die voor de werkzaamheid hoofdzakelijk afhankelijk zijn van drempelconcentraties, zoals antibiotica, moeten patiënten worden geadviseerd deze geneesmiddelen ten minste 1 uur voor de BYETTA-injectie in te nemen.\nHet is niet aannemelijk dat BYETTA enig klinisch relevant effect heeft op de farmacokinetiek van metformine of sulfonylureumderivaten.\nDaarom is er geen beperking nodig van het tijdstip waarop deze geneesmiddelen dienen te worden ingenomen in relatie tot de BYETTA-injectie.\n15 Maagsapresistente recepturen die bestanddelen bevatten die gevoelig zijn voor degradatie in de maag, zoals proton pompremmers, dienen tenminste 1 uur vóór of meer dan 4 uur ná injectie met BYETTA ingenomen te worden.\nParacetamol Paracetamol werd gebruikt als een modelgeneesmiddel voor de beoordeling van het effect van exenatide op de maaglediging.\nWanneer 1000 mg paracetamol werd toegediend met 10 µg BYETTA (0 uur) en 1 uur, 2 uur en 4 uur na injectie van BYETTA, nam de AUC van paracetamol af met respectievelijk 21%, 23%, 24% en 14%, daalde de Cmax met respectievelijk 37%, 56%, 54% en 41%, en nam de tmax toe van 0,6 uur in de controleperiode tot respectievelijk 0,9 uur, 4,2 uur, 3,3 uur en 1,6 uur.\nAUC, Cmax en tmax van paracetamol veranderden niet significant wanneer paracetamol 1 uur vóór injectie van BYETTA werd toegediend.\nGebaseerd op deze onderzoeksresultaten is er geen dosisaanpassing vereist voor paracetamol.\nHMG-CoA-reductaseremmers AUC en Cmax van lovastatine werden met respectievelijk ongeveer 40% en 28% verlaagd, en Tmax werd met ongeveer 4 uur vertraagd wanneer BYETTA (10 μ g tweemaal daags) gelijktijdig met een enkelvoudige dosis lovastatine (40 mg) werd toegediend in vergelijking met toediening van alleen lovastatine.\nIn de 30 weken durende placebogecontroleerde klinische onderzoeken ging gelijktijdig gebruik van BYETTA en HMG-CoA-reductaseremmers niet gepaard met consistente veranderingen in lipidenprofielen (zie rubriek 5.1).\nHoewel er geen vooraf vastgestelde aanpassing van de dosis nodig is, dient men bedacht te zijn op mogelijke veranderingen in LDL-C of totaal cholesterol.\nLipidenprofielen dienen regelmatig gecontroleerd te worden.\nDigoxine, lisinopril en warfarine Een vertraging in Tmax van ongeveer 2 uur werd waargenomen wanneer digoxine, lisinopril of warfarine 30 min. na exenatide werd toegediend.\nEr werden geen klinisch relevante effecten op Cmax of AUC waargenomen.\nEchter, sinds de marktintroductie, is verhoogd INR gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik van warfarine en BYETTA.\nINR dient regelmatig gecontroleerd te worden bij aanvang en dosisverhoging van de BYETTA behandeling bij patiënten die warfarine en/of cumarinederivaten krijgen (zie rubriek 4.8).\nEthinyl estradiol en levonorgestrel De toediening van een combinatie van orale anticonceptiva (30 μ g ethinyl estradiol plus 150 μ g levonorgestrel) één uur voor BYETTA (10 μ g BID) gaf geen veranderingen in de AUC, Cmax of de Cmax van zowel ethinylestradiol als levonorgestrel.\nToediening van orale anticonceptiva 30 minuten na BYETTA had geen effect op de AUC, maar resulteerde in een vermindering van de Cmax van ethinylestradiol met 45% en de Cmax van levonorgestrel met 41% en een vertraging van de Tmax van 2 tot 4 uur door een vertraagde maaglediging.\nDe vermindering van de Cmax is van beperkte klinische relevantie en een dosisaanpassing van orale anticonceptiva is niet nodig.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van BYETTA bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nBYETTA dient niet door zwangere vrouwen te worden gebruikt en het gebruik van insuline wordt aanbevolen.\nIndien een patiënt zwanger wenst te worden of indien zwangerschap optreedt, dient behandeling met BYETTA te worden gestaakt.\nHet is niet bekend of exenatide bij de mens overgaat in de moedermelk.\nBYETTA mag niet worden gebruikt als borstvoeding wordt gegeven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer BYETTA wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat moet patiënten worden geadviseerd voorzorgen te nemen om hypoglykemie\n16 tijdens het besturen van voertuigen/deelname aan het verkeer en het gebruik van machines te voorkomen.\n4.8 Bijwerkingen\nIn tabel 1 staan de bijwerkingen die zijn gemeld tijdens fase-3-onderzoeken.\nDe tabel vermeldt bijwerkingen die optraden met een incidentie van ⥠5% en zich vaker voordeden bij met BYETTA behandelde patiënten dan bij patiënten behandeld met insuline of placebo.\nDe tabel vermeldt tevens bijwerkingen die optraden met een incidentie van ⥠1% en met een statistisch significant hogere en/of ⥠2 maal zo hoge incidentie bij met BYETTA behandelde patiënten dan bij patiënten behandeld met insuline of placebo.\nDe reacties zijn hieronder weergegeven als MedDRA-voorkeursterm per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.\nPatiëntfrequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10) en vaak (⥠1/100, < 1/10).\nTabel 1:\nBijwerkingen gemeld in langlopende gecontroleerde fase-3-onderzoeken1\nTermen voor orgaansysteem/bijwerking\nFrequentie van optreden\nReacties\nVaak\nZeer vaak\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie (met metformine en een sulfonylureumderivaat) 2\nX\nHypoglykemie (met een sulfonylureumderivaat)\nX\nVerminderde eetlust Zenuwstelselaandoeningen\nX\nHoofdpijn 2 Duizeligheid Maagdarmstelselaandoeningen\nX X\nMisselijkheid Braken Diarree Dyspepsie Buikpijn Gastro-oesofageale refluxziekte Abdominale distensie Huid- en onderhuidaandoeningen\nX X X X\nX X X\nHyperhidrose 2 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nX\nSchrikachtigheid 2\nX\nAsthenie\nX\nN = 1788 met BYETTA behandelde intent-to-treat (ITT) - patiënten.\n1 Gegevens afkomstig van comparatorgecontroleerde fase-3-onderzoeken versus placebo, insuline glargine of 30% oplosbaar insuline aspart/70% insuline aspart protamine in kristallijne vorm (bifasisch insuline aspart) waarin de patiënten naast BYETTA of een comparator metformine, thiazolidinedionen of sulfonylureumderivaten kregen toegediend.\n2 In met insuline als comparator gecontroleerde onderzoeken waarin metformine en een sulfonylureumderivaat gelijktijdig werden toegediend, was voor patiënten behandeld met insuline en BYETTA de incidentie ten aanzien van deze bijwerkingen vergelijkbaar.\n17 Hypoglykemie In onderzoek met patiënten die behandeld werden met BYETTA en een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine), was het optreden van hypoglykemie toegenomen in vergelijking tot placebo (23,5% en 25,2% versus 12,6% en 3,3%) en bleek afhankelijk van de dosering van zowel BYETTA als het sulfonylureum.\nDe meeste episodes van hypoglykemie waren licht tot matig in intensiteit en alle verdwenen na orale toediening van carbohydraat.\nMisselijkheid De meest gemelde bijwerking was misselijkheid.\nVan de patiënten behandeld met 5 µg of 10 µg BYETTA maakte over het algemeen 40 - 50% melding van ten minste één episode van misselijkheid.\nDe meeste episoden van misselijkheid waren licht tot matig van aard en traden dosisafhankelijk op.\nBij voortzetting van de behandeling namen bij de meeste patiënten die in eerste instantie last hadden van misselijkheid, de frequentie en ernst hiervan af.\nDe incidentie van terugtrekking uit de langlopende gecontroleerde onderzoeken (16 weken of langer) in verband met bijwerkingen was 8% voor patiënten behandeld met BYETTA, 3% voor patiënten behandeld met placebo en 1% voor patiënten behandeld met insuline.\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten behandeld met BYETTA die leidden tot terugtrekking waren misselijkheid (4% van de patiënten) en braken (1%).\nVan de patiënten behandeld met placebo of insuline trok < 1% zich terug in verband met misselijkheid of braken.\nNa 82 weken werden gedurende de open-label-extensie-onderzoeken vergelijkbare typen bijwerkingen waargenomen bij met BYETTA behandelde patiënten als bij de controletrials.\nReacties op de injectieplaats Reacties op de injectieplaats zijn gemeld bij ongeveer 5,1% van de proefpersonen die BYETTA kregen in langlopende (16 weken of langer) gecontroleerde onderzoeken.\nDeze reacties waren doorgaans licht van aard en leidden gewoonlijk niet tot stopzetting van BYETTA.\nImmunogeniciteit Overeenkomstig de potentieel immunogene eigenschappen van geneesmiddelen op basis van eiwitten en peptiden kunnen patiënten na behandeling met BYETTA antilichamen tegen exenatide ontwikkelen.\nBij de meeste patiënten die antilichamen ontwikkelen, dalen de antilichaamtiters na verloop van tijd en blijven laag gedurende de 82 weken.\nOver het geheel genomen was het percentage antilichaampositieve patiënten in de verschillende klinische onderzoeken consistent.\nBij patiënten die antilichamen tegen exenatide ontwikkelden, kwamen de aantallen en typen bijwerkingen overeen met die van degenen zonder antilichamen tegen exenatide.\nIn de drie placebogecontroleerde onderzoeken had bij 30 weken (n = 963) 38% van de patiënten lage titers van antilichamen tegen exenatide.\nIn deze groep was de mate van glykemische controle (HbA1c) over het algemeen vergelijkbaar met die bij degenen zonder antilichaamtiters.\nNog eens 6% van de patiënten had hogere antilichaamtiters bij 30 weken.\nOngeveer de helft van deze 6% (3% van het totale aantal patiënten dat BYETTA in de gecontroleerde onderzoeken kreeg toegediend) had geen duidelijke glykemische respons op BYETTA; de rest had een glykemische respons die overeenkwam met die van patiënten zonder antilichamen.\nIn twee met insuline als comparator gecontroleerde onderzoeken (n = 475) werden vergelijkbare werkzaamheid en bijwerkingen waargenomen bij met BYETTA behandelde patiënten met en zonder antilichaamtiters.\nOnderzoek van antilichaampositieve monsters van één langlopend niet-gecontroleerd onderzoek liet geen significante kruisreactiviteit zien met soortgelijke endogene peptiden (glucagon of GLP-1).\nSpontane meldingen Sinds marktintroductie van BYETTA zijn de volgende additionele bijwerkingen gemeld:\nImmuunsysteemaandoeningen: anafylactische reactie, zeer zelden.\n18 Voedings- en stofwisselingsstoornissen: uitdroging, in het algemeen als gevolg van misselijkheid, braken, en/of diarree.\nZenuwstelselaandoeningen: stoornis in de smaakgewaarwording, slaperigheid.\nMaagdarmstelselaandoeningen: ructus, obstipatie, flatulentie, acute pancreatitis (zie rubriek 4.4).\nNier-en urinewegstoornissen: veranderde nierfunctie, waaronder acuut nierfalen, verslechterd chronisch nierfalen, nierinsufficiëntie, toegenomen serumkreatinine (zie rubriek 4.4).\nHuid- en onderhuidaandoeningen: vlekkerige of pukkelvormige huiduitslag, jeuk, urticaria, angioneurotisch-oedeem,\nOnderzoeken: international normalised ratio (INR) verhoogd met gelijktijdig gebruik van warfarine, in sommige rapportages geassocieerd met bloedingen (zie rubriek 4.5).\n4.9 Overdosering\nKlachten en verschijnselen van een overdosis kunnen onder meer zijn ernstige misselijkheid, ernstig braken en snel dalende bloedglucoseconcentraties.\nIn geval van een overdosis moet de aangewezen ondersteunende behandeling (mogelijk parenteraal) worden gestart afhankelijk van de klinische klachten en verschijnselen van de patiënt.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, met uitzondering van insulines, ATC-code:\nA10BX04.\nWerkingsmechanisme Exenatide is een incretinemimeticum dat een aantal antihyperglykemische werkingen vertoont van glucagonachtig peptide-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1).\nDe aminozuurvolgorde van exenatide overlapt gedeeltelijk die van humaan GLP-1.\nHet is aangetoond dat exenatide in vitro bindt aan de bekende humane GLP-1-receptor en deze activeert; het werkingsmechanisme ervan wordt gemedieerd door cyclisch AMP en/of andere intracellulaire signaleringsroutes.\nExenatide verhoogt de secretie van insuline door pancreatische bètacellen op een glucose-afhankelijke basis.\nAls bloedglucoseconcentraties dalen, neemt de insulineafgifte af.\nWanneer exenatide werd gebruikt in combinatie met metformine alleen, werd geen toename in het optreden van hypoglykemie gezien in vergelijking tot placebo in combinatie met metformine.\nDit zou veroorzaakt kunnen worden door het glucose-afhankelijke insulinotropisch mechanisme (zie rubriek 4.4).\nExenatide onderdrukt de glucagonafgifte, waarvan bekend is dat deze veel te hoog is bij type 2 diabetes.\nLagere glucagonconcentraties leiden tot verminderde hepatische glucoseafgifte.\nEchter exenatide vermindert niet de normale glucagonrespons en andere hormonale reacties op hypoglykemie.\nExenatide vertraagt de maaglediging waardoor de snelheid van opname van de maaltijdafkomstige glucose in het bloed afneemt..\nFarmacodynamische effecten BYETTA verbetert de glykemische controle door middel van de onmiddellijke en langdurige effecten van verlaging van zowel de postprandiale als nuchtere glucoseconcentraties bij patiënten met type 2 diabetes.\n19 Klinische werkzaamheid De klinische onderzoeken bestonden uit 3945 proefpersonen (2997 behandeld met exenatide), 56% mannen en 44% vrouwen, 319 proefpersonen (230 behandeld met exenatide) waren ⥠70 jaar oud en 34 proefpersonen (27 behandeld met exenatide) waren ⥠75 jaar oud.\nBYETTA verlaagde het HbA1c en lichaamsgewicht bij patiënten die gedurende 30 weken werden behandeld in drie placebogecontroleerde onderzoeken, ongeacht of BYETTA werd toegevoegd aan metformine, een sulfonylureumderivaat of een combinatie van beide.\nDeze verlagingen van HbA1c werden doorgaans waargenomen op 12 weken na aanvang van de behandeling.\nZie tabel 2.\nIn de groep van patiënten met 10 µg tweemaal daags die beide placebogecontroleerde onderzoeken en de niet- gecontroleerde extensie voltooiden (n = 137) hield de daling van HbA1c aan en bleef het gewichtsverlies doorgaan gedurende ten minste 82 weken.\nTabel 2:\nDe gecombineerde resultaten van de 30 weken durende placebogecontroleerde onderzoeken (intent-to-treat patiënten)\nPlacebo\nBYETTA 5µg tweemaal daags\nBYETTA 10µg tweemaal daags\nN Uitgangswaarde HbA1c (%) HbA1c (%) verandering t.o.v. uitgangswaarde\n483 8,48 0,08\n480 8,42 -0,59\n483 8,45 -0,89\nDeel van de patiënten (%) die een HbA1c bereikten lager dan 7%\n7,9\n25,3\n33,6\nDeel van de patiënten (%) die een HbA1c bereikten lager dan 7% (patiënten die onderzoek voltooiden)\n10,0\n29,6\n38,5\nUitgangswaarde gewicht (kg) Verandering van gewicht t.o.v. uitgangswaarde (kg)\n99,26 -0,65\n97,10 -1,41\n98,11 -1,91\nIn een 16 weken durend placebo-gecontroleerd onderzoek, werd BYETTA (n=121) of placebo (n=112) toegevoegd aan de bestaande thiazolidinedionbehandeling, met of zonder metformine.\nBYETTA (5 µg tweemaal daags gedurende 4 weken, gevolgd door 10 µg tweemaal daags) bereikte een statistisch significante afname t.o.v. uitgangswaarde HbA1c in vergelijking met placebo (-0,8% versus +0,1%) evenals een significante afname van het lichaamsgewicht (-1,5 versus -0,2 kg).\nWanneer BYETTA werd gebruikt in combinatie met een thiazolidinedion was de frequentie van optreden van hypoglykemie vergelijkbaar met dat van placebo in combinatie met een thiazolidinedion.\nDe ervaring bij patiënten > 65 jaar en bij patiënten met nierfunctiestoornis is beperkt.\nIn insuline-comparator onderzoeken, verbeterde BYETTA (5 µg tweemaal daags gedurende 4 weken, gevolgd door 10 µg tweemaal daags) in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat significant (statistisch en klinisch) de glykemische controle zoals gemeten d.m.v.\nHbA1c daling.\nDit behandelingseffect was vergelijkbaar met dat van insuline glargine in een 26 weken durend onderzoek (gemiddelde insulinedosis 24,9 IE/dag met een spreiding van 4-95 IE/dag aan het einde van het onderzoek) en bifasisch insuline aspart in een 52 weken durend onderzoek (gemiddelde insulinedosis 24,4 IE/dag met een spreiding van 3-78 IE/dag, aan het einde van het onderzoek).\nBYETTA verlaagde het HbA1c van 8,21 (n=228) en 8,6% (n=222) met 1,13 en 1,01% terwijl insuline glargine dit verlaagde van 8,24 (n=227) met 1,10% en bifasisch insuline aspart van 8,67 (n=224) met 0,86%.\nGewichtsverlies vanaf het oorspronkelijke lichaamsgewicht van 2,3 kg (2,6%) werd bereikt met BYETTA in de 26 weken durende studie en een verlies van 2,5 kg (2,7%) in de 52 weken durende studie terwijl behandeling met insuline werd geassocieerd met gewichtstoename.\nVerschillen in de behandeling (BYETTA minus comparator) waren -4,1 kg in de 26 weken durende studie en - 5,4 kg in de 52 weken durende studie.\nIn insuline comparator onderzoeken lieten 7-punts zelfbepaalde\n20 bloedglucoseprofielen (vóór en na de maaltijden en om 3 uur â s nachts) significant afgenomen glucosewaarden zien vergeleken bij insuline in de postprandiale perioden na BYETTA-injectie.\nDe bloedglucosewaarden voor de maaltijd waren over het algemeen lager bij patiënten die insuline namen in vergelijking tot BYETTA.\nGemiddelde dagelijkse bloedglucosewaarden waren vergelijkbaar voor BYETTA en insuline.\nIn deze studies was het optreden van hypoglykemie vergelijkbaar voor BYETTA en insulinebehandeling.\nBYETTA heeft geen nadelige effecten op lipidenparameters laten zien.\nEen trend van een afname van de triglyceriden is waargenomen bij gewichtsverlies.\nKlinische onderzoeken met BYETTA duidden op een verbeterde bètacelfunctie aan de hand van maten als de beoordeling met het homeostasemodel van de bètacelfunctie (homeostasis model assessment for beta-cell function, HOMA-B) en de pro-insuline/insulineratio.\nEen farmacodynamisch onderzoek bij patiënten met type 2 diabetes (n=13) liet een herstel zien van eerste fase insuline secretie en verbeterde tweede fase insuline secretie als respons op een intraveneuze bolus van glucose.\nEen afname in het lichaamsgewicht werd geconstateerd bij patiënten behandeld met BYETTA onafhankelijk van het optreden van misselijkheid hoewel de afname groter was in de groep met misselijkheid (gemiddelde afname 2,4 kg versus 1,7 kg) in de lange termijn gecontroleerde onderzoeken t/m 52 weken.\nToediening van exenatide heeft aangetoond de voedselinname te verlagen als gevolg van verminderde eetlust en verhoogde verzadiging.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Na subcutane toediening aan patiënten met type 2 diabetes bereikt exenatide mediane piekplasmaconcentraties in 2 uur.\nDe gemiddelde piekconcentratie van exenatide (Cmax) bedroeg 211 pg/ml en de algehele gemiddelde oppervlakte onder de curve (AUC0-oneindig) bedroeg 1036 pg ⢠h/ml na subcutane toediening van een 10 μ g dosis exenatide.\nBlootstelling aan exenatide nam proportioneel toe binnen het therapeutische dosisbereik van 5 μ g tot 10 μ g.\nEen vergelijkbare blootstelling wordt bereikt met subcutane toediening van exenatide in de buik, dij of arm.\nVerdeling Het gemiddelde verdelingsvolume van exenatide na subcutane toediening van een enkelvoudige dosis exenatide bedraagt 28 l.\nAfbraak en eliminatie Uit niet-klinische onderzoeken is gebleken dat exenatide hoofdzakelijk wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie met daaropvolgende proteolytische afbraak.\nIn klinische onderzoeken bedroeg de gemiddelde klaring van exenatide 9 l/uur en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedraagt 2,4 uur.\nDeze farmacokinetische kenmerken van exenatide zijn onafhankelijk van de dosis.\nSpeciale populaties Patiënten met nierinsufficiëntie Bij patiënten met lichte (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min) was de klaring van exenatide licht verminderd in vergelijking met de klaring bij personen met normale nierfunctie (afname met 13% bij lichte en met 36% bij matige nierinsufficiëntie).\nDe klaring was significant verminderd met 84% bij patiënten met terminale nierziekte die werden gedialyseerd (zie rubriek 4.2).\nPatiënten met leverinsufficiëntie Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.\nExenatide wordt voornamelijk geklaard door de nier; daarom heeft leverfunctiestoornis waarschijnlijk geen invloed op de exenatideconcentraties in het bloed.\n21 Geslacht en ras Geslacht en ras hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van exenatide.\nOuderen Gegevens bij ouderen zijn beperkt, maar duiden niet op opvallende veranderingen in blootstelling aan exenatide bij een hogere leeftijd tot ongeveer 75 jaar.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens voor patiënten > 75 jaar.\nKinderen en adolescenten In een farmacokinetische studie met enkelvoudige dosering bij 13 patiënten met type 2 diabetes tussen de 12 en 16 jaar, resulteerde de toediening van exenatide (10 μ g) in een iets lagere gemiddelde AUC (16% lager) en Cmax (25% lager) vergeleken met die zijn waargenomen bij volwassen patiënten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele onderzoeken op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering of genotoxiciteit.\nBij vrouwtjesratten die 2 jaar exenatide kregen, werd een verhoogde incidentie van goedaardige C - celadenomaâ s in de schildklier waargenomen bij de hoogste dosis, 250 µg/kg/dag, een dosis die een plasmablootstelling aan exenatide opleverde die 130 maal de klinische blootstelling bij de mens is.\nDeze incidentie was niet statistisch significant bij aanpassing voor overleving.\nEr was geen tumorigene respons bij mannetjesratten of bij muizen van beide geslachten.\nOnderzoeken bij dieren duidden niet op directe schadelijke effecten ten aanzien van vruchtbaarheid of zwangerschap.\nHoge doses exenatide in de periode halverwege de zwangerschapsduur hadden effect op het skelet en verminderden de foetusgroei bij muizen en bij konijnen.\nNeonatale groei bleef achter bij muizen die aan hoge doses waren blootgesteld aan het eind van de zwangerschapsduur en tijdens de lactatieperiode.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nmetacresol mannitol ijsazijnzuur natriumacetaattrihydraat water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid van pen in gebruik:\n30 dagen.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C) Niet in de vriezer bewaren.\n22 Bij gebruik Bewaren beneden 25 ° C.\nDe pen mag niet worden bewaard met de naald erop bevestigd.\nPlaats de dop terug op de pen om te beschermen tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nEen type-I glazen patroon met een (bromobutyl) rubber zuiger, rubber schijf en aluminium verzegeling.\nElke patroon is gemonteerd in een wegwerppen-injector (pen).\nElke voorgevulde pen bevat 60 doses van de steriel bewaarde oplossing (ca.\n2,4 ml).\nVerpakkingsgrootten van 1 en 3 pennen.\nHet kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nInjectienaalden zijn niet bijgesloten.\nDe volgende zijn voorbeelden van wegwerpnaalden die gebruikt kunnen worden voor de BYETTA pen:\n29, 30 of 31 gauge (diameter 0,25 â 0,33 mm) en 12,7, 8 of 5 mm lengte.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies.\nDe patiënt moet instructie krijgen om na elke injectie de naald weg te gooien.\nAlles van het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik BYETTA dient door één enkel persoon gebruikt te worden.\nDe instructies voor gebruik van de pen, ingesloten bij de bijsluiter, dienen zorgvuldig gevolgd te worden.\nDe pen wordt bewaard zonder de naald.\nBYETTA dient niet gebruikt te worden indien er deeltjes zichtbaar zijn of indien de oplossing troebel en/of gekleurd is.\nBYETTA dat bevroren is geweest, mag niet gebruikt worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/362/003 â 4\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n20 november 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n23 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n24 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nLilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.\nKG Teichweg 3 35396 Giessen Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning dient ervoor in te staan dat het Farmacovigilantiesysteem op orde is en functioneert voordat het product op de markt komt en zolang als het product op de markt in gebruik is.\n25 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n26 A.\nETIKETTERING\n27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\n{DOOS VAN ÃÃN} {DOOS VAN DRIE}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBYETTA 5 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen Exenatide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke dosis bevat 5 microgram exenatide.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nMannitol, ijsazijnzuur, natriumacetaattrihydraat, water voor injecties.\nBevat metacresol.\nZie bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, voorgevulde pen.\n1 pen (60 doses) 3 pennen (3x 60 doses)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter en de gebruikershandleiding van de pen lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nAls de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik, neem dan contact op met uw apotheker.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP (MM/JJJJ) Gooi de pen weg 30 dagen na eerste gebruik.\n28 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren.\nEenmaal in gebruik:\nTot en met 30 dagen te bewaren beneden 25 ° C.\nNiet bewaren met een daarop bevestigde naald.\nPlaats de dop weer terug op de pen om te beschermen tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/362/001 EU/1/06/362/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot (Nr.)\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nByetta 5\n29 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\n{ETIKET VOORGEVULDE PEN}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBYETTA 5 µg injectie Exenatide Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP (MM/JJJJ)\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot (Nr.).\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n60 doses (1,2 ml)\n6.\nOVERIGE\n30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\n{DOOS VAN ÃÃN} {DOOS VAN DRIE}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBYETTA 10 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen Exenatide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke dosis bevat 10 microgram exenatide.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nMannitol, ijsazijnzuur, natriumacetaattrihydraat, water voor injecties.\nBevat metacresol.\nZie bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, voorgevulde pen 1 pen (60 doses) 3 pennen (3 x 60 doses)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter en gebruikershandleiding van de pen lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nAls de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik, neem dan contact op met uw apotheker.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP (MM/JJJJ) Gooi de pen weg 30 dagen na eerste gebruik.\n31 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren.\nEenmaal in gebruik:\nTot en met 30 dagen te bewaren beneden 25 ° C.\nNiet bewaren met een op de pen bevestigde naald.\nPlaats de dop weer terug op de pen om te beschermen tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/362/003 EU/1/06/362/004\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot (Nr.)\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nByetta 10\n32 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\n{ETIKET VOORGEVULDE PEN}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBYETTA 10 µg injectie Exenatide Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP (MM/JJJJ)\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot (Nr).\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n60 doses (2,4 ml)\n6.\nOVERIGE\n33 B.\nBIJSLUITER\n34 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBYETTA 5 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen BYETTA 10 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen (exenatide)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in\ndeze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is BYETTA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u BYETTA gebruikt 3.\nHoe wordt BYETTA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u BYETTA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BYETTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nBYETTA is een te injecteren geneesmiddel dat wordt gebruikt ter verbetering van de bloedsuikerregulering bij volwassenen met type 2 (niet-insulineafhankelijke) diabetes mellitus.\nBYETTA wordt gebruikt met andere antidiabetische geneesmiddelen, zoals metformine en/of sulfonylureumderivaten.\nUw arts schrijft u nu BYETTA voor als een aanvullend geneesmiddel om uw bloedsuiker beter te kunnen reguleren.\nBlijf uw dieet en bewegingsprogramma voortzetten.\nU heeft diabetes doordat uw lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de hoeveelheid suiker in uw bloed te reguleren of doordat uw lichaam niet in staat is om de insuline goed te gebruiken.\nBYETTA helpt uw lichaam om de productie van insuline te verhogen wanneer uw bloedsuiker hoog is.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BYETTA GEBRUIKT\nGebruik BYETTA niet:\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor exenatide of voor één van de andere bestanddelen van\nBYETTA, vermeld aan het eind van deze bijsluiter.\nWees extra voorzichtig met BYETTA:\n- Wanneer u BYETTA in combinatie met een sulfonylureumderivaat gebruikt, aangezien dan een\nlage bloedsuiker (hypoglykemie) kan optreden.\nRaadpleeg uw arts of apotheker als u twijfelt of een van uw andere geneesmiddelen een sulfonylureumderivaat bevat.\n- BYETTA moet onder de huid worden geïnjecteerd en niet in een ader of in de spier.\n35\n- Als u ernstige problemen heeft met de lediging van uw maag (waaronder gastroparese) of de\nvertering van voedsel.\nHet gebruik van BYETTA wordt niet aanbevolen als u ernstige problemen heeft met de maag (waaronder gastroparese) of de vertering van voedsel.\nBYETTA vertraagt de lediging van de maag zodat voedsel uw maag langzamer passeert.\n- Het gebruik van BYETTA met insulines wordt niet aanbevolen.\n- Er is weinig ervaring met BYETTA bij patiënten met nierproblemen.\nHet gebruik van BYETTA\nwordt niet aanbevolen indien u een ernstige nierziekte heeft of dialyse ondergaat.\n- Er is geen ervaring met BYETTA bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nDaarom wordt\nBYETTA niet aanbevolen in deze leeftijdsgroep.\nGebruik met andere geneesmiddelen:\nBYETTA vertraagt de maaglediging en kan invloed hebben op geneesmiddelen die de maag snel moeten passeren.\nVraag uw arts of het tijdstip waarop u eventuele tabletten inneemt (bijvoorbeeld antibiotica), moet worden veranderd.\nTabletten die u met voedsel moet innemen, kunnen mogelijk het best worden ingenomen met een maaltijd waarbij BYETTA niet wordt toegediend.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van BYETTA met voedsel en drank:\nGebruik BYETTA op elk gewenst moment in de 60 minuten (1 uur) vóór uw maaltijd.\n(Zie 'Hoe wordt BYETTA gebruikt').\nGebruik BYETTA niet na de maaltijd.\nZwangerschap en borstvoeding:\nHet is niet bekend of BYETTA schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind.\nVertel het uw arts indien u zwanger bent, denkt zwanger te zijn, of zwanger wenst te worden aangezien BYETTA niet gebruikt dient te worden tijdens de zwangerschap.\nHet is niet bekend of BYETTA overgaat in de moedermelk.\nBYETTA dient niet gebruikt te worden indien u borstvoeding geeft.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nAls u BYETTA gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan er een lage bloedsuiker (hypoglykemie) optreden.\nHypoglykemie kan uw concentratievermogen verminderen.\nHoud rekening met dit mogelijke probleem in alle situaties waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bijv. bij het autorijden of het bedienen van machines).\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van BYETTA:\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium per dosering, d.w.z. in essentie â natrium-vrijâ.\nDit geneesmiddel bevat metacresol wat allergische reacties kan veroorzaken.\n3.\nHOE WORDT BYETTA GEBRUIKT\nVolg bij gebruik van BYETTA nauwgezet het advies van uw arts of diabetesverpleegkundige.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n36 Er zijn twee varianten van BYETTA verkrijgbaar:\nBYETTA 5 microgram (µg) en BYETTA 10 microgram (µg).\nHet is mogelijk dat uw arts BYETTA 5 µg tweemaal daags voorschrijft om de behandeling te starten.\nNadat u 30 dagen BYETTA 5 µg tweemaal daags heeft gebruikt, kan uw arts uw dosis verhogen tot BYETTA 10 µg tweemaal daags.\nMet één injectie met uw voorgevulde pen dient u uw dosis toe.\nVerander uw dosis niet tenzij uw arts dat heeft gezegd.\nBYETTA moet worden geïnjecteerd op een willekeurig tijdstip in de 60 minuten (1 uur) vóór uw ochtend- en avondmaaltijd, of vóór uw twee hoofdmaaltijden van de dag met daartussen een interval van ongeveer 6 uur of langer.\nGebruik BYETTA niet na uw maaltijd.\nBYETTA wordt onder de huid (subcutane injectie) van uw bovenbeen (dij), buik (abdomen) of bovenarm geïnjecteerd.\nU hoeft uw suikerspiegels niet dagelijks te controleren om de dosering van BYETTA te bepalen.\nEchter, indien u ook een sulfonylureumderivaat gebruikt, kan uw arts u vragen om uw bloedsuikerspiegels te controleren om de dosering van het sulfonylureumderivaat aan te passen.\nZie de meegeleverde gebruikershandleiding voor de pen voor instructies voor gebruik van de BYETTA-pen.\nUw arts of verpleegkundige moet u leren hoe u BYETTA moet injecteren vóór u het voor de eerste keer gebruikt.\nInjectienaalden zijn niet bijgesloten.\nHier volgen voorbeelden van naalden voor eenmalig gebruik die met uw BYETTA-pen kunnen worden gebruikt: ⢠29 (dun), 30 of 31 (dunner) gauge (diameter 0,25 â 0,33 mm) en ⢠12,7, 8 of 5 mm lengte.\nVraag uw arts of verpleegkundige welke naalddikte en -lengte voor u het best is.\nGebruik voor elke injectie een nieuwe naald en gooi deze na elk gebruik weg.\nDit geneesmiddel is voor u persoonlijk; deel een BYETTA-pen nooit met anderen.\nWat u moet doen als u meer BYETTA heeft gebruikt dan u zou mogen:\nAls u te veel BYETTA gebruikt, kan het zijn dat u onmiddellijk medische behandeling nodig heeft.\nTe veel BYETTA kan misselijkheid, braken, duizeligheid of verschijnselen van een lage bloedsuiker veroorzaken.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten BYETTA te gebruiken:\nAls u een dosis BYETTA mist, sla deze dosis dan over en dien uw volgende dosis toe op het eerstvolgende voorgeschreven tijdstip.\nNeem geen dubbele dosis of verhoog de hoeveelheid van uw volgende dosis niet om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met gebruik van BYETTA:\nAls u het gevoel heeft dat u beter met BYETTA kunt stoppen, raadpleeg dan uw arts.\nAls u stopt met het gebruik van BYETTA kan dit invloed hebben op uw bloedsuikerspiegels.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan BYETTA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\n37 Zeer vaak, meer dan één op de tien patiënten had er last van: misselijkheid, (misselijkheid komt het meest voor bij het eerste gebruik van BYETTA, maar bij de meeste patiënten verdwijnt dit na enige tijd), braken of diarree.\nWanneer BYETTA wordt gebruikt met een geneesmiddel dat een sulfonylureumderivaat bevat, kunnen episodes van lage bloedsuiker (hypoglykemie) zeer vaak optreden (over het algemeen licht tot matig).\nHet kan nodig zijn de dosis van uw sulfonylureumbevattende geneesmiddel te verlagen zolang u BYETTA gebruikt.\nDe klachten en verschijnselen van een lage bloedsuikerspiegel kunnen onder meer zijn: hoofdpijn, slaperigheid, zwakte, duizeligheid, verwardheid, prikkelbaarheid, honger, snelle hartslag, transpireren en schrikachtigheid.\nUw arts moet u vertellen wat u moet doen bij een lage bloedsuikerspiegel.\nVaak, minder dan 1 op de 10 maar meer dan 1 op de 100 patiënten had er last van: duizeligheid, hoofdpijn, verminderde eetlust, schrikachtigheid, pijn in de maagstreek, opzwellen, maag- en darmproblemen, verhoogde transpiratie, verlies van energie en kracht, of zuurbranden, reacties op de injectieplaats (roodheid).\nDaarnaast zijn enkele andere bijwerkingen gemeld: angio oedeem, overgevoeligheid (huiduitslag, jeuk en snel opzwellen van de weefsels van hals, gezicht, mond of keel), afname in nierfunctie, uitdroging, soms met een afname van de nierfunctie, vreemde smaak in de mond, slaperigheid, obstipatie, oprispingen, flatulentie.\nVeranderingen in INR (meting van bloedverdunning) zijn gemeten wanneer gelijktijdig toegediend met warfarine.\nGevallen van pancreatitis zijn gemeld (symptomen van o.a. aanhoudende, ernstige pijn in de buikstreek).\nZeer zelden zijn enkele ernstige allergische reacties (anafylaxie) gemeld.\nU dient onmiddellijk uw arts in te lichten als u een van de volgende symptomen ervaart: ⢠Opgezwollen gezicht, tong of keel ⢠Problemen met slikken ⢠Galbulten en problemen met ademen\nBYETTA kan uw eetlust, de hoeveelheid voedsel die u eet en uw gewicht verminderen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U BYETTA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik BYETTA niet meer na de vervaldatum die op het etiket en de doos vermeld staat.\nBewaren in de koelkast (2 ° C -8 ° C).\nZodra de BYETTA-pen in gebruik is genomen, moet deze bewaard worden beneden 25 ° C.\nPlaats de dop weer terug op de pen om te beschermen tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\nGooi een BYETTA-pen altijd weg als deze bevroren is geweest.\nGebruik een BYETTA-pen niet langer dan 30 dagen.\nGooi een gebruikte BYETTA-pen na 30 dagen weg, zelfs als er nog wat geneesmiddel in de pen zit.\nGebruik BYETTA niet als u vaste deeltjes in de oplossing bemerkt, of als deze troebel of gekleurd is.\nBewaar de BYETTA-pen niet met een daarop bevestigde naald.\nAls de naald erop blijft zitten, kan er geneesmiddel uit de pen lekken of kunnen er luchtbellen in de patroon komen.\n38 Medicijnen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen helpen het milieu te beschermen.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat BYETTA\n- Het werkzame bestanddeel is exenatide.\n- Twee voorgevulde pennen zijn beschikbaar: één met dosisafgifte van 5 microgram (μ g) en één met\n10 microgram (μ g).\n- Elke dosis van BYETTA 5 microgram oplossing voor injectie bevat 5 microgram exenatide in\n20 microliter.\n- Elke dosis van BYETTA 10 microgram oplossing voor injectie bevat 10 microgram exenatide in\n40 microliter.\n- Elke milliliter (ml) van de oplossing voor injectie bevat 0,25 milligram (mg) exenatide.\n- De andere bestanddelen zijn metacresol (44 microgram/dosis in BYETTA 5 microgram oplossing\nvoor injectie en 88 microgram/dosis in BYETTA 10 microgram oplossing voor injectie), mannitol, ijsazijnzuur, natriumacetaattrihydraat en water voor injectie.\nHoe ziet BYETTA er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nBYETTA is een heldere en kleurloze vloeistof (oplossing voor injectie) in een glazen patroon in een pen.\nWanneer de pen leeg is, kunt u hem niet meer gebruiken.\nElke pen bevat 60 doses voor twee injecties per dag gedurende 30 dagen.\nDe pen is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten van 1 of 3 pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.\nFabrikant:\nLilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.\nKG, Teichweg 3, D- 35396 Giessen, Duitsland.\n39 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél. / Tel.: +32-(0) 2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél. / Tel.: +32-(0) 2 548 84 84\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40\nMagyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222\nNorge Eli Lilly Norge A.S Tlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges.m.b.H Tel: +43-(0) 1 711 780\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .ΠΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel.: +48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34 91 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 4126600\nFrance Lilly France S.A.\nTél.: +33-(0)1 55 49 34 34\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Co.\n(Ireland) Limited, Tel: +353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly, farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0)1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSimi: + 354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39-055 42571\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000\nSverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00\nLatvija\nUnited Kingdom\n40 Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 67364000\nEli Lilly and Company Limited Tel: +44-(0) 1256 315999\nLietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in XXX.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA)http://www.emea.europa.eu /\n41 GEBRUIKERSHANDLEIDING PEN\nRubriek 1 WAT U DIENT TE WETEN OVER UW BYETTA PEN\nLees deze rubriek volledig voordat u begint.\nGa daarna naar Rubriek 2 â Starten met gebruik\nBYETTA 5 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen (exenatide)\nLees deze instructies aandachtig VOORDAT u uw BYETTA pen gebruikt.\nLees ook de BYETTA bijsluiter, deze is bijgevoegd in de BYETTA penverpakking.\nU dient uw pen op de juiste manier te gebruiken om zoveel mogelijk profijt uit BYETTA te halen.\nHet niet volledig opvolgen van deze instructies kan leiden tot bijvoorbeeld een verkeerde dosis, een gebroken pen of een infectie.\nDeze instructies vervangen niet het gesprek met uw zorgverlener over uw medische conditie of uw behandeling.\nIndien u problemen heeft met het gebruik van uw BYETTA pen, neem dan contact op met uw zorgverlener.\nBELANGRIJKE INFORMATIE OVER UW BYETTA PEN\n⢠BYETTA wordt twee maal per dag geïnjecteerd, de pen bevat voldoende geneesmiddel voor 30 dagen.\nU hoeft geen dosis af te meten, de pen meet elke dosis voor u af. ⢠DIT GENEESMIDDEL NIET OVERHEVELEN VAN DE PEN NAAR EEN INJECTIESPUIT. ⢠Als een onderdeel van uw pen kapot of beschadigd lijkt te zijn, gebruik de pen dan niet. ⢠Gebruik van deze pen door blinde of slechtziende personen wordt niet aanbevolen.\nHulp van iemand die geoefend is in het juiste gebruik van de pen is noodzakelijk. ⢠Gezondheidszorgmedewerkers of andere zorgverleners dienen de lokale voorschriften of de voorschriften van de instelling op te volgen ten aanzien van de omgang met naalden. ⢠Volg de instructies voor een hygiënische injectietechniek zoals aanbevolen door uw zorgverlener. ⢠Volg rubriek 2 alleen om een nieuwe pen vóór het eerste gebruik klaar te maken. ⢠Rubriek 3 van deze handleiding dient gevolgd te worden voor elke injectie.\nOVER INJECTIENAALDEN\nWelke soorten naalden kunnen gebruikt worden met mijn BYETTA pen? ⢠Injectienaalden zijn niet inbegrepen.\nHier volgen voorbeelden van naalden voor éénmalig gebruik die met uw BYETTA-pen kunnen worden gebruikt:\n- 29 (dun), 30 of 31 (dunner) gauge (diameter 0,25-0,33 mm) en\n- 12,7 - 8 -, of 5 mm lengte.\nVraag uw zorgverlener welke naalddikte en -lengte voor u het best is.\nDien ik voor elke injectie een nieuwe naald te gebruiken? ⢠Ja.\nGebruik geen gebruikte naalden.\n42 ⢠Verwijder de naald direct na elke injectie.\nDit helpt weglekken van BYETTA en vorming van luchtbellen voorkomen, vermindert verstopping van de naald en minimaliseert het risico op infectie. ⢠Druk nooit op de injectieknop, tenzij er een naald op de pen is bevestigd.\nHoe gooi ik mijn naalden weg? ⢠Gooi gebruikte naalden weg in een prikbestendige container of volgens de aanwijzingen van uw zorgverlener. ⢠Gooi de pen niet weg met een daarop bevestigde naald.\nDeel uw pen of naalden niet met anderen.\nBEWAREN VAN UW BYETTA PEN\nHoe moet ik mijn BYETTA pen bewaren? ⢠Bewaren in de koelkast (2 ° C tot 8 ° C). ⢠Niet in de vriezer bewaren.\nGooi een BYETTA-pen altijd weg als deze bevroren is geweest. ⢠Eenmaal in gebruik, moet uw BYETTA-pen bewaard worden beneden 25 ° C. ⢠Plaats de pendop terug op de pen om deze te beschermen tegen licht. ⢠Bewaar de BYETTA-pen niet met de naald er nog op.\nAls de naald erop blijft zitten, kan het geneesmiddel uit de BYETTA-pen lekken of kunnen er luchtbellen in de patroon komen.\nHoud uw pen en naalden buiten het bereik en het zicht van kinderen.\nHoe lang kan ik een BYETTA pen gebruiken? ⢠Gebruik een BYETTA-pen slechts 30 dagen na het klaarmaken van een nieuwe pen voor het eerste gebruik.\nDoe een gebruikte Byetta-pen na 30 dagen weg, zelfs als er nog geneesmiddel achterblijft in de pen. ⢠Noteer de datum waarop u de pen voor het eerst gebruikt en de datum 30 dagen later in de ruimte hieronder:\nDatum van eerste gebruik:\nDatum waarop pen dient te worden weggegooid:\n⢠Gebruik BYETTA niet na de vervaldatum die op het etiket en doos vermeld staat.\nHoe moet ik mijn BYETTA pen schoonmaken? ⢠Veeg de buitenkant van de pen indien nodig met een schone vochtige doek af. ⢠Tijdens normaal gebruik kunnen er witte deeltjes verschijnen op de buitenste punt van de patroon.\nU mag deze met een wattenstokje met alcohol of een alcoholdoekje verwijderen.\nZie ook de bijgevoegde BYETTA bijsluiter.\nVoor meer informatie, neem contact op met uw zorgverlener.\nRubriek 2 STARTEN MET GEBRUIK\nLees en volg de instructies in deze rubriek alleen nadat u rubriek 1 -Wat u dient te weten over uw BYETTA pen - heeft gelezen.\nMaak uw pen klaar vlak voordat u hem voor de eerste keer gaat gebruiken.\nVolg het â klaarmaken van nieuwe pen â slechts éénmaal.\nVoor standaard gebruik, het â klaarmaken van nieuwe pen â niet herhalen.\nIndien u dat wel herhaalt, zal uw BYETTA op zijn vóór de 30 dagen gebruikstermijn.\nBYETTA PEN ONDERDELEN\n43 Blauwe Pen Dop NAALD ONDERDELEN (Naalden niet inbegrepen)\nPatroon\nBYETTA Etiket Vloeistof DOSEERVENSTER\nDoseer Doseer Venster Knop SYMBOLEN\nInjectie Knop\ngereed om doseerknop uit te trekken gereed om op de juiste dosis in te stellen klaar voor het injecteren van 5 µg Buitenste\nBinnenste\nNaald\nPapieren\ndoseerknop\ningedrukt en\nNaald Naald\nBeschermlaagje\ngereed om opnieuw in te\nBeschermer Beschermer\nstellen\nKLAARMAKEN VAN NIEUWE PEN â DOE DIT SLECHTS ÃÃNMAAL\nSTAP A Controleer de Pen\n⢠Was uw handen voor gebruik. ⢠Controleer het etiket van de pen om u ervan te verzekeren dat het uw BYETTA-pen van 5 µg is. ⢠Trek de blauwe dop van de pen.\nControleer BYETTA in de patroon.\nDe vloeistof moet helder, kleurloos en vrij van vaste deeltjes zijn.\nGebruik de pen niet als dit niet het geval is.\nLet op:\nEen kleine luchtbel in de patroon is normaal.\nSTAP B Bevestig de Naald\n⢠Verwijder het papieren beschermlaagje van de buitenste naaldbescherming. ⢠Duw de naald met de bescherming erom recht op de pen, schroef daarna de naald erop tot hij stevig vast zit.\n44 ⢠Trek de buitenste naaldbescherming eraf.\nGooi deze niet weg.\nDe buitenste naaldbeschermer zal worden gebruikt als u de naald van de pen verwijderd na de injectie.\n⢠Verwijder de binnenste naaldbescherming en gooi deze weg.\nEen kleine druppel vloeistof kan verschijnen.\nDit is normaal.\nSTAP C Dosis instellen\nâ¢\nControleer of\nin het doseervenster zichtbaar is.\nIs dit niet het geval, draai dan de\ndoseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en zichtbaar is.\nin het doseervenster\nâ¢\nTrek de doseerknop uit tot het niet verder kan en\nin het doseervenster zichtbaar is.\nâ¢\nDraai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.\nZorg ervoor dat de 5 met de streep eronder zichtbaar is in centrum van het doseervenster.\nin het het\nOpmerking:\nIndien u de knop niet met de klok mee kan draaien tot de Vragen, nummer 8, in rubriek 4 van deze gebruikshandleiding.\n, zie Vaak Gestelde\nSTAP D Klaarmaken van de Pen\n⢠Richt de naald omhoog en weg bij u vandaan.\n45 seconden\nDUW & HOUD VAST ⢠Gebruik uw duim om de injectieknop stevig in te drukken tot het niet verder kan.\nHoud de injectieknop ingedrukt en tel langzaam tot 5. ⢠Indien u geen stroompje of enkele druppels uit de punt van de naald ziet komen, herhaal dan Stappen C & D.\nâ¢\nHet klaarmaken van de pen is gereed wanneer\nzichtbaar is in het centrum van het\ndoseervenster EN wanneer u een stroompje of enkele druppels uit de punt van de naald heeft zien komen.\nOpmerking:\nIndien u na 4 pogingen nog geen vloeistof heeft gezien, zie Vaak Gestelde Vragen, nummer 3, Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.\nSTAP E Voltooi Klaarmaken Nieuwe Pen\nâ¢\nDraai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.\nin het\n⢠Het Klaarmaken van de Nieuwe Pen is nu gereed.\nHerhaal rubriek 2 niet voor elk standaard gebruik.\nAls u dit wel voor elk standaard gebruik herhaalt, heeft u niet genoeg BYETTA in uw pen voor 30 dagen. ⢠U bent nu klaar voor uw eerste dosis BYETTA. ⢠Ga naar Rubriek 3, Stap 3, voor instructies hoe u uw eerste standaard dosis dient te injecteren.\nOpmerking:\nIndien u niet de doseerknop kan draaien, zie Vaak Gestelde Vragen, nummer 8, Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.\nRubriek 3 STANDAARD GEBRUIK\nNu dat u uw nieuwe pen klaar gemaakt heeft, volg Rubriek 3 voor al uw injecties.\n46 STAP 1 Controleer de Pen\n⢠Was uw handen voor gebruik. ⢠Controleer het etiket van de pen om u ervan te verzekeren dat het uw pen van 5 µg is. ⢠Trek de blauwe dop van de pen.\n⢠Controleer BYETTA in de patroon. ⢠De vloeistof moet helder, kleurloos en vrij van vaste deeltjes zijn.\nGebruik de pen niet als dit niet het geval is.\nOpmerking:\nEen kleine luchtbel is niet schadelijk voor u en heeft ook geen invloed op uw dosis.\nSTAP 2 Bevestig de Naald\n⢠Verwijder het papieren beschermlaagje van de buitenste naaldbescherming. ⢠Duw de naald met de bescherming erom recht op de pen, schroef daarna de naald erop tot hij stevig vast zit.\n⢠Trek de buitenste naaldbescherming eraf.\nGooi deze niet weg.\nDe buitenste naaldbeschermer zal worden gebruikt als u de naald van de pen verwijderd na de injectie.\n⢠Verwijder de binnenste naaldbescherming en gooi deze weg.\nEen kleine druppel vloeistof kan verschijnen.\nDit is normaal.\n47 STAP 3 Dosis instellen\nâ¢\nControleer of\nin het doseervenster zichtbaar is.\nIs dit niet het geval, draai dan de\ndoseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en zichtbaar is.\nin doseervenster\nâ¢\nTrek de doseerknop uit tot het niet verder kan en\nin het doseervenster zichtbaar is.\nâ¢\nDraai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.\nZorg ervoor dat de 5 met de streep eronder zichtbaar is in het centrum van het doseervenster.\nin het\nOpmerking:\nIndien u de knop niet met de klok mee kan draaien tot de Vragen, nummer 8, in rubriek 4 van deze gebruikshandleiding.\n, zie Vaak Gestelde\nSTAP 4 Injecteer de dosis\n⢠Neem de pen stevig in uw hand. ⢠Breng de naald in de huid met behulp van de door uw zorgverlener aanbevolen hygiënische injectietechniek.\nseconden\n48 DUWEN EN VASTHOUDEN ⢠Druk met uw duim stevig op de injectieknop tot het niet verder kan.\nHoud dan de injectieknop stevig ingedrukt en tel langzaam tot 5 om de volledige dosis toe te dienen. ⢠Verwijder de naald uit de huid.\nâ¢\nDe injectie is voltooid wanneer\nverschijnt in het centrum van het doseervenster.\n⢠De pen is nu klaar om opnieuw te worden ingesteld.\nOpmerking: als er na de injectie een aantal druppels BYETTA uit de naald lekt, is de injectieknop niet helemaal ingedrukt geweest.\nZie â Vaak Gestelde Vragenâ, nummer 4, in Rubriek 4 van de gebruikershandleiding.\nSTAP 5 De Pen opnieuw instellen\nâ¢\nDraai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.\nin het\nOpmerking: als u de doseerknop niet kunt draaien of uw pen lekt, is niet uw volledige dosis toegediend.\nZie Vaak Gestelde Vragen, nummer 4 en 8, in Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.\nSTAP 6 Verwijderen en weggooien van de naald\n⢠Verwijder de naald na elke injectie. ⢠Plaats voorzichtig de buitenste naaldbescherming terug over de naald.\n⢠Draai de naald los. ⢠Plaats de blauwe pendop terug op de pen voor het bewaren.\n49 ⢠Gooi de naalden altijd weg in een prikbestendige container of zoals geïnstrueerd door uw zorgverlener.\nSTAP 7 Bewaren van de pen tot de volgende dosis\n⢠Bewaar uw pen op de juiste manier.\n(Zie Bewaren van uw Byetta Pen in Rubriek 1 van deze gebruikershandleiding voor meer informatie). ⢠Wanneer het tijd is voor uw volgende standaarddosis, ga naar Rubriek 3, Stap 1, en herhaal Stap 1 tot 7.\nRubriek 4 VAAK GESTELDE VRAGEN\n1.\nMoet ik voor elke dosis de procedure â Klaarmaken van nieuwe penâ volgen? ⢠Nee.\nHet â Klaarmaken van nieuwe penâ hoeft maar één keer gedaan te worden, vlak voor het eerste gebruik van elke nieuwe pen. ⢠Het doel van deze procedure is om er zeker van te zijn dat uw BYETTA pen klaar is voor gebruik voor de volgende 30 dagen. ⢠Als u 'Klaarmaken van nieuwe pen' voor elk standaard gebruik herhaalt, heeft u niet genoeg BYETTA in uw pen voor 30 dagen.\nDe kleine hoeveelheid die bij het klaarmaken van de nieuwe pen wordt verbruikt, heeft geen invloed op de voorraad BYETTA voor 30 dagen.\n2.\nHoe komt het dat er luchtbellen in de patroon zitten? ⢠Een kleine luchtbel is normaal.\nDeze is niet schadelijk voor u en heeft ook geen invloed op uw dosis. ⢠Als de pen wordt bewaard met een daarop bevestigde naald, kunnen er luchtbellen ontstaan in de patroon.\nBewaar de pen niet met de naald er nog op.\n3.\nWat moet ik doen als er geen BYETTA uit de punt van de naald komt na 4 pogingen van het klaarmaken van een nieuwe pen? ⢠Plaats voorzichtig de buitenste naaldbescherming over de naald terug en verwijder de naald.\nDraai los en gooi op de juiste manier weg. ⢠Bevestig een nieuwe naald en herhaal Klaarmaken van Nieuwe Pen, Stap B tot E, in Rubriek 2 van deze gebruikershandleiding.\nZodra u enkele druppels of een stroompje vloeistof uit de punt van de naald ziet komen, is de voorbereiding voltooid.\n4.\nHoe komt het dat ik BYETTA na een injectie uit de naald zie lekken?\nNa voltooiing van een injectie kan een enkele druppel achterblijven.\nDit is normaal.\nAls u meer dan één druppel ziet: ⢠Is het mogelijk dat u niet uw volledige dosis heeft gekregen.\nDien niet nog een dosis toe.\nVraag uw zorgverlener hoe om te gaan met een gedeeltelijke dosis. ⢠Om dit te voorkomen bij uw volgende dosis, houd de injectieknop stevig ingedrukt en tel langzaam tot 5 (zie Rubriek 3, Stap 4:\nInjecteer de Dosis).\n50 5.\nWat betekenen de pijlen\nDe pijlen betekenen dat u klaar bent voor de volgende stap.\nDeze pijlen om de doseerknop uit te trekken of te draaien in de volgende stap.\nDit symbool doseerknop is ingedrukt en de pen klaar is om opnieuw ingesteld te worden.\ngeven de richting aan betekent dat de\n6.\nHoe weet ik wanneer de injectie is voltooid?\nDe injectie is voltooid wanneer:\n⢠U de injectieknop stevig en helemaal heeft ingedrukt tot het niet verder kan en ⢠U langzaam tot 5 heeft geteld terwijl u de injectieknop ingedrukt houdt en de naald nog steeds in uw huid is en â¢\nHet symbool\nzichtbaar is in het midden van het doseervenster\n7.\nWaar moet ik BYETTA injecteren?\nBYETTA dient geïnjecteerd te worden in uw buik, dij, of bovenarm volgens de injectiemethode zoals uw zorgverlener dat u geadviseerd heeft.\nVoorkant\nAchterkant\n8.\nIk kan de doseerknop niet uittrekken, draaien of indrukken.\nWat moet ik doen?\nControleer het symbool in het doseervenster.\nVolg de stappen naast het bijbehorende symbool.\nAls in doseervenster zichtbaar is: â¢\nTrek dan de doseerknop uit tot\nverschijnt.\nAls in het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop kan niet worden gedraaid: ⢠De patroon in uw BYETTA pen bevat mogelijk niet voldoende vloeistof voor een volledige dosis.\nEr blijft altijd een kleine hoeveelheid BYETTA in de patroon achter.\nAls de patroon nog maar een kleine hoeveelheid bevat of leeg lijkt, zorg dan voor een nieuwe BYETTA-pen.\nAls\nen een deel van de\nin het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop niet kan\nworden ingedrukt: ⢠De doseerknop was niet helemaal gedraaid.\nBlijf draaien met de wijzers van de klok mee tot in het midden van het doseervenster verschijnt.\nAls een deel van de\nen een deel van\nin het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop\nkan niet ingedrukt worden: ⢠De naald kan verstopt, gebogen of niet correct bevestigd zijn. ⢠Bevestig een nieuwe naald.\nZorg ervoor dat de naald er recht op zit en helemaal is vastgedraaid. ⢠Druk de injectieknop stevig en helemaal in.\nBYETTA zou nu uit de punt van de naald moeten komen.\nAls in het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop kan niet worden gedraaid: ⢠De injectieknop is niet helemaal ingedrukt geweest en er is geen volledige dosis toegediend.\nVraag uw zorgverlener om advies hoe om te gaan met een gedeeltelijke dosis.\n51 ⢠Volg deze stappen om uw pen opnieuw in te stellen voor uw volgende injectie:\n- Druk de injectieknop stevig en helemaal in tot het niet verder kan.\nBlijf de injectieknop\ningedrukt houden en tel langzaam tot 5.\nDraai vervolgens de doseerknop met de wijzers van de\nklok mee tot\nin het doseervenster verschijnt.\n- Als u de doseerknop niet kunt draaien, is de naald mogelijk verstopt.\nVervang de naald en\nherhaal de stap hierboven.\n- Zorg dat u bij uw volgende dosis de injectieknop stevig ingedrukt houdt en langzaam tot 5\ntelt voordat u de naald uit de huid verwijdert.\nZie ook de bijgevoegde bijsluiter.\nVoor meer informatie, raadpleeg uw zorgverlener.\n52 GEBRUIKERSHANDLEIDING PEN\nRubriek 1 WAT U DIENT TE WETEN OVER UW BYETTA PEN\nLees deze rubriek volledig voordat u begint.\nGa daarna naar Rubriek 2 â Starten met gebruik\nBYETTA 10 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen (exenatide)\nLees deze instructies aandachtig VOORDAT u uw BYETTA pen gebruikt.\nLees ook de BYETTA bijsluiter, deze is bijgevoegd in de BYETTA penverpakking.\nU dient uw pen op de juiste manier te gebruiken om zoveel mogelijk profijt uit BYETTA te halen.\nHet niet volledig opvolgen van deze instructies kan leiden tot bijvoorbeeld een verkeerde dosis, een gebroken pen of een infectie.\nDeze instructies vervangen niet het gesprek met uw zorgverlener over uw medische conditie of uw behandeling.\nIndien u problemen heeft met het gebruik van uw BYETTA pen, neem dan contact op met uw zorgverlener.\nBELANGRIJKE INFORMATIE OVER UW BYETTA PEN\n⢠BYETTA wordt twee maal per dag geïnjecteerd, de pen bevat voldoende geneesmiddel voor 30 dagen.\nU hoeft geen dosis af te meten, de pen meet elke dosis voor u af. ⢠DIT GENEESMIDDEL NIET OVERHEVELEN VAN DE PEN NAAR EEN INJECTIESPUIT. ⢠Als een onderdeel van uw pen kapot of beschadigd lijkt te zijn, gebruik de pen dan niet. ⢠Gebruik van deze pen door blinde of slechtziende personen wordt niet aanbevolen.\nHulp van iemand die geoefend is in het juiste gebruik van de pen is noodzakelijk. ⢠Gezondheidszorgmedewerkers of andere zorgverleners dienen de lokale voorschriften of de voorschriften van de instelling op te volgen ten aanzien van de omgang met naalden. ⢠Volg de instructies voor een hygiënische injectietechniek zoals aanbevolen door uw zorgverlener. ⢠Volg rubriek 2 alleen om een nieuwe pen vóór het eerste gebruik klaar te maken. ⢠Rubriek 3 van deze handleiding dient gevolgd te worden voor elke injectie.\nOVER INJECTIENAALDEN\nWelke soorten naalden kunnen gebruikt worden met mijn BYETTA pen? ⢠Injectienaalden zijn niet inbegrepen.\nHier volgen voorbeelden van naalden voor éénmalig gebruik die met uw BYETTA-pen kunnen worden gebruikt:\n- 29 (dun), 30 of 31 (dunner) gauge (diameter 0,25 -0,33 mm) en\n- 12,7 - 8 -, of 5 mm lengte.\nVraag uw zorgverlener welke naalddikte en -lengte voor u het best is.\n53 Dien ik voor elke injectie een nieuwe naald te gebruiken? ⢠Ja.\nGebruik geen gebruikte naalden. ⢠Verwijder de naald direct na elke injectie.\nDit helpt weglekken van BYETTA en vorming van luchtbellen voorkomen, vermindert verstopping van de naald en minimaliseert het risico op infectie. ⢠Druk nooit op de injectieknop, tenzij er een naald op de pen is bevestigd.\nHoe gooi ik mijn naalden weg? ⢠Gooi gebruikte naalden weg in een prikbestendige container of volgens de aanwijzingen van uw zorgverlener. ⢠Gooi de pen niet weg met een daarop bevestigde naald.\nDeel uw pen en naalden niet met anderen.\nBEWAREN VAN UW BYETTA PEN\nHoe moet ik mijn BYETTA pen bewaren? ⢠Bewaren in de koelkast (2 ° C tot 8 ° C). ⢠Niet in de vriezer bewaren.\nGooi een BYETTA-pen altijd weg als deze bevroren is geweest. ⢠Eenmaal in gebruik, moet uw BYETTA-pen bewaard worden beneden 25 ° C. ⢠Plaats de pendop terug op de pen om tegen licht te beschermen. ⢠Bewaar de BYETTA-pen niet met de naald er nog op.\nAls de naald erop blijft zitten, kan er geneesmiddel uit de BYETTA-pen gaan lekken of kunnen er luchtbellen in de patroon komen.\nHoud uw pen en naalden buiten het bereik en het zicht van kinderen.\nHoe lang kan ik een BYETTA pen gebruiken? ⢠Gebruik de BYETTA-pen slechts 30 dagen na het klaarmaken van een nieuwe pen voor het eerste gebruik.\nDoe een gebruikte Byetta-pen na 30 dagen weg, zelfs als er nog geneesmiddel achterblijft in de pen. ⢠Noteer de datum waarop u de pen voor het eerst gebruikt en de datum 30 dagen later in de ruimte hieronder:\nDatum van eerste gebruik:\nDatum waarop pen dient te worden weggegooid:\n⢠Gebruik BYETTA niet na de vervaldatum die op het etiket en de doos vermeld staat.\nHoe moet ik mijn BYETTA pen schoonmaken? ⢠Veeg de buitenkant van de pen indien nodig met een schone vochtige doek af. ⢠Tijdens normaal gebruik kunnen er witte deeltjes verschijnen op de buitenste punt van de patroon.\nU mag deze met een wattenstokje met alcohol of een alcoholdoekje verwijderen.\nZie ook de bijgevoegde BYETTA bijsluiter.\nVoor meer informatie, neem contact op met uw zorgverlener.\nRubriek 2 STARTEN MET GEBRUIK\nLees en volg de instructies in deze rubriek alleen nadat u rubriek 1 -Wat u dient te weten over uw BYETTA pen - heeft gelezen.\n54 Maak uw pen klaar vlak voordat u hem voor de eerste keer gaat gebruiken.\nVolg het â klaarmaken van nieuwe pen â slechts éénmaal.\nVoor standaard gebruik, het â klaarmaken van nieuwe pen â niet herhalen.\nIndien u dat wel herhaalt, zal uw BYETTA op zijn vóór de 30 dagen gebruikstermijn.\nBYETTA PEN ONDERDELEN\nBlauwe Pen Dop NAALD ONDERDELEN (Naalden niet inbegrepen)\nPatroon\nBYETTA Etiket Vloeistof DOSEERVENSTER\nDoseer Doseer Venster Knop SYMBOLEN\nInjectie Knop\ngereed om doseerknop uit te trekken gereed om op de juiste dosis in te stellen klaar voor het injecteren van 10 µg Buitenste\nBinnenste\nNaald\nPapieren\ndoseerknop\ningedrukt\nen\nNaald Naald\nBeschermlaagje\ngereed om opnieuw in te\nBeschermer Beschermer\nstellen\nKLAARMAKEN VAN NIEUWE PEN â DOE DIT SLECHTS ÃÃNMAAL\nSTAP A Controleer de Pen\n⢠Was uw handen voor gebruik. ⢠Controleer het etiket van de pen om u ervan te verzekeren dat het uw BYETTA-pen van 10 µg is. ⢠Trek de blauwe dop van de pen.\nControleer BYETTA in de patroon.\nDe vloeistof moet helder, kleurloos en vrij van vaste deeltjes zijn.\nGebruik de pen niet als dit niet het geval is.\nLet op:\nEen kleine luchtbel in de patroon is normaal.\nSTAP B Bevestig de Naald\n⢠Verwijder het papieren beschermlaagje van de buitenste naaldbescherming.\n55 ⢠Duw de naald met de bescherming erom recht op de pen, schroef daarna de naald erop tot hij stevig vast zit.\n⢠Trek de buitenste naaldbescherming eraf.\nGooi deze niet weg.\nDe buitenste naaldbeschermer zal worden gebruikt als u de naald van de pen verwijderd na de injectie.\n⢠Verwijder de binnenste naaldbescherming en gooi deze weg.\nEen kleine druppel vloeistof kan verschijnen.\nDit is normaal.\nSTAP C Dosis instellen\nâ¢\nControleer of\nin het doseervenster zichtbaar is.\nIs dit niet het geval, draai dan de\ndoseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en zichtbaar is.\nin het doseervenster\nâ¢\nTrek de doseerknop uit tot het niet verder kan en\nin het doseervenster zichtbaar is.\nâ¢\nDraai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en\n. in het\ndoseervenster zichtbaar is.\nZorg ervoor dat de 10 met de streep eronder zichtbaar is in het centrum van het doseervenster.\nOpmerking:\nIndien u de knop niet met de klok mee kan draaien tot de Vragen, nummer 8, in rubriek 4 van deze gebruikshandleiding.\n., zie Vaak Gestelde\n56 STAP D Klaarmaken van de Pen\n⢠Richt de naald omhoog en weg bij u vandaan.\nseconden\nDUW & HOUD VAST ⢠Gebruik uw duim om de injectieknop stevig in te drukken tot het niet verder kan.\nHoud de injectieknop ingedrukt en tel langzaam tot 5. ⢠Indien u geen stroompje of enkele druppels uit de punt van de naald ziet komen, herhaal dan Stappen C & D.\nâ¢\nHet klaarmaken van de pen is gereed wanneer\nzichtbaar is in het centrum van het\ndoseervenster EN wanneer u een stroompje of enkele druppels uit de punt van de naald heeft zien komen.\nOpmerking:\nIndien u na 4 pogingen nog geen vloeistof heeft gezien, zie Vaak Gestelde Vragen, nummer 3, Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.\nSTAP E Voltooi Klaarmaken Nieuwe Pen\nâ¢\nDraai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.\nin het\n⢠Het Klaarmaken van de Nieuwe Pen is nu gereed.\nHerhaal rubriek 2 niet voor elk standaard gebruik.\nAls u dit wel voor elk standaard gebruik herhaalt, heeft u niet genoeg BYETTA in uw pen voor 30 dagen. ⢠U bent nu klaar voor uw eerste dosis BYETTA. ⢠Ga naar Rubriek 3, Stap 3, voor instructies hoe u uw eerste standaard dosis dient te injecteren.\nOpmerking:\nIndien u niet de doseerknop kan draaien, zie Vaak Gestelde Vragen, nummer 8, Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.\n57 Rubriek 3 STANDAARD GEBRUIK\nNu dat u uw nieuwe pen klaar gemaakt heeft, volg Rubriek 3 voor al uw injecties.\nSTAP 1 Controleer de Pen\n⢠Was uw handen voor gebruik. ⢠Controleer het etiket van de pen om u ervan te verzekeren dat het uw pen van 10 µg is. ⢠Trek de blauwe dop van de pen.\n⢠Controleer BYETTA in de patroon. ⢠De vloeistof moet helder, kleurloos en vrij van vaste deeltjes zijn.\nGebruik de pen niet als dit niet het geval is.\nOpmerking:\nEen kleine luchtbel is niet schadelijk voor u en heeft ook geen invloed op uw dosis.\nSTAP 2 Bevestig de Naald\n⢠Verwijder het papieren beschermlaagje van de buitenste naaldbescherming. ⢠Duw de naald met de bescherming erom recht op de pen, schroef daarna de naald erop tot hij stevig vast zit.\n⢠Trek de buitenste naaldbescherming eraf.\nGooi deze niet weg.\nDe buitenste naaldbeschermer zal worden gebruikt als u de naald van de pen verwijderd na de injectie.\n58 ⢠Verwijder de binnenste naaldbescherming en gooi deze weg.\nEen kleine druppel vloeistof kan verschijnen.\nDit is normaal.\nSTAP 3 Dosis instellen\nâ¢\nControleer of\nin het doseervenster zichtbaar is.\nIs dit niet het geval, draai dan de\ndoseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en zichtbaar is.\nin doseervenster\nâ¢\nTrek de doseerknop uit tot het niet verder kan en\nin het doseervenster zichtbaar is.\nâ¢\nDraai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en\nin het\ndoseervenster zichtbaar is.\nZorg ervoor dat de 10 met de streep eronder zichtbaar is in het centrum van het doseervenster.\nOpmerking:\nIndien u de knop niet met de klok mee kan draaien tot de Vragen, nummer 8, in rubriek 4 van deze gebruikshandleiding.\n, zie Vaak Gestelde\nSTAP 4 Injecteer de dosis\n⢠Neem de pen stevig in uw hand. ⢠Breng de naald in de huid met behulp van de door uw zorgverlener aanbevolen hygiënische injectietechniek.\n59 seconden\nDUWEN EN VASTHOUDEN ⢠Druk met uw duim stevig op de injectieknop tot het niet verder kan.\nHoud dan de injectieknop stevig ingedrukt en tel langzaam tot 5 om de volledige dosis toe te dienen. ⢠Verwijder de naald uit de huid.\nâ¢\nDe injectie is voltooid wanneer\nverschijnt in het centrum van het doseervenster.\n⢠De pen is nu klaar om opnieuw te worden ingesteld.\nOpmerking: als er na de injectie een aantal druppels BYETTA uit de naald lekt, is de injectieknop niet helemaal ingedrukt geweest.\nZie â Vaak Gestelde Vragenâ, nummer 4, in Rubriek 4 van de gebruikershandleiding.\nSTAP 5 De Pen opnieuw instellen\nâ¢\nDraai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.\nin het\nOpmerking: als u de doseerknop niet kunt draaien of uw pen lekt, is niet uw volledige dosis toegediend.\nZie Vaak Gestelde Vragen, nummer 4 en 8, in Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.\nSTAP 6 Verwijderen en weggooien van de naald\n⢠Verwijder de naald na elke injectie. ⢠Plaats voorzichtig de buitenste naaldbescherming terug over de naald.\n60 ⢠Draai de naald los. ⢠Plaats de blauwe pendop terug op de pen voor het bewaren.\n⢠Gooi de naalden altijd weg in een prikbestendige container of zoals geïnstrueerd door uw zorgverlener.\nSTAP 7 Bewaren van de pen tot de volgende dosis\n⢠Bewaar uw pen op de juiste manier.\n(Zie Bewaren van uw Byetta Pen in Rubriek 1 van deze gebruikershandleiding voor meer informatie). ⢠Wanneer het tijd is voor uw volgende standaarddosis, ga naar Rubriek 3, Stap 1, en herhaal Stap 1 tot 7.\nRubriek 4 VAAK GESTELDE VRAGEN\n1.\nMoet ik voor elke dosis de procedure â Klaarmaken van nieuwe penâ volgen? ⢠Nee.\nHet â Klaarmaken van nieuwe penâ hoeft maar één keer gedaan te worden, vlak voor het eerste gebruik van elke nieuwe pen. ⢠Het doel van deze procedure is om er zeker van te zijn dat uw BYETTA pen klaar is voor gebruik voor de volgende 30 dagen. ⢠Als u 'Klaarmaken van nieuwe pen' voor elk standaard gebruik herhaalt, heeft u niet genoeg BYETTA in uw pen voor 30 dagen.\nDe kleine hoeveelheid die bij het klaarmaken van de nieuwe pen wordt verbruikt, heeft geen invloed op de voorraad BYETTA voor 30 dagen.\n2.\nHoe komt het dat er luchtbellen in de patroon zitten? ⢠Een kleine luchtbel is normaal.\nDeze is niet schadelijk voor u en heeft ook geen invloed op uw dosis. ⢠Als de pen wordt bewaard met een daarop bevestigde naald, kunnen er luchtbellen ontstaan in de patroon.\nBewaar de pen niet met de naald er nog op.\n3.\nWat moet ik doen als er geen BYETTA uit de punt van de naald komt na 4 pogingen van het klaarmaken van een nieuwe pen? ⢠Plaats voorzichtig de buitenste naaldbescherming over de naald terug en verwijder de naald.\nDraai los en gooi op de juiste manier weg. ⢠Bevestig een nieuwe naald en herhaal Klaarmaken van Nieuwe Pen, Stap B tot E, in Rubriek 2 van deze gebruikershandleiding.\nZodra u enkele druppels of een stroompje vloeistof uit de punt van de naald ziet komen, is de voorbereiding voltooid.\n4.\nHoe komt het dat ik BYETTA na een injectie uit de naald zie lekken?\nNa voltooiing van een injectie kan een enkele druppel achterblijven.\nDit is normaal.\nAls u meer dan één druppel ziet: ⢠Is het is mogelijk dat u niet uw volledige dosis heeft gekregen.\nDien niet nog een dosis toe.\nVraag uw zorgverlener hoe om te gaan met een gedeeltelijke dosis.\n61 ⢠Om dit te voorkomen bij uw volgende dosis, houd de injectieknop stevig ingedrukt en tel langzaam tot 5 (zie Rubriek 3, Stap 4:\nInjecteer de Dosis).\n5.\nWat betekenen de pijlen?\nDe pijlen betekenen dat u klaar bent voor de volgende stap.\nDeze pijlen om de doseerknop uit te trekken of te draaien in de volgende stap.\nDit symbool doseerknop is ingedrukt en de pen klaar is om opnieuw ingesteld te worden.\ngeven de richting aan betekent dat de\n6.\nHoe weet ik wanneer de injectie is voltooid?\nDe injectie is voltooid wanneer: ⢠U de injectieknop stevig en helemaal heeft ingedrukt tot het niet verder kan en ⢠U langzaam tot 5 heeft geteld terwijl u de injectieknop ingedrukt houdt en de naald nog steeds in uw huid is en â¢\nHet symbool\nzichtbaar is in het midden van het doseervenster\n7.\nWaar moet ik BYETTA injecteren?\nBYETTA dient geïnjecteerd te worden in uw buik, dij, of bovenarm volgens de injectiemethode zoals uw zorgverlener dat u geadviseerd heeft.\nVoorkant\nAchterkant\n8.\nIk kan de doseerknop niet uittrekken, draaien of indrukken.\nWat moet ik doen?\nControleer het symbool in het doseervenster.\nVolg de stappen naast het bijbehorende symbool.\nAls in doseervenster zichtbaar is: â¢\nTrek dan de doseerknop uit tot\nverschijnt.\nAls in het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop kan niet worden gedraaid: ⢠De patroon in uw BYETTA pen bevat mogelijk niet voldoende vloeistof voor een volledige dosis.\nEr blijft altijd een kleine hoeveelheid BYETTA in de patroon achter.\nAls de patroon nog maar een kleine hoeveelheid bevat of leeg lijkt, zorg dan voor een nieuwe BYETTA-pen.\nAls\nen een deel van de\nin het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop niet kan\nworden ingedrukt: ⢠De doseerknop was niet helemaal gedraaid.\nBlijf draaien met de wijzers van de klok mee tot in het midden van het doseervenster verschijnt.\nAls een deel van de kan niet ingedrukt\nen een deel van worden:\nin het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop\n⢠De naald kan verstopt, gebogen of niet correct bevestigd zijn. ⢠Bevestig een nieuwe naald.\nZorg ervoor dat de naald er recht op zit en helemaal is vastgedraaid. ⢠Druk de injectieknop stevig en helemaal in.\nBYETTA zou nu uit de punt van de naald moeten komen.\n62 Als in het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop kan niet worden gedraaid: ⢠De injectieknop is niet helemaal ingedrukt geweest en er is geen volledige dosis toegediend.\nVraag uw zorgverlener om advies hoe om te gaan met een gedeeltelijke dosis. ⢠Volg deze stappen om uw pen opnieuw in te stellen voor uw volgende injectie:\n- Druk de injectieknop stevig en helemaal in tot het niet verder kan.\nBlijf de injectieknop\ningedrukt houden en tel langzaam tot 5.\nDraai vervolgens de doseerknop met de wijzers van de\nklok mee tot\nin het doseervenster verschijnt.\n- Als u de doseerknop niet kunt draaien, is de naald mogelijk verstopt.\nVervang de naald en\nherhaal de stap hierboven.\n- Zorg dat u bij uw volgende dosis de injectieknop stevig ingedrukt houdt en langzaam tot 5\ntelt voordat u de naald uit de huid verwijdert.\nZie ook de bijgevoegde bijsluiter.\nVoor meer informatie, raadpleeg uw zorgverlener.\n63\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"byetta"}}},{"rowIdx":62,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/89\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCAELYX\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Caelyx?\nCaelyx is een concentraat voor bereiding van een infuusoplossing (langzame indruppeling in een ader).\nHet bevat de werkzame stof doxorubicinehydrochloride (2 mg/ml).\nWaar wordt Caelyx voor gebruikt?\nCaelyx wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende soorten kanker: ⢠gemetastaseerde borstkanker bij patiënten met een verhoogde kans op hartproblemen.\nGemetastaseerd betekent dat de kanker zich heeft uitgezaaid naar andere delen van het lichaam; voor deze ziekte wordt Caelyx alleen gebruikt; ⢠ovariumkanker (kanker van de eierstok) in een gevorderd stadium, bij vrouwen bij wie de vorige behandeling met onder andere platinabevattende geneesmiddelen tegen kanker niet meer werkt; ⢠Kaposi-sarcoom (kanker van de bloedvaten) bij patiënten met AIDS (acquired immune deficiency syndrome â verworven immunodeficiëntiesyndroom) met een ernstig beschadigd immuunsysteem en uitgebreide sarcomen van de huid, de vochtige lichaamsoppervlakken of de inwendige organen.\nCaelyx wordt gebruikt als andere geneesmiddelen niet meer werken of niet verdragen worden; ⢠progressief multipel myeloom (kanker van de beenmergcellen) bij patiënten met voortschrijdende ziekte die in het verleden behandeld zijn met ten minste één ander geneesmiddel en die niet in aanmerking komen voor beenmergtransplantatie.\nCaelyx wordt gebruikt in combinatie met bortezomib (een ander geneesmiddel tegen kanker).\nCaelyx is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Caelyx gebruikt?\nCaelyx mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van cytotoxische (celdodende) geneesmiddelen.\nHet kan niet afwisselend gebruikt worden met andere geneesmiddelen die doxorubicinehydrochloride bevatten.\nDe aanbevolen aanvangsdosis van Caelyx voor borstkanker en ovariumkanker is 50 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak (berekend uit de lengte en het gewicht van de patiënt) om de 4 weken, zo lang de ziekte stabiel blijft en de patiënt de behandeling kan verdragen.\nBij Kaposi-sarcoom is de dosering 20 mg/m2 om de twee tot drie weken, gedurende twee tot drie maanden en bij multipel myeloom is de dosering 30 mg/m2 op dag vier van iedere 3-weekse bortezomib behandelcyclus, zo lang de patiënt goed reageert op de behandeling en de behandeling kan verdragen.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged Bij bepaalde bijwerkingen of stoornissen van de leverfunctie moet de dosering verminderd, of de behandeling beëindigd worden.\nCaelyx wordt niet aanbevolen voor behandeling van kinderen of van patiënten bij wie de milt verwijderd is.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\nHoe werkt Caelyx?\nHet werkzame bestanddeel van Caelyx, doxorubicinehydrochloride, is een cytotoxisch geneesmiddel uit de groep â anthracyclinenâ.\nHet werkt in op het DNA van de cellen en voorkomt dat de cellen meer DNA-kopieën en eiwitten maken.\nDe kankercellen kunnen zich dan niet meer vermenigvuldigen en zullen uiteindelijk afsterven.\nCaelyx wordt geconcentreerd in gebieden van het lichaam waar de bloedvaten abnormaal van vorm zijn, zoals in tumoren.\nDeze bloedvaten vormen het aangrijpingspunt voor de werking van Caelyx.\nDoxorubicinehydrochloride is sinds de jaren â 60 op de markt.\nIn Caelyx is het middel ingekapseld in â gepegyleerde liposomenâ (kleine vetbolletjes die omhuld zijn met een stof die polyethyleenglycol heet).\nDit vermindert de afbraaksnelheid van de werkzame stof waardoor deze langer in het bloed kan circuleren en ook het effect op niet-kankerweefsel en â cellen, zodat er minder bijwerkingen te verwachten zijn.\nHoe is Caelyx onderzocht?\nCaelyx is onderzocht bij totaal 2 512 patiënten in 7 grote studies.\nBij uitgezaaide borstkanker werd Caelyx vergeleken met standaard doxorubicine in een groot onderzoek bij 509 vrouwen.\nBij ovariumkanker in een gevorderd stadium werd Caelyx vergeleken met topotecan (een ander geneesmiddel tegen kanker) in een onderzoek bij 474 vrouwen die eerder behandeld waren met een platinabevattend chemotherapeuticum.\nBij AIDS-gerelateerd Kaposi-sarcoom werd de werkzaamheid van Caelyx bestudeerd in twee grote studies onder 384 patiënten, waarvan er 77 eerder behandeld waren.\nIn andere studies werd Caelyx vergeleken met een combinatie van doxorubicine, bleomycine en vincristine (andere geneesmiddelen tegen kanker) bij 258 patiënten en met een combinatie van bleomycine en vincristine bij 241 patiënten.\nBij multipel myeloom werd de werkzaamheid van een combinatie van Caelyx en bortezomib vergeleken met die van bortezomib alleen bij 646 patiënten.\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de tijd tot aan verergering van de ziekte of, in geval van Kaposi-syndroom, het aantal patiënten dat gunstig reageerde op de behandeling.\nWelke voordelen bleek Caelyx tijdens de studies te hebben?\nBij borstkanker was Caelyx even werkzaam als standaard doxorubicine: de tijd tot aan verergering van de ziekte was ongeveer 7,5 maanden in beide groepen.\nBij de patiënten die met Caelyx behandeld werden, was de kans op hartproblemen echter kleiner.\nBij ovariumkanker gaf Caelyx even veel verlenging van de tijd tot aan verergering van de ziekte als topotecan.\nBij Kaposi-sarcoom had 70% van de patiënten een complete of gedeeltelijke respons op de behandeling; bij patiënten die al eerder behandeld waren, werden dezelfde resultaten waargenomen.\nIn de andere studies werd aangetoond dat Caelyx ook beter werkzaam was dan de combinaties waarmee het vergeleken werd.\nBij multipel myeloom gaf toevoeging van Caelyx aan bortezomib een verlenging van de tijd tot aan verergering van de ziekte van 6,5 tot 9,3 maanden.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Caelyx in?\nDe bijwerkingen van Caelyx zijn afhankelijk van het soort kanker dat behandeld wordt.\nDe meest voorkomende bijwerking bij alle vormen van kanker (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is misselijkheid.\nAndere vaak voorkomende bijwerkingen zijn onder andere: palmair-plantair erythrodysesthesiesyndroom (handpalm-voetzoolsyndroom met roodheid en pijn in de handen en voeten), braken, stomatitis (ontsteking van het mondslijmvlies), huiduitslag, asthenie (zwakte), lage concentratie bloedcellen, anorexie (eetlustverlies), alopecia (haaruitval), vermoeidheid, diarree, obstipatie en mucositis (ontsteking van de mond en keel).\nZie de bijsluiter voor een volledige lijst van de bijwerkingen die bij gebruik van Caelyx gerapporteerd werden.\n2/3 Caelyx mag niet gebruikt worden bij mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor doxorubicinehydrochloride of een van de andere bestanddelen.\nCaelyx mag niet gebruikt worden voor de behandeling van een Kaposi-sarcoom als dat ook effectief behandeld zou kunnen worden met geneesmiddelen voor lokaal gebruik of door toediening van alfa-interferon voor het hele lichaam.\nWaarom is Caelyx goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Caelyx groter zijn dan de risicoâ s bij de behandeling van uitgezaaide borstkanker, ovariumkanker in gevorderd stadium, AIDS-gerelateerd Kaposi-sarcoom en bij progressief multipel myeloom in combinatie met bortezomib.\nHet Comité heeft de aanbeveling gedaan om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Caelyx.\nOverige informatie over Caelyx:\nDe Europese Commissie heeft op 21 juni 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Caelyx verleend.\nDe vergunninghouder is SP Europe.\nDe vergunning voor het in de handel brengen werd op 21 juni 2001 en 21 juni 2006 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Caelyx.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/96/011/001\nCAELYX\n2 mg/ml\nConcentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n1 Injectieflacon\nEU/1/96/011/002\nCAELYX\n2 mg/ml\nConcentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n10 Injectieflacons\nEU/1/96/011/003\nCAELYX\n2 mg/ml\nConcentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n25 ml\n1 Injectieflacon\nEU/1/96/011/004\nCAELYX\n2 mg/ml\nConcentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n25 ml\n10 Injectieflacons\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCaelyx 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml Caelyx bevat 2 mg doxorubicinehydrochloride in een gepegyleerde liposomale formulering.\nCaelyx, een liposoomformulering, is doxorubicinehydrochloride, ingekapseld in liposomen, voorzien van oppervlaktegebonden methoxypolyethyleenglycolmoleculen (MPEG).\nDit proces, pegylering genaamd, beschermt de liposomen tegen detectie door het mononucleaire fagocyterende systeem (MFS), waardoor de liposomen langer in het bloed circuleren.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nConcentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\nDe suspensie is steriel, doorzichtig en rood.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCaelyx is geïndiceerd:\n- Als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom bij wie er een verhoogd\nrisico op hartaandoeningen is.\n- Voor de behandeling van een gevorderd ovariumcarcinoom bij vrouwen bij wie een\neerstelijnsbehandeling met een chemotherapie op basis van platina gefaald heeft.\n- In combinatie met bortezomib voor de behandeling van progressief multipel myeloom bij\npatiënten die ten minste één eerdere behandeling hebben gekregen en die reeds een beenmergtransplantatie hebben ondergaan of hiervoor niet in aanmerking komen.\n- Voor de behandeling van het met AIDS geassocieerde Kaposi-sarcoom (KS) bij patiënten met\neen lage CD4-telling (< 200 CD4-lymfocyten/mm³) en een uitgebreide mucocutane of viscerale ziekte.\nCaelyx kan worden gebruikt als systemische eerstelijnschemotherapie, of als tweedelijnschemotherapie bij AIDS-KS-patiënten bij wie de ziekte al gevorderd is ondanks, of bij patiënten die intolerant geworden zijn voor, de eerder toegepaste systemische combinatiechemotherapie met tenminste twee van de volgende stoffen: een vinca-alkaloïde, bleomycine en standaard doxorubicine (of een ander antracycline).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCaelyx mag uitsluitend toegediend worden onder toezicht van een ervaren oncoloog gespecialiseerd in de toediening van cytotoxische stoffen.\nCaelyx vertoont unieke farmacokinetische eigenschappen en mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride.\nMammacarcinoom/Ovariumcarcinoom:\nEen dosis van 50 mg/m2 Caelyx wordt eenmaal om de 4 weken intraveneus toegediend zolang de aandoening niet verder evolueert en de patiënt de behandeling blijft verdragen.\n2 Multipel Myeloom:\nEen dosis van 30 mg/m² Caelyx wordt toegediend op dag 4 van de 3 weken durende behandeling met bortezomib als een 1 uur durende infusie onmiddellijk na de infusie met bortezomib.\nDe behandeling met bortezomib bestaat uit een dosis van 1,3 mg/m² op dag 1, 4, 8 en 11 om de 3 weken.\nDe dosis moet worden herhaald zolang patiënten voldoende respons vertonen en de behandeling verdragen.\nDosering van beide geneesmiddelen op dag 4 kan worden uitgesteld met maximaal 48 uur indien medisch noodzakelijk.\nDe doses bortezomib moeten worden toegediend met een interval van ten minste 72 uur.\nVoor doses < 90 mg: verdun Caelyx in 250 ml van een 5% (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie.\nVoor doses ⥠90 mg: verdun Caelyx in 500 ml van een 5% (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie.\nOm het risico op infusiereacties te minimaliseren, moet de initiële dosis toegediend worden met een infusiesnelheid van niet meer dan 1 mg/minuut.\nAls er geen infusiereactie wordt waargenomen, mogen de volgende infusies van Caelyx over een periode van 60 minuten worden toegediend.\nBij patiënten die een infusiereactie ondervinden, mag de toediening van de intraveneuze infusie als volgt worden aangepast:\n5% van de totale dosis mag langzaam worden toegediend per intraveneuze infusie gedurende de eerste 15 minuten.\nIndien er geen reactie optreedt, kan de infusiesnelheid verdubbeld worden gedurende de volgende 15 minuten.\nIndien het product goed verdragen wordt, kan de volledige dosis toegediend worden gedurende het volgende uur.\nDe totale infusieduur bedraagt 90 minuten.\nMet AIDS geassocieerd KS:\nEen dosis van 20 mg/m2 Caelyx wordt iedere twee tot drie weken intraveneus toegediend.\nIntervallen van minder dan 10 dagen dienen vermeden te worden, aangezien accumulatie van het geneesmiddel en verhoogde toxiciteit niet uitgesloten kunnen worden.\nHet wordt aanbevolen de patiënten gedurende twee tot drie maanden te behandelen om een therapeutische respons te verkrijgen.\nDe behandeling voortzetten, indien noodzakelijk, om een therapeutische respons te handhaven.\nDe dosis Caelyx wordt verdund in 250 ml van een 5% (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie en wordt toegediend door middel van een 30 minuten durende intraveneuze infusie.\nVoor alle patiënten:\nAls de patiënt vroegtijdige symptomen of tekens van een infusiereactie vertoont (zie rubrieken 4.4 en 4.8), moet de infusie onmiddellijk stopgezet worden, moet een passende premedicatie worden toegediend (antihistaminicum en/of kortwerkend corticosteroïd) en moet met een lagere snelheid herbegonnen worden.\nDien Caelyx niet toe als een bolusinjectie of in de vorm van een onverdunde oplossing.\nHet wordt aanbevolen de infuuslijn voor Caelyx aan te sluiten via de zijklep van een intraveneus infuus van 5% (50 mg/ml) glucose, om verdere verdunning mogelijk te maken en het risico op trombose en extravasatie te vermijden.\nDe infusie mag in een perifere vene worden toegediend.\nNiet gebruiken met in-line filters.\nCaelyx mag niet intramusculair of subcutaan toegediend worden (zie rubriek 6.6).\nOm bijwerkingen zoals palmair-plantaire erytrodysesthesie (PPE), stomatitis of hematologische toxiciteit te behandelen, kan de dosis verminderd of de toediening vertraagd worden.\nDe onderstaande tabellen geven richtlijnen voor het aanpassen van de dosis Caelyx als gevolg van deze bijwerkingen.\nDe graden van toxiciteit die in deze tabellen vermeld worden, zijn gebaseerd op de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).\nDe tabellen voor PPE (Tabel 1) en stomatitis (Tabel 2) geven het schema dat gevolgd werd voor aanpassing van de dosis tijdens klinische onderzoeken naar de behandeling van mamma- of ovariumcarcinoom (aanpassing van de aanbevolen behandelingscyclus van 4 weken).\nAls deze\n3 toxiciteiten zich voordoen bij patiënten met een met AIDS geassocieerd KS, kan de aanbevolen cyclus van 2 tot 3 weken behandeling op soortgelijke wijze aangepast worden.\nDe tabel voor de hematologische toxiciteit (Tabel 3) geeft het schema dat gevolgd werd voor aanpassing van de dosis tijdens klinische onderzoeken enkel naar de behandeling van patiënten met mamma- of ovariumcarcinoom.\nDe aanpassing van de dosis voor AIDS-KS-patiënten wordt in rubriek 4.8 besproken.\n4 Richtlijnen voor de aanpassing van de dosis Caelyx\nTabel 1.\nPALMAIR â PLANTAIRE ERYTRODYSESTHESIE Week na de vorige toediening van Caelyx Toxiciteitsgraad bij de huidige evaluatie Graad 1\nWeek 4\nWeek 5\nWeek 6\nVolgende dosis Volgende dosis\nVerminder de dosis\n(mild erytheem, zwelling of\ntenzij tenzij patiënt vroeger patiënt vroeger\nmet 25%; keer terug naar een\ndesquamatio zonder\ngraad 3 of 4 graad 3 of 4\ninterval van\nverstoring van de\nhuidtoxiciteit huidtoxiciteit\n4 weken\ndagelijkse activiteiten)\nvertoonde; in dat\nvertoonde; in dat\nGraad 2\ngeval een extra week wachten\ngeval een extra week wachten\nWacht een extra\nWacht een extra\nVerminder de dosis\n(erytheem,\nweek week\nmet 25%; keer\ndesquamatio of zwelling met verstoring van normale fysieke\nterug naar een interval van 4 weken\nactiviteiten, zonder deze te beletten; kleine blaren of zweren kleiner dan 2 cm in diameter) Graad 3\n(blaren, zweren of\nWacht een extra Wacht een extra week week\nTrek patiënt terug\nzwelling die lopen of normale dagelijkse activiteiten verstoren; kan geen gewone kleding dragen) Graad 4 (verspreid of lokaal proces dat infectieuze complicaties veroorzaakt, of bedlegerigheid of ziekenhuisopname)\nWacht een extra Wacht een extra week week\nTrek patiënt terug\n5 Tabel 2.\nSTOMATITIS Week na de vorige toediening van Caelyx Toxiciteitsgraad bij de huidige evaluatie Graad 1\n4\n5\n6\nVolgende dosis Volgende dosis\nVerminder de dosis\n(pijnloze zweren, erytheem of milde pijn)\ntenzij tenzij patiënt vroeger patiënt vroeger graad 3 of 4 graad 3 of 4\nmet 25%; keer terug naar een interval van\nstomatitis vertoonde; stomatitis vertoonde;\n4 weken of trek\nin dat geval een extra in dat geval een extra week wachten week wachten\npatiënt terug, volgens het oordeel van de arts\nGraad 2\nWacht een extra Wacht een extra\nVerminder de dosis\n(pijnlijk erytheem, oedeem of ulcers, maar kan eten)\nweek week\nmet 25%; keer terug naar een interval van 4 weken of trek\npatiënt terug, volgens het oordeel van de arts\nGraad 3 (pijnlijk erytheem, oedeem of ulcers, maar kan niet eten)\nWacht een extra Wacht een extra week week\nTrek patiënt terug\nGraad 4\n(vereist parenterale of enterale ondersteuning)\nWacht een extra Wacht een extra week week\nTrek patiënt terug\n6 Tabel 3.\nHEMATOLOGISCHE TOXICITEIT (ANC (neutrofielen) OF TROMBOCYTEN) â BEHANDELINGSSTRATEGIE VOOR PATIENTEN MET MAMMA- OF OVARIUMCARCINOOM\nGRAAD\nANC\nTROMBOCYTEN\nWIJZIGING\n(neutrofielen)\nGraad 1\n1.500 â 1.900\n75.000 â 150.000\nHervat de behandeling zonder dosisreductie.\nGraad 2\n1.000 â < 1.500\n50.000 â < 75.000\nWacht tot ANC ⥠1.500 en bloedplaatjes ⥠75.000; dien een volgende dosis toe zonder dosisreductie.\nGraad 3\n500 â < 1.000\n25.000 â < 50.000\nWacht tot ANC ⥠1.500 en bloedplaatjes ⥠75.000; dien een volgende dosis toe zonder dosisreductie.\nGraad 4\n< 500\n< 25.000\nWacht tot ANC ⥠1.500 en bloedplaatjes ⥠75.000; verminder de dosis met 25% of dien de volledige dosis toe met ondersteuning van groeifactor.\nBij patiënten met multipel myeloom die met Caelyx in combinatie met bortezomib worden behandeld en PPE of stomatitis ondervinden, moet de dosis Caelyx worden gewijzigd zoals beschreven in respectievelijk Tabel 1 en 2 hierboven.\nTabel 4 hieronder beschrijft het schema dat wordt gevolgd voor andere dosisveranderingen tijdens het klinisch onderzoek naar de behandeling van patiënten met multipel myeloom die met Caelyx in combinatie met bortezomib worden behandeld.\nVoor gedetailleerde informatie over dosering en dosisaanpassingen van bortezomib, zie de SPC van bortezomib.\nTabel 4.\nDOSISAANPASSINGEN VAN CAELYX + BORTEZOMIB COMBINATIETHERAPIE â PATIENTEN MET MULTIPEL MYELOOM Toestand patiënt\nCaelyx\nBortezomib\nKoorts ⥠38â C en ANC < 1.000/mm3\nVóór Dag 4, doseer deze cyclus niet; na Dag 4, verminder de volgende dosis met 25%.\nVerminder de volgende dosis met 25%.\nOp elke dag van toediening van het geneesmiddel na Dag 1 van elke cyclus:\nBloedplaatjestelling < 25.000/mm3 Hemoglobine < 8 g/dl ANC < 500/mm3\nVóór Dag 4, doseer deze cyclus niet; na Dag 4, verminder de volgende dosis met 25% tijdens de volgende cycli als bortezomib wordt verminderd vanwege hematologische toxiciteit. *\nDoseer niet; als 2 of meer doses niet worden gegeven tijdens een cyclus, verminder de dosis met 25% tijdens de volgende cycli.\nGraad 3 of 4 niet- hematologische aan het geneesmiddel gerelateerde toxiciteit\nDoseer niet totdat de Graad weer < 2 is en verminder de dosis met 25% voor alle volgende doses.\nDoseer niet totdat de Graad weer < 2 is en verminder de dosis met 25% voor alle volgende doses.\n7\nNeuropathische pijn of perifere neuropathie\nGeen dosisaanpassingen.\nZie de SPC van bortezomib.\n* voor meer informatie over dosering en dosisaanpassing van bortezomib, zie de SPC van bortezomib\nPatiënten met gestoorde leverfunctie:\nDe farmacokinetische eigenschappen van Caelyx die bepaald werden bij een klein aantal patiënten met verhoogde totale bilirubinewaarden, verschillen niet van die bij patiënten met normale totale bilirubine.\nTot nadere gegevens beschikbaar zijn, moet de dosis Caelyx bij patiënten met een leverdysfunctie evenwel verminderd worden op basis van de ervaring uit de klinische onderzoeken naar mamma- en ovariumcarcinoom, op de hiernavolgende wijze.\nAls de bilirubineconcentratie in het begin van de behandeling tussen 1,2 en 3,0 mg/dl ligt, moet de eerste dosis met 25% verminderd worden.\nBij een bilirubineconcentratie > 3,0 mg/dl moet de eerste dosis met 50% verminderd worden.\nAls de patiënt de eerste dosis verdraagt zonder een stijging van de serumbilirubine of de leverenzymen, kan de dosis voor cyclus 2 verhoogd worden tot het volgende dosisniveau, d.w.z. bij een vermindering van de eerste dosis met 25%: stijging tot de volledige dosis voor cyclus 2; bij een vermindering van de eerste dosis met 50%: verhoging tot 75% van de volledige dosis voor cyclus 2.\nAls het product goed verdragen wordt, kan de dosis voor de volgende cycli verhoogd worden tot de volledige dosis.\nCaelyx mag toegediend worden aan patiënten met levermetastasen met een gelijktijdige verhoging van de bilirubine en de leverenzymen tot viermaal de bovengrens van de normale waarden.\nVóór de toediening van Caelyx moet de leverfunctie geëvalueerd worden door middel van conventionele klinische laboratoriumtests zoals ALT/AST, alkalische fosfatase en bilirubine.\nPatiënten met gestoorde nierfunctie:\nAangezien doxorubicine gemetaboliseerd wordt door de lever en uitgescheiden wordt in de gal, is een dosisaanpassing in principe niet nodig.\nFarmacokinetische gegevens op basis van een populatie (binnen het bereik van een geteste creatinineklaring van 30- 156 ml/min) tonen aan dat de klaring van Caelyx niet wordt beïnvloed door de nierfunctie.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring van minder dan 30 ml/min.\nAIDS-KS-patiënten met splenectomie:\nAangezien men geen ervaring heeft met Caelyx bij patiënten die een splenectomie ondergaan hebben, is een behandeling met Caelyx niet aan te raden.\nPediatrische patiënten:\nDe ervaring bij kinderen is beperkt.\nCaelyx wordt niet aanbevolen bij patiënten beneden 18 jaar.\nOudere patiënten:\nEen populatie-gebaseerde analyse toont aan dat de leeftijd over het geteste bereik (21 - 75 jaar) geen significante invloed heeft op de farmacokinetische eigenschappen van Caelyx.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nCaelyx mag niet worden gebruikt voor de behandeling van AIDS-KS dat doeltreffend behandeld kan worden met lokale therapie of systemische alfa-interferontherapie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nCardiale toxiciteit:\nHet wordt aanbevolen alle patiënten die Caelyx toegediend krijgen routinematig te onderwerpen aan ECG-monitoring.\nKortstondige ECG-wijzigingen, zoals afplatting van de T-golf, onderdrukking van het S-T-segment en het optreden van goedaardige aritmieën, worden niet beschouwd als verplichte indicaties tot stopzetten van de Caelyx-therapie.\nEen vermindering van het QRS-complex is echter een duidelijkere aanwijzing voor cardiale toxiciteit.\nBij het optreden van een dergelijke wijziging moet overwogen worden de test die het beste uitsluitsel kan geven voor myocardletsel door antracyclinegebruik, nl. een endomyocardiale biopsie, uit te voeren.\nMeer specifieke methoden voor de evaluatie en monitoring van de hartfunctie in vergelijking met het ECG zijn: een meting van de linker ventriculaire ejectiefractie door echocardiografie of bij voorkeur\n8 door â multigatedâ angiografie (MUGA).\nAlvorens de therapie met Caelyx te starten, moeten deze methodes routinematig toegepast worden en periodiek herhaald worden tijdens de behandeling.\nDe linker ventriculaire functie moet worden geëvalueerd vóór iedere bijkomende toediening van Caelyx die de levenslange cumulatieve dosis antracycline van 450 mg/m2 overschrijdt.\nDe evaluatietesten en -methoden zoals hierboven vermeld i.v.m. de monitoring van de hartfunctie tijdens antracyclinetherapie, moeten in de volgende volgorde toegepast worden:\nECG-monitoring, meting van de linker ventriculaire ejectiefractie, endomyocardiale biopsie.\nIndien het resultaat van een van deze testen mogelijke cardiale letsels aantoont die in verband gebracht kunnen worden met de therapie met Caelyx, moeten de voordelen van het voortzetten van de therapie zorgvuldig afgewogen worden tegen het risico op myocardiale letsels.\nBij patiënten met hartziekten die een behandeling vereisen, mag Caelyx uitsluitend toegediend worden als de voordelen voor de patiënten opwegen tegen de risicoâ s.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met hartdysfunctie wanneer die Caelyx toegediend krijgen.\nBij vermoeden van cardiomyopathie, d.w.z. dat de linker ventriculaire ejectiefractie aanzienlijk gedaald is ten opzichte van de waarden van vóór de behandeling en/of de linker ventriculaire ejectiefractie lager is dan de prognostisch relevante waarde (bv. < 45%), kan een endomyocardiale biopsie overwogen worden en moeten de voordelen van het voortzetten van de therapie zorgvuldig afgewogen worden tegen het risico op irreversibel cardiaal letsel.\nCongestief hartfalen ten gevolge van cardiomyopathie kan plotseling optreden zonder voorafgaande ECG-wijzigingen en kan ook verschillende weken nadat de therapie gestopt werd, optreden.\nPatiënten die andere antracyclinepreparaten toegediend kregen, moeten nauwgezet gevolgd worden.\nVoor de totale dosis doxorubicinehydrochloride moet ook rekening gehouden worden met vroegere (of gelijktijdige) therapie met cardiotoxische geneesmiddelen zoals andere antracyclines/antraquinonen of bijvoorbeeld 5-fluorouracil.\nCardiale toxiciteit kan zich ook voordoen bij cumulatieve doses antracycline lager dan 450 mg/m2 bij patiënten die eerder een bestraling van het mediastinum ondergingen of bij patiënten die een gelijktijdige behandeling met cyclofosfamide krijgen.\nHet cardiale veiligheidsprofiel voor het aanbevolen doseringsschema voor zowel mamma- als ovariumcarcinoom (50 mg/m2) komt overeen met het profiel van 20 mg/m2 bij AIDS-KS-patiënten (zie rubriek 4.8).\nMyelosuppressie:\nVeel patiënten die met Caelyx behandeld worden, hebben baseline myelosuppressie te wijten aan factoren zoals hun voorafbestaande HIV-ziekte of gelijktijdig of eerder gebruik van verscheidene soorten medicatie, of tumoren die het beenmerg aantasten.\nTijdens het belangrijkste onderzoek bij patiënten met ovariumcarcinoom die behandeld werden met een dosis van 50 mg/m2 was de myelosuppressie doorgaans licht tot matig, omkeerbaar en niet gerelateerd aan episoden van neutropenische infectie of sepsis.\nTijdens een gecontroleerd klinisch onderzoek met Caelyx vs. topotecan was de incidentie van behandelingsgerelateerde sepsis bovendien aanzienlijk lager bij met Caelyx behandelde patiënten met ovariumcarcinoom in vergelijking met de met topotecan behandelde groep.\nEen vergelijkbare lage incidentie van myelosuppressie werd waargenomen bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom die Caelyx als eerstelijnsbehandeling toegediend kregen tijdens een klinisch onderzoek.\nIn tegenstelling tot de ervaring bij patiënten met mamma- of ovariumcarcinoom lijkt myelosuppressie bij AIDS-KS-patiënten de dosisbeperkende bijwerking te zijn (zie rubriek 4.8).\nWegens het potentiële gevaar voor beenmergsuppressie moeten periodieke bloedtellingen herhaaldelijk uitgevoerd worden gedurende de therapie met Caelyx en in ieder geval vóór iedere toediening van Caelyx.\nErnstige, langdurige myelosuppressie kan resulteren in superinfectie of bloedingen.\n9 Tijdens gecontroleerde vergelijkende klinische onderzoeken bij patiënten met AIDS-KS versus een bleomycine/vincristineschema, bleken opportunistische infecties vaker voor te komen tijdens behandeling met Caelyx.\nPatiënten en artsen moeten op de hoogte zijn van deze hogere incidentie en de aangewezen maatregelen nemen.\nNet zoals het geval is met andere antineoplastische agentia die het DNA aantasten, werden secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplasie gerapporteerd bij patiënten die een combinatietherapie met doxorubicine kregen.\nDaarom dient elke patiënt die met doxorubicine behandeld wordt onder hematologische controle gehouden te worden.\nCaelyx mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride vanwege het verschil in farmacokinetisch profiel en doseringsschema's.\nAan infusie gerelateerde reacties:\nErnstige en soms levensbedreigende infusiereacties, die gekenmerkt worden door allergieachtige of anafylactoïdachtige reacties, met symptomen zoals astma, flush, urticariële uitslag, pijn op de borst, koorts, hypertensie, tachycardie, pruritus, transpireren, kortademigheid, faciaal oedeem, rillingen, rugpijn, beklemming op de borst en de keel en/of hypotensie, kunnen binnen enkele minuten na het starten van de infusie van Caelyx optreden.\nZeer zelden werden eveneens convulsies waargenomen geassocieerd met infusiereacties (zie rubriek 4.8).\nHet tijdelijk stopzetten van de infusie leidde doorgaans tot het verdwijnen van deze symptomen zonder verdere behandeling.\nMedicatie voor de behandeling van deze symptomen (b.v. antihistaminica, corticosteroïden, adrenaline en anticonvulsiva), evenals noodvoorzieningen moeten echter onmiddellijk beschikbaar zijn voor gebruik.\nBij de meeste patiënten kan de behandeling hervat worden nadat alle symptomen verdwenen zijn, zonder recurrentie.\nInfusiereacties keren na de eerste behandelingscyclus zelden weer.\nOm het risico op infusiereacties te minimaliseren, moet de initiële dosis toegediend worden met een infusiesnelheid van niet meer dan 1 mg/minuut (zie rubriek 4.2).\nPatiënten met diabetes:\nDenk eraan dat iedere injectieflacon Caelyx sucrose bevat en dat Caelyx wordt toegediend in een 5% (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie.\nVoor vaak voorkomende bijwerkingen die dosisaanpassing of stopzetting vereisten, zie rubriek 4.8.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMet Caelyx werden geen formele geneesmiddeleninteractieonderzoeken uitgevoerd, hoewel bij patiënten met maligniteiten van gynaecologische aard fase-II-combinatieonderzoeken met conventionele chemotherapie werden uitgevoerd.\nVoorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat die een reactie aangaan met standaard doxorubicinehydrochloride.\nHet is mogelijk dat Caelyx, net zoals andere doxorubicinehydrochloridepreparaten, de toxiciteit van andere therapieën tegen kanker potentieert.\nTijdens klinische onderzoeken bij patiënten met vaste tumoren (waaronder mamma- en ovariumcarcinoom) die tegelijk met cyclofosfamiden of taxanen werden behandeld, werden geen nieuwe bijkomende toxiciteiten vastgesteld.\nBij patiënten met AIDS werden exacerbatie van door cyclofosfamide veroorzaakte hemorragische cystitis en verergering van levertoxiciteit van 6- mercaptopurine gerapporteerd met standaard doxorubicinehydrochloride.\nVoorzichtigheid moet betracht worden als andere cytotoxische middelen - vooral myelotoxische middelen - tegelijkertijd worden toegediend.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap:\nDoxorubicinehydrochloride veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.\nDaarom dient Caelyx niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nVrouwen in de vruchtbare leeftijd moet aangeraden worden om zwangerschap te vermijden terwijl zijzelf of hun mannelijke partner Caelyx toegediend krijgen en tijdens de zes maanden na het beëindigen van de Caelyx-therapie (zie rubriek 5.3).\n10 Borstvoeding:\nHet is niet bekend of Caelyx wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nAangezien veel geneesmiddelen, met inbegrip van antracyclines, worden uitgescheiden in de moedermelk, en aangezien er potentieel ernstige bijwerkingen kunnen optreden bij zuigelingen, moeten moeders het geven van borstvoeding stopzetten alvorens de behandeling met Caelyx te starten.\nMedische deskundigen bevelen aan dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen geval borstvoeding geven aan hun kinderen om transmissie van HIV te vermijden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCaelyx heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nTijdens tot op heden uitgevoerde klinische onderzoeken echter werd duizeligheid en slaperigheid soms (< 5%) toegeschreven aan de toediening van Caelyx.\nPatiënten die dit ondervinden moeten het besturen en het bedienen van machines vermijden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest frequent gemelde bijwerking tijdens klinische onderzoeken naar mamma- en ovariumcarcinoom (50 mg/m2 om de vier weken) was palmair-plantaire erytrodysesthesie (PPE).\nDe totale incidentie van gemelde PPE bedroeg respectievelijk 44,0% en 46,1%.\nDeze bijwerkingen waren voornamelijk licht, in respectievelijk 17% en 19,5% van de gevallen waren ze ernstig (graad III).\nDe incidentie van levensbedreigende gevallen (graad IV) bedroeg < 1%.\nSoms leidde PPE tot een definitieve stopzetting van de behandeling (respectievelijk 3,7% en 7,0%).\nPPE wordt gekarakteriseerd door pijnlijke maculeuze rode huiduitslag.\nAls patiënten dit krijgen, wordt het meestal vastgesteld na twee of drie behandelingscycli.\nBij de meeste patiënten verdwijnt dit binnen een of twee weken, in sommige gevallen kan het vier weken of langer duren vooraleer het volledig verdwenen is.\nEen dosis pyridoxine van 50-150 mg/dag en corticosteroïden werden gebruikt voor de profylaxe en de behandeling van PPE; deze therapieën werden echter niet geëvalueerd tijdens fase-III- onderzoeken.\nAndere strategieën voor de preventie en de behandeling van PPE, die 4 tot 7 dagen na de behandeling met Caelyx kunnen worden begonnen, omvatten het koel houden van de handen en de voeten door ze in koud water te houden (dompelen, baden of zwemmen), het vermijden van overmatige warmte en heet water en het onbedekt houden (geen sokken, handschoenen of nauwzittende schoenen).\nPPE blijkt hoofdzakelijk gerelateerd te zijn aan het doseringsschema en kan beperkt worden door het dosisinterval met 1-2 weken te verlengen (zie rubriek 4.2).\nDeze reactie kan echter bij sommige patiënten ernstig en verzwakkend zijn en kan de stopzetting van de behandeling vereisen.\nStomatitis/mucositis en misselijkheid werden ook vaak gemeld bij patiëntenpopulaties met mamma- en ovariumcarcinoom, terwijl bij de AIDS-KS-patiënten (20 mg/m2 om de twee weken), myelosuppressie (voornamelijk leukopenie) de meest frequent voorkomende bijwerking was (zie AIDS-KS).\nPPE werd gemeld bij 16% van de patiënten met multipel myeloom die een combinatietherapie van Caelyx plus bortezomib kregen.\nGraad 3 PPE werd gemeld bij 5% van de patiënten.\nGraad 4 PPE werd niet gemeld.\nDe meest voorkomende (geneesmiddelgerelateerde, uit de behandeling voortkomende) bijwerkingen tijdens de combinatietherapie (Caelyx + bortezomib) waren misselijkheid (40%), diarree (35%), neutropenie (33%), trombocytopenie (29%), braken (28%), vermoeidheid (27%) en constipatie (22%).\nPatiënten met mammacarcinoom:\n509 patiënten met gevorderd mammacarcinoom die vooraf geen chemotherapie voor metastasen hadden gekregen, werden om de 4 weken met 50 mg/m2 Caelyx (n=254), of om de 3 weken met 60 mg/m2 doxorubicine (n=255), behandeld tijdens een klinisch fase- III-onderzoek (I97-328).\nVolgende gemeenschappelijke bijwerkingen werden vaker gemeld bij doxorubicine dan bij Caelyx: misselijkheid (53% vs.\n37%; Graad III/IV 5% vs.\n3%), braken (31% vs.\n19%; Graad III/IV 4% vs. minder dan 1%), om het even welke alopecie (66% vs.\n20%), uitgesproken alopecie 54% vs.\n7%) en neutropenie (10% vs.\n4%; Graad III/IV 8% vs.\n2%).\nMucositis (23% vs.\n13%; Graad III/IV 4% vs.\n2%) en stomatitis (22% vs.\n15%; Graad III/IV 5% vs.\n2%) werden vaker gemeld bij Caelyx dan bij doxorubicine.\nDe gemiddelde duur voor de meest ernstige gemeenschappelijke bijwerkingen (Graad III/IV) voor beide groepen bedroeg 30 dagen of minder.\nZie Tabel 5 voor een volledig overzicht van de bijwerkingen die gemeld werden bij patiënten die met Caelyx behandeld werden.\n11 De incidentie van levensbedreigende hematologische bijwerkingen (graad IV) bedroeg < 1,0% en sepsis werd bij 1% van de patiënten gemeld.\nOndersteuning met groeifactor of een transfusie was nodig bij respectievelijk 5,1% en 5,5% van de patiënten (zie rubriek 4.2).\nKlinisch significante afwijkingen in de laboratoriumwaarden (graad III en IV) bij deze groep waren laag met verhoging van de totale bilirubine, AST en ALT bij respectievelijk 2,4%, 1,6% en < 1% van de patiënten.\nEr werd geen klinisch significante verhoging van de creatinineconcentratie in het serum gemeld.\nTabel 5.\nAan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken naar mammacarcinoom (50 mg/m2 om de 4 weken) (met Caelyx behandelde patiënten) volgens ernst, MedDRA lichaamssysteem en verkozen term Zeer vaak (⥠1/10); Vaak (⥠1/100, < 1/10); Soms (⥠1/1.000, < 1/100) CIOMS III Bijwerking volgens\nMammacarcinoom Mammacarcinoom\nMammacarcinoom\nlichaamssysteem\nAlle graden van ernst\nGraad III/IV\nn=404\nn=254 n=254\n(1-5%)\nInfecties en parasitaire aandoeningen\n(⥠5%) (⥠5%)\nniet eerder gemeld tijdens klinische onderzoeken\nVaak\nFaryngitis\nFolliculitis, schimmelinfectie, koortslip (geen herpes), infectie van de bovenste luchtwegen\nSoms Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen\nFaryngitis\nVaak\nLeukopenie, anemie, neutropenie, trombocytopenie\nLeukopenie, anemie\nTrombocytemie\nSoms Neutropenie Voedings- en stofwisselings- stoornissen Zeer vaak\nAnorexie\nVaak Zenuwstelsel- aandoeningen\nAnorexie\nVaak\nParesthesie\nParesthesie\nPerifere neuropathie\nSoms Slaperigheid Oogaandoeningen Vaak Tranende ogen, troebel zicht Hartaandoeningen Vaak Ventriculaire aritmie\n12 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen Vaak Epistaxis Maagdarmstelsel- aandoeningen Zeer vaak\nMisselijkheid, stomatitis, braken\nVaak\nAbdominale pijn, constipatie, diarree, dyspepsie, ulceratie van de mond\nAbdominale pijn, diarree, misselijkheid, stomatitis\nOrale pijn\nSoms Ulceratie van de mond, constipatie, braken Huid- en onderhuid- aandoeningen Zeer vaak\nPPE *, alopecie, uitslag\nPPE*\nVaak\nDroge huid, huidverkleuring, afwijkende pigmentatie, erytheem\nUitslag\nEruptio bullosa, dermatitis, erythemateuze uitslag, nagelafwijking, schilferende huid\nSoms Afwijkende pigmentatie, erytheem Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen Vaak Kramp in de benen, pijn in de botten, pijn in spieren en skelet Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen Vaak Pijn in de borst Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Zeer vaak\nAsthenie, vermoeidheid, mucositis NOS\nVaak Soms\nZwakte, koorts, pijn\nAsthenie, mucositis NOS Vermoeidheid, zwakte, pijn\nOedeem, oedeem in de benen\n* palmair-plantaire erythrodysesthesie (handpalm-voetzoolsyndroom).\nPatiënten met ovariumcarcinoom:\n512 patiënten met ovariumcarcinoom (een subgroep van 876 patiënten met vaste tumoren) werden tijdens klinische onderzoeken behandeld met een dosis\n13 Caelyx van 50 mg/m2.\nZie tabel 6 voor bijwerkingen gemeld bij patiënten die met Caelyx behandeld werden.\nTabel 6.\nAan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken naar ovariumcarcinoom (50 mg/m2 om de 4 weken) (met Caelyx behandelde patiënten) volgens ernst, MedDRA lichaamssysteem en verkozen term Zeer vaak (⥠1/10); Vaak (⥠1/100, < 1/10); Soms (⥠1/1.000, < 1/100) CIOMS III Bijwerking volgens lichaamssysteem Infecties en parasitaire aandoeningen\nOvariumcarcinoom Alle graden van ernst n=512 (⥠5%)\nOvariumcarcinoom Graad III/IV n=512 (⥠5%)\nOvariumcarcinoom n=512 (1-5%)\nVaak\nFaryngitis\nInfectie, orale candidiase, herpes zoster, urineweginfectie\nSoms Faryngitis Bloed- en lymfestelselaan- doeningen Zeer vaak\nLeukopenie, anemie, neutropenie, trombocytopenie\nNeutropenie\nSoms Immuunsysteem- aandoeningen\nLeukopenie, anemie, trombocytopenie\nHypochrome anemie\nVaak\nAllergische reactie\nVoedings- en stofwisselings- stoornissen Zeer vaak\nAnorexie\nVaak\nDehydratie, cachexie\nSoms Anorexie Psychische stoornissen Vaak Angst, depressie, slapeloosheid Zenuwstelsel- aandoeningen Vaak\nParesthesie, slaperigheid\nHoofdpijn, duizeligheid, neuropathie, hypertonie\nSoms Oogaandoeningen\nParesthesie, slaperigheid\nVaak\nConjunctivitis\n14 Hartaandoeningen Vaak Cardiovasculaire stoornis Bloedvat- aandoeningen Vaak Vasodilatatie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen Vaak Dyspnoe, meer hoesten Maagdarmstelsel- aandoeningen Zeer vaak\nConstipatie, diarree, misselijkheid, stomatitis, braken\nVaak Soms Huid- en onderhuid- aandoeningen\nAbdominale pijn, dyspepsie, ulceratie van de mond\nMisselijkheid, stomatitis, braken, abdominale pijn, diarree Constipatie, dyspepsie, ulceratie van de mond\nUlceratie van de mond, oesofagitis, misselijkheid en braken, gastritis, dysfagie, droge mond, flatulentie, gingivitis, smaakverandering\nZeer vaak\nPPE *, alopecie, uitslag\nPPE*\nVaak Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\nDroge huid, huidverkleuring\nAlopecie, uitslag\nVesiculo-papuleuze uitslag, pruritus, exfoliatieve dermatitis, huidafwijking, maculo- papuleuze uitslag, transpireren, acne, huidulcus\nVaak Nier- en urineweg- aandoeningen\nRugpijn, myalgie\nVaak Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen\nDysurie\nVaak\nVaginitis\n15 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Zeer vaak\nAsthenie, slijmvliesafwijking\nVaak\nKoorts, pijn\nAsthenie, slijmvliesafwijking, pijn\nRillingen, pijn op de borst, malaise, perifeer oedeem\nSoms Koorts Onderzoeken Vaak Gewichtsverlies * palmair-plantaire erythrodysesthesie (handpalm-voetzoolsyndroom).\nMyelosuppressie was voornamelijk licht tot matig en kon onder controle gehouden worden.\nSepsis in verband met leukopenie werd zelden waargenomen (< 1%).\nOndersteuning met groeifactor was zelden (< 5%) nodig en ondersteuning met transfusie was nodig bij ongeveer 15% van de patiënten (zie rubriek 4.2).\nIn een subgroep van 410 patiënten met ovariumcarcinoom bestonden de klinisch significante laboratoriumafwijkingen tijdens klinische onderzoeken met Caelyx uit een toename van de totale bilirubine (doorgaans bij patiënten met levermetastasen) (5%) en van de serumcreatinine (5%).\nVerhogingen van AST werden minder frequent (< 1%) gemeld.\nPatiënten met vaste tumoren: in een grotere cohorte van 929 patiënten met vaste tumoren (waaronder mammacarcinoom en ovariumcarcinoom) die voornamelijk behandeld werden met een dosis van 50 mg/m2 om de 4 weken, waren het veiligheidsprofiel en de incidentie van bijwerkingen vergelijkbaar met die van patiënten die behandeld werden tijdens de belangrijkste klinische onderzoeken naar mamma- en ovariumcarcinoom.\nPatiënten met multipel myeloom:\nVan de 646 patiënten met multipel myeloom die ten minste 1 eerdere behandeling hebben gekregen, werden 318 patiënten behandeld met de combinatietherapie van Caelyx 30 mg/m2 als een 1 uur durende intraveneuze infusie toegediend op dag 4 na bortezomib dat wordt toegediend in een dosis van 1,3 mg/m² op dag 1, 4, 8 en 11, om de drie weken of met bortezomib monotherapie tijdens een klinisch fase-III-onderzoek.\nZie Tabel 7 voor bijwerkingen gemeld bij ⥠5% van de patiënten behandeld met de combinatietherapie van Caelyx plus bortezomib.\nNeutropenie, trombocytopenie en anemie waren de meest frequent gemelde hematologische bijwerkingen met zowel de combinatietherapie van Caelyx plus bortezomib als met bortezomib monotherapie.\nDe incidentie van graad 3 en 4 neutropenie was hoger bij de combinatietherapiegroep dan bij de monotherapiegroep (28% vs.\n14%).\nDe incidentie van graad 3 en 4 trombocytopenie was hoger bij de combinatietherapiegroep dan bij de monotherapiegroep (22% vs.\n14%).\nDe incidentie van anemie was gelijk bij beide behandelingsgroepen (7% vs.\n5%).\nStomatitis werd vaker gemeld bij de combinatietherapiegroep (16%) dan bij de monotherapiegroep (3%), en de meeste gevallen waren graad 2 of minder in ernst.\nGraad 3 stomatitis werd gemeld bij 2% van de patiënten in de combinatietherapiegroep.\nGraad 4 stomatitis werd niet gemeld.\nMisselijkheid en braken werden vaker gemeld bij de combinatietherapiegroep (40% en 28%) dan bij de monotherapiegroep (32% en 15%) en waren hoofdzakelijk graad 1 en 2 in ernst.\nStopzetting van de behandeling met één of beide stoffen vanwege bijwerkingen werd gezien bij 38% van de patiënten.\nVaak voorkomende bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling met bortezomib en Caelyx waren PPE, neuralgie, perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie, trombocytopenie, verminderde ejectiefractie en vermoeidheid.\n16 Tabel 7.\nAan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens een klinisch onderzoek naar multipel myeloom (Caelyx 30 mg/m2 in combinatie met bortezomib om de 3 weken) volgens ernst, MedDRA lichaamssysteem en verkozen term Zeer vaak (⥠1/10); Vaak (⥠1/100, < 1/10); Soms (⥠1/1.000, < 1/100) CIOMS III Bijwerking volgens lichaamssysteem\nAlle graden van ernst n=318 (⥠5%)\nGraad III/IV * * n=318 (⥠5%)\nAlle graden van ernst n=318 (1-5%)\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen\nHerpes simplex, herpes zoster\nHerpes zoster\nPneumonie, nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen, orale candidiase\nZeer vaak\nAnemie, neutropenie, trombocytopenie\nNeutropenie, trombocytopenie\nVaak Voedings- en stofwisselings- stoornissen\nLeukopenie\nAnemie, leukopenie\nFebriele neutropenie, lymfopenie\nZeer vaak\nAnorexie\nVaak\nVerminderde eetlust\nAnorexie\nDehydratie, hypokaliëmie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie\nSoms Psychische stoornissen\nVerminderde eetlust\nVaak\nSlapeloosheid\nAngst\n17 Zenuwstelsel- aandoeningen Zeer vaak\nPerifere sensorische neuropathie, neuralgie, hoofdpijn\nVaak\nPerifere neuropathie, neuropathie, paresthesie, polyneuropathie, duizeligheid, dysgeusie\nNeuralgie, perifere neuropathie, neuropathie\nLethargie, hypo- esthesie, syncope, dysesthesie\nSoms Hoofdpijn, perifere sensorische neuropathie, paresthesie, duizeligheid Oogaandoeningen Vaak Conjunctivitis Bloedvat- aandoeningen Vaak Hypotensie, orthostatische hypotensie, flush, hypertensie, flebitis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen Vaak\nDyspnoe\nHoest, epistaxis, inspanningsdyspnoe\nSoms\nDyspnoe\n18 Maagdarmstelsel- aandoeningen Zeer vaak\nMisselijkheid, diarree, braken, constipatie, stomatitis\nVaak\nAbdominale pijn, dyspepsie\nMisselijkheid, diarree, braken, stomatitis\nPijn in de bovenbuik, ulceratie van de mond, droge mond, dysfagie, stomatitis aphthosa\nSoms Huid- en onderhuid- aandoeningen\nConstipatie, abdominale pijn, dyspepsie\nZeer vaak\nPPE *, uitslag\nVaak\nDroge huid\nPPE *\nPruritus, papulaire uitslag, allergische dermatitis, erytheem, hyperpigmentatie van de huid, petechiae, alopecie, geneesmiddeleneruptie\nSoms Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\nUitslag\nVaak Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen\nPijn in de ledematen\nArtralgie, myalgie, spierkrampen, spierzwakte, pijn van het skeletspierstelsel, musculoskeletale pijn op de borst\nVaak Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen\nScrotaal erytheem\nZeer vaak\nAsthenie, vermoeidheid, koorts\nVaak\nAsthenie, vermoeidheid\nPerifeer oedeem, rillingen, griepachtige ziekte, malaise, hyperthermie\nSoms\nKoorts\n19 Onderzoeken Vaak\nVerminderd gewicht\nVerhoogd aspartaatamino- transferase, verminderde ejectiefractie, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd alanineamino- transferase\n* palmair-plantaire erythrodysesthesie (handpalm-voetzoolsyndroom). * * Graad 3/4 bijwerkingen zijn gebaseerd op de bijwerkingen in alle graden van ernst met een totale incidentie ⥠5% (zie de bijwerkingen in de eerste kolom van de lijst).\nAIDS-KS-patiënten:\nUit klinische onderzoeken bij AIDS-KS-patiënten die behandeld werden met een dosis Caelyx van 20 mg/m2, blijkt dat myelosuppressie de meest voorkomende bijwerking is in relatie tot Caelyx.\nDit kwam zeer vaak voor (bij ongeveer de helft van de patiënten).\nLeukopenie is de meest voorkomende bijwerking van Caelyx bij deze populatie; neutropenie, anemie en trombocytopenie werden ook vastgesteld.\nDeze bijwerkingen kunnen al in een vroeg stadium van de behandeling optreden.\nBij hematologische toxiciteit kan een dosisvermindering, of stopzetting of uitstel van therapie noodzakelijk zijn.\nOnderbreek tijdelijk de therapie met Caelyx bij patiënten waarvan de ANC-telling < 1.000/mm3 is en/of de telling van de bloedplaatjes < 50.000/mm3 is.\nAls aanvullende therapie mag G-CSF (of GM-CSF) gegeven worden om de bloedtelling te ondersteunen wanneer de ANC-telling < 1.000/mm3 is in de volgende cycli.\nDe hematologische toxiciteit bij patiënten met ovariumcarcinoom is minder ernstig dan in het kader van met AIDS geassocieerd KS (zie hierboven het gedeelte over patiënten met ovariumcarcinoom).\nRespiratoire bijwerkingen kwamen vaak voor tijdens klinische onderzoeken met Caelyx, en zouden in verband gebracht kunnen worden met opportunistische infecties (OI's) bij patiënten met AIDS.\nOI's zijn vastgesteld bij KS-patiënten na toediening van Caelyx en worden regelmatig vastgesteld bij patiënten met door HIV veroorzaakte immunodeficiëntie.\nDe meest algemeen waargenomen OI's vastgesteld tijdens klinische onderzoeken waren candidiase, cytomegalovirus, herpes simplex, Pneumocystis carinii pneumonia en mycobacterium-aviumcomplex.\nBijwerkingen waargenomen bij patiënten met AIDS-KS volgens CIOMS III categorieën van frequentie (Zeer vaak (> 1/10); Vaak (> 1/100, < 1/10); Soms (> 1/1.000, < 1/100)) waren de volgende:\nInfecties en parasitaire aandoeningen:\nVaak: orale candidiase\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nZeer vaak: neutropenie, anemie, leukopenie Vaak: trombocytopenie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nVaak: anorexie\nPsychische stoornissen:\nSoms: verwardheid\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: duizeligheid Soms: paresthesie\nOogaandoeningen:\n20 Vaak: retinitis\nBloedvataandoeningen:\nVaak: vasodilatatie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nVaak: dyspnoe\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nZeer vaak: misselijkheid Vaak: diarree, stomatitis, braken, ulceratie van de mond, abdominale pijn, glossitis, constipatie, misselijkheid en braken\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: alopecie, uitslag Soms: palmair-plantaire erythrodysesthesie (PPE)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nVaak: asthenie, koorts, aan infusie gerelateerde acute reacties\nOnderzoeken:\nVaak: gewichtsverlies.\nAndere minder frequent voorkomende bijwerkingen (< 5%) omvatten overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties.\nSinds Caelyx in de handel is gebracht, is bij deze populatie zelden eruptio bullosa gemeld.\nKlinisch significante laboratoriumafwijkingen die frequent (⥠5%) voorkwamen omvatten een verhoogde alkalische fosfatase, AST en bilirubine die, naar men denkt, verband houden met de onderliggende ziekte en niet met Caelyx.\nVerlaging van hemoglobine en bloedplaatjes werden minder frequent gerapporteerd (< 5%).\nSepsis in verband met leukopenie kwam zelden voor (< 1%).\nSommige van deze afwijkingen zouden verband kunnen houden met de onderliggende HIV-infectie en niet met Caelyx.\nAlle patiënten:\nVan 100 van de 929 patiënten (10,8%) met vaste tumoren werd gemeld dat zij een aan de infusie gerelateerde reactie ondervonden tijdens de behandeling met Caelyx, zoals die gedefinieerd wordt in de volgende Costart-termen: allergische reactie, anafylactische reactie, astma, oedeem van het aangezicht, hypotensie, vasodilatatie, urticaria, rugpijn, pijn op de borst, rillingen, koorts, hypertensie, tachycardie, dyspepsie, misselijkheid, duizeligheid, dyspnoe, faryngitis, uitslag, pruritus, transpireren, reactie op de injectieplaats en geneesmiddeleninteractie.\nDefinitieve stopzetting van de behandeling werd soms gemeld, nl. in 2% van de gevallen.\nEen gelijkaardige incidentie van infusiereacties (12,4%) en stopzetting van de behandeling (1,5%) werd waargenomen bij patiënten met mammacarcinoom.\nBij patiënten met multipel myeloom die Caelyx plus bortezomib kregen, zijn aan de infusie gerelateerde reacties gemeld met een incidentie van 3%.\nBij AIDS-KS-patiënten werden de aan de infusie gerelateerde reacties gekenmerkt door flush, kortademigheid, faciaal oedeem, hoofdpijn, rillingen, rugpijn, beklemming op de borst en de keel en/of hypotensie en kunnen in 5% tot 10% van de gevallen verwacht worden.\nZeer zelden werden convulsies waargenomen geassocieerd met infusiereacties.\nAan infusie gerelateerde reacties traden bij alle patiënten hoofdzakelijk tijdens de eerste infusie op.\nHet tijdelijk stoppen van de infusie leidde doorgaans tot het verdwijnen van deze symptomen zonder verdere behandeling.\nBij vrijwel alle patiënten kan de behandeling met Caelyx na het verdwijnen van alle symptomen hervat worden zonder recurrentie.\nInfusiereacties keren na de eerste behandelingscyclus met Caelyx zelden terug (zie rubriek 4.2).\nMyelosuppressie geassocieerd met anemie, trombocytopenie, leukopenie, en in zeldzame gevallen met febriele neutropenie, werd gerapporteerd bij patiënten die met Caelyx behandeld werden.\n21 Stomatitis is beschreven bij patiënten die continue infusies van conventioneel doxorubicinehydrochloride toegediend kregen en werd frequent gerapporteerd bij patiënten die Caelyx kregen.\nHet belette de voltooiing van de therapie niet en aanpassing van de dosering is doorgaans niet noodzakelijk, tenzij stomatitis de patiënt belemmerde om te eten.\nIn dat geval kan het dosisinterval met 1-2 weken verlengd worden of kan de dosis verminderd worden (zie rubriek 4.2).\nEen frequenter voorkomen van congestief hartfalen wordt in verband gebracht met de doxorubicinetherapie bij levenslange cumulatieve doses van > 450 mg/m² of bij lagere doses voor patiënten met een risico op hartaandoeningen.\nBij negen van de tien endomyocardiale biopsieën van AIDS-KS-patiënten die cumulatieve doseringen Caelyx van meer dan 460 mg/m² toegediend kregen, werd geen door antracycline geïnduceerde cardiomyopathie aangetoond.\nDe aanbevolen dosis van Caelyx voor AIDS-KS-patiënten is 20 mg/m² om de twee tot drie weken.\nDe cumulatieve dosis waarbij cardiotoxiciteit voor deze AIDS-KS-patiënten zorgwekkend zou worden (> 400 mg/m²) zou meer dan 20 kuren met Caelyx vragen gedurende 40 tot 60 weken.\nEr werden bovendien endomyocardiale biopsieën uitgevoerd bij8 patiënten met vaste tumoren die cumulatieve doses antracycline van 509 mg/m² - 1.680 mg/m² kregen.\nHet bereik van de cardiotoxiciteitsscores volgens Billingham bedroeg graad 0 - 1,5.\nDeze scores komen overeen met geen of lichte cardiale toxiciteit.\nTijdens het belangrijkste fase-III-onderzoek versus doxorubicine beantwoordden 58/509 (11,4%) van de gerandomiseerde patiënten (10 behandeld met 50 mg/m2 Caelyx om de 4 weken versus 48 behandeld met 60 mg/m2 doxorubicine om de 3 weken), aan de criteria voor cardiale toxiciteit tijdens de behandeling en/of follow-up, zoals die in het protocol vastgelegd waren.\nCardiale toxiciteit werd gedefinieerd als een daling van 20 punten of meer ten opzichte van de uitgangswaarde als de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) in rusttoestand binnen het normale bereik bleef, of als een daling van 10 punten of meer als de LVEF afweek (minder dan de onderste limiet voor normaal).\nGeen van de 10 patiënten die Caelyx kregen en cardiale toxiciteit hadden volgens de criteria voor de LVEF, ontwikkelden tekenenen en symptomen van CHF.\n10 van de 48 patiënten die doxorubicine kregen en cardiale toxiciteit hadden volgens de criteria voor de LVEF, ontwikkelden daarentegen tekenen en symptomen van CHF.\nBij patiënten met vaste tumoren, waaronder een subgroep van patiënten met mamma- en ovariumcarcinoom, die behandeld werden met een dosis van 50 mg/m² / cyclus met een levenslange cumulatieve dosis antracycline tot 1.532 mg/m², was de incidentie van klinisch significante cardiale dysfunctie laag.\nVan de 418 patiënten behandeld met Caelyx 50 mg/m² / cyclus, bij wie initiële metingen van de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF), tenminste één follow-up meting en een beoordeling met een MUGA-scan werden uitgevoerd, hadden 88 patiënten een cumulatieve dosis antracycline van > 400 mg/m², d.w.z. een blootstelling die met de conventionele doxorubicine gepaard gaat met een verhoogd risico op cardiovasculaire toxiciteit.\nSlechts 13 van deze 88 patiënten (15%) hadden ten minste één klinisch significante verandering van de LVEF, gedefinieerd als een LVEF- waarde van minder dan 45% of een vermindering met ten minste 20 punten van de initiële waarde.\nBovendien zette slechts 1 patiënt (cumulatieve dosis antracycline van 944 mg/m²) de onderzoeksbehandeling stop vanwege klinische symptomen van congestieve decompensatio cordis.\nNet zoals het geval is met andere antineoplastische agentia die het DNA aantasten, werden secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplasie gerapporteerd bij patiënten die een combinatietherapie met doxorubicine kregen.\nDaarom dient elke patiënt die met doxorubicine behandeld wordt onder hematologische controle gehouden te worden.\nHoewel tot op heden plaatselijke necrose tengevolge van extravasatie slechts zeer zelden werd gemeld, wordt Caelyx als irriterend beschouwd.\nUit dierproeven blijkt dat toediening van doxorubicinehydrochloride als een liposomale formulering, de kans op extravasatieverwonding reduceert.\nAls tekenen of symptomen van extravasatie (bijvoorbeeld een stekend gevoel, erytheem) optreden, onderbreek de infusie onmiddellijk en start opnieuw in een andere ader.\nTeneinde de plaatselijke reactie te verlichten, kan het raadzaam zijn gedurende 30 minuten ijs op de plaats van de extravasatie aan te brengen.\nCaelyx mag niet intramusculair of subcutaan toegediend worden.\n22 Het hernieuwd optreden van huidreacties doordat vooraf radiotherapie toegepast werd, kwam zelden voor bij toediening van Caelyx.\nSinds Caelyx in de handel is gebracht, werden zeer zelden ernstige huidaandoeningen met inbegrip van erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse gemeld.\nBij patiënten die behandeld worden met Caelyx, zijn soms gevallen van veneuze trombo-embolie, waaronder tromboflebitis, veneuze trombose en longembolie, gezien.\nEchter, omdat patiënten met kanker een verhoogd risico op trombo-embolische ziekte hebben, kan een causaal verband niet worden vastgesteld.\n4.9 Overdosering\nAcute overdosering met doxorubicinehydrochloride verergert de toxische effecten van mucositis, leukopenie en trombocytopenie.\nDe behandeling van een acute overdosis bij een patiënt met ernstige myelosuppressie bestaat uit ziekenhuisopname, antibiotica, bloedplaatjes- en granulocytentransfusies en een symptomatische behandeling van mucositis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nCytotoxische stoffen (antracyclines en verwante stoffen), ATC- code:\nL01DB.\nHet werkzame bestanddeel van Caelyx is doxorubicinehydrochloride, een cytotoxisch antracyclineantibioticum, verkregen uit Streptomyces peucetius var. caesius.\nHet exacte mechanisme van de antitumoractiviteit van doxorubicine is onbekend.\nIn het algemeen wordt aangenomen dat de blokkering van DNA, RNA en de proteïnesynthese verantwoordelijk is voor het merendeel van de cytotoxische effecten.\nDit is waarschijnlijk het resultaat van intercalatie van de antracycline tussen belendende baseparen van de dubbele DNA-spiraal waardoor het ontrollen voor replicatie wordt voorkomen.\nEen gerandomiseerd fase-III-onderzoek met Caelyx versus doxorubicine bij patiënten met metastaserend mammacarcinoom werd bij 509 patiënten voltooid.\nEr werd beantwoord aan de doelstelling die de non-inferioriteit tussen Caelyx en doxorubicine aantoont, zoals die in het protocol vastgelegd was; de hazard ratio (HR) voor progressive-free survival (PFS) bedroeg 1,00 (95% CI met HR=0,82 â 1,22).\nDe HR-behandeling voor PFS aangepast aan de prognostische variabelen, kwam overeen met PFS voor de ITT-populatie.\nHet voornaamste onderzoek naar cardiale toxiciteit toonde aan dat het risico op het ontwikkelen van een hartaandoening in functie van cumulatieve dosis antracycline, aanzienlijk lager lag bij Caelyx dan 2 bij doxorubicine (HR=3,16, p < 0,001).\nBij doses van meer dan 450 mg/m werden bij Caelyx geen hartaandoeningen gemeld.\nEen vergelijkend fase-III-onderzoek met Caelyx versus topotecan bij patiënten met epitheliale ovariumkanker waarbij een eerstelijnsbehandeling met een chemotherapie op basis van platina gefaald had, werd bij 474 patiënten voltooid.\nEr was een voordeel in de overall survival (OS) voor patiënten die met Caelyx behandeld worden ten opzichte van patiënten die met topotecan behandeld worden, zoals aangeduid door een hazard ratio (HR) van 1,216 (95% CI; 1,000, 1,478), p=0,050.\nDe overlevingskansen na 1, 2 en 3 jaar waren respectievelijk 56,3%, 34,7% en 20,2% voor Caelyx, ten opzichte van 54,0%, 23,6% en 13,2% voor topotecan.\n23 Voor de subgroep van patiënten met platinum-gevoelige ziekte was het verschil groter:\nHR van 1,432 (95% CI; 1,066, 1,923), p=0,017.\nDe overlevingskansen na 1, 2 en 3 jaar waren respectievelijk 74,1%, 51,2% en 28,4% voor Caelyx, ten opzichte van 66,2%, 31,0% en 17,5% voor topotecan.\nDe behandelingen waren gelijkaardig voor de subgroep van patiënten die refractair zijn tegen platina:\nHR van 1,069 (95% CI; 0,823, 1,387), p=0,618.\nDe overlevingskansen na 1, 2 en 3 jaar waren respectievelijk 41,5%, 21,1% en 13,8% voor Caelyx, ten opzichte van 43,2%, 17,2% en 9,5% voor topotecan.\nEen gerandomiseerd, parallelgroep, open-label, fase-III-multicenteronderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid van Caelyx plus bortezomib combinatietherapie werd vergeleken met bortezomib monotherapie bij patiënten met multipel myeloom die ten minste 1 eerdere behandeling hebben gekregen en die geen verbetering ondervonden terwijl ze een op antracycline gebaseerde therapie kregen, werd uitgevoerd bij 646 patiënten.\nEr was een significante verbetering in het primaire eindpunt van de tijd tot progressie (TTP) voor patiënten behandeld met de combinatietherapie van Caelyx plus bortezomib vergeleken met patiënten behandeld met de bortezomib monotherapie zoals aangetoond door een risicoreductie (RR) van 35% (95% CI; 21-47%), p < 0,0001, gebaseerd op 407 TTP- gevallen.\nDe mediane TTP was 6,9 maanden voor de patiënten uit de bortezomib monotherapiegroep vergeleken met 8,9 maanden voor de patiënten uit de Caelyx plus bortezomib combinatietherapiegroep.\nEen in het protocol gedefinieerde interimanalyse (gebaseerd op 249 TTP- gevallen) leidde tot vroege stopzetting van het onderzoek vanwege werkzaamheid.\nDeze interimanalyse vertoonde een TTP-risicoreductie van 45% (95% CI; 29-57%), p < 0,0001.\nDe mediane TTP was 6,5 maanden voor de patiënten uit de bortezomib monotherapiegroep vergeleken met 9,3 maanden voor de patiënten uit de Caelyx plus bortezomib combinatietherapiegroep.\nDeze resultaten vormen, hoewel niet volledig uitgewerkt, de basis voor de in het protocol gedefinieerde eindanalyse.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nCaelyx is een lang-circulerende, gepegyleerde liposoomformulering van doxorubicinehydrochloride.\nGepegyleerde liposomen bevatten oppervlakte-geënte segmenten van het hydrofiele polymeer methoxypolyethyleenglycol (MPEG).\nDeze lineaire MPEG-groepen lopen vanaf het oppervlak van de liposoom naar buiten en creëren een beschermende laag waardoor interactie tussen het dubbellagige membraan van het lipide en de plasmacomponenten wordt gereduceerd.\nHierdoor kunnen de Caelyx- liposomen langere tijd in de bloedstroom circuleren.\nGepegyleerde liposomen zijn klein genoeg (gemiddelde diameter van ongeveer 100 nm) om intact (extravasaat) door de defecte bloedvaten te passeren die de tumoren voeden.\nHet bewijs van penetratie van gepegyleerde liposomen vanuit de bloedvaten en hun intrede en accumulatie in de tumoren werd vastgesteld bij muizen met C- 26 coloncarcinomatumoren en bij transgene muizen met KS-achtige laesies.\nDe gepegyleerde liposomen hebben tevens een lipidematrix met lage permeabiliteit en een intern waterhoudend buffersysteem waardoor, in combinatie, doxorubicinehydrochloride ingekapseld blijft gedurende de tijd dat het liposoom in de bloedstroom aanwezig is.\nDe plasmafarmacokinetiek van Caelyx in de mens wijkt significant af van die gerapporteerd in de literatuur voor standaard doxorubicinehydrochloridepreparaten.\nCaelyx vertoonde een lineaire farmacokinetiek bij lagere doses (10 mg/m² - 20 mg/m²).\nOver het dosisgebied van 10 mg/m² tot 60 mg/m² vertoonde Caelyx een niet-lineaire farmacokinetiek.\nStandaard doxorubicinehydrochloride vertoont een uitgebreide weefselverdeling (verdelingsvolume:\n700 tot 1.100 l/m²) en een snelle eliminatieklaring (24 tot 73 l/h/m²).\nDaarmee in tegenstelling vormt het farmacokinetische profiel van Caelyx een indicatie voor het feit dat Caelyx hoofdzakelijk beperkt blijft tot het vasculaire vloeistofvolume en dat de klaring van doxorubicine uit het bloed afhankelijk is van de liposomale drager.\nDoxorubicine komt vrij nadat extravasatie van de liposomen heeft plaatsgevonden en deze het weefselcompartiment bereikt hebben.\nBij equivalente doseringen liggen de plasmaconcentratie en AUC-waarden van Caelyx die voornamelijk gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride vertegenwoordigen (met 90% tot\n24 95% van het gemeten doxorubicine) aanzienlijk hoger dan die verkregen met standaard doxorubicinehydrochloridepreparaten.\nCaelyx mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride.\nPopulatiefarmacokinetiek De farmacokinetische eigenschappen van Caelyx werden onderzocht bij 120 patiënten uit 10 verschillende klinische onderzoeken met de methode van de populatiefarmacokinetiek.\nDe farmacokinetische eigenschappen van Caelyx over het dosisgebied van 10 mg/m² tot 60 mg/m² konden het best beschreven worden met een niet-lineair twee-compartimentenmodel met een input van orde nul en een Michaelis-Menten-eliminatie.\nDe gemiddelde intrinsieke klaring van Caelyx bedroeg 0,030 l/h/m² (spreiding 0,008 tot 0,152 l/h/m²) en het gemiddelde centrale distributievolume bedroeg 1,93 l/m² (spreiding 0,96 - 3,85 l/m²), wat het plasmavolume benadert.\nDe schijnbare halfwaardetijd ligt tussen 24 en 231 uur met een gemiddelde van 73,9 uur.\nPatiënten met borstkanker De farmacokinetische eigenschappen van Caelyx bepaald bij 18 patiënten met een mammacarcinoom, waren vergelijkbaar met de farmacokinetiek bepaald in een grotere populatie van 120 patiënten met diverse kankers.\nDe gemiddelde intrinsieke klaring was 0,016 l/h/m² (spreiding 0,008 â 0,027 l/h/m²), het gemiddelde centrale distributievolume was 1,46 l/m² (spreiding 1,10 â 1,64 l/m²).\nDe gemiddelde schijnbare halfwaardetijd was 71,5 uur (spreiding 45,2 â 98,5 uur).\nPatiënten met ovariumkanker De farmacokinetische eigenschappen van Caelyx bepaald bij 11 patiënten met een ovariumcarcinoom, waren vergelijkbaar met de farmacokinetiek bepaald in een grotere populatie van 120 patiënten met diverse kankers.\nDe gemiddelde intrinsieke klaring was 0,021 l/h/m² (spreiding 0,009 â 0,041 l/h/m²), het gemiddelde centrale distributievolume was 1,95 l/m² (spreiding 1,67 - 2,40 l/m²).\nDe gemiddelde schijnbare halfwaardetijd was 75,0 uur (spreiding 36,1 - 125 uur).\nAIDS-KS-patiënten De plasmafarmacokinetiek van Caelyx is onderzocht bij 23 patiënten met KS die enkelvoudige doseringen kregen van 20 mg/m², toegediend in de vorm van een 30 minuten durende infusie.\nDe farmacokinetische parameters van Caelyx (voornamelijk bepaald door gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride en lage gehalten van niet-ingekapseld doxorubicinehydrochloride) vastgesteld na de 20 mg/m² doseringen zijn weergegeven in tabel 8.\nTabel 8.\nFarmacokinetische parameters bij met Caelyx behandelde AIDS-KS- patiënten\nGemiddelde + standaarddeviatie\n20 mg/m² (n=23) Parameter\nMaximum plasmaconcentratie * (μ g/ml)\n8,34 ± 0,49\n*\nPlasmaklaring (l/h/m²) Verdelingsvolume (l/m²) AUC (μ g/mlâ
h) λ 1 halfwaardetijd (uren) λ 2 halfwaardetijd (uren) Gemeten aan het eind van een infusie van 30 minuten\n0,041 ± 0,004 2,72 ± 0,120 590,00 ± 58,7 5,2 ± 1,4 55,0 ± 4,8\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\n25 Het toxiciteitsprofiel van Caelyx in onderzoeken met herhaalde doseringen bij dieren komt in grote lijnen overeen met het profiel dat werd gerapporteerd na langdurige infusies van standaard doxorubicinehydrochloride bij mensen.\nDe inkapseling van doxorubicinehydrochloride in gepegyleerde liposomen bij Caelyx resulteert in deze effecten, met een verschillende sterkte, als volgt:\nCardiotoxiciteit:\nOnderzoeken bij konijnen toonden aan dat de cardiotoxiciteit van Caelyx lager is in vergelijking met de conventionele doxorubicinehydrochloridepreparaten.\nDermale toxiciteit:\nBij onderzoeken uitgevoerd op ratten en honden na herhaalde toediening van Caelyx, werden uitgesproken huidirriterende laesies en ulceraties vastgesteld bij klinisch relevante doseringen.\nBij het onderzoek bij honden kon men het optreden en de ernst van deze laesies verminderen door de dosis te verminderen of het doseringsinterval te verhogen.\nGelijksoortige huidlaesies bekend als palmair-plantaire erytrodysthesie zijn ook gemeld bij patiënten na langdurige intraveneuze infusie (zie rubriek 4.8).\nAnafylactische respons:\nTijdens toxicologische onderzoeken bij honden met herhaalde doseringen werd een acute respons gekenmerkt door hypotensie, bleke slijmvliezen, speekselafscheiding, emesis en periodes van hyperactiviteit gevolgd door hypoactiviteit en lethargie vastgesteld na het toedienen van gepegyleerde liposomen (placebo).\nEen gelijksoortige, maar minder uitgesproken respons werd ook waargenomen bij honden die met Caelyx en met standaard doxorubicine behandeld werden.\nHypotensie werd verminderd door een voorafgaande behandeling met antihistaminica.\nDe reactie was echter niet levensbedreigend en de honden herstelden snel na stopzetting van de behandeling.\nLokale toxiciteit:\nTolerantieonderzoeken naar subcutane reacties suggereren dat Caelyx tegenover standaard doxorubicinehydrochloride minder lokale irritatie of schade aan weefsel veroorzaakt na een mogelijke extravasatie.\nMutageniteit en carcinogeniteit:\nHoewel er geen onderzoeken met Caelyx werden uitgevoerd, is gebleken dat doxorubicinehydrochloride, het farmacologisch werkzaam bestanddeel van Caelyx, mutagene en carcinogene eigenschappen heeft.\nGepegyleerde placeboliposomen zijn noch mutageen noch genotoxisch.\nReproductietoxiciteit:\nBij muizen, na een eenmalige dosis van 36 mg/kg, resulteerde Caelyx in zwakke tot gematigde atrofie van ovarium en testikel.\nVermindering van het testikelgewicht en hypospermie werden waargenomen bij ratten na herhaalde doseringen van ⥠0,25 mg/kg/dag en diffuse degeneratie van de tubuli seminiferis en een opmerkelijke vermindering van de spermatogenese werden vastgesteld bij honden na herhaalde doseringen van 1 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).\nNefrotoxiciteit:\nEen studie heeft aangetoond dat Caelyx met een eenmalige intraveneuze dosis van meer dan twee keer de klinische dosis renale toxiciteit bij apen veroorzaakt.\nRenale toxiciteit werd waargenomen met nog lagere doses doxorubicine HCl bij ratten en konijnen.\nAangezien een evaluatie van de post-marketing databank met betrekking tot de veiligheid van Caelyx bij patiënten niet heeft gewezen op een significant risico op nefrotoxiciteit van Caelyx, zijn deze bevindingen bij apen mogelijk niet relevant voor de risicobeoordeling bij patiënten.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nα -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)-Ï -methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout (MPEG-DSPE) volledig gehydrogeneerd sojafosfatidylcholine (HSPC) cholesterol ammoniumsulfaat sucrose\n26 histidine water voor injecties zoutzuur natriumhydroxide\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n20 maanden\nNa verdunning:\n- Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C\ntot 8 °C.\n- Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.\nAls het niet\nonmiddellijk gebruikt wordt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product gebruikt wordt onder verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen onder normale omstandigheden niet meer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C.\n- Gedeeltelijk gebruikte injectieflacons moeten weggegooid worden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nVoor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nType I glazen injectieflacons, met een gesiliconiseerde grijze bromobutyl stop, en een aluminium afdichting, met een afleverbaar volume van 10 ml (20 mg) of 25 ml (50 mg).\nCaelyx is verkrijgbaar in een verpakking met één of tien injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGebruik geen materiaal waarin neerslag of andere deeltjes wordt aangetroffen.\nCaelyx oplossing moet uiterst voorzichtig behandeld worden.\nHet gebruik van handschoenen is verplicht.\nAls Caelyx in contact komt met de huid of slijmvliezen, onmiddellijk en grondig wassen met water en zeep.\nCaelyx moet worden behandeld en vernietigd op dezelfde manier als andere kankerbestrijdende geneesmiddelen overeenkomstig lokale voorschriften.\nBepaal de toe te dienen dosis Caelyx (gebaseerd op de aanbevolen dosering en de lichaamsoppervlakte van de patiënt).\nZuig de juiste hoeveelheid Caelyx op in een steriele injectiespuit.\nAseptische technieken altijd strikt toepassen aangezien in Caelyx geen conserveermiddel of bacteriostatisch middel aanwezig is.\nVóór toediening moet de zo nauwkeurig mogelijk bepaalde dosis Caelyx verdund worden in 5% (50 mg/ ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie.\nVoor doses < 90 mg moet Caelyx verdund worden in 250 ml en voor doses ⥠90 mg, wordt Caelyx verdund in 500 ml.\nDeze verdunning kan door middel van een infusie van 60 of 90 minuten worden toegediend zoals uitgelegd in rubriek 4.2.\n27 Het gebruik van een ander verdunningsmiddel dan de 5% (50 mg/ ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie of de aanwezigheid van eventuele bacteriostatische middelen zoals benzylalcohol kan tot gevolg hebben dat Caelyx neerslaat.\nHet wordt aanbevolen de infuuslijn voor Caelyx aan te sluiten via de zijklep van een intraveneus infuus met 5% (50 mg/ ml) glucose.\nDe infusie mag in een perifere vene worden toegediend.\nNiet gebruiken met in-line filters.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B - 1180 Brussel, België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 96/ 011/ 001 EU/ 1/ 96/ 011/ 002 EU/ 1/ 96/ 011/ 003 EU/ 1/ 96/ 011/ 004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 juni 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n19 mei 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n28 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n29 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nSP Labo, Industriepark 30, 2220, Heist-op-den-Berg, België\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n(Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in de versie van juni 2007, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.\nRisicobeheersingsplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in de versie van 1 juni 2007 van het risicobeheersingsplan, gepresenteerd in module 1.8.2 van de de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.\nZoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.\nDaarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend: ⢠wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt ⢠op verzoek van de EMEA\n30 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n31 A.\nETIKETTERING\n32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nCAELYX DOOSJE 20 mg/ 10 ml â 1 injectieflacon CAELYX DOOSJE 20 mg/ 10 ml â 10 injectieflacons\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCaelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEén ml Caelyx bevat 2 mg gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: α -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)-Ï - methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout, volledig gehydrogeneerd sojafosfatidylcholine, cholesterol, ammoniumsulfaat, sucrose, histidine, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon 10 injectieflacons 20 mg/ 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik, na verdunning in 5% (50 mg/ ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMAG NIET ONDERLING VERWISSELD WORDEN MET ANDERE FORMULERINGEN VAN DOXORUBICINEHYDROCHLORIDE.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n33 Bewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nGedeeltelijk gebruikte injectieflacons dienen vernietigd te worden.\nCaelyx moet worden behandeld en vernietigd op dezelfde manier als andere cytotoxische geneesmiddelen.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRegistratiehouder:\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 96/ 011/ 001 (1 injectieflacon) EU/ 1/ 96/ 011/ 002 (10 injectieflacons)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCaelyx 20 mg/ 10 ml\n34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nCAELYX DOOSJE 50 mg/ 25 ml â 1 injectieflacon CAELYX DOOSJE 50 mg/ 25 ml â 10 injectieflacons\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCaelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEén ml Caelyx bevat 2 mg gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: α -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)-Ï - methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout, volledig gehydrogeneerd sojafosfatidylcholine, cholesterol, ammoniumsulfaat, sucrose, histidine, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon 10 injectieflacons 50 mg/ 25 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik, na verdunning in 5% (50 mg/ ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMAG NIET ONDERLING VERWISSELD WORDEN MET ANDERE FORMULERINGEN VAN DOXORUBICINEHYDROCHLORIDE.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n35 Bewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nGedeeltelijk gebruikte injectieflacons dienen vernietigd te worden.\nCaelyx moet worden behandeld en vernietigd op dezelfde manier als andere cytotoxische geneesmiddelen.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRegistratiehouder:\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 96/ 011/ 003 (1 injectieflacon) EU/ 1/ 96/ 011/ 004 (10 injectieflacons)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCaelyx 50 mg/ 25 ml\n36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nCAELYX ETIKET 20 mg/ 10 ml\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)\nCaelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride\nIntraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n20 mg/ 10 ml\n6.\nOVERIGE\n37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nCAELYX ETIKET 50 mg/ 25 ml\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)\nCaelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride\nIntraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n50 mg/ 25 ml\n6.\nOVERIGE\n38 B.\nBIJSLUITER\n39 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCaelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Caelyx en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Caelyx gebruikt 3.\nHoe wordt Caelyx gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Caelyx 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CAELYX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCaelyx is een middel tegen tumor.\nCaelyx wordt gebruikt voor de behandeling van borstkanker bij patiënten met een risico op hartproblemen.\nCaelyx wordt eveneens gebruikt voor de behandeling van ovariumkanker.\nHet wordt gebruikt om kankercellen te doden, de afmetingen van de tumor te verkleinen, de groei van de tumor te vertragen en uw overlevingskansen te verhogen.\nCaelyx wordt ook gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel, bortezomib, voor de behandeling van multipel myeloom, een vorm van bloedkanker bij patiënten die ten minste 1 eerdere behandeling hebben gekregen.\nCaelyx wordt ook gebruikt om een verbetering te bewerkstelligen in uw Kaposi-sarcoom, inclusief het verzwakken, verlichten en zelfs het krimpen van de kanker.\nAndere symptomen van Kaposi-sarcoom, zoals zwelling rond de tumor, kunnen ook verbeteren of verdwijnen.\nCaelyx bevat een geneesmiddel dat op zodanige wijze een interactie met cellen aangaat dat de kankercellen selectief worden gedood.\nHet doxorubicinehydrochloride in Caelyx is ingekapseld in kleine bolletjes die gepegyleerde liposomen worden genoemd en die helpen het geneesmiddel van de bloedstroom naar het door kanker aangetaste weefsel te brengen, eerder dan naar gezond normaal weefsel.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CAELYX GEBRUIKT\nGebruik Caelyx niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor doxorubicinehydrochloride of voor één van de andere\nbestanddelen van Caelyx.\nWees extra voorzichtig met Caelyx\n- als u behandeld wordt voor hart- of leverziekte;\n40\n- als u aan suikerziekte lijdt, aangezien Caelyx suiker bevat, hetgeen een aanpassing van de\nbehandeling van uw suikerziekte kan vergen;\n- als u Kaposi-sarcoom hebt en onlangs een ingreep heeft ondergaan om uw milt weg te nemen.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker\n- als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor\ngeneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\n- over andere kankerbestrijdende behandelingen waaraan u bent of was onderworpen, aangezien\nbijzondere aandacht besteed dient te worden aan behandelingen die het aantal witte bloedcellen doen verminderen, aangezien dit een verdere vermindering van het aantal witte bloedcellen kan veroorzaken.\nWeet u niet met zekerheid welke behandelingen u heeft gekregen of aan welke ziekten u heeft geleden, dan wordt u verzocht dit ook met uw arts te bespreken.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nAangezien de werkzame stof doxorubicinehydrochloride in Caelyx aangeboren afwijkingen kan veroorzaken, dient u het uw arts te vertellen als u denkt dat u zwanger bent.\nU zult moeten vermijden zwanger te worden terwijl u of uw partner Caelyx krijgt, evenals gedurende de zes maanden na stopzetting van de behandeling met Caelyx.\nAangezien doxorubicinehydrochloride schadelijk kan zijn bij het geven van borstvoeding, moet de borstvoeding stopgezet worden vóór het begin van de behandeling met Caelyx.\nMedische deskundigen bevelen aan dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen geval borstvoeding geven aan hun kinderen om overdracht van HIV te vermijden.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of gebruik geen werktuigen of machines als u zich vermoeid of slaperig voelt tijdens de behandeling met Caelyx.\n3.\nHOE WORDT CAELYX GEBRUIKT\nCaelyx is een bijzondere formulering.\nHet mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride.\nCaelyx zal u door uw arts worden toegediend.\nDit geschiedt in de vorm van een druppelinfusie in een ader.\nAfhankelijk van de dosis en de indicatie kan dit tussen 30 minuten en meer dan een uur (d. w. z.\n90 minuten) in beslag nemen.\nAls u wordt behandeld voor borstkanker of ovariumkanker, zal Caelyx worden toegediend in een dosis van 50 mg per vierkante meter van uw lichaamsoppervlakte (op basis van uw lengte en uw gewicht).\nDe toediening wordt om de 4 weken herhaald, zolang de ziekte zich niet verder uitbreidt en u in staat bent de behandeling te verdragen.\nAls u wordt behandeld voor multipel myeloom, en al ten minste 1 eerdere behandeling heeft gekregen, zal Caelyx worden toegediend in een dosis van 30 mg per vierkante meter van uw lichaams- oppervlakte (op basis van uw lengte en uw gewicht) als een 1 uur durende intraveneus infuus op Dag 4 van de 3 weken durende behandeling met bortezomib onmiddellijk na het infuus met bortezomib.\nDe dosis wordt herhaald zolang u voldoende respons vertoont en de behandeling verdraagt.\nIndien u wordt behandeld voor Kaposi-sarcoom, zal Caelyx worden toegediend in een dosis van 20 mg per vierkante meter van uw lichaamsoppervlakte (op basis van uw lengte en uw gewicht).\nDe toediening wordt herhaald om de 2 tot 3 weken gedurende een periode van 2 - 3 maanden, daarna zo vaak als het nodig is om de verbetering van uw toestand te handhaven.\nWat u moet doen als u meer van Caelyx heeft gebruikt dan u zou mogen\n41 Acute overdosering verergert de bijwerkingen zoals pijn in de mond of vermindert het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes in het bloed.\nDe behandeling zal de toediening van antibiotica, transfusies van bloedplaatjes, het aanwenden van factoren die de productie van witte bloedcellen opwekken en de symptomatische behandeling van pijn in de mond omvatten.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Caelyx bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nTijdens de infusie van Caelyx kunnen de volgende reacties zich voordoen: roodheid in het gelaat, kortademigheid, hoofdpijn, rillingen, rugpijn, beklemmend gevoel op de borst en/ of de keel, keelpijn, lage of verhoogde bloeddruk, snelle hartslag, zwelling van het gelaat, koorts, duizeligheid, misselijkheid, spijsverteringsstoornissen, jeuk, huiduitslag en zweten.\nIn zeer zeldzame gevallen traden stuiptrekkingen (convulsies) op.\nPijn of zwellen van de huid op de infusieplaats kan ook voorkomen.\nAls de infusie pijn doet of als u een stekend gevoel ervaart terwijl u een dosis Caelyx toegediend krijgt, dient u onmiddellijk uw arts te raadplegen.\nRaadpleeg onmiddellijk uw arts als:\n- u rode, pijnlijke huid op handen of voeten krijgt,\n- uw huid pijnlijk rood wordt en/ of als u blaasjes krijgt op uw lichaam of in uw mond,\n- u hartproblemen krijgt,\n- u mondzweren krijgt,\n- u koorts krijgt of andere ontstekingsverschijnselen krijgt,\n- u plotseling last hebt van kortademigheid of stekende pijn op de borst die kan verergeren\nwanneer u diep ademhaalt of hoest,\n- u een zwelling, warmte of gevoeligheid krijgt in de zachte weefsels van uw been, soms met pijn\ndie toeneemt wanneer u staat of loopt.\nTussen de infusies kan het volgende optreden:\n- roodheid, zwelling en zweren op handpalmen en voetzolen.\nDeze bijwerkingen werden vaak\nwaargenomen en zijn soms ernstig.\nIn ernstige gevallen kunnen deze bijwerkingen bepaalde dagelijkse activiteiten beïnvloeden, en kan het 4 weken of langer duren vooraleer ze volledig verdwenen zijn.\nUw arts kan het nodig achten de volgende behandeling uit te stellen en/ of de dosis te verminderen (zie hieronder Strategieën voor de preventie en de behandeling van een handpalm-voetzoolsyndroom);\n- pijn of zweren in de mond of keel, misselijkheid, braken, maagpijn, diarree, verstopping, spruw\n(schimmelinfectie in de mond), zweren in de neus, bloeden uit de neus, koortslip, verlies van de eetlust, gewichtsverlies en ontsteking van de tong;\n- een vermindering van het aantal witte bloedcellen, waardoor de kans op ontsteking kan\nverhogen.\nAnemie (vermindering van rode bloedcellen) kan vermoeidheid veroorzaken en een lager aantal bloedplaatjes kan het risico op bloedingen verhogen.\nIn zeldzame gevallen kan een laag aantal witte bloedcellen leiden tot ernstige ontstekingen.\nLaboratoriumwaarden betreffende de leverfunctie kunnen zowel dalen als stijgen tijdens de Caelyx-behandeling.\nDoor de mogelijke wijzigingen in de bloedcellen zullen regelmatig bloedtesten moeten worden uitgevoerd.\nUit een klinische onderzoek bij patiënten met AIDS-KS, waarin Caelyx werd vergeleken met een andere behandeling (bleomycine/ vincristine), bleek dat er mogelijk een hoger risico op sommige infecties was met Caelyx.\nIn tegenstelling tot de ervaring bij patiënten met een met AIDS geassocieeerd KS was het gevaar voor infecties bij de patiënten behandeld met Caelyx aanzienlijk lager, wanneer vergeleken werd met een standaard behandeling voor ovariumkanker (topotecan).\nHet risico op lage bloedtellingen en infecties lag even laag in studies met borstkanker.\nSommige van deze effecten kunnen te wijten zijn aan uw ziekte en niet aan Caelyx;\n42\n- algemeen gevoel van vermoeidheid, slaperigheid, verwardheid, duizeligheid, slapte, pijn in de\nbotten, pijn in de borst, spierpijn, kramp in de benen of opgezwollen benen, algemene zwelling, ontsteking van het netvlies (lichtdetecterend membraan van het oog), verhoogde traanproductie, troebel zicht, tintelingen en gevoel van naaldprikken of pijn in handen en voeten;\n- haaruitval, ontsteking van haarfollikelen, schilferende huid, ontsteking of uitslag, afwijkende\nhuidpigmentatie (ontkleuring) en nagelafwijking;\n- hartproblemen, bv. onregelmatige hartslag, verwijde bloedvaten;\n- koorts, verhoogde temperatuur of andere tekenen van ontsteking die veroorzaakt kunnen\nworden door uw ziekte;\n- ademhalingsproblemen zoals moeilijk ademen of hoesten, wat verband kan houden met\nontstekingen die u heeft als gevolg van uw ziekte;\n- als u tevoren huidreacties had tijdens radiotherapie, zoals pijn, rode en droge huid, kan dit ook\nvoorkomen met Caelyx.\nAndere bijwerkingen die kunnen voorkomen bij een combinatie van Caelyx en bortezomib zijn:\n- gewrichtspijn, verminderde of abnormale gevoeligheid voor prikkelingen, ontsteking van het\nhoornvlies (cornea), rode ogen, roodheid van de balzak (scrotum).\nWanneer Caelyx alleen wordt gebruikt, zullen sommige bijverschijnselen vermoedelijk niet voorkomen en sommige zijn helemaal niet voorgekomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nStrategieën voor de preventie en de behandeling van een handpalm-voetzoolsyndroom:\nElke dag gedurende 4 tot 7 dagen onmiddellijk na de behandeling met Caelyx moet u:\n- uw handen en/ of voeten zo mogelijk in een bad met koud water dompelen (bijv. tijdens het tv-\nkijken, het lezen of het luisteren naar de radio);\n- uw handen en voeten onbedekt houden (geen handschoenen, sokken, enz.);\n- op koele plaatsen blijven;\n- bij heet weer koele baden nemen;\n- intensieve inspanningen die trauma aan de voeten zouden kunnen veroorzaken (bijv. joggen)\nvermijden;\n- blootstelling van de huid aan zeer heet water vermijden (bijv. jacuzzi, sauna);\n- vermijden nauwzittend schoeisel of schoenen met hoge hakken te dragen.\nPyridoxine (Vitamine B6):\n- Vitamine B6 is beschikbaar zonder voorschrift.\n- Neem 50 - 150 mg/ dag, te beginnen bij de eerste tekens van roodheid of tintelingen.\n5.\nHOE BEWAART U CAELYX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNa verdunning:\nChemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C tot 8 °C.\nMicrobiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.\nAls het niet onmiddellijk gebruikt wordt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product gebruikt wordt onder verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen onder normale omstandigheden niet meer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C.\nGedeeltelijk gebruikte injectieflacons moeten vernietigd worden.\nGebruik Caelyx niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\n43 Gebruik Caelyx niet als u bemerkt dat het duidelijk neerslag vertoont of welke andere deeltjes dan ook.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Caelyx\n- Het werkzame bestanddeel is doxorubicinehydrochloride.\nEén ml Caelyx bevat 2 mg\ndoxorubicinehydrochloride in een gepegyleerde liposomale formulering.\n- De andere bestanddelen zijn α -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)-Ï -\nmethoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout (MPEG-DSPE), volledig gehydrogeneerde sojafosfatidylcholine (HSPC), cholesterol, ammoniumsulfaat, sucrose, histidine, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.\nCaelyx concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie: injectieflacons met 10 ml (20 mg) of 25 ml (50 mg).\nHoe ziet Caelyx er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe oplossing voor intraveneuze infusie is steriel, doorzichtig en rood.\nCaelyx is verkrijgbaar in een verpakking met één of tien injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSP Europe, Stallestraat 73, B- 1180 Brussel, België.\nFabrikant:\nSP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten\n44 Tlf: + 45-44 39 50 00\nTel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0\nNorge Pb.\n398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Ãsterreich Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nAm Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\nEspaña Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300\n45 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n46 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg (zie rubriek 3):\nEr moet voorzichtig worden omgesprongen met Caelyx-oplossing.\nHet gebruik van handschoenen is verplicht.\nAls Caelyx in contact komt met de huid of de slijmvliezen, moet onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen.\nCaelyx moet behandeld en vernietigd worden op dezelfde manier als andere kankerbestrijdende middelen in overeenstemming met lokale vereisten.\nBepaal de dosis Caelyx die moet worden toegediend (gebaseerd op de aanbevolen dosering en de lichaamsoppervlakte van de patiënt).\nZuig de juiste hoeveelheid Caelyx op in een steriele spuit.\nEr moet absoluut strikt op toegezien worden dat aseptisch gewerkt wordt want Caelyx bevat geen conserveermiddel of bacteriostatisch middel.\nDe geschikte dosis Caelyx moet vóór toediening verdund worden in een 5% (50 mg/ ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie.\nVoor doses < 90 mg moet Caelyx in 250 ml verdund worden, voor doses ⥠90 mg wordt Caelyx verdund in 500 ml.\nOm het risico op infusiereacties te minimaliseren, moet de initiële dosis toegediend worden met een debiet van niet meer dan 1 mg/ minuut.\nAls er geen infusiereacties optreden, mogen de volgende infusies van Caelyx over een periode van 60 minuten worden toegediend.\nTijdens klinische onderzoeken naar borstkanker werd bij patiënten die een infusiereactie ondervonden toegestaan de toediening van intraveneuze infusie als volgt aan te passen:\n5% van de totale dosis werd langzaam toegediend per intraveneuze infusie gedurende de eerste 15 minuten.\nIndien geen reactie optrad, werd de infusiesnelheid verdubbeld gedurende de volgende 15 minuten.\nIndien het product goed werd verdragen, werd de volledige dosis toegediend gedurende het volgende uur.\nDe totale infusieduur bedroeg 90 minuten.\nAls de patiënt vroegtijdige symptomen of tekens van een infusiereactie vertoont, moet de infusie onmiddellijk stopgezet worden, moet een passende premedicatie worden toegediend (antihistaminicum en/ of kortwerkend corticosteroïd) en moet met een lagere snelheid herbegonnen worden.\nHet gebruik van een ander verdunningsmiddel dan 5% (50 mg/ ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie of de aanwezigheid van eventuele bacteriostatische middelen zoals benzylalcohol kunnen tot gevolg hebben dat Caelyx neerslaat.\nHet wordt aanbevolen de Caelyx-infuuslijn aan te sluiten via de zijklep van een intraveneus infuus van een 5% (50 mg/ ml) glucose.\nDe infusie mag in een perifere vene worden toegediend.\nNiet gebruiken met in-line filters.\n47\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Caelyx"}}},{"rowIdx":63,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/379\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCANCIDAS\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Cancidas?\nCancidas is een poeder waarmee een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.\nHet bevat de werkzame stof caspofungine.\nWanneer wordt Cancidas voorgeschreven?\nCancidas is een geneesmiddel tegen schimmelinfecties.\nHet wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen, jongvolwassenen en kinderen met: ⢠invasieve candidiasis (een soort schimmelinfectie veroorzaakt door de schimmel Candida); ⢠invasieve aspergillose (een ander soort schimmelinfectie veroorzaakt door de schimmel Aspergillus) wanneer de patiënt niet reageert op amfotericine B of itraconazol (andere geneesmiddelen tegen schimmelinfecties) of deze geneesmiddelen niet verdraagt; ⢠vermoede schimmelinfecties (zoals die veroorzaakt door Candida of Aspergillus) wanneer bij de patiënt sprake is van koorts en neutropenie (tekort aan witte bloedcellen).\nDit wordt â empirische behandelingâ genoemd: de behandeling wordt gestart op basis van observatie van de patiënt voordat de arts bevestiging van de ziekte heeft gekregen.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cancidas gebruikt?\nDe behandeling met Cancidas moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van invasieve schimmelinfecties.\nCancidas moet voor gebruik worden opgelost in een oplosmiddel dat geen glucose bevat.\nHet wordt eenmaal daags toegediend door langzame intraveneuze infusie gedurende ongeveer een uur.\nBij volwassenen begint de behandeling met een oplaaddosis van 70 mg, gevolgd door een dagelijkse dosis van 50 mg (70 mg als de patiënt zwaarder is dan 80 kg).\nEen lagere dosering kan noodzakelijk zijn bij volwassenen die een matige leverfunctiestoornis hebben.\nBij patiënten tussen 12 maanden en 17 jaar is de dosis afhankelijk van het lichaamsoppervlak (berekend aan de hand van de lengte en het gewicht van het kind).\nCancidas moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 maanden, omdat het in deze leeftijdsgroep niet voldoende onderzocht is.\nDe behandeling moet na genezing van de infectie nog maximaal twee weken worden voortgezet.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe werkt Cancidas?\nDe werkzame stof in Cancidas, caspofungine, behoort tot een groep geneesmiddelen tegen schimmelinfecties die â echinocandinenâ worden genoemd.\nHet middel verstoort de vorming van een bestanddeel (glucaanpolysacharide) van de schimmelcelwand, die de schimmel nodig heeft om te blijven leven en te groeien.\nSchimmelcellen die met Cancidas zijn behandeld, hebben onvolledige of gebrekkige celwanden.\nHierdoor worden de cellen kwetsbaar en kunnen ze niet groeien.\nHet overzicht van schimmels waartegen Cancidas werkzaam is, staat vermeld in de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen.\nHoe is Cancidas onderzocht?\nCancidas werd onderzocht in vijf hoofdstudies.\nDrie studies keken naar de effecten van Cancidas in de behandeling van invasieve candidiasis of aspergillose: aan een studie deden 239 volwassenen met invasieve candidiasis mee, aan een andere 69 volwassenen met invasieve aspergillose en aan de derde studie deden 49 patiënten mee in de leeftijd van zes maanden tot 17 jaar met ofwel candidiasis ofwel aspergillose.\nIn de studie onder volwassenen met invasieve candidiasis werd Cancidas vergeleken met intraveneus toegediende amfotericine B.\nVoor de empirische behandeling van patiënten met koorts en neutropenie werd Cancidas vergeleken met amfotericine B in twee studies: aan de ene studie namen 1 111 volwassenen deel en aan de tweede 82 patiënten tussen twee en 17 jaar oud.\nIn alle vijf studies was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid het aantal patiënten dat op de behandeling reageerde.\nDit is gebaseerd op de verbetering van de symptomen en op een aantal andere criteria, zoals eliminatie van de schimmel uit patiëntenmonsters.\nWelke voordelen bleek Cancidas tijdens de studies te hebben?\nBij invasieve candidiasis vertoonde 73% van de met Cancidas behandelde volwassen patiënten die konden worden beoordeeld, een positieve respons (80 van de 109), vergeleken met 62% van de met amfotericine B behandelde volwassenen (71 van de 115).\nBij invasieve aspergillose vertoonde 41% van de volwassenen een positieve respons aan het einde van de studie (26 van de 63).\nVan de volwassenen die niet reageerden op andere behandelingen, reageerde 36% op Cancidas (19 van de 53).\nVan degenen die de andere behandelingen niet verdroegen, reageeerde 70% op Cancidas (7 van de 10).\nVergelijkbare resultaten waren te zien bij kinderen en jongvolwassenen:\n50% van degenen met invasieve candidiasis (5 van de 10) en 81% van degenen met invasieve aspergillose (30 van de 37) reageerden op Cancidas.\nWat betreft de empirische behandeling van patiënten met koorts en neutropenie bleek Cancidas even werkzaam als amfotericine B.\nIn de studie onder volwassenen vertoonde 34% van beide groepen een positieve respons.\nVergelijkbare resultaten werden geboekt in de studie onder kinderen en jongvolwassenen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Cancidas in?\nDe meest voorkomende bijwerking van Cancidas (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is koorts.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Cancidas.\nCancidas mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor caspofungine of enig ander bestanddeel van het middel.\nWaarom is Cancidas goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Cancidas groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van invasieve candidiasis of aspergillose en empirische behandeling van veronderstelde schimmelinfecties bij volwassen of pediatrische patiënten.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cancidas.\nDe handelsvergunning voor Cancidas werd oorspronkelijk verleend onder â uitzonderlijke omstandighedenâ, omdat er op het moment van goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar was.\nAangezien de firma de verzochte aanvullende informatie had aangeleverd, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 29 september 2006 niet langer van kracht.\n2/3 Overige informatie over Cancidas:\nDe Europese Commissie heeft op 24 oktober 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Caspofungin MSD verleend aan Merck Sharpe and Dohme Limited.\nDe naam van het geneesmiddel werd op 9 april 2003 gewijzigd in Cancidas.\nDeze vergunning werd op 24 oktober 2006 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cancidas.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/01/196/001\nCancidas\n50 mg\npoeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\nIntravenous gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/01/196/003\nCancidas\n70 mg\npoeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\nIntravenous gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n1 injectieflacon\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCANCIDAS 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke injectieflacon bevat 50 mg caspofungin (als acetaat).\nElke 50 mg injectieflacon bevat 35,7 mg sucrose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.\nWit tot gebroken wit, compact, gevriesdroogd poeder.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n⢠Behandeling van invasieve candidiasis bij volwassen patiënten of kinderen. ⢠Behandeling van invasieve aspergillose bij volwassen patiënten of kinderen die niet reageren op amfotericine B, toedieningsvormen van amfotericine B met lipiden en/of itraconazol of deze niet verdragen.\nNiet reageren wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of geen verbetering na minimaal 7 dagen therapeutische doses van een effectieve schimmeldodende therapie. ⢠Empirische therapie voor vermoede schimmelinfecties (zoals Candida of Aspergillus) bij volwassen patiënten of kinderen met koorts en neutropenie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCANCIDAS moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van invasieve schimmelinfecties.\nNa reconstitutie en verdunning moet de oplossing worden toegediend via een langzaam intraveneuze infusie van ongeveer 1 uur.\nCANCIDAS mag niet met andere geneesmiddelen worden gemengd of gelijktijdig worden geïnfundeerd omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, additiva of geneesmiddelen.\nGEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN, omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.\nVoor aanwijzingen voor reconstitutie, zie rubriek 6.6.\nInjectieflacons met 70 mg en 50 mg zijn beschikbaar.\nCANCIDAS moet éénmaal daags als infuus worden toegediend.\nDosering bij volwassen patiënten Op dag 1 moet een eenmalige oplaaddosis van 70 mg worden toegediend, nadien gevolgd door 50 mg daags.\nBij patiënten die meer wegen dan 80 kg wordt, na de initiële 70 mg oplaaddosis, CANCIDAS 70 mg daags aanbevolen (zie rubriek 5.2).\nDoses hoger dan 70 mg daags zijn niet voldoende bestudeerd.\nDe dosis hoeft niet op basis van geslacht of ras te worden aangepast (zie rubriek 5.2).\n2 Dosering bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar) Bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) moet de dosering worden gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt (zie Instructies voor gebruik bij kinderen, Mosteller 1 -formule).\nVoor alle indicaties moet op Dag 1 een eenmalige oplaaddosis van 70 mg/m2 (de dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden toegediend, daarna gevolgd door 50 mg / m2 daags (de dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg daags).\nAls de dosis van 50 mg/m2 daags goed wordt verdragen maar geen adequate klinische respons geeft, kan de dagelijkse dosis worden verhoogd naar 70 mg/m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg).\nDe effectiviteit en veiligheid van CANCIDAS zijn niet voldoende onderzocht in klinisch onderzoek bij pasgeborenen en zuigelingen die jonger zijn dan 12 maanden.\nBij behandeling van deze leeftijdsgroep is voorzichtigheid geboden.\nEr zijn beperkte gegevens die suggereren dat CANCIDAS 25 mg/m2 daags bij pasgeborenen en zuigelingen (jonger dan 3 maanden oud) en 50 mg/m2 daags bij jonge kinderen (3 tot 11 maanden oud) overwogen kan worden (zie rubriek 5.2).\nDuur van de behandeling De duur van empirische therapie dient op basis van de klinische respons van de patiënt te worden vastgesteld.\nDe therapie dient tot 72 uur nadat de neutropenie (ANC⥠500) is verdwenen, te worden voortgezet.\nPatiënten bij wie een schimmelinfectie is gediagnosticeerd, dienen minimaal 14 dagen te worden behandeld; de behandeling dient minstens zeven dagen nadat zowel de neutropenie als de klinische verschijnselen zijn verdwenen, te worden voortgezet.\nDe duur van de behandeling van invasieve candidiasis moet worden gebaseerd op de klinische en microbiologische respons van de patiënt.\nAls de tekenen en symptomen van invasieve candidiasis verbeterd zijn en de kweken negatief zijn, kan een overstap naar orale antifungale therapie worden overwogen.\nOver het algemeen moet schimmeldodende therapie tot minstens 14 dagen na de laatste positieve kweek worden voortgezet.\nDe duur van de behandeling van invasieve aspergillosis moet geval per geval worden bepaald en moet worden gebaseerd op de ernst van de onderliggende ziekte bij de patiënt, herstel van immunosuppressie, en klinische respons.\nOver het algemeen moet de behandeling tot minstens 7 dagen nadat de symptomen zijn verdwenen, worden voortgezet.\nDosering bij oudere patiënten Bij oudere patiënten (65 jaar of ouder) neemt het oppervlak onder de curve (AUC) met ongeveer 30% toe.\nSystematische dosisaanpassing is echter niet vereist.\nEr is beperkte ervaring met behandeling bij patiënten van 65 jaar en ouder.\nDosering bij patiënten met een nierfunctiestoornis De dosis hoeft niet op basis van nierfunctie te worden aangepast (zie rubriek 5.2).\nDosering bij patiënten met een leverfunctiestoornis Bij volwassen patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 5 tot 6) hoeft de dosis niet te worden aangepast.\nVoor volwassen patiënten met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 7 tot 9) wordt op basis van farmacokinetische gegevens CANCIDAS 35 mg daags aanbevolen.\nEen oplaaddosis van 70 mg dient op Dag-1 te worden toegediend.\nEr is geen klinische ervaring bij volwassen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score hoger dan 9) en bij kinderen met elke mate van leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).\nGelijktijdige toediening met inductoren van metabole enzymen\nBeperkte beschikbare gegevens maken aannemelijk dat een verhoging van de dagelijkse dosis van CANCIDAS naar 70 mg, volgend op de oplaaddosis van 70 mg, moet worden overwogen bij gelijktijdige toediening van CANCIDAS bij volwassen patiënten met bepaalde inductoren van metabole enzymen (zie rubriek 4.5).\nAls CANCIDAS bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) gelijktijdig wordt toegediend met\n1 Mosteller RD:\nSimplified Calculation of Body Surface Area.\nN Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098 (letter)\n3 deze zelfde inductoren van metabole enzymen (zie rubriek 4.5) moet een dosis CANCIDAS van 70 mg/m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden overwogen.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het actieve bestanddeel of één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOp grond van beperkte gegevens is aannemelijk dat minder vaak voorkomende niet-Candida-gisten en niet- Aspergillus-schimmels niet door caspofungine worden bestreden.\nDe werkzaamheid van caspofungine tegen deze fungale pathogenen is niet vastgesteld.\nGelijktijdig gebruik van CANCIDAS met ciclosporine is onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij volwassen patiënten.\nSommige gezonde volwassen vrijwillligers die twee doses van 3 mg/kg ciclosporine samen met caspofungine kregen, vertoonden een voorbijgaande verhoging van het alaninetransaminase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) van minder dan of gelijk aan 3 maal de bovenste waarde van het normale bereik (ULN), die bij stopzetting van de behandeling verdween.\nIn een retrospectief onderzoek bij 40 patiënten die 1 tot 290 dagen (mediaan 17,5 dagen) werden behandeld met op de markt verkrijgbare CANCIDAS en ciclosporine, werden geen ernstige bijwerkingen aan de lever opgemerkt.\nDeze gegevens maken aannemelijk dat CANCIDAS gebruikt kan worden bij patiënten die ciclosporine krijgen als de mogelijke voordelen opwegen tegen de potentiële risico's.\nZorgvuldige controle van de leverenzymen moet worden overwogen als CANCIDAS en ciclosporine gelijktijdig worden gebruikt.\nBij volwassen patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is de AUC met ongeveer 20 respectievelijk 75% verhoogd.\nBij volwassen patiënten met een matige leverfunctiestoornis wordt een verlaging van de dagelijkse dosis naar 35 mg aanbevolen.\nEr is geen klinische ervaring bij volwassenen met ernstige leverinsufficiëntie of bij kinderen met elke mate van leverinsufficiëntie.\nTe verwachten valt dat de blootstelling hoger is dan bij matige leverinsufficiëntie; bij deze patiënten moet CANCIDAS voorzichtig worden toegepast (zie paragrafen 4.2 en 5.2.).\nDe gegevens over de veiligheid van een behandeling die langer duurt dan 4 weken zijn beperkt.\nDit geneesmiddel bevat sucrose.\nPatiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nUit in-vitro-onderzoek blijkt dat caspofungineacetaat geen van de enzymen van het cytochroom P450 (CYP) - systeem remt.\nIn klinisch onderzoek gaf caspofungine geen inductie van het CYP3A4-metabolisme van andere stoffen.\nCaspofungin is geen substraat voor P-glycoproteïne en is een slecht substraat voor cytochroom-P450- enzymen.\nIn farmacologisch en klinisch onderzoek bleek caspofungine echter met andere geneesmiddelen een interactie te vertonen (zie onder).\nIn twee klinische studies bij gezonde volwassen proefpersonen verhoogde ciclosporine A (één dosis van 4 mg/kg of 2 doses van 3 mg/kg met een interval van 12 uur) de AUC van caspofungine met ongeveer 35%.\nDeze verhogingen van de AUC worden waarschijnlijk veroorzaakt door een verminderde opname van caspofungine door de lever.\nCANCIDAS gaf geen verhoging van de plasmaspiegel van ciclosporine.\nBij gelijktijdige toediening van CANCIDAS en ciclosporine traden er voorbijgaande verhogingen van de leverenzymen ALT en AST op van minder dan of gelijk aan driemaal de bovenste waarde van het normale bereik (ULN), die verdwenen na stopzetting van de geneesmiddelen.\nIn een retrospectief onderzoek bij 40 patiënten die 1 tot 290 dagen (mediaan 17,5 dagen) werden behandeld met op de markt verkrijgbare CANCIDAS en ciclosporine, werden geen ernstige bijwerkingen aan de lever opgemerkt (zie rubriek 4.4).\nAls de twee geneesmiddelen gelijktijdig worden toegepast, moet zorgvuldige controle van de leverenzymen worden overwogen.\n4 CANCIDAS verlaagde de dalwaarde van de tacrolimusspiegel met 26% bij gezonde volwassen vrijwilligers.\nVoor patiënten die beide therapieën krijgen, moeten standaardcontroles van de tacrolimusspiegel in het bloed en waar nodig aanpassing van de dosis tacrolimus plaatsvinden.\nUit klinisch onderzoek bij gezonde volwassen vrijwilligers blijkt dat de farmacokinetiek van CANCIDAS niet klinisch relevant veranderd wordt door itraconazol, amfotericine B, mycofenolaat, nelfinavir of tacrolimus.\nCaspofungine had geen invloed op de farmacokinetiek van amfotericine B, itraconazol, rifampicine of mycofenolaatmofetil.\nHoewel de veiligheidsgegevens beperkt zijn, lijken er geen bijzondere voorzorgen nodig te zijn als amfotericine B, itraconazol, nelfinavir of mycofenolaatmofetil gelijktijdig met caspofungine worden toegediend.\nAls rifampicine gelijktijdig met caspofungine werd ingesteld bij gezonde volwassen vrijwilligers, gaf rifampicine op de eerste dag van het gelijktijdig gebruik een verhoging van 60% van de AUC en een verhoging van 170% van de dalconcentratie van caspofungine.\nBij herhaalde toediening namen de dalconcentraties van caspofungine geleidelijk af.\nNa twee weken toediening had rifampicine een beperkt effect op de AUC maar de dalwaarden waren 30% lager dan bij volwassen personen die caspofungine alleen kregen.\nHet interactiemechanisme hangt mogelijk samen met een initiële remming en daaropvolgende inductie van transporteiwitten.\nEen soortgelijk effect valt te verwachten voor andere geneesmiddelen die metabole enzymen induceren.\nBeperkte gegevens uit farmacokinetisch onderzoek in populaties wijzen uit dat gelijktijdig gebruik van CANCIDAS met de inductoren efavirenz, nevirapine, rifampicine, dexamethason, fenytoïne of carbamazepine kan leiden tot een verlaging van de AUC van caspofungine.\nBij gelijktijdige toediening met inductoren van metabole enzymen moet een verhoging van de dagelijkse dosis CANCIDAS naar 70 mg, volgend op de oplaaddosis van 70 mg worden overwogen bij volwassen patiënten (zie rubriek 4.2).\nBij kinderen is het op grond van resultaten van regressieanalyses van farmacokinetische gegevens aannemelijk dat gelijktijdige toediening van dexamethason met CANCIDAS een klinisch belangrijke verlaging van de dalconcentraties van caspofungine kan geven.\nDeze bevinding kan er op wijzen dat er bij kinderen een soortgelijke verlaging met inductoren zal optreden als bij volwassenen.\nAls CANCIDAS bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) gelijktijdig wordt toegediend met inductoren van geneesmiddelklaring, zoals rifampicine, efavirenz, nevirapine, fenytoïne, dexamethason of carbamazepine, moet een dosis CANCIDAS van 70 mg/m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden overwogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling aan CANCIDAS tijdens de zwangerschap.\nCaspofungine moet niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.\nEr zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van caspofungine bij zwangere vrouwen.\nIn ontwikkelingsstudies bij dieren zijn bijwerkingen waargenomen (zie rubriek 5.3).\nCaspofungine bleek in dierstudies de placentabarrière te passeren.\nHet potentiële risico voor de menselijke foetus is onbekend.\nCaspofungine wordt bij dieren in de moedermelk uitgescheiden.\nHet is onbekend of het bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nVrouwen die caspofungine krijgen mogen geen borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n5 4.8 Bijwerkingen\nVolwassen patiënten In klinisch onderzoek kregen 1440 volwassen personen eenmalige of meervoudige doses CANCIDAS:\n564 patiënten met koorts en neutropenie (onderzoek naar empirische therapie), 125 patiënten met invasieve candidiasis, 72 patiënten met invasieve aspergillose, 285 patiënten met gelokaliseerde Candida infecties en 394 personen namen deel aan de fase-1-studies.\nIn het onderzoek naar empirische therapie hadden de patiënten wegens een maligniteit chemotherapie gekregen of ze hadden een transplantatie met hematopoëtische stamcellen ondergaan (waaronder 39 allogene transplantaties).\nIn de studies met patiënten met vaststaande Candida-infecties had de meerderheid van de patiënten met invasieve Candida-infecties ernstige onderliggende aandoeningen (bijvoorbeeld hematologische of andere maligniteit, recente ingrijpende chirurgie, HIV) waarvoor meerdere geneesmiddelen tegelijkertijd nodig waren.\nDe patiënten in de niet- vergelijkende Aspergillus-studie hadden vaak ernstige predisponerende aandoeningen (bijvoorbeeld beenmerg- of perifere stamceltransplantaties, hematologische maligniteiten, vaste tumoren of orgaantransplantaties) waarvoor meerdere geneesmiddelen gelijktijdig nodig waren.\nFlebitis was in alle patiëntpopulaties een vaak gemelde lokale bijwerking op de injectieplaats.\nAndere locale reacties waren erytheem, pijn/gevoeligheid, jeuk, afscheiding, en een brandend gevoel.\nDe gemelde klinische en laboratoriumafwijkingen bij alle met CANCIDAS behandelde volwassen patiënten (totaal 989) waren over het algemeen licht en maakten zelden stopzetting noodzakelijk.\nDe volgende bijwerkingen zijn gemeld:\n[Zeer vaak (â¥1/10), Vaak (â¥1/100, < 1/10)}\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nVaak: anemie\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: hoofdpijn\nHartaandoeningen:\nVaak: tachycardie\nBloedvataandoeningen:\nVaak:\nFlebitis/thromboflebitis, roodheid\nAandoeningen van het ademhalingsstelsel, de borstkas en het mediastinum:\nVaak: dyspnoe\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: buikpijn, misselijkheid, diarree, braken\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: uitslag, pruritus, transpiratie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts Vaak: pijn, rillingen, complicaties aan het infusievat\n6 Onderzoeken:\nVaak: verhoogde leverwaarden (AST, ALT, alkalische fosfatase, direct en totaal bilirubine), verhoogd serum creatinine, verlaagd hemoglobine, verlaagd hematocriet, verlaagd kalium in bloed, hypomagnesiëmie, laag albuminegehalte, verminderd aantal leukocyten, vergroot aantal eosinofielen, verminderd aantal bloedplaatjes, verminderd aantal neutrofielen, vergroot aantal erytrocyten in de urine, verlengde partiële tromboplastinetijd, verlaagd totaal serumeiwit, toegenomen eiwitten in de urine, verlengde protrombinetijd, verlaagd natrium in bloed, vergroot aantal leukocyten in de urine en laag calciumgehalte.\nEen verhoogd calciumgehalte is soms (⥠1/1000, < 1/100) gemeld.\nMogelijk door histamine gemedieerde symptomen zijn gemeld, waaronder meldingen van uitslag, zwelling van het gelaat, pruritus, warmtegewaarwording, of bronchospasmen.\nBij de toediening van CANCIDAS is melding gedaan van anafylaxie.\nBij patiënten met invasieve aspergillose werd ook melding gedaan van pulmonair oedeem, adult respiratory distress syndrome (ARDS) en radiografische infiltraten.\nKinderen In klinisch onderzoek kregen 171 kinderen éénmalige of meervoudige doses CANCIDAS:\n104 febriele, neutropene patiënten, 56 patiënten met invasieve candidiasis, 1 patiënt met oesofageale candidiasis; en 10 patiënten met invasieve aspergillose.\nHet algehele veiligheidsprofiel van CANCIDAS bij kinderen is over het algemeen vergelijkbaar met dat bij volwassenen.\nDe volgende bijwerkingen zijn gemeld:\n[Zeer vaak (â¥1/10), Vaak (â¥1/100, < 1/10)}\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: hoofdpijn\nHartaandoeningen:\nVaak: tachycardie\nBloedvataandoeningen:\nVaak: flushing, hypotensie\nLever- en galaandoeningen:\nVaak: verhoogde leverenzymen (AST, ALT)\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: uitslag, pruritus\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts Vaak: rillingen, pijn op de injectieplaats\nOnderzoeken:\nVaak: verlaagd kalium, hypomagnesiëmie, verhoogd glucose, verlaagd fosfor, verhoogd fosfor en verhoogde eosinofielen.\nNet als bij volwassenen zijn bij kinderen ook soortgelijke, door histamine gemedieerde symptomen gemeld.\nPost-marketingervaring:\nSinds de introductie van het product zijn de volgende bijwerkingen gemeld:\nAandoeningen van de lever of gal: leverfunctiestoornis\n7 Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening: zwelling en perifeer oedeem\nOnderzoeken: hypercalciëmie\n4.9 Overdosering\nOnbedoelde toediening van tot 140 mg caspofungine op één dag is gemeld.\nDeze leidde niet tot klinisch belangrijke bijwerkingen.\nCaspofungine is niet dialyseerbaar.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep: antimycotica voor systemisch gebruik, ATC-code:\nJ 02 AX 04\nCaspofungineacetaat is een semisynthetisch lipopeptide (echinocandine) dat gesynthetiseerd wordt uit een fermentatieproduct van Glarea lozoyensis.\nCaspofungineacetaat remt de synthese van bèta-(1,3) - D-glucan, een essentieel bestanddeel van de celwand van vele filamenteuze schimmels en gisten.\nBèta-(1,3) - D-glucan komt niet in zoogdiercellen voor.\nMet caspofungine is een fungicide werking tegen Candida-gisten aangetoond.\nIn onderzoek in vitro en in vivo is aangetoond dat blootstelling van Aspergillus aan caspofungine leidt tot lysis en dood van de uiteinden van de schimmeldraden en de aftakpunten waar celgroei en -deling plaatsvindt.\nIn vitro is caspofungine actief tegen Aspergillus-species (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52]), en Aspergillus candidus [N = 3]).\nCaspofungine is in vitro ook werkzaam tegen Candida-species (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] en Candida tropicalis [N = 258]), waaronder isolaten met âmultiple resistanceâ transportmutaties en die met verworven of intrinsieke resistentie tegen fluconazol, amfotericine B en 5-flucytosine.\nGevoeligheidsonderzoek werd verricht volgens aangepaste versies van zowel de Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, voorheen bekend als National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) methode M38-P (voor Aspergillus-species) en methode M27-A (voor Candida-species).\nEr zijn echter geen gestandaardiseerde technieken voor gevoeligheidsonderzoek bij schimmeldodende middelen waaronder bèta (1,3)-D-glucansyntheseremmers, en de resultaten van gevoeligheidsonderzoek stroken niet noodzakelijkerwijs met de klinische uitkomsten.\nBij sommige patiënten zijn tijdens de behandeling mutanten van Candida met verminderde gevoeligheid voor caspofungine geïdentificeerd.\nEr zijn echter geen gestandaardiseerde technieken voor gevoeligheidsbepalingen voor antifungale middelen, waaronder bèta-(1,3)-D- glucansyntheseremmers.\nMIC-waarden voor caspofungine moeten niet worden gebruikt om de klinische uitkomst te voorspellen, omdat een verband tussen MIC-waarden en klinische uitkomst niet is vastgesteld.\nHet optreden van resistentie in vitro tegen caspofungine bij Aspergillus-species is niet onderzocht.\nIn de beperkte klinische ervaring is er geen resistentie tegen caspofungine bij patiënten met invasieve aspergillose waargenomen.\nDe incidentie van resistentie tegen caspofungine van diverse klinische isolaten van Candida en Aspergillus is onbekend.\n8 Invasieve candidiasis bij volwassen patiënten:\n239 patiënten werden gerekruteerd in een studie voor de vergelijking van caspofungine en amfotericine B bij de behandeling van invasieve candidiasis.\nVierentwintig patiënten hadden neutropenie.\nDe meest voorkomende diagnoses waren infecties in het bloed (candidemie) (77%, n=186) en Candida-peritonitis (8%, n=19); patiënten met Candida endocarditis, osteomyelitis of meningitis worden uitgesloten van deze studie. caspofungine 50 mg eenmaal daags werd toegediend na een oplaaddosis van 70 mg, terwijl amfotericine B werd toegediend in een dosering van 0,6 tot 0,7 mg/ kg/ dag aan niet-neutropenische patiënten of 0,7 tot 1,0 mg/ kg/ dag aan neutropenische patiënten.\nDe gemiddelde duur van de intraveneuze therapie was 11,9 dagen, met een range van 1 tot 28 dagen.\nEen gunstige respons hield zowel een symptomatische verdwijning als een microbiologische klaring van de Candida-infectie in.\nAan het einde van de intraveneuze studietherapie namen 224 patiënten deel aan de primaire werkzaamheidsanalyse (MITT analyse) van de respons; caspofungine en amfotericine B vertoonden een vergelijkbaar gunstig respons percentage voor de behandeling van invasieve candidiasis (73% [80/ 109]) respectievelijk 62% (71/ 115) [% verschil 12,7 (95,6% CI â 0,7; 26,0)].\nBij de patiënten met candidemie waren gunstige respons percentages aan het einde van intraveneuze studietherapie bij de primaire werkzaamheidsanalyse (MITT analyse) vergelijkbaar voor caspofungine (72% [66/ 92]) en amfotericine B (63% [59/ 94][% verschil 10,0 (95,0% CI â 4,5; 24,5)].\nDe gegevens over patiënten met infecties elders dan in het bloed waren beperkter.\nHet gunstige respons percentage bij neutropenische patiënten was 7/ 14 (50%) in de groep met caspofungine en 4/ 10 (40%) in de groep met amfotericine B.\nDeze beperkte gegevens worden ondersteund door de uitkomsten van het onderzoek naar empirische therapie..\nInvasieve aspergillose bij volwassen patiënten:\nNegenenzestig volwassen patiënten (leeftijd 18-80) met invasieve aspergillose werden opgenomen in een open-label-, niet-vergelijkende studie van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van caspofungine.\nPatiënten moesten hetzij niet reageren op (dat wil zeggen dat er ziekteprogressie was of geen verbetering met andere schimmeldodende therapieën die minstens 7 dagen waren toegediend) (84% van de geïncludeerde patiënten) andere standaard schimmeldodende therapieën of konden deze niet verdragen (16% van de geïncludeerde patiënten).\nDe meeste patiënten hadden onderliggende aandoeningen (hematologische maligniteit [N = 24], allogene botmergtransplantatie of stamceltransplantatie [N = 18], orgaantransplantatie [N = 8], vaste tumor [N = 3], of andere aandoeningen [N = 10]).\nEr werden stringente definities naar het model van de Mycoses Study Group Criteria gebruikt voor de diagnose invasieve aspergillose en voor respons op therapie (voor een gunstige respons moesten zowel röntgenfotoâ s als de objectieve en subjectieve symptomen een significante verbetering te zien geven).\nDe gemiddelde duur van de therapie was 33,7 dagen, met een bereik van 1 tot 162 dagen.\nEen onafhankelijk deskundig panel bepaalde dat 41% (26/ 63) van de patiënten die minstens één dosis caspofungine hadden gekregen een gunstige respons vertoonde.\nVan de patiënten die meer dan 7 dagen met caspofungine waren behandeld vertoonde 50% (26/ 52) een gunstige respons.\nDe frequentie van een gunstige respons bij patiënten die niet reageerden op eerdere therapieën of deze niet verdroegen was 36% (19/ 53) respectievelijk 70% (7/ 10).\nHoewel de doses van eerdere antischimmel therapieën bij 5 patiënten die als niet-reagerend werden geïncludeerd lager was dan die welke vaak voor invasieve aspergillosis wordt toegediend, was het gunstige respons percentage tijdens behandeling met caspofungine in deze patiënten gelijk aan die in de resterende niet- reagerende patiënten (2/ 5 versus 17/ 48, respectievelijk).\nHet respons percentage bij patiënten met een pulmonaire of extrapulmonaire aandoening was 47% (21/ 45) respectievelijk 28% (5/ 18).\nBij de patiënten met een extrapulmonaire aandoening vertoonden 2 van de 8 patiënten bij wie het CZS beslist, waarschijnlijk of mogelijk was aangetast een gunstige respons.\n9 Empirische therapie bij volwassen patiënten met koorts en neutropenie:\nIn totaal namen 1111 patiënten met aanhoudende koorts en neutropenie aan een klinisch onderzoek deel en die werden behandeld hetzij met 50 mg caspofungine eenmaal daags na een oplaaddosis van 70 mg, hetzij met 3,0 mg/kg/dag liposomaal amfotericine B.\nDe in aanmerking komende patiënten hadden wegens een maligniteit chemotherapie gekregen of hadden een transplantatie met hematopoëtische stamcellen ondergaan en vertoonden neutropenie (< 500 cellen/mm3 gedurende 96 uur) en koorts (> 38 ,0 °C) die niet op ⥠96 uur parenterale antibacteriële therapie reageerden.\nDe patiënten zouden worden behandeld tot 72 uur nadat de neutropenie was verdwenen, met een maximumduur van 28 dagen.\nDe patiënten die een vaststaande schimmelinfectie bleken te hebben, konden echter langer worden behandeld.\nIndien het middel goed werd verdragen maar de koorts bij de patiënt aanhield en de klinische toestand achteruitging na vijf dagen behandeling, kon de dosering van het studiegeneesmiddel worden verhoogd tot 70 mg caspofungine daags (13,3% van de behandelde patiënten) of tot 5,0 mg/ kg/ dag liposomaal amfotericine B (14,3% van de behandelde patiënten).\nDe analyse van de algeheel gunstige respons volgens het principe van de Modified Intention-To-Treat (MITT) omvatte 1095 patiënten; caspofungine (33,9%) was even effectief als liposomaal amfotericine B (33,7%) [procentueel verschil 0,2 (95,2% BI â 5,6, 6,0)]. Van een algeheel gunstige respons was sprake als aan elk van deze vijf criteria werd voldaan:\n(1) een geslaagde behandeling van iedere initiële schimmelinfectie (caspofungine 51,9% [14/ 27]), liposomaal amfotericine B 25,9% [7/ 27]), (2) geen doorbraak van schimmelinfecties tijdens toediening van het studiegeneesmiddel of binnen zeven dagen na voltooiing van de behandeling (caspofungine 94,8% [527/ 556], liposomaal amfotericine B 95,5% [515/ 539]), (3) een overlevingsduur van zeven dagen na voltooiing van de studietherapie (caspofungine 92,6% [515/ 556], liposomaal amfotericine B 89,2% [481/ 539]), (4) geen staken van het studiegeneesmiddel wegens met het middel verband houdende toxiciteit of gebrek aan werkzaamheid (caspofungine 89,7% [499/ 556], liposomaal amfotericine B 85,5% [461/ 539]) en (5) verdwijning van de koorts tijdens de periode van neutropenie (caspofungine 41,2% [229/ 556], liposomaal amfotericine B 41,4% [223/ 539]).\nDe respons percentages op caspofungine en liposomaal amfotericine B na initiële infecties ten gevolge van Aspergillus-soorten bedroegen respectievelijk 41,7% (5/12) en 8,3% (1/12) en ten gevolge van Candida-soorten 66,7% (8/12) en 41,7% (5/12).\nPatiënten in de caspofunginegroep kregen doorbraakinfecties vanwege de volgende, niet vaak voorkomende gisten en schimmels:\nTrichosporon-species (1); Fusarium-species (1), Mucor-species (1) en Rhizopus-species (1).\nKinderen De veiligheid en effectiviteit van CANCIDAS zijn in twee prospectieve, klinische multicenterstudies onderzocht bij kinderen van 3 maanden tot 17 jaar oud.\nDe onderzoeksopzet, diagnostische criteria, en criteria voor beoordeling van de effectiviteit waren vergelijkbaar met de overeenkomstige studies bij volwassen patiënten (zie rubriek 5.1).\nHet eerste onderzoek, waaraan 82 patiënten tussen 2 en 17 jaar oud deelnamen, was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek waarin CANCIDAS (50 mg/ m2 IV 1 dd na een oplaaddosis van 70 mg/ m2 op Dag 1 (niet hoger dan 70 mg daags)) werd vergeleken met liposomaal amfotericine B (3 mg/ kg IV daags) in een verhouding van 2:1 (56 op caspofungine, 26 op liposomaal amfotericine B) als empirische therapie bij kinderen met aanhoudende koorts en neutropenie.\nDe algehele successcores in de MITT-analyseresultaten, aangepast per risicostratum, waren als volgt:\n46,6% (26/ 56) voor CANCIDAS en 32,2% (8/ 25) voor liposomaal amfotericine B.\nHet tweede onderzoek was een prospectief, open-label, niet-vergelijkend onderzoek waarin een schatting werd gemaakt van de veiligheid en effectiviteit van caspofungine bij kinderen (leeftijd 6 maanden tot 17 jaar) met invasieve candidiasis, oesofageale candidiasis, en invasieve aspergillose (als rescue-therapie).\n49 patiënten namen deel en kregen CANCIDAS als 50 mg/ m2 IV 1 dd na een oplaaddosis van 70 mg/ m2 op Dag 1 (niet hoger dan 70 mg daags), waarvan er 48 in de MITT-analyse werden opgenomen.\nDaarvan hadden er 37 invasieve candidiasis, 10 hadden invasieve aspergillose, en 1 patiënt had oesofageale candidiasis.\nDe geschatte respons na behandeling met caspofungine was in de MITT-analyse als volgt:\n81% (30/ 37) bij invasieve candidiasis, 50% (5/ 10) bij invasieve aspergillose, en 100% (1/ 1) bij oesofageale candidiasis.\n10 5.2 Farmacokinetische gegevens\nDistributie Caspofungine wordt in hoge mate gebonden aan albumine.\nDe ongebonden fractie van caspofungine in het plasma varieert van 3,5% bij gezonde vrijwilligers tot 7,6% bij patiënten met invasieve candidiasis.\nDistributie speelt een belangrijke rol bij de plasmafarmacokinetiek van caspofungine en is de snelheidsbepalende stap in zowel de alfa- als bèta-dispositiefases.\nDe distributie naar de weefsels bereikte 1,5 tot 2 dagen na toediening een piek toen 92% van de dosis naar de weefsels was verdeeld.\nWaarschijnlijk keert slechts een klein deel van de in de weefsels opgenomen caspofungine later naar het plasma terug als moedercomponent.\nDaarom treedt in de afwezigheid van een distributie-evenwicht eliminatie op; het is momenteel niet mogelijk een nauwkeurige schatting te maken van het distributievolume van caspofungine.\nMetabolisme Caspofungine ondergaat spontane afbraak naar een openringverbinding.\nBij voortgaand metabolisme treedt peptidehydrolyse en N-acetylering op.\nTwee tussenproducten, die ontstaan bij de afbraak van caspofungine naar deze openringverbinding, vormen covalente adducten aan plasma-eiwitten die in geringe mate tot een irreversibele binding aan plasma-eiwitten leiden.\nUit onderzoek in vitro blijkt dat caspofungine geen remmer is van cytochroom P450- enzymen 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 of 3A4.\nIn klinisch onderzoek gaf caspofungine geen inductie of remming van het CYP3A4- metabolisme van andere geneesmiddelen.\nCaspofungine is geen substraat voor P-glycoproteïne en is een slecht substraat voor cytochroom P450-enzymen.\nEliminatie en uitscheiding De eliminatie van caspofungine uit het plasma is langzaam met een klaring van 10-12 ml/ min.\nNa een eenmalige intraveneuze infusie van een uur neemt de plasmaconcentratie van caspofungine polyfasisch af.\nOnmiddellijk na de infusie treedt een korte alfafase in, gevolgd door een bètafase met een halfwaardetijd van 9 tot 11 uur.\nDan volgt een gammafase met een halfwaardetijd van 45 uur.\nDe plasmaklaring wordt vooral beïnvloed door de distributie en niet zozeer door de uitscheiding of de biotransformatie.\nOngeveer 75% van een radioactieve dosis werd teruggevonden gedurende 27 dagen:\n41% in de urine en 34% in de feces.\nIn de eerste 30 uur na toediening is er weinig uitscheiding of biotransformatie van caspofungine.\nDe uitscheiding is langzaam en de terminale halfwaardetijd van de radioactiviteit was 12 tot 15 dagen.\nEen geringe hoeveelheid caspofungine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden (ongeveer 1,4% van de dosis).\nCaspofungine vertoont een matige niet-lineaire farmacokinetiek waarbij met hogere doses de accumulatie toeneemt, en vertoont bij meervoudige doses dosisafhankelijkheid gedurende de tijd die nodig is om de steady state te bereiken.\nBijzondere populaties Een verhoogde blootstelling aan caspofungine werd gezien bij volwassen patiënten met nierstoornis en lichte leverstoornis, bij vrouwen, en bij ouderen.\nOver het algemeen was deze verhoging beperkt en niet groot genoeg om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.\nBij volwassen patiënten met matige leverstoornis of bij patiënten met een hoger gewicht kan een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie hieronder).\nGewicht:\nBij de farmacokinetische analyse in de populatie met volwassen candidiasispatiënten bleek gewicht van invloed te zijn op de farmacokinetiek van caspofungine.\nMet toenemend gewicht neemt de plasmaconcentratie af.\nDe gemiddelde blootsteling bij een volwassen patiënt die 80 kg weegt zal naar verwachting ongeveer 23% lager zijn dan bij een volwassen patiënt die 60 kg weegt (zie rubriek 4.2).\nLeverfunctiestoornis:\nBij volwassen patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is de AUC met ongeveer 20 respectievelijk 75% verhoogd.\nEr is geen klinische ervaring bij volwassen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie en bij kinderen bij een mate van leverinsufficiëntie.\nIn een onderzoek met meervoudige doses bleek een dosisvermindering van de dagelijkse dosis naar 35 mg bij volwassen patiënten met een matige leverfunctiestoornis een AUC op te leveren die overeenkwam met die bij volwassen personen met een normale leverfunctie die de standaardbehandeling kregen (zie rubriek 4.2).\n11 Nierfunctiestoornis:\nIn een klinische studie met eenmalige doses van 70 mg was de farmacokinetiek van caspofungine bij volwassen vrijwilligers met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/ min) ongeveer gelijk aan die in de controlegroep.\nMatige (creatinineklaring 31-49 ml/ min), gevorderde (creatinineklaring 5â 30 ml/ min) en eindstadium (creatinineklaring < 10 ml/ min en dialyse-afhankelijk) nierinsufficiëntie gaf na toediening van één dosis een matige verhoging van de plasmaconcentratie van caspofungine (bereik:\n30-49% voor AUC).\nMaar bij volwassen patiënten met invasieve candidiasis, oesofageale candidiasis of invasieve aspergillose die meervoudige dagelijkse doses CANCIDAS 50 mg kregen, was er geen significant effect van lichte tot gevorderde nierfunctiestoornis te zien op de dalconcentratie van caspofungine.\nVoor patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.\nCaspofungine is niet dialyseerbaar, dus na hemodialyse hoeven geen extra doses te worden toegediend.\nGeslacht:\nDe plasmaconcentratie van caspofungine was bij vrouwen gemiddeld 17-38% hoger dan bij mannen.\nOuderen:\nBij oudere mannelijke deelnemers werd er in vergelijking met jonge mannelijke deelnemers een bescheiden verhoging van de AUC (28%) en C24h (32%) waargenomen.\nBij patiënten die empirisch werden behandeld of die invasieve candidiasis hadden werd een vergelijkbaar bescheiden leeftijdseffect gezien in oudere patiënten vergeleken met jongere patiënten.\nRas:\nFarmacokinetische gegevens van patiënten wees uit dat er tussen blanken, negroïden, Latijns-Amerikanen en Mesties geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van caspofungine waren.\nKinderen:\nBij adolescenten (leeftijd 12-17 jaar) die caspofungine kregen als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) was de plasma-AUC0-24h van caspofungine over het algemeen vergelijkbaar met die welke werd gezien bij volwassenen die caspofungine 50 mg/ dag kregen.\nAlle adolescenten kregen doses > 50 mg/ dag en in feite kregen 6 van de 8 de maximale dosis van 70 mg/ dag.\nDe plasmaconcentraties caspofungine bij deze adolescenten waren lager dan bij volwassenen die 70 mg/ dag kregen, de meest aan adolescenten toegediende dosis.\nBij kinderen (leeftijd 2-11 jaar) die caspofungine kregen als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) was de plasma-AUC0-24h van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die bij volwassenen die caspofungine 50 mg/ dag kregen.\nBij jonge kinderen en peuters (leeftijd 12-23 maanden) die caspofungine als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) kregen was de plasma-AUC0-24h van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die bij volwassenen die caspofungine als 50 mg/ dag kregen en met die bij oudere kinderen (2 tot 11 jaar oud) die de 50 mg/ m2 dosis kregen.\nIn zijn algemeenheid zijn de beschikbare gegevens over farmacokinetiek, effectiviteit en veiligheid bij patiënten van 3-10 maanden beperkt.\nOp grond van farmacokinetische gegevens bij een 10 maanden oud kind dat 50 mg/ m2 daags kreeg, viel de AUC0-24h binnen hetzelfde bereik als is gezien bij oudere kinderen en volwassenen die de dosis 50 mg/ m2 resp.\n50 mg kregen, terwijl bij een 6 maanden oud kind dat de dosis 50 mg/ m2 kreeg de AUC0-24h iets hoger was.\nBij pasgeborenen en zuigelingen (< 3 maanden) die caspofungine als 25 mg/ m2 daags kregen (corresponderende gemiddelde dagelijkse dosis van 2,1 mg/ kg) waren de piekconcentratie (C1h) en dalconcentratie (C24h) van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die welke werden gezien bij volwassenen die caspofungine als 50 mg/ dag kregen.\nOp Dag 1 was de C1h vergelijkbaar en C24h bij deze pasgeborenen en zuigelingen matig verhoogd (36%) ten opzichte van volwassenen.\nMaar er was wel sprake van variabiliteit voor zowel de C1h (geometrisch gemiddelde op Dag 4:\n11,73 µg/ ml, bereik 2,63 tot 22,05 µg/ ml) en C24h (geometische gemiddelde Dag 4:\n3,55 µg/ ml, bereik 0,13 tot 7,17 µg/ ml).\nMeting van de AUC0-24h werd in dit onderzoek niet gedaan vanwege de beperkte monstername van plasma.\nMerk op dat de effectiviteit en veiligheid van CANCIDAS niet afdoende zijn onderzocht in prospectief klinisch onderzoek bij pasgeborenen en zuigelingen die jonger zijn dan 3 maanden.\n12 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nBij herhaald toxiciteitsonderzoek bij ratten en apen met intraveneuze doses tot 7-8 mg/ kg werden bij ratten en apen reacties op de injectieplaats waargenomen, bij ratten tekenen van histamine-afgifte, en bij apen aanwijzingen voor levergerelateerde bijwerkingen.\nBij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten bleek dat caspofungine bij doses van 5 mg/ kg een verlaging gaf van het foetale lichaamsgewicht en verhoging van de incidentie van onvolledige ossificatie van wervels, sternebra en schedelbot die samenhingen met ongunstige effecten bij het moederdier zoals tekenen van histamine-afgifte bij drachtige ratten.\nOok werd een verhoogde incidentie van halsribben opgemerkt.\nBij in-vitro testen was caspofungine negatief voor wat betreft potentiële genotoxiciteit; datzelfde gold voor de chromosoomtest op muisbotmerg in vivo.\nEr is geen langdurig dieronderzoek verricht naar het carcinogeen potentieel.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nSucrose Mannitol IJsazijn Natriumhydroxide (om de pH bij te stellen)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet mengen met oplosmiddelen die glucose bevatten, want in oplosmiddelen met glucose is CANCIDAS niet stabiel.\nMeng of infundeer CANCIDAS niet samen met andere geneesmiddelen, omdat er geen gegevens zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\nGereconstitueerd concentraat: moet onmiddellijk worden gebruikt.\nHoudbaarheidsonderzoek wijst uit dat het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie tot 24 uur kan worden bewaard als de injectieflacon wordt bewaard bij 25°C of minder en wordt gereconstitueerd met water voor injectie.\nVerdunde, aan de patiënt toe te dienen infusieoplossing: moet onmiddellijk worden gebruikt.\nHoudbaarheidsonderzoek wijst uit dat het product binnen 24 uur kan worden gebruikt als het wordt bewaard bij 25°C of minder, of binnen 48 uur als de intraveneuze infusiezak (fles) gekoeld wordt bewaard (2-8°C) en wordt verdund met een oplossing van natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), of 2,25 mg/ ml (0,225%) voor infusie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.\nCANCIDAS bevat geen conserveermiddelen.\nUit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.\nAls het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8 ºC, tenzij reconstitutie en verdunning hebben plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOngeopende injectieflacons: bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nVoor de bewaarcondities van het gereconstitueerde en verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n13 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen injectieflacons 10 ml Type I met grijze butyl stop en een plastic dop met een rood alumiumbandje, voor eenmalig gebruik.\nBeschikbaar in verpakking met 1 injectieflacon.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\nReconstitutie van CANCIDAS GEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN, omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.\nCANCIDAS MAG NIET MET ANDERE GENEESMIDDELEN WORDEN GEMENGD OF GELIJKTIJDIG WORDEN GEÃNFUNDEERD, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.\nControleer de infusieoplossing visueel op deeltjes of verkleuring.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ VOLWASSEN PATIÃNTEN\nStap 1 Reconstitutie van conventionele injectieflacons Om het poeder te reconstitueren, moet de injectieflacon eerst op kamertemperatuur worden gebracht, waarna aseptisch 10,5 ml water voor injectie wordt toegevoegd.\nDe concentratie van de gereconstitueerde injectieflacon wordt dan 5,2 mg/ ml.\nHet witte tot gebroken witte, compacte, gevriesdroogde poeder zal geheel oplossen.\nRustig vermengen totdat een heldere oplossing wordt verkregen.\nDe gereconstitueerde oplossing moet visueel worden gecontroleerd op deeltjes of verkleuring.\nDeze gereconstitueerde oplossing mag tot 24 uur lang bij of onder 25°C worden bewaard.\nStap 2 Toevoeging van gereconstitueerde CANCIDAS aan infusieoplossing voor de patiënt Verdunningsmiddelen voor de uiteindelijke oplossing voor intraveneuze infusie zijn: natriumchlorideoplossing voor injectie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.\nDe oplossing voor intraveneuze infusie wordt bereid door aseptisch de benodigde hoeveelheid gereconstitueerd concentraat (zoals aangegeven in de onderstaande tabel) toe te voegen aan een infusiezak of -fles van 250 ml.\nEen lager infusievolume van 100 ml kan worden gebruikt waar dat medisch noodzakelijk is voor de dagelijkse dosis van 50 mg of 35 mg.\nGebruik de oplossing niet als deze troebel is of bezinksel bevat.\nDeze infusieoplossing moet binnen 24 uur worden gebruikt als het bij of onder 25°C wordt bewaard of binnen 48 uur als het bij 2-8°C gekoeld wordt bewaard.\nChemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik van de verdunde oplossing in een steriele lactaatbevattende Ringer-oplossing en natriumchlorideoplossing 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), en 2,25 mg/ ml (0,225%) voor infusie is aangetoond bij 25 ºC gedurende 24 uur en bij 2-8 ºC gedurende 48 uur.\nUit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.\nAls het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8 ºC, tenzij reconstitutie en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n14 BEREIDING VAN DE OPLOSSING VOOR INTRAVENEUZE INFUSIE BIJ VOLWASSENEN\nDOSIS*\nVolume gereconstitueerde CANCIDAS voor overheveling in intraveneuze zak of fles\nStandaardbereiding (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 250 ml) uiteindelijke concentratie\nInfusie van lager volume (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 100 ml) uiteindelijke concentratie\n50 mg 50 mg in lager volume 35 mg voor matige leverinsufficiëntie (uit een injectieflacon van 50 mg)\n10 ml 10 ml 7 ml\n0,19 mg/ ml - 0,14 mg/ ml\n- 0,45 mg/ ml -\n35 mg voor matige leverinsufficiëntie (uit een injectieflacon van 50 mg) in lager volume\n7 ml\n-\n0,33 mg/ ml\n* Voor alle injectieflacons moet 10,5 ml worden gebruikt voor reconstitutie\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ KINDEREN\nBerekening van lichaamsoppervlak (Body Surface Area â BSA) voor toediening aan kinderen Bereken vóór de bereiding van de infusie het lichaamsoppervlak (BSA) van de patiënt aan de hand van de volgende formule (Mosteller-formule):\nLengte (cm) à Gewicht (kg) BSA (m 2) = 3600 Bereiding van de infusie 70 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 50 mg) 1.\nBepaal de bij het kind te gebruiken oplaaddosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:\nBSA (m2) X 70 mg/ m2 = Oplaaddosis De maximale oplaaddosis op Dag 1 mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.\n2.\nLaat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.\n3.\nVoeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.\nDeze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.\nDe concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 5,2 mg/ ml.\n4, Trek de berekende oplaaddosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).\nBreng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met 250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie.\nOok kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.\nDeze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.\nBereiding van de infusie 50 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 50 mg) 1.\nBepaal de bij het kind te gebruiken dagelijkse onderhoudsdosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:\nBSA (m2) X 50 mg/ m2 = Dagelijkse onderhoudsdosis De dagelijkse onderhoudsdosis mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.\n2.\nLaat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.\n3.\nVoeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.\nDeze\n15 gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.\nDe concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 5,2 mg/ ml.\n4, Trek de berekende dagelijkse onderhoudsdosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).\nBreng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met\n250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor Ook kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.\nDeze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.\ninjectie.\nOpmerkingen bij bereiding:\na.\nDe wit-beige cake lost geheel op.\nRoer voorzichtig tot een heldere oplossing is verkregen.\nb.\nControleer de gereconstitueerde oplossing tijdens reconstitutie en voor infusie visueel op deeltjes of verkleuring.\nGebruik de oplossing niet als deze troebel is of er zich neerslag vormt.\nc.\nCANCIDAS levert de volledige dosis op het flaconetiket (50 mg) als er 10 ml uit de flacon wordt opgetrokken.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Ltd.\nHertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 01/ 196/ 001\n9.\nDATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste verlening van de vergunning:\n24 oktober 2001 Datum van de laatste hernieuwing:\n29 september 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n16 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCANCIDAS 70 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke injectieflacon bevat 70 mg caspofungin (als acetaat)\nElke 70 mg injectieflacon bevat 50,0 mg sucrose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.\nWit tot gebroken wit, compact, gevriesdroogd poeder.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n⢠Behandeling van invasieve candidiasis bij volwassen patiënten of kinderen. ⢠Behandeling van invasieve aspergillose bij volwassen patiënten of kinderen die niet reageren op amfotericine B, toedieningsvormen van amfotericine B met lipiden en/ of itraconazol of deze niet verdragen.\nNiet reageren wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of geen verbetering na minimaal 7 dagen therapeutische doses van een effectieve schimmeldodende therapie. ⢠Empirische therapie voor vermoede schimmelinfecties (zoals Candida of Aspergillus) bij volwassen patiënten of kinderen met koorts en neutropenie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCANCIDAS moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van invasieve schimmelinfecties.\nNa reconstitutie en verdunning moet de oplossing worden toegediend via een langzaam intraveneuze infusie van ongeveer 1 uur.\nCANCIDAS mag niet met andere geneesmiddelen worden gemengd of gelijktijdig worden geïnfundeerd omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, additiva of geneesmiddelen.\nGEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN, omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.\nVoor aanwijzingen voor reconstitutie, zie rubriek 6.6.\nInjectieflacons met 70 mg en 50 mg zijn beschikbaar.\nCANCIDAS moet éénmaal daags als infuus worden toegediend.\nDosering bij volwassen patiënten Op dag 1 moet een eenmalige oplaaddosis van 70 mg worden toegediend, nadien gevolgd door 50 mg daags.\nBij patiënten die meer wegen dan 80 kg wordt, na de initiële 70 mg oplaaddosis, CANCIDAS 70 mg daags aanbevolen (zie rubriek 5.2).\nDoses hoger dan 70 mg daags zijn niet voldoende bestudeerd.\nDe dosis hoeft niet op basis van geslacht of ras te worden aangepast (zie rubriek 5.2).\n17 Dosering bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar) Bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) moet de dosering worden gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt (zie Instructies voor gebruik bij kinderen, Mosteller 2 -formule).\nVoor alle indicaties moet op Dag 1 een eenmalige oplaaddosis van 70 mg/ m2 (de dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden toegediend, daarna gevolgd door 50 mg/ m2 daags (de dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg daags).\nAls de dosis 50 mg/ m2 daags goed wordt verdragen maar geen adequate klinische respons geeft, kan de dagelijkse dosis worden verhoogd naar 70 mg/ m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg).\nDe effectiviteit en veiligheid van CANCIDAS zijn niet voldoende onderzocht in klinisch onderzoek bij pasgeborenen en zuigelingen die jonger zijn dan 12 maanden.\nBij behandeling van deze leeftijdsgroep is voorzichtigheid geboden.\nEr zijn beperkte gegevens die suggereren dat CANCIDAS 25 mg/ m2 daags bij pasgeborenen en zuigelingen (jonger dan 3 maanden oud) en 50 mg/ m2 daags bij jonge kinderen (3 tot 11 maanden oud) overwogen kan worden (zie rubriek 5.2).\nDuur van de behandeling De duur van empirische therapie dient op basis van de klinische respons van de patiënt te worden vastgesteld.\nDe therapie dient tot 72 uur nadat de neutropenie (ANC⥠500) is verdwenen, te worden voortgezet.\nPatiënten bij wie een schimmelinfectie is gediagnosticeerd, dienen minimaal 14 dagen te worden behandeld; de behandeling dient minstens zeven dagen nadat zowel de neutropenie als de klinische verschijnselen zijn verdwenen, te worden voortgezet.\nDe duur van de behandeling van invasieve candidiasis moet worden gebaseerd op de klinische en microbiologische respons van de patiënt.\nAls de tekenen en symptomen van invasieve candidiasis verbeterd zijn en de kweken negatief zijn, kan een overstap naar orale antifungale therapie worden overwogen.\nOver het algemeen moet schimmeldodende therapie tot minstens 14 dagen na de laatste positieve kweek worden voortgezet.\nDe duur van de behandeling van invasieve aspergillosis moet geval per geval worden bepaald en moet worden gebaseerd op de ernst van de onderliggende ziekte bij de patiënt, herstel van immunosuppressie, en klinische respons.\nOver het algemeen moet de behandeling tot minstens 7 dagen nadat de symptomen zijn verdwenen, worden voortgezet.\nDosering bij oudere patiënten Bij oudere patiënten (65 jaar of ouder) neemt het oppervlak onder de curve (AUC) met ongeveer 30% toe.\nSystematische dosisaanpassing is echter niet vereist.\nEr is beperkte ervaring met behandeling bij patiënten van 65 jaar en ouder.\nDosering bij patiënten met een nierfunctiestoornis De dosis hoeft niet op basis van nierfunctie te worden aangepast (zie rubriek 5.2).\nDosering bij patiënten met een leverfunctiestoornis Bij volwassen patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 5 tot 6) hoeft de dosis niet te worden aangepast.\nVoor volwassen patiënten met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 7 tot 9) wordt op basis van farmacokinetische gegevens CANCIDAS 35 mg daags aanbevolen.\nEen oplaaddosis van 70 mg dient op dag-1 te worden overwogen.\nEr is geen klinische ervaring bij volwassen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score hoger dan 9) en bij kinderen met elke mate van leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).\nGelijktijdige toediening met inductoren van metabole enzymen Beperkte beschikbare gegevens maken aannemelijk dat een verhoging van de dagelijkse dosis van CANCIDAS naar 70 mg, volgend op de oplaaddosis van 70 mg moet worden overwogen bij gelijktijdige toediening van CANCIDAS bij volwassen patiënten met bepaalde inductoren van metabole enzymen (zie rubriek 4.5).\nAls CANCIDAS bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) gelijktijdig wordt toegediend met\n2 Mosteller RD:\nSimplified Calculation of Body Surface Area.\nN Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17):1098 (letter)\n18 deze zelfde inductoren van metabole enzymen (zie rubriek 4.5) moet een dosis CANCIDAS van 70 mg/ m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden overwogen.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het actieve bestanddeel of één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOp grond van beperkte gegevens is aannemelijk dat minder vaak voorkomende niet-Candida-gisten en niet- Aspergillus-schimmels niet door caspofungine worden bestreden.\nDe werkzaamheid van caspofungine tegen deze fungale pathogenen is niet vastgesteld.\nGelijktijdig gebruik van CANCIDAS met ciclosporine is onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij volwassen patiënten.\nSommige gezonde volwassen vrijwillligers die twee doses van 3 mg/ kg ciclosporine samen met caspofungine kregen, vertoonden een voorbijgaande verhoging van het alaninetransaminase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) van minder dan of gelijk aan 3 maal de bovenste waarde van het normale bereik (ULN), die bij stopzetting van de behandeling verdween.\nIn een retrospectief onderzoek bij 40 patiënten die 1 tot 290 dagen (mediaan 17,5 dagen) werden behandeld met op de markt verkrijgbare CANCIDAS en ciclosporine, werden geen ernstige bijwerkingen aan de lever opgemerkt.\nDeze gegevens maken aannemelijk dat CANCIDAS gebruikt kan worden bij patiënten die ciclosporine krijgen als de mogelijke voordelen opwegen tegen de potentiële risico's.\nZorgvuldige controle van de leverenzymen moet worden overwogen als CANCIDAS en ciclosporine gelijktijdig worden gebruikt.\nBij volwassen patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is de AUC met ongeveer 20 respectievelijk 75% verhoogd.\nBij volwassen patiënten met een matige leverfunctiestoornis wordt een verlaging van de dagelijkse dosis naar 35 mg aanbevolen.\nEr is geen klinische ervaring bij volwassenen met ernstige leverinsufficiëntie of bij kinderen met een mate van leverinsuffiëntie.\nTe verwachten valt dat de blootstelling hoger is dan bij matige leverinsufficiëntie; bij deze patiënten moet CANCIDAS voorzichtig worden toegepast (zie paragrafen 4.2 en 5.2.).\nDe gegevens over de veiligheid van een behandeling die langer duurt dan 4 weken zijn beperkt.\nDit geneesmiddel bevat sucrose.\nPatiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nUit in-vitro-onderzoek blijkt dat caspofungineacetaat geen van de enzymen van het cytochroom P450 (CYP)- systeem remt.\nIn klinisch onderzoek gaf caspofungine geen inductie van het CYP3A4-metabolisme van andere stoffen.\nCaspofungin is geen substraat voor P-glycoproteïne en is een slecht substraat voor cytochroom-P450- enzymen.\nIn farmacologisch en klinisch onderzoek bleek caspofungine echter met andere geneesmiddelen een interactie te vertonen (zie onder).\nIn twee klinische studies bij gezonde volwassen proefpersonen verhoogde ciclosporine A (één dosis van 4 mg/ kg of 2 doses van 3 mg/ kg met een interval van 12 uur) de AUC van caspofungine met ongeveer 35%.\nDeze verhogingen van de AUC worden waarschijnlijk veroorzaakt door een verminderde opname van caspofungine door de lever.\nCANCIDAS gaf geen verhoging van de plasmaspiegel van ciclosporine.\nBij gelijktijdige toediening van CANCIDAS en ciclosporine traden er voorbijgaande verhogingen van de leverenzymen ALT en AST op van minder dan of gelijk aan driemaal de bovenste waarde van het normale bereik (ULN), die verdwenen na stopzetting van de geneesmiddelen.\nIn een retrospectief onderzoek bij 40 patiënten die 1 tot 290 dagen (mediaan 17,5 dagen) werden behandeld met op de markt verkrijgbare CANCIDAS en ciclosporine, werden geen ernstige bijwerkingen aan de lever opgemerkt (zie rubriek 4.4).\nAls de twee geneesmiddelen gelijktijdig worden toegepast, moet zorgvuldige controle van de leverenzymen worden overwogen.\n19 CANCIDAS verlaagde de dalwaarde van de tacrolimusspiegel met 26% bij gezonde volwassen vrijwilligers.\nVoor patiënten die beide therapieën krijgen, moeten standaardcontroles van de tacrolimusspiegel in het bloed en waar nodig aanpassing van de dosis tacrolimus plaatsvinden.\nUit klinisch onderzoek bij gezonde volwassen vrijwilligers blijkt dat de farmacokinetiek van CANCIDAS niet klinisch relevant veranderd wordt door itraconazol, amfotericine B, mycofenolaat, nelfinavir of tacrolimus.\nCaspofungine had geen invloed op de farmacokinetiek van amfotericine B, itraconazol, rifampicine of mycofenolaatmofetil.\nHoewel de veiligheidsgegevens beperkt zijn, lijken er geen bijzondere voorzorgen nodig te zijn als amfotericine B, itraconazol, nelfinavir of mycofenolaatmofetil gelijktijdig met caspofungine worden toegediend.\nAls rifampicine gelijktijdig met caspofungine werd ingesteld bij gezonde volwassen vrijwilligers, gaf rifampicine op de eerste dag van het gelijktijdig gebruik een verhoging van 60% van de AUC en een verhoging van 170% van de dalconcentratie van caspofungine.\nBij herhaalde toediening namen de dalconcentraties van caspofungine geleidelijk af.\nNa twee weken toediening had rifampicine een beperkt effect op de AUC maar de dalwaarden waren 30% lager dan bij volwassen personen die caspofungine alleen kregen.\nHet interactiemechanisme hangt mogelijk samen met een initiële remming en daaropvolgende inductie van transporteiwitten.\nEen soortgelijk effect valt te verwachten voor andere geneesmiddelen die metabole enzymen induceren.\nBeperkte gegevens uit farmacokinetisch onderzoek in populaties wijzen uit dat gelijktijdig gebruik van CANCIDAS met de inductoren efavirenz, nevirapine, rifampicine, dexamethason, fenytoïne of carbamazepine kan leiden tot een verlaging van de AUC van caspofungine.\nBij gelijktijdige toediening met inductoren van metabole enzymen moet een verhoging van de dagelijkse dosis CANCIDAS naar 70 mg, volgend op de oplaaddosis van 70 worden overwogen bij volwassen patiënten (zie rubriek 4.2).\nBij kinderen is het op grond van resultaten van regressieanalyses van farmacokinetische gegevens aannemelijk dat gelijktijdige toediening van dexamethason met CANCIDAS een klinisch belangrijke verlaging van de dalconcentraties van caspofungine kan geven.\nDeze bevinding kan er op wijzen dat er bij kinderen een soortgelijke verlaging met inductoren zal optreden als bij volwassenen.\nAls CANCIDAS bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) gelijktijdig wordt toegediend met inductoren van geneesmiddelklaring, zoals rifampicine, efavirenz, nevirapine, fenytoïne, dexamethason of carbamazepine, moet een dosis CANCIDAS van 70 mg/ m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden overwogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling aan CANCIDAS tijdens de zwangerschap.\nCaspofungine moet niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.\nEr zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van caspofungine bij zwangere vrouwen.\nIn ontwikkelingsstudies bij dieren zijn bijwerkingen waargenomen (zie rubriek 5.3).\nCaspofungine bleek in dierstudies de placentabarrière te passeren.\nHet potentiële risico voor de menselijke foetus is onbekend.\nCaspofungine wordt bij dieren in de moedermelk uitgescheiden.\nHet is onbekend of het bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nVrouwen die caspofungine krijgen mogen geen borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n20 4.8 Bijwerkingen\nVolwassen patiënten In klinisch onderzoek kregen 1440 volwassen personen eenmalige of meervoudige doses CANCIDAS:\n564 patiënten met koorts en neutropenie (onderzoek naar empirische therapie), 125 patiënten met invasieve candidiasis, 72 patiënten met invasieve aspergillose, 285 patiënten met gelokaliseerde Candida infecties en 394 personen namen deel aan de fase-1-studies.\nIn het onderzoek naar empirische therapie hadden de patiënten wegens een maligniteit chemotherapie gekregen of ze hadden een transplantatie met hematopoëtische stamcellen ondergaan (waaronder 39 allogene transplantaties)..\nIn de studies met patiënten met vaststaande Candida-infecties had de meerderheid van de patiënten met invasieve Candida-infecties ernstige onderliggende aandoeningen (bijvoorbeeld hematologische of andere maligniteit, recente ingrijpende chirurgie, HIV) waarvoor meerdere geneesmiddelen tegelijkertijd nodig waren.\nDe patiënten in de niet- vergelijkende Aspergillus-studie hadden vaak ernstige predisponerende aandoeningen (bijvoorbeeld beenmerg- of perifere stamceltransplantaties, hematologische maligniteiten, vaste tumoren of orgaantransplantaties) waarvoor meerdere geneesmiddelen gelijktijdig nodig waren.\nFlebitis was in alle patiëntpopulaties een vaak gemelde lokale bijwerking op de injectieplaats.\nAndere locale reacties waren erytheem, pijn/ gevoeligheid, jeuk, afscheiding, en een brandend gevoel.\nDe gemelde klinische en laboratoriumafwijkingen bij alle met CANCIDAS behandelde volwassen patiënten (totaal 989) waren over het algemeen licht en maakten zelden stopzetting noodzakelijk.\nDe volgende bijwerkingen zijn gemeld:\n[Zeer vaak (⥠1/ 10), Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)}\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nVaak: anemie\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: hoofdpijn\nHartaandoeningen:\nVaak: tachycardie\nBloedvataandoeningen:\nVaak:\nFlebitis/ thromboflebitis, roodheid\nAandoeningen van het ademhalingsstelsel, de borstkas en het mediastinum:\nVaak: dyspnoe\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: buikpijn, misselijkheid, diarree, braken\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: uitslag, pruritus, transpiratie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts Vaak: pijn, rillingen, complicaties aan het infusievat\n21 Onderzoeken:\nVaak: verhoogde leverwaarden (AST, ALT, alkalische fosfatase, direct en totaal bilirubine), verhoogd serum creatinine, verlaagd hemoglobine, verlaagd hematocriet, verlaagd kalium in bloed, hypomagnesiëmie, laag albuminegehalte, verminderd aantal leukocyten, vergroot aantal eosinofielen, verminderd aantal bloedplaatjes, verminderd aantal neutrofielen, vergroot aantal erytrocyten in de urine, verlengde partiële tromboplastinetijd, verlaagd totaal serumeiwit, toegenomen eiwitten in de urine, verlengde protrombinetijd, verlaagd natrium in bloed, vergroot aantal leukocyten in de urine en laag calciumgehalte.\nEen verhoogd calciumgehalte is soms (⥠1/ 1000, < 1/ 100) gemeld.\nMogelijk door histamine gemedieerde symptomen zijn gemeld, waaronder meldingen van uitslag, zwelling van het gelaat, pruritus, warmtegewaarwording of bronchospasmen.\nBij de toediening van CANCIDAS is melding gedaan van anafylaxie.\nBij patiënten met invasieve aspergillose werd ook melding gedaan van pulmonair oedeem, adult respiratory distress syndrome (ARDS) en radiografische infiltraten.\nKinderen In klinisch onderzoek kregen 171 kinderen éénmalige of meervoudige doses CANCIDAS:\n104 febriele, neutropene patiënten, 56 patiënten met invasieve candidiasis, 1 patiënt met oesofageale candidiasis; en 10 patiënten met invasieve aspergillose.\nHet algehele veiligheidsprofiel van CANCIDAS bij kinderen is over het algemeen vergelijkbaar met dat bij volwassenen.\nDe volgende bijwerkingen zijn gemeld:\n[Zeer vaak (⥠1/ 10), Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)}\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: hoofdpijn\nHartaandoeningen:\nVaak: tachycardie\nBloedvataandoeningen:\nVaak: flushing, hypotensie\nLever- en galaandoeningen:\nVaak: verhoogde leverenzymen (AST, ALT)\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: uitslag, pruritus\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts Vaak: rillingen, pijn op de injectieplaats\nOnderzoeken:\nVaak: verlaagd kalium, hypomagnesiëmie, verhoogd glucose, verlaagd fosfor, verhoogd fosfor en verhoogde eosinofielen.\nNet als bij volwassenen zijn bij kinderen ook soortgelijke, door histamine gemedieerde symptomen gemeld.\nPost-marketingervaring:\nSinds de introductie van het product zijn de volgende bijwerkingen gemeld:\nAandoeningen van de lever of gal: leverfunctiestoornis\n22 Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening: zwelling en perifeer oedeem\nOnderzoeken: hypercalciëmie\n4.9 Overdosering\nOnbedoelde toediening van tot 140 mg caspofungine op één dag is gemeld.\nDeze leidde niet tot klinisch belangrijke bijwerkingen.\nCaspofungine is niet dialyseerbaar.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep: antimycotica voor systemisch gebruik, ATC-code:\nJ 02 AX 04\nCaspofungineacetaat is een semisynthetisch lipopeptide (echinocandine) dat gesynthetiseerd wordt uit een fermentatieproduct van Glarea lozoyensis.\nCaspofungineacetaat remt de synthese van bèta-(1,3)-D-glucan, een essentieel bestanddeel van de celwand van vele filamenteuze schimmels en gisten.\nBèta-(1,3)-D-glucan komt niet in zoogdiercellen voor.\nMet caspofungine is een fungicide werking tegen Candida-gisten aangetoond.\nIn onderzoek in vitro en in vivo is aangetoond dat blootstelling van Aspergillus aan caspofungine leidt tot lysis en dood van de uiteinden van de schimmeldraden en de aftakpunten waar celgroei en -deling plaatsvindt.\nIn vitro is caspofungine actief tegen Aspergillus-species (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8],Aspergillus terreus [N = 52], en Aspergillus candidus [N = 3]).\nCaspofungine is in vitro ook werkzaam tegen Candida-species (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] en Candida tropicalis [N = 258]), waaronder isolaten met âmultiple resistanceâ transportmutaties en die met verworven of intrinsieke resistentie tegen fluconazol, amfotericine B en 5-flucytosine.\nGevoeligheidsonderzoek werd verricht volgens aangepaste versies van zowel de Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, voorheen bekend als National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) methode M38-P (voor Aspergillus-species) en methode M27-A (voor Candida-species).\nEr zijn echter geen gestandaardiseerde technieken voor gevoeligheidsonderzoek bij schimmeldodende middelen waaronder bèta (1,3)-D-glucansyntheseremmers, en de resultaten van gevoeligheidsonderzoek stroken niet noodzakelijkerwijs met de klinische uitkomsten.\nBij sommige patiënten zijn tijdens de behandeling mutanten van Candida met verminderde gevoeligheid voor caspofungine geïdentificeerd.\nEr zijn echter geen gestandaardiseerde technieken voor gevoeligheidsbepalingen voor antifungale middelen, waaronder bèta-(1,3)-D- glucansyntheseremmers.\nMIC-waarden voor caspofungine moeten niet worden gebruikt om de klinische uitkomst te voorspellen, omdat een verband tussen MIC-waarden en klinische uitkomst niet is vastgesteld.\nHet optreden van resistentie in vitro tegen caspofungine bij Aspergillus-species is niet onderzocht.\nIn de beperkte klinische ervaring is er geen resistentie tegen caspofungine bij patiënten met invasieve aspergillose waargenomen.\nDe incidentie van resistentie tegen caspofungine van diverse klinische isolaten van Candida en Aspergillus is onbekend.\nInvasieve candidiasis bij volwassen patiënten:\n239 patiënten werden gerekruteerd in een studie voor de vergelijking van caspofungine en amfotericine B bij de behandeling van invasieve candidiasis.\nVierentwintig patiënten hadden neutropenie.\nDe meest voorkomende diagnoses waren infecties in het bloed (candidemie) (77%, n=186) en Candida-peritonitis (8%, n=19); patiënten met Candida endocarditis, osteomyelitis of meningitis worden uitgesloten van deze studie.\nCaspofungine 50 mg eenmaal daags werd toegediend na een oplaaddosis van 70 mg, terwijl amfotericine B werd toegediend in een dosering van 0,6 tot 0,7 mg/ kg/ dag aan\n23 niet-neutropenische patiënten of 0,7 tot 1,0 mg/ kg/ dag aan neutropenische patiënten.\nDe gemiddelde duur van de intraveneuze therapie was 11,9 dagen, met een range van 1 tot 28 dagen.\nEen gunstige respons hield zowel een symptomatische verdwijning als een microbiologische klaring van de Candida-infectie in.\nAan het einde van de intraveneuze studietherapie namen 224 patiënten deel aan de primaire werkzaamheidsanalyse (MITT analyse) van de respons; caspofungine en amfotericine B vertoonden een vergelijkbaar gunstig respons percentage voor de behandeling van invasieve candidiasis (73% [80/ 109]) respectievelijk 62% (71/ 115) [% verschil 12,7 (95,6% CI â 0,7; 26,0)].\nBij de patiënten met candidemie waren gunstige respons percentages aan het einde van intraveneuze studietherapie bij de primaire werkzaamheidsanalyse (MITT analyse) vergelijkbaar voor caspofungine (72% [66/ 92]) en amfotericine B (63% [59/ 94]) [% verschil 10,0 (95,0% CI â 4,5; 24,5)].\nDe gegevens over patiënten met infecties elders dan in het bloed waren beperkter.\nHet gunstige respons percentage bij neutropenische patiënten was 7/ 14 (50%) in de groep met caspofungine en 4/ 10 (40%) in de groep met amfotericine B.\nDeze beperkte gegevens worden ondersteund door de uitkomsten van het onderzoek naar empirische therapie.\nInvasieve aspergillose bij volwassen patiënten:\nNegenenzestig volwassen patiënten (leeftijd 18-80) met invasieve aspergillose werden opgenomen in een open-label-, niet-vergelijkende studie van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van caspofungine.\nPatiënten moesten hetzij niet reageren op (dat wil zeggen dat er ziekteprogressie was of geen verbetering met andere schimmeldodende therapieën die minstens 7 dagen waren toegediend)(84% van de geïncludeerde patiënten) andere standaard schimmeldodende therapieën of konden deze niet verdragen (16% van de geïncludeerde patiënten).\nDe meeste patiënten hadden onderliggende aandoeningen (hematologische maligniteit [N = 24], allogene botmergtransplantatie of stamceltransplantatie [N = 18], orgaantransplantatie [N = 8], vaste tumor [N = 3], of andere aandoeningen [N = 10]).\nEr werden stringente definities naar het model van de Mycoses Study Group Criteria gebruikt voor de diagnose invasieve aspergillose en voor respons op therapie (voor een gunstige respons moesten zowel röntgenfotoâ s als de objectieve en subjectieve symptomen een significante verbetering te zien geven).\nDe gemiddelde duur van de therapie was 33,7 dagen, met een bereik van 1 tot 162 dagen.\nEen onafhankelijk deskundig panel bepaalde dat 41% (26/ 63) van de patiënten die minstens één dosis caspofungine hadden gekregen een gunstige respons vertoonde.\nVan de patiënten die meer dan 7 dagen met caspofungine waren behandeld vertoonde 50% (26/ 52) een gunstige respons.\nDe frequentie van een gunstige respons bij patiënten die niet reageerden op eerdere therapieën of deze niet verdroegen was 36% (19/ 53) respectievelijk 70% (7/ 10).\nHoewel de doses van eerdere antischimmel therapieën bij 5 patiënten die als niet-reagerend werden geïncludeerd lager was dan die welke vaak voor invasieve aspergillosis wordt toegediend, was het gunstige respons perc entage tijdens behandeling met caspofungine in deze patiënten gelijk aan die in de resterende niet- reagerende patiënten (2/5 versus 17/48, respectievelijk).\nHet respons percentage bij patiënten met een pulmonaire of extrapulmonaire aandoening was 47% (21/ 45) respectievelijk 28% (5/ 18).\nBij de patiënten met een extrapulmonaire aandoening vertoonden 2 van de 8 patiënten bij wie het CZS beslist, waarschijnlijk of mogelijk was aangetast een gunstige respons.\nEmpirische therapie bij volwassen patiënten met koorts en neutropenie:\nIn totaal namen 1111 patiënten met aanhoudende koorts en neutropenie aan een klinisch onderzoek deel en die werden behandeld hetzij met 50 mg caspofungine eenmaal daags na een oplaaddosis van 70 mg, hetzij met 3,0 mg/ kg/ dag liposomaal amfotericine B.\nDe in aanmerking komende patiënten hadden wegens een maligniteit chemotherapie gekregen of hadden een transplantatie met hematopoëtische stamcellen ondergaan en vertoonden neutropenie (< 500 cellen/mm3 gedurende 96 uur) en koorts (> 38,0 °C) die niet op ⥠96 uur parenterale antibacteriële therapie reageerden.\nDe patiënten zouden worden behandeld tot 72 uur nadat de neutropenie was verdwenen, met een maximumduur van 28 dagen.\nDe patiënten die een vaststaande schimmelinfectie bleken te hebben, konden echter langer worden behandeld.\nIndien het middel goed werd verdragen maar de koorts bij de patiënt aanhield en de klinische toestand achteruitging na vijf dagen behandeling, kon de dosering van het studiegeneesmiddel worden verhoogd tot 70 mg caspofungine daags (13,3% van de behandelde patiënten) of tot 5,0 mg/ kg/ dag liposomaal amfotericine B (14,3% van de behandelde patiënten).\nDe analyse van de algeheel gunstige respons volgens het principe van de Modified Intention-To-Treat (MITT) omvatte 1095 patiënten; caspofungine (33,9%) was even effectief als liposomaal amfotericine B (33,7%) [procentueel verschil 0,2 (95,2% BI â 5,6, 6,0)]. Van een algeheel gunstige respons was sprake als aan elk van deze vijf criteria werd voldaan:\n(1) een geslaagde behandeling van iedere initiële schimmelinfectie (caspofungine 51,9% [14/ 27]), liposomaal amfotericine B 25,9% [7/ 27]), (2) geen doorbraak van schimmelinfecties tijdens toediening van het studiegeneesmiddel of binnen zeven dagen na voltooiing van de behandeling (caspofungine 94,8% [527/ 556], liposomaal amfotericine B 95,5% [515/ 539]), (3) een overlevingsduur van zeven dagen na voltooiing van de\n24 studietherapie (caspofungine 92,6% [515/ 556], liposomaal amfotericine B 89,2% [481/ 539]), (4) geen staken van het studiegeneesmiddel wegens met het middel verband houdende toxiciteit of gebrek aan werkzaamheid (caspofungine 89,7% [499/ 556], liposomaal amfotericine B 85,5% [461/ 539]) en (5) verdwijning van de koorts tijdens de periode van neutropenie (caspofungine 41,2% [229/ 556], liposomaal amfotericine B 41,4% [223/ 539]).\nDe respons percentages op caspofungine en liposomaal amfotericine B na initiële infecties ten gevolge van Aspergillus-soorten bedroegen respectievelijk 41,7% (5/12) en 8,3% (1/12) en ten gevolge van Candida-soorten 66,7% (8/12) en 41,7% (5/12).\nPatiënten in de caspofunginegroep kregen doorbraakinfecties vanwege de volgende, niet vaak voorkomende gisten en schimmels:\nTrichosporon-species (1); Fusarium-species (1), Mucor-species (1) en Rhizopus-species (1).\nKinderen De veiligheid en effectiviteit van CANCIDAS zijn in twee prospectieve, klinische multicenters onderzocht bij kinderen van 3 maanden tot 17 jaar oud.\nDe onderzoeksopzet, diagnostische criteria, en criteria voor beoordeling van de effectiviteit waren vergelijkbaar met de overeenkomstige studies bij volwassen patiënten (zie rubriek 5.1).\nHet eerste onderzoek, waaraan 82 patiënten tussen 2 en 17 jaar oud deelnamen, was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek waarin CANCIDAS (50 mg/ m2 IV 1 dd na een oplaaddosis van 70 mg/ m2 op Dag 1 (niet hoger dan 70 mg daags)) werd vergeleken met liposomaal amfotericine B (3 mg/ kg IV daags) in een verhouding van 2:1 (56 op caspofungine, 26 op liposomaal amfotericine B) als empirische therapie bij kinderen met aanhoudende koorts en neutropenie.\nDe algehele successcores in de MITT-analyseresultaten, aangepast per risicostratum, waren als volgt:\n46,6% (26/ 56) voor CANCIDAS en 32,2% (8/ 25) voor liposomaal amfotericine B.\nHet tweede onderzoek was een prospectief, open-label, niet-vergelijkend onderzoek waarin een schatting werd gemaakt van de veiligheid en effectiviteit van caspofungine bij kinderen (leeftijd 6 maanden tot 17 jaar) met invasieve candidiasis, oesofageale candidiasis, en invasieve aspergillose (als rescue-therapie).\n49 patiënten namen deel en kregen CANCIDAS als 50 mg/ m2 IV 1 dd na een oplaaddosis van 70 mg/ m2 op Dag 1 (niet hoger dan 70 mg daags), waarvan er 48 in de MITT-analyse werden opgenomen.\nDaarvan hadden er 37 invasieve candidiasis, 10 hadden invasieve aspergillose, en 1 patiënt had oesofageale candidiasis.\nDe geschatte respons na behandeling met caspofungine was in de MITT-analyse als volgt:\n81% (30/ 37) bij invasieve candidiasis, 50% (5/ 10) bij invasieve aspergillose, en 100% (1/ 1) bij oesofageale candidiasis.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDistributie Caspofungine wordt in hoge mate gebonden aan albumine.\nDe ongebonden fractie van caspofungine in het plasma varieert van 3,5% bij gezonde vrijwilligers tot 7,6% bij patiënten met invasieve candidiasis.\nDistributie speelt een belangrijke rol bij de plasmafarmacokinetiek van caspofungine en is de snelheidsbepalende stap in zowel de alfa- als bèta-dispositiefases.\nDe distributie naar de weefsels bereikte 1,5 tot 2 dagen na toediening een piek toen 92% van de dosis naar de weefsels was verdeeld.\nWaarschijnlijk keert slechts een klein deel van de in de weefsels opgenomen caspofungine later naar het plasma terug als moedercomponent.\nDaarom treedt in de afwezigheid van een distributie-evenwicht eliminatie op; het is momenteel niet mogelijk een nauwkeurige schatting te maken van het distributievolume van caspofungine.\nMetabolisme Caspofungine ondergaat spontane afbraak naar een openringverbinding.\nBij voortgaand metabolisme treedt peptidehydrolyse en N-acetylering op.\nTwee tussenproducten, die ontstaan bij de afbraak van caspofungine naar deze openringverbinding, vormen covalente adducten aan plasma-eiwitten die in geringe mate tot een irreversibele binding aan plasma-eiwitten leiden.\nUit onderzoek in vitro blijkt dat caspofungine geen remmer is van cytochroom P450- enzymen 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 of 3A4.\nIn klinisch onderzoek gaf caspofungine geen inductie of remming van het CYP3A4- metabolisme van andere geneesmiddelen.\nCaspofungine is geen substraat voor P-glycoproteïne en is een slecht substraat voor cytochroom P450-enzymen.\n25 Eliminatie en uitscheiding De eliminatie van caspofungine uit het plasma is langzaam met een klaring van 10-12 ml/ min.\nNa een eenmalige intraveneuze infusie van een uur neemt de plasmaconcentratie van caspofungine polyfasisch af.\nOnmiddellijk na de infusie treedt een korte alfafase in, gevolgd door een bètafase met een halfwaardetijd van 9 tot 11 uur.\nDan volgt een gammafase met een halfwaardetijd van 45 uur.\nDe plasmaklaring wordt vooral beïnvloed door de distributie en niet zozeer door de uitscheiding of de biotransformatie.\nOngeveer 75% van een radioactieve dosis werd teruggevonden gedurende 27 dagen:\n41% in de urine en 34% in de feces.\nIn de eerste 30 uur na toediening is er weinig uitscheiding of biotransformatie van caspofungine.\nDe uitscheiding is langzaam en de terminale halfwaardetijd van de radioactiviteit was 12 tot 15 dagen.\nEen geringe hoeveelheid caspofungine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden (ongeveer 1,4% van de dosis).\nCaspofungine vertoont een matige niet-lineaire farmacokinetiek waarbij met hogere doses de accumulatie toeneemt, en vertoont bij meervoudige doses dosisafhankelijkheid gedurende de tijd die nodig is om de steady state te bereiken.\nBijzondere populaties Een verhoogde blootstelling aan caspofungine werd gezien bij volwassen patiënten met nierstoornis en lichte leverstoornis, bij vrouwen, en bij ouderen.\nOver het algemeen was deze verhoging beperkt en niet groot genoeg om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.\nBij volwassen patiënten met matige leverstoornis of bij patiënten met een hoger gewicht kan een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie hieronder).\nGewicht:\nBij de farmacokinetische analyse in de populatie met volwassen candidiasispatiënten bleek gewicht van invloed te zijn op de farmacokinetiek van caspofungine.\nMet toenemend gewicht neemt de plasmaconcentratie af.\nDe gemiddelde blootsteling bij een volwassen patiënt die 80 kg weegt zal naar verwachting ongeveer 23% lager zijn dan bij een volwassen patiënt die 60 kg weegt (zie rubriek 4.2).\nLeverfunctiestoornis:\nBij volwassen patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is de AUC met ongeveer 20 respectievelijk 75% verhoogd.\nEr is geen klinische ervaring bij volwassen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie en bij kinderen bij een mate van leverinsuffiëntie.\nIn een onderzoek met meervoudige doses bleek een dosisvermindering van de dagelijkse dosis naar 35 mg bij volwassen patiënten met een matige leverfunctiestoornis een AUC op te leveren die overeenkwam met die bij volwassen personen met een normale leverfunctie die de standaardbehandeling kregen (zie rubriek 4.2).\nNierfunctiestoornis:\nIn een klinische studie met eenmalige doses van 70 mg was de farmacokinetiek van caspofungine bij volwassen vrijwilligers met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/ min) ongeveer gelijk aan die in de controlegroep.\nMatige (creatinineklaring 31-49 ml/ min), gevorderde (creatinineklaring 5 â 30 ml/ min) en eindstadium (creatinineklaring < 10 ml/ min en dialyse-afhankelijk) nierinsufficiëntie gaf na toediening van één dosis een matige verhoging van de plasmaconcentratie van caspofungine (bereik:\n30-49% voor AUC).\nMaar bij volwassen patiënten met invasieve candidiasis, oesofageale candidiasis of invasieve aspergillose die meervoudige dagelijkse doses CANCIDAS 50 mg kregen, was er geen significant effect van lichte tot gevorderde nierfunctiestoornis te zien op de dalconcentratie van caspofungine.\nVoor patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.\nCaspofungine is niet dialyseerbaar, dus na hemodialyse hoeven geen extra doses te worden toegediend.\nGeslacht:\nDe plasmaconcentratie van caspofungine was bij vrouwen gemiddeld 17-38% hoger dan bij mannen.\nOuderen:\nBij oudere mannelijke deelnemers werd er in vergelijking met jonge mannelijke deelnemers een bescheiden verhoging van de AUC (28%) en C24h (32%) waargenomen.\nBij patiënten die empirisch werden behandeld of die invasieve candidiasis hadden werd een vergelijkbaar bescheiden leeftijdseffect gezien in oudere patiënten vergeleken met jongere patiënten.\nRas:\nFarmacokinetische gegevens van patiënten wees uit dat er tussen blanken, negroïden, Latijns-Amerikanen en Mesties geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van caspofungine waren.\n26 Kinderen:\nBij adolescenten (leeftijd 12-17 jaar) die caspofungine kregen als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) was de plasma-AUC0-24h van caspofungine over het algemeen vergelijkbaar met die welke werd gezien bij volwassenen die caspofungine 50 mg/ dag kregen.\nAlle adolescenten kregen doses > 50 mg/ dag en in feite kregen 6 van de 8 de maximale dosis van 70 mg/ dag.\nDe plasmaconcentraties caspofungine bij deze adolescenten waren lager dan bij volwassenen die 70 mg/ dag kregen, de meest aan adolescenten toegediende dosis.\nBij kinderen (leeftijd 2-11 jaar) die caspofungine kregen als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) was de plasma-AUC0-24h van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die bij volwassenen die caspofungine 50 mg/ dag kregen.\nBij jonge kinderen en peuters (leeftijd 3-23 maanden) die caspofungine als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) kregen was de plasma-AUC0-24h van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die bij volwassenen die caspofungine als 50 mg/ dag kregen en met die bij oudere kinderen (2 tot 11 jaar oud) die de 50 mg/ m2 dosis kregen.\nIn zijn algemeenheid zijn de beschikbare gegevens over farmacokinetiek, effectiviteit en veiligheid bij patiënten van 3-10 maanden beperkt.\nOp grond van farmacokinetische gegevens bij een 10 maanden oud kind dat 50 mg/ m2 daags kreeg, viel de AUC0-24h binnen hetzelfde bereik als is gezien bij oudere kinderen en volwassenen die de dosis 50 mg/ m2 resp.\n50 mg kregen, terwijl bij een 6 maanden oud kind dat de dosis 50 mg/ m2 kreeg de AUC0-24h iets hoger was.\nBij pasgeborenen en zuigelingen (< 3 maanden) die caspofungine als 25 mg/ m2 daags kregen (corresponderende gemiddelde dagelijkse dosis van 2,1 mg/ kg) waren de piekconcentratie (C1h) en dalconcentratie (C24h) van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die welke werden gezien bij volwassenen die caspofungine als 50 mg/ dag kregen.\nOp Dag 1 was de C1h vergelijkbaar en C24h bij deze pasgeborenen en zuigelingen matig verhoogd (36%) ten opzichte van volwassenen.\nMaar er was wel sprake van variabiliteit voor zowel de C1h (geometrisch gemiddelde op Dag 4:\n11,73 µg/ ml, bereik 2,63 tot 22,05 µg/ ml) en C24h (geometische gemiddelde Dag 4:\n3,55 µg/ ml, bereik 0,13 tot 7,17 µg/ ml).\nMeting van de AUC0-24h werd in dit onderzoek niet gedaan vanwege de beperkte monstername van plasma.\nMerk op dat de effectiviteit en veiligheid van CANCIDAS niet afdoende zijn onderzocht in prospectief klinisch onderzoek bij pasgeborenen en zuigelingen die jonger zijn dan 3 maanden.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nBij herhaald toxiciteitsonderzoek bij ratten en apen met intraveneuze doses tot 7-8 mg/ kg werden bij ratten en apen reacties op de injectieplaats waargenomen, bij ratten tekenen van histamine-afgifte, en bij apen aanwijzingen voor levergerelateerde bijwerkingen.\nBij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten bleek dat caspofungine bij doses van 5 mg/ kg een verlaging gaf van het foetale lichaamsgewicht en verhoging van de incidentie van onvolledige ossificatie van wervels, sternebra en schedelbot die samenhingen met ongunstige effecten bij het moederdier zoals tekenen van histamine-afgifte bij drachtige ratten.\nOok werd een verhoogde incidentie van halsribben opgemerkt.\nBij in-vitro testen was caspofungine negatief voor wat betreft potentiële genotoxiciteit; datzelfde gold voor de chromosoomtest op muisbotmerg in vivo.\nEr is geen langdurig dieronderzoek verricht naar het carcinogeen potentieel.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nSucrose Mannitol IJsazijn Natriumhydroxide (om de pH bij te stellen)\n27 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet mengen met oplosmiddelen die glucose bevatten, want in oplosmiddelen met glucose is CANCIDAS niet stabiel.\nMeng of infundeer CANCIDAS niet samen met andere geneesmiddelen, omdat er geen gegevens zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\nGereconstitueerd concentraat: moet onmiddellijk worden gebruikt.\nHoudbaarheidsonderzoek wijst uit dat het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie tot 24 uur kan worden bewaard als de injectieflacon wordt bewaard bij 25°C of minder en wordt gereconstitueerd met water voor injectie.\nVerdunde, aan de patiënt toe te dienen infusieoplossing: moet onmiddellijk worden gebruikt.\nHoudbaarheidsonderzoek wijst uit dat het product binnen 24 uur kan worden gebruikt als het wordt bewaard bij 25°C of minder, of binnen 48 uur als de intraveneuze infusiezak (fles) gekoeld wordt bewaard (2-8°C) en wordt verdund met een oplossing van natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), of 2,25 mg/ ml (0,225%) voor infusie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.\nCANCIDAS bevat geen conserveermiddelen. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.\nAls het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8 ºC, tenzij reconstitutie en verdunning hebben plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOngeopende injectieflacons: bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nVoor de bewaarcondities van het gereconstitueerde en verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen injectieflacons 10 ml Type I met grijze butyl stop en een plastic dop met een geel/ oranje aluminiumbandje, voor eenmalig gebruik.\nBeschikbaar in verpakking met 1 injectieflacon.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\nReconstitutie van CANCIDAS GEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN, omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.\nCANCIDAS MAG NIET MET ANDERE GENEESMIDDELEN WORDEN GEMENGD OF GELIJKTIJDIG WORDEN GEÃNFUNDEERD, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.\nControleer de infusieoplossing visueel op deeltjes of verkleuring.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ VOLWASSEN PATIÃNTEN\nStap 1 Reconstitutie van conventionele injectieflacons Om het poeder te reconstitueren, moet de injectieflacon eerst op kamertemperatuur worden gebracht, waarna aseptisch 10,5 ml water voor injectie wordt toegevoegd.\nDe concentraties van de gereconstitueerde injectieflacons wordt dan 7,2 mg/ ml.\n28 Het witte tot gebroken witte, compacte, gevriesdroogde poeder zal geheel oplossen.\nRustig vermengen totdat een heldere oplossing wordt verkregen.\nDe gereconstitueerde oplossing moet visueel worden gecontroleerd op deeltjes of verkleuring.\nDeze gereconstitueerde oplossing mag tot 24 uur lang bij of onder 25°C worden bewaard.\nStap 2 Toevoeging van gereconstitueerde CANCIDAS aan infusieoplossing voor de patiënt Verdunningsmiddelen voor de uiteindelijke oplossing voor intraveneuze infusie zijn: natriumchlorideoplossing voor injectie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.\nDe oplossing voor intraveneuze infusie wordt bereid door aseptisch de benodigde hoeveelheid gereconstitueerd concentraat (zoals aangegeven in de onderstaande tabel) toe te voegen aan een infusiezak of -fles van 250 ml.\nIndien medisch aangewezen kan voor de dagelijkse doses 50 mg of 35 mg een lager volume van 100 ml geïnfundeerd worden.\nGebruik de oplossing niet als deze troebel is of bezinksel bevat.\nDeze infusieoplossing moet binnen 24 uur worden gebruikt als het bij of onder 25°C wordt bewaard of binnen 48 uur als het bij 2 8°C gekoeld wordt bewaard.\nChemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik van de verdunde oplossing in een steriele lactaatbevattende Ringer-oplossing en natriumchloride- oplossing 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), en 2,25 mg/ ml (0,225%) voor intraveneuse infusie is aangetoond bij 25 ºC gedurende 24 uur en bij 2-8 ºC gedurende 48 uur.\nUit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.\nAls het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8 ºC, tenzij reconstitutie en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\nBEREIDING VAN DE OPLOSSING VOOR INTRAVENEUZE INFUSIE BIJ VOLWASSENEN\nDOSIS*\nVolume gereconstitueerde CANCIDAS voor overheveling in intraveneuze zak of fles\nStandaardbereiding (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 250 ml) uiteindelijke concentratie\nInfusie van lager volume (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 100 ml) uiteindelijke concentratie\n70 mg 70 mg (uit twee injectieflacons van 50 mg)**\n10 ml 14 ml\n0,27 mg/ ml 0,27 mg/ ml\nNiet aanbevolen Niet aanbevolen\n35 mg bij matige leverinsufficiëntie (uit één injectieflacon van 70 mg)\n5 ml\n0,14 mg/ ml\n0,33 mg/ ml\n* Voor alle injectieflacons moet 10,5 ml worden gebruikt voor reconstitutie **Als de injectieflacon van 70 mg niet beschikbaar is, kan de dosis 70 mg worden bereid uit twee injectieflacons van 50 mg\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ KINDEREN\nBerekening van lichaamsoppervlak (Body Surface Area â BSA) voor toediening aan kinderen Bereken vóór de bereiding van de infusie het lichaamsoppervlak (BSA) van de patiënt aan de hand van de volgende formule (Mosteller-formule):\nLengte (cm) à Gewicht (kg) BSA (m 2) = 3600 Bereiding van de infusie 70 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 70 mg) 1.\nBepaal de bij het kind te gebruiken oplaaddosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:\nBSA (m2) X 70 mg/ m2 = Oplaaddosis De maximale oplaaddosis op Dag 1 mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.\n29 2.\nLaat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.\n3.\nVoeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.\nDeze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.\nDe concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 7,2 mg/ ml.\n4, Trek de berekende oplaaddosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).\nBreng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met 250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie.\nOok kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.\nDeze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.\nBereiding van de infusie 50 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 70 mg) 1.\nBepaal de bij het kind te gebruiken dagelijkse onderhoudsdosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:\nBSA (m2) X 50 mg/ m2 = Dagelijkse onderhoudsdosis De dagelijkse onderhoudsdosis mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.\n2.\nLaat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.\n3.\nVoeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.\nDeze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.\nDe concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 7,2 mg/ ml.\n4, Trek de berekende dagelijks onderhoudsdosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).\nBreng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met\n250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor Ook kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.\nDeze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.\ninjectie.\nOpmerkingen bij bereiding:\na.\nDe wit-beige cake lost geheel op.\nRoer voorzichtig tot een heldere oplossing is verkregen.\nb.\nControleer de gereconstitueerde oplossing tijdens reconstitutie en voor infusie visueel op deeltjes of verkleuring.\nGebruik de oplossing niet als deze troebel is of er zich neerslag vormt.\nc.\nCANCIDAS levert de volledige dosis op het flaconetiket (70 mg) als er 10 ml uit de flacon wordt opgetrokken.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Ltd.\nHertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom\n30 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 01/ 196/ 003\n9.\nDATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste verlening van de vergunning:\n24 oktober 2001 Datum van de laatste hernieuwing:\n29 september 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n31 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n32 A.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nMerck Sharp and Dohme B. V., Waarderweg 39, P. O.\nBox 581, 2003 PC Haarlem, Nederland\nEen vergunning voor de vervaardiging is verleend op 21 maart 2001 door het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Inspectie voor de gezondheidszorg van het Staatstoezicht op de Volksgezondheid, Postbus 16119, 2500 BC Den Haag, Nederland.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nPSUR:\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal elke twee jaar periodic safety update reports blijven indienen.\n33 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n34 A.\nETIKETTERING\n35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCANCIDAS 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat)\n2.\nGEH/ ALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke injectieflacon bevat:\n50 mg caspofungine (als acetaat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nSucrose, mannitol, ijsazijn en natriumhydroxide.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.\nLees de bijsluiter voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n36 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 01/ 196/ 001\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VOOR INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCANCIDAS 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat) Intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCANCIDAS 70 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke injectieflacon bevat:\n70 mg caspofungine (als acetaat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nSucrose, mannitol, ijsazijn en natriumhydroxide.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.\nLees de bijsluiter voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n39 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 01/ 196/ 003\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VOOR INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCANCIDAS 70 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat) Intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n41 B.\nBIJSLUITER\n42 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCANCIDAS 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u of uw kind start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.\nMisschien heeft u hem nog een keer nodig. ⢠Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. ⢠Dit geneesmiddel is alleen aan u of uw kind voorgeschreven.\nGeef het dus niet door aan iemand anders.\nHet kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u of uw kind een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CANCIDAS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CANCIDAS gebruikt 3.\nHoe wordt CANCIDAS gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CANCIDAS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CANCIDAS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCANCIDAS is een antischimmelmiddel dat de productie verstoort van een bestanddeel (glucaanpolysacharide) van de celwand van de schimmel dat nodig is om de schimmel te laten leven en groeien.\nSchimmelcellen die aan CANCIDAS worden blootgesteld, hebben onvolledige of defecte celwanden, waardoor ze kwetsbaar worden en niet kunnen groeien.\nCANCIDAS kan zijn voorgeschreven voor de behandeling van een ernstige schimmelinfectie die invasieve candidiasis wordt genoemd.\nDe infectie wordt veroorzaakt door schimmelcellen die Candida worden genoemd.\nDeze schimmelcellen komen onder normale omstandigheden in het spijsverteringskanaal voor en veroorzaken daar geen infectie tenzij ze in de bloedstroom terechtkomen (de infectie wordt dan candidemie genoemd) of andere weefsels of organen, zoals de binnenbekleding van de buik (peritonitis), het hart, de nieren, de lever, botten, spieren, gewrichten, milt of ogen.\nMensen met een hoog risico op invasieve candidiasis zijn onder meer patiënten die een operatie hebben ondergaan en personen van wie het immuunsysteem is aangetast.\nDe meest voorkomende symptomen van een dergelijke infectie zijn koorts en rillingen die niet op antibiotica reageren.\nHet kan ook zijn dat uw arts CANCIDAS heeft voorgeschreven voor de behandeling van een schimmelinfectie in uw neus, neusholtes of longen omdat andere schimmeldodende behandelingen niet zo goed hebben gewerkt als verwacht of omdat de andere schimmeldodende behandelingen bijwerkingen geven.\nDeze infectie wordt veroorzaakt door organismen die Aspergillus worden genoemd. Aspergillus schimmelinfecties beginnen in het ademhalingssysteem (in de neus, sinussen of longen) omdat de sporen van de schimmel voorkomen in de lucht die we elke dag inademen.\nDeze infectie wordt invasieve aspergillose genoemd.\nDe schimmel kan zich naar andere weefsels en organen verspreiden.\nDe meeste gezonde mensen hebben een natuurlijke afweer tegen de sporen waardoor deze worden vernietigd en uit het lichaam worden verwijderd.\nSommige ziektes verlagen de weerstand van het lichaam tegen ziekte.\nOok kunnen bepaalde geneesmiddelen die worden voorgeschreven aan patiënten die een orgaan- of beenmergtransplantatie ondergaan de weerstand van het lichaam tegen ziekte verminderen.\nDat zijn de patiënten die de meeste kans hebben op deze infecties.\nAanhoudende koorts door een infectie kan optreden na chemotherapie of in medische situaties waarbij de weerstand van het lichaam tegen ziekte door vermindering van de aantallen van bepaalde witte\n43 bloedlichaampjes is afgenomen.\nIndien de koorts door behandeling met een antibioticum niet gedaald is, kan uw arts vermoeden dat u een schimmelinfectie hebt en ter behandeling ervan CANCIDAS voorschrijven.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CANCIDAS GEBRUIKT\nGebruik CANCIDAS niet\n- als u overgevoelig (allergisch) bent voor caspofungine of één van de andere bestanddelen van\nCANCIDAS.\nPas goed op met CANCIDAS\n- indien u problemen met de lever hebt of hebt gehad.\nBij sommige patiënten met leverproblemen kan het\nnodig zijn de dosering aan te passen.\n- indien u ciclosporine gebruikt, een geneesmiddel dat afstoting van getransplanteerde organen helpt\nvoorkomen of waarmee bepaalde aandoeningen van het immuunsysteem worden behandeld.\nTijdens uw behandeling kan uw arts nog aanvullend bloedonderzoek laten verrichten.\n- indien u allergisch bent.\nInformeer uw arts over alle ziektes die u hebt of hebt gehad.\nKinderen en jongvolwassenen\nCANCIDAS is goedgekeurd voor het gebruik bij kinderen en jongvolwassenen voor de behandeling van alle infecties die hierboven zijn omschreven.\nDe dosering die wordt gebruikt bij kinderen kan anders zijn dan de dosering die wordt gebruikt bij volwassen patiënten..\nGebruik met andere geneesmiddelen\nUw arts zal vaststellen of er iets moet worden veranderd aan andere geneesmiddelen die u mogelijk gebruikt.\nAls u cyclosporine krijgt, kan uw arts tijdens de behandeling aanvullend bloedonderzoek laten verrichten.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is voor uw arts vooral belangrijk om te weten of u bepaalde medicijnen tegen HIV gebruikt (waaronder efavirenz of nevirapine), de medicijnen tegen epilepsie fenytoïne en carbamazepine, het steroïd dexamethason, het antibioticum rifampicine en het middel tegen immuunreacties tacrolimus.\nZwangerschap en borstvoeding\nCANCIDAS is niet onderzocht bij zwangere vrouwen.\nTijdens de zwangerschap mag CANCIDAS alleen worden gebruikt als het mogelijke voordeel opweegt tegen de mogelijke risicoâ s voor de foetus.\nVrouwen die CANCIDAS krijgen mogen geen borstvoeding geven.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nEr zijn geen gegevens die doen vermoeden dat CANCIDAS invloed heeft op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele van de bestanddelen van CANCIDAS\nCANCIDAS bevat sucrose.\nAls uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\n44 3.\nHOE WORDT CANCIDAS GEBRUIKT\nCANCIDAS wordt altijd bereid en toegediend door een arts of andere zorgverlener.\nCANCIDAS moet eenmaal daags door langzame intraveneuze infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend.\nUw arts zal bepalen hoe lang u moet worden behandeld en hoeveel CANCIDAS u daags krijgt.\nUw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren.\nDe dosis hoeft niet te worden aangepast op grond van uw leeftijd of als uw nieren minder goed werken.\nAls u meer weegt dan 80 kg, kan het nodig zijn de dosis aan te passen.\nWat u moet doen als u meer CANCIDAS heeft gekregen dan u zou mogen\nUw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren om vast te stellen welke behandeling met CANCIDAS nodig is.\nAls u echter bang bent dat u te veel CANCIDAS krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of andere zorgverlener.\nWat u moet doen als u een dosis CANCIDAS niet heeft gekregen\nUw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren om vast te stellen welke behandeling met CANCIDAS nodig is.\nAls u echter bang bent dat u een dosis CANCIDAS niet heeft gekregen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of een andere zorgverlener.\nWanneer de behandeling met CANCIDAS wordt gestopt\nEr zijn geen ontwenningsverschijnselen bekend.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen, kan CANCIDAS bijwerkingenveroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.\nZeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Soms (bij minstens 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten) Zelden (bij minstens 1 op de 10.000 en minder dan 1 op de 1000 behandelde patiënten) Onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet worden geschat)\nVolwassenen van 18 jaar of ouder:\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: hoofdpijn\nHartaandoeningen:\nVaak: snelle hartslag Onbekend: zwelling van de handen, enkels of voeten\nBloedvataandoeningen:\nVaak: blozen\n45 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nVaak: kortademigheid\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: buikpijn, misselijkheid, braken, diarree\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: uitslag, jeuk, zweten\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts Vaak: pijn, rillingen, irritatie aan ader op toedieningsplaats (waaronder jeuk, roodheid, afscheiding, zwelling, brandend gevoel, of stolsels)\nLever- en galaandoeningen:\nZelden: gestoorde leverfunctie\nOnderzoeken:\nVaak: veranderingen in bepaalde bloedonderzoeken in het laboratorium (waaronder minder rode bloedcellen en hogere waarden van bepaalde lever- en nieronderzoeken).\nSoms: verhoogd calcium\nKinderen en jongvolwassenen (12 maanden tot 17 jaar oud):\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: hoofdpijn\nHartaandoeningen:\nVaak: versnelde hartslag\nBloedvataandoeningen:\nVaak: opvliegers, lage bloeddruk\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: uitslag, jeuk\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts Vaak: rillingen, pijn op de injectieplaats\nOnderzoeken:\nVaak: veranderingen bij bloedonderzoek in het laboratorium (met inbegrip van verhoogde leverwaarden)\nMogelijke door histamine veroorzaakte verschijnselen zijn gemeld waaronder meldingen van uitslag, zwelling van gelaat en/ of lippen, jeuk, gevoel van warmte, of moeilijk ademen.\nLevensbedreigende allergische reacties mogelijk met moeilijke, piepende ademhaling of verergering van een bestaande uitslag zijn tevens zelden gemeld tijdens toediening van CANCIDAS.\nOok kunnen zelden andere bijwerkingen optreden.\nNet als met alle geneesmiddelen op medisch voorschrift kunnen sommige bijwerkingen ernstig zijn.\nVraag uw arts om meer informatie.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n46 5.\nHOE BEWAART U CANCIDAS\nHoud dit geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\nGebruik CANCIDAS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het flesje.\nDe eerste 2 cijfers verwijzen naar de maand; de volgende 4 cijfers verwijzen naar het jaar.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2 °C tot 8 °C).\nGereconstitueerd CANCIDAS moet onmiddellijk worden opgebruikt omdat het geen bewaarmiddelen bevat om besmetting met bacteriën te voorkomen.\nAlleen een bevoegde zorgverlener die de volledige gebruiksaanwijzing heeft gelezen (zie onder â Instructies voor het reconstitueren en oplossen van CANCIDASâ) kan dit geneesmiddel op de juiste wijze voor gebruik bereiden.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CANCIDAS Het werkzame bestanddeel is caspofungine (als acetaat).\nDe andere bestanddelen zijn: sucrose, mannitol, ijsazijn en natriumhydroxide.\nHoe ziet CANCIDAS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CANCIDAS is een steriel, wit tot gebroken wit gevriesdroogd compact poeder.\nElke verpakking bevat 1 flesje met 50 mg caspofungine (als acetaat)\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nMarketing Authorisation Holder Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk\nProduct Manufacturer Merck Sharp & Dohme B.\nV.\nWaarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit\ngeneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger\nvan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/ Belgique/ Belgien Merck Sharp & Dohme B. V.\nTél/ Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck. com\nLuxembourg/ Luxemburg Merck Sharp & Dohme B. V.\nTél/ Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck. com\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck. com\nMagyarország MSD Magyarország Kft.\nTel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck. com\nÄ eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.\nTel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck. com\nMalta A. M. Mangion Ltd Tel: +356 25 442600 medinfo_mt@merck. com\n47 Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck. com\nNederland Merck Sharp & Dohme B. V.\nTel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck. com\nDeutschland MSD SHARP & DOHME GmbH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd. de\nNorge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd. no\nEesti Ãsterreich Merck Sharp & Dohme Oà Tel.: +372 613 9750 (Nimi) msdeesti@merck. com\nMerck Sharp & Dohme G. m. b. H.\nTel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck. com\nÎλλάδα BIANEÎ Î .Î, Τηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex. gr\nPolska MSD Polska Sp. z o. o.\nTel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck. com\nEspaña Merck Sharp & Dohme de España, S. A.\nTel: +34 91 321 06 00 cancidas@msd. es\nPortugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck. com\nFrance Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france. com\nRomânia Merck Sharp & Dohme Romania S. R. L.\nTel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck. com\nIreland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998771 medinfo_ireland@merck. com\nSlovenija Merck Sharp & Dohme inovativna zdravila d. o. o., Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck. com\nÃsland Merck Sharp & Dohme Ãsland ehf.\nSÃmi: +354 520 8600 ISmail@merck. com\nSlovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.\nTel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck. com\nItalia Merck Sharp & Dohme (Italia) S. p. A.\nTel: +39 06 361911 doccen@merck. com\nSuomi/ Finland Suomen MSD Oy Puh/ Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd. fi\nÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.\nΤηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck. com\nSverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck. com\nLatvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck. com\nUnited Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck. com\n48 Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck. com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nDe volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg\nInstructies voor het reconstitueren en oplossen van CANCIDAS:\nReconstitutie van CANCIDAS GEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.\nCANCIDAS MAG NIET MET ANDERE GENEESMIDDELEN WORDEN GEMENGD OF GELIJKTIJDIG WORDEN GEÃNFUNDEERD, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.\nControleer de infusieoplossing visueel op deeltjes of verkleuring.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ VOLWASSEN PATIÃNTEN\nStap 1 Reconstitutie van conventionele injectieflacons Om het poeder te reconstitueren, moet de injectieflacon eerst op kamertemperatuur worden gebracht, waarna aseptisch 10,5 ml water voor injectie wordt toegevoegd.\nDe concentratie van de gereconstitueerde injectieflacon wordt dan 5,2 mg/ ml.\nHet witte tot gebroken witte, compacte, gevriesdroogde poeder zal geheel oplossen.\nRustig vermengen totdat een heldere oplossing wordt verkregen.\nDe gereconstitueerde oplossing moet visueel worden gecontroleerd op deeltjes of verkleuring.\nDeze gereconstitueerde oplossing mag tot 24 uur lang bij of onder 25°C worden bewaard.\nStap 2 Toevoeging van gereconstitueerde CANCIDAS aan infusieoplossing voor de patiënt Verdunningsmiddelen voor de uiteindelijke oplossing voor intraveneuze infusie zijn: natriumchlorideoplossing voor injectie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.\nDe oplossing voor intraveneuze infusie wordt bereid door aseptisch de benodigde hoeveelheid gereconstitueerd concentraat (zoals aangegeven in de onderstaande tabel) toe te voegen aan een infusiezak of -fles van 250 ml.\nEen lager infusievolume van 100 ml kan worden gebruikt waar dat medisch noodzakelijk is voor de dagelijkse dosis van 50 mg of 35 mg.\nGebruik de oplossing niet wanneer deze troebel is of bezinksel bevat.\nDeze infusieoplossing moet binnen 24 uur worden gebruikt als ze bij of onder 25°C wordt bewaard of binnen 48 uur als ze bij 2-8°C gekoeld wordt bewaard.\nChemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik van de verdunde oplossing in een steriele lactaatbevattende Ringer- oplossing en natriumchlorideoplossing 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), en 2,25 mg/ ml (0,225%) voor infusie is aangetoond bij 25ºC gedurende 24 uur en bij 2-8ºC gedurende 48 uur.\nUit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.\nAls het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8ºC, tenzij reconstitutie en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n49 BEREIDING VAN DE OPLOSSING VOOR INTRAVENEUZE INFUSIE BIJ VOLWASSENEN\nDOSIS*\nVolume gereconstitueerde CANCIDAS voor overheveling in intraveneuze zak of fles\nStandaard bereiding (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 250 ml) uiteindelijke concentratie\nInfusie van lager volume (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 100 ml) uiteindelijke concentratie\n50 mg 50 mg in lager volume 35 mg voor matige leverinsufficiëntie (uit een injectieflacon van 50 mg)\n10 ml 10 ml 7 ml\n0,19 mg/ ml - 0,14 mg/ ml\n- 0,45 mg/ ml -\n35 mg voor matige leverinsufficiëntie (uit een injectieflacon van50 mg) in lager volume\n7 ml\n-\n0,33 mg/ ml\n* Voor alle injectieflacons moet 10,5 ml worden gebruikt voor reconstitutie\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ KINDEREN\nBerekening van lichaamsoppervlak (Body Surface Area â BSA) voor toediening aan kinderen Bereken vóór de bereiding van de infusie het lichaamsoppervlak (BSA) van de patiënt aan de hand van de volgende formule (Mosteller 3 -formule):\nLengte (cm) à Gewicht (kg) BSA (m 2) = 3600 Bereiding van de infusie 70 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 50 mg) 1.\nBepaal de bij het kind te gebruiken oplaaddosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:\nBSA (m2) X 70 mg/ m2 = Oplaaddosis De maximale oplaaddosis op Dag 1 mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.\n2.\nLaat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.\n3.\nVoeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.\nDeze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.\nDe concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 5,2 mg/ ml.\n4, Trek de berekende oplaaddosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).\nBreng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met 250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie.\nOok kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.\nDeze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.\n3 Mosteller RD:\nSimplified Calculation of Body Surface Area.\nN Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17):1098 (letter)\n50 Bereiding van de infusie 50 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 50 mg) 1.\nBepaal de bij het kind te gebruiken dagelijkse onderhoudsdosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:\nBSA (m2) X 50 mg/ m2 = Dagelijkse onderhoudsdosis De dagelijkse onderhoudsdosis mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.\n2.\nLaat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.\n3.\nVoeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.\nDeze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.\nDe concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 5,2 mg/ ml.\n4, Trek de berekende dagelijkse onderhoudsdosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).\nBreng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met\n250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor Ook kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.\nDeze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.\ninjectie.\nOpmerkingen bij bereiding:\na.\nDe wit-beige cake lost geheel op.\nRoer voorzichtig tot een heldere oplossing is verkregen.\nb.\nControleer de gereconstitueerde oplossing tijdens reconstitutie en voor infusie visueel op deeltjes of verkleuring.\nGebruik de oplossing niet als deze troebel is of er zich neerslag vormt.\nc.\nCANCIDAS levert de volledige dosis op het flaconetiket (50 mg) als er 10 ml uit de flacon wordt opgetrokken.\n51 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCANCIDAS 70 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig doorvoordat u of uw kind start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.\nMisschien heeft u hem nog een keer nodig. ⢠Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. ⢠Dit geneesmiddel is alleen aan u of uw kind voorgeschreven.\nGeef het dus niet door aan iemand anders.\nHet kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u of uw kind een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CANCIDAS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CANCIDAS gebruikt 3.\nHoe wordt CANCIDAS gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CANCIDAS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CANCIDAS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCANCIDAS is een antischimmelmiddel dat de productie verstoort van een bestanddeel (glucaanpolysacharide) van de celwand van de schimmel dat nodig is om de schimmel te laten leven en groeien.\nSchimmelcellen die aan CANCIDAS worden blootgesteld, hebben onvolledige of defecte celwanden, waardoor ze kwetsbaar worden en niet kunnen groeien.\nCANCIDAS kan zijn voorgeschreven voor de behandeling van een ernstige schimmelinfectie die invasieve candidiasis wordt genoemd.\nDe infectie wordt veroorzaakt door schimmelcellen die Candida worden genoemd.\nDeze schimmelcellen komen onder normale omstandigheden in het spijsverteringskanaal voor en veroorzaken daar geen infectie tenzij ze in de bloedstroom terechtkomen (de infectie wordt dan candidemie genoemd) of andere weefsels of organen, zoals de binnenbekleding van de buik (peritonitis), het hart, de nieren, de lever, botten, spieren, gewrichten, milt of ogen.\nMensen met een hoog risico op invasieve candidiasis zijn onder meer patiënten die een operatie hebben ondergaan en personen van wie het immuunsysteem is aangetast.\nDe meest voorkomende symptomen van een dergelijke infectie zijn koorts en rillingen die niet op antibiotica reageren.\nHet kan ook zijn dat uw arts CANCIDAS heeft voorgeschreven voor de behandeling van een schimmelinfectie in uw neus, neusholtes of longen omdat andere schimmeldodende behandelingen niet zo goed hebben gewerkt als verwacht of omdat de andere schimmeldodende behandelingen bijwerkingen geven.\nDeze infectie wordt veroorzaakt door organismen die Aspergillus worden genoemd. Aspergillus schimmelinfecties beginnen in het ademhalingssysteem (in de neus, sinussen of longen) omdat de sporen van de schimmel voorkomen in de lucht die we elke dag inademen.\nDeze infectie wordt invasieve aspergillose genoemd.\nDe schimmel kan zich naar andere weefsels en organen verspreiden.\nDe meeste gezonde mensen hebben een natuurlijke afweer tegen de sporen waardoor deze worden vernietigd en uit het lichaam worden verwijderd.\nSommige ziektes verlagen de weerstand van het lichaam tegen ziekte.\nOok kunnen bepaalde geneesmiddelen die worden voorgeschreven aan patiënten die een orgaan- of beenmergtransplantatie ondergaan de weerstand van het lichaam tegen ziekte verminderen.\nDat zijn de patiënten die de meeste kans hebben op deze infecties.\n52 Aanhoudende koorts door een infectie kan optreden na chemotherapie of in medische situaties waarbij de weerstand van het lichaam tegen ziekte door vermindering van de aantallen van bepaalde witte bloedlichaampjes is afgenomen.\nIndien de koorts door behandeling met een antibioticum niet gedaald is, kan uw arts vermoeden dat u een schimmelinfectie hebt en ter behandeling ervan CANCIDAS voorschrijven.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CANCIDAS GEBRUIKT\nGebruik CANCIDAS niet\n- als u overgevoelig (allergisch) bent voor caspofungine of één van de andere bestanddelen van\nCANCIDAS.\nPas goed op met CANCIDAS\n- indien u problemen met de lever hebt of hebt gehad.\nBij sommige patiënten met leverproblemen kan het\nnodig zijn de dosering aan te passen.\n- indien u ciclosporine gebruikt, een geneesmiddel dat afstoting van getransplanteerde organen helpt\nvoorkomen of waarmee bepaalde aandoeningen van het immuunsysteem worden behandeld.\nTijdens uw behandeling kan uw arts nog aanvullend bloedonderzoek laten verrichten.\n- indien u allergisch bent.\nInformeer uw arts over alle ziektes die u hebt of hebt gehad.\nKinderen en jongvolwassenen\nCANCIDAS is goedgekeurd voor het gebruik bij kinderen en jongvolwassenen voor de behandeling van alle infecties die hierboven zijn omschreven.\nDe dosering die wordt gebruikt bij kinderen kan anders zijn dan de dosering die wordt gebruikt bij volwassen patiënten.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nUw arts zal vaststellen of er iets moet worden veranderd aan andere geneesmiddelen die u mogelijk gebruikt.\nAls u cyclosporine krijgt, kan uw arts tijdens de behandeling aanvullend bloedonderzoek laten verrichten.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is voor uw arts vooral belangrijk om te weten of u bepaalde medicijnen tegen HIV gebruikt (waaronder efavirenz of nevirapine), de medicijnen tegen epilepsie fenytoïne en carbamazepine, het steroïd dexamethason, het antibioticum rifampicine en het middel tegen immuunreacties tacrolimus.\nZwangerschap en borstvoeding\nCANCIDAS is niet onderzocht bij zwangere vrouwen.\nTijdens de zwangerschap mag CANCIDAS alleen worden gebruikt als het mogelijke voordeel opweegt tegen de mogelijke risicoâ s voor de foetus.\nVrouwen die CANCIDAS krijgen mogen geen borstvoeding geven.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nEr zijn geen gegevens die doen vermoeden dat CANCIDAS invloed heeft op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen.\n53 Belangrijke informatie over enkele van de bestanddelen van CANCIDAS\nCANCIDAS bevat sucrose.\nAls uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\n3.\nHOE WORDT CANCIDAS GEBRUIKT\nCANCIDAS wordt altijd bereid en toegediend door een arts of andere zorgverlener.\nCANCIDAS moet eenmaal daags door langzame intraveneuze infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend.\nUw arts zal bepalen hoe lang u moet worden behandeld en hoeveel CANCIDAS u daags krijgt.\nUw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren.\nDe dosis hoeft niet te worden aangepast op grond van uw leeftijd of als uw nieren minder goed werken.\nAls u meer weegt dan 80 kg, kan het nodig zijn de dosis aan te passen.\nWat u moet doen als u meer CANCIDAS heeft gekregen dan u zou mogen\nUw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren om vast te stellen welke behandeling met CANCIDAS nodig is.\nAls u echter bang bent dat u te veel CANCIDAS krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of andere zorgverlener.\nWat u moet doen als u een dosis CANCIDAS niet heeft gekregen\nUw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren om vast te stellen welke behandeling met CANCIDAS nodig is.\nAls u echter bang bent dat u een dosis CANCIDAS niet heeft gekregen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of een andere zorgverlener.\nWanneer de behandeling met CANCIDAS wordt gestopt\nEr zijn geen ontwenningsverschijnselen bekend.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen, kan CANCIDAS bijwerkingenveroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.\nZeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Soms (bij minstens 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten) Zelden (bij minstens 1 op de 10.000 en minder dan 1 op de 1000 behandelde patiënten) Onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet worden geschat)\nVolwassenen van 18 jaar of ouder:\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: hoofdpijn\nHartaandoeningen:\nVaak: snelle hartslag Onbekend: zwelling van de handen, enkels of voeten\n54 Bloedvataandoeningen:\nVaak: blozen\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nVaak: kortademigheid\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: buikpijn, misselijkheid, braken, diarree\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: uitslag, jeuk, zweten\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts Vaak: pijn, rillingen, irritatie aan ader op toedieningsplaats (waaronder jeuk, roodheid, afscheiding, zwelling, brandend gevoel, of stolsels).\nLever- en galaandoeningen:\nZelden: gestoorde leverfunctie\nOnderzoeken:\nVaak: veranderingen in bepaalde bloedonderzoeken in het laboratorium (waaronder minder rode bloedcellen en hogere waarden van bepaalde lever- en nieronderzoeken).\nSoms: verhoogd calcium\nKinderen en jongvolwassenen (12 maanden tot 17 jaar oud):\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: hoofdpijn\nHartaandoeningen:\nVaak: versnelde hartslag\nBloedvataandoeningen:\nVaak: opvliegers, lage bloeddruk\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: uitslag, jeuk\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts Vaak: rillingen, pijn op de injectieplaats\nOnderzoeken:\nVaak: veranderingen bij bloedonderzoek in het laboratorium (met inbegrip van verhoogde leverwaarden)\nMogelijke door histamine veroorzaakte verschijnselen zijn gemeld waaronder meldingen van uitslag, zwelling van gelaat en/ of lippen, jeuk, gevoel van warmte, of moeilijk ademen.\nLevensbedreigende allergische reacties mogelijk met moeilijke, piepende ademhaling of verergering van een bestaande uitslag zijn tevens zelden gemeld tijdens toediening van CANCIDAS.\nOok kunnen zelden andere bijwerkingen optreden.\nNet als met alle geneesmiddelen op medisch voorschrift kunnen sommige bijwerkingen ernstig zijn.\nVraag uw arts om meer informatie.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n55 5.\nHOE BEWAART U CANCIDAS\nHoud dit geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\nGebruik CANCIDAS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het flesje.\nDe eerste 2 cijfers verwijzen naar de maand; de volgende 4 cijfers verwijzen naar het jaar.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaar in de koelkast (2 °C tot 8 °C).\nGereconstitueerd CANCIDAS moet onmiddellijk worden opgebruikt omdat het geen bewaarmiddelen bevat om besmetting met bacteriën te voorkomen.\nAlleen een bevoegde zorgverlener die de volledige gebruiksaanwijzing heeft gelezen (zie onder â Instructies voor het reconstitueren en oplossen van CANCIDASâ) kan dit geneesmiddel op de juiste wijze voor gebruik bereiden.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CANCIDAS Het werkzame bestanddeel is caspofungine (als acetaat).\nDe andere bestanddelen zijn: sucrose, mannitol, ijsazijn en natriumhydroxide.\nHoe ziet CANCIDAS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CANCIDAS is een steriel, wit tot gebroken wit gevriesdroogd compact poeder.\nElke verpakking bevat 1 flesje met 70 mg caspofungine (als acetaat)\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nMarketing Authorisation Holder Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk\nProduct Manufacturer Merck Sharp & Dohme B.\nV.\nWaarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit\ngeneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger\nvan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/ Belgique/ Belgien Merck Sharp & Dohme B. V.\nTél/ Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck. com\nLuxembourg/ Luxemburg Merck Sharp & Dohme B. V.\nTél/ Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck. com\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck. com\nMagyarország MSD Magyarország Kft.\nTel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck. com\nÄ eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.\nTel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck. com\nMalta A. M. Mangion Ltd Tel: +356 21 442010 medinfo_mt@merck. com\n56 Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck. com\nNederland Merck Sharp & Dohme B. V.\nTel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck. com\nDeutschland MSD SHARP & DOHME GmbH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd. de\nNorge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd. no\nEesti Ãsterreich Merck Sharp & Dohme Oà Tel.: +372 613 9750 (Nimi) msdeesti@merck. com\nMerck Sharp & Dohme G. m. b. H.\nTel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck. com\nÎλλάδα BIANEÎ Î .ΠΤηλ: +30 210 80091 11 Mailbox@vianex. gr\nPolska MSD Polska Sp. z o. o.\nTel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck. com\nEspaña Merck Sharp & Dohme de España, S. A.\nTel: +34 91 321 06 00 cancidas@msd. es\nPortugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck. com\nFrance Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france. com\nRomânia Merck Sharp & Dohme Romania S. R. L.\nTel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck. com\nIreland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998771 medinfo_ireland@merck. com\nSlovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d. o. o.\nTel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck. com\nÃsland Merck Sharp & Dohme Ãsland ehf.\nSÃmi: +354 520 8600 ISmail@merck. com\nSlovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.\nTel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck. com\nItalia Merck Sharp & Dohme (Italia) S. p. A.\nTel: +39 06 361911 doccen@merck. com\nSuomi/ Finland Suomen MSD Oy Puh/ Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd. fi\nÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.\nΤηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck. com\nSverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck. com\nLatvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck. com\nUnited Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck. com\n57 Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck. com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nDe volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg\nInstructies voor het reconstitueren en oplossen van CANCIDAS:\nReconstitutie van CANCIDAS GEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.\nCANCIDAS MAG NIET MET ANDERE GENEESMIDDELEN WORDEN GEMENGD OF GELIJKTIJDIG WORDEN GEÃNFUNDEERD, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.\nControleer de infusieoplossing visueel op deeltjes of verkleuring.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ VOLWASSEN PATIÃNTEN\nStap 1 Reconstitutie van conventionele injectieflacons Om het poeder te reconstitueren, moet de injectieflacon eerst op kamertemperatuur worden gebracht, waarna aseptisch 10,5 ml water voor injectie wordt toegevoegd.\nDe concentratie van de gereconstitueerde injectieflacon wordt dan 7,2 mg/ ml.\nHet witte tot gebroken witte, compacte, gevriesdroogde poeder zal geheel oplossen.\nRustig vermengen totdat een heldere oplossing wordt verkregen.\nDe gereconstitueerde oplossing moet visueel worden gecontroleerd op deeltjes of verkleuring.\nDeze gereconstitueerde oplossing mag tot 24 uur lang bij of onder 25°C worden bewaard.\nStap 2 Toevoeging van gereconstitueerde CANCIDAS aan infusieoplossing voor de patiënt Verdunningsmiddelen voor de uiteindelijke oplossing voor intraveneuze infusie zijn: natriumchlorideoplossing voor injectie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.\nDe oplossing voor intraveneuze infusie wordt bereid door aseptisch de benodigde hoeveelheid gereconstitueerd concentraat (zoals aangegeven in de onderstaande tabel) toe te voegen aan een infusiezak of -fles van 250 ml.\nIndien medisch aangewezen kan voor de dagelijkse doses 50 mg of 35 mg een lager volume van 100 ml geïnfundeerd worden.\nGebruik de oplossing niet wanneer deze troebel is of bezinksel bevat.\nDeze infusieoplossing moet binnen 24 uur worden gebruikt als ze bij of onder 25°°C wordt bewaard of binnen 48 uur als ze bij 2-8°°C gekoeld wordt bewaard.\nChemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik van de verdunde oplossing in een steriele lactaatbevattende Ringer-oplossing en natriumchlorideoplossing 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), en 2,25 mg/ ml (0,225%) voor infusie is aangetoond bij 25ºC gedurende 24 uur en bij 2-8°ºC gedurende 48 uur.\nUit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.\nAls het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8ºC, tenzij reconstitutie en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n58 BEREIDING VAN DE OPLOSSING VOOR INTRAVENEUZE INFUSIE BIJ VOLWASSENEN\nDOSIS*\nVolume gereconstitueerde CANCIDAS voor overheveling in intraveneuze zak of fles\nStandaard bereiding (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 250 ml) uiteindelijke concentratie\nInfusie van lager volume (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 100 ml) uiteindelijke concentratie\n70 mg 70 mg (uit twee injectieflacons van 50 mg)**\n10 ml 14 ml\n0,27 mg/ ml 0,27 mg/ ml\nNiet aanbevolen Niet aanbevolen\n35 mg bij matige leverinsufficiëntie (uit één injectieflacon van 70 mg)\n5 ml\n0,14 mg/ ml\n0,33 mg/ ml\n* Voor alle injectieflacons moet 10,5 ml worden gebruikt voor reconstitutie **Als de injectieflacon van 70 mg niet beschikbaar is, kan de dosis 70 mg worden bereid uit twee injectieflacons van 50 mg\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ KINDEREN\nBerekening van lichaamsoppervlak (Body Surface Area â BSA) voor toediening aan kinderen Bereken vóór de bereiding van de infusie het lichaamsoppervlak (BSA) van de patiënt aan de hand van de volgende formule (Mosteller 4 -formule):\nLengte (cm) à Gewicht (kg) BSA (m 2) = 3600\nBereiding van de infusie 70 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 70 mg) 1.\nBepaal de bij het kind te gebruiken oplaaddosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:\nBSA (m2) X 70 mg/ m2 = Oplaaddosis De maximale oplaaddosis op Dag 1 mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.\n2.\nLaat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.\n3.\nVoeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.\nDeze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.\nDe concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 7,2 mg/ ml.\n4, Trek de berekende oplaaddosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).\nBreng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met 250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie.\nOok kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.\nDeze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.\n4 Mosteller RD:\nSimplified Calculation of Body Surface Area.\nN Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17):1098 (letter)\n59 Bereiding van de infusie 50 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 70 mg) 1.\nBepaal de bij het kind te gebruiken dagelijkse onderhoudsdosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:\nBSA (m2) X 50 mg/ m2 = Dagelijkse onderhoudsdosis De dagelijkse onderhoudsdosis mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.\n2.\nLaat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.\n3.\nVoeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.\nDeze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.\nDe concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 7,2 mg/ ml.\n4, Trek de berekende dagelijkse onderhoudsdosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).\nBreng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met 250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie.\nOok kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.\nDeze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.\nOpmerkingen bij bereiding:\na.\nDe wit-beige cake lost geheel op.\nRoer voorzichtig tot een heldere oplossing is verkregen.\nb.\nControleer de gereconstitueerde oplossing tijdens reconstitutie en voor infusie visueel op deeltjes of verkleuring.\nGebruik de oplossing niet als deze troebel is of er zich neerslag vormt.\nc.\nCANCIDAS levert de volledige dosis op het flaconetiket (70 mg) als er 10 ml uit de flacon wordt opgetrokken.\n60\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cancidas"}}},{"rowIdx":64,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings-grootte\nEU/1/02/246/001 EU/1/02/246/002 EU/1/02/246/003\nCarbaglu Carbaglu Carbaglu\n200 mg 200 mg 200 mg\nDispergeerbare tablet Dispergeerbare tablet Dispergeerbare tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\ntablettencontainer tablettencontainer tablettencontainer\n15 dispergeerbare tabletten 60 dispergeerbare tabletten 5 dispergeerbare tabletten\n1/1\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/461\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCARBAGLU\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nLees de wetenschappelijke discussie (ook onderdeel van het EPAR), indien u meer informatie wilt hebben over de basis van de CHMP-aanbeveling.\nWat is Carbaglu?\nCarbaglu is een geneesmiddel dat de werkzame stof carglumaatzuur bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van dispergeerbare tabletten (tabletten die kunnen worden gemengd in water).\nWaarvoor wordt Carbaglu gebruikt?\nCarbaglu wordt gebruikt voor de behandeling van hyperammoniëmie (hoge bloedconcentraties van ammoniak) bij patiënten die een tekort aan het enzym N-acetylglutamaatsynthase (NAGS) vertonen.\nDit enzym breekt in normale gevallen ammoniak in het lichaam af.\nIndien het enzym niet aanwezig is, kan ammoniak in het bloed niet worden afgebroken, wat de concentratie ervan doet stijgen.\nDeze aandoening is zeer zeldzaam.\nPatiënten met een ernstige complete NAGS-deficiëntie ontwikkelen reeds kort na de geboorte hoge concentraties ammoniak in het bloed.\nPatiënten met een gedeeltelijke NAGS-deficiëntie (een mildere vorm van de aandoening) kunnen symptomen vertonen op eender welk tijdstip in het leven, opgewekt na een stressvolle gebeurtenis zoals een infectie of een virale ziekte.\nAangezien het aantal patiënten met NAGS-deficiëntie klein is, wordt de ziekte als â zeldzaamâ beschouwd en werd Carbaglu op 18 oktober 2000 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Carbaglu gebruikt?\nDe behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft in het behandelen van patiënten met stofwisselingsziekten.\nDe behandeling kan al op de eerste levensdag worden gestart.\nDe eerste dagelijkse dosis is 100 mg per kilogram lichaamsgewicht, maar er mag tot 250 mg/kg worden gebruikt indien nodig.\nDe dosis dient nadien te worden aangepast om een normale ammoniakconcentratie in het bloed te handhaven.\nDe dagelijkse doses variëren doorgaans van 10 tot 100 mg/kg.\nDe tabletten moeten worden gemengd in een beetje water vooraleer ze aan de patiënt worden toegediend.\nZe kunnen gemakkelijk in twee gelijke helften worden gebroken.\nDe patiënt moet het geneesmiddel zijn hele leven gebruiken.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe werkt Carbaglu?\nMensen met NAGS-deficiëntie zijn niet in staat om ammoniak af te breken of uit te scheiden.\nDe hoeveelheid ammoniak in het bloed hoopt zich dan ook op, wat giftig is voor het lichaam en in het bijzonder voor de hersenen.\nDe structuur van Carbaglu is vergelijkbaar met die van N-acetylglutamaat, dat een enzym activeert dat ammoniak afbreekt.\nHierdoor helpt Carbaglu ammoniak af te breken en aldus de concentratie ammoniak in het bloed en de toxische effecten ervan te verlagen.\nHoe is Carbaglu onderzocht?\nCarbaglu is onderzocht bij twintig patiënten waarvan er twaalf aan NAGS-deficiëntie leden en gemiddeld drie jaar werden behandeld.\nDe overige acht patiënten werden behandeld voor hyperammoniëmie met een andere oorzaak.\nDe firma verstrekte ook informatie uit gepubliceerde vakliteratuur over vier andere patiënten die met de werkzame stof van Carbaglu waren behandeld.\nWelke voordelen bleek Carbaglu tijdens de studies te hebben?\nBij de meeste patiënten werden de ammoniakgehaltes na een behandeling met Carbaglu tot normale waarden teruggebracht.\nPatiënten die Carbaglu toegediend kregen, konden stabiel blijven zonder dieetbeperkingen en zonder het gebruik van andere geneesmiddelen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Carbaglu in?\nDe meest voorkomende bijwerking van Carbaglu (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) is frequenter zweten.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Carbaglu.\nCarbaglu mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor carglumaatzuur of enig ander bestanddeel van het middel.\nWaarom is Carbaglu goedgekeurd?\nNAGS-deficiëntie is een zeldzame, ernstige aandoening, met potentieel verregaande gevolgen en er zijn geen gelijkaardige behandelingen voorhanden.\nOp basis van de beperkte informatie die werd verstrekt inzake werkzaamheid en veiligheid, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) geconcludeerd dat Carbaglu doeltreffend was in het verlagen van het ammoniakgehalte in het bloed tot normale waarden.\nHet Comité was van mening dat de voordelen van Carbaglu voor de behandeling van door NAGS-deficiëntie veroorzaakte hyperammoniëmie groter zijn de risicoâ s.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Carbaglu.\nDe handelsvergunning voor Carbaglu werd in eerste instantie verleend â onder uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDeze voorwaarde was toegevoegd aangezien het een zeldzame ziekte betreft en het niet mogelijk was gebleken uitputtende informatie over het middel te verkrijgen.\nAangezien de firma de aanvullende informatie waarom was verzocht heeft verstrekt, is de voorwaarde â onder uitzonderlijke omstandighedenâ op 26 juni 2006 komen te vervallen.\nOverige informatie over Carbaglu:\nDe Europese Commissie heeft op 24 januari 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Carbaglu verleend aan Orphan Europe.\nDeze vergunning werd op 24 januari 2008 verlengd.\nKlik hier voor de gegevens over de aanwijzing van Carbaglu als weesgeneesmiddel.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Carbaglu.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.\n2/2\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCarbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElk tablet bevat 200 mg carglumaatzuur.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nDispergeerbare tablet De tabletten zijn wit en langwerpig met drie inkepingen.\nDe tablet kan in gelijke helften worden verdeeld.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van hyperammoniëmie ten gevolge van N-acetylglutamaat synthasedeficiëntie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe Carbaglu behandeling moet toegediend worden onder toezicht van een arts ervaren in het behandelen van metabole aandoeningen.\nGebaseerd op klinisch onderzoek, mag de behandeling vanaf de eerste levensdag worden gestart.\nDe aanvankelijke dagelijkse dosis moet 100 mg/kg tot 250 mg/kg indien nodig bedragen.\nDaarna moet de behandeling individueel aangepast worden om een normaal ammonia plasmagehalte te waarborgen (zie sectie 4.4).\nOp lange termijn, is het niet altijd noodzakelijk de dosis te verhogen in functie van het lichaamsgewicht, voor zover er een aangepaste metabole controle wordt bereikt; dagelijkse doses gaan van 10 mg/kg tot 100 mg/kg.\nGevoeligheidstest voor Carglumaatzuur Het is aanbevolen de individuele gevoeligheid van carglumaatzuur te testen alvorens een langdurige behandeling te beginnen.\nBijvoorbeeld:\n- Voor een comateus kind, begin met een dosis van 100 tot 250 mg/kg/dag en meet de\nconcentratie van het ammoniaplasma, minstens voor elke toediening; deze moet binnen enkele uren na het toedienen van Carbaglu genormaliseerd zijn.\n- Voor een patiënt met matige hyperammoniëmie, geef een testdosis van 100 tot 200 mg/kg/dag\ngedurende 3 dagen met een constante inname van proteïnen en herhaaldelijke metingen van de concentratie ammoniaplasma (voor en 1 uur na een maaltijd); pas de dosis aan om de gehalten ammoniaplasma normaal te houden.\nGebaseerd op farmacokinetische gegevens en klinische ervaring, is het aanbevolen de totale dagelijkse dosis in twee tot vier dosissen te verdelen en in te nemen voor maaltijden of voedingen.\nDoor de tabletten te breken, verkrijgt men doorgaans de vereiste, aangepaste posologie.\nSoms kan het gebruik van één vierde van een tablet nuttig zijn om de door de arts voorgeschreven posologie aan te passen.\nDe tabletten moeten in minimum 5-10 ml water worden opgelost en onmiddellijk worden ingenomen of door een snelle druk met een injectiespuit in het nasogastrisch kanaal worden toegediend.\nDe suspensie heeft een licht zurige smaak.\n2 4.3 Contra-indicaties\nHypergevoeligheid voor de actieve substanties of voor één van de samenstellende hulpstoffen.\nHet geven van borstvoeding tijdens het gebruik van carglumaatzuur is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.6 en 5.3).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTherapeutische monitoring De plasmagehalten van ammonia en aminozuren dienen binnen normale grenzen gehouden te worden.\nAangezien er weinig gegevens inzake de veiligheid van carglumaatzuur beschikbaar zijn, is een systematische controle van lever-, nier-, hartfuncties en hematologische parameters ten strengste aanbevolen.\nVoedingsmanagement Eiwitarme voeding en een aanvulling van arginine kunnen aangewezen zijn in geval van lage eiwittolerantie.\n4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGeen specifieke interactiestudies werden in dit verband uitgevoerd\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor carglumaatzuur geen klinische gegevens voorhanden over gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst minimale ontwikkelingstoxiciteit uit (zie rubriek 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nHoewel niet bekend is of carglumaatzuur wordt uitgescheiden in borstvoeding, is het aangetroffen in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3).\nDaarom is het geven van borstvoeding tijdens het gebruik van carglumaatzuur gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nKlinische ervaring is gedurende ongeveer 170 patiëntjaren verzameld.\nGemelde nadelige reacties worden hieronder vermeld, zowel op systeemorgaanklasse als op frequentie.\nFrequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100) tot < 1/10) en soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst\nOnderzoeken Huid- en onderhuid- aandoeningen\nSoms: verhoogde transaminasen Vaak: verhoogde transpiratie\n3 4.9 Overdosering\nBij één patiënt, behandeld met carglumaatzuur, waarbij de dosis verhoogd werd tot 750 mg/kg/dag, traden intoxicatiesymptomen op, hetgeen beschouwd kan worden als een sympathicomimetische reactie: tachycardie, overvloedig zweten, verhoogde bronchiale secreties, verhoogde lichaamstemperatuur en rusteloosheid.\nDeze symptomen verdwenen na een dosisvermindering.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAminozuren en derivaten; ATC code:\nA16A-A05\nCarglumaatzuur is een analoge structuur van N-acetylglutamaat, welke de natuurlijke activator is van carbamoylfosfaat synthetase, het eerste enzym van de ureumcyclus.\nHet werd aangetoond dat carglumaatzuur in vitro levercarbamoylfosfaat synthetase activeert.\nOndanks een lagere affiniteit van carbamoylfosfaat synthetase voor carglumaatzuur dan voor N- acetylglutamaat, bleek carglumaatzuur in vivo toch carbamoylfosfaat synthetase te stimuleren en veel efficiënter te zijn dan N- acetylglutamaat voor de bescherming tegen ammonia-intoxicatie bij ratten.\nDit kan uitgelegd door de volgende observaties: i) Het mitochondrionmembraan is beter doordringbaar voor carglumaatzuur dan voor N- acetylglutamaat. ii) Carglumaatzuur is meer bestendig dan N-acetylglutamaat tegen hydrolyse door amino-acylase, aanwezig in de cytosol.\nAndere studies werden op ratten uitgevoerd onder andere experimentele condities waardoor de aanwezigheid van ammonia verhoogd werd (verhongering, proteïnevrij dieet of dieet met hoog proteïnegehalte).\nHieruit bleek dat carglumaatzuur de gehalten van bloedammonia deed dalen en de ureumgehalten in het bloed en de urine deed stijgen, terwijl de inhoud van de lever aan carbamoylfosfaat synthetase activatoren aanzienlijk steeg.\nBij patiënten met N-acetylglutamaat synthetasedeficiëntie, bleek dat carglumaatzuur een snelle normalisatie van de plasma ammoniaspiegels met zich meebracht, gewoonlijk in minder dan 24 uur.\nAls de behandeling begonnen werd vóór een permanente hersenschade, bleken de patiënten een normale groeicursus en psychomotorische ontwikkeling te hebben.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van carglumaatzuur werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers die zowel radiogelabeld als niet-gelabeld product hebben gebruikt.\nAbsorptie Na een enkele orale dosis van 100 mg/kg lichaamsgewicht wordt naar schatting 30% van het carglumaatzuur geabsorbeerd.\nOp dat dosisniveau bereikte de plasmaconcentratie de piek op 2,6 µg/ml (mediaan; bereik 1,8-4,8) bij 12 vrijwilligers die Carbaglu kregen toegediend na 3 uur (mediaan; bereik 2-4).\nDistributie De plasma-eliminatiecurve van carglumaatzuur is bifasisch met een snelle fase gedurende de eerste 12 uur na toediening gevolgd door een trage fase (terminale halfwaardetijd tot maximaal 28 uur).\nDiffusie in erytrocyten bestaat niet.\nProteïnebinding werd niet bepaald.\nMetabolisme Een proportie van carglumaatzuur wordt gemetaboliseerd.\nEr wordt gesuggereerd dat afhankelijk van hun activiteit, de bacteriële darmflora kunnen bijdragen tot het initiëren van het degradatieproces, hetgeen leidt tot een variabele mate van metabolisme van de molecuul.\nEén metaboliet die is\n4 geïdentificeerd in de faeces is glutaminezuur.\nMetabolieten zijn te vinden in plasma met een piek na 36-48 uur en een zeer trage afname (halfwaardetijd ongeveer 100 uur).\nHet eindproduct van carglumaatzuurmetabolisme is kooldioxide dat wordt geëlimineerd via de longen.\nEliminatie Na een enkele orale dosis van 100 mg/kg lichaamsgewicht, wordt 9% van de dosis onveranderd uitgescheiden in de urine en maximaal 60% in de faeces.\nPlasmagehaltes van carglumaatzuur werden bij patiënten van alle leeftijdscategorieën, gaande van pasgeborenen tot adolescenten, behandeld met verschillende dagelijkse dosissen (7 â 122 mg/kg/dag), gemeten.\nHun gehalte was consequent met deze gemeten bij gezonde volwassenen, zelfs bij de groep van de pasgeborenen.\nWat ook de dagelijkse dosis was, in 15 uren daalden ze langzaam tot gehaltes rond de 100 ng/ml.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nFarmacologische studies inzake veiligheid toonden aan dat Carbaglu, oraal toegediend aan dosissen van 250, 500, 1000 mg/kg geen statistisch significant effect hadden op de ademhaling, centraal zenuwstelsel en het cardiovasculair systeem.\nCarbaglu toonde geen significante mutagene activiteit in een batterij genotoxiciteitstesten uitgevoerd in vitro (Ames test, menselijke lymfocyt metafase analyse) en in vivo (micronucleus test bij de rat).\nEen enkele dosis van carglumaatzuur tot 2800 mg/kg oraal en 239 mg/kg intraveneus veroorzaakte geen enkel geval van sterfte of abnormale klinische symptomen bij de volwassen rat.\nBij pasgeboren ratten die dagelijks carglumaatzuur door orale sondevoeding gedurende 18 dagen toegediend kregen, zowel als bij jonge ratten die dagelijks carglumaatzuur gedurende 26 weken toegediend kregen, werd het No Observed Effect Level (NOEL) vastgesteld op 500 mg/kg/dag en het No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) op 1000 mg/kg/dag.\nEr zijn geen bijwerkingen opgemerkt op de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen.\nBij ratten en konijnen zijn geen aanwijzingen gezien van embryotoxiciteit, foetotoxiciteit en teratogeniciteit tot maternotoxische doses die leiden tot een blootstelling van vijftig keer in vergelijking met mensen bij ratten en zeven keer bij konijnen.\nCarglumaatzuur wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten en hoewel de ontwikkelingsparameters niet werden beïnvloed, was er enige invloed op het lichaamsgewicht / de gewichtstoename bij pups die werden gezoogd door vrouwtjes behandeld met 500 mg/kg/dag en een hoger sterftecijfer van pups van vrouwtjes behandeld met 2000 mg/kg/dag, een dosis die maternotoxiciteit veroorzaakte.\nDe systemische blootstellingen van de moeders na 500 en 2000 mg/kg/dag waren vijfentwintig keer en zeventig keer de verwachte menselijke blootstelling.\nStudies inzake de carcinogeniteit met carglumaatzuur werden niet uitgevoerd.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMicrokristallijn cellulose natriumlaurilsulfaat hypromellose natriumcroscarmellose silica watervrij colloïdaal natriumstearylfumaraat\n5 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden Na de eerste opening van de tablettenverpakking:\n1 maand\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).\nNa de eerste opening van de tablettenverpakking:\nNiet in de koelkast bewaren.\nNiet bewaren boven 30°C.\nHoud de verpakking goed gesloten om vocht te vermijden.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n5-, 15- of 60- polypropyleen tablettenverpakkingen gesloten door een polyethyleen dop met een droogmiddel.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen specifieke eisen\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/246/001 (15 dispergeerbare tabletten) EU/1/02/246/002 (60 dispergeerbare tabletten) EU/1/02/246/003 (5 dispergeerbare tabletten)\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n24 januari 2003\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www/emea.europa.eu /\n6 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n7 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nOrphan Europe, Immeuble â Le Wilsonâ, 70 avenue du Général de Gaulle, 92800 Puteaux, Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n8 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n9 A.\nETIKETTERING\n10 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENSTE KARTON EN TABLETVERPAKKING ETIKET X 5 TABLETTEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCarbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten Carglumaatzuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElk tablet bevat 200 mg carglumaatzuur.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5 dispergeerbare tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ} Weggooien één maand na de eerste opening.\nGeopend op:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).\nNa de eerste opening van de tablettenverpakking:\nNiet in de koelkast bewaren.\nNiet bewaren boven 30°C.\nHoud de verpakking goed gesloten om vocht te vermijden.\n11 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/246/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge {nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCarbaglu 200 mg\n12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENSTE KARTON EN TABLETVERPAKKING ETIKET X 15 TABLETTEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCarbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten Carglumaatzuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElk tablet bevat 200 mg carglumaatzuur.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n15 dispergeerbare tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ} Weggooien één maand na de eerste opening.\nGeopend op:\n13 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).\nNa de eerste opening van de tablettenverpakking: niet in de koelkast bewaren.\nNiet bewaren boven 30°C.\nHoud de verpakking goed gesloten om vocht te vermijden.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/246/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge {nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCarbaglu 200 mg\n14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENSTE KARTON EN TABLETVERPAKKING ETIKET x 60 TABLETTEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCarbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten Carglumaatzuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElk tablet bevat 200 mg carglumaatzuur.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 dispergeerbare tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ} Weggooien één maand na de eerste opening.\nGeopend op:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).\nNa de eerste opening van de tablettenverpakking:\nNiet in de koelkast bewaren.\nNiet bewaren boven 30°C.\nHoud de verpakking goed gesloten om vocht te vermijden.\n15 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/246/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge {nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCarbaglu 200 mg\n16 B.\nBIJSLUITER\n17 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCarbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten Carglumaatzuur\nLees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen\n- Bewaar deze bijsluiter.\nMisschien heeft u hem nog een keer nodig.\n- Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft..\n- Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven.\nGeef het dus niet door aan iemand anders.\nHet\nkan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Carbaglu en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Carbaglu inneemt 3.\nHoe wordt Carbaglu ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Carbaglu 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CARBAGLU EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCarbaglu kan helpen bij het elimineren van overmatige hyperammoniëmie (hoog ammoniakgehalte in het bloed), ten gevolge van een gebrek aan een specifiek leverenzym N-acetylglutamaat synthetase.\nPatiënten met deze zeldzame aandoening kunnen daardoor geen stikstofafval verwijderen, dat zich opstapelt na het eten van eiwitten.\nStikstofafval komt voor in de vorm van ammonia, dat vooral giftig is voor de hersenen en in ernstige gevallen leidt tot een bewustzijnvermindering en tot coma.\nDeze aandoening zal het volledig leven van de patiënt aanhouden en daardoor is deze behandeling levenslang.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CARBAGLU INNEEMT\nNeem Carbaglu niet: als u overgevoelig (allergisch) bent voor carglumaatzuur of voor één van de andere bestanddelen van Carbaglu. als u borstvoeding geeft\nPas goed op met Carbaglu:\nDe Carbaglu behandeling moet toegediend worden onder toezicht van een arts, ervaren in het behandelen van metabole aandoeningen.\nUw arts zal uw individuele gevoeligheid voor carglumaatzuur testen alvorens een behandeling op lange termijn te beginnen.\nDe dosis is individueel aangepast om normale ammoniaplasmagehaltes te behouden.\nUw arts kan aanvullende arginine voorschrijven of uw eiwittoename beperken.\nOm uw conditie en uw behandeling te volgen, kan uw arts regelmatig uw lever, uw nieren, uw hart en uw bloed onderzoeken.\nInname met andere geneesmiddelen\n18 Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nInname van Carbaglu met voedsel en drank Carbaglu moet vóór maaltijden of voedingen oraal worden ingenomen.\nDe tabletten moeten worden opgelost in minimaal 5 tot 10 ml water en onmiddellijk worden ingenomen.\nDe suspensie heeft een iets zure smaak.\nZwangerschap en borstvoeding De effecten van Carbaglu op zwangerschap en het ongeboren kind zijn niet bekend.\nRaadpleeg uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken.\nDe uitscheiding van carglumaatzuur in borstvoeding is niet bestudeerd bij vrouwen.\nDesondanks, daar is gebleken dat carglumaatzuur aanwezig is in de melk van zogende ratten met mogelijk toxische gevolgen voor hun pups die de voeding krijgen, dient u uw baby geen borstvoeding te geven als u Carbaglu gebruikt.\nRijvaardigheid en bediening van machines Effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te besturen, zijn niet bekend.\n3.\nHOE WORDT CARBAGLU INGENOMEN\nNeem Carbaglu altijd exact als door uw artsaangewezen.\nBij twijfels, neem contact op met uw arts of apotheker.\nDe gewoonlijke dosis:\n- De aanvankelijke dosis is doorgaans 100 mg per kilogram lichaamsgewicht, tot een maximum van\n250 mg per kilogram lichaamsgewicht (bijvoorbeeld, wanneer u 10 kg weegt, dient u 1 g per dag, of 5 tabletten te nemen)\n- Op lange termijn bedraagt de dagelijkse dosis gewoonlijk 10 mg tot 100 mg per kilogram\nlichaamsgewicht.\nUw arts zal de dosis bepalen die voor u is aangepast om normale ammoniagehaltes in uw bloed te behouden.\nAls de patiënt zich in een hyperammoniëmie coma bevindt, moet Carbaglu door een snelle druk met een injectiespuit in de sonde die is opgezet en wordt gebruikt om u te voeden worden toegediend.\nWat u moet doen als u meer van Carbaglu heeft ingenomen dan u zou mogen:\nVraag uw arts of apotheker om raad.\nWat u moet doen als u vergeet Carbaglu te nemen:\nNeem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen, kan Carbaglu bijwerkingen hebben.\nDe volgende bijwerkingen werden als volgt gerapporteerd: zeer vaak (doet zich voor bij tenminste één op de 10 patiënten), vaak (doet zich voor bij tenminste één op de 100 patiënten), soms (doet zich voor bij tenminste één op de 1.000 patiënten), zelden (doet zich bij tenminste één op de 10.000 patiënten voor), zeer zelden (doet zich voor bij tenminste één op de 100.000 patiënten).\n⢠Vaak: verhoogde transpiratie ⢠Soms: verhoogde transaminasen\n19 Als u bijwerkingen constateert, licht dan uw arts of apotheker in.\n5.\nHOE BEWAART U CARBAGLU\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Carbaglu niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nBewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).\nNa de eerste opening van verpakking:\nNiet in de koelkast bewaren.\nNiet bewaren boven 30°C.\nHoud de verpakking goed gesloten om vocht te vermijden.\nSchrijf de openingsdatum op de tablettenverpakking.\nGooi de verpakking weg één maand na de eerste opening.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nCarbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten Carglumaatzuur\n- Het werkzame bestanddeel is carglumaatzuur.\nElke tablet bevat 200 mg carglumaatzuur.\n- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, hypromellose,\ncroscarmellosenatrium, siliciumdioxide colloïdaal watervrij, natriumstearylfumaraat.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Orphan Europe Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Frankrijk Tel: +33 1 4773 6458 Fax: +33 1 4900 1800\n20 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Orphan Europe Benelux Koning Albert laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel (Brussels) Tel: +32 2 46101 36\nLuxembourg/Luxemburg Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel(Brussels) Belgique/Belgien Tel: +32 2 46101 36\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach ÐеÑÐ¼Ð°Ð½Ð¸Ñ Teл.: + 49 6074 812160\nMagyarország Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D - 63128 Dietzenbach Németország Tel: +49 6074 812160\nÄ eská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D - 63128 Dietzenbach NÄ mecko Tel: +49 6074 812160\nMalta Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris La Défense Franza Tél: +33 1 47 73 64 58\nDanmark Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Sverige Tlf: +46 8 545 80 230\nNederland Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel (Brussels) België Tel: +32 2 46101 36\nDeutschland Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D - 63128 Dietzenbach Tel: +49 (0)6074 812160\nNorge Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Sverige Tlf: +46 8 545 80 230\nEesti Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Rootsi Tel: +46 8 545 80 230\nÃsterreich Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D - 63128 Dietzenbach Deutschland Tel: +49 6074 812160\nÎλλάδα Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris La Défense Îαλλία Tél: +33 1 47 73 64 58\nPolska Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D - 63128 Dietzenbach Niemcy Tel: +49 6074 812160\n21 España Orphan Europe, S.L.\nGran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 E-08010 Barcelona Tel: +34 93 342 51 20\nPortugal Orphan Europe, S.L.\nGran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 E-08010 Barcelona Espanha Tel: +34 93 342 51 20\nFrance Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris La Défense Tél: +33 (0)1 47 73 64 58\nRomânia Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Germania Tel: + 49 6074 812160\nIreland Orphan Europe (UK) Ltd.\nIsis House, 43 Station Road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT, UK Tel: +44 1491 414333\nSlovenija Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D - 63128 Dietzenbach NemÄ ija Tel: +49 6074 812160\nÃsland Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm SvÃþjóð Tel: +46 8 545 80 230\nSlovenská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D - 63128 Dietzenbach Nemecko Tel: +49 6074 812160\nItalia Orphan Europe (Italy) Srl Via Cellini 11 I - 20090 Segrate (Milano) Tel: +39 02 26 95 01 39\nSuomi/Finland Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Sverige Puh/Tel: +46 8 545 80 230\nÎÏÏÏÎ¿Ï Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris La Défense Îαλλία Tél: +33 1 47 73 64 58\nSverige Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Tel: +46 (0)8 545 80 230\n22 Latvija Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Zviedrija Tel: +46 8 545 80 230\nUnited Kingdom Orphan Europe (UK) Ltd.\nIsis House, 43 Station Road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT Tel: +44 (0)1491 414333\nLietuva Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Å vedija Tel: +46 8 545 80 230\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\n23\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"carbaglu"}}},{"rowIdx":65,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/082\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCELLCEPT\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is CellCept?\nCellCept is een geneesmiddel dat de werkzame stof mycofenolaatmofetil bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van capsules (250 mg), tabletten (500 mg), een poeder voor een drank die oraal (via de mond) wordt ingenomen (1 g/5 ml) en een poeder voor oplossing voor intraveneuze infusie (indruppeling in een ader; 500 mg).\nWanneer wordt CellCept voorgeschreven?\nCellCept wordt gebruikt om te voorkomen dat het lichaam een getransplanteerde nier of lever of een getransplanteerd hart afstoot.\nHet wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden (andere geneesmiddelen om afstoting van een orgaan te voorkomen).\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt CellCept gebruikt?\nDe behandeling met CellCept moet worden gestart en voortgezet door een gekwalificeerde specialist in transplantaties.\nDe wijze van toediening en de dosering zijn afhankelijk van het type orgaantransplantatie en van de leeftijd en lichaamsbouw van de patiënt.\nBij niertransplantaten is de aanbevolen dosis bij volwassenen 1,0 g tweemaal daags via de mond (capsules, tabletten of suspensie voor oraal gebruik), waarmee binnen 72 uur na de transplantatie moet worden begonnen.\nCellCept kan ook als een twee uur durende infusie worden toegediend, te beginnen binnen 24 uur na de transplantatie, gedurende maximaal veertien dagen.\nBij kinderen en jongeren van twee tot achttien jaar wordt de dosis CellCept berekend op basis van de lengte en het gewicht en moet via de mond worden toegediend.\nVoor harttransplantaten is de aanbevolen dosis bij volwassenen 1,5 g tweemaal daags via de mond, waarmee binnen vijf dagen na de transplantatie moet worden begonnen.\nBij levertransplantaten bij volwassenen moet CellCept worden toegediend als een 1 g-infusie tweemaal daags gedurende de eerste vier dagen na de transplantatie.\nVervolgens wordt, zodra de patiënt dit verdraagt, overgeschakeld op 1,5 g tweemaal daags via de mond.\nCellCept wordt afgeraden voor toepassing bij kinderen na hart- of levertransplantaties vanwege het gebrek aan informatie over de effecten ervan in deze groep.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nBij patiënten met een lever- of nieraandoening moet de dosis mogelijk worden aangepast.\nRaadpleeg voor meer informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.\nHoe werkt CellCept?\nDe werkzame stof in CellCept, mycofenolaatmofetil, is een middel dat het afweermechanisme onderdrukt.\nIn het lichaam wordt CellCept omgezet in mycofenolzuur, dat het enzym inosine- monofosfaatdehydrogenase blokkeert.\nDit enzym speelt een belangrijke rol bij de vorming van DNA in de cellen, met name in de lymfocyten (een type witte bloedcel die betrokken is bij de afstoting van getransplanteerde organen).\nDoor de vorming van nieuw DNA te voorkomen, verlaagt CellCept de snelheid waarmee de lymfocyten zich vermenigvuldigen.\nHierdoor worden ze minder effectief in het herkennen en aanvallen van het getransplanteerde orgaan, waardoor het risico op afstoting van het orgaan afneemt.\nHoe is CellCept onderzocht?\nCellCept-capsules en -tabletten zijn bestudeerd in drie onderzoeken na niertransplantatie met in totaal 1 493 volwassenen, in één onderzoek na harttransplantatie met 650 volwassenen en in één onderzoek na levertransplantatie met 565 volwassenen.\nCellCept werd in alle onderzoeken vergeleken met azathioprine (een ander geneesmiddel tegen afstoting) met uitzondering van een van de onderzoeken na niertransplantatie, waarin het werd vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).\nEen aanvullend onderzoek bestudeerde het effect van CellCept als suspensie voor oraal gebruik bij 100 kinderen na een niertransplantatie.\nIn alle onderzoeken kreeg iedere patiënt ook ciclosporine en corticosteroïden toegediend.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage patiënten bij wie het nieuwe orgaan na zes maanden was afgestoten.\nUit aanvullende onderzoeken bleek dat het gebruik van de oplossing voor intraveneuze infusie, van de orale oplossing en van de capsules resulteerde in een vergelijkbare concentratie van de werkzame stof in het bloed.\nWelke voordelen bleek CellCept tijdens de studies te hebben?\nCellCept was even werkzaam als azathioprine en werkzamer dan placebo wat betreft het voorkomen van afstoting van getransplanteerde nieren na zes maanden.\nBij kinderen die een niertransplantatie hadden ondergaan, kwamen de afstotingspercentages overeen met die van volwassenen die CellCept gebruikten en waren ze lager dan die in andere onderzoeken waarin kinderen geen CellCept kregen.\nIn het onderzoek na harttransplantatie was bij ongeveer 38% van zowel de patiënten die CellCept gebruikten als van degenen die azathioprine gebruikten, na zes maanden afstoting opgetreden.\nNa levertransplantatie was bij 38% van de patiënten die CellCept gebruikten de nieuwe lever na zes maanden afgestoten, tegenover 48% van degenen die azathioprine gebruikten, maar het percentage patiënten bij wie de nieuwe lever na een jaar was afgestoten, was met ongeveer 4% in beide groepen vergelijkbaar.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van CellCept in?\nHet ernstigste risico verbonden aan CellCept, is de mogelijke ontwikkeling van kanker, met name lymfoom en huidkanker.\nDe meest voorkomende bijwerkingen van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn sepsis (bloedvergiftiging), gastro-intestinale candidiasis (een schimmelinfectie in maag of darmen), urineweginfectie (infectie van de structuren die urine afvoeren), herpes simplex (een virusinfectie die koortsuitslag veroorzaakt), herpes zoster (een virusinfectie die waterpokken en gordelroos veroorzaakt), leukopenie (vermindering van het aantal witte bloedcellen), trombocytopenie (vermindering van het aantal bloedplaatjes), anemie (vermindering van het aantal rode bloedcellen), braken, buikpijn, diarree en misselijkheid.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van CellCept.\nCellCept mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor mycofenolaatmofetil of mycofenolzuur.\nCellcept mag niet worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven.\nBehandeling met CellCept wordt afgeraden bij zwangere vrouwen en mag bij vrouwen alleen worden gestart na een negatieve zwangerschapstest en indien voor, tijdens en gedurende zes weken na de behandeling met CellCept effectieve anticonceptie wordt toegepast.\n2/3 Waarom is CellCept goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden groter zijn dan de risico's ervan voor de preventieve behandeling van acute transplantaatafstoting bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie hebben ondergaan.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van CellCept.\nOverige informatie over CellCept:\nDe Europese Commissie heeft op 14 februari 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van CellCept verleend aan de firma Roche Registration Limited.\nDe handelsvergunning werd verlengd op 14 februari 2001 en op 14 februari 2006.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor CellCept.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (Concentratie)\nVerpakkings- grootte\nEU/1/96/005/001\nCellCept\n250 mg\nCapsule, hard\nOraal gebruik\nBlister (PVC/Alu)\n100 capsules\nEU/1/96/005/003\nCellCept\n250 mg\nCapsule, hard\nOraal gebruik\nBlister (PVC/Alu)\n300 capsules\nEU/1/96/005/005\nCellCept\n500 mg\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n4 flacons\nEU/1/96/005/006 EU/1/96/005/002 EU/1/96/005/004\nCellCept CellCept CellCept\n1 g/5 ml 500 mg 500 mg\nPoeder voor orale suspensie Tablet Tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nFles (HDPE) Blister (PVC/Alu) Blister (PVC/Alu)\n110 g\n1 fles 50 tabletten 150 tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 250 mg capsules.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere capsule bevat 250 mg mycofenolaat mofetil.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nCapsules, hard.\nCellCept capsules: langwerpige, blauw/bruine capsule met zwart opschrift \"CellCept 250\" op de kap van de capsule en het Roche-logo op het centrale deel van de capsule.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCellCept wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling dient aangevangen en voortgezet te worden door een terzake gekwalificeerde specialist in transplantaties.\nToepassing bij niertransplantaties:\nVolwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie.\nDe aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is twee maal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): de aanbevolen dosis mycofenolaat mofetil is 600 mg/m² tweemaal daags oraal toegediend (tot een maximum van 2 g per dag).\nCellCept capsules dienen uitsluitend te worden voorgeschreven bij patiënten met een lichaamsoppervlak van ten minste 1,25 m².\nBij patiënten met een lichaamsoppervlak van 1,25 tot 1,5 m² kunnen CellCept capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 750 mg (dagelijkse dosis 1,5 g).\nBij patiënten met een lichaamsoppervlak van meer dan 1,5 m² kunnen CellCept capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).\nOmdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen.\nKinderen (< 2 jaar): er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de effectiviteit bij kinderen jonger dan 2 jaar.\nDie zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.\nToepassing bij harttransplantaties:\nVolwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie.\nDe aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g).\n2 Kinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen.\nToediening bij levertransplantaties:\nVolwassenen:\nCellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal CellCept te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen.\nDe aanbevolen dosis bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 gram (dagelijkse dosis 3 g).\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen\nToepassing bij bejaarden (⥠65 jaar): de aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij niertransplantatiepatiënten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor bejaarden.\nToepassing bij gestoorde nierfunctie: bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠min-1⢠1.73 m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden.\nDeze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd.\nAanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie.\nToepassing bij ernstige gestoorde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.\nBehandeling tijdens afstotingsepisoden:\nMPA (mycofenolzuur) is de actieve metaboliet van mycofenolaat mofetil.\nAfstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist.\nEr is geen grond voor dosisaanpassing van CellCept na afstoting van het harttransplantaat.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat.\n4.3 Contra-indicaties\nAllergische reacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8).\nDaarom wordt CellCept afgeraden voor patiënten met een overgevoeligheid voor mycofenolaat mofetil of mycofenolzuur.\nCellCept is gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).\nVoor informatie over het gebruik tijdens de zwangerschap en anticonceptiemaatregelen zie rubriek 4.6.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8).\nHet risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.\nBeperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.\n3 Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden.\nBij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8).\nTot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus, geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoencefalopathie (PML).\nDeze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden.\nArtsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen.\nPatiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren.\nBij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar.\nIndien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103 / μ l), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen.\nPatiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).\nInfluenzavaccinatie kan van waarde zijn.\nVoorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie.\nOmdat CellCept in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel.\nCellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer.\nOp theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine- guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller- syndroom.\nHet wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht.\nMet het oog op de significante reductie van de AUC van MPA door colestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van CellCept en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nDe baten/risico-verhouding van mycofenolaat mofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteractiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.\nAciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaat mofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasma- concentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk.\nDe veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd.\nOmdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat\n4 betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden.\nAntacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaat mofetil was verminderd bij gelijktijdige toediening van antacida\nColestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaat mofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).\nEr dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nGeneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nCiclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaat mofetil.\nAls de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%.\nGanciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaat mofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir.\nEen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist.\nBij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd.\nOrale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2).\nRifampicine: bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%.\nHet wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt.\nSirolimus: bij niertransplantatiepatiënten resulteerde gelijktijdig gebruik van CellCept en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiënten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses CellCept gebruikten (zie tevens rubriek 4.4).\nSevelameer: na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting).\nDesondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer.\nTrimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen.\nNorfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol.\nEchter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept.\n5 Tacrolimus: bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus.\nBij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan patiënten die tacrolimus kregen.\nBij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4).\nAndere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaat mofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd.\nAndere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd.\nLevend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend.\nDe antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAanbevolen wordt om niet met de behandeling met CellCept te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken.\nEffectieve contraceptie dient te worden gebruikt vóór, tijdens en gedurende zes weken na de beëindiging van de behandeling met CellCept (zie rubriek 4.5).\nPatiënten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap.\nHet gebruik van CellCept tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; CellCept dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is.\nCellCept dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nEr zijn beperkte gegevens over het gebruik van CellCept bij zwangere vrouwen.\nEchter, congenitale misvormingen, waaronder oorafwijkingen, d.w.z. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor, zijn gemeld bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.\nEr zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiënten blootgesteld aan CellCept.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nOnderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaat mofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden.\nHet is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden.\nVanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaat mofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie 4.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nHet farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is.\n4.8 Bijwerkingen\nDe volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies:\nDe voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4).\nMaligniteiten:\nBij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4).\nIn vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6%\n6 van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom.\nNon- melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten.\nVergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten.\nLevertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd.\nOpportunistische infecties:\nAlle transplantatiepatiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting.\n(zie rubriek 4.4).\nIn vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex.\nHet aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%.\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):\nIn een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags werd toegediend.\nIn vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie.\nBejaarde patiënten (⥠65 jaar):\nIn het algemeen kunnen bejaarde patiënten (⥠65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie.\nIn vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiënten die CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem.\nAndere bijwerkingen:\nBijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ⥠1/10 en bij ⥠1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.\nBijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden\nBinnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nZeer vaak\nSepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster\n7\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nVaak\nPneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nZeer vaak Vaak\n- Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\nLeukopenie, thrombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose - Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperuricemie, jicht, anorexie\nPsychische stoornissen\nZeer vaak Vaak\n- Agitatie, verwarring, depressie, angst, abnormaal denken, slapeloosheid\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, myasthenisch syndroom, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie\nHartaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Tachycardie\nBloedvataandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\n- Pleurale effusie, dyspnoe, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, oprispingen\nLever- en galaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nZeer vaak\n-\nVaak\nHuid hypertrofie, rash, acne, alopecia\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\n- Artralgie - Nierinsufficiëntie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nZeer vaak Vaak\n- Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie\nOnderzoeken\nZeer vaak\n-\n8\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nVaak\nVerhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname\nN.B.\n501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept), 289 patiënten (dagelijks 3 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV / 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier-, hart- en levertransplantaat.\nDe volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen:\nDe aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies.\nBijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend.\nGastro-intestinaal: colitis inclusief cytomegalovirus colitis (⥠1/100 tot < 1/10), pancreatitis (⥠1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie.\nAandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie.\nEr zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld.\nAgranulocytose (⥠1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).\nEr zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop.\nAllergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld.\nCongenitale misvormingen: zie voor details rubriek 4.6.\n4.9 Overdosering\nOverdosering met mycofenolaat mofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik.\nBij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld.\nIn de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel.\nHet is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4).\nIndien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4).\nHet valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden.\nGalzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2).\n9 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code:\nL04AA06\nMycofenolaat mofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA.\nMPA is een krachtige, selectieve, niet- competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de \"de novo\"-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA.\nOmdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van \"de novo\"-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de\" salvageâ -routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa orale toediening is mycofenolaat mofetil onderhevig aan een snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA.\nZoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van CellCept gecorreleerd aan de MPA-concentratie.\nDe gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaat mofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot IV-mycofenolaat mofetil.\nVoedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaat mofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiënten.\nDe Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel.\nMycofenolaat mofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma.\nBij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine.\nDoor de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen.\nHet gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat.\nMPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is.\nEen te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine.\nBij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaat mofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden:\n93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces.\nHet merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG.\nMPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse.\nBij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd.\nIn de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUCâ s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie).\nGestoorde nierwerking:\nBij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠minâ 1⢠1.73 m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis.\nEchter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren.\nMeervoudige dosering van mycofenolaat mofetil bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis.\n10 Vertraagde niertransplantaatfunctie:\nBij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie.\nDe gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie.\nEr kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie.\nDosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn.\nGestoorde leverwerking:\nBij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte.\nEffecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte.\nLeverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen.\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):\nFarmacokinetische parameters werden geëvalueerd bij 49 pediatrische niertransplantatiepatiënten aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend.\nDe met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantatiepatiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags in de vroege en late post- transplantatieperiode werd toegediend.\nDe AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode.\nBejaarde patiënten (⥠65 jaar):\nBij bejaarde patiënten is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geëvalueerd.\nOrale contraceptiva:\nDe farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5).\nIn een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-contraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond.\nDe serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeksmodellen was mycofenolaat mofetil niet tumorverwekkend.\nDe hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag en in 1,3 - 2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag.\nTwee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken.\nDeze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen.\nAndere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien.\nMycofenolaat mofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg⢠kg-1⢠dag-1.\nDe systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatie- patiënten en met 1,3 - 2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nIn een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg⢠kg-1⢠dag-1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.\n11 De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nEr was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.\nIn onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.\nDe systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nZie ook rubriek 4.6.\nDe hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap.\nDeze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten.\nGastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.\nGastro- intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling).\nHet niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaat mofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie. (zie rubriek 4.8)\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nCellCept capsules: gepregelatineerd maïszetmeel croscarmellosenatrium polyvidon (K-90) magnesiumstearaat.\nCapsulehuls: gelatine indigokarmijn (E132) geel ijzeroxide (E172) rood ijzeroxide (E172) titaniumdioxide (E171) zwart ijzeroxide (E172) kaliumhydroxide schellak.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n12 6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30 ° C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nCellCept 250 mg capsules:\n1 doosje bevat 100 capsules (in doordrukstrips van 10) 1 doosje bevat 300 capsules (in doordrukstrips van 10)\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nVanwege aangetoonde teratogene invloed van mycofenolaat mofetil op ratten en konijnen dienen CellCept capsules niet te worden verkruimeld en niet te worden geopend.\nVermijd inademing of direct contact van de huid of slijmvliezen met het poeder in de CellCept capsules.\nAls zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met gewoon schoon water.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/001 CellCept (100 capsules) EU/1/96/005/003 CellCept (300 capsules)\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n14 februari 1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n14 februari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n13 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere injectieflacon bevat het equivalent van 500 mg mycofenolaat mofetil (in de vorm van hydrochloridezout).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\nVóór toediening aan de patiënt moet CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie worden gereconstitueerd en verder verdund met 5% glucose voor intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6.).\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier- of levertransplantatie ondergaan.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling met CellCept dient aangevangen en voortgezet te worden door een ter zake gekwalificeerde specialist in transplantaties.\nCAVE:\nCELLCEPT I.V.\nOPLOSSING MAG NOOIT TOEGEDIEND WORDEN DOOR MIDDEL VAN EEN SNELLE OF BOLUS INTRAVENEUZE INJECTIE.\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is een alternatieve doseringsvorm voor de orale vormen van CellCept (capsules, tabletten en poeder voor orale suspensie) die tot maximaal 14 dagen mag worden toegediend.\nDe eerste dosis CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie dient te worden gegeven binnen 24 uur na transplantatie.\nNa reconstitutie tot een concentratie van 6 mg/ml, moet CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie toegediend worden door middel van langzame intraveneuze infusie over een periode van 2 uur via een perifere of een centrale vene (zie rubriek 6.6).\nToepassing bij niertransplantaties: de aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is twee maal daags 1 g (2 g dagelijkse dosis).\nToepassing bij levertransplantatie: de aanbevolen dosis van CellCept voor infusie bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1 g (2 g dagelijkse dosis).\nCellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden voortgezet; daarna dient met CellCept oraal te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen.\nDe aanbevolen orale dosis CellCept is bij levertransplantatiepatiënten tweemaal daags 1,5 g (3 g dagelijkse dosis).\n14 Toepassing bij kinderen: veiligheid en werkzaamheid bij kinderen van CellCept voor infusie zijn niet vastgesteld.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens over CellCept voor infusie beschikbaar over het gebruik bij niertransplantaties bij kinderen.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij kinderen na een levertransplantatie.\nToepassing bij bejaarden (⥠65 jaar): de aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij nier- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor bejaarden.\nToepassing bij gestoorde nierfunctie: bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠minâ 1⢠1.73 m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan 1 g, tweemaal daags, te worden vermeden.\nDeze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd.\nAanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie.\nToepassing bij ernstige gestoorde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.\nBehandeling tijdens afstotingsepisoden:\nMPA (mycofenolzuur) is de actieve metaboliet van mycofenolaat mofetil.\nAfstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat.\n4.3 Contra-indicaties\nAllergische reacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8).\nDaarom wordt CellCept afgeraden voor patiënten met een overgevoeligheid voor mycofenolaat mofetil of mycofenolzuur.\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is gecontraïndiceerd bij patiënten, die allergisch reageren op polysorbaat 80.\nCellCept is gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).\nVoor informatie over het gebruik tijdens de zwangerschap en anticonceptiemaatregelen zie rubriek 4.6.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8).\nHet risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.\nBeperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.\nPatiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden.\nBij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8).\nTot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoëncefalopathie (PML).\nDeze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden.\nArtsen moeten hierop\n15 bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen\nPatiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren.\nBij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar.\nIndien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103 / μ l), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen.\nPatiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).\nInfluenzavaccinatie kan van waarde zijn.\nVoorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie.\nOmdat CellCept in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel.\nCellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer.\nOp theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller-syndroom.\nHet wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht.\nMet het oog op de significante reductie van de AUC van MPA door colestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van CellCept en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nDe baten/risico-verhouding van mycofenolaat mofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteractiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.\nAciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaat mofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasma- concentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk.\nDe veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd.\nOmdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden.\nAntacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaat mofetil was verminderd bij gelijktijdige toediening van antacida\nColestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaat mofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).\nEr dient\n16 voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nGeneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nCiclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaat mofetil.\nAls de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%.\nGanciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaat mofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir.\nEen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist.\nBij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd.\nOrale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2).\nRifampicine: bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%.\nHet wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt.\nSirolimus: bij niertransplantatiepatiënten resulteerde gelijktijdig gebruik van CellCept en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiënten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses CellCept gebruikten (zie tevens rubriek 4.4).\nSevelameer: na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting).\nDesondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer.\nTrimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen.\nNorfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol.\nEchter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept.\nTacrolimus: bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus.\nBij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan patiënten die tacrolimus kregen.\nBij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4).\n17 Andere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaat mofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd.\nAndere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd.\nLevend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend.\nDe antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAanbevolen wordt om niet met de behandeling met CellCept te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken.\nEffectieve contraceptie dient te worden gebruikt vóór, tijdens en gedurende zes weken na de beëindiging van de behandeling met CellCept (zie rubriek 4.5).\nPatiënten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap.\nHet gebruik van CellCept tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; CellCept dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is.\nCellCept dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nEr zijn beperkte gegevens over het gebruik van CellCept bij zwangere vrouwen.\nEchter, congenitale misvormingen, waaronder oorafwijkingen, d.w.z. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor, zijn gemeld bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.\nEr zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiënten blootgesteld aan CellCept.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nOnderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaat mofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden.\nHet is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden.\nVanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaat mofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie 4.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nHet farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is.\n4.8 Bijwerkingen\nDe volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies:\nDe voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4).\nHet is gebleken dat het bijwerkingenprofiel van CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie hetzelfde is als is waargenomen na de orale toediening.\nMaligniteiten:\nBij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4).\nIn vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom.\nNon-melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten.\nVergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten.\nLevertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd.\n18 Opportunistische infecties:\nAlle transplantatie patiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting.\n(zie rubriek 4.4).\nIn vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex.\nHet aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%.\nBejaarde patiënten (⥠65 jaar):\nIn het algemeen kunnen bejaarde patiënten (⥠65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie.\nIn vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiënten die CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem.\nAndere bijwerkingen:\nDe volgende gegevens hebben betrekking op de ervaring ten aanzien van de veiligheid, opgedaan met oraal CellCept bij niertransplantatiepatiënten.\nDe gegevens met betrekking tot levertransplantatie- patiënten zijn gebaseerd op i.v. toediening van CellCept tot 14 dagen gevolgd door orale toediening.\nBijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ⥠1/10 en bij ⥠1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens) en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.\nBijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier- en leverstudies in combinatie met ciclosporine and corticosteroïden\nBinnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nZeer vaak Vaak\nSepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster Pneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nZeer vaak Vaak\n- Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\nLeukopenie, thrombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose - Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, anorexie\nPsychische stoornissen\nZeer vaak\n-\n19\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nVaak\nDepressie, abnormaal denken, slapeloosheid\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, hoofdpijn, paresthesie\nHartaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Tachycardie\nBloedvataandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Hypotensie, hypertensie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\n- Pleurale effusie, dyspnoe, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie\nLever- en galaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Hepatitis\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nZeer vaak\n-\nVaak\nRash, acne, alopecia\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\n- Artralgie - Nierinsufficiëntie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nZeer vaak Vaak\n- Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie\nOnderzoeken\nZeer vaak Vaak\n- Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname\nN.B.\n501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV / 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier- en levertransplantaat.\nBijwerkingen, toe te schrijven aan de perifere veneuze infusie, waren flebitis en trombose; beide werden waargenomen bij 4% van de patiënten, die CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie kregen.\nDe volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen:\nDe bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, zijn vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier- en levertransplantatiestudies.\nBijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend.\nGastro-intestinaal: colitis inclusief cytomegalovirus colitis (⥠1/100 tot < 1/10), pancreatitis (⥠1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie\nAandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie.\nEr zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale\n20 Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld.\nAgranulocytose (⥠1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).\nEr zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop.\nAllergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld.\nCongenitale misvormingen: zie voor details rubriek 4.6.\n4.9 Overdosering\nOverdosering met mycofenolaat mofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik.\nBij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld.\nIn de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel.\nHet is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4).\nIndien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4).\nHet valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden.\nGalzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2).\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code:\nL04AA06\nMycofenolaat mofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA.\nMPA is een krachtige, selectieve, niet-competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de \"de novo\"-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA.\nOmdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van \"de novo\"-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de\" salvageâ -routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa intraveneuze toediening wordt mycofenolaat mofetil snel en volledig gemetaboliseerd tot de werkzame metaboliet MPA.\nBij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine.\nDe moederstof, mycofenolaat mofetil is systemisch meetbaar gedurende de intraveneuze infusie; na orale toediening is het echter beneden de kwantificeerbare grens (0,4 μ g/ml).\nDoor de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen.\nHet gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat.\nMPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is.\n21 Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine.\nBij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaat mofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden:\n93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces.\nHet merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG.\nMPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse.\nBij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd.\nIn de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUCâ s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie).\nDe AUC-waarden van MPA, die worden verkregen na de intraveneuze toediening van 1 g tweemaal daags CellCept 500 mg aan niertransplantatiepatiënten in de vroege fase na de transplantatie, zijn vergelijkbaar met die, welke werden waargenomen na de orale dosering van 1 g CellCept.\nBij levertransplantatiepatiënten resulteerde de toediening van 1 g intraveneus CellCept tweemaal daags, gevolg door 1,5 g CellCept oraal, in AUC-waarden van MPA die overeenkwamen met de waarden, gevonden bij niertransplantatiepatiënten die 1 g CellCept tweemaal daags kregen.\nGestoorde nierwerking:\nBij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠min-1⢠1.73 m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis.\nEchter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren.\nMeervoudige dosering van mycofenolaat mofetil bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis.\nVertraagde niertransplantaatfunctie:\nBij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie.\nDe gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie.\nEr kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie.\nDosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn.\nGestoorde leverwerking:\nBij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte.\nEffecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte.\nLeverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen.\nBejaarde patiënten (⥠65 jaar):\nBij bejaarde patiënten is het farmacokinetische gedrag niet formeel geëvalueerd.\nOrale contraceptiva:\nDe farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5).\nIn een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-contraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond.\nDe serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.\n22 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeksmodellen was mycofenolaat mofetil niet tumorverwekkend.\nDe hoogste dosis in de carcinogeniteistonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag.\nTwee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken.\nDeze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen.\nAndere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien.\nMycofenolaat mofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg⢠kg-1⢠dag-1.\nDe systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag.\nIn een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg⢠kg-1⢠dag-1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.\nDe systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag.\nEr was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.\nIn onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.\nDe systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag.\nZie ook rubriek 4.6.\nDe hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap.\nDeze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag.\nGastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.\nGastro-intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling).\nHet niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaat mofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie. (zie rubriek 4.8)\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie:\nPolysorbaat 80 citroenzuur zoutzuur natriumchloride.\n23 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie mag niet gemengd worden of via dezelfde catheter tezamen met andere intraveneuze geneesmiddelen of infusietoevoegingen worden toegediend.\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie:\n3 jaar.\nGereconstitueerde oplossing en oplossing voor infusie:\nIndien de oplossing voor infusie niet onmiddellijk voor de toediening wordt bereid, dient het begin van de toediening van de oplossing voor infusie te geschieden binnen 3 uur na de reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: bewaren beneden 30 ° C.\nGereconstitueerde oplossing en oplossing voor infusie: bewaren bij 15-30 ° C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n20 ml type I helder glazen injectieflacons met grijze butyl-rubber stop en aluminium sluiting, voorzien van een afneembare plastic dop.\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is beschikbaar in verpakkingen met 4 injectieflacons.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBereiding van de oplossing voor infusie (6 mg/ml)\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat geen antibacterieel conserveermiddel; daarom moeten reconstitutie en verdunning onder aseptische omstandigheden uitgevoerd worden.\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet in twee stappen bereid worden: de eerste stap is een reconstitutiestap door middel van 5% glucose voor intraveneuze infusie en de tweede stap is een verdunningsstap met 5% glucose voor intraveneuze infusie.\nEen uitgebreide beschrijving van de bereiding volgt hieronder.\nStap 1 a.\nVoor het bereiden van elke 1 g dosis worden twee injectieflacons CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie gebruikt.\nReconstitueer de inhoud van elke injectieflacon door 14 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie te injecteren.\nb.\nSchud de injectieflacon zachtjes om het geneesmiddel op te lossen hetgeen een enigszins gele oplossing oplevert.\nc.\nInspecteer de verkregen oplossing op partikels en verkleuring alvorens tot verdere verdunning over te gaan.\nGooi de injectieflacon weg als partikels of verkleuring wordt waargenomen.\n24 Stap 2 a.\nVerdun de inhoud van de twee gereconstitueerde injectieflacons (ongeveer 2 x 15 ml) verder in 140 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie.\nDe uiteindelijke concentratie van de oplossing is 6 mg/ml mycofenolaat mofetil.\nb.\nInspecteer de oplossing voor infusie op partikels of verkleuring.\nGooi de oplossing voor infusie weg als er partikels of verkleuring worden waargenomen.\nIndien de oplossing voor infusie niet onmiddellijk voor de toediening wordt bereid, dient het begin van de toediening van de oplossing voor infusie te geschieden binnen 3 uur na de reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel.\nBewaar de oplossing bij 15-30 ° C.\nVermijd direct contact van de bereide oplossingen van CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie met de huid of slijmvliezen, omdat een teratogene invloed van mycofenolaat mofetil op ratten en konijnen is aangetoond.\nAls zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met gewoon schoon water.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/005 CellCept (4 injectieflacons)\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n14 februari 1996 Datum van hernieuwing van de vergunning:\n14 februari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n25 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke fles bevat 35 g mycofenolaat mofetil in 110 g poeder voor suspensie voor oraal gebruik.\n5 ml van de gereconstitueerde suspensie bevat 1 g mycofenolaat mofetil.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor orale suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting, bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling dient aangevangen en voortgezet te worden door een ter zake gekwalificeerde specialist in transplantaties.\nToepassing bij niertransplantaties:\nVolwassenen: de toediening van CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie.\nDe aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is twee maal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): de aanbevolen dosis CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie is 600 mg/m² tweemaal daags toegediend (tot een maximum van 2 g/10 ml orale suspensie per dag).\nOmdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen.\nKinderen (< 2 jaar): er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de effectiviteit bij kinderen jonger dan 2 jaar.\nDie zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.\nToepassing bij harttransplantaties:\nVolwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie.\nDe aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g).\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen.\nToediening bij levertransplantaties:\n26 Volwassenen:\nCellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal CellCept te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen De aanbevolen dosis bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 gram (dagelijkse dosis 3 g).\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen.\nToepassing bij bejaarden (⥠65 jaar): de aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij niertransplantatiepatiënten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor bejaarden.\nToepassing bij gestoorde nierfunctie: bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠min-1⢠1.73 m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden.\nDeze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd.\nAanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie.\nToepassing bij ernstige gestoorde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.\nBehandeling tijdens afstotingsepisoden:\nMPA (mycofenolzuur) is de actieve metaboliet van mycofenolaat mofetil.\nAfstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist.\nEr is geen grond voor dosisaanpassing na afstoting van het harttransplantaat.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat.\nOpmerking Indien gewenst kan CellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik door middel van een maagslang via de neus met een minimum grootte van 8 French (een minimale inwendige diameter van 1,7 mm) toegediend worden.\n4.3 Contra-indicaties\nAllergische reacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8).\nDaarom wordt CellCept afgeraden voor patiënten met een overgevoeligheid voor mycofenolaat mofetil of mycofenolzuur.\nCellCept is gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).\nVoor informatie over het gebruik tijdens de zwangerschap en anticonceptiemaatregelen zie rubriek 4.6.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8).\nHet risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.\nBeperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.\n27 Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden.\nBij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieël, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8).\nTot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoëncefalopathie (PML).\nDeze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden.\nArtsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen\nPatiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren.\nBij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar.\nIndien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103 / μ l), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen.\nPatiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden.\n(zie rubriek 4.5).\nInfluenzavaccinatie kan van waarde zijn.\nVoorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie.\nOmdat CellCept in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel.\nCellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer.\nOp theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller-syndroom.\nHet wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht.\nMet het oog op de significante reductie van de AUC van MPA door colestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van CellCept en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie bevat aspartaam.\nDaarom moet voorzichtigheid betracht worden als CellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik wordt toegediend aan patiënten met fenylketonurie (zie rubriek 6.1).\nDe baten/risico-verhouding van mycofenolaat mofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5).\nDit geneesmiddel bevat sorbitol.\nPatiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen.\n28 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteractiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.\nAciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaat mofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasma- concentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk.\nDe veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd.\nOmdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden.\nAntacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaat mofetil was verminderd bij gelijktijdige toediening van antacida\nColestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaat mofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).\nEr dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nGeneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nCiclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaat mofetil.\nAls de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%.\nGanciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaat mofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir.\nEen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist.\nBij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd.\nOrale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2).\nRifampicine: bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%.\nHet wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt.\nSirolimus: bij niertransplantatiepatiënten resulteerde gelijktijdig gebruik van CellCept en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiënten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses CellCept gebruikten (zie tevens rubriek 4.4).\nSevelameer: na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting).\nDesondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te\n29 minimaliseren.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer.\nTrimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen.\nNorfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol.\nEchter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept.\nTacrolimus: bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus.\nBij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan patiënten die tacrolimus kregen.\nBij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4).\nAndere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaat mofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd.\nAndere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd.\nLevend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend.\nDe antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAanbevolen wordt om niet met de behandeling met CellCept te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken.\nEffectieve contraceptie dient te worden gebruikt vóór, tijdens en gedurende zes weken na de beëindiging van de behandeling met CellCept (zie rubriek 4.5).\nPatiënten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap.\nHet gebruik van CellCept tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; CellCept dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is.\nCellCept dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van CellCept bij zwangere vrouwen.\nEchter, congenitale misvormingen, waaronder oorafwijkingen, d.w.z. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor, zijn gemeld bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.\nEr zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiënten blootgesteld aan CellCept.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nOnderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaat mofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden.\nHet is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden.\nVanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaat mofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie 4.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nHet farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is.\n30 4.8 Bijwerkingen\nDe volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies:\nDe voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4).\nMaligniteiten:\nBij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4).\nIn vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom.\nNon-melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten.\nVergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten.\nLevertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd.\nOpportunistische infecties:\nAlle transplantatiepatiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting.\n(zie rubriek 4.4).\nIn vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex.\nHet aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%.\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):\nIn een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags werd toegediend.\nIn vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie.\nBejaarde patiënten (⥠65 jaar):\nIn het algemeen kunnen bejaarde patiënten (⥠65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie.\nIn vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiëntendie CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem.\nAndere bijwerkingen:\nBijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ⥠1/10 en bij ⥠1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.\n31 Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine and corticosteroïden\nBinnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nZeer vaak Vaak\nSepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster Pneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nZeer vaak Vaak\n- Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\nLeukopenie, thrombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose - Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperuricemie, jicht, anorexie\nPsychische stoornissen\nZeer vaak Vaak\n- Agitatie, verwarring, depressie, angst, abnormaal denken, slapeloosheid\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, myasthenisch syndroom, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie\nHartaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Tachycardie\nBloedvataandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\n- Pleurale effusie, dyspnoe, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, oprispingen\nLever- en galaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie\nHuid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en\nZeer vaak Vaak Zeer vaak\n- Huid hypertrofie, rash, acne, alopecia -\n32\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nbindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen\nVaak Zeer vaak Vaak\nArtralgie - Nierinsufficiëntie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nZeer vaak Vaak\n- Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie\nOnderzoeken\nZeer vaak Vaak\n- Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname\nN.B.\n501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept), 289 patiënten (dagelijks 3 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV / 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier-, hart- en levertransplantaat.\nDe volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen:\nDe aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies.\nBijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend.\nGastro-intestinaal: colitis inclusief cytomegalovirus colitis (⥠1/100 tot < 1/10), pancreatitis (⥠1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie.\nAandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie.\nEr zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld.\nAgranulocytose (⥠1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).\nEr zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop.\nAllergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld.\nCongenitale misvormingen: zie voor details rubriek 4.6.\n4.9 Overdosering\nOverdosering met mycofenolaat mofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik.\nBij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld.\nIn de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel.\nHet is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4).\nIndien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4).\nHet valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden.\nGalzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2).\n33 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code:\nL04AA06\nMycofenolaat mofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA.\nMPA is een krachtige, selectieve, niet-competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de \"de novo\"-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA.\nOmdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van \"de novo\"-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de\" salvageâ -routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa orale toediening is mycofenolaat mofetil onderhevig aan een snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA.\nZoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van CellCept gecorreleerd aan de MPA-concentratie.\nDe gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaat mofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot IV-mycofenolaat mofetil.\nVoedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaat mofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiënten.\nDe Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel.\nMycofenolaat mofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma.\nBij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine.\nDoor de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen.\nHet gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat.\nMPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is.\nEen te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine.\nBij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaat mofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden:\n93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces.\nHet merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG.\nMPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse.\nBij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd.\nIn de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUCâ s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie).\nGestoorde nierfunctie:\nBij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠minâ 1⢠1.73 m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis.\nEchter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren.\nMeervoudige dosering van mycofenolaat mofetil\n34 bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis.\nVertraagde niertransplantaatfunctie:\nBij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie.\nDe gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie.\nEr kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie.\nDosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn.\nGestoorde leverfunctie:\nBij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte.\nEffecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte.\nLeverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen.\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):\nFarmacokinetische parameters werden geëvalueerd bij 49 pediatrische niertransplantatiepatiënten aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend.\nDe met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantiepatiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags in de vroege en late post- transplantatieperiode werd toegediend.\nDe AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode.\nBejaarde patiënten (⥠65 jaar):\nBij bejaarde patiënten is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geëvalueerd.\nOrale contraceptiva:\nDe farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5).\nIn een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-contraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond.\nDe serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeksmodellen was mycofenolaat mofetil niet tumorverwekkend.\nDe hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag en in 1,3 - 2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag.\nTwee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken.\nDeze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen.\nAndere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien.\nMycofenolaat mofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg⢠kg-1⢠dag-1.\nDe systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatie- patiënten en met 1,3 - 2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nIn een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij\n35 ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg⢠kg-1⢠dag-1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.\nDe systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nEr was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.\nIn onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.\nDe systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nZie ook rubriek 4.6.\nDe hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap.\nDeze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten.\nGastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.\nGastro- intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling).\nHet niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaat mofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie. (zie rubriek 4.8)\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie: sorbitol colloïdaal siliciumdioxide natriumcitraat sojaboonlecithine gemengd fruitsmaakstof xanthaangom aspartaam * (E951) methyl-p-hydroxybenzoaat (E218) watervrij citroenzuur.\n* bevat fenylanaline equivalent aan 2,78 mg per 5 ml suspensie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n36 6.3 Houdbaarheid\nDe poeder voor orale suspensie is gedurende twee jaar houdbaar.\nDe houdbaarheid van de gereconstitueerde suspensie is twee maanden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nPoeder voor orale suspensie en gereconstitueerde suspensie: bewaren beneden 30 ° C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nElke fles bevat 110 g poeder voor suspensie voor oraal gebruik.\nNa reconstitutie is het volume van de suspensie 175 ml wat een bruikbaar volume van 160-165 ml oplevert.\nEen flessentussenstuk en 2 dispensers voor orale toediening worden eveneens geleverd.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVermijd inademing en direct contact met de huid of slijmvliezen van het droge poeder als ook direct contact van de gereconstitueerde suspensie met de huid, omdat een teratogene invloed van mycofenolaat mofetil op ratten en konijnen is aangetoond.\nAls zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met gewoon schoon water.\nHet wordt aanbevolen dat CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie door de apotheker wordt gereconstitueerd voordat het wordt afgeleverd aan de patiënt.\nBereiding van de suspensie\n1.\nTik meerdere keren op de gesloten fles om het poeder los te maken.\n2.\nMeet 94 ml gezuiverd water af in een cilinderglas met maatverdeling.\n3.\nVoeg ongeveer de helft van de totale hoeveelheid gezuiverd water toe aan de fles en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut.\n4.\nVoeg de rest van het water toe en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut.\n5.\nVerwijder de kindveilige sluiting en druk het flessentussenstuk in de hals van de fles.\n6.\nBevestig de kindveilige sluiting stevig op de fles.\nDit zorgt ervoor dat het flessentussenstuk op de juiste wijze in de fles zit en dat deze kindveilig is.\n7.\nSchrijf de vervaldatum van de gereconstitueerde suspensie op het etiket van de fles.\n(De gereconstitueerde suspensie is twee maanden houdbaar.)\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/006 (1 fles met 110 g)\n37 9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n14 februari 1996 Datum van hernieuwing van de vergunning:\n14 februari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n38 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 500 mg tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere tablet bevat 500 mg mycofenolaat mofetil.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten.\nCellCept-tabletten: lavendelblauwe tablet met de indruk \"CellCept 500\" aan de ene en het â Bedrijfslogoâ aan de andere kant.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCellCept wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling dient aangevangen en voortgezet te worden door een terzake gekwalificeerde specialist in transplantaties.\nToepassing bij niertransplantaties:\nVolwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie.\nDe aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is twee maal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): de aanbevolen dosis mycofenolaat mofetil is 600 mg/m² tweemaal daags oraal toegediend (tot een maximum van 2 g per dag).\nCellCept tabletten dienen uitsluitend te worden voorgeschreven bij patiënten met een lichaamsoppervlak groter dan 1,5 m2 in een dosis van tweemaal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).\nOmdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen.\nKinderen (< 2 jaar): er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de effectiviteit bij kinderen jonger dan 2 jaar.\nDie zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.\nToepassing bij harttransplantaties:\nVolwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie.\nDe aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g).\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen.\n39 Toediening bij levertransplantaties:\nVolwassenen:\nCellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal CellCept te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen.\nDe aanbevolen dosis bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 gram (dagelijkse dosis 3 g).\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen.\nToepassing bij bejaarden (⥠65 jaar): de aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij niertransplantatiepatiënten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor bejaarden.\nToepassing bij gestoorde nierfunctie: bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠minâ 1⢠1.73 m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden.\nDeze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd.\nAanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie.\nToepassing bij ernstige gestoorde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.\nBehandeling tijdens afstotingsepisoden:\nMPA (mycofenolzuur) is de actieve metaboliet van mycofenolaat mofetil.\nAfstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist.\nEr is geen grond voor dosisaanpassing van CellCept na afstoting van het harttransplantaat.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat.\n4.3 Contra-indicaties\nAllergische reacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8).\nDaarom wordt CellCept afgeraden voor patiënten met een overgevoeligheid voor mycofenolaat mofetil of mycofenolzuur.\nCellCept is gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).\nVoor informatie over het gebruik tijdens de zwangerschap en anticonceptiemaatregelen zie rubriek 4.6.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8).\nHet risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.\nBeperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.\nPatiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden.\n40 Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8).\nTot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoencefalopathie (PML).\nDeze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden.\nArtsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen\nPatiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren.\nBij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar.\nIndien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103 / μ l), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen.\nPatiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).\nInfluenzavaccinatie kan van waarde zijn.\nVoorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie.\nOmdat CellCept in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel.\nCellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer.\nOp theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller-syndroom.\nHet wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht.\nMet het oog op de significante reductie van de AUC van MPA door colestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van CellCept en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nDe baten/risico-verhouding van mycofenolaat mofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteractiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.\nAciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaat mofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasma- concentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk.\nDe veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd.\nOmdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden.\n41 Antacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaat mofetil was verminderd bij gelijktijdige toediening van antacida\nColestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaat mofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).\nEr dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nGeneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nCiclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaat mofetil.\nAls de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%.\nGanciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaat mofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir.\nEen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist.\nBij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd.\nOrale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2).\nRifampicine: bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%.\nHet wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt.\nSirolimus: bij niertransplantatiepatiënten resulteerde gelijktijdig gebruik van CellCept en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiënten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses CellCept gebruikten (zie tevens rubriek 4.4).\nSevelameer: na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting).\nDesondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer.\nTrimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen.\nNorfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol.\nEchter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept.\nTacrolimus: bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant\n42 beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus.\nBij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan patiënten die tacrolimus kregen.\nBij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4).\nAndere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaat mofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd.\nAndere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd.\nLevend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend.\nDe antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAanbevolen wordt om niet met de behandeling met CellCept te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken.\nEffectieve contraceptie dient te worden gebruikt vóór, tijdens en gedurende zes weken na de beëindiging van de behandeling met CellCept (zie rubriek 4.5).\nPatiënten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap.\nHet gebruik van CellCept tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; CellCept dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is.\nCellCept dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nEr zijn beperkte gegevens over het gebruik van CellCept bij zwangere vrouwen.\nEchter, congenitale misvormingen, waaronder oorafwijkingen, d.w.z. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor, zijn gemeld bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.\nEr zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiënten blootgesteld aan CellCept.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nOnderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaat mofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden.\nHet is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden.\nVanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaat mofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie 4.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nHet farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is.\n4.8 Bijwerkingen\nDe volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies:\nDe voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4).\nMaligniteiten:\nBij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4).\nIn vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom.\nNon-melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten.\nVergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten\n43 de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten.\nLevertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd.\nOpportunistische infecties:\nAlle transplantatiepatiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting.\n(zie rubriek 4.4).\nIn vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex.\nHet aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%.\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):\nIn een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags werd toegediend.\nIn vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie.\nBejaarde patiënten (⥠65 jaar):\nIn het algemeen kunnen bejaarde patiënten (⥠65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie.\nIn vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiënten die CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem.\nAndere bijwerkingen:\nBijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ⥠1/10 en bij ⥠1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.\nBijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine and corticosteroïden\nBinnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nZeer vaak Vaak\nSepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster Pneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis\nNeoplasmata, benigne, maligne\nZeer vaak\n-\n44\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nen niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nVaak\nHuidkanker, benigne neoplasmata van de huid\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\nLeukopenie, thrombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose - Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperuricemie, jicht, anorexie\nPsychische stoornissen\nZeer vaak Vaak\n- Agitatie, verwarring, depressie, angst, abnormaal denken, slapeloosheid\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, myasthenisch syndroom, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie\nHartaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Tachycardie\nBloedvataandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\n- Pleurale effusie, dyspnoe, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, oprispingen\nLever- en galaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie\nHuid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\n- Huid hypertrofie, rash, acne, alopecia - Artralgie - Nierinsufficiëntie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nZeer vaak Vaak\n- Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie\nOnderzoeken\nZeer vaak Vaak\n- Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname\nN.B.\n501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept), 289 patiënten (dagelijks 3 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV / 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier-, hart- en levertransplantaat.\n45 De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen:\nDe aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies.\nBijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend.\nGastro-intestinaal: colitis inclusief cytomegalovirus colitis (⥠1/100 tot < 1/10), pancreatitis (⥠1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie.\nAandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie.\nEr zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld.\nAgranulocytose (⥠1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).\nEr zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop.\nAllergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld.\nCongenitale misvormingen: zie voor details rubriek 4.6.\n4.9 Overdosering\nOverdosering met mycofenolaat mofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik.\nBij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld.\nIn de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel.\nHet is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4).\nIndien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4).\nHet valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden.\nGalzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2).\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code:\nL04AA06\nMycofenolaat mofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA.\nMPA is een krachtige, selectieve, niet- competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de \"de novo\"-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA.\nOmdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van \"de novo\"-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de\" salvageâ -routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen.\n46 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa orale toediening is mycofenolaat mofetil onderhevig aan een snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA.\nZoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van CellCept gecorreleerd aan de MPA-concentratie.\nDe gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaat mofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot IV-mycofenolaat mofetil.\nVoedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaat mofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiënten.\nDe Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel.\nMycofenolaat mofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma.\nBij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine.\nDoor de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen.\nHet gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat.\nMPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is.\nEen te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine.\nBij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaat mofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden:\n93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces.\nHet merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG.\nMPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse.\nBij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd.\nIn de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUCâ s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie).\nGestoorde nierwerking:\nBij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠minâ 1⢠1.73 m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis.\nEchter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren.\nMeervoudige dosering van mycofenolaat mofetil bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis.\nVertraagde niertransplantaatfunctie:\nBij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie.\nDe gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie.\nEr kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie.\nDosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn.\nGestoorde leverwerking:\nBij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte.\nEffecten van een leveraandoening op dit proces\n47 hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte.\nLeverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen.\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):\nFarmacokinetische parameters werden geëvalueerd bij 49 pediatrische niertransplantatiepatiënten aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend.\nDe met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantiepatiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags in de vroege en late post- transplantatieperiode werd toegediend.\nDe AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode.\nBejaarde patiënten (⥠65 jaar):\nBij bejaarde patiënten is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geëvalueerd.\nOrale contraceptiva:\nDe farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5).\nIn een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-contraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond.\nDe serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeksmodellen was mycofenolaat mofetil niet tumorverwekkend.\nDe hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag en in 1,3 - 2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag.\nTwee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken.\nDeze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen.\nAndere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien.\nMycofenolaat mofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg⢠kg-1⢠dag-1.\nDe systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatie- patiënten en met 1,3 - 2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nIn een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg⢠kg-1⢠dag-1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.\nDe systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nEr was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.\nIn onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.\nDe systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer\n48 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nZie ook rubriek 4.6.\nDe hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap.\nDeze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten.\nGastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.\nGastro-intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling).\nHet niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaat mofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.8).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nCellCept tabletten: microkristallijne cellulose polyvidon (K-90) croscarmellosenatrium magnesiumstearaat.\nTablet coating: hydroxypropylmethylcellulose hydroxypropylcellulose titaniumdioxide (E171) polyethyleenglycol 400 indigokarmijnaluminiumpigment (E132) rood ijzeroxide (E172).\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30 ºC.\nDe blister in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nCellCept 500 mg tabletten:\n1 doosje bevat 50 tabletten (in doordrukstrips van 10) 1 doosje bevat 150 tabletten (in doordrukstrips van 10)\n49 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nVanwege aangetoonde teratogene invloed van mycofenolaat mofetil op ratten en konijnen dienen CellCept tabletten niet te worden verkruimeld.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/002 CellCept (50 tabletten) EU/1/96/005/004 CellCept (150 tabletten)\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n14 februari 1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n14 februari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n50 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n51 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\n- CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\n- CellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik:\nRoche Pharma AG, Emil-Barell-Str.\n1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\n- CellCept 250 mg capsules\n- CellCept 500 mg tabletten:\nRoche Pharma AG, Emil-Barell-Str.\n1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n52 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n53 A.\nETIKETTERING\n54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 250 mg capsules Mycofenolaat mofetil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nElke capsule bevat 250 mg mycofenolaat mofetil.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor orale toediening Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBehandel de CellCept-capsules voorzichtig Maak de capsules niet open en gebruik geen beschadigde capsules Vermijd contact van het poeder met de huid en adem het niet in\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht\n55 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nCellcept 250 mg\n56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 250 mg capsules Mycofenolaat mofetil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nElke capsule bevat 250 mg mycofenolaat mofetil.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n300 capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor orale toediening Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBehandel de CellCept-capsules voorzichtig Maak de capsules niet open en gebruik geen beschadigde capsules Vermijd contact van het poeder met de huid en adem het niet in\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht\n57 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nCellcept 250 mg\n58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE BLISTERVERPAKKING OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 250 mg capsules Mycofenolaat mofetil\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Mycofenolaat mofetil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nElke injectieflacon bevat het equivalent van 500 mg mycofenolaat mofetil als het hydrochloridezout.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook polysorbaat 80, citroenzuur, zoutzuur en natriumchloride.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n4 injectieflacons\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nUitsluitend voor intraveneuze infusie Vóór gebruik reconstitueren en verdunnen Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVermijd contact van de oplossing voor infusie met de huid\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C\n60 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/005\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n61 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Mycofenolaat mofetil\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nUitsluitend voor intraveneuze infusie Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie Mycofenolaat mofetil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEELSTOF(FEN)\n5 ml suspensie bevat 1 g mycofenolaat mofetil na reconstitutie.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook aspartaam (E951) en methyl-p-hydroxybenzoaat (E218).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 fles met 110 g poeder voor orale suspensie Het bruikbare volume van de gereconstitueerde suspensie is 160-165 ml Een flessentussenstuk en 2 dispensers voor orale toediening zijn bijgesloten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor orale toediening na reconstitutie\nDe fles goed schudden vóór gebruik\nHet wordt aanbevolen dat de suspensie door de apotheker wordt gereconstitueerd vóór aflevering aan de patiënt\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nAdem vóór reconstitutie het poeder niet in of laat het niet in contact komen met de huid Vermijd huidcontact met de gereconstitueerde suspensie\n63 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C De gereconstitueerde suspensie is 2 maanden houdbaar\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/006\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCellcept\n64 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFLESETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie Mycofenolaat mofetil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n5 ml suspensie bevat 1 g mycofenolaat mofetil na reconstitutie.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook aspartaam (E951) en methyl-p-hydroxybenzoaat (E218).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 fles met 110 g poeder voor orale suspensie Het bruikbare volume van de gereconstitueerde suspensie is 160-165 ml Een flessentussenstuk en 2 dispensers voor orale toediening zijn bijgesloten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor orale toediening na reconstitutie\nDe fles goed schudden vóór gebruik\nHet wordt aanbevolen dat de suspensie door de apotheker wordt gereconstitueerd vóór aflevering aan de patiënt\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nAdem vóór reconstitutie het poeder niet in of laat het niet in contact komen met de huid Vermijd huidcontact met de gereconstitueerde suspensie\n65 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C De gereconstitueerde suspensie is 2 maanden houdbaar Te gebruiken vóór\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/006\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n66 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 500 mg tabletten Mycofenolaat mofetil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nElke tablet bevat 500 mg mycofenolaat mofetil.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n50 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor orale toediening Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBehandel de CellCept-tabletten voorzichtig Tabletten niet fijn maken\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C De blister in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht\n67 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCellcept 500 mg\n68 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 500 mg tabletten Mycofenolaat mofetil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nElke tablet bevat 500 mg mycofenolaat mofetil.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n150 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor orale toediening Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBehandel de Cellcept-tabletten voorzichtig Tabletten niet fijn maken\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C De blister in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht\n69 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/004\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCellcept 500 mg\n70 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE BLISTERVERPAKKING OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 500 mg tabletten Mycofenolaat mofetil\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n71 B.\nBIJSLUITER\n72 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCellCept 250 mg capsules mycofenolaat mofetil\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CellCept en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CellCept inneemt 3.\nHoe wordt CellCept ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CellCept 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CELLCEPT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nImmunosuppressief middel.\nCellCept capsules worden gebruikt ter voorkoming van afstoting van een getransplanteerde nier, hart of lever door uw lichaam.\nCellCept wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, namelijk ciclosporine en corticosteroïden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CELLCEPT INNEEMT\nNeem CellCept niet in:\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur of voor één van\nde andere bestanddelen van CellCept.\n- Als u borstvoeding geeft.\nWees extra voorzichtig met CellCept:\nU dient direct uw arts te raadplegen:\n- Bij elke aanwijzing voor een infectie (bijv. koorts, keelpijn), onverwachte blauwe plekken en/of\nbloedingen.\n- Indien u problemen heeft of ooit heeft gehad met uw spijsvertering, bijv. maagzweren.\nCellCept onderdrukt het afweermechanisme van het lichaam.\nDaardoor is er een verhoogd risico op huidkanker.\nDaarom dient u blootstelling aan zonlicht en UV-licht te beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.\n73 Inname in combinatie met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nAls het antwoord op één van de volgende vragen â jaâ is, raadpleeg dan uw arts voordat u CellCept inneemt:\n- Gebruikt u een geneesmiddel dat een van de volgende stoffen bevat: azathioprine of andere\nstoffen die het afweermechanisme van het lichaam remmen (die soms ook na een transplantatie worden gegeven), colestyramine (wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een te hoog cholesterolgehalte in het bloed), rifampicine (antibioticum), maagzuurremmende geneesmiddelen, fosfaatbinders (gebruikt bij patiënten met chronisch nierfalen om de absorptie van fosfaat te verminderen) of een ander geneesmiddel (ook geneesmiddelen die niet door een arts zijn voorgeschreven) zonder dat dit bij uw behandelend arts bekend is?\n- Moet bij u een vaccin toegediend worden (met levend vaccin)?\nDe arts zal u moeten vertellen\nwat voor u geschikt is.\nInname van CellCept met voedsel en drank:\nInname van voedsel en dranken heeft geen invloed op uw behandeling met CellCept.\nZwangerschap en borstvoeding:\nGebruik CellCept niet als u borstvoeding geeft.\nGebruik CellCept niet als u zwanger bent, tenzij uw arts het nadrukkelijk adviseert.\nUw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van CellCept, tijdens het gebruik van CellCept en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van CellCept.\nDit omdat CellCept een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren.\nVertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nHet is niet aangetoond dat CellCept de rijvaardigheid of het bedienen van machines beïnvloedt.\n3.\nHOE WORDT CELLCEPT INGENOMEN\nVolg bij inname van CellCept nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is:\nNiertransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste dosis zal binnen 72 uur na de transplantatie worden toegediend.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 8 capsules (2 gram van het werkzame bestanddeel) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 4 capsules inneemt en 's avonds 4 capsules.\nKinderen (2 tot 18 jaar):\nDe toe te dienen dosis is afhankelijk van de grootte van het kind.\nUw arts zal de meest geschikte dosis vaststellen op basis van het lichaamsoppervlak (lengte en gewicht).\nDe aanbevolen dosis is tweemaal daags 600 mg/m².\nHarttransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste dosis zal binnen 5 dagen na de transplantatie worden toegediend.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 12 capsules (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 6 capsules inneemt en 's avonds 6 capsules.\n74 Kinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een harttransplantatie hebben gehad.\nLevertransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste orale dosis CellCept zal u op zijn vroegst 4 dagen na de transplantatie worden toegediend en als u in staat bent de orale medicatie in te nemen.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 12 capsules (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 6 capsules inneemt en 's avonds 6 capsules.\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een levertransplantatie hebben gehad.\nDe wijze van innemen\nNeem de capsules in hun geheel in met een glas water.\nMaak ze niet open en neem geen capsule in die is opengebarsten.\nVermijd contact met poeder dat uit een beschadigde capsule is gekomen.\nAls een capsule per ongeluk openbreekt, was dan het poeder van uw huid af met water en zeep.\nAls er poeder in uw ogen of in uw mond terechtkomt, spoel dan grondig met een ruime hoeveelheid gewoon schoon water.\nDe behandeling zal voortgezet worden zolang als het nodig is om uw afweermechanisme te onderdrukken om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen.\nWat u moet doen als u meer van CellCept heeft ingenomen dan u zou mogen:\nAls u meer capsules hebt ingenomen per keer of per dag dan voorgeschreven is of als iemand anders per ongeluk uw geneesmiddel inneemt, dient u direct uw arts of de eerstehulpafdeling van het ziekenhuis te raadplegen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CellCept in te nemen:\nIndien u een keer vergeten heeft uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u er aan denkt en ga gewoon door met innemen op de normale tijdstippen.\nAls u stopt met het innemen van CellCept:\nHet stoppen van de behandeling met CellCept kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen.\nStop niet met innemen van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CellCept bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nEen paar van de meest voorkomende problemen zijn diarree, verminderd aantal witte en/of rode cellen in uw bloed, infectie en braken.\nUw arts zal regelmatig bloedtesten bij u uitvoeren om verandering in het aantal bloedcellen te controleren of verandering in het gehalte van andere stoffen die zich in het bloed bevinden zoals suiker, vet en cholesterol.\nKinderen kunnen waarschijnlijk meer dan volwassenen last hebben van bijwerkingen als diarree, infecties en minder witte en rode bloedlichaampjes.\nCellCept vermindert het eigen afweersysteem van uw lichaam om afstoting van de getransplanteerde nier, het hart of de lever tegen te gaan.\nUw lichaam zal daardoor minder goed in staat zijn infecties te bestrijden dan normaal.\nAls u CellCept gebruikt, kunt u daardoor meer infecties oplopen dan normaal, zoals infectie van de hersenen, huid, mond, maag en darmen, longen en urinewegen.\nZoals kan\n75 gebeuren bij patiënten die dit type geneesmiddel gebruiken, heeft zich bij een heel klein aantal CellCept gebruikers kanker van het lymfeweefsel en de huid ontwikkeld.\nAlgemene ongewenste effecten die het gehele lichaam betreffen, kunnen zijn overgevoeligheid (zoals anafylaxie en angio-oedeem), koorts, slaapzucht, slaapproblemen, pijnen (zoals buikpijn, pijn op de borst, gewrichts- of spierpijn, pijn bij het plassen), hoofdpijn, griepachtige verschijnselen en zwellingen.\nAndere ongewenste effecten kunnen zijn:\nHuidaandoeningen zoals acne, koortsblaasjes, gordelroos, versnelde aanmaak van huidcellen, haaruitval, uitslag, jeuk.\nAandoeningen van de urinewegen zoals nierproblemen of sterke aandrang om te plassen.\nAandoeningen van het spijsverteringskanaal en de mond zoals verstopping, misselijkheid, indigestie, ontsteking van de alvleesklier, darmklachten inclusief darmbloeding, maagontsteking, leverproblemen, ontsteking van de dikke darm, verlies van eetlust, winderigheid en mondzweren.\nAandoeningen van de zenuwen en zintuigen zoals stuipen, bevingen, duizeligheid, depressie, slaperigheid, verdoofd gevoel, spierspasmen, angst, veranderingen in het denken of stemmingsveranderingen.\nAandoeningen van stofwisseling, bloed en bloedvaten kunnen worden waargenomen zoals gewichtsverlies, jicht, verhoogd bloedsuikergehalte, bloedingen, stolsels en blauwe plekken, veranderingen in bloeddruk, abnormale hartslag en verwijding van de bloedvaten.\nAandoeningen van de longen zoals longontsteking, bronchitis, kortademigheid, hoesten, vocht op de longen / in de borstholte, bijholteproblemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nStop echter niet met het innemen van het geneesmiddel voordat u dit met uw arts heeft besproken.\n5.\nHOE BEWAART U CELLCEPT\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik de capsules niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos (EXP).\nBewaren beneden 30 ° C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CellCept\n- Het werkzaam bestanddeel is mycofenolaat mofetil.\n- De andere bestanddelen zijn:\n76 CellCept capsules: gepregelatineerd maïszetmeel croscarmellosenatrium polyvidon (K-90) magnesiumstearaat.\nCapsulehuls: gelatine indigokarmijn (E132) geel ijzeroxide (E172) rood ijzeroxide (E172) titaniumdioxide (E171) zwart ijzeroxide (E172) kaliumhydroxide schellak.\nHoe ziet CellCept er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nCellCept 250 mg capsules:\n1 doosje bevat 100 capsules (in doordrukstrips van 10) 1 doosje bevat 300 capsules (in doordrukstrips van 10)\nCapsules, hard:\nCellCept capsules zijn langwerpig en blauw/bruin van kleur.\nAan de ene kant staat in zwart op de capsule vermeld \"CellCept 250\" en op de andere kant staat het Roche-logo.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str.\n1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄ eská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\n77 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 177 380\nÃsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/YYYY}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n78 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie mycofenolaat mofetil\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter 1.\nWat is CellCept en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CellCept gebruikt 3.\nHoe wordt CellCept gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CellCept 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CELLCEPT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nImmunosuppressief middel.\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie wordt gebruikt ter voorkoming van afstoting van een getransplanteerde nier of lever door uw lichaam.\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, namelijk ciclosporine en corticosteroïden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CELLCEPT GEBRUIKT\nGebruik CellCept niet:\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur, polysorbaat 80\nof voor één van de andere bestanddelen van CellCept.\nNeem contact op met uw arts als dit voor u van toepassing is.\n- Als u borstvoeding geeft.\nWees extra voorzichtig met CellCept:\nU dient direct uw arts te raadplegen:\n- Bij elke aanwijzing voor een infectie (bijv. koorts, keelpijn), onverwachte blauwe plekken en/of\nbloedingen.\n- Indien u problemen heeft of ooit heeft gehad met uw spijsvertering, bijv. maagzweren.\nCellCept onderdrukt het afweermechanisme van het lichaam.\nDaardoor is er een verhoogd risico op huidkanker.\nDaarom dient u blootstelling aan zonlicht en UV-licht te beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.\n79 Inname in combinatie met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nAls het antwoord op één van de volgende vragen â jaâ is, raadpleeg dan uw arts voordat u CellCept gebruikt:\n- Gebruikt u een geneesmiddel dat een van de volgende stoffen bevat: azathioprine of andere\nstoffen die het afweermechanisme van het lichaam remmen (die soms ook na een transplantatie worden gegeven), colestyramine (wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een te hoog cholesterolgehalte in het bloed), rifampicine (antibioticum), maagzuurremmende geneesmiddelen, fosfaatbinders (gebruikt bij patiënten met chronisch nierfalen om de absorptie van fosfaat te verminderen) of een ander geneesmiddel (ook geneesmiddelen die niet door een arts zijn voorgeschreven) zonder dat dit bij uw behandelend arts bekend is?\n- Moet bij u een vaccin toegediend worden (met levend vaccin)?\nDe arts zal u moeten vertellen\nwat voor u geschikt is.\nZwangerschap en borstvoeding:\nGebruik CellCept niet als u borstvoeding geeft.\nGebruik CellCept niet als u zwanger bent, tenzij uw arts het nadrukkelijk adviseert.\nUw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van CellCept, tijdens het gebruik van CellCept en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van CellCept.\nDit omdat CellCept een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren.\nVertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nHet is niet aangetoond dat CellCept de rijvaardigheid of het bedienen van machines beïnvloedt.\n3.\nHOE WORDT CELLCEPT GEBRUIKT\nDe intraveneuze infusie zal bij u worden toegediend volgens het voorschrift van de arts.\nDe gebruikelijke dosering is:\nNiertransplantatie\nDe eerste dosis dient binnen 24 uur na de transplantatie te worden toegediend.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 1 g tweemaal daags (2 g dagelijks).\nLevertransplantatie\nDe eerste intraveneuze dosis CellCept zal zo spoedig mogelijk na de transplantatie worden toegediend en zal ten minste 4 dagen worden voortgezet.\nDe aanbevolen dosis van CellCept poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bij levertransplantatiepatiënten is 1 g tweemaal daags (2 g dagelijkse dosis).\nMet orale toediening van CellCept zal begonnen worden zodra u de orale toediening kunt verdragen.\nDe aanbevolen orale dosis CellCept is bij levertransplantatiepatiënten 1,5 g tweemaal daags (3 g dagelijkse dosis).\nDe wijze van gebruiken\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat geen antibacterieel conserveermiddel; daarom moeten reconstitutie en verdunning onder aseptische omstandigheden uitgevoerd worden.\n80 De inhoud van een injectieflacon CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet opgelost (gereconstitueerd) worden in 14 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie.\nEen verdere verdunning met 5% glucose voor intraveneuze infusie is vereist tot een uiteindelijke concentratie van 6 mg/ml is bereikt.\nDat betekent dat om een dosis van 1 g mycofenolaat mofetil te bereiden, de inhoud van 2 gereconstitueerde injectieflacons (ongeveer 2 x 15 ml) verder verdund moet worden in 140 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie.\nAls de oplossing voor infusie niet direct vóór de toediening wordt klaargemaakt, dient het begin van de toediening van de oplossing voor infusie te gebeuren binnen 3 uur na het klaarmaken van de oplossing.\nVermijd huidcontact met de bereide oplossing.\nAls zoâ n contact plaatsvindt, grondig met water en zeep wassen; de ogen met gewoon helder water spoelen.\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet als een intraveneuze infusie worden toegediend.\nDe infusiesnelheid dient overeen te komen met een periode van 2 uur.\nCellCept i.v. oplossing mag nooit snel of ineens als intraveneuze injectie toegediend worden.\nZodra u in staat bent om CellCept in de vorm van tabletten, capsules of orale suspensie te verdragen, zal de arts daartoe overgaan.\nDe duur van de behandeling wordt door uw arts beslist.\nWat u moet doen als u meer van CellCept i.v. oplossing heeft gebruikt dan u zou mogen:\nAls de u toegediende dosis CellCept i.v. oplossing naar uw weten groter is dan de door de arts aanbevolen dosis, win dan onmiddellijk medisch advies in.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CellCept te gebruiken:\nAls een dosis CellCept wordt overgeslagen, moet deze dosis zo spoedig mogelijk worden toegediend.\nDe verdere doseringen moeten daarna op de gebruikelijke tijd worden toegediend.\nAls u stopt met het gebruik van CellCept:\nHet stoppen van de behandeling met CellCept kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen.\nStop niet met de toediening van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CellCept bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nEen paar van de meest voorkomende problemen zijn diarree, verminderd aantal witte en/of rode cellen in uw bloed, infectie en braken.\nUw arts zal regelmatig bloedtesten bij u uitvoeren om verandering in het aantal bloedcellen te controleren of verandering in het gehalte van andere stoffen die zich in het bloed bevinden zoals suiker, vet en cholesterol.\nCellCept vermindert het eigen afweersysteem van uw lichaam om afstoting van de getransplanteerde nier of lever tegen te gaan.\nUw lichaam zal daardoor minder goed in staat zijn infecties te bestrijden dan normaal.\nMensen die CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie gebruiken, kunnen daardoor meer infecties oplopen dan normaal, zoals infectie van de hersenen, huid, mond, maag en darmen, longen en urinewegen.\nZoals kan gebeuren bij patiënten die dit type geneesmiddel gebruiken, heeft zich bij een heel klein aantal CellCept gebruikers kanker van het lymfeweefsel en de huid ontwikkeld.\nAlgemene ongewenste effecten die het gehele lichaam betreffen kunnen zijn overgevoeligheid (zoals anafylaxie en angio-oedeem, koorts, slaapzucht, slaapproblemen, pijnen (zoals buikpijn, pijn op de borst, gewrichts- of spierpijn, pijn bij het plassen), hoofdpijn, griepachtige verschijnselen en zwellingen.\n81 Andere ongewenste effecten kunnen zijn:\nHuidaandoeningen zoals acne, koortsblaasjes, gordelroos, haaruitval, uitslag, jeuk.\nAandoeningen van de urinewegen zoals nierproblemen of sterke aandrang om te plassen.\nAandoeningen van het spijsverteringskanaal en de mond zoals verstopping, misselijkheid, indigestie, ontsteking van de alvleesklier, darmklachten inclusief darmbloeding, maagontsteking, leverproblemen, ontsteking van de dikke darm, verlies van eetlust, winderigheid en mondzweren.\nAandoeningen van de zenuwen en zintuigen zoals stuipen, bevingen, depressie, slaperigheid, verdoofd gevoel, spierspasmen, veranderingen in het denken of stemmingsveranderingen.\nAandoeningen van stofwisseling, bloed en bloedvaten kunnen worden waargenomen zoals uitdrogingsverschijnselen, gewichtsverlies, verhoogd bloedsuikergehalte, bloedingen, stolsels en blauwe plekken, veranderingen in bloeddruk en abnormale hartslag.\nAndere ongewenste effecten, veroorzaakt door de intraveneuze infusie, omvatten ontsteking van de aders ter plaatse.\nAandoeningen van de longen zoals longontsteking, bronchitis, kortademigheid, hoesten, vocht op de longen / in de borstholte, bijholteproblemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CELLCEPT\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik het poeder voor oplossing voor infusie niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de injectieflacons (EXP).\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: bewaren beneden 30 ° C.\nGereconstitueerde oplossing en verdunde oplossing: bewaren bij 15 â 30 ° C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CellCept\n- Het werkzaam bestanddeel is mycofenolaat mofetil.\n- De andere bestanddelen zijn:\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: polysorbaat 80 citroenzuur zoutzuur natriumchloride.\n82 Hoe ziet CellCept er uit en wat is de inhoud van de verpakking\n20 ml type I helder glazen injectieflacons met grijze butyl-rubber stop en aluminium sluiting, voorzien van een afneembare plastic dop.\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is beschikbaar in verpakkingen met 4 injectieflacons.\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie:\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet opgelost (gereconstitueerd) en verder verdund worden met 5% glucose voor intraveneuze infusie, voordat het als infuus wordt toegediend.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str.\n1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄ eská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Ãsterreich Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 177 380\nRoche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\n83 France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/YYYY}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n84 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie mycofenolaat mofetil\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CellCept en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CellCept inneemt 3.\nHoe wordt CellCept ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CellCept 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CELLCEPT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nImmunosuppressief middel.\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie wordt gebruikt om te voorkomen dat uw lichaam een getransplanteerde nier, hart of lever afstoot.\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, namelijk ciclosporine en corticosteroïden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CELLCEPT INNEEMT\nNeem CellCept niet in:\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur of voor één van\nde andere bestanddelen van CellCept.\n- Als u borstvoeding geeft.\nWees extra voorzichtig met CellCept:\nU dient direct uw arts te raadplegen:\n- Bij elke aanwijzing voor een infectie (bijv. koorts, keelpijn), onverwachte blauwe plekken en/of\nbloedingen.\n- Indien u problemen heeft of ooit heeft gehad met uw spijsvertering, bijv. maagzweren.\n- Indien u lijdt aan fenylketonurie (een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte).\nCellCept onderdrukt het afweermechanisme van het lichaam.\nDaardoor is er een verhoogd risico op huidkanker.\nDaarom dient u blootstelling aan zonlicht en UV-licht te beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.\n85 Inname in combinatie met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nAls het antwoord op één van de volgende vragen â jaâ is, raadpleeg dan uw arts voordat u CellCept inneemt:\n- Gebruikt u een geneesmiddel dat een van de volgende stoffen bevat: azathioprine of andere\nstoffen die het afweermechanisme van het lichaam remmen (die soms ook na een transplantatie worden gegeven), colestyramine (wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een te hoog cholesterolgehalte in het bloed), rifampicine (antibioticum), maagzuurremmende geneesmiddelen, fosfaatbinders (gebruikt bij patiënten met chronisch nierfalen om de absorptie van fosfaat te verminderen) of een ander geneesmiddel (ook geneesmiddelen die niet door een arts zijn voorgeschreven) zonder dat dit bij uw behandelend arts bekend is?\n- Moet bij u een vaccin toegediend worden (met levend vaccin)?\nDe arts zal u moeten vertellen\nwat voor u geschikt is.\nInname van CellCept met voedsel en drank:\nInname van voedsel en dranken heeft geen invloed op uw behandeling met CellCept.\nZwangerschap en borstvoeding:\nGebruik CellCept niet als u borstvoeding geeft.\nGebruik CellCept niet als u zwanger bent, tenzij uw arts het nadrukkelijk adviseert.\nUw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van CellCept, tijdens het gebruik van CellCept en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van CellCept.\nDit omdat CellCept een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren.\nVertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nHet is niet aangetoond dat CellCept de rijvaardigheid of het bedienen van machines beïnvloedt.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie:\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie bevat aspartaam.\nAls u lijdt aan fenylketonurie (een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte) bespreek dit dan met uw arts voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel.\nDit geneesmiddel bevat sorbitol.\nDit is een suiker.\nAls u verteld is dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, bijvoorbeeld sorbitol, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT CELLCEPT INGENOMEN\nVolg bij inname van CellCept nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is:\nNiertransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste dosis zal binnen 72 uur na de transplantatie worden gegeven.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 10 ml suspensie (2 gram van het werkzame bestanddeel) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 5 ml suspensie inneemt en 's avonds nog eens 5 ml suspensie.\n86 Kinderen (2 tot 18 jaar):\nDe toe te dienen dosis is afhankelijk van de grootte van het kind.\nUw arts zal de meest geschikte dosis vaststellen op basis van het lichaamsoppervlak (lengte en gewicht).\nDe aanbevolen dosis is tweemaal daags 600 mg/m².\nHarttransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste dosis zal binnen 5 dagen na de transplantatie worden toegediend.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 15 ml suspensie (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 7,5 ml suspensie inneemt en 's avonds 7,5 ml suspensie.\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een harttransplantatie hebben gehad.\nLevertransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste orale dosis CellCept zal u op zijn vroegst 4 dagen na de transplantatie worden toegediend en als u in staat bent de orale medicatie in te nemen.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 15 ml suspensie (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 7,5 ml suspensie inneemt en 's avonds 7,5 ml suspensie.\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een levertransplantatie hebben gehad.\nDe wijze van innemen\nHet wordt aanbevolen dat de apotheker CellCept orale suspensie klaarmaakt voor gebruik, voordat het aan u afgeleverd wordt.\nOm de suspensie te bereiden, zal de apotheker als volgt handelen\nBereiding van de suspensie\n1.\nTik meerdere keren op de gesloten fles om het poeder los te maken.\n2.\nMeet 94 ml gezuiverd water af in een cilinderglas met maatverdeling.\n3.\nVoeg ongeveer de helft van de totale hoeveelheid gezuiverd water toe aan de fles en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut.\n4.\nVoeg de rest van het water toe en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut.\n5.\nVerwijder de kindveilige sluiting en druk het flessentussenstuk in de hals van de fles.\n6.\nSluit de kindveilige sluiting stevig.\nDit zorgt ervoor dat het flessentussenstuk op de juiste wijze in de fles zit en deze kindveilig is.\n7.\nSchrijf de vervaldatum van de gereconstitueerde suspensie op het etiket van de fles.\n(De gereconstitueerde suspensie is 2 maanden houdbaar).\nVermijd inademing en direct contact met de huid of slijmvliezen van het droge poeder alsook direct contact van de gereconstitueerde suspensie met de huid.\nAls zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met gewoon schoon water.\n87 Handel als volgt om de suspensie met het spuitje voor oraal gebruik uit de fles te halen.\n1.\nVoor elk gebruik de gesloten fles gedurende ongeveer 5 seconden goed schudden.\n2.\nVerwijder de kindveilige sluiting.\n3.\nAlvorens de punt van het spuitje in het flessentussenstuk wordt gestoken, de zuiger helemaal naar beneden richting de punt van het spuitje duwen.\nSteek de punt stevig in de opening van het flessentussenstuk.\n4.\nDraai het geheel (fles en spuitje) ondersteboven.\n5.\nTrek de zuiger langzaam terug tot de gewenste hoeveelheid geneesmiddel in het spuitje zit (zie afbeelding).\n6.\nDraai het geheel weer rechtop en neem het spuitje langzaam uit de fles.\n7.\nDe suspensie rechtstreeks in de mond spuiten en doorslikken.\nVoor toediening niet mengen met enige andere vloeistof.\n8.\nSluit na gebruik de fles met de kindveilige sluiting.\n9.\nDirect na de toediening:\nHaal het spuitje uit elkaar, spoel het onder stromend water schoon en laat het aan de lucht drogen vóór het volgende gebruik.\nVoorzichtigheid moet betracht worden om te voorkomen dat de huid in contact komt met de suspensie.\nAls contact met de huid optreedt, grondig met water en zeep wassen.\nDe behandeling zal voortgezet worden zolang als het nodig is om uw afweermechanisme te onderdrukken om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen.\nWat u moet doen als u meer van CellCept heeft ingenomen dan u zou mogen:\nAls u meer suspensie hebt ingenomen per keer of per dag dan voorgeschreven is, of als iemand anders per ongeluk uw geneesmiddel inneemt, dient u direct uw arts of de eerstehulpafdeling van het ziekenhuis te raadplegen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CellCept in te nemen:\nIndien u een keer vergeten heeft uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u er aan denkt en ga gewoon door met innemen op de normale tijdstippen.\n88 Als u stopt met het innemen van CellCept:\nHet stoppen van de behandeling met CellCept kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen.\nStop niet met innemen van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CellCept bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nEen paar van de meest voorkomende problemen zijn diarree, verminderd aantal witte en/of rode cellen in uw bloed, infectie en braken.\nUw arts zal regelmatig bloedtesten bij u uitvoeren om verandering in het aantal bloedcellen te controleren of verandering in het gehalte van andere stoffen die zich in het bloed bevinden zoals suiker, vet en cholesterol.\nKinderen kunnen waarschijnlijk meer dan volwassenen last hebben van bijwerkingen als diarree, infecties en minder witte en rode bloedlichaampjes.\nCellCept vermindert het eigen afweersysteem van uw lichaam om afstoting van de getransplanteerde nier, het hart of de lever tegen te gaan.\nUw lichaam zal daardoor minder goed in staat zijn infecties te bestrijden dan normaal.\nAls u CellCept gebruikt, kunt u daardoor meer infecties oplopen dan normaal, zoals infectie van de hersenen, huid, mond, maag en darmen, longen en urinewegen.\nZoals kan gebeuren bij patiënten die dit type geneesmiddel gebruiken, heeft zich bij een heel klein aantal CellCept gebruikers kanker van het lymfeweefsel en de huid ontwikkeld.\nAlgemene ongewenste effecten die het gehele lichaam betreffen kunnen zijn overgevoeligheid (zoals anafylaxie en angio-oedeem), koorts, slaapzucht, slaapproblemen, pijnen (zoals buikpijn, pijn op de borst, gewrichts- of spierpijn, pijn bij het plassen), hoofdpijn, griepachtige verschijnselen en zwellingen.\nAndere ongewenste effecten kunnen zijn:\nHuidaandoeningen zoals acne, koortsblaasjes, gordelroos, versnelde aanmaak van huidcellen, haaruitval, uitslag, jeuk.\nAandoeningen van de urinewegen zoals nierproblemen of sterke aandrang om te plassen.\nAandoeningen van het spijsverteringskanaal en de mond zoals verstopping, misselijkheid, indigestie, ontsteking van de alvleesklier, darmklachten inclusief darmbloeding, maagontsteking, leverproblemen, ontsteking van de dikke darm, verlies van eetlust, winderigheid en mondzweren.\nAandoeningen van de zenuwen en zintuigen zoals stuipen, bevingen, duizeligheid, depressie, slaperigheid, verdoofd gevoel, spierspasmen, angst, veranderingen in het denken of stemmingsveranderingen.\nAandoeningen van stofwisseling, bloed en bloedvaten kunnen worden waargenomen zoals gewichtsverlies, jicht, verhoogd bloedsuikergehalte, bloedingen, stolsels en blauwe plekken, veranderingen in bloeddruk, abnormale hartslag en verwijding van de bloedvaten.\nAandoeningen van de longen zoals longontsteking, bronchitis, kortademigheid, hoesten, vocht op de longen / in de borstholte, bijholteproblemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nStop echter niet met het innemen van het geneesmiddel voordat u dit met uw arts heeft besproken.\n89 5.\nHOE BEWAART U CELLCEPT\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het etiket (EXP).\nDe bereide suspensie is twee maanden houdbaar.\nDe apotheker zal de datum tot wanneer de suspensie gebruikt mag worden op het etiket van de fles schrijven in het zwartomlijnde vakje naast:\n\"Te gebruiken vóór:\".\nNa die datum de suspensie niet meer gebruiken.\nHet poeder voor orale suspensie: bewaren beneden 30 ° C.\nDe bereide suspensie: bewaren beneden 30 ° C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CellCept\n- Het werkzaam bestanddeel is mycofenolaat mofetil.\n- De andere bestanddelen zijn:\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie: sorbitol colloïdaal siliciumdioxide natriumcitraat sojaboonlecithine gemengd fruitsmaakstof xanthaangom aspartaam * (E951) methyl-p hydroxybenzoaat (E218) watervrij citroenzuur.\n* bevat fenylalanine overeenkomend met 2,78 mg / 5 ml suspensie.\nHoe ziet CellCept er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie:\nElke fles bevat 110 g poeder voor suspensie voor oraal gebruik.\nNa bereiding is het volume van de suspensie 175 ml wat een bruikbaar volume van 160-165 ml oplevert.\nEen flessentussenstuk en 2 dispensers voor orale toediening worden eveneens geleverd.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str.\n1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.\n90 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄ eská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Ãsterreich Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 177 380\nRoche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\n91 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/YYYY}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n92 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCellCept 500 mg tabletten mycofenolaat mofetil\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CellCept en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CellCept inneemt 3.\nHoe wordt CellCept ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CellCept 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CELLCEPT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nImmunosuppressief middel.\nCellCept tabletten worden gebruikt ter voorkoming van afstoting van een getransplanteerde nier, hart of lever door uw lichaam.\nCellCept wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, namelijk ciclosporine en corticosteroïden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CELLCEPT INNEEMT\nNeem CellCept niet in:\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur of voor één van\nde andere bestanddelen van CellCept.\n- Als u borstvoeding geeft.\nWees extra voorzichtig met CellCept U dient direct uw arts te raadplegen:\n- Bij elke aanwijzing voor een infectie (bijv. koorts, keelpijn), onverwachte blauwe plekken en/of\nbloedingen.\n- Indien u problemen heeft of ooit heeft gehad met uw spijsvertering, bijv. maagzweren.\nCellCept onderdrukt het afweermechanisme van het lichaam.\nDaardoor is er een verhoogd risico op huidkanker.\nDaarom dient u blootstelling aan zonlicht en UV-licht te beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.\n93 Inname in combinatie met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nAls het antwoord op één van de volgende vragen â jaâ is, raadpleeg dan uw arts voordat u CellCept inneemt:\n- Gebruikt u een geneesmiddel dat een van de volgende stoffen bevat: azathioprine of andere\nstoffen die het afweermechanisme van het lichaam remmen (die soms ook na een transplantatie worden gegeven), colestyramine (wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een te hoog cholesterolgehalte in het bloed), rifampicine (antibioticum), maagzuurremmende geneesmiddelen, fosfaatbinders (gebruikt bij patiënten met chronisch nierfalen om de absorptie van fosfaat te verminderen) of een ander geneesmiddel (ook geneesmiddelen die niet door een arts zijn voorgeschreven) zonder dat dit bij uw behandelend arts bekend is?\n- Moet bij u een vaccin toegediend worden (met levend vaccin)?\nDe arts zal u moeten vertellen\nwat voor u geschikt is.\nInname van CellCept met voedsel en drank:\nInname van voedsel en dranken heeft geen invloed op uw behandeling met CellCept.\nZwangerschap en borstvoeding:\nGebruik CellCept niet als u borstvoeding geeft.\nGebruik CellCept niet als u zwanger bent, tenzij uw arts het nadrukkelijk adviseert.\nUw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van CellCept, tijdens het gebruik van CellCept en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van CellCept.\nDit omdat CellCept een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren.\nVertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nHet is niet aangetoond dat CellCept de rijvaardigheid of het bedienen van machines beïnvloedt.\n3.\nHOE WORDT CELLCEPT INGENOMEN\nVolg bij inname van CellCept nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is:\nNiertransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste dosis zal binnen 72 uur na de transplantatie worden toegediend.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 4 tabletten (2 gram van het werkzame bestanddeel) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 2 tabletten inneemt en 's avonds 2 tabletten.\nKinderen (2 tot 18 jaar):\nDe toe te dienen dosis is afhankelijk van de grootte van het kind.\nUw arts zal de meest geschikte dosis vaststellen op basis van het lichaamsoppervlak (lengte en gewicht).\nDe aanbevolen dosis is tweemaal daags 600 mg/m².\nHarttransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste dosis zal binnen 5 dagen na de transplantatie worden toegediend.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 6 tabletten (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 3 tabletten inneemt en 's avonds 3 tabletten.\n94 Kinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een harttransplantatie hebben gehad.\nLevertransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste orale dosis CellCept zal u op zijn vroegst 4 dagen na de transplantatie worden toegediend en als u in staat bent de orale medicatie in te nemen.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 6 tabletten (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 3 tabletten inneemt en 's avonds 3 tabletten.\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een levertransplantatie hebben gehad.\nDe wijze van innemen\nNeem de tabletten in hun geheel in met een glas water.\nBreek de tabletten niet en maak ze niet fijn.\nDe behandeling zal voortgezet worden zolang als het nodig is om uw afweermechanisme te onderdrukken om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen.\nWat u moet doen als u meer van CellCept heeft ingenomen dan u zou mogen:\nAls u meer tabletten hebt ingenomen per keer of per dag dan voorgeschreven is of als iemand anders per ongeluk uw geneesmiddel inneemt, dient u direct uw arts of de eerstehulpafdeling van het ziekenhuis te raadplegen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CellCept in te nemen:\nIndien u een keer vergeten heeft uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u er aan denkt en ga gewoon door met innemen op de normale tijdstippen.\nAls u stopt met het innemen van CellCept:\nHet stoppen van de behandeling met CellCept kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen.\nStop niet met innemen van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CellCept bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nEen paar van de meest voorkomende problemen zijn diarree, verminderd aantal witte en/of rode cellen in uw bloed, infectie en braken.\nUw arts zal regelmatig bloedtesten bij u uitvoeren om verandering in het aantal bloedcellen te controleren of verandering in het gehalte van andere stoffen die zich in het bloed bevinden zoals suiker, vet en cholesterol.\nKinderen kunnen waarschijnlijk meer dan volwassenen last hebben van bijwerkingen als diarree, infecties en minder witte en rode bloedlichaampjes.\nCellCept vermindert het eigen afweersysteem van uw lichaam om afstoting van de getransplanteerde nier, het hart of de lever tegen te gaan.\nUw lichaam zal daardoor minder goed in staat zijn infecties te bestrijden dan normaal.\nAls u CellCept gebruikt, kunt u daardoor meer infecties oplopen dan normaal, zoals infectie van de hersenen, huid, mond, maag en darmen, longen en urinewegen.\nZoals kan gebeuren bij patiënten die dit type geneesmiddel gebruiken, heeft zich bij een heel klein aantal CellCept gebruikers kanker van het lymfeweefsel en de huid ontwikkeld.\n95 Algemene ongewenste effecten die het gehele lichaam betreffen, kunnen zijn overgevoeligheid (zoals anafylaxie en angio-oedeem), koorts, slaapzucht, slaapproblemen, pijnen (zoals buikpijn, pijn op de borst, gewrichts- of spierpijn, pijn bij het plassen), hoofdpijn, griepachtige verschijnselen en zwellingen.\nAndere ongewenste effecten kunnen zijn:\nHuidaandoeningen zoals acne, koortsblaasjes, gordelroos, versnelde aanmaak van huidcellen, haaruitval, uitslag, jeuk.\nAandoeningen van de urinewegen zoals nierproblemen of sterke aandrang om te plassen.\nAandoeningen van het spijsverteringskanaal en de mond zoals verstopping, misselijkheid, indigestie, ontsteking van de alvleesklier, darmklachten inclusief darmbloeding, maagontsteking, leverproblemen, ontsteking van de dikke darm, verlies van eetlust, winderigheid en mondzweren.\nAandoeningen van de zenuwen en zintuigen zoals stuipen, bevingen, duizeligheid, depressie, slaperigheid, verdoofd gevoel, spierspasmen, angst, veranderingen in het denken of stemmingsveranderingen.\nAandoeningen van stofwisseling, bloed en bloedvaten kunnen worden waargenomen zoals gewichtsverlies, jicht, verhoogd bloedsuikergehalte, bloedingen, stolsels en blauwe plekken, veranderingen in bloeddruk, abnormale hartslag en verwijding van de bloedvaten.\nAandoeningen van de longen zoals longontsteking, bronchitis, kortademigheid, hoesten, vocht op de longen / in de borstholte, bijholteproblemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nStop echter niet met het innemen van het geneesmiddel voordat u dit met uw arts heeft besproken.\n5.\nHOE BEWAART U CELLCEPT\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik de tabletten niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos (EXP).\nBewaren beneden 30 ° C.\nIn de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CellCept\n- Het werkzaam bestanddeel is mycofenolaat mofetil.\n- De andere bestanddelen zijn:\nCellCept tabletten: microkristallijne cellulose polyvidon (K-90) croscarmellosenatrium magnesiumstearaat.\n96 De buitenlaag (coating) van de tablet: hydroxypropylmethylcellulose hydroxypropylcellulose titaniumdioxide (E171) polyethyleenglycol 400 indigokarmijn aluminiumpigment (E132) rood ijzeroxide (E172).\nHoe ziet CellCept er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nCellCept 500 mg tabletten:\n1 doosje bevat 50 tabletten (in doordrukstrips van 10) 1 doosje bevat 150 tabletten (in doordrukstrips van 10)\nCellCept tabletten: lavendelkleurige, ovale tabletten.\nOp de ene zijde staat â CellCept 500â en op de andere zijde staat het Roche-logo.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str.\n1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄ eská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Ãsterreich Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 177 380\nRoche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\n97 Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/YYYY}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n98\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Cellcept"}}},{"rowIdx":66,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/811\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCELSENTRI\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is CELSENTRI?\nCELSENTRI is een geneesmiddel dat de werkzame stof maraviroc bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van blauwe, ovale tabletten (150 of 300 mg).\nWanneer wordt CELSENTRI voorgeschreven?\nCELSENTRI is een antiviraal geneesmiddel (geneesmiddel tegen virussen).\nHet wordt gebruikt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van volwassenen die geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), een virus dat het \"acquired immune deficiency syndrome\" (aids) veroorzaakt.\nCELSENTRI wordt alleen toegepast bij patiënten die al eerder voor hiv-infectie zijn behandeld en uitsluitend wanneer ze met \"CCR5-troop\" hiv-1 geïnfecteerd zijn, wat door middel van een bloedonderzoek wordt vastgesteld.\n\"CCR-troop\" houdt in dat wanneer het virus een cel infecteert, het zich hecht aan een specifiek eiwit, CCR5 genaamd, dat op het celoppervlak voorkomt.\nCELSENTRI is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt CELSENTRI gebruikt?\nBehandeling met CELSENTRI moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infectie.\nVoorafgaand aan de behandeling moet de arts nagaan of het bloed van de patiënt alleen met CCR5-troop virus is geïnfecteerd.\nDit moet worden gecontroleerd in een vers afgenomen bloedmonster en met behulp van een betrouwbare \"tropismebepaling\".\nDe aanbevolen dosis bedraagt 150, 300 of 600 mg tweemaal daags, afhankelijk van de andere geneesmiddelen die de patiënt gebruikt.\nHet geneesmiddel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nCELSENTRI dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten ouder dan 65 jaar en bij patiënten met leverproblemen.\nPatiënten met nierproblemen moeten CELSENTRI mogelijk minder vaak innemen als ze andere geneesmiddelen gebruiken die in het lichaam op dezelfde manier als CELSENTRI worden afgebroken (gemetaboliseerd); bij deze patiënten moet hun respons op de behandeling nauwlettend worden gecontroleerd.\nZie voor meer informatie de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR).\nEr is geen informatie beschikbaar over overschakeling van een ander type geneesmiddel tegen hiv- infectie op CELSENTRI door patiënten bij wie hiv met succes wordt behandeld en wanneer het virus niet in hun bloed kan worden aangetoond.\nEr is ook geen informatie beschikbaar over patiënten die in\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged het verleden al eerder CELSENTRI hebben gebruikt, maar bij wie het niet langer werkte en die dit middel opnieuw gaan gebruiken.\nIn deze gevallen moeten andere behandelingen worden overwogen.\nHoe werkt CELSENTRI?\nDe werkzame stof in CELSENTRI, maraviroc, is een \"CCR5-antagonist\".\nHet blokkeert een eiwit met de naam CCR5, dat voorkomt op het oppervlak van de lichaamscellen die door hiv worden geïnfecteerd.\nHet CCR5-trope hiv gebruikt dit eiwit om de cellen binnen te dringen.\nDoordat maraviroc zich aan het eiwit hecht, voorkomt het dat het virus de cellen binnendringt.\nMaraviroc kan zijn werking niet uitoefenen wanneer het virus in een bloedmonster zich hecht aan een ander eiwit, CXCR4 genaamd, of wanneer het zich aan zowel CCR5 als CXCR4 kan hechten.\nDoordat hiv zich alleen binnen cellen kan vermenigvuldigen, verlaagt CELSENTRI, als het in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen wordt gebruikt, het aantal CCR5-trope hiv-deeltjes in het bloed van patiënten en houdt het dit aantal laag.\nCELSENTRI geneest een hiv-infectie of aids niet, maar het kan wel de aantasting van het afweersysteem tegengaan evenals het optreden van infecties en ziekten die met aids samenhangen.\nHoe is CELSENTRI onderzocht?\nDe werking van CELSENTRI werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nCELSENTRI is onderzocht in twee belangrijke onderzoeken waaraan in totaal 1 076 patiënten met CCR5-trope hiv-infectie deelnamen.\nDeze patiënten hadden gedurende ten minste zes maanden andere behandelingen tegen hiv gebruikt, maar deze werkten niet langer.\nDe werking van CELSENTRI werd bij inname een- of tweemaal daags vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling).\nAlle patiënten gebruikten ook een \"optimale achtergrondtherapie\".\nDit is een combinatie van andere antivirale geneesmiddelen die voor iedere patiënt zo wordt samengesteld dat het aantal hiv-deeltjes in het bloed zo goed mogelijk wordt verlaagd.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de afname van het aantal hiv-deeltjes in het bloed (virale last) na 24 weken.\nWelke voordelen bleek CELSENTRI tijdens de studies te hebben?\nCELSENTRI was werkzamer dan placebo wat betreft vermindering van de virale last wanneer het werd gebruikt in combinatie met een optimale achtergrondtherapie.\nBij beoordeling van de gecombineerde resultaten van beide onderzoeken bleek dat bij de patiënten bij wie CELSENTRI aan een optimale achtergrondtherapie was toegevoegd, de virale last na 24 weken gemiddeld met 99% was afgenomen, in vergelijking met 90% bij degenen die placebo gebruikten.\nBij toevoeging van CELSENTRI aan een optimale achtergrondtherapie was bij ca.\n45% van de patiënten de hoeveelheid hiv-deeltjes te laag om te kunnen worden gemeten, tegenover 23% van de patiënten die alleen een optimale achtergrondtherapie kregen toegediend.\nSoortgelijke resultaten werden ook waargenomen bij de beoordeling van de patiënten die de behandeling met CELSENTRI 300 mg tweemaal daags gedurende 48 weken voortzetten.\nDe werkzaamheid van de eenmaal en tweemaal daags toegediende doses CELSENTRI was vergelijkbaar.\nDe werkzaamheid van de tweemaal daags toegediende dosis was echter iets beter bij patiënten met een risico van een verminderde respons op een hiv-behandeling als gevolg van een hoge virale last, een zwakke immuniteit of een klein aantal beschikbare behandelmogelijkheden.\nWelke risico's houdt het gebruik van CELSENTRI in?\nDe meest voorkomende bijwerking met CELSENTRI (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is misselijkheid.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van CELSENTRI.\nCELSENTRI mag niet worden gebruikt door patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor maraviroc, pinda's, soja of voor een van de andere bestanddelen.\nNet als geldt voor andere anti-hiv-geneesmiddelen, bestaat bij patiënten die CELSENTRI gebruiken een risico van het immuunreactiveringssyndroom (verschijnselen van infectie veroorzaakt door het zich herstellende afweersysteem) of osteonecrose (afsterven van botweefsel).\nPatiënten met leverproblemen (waaronder infectie met hepatitis B of C) hebben mogelijk een verhoogd risico van leverbeschadiging wanneer ze CELSENTRI gebruiken.\nWaarom is CELSENTRI goedgekeurd?\n©EMEA 2007\n2/3\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dan de voordelen van CELSENTRI in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen groter zijn dan de risico's ervan bij al eerder behandelde volwassen patiënten die uitsluitend met aantoonbare CCR5- trope hiv-1 besmet zijn.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning voor het in de handel brengen van CELSENTRI te verlenen.\nOverige informatie over CELSENTRI:\nDe Europese Commissie heeft op 18 september 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van CELSENTRI verleend aan de firma Pfizer Limited.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor CELSENTRI.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.\n©EMEA 2007\n3/3\nVerpakkings- EU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\ngrootte\nEU/1/07/418/001 EU/1/07/418/002 EU/1/07/418/003 EU/1/07/418/004 EU/1/07/418/005 EU/1/07/418/006 EU/1/07/418/007 EU/1/07/418/008 EU/1/07/418/009 EU/1/07/418/010\nCELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI\n150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nFlacon (HDPE/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu) Flacon (HDPE/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu)\n180 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 180 (2x90) tabletten 180 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 180 (2x90) tabletten\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.\nHulpstoffen Elke filmomhulde tablet van 150 mg bevat 0,84 mg sojalecithine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nBlauwe, biconvexe, ovale filmomhulde tabletten, aan de ene zijde gemerkt met â Pfizerâ en aan de andere zijde met â MVC 150â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCELSENTRI is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor eerder behandelde volwassen patiënten die aantoonbaar geïnfecteerd zijn met alleen CCR5-troop HIV-1 (zie rubriek 4.2).\nDeze indicatie is gebaseerd op veiligheids- en werkzaamheidsgegevens uit twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij eerder behandelde patiënten (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met het behandelen van een HIV-infectie.\nVoordat CELSENTRI wordt ingenomen, dient te worden bevestigd dat alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4 of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond) door gebruik te maken van een voldoende gevalideerde en gevoelige detectiemethode bij een vers afgenomen bloedmonster.\nBij de klinische studies met CELSENTRI werd de Monogram Trofile bepaling gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).\nAndere fenotypische en genotypische bepalingen worden momenteel geëvalueerd.\nHet virale tropisme kan niet met zekerheid worden voorspeld uit de behandelings- geschiedenis en de bepaling van opgeslagen monsters.\nEr zijn momenteel geen gegevens met betrekking tot het opnieuw gebruiken van CELSENTRI bij patiënten bij wie momenteel alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is, maar die een voorgeschiedenis hebben van therapiefalen met CELSENTRI (of andere CCR5-antagonisten) bij een CXCR4- of duaal/gemengd troop virus.\nEr zijn geen gegevens met betrekking tot het overgaan van een geneesmiddel uit een andere antiretrovirale klasse op CELSENTRI bij virologisch onderdrukte patiënten.\nAlternatieve behandelopties dienen te worden overwogen.\n2 Volwassenen: de aanbevolen dosis CELSENTRI is 150 mg, 300 mg of 600 mg tweemaal daags, afhankelijk van interacties met gelijktijdig toegediende antiretrovirale therapie enandere geneesmiddelen (zie tabel 2 in rubriek 4.5).\nCELSENTRI kan al dan niet met voedsel worden ingenomen.\nKinderen:\nCELSENTRI wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek (zie rubriek 5.2).\nOuderen: de ervaring bij patiënten > 65 jaar is beperkt (zie rubriek 5.2), daarom is bij deze populatie voorzichtigheid geboden met het gebruik van CELSENTRI.\nNierfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering wordt alleen aanbevolen bij patiënten met nierfunctiestoornissen die krachtige CYP3A4-remmers krijgen, zoals: ⢠proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir) ⢠ketoconazol, itraconazol, claritromycine, telitromycine.\nMet het gebruik van CELSENTRI is voorzichtigheid geboden bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 80 ml/min) die krachtige CYP3A4-remmers gebruiken (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\nIn onderstaande tabel 1 zijn richtlijnen opgenomen voor het aanpassen van het dosisinterval.\nDeze richtlijnen zijn gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4-remmers kregen toegediend.\nDe veiligheid en de werkzaamheid van deze aanpassingen van het dosisinterval zijn niet klinisch geëvalueerd.\nDaarom dient de klinische respons op de behandeling bij deze patiënten nauwgezet te worden gecontroleerd.\nTabel 1.\nAanpassingen van het dosisinterval gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.5, tabel 2 voor dosisaanbevelingen).\nAanbevolen CELSENTRI dosisinterval\nCreatinineklaring (CLcr) (ml/min)\nZonder krachtige CYP3A4-remmers of\n50 - 80 ml/min\n< 50 â 30 ml/min\n< 30 ml/ min\ngelijktijdig met tipranavir/ritonavir toegediend\nGeen aanpassing\nvan het dosisinterval vereist\nIndien gelijktijdig toegediend met krach- tige CYP3A4-remmers bv. lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, ketoconazol (zie ook rubriek 4.5)\nElke 24 uur\nIndien gelijktijdig toegediend met saquinavir/ritonavir\nElke 24 uur\nElke 48 uur\nElke 72 uur\nLeverfunctiestoornissen:\nEr zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met een leverfunctie- stoornis, daarom is met CELSENTRI voorzichtigheid geboden bij deze populatie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor pinda of soja of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nCELSENTRI dient te worden gebruikt als onderdeel van een antiretroviraal combinatieregime.\nCELSENTRI dient optimaal gecombineerd te worden met andere antiretrovirale geneesmiddelen, waarvoor het virus van de patiënt gevoelig is (zie rubriek 5.1).\n3 CELSENTRI dient alleen gebruikt te worden wanneer alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4- of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond), zoals vastgesteld met een voldoende gevalideerde en gevoelige detectiemethode (zie rubrieken 4.1, 4.2 en 5.1).\nBij de klinische studies met CELSENTRI werd gebruik gemaakt van de Monogram Trofile bepaling.\nAndere fenotypische en genotypische bepalingen worden momenteel geëvalueerd.\nHet virale tropisme kan niet worden voorspeld uit de behandelingsgeschiedenis of de bepaling van opgeslagen monsters.\nIn de loop der tijd treden bij HIV-1 patiënten veranderingen in het virale tropisme op.\nHet is daarom noodzakelijk om na een tropismetest snel te starten met de behandeling.\nAchtergrondresistentie voor andere klassen van antiretrovirale geneesmiddelen is vergelijkbaar bij niet eerder als onderdeel van de aanwezige kleine viruspopulatie aangetoond CXCR4-troop virus, met die bij CCR5-troop virus is gevonden.\nAanpassen van de dosis: artsen dienen te zorgen voor een geschikte aanpassing van de CELSENTRI- dosis wanneer CELSENTRI gelijktijdig met CYP3A4-remmers en/of -inductoren wordt toegediend, aangezien de concentraties en de therapeutische effecten van maraviroc kunnen worden beïnvloed (zie rubrieken 4.2 en 4.5).\nZie ook de respectievelijke Samenvattingen van de Productkenmerken van de andere antiretrovirale geneesmiddelen die in de combinatie gebruikt worden.\nPatiënteninformatie: patiënten dienen op de hoogte te worden gesteld dat van antiretrovirale behandelingen, waaronder CELSENTRI, niet is aangetoond dat ze het risico van overdracht van HIV aan anderen via seksueel contact of besmetting met bloed voorkomen.\nMen dient dan ook continu gepaste voorzorgsmaatregelen te treffen.\nVerder dienen patiënten te worden geïnformeerd dat CELSENTRI een HIV-1-infectie niet geneest.\nOrthostatische hypotensie: toen CELSENTRI in studies met gezonde vrijwilligers werd toegediend in hogere doses dan de aanbevolen dosis, werden gevallen van symptomatische orthostatische hypotensie waargenomen met een grotere frequentie dan bij placebo.\nToen CELSENTRI echter in de aanbevolen dosering werd toegediend aan HIV-geïnfecteerde patiënten in fase 3-studies, werd een vergelijkbaar percentage orthostatische hypotensie waargenomen als bij placebo (ongeveer 0,5%).\nVoorzichtigheid is geboden bij toediening van CELSENTRI aan patiënten met een voorgeschiedenis van orthostatische hypotensie of bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze de bloeddruk verlagen.\nMogelijk effect op de immuniteit:\nCCR5-antagonisten kunnen mogelijk de immuunrespons op bepaalde infecties verminderen.\nDit dient in aanmerking te worden genomen wanneer infecties worden behandeld zoals actieve tuberculose en invasieve schimmelinfecties.\nDe incidentie van aan AIDS gerelateerde infecties was gelijk tussen de CELSENTRI- en de placebo-armen in de belangrijkste studies.\nCardiovasculaire veiligheid: er bestaan beperkte gegevens over het gebruik van CELSENTRI bij patiënten met een ernstige cardiovasculaire aandoening, daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met CELSENTRI worden behandeld.\nImmunoreconstitutiesyndroom: bij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met een antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart, een ontstekingsreactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan en ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken.\nKenmerkend voor dergelijke reacties is dat ze zijn waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART.\nRelevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii).\nAlle inflammatoire symptomen dienen te worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden gestart.\n4 Osteonecrose: hoewel verondersteld wordt dat de etiologie door meerdere factoren (waaronder corticosteroïd-gebruik, alcoholconsumptie, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) wordt bepaald, zijn in het bijzonder bij patiënten met gevorderd HIV en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART) gevallen van osteonecrose gerapporteerd.\nPatiënten dient te worden aangeraden om medisch advies te vragen indien zij last krijgen van gewrichtskwalen, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen.\nVeiligheid voor de lever: de veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI zijn niet specifiek bestudeerd bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen.\nEr is een geval van mogelijk door CELSENTRI geïnduceerde levertoxiciteit met allergische kenmerken gerapporteerd in een studie bij gezonde vrijwilligers.\nDaarnaast werd een toename van bijwerkingen in de lever waargenomen met CELSENTRI tijdens studies bij reeds eerder behandelde met HIV geïnfecteerde patiënten, hoewel er geen algemene toename was van graad 3/4 afwijkingen van de ACTG-leverfunctietest (zie rubriek 4.8).\nBij patiënten met een reeds bestaande leverfunctie- stoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, kan sprake zijn van een verhoogde frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie; zij dienen te worden gecontroleerd volgens de standaard medische praktijk.\nBeëindiging van de behandeling met CELSENTRI dient te worden overwogen bij elke patiënt met verschijnselen of symptomen van acute hepatitis, met name als er een verdenking is van genees- middelgerelateerde overgevoeligheid of bij een combinatie van verhoogde levertransaminasen met huiduitslag of andere systemische symptomen die wijzen op een mogelijke overgevoeligheid (bv. jeukende huiduitslag, eosinofilie of verhoogd IgE).\nOmdat gegevens bij met hepatitis B/C gecoïnfecteerde patiënten zeer beperkt zijn, is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met CELSENTRI worden behandeld.\nIn geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B en/of C, zie ook de desbetreffende productinformatie voor deze geneesmiddelen.\nEr is beperkte ervaring met patiënten met verminderde leverfunctie, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\nNierfunctiestoornissen: de veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI zijn niet specifiek onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie.\nIn afwezigheid van metabole remmers bedraagt de renale klaring minder dan 25% van de totale klaring van maraviroc:\nHet wordt daarom niet aangenomen dat nierfunctiestoornissen de blootstelling aan maraviroc significant veranderen.\nIn aanwezigheid van metabole remmers kan de renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc bedragen; vandaar dat nierfunctiestoornissen in dit geval kunnen leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc.\nVoorzichtigheid is daarom geboden met het gebruik van CELSENTRI bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 80 ml/min) die tevens krachtige CYP3A4- remmers gebruiken.\nIn tabel 1 zijn richtlijnen opgenomen voor het aanpassen van het dosisinterval.\nDeze richtlijnen zijn gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4 remmers kregen toegediend.\nDe veiligheid en werkzaamheid van deze aanpassingen van het dosisinterval zijn niet klinisch beoordeeld.\nDaarom dient de klinische respons op de behandeling bij deze patiënten nauwkeurig te worden gecontroleerd.\n(zie rubrieken 4.2 en 5.2).\nSojalecithine:\nCELSENTRI bevat sojalecithine.\nAls een patiënt overgevoelig is voor pindaâ s of soja dient CELSENTRI niet te worden gebruikt.\n5 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMaraviroc is een substraat van cytochroom P450 CYP3A4.\nGelijktijdige toediening van CELSENTRI met geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, kan de maraviroc-concentraties verlagen en de therapeutische werking ervan verminderen.\nGelijktijdige toediening van CELSENTRI met geneesmiddelen die CYP3A4 remmen, kan de plasmaconcentraties van maraviroc verhogen.\nAanpassing van de dosis van CELSENTRI wordt aanbevolen wanneer CELSENTRI gelijktijdig wordt toegediend met CYP3A4-remmers en/of inductoren.\nNadere gegevens over gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn hieronder te vinden (zie tabel 2).\nStudies met humane levermicrosomen en recombinant-enzymsystemen hebben aangetoond dat maraviroc bij klinisch relevante concentraties geen van de belangrijke P450-enzymen remt (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4).\nMaraviroc had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van midazolam, de orale anticonceptiva ethinylestradiol en levonorgestrel, of de 6β -hydroxycortisol/cortisol-ratio in urine, wat erop duidt dat er in vivo geen remming of inductie van CYP3A4 plaatsvindt.\nBij een hogere blootstelling aan maraviroc kan een potentiële remming van CYP2D6 niet worden uitgesloten.\nOp basis van de in vitro en klinische gegevens is de kans klein dat maraviroc de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen beïnvloedt.\nDe renale klaring bedraagt circa 23% van de totale klaring van maraviroc wanneer maraviroc wordt toegediend zonder CYP3A4-remmers.\nAangezien hierbij zowel passieve als actieve processen betrokken zijn, bestaat er wat betreft de eliminatie een kans op competitie met andere renaal geëlimineerde werkzame bestanddelen.\nGelijktijdige toediening van CELSENTRI met tenofovir (substraat voor renale eliminatie) en cotrimoxazol (bevat trimethoprim, een remmer van renaal kationtransport) bleek echter geen effect op de farmacokinetiek van maraviroc te hebben.\nVerder bleek bij gelijktijdige toediening van CELSENTRI met lamivudine/zidovudine geen effect van maraviroc op de farmacokinetiek van lamivudine (hoofdzakelijk renaal geklaard) of zidovudine (niet-P450 metabolisme en renale klaring).\nIn vitro testresultaten geven aanwijzingen dat maraviroc in de darmen P-glycoproteïne zou kunnen remmen en zo een effect zou kunnen hebben op de biologische beschikbaarheid van bepaalde geneesmiddelen.\nTabel 2.\nInteracties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen Geneesmiddel naar therapeutische groep (in studie gebruikte CELSENTRI dosis) ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen NRTIâ s\nEffecten op geneesmiddelspiegels Geometrisch gemiddelde ratio (bereik) indien niet anders aangegeven\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nLamivudine 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID)\nLamivudine AUC12: â 1,13 (0,82, 2,09) Lamivudine Cmax: â 1,16 (0,46, 2,55) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nGeen significante interactie gezien/verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en NRTIâ s kunnen gelijktijdig\nTenofovir 300 mg QD\nMaraviroc AUC12: â 1,03 (0,83, 1,19)\nworden toegediend zonder\n(maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc Cmax: â 1,03 (0,68, 1,45) Tenofovirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\ndosisaanpassing.\nZidovudine 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID)\nZidovudine AUC12: â 0,98 (0,45, 1,88) Zidovudine Cmax: â 0,93 (0,38, 2,70) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\n6 NNRTIâ s Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)\nMaraviroc AUC12: â 0,55 (90% CI:\n0,49, 0,62) Maraviroc Cmax: â 0,49 (90% CI:\n0,38, 0,63) Efavirenzconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met efavirenz in afwezigheid van een PI of een andere krachtige CYP3A4- remmer.\nZie hieronder voor de combinatie met efavirenz + PI.\nNevirapine 200 mg BID (eenmalige dosis maraviroc 300 mg) PIâ s\nMaraviroc AUC12: â vergeleken met historische controles Maraviroc Cmax: â vergeleken met historische controles Nevirapineconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nVergelijking met blootstelling bij historische controles wijst erop dat CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en nevirapine gelijktijdig kunnen worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nAtazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 3,57 (2,55, 4,45) Maraviroc Cmax: â 2,09 (1,31, 4,19) Atazanavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met een PI;\nAtazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 4,88 (3,28, 6,49) Maraviroc Cmax: â 2,67 (1,52, 3,90) Atazanavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nuitzondering is de combinatie met tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg BID dient te zijn.\nLopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 3,95 (2,32, 5,52) Maraviroc Cmax: â 1,97 (1,26, 2,70) Lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nMaraviroc beïnvloedt de PI- geneesmiddelspiegels niet significant.\nSaquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 9,77 (5,42, 20,5) Maraviroc Cmax: â 4,78 (2,11, 9,88) Saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nDarunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maraviroc 150 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 4,05 (2,10, 21,2) Maraviroc Cmax: â 2,29 (0,74, 17,8) Darunavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens.\nNelfinavir\nVan de gelijktijdige toediening met nelfinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar.\nNelfinavir is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de maravirocconcentraties verhogen.\nIndinavir\nVan de gelijktijdige toediening met indinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar.\nIndinavir is een krachtige CYP3A4-remmer.\nPK populatie-analyse in fase 3 studies wijst erop dat dosisverlaging van maraviroc bij gelijktijdige toediening met indinavir tot voldoende blootstelling aan maraviroc leidt.\nFosamprenavir/ritonavir\nFosamprenavir wordt gezien als een matige CYP3A4-remmer.\nPK populatiestudies wijzen erop dat een dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\n7 Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maraviroc 150 mg BID) NNRTI + PI\nMaraviroc AUC12 â 1,02 (0,65, 1,87) Maraviroc Cmax: â 0,86 (0,37, 3,20) Tipranavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens.\nEfavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12: â 2,53 (1,71, 3,15) Maraviroc Cmax: â 1,25 (0,87, 2,82) Efavirenz, lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met efavirenz in aanwezigheid van\nEfavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Efavirenz en atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir Antibiotica\nMaraviroc AUC12: â 5,00 (3,04, 6,31) Maraviroc Cmax: â 2,26 (0,68, 4,09) Efavirenz, saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.\nNiet onderzocht.\nGebaseerd op de mate van remming door atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir in afwezigheid van efavirenz wordt een verhoogde blootstelling verwacht.\neen PI (behalve fosamprenavir- / ritonavir waarvan de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn).\nSulfamethoxazol / Trimethoprim 800 mg/160 mg BID (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12: â 1,11 (0,84, 1,53) Maraviroc Cmax: â 1,19 (0,69, 1,73) Sulfamethoxazol/trimethoprimconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en sulfamethoxazol- / trimethoprim kunnen gelijk- tijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nRifampicine 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)\nMaraviroc AUC: â 0,37 (90% CI:\n0,33, 0,41) Maraviroc Cmax: â 0,34 (90% CI:\n0,26, 0,43) Rifampicineconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met rifampicine in afwezigheid van een krachtige CYP3A4-remmer.\nDeze dosisaanpassing is niet onderzocht bij HIV-patiënten.\nZie ook rubriek 4.4.\nRifampicine + efavirenz\nCombinatie met twee inductoren is niet onderzocht.\nEr bestaat een risico van suboptimale spiegels met een risico van verlies van de virologische respons en resistentieontwikkeling.\nHet gelijktijdig gebruik van CELSENTRI en rifampicine + efavirenz wordt niet aanbevolen.\nRifabutine + PI\nNiet onderzocht.\nRifabutine wordt als een zwakkere inductor gezien dan rifampicine.\nIndien rifabutine wordt gecombineerd met proteaseremmers die krachtige CYP3A4- remmers zijn, wordt er een netto remmend effect verwacht op maraviroc.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met rifabutine in aanwezigheid van een PI (behalve tiprinavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn).\nZie ook rubriek 4.4.\nClaritromycine, Telitromycine\nNiet onderzocht, maar zijn beide krachtige CYP3A4-remmers en zouden naar verwach- ting de maravirocconcentraties verhogen.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met clari- tromycine en telitromycine.\nAntischimmelmiddelen\n8\nKetoconazol 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID)\nMaraviroc AUCtau: â 5,00 (2,40, 9,62) Maraviroc Cmax: â 3,38 (1,11, 7,68) Ketoconazolconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met ketoconazol.\nItraconazol\nNiet onderzocht.\nItraconazol is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de blootstelling aan maraviroc verhogen.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd naar 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met itraconazol.\nFluconazol Antivirale middelen\nFluconazol wordt gezien als een gematigde CYP3A4-remmer.\nPK populatiestudies wijzen erop dat een dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.\nVoorzichtigheid is geboden bij de toediening van CELSENTRI 300 mg tweemaal daags indien het gelijktijdig wordt toegediend met fluconazol.\nMiddelen bij Hepatitis C GENEESMIDDEL MISBRUIK\nGepegyleerd interferon en ribavirine zijn niet onderzocht, er worden geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en gepegyleerd interferon of ribavirine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nMethadon\nNiet onderzocht, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en methadon kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nBuprenorfine LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN\nNiet onderzocht, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en buprenorfine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nStatines ORALE ANTICONCEPTIVA\nNiet onderzocht, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en statines kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nEthinylestradiol 30 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)\nEthinylestradiol.\nAUCt: â 1,00 (0,79, 1,20) Ethinylestradiol.\nCmax: â 0,99 (0,61, 1,32) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en ethinylestradiol kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nLevonorgestrel 150 mcg QD (maraviroc 100 mg BID) SEDATIVA Benzodiazepines\nLevonorgestrel.\nAUC12: â 0,99 (0,70, 1,31) Levonorgestrel.\nCmax: â 1,01 (0,66, 1,51) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en levonorgestrel kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nMidazolam 7,5 mg eenmalige dosis (maraviroc 300 mg BID)\nMidazolam.\nAUC: â 1,18 (0,68, 1,77) Midazolam.\nCmax: â 1,21 (0,51, 2,97) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en midazolam kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\n9 KRUIDENPRODUCTEN St.\nJanskruid\nNaar verwachting zal de gelijktijdige toediening van maraviroc met St.\nJanskruid de maravirocconcentraties aanzienlijk verlagen; dit kan leiden tot suboptimale maravirocspiegels, verlies van de virologische respons en mogelijke resistentie tegen maraviroc.\nHet gelijktijdige gebruik van CELSENTRI en St.\nJanskruid (Hypericum perforatum) of producten die St.\nJanskruid bevatten, wordt niet aanbevolen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen relevante klinische gegevens van betekenis beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap.\nStudies bij ratten en konijnen lieten reproductietoxiciteit zien bij hoge blootstellingen.\nDe primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten (zie rubriek 5.3).\nCELSENTRI dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt wanneer het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.\nStudies bij zogende ratten wijzen erop dat maraviroc extensief wordt uitgescheiden in rattenmelk.\nDe primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten.\nHet is niet bekend of maraviroc in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden.\nMoeders dienen de instructie te krijgen geen borstvoeding te geven als zij CELSENTRI gebruiken, vanwege zowel de mogelijkheid van HIV-overdracht als eventuele bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen studies verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nCELSENTRI kan duizeligheid veroorzaken.\nPatiënten dienen de instructie te krijgen dat ze in geval van duizeligheid potentieel gevaarlijke taken, zoals autorijden of machines bedienen, dienen te vermijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHet veiligheidsprofiel van CELSENTRI is gebaseerd op 1349 met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die tijdens klinische studies ten minste één dosis CELSENTRI kregen.\nDeze studies omvatten 427 patiënten die tweemaal daags de aanbevolen dosis van 300 mg kregen en nog eens 401 patiënten die eenmaal daags 300 mg kregen gedurende ten minste 24 weken.\nDe beoordeling van behandelingsgerelateerde bijwerkingen is gebaseerd op gepoolde gegevens bij de aanbevolen dosis uit twee fase 3-studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2) bij met CCR5-troop HIV-1 geïnfecteerde patiënten..\nDe meest frequent gemelde bijwerkingen die optraden in de fase 3-studies bij de aanbevolen dosis waren ongeacht de incidentie vergeleken met alleen OBT diarree, misselijkheid en hoofdpijn.\nDeze bijwerkingen traden vaak op (⥠1/100 tot < 1/10).\nZowel de gerapporteerde frequenties van deze voorvallen als de beëindigingspercentages vanwege bijwerkingen waren gelijk bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (geoptimaliseerde achtergrond-therapie) kregen, aan die van patiënten die alleen OBT kregen.\nDe bijwerkingen zijn onderverdeeld naar systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nFrequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).\nVoor de bijwerkingen en de laboratoriumafwijkingen die hieronder staan vermeld, zijn geen correcties voor de blootstelling toegepast.\n10 Hierna volgt een tabel van de bijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ⥠1%.\nTabel 3.\nBijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ⥠1%.\nSysteem/orgaanklasse Onderzoeken\nBijwerking verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat- aminotransferase, verhoogde gammaglutamyltransferase, gewichtsvermindering\nFrequentie vaak\nZenuwstelselaandoeningen\nduizeligheid, paresthesie, dysgeusie, slaperigheid\nvaak\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nhoest\nvaak\nMaagdarmstelselaandoeningen\nmisselijkheid\nzeer vaak\nbraken, buikpijn, opgezwollen buik, dyspepsie, obstipatie\nvaak\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nhuiduitslag, jeuk\nvaak\nSkeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\nspierspasmen, rugpijn\nvaak\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nasthenie\nvaak\nPsychische stoornissen\nslapeloosheid\nvaak\nKlinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen, zijn hieronder weergegeven.\nTabel 4.\nKlinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen\nSysteem/orgaanklasse Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen\nBijwerking myocardinfarct, myocard-ischemie pancytopenie, neutropenie, lymfadenopathie\nFrequentie soms soms\nZenuwstelselaandoeningen\nbewustzijnsverlies, epilepsie, petit mal epilepsie, convulsie, gezichts- verlamming, polyneuropathie, areflexie\nsoms\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nademnood, bronchospasme\nsoms\nMaagdarmstelselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\npancreatitis, rectale bloedingen nierfalen, polyurie myositis\nsoms soms soms\n11 Infecties en parasitaire aandoeningen\npneumonie\nsoms\nLever- en galaandoeningen Psychische aandoeningen\nlevercirrose hallucinatie\nsoms soms\nBij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige\nimmunodeficiëntie kan op het moment dat met\nantiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, een inflammatoire reactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische infecties ontstaan (zie rubriek 4.4).\nLaboratoriumafwijkingen Tabel 5 toont een incidentie van ⥠1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden.\nTabel 5:\nIncidentie ⥠1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden\nMOTIVATE 1 en MOTIVATE 2 studies (gepoolde analyse, tot 48 weken)\nCelsentri 300 mg\nOBT\nLaboratoriumparameter\nGrenswaarde\ntweemaal daags + OBT\nalleen\nN =421 * (%)\nN\n=207 * (%)\nAspartaat-aminotransferase Alanine-aminotransferase Totale bilirubine Amylase Lipase Absolute neutrofielentelling\n> 5,0x ULN > 5,0x ULN > 5,0x ULN > 2,0x ULN > 2,0x ULN < 750/mm3\n4,5 2,4 5,7 5,5 4,9 3,8\n2,9 3,4 5,3 5,8 6,3 1,9\nULN: bovengrens van de normaalwaarde * Percentages gebaseerd op totaal aantal beoordeelde patiënten voor elke laboratoriumparameter\nGevallen van osteonecrose zijn gerapporteerd, in het bijzonder bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderd HIV of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nDe frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nDe hoogste in klinische studies toegediende dosis bedroeg 1200 mg.\nDe dosisbeperkende bijwerking was orthostatische hypotensie.\nVerlenging van het QT-interval werd waargenomen bij honden en apen bij plasmaconcentraties van 6 respectievelijk 12 maal de verwachte waarde bij mensen bij de maximale aanbevolen dosis van 300 mg tweemaal daags.\nIn de klinische fase 3-studies waarbij gebruik werd gemaakt van de aanbevolen dosis maraviroc of in een specifieke farmacokinetische studie waarinde mogelijke verlenging van het QT-interval door CELSENTRI is geëvalueerd, werd echter geen klinisch significante QT-verlenging ten opzichte van alleen OBT waargenomen.\nEr is geen specifiek antidotum tegen een overdosis CELSENTRI.\nDe behandeling van een overdosis bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het plaatsen van de patiënt in liggende houding, een zorgvuldige beoordeling van de vitale functies, bloeddruk en ECG van de patiënt.\nIndien gewenst, dient de eliminatie van niet geabsorbeerde actieve maraviroc te worden bereikt door middel van braken of maagspoeling.\nToediening van geactiveerde kool kan eveneens gebruikt worden\n12 om bij te dragen aan het verwijderen van het niet geabsorbeerde werkzame bestanddeel.\nAangezien maraviroc matige eiwitbinding vertoont, kan dialyse gunstig zijn voor het verwijderen van dit geneesmiddel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntivirale middelen voor systemisch gebruik, overige antivirale middelen.\nATC-code:\nJ05AX09\nWerkingsmechanisme:\nMaraviroc behoort tot de therapeutische klasse die CCR5-antagonisten wordt genoemd.\nMaraviroc bindt zich selectief aan de menselijke chemokine-receptor CCR5 en voorkomt dat CCR5-troop HIV-1 cellen binnendringt.\nAntivirale activiteit in vitro:\nMaraviroc is in vitro niet actief tegen virussen die gebruik maken van CXCR4 als hun coreceptor voor het binnendringen van de cel (duaal-trope of CXCR4-trope virussen, hieronder gezamenlijk â CXCR4- gebruikendâ virus genoemd).\nDe voor serum aangepaste EC90-waarde bedroeg bij 43 hoofdzakelijk HIV-1 klinische isolaten 0,57 (0,06 â 10,7) ng/ml zonder significante veranderingen tussen de verschillende geteste subtypen.\nDe antivirale activiteit van maraviroc tegen HIV-2 is niet beoordeeld.\nZie http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/eparintro voor de details.\nBij gebruik met andere antiretrovirale geneesmiddelen in celculturen, was de combinatie van maraviroc niet antagonistisch met een reeks NRTIâ s, NNRTIâ s, PIâ s of de HIV-fusieremmer enfuvirtide.\nResistentie:\nHet virus kan zich op 2 manieren aan maraviroc onttrekken: selectie van het virus dat de CXCR4 co- receptor gebruikt voor het binnendringen van de cel (CXCR4-gebruikend virus) of selectie van het virus dat CCR5 blijft gebruiken (CCR5-troop virus).\nIn vitro:\nHIV-1 varianten met verminderde gevoeligheid voor maraviroc zijn in vitro geselecteerd, na seriële passage van twee CCR5-trope virussen (0 laboratoriumstammen, 2 klinische isolaten).\nDe maraviroc- resistente virussen bleven CCR5-troop en er was geen conversie van een CCR5-troop virus in een CXCR4-gebruikend virus.\nFenotypische resistentie: concentratie-responscurves voor de maraviroc-resistente virussen werden fenotypisch gekenmerkt door curven die in geneesmiddelbepalingen waarbij seriële oplossingen van maraviroc werden gebruikt, geen 100% remming bereikten.\nDe traditionele â IC50/IC90 ratioâ was geen bruikbare parameter om fenotypische resistentie te bepalen omdat deze waarden, ondanks een significant verminderde gevoeligheid, soms niet waren veranderd.\nGenotypische resistentie: mutaties bleken te accumuleren in de gp120 glycoproteïne-envelop (de virale proteïne die bindt aan de CCR5-receptor).\nDe positie van deze mutaties was niet consistent tussen de verschillende isolaten.\nDaarom is de relevantie van deze mutaties voor de gevoeligheid voor maraviroc bij andere virussen niet bekend.\nKruisresistentie in vitro:\nHIV-1 klinische isolaten die resistent waren tegen nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s), non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIâ s), proteaseremmers (PIâ s) en enfuvirtide,\n13 waren in celculturen allemaal gevoelig voor maraviroc.\nMaravirocresistente virussen die in vitro opkwamen, bleven gevoelig voor de fusieremmer enfuvirtide en de proteaseremmer saquinavir.\nIn vivo:\nNiet eerder behandelde patiënten Het resistentieprofiel bij niet eerder behandelde patiënten is niet gekarakteriseerd.\nEerder behandelde patiënten In de belangrijkste studies (MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2) trad tussen de screening en de uitgangs- situatie (een periode van 4-6 weken) bij 7,6% van de patiënten een verandering in de uitkomst van het tropisme op van CCR5-troop naar CXCR4-troop of duaal-/gemengd-troop.\nFalen bij CXCR4-gebruikend virus:\nIn geval van falen werd CXCR4-gebruikend virus aangetoond bij ongeveer 60% van de patiënten bij wie de behandeling met CELSENTRI faalde, vergeleken met 6% van de patiënten die therapiefalen ondervonden in de uitsluitend-OBT-arm.\nOm de mogelijke oorsprong van het zich tijdens de behandeling ontwikkelende CXCR4-gebruikend virus te onderzoeken, werd een gedetailleerde klonale analyse uitgevoerd op virus van 20 representatieve patiënten (16 patiënten uit de CELSENTRI-armen en 4 patiënten uit de uitsluitend-OBT-arm), bij wie CXCR4-gebruikend virus was aangetoond bij therapiefalen.\nDeze analyse wees er op dat CXCR4-virus eerder opkwam uit een reeds bestaand CXCR4-gebruikend reservoir dat bij de uitgangssituatie niet was gedetecteerd, dan uit een mutatie van CCR5-troop virus dat aanwezig was bij de uitgangssituatie.\nIn een tropisme-analyse na therapiefalen met CELSENTRI bij CXCR4-gebruikend virus is aangetoond dat na stoppen met CELSENTRI bij de meerderheid van de patiënten tijdens vervolgonderzoek de viruspopulatie terugkeerde naar CCR5- tropisme.\nVan de 44 bestudeerde patiënten keerde bij 30 patiënten tijdens een mediaan vervolgonderzoek van 203 dagen de viruspopulatie terug naar uitsluitend CCR5-tropisme; bij 14 patiënten bleef het CXCR4-gebruikend virus aantoonbaar.\nDe vervolgperiode was bij deze patiënten echter korter (mediaan van 16 dagen).\nTen tijde van het falen met CXCR4-virus bleek het resistentiepatroon tegen andere antiretrovirale middelen vergelijkbaar met dat van de CCR5-trope populatie bij de uitgangssituatie, gebaseerd op de beschikbare gegevens.\nDaarom dient bij de keuze van een behandelingsregime te worden aangenomen dat virussen die deel uitmaken van de niet eerder aangetoonde CXCR4-gebruikende populatie (d.w.z. de aanwezige kleine viruspopulatie) hetzelfde resistentiepatroon bij zich dragen als de CCR5-trope populatie.\nFalen bij CCR5-troop virus:\nFenotypische resistentie:\nVan de patiënten met CCR5-troop virus ten tijde van therapiefalen met CELSENTRI had het virus bij 22 van de 58 patiënten een verminderde gevoeligheid voor maraviroc.\nBij de overige 36 patiënten was er geen bewijs voor een verminderde gevoeligheid van het virus; dit is vastgesteld in verkennende virologische analyses bij een representatieve groep.\nBij deze laatste groep waren aanwijzingen van lage therapietrouw (lage en variabele geneesmiddelspiegels en vaak een berekende hoge resterende gevoeligheidsscore van de OBT).\nBij patiënten met alleen R5-virus bij wie therapie faalt kan maraviroc worden verondersteld nog steeds actief te zijn, indien de waarde van het maximale percentage remming (MPI) ⥠95% is (Phenosense Entry bepaling).\nResterende activiteit in vivo voor virussen met MPI waarden < 95% is niet vastgesteld.\nGenotypische resistentie:\nOp dit ogenblik is het nog niet mogelijk aan te geven welke de meest bepalende mutaties (V3 lus) zijn vanwege de grote variabiliteit van de V3 sequentie en het geringe aantal geanalyseerde monsters.\nKlinische resultaten\nStudies bij reeds behandelde CCR5-trope patiënten:\nDe klinische werkzaamheid van CELSENTRI (in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen) op HIV RNA-plasmaspiegels en CD4+-celtellingen is onderzocht in twee belangrijke 14 doorlopende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2, n=1076) bij patiënten die geïnfecteerd waren met CCR5-troop HIV-1, zoals vastgesteld met de Monogram Trofile bepaling.\nPatiënten die in aanmerking kwamen voor deze studies, waren al eerder blootgesteld aan ten minste 3 antiretrovirale geneesmiddelklassen [â¥1 nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâs), ⥠1 non- nucleoside reverse transcriptaseremmers (N NRTIâ s), â¥2 proteaseremmers (PIâs), en/of enfurvirtide] of hadden gedocumenteerde resistentie tegen ten minste één lid van iedere klasse.\nPatiënten werden gerandomiseerd in een verhouding 2:2:1 over CELSENTRI 300 mg (dosisequivalentie) eenmaal daags, tweemaal daags of placebo in combinatie met een geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) bestaande uit 3 tot 6 antiretrovirale geneesmiddelen (met uitzondering van lage-dosis ritonavir).\nDe OBT werd geselecteerd op basis van de voorafgaande behandelingsgeschiedenis van de patiënt en de uitgangswaarden van de genotypische en fenotypische virale resistentiebepalingen.\nTabel 6:\nDemografische en uitgangskenmerken van patiënten in MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies (gepoolde analyse)\nCELSENTRI\nOBT\nDemografische en uitgangskenmerken\n300 mg tweemaal daags + OBT\nalleen\nN = 426\nN\n= 209\nLeeftijd (jaren)\n46,3\n45,7\n(Spreiding, jaren)\n21-73\n29-72\nMannelijk geslacht\n89,7%\n88,5%\nRas (Blank/Zwart/Overig) Gemiddelde uitgangswaarde HIV-1 RNA (log10 kopieën/ml)\n85,2% /\n12% / 2,8% 4,85\n85,2% / 12,4% / 2,4% 4,86\nMediane uitgangswaarde CD4+ celtelling (cellen/mm3)\n166,8\n171,3\n(Spreiding, cellen/mm3) Viral load > 100.000 kopieën/ml bij screening\n(2,0-820,0) 179 (42,0%)\n(1,0-675,0) 84 (40,2%)\nUitgangswaarde CD4+ celtelling ⤠200 cellen/mm3 Aantal (percentage) patiënten met GSS-score:\n250 (58,7%)\n118 (56,5%)\n0 1 2 ⥠3 GeneSeq resistentiebepaling\n102 (23,9%) 138 (32,4%) 80 (18,8%) 104 (24,4%)\n51 (24,4%) 53 (25,4%) 41 (19,6%) 59 (28,2%)\nEr waren beperkte aantallen patiënten van niet-blanke afkomst\ngeïncludeerd in de belangrijkste\nklinische studies, daarom zijn de beschikbare gegevens bij deze patiëntenpopulaties zeer beperkt.\nDe gemiddelde toename in de CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten bij wie de behandeling faalde door een verandering in de tropisme-uitkomst naar duaal/gemengd troop of CXCR4, was in de groep met CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (+56 cellen/mm3) groter dan waargenomen bij patiënten bij wie therapie met alleen OBT (+13,8 cellen/mm3) faalde ongeacht tropisme.\nTabel 7:\nResultaten van gerandomiseerde behandeling in week 48 (gepoolde studies MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2)\nResultaten\nCELSENTRI 300 mg\nOBT\nBehandelings-\ntweemaal daags\nalleen\nverschil1\nHIV-1 RNA\n+\nOBT N=426\nN=209\n(Betrouwbaar- heidsinterval2)\nVerandering ten opzichte van\n-1,84\n-0,78\n-1,05\nuitgangswaarde\n(-1,33, -0,78)\n(log10 kopieën/ml)\n15\nDeel van de (%) patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ml\n56,1%\n22,5%\nOdds ratio:\n4,76 (3,24, 7,00)\nDeel van de (%) patiënten met HIV RNA < 50 kopieën/ml CD4+ celtelling\n45,5%\n16,7%\nOdds ratio:\n4,49 (2,96, 6,83)\nVerandering ten opzichte van uitgangswaarde (cellen/mm3) 1 p-waarden < 0,0001 2\n124,07\n60,93\n63,13 (44,28, 81,99)\nDe betrouwbaarheidsintervallen voor alle eindpunten mbt de werkzaamheid waren 95%, behalve voor de HIV-1 RNA- verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, die 97,5% bedroeg.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT was over alle geanalyseerde patiëntsubgroepen heen genomen beter dan OBT alleen (zie tabel 8).\nHet resultaat bij patiënten met een lage CD4+-telling (d.w.z. < 50 cellen/ul) was minder gunstig.\nDeze subgroep had een hoge mate van slechte prognostische markers, d.w.z.extensieve resistentie en hoge virale ladingen bij de uitgangssituatie.\nEr werd echter nog altijd een significant behandelingsvoordeel aangetoond voor CELSENTRI ten opzichte van uitsluitend OBT (zie tabel 8).\nTabel 8:\nDeel van de patiënten dat < 50 kopieën/ml bereikte in week 48 per subgroep (gepoolde MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies, ITT) HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml\nCELSENTRI 300 mg\nOBT\nSubgroepen\ntweemaal daags + OBT\nalleen\nN=426\nN=209\nHIV-1 RNA-uitgangswaarde:\n< 5,0 log10 kopieën/ml ⥠5,0 log10 kopieën/ml\n58,4% 34,7%\n26,0% 9,5%\nCD4+ uitgangswaarde (cellen/uL):\n< 50\n16,5\n2,6\n50-100 101-200 201-350 ⥠350\n36,4 56,7 57,8 72,9\n12,0 21,8 21,0 38,5\nAantal actieve ARVâ s op de achtergrond1, 2\n0 1\n32,7% 44,5%\n2,0% 7,4%\n2\n58,2%\n31,7%\n1\n⥠3\n62%\n38,6%\nBeëindiging of virologisch falen worden als falen beschouwd.\n2 Op basis van GSS-score.\nStudies bij niet-CCR5-trope eerder behandelde patiënten:\nStudie A4001029 was een verkennende studie bij patiënten met duaal/gemengd of CXCR4-troop HIV- 1 die op een vergelijkbare manier was opgezet als de MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies.\nIn deze studie werd noch superioriteit noch non-inferioriteit ten opzichte van alleen OBT aangetoond hoewel er geen ongunstige resultaten waren wat betreft de viral load of CD4+-celtelling.\n16 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie: de absorptie van maraviroc is variabel en kent meerdere pieken.\nDe gemiddelde maraviroc piek plasmaconcentraties worden 2 uur (spreiding:\n0,5-4 uur) na een eenmalige orale dosis van een commerciële 300 mg tablet, toegediend aan gezonde vrijwilligers, bereikt.\nDe farmacokinetiek van oraal maraviroc is niet dosisproportioneel over het doseringsbereik.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van een 100 mg dosis is 23% en zal naar verwachting 33% zijn bij 300 mg.\nMaraviroc is een substraat voor het efflux transporter P-glycoproteïne.\nGelijktijdige toediening van een 300 mg tablet met een vetrijk ontbijt verminderde de Cmax en AUC van maraviroc met 33% bij gezonde vrijwilligers.\nEr waren geen voedselbeperkingen in de studies die de werkzaamheid en veiligheid van maraviroc aantoonden (zie rubriek 5.1).\nDaarom kan CELSENTRI met of zonder voedsel worden ingenomen bij de aanbevolen doses (zie rubriek 4.2).\nDistributie: maraviroc is gebonden (circa 76%) aan humane plasma-eiwitten en vertoont een matige affiniteit voor albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne.\nHet verdelingsvolume van maraviroc is ongeveer 194 l.\nMetabolisme: studies bij mensen en in vitro studies waarbij gebruik gemaakt werd van humane levermicrosomen en tot expressie gebrachte enzymen, hebben aangetoond dat maraviroc hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door het cytochroom P450-systeem in metabolieten die in wezen inactief zijn tegen HIV-1.\nIn vitro studies duiden erop dat CYP3A4 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van maraviroc.\nIn vitro studies duiden er eveneens op dat de polymorfe enzymen CYP2C9, CYP2D6 en CYP2C19 niet significant bijdragen aan het metabolisme van maraviroc.\nMaraviroc is het belangrijkste circulerende bestanddeel (circa 42% radioactiviteit) na een eenmalige orale dosis van 300 mg.\nDe meest significante circulerende metaboliet bij mensen is een secundair amine (ongeveer 22% radioactiviteit), gevormd door N-dealkylering.\nDeze polaire metaboliet heeft geen significante farmacologische activiteit.\nAndere metabolieten zijn producten van mono-oxidatie en vormen slechts een klein onderdeel van de plasmaradioactiviteit.\nEliminatie: er werd een massabalans/excretieonderzoek uitgevoerd met behulp van een eenmalige 300 mg dosis 14C-gelabelde maraviroc.\nOngeveer 20% van het radiolabel werd in de urine teruggevonden en 76% werd in de feces teruggevonden in 168 uur.\nMaraviroc was het belangrijkste bestanddeel dat aanwezig was in de urine (gemiddelde van 8% dosis) en feces (gemiddelde van 25% dosis).\nHet restant werd uitgescheiden als metabolieten.\nNa intraveneuze toediening (30 mg) was de halfwaardetijd van maraviroc 13,2 uur, werd 22% van de dosis onveranderd uitgescheiden in de urine en bedroegen de waarden voor totale en renale klaring respectievelijk 44,0 l/uur en 10,17 l/uur.\nKinderen: de farmacokinetiek van maraviroc bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).\nOuderen: er is een populatie-analyse van de fase 1/2a- en fase 3-studies (leeftijd 16-65 jaar) uitgevoerd en er werd geen leeftijdsgerelateerd effect waargenomen (zie rubriek 4.2).\nNierfunctiestoornissen: de farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen.\nDe renale klaring bedraagt echter minder dan 25% van de totale klaring van maraviroc in afwezigheid van CYP3A4-remmers, daarom zou de invloed van een nierfunctiestoornis op de eliminatie van maraviroc minimaal moeten zijn.\nIn aanwezigheid van metabole remmers kan de renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc uitmaken en daarom kunnen nierfunctiestoornissen in dit geval leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc (zie rubrieken 4.2 en 4.4).\nLeverfunctiestoornissen:\nMaraviroc wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever.\nIn een studie is de farmacokinetiek van een eenmalige dosis van 300 mg CELSENTRI bij 17 patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A, n=8) en matige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverfunctie- stoornissen vergeleken met gezonde proefpersonen (n=8).\nDe geometrische gemiddelde ratioâ s van de Cmax en de AUClast waren respectievelijk 11% en 25% hoger bij patiënten met een lichte leverfunctie- stoornis, en respectievelijk 32% en 46% hoger bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie.\nDe effecten van een matige lever- functiestoornis worden mogelijk onderschat omdat er beperkte gegevens zijn van patiënten met een verminderde metabole capaciteit en vanwege een hogere renale klaring bij deze proefpersonen.\nDaarom dienen de resultaten met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.\nDe farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).\nRas:\nEr is geen relevant verschil waargenomen tussen blanke, aziatische en zwarte proefpersonen.\nBij andere rassen is de farmacokinetiek niet beoordeeld.\nGeslacht:\nEr zijn geen relevante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nPrimaire farmacologische activiteit (CCR5 receptor-affiniteit) was aanwezig bij de aap (100% bezetting van de receptor) en beperkt aanwezig bij de muis, de rat, het konijn en de hond.\nBij muizen en mensen die door verlies van genetisch materiaal CCR5-receptoren missen, zijn geen significante ongewenste gevolgen gerapporteerd.\nIn vitro en in vivo studies lieten zien dat maraviroc in supratherapeutische doses het QTc interval kan verlengen, maar er was geen bewijs voor het optreden van aritmieën.\nIn toxiciteitsstudies bij herhaalde toediening bij ratten is vastgesteld dat de lever het belangrijkste doelwitorgaan is wat betreft de toxiciteit (verhoogde transaminasen, hyperplasie van de galgangen, necrose).\nDe carcinogeniteit van maraviroc werd beoordeeld in een 6 maanden durende studie bij transgene muizen en een 24 maanden durende studie bij ratten.\nBij muizen werd geen statistisch significante stijging van de incidentie van tumoren gerapporteerd bij een systemische blootstelling van 7 tot 39 maal de menselijke blootstelling (ongebonden AUC 0-24 uur meting) van een dosis van 300 mg tweemaal daags.\nBij ratten leidde de toediening van maraviroc bij een systemische blootstelling van 21 maal de verwachte menselijke blootstelling tot schildklieradenomen die in verband werden gebracht met adaptieve veranderingen in de lever.\nAan deze bevindingen wordt een geringe betekenis voor de mens toegekend.\nDaarnaast werden in de studie bij ratten cholangiocarcinomen (2 op de 60 mannetjes bij 900 mg/kg) en cholangiomen (1 op de 60 vrouwtjes bij 500 mg/kg) gerapporteerd bij een systemische blootstelling van ten minste 15 maal de verwachte vrije menselijke blootstelling.\nMaraviroc was niet mutageen of genotoxisch in een reeks in vitro en in vivo bepalingen waaronder bacteriële omgekeerde mutatie, chromosoomaberraties in humane lymfocyten en beenmergmicronucleustesten bij ratten.\nMaraviroc bracht geen schade toe aan de voortplanting of vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten en had tot 1000 mg/kg geen invloed op het sperma van behandelde mannelijke ratten.\nDe blootstelling aan deze dosering kwam overeen met het 39-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.\nEr werden studies gedaan naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen met doses tot het 39- en 34-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.\nBij het konijn hadden 7 foetussen externe anomalieën bij voor de moeder toxische doses en 1 foetus vertoonde deze afwijkingen bij de middelste dosis van 75 mg/kg.\n18 Er werden pre- en postnatale ontwikkelingsstudies gedaan bij ratten met doses tot het 27-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.\nEen lichte toename van de motorische activiteit werd gezien bij mannelijke ratten die een hoge dosis kregen, zowel bij zuigelingen als bij volwassen dieren, terwijl er bij vrouwelijke exemplaren geen effecten werden waargenomen.\nAndere ontwikkelingsparameters van deze nakomelingen, waaronder vruchtbaarheid en voortplantingsvermogen, werden niet beïnvloed door de maternale toediening van maraviroc.\n6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nMicrokristallijne cellulose Calciumwaterstoffosfaat, watervrij Natriumzetmeelglycolaat Magnesiumstearaat\nFilmomhulling:\nPoly (vinylalcohol) Titaniumdioxide Macrogol 3350 Talk Sojalecithine Indigokarmijn aluminium verflak (E132)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHoge dichtheid polyethyleen flacons (HDPE), voorzien van een polypropyleen kinderveilige schroefdopsluiting en een hitte-geïnduceerde aluminium folie/polyethyleen verzegeling, die 180 filmomhulde tabletten bevatten.\nPolyvinylchloride (PVC) blisterverpakkingen met een achterkant van aluminiumfolie in een omdoos die 30, 60, 90 filmomhulde tabletten bevatten en multipacks die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n19 7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/001 EU/1/07/418/002 EU/1/07/418/003 EU/1/07/418/004 EU/1/07/418/005\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n18 september 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n20 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.\nHulpstoffen Elke filmomhulde tablet van 300 mg bevat 1,68 mg sojalecithine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nBlauwe, biconvexe, ovale filmomhulde tabletten, aan de ene zijde gemerkt met â Pfizerâ en aan de andere zijde met â MVC 300â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCELSENTRI is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor eerder behandelde volwassen patiënten die aantoonbaar geïnfecteerd zijn met alleen CCR5-troop HIV-1 (zie rubriek 4.2).\nDeze indicatie is gebaseerd op veiligheids- en werkzaamheidsgegevens uit twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij eerder behandelde patiënten (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met het behandelen van een HIV-infectie.\nVoordat CELSENTRI wordt ingenomen, dient te worden bevestigd dat alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4 of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond) door gebruik te maken van een voldoende gevalideerde en gevoelige detectiemethode bij een vers afgenomen bloedmonster.\nBij de klinische studies met CELSENTRI werd de Monogram Trofile bepaling gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).\nAndere fenotypische en genotypische bepalingen worden momenteel geëvalueerd.\nHet virale tropisme kan niet met zekerheid worden voorspeld uit de behandelings- geschiedenis en de bepaling van opgeslagen monsters.\nEr zijn momenteel geen gegevens met betrekking tot het opnieuw gebruiken van CELSENTRI bij patiënten bij wie momenteel alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is, maar die een voorgeschiedenis hebben van therapiefalen met CELSENTRI (of andere CCR5-antagonisten) bij een CXCR4- of duaal/gemengd troop virus.\nEr zijn geen gegevens met betrekking tot het overgaan van een geneesmiddel uit een andere antiretrovirale klasse op CELSENTRI bij virologisch onderdrukte patiënten.\nAlternatieve behandelopties dienen te worden overwogen.\n21 Volwassenen: de aanbevolen dosis CELSENTRI is 150 mg, 300 mg of 600 mg tweemaal daags, afhankelijk van interacties met gelijktijdig toegediende antiretrovirale therapie en andere geneesmiddelen (zie tabel 2 in rubriek 4.5).\nCELSENTRI kan al dan niet met voedsel worden ingenomen.\nKinderen:\nCELSENTRI wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek (zie rubriek 5.2).\nOuderen: de ervaring bij patiënten > 65 jaar is beperkt (zie rubriek 5.2), daarom is bij deze populatie voorzichtigheid geboden met het gebruik van CELSENTRI.\nNierfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering wordt alleen aanbevolen bij patiënten met nierfunctiestoornissen die krachtige CYP3A4-remmers krijgen, zoals: ⢠proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir) ⢠ketoconazol, itraconazol, claritromycine, telitromycine.\nMet het gebruik van CELSENTRI is voorzichtigheid geboden bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 80 ml/min) die krachtige CYP3A4-remmers gebruiken (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\nIn onderstaande tabel 1 zijn richtlijnen opgenomen voor het aanpassen van het dosisinterval.\nDeze richtlijnen zijn gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4-remmers kregen toegediend.\nDe veiligheid en de werkzaamheid van deze aanpassingen van het dosisinterval zijn niet klinisch geëvalueerd.\nDaarom dient de klinische respons op de behandeling bij deze patiënten nauwgezet te worden gecontroleerd.\nTabel 1.\nAanpassingen van het dosisinterval gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.5, tabel 2 voor dosisaanbevelingen).\nAanbevolen CELSENTRI dosisinterval\nCreatinineklaring (CLcr) (ml/min)\nZonder krachtige CYP3A4-remmers of\n50 - 80 ml/min\n< 50 â 30 ml/min\n< 30 ml/ min\ngelijktijdig met tipranavir/ritonavir toegediend\nGeen aanpassing\nvan het dosisinterval vereist\nIndien gelijktijdig toegediend met krach- tige CYP3A4-remmers bv. lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, ketoconazol (zie ook rubriek 4.5)\nElke 24 uur\nIndien gelijktijdig toegediend met saquinavir/ritonavir\nElke 24 uur\nElke 48 uur\nElke 72 uur\nLeverfunctiestoornissen:\nEr zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met een leverfunctie- stoornis, daarom is met CELSENTRI voorzichtigheid geboden bij deze populatie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor pinda of soja of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nCELSENTRI dient te worden gebruikt als onderdeel van een antiretroviraal combinatieregime.\nCELSENTRI dient optimaal gecombineerd te worden met andere antiretrovirale geneesmiddelen, waarvoor het virus van de patiënt gevoelig is (zie rubriek 5.1).\n22 CELSENTRI dient alleen gebruikt te worden wanneer alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4- of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond), zoals vastgesteld met een voldoende gevalideerde en gevoelige detectiemethode (zie rubrieken 4.1, 4.2 en 5.1).\nBij de klinische studies met CELSENTRI werd gebruik gemaakt van de Monogram Trofile bepaling.\nAndere fenotypische en genotypische bepalingen worden momenteel geëvalueerd.\nHet virale tropisme kan niet worden voorspeld uit de behandelingsgeschiedenis of de bepaling van opgeslagen monsters.\nIn de loop der tijd treden bij HIV-1 patiënten veranderingen in het virale tropisme op.\nHet is daarom noodzakelijk om na een tropismetest snel te starten met de behandeling.\nAchtergrondresistentie voor andere klassen van antiretrovirale geneesmiddelen is vergelijkbaar bij niet eerder als onderdeel van de aanwezige kleine viruspopulatie aangetoond CXCR4-troop virus, met die bij CCR5-troop virus is gevonden.\nAanpassen van de dosis: artsen dienen te zorgen voor een geschikte aanpassing van de CELSENTRI- dosis wanneer CELSENTRI gelijktijdig met CYP3A4-remmers en/of -inductoren wordt toegediend, aangezien de concentraties en de therapeutische effecten van maraviroc kunnen worden beïnvloed (zie rubrieken 4.2 en 4.5).\nZie ook de respectievelijke Samenvattingen van de Productkenmerken van de andere antiretrovirale geneesmiddelen die in de combinatie gebruikt worden.\nPatiënteninformatie: patiënten dienen op de hoogte te worden gesteld dat van antiretrovirale behandelingen, waaronder CELSENTRI, niet is aangetoond dat ze het risico van overdracht van HIV aan anderen via seksueel contact of besmetting met bloed voorkomen.\nMen dient dan ook continu gepaste voorzorgsmaatregelen te treffen.\nVerder dienen patiënten te worden geïnformeerd dat CELSENTRI een HIV-1-infectie niet geneest.\nOrthostatische hypotensie: toen CELSENTRI in studies met gezonde vrijwilligers werd toegediend in hogere doses dan de aanbevolen dosis, werden gevallen van symptomatische orthostatische hypotensie waargenomen met een grotere frequentie dan bij placebo.\nToen CELSENTRI echter in de aanbevolen dosering werd toegediend aan HIV-geïnfecteerde patiënten in fase 3-studies, werd een vergelijkbaar percentage orthostatische hypotensie waargenomen als bij placebo (ongeveer 0,5%).\nVoorzichtigheid is geboden bij toediening van CELSENTRI aan patiënten met een voorgeschiedenis van orthostatische hypotensie of bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze de bloeddruk verlagen.\nMogelijk effect op de immuniteit:\nCCR5-antagonisten kunnen mogelijk de immuunrespons op bepaalde infecties verminderen.\nDit dient in aanmerking te worden genomen wanneer infecties worden behandeld zoals actieve tuberculose en invasieve schimmelinfecties.\nDe incidentie van aan AIDS gerelateerde infecties was gelijk tussen de CELSENTRI- en de placebo-armen in de belangrijkste studies.\nCardiovasculaire veiligheid: er bestaan beperkte gegevens over het gebruik van CELSENTRI bij patiënten met een ernstige cardiovasculaire aandoening, daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met CELSENTRI worden behandeld.\nImmunoreconstitutiesyndroom: bij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met een antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart, een ontstekingsreactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan en ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken.\nKenmerkend voor dergelijke reacties is dat ze zijn waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART.\nRelevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii).\nAlle inflammatoire symptomen dienen te worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden gestart.\n23 Osteonecrose: hoewel verondersteld wordt dat de etiologie door meerdere factoren (waaronder corticosteroïd-gebruik, alcoholconsumptie, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) wordt bepaald, zijn in het bijzonder bij patiënten met gevorderd HIV en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART) gevallen van osteonecrose gerapporteerd.\nPatiënten dient te worden aangeraden om medisch advies te vragen indien zij last krijgen van gewrichtskwalen, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen.\nVeiligheid voor de lever: de veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI zijn niet specifiek bestudeerd bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen.\nEr is een geval van mogelijk door CELSENTRI geïnduceerde levertoxiciteit met allergische kenmerken gerapporteerd in een studie bij gezonde vrijwilligers.\nDaarnaast werd een toename van bijwerkingen in de lever waargenomen met CELSENTRI tijdens studies bij reeds eerder behandelde met HIV geïnfecteerde patiënten, hoewel er geen algemene toename was van graad 3/4 afwijkingen van de ACTG-leverfunctietest (zie rubriek 4.8).\nBij patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, kan sprake zijn van een verhoogde frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie; zij dienen te worden gecontroleerd volgens de standaard medische praktijk.\nBeëindiging van de behandeling met CELSENTRI dient te worden overwogen bij elke patiënt met verschijnselen of symptomen van acute hepatitis, met name als er een verdenking is van genees- middelgerelateerde overgevoeligheid of bij een combinatie van verhoogde levertransaminasen met huiduitslag of andere systemische symptomen die wijzen op een mogelijke overgevoeligheid (bv. jeukende huiduitslag, eosinofilie of verhoogd IgE).\nOmdat gegevens bij met hepatitis B/C gecoïnfecteerde patiënten zeer beperkt zijn, is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met CELSENTRI worden behandeld.\nIn geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B en/of C, zie ook de desbetreffende productinformatie voor deze geneesmiddelen.\nEr is beperkte ervaring met patiënten met verminderde leverfunctie, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\nNierfunctiestoornissen: de veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI zijn niet specifiek onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie.\nIn afwezigheid van metabole remmers bedraagt de renale klaring minder dan 25% van de totale klaring van maraviroc:\nHet wordt daarom niet aangenomen dat nierfunctiestoornissen de blootstelling aan maraviroc significant veranderen.\nIn aanwezigheid van metabole remmers kan de renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc bedragen; vandaar dat nierfunctiestoornissen in dit geval kunnen leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc.\nVoorzichtigheid is daarom geboden met het gebruik van CELSENTRI bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 80 ml/min) die tevens krachtige CYP3A4- remmers gebruiken.\nIn tabel 1 zijn richtlijnen opgenomen voor het aanpassen van het dosisinterval.\nDeze richtlijnen zijn gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4 remmers kregen toegediend.\nDe veiligheid en werkzaamheid van deze aanpassingen van het dosisinterval zijn niet klinisch beoordeeld.\nDaarom dient de klinische respons op de behandeling bij deze patiënten nauwkeurig te worden gecontroleerd.\n(zie rubrieken 4.2 en 5.2).\nSojalecithine:\nCELSENTRI bevat sojalecithine.\nAls een patiënt overgevoelig is voor pindaâ s of soja dient CELSENTRI niet te worden gebruikt.\n24 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMaraviroc is een substraat van cytochroom P450 CYP3A4.\nGelijktijdige toediening van CELSENTRI met geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, kan de maraviroc-concentraties verlagen en de therapeutische werking ervan verminderen.\nGelijktijdige toediening van CELSENTRI met geneesmiddelen die CYP3A4 remmen, kan de plasmaconcentraties van maraviroc verhogen.\nAanpassing van de dosis van CELSENTRI wordt aanbevolen wanneer CELSENTRI gelijktijdig wordt toegediend met CYP3A4-remmers en/of inductoren.\nNadere gegevens over gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn hieronder te vinden (zie tabel 2).\nStudies met humane levermicrosomen en recombinant-enzymsystemen hebben aangetoond dat maraviroc bij klinisch relevante concentraties geen van de belangrijke P450-enzymen remt (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4).\nMaraviroc had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van midazolam, de orale anticonceptiva ethinylestradiol en levonorgestrel, of de 6β -hydroxycortisol/cortisol-ratio in urine, wat erop duidt dat er in vivo geen remming of inductie van CYP3A4 plaatsvindt.\nBij een hogere blootstelling aan maraviroc kan een potentiële remming van CYP2D6 niet worden uitgesloten.\nOp basis van de in vitro en klinische gegevens is de kans klein dat maraviroc de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen beïnvloedt.\nDe renale klaring bedraagt circa 23% van de totale klaring van maraviroc wanneer maraviroc wordt toegediend zonder CYP3A4-remmers.\nAangezien hierbij zowel passieve als actieve processen betrokken zijn, bestaat er wat betreft de eliminatie een kans op competitie met andere renaal geëlimineerde werkzame bestanddelen.\nGelijktijdige toediening van CELSENTRI met tenofovir (substraat voor renale eliminatie) en cotrimoxazol (bevat trimethoprim, een remmer van renaal kationtransport) bleek echter geen effect op de farmacokinetiek van maraviroc te hebben.\nVerder bleek bij gelijktijdige toediening van CELSENTRI met lamivudine/zidovudine geen effect van maraviroc op de farmacokinetiek van lamivudine (hoofdzakelijk renaal geklaard) of zidovudine (niet-P450 metabolisme en renale klaring).\nIn vitro testresultaten geven aanwijzingen dat maraviroc in de darmen P-glycoproteïne zou kunnen remmen en zo een effect zou kunnen hebben op de biologische beschikbaarheid van bepaalde geneesmiddelen.\nTabel 2.\nInteracties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen Geneesmiddel naar therapeutische groep (in studie gebruikte CELSENTRI dosis) ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen NRTIâ s\nEffecten op geneesmiddelspiegels Geometrisch gemiddelde ratio (bereik) indien niet anders aangegeven\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nLamivudine 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID)\nLamivudine AUC12: â 1,13 (0,82, 2,09) Lamivudine Cmax: â 1,16 (0,46, 2,55) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nGeen significante interactie gezien/verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en NRTIâ s kunnen gelijktijdig\nTenofovir 300 mg QD\nMaraviroc AUC12: â 1,03 (0,83, 1,19)\nworden toegediend zonder\n(maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc Cmax: â 1,03 (0,68, 1,45) Tenofovirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\ndosisaanpassing.\nZidovudine 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID) NNRTIâ s\nZidovudine AUC12: â 0,98 (0,45, 1,88) Zidovudine Cmax: â 0,93 (0,38, 2,70) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nEfavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)\nMaraviroc AUC12: â 0,55 (90% CI:\n0,49, 0,62) Maraviroc Cmax: â 0,49 (90% CI:\n0,38, 0,63) Efavirenzconcentraties niet gemeten, er wordt\nCELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijk-\n25\ngeen effect verwacht.\ntijdig toegediend met efavirenz in afwezigheid van een PI of een andere krachtige CYP3A4- remmer.\nZie hieronder voor de combinatie met efavirenz + PI.\nNevirapine 200 mg BID (eenmalige dosis maraviroc 300 mg) PIâ s\nMaraviroc AUC12: â vergeleken met historische controles Maraviroc Cmax: â vergeleken met historische controles Nevirapineconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nVergelijking met blootstelling bij historische controles wijst erop dat CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en nevirapine gelijktijdig kunnen worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nAtazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 3,57 (2,55, 4,45) Maraviroc Cmax: â 2,09 (1,31, 4,19) Atazanavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met een PI;\nAtazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 4,88 (3,28, 6,49) Maraviroc Cmax: â 2,67 (1,52, 3,90) Atazanavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nuitzondering is de combinatie met tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg BID dient te zijn.\nLopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 3,95 (2,32, 5,52) Maraviroc Cmax: â 1,97 (1,26, 2,70) Lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nMaraviroc beïnvloedt de PI- geneesmiddelspiegels niet significant.\nSaquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 9,77 (5,42, 20,5) Maraviroc Cmax: â 4,78 (2,11, 9,88) Saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nDarunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maraviroc 150 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 4,05 (2,10, 21,2) Maraviroc Cmax: â 2,29 (0,74, 17,8) Darunavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens.\nNelfinavir\nVan de gelijktijdige toediening met nelfinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar.\nNelfinavir is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de maravirocconcentraties verhogen.\nIndinavir\nVan de gelijktijdige toediening met indinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar.\nIndinavir is een krachtige CYP3A4-remmer.\nPK populatie-analyse in fase 3 studies wijst erop dat dosisverlaging van maraviroc bij gelijktijdige toediening met indinavir tot voldoende blootstelling aan maraviroc leidt.\nFosamprenavir/ritonavir\nFosamprenavir wordt gezien als een matige CYP3A4-remmer.\nPK populatiestudies wijzen erop dat een dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nTipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maraviroc 150 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 1,02 (0,65, 1,87) Maraviroc Cmax: â 0,86 (0,37, 3,20) Tipranavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens.\n26 NNRTI + PI Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Efavirenz en atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir Antibiotica\nMaraviroc AUC12: â 2,53 (1,71, 3,15) Maraviroc Cmax: â 1,25 (0,87, 2,82) Efavirenz, lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.\nMaraviroc AUC12: â 5,00 (3,04, 6,31) Maraviroc Cmax: â 2,26 (0,68, 4,09) Efavirenz, saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.\nNiet onderzocht.\nGebaseerd op de mate van remming door atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir in afwezigheid van efavirenz wordt een verhoogde blootstelling verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met efavirenz in aanwezigheid van een PI (behalve fosamprenavir- / ritonavir waarvan de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn).\nSulfamethoxazol / Trimethoprim 800 mg/160 mg BID (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12: â 1,11 (0,84, 1,53) Maraviroc Cmax: â 1,19 (0,69, 1,73) Sulfamethoxazol/trimethoprimconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en sulfamethoxazol- / trimethoprim kunnen gelijk- tijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nRifampicine 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)\nMaraviroc AUC: â 0,37 (90% CI:\n0,33, 0,41) Maraviroc Cmax: â 0,34 (90% CI:\n0,26, 0,43) Rifampicineconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met rifampicine in afwezigheid van een krachtige CYP3A4-remmer.\nDeze dosisaanpassing is niet onderzocht bij HIV-patiënten.\nZie ook rubriek 4.4.\nRifampicine + efavirenz\nCombinatie met twee inductoren is niet onderzocht.\nEr bestaat een risico van suboptimale spiegels met een risico van verlies van de virologische respons en resistentieontwikkeling.\nHet gelijktijdig gebruik van CELSENTRI en rifampicine + efavirenz wordt niet aanbevolen.\nRifabutine + PI\nNiet onderzocht.\nRifabutine wordt gezien als een zwakkere inductor dan rifampicine.\nIndien rifabutine wordt gecombineerd met proteaseremmers die krachtige CYP3A4- remmers zijn, wordt er een netto remmend effect verwacht op maraviroc.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met rifabutine in aanwezigheid van een PI (behalve tiprinavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn).\nZie ook rubriek 4.4.\nClaritromycine, Telitromycine\nNiet onderzocht, maar zijn beide krachtige CYP3A4-remmers en zouden naar verwach- ting de maravirocconcentraties verhogen.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met clari- tromycine en telitromycine.\n27 Antischimmelmiddelen Ketoconazol 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID)\nMaraviroc AUCtau: â 5,00 (2,40, 9,62) Maraviroc Cmax: â 3,38 (1,11, 7,68) Ketoconazolconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met ketoconazol.\nItraconazol\nNiet onderzocht.\nItraconazol is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de blootstelling aan maraviroc verhogen.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd naar 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met itraconazol.\nFluconazol Antivirale middelen\nFluconazol wordt gezien als een gematigde CYP3A4-remmer.\nPK populatiestudies wijzen erop dat een dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.\nVoorzichtigheid is geboden bij de toediening van CELSENTRI 300 mg tweemaal daags indien het gelijktijdig wordt toegediend met fluconazol.\nMiddelen bij Hepatitis C GENEESMIDDEL MISBRUIK\nGepegyleerd interferon en ribavirine zijn niet onderzocht, er worden geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en gepegyleerd interferon of ribavirine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nMethadon\nNiet onderzocht, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en methadon kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nBuprenorfine LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN\nNiet onderzocht, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en buprenorfine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nStatines ORALE ANTICONCEPTIVA\nNiet onderzocht, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en statines kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nEthinylestradiol 30 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)\nEthinylestradiol.\nAUCt: â 1,00 (0,79, 1,20) Ethinylestradiol.\nCmax: â 0,99 (0,61, 1,32) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en ethinylestradiol kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nLevonorgestrel 150 mcg QD (maraviroc 100 mg BID) SEDATIVA Benzodiazepines\nLevonorgestrel.\nAUC12: â 0,99 (0,70, 1,31) Levonorgestrel.\nCmax: â 1,01 (0,66, 1,51) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en levonorgestrel kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nMidazolam 7,5 mg eenmalige dosis (maraviroc 300 mg BID)\nMidazolam.\nAUC: â 1,18 (0,68, 1,77) Midazolam.\nCmax: â 1,21 (0,51, 2,97) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en midazolam kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nKRUIDENPRODUCTEN\n28\nSt.\nJanskruid\nNaar verwachting zal de gelijktijdige toediening van maraviroc met St.\nJanskruid de maravirocconcentraties aanzienlijk verlagen; dit kan leiden tot suboptimale maravirocspiegels, verlies van de virologische respons en mogelijke resistentie tegen maraviroc.\nHet gelijktijdige gebruik van CELSENTRI en St.\nJanskruid (Hypericum perforatum) of producten die St.\nJanskruid bevatten, wordt niet aanbevolen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen relevante klinische gegevens van betekenis beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap.\nStudies bij ratten en konijnen lieten reproductietoxiciteit zien bij hoge blootstellingen.\nDe primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten (zie rubriek 5.3).\nCELSENTRI dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt wanneer het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.\nStudies bij zogende ratten wijzen erop dat maraviroc extensief wordt uitgescheiden in rattenmelk.\nDe primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten.\nHet is niet bekend of maraviroc in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden.\nMoeders dienen de instructie te krijgen geen borstvoeding te geven als zij CELSENTRI gebruiken, vanwege zowel de mogelijkheid van HIV-overdracht als eventuele bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen studies verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nCELSENTRI kan duizeligheid veroorzaken.\nPatiënten dienen de instructie te krijgen dat ze in geval van duizeligheid potentieel gevaarlijke taken, zoals autorijden of machines bedienen, dienen te vermijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHet veiligheidsprofiel van CELSENTRI is gebaseerd op 1349 met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die tijdens klinische studies ten minste één dosis CELSENTRI kregen.\nDeze studies omvatten 427 patiënten die tweemaal daags de aanbevolen dosis van 300 mg kregen en nog eens 401 patiënten die eenmaal daags 300 mg kregen gedurende ten minste 24 weken.\nDe beoordeling van behandelingsgerelateerde bijwerkingen is gebaseerd op gepoolde gegevens bij de aanbevolen dosis uit twee fase 3-studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2) bij met CCR5-troop HIV-1 geïnfecteerde patiënten..\nDe meest frequent gemelde bijwerkingen die optraden in de fase 3-studies bij de aanbevolen dosis waren ongeacht de incidentie vergeleken met alleen OBT diarree, misselijkheid en hoofdpijn.\nDeze bijwerkingen traden vaak op (⥠1/100 tot < 1/10).\nZowel de gerapporteerde frequenties van deze voorvallen als de beëindigingspercentages vanwege bijwerkingen waren gelijk bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (geoptimaliseerde achtergrond-therapie) kregen, aan die van patiënten die alleen OBT kregen.\nDe bijwerkingen zijn onderverdeeld naar systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nFrequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).\nVoor de bijwerkingen en de laboratoriumafwijkingen die hieronder staan vermeld, zijn geen correcties voor de blootstelling toegepast.\n29 Hierna volgt een tabel van de bijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ⥠1%.\nTabel 3.\nBijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ⥠1%.\nSysteem/orgaanklasse Onderzoeken\nBijwerking verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat- aminotransferase, verhoogde gammaglutamyltransferase, gewichtsvermindering\nFrequentie vaak\nZenuwstelselaandoeningen\nduizeligheid, paresthesie, dysgeusie, slaperigheid\nvaak\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nhoest\nvaak\nMaagdarmstelselaandoeningen\nmisselijkheid\nzeer vaak\nbraken, buikpijn, opgezwollen buik, dyspepsie, obstipatie\nvaak\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nhuiduitslag, jeuk\nvaak\nSkeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\nspierspasmen, rugpijn\nvaak\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nasthenie\nvaak\nPsychische stoornissen\nslapeloosheid\nvaak\nKlinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen, zijn hieronder weergegeven.\nTabel 4.\nKlinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen\nSysteem/orgaanklasse Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen\nBijwerking myocardinfarct, myocard-ischemie pancytopenie, neutropenie, lymfadenopathie\nFrequentie soms soms\nZenuwstelselaandoeningen\nbewustzijnsverlies, epilepsie, petit mal epilepsie, convulsie, gezichts- verlamming, polyneuropathie, areflexie\nsoms\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nademnood, bronchospasme\nsoms\nMaagdarmstelselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\npancreatitis, rectale bloedingen nierfalen, polyurie myositis\nsoms soms soms\n30 Infecties en parasitaire aandoeningen\npneumonie\nsoms\nLever- en galaandoeningen Psychische aandoeningen\nlevercirrose hallucinatie\nsoms soms\nBij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige\nimmunodeficiëntie kan op het moment dat met\nantiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, een inflammatoire reactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische infecties ontstaan (zie rubriek 4.4).\nLaboratoriumafwijkingen Tabel 5 toont een incidentie van ⥠1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden.\nTabel 5:\nIncidentie ⥠1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden\nMOTIVATE 1 en MOTIVATE 2 studies (gepoolde analyse, tot 48 weken)\nCelsentri 300 mg\nOBT\nLaboratoriumparameter\nGrenswaarde\ntweemaal daags + OBT\nalleen\nN =421 * (%)\nN\n=207 * (%)\nAspartaat-aminotransferase Alanine-aminotransferase Totale bilirubine Amylase Lipase Absolute neutrofielentelling\n> 5,0x ULN > 5,0x ULN > 5,0x ULN > 2,0x ULN > 2,0x ULN < 750/mm3\n4,5 2,4 5,7 5,5 4,9 3,8\n2,9 3,4 5,3 5,8 6,3 1,9\nULN: bovengrens van de normaalwaarde * Percentages gebaseerd op totaal aantal beoordeelde patiënten voor elke laboratoriumparameter\nGevallen van osteonecrose zijn gerapporteerd, in het bijzonder bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderd HIV of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nDe frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nDe hoogste in klinische studies toegediende dosis bedroeg 1200 mg.\nDe dosisbeperkende bijwerking was orthostatische hypotensie.\nVerlenging van het QT-interval werd waargenomen bij honden en apen bij plasmaconcentraties van 6 respectievelijk 12 maal de verwachte waarde bij mensen bij de maximale aanbevolen dosis van 300 mg tweemaal daags.\nIn de klinische fase 3-studies waarbij gebruik werd gemaakt van de aanbevolen dosis maraviroc of in een specifieke farmacokinetische studie waarinde mogelijke verlenging van het QT-interval door CELSENTRI is geëvalueerd, werd echter geen klinisch significante QT-verlenging ten opzichte van alleen OBT waargenomen.\nEr is geen specifiek antidotum tegen een overdosis CELSENTRI.\nDe behandeling van een overdosis bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het plaatsen van de patiënt in liggende houding, een zorgvuldige beoordeling van de vitale functies, bloeddruk en ECG van de patiënt.\nIndien gewenst, dient de eliminatie van niet geabsorbeerde actieve maraviroc te worden bereikt door middel van braken of maagspoeling.\nToediening van geactiveerde kool kan eveneens gebruikt worden\n31 om bij te dragen aan het verwijderen van het niet geabsorbeerde werkzame bestanddeel.\nAangezien maraviroc matige eiwitbinding vertoont, kan dialyse gunstig zijn voor het verwijderen van dit geneesmiddel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntivirale middelen voor systemisch gebruik, overige antivirale middelen.\nATC-code:\nJ05AX09\nWerkingsmechanisme:\nMaraviroc behoort tot de therapeutische klasse die CCR5-antagonisten wordt genoemd.\nMaraviroc bindt zich selectief aan de menselijke chemokine-receptor CCR5 en voorkomt dat CCR5-troop HIV-1 cellen binnendringt.\nAntivirale activiteit in vitro:\nMaraviroc is in vitro niet actief tegen virussen die gebruik maken van CXCR4 als hun coreceptor voor het binnendringen van de cel (duaal-trope of CXCR4-trope virussen, hieronder gezamenlijk â CXCR4- gebruikendâ virus genoemd).\nDe voor serum aangepaste EC90-waarde bedroeg bij 43 hoofdzakelijk HIV-1 klinische isolaten 0,57 (0,06 â 10,7) ng/ml zonder significante veranderingen tussen de verschillende geteste subtypen.\nDe antivirale activiteit van maraviroc tegen HIV-2 is niet beoordeeld.\nZie http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/eparintro voor de details.\nBij gebruik met andere antiretrovirale geneesmiddelen in celculturen, was de combinatie van maraviroc niet antagonistisch met een reeks NRTIâ s, NNRTIâ s, PIâ s of de HIV-fusieremmer enfuvirtide.\nResistentie:\nHet virus kan zich op 2 manieren aan maraviroc onttrekken: selectie van het virus dat de CXCR4 co- receptor gebruikt voor het binnendringen van de cel (CXCR4-gebruikend virus) of selectie van het virus dat CCR5 blijft gebruiken (CCR5-troop virus).\nIn vitro:\nHIV-1 varianten met verminderde gevoeligheid voor maraviroc zijn in vitro geselecteerd, na seriële passage van twee CCR5-trope virussen (0 laboratoriumstammen, 2 klinische isolaten).\nDe maraviroc- resistente virussen bleven CCR5-troop en er was geen conversie van een CCR5-troop virus in een CXCR4-gebruikend virus.\nFenotypische resistentie: concentratie-responscurves voor de maraviroc-resistente virussen werden fenotypisch gekenmerkt door curven die in geneesmiddelbepalingen waarbij seriële oplossingen van maraviroc werden gebruikt, geen 100% remming bereikten.\nDe traditionele â IC50/IC90 ratioâ was geen bruikbare parameter om fenotypische resistentie te bepalen omdat deze waarden, ondanks een significant verminderde gevoeligheid, soms niet waren veranderd.\nGenotypische resistentie: mutaties bleken te accumuleren in de gp120 glycoproteïne-envelop (de virale proteïne die bindt aan de CCR5-receptor).\nDe positie van deze mutaties was niet consistent tussen de verschillende isolaten.\nDaarom is de relevantie van deze mutaties voor de gevoeligheid voor maraviroc bij andere virussen niet bekend.\nKruisresistentie in vitro:\nHIV-1 klinische isolaten die resistent waren tegen nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s), non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIâ s), proteaseremmers (PIâ s) en enfuvirtide,\n32 waren in celculturen allemaal gevoelig voor maraviroc.\nMaravirocresistente virussen die in vitro opkwamen, bleven gevoelig voor de fusieremmer enfuvirtide en de proteaseremmer saquinavir.\nIn vivo:\nNiet eerder behandelde patiënten Het resistentieprofiel bij niet eerder behandelde patiënten is niet gekarakteriseerd.\nEerder behandelde patiënten In de belangrijkste studies (MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2) trad tussen de screening en de uitgangs- situatie (een periode van 4-6 weken) bij 7,6% van de patiënten een verandering in de uitkomst van het tropisme op van CCR5-troop naar CXCR4-troop of duaal-/gemengd-troop.\nFalen bij CXCR4-gebruikend virus:\nIn geval van falen werd CXCR4-gebruikend virus aangetoond bij ongeveer 60% van de patiënten bij wie de behandeling met CELSENTRI faalde, vergeleken met 6% van de patiënten die therapiefalen ondervonden in de uitsluitend-OBT-arm.\nOm de mogelijke oorsprong van het zich tijdens de behandeling ontwikkelende CXCR4-gebruikend virus te onderzoeken, werd een gedetailleerde klonale analyse uitgevoerd op virus van 20 representatieve patiënten (16 patiënten uit de CELSENTRI-armen en 4 patiënten uit de uitsluitend-OBT-arm), bij wie CXCR4-gebruikend virus was aangetoond bij therapiefalen.\nDeze analyse wees er op dat CXCR4-virus eerder opkwam uit een reeds bestaand CXCR4-gebruikend reservoir dat bij de uitgangssituatie niet was gedetecteerd, dan uit een mutatie van CCR5-troop virus dat aanwezig was bij de uitgangssituatie.\nIn een tropisme-analyse na therapiefalen met CELSENTRI bij CXCR4-gebruikend virus is aangetoond dat na stoppen met CELSENTRI bij de meerderheid van de patiënten tijdens vervolgonderzoek de viruspopulatie terugkeerde naar CCR5- tropisme.\nVan de 44 bestudeerde patiënten keerde bij 30 patiënten tijdens een mediaan vervolgonderzoek van 203 dagen de viruspopulatie terug naar uitsluitend CCR5-tropisme; bij 14 patiënten bleef het CXCR4-gebruikend virus aantoonbaar.\nDe vervolgperiode was bij deze patiënten echter korter (mediaan van 16 dagen).\nTen tijde van het falen met CXCR4-virus bleek het resistentiepatroon tegen andere antiretrovirale middelen vergelijkbaar met dat van de CCR5-trope populatie bij de uitgangssituatie, gebaseerd op de beschikbare gegevens.\nDaarom dient bij de keuze van een behandelingsregime te worden aangenomen dat virussen die deel uitmaken van de niet eerder aangetoonde CXCR4-gebruikende populatie (d.w.z. de aanwezige kleine viruspopulatie) hetzelfde resistentiepatroon bij zich dragen als de CCR5-trope populatie.\nFalen bij CCR5-troop virus:\nFenotypische resistentie:\nVan de patiënten met CCR5-troop virus ten tijde van therapiefalen met CELSENTRI had het virus bij 22 van de 58 patiënten een verminderde gevoeligheid voor maraviroc.\nBij de overige 36 patiënten was er geen bewijs voor een verminderde gevoeligheid van het virus; dit is vastgesteld in verkennende virologische analyses bij een representatieve groep.\nBij deze laatste groep waren aanwijzingen van lage therapietrouw (lage en variabele geneesmiddelspiegels en vaak berekende hoge resterende gevoeligheidsscore van de OBT).\nBij patiënten met alleen R5-virus bij wie therapie faalt kan maraviroc worden verondersteld nog steeds actief te zijn, indien de waarde van het maximale percentage remming (MPI) ⥠95% is (Phenosense Entry bepaling).\nResterende activiteit in vivo voor virussen met MPI waarden < 95% is niet vastgesteld.\nGenotypische resistentie:\nOp dit ogenblik is het nog niet mogelijk aan te geven welke de meest bepalende mutaties (V3 lus) zijn vanwege de grote variabiliteit van de V3 sequentie en het geringe aantal geanalyseerde monsters.\nKlinische resultaten\nStudies bij reeds behandelde CCR5-trope patiënten:\nDe klinische werkzaamheid van CELSENTRI (in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen) op HIV RNA-plasmaspiegels en CD4+-celtellingen is onderzocht in twee belangrijke 33 doorlopende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2, n=1076) bij patiënten die geïnfecteerd waren met CCR5-troop HIV-1, zoals vastgesteld met de Monogram Trofile bepaling.\nPatiënten die in aanmerking kwamen voor deze studies, waren al eerder blootgesteld aan ten minste 3 antiretrovirale geneesmiddelklassen [â¥1 nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâs), ⥠1 non- nucleoside reverse transcriptaseremmers (N NRTIâ s), â¥2 proteaseremmers (PIâs), en/of enfurvirtide] of hadden gedocumenteerde resistentie tegen ten minste één lid van iedere klasse.\nPatiënten werden gerandomiseerd in een verhouding 2:2:1 over CELSENTRI 300 mg (dosisequivalentie) eenmaal daags, tweemaal daags of placebo in combinatie met een geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) bestaande uit 3 tot 6 antiretrovirale geneesmiddelen (met uitzondering van lage-dosis ritonavir).\nDe OBT werd geselecteerd op basis van de voorafgaande behandelingsgeschiedenis van de patiënt en de uitgangswaarden van de genotypische en fenotypische virale resistentiebepalingen.\nTabel 6:\nDemografische en uitgangskenmerken van patiënten in MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies (gepoolde analyse)\nCELSENTRI\nOBT\nDemografische en uitgangskenmerken\n300 mg tweemaal daags + OBT\nalleen\nLeeftijd (jaren)\nN\n= 426 46,3\nN\n= 209 45,7\n(Spreiding, jaren)\n21-73\n29-72\nMannelijk geslacht\n89,7%\n88,5%\nRas (Blank/Zwart/Overig) Gemiddelde uitgangswaarde HIV-1 RNA (log10 kopieën/ml)\n85,2% /\n12% / 2,8% 85,2% / 12,4% / 2,4% 4,85 4,86\nMediane uitgangswaarde CD4+ celtelling (cellen/mm3)\n166,8\n171,3\n(Spreiding, cellen/mm3) Viral load > 100.000 kopieën/ml bij screening\n(2,0-820,0) 179 (42,0%)\n(1,0-675,0) 84 (40,2%)\nUitgangswaarde CD4+ celtelling ⤠200 cellen/mm3 Aantal (percentage) patiënten met GSS-score:\n250 (58,7%)\n118 (56,5%)\n0 1 2 ⥠3 GeneSeq resistentiebepaling\n102 (23,9%) 138 (32,4%) 80 (18,8%) 104 (24,4%)\n51 (24,4%) 53 (25,4%) 41 (19,6%) 59 (28,2%)\nEr waren beperkte aantallen patiënten van niet-blanke afkomst\ngeïncludeerd in de\nbelangrijkste\nklinische studies, daarom zijn de beschikbare gegevens bij deze patiëntenpopulaties zeer beperkt.\nDe gemiddelde toename in de CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten bij wie de behandeling faalde door een verandering in de tropisme-uitkomst naar duaal/gemengd troop of CXCR4, was in de groep met CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (+56 cellen/mm3) groter dan waargenomen bij patiënten bij wie therapie met alleen OBT (+13,8 cellen/mm3) faalde ongeacht tropisme.\nTabel 7:\nResultaten van gerandomiseerde behandeling in week 48 (gepoolde studies MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2)\nResultaten\nCELSENTRI 300 mg\nOBT\nBehandelings-\ntweemaal daags\nalleen\nverschil1\nHIV-1 RNA\n+\nOBT N=426\nN=209\n(Betrouwbaar- heidsinterval2)\nVerandering ten opzichte van\n-1,84\n-0,78\n-1,05\nuitgangswaarde\n(-1,33, -0,78)\n(log10 kopieën/ml)\n34\nDeel van de (%) patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ml\n56,1%\n22,5%\nOdds ratio:\n4,76 (3,24, 7,00)\nDeel van de (%) patiënten met HIV RNA < 50 kopieën/ml CD4+ celtelling\n45,5%\n16,7%\nOdds ratio:\n4,49 (2,96, 6,83)\nVerandering ten opzichte van uitgangswaarde (cellen/mm3) 1 p-waarden < 0,0001 2\n124,07\n60,93\n63,13 (44,28, 81,99)\nDe betrouwbaarheidsintervallen voor alle eindpunten mbt de werkzaamheid waren 95%, behalve voor de HIV-1 RNA- verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, die 97,5% bedroeg.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT was over alle geanalyseerde patiëntsubgroepen heen genomen beter dan OBT alleen (zie tabel 8).\nHet resultaat bij patiënten met een lage CD4+-telling (d.w.z. < 50 cellen/ul) was minder gunstig.\nDeze subgroep had een hoge mate van slechte prognostische markers, d.w.z.extensieve resistentie en hoge virale ladingen bij de uitgangssituatie.\nEr werd echter nog altijd een significant behandelingsvoordeel aangetoond voor CELSENTRI ten opzichte van uitsluitend OBT (zie tabel 8).\nTabel 8:\nDeel van de patiënten dat < 50 kopieën/ml bereikte in week 48 per subgroep (gepoolde MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies, ITT) HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml\nCELSENTRI 300 mg\nOBT\nSubgroepen\ntweemaal daags + OBT\nalleen\nN=426\nN=209\nHIV-1 RNA-uitgangswaarde:\n< 5,0 log10 kopieën/ml ⥠5,0 log10 kopieën/ml\n58,4% 34,7%\n26,0% 9,5%\nCD4+ uitgangswaarde (cellen/uL):\n< 50\n16,5\n2,6\n50-100 101-200 201-350 ⥠350\n36,4 56,7 57,8 72,9\n12,0 21,8 21,0 38,5\nAantal actieve ARVâ s op de achtergrond1, 2\n0 1\n32,7% 44,5%\n2,0% 7,4%\n2\n58,2%\n31,7%\n1\n⥠3\n62%\n38,6%\nBeëindiging of virologisch falen worden als falen beschouwd.\n2 Op basis van GSS-score.\nStudies bij niet-CCR5-trope eerder behandelde patiënten:\nStudie A4001029 was een verkennende studie bij patiënten met duaal/gemengd of CXCR4-troop HIV- 1 die op een vergelijkbare manier was opgezet als de MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies.\nIn deze studie werd noch superioriteit noch non-inferioriteit ten opzichte van alleen OBT aangetoond hoewel er geen ongunstige resultaten waren wat betreft de viral load of CD4+-celtelling.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie: de absorptie van maraviroc is variabel en kent meerdere pieken.\nDe gemiddelde maraviroc piek plasmaconcentraties worden 2 uur (spreiding:\n0,5-4 uur) na een eenmalige orale dosis van een\n35 commerciële 300 mg tablet, toegediend aan gezonde vrijwilligers, bereikt.\nDe farmacokinetiek van oraal maraviroc is niet dosisproportioneel over het doseringsbereik.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van een 100 mg dosis is 23% en zal naar verwachting 33% zijn bij 300 mg.\nMaraviroc is een substraat voor het efflux transporter P-glycoproteïne.\nGelijktijdige toediening van een 300 mg tablet met een vetrijk ontbijt verminderde de Cmax en AUC van maraviroc met 33% bij gezonde vrijwilligers.\nEr waren geen voedselbeperkingen in de studies die de werkzaamheid en veiligheid van maraviroc aantoonden (zie rubriek 5.1).\nDaarom kan CELSENTRI met of zonder voedsel worden ingenomen bij de aanbevolen doses (zie rubriek 4.2).\nDistributie: maraviroc is gebonden (circa 76%) aan humane plasma-eiwitten en vertoont een matige affiniteit voor albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne.\nHet verdelingsvolume van maraviroc is ongeveer 194 l.\nMetabolisme: studies bij mensen en in vitro studies waarbij gebruik gemaakt werd van humane levermicrosomen en tot expressie gebrachte enzymen, hebben aangetoond dat maraviroc hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door het cytochroom P450-systeem in metabolieten die in wezen inactief zijn tegen HIV-1.\nIn vitro studies duiden erop dat CYP3A4 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van maraviroc.\nIn vitro studies duiden er eveneens op dat de polymorfe enzymen CYP2C9, CYP2D6 en CYP2C19 niet significant bijdragen aan het metabolisme van maraviroc.\nMaraviroc is het belangrijkste circulerende bestanddeel (circa 42% radioactiviteit) na een eenmalige orale dosis van 300 mg.\nDe meest significante circulerende metaboliet bij mensen is een secundair amine (ongeveer 22% radioactiviteit), gevormd door N-dealkylering.\nDeze polaire metaboliet heeft geen significante farmacologische activiteit.\nAndere metabolieten zijn producten van mono-oxidatie en vormen slechts een klein onderdeel van de plasmaradioactiviteit.\nEliminatie: er werd een massabalans/excretieonderzoek uitgevoerd met behulp van een eenmalige 300 mg dosis 14C-gelabelde maraviroc.\nOngeveer 20% van het radiolabel werd in de urine teruggevonden en 76% werd in de feces teruggevonden in 168 uur.\nMaraviroc was het belangrijkste bestanddeel dat aanwezig was in de urine (gemiddelde van 8% dosis) en feces (gemiddelde van 25% dosis).\nHet restant werd uitgescheiden als metabolieten.\nNa intraveneuze toediening (30 mg) was de halfwaardetijd van maraviroc 13,2 uur, werd 22% van de dosis onveranderd uitgescheiden in de urine en bedroegen de waarden voor totale en renale klaring respectievelijk 44,0 l/uur en 10,17 l/uur.\nKinderen: de farmacokinetiek van maraviroc bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).\nOuderen: er is een populatie-analyse van de fase 1/2a- en fase 3-studies (leeftijd 16-65 jaar) uitgevoerd en er werd geen leeftijdsgerelateerd effect waargenomen (zie rubriek 4.2).\nNierfunctiestoornissen: de farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen.\nDe renale klaring bedraagt echter minder dan 25% van de totale klaring van maraviroc in afwezigheid van CYP3A4-remmers, daarom zou de invloed van een nierfunctiestoornis op de eliminatie van maraviroc minimaal moeten zijn.\nIn aanwezigheid van metabole remmers kan de renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc uitmaken en daarom kunnen nierfunctiestoornissen in dit geval leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc (zie rubrieken 4.2 en 4.4).\nLeverfunctiestoornissen:\nMaraviroc wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever.\nIn een studie is de farmacokinetiek van een eenmalige dosis van 300 mg CELSENTRI bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A, n=8) en matige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverfunctie- stoornissen vergeleken met gezonde proefpersonen (n=8).\nDe geometrische gemiddelde ratioâ s van de Cmax en de AUClast waren respectievelijk 11% en 25% hoger bij patiënten met een lichte leverfunctie- stoornis, en respectievelijk 32% en 46% hoger bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis 36 vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie.\nDe effecten van een matige lever- functiestoornis worden mogelijk onderschat omdat er beperkte gegevens zijn van patiënten met een verminderde metabole capaciteit en vanwege een hogere renale klaring bij deze proefpersonen.\nDaarom dienen de resultaten met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.\nDe farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).\nRas:\nEr is geen relevant verschil waargenomen tussen blanke, aziatische en zwarte proefpersonen.\nBij andere rassen is de farmacokinetiek niet beoordeeld.\nGeslacht:\nEr zijn geen relevante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nPrimaire farmacologische activiteit (CCR5 receptor-affiniteit) was aanwezig bij de aap (100% bezetting van de receptor) en beperkt aanwezig bij de muis, de rat, het konijn en de hond.\nBij muizen en mensen die door verlies van genetisch materiaal CCR5-receptoren missen, zijn geen significante ongewenste gevolgen gerapporteerd.\nIn vitro en in vivo studies lieten zien dat maraviroc in supratherapeutische doses het QTc interval kan verlengen, maar er was geen bewijs voor het optreden van aritmieën.\nIn toxiciteitsstudies bij herhaalde toediening bij ratten is vastgesteld dat de lever het belangrijkste doelwitorgaan is wat betreft de toxiciteit (verhoogde transaminasen, hyperplasie van de galgangen, necrose).\nDe carcinogeniteit van maraviroc werd beoordeeld in een 6 maanden durende studie bij transgene muizen en een 24 maanden durende studie bij ratten.\nBij muizen werd geen statistisch significante stijging van de incidentie van tumoren gerapporteerd bij een systemische blootstelling van 7 tot 39 maal de menselijke blootstelling (ongebonden AUC 0-24 uur meting) van een dosis van 300 mg tweemaal daags.\nBij ratten leidde de toediening van maraviroc bij een systemische blootstelling van 21 maal de verwachte menselijke blootstelling tot schildklieradenomen die in verband werden gebracht met adaptieve veranderingen in de lever.\nAan deze bevindingen wordt een geringe betekenis voor de mens toegekend.\nDaarnaast werden in de studie bij ratten cholangiocarcinomen (2 op de 60 mannetjes bij 900 mg/kg) en cholangiomen (1 op de 60 vrouwtjes bij 500 mg/kg) gerapporteerd bij een systemische blootstelling van ten minste 15 maal de verwachte vrije menselijke blootstelling.\nMaraviroc was niet mutageen of genotoxisch in een reeks in vitro en in vivo bepalingen waaronder bacteriële omgekeerde mutatie, chromosoomaberraties in humane lymfocyten en beenmergmicronucleustesten bij ratten.\nMaraviroc bracht geen schade toe aan de voortplanting of vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten en had tot 1000 mg/kg geen invloed op het sperma van behandelde mannelijke ratten.\nDe blootstelling aan deze dosering kwam overeen met het 39-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.\nEr werden studies gedaan naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen met doses tot het 39- en 34-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.\nBij het konijn hadden 7 foetussen externe anomalieën bij voor de moeder toxische doses en 1 foetus vertoonde deze afwijkingen bij de middelste dosis van 75 mg/kg.\nEr werden pre- en postnatale ontwikkelingsstudies gedaan bij ratten met doses tot het 27-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.\nEen lichte toename van de motorische activiteit werd gezien bij mannelijke ratten die een hoge dosis kregen, zowel bij zuigelingen als bij volwassen dieren, terwijl er bij vrouwelijke exemplaren geen effecten werden\n37 waargenomen.\nAndere ontwikkelingsparameters van deze nakomelingen, waaronder vruchtbaarheid en voortplantingsvermogen, werden niet beïnvloed door de maternale toediening van maraviroc.\n6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nMicrokristallijne cellulose Calciumwaterstoffosfaat, watervrij Natriumzetmeelglycolaat Magnesiumstearaat\nFilmomhulling:\nPoly (vinylalcohol) Titaniumdioxide Macrogol 3350 Talk Sojalecithine Indigokarmijn aluminium verflak (E132)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHoge dichtheid polyethyleen flacons (HDPE), voorzien van een polypropyleen kinderveilige schroefdopsluiting en een hitte-geïnduceerde aluminium folie/polyethyleen verzegeling, die 180 filmomhulde tabletten bevatten.\nPolyvinylchloride (PVC) blisterverpakkingen met een achterkant van aluminiumfolie in een omdoos die 30, 60, 90 filmomhulde tabletten bevatten en multipacks die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent\n38 CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/006 EU/1/07/418/007 EU/1/07/418/008 EU/1/07/418/009 EU/1/07/418/010\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n18 september 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n39 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n40 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nGödecke GmbH Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het farmaco- vigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 1.4 overlegd in Module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, is opgezet en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht.\nRisk Management Plan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren die staan beschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in versie 1.4 van het Risk Management Plan (RMP) overlegd in Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, en alle daaropvolgende met de CHMP overeengekomen herzieningen van het RMP.\nConform de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, dient het herziene Risk Management Plan tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) te worden ingediend.\nDaarnaast dient een herzien RMP te worden ingediend ⢠wanneer nieuwe informatie is verkregen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheids- specificatie, het Farmacovigilantie Plan of activiteiten op het gebied van risicominimalisatie ⢠binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal ⢠op verzoek van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA).\n41 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n42 A.\nETIKETTERING\n43 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFlaconetiket â 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL.\nCELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 filmomhulde tabletten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n44 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCelsentri 150 mg\n45 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFlaconetiket â 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL.\nCELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 filmomhulde tabletten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n46 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/006\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCelsentri 300 mg\n47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOmdoos voor blisterverpakking met 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL.\nCELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten Multipack die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevat\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVerzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n48 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/002 EU/1/07/418/003 EU/1/07/418/004 EU/1/07/418/005\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCelsentri 150 mg\n49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOmdoos voor blisterverpakking met 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL.\nCELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten Multipack die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevat\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVerzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n50 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/007- EU/1/07/418/008 EU/1/07/418/009 EU/1/07/418/010\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCelsentri 300 mg\n51 GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nMultipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) â zonder â blue boxâ â maraviroc filmomhulde tabletten van 150 mg\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL.\nCELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nComponent van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVerzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n52 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/005\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCelsentri 150 mg\n53 GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nMultipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) â zonder â blue boxâ â maraviroc filmomhulde tabletten van 300 mg\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL.\nCELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nComponent van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVerzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n54 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/010\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCelsentri 300 mg\n55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket voor buitenste wikkel op multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) in cellofaan verpakte â inclusief de â blue boxâ - maraviroc filmomhulde tabletten van 150 mg\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nMultipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVerzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n56 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/005\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCelsentri 150 mg\n57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket voor buitenste wikkel op multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) in cellofaan verpakte â inclusief de â blue boxâ - maraviroc filmomhulde tabletten van 300 mg\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nMultipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVerzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n58 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/010\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCelsentri 300 mg\n59 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 10 x 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL.\nCELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer (logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n{nummer}\n5.\nOVERIGE\n60 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 10 x 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL.\nCELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer (logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n{nummer}\n5.\nOVERIGE\n61 B.\nBIJSLUITER\n62 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CELSENTRI en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CELSENTRI inneemt 3.\nHoe wordt CELSENTRI ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CELSENTRI 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CELSENTRI EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCELSENTRI is een antiretroviraal geneesmiddel dat gebruikt wordt bij de behandeling van Humaan Immunodeficiëntievirus type-1-infectie (HIV-1-infectie).\nHet werkzame bestanddeel, maraviroc, behoort tot een groep geneesmiddelen die CCR5-antagonisten wordt genoemd.\nCELSENTRI voorkomt het binnendringen van HIV-1 in de cellen in uw bloed die worden aangevallen door HIV (CD4- of T-cellen genaamd).\nDe werking van CELSENTRI bestaat uit het blokkeren van een receptor die CCR5 genoemd wordt, die door HIV gebruikt wordt om deze cellen binnen te dringen.\nCELSENTRI vermindert de hoeveelheid HIV in uw lichaam en versterkt uw immuunsysteem.\nCELSENTRI moet worden ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen die gebruikt worden om HIV te behandelen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CELSENTRI INNEEMT\nNeem CELSENTRI niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor maraviroc of voor pindaâ s of soja of één van de andere\nbestanddelen van CELSENTRI (zie rubriek 2, Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CELSENTRI).\nWees extra voorzichtig met CELSENTRI\nUw arts moet bloedmonsters nemen om te onderzoeken of CELSENTRI een geschikte behandeling voor u is.\n63 Alvorens u dit geneesmiddel gaat gebruiken, moet u zorgen dat uw arts ervan op de hoogte is als u:\n- problemen met uw lever heeft, zoals chronische hepatitis B of C, omdat er weinig ervaring is\nopgedaan bij patiënten met leverproblemen.\nHet kan nodig zijn dat uw leverfunctie nauwgezet wordt gecontroleerd.\nAls u merkt dat u symptomen van hepatitis heeft (verlies van eetlust, koorts, gevoel van misselijkheid/braken en/of vergeling van de huid of ogen), huiduitslag en/of jeuk, dient u te stoppen met het innemen van CELSENTRI en onmiddellijk uw arts in te lichten.\n- een verlaagde bloeddruk heeft of heeft gehad en/of als u geneesmiddelen gebruikt om uw\nbloeddruk te verlagen\n- tuberculose of ernstige schimmelinfecties heeft omdat door de wijze waarop CELSENTRI werkt\nop bepaalde afweercellen, CELSENTRI het risico van het ontstaan van infecties mogelijk kan verhogen.\nEr is echter geen bewijs voor een verband tussen een toename van het optreden van aan AIDS gerelateerde infecties en het gebruik van CELSENTRI in klinisch onderzoek.\n- nierproblemen heeft of heeft gehad, in het bijzonder wanneer u bepaalde antibiotica gebruikt\n(claritromycine, telitromycine), geneesmiddelen tegen schimmel-infecties (ketoconazol, itraconazol) en/of proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir)\n- problemen met uw hart of uw bloedsomloop heeft omdat er beperkte ervaring is opgedaan bij\npatiënten met dit soort ernstige problemen.\nHet is niet bekend of CELSENTRI werkt bij kinderen.\nDaarom wordt CELSENTRI niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen.\nCELSENTRI is slechts door een beperkt aantal patiënten van 65 jaar of ouder gebruikt.\nAls u tot deze leeftijdscategorie behoort, overleg dan met uw arts of u CELSENTRI mag gebruiken.\nVoor CELSENTRI geldt dat het een HIV-infectie of AIDS (een gevorderde HIV-infectie) niet geneest.\nCELSENTRI vermindert niet het risico van overdracht van HIV aan anderen, via seksueel contact, het gezamenlijk gebruiken van naalden of blootstelling aan uw bloed.\nHet is belangrijk dat u voorzorgsmaatregelen blijft treffen om overdracht van HIV aan anderen te voorkomen.\nBij sommige patiënten met AIDS en een voorgeschiedenis van opportunistische infectie (een infectie die kan optreden wanneer uw immuunsysteem is aangetast), kunnen kort nadat de anti-HIV- behandeling wordt gestart verschijnselen en symptomen van ontsteking door eerdere infecties optreden.\nAangenomen wordt dat deze symptomen te wijten zijn aan een verbetering van de immuunrespons van het lichaam, waardoor het lichaam in staat is om infecties te bestrijden die aanwezig kunnen zijn geweest zonder duidelijke symptomen.\nAls u symptomen van infectie waarneemt, dient u uw arts onmiddellijk op de hoogte te stellen.\nSommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botziekte ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel als gevolg van een verlies van de bloedtoevoer naar het bot).\nSommige van de vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte kunnen onder andere zijn: de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van corticosteroïden, alcoholconsumptie, ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere â Body Mass Indexâ.\nVerschijnselen van osteonecrose zijn stijve gewrichten, gewrichtskwalen (met name van de heup, knie en schouder) en moeite met bewegen.\nAls u merkt dat u één van deze verschijnselen heeft, raadpleeg dan uw arts.\nInname met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nSommige geneesmiddelen kunnen de bloedspiegels van CELSENTRI in het lichaam beïnvloeden als ze gelijktijdig met CELSENTRI worden ingenomen.\nHet kan daarom nodig zijn dat de dosis van CELSENTRI wordt aangepast.\nVertel uw arts als u andere geneesmiddelen inneemt, waaronder andere geneesmiddelen om\n64 een HIV-infectie te behandelen (bv. efavirenz, lopinavir, saquinavir, darunavir, atazanavir, nelfinavir, indinavir), antibiotica (claritromycine, telitromycine, rifampicine) en geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (ketoconazol, itraconazol).\nHierdoor kan uw arts u de meest geschikte dosis CELSENTRI voorschrijven.\nGeneesmiddelen die St.\nJanskruid (Hypericum perforatum) bevatten, verhinderen waarschijnlijk dat CELSENTRI op de juiste manier werkt; deze middelen dienen niet samen met CELSENTRI te worden ingenomen.\nInname van CELSENTRI met voedsel en drank\nCELSENTRI kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nZwangerschap\nStel uw arts op de hoogte als u zwanger bent, van plan bent zwanger te worden of zwanger wordt terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.\nAls u zwanger bent, dient CELSENTRI alleen te worden ingenomen na zorgvuldig overleg met uw arts.\nDe veiligheid van CELSENTRI bij zwangerschap is niet vastgesteld.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nBorstvoeding\nHet is onbekend of het werkzame bestanddeel van CELSENTRI in de moedermelk terecht kan komen.\nVandaar dat moeders tijdens de behandeling met CELSENTRI geen borstvoeding dienen te geven.\nIn het algemeen dienen vrouwen die met HIV geïnfecteerd zijn, geen borstvoeding te geven omdat het virus via de moedermelk kan worden overgedragen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nCELSENTRI kan duizeligheid veroorzaken.\nRijd niet en gebruik geen gereedschap of machines in geval van duizeligheid tijdens het gebruik van CELSENTRI.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CELSENTRI\nCELSENTRI bevat sojalecithine.\nDit geneesmiddel niet gebruiken indien u overgevoelig bent voor pindaâ s of soja.\n3.\nHOE WORDT CELSENTRI INGENOMEN\nVolg bij het innemen van CELSENTRI nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosis CELSENTRI is 150 mg, 300 mg of 600 mg tweemaal daags afhankelijk van andere geneesmiddelen die u gelijktijdig met CELSENTRI inneemt.\nNeem altijd de door uw arts aanbevolen dosis in.\nCELSENTRI kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nCELSENTRI moet altijd via de mond worden ingenomen.\nU dient net zolang door te gaan met het innemen van CELSENTRI als uw arts voorschrijft.\nCELSENTRI moet worden ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen die gebruikt worden om HIV te behandelen.\nZie de bijsluiters van deze andere geneesmiddelen voor instructies over het innemen ervan.\n65 Wat u moet doen als u meer van CELSENTRI heeft ingenomen dan u zou mogen\nAls u per ongeluk meer inneemt dan de voorgeschreven dosis CELSENTRI, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis.\nU kunt zich duizelig voelen of licht in het hoofd wanneer u snel opstaat of gaat zitten.\nDit komt door een plotselinge daling van uw bloeddruk.\nGa liggen tot u zich beter voelt als dit gebeurt.\nAls u weer opstaat, moet u dat zo langzaam mogelijk doen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CELSENTRI in te nemen\nAls u een dosis CELSENTRI hebt overgeslagen, neemt u die dosis zo snel mogelijk in.\nNeem uw volgende dosis daarna op het gebruikelijke tijdstip.\nAls het echter alweer bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem dan de overgeslagen dosis niet meer in.\nWacht en neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het innemen van CELSENTRI\nHet is aangetoond dat het innemen van alle doses op het vastgestelde tijdstip de effectiviteit van uw antiretrovirale geneesmiddelen aanmerkelijk kan vergroten.\nDaarom is het belangrijk dat u CELSENTRI op de juiste manier blijft innemen zoals hierboven beschreven, tenzij uw arts u zegt dat u de behandeling dient te stoppen.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CELSENTRI bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nTijdens het behandelen van een HIV-infectie is het niet altijd gemakkelijk om vast te stellen welke bijwerkingen veroorzaakt worden door CELSENTRI, door de andere geneesmiddelen die u inneemt of door de HIV-infectie zelf.\nStel uw arts ervan op de hoogte als u iets ongebruikelijks opmerkt met betrekking tot uw gezondheid.\nEen zeer vaak voorkomende bijwerking (die kan optreden bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is een gevoel van misselijkheid.\nVaak voorkomende bijwerkingen (die kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10 patiënten) omvatten:\n- diarree, braken, buikpijn, opgeblazen gevoel, spijsverteringsstoornissen, obstipatie,\ngewichtsverlies\n- hoofdpijn, duizeligheid, een vreemde smaak, slaperigheid, slaapproblemen, abnormaal gevoel in\nhet lichaam zoals van spelden of naalden\n- huiduitslag, jeuk, spierspasmen, rugpijn, gevoel van zwakte en hoesten.\n- verhoogde bloedspiegels van stoffen waarmee de functie van de lever en de alvleesklier wordt\ngemeten.\nDit kan uit de resultaten van bloedtesten worden afgeleid en kan een teken zijn van een verminderde functie of beschadiging van deze organen.\nU dient uw arts op de hoogte te stellen als u te maken krijgt met symptomen, zoals verlies van eetlust, koorts, gevoel van misselijkheid- / braken en/of vergeling van huid of ogen.\nSoms voorkomende bijwerkingen (die kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100 patiënten) omvatten:\n- vermindering van het aantal witte en rode bloedcellen, vergrote lymfeklieren, hartaanval,\nverminderde bloedstroom naar het hart\n66\n- ontsteking van de alvleesklier, bloedingen van de endeldarm, leveraandoening, spierkwalen\n- flauwvallen, epilepsie, stuipen, onvermogen om de spieren in het gezicht te bewegen, tintelend\nof brandend gevoel in handen of voeten, verlies van reflexen, waarnemingen van dingen die er niet zijn (hallucinaties)\n- nierfalen, meer urine produceren dan normaal\n- longontsteking, ademhalingsproblemen zoals kortademigheid.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CELSENTRI\n- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n- Gebruik CELSENTRI niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de omdoos, de\nblisterverpakking of het flaconetiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\n- Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CELSENTRI\n- Het werkzame bestanddeel van CELSENTRI is maraviroc.\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg\nof 300 mg maraviroc.\n- De andere bestanddelen zijn:\nTabletkern: microkristallijne cellulose, watervrij calciumwaterstoffosfaat, natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat.\nFilmomhulling: poly (vinylalcohol), titaniumdioxide, macrogol 3350, talk, sojalecithine, indigokarmijn aluminium verflak (E132).\nHoe ziet CELSENTRI er uit en de inhoud van de verpakking\nCELSENTRI filmomhulde tabletten zijn blauw van kleur, met aan de ene zijde â Pfizerâ en aan de andere zijde met â MVC 150â of â MVC 300â.\nCELSENTRI 150 mg en 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in flacons van 180 tabletten of in blisterverpakkingen van 30, 60 of 90 filmomhulde tabletten en multipacks die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in alle landen in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nPfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk\n67 Fabrikant:\nGödecke GmbH (een farmaceutische vestiging van Pfizer GmbH), Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Duitsland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Pfizer S.A. / N.V.\nTél/Tel: +32 (0)2 554 62 11\nLuxembourg/Luxemburg Pfizer S.A.\nTél/Tel: +32 (0)2 554 62 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑкÑембÑÑг СÐÐ Ð, Ðлон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел.: +3592 970 43 33\nMagyarország Pfizer Kft.\nTel. + 36 1 488 37 00\nÄ eská republika Pfizer s.r.o.\nTel.: +420-283-004-111\nMalta V.J.\nSalomone Pharma Ltd.\nTel.: +356 21 22 01 74\nDanmark Pfizer ApS Tel.: +45 44 20 11 00\nNederland Pfizer bv Tel.: +31 (0)10 406 43 01\nDeutschland Pfizer Pharma GmbH Tel.: +49 (0)30 550055 510000\nNorge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00\nEesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 6 405 328\nÃsterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.\nTel.: +43 (0)1 521 15-0\nÎλλάδα Pfizer Hellas A.E.\nΤηλ: +30 210 6785 800 España Pfizer S.A.\nTel.: +34 91 490 99 00\nPolska Pfizer Polska Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 335 61 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda.\nTel.: + 351 214 235 500\nFrance Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40\nRomânia Pfizer România S.R.L.\nTel.: + 40 (0)21 207 28 00\nIreland Pfizer Healthcare Ireland Tel.:\n1800 633 363\nSlovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podruž nica za svetovanje s podroÄ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: +386 (0)1 52 11 400\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: + 354 535 7000\nSlovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ ná zlož ka Tel.: + 421 2 3355 5500\n68 Italia Pfizer Italia S.r.l.\nTel.: +39 06 33 18 21\nSuomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40\nÎÏÏÏÎ¿Ï GEO.\nPAVLIDES & ARAOUZOS LTD Τηλ: +35722818087\nSverige Pfizer AB Tel.: +46 (0)8 550 520 00\nLatvija Pfizer Luxembourg SARL FiliÄ le LatvijÄ Tel.: + 371 670 35-775\nUnited Kingdom Pfizer Limited Tel.: + 44 (0)1737 331111\nLietuva Pfizer Luxembourg SARL, filialas Lietuvoje Tel.: +3705 2514000\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.\n69\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"celsentri"}}},{"rowIdx":67,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/982\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCELVAPAN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Celvapan?\nCelvapan is een vaccin dat wordt toegediend via injectie.\nHet bevat influenzavirussen (griepvirussen) die geïnactiveerd (gedood) zijn.\nHet middel bevat de A/VietNam/1203/2004 (H5N1) genoemde griepstam.\nWanneer wordt Celvapan voorgeschreven?\nCelvapan is een vaccin ter voorkoming van een â pandemischeâ (in een aantal landen gelijktijdig woedende) griep.\nHet mag alleen worden gebruikt bij een officieel door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) of de Europese Unie (EU) erkende grieppandemie.\nHiervan is sprake wanneer een nieuwe griepsoort (griepstam) de kop opsteekt die zich gemakkelijk van mens tot mens kan verspreiden omdat mensen er niet immuun voor zijn (er geen weerstand tegen hebben).\nIn geval van een pandemie kunnen vrijwel alle landen en regioâ s van de wereld door de ziekte worden getroffen.\nAls Celvapan wordt verstrekt, gebeurt dit op basis van officiële aanbevelingen.\nCelvapan is bij volwassenen, met inbegrip van ouderen (boven de 60 jaar) onderzocht.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Celvapan gebruikt?\nCelvapan wordt toegediend via een injectie in de schouderspier, in twee doses met een tussenpoos van ten minste drie weken.\nHoe werkt Celvapan?\nCelvapan is een zogenaamd modelvaccin.\nDat is een speciaal type vaccin dat wordt ontwikkeld om een pandemie in te dammen.\nNiemand weet van te voren welke griepstam bij een pandemie betrokken zal zijn.\nFarmaceutische bedrijven kunnen dus niet van te voren het juiste vaccin bereiden.\nWat ze wel kunnen doen is een vaccin bereiden dat een griepvirus bevat van een speciaal geselecteerde stam waaraan nog niemand is blootgesteld en waarvoor niemand immuun is.\nDoor vervolgens dat vaccin te testen om te zien hoe mensen erop reageren, kan worden voorspeld hoe mensen zullen reageren wanneer de griepstam die de pandemie veroorzaakt, in het vaccin wordt opgenomen.\nVaccins werken door het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) te â lerenâ hoe het zich tegen een ziekte moet verdedigen.\nCelvapan bevat een virus, H5N1, dat geïnactiveerd 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2009.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\n(gedood) is, zodat het geen ziekte meer kan verwekken.\nAls er een pandemie uitbreekt, moet de virusstam in Celvapan vóór het gebruik ervan worden vervangen door de stam die de pandemie veroorzaakt.\nWanneer een persoon het vaccin krijgt toegediend, herkent het immuunsysteem het virus als 'lichaamsvreemd' en maakt het er antilichamen tegen aan.\nVanaf dat moment kan het immuunsysteem de antistoffen sneller aanmaken als het opnieuw aan het virus wordt blootgesteld.\nDeze antistoffen spelen een rol bij bescherming tegen de ziekte.\nDe virussen die voor Celvapan worden gebruikt, worden in cellen van zoogdieren (zogenaamde Vero- cellen) gekweekt, in tegenstelling tot die van andere griepvaccins, die in kippeneieren worden gekweekt.\nHoe is Celvapan onderzocht?\nDe werking van Celvapan werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nAan de hoofdstudie met Celvapan deden 561 gezonde vrijwilligers mee, van wie 281 ouder dan 60 waren.\nIn de studie werd gekeken naar het vermogen van twee doses van 7,5 microgram Celvapan, met een tussenpoos van 21 dagen toegediend, om de aanmaak van antilichamen (de antigeniciteit) te activeren.\nDe belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid waren de concentraties antilichamen tegen het griepvirus in het bloed vóór vaccinatie, op de dag van de tweede injectie (dag 21) en 21 dagen na de tweede vaccinatie (dag 42).\nWelke voordelen bleek Celvapan tijdens de studies te hebben?\nVoordat een modelvaccin als een geschikt middel kan worden beschouwd, dient het op grond van criteria die zijn vastgelegd door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP), bij ten minste 70% van de mensen een concentratie antilichamen te vormen die bescherming biedt.\nUit het onderzoek bleek dat Celvapan een respons in de vorm van aanmaak van antilichamen opwekte die aan deze criteria voldeed.\n21 dagen na de tweede injectie hadden 72% van de volwassenen onder de 60 (192 van 265) en 74% van degenen boven de 60 (200 van 270) concentraties antilichamen die hen tegen H5N1 zouden beschermen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Celvapan in?\nDe meest frequent voorkomende bijwerking van Celvapan (waargenomen bij meer dan 1 van de 10 gevaccineerden) is pijn op de injectieplaats.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Celvapan.\nCelvapan mag niet worden gegeven aan personen die eerder een anafylactische reactie (een ernstige allergische reactie) hebben gehad op een van de bestanddelen van het vaccin, of op een van de stoffen waarvan sporen in het vaccin aanwezig zijn, zoals formaldehyde, benzonase of sucrose.\nAls er echter een pandemie is uitgebroken, kan het raadzaam zijn om het vaccin wel aan deze patiënten toe te dienen, mits er faciliteiten beschikbaar zijn voor reanimatie.\nWaarom is Celvapan goedgekeurd?\nHet CHMP heeft geconcludeerd dat de voordelen van Celvapan voor de bescherming tegen griep in geval van een officieel erkende pandemie groter zijn dan de risicoâ s.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Celvapan.\nCelvapan is goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat het niet mogelijk was volledige informatie over het toekomstige pandemievaccin te krijgen, omdat niet bekend is welke griepvirusstam een pandemie kan veroorzaken.\nHet Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuwe beschikbare informatie beoordelen en deze samenvatting zo nodig laten bijwerken.\nWelke informatie wordt nog verwacht voor Celvapan?\nAls zich een officieel erkende pandemie voordoet, zal de firma die Celvapan vervaardigt, de voor de griep verantwoordelijke virusstam aan het vaccin toevoegen.\nVervolgens zal de firma informatie verzamelen over de veiligheid en de werkzaamheid van het definitieve, ter bestrijding van de pandemie bedoelde vaccin, en dit ter beoordeling overleggen aan het CHMP.\n2/3 Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Celvapan te waarborgen?\nAls Celvapan tijdens een pandemie wordt gebruikt, zal de fabrikant van het middel tijdens het gebruik ervan informatie over de veiligheid van het vaccin verzamelen.\nHieronder valt informatie over de bijwerkingen en de veiligheid voor ouderen, zwangere vrouwen, patiënten met ernstige aandoeningen en personen die immuunsysteemproblemen hebben.\nOverige informatie over Celvapan:\nDe Europese Commissie heeft op 04 maart 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Celvapan verleend aan de firma Baxter AG.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Celvapan.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2009.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedienings- weg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings-grootte\nEU/1/08/506/001\nCelvapan\n7.5 micro- gram / 0.5 ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\ninjectieflacon (glas)\n0.5 ml\n20 injectieflacons\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCELVAPAN suspensie voor injectie Pandemisch griepvaccin (volledig virion, afgeleid van Verocellen, geïnactiveerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nGriepvaccin bestaande uit volledig virion, geïnactiveerd met het antigen van de pandemische stam *:\nA/Vietnam/1203/2004 (H5N1) per dosis van 0,5 ml\n7,5 microgram * *\n* gekweekt in Verocellen (continue cellijn van zoogdierlijke oorsprong) * * uitgedrukt in microgram hemagglutinine\nDit vaccin voldoet aan de aanbeveling van de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) en het besluit van de Europese Unie (EU) in geval van een pandemie.\nDit is een multidoseringscontainer.\nVoor het aantal doses per injectieflacon, zie rubriek 6.5.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nHet vaccin is een vaalwitte, opaalachtige, doorschijnende suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nProfylaxe van griep in een officieel afgekondigde pandemische situatie.\nHet pandemisch griepvaccin moet worden gebruikt volgens de officiële richtlijnen.\nCELVAPAN is geëvalueerd bij volwassenen van 18 tot 59 jaar en bij volwassenen van 60 jaar en ouder.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen: eerste dosis van 0,5 ml op een gekozen datum.\nNa een interval van ten minste 3 weken moet een tweede dosis van het vaccin worden gegeven.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de vaccinatiedosis en het vaccinatieschema van CELVAPAN bij personen jonger dan 18 jaar en personen met comorbiditeiten (bijvoorbeeld personen van wie het immuunsysteem wordt onderdrukt).\nIn een pandemische situatie wordt het vaccin bij deze populaties toegediend volgens nationale aanbevelingen.\nVoor meer informatie, zie rubriek 5.1.\nImmunisatie moet worden uitgevoerd via intramusculaire injectie in de deltaspier.\n2 4.3 Contra-indicaties\nVoorgeschiedenis van een anafylactische (d.w.z. levensbedreigende) reactie op een van de bestanddelen of sporen van residuen (zoals formaldehyde, benzonase, sucrose) van dit vaccin.\nIn een pandemische situatie kan het echter aangewezen zijn het vaccin toch te geven, op voorwaarde dat er in geval van nood onmiddellijk voorzieningen voor reanimatie beschikbaar zijn.\nZie rubriek 4.4.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoorzichtigheid is geboden als dit vaccin wordt toegediend aan personen met een bekende overgevoeligheid (anders dan een anafylactische reactie) voor het (de) werkzame bestandde(e)l(en), een van de hulpstoffen of sporen van residuen zoals formaldehyde, benzonase of sucrose.\nNet als geldt voor alle injecteerbare vaccins, moeten adequate medische behandeling en supervisie altijd direct beschikbaar zijn in geval van een zeldzame anafylactische reactie na toediening van het vaccin.\nAls de pandemische situatie het toelaat, moet immunisatie worden uitgesteld bij patiënten met een ernstige, met koorts gepaard gaande ziekte of een acute infectie.\nCELVAPAN mag in geen geval intravasculair worden toegediend.\nEr zijn geen gegevens bekend over de werking van CELVAPAN bij subcutane toediening.\nDaarom moeten beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de voordelen en mogelijke risicoâ s afwegen van een toediening van het vaccin aan personen met trombocytopenie of een bloedingsstoornis waarbij een intramusculaire injectie is gecontra-indiceerd, tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het risico op bloedingen.\nDe antistofrespons kan onvoldoende zijn bij patiënten met endogene of iatrogene immuunsuppressie.\nHet is mogelijk dat niet bij alle gevaccineerden een beschermende respons wordt opgewekt (zie rubriek 5.1).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nCELVAPAN mag niet gelijktijdig met andere vaccins worden toegediend.\nAls gelijktijdige toediening met een ander vaccin echter aangewezen is, moet immunisatie in verschillende ledematen worden uitgevoerd.\nEr moet worden opgemerkt dat in dat geval de bijwerkingen kunnen verergeren.\nCELVAPAN mag niet gelijktijdig met immuunglobuline worden toegediend.\nAls directe bescherming echter noodzakelijk is, kan CELVAPAN gelijktijdig met normale of specifieke immuunglobuline worden toegediend.\nDe injecties van CELVAPAN en immuunglobuline moeten in dat geval in verschillende ledematen worden toegediend.\nDe immunologische respons kan verminderd zijn als de patiënt een immuunsuppressieve behandeling ondergaat.\nNa vaccinatie tegen griep zijn valspositieve resultaten waargenomen bij serologische tests waarbij de ELISA-methode werd gebruikt om antistoffen tegen HIV-1, hepatitis C en vooral HTLV-1 op te sporen.\nDe Western-Blottechniek weerlegt deze resultaten.\nDe tijdelijke valspositieve reacties kunnen te wijten zijn aan de IgM-respons als gevolg van het vaccin.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\n3 Gegevens over vaccinaties van zwangere vrouwen met interpandemische trivalente vaccins geven niet aan dat nadelige effecten voor de foetus en de moeder konden worden toegeschreven aan het vaccin.\nDaarom wordt toediening van het pandemische griepvaccin aanbevolen voor zwangere vrouwen, ongeacht het stadium van de zwangerschap.\nHet vaccin CELVAPAN mag worden gebruikt tijdens borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEnkele bijwerkingen in rubriek 4.8 zoals duizeligheid en vertigo kunnen invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinische onderzoeken waarbij 606 personen (326 van 18 tot 59 jaar en 280 van 60 jaar en ouder) het modelvaccin toegediend kregen (zie rubriek 5.1), zijn de volgende bijwerkingen door de onderzoeker beoordeeld als ten minste mogelijk gerelateerd aan het vaccin.\nDe meeste bijwerkingen waren licht van aard, van korte duur en kwalitatief vergelijkbaar met de bijwerkingen die optreden bij griepvaccins.\nVergeleken met de eerste dosis van het vaccin traden er na de tweede dosis minder bijwerkingen op.\nDe vaakst voorkomende bijwerking was pijn op de injectieplaats, die doorgaans licht van aard was.\nDe bijwerkingen zijn gerangschikt op basis van de volgende frequentiegroepen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nZeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100, < 1/10) Soms (⥠1/1000, < 1/100) Zelden (⥠1/10 000, < 1/1000) Zeer zelden (< 1/10 000) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nInfecties en parasitaire aandoeningen U\nVaak: nasofaryngitis\nBloed- en lymfstelselaandoeningen U\nSoms: lymfadenopathie\nPsychische stoornissen U\nSoms: slapeloosheid, rusteloosheid\nZenuwstelselaandoeningen U\nVaak: hoofdpijn, duizeligheid Soms: slaperigheid, dysesthesie\nOogaandoeningen U\nSoms: conjunctivitis\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen U\nVaak: vertigo Soms: plots gehoorverlies\nBloedvataandoeningen U\nSoms: hypotensie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen U\nVaak: faryngolaryngale pijn 4 Soms: dyspneu, hoesten, rhinorree, verstopte neus\nMaag-darmstelselaandoeningen U\nSoms: maag-darmklachten (zoals misselijkheid, braken, diarree en hoge buikpijn)\nHuid- en onderhuidaandoeningen U\nVaak: hyperhidrose Soms: huiduitslag, jeuk\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen U\nVaak: artralgie, myalgie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen U\nZeer vaak: pijn op de injectieplaats Vaak: koorts, koude rillingen, vermoeidheid, gevoel van onwel zijn, verharding, erytheem, zwelling en bloeding op de injectieplaats Soms: irritatie op de injectieplaats\n- Postmarketingsurveillance\nU\nVoor griepvaccins van cellulaire oorsprong zijn nog geen gegevens uit postmarketingsurveillance beschikbaar.\nTijdens de postmarketingsurveillance van interpandemische, trivalente vaccins (afgeleid van eieren) zijn de volgende ernstige bijwerkingen gemeld:\nSoms:\nU U\nAlgemene huidreacties waaronder jeuk, urticaria en niet-specifieke huiduitslag.\nZelden:\nU U\nNeuralgie, paresthesie, convulsies, voorbijgaande trombocytopenie.\nEr zijn allergische reacties gemeld, die in zeldzame gevallen hebben geleid tot shock.\nZeer zelden:\nU U\nVasculitis met voorbijgaande nieraandoeningen.\nNeurologische aandoeningen zoals encefalomyelitis, neuritis en het syndroom van Guillain-Barré.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: griepvaccins.\nATC-code:\nJ07BB01.\nIn deze rubriek wordt de klinische ervaring met modelvaccins beschreven na toediening van twee doses.\nModelvaccins bevatten griepantigenen die verschillen van de antigenen in de momenteel circulerende griepvirussen.\nDeze antigenen kunnen worden beschouwd als nieuwe antigenen en simuleren een situatie waarin de doelpopulatie voor vaccinatie immunologisch naïef is.\nGegevens verkregen met het modelvaccin ondersteunen een vaccinatiestrategie die waarschijnlijk wordt gebruikt voor het pandemisch vaccin: gegevens over klinische immunogeniciteit, veiligheid en reactogeniciteit verkregen met modelvaccins zijn relevant voor de pandemische vaccins.\n5 Immuunrespons tegen de vaccinstam in CELVAPAN (A/Vietnam/1203/2004) U\nDe immunogeniciteit van 7,5 µg CELVAPAN zonder adjuvans (stam A/Vietnam/1203/2004) is geëvalueerd in twee klinische onderzoeken bij volwassenen van 18 tot 59 jaar (n = 312) en bij volwassenen van 60 jaar en ouder (n = 272) volgens een vaccinatieschema op 0 en 21 dagen.\nNa primaire vaccinatie waren de seroprotectiegraad, seroconversiegraad en seroconversiefactor voor anti-HA-antistoffen zoals gemeten door SRH (single radial haemolysis) bij volwassenen van 18 tot 59 jaar en bij volwassenen van 60 jaar en ouder als volgt:\nSRH-test\n18-59 jaar\n60 jaar en ouder\n21 dagen na\n21 dagen na\neerste dosis\ntweede dosis eerste dosis\ntweede dosis\nSeroprotectiegraad * Seroconversiegraad * * Seroconversiefactor * * *\n55,5% 51,3% 3,7\n65,4% 57,9% 62,1% 52,4% 4,8 3,6\n67,7% 62,4% 4,6\n* SRH-oppervlak ⥠25 mm² * * SRH-oppervlak ⥠25 mm² als referentiemonster negatief is of verhoging van 50% van SRH-oppervlak als referentiemonster > 4 mm² is * * * geometrisch gemiddelde verhoging\nNa primaire vaccinatie waren het percentage personen met neutraliserende antistoftiters ⥠20, de seroconversiegraad en de seroconversiefactor zoals gemeten door een microneutralisatietest (MN) bij volwassenen van 18 tot 59 jaar en bij volwassenen van 60 jaar en ouder als volgt:\nMicroneutralisatietest\n18-59 jaar\n60 jaar en ouder\n21 dagen na\n21 dagen na\nSeroneutralisatiegraad *\neerste dosis 49,4%\ntweede dosis eerste dosis 73,0% 54,4%\ntweede dosis 74,1%\nSeroconversiegraad * * Seroconversiefactor * * * * MN-titer ⥠20\n39,1% 3,4\n61,9% 14,3% 4,7 2,1\n26,7% 2,8\n* * ⥠viervoudige verhoging van MN-titer * * * geometrisch gemiddelde verhoging\nKruisreactieve immuunrespons tegen verwante H5N1-stammen U\nIn het fase 3-onderzoek bij volwassenen (n = 265) en oudere personen (n = 270) was het percentage personen met kruisneutraliserende antistoffen zoals gemeten door MN (titer ⥠20) na toediening van het vaccin met de stam A/Vietnam/1203/2004 als volgt:\n18-59 jaar\n60 jaar en ouder\nDag 42a\nDag\n180 Dag 42a\nDag 180\nGetest tegen\nStam A/Indonesia/05/2005\nSeroneutralisatiegraad * * MN-titer ⥠20 a\n35,1%\n14,4%\n54,8%\n28,0%\n21 dagen na de tweede dosis\nIn een dosisbepalend onderzoek bij volwassenen van 18 tot 45 jaar naar verschillende dosisniveaus van het vaccin met en zonder adjuvans (stam A/Vietnam/1203/2004) waren het percentage personen 6 met neutraliserende antistoftiters ⥠20, de seroconversiegraad en de seroconversiefactor voor kruisneutraliserende antistoffen zoals gemeten door MN bij personen die 7,5 μ g van het vaccin zonder adjuvans kregen toegediend (n = 42), als volgt:\nGetest tegen\nStam A/Indonesia/05/2005\nDag 42a\nDag 180\nSeroneutralisatiegraad * Seroconversiegraad * * Seroconversiefactor * * * * MN-titer ⥠20\n45,2% 31,0% 3,2\n33,3% 21,4% 2,5\n* * ⥠viervoudige verhoging van MN-titer * * * geometrisch gemiddelde verhoging a 21 dagen na de tweede dosis\nPersistentie van antistoffen en boostervaccinatie met homologe en heterologe vaccinstammen U\nDe persistentie van antistoffen na vaccinatie met 7,5 µg CELVAPAN zonder adjuvans (stam A/Vietnam/1203/2004) is geëvalueerd in twee klinische onderzoeken bij volwassenen van 18 tot 59 jaar (n = 285) en in één klinisch onderzoek bij volwassenen van 60 jaar en ouder (n = 258) tot maximaal 6 maanden na het begin van de primaire vaccinatie.\nDe resultaten wijzen op een algemene afname van de hoeveelheid antistoffen na verloop van tijd.\nEr zijn nog geen gegevens beschikbaar over latere tijdstippen (12 en 24 maanden).\nSeroprotectiegraad * /\n18-59 jaar\n60 jaar en ouder\nSeroneutralisatiegraad * *\nSRH-test\nMN-test SRH-test\nMN-test\nMaand 6\n28,1%\n37,9% 26,7%\n40,5%\n* SRH-oppervlak ⥠25 mm² * * MN-titer ⥠20\nTot op heden is een boostervaccinatie met homologe en heterologe vaccinstammen toegediend in het fase 3-onderzoek 6 maanden na primaire vaccinatie met twee doses van het vaccin met de stam A/Vietnam/1203/2004.\nVoor de boostervaccinatie is onderzoek verricht naar twee dosisniveaus (3,75 µg en 7,5 µg) van zowel het vaccin met de stam A/Vietnam/1203/2004 als het vaccin met de stam A/Indonesia/05/2005.\nIn SRH-tests tegen de homologe vaccinstam (A/Vietnam/1203/2004) zijn 21 dagen na een boostervaccinatie met 7,5 μ g van het vaccin met de stam A/Vietnam seroprotectieve titers waargenomen bij 65,5% van de personen van 18 tot 59 jaar en bij 59,4% van de personen van 60 jaar en ouder.\nBij 69,0% van de personen van 18 tot 59 jaar en bij 40,6% van de personen van 60 jaar en ouder is 21 dagen na een boostervaccinatie met 7,5 μ g van het vaccin met de stam A/Indonesia/05/2005 een kruisreactieve respons tegen de stam A/Vietnam waargenomen.\nAntistofresponsen zoals gemeten door MN waren 21 dagen na de boostervaccinatie doorgaans iets hoger met het vaccin met de stam A/Indonesia/05/2005 dan met het vaccin met de stam A/Vietnam/1203/2004.\nDe seroneutralisatiegraad (MN-titer ⥠20) was 21 dagen na een boostervaccinatie met 7,5 µg van de vaccins met stammen A/Vietnam en A/Indonesia, waarbij zowel tegen de homologe als heterologe stammen werd getest, als volgt:\nBooster na 6 maanden\n18-59 jaar\n60 jaar en ouder\nVaccinatie met 7,5 µg van de stam A/Vietnam Getest tegen Seroneutralisatiegraad *\nA/Vietnam 86,2%\nA/Indonesia A/Vietnam 65,5% 64,5%\nA/Indonesia 54,8%\nVaccinatie met 7,5 µg van de stam A/Indonesia\n7 Seroneutralisatiegraad * * MN-titer ⥠1/20\n86,2%\n93,1%\n65,6%\n71,9%\nIn een ander onderzoek kregen personen van 18 tot 45 jaar een boostervaccinatie met 7,5 μ g van het vaccin met de heterologe stam A/Indonesia/05/2005 nadat zij 12 tot 15 maanden eerder een initiële priming van twee doseringen met verschillende dosisniveaus van het vaccin met en zonder adjuvans (stam A/Vietnam/1203/2004) toegediend hadden gekregen.\nBij personen die voor de primaire vaccinatie 7,5 μ g van het vaccin zonder adjuvans kregen (n = 12), was de seroprotectiegraad zoals gemeten door SRH 21 dagen na de boostervaccinatie 66,7% en 83,3%.\nBij 100% en 91,7% van deze personen zijn neutraliserende antistoftiters ⥠20 aangetroffen toen zij werden getest tegen respectievelijk de homologe stam A/Indonesia en de heterologe stam A/Vietnam.\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar over personen jonger dan 18 jaar.\nGegevens uit niet-klinische onderzoeken U\nDe beschermende werkzaamheid van CELVAPAN tegen morbiditeit en mortaliteit na infectie met dodelijke doses van het uiterst pathogene vogelgriepvirus H5N1 is niet-klinisch onderzocht in een challenge-testmodel met fretten.\nEr zijn twee onderzoeken verricht met de vaccins H5N1 A/Vietnam/1203/2004 en A/Indonesia/05/2005.\nIn één onderzoek zijn zestien fretten verdeeld in twee cohorten en op dag 0 en 21 gevaccineerd met 7,5 µg van het vaccin A/Vietnam/1203/2004 of met een placebo.\nAlle fretten kregen op dag 35 als challenge intranasaal een hoge dosis van de uiterst dodelijke H5N1-virusstam A/Vietnam/1203/2004 en zijn daarna gedurende 14 dagen gevolgd.\nBij de fretten die 7,5 µg van het vaccin A/Vietnam/1203/2004 toegediend hadden gekregen, is een hoge seroconversiegraad waargenomen.\nHet vaccin A/Vietnam/1203/2004 gaf bescherming tegen een homologe challenge.\nDat bleek uit 100% overleving, minder gewichtsverlies, een minder duidelijke en kortere temperatuursverhoging, een minder duidelijke verlaging van het aantal lymfocyten, en minder ontstekingen en necrose in de hersenen en het reukorgaan in de gevaccineerde cohort in vergelijking met de controlecohort.\nAlle dieren in de controlecohort overleden aan de infectie.\nIn een tweede onderzoek zijn zesenzestig fretten verdeeld in zes cohorten van elf fretten.\nDeze dieren zijn op dag 0 en 21 geïmmuniseerd met 3,75 µg of 7,5 µg van het Indonesiavaccin of met een placebo.\nDe fretten kregen op dag 35 als challenge intranasaal een hoge dosis van het clade 2-H5N1-virus A/Indonesia/05/2005 of het clade 1-H5N1-virus A/Vietnam/1203/2004 en zijn daarna gedurende 14 dagen gevolgd.\nHet vaccin A/lndonesia/05/2005 bleek effectief te zijn met 100% overleving, lagere incidentie van koorts, minder gewichtsverlies, lagere virusbelasting en minder hematologische veranderingen (leukopenie en lymfopenie) in de gevaccineerde cohorten na een homologe challenge.\nHet vaccin A/lndonesia/05/2005 bleek eveneens effectief te zijn tegen een heterologe challenge, waarbij in de gevaccineerde cohorten een dosisafhankelijke overleving werd waargenomen in vergelijking met de controlecohort.\nZoals bij de homologe challenge, heeft vaccinatie tegen een heterologe challenge geleid tot een lagere virusbelasting en minder hematologische veranderingen (leukopenie) die verband houden met een uiterst pathogene vogelgriepinfectie.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNiet van toepassing.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nTijdens niet-klinische onderzoeken zijn veranderingen in leverenzymen en calciumconcentraties aangetoond in onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering in ratten.\nDergelijke veranderingen in de leverfunctie zijn tot op heden niet waargenomen in klinische onderzoeken bij mensen.\nVeranderingen in het calciummetabolisme zijn niet onderzocht in klinische onderzoeken bij mensen.\n8 Er zijn tot op heden geen gegevens uit niet-klinische onderzoeken beschikbaar over reproductie en ontwikkeling.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTrometamol Natriumchloride Water voor injecties Polysorbaat 80\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDoor het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n1 jaar.\nNa eerste opening moet het product onmiddellijk worden gebruikt.\nEr is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij kamertemperatuur.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nEén verpakking met 20 multidoseringsinjectieflacons (type I-glas) met 5 ml suspensie (10 doses van 0,5 ml) met stop (broombutylrubber).\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nHet vaccin moet vóór gebruik op kamertemperatuur worden gebracht.\nSchudden vóór gebruik.\nElke vaccindosis van 0,5 ml wordt in een injectiespuit opgezogen.\nAlle ongebruikte vaccins en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBaxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Wenen Oostenrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n9 10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.\nHU\nUH\n10 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\n11 A.\nFABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzame bestanddeel U\nBaxter BioScience s.r.o.\nJevany Bohumil 138 CZ-281 63 Kostelec nad Cernymi lesy Tsjechië\nBaxter AG Uferstrasse 15 2304 Orth/Donau Oostenrijk\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte U\nBaxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Wenen Oostenrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\nCELVAPAN kan uitsluitend op de markt worden gebracht wanneer er een officiële verklaring van de U\nWHO/EU is voor een grieppandemie, op voorwaarde dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van CELVAPAN de officieel verklaarde pandemische stam in acht neemt.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie V01 (juni 2006) van module 1.8.1. op het aanvraagformulier van de vergunning voor het in de handel brengen, van kracht is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.\nRisicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich tot uitvoering van het onderzoek en de aanvullende farmacovigilantieactiviteiten in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie RMP V 2.0 (14 augustus 2008) van het risicomanagementplan (RMP) van module 1.8.2. op het aanvraagformulier van de vergunning voor het in de handel brengen en verdere herzieningen van het RMP, zoals overeengekomen door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP).\n12 Volgens de CHMP-richtlijn betreffende risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik moet het herziene RMP op hetzelfde tijdstip worden ingediend als het volgende periodiek bijgewerkte veiligheidsverslag (PSUR).\nBovendien moet een herzien RMP worden ingediend: ⢠wanneer nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige risicobeperkende activiteiten. ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal bereikt is (op het gebied van farmacovigilantie of risicobeperking). ⢠op verzoek van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA).\nPSURâ s PSUR-indiening tijden de grieppandemie:\nTijdens een pandemische situatie zal de frequentie van indiening van periodiek bijgewerkte veiligheidsverslagen, zoals gespecificeerd in Artikel 24 van Verordening (EG) Nr.\n726/2004, niet voldoende zijn voor de veiligheidscontrole van een pandemisch vaccin waarvoor gedurende een korte periode hoge niveaus van blootstelling verwacht worden.\nEen dergelijke situatie vereist een snelle melding van veiligheidsinformatie die grote gevolgen kan hebben voor de risico-batenanalyse tijdens een pandemie.\nEen directe analyse van de cumulatieve veiligheidsinformatie, rekening houdend met de mate van blootstelling, is cruciaal voor de wetgevende besluitvorming en de bescherming van de te vaccineren populatie.\nBovendien kunnen tijdens een pandemie de vereiste middelen voor een diepte-evaluatie van periodiek bijgewerkte veiligheidsverslagen in het format zoals beschreven in Volume 9a van de Rules Governing Medicinal Products in the European Union niet voldoende zijn voor een snelle identificatie van een nieuw veiligheidsprobleem.\nZodra er een officiële pandemie is (Fase 6 van het Global Influenza Preparedness Plan van de WHO) en het pandemische vaccin gebruikt wordt, moet de houder van de vergunning voor het in de handel brengen bijgevolg periodiek bijgewerkte veiligheidsverslagen indienen in het volgende format en met de volgende frequentie:\nFrequentie van indiening\n- De klok start op de eerste maandag na transport van het eerste lot van het vaccin.\n- Het eerste data-lockpoint is 14 dagen later.\n- Het rapport wordt uiterlijk op dag 22 ingediend (d.w.z. de volgende maandag).\n- De rapportering vindt tweewekelijks plaats gedurende de eerste 3 maanden van de\npandemie.\n- De periodiciteit wordt met intervallen van 3 maanden beoordeeld door de houder van de\nvergunning voor het in de handel brengen en de (co-)rapporteur.\nFormat Het rapport moet de volgende tabellen met verzamelde gegevens bevatten waarbij de overeengekomen templates gebruikt worden:\n1.\nFatale en/of levensbedreigende reacties â voor elke voorkeursterm, inclusief de hoeveelheid fatale meldingen.\n2.\nBijwerkingen van specifiek belang (voorkeurstermen).\n3.\nErnstige onverwachte reacties (voorkeurstermen).\n4.\nAlle voorvallen die opgetreden zijn in de volgende leeftijdsgroepen:\n6-23 maanden, 2- 8 jaar, 8-17 jaar, 18-60 jaar, > 60 jaar.\nAlle voorvallen die opgetreden zijn bij zwangere vrouwen.\n13 5.\nAlle voorvallen die gemeld zijn bij patiënten die in de database opgenomen zijn op het moment van de data-lockpoint.\n6.\nEen cumulatief overzicht van alle gemelde voorvallen tijdens de periode, gestratificeerd naar type melder (patiënt of beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg), ernst, mate waarin het voorval te verwachten is, en of de voorvallen al dan niet spontaan zijn.\nBij de presentatie van de gegevens moeten de volgende aanbevelingen in acht worden genomen:\n- Ernstige, verwachte reacties worden geëvalueerd door de houder van de vergunning\nvoor het in de handel brengen als onderdeel van hun signaaldetectieprocedures en maakt alleen deel uit van het rapport in geval van een probleem of reden tot zorg.\n- Alle tabellen moeten gebaseerd zijn op het aantal voorvallen (voorgesteld op het niveau\nvan de voorkeurstermen, gerangschikt volgens de systeemorgaanklasse) en niet op het aantal gevallen.\n- Tabellen 1 tot 4 zijn uitsluitend gebaseerd op voorvallen die gemeld zijn door\nberoepsbeoefenaars in de gezondheidszorg.\n- In tabellen 1 tot 5 worden aantallen vermeld voor voorvallen die ontvangen zijn tijdens\nde rapporteringsperiode, alsook cumulatieve aantallen.\n- Alle tabellen zijn gebaseerd op generieke en niet-productspecifieke gegevens.\nProductspecifieke gegevens kunnen worden geëvalueerd tijdens de signaalwork-up.\n- Linelistings zijn niet vereist â indien nodig, kunnen die worden verstrekt in\nsignaalevaluatierapporten.\nEr moet ook een korte samenvatting worden gegeven met de periodiek bijgewerkte veiligheidsverslagen, waarin elk gebied van zorg moet worden aangegeven, de prioriteit moet worden bepaald van de signaalwork-up (bij meerdere signalen) en de geschikte tijdslijnen voor de indiening van een volledig signaalevaluatierapport moeten worden gegeven.\nAlle signaalevaluatierapporten moeten worden bezorgd, inclusief de rapporten die daarna niet geïdentificeerd zijn als signalen.\nEen samenvatting van de distributie van het vaccin moet worden toegevoegd en gegevens moeten worden verstrekt over het aantal doses van het vaccin dat gedistribueerd is in:\ni) EU-lidstaten gedurende de rapporteringsperiode per lotnummer, ii) EU-lidstaten cumulatief en iii) de rest van de wereld.\nOfficiële partijvrijgifte: overeenkomstig Artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zoals aangepast, wordt de officiële partijvrijgifte uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.\n14 C.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn afronden.\nDe resultaten hiervan vormen de basis van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten-risicoverhouding na de officiële pandemie.\nGebied Klinisch\nBeschrijving Tijdens de pandemie zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen gegevens verzamelen over de klinische veiligheid en werkzaamheid van het pandemische vaccin en deze ter informatie indienen bij het CHMP voor evaluatie.\nVervaldatum Afhankelijk van en na implementatie van het vaccin wanneer de eerste pandemie plaatsvindt.\nFarmacovigilantie\nTijdens de pandemie zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen een prospectief cohortonderzoek uitvoeren, zoals opgenomen in het farmacovigilantieplan.\nAfhankelijk van en na implementatie van het vaccin wanneer de eerste pandemie plaatsvindt.\n15 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n16 A.\nETIKETTERING\n17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCELVAPAN suspensie voor injectie Pandemisch griepvaccin (volledig virion, afgeleid van Verocellen, geïnactiveerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nGriepvaccin bestaande uit volledig virus, geïnactiveerd met het antigen van de pandemische stam *:\nA/Vietnam/1203/2004 (H5N1)\n7,5 microgram * *\nper dosis van 0,5 ml\n* gekweekt in Verocellen (continue cellijn van zoogdierlijke oorsprong) * * uitgedrukt in microgram hemagglutinine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nTrometamol, natriumchloride, water voor injecties, polysorbaat 80\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie.\n20 multidoseringsinjectieflacons (10 doses per injectieflacon â 0,5 ml per dosis)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nIntramusculair gebruik.\nHet vaccin moet vóór gebruik op kamertemperatuur worden gebracht.\nSchudden vóór gebruik.\nNa eerste opening moet de injectieflacon binnen maximaal 3 uur worden gebruikt.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet intravasculair injecteren.\n18 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBaxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Wenen Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.\n19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET VOOR INJECTIEFLACON MET 10 DOSES\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nCELVAPAN suspensie voor injectie Pandemisch griepvaccin (volledig virus, afgeleid van Verocellen, geïnactiveerd) IM\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nSchudden vóór gebruik.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nMultidoseringsinjectieflacon (10 doses van 0,5 ml per injectieflacon)\n6.\nOVERIGE\nNa eerste opening moet de injectieflacon binnen maximaal 3 uur worden gebruikt.\nBAXTER AG A-1221 Wenen Oostenrijk\n20 B.\nBIJSLUITER\n21 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCELVAPAN suspensie voor injectie Pandemisch griepvaccin (volledig virion, afgeleid van Verocellen, geïnactiveerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u dit vaccin krijgt toegediend.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit vaccin is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit vaccin niet door aan anderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter U\n1.\nWat is CELVAPAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CELVAPAN krijgt toegediend 3.\nHoe wordt CELVAPAN toegediend 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CELVAPAN 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CELVAPAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCELVAPAN is een vaccin dat wordt toegediend aan volwassenen van 18 jaar en ouder.\nHet wordt gebruikt om griep te voorkomen als officieel bekend is gemaakt dat er sprake is van een pandemie.\nEen pandemische griep is een vorm van griep die één keer per enkele decennia optreedt en zich snel verspreidt, waardoor de meeste landen en gebieden over de hele wereld besmet raken.\nDe verschijnselen (tekenen) van een pandemische griep zijn vergelijkbaar met die van een â gewoneâ griep, maar meestal ernstiger van aard.\nHet vaccin werkt door het lichaam te helpen zijn eigen antistoffen aan te maken die tegen de ziekte beschermen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CELVAPAN KRIJGT TOEGEDIEND\nGebruik CELVAPAN niet:\n⢠als u eerder een ernstige (d.w.z. levensbedreigende) allergische reactie heeft gehad op CELVAPAN. ⢠als u allergisch bent voor een van de bestanddelen of sporen van residuen (formaldehyde, benzonase, sucrose) van het vaccin.\nHet werkzame bestanddeel en de andere bestanddelen van CELVAPAN vindt u in rubriek 6 aan het einde van de bijsluiter.\nTekenen van een allergische reactie kunnen zijn: jeukende huiduitslag, kortademigheid en opzwellen van het gezicht of de tong.\nIn een pandemische situatie kan uw arts u echter vaccinatie aanbevelen.\nWees extra voorzichtig met CELVAPAN:\nVertel uw arts vóór vaccinatie: ⢠als u een ernstige infectie heeft die gepaard gaat met een hoge lichaamstemperatuur (meer dan 38°C).\nIn dat geval wordt uw vaccinatie doorgaans uitgesteld totdat u zich weer beter voelt.\nEen lichte infectie zoals een verkoudheid mag geen probleem zijn, maar uw arts beslist in dit geval of u al dan niet met CELVAPAN wordt gevaccineerd.\n22 ⢠als uw afweersysteem minder goed werkt (door bijvoorbeeld een immuniteitsonderdrukkende behandeling zoals een behandeling met corticosteroïden of chemotherapie bij kanker). ⢠als u een bloedtest laat doen om tekenen van een infectie met bepaalde virussen op te sporen.\nIn de eerste weken na vaccinatie met CELVAPAN kunnen deze tests onjuiste resultaten geven.\nVertel de arts die deze tests aanvraagt, dat u recentelijk bent gevaccineerd met CELVAPAN. ⢠als u een bloedingsprobleem heeft of snel blauwe plekken krijgt.\nEr is geen informatie beschikbaar over het gebruik van CELVAPAN bij personen jonger dan 18 jaar.\nIn geval van een pandemie worden de nationale aanbevelingen gevolgd.\nGebruik met andere geneesmiddelen: ⢠Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nVertel uw arts ook als u recentelijk een ander vaccin toegediend heeft gekregen. ⢠CELVAPAN mag niet gelijktijdig met andere vaccins worden toegediend.\nAls dit echter niet kan worden voorkomen, moet het andere vaccin in de andere ledemaat worden geïnjecteerd.\nDenk eraan dat in dat geval de bijwerkingen kunnen verergeren. ⢠Als u geneesmiddelen gebruikt die de immuniteit tegen infecties verminderen of als u een andere behandeling ondergaat die het afweersysteem beïnvloedt (zoals radiotherapie), mag CELVAPAN wel worden toegediend, maar is uw respons op het vaccin mogelijk slecht. ⢠CELVAPAN mag niet gelijktijdig met immuunglobulinen worden toegediend.\nAls dit echter niet kan worden voorkomen, moeten de immuunglobulinen in de andere ledemaat worden geïnjecteerd.\nZwangerschap en borstvoeding\nVertel uw arts als u zwanger bent of denkt te zijn, als u zwanger wilt worden of als u borstvoeding geeft.\nUw arts beslist of u CELVAPAN krijgt toegediend.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nDoor CELVAPAN kunt u duizelig of misselijk worden, wat invloed kan hebben op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT CELVAPAN TOEGEDIEND\nVolwassenen van 18 jaar en ouder krijgen twee injecties CELVAPAN.\nDe termijn tussen de eerste en de tweede injectie moet ten minste drie weken zijn.\nCELVAPAN wordt toegediend als injectie in een spier (meestal in de bovenarm).\nHet vaccin mag nooit in een bloedvat worden ingespoten.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CELVAPAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nTijdens klinische onderzoeken met CELVAPAN waren de meeste bijwerkingen licht van aard en van korte duur.\nDe bijwerkingen zijn doorgaans vergelijkbaar met die van een griepvaccin.\nIn vergelijking met de eerste vaccinatie had de tweede vaccinatie minder bijwerkingen.\nDe vaakst voorkomende bijwerking was pijn op de injectieplaats, die doorgaans licht van aard was.\n23 De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinische onderzoeken gemeld.\nDe frequentie van de onderstaande mogelijke bijwerkingen zijn gerangschikt op basis van de volgende conventie: zeer vaak (bij meer dan 1 op 10 personen) vaak (bij 1 tot 10 op 100 personen) soms (bij 1 tot 10 op 1000 personen) zelden (bij 1 tot 10 op 10 000 personen) zeer zelden (bij minder dan 1 op 10 000 personen) niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nZeer vaak:\nU U\n⢠pijn op de injectieplaats.\nVaak:\nU U\n⢠loopneus en zere keel; ⢠hoofdpijn, duizeligheid, vertigo (bewegingsziekte); ⢠meer zweten dan gebruikelijk; ⢠gewrichtspijn of spierpijn; ⢠koude rillingen, vermoeidheid (gevoel van vermoeidheid), gevoel van onwel zijn (algemeen gevoel van onbehagen), koorts; ⢠verharding van weefsel, roodheid, zwelling of blauwe plek op de injectieplaats.\nSoms:\nU U\n⢠gezwollen klieren; ⢠slapeloosheid (slaapproblemen), rusteloosheid; ⢠verminderde beleving van aanraking, pijn, warm en koud gevoel, slaperigheid; ⢠conjunctivitis (oogontsteking); ⢠plots gehoorverlies; ⢠verlaagde bloeddruk; ⢠kortademigheid, hoesten, verstopte neus; ⢠misselijkheid, braken, diarree, maagpijn; ⢠huiduitslag, jeuk; ⢠irritatie op de injectieplaats.\nAndere bijwerkingen die opgetreden zijn in de dagen of weken na vaccinatie met griepvaccins, zijn onder meer:\nSoms:\nU U\n⢠algemene huidreacties zoals jeuk, netelroos of huiduitslag.\nZelden:\nU U\n⢠zenuwpijn (neuralgie); ⢠tintelingen en gevoelloosheid; ⢠toevallen; ⢠tijdelijk laag aantal bloedplaatjes; ⢠allergische reacties, in zeldzame gevallen leidend tot shock (gevaarlijke daling van de bloeddruk die, indien onbehandeld, kan leiden tot collaps, coma en overlijden).\nZeer zelden:\nU U\n⢠ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) met nierproblemen van voorbijgaande aard; ⢠ontsteking van de hersenen en het ruggenmerg (encefalomyelitis); ⢠tijdelijke ontsteking van de zenuwen die pijn, algemene zwakte en verlamming in de ledematen veroorzaakt en zich vaak uitbreidt naar de borst en het gezicht.\n24 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CELVAPAN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CELVAPAN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNa eerste opening moet de injectieflacon binnen maximaal 3 uur worden gebruikt.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CELVAPAN\nWerkzaam bestanddeel:\nU\nGriepvaccin bestaande uit volledig virion, geïnactiveerd met het antigen van de pandemische stam *:\nA/Vietnam/1203/2004 (H5N1)\n7,5 microgram * *\nper dosis van 0,5 ml\n* gekweekt in Verocellen (continue cellijn van zoogdierlijke oorsprong) * * hemagglutinine\nDe andere bestanddelen zijn: trometamol, natriumchloride, water voor injecties en polysorbaat 80.\nHoe ziet CELVAPAN eruit en wat is de inhoud van de verpakking\nCELVAPAN is een vaalwitte, opaalachtige, doorschijnende vloeistof.\nEén verpakking CELVAPAN bevat 20 multidoseringsinjectieflacons met 5 ml suspensie voor injectie voor 10 doses.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBaxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Wenen Oostenrijk\nFabrikant:\nBaxter AG Uferstrasse 15 A-2304 Orth/Donau Oostenrijk\n25 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de onderstaande lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711\nLuxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐакÑÑÐµÑ ÐÐ Ñл.\nРаÑо ÐимÑев 4 СоÑÐ¸Ñ 1000 Ñел.: + 359 2 9808482\nMagyarország Baxter Hungary Kft Alkotás u.\n53.\nD torony V. em.\nH-1123 Budapest Tel.: +361 202 19 80\nÄ eská republika Baxter Czech spol.s.r.o.\nOpletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel.: +420 225774111\nMalta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel.: + 44 1635 206345\nDanmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: + 45 48 16 64 00\nNederland Baxter B.V.\nKobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: + 31 30 2488911\nDeutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel: + 49 6221 397-0\nNorge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: + 47 22 58 4800\nEesti AS Oriola Kungla 2 EE-76505 Saue Tel.: + 372 6 515 100\nÃsterreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβ er Hauptstraβ e 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43 1 71120 0\nÎλλάδα Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000\nPolska Baxter Polska Sp. z o.o. ul.\nKruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: + 48 22 4883 777\nEspaña Baxter S.L.\nPouet de Camilo, 2 E- 46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel: + 34 96 2722800\nPortugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, EdifÃcio 10 P-2710-089 Sintra Tel: + 351 21 925 25 00\n26 France Baxter Avenue Louis Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél: + 33 1 3461 5050\nRomânia FARMACEUTICA REMEDIA SA Str.\nOctavian 42 sector 3 031232 BucureÅ ti-RO Tel.: + 40-21-321 01 90\nIreland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel: + 353 1 2065500\nSlovenija Baxter AG Podruž nica Ljubljana Ž elezna cesta 14 SI-1000 Ljubljana Tel.: + 386 1 420 16 80\nÃsland Lyfjaver ehf.\nSuðurlandsbraut 22 IS-108 ReykjavÃk SÃmi: + 354 533 6100\nSlovenská republika Baxter AG, o. z.\nDúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel: + 421 2 59418455\nItalia Baxter S.p.A.\nViale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: + 39 06 324911\nSuomi/Finland Baxter Oy PL 270 Valimotie 15 A FIN-00381 Helsinki Puh/Tel: + 358 9 8621111\nÎÏÏÏÎ¿Ï Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Tel.:\n30-210-99 87 000\nSverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel: + 46 8 6326400\nLatvija Baxter AG Latvijas filiÄ le Dzelzavas iela 117 LV 1021 RĪ GA Tel.: +371 67784784\nUnited Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel: + 44 1635 206345\nLietuva UAB TAMRO atstovybÄ S.\nŽ ukausko g.\n29-1 LT-09129 Vilnius Tel.: + 370 5 269 16 91\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.\n---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\n27 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nVóór toediening moet het vaccin op kamertemperatuur worden gebracht en de injectieflacon goed worden geschud.\nNa eerste opening moet de injectieflacon binnen maximaal 3 uur worden gebruikt.\nElke vaccindosis van 0,5 ml wordt in een injectiespuit opgezogen.\nHet vaccin mag niet intravasculair worden toegediend.\nAlle ongebruikte vaccins en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n28\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"celvapan"}}},{"rowIdx":68,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/796\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCEPLENE\nEPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Ceplene?\nCeplene is een oplossing voor injectie die de werkzame stof histaminedihydrochloride (0,5 mg/0,5 ml) bevat.\nWanneer wordt Ceplene voorgeschreven?\nCeplene wordt gebruikt in combinatie met interleukine-2 (een middel tegen kanker) als onderhoudsbehandeling bij volwassenen met acute myeloïde leukemie (AML), een type kanker dat de witte bloedcellen aantast.\nHet middel wordt gebruikt tijdens de eerste â remissieâ van een patiënt (een periode zonder verschijnselen van de ziekte na de eerste behandelkuur).\nDe werkzaamheid van Ceplene is bij patiënten ouder dan 60 jaar niet volledig aangetoond.\nAangezien het aantal patiënten met AML klein is, wordt de ziekte als â zeldzaamâ beschouwd, en werd Ceplene op 11 april 2005 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Ceplene gebruikt?\nCeplene wordt toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van AML.\nDe aanbevolen dosis Ceplene is tweemaal daags een injectie van 0,5 mg onder de huid, één tot drie minuten na toediening van een injectie met interleukine-2.\nCeplene en interleukine-2 worden in 10 behandelingscycli toegediend.\nDe eerste drie cycli bestaan uit een drie weken durende behandeling, gevolgd door een rustperiode van drie weken.\nDe volgende zeven cycli bestaan uit een drie weken durende behandeling, gevolgd door een rustperiode van zes weken.\nWanneer Ceplene voor het eerst wordt toegediend, moeten de bloeddruk, hartslagfrequentie en longfunctie van de patiënt worden gecontroleerd.\nAfhankelijk van de respons van de patiënt op de behandeling en van de bijwerkingen, kan de behandeling worden opgeschort of de dosis worden aangepast.\nElke Ceplene-injectie moet langzaam worden toegediend in vijf tot vijftien minuten, op een andere toedieningsplaats dan de interleukine-2-injectie, en bij voorkeur in het bovenbeen of de buik.\nZodra voldoende met patiënten is geoefend, kunnen ze zichzelf de injectie toedienen.\nCeplene moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met ernstige nierproblemen of matige tot ernstige leverproblemen.\nCeplene wordt afgeraden voor toepassing bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege het gebrek aan informatie over de veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe werkt Ceplene?\nDe werkzame stof in Ceplene, histaminedihydrochloride, is een immunomodulator.\nDit wil zeggen dat het de werking beïnvloedt van het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam).\nHistamine is een van nature in het lichaam voorkomende stof die een rol speelt bij een groot aantal processen.\nBij de behandeling van AML zou het de cellen van het afweersysteem beschermen tegen beschadiging.\nDit verbetert de werkzaamheid van interleukine-2, een geneesmiddel dat het afweersysteem stimuleert om kwaadaardige cellen aan te vallen.\nWanneer Ceplene in combinatie met interleukine-2 wordt toegediend, helpt het het afweersysteem de leukemiecellen te doden, die tijdens remissie mogelijk in het lichaam zijn achtergebleven.\nHierdoor kan het langer duren voor de AML terugkomt.\nHoe is Ceplene onderzocht?\nDe werking van Ceplene werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nAangezien histamine een bekende stof is, heeft de firma ook gegevens afkomstig uit gepubliceerde literatuur overgelegd.\nDe werkzaamheid van Ceplene is onderzocht in één hoofdonderzoek met 320 volwassenen met AML in remissie na behandeling tegen leukemie.\nCeplene werd toegediend in combinatie met interleukine-2 en vergeleken met niet behandelen.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de tijdsduur tot de ziekte terugkwam of de patiënt overleed.\nWelke voordelen bleek Ceplene tijdens de studies te hebben?\nDe combinatie van Ceplene en interleukine-2 was werkzamer dan geen behandeling wat betreft verlenging van de tijd tot AML terugkwam of de patiënt overleed: bij de patiënten in hun eerste complete remissie nam de gemiddelde ziektevrije periode toe van 291 dagen zonder behandeling tot 450 dagen na behandeling met Ceplene en interleukine-2.\nBij patiënten in de tweede of latere remissie werd geen effect van Ceplene en interleukine-2 waargenomen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Ceplene in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Ceplene (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn eosinofilie (een toename van het aantal eosinofielen, een type witte bloedcel), trombocytopenie (lage aantallen bloedplaatjes), hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie (een bittere of vreemde smaak in de mond), tachycardie (snelle hartslag), blozen, hypotensie (lage bloeddruk), hoesten, dyspneu (kortademigheid), misselijkheid, dyspepsie (maag- en darmproblemen), diarree, huiduitslag, artralgie (gewrichtspijn), myalgie (spierpijn), pyrexie (koorts), koude rillingen, vermoeidheid, griepachtige verschijnselen, het warm hebben en een reactie op de plaats van de injectie (roodheid, bloeduitstorting, pijn en ontsteking).\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Ceplene.\nCeplene mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor histaminedihydrochloride of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige hartproblemen of bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.\nOok mag het niet worden gebruikt bij patiënten die een beenmergtransplantaat van een donor hebben gekregen of die steroïden (om ontsteking te verminderen of te voorkomen), clonidine (om hoge bloeddruk te verlagen) of histamineblokkers (H2-blokkers, voor de behandeling van maagzweren, maag- en darmproblemen of brandend maagzuur) gebruiken.\nWaarom is Ceplene goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Ceplene groter zijn dan de risicoâ s als onderhoudsbehandeling bij volwassenen met AML bij toepassing in combinatie met interleukine-2.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Ceplene.\nCeplene is goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat het niet mogelijk was volledige informatie over Ceplene te krijgen, daar de ziekte weinig voorkomt.\nHet Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuw beschikbare informatie beoordelen en deze samenvatting zo nodig laten bijwerken.\n2/3 Welke informatie wordt nog verwacht voor Ceplene?\nDe firma zal verder onderzoek uitvoeren voor nadere bestudering van de werkzaamheid van de combinatie van Ceplene en interleukine-2 en hoe deze combinatie werkt.\nOverige informatie over Ceplene:\nDe Europese Commissie heeft op 7 oktober 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Ceplene verleend aan de firma EpiCept GmbH.\nKlik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen over Ceplene.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Ceplene.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningswijze\nVerpakking\nInhoud (concentratie)\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/08/477/001\nCeplene\n0,5mg/0,5ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n0,5ml (1mg/ml)\n14 Injectieflacons\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCeplene 0,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen injectieflacon met 0,5 ml oplossing bevat 0,5 mg histaminedihydrochloride.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHeldere, kleurloze, waterige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nOnderhoudstherapie met Ceplene is geïndiceerd voor volwassen patiënten met acute myeloïde leukemie in eerste remissie, die concomitant met interleukine-2 (IL-2) worden behandeld.\nDe werkzaamheid van Ceplene is bij patiënten ouder dan 60 jaar niet ten volle aangetoond.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nOnderhoudstherapie met Ceplene dient te worden toegediend nadat de consolidatietherapie is afgerond bij patiënten die concomitant met IL-2 worden behandeld, onder supervisie van een arts die ervaring heeft met de behandeling van acute myeloïde leukemie.\nVoor doseringsinstructies voor Ceplene in combinatie met IL-2, zie de dosering hieronder.\nInterleukine-2 (IL-2) IL-2 wordt tweemaal daags als subcutane injectie toegediend, 1 tot 3 minuten vóór de toediening van Ceplene; elke IL-2-dosis is 16 400 IE/kg.\nCeplene 0,5 ml oplossing is voldoende voor één dosis (zie rubriek 6.6).\nCeplene wordt 1 tot 3 minuten na elke injectie van IL-2 toegediend.\nElke dosis Ceplene van 0,5 ml wordt langzaam geïnjecteerd, gedurende 5-15 minuten.\nBehandelingscycli Ceplene en IL-2 worden gedurende 10 behandelingscycli toegediend: elke cyclus bestaat uit een behandelingsperiode van 21 dagen (3 weken), gevolgd door een behandelingsvrije periode van 3 of 6 weken.\nVoor de cycli 1-3 bestaat elke cyclus uit 3 weken van behandeling, gevolgd door een behandelingsvrije periode van 3 weken.\nVoor de cycli 4-10 bestaat elke cyclus uit 3 weken van behandeling, gevolgd door een behandelingsvrije periode van 6 weken.\nHet aanbevolen doseringsschema wordt in tabel 1en 2 weergegeven.\n2 Tabel 1:\nVoor behandelingscyclus 1-3 met Ceplene en IL-2\nWeeknummer (w) *\nBehandeling *\nCyclus 1\nCyclus 2\nCyclus 3\nw.1 tot w.3 (dag 1-21)\nw.7 tot w.9 (dag 1-21)\nw.13 tot w.15\nIL-2 16 400 IE/kg, gevolgd door 0,5 ml Ceplene.\nTweemaal daags.\n(dag 1-21)\nw.4 tot w.6\nw.10 tot w.12\nw.16 tot w.18\nBehandelingsvrij (3 weken)\n* zie dosisaanpassing voor de voorwaarden voor bijstelling van de dosis en het doseringsschema\nTabel 2:\nVoor behandelingscycli 4-6 met Ceplene en IL-2: hetzelfde als voor tabel 1 hierboven, met uitzondering van het aantal cycli en de duur van de rustperioden\nWeeknummer (w) * Cycli\nBehandeling *\n4\n5\n6 7\n8\n9\n10\nw.1 w.2 w.3 w.4 w.55 w.6 w.7 IL-2 16 400 IE/kg, gevolgd door 0,5 ml 9 tot 8 tot 7 tot 6 tot - tot 4 tot 3 tot Ceplene.\nTweemaal daags. w.2 w.3 w.3 w.4 w.57 w.6 w.7\n1\n9\n8\n6\n5\nw.2 w.3 w.4 w.4 w.58 w.6 w.7\nBehandelingsvrij (6 weken)\n2 tot 1 tot 0 tot 9 tot tot w.2 w.3 w.4 w.5 w.63 w.7 w.8\n7\ntot 6 tot\n7 6 5 4\n2 1\n* zie dosisaanpassing voor de voorwaarden voor bijstelling van de dosis en het doseringsschema\nDosisaanpassing De patiënten moeten worden gemonitord op de verwachte symptomatische bijwerkingen en laboratoriumveranderingen die met deze behandeling gepaard gaan.\nDe doses van Ceplene en IL-2 dienen te worden aangepast indien dat nodig is op grond van de mate waarin de individuele patiënt de behandeling verdraagt.\nAanbevolen wordt om de dosisaanpassingen vroeg in de behandeling toe te passen.\nDe dosisverlagingen kunnen tijdelijk of blijvend zijn.\nIndien Ceplene-gerelateerde toxiciteit optreedt (zoals hypotensie, hoofdpijn), kan de injectietijd van 5 minuten tot maximaal 15 minuten worden verhoogd.\nVoor patiënten die een toxische reactie graad 1 ontwikkelen:\nVerandering van de dosis wordt niet aanbevolen, behalve voor neurologische toxiciteit graad 1 en gegeneraliseerde toxische dermatitis graad 1.\nZie voor de dosisaanbevelingen voor deze graad 1- toxiciteitsreacties de betreffende rubriek hieronder:\nVoor patiënten die neurologische toxiciteit graad 1-4 ontwikkelen\n- Voor toxiciteit graad 1 tot 3 dient de behandeling te worden gestaakt totdat toxiciteit graad\n0 is bereikt.\nDaarna dient de behandeling te worden hervat met een dosisverlaging van 20% voor zowel Ceplene als IL-2.\n- Voor toxiciteit graad 4 dient te worden overwogen om met de behandeling te stoppen.\nVoor patiënten die gegeneraliseerde toxische dermatitis graad 1-4 ontwikkelen\n- Voor graad 1-toxiciteit dient de behandeling 48 uur of totdat alle symptomen zijn\nverdwenen te worden uitgesteld De behandeling dient daarna te worden hervat met de volledige dosis Ceplene, maar met een IL-2-dosis die 20% is verlaagd.\n- Voor graad 2-toxiciteit dient de IL-2-dosis met 50% te worden verlaagd en mag de IL-2-\ndosis alleen weer tot de volledige dosis worden verhoogd als de symptomen niet\n3 terugkeren.\nDe Ceplene- en IL-2-doses moeten met een tussenpoos van 60 minuten worden toegediend, wat gedurende de hele behandeling moet worden volgehouden.\n- Voor graad 3- en 4 toxiciteit dient de behandeling te worden gestaakt en mag die pas weer\nworden hervat als de bijwerkingen zijn verdwenen.\nDe behandeling mag pas worden hervat na afweging van de baten en het risico voor de patiënt.\nVoor patiënten die toxiciteit graad 2 (waaronder hartfunctie-, renale en levertoxiciteit) ontwikkelen:\n- De behandeling dient te worden gestaakt totdat de toxische reactie naar graad 1 is\nteruggekeerd.\n- De tijdsduur van de injectie van de dosis Ceplene dient tot maximaal 15 minuten te worden\nverlengd.\n- Voor cardiale, lever- en niertoxiciteit dient de dosis van zowel Ceplene als van IL-2 met\n20% te worden verlaagd.\nVoor patiënten die toxiciteit graad 3 en 4 (waaronder hypotensie, aritmie) ontwikkelen:\n- De behandeling dient te worden gestaakt totdat de toxische reactie is verdwenen.\nEr kan\nworden overwogen maximaal een behandelingscyclus te stoppen om toxische reacties graad 3 en 4 te laten herstellen.\nVoor persisterende hypotensie, hoofdpijn, aritmie, en cardiale, hepatische en renale toxiciteit:\n- De tijdsduur van de injectie van de dosis Ceplene dient tot maximaal 15 minuten te worden\nverlengd.\n- De dosis van zowel Ceplene als IL-2 dient met 20% te worden verlaagd.\nKoorts\n- IL-2 kan 24 uur worden gestaakt, waarna er weer mee wordt beginnen in een 20% lagere\ndosis.\nAfwijkend aantal witte bloedcellen\n- De IL-2-dosis kan voor de resterende duur van de behandelingscyclus met 20% worden\nverlaagd, en als het aantal witte bloedcellen bij de volgende cyclus weer afwijkend is, wordt een blijvende verlaging van de IL-2-dosis aanbevolen.\nGelokaliseerde toxische dermatitis\n- De behandeling dient te worden gestaakt totdat de symptomen zijn verdwenen.\nDe\nbehandeling kan worden hervat door Ceplene in de volledige dosis en IL-2 in een 50% lagere dosis toe te dienen.\nSpeciale populaties\nVerminderde nierfunctie:\nPatiënten met een verminderde nierfunctie kunnen gevoeliger zijn voor de bloeddrukverlagende werking van Ceplene.\nHoewel de mate van nierfunctieverslechtering geen aantoonbaar effect op de farmacokinetische kenmerken van Ceplene heeft, is voorzichtigheid geboden wanneer Ceplene wordt toegediend aan patiënten met een sterke nierfunctievermindering.\nNormaliter hoeft de dosis Ceplene echter niet te worden verlaagd bij patiënten met een slechte nierfunctie.\nVerminderde leverfunctie:\nCeplene dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).\nDe plasmaspiegel van Ceplene is verhoogd bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis, en bij deze patiëntengroep komen tachycardie en lage bloeddruk na toediening van Ceplene in het algemeen vaker voor dan bij patiënten met een normale of licht verminderde leverfunctie.\nDe plasmaspiegel van het geneesmiddel was echter niet voorspellend voor bijwerkingen, en de effecten hadden geen nauwe relatie met de blootstelling aan het geneesmiddel.\nNormaliter hoeft de dosis Ceplene niet te worden verlaagd bij patiënten met een verminderde leverfunctie, maar voorzichtigheid is bij deze patiënten aangewezen.\n4 Kinderen:\nCeplene wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 18 jaar, aangezien onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep beschikbaar zijn (zie rubriek 5.1 en 5.2).\nWijze van toediening\nUitsluitend voor subcutaan gebruik.\nCeplene dient 1 tot 3 minuten nadat de subcutane toediening van IL-2 is voltooid, te worden toegediend door middel van een langzame, subcutane injectie met een snelheid die niet hoger is dan 0,1 ml (0,1 mg histaminedihydrochloride) per minuut.\nDe gebruikelijke tijdsduur voor de toediening van een dosis van 0,5 ml Ceplene is 5 minuten.\nOm potentiële bijwerkingen te verminderen kan de toedieningstijd tot maximaal 15 minuten worden verlengd (zie hieronder).\nCeplene kan via een spuitpomp voor ambulante infusie worden toegediend dan wel door gereguleerde manuele subcutane injectie middels een spuit met een tijdmechanisme.\nDe eerste dosis Ceplene en IL-2 op dag 1 van de eerste behandelingscyclus moet in de kliniek onder rechtstreeks toezicht van een arts worden toegediend.\nDe bewaking van de patiënt op dag 1 dient de vitale functies, waaronder de pols, bloeddruk en ademhalingssnelheid, te omvatten.\nIndien een beduidende verandering van de vitale functies bij de patiënt optreedt, dient de arts de toestand van de patiënt te evalueren en moet de bewaking van de vitale functies worden gecontinueerd; ook tijdens de volgende behandelingen moeten deze patiënten worden bewaakt.\nPatiënten die er blijk van hebben gegeven dat ze de noodzakelijke voorzorgsmaatregelen goed begrijpen en die een goede injectievaardigheid hebben laten zien, kunnen thuis zelf de volgende injecties van Ceplene toedienen.\nDe injecties dienen bij voorkeur onder toezicht plaats te vinden, in aanwezigheid van een volwassen familielid, vriend of een andere zorgverlener, die in staat is om adequaat te reageren mochten zich klachten en bevindingen van hypotensie voordoen.\nDe voorkeursplaatsen voor de injectie zijn de dijen en de buik.\nCeplene mag niet in hetzelfde anatomische gebied als IL-2 worden geïnjecteerd.\nDe tweemaal daagse toediening van IL-2 en Ceplene moet met een tussenpoos van minstens 6 uur plaatsvinden.\nDe patiënten moeten na de Ceplene-injectie 20 minuten rustig blijven zitten of liggen.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen. ⢠Patiënten met een substantieel tekortschietende hartfunctie, bijvoorbeeld NYHA-klasse III/IV. ⢠Patiënten die met systemische steroïden, clonidine en H2-blokkerende middelen worden behandeld. ⢠Patiënten die een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan. ⢠Tijdens de zwangerschap. ⢠Wanneer borstvoeding wordt gegeven.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nCeplene dient 1 tot 3 minuten na toediening van IL-2 te worden gegeven, maar niet gelijktijdig. ⢠Snelle subcutane injecties of injecties in een vasculaire ruimte kunnen tot ernstige hypotensie, tachycardie of syncope leiden.\n5 Behandeling met Ceplene in combinatie met IL-2 dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een slecht gecompenseerde hartfunctie.\nBij patiënten met cardiaal lijden moeten de ventriculaire ejectiefractie en wandfunctie worden geëvalueerd middels echocardiografie of een stresstest met een nucleair geneesmiddel; daarna moeten deze patiënten met voorzichtigheid worden behandeld. ⢠Tijdens de behandeling dienen de patiënten te worden gemonitord op mogelijke klinische complicaties als gevolg van hypotensie of hypovolemie.\nOp dag 1 van de eerste behandelingscyclus moet Ceplene in de kliniek onder toezicht van de arts worden toegediend.\nDe bewaking van de patiënt op dag 1 dient de vitale functies, waaronder pols, bloeddruk en ademhalingssnelheid, te omvatten. ⢠Bewaking van de patiënt tijdens de volgende behandelingsdagen of -cycli dient plaats te vinden zolang er beduidende veranderingen van de vitale functies tijdens de toediening van Ceplene blijven optreden bij de patiënt.\nIndien in de volgende behandelingscycli aanmerkelijke hypotensie of daarmee samenhangende symptomen wordt gezien, moet een dosisverlaging worden ingesteld en indien nodig moet de dosis in het ziekenhuis worden toegediend, totdat de reacties op de behandeling thuistoediening mogelijk maken. ⢠Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een van de volgende verschijnselen: symptomatisch perifeer arterieel lijden, momenteel of in het verleden peptisch of oesofageaal ulcuslijden met een bloedingsgeschiedenis, klinisch significant nierlijden en beroerte binnen de laatste 12 maanden.\nIndien toepasselijk moet concomitante behandeling met een protonpompremmer worden overwogen. ⢠Patiënten met een klinisch significante infectie waarvoor het gebruik van een antibioticum, antimycoticum of een antiviraal middel nodig is, en patiënten die binnen 14 dagen voor het begin van de behandeling een anti-infectieuze behandeling hebben voltooid, moeten met voorzichtigheid worden behandeld, tenzij de antibiotica en antivirale middelen voor profylactische doeleinden werden gebruikt. ⢠Patiënten met een auto-immuunziekte (waaronder systemische lupus, inflammatoire darmziekte, psoriasis en reumatoïde artritis) in de voorgeschiedenis dienen met voorzichtigheid te worden behandeld. ⢠Aanbevolen wordt om de uitslagen van laboratoriumtests, waaronder standaard hematologische en bloedchemietests, regelmatig te controleren. ⢠Patiënten die de volgende geneesmiddelen krijgen, moeten met voorzichtigheid worden behandeld (zie rubriek 4.5) -Bètablokkers of andere antihypertensiva. -H1-blokkerende middelen en neuroleptica (antipsychotica) met H1-receptorblokerende eigenschappen. -Tricyclische antidepressiva die H1- en H2-receptorblokkerende eigenschappen kunnen hebben. -Monoamineoxidaseremmers en middelen tegen malaria en trypanosomiasis. -Neuromusculair blokkerende middelen, narcotische analgetica en diverse contrastmiddelen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOmdat de dosering verschilt wanneer Ceplene in combinatie met IL-2 wordt gebruikt, moeten artsen ook de Samenvatting van de productkenmerken voor IL-2 raadplegen en met de betreffende geneesmiddelinteracties rekening houden.\nH2-receptorantagonisten met een imidazolstructuur die overeenkomt met die van histamine, zoals cimetidine, systemische steroïden en clonidine, mogen niet worden gebruikt tijdens behandeling met Ceplene (zie rubriek 4.3).\nBètablokkers en andere antihypertensiva dienen tijdens behandeling met Ceplene met voorzichtigheid te worden gebruikt.\nConcomitante toediening van geneesmiddelen met cardiotoxische of bloeddrukverlagende effecten kunnen de toxiciteit van Ceplene vergroten.\n6 H1-receptorblokkerende antihistaminica of neuroleptica (antipsychotica) met H1-receptorblokkerende eigenschappen die de werkzaamheid van Ceplene zouden kunnen verminderen, moeten worden vermeden.\nTricyclische antidepressiva kunnen H1- en H2-receptorblokkerende eigenschappen hebben en moeten eveneens worden vermeden.\nMonoamineoxidaseremmer en middelen die werkzaam zijn tegen malaria en trypanosomiasis, kunnen het metabolisme van Ceplene veranderen en moeten worden vermeden (zie rubriek 4.4).\nEr is waargenomen dat neuromusculair blokkerende middelen, narcotische analgetica en diverse contrastmiddelen tot het vrijkomen van endogene histamine kunnen leiden; daarom dient de additieve werking van behandeling met Ceplene bij patiënten die diagnostische of chirurgische procedures moeten ondergaan, vóór de procedure te worden afgewogen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling aan Ceplene tijdens de zwangerschap.\nDierstudies lieten reproductieve toxiciteit zien, maar alleen in maternotoxische doses, en wezen niet op rechtstreeks schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, baring of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nCeplene in combinatie met IL-2 mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.\nHet is niet bekend of histamine bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nBij dieren is niet onderzocht of histamine in de melk wordt uitgescheiden, maar in maternotoxische doses bij ratten, toonden de nakomelingen lichte toxiciteit tijdens de vroege lactatieperiode (zie rubriek 5.3).\nCeplene in combinatie met IL-2 mag niet worden gebruikt wanneer borstvoeding wordt gegeven.\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de effecten van Ceplene op de fertiliteit.\nDierstudies brachten geen negatieve effecten op de fertiliteit aan het licht, behoudens een lichte verlaging van het aantal implantaties en levensvatbare foetussen (zie rubriek 5.3).\nVrouwen die zwanger zouden kunnen worden en seksueel actieve mannen moeten een effectieve anticonceptiemethode toepassen tijdens de behandeling met Ceplene en IL-2.\nZie de samenvatting van de productkenmerken van IL-2 voor informatie met betrekking tot zwangerschap en borstvoeding bij IL-2.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCeplene heeft een lichte of matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nToediening van Ceplene kan hypotensie veroorzaken en kan leiden tot duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd en wazig zien.\nPatiënten mogen tot minstens 1 uur nadat ze Ceplene hebben gekregen geen auto besturen of een machine bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nAcute myeloïde leukemie\nBij bijna alle patiënten die deelnamen aan studies bij acute myeloïde leukemie (AML), werden bijwerkingen gerapporteerd die op zijn minst mogelijk verband hielden met de behandeling met IL-2 en Ceplene.\nDe meest voorkomende bijwerkingen die door 30% of meer van de patiënten werden ervaren die IL-2 en Ceplene kregen, waren (in afnemende volgorde van frequentie): flushing, hoofdpijn, vermoeidheid, granuloom op de injectieplaats, koorts en erytheem op de injectieplaats.\n7 De bijwerkingen die bij minstens 5% van de patiënten voorkwamen en minstens mogelijk gerelateerd werden geacht met de toediening van een lage dosis IL-2 met Ceplene in AML-studies (n = 196 voor de behandelingsarm die IL-2 en Ceplene kreeg), worden hieronder per lichaamssysteem/orgaan aangegeven.\nBinnen iedere frequentiegroep zijn de ongewenste effecten naar afnemende ernst gerangschikt.\nDe frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/10) en vaak (⥠1/100 tot < 1/10).\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak: eosinofilie, trombocytopenie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: anorexie\nPsychische stoornissen Vaak: slapeloosheid\nZenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie\nHartaandoeningen Zeer vaak: tachycardie Vaak: hartkloppingen\nBloedvataandoeningen Zeer vaak: flushing, hypotensie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer vaak: hoesten, dyspneu Vaak: nasale congestie\nMaagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid, dyspepsie, diarree Vaak: braken, pijn in bovenbuik, droge mond\nHuid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: uitslag Vaak: erytheem, meer zweten, nachtzweten, jeuk\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak: artralgie, myalgie Vaak: pijn in de ledematen, rugpijn\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: granuloom op injectieplaats, moeheid, koorts, erytheem op injectieplaats, het warm hebben, reactie op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, influenza-achtige ziekte, koude rillingen, ontsteking op injectieplaats, pijn op injectieplaats Vaak:\nUrticaria op injectieplaats, blauwe plek op injectieplaats, rash op injectieplaats, zwelling van injectieplaats, zwakte, borstpijn\nAndere oncologische studies (bij vergevorderde tumoren)\nCeplene en een lage dosis IL-2 zijn in andere klinische studies onderzocht in een andere dosis (1,0 mg histaminedihydrochloride, tweemaal per dag) en met verschillende doseringsschemaâ s van IL-2 en interferon alfa.\nDe volgende bijwerkingen, die hierboven niet zijn vermeld, werden bij minstens 5% van de patiënten gerapporteerd en waren op zijn minst mogelijk gerelateerd met de studiemedicatie:\n8 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie\nHuid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: droge huid\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: duizeligheid\nEndocriene aandoeningen Vaak: verworven hypothyreoïdie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: verminderde eetlust Vaak: dehydratie\nPsychische stoornissen Zeer vaak: angst Vaak: depressie\nZenuwstelselaandoeningen Vaak: paresthesie\nBloedvataandoeningen Vaak: opvliegers\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: piepen\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak: obstipatie, opgezette buik, stomatitis\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: malaise, perifeer oedeem, gewichtsverlies Vaak: fibrose op injectieplaats, pijn\n4.9 Overdosering\nToediening van Ceplene of IL-2 door snelle infusie of in vasculaire ruimtes, in hogere doses dan de goedgekeurde, kunnen de bijwerkingen die met Ceplene verband houden, verergeren.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige cytokinen en immunomodulatoren; ATC code:\nL03AX14.\nCeplene/IL-2 is een immunotherapie die tot doel heeft een immuungemedieerde vernietiging van residuale myeloïde leukemische cellen te induceren en daarmee een relaps van leukemie te voorkomen.\nDe functie van Ceplene is het beschermen van lymfocyten, met name NK-cellen en T- cellen, die voor de immuungemedieerde vernietiging van residuale leukemische cellen verantwoordelijk zijn.\nIL-2 heeft tot taak de functies van NK-cellen en T-cellen te stimuleren door de antileukemische eigenschappen van deze cellen te activeren en door de populatie van deze cellen te vergroten door proliferatie van de celcyclus te induceren.\nHet mechanisme waardoor Ceplene de antileukemische functie van de lymfocyten bij AML verbetert, is niet helemaal duidelijk; gedacht\n9 wordt dat het berust op remming van reactieve zuurstofsoorten (ROSâ en of â vrije zuurstofradicalenâ), die door monocyten/macrofagen en granulocyten worden gesynthetiseerd.\nHet is bekend dat ROSâ en de antileukemische effecten van lymfocytactiverende middelen als IL-2 remmen door disfunctie en apoptotische celdood van de NK-cellen en T-cellen uit te lokken.\nCeplene remt NAPDH-oxidase, dat de vorming en afgifte van ROSâ en uit fagocyten in gang zet.\nDoor de functie van dit oxidase te remmen en de productie van ROSâ en te verlagen, beschermt Ceplene door IL-2 geactiveerde NK- cellen en T-cellen tegen de door vrije zuurstofradicalen geïnduceerde remming en apoptose.\nConcomitante toediening van Ceplene en IL-2 is dan ook bedoeld om de antileukemische functies van NK-cellen en T-cellen te optimaliseren.\nEr zijn twee klinische studies gedaan waarin het gebruik van Ceplene voor de instandhouding van een remissie werd geëvalueerd bij volwassen AML-patiënten.\nStudie AML-1 was verkennend.\nEr werden 39 AML-patiënten geïncludeerd die in remissie waren, en de studie was bedoeld om de dosis en haalbaarheid te bepalen van concomitante toediening van Ceplene en IL-2.\nDe resultaten van deze pilotstudie werden gebruikt om een multinationale fase III-studie te ontwerpen en implementeren.\nIn de gerandomiseerde fase III-trial (0201) werd Ceplene+IL-2-behandeling vergeleken met â geen behandelingâ bij 261 patiënten in eerste remissie (CR1) en bij nog eens 59 patiënten die na een relaps in een volgende remissie waren (CR > 1).\nVoor CR1-patiënten nam de mediane duur van de leukemievrije overleving van 291 dagen (9,7 maanden) toe tot 450 dagen (15 maanden) na Ceplene/IL-2 in vergelijking met de patiënten die geen onderhoudsbehandeling kregen (â intention to treatâ; p = 0,01; n = 261).\nHet aantal CR1-patiënten dat 3 jaar leukemievrij bleef, was 40% na Ceplene+IL-2 versus 26% bij de patiënten die deze behandeling niet kregen (p = 0,01).\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat het vanwege de zeldzaamheid van de ziekte, niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zo nodig zal deze Samenvatting van de productkenmerken worden geüpdatet.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nHistamine wordt na subcutane injectie snel geabsorbeerd.\nDe maximale plasmaconcentratie wordt ongeveer 10 minuten na beëindiging van de subcutane infusie bereikt.\nEr zijn grote verschillen in de histamineconcentraties en farmacokinetiek tussen de studies, alsook binnen de normale vrijwilligers en de patiëntgroepen.\nDe patiënten toonden een hogere mate van variabiliteit dan gezonde proefpersonen wat de systemische blootstelling betreft.\nHistamine wordt uit het lichaam verwijderd middels metabolisme in de nieren, lever en andere weefsels.\nDe belangrijkste enzymen die een rol spelen bij het metabolisme van histamine, zijn HNMT (histamine-N-methyltransferase) en DAO (diamineoxidase).\nDe metabolieten worden hoofdzakelijk in de urine uitgescheiden.\nDe gemiddelde halfwaardetijd was bij patiënten 0,75 tot 1,5 uur.\nLeeftijd en gewicht hebben geen significante effecten op de farmacokinetische eigenschappen van histamine.\nDe klaring van Ceplene is bij vrouwen bijna tweemaal zo hoog als bij mannen, met een aanzienlijk lagere systemische blootstelling als gevolg.\nHet is niet bekend of histamine de placenta passeert.\nVerminderde nierfunctie De farmacokinetiek van histamine is bij gezonde vrijwilligers met een normale nierfunctie gelijk aan die bij vrijwilligers met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis.\nBij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis was er een daling van de systolische en diastolische bloeddruk bij plasmaconcentraties van histamine die bij andere proefpersonen geen waarneembare bloeddrukdaling veroorzaakten.\nPatiënten met een ernstige nierfunctiestoornis zijn dus wellicht gevoeliger voor de bloeddrukverlagende effecten van exogeen toegediende histamine dan patiënten met een normale nierfunctie of patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis.\nHoewel de mate van\n10 nierfunctievermindering weinig effect op de farmacokinetiek van histamine heeft, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van histamine aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.\nVerminderde leverfunctie Er werd een studie gedaan om de farmacokinetiek van histamine bij normale vrijwilligers versus patiënten met een licht, matig en sterk verminderde leverfunctie te bepalen.\nEr waren geen klinisch significante verschillen in de veiligheidsparameters of de farmacodynamiek.\nDe plasmaconcentraties van histamine waren zeer wisselend en waren in de patiëntgroepen met matige en ernstige leverfunctievermindering aanzienlijk hoger (mediaan respectievelijk 10 en 5 keer hoger dan bij de normale vrijwilligers).\nPatiënten met een verminderde leverfunctie in alle graden van ernst kunnen gedurende 30-60 minuten na de toediening van Ceplene+IL-2 tachycardie en hypotensie krijgen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens laten geen speciaal risico voor mensen zien, op basis van conventionele onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde toediening, lokale verdraagbaarheid en genotoxiciteit.\nIn niet-klinische studies werden uitsluitend effecten gezien bij blootstellingen die geacht werden voldoende boven de maximale blootstelling bij mensen te liggen, wat erop wijst dat ze weinig relevantie hebben voor het klinische gebruik.\nEr geen zijn carcinogeniciteitsstudies gedaan met Ceplene.\nHistaminedihydrochloride was bij ratten en konijnen niet teratogeen in doses die tot een systemische blootstelling leidden die verscheidene honderden keren groter was dan de klinische blootstelling.\nBij vrouwelijke ratten die de stof vóór de paring tot dag 7 van de dracht kregen, werd een licht verminderd aantal implantaties en levensvatbare foetussen gezien, maar zonder dat er een dosis- responsrelatie was en binnen de grenswaarden van historische controlegegevens.\nIn de peri- en postnatale ontwikkelingsstudie veroorzaakten hoge doses histaminedihydrochloride maternale toxiciteit, en toonden de nakomelingen tijdens de lactatieperiode toxiciteit (minder levende jongen op dag 21 in vergelijking met lactatie op dag 4), maar niet na het spenen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride Natriumhydroxide (voor correctie van de pH) Zoutzuur (voor correctie van de pH) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen, oplosmiddelen of infusie-oplossingen worden gemengd.\n6.3 Houdbaarheid\nOngeopende flacons:\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nNiet invriezen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen type I-injectieflacon van 2 ml, met een bromobutylrubberen stop en een â flip-offâ verzegeling\n11 van aluminium, die 0,5 ml oplossing (0,70 ml inclusief overvulling) bevat.\nElke kartonnen doos bevat 14 injectieflacons.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nDe injectieflacons bevatten 0,5 ml oplossing (0,70 ml inclusief overvulling, om de dosisextractie van één dosis van 0,5 ml te vergemakkelijken).\nDe patiënten krijgen van een dop voorziene polypropyleenspuiten en worden geïnstrueerd om 0,5 ml oplossing in de spuit op te trekken.\nDe oplossing moet voor de toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring.\nDe oplossing moet helder en kleurloos zijn.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEpiCept GmbH Goethestrasse 4 D-80336 München Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n12 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING, VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\n13 A.\nHOUDER\nVAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDI\nDER VAN DE\nVERGUNNING\nDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE\nVERVAARDIGING,\nVERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant die voor de partijvrijgifte verantwoordelijk is\nCatalent UK Packaging Ltd Lancaster Way, Wingates Industrial Park Westhoughton, Bolton Lancashire, BL5 3XX Verenigd Koninkrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFENDE GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de aanvraag van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, voorhanden is en goed functioneert vóór en gedurende de tijd dat het geneesmiddel op de markt is.\nRisicomanagementplan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich de studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren die nauwkeurig zijn beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 3.0 van het Risicomanagementplan (RMP), dat is neergelegd in module 1.8.2. van de aanvraag van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en in latere updates van het RMP, waar het CHMP mee akkoord is gegaan.\nConform de richtlijn van het CHMP inzake risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik dient het geüpdatete RMP op hetzelfde tijdstip te worden ingediend als het volgende periodieke veiligheidsrapport (PSUR).\nBovendien dient een geüpdatet RMP te worden overgelegd ⢠wanneer nieuwe informatie wordt verkregen die invloed zou kunnen hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het farmacovigilantieplan of risicominimaliserende activiteiten ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke (op het gebied van farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal is bereikt ⢠op verzoek van het EMEA\n14 C.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.\nDe resultaten hiervan zullen de basis vormen voor de jaarlijkse herbeoordeling van de baten-risicoverhouding.\nKlinische aspecten:\nKlinische studie om de biomarkers en farmacologische eindpunten te evalueren van Ceplene plus een lage dosis interleukine-2 bij ongeveer 100 volwassen patiënten die naar leeftijd zijn ingedeeld in ouder of jonger dan 60 jaar, met acute myeloïde leukemie in eerste complete remissie (CR) met een goed getypeerd morfologisch, cytogenetisch en moleculair profiel (eerste patiënt in tweede kwartaal 2009, definitieve studieresultaten vierde kwartaal 2011).\nKlinische studie om de minimale residuale ziekte (MRD) te evalueren voor de beoordeling van de antileukemische werking van Ceplene plus een lage dosis interleukine-2 bij ongeveer 150 volwassen patiënten die naar leeftijd zijn ingedeeld in ouder of jonger dan 60 jaar, met acute myeloïde leukemie in eerste complete remissie (eerste patiënt derde kwartaal 2009, definitieve studieresultaten tweede kwartaal 2012).\nBepaling of het haalbaar is om in samenwerking met groepen in Europa en/of de Verenigde Staten een multicentrische, gerandomiseerde, openlabel-studie op te zetten om de veiligheid en werkzaamheid te evalueren van Ceplene plus interleukine-2, die moeten worden bepaald bij ongeveer 350 patiënten (naar leeftijd ingedeeld in ouder of jonger dan 60 jaar) met acute myeloïde leukemie in eerste complete remissie, met ingang van het derde kwartaal van 2009.\nIndien deze studieopzet haalbaar is en door het CHMP wordt goedgekeurd, verplicht EpiCept zich ertoe om de studie uit te voeren en om te proberen binnen 1 jaar na de aanvaarding van de synopsis van het protocol met de rekrutering te beginnen en 10 patiënten per maand te rekruteren.\n15 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n16 A.\nETIKETTERING\n17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCeplene 0,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Histaminedihydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n0,5 ml oplossing bevat 0,5 mg histaminedihydrochloride.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride, water voor injecties, en natriumhydroxide en/of zoutzuur ter correctie van de pH.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 14 x 2 ml glazen injectieflacons Elke injectieflacon bevat één dosis van 0,5 ml.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nUitsluitend voor subcutaan gebruik.\nLangzaam injecteren gedurende 5-15 minuten.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet invriezen.\n18 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEpiCept GmbH Goethestrasse 4 D-80336 München Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nChargenr.\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCeplene\n19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nInjectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nCeplene 0,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Histaminedihydrochloride Uitsluitend voor subcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN GEBRUIK\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nChargenr.\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nElke injectieflacon bevat één dosis van 0,5 ml.\n6.\nOVERIGE\n20 B.\nBIJSLUITER\n21 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCeplene 0,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Histaminedihydrochloride\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Ceplene en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Ceplene gebruikt 3.\nHoe wordt Ceplene gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Ceplene 6.\nAanvullende informatie, instructies voor zelfinjectie van Ceplene\n1.\nWAT IS CEPLENE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nWat is Ceplene Ceplene behoort tot een groep van geneesmiddelen die immuunmodulerende geneesmiddelen worden genoemd.\nDeze geneesmiddelen helpen het immuunsysteem van het lichaam om ziekten als kanker te bestrijden, door de natuurlijke functie van het immuunsysteem met betrekking tot de bestrijding van ziekten te verbeteren.\nDe werkzame stof in Ceplene is histaminedihydrochloride; deze stof is identiek aan een stof die van nature in het lichaam voorkomt.\nCeplene wordt tezamen gebruikt met een lage dosis interleukine-2 (IL-2), een ander geneesmiddel dat het immuunsysteem helpt om ziekten als kanker te bestrijden.\nWaarvoor wordt Ceplene gebruikt Ceplene wordt samen met IL-2 gebruikt om een bepaald type leukemie te behandelen dat acute myeloïde leukemie (AML) wordt genoemd.\nCeplene wordt gebruikt om de remissie (de periode waarin de ziekte minder ernstig of niet aantoonbaar is) in stand te houden.\nZoals uw arts met u heeft besproken, is acute myeloïde leukemie een kanker van de bloedvormende cellen in het beenmerg.\nCeplene met IL-2 zal uw immuunsysteem helpen de kankercellen die na een eerdere behandeling van de kanker zijn achtergebleven, aan te pakken.\nTijdens uw behandeling zult u altijd IL-2 EN Ceplene gebruiken.\nAls u vragen heeft over Ceplene of IL-2, kunt u die aan uw arts stellen.\n22 2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CEPLENE GEBRUIKT\nGebruik Ceplene NIET ⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor histamine of een van de andere bestanddelen van Ceplene. ⢠Als u ernstige hartproblemen heeft. ⢠Als u een van volgende geneesmiddelen krijgt:\n- Steroïden, zoals prednison en dexamethason.\nDeze worden gebruikt om de activiteit\nvan het immuunsysteem te remmen (immunosuppressiva) en om ontstekingen te verminderen.\n- Clonidine, een geneesmiddel dat wordt gebruikt ter verlaging van hoge bloeddruk.\n- H2-blokkers, zoals cimetidine, ranitidine, famotidine of nizatidine, die worden\ngebruikt om maagzweren, maagklachten (dyspepsie) of zuurbranden te behandelen. ⢠Als u een stamceltransplantatie (een soort beenmergtransplantatie) van een donor heeft gehad. ⢠Als u zwanger bent. ⢠Als u borstvoeding geeft.\nWees extra voorzichtig met Ceplene ⢠Ceplene en IL-2 mogen niet tegelijk worden geïnjecteerd.\nEerst moet IL-2 worden geïnjecteerd.\nCeplene moet 1 tot 3 minuten later worden geïnjecteerd. ⢠Ceplene moet langzaam worden geïnjecteerd in de weefsellaag net onder de huid (subcutaan), gedurende een tijdsduur van ongeveer 5 tot 15 minuten.\nEen snelle injectie kan een daling van de bloeddruk veroorzaken, waardoor u zich zwak kunt voelen of zelfs kunt flauwvallen. ⢠U begint uw behandeling met Ceplene in de kliniek onder toezicht van een arts.\nU moet worden bewaakt om te controleren hoe u op de behandeling reageert.\nUw arts zal uw bloeddruk, polsslag en longfunctie controleren.\nTevens zal uw arts tijdens de behandeling een aantal bloedtests doen. ⢠Indien u een van de volgende aandoeningen heeft gehad, zult u tijdens de volgende behandelingsdagen of de volgende behandelingscyclussen in het ziekenhuis worden bewaakt:\n- bloedende zweren,\n- beroerte,\n- vernauwing van de slagaders (systemisch perifeer arterieel lijden),\n- hartziekte (voor ernstige hartproblemen, zie â Gebruik Ceplene NIETâ hierboven),\n- een geschiedenis van een auto-immuunziekte (een ziekte waarbij het\nimmuunsysteem de eigen cellen of weefsels van het lichaam aanvalt, zoals systemische lupus erythematodes, reumatoïde artritis, inflammatoir darmlijden of psoriasis). ⢠Als u een van de andere geneesmiddelen gebruikt die onder â Gebruik met andere geneesmiddelenâ worden genoemd, of als u een operatie moet ondergaan of een speciaal röntgenonderzoek waarvoor een injectie nodig is, moet u met uw arts overleggen. ⢠Indien u een infectie heeft, zal uw arts u nauwgezet bewaken.\nIndien u binnen 14 dagen voor het begin van de behandeling een infectie heeft gehad waarvoor u geneesmiddelen moest gebruiken die infecties bestrijden (antibiotica, middelen tegen schimmel- of virusziekten), zal uw arts uw nauwgezet bewaken. ⢠Als u nierproblemen heeft, moet u daar met uw arts over praten voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\nEr kan een daling van de bloeddruk optreden. ⢠Als u leverproblemen heeft, moet u daar met uw arts over praten voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\nUw arts zal eventueel de dosis veranderen.\nKinderen en jongvolwassenen Gebruik van Ceplene wordt niet aanbevolen voor kinderen en jongvolwassenen, omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van het geneesmiddel in deze leeftijdsgroep.\n23 Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschift kunt krijgen.\nIndien u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, moet u absoluut eerst met uw arts of apotheker overleggen voordat u Ceplene gebruikt.\nSommige van deze geneesmiddelen mogen niet tijdens de behandeling met Ceplene worden gebruikt of vereisen speciale voorzorgsmaatregelen: ⢠Steroïden zoals prednison en dexamethason.\nDeze worden gebruikt om de activiteit van het immuunsysteem te remmen (immunosuppressiva) en om ontstekingen te verminderen (zie â Gebruik Ceplene NIETâ hierboven). ⢠H2-blokkers, zoals cimetidine, ranitidine, famotidine of nizatidine, die worden gebruikt om maagzweren, maagklachten (dyspepsie) of zuurbranden te behandelen (zie â Gebruik Ceplene NIETâ hierboven). ⢠Antihistaminica, die worden gebruikt om allergieën te behandelen. ⢠Bepaalde antipsychotica zoals chloorpromazine, flupenthixol, thoridazine, clozapine en risperidon.\nDeze worden gebruikt om psychische aandoeningen te behandelen. ⢠Tricyclische antidepressiva, zoals amitryptiline, imipramine, of monoamineoxidaseremmers, zoals fenelzine, isocarboxazide, tranylcypromine of moclobemide.\nDeze worden gebruikt om depressies te behandelen. ⢠Malaria of geneesmiddelen die worden gebruikt om infecties te behandelen die voor de slaapziekte verantwoordelijk zijn. ⢠Bètablokkers, zoals propranolol, metoprolol, atenolol voor angina en hartritmestoornissen of een geneesmiddel voor hoge bloeddruk (bijvoorbeeld een thiazidediureticum [bendrofluazide], ACE-remmer [captopril], calciumantagonist [nifedipine] of alfablokker [prazosine]).\nAls u een operatie moet ondergaan of een speciaal röntgenonderzoek waarvoor een injectie nodig is, moet u de arts van tevoren vertellen dat u Ceplene krijgt.\nBepaalde geneesmiddelen die bij operaties worden gebruikt (zoals neuromusculaire blokkerende geneesmiddelen en narcotische pijnstillers) of kleurstoffen die voor bepaalde röntgenonderzoeken worden gebruikt, kunnen een negatieve invloed op Ceplene hebben.\nZwangerschap en borstvoeding Er is geen informatie over het gebruik van Ceplene door zwangere vrouwen.\nDaarom mag tijdens de zwangerschap geen behandeling met Ceplene en IL-2 plaatsvinden.\nHet is niet bekend of Ceplene in de moedermelk komt.\nDaarom mogen Ceplene en IL-2 niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.\nZowel mannen als vrouwen die deze behandeling gebruiken, moeten anticonceptie toepassen, omdat het belangrijk is dat tijdens de behandeling met Ceplene en IL-2 geen kind wordt verwekt.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines U mag binnen 1 uur na toediening van de Ceplene-injectie geen auto besturen of een machine bedienen, omdat er lage bloeddruk kan optreden, die duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd en wazig zien kan veroorzaken.\nDit kan invloed hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.\n24 3.\nHOE WORDT CEPLENE GEBRUIKT\nVolg bij het gebruik van Ceplene nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel moet worden voorgeschreven en gecontroleerd door een arts met kennis van acute myeloïde leukemie.\nDosering Omdat u IL-2 en Ceplene als combinatiebehandeling gaat gebruiken, volgt hier informatie over de dosering van beide middelen:\nInterleukine-2 (IL-2) IL-2 wordt tweemaal daags als een subcutane injectie (in de weefsellaag vlak onder de huid) ingespoten, 1 tot 3 minuten voor de injectie van Ceplene.\nElke dosis wordt op basis van uw lichaamsgewicht berekend.\nU moet 16 400 IE* per kg lichaamsgewicht krijgen.\nUw arts zal u vertellen hoe en hoeveel u moet injecteren.\n*IE = international eenheden, een maat voor de hoeveelheid IL-2\nCeplene De gebruikelijke dosis Ceplene is 0,5 ml oplossing tweemaal per dag, toegediend als een langzame subcutane injectie (in de weefsellaag vlak onder de huid).\nCeplene moet 1 tot 3 minuten na IL-2 worden geïnjecteerd.\nDe twee geneesmiddelen, IL-2 en Ceplene, worden beide tweemaal per dag geïnjecteerd, waarbij tussen de injecties een tussenpoos van minstens 6 uur moet zitten.\nBehandelingsperioden en onderbrekingen van de behandeling De behandeling met IL-2 en Ceplene duurt 81 weken en wordt in cyclussen gegeven. ⢠Gedurende de eerste 18 weken: u krijgt dagelijks IL-2 en Ceplene gedurende 3 weken, gevolgd door een onderbreking van 3 weken (waarin geen behandeling plaatsvindt). ⢠Gedurende de volgende 63 weken: u krijgt dagelijks IL-2 en Ceplene gedurende 3 weken, gevolg door een onderbreking van 6 weken (waarin geen behandeling plaatsvindt).\nZelf Ceplene injecteren Uw arts kan beslissen dat het gemakkelijker voor u is om IL-2 en Ceplene zelf te injecteren.\nUw arts of verpleegkundige zal u leren hoe u de medicatie zelf kunt injecteren.\nU mag niet zelf injecteren als u geen instructies hebt gekregen van een bevoegde gezondheidswerker.\nAanbevolen wordt om ervoor te zorgen dat altijd iemand bij u is als u dit geneesmiddel injecteert, zoals een volwassen familielid, vriend of andere zorgverlener, die u kan helpen als u zich licht in het hoofd voelt of flauwvalt.\nVoor meer instructies over de manier waarop u dit geneesmiddel zelf moet injecteren, moet u de rubriek â INSTRUCTIES VOOR DE ZELFINJECTIE VAN CEPLENEâ aan het einde van deze bijsluiter lezen.\nUw arts kan u adviseren dat het goed is om een spuitpomp te gebruiken, om de injectie van Ceplene te reguleren.\nAls u een spuitpomp gebruikt, moet u de instructies lezen die door de fabrikant van de pomp worden verstrekt en moet u de training volgen die uw arts, verpleegkundige en/ of apotheker geeft.\nWat u doen wanneer u meer van Ceplene heeft gebruikt dan u zou mogen\n25 Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals u geadviseerd is.\nAls u per ongeluk meer injecteert dan u verteld is, moet u onmiddellijk contact met uw arts of apotheker opnemen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Ceplene te gebruiken Neem geen dubbele dosis om de vergeten dosis in te halen.\nGa door met de behandeling zoals u is voorgeschreven.\nAls u op een dag een van uw doses heeft gemist, neem dan contact op met uw arts of apotheker.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Ceplene bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAls u tijdens of kort na de injectie een bijwerking ervaart, moet u dat aan uw arts vertellen.\nBijwerkingen die zijn gezien bij gebruik van Ceplene zoals in deze bijsluiter is beschreven\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze komen bij meer dan 1 op de 10 mensen voor die dit geneesmiddel gebruiken)\n⢠Toename van het aantal van een bepaald type witte bloedcellen in het bloed (eosinofilie) en afname van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) ⢠Hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid ⢠Veranderde smaak (dysgeusie) ⢠Snelle hartslag (tachycardie) ⢠Plotselinge roodheid van het gezicht (â flushingâ) en lage bloeddruk (hypotensie), die tot een licht gevoel in het hoofd en flauwvallen leidt ⢠Hoesten, ademhalingsproblemen (kortademigheid) ⢠Misselijkheid, maagklachten (dyspepsie) en diarree ⢠Huiduitslag ⢠Gewrichts- en spierpijnen (artralgie en myalgie) ⢠Ontstoken, korrelige huid op de injectieplaats, moeheid, koorts, roodheid op de injectieplaats, het warm hebben, jeuk op de injectieplaats, griepachtige verschijnselen, koude rillingen, ontsteking en pijn op de injectieplaats.\nVaak voorkomende bijwerkingen (deze komen bij minder dan 1 op de 10 mensen maar vaker dan bij 1 op de 100 mensen voor die dit geneesmiddel gebruiken) ⢠Verlies van eetlust ⢠Slaapproblemen (insomnia) ⢠Hartkloppingen ⢠Neusverstopping ⢠Braken, pijn in de bovenbuik en droge mond ⢠Abnormale roodheid van de van de huid (erytheem), meer zweten, nachtzweten en jeuk (pruritus) ⢠Pijn in de ledematen en rugpijn ⢠Galbulten, blauwe plek, uitslag en zwelling op de injectieplaats, zwakte en pijn op de borst.\nBijwerkingen die zijn gezien bij gebruik van Ceplene in andere soorten behandelingen\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze komen bij meer dan 1 op de 10 mensen voor die dit geneesmiddel gebruiken) ⢠Droge huid 26 ⢠Angst ⢠Gevoel van algeheel ongerief of onwelbevinden ⢠Ophoping van vocht in het lichaam, vooral in de benen, en gewichtsverlies\nVaak voorkomende bijwerkingen (deze komen bij minder dan 1 op de 10 mensen maar vaker dan bij 1 op de 100 mensen voor die dit geneesmiddel gebruiken) ⢠Het gevoel te tollen (draaiduizeligheid) ⢠Het lichaam maakt niet voldoende thyroxine aan, een lichaamsstof die een hormoon wordt genoemd (hypothyreoïdie) ⢠Verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) ⢠Uitdroging ⢠Depressie ⢠Tintelingen, steken of een doof gevoel van de huid (paresthesie) ⢠Opvliegers ⢠Piepen ⢠Obstipatie, opgezette buik, ontstoken mond ⢠Pijn en de vorming van extra weefsel in de huid rond de injectieplaats\nWanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CEPLENE\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Ceplene niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNiet invriezen.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Ceplene ⢠De werkzame stof is histaminedihydrochloride.\nEén injectieflacon bevat 0,5 mg histaminedihydrochloride in 0,5 ml oplossing. ⢠De andere bestanddelen zijn water voor injecties en natriumchloride, terwijl Ceplene ook natriumhydroxide en/ of zoutzuur kan bevatten ter correctie van de pH.\nHoe zien Ceplene en de inhoud van de verpakking eruit Ceplene is een heldere, kleurloze vloeistof.\nHet zit in een glazen injectieflacon met een grijze rubberen stop, en een blauwe aluminium verzegeling die ervan af kan worden getrokken en waaraan te zien is of de flacon intact is.\nCeplene is verkrijgbaar in verpakkingen van 14 injectieflacons voor eenmalig gebruik.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen EpiCept GmbH, Goethestrasse 4, D-80336 München, Duitsland.\nFabrikant\n27 Catalent UK Packaging Ltd, Lancaster Way, Wingates Industrial Park, Westhoughton, Bolton, Lancashire, BL5 3XX, Verenigd Koninkrijk\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ YYYY}\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat het vanwege de zeldzaamheid van de ziekte onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.\nHet Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zo nodig zal deze bijsluiter worden aangepast.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA): http/ /: www. emea. europa. eu.\nEr zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziekten en behandelingen.\nINSTRUCTIES VOOR DE ZELFINJECTIE VAN CEPLENE\nDeze rubriek bevat informatie over de wijze waarop u zelf een Ceplene-injectie kunt toedienen.\nVoor algemene informatie over de dosering en de wijze waarop Ceplene en IL-2 moeten worden gebruikt, zie rubriek 3: â HOE WORDT CEPLENE GEBRUIKTâ.\nLees de volgende instructies zorgvuldig door.\nHet is belangrijk dat u niet zelf injecties toedient als u geen speciale training van uw arts of verpleegkundige heeft gekregen.\nAls u twijfelt over de wijze waarop u de injectie moet toedienen of als u vragen heeft, vraag dan uw arts of verpleegkundige om hulp.\nAls u zich tijdens of na de injecties zwak of duizelig voelt, moet u dat aan uw arts vertellen voordat u de volgende dosis injecteert.\nMisschien zal uw arts de tijdsduur verlengen gedurende welke u de injectie toedient, of uw dosis veranderen.\nU moet Ceplene en IL-2 tweemaal per dag injecteren door een subcutane injectie (in de weefsellaag die vlak onder de huid ligt), volgens de instructies die uw arts u heeft gegeven.\nInjecteer altijd eerst IL-2.\nCeplene moet 1 tot 3 minuten later worden geïnjecteerd.\nCeplene mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen en mag niet worden verdund.\nUw arts zal u uitleggen hoe u IL-2 moet voorbereiden en injecteren.\nAanbevolen wordt om ervoor te zorgen dat altijd iemand bij u is als u dit geneesmiddel injecteert, zoals een volwassen familielid, vriend of andere zorgverlener, die u kan helpen als u zich licht in het hoofd voelt of flauwvalt.\nVOORBEREIDING VOOR DE INJECTIE VAN CEPLENE\nOm een dosis Ceplene te bereiden, heeft u het volgende nodig: ⢠1 injectieflacon Ceplene-oplossing (0,5 ml) ⢠1 steriele spuit met naald ⢠1 alcoholdoekje\nMethode 1 Neem 1 injectieflacon uit de doos.\nControleer de vervaldatum (EXP) op het etiket van de flacon.\n2.\nNiet gebruiken indien de laatste dag van de aangegeven maand voorbij is.\n3.\nWas uw handen grondig met water en zeep.\n28 4.\nControleer nog eens het etiket van de injectieflacon, om er zeker van te zijn dat u het juiste geneesmiddel gebruikt.\nDe oplossing moet helder en kleurloos zijn.\nAls dat niet zo is, moet u een andere flacon gebruiken en uw arts of apotheker ervan in kennis stellen.\n5.\nVerwijder de plastic dop van de injectieflacon, waarbij de stop met de rubberen binnencirkel bloot komt te liggen.\n6.\nReinig het rubberen deel van de stop met een alcoholdoekje.\nRaak de stop niet met uw handen aan.\n7.\nPak de steriele spuit.\nLet op de genummerde merktekens die erop staan.\nElk merkteken (0,1, 0,2, 0,3, etc.) staat voor een tiende van een milliliter (0,1 ml).\nMet de naald nog in het omhulsel trekt u de zuiger terug en trekt u lucht in de spuit tot het niveau (aantal milliliters) dat u arts u heeft gezegd.\nZie figuur 1.\nFiguur 1\n8.\nTrek het omhulsel in een rechte lijn van de naald.\nMet de injectieflacon op een vlakke ondergrond duwt u de naald recht door de rubberen stop in de flacon.\n9.\nTrek de zuiger van de spuit naar beneden om lucht in de injectieflacon te injecteren.\nZie figuur 2.\nFiguur 2\n10 Draai de injectieflacon, terwijl u zowel de flacon als de spuit vasthoudt, op zijn kop.\nCorrigeer de positie van de spuit zo dat de tip van de naald zich iets boven de rubberen stop, maar nog wel in de oplossing bevindt.\nZie figuur 3.\nFiguur 3\n11.\nTrek de zuiger langzaam terug om de oplossing in de spuit te trekken en vul de spuit tot het 29 niveau (aantal milliliter) dat u arts u heeft gezegd.\nIndien luchtbellen in de spuit verschijnen, drukt u de oplossing langzaam in de injectieflacon terug en trekt u de oplossing opnieuw op.\n12 Trek de naald uit de flacon.\nLeg de spuit niet neer en zorgt ervoor dat de naald nergens mee in contact komt.\n13.\nDoe het omhulsel weer om de naald.\nPlaats de spuit op een schone, vlakke ondergrond.\n14.\nIn de injectieflacon kan een beetje oplossing achterblijven.\nDe flacon moet naar de apotheker worden teruggebracht voor verwijdering.\n15.\nControleer de spuit nog eens om er zeker van te zijn dat u de juiste hoeveelheid heeft opgetrokken.\n16.\nNeem de spuit en volg de â INSTRUCTIES VOOR DE INJECTIEâ hieronder.\nINSTRUCTIES VOOR DE INJECTIE\nDoorgaans zult u per dag twee doses van 0,5 ml injecteren, tenzij uw arts u een lagere dosis heeft voorgeschreven.\nVoor de injectie heeft u het volgende nodig: ⢠1 bereide spuit voor uw IL-2-injectie (zie de bijsluiter van IL-2 en houd u aan de dosisinstructies van uw arts). ⢠1 bereide spuit met Ceplene. ⢠Alcoholdoekje(s). ⢠Een timer, klok of horloge met een secondewijzer. ⢠Een afvalbak die bestand is tegen prikgaatjes, om de gebruikte spuiten veilig weg te gooien.\nMethode 1.\nZoek een comfortabele, goed verlichte plaats waar u kunt zitten en ook kunt gaan liggen.\nPlaats de bereide spuiten met IL-2 en Ceplene en een geopend alcoholdoekje op een plaats waar u er goed bij kunt.\nVoor uw veiligheid is het van belang dat u ergens zit waar u achterover kunt leunen of plat kunt gaan liggen tijdens het toedienen van de injecties.\n2.\nInjecteer IL-2 zoals u dat geleerd is.\n3.\nWacht 1 tot 3 minuten.\n4.\nBesluit waar u Ceplene zult injecteren.\nU kunt kiezen voor de binnen- of buitenkant van de dijen, armen of de bovenbuik.\nCeplene en IL-2 mogen niet in hetzelfde gebied worden toegediend.\nAls u IL-2 bijvoorbeeld in de linker arm injecteert, kunt u Ceplene in de linker of rechter dij, de bovenbuik of de rechter arm injecteren.\nWissel steeds van plaats die u voor de injectie gebruikt.\nVoor mogelijke injectieplaatsen, zie figuur 4.\nFiguur 4\n5.\nOntbloot het huidgebied dat u kiest.\nMaak het gebied met een alcoholdoekje schoon.\nLaat het gebied 10 seconden drogen.\n6.\nNeem een plooi van de gereinigde huid tussen duim en wijsvinger op, zonder te knijpen.\n30 Zie figuur 5.\nFiguur 5\n7 Houd de naald ofwel verticaal (90°) ofwel onder een hoek van 45° ten opzichte van de huid en breng de naald in één snelle beweging zo ver mogelijk onder de huid in.\nDe naald moet tot onder de huid worden ingebracht, maar niet in een bloedvat onder de huid.\nZie figuur 6.\nFiguur 6\n8.\nTrek de zuiger een beetje terug.\nAls er bloed verschijnt, mag u Ceplene niet injecteren, omdat de naald in een bloedvat zit.\nTrek de naald terug en verwijder de spuit zoals u is geleerd.\nNeem nieuwe materialen en begin van voren af aan, ook als er al 3 minuten verstreken zijn na de injectie van IL-2.\n9.\nLet op de genummerde merktekens op elke spuit.\nElk merkteken (0,1, 0,2, 0,3, etc.) staat voor een tiende van een milliliter (0,1 ml).\n10.\nDuw de zuiger naar beneden en injecteer elke minuut een tiende van een milliliter (0,1 ml), of langzamer als uw arts u dat gezegd heeft.\nZie figuur 7.\nFiguur 7\n11 Injecteer Ceplene nooit sneller en nooit alles in een keer.\n12 Wanneer de spuit leeg is, trekt u de naald uit uw huid.\n13 Druk zachtjes met het alcoholdoekje op de injectieplaats, zonder te wrijven.\n14 Blijf 20 minuten na de injectie van Ceplene zitten of liggen.\n15 Verwijder de spuit in het tegen prikgaatjes bestendige afvalbakje, zoals u geleerd is.\n31\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Ceplene"}}},{"rowIdx":69,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/334\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCEPROTIN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is CEPROTIN?\nCEPROTIN is een mix van een poeder en een oplosmiddel, voor bereiding van een oplossing voor injectie.\nHet bevat de werkzame stof humaan proteïne-C.\nWanneer wordt CEPROTIN voorgeschreven?\nProteïne-C is een natuurlijke stof in het bloed die de bloedstolling controleert.\nCEPROTIN wordt voorgeschreven aan patiënten met ernstige congenitale (erfelijke) proteïne-C-deficiëntie voor het behandelen van purpura fulminans (uitgebreide bloedstolling in de bloedvaten, waardoor de weefsels die vlak onder de huid liggen afsterven, wat vaak leidt tot orgaanfalen en amputaties) en coumarine- geïnduceerde huidnecrose (een complicatie van antistollingsbehandelingen met geneesmiddelen zoals warfarine, die aanleiding geeft tot het afsterven van huid).\nCEPROTIN wordt ook gebruikt voor de kortetermijnpreventie van bloedstolling bij patiënten met ernstige congenitale proteïne-C-deficiëntie in bepaalde situaties waar er een verhoogd risico op bloedstolling is, zoals bij chirurgie of wanneer behandeling met een coumarine ontoereikend of onmogelijk is.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt CEPROTIN gebruikt?\nDe behandeling met Ceprotin mag alleen worden gestart door een arts die ervaring heeft met dit soort therapie en wanneer het mogelijk is de proteïne-C-activiteit te meten.\nCEPROTIN wordt toegediend door intraveneuze injectie (injectie in een ader) bij een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut, behalve voor kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg, waar de injectiesnelheid 0,2 ml/kg/min niet mag overschrijden.\nHoe werkt CEPROTIN?\nCeprotin bevat humaan proteïne-C, die uit humaan plasma (het vloeibare deel van het bloed) wordt gewonnen en gezuiverd.\nIn het lichaam controleert proteïne-C de aanmaak van trombine, één van de stoffen (factoren) die betrokken zijn bij de bloedstolling.\nProteïne-C vertraagt de productie van trombine, en vertraagt dus verdere stolling.\nEen injectie met CEPROTIN geeft een onmiddellijke maar tijdelijke toename van het proteïne-C-gehalte.\nHet vervangen van proteïne-C bij patiënten met een tekort aan proteïne-C controleert of voorkomt trombotische problemen (bloedstollingsproblemen) bij deze patiënten.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is CEPROTIN onderzocht?\nCeprotin werd onderzocht bij 79 patiënten in totaal, waarvan 22 met een diagnose van ernstige vormen van congenitale proteïne-C-deficiëntie.\nDe voornaamste metingen van de studie omvatten de normalisatie van de proteïne-C-gehalten en andere indicatoren van de activering van de coagulatie (stolling).\nBijkomend werd naar eventuele verbetering van de huidletsels gekeken.\nWelke voordelen bleek CEPROTIN tijdens de studies te hebben?\nBij patiënten met ernstige congenitale proteïne-C-deficiëntie verbeterde CEPROTIN alle 16 gevallen van purpura fulminans en alle 6 episoden van coumarine-geïnduceerde huidnecrose.\nDe resultaten bij de behandeling van andere soorten stollingsstoornissen, en van patiënten met andere proteïne-C- deficiënties, waren niet voldoende om het gebruik van CEPROTIN in deze groepen volledig te beoordelen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van CEPROTIN in?\nOvergevoeligheid (allergische reacties) werd soms waargenomen.\nIndien CEPROTIN toegediend wordt aan patiënten met ernstige congenitale proteïne-C-deficiëntie, kunnen zich antilichamen ontwikkelen die proteïne-C remmen.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van CEPROTIN.\nCEPROTIN mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn aan humaan proteïne-C, muizenproteïne of heparine, behalve bij levensbedreigende complicaties.\nWanneer begonnen wordt met de toediening van andere antistollingsgeneesmiddelen, zoals warfarine, moeten patiënten bijzondere zorg krijgen en moet de behandeling met CEPROTIN worden voortgezet tot de warfarine-behandeling op punt staat.\nWaarom is CEPROTIN goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van CEPROTIN groter zijn dan de risicoâ s voor patiënten met ernstige congenitale proteïne- C-deficiëntie.\nHet Comité bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van CEPROTIN.\nDe handelsvergunning voor CEPROTIN is in eerste instantie verleend â onder uitzonderlijke omstandighedenâ, omdat het op dat moment niet mogelijk was uitputtende informatie over het middel te verkrijgen vanwege het lage aantal patiënten waarbij deze ziekte gediagnosticeerd is.\nAangezien de firma de verzochte aanvullende informatie heeft aangeleverd, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 28 juli 2006 niet langer van kracht.\nOverige informatie over CEPROTIN:\nDe Europese Commissie heeft op 16 juli 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van CEPROTIN verleend aan de firma Bayer AG.\nDeze vergunning werd op 16 juli 2006 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor CEPROTIN.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg Verpakking\nInhoud (concentratie)\nVerpakkings-grootten\nEU/1/01/190/001 CEPROTIN\n500 IE\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik\nPoeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon, glas\nPoeder:\n500 IE Oplosmiddel:\n5 ml (100 IE/ml)\n1 injectieflacon + 1 injectieflacon\nEU/1/01/190/002 CEPROTIN\n1000 IE\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik\nPoeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon, glas\nPoeder:\n1000 IE Oplosmiddel:\n10 ml (100 IE/ml)\n1 injectieflacon + 1 injectieflacon\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCEPROTIN 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nProteïne C uit humaan plasma gezuiverd door monoklonale antistoffen afkomstig van muizen.\nCEPROTIN 500 IE1 wordt bereid als een poeder dat per injectieflacon nominaal 500 IE humane proteïne C bevat.\nNa reconstitutie met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties bevat het product ongeveer 100 IE/ml humane proteïne C.\nDe sterkte (IE) wordt bepaald met een chromogene substraatmethode tegenover de internationale standaard van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).\nHulpstoffen: ⢠natriumchloride:\n44 mg/injectieflacon ⢠natriumcitraat.2H2O:\n22 mg/injectieflacon\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n* Eén Internationale Eenheid (IE) proteïne C komt overeen met de amidolytisch gemeten activiteit van proteïne C in 1 ml normaal plasma.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\nWit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof.\nNa reconstitutie heeft de oplossing een pH tussen 6,7 en 7,3 en een osmolaliteit van niet minder dan 240 mosmol/kg.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1.\nTherapeutische indicaties\nCEPROTIN is aangewezen bij purpura fulminans en door cumarine geïnduceerde huidnecrose bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.\nBovendien is CEPROTIN aangewezen voor kortetermijnpreventie bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie indien aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt: ⢠wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is; ⢠terwijl een cumarinetherapie ingesteld wordt; ⢠wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is; ⢠wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.\n4.2.\nDosering en wijze van toediening\nDe behandeling met CEPROTIN moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met substitutietherapie met stollingsfactoren/-inhibitoren waarbij monitoring van proteïne C-activiteit mogelijk is.\nDe dosis moet per patiënt worden aangepast op basis van het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.\nIn het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100% worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25% moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.\n2 Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg wordt aanbevolen om de recovery en de halfwaardetijd te bepalen.\nDe meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om bij de patiënt het niveau van proteïne C-activiteit in plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.\nDe dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit.\nIn geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot de toestand van de patiënt gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.\nEr moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.\nBij patiënten die behandeld worden tijdens de acute fase van hun ziekte, kunnen veel kleinere toenamen van de proteïne C-activiteit worden waargenomen.\nHet grote verschil in individuele respons wijst erop dat de effecten van CEPROTIN op stollingsparameters regelmatig moeten worden gecontroleerd.\nPatiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie moeten nauwkeuriger worden gecontroleerd en gevolgd.\n(zie rubriek 4.4.)\nGebaseerd op de beperkte klinische ervaring bij kinderen op basis van rapporten en studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, worden doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook geldig beschouwd voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.1.).\nBij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.\nIndien de patiënt overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is (zie rubriek 4.5.).\nTijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen is het bovendien aan te bevelen eerder te starten met een lage dosis en deze geleidelijk te verhogen, dan een standaard oplaaddosis te gebruiken.\nBij patiënten die proteïne C profylactisch krijgen toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).\nBij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie in combinatie met APC-weerstand zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar om de veiligheid en de werkzaamheid van CEPROTIN te ondersteunen.\nCEPROTIN wordt via intraveneuze injectie toegediend na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.\nCEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut.\nBij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid echter niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.\nZoals bij elk intraveneus proteïneproduct, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.\nIndien allergische symptomen van acute en levensbedreigende aard optreden, mag CEPROTIN alleen worden toegediend indien voorzieningen voor de instandhouding van de levensfuncties beschikbaar zijn.\n4.3.\nContra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, een van de hulpstoffen, muizenproteïne of heparine, behalve wanneer levensbedreigende trombotische complicaties moeten worden behandeld.\n4.4.\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik 3 Aangezien het risico op een allergische overgevoeligheidsreactie niet kan worden uitgesloten, moeten patiënten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties zoals plaatselijke urticaria, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.\nIndien deze symptomen optreden, moeten patiënten de arts inlichten.\nHet wordt aanbevolen het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten.\nIn geval van shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd.\nAangezien er geen ervaring is met de behandeling van patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie, wordt het derhalve aanbevolen dergelijke patiënten nauwkeuriger te controleren en te volgen.\nSelectie van donoren, screening van individuele donaties en plasmapools op specifieke infectiemarkers, en doeltreffende virusinactivatie-/virusverwijderingsstappen in het productieproces behoren tot de standaardmaatregelen om infecties te voorkomen als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma.\nOndanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van ziekteverwekkers niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden.\nDat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen en andere ziekteverwekkers.\nDeze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals hiv, HBV en HCV, en tegen het niet-ingekapselde virus HAV.\nDeze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19.\nEen parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met immunodeficiëntie of verhoogde erytropoëse (zoals hemolytische anemie).\nGeschikte vaccinatie (tegen hepatitis A en B) moet worden overwogen voor patiënten die regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgen.\nHet wordt ten zeerste aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer CEPROTIN toegediend wordt aan een patiënt, om zo het verband tussen de patiënt en het chargenummer van het product te behouden.\nCEPROTIN kan sporen van heparine bevatten.\nEr kunnen door heparine geïnduceerde allergische reacties worden waargenomen, die in verband kunnen worden gebracht met een snelle afname van het aantal trombocyten (door heparine geïnduceerde trombocytopenie of HIT).\nBij patiënten met HIT kunnen symptomen optreden zoals arteriële en veneuze trombose, diffuse intravasale stolling (DIS), purpura, petechieën en maag-darmbloeding (melena).\nIndien HIT vermoed wordt, moet het aantal trombocyten onmiddellijk worden bepaald en moet, indien nodig, de therapie met CEPROTIN worden stopgezet.\nHIT is moeilijk vast te stellen doordat deze symptomen reeds aanwezig kunnen zijn bij patiënten in de acute fase van ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.\nBij patiënten met HIT moet het gebruik van geneesmiddelen met heparine voortaan worden vermeden.\nTijdens klinische studies zijn verscheidene bloedingen waargenomen.\nGelijktijdige toediening van antistollingsmiddelen (zoals heparine) kan de oorzaak geweest zijn van deze bloedingen.\nHet kan echter niet volledig worden uitgesloten dat de toediening van CEPROTIN deze bloedingen verder in hand gewerkt heeft.\nDe hoeveelheid natrium in de maximale dagelijkse dosis kan groter zijn dan 200 mg, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.\n4.5.\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMomenteel zijn er geen interacties bekend met andere geneesmiddelen.\n4 Bij patiënten bij wie een behandeling gestart wordt met orale antistollingsmiddelen die behoren tot de groep van vitamine K-antagonisten (zoals warfarine), kan een toestand van voorbijgaande hypercoagulabiliteit optreden voordat het gewenste antistollingseffect duidelijk wordt.\nDit voorbijgaande effect kan worden verklaard doordat proteïne C, zelf een vitamine K-afhankelijke plasmaproteïne, een kortere halfwaardetijd heeft dan de meeste vitamine K-afhankelijke proteïnen (d.w.z.\nII, IX en X).\nDaarna wordt de proteïne C-activiteit tijdens de beginfase van de behandeling sneller onderdrukt dan de activiteit van de prostollingsfactoren.\nIndien de patiënt overgeschakeld wordt op orale antistollingsmiddelen, moet daarom de substitutie van proteïne C worden voortgezet tot stabiele antistolling verkregen wordt.\nHoewel bij elke patiënt door warfarine geïnduceerde huidnecrose kan optreden tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen, lopen vooral personen met aangeboren proteïne C-deficiëntie een risico (zie rubriek 4.2.).\n4.6.\nZwangerschap en borstvoeding\nHoewel CEPROTIN veilig gebruikt is tijdens de behandeling van zwangere vrouwen met proteïne C- deficiëntie, is de veiligheid voor gebruik bij zwangere vrouwen niet vastgesteld tijdens gecontroleerde klinische studies.\nBovendien is er geen informatie beschikbaar over de uitscheiding van proteïne C via de moedermelk.\nDaarom moeten het voordeel van het gebruik van CEPROTIN tijdens zwangerschap of borstvoeding en het risico voor moeder en baby worden afgewogen.\nCEPROTIN mag alleen worden toegediend indien het gebruik duidelijk aangewezen is.\n4.7.\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCEPROTIN heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\n4.8.\nBijwerkingen\nZoals bij alle intraveneuze producten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.\nPatiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.\nDaartoe kunnen behoren: angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, plaatselijke urticaria, hypotensie, lethargie, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken en piepende ademhaling.\nIndien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden onmiddellijk contact op te nemen met hun arts (zie rubriek 4.4.).\nTijdens klinische studies met CEPROTIN zijn in totaal zes niet-ernstige bijwerkingen gemeld bij 3 van de 225 patiënten die aan deze studies deelgenomen hebben.\nIn totaal zijn er 21 988 toedieningen met CEPROTIN uitgevoerd.\nDe verdeling van gerelateerde bijwerkingen is als volgt: één melding van pyrexie en één melding van verhoogde C-reactieve proteïne bij één patiënt, één geval van urticaria bij één patiënt, één melding van pruritus, één melding van rash en één melding van duizeligheid bij één patiënt.\nMet een berekend percentage (per aantal toedieningen) van 0,005% kan de frequentie van deze bijwerkingen worden geclassificeerd als zeer zelden.\nDe database van spontaan gemelde bijwerkingen nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing), bevat gevallen van rusteloosheid, hemothorax, hyperhidrose, verhoogde lichaamstemperatuur en toegenomen behoefte aan catecholaminen ter ondersteuning van de bloeddruk (toegenomen behoefte aan catecholaminen) die tijdens de behandeling gemeld zijn.\nIndien het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie, kunnen er zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C afremmen.\n4.9.\nOverdosering\nEr zijn geen symptomen van overdosering met CEPROTIN gemeld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5 5.1.\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: categorie van antitrombotica.\nATC-code:\nB01AD12.\nProteïne C is een vitamine K-afhankelijke antistollingsglycoproteïne die in de lever gesynthetiseerd wordt.\nDoor het trombine-trombomodulinecomplex wordt het op het endotheeloppervlak omgezet in geactiveerde proteïne C (APC).\nAPC is een serineprotease met sterke antistollingseffecten, vooral in aanwezigheid van de eigen cofactor proteïne S.\nDe werking van APC bestaat in de inactivering van de geactiveerde vormen van factor V en factor VIII, wat leidt tot een afname van trombinevorming.\nHet is tevens gebleken dat APC beschikt over profibrinolytische effecten.\nDe intraveneuze toediening van CEPROTIN zorgt voor een onmiddellijke maar tijdelijke toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma.\nSubstitutie van proteïne C bij patiënten met proteïne C- deficiëntie maakt controle of, indien profylactisch toegediend, preventie van trombotische complicaties mogelijk.\nTwaalf behandelingsperioden van kortetermijnpreventie vóór de chirurgische ingreep of invasieve therapie en zeven behandelingsperioden van langetermijnpreventie zijn opgenomen in de analyses van de werkzaamheid.\nEr is nooit een formele klinische studie uitgevoerd in de pediatrische of neonatale populatie met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.\nOver deze populatie zijn echter verschillende kleine retrospectieve en prospectieve studies naar andere klinische applicatiegebieden gepubliceerd.\nIndicatie van deze studies, waaraan in totaal 14 patiënten deelnamen met een leeftijd van 2 dagen tot de adolescentie, was preventie en behandeling van purpura fulminans en trombotische aandoeningen.\nAndere ervaring met CEPROTIN omvat praktijkgevallen en een klinische studie bij in totaal 69 pediatrische patiënten met verworven proteïne C-deficiëntie.\nHet betreft een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, doseringsbepalende studie voor de indicatie van verworven proteïne C-deficiëntie als gevolg van meningokokkensepsis (IMAG 112).\nDe meldingen wijzen erop dat CEPROTIN goed verdragen wordt bij kinderen en jonge zuigelingen.\nDoseringen van bovenstaande studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, tonen aan dat doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook gelden voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie.\nBij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.\n5.2.\nFarmacokinetische eigenschappen\nEr zijn 21 asymptomatische patiënten met homozygote of dubbelheterozygote proteïne C-deficiëntie geëvalueerd voor farmacokinetische gegevens.\nDe proteïne C-activiteit in plasma was gemeten met behulp van chromogeen onderzoek.\nDe individuele halfwaardetijden varieerden van 4,4 tot 15,8 uur bij gebruik van een compartimentenmodel, en van 4,9 tot 14,7 uur in het geval van een niet- compartimentenmodel.\nDe individuele incrementele recovery varieerde van 0,50 tot 1,76 [(IE/dl)/ (IE/kg)].\nDe patiënten verschilden significant in leeftijd, lichaamsgewicht en plasmavolume.\nBij patiënten met een acute trombotische aandoening kunnen zowel de incrementele toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma als de halfwaardetijd aanzienlijk worden beperkt.\n5.3.\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nProteïne C in CEPROTIN is een normaal bestanddeel van humaan plasma en werkt als endogene proteïne C.\nExperimentele studies naar tumorverwekkende of mutagene effecten, vooral bij heterologe species, worden daarom niet noodzakelijk geacht.\nUit tests op toxiciteit bij enkelvoudige doses is gebleken dat zelfs doses die een aantal keren boven de voor mensen aanbevolen dosering per kilogram lichaamsgewicht liggen (tienvoudig), niet geleid hebben tot toxische effecten bij knaagdieren.\n6 De Ames-test heeft aangetoond dat CEPROTIN geen mutagene effecten heeft.\nEr zijn geen studies uitgevoerd naar de toxiciteit bij herhaalde doses omdat vroegere ervaring met stollingspreparaten aangetoond heeft dat deze studies van geringe waarde zijn.\nHet verschil tussen exogene en humane proteïne C leidt onvermijdelijk tot een immuunrespons met vorming van antistoffen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1.\nLijst van hulpstoffen\nPoeder: ⢠humane albumine; ⢠natriumchloride; ⢠natriumcitraat.2H2O.\nOplosmiddel: ⢠gesteriliseerd water voor injecties.\n6.2.\nGevallen van onverenigbaarheid\nDoor het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.\n6.3.\nHoudbaarheid\n3 jaar.\nDe gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.\n6.4.\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n6.5.\nAard en inhoud van de verpakking\n500 IE en 1000 IE:\nHet CEPROTIN-poeder wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hetzij hydrolytisch type I voor 500 IE, hetzij hydrolytisch type II voor 1000 IE).\nHet oplosmiddel wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hydrolytisch type I).\nDe injectieflacons met poeder en oplosmiddel zijn afgesloten met een butylrubber stop.\nElke verpakking bevat ook:\n⢠â¢\néén transfernaald; één filternaald.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht worden.\n7 6.6.\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nHet gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).\nDe injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.\nNa reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.\nDe oplossing wordt door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit.\nVoor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt.\nDe oplossing moet worden vernietigd indien deeltjes waargenomen worden.\nDe gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.\nNiet-gebruikt product of afvalmateriaal moet worden vernietigd volgens lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBaxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/01/190/001.\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n16 juli 2001.\nDatum van laatste hernieuwing:\n16 juli 2006.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n8 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCEPROTIN 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nProteïne C uit humaan plasma gezuiverd door monoklonale antistoffen afkomstig van muizen.\nCEPROTIN 1000 IE1 wordt bereid als een poeder dat per injectieflacon nominaal 1000 IE humane proteïne C bevat.\nNa reconstitutie met 10 ml gesteriliseerd water voor injecties bevat het product ongeveer 100 IE/ml humane proteïne C.\nDe sterkte (IE) wordt bepaald met een chromogene substraatmethode tegenover de internationale standaard van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).\nHulpstoffen: ⢠natriumchloride:\n88 mg/injectieflacon ⢠natriumcitraat.2H2O:\n44 mg/injectieflacon\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n* Eén Internationale Eenheid (IE) proteïne C komt overeen met de amidolytisch gemeten activiteit van proteïne C in 1 ml normaal plasma.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\nWit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof.\nNa reconstitutie heeft de oplossing een pH tussen 6,7 en 7,3 en een osmolaliteit van niet minder dan 240 mosmol/kg.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1.\nTherapeutische indicaties\nCEPROTIN is aangewezen bij purpura fulminans en door cumarine geïnduceerde huidnecrose bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.\nBovendien is CEPROTIN aangewezen voor kortetermijnpreventie bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie indien aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt: ⢠wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is; ⢠terwijl een cumarinetherapie ingesteld wordt; ⢠wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is; ⢠wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.\n4.2.\nDosering en wijze van toediening\nDe behandeling met CEPROTIN moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met substitutietherapie met stollingsfactoren/-inhibitoren waarbij monitoring van proteïne C-activiteit mogelijk is.\nDe dosis moet per patiënt worden aangepast op basis van het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.\nIn het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100% worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25% moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.\n9 Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg wordt aanbevolen om de recovery en de halfwaardetijd te bepalen.\nDe meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om bij de patiënt het niveau van proteïne C-activiteit in plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.\nDe dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit.\nIn geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot de toestand van de patiënt gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.\nEr moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.\nBij patiënten die behandeld worden tijdens de acute fase van hun ziekte, kunnen veel kleinere toenamen van de proteïne C-activiteit worden waargenomen.\nHet grote verschil in individuele respons wijst erop dat de effecten van CEPROTIN op stollingsparameters regelmatig moeten worden gecontroleerd.\nPatiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie moeten nauwkeuriger worden gecontroleerd en gevolgd.\n(zie rubriek 4.4.)\nGebaseerd op de beperkte klinische ervaring bij kinderen op basis van rapporten en studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, worden doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook geldig beschouwd voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.1.).\nBij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.\nIndien de patiënt overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is (zie rubriek 4.5.).\nTijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen is het bovendien aan te bevelen eerder te starten met een lage dosis en deze geleidelijk te verhogen, dan een standaard oplaaddosis te gebruiken.\nBij patiënten die proteïne C profylactisch krijgen toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).\nBij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie in combinatie met APC-weerstand zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar om de veiligheid en de werkzaamheid van CEPROTIN te ondersteunen.\nCEPROTIN wordt via intraveneuze injectie toegediend na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.\nCEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut.\nBij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid echter niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.\nZoals bij elk intraveneus proteïneproduct, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.\nIndien allergische symptomen van acute en levensbedreigende aard optreden, mag CEPROTIN alleen worden toegediend indien voorzieningen voor de instandhouding van de levensfuncties beschikbaar zijn.\n10 4.3.\nContra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, een van de hulpstoffen, muizenproteïne of heparine, behalve wanneer levensbedreigende trombotische complicaties moeten worden behandeld.\n4.4.\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAangezien het risico op een allergische overgevoeligheidsreactie niet kan worden uitgesloten, moeten patiënten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties zoals plaatselijke urticaria, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.\nIndien deze symptomen optreden, moeten patiënten de arts inlichten.\nHet wordt aanbevolen het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten.\nIn geval van shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd.\nAangezien er geen ervaring is met de behandeling van patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie, wordt het derhalve aanbevolen dergelijke patiënten nauwkeuriger te controleren en te volgen.\nSelectie van donoren, screening van individuele donaties en plasmapools op specifieke infectiemarkers, en doeltreffende virusinactivatie-/virusverwijderingsstappen in het productieproces behoren tot de standaardmaatregelen om infecties te voorkomen als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma.\nOndanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van ziekteverwekkers niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden.\nDat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen en andere ziekteverwekkers.\nDeze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals hiv, HBV en HCV, en tegen het niet-ingekapselde virus HAV.\nDeze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19.\nEen parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met immunodeficiëntie of verhoogde erytropoëse (zoals hemolytische anemie).\nGeschikte vaccinatie (tegen hepatitis A en B) moet worden overwogen voor patiënten die regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgen.\nHet wordt ten zeerste aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer CEPROTIN toegediend wordt aan een patiënt, om zo het verband tussen de patiënt en het chargenummer van het product te behouden.\nCEPROTIN kan sporen van heparine bevatten.\nEr kunnen door heparine geïnduceerde allergische reacties worden waargenomen, die in verband kunnen worden gebracht met een snelle afname van het aantal trombocyten (door heparine geïnduceerde trombocytopenie of HIT).\nBij patiënten met HIT kunnen symptomen optreden zoals arteriële en veneuze trombose, diffuse intravasale stolling (DIS), purpura, petechieën en maag-darmbloeding (melena).\nIndien HIT vermoed wordt, moet het aantal trombocyten onmiddellijk worden bepaald en moet, indien nodig, de therapie met CEPROTIN worden stopgezet.\nHIT is moeilijk vast te stellen doordat deze symptomen reeds aanwezig kunnen zijn bij patiënten in de acute fase van ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.\nBij patiënten met HIT moet het gebruik van geneesmiddelen met heparine voortaan worden vermeden.\nTijdens klinische studies zijn verscheidene bloedingen waargenomen.\nGelijktijdige toediening van antistollingsmiddelen (zoals heparine) kan de oorzaak geweest zijn van deze bloedingen.\nHet kan echter niet volledig worden uitgesloten dat de toediening van CEPROTIN deze bloedingen verder in hand gewerkt heeft.\nDe hoeveelheid natrium in de maximale dagelijkse dosis kan groter zijn dan 200 mg, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.\n11 4.5.\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMomenteel zijn er geen interacties bekend met andere geneesmiddelen.\nBij patiënten bij wie een behandeling gestart wordt met orale antistollingsmiddelen die behoren tot de groep van vitamine K-antagonisten (zoals warfarine), kan een toestand van voorbijgaande hypercoagulabiliteit optreden voordat het gewenste antistollingseffect duidelijk wordt.\nDit voorbijgaande effect kan worden verklaard doordat proteïne C, zelf een vitamine K-afhankelijke plasmaproteïne, een kortere halfwaardetijd heeft dan de meeste vitamine K-afhankelijke proteïnen (d.w.z.\nII, IX en X).\nDaarna wordt de proteïne C-activiteit tijdens de beginfase van de behandeling sneller onderdrukt dan de activiteit van de prostollingsfactoren.\nIndien de patiënt overgeschakeld wordt op orale antistollingsmiddelen, moet daarom de substitutie van proteïne C worden voortgezet tot stabiele antistolling verkregen wordt.\nHoewel bij elke patiënt door warfarine geïnduceerde huidnecrose kan optreden tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen, lopen vooral personen met aangeboren proteïne C-deficiëntie een risico (zie rubriek 4.2.).\n4.6.\nZwangerschap en borstvoeding\nHoewel CEPROTIN veilig gebruikt is tijdens de behandeling van zwangere vrouwen met proteïne C- deficiëntie, is de veiligheid voor gebruik bij zwangere vrouwen niet vastgesteld tijdens gecontroleerde klinische studies.\nBovendien is er geen informatie beschikbaar over de uitscheiding van proteïne C via de moedermelk.\nDaarom moeten het voordeel van het gebruik van CEPROTIN tijdens zwangerschap of borstvoeding en het risico voor moeder en baby worden afgewogen.\nCEPROTIN mag alleen worden toegediend indien het gebruik duidelijk aangewezen is.\n4.7.\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCEPROTIN heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\n4.8.\nBijwerkingen\nZoals bij alle intraveneuze producten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.\nPatiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.\nDaartoe kunnen behoren: angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, plaatselijke urticaria, hypotensie, lethargie, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken en piepende ademhaling.\nIndien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden onmiddellijk contact op te nemen met hun arts (zie rubriek 4.4.).\nTijdens klinische studies met CEPROTIN zijn in totaal zes niet-ernstige bijwerkingen gemeld bij 3 van de 225 patiënten die aan deze studies deelgenomen hebben.\nIn totaal zijn er 21 988 toedieningen met CEPROTIN uitgevoerd.\nDe verdeling van gerelateerde bijwerkingen is als volgt: één melding van pyrexie en één melding van verhoogde C-reactieve proteïne bij één patiënt, één geval van urticaria bij één patiënt, één melding van pruritus, één melding van rash en één melding van duizeligheid bij één patiënt.\nMet een berekend percentage (per aantal toedieningen) van 0,005% kan de frequentie van deze bijwerkingen worden geclassificeerd als zeer zelden.\nDe database van spontaan gemelde bijwerkingen nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing), bevat gevallen van rusteloosheid, hemothorax, hyperhidrose, verhoogde lichaamstemperatuur en toegenomen behoefte aan catecholaminen ter ondersteuning van de bloeddruk (toegenomen behoefte aan catecholaminen) die tijdens de behandeling gemeld zijn.\nIndien het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie, kunnen er zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C afremmen.\n4.9.\nOverdosering 12 Er zijn geen symptomen van overdosering met CEPROTIN gemeld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1.\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: categorie van antitrombotica.\nATC-code:\nB01AD12.\nProteïne C is een vitamine K-afhankelijke antistollingsglycoproteïne die in de lever gesynthetiseerd wordt.\nDoor het trombine-trombomodulinecomplex wordt het op het endotheeloppervlak omgezet in geactiveerde proteïne C (APC).\nAPC is een serineprotease met sterke antistollingseffecten, vooral in aanwezigheid van de eigen cofactor proteïne S.\nDe werking van APC bestaat in de inactivering van de geactiveerde vormen van factor V en factor VIII, wat leidt tot een afname van trombinevorming.\nHet is tevens gebleken dat APC beschikt over profibrinolytische effecten.\nDe intraveneuze toediening van CEPROTIN zorgt voor een onmiddellijke maar tijdelijke toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma.\nSubstitutie van proteïne C bij patiënten met proteïne C- deficiëntie maakt controle of, indien profylactisch toegediend, preventie van trombotische complicaties mogelijk.\nTwaalf behandelingsperioden van kortetermijnpreventie vóór de chirurgische ingreep of invasieve therapie en zeven behandelingsperioden van langetermijnpreventie zijn opgenomen in de analyses van de werkzaamheid.\nEr is nooit een formele klinische studie uitgevoerd in de pediatrische of neonatale populatie met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.\nOver deze populatie zijn echter verschillende kleine retrospectieve en prospectieve studies naar andere klinische applicatiegebieden gepubliceerd.\nIndicatie van deze studies, waaraan in totaal 14 patiënten deelnamen met een leeftijd van 2 dagen tot de adolescentie, was preventie en behandeling van purpura fulminans en trombotische aandoeningen.\nAndere ervaring met CEPROTIN omvat praktijkgevallen en een klinische studie bij in totaal 69 pediatrische patiënten met verworven proteïne C-deficiëntie.\nHet betreft een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, doseringsbepalende studie voor de indicatie van verworven proteïne C-deficiëntie als gevolg van meningokokkensepsis (IMAG 112).\nDe meldingen wijzen erop dat CEPROTIN goed verdragen wordt bij kinderen en jonge zuigelingen.\nDoseringen van bovenstaande studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, tonen aan dat doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook gelden voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie.\nBij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.\n5.2.\nFarmacokinetische eigenschappen\nEr zijn 21 asymptomatische patiënten met homozygote of dubbelheterozygote proteïne C-deficiëntie geëvalueerd voor farmacokinetische gegevens.\nDe proteïne C-activiteit in plasma was gemeten met behulp van chromogeen onderzoek.\nDe individuele halfwaardetijden varieerden van 4,4 tot 15,8 uur bij gebruik van een compartimentenmodel, en van 4,9 tot 14,7 uur in het geval van een niet- compartimentenmodel.\nDe individuele incrementele recovery varieerde van 0,50 tot 1,76 [(IE/dl)/ (IE/kg)].\nDe patiënten verschilden significant in leeftijd, lichaamsgewicht en plasmavolume.\nBij patiënten met een acute trombotische aandoening kunnen zowel de incrementele toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma als de halfwaardetijd aanzienlijk worden beperkt.\n5.3.\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\n13 Proteïne C in CEPROTIN is een normaal bestanddeel van humaan plasma en werkt als endogene proteïne C.\nExperimentele studies naar tumorverwekkende of mutagene effecten, vooral bij heterologe species, worden daarom niet noodzakelijk geacht.\nUit tests op toxiciteit bij enkelvoudige doses is gebleken dat zelfs doses die een aantal keren boven de voor mensen aanbevolen dosering per kilogram lichaamsgewicht liggen (tienvoudig), niet geleid hebben tot toxische effecten bij knaagdieren.\nDe Ames-test heeft aangetoond dat CEPROTIN geen mutagene effecten heeft.\nEr zijn geen studies uitgevoerd naar de toxiciteit bij herhaalde doses omdat vroegere ervaring met stollingspreparaten aangetoond heeft dat deze studies van geringe waarde zijn.\nHet verschil tussen exogene en humane proteïne C leidt onvermijdelijk tot een immuunrespons met vorming van antistoffen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1.\nLijst van hulpstoffen\nPoeder: ⢠humane albumine; ⢠natriumchloride; ⢠natriumcitraat.2H2O.\nOplosmiddel: ⢠gesteriliseerd water voor injecties.\n6.2.\nGevallen van onverenigbaarheid\nDoor het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.\n6.3.\nHoudbaarheid\n3 jaar.\nDe gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.\n6.4.\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n6.5.\nAard en inhoud van de verpakking\n500 IE en 1000 IE:\nHet CEPROTIN-poeder wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hetzij hydrolytisch type I voor 500 IE, hetzij hydrolytisch type II voor 1000 IE).\nHet oplosmiddel wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hydrolytisch type I).\nDe injectieflacons met poeder en oplosmiddel zijn afgesloten met een butylrubber stop.\nElke verpakking bevat ook:\n⢠â¢\néén transfernaald; één filternaald.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht worden.\n14 6.6.\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nHet gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).\nDe injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.\nNa reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.\nDe oplossing wordt door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit.\nVoor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt.\nDe oplossing moet worden vernietigd indien deeltjes waargenomen worden.\nDe gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.\nNiet-gebruikt product of afvalmateriaal moet worden vernietigd volgens lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBaxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/01/190/002.\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n16 juli 2001.\nDatum van laatste hernieuwing:\n16 juli 2006.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n15 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n16 A.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)\nBaxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nBaxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2.).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen wordt verzocht jaarlijks periodieke bijgewerkte veiligheidsverslagen (PSUR) in te dienen, tenzij anders gespecificeerd door het Comité voor Geneesmiddelen voor Menselijk Gebruik (CHMP).\nOfficiële partijvrijgifte:\nOvereenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zoals aangepast, zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.\n17 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n18 A.\nETIKETTERING\n19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCEPROTIN 500 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Humane proteïne C\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nNa reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane proteïne C.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHumane albumine, natriumchloride en natriumcitraat.2H2O\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nInhoud:\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Eén transfernaald en één filternaald\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVóór gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor intraveneus gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nExp.:\n{maand/jaar}\n20 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBaxter AG A-1220 Wenen, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/01/190/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\nCEPROTIN 500\n21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCEPROTIN 500 IE Poeder voor oplossing voor injectie Humane proteïne C IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVóór gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nExp.:\n{maand/jaar}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n{nummer}\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nNa reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane proteïne C.\n6.\nOVERIGE\n22 WATER VOOR INJECTIES\n5 ml gesteriliseerd water voor injecties\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nExp.:\n{maand/jaar}\nPARTIJNUMMER\nLot:\n{nummer}\n23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCEPROTIN 1000 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Humane proteïne C\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nNa reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane proteïne C.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHumane albumine, natriumchloride en natriumcitraat.2H2O\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nInhoud:\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Eén transfernaald en één filternaald\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVóór gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor intraveneus gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nExp.:\n{maand/jaar}\n24 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBaxter AG A-1220 Wenen, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/01/190/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\nCEPROTIN 1000\n25 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCEPROTIN 1000 IE Poeder voor oplossing voor injectie Humane proteïne C IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVóór gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nExp.:\n{maand/jaar}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n{nummer}\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nNa reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane proteïne C.\n6.\nOVERIGE\n26 WATER VOOR INJECTIES\n10 ml gesteriliseerd water voor injecties\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nExp.:\n{maand/jaar}\nPARTIJNUMMER\nLot:\n{nummer}\n27 B.\nBIJSLUITER\n28 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CEPROTIN 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Humane proteïne C\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Hebt u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel gekregen hebt.\n- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter vermeld is, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CEPROTIN en waarvoor wordt het gebruikt?\n2.\nWat u moet weten voordat u CEPROTIN gebruikt 3.\nHoe wordt CEPROTIN gebruikt?\n4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CEPROTIN?\n6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CEPROTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?\nCEPROTIN behoort tot de geneesmiddelengroep van antitrombotica.\nDit geneesmiddel bevat proteïne C, een natuurlijk eiwit dat aangemaakt wordt in de lever en aanwezig is in uw bloed.\nProteïne C speelt een belangrijke rol bij de preventie van overmatige vorming van bloedstolsels, en voorkomt en/of behandelt zo intravasculaire trombose.\nCEPROTIN is aangewezen voor de behandeling en preventie van huidbeschadiging die gepaard gaat met trombose en bloedingen (purpura fulminans genaamd) bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort.\nDaarnaast kan CEPROTIN aangewezen zijn voor de behandeling van een zeldzame complicatie als gevolg van een bloedverdunner (het antistollingsmiddel cumarine genaamd), wat kan leiden tot ernstige huidbeschadiging (necrose).\nBovendien wordt CEPROTIN gebruikt voor de preventie van trombose bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort als aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt: ⢠wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is; ⢠terwijl een therapie met cumarine (antistollingsmiddel, bloedverdunner) ingesteld wordt; ⢠wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is; ⢠wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CEPROTIN GEBRUIKT\nGebruik CEPROTIN niet\n⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor humane proteïne C of een van de andere bestanddelen van CEPROTIN waaronder muizenproteïne of heparine.\nIn geval van levensbedreigende trombotische complicaties kan uw arts echter toch beslissen om de behandeling met CEPROTIN voort te zetten.\n29 Wees extra voorzichtig met CEPROTIN\nals er verschijnselen van allergie optreden waaronder rash, plaatselijke urticaria, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk, een beklemd gevoel op de borst en shock.\nAls dergelijke verschijnselen optreden tijdens de toediening van CEPROTIN, moet de injectie worden stopgezet.\nDergelijke verschijnselen kunnen wijzen op een allergische reactie op een van de bestanddelen, muizenproteïne of heparine.\nHet preparaat kan sporen van heparine en/of muizenproteïne bevatten als gevolg van het productieproces.\nAls een dergelijke reactie optreedt, beslist uw arts welke behandeling het meest aangewezen is.\nWanneer geneesmiddelen bereid worden uit humaan bloed of plasma, zijn bepaalde maatregelen genomen om infecties te voorkomen die op patiënten overgedragen worden.\nTot deze maatregelen behoren zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonoren om ervoor te zorgen dat mogelijke dragers van infecties uitgesloten worden, en tests van elke donatie en plasmapools op tekenen van virussen/infecties.\nFabrikanten van deze producten hebben ook stappen in het bloed- of plasmaverwerkingsproces opgenomen waarmee virussen kunnen worden geïnactiveerd of verwijderd.\nOndanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van een infectie niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden.\nDat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen of andere types infectie.\nDeze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals het humane immunodeficiëntievirus (hiv), het hepatitis B- en hepatitis C-virus, en tegen het niet-ingekapselde hepatitis A-virus.\nDeze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19.\nEen parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met een verzwakt immuunsysteem of bepaalde soorten anemie (zoals sikkelcelziekte of hemolytische anemie).\nUw arts kan een vaccinatie tegen hepatitis A en B aanbevelen als u regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nMomenteel zijn er geen wisselwerkingen bekend met andere geneesmiddelen.\nLicht echter uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs hebt gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is.\nAls u overschakelt op een behandeling met orale antistollingsmiddelen, moet de behandeling met CEPROTIN worden voortgezet tot de bloedconcentratie van het orale antistollingsmiddel toereikend en stabiel is.\nGebruik van CEPROTIN met voedsel en drank\nNiet van toepassing.\nZwangerschap en borstvoeding\nLicht uw arts in als u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nUw arts beslist of CEPROTIN mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nCEPROTIN heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.\n30 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTIN\nAangezien de hoeveelheid natrium in de maximale dagelijkse dosis groter kan zijn dan 200 mg, moet hiermee rekening worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.\n3.\nHOE WORDT CEPROTIN GEBRUIKT?\nCEPROTIN is bedoeld voor intraveneuze toediening (infusie in een ader).\nU krijgt het product toegediend onder streng toezicht van uw arts die ervaring heeft met substitutietherapie met bloedstollingsfactoren/-remmers waarbij de proteïne C-activiteit kan worden gecontroleerd en gevolgd.\nDe dosering verschilt afhankelijk van uw toestand en uw lichaamsgewicht.\nDosering\nDe dosis, de frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van het proteïne C-tekort, uw klinische toestand en het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma.\nDosis, frequentie en duur moeten worden aangepast naargelang van de klinische werkzaamheid van het product en het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.\nIn het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100% worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25% moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.\nEen begindosis van 60 tot 80 IE/kg moet worden toegediend.\nUw arts neemt mettertijd een aantal keren bloed af om te bepalen hoe lang proteïne C aanwezig blijft in uw lichaam.\nDe meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.\nDe dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit.\nIn geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot uw toestand gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.\nEr moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.\nAls u lijdt aan een nier- en/of leveraandoening, informeer dan uw arts aangezien het mogelijk is dat uw behandeling moet worden aangepast.\nAls u overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is is (zie rubriek â Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTINâ).\nAls u proteïne C preventief krijgt toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).\nAls u APC-weerstand vertoont, een trombo-embolische risicofactor bij 5% van de Europese bevolking, is het mogelijk dat uw arts uw behandeling moet aanpassen.\nToediening\nU krijgt CEPROTIN toegediend via intraveneuze injectie na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.\nHet wordt ten zeerste aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer u een dosis CEPROTIN toegediend krijgt, om zo de gebruikte charges te kunnen achterhalen.\nHet gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).\nDe injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.\n31 Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit.\nVoor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt.\nDe oplossing moet worden vernietigd als deeltjes waargenomen worden.\nDe gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.\nCEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut.\nBij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.\nNiet-gebruikte oplossing, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten moeten op de aangewezen manier worden vernietigd.\nDe frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van uw proteïne C-tekort, de resultaten van de bepaling van de niveaus van proteïne C-activiteit in uw plasma, en de plaats en de omvang van trombose.\nIn geval van acute trombose kunt u elke 6 uur CEPROTIN toegediend krijgen.\nNaarmate de kans op vorming van bloedstolsels afneemt, kan de frequentie worden verlaagd.\nWat u moet doen als u meer van CEPROTIN hebt gebruikt dan u zou mogen\nHet wordt aanbevolen dat u het advies van uw arts inzake het doseringsniveau en de frequentie van toediening nauwgezet volgt.\nAls u meer van CEPROTIN toegediend hebt dan de aanbevolen hoeveelheid, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.\nWat u moet doen wanneer u CEPROTIN bent vergeten te gebruiken\nNiet van toepassing.\nAls u stopt met het gebruik van CEPROTIN\nHet gebruik van CEPROTIN mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.\nAls u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen, kan CEPROTIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nNa toediening van CEPROTIN kunt u een of meer van de volgende bijwerkingen waarnemen: ⢠Zoals bij alle producten die via infusie in een ader toegediend worden, kunnen allergische reacties optreden waaronder ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie).\nDeze reacties zijn echter niet waargenomen tijdens het gebruik van CEPROTIN.\nU moet echter alert zijn op de vroege tekenen van allergische reacties zoals een branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, plaatselijke urticaria, ademhalingsmoeilijkheden, misselijkheid, hoofdpijn, lethargie, lage bloeddruk en een beklemd gevoel op de borst. ⢠Tijdens klinische studies zijn de volgende bijwerkingen zeer zelden waargenomen (d.w.z. minder dan 1 geval per 10 000 toedieningen aan patiënten): koorts (pyrexie), verhoogde C- reactieve proteïne, striemen (urticaria), jeuk (pruritus), rash en duizeligheid.\n32 ⢠Tijdens ervaring met CEPROTIN nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing), zijn er tijdens de behandeling gevallen gemeld van rusteloosheid, bloeding in de borstkas, overmatig zweten, verhoogde lichaamstemperatuur en toegenomen behoefte aan catecholaminen (bloeddrukverhogende middelen).\nAls het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort, kunnen er zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C kunnen afremmen en bijgevolg het effect van het preparaat verminderen.\nTot op heden is dat echter nog niet vastgesteld tijdens klinische studies.\nWanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter vermeld is, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CEPROTIN?\nBuiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren.\nCEPROTIN mag niet meer worden gebruikt na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op het etiket na â Exp.â.\nDe uiterste gebruiksdatum verwijst naar de laatste dag van de aangegeven maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nDe gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.\nGeneesmiddelen mogen niet worden weggegooid via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen wanneer die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CEPROTIN\nPoeder:\n⢠Het werkzame bestanddeel is humane proteïne C. ⢠De andere bestanddelen zijn humane albumine, natriumchloride en natriumcitraat.2H2O.\nAls oplosmiddel wordt gesteriliseerd water voor injecties gebruikt.\nHoe ziet CEPROTIN eruit en wat is de inhoud van de verpakking\nCEPROTIN is verkrijgbaar als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, en is een wit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof.\nNa reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.\nElke verpakking bevat ook één transfernaald en één filternaald.\nRegistratiehouder en fabrikant\nBaxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk\n33 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van Baxter AG:\nBelgique/België/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél. / Tel.: + 32-2-650 1711\nLuxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél. / Tel.: + 32-2-650 1711\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐакÑÑÐµÑ ÐÐ Ñл.\nРаÑо ÐимÑев 4 СоÑÐ¸Ñ 1000 Ñел.: + 359 2 9808482\nMagyaroszág Baxter Hungary Kft Alkotás u.\n53.\nD torony V.em.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 202 1980\nÄ eská republika Baxter Czech spol.s r.o.\nOpletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel. +420 225774111\nMalta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW â UK United Kingdom Tel.: +44 1635 206345\nDanmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf.: +45-48-16 64 00\nNederland Baxter B.V.\nKobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel.: + 31-30-2488 911\nDeutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel.: +49-6221-397-0\nNorge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf.: +47-22 58 48 00\nEesti AS Oriola Saku tn.\n8 EE-11314 Tallinn Tel.: +372 6 515 100\nÃsterreich Baxter Vertriebs GmbH LandstraÃer HauptstraÃe 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43-1-71120-0\nÎλλάδα Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-16341 Îθήνα Τηλ.: +30-210-9987000\nPolska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.\nKruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777\nEspaña Baxter S.L.\nPouet de Camilo, 2 E-46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel.: +34-96-2722800\nPortugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Ind. da Abrunheira, EdifÃcio 10 P-2710-089 Sintra Tel.: +351 21-925 25 00\n34 France Baxter 6, Avenue Louis-Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél.: +33-1-3461-5050\nRomânia FARMACEUTICA REMEDIA SA 42 Octavian St. sector 3 031232 Bucharest-RO Tel.: + 40-21-321 01 90\nIreland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel.: +353-1-2065500\nSlovenija Baxter AG Podruž nica Ljubljana Ž elezna cesta 14 SI-1000 Lubljana Tel.: +386 1 420 16 80\nÃsland Icepharma hf., Lynghalsi 1 IS-110 ReykjavÃk SÃmi: + 354-540-8000\nSlovenská republika Baxter AG, o. z.\nDúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel.: +421 2 59418455\nItalia Baxter S.p.A.\nV.le Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel.: +39-06 32491-1\nSuomi/Finland Baxter Oy PL 270 Valimotie 15 A FIN-00381 Helsinki Puh/Tel.: +358-9-862-1111\nÎÏÏÏÎ¿Ï Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-16341 Îθήνα, Îλλάδα Τηλ.: +30-210-9987000\nSverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel.: +46-8-632 64 00\nLatvija SIA Oriola-RÄ« ga Dzelzavas iela 120 M LV-1021 RÄ« ga Tel.: +371 7 802 450\nUnited Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW â UK Tel.: +44 1635 206345\nLietuva UAB TAMRO atstovybÄ S.\nŽ ukausko g.\n29-1 LT-09129 Vilnius Tel.: +370 5 269 16 91\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.\n35 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CEPROTIN 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Humane proteïne C\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Hebt u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel gekregen hebt.\n- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter vermeld is, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CEPROTIN en waarvoor wordt het gebruikt?\n2.\nWat u moet weten voordat u CEPROTIN gebruikt 3.\nHoe wordt CEPROTIN gebruikt?\n4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CEPROTIN?\n6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CEPROTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?\nCEPROTIN behoort tot de geneesmiddelengroep van antitrombotica.\nDit geneesmiddel bevat proteïne C, een natuurlijk eiwit dat aangemaakt wordt in de lever en aanwezig is in uw bloed.\nProteïne C speelt een belangrijke rol bij de preventie van overmatige vorming van bloedstolsels, en voorkomt en/of behandelt zo intravasculaire trombose.\nCEPROTIN is aangewezen voor de behandeling en preventie van huidbeschadiging die gepaard gaat met trombose en bloedingen (purpura fulminans genaamd) bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort.\nDaarnaast kan CEPROTIN aangewezen zijn voor de behandeling van een zeldzame complicatie als gevolg van een bloedverdunner (het antistollingsmiddel cumarine genaamd), wat kan leiden tot ernstige huidbeschadiging (necrose).\nBovendien wordt CEPROTIN gebruikt voor de preventie van trombose bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort als aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt: ⢠wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is; ⢠terwijl een therapie met cumarine (antistollingsmiddel, bloedverdunner) ingesteld wordt; ⢠wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is; ⢠wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CEPROTIN GEBRUIKT\nGebruik CEPROTIN niet\n⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor humane proteïne C of een van de andere bestanddelen van CEPROTIN waaronder muizenproteïne of heparine.\nIn geval van levensbedreigende trombotische complicaties kan uw arts echter toch beslissen om de behandeling met CEPROTIN voort te zetten.\n36 Wees extra voorzichtig met CEPROTIN\nals er verschijnselen van allergie optreden waaronder rash, plaatselijke urticaria, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk, een beklemd gevoel op de borst en shock.\nAls dergelijke verschijnselen optreden tijdens de toediening van CEPROTIN, moet de injectie worden stopgezet.\nDergelijke verschijnselen kunnen wijzen op een allergische reactie op een van de bestanddelen, muizenproteïne of heparine.\nHet preparaat kan sporen van heparine en/of muizenproteïne bevatten als gevolg van het productieproces.\nAls een dergelijke reactie optreedt, beslist uw arts welke behandeling het meest aangewezen is.\nWanneer geneesmiddelen bereid worden uit humaan bloed of plasma, zijn bepaalde maatregelen genomen om infecties te voorkomen die op patiënten overgedragen worden.\nTot deze maatregelen behoren zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonoren om ervoor te zorgen dat mogelijke dragers van infecties uitgesloten worden, en tests van elke donatie en plasmapools op tekenen van virussen/infecties.\nFabrikanten van deze producten hebben ook stappen in het bloed- of plasmaverwerkingsproces opgenomen waarmee virussen kunnen worden geïnactiveerd of verwijderd.\nOndanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van een infectie niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden.\nDat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen of andere types infectie.\nDeze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals het humane immunodeficiëntievirus (hiv), het hepatitis B- en hepatitis C-virus, en tegen het niet-ingekapselde hepatitis A-virus.\nDeze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19.\nEen parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met een verzwakt immuunsysteem of bepaalde soorten anemie (zoals sikkelcelziekte of hemolytische anemie).\nUw arts kan een vaccinatie tegen hepatitis A en B aanbevelen als u regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nMomenteel zijn er geen wisselwerkingen bekend met andere geneesmiddelen.\nLicht echter uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs hebt gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is.\nAls u overschakelt op een behandeling met orale antistollingsmiddelen, moet de behandeling met CEPROTIN worden voortgezet tot de bloedconcentratie van het orale antistollingsmiddel toereikend en stabiel is.\nGebruik van CEPROTIN met voedsel en drank\nNiet van toepassing.\nZwangerschap en borstvoeding\nLicht uw arts in als u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nUw arts beslist of CEPROTIN mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nCEPROTIN heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.\n37 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTIN\nAangezien de hoeveelheid natrium in de maximale dagelijkse dosis groter kan zijn dan 200 mg, moet hiermee rekening worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.\n3.\nHOE WORDT CEPROTIN GEBRUIKT?\nCEPROTIN is bedoeld voor intraveneuze toediening (infusie in een ader).\nU krijgt het product toegediend onder streng toezicht van uw arts die ervaring heeft met substitutietherapie met bloedstollingsfactoren/-remmers waarbij de proteïne C-activiteit kan worden gecontroleerd en gevolgd.\nDe dosering verschilt afhankelijk van uw toestand en uw lichaamsgewicht.\nDosering\nDe dosis, de frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van het proteïne C-tekort, uw klinische toestand en het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma.\nDosis, frequentie en duur moeten worden aangepast naargelang van de klinische werkzaamheid van het product en het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.\nIn het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100% worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25% moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.\nEen begindosis van 60 tot 80 IE/kg moet worden toegediend.\nUw arts neemt mettertijd een aantal keren bloed af om te bepalen hoe lang proteïne C aanwezig blijft in uw lichaam.\nDe meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.\nDe dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit.\nIn geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot uw toestand gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.\nEr moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.\nAls u lijdt aan een nier- en/of leveraandoening, informeer dan uw arts aangezien het mogelijk is dat uw behandeling moet worden aangepast.\nAls u overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is is (zie rubriek â Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTINâ).\nAls u proteïne C preventief krijgt toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).\nAls u APC-weerstand vertoont, een trombo-embolische risicofactor bij 5% van de Europese bevolking, is het mogelijk dat uw arts uw behandeling moet aanpassen.\nToediening\nU krijgt CEPROTIN toegediend via intraveneuze injectie na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.\nHet wordt ten zeerste aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer u een dosis CEPROTIN toegediend krijgt, om zo de gebruikte charges te kunnen achterhalen.\nHet gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).\nDe injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.\n38 Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit.\nVoor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt.\nDe oplossing moet worden vernietigd als deeltjes waargenomen worden.\nDe gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.\nCEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut.\nBij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.\nNiet-gebruikte oplossing, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten moeten op de aangewezen manier worden vernietigd.\nDe frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van uw proteïne C-tekort, de resultaten van de bepaling van de niveaus van proteïne C-activiteit in uw plasma, en de plaats en de omvang van trombose.\nIn geval van acute trombose kunt u elke 6 uur CEPROTIN toegediend krijgen.\nNaarmate de kans op vorming van bloedstolsels afneemt, kan de frequentie worden verlaagd.\nWat u moet doen als u meer van CEPROTIN hebt gebruikt dan u zou mogen\nHet wordt aanbevolen dat u het advies van uw arts inzake het doseringsniveau en de frequentie van toediening nauwgezet volgt.\nAls u meer van CEPROTIN toegediend hebt dan de aanbevolen hoeveelheid, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.\nWat u moet doen wanneer u CEPROTIN bent vergeten te gebruiken\nNiet van toepassing.\nAls u stopt met het gebruik van CEPROTIN\nHet gebruik van CEPROTIN mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.\nAls u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen, kan CEPROTIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nNa toediening van CEPROTIN kunt u een of meer van de volgende bijwerkingen waarnemen: ⢠Zoals bij alle producten die via infusie in een ader toegediend worden, kunnen allergische reacties optreden waaronder ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie).\nDeze reacties zijn echter niet waargenomen tijdens het gebruik van CEPROTIN.\nU moet echter alert zijn op de vroege tekenen van allergische reacties zoals een branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, plaatselijke urticaria, ademhalingsmoeilijkheden, misselijkheid, hoofdpijn, lethargie, lage bloeddruk en een beklemd gevoel op de borst. ⢠Tijdens klinische studies zijn de volgende bijwerkingen zeer zelden waargenomen (d.w.z. minder dan 1 geval per 10 000 toedieningen aan patiënten): koorts (pyrexie), verhoogde C- reactieve proteïne, striemen (urticaria), jeuk (pruritus), rash en duizeligheid.\n39 ⢠Tijdens ervaring met CEPROTIN nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing), zijn er tijdens de behandeling gevallen gemeld van rusteloosheid, bloeding in de borstkas, overmatig zweten, verhoogde lichaamstemperatuur en toegenomen behoefte aan catecholaminen (bloeddrukverhogende middelen).\nAls het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort, kunnen er zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C kunnen afremmen en bijgevolg het effect van het preparaat verminderen.\nTot op heden is dat echter nog niet vastgesteld tijdens klinische studies.\nWanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter vermeld is, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CEPROTIN?\nBuiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren.\nCEPROTIN mag niet meer worden gebruikt na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op het etiket na â Exp.â.\nDe uiterste gebruiksdatum verwijst naar de laatste dag van de aangegeven maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nDe gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.\nGeneesmiddelen mogen niet worden weggegooid via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen wanneer die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CEPROTIN\nPoeder:\n⢠Het werkzame bestanddeel is humane proteïne C. ⢠De andere bestanddelen zijn humane albumine, natriumchloride en natriumcitraat.2H2O.\nAls oplosmiddel wordt gesteriliseerd water voor injecties gebruikt.\nHoe ziet CEPROTIN eruit en wat is de inhoud van de verpakking\nCEPROTIN is verkrijgbaar als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, en is een wit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof.\nNa reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.\nElke verpakking bevat ook één transfernaald en één filternaald.\nRegistratiehouder en fabrikant\nBaxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van Baxter AG:\n40 Belgique/België/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél. / Tel.: + 32-2-650 1711\nLuxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél. / Tel.: + 32-2-650 1711\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐакÑÑÐµÑ ÐÐ Ñл.\nРаÑо ÐимÑев 4 СоÑÐ¸Ñ 1000 Ñел.: + 359 2 9808482\nMagyaroszág Baxter Hungary Kft Alkotás u.\n53.\nD torony V.em.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 202 1980\nÄ eská republika Baxter Czech spol.s r.o.\nOpletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel. +420-225774111\nMalta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW â UK United Kingdom Tel.: +44 1635 206345\nDanmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf.: +45-48-16 64 00\nNederland Baxter B.V.\nKobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel.: + 31-30-2488 911\nDeutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel.: +49-6221-397-0\nNorge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf.: +47-22 58 48 00\nEesti Ãsterreich AS Oriola Saku tn.\n8 EE-11314 Tallinn Tel.: +372 6 515 100\nBaxter Vertriebs GmbH LandstraÃer HauptstraÃe 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43-1-71120-0\nÎλλάδα Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-16341 Îθήνα Τηλ.: +30-210-9987000\nPolska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.\nKruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777\nEspaña Baxter S.L.\nPouet de Camilo, 2 E-46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel.: +34-96-2722800\nPortugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Ind. da Abrunheira, EdifÃcio 10 P-2710-089 Sintra Tel.: +351 21-925 25 00\n41 France Baxter 6, Avenue Louis-Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél.: +33-1-3461-5050\nRomânia FARMACEUTICA REMEDIA SA 42 Octavian St. sector 3 031232 Bucharest-RO Tel.: + 40-21-321 01 90\nIreland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel.: +353-1-2065500\nSlovenija Baxter AG Podruž nica Ljubljana Ž elezna cesta 14 SI-1000 Lubljana Tel.: +386 1 420 16 80\nÃsland Icepharma hf., Lynghalsi 1 IS-110 ReykjavÃk SÃmi: + 354-540-8000\nSlovenská republika Baxter AG, o. z.\nDúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel.: +421 2 59418455\nItalia Baxter S.p.A.\nV.le Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel.: +39-06 32491-1\nSuomi/Finland Baxter Oy PL 270 Valimotie 15 A FIN-00381 Helsinki Puh/Tel.: +358-9-862-1111\nÎÏÏÏÎ¿Ï Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-16341 Îθήνα, Îλλάδα Τηλ.: +30-210-9987000\nSverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel.: +46-8-632 64 00\nLatvija SIA Oriola-RÄ« ga Dzelzavas iela 120 M LV-1021 RÄ« ga Tel.: +371 7 802 450\nUnited Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW â UK Tel.: +44 1635 206345\nLietuva UAB TAMRO atstovybÄ S.\nŽ ukausko g.\n29-1 LT-09129 Vilnius Tel.: +370 5 269 16 91\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.\n42\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"ceprotin"}}},{"rowIdx":70,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 19 juli 2007 Doc. ref.\nEMEA/382239/2007\nVRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van CEREPRO\nWerkzame stof: door een adenovirus overgebracht herpessimplexvirus-thymidinekinasegen\nOp 13 juli 2007 bracht de firma Ark Therapeutics het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte van haar besluit tot intrekking van haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Cerepro, bedoeld voor de behandeling van patiënten met een operabel hooggradig glioom.\nCerepro werd op 6 februari 2002 aangewezen als weesgeneesmiddel.\nWat is Cerepro?\nCerepro is een geneesmiddel dat een gen bevat (een herpessimplexvirus-thymidinekinasegen), gedragen door een adenovirus.\nEr wordt een oplossing van gemaakt die tijdens een operatie rechtstreeks in de hersenen wordt geïnjecteerd.\nVoor welke behandeling was Cerepro bedoeld?\nCerepro zou worden gebruikt in combinatie met ganciclovirnatrium voor de behandeling van een hooggradig glioom bij patiënten die in aanmerking komen voor operatie.\nEen glioom is een type hersentumor die begint in de gliacellen (de cellen die zenuwcellen omgeven en steunen).\nCerepro was bedoeld voor gebruik tijdens een operatie.\nNa zoveel mogelijk van de hersentumor verwijderd te hebben, zou de neurochirurg maximaal 70 kleine injecties met Cerepro gegeven hebben in het gebied waar de tumor was verwijderd.\nDe injectie met Cerepro had gevolgd moeten worden door een kuur van twee weken met ganciclovirnatrium die vijf dagen na de operatie gestart zou worden.\nCerepro zou alleen werkzaam geweest zijn in combinatie met ganciclovir.\nHoe werd verwacht dat Cerepro zou werken?\nCerepro bevat het gen voor het enzym â thymidinekinaseâ uit het herpesvirus.\nHet gen wordt gedragen in een â vectorâ, een type virus dat genetisch is gewijzigd zodat het een gen (DNA) in de lichaamscellen kan inbrengen.\nHet virus in Cerepro is een â adenovirusâ, dat zodanig is gemanipuleerd dat het geen kopieën van zichzelf kan maken en daarom geen infecties bij mensen veroorzaakt.\nWanneer Cerepro in de hersenen wordt geïnjecteerd, wordt het gewijzigde virus opgenomen door de cellen in de buurt van de injectieplaats.\nVervolgens beginnen de cellen met het aanmaken van het enzym thymidinekinase.\nMet behulp van dit enzym wordt ganciclovir omgezet in een vorm die zich delende cellen kan doden, inclusief de kankercellen die niet tijdens de operatie zijn verwijderd.\nWelke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?\nDe werking van Cerepro werd eerst in experimentele modellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nCerepro is ook onderzocht bij 36 patiënten met een hooggradig glioom.\nIn het onderzoek werden de effecten van toevoeging van Cerepro en ganciclovirnatrium aan de standaardbehandeling vergeleken met de effecten van uitsluitend de standaardbehandeling.\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de overlevingstijd van de patiënten na de eerste operatie.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, Londen E14 4HB, VK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?\nDe beoordeling was afgerond en het CHMP had een negatief advies uitgebracht.\nDe firma had verzocht het negatieve advies opnieuw te onderzoeken, maar dit proces was nog niet afgerond toen de firma de aanvraag introk.\nWat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?\nOp basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP had het CHMP op het tijdstip van de terugtrekking een negatief advies uitgebracht en beval het geen vergunning aan voor het in de handel brengen van Cerepro voor de behandeling van patiënten met een operabel hooggradig glioom.\nWat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?\nHet CHMP vond het zorgwekkend dat nog geen voordeel van Cerepro was aangetoond.\nHet CHMP was bezorgd over het kleine aantal patiënten dat was opgenomen in het hoofdonderzoek naar Cerepro, waardoor geen voordeel van het geneesmiddel aangetoond kon worden.\nHet comité had ook twijfels over de wijze waarop het onderzoek was uitgevoerd, zodat het moeilijk was de resultaten te interpreteren.\nBovendien was het CHMP van mening dat er onvoldoende informatie beschikbaar was over de veiligheid van Cerepro en, aangezien de voordelen van het geneesmiddel nog niet waren aangetoond, dat de risico's van het geneesmiddel gebruikt in combinatie met ganciclovir reden tot zorg konden zijn.\nDaarom was het CHMP op het tijdstip van de intrekking van mening dat een voordeel van Cerepro onvoldoende werd aangetoond en niet opwoog tegen de vastgestelde risicoâ s.\nWelke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?\nDe brief waarin de firma het EMEA in kennis stelde van de intrekking van de aanvraag is hier beschikbaar.\nWelke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Cerepro?\nDe firma liet het CHMP weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die op dit moment betrokken zijn bij klinische proeven met Cerepro.\nIndien u deelneemt aan een klinische proef en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met de arts bij wie u in behandeling bent.\n©EMEA 2007\n2/2\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cerepro"}}},{"rowIdx":71,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/157\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCEREZYME\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Cerezyme?\nCerezyme is een poeder waarmee een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader) wordt gemaakt.\nCerezyme bevat de werkzame stof imiglucerase.\nWanneer wordt Cerezyme voorgeschreven?\nCerezyme wordt gebruikt als langdurige enzymsubstitutietherapie bij patiënten met de ziekte van Gaucher.\nDe ziekte van Gaucher is een zeldzame erfelijke aandoening.\nMensen die aan de ziekte lijden hebben een tekort aan het enzym glucocerebrosidase.\nDit enzym zorgt normaal voor de afbraak van een vettige afvalstof, glucocerebroside genoemd.\nZonder dat enzym stapelt glucocerebroside zich op in het lichaam, typisch in de lever, de milt en het beenmerg, en dit veroorzaakt de symptomen van de ziekte: anemie (bloedarmoede), moeheid, vatbaarheid voor kneuzingen en bloedingen, een vergrote milt en lever, en botpijn en breuken.\nCerezyme wordt voorgeschreven aan patiënten met type 1- (niet-neuronopathische) of type 3- (chronisch neuronopathische) ziekte van Gaucher en die één of meer van de volgende verschijnselen van de ziekte vertonen: ⢠anemie (laag aantal rode bloedcellen); ⢠trombocytopenie (een daling van het aantal bloedplaatjes); ⢠botziekte; ⢠hepatomegalie (vergrote lever) of splenomegalie (vergrote milt).\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cerezyme gebruikt?\nCerezyme moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben met de behandeling van patiënten met de ziekte van Gaucher.\nHet middel wordt toegediend via een infusie gedurende een tot twee uur om de twee weken, waarbij in het begin hogere doses worden toegediend.\nDaarna wordt de dosering bijgesteld, afhankelijk van de wijze waarop de patiënt op de behandeling reageert.\nCerezyme is bedoeld voor langdurig gebruik.\nHoe werkt Cerezyme?\nDe ziekte van Gaucher werd in het verleden behandeld met behulp van een enzym, alglucerase, dat bereid werd uit menselijk placentaweefsel.\nImiglucerase, de werkzame stof in Cerezyme, is een kopie van dit enzym, dat geproduceerd werd met een methode die bekend is onder de naam â recombinante 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged DNA-technologieâ: het enzym wordt gemaakt door een cel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd, waardoor het enzym kan worden aangemaakt.\nImiglucerase helpt (katalyseert) de afbraak van glucocerebroside en stopt de ophoping ervan in het lichaam.\nHoe is Cerezyme onderzocht?\nVoor de ziekte van Gaucher type 1 werd Cerezyme in drie studies onderzocht, en in totaal bij 40 patiënten (dit is een aanvaardbaar aantal omdat de ziekte zeer zeldzaam is).\nDe studies onderzochten de werkzaamheid van Cerezyme voor de beheersing van de symptomen van de ziekte van Gaucher, zoals het normaliseren (verhogen) van het aantal rode bloedcellen en bloedplaatjes en het normaliseren (verkleinen) van de lever en de milt.\nCerezyme werd vergeleken met alglucerase.\nVoor de ziekte van Gaucher type 3 (een uiterst zeldzame vorm van de ziekte), werd gebruik gemaakt van gegevens uit gepubliceerde artikelen en uit het speciale register van patiënten met de ziekte van Gaucher.\nWelke voordelen bleek Cerezyme tijdens de studies te hebben?\nDe studies hebben uitgewezen dat Cerezyme even veilig en effectief is als alglucerase voor het beheersen van de symptomen van de ziekte van Gaucher.\nEr werd ook aangetoond dat de patiënten veilig kunnen overschakelen van alglucerase op imiglucerase.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Cerezyme in?\nDe meest frequent voorkomende bijwerkingen voor Cerezyme (waargenomen bij tussen 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn respiratoire symptomen, urticaria of angio-oedeem, pruritus en huiduitslag.\nDe patiënten kunnen antistoffen ontwikkelen (proteïnen die aangemaakt worden als reactie op Cerezyme en die de behandeling kunnen beïnvloeden) en gedurende het eerste jaar van de behandeling moeten ze gecontroleerd worden op allergische reacties op Cerezyme.\nCerezyme moet voorzichtig toegediend worden aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor imiglucerase of één van de andere bestanddelen.\nWaarom is Cerezyme goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat Cerezyme de symptomen van de ziekte van Gaucher type 1 en 3 effectief beheerst.\nHet Comité besloot dat de voordelen van Cerezyme groter zijn dan de risicoâ s en bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van het middel.\nOverige informatie over Cerezyme:\nOp 17 november 1997 verleende de Europese Commissie de firma Genzyme Europe B.V. een vergunning voor het in de handel brengen van Cerezyme die in de hele Europese Unie geldig is.\nDe vergunning werd hernieuwd op 17 november 2002 en op 17 november 2007.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cerezyme.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (concentratie)\nVerpakkings- grootte\nEU/1/97/053/001\nCerezyme\n200 E\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nFlacon (glas)\n5 ml (40 E/ml)\n1 flacon\nEU/1/97/053/002\nCerezyme\n200 E\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nFlacon (glas)\n5 ml (40 E/ml)\n25 flacons\nEU/1/97/053/003\nCerezyme\n400 E\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nFlacon (glas)\n10 ml (40 E/ml)\n1 flacon\nEU/1/97/053/004\nCerezyme\n400 E\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nFlacon (glas)\n10 ml (40 E/ml)\n5 flacons\nEU/1/97/053/005\nCerezyme\n400 E\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nFlacon (glas)\n10 ml (40 E/ml)\n25 flacons\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCerezyme 200 U poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke flacon bevat 200 eenheden * imiglucerase * *.\nNa reconstitutie bevat de oplossing 40 eenheden imiglucerase per ml (200 E/5 ml).\n* Eén eenheid enzym (E) is de hoeveelheid die nodig is om bij een temperatuur van 37°C één micromol van het synthetische substraat para-nitrofenyl-β -D-glucopyranoside (pNP-Glc) in één minuut te hydrolyseren. * * gemodificeerde vorm van glucocerebrosidase, met recombinante DNA-technologie geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster.\nHulpstoffen:\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\nDit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening (zie rubriek 6.6).\nNa reconstitutie bevat de oplossing 0,62 mmol natrium (200 E/5 ml).\nHiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\nCerezyme is een wit tot gebroken wit poeder.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCerezyme (imiglucerase) is geïndiceerd voor gebruik als langdurige enzymsubstitutietherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van niet-neuronopathische (type 1) of chronische neuronopathische (type 3) ziekte van Gaucher die klinisch significante niet-neurologische verschijnselen van de ziekte vertonen.\nDe niet-neurologische verschijnselen van de ziekte van Gaucher bestaan uit een of meer van de volgende aandoeningen: ⢠anemie na uitsluiting van andere oorzaken, bijvoorbeeld ijzerdeficiëntie ⢠trombocytopenie ⢠botziekte na uitsluiting van andere oorzaken, zoals vitamine D-deficiëntie ⢠hepatomegalie of splenomegalie\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling moet gebeuren onder leiding van artsen die bekend zijn met de behandeling van de ziekte van Gaucher.\nDosering voor volwassenen, kinderen en ouderen Gezien de heterogeniteit en de multisystemische aard van de ziekte van Gaucher, moet de dosering voor iedere patiënt individueel worden vastgesteld, na een uitgebreide beoordeling van de klinische verschijnselen van de ziekte.\n2 Verscheidene doseerschemaâ s zijn effectief gebleken bij enkele of alle niet-neurologische verschijnselen.\nEen aanvangsdosering van 60 E/kg lichaamsgewicht eens per twee weken gaf binnen zes maanden therapie een verbetering van hematologische en viscerale parameters te zien; voortgezet gebruik heeft ofwel de progressie van botziekte tot staan gebracht, of botziekte verbeterd.\nBij toediening van lage doses van slechts 2,5 E/kg lichaamsgewicht driemaal per week, of 15 E/kg lichaamsgewicht eens per twee weken, bleken de hematologische parameters en de organomegalie weliswaar te verbeteren, maar dit was niet het geval voor de botparameters.\nDe gebruikelijke en voor de patiënt meest praktische infusiefrequentie is eens per twee weken; van deze infusiefrequentie zijn de meeste gegevens beschikbaar.\nDe respons van de patiënt moet regelmatig worden geëvalueerd, en doseringen dienen uitsluitend te worden aangepast (verhoogd of verlaagd) op geleide van een uitvoerige evaluatie van de respons van de patiënt met betrekking tot alle klinische verschijnselen van de ziekte.\nZodra de individuele respons van de patiënt met betrekking tot alle relevante klinische verschijnselen duidelijk is vastgesteld en gestabiliseerd, kan de dosering voor een voortgezette effectieve behandeling worden aangepast, waarbij de responsparameters en het welbevinden van de patiënt nauwlettend moeten worden gevolgd.\nGewoonlijk is er controle eens in de zes tot twaalf maanden.\nDe werkzaamheid van Cerezyme op neurologische symptomen van patiënten met de chronische neuronopathische vorm van de ziekte van Gaucher is niet vastgesteld en er kan geen speciaal doseringsschema voor deze verschijnselen worden aanbevolen (zie rubriek 5.1).\nNa reconstitutie en verdunning (zie rubriek 6.6) wordt de bereiding over een periode van 1 à 2 uur via intraveneuze infusie toegediend.\nAls alternatief kan de geschikte dosis Cerezyme met een snelheid van maximaal 1 eenheid per kg lichaamsgewicht per minuut worden toegediend.\nMedici en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden aangespoord om patiënten met de ziekte van Gaucher, inclusief patiënten met chronische neuronopathische verschijnselen van de ziekte, te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ (zie rubriek 5.1).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOvergevoeligheid Uit de huidig beschikbare gegevens blijkt dat tijdens het eerste jaar van behandeling ongeveer 15% van de behandelde patiënten IgG-antistoffen tegen imiglucerase vormt.\nHet lijkt erop dat indien patiënten IgG antilichamen vormen dit vooral in de eerste zes maanden van de behandeling zullen doen; na 12 maanden worden nog slechts zelden antistoffen tegen Cerezyme gevormd.\nGeadviseerd wordt om patiënten, waarvoor het vermoeden bestaat dat ze verminderd op de behandeling reageren, regelmatig op de vorming van IgG antistoffen tegen imiglucerase te controleren.\nPatiënten met antistoffen tegen Cerezyme (imiglucerase) hebben meer kans op overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).\nIndien een patiënt reacties vertoont die zouden kunnen wijzen op overgevoeligheid, wordt verdere controle op imiglucerase-antistoffen geadviseerd.\nZoals met elk intraveneus eiwitproduct zijn ernstige allergieachtige overgevoeligheidsreacties mogelijk.\nAls deze reacties optreden, wordt aanbevolen om de infusie met Cerezyme onmiddellijk stop te zetten en moet een geschikte medische behandeling worden ingesteld.\nDe huidige medische standaarden voor een spoedeisende behandeling moeten in acht worden genomen.\nBij patiënten die eerder antistoffen of overgevoeligheidsreacties hebben ontwikkeld tegen Ceredase (alglucerase), is bij toediening van Cerezyme (imiglucerase) extra voorzichtigheid geboden.\n3 Pulmonale hypertensie Pulmonale hypertensie is een bekende complicatie van de ziekte van Gaucher en is zowel waargenomen bij patiënten met, als bij patiënten zonder enzymsubstitutietherapie.\nEr is geen causaal verband vastgesteld met enzymsubstitutietherapie.\nPatiënten met ademhalingsproblemen dienen te worden onderzocht op pulmonale hypertensie.\nHulpstoffen Dit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening (zie rubriek 6.6).\nHiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en de andere vormen van interactie\nEr is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDe beperkte ervaring die beschikbaar is over de uitkomst van 150 zwangerschappen (hoofdzakelijk gebaseerd op spontane rapportage en literatuuronderzoek), suggereert dat Cerezyme tijdens de zwangerschap voordelen biedt bij het onder controle brengen van de ziekte van Gaucher.\nVerder werden geen misvormingen bij de foetus als gevolg van de behandeling met Cerezyme aangetoond, hoewel hier weining statistisch bewijs voor is.\nIn zeldzame gevallen werd het overlijden van de foetus gemeld, hoewel het niet duidelijk is of dit verband hield met het gebruik van Cerezyme of met de onderliggende ziekte van Gaucher.\nEr is geen onderzoek bij dieren gedaan ter beoordeling van de effecten van Cerezyme op de dracht, de embryonale en foetale ontwikkeling, de bevalling en de post-natale ontwikkeling.\nHet is niet bekend of Cerezyme de bloed-placenta barrière passeert.\nBij zwangere patiënten met de ziekte van Gaucher en bij vrouwen die zwanger willen worden, moeten de risicoâ s van de behandeling tijdens een zwangerschap worden afgewogen.\nPatiënten die de ziekte van Gaucher hebben en zwanger worden, kunnen tijdens de zwangerschap en het puerperium een periode met een verhoogde activiteit van de ziekte ondervinden.\nDit omvat een groter risico op manifestaties van het skelet, exacerbatie van cytopenie, bloedingen en een grotere behoefte aan een transfusie.\nVan zowel de zwangerschap als borstvoeding is bekend dat deze de calciumhomeostase bij de moeder belasten en de bot turnover bevorderen.\nDit kan weer bijdragen tot belasting van de skeletaandoening bij de ziekte van Gaucher.\nVrouwen die nog geen behandeling hebben gehad, moet geadviseerd worden om te overwegen vóór de conceptie met therapie te beginnen teneinde een optimale gezondheid te bereiken.\nBij vrouwen die al met Cerezyme behandeld worden, zou overwogen moeten worden dit tijdens de hele zwangerschap te continueren.\nDe zwangerschap en klinische verschijnselen van de ziekte van Gaucher moeten nauwlettend worden gevolgd om de dosis af te stemmen op de behoeften en de therapeutische respons van de patiënt.\nHet is niet bekend of het werkzame bestanddeel van Cerezyme in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nHet enzym wordt waarschijnlijk wel in het maagdarmstelsel van het kind verteerd.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCerezyme heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe bijwerkingen zijn in de onderstaande tabel onderverdeeld volgens systeem/orgaanklassen en frequentie (vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1.000 tot < 1/100)).\nBinnen iedere frequentiegroep 4 worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nZenuwstelselaandoeningen Soms:\nDuizeligheid, hoofdpijn, paresthesieën Hartaandoeningen Soms:\nTachycardie, cyanose Bloedvataandoeningen Soms:\nBlozen, hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:\nAdemhalingssymptomen Maagdarmstelselaandoeningen Soms:\nBraken, misselijkheid, buikkrampen, diarree Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak:\nUrticaria/angio-oedeem, pruritus, uitslag Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms:\nArtralgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms:\nOngemak, brandend gevoel, zwelling, steriel abces op de plaats van de infusie, beklemd gevoel op de borst, koorts, rillingen, vermoeidheid\nBij een klein aantal patiënten hebben zich bijwerkingen voorgedaan die verband hielden met de wijze van toediening: een gevoel van onwel bevinden, pruritus, een branderig gevoel, zwelling of een steriel abces op de injectieplaats.\nBij circa 3% van de patiënten zijn symptomen waargenomen die op overgevoeligheid duiden.\nDeze symptomen traden voor het eerst op tijdens of kort na de infusies; het ging hierbij om pruritus, flushing, urticaria/angio-oedeem, een beklemd gevoel op de borst, tachycardie, cyanose, ademhalingsproblemen en paresthesieën.\nEen zeer enkele maal heeft zich als gevolg van overgevoeligheid hypotensie voorgedaan.\nDeze symptomen reageren gewoonlijk goed op een behandeling met antihistaminen en/of corticosteroïden.\nPatiënten moeten worden geadviseerd de infusie van het product te staken en contact met de huisarts op te nemen als deze verschijnselen zich voordoen.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nEnzym-imiglucerase (op macrofagen gericht recombinant β - glucocerebrosidase), ATC-code:\nA16AB02.\nImiglucerase (op macrofagen gericht recombinant β -glucocerebrosidase) katalyseert de hydrolytische splitsing van het glucolipide glucocerebroside in glucose en ceramide langs de normale weg voor de afbraak van membraanlipiden.\nGlucocerebroside ontstaat hoofdzakelijk bij de turnover van hematopoietische cellen.\nDe ziekte van Gaucher wordt gekenmerkt door een functionele deficiëntie in de activiteit van het enzym β - glucocerebrosidase en de daaruit voortvloeiende stapeling van het lipide glucocerebroside in weefselmacrofagen.\nDeze macrofagen raken overvuld met glucocerebroside en worden Gaucher-cellen genoemd.\n5 Gaucher-cellen worden vooral aangetroffen in lever, milt en beenmerg en soms ook in long-, nier- en darmweefsel.\nSecundaire hematologische gevolgen zijn onder meer ernstige anemie en trombocytopenie, naast de kenmerkende progressieve hepatosplenomegalie.\nSkeletafwijkingen komen veel voor en zijn vaak het meest invaliderende kenmerk van de ziekte van Gaucher.\nMogelijke skeletafwijkingen zijn: osteonecrose, osteopenie met secundaire pathologische fracturen, tekortschietende remodellering, osteosclerose en botcrises.\nEr zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd naar de werkzaamheid van Cerezyme ten aanzien van de neurologische verschijnselen van de ziekte.\nDerhalve kunnen geen conclusies worden getrokken omtrent het effect van enzymsubstitutietherapie op de neurologische verschijnselen van de ziekte.\nMedici en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden aangespoord om patiënten met de ziekte van Gaucher, inclusief patiënten met chronische neuronopathische verschijnselen van de ziekte, te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ.\nIn dit Register worden patiënten gegevens anoniem verzameld.\nHet doel van de â ICGG Gaucher Registryâ is om de kennis over de ziekte van Gaucher te bevorderen en om de effectiviteit van enzymsubstitutietherapie te beoordelen, uiteindelijk leidend tot een verbetering in het veilige en werkzame gebruik van Cerezyme.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nTijdens een één uur durende intraveneuze infusie van vier doses (7,5; 15; 30 en 60 E/kg) imiglucerase werd na 30 minuten een steady state in de enzymatische activiteit bereikt.\nNa de infusie daalde de enzymatische activiteit in het plasma snel, waarbij de eliminatiehalfwaardetijd uiteenliep van 3,6 tot 10,4 minuten.\nDe plasmaklaring liep uiteen van 9,8 tot 20,3 ml/min/kg (gemiddelde ± S.D.:\n14,5 ± 4,0 ml/min/kg).\nHet voor het lichaamsgewicht gecorrigeerde verdelingsvolume liep uiteen van 0,09 tot 0,15 l/kg (gemiddelde ± S.D.:\n0,12 ± 0,02 l/kg).\nDe voor deze variabelen gevonden waarden lijken geen verband te houden met de toegediende dosis of de infusieduur.\nBij elke dosis en infusiesnelheid werden echter slechts een of twee patiënten bestudeerd.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, en genotoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol Natriumcitraat (om de pH aan te passen) Citroenzuur-monohydraat (om de pH aan te passen) Polysorbaat 80\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\nOngeopende flacons:\n2 jaar.\n6 Verdunde oplossing:\nUit het oogpunt van microbiologische veiligheid moet het product direct worden gebruikt.\nAls het product niet direct wordt gebruikt, zijn de opslag tijdens het gebruik en de condities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag het product niet langer dan 24 uur worden bewaard bij een temperatuur tussen 2 ° C en 8 ° C buiten invloed van licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nCerezyme wordt geleverd in flacons à 20 ml van glas type I borosilicaat (helder).\nDe sluiting bestaat uit een gesiliconeerde butylrubber stop, beschermd met een tamper proof flip-off kapje.\nOm voldoende volume voor nauwkeurige toediening te waarborgen, bevat elke flacon een overmaat van 0,3 ml.\nVerpakkingen:\n1 of 25 flacons in een kartonnen doosje.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nElke flacon met Cerezyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.\nNa reconstitutie bevat elke flacon met Cerezyme 200 eenheden imiglucerase in 5,0 ml (40 eenheden per ml).\nHet poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet met water voor injecties worden gereconstitueerd, worden verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening, en vervolgens worden toegediend per intraveneuze infusie.\nStel aan de hand van het doseringsschema voor de desbetreffende patiënt vast hoeveel flacons moeten worden gereconstitueerd, en neem dit aantal flacons uit de koelkast.\nOm geen aangebroken flacons te hoeven weggooien zijn kleine aanpassingen in de dosering toegestaan.\nDe dosering kan worden afgerond op volle flacons, zolang de totale maandelijkse dosering niet wezenlijk wordt veranderd.\nWerk aseptisch Reconstitutie Reconstitueer de inhoud van iedere flacon met 5,1 ml water voor injecties; breng het water voor injecties niet met kracht in aanraking met het poeder en vermijd schuimvorming van de oplossing door voorzichtig te mengen.\nHet volume na reconstitutie bedraagt 5,3 ml.\nDe gereconstitueerde oplossing heeft een pH van ongeveer 6,1.\nNa reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.\nDe gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.\nControleer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in iedere flacon visueel op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en op verkleuring.\nGebruik nooit flacons die vreemde deeltjes bevatten of waarvan de inhoud is verkleurd.\nNa reconstitutie dient de inhoud van de flacons onmiddellijk te worden verdund en niet te worden bewaard voor verder gebruik.\nVerdunning De gereconstitueerde oplossing bevat 40 eenheden imiglucerase per ml.\nHet gereconstitueerde volume is zodanig dat uit iedere flacon nauwkeurig 5,0 ml (overeenkomend met 200 eenheden) kan worden opgezogen.\nZuig uit iedere flacon 5,0 ml gereconstitueerde oplossing op en voeg de opgezogen volumes samen.\nVerdun de samengevoegde volumes met 0,9% natriumchlorideoplossing voor\n7 intraveneuze toediening tot een totaal volume van 100 tot 200 ml.\nMeng de oplossing voor infusie voorzichtig.\nAanbevolen wordt de verdunde oplossing binnen drie uur toe te dienen.\nHet met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening verdunde product blijft maximaal 24 uur chemisch stabiel als het bij 2°C en 8°C, buiten invloed van licht, wordt bewaard; de microbiologische veiligheid van het product wordt echter bepaald door de aseptische werkwijze tijdens het reconstitueren en verdunnen.\nCerezyme bevat geen conserveringsmiddelen.\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland.\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/053/001 EU/1/97/053/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n17 november 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n17/09/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n8 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCerezyme 400 U poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke flacon bevat 400 eenheden * imiglucerase * *.\nNa reconstitutie bevat de oplossing 40 eenheden imiglucerase per ml (400 E/10 ml).\n* Eén eenheid enzym (E) is de hoeveelheid die nodig is om bij een temperatuur van 37°C één micromol van het synthetische substraat para-nitrofenyl-β -D-glucopyranoside (pNP-Glc) in één minuut te hydrolyseren. * * gemodificeerde vorm van glucocerebrosidase, met recombinante DNA-technologie geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster.\nHulpstoffen:\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\nDit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening (zie rubriek 6.6).\nNa reconstitutie bevat de oplossing 1,24 mmol natrium (400 E/10 ml).\nHiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\nCerezyme is een wit tot gebroken wit poeder.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCerezyme (imiglucerase) is geïndiceerd voor gebruik als langdurige enzymsubstitutietherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van niet-neuronopathische (type 1) of chronische neuronopathische (type 3) ziekte van Gaucher die klinisch significante niet-neurologische verschijnselen van de ziekte vertonen.\nDe niet-neurologische verschijnselen van de ziekte van Gaucher bestaan uit een of meer van de volgende aandoeningen: ⢠anemie na uitsluiting van andere oorzaken, bijvoorbeeld ijzerdeficiëntie ⢠trombocytopenie ⢠botziekte na uitsluiting van andere oorzaken, zoals vitamine D-deficiëntie ⢠hepatomegalie of splenomegalie\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling moet gebeuren onder leiding van artsen die bekend zijn met de behandeling van de ziekte van Gaucher.\n9 Dosering voor volwassenen, kinderen en ouderen Gezien de heterogeniteit en de multisystemische aard van de ziekte van Gaucher, moet de dosering voor iedere patiënt individueel worden vastgesteld, na een uitgebreide beoordeling van de klinische verschijnselen van de ziekte.\nVerscheidene doseerschemaâ s zijn effectief gebleken bij enkele of alle niet-neurologische verschijnselen.\nEen aanvangsdosering van 60 E/kg lichaamsgewicht eens per twee weken gaf binnen zes maanden therapie een verbetering van hematologische en viscerale parameters te zien; voortgezet gebruik heeft ofwel de progressie van botziekte tot staan gebracht, of botziekte verbeterd.\nBij toediening van lage doses van slechts 2,5 E/kg lichaamsgewicht driemaal per week, of 15 E/kg lichaamsgewicht eens per twee weken, bleken de hematologische parameters en de organomegalie weliswaar te verbeteren, maar dit was niet het geval voor de botparameters.\nDe gebruikelijke en voor de patiënt meest praktische infusiefrequentie is eens per twee weken; van deze infusiefrequentie zijn de meeste gegevens beschikbaar.\nDe respons van de patiënt moet regelmatig worden geëvalueerd, en doseringen dienen uitsluitend te worden aangepast (verhoogd of verlaagd) op geleide van een uitvoerige evaluatie van de respons van de patiënt met betrekking tot alle klinische verschijnselen van de ziekte.\nZodra de individuele respons van de patiënt met betrekking tot alle relevante klinische verschijnselen duidelijk is vastgesteld en gestabiliseerd, kan de dosering voor een voortgezette effectieve behandeling worden aangepast, waarbij de responsparameters en het welbevinden van de patiënt nauwlettend moeten worden gevolgd.\nGewoonlijk is er controle eens in de zes tot twaalf maanden.\nDe werkzaamheid van Cerezyme op neurologische symptomen van patiënten met de chronische neuronopathische vorm van de ziekte van Gaucher is niet vastgesteld en er kan geen speciaal doseringsschema voor deze verschijnselen worden aanbevolen (zie rubriek 5.1).\nNa reconstitutie en verdunning (zie rubriek 6.6) wordt de bereiding over een periode van 1 à 2 uur via intraveneuze infusie toegediend.\nAls alternatief kan de geschikte dosis Cerezyme met een snelheid van maximaal 1 eenheid per kg lichaamsgewicht per minuut worden toegediend.\nMedici en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden aangespoord om patiënten met de ziekte van Gaucher, inclusief patiënten met chronische neuronopathische verschijnselen van de ziekte, te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ (zie rubriek 5.1).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOvergevoeligheid Uit de huidig beschikbare gegevens blijkt dat tijdens het eerste jaar van behandeling ongeveer 15% van de behandelde patiënten IgG-antistoffen tegen imiglucerase vormt.\nHet lijkt erop dat indien patiënten IgG antilichamen vormen dit vooral in de eerste zes maanden van de behandeling zullen doen; na 12 maanden worden nog slechts zelden antistoffen tegen Cerezyme gevormd.\nGeadviseerd wordt om patiënten, waarvoor het vermoeden bestaat dat ze verminderd op de behandeling reageren, regelmatig op de vorming van IgG antistoffen tegen imiglucerase te controleren.\nPatiënten met antistoffen tegen Cerezyme (imiglucerase) hebben meer kans op overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).\nIndien een patiënt reacties vertoont die zouden kunnen wijzen op overgevoeligheid, wordt verdere controle op imiglucerase-antistoffen geadviseerd.\nZoals met elk intraveneus eiwitproduct zijn ernstige allergieachtige overgevoeligheidsreacties mogelijk.\nAls deze reacties optreden, wordt aanbevolen om de infusie met Cerezyme onmiddellijk stop te zetten en\n10 moet een geschikte medische behandeling worden ingesteld.\nDe huidige medische standaarden voor een spoedeisende behandeling moeten in acht worden genomen.\nBij patiënten die eerder antistoffen of overgevoeligheidsreacties hebben ontwikkeld tegen Ceredase (alglucerase), is bij toediening van Cerezyme (imiglucerase) extra voorzichtigheid geboden.\nPulmonale hypertensie Pulmonale hypertensie is een bekende complicatie van de ziekte van Gaucher en is zowel waargenomen bij patiënten met, als bij patiënten zonder enzymsubstitutietherapie.\nEr is geen causaal verband vastgesteld met enzymsubstitutietherapie.\nPatiënten met ademhalingsproblemen dienen te worden onderzocht op pulmonale hypertensie.\nHulpstoffen Dit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening (zie rubriek 6.6).\nHiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en de andere vormen van interactie\nEr is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDe beperkte ervaring die beschikbaar is over de uitkomst van 150 zwangerschappen (hoofdzakelijk gebaseerd op spontane rapportage en literatuuronderzoek), suggereert dat Cerezyme tijdens de zwangerschap voordelen biedt bij het onder controle brengen van de ziekte van Gaucher.\nVerder werden geen misvormingen bij de foetus als gevolg van de behandeling met Cerezyme aangetoond, hoewel hier weining statistisch bewijs voor is.\nIn zeldzame gevallen werd het overlijden van de foetus gemeld, hoewel het niet duidelijk is of dit verband hield met het gebruik van Cerezyme of met de onderliggende ziekte van Gaucher.\nEr is geen onderzoek bij dieren gedaan ter beoordeling van de effecten van Cerezyme op de dracht, de embryonale en foetale ontwikkeling, de bevalling en de post-natale ontwikkeling.\nHet is niet bekend of Cerezyme de bloed-placenta barrière passeert.\nBij zwangere patiënten met de ziekte van Gaucher en bij vrouwen die zwanger willen worden, moeten de risicoâ s van de behandeling tijdens een zwangerschap worden afgewogen.\nPatiënten die de ziekte van Gaucher hebben en zwanger worden, kunnen tijdens de zwangerschap en het puerperium een periode met een verhoogde activiteit van de ziekte ondervinden.\nDit omvat een groter risico op manifestaties van het skelet, exacerbatie van cytopenie, bloedingen en een grotere behoefte aan een transfusie.\nVan zowel de zwangerschap als borstvoeding is bekend dat deze de calciumhomeostase bij de moeder belasten en de bot turnover bevorderen.\nDit kan weer bijdragen tot belasting van de skeletaandoening bij de ziekte van Gaucher.\nVrouwen die nog geen behandeling hebben gehad, moet geadviseerd worden om te overwegen vóór de conceptie met therapie te beginnen teneinde een optimale gezondheid te bereiken.\nBij vrouwen die al met Cerezyme behandeld worden, zou overwogen moeten worden dit tijdens de hele zwangerschap te continueren.\nDe zwangerschap en klinische verschijnselen van de ziekte van Gaucher moeten nauwlettend worden gevolgd om de dosis af te stemmen op de behoeften en de therapeutische respons van de patiënt.\nHet is niet bekend of het werkzame bestanddeel van Cerezyme in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nHet enzym wordt waarschijnlijk wel in het maagdarmstelsel van het kind verteerd.\n11 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCerezyme heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe bijwerkingen zijn in de onderstaande tabel onderverdeeld volgens systeem/orgaanklassen en frequentie (vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1.000 tot < 1/100)).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nZenuwstelselaandoeningen Soms:\nDuizeligheid, hoofdpijn, paresthesieën Hartaandoeningen Soms:\nTachycardie, cyanose Bloedvataandoeningen Soms:\nBlozen, hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:\nAdemhalingssymptomen Maagdarmstelselaandoeningen Soms:\nBraken, misselijkheid, buikkrampen, diarree Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak:\nUrticaria/angio-oedeem, pruritus, uitslag Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms:\nArtralgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms:\nOngemak, brandend gevoel, zwelling, steriel abces op de plaats van de infusie, beklemd gevoel op de borst, koorts, rillingen, vermoeidheid\nBij een klein aantal patiënten hebben zich bijwerkingen voorgedaan die verband hielden met de wijze van toediening: een gevoel van onwel bevinden, pruritus, een branderig gevoel, zwelling of een steriel abces op de injectieplaats.\nBij circa 3% van de patiënten zijn symptomen waargenomen die op overgevoeligheid duiden.\nDeze symptomen traden voor het eerst op tijdens of kort na de infusies; het ging hierbij om pruritus, flushing, urticaria/angio-oedeem, een beklemd gevoel op de borst, tachycardie, cyanose, ademhalingsproblemen en paresthesieën.\nEen zeer enkele maal heeft zich als gevolg van overgevoeligheid hypotensie voorgedaan.\nDeze symptomen reageren gewoonlijk goed op een behandeling met antihistaminen en/of corticosteroïden.\nPatiënten moeten worden geadviseerd de infusie van het product te staken en contact met de huisarts op te nemen als deze verschijnselen zich voordoen.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nEnzym-imiglucerase (op macrofagen gericht recombinant β - glucocerebrosidase), ATC-code:\nA16AB02.\n12 Imiglucerase (op macrofagen gericht recombinant β -glucocerebrosidase) katalyseert de hydrolytische splitsing van het glucolipide glucocerebroside in glucose en ceramide langs de normale weg voor de afbraak van membraanlipiden.\nGlucocerebroside ontstaat hoofdzakelijk bij de turnover van hematopoietische cellen.\nDe ziekte van Gaucher wordt gekenmerkt door een functionele deficiëntie in de activiteit van het enzym β - glucocerebrosidase en de daaruit voortvloeiende stapeling van het lipide glucocerebroside in weefselmacrofagen.\nDeze macrofagen raken overvuld met glucocerebroside en worden Gaucher-cellen genoemd.\nGaucher-cellen worden vooral aangetroffen in lever, milt en beenmerg en soms ook in long-, nier- en darmweefsel.\nSecundaire hematologische gevolgen zijn onder meer ernstige anemie en trombocytopenie, naast de kenmerkende progressieve hepatosplenomegalie.\nSkeletafwijkingen komen veel voor en zijn vaak het meest invaliderende kenmerk van de ziekte van Gaucher.\nMogelijke skeletafwijkingen zijn: osteonecrose, osteopenie met secundaire pathologische fracturen, tekortschietende remodellering, osteosclerose en botcrises.\nEr zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd naar de werkzaamheid van Cerezyme ten aanzien van de neurologische verschijnselen van de ziekte.\nDerhalve kunnen geen conclusies worden getrokken omtrent het effect van enzymsubstitutietherapie op de neurologische verschijnselen van de ziekte.\nMedici en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden aangespoord om patiënten met de ziekte van Gaucher, inclusief patiënten met chronische neuronopathische verschijnselen van de ziekte, te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ.\nIn dit Register worden patiënten gegevens anoniem verzameld.\nHet doel van de â ICGG Gaucher Registryâ is om de kennis over de ziekte van Gaucher te bevorderen en om de effectiviteit van enzymsubstitutietherapie te beoordelen, uiteindelijk leidend tot een verbetering in het veilige en werkzame gebruik van Cerezyme.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nTijdens een één uur durende intraveneuze infusie van vier doses (7,5; 15; 30 en 60 E/kg) imiglucerase werd na 30 minuten een steady state in de enzymatische activiteit bereikt.\nNa de infusie daalde de enzymatische activiteit in het plasma snel, waarbij de eliminatiehalfwaardetijd uiteenliep van 3,6 tot 10,4 minuten.\nDe plasmaklaring liep uiteen van 9,8 tot 20,3 ml/min/kg (gemiddelde ± S.D.:\n14,5 ± 4,0 ml/min/kg).\nHet voor het lichaamsgewicht gecorrigeerde verdelingsvolume liep uiteen van 0,09 tot 0,15 l/kg (gemiddelde ± S.D.:\n0,12 ± 0,02 l/kg).\nDe voor deze variabelen gevonden waarden lijken geen verband te houden met de toegediende dosis of de infusieduur.\nBij elke dosis en infusiesnelheid werden echter slechts een of twee patiënten bestudeerd.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, en genotoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol Natriumcitraat (om de pH aan te passen) Citroenzuur-monohydraat (om de pH aan te passen) Polysorbaat 80\n13 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\nOngeopende flacons:\n2 jaar.\nVerdunde oplossing:\nUit het oogpunt van microbiologische veiligheid moet het product direct worden gebruikt.\nAls het product niet direct wordt gebruikt, zijn de opslag tijdens het gebruik en de condities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag het product niet langer dan 24 uur worden bewaard bij een temperatuur tussen 2 ° C en 8 ° C buiten invloed van licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nCerezyme wordt geleverd in flacons à 20 ml van glas type I borosilicaat (helder).\nDe sluiting bestaat uit een gesiliconeerde butylrubber stop, beschermd met een tamper proof flip-off kapje.\nOm voldoende volume voor nauwkeurige toediening te waarborgen, bevat elke flacon een overmaat van 0,6 ml.\nVerpakkingen:\n1, 5 of 25 flacons in een kartonnen doosje.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nElke flacon met Cerezyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.\nNa reconstitutie bevat elke flacon met Cerezyme 400 eenheden imiglucerase in 10,0 ml (40 eenheden per ml).\nHet poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet met water voor injecties worden gereconstitueerd, worden verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening, en vervolgens worden toegediend per intraveneuze infusie.\nStel aan de hand van het doseringsschema voor de desbetreffende patiënt vast hoeveel flacons moeten worden gereconstitueerd, en neem dit aantal flacons uit de koelkast.\nOm geen aangebroken flacons te hoeven weggooien zijn kleine aanpassingen in de dosering toegestaan.\nDe dosering kan worden afgerond op volle flacons, zolang de totale maandelijkse dosering niet wezenlijk wordt veranderd.\nWerk aseptisch Reconstitutie Reconstitueer de inhoud van iedere flacon met 10,2 ml water voor injecties; breng het water voor injecties niet met kracht in aanraking met het poeder en vermijd schuimvorming van de oplossing door voorzichtig te mengen.\nHet volume na reconstitutie bedraagt 10,6 ml.\nDe gereconstitueerde oplossing heeft een pH van ongeveer 6,1.\nNa reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.\nDe gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.\nControleer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in iedere flacon visueel op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en op verkleuring.\n14 Gebruik nooit flacons die vreemde deeltjes bevatten of waarvan de inhoud is verkleurd.\nNa reconstitutie dient de inhoud van de flacons onmiddellijk te worden verdund en niet te worden bewaard voor verder gebruik.\nVerdunning De gereconstitueerde oplossing bevat 40 eenheden imiglucerase per ml.\nHet gereconstitueerde volume is zodanig dat uit iedere flacon nauwkeurig 10,0 ml (overeenkomend met 400 eenheden) kan worden opgezogen.\nZuig uit iedere flacon 10,0 ml gereconstitueerde oplossing op en voeg de opgezogen volumes samen.\nVerdun de samengevoegde volumes met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening tot een totaal volume van 100 tot 200 ml.\nMeng de oplossing voor infusie voorzichtig.\nAanbevolen wordt de verdunde oplossing binnen drie uur toe te dienen.\nHet met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening verdunde product blijft maximaal 24 uur chemisch stabiel als het bij 2°C en 8°C, buiten invloed van licht, wordt bewaard; de microbiologische veiligheid van het product wordt echter bepaald door de aseptische werkwijze tijdens het reconstitueren en verdunnen.\nCerezyme bevat geen conserveringsmiddelen.\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland.\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/053/003 EU/1/97/053/004 EU/1/97/053/005\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n17 november 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n17/09/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n15 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n16 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel\nGenzyme Corporation 500 Soldiers Field Road Allston, MA 02134 Verenigde Staten\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nGenzyme Ltd 37 Hollands Road Haverhill Suffolk CB9 8PU Engeland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n17 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n18 A.\nETIKETTERING\n19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCerezyme 200 U Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie imiglucerase\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nIedere flacon bevat 200 eenheden imiglucerase.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: mannitol, natriumcitraat, citroenzuur-monohydraat en polysorbaat 80.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 flacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\n25 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nVoor intraveneuze infusie.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nUitsluitend voor eenmalig gebruik.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n20 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nEventueel resterende oplossing moet worden weggegooid.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nVergunninghouder:\nGenzyme Europe B.V.\nGooimeer 10 1411 DD Naarden - NL\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/053/001 EU/1/97/053/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCerezyme 200 U\n21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nCerezyme 200 U Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie imiglucerase\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor intraveneuze infusie\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nElke flacon bevat 200 eenheden imiglucerase.\n6.\nOVERIGE\nGenzyme Europe B.V.-NL\nBewaren in de koelkast.\n22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCerezyme 400 U Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie imiglucerase\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nIedere flacon bevat 400 eenheden imiglucerase.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: mannitol, natriumcitraat, citroenzuur-monohydraat en polysorbaat 80.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 flacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\n5 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\n25 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nVoor intraveneuze infusie.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nUitsluitend voor eenmalig gebruik.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n23 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nEventueel resterende oplossing moet worden weggegooid.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nVergunninghouder:\nGenzyme Europe B.V.\nGooimeer 10 1411 DD Naarden - NL\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/053/003 EU/1/97/053/004 EU/1/97/053/005\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCerezyme 400 U\n24 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nCerezyme 400 U Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie imiglucerase\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor intraveneuze infusie.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nElke flacon bevat 400 eenheden imiglucerase.\n6.\nOVERIGE\nGenzyme Europe B.V.-NL\nBewaren in de koelkast.\n25 B.\nBIJSLUITER\n26 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCerezyme 200 U poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Imiglucerase\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef het niet door aan anderen.\nDit\ngeneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cerezyme en waarvoor wordt het gebruikt.\n2.\nWat u moet weten voordat u Cerezyme gebruikt 3.\nHoe wordt Cerezyme gebruikt.\n4.\nMogelijke bijwerkingen.\n5.\nHoe bewaart u Cerezyme.\n6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CEREZYME EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCerezyme wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met de bevestigde diagnose ziekte van Gaucher type 1 of type 3 en met ziekteverschijnselen zoals: anemie (te weinig rode bloedlichaampjes), verhoogde bloedingsneiging (als gevolg van een tekort aan bloedplaatjes â een type bloedcel), vergrote milt of lever of botziekte.\nPersonen met de ziekte van Gaucher hebben een lage concentratie van een enzym, β - glucocerebrosidase.\nDit enzym helpt het lichaam de glucocerebrosidespiegels onder controle te brengen.\nGlucocerebroside is een natuurlijke stof in het lichaam, gemaakt van suiker en vet.\nBij de ziekte van Gaucher kan de concentratie van glucocerebroside te hoog worden.\nCerezyme is een kunstmatig enzym, imiglucerase genoemd.\nHet kan het natuurlijke enzym β - glucocerebrosidase vervangen waarvan de activiteit niet hoog genoeg is of ontbreekt bij patiënten met de ziekte van Gaucher.\nDe informatie in deze bijsluiter is op alle patiëntengroepen van toepassing, met inbegrip van kinderen, adolescenten, volwassenen en ouderen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CEREZYME GEBRUIKT\nGebruik Cerezyme niet:\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor imiglucerase of\n- als u allergisch bent voor één van de andere bestanddelen van Cerezyme.\nWees extra voorzichtig met Cerezyme:\n- Als u met Cerezyme wordt behandeld, kunt u een allergische reactie ondervinden terwijl u het\ngeneesmiddel toegediend krijgt of kort daarna.\nAls u een dergelijke reactie hebt, moet u uw arts onmiddellijk op de hoogte brengen.\nMogelijk test uw arts of u een allergische reactie hebt op imiglucerase.\n27\n- Sommige patiënten met de ziekte van Gaucher hebben een hoge bloeddruk in de longen\n(pulmonale hypertensie).\nDe oorzaak kan onbekend zijn, of kan het gevolg zijn van hart-, long- of leverproblemen.\nDit kan optreden ongeacht of de patiënt wel of niet met Cerezyme wordt behandeld, maar als u kortademig wordt, moet u uw arts op de hoogte brengen.\nGebruik met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nCerezyme mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen in dezelfde infusie (druppelinfuus) worden toegediend.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel gebruikt als u zwanger bent of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn.\nHet wordt aanbevolen om Cerezyme tijdens de zwangerschap en borstvoeding met de nodige voorzichtigheid te gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CEREZYME GEBRUIKT\nInstructies voor een correct gebruik Cerezyme wordt via een druppelinfuus in een ader toegediend (via intraveneuze infusie).\nHet wordt geleverd in de vorm van een poeder dat vóór toediening met steriel water wordt gemengd.\nCerezyme wordt uitsluitend gebruikt onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte van Gaucher.\nUw dosering zal voor u specifiek zijn.\nUw arts zal uw dosering bepalen op basis van de ernst van uw symptomen en andere factoren.\nDe aanbevolen dosering Cerezyme is 60 eenheden/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 2 weken toegediend.\nUw arts zal uw reactie op uw behandeling nauwlettend controleren en kan uw dosering veranderen (verhogen of verlagen) totdat hij/zij de beste dosering vindt om uw symptomen onder controle te brengen.\nAls deze dosering gevonden is, zal uw arts uw reactie nog steeds blijven controleren om zeker te zijn dat u de juiste dosering gebruikt.\nDeze controle kan om de 6 à 12 maanden plaatsvinden.\nEr is geen informatie over het effect van Cerezyme op symptomen op basis van de hersenen van patiënten met de chronische neuronopathische vorm van de ziekte van Gaucher.\nDaarom kan er geen speciaal doseringsschema worden aanbevolen.\nDe â ICGG Gaucher Registryâ U kunt uw arts vragen om uw patiënteninformatie te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ.\nHet doel van deze â Registryâ is om de kennis over de ziekte van Gaucher te bevorderen en om te controleren hoe goed een enzymsubstitutietherapie, zoals Cerezyme, werkt.\nDit zou tot een verbetering van het veilige en werkzame gebruik van Cerezyme moeten leiden.\nUw patiënteninformatie wordt anoniem geregistreerd; Niemand weet dat het om informatie gaat die u betreft.\nWat u moet doen als u meer Cerezyme heeft gebruikt dan u zou mogen Er zijn geen gevallen van overdosering gemeld.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Cerezyme te gebruiken Als u een infusie hebt overgeslagen, neem dan contact op met uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n28 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cerezyme bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nWanneer u ernstige bijwerkingen hebt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nBijwerkingen die vaak optreden (treden op bij meer dan 1 op 100 patiënten), zijn:\n- buiten adem zijn\n- galbulten/plaatselijke zwelling van de huid of binnenkant van de mond of keel\n- jeuk\n- huiduitslag\nBijwerkingen die soms optreden (treden op bij meer dan 1 op 1.000 patiënten), zijn:\n- duizeligheid\n- hoofdpijn\n- een tintelend, prikkelend, brandend of verdoofd gevoel van de huid\n- versnelde hartslag\n- blauwkleuring van de huid\n- blozen\n- bloeddrukdaling\n- braken\n- misselijkheid\n- buikkrampen\n- diarree\n- pijn in de gewrichten\n- ongemak op de plaats van de infusie\n- brandend gevoel op de plaats van de infusie\n- zwelling op de plaats van de infusie\n- steriel abces op de plaats van de infusie\n- pijn op de borst\n- koorts\n- rillingen\n- vermoeidheid\nSommige bijwerkingen werden aanvankelijk waargenomen terwijl patiënten het geneesmiddel toegediend kregen of kort daarna.\nDeze omvatten jeuk, blozen, galbulten/plaatselijke zwelling van de huid of binnenkant van de mond of keel, pijn op de borst, versnelde hartslag, blauwkleuring van de huid, buiten adem zijn, een tintelend, prikkelend, brandend of verdoofd gevoel van de huid, en bloeddrukdaling.\nAls u een van deze symptomen ondervindt, breng dan onmiddellijk uw arts op de hoogte.\nHet is mogelijk dat u bijkomende geneesmiddelen moet krijgen om een allergische reactie te voorkomen (bv. antihistaminica en/of corticosteroïden).\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CEREZYME\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nOngeopende flacons:\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\n29 Gebruik Cerezyme niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na de letters â EXPâ.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nVerdunde oplossing:\nHet wordt aanbevolen om Cerezyme te gebruiken onmiddellijk nadat het met steriel water is gemengd.\nDe gemengde oplossing in de flacon kan niet worden bewaard en moet onmiddellijk worden verdund in een infusiezak; alleen de verdunde oplossing kan maximaal 24 uur worden bewaard als deze op een koele (2°C â 8°C) en donkere plaats wordt bewaard.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cerezyme\n- Het werkzame bestanddeel is imiglucerase.\nImiglucerase is een gemodificeerde vorm van het\nhumane enzym β -glucocerebrosidase dat met behulp van DNA-recombinant technologie wordt geproduceerd.\nEén flacon bevat 200 eenheden imiglucerase.\nNa reconstitutie bevat de oplossing 40 eenheden imiglucerase per ml.\n- De andere bestanddelen zijn:\n- - - -\nMannitol Natriumcitraat Citroenzuur-monohydraat Polysorbaat 80\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Cerezyme Dit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening.\nHiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.\nHoe ziet Cerezyme er uit en wat is de inhoud van de verpakking Cerezyme, 200 U, wordt geleverd in de vorm van een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (in een flacon â verpakkingsgrootte van 1 of 25).\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nCerezyme wordt geleverd in de vorm van een wit tot gebroken wit poeder.\nNa reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.\nDe gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD, Naarden, Nederland\nFabrikant Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Verenigd Koninkrijk\n30 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: +32 2 714 17 11\nMagyarország Genzyme Europe B.V.\nKépviselet Tel: +36 1 310 7440\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво на Genzyme CEE GmbH Тел. +359 2 971 1001\nNederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200\nÄ eská Republika/Slovenská Republika / Slovenija Genzyme Europe B.V. organizaÄ nà slož ka (Ä eská Republika, Republika Ä eÅ¡ ka) Tel: +420 227 133 665\nÃsterreich Genzyme Austria GmbH, Tel: +43 1 774 65 38\nDanmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ãsland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh. / SÃmi: +45 32712600 Deutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740 Îλλάδα /ÎÏÏÏÎ¿Ï Genzyme Hellas Ltd.\n(Îλλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270\nPolska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o. o.\n(Poola/Polija/Lenkija), Tel: +48 22 516 24 30 Portugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100 România Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40212434228\nEspaña Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670 France Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863 Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811\nUnited Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom), Tel: +44 1865 405200\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in:\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.\nEr zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.\n-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\nDe volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nInstructies voor gebruik â reconstitutie, verdunning en toediening Elke flacon met Cerezyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.\nNa reconstitutie bevat elke flacon met Cerezyme 200 eenheden imiglucerase in 5,0 ml (40 eenheden per ml).\n31 Stel aan de hand van het doseerschema voor de desbetreffende patiënt vast hoeveel flacons moeten worden gereconstitueerd, en neem dit aantal flacons uit de koelkast.\nWerk aseptisch Reconstitutie Reconstitueer de inhoud van iedere flacon met 5,1 ml water voor injecties; breng het water voor injecties niet met kracht in aanraking met het poeder en vermijd schuimvorming van de oplossing door voorzichtig te mengen.\nHet volume na reconstitutie bedraagt 5,3 ml.\nDe gereconstitueerde oplossing heeft een pH van ongeveer 6,1.\nNa reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.\nDe gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.\nControleer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in iedere flacon visueel op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en op verkleuring.\nGebruik nooit flacons die vreemde deeltjes bevatten of waarvan de inhoud is verkleurd.\nNa reconstitutie dient de inhoud van de flacons onmiddellijk te worden verdund en niet te worden bewaard voor verder gebruik.\nVerdunning De gereconstitueerde oplossing bevat 40 eenheden imiglucerase per ml.\nHet gereconstitueerde volume is zodanig dat uit iedere flacon nauwkeurig 5,0 ml (overeenkomend met 200 eenheden) kan worden opgezogen.\nZuig uit iedere flacon 5,0 ml gereconstitueerde oplossing op en voeg de opgezogen volumes samen.\nVerdun de samengevoegde volumes met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening tot een totaal volume van 100 tot 200 ml.\nMeng de oplossing voor infusie voorzichtig.\nToediening Aanbevolen wordt de verdunde oplossing binnen drie uur toe te dienen.\nHet met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening verdunde product blijft maximaal 24 uur chemisch stabiel als het bij 2°C en 8°C, buiten invloed van licht, wordt bewaard; de microbiologische veiligheid van het product wordt echter bepaald door de aseptische werkwijze tijdens het reconstitueren en verdunnen.\nCerezyme bevat geen conserveringsmiddelen.\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n32 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCerezyme 400 U poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Imiglucerase\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef het niet door aan anderen.\nDit\ngeneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cerezyme en waarvoor wordt het gebruikt.\n2.\nWat u moet weten voordat u Cerezyme gebruikt 3.\nHoe wordt Cerezyme gebruikt.\n4.\nMogelijke bijwerkingen.\n5.\nHoe bewaart u Cerezyme.\n6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CEREZYME EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCerezyme wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met de bevestigde diagnose ziekte van Gaucher type 1 of type 3 en met ziekteverschijnselen zoals: anemie (te weinig rode bloedlichaampjes), verhoogde bloedingsneiging (als gevolg van een tekort aan bloedplaatjes â een type bloedcel), vergrote milt of lever of botziekte.\nPersonen met de ziekte van Gaucher hebben een lage concentratie van een enzym, β - glucocerebrosidase.\nDit enzym helpt het lichaam de glucocerebrosidespiegels onder controle te brengen.\nGlucocerebroside is een natuurlijke stof in het lichaam, gemaakt van suiker en vet.\nBij de ziekte van Gaucher kan de concentratie van glucocerebroside te hoog worden.\nCerezyme is een kunstmatig enzym, imiglucerase genoemd.\nHet kan het natuurlijke enzym β - glucocerebrosidase vervangen waarvan de activiteit niet hoog genoeg is of ontbreekt bij patiënten met de ziekte van Gaucher.\nDe informatie in deze bijsluiter is op alle patiëntengroepen van toepassing, met inbegrip van kinderen, adolescenten, volwassenen en ouderen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CEREZYME GEBRUIKT\nGebruik Cerezyme niet:\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor imiglucerase of\n- als u allergisch bent voor één van de andere bestanddelen van Cerezyme.\nWees extra voorzichtig met Cerezyme:\n- Als u met Cerezyme wordt behandeld, kunt u een allergische reactie ondervinden terwijl u het\ngeneesmiddel toegediend krijgt of kort daarna.\nAls u een dergelijke reactie hebt, moet u uw arts onmiddellijk op de hoogte brengen.\nMogelijk test uw arts of u een allergische reactie hebt op imiglucerase.\n33\n- Sommige patiënten met de ziekte van Gaucher hebben een hoge bloeddruk in de longen\n(pulmonale hypertensie).\nDe oorzaak kan onbekend zijn, of kan het gevolg zijn van hart-, long- of leverproblemen.\nDit kan optreden ongeacht of de patiënt wel of niet met Cerezyme wordt behandeld, maar als u kortademig wordt, moet u uw arts op de hoogte brengen.\nGebruik met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nCerezyme mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen in dezelfde infusie (druppelinfuus) worden toegediend.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel gebruikt als u zwanger bent of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn.\nHet wordt aanbevolen om Cerezyme tijdens de zwangerschap en borstvoeding met de nodige voorzichtigheid te gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CEREZYME GEBRUIKT\nInstructies voor een correct gebruik Cerezyme wordt via een druppelinfuus in een ader toegediend (via intraveneuze infusie).\nHet wordt geleverd in de vorm van een poeder dat vóór toediening met steriel water wordt gemengd.\nCerezyme wordt uitsluitend gebruikt onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte van Gaucher.\nUw dosering zal voor u specifiek zijn.\nUw arts zal uw dosering bepalen op basis van de ernst van uw symptomen en andere factoren.\nDe aanbevolen dosering Cerezyme is 60 eenheden/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 2 weken toegediend.\nUw arts zal uw reactie op uw behandeling nauwlettend controleren en kan uw dosering veranderen (verhogen of verlagen) totdat hij/zij de beste dosering vindt om uw symptomen onder controle te brengen.\nAls deze dosering gevonden is, zal uw arts uw reactie nog steeds blijven controleren om zeker te zijn dat u de juiste dosering gebruikt.\nDeze controle kan om de 6 à 12 maanden plaatsvinden.\nEr is geen informatie over het effect van Cerezyme op symptomen op basis van de hersenen van patiënten met de chronische neuronopathische vorm van de ziekte van Gaucher.\nDaarom kan er geen speciaal doseringsschema worden aanbevolen.\nDe â ICGG Gaucher Registryâ U kunt uw arts vragen om uw patiënteninformatie te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ.\nHet doel van deze â Registryâ is om de kennis over de ziekte van Gaucher te bevorderen en om te controleren hoe goed een enzymsubstitutietherapie, zoals Cerezyme, werkt.\nDit zou tot een verbetering van het veilige en werkzame gebruik van Cerezyme moeten leiden.\nUw patiënteninformatie wordt anoniem geregistreerd; Niemand weet dat het om informatie gaat die u betreft.\nWat u moet doen als u meer Cerezyme heeft gebruikt dan u zou mogen Er zijn geen gevallen van overdosering gemeld.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Cerezyme te gebruiken Als u een infusie hebt overgeslagen, neem dan contact op met uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n34 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cerezyme bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nWanneer u ernstige bijwerkingen hebt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nBijwerkingen die vaak optreden (treden op bij meer dan 1 op 100 patiënten), zijn:\n- buiten adem zijn\n- galbulten/plaatselijke zwelling van de huid of binnenkant van de mond of keel\n- jeuk\n- huiduitslag\nBijwerkingen die soms optreden (treden op bij meer dan 1 op 1.000 patiënten), zijn:\n- duizeligheid\n- hoofdpijn\n- een tintelend, prikkelend, brandend of verdoofd gevoel van de huid\n- versnelde hartslag\n- blauwkleuring van de huid\n- blozen\n- bloeddrukdaling\n- braken\n- misselijkheid\n- buikkrampen\n- diarree\n- pijn in de gewrichten\n- ongemak op de plaats van de infusie\n- brandend gevoel op de plaats van de infusie\n- zwelling op de plaats van de infusie\n- steriel abces op de plaats van de infusie\n- pijn op de borst\n- koorts\n- rillingen\n- vermoeidheid\nSommige bijwerkingen werden aanvankelijk waargenomen terwijl patiënten het geneesmiddel toegediend kregen of kort daarna.\nDeze omvatten jeuk, blozen, galbulten/plaatselijke zwelling van de huid of binnenkant van de mond of keel, pijn op de borst, versnelde hartslag, blauwkleuring van de huid, buiten adem zijn, een tintelend, prikkelend, brandend of verdoofd gevoel van de huid, en bloeddrukdaling.\nAls u een van deze symptomen ondervindt, breng dan onmiddellijk uw arts op de hoogte.\nHet is mogelijk dat u bijkomende geneesmiddelen moet krijgen om een allergische reactie te voorkomen (bv. antihistaminica en/of corticosteroïden).\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CEREZYME\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nOngeopende flacons:\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\n35 Gebruik Cerezyme niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na de letters â EXPâ.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nVerdunde oplossing:\nHet wordt aanbevolen om Cerezyme te gebruiken onmiddellijk nadat het met steriel water is gemengd.\nDe gemengde oplossing in de flacon kan niet worden bewaard en moet onmiddellijk worden verdund in een infusiezak; alleen de verdunde oplossing kan maximaal 24 uur worden bewaard als deze op een koele (2°C â 8°C) en donkere plaats wordt bewaard.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cerezyme\n- Het werkzame bestanddeel is imiglucerase.\nImiglucerase is een gemodificeerde vorm van het\nhumane enzym β -glucocerebrosidase dat met behulp van DNA-recombinant technologie wordt geproduceerd.\nEén flacon bevat 400 eenheden imiglucerase.\nNa reconstitutie bevat de oplossing 40 eenheden imiglucerase per ml.\n- De andere bestanddelen zijn:\n- - - -\nMannitol Natriumcitraat Citroenzuur-monohydraat Polysorbaat 80\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Cerezyme Dit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening.\nHiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.\nHoe ziet Cerezyme er uit en wat is de inhoud van de verpakking Cerezyme, 400 U, wordt geleverd in de vorm van een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (in een flacon â verpakkingsgrootte van 1, 5 of 25).\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nCerezyme wordt geleverd in de vorm van een wit tot gebroken wit poeder.\nNa reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.\nDe gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD, Naarden, Nederland\nFabrikant Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Verenigd Koninkrijk\n36 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: +32 2 714 17 11\nMagyarország Genzyme Europe B.V.\nKépviselet Tel: +36 1 310 7440\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво на Genzyme CEE GmbH Тел. +359 2 971 1001\nNederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200\nÄ eská Republika/Slovenská Republika / Slovenija Genzyme Europe B.V. organizaÄ nà slož ka (Ä eská Republika, Republika Ä eÅ¡ ka) Tel: +420 227 133 665\nÃsterreich Genzyme Austria GmbH, Tel: +43 1 774 65 38\nDanmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ãsland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh. / SÃmi: +45 32712600 Deutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740 Îλλάδα /ÎÏÏÏÎ¿Ï Genzyme Hellas Ltd.\n(Îλλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270\nPolska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o. o.\n(Poola/Polija/Lenkija), Tel: +48 22 516 24 30 Portugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100 România Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40212434228\nEspaña Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670 France Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863 Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811\nUnited Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom), Tel: +44 1865 405200\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in:\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.\nEr zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.\n-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\nDe volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nInstructies voor gebruik â reconstitutie, verdunning en toediening Elke flacon met Cerezyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.\nNa reconstitutie bevat elke flacon met Cerezyme 400 eenheden imiglucerase in 10,0 ml (40 eenheden per ml).\n37 Stel aan de hand van het doseerschema voor de desbetreffende patiënt vast hoeveel flacons moeten worden gereconstitueerd, en neem dit aantal flacons uit de koelkast.\nWerk aseptisch Reconstitutie Reconstitueer de inhoud van iedere flacon met 10,2 ml water voor injecties; breng het water voor injecties niet met kracht in aanraking met het poeder en vermijd schuimvorming van de oplossing door voorzichtig te mengen.\nHet volume na reconstitutie bedraagt 10,6 ml.\nDe gereconstitueerde oplossing heeft een pH van ongeveer 6,1.\nNa reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.\nDe gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.\nControleer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in iedere flacon visueel op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en op verkleuring.\nGebruik nooit flacons die vreemde deeltjes bevatten of waarvan de inhoud is verkleurd.\nNa reconstitutie dient de inhoud van de flacons onmiddellijk te worden verdund en niet te worden bewaard voor verder gebruik.\nVerdunning De gereconstitueerde oplossing bevat 40 eenheden imiglucerase per ml.\nHet gereconstitueerde volume is zodanig dat uit iedere flacon nauwkeurig 10,0 ml (overeenkomend met 400 eenheden) kan worden opgezogen.\nZuig uit iedere flacon 10,0 ml gereconstitueerde oplossing op en voeg de opgezogen volumes samen.\nVerdun de samengevoegde volumes met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening tot een totaal volume van 100 tot 200 ml.\nMeng de oplossing voor infusie voorzichtig.\nToediening Aanbevolen wordt de verdunde oplossing binnen drie uur toe te dienen.\nHet met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening verdunde product blijft maximaal 24 uur chemisch stabiel als het bij 2°C en 8°C, buiten invloed van licht, wordt bewaard; de microbiologische veiligheid van het product wordt echter bepaald door de aseptische werkwijze tijdens het reconstitueren en verdunnen.\nCerezyme bevat geen conserveringsmiddelen.\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n38\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Cerezyme"}}},{"rowIdx":72,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/721\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCERVARIX\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Cervarix?\nCervarix is een vaccin.\nHet is een suspensie (vaste deeltjes die in een vloeistof zweven) voor injectie die gezuiverde L1-eiwitten bevat voor twee typen van het humane papillomavirus (typen 16 en 18).\nHet is verkrijgbaar in flacons of in voorgevulde spuiten.\nWanneer wordt Cervarix voorgeschreven?\nCervarix wordt gebruikt ter bescherming tegen prekankerletsels (abnormale celgroei) in de baarmoederhals en tegen baarmoederhalskanker veroorzaakt door infectie met het humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18.\nDe indicatie van het middel is gebaseerd op de aangetoonde werkzaamheid van Cervarix bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot 25 jaar en op de immunogeniciteit (het vermogen om het immuunsysteem op het vaccin te laten reageren) van het middel bij meisjes en vrouwen in de leeftijd van 10 tot 25 jaar.\nCervarix wordt toegediend in overeenstemming met officiële aanbevelingen.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cervarix gebruikt?\nCervarix wordt in drie doses toegediend aan patiënten van 10 jaar en ouder.\nTussen de eerste en tweede dosis wordt een tussenpoos van een maand aangehouden, en tussen de tweede en derde dosis een tussenpoos van vijf maanden.\nHet wordt aanbevolen dat personen die een eerste dosis Cervarix krijgen toegediend, de vaccinatiekuur van drie doses Cervarix afmaken.\nHet vaccin wordt toegediend via een injectie in de spier van de bovenarm.\nCervarix wordt niet aanbevolen voor gebruik bij meisjes jonger dan 10 jaar, omdat voor deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid en de immunogeniciteit van het middel.\nHoe werkt Cervarix?\nPapillomavirussen zijn virussen die wratten en een abnormale weefselgroei veroorzaken.\nEr zijn meer dan honderd types papillomavirussen, waarvan sommige in verband worden gebracht met genitale kankers.\nOngeveer 70% van alle gevallen van baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door HPV typen 16 en 18.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nAlle papillomavirussen hebben een mantel of â capsideâ die bestaat uit een bepaald soort eiwitten, â L1- eiwittenâ.\nCervarix bevat gezuiverde L1-eiwitten voor twee typen HPV: typen 16 en 18.\nDe eiwitten in Cervarix worden vervaardigd met behulp van de zogenaamde â recombinant-DNA-techniekâ: ze worden aangemaakt door cellen waarin een gen (DNA) is ingebracht waardoor deze cellen in staat zijn de L1-eiwitten te produceren.\nDe eiwitten worden samengevoegd tot â virusachtige deeltjesâ (structuren die op HPV lijken, zodat het lichaam ze gemakkelijk kan herkennen).\nHet vaccin wordt gemaakt met behulp van een zogenoemd â adjuvansâ (een verbinding met aluminium) dat MPL bevat, een gezuiverde lipide afkomstig van bacteriën, dat werkt als een immunostimulant: het zorgt dat het immuunsysteem (het systeem dat tegen ziekten vecht) sterker op het vaccin reageert.\nHet vaccin wordt â geadsorbeerdâ, dat wil zeggen dat de uit L1-eiwitten bestaande virusachtige deeltjes en het MPL worden gehecht aan een aluminiumverbinding voor een betere respons van het immuunsysteem.\nNa toediening van het vaccin maakt het immuunsysteem antilichamen tegen deze L1-eiwitten aan.\nDeze antilichamen helpen om het virus te vernietigen.\nNa vaccinatie kan het immuunsysteem sneller antilichamen aanmaken als het met de virussen in aanraking komt.\nDit helpt het lichaam te beschermen tegen de ziekten die door deze virussen worden veroorzaakt.\nHoe is Cervarix onderzocht?\nDe werking van Cervarix werd eerst getest in experimentele modellen, voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nBij het hoofdonderzoek waren bijna 19 000 vrouwen betrokken in de leeftijd tussen 15 en 25 jaar.\nCervarix werd vergeleken met een ander vaccin dat niet effectief was tegen HPV (in dit geval een vaccin tegen het hepatitis A-virus).\nTijdens het onderzoek werd gekeken bij hoeveel vrouwen die niet eerder waren geïnfecteerd met HPV typen 16 en 18, zich prekankerletsel in de baarmoederhals ontwikkelde als gevolg van een infectie met deze typen HPV.\nHet onderzoek was ten tijde van de evaluatie nog in volle gang en zal nog maximaal vier jaar duren.\nTijdens twee aanvullende studies werd bovendien bij 2 225 meisjes in de leeftijd van 10 tot en met 14 jaar naar de ontwikkeling van antilichamen tegen HPV typen 16 en 18 gekeken.\nTijdens deze onderzoeken werden de concentraties antilichamen voor de vaccinatie en na de derde dosis (in maand zeven) met elkaar vergeleken.\nWelke voordelen bleek Cervarix tijdens de studies te hebben?\nCervarix bleek werkzamer dan het vergelijkingsvaccin voor de preventie van abnormale celgroei in de baarmoederhals.\nTijdens het hoofdonderzoek ontwikkelden na gemiddeld vijftien maanden 2 van de bijna 8 000 vrouwen die ten minste één dosis Cervarix hadden gekregen en die niet eerder waren geïnfecteerd met HPV typen 16 of 18, prekankerletsel in de baarmoederhals veroorzaakt door deze HPV-typen.\nDit in vergelijking met 21 van de bijna 8 000 vrouwen die met het andere vaccin waren behandeld.\nUit de aanvullende onderzoeken bleek dat alle meisjes in de leeftijd van 10 tot en met 14 jaar die met Cervarix waren behandeld een beschermende concentratie aan antilichamen ontwikkelden tegen HPV typen 16 en 18.\nHieruit blijkt dat het vaccin waarschijnlijk effectief is voor de preventie van een HPV- infectie bij meisjes vanaf 10 jaar.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Cervarix in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Cervarix (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, spierpijn, reacties op de injectieplaats zoals pijn, roodheid en zwelling, en vermoeidheid.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cervarix.\nCervarix mag niet worden gebruikt bij personen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor de werkzame stof of enig ander bestanddeel van het middel.\nDe vaccinatie moet worden uitgesteld bij zieke patiënten met hoge koorts.\nWaarom is Cervarix goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Cervarix groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de preventie van premaligne cervicale letsels en van baarmoederhalskanker veroorzaakt door het humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18.\nHet CHMP heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cervarix.\n2/3 Overige informatie over Cervarix:\nDe Europese Commissie heeft op 20 september 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cervarix verleend aan GlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cervarix.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2008.\n3/3\nEU nummer\nGeregistreerde naam\nSterkte\nFarmaceutische vorm Toedieningsroute\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/07/419/001\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\ninjectieflacon (glas)\n0,5 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/07/419/002\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\ninjectieflacon (glas)\n0,5 ml\n10 injectieflacons\nEU/1/07/419/003\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\ninjectieflacon (glas)\n0,5 ml\n100 injectieflacons\nEU/1/07/419/004\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n1 voorgevulde spuit + 1 naald\nEU/1/07/419/005\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n1 voorgevulde spuit + 2 naalden\nEU/1/07/419/006\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten + 10 naalden\nEU/1/07/419/007\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten + 20 naalden\nEU/1/07/419/008\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/07/419/009\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten\nEU/1/07/419/010\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\ninjectieflacon (glas)\n1 ml\n1 injectieflacon (multidosering)\nEU/1/07/419/011\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\ninjectieflacon (glas)\n1 ml\n10 injectieflacons (multidosering)\nEU/1/07/419/012\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\ninjectieflacon (glas)\n1 ml\n100 injectieflacons (multidosering)\n1 20 µg / 20 µg Humaan Papillomavirus -16 / Humaan Papillomavirus -18 L1 eiwitten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCervarix suspensie voor injectie Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 dosering (0,5 ml) bevat:\nHumaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3) 4\n0,5 milligram Al3+ in totaal\nL1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA- technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van Trichoplusia ni gebruikt worden.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nTroebele, witte suspensie.\nBij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCervarix is een vaccin voor de preventie van premaligne cervicale lesies en baarmoederhalskanker veroorzaakt door humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18 (zie rubriek 5.1).\nDe indicatie is gebaseerd op de aangetoonde werkzaamheid bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar na vaccinatie met Cervarix en op immunogeniciteit van het vaccin bij meisjes en vrouwen in de leeftijd van 10 tot en met 25 jaar.\nZie rubriek 5.1 voor de onderbouwing van de werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van premaligne cervicale lesies die geassocieerd zijn met HPV-16 en/of HPV-18.\nCervarix dient te worden gebruikt in overeenstemming met de officiële aanbevelingen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nHet aanbevolen vaccinatieschema is 0, 1, 6 maanden.\nDe noodzaak van een boosterdosis werd niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).\n2 Het wordt aanbevolen dat personen die een eerste dosis Cervarix krijgen toegediend, de vaccinatiekuur van drie doses Cervarix afmaken (zie rubriek 4.4).\nMeisjes jonger dan 10 jaar:\nCervarix wordt niet aanbevolen voor gebruik bij meisjes jonger dan 10 jaar omdat in deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over veiligheid en immunogeniciteit.\nCervarix is bestemd voor intramusculaire injectie in de deltaspier (zie ook rubrieken 4.4 en 4.5).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de actieve bestanddelen of voor één van de hulpstoffen.\nToediening van Cervarix dient te worden uitgesteld bij personen die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.\nDe aanwezigheid van een lichte infectie, zoals een verkoudheid, vormt echter geen contra-indicatie voor immunisatie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZoals bij alle injecteerbare vaccins, dienen adequate medische behandeling en toezicht direct beschikbaar te zijn voor het geval zich na de toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.\nCervarix mag in geen geval intravasculair of intradermaal worden toegediend.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over subcutane toediening van Cervarix.\nZoals bij andere intramusculaire vaccins, moet Cervarix met grote voorzichtigheid worden toegediend aan personen met trombocytopenie of een andere stollingsstoornis, omdat bij deze personen een bloeding kan optreden na intramusculaire toediening.\nVaccinatie is geen substituut voor routinematige cervicale screening of voor voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare aandoeningen.\nZoals bij alle vaccins, is het mogelijk dat niet bij alle gevaccineerde personen een beschermende immuunrespons wordt opgewekt.\nCervarix beschermt tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 en 18.\nAndere oncogene HPV-typen kunnen ook baarmoederhalskanker veroorzaken en daarom blijft routinematige cervicale screening zeer belangrijk en dient deze te worden voortgezet volgens de nationale aanbevelingen.\nEr is van Cervarix niet bewezen dat het een therapeutisch effect heeft.\nVandaar dat het vaccin niet is aangewezen voor de behandeling van baarmoederhalskanker, cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) of enig andere vastgestelde HPV-gerelateerde laesies.\nCervarix voorkomt geen HPV-gerelateerde laesies bij vrouwen die met HPV-16 of HPV-18 zijn geïnfecteerd ten tijde van vaccinatie.\nDe volledige duur van de bescherming is nog niet vastgesteld.\nHet tijdstip en de noodzaak voor boostervaccinatie(s) is niet onderzocht.\nEr zijn geen gegevens over het gebruik van Cervarix bij personen met een verminderde immuunrespons, zoals HIV-patiënten of patiënten die een immunosuppressieve therapie ondergaan.\nZoals bij andere vaccins is het mogelijk dat bij deze personen geen adequate immuunrespons wordt opgewekt.\nEr zijn geen gegevens met betrekking tot veiligheid, immunogeniciteit of werkzaamheid die de onderlinge verwisselbaarheid van Cervarix met andere HPV-vaccins ondersteunen.\n3 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij alle klinische studies werden personen uitgesloten van deelname die minder dan 3 maanden voorafgaand aan de eerste vaccindosis immunoglobuline of bloedproducten hadden ontvangen.\nGebruik in combinatie met andere vaccins\nEr zijn geen gegevens over de gelijktijdige toediening van Cervarix met andere vaccins.\nGebruik in combinatie met hormonale anticonceptie\nIn klinische werkzaamheidsstudies gebruikte ongeveer 60% van de vrouwen die Cervarix toegediend kregen hormonale anticonceptie.\nEr is geen bewijs dat het gebruik van hormonale anticonceptiemiddelen de werkzaamheid van Cervarix beïnvloedt.\nGebruik in combinatie met systemische immunosuppressiva\nZoals voor andere vaccins geldt, kan het zijn dat bij patiënten, die worden behandeld met immunosuppressiva, mogelijk geen adequate respons wordt opgewekt.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen specifieke studies met het vaccin bij zwangere vrouwen uitgevoerd.\nEr werden in totaal wel 1.737 zwangerschappen gerapporteerd tijdens het klinisch ontwikkelingsprogramma voorafgaand aan de registratie, waaronder 870 bij vrouwen die Cervarix toegediend hadden gekregen.\nUiteindelijk was er geen verschil in zwangerschapsuitkomst (bijv. een normaal kind, een abnormaal kind inclusief aangeboren afwijkingen, vroeggeboorte en spontane abortus) tussen deze behandelgroepen.\nStudies bij dieren geven geen indicatie voor een direct of indirect schadelijk effect op vruchtbaarheid, zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nDeze gegevens waren niet voldoende om het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap aan te raden.\nVaccinatie moet daarom worden uitgesteld tot na de zwangerschap.\nDe gevolgen voor kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die Cervarix krijgen toegediend, werd niet in klinische studies onderzocht.\nCervarix mag tijdens borstvoeding uitsluitend worden toegediend wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risicoâ s.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinische studies waarin meisjes en vrouwen van 10 tot en met 72 jaar oud (waarvan 79,2% 10 tot en met 25 jaar oud waren op het tijdstip van inclusie) werden geïncludeerd, werd Cervarix toegediend aan 16.142 personen, terwijl 13.811 personen een controlemiddel kregen.\nDeze personen werden gedurende de gehele onderzoeksperiode gevolgd op ernstige bijwerkingen.\nEen vooraf gedefinieerde groep personen (Cervarix = 8.130 versus controle = 5.786) werd gedurende 30 dagen na elke injectie gevolgd op bijwerkingen.\n4 De meest waargenomen bijwerking na toediening van het vaccin was pijn op de plaats van injectie bij 78% van alle doses.\nDe meerderheid van deze reacties was licht tot matig-ernstig en niet langdurig.\nBijwerkingen die ten minste als mogelijk gerelateerd aan de vaccinatie kunnen worden beschouwd, zijn naar frequentie ingedeeld.\nFrequenties worden als volgt gedefinieerd:\nZeer vaak (> 1/10) Vaak (> 1/100 tot < 1/10) Soms (> 1/1.000 tot < 1/100)\nZenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: gastro-intestinale symptomen waaronder nausea, braken, diarree en abdominale pijn\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: jeuken/pruritus, rash, urticaria\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nZeer vaak: myalgie Vaak: artralgie\nInfecties en parasitaire aandoeningen:\nSoms: bovenste luchtweginfectie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: injectieplaatsreacties zoals pijn, roodheid, zwelling; vermoeidheid Vaak: koorts (⥠38°C) Soms: andere injectieplaatsreacties zoals induratie, lokale paresthesie\nEen vergelijkbaar veiligheidsprofiel is waargenomen bij personen met een bestaande of eerder doorgemaakte HPV-infectie vergeleken met personen die negatief zijn voor oncogeen HPV-DNA of seronegatief zijn voor HPV-16 en HPV-18 antilichamen.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nPapillomavirus vaccins, ATC code:\nJ07BM02\nWerkingsmechanisme\nCervarix is een niet-infectieus recombinant vaccin bereid uit sterk gezuiverde virusachtige deeltjes (VLPâ s) van het belangrijkste capside-L1-eiwit van oncogene HPV-typen 16 en 18.\nAangezien de VLPâ s geen viraal DNA bevatten, kunnen zij geen cellen infecteren, zich niet reproduceren en geen ziekte veroorzaken.\nStudies bij dieren hebben aangetoond dat de werkzaamheid van L1-VLP-vaccins grotendeels tot stand wordt gebracht door de ontwikkeling van een humorale immuunrespons.\n5 Wereldwijd wordt in alle regioâ s ongeveer 70% van de gevallen van baarmoederhalskanker veroorzaakt door HPV-16 en HPV-18.\nKlinische studies\nDe werkzaamheid van Cervarix werd vastgesteld in twee gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase II en fase III klinische studies waarin totaal 19.778 vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar waren geïncludeerd.\nIn het fase II onderzoek (studie 001/007) werden uitsluitend vrouwen geïncludeerd die: â negatief waren getest op de oncogeen HPV-DNA typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 en 68 â HPV-16 en HPV-18 seronegatief waren en â een normale cytologie hadden Het primaire werkzaamheidseindpunt was incidentele infectie met HPV-16 en/of HPV-18.\nTwaalf maanden persisterende infectie werd geëvalueerd als additioneel werkzaamheidseindpunt.\nIn het fase III onderzoek (studie 008) werden vrouwen geïncludeerd zonder pre-screening op de aanwezigheid van een HPV-infectie, dit wil zeggen ongeacht de cytologie, HPV-serologie en HPV- DNA-status bij aanvang van de studie.\nHet primaire werkzaamheidseindpunt was CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18.\nHet secundaire eindpunt was onder andere 12 maanden persisterende infectie.\nCervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) 2 en 3 werd tijdens klinisch onderzoek gebruikt als een surrogaat marker voor baarmoederhalskanker.\nDe term â premaligne cervicale lesiesâ in rubriek 4.1 verwijst naar hooggradige Cervicale Intra- epitheliale Neoplasie (CIN 2/3).\nProfylactische werkzaamheid tegen HPV-16/18 infectie in een populatie niet eerder blootgesteld aan oncogene HPV-typen\nVrouwen (N=1.113) werden gevaccineerd in studie 001 en geëvalueerd voor werkzaamheid tot aan maand 27.\nEen subgroep vrouwen (N=776) die is gevaccineerd in studie 001 werd daarna tot aan 6,4 jaar (ongeveer 77 maanden) na de eerste dosis gevolgd in studie 007 (gemiddelde duur van 5,9 jaar).\nEr waren vijf gevallen van 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie (4 HPV-16; 1 HPV-18) in de controlegroep en één HPV-16 geval in de vaccingroep in studie 001.\nIn studie 007 was de werkzaamheid van Cervarix tegen 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie 100% (95% BI:\n80,5; 100).\nEr waren zestien gevallen van persisterende HPV-16 infectie en vijf gevallen van persisterende HPV-18 infectie, allen in de controlegroep.\nProfylactische werkzaamheid bij vrouwen naïef voor HPV-16 en/of HPV-18\nIn studie 008 werd de primaire analyse van de werkzaamheid uitgevoerd in het totale gevaccineerde cohort (TVC-1).\nDit cohort bevatte uitsluitend vrouwen die HPV-DNA-negatief waren en seronegatief voor het relevante HPV-type (HPV-16 of HPV-18) op het moment van opname in de studie en die ten minste één dosis Cervarix of het controlemiddel hadden ontvangen.\nVrouwen met hooggradige of ontbrekende cytologie (0,5%) werden uitgesloten van de analyse op werkzaamheid.\nIn totaal was 74,0% van de geïncludeerde vrouwen naïef voor zowel HPV-16 als HPV-18 op het moment van opname in de studie.\nDe werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18 zoals vastgesteld tot op maand 15 na de laatste vaccindosis of in de controlegroep en de percentages van de 12 maanden persistente infectie in de TVC-1 cohort zijn hieronder weergegeven:\n6 Studie 008\nCervarix\nControle\nWerkzaamheid (97,9% BI)\nCIN2+ (primair eindpunt)\nN n\nN n\nHPV-16 en/of 18 * HPV-16\n7.788 6.701\n2 1\n7.838 21 6.717 15\n90,4 (53,4; 99,3) 93,3 (47,0; 99,9)\nHPV-18\n7.221\n1\n7.258\n6\n83,3 (< 0,0; 99,9)\n12 maanden persisterende infectie (secundair eindpunt) HPV-16 en/of 18 * HPV-16 HPV-18\n3.386 11 2.945 3.143\n3.437 46 7 2.972 35 4 3.190 12\n75,9 (47,7; 90,2) 79,9 (48,3; 93,8) 66,2 (< 0,0; 94,0)\nN = aantal personen geïncludeerd in elke TVC-1 cohort groep n= aantal gevallen * protocol-gespecificeerde eindpunten\nAlle eindpunten bereikten statistische significantie voor HPV-16.\nVoor HPV-18 was het verschil tussen de vaccingroep en de controlegroep niet statistisch significant voor CIN2+ en 12 maanden persisterende infectie (TVC-1 cohort).\nEchter, in een vooraf gespecificeerde analyse (TVC-2), die identiek was aan de TVC-1 analyse behalve dat vrouwen met een abnormale cytologie van deelname aan de studie werden uitgesloten, bereikte de werkzaamheid tegen 12 maanden persisterende infectie voor HPV-18 statistische significantie met als werkzaamheid van het vaccin 89,9% (97,9% BI:\n11,3; 99,9).\nEr werd in de vaccingroep één geval waargenomen versus 10 gevallen in de controlegroep.\nVerschillende CIN2+ laesies bevatten meerdere oncogene typen (inclusief HPV-typen die niet in het vaccin aanwezig zijn).\nEen aanvullende analyse werd uitgevoerd om de werkzaamheid van het vaccin te bepalen tegen laesies die mogelijk in verband werden gebracht met HPV-16 en/of HPV-18.\nDeze post-hoc analyse (clinical case assignment) verbond een HPV-type met een laesie, gebaseerd op de aanwezigheid van het HPV-type in de cytologiemonsters voordat de laesie werd aangetroffen.\nGebaseerd op deze beoordeling werden in de analyse 3 CIN2+ gevallen (2 in de vaccingroep en 1 in de controlegroep) uitgesloten.\nIn deze gevallen bleek op basis van bovengenoemde analyse geen oorzakelijk verband te bestaan tussen de laesies en de HPV-16 of HPV-18 infecties die tijdens de studie waren opgelopen.\nGebaseerd op deze analyse waren er geen gevallen in de vaccingroep en 20 gevallen in de controlegroep (werkzaamheid 100%; 97,9% BI:\n74,2; 100).\nProfylactische werkzaamheid bij vrouwen met een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.\nEr was geen bewijs van bescherming tegen ziekten veroorzaakt door de HPV-typen waarvoor personen HPV-DNA-positief waren aan het begin van de studie.\nDe personen die voor de vaccinatie al geïnfecteerd waren met één van de vaccin gerelateerde HPV-typen werden echter wel beschermd voor klinische ziekte veroorzaakt door het andere HPV-type.\nIn studie 008 had ongeveer 26% van de vrouwen een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.\nTwintig procent van de vrouwen had een eerder doorgemaakte infectie (dwz HPV-16 en/of HPV-18 seropositief).\nZeven procent van de vrouwen was geïnfecteerd ten tijde van de vaccinatie (dwz HPV- 16 en/of HPV-18 DNA-positief) van wie slechts 0,5% DNA-positief was voor beide typen.\nImmunogeniciteit\nEr is momenteel voor HPV-vaccins geen correlatie bekend tussen minimale antilichaamspiegels en bescherming tegen CIN 2 of 3 of tegen persisterende infectie geassocieerd met HPV-typen uit het vaccin.\nDe antilichaamrespons op HPV-16 en HPV-18 werd gemeten met behulp van een typespecifieke ELISA-test die een correlatie vertoonde met de pseudovirion neutralisatietest.\n7 De immunogeniciteit geïnduceerd door drie doses Cervarix werd geëvalueerd bij 5.303 vrouwelijke personen in de leeftijd van 10 tot en met 55 jaar.\nIn klinische studies was één maand na de derde dosis 99,9% van de aanvankelijk seronegatieve personen seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18.\nVaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) lagen ruim boven de titers die werden waargenomen bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV-infectie hadden geklaard (natuurlijke infectie).\nZowel oorspronkelijk seropositieve als seronegatieve deelneemsters bereikten vergelijkbare titers na vaccinatie.\nIn studie 001/007, uitgevoerd bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar oud op het tijdstip van vaccinatie, werd de immuunrespons tegen HPV-16 en HPV-18 tot 76 maanden na de eerste dosis geëvalueerd.\nDe vaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) voor zowel HPV-16 als HPV-18 bereikten de hoogste concentratie in maand zeven en namen daarna af totdat een plateauwaarde bereikt werd, die vanaf maand 18 tot aan het einde van de follow-up (maand 76) constant was.\nAan het einde van de follow-up waren de GMTâ s voor zowel HPV-16 als HPV-18 nog minstens 11 maal hoger dan de titers die werden gevonden bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV-infectie hadden geklaard.\nMeer dan 98% van de vrouwen was nog seropositief voor beide antigenen.\nIn studie 008 was de immunogeniciteit na zeven maanden vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen in studie 001.\nIn een andere klinische studie (014) die werd uitgevoerd bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 55 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor HPV-typen 16 en 18 na de derde dosis (in maand zeven).\nDe GMTâ s waren echter lager bij vrouwen ouder dan 25 jaar.\nDesalniettemin bleven alle personen seropositief voor beide typen gedurende de follow-up fase (tot ten minste maand 18) en behielden antilichaamspiegels ver boven het niveau van een natuurlijke infectie.\nOverbrugging van de werkzaamheid van Cervarix van jonge volwassen vrouwen naar adolescenten.\nIn twee klinische studies die werden uitgevoerd bij meisjes en adolescenten in de leeftijd van 10 tot en met 14 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18, na de derde dosis (in maand zeven) met GMTâ s die minstens tweemaal hoger waren in vergelijking met vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.\nOp basis van deze immunogeniciteitsgegevens wordt de werkzaamheid van Cervarix bij 10 tot en met 14 jarige meisjes afgeleid.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nVoor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.\nDeze gegevens zijn afkomstig uit conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij acute en herhaalde dosering, lokale tolerantie, vruchtbaarheid, embryo-foetale en postnatale toxiciteit (tot aan het einde van de lactatieperiode).\nSerologische gegevens wijzen op een overdracht van antilichamen tegen HPV-16 en HPV-18 via de melk tijdens de lactatieperiode bij ratten.\nHet is echter niet bekend of de vaccingeïnduceerde antilichamen ook bij de mens worden uitgescheiden in de moedermelk.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride (NaCl) Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat (NaH2PO4.2 H2O)\n8 Water voor injecties\nVoor adjuvantia, zie rubriek 2.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,5 ml suspensie in een injectieflacon (type I glas) voor één dosering met een stop (butylrubber) in verpakkingsgrootten van 1, 10 en 100.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\nDit is geen teken van bederf.\nVóór toediening dient de inhoud van de injectieflacon, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.\nHet vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/419/001 EU/1/07/419/002 EU/1/07/419/003\n9 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n20 september 2007.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n10 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCervarix suspensie voor injectie, multidosering Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 dosering (0,5 ml) bevat:\nHumaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3) 4\n0,5 milligram Al3+ in totaal\nL1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA- technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van Trichoplusia ni gebruikt worden.\nDit is een multidoseringscontainer.\nZie rubriek 6.5 voor het aantal doseringen per injectieflacon.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nTroebele, witte suspensie.\nBij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCervarix is een vaccin voor de preventie van premaligne cervicale lesies en baarmoederhalskanker veroorzaakt door humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18 (zie rubriek 5.1).\nDe indicatie is gebaseerd op de aangetoonde werkzaamheid bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar na vaccinatie met Cervarix en op immunogeniciteit van het vaccin bij meisjes en vrouwen in de leeftijd van 10 tot en met 25 jaar.\nZie rubriek 5.1 voor de onderbouwing van de werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van premaligne cervicale lesies die geassocieerd zijn met HPV-16 en/of HPV-18.\nCervarix dient te worden gebruikt in overeenstemming met de officiële aanbevelingen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nHet aanbevolen vaccinatieschema is 0, 1, 6 maanden.\n11 De noodzaak van een boosterdosis werd niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).\nHet wordt aanbevolen dat personen die een eerste dosis Cervarix krijgen toegediend, de vaccinatiekuur van drie doses Cervarix afmaken (zie rubriek 4.4).\nMeisjes jonger dan 10 jaar:\nCervarix wordt niet aanbevolen voor gebruik bij meisjes jonger dan 10 jaar omdat in deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over veiligheid en immunogeniciteit.\nCervarix is bestemd voor intramusculaire injectie in de deltaspier (zie ook rubrieken 4.4 en 4.5).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de actieve bestanddelen of voor één van de hulpstoffen.\nToediening van Cervarix dient te worden uitgesteld bij personen die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.\nDe aanwezigheid van een lichte infectie, zoals een verkoudheid, vormt echter geen contra-indicatie voor immunisatie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZoals bij alle injecteerbare vaccins, dienen adequate medische behandeling en toezicht direct beschikbaar te zijn voor het geval zich na de toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.\nCervarix mag in geen geval intravasculair of intradermaal worden toegediend.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over subcutane toediening van Cervarix.\nZoals bij andere intramusculaire vaccins, moet Cervarix met grote voorzichtigheid worden toegediend aan personen met trombocytopenie of een andere stollingsstoornis, omdat bij deze personen een bloeding kan optreden na intramusculaire toediening.\nVaccinatie is geen substituut voor routinematige cervicale screening of voor voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare aandoeningen.\nZoals bij alle vaccins, is het mogelijk dat niet bij alle gevaccineerde personen een beschermende immuunrespons wordt opgewekt.\nCervarix beschermt tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 en 18.\nAndere oncogene HPV-typen kunnen ook baarmoederhalskanker veroorzaken en daarom blijft routinematige cervicale screening zeer belangrijk en dient deze te worden voortgezet volgens de nationale aanbevelingen.\nEr is van Cervarix niet bewezen dat het een therapeutisch effect heeft.\nVandaar dat het vaccin niet is aangewezen voor de behandeling van baarmoederhalskanker, cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) of enig andere vastgestelde HPV-gerelateerde laesies.\nCervarix voorkomt geen HPV-gerelateerde laesies bij vrouwen die met HPV-16 of HPV-18 zijn geïnfecteerd ten tijde van vaccinatie.\nDe volledige duur van de bescherming is nog niet vastgesteld.\nHet tijdstip en de noodzaak voor boostervaccinatie(s) is niet onderzocht.\nEr zijn geen gegevens over het gebruik van Cervarix bij personen met een verminderde immuunrespons, zoals HIV-patiënten of patiënten die een immunosuppressieve therapie ondergaan.\nZoals bij andere vaccins is het mogelijk dat bij deze personen geen adequate immuunrespons wordt opgewekt.\n12 Er zijn geen gegevens met betrekking tot veiligheid, immunogeniciteit of werkzaamheid die de onderlinge verwisselbaarheid van Cervarix met andere HPV-vaccins ondersteunen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij alle klinische studies werden personen uitgesloten van deelname die minder dan drie maanden voorafgaand aan de eerste vaccindosis immunoglobuline of bloedproducten hadden ontvangen.\nGebruik in combinatie met andere vaccins\nEr zijn geen gegevens over de gelijktijdige toediening van Cervarix met andere vaccins.\nGebruik in combinatie met hormonale anticonceptie\nIn klinische werkzaamheidsstudies gebruikte ongeveer 60% van de vrouwen die Cervarix toegediend kregen hormonale anticonceptie.\nEr is geen bewijs dat het gebruik van hormonale anticonceptiemiddelen de werkzaamheid van Cervarix beïnvloedt.\nGebruik in combinatie met systemische immunosuppressiva\nZoals voor andere vaccins geldt, kan het zijn dat bij patiënten, die worden behandeld met immunosuppressiva, mogelijk geen adequate respons wordt opgewekt.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen specifieke studies met het vaccin bij zwangere vrouwen uitgevoerd.\nEr werden in totaal wel 1.737 zwangerschappen gerapporteerd tijdens het klinisch ontwikkelingsprogramma voorafgaand aan de registratie, waaronder 870 bij vrouwen die Cervarix toegediend hadden gekregen.\nUiteindelijk was er geen verschil in zwangerschapsuitkomst (bijv. een normaal kind, een abnormaal kind inclusief aangeboren afwijkingen, vroeggeboorte en spontane abortus) tussen deze behandelgroepen.\nStudies bij dieren geven geen indicatie voor een direct of indirect schadelijk effect op vruchtbaarheid, zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nDeze gegevens waren niet voldoende om het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap aan te raden.\nVaccinatie moet daarom worden uitgesteld tot na de zwangerschap.\nDe gevolgen voor kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die Cervarix krijgen toegediend, werd niet in klinische studies onderzocht.\nCervarix mag tijdens borstvoeding uitsluitend worden toegediend wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risicoâ s.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinische studies waarin meisjes en vrouwen van 10 tot en met 72 jaar oud (waarvan 79,2% 10 tot en met 25 jaar oud waren op het tijdstip van inclusie) werden geïncludeerd, werd Cervarix toegediend aan 16.142 personen, terwijl 13.811 personen een controlemiddel kregen.\nDeze personen werden gedurende de gehele onderzoeksperiode gevolgd op ernstige bijwerkingen.\nEen vooraf gedefinieerde\n13 groep personen (Cervarix = 8.130 versus controle = 5.786) werd gedurende 30 dagen na elke injectie gevolgd op bijwerkingen.\nDe meest waargenomen bijwerking na toediening van het vaccin was pijn op de plaats van injectie bij 78% van alle doses.\nDe meerderheid van deze reacties was licht tot matig-ernstig en niet langdurig.\nBijwerkingen die ten minste als mogelijk gerelateerd aan de vaccinatie kunnen worden beschouwd, zijn naar frequentie ingedeeld.\nFrequenties worden als volgt gedefinieerd:\nZeer vaak (> 1/10) Vaak (> 1/100 tot < 1/10) Soms (> 1/1.000 tot < 1/100)\nZenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: gastro-intestinale symptomen waaronder nausea, braken, diarree en abdominale pijn\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: jeuken/pruritus, rash, urticaria\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nZeer vaak: myalgie Vaak: artralgie\nInfecties en parasitaire aandoeningen:\nSoms: bovenste luchtweginfectie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: injectieplaatsreacties zoals pijn, roodheid, zwelling; vermoeidheid Vaak: koorts (⥠38°C) Soms: andere injectieplaatsreacties zoals induratie, lokale paresthesie\nEen vergelijkbaar veiligheidsprofiel is waargenomen bij personen met een bestaande of eerder doorgemaakte HPV-infectie vergeleken met personen die negatief zijn voor oncogeen HPV-DNA of seronegatief zijn voor HPV-16 en HPV-18 antilichamen.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nPapillomavirus vaccins, ATC code:\nJ07BM02\nWerkingsmechanisme\nCervarix is een niet-infectieus recombinant vaccin bereid uit sterk gezuiverde virusachtige deeltjes (VLPâ s) van het belangrijkste capside-L1-eiwit van oncogene HPV-typen 16 en 18.\nAangezien de VLPâ s geen viraal DNA bevatten, kunnen zij geen cellen infecteren, zich niet reproduceren en geen\n14 ziekte veroorzaken.\nStudies bij dieren hebben aangetoond dat de werkzaamheid van L1-VLP-vaccins grotendeels tot stand wordt gebracht door de ontwikkeling van een humorale immuunrespons.\nWereldwijd wordt in alle regioâ s ongeveer 70% van de gevallen van baarmoederhalskanker veroorzaakt door HPV-16 en HPV-18.\nKlinische studies\nDe werkzaamheid van Cervarix werd vastgesteld in twee gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase II en fase III klinische studies waarin totaal 19.778 vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar waren geïncludeerd.\nIn het fase II onderzoek (studie 001/007) werden uitsluitend vrouwen geïncludeerd die: â negatief waren getest op de oncogeen HPV-DNA typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 en 68 â HPV-16 en HPV-18 seronegatief waren en â een normale cytologie hadden Het primaire werkzaamheidseindpunt was incidentele infectie met HPV-16 en/of HPV-18.\nTwaalf maanden persisterende infectie werd geëvalueerd als additioneel werkzaamheidseindpunt.\nIn het fase III onderzoek (studie 008) werden vrouwen geïncludeerd zonder pre-screening op de aanwezigheid van een HPV-infectie, dit wil zeggen ongeacht de cytologie, HPV-serologie en HPV- DNA-status bij aanvang van de studie.\nHet primaire werkzaamheidseindpunt was CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18.\nHet secundaire eindpunt was onder andere 12 maanden persisterende infectie.\nCervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) 2 en 3 werd tijdens klinisch onderzoek gebruikt als een surrogaat marker voor baarmoederhalskanker.\nDe term â premaligne cervicale lesiesâ in rubriek 4.1 verwijst naar hooggradige Cervicale Intra- epitheliale Neoplasie (CIN 2/3).\nProfylactische werkzaamheid tegen HPV-16/18 infectie in een populatie niet eerder blootgesteld aan oncogene HPV-typen\nVrouwen (N=1.113) werden gevaccineerd in studie 001 en geëvalueerd voor werkzaamheid tot aan maand 27.\nEen subgroep vrouwen (N=776) die is gevaccineerd in studie 001 werd daarna tot aan 6,4 jaar (ongeveer 77 maanden) na de eerste dosis gevolgd in studie 007 (gemiddelde duur van 5,9 jaar).\nEr waren vijf gevallen van 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie (4 HPV-16; 1 HPV-18) in de controlegroep en één HPV-16 geval in de vaccingroep in studie 001.\nIn studie 007 was de werkzaamheid van Cervarix tegen 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie 100% (95% BI:\n80,5; 100).\nEr waren zestien gevallen van persisterende HPV-16 infectie en vijf gevallen van persisterende HPV-18 infectie, allen in de controlegroep.\nProfylactische werkzaamheid bij vrouwen naïef voor HPV-16 en/of HPV-18\nIn studie 008 werd de primaire analyse van de werkzaamheid uitgevoerd in het totale gevaccineerde cohort (TVC-1).\nDit cohort bevatte uitsluitend vrouwen die HPV-DNA-negatief waren en seronegatief voor het relevante HPV-type (HPV-16 of HPV-18) op het moment van opname in de studie en die ten minste één dosis Cervarix of het controlemiddel hadden ontvangen.\nVrouwen met hooggradige of ontbrekende cytologie (0,5%) werden uitgesloten van de analyse op werkzaamheid.\nIn totaal was 74,0% van de geïncludeerde vrouwen naïef voor zowel HPV-16 als HPV-18 op het moment van opname in de studie.\n15 De werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18 zoals vastgesteld tot op maand 15 na de laatste vaccindosis of in de controlegroep en de percentages van de 12 maanden persistente infectie in de TVC-1 cohort zijn hieronder weergegeven:\nStudie 008\nCervarix\nControle\nWerkzaamheid (97,9% BI)\nCIN2+ (primair eindpunt)\nN n\nN\nn\nHPV-16 en/of 18 * HPV-16\n7.788 6.701\n2 1\n7.838 21 6.717 15\n90,4 (53,4; 99,3) 93,3 (47,0; 99,9)\nHPV-18\n7.221\n1\n7.258\n6\n83,3 (< 0,0; 99,9)\n12 maanden persisterende infectie (secundair eindpunt) HPV-16 en/of 18 * HPV-16 HPV-18\n3.386 11 2.945 3.143\n3.437 46 7 2.972 35 4 3.190 12\n75,9 (47,7; 90,2) 79,9 (48,3; 93,8) 66,2 (< 0,0; 94,0)\nN = aantal personen geïncludeerd in elke TVC-1 cohort groep n= aantal gevallen * protocol-gespecificeerde eindpunten\nAlle eindpunten bereikten statistische significantie voor HPV-16.\nVoor HPV-18 was het verschil tussen de vaccingroep en de controlegroep niet statistisch significant voor CIN2+ en 12 maanden persisterende infectie (TVC-1 cohort).\nEchter, in een vooraf gespecificeerde analyse (TVC-2), die identiek was aan de TVC-1 analyse behalve dat vrouwen met een abnormale cytologie van deelname aan de studie werden uitgesloten, bereikte de werkzaamheid tegen 12 maanden persisterende infectie voor HPV-18 statistische significantie met als werkzaamheid van het vaccin 89,9% (97,9% BI:\n11,3; 99,9).\nEr werd in de vaccingroep één geval waargenomen versus 10 gevallen in de controlegroep.\nVerschillende CIN2+ laesies bevatten meerdere oncogene typen (inclusief HPV-typen die niet in het vaccin aanwezig zijn).\nEen aanvullende analyse werd uitgevoerd om de werkzaamheid van het vaccin te bepalen tegen laesies die mogelijk in verband werden gebracht met HPV-16 en/of HPV-18.\nDeze post-hoc analyse (clinical case assignment) verbond een HPV-type met een laesie, gebaseerd op de aanwezigheid van het HPV-type in de cytologiemonsters voordat de laesie werd aangetroffen.\nGebaseerd op deze beoordeling werden in de analyse 3 CIN2+ gevallen (2 in de vaccingroep en 1 in de controlegroep) uitgesloten.\nIn deze gevallen bleek op basis van bovengenoemde analyse geen oorzakelijk verband te bestaan tussen de laesies en de HPV-16 of HPV-18 infecties die tijdens de studie waren opgelopen.\nGebaseerd op deze analyse waren er geen gevallen in de vaccingroep en 20 gevallen in de controlegroep (werkzaamheid 100%; 97,9% BI:\n74,2; 100).\nProfylactische werkzaamheid bij vrouwen met een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.\nEr was geen bewijs van bescherming tegen ziekten veroorzaakt door de HPV-typen waarvoor personen HPV-DNA-positief waren aan het begin van de studie.\nDe personen die voor de vaccinatie al geïnfecteerd waren met één van de vaccin gerelateerde HPV-typen werden echter wel beschermd voor klinische ziekte veroorzaakt door het andere HPV-type.\nIn studie 008 had ongeveer 26% van de vrouwen een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.\nTwintig procent van de vrouwen had een eerder doorgemaakte infectie (d.w.z.\nHPV-16 en/of HPV-18 seropositief).\nZeven procent van de vrouwen was geïnfecteerd ten tijde van de vaccinatie (d.w.z.\nHPV- 16 en/of HPV-18 DNA-positief) van wie slechts 0,5% DNA-positief was voor beide typen.\nImmunogeniciteit\nEr is momenteel voor HPV-vaccins geen correlatie bekend tussen minimale antilichaamspiegels en bescherming tegen CIN 2 of 3 of tegen persisterende infectie geassocieerd met HPV-typen uit het vaccin.\n16 De antilichaamrespons op HPV-16 en HPV-18 werd gemeten met behulp van een typespecifieke ELISA-test die een correlatie vertoonde met de pseudovirion neutralisatietest.\nDe immunogeniciteit geïnduceerd door drie doses Cervarix werd geëvalueerd bij 5.303 vrouwelijke personen in de leeftijd van 10 tot en met 55 jaar.\nIn klinische studies was één maand na de derde dosis 99,9% van de aanvankelijk seronegatieve personen seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18.\nVaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) lagen ruim boven de titers die werden waargenomen bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV-infectie hadden geklaard (natuurlijke infectie).\nZowel oorspronkelijk seropositieve als seronegatieve deelneemsters bereikten vergelijkbare titers na vaccinatie.\nIn studie 001/007, uitgevoerd bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar oud op het tijdstip van vaccinatie, werd de immuunrespons tegen HPV-16 en HPV-18 tot 76 maanden na de eerste dosis geëvalueerd.\nDe vaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) voor zowel HPV-16 als HPV-18 bereikten de hoogste concentratie in maand zeven en namen daarna af totdat een plateauwaarde bereikt werd, die vanaf maand 18 tot aan het einde van de follow-up (maand 76) constant was.\nAan het einde van de follow-up waren de GMTâ s voor zowel HPV-16 als HPV-18 nog minstens 11 maal hoger dan de titers die werden gevonden bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV-infectie hadden geklaard.\nMeer dan 98% van de vrouwen was nog seropositief voor beide antigenen.\nIn studie 008 was de immunogeniciteit na zeven maanden vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen in studie 001.\nIn een andere klinische studie (014) die werd uitgevoerd bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 55 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor HPV-typen 16 en 18 na de derde dosis (in maand zeven).\nDe GMTâ s waren echter lager bij vrouwen ouder dan 25 jaar.\nDesalniettemin bleven alle personen seropositief voor beide typen gedurende de follow-up fase (tot ten minste maand 18) en behielden antilichaamspiegels ver boven het niveau van een natuurlijke infectie.\nOverbrugging van de werkzaamheid van Cervarix van jonge volwassen vrouwen naar adolescenten.\nIn twee klinische studies die werden uitgevoerd bij meisjes en adolescenten in de leeftijd van 10 tot en met 14 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18, na de derde dosis (in maand zeven) met GMTâ s die minstens tweemaal hoger waren in vergelijking met vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.\nOp basis van deze immunogeniciteitsgegevens wordt de werkzaamheid van Cervarix bij 10 tot en met 14 jarige meisjes afgeleid.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nVoor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.\nDeze gegevens zijn afkomstig uit conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij acute en herhaalde dosering, lokale tolerantie, vruchtbaarheid, embryo-foetale en postnatale toxiciteit (tot aan het einde van de lactatieperiode).\nSerologische gegevens wijzen op een overdracht van antilichamen tegen HPV-16 en HPV-18 via de melk tijdens de lactatieperiode bij ratten.\nHet is echter niet bekend of de vaccingeïnduceerde antilichamen ook bij de mens worden uitgescheiden in de moedermelk.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\n17 Natriumchloride (NaCl) Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat (NaH2PO4.2 H2O) Water voor injecties\nVoor adjuvantia, zie rubriek 2.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\nHet wordt aanbevolen het middel direct nadat het voor het eerst geopend wordt, te gebruiken.\nIndien het middel niet direct wordt gebruikt dient het vaccin in de koelkast te worden bewaard (2°C â 8°C).\nIndien het middel niet binnen zes uur wordt gebruikt, dient het weggegooid te worden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nZie rubriek 6.3 voor informatie over bewaring nadat het voor de eerste keer geopend is.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n1 ml suspensie in een injectieflacon (type I glas) voor twee doseringen met een stop (butylrubber) in verpakkingsgrootten van 1, 10 en 100.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\nDit is geen teken van bederf.\nVóór toediening dient de inhoud van de injectieflacon, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.\nHet vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.\nIndien u een multidoserings-injectieflacon gebruikt, dient elke 0,5 ml dosering te worden opgetrokken via een steriele naald en spuit; er dienen voorzorgsmaatregelen te worden genomen om te voorkomen dat de inhoud gecontamineerd raakt.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\n18 Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n20 september 2007.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n19 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCervarix suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 dosering (0,5 ml) bevat:\nHumaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3) 4\n0,5 milligram Al3+ in totaal\nL1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA- technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van Trichoplusia ni gebruikt worden.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in voorgevulde spuit.\nTroebele, witte suspensie.\nBij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCervarix is een vaccin voor de preventie van premaligne cervicale lesies en baarmoederhalskanker veroorzaakt door humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18 (zie rubriek 5.1).\nDe indicatie is gebaseerd op de aangetoonde werkzaamheid bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar na vaccinatie met Cervarix en op immunogeniciteit van het vaccin bij meisjes en vrouwen in de leeftijd van 10 tot en met 25 jaar.\nZie rubriek 5.1 voor de onderbouwing van de werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van premaligne cervicale lesies die geassocieerd zijn met HPV-16 en/of HPV-18.\nCervarix dient te worden gebruikt in overeenstemming met de officiële aanbevelingen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nHet aanbevolen vaccinatieschema is 0, 1, 6 maanden.\nDe noodzaak van een boosterdosis werd niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).\n20 Het wordt aanbevolen dat personen die een eerste dosis Cervarix krijgen toegediend, de vaccinatiekuur van drie doses Cervarix afmaken (zie rubriek 4.4).\nMeisjes jonger dan 10 jaar:\nCervarix wordt niet aanbevolen voor gebruik bij meisjes jonger dan 10 jaar omdat in deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over veiligheid en immunogeniciteit.\nCervarix is bestemd voor intramusculaire injectie in de deltaspier (zie ook rubrieken 4.4 en 4.5).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de actieve bestanddelen of voor één van de hulpstoffen.\nToediening van Cervarix dient te worden uitgesteld bij personen die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.\nDe aanwezigheid van een lichte infectie, zoals een verkoudheid, vormt echter geen contra-indicatie voor immunisatie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZoals bij alle injecteerbare vaccins, dienen adequate medische behandeling en toezicht direct beschikbaar te zijn voor het geval zich na de toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.\nCervarix mag in geen geval intravasculair of intradermaal worden toegediend.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over subcutane toediening van Cervarix.\nZoals bij andere intramusculaire vaccins, moet Cervarix met grote voorzichtigheid worden toegediend aan personen met trombocytopenie of een andere stollingsstoornis, omdat bij deze personen een bloeding kan optreden na intramusculaire toediening.\nVaccinatie is geen substituut voor routinematige cervicale screening of voor voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare aandoeningen.\nZoals bij alle vaccins, is het mogelijk dat niet bij alle gevaccineerde personen een beschermende immuunrespons wordt opgewekt.\nCervarix beschermt tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 en 18.\nAndere oncogene HPV-typen kunnen ook baarmoederhalskanker veroorzaken en daarom blijft routinematige cervicale screening zeer belangrijk en dient deze te worden voortgezet volgens de nationale aanbevelingen.\nEr is van Cervarix niet bewezen dat het een therapeutisch effect heeft.\nVandaar dat het vaccin niet is aangewezen voor de behandeling van baarmoederhalskanker, cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) of enig andere vastgestelde HPV-gerelateerde laesies.\nCervarix voorkomt geen HPV-gerelateerde laesies bij vrouwen die met HPV-16 of HPV-18 zijn geïnfecteerd ten tijde van vaccinatie.\nDe volledige duur van de bescherming is nog niet vastgesteld.\nHet tijdstip en de noodzaak voor boostervaccinatie(s) is niet onderzocht.\nEr zijn geen gegevens over het gebruik van Cervarix bij personen met een verminderde immuunrespons, zoals HIV-patiënten of patiënten die een immunosuppressieve therapie ondergaan.\nZoals bij andere vaccins is het mogelijk dat bij deze personen geen adequate immuunrespons wordt opgewekt.\nEr zijn geen gegevens met betrekking tot veiligheid, immunogeniciteit of werkzaamheid die de onderlinge verwisselbaarheid van Cervarix met andere HPV-vaccins ondersteunen.\n21 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij alle klinische studies werden personen uitgesloten van deelname die minder dan drie maanden voorafgaand aan de eerste vaccindosis immunoglobuline of bloedproducten hadden ontvangen.\nGebruik in combinatie met andere vaccins\nEr zijn geen gegevens over de gelijktijdige toediening van Cervarix met andere vaccins.\nGebruik in combinatie met hormonale anticonceptie\nIn klinische werkzaamheidsstudies gebruikte ongeveer 60% van de vrouwen die Cervarix toegediend kregen hormonale anticonceptie.\nEr is geen bewijs dat het gebruik van hormonale anticonceptiemiddelen de werkzaamheid van Cervarix beïnvloedt.\nGebruik in combinatie met systemische immunosuppressiva\nZoals voor andere vaccins geldt, kan het zijn dat bij patiënten, die worden behandeld met immunosuppressiva, mogelijk geen adequate respons wordt opgewekt.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen specifieke studies met het vaccin bij zwangere vrouwen uitgevoerd.\nEr werden in totaal wel 1.737 zwangerschappen gerapporteerd tijdens het klinisch ontwikkelingsprogramma voorafgaand aan de registratie, waaronder 870 bij vrouwen die Cervarix toegediend hadden gekregen.\nUiteindelijk was er geen verschil in zwangerschapsuitkomst (bijv. een normaal kind, een abnormaal kind inclusief aangeboren afwijkingen, vroeggeboorte en spontane abortus) tussen deze behandelgroepen.\nStudies bij dieren geven geen indicatie voor een direct of indirect schadelijk effect op vruchtbaarheid, zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nDeze gegevens waren niet voldoende om het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap aan te raden.\nVaccinatie moet daarom worden uitgesteld tot na de zwangerschap.\nDe gevolgen voor kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die Cervarix krijgen toegediend, werd niet in klinische studies onderzocht.\nCervarix mag tijdens borstvoeding uitsluitend worden toegediend wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risicoâ s.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinische studies, waarin meisjes en vrouwen van 10 tot en met 72 jaar oud (waarvan 79,2% 10 tot en met 25 jaar oud waren op het tijdstip van inclusie) werden geïncludeerd, werd Cervarix toegediend aan 16.142 personen terwijl 13.811 personen een controlemiddel kregen.\nDeze personen werden gedurende de gehele onderzoeksperiode gevolgd op ernstige bijwerkingen.\nEen vooraf gedefinieerde groep personen (Cervarix = 8.130 versus controle = 5.786) werd gedurende 30 dagen na elke injectie gevolgd op bijwerkingen.\n22 De meest waargenomen bijwerking na toediening van het vaccin was pijn op de plaats van injectie bij 78% van alle doses.\nDe meerderheid van deze reacties was licht tot matig-ernstig en niet langdurig.\nBijwerkingen die ten minste als mogelijk gerelateerd aan de vaccinatie kunnen worden beschouwd, zijn naar frequentie ingedeeld.\nFrequenties worden als volgt gedefinieerd:\nZeer vaak (> 1/10) Vaak (> 1/100 tot < 1/10) Soms (> 1/1.000 tot < 1/100)\nZenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: gastro-intestinale symptomen waaronder nausea, braken, diarree en abdominale pijn\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: jeuken/pruritus, rash, urticaria\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nZeer vaak: myalgie Vaak: artralgie\nInfecties en parasitaire aandoeningen:\nSoms: bovenste luchtweginfectie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: injectieplaatsreacties zoals pijn, roodheid, zwelling; vermoeidheid Vaak: koorts (⥠38°C) Soms: andere injectieplaatsreacties zoals induratie, lokale paresthesie\nEen vergelijkbaar veiligheidsprofiel is waargenomen bij personen met een bestaande of eerder doorgemaakte HPV-infectie vergeleken met personen die negatief zijn voor oncogeen HPV-DNA of seronegatief zijn voor HPV-16 en HPV-18 antilichamen.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nPapillomavirus vaccins, ATC code:\nJ07BM02\nWerkingsmechanisme\nCervarix is een niet-infectieus recombinant vaccin bereid uit sterk gezuiverde virusachtige deeltjes (VLPâ s) van het belangrijkste capside-L1-eiwit van oncogene HPV-typen 16 en 18.\nAangezien de VLPâ s geen viraal DNA bevatten, kunnen zij geen cellen infecteren, zich niet reproduceren en geen ziekte veroorzaken.\nStudies bij dieren hebben aangetoond dat de werkzaamheid van L1-VLP-vaccins grotendeels tot stand wordt gebracht door de ontwikkeling van een humorale immuunrespons.\n23 Wereldwijd wordt in alle regioâ s ongeveer 70% van de gevallen van baarmoederhalskanker veroorzaakt door HPV-16 en HPV-18.\nKlinische studies\nDe werkzaamheid van Cervarix werd vastgesteld in twee gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase II en fase III klinische studies waarin totaal 19.778 vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar waren geïncludeerd.\nIn het fase II onderzoek (studie 001/007) werden uitsluitend vrouwen geïncludeerd die: â negatief waren getest op de oncogeen HPV-DNA typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 en 68 â HPV-16 en HPV-18 seronegatief waren en â een normale cytologie hadden Het primaire werkzaamheidseindpunt was incidentele infectie met HPV-16 en/of HPV-18.\nTwaalf maanden persisterende infectie werd geëvalueerd als additioneel werkzaamheidseindpunt.\nIn het fase III onderzoek (studie 008) werden vrouwen geïncludeerd zonder pre-screening op de aanwezigheid van een HPV-infectie, dit wil zeggen ongeacht de cytologie, HPV-serologie en HPV- DNA-status bij aanvang van de studie.\nHet primaire werkzaamheidseindpunt was CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18.\nHet secundaire eindpunt was onder andere 12 maanden persisterende infectie.\nCervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) 2 en 3 werd tijdens klinisch onderzoek gebruikt als een surrogaat marker voor baarmoederhalskanker.\nDe term â premaligne cervicale lesiesâ in rubriek 4.1 verwijst naar hooggradige Cervicale Intra- epitheliale Neoplasie (CIN 2/3)\nProfylactische werkzaamheid tegen HPV-16/18 infectie in een populatie niet eerder blootgesteld aan oncogene HPV-typen\nVrouwen (N=1.113) werden gevaccineerd in studie 001 en geëvalueerd voor werkzaamheid tot aan maand 27.\nEen subgroep vrouwen (N=776) die is gevaccineerd in studie 001 werd daarna tot aan 6,4 jaar (ongeveer 77 maanden) na de eerste dosis gevolgd in studie 007 (gemiddelde duur van 5,9 jaar).\nEr waren vijf gevallen van 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie (4 HPV-16; 1 HPV-18) in de controlegroep en één HPV-16 geval in de vaccingroep in studie 001.\nIn studie 007 was de werkzaamheid van Cervarix tegen 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie 100% (95% BI:\n80,5; 100).\nEr waren zestien gevallen van persisterende HPV-16 infectie en vijf gevallen van persisterende HPV-18 infectie, allen in de controlegroep.\nProfylactische werkzaamheid bij vrouwen naïef voor HPV-16 en/of HPV-18\nIn studie 008 werd de primaire analyse van de werkzaamheid uitgevoerd in het totale gevaccineerde cohort (TVC-1).\nDit cohort bevatte uitsluitend vrouwen die HPV-DNA-negatief waren en seronegatief voor het relevante HPV-type (HPV-16 of HPV-18) op het moment van opname in de studie en die ten minste één dosis Cervarix of het controlemiddel hadden ontvangen.\nVrouwen met hooggradige of ontbrekende cytologie (0,5%) werden uitgesloten van de analyse op werkzaamheid.\nIn totaal was 74,0% van de geïncludeerde vrouwen naïef voor zowel HPV-16 als HPV-18 op het moment van opname in de studie.\nDe werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18 zoals vastgesteld tot op maand 15 na de laatste vaccindosis of in de controlegroep en de percentages van de 12 maanden persistente infectie in de TVC-1 cohort zijn hieronder weergegeven:\n24 Studie 008\nCervarix\nControle\nWerkzaamheid (97,9% BI)\nCIN2+ (primair eindpunt)\nN n\nN n\nHPV-16 en/of 18 * HPV-16\n7.788 6.701\n2 1\n7.838 21 6.717 15\n90,4 (53,4; 99,3) 93,3 (47,0; 99,9)\nHPV-18\n7.221\n1\n7.258\n6\n83,3 (< 0,0; 99,9)\n12 maanden persisterende infectie (secundair eindpunt) HPV-16 en/of 18 * HPV-16 HPV-18\n3.386 11 2.945 3.143\n3.437 46 7 2.972 35 4 3.190 12\n75,9 (47,7; 90,2) 79,9 (48,3; 93,8) 66,2 (< 0,0; 94,0)\nN = aantal personen geïncludeerd in elke TVC-1 cohort groep n= aantal gevallen * protocol-gespecificeerde eindpunten\nAlle eindpunten bereikten statistische significantie voor HPV-16.\nVoor HPV-18 was het verschil tussen de vaccingroep en de controlegroep niet statistisch significant voor CIN2+ en 12 maanden persisterende infectie (TVC-1 cohort).\nEchter, in een vooraf gespecificeerde analyse (TVC-2), die identiek was aan de TVC-1 analyse behalve dat vrouwen met een abnormale cytologie van deelname aan de studie werden uitgesloten, bereikte de werkzaamheid tegen 12 maanden persisterende infectie voor HPV-18 statistische significantie met als werkzaamheid van het vaccin 89,9% (97,9% BI:\n11,3; 99,9).\nEr werd in de vaccingroep één geval waargenomen versus 10 gevallen in de controlegroep.\nVerschillende CIN2+ laesies bevatten meerdere oncogene typen (inclusief HPV-typen die niet in het vaccin aanwezig zijn).\nEen aanvullende analyse werd uitgevoerd om de werkzaamheid van het vaccin te bepalen tegen laesies die mogelijk in verband werden gebracht met HPV-16 en/of HPV-18.\nDeze post-hoc analyse (clinical case assignment) verbond een HPV-type met een laesie, gebaseerd op de aanwezigheid van het HPV-type in de cytologiemonsters voordat de laesie werd aangetroffen.\nGebaseerd op deze beoordeling werden in de analyse 3 CIN2+ gevallen (2 in de vaccingroep en 1 in de controlegroep) uitgesloten.\nIn deze gevallen bleek op basis van bovengenoemde analyse geen oorzakelijk verband te bestaan tussen de laesies en de HPV-16 of HPV-18 infecties die tijdens de studie waren opgelopen.\nGebaseerd op deze analyse waren er geen gevallen in de vaccingroep en 20 gevallen in de controlegroep (werkzaamheid 100%; 97,9% BI:\n74,2; 100).\nProfylactische werkzaamheid bij vrouwen met een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.\nEr was geen bewijs van bescherming tegen ziekten veroorzaakt door de HPV-typen waarvoor personen HPV-DNA-positief waren aan het begin van de studie.\nDe personen die voor de vaccinatie al geïnfecteerd waren met één van de vaccin gerelateerde HPV-typen werden echter wel beschermd voor klinische ziekte veroorzaakt door het andere HPV-type.\nIn studie 008 had ongeveer 26% van de vrouwen een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.\nTwintig procent van de vrouwen had een eerder doorgemaakte infectie (d.w.z.\nHPV-16 en/of HPV-18 seropositief).\nZeven procent van de vrouwen was geïnfecteerd ten tijde van de vaccinatie (d.w.z.\nHPV- 16 en/of HPV-18 DNA-positief) waarvan slechts 0,5% DNA-positief was voor beide typen.\nImmunogeniciteit\nEr is momenteel voor HPV-vaccins geen correlatie bekend tussen minimale antilichaamspiegels en bescherming tegen CIN 2 of 3 of tegen persisterende infectie geassocieerd met HPV-typen uit het vaccin.\nDe antilichaamrespons op HPV-16 en HPV-18 werd gemeten met behulp van een typespecifieke ELISA-test die een correlatie vertoonde met de pseudovirion neutralisatietest.\n25 De immunogeniciteit geïnduceerd door drie doses Cervarix werd geëvalueerd bij 5.303 vrouwelijke personen in de leeftijd van 10 tot en met 55 jaar.\nIn klinische studies was één maand na de derde dosis 99,9% van de aanvankelijk seronegatieve personen seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18.\nVaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) lagen ruim boven de titers die werden waargenomen bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV-infectie hadden geklaard (natuurlijke infectie).\nZowel oorspronkelijk seropositieve als seronegatieve deelneemsters bereikten vergelijkbare titers na vaccinatie.\nIn studie 001/007, uitgevoerd bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar oud op het tijdstip van vaccinatie, werd de immuunrespons tegen HPV-16 en HPV-18 tot 76 maanden na de eerste dosis geëvalueerd.\nDe vaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) voor zowel HPV-16 als HPV-18 bereikten de hoogste concentratie op maand zeven en namen daarna af totdat een plateauwaarde bereikt werd, die vanaf maand 18 tot aan het einde van de follow-up (maand 76) constant was.\nAan het einde van de follow-up waren de GMTâ s voor zowel HPV-16 als HPV-18 nog minstens 11 maal hoger dan de titers die werden gevonden bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV- infectie hadden geklaard.\nMeer dan 98% van de vrouwen was nog seropositief voor beide antigenen.\nIn studie 008 was de immunogeniciteit na zeven maanden vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen in studie 001.\nIn een andere klinische studie (014) die werd uitgevoerd bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 55 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor HPV-typen 16 en 18 na de derde dosis (op maand zeven).\nDe GMTâ s waren echter lager bij vrouwen ouder dan 25 jaar.\nDesalniettemin bleven alle personen seropositief voor beide typen gedurende de follow-up fase (tot ten minste maand 18) en behielden antilichaamspiegels ver boven het niveau van een natuurlijke infectie.\nOverbrugging van de werkzaamheid van Cervarix van jonge volwassen vrouwen naar adolescenten.\nIn twee klinische studies die werden uitgevoerd bij meisjes en adolescenten in de leeftijd van 10 tot en met 14 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18, na de derde dosis (op maand zeven) met GMTâ s die minstens tweemaal hoger waren in vergelijking met vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.\nOp basis van deze immunogeniciteitsgegevens wordt de werkzaamheid van Cervarix bij 10 tot en met 14 jarige meisjes afgeleid.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nVoor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.\nDeze gegevens zijn afkomstig uit conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij acute en herhaalde dosering, lokale tolerantie, vruchtbaarheid, embryo-foetale en postnatale toxiciteit (tot aan het einde van de lactatieperiode).\nSerologische gegevens wijzen op een overdracht van antilichamen tegen HPV-16 en HPV-18 via de melk tijdens de lactatieperiode bij ratten.\nHet is echter niet bekend of de vaccingeïnduceerde antilichamen ook bij de mens worden uitgescheiden in de moedermelk.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride (NaCl) Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat (NaH2PO4.2 H2O)\n26 Water voor injecties\nVoor adjuvantia, zie rubriek 2.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,5 ml suspensie in een voorgevulde spuit (type I glas) met een plunjerstop (butylrubber) met of zonder naalden in verpakkingsgrootten van 1 en 10.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\nDit is geen teken van bederf.\nVóór toediening dient de inhoud van de spuit, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.\nHet vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/419/004 EU/1/07/419/005 EU/1/07/419/006 EU/1/07/419/007 EU/1/07/419/008 EU/1/07/419/009\n27 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n20 september 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n28 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n29 A.\nFABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame bestanddelen\nGlaxoSmithKline Biologicals S.A.\n89, rue de l'Institut BE-1330 Rixensart België\nGlaxoSmithKline Biologicals SA Parc de la Noire Epine rue Flemming 20-1300 Wavre België\nGlaxoSmithKline Biologicals S.A.\nLes Isnes Rue Louis Genonceau, 13 BE-5023 Gembloux België\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nGlaxoSmithKline Biologicals S.A.\n89, rue de l'Institut BE-1330 Rixensart België\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nGeneesmiddelenbewakingssysteem\nDe vergunninghouder moet garanderen dat er een systeem van geneesmiddelenbewaking bestaat zoals omschreven in versie 2 gepresenteerd in Module 1.8.1. van de vergunningaanvraag, en dat dit functioneert alvorens het product op de markt komt en zolang als het gecommercialiseerde product in gebruik blijft.\nRisk Management Plan\n30 De vergunninghouder verplicht zich tot het uitvoeren van de onderzoeken en bijkomende activiteiten van geneesmiddelenbewaking zoals beschreven in het Geneesmiddelenbewakingsplan, dat is gepresenteerd in Module 1.8.2. van de vergunningaanvraag en updates hiervan die door de CHMP zijn goedgekeurd.\nVolgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik dient het hierziene Geneesmiddelenbewakingsplan gelijk te worden ingediend met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\nBovendien dient een herzien Geneesmiddelenbewakingsplan te worden ingediend ⢠Na het ontvangen van nieuwe informatie die gevolgen kan hebben voor de huidige veiligheidsinformatie, het farmacovigilantieplan of voor risicominimalisatie activiteiten ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal wordt bereikt ⢠Op verzoek van de EMEA\nOfficiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC als aangepast zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.\n31 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n32 A.\nETIKETTERING\n33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD MONODOSERING INJECTIEFLACON, VERPAKKING VAN 1, 10, 100\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCervarix suspensie voor injectie Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 dosering (0,5 ml) bevat:\nHPV type 16-L1-eiwit1,2 HPV type 18-L1-eiwit1,2 1 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)2 2\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)\n0,5 milligram Al3+ in totaal\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie 1 injectieflacon 1 dosering (0,5 ml)\n10 injectieflacons 10 x 1 dosering (0,5 ml)\n100 injectieflacons 100 x 1 dosering (0,5 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nIntramusculair gebruik.\nSchudden voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n34 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVerwijderen in overeenstemming met de lokale voorschriften.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/419/001 â verpakking van 1 EU/1/07/419/002 â verpakking van 10 EU/1/07/419/003 â verpakking van 100\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.\n35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD MULTIDOSERINGS-INJECTIEFLACON, VERPAKKING VAN 1, 10, 100\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCervarix suspensie voor injectie, multidosering Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 dosering (0,5 ml) bevat:\nHPV type 16-L1-eiwit1,2 HPV type 18-L1-eiwit1,2 1 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)2 2\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)\n0,5 milligram Al3+ in totaal\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie 1 injectieflacon 2 doseringen (1 ml)\n10 injectieflacons 10 x 1 dosering (0,5 ml)\n100 injectieflacons 100 x 1 dosering (0,5 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nIntramusculair gebruik.\nSchudden voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n36 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nHet vaccin dient, nadat het voor het eerst wordt geopend, onmiddellijk gebruikt te worden of binnen zes uur indien het in een koelkast bewaard is.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVerwijderen in overeenstemming met de lokale voorschriften.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/01/00/000/000 â verpakking van 1 EU/0/00/000/000 â verpakking van 10 EU/0/00/000/000 â verpakking van 100\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n37 16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.\n38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT MET OF ZONDER NAALD, VERPAKKING VAN 1, 10\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCervarix suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 dosering (0,5 ml) bevat:\nHPV type 16-L1-eiwit1,2 HPV type 18-L1-eiwit1,2 1 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)2 2\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)\n0,5 milligram Al3+ in totaal\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in voorgevulde spuit 1 voorgevulde spuit 1 dosering (0,5 ml)\n10 voorgevulde spuiten 10 x 1 dosering (0,5 ml)\n1 voorgevulde spuit + 1 naald 1 dosering (0,5 ml)\n10 voorgevulde spuiten + 10 naalden 10 x 1 dosering (0,5 ml)\n1 voorgevulde spuit + 2 naalden 1 dosering (0,5 ml)\n10 voorgevulde spuiten + 20 naalden 10 x 1 dosering (0,5 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n39 Intramusculair gebruik.\nSchudden voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVerwijderen in overeenstemming met de lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/419/008 â verpakking van 1 zonder naald EU/1/07/419/009 â verpakking van 10 zonder naald EU/1/07/419/004 â verpakking van 1 met 1 naald EU/1/07/419/006 â verpakking van 10 met 10 naalden EU/1/07/419/005 â verpakking van 1 met 2 naalden EU/1/07/419/007 â verpakking van 10 met 20 naalden\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n40 14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.\n41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOOR DE MONODOSERING INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nCervarix Suspensie voor injectie\nI.M.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 dosering (0,5 ml)\n6.\nOVERIGE\n42 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOOR DE MULTIDOSERINGS-INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nCervarix Suspensie voor injectie\nI.M.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n2 doseringen (1 ml)\n6.\nOVERIGE\n43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOOR DE VOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nCervarix Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nI.M.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 dosering (0,5 ml)\n6.\nOVERIGE\n44 B.\nBIJSLUITER\n45 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCervarix suspensie voor injectie Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16/18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cervarix en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cervarix gebruikt 3.\nHoe wordt Cervarix gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cervarix 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CERVARIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCervarix is een vaccin dat zorgt voor de bescherming van vrouwen tegen ziekten veroorzaakt door infectie met humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18.\nDeze ziekten kunnen zijn:\n- baarmoederhalskanker (kanker van de baarmoederhals (cervix) d.w.z. het onderste gedeelte van\nde baarmoeder (uterus))\n- voorstadia van baarmoederhalskanker (veranderingen in de cellen van de baarmoederhals die\nkunnen overgaan in kanker)\nCervarix beschermt niet tegen alle typen humaan papillomavirus.\nHPV-typen 16 en 18 zijn verantwoordelijk voor ongeveer 70% van alle gevallen van baarmoederhalskanker.\nAls een vrouw gevaccineerd wordt met Cervarix, dan zal het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) antistoffen aanmaken tegen HPV-typen 16 en 18.\nIn klinische studies werd aangetoond dat Cervarix HPV-16 en -18 gerelateerde ziekten voorkomt bij vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.\nCervarix stimuleert eveneens de aanmaak van antistoffen bij vrouwen van 10 tot en met 14 jaar.\nCervarix is niet besmettelijk en het kan geen aan HPV gerelateerde ziekten veroorzaken.\nCervarix wordt niet gebruikt voor de behandeling van aan HPV gerelateerde ziekten die al aanwezig zijn op het tijdstip van vaccinatie.\nCervarix dient te worden gebruikt volgens officiële aanbevelingen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CERVARIX GEBRUIKT\nGebruik Cervarix niet als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠allergisch (overgevoelig) is voor één van de werkzame bestanddelen of voor één van de andere bestanddelen van Cervarix.\nDe werkzame bestanddelen en andere bestanddelen van Cervarix\n46 worden aan het einde van deze bijsluiter vermeld (zie rubriek 6).\nAls symptomen van allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en zwelling van de tong of het gezicht optreden. ⢠een ernstige infectie heeft met hoge koorts.\nHet kan nodig zijn de vaccinatie uit te stellen tot na het herstel.\nEen lichte infectie zoals een verkoudheid is geen probleem, maar raadpleeg toch eerst de arts.\nWees extra voorzichtig met Cervarix U dient de arts in te lichten als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠een bloedingsstoornis heeft of snel blauwe plekken oploopt ⢠een ziekte heeft die haar weerstand tegen infecties vermindert zoals een HIV-infectie\nZoals bij alle vaccins biedt Cervarix mogelijk geen volledige bescherming aan alle gevaccineerde personen.\nCervarix biedt geen bescherming tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 of 18 als de personen op het moment van vaccineren al besmet zijn met humaan papillomavirus type 16 of 18.\nHoewel vaccinatie u bescherming biedt tegen baarmoederhalskanker, is het geen vervanging voor routinematige screening van de baarmoederhals.\nU dient het advies van uw arts verder op te volgen voor wat betreft het uitstrijkje van de baarmoederhals (paptest) (test om veranderingen in de baarmoederhalscellen, veroorzaakt door een HPV-infectie, op te sporen) en preventieve en beschermende maatregelen.\nOmdat Cervarix niet tegen alle typen humaan papillomavirus beschermt, dient het gebruik van geschikte voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare ziekten te worden voortgezet.\nCervarix biedt geen bescherming tegen andere ziekten die niet door humaan papillomavirus worden veroorzaakt.\nDe beschermingsduur na vaccinatie is nog onbekend.\nIn klinische studies is langdurige bescherming gezien gedurende een periode van minstens 6,4 jaar na toediening van de eerste dosis bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar.\nDe noodzaak voor boosterdosering(en) werd niet onderzocht.\nGebruik met andere geneesmiddelen Het kan gebeuren dat Cervarix niet de optimale uitwerking heeft wanneer het wordt gebruikt met geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken.\nOrale anticonceptiemiddelen (de pil) geven geen verlaging van de bescherming door Cervarix in klinisch onderzoek.\nVertel uw arts als de persoon die het vaccin krijgt toegediend andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, of als de persoon onlangs met een ander vaccin werd gevaccineerd.\nZwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap.\nAls zich een zwangerschap voordoet tijdens het verloop van de vaccinatie dient u uw arts te raadplegen.\nHet wordt aangeraden om de vaccinatie uit te stellen tot na de zwangerschap.\nVraag uw arts om advies over borstvoeding vóór toediening van Cervarix.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat Cervarix uw rijvaardigheid of het gebruik van machines beïnvloedt.\n47 3.\nHOE WORDT CERVARIX GEBRUIKT\nUw arts of een verpleegkundige dient Cervarix toe met een injectie in een spier van de bovenarm.\nCervarix is bedoeld voor vrouwen vanaf de leeftijd van 10 jaar.\nUw arts of een verpleegkundige zal in totaal drie doses van het vaccin toedienen volgens onderstaand schema:\nEerste injectie: op een gekozen datum Tweede injectie:\n1 maand na de eerste injectie Derde injectie:\n6 maanden na de eerste injectie\nIndien nodig laat het vaccinatieschema flexibiliteit toe.\nVraag uw arts om meer informatie.\nIndien Cervarix wordt toegediend bij de eerste dosis, dan wordt aanbevolen dat Cervarix (en niet een ander vaccin tegen HPV) ook wordt gebruikt om het volledige vaccinatieschema, bestaande uit 3 doses, af te ronden.\nHet vaccin mag nooit in een ader worden toegediend.\nWanneer u een vervolgbezoek voor Cervarix vergeet:\nHet is belangrijk de instructies van de arts of verpleegkundige met betrekking tot vervolgbezoeken op te volgen.\nIndien u het bezoek aan de dokter op de vastgestelde tijd bent vergeten, vraag uw arts om advies.\nAls u de complete vaccinatiereeks van drie injecties niet afmaakt, kan het gebeuren dat u niet de optimale afweerreactie en bescherming krijgt van de vaccinatie.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cervarix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBijwerkingen die voorkwamen tijdens de klinische studies met Cervarix zijn de volgende:\n⦠Zeer vaak (bijwerkingen die bij meer dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen): ⢠pijn of ongemak op de plaats van de injectie ⢠roodheid of zwelling op de plaats van de injectie ⢠hoofdpijn ⢠spierpijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren (die niet komt door lichaamsbeweging) ⢠moeheid\n⦠Vaak (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen, maar bij meer dan 1 op 100 vaccins): ⢠maagdarmklachten waaronder misselijkheid, braken, diarree en buikpijn ⢠jeuk, rode huiduitslag, galbulten (urticaria) ⢠gewrichtspijn ⢠koorts (⥠38°C)\n⦠Soms (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 100 voorkomen, maar bij meer dan 1 op 1.000 vaccins): ⢠infectie van de bovenste luchtwegen (infectie van de neus, keel of luchtpijp) ⢠duizeligheid ⢠andere reacties op de plaats van injectie zoals een harde knobbel, tinteling of doof gevoel\n48 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CERVARIX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Cervarix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cervarix\n- De werkzame bestanddelen zijn:\nHumaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)3 4\n0,5 milligram Al3+ in totaal\nL1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA-technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van het insect Trichoplusia ni gebruikt worden.\n- De andere bestanddelen zijn natriumchloride (NaCl), natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat\n(NaH2PO4.2 H2O) en water voor injecties.\nHoe ziet Cervarix er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nSuspensie voor injectie.\nCervarix is een ondoorzichtige, witte suspensie.\nCervarix is verkrijgbaar in injectieflacons voor één dosering (0,5 ml) in verpakkingsgrootten van 1, 10 en 100.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\n49 Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nLuxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Ñл.\nÐимиÑÑÑ Ðанов бл .10 СоÑÐ¸Ñ 1408 Тел. + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36-1-2255300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.\nTel: + 420 2 22 00 11 11 gsk.czmail@gsk.com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk.com\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt.info@gsk.com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no\nEesti GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: +372 667 6900 estonia@gsk.com\nÃsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH.\nTel: + 43 1 970 75-0 at.info@gsk.com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o.o.\nTel.: + 48 (22) 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S.A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com\nPortugal GlaxoSmithKline, Produtos Farmacêuticos, Lda.\nTel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk.com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: +40 (0)21 3028 208\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d.o.o.\nTel: + 386 (0) 1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com\nÃsland GlaxoSmithKline ehf.\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.\n50\nSÃmi: +354-530 3700\nTel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com\nItalia GlaxoSmithKline S.p.A.\nTel:+ 39 04 59 21 81 11\nSuomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk.com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: +370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nBij bewaring van de injectieflacon kan een fijne witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\nDit is geen teken van bederf.\nVóór toediening dient de inhoud van de injectieflacon, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.\nHet vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n51 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCervarix suspensie voor injectie, multidosering Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16/18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cervarix en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cervarix gebruikt 3.\nHoe wordt Cervarix gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cervarix 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CERVARIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCervarix is een vaccin dat zorgt voor de bescherming van vrouwen tegen ziekten veroorzaakt door infectie met humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18.\nDeze ziekten kunnen zijn:\n- baarmoederhalskanker (kanker van de baarmoederhals (cervix) d.w.z. het onderste gedeelte van\nde baarmoeder (uterus))\n- voorstadia van baarmoederhalskanker (veranderingen in de cellen van de baarmoederhals die\nkunnen overgaan in kanker)\nCervarix beschermt niet tegen alle typen humaan papillomavirus.\nHPV-typen 16 en 18 zijn verantwoordelijk voor ongeveer 70% van alle gevallen van baarmoederhalskanker.\nAls een vrouw gevaccineerd wordt met Cervarix, dan zal het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) antistoffen aanmaken tegen HPV-typen 16 en 18.\nIn klinische studies werd aangetoond dat Cervarix HPV-16 en -18 gerelateerde ziekten voorkomt bij vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.\nCervarix stimuleert eveneens de aanmaak van antistoffen bij vrouwen van 10 tot en met 14 jaar.\nCervarix is niet besmettelijk en het kan geen aan HPV gerelateerde ziekten veroorzaken.\nCervarix wordt niet gebruikt voor de behandeling van aan HPV gerelateerde ziekten die al aanwezig zijn op het tijdstip van vaccinatie.\nCervarix dient te worden gebruikt volgens officiële aanbevelingen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CERVARIX GEBRUIKT\nGebruik Cervarix niet als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠allergisch (overgevoelig) is voor één van de werkzame bestanddelen of voor één van de andere bestanddelen van Cervarix.\nDe werkzame bestanddelen en andere bestanddelen van Cervarix\n52 worden aan het einde van deze bijsluiter vermeld (zie rubriek 6).\nAls symptomen van allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en zwelling van de tong of het gezicht optreden. ⢠een ernstige infectie heeft met hoge koorts.\nHet kan nodig zijn de vaccinatie uit te stellen tot na het herstel.\nEen lichte infectie zoals een verkoudheid is geen probleem, maar raadpleeg toch eerst de arts.\nWees extra voorzichtig met Cervarix U dient de arts in te lichten als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠een bloedingsstoornis heeft of snel blauwe plekken oploopt ⢠een ziekte heeft die haar weerstand tegen infecties vermindert zoals een HIV-infectie\nZoals bij alle vaccins biedt Cervarix mogelijk geen volledige bescherming aan alle gevaccineerde personen.\nCervarix biedt geen bescherming tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 of 18 als de personen op het moment van vaccineren al besmet zijn met humaan papillomavirus type 16 of 18.\nHoewel vaccinatie u bescherming biedt tegen baarmoederhalskanker, is het geen vervanging voor routinematige screening van de baarmoederhals.\nU dient het advies van uw arts verder op te volgen voor wat betreft het uitstrijkje van de baarmoederhals (paptest) (test om veranderingen in de baarmoederhalscellen, veroorzaakt door een HPV-infectie, op te sporen) en preventieve en beschermende maatregelen.\nOmdat Cervarix niet tegen alle typen humaan papillomavirus beschermt, dient het gebruik van geschikte voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare ziekten te worden voortgezet.\nCervarix biedt geen bescherming tegen andere ziekten die niet door humaan papillomavirus worden veroorzaakt.\nDe beschermingsduur na vaccinatie is nog onbekend.\nIn klinische studies is langdurige bescherming gezien gedurende een periode van minstens 6,4 jaar na toediening van de eerste dosis bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar.\nDe noodzaak voor boosterdosering(en) werd niet onderzocht.\nGebruik met andere geneesmiddelen Het kan gebeuren dat Cervarix niet de optimale uitwerking heeft wanneer het wordt gebruikt met geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken.\nOrale anticonceptiemiddelen (de pil) geven geen verlaging van de bescherming door Cervarix in klinisch onderzoek.\nVertel uw arts als de persoon die het vaccin krijgt toegediend andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, of als de persoon onlangs met een ander vaccin werd gevaccineerd.\nZwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap.\nAls zich een zwangerschap voordoet tijdens het verloop van de vaccinatie dient u uw arts te raadplegen.\nHet wordt aangeraden om de vaccinatie uit te stellen tot na de zwangerschap.\nVraag uw arts om advies over borstvoeding vóór toediening van Cervarix.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat Cervarix uw rijvaardigheid of het gebruik van machines beïnvloedt.\n53 3.\nHOE WORDT CERVARIX GEBRUIKT\nUw arts of een verpleegkundige dient Cervarix toe met een injectie in een spier van de bovenarm.\nCervarix is bedoeld voor vrouwen vanaf de leeftijd van 10 jaar.\nUw arts of een verpleegkundige zal in totaal drie doses van het vaccin toedienen volgens onderstaand schema:\nEerste injectie: op een gekozen datum Tweede injectie:\n1 maand na de eerste injectie Derde injectie:\n6 maanden na de eerste injectie\nIndien nodig laat het vaccinatieschema flexibiliteit toe.\nVraag uw arts om meer informatie.\nIndien Cervarix wordt toegediend bij de eerste dosis, dan wordt aanbevolen dat Cervarix (en niet een ander vaccin tegen HPV) ook wordt gebruikt om het volledige vaccinatieschema, bestaande uit 3 doses, af te ronden.\nHet vaccin mag nooit in een ader worden toegediend.\nWanneer u een vervolgbezoek voor Cervarix vergeet:\nHet is belangrijk de instructies van de arts of verpleegkundige met betrekking tot vervolgbezoeken op te volgen.\nIndien u het bezoek aan de dokter op de vastgestelde tijd bent vergeten, vraag uw arts om advies.\nAls u de complete vaccinatiereeks van drie injecties niet afmaakt, kan het gebeuren dat u niet de optimale afweerreactie en bescherming krijgt van de vaccinatie.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cervarix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBijwerkingen die voorkwamen tijdens de klinische studies met Cervarix zijn de volgende:\n⦠Zeer vaak (bijwerkingen die bij meer dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen): ⢠pijn of ongemak op de plaats van de injectie ⢠roodheid of zwelling op de plaats van de injectie ⢠hoofdpijn ⢠spierpijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren (die niet komt door lichaamsbeweging) ⢠moeheid\n⦠Vaak (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen, maar bij meer dan 1 op 100 vaccins): ⢠maagdarmklachten waaronder misselijkheid, braken, diarree en buikpijn ⢠jeuk, rode huiduitslag, galbulten (urticaria) ⢠gewrichtspijn ⢠koorts (⥠38°C)\n⦠Soms (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 100 voorkomen, maar bij meer dan 1 op 1.000 vaccins): ⢠infectie van de bovenste luchtwegen (infectie van de neus, keel of luchtpijp) ⢠duizeligheid ⢠andere reacties op de plaats van injectie zoals een harde knobbel, tinteling of doof gevoel\n54 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CERVARIX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Cervarix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nEr wordt aanbevolen om het vaccin nadat het voor het eerst wordt geopend, onmiddellijk te gebruiken.\nIndien het vaccin niet onmiddellijk wordt gebruikt, dient het te worden bewaard in een koelkast (2°C â 8°C).\nIndien het niet binnen zes uur is gebruikt, dient het weggegooid te worden.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cervarix\n- De werkzame bestanddelen zijn:\nHumaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)3 4\n0,5 milligram Al3+ in totaal\nL1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA-technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van het insect Trichoplusia ni gebruikt worden.\n- De andere bestanddelen zijn natriumchloride (NaCl), natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat\n(NaH2PO4.2 H2O) en water voor injecties.\nHoe ziet Cervarix er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nSuspensie voor injectie.\nCervarix is een ondoorzichtige, witte suspensie.\nCervarix is verkrijgbaar in injectieflacons voor twee doseringen (1 ml) in verpakkingsgrootten van 1, 10 en 100.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n55 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nLuxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Ñл.\nÐимиÑÑÑ Ðанов бл .10 СоÑÐ¸Ñ 1408 Тел. + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36-1-2255300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.\nTel: + 420 2 22 00 11 11 gsk.czmail@gsk.com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk.com\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt.info@gsk.com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no\nEesti GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: +372 667 6900 estonia@gsk.com\nÃsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH.\nTel: + 43 1 970 75-0 at.info@gsk.com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o.o.\nTel.: + 48 (22) 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S.A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com\nPortugal GlaxoSmithKline, Produtos Farmacêuticos, Lda.\nTel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk.com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: +40 (0)21 3028 208\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d.o.o.\nTel: + 386 (0) 1 280 25 00\n56 medical.x.si@gsk.com\nÃsland GlaxoSmithKline ehf.\nSÃmi: +354-530 3700\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.\nTel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com\nItalia GlaxoSmithKline S.p.A.\nTel:+ 39 04 59 21 81 11\nSuomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk.com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: +370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nBij bewaring van de injectieflacon kan een fijne witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\nDit is geen teken van bederf.\nVóór toediening dient de inhoud van de injectieflacon, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.\nHet vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.\nIndien u een multidoserings-injectieflacon gebruikt, dient elke 0,5 ml dosering te worden opgetrokken via een steriele naald en spuit; er dienen voorzorgsmaatregelen te worden genomen om te voorkomen dat de inhoud gecontamineerd raakt.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n57 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCervarix suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16/18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cervarix en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cervarix gebruikt 3.\nHoe wordt Cervarix gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cervarix 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CERVARIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCervarix is een vaccin dat zorgt voor de bescherming van vrouwen tegen ziekten veroorzaakt door infectie met humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18.\nDeze ziekten kunnen zijn:\n- baarmoederhalskanker (kanker van de baarmoederhals (cervix) d.w.z. het onderste gedeelte van\nde baarmoeder (uterus)),\n- voorstadia van baarmoederhalskanker (veranderingen in de cellen van de baarmoederhals die\nkunnen overgaan in kanker).\nCervarix beschermt niet tegen alle typen humaan papillomavirus.\nHPV-typen 16 en 18 zijn verantwoordelijk voor ongeveer 70% van alle gevallen van baarmoederhalskanker.\nAls een vrouw gevaccineerd wordt met Cervarix, dan zal het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) antistoffen aanmaken tegen HPV-typen 16 en 18.\nIn klinische studies werd aangetoond dat Cervarix HPV-16 en -18 gerelateerde ziekten voorkomt bij vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.\nCervarix stimuleert eveneens de aanmaak van antistoffen bij vrouwen van 10 tot en met 14 jaar.\nCervarix is niet besmettelijk en het kan geen aan HPV gerelateerde ziekten veroorzaken.\nCervarix wordt niet gebruikt voor de behandeling van aan HPV gerelateerde ziekten die al aanwezig zijn op het tijdstip van vaccinatie.\nCervarix dient te worden gebruikt volgens officiële aanbevelingen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CERVARIX GEBRUIKT\nGebruik Cervarix niet als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠allergisch (overgevoelig) is voor één van de werkzame bestanddelen of voor één van de andere bestanddelen van Cervarix.\nDe werkzame bestanddelen en andere bestanddelen van Cervarix\n58 worden aan het einde van deze bijsluiter vermeld (zie rubriek 6).\nAls symptomen van allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en zwelling van de tong of het gezicht optreden. ⢠een ernstige infectie heeft met hoge koorts.\nHet kan nodig zijn de vaccinatie uit te stellen tot na het herstel.\nEen lichte infectie zoals een verkoudheid is geen probleem, maar raadpleeg toch eerst de arts.\nWees extra voorzichtig met Cervarix U dient de arts in te lichten als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠een bloedingsstoornis heeft of snel blauwe plekken oploopt. ⢠een ziekte heeft die haar weerstand tegen infecties vermindert zoals een HIV-infectie.\nZoals bij alle vaccins biedt Cervarix mogelijk geen volledige bescherming aan alle gevaccineerde personen.\nCervarix biedt geen bescherming tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 of 18 als de personen op het moment van vaccineren al besmet zijn met humaan papillomavirus type 16 of 18.\nHoewel vaccinatie u bescherming biedt tegen baarmoederhalskanker, is het geen vervanging voor routinematige screening van de baarmoederhals.\nU dient het advies van uw arts verder op te volgen voor wat betreft het uitstrijkje van de baarmoederhals (paptest) (test om veranderingen in de baarmoederhalscellen, veroorzaakt door een HPV-infectie, op te sporen) en preventieve en beschermende maatregelen.\nOmdat Cervarix niet tegen alle typen humaan papillomavirus beschermt, dient het gebruik van geschikte voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare ziekten te worden voortgezet.\nCervarix biedt geen bescherming tegen andere ziekten die niet door humaan papillomavirus worden veroorzaakt.\nDe beschermingsduur na vaccinatie is nog onbekend.\nIn klinische studies is langdurige bescherming gezien gedurende een periode van minstens 6,4 jaar na toediening van de eerste dosis bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar.\nDe noodzaak voor boosterdosering(en) werd niet onderzocht.\nGebruik met andere geneesmiddelen Het kan gebeuren dat Cervarix niet de optimale uitwerking heeft wanneer het wordt gebruikt met geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken.\nOrale anticonceptiemiddelen (de pil) geven geen verlaging van de bescherming door Cervarix in klinisch onderzoek.\nVertel uw arts als de persoon die het vaccin krijgt toegediend andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, of als de persoon onlangs met een ander vaccin werd gevaccineerd.\nZwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap.\nAls zich een zwangerschap voordoet tijdens het verloop van de vaccinatie dient u uw arts te raadplegen.\nHet wordt aangeraden om de vaccinatie uit te stellen tot na de zwangerschap.\nVraag uw arts om advies over borstvoeding vóór toediening van Cervarix.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat Cervarix uw rijvaardigheid of het gebruik van machines beïnvloedt.\n59 3.\nHOE WORDT CERVARIX GEBRUIKT\nUw arts of een verpleegkundige dient Cervarix toe met een injectie in een spier van de bovenarm.\nCervarix is bedoeld voor vrouwen vanaf de leeftijd van 10 jaar.\nUw arts of een verpleegkundige zal in totaal drie doses van het vaccin toedienen volgens onderstaand schema:\nEerste injectie: op een gekozen datum Tweede injectie:\n1 maand na de eerste injectie Derde injectie:\n6 maanden na de eerste injectie\nIndien nodig laat het vaccinatieschema flexibiliteit toe.\nVraag uw arts om meer informatie.\nIndien Cervarix wordt toegediend bij de eerste dosis, dan wordt aanbevolen dat Cervarix (en niet een ander vaccin tegen HPV) ook wordt gebruikt om het volledige vaccinatieschema bestaande uit 3 doses, af te ronden.\nHet vaccin mag nooit in een ader worden toegediend.\nWanneer u een vervolgbezoek voor Cervarix vergeet:\nHet is belangrijk de instructies van de arts of verpleegkundige met betrekking tot vervolgbezoeken op te volgen.\nIndien u het bezoek aan de dokter op de vastgestelde tijd bent vergeten, vraag uw arts om advies.\nAls u de complete vaccinatiereeks van drie injecties niet afmaakt, kan het gebeuren dat u niet de optimale afweerreactie en bescherming krijgt van de vaccinatie.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cervarix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBijwerkingen die voorkwamen tijdens de klinische studies met Cervarix zijn de volgende:\n⦠Zeer vaak (bijwerkingen die bij meer dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen): ⢠pijn of ongemak op de plaats van de injectie ⢠roodheid of zwelling op de plaats van de injectie ⢠hoofdpijn ⢠spierpijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren (die niet komt door lichaamsbeweging) ⢠moeheid\n⦠Vaak (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen, maar bij meer dan 1 op 100 vaccins): ⢠maagdarmklachten waaronder misselijkheid, braken, diarree en buikpijn ⢠jeuk, rode huiduitslag, galbulten (urticaria) ⢠gewrichtspijn ⢠koorts (⥠38°C)\n⦠Soms (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 100 voorkomen, maar bij meer dan 1 op 1.000 vaccins): ⢠infectie van de bovenste luchtwegen (infectie van de neus, keel of luchtpijp) ⢠duizeligheid ⢠andere reacties op de plaats van injectie zoals een harde knobbel, tinteling of doof gevoel\n60 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CERVARIX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Cervarix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cervarix\n- De werkzame bestanddelen zijn:\nHumaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)3 4\n0,5 milligram Al3+ in totaal\nL1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA-technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van het insect Trichoplusia ni gebruikt worden.\n- De andere bestanddelen zijn natriumchloride (NaCl), natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat\n(NaH2PO4.2 H2O) en water voor injecties.\nHoe ziet Cervarix er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nSuspensie voor injectie in voorgevulde spuit.\nCervarix is een ondoorzichtige, witte suspensie.\nCervarix is verkrijgbaar in voorgevulde spuiten met of zonder naalden in verpakkingsgrootten van 1 en 10.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\n61 Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nLuxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Ñл.\nÐимиÑÑÑ Ðанов бл .10 СоÑÐ¸Ñ 1408 Тел. + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36-1-2255300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.\nTel: + 420 2 22 00 11 11 gsk.czmail@gsk.com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk.com\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt.info@gsk.com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no\nEesti GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: +372 667 6900 estonia@gsk.com\nÃsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH.\nTel: + 43 1 970 75-0 at.info@gsk.com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o.o.\nTel.: + 48 (22) 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S.A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com\nPortugal GlaxoSmithKline, Produtos Farmacêuticos, Lda.\nTel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk.com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: +40 (0)21 3028 208\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d.o.o.\nTel: + 386 (0) 1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com\nÃsland GlaxoSmithKline ehf.\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.\n62\nSÃmi: +354-530 3700\nTel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com\nItalia GlaxoSmithKline S.p.A.\nTel:+ 39 04 59 21 81 11\nSuomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk.com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: +370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nBij bewaring van de spuit kan een fijne witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\nDit is geen teken van bederf.\nVóór toediening dient de inhoud van de spuit, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.\nHet vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n63\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cervarix"}}},{"rowIdx":73,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/233\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCETROTIDE\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw ziekte of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Cetrotide?\nCetrotide is een poeder en oplosmiddel waarmee een oplossing voor injectie wordt gemaakt.\nCetrotide bevat de werkzame stof cetrorelix, 0,25 mg of 3 mg per injectieflacon.\nWanneer wordt Cetrotide voorgeschreven?\nCetrotide wordt toegediend aan vrouwen die een vruchtbaarheidsbehandeling krijgen en wier eierstokken worden gestimuleerd om meer eicellen te produceren.\nHet wordt gebruikt om een voortijdige ovulatie van onrijpe eitjes te voorkomen.\nCetrotide is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cetrotide gebruikt?\nEen behandeling met Cetrotide moet worden uitgevoerd door een dokter die ervaring heeft in dit soort vruchtbaarheidsbehandelingen.\nCetrotide 0,25 mg wordt eenmaal daags toegediend, 's morgens of 's avonds, vanaf dag 5 of 6 van de ovariële stimulatie tot de dag van de geplande eisprong.\nCetrotide 3 mg wordt als één dosis toegediend op dag 7.\nDit kan worden gevolgd door dagelijkse injecties van Cetrotide 0,25 mg als een behandeling met Cetrotide meer dan 4 dagen later nodig blijft.\nCetrotide wordt toegediend door onderhuidse injectie in de wand van de onderbuik.\nDoor het risico van allergische reacties dient de eerste injectie te gebeuren onder toezicht van een arts, en moet de patiënte gedurende 30 minuten in het oog worden gehouden.\nDe volgende injecties mag de patiënte zelf toedienen, als haar wordt geleerd welke tekenen en symptomen kunnen wijzen op een allergische reactie en wat zij moet doen als deze zich voordoet.\nHoe werkt Cetrotide?\nDe werkzame stof van Cetrotide, cetrorelix, remt de effecten van een natuurlijk hormoon, het luteïniserend hormoon vrijmakend hormoon (LHRH).\nLHRH reguleert de afgifte van een ander hormoon, het luteïniserend hormoon (LH), dat zorgt voor de eisprong tijdens de menstruatiecyclus.\nTijdens de vruchtbaarheidsbehandeling worden de eierstokken gewoonlijk gestimuleerd om meer eicellen te produceren.\nEen paar dagen later wordt een hormoon, bijvoorbeeld hCG (humaan choriongonadotrofine), toegediend om de eisprong in gang te zetten; de eicellen worden dan verzameld en gebruikt in technieken als in-vitrobevruchting.\nCetrotide onderdrukt de productie van LH door het effect van LHRH te remmen, en voorkomt aldus voortijdige ovulatie, dat wil zeggen het vrijkomen van eicellen die nog onrijp en niet geschikt voor bevruchting kunnen zijn.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Cetrotide onderzocht?\nDe doeltreffendheid van Cetrotide als behandeling om een voortijdige ovulatie te voorkomen, is in drie studies onderzocht bij 814 vrouwen.\nCetrotide werd vergeleken met busereline neusspray, en triptoreline depotinjectie (twee geneesmiddelen die ook inwerken op de afgifte van LH, maar via een ander mechanisme: zij stimuleren de productie van LHRH dusdanig, dat het lichaam geen LH meer aanmaakt).\nDe belangrijkste maatstaf voor de doeltreffendheid was het voorkomen van voortijdige LH-productie.\nWelke voordelen bleek Cetrotide tijdens de studies te hebben?\nCetrotide was in vergelijking met de andere behandelingen even doeltreffend in het voorkomen van een opstoot (plotse stijging) in de aanmaak van luteïniserend hormoon.\n95,2% tot 97,4% van de patiënten die Cetrotide ontvingen, hadden geen LH-opstoot (de percentages voor busereline en triptoreline waren respectievelijk 98% en 97,2%).\nNa het voltooien van de geassisteerde- voortplantingsprocedure bleek 23% van de patiënten die Cetrotide hadden gekregen zwanger te zijn, tegenover 32% in de referentiegroep.\nDit wijst op een hogere kans op zwangerschap bij de referentiepatiënten.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Cetrotide in?\nOnschuldige en kortdurende reacties kunnen zich voordoen op de injectieplaats, bijv. roodheid, jeuk en zwelling.\nMisselijkheid en hoofdpijn zijn ook mogelijke bijwerkingen.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cetrotide.\nCetrotide mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor cetrorelix of een van de andere bestanddelen, noch bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, postmenopauzale vrouwen of patiënten met een matige tot ernstige nier- of leverziekte.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.\nWaarom is Cetrotide goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Cetrotide een veilig en doeltreffend alternatief is voor de bestaande behandelingen ter voorkoming van voortijdige ovulatie.\nHet heeft beslist dat de voordelen van Cetrotide groter zijn dan de risico's voor deze indicatie, en geadviseerd om een vergunning voor het in de handel brengen van Cetrotide te verlenen.\nOverige inlichtingen over Cetrotide:\nDe Europese Commissie heeft op 13 april 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cetrotide verleend aan Serono Europe Limited.\nDe handelsvergunning werd verlengd op 13 april 2004.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cetrotide.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in april 2006.\n©EMEA 2006\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische Vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (Concentratie)\nVerpakkings-grootte\nEU/1/99/100/001\nCetrotide\n0,25 mg\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npoeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit (glas)\npoeder:\n0,25 mg; oplosmiddel:\n1 ml (0,25 mg/ml)\n1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 2 injectienaalden + 2 alcoholdoekjes\nEU/1/99/100/002 Cetrotide\n0,25 mg\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npoeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit (glas)\npoeder:\n0,25 mg; oplosmiddel:\n1 ml (0,25 mg/ml)\n7 injectieflacons + 7 voorgevulde spuiten + 14 injectienaalden + 14 alcoholdoekjes\nEU/1/99/100/003 Cetrotide\n3 mg\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npoeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit (glas)\npoeder:\n3 mg; oplosmiddel:\n3 ml (1 mg/ml)\n1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 2 injectienaalden + 2 alcoholdoekjes\n1/1\nBIJLAGE 1\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCetrotide 0,25 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 injectieflacon bevat:\n0,26 - 0,27 mg cetrorelixacetaat overeenkomend met 0,25 mg cetrorelix.\nNa reconstitutie met het bijgeleverde oplosmiddel bedraagt de concentratie cetrorelix 0,25 mg/ml.\nHulpstoffen:\n54,80 mg mannitol\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\nUiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere, kleurloze vloeistof\nDe pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 4.0 - 6.0\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVoorkómen van voortijdige ovulatie bij patiënten die een gecontroleerde ovariële stimulatie ondergaan gevolgd door follikelpunctie en kunstmatige voortplantingstechnieken.\nIn klinische studies is Cetrotide 0,25 mg toegepast in combinatie met humaan menopauzale gonadotrofinen (hMG).\nEchter, beperkte ervaring met recombinant FSH wijst op een vergelijkbare werkzaamheid.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCetrotide 0,25 mg mag uitsluitend worden voorgeschreven door een arts die gespecialiseerd is in dit indicatiegebied.\nCetrotide 0,25 mg dient subcutaan in de onderbuik te worden geïnjecteerd.\nDe eerste toediening van Cetrotide moet plaatsvinden onder toezicht van een arts en onder de voorwaarde dat behandeling van pseudo-overgevoeligheidsreacties onmiddellijk beschikbaar is.\nDe volgende injecties mogen door de patiënte zelf worden toegediend, mits de patiënte op de hoogte is van de verschijnselen en symptomen die op overgevoeligheid kunnen wijzen, de gevolgen van de reactie en de noodzaak van onmiddellijk medisch handelen.\nDe inhoud van 1 injectieflacon (0,25 mg cetrorelix) dient eenmaal daags te worden toegediend, met intervallen van 24 uur, ofwel â s morgens ofwel â s avonds.\nHet wordt aanbevolen na de eerste injectie de patiënte 30 minuten onder medisch toezicht te houden om er zeker van te zijn dat geen (pseudo-) overgevoeligheidsreactie ten gevolge van de injectie optreedt.\n2 Voorzieningen voor de behandeling van zulke reacties moeten onmiddellijk beschikbaar zijn.\nToediening â s morgens: behandeling met Cetrotide 0,25 mg dient te beginnen op de 5de of 6de dag van de ovariële stimulatie (ongeveer 96 tot 120 uur na starten van de ovariële stimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen en dient te worden voortgezet tijdens de duur van de gonadotrofinen- behandeling tot en met de dag van de ovulatie-inductie.\nToediening âs avonds: behandeling met Cetrotide 0,25 mg dient te beginnen op de 5de dag van de ovariële stimulatie (ongeveer 96 tot 108 uur na starten van de ovariële stimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen en dient te worden voortgezet tijdens de duur van de gonadotrofinen- behandeling tot en met de avond voorafgaand aan de dag van de ovulatie-inductie.\nVoor aanwijzingen voor bereiding, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, qua structuur met GnRH overeenkomende verbindingen, extrinsieke peptide hormonen of voor één van de hulpstoffen.\n⢠Zwangerschap en borstvoeding\n⢠Postmenopauzale vrouwen\n⢠Patiënten met matige en ernstige nier- en leverinsufficiëntie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nSpeciale aandacht is vereist bij vrouwen met verschijnselen of symptomen van actieve overgevoeligheid of van wie bekend is dat een allergische predispositie aanwezig is.\nBehandeling met Cetrotide wordt niet aanbevolen bij vrouwen met een ernstige allergische status.\nTijdens of na ovariële stimulatie kan een ovarieel hyperstimulatiesyndroom optreden.\nDit verschijnsel dient te worden beschouwd als een intrinsiek risico van de stimulatieprocedure met gonadotrofinen.\nEen ovarieel hyperstimulatiesyndroom dient symptomatisch te worden behandeld, bijvoorbeeld met rust, intraveneuze electrolyten/colloïden en heparine therapie.\nMedicatie ter ondersteuning van de luteale fase dient te worden gegeven volgens het standaardprotocol van de fertiliteitkliniek.\nTot nu toe is er beperkte ervaring met Cetrotide 0,25 mg wanneer het tijdens meerdere ovariële stimulatie cycli wordt toegediend.\nDaarom dient Cetrotide 0,25 mg in volgende cycli alleen te worden toegediend na een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nIn vitro onderzoeken hebben aangetoond dat interacties met geneesmiddelen, die gemetaboliseerd worden door cytochroom P450 of die geglucuronideerd of geconjugeerd worden op enig andere wijze, onwaarschijnlijk zijn.\nEchter, interacties met geneesmiddelen die doorgaans worden gebruikt, waaronder producten die histaminevrijgifte in gevoelige individuen induceren, kunnen voorkomen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nCetrotide 0,25 mg dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.3).\n3 Er zijn aanwijzingen uit dierproeven dat cetrorelix een dosisgerelateerd effect heeft op vruchtbaarheid, voortplantingsvermogen en zwangerschap.\nEr deden zich geen teratogene verschijnselen voor bij toediening van het geneesmiddel tijdens de kwetsbare fase van de zwangerschap.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nGezien het farmacologisch profiel is het onwaarschijnlijk dat cetrorelix de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken nadelig zal beïnvloeden.\n4.8 Bijwerkingen\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden (⥠1/10.000, < 1/1.000)\nZeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties, inclusief pseudo- allergische/anafylactische reacties zijn ook gemeld.\nZenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nSoms (⥠1/1.000, < 1/100) Soms (⥠1/1.000, < 1/100) Vaak (⥠1/100, < 1/10)\nHoofdpijn Misselijkheid Licht tot matig ovarieel hypostimulatie syndroom (WHO graag I of II) kan voorkomen, wat een intrinsiek risico is van de stimulatieprocedure (zie rubriek 4.4).\nSoms (⥠1/1.000, < 1/100)\nErnstig ovarieel hyperstimulatie syndroom (WHO graad III)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/100, < 1/10)\nLokale reacties op de plaats van de injectie (bijvoorbeeld erythema, zwelling en pruritis) zijn gemeld.\nDeze waren meestal van milde en voorbijgaande aard.\nIn klinisch onderzoek werd, na meervoudige injectie van 0,25 mg cetrorelix, een percentage van 9,4 gemeld.\n4.9 Overdosering\nOverdosering bij mensen kan eventueel leiden tot een verlengde werkingsduur, maar het is onwaarschijnlijk dat hierdoor acute toxische effecten optreden.\nBij acute toxiciteitsstudies bij knaagdieren werden niet-specifieke toxische symptomen waargenomen na intraperitoneale toediening van cetrorelix in doseringen die meer dan 200 maal hoger waren dan de farmacologisch effectieve dosis na subcutane toediening.\n4 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nLHRH-antagonist, ATC code:\nH01CC02.\nCetrorelix is een luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH) antagonist.\nLHRH bindt aan membraanreceptoren op de hypofyse.\nCetrorelix gaat een competitie aan met endogeen LHRH voor de binding aan deze receptoren.\nDoor dit werkingsmechanisme reguleert cetrorelix de secretie van gonadotrofinen (LH en FSH).\nCetrorelix remt op dosisafhankelijke wijze de secretie van LH en FSH door de hypofyse.\nDit effect treedt vrijwel onmiddellijk op en blijft gehandhaafd bij voortzetting van de behandeling, zonder een aanvankelijk stimulerend effect.\nBij vrouwen stelt cetrorelix de LH-piek, en daarmee de ovulatie, uit.\nDe werkingsduur van cetrorelix bij vrouwen die een ovariële stimulatie ondergaan is dosisafhankelijk.\nNa een eenmalige toediening van 3 mg cetrorelix is een werkingsduur van tenminste 4 dagen waargenomen.\nOp de vierde dag was de remming ongeveer 70%.\nBij een dosering van 0,25 mg per injectie wordt het effect van cetrorelix gehandhaafd door elke 24 uur een injectie toe te dienen.\nZowel bij dieren als bij mensen zijn de hormonale antagonistische effecten van cetrorelix geheel reversibel na beëindiging van de behandeling.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe absolute biobeschikbaarheid van cetrorelix na subcutane toediening bedraagt ongeveer 85%.\nDe totale bloedplasmaklaring en de renale klaring bedragen respectievelijk 1,2 ml x min-1 x kg-1 en 0,1 ml x min-1 x kg-1.\nHet distributievolume (Vd, gebied) is 1,1 l x kg-1.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze en subcutane toediening zijn respectievelijk ongeveer 12 uur en 30 uur, wat het effect aantoont van het absorptieproces ter plaatse van de injectie.\nDe subcutane toediening van eenmalige doseringen (0,25 mg tot 3 mg cetrorelix) evenals de dagelijkse toediening gedurende 14 dagen vertonen een lineaire kinetiek.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiteit bij herhaalde dosering, genotoxiteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiteit.\nEr werd geen toxiciteit op een specifiek orgaan waargenomen bij acute, subacute en chronische toxiciteitsstudies bij ratten en honden na subcutane toediening van cetrorelix.\nBij honden werden geen aanwijzingen gevonden van met het geneesmiddel samenhangende plaatselijke irritaties of onverenigbaarheid na intraveneuze, intra-arteriële en paraveneuze injectie, van doseringen cetrorelix die duidelijk hoger waren dan bedoeld voor klinische toepassing bij de mens.\nIn genetische en chromosoommutatietesten zijn geen aanwijzingen voor een mutageen of clastogeen effect van cetrorelix waargenomen.\n5 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPoeder:\nMannitol\nOplosmiddel:\nWater voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nDe oplossing moet onmiddellijk na bereiding worden toegediend.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25°C.\nDe flacon(s) in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVerpakkingen met 1 of 7 Type I glazen injectieflacons, elk met een inhoud van 55,7 mg poeder voor oplossing voor injectie, afgesloten met een rubberen stop.\nDe verpakkingen bevatten daarnaast voor iedere injectieflacon:\n1 voorgevulde spuit (Type I glazen compartiment afgesloten met rubberen stop) met 1 ml oplosmiddel voor parenteraal gebruik 1 injectienaald (20 gauge) 1 onderhuidse injectienaald (27 gauge) 2 alcoholgaasjes.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nCetrotide 0,25 mg dient uitsluitend te worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel, waarbij de flacon rustig wordt gezwenkt.\nHeftig schudden, waardoor luchtbellen ontstaan, moet worden vermeden.\nDe gereconstitueerde oplossing is zonder deeltjes en helder.\nNiet gebruiken indien de oplossing deeltjes bevat of als de oplossing troebel is.\nZuig alle vloeistof op uit de injectieflacon.\nHierdoor krijgt de patiënte altijd een dosis cetrorelix van tenminste 0,23 mg toegediend.\n6 De oplossing dient na reconstitutie onmiddellijk te worden toegediend.\nDe injectieplaats dient dagelijks te worden afgewisseld.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSerono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/99/100/001 EU/1/99/100/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n13 April 1999 Datum laatste hernieuwing:\n15 april 2004\n10.\nDATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST\n7 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCetrotide 3 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 injectieflacon bevat:\n3,12 - 3,24 mg cetrorelixacetaat overeenkomend met 3 mg cetrorelix.\nNa reconstitutie met het bijgeleverde oplosmiddel bedraagt de concentratie cetrorelix 1 mg/ml.\nHulpstoffen:\n164,40 mg mannitol\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\nUiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere, kleurloze vloeistof\nDe pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 4.0 â 6.0\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVoorkómen van voortijdige ovulatie bij patiënten die een gecontroleerde ovariële stimulatie ondergaan gevolgd door follikelpunctie en kunstmatige voortplantingstechnieken.\nIn klinische studies is Cetrotide 3 mg toegepast in combinatie met humaan menopauzale gonadotrofinen (hMG).\nEchter, beperkte ervaring met recombinant FSH wijst op een vergelijkbare werkzaamheid.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCetrotide 3 mg mag uitsluitend worden voorgeschreven door een arts die gespecialiseerd is in dit indicatiegebied.\nCetrotide 3 mg dient subcutaan in de onderbuik te worden geïnjecteerd.\nDe eerste toediening van Cetrotide moet plaatsvinden onder toezicht van een arts en onder de voorwaarde dat behandeling van pseudo-overgevoeligheidsreacties onmiddellijk beschikbaar is.\nDe volgende injecties mogen door de patiënte zelf worden toegediend, mits de patiënte op de hoogte is van de verschijnselen en symptomen die op overgevoeligheid kunnen wijzen, de gevolgen van de reactie en de noodzaak van onmiddellijk medisch handelen.\nDe inhoud van 1 injectieflacon (3 mg cetrorelix) dient te worden toegediend op dag 7 van de ovariële stimulatie (ongeveer 132 tot 144 uur na starten van de ovariële stimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen.\nHet wordt aanbevolen na de eerste injectie de patiënte 30 minuten onder medisch toezicht te houden om er zeker van te zijn dat geen (pseudo-)overgevoeligheidsreactie ten gevolge van de injectie optreedt.\n8 Voorzieningen voor de behandeling van zulke reacties moeten onmiddellijk beschikbaar zijn.\nAls de follikelgroei zodanig is dat niet wordt overgegaan tot ovulatie-inductie op de vijfde dag na injectie van Cetrotide 3 mg, dan dienen vanaf 96 uur na de injectie van Cetrotide 3 mg tot en met de dag van ovulatie-inductie dagelijkse injecties te worden gegeven met 0,25 mg cetrorelix (Cetrotide 0,25 mg).\nVoor aanwijzingen voor bereiding, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, qua structuur met GnRH overeenkomende verbindingen, extrinsieke peptide hormonen of voor één van de hulpstoffen.\n⢠Zwangerschap en borstvoeding\n⢠Postmenopauzale vrouwen\n⢠Patiënten met matige en ernstige nier- en leverinsufficiëntie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nSpeciale aandacht is vereist bij vrouwen met verschijnselen of symptomen van actieve overgevoeligheid of van wie bekend is dat een allergische predispositie aanwezig is.\nBehandeling met Cetrotide wordt niet aanbevolen bij vrouwen met een ernstige allergische status.\nTijdens of na ovariële stimulatie kan een ovarieel hyperstimulatiesyndroom optreden.\nDit verschijnsel dient te worden beschouwd als een intrinsiek risico van de stimulatieprocedure met gonadotrofinen.\nEen ovarieel hyperstimulatiesyndroom dient symptomatisch te worden behandeld, bijvoorbeeld met rust, intraveneuze electrolyten/colloïden en heparine therapie.\nMedicatie ter ondersteuning van de luteale fase dient te worden gegeven volgens het standaardprotocol van de fertiliteitkliniek.\nTot nu toe is er beperkte ervaring met Cetrotide 3 mg wanneer het tijdens meerdere ovariële stimulatie cycli wordt toegediend.\nDaarom dient Cetrotide 3 mg in volgende cycli alleen te worden toegediend na een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nIn vitro onderzoeken hebben aangetoond dat interacties met geneesmiddelen, die gemetaboliseerd worden door cytochroom P450 of die geglucuronideerd of geconjugeerd worden op enig andere wijze, onwaarschijnlijk zijn.\nEchter, interacties met geneesmiddelen die doorgaans worden gebruikt, waaronder producten die histaminevrijgifte in gevoelige individuen induceren, kunnen voorkomen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nCetrotide 3 mg dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.3).\nEr zijn aanwijzingen uit dierproeven dat cetrorelix een dosisgerelateerd effect heeft op vruchtbaarheid, voortplantingsvermogen en zwangerschap.\nEr deden zich geen teratogene verschijnselen voor bij toediening van het geneesmiddel tijdens de kwetsbare fase van de zwangerschap.\n9 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nGezien het farmacologisch profiel is het onwaarschijnlijk dat cetrorelix de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken nadelig zal beïnvloeden.\n4.8 Bijwerkingen\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden (⥠1/10.000, < 1/1.000)\nZeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties, inclusief pseudo- allergische/anafylactische reacties zijn ook gemeld.\nZenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nSoms (⥠1/1.000, < 1/100) Soms (⥠1/1.000, < 1/100) Vaak (⥠1/100, < 1/10)\nHoofdpijn Misselijkheid Licht tot matig ovarieel hypostimulatie syndroom (WHO graag I of II) kan voorkomen, wat een intrinsiek risico is van de stimulatieprocedure (zie rubriek 4.4).\nSoms (⥠1/1.000, < 1/100)\nErnstig ovarieel hyperstimulatie syndroom (WHO graad III)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/100, < 1/10)\nLokale reacties op de plaats van de injectie (bijvoorbeeld erythema, zwelling en pruritis) zijn gemeld.\nDeze waren meestal van milde en voorbijgaande aard.\nIn klinisch onderzoek werd een percentage van 8,0 gemeld.\n4.9 Overdosering\nOverdosering bij mensen kan eventueel leiden tot een verlengde werkingsduur, maar het is onwaarschijnlijk dat hierdoor acute toxische effecten optreden.\nBij acute toxiciteitsstudies bij knaagdieren werden niet-specifieke toxische symptomen waargenomen na intraperitoneale toediening van cetrorelix in doseringen die meer dan 200 maal hoger waren dan de farmacologisch effectieve dosis na subcutane toediening.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nLHRH-antagonist, ATC code:\nH01CC02\nCetrorelix is een luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH) antagonist.\nLHRH bindt aan membraanreceptoren op de hypofyse.\nCetrorelix gaat een competitie aan met endogeen LHRH voor de binding aan deze receptoren.\nDoor dit werkingsmechanisme reguleert cetrorelix de secretie van gonadotrofinen (LH en FSH).\n10 Cetrorelix remt op dosisafhankelijke wijze de secretie van LH en FSH door de hypofyse.\nDit effect treedt vrijwel onmiddellijk op en blijft gehandhaafd bij voortzetting van de behandeling, zonder een aanvankelijk stimulerend effect.\nBij vrouwen stelt cetrorelix de LH-piek en daarmee de ovulatie uit.\nDe werkingsduur van cetrorelix bij vrouwen die een ovariële stimulatie ondergaan is dosisafhankelijk.\nNa een eenmalige toediening van 3 mg cetrorelix is een werkingsduur van tenminste 4 dagen waargenomen.\nOp de vierde dag was de remming ongeveer 70%.\nBij een dosering van 0,25 mg per injectie wordt het effect van cetrorelix gehandhaafd door elke 24 uur een injectie toe te dienen.\nZowel bij dieren als bij mensen zijn de hormonale antagonistische effecten van cetrorelix geheel reversibel na beëindiging van de behandeling.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe absolute biobeschikbaarheid van cetrorelix na subcutane toediening bedraagt ongeveer 85%.\nDe totale bloedplasma klaring en de renale klaring bedragen respectievelijk 1,2 ml x min-1 x kg-1 en 0,1 ml x min-1 x kg-1.\nHet distributievolume (Vd, gebied) is 1,1 l x kg-1.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze en subcutane toediening zijn respectievelijk ongeveer 12 uur en 30 uur, wat het effect aantoont van het absorptieproces ter plaatse van de injectie.\nDe subcutane toediening van eenmalige doseringen (0,25 mg tot 3 mg cetrorelix) evenals de dagelijkse toediening gedurende 14 dagen vertonen een lineaire kinetiek.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiteit bij herhaalde dosering, genotoxiteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiteit.\nEr werd geen toxiciteit op een specifiek orgaan waargenomen bij acute, subacute en chronische toxiciteitsstudies op ratten en honden na subcutane toediening van cetrorelix.\nBij honden werden geen aanwijzingen gevonden van met het geneesmiddel samenhangende plaatselijke irritaties of onverenigbaarheid na intraveneuze, intra-arteriële en paraveneuze injectie, van cetrorelix doseringen die duidelijk hoger waren dan bedoeld voor klinische toepassing bij de mens.\nIn genetische en chromosoommutatietesten zijn geen aanwijzingen voor een mutageen of clastogeen effect van cetrorelix waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPoeder:\nMannitol\nOplosmiddel:\nWater voor injecties\n11 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nDe oplossing moet onmiddellijk na bereiding worden toegediend.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25°C.\nDe flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVerpakking met 1 Type I glazen injectieflacon met 167,7 mg poeder voor oplossing voor injectie afgesloten met een rubberen stop.\nDe verpakking bevat daarnaast:\n1 voorgevulde spuit (Type I glazen compartiment afgesloten met rubberen stop) met 3 ml oplosmiddel voor parenteraal gebruik 1 injectienaald (20 gauge) 1 onderhuidse injectienaald (27 gauge) 2 alcoholgaasjes.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nCetrotide 3 mg dient uitsluitend te worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel, waarbij de flacon rustig wordt gezwenkt.\nHeftig schudden, waardoor luchtbellen ontstaan, moet worden vermeden.\nDe gereconstitueerde oplossing is zonder deeltjes en helder.\nNiet gebruiken indien de oplossing deeltjes bevat of als de oplossing troebel is.\nZuig alle vloeistof op uit de injectieflacon.\nHierdoor krijgt de patiënte altijd een dosis cetrorelix van tenminste 2,82 mg toegediend.\nDe oplossing dient na reconstitutie onmiddellijk te worden toegediend.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSerono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk\n12 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/99/100/003\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n13 April 1999 Datum laatste hernieuwing:\n15 april 2004\n10.\nDATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST\n13 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n14 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nBaxter Oncology GmbH KantstraÃe 2 D-33790 Halle Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n15 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n16 A.\nETIKETTERING\n17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS 1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCetrotide 0,25 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie cetrorelix\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 injectieflacon met 55,7 mg poeder bevat:\n0,26 - 0,27 mg cetrorelixacetaat overeenkomend met 0,25 mg cetrorelix.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstof:\nMannitol 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat:\n1 ml water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie.\n1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor parenteraal gebruik.\nDe verpakking bevat daarnaast:\n1 injectienaald (20 gauge) 1 onderhuidse injectienaald (27 gauge) 2 alcoholgaasjes.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n18 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\nDe flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSerono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/99/100/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\nCharge oplosmiddel:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\ncetrotide 0,25 mg\n19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS 7 INJECTIEFLACONS EN 7 VOORGEVULDE SPUITEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCetrotide 0,25 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie cetrorelix\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 injectieflacon met 55,7 mg poeder bevat:\n0,26 â 0,27 mg cetrorelixacetaat overeenkomend met 0,25 mg cetrorelix.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstof:\nMannitol 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat:\n1 ml water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie.\n7 voorgevulde spuiten met oplosmiddel voor parenteraal gebruik De verpakking bevat daarnaast:\n7 injectienaalden (20 gauge) 7 onderhuidse injectienaalden (27 gauge) 14 alcoholgaasjes.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n20 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\nDe flacon(s) in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSerono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/99/100/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\nCharge oplosmiddel:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\ncetrotide 0,25 mg\n21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nCETROTIDE 0,25 MG INJECTIEFLACON ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCetrotide 0,25 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie cetrorelix Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n55,7 mg/injectieflacon\n6.\nOVERIGE\n22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nOPLOSMIDDEL VOORGEVULDE SPUIT ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nWater voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met Cetrotide 0,25 mg\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1ml/voorgevulde spuit\n6.\nOVERIGE\n23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS 1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCetrotide 3 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie cetrorelix\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 injectieflacon met 167,7 mg poeder bevat:\n3,12 â 3,24 mg cetrorelixacetaat overeenkomend met 3 mg cetrorelix.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstof:\nMannitol 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat:\n3 ml water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie.\n1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor parenteraal gebruik De verpakking bevat daarnaast:\n1 injectienaald (20 gauge) 1 onderhuidse injectienaald (27 gauge) 2 alcoholgaasjes.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n24 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\nDe flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSerono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/99/100/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\nCharge oplosmiddel:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\ncetrotide 3 mg\n25 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nCETROTIDE 3MG INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCetrotide 3 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie cetrorelix Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n167,7 mg/injectieflacon\n6.\nOVERIGE\n26 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nOPLOSMIDDEL VOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nWater voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met Cetrotide 3 mg\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml/voorgevulde spuit\n6.\nOVERIGE\n27 B.\nBIJSLUITER\n28 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCetrotide 0,25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Cetrorelix (als acetaat)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cetrotide en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cetrotide gebruikt 3.\nHoe wordt Cetrotide gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cetrotide 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CETROTIDE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCetrotide 0,25 mg remt het effect van een natuurlijk hormoon, het zogenaamde luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH).\nDit LHRH reguleert de afgifte van een ander hormoon, het zogenaamde luteïniserend hormoon (LH), dat zorgt voor de eisprong tijdens de menstruatiecyclus.\nCetrotide 0,25 mg remt een voortijdige eisprong.\nEen voortijdige eisprong bij hormonale stimulatie van de eierstokken (ovaria) is zeer ongewenst, omdat alleen rijpe eicellen geschikt zijn voor bevruchting.\nTherapeutische indicaties\nCetrotide 0,25 mg wordt gebruikt om een voortijdige eisprong te voorkomen tijdens een gecontroleerde stimulatie van de eierstokken (ovaria) gevolgd door follikelpunctie en kunstmatige voortplantingstechnieken.\nIn klinische studies is Cetrotide 0,25 mg toegepast in combinatie met humaan menopauzale gonadotrofinen (hMG).\nEchter, beperkte ervaring met recombinant FSH wijst op een vergelijkbare werkzaamheid. hMG en FSH zijn hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CETROTIDE GEBRUIKT\nGebruik Cetrotide niet\n⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor cetrorelixacetaat, exogene peptide hormonen (dit zijn geneesmiddelen vergelijkbaar met Cetrotide 0,25 mg) of voor één van de andere bestanddelen van Cetrotide. ⢠wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft ⢠wanneer u de menopauze (overgang) al bereikt heeft ⢠wanneer u een matige of ernstige nier- of leveraandoening heeft.\n29 Wees extra voorzichtig met Cetrotide\nBijzondere voorzichtigheid moet worden betracht met vrouwen met een actieve overgevoeligheid of een geschiedenis van overgevoeligheid.\nAangezien Cetrotide niet wordt aanbevolen bij vrouwen met ernstige vormen van overgevoeligheid is het belangrijk dat u uw arts van elke vorm van overgevoeligheid op de hoogte brengt.\nTijdens of na hormonale eierstokstimulatie kan er een ovarieel hyperstimulatiesyndroom optreden (de eierstokken worden dan te veel gestimuleerd).\nDit houdt verband met de stimulatieprocedure met gonadotrofinen (hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen).\nVoor meer informatie over de verschijnselen en de te nemen maatregelen, verwijzen wij u naar de patiëntenbijsluiter van het gonadotrofinen bevattende geneesmiddel dat u werd voorgeschreven.\nMedicatie ter ondersteuning van de luteale fase (een behandeling om het begin van de zwangerschap te ondersteunen) dient te worden gegeven volgens het standaardprotocol van de fertiliteitkliniek.\nTot nu toe is er beperkte ervaring met Cetrotide 0,25 mg wanneer het tijdens meerdere eierstokstimulatie behandelingen wordt toegediend.\nDaarom dient u Cetrotide 0,25 mg in volgende cycli alleen te gebruiken na een zorgvuldige afweging door uw arts.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt kort geleden heeft gebruikt, Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nExperimentele onderzoeken hebben aangetoond dat wisselwerkingen met geneesmiddelen die omgezet worden in de lever onwaarschijnlijk zijn.\nEchter, de mogelijkheid van wisselwerkingen met geneesmiddelen die doorgaans gebruikt worden kan niet volledig worden uitgesloten.\nZwangerschap en borstvoeding\nU mag Cetrotide 0,25 mg niet gebruiken als u al zwanger bent of vermoedt dat u zwanger bent of wanneer u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en bediening van machines\nVoor zover bekend heeft Cetrotide 0,25 mg geen invloed op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om machines te gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CETROTIDE GEBRUIKT\nVolg bij gebruik van Cetrotide nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nHoudt u zich aan de onderstaande instructies voor Cetrotide 0,25 mg, tenzij uw arts u anders heeft voorgeschreven.\nOp deze manier voorkomt u dat Cetrotide 0,25 mg niet optimaal werkt.\nDe inhoud van 1 injectieflacon (0,25 mg cetrorelix) moet eenmaal daags worden toegediend met een tussenpoos van 24 uur, ofwel â s morgens ofwel â s avonds.\nToediening â s morgens: begin de behandeling met Cetrotide 0.25 op dag 5 of 6 van de eierstok- stimulatie (ongeveer 96 tot 120 uur na starten van de eierstokstimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen en ga door gedurende de gehele behandeling met gonadotrofinen tot en met de dag dat de eisprong wordt opgewekt.\n30 Toediening â s avonds: begin de behandeling met Cetrotide 0.25 op dag 5 van de eierstokstimulatie (ongeveer 96 tot 108 uur na starten van de eierstokstimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen en ga door gedurende de gehele behandeling met gonadotrofinen tot en met de avond die voorafgaat aan de dag dat de eisprong wordt opgewekt.\nToedieningsweg Cetrotide is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.\nHet is voor enkelvoudig gebruik.\nDe eerste injectie met Cetrotide moet onder toezicht van uw dokter worden toegediend.\nDe volgende injecties mag u zelf toedienen, mits uw dokter u op de hoogte heeft gebracht Van verschijnselen die op allergie kunnen duiden, alsmede de gevolgen van deze reactie en de noodzaak van onmiddellijke behandeling.\nCetrotide 0,25 mg dient onderhuids in de onderbuik te worden geïnjecteerd, bij voorkeur in de buurt van de navel.\nOm lokale irritatie te voorkomen, kiest u iedere dag een andere plaats voor de injectie.\nCetrotide 0,25 mg poeder mag alleen worden opgelost in het water in de voorgevulde spuit.\nGebruik de Cetrotide 0,25 mg oplossing niet als er zich deeltjes in bevinden of als de oplossing troebel is.\nLees eerst aandachtig de volgende instructies door, voordat u Cetrotide aan uzelf toedient\n1.\nWas uw handen.\nHet is erg belangrijk dat uw handen en alles wat u verder gebruikt goed gereinigd zijn.\n2.\nLeg op een goed gereinigd oppervlak alles klaar wat u nodig hebt (1 injectieflacon, 1 voorgevulde spuit, 1 injectienaald met een geel merkteken, 1 injectienaald met een grijs merkteken en 2 alcoholgaasjes).\n3.\nVerwijder het plastic dopje van de injectieflacon.\nNeem de aluminiumring en de rubberen stop af met een alcoholgaasje.\n4.\nHaal de injectienaald met het gele merkteken uit de verpakking.\nNeem de voorgevulde spuit en verwijder de beschermende huls.\nZet de naald op de spuit en verwijder de huls van de naald.\n5.\nDruk de naald door het midden van de rubberen stop van de injectieflacon.\nInjecteer het water in de injectieflacon door zachtjes op de zuiger van de spuit te drukken.\n6.\nLaat de spuit in de injectieflacon zitten.\nBeweeg de flacon zachtjes heen en weer tot de oplossing helder is en het poeder volledig is opgelost.\nZorg ervoor dat tijdens het oplossen geen luchtbellen worden gevormd.\n7.\nZuig de volledige inhoud van de flacon op in de spuit.\nAls er oplossing achterblijft in de flacon, keer dan de flacon om en trek de naald terug tot de opening van de naald zich net in de opening van de stop bevindt.\nAls u van de zijkant door de opening in de stop kijkt, kunt u de beweging van de naald en de vloeistof volgen.\nHet is belangrijk dat de volledige inhoud van de flacon wordt opgezogen.\n8.\nMaak de spuit los van de naald en leg de spuit neer.\nHaal de injectienaald met het grijze merkteken uit de verpakking.\nPlaats de naald op de spuit en verwijder de huls van de naald.\n9.\nHoud de spuit verticaal (naald naar boven) en druk voorzichtig op de zuiger tot alle luchtbellen verdwenen zijn.\nRaak de naald niet aan en zorg dat de naald nergens mee in aanraking komt.\n31 10.\nKies voor de injectie een plaats in de onderbuik, bij voorkeur rond de navel.\nNeem het tweede alcoholgaasje en reinig de huid op de plaats van de injectie.\nHoud de spuit met één hand vast.\nPak met de andere hand een huidplooi rond de injectieplaats en houd deze stevig vast.\n11.\nHoud de spuit vast zoals u een pen vast zou houden, steek de gehele naald in de huid onder een hoek van ongeveer 45 graden.\n12.\nWanneer de naald helemaal in de huid zit, kunt u de huidplooi loslaten.\n13.\nTrek de zuiger van de spuit zachtjes naar achteren.\nAls er bloed zichtbaar wordt, ga dan door zoals beschreven in stap 14.\nAls er geen bloed zichtbaar wordt, injecteer dan de oplossing langzaam door de zuiger zachtjes naar voren te duwen.\nAls de oplossing volledig geïnjecteerd is, trek dan de naald langzaam terug en druk daarbij zachtjes met het alcoholgaasje op de huid waar de naald zit.\nVerwijder de naald onder een zelfde hoek als waaronder deze werd ingebracht.\n14.\nAls er bloed zichtbaar wordt, verwijder dan de naald met de spuit en oefen zachtjes druk uit op de plaats van de injectie.\nDeze oplossing mag niet meer worden gebruikt.\nLeeg de spuit in de gootsteen.\nBegin opnieuw met stap 1.\n15.\nDe spuit en de naalden mogen slechts één keer worden gebruikt.\nSpuit en naalden onmiddellijk na gebruik wegwerpen (doe de huls over de naalden om verwondingen te voorkomen).\nWat u moet doen als u meer van Cetrotide heeft gebruikt dan u zou mogen\nOverdosering met Cetrotide 0,25 mg kan leiden tot een verlengde werkingsduur, maar het is onwaarschijnlijk dat er acute vergiftigingsverschijnselen zullen optreden.\nDaarom zijn er in geval van overdosering geen speciale maatregelen noodzakelijk.\nWat u moetdoen wanneer u bent vergeten Cetrotide te gebruiken\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen, maar raadpleeg uw arts.\nHet is het beste om Cetrotide 0,25 mg toe te dienen met tussenpozen van 24 uur.\nIndien u toediening van Cetrotide 0,25 mg op het daarvoor bestemde tijdstip heeft overgeslagen, dan kan deze dosering zonder probleem op een ander tijdstip van dezelfde dag worden toegediend.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cetrotide bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nMilde en kortdurende reacties kunnen optreden op de plaats van de injectie zoals roodheid, jeuk en zwelling.\nDeze problemen kunnen voorkomen bij 1 tot 10 van 100 behandelde patiënten.\nOok zijn enkele gevallen van een ernstige, gegeneraliseerde overgevoeligheidsreactie gemeld (minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nIn enkele gevallen is melding gemaakt van algemene bijwerkingen, zoals misselijkheid en hoofdpijn (minder dan 1 op 100 patiënten).\nVerder is tijdens behandeling met cetrorelix in een enkel geval melding gemaakt van jeuk.\n32 In enkele gevallen kan stimulatie van de eierstokken (ovaria) met gonadotrofinen (hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen) aanleiding geven tot het zogenaamde ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS).\nVerschijnselen als buikpijn, spanning, misselijkheid, overgeven, diarree en ademhalingsmoeilijkheden kunnen wijzen op een OHSS.\nDeze problemen kunnen voorkomen bij 1 tot 10 van 100 behandelde patiënten.\nAls u dergelijke verschijnselen ervaart, dan moet u dit onmiddellijk aan uw arts melden.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CETROTIDE\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nBewaren beneden 25°C.\nDe flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nGebruik Cetrotide niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nHet Cetrotide 0,25 mg poeder in de injectieflacon en het oplosmiddel in de voorgevulde spuit hebben dezelfde vervaldatum.\nDeze datum staat vermeld op de etiketten en op de verpakking.\nNa bereiding moet de oplossing onmiddellijk worden toegediend.\nGebruik Cetrotide niet als u bemerkt dat de witte pellet in de injectieflacon er anders uit ziet of van kleur is veranderd, of indien het oplosmiddel in de flacon niet langer helder en kleurloos is of als het deeltjes bevat.\nIndien u nog vragen heeft kunt u uw arts of apotheker raadplegen.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw arts of apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cetrotide\nHet werkzame bestanddeel is cetrorelixacetaat 0,26 â 0,27 mg, overeenkomend met 0,25 mg cetrorelix.\nHet andere bestanddeel is mannitol.\nHet oplosmiddel is water voor injecties.\nHoe ziet Cetrotide er uit en de inhoud van de verpakking\nCetrotide 0,25 mg is een poeder voor oplossing voor injectie.\nHet is verkrijgbaar in verpakkingen met één of zeven injectieflacons.\n33 Daarnaast bevatten de verpakkingen voor iedere injectieflacon:\n⢠1 voorgevulde spuit met oplosmiddel (water voor injecties) voor parenteraal gebruik om het poeder op te lossen in de injectieflacon. ⢠1 injectienaald met een geel merkteken om het water in de injectieflacon te injecteren en om de oplossing uit de flacon op te zuigen. ⢠1 injectienaald met een grijs merkteken om de oplossing onderhuids te injecteren. ⢠2 alcoholgaasjes om te reinigen.\nRegistratiehouder\nSerono Europe Ltd 56 Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk\nFabrikant\nBaxter Oncology GmbH KantstraÃe 2 D-33790, Halle Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel, contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien Serono Benelux BV Heizel Esplanade Heysel - b11 B -1020 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tel. / Tél.: +32 2 481 75 80\nLuxembourg/Luxemburg Serono Benelux BV Esplanade Heysel - b11 B - 1020 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél. / Tel.: +32 2 48175 80\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Ðиена ÐвÑÑÑÐ¸Ñ Teл.: + 43 1 6047690\nMagyarország Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Bécs Ausztria Tel: + 43 1 6047690\nÄ eská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 VÃdeÅ Rakousko Tel: + 43 1 6047690\nMalta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4\nDanmark Serono Nordic Strandvejen 102 B, 4, th.\nDK-2900 Hellerup Tlf: +45-35 25 35 50\nNederland Serono Benelux BV Alexanderstraat 3-5 NL-2514 JL Den Haag Tel: +31-70-30 25 700\n34 Deutschland Serono GmbH Freisinger StraÃe 5 D-85716 UnterschleiÃheim Tel: +49-89-321 56 0\nNorge Serono Nordic Luhrtoppen 2 N-1470 Lørenskog Tlf: +47-67-90 35 90\nEesti Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viin Austria Tel: + 43 1 6047690\nÃsterreich Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Wien Tel: + 43 1 6047690\nÎλλάδα Serono Hellas A.E.\nÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏήÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-616 51 00\nPolska Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 WiedeÅ Austria Tel: + 43 1 6047690\nEspaña Serono España S.A.\nMarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información Serono:\n900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00\nPortugal Serono Portugal Lda Rua Tierno Galvan, n ° 16B Amoreiras, Torre 3, Piso 16, Esc.1 P-1070-274 Lisboa Linha de informação Serono:\n800 834 181 Tel: +351-21-384 92 10\nFrance Serono France S.A.\n738, rue Yves Kermen F-92658 Boulogne Cedex Numéro vert:\n0.800.888.024 Tél: +33-1-47 61 13 13\nRomânia Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viena Austria Tel: +43 1 6047690\nIreland Serono Ltd.\nBedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX United Kingdom Tel: +44-208-818-7200\nSlovenija Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Dunaj Avstrija Tel: + 43 1 6047690\n35 Ãsland Gróco ehf.\nÃverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533\nSlovenská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 ViedeÅ Rakúsko Tel: + 43 1 6047690\nItalia Industria Farmaceutica Serono S.p.A.\nVia Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41\nSuomi/Finland Serono Nordic Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358-9-85 20 20 20\nÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son LTD ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038\nSverige Serono Nordic AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00\nLatvija Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 VÄ« ne Austrija Tel: + 43 1 6047690\nUnited Kingdom Serono Ltd.\nBedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX - UK Tel: +44-208-818-7200\nLietuva Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viena Austrija Tel: + 43 1 6047690\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\n36 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCetrotide 3 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Cetrorelix (als acetaat)\nLees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cetrotide en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cetrotide gebruikt 3.\nHoe wordt Cetrotide gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cetrotide 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CETROTIDE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCetrotide 3 mg remt het effect van een natuurlijk hormoon, het zogenaamde luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH).\nDit LHRH reguleert de afgifte van een ander hormoon, het zogenaamde luteïniserend hormoon (LH), dat zorgt voor de eisprong tijdens de menstruatiecyclus.\nCetrotide 3 mg remt een voortijdige eisprong.\nEen voortijdige eisprong bij hormonale stimulatie van de eierstokken (ovaria) is zeer ongewenst, omdat alleen rijpe eicellen geschikt zijn voor bevruchting.\nTherapeutische indicaties\nCetrotide 3 mg wordt gebruikt om een voortijdige eisprong te voorkomen tijdens een gecontroleerde stimulatie van de eierstokken (ovaria) gevolgd door follikelpunctie en kunstmatige voortplantingstechnieken.\nIn klinische studies is Cetrotide 3 mg toegepast in combinatie met humaan menopauzale gonadotrofinen (hMG).\nEchter, beperkte ervaring met recombinant FSH wijst op een vergelijkbare werkzaamheid. hMG en FSH zijn hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CETROTIDE GEBRUIKT\nGebruik Cetrotide niet als u\n⢠indien u allergisch (overgevoelig) bent voor cetrorelixacetaat, exogene peptide hormonen (dit zijn geneesmiddelen vergelijkbaar met Cetrotide 3 mg) of voor één van de andere bestanddelen van Cetrotide. ⢠indien u zwanger bent of borstvoeding geeft ⢠indien u de menopauze (overgang) al bereikt heeft ⢠indien u een matige of ernstige nier- of leveraandoening heeft.\n37 Pas goed op met Cetrotide\nBijzondere voorzichtigheid moet worden betracht met vrouwen met een actieve overgevoeligheid of een geschiedenis van overgevoeligheid.\nAangezien Cetrotide niet wordt aanbevolen bij vrouwen met ernstige vormen van overgevoeligheid is het belangrijk dat u uw arts van elke vorm van overgevoeligheid op de hoogte brengt.\nTijdens of na hormonale eierstokstimulatie kan er een ovarieel hyperstimulatiesyndroom optreden (de eierstokken worden dan te veel gestimuleerd).\nDit houdt verband met de stimulatieprocedure met gonadotrofinen (hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen).\nVoor meer informatie over de verschijnselen en de te nemen maatregelen, verwijzen wij u naar de patiëntenbijsluiter van het gonadotrofinen bevattende geneesmiddel dat u werd voorgeschreven.\nMedicatie ter ondersteuning van de luteale fase (een behandeling om het begin van de zwangerschap te ondersteunen) dient te worden gegeven volgens het standaardprotocol van de fertiliteitskliniek.\nTot nu toe is er beperkte ervaring met Cetrotide 3 mg wanneer het tijdens meerdere eierstokstimulatie behandelingen wordt toegediend.\nDaarom dient u Cetrotide 3 mg in volgende cycli alleen te gebruiken na een zorgvuldige afweging door uw arts.\nGebruik van Cetrotide samen met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt kort geleden heeft gebruikt, Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nExperimentele onderzoeken hebben aangetoond dat wisselwerkingen met geneesmiddelen die omgezet worden in de lever onwaarschijnlijk zijn.\nEchter, de mogelijkheid van wisselwerkingen met geneesmiddelen die doorgaans gebruikt worden kan niet volledig worden uitgesloten.\nZwangerschap en borstvoeding\nU mag Cetrotide 3 mg niet gebruiken als u al zwanger bent of vermoedt dat u zwanger bent of wanneer u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en bediening van machines\nVoor zover bekend heeft Cetrotide 3 mg geen invloed op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om machines te gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CETROTIDE GEBRUIKT\nVolg bij gebruik van Cetrotide nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nHoudt u zich aan de onderstaande instructies voor Cetrotide 3 mg, tenzij uw arts u anders heeft voorgeschreven.\nOp deze manier voorkomt u dat Cetrotide 3 mg niet optimaal werkt.\nDe inhoud van 1 injectieflacon (3 mg cetrorelix) moet worden toegediend op dag 7 van de eierstok- stimulatie (ongeveer 132 tot 144 uur na starten van de eierstokstimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen.\nEen eenmalige dosering van Cetrotide 3 mg resulteert in een werkingsduur van tenminste 4 dagen.\nAls de groei van de follikel zodanig is dat de eisprong niet op de vijfde dag na injectie met Cetrotide 3 mg wordt opgewekt, moet vervolgens eenmaal daags 0,25 mg cetrorelix (Cetrotide 0,25 mg) worden toegediend.\nHiermee moet 96 uur na de injectie met Cetrotide 3 mg worden begonnen en hiermee moet worden doorgegaan tot en met de dag dat de eisprong wordt opgewekt.\n38 Toedieningsweg Cetrotide is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.\nHet is voor enkelvoudig gebruik.\nDe eerste injectie met Cetrotide moet onder toezicht van uw dokter worden toegediend.\nDe volgende injecties mag u zelf toedienen, mits uw dokter u op de hoogte heeft gebracht Van verschijnselen die op allergie kunnen duiden, alsmede de gevolgen van deze reactie en de noodzaak van onmiddellijke behandeling.\nCetrotide 3 mg dient onderhuids in de onderbuik te worden geïnjecteerd, bij voorkeur in de buurt van de navel.\nCetrotide 3 mg poeder mag alleen worden opgelost in het water in de voorgevulde spuit.\nGebruik de Cetrotide 3 mg oplossing niet als er zich deeltjes in bevinden of als de oplossing troebel is.\nLees eerst aandachtig de volgende instructies door, voordat u Cetrotide aan uzelf toedient\n1.\nWas uw handen.\nHet is erg belangrijk dat uw handen en alles wat u verder gebruikt goed gereinigd zijn.\n2.\nLeg op een goed gereinigd oppervlak alles klaar wat u nodig hebt (1 injectieflacon, 1 voorgevulde spuit, 1 injectienaald met een geel merkteken, 1 injectienaald met een grijs merkteken en 2 alcoholgaasjes).\n3.\nVerwijder het plastic dopje van de injectieflacon.\nNeem de aluminiumring en de rubberen stop af met een alcoholgaasje.\n4.\nHaal de injectienaald met het gele merkteken uit de verpakking.\nNeem de voorgevulde spuit en verwijder de beschermende huls.\nZet de naald op de spuit en verwijder de huls van de naald.\n5.\nDruk de naald door het midden van de rubberen stop van de injectieflacon.\nInjecteer het water in de injectieflacon door zachtjes op de zuiger van de spuit te drukken.\n6.\nLaat de spuit in de injectieflacon zitten.\nBeweeg de flacon zachtjes heen en weer tot de oplossing helder is en het poeder volledig is opgelost.\nZorg ervoor dat tijdens het oplossen geen luchtbellen worden gevormd.\n7.\nZuig de volledige inhoud van de flacon op in de spuit.\nAls er oplossing achterblijft in de flacon, keer dan de flacon om en trek de naald terug tot de opening van de naald zich net in de opening van de stop bevindt.\nAls u van de zijkant door de opening in de stop kijkt, kunt u de beweging van de naald en de vloeistof volgen.\nHet is belangrijk dat de volledige inhoud van de flacon wordt opgezogen.\n8.\nMaak de spuit los van de naald en leg de spuit neer.\nHaal de injectienaald met het grijze merkteken uit de verpakking.\nPlaats de naald op de spuit en verwijder de huls van de naald.\n9.\nHoud de spuit verticaal (naald naar boven) en druk voorzichtig op de zuiger tot alle luchtbellen verdwenen zijn.\nRaak de naald niet aan en zorg dat de naald nergens mee in aanraking komt.\n10.\nKies voor de injectie een plaats in de onderbuik, bij voorkeur rond de navel.\nNeem het tweede alcoholgaasje en reinig de huid op de plaats van de injectie.\nHoud de spuit met één hand vast.\nPak met de andere hand een huidplooi rond de injectieplaats en houd deze stevig vast.\n39 11.\nHoud de spuit vast zoals u een pen vast zou houden, steek de gehele naald in de huid onder een hoek van ongeveer 45 graden.\n12.\nWanneer de naald helemaal in de huid zit, kunt u de huidplooi loslaten.\n13.\nTrek de zuiger van de spuit zachtjes naar achteren.\nAls er bloed zichtbaar wordt, ga dan door zoals beschreven in stap 14.\nAls er geen bloed zichtbaar wordt, injecteer dan de oplossing langzaam door de zuiger zachtjes naar voren te duwen.\nAls de oplossing volledig geïnjecteerd is, trek dan de naald langzaam terug en druk daarbij zachtjes met het alcoholgaasje op de huid waar de naald zit.\nVerwijder de naald onder een zelfde hoek als waaronder deze werd ingebracht.\n14.\nAls er bloed zichtbaar wordt, verwijder dan de naald met de spuit en oefen zachtjes druk uit op de plaats van de injectie.\nDeze oplossing mag niet meer worden gebruikt.\nLeeg de spuit in de gootsteen.\n15.\nDe spuit en de naalden mogen slechts één keer worden gebruikt.\nSpuit en naalden onmiddellijk na gebruik wegwerpen (doe de huls over de naalden om verwondingen te voorkomen).\nWat moet u doen als u meer van Cetrotide heeft gebruikt dan u zou mogen\nOverdosering met Cetrotide 3 mg kan leiden tot een verlengde werkingsduur, maar het is onwaarschijnlijk dat er acute vergiftigingsverschijnselen zullen optreden.\nDaarom zijn er in geval van overdosering geen speciale maatregelen noodzakelijk.\nWat moet u doen als u Cetrotide vergeet te gebruiken\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen, maar raadpleeg uw arts.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cetrotide bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nMilde en kortdurende reacties kunnen optreden op de plaats van de injectie zoals roodheid, jeuk en zwelling.\nDeze problemen kunnen voorkomen bij 1 tot 10 van 100 behandelde patiënten.\nOok zijn enkele gevallen van een ernstige, gegeneraliseerde overgevoeligheidsreactie gemeld (minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nIn enkele gevallen is melding gemaakt van algemene bijwerkingen, zoals misselijkheid en hoofdpijn (minder dan 1 op 100 patiënten).\nVerder is tijdens behandeling met cetrorelix in een enkel geval melding gemaakt van jeuk.\nIn enkele gevallen kan stimulatie van de eierstokken (ovaria) met gonadotrofinen (hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen) aanleiding geven tot het zogenaamde ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS).\nVerschijnselen als buikpijn, spanning, misselijkheid, overgeven, diarree en ademhalingsmoeilijkheden kunnen wijzen op een OHSS.\nDeze problemen kunnen voorkomen bij 1 tot 10 van 100 behandelde patiënten.\nAls u dergelijke verschijnselen ervaart, dan moet u dit onmiddellijk aan uw arts melden.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n40 5.\nHOE BEWAART U CETROTIDE\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nBewaar beneden 25°C.\nBewaar de flacon in de buitenverpakking om het te beschermen tegen licht.\nGebruik Cetrotide niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nHet Cetrotide 3 mg poeder in de injectieflacon en het oplosmiddel in de voorgevulde spuit hebben dezelfde vervaldatum.\nDeze datum staat vermeld op de etiketten en op de verpakking.\nNa bereiding moet de oplossing onmiddellijk worden toegediend.\nGebruik Cetrotide niet als de witte pellet in de injectieflacon er anders uit ziet of van kleur is veranderd, of indien het oplosmiddel in de flacon niet langer helder en kleurloos is of als het deeltjes bevat.\nIndien u nog vragen heeft kunt u uw arts of apotheker raadplegen.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw arts of apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cetrotide\nHet werkzame bestanddeel is cetrorelixacetaat 3,12 â 3,24 mg, overeenkomend met 3 mg cetrorelix.\nHet andere bestanddeel is mannitol.\nHet oplosmiddel is water voor injecties.\nHoe ziet Cetrotide er uit en de inhoud van de verpakking\nCetrotide 3 mg is een poeder voor oplossing voor injectie.\nHet is verkrijgbaar in een verpakking met één injectieflacon.\nDaarnaast bevatten de verpakkingen voor iedere injectieflacon:\n⢠1 voorgevulde spuit met oplosmiddel (water voor injecties) voor parenteraal gebruik om het poeder op te lossen in de injectieflacon. ⢠1 injectienaald met een geel merkteken om het water in de injectieflacon te injecteren en om de oplossing uit de flacon op te zuigen. ⢠1 injectienaald met een grijs merkteken om de oplossing onderhuids te injecteren. ⢠2 alcoholgaasjes om te reinigen.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nSerono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, London E14 9TP, Verenigd Koninkrijk\n41 Fabrikant\nBaxter Oncology GmbH, KantstraÃe 2, D-33790, Halle, Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel, contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien Serono Benelux BV Heizel Esplanade Heysel - b11 B -1020 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tel. / Tél.: +32 2 481 75 80\nLuxembourg/Luxemburg Serono Benelux BV Esplanade Heysel - b11 B - 1020 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél. / Tel.: +32 2 48175 80\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Ðиена ÐвÑÑÑÐ¸Ñ Teл.: + 43 1 6047690\nMagyarország Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Bécs Ausztria Tel: + 43 1 6047690\nÄ eská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 VÃdeÅ Rakousko Tel: + 43 1 6047690\nMalta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4\nDanmark Serono Nordic Strandvejen 102 B, 4, th.\nDK-2900 Hellerup Tlf: +45-35 25 35 50\nNederland Serono Benelux BV Alexanderstraat 3-5 NL-2514 JL Den Haag Tel: +31-70-30 25 700\nDeutschland Serono GmbH Freisinger StraÃe 5 D-85716 UnterschleiÃheim Tel: +49-89-321 56 0\nNorge Serono Nordic Luhrtoppen 2 N-1470 Lørenskog Tlf: +47-67-90 35 90\nEesti Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viin Austria Tel: + 43 1 6047690\nÃsterreich Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Wien Tel: + 43 1 6047690\n42 Îλλάδα Serono Hellas A.E.\nÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏήÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-616 51 00\nPolska Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 WiedeÅ Austria Tel: + 43 1 6047690\nEspaña Serono España S.A.\nMarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información Serono:\n900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00\nPortugal Serono Portugal Lda Rua Tierno Galvan, n ° 16B Amoreiras, Torre 3, Piso 16, Esc.1 P-1070-274 Lisboa Linha de informação Serono:\n800 834 181 Tel: +351-21-384 92 10\nFrance Serono France S.A.\n738, rue Yves Kermen F-92658 Boulogne Cedex Numéro vert:\n0.800.888.024 Tél: +33-1-47 61 13 13\nRomânia Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viena Austria Tel: +43 1 6047690\nIreland Serono Ltd.\nBedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX United Kingdom Tel: +44-208-818-7200\nSlovenija Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Dunaj Avstrija Tel: + 43 1 6047690\nÃsland Gróco ehf.\nÃverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533\nSlovenská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 ViedeÅ Rakúsko Tel: + 43 1 6047690\nItalia Industria Farmaceutica Serono S.p.A.\nVia Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41\nSuomi/Finland Serono Nordic Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358-9-85 20 20 20\nÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son LTD ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038\nSverige Serono Nordic AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00\n43 Latvija Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 VÄ« ne Austrija Tel: + 43 1 6047690\nUnited Kingdom Serono Ltd.\nBedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX - UK Tel: +44-208-818-7200\nLietuva Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viena Austrija Tel: + 43 1 6047690\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\n44\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Cetrotide"}}},{"rowIdx":74,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/699\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCHAMPIX\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is CHAMPIX?\nCHAMPIX is een tablet met de werkzame stof varenicline.\nDe tabletten van 0,5 mg varenicline zijn wit, die van 1,0 mg vaalblauw.\nWanneer wordt CHAMPIX voorgeschreven?\nCHAMPIX wordt voorgeschreven aan volwassenen die willen stoppen met roken.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt CHAMPIX gebruikt?\nCHAMPIX moet worden gebruikt door rokers die graag willen stoppen met roken en ook andere adviezen en ondersteuning krijgen.\nDe patiënt moet eerst de datum aangeven waarop hij of zij wil stoppen.\nDe behandeling met CHAMPIX begint 1 à 2 weken voor die datum.\nDe behandeling start met eenmaal daags een tablet van 0,5 mg gedurende 3 dagen; vervolgens wordt gedurende 4 dagen tweemaal daags een tablet van 0,5 mg ingenomen.\nDaarna neemt de patiënt tweemaal daags een tablet van 1 mg in tot het einde van de behandeling (12 weken).\nBij aanvang van de behandeling is een speciale verpakking met de juiste hoeveelheden van de tabletten in beide concentraties verkrijgbaar.\nVoor patiënten die de dosis van tweemaal daags 1 mg niet of slecht verdragen, kan de dosis worden verlaagd tot tweemaal daags 0,5 mg.\nPatiënten met ernstige nierproblemen moeten eenmaal daags een tablet van 1 mg CHAMPIX innemen.\nIs de patiënt gestopt met roken, dan kan de arts aan het eind van de eerste periode van 12 weken besluiten de behandeling voort te zetten gedurende nog eens 12 weken.\nDe arts kan de toediening van het geneesmiddel ook geleidelijk afbouwen (â taperingâ).\nDe tabletten worden heel ingenomen met water.\nZe kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHoe werkt CHAMPIX?\nRokers raken verslaafd aan nicotine, een chemische stof in tabak.\nNicotine is werkzaam in het zenuwstelsel, waar de stof hecht aan receptoren en ervoor zorgt dat er een chemische transmitter, dopamine, vrijkomt, een stof die ertoe bijdraagt dat roken als aangenaam wordt ervaren.\nDe werkzame stof in CHAMPIX, varenicline, kan hechten aan sommige van deze receptoren, de α 4β 2 nicotinerge acetylcholinereceptoren.\nBij de hechting aan deze receptoren werkt varenicline op twee manieren: de stof werkt als nicotine (partiële agonist), wat de symptomen van hunkering helpt verlichten, maar zij werkt ook tegen nicotine (antagonist) door de plaats van nicotine over te nemen, wat de aangename effecten van roken helpt verminderen.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is CHAMPIX onderzocht?\nDe werking van CHAMPIX werd eerst in het laboratorium getest voordat ze bij mensen werd onderzocht.\nBij de twee belangrijkste studies naar de effectiviteit van CHAMPIX als hulpmiddel voor mensen die willen stoppen met roken, waren 2052 patiënten betrokken (gemiddelde leeftijd:\n43), die gedurende 12 weken een van de drie volgende behandelingen kregen:\nCHAMPIX, bupropion (een ander, niet- nicotinegeneesmiddel dat wordt gebruikt om met roken te stoppen) of een placebo (een dummy- behandeling).\nDe patiënten werden daarna 40 weken gevolgd om na te gaan of ze weer met roken zouden beginnen.\nDe belangrijkste graadmeter voor de effectiviteit was het aantal patiënten dat gedurende 4 weken helemaal niet had gerookt (tussen week 9 en week 12 van de studie), hetgeen werd gecontroleerd met behulp van laboratoriumtests waarbij de adem van de patiënten werd gecheckt op tekenen van roken.\nWelke voordelen bleek CHAMPIX tijdens de studies te hebben?\nIn beide studies bleek CHAMPIX effectiever dan bupropion of de placebo om patiënten te helpen bij het stoppen met roken.\nHet percentage patiënten dat helemaal niet had gerookt in de weken 9-12 was 44% bij CHAMPIX, 30% bij bupropion en 18% bij de placebo.\nNa de behandeling met CHAMPIX vielen minder patiënten terug in rookgedrag dan na de placebobehandeling:\n40 weken na het einde van de behandelingsperiode was het percentage patiënten dat nog steeds niet rookte 23% onder degenen die CHAMPIX hadden ingenomen en 9% onder degenen die de placebo hadden ingenomen.\nBij bupropion lag dit percentage op 16%.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van CHAMPIX in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen (geconstateerd bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn misselijkheid (gevoel van misselijkheid), slapeloosheid (moeite om de slaap te vatten), abnormaal dromen en hoofdpijn.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van CHAMPIX.\nCHAMPIX mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor varenicline of enig ander bestanddeel van het middel.\nWaarom is CHAMPIX goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de effectiviteit van CHAMPIX, als middel om patiënten te helpen bij het stoppen met roken, voldoende is aangetoond en dat de risicoâ s van roken groter zijn dan die van het geneesmiddel.\nHet bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van CHAMPIX.\nWelke maatregelen worden er genomen om het veilige gebruik van CHAMPIX te waarborgen?\nOmdat sommigen groepen patiënten (bijvoorbeeld ouderen, patiënten met hart- of longziekten of andere aandoeningen) niet bij de studies met CHAMPIX betrokken waren, zal het bedrijf aanvullende studies verrichten en de effecten van het gebruik van het middel bij deze patiënten op de voet volgen, om eventuele bijwerkingen bij deze patiënten goed in kaart te brengen.\nOverige informatie over CHAMPIX:\nDe Europese Commissie heeft op 26 september 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van CHAMPIX verleend aan Pfizer Limited.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor CHAMPIX.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2006.\n©EMEA 2006\n2/2\nEU nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/06/360/001 EU/1/06/360/002 EU/1/06/360/003\nChampix Champix Champix\n0.5 mg 1.0 mg 0.5 mg en 1.0 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nfles (HDPE) fles (HDPE) blisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart\n56 tabletten 56 tabletten 11 x 0.5 mg + 14 x 1 mg tabletten\nEU/1/06/360/004\nChampix\n1.0 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart\n28 tabletten\nEU/1/06/360/005\nChampix\n1.0 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart\n56 tabletten\nEU/1/06/360/006\nChampix\n0.5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart\n28 tabletten\nEU/1/06/360/007\nChampix\n0.5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart\n56 tabletten\nEU/1/06/360/008\nChampix\n0.5 mg en 1.0 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) in een doosje\n11 x 0.5 mg + 14 x 1 mg tabletten\nEU/1/06/360/009\nChampix\n1.0 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) in een doosje\n28 tabletten\nEU/1/06/360/010\nChampix\n1.0 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) in een doosje\n56 tabletten\nEU/1/06/360/011\nChampix\n1.0 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) in een doosje\n112 tabletten\nEU/1/06/360/012\nChampix\n0.5 mg en 1.0 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart\n11 x 0.5 mg + 14 x 1 mg tabletten plus 28 x 1 mg tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\n0,5 mg filmomhulde tabletten: witte, capsulevormige, biconvexe tabletten met aan de ene kant de opdruk â Pfizerâ en aan de andere kant â CHX 0.5â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCHAMPIX is geïndiceerd voor het stoppen met roken bij volwassenen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandelingen voor het stoppen met roken hebben meer kans van slagen bij patiënten die gemotiveerd zijn om te stoppen met roken en die aanvullend advies en ondersteuning krijgen.\nCHAMPIX is bestemd voor oraal gebruik.\nDe aanbevolen dosis is 1 mg varenicline tweemaal per dag na een titratie van een week op de volgende manier:\nDag 1 - 3:\nDag 4 - 7:\nDag 8 - einde van de behandeling:\n0,5 mg eenmaal per dag 0,5 mg tweemaal per dag 1 mg tweemaal per dag\nDe patiënt moet een datum vaststellen waarop hij/zij stopt met roken.\nDe toediening van CHAMPIX moet 1-2 weken voor die datum beginnen.\nPatiënten die de bijwerkingen van CHAMPIX niet kunnen verdragen kunnen de dosis tijdelijk of blijvend laten verlagen naar 0,5 mg tweemaal per dag.\nCHAMPIX tabletten moeten in hun geheel met water worden ingeslikt.\nCHAMPIX kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nPatiënten dienen gedurende 12 weken met CHAMPIX te worden behandeld.\nAan patiënten die na 12 weken met succes zijn gestopt met roken, kan een extra kuur van 12 weken behandeling met CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag worden overwogen (zie rubriek 5.1).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van een additionele 12 weken durende behandeling bij patiënten bij wie het niet lukt om tijdens de eerste behandeling te stoppen met roken, of die na de behandeling weer gaan roken.\nBij de behandeling voor het stoppen met roken is het risico op terugval naar het roken verhoogd in de periode direct na het beëindigen van de behandeling.\nBij patiënten met een hoog risico op terugval kan het afbouwen van de dosis worden overwogen (zie rubriek 4.4).\n2 Patiënten met nierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een lichte (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en ⤠80 ml/min) tot matige (geschatte creatinineklaring ⥠30 ml/min en ⤠50 ml/min) nierinsufficiëntie.\nBij patiënten met een matige nierinsufficiëntie die ongewenste voorvallen vertonen die niet te verdragen zijn, kan de dosis verminderd worden tot 1 mg eenmaal per dag.\nBij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een dosis aangeraden van CHAMPIX 1 mg eenmaal daags.\nDe dosering moet beginnen met 0,5 mg eenmaal daags gedurende de eerste 3 dagen.\nDaarna moet de dosering worden verhoogd tot 1 mg eenmaal daags.\nWegens onvoldoende klinische ervaring met CHAMPIX bij patiënten met een terminale nierziekte wordt behandeling van deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met een leverfunctiestoornis Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).\nDosering bij oudere patiënten Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2).\nOmdat oudere patiënten eerder een verminderde nierfunctie hebben, moeten voorschrijvers rekening houden met de nierstatus van een oudere patiënt.\nPediatrische patiënten CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nEffect van stoppen met roken: fysiologische veranderingen door het stoppen met roken, met of zonder behandeling met CHAMPIX, kan de farmacokinetiek of farmacodynamiek van een aantal geneesmiddelen veranderen.\nHiervoor kan een aanpassing van de dosering nodig zijn (voorbeelden zijn theofylline, warfarine en insuline).\nAangezien roken CYP1A2 induceert, kan stoppen met roken leiden tot een toename van de plasmaconcentraties van CYP1A2-substraten.\nDepressie, zelfmoordgedachten en -gedrag en zelfmoordpogingen zijn gemeld uit post-marketing ervaring bij patiënten die proberen te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.\nNiet alle patiënten waren gestopt met roken op het moment dat de symptomen begonnen en niet bij alle patiënten was een vooraf bestaande psychiatrische aandoening vastgesteld.\nArtsen dienen alert te zijn op het mogelijke optreden van significante symptomen van depressie bij patiënten die proberen te stoppen met roken en dienen hun patiënten dienovereenkomstig te informeren.\nHet gebruik van CHAMPIX dient onmiddellijk gestopt te worden als agitatie, gedeprimeerde stemming of gedragsveranderingen die de arts, de patiënt, familieleden of zorgverleners zorgen baren, worden waargenomen of als de patiënt zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag ontwikkelt.\nGedeprimeerde stemming, zelden gepaard gaand met zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging, kan een symptoom van nicotine-onttrekking zijn.\nDaarnaast is stoppen met roken, met of zonder farmacotherapie, in verband gebracht met verergering van een onderliggende psychiatrische aandoening (bijv. depressie).\nDe veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX bij patiënten met een ernstige psychiatrische aandoening zoals schizofrenie, bipolaire stoornis en ernstige depressieve stoornis is niet vastgesteld.\nDaarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening en dienen patiënten overeenkomstig te worden ingelicht.\n3 Er is geen klinische ervaring van CHAMPIX bij patiënten met epilepsie.\nAan het einde van de behandeling werd het staken van CHAMPIX geassocieerd met een toename in geïrriteerdheid, neiging om te roken, depressie en/of slapeloosheid bij maximaal 3% van de patiënten.\nDe voorschrijver dient de patiënt hierover te informeren en de noodzaak voor het afbouwen van de dosis te bespreken of te overwegen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGebaseerd op de eigenschappen van varenicline en de klinische ervaringen tot nu toe, heeft CHAMPIX geen belangrijke geneesmiddeleninteracties.\nEr wordt geen dosisaanpassing van CHAMPIX of de hieronder genoemde tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen aangeraden.\nIn vitro studies tonen aan dat het onwaarschijnlijk is dat varenicline de farmacokinetiek van verbindingen die voornamelijk door cytochroom P450 enzymen gemetaboliseerd worden, wijzigt.\nVoorts, aangezien het metabolisme van varenicline minder dan 10% van zijn klaring uitmaakt, wijzigen actieve bestanddelen waarvan bekend is dat ze de farmacokinetiek van het cytochroom P450- systeem beïnvloeden, de farmacokinetiek van varenicline waarschijnlijk niet (zie rubriek 5.2) en zal een dosisaanpassing van CHAMPIX daarom niet nodig zijn.\nUit in-vitro-onderzoeken blijkt dat varenicline in therapeutische concentraties de menselijke niertransporteiwitten niet remt.\nHet is daarom niet waarschijnlijk dat actieve bestanddelen die worden geklaard door renale secretie (bijvoorbeeld metformine â zie hieronder) worden beïnvloed door varenicline.\nMetformine: varenicline beïnvloedde de farmacokinetiek van metformine niet.\nMetformine had geen effect op de farmacokinetiek van varenicline.\nCimetidine: gelijktijdige toediening van cimetidine en varenicline verhoogde de systemische blootstelling van varenicline met 29%.\nDit werd veroorzaakt door een vermindering van de renale klaring van varenicline.\nBij gelijktijdige toediening van cimetidine wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met een normale nierfunctie of bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dient het gelijktijdig gebruik van cimetidine en varenicline te worden vermeden.\nDigoxine: varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van digoxine niet.\nWarfarine: varenicline veranderde de farmacokinetiek van warfarine niet.\nDe protrombinetijd (INR) werd niet beïnvloed door varenicline.\nHet stoppen met roken zelf kan resulteren in veranderingen in de farmacokinetiek van warfarine (zie rubriek 4.4).\nAlcohol:\nEr zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over alle mogelijke potentiële interacties tussen alcohol en varenicline.\nGebruik met andere behandelingen voor het stoppen met roken:\nBupropion: varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van bupropion niet.\nNicotinevervangers (NRT):\nWanneer varenicline en transdermale NRT gelijktijdig werden toegediend aan rokers gedurende 12 dagen, werd een statistisch significante verlaging in de gemiddelde systolische bloeddruk (gemiddeld 2,6 mmHg) gemeten op de laatste dag van het onderzoek.\nIn dit onderzoek traden misselijkheid, hoofdpijn, braken, duizeligheid, dyspepsie en vermoeidheid vaker op bij de combinatie dan bij NRT alleen.\nDe veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX in combinatie met andere behandelingen voor het stoppen met roken zijn niet onderzocht.\n4 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate gegevens beschikbaar over het gebruik van CHAMPIX bij zwangere vrouwen.\nDierstudies hebben voortplantingstoxiciteit laten zien (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is onbekend.\nCHAMPIX dient niet gebruikt te worden gedurende de zwangerschap.\nHet is onbekend of varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk bij de mens.\nDierstudies suggereren dat varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk.\nEen beslissing om de borstvoeding voort te zetten/te staken of om de behandeling met CHAMPIX voort te zetten / te staken dient te worden genomen door het voordeel van de borstvoeding voor het kind af te wegen tegen het voordeel van de behandeling met CHAMPIX voor de moeder.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCHAMPIX kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nCHAMPIX kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en dus de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.\nPatiënten wordt geadviseerd om niet te rijden of complexe machines te bedienen en om andere potentieel gevaarlijke activiteiten te vermijden, tot bekend is of dit geneesmiddel hun vermogen om deze activiteiten uit te oefenen beïnvloedt.\n4.8 Bijwerkingen\nStoppen met roken met of zonder behandeling gaat gepaard met een aantal symptomen.\nOnder meer dysfore of depressieve stemming; slapeloosheid, prikkelbaarheid, frustratie of woede; angst; concentratiemoeilijkheden, rusteloosheid, verlaagde hartslag; toegenomen eetlust of gewichtstoename worden genoemd bij patiënten die hebben geprobeerd te stoppen met roken.\nEr is geen poging ondernomen om in het ontwerp of de analyse van de onderzoeken naar CHAMPIX een onderscheid te maken tussen ongewenste voorvallen die te maken hebben met de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel of die mogelijk te maken hebben met nicotine-ontwenning.\nKlinische onderzoeken omvatten ongeveer 4000 patiënten die maximaal 1 jaar behandeld waren met CHAMPIX (gemiddelde blootstelling 84 dagen).\nIn het algemeen begonnen de ongewenste reacties in de eerste week van de behandeling.\nDe ernst ervan was over het algemeen licht tot matig en er waren geen verschillen door leeftijd, ras of geslacht met betrekking tot het zich voordoen van de ongewenste reacties.\nBij patiënten behandeld met de aanbevolen dosis van 1 mg tweemaal per dag na een initiële titratieperiode was misselijkheid het meest gemelde ongewenste voorval (28,6%).\nMeestal deed de misselijkheid zich voor in het begin van de behandelingsperiode, was ze licht tot matig ernstig en leidde ze zelden tot de stopzetting van de behandeling.\nHet percentage patiënten dat stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen, bedroeg 11,4% voor varenicline, vergeleken met 9,7% bij patiënten die een placebo kregen.\nIn deze groep waren in procenten de meest voorkomende ongewenste voorvallen die leidden tot stopzetten van de behandeling bij patiënten die behandeld werden met varenicline de volgende: misselijkheid (2,7% vs.\n0,6% bij placebo), hoofdpijn (0,6 vs.\n1,0% bij placebo), slapeloosheid (1,3% vs.\n1,2% bij placebo) en abnormale dromen (0,2% vs.\n0,2% bij placebo).\nIn de onderstaande tabel worden alle ongewenste reacties, die vaker voorkwamen dan bij placebo, genoemd per systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1.000 tot < 1/100) en zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000)).\nBinnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.\n5 Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel Infecties en parasitaire aandoeningen Soms Bronchitis, nasofaryngitis, sinusitis, schimmelinfectie, virusinfectie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Toegenomen eetlust Soms Anorexia, verminderde eetlust, polydipsie Psychische stoornissen Zeer vaak Soms Zenuwstelselaandoeningen\nAbnormale dromen, insomnia Paniekaanval, bradyfrenie, abnormaal denken, stemmingswisselingen\nZeer vaak Vaak Soms Hartaandoeningen\nHoofdpijn Somnolentie, duizeligheid, dysgeusie Tremor, coördinatiestoornissen, dysartrie, hypertonie, rusteloosheid, dysforie, hypo-esthesie, hypogeusie, lethargie, toegenomen libido, verminderd libido\nSoms Oogaandoeningen\nBoezemfibrilleren, hartkloppingen\nSoms\nScotoom, sclerale verkleuring, oogpijn, mydriasis, fotofobie, myopie, verhoogde traanproductie\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms Tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms Dyspnoe, hoesten, heesheid, faryngolaryngeale pijn, keelirritatie, congestie van de luchtwegen, congestie van de sinus, neusafscheiding, rinorroe, snurken Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak\nMisselijkheid Braken, constipatie, diarree, maagzwelling, maagklachten, dyspepsie, flatulentie, droge mond\nSoms\nHematemese, hematochezie, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, buikpijn, verandering in darmgedrag, abnormale feces, oprispingen, afteuze stomatitis, pijn aan het tandvlees, beslagen tong\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms Algemene rash, erytheem, pruritus, acne, hyperhidrose, nachtzweten Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms Stijve gewrichten, spierspasmen, pijn in de borstwand, costochondritis Nier- en urinewegaandoeningen Soms Glycosurie, nycturie, polyurie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms Menorragie, vaginale afscheiding, seksuele dysfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Moeheid Soms Borstklachten, pijn op de borst, pyrexie, koudegevoel, asthenie, slaapritmestoornissen, malaise, cyste Onderzoeken Soms Verhoogde bloeddruk, depressie van het ST-segment op het elektrocardiogram, verlaagde T-golfamplitude op het elektrocardiogram, verhoogde hartslag, abnormaal leverfunctieonderzoek, verlaging van het aantal bloedplaatjes, gewichtstoename, abnormaal sperma, verhoogd C- reactief eiwit, verlaagde bloedcalciumconcentratie\nEr zijn post-marketing gevallen van myocardinfarct, depressie en zelfmoordgedachten gerapporteerd bij patiënten die varenicline innamen (zie rubriek 4.4).\nEr zijn ook meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, zoals angio-oedeem en zwelling in het gezicht.\n6 4.9 Overdosering\nEr zijn bij klinisch onderzoek vóór het in de handel brengen geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nIn het geval van een overdosis, moeten de nodige standaard ondersteunende maatregelen worden genomen.\nHet is aangetoond dat varenicline wordt gedialyseerd bij patiënten met terminale nierziekte (zie rubriek 5.2).\nEr is echter geen ervaring met dialyse na een overdosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: actieve bestanddelen gebruikt bij nicotineafhankelijkheid, ATC- code:\nN07BA03\nVarenicline bindt zich met een grote affiniteit en selectiviteit aan de α 4β 2 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren, waar het werkt als een partiële agonist, een stof die zowel een agonistische werking heeft met minder intrinsieke werkzaamheid dan nicotine, als een antagonistische werking in aanwezigheid van nicotine.\nIn vitro elektrofysiologische onderzoeken en in vivo neurochemische onderzoeken hebben aangetoond dat varenicline zich bindt aan de α 4β 2 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren en de receptorgeïnduceerde activiteit stimuleert, maar op een aanzienlijk lager niveau dan nicotine.\nNicotine gaat de competitie aan met varenicline voor dezelfde humane α 4β 2 nAChR bindingsplaats, waarvoor varenicline een grotere affiniteit bezit.\nDaarom kan varenicline effectief het vermogen van nicotine blokkeren om de α 4β 2 receptoren en het mesolimbisch dopaminesysteem volledig te activeren.\nDit is het neuronale mechanisme dat ten grondslag ligt aan de versterking en beloning die wordt ervaren bij het roken.\nVarenicline is zeer selectief en bindt zich sterker aan het α 4β 2-receptorsubtype (Ki=0,15 nM) dan aan andere normale nicotinereceptoren (α 3β 4 Ki=84 nM, α 7 Ki=620 nM, α 1βγδ Ki=3400 nM) of aan niet-nicotinereceptoren en vervoerders (Ki > 1µM, behalve aan 5-HT3 receptoren:\nKi=350 nM).\nDe werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is het resultaat van de partiële agonistische werking van varenicline bij de α 4β 2-nicotinereceptor waar de binding een effect produceert dat voldoende is om de symptomen van verlangen en ontwenning (agonistische werking) te verlichten.\nGelijktijdig resulteert dit in een vermindering van de belonende en versterkende effecten van roken doordat verhinderd wordt dat nicotine zich bindt aan α 4β 2-receptoren (antagonistische werking).\nKlinische werkzaamheid\nDe werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is aangetoond in 3 klinische onderzoeken waarbij chronische rokers (⥠10 sigaretten per dag) waren betrokken.\n2619 patiënten kregen CHAMPIX 1 mg tweemaal daags toegediend (getitreerd gedurende de eerste week), 669 patiënten kregen bupropion 150 mg tweemaal daags toegediend (eveneens getitreerd) en 684 patiënten kregen een placebo toegediend.\nVergelijkende klinische onderzoeken\nTwee identieke dubbelblinde onderzoeken vergeleken prospectief de effectiviteit van CHAMPIX (1 mg tweemaal daags), bupropion met vertraagde afgifte (150 mg tweemaal daags) en placebo bij het stoppen met roken.\nIn deze 52 weken durende studies kregen de patiënten een behandeling gedurende 12 weken, gevolgd door een 40 weken durende fase zonder behandeling.\n7 Het primaire eindpunt van de twee onderzoeken was de door koolmonoxide (CO) bevestigde, over 4 weken gemeten Continuous Quit Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12.\nDe resultaten van CHAMPIX op het primaire eindpunt waren statistisch significant beter in vergelijking met bupropion en placebo.\nNa de 40 weken durende fase zonder behandeling was een belangrijk secundair eindpunt voor beide onderzoeken, de Continuous Abstinence Rate (CA) tot week 52.\nCA werd gedefinieerd als het aantal behandelde proefpersonen dat niet rookte (zelfs geen trekje van een sigaret) van week 9 tot en met week 52 en dat geen CO-uitademingsmeting had van ⥠10 ppm.\nDe 4W-CQR (week 9 t/m 12) en het CA-percentage (week 9 t/m 52) van onderzoeken 1 en 2 zijn opgenomen in de volgende tabel:\nOnderzoek 1 (n=1022)\nOnderzoek 2 (n=1023)\nCHAMPIX Bupropion Placebo Odds ratio\n4W CQR 44,4% 29,5% 17,7% 3,91\nCA\nwk 9-52 4W CQR 22,1% 44,0% 16,4% 30,0% 8,4% 17,7% 3,13 3,85\nCA\nwk 9-52 23,0% 15,0% 10,3% 2,66\nCHAMPIX vs placebo Odds ratio CHAMPIX vs bupropion\np < 0,0001 1,96 p < 0,0001\np < 0,0001 p < 0,0001 1,45 1,89 p=0,0640 p < 0,0001\np < 0,0001 1,72 p=0,0062\nPatiënt meldde verlangen, ontwenningsverschijnselen en versterkingseffecten van roken In de beide onderzoeken 1 en 2 waren tijdens de actieve behandeling het verlangen en de ontwenningsverschijnselen significant verminderd bij patiënten die gerandomiseerd waren op CHAMPIX in vergelijking met placebo.\nCHAMPIX verminderde ook significant de verslavende effecten van roken die het rookgedrag bij patiënten kan bestendigen die roken gedurende de behandeling in vergelijking met placebo.\nHet effect van varenicline op het verlangen, de ontwenningsverschijnselen en de versterkingseffecten van roken werden niet gemeten gedurende de langdurige follow-upfase zonder behandeling.\nOnderzoek naar het volhouden van onthouding In het derde onderzoek werd beoordeeld wat het voordeel was van 12 weken extra behandeling met CHAMPIX op het volhouden van de onthouding.\nPatiënten in dit onderzoek (n=1927) kregen gedurende 12 weken open label CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag.\nPatiënten die in week 12 gestopt waren met roken, werden vervolgens gerandomiseerd zodat zij of CHAMPIX (1 mg tweemaal per dag) of placebo kregen gedurende 12 extra weken.\nDe totale onderzoeksduur was 52 weken.\nHet primaire eindpunt was het CO-bevestigde, Continuous Abstinence Rate (CA) van week 13 tot en met week 24 in de dubbelblinde behandelfase.\nEen belangrijk secundair eindpunt was het Continuous Abstinence Rate (CA) gedurende week 13 tot en met week 52.\nDit onderzoek toonde het voordeel aan van een extra behandeling gedurende 12 weken met CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag voor het volhouden van het stoppen met roken in vergelijking met placebo.\nDe kansen op het volhouden van de onthouding in week 24, na een extra behandeling van 12 weken met CHAMPIX, waren 2,47 maal groter dan met placebo (p < 0,0001).\nDe superioriteit ten opzichte van placebo voor CA werd volgehouden tot en met week 52 (Odds ratio=1,35, p=0,0126).\nDe belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:\nCHAMPIX\nPlacebo\nVerschil\nOdds ratio\nn=602\nn=604\n(95% BI)\n(95% BI)\nCA wk 13-24\n70,6%\n49,8%\n20,8%\n2,47\n(15,4%; 26,2%)\n(1,95; 3,15)\nCA wk 13-52\n44,0%\n37,1%\n6,9% (1,4%; 12,5%)\n1,35 (1,07; 1,70)\n8 Er is momenteel beperkte klinische ervaring met het gebruik van CHAMPIX bij mensen van negroïde afkomst om de klinische werkzaamheid te kunnen vaststellen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie: maximale plasmaconcentraties van varenicline doen zich normaliter voor binnen 3-4 uur na orale toediening.\nNa de toediening van meervoudige orale doses aan gezonde vrijwilligers werden binnen 4 dagen steady-state omstandigheden bereikt.\nAbsorptie is vrijwel compleet na orale toediening en de systemische beschikbaarheid is hoog.\nOrale biologische beschikbaarheid van varenicline wordt niet beïnvloed door voedsel of het tijdstip van toediening.\nDistributie: varenicline wordt gedistribueerd in de weefsels, inclusief de hersenen.\nHet schijnbare distributievolume bedroeg gemiddeld 415 liter (%CV=50) in de steady state.\nDe plasma-eiwitbinding van varenicline is laag (⤠20%) en onafhankelijk van zowel leeftijd als nierfunctie.\nBij knaagdieren gaat varenicline over in de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.\nBiotransformatie: varenicline ondergaat een minimaal metabolisme, waarbij 92% onveranderd uitgescheiden wordt in de urine en minder dan 10% uitgescheiden als metabolieten.\nKleinere metabolieten in de urine zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en hydroxyvarenicline.\nIn de circulatie vertegenwoordigt varenicline 91% van het geneesmiddelgerelateerde materiaal.\nKleinere metabolieten in de circulatie zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en N-glucosylvarenicline.\nEliminatie: de eliminatiehalfwaardetijd van varenicline is ongeveer 24 uur.\nRenale eliminatie van varenicline vindt voornamelijk plaats door middel van glomerulaire filtratie samen met actieve tubulaire secretie via de Organic Cationic Transporter, OCT2 (zie rubriek 4.5).\nLineariteit/non-lineariteit: varenicline vertoont lineaire kinetiek wanneer het wordt gegeven als enkele (0,1 tot 3 mg) of herhaalde (1 tot 3 mg/dag) dosis.\nFarmacokinetiek in speciale patiëntenpopulaties: er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van varenicline met betrekking tot leeftijd, ras, geslacht, rookstatus of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zoals wordt aangetoond in specifieke farmacokinetische onderzoeken en in farmacokinetische populatieanalyses.\nPatiënten met leverfunctiestoornis: doordat significant levermetabolisme afwezig is, zou de farmacokinetiek van varenicline niet beïnvloed moeten worden bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).\nNierinsufficiëntie: de farmacokinetiek van varenicline was onveranderd bij proefpersonen met lichte nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en ⤠80 ml/min).\nBij patiënten met matige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring ⥠30 ml/min en ⤠50 ml/min) was de blootstelling aan varenicline 1,5 keer zo groot in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie (geschatte creatinineklaring > 80 ml/min).\nBij proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) was de blootstelling aan varenicline 2,1 keer zo groot.\nBij proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) werd varenicline efficiënt verwijderd door hemodialyse (zie rubriek 4.2).\nOuderen:De farmacokinetiek van varenicline bij oudere patiënten met een normale nierfunctie (leeftijd 65-75 jaar) is gelijk aan die bij jonge volwassen patiënten (zie rubriek 4.2).\nVoor oudere patiënten met een verminderde nierfunctie, zie rubriek 4.2.\nAdolescenten:Toen 22 adolescenten van 12 tot en met 17 jaar een enkele dosis van 0,5 mg en 1 mg varenicline kregen, was de farmacokinetiek van varenicline ongeveer dosisproportioneel tussen doses van 0,5 mg en 1 mg.\nDe systemische blootstelling, zoals aangetoond door de AUC (0-inf), en de renale klaring van varenicline waren gelijk aan die bij volwassenen.\nBij adolescenten werden in vergelijking met volwassen een toename van de Cmax met 30% en een kortere eliminatiehalfwaardetijd (10,9 uur) waargenomen (zie rubriek 4.2).\n9 In vitro studies tonen aan dat varenicline de cytochroom P450 enzymen (IC50 > 6400 ng/ml) niet inhibeert.\nDe P450 enzymen die getest werden voor inhibitie waren:\n1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 2D6, 2E1 en 3A4/5.\nOok in menselijke hepatocyten in vitro bleek varenicline de werking van de cytochroom P450 enzymen 1A2 en 3A4 niet te induceren.\nDaarom is het onwaarschijnlijk dat varenicline de farmacokinetiek van verbindingen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door de cytochroom P450 enzymen zal wijzigen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens op basis van conventionele studies betreffende veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosissen, genotoxiciteit, fertiliteit en embryofoetale ontwikkeling duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nBij mannelijke ratten waaraan gedurende 2 jaar varenicline werd toegediend, was er een dosisgerelateerde toename van de incidentie van hibernoom (tumor van bruin vetweefsel).\nBij de jongen van zwangere ratten behandeld met varenicline was er afname van de fertiliteit en toename van de schrikreacties op geluiden (zie rubriek 4.6).\nDeze effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die beschouwd worden als veel hoger dan de maximale blootstelling bij de mens, hetgeen op weinig belang voor het klinisch gebruik wijst.\nNiet-klinische gegevens wijzen erop dat varenicline versterkende eigenschappen heeft, ofschoon minder sterk dan nicotine.\nBij klinische studies in mensen vertoonde varenicline een laag potentieel tot misbruik.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern\nMicrokristallijne cellulose Watervrij calciumwaterstoffosfaat Natriumcroscarmellose Colloïdaal watervrij silica Magnesiumstearaat\nFilmlaag\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogolen Triacetine\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities\n10 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nStartbehandelingsverpakking Aclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.\nAclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.\nAclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 28 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.\nOnderhoudsverpakking Aclar / PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 0,5 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.\nAclar / PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 0,5 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.\nBlauw-witte HDPE-tablettenflacon met een kindveilige polypropyleen sluiting en verzegeld door inductie met aluminiumfolie / polyethyleen met 56 x 0,5 mg filmomhulde tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/003 EU/1/06/360/008 EU/1/06/360/012 EU/1/06/360/006 EU/1/06/360/007 EU/1/06/360/001\n11 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n26/09/2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n12 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\n1 mg filmomhulde tabletten: licht-blauwe, capsulevormige, biconvexe tabletten met aan de ene kant de opdruk â Pfizerâ en aan de andere kant â CHX 1.0â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCHAMPIX is geïndiceerd voor het stoppen met roken bij volwassenen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandelingen voor het stoppen met roken hebben meer kans van slagen bij patiënten die gemotiveerd zijn om te stoppen met roken en die aanvullend advies en ondersteuning krijgen.\nCHAMPIX is bestemd voor oraal gebruik.\nDe aanbevolen dosis is 1 mg varenicline tweemaal per dag na een titratie van een week op de volgende manier:\nDag 1 - 3:\nDag 4 - 7:\nDag 8 - einde van de behandeling:\n0,5 mg eenmaal per dag 0,5 mg tweemaal per dag 1 mg tweemaal per dag\nDe patiënt moet een datum vaststellen waarop hij/zij stopt met roken.\nDe toediening van CHAMPIX moet 1-2 weken voor die datum beginnen.\nPatiënten die de bijwerkingen van CHAMPIX niet kunnen verdragen kunnen de dosis tijdelijk of blijvend laten verlagen naar 0,5 mg tweemaal per dag.\nCHAMPIX tabletten moeten in hun geheel met water worden ingeslikt.\nCHAMPIX kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nPatiënten dienen gedurende 12 weken met CHAMPIX te worden behandeld.\nAan patiënten die na 12 weken met succes zijn gestopt met roken, kan een extra kuur van 12 weken behandeling met CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag worden overwogen (zie rubriek 5.1).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van een additionele 12 weken durende behandeling bij patiënten bij wie het niet lukt om tijdens de eerste behandeling te stoppen met roken, of die na de behandeling weer gaan roken.\n13 Bij de behandeling voor het stoppen met roken is het risico op terugval naar het roken verhoogd in de periode direct na het beëindigen van de behandeling.\nBij patiënten met een hoog risico op terugval kan het afbouwen van de dosis worden overwogen (zie rubriek 4.4).\nPatiënten met nierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een lichte (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en ⤠80 ml/min) tot matige (geschatte creatinineklaring ⥠30 ml/min en ⤠50 ml/min) nierinsufficiëntie.\nBij patiënten met een matige nierinsufficiëntie die ongewenste voorvallen vertonen die niet te verdragen zijn, kan de dosis verminderd worden tot 1 mg eenmaal per dag.\nBij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een dosis aangeraden van CHAMPIX 1 mg eenmaal daags.\nDe dosering moet beginnen met 0,5 mg eenmaal daags gedurende de eerste 3 dagen.\nDaarna moet de dosering worden verhoogd tot 1 mg eenmaal daags.\nWegens onvoldoende klinische ervaring met CHAMPIX bij patiënten met een terminale nierziekte wordt behandeling van deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met een leverfunctiestoornis Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).\nDosering bij oudere patiënten Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2).\nOmdat oudere patiënten eerder een verminderde nierfunctie hebben, moeten voorschrijvers rekening houden met de nierstatus van een oudere patiënt.\nPediatrische patiënten CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nEffect van stoppen met roken: fysiologische veranderingen door het stoppen met roken, met of zonder behandeling met CHAMPIX, kan de farmacokinetiek of farmacodynamiek van een aantal geneesmiddelen veranderen.\nHiervoor kan een aanpassing van de dosering nodig zijn (voorbeelden zijn theofylline, warfarine en insuline).\nAangezien roken CYP1A2 induceert, kan stoppen met roken leiden tot een toename van de plasmaconcentraties van CYP1A2-substraten.\nDepressie, zelfmoordgedachten en -gedrag en zelfmoordpogingen zijn gemeld uit post-marketing ervaring bij patiënten die proberen te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.\nNiet alle patiënten waren gestopt met roken op het moment dat de symptomen begonnen en niet bij alle patiënten was een vooraf bestaande psychiatrische aandoening vastgesteld.\nArtsen dienen alert te zijn op het mogelijke optreden van significante symptomen van depressie bij patiënten die proberen te stoppen met roken en dienen hun patiënten dienovereenkomstig te informeren.\nHet gebruik van CHAMPIX dient onmiddellijk gestopt te worden als agitatie, gedeprimeerde stemming of gedragsveranderingen die de arts, de patiënt, familieleden of zorgverleners zorgen baren, worden waargenomen of als de patiënt zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag ontwikkelt.\nGedeprimeerde stemming, zelden gepaard gaand met zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging, kan een symptoom van nicotine-onttrekking zijn.\nDaarnaast is stoppen met roken, met of zonder farmacotherapie, in verband gebracht met verergering van een onderliggende psychiatrische aandoening (bijv. depressie).\n14 De veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX bij patiënten met een ernstige psychiatrische aandoening zoals schizofrenie, bipolaire stoornis en ernstige depressieve stoornis is niet vastgesteld.\nDaarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening en dienen patiënten overeenkomstig te worden ingelicht.\nEr is geen klinische ervaring van CHAMPIX bij patiënten met epilepsie.\nAan het einde van de behandeling werd het staken van CHAMPIX geassocieerd met een toename in geïrriteerdheid, neiging om te roken, depressie en/of slapeloosheid bij maximaal 3% van de patiënten.\nDe voorschrijver dient de patiënt hierover te informeren en de noodzaak voor het afbouwen van de dosis te bespreken of te overwegen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGebaseerd op de eigenschappen van varenicline en de klinische ervaringen tot nu toe, heeft CHAMPIX geen belangrijke geneesmiddeleninteracties.\nEr wordt geen dosisaanpassing van CHAMPIX of de hieronder genoemde tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen aangeraden.\nIn vitro studies tonen aan dat het onwaarschijnlijk is dat varenicline de farmacokinetiek van verbindingen die voornamelijk door cytochroom P450 enzymen gemetaboliseerd worden, wijzigt.\nVoorts, aangezien het metabolisme van varenicline minder dan 10% van zijn klaring uitmaakt, wijzigen actieve bestanddelen waarvan bekend is dat ze de farmacokinetiek van het cytochroom P450- systeem beïnvloeden, de farmacokinetiek van varenicline waarschijnlijk niet (zie rubriek 5.2) en zal een dosisaanpassing van CHAMPIX daarom niet nodig zijn.\nUit in-vitro-onderzoeken blijkt dat varenicline in therapeutische concentraties de menselijke niertransporteiwitten niet remt.\nHet is daarom niet waarschijnlijk dat actieve bestanddelen die worden geklaard door renale secretie (bijvoorbeeld metformine â zie hieronder) worden beïnvloed door varenicline.\nMetformine: varenicline beïnvloedde de farmacokinetiek van metformine niet.\nMetformine had geen effect op de farmacokinetiek van varenicline.\nCimetidine: gelijktijdige toediening van cimetidine en varenicline verhoogde de systemische blootstelling van varenicline met 29%.\nDit werd veroorzaakt door een vermindering van de renale klaring van varenicline.\nBij gelijktijdige toediening van cimetidine wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met een normale nierfunctie of bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dient het gelijktijdig gebruik van cimetidine en varenicline te worden vermeden.\nDigoxine: varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van digoxine niet.\nWarfarine: varenicline veranderde de farmacokinetiek van warfarine niet.\nDe protrombinetijd (INR) werd niet beïnvloed door varenicline.\nHet stoppen met roken zelf kan resulteren in veranderingen in de farmacokinetiek van warfarine (zie rubriek 4.4).\nAlcohol:\nEr zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over alle mogelijke potentiële interacties tussen alcohol en varenicline.\nGebruik met andere behandelingen voor het stoppen met roken:\nBupropion: varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van bupropion niet.\nNicotinevervangers (NRT):\nWanneer varenicline en transdermale NRT gelijktijdig werden toegediend aan rokers gedurende 12 dagen, werd een statistisch significante verlaging in de gemiddelde systolische bloeddruk (gemiddeld 2,6 mmHg) gemeten op de laatste dag van het onderzoek.\nIn dit\n15 onderzoek traden misselijkheid, hoofdpijn, braken, duizeligheid, dyspepsie en vermoeidheid vaker op bij de combinatie dan bij NRT alleen.\nDe veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX in combinatie met andere behandelingen voor het stoppen met roken zijn niet onderzocht.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate gegevens beschikbaar over het gebruik van CHAMPIX bij zwangere vrouwen.\nDierstudies hebben voortplantingstoxiciteit laten zien (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is onbekend.\nCHAMPIX dient niet gebruikt te worden gedurende de zwangerschap.\nHet is onbekend of varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk bij de mens.\nDierstudies suggereren dat varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk.\nEen beslissing om de borstvoeding voort te zetten/te staken of om de behandeling met CHAMPIX voort te zetten / te staken dient te worden genomen door het voordeel van de borstvoeding voor het kind af te wegen tegen het voordeel van de behandeling met CHAMPIX voor de moeder.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCHAMPIX kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nCHAMPIX kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en dus de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.\nPatiënten wordt geadviseerd om niet te rijden of complexe machines te bedienen en om andere potentieel gevaarlijke activiteiten te vermijden, tot bekend is of dit geneesmiddel hun vermogen om deze activiteiten uit te oefenen beïnvloedt.\n4.8 Bijwerkingen\nStoppen met roken met of zonder behandeling gaat gepaard met een aantal symptomen.\nOnder meer dysfore of depressieve stemming; slapeloosheid, prikkelbaarheid, frustratie of woede; angst; concentratiemoeilijkheden, rusteloosheid, verlaagde hartslag; toegenomen eetlust of gewichtstoename worden genoemd bij patiënten die hebben geprobeerd te stoppen met roken.\nEr is geen poging ondernomen om in het ontwerp of de analyse van de onderzoeken naar CHAMPIX een onderscheid te maken tussen ongewenste voorvallen die te maken hebben met de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel of die mogelijk te maken hebben met nicotine-ontwenning.\nKlinische onderzoeken omvatten ongeveer 4000 patiënten die maximaal 1 jaar behandeld waren met CHAMPIX (gemiddelde blootstelling 84 dagen).\nIn het algemeen begonnen de ongewenste reacties in de eerste week van de behandeling.\nDe ernst ervan was over het algemeen licht tot matig en er waren geen verschillen door leeftijd, ras of geslacht met betrekking tot het zich voordoen van de ongewenste reacties.\nBij patiënten behandeld met de aanbevolen dosis van 1 mg tweemaal per dag na een initiële titratieperiode was misselijkheid het meest gemelde ongewenste voorval (28,6%).\nMeestal deed de misselijkheid zich voor in het begin van de behandelingsperiode, was ze licht tot matig ernstig en leidde ze zelden tot de stopzetting van de behandeling.\nHet percentage patiënten dat stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen, bedroeg 11,4% voor varenicline, vergeleken met 9,7% bij patiënten die een placebo kregen.\nIn deze groep waren in procenten de meest voorkomende ongewenste voorvallen die leidden tot stopzetten van de behandeling bij patiënten die behandeld werden met varenicline de volgende: misselijkheid (2,7% vs.\n0,6% bij placebo), hoofdpijn (0,6 vs.\n1,0% bij placebo), slapeloosheid (1,3% vs.\n1,2% bij placebo) en abnormale dromen (0,2% vs.\n0,2% bij placebo).\nIn de onderstaande tabel worden alle ongewenste reacties, die vaker voorkwamen dan bij placebo, genoemd per systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms\n16 (⥠1/1.000 tot < 1/100) en zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000)).\nBinnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel Infecties en parasitaire aandoeningen Soms Bronchitis, nasofaryngitis, sinusitis, schimmelinfectie, virusinfectie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Toegenomen eetlust Soms Anorexia, verminderde eetlust, polydipsie Psychische stoornissen Zeer vaak Soms Zenuwstelselaandoeningen\nAbnormale dromen, insomnia Paniekaanval, bradyfrenie, abnormaal denken, stemmingswisselingen\nZeer vaak Vaak Soms Hartaandoeningen\nHoofdpijn Somnolentie, duizeligheid, dysgeusie Tremor, coördinatiestoornissen, dysartrie, hypertonie, rusteloosheid, dysforie, hypo-esthesie, hypogeusie, lethargie, toegenomen libido, verminderd libido\nSoms Oogaandoeningen\nBoezemfibrilleren, hartkloppingen\nSoms\nScotoom, sclerale verkleuring, oogpijn, mydriasis, fotofobie, myopie, verhoogde traanproductie\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms Tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms Dyspnoe, hoesten, heesheid, faryngolaryngeale pijn, keelirritatie, congestie van de luchtwegen, congestie van de sinus, neusafscheiding, rinorroe, snurken Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak\nMisselijkheid Braken, constipatie, diarree, maagzwelling, maagklachten, dyspepsie, flatulentie, droge mond\nSoms\nHematemese, hematochezie, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, buikpijn, verandering in darmgedrag, abnormale feces, oprispingen, afteuze stomatitis, pijn aan het tandvlees, beslagen tong\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms Algemene rash, erytheem, pruritus, acne, hyperhidrose, nachtzweten Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms Stijve gewrichten, spierspasmen, pijn in de borstwand, costochondritis Nier- en urinewegaandoeningen Soms Glycosurie, nycturie, polyurie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms Menorragie, vaginale afscheiding, seksuele dysfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Moeheid Soms Borstklachten, pijn op de borst, pyrexie, koudegevoel, asthenie, slaapritmestoornissen, malaise, cyste Onderzoeken Soms Verhoogde bloeddruk, depressie van het ST-segment op het elektrocardiogram, verlaagde T-golfamplitude op het elektrocardiogram, verhoogde hartslag, abnormaal leverfunctieonderzoek, verlaging van het aantal bloedplaatjes, gewichtstoename, abnormaal sperma, verhoogd C- reactief eiwit, verlaagde bloedcalciumconcentratie\n17 Er zijn post-marketing gevallen van myocardinfarct, depressie en zelfmoordgedachten gerapporteerd bij patiënten die varenicline innamen (zie rubriek 4.4).\nEr zijn ook meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, zoals angio-oedeem en zwelling in het gezicht.\n4.9 Overdosering\nEr zijn bij klinisch onderzoek vóór het in de handel brengen geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nIn het geval van een overdosis, moeten de nodige standaard ondersteunende maatregelen worden genomen.\nHet is aangetoond dat varenicline wordt gedialyseerd bij patiënten met terminale nierziekte (zie rubriek 5.2).\nEr is echter geen ervaring met dialyse na een overdosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: actieve bestanddelen gebruikt bij nicotineafhankelijkheid, ATC- code:\nN07BA03\nVarenicline bindt zich met een grote affiniteit en selectiviteit aan de α 4β 2 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren, waar het werkt als een partiële agonist, een stof die zowel een agonistische werking heeft met minder intrinsieke werkzaamheid dan nicotine, als een antagonistische werking in aanwezigheid van nicotine.\nIn vitro elektrofysiologische onderzoeken en in vivo neurochemische onderzoeken hebben aangetoond dat varenicline zich bindt aan de α 4β 2 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren en de receptorgeïnduceerde activiteit stimuleert, maar op een aanzienlijk lager niveau dan nicotine.\nNicotine gaat de competitie aan met varenicline voor dezelfde humane α 4β 2 nAChR bindingsplaats, waarvoor varenicline een grotere affiniteit bezit.\nDaarom kan varenicline effectief het vermogen van nicotine blokkeren om de α 4β 2 receptoren en het mesolimbisch dopaminesysteem volledig te activeren.\nDit is het neuronale mechanisme dat ten grondslag ligt aan de versterking en beloning die wordt ervaren bij het roken.\nVarenicline is zeer selectief en bindt zich sterker aan het α 4β 2-receptorsubtype (Ki=0,15 nM) dan aan andere normale nicotinereceptoren (α 3β 4 Ki=84 nM, α 7 Ki=620 nM, α 1βγδ Ki=3400 nM) of aan niet-nicotinereceptoren en vervoerders (Ki > 1µM, behalve aan 5-HT3 receptoren:\nKi=350 nM).\nDe werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is het resultaat van de partiële agonistische werking van varenicline bij de α 4β 2-nicotinereceptor waar de binding een effect produceert dat voldoende is om de symptomen van verlangen en ontwenning (agonistische werking) te verlichten.\nGelijktijdig resulteert dit in een vermindering van de belonende en versterkende effecten van roken doordat verhinderd wordt dat nicotine zich bindt aan α 4β 2-receptoren (antagonistische werking).\nKlinische werkzaamheid\nDe werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is aangetoond in 3 klinische onderzoeken waarbij chronische rokers (⥠10 sigaretten per dag) waren betrokken.\n2619 patiënten kregen CHAMPIX 1 mg tweemaal daags toegediend (getitreerd gedurende de eerste week), 669 patiënten kregen bupropion 150 mg tweemaal daags toegediend (eveneens getitreerd) en 684 patiënten kregen een placebo toegediend.\n18 Vergelijkende klinische onderzoeken\nTwee identieke dubbelblinde onderzoeken vergeleken prospectief de effectiviteit van CHAMPIX (1 mg tweemaal daags), bupropion met vertraagde afgifte (150 mg tweemaal daags) en placebo bij het stoppen met roken.\nIn deze 52 weken durende studies kregen de patiënten een behandeling gedurende 12 weken, gevolgd door een 40 weken durende fase zonder behandeling.\nHet primaire eindpunt van de twee onderzoeken was de door koolmonoxide (CO) bevestigde, over 4 weken gemeten Continuous Quit Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12.\nDe resultaten van CHAMPIX op het primaire eindpunt waren statistisch significant beter in vergelijking met bupropion en placebo.\nNa de 40 weken durende fase zonder behandeling was een belangrijk secundair eindpunt voor beide onderzoeken, de Continuous Abstinence Rate (CA) tot week 52.\nCA werd gedefinieerd als het aantal behandelde proefpersonen dat niet rookte (zelfs geen trekje van een sigaret) van week 9 tot en met week 52 en dat geen CO-uitademingsmeting had van ⥠10 ppm.\nDe 4W-CQR (week 9 t/m 12) en het CA-percentage (week 9 t/m 52) van onderzoeken 1 en 2 zijn opgenomen in de volgende tabel:\nOnderzoek 1 (n=1022)\nOnderzoek 2 (n=1023)\nCHAMPIX Bupropion Placebo Odds ratio\n4W CQR 44,4% 29,5% 17,7% 3,91\nCA\nwk 9-52 4W CQR 22,1% 44,0% 16,4% 30,0% 8,4% 17,7% 3,13 3,85\nCA\nwk 9-52 23,0% 15,0% 10,3% 2,66\nCHAMPIX vs placebo Odds ratio CHAMPIX vs bupropion\np < 0,0001 1,96 p < 0,0001\np < 0,0001 p < 0,0001 1,45 1,89 p=0,0640 p < 0,0001\np < 0,0001 1,72 p=0,0062\nPatiënt meldde verlangen, ontwenningsverschijnselen en versterkingseffecten van roken In de beide onderzoeken 1 en 2 waren tijdens de actieve behandeling het verlangen en de ontwenningsverschijnselen significant verminderd bij patiënten die gerandomiseerd waren op CHAMPIX in vergelijking met placebo.\nCHAMPIX verminderde ook significant de verslavende effecten van roken die het rookgedrag bij patiënten kan bestendigen die roken gedurende de behandeling in vergelijking met placebo.\nHet effect van varenicline op het verlangen, de ontwenningsverschijnselen en de versterkingseffecten van roken werden niet gemeten gedurende de langdurige follow-upfase zonder behandeling.\nOnderzoek naar het volhouden van onthouding In het derde onderzoek werd beoordeeld wat het voordeel was van 12 weken extra behandeling met CHAMPIX op het volhouden van de onthouding.\nPatiënten in dit onderzoek (n=1927) kregen gedurende 12 weken open label CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag.\nPatiënten die in week 12 gestopt waren met roken, werden vervolgens gerandomiseerd zodat zij of CHAMPIX (1 mg tweemaal per dag) of placebo kregen gedurende 12 extra weken.\nDe totale onderzoeksduur was 52 weken.\nHet primaire eindpunt was het CO-bevestigde, Continuous Abstinence Rate (CA) van week 13 tot en met week 24 in de dubbelblinde behandelfase.\nEen belangrijk secundair eindpunt was het Continuous Abstinence Rate (CA) gedurende week 13 tot en met week 52.\nDit onderzoek toonde het voordeel aan van een extra behandeling gedurende 12 weken met CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag voor het volhouden van het stoppen met roken in vergelijking met placebo.\nDe kansen op het volhouden van de onthouding in week 24, na een extra behandeling van 12 weken met CHAMPIX, waren 2,47 maal groter dan met placebo (p < 0,0001).\nDe superioriteit ten opzichte van placebo voor CA werd volgehouden tot en met week 52 (Odds ratio=1,35, p=0,0126).\n19 De belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:\nCHAMPIX\nPlacebo\nVerschil\nOdds ratio\nn=602\nn=604\n(95% BI)\n(95% BI)\nCA wk 13-24\n70,6%\n49,8%\n20,8%\n2,47\n(15,4%; 26,2%)\n(1,95; 3,15)\nCA wk 13-52\n44,0%\n37,1%\n6,9% (1,4%; 12,5%)\n1,35 (1,07; 1,70)\nEr is momenteel beperkte klinische ervaring met het gebruik van CHAMPIX bij mensen van negroïde afkomst om de klinische werkzaamheid te kunnen vaststellen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie: maximale plasmaconcentraties van varenicline doen zich normaliter voor binnen 3-4 uur na orale toediening.\nNa de toediening van meervoudige orale doses aan gezonde vrijwilligers werden binnen 4 dagen steady-state omstandigheden bereikt.\nAbsorptie is vrijwel compleet na orale toediening en de systemische beschikbaarheid is hoog.\nOrale biologische beschikbaarheid van varenicline wordt niet beïnvloed door voedsel of het tijdstip van toediening.\nDistributie: varenicline wordt gedistribueerd in de weefsels, inclusief de hersenen.\nHet schijnbare distributievolume bedroeg gemiddeld 415 liter (%CV=50) in de steady state.\nDe plasma-eiwitbinding van varenicline is laag (⤠20%) en onafhankelijk van zowel leeftijd als nierfunctie.\nBij knaagdieren gaat varenicline over in de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.\nBiotransformatie: varenicline ondergaat een minimaal metabolisme, waarbij 92% onveranderd uitgescheiden wordt in de urine en minder dan 10% uitgescheiden als metabolieten.\nKleinere metabolieten in de urine zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en hydroxyvarenicline.\nIn de circulatie vertegenwoordigt varenicline 91% van het geneesmiddelgerelateerde materiaal.\nKleinere metabolieten in de circulatie zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en N-glucosylvarenicline.\nEliminatie: de eliminatiehalfwaardetijd van varenicline is ongeveer 24 uur.\nRenale eliminatie van varenicline vindt voornamelijk plaats door middel van glomerulaire filtratie samen met actieve tubulaire secretie via de Organic Cationic Transporter, OCT2 (zie rubriek 4.5).\nLineariteit/non-lineariteit: varenicline vertoont lineaire kinetiek wanneer het wordt gegeven als enkele (0,1 tot 3 mg) of herhaalde (1 tot 3 mg/dag) dosis.\nFarmacokinetiek in speciale patiëntenpopulaties: er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van varenicline met betrekking tot leeftijd, ras, geslacht, rookstatus of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zoals wordt aangetoond in specifieke farmacokinetische onderzoeken en in farmacokinetische populatieanalyses.\nPatiënten met leverfunctiestoornis: doordat significant levermetabolisme afwezig is, zou de farmacokinetiek van varenicline niet beïnvloed moeten worden bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).\nNierinsufficiëntie: de farmacokinetiek van varenicline was onveranderd bij proefpersonen met lichte nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en ⤠80 ml/min).\nBij patiënten met matige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring ⥠30 ml/min en ⤠50 ml/min) was de blootstelling aan varenicline 1,5 keer zo groot in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie (geschatte creatinineklaring > 80 ml/min).\nBij proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) was de blootstelling aan varenicline 2,1 keer zo groot.\nBij proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) werd varenicline efficiënt verwijderd door hemodialyse (zie rubriek 4.2).\n20 Ouderen:De farmacokinetiek van varenicline bij oudere patiënten met een normale nierfunctie (leeftijd 65-75 jaar) is gelijk aan die bij jonge volwassen patiënten (zie rubriek 4.2).\nVoor oudere patiënten met een verminderde nierfunctie, zie rubriek 4.2.\nAdolescenten:Toen 22 adolescenten van 12 tot en met 17 jaar een enkele dosis van 0,5 mg en 1 mg varenicline kregen, was de farmacokinetiek van varenicline ongeveer dosisproportioneel tussen doses van 0,5 mg en 1 mg.\nDe systemische blootstelling, zoals aangetoond door de AUC (0-inf), en de renale klaring van varenicline waren gelijk aan die bij volwassenen.\nBij adolescenten werden in vergelijking met volwassen een toename van de Cmax met 30% en een kortere eliminatiehalfwaardetijd (10,9 uur) waargenomen (zie rubriek 4.2).\nIn vitro studies tonen aan dat varenicline de cytochroom P450 enzymen (IC50 > 6400 ng/ml) niet inhibeert.\nDe P450 enzymen die getest werden voor inhibitie waren:\n1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 2D6, 2E1 en 3A4/5.\nOok in menselijke hepatocyten in vitro bleek varenicline de werking van de cytochroom P450 enzymen 1A2 en 3A4 niet te induceren.\nDaarom is het onwaarschijnlijk dat varenicline de farmacokinetiek van verbindingen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door de cytochroom P450 enzymen zal wijzigen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens op basis van conventionele studies betreffende veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosissen, genotoxiciteit, fertiliteit en embryofoetale ontwikkeling duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nBij mannelijke ratten waaraan gedurende 2 jaar varenicline werd toegediend, was er een dosisgerelateerde toename van de incidentie van hibernoom (tumor van bruin vetweefsel).\nBij de jongen van zwangere ratten behandeld met varenicline was er afname van de fertiliteit en toename van de schrikreacties op geluiden (zie rubriek 4.6).\nDeze effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die beschouwd worden als veel hoger dan de maximale blootstelling bij de mens, hetgeen op weinig belang voor het klinisch gebruik wijst.\nNiet-klinische gegevens wijzen erop dat varenicline versterkende eigenschappen heeft, ofschoon minder sterk dan nicotine.\nBij klinische studies in mensen vertoonde varenicline een laag potentieel tot misbruik.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern\nMicrokristallijne cellulose Watervrij calciumwaterstoffosfaat Natriumcroscarmellose Colloïdaal watervrij silica Magnesiumstearaat\nFilmlaag\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogolen Indigokarmijn aluminiumlak E132 Triacetine\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n21 6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nStartbehandelingsverpakking Aclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.\nAclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.\nAclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 28 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.\nOnderhoudsverpakking Aclar / PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.\nAclar / PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.\nAclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.\nAclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.\nAclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 112 x 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.\nBlauw-witte HDPE-tablettenflacon met een kindveilige polypropyleen sluiting en verzegeld door inductie met aluminiumfolie / polyethyleen met 56 x 1 mg filmomhulde tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n22 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/003 EU/1/06/360/008 EU/1/06/360/012 EU/1/06/360/004 EU/1/06/360/005 EU/1/06/360/009 EU/1/06/360/010 EU/1/06/360/011 EU/1/06/360/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n26/09/2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n23 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n24 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nPfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich-Mack-Strasse 35 D-89257 Illertissen Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het farmacovigilantiesysteem zoals beschreven in Versie 1.1 overlegd in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, opgezet is en functioneert voordat en gedurende de tijd dat het product op de markt gebracht wordt.\nRisk Management Plan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren die staan beschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in versie 3.0 (25 juni 2008) van het Risk Management Plan (RMP) overlegd in Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, en alle daaropvolgende met de CHMP overeengekomen herzieningen van het RMP.\nConform de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, dient het herziene Risk Management Plan tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) te worden ingediend.\nDaarnaast dient een herzien RMP te worden ingediend ⢠wanneer nieuwe informatie is verkregen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheids- specificatie, het Farmacovigilantie Plan of activiteiten op het gebied van risicominimalisatie ⢠binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal ⢠op verzoek van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA).\n25 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n26 A.\nETIKETTERING\n27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nStartbehandelingsverpakking voor 2 weken Hitteverzegelde kaartverpakking met 1 blisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten en 1 blisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten - tekst aan binnen- en buitenkant\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg en 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nFilmomhulde tabletten 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\nHOUD DE VERPAKKING INTACT\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n28 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nBEGIN OP DAG 1 De dag dat ik stop met roken moet zijn tussen dag 8 en dag 14.\nDe dag dat ik stop met roken zal zijn _____________.\nWeek 1 Week 2\nNummers 1 tot 14 zon als symbool maan als symbool\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nChampix 0,5 mg 1 mg\n29 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n30 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nStartbehandelingsverpakking voor 4 weken Hitteverzegelde kaartverpakking met 1 blisterverpakking van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten en 1 blisterverpakking van 28 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten - tekst aan binnen- en buitenkant\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg CHAMPIX 1 mg FILMOMHULDE TABLETTEN Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nStartbehandelingsverpakking voor 4 weken met:\n11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en 42 x 1 mg filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\nHOUD DE VERPAKKING INTACT\n32 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/YYYY\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/012\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nBEGIN OP DAG 1 De dag dat ik stop met roken moet zijn tussen dag 8 en dag 14.\nDe dag dat ik stop met roken zal zijn _____________.\nWeek 1 Week 2 Week 3 Week 4\nNummers 1 tot 28 zon als symbool maan als symbool\n33 16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nChampix 0,5 mg 1 mg\n34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg CHAMPIX 1 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/YYYY\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 28 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/YYYY\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOnderhoudsverpakking Hitteverzegelde kaartverpakking bestaande uit 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten of 2 blisterverpakkingen van 28 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten â tekst aan de binnen- en buitenkant\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\nHOUD DE VERPAKKING INTACT\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n37 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/004 EU/1/06/360/005\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNummers 1 tot 14 Nummers 1 tot 28 zon als symbool maan als symbool\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nChampix 1 mg\n38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 14 x 1 mg en 28 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOnderhoudsverpakking Hitteverzegelde kaartverpakking bestaande uit 2 blisterverpakkingen van 14 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten of 2 blisterverpakkingen van 28 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten â tekst aan de binnen- en buitenkant\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\nHOUD DE VERPAKKING INTACT\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n40 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/006 EU/1/06/360/007\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNummers 1 tot 14 Nummers 1 tot 28 zon als symbool maan als symbool\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nChampix 0,5 mg\n41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 14 x 0,5 mg en 28 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nStartbehandelingsverpakking Kartonnen verpakking met 1 blisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten en 1 blisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg en 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nFilmomhulde tabletten 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n43 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/008\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nChampix 0,5 mg 1 mg\n44 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nzon als symbool maan als symbool\n45 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 14 x 1mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nzon als symbool maan als symbool\n46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOnderhoudsverpakking Kartonnen verpakking bestaande uit 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten of 4 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten of 8 blister- verpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 112 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n47 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/009 EU/1/06/360/010 EU/1/06/360/011\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nChampix 1 mg\n48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nzon als symbool maan als symbool\n49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flaconverpakking voor 56 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n56 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n50 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nChampix 1 mg\n51 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flacon label voor 56 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n56 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n52 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flaconverpakking voor 56 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n56 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n54 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nChampix 0,5 mg\n55 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flacon label voor 56 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n56 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n56 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n57 B.\nBIJSLUITER\n58 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten\nVarenicline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CHAMPIX en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CHAMPIX inneemt 3.\nHoe wordt CHAMPIX ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CHAMPIX 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CHAMPIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCHAMPIX is een nicotinevrij geneesmiddel dat u kan helpen bij het stoppen met roken.\nCHAMPIX kan het verlangen naar een sigaret en de ontwenningsverschijnselen die gepaard gaan met het stoppen met roken verlichten.\nHoewel wordt aangeraden niet te roken na uw stopdatum, kan CHAMPIX ook het genot tijdens het roken van sigaretten verlagen wanneer u rookt tijdens de behandeling.\n(De stopdatum is de dag in de tweede behandelweek waarop u zult stoppen met roken, zie rubriek 3.)\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CHAMPIX INNEEMT\nNeem CHAMPIX niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor vareniclinetartraat of voor één van de andere\nbestanddelen van CHAMPIX.\nWees extra voorzichtig met CHAMPIX\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nDe effecten van stoppen met roken De veranderingen in uw lichaam die worden veroorzaakt doordat u stopt met roken, met of zonder behandeling met CHAMPIX, kunnen de manier waarop andere geneesmiddelen werken veranderen.\nDaarom kan in sommige gevallen een aanpassing van de dosering nodig zijn.\nVoorbeelden zijn onder andere theofylline (een geneesmiddel voor de behandeling van ademhalingsproblemen), warfarine\n59 (een geneesmiddel dat de bloedstolling vermindert) en insuline (een geneesmiddel voor de behandeling van diabetes).\nRaadpleeg uw arts of apotheker als u twijfelt.\nBij sommige mensen is stoppen met roken, met of zonder behandeling, in verband gebracht met een verhoogd risico op het ervaren van gevoelens als depressie en angst en kan het in verband gebracht worden met het verergeren van een psychiatrische ziekte.\nAls u een voorgeschiedenis van psychiatrische ziekte heeft, dient u dit met uw arts of apotheker te bespreken.\nNa stoppen met roken, met of zonder behandeling, kan gedeprimeerde stemming optreden.\nDepressie, zelden gepaard met zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging, is gemeld bij patiënten die proberen te stoppen met roken.\nDeze gevoelens zijn ook gemeld tijdens pogingen tot stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.\nU kunt tijdelijk verhoogde geïrriteerdheid, neiging om te roken, depressie en/of slaapstoornissen ervaren als u stopt met het innemen van CHAMPIX.\nUw arts kan besluiten om geleidelijk uw dosis van CHAMPIX te verlagen aan het einde van de behandeling.\nHet effect van CHAMPIX op andere geneesmiddelen Het valt niet te verwachten dat CHAMPIX de manier waarop andere geneesmiddelen werken, beïnvloedt.\nHet effect van andere geneesmiddelen op CHAMPIX Door de manier waarop vareniclinetartraat uit het lichaam wordt verwijderd, valt niet te verwachten dat andere geneesmiddelen de manier waarop CHAMPIX werkt, zullen beïnvloeden.\nHet gebruik van CHAMPIX in combinatie met andere behandelingen om te stoppen met roken De veiligheid en de voordelen van het gebruik van CHAMPIX in combinatie met andere geneesmiddelen om te stoppen met roken zijn niet onderzocht.\nHet wordt daarom niet aangeraden om CHAMPIX te gebruiken in combinatie met andere behandelingen om te stoppen met roken.\nCHAMPIX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nInname van CHAMPIX met voedsel en drank\nCHAMPIX kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nZwangerschap\nU moet CHAMPIX niet innemen wanneer u zwanger bent.\nRaadpleeg uw arts als u van plan bent zwanger te worden.\nAls u CHAMPIX wilt gaan gebruiken, moet uw behandeling zo gepland worden dat u de kuur hebt beëindigd voordat u zwanger wordt.\nBorstvoeding\nAlhoewel het niet is onderzocht, kan CHAMPIX uitgescheiden worden in de moedermelk.\nU dient uw arts of apotheker om advies te vragen voordat u CHAMPIX inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nCHAMPIX kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken.\nU dient niet te rijden, geen ingewikkelde machines te bedienen of andere mogelijk gevaarlijke activiteiten uit te voeren totdat u weet of dit geneesmiddel uw vermogen om deze activiteiten uit te oefenen, beïnvloedt.\n60 3.\nHOE WORDT CHAMPIX INGENOMEN\nU hebt een grotere kans om te stoppen met roken als u gemotiveerd bent om te stoppen.\nUw arts en uw apotheker kunnen u adviseren, ondersteunen of verdere informatie verschaffen om ervoor te zorgen dat uw poging om te stoppen met roken succesvol zal zijn.\nVolg bij gebruik van CHAMPIX nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nVoordat u met uw CHAMPIX-kuur begint, moet u een datum in de tweede behandelweek kiezen (tussen dag 8 en dag 14), waarop u zult stoppen met roken.\nSchrijf deze datum op de verpakking als geheugensteuntje.\nCHAMPIX tabletten dienen in hun geheel met water te worden ingeslikt.\nDe gebruikelijke dosering voor volwassenen die u vanaf dag 1 moet volgen, wordt in onderstaande tabel beschreven:\nWeek 1 Dag 1 - 3\nDosering Van dag 1 tot dag 3 moet u eenmaal per dag één witte filmomhulde CHAMPIX-tablet van 0,5 mg innemen.\nDag 4 - 7\nVan dag 4 tot dag 7 moet u tweemaal per dag één witte filmomhulde CHAMPIX-tablet van 0,5 mg innemen, één keer â s ochtends en één keer â s avonds, elke dag op ongeveer dezelfde tijd.\nWeek 2 Dag 8 - 14\nDosering Van dag 8 tot dag 14 moet u tweemaal per dag één lichtblauwe filmomhulde CHAMPIX- tablet van 1 mg innemen, één keer â s ochtends en één keer â s avonds, elke dag op ongeveer dezelfde tijd.\nWeek 3 - 12 Dag 15 - einde van de behandeling\nVan dag 15 tot het einde van de behandeling moet u tweemaal per dag één lichtblauwe filmomhulde CHAMPIX-tablet van 1 mg innemen, één keer â s ochtends en één keer â s avonds, elke dag op ongeveer dezelfde tijd.\nMocht u bijwerkingen ervaren die u niet kunt verdragen, dan kan uw arts besluiten om uw dosering tijdelijk of blijvend te verlagen naar 0,5 mg tweemaal daags.\nAls u na 12 weken behandeling gestopt bent met roken, kan uw arts u aanraden om nog eens 12 weken een behandeling met filmomhulde CHAMPIX-tabletten van 1 mg tweemaal daags te ondergaan.\nBij de behandeling voor het stoppen met roken kan het risico op terugval naar het roken verhoogd zijn in de periode direct na het beëindigen van de behandeling.\nUw arts kan besluiten om uw CHAMPIX dosering geleidelijk te verlagen aan het einde van de behandeling.\nAls u nierproblemen hebt, moet u hierover met uw arts spreken voordat u CHAMPIX gaat gebruiken.\nU zou een lagere dosering nodig kunnen hebben.\nWat u moet doen als u meer van CHAMPIX hebt ingenomen dan u zou mogen\nAls u per ongeluk meer CHAMPIX hebt ingenomen dan uw arts u heeft voorgeschreven, moet u onmiddellijk medische hulp inroepen of naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gaan.\nNeem de doos met tabletten mee.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CHAMPIX in te nemen\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\nHet is belangrijk dat u CHAMPIX regelmatig op hetzelfde tijdstip van de dag inneemt.\nAls u een dosis vergeet in te nemen, neem deze\n61 dan alsnog in zodra u er aan denkt.\nAls het al bijna tijd is voor de volgende dosis, neemt u de tablet die u gemist hebt niet meer in.\nAls u stopt met het innemen van CHAMPIX\nIn klinische onderzoeken is bewezen dat uw kansen om te stoppen met roken verhogen wanneer u alle doseringen van uw geneesmiddel op de juiste tijdstippen en gedurende de aangeraden duur van de hierboven beschreven behandeling inneemt.\nDaarom is het belangrijk CHAMPIX te blijven innemen volgens de instructies die in de tabel hierboven staan beschreven, behalve als uw arts u opdraagt te stoppen met de behandeling.\nAls u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nHet stoppen met roken, met of zonder behandeling, kan verschillende symptomen veroorzaken.\nDeze symptomen kunnen bestaan uit stemmingswisselingen (zoals zich depressief, geïrriteerd, gefrustreerd of angstig voelen), slapeloosheid, moeite met concentreren, verlaagde hartslag en toegenomen eetlust of gewichtstoename.\nZoals alle geneesmiddelen kan CHAMPIX bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\n- Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die bij meer dan 1 op de 10 mensen kunnen optreden,\nworden hieronder genoemd:\no o\nHoofdpijn, slaapproblemen, abnormale dromen Misselijkheid\n- Vaak voorkomende bijwerkingen die bij meer dan 1 op de 100 mensen kunnen optreden\nworden hieronder genoemd:\no o o\nToegenomen eetlust, veranderingen in smaak, droge mond Slaperigheid, vermoeidheid, duizeligheid Braken, verstopping, diarree, opgeblazen gevoel, maagklachten, spijsverteringsstoornis, winderigheid\n- Soms voorkomende bijwerkingen die bij meer dan 1 op de 1000 mensen kunnen optreden\nworden hieronder genoemd:\no\nOntsteking, ongemak of pijn van de luchtwegen, ontsteking van de neusholten (sinussen)\no\nKoorts, koudegevoel, gevoel van zwakte of onwel voelen, virale infectie, kortademigheid, hoesten, heesheid, keelpijn en -irritatie, verstopte holten (sinussen), loopneus, snurken\no o o\nVerminderde eetlust, dorstig gevoel, gewichtstoename Paniekgevoel, moeite met denken, stemmingswisselingen Beven, coördinatiestoornissen, moeite met praten, minder gevoelig voor aanraking, verhoogde spierspanning, rusteloosheid\no o\nHartritmestoornissen, verhoogde bloeddruk, verhoogde hartslag Verstoord gezichtsvermogen, verkleuring van de oogbol, pijn in de ogen, verwijde pupillen, bijziendheid, gevoeligheid voor licht, waterige ogen\no\nOorsuizen\n62\no\nBloed in braaksel, geïrriteerde maag of brandend maagzuur, buikpijn, abnormale ontlasting, rood bloed in ontlasting, boeren, mondzweren, pijnlijk tandvlees, beslagen tong\no\nHuiduitslag, cyste, schimmelinfectie, roodheid van de huid, jeuk, acne, toegenomen transpiratie\no o o\nPijnlijke borstwand en ribben, stijve gewrichten, stuiptrekkingen Glucose in de urine, verhoogde urineproductie en frequentie Verhoogd menstruatievolume, vaginale afscheiding, veranderingen in geslachtsdrift (libido) of seksuele functie\n- Er zijn meldingen van hartaanval, depressie, zelfmoordgedachten en\novergevoeligheidsreacties (zoals een gezwollen gezicht of tong) bij patiënten die proberen te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.\nAls u CHAMPIX gebruikt en agitatie, gedeprimeerde stemming, gedragsveranderingen of zelfmoordgedachten ontwikkelt, dient u uw behandeling te stoppen en onmiddellijk contact op te nemen met uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CHAMPIX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CHAMPIX niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de kaartverpakking of doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nDit geneesmiddel vereist geen bijzondere bewaaromstandigheden.\nGeneesmiddelen dienen niet via het afvalwater of met huishoudelijk afval weggegooid te worden.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CHAMPIX\n- Het werkzame bestanddeel is respectievelijk 0,5 mg varenicline en 1 mg varenicline\n- De andere bestanddelen zijn:\nTabletkern â CHAMPIX 0,5 mg en 1 mg filmomhulde tabletten Microkristallijne cellulose Watervrij Calciumwaterstoffosfaat Natriumcroscarmellose Watervrij Colloïdaal silica Magnesiumstearaat\nTabletomhulling â CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogols Triacetine\n63 Tabletomhulling â CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogols Indigokarmijn aluminiumlak (E132) Triacetine\nHoe zien CHAMPIX 0,5 en 1 mg filmomhulde tabletten er uit en wat is de inhoud van de verpakking\n- CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten zijn witte, filmomhulde, gemodificeerde\ncapsulevormige tabletten, gemarkeerd met â Pfizer \"en â CHX 0,5â\n- CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten zijn lichtblauwe, filmomhulde, gemodificeerde\ncapsulevormige tabletten, gemarkeerd met â Pfizerâ en â CHX 1,0â\nCHAMPIX is beschikbaar in de volgende verpakkingen:\nHet is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n- Een startbehandelingsverpakking met 2 blisters; 1 heldere blister van 11 CHAMPIX 0,5\nfilmomhulde tabletten en 1 heldere blister van 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten in kaartverpakking.\n- Een startbehandelingsverpakking met 2 blisters; 1 heldere blister van 11 CHAMPIX 0,5 mg en\n14 1 mg filmomhulde tabletten en 1 heldere blister van 28 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten in kaartverpakking.\n- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 2 heldere blisters van 14 CHAMPIX 1 mg\nfilmomhulde tabletten in kaartverpakking.\n- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 2 heldere blisters van 28 CHAMPIX 1 mg\nfilmomhulde tabletten in kaartverpakking.\n- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 2 heldere blisters van 14 CHAMPIX 0,5 mg\nfilmomhulde tabletten in kaartverpakking.\n- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 2 heldere blisters van 28 CHAMPIX 0,5 mg\nfilmomhulde tabletten in kaartverpakking.\n- Een startbehandelingsverpakking met 2 blisters; 1 heldere blister van 11 CHAMPIX 0,5 mg\nfilmomhulde tabletten en 1 heldere blister van 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.\n- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 2 heldere blisters van 14 CHAMPIX 1 mg\nfilmomhulde tabletten in een doosje.\n- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 4 heldere blisters van 14 CHAMPIX 1 mg\nfilmomhulde tabletten in een doosje.\n- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 8 heldere blisters van 14 CHAMPIX 1 mg\nfilmomhulde tabletten in een doosje.\n- Een verzegelde blauw-witte HDPE-flacon, met een kindveilige schroefdop met 56 CHAMPIX\n1 mg filmomhulde tabletten, in een doos.\n- Een verzegelde blauw-witte HDPE-flacon, met een kindveilige schroefdop met 56 CHAMPIX\n0,5 mg filmomhulde tabletten, in een doos.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n64 Fabrikant\nPfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich-Mack-Str.\n35 D-89257 Illertissen Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder.\nBelgië/Belgique/Belgien Pfizer S.A. / N.V.\nTél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11\nLuxembourg/Luxemburg Pfizer S.A.\nTél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑкÑембÑÑг СÐÐ Ð, Ðлон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333\nMagyarország Pfizer Kft.\nTel.: +36 1 488 37 00\nÄ eská republika Pfizer s.r.o.\nTel: + 420 283 004 111\nMalta V.J.\nSalomone Pharma Ltd.\nTel: +356 21220174\nDanmark Pfizer ApS Tlf: + 45 44 20 11 00\nNederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01\nDeutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000\nNorge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00\nEesti Ãsterreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: + 372 6 405 328\nPfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.\nTel.: +43 (0) 1 521 15-0\nÎλλάδα Pfizer Hellas A.E.\nΤηλ: + 30 210 6785800\nPolska Pfizer Polska Sp. z o.o.\nTel.: + 48 22 335 61 00\nEspaña Pfizer S.A.\nTel: + 34 91 490 99 00\nPortugal Laboratórios Pfizer, Lda.\nTel: + 351 214 235 500\nFrance Pfizer Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40\nRomânia Pfizer România S.R.L.\nTel: +40 (0)21 207 28 00\n65 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel:\n1800 633 363\nSlovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruž nica za svetovanje s podroÄ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 1 52 11 400\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: + 354 535 7000\nSlovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ ná zlož ka Tel: +421-2-3355 5500\nItalia Pfizer Italia S.r.l.\nTel: + 39 06 33 18 21\nSuomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: + 358 (0)9 43 00 40\nÎÏÏÏÎ¿Ï GEO.\nPAVLIDES & ARAOUZOS LTD Τηλ: + 35 722 818 087\nSverige Pfizer AB Tel: + 46 (0)8 550 520 00\nLatvija Pfizer Luxembourg SARL filiÄ le LatvijÄ Tel: + 371 670 35 775\nUnited Kingdom Pfizer Limited Tel: + 44 (0)1737 331111\nLietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /\n66\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"champix"}}},{"rowIdx":75,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/512\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCHOLESTAGEL\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Cholestagel?\nCholestagel is een geneesmiddel dat de werkzame stof colesevelam bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van witte tabletten (625 mg).\nWanneer wordt Cholestagel voorgeschreven?\nCholestagel wordt gebruikt om het cholesterolgehalte te verlagen bij volwassenen met primaire hypercholesterolemie (het bloed bevat te veel cholesterol). â Primairâ betekent dat het teveel aan cholesterol niet door een ziekte wordt veroorzaakt. ⢠Cholestagel wordt gebruikt als aanvulling op een cholesterolverlagend dieet, om het totale gehalte aan cholesterol en â low-density-lipoproteinâ (LDL of â slechteâ) cholesterol te verlagen bij patiënten bij wie een statine (een ander cholesterolverlagend medicijn) niet volstaat of niet goed wordt verdragen; ⢠Cholestagel wordt ook gebruikt als aanvulling op een statine en een cholesterolverlagend dieet om het LDL-cholesterolgehalte verder te verlagen bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met alleen een statine.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cholestagel gebruikt?\nDe aanbevolen dosis Cholestagel is vier tot zes tabletten per dag, in te nemen met voedsel en drank.\nDe tabletten kunnen eenmaal per dag allemaal tegelijk of verdeeld over twee doses worden ingenomen.\nDe maximumdosis is zeven tabletten per dag bij gebruik zonder toevoeging van andere middelen en zes tabletten per dag bij gebruik in combinatie met een statine.\nPatiënten moeten voor aanvang van de behandeling een cholesterolverlagend dieet volgen dat tijdens de behandeling moet worden voortgezet.\nHet cholesterolgehalte moet voor en tijdens de behandeling gemeten worden om de reactie van de patiënt te controleren.\nHoe werkt Cholestagel?\nDe werkzame stof in Cholestagel, colesevelam, wordt niet door het lichaam opgenomen, maar blijft in de darmen waar het zich met het galzuur bindt en het lichaam via de ontlasting verlaat.\nDit voorkomt dat het lichaam het galzuur in de bloedbaan opneemt en zorgt ervoor dat de lever meer galzuur produceert.\nAangezien de lever cholesterol verbruikt om dit te doen, daalt het cholesterolgehalte in het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2009.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. bloed.\nHet verlagen van het cholesterolgehalte, in het bijzonder LDL-cholesterol, vermindert het risico op hartkwalen.\nHoe is Cholestagel onderzocht?\nCholestagel werd vergeleken met een placebo in vijf grote studies.\nCholestagel werd in twee studies individueel onderzocht onder 592 volwassenen en in drie studies in combinatie met een statine (lovastatine, simvastatine of atorvastatine) onder 491 volwassenen.\nDe voornaamste maatstaf voor de werking was de verlaging van het LDL-cholesterolgehalte aan het einde van de studies.\nAlle studies duurden vier tot zes weken, met uitzondering van één studie waar Cholestagel, individueel onderzocht, gedurende zes maanden werd ingenomen.\nWelke voordelen bleek Cholestagel tijdens de studies te hebben?\nIn de studies met alleen Cholestagel vertoonde na zes weken meer dan de helft van de patiënten die 3,8 of 4,5 g Cholestagel kregen (ongeveer zes tot zeven tabletten) een verlaging van 15 tot 18% van het LDL-cholesterolgehalte.\nIn de studie van zes maanden hield de daling die werd waargenomen bij zes weken met 3,8 g Cholestagel (ongeveer zes tabletten) zes maanden aan.\nDaarmee vergeleken was het LDL-cholesterolgehalte van de patiënten die een placebo kregen, onveranderd gebleven.\nCholestagel bleek even effectief indien het â s morgen, â s avond of tweemaal daags werd ingenomen.\nIn de drie studies waar Cholestagel in combinatie met een statine werd ingenomen, zag men een verdere verlaging in het LDL-cholesterolgehalte met 8 en 16% bij een dosis van respectievelijk 2,3 g (ongeveer vier tabletten) en 3,8 g (ongeveer zes tabletten) Cholestagel.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Cholestagel in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Cholestagel (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn winderigheid en constipatie.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Cholestagel.\nCholestagel mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor colesevelam of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met een geblokkeerde darm of galgang.\nWaarom is Cholestagel goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft concludeerd dat de voordelen van Cholestagel groter zijn dan de risicoâ s als aanvullende therapie bij een dieet ten behoeve van de verdere verlaging van het LDL-cholesterolgehalte bij volwassen patiënten met primaire hypercholesterolemie die niet adequaat behandeld kunnen worden met alleen een statine, en als aanvullende therapie bij een dieet ten behoeve van de verlaging van een verhoogd totaal- en LDL- cholesterol bij volwassen patiënten met uitsluitend primaire hypercholesterolemie voor wie een statine ongeschikt wordt geacht of die een statine niet goed verdragen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cholestagel.\nOverige inlichtingen over Cholestagel:\nDe Europese Commissie heeft op 10 maart 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cholestagel verleend aan Genzyme Europe B.V.\nDeze vergunning werd op 10 maart 2009 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cholestagel.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2009.\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootten\nEU/1/03/268/01 EU/1/03/268/02 EU/1/03/268/03 EU/1/03/268/04\nCholestagel Cholestagel Cholestagel Cholestagel\n625 mg 625 mg 625 mg 625 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nFles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE) zonder buitenverpakking\n24 tabletten 100 tabletten (2 X 50) 180 tabletten 180 tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCholestagel 625 mg tablet (omhuld)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere tablet bevat 625 mg colesevelam (als hydrochloride).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet (tablet).\nGebroken witte, capsulevormige filmomhulde tabletten, aan één kant bedrukt met â Cholestagelâ.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nIngenomen\nin\ncombinatie\nmet\neen\n3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym\nA\n(HMG-CoA) - reductaseremmer (statine) is Cholestagel geïndiceerd als adjuvante therapie bij een dieet om de concentratie low-density-lipoproteïne-cholesterol (LDL-C) verder te verlagen bij volwassen patiënten met primaire hypercholesterolemie die niet voldoende onder controle zijn met een statine alleen.\nAls monotherapie is Cholestagel geïndiceerd als adjuvante therapie bij een dieet om een verhoogd totaal-cholesterol en LDL-C te verlagen bij volwassen patiënten met uitsluitend primaire hypercholesterolemie voor wie een statine ongeschikt wordt geacht of die een statine niet goed verdragen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering Combinatietherapie\nDe aanbevolen dosis Cholestagel bedraagt 4 tot 6 tabletten per dag.\nDe maximaal aanbevolen dosis bedraagt tweemaal daags 3 tabletten, in te nemen bij de maaltijd, of 6 tabletten, eenmaal daags in te nemen bij een maaltijd.\nUit klinische onderzoeken is gebleken dat Cholestagel tegelijk met atorvastatine, lovastatine of simvastatine kan worden toegediend of afzonderlijk kan worden gedoseerd.\nMonotherapie De aanbevolen aanvangsdosis Cholestagel bedraagt tweemaal daags 3 tabletten, in te nemen bij de maaltijd, of eenmaal daags 6 tabletten, in te nemen bij een maaltijd.\nDe maximaal aanbevolen dosis bedraagt 7 tabletten per dag.\nHet cholesterolverlagende dieet moet tijdens de behandeling worden voortgezet en het totaal- cholesterol, LDL-C en de concentratie triglyceriden in het serum moeten tijdens de behandeling regelmatig worden gecontroleerd om een positieve eerste respons en voldoende respons op de lange termijn te kunnen bevestigen.\nIndien een interactie met een gelijktijdig gebruikt geneesmiddel niet kan worden uitgesloten, dient Cholestagel ten minste 4 uur na toediening van het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel te worden 2 ingenomen, teneinde het risico van verminderde absorptie van het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel te minimaliseren (zie rubriek 4.5).\nOuderenpopulatie Het is niet nodig de dosis aan te passen bij toediening van Cholestagel aan oudere patiënten.\nPediatrische populatie De veiligheid en werkzaamheid van Cholestagel is bij kinderen en adolescente patiënten niet vastgesteld, daarom wordt het gebruik van Cholestagel voor deze groep patiënten niet aanbevolen.\nWijze van toediening Cholestagel-tabletten dienen oraal te worden ingenomen tijdens de maaltijd en met wat drinken.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Obstructie van darmen of galwegen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoordat de behandeling met Cholestagel wordt aangevangen, moeten secundaire oorzaken van hypercholesterolemie (d.w.z. slecht gecontroleerde diabetes mellitus, hypothyreoïdie, nefrotisch syndroom, dysproteïnemie, obstructieve leverziekte), indien hiervan sprake zou kunnen zijn, worden gediagnosticeerd en op de juiste wijze worden behandeld.\nVoor patiënten die ciclosporine gebruiken en beginnen of stoppen met het gebruik van Cholestagel, of patiënten die Cholestagel gebruiken en met het gebruik van ciclosporine moeten beginnen:\nCholestagel vermindert de biologische beschikbaarheid van ciclosporine (zie ook rubriek 4.5).\nBij patiënten die al Cholestagel gebruiken en met ciclosporine beginnen, dient de concentratie ciclosporine in het bloed zoals gebruikelijk te worden gecontroleerd en de dosis op de gebruikelijke wijze te worden aangepast.\nBij patiënten die al ciclosporine gebruiken en met Cholestagel beginnen, dienen de bloedconcentraties vóór aanvang van de combinatietherapie te worden gecontroleerd en daarna met regelmaat zodra met de combinatietherapie is begonnen.\nDe dosis ciclosporine dient overeenkomstig te worden aangepast.\nEr dient rekening mee te worden gehouden dat de concentratie ciclosporine in het bloed toeneemt als een behandeling met Cholestagel wordt gestaakt.\nBij patiënten die zowel ciclosporine als Cholestagel gebruiken dienen de bloedconcentraties daarom voorafgaand aan beëindiging van de behandeling met Cholestagel en daarna met regelmaat te worden gecontroleerd.\nDe dosis ciclosporine dient overeenkomstig te worden aangepast.\nBij de behandeling van patiënten met een triglycerideconcentratie hoger dan 3,4 mmol/L is voorzichtigheid geboden vanwege het triglycerideverhogende effect van Cholestagel.\nDe veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met een triglycerideconcentratie hoger dan 3,4 mmol/L, aangezien dergelijke patiënten waren uitgesloten van de klinische onderzoeken.\nDe veiligheid en werkzaamheid van Cholestagel is bij patiënten met dysfagie, slikstoornissen, ernstige gastro-intestinale motiliteitsstoornissen, inflammatoire darmziekte, leverinsufficiëntie of ingrijpende operaties aan het maag-darmkanaal niet vastgesteld.\nDerhalve is voorzichtigheid geboden wanneer Cholestagel wordt gebruikt bij patiënten met deze aandoeningen.\nCholestagel kan constipatie veroorzaken of bestaande constipatie verergeren.\nMet het risico van constipatie moet in het bijzonder rekening worden gehouden bij patiënten met coronaire hartaandoeningen en angina pectoris.\nDe behandeling met een anticoagulans moet bij patiënten die warfarine of vergelijkbare middelen krijgen, nauwlettend worden gecontroleerd, daar is aangetoond dat galzuurbindende harsen, zoals\n3 Cholestagel, de absorptie van vitamine K verminderen en zodoende het antistollingseffect van warfarine beïnvloeden (zie ook rubriek 4.5).\nCholestagel kan de biologische beschikbaarheid van de pil (oraal anticonceptivum) beïnvloeden, wanneer deze tegelijkertijd wordt ingenomen.\nHet is daarom van belang dat Cholestagel ten minste 4 uur na inname van de pil wordt ingenomen om het risico op interactie te minimaliseren (zie ook rubriek 4.5).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nAlgemeen Cholestagel kan de biologische beschikbaarheid van andere geneesmiddelen beïnvloeden.\nIndien een interactie met een gelijktijdig gebruikt geneesmiddel niet kan worden uitgesloten, dient Cholestagel daarom ten minste 4 uur na toediening van het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel te worden ingenomen, teneinde het risico van verminderde absorptie van het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel te minimaliseren.\nBij het toedienen van een geneesmiddel waarvoor geldt dat veranderingen in de bloedconcentraties een klinisch belangrijk effect op de veiligheid en werkzaamheid zouden kunnen hebben, dient de arts controle van de serumconcentraties of effecten te overwegen.\nEr zijn alleen interactieonderzoeken uitgevoerd bij volwassenen.\nIn interactiestudies met gezonde vrijwilligers bleek Cholestagel geen effect te hebben op de biologische beschikbaarheid van digoxine, metoprolol, quinidine, valproïnezuur en warfarine.\nCholestagel verlaagde de Cmax en het AUC van verapamil met een vertraagde afgifte respectievelijk met ongeveer 31 en 11%.\nAangezien de biologische beschikbaarheid van verapamil sterk varieert, is het onduidelijk wat het klinische belang is van deze uitkomst.\nEr zijn zeldzame gevallen gemeld van verlaagde fenytoïneconcentraties bij patiënten die Cholestagel kregen toegediend in combinatie met fenytoïne.\nBehandeling met een anticoagulans Behandeling met een anticoagulans moet bij patiënten die warfarine of vergelijkbare middelen krijgen, nauwlettend worden gecontroleerd, aangezien is aangetoond dat galzuurbindende harsen de absorptie van vitamine K verminderen en zodoende het antistollingseffect van warfarine beïnvloeden.\nSpecifieke klinische interactieonderzoeken met colesevelam en vitamine K zijn niet uitgevoerd.\nLevothyroxine Bij een interactieonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat Cholestagel de AUC en Cmax van levothyroxine bij gelijktijdige toediening of met een interval van één uur verlaagde.\nEr werd geen interactie waargenomen wanneer Cholestagel ten minste 4 uur na toediening van levothyroxine werd ingenomen.\nPil (oraal anticonceptivum) Bij een interactieonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat Cholestagel de Cmax van norethindrone en de AUC en Cmax van ethinylestradiol verlaagde wanneer het gelijktijdig met de pil werd ingenomen.\nDeze interactie werd ook waargenomen wanneer Cholestagel één uur na inname van de pil werd ingenomen.\nEr werd echter geen interactie waargenomen wanneer Cholestagel 4 uur na inname van de pil werd ingenomen.\nCiclosporine Bij een interactieonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat gelijktijdig gebruik van Cholestagel en ciclosporine de AUC0-inf en Cmax van ciclosporine met respectievelijk 34% en 44% verlaagde.\nDaarom wordt aangeraden de concentratie ciclosporine in het bloed nauwlettend te controleren (zie ook rubriek 4.4).\nDaarnaast dient Cholestagel op basis van theoretische aannamen ten minste 4 uur na ciclosporine 4 te worden ingenomen om de risicoâ s in verband met gelijktijdig gebruik van ciclosporine en Cholestagel verder te minimaliseren.\nTevens dient Cholestagel consequent op hetzelfde tijdstip te worden ingenomen, aangezien het tijdstip van inname van Cholestagel en ciclosporine theoretisch de mate van vermindering van de biologische beschikbaarheid van ciclosporine zou kunnen beïnvloeden.\nStatines Bij toediening van Cholestagel in combinatie met statines tijdens klinische onderzoeken werd, zoals verwacht, een extra LDL-C-verlagend effect waargenomen en werden geen onverwachte effecten waargenomen.\nInteractieonderzoeken met colesevelam in combinatie met pravastatine, rosuvastatine of een hoge dosis HMG-CoA-reductaseremmers zijn niet uitgevoerd.\nAntidiabetica Wanneer Cholestagel tegelijkertijd met glyburide (ook wel glibenclamide genoemd) werd ingenomen, trad er een verlaging van de AUC0-inf en Cmax van glyburide op van respectievelijk 32% en 47%.\nEr werd geen interactie waargenomen wanneer Cholestagel 4 uur na toediening van glyburide werd ingenomen.\nGelijktijdige toediening van Cholestagel en repaglinide had geen effect op de AUC en veroorzaakte een verlaging van de Cmax van repaglinide van 19%.\nHet klinische belang van deze uitkomst is niet bekend.\nEr werd geen interactie waargenomen wanneer Cholestagel één uur na toediening van repaglinide werd ingenomen.\nEr werd geen interactie waargenomen wanneer Cholestagel en pioglitazon gelijktijdig werden toegediend bij gezonde vrijwilligers.\nAndere vormen van interactie In klinische onderzoeken met een duur tot één jaar veroorzaakte Cholestagel geen klinisch belangrijke vermindering van de absorptie van vitamine A, D, E of K.\nDesalniettemin is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten die gemakkelijk een deficiëntie van vitamine K of vet-oplosbare vitaminen ontwikkelen, zoals patiënten met malabsorptie.\nBij deze patiënten wordt het controleren van de concentratie vitamine A, D en E en het onderzoeken van de vitamine-K-status door bepaling van de stollingsparameters aanbevolen; zo nodig dienen de vitaminen te worden aangevuld.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen klinische gegevens aanwezig over het gebruik van Cholestagel tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nBorstvoeding De veiligheid van Cholestagel bij vrouwen die borstvoeding geven is niet vastgesteld.\nWanneer Cholestagel wordt voorgeschreven aan vrouwen die borstvoeding geven, is voorzichtigheid geboden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nCholestagel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nBij gecontroleerde klinische onderzoeken met bij benadering 1400 patiënten zijn de volgende bijwerkingen gemeld voor patiënten die Cholestagel kregen.\nDe classificatie is als volgt: zeer vaak (â¥\n5 1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), inclusief afzonderlijke gevallen.\nOnderzoeken Vaak: verhoging concentratie triglyceriden in serum Soms: verhoging concentratie transaminase in serum Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: flatulentie, constipatie Vaak: braken, diarree, dyspepsie, buikpijn, abnormale feces, misselijkheid Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: myalgie\nDe achtergrondincidentie van flatulentie en diarree was hoger bij patiënten die in het kader van dezelfde gecontroleerde klinische onderzoeken een placebo kregen.\nAlleen constipatie en dyspepsie werden vaker gerapporteerd voor patiënten die met Cholestagel werden behandeld ten opzichte van patiënten die een placebo kregen.\nDe intensiteit van de bijwerkingen was in het algemeen licht of matig.\nCholestagel in combinatie met statines had vergeleken met enkel statines geen veelvuldig voorkomende onverwachte bijwerkingen tot gevolg.\n4.9 Overdosering\nAangezien Cholestagel niet wordt geabsorbeerd, is het risico van systemische toxiciteit laag.\nEr kunnen zich maag-darmklachten voordoen.\nDoses groter dan de maximale aanbevolen dosis (4,5 g per dag (7 tabletten)) zijn niet onderzocht.\nBij overdosering is obstructie van het maag-darmkanaal het meest waarschijnlijke gevaar.\nDe behandeling zou afhangen van de locatie van een dergelijke mogelijke obstructie, de mate van obstructie en de aanwezigheid of afwezigheid van normale darmmotiliteit.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: galzuurbindende harsen.\nATC-code:\nC10A C 04.\nHet werkingsmechanisme van colesevelam, de werkzame stof in Cholestagel, is bij verscheidene in- vitro- en in-vivo-onderzoeken bestudeerd.\nDeze onderzoeken hebben aangetoond dat colesevelam galzuren bindt, waaronder glycocholzuur, het belangrijkste galzuur van de mens.\nCholesterol is de enige voorloper van galzuren.\nBij een normale spijsvertering worden galzuren afgescheiden naar de darm.\nEen groot deel van de galzuren wordt vervolgens geabsorbeerd uit het darmkanaal en via de enterohepatische kringloop teruggebracht naar de lever.\nColesevelam is een niet-resorbeerbaar, lipideverlagend polymeer dat galzuren in de darm bindt, waardoor reabsorptie wordt verhinderd.\nDe LDL-C-verlagende werking van galzuurbindende harsen is eerder als volgt vastgesteld: naarmate de voorraad galzuren wordt uitgeput, wordt het leverenzym, cholesterol 7-α -hydroxylase, opgereguleerd, waardoor de omzetting van cholesterol in galzuren wordt bevorderd.\nHierdoor ontstaat in de levercellen een grotere behoefte aan cholesterol, hetgeen twee gevolgen heeft: een toename van de transcriptie en activiteit van het cholesterolbiosynthese-enzym,\n6 Hydroxy-Methyl-Glutaryl co-enzym A-reductase (HMG-CoA-reductase), en een toename van het aantal hepatische low-density-lipoproteïnereceptoren.\nHierbij kan zich tegelijkertijd een toename van very-low-density-lipoproteïnesynthese voordoen.\nDeze compensatoire effecten resulteren in een versnelde klaring van LDL-C uit het bloed met als gevolg een lagere concentratie LDL-C in het serum.\nTijdens een zes maanden durend dosisresponsonderzoek bij patiënten met primaire hypercholesterolemie, die 3,8 of 4,5 g Cholestagel kregen, werd een afname van de concentratie LDL- C van 15 tot 18% waargenomen, die binnen twee toedieningsweken zichtbaar was.\nBovendien nam het totaal-Cholesterol met 7 tot 10% af, nam het HDL-C met 3% toe en namen de triglyceriden met 9 à 10% toe.\nHet apo-B nam af met 12%.\nTer vergelijking: bij de patiënten die een placebo kregen, waren het LDL-C, totaal-C, HDL-C en apo-B onveranderd, terwijl de triglyceriden met 5% toenamen.\nUit onderzoek waarbij werd gekeken naar de toediening van Cholestagel als enkelvoudige dosis bij het ontbijt, enkelvoudige dosis bij het avondeten en verdeelde doses bij ontbijt en avondeten is niet gebleken dat er voor verschillende doseringsschemaâ s significante verschillen bestaan met betrekking tot de afname van het LDL-C.\nBij één van de onderzoeken lieten de triglyceriden over het algemeen echter een sterkere toename zien wanneer Cholestagel bij het ontbijt werd toegediend als enkelvoudige dosis.\nBij gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met 487 patiënten in meerdere centra is aangetoond dat het LDL-C met 8 tot 16% extra afneemt wanneer tegelijkertijd 2,3 tot 3,8 g Cholestagel en een statine (atorvastatine, lovastatine of simvastatine) worden toegediend.\nEr is geen specifiek onderzoek uitgevoerd naar het beginnen met een aanvullende behandeling met Cholestagel samen met een al bestaande behandeling met statine.\nBij klinische onderzoeken is geen directe vergelijking gemaakt tussen Cholestagel en andere galzuurbindende harsen.\nBij een 6 weken durend onderzoek werden 129 patiënten met gemengde hyperlipidemie gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel 160 mg fenofibraat in combinatie met 3,8 g Cholestagel ofwel alleen fenofibraat.\nBij de groep die zowel met fenofibraat als met Cholestagel werd behandeld (64 patiënten), werd een verlaging van de LDL-C concentratie van 10% waargenomen ten opzichte van een toename van 2% bij de groep die alleen met fenofibraat werd behandeld (65 patiënten).\nEr traden eveneens verlagingen op van de concentraties non-HDL-C, Totaal-C en Apo-B.\nEr werd een kleine 5%, niet significante, toename van triglyceriden gezien.\nDe effecten van een combinatie van fenofibraat en Cholestagel op het risico van myopathie of hepatotoxiciteit zijn niet bekend.\nEr zijn geen studies uitgevoerd die direct laten zien of behandeling met Cholestagel als monotherapie of als combinatietherapie enig effect heeft op de cardiovasculaire morbiditeit of mortaliteit.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nCholestagel wordt niet geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nBij niet-klinische onderzoeken werden uitsluitend effecten waargenomen na blootstellingen die beduidend hoger liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nCellulose (E460), microkristallijne Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij Magnesiumstearaat Water, gezuiverd 7 Filmomhulsel:\nHypromellose (E464) Gediacetyleerde monoglyceriden\nDrukinkt:\nIJzeroxide zwart (E172) Hypromellose (E464) Propyleenglycol\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nHoud de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nFlacons van hoge dichtheid polyethyleen met een polypropyleen dopsluiting met buitenverpakking.\nVerpakkingsgrootten:\n24 tabletten (1 x 24) 100 tabletten (2 x 50) 180 tabletten (1 x 180)\nFlacons van hoge dichtheid polyethyleen met een polypropyleen dopsluiting zonder buitenverpakking.\nVerpakkingsgrootte:\n180 tabletten (1 x 180)\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/268/001-004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10 maart 2004/12 maart 2009\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n8 Uitgebreide informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /\n9 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n10 A.\nFABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nGenzyme Ireland Ltd., IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAfgifte uitsluitend volgens recept.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van deze vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese C ommissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.\n11 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n12 A.\nETIKETTERING\n13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP BUITENVERPAKKING EN FLACON (24 TABLETTEN):\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCholestagel 625 mg tablet (omhuld) Colesevelam hydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet bevat 625 mg colesevelam (als hydrochloride).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n24 tabletten (omhuld).\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nDe tabletten dienen bij de maaltijd met vloeistof te worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nHoud de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\n14 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nVergunninghouder:\nGenzyme Europe B.V.\nGooimeer 10 1411 DD Naarden\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/268/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nAfgifte uitsluitend volgens recept.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCholestagel 625 mg\n15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP BUITENVERPAKKING EN FLACON (100 TABLETTEN):\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCholestagel 625 mg tablet (omhuld) Colesevelam hydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIeder tablet bevat 625 mg colesevelam (als hydrochloride).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 tabletten (omhuld).\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nDe tabletten dienen bij de maaltijd met vloeistof te worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nHoud de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\n16 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nVergunninghouder:\nGenzyme Europe B.V.\nGooimeer 10 1411 DD Naarden Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/268/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nAfgifte uitsluitend volgens recept.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCholestagel 625 mg\n17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP BUITENVERPAKKING EN FLACON (180 TABLETTEN)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCholestagel 625 mg tablet (omhuld) Colesevelam hydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIeder tablet bevat 625 mg colesevelam (als hydrochloride).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 tabletten (omhuld).\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nDe tabletten dienen bij de maaltijd met vloeistof te worden ingenomen.\nLees voor gebruik de bijsluiter.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nHoud de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\n18 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nVergunninghouder:\nGenzyme Europe B.V.\nGooimeer 10 1411 DD Naarden Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/268/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nAfgifte uitsluitend volgens recept.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCholestagel 625 mg\n19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP FLACON (180 TABLETTEN) ZONDER BUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCholestagel 625 mg tablet (omhuld) Colesevelam hydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIeder tablet bevat 625 mg colesevelam (als hydrochloride).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 tabletten (omhuld).\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nDe tabletten dienen bij de maaltijd met vloeistof te worden ingenomen.\nLees voor gebruik de bijsluiter.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nHoud de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\n20 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nVergunninghouder:\nGenzyme Europe B.V.\nGooimeer 10 1411 DD Naarden Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/268/004\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nAfgifte uitsluitend volgens recept.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCholestagel 625 mg\n21 B.\nBIJSLUITER\n22 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCholestagel 625 mg tabletten (omhuld) Colesevelam hydrochloride\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cholestagel en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cholestagel inneemt 3.\nHoe wordt Cholestagel ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cholestagel 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CHOLESTAGEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHet innemen van Cholestagel draagt bij aan de verlaging van de concentratie cholesterol in uw bloed.\nUw arts dient u Cholestagel uitsluitend te geven als het enkel volgen van een vet- en cholesterolarm dieet niet voldoende effectief was.\nDe werking van Cholestagel in uw darmkanaal berust op het binden van door de lever geproduceerde galzuren en het afvoeren van deze galzuren met uw ontlasting uit het lichaam.\nZo kan uw lichaam de galzuren uit de darmen niet op de gebruikelijke wijze hergebruiken.\nBij het ontbreken van het hergebruikproces moet uw lever extra galzuren aanmaken.\nHiervoor gebruikt de lever cholesterol uit het bloed, waardoor de concentratie cholesterol in uw bloed lager wordt.\nCholestagel wordt voorgeschreven ter behandeling van een aandoening die geïsoleerde primaire hypercholesterolemie wordt genoemd (wanneer cholesterol in uw bloed verhoogd is).\n- Cholestagel kan op zichzelf worden voorgeschreven, als aanvulling op een vet- en cholesterolarm\ndieet, wanneer behandeling met een statine (een groep cholesterolverlagende geneesmiddelen die werkzaam zijn in de lever) niet geschikt is of niet goed wordt verdragen.\n- Cholestagel kan worden gebruikt in combinatie met een statine en een vet- en cholesterolarm dieet\nwanneer behandeling met enkel de statine voor de patiënt niet voldoende effect heeft.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CHOLESTAGEL INNEEMT\nNeem Cholestagel niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor colesevelam of voor een van de andere bestanddelen\nvan Cholestagel;\n- als uw darmen of galwegen (buisvormige kanaaltjes die gal afvoeren) verstopt zijn.\nAls u Cholestagel in combinatie met een ander geneesmiddel krijgt voorgeschreven, dient u ook de bij dat specifieke geneesmiddel geleverde patiëntenbijsluiter te lezen voordat u uw geneesmiddel gaat innemen.\n23 Wees extra voorzichtig met Cholestagel\n- als uw triglyceridegehalte (een bloedvet) hoger is dan 3,4 mmol/l\n- als u moeite hebt met slikken of een ernstige maag- of darmstoornis hebt\n- als u een ander geneesmiddel dat ciclosporine heet (een middel om het immuunsysteem te\nonderdrukken) gebruikt\n- als u een oraal anticonceptivum tegelijkertijd met of een uur voor inname van Cholestagel slikt,\naangezien Cholestagel de werkzaamheid hiervan kan beïnvloeden.\n- als u een antistollingstherapie ondergaat.\nIn dit geval moet u overleg plegen met uw arts, zodat het\nniveau van antistolling regelmatig kan worden gecontroleerd, aangezien Cholestagel de absorptie van vitamine K kan beïnvloeden en zodoende de werkzaamheid van warfarine, een bloedverdunnend middel, kan verstoren.\n- als u aan constipatie lijdt, aangezien dit door Cholestagel kan worden veroorzaakt of verergerd.\nDit is met name van belang voor patiënten met kransslagaderaandoeningen en angina pectoris.\nAls u meent dat een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is, dient u uw arts of apotheker in te lichten alvorens Cholestagel in te nemen.\nKinderen en jongeren:\nHet gebruik van Cholestagel bij kinderen en jongeren wordt afgeraden, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van Cholestagel niet zijn vastgesteld voor deze patiënten.\nVoor aanvang van de behandeling met Cholestagel, zal uw arts de zekerheid moeten krijgen dat bepaalde aandoeningen niet bijdragen aan uw verhoogde cholesterolwaarde.\nDeze aandoeningen zijn onder andere: slecht gecontroleerde diabetes, onbehandelde hypothyreoidie (lage waarde van schildklierhormoon, welke momenteel niet behandeld wordt), eiwit in de urine (nephrotisch syndroom), veranderde eiwitgehaltes in het bloed (dysproteinaemie) en een verstoring van de afvoer van gal naar de galblaas (leverstoornissen ten gevolge van galstuwing).\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nIndien uw arts het vermoeden heeft dat Cholestagel van invloed is op de opname van het andere geneesmiddel, kunt u geadviseerd worden om Cholestagel ten minste 4 uur na de inname van het andere geneesmiddel in te nemen.\nCholestagel kan van invloed zijn op de werking van de volgende geneesmiddelen: ⢠Behandeling met een antistollingsmiddel (geneesmiddelen, zoals warfarine, die worden gebruikt om het bloed te verdunnen). ⢠Schildkliersubstitutiebehandeling (geneesmiddelen, zoals thyroxine of levothyroxine, die worden gebruikt voor de behandeling van een tekort aan schildklierhormoon). ⢠Orale anticonceptiva (geneesmiddelen ter voorkoming van zwangerschap).\nHet is belangrijk dat u Cholestagel ten minste 4 uur nadat u het orale anticonceptivum hebt geslikt inneemt om ervoor te zorgen dat de werkzaamheid van het anticonceptivum niet wordt beïnvloed. ⢠Verapamil (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk). ⢠Antidiabetica (geneesmiddelen zoals pioglitazon, repaglinide of glyburide die worden gebruikt voor de behandeling van suikerziekte). ⢠Anti-epileptica (geneesmiddelen zoals fenytoïne die worden gebruikt voor de behandeling van epilepsie). ⢠Ciclosporine (een middel ter onderdrukking van het immuunsysteem).\nAls u Cholestagel en een van deze geneesmiddelen gaat innemen, zal uw arts mogelijk controles willen uitvoeren om er zeker van te zijn dat Cholestagel de werking van deze geneesmiddelen niet beïnvloedt.\n24 Bovendien, in het geval dat u een aandoening heeft die kan leiden tot een tekort aan vitamine A, D, E of K, kan het zijn dat uw arts deze vitamineniveaus periodiek wil controleren zolang u Cholestagel inneemt.\nIndien nodig, kan uw arts u adviseren om vitaminesupplementen te nemen.\nNeem Cholestagel met voedsel en drank U dient de Cholestagel tabletten in te nemen met voedsel en vloeistof.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of graag zwanger wilt worden, dient u uw arts in te lichten.\nUw arts kan de toediening van het geneesmiddel stopzetten.\nAls u Cholestagel in combinatie met een statine krijgt voorgeschreven, is het van belang dat u uw arts inlicht als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken, omdat statines niet mogen worden gebruikt tijdens de zwangerschap; de bij die specifieke statine geleverde patiëntenbijsluiter dient te worden geraadpleegd.\nAls u borstvoeding geeft, dient u uw arts in te lichten.\nUw arts kan de toediening van het geneesmiddel stopzetten.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Cholestagel heeft geen invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT CHOLESTAGEL INGENOMEN\nAlvorens te beginnen met de behandeling met Cholestagel, dient u het advies te krijgen een cholesterolverlagend dieet te volgen; tijdens de behandeling moet u dit dieet blijven volgen.\nVolg bij inname van Cholestagel altijd nauwgezet de instructies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nZoals beschreven in sectie 2, indien u Cholestagel gebruikt samen met een ander geneesmiddel, is het mogelijk dat uw arts u adviseert om dit andere geneesmiddel ten minste één uur voor of ten minste 4 uur na de inname van Cholestagel in te nemen.\nAls u een geneesmiddel neemt, genaamd Neoral of ciclosporine, zorg er dan goed voor dat u dit samen met Cholestagel in een vast tijdschema over de dag inneemt; ofwel altijd tegelijk met Cholestagel ofwel altijd apart van elkaar met een vast aantal uren er tussenin.\nCombinatietherapie:\nDe gebruikelijke dosis Cholestagel, indien gebruikt in combinatie met een statine, is 4 tot 6 tabletten per dag via de mond.\nUw arts kan u voorschrijven uw dosis Cholestagel eenmaal daags of tweemaal daags in te nemen.\nIn beide gevallen dient Cholestagel bij de maaltijd te worden ingenomen.\nDe dosering van de statine dient in overeenstemming te zijn met de voorschriften voor die specifieke statine.\nDe twee geneesmiddelen kunnen tegelijkertijd of op verschillende tijdstippen worden ingenomen; dit is afhankelijk van wat uw arts heeft voorgeschreven.\nMonotherapie:\nDe voor Cholestagel gebruikelijke dosis is tweemaal daags 3 tabletten bij de maaltijd of 6 tabletten per dag bij een maaltijd.\nUw arts kan uw dosis verhogen tot 7 tabletten per dag.\nWat u moet doen als u meer van Cholestagel heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts.\nConstipatie of een opgeblazen gevoel kan optreden.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Cholestagel in te nemen U kunt uw dosis bij een latere maaltijd innemen, maar neem per dag nooit meer dan het totale aantal tabletten in dat u door uw arts is voorgeschreven voor één dag.\nAls u stopt met het innemen van Cholestagel Uw cholesterol kan stijgen tot de waarde die het had voor aanvang van de behandeling.\nAls u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n25 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cholestagel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd voor patiënten die Cholestagel gebruikten:\nZeer vaak (treft meer dan 1 op de 10 gebruikers): flatulentie (winderigheid), constipatie.\nVaak (treft 1 tot 10 op de 100 gebruikers): braken, diarree, maag- en darmstoornissen, buikpijn, abnormale ontlasting, misselijkheid, hoofdpijn, verhoogde concentratie triglyceriden (vetten) in het bloed.\nSoms (treft 1 tot 10 op de 1000 gebruikers): spierpijn, toename van het aantal leverenzymen in het bloed.\nPatiënten die in het kader van een klinisch onderzoek Cholestagel gebruikten, hadden minder kans op flatulentie (winderigheid) en diarree dan patiënten die een placebo (tablet zonder werkzame bestanddelen) kregen.\nAlleen constipatie en maag- en darmstoornissen werden vaker gerapporteerd bij patiënten die Cholestagel gebruikten.\nDe bijwerkingen waren meestal licht tot matig.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, meld dit dan aan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CHOLESTAGEL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nHoud de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\nGebruik Cholestagel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket op de buitenverpakking en de flacon na â EXP :â.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cholestagel\n- Het werkzame bestanddeel is colesevelam hydrochloride.\nIeder tablet bevat 625 mg colesevelam\nhydrochloride.\n- De andere bestanddelen zijn:\n- - - - -\nTabletkern:\nMicrokristallijne cellulose (E460), Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij Magnesiumstearaat Gezuiverd water\n26\n- Filmomhulsel:\n- Hypromellose (E464)\n- Gediacetyleerde monoglyceriden\n- Drukinkt:\n- IJzeroxide zwart (E172)\n- Hypromellose (E464)\n- Propyleenglycol\nHoe ziet Cholestagel er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nCholestagel tabletten zijn gebroken witte, capsulevormige, omhulde tabletten, aan één kant bedrukt met â Cholestagelâ.\nDe tabletten zijn per 24, 50 of 180 tabletten verpakt in een kunststof flacon met kinderveilige sluiting.\nDe verpakking bevat 24 (1 x 24), 100 (2 x 50) of 180 (1 x 180) tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland\nFabrikant Genzyme Ireland Ltd., IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ierland\n27 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: + 32 2 714 17 11\nItalia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво на Genzyme CEE GmbH Тел. +359 2 971 1001\nMagyarország Genzyme Europe B.V.\nKépviselet Tel: +36 1 310 7440\nÄ eská Republika/Slovenská Republika / Slovenija Genzyme Czech s.r.o.\nTel: +420 227 133 665\nNederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200\nDanmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ãsland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh. / SÃmi: + 45 32712600\nÃsterreich Genzyme Austria GmbH, Tel: + 43 1 774 65 38\nDeutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740\nPolska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o. o.\n(Poola/Polija/Lenkija), Tel: + 48 22 516 24 30\nÎλλάδα/ÎÏÏÏÎ¿Ï Genzyme Hellas Ltd.\n(Îλλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270\nPortugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100\nEspaña Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670\nRomânia Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40 21 243.42.28\nFrance Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863\nUnited Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom), Tel: +44 1865 405200\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nUitgebreide informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /\n28\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cholestagel"}}},{"rowIdx":76,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/436\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCIALIS\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is CIALIS?\nCIALIS is een geneesmiddel dat de werkzame stof tadalafil bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (2,5, 5, 10 en 20 mg).\nWanneer wordt CIALIS voorgeschreven?\nCIALIS wordt gebruikt voor de behandeling van erectiestoornissen bij mannen (soms impotentie genoemd).\nDit is het onvermogen om een zodanig stijve penis (erectie) te krijgen of te houden dat bevredigende seksuele activiteit mogelijk is.\nSeksuele stimulatie is nodig, anders is CIALIS niet effectief.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt CIALIS gebruikt?\nDe aanbevolen dosis CIALIS is 10 mg, in te nemen â naar behoefteâ al dan niet met voedsel, ten minste 30 minuten vóór de seksuele activiteit.\nDe dosis kan worden verhoogd tot 20 mg voor mannen die niet reageren op de dosis van 10 mg.\nDe maximale aanbevolen doseringsfrequentie is eenmaal daags.\nOnonderbroken dagelijks gebruik van 10 of 20 mg CIALIS wordt echter afgeraden.\nOp basis van het oordeel van de arts kan CIALIS eenmaal daags gebruikt worden door mannen die het middel frequent (tweemaal per week of vaker) wensen te gebruiken.\nDe dosis bedraagt dan 5 mg eenmaal daags, maar kan worden teruggebracht tot 2,5 mg eenmaal daags afhankelijk van hoe het middel verdragen wordt.\nHet middel moet elke dag rond hetzelfde tijdstip worden ingenomen en de toepasselijkheid van de dosering eenmaal daags moet regelmatig opnieuw worden beoordeeld.\nPatiënten met ernstige lever- of nieraandoeningen moeten zich beperken tot een dosis van 10 mg.\nDosering eenmaal daags wordt afgeraden bij patiënten met ernstige nieraandoeningen en mag uitsluitend worden voorgeschreven aan patiënten met leverproblemen na een zorgvuldige evaluatie van de voordelen en risicoâ s van gebruik van het middel.\nHoe werkt CIALIS?\nTadalafil, de werkzame stof in CIALIS, behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodiësteraseremmers type 5 (PDE5) wordt genoemd.\nHet werkt door het blokkeren van het fosfodiësterase-enzym dat normaliter een stof afbreekt die bekend is onder de naam cyclisch GMP (cGMP).\nGedurende normale seksuele stimulatie wordt cGMP geproduceerd in de penis, hetgeen resulteert in ontspanning van de spier in het sponsachtige weefsel van de penis (de corpora cavernosa);\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. dit maakt toevoer van bloed in de corpora mogelijk en leidt tot een erectie.\nDoor de afbraak van cGMP te blokkeren, herstelt CIALIS de erectiele functie.\nSeksuele stimulatie is echter nog steeds nodig.\nHoe is CIALIS onderzocht?\nHet gebruik van CIALIS â naar behoefteâ voorafgaand aan seksuele activiteit is onderzocht in zes grote studies onder 1 328 patiënten.\nAan een van deze studies deden alleen mannen met diabetes mee.\nDosering eenmaal daags van CIALIS werd onderzocht in drie verdere studies met een duur van 12 tot 24 weken onder 853 patiënten.\nIn alle studies werd de werkzaamheid van CIALIS vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling); de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het vermogen om een erectie te krijgen en te houden.\nDit werd vastgelegd in twee vragenlijsten die thuis moesten worden ingevuld.\nWelke voordelen bleek CIALIS tijdens de studies te hebben?\nIn alle studies was CIALIS beduidend effectiever dan placebo.\nOp een van de vragenlijsten (hoogste score:\n30) werden door patiënten die vóór de behandeling een score van 15 noteerden, na inname van 10 mg of 20 mg CIALIS scores van respectievelijk 22,6 of 25 opgegeven.\nIn de studies bij niet- specifieke patiëntengroepen meldde in totaal 81% van de patiënten dat gebruik van CIALIS â naar behoefteâ leidde tot betere erecties, ten opzichte van 35% bij gebruik van placebo.\nPatiënten die CIALIS eenmaal daags innamen met een dosering van 2,5 of 5 mg maakten eveneens melding van betere erecties in vergelijking tot degenen die placebo kregen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van CIALIS in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn en dyspepsie (maag- en darmstoornissen).\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van CIALIS.\nCIALIS mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor tadalafil of één van de andere bestanddelen of indien seksuele activiteit af te raden is (b.v. mannen met een hartkwaal).\nHet mag ook niet worden ingenomen door patiënten die ooit (tijdelijk) hun gezichtsvermogen hebben verloren als gevolg van een probleem met de bloedtoevoer naar de oogzenuw (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION).\nCIALIS mag niet gelijktijdig worden ingenomen met nitraten (een type geneesmiddel om angina te behandelen).\nArtsen moeten de potentiële risicoâ s van seksuele activiteit van mannen met een hart-en vaatziekte in overweging nemen.\nAangezien CIALIS niet onderzocht is bij patiënten die de afgelopen drie maanden een hartaanval dan wel de afgelopen zes maanden een beroerte hebben gehad, en evenmin bij patiënten met hoge bloeddruk of hartritmestoornissen, mogen zij het middel niet gebruiken.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.\nWaarom is CIALIS goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van CIALIS groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van mannen met erectiestoornissen.\nHet CHMP heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van CIALIS.\nOverige informatie over CIALIS:\nDe Europese Commissie heeft 12 november 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van CIALIS verleend aan Lilly ICOS Limited.\nDeze vergunning werd op 12 november 2007 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor CIALIS.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007.\n2/2\nEU nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings- grootte\nEU/1/02/237/001\nCialis\n10 mg\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nDoordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)\n4 tabletten\nEU/1/02/237/002\nCialis\n20 mg\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nDoordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)\n2 tabletten\nEU/1/02/237/003\nCialis\n20 mg\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nDoordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)\n4 tabletten\nEU/1/02/237/004\nCialis\n20 mg\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nDoordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)\n8 tabletten\nEU/1/02/237/005\nCialis\n20 mg\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nDoordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)\n12 tabletten\nEU/1/02/237/006\nCialis\n2.5 mg\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nDoordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)\n28 tabletten\nEU/1/02/237/007\nCialis\n5 mg\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nDoordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)\n14 tabletten\nEU/1/02/237/008\nCialis\n5 mg\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nDoordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)\n28 tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 2,5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 2,5 mg tadalafil.\nHulpstoffen: iedere omhulde tablet bevat 92 mg lactosemonohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet (tablet).\nLicht oranjegeel en amandelvormige tabletten, aan één zijde gemerkt met â C 2½â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van erectiestoornissen.\nVoor de werkzaamheid van tadalafil is seksuele prikkeling noodzakelijk.\nCIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVoor oraal gebruik.\nCIALIS is beschikbaar als 2,5, 5, 10 en 20 mg film-omhulde tabletten.\nGebruik door volwassen mannen In het algemeen is de aanbevolen dosis 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.\nBij die patiënten bij wie tadalafil 10 mg onvoldoende effect heeft, kan 20 mg worden geprobeerd.\nHet kan tenminste 30 minuten vóór de seksuele activiteit worden ingenomen.\nDe maximale dosisfrequentie is eenmaal daags.\nTadalafil 10 en 20 mg is bedoeld vóór de verwachte seksuele activiteit en het wordt niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.\nBij patiënten met een respons op het â zonodigâ -regime, die CIALIS vaak verwachten te gebruiken (d.w.z. ten minste twee keer per week), kan een regime van eenmaal daags de laagste dosis CIALIS geschikt worden geacht, afhankelijk van de keuze van de patiënt en het oordeel van de arts.\nBij deze patiënten is de aanbevolen dosis eenmaal daags 5 mg dagelijks in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.\nDe dosis kan worden verlaagd tot eenmaal daags 2,5 mg afhankelijk van individuele verdraagbaarheid.\nDe geschiktheid van het dagelijkse regime dient regelmatig opnieuw te worden beoordeeld.\n2 Gebruik door oudere mannen Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet vereist.\nGebruik bij mannen met een verminderde nierfunctie Aanpassingen van de dosering zijn niet vereist bij patiënten met een licht tot matig-ernstig verminderde nierfunctie.\nBij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie is 10 mg de maximum aanbevolen dosis.\nEen eenmaal daagse dosering tadalafil wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).\nGebruik bij mannen met een verminderde leverfunctie De aanbevolen dosis van CIALIS is 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class C); indien het wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nEen eenmaal daagse dosering tadalafil is niet geëvalueerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis; indien deze dosering wordt voorgeschreven dient de voorschrijvend arts derhalve een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.\n(Zie rubriek 5.2.)\nGebruik bij mannen met diabetes Bij diabetespatiënten is een aanpassing van de dosering niet vereist.\nGebruik door kinderen en adolescenten CIALIS dient niet te worden gebruikt door personen jonger dan 18 jaar.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nIn klinische studies heeft tadalafil laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.\nMen denkt dat dit het resultaat is van een gecombineerd effect van nitraten en tadalafil op het stikstofoxide/cGMP mechanisme.\nDaarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm.\n(Zie rubriek 4.5.)\nMiddelen voor de behandeling van erectiestoornissen, inclusief CIALIS, mogen niet gebruikt worden bij mannen met hartaandoeningen voor wie seksuele activiteit af te raden is.\nBehandelend artsen dienen rekening te houden met mogelijke cardiale risicoâ s van seksuele activiteit bij patiënten met een bestaande cardiovasculaire aandoening.\nDe volgende groepen patiënten met een cardiovasculaire ziekte zijn niet bestudeerd in klinische studies en daarom is het gebruik van tadalafil gecontra-indiceerd:\n- patiënten die in de voorafgaande 90 dagen een hartinfarct hebben doorgemaakt\n- patiënten met instabiele angina of angina die optreedt tijdens de seksuele gemeenschap\n- patiënten met hartfalen klasse 2 of hoger volgens de New York Heart Association, die in de\nlaatste 6 maanden is opgetreden\n- patiënten met ongecontroleerde aritmie, hypotensie (< 90/50 mm Hg) of ongecontroleerde\nhypertensie\n- patiënten die in de laatste 6 maanden een beroerte hebben doorgemaakt\nCIALIS is gecontra-indiceerd bij patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION), ongeacht of dit voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).\n3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoordat farmacologische behandeling wordt overwogen, dient de medische voorgeschiedenis te worden bepaald en een lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd om erectiestoornissen te diagnosticeren en mogelijke onderliggende oorzaken te bepalen.\nVoorafgaande aan het instellen van elke behandeling van erectiestoornissen, dienen behandelend artsen rekening te houden met de cardiovasculaire status van hun patiënten, omdat er een bepaalde mate van cardiaal risico bestaat bij seksuele activiteit.\nTadalafil heeft vasodilaterende eigenschappen, resulterend in milde en voorbijgaande verlagingen van de bloeddruk (zie rubriek 5.1) en als zodanig het hypotensieve effect van nitraten versterkend (zie rubriek 4.3).\nBij patiënten die gelijktijdig antihypertensiva krijgen kan tadalafil een bloeddrukdaling veroorzaken.\nWanneer een dagelijkse behandeling met tadalafil wordt ingezet, dient eventuele dosisaanpassing van de antihypertensiebehandeling afdoende klinisch te worden overwogen.\nErnstige cardiovasculaire gebeurtenissen, inclusief myocardinfarct, plotse dood met cardiale oorzaak, instabiele angina pectoris, ventriculaire aritmieën, beroerte, TIA (transient ischemic attack), pijn op de borst, hartkloppingen en tachycardie, zijn in de postmarketingfase en/of klinische studies gemeld.\nDe meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.\nHet is echter niet mogelijk om met zekerheid vast te stellen of deze voorvallen direct gerelateerd zijn aan deze risicofactoren, aan CIALIS, aan seksuele activiteit of aan een combinatie van deze of andere factoren.\nVisusstoornissen en gevallen van NAION zijn gemeld in relatie met de inname van CIALIS en andere PDE5-remmers.\nDe patiënt dient te worden geadviseerd om in geval van een plotselinge visusstoornis het gebruik van CIALIS te staken en onmiddellijk een arts te raadplegen (zie rubriek 4.3).\nVanwege toenemende blootstelling aan tadalafil (AUC), beperkte klinische ervaring en het onvermogen de klaring via dialyse te beïnvloeden wordt dosering eenmaal daags van CIALIS niet aanbevolen voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van eenmalige toediening van CIALIS aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\nToediening eenmaal daags is niet geëvalueerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.\nAls CIALIS wordt voorgeschreven, dient de voorschrijvend arts een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.\nPatiënten die een erectie hebben die langer dan 4 uur of meer duurt, dienen te worden geïnstrueerd om onmiddellijk medische assistentie te vragen.\nIndien priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het weefsel van de penis en een permanent verlies van de potentie.\nMiddelen voor de behandeling van erectiestoornissen, waaronder CIALIS, dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische deformatie van de penis (zoals angulatie, fibrose van de corpora cavernosa of de ziekte van Peyronie) of bij patiënten met aandoeningen die kunnen predisponeren tot het optreden van priapisme (zoals sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).\nBij de diagnose van de erectiestoornis dienen de mogelijke onderliggende oorzaken te worden bepaald en dient de geschikte behandeling te worden vastgesteld na een adequate medische beoordeling.\nHet is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.\nBij patiënten die alfa(-1) - blokkers gebruiken, kan gelijktijdige toediening van CIALIS bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie (zie rubriek 4.5).\nDe combinatie van tadalafil en doxazosine wordt niet aanbevolen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer CIALIS wordt voorgeschreven aan patiënten die krachtige CYP3A4-remmers (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol en erythromycine) gebruiken,\n4 aangezien verhoogde blootstelling (AUC) aan tadalafil is waargenomen indien deze geneesmiddelen worden gecombineerd (zie rubriek 4.5).\nDe veiligheid en werkzaamheid van CIALIS in combinatie met andere behandelingswijze van erectiestoornissen zijn niet onderzocht.\nDaarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties afgeraden.\nCIALIS bevat lactosemonohydraat.\nPatiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, de lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te innemen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is onderzoek naar interacties uitgevoerd met 10 en/of 20 mg tadalafil, zoals hieronder aangegeven.\nTen aanzien van die interactie-onderzoeken waarbij alleen 10 mg tadalafil is gebruikt, kunnen klinisch relevante interacties bij hogere doses niet volledig worden uitgesloten.\nInvloeden van andere stoffen op tadalafil Tadalafil wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.\nTen opzichte van de AUC- (Area Under the Curve) en de Cmax-waarde van tadalafil alleen verhoogt een selectieve CYP3A4-remmer, ketoconazol (dagelijks 200 mg), de blootstelling (AUC) van tadalafil (10 mg) met een factor 2 en de Cmax met 15%.\nKetoconazol (dagelijks 400 mg) verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 4 en de Cmax met 22%.\nRitonavir, een proteaseremmer (200 mg, twee maal daags) dat een remmer is van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 2 zonder een verandering van de Cmax.\nAlhoewel specifieke interacties niet zijn onderzocht, moeten andere proteaseremmers, zoals saquinavir, en andere CYP3A4-remmers, zoals erythromycine, claritromycine, itraconazol en grapefruitsap, met voorzichtigheid gelijktijdig worden toegediend aangezien hiervan wordt verwacht dat ze de plasmaconcentratie van tadalafil verhogen (zie rubriek 4.4).\nAls gevolg hiervan kan de incidentie van ongewenste effecten, zoals weergegeven in rubriek 4.8, toenemen.\nDe rol van transporterende stoffen (zoals p-glycoproteïne) bij de beschikbaarheid van tadalafil is onbekend.\nEr is dus de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties via remming van transporterende stoffen.\nEen CYP3A4-inductor, rifampicine, verlaagde de AUC van tadalafil met 88% ten opzichte van de AUC-waarden van tadalafiltoediening alleen (10 mg).\nDeze verminderde blootstelling kan de werkzaamheid van tadalafil naar verwachting verminderen; de omvang van de verminderde werkzaamheid is niet bekend.\nAndere CYP3A4-inductors, zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine, kunnen de plasmaconcentratie van tadalafil eveneens verlagen.\nInvloeden van tadalafil op andere geneesmiddelen In klinische studies heeft tadalafil (5, 10 en 20 mg) laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.\nDaarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm (zie rubriek 4.3).\nGebaseerd op de resultaten van een klinische studie, waarbij 150 personen dagelijks gedurende 7 dagen een dosis van 20 mg tadalafil kregen en 0,4 mg sublinguaal nitroglycerine op verschillende tijdstippen, duurde deze interactie meer dan 24 uur en was niet meer waarneembaar wanneer er 48 uren waren verstreken na de laatste dosis tadalafil.\nBij een patiënt die een dosis CIALIS (2,5 mg â 20 mg) krijgt voorgeschreven en bij wie in een levensbedreigende situatie toediening van nitraten medisch noodzakelijk wordt geacht moet derhalve tenminste 48 uren zijn verlopen na de laatste dosis CIALIS vóórdat de toediening van nitraten wordt overwogen.\nOnder die omstandigheden mogen nitraten alleen worden toegediend onder nauwlettende medische supervisie met adequate hemodynamische controle.\nIn klinisch-farmacologische studies is onderzocht of tadalafil de mogelijk hypotensieve effecten van antihypertensiva versterkt.\nDe belangrijkste klassen antihypertensiva zijn onderzocht, inclusief\n5 calciumkanaalblokkers (amlodipine), angiotensineconverterendenzymremmers (ACE-remmers, enalapril), bèta-adrenerge receptorblokkers (metoprolol), thiazidediuretica (bendrofluazide) en angiotensine-II-receptorblokkers (verschillende typen en doseringen, alleen of in combinatie met thiaziden, calciumkanaalblokkers, bètablokkers en/of alfablokkers).\nTadalafil (10 mg, behalve in studies met angiotensine-II-receptorblokkers en amlodipine waarbij een dosis van 20 mg werd gebruikt) had geen klinisch significante interactie met deze klassen van geneesmiddelen.\nIn een andere klinisch-farmacologische studie werd tadalafil (20 mg) bestudeerd in combinatie met antihypertensiva van 4 verschillende klassen.\nBij personen die meerdere antihypertensiva namen, leken de veranderingen in bloeddruk gerelateerd aan de mate van controle van de bloeddruk.\nIn dit opzicht was bij personen in de studie, van wie de bloeddruk goed onder controle was, de afname minimaal en gelijk aan die van gezonde personen.\nBij personen in de studie, van wie de bloeddruk niet onder controle was, was de afname groter, alhoewel deze afname niet in verband stond met symptomen van hypotensie bij het grootste deel van de personen.\nBij patiënten die gelijktijdig antihypertensiva krijgen kan 20 mg tadalafil een verlaging van de bloeddruk veroorzaken die (met uitzondering van alfablokkers â zie hieronderâ) in het algemeen mild is en waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze klinisch relevant is.\nAnalyse van gegevens uit klinische fase-3-trials liet geen verschil zien in bijwerkingen bij patiënten die tadalafil namen met of zonder antihypertensiva.\nEr moet echter een toepasselijk klinisch advies gegeven worden aan patiënten met betrekking tot een mogelijke afname van de bloeddruk, indien zij behandeld worden met antihypertensiva.\nHet gelijktijdig innemen van doxazosine (dagelijks 4 en 8 mg) en tadalafil (5 mg dagelijkse dosis en 20 mg als een enkele dosis) verhoogde significant het bloeddrukverlagende effect van deze alfa- blokker.\nDit effect duurde zeker 12 uur en kan symptomatisch zijn waarbij ook syncope op kan treden.\nDaardoor is deze combinatie niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIn interactiestudies die zijn uitgevoerd met een beperkt aantal gezonde vrijwilligers zijn deze effecten met alfuzosine of tamsulosine niet gerapporteerd.\nHoe dan ook, voorzichtigheid is geboden wanneer tadalafil wordt gebruikt bij patiënten die behandeld worden met alfa-blokkers, in het bijzonder bij ouderen.\nBehandelingen moeten gestart worden met de minimale dosering en geleidelijk aangepast worden.\nAlcoholconcentraties (gemiddelde maximale bloedconcentratie 0,08%) werden niet door gelijktijdige toediening van tadalafil (10 mg of 20 mg) beïnvloed.\nBovendien werden 3 uur na gelijktijdige toediening met alcohol geen veranderingen in de concentraties van tadalafil gezien.\nAlcohol werd op een zodanige wijze toegediend dat de mate van alcoholabsorptie gemaximaliseerd werd (op nuchtere maag en geen toediening van voedsel tot twee uur na inname van alcohol).\nTadalafil (20 mg) verhoogde de gemiddelde bloeddrukverlaging die veroorzaakt wordt door alcohol (0,7 g/kg of ongeveer 180 ml van 40% alcohol [wodka] bij een man van 80 kg) niet, maar bij sommige personen werden duizeligheid na opstaan en orthostatische hypotensie waargenomen.\nWanneer tadalafil werd toegediend samen met lagere doses alcohol (0,6 g/kg), werd hypotensie niet waargenomen en kwam duizeligheid voor met een frequentie die overeenkwam met die van alcohol alleen.\nHet effect van alcohol op het cognitief functioneren werd niet vergroot door tadalafil (10 mg).\nHet is aangetoond dat tadalafil een verhoging van de orale biologische beschikbaarheid van ethinylestradiol veroorzaakt; een vergelijkbare toename kan worden verwacht bij orale toediening van terbutaline, hoewel de klinische gevolgen hiervan niet zeker zijn.\nEr werd geen farmacokinetische interactie waargenomen wanneer 10 mg tadalafil in combinatie met theofylline (een niet-selectieve fosfodi-esteraseremmer) werd toegediend in een klinische farmacologiestudie.\nHet enige farmacodynamische effect was een lichte (3,5 bpm) verhoging van de hartslag.\nHoewel dit effect gering is en niet klinisch significant was in dit onderzoek, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het gelijktijdig toedienen van deze geneesmiddelen.\nHet wordt niet verwacht dat tadalafil klinisch significante remming of inductie van de klaring van geneesmiddelen veroorzaakt die worden gemetaboliseerd door CYP450-isovormen.\nStudies hebben bevestigd dat tadalafil CYP450-isovormen niet remt of induceert, inclusief CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 en CYP2C19.\n6 Tadalafil (10 mg en 20 mg) had geen klinisch significant effect op de blootstelling (AUC) aan S- warfarine of R-warfarine (CYP2C9-substraat) noch beïnvloedde tadalafil de door warfarine geïnduceerde veranderingen in protrombinetijd.\nTadalafil (10 mg en 20 mg) potentieert de verlenging van de bloedingstijd veroorzaakt door acetylsalicylzuur niet.\nSpecifieke onderzoeken naar interacties met antidiabetica zijn niet uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nCIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.\nEr zijn voor tadalafil geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOfschoon het aantal meldingen van duizeligheid in de placebo-arm en in de tadalafil-arm in het klinisch onderzoek gelijk was, dienen zich patiënten er van bewust te zijn hoe ze op CIALIS reageren voordat zij gaan autorijden of machines gaan bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe bijwerkingen die het meest zijn gemeld, waren hoofdpijn en dyspepsie.\nDe bijwerkingen die gemeld zijn, waren van voorbijgaande aard en over het algemeen licht of matig-ernstig.\nGegevens over bijwerkingen bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn beperkt.\nIn de tabel hieronder staan de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens placebogecontroleerde klinische onderzoeken ten behoeve van registratie onder patiënten die met CIALIS naar behoefte en in een dagelijkse dosering zijn behandeld.\nVoorvallen die gerapporteerd zijn tijdens postmarketing geneesmiddelbewaking bij patiënten die CIALIS naar behoefte gebruiken, zijn ook inbegrepen.\nBijwerkingen Frequentieberekening:\nZeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (voorvallen die niet gerapporteerd zijn in registratie onderzoeken kunnen niet geschat worden aan de hand van spontane postmarketingmeldingen).\n7 Zeer vaak (⥠1/10)\nVaak (⥠1/100 tot < 1/10)\nSoms (⥠1/1000 tot < 1/100)\nZelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000)\nNiet bekend\nSysteem Orgaan Klasse:\nImmuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheidsreacties Systeem Orgaan Klasse:\nZenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn\nDuizeligheid\nBeroerte1 Syncope TIAâ s (transient ischemic attacks)1 Migraine\nToevallen Voorbijgaande amnesie\nSysteem Orgaan Klasse:\nOogaandoeningen\nWazig zien Sensaties beschreven als oogpijn Gezwollen oogleden Conjuctieve hyperemie\nGezichtsvelddefect Niet-arterieel anterieur ischemische oogzenuwlijden (NAION) Retinale bloedvatafsluiting\nSysteem Orgaan Klasse:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Plotselinge doofheid2 Systeem Orgaan Klasse:\nHartaandoeningen1\nPalpitaties\nTachycardie\nMyocardinfarct\nInstabiele angina pectoris Ventriculaire aritmie\nSysteem Orgaan Klasse:\nBloedvataandoeningen\nBlozen\nHypotensie (vaker gemeld wanneer tadalafil wordt gegeven aan patiënten die al antihypertensiva gebruiken) Hypertensie\nSysteem Orgaan Klasse:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Neusverstopping Epistaxis Systeem Orgaan Klasse:\nMaagdarmstelselaandoeningen Dyspepsie\nBuikpijn Gastro- oesofageale refluxziekte\nSysteem Orgaan Klasse:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHuiduitslag Urticaria Hyperhydrose (transpireren)\nStevens-Johnson- syndroom Exfoliatieve dermatitis\nSysteem Orgaan Klasse:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rugpijn Spierpijn Systeem Orgaan Klasse:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Langdurige erecties Priapisme Systeem Orgaan Klasse:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nPijn op de borst1\nGezichtsoedeem\nPlotse dood van cardiale oorsprong1\n(1) De meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.4).\n8 (2) Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld in een klein aantal gevallen na het in de handel brengen en tijdens klinisch onderzoek bij gebruik van alle PDE5-remmers, waaronder tadalafil.\nBij patiënten die eenmaal daags met tadalafil werden behandeld is een iets hogere incidentie van ECG- afwijkingen, hoofdzakelijk sinusbradycardie, gemeld dan bij patiënten die placebo kregen.\nDe meeste van deze ECG-afwijkingen gingen niet gepaard met bijwerkingen.\n4.9 Overdosering\nEnkelvoudige doses tot 500 mg werden aan gezonde vrijwilligers gegeven, evenals multipele dagelijkse doses tot 100 mg.\nDe bijwerkingen waren gelijk aan de bijwerkingen die werden gezien bij lagere doses.\nIn geval van overdosering dienen de gangbare ondersteunende maatregelen te worden genomen die vereist zijn.\nHemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC-code:\nG04BE.\nTadalafil is een selectieve, reversibele remmer van cyclisch guanosinemonofosfaat(cGMP) - specifiek fosfodi-esterase type 5 (PDE5).\nWanneer door seksuele prikkeling lokaal stikstofmonoxide wordt vrijgegeven, veroorzaakt inhibitie van PDE5 door tadalafil een verhoogde cGMP-spiegel in het corpus cavernosum.\nDit resulteert in relaxatie van glad spierweefsel en instroom van bloed in de weefsels van de penis waardoor een erectie wordt verkregen.\nTadalafil heeft geen effect bij afwezigheid van een seksuele stimulus.\nStudies in vitro hebben laten zien dat tadalafil een selectieve PDE5-remmer is.\nPDE5 is een enzym dat wordt aangetroffen in het gladde spierweefsel van het corpus cavernosum, in het vasculaire en viscerale gladde spierweefsel, en in skeletspieren, bloedplaatjes, de nieren, de longen en het cerebellum.\nHet effect van tadalafil is krachtiger voor PDE5 dan voor andere fosfodi-esterasen.\nTadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE1, PDE2, en PDE4, enzymen die worden aangetroffen in het hart, de hersenen, de bloedvaten, de lever en andere organen.\nTadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE3, een enzym dat wordt aangetroffen in het hart en de bloedvaten.\nDeze selectiviteit voor PDE5 boven die van PDE3 is belangrijk omdat PDE3 een enzym is dat betrokken is bij de contractiliteit van het hart.\nBovendien is tadalafil ongeveer 700 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE6, een enzym dat wordt aangetroffen in de retina en dat verantwoordelijk is voor de fototransductie.\nTadalafil is ook > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE7 tot en met PDE10.\nIn drie klinische studies werd bij 1054 patiënten in hun thuissituatie de responsperiode vastgesteld op CIALIS zonodig.\nTadalafil liet ten opzichte van placebo een statistisch significante verbetering zien van de erectiele functie en het vermogen om succesvolle geslachtsgemeenschap te hebben tot 36 uur na inname, evenals het vermogen van de patiënt om vanaf 16 minuten na inname een erectie voor succesvolle gemeenschap te verkrijgen en te behouden.\nTadalafil gaf na toediening aan gezonde proefpersonen ten opzichte van placebo geen significant verschil in systolische en diastolische bloeddruk in liggende houding (gemiddelde maximale afname respectievelijk 1,6/0,8 mmHg), systolische en diastolische bloeddruk in staande houding (gemiddelde maximale afname respectievelijk 0,2/4,6 mmHg) en geen significante verandering in de hartslag.\nIn een studie waarbij de effecten van tadalafil op het gezichtsvermogen werd onderzocht, werd geen verstoring van kleurdiscriminatie (blauw/groen) gedetecteerd, gebruik makend van de Farnsworth- Munsell-test met 100 kleurschakeringen.\nDeze bevinding is consistent met de lage affiniteit van\n9 tadalafil voor PDE6 vergeleken met PDE5.\nIn alle klinische studies zijn zeer zelden gevallen van veranderingen in kleurdiscriminatie gemeld (< 0,1%).\nEr zijn drie studies bij mannen uitgevoerd om het mogelijke effect op de spermatogenese te bepalen van 10 mg (een 6 maanden durende studie) en 20 mg CIALIS (een 6 en een 9 maanden durende studie) dagelijks toegediend.\nIn twee van deze studies zijn afnames waargenomen van het aantal spermatozoa en de spermaconcentratie bij behandeling met tadalafil waarbij klinische relevantie onwaarschijnlijk is.\nDeze effecten werden niet geassocieerd met andere veranderingen in parameters zoals motiliteit, morfologie en FSH.\nTadalafil in doses van 2,5, 5 en 10 mg eenmaal daags is geëvalueerd in 3 klinische studies met 853 patiënten van verschillende leeftijd (uitersten:\n21 en 82 jaar) en etnische afkomst met een erectiestoornis in verschillende maten van ernst (licht, matig, ernstig) en met verschillende etiologieën.\nDe meeste patiënten in alle drie studies waren responders in eerdere â zonodigâ behandelingen met PDE5 remmers.\nIn de twee primaire werkzaamheidstudies van algemene populaties, was het gemiddelde percentage succesvolle pogingen tot geslachtsgemeenschap 57 en 67% op CIALIS 5 mg en 50% op CIALIS 2,5 mg, vergeleken met 31 en 37% voor placebo.\nIn de studie van patiënten met een erectiestoornis secundair aan diabetes was het gemiddelde percentage succesvolle pogingen tot geslachtsgemeenschap 41 en 46% met resp., CIALIS 5 mg en 2,5 mg, vergeleken met 28% voor placebo.\nIn een 12 weekse studie uitgevoerd bij 186 patiënten (142 tadalafil, 44 placebo) met erectiel disfunctioneren secundair aan ruggenmergletsel, verbeterde tadalafil significant het erectiel functioneren tot een gemiddeld per-subject aandeel van succesvolle pogingen bij patiënten die behandeld werden met tadalafil 10 of 20 mg (flexibele dosering, op verzoek) van 48% vergeleken met 17% bij placebo.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Tadalafil wordt gemakkelijk opgenomen na orale toediening en de gemiddelde maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) wordt bereikt na een mediane tijd van 2 uur na toediening.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van tadalafil na orale toediening is niet bepaald.\nDe snelheid en mate van absorptie van tadalafil wordt niet door voedsel beïnvloed, dus kan CIALIS met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet tijdstip van inname (â s morgens versus â s avonds) had geen klinisch relevante effecten op de snelheid en mate van absorptie.\nDistributie Het gemiddelde distributievolume is ongeveer 63 l, wat op distributie van tadalafil in de weefsels duidt.\nBij therapeutische concentraties wordt 94% van tadalafil in plasma gebonden aan eiwitten.\nDe eiwitbinding wordt niet beïnvloed door een verstoorde nierfunctie.\nMinder dan 0,0005% van de toegediende dosis is aangetroffen in het zaad van gezonde proefpersonen.\nBiotransformatie Tadalafil wordt voornamelijk door het cytochroom P450 (CYP) 3A4-isovorm gemetaboliseerd.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is methylcathecholglucuronide.\nDeze metaboliet is tenminste 13.000 maal minder potent voor PDE5 dan tadalafil.\nHet is daarom niet te verwachten dat het klinisch actief is bij de waargenomen concentraties van de metaboliet.\nEliminatie De gemiddelde orale klaring van tadalafil is 2,5 l/uur en de gemiddelde halfwaardetijd is 17,5 uur bij gezonde proefpersonen.\nTadalafil wordt voornamelijk uitgescheiden als inactieve metabolieten, voornamelijk via de feces (circa 61% van de dosis) en in mindere mate via de urine (circa 36% van de dosis).\n10 Lineariteit / non-lineariteit De farmacokinetiek van tadalafil bij gezonde proefpersonen is lineair wat betreft tijd en dosis.\nIn een dosisbereik van 2,5 tot 20 mg neemt de blootstelling (AUC) proportioneel toe met de dosis.\nSteady- state-plasmaconcentraties worden binnen 5 dagen bij eenmaal daags gebruik bereikt.\nDe met een populatiebenadering vastgestelde farmacokinetiek bij patiënten met een erectiestoornis is vergelijkbaar met die van proefpersonen zonder erectiestoornis.\nSpeciale patiëntencategorieën\nOuderen Gezonde oudere proefpersonen (65 jaar en ouder) hadden een verminderde orale klaring van tadalafil, resulterend in een 25% hogere blootstelling (AUC) ten opzichte van gezonde proefpersonen met een leeftijd van 19 tot 45 jaar.\nDit leeftijdseffect is niet klinisch significant en rechtvaardigt geen dosisaanpassing.\nNierinsufficiëntie In klinische farmacologische studies waarbij een enkelvoudige dosis tadalafil (5 mg-20 mg) werd gebruikt, verdubbelde de blootstelling (AUC) aan tadalafil ongeveer bij proefpersonen met een milde (creatineklaring 51 tot 80 ml/min) of matige (creatineklaring 31 tot 50 ml/min) nierfunctiestoornis en bij proefpersonen met nierfalen in het eindstadium die gedialyseerd werden.\nBij hemodialysepatiënten was de Cmax 41% hoger dan de Cmax waargenomen bij gezonde proefpersonen.\nHemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.\nLeverinsufficiëntie De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij proefpersonen met een milde of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A en B) is vergelijkbaar met de blootstelling bij gezonde proefpersonen wanneer een dosis van 10 mg wordt toegediend.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van tadalafil eenmaal daags aan patiënten met een leverfunctiestoornis.\nAls CIALIS eenmaal daags wordt voorgeschreven, dient de voorschrijvend arts een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.\nPatiënten met diabetes De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij patiënten met diabetes was gemiddeld 19% lager dan de AUC-waarde bij gezonde proefpersonen.\nDit verschil in blootstelling rechtvaardigt geen doseringsaanpassingen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, herhaalde doses toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.\nEr was geen bewijs voor teratogeniteit, embryotoxiciteit of foetotoxiciteit bij ratten of muizen die tot 1000 mg/kg/dag tadalafil kregen.\nBij een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten bedroeg de dosis waarbij geen effect werd waargenomen 30 mg/kg/dag.\nBij de zwangere rat was de AUC voor berekend vrij geneesmiddel bij deze dosis ongeveer 18 maal de menselijke AUC bij een dosis van 20 mg.\nEr werd geen verslechtering van de fertiliteit van mannetjes- en vrouwtjesratten waargenomen.\nBij honden die gedurende 6 tot 12 maanden dagelijks tadalafil in doses van 25 mg/kg/dag (resulterend in ten minste een drie maal hogere blootstelling [bereik 3,7 â 18,6] dan gezien wordt bij mensen met een enkele dosis van 20 mg) en hoger kregen, werd regressie van het tubulaire seminiferusepitheel geconstateerd hetgeen bij enkele honden resulteerde in een afname van de spermatogenese.\nZie ook rubriek 5.1.\n11 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern: lactosemonohydraat, croscarmelosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.\nFilmomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetine, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), talk.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nNiet bewaren boven de 30°C..\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium/PVC/PE/PCTFE-blisterverpakkingen in doosjes van 28 filmomhulde tabletten.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/237/006\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n12 november 2002 12 Datum van de laatste hernieuwing van de vergunning:\n12 november 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n13 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 5 mg tadalafil.\nHulpstoffen:\nIedere omhulde tablet bevat 127 mg lactosemonohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet (tablet).\nLicht oranjegeel en amandelvormige tabletten, aan één zijde gemerkt met â C 5â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van erectiestoornissen.\nVoor de werkzaamheid van tadalafil is seksuele prikkeling noodzakelijk.\nCIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVoor oraal gebruik.\nCIALIS is beschikbaar als 2,5, 5, 10 en 20 mg film-omhulde tabletten.\nGebruik door volwassen mannen In het algemeen is de aanbevolen dosis 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.\nBij die patiënten bij wie tadalafil 10 mg onvoldoende effect heeft, kan 20 mg worden geprobeerd.\nHet kan tenminste 30 minuten vóór de seksuele activiteit worden ingenomen.\nDe maximale dosisfrequentie is eenmaal daags.\nTadalafil 10 en 20 mg is bedoeld vóór de verwachte seksuele activiteit en het wordt niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.\nBij patiënten met een respons op het â zonodigâ -regime die CIALIS vaak verwachten te gebruiken (d.w.z. ten minste twee keer per week) kan een regime van eenmaal daags de laagste dosis CIALIS geschikt worden geacht, afhankelijk van de keuze van de patiënt en het oordeel van de arts.\nBij deze patiënten is de aanbevolen dosis eenmaal daags 5 mg dagelijks in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.\nDe dosis kan worden verlaagd tot eenmaal daags 2,5 mg afhankelijk van individuele verdraagbaarheid.\nDe geschiktheid van het dagelijkse regime dient regelmatig opnieuw te worden beoordeeld..\n14 Gebruik door oudere mannen Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet vereist.\nGebruik bij mannen met een verminderde nierfunctie Aanpassingen van de dosering zijn niet vereist bij patiënten met een licht tot matig-ernstig verminderde nierfunctie.\nBij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie is 10 mg de maximum aanbevolen dosis.\nEen eenmaal daagse dosering tadalafil wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).\nGebruik bij mannen met een verminderde leverfunctie De aanbevolen dosis van CIALIS is 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class C); indien het wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nEen eenmaal daagse dosering tadalafil is niet geëvalueerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis; indien deze dosering wordt voorgeschreven dient de voorschrijvend arts derhalve een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.\n(Zie rubriek 5,2.)\nGebruik bij mannen met diabetes Bij diabetespatiënten is een aanpassing van de dosering niet vereist.\nGebruik door kinderen en adolescenten CIALIS dient niet te worden gebruikt door personen jonger dan 18 jaar.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nIn klinische studies heeft tadalafil laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.\nMen denkt dat dit het resultaat is van een gecombineerd effect van nitraten en tadalafil op het stikstofoxide/cGMP mechanisme.\nDaarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm.\n(Zie rubriek 4.5.)\nMiddelen voor de behandeling van erectiestoornissen, inclusief CIALIS, mogen niet gebruikt worden bij mannen met hartaandoeningen voor wie seksuele activiteit af te raden is.\nBehandelend artsen dienen rekening te houden met mogelijke cardiale risicoâ s van seksuele activiteit bij patiënten met een bestaande cardiovasculaire aandoening.\nDe volgende groepen patiënten met een cardiovasculaire ziekte zijn niet bestudeerd in klinische studies en daarom is het gebruik van tadalafil gecontra-indiceerd:\n- patiënten die in de voorafgaande 90 dagen een hartinfarct hebben doorgemaakt\n- patiënten met instabiele angina of angina die optreedt tijdens de seksuele gemeenschap\n- patiënten met hartfalen klasse 2 of hoger volgens de New York Heart Association, die in de\nlaatste 6 maanden is opgetreden\n- patiënten met ongecontroleerde aritmie, hypotensie (< 90/50 mm Hg) of ongecontroleerde\nhypertensie\n- patiënten die in de laatste 6 maanden een beroerte hebben doorgemaakt\nCIALIS is gecontra-indiceerd bij patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION), ongeacht of dit voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).\n15 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoordat farmacologische behandeling wordt overwogen, dient de medische voorgeschiedenis te worden bepaald en een lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd om erectiestoornissen te diagnosticeren en mogelijke onderliggende oorzaken te bepalen.\nVoorafgaande aan het instellen van elke behandeling van erectiestoornissen, dienen behandelend artsen rekening te houden met de cardiovasculaire status van hun patiënten, omdat er een bepaalde mate van cardiaal risico bestaat bij seksuele activiteit.\nTadalafil heeft vasodilaterende eigenschappen, resulterend in milde en voorbijgaande verlagingen van de bloeddruk (zie rubriek 5.1) en als zodanig het hypotensieve effect van nitraten versterkend (zie rubriek 4.3).\nBij patiënten die gelijktijdig antihypertensiva krijgen kan tadalafil een bloeddrukdaling veroorzaken.\nWanneer een dagelijkse behandeling met tadalafil wordt ingezet, dient eventuele dosisaanpassing van de antihypertensiebehandeling afdoende klinisch te worden overwogen.\nErnstige cardiovasculaire gebeurtenissen, inclusief myocardinfarct, plotse dood met cardiale oorzaak, instabiele angina pectoris, ventriculaire aritmieën, beroerte, TIA (transient ischemic attack), pijn op de borst, hartkloppingen en tachycardie, zijn in de postmarketingfase en/of klinische studies gemeld.\nDe meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.\nHet is echter niet mogelijk om met zekerheid vast te stellen of deze voorvallen direct gerelateerd zijn aan deze risicofactoren, aan CIALIS, aan seksuele activiteit of aan een combinatie van deze of andere factoren.\nVisusstoornissen en gevallen van NAION zijn gemeld in relatie met de inname van CIALIS en andere PDE5-remmers.\nDe patiënt dient te worden geadviseerd om in geval van een plotselinge visusstoornis het gebruik van CIALIS te staken en onmiddellijk een arts te raadplegen (zie rubriek 4.3).\nVanwege toenemende blootstelling aan tadalafil (AUC), beperkte klinische ervaring en het onvermogen de klaring via dialyse te beïnvloeden wordt dosering eenmaal daags van CIALIS niet aanbevolen voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van eenmalige toediening van CIALIS aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\nToediening eenmaal daags is niet geëvalueerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.\nAls CIALIS wordt voorgeschreven, dient de voorschrijvend arts een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.\nPatiënten die een erectie hebben die langer dan 4 of meer duurt, dienen te worden geïnstrueerd om onmiddellijk medische assistentie te vragen.\nIndien priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het weefsel van de penis en een permanent verlies van de potentie.\nMiddelen voor de behandeling van erectiestoornissen, waaronder CIALIS, dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische deformatie van de penis (zoals angulatie, fibrose van de corpora cavernosa of de ziekte van Peyronie) of bij patiënten met aandoeningen die kunnen predisponeren tot het optreden van priapisme (zoals sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).\nBij de diagnose van de erectiestoornis dienen de mogelijke onderliggende oorzaken te worden bepaald en dient de geschikte behandeling te worden vastgesteld na een adequate medische beoordeling.\nHet is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.\nBij patiënten die alfa(-1) - blokkers gebruiken, kan gelijktijdige toediening van CIALIS bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie (zie rubriek 4.5).\nDe combinatie van tadalafil met doxazosine wordt niet aanbevolen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer CIALIS wordt voorgeschreven aan patiënten die krachtige CYP3A4-remmers (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol en erythromycine) gebruiken,\n16 aangezien verhoogde blootstelling (AUC) aan tadalafil is waargenomen indien deze geneesmiddelen worden gecombineerd (zie rubriek 4.5).\nDe veiligheid en werkzaamheid van CIALIS in combinatie met andere behandelingswijze van erectiestoornissen zijn niet onderzocht.\nDaarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties afgeraden.\nCIALIS bevat lactosemonohydraat.\nPatiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, de lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te innemen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is onderzoek naar interacties uitgevoerd met 10 en/of 20 mg tadalafil, zoals hieronder aangegeven.\nTen aanzien van die interactie-onderzoeken waarbij alleen 10 mg tadalafil is gebruikt, kunnen klinisch relevante interacties bij hogere doses niet volledig worden uitgesloten.\nInvloeden van andere stoffen op tadalafil Tadalafil wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.\nTen opzichte van de AUC- (Area Under the Curve) en de Cmax-waarde van tadalafil alleen verhoogt een selectieve CYP3A4-remmer, ketoconazol (dagelijks 200 mg), de blootstelling (AUC) van tadalafil (10 mg) met een factor 2 en de Cmax met 15%.\nKetoconazol (dagelijks 400 mg) verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 4 en de Cmax met 22%.\nRitonavir, een proteaseremmer (200 mg, twee maal daags) dat een remmer is van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 en CYP 2D6, verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 2 zonder een verandering van de Cmax.\nAlhoewel specifieke interacties niet zijn onderzocht, moeten andere proteaseremmers, zoals saquinavir, en andere CYP3A4-remmers, zoals erythromycine, claritromycine, itraconazol en grapefruitsap, met voorzichtigheid gelijktijdig worden toegediend aangezien hiervan wordt verwacht dat ze de plasmaconcentratie van tadalafil verhogen (zie rubriek 4.4).\nAls gevolg hiervan kan de incidentie van ongewenste effecten, zoals weergegeven in rubriek 4.8, toenemen.\nDe rol van transporterende stoffen (zoals p-glycoproteïne) bij de beschikbaarheid van tadalafil is onbekend.\nEr is dus de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties via remming van transporterende stoffen.\nEen CYP3A4-inductor, rifampicine, verlaagde de AUC van tadalafil met 88% ten opzichte van de AUC-waarden van tadalafiltoediening alleen (10 mg).\nDeze verminderde blootstelling kan de werkzaamheid van tadalafil naar verwachting verminderen; de omvang van de verminderde werkzaamheid is niet bekend.\nAndere CYP3A4-inductors, zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine, kunnen de plasmaconcentratie van tadalafil eveneens verlagen.\nInvloeden van tadalafil op andere geneesmiddelen In klinische studies heeft tadalafil (5, 10 en 20 mg) laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.\nDaarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm (zie rubriek 4.3).\nGebaseerd op de resultaten van een klinische studie, waarbij 150 personen dagelijks gedurende 7 dagen een dosis van 20 mg tadalafil kregen en 0,4 mg sublinguaal nitroglycerine op verschillende tijdstippen, duurde deze interactie meer dan 24 uur en was niet meer waarneembaar wanneer er 48 uren waren verstreken na de laatste dosis tadalafil.\nBij een patiënt die een dosis CIALIS (2,5 mg â 20 mg) krijgt voorgeschreven en bij wie in een levensbedreigende situatie toediening van nitraten medisch noodzakelijk wordt geacht moet derhalve tenminste 48 uren zijn verlopen na de laatste dosis CIALIS vóórdat de toediening van nitraten wordt overwogen.\nOnder die omstandigheden mogen nitraten alleen worden toegediend onder nauwlettende medische supervisie met adequate hemodynamische controle.\nIn klinisch-farmacologische studies is onderzocht of tadalafil de mogelijk hypotensieve effecten van antihypertensiva versterkt.\nDe belangrijkste klassen antihypertensiva zijn onderzocht, inclusief\n17 calciumkanaalblokkers (amlodipine), angiotensineconverterendenzymremmers (ACE-remmers, enalapril), bèta-adrenerge receptorblokkers (metoprolol), thiazidediuretica (bendrofluazide) en angiotensine-II-receptorblokkers (verschillende typen en doseringen, alleen of in combinatie met thiaziden, calciumkanaalblokkers, bètablokkers en/of alfablokkers).\nTadalafil (10 mg, behalve in studies met angiotensine-II-receptorblokkers en amlodipine waarbij een dosis van 20 mg werd gebruikt) had geen klinisch significante interactie met deze klassen van geneesmiddelen.\nIn een andere klinisch-farmacologische studie werd tadalafil (20 mg) bestudeerd in combinatie met antihypertensiva van 4 verschillende klassen.\nBij personen die meerdere antihypertensiva namen, leken de veranderingen in bloeddruk gerelateerd aan de mate van controle van de bloeddruk.\nIn dit opzicht was bij personen in de studie, van wie de bloeddruk goed onder controle was, de afname minimaal en gelijk aan die van gezonde personen.\nBij personen in de studie, van wie de bloeddruk niet onder controle was, was de afname groter, alhoewel deze afname niet in verband stond met symptomen van hypotensie bij het grootste deel van de personen.\nBij patiënten die gelijktijdig antihypertensiva krijgen kan 20 mg tadalafil een verlaging van de bloeddruk veroorzaken die (met uitzondering van alfablokkers â zie hieronderâ) in het algemeen mild is en waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze klinisch relevant is.\nAnalyse van gegevens uit klinische fase-3-trials liet geen verschil zien in bijwerkingen bij patiënten die tadalafil namen met of zonder antihypertensiva.\nEr moet echter een toepasselijk klinisch advies gegeven worden aan patiënten met betrekking tot een mogelijke afname van de bloeddruk, indien zij behandeld worden met antihypertensiva.\nHet gelijktijdig innemen van doxazosine (dagelijks 4 en 8 mg) en tadalafil (5 mg dagelijkse dosis en 20 mg als een enkele dosis) verhoogde significant het bloeddrukverlagende effect van deze alfa- blokker.\nDit effect duurde zeker 12 uur en kan symptomatisch zijn waarbij ook syncope op kan treden.\nDaardoor is deze combinatie niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIn interactiestudies die zijn uitgevoerd met een beperkt aantal gezonde vrijwilligers zijn deze effecten met alfuzosine of tamsulosine niet gerapporteerd.\nHoe dan ook, voorzichtigheid is geboden wanneer tadalafil wordt gebruikt bij patiënten die behandeld worden met alfa-blokkers, in het bijzonder bij ouderen.\nBehandelingen moeten gestart worden met de minimale dosering en geleidelijk aangepast worden.\nAlcoholconcentraties (gemiddelde maximale bloedconcentratie 0,08%) werden niet door gelijktijdige toediening van tadalafil (10 mg of 20 mg) beïnvloed.\nBovendien werden 3 uur na gelijktijdige toediening met alcohol geen veranderingen in de concentraties van tadalafil gezien.\nAlcohol werd op een zodanige wijze toegediend dat de mate van alcoholabsorptie gemaximaliseerd werd (op nuchtere maag en geen toediening van voedsel tot twee uur na inname van alcohol).\nTadalafil (20 mg) verhoogde de gemiddelde bloeddrukverlaging die veroorzaakt wordt door alcohol (0,7 g/kg of ongeveer 180 ml van 40% alcohol [wodka] bij een man van 80 kg) niet, maar bij sommige personen werden duizeligheid na opstaan en orthostatische hypotensie waargenomen.\nWanneer tadalafil werd toegediend samen met lagere doses alcohol (0,6 g/kg), werd hypotensie niet waargenomen en kwam duizeligheid voor met een frequentie die overeenkwam met die van alcohol alleen.\nHet effect van alcohol op het cognitief functioneren werd niet vergroot door tadalafil (10 mg).\nHet is aangetoond dat tadalafil een verhoging van de orale biologische beschikbaarheid van ethinylestradiol veroorzaakt; een vergelijkbare toename kan worden verwacht bij orale toediening van terbutaline, hoewel de klinische gevolgen hiervan niet zeker zijn.\nEr werd geen farmacokinetische interactie waargenomen wanneer 10 mg tadalafil in combinatie met theofylline (een niet-selectieve fosfodi-esteraseremmer) werd toegediend in een klinische farmacologiestudie.\nHet enige farmacodynamische effect was een lichte (3,5 bpm) verhoging van de hartslag.\nHoewel dit effect gering is en niet klinisch significant was in dit onderzoek, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het gelijktijdig toedienen van deze geneesmiddelen.\nHet wordt niet verwacht dat tadalafil klinisch significante remming of inductie van de klaring van geneesmiddelen veroorzaakt die worden gemetaboliseerd door CYP450-isovormen.\nStudies hebben bevestigd dat tadalafil CYP450-isovormen niet remt of induceert, inclusief CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 en CYP2C19.\n18 Tadalafil (10 mg en 20 mg) had geen klinisch significant effect op de blootstelling (AUC) aan S- warfarine of R-warfarine (CYP2C9-substraat) noch beïnvloedde tadalafil de door warfarine geïnduceerde veranderingen in protrombinetijd.\nTadalafil (10 mg en 20 mg) potentieert de verlenging van de bloedingstijd veroorzaakt door acetylsalicylzuur niet.\nSpecifieke onderzoeken naar interacties met antidiabetica zijn niet uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nCIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.\nEr zijn voor tadalafil geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOfschoon het aantal meldingen van duizeligheid in de placebo-arm en in de tadalafil-arm in het klinisch onderzoek gelijk was, dienen zich patiënten er van bewust te zijn hoe ze op CIALIS reageren voordat zij gaan autorijden of machines gaan bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe bijwerkingen die het meest zijn gemeld, waren hoofdpijn en dyspepsie.\nDe bijwerkingen die gemeld zijn, waren van voorbijgaande aard, en over het algemeen licht of matig-ernstig.\nGegevens over bijwerkingen bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn beperkt.\nIn de tabel hieronder staan de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens placebogecontroleerde klinische onderzoeken ten behoeve van registratie onder patiënten die met CIALIS naar behoefte en in een dagelijkse dosering zijn behandeld.\nVoorvallen die gerapporteerd zijn tijdens postmarketing geneesmiddelbewaking bij patiënten die CIALIS naar behoefte gebruiken, zijn ook inbegrepen.\nBijwerkingen Frequentieberekening:\nZeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (voorvallen die niet gerapporteerd zijn in registratie onderzoeken kunnen niet geschat worden aan de hand van spontane postmarketingmeldingen).\n19 Zeer vaak (⥠1/10)\nVaak (⥠1/100 tot < 1/10)\nSoms (⥠1/1000 tot < 1/100)\nZelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000)\nNiet bekend\nSysteem Orgaan Klasse:\nImmuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheidsreacties Systeem Orgaan Klasse:\nZenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn\nDuizeligheid\nBeroerte1Syncope TIAâ s (transient ischemic attacks)1 Migraine\nToevallen Voorbijgaande amnesie\nSysteem Orgaan Klasse:\nOogaandoeningen\nWazig zien Sensaties beschreven als oogpijn Gezwollen oogleden Conjuctieve hyperemie\nGezichtsvelddefect\nNiet-arterieel anterieur ischemische oogzenuwlijden (NAION) Retinale bloedvatafsluitin g\nSysteem Orgaan Klasse:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Plotselinge doofheid2 Systeem Orgaan Klasse:\nHartaandoeningen1\nPalpitaties\nTachycardie\nMyocardinfarct\nInstabiele angina pectoris Ventriculaire aritmie\nSysteem Orgaan Klasse:\nBloedvataandoeningen\nBlozen\nHypotensie (vaker gemeld wanneer tadalafil wordt gegeven aan patiënten die al antihypertensiva gebruiken) Hypertensie\nSysteem Orgaan Klasse:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Neusverstopping Epistaxis Systeem Orgaan Klasse:\nMaagdarmstelselaandoeningen Dyspepsie\nBuikpijn Gastro- oesofageale refluxziekte\nSysteem Orgaan Klasse:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHuiduitslag Urticaria Hyperhydrose (transpireren)\nStevens-Johnson- syndroom Exfoliatieve dermatitis\nSysteem Orgaan Klasse:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rugpijn Spierpijn Systeem Orgaan Klasse:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nLangdurige erecties\nPriapisme\nSysteem Orgaan Klasse:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nPijn op de borst1\nGezichtsoedeem\nPlotse dood van cardiale oorsprong1\n20 (1) De meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.4).\n(2) Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld in een klein aantal gevallen na het in de handel brengen en tijdens klinisch onderzoek bij gebruik van alle PDE5-remmers, waaronder tadalafil.\nBij patiënten die eenmaal daags met tadalafil werden behandeld is een iets hogere incidentie van ECG- afwijkingen, hoofdzakelijk sinusbradycardie, gemeld dan bij patiënten die placebo kregen.\nDe meeste van deze ECG-afwijkingen gingen niet gepaard met bijwerkingen.\n4.9 Overdosering\nEnkelvoudige doses tot 500 mg werden aan gezonde vrijwilligers gegeven, evenals multipele dagelijkse doses tot 100 mg.\nDe bijwerkingen waren gelijk aan de bijwerkingen die werden gezien bij lagere doses.\nIn geval van overdosering dienen de gangbare ondersteunende maatregelen te worden genomen die vereist zijn.\nHemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC-code:\nG04BE.\nTadalafil is een selectieve, reversibele remmer van cyclisch guanosinemonofosfaat(cGMP) - specifiek fosfodi-esterase type 5 (PDE5).\nWanneer door seksuele prikkeling lokaal stikstofmonoxide wordt vrijgegeven, veroorzaakt inhibitie van PDE5 door tadalafil een verhoogde cGMP-spiegel in het corpus cavernosum.\nDit resulteert in relaxatie van glad spierweefsel en instroom van bloed in de weefsels van de penis waardoor een erectie wordt verkregen.\nTadalafil heeft geen effect bij afwezigheid van een seksuele stimulus.\nStudies in vitro hebben laten zien dat tadalafil een selectieve PDE5-remmer is.\nPDE5 is een enzym dat wordt aangetroffen in het gladde spierweefsel van het corpus cavernosum, in het vasculaire en viscerale gladde spierweefsel, en in skeletspieren, bloedplaatjes, de nieren, de longen en het cerebellum.\nHet effect van tadalafil is krachtiger voor PDE5 dan voor andere fosfodi-esterasen.\nTadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE1, PDE2, en PDE4, enzymen die worden aangetroffen in het hart, de hersenen, de bloedvaten, de lever en andere organen.\nTadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE3, een enzym dat wordt aangetroffen in het hart en de bloedvaten.\nDeze selectiviteit voor PDE5 boven die van PDE3 is belangrijk omdat PDE3 een enzym is dat betrokken is bij de contractiliteit van het hart.\nBovendien is tadalafil ongeveer 700 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE6, een enzym dat wordt aangetroffen in de retina en dat verantwoordelijk is voor de fototransductie.\nTadalafil is ook > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE7 tot en met PDE10.\nIn drie klinische studies werd bij 1054 patiënten in hun thuissituatie de responsperiode vastgesteld op CIALIS zonodig.\nTadalafil liet ten opzichte van placebo een statistisch significante verbetering zien van de erectiele functie en het vermogen om succesvolle geslachtsgemeenschap te hebben tot 36 uur na inname, evenals het vermogen van de patiënt om vanaf 16 minuten na inname een erectie voor succesvolle gemeenschap te verkrijgen en te behouden.\nTadalafil gaf na toediening aan gezonde proefpersonen ten opzichte van placebo geen significant verschil in systolische en diastolische bloeddruk in liggende houding (gemiddelde maximale afname respectievelijk 1,6/0,8 mmHg), systolische en diastolische bloeddruk in staande houding (gemiddelde maximale afname respectievelijk 0,2/4,6 MG) en geen significante verandering in de hartslag.\nIn een studie waarbij de effecten van tadalafil op het gezichtsvermogen werd onderzocht, werd geen verstoring van kleurdiscriminatie (blauw/groen) gedetecteerd, gebruik makend van de Farnsworth-\n21 Munsell-test met 100 kleurschakeringen.\nDeze bevinding is consistent met de lage affiniteit van tadalafil voor PDE6 vergeleken met PDE5.\nIn alle klinische studies zijn zeer zelden gevallen van veranderingen in kleurdiscriminatie gemeld (< 0,1%).\nEr zijn drie studies bij mannen uitgevoerd om het mogelijk effect op de spermatogenese te bepalen van 10 mg (een 6 maanden durende studie) en 20 mg CIALIS (een 6 en een 9 maanden durende studie) dagelijks toegediend.\nIn twee van deze studies zijn afnames waargenomen van het aantal spermatozoa en de spermaconcentratie bij behandeling met tadalafil waarbij klinische relevantie onwaarschijnlijk is.\nDeze effecten werden niet geassocieerd met andere veranderingen in parameters zoals motiliteit, morfologie en FSH.\nTadalafil in doses van 2,5, 5 en 10 mg eenmaal daags is geëvalueerd in 3 klinische studies met 853 patiënten van verschillende leeftijd (uitersten:\n21 en 82 jaar) en etnische afkomst met een erectiestoornis in verschillende maten van ernst (licht, matig, ernstig) en met verschillende etiologieën.\nDe meeste patiënten in alle drie studies waren responders in eerdere â zonodigâ behandelingen met PDE5 remmers.\nIn de twee primaire werkzaamheidsstudies van algemene populaties, was het gemiddelde percentage succesvolle pogingen tot geslachtsgemeenschap 57 en 67% op CIALIS 5 mg en op CIALIS 2,5 mg vergeleken met 31 en 37% met placebo.\nIn de studie van patiënten met een erectiestoornis secundair aan diabetes was het gemiddelde percentage succesvolle pogingen tot geslachtsgemeenschap 41 en 46% met resp., CIALIS 5 mg en 2,5 mg, vergeleken met 28% voor placebo.\nIn een 12 weekse studie uitgevoerd bij 186 patiënten (142 tadalafil, 44 placebo) met erectiel disfunctioneren secundair aan ruggenmergletsel, verbeterde tadalafil significant het erectiel functioneren tot een gemiddeld per-subject aandeel van succesvolle pogingen bij patiënten die behandeld werden met tadalafil 10 of 20 mg (flexibele dosering, op verzoek) van 48% vergeleken met 17% bij placebo.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Tadalafil wordt gemakkelijk opgenomen na orale toediening en de gemiddelde maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) wordt bereikt na een mediane tijd van 2 uur na toediening.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van tadalafil na orale toediening is niet bepaald.\nDe snelheid en mate van absorptie van tadalafil wordt niet door voedsel beïnvloed, dus kan CIALIS met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet tijdstip van inname (â s morgens versus â s avonds) had geen klinisch relevante effecten op de snelheid en mate van absorptie.\nDistributie Het gemiddelde distributievolume is ongeveer 63 l, wat op distributie van tadalafil in de weefsels duidt.\nBij therapeutische concentraties wordt 94% van tadalafil in plasma gebonden aan eiwitten.\nDe eiwitbinding wordt niet beïnvloed door een verstoorde nierfunctie.\nMinder dan 0,0005% van de toegediende dosis is aangetroffen in het zaad van gezonde proefpersonen.\nBiotransformatie Tadalafil wordt voornamelijk door het cytochroom P450 (CYP) 3A4-isovorm gemetaboliseerd.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is methylcathecholglucuronide.\nDeze metaboliet is tenminste 13.000 maal minder potent voor PDE5 dan tadalafil.\nHet is daarom niet te verwachten dat het klinisch actief is bij de waargenomen concentraties van de metaboliet.\nEliminatie De gemiddelde orale klaring van tadalafil is 2,5 l/uur en de gemiddelde halfwaardetijd is 17,5 uur bij gezonde proefpersonen.\nTadalafil wordt voornamelijk uitgescheiden als inactieve metabolieten, voornamelijk via de feces (circa 61% van de dosis) en in mindere mate via de urine (circa 36% van de dosis).\n22 Lineariteit / non-lineariteit De farmacokinetiek van tadalafil bij gezonde proefpersonen is lineair wat betreft tijd en dosis.\nIn een dosisbereik van 2,5 tot 20 mg neemt de blootstelling (AUC) proportioneel toe met de dosis.\nSteady- state-plasmaconcentraties worden binnen 5 dagen bij eenmaal daags gebruik bereikt.\nDe met een populatiebenadering vastgestelde farmacokinetiek bij patiënten met een erectiestoornis is vergelijkbaar met die van proefpersonen zonder erectiestoornis.\nSpeciale patiëntencategorieën\nOuderen Gezonde oudere proefpersonen (65 jaar en ouder) hadden een verminderde orale klaring van tadalafil, resulterend in een 25% hogere blootstelling (AUC) ten opzichte van gezonde proefpersonen met een leeftijd van 19 tot 45 jaar.\nDit leeftijdseffect is niet klinisch significant en rechtvaardigt geen dosisaanpassing.\nNierinsufficiëntie In klinische farmacologische studies waarbij een enkelvoudige dosis tadalafil (5 mg-20 mg) werd gebruikt, verdubbelde de blootstelling (AUC) aan tadalafil ongeveer bij proefpersonen met een milde (creatineklaring 51 tot 80 ml/min) of matige (creatineklaring 31 tot 50 ml/min) nierfunctiestoornis en bij proefpersonen met nierfalen in het eindstadium die gedialyseerd werden.\nBij hemodialysepatiënten was de Cmax 41% hoger dan de Cmax waargenomen bij gezonde proefpersonen.\nHemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.\nLeverinsufficiëntie De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij proefpersonen met een milde of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A en B) is vergelijkbaar met de blootstelling bij gezonde proefpersonen wanneer een dosis van 10 mg wordt toegediend.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van tadalafil eenmaal daags aan patiënten met een leverfunctiestoornis.\nAls CIALIS eenmaal daags wordt voorgeschreven, dient de voorschrijvend arts een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.\nPatiënten met diabetes De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij patiënten met diabetes was gemiddeld 19% lager dan de AUC-waarde bij gezonde proefpersonen.\nDit verschil in blootstelling rechtvaardigt geen doseringsaanpassingen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, herhaalde doses toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.\nEr was geen bewijs voor teratogeniteit, embryotoxiciteit of foetotoxiciteit bij ratten of muizen die tot 1000 mg/kg/dag tadalafil kregen.\nBij een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten bedroeg de dosis waarbij geen effect werd waargenomen 30 mg/kg/dag.\nBij de zwangere rat was de AUC voor berekend vrij geneesmiddel bij deze dosis ongeveer 18 maal de menselijke AUC bij een dosis van 20 mg.\nEr werd geen verslechtering van de fertiliteit van mannetjes- en vrouwtjesratten waargenomen.\nBij honden die gedurende 6 tot 12 maanden dagelijks tadalafil in doses van 25 mg/kg/dag (resulterend in ten minste een drie maal hogere blootstelling [bereik 3,7 â 18,6] dan gezien wordt bij mensen met een enkele dosis van 20 mg) en hoger kregen, werd regressie van het tubulaire seminiferusepitheel geconstateerd hetgeen bij enkele honden resulteerde in een afname van de spermatogenese.\nZie ook rubriek 5.1.\n23 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern: lactosemonohydraat, croscarmelosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.\nFilmomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetine, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nNiet bewaren boven de 25°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium/PVC/PE/PCTFE-blisterverpakkingen in doosjes van 14 of 28 filmomhulde tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/237/007-008\n24 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n12 november 2002\nDatum van de laatste hernieuwing van de vergunning:\n12 november 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n25 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 10 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 10 mg tadalafil.\nHulpstoffen:\nIedere omhulde tablet bevat 179 mg lactosemonohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten (tablet) Licht geel en amandelvormige tabletten, aan één zijde gemerkt met â C 10â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van erectiestoornissen.\nVoor de werkzaamheid van tadalafil is seksuele prikkeling noodzakelijk.\nCIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVoor oraal gebruik.\nCIALIS is beschikbaar als 2,5, 5, 10 en 20 mg film-omhulde tabletten.\nGebruik door volwassen mannen In het algemeen is de aanbevolen dosis van CIALIS 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.\nBij die patiënten waarbij tadalafil 10 mg geen voldoende effect bewerkstelligt, kan 20 mg worden geprobeerd.\nHet kan tenminste 30 minuten vóór de seksuele activiteit worden ingenomen.\nDe maximale doseringsfrequentie is eenmaal per dag.\nTadalafil 10 en 20 mg is bedoeld voor gebruik vóór de verwachte seksuele activiteit en het wordt niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.\nBij patiënten met een respons op het â zonodigâ -regime, die CIALIS vaak verwachten te gebruiken (d.w.z. ten minste twee keer per week), kan een regime van eenmaal daags de laagste dosis CIALIS geschikt worden geacht, afhankelijk van de keuze van de patiënt en het oordeel van de arts.\nBij deze patiënten is de aanbevolen dosis eenmaal daags 5 mg dagelijks in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.\nDe dosis kan worden verlaagd tot eenmaal daags 2,5 mg, afhankelijk van individuele verdraagbaarheid.\nDe geschiktheid van het dagelijkse regime dient regelmatig opnieuw te worden beoordeeld.\n26 Gebruik door oudere mannen Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet vereist.\nGebruik bij mannen met een verminderde nierfunctie Aanpassingen van de dosering zijn niet vereist bij patiënten met een licht tot matig-ernstig verminderde nierfunctie.\nBij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie is 10 mg de maximum aanbevolen dosis.\nEen eenmaal daagse dosering tadalafil wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).\nGebruik bij mannen met een verminderde leverfunctie De aanbevolen dosis van CIALIS is 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class C); indien het wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nEen eenmaal daagse dosering tadalafil is niet geëvalueerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis; indien deze dosering wordt voorgeschreven dient de voorschrijvend arts derhalve een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.\n(Zie rubriek 5.2.)\nGebruik bij mannen met diabetes Bij diabetes patiënten is een aanpassing van de dosering niet vereist.\nGebruik door kinderen en adolescenten CIALIS dient niet te worden gebruikt door personen jonger dan 18 jaar.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nIn klinische studies heeft tadalafil laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.\nMen denkt dat dit het resultaat is van een gecombineerd effect van nitraten en tadalafil op het stikstofoxide/cGMP mechanisme.\nDaarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm.\n(Zie rubriek 4.5).\nMiddelen voor de behandeling van erectiestoornissen, inclusief CIALIS, mogen niet gebruikt worden bij mannen met hartaandoeningen voor wie seksuele activiteit af te raden is.\nBehandelend artsen dienen rekening te houden met mogelijke cardiale risicoâ s van seksuele activiteit bij patiënten met een bestaande cardiovasculaire aandoening.\nDe volgende groepen patiënten met een cardiovasculaire ziekte zijn niet bestudeerd in klinische studies en daarom is het gebruik van tadalafil gecontra-indiceerd:\n- patiënten die binnen een termijn van 90 dagen een hartinfarct hebben doorgemaakt\n- patiënten met een instabiele angina of een angina welke optreedt tijdens de seksuele\ngemeenschap\n- patiënten met een hartfalen klasse 2 of groter volgens de New York Heart Association, welke in\nde laatste 6 maanden is opgetreden\n- patiënten met ongecontroleerde aritmie, hypotensie (< 90/50 mm Hg), of een ongecontroleerde\nhypertensie\n- patiënten die de laatste 6 maanden een beroerte hebben doorgemaakt\nCIALIS is gecontraïndiceerd bij patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arteriële anterieur ischemisch oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION), ongeacht of dit voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).\n27 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoordat farmacologische behandeling wordt overwogen, dient de medische voorgeschiedenis te worden bepaald en een lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd om erectiestoornissen te diagnosticeren en mogelijke onderliggende oorzaken te bepalen.\nVoorafgaande aan het instellen van elke behandeling van erectiestoornissen, dienen behandelend artsen rekening te houden met de cardiovasculaire status van hun patiënten, omdat er een bepaalde mate van cardiaal risico bestaat bij seksuele activiteit.\nTadalafil heeft vasodilaterende eigenschappen, resulterend in milde en voorbijgaande verlagingen van de bloeddruk (zie rubriek 5.1) en als zodanig het hypotensieve effect van nitraten versterkt (zie rubriek 4.3).\nErnstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief myocardinfarct, plotse dood met cardiale oorzaak, instabiele angina pectoris, ventriculaire aritmieën, beroerte, tia (transient ischemic attack), pijn op de borst, hartkloppingen en tachycardie, zijn tijdens de postmarketingfase en/of in klinische studies gemeld.\nDe meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.\nHet is echter niet mogelijk om met zekerheid vast te stellen of deze voorvallen direct gerelateerd zijn aan deze risicofactoren, aan CIALIS, aan sexuele activiteit of aan een combinatie van deze of andere factoren.\nVisusstoornissen en gevallen van NAION zijn gemeld in relatie met de inname van CIALIS en andere PDE5 remmers.\nDe patiënt dient te worden geadviseerd om in geval van een plotselinge visusstoornis het gebruik van CIALIS stop te zettenen onmiddellijk een arts te raadplegen.\n(zie rubriek 4.3).\nEr zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over de veiligheid van eenmalige toediening van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Class C).\nIndien CIALIS wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de arts die voorschrijft.\nPatiënten die een erectie hebben die langer dan 4 uur of meer duurt, dienen te worden geïnstrueerd om onmiddellijk medische assistentie te vragen.\nIndien priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het weefsel van de penis en een permanent verlies van de potentie.\nMiddelen voor de behandeling van erectiestoornissen, waaronder CIALIS, dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische deformatie van de penis (zoals angulatie, fibrose van de corpora cavernosa of de ziekte van Peyronie), of bij patiënten met aandoeningen die kunnen predisponeren tot het optreden van priapisme (zoals sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).\nBij de diagnose van de erectiestoornis dienen de mogelijke onderliggende oorzaken te worden bepaald en dient de geschikte behandeling te worden vastgesteld na een adequate medische beoordeling.\nHet is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.\nBij patiënten die alfa(1) - blokkers gebruiken, kan gelijktijdige toediening van CIALIS bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie.\n(Zie rubriek 4.5).\nDe combinatie van tadalafil met doxazosine wordt niet aanbevolen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer CIALIS wordt voorgeschreven aan patiënten die krachtige CYP3A4 remmers (ritonavir, saquinavir, ketoconazole, itraconazole en erythromycine) gebruiken, aangezien een toegenomen blootstelling (AUC) aan tadalafil is waargenomen indien de geneesmiddelen worden gecombineerd (Zie rubriek 4.5)\nDe veiligheid en werkzaamheid van CIALIS in combinatie met andere behandelingswijzen van erectiestoornissen zijn niet onderzocht.\nDaarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties afgeraden.\n28 CIALIS bevat lactosemonohydraat.\nPatiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteractie-onderzoeken zijn uitgevoerd met 10 en/of 20 mg tadalafil, zoals hieronder aangegeven.\nTen aanzien van die interactie-onderzoeken waarbij alleen 10 mg tadalafil is gebruikt, kunnen klinisch relevante interacties bij hogere doses niet volledig worden uitgesloten.\nInvloeden van andere stoffen op tadalafil Tadalafil wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.\nTen opzichte van de AUC-(Area Under the Curve) en de Cmax-waarde van tadalafil alleen, verhoogt een selectieve remmer van CYP3A4, ketoconazol (dagelijks 200 mg), de blootstelling (AUC) van tadalafil (10 mg) met een factor 2 en de Cmax met 15%.\nKetoconazol (dagelijks 400 mg) verhoogt de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 4 en de Cmax met 22%.\nRitonavir, een proteaseremmer (200 mg, twee maal daags), dat een remmer is van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 en CYP 2D6, verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 2 zonder een verandering van de Cmax.\nAlhoewel specifieke interacties niet zijn onderzocht, moeten andere proteaseremmers, zoals saquinavir, en andere CYP3A4-remmers, zoals erythromycine, clarithromycine, itriconazol en grapefruitsap met voorzichtigheid tegelijkertijd worden toegediend, aangezien hiervan wordt verwacht dat ze de plasmaconcentratie van tadalafil verhogen (zie rubriek 4.4).\nAls gevolg hiervan kan de incidentie van ongewenste effecten, zoals weergegeven in rubriek 4.8, toenemen.\nDe rol van transporterende stoffen (zoals p-glycoproteïne) bij de beschikbaarheid van tadalafil is onbekend.\nEr is dus de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties via remming van transporterende stoffen.\nEen CYP3A4 inductor, rifampicine, verlaagde de AUC van tadalafil met 88%, ten opzichte van de AUC-waarden van tadalafil toediening alleen (10 mg).\nDeze verminderde blootstelling kan de werkzaamheid van tadalafil naar verwachting verminderen; de omvang van de verminderde werkzaamheid is niet bekend.\nAndere CYP3A4-inductors zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine kunnen de plasmaconcentratie van tadalafil ook verlagen.\nInvloeden van tadalafil op andere geneesmiddelen In klinische studies heeft tadalafil (5, 10 en 20 mg) laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.\nDaarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm (zie rubriek 4.3).\nGebaseerd op de resultaten van een klinische studie, waarbij 150 personen dagelijks gedurende 7 dagen een dosis van 20 mg tadalafil kregen en 0,4 mg sublinguaal nitroglycerine op verschillende tijdstippen, duurde deze interactie meer dan 24 uur en was niet meer waarneembaar wanneer er 48 uren waren verstreken na de laatste dosis tadalafil.\nBij een patiënt die een dosis CIALIS (2,5 mg â 20 mg) krijgt voorgeschreven en waarbij de toediening van nitraten medisch noodzakelijk wordt geacht in een levensbedreigende situatie, moeten tenminste 48 uren zijn verlopen na de laatste dosis van CIALIS vóórdat de toediening van nitraten wordt overwogen.\nOnder die omstandigheden mogen nitraten alleen worden toegediend onder nauwlettende medische supervisie met adequate hemodynamische controle.\nIn klinisch-farmacologische studies is onderzocht of tadalafil mogelijk de hypotensieve effecten van antihypertensiva versterkt.\nDe belangrijkste groepen van antihypertensiva zijn onderzocht, inclusief calciumantagonisten (amlodipine), angiotensine converterend enzym (ACE) - remmers (enalapril), bèta- adrenerge receptorblokkers (metoprolol), thiazide diuretica (bendrofluazide) en angiotensine II receptorblokkers (verschillende typen en doseringen, alleen of in combinatie met thiazides, calciumantagonisten, bètablokkers en/of alfablokkers).\nTadalafil (10 mg behalve bij studies met\n29 angiotensine II receptor blokkers en amlodipine waarbij een dosis van 20 mg werd gebruikt) had geen klinisch significante interactie met deze klassen van geneesmiddelen.\nIn een andere klinisch- farmacologische studie werd tadalafil (20 mg) bestudeerd in combinatie met antihypertensiva van 4 verschillende klassen.\nBij personen die meerdere antihypertensiva namen, leken de veranderingen in bloeddruk gerelateerd aan de mate van controle van de bloeddruk.\nIn dit opzicht was bij personen in de studie, van wie de bloeddruk goed onder controle was, de afname minimaal en gelijk aan die van gezonde personen.\nBij personen in de studie, van wie de bloeddruk niet onder controle was, was de afname groter, alhoewel deze afname niet in verband stond met symptomen van hypotensie bij het grootste deel van de personen.\nBij patiënten die tegelijkertijd antihypertensiva krijgen, kan 20 mg tadalafil een verlaging van de bloeddruk veroorzaken, welke (met uitzondering van alfa-blokkers â zie beneden-), in het algemeen, mild is en waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze klinisch relevant is.\nAnalyse van gegevens uit fase 3 klinische studies liet geen verschil zien in bijwerkingen bij patiënten die tadalafil namen met of zonder antihypertensiva.\nEchter, er moet een toepasselijk klinisch advies gegeven worden aan patiënten met betrekking tot een mogelijke afname van de bloeddruk, indien zij behandeld worden met antihypertensiva.\nHet gelijktijdig innemen van doxazosine (dagelijks 4 en 8 mg) en tadalafil (5 mg dagelijkse dosis en 20 mg als een enkele dosis) verhoogde significant het bloeddrukverlagende effect van deze alfa- blokker.\nDit effect duurde zeker 12 uur en kan symptomatisch zijn waarbij ook syncope op kan treden.\nDaardoor is deze combinatie niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIn interactiestudies die zijn uitgevoerd met een beperkt aantal gezonde vrijwilligers zijn deze effecten met alfuzosine of tamsulosine niet gerapporteerd.\nHoe dan ook, voorzichtigheid is geboden wanneer tadalafil wordt gebruikt bij patiënten die behandeld worden met alfa-blokkers, in het bijzonder bij ouderen.\nBehandelingen moeten gestart worden met de minimale dosering en geleidelijk aangepast worden.\nAlcoholconcentraties (gemiddelde maximale bloedconcentratie 0,08%) werden niet door gelijktijdige toediening met tadalafil (10 of 20 mg) beïnvloed.\nBovendien werden 3 uur na gelijktijdige toediening met alcohol geen veranderingen in de concentraties van tadalafil gezien.\nAlcohol werd op een zodanige wijze toegediend dat de mate van alcoholabsorptie gemaximaliseerd werd (op nuchtere maag en geen toediening van voedsel tot twee uur na inname van alcohol).\nTadalafil (20 mg) verhoogde de gemiddelde bloeddrukverlaging die veroorzaakt wordt door alcohol (0,7 g/kg of ongeveer 180 ml van 40% alcohol [wodka] bij een man van 80 kg) niet, maar bij sommige personen werden duizeligheid na opstaan en orthostatische hypotensie waargenomen.\nWanneer tadalafil werd toegediend samen met lagere doses alcohol (0,6 g/kg), werd hypotensie niet waargenomen en kwam duizeligheid voor met een frequentie die overeenkwam met die van alcohol alleen.\nHet effect van alcohol op het cognitief functioneren werd niet vergroot door tadalafil (10 mg).\nHet is aangetoond dat tadalafil een verhoging van de orale biologische beschikbaarheid van ethinylestradiol veroorzaakt; een vergelijkbare toename kan worden verwacht bij orale toediening van terbutaline, hoewel de klinische gevolgen hiervan niet zeker zijn.\nEr werd geen farmacokinetische interactie waargenomen wanneer 10 mg tadalafil in combinatie met theophylline (een niet-selectieve fosfodiesterase remmer) werd toegediend in een klinische farmacologiestudie.\nHet enige farmacodynamische effect was een lichte (3,5 bpm) verhoging van de hartslag.\nHoewel dit effect gering is en niet klinisch significant was in dit onderzoek, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het gelijktijdig toedienen van deze geneesmiddelen.\nHet wordt niet verwacht dat tadalafil klinisch significante remming of inductie van de klaring van geneesmiddelen veroorzaakt die worden gemetaboliseerd door CYP450-isovormen.\nStudies hebben bevestigd dat tadalafil CYP450-isovormen niet remt of induceert, inclusief CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 en CYP2C19.\nTadalafil (10 mg en 20 mg) had geen klinisch significant effect op de blootstelling (AUC) aan S- warfarine of R-warfarine (CYP2C9-substraat) noch beïnvloedde tadalafil de door warfarine geïnduceerde veranderingen in protrombinetijd.\n30 Tadalafil (10 mg en 20 mg) potentieert de verlenging van de bloedingstijd veroorzaakt door acetylsalicylzuur niet.\nSpecifieke interactie onderzoeken met antidiabetica zijn niet uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nCIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.\nEr zijn voor tadalafil geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOfschoon het aantal meldingen van duizeligheid in de placebo-arm en in de tadalafil-arm in het klinisch onderzoek gelijk was, dienen zich patiënten er van bewust te zijn hoe ze op CIALIS reageren voordat zij gaan autorijden of machines gaan bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe bijwerkingen die het meest zijn gemeld, waren hoofdpijn en dyspepsie.\nDe bijwerkingen die gemeld zijn, waren van voorbijgaande aard en over het algemeen licht of matig-ernstig.\nGegevens over bijwerkingen bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn beperkt.\nIn de tabel hieronder staan de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens placebogecontroleerde klinische onderzoeken ten behoeve van registratie onder patiënten die met CIALIS naar behoefte en in een dagelijkse dosering zijn behandeld.\nVoorvallen die gerapporteerd zijn tijdens postmarketing geneesmiddelbewaking bij patiënten die CIALIS naar behoefte gebruiken, zijn ook inbegrepen.\nBijwerkingen Frequentieberekening:\nZeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (voorvallen die niet gerapporteerd zijn in registratie onderzoeken kunnen niet geschat worden aan de hand van spontane postmarketingmeldingen).\n31 Zeer vaak (⥠1/10)\nVaak (⥠1/100 tot < 1/10)\nSoms (⥠1/1000 tot < 1/100)\nZelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000)\nNiet bekend\nSysteem Orgaan Klasse:\nImmuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheidsreacties Systeem Orgaan Klasse:\nZenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn\nDuizeligheid\nBeroerte1 Syncope TIAâ s (transient ischemic attacks)1 Migraine\nToevallen Voorbijgaande amnesie\nSysteem Orgaan Klasse:\nOogaandoeningen\nWazig zien Sensaties beschreven als oogpijn Gezwollen oogleden Conjuctieve hyperemie\nGezichtsvelddefect Niet-arterieel anterieur ischemische oogzenuwlijden (NAION) Retinale bloedvatafsluiting\nSysteem Orgaan Klasse:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Plotselinge doofheid2 Systeem Orgaan Klasse:\nHartaandoeningen1\nPalpitaties\nTachycardie\nMyocardinfarct\nInstabiele angina pectoris Ventriculaire aritmie\nSysteem Orgaan Klasse:\nBloedvataandoeningen\nBlozen\nHypotensie (vaker gemeld wanneer tadalafil wordt gegeven aan patiënten die al antihypertensiva gebruiken) Hypertensie\nSysteem Orgaan Klasse:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Neusverstopping Epistaxis Systeem Orgaan Klasse:\nMaagdarmstelselaandoeningen Dyspepsie\nBuikpijn Gastro- oesofageale refluxziekte\nSysteem Orgaan Klasse:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHuiduitslag Urticaria Hyperhydrose (transpireren)\nStevens-Johnson- syndroom Exfoliatieve dermatitis\nSysteem Orgaan Klasse:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rugpijn Spierpijn Systeem Orgaan Klasse:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Langdurige erecties Priapisme Systeem Orgaan Klasse:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nPijn op de borst1\nGezichtsoedeem\nPlotse dood van cardiale oorsprong1\n32 (1) De meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.4).\n(2) Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld in een klein aantal gevallen na het in de handel brengen en tijdens klinisch onderzoek bij gebruik van alle PDE5-remmers, waaronder tadalafil.\nBij patiënten die eenmaal daags met tadalafil werden behandeld, is een iets hogere incidentie van ECG-afwijkingen, hoofdzakelijk sinusbradycardie, gemeld dan bij patiënten die placebo kregen.\nDe meeste van deze ECG-afwijkingen gingen niet gepaard met bijwerkingen.\n4.9 Overdosering\nEnkelvoudige doses tot 500 mg werden aan gezonde vrijwilligers gegeven, evenals multipele dagelijkse doses tot 100 mg.\nDe bijwerkingen waren gelijk aan de bijwerkingen die werden gezien bij lagere doses.\nIn geval van overdosering dienen de gangbare ondersteunende maatregelen te worden genomen die vereist zijn.\nHemodialyse levert een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC-Code G04B E.\nTadalafil is een selectieve, reversibele remmer van cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP) - specifieke fosfodiësterase type 5 (PDE5).\nWanneer door seksuele stimulatie lokaal stikstofmonoxide wordt vrijgegeven, veroorzaakt inhibitie van PDE5 door tadalafil een verhoogde cGMP spiegel in de corpus cavernosum.\nDit resulteert in relaxatie van glad spierweefsel en instroom van bloed in de weefsels van de penis waardoor een erectie wordt verkregen.\nTadalafil heeft geen effect bij afwezigheid van een seksuele stimulus.\nIn vitro studies hebben laten zien dat tadalafil een selectieve remmer is van PDE5.\nPDE5 is een enzym dat wordt aangetroffen in het gladde spierweefsel van het corpus cavernosum, in het vasculaire en viscerale gladde spierweefsel, skeletspieren, bloedplaatjes, nier, long en cerebellum.\nHet effect van tadalafil is krachtiger voor PDE5 dan voor de andere fosfodiësterasen.\nTadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE1, PDE2, en PDE4, enzymen die worden aangetroffen in het hart, hersenen, bloedvaten, lever, en andere organen.\nTadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE3, een enzym dat wordt aangetroffen in het hart en de bloedvaten.\nDeze selectiviteit voor PDE5 boven die van PDE3 is belangrijk omdat PDE3 een enzym is dat betrokken is bij de contractiliteit van het hart.\nBovendien is tadalafil ongeveer 700 maal potenter dan voor PDE6, een enzym dat wordt aangetroffen in de retina en dat verantwoordelijk is voor de fototransductie.\nTadalafil is ook > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE7 tot en met PDE10.\nIn drie klinische studies werd bij 1054 patiënten, in hun thuis situatie, de respons periode vastgesteld van CIALIS.\nTadalafil liet ten opzichte van placebo een significante verbetering zien van de erectiele functie en het vermogen om een succesvolle seksuele gemeenschap te hebben tot 36 uur na de dosering, evenals het vermogen van de patiënt om een erectie te verkrijgen en te behouden voor een succesvolle seksuele gemeenschap vanaf 16 minuten na dosering.\nTadalafil gaf na toediening bij gezonde individuen ten opzichte van placebo geen significant verschil in systolische en diastolische bloeddruk bij achteroverliggende houding (gemiddelde maximale afname van respectievelijk 1,6 / 0,8 mm Hg), systolische en diastolische bloeddruk bij staande houding (gemiddelde maximale afname van respectievelijk 0,2 / 4,6 mm Hg) en geen significante verandering in de hartslag.\n33 In een studie waarbij het effect van tadalafil op het gezichtsvermogen werd onderzocht, werd geen verslechtering van kleurdiscriminatie (blauw/groen) gedetecteerd, gebruik makend van de Farnsworth- Munsell 100 kleurschakerings-test.\nDeze bevinding is verenigbaar met de lage affiniteit van tadalafil voor PDE6 vergeleken met PDE5.\nIn alle klinische studies zijn zeer zelden gevallen van veranderingen in kleurdiscriminatie gemeld (< 0,1%).\nEr zijn drie studies uitgevoerd bij mannen om het mogelijk effect op de spermatogenese te bepalen van 10 mg (een 6 maanden durende studie) en 20 mg CIALIS (een 6 en een 9 maanden durende studie) dagelijks toegediend.\nIn twee van deze studies zijn afnames waargenomen van het aantal spermatozoa en de spermaconcentratie bij behandeling met tadalafil waarbij klinische relevantie onwaarschijnlijk is.\nDeze effecten werden niet geassocieerd met andere veranderingen in parameters zoals motiliteit, morfologie en FSH.\nIn 16 klinische studies met 3250 patiënten is tadalafil in doses van 2 tot 100 mg onderzocht, inclusief patiënten met een verschillende ernst van hun erectiestoornis (licht, matig, ernstig), etiologie, leeftijd (range 21 â 86 jaar), en etnische afkomst.\nDe meeste patiënten hadden tenminste sinds een periode van 1 jaar een erectiestoornis.\nIn de primaire effectiviteitstudies van de algemene populaties, meldde 81% van de patiënten dat CIALIS een verbetering van hun erectie bewerkstelligde, in vergelijking met 35% voor placebo.\nOok meldden patiënten met een erectiestoornis onafhankelijk van de ernst van de erectiestoornis een verbetering van hun erectie bij gebruik van CIALIS (respectievelijk 86%, 83% en 72% voor lichte, matige en ernstige erectiestoornis), in vergelijking met 45%, 42% en 19% bij gebruik van placebo.\nIn de primaire effectiviteitstudies was 75% van de gemeenschappen succesvol bij de met CIALIS behandelde patiënten, in vergelijking met 32% bij placebo.\nIn een 12 weekse studie uitgevoerd bij 186 patiënten (142 tadalafil, 44 placebo) met erectiel disfunctioneren secundair aan ruggenmergletsel, verbeterde tadalafil significant het erectiel functioneren tot een gemiddeld per-subject aandeel van succesvolle pogingen bij patiënten die behandeld werden met tadalafil 10 of 20 mg (flexibele dosering, op verzoek) van 48% vergeleken met 17% bij placebo.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nAbsorptie Tadalafil wordt gemakkelijk opgenomen na orale toediening en de gemiddelde maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) wordt bereikt na een mediane tijd van 2 uur na toediening.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van tadalafil na orale toediening is niet bepaald.\nDe snelheid en mate van absorptie van tadalafil wordt niet door voedsel beïnvloed, dus kan CIALIS met en zonder voedsel worden ingenomen.\nHet tijdstip van inname (â s morgens versus â s avonds) heeft geen klinisch relevante effecten op de snelheid en mate van absorptie.\nDistributie Het gemiddelde distributievolume is ongeveer 63 l, hetgeen verdeling over de weefsels aangeeft.\nBij therapeutische concentraties wordt 94% van tadalafil gebonden aan eiwitten.\nDe eiwit binding wordt niet beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nMinder dan 0,0005% van de toegediende dosis wordt aangetroffen in het ejaculaat van gezonde individuen.\nBiotransformatie Tadalafil wordt voornamelijk door het cytochroom P450 (CYP) 3A4 isovorm gemetaboliseerd.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is methylcathechol glucuronide.\nDeze metaboliet is tenminste 13.000 maal minder krachtig voor PDE5 dan tadalafil.\nHet is daarom niet te verwachten dat het klinisch actief is bij de waargenomen concentraties van de metaboliet.\nEliminatie De gemiddelde orale klaring van tadalafil is 2,5 l/uur en de gemiddelde halfwaardetijd is 17,5 uur bij gezonde vrijwilligers.\n34 Tadalafil wordt voornamelijk uitgescheiden als inactieve metabolieten, voornamelijk via de faeces (gemiddeld 61% van de dosis) en in mindere mate via de urine (gemiddeld 36% van de dosis).\nLineariteit / non-lineariteit De farmacokinetiek van tadalafil bij gezonde individuen is lineair met betrekking tot tijd en dosis.\nIn een dosis range van 2,5 tot 20 mg neemt de blootstelling (AUC) proportioneel toe met de dosis.\nSteady state plasmaconcentraties worden binnen 5 dagen bereikt na eenmaal daagse dosering.\nDe farmacokinetiek bepaald door een populatiebenadering is bij patiënten met een erectiestoornis gelijk aan die bij gezonde individuen.\nSpeciale patiënten categorieën\nOuderen Gezonde oudere individuen (65 jaar en ouder) hadden een verminderde klaring van tadalafil, resulterend in een 25% hogere blootstelling (AUC) ten opzichte van gezonde individuen met een leeftijd van 19 tot 45 jaar.\nDit leeftijdseffect is niet klinisch significant en rechtvaardigt geen dosisaanpassing.\nNierinsufficiëntie Bij klinisch-farmacologische studies, waarbij een enkelvoudige dosis tadalafil (5 mg-20 mg) werd gebruikt, verdubbelde de blootstelling (AUC) aan tadalafil bij benadering, bij individuen met een milde (creatine klaring 51 tot 80 ml/min) of matige (creatine klaring 31 tot 50 ml/min) nierfunctiestoornis en bij personen met eindstadium nierfalen, die hemodialyse ondergingen.\nBij patiënten die hemodialyse ondergaan, was de Cmax 41% hoger dan die waargenomen bij gezonde individuen.\nHemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.\nLeverfunctieinsufficiëntie De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij individuen met een milde of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class A en B) is vergelijkbaar met de blootstelling bij gezonde individuen, wanneer een dosis van 10 mg wordt toegediend.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Class C).\nIndien CIALIS wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nPatiënten met diabetes De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij patiënten met diabetes was gemiddeld 19% lager dan de AUC-waarde bij gezonde individuen.\nDit verschil in blootstelling rechtvaardigt geen doseringsaanpassingen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, herhaalde doses toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.\nEr was geen bewijs voor teratogeniteit, embryotoxiciteit of foetotoxiciteit bij ratten of muizen die tot 1000 mg/kg/dag tadalafil kregen.\nBij een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten bedroeg de dosis waarbij geen effect werd waargenomen 30 mg/kg/dag.\nBij de zwangere rat was de AUC voor berekend vrij geneesmiddel bij deze dosis ongeveer 18 maal de menselijke AUC bij een dosis van 20 mg.\nEr werd geen verslechtering van de fertiliteit van mannetjes en vrouwtjes ratten waargenomen.\nBij honden die dagelijks tadalafil kregen gedurende 6 tot 12 maanden met doses van 25 mg/kg/dag (en resulterend in ten minste een drie maal hogere blootstelling [bereik 3,7 â 18,6] dan gezien wordt bij mensen met een enkele dosis van 20 mg) en daarboven, werd regressie van het seminifereus tubulair\n35 epitheel geconstateerd hetgeen resulteerde in een afname van de spermatogenese bij enkele honden.\nZie ook rubriek 5.1.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nLactosemonohydraat, croscarmelosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.\nFilmcoating:\nLactosemonohydraat, hypromellose, triacetin, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nNiet bewaren boven 30 ° C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium/PVC/PE/PCTFE doordrukstrips in verpakkingen van 4 filmomhulde tabletten.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/237/001\n36 9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n12 november 2002\nDatum van de laatste hernieuwing van de vergunning:\n12 november 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n37 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 20 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 20 mg tadalafil\nHulpstoffen:\nIedere omhulde tablet bevat 245 mg lactosemonohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten (tablet).\nGeel en amandelvormige tabletten, aan één zijde gemerkt met â C 20â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van erectiestoornissen.\nVoor de werkzaamheid van tadalafil is seksuele prikkeling noodzakelijk.\nCIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVoor oraal gebruik.\nCIALIS is beschikbaar als 2,5, 5, 10 en 20 mg film-omhulde tabletten.\nGebruik door volwassen mannen In het algemeen is de aanbevolen dosis van CIALIS 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.\nBij die patiënten waarbij tadalafil 10 mg geen voldoende effect bewerkstelligt, kan 20 mg worden geprobeerd.\nHet kan tenminste 30 minuten vóór de seksuele activiteit worden ingenomen.\nDe maximale aanbevolen doseringsfrequentie is eenmaal per dag.\nTadalafil 10 en 20 mg is bedoeld voor gebruik vóór de verwachte seksuele activiteit en het wordt niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.\nBij patiënten met een respons op het â zonodigâ -regime, die CIALIS vaak verwachten te gebruiken (d.w.z. ten minste twee keer per week), kan een regime van eenmaal daags de laagste dosis CIALIS geschikt worden geacht, afhankelijk van de keuze van de patiënt en het oordeel van de arts.\nBij deze patiënten is de aanbevolen dosis eenmaal daags 5 mg dagelijks in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.\nDe dosis kan worden verlaagd tot eenmaal daags 2,5 mg afhankelijk van individuele verdraagbaarheid.\n38 De geschiktheid van het dagelijkse regime dient regelmatig opnieuw te worden beoordeeld.\nGebruik door oudere mannen Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet vereist.\nGebruik bij mannen met een verminderde nierfunctie Aanpassingen van de dosering zijn niet vereist bij patiënten met een licht tot matig-ernstig verminderde nierfunctie.\nBij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie is 10 mg de maximum aanbevolen dosis.\nEen eenmaal daagse dosering tadalafil wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).\nGebruik bij mannen met een verminderde leverfunctie De aanbevolen dosis van CIALIS is 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class C); indien het wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nEen eenmaal daagse dosering tadalafil is niet geëvalueerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis; indien deze dosering wordt voorgeschreven dient de voorschrijvend arts derhalve een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.\n(Zie rubriek 5.2.)\nGebruik bij mannen met diabetes Bij diabetes patiënten is een aanpassing van de dosering niet vereist.\nGebruik door kinderen en adolescenten CIALIS dient niet te worden gebruikt door personen jonger dan 18 jaar.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nIn klinische studies heeft tadalafil laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.\nMen denkt dat dit het resultaat is van een gecombineerd effect van nitraten en tadalafil op het stikstofoxide/cGMP mechanisme.\nDaarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm.\n(Zie rubriek 4.5).\nMiddelen voor de behandeling van erectiestoornissen, inclusief CIALIS, mogen niet gebruikt worden bij mannen met hartaandoeningen voor wie seksuele activiteit af te raden is.\nBehandelend artsen dienen rekening te houden met mogelijke cardiale risicoâ s van seksuele activiteit bij patiënten met een bestaande cardiovasculaire aandoening.\nDe volgende groepen patiënten met een cardiovasculaire ziekte zijn niet bestudeerd in klinische studies en daarom is het gebruik van tadalafil gecontra-indiceerd:\n- patiënten die binnen een termijn van 90 dagen een hartinfarct hebben doorgemaakt\n- patiënten met een instabiele angina of een angina welke optreedt tijdens de seksuele\ngemeenschap\n- patiënten met een hartfalen klasse 2 of groter volgens de New York Heart Association, welke in\nde laatste 6 maanden is opgetreden\n- patiënten met ongecontroleerde aritmie, hypotensie (< 90/50 mm Hg), of een ongecontroleerde\nhypertensie\n- patiënten die de laatste 6 maanden een beroerte hebben doorgemaakt\nCIALIS is gecontraïndiceerd bij patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arteriële anterieur ischemisch oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION),\n39 ongeacht of dit voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoordat farmacologische behandeling wordt overwogen, dient de medische voorgeschiedenis te worden bepaald en een lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd om erectiestoornissen te diagnosticeren en mogelijke onderliggende oorzaken te bepalen.\nVoorafgaande aan het instellen van elke behandeling van erectiestoornissen, dienen behandelend artsen rekening te houden met de cardiovasculaire status van hun patiënten, omdat er een bepaalde mate van cardiaal risico bestaat bij seksuele activiteit.\nTadalafil heeft vasodilaterende eigenschappen, resulterend in milde en voorbijgaande verlagingen van de bloeddruk (zie rubriek 5.1) en als zodanig het hypotensieve effect van nitraten versterkt (zie rubriek 4.3).\nErnstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief myocardinfarct, plotse dood met cardiale oorzaak, instabiele angina pectoris, ventriculaire aritmieën, beroerte, tia (transient ischemic attack), pijn op de borst, hartkloppingen en tachycardie, zijn tijdens de postmarketingfase en/of in klinische studies gemeld.\nDe meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.\nHet is echter niet mogelijk om met zekerheid vast te stellen of deze voorvallen direct gerelateerd zijn aan deze risicofactoren, aan CIALIS, aan sexuele activiteit of aan een combinatie van deze of andere factoren.\nVisusstoornissen en gevallen van NAIONzijn gemeld in relatie met de inname van CIALIS en andere PDE5 remmers.\nDe patiënt dient te worden geadviseerd om in geval van een plotselinge visusstoornis het gebruik van CIALIS stop te zettenen onmiddellijk een arts te raadplegen.\n(zie rubriek 4.3).\nEr zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over de veiligheid van eenmalige toediening van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Class C).\nIndien CIALIS wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de arts die voorschrijft.\nPatiënten die een erectie hebben die langer dan 4 uur of meer duurt, dienen te worden geïnstrueerd om onmiddellijk medische assistentie te vragen.\nIndien priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het weefsel van de penis en een permanent verlies van de potentie.\nMiddelen voor de behandeling van erectiestoornissen, waaronder CIALIS, dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische deformatie van de penis (zoals angulatie, fibrose van de corpora cavernosa of de ziekte van Peyronie), of bij patiënten met aandoeningen die kunnen predisponeren tot het optreden van priapisme (zoals sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).\nBij de diagnose van de erectiestoornis dienen de mogelijke onderliggende oorzaken te worden bepaald en dient de geschikte behandeling te worden vastgesteld na een adequate medische beoordeling.\nHet is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.\nBij patiënten die alfa(1) - blokkers gebruiken, kan gelijktijdige toediening van CIALIS bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie.\n(Zie rubriek 4.5).\nDe combinatie van tadalafil met doxazosine wordt niet aanbevolen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer CIALIS wordt voorgeschreven aan patiënten die krachtige CYP3A4 remmers (ritonavir, saquinavir, ketoconazole, itraconazole en erythromycine) gebruiken, aangezien een toegenomen blootstelling (AUC) aan tadalafil is waargenomen indien de geneesmiddelen worden gecombineerd (Zie rubriek 4.5)\n40 De veiligheid en werkzaamheid van CIALIS in combinatie met andere behandelingswijze van erectiestoornissen zijn niet onderzocht.\nDaarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties afgeraden.\nCIALIS bevat lactosemonohydraat.\nPatiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, de lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteractie-onderzoeken zijn uitgevoerd met 10 en/of 20 mg tadalafil, zoals hieronder aangegeven.\nTen aanzien van die interactie-onderzoeken waarbij alleen 10 mg tadalafil is gebruikt, kunnen klinisch relevante interacties bij hogere doses niet volledig worden uitgesloten.\nInvloeden van andere stoffen op tadalafil Tadalafil wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.\nTen opzichte van de AUC-(Area Under the Curve) en de Cmax-waarde van tadalafil alleen, verhoogt een selectieve remmer van CYP3A4, ketoconazol (dagelijks 200 mg), de blootstelling (AUC) van tadalafil (10 mg) met een factor 2 en de Cmax met 15%.\nKetoconazol (dagelijks 400 mg) verhoogt de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 4 en de Cmax met 22%.\nRitonavir, een proteaseremmer (200 mg, twee maal daags), dat een remmer is van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 en CYP 2D6, verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 2 zonder een verandering van de Cmax.\nAlhoewel specifieke interacties niet zijn onderzocht, moeten andere proteaseremmers, zoals saquinavir, en andere CYP3A4-remmers, zoals erythromycine, clarithromycine, itriconazol en grapefruitsap met voorzichtigheid tegelijkertijd worden toegediend, aangezien hiervan wordt verwacht dat ze de plasmaconcentratie van tadalafil verhogen (zie rubriek 4.4).\nAls gevolg hiervan kan de incidentie van ongewenste effecten, zoals weergegeven in rubriek 4.8, toenemen.\nDe rol van transporterende stoffen (zoals p-glycoproteïne) bij de beschikbaarheid van tadalafil is onbekend.\nEr is dus de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties via remming van transporterende stoffen.\nEen CYP3A4 inductor, rifampicine, verlaagde de AUC van tadalafil met 88%, ten opzichte van de AUC-waarden van tadalafil toediening alleen (10 mg).\nDeze verminderde blootstelling kan de werkzaamheid van tadalafil naar verwachting verminderen; de omvang van de verminderde werkzaamheid is niet bekend.\nAndere CYP3A4-inductors zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine kunnen de plasmaconcentratie van tadalafil ook verlagen.\nInvloeden van tadalafil op andere geneesmiddelen In klinische studies heeft tadalafil (5, 10 en 20 mg) laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.\nDaarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm (zie rubriek 4.3).\nGebaseerd op de resultaten van een klinische studie, waarbij 150 personen dagelijks gedurende 7 dagen een dosis van 20 mg tadalafil kregen en 0,4 mg sublinguaal nitroglycerine op verschillende tijdstippen, duurde deze interactie meer dan 24 uur en was niet meer waarneembaar wanneer er 48 uren waren verstreken na de laatste dosis tadalafil.\nBij een patiënt dieeen dosis CIALIS (2,5 mg â 20 mg) krijgt voorgeschreven en waarbij de toediening van nitraten medisch noodzakelijk wordt geacht in een levensbedreigende situatie, moeten tenminste 48 uren zijn verlopen na de laatste dosis van CIALIS vóórdat de toediening van nitraten wordt overwogen.\nOnder die omstandigheden mogen nitraten alleen worden toegediend onder nauwlettende medische supervisie met adequate hemodynamische controle.\nIn klinisch-farmacologische studies is onderzocht of tadalafil de mogelijk hypotensieve effecten van antihypertensiva versterkt.\nDe belangrijkste groepen van antihypertensiva zijn onderzocht, inclusief calciumantagonisten (amlodipine), angiotensine converterend enzym (ACE) - remmers (enalapril), bèta-\n41 adrenerge receptorblokkers (metoprolol), thiazide diuretica (bendrofluazide) en angiotensine II receptorblokkers (verschillende typen en doseringen, alleen of in combinatie met thiazides, calciumantagonisten, bètablokkers en/of alfablokkers).\nTadalafil (10 mg behalve bij studies met angiotensine II receptor blokkers en amlodipine waarbij een dosis van 20 mg werd gebruikt) had geen klinisch significante interactie met deze klassen van geneesmiddelen.\nIn een andere klinisch- farmacologische studie werd tadalafil (20 mg) bestudeerd in combinatie met antihypertensiva van 4 verschillende klassen.\nBij personen die meerdere antihypertensiva namen, leken de veranderingen in bloeddruk gerelateerd aan de mate van controle van de bloeddruk.\nIn dit opzicht was bij personen in de studie, van wie de bloeddruk goed onder controle was, de afname minimaal en gelijk aan die van gezonde personen.\nBij personen in de studie, van wie de bloeddruk niet onder controle was, was de afname groter, alhoewel deze afname niet in verband stond met symptomen van hypotensie bij het grootste deel van de personen.Bij patiënten die tegelijkertijd antihypertensiva krijgen, kan 20 mg tadalafil een verlaging van de bloeddruk veroorzaken, welke (met uitzondering van alfa-blokkers â zie beneden-), in het algemeen, mild is en waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze klinisch relevant is.\nAnalyse van gegevens uit fase 3 klinische studies liet geen verschil zien in bijwerkingen bij patiënten die tadalafil namen met of zonder antihypertensiva.\nEchter, er moet een toepasselijk klinisch advies gegeven worden aan patiënten met betrekking tot een mogelijke afname van de bloeddruk, indien zij behandeld worden met antihypertensiva.\nHet gelijktijdig innemen van doxazosine (dagelijks 4 en 8 mg) en tadalafil (5 mg dagelijkse dosis en 20 mg als een enkele dosis) verhoogde significant het bloeddrukverlagende effect van deze alfa- blokker.\nDit effect duurde zeker 12 uur en kan symptomatisch zijn waarbij ook syncope op kan treden.\nDaardoor is deze combinatie niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIn interactiestudies die zijn uitgevoerd met een beperkt aantal gezonde vrijwilligers zijn deze effecten met alfuzosine of tamsulosine niet gerapporteerd.\nHoe dan ook, voorzichtigheid is geboden wanneer tadalafil wordt gebruikt bij patiënten die behandeld worden met alfa-blokkers, in het bijzonder bij ouderen.\nBehandelingen moeten gestart worden met de minimale dosering en geleidelijk aangepast worden.\nAlcoholconcentraties (gemiddelde maximale bloedconcentratie 0,08%) werden niet door gelijktijdige toediening met tadalafil (10 of 20 mg) beïnvloed.\nBovendien werden 3 uur na gelijktijdige toediening met alcohol geen veranderingen in de concentraties van tadalafil gezien.\nAlcohol werd op een zodanige wijze toegediend dat de mate van alcoholabsorptie gemaximaliseerd werd (op nuchtere maag en geen toediening van voedsel tot twee uur na inname van alcohol).\nTadalafil (20 mg) verhoogde de gemiddelde bloeddrukverlaging die veroorzaakt wordt door alcohol (0,7 g/kg of ongeveer 180 ml van 40% alcohol [wodka] bij een man van 80 kg) niet, maar bij sommige personen werden duizeligheid na opstaan en orthostatische hypotensie waargenomen.\nWanneer tadalafil werd toegediend samen met lagere doses alcohol (0,6 g/kg), werd hypotensie niet waargenomen en kwam duizeligheid voor met een frequentie die overeenkwam met die van alcohol alleen.\nHet effect van alcohol op het cognitief functioneren werd niet vergroot door tadalafil (10 mg).\nHet is aangetoond dat tadalafil een verhoging van de orale biologische beschikbaarheid van ethinylestradiol veroorzaakt; een vergelijkbare toename kan worden verwacht bij orale toediening van terbutaline, hoewel de klinische gevolgen hiervan niet zeker zijn.\nEr werd geen farmacokinetische interactie waargenomen wanneer 10 mg tadalafil in combinatie met theophylline (een niet-selectieve fosfodiesterase remmer) werd toegediend in een klinische farmacologiestudie.\nHet enige farmacodynamische effect was een lichte (3,5 bpm) verhoging van de hartslag.\nHoewel dit effect gering is en niet klinisch significant was in dit onderzoek, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het gelijktijdig toedienen van deze geneesmiddelen.\nHet wordt niet verwacht dat tadalafil klinisch significante remming of inductie van de klaring van geneesmiddelen veroorzaakt die worden gemetaboliseerd door CYP450-isovormen.\nStudies hebben bevestigd dat tadalafil CYP450-isovormen niet remt of induceert, inclusief CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 en CYP2C19.\n42 Tadalafil (10 mg en 20 mg) had geen klinisch significant effect op de blootstelling (AUC) aan S- warfarine of R-warfarine (CYP2C9-substraat) noch beïnvloedde tadalafil de door warfarine geïnduceerde veranderingen in protrombinetijd.\nTadalafil (10 mg en 20 mg) potentieert de verlenging van de bloedingstijd veroorzaakt door acetylsalicylzuur niet.\nSpecifieke interactie onderzoeken met antidiabetica zijn niet uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nCIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.\nEr zijn voor tadalafil geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOfschoon het aantal meldingen van duizeligheid in de placebo-arm en in de tadalafil-arm in het klinisch onderzoek gelijk was, dienen zich patiënten er van bewust te zijn hoe ze op CIALIS reageren voordat zij gaan autorijden of machines gaan bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe bijwerkingen die het meest zijn gemeld, waren hoofdpijn en dyspepsie.\nDe bijwerkingen die gemeld zijn, waren van voorbijgaande aard en over het algemeen licht of matig-ernstig.\nGegevens over bijwerkingen bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn beperkt.\nIn de tabel hieronder staan de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens placebogecontroleerde klinische onderzoeken ten behoeve van registratie onder patiënten die met CIALIS naar behoefte en in een dagelijkse dosering zijn behandeld.\nVoorvallen die gerapporteerd zijn tijdens postmarketing geneesmiddelbewaking bij patiënten die CIALIS naar behoefte gebruiken, zijn ook inbegrepen.\nBijwerkingen Frequentieberekening:\nZeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (voorvallen die niet gerapporteerd zijn in registratie onderzoeken kunnen niet geschat worden aan de hand van spontane postmarketingmeldingen).\n43 Zeer vaak (⥠1/10)\nVaak (⥠1/100 tot < 1/10)\nSoms (⥠1/1000 tot < 1/100)\nZelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000)\nNiet bekend\nSysteem Orgaan Klasse:\nImmuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheidsreacties Systeem Orgaan Klasse:\nZenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn\nDuizeligheid\nBeroerte1 Syncope TIAâ s (transient ischemic attacks)1 Migraine\nToevallen Voorbijgaande amnesie\nSysteem Orgaan Klasse:\nOogaandoeningen\nWazig zien Sensaties beschreven als oogpijn Gezwollen oogleden Conjuctieve hyperemie\nGezichtsvelddefect Niet-arterieel anterieur ischemische oogzenuwlijden (NAION) Retinale bloedvatafsluiting\nSysteem Orgaan Klasse:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Plotselinge doofheid2 Systeem Orgaan Klasse:\nHartaandoeningen1\nPalpitaties\nTachycardie\nMyocardinfarct\nInstabiele angina pectoris Ventriculaire aritmie\nSysteem Orgaan Klasse:\nBloedvataandoeningen\nBlozen\nHypotensie (vaker gemeld wanneer tadalafil wordt gegeven aan patiënten die al antihypertensiva gebruiken) Hypertensie\nSysteem Orgaan Klasse:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Neusverstopping Epistaxis Systeem Orgaan Klasse:\nMaagdarmstelselaandoeningen Dyspepsie\nBuikpijn Gastro- oesofageale refluxziekte\nSysteem Orgaan Klasse:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHuiduitslag Urticaria Hyperhydrose (transpireren)\nStevens-Johnson- syndroom Exfoliatieve dermatitis\nSysteem Orgaan Klasse:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rugpijn Spierpijn Systeem Orgaan Klasse:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Langdurige erecties Priapisme Systeem Orgaan Klasse:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nPijn op de borst1\nGezichtsoedeem\nPlotse dood van cardiale oorsprong1\n44 (1) De meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.4).\n(2) Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld in een klein aantal gevallen na het in de handel brengen en tijdens klinisch onderzoek bij gebruik van alle PDE5-remmers, waaronder tadalafil.\nBij patiënten die eenmaal daags met tadalafil werden behandeld is een iets hogere incidentie van ECG- afwijkingen, hoofdzakelijk sinusbradycardie, gemeld dan bij patiënten die placebo kregen.\nDe meeste van deze ECG-afwijkingen gingen niet gepaard met bijwerkingen.\n4.9 Overdosering\nEnkelvoudige doses tot 500 mg werden aan gezonde vrijwilligers gegeven, evenals multipele dagelijkse doses tot 100 mg.\nDe bijwerkingen waren gelijk aan de bijwerkingen die werden gezien bij lagere doses.\nIn geval van overdosering dienen de gangbare ondersteunende maatregelen te worden genomen die vereist zijn.\nHemodialyse levert een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen ATC-Code G04B E.\nTadalafil is een selectieve, reversibele remmer van cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP) - specifieke fosfodiësterase type 5 (PDE5).\nWanneer door seksuele stimulatie lokaal stikstofmonoxide wordt vrijgegeven, veroorzaakt inhibitie van PDE5 door tadalafil een verhoogde cGMP spiegel in de corpus cavernosum.\nDit resulteert in relaxatie van glad spierweefsel en instroom van bloed in de weefsels van de penis waardoor een erectie wordt verkregen.\nTadalafil heeft geen effect bij afwezigheid van een seksuele stimulus.\nIn vitro studies hebben laten zien dat tadalafil een selectieve remmer is van PDE5.\nPDE5 is een enzym dat wordt aangetroffen in het gladde spierweefsel van het corpus cavernosum, in het vasculaire en viscerale gladde spierweefsel, skeletspieren, bloedplaatjes, nier, long en cerebellum.\nHet effect van tadalafil is krachtiger voor PDE5 dan voor de andere fosfodiësterasen.\nTadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE1, PDE2, en PDE4, enzymen die worden aangetroffen in het hart, hersenen, bloedvaten, lever, en andere organen.\nTadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE3, een enzym dat wordt aangetroffen in het hart en de bloedvaten.\nDeze selectiviteit voor PDE5 boven die van PDE3 is belangrijk omdat PDE3 een enzym is dat betrokken is bij de contractiliteit van het hart.\nBovendien is tadalafil ongeveer 700 maal potenter dan voor PDE6, een enzym dat wordt aangetroffen in de retina en dat verantwoordelijk is voor de fototransductie.\nTadalafil is ook > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE7 tot en met PDE10.\nIn drie klinische studies werd bij 1054 patiënten, in hun thuis situatie, de respons periode vastgesteld van CIALIS.\nTadalafil liet ten opzichte van placebo een significante verbetering zien van de erectiele functie en het vermogen om een succesvolle seksuele gemeenschap te hebben tot 36 uur na de dosering, evenals het vermogen van de patiënt om een erectie te verkrijgen en te behouden voor een succesvolle seksuele gemeenschap vanaf 16 minuten na dosering.\nTadalafil gaf na toediening bij gezonde individuen ten opzichte van placebo geen significant verschil in systolische en diastolische bloeddruk bij achteroverliggende houding (gemiddelde maximale afname van respectievelijk 1,6 / 0,8 mm Hg), systolische en diastolische bloeddruk bij staande houding (gemiddelde maximale afname van respectievelijk 0,2 / 4,6 mm Hg) en geen significante verandering in de hartslag.\n45 In een studie waarbij het effect van tadalafil op het gezichtsvermogen werd onderzocht, werd geen verslechtering van kleurdiscriminatie (blauw/groen) gedetecteerd, gebruik makend van de Farnsworth- Munsell 100 kleurschakerings-test.\nDeze bevinding is verenigbaar met de lage affiniteit van tadalafil voor PDE6 vergeleken met PDE5.\nIn alle klinische studies zijn zeer zelden gevallen van veranderingen in kleurdiscriminatie gemeld (< 0,1%).\nEr zijn drie studies uitgevoerd bij mannen om het mogelijk effect op de spermatogenese te bepalen van 10 mg (een 6 maanden durende studie) en 20 mg CIALIS (een 6 en een 9 maanden durende studie) dagelijks toegediend.\nIn twee van deze studies zijn afnames waargenomen van het aantal spermatozoa en de spermaconcentratie bij behandeling met tadalafil waarbij klinische relevantie onwaarschijnlijk is.\nDeze effecten werden niet geassocieerd met andere veranderingen in parameters zoals motiliteit, morfologie en FSH.\nIn 16 klinische studies met 3250 patiënten is tadalafil in doses van 2 tot 100 mg onderzocht, inclusief patiënten met een verschillende ernst van hun erectiestoornis (licht, matig, ernstig), etiologie, leeftijd (range 21 â 86 jaar), en etnische afkomst.\nDe meeste patiënten hadden tenminste sinds een periode van 1 jaar een erectiestoornis.\nIn de primaire effectiviteitstudies van de algemene populaties, meldde 81% van de patiënten dat CIALIS een verbetering van hun erectie bewerkstelligde, in vergelijking met 35% voor placebo.\nOok meldden patiënten met een erectiestoornis onafhankelijk van de ernst van de erectiestoornis een verbetering van hun erectie bij gebruik van CIALIS (respectievelijk 86%, 83% en 72% voor lichte, matige en ernstige erectiestoornis), in vergelijking met 45%, 42% en 19% bij gebruik van placebo.\nIn de primaire effectiviteitstudies was 75% van de gemeenschappen succesvol bij de met CIALIS behandelde patiënten, in vergelijking met 32% bij placebo.\nIn een 12 weekse studie uitgevoerd bij 186 patiënten (142 tadalafil, 44 placebo) met erectiel disfunctioneren secundair aan ruggenmergletsel, verbeterde tadalafil significant het erectiel functioneren tot een gemiddeld per-subject aandeel van succesvolle pogingen bij patiënten die behandeld werden met tadalafil 10 of 20 mg (flexibele dosering, op verzoek) van 48% vergeleken met 17% bij placebo.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nAbsorptie Tadalafil wordt gemakkelijk opgenomen na orale toediening en de gemiddelde maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) wordt bereikt na een mediane tijd van 2 uur na toediening.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van tadalafil na orale toediening is niet bepaald.\nDe snelheid en mate van absorptie van tadalafil wordt niet door voedsel beïnvloed, dus kan CIALIS met en zonder voedsel worden ingenomen.\nHet tijdstip van inname (â s morgens versus â s avonds) heeft geen klinisch relevante effecten op de snelheid en mate van absorptie.\nDistributie Het gemiddelde distributievolume is ongeveer 63 l, hetgeen verdeling over de weefsels aangeeft.\nBij therapeutische concentraties wordt 94% van tadalafil gebonden aan eiwitten.\nDe eiwit binding wordt niet beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nMinder dan 0,0005% van de toegediende dosis wordt aangetroffen in het ejaculaat van gezonde individuen.\nBiotransformatie Tadalafil wordt voornamelijk door het cytochroom P450 (CYP) 3A4 isovorm gemetaboliseerd.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is methylcathechol glucuronide.\nDeze metaboliet is tenminste 13.000 maal minder krachtig voor PDE5 dan tadalafil.\nHet is daarom niet te verwachten dat het klinisch actief is bij de waargenomen concentraties van de metaboliet.\nEliminatie De gemiddelde orale klaring van tadalafil is 2,5 l/uur en de gemiddelde halfwaardetijd is 17,5 uur bij gezonde vrijwilligers.\n46 Tadalafil wordt voornamelijk uitgescheiden als inactieve metabolieten, voornamelijk via de faeces (gemiddeld 61% van de dosis) en in mindere mate via de urine (gemiddeld 36% van de dosis).\nLineariteit / non-lineariteit De farmacokinetiek van tadalafil bij gezonde individuen is lineair met betrekking tot tijd en dosis.\nIn een dosis range van 2,5 tot 20 mg neemt de blootstelling (AUC) proportioneel toe met de dosis.\nSteady state plasmaconcentraties worden binnen 5 dagen bereikt na eenmaal daagse dosering.\nDe farmacokinetiek bepaald door een populatiebenadering is bij patiënten met een erectiestoornis gelijk aan die bij gezonde individuen.\nSpeciale patiënten categorieën\nOuderen Gezonde oudere individuen (65 jaar en ouder) hadden een verminderde klaring van tadalafil, resulterend in een 25% hogere blootstelling (AUC) ten opzichte van gezonde individuen met een leeftijd van 19 tot 45 jaar.\nDit leeftijdseffect is niet klinisch significant en rechtvaardigt geen dosisaanpassing.\nNierinsufficiëntie Bij klinisch-farmacologische studies waarbij een enkelvoudige dosis tadalafil (5 mg-20 mg) werd gebruikt, verdubbelde de blootstelling (AUC) aan tadalafil bij benadering, bij individuen met een milde (creatine klaring 51 tot 80 ml/min) of matige (creatine klaring 31 tot 50 ml/min) nierfunctiestoornis en bij personen met eindstadium nierfalen, die hemodialyse ondergingen.\nBij patiënten die hemodialyse ondergaan, was de Cmax 41% hoger dan die waargenomen bij gezonde individuen.\nHemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.\nLeverinsufficiëntie De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij individuen met een milde of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class A en B) is vergelijkbaar met de blootstelling bij gezonde individuen, wanneer een dosis van 10 mg wordt toegediend.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Class C).\nIndien CIALIS wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis\nPatiënten met diabetes De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij patiënten met diabetes was gemiddeld 19% lager dan de AUC-waarde bij gezonde individuen.\nDit verschil in blootstelling rechtvaardigt geen doseringsaanpassingen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, herhaalde doses toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.\nEr was geen bewijs voor teratogeniteit, embryotoxiciteit of foetotoxiciteit bij ratten of muizen die tot 1000 mg/kg/dag tadalafil kregen.\nBij een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten bedroeg de dosis waarbij geen effect werd waargenomen 30 mg/kg/dag.\nBij de zwangere rat was de AUC voor berekend vrij geneesmiddel bij deze dosis ongeveer 18 maal de menselijke AUC bij een dosis van 20 mg.\nEr werd geen verslechtering van de fertiliteit van mannetjes en vrouwtjes ratten waargenomen.\nBij honden die dagelijks tadalafil kregen gedurende 6 tot 12 maanden met doses van 25 mg/kg/dag (en resulterend in ten minste een drie maal hogere blootstelling [bereik 3,7 â 18,6] dan gezien wordt bij mensen met een enkele dosis van 20 mg) en daarboven, werd regressie van het seminifereus tubulair\n47 epitheel geconstateerd hetgeen resulteerde in een afname van de spermatogenese bij enkele honden.\nZie ook rubriek 5.1.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nLactosemonohydraat, croscarmelosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.\nFilmcoating:\nLactosemonohydraat, hypromellose, triacetin, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nNiet bewaren boven 30 ° C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium/PVC/PE/PCTFE doordrukstrips in verpakkingen van 2, 4, 8 of 12 filmomhulde tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n48 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/237/002-005\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n12 november 2002\nDatum van de laatste hernieuwing van de vergunning:\n12 november 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n49 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n50 A HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nLilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spain\nDe geprinte pakbon van het geneesmiddel moet de naam en het adres van de fabrikant vermelden, die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de betreffende batch.\nB VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantie systeem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantie systeem, zoals beschreven in de versie van 24 mei 2006 in module 1.8.1 van de vergunning aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht en gedurende het product op de markt is.\nRisk Management Plan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zegt toe studies uit te voeren en/of additionele farmacovigilantie activiteiten, zoals nauwkeurig beschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in de versie van 24 mei 2006 van het Risk Management Plan (RMP) in module 1.8.2 van de vergunning en erop volgende herzieningen van het RMP zoals overeengekomen door de CHMP.\nZoals volgens de CHMP Richtlijn over Risk Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het herziene RMP op het zelfde moment ingediend te worden als de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\nDaarnaast, dient een herzien RMP indiend te worden ⢠wanneer nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificatie, het Farmacovigilantie Plan of risico minimalisatie activiteiten. ⢠binnen 60 dagen als een belangrijke (farmacovigilantie of risico minimalisatie) mijlpaal is bereikt. ⢠op verzoek van de EMEA.\nPSUR\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het jaarlijks indienen van PSURs, tenzij anders aangegeven door de CHMP.\n51 52 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n53 A.\nETIKETTERING\n54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST BUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 2,5 mg filmomhulde tabletten tadalafil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nElke tablet bevat 2,5 mg tadalafil\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nlactosemonohydraat\nZie bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik eenmaal daags.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nHoe wordt CIALIS eenmaal daags ingenomen\n1.\nBegin met de tablet uit de blisterverpakking die overeenkomt met de dag waarop u begint met het innemen van CIALIS.\n2.\nNeem CIALIS elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in met water en met of zonder voedsel.\n3.\nWanneer u CIALIS eenmaal daags inneemt, bent u op elk moment van de 24 uur van de dag in staat een erectie te krijgen wanneer u seksueel wordt geprikkeld.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\n⢠Volg bij het innemen van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. ⢠Het drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen, vermijd dus overmatig drinken wanneer u CIALIS gebruikt. ⢠U mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.\nAls u meer inneemt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n55 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nBewaren beneden 30 ° C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/237/006\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCIALIS 2,5 mg\n56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST BUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 5 mg filmomhulde tabletten tadalafil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nElke tablet bevat 5 mg tadalafil\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nlactosemonohydraat\nZie bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik eenmaal daags.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nHoe wordt CIALIS eenmaal daags ingenomen\n1.\nBegin met de tablet uit de blisterverpakking die overeenkomt met de dag waarop u begint met het innemen van CIALIS.\n2.\nNeem CIALIS elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in met water en met of zonder voedsel.\n3.\nWanneer u CIALIS eenmaal daags inneemt, bent u op elk moment van de 24 uur van de dag in staat een erectie te krijgen wanneer u seksueel wordt geprikkeld.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\n⢠Volg bij het innemen van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. ⢠Het drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen, vermijd dus overmatig drinken wanneer u CIALIS gebruikt. ⢠U mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.\nAls u meer inneemt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts.\n57 6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nBewaren beneden 25 ° C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/237/007-008\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCIALIS 5 mg\n58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 10 mg filmomhulde tabletten tadalafil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke tablet bevat 10 mg tadalafil.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nlactosemonohydraat\nZie bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n4 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik. lees de bijsluiter voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nBewaren beneden 30 ° C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n59 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/237/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCIALIS 10 mg\n60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 20 mg filmomhulde tabletten tadalafil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke tablet bevat 20 mg tadalafil.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nlactosemonohydraat\nZie bijsluiter voor verdere informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n2 filmomhulde tabletten 4 filmomhulde tabletten 8 filmomhulde tabletten 12 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik. lees de bijsluiter voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nBewaren beneden 30 ° C.\n61 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/237/002-005\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCIALIS 20 mg\n62 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 2,5 mg tabletten tadalafil\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLilly\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\nMA, DI, WO, DO, VR, ZA, ZO\n63 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 5 mg tabletten tadalafil\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLilly\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\nMA, DI, WO, DO, VR, ZA, ZO\n64 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKING OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 10 mg tabletten tadalafil\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLilly\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.\n{MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n65 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 20 mg tabletten tadalafil\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLilly\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.\n{MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n66 B.\nBIJSLUITER\n67 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER\nCIALIS 2,5 mg filmomhulde tabletten tadalafil\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CIALIS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CIALIS inneemt 3.\nHoe wordt CIALIS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u CIALIS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CIALIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCIALIS is bestemd voor de behandeling van mannen met een erectiestoornis.\nDit is aan de orde wanneer een man geen erectie kan krijgen of niet lang genoeg een erectie kan behouden die geschikt is voor seksuele activiteit.\nCIALIS behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodi-esteraseremmers type 5 worden genoemd.\nNa seksuele prikkeling helpt CIALIS de bloedvaten in de penis ontspannen waardoor het bloed uw penis instroomt.\nDit resulteert in een verbetering van uw erectie.\nCIALIS werkt niet indien u geen erectiestoornis heeft.\nHet is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CIALIS INNEEMT\nNeem CIALIS niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor tadalafil of voor één van de andere bestanddelen van\nCIALIS\n- als u organisch nitraat in enigerlei vorm gebruikt of een middel gebruikt dat stikstofmonoxide\nafgeeft (zoals amylnitriet).\nDit is een groep geneesmiddelen (nitraten) die gebruikt worden voor de behandeling van angina pectoris (pijn op de borst).\nEr is aangetoond dat CIALIS de werking van deze geneesmiddelen versterkt.\nAls u nitraat in welke vorm dan ook gebruikt of niet zeker weet of u dat gebruikt, vertel dat dan aan uw arts\n- als u een ernstige hartaandoening hebt of onlangs een hartaanval hebt gehad\n- als u onlangs een beroerte hebt gehad\n- als u lage bloeddruk hebt of hoge bloeddruk die niet onder controle is\n- als u ooit verlies van het gezichtsvermogen heeft gehad vanwege niet-arterieel ischemisch\nanterieur oogzenuwlijden (NAION), een toestand die soms omschreven wordt als â verlamming van het oogâ.\n68 Wees extra voorzichtig met CIALIS Wees u ervan bewust dat seksuele activiteit riskant kan zijn voor patiënten met een hartaandoening omdat deze activiteit een extra inspanning van uw hart vraagt.\nAls u een hartaandoening hebt, vertel dit dan uw arts.\nHieronder staan redenen vermeld waarom CIALIS voor u mogelijk niet geschikt is.\nAls één of meer van deze redenen op u van toepassing is, praat daar dan met uw arts over voordat u dit geneesmiddel gebruikt:\n- u heeft sikkelcelanemie (een afwijking van de rode bloedcellen), multipel myeloom\n(beenmergkanker), leukemie (bloedcelkanker) of een misvorming van uw penis\n- u heeft een ernstig leverprobleem\n- u heeft een ernstig nierprobleem\nHet is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.\nAls u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen bemerkt, stop dan de inname van CIALIS en neem onmiddellijk contact op met uw arts.\nCIALIS is niet bestemd voor gebruik door adolescenten jonger dan 18 jaar of door vrouwen.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, omdat ze interacties kunnen geven.\nDit is vooral belangrijk als u nitraten gebruikt omdat u geen CIALIS mag gebruiken als u deze geneesmiddelen gebruikt.\nEen type geneesmiddel met de naam alfablokker wordt soms gebruikt om hoge bloeddruk en een vergrote prostaat te behandelen.\nVertel het uw arts als u behandeld wordt voor één van deze beide aandoeningen of als u andere geneesmiddelen inneemt om hoge bloeddruk te behandelen.\nAls u geneesmiddelen inneemt die een enzym kunnen remmen genaamd CYP3A4 (bijvoorbeeld ketoconazol of proteaseremmers voor de behandeling van HIV) kan de frequentie van de bijwerkingen toenemen.\nGebruik CIALIS niet samen met andere geneesmiddelen als uw arts zegt dat u dat niet moet doen.\nU dient CIALIS niet te gebruiken samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van een erectiestoornis.\nInname van CIALIS met voedsel en drank U kunt CIALIS innemen met of zonder voedsel.\nZie rubriek 3 voor informatie over het effect van alcoholgebruik.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Sommige mannen die CIALIS in klinische studies innamen hebben melding gemaakt van duizeligheid.\nControleer nauwkeurig hoe u reageert op het geneesmiddel voordat u gaat autorijden of een machine bedient.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CIALIS CIALIS bevat lactose.\nAls u van uw arts weet dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CIALIS INGENOMEN\nVolg bij het innemen van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\n69 Gebruik van CIALIS eenmaal daags kan nuttig zijn voor mannen die verwachten twee keer per week of vaker seksueel actief te zijn.\nDe aanbevolen dosis is eenmaal daags 5 mg iedere dag in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.\nUw arts kan afhankelijk van uw reactie op CIALIS de dosis naar 2,5 mg aanpassen.\nTabletten CIALIS dienen via de mond te worden ingenomen.\nSlik de tablet in zijn geheel door met wat water.\nU kunt CIALIS met of zonder voedsel gebruiken.\nWanneer u CIALIS eenmaal daags inneemt, bent u op elk moment van de 24 uur van de dag in staat een erectie krijgen wanneer u seksueel wordt geprikkeld.\nHet is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\nHet drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen.\nHet drinken van alcohol kan uw bloeddruk tijdelijk verlagen.\nAls u CIALIS hebt ingenomen of als u bent van plan CIALIS in te nemen, vermijd dan buitensporig drinken (alcoholspiegel in het bloed 0,08% of hoger), aangezien dit het risico van duizeligheid bij opstaan kan vergroten.\nU mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.\nWat u moet doen als u meer van CIALIS heeft ingenomen dan u zou mogen Licht uw arts in.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CIALIS in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CIALIS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDeze bijwerkingen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard.\nWanneer in deze bijsluiter van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeer vaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij ten minste 1 op de 10 patiënten die het geneesmiddel gebruiken.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze âvaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 100 maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â somsâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 1000 maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zelden´ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 10.000 maar bij minder dan 1 op de 1000 patiënten.\nZeer vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, waren hoofdpijn en spijsverteringsproblemen.\nVaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, omvatten, rugpijn, spierpijn, blozen in het gezicht, neusverstopping, duizeligheid, hartkloppingen, buikpijn en reflux.\nSoms gemelde bijwerkingen zijn allergische reacties zoals huiduitslag en netelroos, wazig zien, zwelling van de oogleden, oogpijn, rode ogen, toegenomen transpireren, neusbloedingen, een snelle hartslag, hoge bloeddruk, lage bloeddruk en pijn op de borst.\nAls u tijdens of na een seksuele activiteit pijn op de borst krijgt dan mag u GEEN nitraten gebruiken maar moet u onmiddellijk een arts waarschuwen.\nZelden gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken zijn flauwvallen, migraine en een opgezet gezicht.\n70 In zeldzame gevallen bestaat de kans dat er na het innemen van CIALIS een langdurige en mogelijk pijnlijke erectie ontstaat.\nAls u zoâ n erectie hebt, die langer dan 4 uur blijft bestaan, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nEen hartaanval en beroerte zijn ook zelden gemeld bij mannen die CIALIS gebruiken.\nDe meeste van die mannen, maar niet alle, hadden al hartproblemen voordat ze dit geneesmiddel innamen.\nHet is niet mogelijk om vast te stellen of deze voorvallen rechtstreeks verband hielden met CIALIS.\nEr is zelden melding gemaakt van gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente afname of verlies van gezichtsvermogen in één of beide ogen.\nBij mannen die CIALIS innamen werden sommige andere bijwerkingen gemeld die niet werden gezien tijdens klinische onderzoeken en daarom is hun incidentie onbekend.\nDeze omvatten toevallen en voorbijgaand geheugenverlies, bepaalde stoornissen met betrekking op de bloedtoevoer naar de ogen, onregelmatige hartslag en angina, ernstige huiduitslag en plotse dood met cardiale oorzaak.\nPlotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld.\nBij één diersoort werden effecten gezien die mogelijk duiden op aantasting van de vruchtbaarheid.\nDaaropvolgende studies bij de mens duiden erop dat dit effect onwaarschijnlijk is bij mensen, al is er bij sommige mannen een verminderde spermaconcentratie gezien.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CIALIS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CIALIS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nNiet bewaren boven 30 ° C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CIALIS Het werkzame bestanddeel is tadalafil.\nElke tablet bevat 2,5 mg tadalafil.\nDe andere bestanddelen zijn:\nTabletkern: lactosemonohydraat, crosscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.\nFilmomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetine, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), talk.\nHoe ziet CIALIS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CIALIS 2,5 mg wordt geleverd als oranjegele filmomhulde tabletten.\nZe zijn amandelvormig en aan één zijde gemerkt met â C 2½â.\nCIALIS 2,5 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 28 tabletten.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\nFabrikant:\n71 Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika ELI Lilly ÄR, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 61 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings limited.\nEesti filiaal Tel: +372 6441100 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.ΠΤηλ: +30 210 629 4600 España Lilly, S.A.\nTel: + 34 91 623 1732\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél/Tel: +32-(0)2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio ltd.\nTel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00 Ãsterreich Eli Lilly Ges.m.b.H.\nTel: +43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel.: +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, lda.\nTel: +351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S Tél.: +33-(0)1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) limited.\nSimi: +353-(0) 1 661 4377 Ãsland Icepharma hf.\nSimi: + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba latvijÄ Tel: +371 7364000 Lietuva Eli Lilly Holdings limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab.\nPuh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00 United Kingdom Eli Lilly and Company limited Tel: +44-(0) 1256 315999\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\n72 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu\n73 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER\nCIALIS 5 mg filmomhulde tabletten tadalafil\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CIALIS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CIALIS inneemt 3.\nHoe wordt CIALIS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u CIALIS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CIALIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCIALIS is bestemd voor de behandeling van mannen met een erectiestoornis.\nDit is aan de orde wanneer een man geen erectie kan krijgen of niet lang genoeg een erectie kan behouden die geschikt is voor seksuele activiteit.\nCIALIS behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodi-esteraseremmers type 5 worden genoemd.\nNa seksuele prikkeling helpt CIALIS de bloedvaten in de penis ontspannen waardoor het bloed uw penis instroomt.\nDit resulteert in een verbetering van uw erectie.\nCIALIS werkt niet indien u geen erectiestoornis heeft.\nHet is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CIALIS INNEEMT\nNeem CIALIS niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor tadalafil of voor één van de andere bestanddelen van\nCIALIS\n- als u organisch nitraat in enigerlei vorm gebruikt of een middel gebruikt dat stikstofmonoxide\nafgeeft (zoals amylnitriet).\nDit is een groep geneesmiddelen (nitraten) die gebruikt worden voor de behandeling van angina pectoris (pijn op de borst).\nEr is aangetoond dat CIALIS de werking van deze geneesmiddelen versterkt.\nAls u nitraat in welke vorm dan ook gebruikt of niet zeker weet of u dat gebruikt, vertel dat dan aan uw arts\n- als u een ernstige hartaandoening hebt of onlangs een hartaanval hebt gehad\n- als u onlangs een beroerte hebt gehad\n- als u lage bloeddruk hebt of hoge bloeddruk die niet onder controle is\n- als u ooit verlies van het gezichtsvermogen heeft gehad vanwege niet-arterieel ischemisch\nanterieur oogzenuwlijden (NAION), een toestand die soms omschreven wordt als â verlamming van het oogâ.\n74 Wees extra voorzichtig met CIALIS Wees u ervan bewust dat seksuele activiteit riskant kan zijn voor patiënten met een hartaandoening omdat deze activiteit een extra inspanning van uw hart vraagt.\nAls u een hartaandoening hebt, vertel dit dan uw arts.\nHieronder staan redenen vermeld waarom CIALIS voor u mogelijk niet geschikt is.\nAls één of meer van deze redenen op u van toepassing is, praat daar dan met uw arts over voordat u dit geneesmiddel gebruikt:\n- u heeft sikkelcelanemie (een afwijking van de rode bloedcellen), multipel myeloom\n(beenmergkanker), leukemie (bloedcelkanker) of een misvorming van uw penis\n- u heeft een ernstig leverprobleem\n- u heeft een ernstig nierprobleem\nHet is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.\nAls u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen bemerkt, stop dan de inname van CIALIS en neem onmiddellijk contact op met uw arts.\nCIALIS is niet bestemd voor gebruik door adolescenten jonger dan 18 jaar of door vrouwen.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, omdat ze interacties kunnen geven Dit is vooral belangrijk als u nitraten gebruikt omdat u geen CIALIS mag gebruiken als u deze geneesmiddelen gebruikt.\nEen type geneesmiddel met de naam alfablokker wordt soms gebruikt om hoge bloeddruk en een vergrote prostaat te behandelen.\nVertel het uw arts als u behandeld wordt voor één van deze beide aandoeningen. of als u andere geneesmiddelen inneemt om hoge bloeddruk te behandelen.\nAls u geneesmiddelen inneemt die een enzym kunnen remmen genaamd CYP3A4 (bijvoorbeeld ketoconazol of proteaseremmers voor de behandeling van HIV) kan de frequentie van de bijwerkingen toenemen.\nGebruik CIALIS niet samen met andere geneesmiddelen als uw arts zegt dat u dat niet moet doen.\nU dient CIALIS niet te gebruiken samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van een erectiestoornis.\nInname van CIALIS met voedsel en drank U kunt CIALIS innemen met of zonder voedsel.\nZie rubriek 3 voor informatie over het effect van alcoholgebruik.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Sommige mannen die CIALIS in klinische studies innamen hebben melding gemaakt van duizeligheid.\nControleer nauwkeurig hoe u reageert op het geneesmiddel voordat u gaat autorijden of een machine bedient.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CIALIS CIALIS bevat lactose.\nAls u van uw arts weet dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CIALIS INGENOMEN\nVolg bij het innemen van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\n75 Gebruik van CIALIS eenmaal daags kan nuttig zijn voor mannen die verwachten twee keer per week of vaker seksueel actief te zijn.\nDe aanbevolen dosis is eenmaal daags 5 mg iedere dag in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.\nUw arts kan afhankelijk van uw reactie op CIALIS de dosis naar 2,5 aanpassen.\nTabletten CIALIS dienen via de mond te worden ingenomen.\nSlik de tablet in zijn geheel door met wat water.\nU kunt CIALIS met of zonder voedsel gebruiken.\nWanneer u CIALIS eenmaal daags inneemt, bent u op elk moment van de 24 uur van de dag in staat een erectie krijgen wanneer u seksueel wordt geprikkeld.\nHet is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\nHet drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen.\nHet drinken van alcohol kan uw bloeddruk tijdelijk verlagen.\nAls u CIALIS hebt ingenomen of als u bent van plan CIALIS in te nemen, vermijd dan buitensporig drinken (alcoholspiegel in het bloed 0,08% of hoger), aangezien dit het risico van duizeligheid bij opstaan kan vergroten.\nU mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.\nWat u moet doen als u meer van CIALIS heeft ingenomen dan u zou mogen Licht uw arts in.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CIALIS in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CIALIS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDeze bijwerkingen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard.\nWanneer in deze bijsluiter van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeer vaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij tenminste 1 op de 10 patiënten die het geneesmiddel gebruiken.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze âvaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 100 maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â somsâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 1000 maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeldenâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 10.000 maar bij minder dan 1 op de 1000 patiënten.\nZeer vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, waren hoofdpijn en spijsverteringsproblemen.\nVaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, omvatten rugpijn, spierpijn, blozen in het gezicht, neusverstopping, duizeligheid, hartkloppingen, buikpijn en reflux.\nSoms gemelde bijwerkingen zijn allergische reacties zoals huiduitslag en netelroos, wazig zien, zwelling van de oogleden, oogpijn, rode ogen, toegenomen transpireren, neusbloedingen, een snelle hartslag, hoge bloeddruk, lage bloeddruk en pijn op de borst.\nAls u tijdens of na een seksuele activiteit pijn op de borst krijgt dan mag u GEEN nitraten gebruiken maar moet u onmiddellijk een arts waarschuwen.\nZelden gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken zijn flauwvallen, migraine en een opgezet gezicht.\n76 In zeldzame gevallen bestaat de kans dat er na het innemen van CIALIS een langdurige en mogelijk pijnlijke erectie ontstaat.\nAls u zoâ n erectie hebt, die langer dan 4 uur blijft bestaan, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nEen hartaanval en beroerte zijn ook zelden gemeld bij mannen die CIALIS gebruiken.\nDe meeste van die mannen, maar niet alle, hadden al hartproblemen voordat ze dit geneesmiddel innamen.\nHet is niet mogelijk om vast te stellen of deze voorvallen rechtstreeks verband hielden met CIALIS.\nEr is zelden melding gemaakt van gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente afname of verlies van gezichtsvermogen in één of beide ogen.\nBij mannen die CIALIS innamen werden sommige andere bijwerkingen gemeld die niet werden gezien tijdens klinische onderzoeken en daarom is hun incidentie onbekend.\nDeze omvatten toevallen en voorbijgaand geheugenverlies, bepaalde stoornissen met betrekking op de bloedtoevoer naar de ogen, onregelmatige hartslag en angina, ernstige huiduitslag en plotse dood met cardiale oorzaak.\nPlotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld.\nBij één diersoort werden effecten gezien die mogelijk duiden op aantasting van de vruchtbaarheid.\nDaaropvolgende studies bij de mens duiden erop dat dit effect onwaarschijnlijk is bij mensen, al is er bij sommige mannen een verminderde spermaconcentratie gezien.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CIALIS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CIALIS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht..\nNiet bewaren boven 25 ° C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CIALIS Het werkzame bestanddeel is tadalafil.\nElke tablet bevat 5 mg tadalafil.\nDe andere bestanddelen zijn:\nTabletkern: lactosemonohydraat, crosscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.\nFilmomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetine, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.\nHoe ziet CIALIS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CIALIS 5 mg wordt geleverd als lichtgele filmomhulde tabletten.\nZe zijn amandelvormig en aan één zijde gemerkt met â C 5â.\nCIALIS 5 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 14 of 28 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\nFabrikant:\n77 Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika ELI Lilly ÄR, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 61 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings limited.\nEesti filiaal Tel: +372 6441100 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.ΠΤηλ: +30 210 629 4600 España Lilly, S.A.\nTel: + 34 91 623 1732\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél/Tel: +32-(0)2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio ltd.\nTel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00 Ãsterreich Eli Lilly Ges.m.b.H.\nTel: +43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel.: +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, lda.\nTel: +351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S Tél.: +33-(0)1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) limited.\nTel: +353-(0) 1 661 4377 Ãsland Icepharma hf.\nSimi: + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba latvijÄ Tel: +371 7364000 Lietuva Eli Lilly Holdings limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: +421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab.\nPuh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00 United Kingdom Eli Lilly and Company limited Tel: +44-(0) 1256 315999\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\n78 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu\n79 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCIALIS 10 mg filmomhulde tabletten tadalafil\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CIALIS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CIALIS inneemt 3.\nHoe wordt CIALIS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u CIALIS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CIALIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCIALIS is bestemd voor de behandeling van mannen met een erectiestoornis.\nDit is aan de orde wanneer een man geen erectie kan krijgen of niet lang genoeg een erectie kan behouden die geschikt is voor seksuele activiteit.\nCIALIS behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodi-esteraseremmers type 5 worden genoemd.\nNa seksuele prikkeling helpt CIALIS de bloedvaten in de penis ontspannen waardoor het bloed uw penis instroomt.\nDit resulteert in een verbetering van uw erectie.\nCIALIS werkt niet indien u geen erectiestoornis heeft.\nHet is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CIALIS INNEEMT\nNeem CIALIS niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor tadalafil of voor één van de andere bestanddelen van\nCIALIS\n- als u organisch nitraat in enigerlei vorm gebruikt of een middel gebruikt dat stikstofmonoxide\nafgeeft (zoals amylnitriet).\nDit is een groep geneesmiddelen (nitraten) die gebruikt worden voor de behandeling van angina pectoris (pijn op de borst).\nEr is aangetoond dat CIALIS de werking van deze geneesmiddelen versterkt.\nAls u nitraat in welke vorm dan ook gebruikt of niet zeker weet of u dat gebruikt, vertel dat dan aan uw arts\n- als u een ernstige hartaandoening hebt of onlangs een hartaanval hebt gehad\n- als u onlangs een beroerte hebt gehad\n- als u lage bloeddruk hebt of hoge bloeddruk die niet onder controle is\n- als u ooit verlies van het gezichtsvermogen heeft gehad vanwege niet-arterieel ischemisch\nanterieur oogzenuwlijden (NAION), een toestand die soms omschreven wordt als â verlamming van het oogâ.\n80 Wees extra voorzichtig met CIALIS Wees u ervan bewust dat seksuele activiteit riskant kan zijn voor patiënten met een hartaandoening omdat deze activiteit een extra inspanning van uw hart vraagt.\nAls u een hartaandoening hebt, vertel dit dan uw arts.\nHieronder staan redenen vermeld waarom CIALIS voor u mogelijk niet geschikt is.\nAls één of meer van deze redenen op u van toepassing is, praat daar dan met uw arts over voordat u dit geneesmiddel gebruikt:\n- u heeft sikkelcelanemie (een afwijking van de rode bloedcellen), multipel myeloom\n(beenmergkanker), leukemie (bloedcelkanker) of een misvorming van uw penis\n- u heeft een ernstig leverprobleem\n- u heeft een ernstig nierprobleem\nHet is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.\nAls u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen bemerkt, stop dan de inname van CIALIS en neem onmiddellijk contact op met uw arts.\nCIALIS is niet bestemd voor gebruik door adolescenten jonger dan 18 jaar of door vrouwen.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, omdat ze interacties kunnen geven.\nDit is vooral belangrijk als u nitraten gebruikt omdat u geen CIALIS mag gebruiken als u deze geneesmiddelen gebruikt.\nEen type geneesmiddel met de naam alfablokker wordt soms gebruikt om hoge bloeddruk en een vergrote prostaat te behandelen.\nVertel het uw arts als u behandeld wordt voor één van deze beide aandoeningen of als u andere geneesmiddelen inneemt om hoge bloeddruk te behandelen.\nAls u geneesmiddelen inneemt die een enzym kunnen remmen genaamd CYP3A4 (bijvoorbeeld ketoconazol of proteaseremmers voor de behandeling van HIV) kan de frequentie van de bijwerkingen toenemen.\nGebruik CIALIS niet samen met andere geneesmiddelen als uw arts zegt dat u dat niet moet doen.\nU dient CIALIS niet te gebruiken samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van een erectiestoornis.\nInname van CIALIS met voedsel en drank U kunt CIALIS innemen met of zonder voedsel.\nZie rubriek 3 voor informatie over het effect van alcoholgebruik.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Sommige mannen die CIALIS in klinische studies innamen hebben melding gemaakt van duizeligheid.\nControleer nauwkeurig hoe u reageert op het geneesmiddel voordat u gaat autorijden of een machine bedient.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CIALIS CIALIS bevat lactose.\nAls u van uw arts weet dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CIALIS INGENOMEN\nVolg bij inname van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\n81 De gebruikelijke dosering is één 10 mg tablet voor de seksuele activiteit.\nAls het effect van deze dosis te laag is, kan uw arts de dosis tot 20 mg verhogen.\nTabletten CIALIS moeten via de mond worden ingenomen.\nSlik de tablet in zijn geheel door met wat water.\nU kunt CIALIS met of zonder voedsel gebruiken.\nU kunt een CIALIS tablet tenminste 30 minuten voor seksuele activiteit innemen.\nCIALIS kan nog steeds effectief zijn tot 36 uur na inname van de tablet.\nHet is belangrijk te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\nHet drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen.\nHet drinken van alcohol kan uw bloeddruk tijdelijk verlagen.\nAls u CIALIS hebt ingenomen, of u bent van plan CIALIS in te nemen, vermijd dan buitensporig drinken (alcoholspiegel in het bloed van 0,08% of hoger), aangezien dit het risico van duizeligheid bij opstaan kan vergroten.\nU mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.\nCIALIS 10 mg en 20 mg zijn bedoeld voor gebruik vóór de verwachte seksuele activiteit en worden niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.\nWat u moet doen als u meer van CIALIS heeft ingenomen dan u zou mogen Licht uw arts in.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CIALIS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDeze bijwerkingen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard.\nWanneer in deze bijsluiter van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeer vaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij ten minste 1 op de 10 patiënten die het geneesmiddel gebruiken.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze âvaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 100 maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â somsâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 1000 maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeldenâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 10.000 maar bij minder dan 1 op de 1000 patiënten.\nZeer vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, waren hoofdpijn en spijsverteringsproblemen.\nZeer vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken zijn hoofdpijn en spijsverteringsproblemen.\nVaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, omvatten rugpijn, spierpijn, blozen in het gezicht, neusverstopping, duizeligheid, hartkloppingen, buikpijn en reflux.\nSoms gemelde bijwerkingen zijn allergische reacties zoals huiduitslag en netelroos, wazig zien, zwelling van de oogleden, oogpijn, rode ogen, toegenomen transpireren, neusbloedingen, een snelle hartslag, hoge bloeddruk, lage bloeddruk en pijn op de borst.\nAls u tijdens of na een seksuele activiteit pijn op de borst krijgt dan mag u GEEN nitraten gebruiken maar moet u onmiddellijk een arts waarschuwen.\n82 Zelden gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken zijn flauwvallen, migraine en een opgezet gezicht.\nIn zeldzame gevallen bestaat de kans dat er na het innemen van CIALIS een langdurige en mogelijk pijnlijke erectie ontstaat.\nAls u zoâ n erectie hebt, die langer dan 4 uur blijft bestaan, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nEen hartaanval en beroerte zijn ook zelden gemeld bij mannen die CIALIS gebruiken.\nDe meeste van die mannen, maar niet alle, hadden al hartproblemen voordat ze dit geneesmiddel innamen.\nHet is niet mogelijk om vast te stellen of deze voorvallen rechtstreeks verband hielden met CIALIS.\nEr is zelden melding gemaakt van gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente afname of verlies van gezichtsvermogen in één of beide ogen.\nBij mannen die CIALIS innamen werden sommige andere bijwerkingen gemeld die niet werden gezien tijdens klinische onderzoeken en daarom is hun incidentie onbekend.\nDeze omvatten toevallen en voorbijgaand geheugenverlies, bepaalde stoornissen met betrekking op de bloedtoevoer naar de ogen, onregelmatige hartslag en angina, ernstige huiduitslag en plotse dood met cardiale oorzaak.\nPlotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld.\nBij één diersoort werden effecten gezien die mogelijk duiden op aantasting van de vruchtbaarheid.\nDaaropvolgende studies bij de mens duiden erop dat dit effect onwaarschijnlijk is bij mensen, al is er bij sommige mannen een verminderde spermaconcentratie gezien.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CIALIS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CIALIS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nNiet bewaren boven 30 ° C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CIALIS Het werkzame bestanddeel is tadalafil.\nElke tablet bevat 10 mg tadalafil.\nDe andere bestanddelen zijn:\nTabletkern: lactosemonohydraat, croscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.\nFilmcoating: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetin, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.\nHoe ziet CIALIS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CIALIS 10 mg wordt geleverd als licht gele filmomhulde tabletten.\nZe zijn amandelvormig en aan één zijde gemerkt met â C 10â.\nCIALIS 10 mg is verkrijgbaar in stripverpakkingen die 4 tabletten bevatten.\n83 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\nFabrikant:\nLilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.\n84 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika ELI Lilly ÄR, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45-45 26 61 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings limited.\nEesti filiaal Tel: +3726441100 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.ΠΤηλ: +30 210 629 4600 España Lilly, S.A.\nTel: + 34 91 6231732 France Lilly France S.A.S.\nTél.: +33-(0)1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) limited, Tel: +353-(0) 1 661 4377 Ãsland Icepharma hf.\nSimi: + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39-055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba latvijÄ Tel: +371 7364000 Lietuva Eli Lilly Holdings limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio ltd.\nTel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S Tlf: + 47 22 88 18 00 Ãsterreich Eli Lilly Ges.m.b.H Tel: +43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel.: +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, lda Tel: +351 21 4126600 România Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00 United Kingdom Eli Lilly and Company limited Tel: +44-(0) 1256 315999\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu\n85 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCIALIS 20 mg filmomhulde tabletten tadalafil\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CIALIS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CIALIS inneemt 3.\nHoe wordt CIALIS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u CIALIS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CIALIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCIALIS is bestemd voor de behandeling van mannen met een erectiestoornis.\nDit is aan de orde wanneer een man geen erectie kan krijgen of niet lang genoeg een erectie kan behouden die geschikt is voor seksuele activiteit.\nCIALIS behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodi-esteraseremmers type 5 worden genoemd.\nNa seksuele prikkeling helpt CIALIS de bloedvaten in de penis ontspannen waardoor het bloed uw penis instroomt.\nDit resulteert in een verbetering van uw erectie.\nCIALIS werkt niet indien u geen erectiestoornis heeft.\nHet is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CIALIS INNEEMT\nNeem CIALIS niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor tadalafil of voor één van de andere bestanddelen van\nCIALIS\n- als u organisch nitraat in enigerlei vorm gebruikt of een middel gebruikt dat stikstofmonoxide\nafgeeft (zoals amylnitriet).\nDit is een groep geneesmiddelen (nitraten) die gebruikt worden voor de behandeling van angina pectoris (pijn op de borst).\nEr is aangetoond dat CIALIS de werking van deze geneesmiddelen versterkt.\nAls u nitraat in welke vorm dan ook gebruikt of niet zeker weet of u dat gebruikt, vertel dat dan aan uw arts\n- als u een ernstige hartaandoening hebt of onlangs een hartaanval hebt gehad\n- als u onlangs een beroerte hebt gehad\n- als u lage bloeddruk hebt of hoge bloeddruk die niet onder controle is\n- als u ooit verlies van het gezichtsvermogen heeft gehad vanwege niet-arterieel ischemisch\nanterieur oogzenuwlijden (NAION), een toestand die soms omschreven wordt als â verlamming van het oogâ.\n86 Wees extra voorzichtig met CIALIS Wees u ervan bewust dat seksuele activiteit riskant kan zijn voor patiënten met een hartaandoening omdat deze activiteit een extra inspanning van uw hart vraagt.\nAls u een hartaandoening hebt, vertel dit dan uw arts.\nHieronder staan redenen vermeld waarom CIALIS voor u mogelijk niet geschikt is.\nAls één of meer van deze redenen op u van toepassing is, praat daar dan met uw arts over voordat u dit geneesmiddel gebruikt:\n- u heeft sikkelcelanemie (een afwijking van de rode bloedcellen), multipel myeloom\n(beenmergkanker), leukemie (bloedcelkanker) of een misvorming van uw penis\n- u heeft een ernstig leverprobleem\n- u heeft een ernstig nierprobleem\nHet is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.\nAls u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen bemerkt, stop dan de inname van CIALIS en neem onmiddellijk contact op met uw arts.\nCIALIS is niet bestemd voor gebruik door adolescenten jonger dan 18 jaar of door vrouwen.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, omdat ze interacties kunnen geven.\nDit is vooral belangrijk als u nitraten gebruikt omdat u geen CIALIS mag gebruiken als u deze geneesmiddelen gebruikt.\nEen type geneesmiddel met de naam alfablokker wordt soms gebruikt om hoge bloeddruk en een vergrote prostaat te behandelen.\nVertel het uw arts als u behandeld wordt voor één van deze beide aandoeningen of als u andere geneesmiddelen inneemt om hoge bloeddruk te behandelen.\nAls u geneesmiddelen inneemt die een enzym kunnen remmen genaamd CYP3A4 (bijvoorbeeld ketoconazol of proteaseremmers voor de behandeling van HIV) kan de frequentie van de bijwerkingen toenemen.\nGebruik CIALIS niet samen met andere geneesmiddelen als uw arts zegt dat u dat niet moet doen.\nU dient CIALIS niet te gebruiken samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van een erectiestoornis.\nInname van CIALIS met voedsel en drank U kunt CIALIS innemen met of zonder voedsel.\nZie rubriek 3 voor informatie over het effect van alcoholgebruik.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Sommige mannen die CIALIS in klinische studies innamen hebben melding gemaakt van duizeligheid.\nControleer nauwkeurig hoe u reageert op het geneesmiddel voordat u gaat autorijden of een machine bedient.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CIALIS CIALIS bevat lactose.\nAls u van uw arts weet dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CIALIS INGENOMEN\nVolg bij inname van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\n87 De gebruikelijke dosering is één 10 mg tablet voor de seksuele activiteit.\nAls het effect van deze dosis te laag is, kan uw arts de dosis tot 20 mg verhogen.\nTabletten CIALIS moeten via de mond worden ingenomen.\nSlik de tablet in zijn geheel door met wat water.\nU kunt CIALIS met of zonder voedsel gebruiken.\nU kunt een CIALIS tablet tenminste 30 minuten voor seksuele activiteit innemen.\nCIALIS kan nog steeds effectief zijn tot 36 uur na inname van de tablet.\nHet is belangrijk te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\nHet drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen.\nHet drinken van alcohol kan uw bloeddruk tijdelijk verlagen.\nAls u CIALIS hebt ingenomen, of u bent van plan CIALIS in te nemen, vermijd dan buitensporig drinken (alcoholspiegel in het bloed van 0,08% of hoger), aangezien dit het risico van duizeligheid bij opstaan kan vergroten.\nU mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.\nCIALIS 10 mg en 20 mg zijn bedoeld voor gebruik vóór de verwachte seksuele activiteit en worden niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.\nWat u moet doen als u meer van CIALIS heeft ingenomen dan u zou mogen Licht uw arts in.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CIALIS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDeze bijwerkingen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard.\nWanneer in deze bijsluiter van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeer vaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij ten minste 1 op de 10 patiënten die het geneesmiddel gebruiken.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze âvaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 100 maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â somsâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 1000 maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeldenâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 10.000 maar bij minder dan 1 op de 1000 patiënten.\nZeer vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, waren hoofdpijn en spijsverteringsproblemen.\nVaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, omvatten rugpijn, spierpijn, blozen in het gezicht, neusverstopping, duizeligheid, hartkloppingen, buikpijn en reflux.\nSoms gemelde bijwerkingen zijn allergische reacties zoals huiduitslag en netelroos, wazig zien, zwelling van de oogleden, oogpijn, rode ogen, toegenomen transpireren, neusbloedingen, een snelle hartslag, hoge bloeddruk, lage bloeddruk en pijn op de borst.\nAls u tijdens of na een seksuele activiteit pijn op de borst krijgt dan mag u GEEN nitraten gebruiken maar moet u onmiddellijk een arts waarschuwen.\nZelden gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken zijn flauwvallen, migraine en een opgezet gezicht.\n88 In zeldzame gevallen bestaat de kans dat er na het innemen van CIALIS een langdurige en mogelijk pijnlijke erectie ontstaat.\nAls u zoâ n erectie hebt, die langer dan 4 uur blijft bestaan, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nEen hartaanval en beroerte zijn ook zelden gemeld bij mannen die CIALIS gebruiken.\nDe meeste van die mannen, maar niet alle, hadden al hartproblemen voordat ze dit geneesmiddel innamen.\nHet is niet mogelijk om vast te stellen of deze voorvallen rechtstreeks verband hielden met CIALIS.\nEr is zelden melding gemaakt van gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente afname of verlies van gezichtsvermogen in één of beide ogen.\nBij mannen die CIALIS innamen werden sommige andere bijwerkingen gemeld die niet werden gezien tijdens klinische onderzoeken en daarom is hun incidentie onbekend.\nDeze omvatten toevallen en voorbijgaand geheugenverlies, bepaalde stoornissen met betrekking op de bloedtoevoer naar de ogen, onregelmatige hartslag en angina, ernstige huiduitslag en plotse dood met cardiale oorzaak.\nPlotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld.\nBij één diersoort werden effecten gezien die mogelijk duiden op aantasting van de vruchtbaarheid.\nDaaropvolgende studies bij de mens duiden erop dat dit effect onwaarschijnlijk is bij mensen, al is er bij sommige mannen een verminderde spermaconcentratie gezien.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CIALIS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CIALIS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nNiet bewaren boven 30 ° C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CIALIS Het werkzame bestanddeel is tadalafil.\nElke tablet bevat 20 mg tadalafil.\nDe andere bestanddelen zijn:\nTabletkern: lactosemonohydraat, croscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.\nFilmcoating: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetin, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.\nHoe ziet CIALIS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CIALIS 20 mg wordt geleverd als gele filmomhulde tabletten.\nZe zijn amandelvormig en aan één zijde gemerkt met â C 20â.\nCIALIS 20 mg is verkrijgbaar in stripverpakkingen die 2, 4, 8 of 12 tabletten bevatten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n89 Fabrikant:\nLilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika ELI Lilly ÄR, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45-45 26 61 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings limited.\nEesti filiaal Tel: +3726441100 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.ΠΤηλ: +30 210 629 4600 España Lilly, S.A.\nTel: + 34 91 6231732 France Lilly France S.A.S.\nTél.: +33-(0)1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) limited, Tel: +353-(0) 1 661 4377 Ãsland Icepharma hf.\nSimi: + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39-055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba latvijÄ Tel: +371 7364000 Lietuva Eli Lilly Holdings limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio ltd.\nTel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S Tlf: + 47 22 88 18 00 Ãsterreich Eli Lilly Ges.m.b.H Tel: +43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel.: +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, lda Tel: +351 21 4126600 România Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00 United Kingdom Eli Lilly and Company limited Tel: +44-(0) 1256 315999\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\n90 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu\n91\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Cialis"}}},{"rowIdx":77,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 19 maart 2008 Doc. ref.\nEMEA/224470/2008\nVRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE AANBEVELING TOT WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van CIMZIA\nAlgemene internationale benaming (INN): certolizumab pegol\nOp 15 november 2007 bracht het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) een negatief advies uit en gaf het de aanbeveling een vergunning te weigeren voor het in de handel brengen van het geneesmiddel CIMZIA 200 mg poeder en oplossing voor injectie voor de behandeling van ernstige actieve ziekte van Crohn.\nDe firma die de aanvraag indiende is UCB Pharma SA.\nDe aanvrager vroeg om een heronderzoek van het advies.\nNa de redenen voor dit verzoek te hebben overwogen, onderzocht het CHMP het oorspronkelijke advies opnieuw en bevestigde op 19 maart 2008 de aanbeveling tot weigering van de handelsvergunning.\nWat is CIMZIA?\nCIMZIA is een poeder en oplosmiddel die worden gemengd tot een oplossing voor injectie onder de huid.\nHet bevat de werkzame stof certolizumab pegol.\nVoor welke behandeling was CIMZIA bedoeld?\nCIMZIA zou een behandeling vormen voor ernstige actieve ziekte van Crohn (een aandoening die ontsteking van het maagdarmkanaal veroorzaakt).\nHet zou moeten worden voorgeschreven aan patiënten die niet hadden gereageerd op een volledige en adequate kuur met een corticosteroïde of een immunosuppressivum (een middel dat de werking van het afweermechanisme onderdrukt) of die dergelijke behandelingen niet kunnen krijgen.\nHoe werd verwacht dat CIMZIA zou werken?\nCertolizumab pegol, de werkzame stof in CIMZIA, is een middel dat de werking van het afweermechanisme onderdrukt.\nHet bevat certolizumab, dat deel uitmaakt van een monoklonaal antilichaam.\nDat is een antilichaam (een type eiwit) dat dankzij zijn speciale vorm een specifieke structuur (een antigeen) in het lichaam herkent en zich hieraan bindt.\nCertolizumab hecht zich aan een chemische boodschapper in het lichaam, de zogenaamde tumornecrosefactor-alfa (TNF-alfa).\nDeze boodschapper is betrokken bij de ontstekingsreacties en wordt in grote aantallen aangetroffen bij patiënten met actieve ziekte van Crohn.\nDoor TNF-alfa te blokkeren zou certolizumab de ontstekingen en andere symptomen van de ziekte moeten verlichten.\nIn CIMZIA is certolizumab â gepegyleerdâ (gehecht aan de chemische stof polyethyleenglycol).\nHierdoor wordt de stof minder snel uit het lichaam verwijderd, zodat het geneesmiddel minder vaak hoeft te worden toegediend.\nWelke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag bij het CHMP?\nDe werking van CIMZIA werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nIn twee hoofdstudies onder volwassenen met matige tot ernstige ziekte van Crohn werd de werkzaamheid van CIMZIA als toevoeging aan een bestaande behandeling vergeleken met een placebo (schijnbehandeling).\nDe eerste studie onderzocht de vermindering van de symptomen tijdens de eerste behandeling van 660 patiënten die nog niet eerder CIMZIA hadden gekregen.\nDe belangrijkste maatstaf voor de\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. werkzaamheid was het percentage patiënten bij wie de symptomen na 6 tot 26 weken verbeterden of verdwenen.\nHet tweede onderzoek keek in hoeverre de effecten van het geneesmiddel aanhielden bij 428 patiënten die op een eerste CIMZIA-kuur van zes weken hadden gereageerd.\nHier was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid het percentage patiënten dat na 26 weken nog altijd reageerde op de behandeling.\nWat waren de grootste problemen die geleid hebben tot weigering van de handelsvergunning?\nIn november 2007 vreesde het CHMP dat het nut van CIMZIA onvoldoende zou kunnen worden aangetoond.\nIn het onderzoek naar de initiële behandeling met CIMZIA toonde het middel slechts marginale werkzaamheid, wat voor patiënten van te geringe relevantie zou zijn.\nBovendien duurde het onderzoek naar de onderhoudsbehandeling niet lang genoeg om betekenisvolle informatie over de effecten van het geneesmiddel op lange termijn op te leveren.\nHet Comité was ook bezorgd over de veiligheid van CIMZIA: hoewel deze over het algemeen vergelijkbaar was met de veiligheid van andere geneesmiddelen in dezelfde klasse, maakte het Comité zich toch enige zorgen over een mogelijk vergroot risico van bloedingen bij patiënten die CIMZIA kregen toegediend.\nVoorts vond het Comité het vreemd dat de firma niet had aangetoond in staat te zijn op een aanvaardbaar niveau toe te zien op de kwaliteit van het geneesmiddel.\nIn maart 2008 liet het CHMP na de herbeoordeling zijn zorgen vallen ten aanzien van het vermogen van de firma om toe te zien op de kwaliteit van het geneesmiddel.\nDit gold ook voor het potentieel hogere risico van bloedingen.\nToch bleef het Comité zich zorgen maken over de veiligheid van CIMZIA in het algemeen.\nDe overige zorgen bleven bestaan.\nDaarom was het CHMP op dat moment van mening dat de voordelen van CIMZIA bij de behandeling van ernstige actieve ziekte van Crohn niet opwogen tegen de risicoâ s.\nHet CHMP gaf dan ook het advies de vergunning voor het in de handel brengen van CIMZIA te weigeren.\nWelke gevolgen heeft de weigering voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met CIMZIA of die dit geneesmiddel met speciale toestemming krijgen toegediend?\nDe firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met CIMZIA en evenmin voor patiënten die CIMZIA met speciale toestemming krijgen toegediend.\nIndien u deelneemt aan een klinische proef of het geneesmiddel met speciale toestemming krijgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.\nBlz.\n2/2\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cimzia"}}},{"rowIdx":78,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/695\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCIRCADIN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Circadin?\nCircadin is een geneesmiddel dat de werkzame stof melatonine bevat.\nHet is verkrijgbaar als witte tabletten met verlengde afgifte (2 mg).\nVerlengde afgifte wil zeggen dat melatonine langzaam, over een periode van een aantal uren uit de tablet wordt afgegeven.\nWanneer wordt Circadin voorgeschreven?\nCircadin wordt zonder toevoeging van andere middelen gebruikt voor de kortdurende behandeling van primaire slapeloosheid (slechte slaapkwaliteit) bij patiënten van 55 jaar en ouder. â Primairâ wil zeggen dat de slapeloosheid geen vastgestelde oorzaak heeft, met inbegrip van andere medische of psychische oorzaken of omgevingsoorzaken.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Circadin gebruikt?\nDe aanbevolen dosis van Circadin is één tablet per dag, in te nemen 1 tot 2 uur voor het slapengaan en na het eten van wat voedsel.\nDeze dosis moet drie weken worden gehandhaafd.\nCircadin wordt niet aanbevolen voor toepassing bij patiënten met leverproblemen en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met nierproblemen.\nHoe werkt Circadin?\nDe werkzame stof in Circadin, melatonine, is een van nature voorkomend hormoon, dat normaal wordt geproduceerd door de pijnappelklier, een klier in de hersenen.\nMelatonine speelt een rol bij de regulering van de slaap-waakcyclus van het lichaam doordat het inwerkt op cellen in bepaalde gebieden van de hersenen.\nNormaal gesproken stijgen de bloedspiegels van melatonine â s avonds, met een piek midden in de nacht om de slaap te bevorderen.\nOuderen produceren soms minder melatonine, wat leidt tot het optreden van slapeloosheid.\nDoordat Circadin het hormoon vervangt, stijgen de bloedspiegels van melatonine, wat helpt om te slapen.\nCircadin-tabletten geven melatonine langzaam, over een periode van een aantal uren af om de natuurlijke productie van melatonine door lichaam na te bootsen.\nHoe is Circadin onderzocht?\nDe werking van Circadin werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nDe firma heeft ook gegevens afkomstig uit wetenschappelijke tijdschriften gepresenteerd.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged De werking van Circadin is ook bestudeerd in drie belangrijke onderzoeken waaraan in totaal 681 patiënten ouder dan 55 jaar met primaire slapeloosheid deelnamen.\nIn de onderzoeken werd de werking van Circadin vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling).\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het deel van de patiënten dat na drie weken behandeling melding maakte van een aanzienlijke verbetering van de slaapkwaliteit en van het vermogen om de volgende dag normaal te functioneren.\nDe patiënten beoordeelden de ernst van hun verschijnselen aan de hand van een standaardvragenlijst.\nWelke voordelen bleek Circadin tijdens de studies te hebben?\nCircadin was werkzamer dan placebo wat betreft de verbetering van de slaapkwaliteit en het vermogen van de patiënten om de volgende dag normaal te functioneren.\nDe resultaten van alle drie onderzoeken bij elkaar genomen, maakten 86 (32,4%) van de 265 patiënten die Circadin gebruikten, melding van een aanzienlijke verbetering van de verschijnselen, tegenover 51 (18,7%) van de 272 patiënten met placebo.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Circadin in?\nBij patiënten die met Circadin worden behandeld, doen zich soms bijwerkingen voor; de meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij 1 tot 10 op de 1 000 patiënten) zijn prikkelbaarheid, nervositeit, rusteloosheid, slapeloosheid, abnormale dromen, migraine, psychomotorische hyperactiviteit (rusteloosheid met verhoogde activiteit), duizeligheid, slaperigheid, buikpijn, obstipatie, droge mond, hyperbilirubinemie (verhoogde bloedspiegels van bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen dat geelverkleuring van huid en ogen kan veroorzaken), hyperhidrose (overmatig zweten), asthenie (zwakte) en gewichtstoename.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Circadin.\nCircadin kan slaperigheid veroorzaken, dus moet het met voorzichtigheid worden gebruikt bij mensen bij wie dit een risico voor de veiligheid kan betekenen, met inbegrip van mensen die moeten autorijden of machines moeten bedienen.\nPatiënten moeten het gebruik van alcohol vóór, tijdens en ná inname van Circadin vermijden.\nCircadin mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor melatonine of voor een van de andere bestanddelen.\nWaarom is Circadin goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat, hoewel Circadin slechts een gering effect blijkt te hebben bij een betrekkelijk klein deel van de patiënten, de voordelen groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de kortdurende behandeling van patiënten van 55 jaar en ouder met primaire slapeloosheid die wordt gekenmerkt door een slechte slaapkwaliteit.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Circadin.\nOverige informatie over Circadin:\nDe Europese Commissie heeft op 29 juni 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Circadin verleend aan de firma Neurim Pharmaceuticals EEC Limited.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Circadin.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings- grootte\nEU/1/07/392/001\nCircadin\n2 mg\nTablet met verlengde afgifte\nOraal gebruik.\nPVC/PVDC blisterverpakking/alu\n21 tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCircadin 2 mg, tabletten met verlengde afgifte\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElk tablet met verlengde afgifte bevat 2 mg melatonine.\nHulpstof: elk tablet met verlengde afgifte bevat 80 mg lactosemonohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTablet met verlengde afgifte.\nWitte tot gebroken witte, ronde, biconvexe tabletten\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCircadin is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling op korte termijn van patiënten van 55 jaar en ouder met primaire insomnia die wordt gekenmerkt door een slechte slaapkwaliteit.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nOraal gebruik.\nDe tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt.\nDe aanbevolen dosis is eenmaal daags 2 mg, 1 tot 2 uur voor het naar bed gaan, en na wat voedsel.\nDeze dosis moet gedurende drie weken worden gehandhaafd.\nGebruik bij kinderen Circadin wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar omdat voor deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar zijn.\nNierinsufficiëntie De effecten van de verschillende stadia van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van melatonine zijn niet bestudeerd.\nVoorzichtigheid is geboden bij het toedienen van melatonine aan patiënten met nierinsufficiëntie.\nLeverfunctiestoornis Er is geen ervaring met het gebruik van Circadin bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nUit gepubliceerde gegevens bleek een duidelijk verhoogde endogene melatoninewaarden tijdens de daguren als gevolg van een lagere klaring bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nDaarom wordt Circadin niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nCircadin kan slaperigheid veroorzaken.\nDaarom moet het product met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt als de effecten van slaperigheid een veiligheidsrisico kunnen veroorzaken.\n2 Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar betreffende het gebruik van Circadin bij patiënten met een auto-immuunziekte.\nDaarom wordt Circadin niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een auto-immuunziekte.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nFarmacokinetische interacties\n⢠Van melatonine is waargenomen dat bij supra-therapeutische concentraties in vitro inductie van CYP3A plaatsvindt.\nDe klinische betekenis van deze bevinding is onbekend.\nAls inductie optreedt, kan dit leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. ⢠Bij supra-therapeutische concentraties vindt door melatonine in vitro geen inductie plaats van CYP1A-enzymen.\nDaarom is het niet waarschijnlijk dat interacties tussen melatonine en andere werkzame bestanddelen als gevolg van het effect van melatonine op CYP1A-enzymen significant zijn. ⢠Het metabolisme van melatonine wordt voornamelijk via CYP1A-enzymen gemedieerd.\nDaarom zijn interacties tussen melatonine en andere werkzame bestanddelen als gevolg van het effect van melatonine op CYP1A-enzymen mogelijk. ⢠Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die fluvoxamine gebruiken, omdat dit de melatoninewaarden verhoogt (de AUC 17 maal zo hoog en Cmax in serum 12 maal zo hoog) door het remmen van de omzetting van melatonine in de lever via de cytochroom-P450 (CYP) - isozymen CYP1A2 en CYP2C19.\nDe combinatie moet worden vermeden. ⢠Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die 5- of 8-methoxypsoraleen (5 en 8-MOP), gebruiken, omdat het de melatoninewaarden verhoogt door het remmen van het metabolisme ervan. ⢠Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die cimetidine, een CYP2D-remmer, gebruiken, omdat het de melatoninewaarden in het plasma verhoogt door het remmen van het metabolisme ervan. ⢠Door het roken van sigaretten kunnen de melatoninewaarden als gevolg van inductie van CYP1A2 dalen. ⢠Bij patiënten die oestrogenen (bv. anticonceptie of hormoonsuppletietherapie) gebruiken, is voorzichtigheid geboden, omdat het door het remmen van het metabolisme van CYP1A1 en CYP1A2 de melatoninewaarden verhoogt. ⢠CYP1A2-remmers als quinolonen kunnen tot een hogere blootstelling aan melatonine leiden. ⢠CYP1A2- inductors als carbamazepine en rifampicine kunnen tot lagere plasmaconcentraties van melatonine leiden. ⢠In de literatuur is ook een grote hoeveelheid gegevens beschikbaar over het effect van adrenerge agonisten/antagonisten, opiaatagonisten/-antagonisten, antidepressiva, prostaglandineremmers, benzodiazepinen, tryptofaan en alcohol, op de endogene melatoninesecretie.\nOf deze werkzame bestanddelen interfereren met de dynamische of kinetische effecten van Circadin of vice versa is niet onderzocht.\nFarmacodynamische interacties\n⢠Bij gebruik van Circadin mag geen alcohol worden gebruikt, omdat hierdoor de effectiviteit van Circadin op de slaap afneemt. ⢠Circadin kan de sedatieve eigenschappen van benzodiazepinen en van hypnotica die geen benzodiazepinen bevatten, zoals zaleplon, zolpidem en zopiclon, versterken.\nIn een klinisch onderzoek waren er een uur na gelijktijdige toediening duidelijke aanwijzingen voor een transitoire farmacodynamische interactie tussen Circadin en\n3 zolpidem.\nIn vergelijking met gebruik van zolpidem alleen resulteerde gelijktijdige toediening in een toename van stoornissen op het gebied van aandacht, geheugen en coördinatie. ⢠Circadin is in onderzoek gelijktijdig toegediend met thioridazine en imipramine, werkzame stoffen die het centraal zenuwstelsel beïnvloeden.\nIn geen van de gevallen werden klinisch significante farmacokinetische interacties gevonden.\nGelijktijdige toediening van Circadin resulteerde echter in toegenomen gevoelens van rust, en in problemen bij het uitvoeren van taken in vergelijking met gebruik van imipramine alleen, en in toegenomen gevoelens van een 'warrig gevoel in het hoofd' in vergelijking met het gebruik van alleen thioridazine.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor melatonine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nDaar klinische gegevens hierover ontbreken, wordt het gebruik door zwangere vrouwen en door vrouwen die van plan zijn zwanger te worden niet aanbevolen.\nIn humane moedermelk werd endogeen melatonine gemeten, dus wordt exogeen melatonine waarschijnlijk in humane moedermelk uitgescheiden.\nIn diermodellen, inclusief knaagdieren, schapen, runderen en primaten, zijn gegevens beschikbaar die duiden op maternale overdracht van melatonine naar de foetus via de placenta of in de melk.\nHet geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen bij vrouwen die met melatonine worden behandeld.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCircadin heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nCircadin kan slaperigheid veroorzaken, daarom moet het product met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt als de effecten van slaperigheid een veiligheidsrisico kunnen veroorzaken.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinisch onderzoek (waarbij in totaal 1361 patiënten Circadin en 1247 patiënten placebo gebruikten) werd door 37,0% van de patiënten die Circadin gebruikten een bijwerking gemeld, terwijl dit 31,8% was bij degenen die een placebo gebruikten.\nBij een vergelijking van het percentage patiënten met bijwerkingen per 100 patiëntweken bleek het percentage voor de placebo hoger dan voor Circadin (8,21 â placebo vs.\n3,17 â Circadin).\nDe meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, faryngitis, rugpijn en asthenie, die volgens de MedDRA-definitie zowel in de Circadin-groep als in de placebogroep vaak voorkwamen.\nIn klinisch onderzoek werden de volgende bijwerkingen gemeld en deze werden ingedeeld op basis van mogelijk, waarschijnlijk of beslist aan de behandeling gerelateerd.\nIn totaal 6,9% van de proefpersonen die met Circadin behandeld werden, meldden een bijwerking in vergelijking met 5,9% van de proefpersonen die een placebo innamen.\nAlleen die bijwerkingen die bij proefpersonen in dezelfde mate of met een hoger percentage voorkwamen dan in de placebogroep zijn hieronder opgenomen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nZeer vaak (⥠1/10), Vaak (⥠1/100, < 1/10), Soms (⥠1/1.000, < 1/100), Zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)\nSysteem/orgaanklasse\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nHerpes zoster\n4 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nLeukopenie, trombocytopenie Hypertriglyceridemie\nPsychische stoornissen\nGeïrriteerdheid, nervositeit, rusteloosheid, slapeloosheid, abnormale dromen\nStemmingswijziging, agressie, agitatie, huilen, vroeg in de ochtend ontwaken, verhoogd libido\nZenuwstelselaandoeningen\nMigraine, psychomotorische hyperactiviteit, duizeligheid, overmatige slaperigheid (somnolentie)\nGeheugenstoornis, aandachtsstoornis, slechte slaapkwaliteit\nOogaandoeningen\nVerminderde gezichtsscherpte, wazig zien, verhoogde traanvochtproductie\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nPositieduizeligheid\nBloedvataandoeningen\nOpvliegers\nMaagdarmstelselaandoeningen\nBuikpijn, obstipatie, droge mond\nMaag-darmstoornis, maag-darmklachten, braken, abnormale darmgeluiden, winderigheid, hypersecretie speekselklieren, halitose,\nLever- en galaandoeningen\nHyperbilirubinemie\nVerhoogde leverenzymen, abnormale uitslag leverfunctietest, afwijkende laboratoriumuitslagen\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHyperhidrose\nEczeem, erytheem, pruritische uitslag, pruritus, droge huid, nagelstoornis, nachtzweten\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSpierkrampen, nekpijn\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nPriapisme\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nAsthenie\nVermoeidheid\nOnderzoeken\nGewichtstoename\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nCircadin is in klinisch onderzoek gedurende meer dan 12 maanden toegediend in dagelijkse doses van 5 mg zonder dat de aard van de gemelde bijwerkingen significant veranderde.\n5 In de literatuur is toediening van dagelijkse doses tot maximaal 300 mg melatonine gemeld zonder dat dit klinisch significante bijwerkingen veroorzaakte.\nAls een overdosis optreedt, kan duizeligheid worden verwacht.\nKlaring van het werkzame bestanddeel wordt binnen 12 uur na inname verwacht.\nEr is geen speciale behandeling noodzakelijk.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nMelatonine-receptor agonisten, ATC-code:\nN05CH01\nMelatonine is een van nature voorkomend hormoon dat door de pijnappelklier wordt geproduceerd en dat qua structuur verwant is aan serotonine.\nFysiologisch neemt de melatoninesecretie toe na het invallen van de duisternis, met een piek tussen 2 en 4 uur 's nachts en dit neemt gedurende de tweede helft van de nacht weer af.\nMelatonine wordt in verband gebracht met de regulering van het dag- / nachtritme en het synchroniseren aan de dag-/nachtcyclus.\nHet wordt ook in verband gebracht met een hypnotisch effect en een verhoogde slaapneiging.\nWerkingsmechanisme Van de activiteit van melatonine bij de receptoren MT1, MT2 en MT3 wordt aangenomen dat het bijdraagt aan de slaapbevorderende eigenschappen ervan, omdat deze receptoren (voornamelijk MT1 en MT2) een rol spelen bij de regulatie van het dag-/nachtritme en de slaapregulatie.\nGrondredenen voor gebruik Vanwege de rol die melatonine speelt bij de regeling van het slaapritme en het dag-/nachtritme, en de leeftijdsgerelateerde afname van de endogene melatonineproductie, kan melatonine de slaapkwaliteit effectief verbeteren, met name bij patiënten boven de 55 jaar met primaire insomnia.\nKlinische werkzaamheid In klinisch onderzoek waarbij patiënten die aan primaire insomnia leden gedurende 3 weken elke avond 2 mg Circadin ontvingen, werden bij de behandelde patiënten ten opzichte van de placebogroep (gemeten met objectieve en subjectieve middelen) gunstigere effecten gezien bij slaaplatentie en voor wat betreft de subjectieve kwaliteit van slaap en functioneren overdag (restauratieve slaap) zonder verstoring van de waakzaamheid overdag.\nIn een polysomnografisch (PSG) onderzoek met een run-in van 2 weken (enkelblind met placebogroep), gevolgd door een behandelperiode van 3 weken (dubbelblind, placebo-gecontroleerd, parallelle groepopzet) en een 3 weken durende ontwenningsperiode, werd de slaaplatentie (SL) verkort met 9 minuten, in vergelijking met placebo.\nEr waren geen modificaties in de slaaparchitectuur en er was geen effect op de duur van de REM-slaap als gevolg van het gebruik van Circadin.\nBij gebruik van Circadin 2 mg traden geen modificaties in de diurnale werking op.\nIn een poliklinisch onderzoek met een twee weken durende run-in aanloopperiode met placebo, gevolgd door een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, behandelingsperiode van 3 weken met parallelgroep en een twee weken durende ontwenningsperiode met placebo was het percentage patiënten dat een klinisch significante verbetering in zowel de slaapkwaliteit als de alertheid 's morgens vertoonde 47% in de Circadin-groep in vergelijking met 27% in de placebogroep.\nDaarnaast namen de slaapkwaliteit en de alertheid in de ochtend significant toe wanneer Circadin werd vergeleken met placebo.\nDe slaapvariabelen keerden geleidelijk aan weer terug naar de uitgangssituatie, zonder terugval, zonder toename van de bijwerkingen en zonder toename van de ontwenningsverschijnselen.\nIn een tweede poliklinisch onderzoek met een twee weken durende run-in aanloopperiode met placebo, gevolgd door een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelingsperiode van 3 weken met parallelgroep was het percentage patiënten dat een klinisch\n6 significante verbetering in zowel de slaapkwaliteit als de alertheid 's morgens vertoonde 26% in de Circadin-groep in vergelijking met 15% in de placebogroep.\nBij gebruik van Circadin werd de door de patiënt zelf gerapporteerde slaaplatentieperiode ingekort met 24,3 minuten vs.\n12,9 minuten bij gebruik van een placebo.\nDaarnaast nam de door de patiënt zelf gerapporteerde slaapkwaliteit, het aantal keren wakker worden en de alertheid in de ochtend significant toe wanneer Circadin werd vergeleken met placebo.\nDe kwaliteit van leven is significant verbetert met Circadin 2 mg in vergelijking met placebo.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie De absorptie van oraal ingenomen melatonine is bij volwassenen volledig en kan bij ouderen met maximaal 50% afnemen.\nDe kinetiek van melatonine is lineair over het bereik van 2-8 mg.\nDe biologische beschikbaarheid is ongeveer 15%.\nEr is een significant firstpasseffect met een geschat first-pass-metabolisme van 85%.\nDe Tmax treedt in de gevoede fase na 3 uur op.\nDe snelheid van de melatonine-absorptie en Cmax na orale toediening van 2 mg Circadin wordt door voedsel beïnvloed.\nDe aanwezigheid van voedsel vertraagde de absorptie van melatonine wat resulteerde in een latere (Tmax = 3,0 uur versus Tmax = 0,75 uur) en lagere piekplasmaconcentratie in de gevoede fase (Cmax = 1020 versus Cmax = 1176 pg/ml).\nVerdeling De in vitro plasma-eiwitbinding van melatonine is ongeveer 60%.\nCircadin bindt voornamelijk aan albumine, alfa-1-zuur glycoproteïne en high density-lipoproteïne.\nBiotransformatie Experimentele gegevens duiden erop dat iso-enzymen CYP1A1, CYP1A2 en mogelijk CYP2C19 van het cytochroom-P450-systeem bij het melatoninemetabolisme betrokken zijn.\nDe belangrijkste metaboliet is 6-sulfatoxymelatonine (6-S-MT), die inactief is.\nDe plaats waar de biotransformatie plaatsvindt, is de lever.\nDe uitscheiding van de metaboliet is binnen 12 uur na inname voltooid.\nEliminatie De terminale halfwaardetijd (t½) is 3,5 tot 4 uur.\nEliminatie vindt plaats via excretie via de nieren van de metabolieten, 89% als sulfaatconjugaten en glucuronzuurconjugaten van 6-hydroxymeltonine en 2% wordt als melatonine (onveranderd geneesmiddel) uitgescheiden.\nGeslacht Een 3-4-voudige stijging in de Cmax is zichtbaar bij vrouwen in vergelijking met mannen.\nEen vijfvoudige variabiliteit in de Cmax tussen verschillende leden van dezelfde sekse is ook waargenomen.\nEr werden echter geen farmacodynamische verschillen tussen mannen en vrouwen gevonden, ondanks verschillen in bloedwaarden.\nBijzondere populaties\nOuderen Het is bekend dat het metabolisme van melatonine met de leeftijd afneemt.\nOver een reeks doses zijn hogere AUC- en Cmax-waarden gemeld bij oudere proefpersonen in vergelijking met jongere proefpersonen, waarin het lagere metabolisme van melatonine bij ouderen wordt weerspiegeld.\nCmax- waarden rond 500 pg/ml bij volwassenen (18-45) versus 1200 pg/ml bij ouderen (55-69); AUC- waarden rond 3.000 pg*u/ml bij volwassenen versus 5.000 pg*u/ml bij ouderen.\nNierfunctiestoornis Uit gegevens van het bedrijf blijkt dat er na herhaalde dosering geen accumulatie van melatonine optreedt.\nDeze bevinding komt overeen met de korte halfwaardetijd van melatonine bij de mens.\n7 De waarden die na 1 en 3 weken dagelijkse toedieningen om 23.00 uur (2 uur na toediening) in het bloed van patiënten worden gemeten, waren respectievelijk 411,4 ± 56,5 en 432,00 ± 83,2 pg/ml, en zijn gelijk aan deze die na een enkele dosis Circadin 2 mg bij gezonde vrijwilligers werden gevonden.\nLeverfunctiestoornis De lever is de primaire plaats waar het metabolisme van melatonine plaatsvindt, een leverfunctiestoornis resulteert in hogere endogene melatoninewaarden.\nTijdens de daglichturen waren de plasmamelatoninewaarden bij patiënten met cirrose significant verhoogd.\nIn vergelijking met de controlegroep hadden de patiënten een significant lagere totale excretie van 6-sulfatoxymelatonine.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.\nHet No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) bij 15 mg/kg/dag bij ratten is equivalent aan een AUC die aanzienlijk hoger is (x 15.000) dan de blootstelling bij de mens na inname van Circadin 2 mg.\nHet carcinogeniciteitsonderzoek bij de rat duidde niet op enig effect dat relevant zou kunnen zijn voor de mens.\nBij reproductie-toxicologisch onderzoek resulteerde orale toediening van melatonine aan zwangere vrouwtjesmuizen, -ratten of -konijnen niet in negatieve effecten op het nageslacht, gemeten in termen van foetale levensvatbaarheid, afwijkingen aan skelet of ingewanden, sekseverhouding, geboortegewicht en daaropvolgende fysieke, functionele en seksuele ontwikkeling.\nEen licht effect op de postnatale groei en levensvatbaarheid werd bij ratten alleen bij zeer hoge doses gevonden, equivalent aan ongeveer 2000 mg/dag bij de mens.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nAmmoniomethacrylaatcopolymeer type B Calciumwaterstoffosfaatdihydraat Lactosemonohydraat Silica, colloïdaal watervrij Talk Magnesiumstearaat\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n5 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25 ° C.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n8 De tabletten zijn verpakt in opake blisterstrips van PVC/PVDC met een rugzijde van aluminiumfolie.\nDe verpakking bestaat uit een blisterstrip met 20 of 21 tabletten.\nDe blisterverpakkingen worden daarna in kartonnen doosjes verpakt.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeneesmiddelen die niet langer nodig zijn, dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of via het gemeentelijk riool.\nBreng ongebruikt geneesmiddel terug naar de apotheek of vraag uw apotheker hoe ze volgens de nationale regelgeving moeten worden vernietigd.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury Reading Berkshire RG1 3EB Verenigd Koninkrijk e-mail: neurim@neurim.com\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/392/001 EU/1/07/392/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n29/06/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n9 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n10 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nPenn Pharmaceutical Services Ltd Units 23-24 Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA V.K.\nCatalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 2 D-73614 Schorndorf Duitsland\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat voordat het product in de handel wordt gebracht het farmacovigilantiesysteem is geïnstalleerd en goed werkt.\nRisicobeheersingsplan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van het onderzoek dat in het farmacovigilantieplan is uiteengezet.\nEen bijgewerkt risicobeheersingsplan moet volgens de CHMP-richtlijn voor risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik worden geleverd.\n11 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n12 A.\nETIKETTERING\n13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCircadin 2 mg, tabletten met verlengde afgifte melatonine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElk tablet bevat 2 mg melatonine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactosemonohydraat Zie bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nTablet met verlengde afgifte 20 tabletten 21 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nOraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n14 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury Reading Berkshire RG1 3EB Verenigd Koninkrijk e-mail: neurim@neurim.com\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/392/001 21 tabletten EU/1/07/392/002 20 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCircadin 2 mg\n15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERSTRIP\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCircadin 2 mg, tabletten met verlengde afgifte melatonine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n5.\nOVERIGE\n16 B.\nBIJSLUITER\n17 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCircadin 2 mg, tabletten met verlengde afgifte Melatonine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Circadin en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Circadin inneemt 3.\nHoe wordt Circadin ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Circadin 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CIRCADIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHet werkzame bestanddeel van Circadin, melatonine, behoort tot een natuurlijke groep hormonen die door het lichaam worden geproduceerd.\nCircadin wordt als monotherapie gebruikt voor de behandeling op korte termijn van patiënten van 55 jaar en ouder met primaire insomnia (gedurende minimaal een maand problemen met inslapen of doorslapen, of een slechte slaapkwaliteit), die wordt gekenmerkt door een slechte slaapkwaliteit.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CIRCADIN INNEEMT\nNeem Circadin niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor melatonine of voor één van de andere bestanddelen\nvan Circadin.\nWees extra voorzichtig met Circadin\n- als slaperigheid er de oorzaak van kan zijn dat uw veiligheid in gevaar komt;\n- als u leverproblemen hebt;\n- als u nierproblemen hebt;\n- als u een auto-immuunziekte hebt (waarbij het lichaam wordt 'aangevallen' door het eigen\nimmuunsysteem).\nInname samen met andere geneesmiddelen\nVertel het uw arts of apotheker VOORDAT u met de behandeling begint wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, omdat deze de werking van Circadin kunnen aantasten.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet gaat hierbij onder meer om hypnotica en tranquillizers (bv. benzodiazepinen), fluvoxamine, thioridazine en imipramine (die worden gebruikt voor de behandeling van een depressie of psychische problemen), oestrogenen (anticonceptie of hormoonvervangende therapie), cimetidine en psoralenen (die worden gebruikt voor de behandeling van huidproblemen, bv. psoriasis).\n18 Inname van Circadin met voedsel en drank Neem Circadin in nadat u hebt gegeten.\nGebruik geen alcohol voor, tijdens of na het innemen van Circadin.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nHet gebruik van Circadin wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of vermoedt dat u zwanger zou kunnen zijn.\nHet gebruik van Circadin tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aangeraden.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Circadin kan slaperigheid veroorzaken.\nAls dit bij u het geval is, mag u geen voertuig besturen of machines bedienen.\nAls u aanhoudend slaperig bent, moet u uw arts raadplegen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Circadin Elk tablet met verlengde afgifte bevat 80 mg lactosemonohydraat.\nAls uw arts u heeft verteld dat u overgevoelig bent voor sommige suikers, moet u voordat u dit geneesmiddel gebruikt contact opnemen met uw arts.\n3.\nHOE WORDT CIRCADIN INGENOMEN\nVolg bij het gebruik van Circadin nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe dosis is gedurende 3 weken eenmaal daags een tablet Circadin van 2 mg, 1 tot 2 uur voor het naar bed gaan en na wat voedsel via de mond in te nemen.\nU moet het tablet in zijn geheel doorslikken.\nCircadin-tabletten mogen niet worden fijngestampt of doormidden gebroken.\nWat u moet doen als u meer van Circadin heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel van uw geneesmiddel heeft ingenomen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts of apotheker.\nDoor inname van meer dan de aanbevolen dagelijkse dosis kunt u zich slaperig gaan voelen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Circadin in te nemen Als u vergeet om een tablet in te nemen, neem dit dan in zodra u zich dit herinnert, voordat u gaat slapen, of wacht tot het tijd is om uw volgende dosis in te nemen en ga dan gewoon door met die volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het innemen van Circadin Er zijn geen bekende schadelijke effecten als de behandeling wordt onderbroken of vroegtijdig wordt beëindigd.\nVan het gebruik van Circadin is niet bekend dat het ontwenningsverschijnselen veroorzaakt nadat de behandeling is voltooid.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Circadin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende bijwerkingen komen soms voor (dat wil zeggen dat ze bij minder dan 1 van de 100 patiënten optreden):\nPrikkelbaarheid, nervositeit, rusteloosheid, slapeloosheid, abnormale dromen, migraine, psychomotorische hyperactiviteit (rusteloosheid die samenhangt met een verhoogde activiteit), duizeligheid, slaperigheid (vermoeidheid), buikpijn, obstipatie, droge mond, hyperbilirubinemie (veranderingen in de samenstelling van uw bloed, wat een geelverkleuring van uw huid of ogen kan\n19 veroorzaken (geelzucht)), hyperhidrose (overmatig transpireren), asthenie (gevoel van zwakte) en gewichtstoename.\nDe volgende bijwerkingen komen zelden voor (dat wil zeggen dat ze naar alle waarschijnlijkheid bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen):\nHerpes zoster (gordelroos), leukopenie (vermindering van het aantal witte bloedcellen in het bloed), trombocytopenie (vermindering van het aantal trombocyten in het bloed), hypertriglyceridemie (abnormaal hoge concentratie triglyceriden in het bloedplasma), stemmingswijziging, agressie, agitatie, huilen, vroeg in de ochtend ontwaken, verhoogd libido (verhoogde geslachtsdrift), geheugenstoornis, aandachtsstoornis, slechte slaapkwaliteit, verminderde gezichtsscherpte (visusstoornis), wazig zien, verhoogde traanvochtproductie (waterige ogen), positieduizeligheid (duizelig bij het staan), opvliegers, maag-darmstoornissen, braken, abnormale darmgeluiden, winderigheid (flatulentie), hypersecretie van de speekselklieren (overmatige speekselproductie), halitose (slechte ademhaling), abnormale leverfunctietest (verhoogde leverenzymwaarden), eczeem, erytheem (huiduitslag), pruritische huiduitslag (jeukende huiduitslag), pruritus (jeuk), droge huid, nagelafwijking, nachtzweten, spierkrampen, nekpijn, priapisme (langere erectieduur) en vermoeidheid.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CIRCADIN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Circadin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren beneden 25 ° C.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Circadin\n- De werkzame stof is melatonine.\nElk tablet met verlengde afgifte bevat 2 mg melatonine.\n- De andere bestanddelen zijn ammoniomethacrylaatcopolymeer type B,\ncalciumwaterstoffosfaatdihydraat, lactosemonohydraat, siliciumdioxide (colloïdaal watervrij), talk en magnesiumstearaat.\nHoe ziet Circadin er uit en wat is de inhoud van de verpakking Circadin 2 mg tabletten met verlengde afgifte zijn verkrijgbaar als witte tot gebroken witte, ronde biconvexe tabletten.\nElke verpakking tabletten bestaat uit een doordrukstrip met 20 of 21 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nRAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury\n20 Reading Berkshire RG1 3EB Verenigd Koninkrijk e-mail: neurim@neurim.com\nFabrikant:\nInstellingen verantwoordelijk voor vrijgifte in de Europese Economische Ruimte:-\nPenn Pharmaceutical Services Ltd Units 23-24 Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA V.K.\nCatalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 2 D-73614 Schorndorf Duitsland\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien Nycomed Belgium Chaussée de Gand 615 Gentsesteenweg B-1080 Bruxelles / Brussel / Brüssel Tél/Tel: +32 2 464 06 11 nycomed-belgium@nycomed.com\nLuxembourg/Luxemburg Nycomed Belgium Chaussée de Gand 615, Gentsesteenweg B-1080 Bruxelles / Brüssel Belgique / Belgien Tél/Tel: +32 2 464 06 11 nycomed-belgium@nycomed.com\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Lundbeck Export A/S Representative Office EXPO 2000 Vaptzarov Blvd.\n55 Sofia 1407 Tel: +359 2 962 4696\nMagyarország Lundbeck Hungaria Kft.\nMontevideo utca 3/B H-1037 Budapest, Tel: +36 1 4369980\nÄ eská republika Lundbeck Ä eská republika s.r.o.\nBozdÄ chova 7 CZ-150 00 Praha 5 Tel: +420 225 275 600\nMalta H.\nLundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Id-Danimarka Tel: + 45 36301311\nDanmark Nycomed Danmark ApS Langebjerg 1\nNederland Nycomed Nederland B.V.\nJupiterstraat 250\n21 DK-4000 Roskilde Tlf: +45 46 77 11 11 info@nycomed.com\nNL-2132 HK Hoofddorp Tel: +31 23 566 8777 infonl@nycomed.com\nDeutschland Lundbeck GmbH Karnapp 25 D-21079 Hamburg Tel: +49 40 23649 0\nNorge Nycomed Pharma AS Drammensveien 852 N-1372 Asker Tlf: +47 6676 3030 infonorge@nycomed.no\nEesti Ãsterreich Nycomed SEFA AS Pirita tee 20T EE-10127 Tallinn Tel: +372 6112 569 info@nycomed.ee\nNycomed Pharma GmbH EURO PLAZA, Gebäude F TechnologiestraÃe 5 A-1120 Wien Tel: + 43 1 815 0202-0 nycomed-austria@nycomed.com\nÎλλάδα Nycomed Hellas SA 196 Kifissias Avenue Halandri 152 31, Athens Τηλ: +30 210 6729570 info@nycomed.gr\nPolska Lundbeck Poland Sp. z o. o. ul.\nKrzywickiego 34 PL-02-078 Warszawa Tel.: + 48 22 626 93 00\nEspaña Lundbeck España S.A.\nAv.\nDiagonal, 605, 9-1a E-08028 Barcelona Tel: +34 93 494 9620\nPortugal Lundbeck Portugal Lda Quinta da Fonte EdifÃcio D.\nJoão I â Piso 0 Ala A P-2770-203 Paço dâ Arcos Tel: +351 21 00 45 900\nFrance Lundbeck SAS 37 Avenue Pierre 1er de Serbie F-75008 Paris Tél: +33 1 53 67 42 00\nRomânia Lundbeck Export A/S, Reprezentanta din Romania Bd.\nPoligrafiei, No.\n3A, 2nd floor Sector 1 Bucuresti 013704- RO Tel: +40 21319 88 26\nIreland Lundbeck (Ireland) Limited 7 Riverwalk Citywest Business Campus IRL - Dublin 24 Tel: +353 1 468 9800\nSlovenija Lundbeck Pharma d.o.o.\nTitova cesta 8 SI-2000 Maribor Tel.: +386 2 229 4500\nÃsland Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Danmörk Simi: +45 46 77 11 11 info@nycomed.com\nSlovenská republika Lundbeck Slovensko s.r.o.\nZvolenská 19 SK-821 09 Bratislava 2 Tel: +421 2 53412262\n22 Italia Lundbeck Italia S.p.A.\nVia G.\nFara 35 I-20124 Milan Tel: +39 02 677 4171\nSuomi/Finland Oy Leiras Finland Ab PL/PB 1406 FIN-00101 Helsinki Puh/Tel: +358 20 746 5000 info@leiras.fi\nÎÏÏÏÎ¿Ï Lundbeck Hellas A.E Îε µ. âÎÏβη -ΦλÏÏÎ¯Î½Î·Ï STADYL BUILDING CY-1066 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ.: +357 22490305\nSverige Nycomed AB Box 27264 SE-102 53 Stockholm Tel: +46 8 731 28 00 infosweden@nycomed.com\nLatvija SIA Nycomed Latvia Duntes iela 6 RÄ« ga, LV 1013 Tel: +371 784 0082 nycomed@nycomed.lv\nUnited Kingdom Lundbeck Limited Lundbeck House Caldecotte Lake Business Park Caldecotte Milton Keynes MK7 8LG - UK Tel: +44 1908 64 9966\nLietuva \"Nycomed\", UAB Gynéjų 16 LT-01109 Vilnius Tel: +370 521 09 070 Info@nycomed.lt\n23\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"circadin"}}},{"rowIdx":79,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/974\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCLOPIDOGREL BMS\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Clopidogrel BMS?\nClopidogrel BMS is een geneesmiddel dat de werkzame stof clopidogrel bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (rond:\n75 mg; langwerpig:\n300 mg).\nDit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds eerder in de Europese Unie (EU) goedgekeurde Iscover.\nDe firma die Iscover vervaardigt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Clopidogrel BMS.\nWanneer wordt Clopidogrel BMS voorgeschreven?\nClopidogrel BMS wordt voorgeschreven aan volwassen patiënten ter voorkóming van atherotrombotische complicaties (problemen veroorzaakt door bloedstolsels en verharding van de aders).\nClopidogrel BMS kan aan de volgende groepen worden voorgeschreven: ⢠patiënten die onlangs een myocardinfarct (hartaanval) hebben doorgemaakt.\nDe behandeling met Clopidogrel BMS kan in de periode tussen een paar dagen en 35 dagen na de hartaanval worden gestart; ⢠patiënten die onlangs een ischemisch herseninfarct (zonder bloeding) hebben doorgemaakt.\nDe behandeling met Clopidogrel BMS kan in de periode tussen zeven dagen en zes maanden na het infarct worden gestart; ⢠patiënten die lijden aan een perifere arteriële aandoening (problemen met de bloeddoorstroming in de aders); ⢠patiënten die lijden aan een aandoening die bekendstaat onder de naam â acuut coronair syndroomâ, in gevallen waar het middel moet worden toegediend in combinatie met aspirine (een ander antistollingsmiddel), waaronder patiënten bij wie een stent (een korte buisvormige prothese die in een ader wordt ingebracht om afsluiting hiervan te voorkomen) is ingebracht.\nClopidogrel BMS kan worden gebruikt bij patiënten met een hartaanval met â ST-segmentstijgingâ (abnormale waarden op het elektrocardiogram of ECG), wanneer de arts van mening is dat zij baat zullen hebben bij de behandeling.\nOok kan het worden voorgeschreven aan patiënten bij wie het ECG geen abnormale waarden vertoont, als zij lijden aan een instabiele angina (hevige pijn in de borst) of als zij een myocardinfarct â zonder Q-golfâ (een type hartaanval) hebben doorgemaakt.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe wordt Clopidogrel BMS gebruikt?\nDe standaarddosis Clopidogrel BMS is eenmaal daags één tablet van 75 mg, al dan niet samen met voedsel ingenomen.\nBij acuut coronair syndroom wordt Clopidogrel BMS in combinatie met aspirine (een ander antistollingsmiddel) gebruikt en de behandeling wordt meestal gestart met een aanvangsdosis van één tablet van 300 mg of vier tabletten van 75 mg, gevolgd door een dagelijkse dosis van 75 mg gedurende ten minste vier weken voor patiënten met een myocardinfarct met ST-segmentstijging, of tot twaalf maanden voor het syndroom zonder ST-segmentstijging.\nHoe werkt Clopidogrel BMS?\nDe werkzame stof in Clopidogrel BMS, clopidogrel, is een bloedplaatjesaggregatieremmer.\nDat betekent dat de stof de vorming van bloedklonters helpt voorkomen.\nHet stollen van het bloed wordt veroorzaakt door speciale cellen in het bloed, de bloedplaatjes, die samenklonteren (aggregeren).\nClopidogrel roept dit proces een halt toe door een â ADPâ genoemde stof te remmen bij de binding ervan aan zijn bloedplaatjesreceptor.\nAls gevolg hiervan worden de bloedplaatjes minder â plakkerigâ, zodat het risico van vorming van een bloedstolsel kleiner wordt en een volgende hartaanval of herseninfarct kan worden helpen voorkomen.\nHoe is Clopidogrel BMS onderzocht?\nDe werkzaamheid van Clopidog BMS als antistollingsmiddel werd vergeleken met die van aspirine in een studie (CAPRIE) met rond 19 000 patiënten met atherothrombose.\nPatiënt noch arts wist welk geneesmiddel aan de patiënt werd toegediend.\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat binnen één tot drie jaar een nieuwe â ischemischeâ gebeurtenis (een hartaanval, een herseninfarct, overlijden) doormaakte.\nBij het acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging werd Clopidogrel BMS een jaar lang (CURE-studie) bij meer dan 12.000 patiënten vergeleken met een placebo (schijnbehandeling).\nBij 2 172 patiënten werd tijdens dit onderzoek een stent ingebracht.\nBij myocardinfarct met ST- segmentstijging werd Clopidogrel BMS in twee studies vergeleken met een placebo:\nCLARITY (meer dan 3 000 patiënten, waar de patiënten acht dagen lang Clopidogrel BMS kregen) en COMMIT (bijna 46 000 patiënten, waar de patiënten vier weken lang Clopidogrel BMS kregen, al dan niet in combinatie met metoprolol).\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat tijdens de studie een â gebeurtenisâ doormaakte, zoals verstopping van een ader, een nieuwe hartaanval of overlijden.\nWelke voordelen bleek Clopidogrel BMS tijdens de studies te hebben?\nClopidogrel BMS was doeltreffender dan aspirine wat betreft het voorkómen van nieuwe ischemische aanvallen.\nEr waren 939 gebeurtenissen in de Clopidogrel BMS-groep en 1 020 in de aspirinegroep.\nDit komt overeen met een relatieve vermindering van het risico met 9% in vergelijking met aspirine.\nRisicovermindering betekent dat minder patiënten nieuwe ischemische aanvallen zullen doormaken bij gebruik van Clopidogrel BMS dan bij gebruik van aspirine.\nMet andere woorden: ongeveer tien op de 1 000 patiënten zullen twee jaar na aanvang van de behandeling met Clopidogrel BMS (in plaats van aspirine) een nieuwe ischemische aanval kunnen voorkómen.\nBij het acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging was het relatieve risico van een nieuwe aanval 20% lager dan in geval van de placebo.\nEr was ook een vermindering van het risico bij patiënten bij wie een stent was ingebracht.\nBij het myocardinfarct met ST-segmentstijging was het aantal patiënten dat een nieuwe aanval kreeg bij gebruik van Clopidogrel BMS lager dan bij gebruik van een placebo (262 tegenover 377 in de CLARITY-studie, en 2 121 tegenover 2 310 in het COMMIT-onderzoek).\nClopidogrel BMS blijkt dus het risico van nieuwe aanvallen te verkleinen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Clopidogrel BMS in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen met Clopidogrel BMS (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn: hematomen (bloeduitstortingen onder de huid), epistaxis (neusbloeding), gastro- intestinale bloeding (bloeding in het maagdarmkanaal), diarree, buikpijn, dyspepsie (indigestie), blauwe plekken en bloedingen op injectieplaatsen.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Clopidogrel BMS.\nClopidogrel BMS mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor clopidogrel of één van de andere bestanddelen, aan mensen die lijden aan een ernstige leverziekte 2/3 of aan een ziekte die bloedingen kan veroorzaken.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.\nWaarom is Clopidogrel BMS goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van Clopidogrel BMS groter waren dan de risicoâ s ter voorkoming van atherothrombotische gebeurtenissen bij volwassen patiënten.\nHet Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Clopidogrel BMS.\nOverige informatie over Clopidogrel BMS:\nDe Europese Commissie heeft op 16 juli 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Clopidogrel BMS verleend aan de firma Bristol Myers Squibb Pharma EEIG.\nKlik hier. voor het volledige EPAR voor Clopidogrel BMS.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.\n3/3\nEU-nummer EU/1/08/464/001 EU/1/08/464/002 EU/1/08/464/003 EU/1/08/464/004 EU/1/08/464/005 EU/1/08/464/006 EU/1/08/464/007 EU/1/08/464/008 EU/1/08/464/009 EU/1/08/464/010 EU/1/08/464/011 EU/1/08/464/012 EU/1/08/464/013 EU/1/08/464/014 EU/1/08/464/015 EU/1/08/464/016 EU/1/08/464/017 EU/1/08/464/018 EU/1/08/464/019\nFantasienaam Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS\nSterkte 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 300 mg 300 mg 300 mg 75 mg 75 mg\nFarmaceutische vorm Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nToedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nVerpakking Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu)\nVerpakkingsgrootte 14 14 28 28 30 30 50x1 50x1 84 84 90 90 100 100 4x1 30x1 100x1 7 7\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).\nHulpstoffen: elke tablet bevat 3 mg lactose en 3,3 mg gehydrogeneerde ricinusolie.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nRoze, rond, biconvex met de inscriptie â 75â op één zijde en â 1171â op de andere zijde.\n4 KLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nClopidogrel is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij:\n⢠Patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.\n⢠Patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:\n- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder\nQ-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).\n- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde\npatiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.\nVoor verdere informatie, zie rubriek 5.1.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\n⢠Volwassenen en ouderen\nClopidogrel dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg te worden gegeven, met of zonder voedsel.\nBij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:\n- Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct\nzonder Q-golf): de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag).\nAangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg.\nDe optimale behandelingsduur is nog niet formeel vastgesteld.\nGegevens uit klinische studies ondersteunen een gebruik tot 12 maanden, en het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).\n2\n- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als\neenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en met of zonder trombolytica.\nVoor patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis.\nCombinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet.\nHet voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).\n⢠Kinderen De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en adolescenten.\n⢠Nierfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).\n⢠Leverfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Ernstige leverfunctiestoornis. ⢠Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nGezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8).\nZoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/IIIa inhibitoren of niet- steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s) inclusief Cox-2 remmers.\nDe patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve cardiale procedures of chirurgie.\nDe gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).\nIndien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken.\nDe patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven.Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).\nDe patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/haar arts dient te melden.\nZeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel.\nTTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische\n3 afwijkingen of renale dysfunctie of koorts.\nTTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.\nGezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7 dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten.\nTherapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.\nClopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).\nDe ervaring bij patiënten met matig ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt.\nClopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).\nClopidogrel BMS bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nDit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOrale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).\nGlycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4).\nAcetylsalicylzuur (ASA):\nASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.\nGelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel.\nEen farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.\nDaarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nClopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1).\nHeparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet.\nGelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie.\nEen farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.\nDaarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nTrombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct.\nDe incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies.\nHet is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken.\nDerhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\n4 Andere gelijktijdige behandelingen: er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken.\nEr werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen.\nVoorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen.\nDe farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel.\nAntacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.\nGegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen.\nDit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoïne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden.\nGegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.\nAfgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen.\nDe patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nHet is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.\nDierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond.\nAls voorzorgsmaatregel, mag borstvoeding tijdens de behandeling met Clopidogrel BMS niet voortgezet worden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nClopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 42.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden.\nDe klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en COMMIT studies zijn hieronder beschreven.\nGlobaal was clopidogrel 75 mg/dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras.\nNaast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.\n5 Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.\nIn CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA.\nDe frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4% voor clopidogrel en 1,6% voor ASA.\nIn CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (< 100mg:\n2,6%; 100-200mg:\n3,5% > 200mg:\n4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (< 100mg:\n2,0%; 100-200mg:\n2,3%; > 200mg:\n4,0%).\nHet risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie:\n0-1 maand (clopidogrel:\n9,6%; placebo:\n6,6%), 1-3 maanden (clopidogrel:\n4,5%; placebo:\n2,3%), 3-6 maanden (clopidogrel:\n3,8%; placebo:\n1,6%), 6-9 maanden (clopidogrel:\n3,2%; placebo:\n1,5%), 9-12 maanden (clopidogrel:\n1,9%; placebo:\n1,0%).\nEr was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs.\n5,3% placebo + ASA).\nBij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA.\nIn CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%).\nDe incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA).\nDit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.\nIn COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA).\nDe bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven.\nDe frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nTrombocytopenie, leukopenie, eosinofilie\nNeutropenie, inclusief ernstige neutropenie\nTrombotische trombocytopenische purpura (TTP) (zie rubriek 4.4), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie\nImmuunsysteemaandoeningen\nSerumziekte, anafylactoïde reacties\nPsychische stoornissen\nHallucinaties, verwardheid\nZenuwstelselaandoeningen\nIntracraniale bloeding (\nsmaakstoornissen\n6\nsommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid Oogaandoeningen\noogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal)\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nVertigo\nBloedvataandoeningen\nHematoom\nErnstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nEpistaxis\nBloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiële pneumonie\nMaagdarmstelselaandoeningen\nGastro- intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie\nMaagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie\nRetroperitoneale bloeding\nGastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis\nLever- en galaandoeningen\nAcute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nKneuzing\nRash, pruritus, huidbloeding (purpura)\nBulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme), angio- oedeem, erythemateuze rash, urticaria, eczeem, lichen planus\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nMusculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie\nNier- en urinewegaandoeningen\nHematurie\nGlomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine,\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nBloeding op plaats van\nKoorts\ninjectie\n7\nOnderzoeken\nVerlengde bloedingstijd, gedaald aantal neutrofielen, gedaald aantal plaatjes\n4.9 Overdosering\nOverdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden.\nEen passende therapie dient overwogen te worden indien zich bloedingen voordoen.\nEr is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel.\nIndien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code:\nB01AC04.\nClopidogrel oefent een selectieve remming uit op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn bloedplaatjesreceptor en op de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb-IIIa complex en remt aldus de bloedplaatjesaggregatie.\nBiotransformatie van clopidogrel is noodzakelijk om de remming van de bloedplaatjesaggregatie te bewerkstelligen.\nClopidogrel remt eveneens de bloedplaatjesaggregatie die geïnduceerd wordt door andere agonisten door het blokkeren van de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door vrijgekomen ADP.\nClopidogrel werkt door de ADP- receptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen.\nDe bloedplaatjes die zijn blootgesteld aan clopidogrel zijn dientengevolge veranderd voor de rest van hun levensduur en de snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd.\nHerhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7.\nTijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag.\nBloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.\nDe veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan 80.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen.\nRecent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte\nDe CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease, PAD).\nDe patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/dag of ASA 325 mg/dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd.\nIn de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.\n8 Het gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA.\nIn de â intention to treatâ analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI:\n0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI:\n0 tot 20] patiënten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemische aanval.\nDe analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%).\nIn een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI:\n8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)).\nBij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)).\nBovendien gaf een subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten ⤠75 jaar.\nOmdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval.\nAcuut coronair syndroom\nDe CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie.\nDe patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/ dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen.\nDe patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.\nIn de CURE-studie werden 823 (6,6%) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/ IIIa receptor antagonist.\nBij meer dan 90% van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.\nHet aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17% werd vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29% en wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10%).\nNieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22% (CI:\n8,6 tot 33,4), 32% (CI:\n12,8 tot 46,4), 4% (CI: - 26,9 tot 26,7), 6% (CI:\n- 33,5 tot 34,3) en 14% (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van\n1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden.\nBijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI:\n24,3%, 57,5%) en van GPIIb/ IIIa antagonisten\n9 (RRR = 18,2%; CI:\n6,5%, 28,3%).\nHet aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel.\nDit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6%) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8%) in de met placebo behandelde groep].\nEr was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.\nDe resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse.\nVooral in een post hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie).\nDaarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep van patiënten geen enkel bijzonder probleem.\nDe resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten.\nDe voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren).\nDe werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).\nDe veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT.\nHet CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was.\nDe patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/ dag, n=1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/ dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine.\nDe patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd.\nHet primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt.\nBij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/ op dag 8 of ziekenhuisontslag.\nDe patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten ⥠65 jaar.\nIn totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek:\n68,7%, niet fibrinespecifiek:\n31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen.\nVijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI:\n24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën.\nDit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.\nHet COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok).\nDe patiënten kregen clopidogrel (75 mg/ dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/ dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis.\nDe co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden.\nDe\n10 patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ⥠60 jaar (26% ⥠70 jaar) en 54,5% patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.\nClopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002).\nDit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%.\nDit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd.\nDe plasmaconcentraties van de onveranderde stof zijn niettemin erg laag en liggen onder de detectielimiet (< 0,00025 mg/ l) na 2 uur na inname.\nOp basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50%.\nClopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever.\nDe voornaamste metaboliet, het carboxylzuurderivaat, is inactief en vertegenwoordigt ongeveer 85% van de circulerende stof in het plasma.\nDe maximale plasmaspiegels van deze metaboliet (ongeveer 3 mg/ l na herhaalde orale doses van 75 mg) traden ongeveer 1 uur na inname op.\nClopidogrel is een prodrug.\nDe actieve metaboliet, een thiolderivaat, wordt gevormd door oxidatie van clopidogrel tot 2-oxo-clopidogrel en daaropvolgende hydrolyse.\nDe oxidatieve stap wordt primair gereguleerd door de Cytochroom P450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19.\nDe actieve thiolmetaboliet, die men in vitro geïsoleerd heeft, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en verhindert daarmee de bloedplaatjesaggregatie.\nDeze metaboliet werd niet in plasma aangetoond.\nBij een dosisbereik van 50 tot 150 mg clopidogrel was de kinetiek van de voornaamste circulerende metaboliet lineair (de plasmaconcentraties namen evenredig aan de dosis toe).\nClopidogrel en de voornaamste circulerende metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%).\nDe binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.\nNa een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde toediening.\nNa herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag waren de plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet lager bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/ min) dan bij personen met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 60 ml/ min) en lager dan plasmaspiegels die in andere studies met gezonde personen werden waargenomen.\nHoewel de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25%) dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers, was de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen die 75 mg clopidogrel per dag kregen.\nBovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed.\nDe farmacokinetiek en farmacodynamiek van clopidogrel werden bestudeerd in een â single and multiple doseâ studie, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met cirrose (Child-Pugh klasse A of B).\nEen dagelijkse dosering met clopidogrel 75 mg/ dag gedurende 10 dagen was veilig en werd goed verdragen.\nDe Cmax van clopidogrel voor zowel de eenmalige dosis als voor de steady state was bij patiënten met cirrose vele malen hoger dan bij normale personen.\nDe plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet alsook het effect van clopidogrel op de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd waren evenwel vergelijkbaar tussen deze groepen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\n11 Tijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen.\nDeze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen.\nDeze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling.\nEr werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.\nBij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/ of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.\nEr waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/ kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen).\nClopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische activiteit werd vastgesteld.\nClopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn.\nBij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken.\nSpecifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden.\nDerhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nMannitol (E421) Macrogol 6000 Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde ricinusolie Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose\nOmhulling:\nHypromellose (E464) Lactose Triacetine (E1518) Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Carnauba-was\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nDe PVC/ PVDC/ Aluminum blisters:\nBewaren beneden 30°C.\n12 Volledig aluminium blisters:\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/ PVDC/ Aluminium of volledig aluminium blisters in kartonnen doosjes die 7, 14, 28, 30, 84, 90 en 100 filmomhulde tabletten bevatten.\nPVC/ PVDC/ Aluminium of volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 50 x 1 filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 464/ 001 - Doos met 14 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 002 - Doos met 14 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 003 - Doos met 28 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 004 - Doos met 28 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 005 - Doos met 30 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 006 - Doos met 30 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 007 - Doos met 50 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 008 - Doos met 50 x 1 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 009 - Doos met 84 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 010 - Doos met 84 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 011 - Doos met 90 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 012 - Doos met 90 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 013 - Doos met 100 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 014 - Doos met 100 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 018 - Doos met 7 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 019 - Doos met 7 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n16 juli 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n13 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel BMS 300 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).\nHulpstoffen: elke tablet bevat 12 mg lactose en 13,2 mg gehydrogeneerde ricinusolie.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nRoze, langwerpig met de inscriptie â 300â op één zijde en â 1332â op de andere zijde.\n4 KLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nClopidogrel is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij:\n⢠Patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.\n⢠Patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:\n- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder\nQ-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).\n- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde\npatiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.\nVoor verdere informatie, zie rubriek 5.1.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\n⢠Volwassenen en ouderen\nDeze tablet van 300 mg clopidogrel is aangewezen voor gebruik als oplaaddosis bij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:\n- Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct\nzonder Q-golf: de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag).\nAangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg.\nDe optimale behandelingduur is nog niet formeel vastgesteld.\n14 Gegevens uit klinische studies ondersteunen gebruik tot 12 maanden; het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).\n- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als\neenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en met of zonder trombolytica.\nVoor patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis.\nCombinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet.\nHet voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).\nVoor de onderhoudsdosis moet clopidogrel toegediend worden als eenmalige dosis van 75 mg per dag met of zonder voedsel.\nVoor deze dosis zijn er tabletten van 75 mg beschikbaar.\n⢠Kinderen De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en adolescenten.\n⢠Nierfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).\n⢠Leverfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Ernstige leverfunctiestoornis. ⢠Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nGezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/ of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8).\nZoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/ IIIa inhibitoren of niet- steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s) inclusief Cox-2 remmers.\nDe patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/ of na invasieve cardiale procedures of chirurgie.\nDe gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).\nIndien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken.\nDe patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/ zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven.\nClopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).\nDe patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/ zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/ haar arts dient te melden.\n15 Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel.\nTTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen of renale dysfunctie of koorts.\nTTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.\nGezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7 dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten.\nTherapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.\nClopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).\nDe ervaring bij patiënten met matig-ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt.\nClopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).\nClopidogrel BMS bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nDit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOrale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).\nGlycoproteïne IIb/ IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteïne IIb/ IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4).\nAcetylsalicylzuur (ASA):\nASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.\nGelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel.\nEen farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.\nDaarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nClopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1).\nHeparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet.\nGelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie.\nEen farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.\nDaarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nTrombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct.\nDe incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies.\nHet is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een\n16 verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken.\nDerhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nAndere gelijktijdige behandelingen: er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken.\nEr werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen.\nVoorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen.\nDe farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel.\nAntacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.\nGegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen.\nDit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoïne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden.\nGegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.\nAfgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen.\nDe patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/ IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/ foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nHet is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.\nDierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond.\nAls voorzorgsmaatregel, mag borstvoeding tijdens de behandeling met Clopidogrel BMS niet voortgezet worden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nClopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 42.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden.\nDe klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en COMMIT studies zijn hieronder beschreven.\nGlobaal was clopidogrel 75 mg/ dag vergelijkbaar met\n17 ASA 325 mg/ dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras.\nNaast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.\nBloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.\nIn CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA.\nDe frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4% voor clopidogrel en 1,6% voor ASA.\nIn CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (< 100mg:\n2,6%; 100-200mg:\n3,5% > 200mg:\n4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (< 100mg:\n2,0%; 100-200mg:\n2,3%; > 200mg:\n4,0%).\nHet risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie:\n0-1 maand (clopidogrel:\n9,6%; placebo:\n6,6%), 1-3 maanden (clopidogrel:\n4,5%; placebo:\n2,3%), 3-6 maanden (clopidogrel:\n3,8%; placebo:\n1,6%), 6-9 maanden (clopidogrel:\n3,2%; placebo:\n1,5%), 9-12 maanden (clopidogrel:\n1,9%; placebo:\n1,0%).\nEr was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs.\n5,3% placebo + ASA).\nBij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA.\nIn CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%).\nDe incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA).\nDit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.\nIn COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA).\nDe bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven.\nDe frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1000, < 1/ 100); zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1000); zeer zelden (< 1/ 10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nTrombocytopenie, leukopenie, eosinofilie\nNeutropenie, inclusief ernstige neutropenie\nTrombotische trombocytopenisch e purpura (TTP) (zie rubriek 4.4), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie\nImmuunsysteemaandoeningen\nSerumziekte, anafylactoïde reacties\n18 Systeem/ Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nPsychische stoornissen\nHallucinaties, verwardheid\nZenuwstelselaandoeningen\nIntracraniale bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid\nsmaakstoornissen\nOogaandoeningen\noogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal)\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nVertigo\nBloedvataandoeningen\nHematoom\nErnstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nEpistaxis\nBloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiële pneumonie\nMaagdarmstelselaandoeningen\nGastro- intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie\nMaagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie\nRetroperitoneale bloeding\nGastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis\nLever- en galaandoeningen\nAcute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest\n19 Systeem/ Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nKneuzing\nRash, pruritus, huidbloeding (purpura)\nBulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme), angio-oedeem, erythemateuze rash, urticaria, eczeem, lichen planus\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nMusculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie\nNier- en urinewegaandoeningen\nHematurie\nGlomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine,\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nBloeding op plaats van injectie\nKoorts\nOnderzoeken\nVerlengde bloedingstijd, gedaald aantal neutrofielen, gedaald aantal plaatjes\n4.9 Overdosering\nOverdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden.\nEen passende therapie dient overwogen te worden indien zich bloedingen voordoen.\nEr is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel.\nIndien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen.\n20 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code:\nB01AC04.\nClopidogrel oefent een selectieve remming uit op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn bloedplaatjesreceptor en op de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb-IIIa complex en remt aldus de bloedplaatjesaggregatie.\nBiotransformatie van clopidogrel is noodzakelijk om de remming van de bloedplaatjesaggregatie te bewerkstelligen.\nClopidogrel remt eveneens de bloedplaatjesaggregatie die geïnduceerd wordt door andere agonisten door het blokkeren van de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door vrijgekomen ADP.\nClopidogrel werkt door de ADP- receptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen.\nDe bloedplaatjes die zijn blootgesteld aan clopidogrel zijn dientengevolge veranderd voor de rest van hun levensduur en de snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd.\nHerhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7.\nTijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag.\nBloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.\nDe veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan 80.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen.\nRecent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte\nDe CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease, PAD).\nDe patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/ dag of ASA 325 mg/ dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd.\nIn de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.\nHet gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA.\nIn de â intention to treatâ analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI:\n0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI:\n0 tot 20] patiënten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemische aanval.\nDe analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%).\nIn een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI:\n8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)).\nBij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)).\nBovendien gaf een\n21 subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten ⤠75 jaar.\nOmdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval.\nAcuut coronair syndroom\nDe CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie.\nDe patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen.\nDe patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.\nIn de CURE-studie werden 823 (6,6%) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/IIIa receptor antagonist.\nBij meer dan 90% van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.\nHet aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17% werd vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29% en wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10%).\nNieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22% (CI:\n8,6 tot 33,4), 32% (CI:\n12,8 tot 46,4), 4% (CI: - 26,9 tot 26,7), 6% (CI:\n- 33,5 tot 34,3) en 14% (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van\n1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden.\nBijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI:\n24,3%, 57,5%) en van GPIIb/IIIa antagonisten (RRR = 18,2%; CI:\n6,5%, 28,3%).\nHet aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel.\nDit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6%) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8%) in de met placebo behandelde groep].\nEr was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.\nDe resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse.\nVooral in een post hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie).\nDaarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep\n22 van patiënten geen enkel bijzonder probleem.\nDe resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten.\nDe voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren).\nDe werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).\nDe veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT.\nHet CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was.\nDe patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/dag, n =1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine.\nDe patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd.\nHet primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt.\nBij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/ op dag 8 of ziekenhuisontslag.\nDe patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten ⥠65 jaar.\nIn totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek:\n68,7%, niet fibrinespecifiek:\n31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen.\nVijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI:\n24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën.\nDit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.\nHet COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok).\nDe patiënten kregen clopidogrel (75 mg/ dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/ dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis.\nDe co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden.\nDe patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ⥠60 jaar (26% ⥠70 jaar) en 54,5% patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.\nClopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002).\nDit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%.\nDit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd.\nDe plasmaconcentraties van de onveranderde stof zijn niettemin erg laag en liggen onder de detectielimiet (< 0,00025 mg/ l) na 2 uur na inname.\nOp basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50%.\nClopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever.\nDe voornaamste metaboliet, het carboxylzuurderivaat, is inactief en vertegenwoordigt ongeveer 85% van de circulerende stof in het\n23 plasma.\nDe maximale plasmaspiegels van deze metaboliet (ongeveer 3 mg/ l na herhaalde orale doses van 75 mg) traden ongeveer 1 uur na inname op.\nClopidogrel is een prodrug.\nDe actieve metaboliet, een thiolderivaat, wordt gevormd door oxidatie van clopidogrel tot 2-oxo-clopidogrel en daaropvolgende hydrolyse.\nDe oxidatieve stap wordt primair gereguleerd door de Cytochroom P450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19.\nDe actieve thiolmetaboliet, die men in vitro geïsoleerd heeft, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en verhindert daarmee de bloedplaatjesaggregatie.\nDeze metaboliet werd niet in plasma aangetoond.\nBij een dosisbereik van 50 tot 150 mg clopidogrel was de kinetiek van de voornaamste circulerende metaboliet lineair (de plasmaconcentraties namen evenredig aan de dosis toe).\nClopidogrel en de voornaamste circulerende metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%).\nDe binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.\nNa een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde toediening.\nNa herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag waren de plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet lager bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/ min) dan bij personen met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 60 ml/ min) en lager dan plasmaspiegels die in andere studies met gezonde personen werden waargenomen.\nHoewel de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25%) dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers, was de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen die 75 mg clopidogrel per dag kregen.\nBovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed.\nDe farmacokinetiek en farmacodynamiek van clopidogrel werden bestudeerd in een â single and multiple doseâ studie, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met cirrose (Child-Pugh klasse A of B).\nEen dagelijkse dosering met clopidogrel 75 mg/ dag gedurende 10 dagen was veilig en werd goed verdragen.\nDe Cmax van clopidogrel voor zowel de eenmalige dosis als voor de steady state was bij patiënten met cirrose vele malen hoger dan bij normale personen.\nDe plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet alsook het effect van clopidogrel op de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd waren evenwel vergelijkbaar tussen deze groepen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nTijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen.\nDeze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen.\nDeze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling.\nEr werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.\nBij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/ of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.\nEr waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/ kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen).\nClopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische activiteit werd vastgesteld.\n24 Clopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn.\nBij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken.\nSpecifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden.\nDerhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nMannitol (E421) Macrogol 6000 Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde ricinusolie Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose\nOmhulling:\nHypromellose (E464) Lactose Triacetine (E1518) Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Carnauba-was\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 4x1, 30x1 en 100x1 filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road 25 Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 464/ 015 â Dozen met 4x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen EU/ 1/ 08/ 464/ 016 â Dozen met 30x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen EU/ 1/ 08/ 464/ 017 â Dozen met 100x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n16 juli 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n26 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n27 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\n- Clopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten\nSanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frankrijk\nSanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de lâ Europe F-21800 Quétigny Frankrijk\nSanofi Synthelabo Limited Edgefield Avenue Fawdon Newcastle upon Tyne NE3 3TT â UK Verenigd Koninkrijk\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\n- Clopidogrel BMS 300 mg filmomhulde tabletten\nSanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nGeneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 2.0 gedateerd op 25 september 2007 in\n28 Module 1.8.1. van de Vergunningsaanvraag, passend en functionerend is vóór en terwijl het geneesmiddel op de markt is.\n29 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n30 A.\nETIKETTERING\n31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDoos van 7,14, 28, 30, 50x1, 84, 90 of 100 tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nElke tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a. ook lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.\nZie bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50x1 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 7 filomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/ JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n32 Bewaren beneden 30°C (voor PVC/ PVDC/ Aluminium blisters) Geen speciale bewaarcondities (voor volledig aluminium blisters)\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 464/ 001 14 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 002 14 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 003 28 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 004 28 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 005 30 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 006 30 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 007 50x1 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 008 50x1 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 009 84 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 010 84 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 011 90 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 012 90 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 013 100 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 014 100 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 018 7 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 019 7 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\n(België)\nLot\n{nummer}\n(Nederland) Charge.\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n33 16 INFORMATIE OVER BRAILLE\nClopidogrel BMS 75 mg\n34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n(dozen van 7,14, 28 of 84 tabletten)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/ JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\n(België) (Nederland)\nLot Charge.\n5.\nOVERIGE\nKalenderdagen Ma Di Wo Do Vr Za Zo\nWeek 1 Week 2 Alleen voor dozen van 14, 28 en 84 tabletten Week 3 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten Week 4 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten\n35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n(dozen van 30, 50x1, 90 of 100 tabletten)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/ JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\n(België) (Nederland)\nLot Charge.\n5.\nOVERIGE\n36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDozen van 4x1, 30x1 of 100x1 tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel BMS 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a. ook lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n4x1 filmomhulde tabletten 30x1 filmomhulde tabletten 100x1 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n37 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 464/ 015 4x1 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 016 30x1 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 017 100x1 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE OVER BRAILLE\nClopidogrel BMS 300 mg\n38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n(dozen van 4x1, 30x1 of 100x1 tabletten)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel BMS 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n39 B.\nBIJSLUITER\n40 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nClopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Clopidogrel BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Clopidogrel BMS inneemt 3.\nHoe wordt Clopidogrel BMS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Clopidogrel BMS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CLOPIDOGREL BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nClopidogrel BMS behoort tot een groep van geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd.\nBloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, kleiner dan rode of witte bloedcellen, die samenklonteren tijdens de bloedstolling.\nDoor deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat trombose wordt genoemd).\nClopidogrel BMS wordt ingenomen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat kan leiden tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of overlijden).\nU hebt Clopidogrel BMS voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat:\n- u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en\n- u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening hebt die bekend staat als\nperifere arteriële aandoening, of\n- u een ernstig type pijn op de borst hebt gehad, bekend als â instabiele anginaâ of â myocard infarctâ\n(hartaanval).\nVoor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen.\nUw arts zal u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en om bloedstolling te voorkomen) voorschrijven.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CLOPIDOGREL BMS INNEEMT\nNeem Clopidogrel BMS niet in ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor één van de andere bestanddelen van Clopidogrel BMS;\n41 ⢠als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een maagzweer of een bloeding in de hersenen; ⢠als u aan een ernstige leveraandoening lijdt.\nAls u denkt dat één van deze situaties op u van toepassing is, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw arts te raadplegen voordat u Clopidogrel BMS inneemt.\nWees extra voorzichtig met Clopidogrel BMS Als één van de hieronder vermelde situaties op u van toepassing is, dient u, vóór u Clopidogrel BMS inneemt, dit aan uw arts te melden: ⢠als u een risico op bloedingen hebt zoals: â een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer) â een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of gewrichten van uw lichaam) â een recente ernstige verwonding â een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) â een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven dagen ⢠als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische aanval). ⢠als u een ander soort geneesmiddel neemt (zie â Inname met andere geneesmiddelenâ). ⢠als u een nier- of leveraandoening hebt.\nTerwijl u Clopidogrel BMS inneemt ⢠dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt. ⢠dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt met koorts en kneuzing onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.\nDit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.\nBij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang.\nAls u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠uw arts kan bloedonderzoek aanvragen. ⢠wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de rubriek â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ van deze bijsluiter vermeld staat, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nClopidogrel BMS is niet bestemd voor kinderen of adolescenten.\nInname met andere geneesmiddelen Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Clopidogrel BMS beïnvloeden of vice versa.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen.\nHet gebruik van orale anticoagulantia (geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen) samen met Clopidogrel BMS wordt niet aanbevolen.\nU dient in het bijzonder uw arts in te lichten wanneer u niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van pijn en/ of ontstekingen van spieren of gewrichten, inneemt of als aan u heparine, een ander geneesmiddel gebruikt om de bloedstolling te remmen, wordt toegediend.\n42 Als u ernstige pijn op de borst ervaren hebt (instabiele angina of een hartaanval) kan aan u Clopidogrel BMS in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen, voorgeschreven worden.\nIncidenteel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden.\nInname van Clopidogrel BMS met voedsel en drank Voedsel/ maaltijden hebben geen invloed.\nClopidogrel BMS kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nZwangerschap en borstvoeding Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap en borstvoeding niet in te nemen.\nAls u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen voordat u Clopidogrel BMS inneemt.\nAls u zwanger wordt terwijl u Clopidogrel BMS gebruikt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, omdat clopidogrel niet wordt aanbevolen als u zwanger bent.\nBij inname van Clopidogrel BMS, dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Clopidogrel BMS wordt beïnvloed.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS bevat lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\nGehydrogeneerde ricinusolie kan maagklachten of diarree veroorzaken.\n3.\nHOE WORDT CLOPIDOGREL BMS INGENOMEN\nVolg bij inname van Clopidogrel BMS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nAls u ernstige pijn op de borst (instabiele angina of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u eenmalig 300 mg Clopidogrel BMS (één tablet van 300 mg of 4 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling testarten.\nVervolgens is de gebruikelijke dosering één tablet Clopidogrel BMS 75 mg per dag, oraal in te nemen, met of zonder voedsel en elke dag op hetzelfde tijdstip.\nU dient Clopidogrel BMS net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft.\nWat u moet doen als u meer van Clopidogrel BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde risico op bloedingen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Clopidogrel BMS in te nemen\n43 Als u vergeet een tablet Clopidogrel BMS in te nemen, maar dit binnen 12 uur na uw gebruikelijke tijdstip van inname merkt, neem uw tablet dan meteen in en neem uw volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip in.\nAls het langer dan 12 uur geleden is, neem dan gewoon de volgende enkele dosis in op het voor u gebruikelijke tijdstip.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nVoor de verpakkingen van 7, 14, 28 en 84 tabletten, kunt u de dag waarop u voor het laatst een tablet Clopidogrel BMS hebt ingenomen controleren op de kalenderaanduiding die op de blister gedrukt staat.\nAls u stopt met het innemen van Clopidogrel BMS Stop de behandeling niet.\nNeem contact op met uw arts of apotheker voordat u de behandeling beëindigd.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van ditgeneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Clopidogrel BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont:\n- koorts, tekenen van infectie of ernstigevermoeidheid.\nDeze zijn mogelijk te wijten aan een\nzeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen\n- tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/ of van de ogen (geelzucht), al\ndan niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde punten en/ of verwardheid (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel BMSâ).\n- zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen van de huid.\nDit kunnen\ntekenen zijn van een allergische reactie.\nDe meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 op 10 op de 100 patiënten) die met Clopidogrel BMS worden gemeld zijn bloedingen.\nDe bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen (ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine,.\nIn een klein aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld.\nAls u gedurende langere tijd bloedt tijdens het gebruik van Clopidogrel BMS Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.\nDit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.\nBij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden, of bij het scheren, is dit niet van belang.\nAls u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel BMSâ).\nAndere bijwerkingen die bij Clopidogrel BMS werden gemeld, zijn:\nFrequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiënten):\nDiarree, buikpijn, indigestie of maagzuur.\nNiet-frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 1000 patiënten):\nHoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, abnormale gevoelsgewaarwording.\n44 Zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 10.000 patiënten):\nDraaierigheid.\nZeer zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op 10.000 patiënten):\nGeelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn, koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met hoest, veralgemeende allergische reacties, zwelling in de mond, bladderen van de huid, huidallergie, ontsteking van de mond (stomatitis), bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties, gewrichtspijn, spierpijn, smaakstoornissen.\nBovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CLOPIDOGREL BMS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Clopidogrel BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister.\nRaadpleeg de bewaarcondities op de buitenverpakking.\nIndien Clopidogrel BMS geleverd wordt in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters:\nBewaren beneden 30°C.\nIndien Clopidogrel BMS geleverd wordt in volledig aluminium blisters:\nEr zijn geen speciale bewaarcondities.\nGebruik Clopidogrel BMS niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Clopidogrel BMS Het werkzame bestanddeel is clopidogrel.\nElke tablet bevat 75 mg clopidogrel (waterstofsulfaat).\nDe andere bestanddelen zijn mannitol (E421), gehydrogeneerde ricinusolie, microkristallijne cellulose, macrogol 6000 en laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose in de tabletkern, en lactose (melksuiker), hypromellose (E464), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en carnaubawas in de tabletomhulling.\nHoe ziet Clopidogrel BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Clopidogrel BMS 75 mg tabletten zijn rond, bol aan beide zijden, roze filmomhulde tabletten met op één zijde van de tablet het getal \"75\" en op de andere zijde het getal \"1171\".\nZe worden geleverd in kartonnen doosjes, waarin zich 7, 14, 28, 30, 84, 90 en 100 tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium of in volledig aluminium blisters of 50x1 tabletten in volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters bevinden.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road\n45 Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk\nFabrikanten:\nSanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrijk en/ of Sanofi-Synthelabo Limited, Edgefield Avenue, Fawdon, Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - UK, Verenigd Koninkrijk en/ of Sanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de lâ Europe, F-21800 Quétigny, Frankrijk\n46 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.\nTél/ Tel: + 32 2 352 74 60\nLuxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.\nTél/ Tel: + 32 2 352 74 60\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTeл.: + 359 800 12 400\nMagyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel.: + 36 1 301 9700\nÄ eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R. O.\nTel: +420 221 016 111\nMalta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nDanmark BRISTOL-MYERS SQUIBB DENMARK Tlf: + 45 45 93 05 06\nNederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22\nDeutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.\nKGAA Tel: + 49 89 121 42-0\nNorge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50\nEesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT Tel: +372 640 1301\nÃsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30\nÎλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.\nΤηλ: + 30 210 6074300\nPolska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.\nZ O. O.\nTel.: + 48 22 5796666\nEspaña BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.\nTel: + 34 91 456 53 00\nPortugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S. A.\nTel: + 351 21 440 70 00\nFrance BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500\nRomânia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 40 (0)21 260 10 46\nIreland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749\nSlovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R. O.\nTel: + 386 1 236 47 00\nÃsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000\nSlovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R. O.\nTel: + 421 2 59298411\nItalia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nSuomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230\n47 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î .Î .Î.\nΤηλ: + 357 22 677038\nSverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00\nLatvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 371 750 21 85\nUnited Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736\nLietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: +370 5 2790 762\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n48 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nClopidogrel BMS 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Clopidogrel BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Clopidogrel BMS inneemt 3.\nHoe wordt Clopidogrel BMS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Clopidogrel BMS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CLOPIDOGREL BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nClopidogrel BMS behoort tot een groep van geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd.\nBloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, kleiner dan rode of witte bloedcellen, die samenklonteren tijdens de bloedstolling.\nDoor deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat trombose wordt genoemd).\nClopidogrel BMS wordt ingenomen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat kan leiden tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of overlijden).\nU hebt Clopidogrel BMS voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat:\n- u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en\n- u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening hebt die bekend staat als\nperifere arteriële aandoening of\n- u een ernstig type pijn op de borst hebt gehad, bekend als â instabiele anginaâ of â myocardinfarctâ\n(hartaanval).\nVoor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen.\nUw arts zal u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en om bloedstolling te voorkomen) voorschrijven.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CLOPIDOGREL BMS INNEEMT\nNeem Clopidogrel BMS niet in: ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor één van de andere bestanddelen van Clopidogrel BMS; ⢠als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een maagzweer of een bloeding in de hersenen;\n49 ⢠als u aan een ernstige leveraandoening lijdt.\nAls u denkt dat één van deze situaties op u van toepassingis, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw arts te raadplegen voordat u Clopidogrel BMS inneemt.\nWees extra voorzichtig met Clopidogrel BMS Als één van de hieronder vermelde situaties op u van toepassing is, dient u, vóór u Clopidogrel BMS inneemt, dit aan uw arts te melden: ⢠als u een risico op bloedingen hebt zoals: â een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer) â een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of gewrichten van uw lichaam) â een recente ernstige verwonding â een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) â een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven dagen ⢠als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische aanval). ⢠als u een ander soort geneesmiddel neemt (zie â Inname met andere geneesmiddelenâ). ⢠als u een nier- of leveraandoening hebt.\nIndien er een chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) gepland is, dient u uw arts op de hoogte te brengen dat u Clopidogrel BMS neemt.\nTerwijl u Clopidogrel BMS inneemt ⢠dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt. ⢠dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt met koorts en kneuzing onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.\nDit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.\nBij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang.\nAls u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠uw arts kan bloedonderzoek aanvragen. ⢠wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de rubriek â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ van deze bijsluiter vermeld staat, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nClopidogrel BMS is niet bestemd voor kinderen of adolescenten.\nInname met andere geneesmiddelen Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Clopidogrel BMS beïnvloeden of vice versa.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen.\nHet gebruik van orale anticoagulantia (geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen) samen met Clopidogrel BMS wordt niet aanbevolen.\nU dient in het bijzonder uw arts in te lichten wanneer u niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van pijn en/ of ontstekingen van spieren of gewrichten, inneemt of als aan u heparine of een ander geneesmiddel, dat gebruikt wordt om de bloedstolling te remmen, wordt toegediend.\n50 Als u ernstige pijn op de borst ervaren hebt (instabiele angina of een hartaanval) kan aan u Clopidogrel BMS in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen, voorgeschreven worden.\nIncidenteel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden.\nInname van Clopidogrel BMS met voedsel en drank Voedsel/ maaltijden hebben geen invloed.\nClopidogrel BMS kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nZwangerschap en borstvoeding Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap en borstvoeding niet in te nemen.\nAls u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen voordat u Clopidogrel BMS inneemt.\nAls u zwanger wordt terwijl u Clopidogrel BMS gebruikt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, omdat clopidogrel niet wordt aanbevolen als u zwanger bent.\nBij inname van Clopidogrel BMS, dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Clopidogrel BMS wordt beïnvloed.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS bevat lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts dan voordat u dit geneesmiddel inneemt.\nGehydrogeneerde ricinusolie kan maagklachten of diarree veroorzaken.\n3.\nHOE WORDT CLOPIDOGREL BMS INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Clopidogrel BMS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nAls u ernstige pijn op de borst (instabiele angina of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u eenmalig 300 mg Clopidogrel BMS (één tablet van 300 mg of 4 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling testarten.\nVervolgens is dee gebruikelijke dosering één tablet Clopidogrel BMS 75 mg per dag, oraal in te nemen, met of zonder voedsel en elke dag op hetzelfde tijdstip.\nU dient Clopidogrel BMS net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft.\nWat u moet doen als u meer van Clopidogrel BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde risico op bloedingen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n51 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Clopidogrel BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont:\n- koorts, tekenen van infectie of ernstigevermoeidheid.\nDeze zijn mogelijk te wijten aan een\nzeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen\n- tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/ of van de ogen (geelzucht), al\ndan niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde punten en/ of verwardheid (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel BMSâ).\n- Zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen van de huid.\nDit kunnen\ntekenen zijn van een allergische reactie.\nDe meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 op 10 op de 100 patiënten) die met Clopidogrel BMS worden gemeld zijn bloedingen.\nDe bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen (ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine.\nIn een klein aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld.\nAls u gedurende langere tijd bloedt tijdens het gebruik van Clopidogrel BMS Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.\nDit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel.\nBij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden, of bij het scheren, is dit niet van belang.\nAls u echter enige twijfel hebt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel BMSâ).\nAndere bijwerkingen die bij Clopidogrel BMS werden gemeld, zijn:\nFrequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiënten):\nDiarree, buikpijn, indigestie of maagzuur.\nNiet-frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 1000 patiënten):\nHoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, abnormale gevoelsgewaarwording.\nZeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 10.000 patiënten):\nDraaierigheid.\nZeer zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op 10.000 patiënten):\nGeelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn; koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met hoest, veralgemeende allergische reacties, zwelling in de mond, bladderen van de huid, ontsteking van de mond (stomatitis), bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties, gewrichtspijn, spierpijn, smaakstoornissen.\nBovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CLOPIDOGREL BMS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n52 Gebruik Clopidogrel BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister.\nDit geneesmiddel heeft geen speciale bewaarcondities.\nGebruik Clopidogrel BMS niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Clopidogrel BMS Het werkzame bestanddeel is clopidogrel.\nElke tablet bevat 300 mg clopidogrel (waterstofsulfaat).\nDe andere bestanddelen zijn mannitol (E421), gehydrogeneerde ricinusolie, microkristallijne cellulose, macrogol 6000 en laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose in de tabletkern, en lactose (melksuiker), hypromellose (E464), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en carnaubawas in de tabletomhulling.\nHoe ziet Clopidogrel BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Clopidogrel BMS 300 mg tabletten zijn langwerpige, roze, filmomhulde tabletten met op één zijde het getal â 300â en op de andere zijde het getal â 1332â.\nZe worden geleverd in kartonnen doosjes, waarin zich 4x1, 30x1 en 100x1 tabletten in volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters bevinden.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, Verenigd Koninkrijk\nFabrikanten:\nSanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrijk\n53 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.\nTél/ Tel: + 32 2 352 74 60\nLuxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.\nTél/ Tel: + 32 2 352 74 60\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTeл.: + 359 800 12 400\nMagyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel.: + 36 1 301 9700\nÄ eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R. O.\nTel: +420 221 016 111\nMalta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nDanmark BRISTOL-MYERS SQUIBB DENMARK Tlf: + 45 45 93 05 06\nNederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22\nDeutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.\nKGAA Tel: + 49 89 121 42-0\nNorge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50\nEesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT Tel: +372 640 1301\nÃsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30\nÎλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.\nΤηλ: + 30 210 6074300\nPolska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.\nZ O. O.\nTel.: + 48 22 5796666\nEspaña BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.\nTel: + 34 91 456 53 00\nPortugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S. A.\nTel: + 351 21 440 70 00\nFrance BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500\nRomânia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 40 (0)21 260 10 46\nIreland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749\nSlovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R. O.\nTel: + 386 1 236 47 00\nÃsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000\nSlovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R. O.\nTel: + 421 2 59298411\nItalia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nSuomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230\n54 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î .Î .Î.\nΤηλ: + 357 22 677038\nSverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00\nLatvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 371 750 21 85\nUnited Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736\nLietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: +370 5 2790 762\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/ JJJJ\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n55\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"clopidogrelbms"}}},{"rowIdx":80,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/975\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCLOPIDOGREL WINTHROP\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Clopidogrel Winthrop?\nClopidogrel Winthrop is een geneesmiddel dat de werkzame stof clopidogrel bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (rond:\n75 mg; langwerpig:\n300 mg).\nDit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds eerder in de Europese Unie (EU) goedgekeurde Plavix.\nDe firma die Plavix vervaardigt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Clopidogrel Winthrop.\nWanneer wordt Clopidogrel Winthrop voorgeschreven?\nClopidogrel Winthrop wordt voorgeschreven aan volwassen patiënten ter voorkóming van atherotrombotische complicaties (problemen veroorzaakt door bloedstolsels en verharding van de aders).\nClopidogrel Winthrop kan aan de volgende groepen worden voorgeschreven: ⢠patiënten die onlangs een myocardinfarct (hartaanval) hebben doorgemaakt.\nDe behandeling met Clopidogrel Winthrop kan in de periode tussen een paar dagen en 35 dagen na de hartaanval worden gestart; ⢠patiënten die onlangs een ischemisch herseninfarct (zonder bloeding) hebben doorgemaakt.\nDe behandeling met Clopidogrel Winthrop kan in de periode tussen zeven dagen en zes maanden na het infarct worden gestart; ⢠patiënten die lijden aan een perifere arteriële aandoening (problemen met de bloeddoorstroming in de aders); ⢠patiënten die lijden aan een aandoening die bekendstaat onder de naam â acuut coronair syndroomâ, in gevallen waar het middel moet worden toegediend in combinatie met aspirine (een ander antistollingsmiddel), waaronder patiënten bij wie een stent (een korte buisvormige prothese die in een ader wordt ingebracht om afsluiting hiervan te voorkomen) is ingebracht.\nClopidogrel Winthrop kan worden gebruikt bij patiënten met een hartaanval met â ST-segmentstijgingâ (abnormale waarden op het elektrocardiogram of ECG), wanneer de arts van mening is dat zij baat zullen hebben bij de behandeling.\nOok kan het worden voorgeschreven aan patiënten bij wie het ECG geen abnormale waarden vertoont, als zij lijden aan een instabiele angina (hevige pijn in de borst) of als zij een myocardinfarct â zonder Q-golfâ (een type hartaanval) hebben doorgemaakt.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe wordt Clopidogrel Winthrop gebruikt?\nDe standaarddosis Clopidogrel Winthrop is eenmaal daags één tablet van 75 mg, al dan niet samen met voedsel ingenomen.\nBij acuut coronair syndroom wordt Clopidogrel Winthrop in combinatie met aspirine (een ander antistollingsmiddel) gebruikt en de behandeling wordt meestal gestart met een aanvangsdosis van één tablet van 300 mg of vier tabletten van 75 mg, gevolgd door een dagelijkse dosis van 75 mg gedurende ten minste vier weken voor patiënten met een myocardinfarct met ST-segmentstijging, of tot twaalf maanden voor het syndroom zonder ST-segmentstijging.\nHoe werkt Clopidogrel Winthrop?\nDe werkzame stof in Clopidogrel Winthrop, clopidogrel, is een bloedplaatjesaggregatieremmer.\nDat betekent dat de stof de vorming van bloedklonters helpt voorkomen.\nHet stollen van het bloed wordt veroorzaakt door speciale cellen in het bloed, de bloedplaatjes, die samenklonteren (aggregeren).\nClopidogrel roept dit proces een halt toe door een â ADPâ genoemde stof te remmen bij de binding ervan aan zijn bloedplaatjesreceptor.\nAls gevolg hiervan worden de bloedplaatjes minder â plakkerigâ, zodat het risico van vorming van een bloedstolsel kleiner wordt en een volgende hartaanval of herseninfarct kan worden helpen voorkomen.\nHoe is Clopidogrel Winthrop onderzocht?\nDe werkzaamheid van Clopidog Winthrop als antistollingsmiddel werd vergeleken met die van aspirine in een studie (CAPRIE) met rond 19 000 patiënten met atherothrombose.\nPatiënt noch arts wist welk geneesmiddel aan de patiënt werd toegediend.\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat binnen één tot drie jaar een nieuwe â ischemischeâ gebeurtenis (een hartaanval, een herseninfarct, overlijden) doormaakte.\nBij het acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging werd Clopidogrel Winthrop een jaar lang (CURE-studie) bij meer dan 12.000 patiënten vergeleken met een placebo (schijnbehandeling).\nBij 2 172 patiënten werd tijdens dit onderzoek een stent ingebracht.\nBij myocardinfarct met ST- segmentstijging werd Clopidogrel Winthrop in twee studies vergeleken met een placebo:\nCLARITY (meer dan 3 000 patiënten, waar de patiënten acht dagen lang Clopidogrel Winthrop kregen) en COMMIT (bijna 46 000 patiënten, waar de patiënten vier weken lang Clopidogrel Winthrop kregen, al dan niet in combinatie met metoprolol).\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat tijdens de studie een â gebeurtenisâ doormaakte, zoals verstopping van een ader, een nieuwe hartaanval of overlijden.\nWelke voordelen bleek Clopidogrel Winthrop tijdens de studies te hebben?\nClopidogrel Winthrop was doeltreffender dan aspirine wat betreft het voorkómen van nieuwe ischemische aanvallen.\nEr waren 939 gebeurtenissen in de Clopidogrel Winthrop-groep en 1 020 in de aspirinegroep.\nDit komt overeen met een relatieve vermindering van het risico met 9% in vergelijking met aspirine.\nRisicovermindering betekent dat minder patiënten nieuwe ischemische aanvallen zullen doormaken bij gebruik van Clopidogrel Winthrop dan bij gebruik van aspirine.\nMet andere woorden: ongeveer tien op de 1 000 patiënten zullen twee jaar na aanvang van de behandeling met Clopidogrel Winthrop (in plaats van aspirine) een nieuwe ischemische aanval kunnen voorkómen.\nBij het acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging was het relatieve risico van een nieuwe aanval 20% lager dan in geval van de placebo.\nEr was ook een vermindering van het risico bij patiënten bij wie een stent was ingebracht.\nBij het myocardinfarct met ST-segmentstijging was het aantal patiënten dat een nieuwe aanval kreeg bij gebruik van Clopidogrel Winthrop lager dan bij gebruik van een placebo (262 tegenover 377 in de CLARITY-studie, en 2 121 tegenover 2 310 in het COMMIT-onderzoek).\nClopidogrel Winthrop blijkt dus het risico van nieuwe aanvallen te verkleinen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Clopidogrel Winthrop in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen met Clopidogrel Winthrop (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn: hematomen (bloeduitstortingen onder de huid), epistaxis (neusbloeding), gastro- intestinale bloeding (bloeding in het maagdarmkanaal), diarree, buikpijn, dyspepsie (indigestie), blauwe plekken en bloedingen op injectieplaatsen.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Clopidogrel Winthrop.\nClopidogrel Winthrop mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor clopidogrel of één van de andere bestanddelen, aan mensen die lijden aan een ernstige 2/3 leverziekte of aan een ziekte die bloedingen kan veroorzaken.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.\nWaarom is Clopidogrel Winthrop goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van Clopidogrel Winthrop groter waren dan de risicoâ s ter voorkoming van atherothrombotische gebeurtenissen bij volwassen patiënten.\nHet Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Clopidogrel Winthrop.\nOverige informatie over Clopidogrel Winthrop:\nDe Europese Commissie heeft op 16 juli 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Clopidogrel Winthrop verleend aan de firma Sanofi Pharma Bristol- Myers Squibb SNC.\nKlik hier. voor het volledige EPAR voor Clopidogrel Winthrop.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.\n3/3\nEU-nummer\nHandelsnaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/08/465/001\nClopidogrel Winthrop\n75 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/alu)\n14\nEU/1/08/465/002 EU/1/08/465/003\nClopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop\n75 mg 75 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)\n14 28\nEU/1/08/465/004 EU/1/08/465/005\nClopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop\n75 mg 75 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)\n28 30\nEU/1/08/465/006 EU/1/08/465/007\nClopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop\n75 mg 75 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)\n30 50x1\nEU/1/08/465/008 EU/1/08/465/009\nClopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop\n75 mg 75 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)\n50x1 84\nEU/1/08/465/010 EU/1/08/465/011\nClopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop\n75 mg 75 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)\n84 90\nEU/1/08/465/012 EU/1/08/465/013\nClopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop\n75 mg 75 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)\n90 100\nEU/1/08/465/014 EU/1/08/465/015 EU/1/08/465/016 EU/1/08/465/017 EU/1/08/465/018\nClopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop\n75 mg 300 mg 300 mg 300 mg 75 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)\n100 4x1 30x1 100x1 7\nEU/1/08/465/019\nClopidogrel Winthrop\n75 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu)\n7\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).\nHulpstoffen: elke tablet bevat 3 mg lactose en 3,3 mg gehydrogeneerde ricinusolie.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nRoze, rond, biconvex met de inscriptie â 75â op één zijde en â 1171â op de andere zijde.\n4 KLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nClopidogrel is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij:\n⢠Patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.\n⢠Patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:\n- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder\nQ-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).\n- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde\npatiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.\nVoor verdere informatie, zie rubriek 5.1.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\n⢠Volwassenen en ouderen\nClopidogrel dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg te worden gegeven, met of zonder voedsel.\nBij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:\n- Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct\nzonder Q-golf): de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag).\nAangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg.\nDe optimale behandelingsduur is nog niet formeel vastgesteld.\nGegevens uit klinische studies ondersteunen een gebruik tot 12 maanden, en het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).\n2\n- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als\neenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en met of zonder trombolytica.\nVoor patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis.\nCombinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet.\nHet voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).\n⢠Kinderen De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en adolescenten.\n⢠Nierfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).\n⢠Leverfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Ernstige leverfunctiestoornis. ⢠Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nGezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8).\nZoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/IIIa inhibitoren of niet- steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s) inclusief Cox-2 remmers.\nDe patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve cardiale procedures of chirurgie.\nDe gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).\nIndien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken.\nDe patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven.Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).\nDe patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/haar arts dient te melden.\nZeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel.\nTTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische\n3 afwijkingen of renale dysfunctie of koorts.\nTTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.\nGezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7 dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten.\nTherapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.\nClopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).\nDe ervaring bij patiënten met matig ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt.\nClopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).\nClopidogrel Winthrop bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nDit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOrale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).\nGlycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4).\nAcetylsalicylzuur (ASA):\nASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.\nGelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel.\nEen farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.\nDaarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nClopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1).\nHeparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet.\nGelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie.\nEen farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.\nDaarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nTrombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct.\nDe incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies.\nHet is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken.\nDerhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\n4 Andere gelijktijdige behandelingen: er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken.\nEr werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen.\nVoorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen.\nDe farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel.\nAntacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.\nGegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen.\nDit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoïne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden.\nGegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.\nAfgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen.\nDe patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nHet is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.\nDierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond.\nAls voorzorgsmaatregel, mag borstvoeding tijdens de behandeling met Clopidogrel Winthrop niet voortgezet worden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nClopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 42.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden.\nDe klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en COMMIT studies zijn hieronder beschreven.\nGlobaal was clopidogrel 75 mg/dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras.\nNaast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.\n5 Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.\nIn CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA.\nDe frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4% voor clopidogrel en 1,6% voor ASA.\nIn CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (< 100mg:\n2,6%; 100-200mg:\n3,5% > 200mg:\n4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (< 100mg:\n2,0%; 100-200mg:\n2,3%; > 200mg:\n4,0%).\nHet risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie:\n0-1 maand (clopidogrel:\n9,6%; placebo:\n6,6%), 1-3 maanden (clopidogrel:\n4,5%; placebo:\n2,3%), 3-6 maanden (clopidogrel:\n3,8%; placebo:\n1,6%), 6-9 maanden (clopidogrel:\n3,2%; placebo:\n1,5%), 9-12 maanden (clopidogrel:\n1,9%; placebo:\n1,0%).\nEr was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs.\n5,3% placebo + ASA).\nBij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA.\nIn CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%).\nDe incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA).\nDit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.\nIn COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA).\nDe bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven.\nDe frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nTrombocytopenie, leukopenie, eosinofilie\nNeutropenie, inclusief ernstige neutropenie\nTrombotische trombocytopenische purpura (TTP) (zie rubriek 4.4), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie\nImmuunsysteemaandoeningen\nSerumziekte, anafylactoïde reacties\nPsychische stoornissen\nHallucinaties, verwardheid\n6 Systeem/Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nZenuwstelselaandoeningen\nIntracraniale bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid\nsmaakstoornissen\nOogaandoeningen\noogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal)\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nVertigo\nBloedvataandoeningen\nHematoom\nErnstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nEpistaxis\nBloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiële pneumonie\nMaagdarmstelselaandoeningen\nGastro- intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie\nMaagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie\nRetroperitoneale bloeding\nGastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis\nLever- en galaandoeningen\nAcute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nKneuzing\nRash, pruritus, huidbloeding (purpura)\nBulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme), angio- oedeem, erythemateuze rash, urticaria, eczeem, lichen planus\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nMusculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie\n7 Systeem/Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nNier- en urinewegaandoeningen\nHematurie\nGlomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine,\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nBloeding op plaats van injectie\nKoorts\nOnderzoeken\nVerlengde bloedingstijd, gedaald aantal neutrofielen, gedaald aantal plaatjes\n4.9 Overdosering\nOverdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden.\nEen passende therapie dient overwogen te worden indien zich bloedingen voordoen.\nEr is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel.\nIndien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code:\nB01AC04.\nClopidogrel oefent een selectieve remming uit op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn bloedplaatjesreceptor en op de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb-IIIa complex en remt aldus de bloedplaatjesaggregatie.\nBiotransformatie van clopidogrel is noodzakelijk om de remming van de bloedplaatjesaggregatie te bewerkstelligen.\nClopidogrel remt eveneens de bloedplaatjesaggregatie die geïnduceerd wordt door andere agonisten door het blokkeren van de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door vrijgekomen ADP.\nClopidogrel werkt door de ADP- receptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen.\nDe bloedplaatjes die zijn blootgesteld aan clopidogrel zijn dientengevolge veranderd voor de rest van hun levensduur en de snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd.\nHerhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7.\nTijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag.\nBloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.\nDe veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan 80.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen.\nRecent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte\n8 De CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease, PAD).\nDe patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/dag of ASA 325 mg/dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd.\nIn de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.\nHet gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA.\nIn de â intention to treatâ analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI:\n0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI:\n0 tot 20] patiënten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemische aanval.\nDe analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%).\nIn een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI:\n8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)).\nBij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)).\nBovendien gaf een subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten ⤠75 jaar.\nOmdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval.\nAcuut coronair syndroom\nDe CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie.\nDe patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/ dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen.\nDe patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.\nIn de CURE-studie werden 823 (6,6%) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/ IIIa receptor antagonist.\nBij meer dan 90% van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.\nHet aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17% werd vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29% en wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10%).\nNieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22% (CI:\n8,6 tot 33,4), 32% (CI:\n12,8 tot 46,4), 4% (CI: - 26,9 tot 26,7), 6% (CI:\n9\n- 33,5 tot 34,3) en 14% (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van\n1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden.\nBijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI:\n24,3%, 57,5%) en van GPIIb/ IIIa antagonisten (RRR = 18,2%; CI:\n6,5%, 28,3%).\nHet aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel.\nDit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6%) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8%) in de met placebo behandelde groep].\nEr was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.\nDe resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse.\nVooral in een post hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie).\nDaarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep van patiënten geen enkel bijzonder probleem.\nDe resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten.\nDe voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren).\nDe werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).\nDe veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT.\nHet CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was.\nDe patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/ dag, n=1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/ dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine.\nDe patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd.\nHet primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt.\nBij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/ op dag 8 of ziekenhuisontslag.\nDe patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten ⥠65 jaar.\nIn totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek:\n68,7%, niet fibrinespecifiek:\n31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen.\nVijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI:\n24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën.\nDit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.\n10 Het COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok).\nDe patiënten kregen clopidogrel (75 mg/ dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/ dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis.\nDe co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden.\nDe patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ⥠60 jaar (26% ⥠70 jaar) en 54,5% patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.\nClopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002).\nDit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%.\nDit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd.\nDe plasmaconcentraties van de onveranderde stof zijn niettemin erg laag en liggen onder de detectielimiet (< 0,00025 mg/ l) na 2 uur na inname.\nOp basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50%.\nClopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever.\nDe voornaamste metaboliet, het carboxylzuurderivaat, is inactief en vertegenwoordigt ongeveer 85% van de circulerende stof in het plasma.\nDe maximale plasmaspiegels van deze metaboliet (ongeveer 3 mg/ l na herhaalde orale doses van 75 mg) traden ongeveer 1 uur na inname op.\nClopidogrel is een prodrug.\nDe actieve metaboliet, een thiolderivaat, wordt gevormd door oxidatie van clopidogrel tot 2-oxo-clopidogrel en daaropvolgende hydrolyse.\nDe oxidatieve stap wordt primair gereguleerd door de Cytochroom P450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19.\nDe actieve thiolmetaboliet, die men in vitro geïsoleerd heeft, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en verhindert daarmee de bloedplaatjesaggregatie.\nDeze metaboliet werd niet in plasma aangetoond.\nBij een dosisbereik van 50 tot 150 mg clopidogrel was de kinetiek van de voornaamste circulerende metaboliet lineair (de plasmaconcentraties namen evenredig aan de dosis toe).\nClopidogrel en de voornaamste circulerende metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%).\nDe binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.\nNa een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde toediening.\nNa herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag waren de plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet lager bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/ min) dan bij personen met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 60 ml/ min) en lager dan plasmaspiegels die in andere studies met gezonde personen werden waargenomen.\nHoewel de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25%) dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers, was de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen die 75 mg clopidogrel per dag kregen.\nBovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed.\nDe farmacokinetiek en farmacodynamiek van clopidogrel werden bestudeerd in een â single and multiple doseâ studie, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met cirrose (Child-Pugh klasse\n11 A of B).\nEen dagelijkse dosering met clopidogrel 75 mg/ dag gedurende 10 dagen was veilig en werd goed verdragen.\nDe Cmax van clopidogrel voor zowel de eenmalige dosis als voor de steady state was bij patiënten met cirrose vele malen hoger dan bij normale personen.\nDe plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet alsook het effect van clopidogrel op de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd waren evenwel vergelijkbaar tussen deze groepen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nTijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen.\nDeze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen.\nDeze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling.\nEr werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.\nBij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/ of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.\nEr waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/ kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen).\nClopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische activiteit werd vastgesteld.\nClopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn.\nBij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken.\nSpecifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden.\nDerhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nMannitol (E421) Macrogol 6000 Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde ricinusolie Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose\nOmhulling:\nHypromellose (E464) Lactose Triacetine (E1518) Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Carnauba-was\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n12 6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nDe PVC/ PVDC/ Aluminum blisters:\nBewaren beneden 30°C.\nVolledig aluminium blisters:\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/ PVDC/ Aluminium of volledig aluminium blisters in kartonnen doosjes die 7, 14, 28, 30, 84, 90 en 100 filmomhulde tabletten bevatten.\nPVC/ PVDC/ Aluminium of volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 50 x 1 filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 465/ 001 - Doos met 14 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 002 - Doos met 14 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 003 - Doos met 28 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 004 - Doos met 28 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 005 - Doos met 30 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 006 - Doos met 30 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 007 - Doos met 50 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 008 - Doos met 50 x 1 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 009 - Doos met 84 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 010 - Doos met 84 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 011 - Doos met 90 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 012 - Doos met 90 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 013 - Doos met 100 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 014 - Doos met 100 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 018 â Doos van 7 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 019 - Doos van 7 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n16 juli 2008\n13 10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n14 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).\nHulpstoffen: elke tablet bevat 12 mg lactose en 13,2 mg gehydrogeneerde ricinusolie.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nRoze, langwerpig met de inscriptie â 300â op één zijde en â 1332â op de andere zijde.\n4 KLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nClopidogrel is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij:\n⢠Patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.\n⢠Patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:\n- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder\nQ-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).\n- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde\npatiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.\nVoor verdere informatie, zie rubriek 5.1.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\n⢠Volwassenen en ouderen\nDeze tablet van 300 mg clopidogrel is aangewezen voor gebruik als oplaaddosis bij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:\n- Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct\nzonder Q-golf: de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag).\nAangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg.\nDe optimale behandelingduur is nog niet formeel vastgesteld.\n15 Gegevens uit klinische studies ondersteunen gebruik tot 12 maanden; het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).\n- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als\neenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en met of zonder trombolytica.\nVoor patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis.\nCombinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet.\nHet voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).\nVoor de onderhoudsdosis moet clopidogrel toegediend worden als eenmalige dosis van 75 mg per dag met of zonder voedsel.\nVoor deze dosis zijn er tabletten van 75 mg beschikbaar.\n⢠Kinderen De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en adolescenten.\n⢠Nierfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).\n⢠Leverfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Ernstige leverfunctiestoornis. ⢠Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nGezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/ of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8).\nZoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/ IIIa inhibitoren of niet- steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s) inclusief Cox-2 remmers.\nDe patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/ of na invasieve cardiale procedures of chirurgie.\nDe gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).\nIndien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken.\nDe patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/ zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven.\nClopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).\nDe patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/ zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/ haar arts dient te melden.\n16 Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel.\nTTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen of renale dysfunctie of koorts.\nTTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.\nGezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7 dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten.\nTherapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.\nClopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).\nDe ervaring bij patiënten met matig-ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt.\nClopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).\nClopidogrel Winthrop bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nDit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOrale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).\nGlycoproteïne IIb/ IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteïne IIb/ IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4).\nAcetylsalicylzuur (ASA):\nASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.\nGelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel.\nEen farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.\nDaarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nClopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1).\nHeparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet.\nGelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie.\nEen farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.\nDaarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nTrombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct.\nDe incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies.\nHet is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een\n17 verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken.\nDerhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nAndere gelijktijdige behandelingen: er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken.\nEr werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen.\nVoorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen.\nDe farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel.\nAntacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.\nGegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen.\nDit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoïne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden.\nGegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.\nAfgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen.\nDe patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/ IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/ foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nHet is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.\nDierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond.\nAls voorzorgsmaatregel, mag borstvoeding tijdens de behandeling met Plavix niet voortgezet worden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nClopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 42.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden.\nDe klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en\n18 COMMIT studies zijn hieronder beschreven.\nGlobaal was clopidogrel 75 mg/ dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/ dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras.\nNaast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.\nBloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.\nIn CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA.\nDe frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4% voor clopidogrel en 1,6% voor ASA.\nIn CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (< 100mg:\n2,6%; 100-200mg:\n3,5% > 200mg:\n4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (< 100mg:\n2,0%; 100-200mg:\n2,3%; > 200mg:\n4,0%).\nHet risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie:\n0-1 maand (clopidogrel:\n9,6%; placebo:\n6,6%), 1-3 maanden (clopidogrel:\n4,5%; placebo:\n2,3%), 3-6 maanden (clopidogrel:\n3,8%; placebo:\n1,6%), 6-9 maanden (clopidogrel:\n3,2%; placebo:\n1,5%), 9-12 maanden (clopidogrel:\n1,9%; placebo:\n1,0%).\nEr was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs.\n5,3% placebo + ASA).\nBij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA.\nIn CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%).\nDe incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA).\nDit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.\nIn COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA).\nDe bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven.\nDe frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1000, < 1/ 100); zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1000); zeer zelden (< 1/ 10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n19 Systeem/ Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nBloed- en\nTrombocytopenie,\nNeutropenie,\nTrombotische\nlymfestelselaandoeningen\nleukopenie, eosinofilie\ninclusief ernstige neutropenie\ntrombocytopenisch e purpura (TTP) (zie rubriek 4.4), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie\nImmuunsysteemaandoeningen\nSerumziekte, anafylactoïde reacties\nPsychische stoornissen\nHallucinaties, verwardheid\nZenuwstelselaandoeningen\nIntracraniale bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid\nsmaakstoornissen\nOogaandoeningen\noogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal)\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nVertigo\nBloedvataandoeningen\nHematoom\nErnstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nEpistaxis\nBloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiële pneumonie\nMaagdarmstelselaandoeningen\nGastro- intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie\nMaagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie\nRetroperitoneale bloeding\nGastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis\n20 Systeem/ Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nLever- en galaandoeningen\nAcute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nKneuzing\nRash, pruritus, huidbloeding (purpura)\nBulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme), angio-oedeem, erythemateuze rash, urticaria, eczeem, lichen planus\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nMusculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie\nNier- en urinewegaandoeningen\nHematurie\nGlomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine,\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nBloeding op plaats van injectie\nKoorts\nOnderzoeken\nVerlengde bloedingstijd, gedaald aantal neutrofielen, gedaald aantal plaatjes\n4.9 Overdosering\nOverdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden.\nEen passende therapie dient overwogen te worden indien er zich bloedingen voordoen.\nEr is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel.\nIndien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen.\n21 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code:\nB01AC04.\nClopidogrel oefent een selectieve remming uit op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn bloedplaatjesreceptor en op de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb-IIIa complex en remt aldus de bloedplaatjesaggregatie.\nBiotransformatie van clopidogrel is noodzakelijk om de remming van de bloedplaatjesaggregatie te bewerkstelligen.\nClopidogrel remt eveneens de bloedplaatjesaggregatie die geïnduceerd wordt door andere agonisten door het blokkeren van de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door vrijgekomen ADP.\nClopidogrel werkt door de ADP- receptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen.\nDe bloedplaatjes die zijn blootgesteld aan clopidogrel zijn dientengevolge veranderd voor de rest van hun levensduur en de snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd.\nHerhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7.\nTijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag.\nBloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.\nDe veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan 80.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen.\nRecent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte\nDe CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease, PAD).\nDe patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/ dag of ASA 325 mg/ dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd.\nIn de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.\nHet gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA.\nIn de â intention to treatâ analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI:\n0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI:\n0 tot 20] patiënten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemische aanval.\nDe analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%).\nIn een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI:\n8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)).\nBij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)).\nBovendien gaf een\n22 subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten ⤠75 jaar.\nOmdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval.\nAcuut coronair syndroom\nDe CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie.\nDe patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen.\nDe patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.\nIn de CURE-studie werden 823 (6,6%) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/IIIa receptor antagonist.\nBij meer dan 90% van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.\nHet aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17% werd vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29% en wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10%).\nNieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22% (CI:\n8,6 tot 33,4), 32% (CI:\n12,8 tot 46,4), 4% (CI: - 26,9 tot 26,7), 6% (CI:\n- 33,5 tot 34,3) en 14% (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van\n1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden.\nBijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan.\n(zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI:\n24,3%, 57,5%) en van GPIIb/IIIa antagonisten (RRR = 18,2%; CI:\n6,5%, 28,3%).\nHet aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel.\nDit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6%) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8%) in de met placebo behandelde groep].\nEr was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.\nDe resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse.\nVooral in een post hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie).\nDaarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep\n23 van patiënten geen enkel bijzonder probleem.\nDe resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten.\nDe voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/LMWH, GPIIb/IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren).\nDe werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).\nDe veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT.\nHet CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was.\nDe patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/dag, n=1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine.\nDe patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd.\nHet primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt.\nBij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/op dag 8 of ziekenhuisontslag.\nDe patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten ⥠65 jaar.\nIn totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek:\n68,7%, niet fibrinespecifiek:\n31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen.\nVijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI:\n24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën.\nDit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.\nHet COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok).\nDe patiënten kregen clopidogrel (75 mg/ dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/ dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis.\nDe co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden.\nDe patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ⥠60 jaar (26% ⥠70 jaar) en 54,5% patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.\nClopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002).\nDit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%.\nDit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd.\nDe plasmaconcentraties van de onveranderde stof zijn niettemin erg laag en liggen onder de detectielimiet (< 0,00025 mg/ l) na 2 uur na inname.\nOp basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50%.\nClopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever.\nDe voornaamste metaboliet, het carboxylzuurderivaat, is inactief en vertegenwoordigt ongeveer 85% van de circulerende stof in het\n24 plasma.\nDe maximale plasmaspiegels van deze metaboliet (ongeveer 3 mg/ l na herhaalde orale doses van 75 mg) traden ongeveer 1 uur na inname op.\nClopidogrel is een prodrug.\nDe actieve metaboliet, een thiolderivaat, wordt gevormd door oxidatie van clopidogrel tot 2-oxo-clopidogrel en daaropvolgende hydrolyse.\nDe oxidatieve stap wordt primair gereguleerd door de Cytochroom P450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19.\nDe actieve thiolmetaboliet, die men in vitro geïsoleerd heeft, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en verhindert daarmee de bloedplaatjesaggregatie.\nDeze metaboliet werd niet in plasma aangetoond.\nBij een dosisbereik van 50 tot 150 mg clopidogrel was de kinetiek van de voornaamste circulerende metaboliet lineair (de plasmaconcentraties namen evenredig aan de dosis toe).\nClopidogrel en de voornaamste circulerende metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%).\nDe binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.\nNa een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde toediening.\nNa herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag waren de plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet lager bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/ min) dan bij personen met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 60 ml/ min) en lager dan plasmaspiegels die in andere studies met gezonde personen werden waargenomen.\nHoewel de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25%) dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers, was de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen die 75 mg clopidogrel per dag kregen.\nBovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed.\nDe farmacokinetiek en farmacodynamiek van clopidogrel werden bestudeerd in een â single and multiple doseâ studie, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met cirrose (Child-Pugh klasse A of B).\nEen dagelijkse dosering met clopidogrel 75 mg/dag gedurende 10 dagen was veilig en werd goed verdragen.\nDe Cmax van clopidogrel voor zowel de eenmalige dosis als voor de steady state was bij patiënten met cirrose vele malen hoger dan bij normale personen.\nDe plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet alsook het effect van clopidogrel op de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd waren evenwel vergelijkbaar tussen deze groepen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nTijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen.\nDeze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen.\nDeze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling.\nEr werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.\nBij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/ of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.\nEr waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/ kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen).\nClopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische activiteit werd vastgesteld.\n25 Clopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn.\nBij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken.\nSpecifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden.\nDerhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nMannitol (E421) Macrogol 6000 Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde ricinusolie Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose\nOmhulling:\nHypromellose (E464) Lactose Triacetine (E1518) Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Carnauba-was\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 4x1, 30x1 en 100x1 filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n26 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 465/ 015 â Dozen met 4x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen EU/ 1/ 08/ 465/ 016 â Dozen met 30x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen EU/ 1/ 08/ 465/ 017 â Dozen met 100x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n16 juli 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n27 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n28 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\n- Clopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten\nSanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frankrijk\nSanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de lâ Europe F-21800 Quétigny Frankrijk\nSanofi Synthelabo Limited Edgefield Avenue Fawdon Newcastle upon Tyne NE3 3TT â UK Verenigd Koninkrijk\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\n- Clopidogrel Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten\nSanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nGeneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 2.0 gedateerd op 25 september 2007 in\n29 Module 1.8.1. van de Vergunningsaanvraag, passend en functionerend is vóór en terwijl het geneesmiddel op de markt is.\n30 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n31 A.\nETIKETTERING\n32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDoos van 7, 14, 28, 30, 50x1, 84, 90 of 100 tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tablet clopidogrel\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nElke tablet bevatl 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a. ook lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.\nZie bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50x1 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 7 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/ JJJJ}\n33 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C (voor PVC/ PVDC/ Aluminium blisters) Geen speciale bewaarcondities (voor volledig aluminium blisters)\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France - F-75013 Paris - Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 465/ 001 14 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 002 14 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 003 28 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 004 28 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 005 30 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 006 30 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 007 50x1 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 008 50x1 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 009 84 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 010 84 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 011 90 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 012 90 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 013 100 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 014 100 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 018 7 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 019 7 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\n(België)\nLot\n{nummer}\n(Nederland) Charge.\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE OVER BRAILLE\nClopidogrel Winthrop 75 mg 34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n(dozen van 7, 14, 28 of 84 tabletten)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/ JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\n(België) (Nederland)\nLot Charge.\n5.\nOVERIGE\nKalenderdagen Ma Di Wo Do Vr Za Zo\nWeek 1 Week 2 Alleen voor dozen van 14, 28 en 84 tabletten Week 3 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten Week 4 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten\n35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n(dozen van 30, 50x1, 90 of 100 tabletten)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/ JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\n(België) (Nederland)\nLot Charge.\n5.\nOVERIGE\n36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDozen van 4x1, 30x1 of 100x1 tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a. ook lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n4x1 filmomhulde tabletten 30x1 filmomhulde tabletten 100x1 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n37 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France 75013 Paris - Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 465/ 015 4x1 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 016 30x1 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 017 100x1 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE OVER BRAILLE\nClopidogrel Winthrop 300 mg\n38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n(dozen van 4x1, 30x1 of 100x1 tabletten)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n39 B.\nBIJSLUITER\n40 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nClopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Clopidogrel Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt 3.\nHoe wordt Clopidogrel Winthrop ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Clopidogrel Winthrop 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CLOPIDOGREL WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nClopidogrel Winthrop behoort tot een groep van geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd.\nBloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, kleiner dan rode of witte bloedcellen, die samenklonteren tijdens de bloedstolling.\nDoor deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat trombose wordt genoemd).\nClopidogrel Winthrop wordt ingenomen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat kan leiden tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of overlijden).\nU hebt Clopidogrel Winthrop voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat:\n- u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en\n- u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening hebt die bekend staat als\nperifere arteriële aandoening, of\n- u een ernstig type pijn op de borst hebt gehad, bekend als â instabiele anginaâ of â myocard infarctâ\n(hartaanval).\nVoor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen.\nUw arts zal u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en om bloedstolling te voorkomen) voorschrijven.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CLOPIDOGREL WINTHROP INNEEMT\nNeem Clopidogrel Winthrop niet in ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor één van de andere bestanddelen van Clopidogrel Winthrop;\n41 ⢠als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een maagzweer of een bloeding in de hersenen; ⢠als u aan een ernstige leveraandoening lijdt.\nAls u denkt dat één van deze situaties op u van toepassing is, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw arts te raadplegen voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt.\nWees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthrop Als één van de hieronder vermelde situaties op u van toepassing is, dient u, vóór u Clopidogrel Winthrop inneemt, dit aan uw arts te melden: ⢠als u een risico op bloedingen hebt zoals: â een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer) â een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of gewrichten van uw lichaam) â een recente ernstige verwonding â een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) â een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven dagen ⢠als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische aanval). ⢠als u een ander soort geneesmiddel neemt (zie â Inname met andere geneesmiddelenâ). ⢠als u een nier- of leveraandoening hebt.\nTerwijl u Clopidogrel Winthrop inneemt ⢠dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt. ⢠dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt met koorts en kneuzing onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.\nDit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.\nBij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang.\nAls u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠uw arts kan bloedonderzoek aanvragen. ⢠wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de rubriek â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ van deze bijsluiter vermeld staat, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nClopidogrel Winthrop is niet bestemd voor kinderen of adolescenten.\nInname met andere geneesmiddelen Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Clopidogrel Winthrop beïnvloeden of vice versa.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen.\nHet gebruik van orale anticoagulantia (geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen) samen met Clopidogrel Winthrop wordt niet aanbevolen.\nU dient in het bijzonder uw arts in te lichten wanneer u niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van pijn en/ of ontstekingen van spieren of gewrichten, inneemt of als aan u heparine, een ander geneesmiddel gebruikt om de bloedstolling te remmen, wordt toegediend.\n42 Als u ernstige pijn op de borst ervaren hebt (instabiele angina of een hartaanval) kan aan u Clopidogrel Winthrop in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen, voorgeschreven worden.\nIncidenteel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden.\nInname van Clopidogrel Winthrop met voedsel en drank Voedsel/ maaltijden hebben geen invloed.\nClopidogrel Winthrop kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nZwangerschap en borstvoeding Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap en borstvoeding niet in te nemen.\nAls u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt.\nAls u zwanger wordt terwijl u Clopidogrel Winthrop gebruikt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, omdat clopidogrel niet wordt aanbevolen als u zwanger bent.\nBij inname van Clopidogrel Winthrop, dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Clopidogrel Winthrop wordt beïnvloed.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop bevat lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts dan voordat u dit geneesmiddel inneemt.\nGehydrogeneerde ricinusolie kan maagklachten of diarree veroorzaken.\n3.\nHOE WORDT CLOPIDOGREL WINTHROP INGENOMEN\nVolg bij inname van Clopidogrel Winthrop nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nAls u ernstige pijn op de borst (instabiele angina of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u eenmalig 300 mg Clopidogrel Winthrop (één tablet van 300 mg of 4 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling te starten.\nVervolgens is de gebruikelijke dosering één tablet Clopidogrel Winthrop 75 mg per dag, oraal in te nemen, met of zonder voedsel en elke dag op hetzelfde tijdstip.\nU dient Clopidogrel Winthrop net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft.\nWat u moet doen als u meer van Clopidogrel Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde risico op bloedingen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Clopidogrel Winthrop in te nemen\n43 Als u vergeet een tablet Clopidogrel Winthrop in te nemen, maar dit binnen 12 uur na uw gebruikelijke tijdstip van inname merkt, neem uw tablet dan meteen in en neem uw volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip in.\nAls het langer dan 12 uur geleden is, neem dan gewoon de volgende enkele dosis in op het voor u gebruikelijke tijdstip.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nVoor de verpakkingen van 7, 14, 28 en 84 tabletten, kunt u de dag waarop u voor het laatst een tablet Clopidogrel Winthrop hebt ingenomen controleren op de kalenderaanduiding die op de blister gedrukt staat.\nAls u stopt met het innemen van Clopidogrel Winthrop Stop de behandeling niet.\nNeem contact op met uw arts of apotheker voordat u de behandeling beëindigd.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van ditgeneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Clopidogrel Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont:\n- koorts, tekenen van infectie of ernstige vermoeidheid.\nDeze zijn mogelijk te wijten aan een\nzeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen\n- tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/ of van de ogen (geelzucht), al\ndan niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde punten en/ of verwardheid (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthropâ).\n- zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen van de huid.\nDit kunnen\ntekenen zijn van een allergische reactie.\nDe meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 op 10 op de 100 patiënten) die met Clopidogrel Winthrop worden gemeld zijn bloedingen.\nDe bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen (ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine.\nIn een klein aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld.\nAls u gedurende langere tijd bloedt tijdens het gebruik van Clopidogrel Winthrop Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.\nDit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.\nBij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden, of bij het scheren, is dit niet van belang.\nAls u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthropâ).\nAndere bijwerkingen die bij Clopidogrel Winthrop werden gemeld, zijn:\nFrequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiënten):\nDiarree, buikpijn, indigestie of maagzuur.\nNiet-frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 1000 patiënten):\nHoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, abnormale gevoelsgewaarwording.\nZeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 patiënten op de 10.000 patiënten):\nDraaierigheid.\n44 Zeer zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op 10.000 patiënten):\nGeelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn; koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met hoest, veralgemeende allergische reacties, zwelling in de mond; bladderen van de huid, huidallergie, ontsteking van de mond (stomatitis), bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties, gewrichtspijn, spierpijn, smaakstoornissen.\nBovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CLOPIDOGREL WINTHROP\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Clopidogrel Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister.\nRaadpleeg de bewaarcondities op de buitenverpakking.\nIndien Clopidogrel Winthrop geleverd wordt in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters:\nBewaren beneden 30°C.\nIndien Clopidogrel Winthrop geleverd wordt in volledig aluminium blisters:\nEr zijn geen speciale bewaarcondities.\nGebruik Clopidogrel Winthrop niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Clopidogrel Winthrop Het werkzame bestanddeel is clopidogrel.\nElke tablet bevat 75 mg clopidogrel (waterstofsulfaat).\nDe andere bestanddelen zijn mannitol (E421), gehydrogeneerde ricinusolie, microkristallijne cellulose, macrogol 6000 en laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose in de tabletkern, en lactose (melksuiker), hypromellose (E464), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en carnaubawas in de tabletomhulling.\nHoe ziet Clopidogrel Winthrop er uit en wat is de inhoud van de verpakking Clopidogrel Winthrop 75 mg tabletten zijn rond, bol aan beide zijden, roze filmomhulde tabletten met op één zijde van de tablet het getal \"75\" en op de andere zijde het getal \"1171\".\nZe worden geleverd in kartonnen doosjes, waarin zich 7,14, 28, 30, 84, 90 en 100 tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium of in geheel aluminium blisters of 50x1 tabletten in volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters bevinden.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France, F-75013 Paris, Frankrijk\nFabrikanten:\nSanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrijk\n45 en/ of Sanofi-Synthelabo Limited, Edgefield Avenue, Fawdon, Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - UK, Verenigd Koninkrijk en/ of Sanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de lâ Europe, F-21800 Quétigny, Frankrijk\n46 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s. r. o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B. V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Tel.: +49 (0)81 41 35 72 - 0\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o. o.\nTel: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S. A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S. R. L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d. o. o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S. p. A.\nTel +39 02 393 91\nSuomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300\n47 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n48 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nClopidogrel Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Clopidogrel Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt 3.\nHoe wordt Clopidogrel Winthrop ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Clopidogrel Winthrop 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CLOPIDOGREL WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nClopidogrel Winthrop behoort tot een groep van geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd.\nBloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, kleiner dan rode of witte bloedcellen, die samenklonteren tijdens de bloedstolling.\nDoor deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat trombose wordt genoemd).\nClopidogrel Winthrop wordt ingenomen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat kan leiden tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of overlijden).\nU hebt Clopidogrel Winthrop voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat:\n- u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en\n- u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening hebt die bekend staat als\nperifere arteriële aandoening, of\n- u een ernstig type pijn op de borst hebt gehad, bekend als â instabiele anginaâ of â myocardinfarctâ\n(hartaanval).\nVoor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen.\nUw arts zal u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en om bloedstolling te voorkomen) voorschrijven.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CLOPIDOGREL WINTHROP INNEEMT\nNeem Clopidogrel Winthrop niet in: ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor één van de andere bestanddelen van Clopidogrel Winthrop; ⢠als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een maagzweer of een bloeding in de hersenen;\n49 ⢠als u aan een ernstige leveraandoening lijdt.\nAls u denkt dat één van deze situaties op u van toepassing is, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw arts te raadplegen voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt.\nWees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthrop Als één van de hieronder vermelde situaties op u van toepassing is, dient u, vóór u Clopidogrel Winthrop inneemt, dit aan uw arts te melden: ⢠als u een risico op bloedingen hebt zoals: â een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer) â een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of gewrichten van uw lichaam) â een recente ernstige verwonding â een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) â een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven dagen ⢠als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische aanval). ⢠als u een ander soort geneesmiddel inneemt (zie â Inname in combinatie met andere geneesmiddelenâ). ⢠als u een nier- of leveraandoening hebt.\nIndien er een chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) gepland is, dient u uw arts op de hoogte te brengen dat u Clopidogrel Winthrop neemt.\nTerwijl u Clopidogrel Winthrop inneemt ⢠dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt. ⢠dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt met koorts en kneuzing onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.\nDit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.\nBij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang.\nAls u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠uw arts kan bloedonderzoek aanvragen. ⢠wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de rubriek â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ van deze bijsluiter vermeld staat, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nClopidogrel Winthrop is niet bestemd voor kinderen of adolescenten.\nInname met andere geneesmiddelen Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Clopidogrel Winthrop beïnvloeden of vice versa.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen.\nHet gebruik van orale anticoagulantia (geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen) samen met Clopidogrel Winthrop wordt niet aanbevolen.\nU dient in het bijzonder uw arts in te lichten wanneer u niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van pijn en/ of ontstekingen van spieren of gewrichten, inneemt of als aan u heparine of een ander geneesmiddel, dat gebruikt wordt om de bloedstolling te remmen, wordt toegediend.\n50 Als u ernstige pijn op de borst ervaren hebt (instabiele angina of een hartaanval) kan aan u Clopidogrel Winthrop in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen, voorgeschreven worden.\nIncidenteel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden.\nInname van Clopidogrel Winthrop met voedsel en drank Voedsel/ maaltijden hebben geen invloed.\nClopidogrel Winthrop kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nZwangerschap en borstvoeding Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap en borstvoeding niet in te nemen.\nAls u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt.\nAls u zwanger wordt terwijl u Clopidogrel Winthrop gebruikt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, omdat clopidogrel niet wordt aanbevolen als u zwanger bent.\nBij inname van Clopidogrel Winthrop, dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Clopidogrel Winthrop wordt beïnvloed.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop bevat lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts dan voordat u dit geneesmiddel inneemt.\nGehydrogeneerde ricinusolie kan maagklachten of diarree veroorzaken.\n3.\nHOE WORDT CLOPIDOGREL WINTHROP INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Clopidogrel Winthrop nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nAls u ernstige pijn op de borst (instabiele angina of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u eenmalig 300 mg Clopidogrel Winthrop (één tablet van 300 mg of 4 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling te starten.\nVervolgens is de gebruikelijke dosering één tablet Clopidogrel Winthrop 75 mg per dag, oraal in te nemen, met of zonder voedsel en elke dag op hetzelfde tijdstip.\nU dient Clopidogrel Winthrop net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft.\nWat u moet doen als u meer van Clopidogrel Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde risico op bloedingen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n51 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Clopidogrel Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont:\n- koorts, tekenen van infectie of ernstigevermoeidheid.\nDeze zijn mogelijk te wijten aan een\nzeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen\n- tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/ of van de ogen (geelzucht), al\ndan niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde punten en/ of verwardheid (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthropâ).\n- zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen van de huid.\nDit kunnen\ntekenen zijn van een allergische reactie.\nDe meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 op 10 op de 100 patiënten) die met Clopidogrel Winthrop worden gemeld zijn bloedingen.\nDe bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen (ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine.\nIn een klein aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld.\nAls u gedurende langere tijd bloedt tijdens het gebruik van Clopidogrel Winthrop Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.\nDit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel.\nBij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden, of bij het scheren, is dit niet van belang.\nAls u echter enige twijfel hebt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthropâ).\nAndere bijwerkingen die bij Clopidogrel Winthrop werden gemeld, zijn:\nFrequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiënten):\nDiarree, buikpijn, indigestie of maagzuur.\nNiet-frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 1000 patiënten):\nHoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, abnormale gevoelsgewaarwording.\nZeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 10.000 patiënten):\nDraaierigheid.\nZeer zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op 10.000 patiënten):\nGeelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn, koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met hoest, veralgemeende allergische reacties, zwelling in de mond, bladderen van de huid, ontsteking van de mond (stomatitis), bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties, gewrichtspijn, spierpijn, smaakstoornissen.\nBovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n52 5.\nHOE BEWAART U CLOPIDOGREL WINTHROP\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Clopidogrel Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister.\nDit geneesmiddel heeft geen speciale bewaarcondities.\nGebruik Clopidogrel Winthrop niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Clopidogrel Winthrop Het werkzame bestanddeel is clopidogrel.\nElke tablet bevat 300 mg clopidogrel (waterstofsulfaat).\nDe andere bestanddelen zijn mannitol (E421), gehydrogeneerde ricinusolie, microkristallijne cellulose, macrogol 6000 en laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose in de tabletkern, en lactose (melksuiker), hypromellose (E464), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en carnaubawas in de tabletomhulling.\nHoe ziet Clopidogrel Winthrop er uit en wat is de inhoud van de verpakking Clopidogrel Winthrop 300 mg tabletten zijn langwerpige, roze, filmomhulde tabletten met op één zijde het getal â 300â en op de andere zijde het getal â 1332â.\nZe worden geleverd in kartonnen doosjes, waarin zich 4x1, 30x1 en 100x1 tabletten in volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters bevinden.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France, F-75013 Paris, Frankrijk\nFabrikanten:\nSanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrijk\n53 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s. r. o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B. V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Tel.: +49 (0)81 41 35 72 - 0\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o. o.\nTel: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S. A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S. R. L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d. o. o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S. p. A.\nTel +39 02 393 91\nSuomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300\n54 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/ JJJJ\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n55\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"clopidogrelwinthrop"}}},{"rowIdx":81,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/222\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCOAPROVEL\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Coaprovel?\nCoaprovel is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat, irbesartan en hydrochloorthiazide.\nHet is beschikbaar in ovaalvormige tabletten (perzikkleurig:\n150 mg of 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide; roze:\n300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide).\nWanneer wordt Coaprovel voorgeschreven?\nCoaprovel wordt gebruikt bij volwassenen met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk) die niet adequaat behandeld kunnen worden met alleen irbesartan of hydrochloorthiazide. â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Coaprovel gebruikt?\nCoaprovel moet oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel.\nDe te gebruiken dosering Coaprovel is afhankelijk van de dosis irbesartan of hydrochloorthiazide die de patiënt voorheen innam.\nDoses van meer dan 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide eenmaal daags gegeven, worden niet aangeraden.\nCoaprovel kan worden gecombineerd met andere middelen tegen hoge bloeddruk.\nHoe werkt Coaprovel?\nCoaprovel bevat twee werkzame stoffen, irbesartan en hydrochloorthiazide.\nIrbesartan is een angiotensine II-receptorantagonist.\nHet voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.\nAngiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).\nDoor blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert irbesartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.\nHydrochloorthiazide is een diureticum, dat hoge bloeddruk op een andere manier tegengaat.\nHet veroorzaakt een grotere uitscheiding van urine, waardoor de hoeveelheid vloeistof in het bloed afneemt en de bloeddruk verlaagd wordt.\nDe combinatie van de twee werkzame stoffen heeft een cumulatieve werking en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de geneesmiddelen afzonderlijk.\nDoor verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe is Coaprovel onderzocht?\nIrbesartan is sinds 1997 een in de Europese Unie goedgekeurd middel onder de namen Karvea en Aprovel.\nHet wordt gebruikt met hydrochloorthiazide voor de behandeling van hoge bloeddruk.\nDe studies waarin Karvea/Aprovel en hydrochloorthiazide gecombineerd, maar in afzonderlijke tabletten gebruikt werden, zijn gebruikt om de toepassing van Coaprovel te onderbouwen.\nEr zijn eveneens studies uitgevoerd met doses van 300 mg irbesartan in combinatie met 25 mg hydrochloorthiazide.\nDe belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel was de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).\nWelke voordelen bleek Coaprovel tijdens de studies te hebben?\nCoaprovel was werkzamer dan placebo (schijnbehandeling) en dan hydrochloorthiazide als monotherapie wat betreft verlaging van de diastolische bloeddruk.\nHet verhogen van de dosis tot 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide kan een verdere daling van de bloeddruk geven.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Coaprovel in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Coaprovel (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) waren duizeligheid, misselijkheid of braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en verhoogde concentraties in het bloed van serumureum (een afbraakproduct van proteïne), creatinines (een afbraakproduct van spierweefsel) en creatinekinase (een enzym dat in spieren voorkomt).\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Coaprovel.\nCoaprovel mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor irbesartan, hydrochloorthiazide, sulfonamide of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.\nGebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen.\nCoaprovel mag ook niet gebruikt worden bij mensen met ernstige lever-, nier- of galblaasproblemen, te lage bloedkaliumspiegels of te hoge bloedcalciumspiegels.\nVoorzorg is geboden bij het gebruik van Coaprovel in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect hebben op de bloedkaliumspiegels.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van deze geneesmiddelen.\nWaarom is Coaprovel goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Coaprovel groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Coaprovel.\nOverige inlichtingen over Coaprovel:\nDe Europese Commissie heeft op 15 oktober 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Coaprovel verleend aan de firma Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC.\nDeze vergunning werd op 15 oktober 2003 en op 15 oktober 2008 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Coaprovel.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2008.\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings- grootte\nEU/1/98/086/001 EU/1/98/086/002 EU/1/98/086/003 EU/1/98/086/004 EU/1/98/086/005 EU/1/98/086/006 EU/1/98/086/007 EU/1/98/086/008 EU/1/98/086/009 EU/1/98/086/010 EU/1/98/086/011 EU/1/98/086/012 EU/1/98/086/013 EU/1/98/086/014 EU/1/98/086/015 EU/1/98/086/016 EU/1/98/086/017 EU/1/98/086/018 EU/1/98/086/019 EU/1/98/086/020 EU/1/98/086/021 EU/1/98/086/022 EU/1/98/086/023 EU/1/98/086/024 EU/1/98/086/025 EU/1/98/086/026 EU/1/98/086/027 EU/1/98/086/028 EU/1/98/086/029 EU/1/98/086/030 EU/1/98/086/031 EU/1/98/086/032 EU/1/98/086/033 EU/1/98/086/034\nCoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel\n150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/25 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/25 mg\nTablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n28 56 98 28 56 98 14 14 56 x 1 56 x 1 14 28 56 56 x 1 98 14 28 56 56 x 1 98 84 84 14 28 56 84 98 56 x 1 30 30 30 90 90 90\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.\nHulpstof:\nElke tablet bevat 26,65 mg lactose (als lactosemonohydraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTabletten.\nPerzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2775.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nDeze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.\nDosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.\nIndien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150/12,5 mg.\nCoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.\nDoseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.\nIndien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).\nVerminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).\nBij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).\n2 Verminderde leverfunctie:\nCoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.\nThiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nBij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).\nOudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.\nPediatrische patiënten:\nCoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat).\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\nLactatie (zie rubriek 4.6).\nErnstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min).\nRefractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.\nErnstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHypotensie â Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.\nSymptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.\nDergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van CoAprovel begonnen wordt.\nNierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.\nHoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.\nVerminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.\nEr is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.\nCoAprovel dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).\nAan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt.\nEchter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ⥠30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.\nVerminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.\nEr is geen klinische ervaring met CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nAorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\n3 Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.\nDerhalve wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.\nMetabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.\nBij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.\nEen latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.\nVerhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.\nBij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.\nElektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.\nThiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.\nVoortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.\nHoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.\nDe kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.\nDaarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel, hyperkaliëmie optreden.\nDit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.\nBij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).\nEr is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.\nHet chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.\nThiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.\nOpvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.\nAlvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.\nEr is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.\nLithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nAnti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.\nAlgemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.\nNet als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.\nOvergevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.\nExacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.\n4 Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8).\nIndien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen.\nIndien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.\nZwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nLactose: dit geneesmiddel bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nAndere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.\nEen voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).\nLithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.\nSoortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.\nBovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen.\nDe combinatie van lithium en CoAprovel wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.\nGeneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.\nDit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).\nDaarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden.\nBij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nGeneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.\nZoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,\n5 en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.\nDe combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.\nPatiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.\nAanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.\nIrbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.\nEr zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.\nDe effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.\nAanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:\nAlcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;\nAntidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);\nColestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;\nCorticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;\nDigitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);\nNiet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;\nBloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;\nNiet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;\nAnti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.\nVerhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.\nGelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;\nCalciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.\nAls calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;\nAndere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.\nAnticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.\nThiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.\nThiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.\n6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.\nHet is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).\nAls blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.\nPasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).\nThiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.\nZij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.\nGevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.\nOmdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.\nVóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.\nLactatie:\nCoAprovel is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel hierop een invloed heeft.\nBij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.\n4.8 Bijwerkingen\nIrbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:\nTabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiënten verschillende doseringen kregen (variërend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide).\nHet voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n7 Tabel 1:\nBijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen * Onderzoeken:\nVaak:\nverhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase\nSoms:\nverlagingen van serumkalium en -natrium\nHartaandoeningen:\nZenuwstelselaandoeningen:\nSoms:\nVaak:\nSoms:\nsyncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid\nOnbekend: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:\nOnbekend: tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nOnbekend: hoesten\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak:\nSoms:\nmisselijkheid/braken diarree\nOnbekend: dyspepsie, dysgeusia Nier- en\nVaak:\nabnormaal plassen\nurinewegaandoeningen:\nOnbekend: verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nSoms: gezwollen ledematen Onbekend: artralgie, myalgie Onbekend: hyperkaliëmie\nBloedvataandoeningen:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms: blozen Vaak: vermoeidheid\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria\nLever- en galaandoeningen:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:\nOnbekend: hepatitis, abnormale leverfunctie Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen\n* De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ\nAdditionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van individuele bestanddelen zijn gemeld.\nDeze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij CoAprovel.\nDe tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van CoAprovel.\nTabel 2:\nBijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms:\npijn op de borst\nTabel 3:\nBijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen.\nOnderzoeken:\nOnbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden\nHartaandoeningen:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie\nZenuwstelselaandoeningen:\nOnbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid\nOogaandoeningen:\nOnbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia\n8\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- Onbekend: en mediastinumaandoeningen:\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nOnbekend:\nrespiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust\nNier- en Onbekend: urinewegaandoeningen:\ninterstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen\nHuid- en Onbekend: onderhuidaandoeningen:\nanafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria\nBot-, skeletspierstelsel- en Onbekend: bindweefselaandoeningen:\nzwakheid, spierspasmen\nBloedvataandoeningen:\nOnbekend:\nAlgemene aandoeningen en Onbekend: toedieningsplaatsstoornissen:\northostatische hypotensie koorts\nLever- en galaandoeningen:\nOnbekend:\nPsychische stoornissen:\nOnbekend:\ngeelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) depressie, slaapstoornissen\nDe dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met CoAprovel.\nDe patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.\nHierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.\nVoorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.\nGeactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.\nSerumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.\nAls hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.\nDe meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.\nOverdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.\nDe meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.\nHypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.\nIrbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.\nDe mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04\nCoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.\nDe combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.\n9 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.\nNaar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.\nHet selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.\nBij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.\nIrbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.\nIrbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.\nHydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.\nHet mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.\nThiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.\nHet diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.\nHet verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.\nWaarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.\nBij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.\nOver het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.\nDe toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg.\nDe combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg.\nBeperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.\nBij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg).\nBij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mm Hg.\nMaximale effecten traden na 3-6 uur op.\nTijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg.\nTijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%.\nBij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68% en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%.\nDeze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.\nBij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg.\nHet bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.\nTijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.\nHoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.\n10 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.\nEpidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.\nDe werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.\nZoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.\nBij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.\n12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.\nDe effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ⥠110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.\n697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.\nVervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.\nHet onderzoek omvatte 58% mannen.\nDe gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ⥠65 jaar oud waren en slechts 2% ⥠75 jaar oud.\nTwaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).\nHet primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.\nZevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).\nBij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).\nIncidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.\nGedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.\n0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.\nNa orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.\nVoedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel.\nNa orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.\nDe plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.\nHet verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.\nDe plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.\nIrbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.\nEr werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.\nDe totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden\n11 bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.\nEen beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.\nIn een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.\nEchter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.\nVrouwen behoeven geen dosisaanpassing.\nDe AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).\nEchter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.\nOudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.\nDe gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.\nNa orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.\nIrbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).\nOnderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.\nIrbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.\nZowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca.\n20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.\nMinder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.\nHydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.\nMinstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.\nHydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nVerminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nIrbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.\nBij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.\nVerminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIrbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.\nEr werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.\nDe volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.\nDeze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.\nDe meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.\nDeze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.\n12 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.\nHet effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.\nDaarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.\nDeze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.\nBij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.\nDe potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.\nIrbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.\nIn niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).\nBij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.\nBovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).\nAl deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.\nBij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.\nEr is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.\nDieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.\nBij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.\nEr werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.\nHydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMicrokristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Rood en geel ijzeroxide (E172)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n13 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDoosjes met 14 tabletten; 1 blisterkaart van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 28 tabletten; 2 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 56 tabletten; 4 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 98 tabletten; 7 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 56 x 1 tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/001-003 EU/1/98/086/007 EU/1/98/086/009\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n15 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing:\n1 oktober 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu /\n14 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.\nHulpstof:\nElke tablet bevat 65,8 mg lactose (als lactosemonohydraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTabletten.\nPerzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2776.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nDeze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.\nDosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.\nIndien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150/12,5 mg.\nCoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.\nDoseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.\nIndien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).\nVerminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).\nBij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).\n15 Verminderde leverfunctie:\nCoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.\nThiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nBij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).\nOudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.\nPediatrische patiënten:\nCoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat).\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\nLactatie (zie rubriek 4.6).\nErnstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min).\nRefractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.\nErnstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHypotensie â Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.\nSymptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.\nDergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van CoAprovel begonnen wordt.\nNierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.\nHoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.\nVerminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.\nEr is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.\nCoAprovel dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).\nAan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt.\nEchter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ⥠30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.\nVerminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.\nEr is geen klinische ervaring met CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nAorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\n16 Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.\nDerhalve wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.\nMetabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.\nBij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.\nEen latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.\nVerhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.\nBij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.\nElektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.\nThiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.\nVoortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.\nHoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.\nDe kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.\nDaarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel, hyperkaliëmie optreden.\nDit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.\nBij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).\nEr is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.\nHet chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.\nThiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.\nOpvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.\nAlvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.\nEr is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.\nLithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nAnti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.\nAlgemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.\nNet als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.\nOvergevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.\nExacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.\n17 Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8).\nIndien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen.\nIndien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.\nZwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nLactose: dit geneesmiddel bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nAndere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.\nEen voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).\nLithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.\nSoortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.\nBovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen.\nDe combinatie van lithium en CoAprovel wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.\nGeneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.\nDit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).\nDaarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden.\nBij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nGeneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.\nZoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,\n18 en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.\nDe combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.\nPatiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.\nAanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.\nIrbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.\nEr zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.\nDe effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.\nAanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:\nAlcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;\nAntidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);\nColestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;\nCorticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;\nDigitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);\nNiet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;\nBloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;\nNiet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;\nAnti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.\nVerhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.\nGelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;\nCalciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.\nAls calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;\nAndere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.\nAnticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.\nThiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.\nThiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.\n19 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.\nHet is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).\nAls blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.\nPasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).\nThiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.\nZij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.\nGevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.\nOmdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.\nVóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.\nLactatie:\nCoAprovel is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel hierop een invloed heeft.\nBij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.\n4.8 Bijwerkingen\nIrbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:\nTabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiënten verschillende doseringen kregen (variërend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide).\nHet voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n20 Tabel 1:\nBijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen * Onderzoeken:\nVaak:\nverhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase\nSoms:\nverlagingen van serumkalium en -natrium\nHartaandoeningen:\nZenuwstelselaandoeningen:\nSoms:\nVaak:\nSoms:\nsyncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid\nOnbekend: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:\nOnbekend: tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nOnbekend: hoesten\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak:\nSoms:\nmisselijkheid/braken diarree\nOnbekend: dyspepsie, dysgeusia Nier- en\nVaak:\nabnormaal plassen\nurinewegaandoeningen:\nOnbekend: verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nSoms: gezwollen ledematen Onbekend: artralgie, myalgie Onbekend: hyperkaliëmie\nBloedvataandoeningen:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms: blozen Vaak: vermoeidheid\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria\nLever- en galaandoeningen:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:\nOnbekend: hepatitis, abnormale leverfunctie Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen\n* De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ\nAdditionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van individuele bestanddelen zijn gemeld.\nDeze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij CoAprovel.\nDe tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van CoAprovel.\nTabel 2:\nBijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms:\npijn op de borst\nTabel 3:\nBijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen.\nOnderzoeken:\nOnbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden\nHartaandoeningen:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie\nZenuwstelselaandoeningen:\nOnbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid\nOogaandoeningen:\nOnbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia\n21\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- Onbekend: en mediastinumaandoeningen:\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nOnbekend:\nrespiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust\nNier- en Onbekend: urinewegaandoeningen:\ninterstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen\nHuid- en Onbekend: onderhuidaandoeningen:\nanafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria\nBot-, skeletspierstelsel- en Onbekend: bindweefselaandoeningen:\nzwakheid, spierspasmen\nBloedvataandoeningen:\nOnbekend:\nAlgemene aandoeningen en Onbekend: toedieningsplaatsstoornissen:\northostatische hypotensie koorts\nLever- en galaandoeningen:\nOnbekend:\nPsychische stoornissen:\nOnbekend:\ngeelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) depressie, slaapstoornissen\nDe dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met CoAprovel.\nDe patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.\nHierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.\nVoorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.\nGeactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.\nSerumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.\nAls hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.\nDe meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.\nOverdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.\nDe meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.\nHypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.\nIrbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.\nDe mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04\nCoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.\nDe combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.\n22 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.\nNaar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.\nHet selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.\nBij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.\nIrbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.\nIrbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.\nHydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.\nHet mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.\nThiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.\nHet diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.\nHet verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.\nWaarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.\nBij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.\nOver het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.\nDe toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg.\nDe combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg.\nBeperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.\nBij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg).\nBij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mm Hg.\nMaximale effecten traden na 3-6 uur op.\nTijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg.\nTijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%.\nBij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68% en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%.\nDeze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.\nBij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg.\nHet bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.\nTijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.\nHoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.\n23 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.\nEpidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.\nDe werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.\nZoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.\nBij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.\n12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.\nDe effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ⥠110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.\n697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.\nVervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.\nHet onderzoek omvatte 58% mannen.\nDe gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ⥠65 jaar oud waren en slechts 2% ⥠75 jaar oud.\nTwaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).\nHet primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.\nZevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).\nBij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).\nIncidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.\nGedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.\n0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.\nNa orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.\nVoedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel.\nNa orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.\nDe plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.\nHet verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.\nDe plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.\nIrbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.\nEr werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.\nDe totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden\n24 bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.\nEen beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.\nIn een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.\nEchter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.\nVrouwen behoeven geen dosisaanpassing.\nDe AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).\nEchter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.\nOudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.\nDe gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.\nNa orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.\nIrbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).\nOnderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.\nIrbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.\nZowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca.\n20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.\nMinder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.\nHydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.\nMinstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.\nHydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nVerminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nIrbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.\nBij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.\nVerminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIrbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.\nEr werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.\nDe volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.\nDeze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.\nDe meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.\nDeze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.\n25 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.\nHet effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.\nDaarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.\nDeze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.\nBij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.\nDe potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.\nIrbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.\nIn niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).\nBij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.\nBovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).\nAl deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.\nBij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.\nEr is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.\nDieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.\nBij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.\nEr werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.\nHydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMicrokristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Rood en geel ijzeroxide (E172)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n26 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDoosjes met 14 tabletten; 1 blisterkaart van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 28 tabletten; 2 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 56 tabletten; 4 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 98 tabletten; 7 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 56 x 1 tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/004-006 EU/1/98/086/008 EU/1/98/086/010\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n15 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing:\n1 oktober 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu /\n27 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.\nHulpstof:\nElke tablet bevat 38,5 mg lactose (als lactosemonohydraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten.\nPerzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2875.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nDeze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.\nDosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.\nIndien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150 mg/12,5 mg.\nCoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.\nDoseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.\nIndien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).\nVerminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).\nBij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).\n28 Verminderde leverfunctie:\nCoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.\nThiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nBij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).\nOudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.\nPediatrische patiënten:\nCoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat) Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6) Lactatie (zie rubriek 4.6) Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min) Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHypotensie - Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.\nSymptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.\nDergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van CoAprovel begonnen wordt.\nNierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.\nHoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.\nVerminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.\nEr is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.\nCoAprovel dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).\nAan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt.\nEchter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ⥠30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.\nVerminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.\nEr is geen klinische ervaring met CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nAorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\n29 Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.\nDerhalve wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.\nMetabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.\nBij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.\nEen latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.\nVerhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.\nBij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.\nElektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.\nThiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.\nVoortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.\nHoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.\nDe kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.\nDaarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel, hyperkaliëmie optreden.\nDit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.\nBij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).\nEr is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.\nHet chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.\nThiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.\nOpvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.\nAlvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.\nEr is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.\nLithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nAnti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.\nAlgemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.\nNet als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.\nOvergevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.\nExacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.\n30 Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8).\nIndien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen.\nIndien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.\nZwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nLactose: dit geneesmiddel bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nAndere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.\nEen voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).\nLithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.\nSoortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.\nBovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen.\nDe combinatie van lithium en CoAprovelwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.\nGeneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.\nDit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).\nDaarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden.\nBij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nGeneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.\nZoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,\n31 en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.\nDe combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.\nPatiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.\nAanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.\nIrbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.\nEr zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.\nDe effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.\nAanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:\nAlcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;\nAntidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);\nColestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;\nCorticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;\nDigitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);\nNiet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;\nBloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;\nNiet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;\nAnti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.\nVerhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.\nGelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;\nCalciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.\nAls calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;\nAndere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.\nAnticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.\nThiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.\nThiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.\n32 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.\nHet is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).\nAls blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.\nPasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).\nThiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.\nZij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.\nGevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.\nOmdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.\nVóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.\nLactatie:\nCoAprovel is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel hierop een invloed heeft.\nBij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.\n4.8 Bijwerkingen\nIrbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:\nTabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiënten verschillende doseringen kregen (variërend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide).\nHet voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n33 Tabel 1:\nBijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen * Onderzoeken:\nVaak:\nverhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase\nSoms:\nverlagingen van serumkalium en -natrium\nHartaandoeningen:\nZenuwstelselaandoeningen:\nSoms:\nVaak:\nSoms:\nsyncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid\nOnbekend: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:\nOnbekend: tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nOnbekend: hoesten\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak:\nSoms:\nmisselijkheid/braken diarree\nOnbekend: dyspepsie, dysgeusia Nier- en\nVaak:\nabnormaal plassen\nurinewegaandoeningen:\nOnbekend: verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nSoms: gezwollen ledematen Onbekend: artralgie, myalgie Onbekend: hyperkaliëmie\nBloedvataandoeningen:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms: blozen Vaak: vermoeidheid\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria\nLever- en galaandoeningen:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:\nOnbekend: hepatitis, abnormale leverfunctie Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen\n* De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ\nAdditionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van de individuele bestanddelen zijn gemeld.\nDeze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij CoAprovel.\nDe tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van CoAprovel.\nTabel 2:\nBijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms:\npijn op de borst\nTabel 3:\nBijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen.\nOnderzoeken:\nOnbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden\nHartaandoeningen:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie\nZenuwstelselaandoeningen:\nOnbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid\nOogaandoeningen:\nOnbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia\n34\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nOnbekend: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Onbekend: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust\nNier- en urinewegaandoeningen:\nOnbekend: interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nOnbekend: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nOnbekend: zwakheid, spierspasmen\nBloedvataandoeningen:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nOnbekend: orthostatische hypotensie Onbekend: koorts\nLever- en galaandoeningen:\nPsychische stoornissen:\nOnbekend: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) Onbekend: depressie, slaapstoornissen\nDe dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met CoAprovel.\nDe patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.\nHierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.\nVoorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.\nGeactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.\nSerumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.\nAls hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.\nDe meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.\nOverdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.\nDe meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.\nHypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.\nIrbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.\nDe mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code:\nC09DA04\nCoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.\nDe combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.\n35 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.\nNaar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.\nHet selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.\nBij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.\nIrbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.\nIrbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.\nHydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.\nHet mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.\nThiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.\nHet diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.\nHet verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.\nWaarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.\nBij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.\nOver het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.\nDe toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg.\nDe combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.\nBeperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.\nBij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).\nBij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg.\nMaximale effecten traden na 3-6 uur op.\nTijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg.\nTijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%.\nBij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68% en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%.\nDeze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.\nBij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.\nHet bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.\nTijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.\nHoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.\n36 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.\nEpidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.\nDe werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.\nZoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.\nBij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.\n12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.\nDe effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ⥠110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.\n697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.\nVervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.\nHet onderzoek omvatte 58% mannen.\nDe gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ⥠65 jaar oud waren en slechts 2% ⥠75 jaar oud.\nTwaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).\nHet primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.\nZevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).\nBij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).\nIncidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.\nGedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.\n0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.\nNa orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.\nVoedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel.\nNa orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.\nDe plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.\nHet verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.\nDe plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.\nIrbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.\nEr werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.\nDe totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.\nEen beperkte\n37 cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.\nIn een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.\nEchter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.\nVrouwen behoeven geen dosisaanpassing.\nDe AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).\nEchter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.\nOudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.\nDe gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.\nNa orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.\nIrbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).\nOnderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.\nIrbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.\nZowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca.\n20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.\nMinder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.\nHydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.\nMinstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.\nHydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nVerminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nIrbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.\nBij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.\nVerminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIrbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.\nEr werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.\nDe volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.\nDeze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.\nDe meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.\nDeze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.\n38 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.\nHet effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.\nDaarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.\nDeze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.\nBij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.\nDe potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.\nIrbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.\nIn niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).\nBij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.\nBovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).\nAl deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.\nBij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.\nEr is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.\nDieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.\nBij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.\nEr werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.\nHydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nLactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nFilmomhulling:\nLactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Rood en geel ijzeroxiden Cera carnauba.\n39 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDoosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 30 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 15 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 90 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 15 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/011-015 EU/1/98/086/021 EU/1/98/086/029 EU/1/98/086/032\n40 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n15 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing:\n1 oktober 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n41 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.\nHulpstof:\nElke tablet bevat 89,5 mg lactose (als lactosemonohydraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten.\nPerzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2876.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nDeze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.\nDosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.\nIndien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150 mg/12,5 mg.\nCoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.\nDoseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.\nIndien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).\nVerminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).\nBij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).\n42 Verminderde leverfunctie:\nCoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.\nThiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nBij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).\nOudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.\nPediatrische patiënten:\nCoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat) Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6) Lactatie (zie rubriek 4.6) Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min) Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHypotensie - Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.\nSymptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.\nDergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van CoAprovel begonnen wordt.\nNierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.\nHoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.\nVerminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.\nEr is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.\nCoAprovel dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).\nAan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt.\nEchter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ⥠30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.\nVerminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.\nEr is geen klinische ervaring met CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nAorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\n43 Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.\nDerhalve wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.\nMetabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.\nBij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.\nEen latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.\nVerhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.\nBij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.\nElektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.\nThiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.\nVoortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.\nHoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.\nDe kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.\nDaarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel, hyperkaliëmie optreden.\nDit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.\nBij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).\nEr is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.\nHet chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.\nThiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.\nOpvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.\nAlvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.\nEr is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.\nLithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nAnti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.\nAlgemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.\nNet als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.\nOvergevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.\nExacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.\n44 Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8).\nIndien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen.\nIndien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.\nZwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nLactose: dit geneesmiddel bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nAndere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.\nEen voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).\nLithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.\nSoortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.\nBovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen.\nDe combinatie van lithium en CoAprovelwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.\nGeneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.\nDit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).\nDaarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden.\nBij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nGeneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.\nZoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,\n45 en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.\nDe combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.\nPatiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.\nAanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.\nIrbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.\nEr zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.\nDe effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.\nAanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:\nAlcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;\nAntidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);\nColestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;\nCorticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;\nDigitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);\nNiet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;\nBloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;\nNiet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;\nAnti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.\nVerhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.\nGelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;\nCalciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.\nAls calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;\nAndere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.\nAnticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.\nThiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.\nThiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.\n46 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.\nHet is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).\nAls blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.\nPasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).\nThiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.\nZij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.\nGevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.\nOmdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.\nVóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.\nLactatie:\nCoAprovel is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel hierop een invloed heeft.\nBij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.\n4.8 Bijwerkingen\nIrbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:\nTabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiënten verschillende doseringen kregen (variërend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide).\nHet voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n47 Tabel 1:\nBijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen * Onderzoeken:\nVaak:\nverhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase\nSoms:\nverlagingen van serumkalium en -natrium\nHartaandoeningen:\nZenuwstelselaandoeningen:\nSoms:\nVaak:\nSoms:\nsyncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid\nOnbekend: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:\nOnbekend: tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nOnbekend: hoesten\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak:\nSoms:\nmisselijkheid/braken diarree\nOnbekend: dyspepsie, dysgeusia Nier- en\nVaak:\nabnormaal plassen\nurinewegaandoeningen:\nOnbekend: verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nSoms: gezwollen ledematen Onbekend: artralgie, myalgie Onbekend: hyperkaliëmie\nBloedvataandoeningen:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms: blozen Vaak: vermoeidheid\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria\nLever- en galaandoeningen:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:\nOnbekend: hepatitis, abnormale leverfunctie Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen\n* De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ\nAdditionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van de individuele bestanddelen zijn gemeld.\nDeze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij CoAprovel.\nDe tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van CoAprovel.\nTabel 2:\nBijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms:\npijn op de borst\nTabel 3:\nBijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen.\nOnderzoeken:\nOnbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden\nHartaandoeningen:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie\nZenuwstelselaandoeningen:\nOnbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid\nOogaandoeningen:\nOnbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia\n48\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nOnbekend: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Onbekend: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust\nNier- en urinewegaandoeningen:\nOnbekend: interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nOnbekend: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nOnbekend: zwakheid, spierspasmen\nBloedvataandoeningen:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nOnbekend: orthostatische hypotensie Onbekend: koorts\nLever- en galaandoeningen:\nPsychische stoornissen:\nOnbekend: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) Onbekend: depressie, slaapstoornissen\nDe dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met CoAprovel.\nDe patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.\nHierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.\nVoorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.\nGeactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.\nSerumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.\nAls hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.\nDe meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.\nOverdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.\nDe meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.\nHypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.\nIrbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.\nDe mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code:\nC09DA04\nCoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.\nDe combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.\n49 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.\nNaar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.\nHet selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.\nBij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.\nIrbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.\nIrbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.\nHydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.\nHet mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.\nThiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.\nHet diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.\nHet verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.\nWaarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.\nBij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.\nOver het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.\nDe toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg.\nDe combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.\nBeperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.\nBij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).\nBij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg.\nMaximale effecten traden na 3-6 uur op.\nTijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg.\nTijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%.\nBij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68% en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%.\nDeze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.\nBij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.\nHet bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.\nTijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.\nHoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.\n50 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.\nEpidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.\nDe werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.\nZoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.\nBij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.\n12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.\nDe effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ⥠110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.\n697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.\nVervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.\nHet onderzoek omvatte 58% mannen.\nDe gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ⥠65 jaar oud waren en slechts 2% ⥠75 jaar oud.\nTwaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).\nHet primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.\nZevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).\nBij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).\nIncidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.\nGedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.\n0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.\nNa orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.\nVoedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel.\nNa orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.\nDe plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.\nHet verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.\nDe plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.\nIrbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.\nEr werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.\nDe totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.\nEen beperkte\n51 cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.\nIn een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.\nEchter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.\nVrouwen behoeven geen dosisaanpassing.\nDe AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).\nEchter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.\nOudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.\nDe gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.\nNa orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.\nIrbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).\nOnderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.\nIrbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.\nZowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca.\n20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.\nMinder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.\nHydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.\nMinstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.\nHydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nVerminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nIrbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.\nBij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.\nVerminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIrbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.\nEr werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.\nDe volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.\nDeze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.\nDe meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.\nDeze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.\n52 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.\nHet effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.\nDaarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.\nDeze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.\nBij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.\nDe potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.\nIrbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.\nIn niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).\nBij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.\nBovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).\nAl deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.\nBij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.\nEr is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.\nDieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.\nBij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.\nEr werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.\nHydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nLactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nFilmomhulling:\nLactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Rood en geel ijzeroxiden Cera carnauba.\n53 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDoosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 30 filmomhulde tabletten; 3 blisterkaarten van 10 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 90 filmomhulde tabletten; 9 blisterkaarten van 10 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/016-020 EU/1/98/086/022 EU/1/98/086/030 EU/1/98/086/033\n54 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n15 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing:\n1 oktober 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n55 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide.\nHulpstof:\nElke tablet bevat 53,3 mg lactose (als lactosemonohydraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten.\nRoze, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2788.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nDeze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.\nDosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.\nIndien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150 mg/12,5 mg.\nCoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.\nDoseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.\nIndien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).\nVerminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).\nBij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).\nVerminderde leverfunctie:\nCoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.\nThiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een\n56 verminderde leverfunctie.\nBij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).\nOudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.\nPediatrische patiënten:\nCoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat) Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6) Lactatie (zie rubriek 4.6) Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min) Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHypotensie - Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.\nSymptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.\nDergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van CoAprovel begonnen wordt.\nNierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.\nHoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.\nVerminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.\nEr is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.\nCoAprovel dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).\nAan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt.\nEchter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ⥠30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.\nVerminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.\nEr is geen klinische ervaring met CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nAorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nPrimair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.\nDerhalve wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.\n57 Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.\nBij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.\nEen latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.\nVerhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.\nBij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.\nElektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.\nThiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.\nVoortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.\nHoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.\nDe kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.\nDaarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel, hyperkaliëmie optreden.\nDit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.\nBij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).\nEr is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.\nHet chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.\nThiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.\nOpvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.\nAlvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.\nEr is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.\nLithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nAnti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.\nAlgemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.\nNet als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.\nOvergevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.\nExacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.\nGevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8).\nIndien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen.\nIndien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.\n58 Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nLactose: dit geneesmiddel bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nAndere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.\nEen voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).\nLithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.\nSoortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.\nBovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen.\nDe combinatie van lithium en CoAprovelwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.\nGeneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.\nDit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).\nDaarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden.\nBij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nGeneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.\nZoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.\nDe combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.\nPatiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.\n59 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.\nIrbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.\nEr zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.\nDe effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.\nAanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:\nAlcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;\nAntidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);\nColestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;\nCorticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;\nDigitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);\nNiet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;\nBloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;\nNiet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;\nAnti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.\nVerhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.\nGelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;\nCalciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.\nAls calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;\nAndere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.\nAnticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.\nThiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.\nThiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.\n60 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.\nHet is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).\nAls blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.\nPasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).\nThiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.\nZij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.\nGevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.\nOmdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.\nVóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.\nLactatie:\nCoAprovel is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel hierop een invloed heeft.\nBij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.\n4.8 Bijwerkingen\nIrbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:\nTabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiënten verschillende doseringen kregen (variërend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide).\nHet voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 1:\nBijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen *\n61 Onderzoeken:\nVaak:\nverhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase\nSoms:\nverlagingen van serumkalium en -natrium\nHartaandoeningen:\nZenuwstelselaandoeningen:\nSoms:\nVaak:\nSoms:\nOnbekend:\nsyncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid hoofdpijn\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:\nOnbekend:\ntinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nOnbekend:\nhoesten\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak:\nSoms:\nOnbekend:\nmisselijkheid/braken diarree dyspepsie, dysgeusia\nNier- en urinewegaandoeningen:\nVaak:\nOnbekend:\nabnormaal plassen verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nSoms:\nOnbekend:\nOnbekend:\ngezwollen ledematen artralgie, myalgie hyperkaliëmie\nBloedvataandoeningen:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms:\nVaak:\nblozen vermoeidheid\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend:\nzeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria\nLever- en galaandoeningen:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:\nOnbekend:\nSoms:\nhepatitis, abnormale leverfunctie seksuele dysfunctie, libidoveranderingen\n* De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ\nAdditionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van de individuele bestanddelen zijn gemeld.\nDeze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij CoAprovel.\nDe tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van CoAprovel.\nTabel 2:\nBijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms:\npijn op de borst\nTabel 3:\nBijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen.\nOnderzoeken:\nOnbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden\nHartaandoeningen:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie\nZenuwstelselaandoeningen:\nOnbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid\nOogaandoeningen:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas-\nOnbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia Onbekend: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en\n62\nen mediastinumaandoeningen:\nMaagdarmstelselaandoeningen:\npulmonaal oedeem) Onbekend: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust\nNier- en urinewegaandoeningen:\nOnbekend: interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nOnbekend: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nOnbekend: zwakheid, spierspasmen\nBloedvataandoeningen:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nOnbekend: orthostatische hypotensie Onbekend: koorts\nLever- en galaandoeningen:\nPsychische stoornissen:\nOnbekend: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) Onbekend: depressie, slaapstoornissen\nDe dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met CoAprovel.\nDe patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.\nHierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.\nVoorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.\nGeactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.\nSerumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.\nAls hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.\nDe meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.\nOverdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.\nDe meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.\nHypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.\nIrbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.\nDe mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code:\nC09DA04\nCoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.\nDe combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.\n63 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.\nNaar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.\nHet selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.\nBij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.\nIrbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.\nIrbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.\nHydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.\nHet mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.\nThiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.\nHet diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.\nHet verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.\nWaarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.\nBij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.\nOver het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.\nDe toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg.\nDe combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.\nBeperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.\nBij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).\nBij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg.\nMaximale effecten traden na 3-6 uur op.\nTijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg.\nTijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%.\nBij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68% en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%.\nDeze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.\nBij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.\nHet bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.\nTijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.\nHoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.\n64 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.\nEpidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.\nDe werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.\nZoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.\nBij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.\n12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.\nDe effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ⥠110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.\n697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.\nVervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.\nHet onderzoek omvatte 58% mannen.\nDe gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ⥠65 jaar oud waren en slechts 2% ⥠75 jaar oud.\nTwaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).\nHet primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.\nZevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).\nBij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).\nIncidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.\nGedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.\n0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.\nNa orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.\nVoedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel.\nNa orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.\nDe plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.\nHet verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.\nDe plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.\nIrbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.\nEr werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.\nDe totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.\nEen beperkte\n65 cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.\nIn een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.\nEchter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.\nVrouwen behoeven geen dosisaanpassing.\nDe AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).\nEchter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.\nOudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.\nDe gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.\nNa orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.\nIrbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).\nOnderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.\nIrbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.\nZowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca.\n20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.\nMinder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.\nHydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.\nMinstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.\nHydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nVerminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nIrbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.\nBij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.\nVerminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIrbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.\nEr werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.\nDe volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.\nDeze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.\nDe meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.\nDeze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.\n66 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.\nHet effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.\nDaarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.\nDeze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.\nBij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.\nDe potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.\nIrbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.\nIn niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).\nBij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.\nBovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).\nAl deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.\nBij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.\nEr is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.\nDieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.\nBij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.\nEr werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.\nHydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nLactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Voorverstijfseld zetmeel Siliciumdioxide Magnesiumstearaat Rood en geel ijzeroxiden\nFilmomhulling:\nLactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3350 Rood en zwart ijzeroxide Cera carnauba.\n67 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDoosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 30 filmomhulde tabletten; 3 blisterkaarten van 10 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 90 filmomhulde tabletten; 9 blisterkaarten van 10 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/023-028 EU/1/98/086/031 EU/1/98/086/034\n68 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n15 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing:\n1 oktober 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n69 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n70 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nSanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Frankrijk\nSanofi-Synthelabo Limited Edgefield Avenue, Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT Verenigd Koninkrijk\nChinoin Private Co.\nLtd.\nLévai u.5.\n2112 Veresegyhaz Hongarije\nSanofi Winthrop Industrie 30-36, avenue Gustave Eiffel 37100 Tours Frankrijk\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nVOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\nVOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN HET VEILIG EN EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET MEDICIJN\nNiet van toepassing\nANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem De registratiehouder moet waarborgen dat er een farmacovigilantiesysteem is, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de registratieaanvraag en dat het functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.\n71 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n72 A.\nETIKETTERING\n73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nElke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n74 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/007 14 tabletten EU/1/98/086/001 28 tabletten EU/1/98/086/002 56 tabletten EU/1/98/086/009 56 x 1 tabletten EU/1/98/086/003 98 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg\n75 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n14-28-56-98 tabletten:\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n56 x 1 tabletten:\n76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nElke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n77 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/008 14 tabletten EU/1/98/086/004 28 tabletten EU/1/98/086/005 56 tabletten EU/1/98/086/010 56 x 1 tabletten EU/1/98/086/006 98 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg\n78 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n14-28-56-98 tabletten:\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n56 x 1 tabletten:\n79 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nElke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n80 Bewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/011 14 tabletten EU/1/98/086/012 28 tabletten EU/1/98/086/029 30 tabletten EU/1/98/086/013 56 tabletten EU/1/98/086/014 56 x 1 tabletten EU/1/98/086/021 84 tabletten EU/1/98/086/032 90 tabletten EU/1/98/086/015 98 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg\n81 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n14-28-56-84-98 tabletten:\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n30 - 56 x 1 - 90 tabletten:\n82 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nElke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n83 Bewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/016 14 tabletten EU/1/98/086/017 28 tabletten EU/1/98/086/030 30 tabletten EU/1/98/086/018 56 tabletten EU/1/98/086/019 56 x 1 tabletten EU/1/98/086/022 84 tabletten EU/1/98/086/033 90 tabletten EU/1/98/086/020 98 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg\n84 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n14-28-56-84-98 tabletten:\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n30 - 56 x 1 - 90 tabletten:\n85 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nElke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 25 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n86 Bewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/023 14 tabletten EU/1/98/086/024 28 tabletten EU/1/98/086/031 30 tabletten EU/1/98/086/025 56 tabletten EU/1/98/086/028 56 x 1 tabletten EU/1/98/086/026 84 tabletten EU/1/98/086/034 90 tabletten EU/1/98/086/027 98 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCoAprovel 300 mg/25 mg\n87 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/25 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n14-28-56-84-98 tabletten:\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n30 - 56 x 1 - 90 tabletten:\n88 B.\nBIJSLUITER\n89 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CoAprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CoAprovel inneemt 3.\nHoe wordt CoAprovel ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CoAprovel 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COAPROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.\nIrbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.\nAngiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.\nHierdoor vernauwen de bloedvaten zich.\nDit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.\nIrbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.\nHydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.\nDe twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.\nCoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COAPROVEL INNEEMT\nGebruik CoAprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van CoAprovel, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed.\nCoAprovel dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven.\nWees extra voorzichtig met CoAprovel Vertel uw arts indien u:\n90 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk)\nVertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nHet gebruik van CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nU dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel), Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen\nHet bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nVochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.\nGeneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.\nControle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines)\nOok is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.\nInname van CoAprovel met voedsel en drank CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nDoordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.\n91 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nMeestal zal uw arts u adviseren in plaats van CoAprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat CoAprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.\nGewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van CoAprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.\nDit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.\nGewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van CoAprovel zodra u weet dat u zwanger bent.\nAls u zwanger wordt tijdens de behandeling met CoAprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nUw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door CoAprovel.\nTijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.\nAls u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CoAprovel CoAprovel bevat lactose.\nIndien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT COAPROVEL INGENOMEN\nVolg bij inname van CoAprovel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nDosering De gebruikelijke dosering is één of twee tabletten CoAprovel per dag.\nGewoonlijk zal CoAprovel worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.\nUw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.\nWijze van inname CoAprovel is voor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (bijv. een glas water) doorgeslikt te worden.\nU kunt CoAprovel met of zonder voedsel innemen.\nProbeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.\nHet is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van CoAprovel totdat uw arts u anders adviseert.\nHet maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.\nWat u moet doen als u meer van CoAprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nKinderen dienen CoAprovel niet te gebruiken CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.\nAls een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CoAprovel in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.\n92 Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CoAprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.\nNet als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.\nAls u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.\nDe frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:\nVaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens.\nBijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met CoAprovel zijn:\nVaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).\nSoms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).\nBloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.\nEnkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van CoAprovel maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend.\nDeze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel.\nZoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.\nBij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.\nAndere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van CoAprovel (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de\n93 lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken.\nHet is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COAPROVEL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CoAprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CoAprovel De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.\nElke tablet CoAprovel 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.\nDe andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel, rood en geel ijzeroxide (E172).\nHoe ziet CoAprovel eruit en wat is de inhoud van de verpakking CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2775 ingegraveerd aan de andere zijde.\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 stuks in doordrukstrips.\nEen Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\nFabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk\n94 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk\nCHINOIN PRIVATE CO.\nLTD.\nLévai u.5.\n2112 Veresegyház - Hongarije\n95 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\n96 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n97 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CoAprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CoAprovel inneemt 3.\nHoe wordt CoAprovel ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CoAprovel 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COAPROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.\nIrbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.\nAngiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.\nHierdoor vernauwen de bloedvaten zich.\nDit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.\nIrbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.\nHydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.\nDe twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.\nCoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COAPROVEL INNEEMT\nGebruik CoAprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van CoAprovel, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed.\nCoAprovel dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven.\nWees extra voorzichtig met CoAprovel Vertel uw arts indien u:\n98 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk)\nVertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nHet gebruik van CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nU dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel), Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen\nHet bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nVochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.\nGeneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.\nControle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines)\nOok is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.\nInname van CoAprovel met voedsel en drank CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nDoordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.\n99 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nMeestal zal uw arts u adviseren in plaats van CoAprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat CoAprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.\nGewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van CoAprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.\nDit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.\nGewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van CoAprovel zodra u weet dat u zwanger bent.\nAls u zwanger wordt tijdens de behandeling met CoAprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nUw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door CoAprovel.\nTijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.\nAls u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CoAprovel CoAprovel bevat lactose.\nIndien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT COAPROVEL INGENOMEN\nVolg bij inname van CoAprovel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nDosering De gebruikelijke dosering is één tablet CoAprovel per dag.\nGewoonlijk zal CoAprovel worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.\nUw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.\nWijze van inname CoAprovel is voor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (bijv. een glas water) doorgeslikt te worden.\nU kunt CoAprovel met of zonder voedsel innemen.\nProbeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.\nHet is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van CoAprovel totdat uw arts u anders adviseert.\nHet maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.\nWat u moet doen als u meer van CoAprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nKinderen dienen CoAprovel niet te gebruiken CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.\nAls een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CoAprovel in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.\n100 Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CoAprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.\nNet als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.\nAls u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.\nDe frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:\nVaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens.\nBijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met CoAprovel zijn:\nVaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).\nSoms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).\nBloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.\nEnkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van CoAprovel maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend.\nDeze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel.\nZoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.\nBij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.\nAndere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van CoAprovel (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de\n101 lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken.\nHet is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COAPROVEL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CoAprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CoAprovel De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.\nElke tablet CoAprovel 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.\nDe andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel, rood en geel ijzeroxide (E172).\nHoe ziet CoAprovel eruit en wat is de inhoud van de verpakking CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2776 ingegraveerd aan de andere zijde.\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 stuks in doordrukstrips.\nEen Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\nFabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk\n102 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk\nCHINOIN PRIVATE CO.\nLTD.\nLévai u.5.\n2112 Veresegyház - Hongarije\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk\n103 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\n104 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n105 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CoAprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CoAprovel inneemt 3.\nHoe wordt CoAprovel ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CoAprovel 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COAPROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.\nIrbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.\nAngiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.\nHierdoor vernauwen de bloedvaten zich.\nDit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.\nIrbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.\nHydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.\nDe twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.\nCoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COAPROVEL INNEEMT\nGebruik CoAprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van CoAprovel, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed.\nCoAprovel dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven.\nWees extra voorzichtig met CoAprovel Vertel uw arts indien u\n106 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk).\nVertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nHet gebruik van CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nU dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel) Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen\nHet bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nVochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.\nGeneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.\nControle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten) sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines)\nOok is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.\nInname van CoAprovel met voedsel en drank CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nDoordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.\n107 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nMeestal zal uw arts u adviseren in plaats van CoAprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat CoAprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.\nGewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van CoAprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.\nDit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.\nGewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van CoAprovel zodra u weet dat u zwanger bent.\nAls u zwanger wordt tijdens de behandeling met CoAprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nUw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door CoAprovel.\nTijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.\nAls u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CoAprovel CoAprovel bevat lactose.\nIndien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT COAPROVEL INGENOMEN\nVolg bij inname van CoAprovel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nDosering De gebruikelijke dosering is één of twee tabletten CoAprovel per dag.\nGewoonlijk zal CoAprovel worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.\nUw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.\nWijze van inname CoAprovel is voor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (bijv. een glas water).\nU kunt CoAprovel innemen met of zonder voedsel.\nProbeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.\nHet is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.\nHet maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.\nWat u moet doen als u meer van CoAprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nKinderen dienen CoAprovel niet te gebruiken CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.\nAls een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CoAprovel in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n108 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CoAprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.\nNet als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.\nAls u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.\nDe frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:\nVaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens.\nBijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met CoAprovel zijn:\nVaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).\nSoms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).\nBloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.\nEnkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van CoAprovel maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend.\nDeze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel.\nZoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.\nBij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.\nAndere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van CoAprovel (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken.\n109 Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COAPROVEL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CoAprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CoAprovel De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.\nElke filmomhulde tablet CoAprovel 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.\nDe andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba.\nHoe ziet CoAprovel eruit en wat is de inhoud van de verpakking CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2875 ingegraveerd aan de andere zijde.\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips.\nEen Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\nFabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk\nSANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk\n110 CHINOIN PRIVATE CO.\nLTD.\nLévai u.5.\n2112 Veresegyház - Hongarije\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk\n111 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\n112 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n113 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CoAprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CoAprovel inneemt 3.\nHoe wordt CoAprovel ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CoAprovel 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COAPROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.\nIrbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.\nAngiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.\nHierdoor vernauwen de bloedvaten zich.\nDit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.\nIrbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.\nHydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.\nDe twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.\nCoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COAPROVEL INNEEMT\nGebruik CoAprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van CoAprovel, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed.\nCoAprovel dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven.\nWees extra voorzichtig met CoAprovel Vertel uw arts indien u\n114 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk).\nVertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nHet gebruik van CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nU dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel) Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen\nHet bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nVochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.\nGeneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.\nControle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten) sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines)\nOok is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.\nInname van CoAprovel met voedsel en drank CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nDoordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.\n115 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nMeestal zal uw arts u adviseren in plaats van CoAprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat CoAprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.\nGewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van CoAprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.\nDit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.\nGewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van CoAprovel zodra u weet dat u zwanger bent.\nAls u zwanger wordt tijdens de behandeling met CoAprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nUw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door CoAprovel.\nTijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.\nAls u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CoAprovel CoAprovel bevat lactose.\nIndien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT COAPROVEL INGENOMEN\nVolg bij inname van CoAprovel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nDosering De gebruikelijke dosering is één tablet CoAprovel per dag.\nGewoonlijk zal CoAprovel worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.\nUw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.\nWijze van inname CoAprovel is voor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (bijv. een glas water).\nU kunt CoAprovel innemen met of zonder voedsel.\nProbeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.\nHet is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.\nHet maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.\nWat u moet doen als u meer van CoAprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nKinderen dienen CoAprovel niet te gebruiken CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.\nAls een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CoAprovel in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n116 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CoAprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.\nNet als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.\nAls u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.\nDe frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:\nVaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens.\nBijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met CoAprovel zijn:\nVaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).\nSoms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).\nBloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.\nEnkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van CoAprovel maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend.\nDeze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel.\nZoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.\nBij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.\nAndere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van CoAprovel (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken.\n117 Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COAPROVEL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CoAprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CoAprovel De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.\nElke filmomhulde tablet CoAprovel 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.\nDe andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba.\nHoe ziet CoAprovel eruit en wat is de inhoud van de verpakking CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2876 ingegraveerd aan de andere zijde.\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips.\nEen Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\nFabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk\nSANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk\n118 CHINOIN PRIVATE CO.\nLTD.\nLévai u.5.\n2112 Veresegyház - Hongarije\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk\n119 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\n120 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n121 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CoAprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CoAprovel inneemt 3.\nHoe wordt CoAprovel ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CoAprovel 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COAPROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.\nIrbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.\nAngiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.\nHierdoor vernauwen de bloedvaten zich.\nDit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.\nIrbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.\nHydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.\nDe twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.\nCoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COAPROVEL INNEEMT\nGebruik CoAprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van CoAprovel, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed.\nCoAprovel dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven.\nWees extra voorzichtig met CoAprovel Vertel uw arts indien u\n122 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk).\nVertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nHet gebruik van CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nU dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel) Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen\nHet bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nVochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.\nGeneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.\nControle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten) sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines)\nOok is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.\nInname van CoAprovel met voedsel en drank CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nDoordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.\n123 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nMeestal zal uw arts u adviseren in plaats van CoAprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat CoAprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.\nGewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van CoAprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.\nDit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.\nGewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van CoAprovel zodra u weet dat u zwanger bent.\nAls u zwanger wordt tijdens de behandeling met CoAprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nUw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door CoAprovel.\nTijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.\nAls u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CoAprovel CoAprovel bevat lactose.\nIndien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT COAPROVEL INGENOMEN\nVolg bij inname van CoAprovel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nDosering De gebruikelijke dosering is één tablet CoAprovel per dag.\nGewoonlijk zal CoAprovel worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.\nUw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.\nWijze van inname CoAprovel is voor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (bijv. een glas water).\nU kunt CoAprovel innemen met of zonder voedsel.\nProbeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.\nHet is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.\nHet maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.\nWat u moet doen als u meer van CoAprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nKinderen dienen CoAprovel niet te gebruiken CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.\nAls een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CoAprovel in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n124 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CoAprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.\nNet als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.\nAls u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.\nDe frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:\nVaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens.\nBijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met CoAprovel zijn:\nVaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).\nSoms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).\nBloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.\nEnkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van CoAprovel maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend.\nDeze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel.\nZoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.\nBij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.\nAndere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van CoAprovel (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken.\n125 Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COAPROVEL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CoAprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CoAprovel De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.\nElke filmomhulde tablet CoAprovel 300 mg/25 mg bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide.\nDe andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3350, rood, geel en zwart ijzeroxide, voorverstijfseld zetmeel, cera carnauba.\nHoe ziet CoAprovel eruit en wat is de inhoud van de verpakking CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten zijn roze, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2788 ingegraveerd aan de andere zijde.\nCoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips.\nEen Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\nFabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk\n126 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk\nCHINOIN PRIVATE CO.\nLTD.\nLévai u.5.\n2112 Veresegyház - Hongarije\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk\n127 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\n128 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n129\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Coaprovel"}}},{"rowIdx":82,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEU-nummer\nHandelsnaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/98/058/001\nCombivir\n150 mg lamivudine 300 mg zidovudine\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/alu)\n60\nEU/1/98/058/002\nCombivir\n150 mg lamivudine 300 mg zidovudine\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nflacon (HDPE)\n60\n1/1  EMEA 2006\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/190\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCOMBIVIR\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Combivir?\nCombivir is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat, lamivudine (150 mg) en zidovudine (300 mg).\nHet is verkrijgbaar in de vorm van witte, capsulevormige tabletten.\nWanneer wordt Combivir voorgeschreven?\nCombivir is een antiviraal geneesmiddel.\nHet wordt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling patiënten die geïnfecteerd zijn met het humane immunodeficiëntievirus (hiv), een virus dat het â acquired immune deficiency syndromeâ (aids) veroorzaakt.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Combivir gebruikt?\nDe behandeling met Combivir moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.\nVoor volwassenen en adolescenten van ten minste 30 kg is de aanbevolen dosis Combivir één tablet tweemaal daags.\nVoor kinderen tussen de 14 en 30 kg hangt het aantal in te nemen tabletten en halve tabletten af van het lichaamsgewicht.\nKinderen onder de 14 kg zullen afzonderlijke orale oplossingen van lamivudine en zidovudine moeten gebruiken.\nKinderen die Combivir krijgen toegediend, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen.\nCombivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.\nDe tabletten moeten het liefst in hun geheel worden doorgeslikt.\nDe tabletten moeten het liefst in zijn geheel worden doorgeslikt.\nPatiënten die moeite hebben met het slikken van tabletten kunnen deze verpulveren en samen met een kleine hoeveelheid voedsel of drank direct innemen.\nIndien de behandeling met lamivudine of zidovudine moet worden stopgezet of als een aanpassing van de dosis noodzakelijk is wegens nier- en leverproblemen of bloedafwijkingen, zijn er afzonderlijke toedieningsvormen van lamivudine of zidovudine beschikbaar.\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\nHoe werkt Combivir?\nBeide werkzame stoffen in Combivir, lamivudine en zidovudine, zijn zogenoemde nucleoside- reversetranscriptaseremmers (NRTIâ s).\nBeide stoffen werken op een soortgelijke manier en belemmeren de werking van reversetranscriptase, een enzym dat door hiv wordt gemaakt waardoor het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. virus cellen kan infecteren en zich kan vermenigvuldigen.\nCombivir, in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, verlaagt het aantal hiv-deeltjes in het bloed en houdt dit aantal op een laag niveau.\nCombivir kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen.\nHoe is Combivir onderzocht?\nAangezien zidovudine al vanaf het midden van de jaren tachtig in de Europese Unie (EU) verkrijgbaar is en lamivudine in de vorm van Epivir al in 1996 voor de EU is goedgekeurd, kon de firma informatie voorleggen uit eerdere onderzoeken van een combinatietherapie van beide stoffen.\nDe firma vergeleek bovendien de combinatietablet met de afzonderlijke toedieningsvormen van lamivudine of zidovudine bij 75 behandelingsnaïeve volwassenen en adolescenten (die nog geen hiv-behandeling hadden ondergaan).\nDe belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid waren de verandering van de hiv- concentratie in het bloed (de zogenoemde virale last) en de verandering in het aantal CD4 T-cellen in het bloed (CD4-celtelling) na 12 weken behandeling.\nCD4-T-cellen zijn witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij de bestrijding van infecties, maar die door hiv worden gedood.\nDe firma onderzocht daarnaast de manier waarop de combinatietablet - in vergelijking met de afzonderlijke tabletten - door het lichaam wordt opgenomen.\nTer ondersteuning van haar aanbevelingen voor Combivir-doses bij kinderen, legde de firma informatie voor uit studies van lamivudine- en zidovudinegehaltes in het bloed van kinderen die de middelen afzonderlijk innamen.\nZij presenteerde ook informatie over de voorspelde concentraties van beide stoffen in het bloed van kinderen die deze gecombineerd in een tablet kregen toegediend.\nWelke voordelen bleek Combivir tijdens de studies te hebben?\nCombivir bleek effectief voor de verlaging van de virale last en de verhoging van het aantal CD4- cellen.\nUit eerdere onderzoeken bleek dat na een behandelingsduur tot een jaar een combinatietherapie met de twee werkzame stoffen, lamivudine en zidovudine, een daling van de virale last tot gevolg had en dat het aantal CD4-cellen in het bloed steeg.\nTijdens het nieuwe onderzoek kon zowel bij patiënten die Combivir innamen, als bij patiënten die de twee werkzame stoffen apart innamen, een vergelijkbare daling van de virale last worden vastgesteld.\nNa 12 weken was de virale last met ruim 95% gedaald.\nBij beide groepen kon ook een vergelijkbare toename van het aantal CD4-cellen worden vastgesteld.\nDe combinatietablet werd op dezelfde manier door het lichaam geabsorbeerd als de afzonderlijke tabletten.\nBovendien leverden de aanbevolen doses Combivir bij kinderen vergelijkbare waarden van beide werkzame stoffen op als bij volwassenen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Combivir in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Combivir (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn diarree en misselijkheid.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Combivir.\nCombivir mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor lamivudine, zidovudine of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nAangezien het middel zidovudine bevat, mag het ook niet worden gebruikt bij patiënten met een laag neutrofielengehalte (een type witte bloedcel) of met anemie (laag hemoglobinegehalte, het eiwit in rode bloedcellen dat de zuurstof door het lichaam transporteert).\nCombivir mag niet in combinatie met een aantal andere geneesmiddelen worden ingenomen.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\nNet als bij andere anti-hiv-middelen kunnen patiënten die Combivir nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).\nPatiënten met leverproblemen (met inbegrip van een infectie met hepatitis B of C) kunnen bij behandeling met Combivir een verhoogd risico lopen op leverbeschadiging.\nNet als alle andere NRTIâ s kan Combivir ook melkzuuracidose veroorzaken (ophoping van melkzuur in het lichaam) en bij de babyâ s van moeders die Combivir tijdens de zwangerschap gebruikten, mitochondriale disfunctie (aantasting van de energieproducerende onderdelen in de cel waardoor problemen in het bloed kunnen ontstaan).\nWaarom is Combivir goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Combivir groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van hiv-infectie, in 2/3 combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Combivir.\nOverige informatie over Combivir:\nDe Europese Commissie heeft op 18 maart 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Combivir verleend aan Glaxo Group Ltd.\nDeze vergunning werd op 18 maart 2003 en op 18 maart 2008 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Combivir.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.\n3/3\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCombivir 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nWitte tot gebroken witte, capsulevormige filmomhulde tabletten met een breukgleuf en op beide zijden gegraveerd met â GXFC3â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCombivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) infectie (zie rubriek 4.2).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV- infectie.\nCombivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.\nOm ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tabletten heel door te slikken zonder ze te breken.\nVoor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank vermengd, waarna dit mengel onmiddellijk moet worden ingenomen (zie rubriek 5.2).\nVolwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste30 kgr: de aanbevolen dosering van Combivir is tweemaal daags één tablet.\nKinderen met een lichaamsgewicht tussen de 21 en 30 kg: de aanbevolen (orale) dosering van Combivir is een halve tablet in de ochtend en een hele tablet in de avond.\nKinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 21 kg: de aanbevolen (orale) dosering van Combivir is tweemaal daags een halve tablet.\nHet doseerschema voor kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 30 kg is voornamelijk gebaseerd op een farmacokinetisch model en wordt onderbouwd door gegevens uit klinische studies met de individuele componenten lamivudine en zidovudine.\nEen farmacokinetische overdosering van zidovudine kan voorkomen, daarom is een nauwkeurige controle van de veiligheid bij deze patiënten nodig.\nIndien gastro-intestinale intolerantie optreedt bij patiënten met een lichaamsgewicht van 21 tot 30 kg, kan een aangepast doseerschema van driemaal daags een halve tablet worden toegepast om de verdraagbaarheid te vergroten.\n2 Combivir tabletten moeten niet worden gebruikt bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg, aangezien de dosering niet naar behoren kan worden aangepast aan het gewicht van het kind.\nBij deze patiënten wordt aangeraden lamivudine en zidovudine als aparte formuleringen te gebruiken in overeenstemming met de voorgeschreven doseervoorschriften voor de betreffende geneesmiddelen.\nVoor deze patiëntengroep en voor patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken, zijn lamivudine en zidovudine als drank beschikbaar.\nIndien de therapie met één van de actieve bestanddelen van Combivir moet worden stopgezet of een dosisreductie noodzakelijk is, zijn er afzonderlijke toedieningsvormen van lamivudine en zidovudine beschikbaar in de vorm van tabletten/capsules en drank.\nVerminderde nierfunctie:\nLamivudine- en zidovudinespiegels nemen toe bij patiënten met een verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring.\nIndien een aanpassing van de dosering nodig is wordt het derhalve aangeraden om bij deze patiënten (creatinineklaring ⤠50 ml/min) lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen.\nDe arts wordt verwezen naar de afzonderlijke productinformatie van deze geneesmiddelen.\nVerminderde leverfunctie:\nBeperkte gegevens verkregen bij patiënten met cirrose wijzen op de mogelijkheid van cumulatie van zidovudine bij patiënten met verminderde leverfunctie wegens verminderde glucuronidering.\nGegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door de leverfunctiestoornis.\nAangezien het nodig kan zijn om de dosering van zidovudine aan te passen, wordt het aanbevolen om bij patiënten met een ernstige verminderde leverfunctie lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen.\nDe arts wordt verwezen naar de afzonderlijke productinformatie van deze geneesmiddelen.\nDoseringsaanpassingen bij patiënten met hematologische bijwerkingen Indien het hemoglobinegehalte afneemt tot onder de 9 g/dl (5,59 mmol/l) of het aantal neutrofielen afneemt tot onder 1,0 x 109/l kan een aanpassing van de dosering van zidovudine nodig zijn (zie rubrieken 4.3 en 4.4).\nAangezien de dosering niet kan worden aangepast met Combivir dienen lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt.\nDe arts dient hiervoor de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.\nDosering bij ouderen:\nEr zijn geen specifieke gegevens beschikbaar.\nHet verdient echter aanbeveling extra voorzichtig te zijn in deze groep vanwege met de leeftijd samenhangende veranderingen, zoals de vermindering van de nierfunctie en veranderingen van hematologische parameters.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor lamivudine, zidovudine of voor (één van) de hulpstoffen.\nZidovudine dient niet aan patiënten gegeven te worden met een abnormaal laag aantal neutrofielen (< 0,75 x 109/l) of een abnormaal laag hemoglobinegehalte (< 7,5 g/dl of 4,65 mmol/l).\nDerhalve is Combivir gecontraïndiceerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nIn deze rubriek zijn de speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik opgenomen die relevant zijn voor lamivudine en zidovudine.\nEr zijn geen aanvullende waarschuwingen en voorzorgen die relevant zijn voor het combinatieproduct Combivir.\nHet wordt aanbevolen de afzonderlijke preparaten met lamivudine en zidovudine te gebruiken in gevallen waarin een doseringsaanpassing noodzakelijk is (zie rubriek 4.2).\nDe arts dient hiervoor de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.\n3 Het gelijktijdig gebruik van stavudine met zidovudine dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).\nOpportunistische infecties:\nPatiënten die Combivir of elke andere antiretrovirale therapie krijgen, blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie.\nZij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met HIV- infectie.\nTransmissie van HIV:\nPatiënten moeten erop worden gewezen dat niet is bewezen dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Combivir, het risico van transmissie van HIV naar anderen via seksueel contact of besmetting via bloed voorkomt.\nDe nodige voorzorgen moeten worden genomen.\nHematologische bijwerkingen:\nAnemie, neutropenie en leukopenie (gewoonlijk secundair aan neutropenie) kunnen naar verwachting optreden bij patiënten die zidovudine ontvangen.\nDeze bijwerkingen treden vaker op bij hogere doseringen zidovudine (1.200-1.500 mg/dag) en bij patiënten die vóór behandeling een slechte beenmergstatus bezitten, met name in het geval van een gevorderd stadium van de HIV-ziekte.\nHematologische parameters dienen daarom zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.3) bij patiënten die Combivir ontvangen.\nDeze hematologische effecten worden gewoonlijk niet waargenomen voor de eerste vier tot zes weken van de behandeling.\nHet verdient in het algemeen aanbeveling om bij patiënten met symptomatische HIV-ziekte in een gevorderd stadium gedurende de eerste drie maanden van de behandeling ten minste elke twee weken het bloed te controleren en vervolgens tenminste maandelijks.\nBij patiënten in een vroeg stadium van HIVâ ziekte komen hematologische bijwerkingen weinig frequent voor.\nAfhankelijk van de algemene conditie van de patiënt kan bloedonderzoek minder vaak worden uitgevoerd, bijv. eenmaal per één tot drie maanden.\nIndien ernstige anemie of beenmergsuppressie optreedt tijdens de behandeling met Combivir, kan het noodzakelijk zijn om de dosering van zidovudine aan te passen.\nDit is ook het geval bij patiënten met een reeds bestaande beenmergdepressie, bijvoorbeeld hemoglobine < 9 g / dl (5,59 mmol/l) of < 1,0 x 109 neutrofielen/l (zie rubriek 4.2).\nAangezien de dosering niet kan worden aangepast met Combivir dienen lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt.\nDe arts dient hiervoor de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.\nPancreatitis:\nGevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen bij patiënten die zijn behandeld met lamivudine of zidovudine.\nHet is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende HIV-ziekte.\nDe behandeling met Combivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.\nLactaatacidose: lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis en zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside-analogen.\nVroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn) niet-specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).\nLactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis, leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.\nLactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden van de behandeling.\nBehandeling met nucleoside-analogen dient te worden onderbroken indien er sprake is van symptomatische hyperlactatemie, metabole/melkzuuracidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer nucleoside analogen worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor 4 leverziekte en hepatische steatosis (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol).\nPatiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen.\nPatiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.\nMitochondriale disfunctie:\nVoor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken.\nEr werden mitochondriale disfuncties gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside analogen.\nDe voornaamste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).\nDeze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.\nEnkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag).\nHet is momenteel niet bekend of deze neurologische stoornissen tijdelijk of blijvend zijn.\nIeder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- of nucleotide-analogen, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moeten volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante tekenen en symptomen.\nDeze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen om de verticale transmissie van HIV te voorkomen.\nLipodystrofie:\nAntiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).\nDe consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.\nDe kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.\nEr is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.\nEen hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.\nBij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.\nMeting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.\nLipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).\nImmuunreactiveringssyndroom:\nBij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.\nDergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.\nRelevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis juriveci pneumonia (vroeger bekend als Pneumocystis carinii pneumonia).\nAlle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.\nLeverziekte:\nIndien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van HIV en HBV, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de Zeffix samenvatting der productkenmerken (SmPC).\nDe veiligheid en doeltreffendheid van zidovudine kan niet worden vastgesteld bij patiënten met een onderliggend leverlijden.\nPatiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.\nIn geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.\nIndien het gebruik van Combivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie gedurende vier maanden te controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis.\nPatiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een 5 hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk.\nIndien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen.\nPatiënten geïnfecteerd met het hepatitis-C-virus:\nHet gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen als gevolg van een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5).\nOsteonecrose:\nHoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nPatiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nAangezien Combivir lamivudine en zidovudine bevat, kunnen alle interacties die zijn waargenomen bij de afzonderlijke geneesmiddelen ook bij gebruik van Combivir optreden.\nDe waarschijnlijkheid van metabole interacties met lamivudine is klein door een beperkt metabolisme en plasma- eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.\nZidovudine wordt primair geëlimineerd via hepatische conjugatie tot een inactieve geglucuronideerde metaboliet.\nGeneesmiddelen die primair via de lever, en met name door middel van glucuronidering, worden geëlimineerd kunnen het metabolisme van zidovudine remmen.\nDe hieronder opgesomde interacties zijn niet volledig maar zijn representatief voor klassen van geneesmiddelen waarbij voorzichtigheid geboden is.\nBij de lamivudine en zidovudine metabolismen is CYP3A niet betrokken, waardoor interacties met geneesmiddelen die via dit systeem gemetaboliseerd worden (bijv.\nPI's) niet waarschijnlijk lijken.\nInteracties die relevant zijn voor lamivudine\nDe mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend met Combivir moet in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve renale secretie is via het kationentransportsysteem, zoals bijvoorbeeld trimethoprim.\nNucleoside-analogen (bijv. zidovudine, didanoside en zalcitabine) en andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine.\nToediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de plasmaconcentraties van lamivudine door de trimethoprim-component; de sulfamethoxazol- component vertoont geen interactie.\nEchter, aanpassing van de dosering van lamivudine is niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2).\nLamivudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol.\nIndien gelijktijdige toediening met co- trimoxazol is gerechtvaardigd, moeten de patiënten klinisch worden gevolgd.\nGelijktijdige toediening van Combivir met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis jiroveci pneumonia (vroeger bekend als Pneumocystis carinii pneumonia [PCP] en toxoplasmose moet worden vermeden.\nGelijktijdige toediening van Combivir met i. v. ganciclovir of foscarnet wordt niet aanbevolen.\n6 Interacties die relevant zijn voor zidovudine\nBeperkte gegevens laten zien dat na gelijktijdige toediening van zidovudine en rifampicine de AUC- waarde van zidovudine met 48% ± 34% afneemt.\nDe klinische relevantie hiervan is echter niet bekend.\nAanpassingen van de dosering zidovudine in deze situatie zijn nog niet formeel geëvalueerd.\nBeperkte gegevens duiden erop dat probenecide de gemiddelde halfwaardetijd en de oppervlakte onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) van zidovudine verhoogt door afnem ende glucuronidering.\nDe renale uitscheiding van het glucuronide (en mogelijk ook van zidovudine zelf) is verlaagd in de aanwezigheid van probenecide.\nPatiënten die beide geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken moeten nauwkeurig gecontroleerd worden op hematologische toxiciteit.\nEr is melding gemaakt van lage fenytoïnebloedspiegels bij enkele patiënten, die zidovudine ontvingen, terwijl bij één patiënt een hoge spiegel werd vastgesteld.\nFenytoïne-spiegels dienen derhalve nauwkeurig gecontroleerd te worden bij patiënten die met Combivir en fenytoïne worden behandeld.\nFarmacokinetische gegevens naar co-administratie wijzen erop dat atovaquone tabletten de klaring van zidovudine na orale toediening reduceert met als gevolg dat de AUC-waarde van zidovudine in het plasma met 35% ± 23% toeneemt.\nHet werkingsmechanisme is onbekend en omdat hogere concentraties atovaquone kunnen worden bereikt met atovaquone suspensie, is het mogelijk dat grotere veranderingen in de AUC-waarden voor zidovudine geïnduceerd kunnen worden als atovaquone wordt toegediend als suspensie.\nGezien de beperkte beschikbare gegevens is de klinische relevantie hiervan onbekend.\nGelijktijdige toediening van valproïnezuur, fluconazol of methadon met zidovudine geeft een toename van de AUC-waarde van zidovudine en een overeenkomstige afname van de klaring van zidovudine.\nGezien de beperkte beschikbare gegevens is de klinische relevantie hiervan onbekend.\nAls zidovudine gelijktijdig wordt gebruikt met valproïnezuur, fluconazol of methadon, dient de patiënt nauwlettend gecontroleerd te worden voor potentiële toxiciteit van zidovudine.\nZidovudine in combinatie met stavudine zijn antagonistisch in vitro, vandaar dat de gelijktijdige toepassing van stavudine met Combivir dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).\nExacerbatie van anemie als gevolg van ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakte van het regime om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog onbekend is.\nHet gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aangeraden als gevolg van een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).\nMen dient te overwegen om zidovudine te vervangen in een antiretrovirale combinatietherapie als dit al is ingesteld.\nDit is met name van belang bij patiënten met een bekende anamnese van door zidovudine geïnduceerde anemie.\nGelijktijdige behandeling, en in het bijzonder acute behandeling, met potentieel nefrotoxische of myelosuppressieve geneesmiddelen (bijv. systemisch toegediend pentamidine, dapson, pyrimethamine, co-trimoxazol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine, vinblastine en doxorubicine) kan eveneens tot een verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine leiden.\nIndien gelijktijdige behandeling met een van deze geneesmiddelen noodzakelijk is, dient bijzondere zorg te worden besteed aan het controleren van de nierfunctie en de hematologische parameters en dient, indien noodzakelijk, de dosering van een of meerdere geneesmiddelen te worden verlaagd.\nAangezien bij sommige patiënten tijdens therapie met Combivir opportunistische infecties kunnen blijven vóórkomen, kan gelijktijdige profylactische toepassing van antimicrobiële therapie worden overwogen.\nBeperkte gegevens uit klinische studies duiden niet op een significant verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine in combinatie met co-trimoxazol (zie interactie-informatie hierboven betreffende lamivudine en cotrimoxazol), verneveld pentamidine, pyrimethamine en aciclovir in doseringen gebruikt voor profylaxe.\n7 Clarithromycine tabletten reduceren de absorptie van zidovudine.\nDit kan vermeden worden door tussen de toediening van Combivir en clarithromycine ten minste een periode van twee uur te wachten.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap:\nDe veiligheid van lamivudine tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar voor de behandeling met een combinatie van lamivudine en zidovudine bij mensen of dieren (zie rubriek 5.3).\nHet gebruik van zidovudine-monotherapie bij zwangere vrouwen, met vervolgbehandeling van hun pasgeboren kinderen, laat zien dat de mate van overdracht van HIV van moeder op foetus vermindert.\nEchter, deze gegevens zijn niet beschikbaar voor lamivudine.\nBij de mens zijn lamivudine-concentraties in het serum van de baby bij de geboorte gelijk aan die in het serum van de moeder en in het serum in de navelstreng tijdens de bevalling, hetgeen consistent is met de passieve overdracht van het geneesmiddel door de placenta.\nDe bepaling van zidovudine- concentraties in het plasma gaf gelijkwaardige resultaten als deze waargenomen met lamivudine (zie rubriek 5.2).\nAangezien de actieve bestanddelen van Combivir de cellulaire DNA-replicatie kunnen remmen, is iedere toepassing, speciaal gedurende het eerste trimester van de zwangerschap, een potentieel risico voor de foetus.\nDerhalve dient toediening van Combivir tijdens de zwangerschap alleen te worden beschouwd indien de te verwachten voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risicoâ s.\nZwangere vrouwen die het gebruik van Combivir tijdens hun zwangerschap overwegen dienen van de bevindingen uit dierlijke carcinogeniciteits- en mutageniciteitsstudies op de hoogte te worden gesteld (zie rubriek 5.3).\nHet is niet aangetoond dat zidovudine bij mannen de aantallen, morfologie of motiliteit van de spermatozoën beïnvloedt.\nBorstvoeding:\nZowel lamivudine als zidovudine worden uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan die in het serum.\nHet wordt aanbevolen dat moeders die Combivir gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.\nHet wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding moeten geven om transmissie van HIV te voorkomen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de HIV-ziekte met lamivudine en zidovudine alleen of in combinatie.\nIn veel van deze gevallen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan lamivudine, zidovudine, of de vele andere geneesmiddelen die worden toegepast bij de behandeling van de HIV-ziekte, of het resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces.\nAangezien Combivir lamivudine en zidovudine bevat, kunnen het type en de ernst van de bijwerkingen die geassocieerd zijn met een van de componenten van Combivir worden verondersteld.\nEr is geen aanwijzing voor een aanvullende toxiciteit als gevolg van gelijktijdige toediening van de twee componenten.\nGevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).\n8 Antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).\nAntiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).\nBij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).\nEr zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nDe frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).\nLamivudine:\nBijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie.\nDe frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/ 10), vaak (⥠1/ 100, ⤠1/ 10), soms (⥠1/ 1.000, ⤠1/ 100), zelden (⥠1/ 10.000, ⤠1/ 1.000) en zeer zelden (< 1/ 10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen\nZenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie)\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: hoesten, neusklachten\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels\nLever- en galaandoeningen Soms: verhoging van de leverenzymen (AST, ALT) Zelden: hepatitis\nHuid- en onderhuidaandoeningen Vaak: huiduitslag, alopecia\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie, spieraandoeningen Zelden: rhabdomyolyse\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts\nZidovudine:\nHet bijwerkingenpatroon lijkt voor volwassenen en adolescenten hetzelfde te zijn.\nDe meest ernstige 9 bijwerkingen omvatten anemie (waarvoor bloedtransfusies noodzakelijk kunnen zijn), neutropenie en leukopenie.\nDeze treden vaker op bij hogere doseringen (1.200 tot 1.500 mg/ dag) en bij patiënten in een gevorderd stadium van HIV-ziekte (voornamelijk met een beenmerginsufficiëntie voor de aanvang van de behandeling) en met name bij patiënten met CD4-waarden < 100/ mm3 (zie rubriek 4.4).\nDe incidentie van neutropenie was eveneens verhoogd bij patiënten die bij het begin van de behandeling met zidovudine een gering aantal neutrofielen, een laag hemoglobinegehalte en een lage vitamine B12-spiegel hadden.\nBijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie.\nDe frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/ 10), vaak (⥠1/ 100, ⤠1/ 10), soms (⥠1/ 1.000, ⤠1/ 100), zelden (⥠1/ 10.000, ⤠1/ 1.000) en zeer zelden (< 1/ 10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie, neutropenie en leukopenie Soms: trombocytopenie en pancytopenie (met beenmerghypoplasie) Zelden: aplasie van de rode bloedcellen Zeer zelden: aplastische anemie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Zelden: lactaatacidose in de afwezigheid van hypoxemie, anorexie\nPsychische stoornissen Zelden: angst en depressie\nZenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: duizeligheid Zelden: slapeloosheid, paresthesieën, slaperigheid, verlies van geestelijke scherpte, convulsies\nHartaandoeningen Zelden: cardiomyopathie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: kortademigheid Zelden: hoesten\nMaagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid Vaak: braken, buikpijn, diarree Soms: flatulentie Zelden: pigmentatie van de mucosa in de mond, aantasting van de smaak en dyspepsie, pancreatitis\nLever- en galaandoeningen Vaak: verhoogde bloedspiegels van de leverenzymen en bilirubine Zelden: leverstoornissen zoals ernstige hepatomegalie met steatose\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms: huiduitslag en pruritis Zelden: nagel- en huidpigmentatie, urticaria en transpireren\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Soms: myopathie 10 Nier- en urinewegaandoeningen Zelden: veranderd plaspatroon\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zelden: gynaecomastie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: malaise Soms: koorts, gegeneraliseerde pijn en asthenie Zelden: koude rillingen, pijn op de borst, een griepachtig syndroom\nDe beschikbare informatie van zowel placebogecontroleerde studies als open studies geeft aan dat de incidentie van misselijkheid en andere frequent gemelde klinische bijwerkingen steeds in de tijd vermindert gedurende de eerste paar weken van behandeling met zidovudine.\n4.9 Overdosering\nEr is beperkte ervaring opgedaan met overdosering van Combivir.\nEr zijn geen specifieke symptomen of tekenen geïdentificeerd na acute overdosering met lamivudine of zidovudine, anders dan die worden genoemd als bijwerkingen.\nEr waren geen gevallen met dodelijke afloop en patiënten herstelden.\nIn geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd voor tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist.\nAangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosis.\nHemodialyse en peritoneale dialyse blijken op de eliminatie van zidovudine een beperkt effect te hebben, maar wel de eliminatie van de glucuronide metaboliet te bevorderen.\nVoor meer informatie dient de arts de afzonderlijke productinformatie van lamivudine en zidovudine te raadplegen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATCâ code:\nJ05AR01\nLamivudine en zidovudine zijn nucleoside-analogen die actief zijn tegen het HIV.\nBovendien is lamivudine actief tegen het hepatitis-B-virus (HBV).\nBeide geneesmiddelen worden intracellulair gemetaboliseerd tot respectievelijk de actieve vormen, lamivudine 5â -trifosfaat (TP) en zidovudine 5â - TP.\nHet belangrijkste werkingsmechanisme is â chain terminationâ van het virale reverse transcriptase.\nLamivudine-TP en zidovudine-TP vertonen in vitro een selectieve remming tegen de HIV-1 en HIV-2 replicatie; lamivudine is ook actief tegen zidovudine-resistente isolaten van HIV.\nLamivudine, in combinatie met zidovudine, oefent een synergistische anti-HIV activiteit uit tegen klinische isolaten in celcultuur.\nLamivudineresistentie van het HIV-1 bestaat uit de ontwikkeling van een M184V-aminozuur- verandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT).\nDeze variant komt voor zowel in vitro als bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie.\nM184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine en tonen een in vitro verlaagd viraal replicatievermogen.\nIn vitro studies geven aan dat zidovudine- resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig resistent worden voor lamivudine.\nDe klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter onbepaald.\n11 In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid).\nDe klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen.\nDe beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit.\nIn ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTIâ s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie.\nVandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.\nKruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleoside-remmers.\nZidovudine en stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente HIV-1.\nAbacavir blijft zijn antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente HIV-1, die enkel de M184V-mutatie vertoont.\nDe M184V RT-mutant toont een minder dan viervoudige vermindering in gevoeligheid voor didanosine en zalcitabine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend.\nIn vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de gebruikte methodologie variëren.\nLamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg-stamcellen in vitro.\nDe resistentie voor thymidine-analogen (waaronder zidovudine) is wel bekend en is te wijten aan de progressieve accumulatie van specifieke mutaties van het HIV-reverse transcriptase die kunnen gaan tot zes mutaties, ter hoogte van de codons 41, 67, 70, 210, 215 en 219.\nDe virussen verwerven een fenotypische resistentie voor de thymidine-analogen door de associatie van mutaties ter hoogte van de codons 41 en 215 of door accumulatie van minstens vier van de zes mutaties.\nDe typische mutaties voor de thymidine-analogen kunnen op zich alleen niet leiden tot een sterke kruisresistentie voor een ander nucleoside, vandaar de mogelijkheid om later om het even welke andere goed gekeurde reverse transcriptase remmer toe te dienen.\nEr bestaan twee mutatieschemaâ s die leiden tot een resistentie voor verschillende geneesmiddelen.\nHet eerste wordt gekenmerkt door mutaties van het HIV-reverse transcriptase ter hoogte van de codons 62, 75, 77, 116 en 151.\nHet tweede impliceert de T69S-mutatie, plus een insertie van zes basenparen op dezelfde positie.\nDeze twee schemaâ s leiden tot een fenotypische resistentie voor AZT, alsook voor alle andere goedgekeurde NRTIâ s.\nAllebei deze schemaâ s van multipele resistentie voor de nucleoside- analogen beperken in aanzienlijke mate de latere therapeutische opties.\nKlinische ervaring\nIn klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de HIV-1 virale lading en een toename van de CD4-cellen.\nGegevens van klinische eindpunten geven aan dat de combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de verdere ontwikkeling van de ziekte en sterfelijkheid.\nLamivudine en zidovudine worden wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (NRTIâ s) of van andere klassen (PIâ s, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).\nAntiretrovirale combinatie therapie die lamivudine bevat, is effectief bij zowel antiretrovirale naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.\nGegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine- resistente isolaten vertraagt bij individuen die nog geen antiretrovirale therapie hebben ontvangen.\nIndividuen die lamivudine en zidovudine krijgen met of zonder bijkomende antiretrovirale behandeling en die reeds M184V-mutante virussen vertonen, ondervinden ook een vertraging in het ontstaan van mutaties die leiden tot resistentie tegen zidovudine en stavudine (Thymidine Analogen Mutaties; TAMâ s).\n12 De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het HIV voor lamivudine en zidovudine en de klinische respons voor lamivudine/ zidovudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.\nLamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de Samenvatting van productkenmerken van Zeffix).\nEchter, bij de behandeling van de HIV-infectie is enkel een dagelijkse dosis van 300 mg lamivudine (in combinatie met andere anti-retrovirale middelen) doeltreffend bevonden.\nLamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die ook geïnfecteerd waren met HBV.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie:\nLamivudine en zidovudine worden goed geabsorbeerd uit het spijsverteringskanaal.\nDe biologische beschikbaarheid van oraal toegediend lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80- 85% en tussen 60-70% voor zidovudine.\nIn een bioequivalentiestudie is Combivir vergeleken met gelijktijdige toediening van tabletten lamivudine 150 mg en tabletten zidovudine 300 mg.\nHet effect van voedsel op de snelheid en de mate van absorptie is ook bestudeerd.\nBij nuchtere personen bleek Combivir bio-equivalent te zijn aan tabletten lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg.\nNa toediening van een enkele dosis Combivir bij gezonde vrijwilligers bedroegen de gemiddelde (variabiliteitcoëfficiënt:\nCV) Cmax waarden van lamivudine en zidovudine respectievelijk 1,6 µg/ ml (32%) en 2,0 µg/ ml (40%) en de overeenkomende waarden voor de AUC bedroegen respectievelijk 6,1 µg u/ ml (20%) en 2,4 µg u/ ml (29%).\nDe mediane tmax-waarden (spreiding) van lamivudine en zidovudine waren respectievelijk 0,75 (0,50-2,00) uur en 0,5 (0,25-2,00) uur.\nNa toediening van Combivir aan personen die gelijktijdig voedsel tot zich namen en aan nuchtere personen bleek dat de mate van absorptie van lamivudine en zidovudine (AUCâ) en de geschatte halfwaardetijd gelijk was, ofschoon de absorptiesnelheid (Cmax en tmax) was vertraagd.\nOp grond van deze gegevens kan Combivir zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.\nHet is niet waarschijnlijk dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank effect heeft op de farmaceutische kwaliteit en dus is het ook niet waarschijnlijk dat dit het therapeutische effect verandert.\nDeze conclusie is gebaseerd op de fysisch- chemische en farmacokinetische eigenschappen, en gaat uit van de aanname dat de patiënt de tabletten fijnmaakt, 100% ervan vermengt en onmiddellijk inneemt.\nDistributie:\nUit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van lamivudine en zidovudine respectievelijk 1,3 en 1,6 l/ kg te zijn.\nLamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma- eiwit albumine (< 36% aan serumalbumine in in-vitro studies).\nDe plasma-eiwitbinding van zidovudine bedraagt 34% tot 38%.\nInteracties als gevolg van verdringing op de receptorbindingsplaats worden niet verwacht bij Combivir.\nGegevens laten zien dat lamivudine en zidovudine in het centraal zenuwstelsel (CNS) doordringen en de cerebrospinale vloeistof (CSF) bereiken.\nDe gemiddelde verhouding CSF/ serum lamivudine- en zidovudineconcentraties 2-4 uur na orale toediening is respectievelijk ongeveer 0,12 en 0,5.\nDe werkelijke mate van CNS-doordringing van lamivudine of de relatie met klinische effectiviteit is onbekend.\nMetabolisme:\nMetabolisme van lamivudine levert slechts een geringe bijdrage aan de eliminatie.\nLamivudine wordt voornamelijk onveranderd via renale excretie uitgescheiden.\nDe waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de lage plasma-eiwitbinding.\n13 Het 5'-glucuronide van zidovudine is de belangrijkste metaboliet in zowel plasma als in urine en bedraagt ongeveer 50 tot 80% van de toegediende dosis, die renaal uitgescheiden wordt.\nNa intraveneuze toediening is 3'amino-3'-deoxythymidine (AMT) aangetoond als metaboliet van zidovudine.\nEliminatie:\nDe waargenomen eliminatiehalfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur.\nDe gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/ uur/ kg, die voornamelijk via de nieren plaatsvindt (> 70%) via organisch kationentransport.\nStudies met patiënten tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een gestoorde nierfunctie.\nAanpassing van de dosering is vereist indien de creatinineklaring ⤠50 ml/ min is (zie rubriek 4.2).\nUit studies met intraveneus toegediend zidovudine blijkt dat de gemiddelde terminale plasmahalfwaardetijd 1,1 uur is en de gemiddelde systemische klaring 1,6 l/ min/ kg.\nDe renale klaring van zidovudine wordt geschat op 0,34 l/ h/ kg, hetgeen erop wijst dat glomerulaire filtratie en actieve tubulaire excretie in de nier plaatsvindt.\nBij patiënten met een gevorderde nierfunctiestoornis nemen de zidovudine-concentraties toe.\nFarmacokinetiek bij kinderen:\nBij kinderen vanaf een leeftijd van 5-6 maanden is het farmacokinetische profiel van zidovudine gelijk aan dat van volwassenen.\nZidovudine wordt goed geabsorbeerd vanuit de darm en is bij alle doseringsniveaus bestudeerd bij volwassenen en kinderen.\nDe biologische beschikbaarheid was tussen de 60-74% met een gemiddelde van 65%.\nCssmax â waarden waren 4,45 µM (1,19 µg/ ml) na een dosering van 120 mg zidovudine (in oplossing)/ m2 lichaamsoppervlakte en 7,7 µM (2,06 µg/ ml) bij 180 mg/ m2 lichaamsoppervlakte.\nDoseringen van 180 mg/ m2 viermaal daags bij kinderen gaf een vergelijkbare systemische blootstelling (24 uur AUC 40,0 uur µM of 10,7 uur µg/ ml) als doseringen van 200 mg zesmaal daags bij volwassenen (40,7 uur µM of 10,9 uur µg/ ml).\nBij zes met HIV-geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van 2-13 jaar, werd zidovudine- plasmafarmacokinetiek onderzocht terwijl de personen 120 mg/ m2 zidovudine driemaal daags kregen en nogmaals nadat dit was gewijzigd in 180 mg/ m2 tweemaal daags.\nDe systemische belastingen (dagelijkse AUC en Cmax) in plasma van het tweemaal daagse schema leken equivalent aan die van identieke totale dagelijkse dosering verdeeld over drie doseringen (Bergshoeff, 2004).\nIn het algemeen is de lamivudine-farmacokinetiek bij kinderen gelijk aan die bij volwassenen.\nDe absolute biologische beschikbaarheid (ongeveer 55-65%) was echter verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar.\nBovendien waren de waarden van de systemische klaring hoger bij jongere kinderen en namen deze af met de leeftijd, zodanig dat rond de 12-jarige leeftijd de waarden voor volwassenen werden benaderd.\nVanwege deze verschillen is de aanbevolen dosering voor lamivudine bij kinderen (in de leeftijd ouder dan drie maanden en met een lichaamsgewicht lager dan 30 kg) 4 mg/ kg tweemaal daags.\nDeze dosering zal een gemiddelde AUC0-12 bereiken variërend van ongeveer 3.800 tot 5.300 ng uur/ ml.\nRecente bevindingen wijzen erop dat de blootstelling bij kinderen jonger dan 6 jaar mogelijk met 30% is verlaagd ten opzichte van andere leeftijdsgroepen.\nAanvullende gegevens over dit fenomeen worden afgewacht.\nOp dit ogenblik wijzen de beschikbare gegevens er niet op dat lamivudine in deze leeftijdsgroep minder werkzaam is.\nFarmacokinetiek tijdens de zwangerschap:\nDe farmacokinetiek van lamivudine en zidovudine tijdens de zwangerschap is gelijk aan die van niet zwangere vrouwen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe klinisch relevante effecten van gelijktijdige toediening van lamivudine en zidovudine zijn anemie, neutropenie en leukopenie.\nLamivudine en zidovudine zijn niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonden, zoals vele nucleoside-analogen, activiteit in in vitro tests bij zoogdieren, zoals de lymfoomtest bij de muis.\nLamivudine was niet genotoxisch bij doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40- 14 50 maal hoger dan de klinische plasmaconcentraties.\nBij muizen zijn tijdens in vivo micronucleus studies met herhaalde orale toediening van zidovudine-clastogene effecten waargenomen.\nIn lymfocyten uit perifeer bloed van Aids-patiënten die zidovudine hadden ontvangen werden hogere aantallen chromosoombreuken waargenomen.\nEen vooronderzoek heeft aangetoond dat zidovudine wordt ingebouwd in het nucleair DNA van leukocyten van volwassenen, inclusief zwangere vrouwen, die zidovudine innemen als behandeling van HIV-1 infectie of ter preventie van moeder/ kindtransmissie.\nZidovudine werd ook ingebouwd in het DNA van leukocyten uit navelstrengbloed van kinderen van met zidovudine behandelde moeders.\nEen transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van mensen.\nDeze studie toonde aan dat, bij foetussen die in utero werden blootgesteld aan doses van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die alleen aan zidovudine waren blootgesteld.\nDe klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.\nDe carcinogene potentie van de combinatie van lamivudine en zidovudine is niet onderzocht.\nIn langdurige orale carcinogeniteitsstudies in ratten en muizen bleek lamivudine geen carcinogene potentie te bezitten.\nIn carcinogeniteitstesten met oraal toegediend zidovudine bij muizen en ratten werden laat verschijnende vaginale epitheliale tumoren gezien.\nIn een daaropvolgende intravaginale carcinogeniteitsstudie bij knaagdieren werd de hypothese bevestigd dat vaginale tumoren het resultaat zijn van een langdurige lokale blootstelling van het vaginaal epitheel aan niet gemetaboliseerd zidovudine in de urine.\nEr werden geen andere zidovudine-gerelateerde tumoren gezien in beide geslachten van deze species.\nBovendien zijn er twee transplacentale carcinogeniteitsstudies uitgevoerd bij muizen.\nIn een studie, opgezet door het Amerikaanse Nationale Kankerinstituut, werden de maximaal verdraagbare doses zidovudine toegediend aan zwangere muizen gedurende dag 12 tot dag 18 van de draagtijd.\nIn het nageslacht dat werd blootgesteld aan de hoogste doses (420 mg/ kg geboortegewicht) werd één jaar na de geboorte een verhoogde incidentie van tumoren waargenomen in de longen, lever en het vrouwelijke voortplantingssysteem.\nIn een tweede carcinogeniteitsstudie werden muizen in de prenatale fase gedurende 24 maanden blootgesteld aan zidovudine in doseringen tot 40 mg/ kg te beginnen voor de geboorte, vanaf de tiende dag van de zwangerschap.\nDe aan de behandeling gerelateerde bevindingen beperkten zich tot laat verschijnende epitheliale tumoren van de vagina die met eenzelfde incidentie en op hetzelfde moment verschenen als die in de standaard carcinogeniteitsstudie na orale toediening.\nDe tweede studie gaf derhalve geen duidelijkheid over een transplacentale carcinogene werking van zidovudine.\nEr kan worden geconcludeerd dat, aangezien de verhoogde incidentie van tumoren in de eerste carcinogeniteitsstudie een hypothetisch risico met zich meebrengt, dit dient te worden afgewogen tegen het bewezen therapeutisch voordeel.\nIn reproductietoxiciteitsstudies heeft lamivudine bewezen, bij een relatief lage systemische belasting, vergelijkbaar met die bij de mens, een toename te veroorzaken in vroege embryonale letaliteit bij konijnen maar niet bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische belasting.\nZidovudine had dezelfde effecten in beide species maar alleen bij zeer hoge systemische belasting.\nLamivudine blijkt in dierstudies niet teratogeen te zijn.\nIn een studie bij ratten veroorzaakte een voor de moeder toxische dosis zidovudine een toename van de incidentie van foetale misvormingen tijdens de organogenese.\nEr was geen aanwijzing dat er bij lagere doses foetale misvormingen werden waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS 15 6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern: microkristallijne cellulose (E460) natriumzetmeelglycollaat colloïdaal siliciumdioxide magnesiumstearaat\nTabletomhulling: hypromellose (E464) titaandioxide (E171) macrogol 400 polysorbaat 80\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30ºC.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDoosjes met sluitzegel bevattende ondoorschijnende PVC/ aluminium blisterverpakkingen of witte hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) fles met een kinderveilige sluiting.\nElke verpakking bevat 60 filmomhulde tabletten.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 98/ 058/ 001 EU/ 1/ 98/ 058/ 002\n16 9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n18 maart 2003\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n17 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n18 A.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nGlaxo Operations U. K.\nLimited (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Hertforshire SG120DJ Verenigd Koninkrijk\nof\nGlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A. ul.\nGrunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nPSUR:\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient om de drie jaar Periodic Safety Update Reports in te dienen.\nFarmacovigilantiesysteem De vergunninghouder dient zich ervan te overtuigen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals omschreven in versie 6.2 van module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application (aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen), in gebruik is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.\nRisicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen voert de studies en de geneesmiddelenbewaking uit die gedetailleerd zijn beschreven in het geneesmiddelenbewakingsplan, dat is overeengekomen in versie 01 van het risicomanagementplan (RMP) gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen en alle daaropvolgende, door CHMP goedgekeurde, updates van het RMP.\n19 Conform de CHMP richtlijn over risicomanagmentsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet een geupdate RMP worden ingediend op dezelfde tijd als de eerstvolgende PSUR.\nBovendien, moet een geupdate RMP worden ingediend: ⢠Wanneer nieuwe informatie is ontvangen die een mogelijke invloed heeft op de huidige veiligheidsspecificatie, het geneesmiddelenbewakingsplan of de risicovermijdende activiteiten. ⢠Binnen 60 dagen na het verstrijken van een belangrijke (geneesmiddelenbewakings- of riscovermijdende-) mijlpaal. ⢠Op verzoek van de EMEA.\n20 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n21 A.\nETIKETTERING\n22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCombivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine 300 mg zidovudine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 filmomhulde tabletten met breukgleuf\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nOraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30ºC.\n23 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 98/ 058/ 002\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\ncombivir\n24 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFLES ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCombivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine 300 mg zidovudine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 filmomhulde tabletten met breukgleuf\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nOraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30ºC.\n25 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 98/ 058/ 002\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCombivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine 300 mg zidovudine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 filmomhulde tabletten met breukgleuf\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nOraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30ºC.\n27 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 98/ 058/ 001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\ncombivir\n28 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCombivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxo Group Ltd\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nOVERIGE\n29 B.\nBIJSLUITER\n30 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCombivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker\nIn deze bijsluiter:\n1) Wat is Combivir en waarvoor wordt het gebruikt 2) Wat u moet weten voordat u Combivir inneemt 3) Hoe wordt Combivir ingenomen 4) Mogelijke bijwerkingen 5) Hoe bewaart u Combivir 6) Aanvullende informatie\n1.\nWAT IS COMBIVIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCombivir behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook wel bekend als antiretrovirale middelen, die nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s) worden genoemd.\nDeze worden gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV-infectie).\nCombivir wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties bij patiënten die meer wegen dan 14 kg.\nCombivir vermindert het aantal HIV-virusdeeltjes in uw lichaam en zorgt ervoor dat ze op een laag niveau blijven.\nHet verhoogt tevens het aantal CD4-cellen.\nCD4-cellen zijn een bepaald soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het gezond houden van het immuunsysteem, hetgeen helpt bij het bestrijden van infecties.\nHet is aangetoond dat Combivir het risico op voortgang van de ziekte vermindert.\nDe reactie op behandeling met Combivir varieert per patiënt.\nUw arts zal de doeltreffendheid van uw behandeling controleren.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COMBIVIR INNEEMT\nNeem Combivir niet in\nâ als u overgevoelig (allergisch) bent voor lamivudine of zidovudine of voor één van de andere bestanddelen van Combivir tabletten â als u een zeer laag aantal rode bloedcellen (ernstige anemie) of een zeer laag aantal witte bloedcellen (neutropenie) hebt\nIndien u twijfelt, vraag het dan aan uw arts.\nWees extra voorzichtig met Combivir\nâ Bespreek het gebruik van Combivir met uw arts als u een nier- of leverziekte heeft om er zeker van te zijn dat u de juiste doses van de werkzame bestanddelen in Combivir krijgt toegediend.\n31 â Het is belangrijk dat u uw arts al uw klachten vertelt, zelfs als u denkt dat ze niets met de HIV- infectie te maken hebben.\nUw arts kan dan besluiten lamivudine of zidovudine als aparte geneesmiddelen voor te schrijven, in plaats van Combivir.\nâ Anemie (weinig rode bloedcellen) en neutropenie/ leukopenie (weinig witte bloedcellen) kunnen optreden binnen vier-zes weken ten gevolge van behandeling met zidovudine, één van de actieve bestanddelen in Combivir.\nIn geval van een zeer sterke verlaging van de bloedcellen kan uw arts de behandeling met Combivir stoppen.\nDit is vaker voorgekomen bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte en bij hogere doseringen zidovudine dan de dosering in Combivir.\nOm het aantal rode en witte bloedcellen te controleren zal uw arts regelmatig bloed laten afnemen.\nDeze bijwerking komt zelden voor in een vroege fase van de HIV-ziekte en bloedtesten kunnen dan minder vaak worden uitgevoerd.\nâ Indien u ribavirine en zidovudine samen gebruikt, kan dit anemie veroorzaken of verergeren.\nNeem contact op met uw arts als u symptomen van anemie waarneemt (zoals vermoeidheid en kortademigheid).\nUw arts zal u adviseren of u dient te stoppen met het gebruik van Combivir.\n- De groep van geneesmiddelen waartoe Combivir behoort (NRTIâ s) kan een aandoening\nveroorzaken die lactaatacidose wordt genoemd, samengaand met een vergrote lever.\nAls lactaatacidose optreedt, ontwikkelt het zich meestal pas na een paar maanden behandeling.\nDiepe en snelle ademhaling, slaperigheid en niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken en maagpijn kunnen duiden op het ontstaan van lactaatacidose.\nDeze zeldzame maar ernstige bijwerking komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij sterk overgewicht.\nAls u al een leveraandoening hebt, loopt u een groter risico deze aandoening te ontwikkelen.\nTijdens uw behandeling met Combivir zal uw arts u regelmatig controleren op mogelijke tekenen van de ontwikkeling van lactaatacidose.\n- Bij patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie ontvangen kan een herverdeling,\nophoping of verlies van lichaamsvet voorkomen.\nNeem contact op met uw arts wanneer u veranderingen van het lichaamsvet opmerkt.\n- Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische\ninfecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.\nVermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.\nLicht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.\n- Vertel uw arts wanneer u in het verleden een leverziekte heeft doorgemaakt.\nPatiënten met een\nchronische hepatitis-B- of -C-ontsteking, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op een ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerking aan de lever waardoor het nodig kan zijn om bloed te nemen om de leverfunctie te controleren.\nâ Als u een chronische hepatitis-B-infectie hebt moet u uw behandeling niet stoppen zonder instructies van uw arts omdat de hepatitis dan terug kan keren.\nDeze terugkeer van de hepatitis kan ernstiger zijn naarmate de leveraandoening ernstiger is.\nâ U zult Combivir elke dag moeten gebruiken.\nCombivir helpt uw toestand onder controle te houden en stelt voortschrijding van het ziekteproces uit, maar geneest de HIV-infectie niet.\nU kunt nog steeds andere infecties en andere ziekten, die verband houden met de HIV-ziekte, oplopen.\nDaarom moet u regelmatig contact houden met uw arts.\nStop niet met gebruiken van uw geneesmiddel zonder dit eerst met uw arts te bespreken.\n32 â Het is niet gebleken dat de behandeling met Combivir het risico van besmetting van anderen door onbeschermd seksueel contact of bloedoverdracht (bijvoorbeeld bloedtransfusies of het delen van naalden) doet afnemen.\nU moet de juiste voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen.\nâ Botproblemen:\nSommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).\nEr zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).\nTekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.\nWanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.\nGebruik van Combivir met andere geneesmiddelen Het is belangrijk uw arts in te lichten als u andere geneesmiddelen gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift nodig was.\nDeze geneesmiddelen kunnen de werking van Combivir beïnvloeden of Combivir kan de werking van deze geneesmiddelen beïnvloeden.\nCombivir mag niet gelijktijdig worden gegeven met hoge doses van co-trimoxazol of injecties van ganciclovir of foscarnet omdat lamivudine, één van de werkzame bestanddelen in Combivir, de werking van deze middelen kan beïnvloeden.\nCombivir mag ook niet gelijktijdig worden gebruikt met stavudine omdat zidovudine, het andere werkzame bestanddeel in Combivir, de werking van dit geneesmiddel kan verminderen.\nZidovudine kan een reactie geven met de volgende geneesmiddelen, waardoor de bijwerkingen erger kunnen worden:\nFenytoïne, probenecide, rifampicine, atovaquone, valproïnezuur, methadon, dapson, pentamidine, pyrimethamine, co-trimoxazol, flucanozol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, clarithromycine, vincristine, vinblastine en doxorubicine.\nZwangerschap en borstvoeding\nIndien u zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden, moet u contact opnemen met uw arts om de mogelijke bijwerkingen te bespreken als ook de voordelen en de risicoâ s voor u en uw kind van uw antiretrovirale therapie.\nIndien u Combivir heeft ingenomen tijdens uw zwangerschap kan uw arts u vragen regelmatig een bezoek af te leggen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.\nDeze bezoeken kunnen een bloedonderzoek inhouden en andere diagnostische testen.\nBij kinderen wier moeder nucleoside- en nucleotide-analogen heeft ingenomen tijdens de zwangerschap, is het voordeel van het verminderde risico om de HIV-infectie op te lopen groter dan het risico van de bijwerkingen.\nIndien u borstvoeding geeft, raadpleeg uw arts alvorens enig geneesmiddel in te nemen.\nCombivir wordt niet aanbevolen terwijl u borstvoeding geeft.\nEr wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding mogen geven om besmetting van HIV te voorkomen.\n33 3.\nHOE WORDT COMBIVIR INGENOMEN?\nVolg bij het gebruik van Combivir nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nNeem de Combivir tabletten in met een flinke slok water.\nDe tabletten mogen met of zonder maaltijd worden ingenomen.\nAls u de tabletten echt niet kunt doorslikken, dan kunt u de tabletten fijnmaken, en vermengd met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank en het na het vermengen onmiddellijk innemen.\nDe gebruikelijke dosering Combivir voor volwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste 30 kg is tweemaal per dag één hele tablet.\nVoor kinderen met een lichaamsgewicht tussen 21 en 30 kg is de aanbevolen dosering van Combivir een halve tablet in de ochtend en een hele tablet in de avond.\nVoor kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 21 kg is de aanbevolen dosering Combivir tweemaal per dag een halve tablet.\nNeem iedere dosis Combivir in met een tussenliggende periode van ongeveer 12 uur.\nVoor kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg wordt aanbevolen om lamivudine en zidovudine als aparte geneesmiddelen in te nemen in overeenstemming met de voorgeschreven doseringvoorschriften voor de betreffende geneesmiddelen.\nEen drank is beschikbaar voor zowel lamivudine als voor zidovudine voor de behandeling van patiënten die geen tabletten kunnen innemen.\nAls uw arts de dosis Combivir wil verminderen, bijvoorbeeld omdat u een nierprobleem heeft, kan hij lamivudine en zidovudine als aparte geneesmiddelen voorschrijven.\nDeze aparte geneesmiddelen zijn beschikbaar als tabletten en drank.\nWat u moet doen als u meer van Combivir heeft ingenomen dan u zou mogen Het per ongeluk innemen van teveel tabletten geeft waarschijnlijk geen ernstige problemen.\nU moet het echter aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerste hulp afdeling van een ziekenhuis voor verder advies.\nWat u moet doen als u Combivir vergeet te gebruiken Als u bent vergeten uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u dit bemerkt.\nDe volgende tablet neemt u in op het gebruikelijke tijdstip.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Combivir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te vertellen of een bijwerking wordt veroorzaakt door Combivir, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of het gevolg zijn van de HIV-ziekte.\nDaarom is het erg belangrijk veranderingen in uw toestand aan uw arts te vertellen.\nAntiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam door een veranderde vetverdeling.\nDit omvat verlies van vet in de benen, armen en het gelaat, toename van vet van het abdomen (buik) en andere interne organen, vergroting van de borst en vetophoping aan de achterkant van de nek (â buffalo humpâ).\nDe oorzaak en de gezondheidseffecten op lange termijn van deze veranderingen zijn op dit moment niet gekend.\n34 Antiretrovirale combinatietherapie kan ook verhoogde melkzuur- en suikerspiegels veroorzaken in het bloed alsook hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen, deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers:\nHoofdpijn en misselijkheid.\nVaak voorkomende bijwerkingen, deze kunnen voorkomen bij 1 tot 10 gebruikers op elke 100:\nBraken, buikpijn, diarree, verhoging van bepaalde leverenzymen, gewrichtspijn, spierpijn en andere spierklachten, duizeligheid, vermoeidheid, moeilijk slapen, haaruitval, anemie (weinig rode bloedcellen) en neutropenie (weinig witte bloedcellen).\nAls het aantal rode bloedcellen verminderd is, kunt u zich moe voelen of snel buiten adem zijn.\nEen vermindering van het aantal witte bloedcellen kan ervoor zorgen dat u gevoeliger bent voor infecties.\nSoms voorkomende bijwerkingen, deze kunnen voorkomen bij 1 tot 100 gebruikers op elke 1.000:\nWinderigheid, kortademigheid, huiduitslag (roodheid, zwelling en jeuk), koorts, algemene kwalen en pijnen en vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die belangrijk zijn voor de stolling).\nAls u weinig bloedplaatjes heeft kan het u opvallen dat u snel blauwe plekken krijgt.\nZelden voorkomende bijwerkingen, deze kunnen voorkomen bij 1 tot 10 gebruikers op elke 10.000:\nHoesten, neusklachten, vlekkerige kleurveranderingen in de mond, brandend maagzuur, pijn in de borst (dit duidt mogelijkerwijs op een hartspierziekte genaamd cardiomyopathie), afbraak van spierweefsel, leveraandoeningen zoals vergrote lever, vervette lever, ontsteking van de lever (hepatitis) en ontsteking van de alvleesklier, kleurveranderingen van de nagels en huid, transpiratie, grieperig gevoel, slaperigheid, vaker moeten urineren, vergrote borsten bij mannen, pijn in de borstkas, koude rillingen, verlies van eetlust, smaakveranderingen, tinteling in de benen, toevallen, moeite met concentreren, depressie, angstig gevoel, verhoging van het melkzuur in het lichaam bekend als melkzuuracidose (zie Wees extra voorzichtig met Combivir).\nTerwijl de meeste gemelde bijwerkingen zowel na toediening van lamivudine-tabletten als van zidovudine-tabletten kunnen optreden, zijn er een aantal bijwerkingen die alleen na toediening van één van de werkzame bestanddelen van Combivir kunnen optreden.\nUw arts kan daarom besluiten dat u beter kunt stoppen met Combivir en lamivudine en zidovudine als aparte geneesmiddelen gaat gebruiken.\nHierdoor kan uw arts de dosering van de werkzame bestanddelen variëren of de behandeling met één van de werkzame bestanddelen stopzetten als men verwacht dat hierdoor de bijwerkingen verminderen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COMBIVIR\nBewaren beneden 30ºC.\nGebruik Combivir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na â EXP. :â.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nCombivir buiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n35 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Combivir\n- De werkzame bestanddelen zijn 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.\n- De andere bestanddelen zijn:\n- tabletkern: microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycollaat (glutenvrij),\nmagnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide\n- tabletomhulling: hypromellose, titaandioxide (E171), macrogol 400 en polysorbaat 80\nHoe ziet Combivir er uit en wat is de inhoud van de verpakking Combivir filmomhulde tabletten worden geleverd in verzegelde blisterverpakkingen met 60 tabletten.\nHet zijn witte tot gebroken witte, capsulevormige tabletten met een breukgleuf die aan beide zijden zijn gemerkt met de code GXFC3.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nFabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nGlaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Herts SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk\nGlaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk\nof\nGlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A. ul.\nGrunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen\n36 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nTél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11\nLuxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nBelgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36 1 225 5300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.\nTel: + 420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no\nEesti GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com\nÃsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E.\nΤηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o. o.\nTel.: + 48 (0)22 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S. A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com\nPortugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L.\nTel: + 4021 3028 208 www. gsk. ro\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d. o. o.\nTel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com\n37 Ãsland GlaxoSmithKline ehf.\nSÃmi: + 354 530 3700\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.\nTel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com\nItalia GlaxoSmithKline S. p. A.\nTel: + 39 (0)45 9218 111\nSuomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: +46 (0) 8 638 93 00 info. produkt@gsk. com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk. com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk. com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu\n38\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"combivir"}}},{"rowIdx":83,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/655\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCOMPETACT\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Competact?\nCompetact zijn witte langwerpige tabletten met twee werkzame stoffen, pioglitazon (15 mg) en metforminehydrochloride (850 mg).\nWanneer wordt Competact voorgeschreven?\nCompetact wordt gebruikt bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) met niet-insuline- afhankelijke diabetes (type 2-diabetes).\nCompetact wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie een behandeling met uitsluitend metformine (een middel tegen diabetes) in de maximale verdraagbare dosis onvoldoende regulerend werkt.\nCompetact is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Competact gebruikt?\nDe gebruikelijke dosering Competact is tweemaal daags een tablet.\nVoor patiënten die overschakelen van metformine alleen op Competact kan het nodig zijn pioglitazon geleidelijk aan in te voeren tot een dosering van 30 mg per dag is bereikt.\nIn voorkomende gevallen is het mogelijk direct over te schakelen van metformine op Competact.\nDoor Competact tijdens of net na het eten in te nemen kunnen maagproblemen door metformine verminderd worden.\nBij oudere patiënten moet de nierfunctie regelmatig gecontroleerd worden.\nHoe werkt Competact?\nType 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om het bloedsuikergehalte op het juiste niveau te houden.\nCompetact bevat twee werkzame bestanddelen die elk op een verschillende manier werken.\nPioglitazon maakt cellen (vet-, spier- en levercellen) gevoeliger voor insuline, zodat het lichaam de eigen geproduceerde insuline beter gebruikt.\nMetformine werkt voornamelijk door de glucoseproductie te remmen en de opname ervan in de darm te verminderen.\nDoor de werking van beide werkzame bestanddelen wordt het bloedsuikergehalte verlaagd, waardoor type 2-diabetes beter kan worden gestabiliseerd.\nHoe is Competact onderzocht?\nPioglitazon in monotherapie werd door de EU goedgekeurd onder de naam Actos, en is bedoeld om samen met metformine te worden voorgeschreven aan patiënten met type 2-diabetes wier bloedsuikergehalte onvoldoende onder controle kon worden gehouden met metformine alleen.\nDrie studies over Actos, dat samen met metformine gebruikt werd in afzonderlijke tabletten, ondersteunden 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged het gebruik van Competact bij dezelfde indicatie.\nDe studies waarbij 1 305 patiënten betrokken waren die de combinatie slikten, duurden 4 maanden à 2 jaar.\nIn de studies werd het gehalte van een bepaalde substantie (HbA1c) in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte.\nWelke voordelen bleek Competact tijdens de studies te hebben?\nIn alle studies leverde het toevoegen van pioglitazon, 30 mg, aan metformine een verbetering van het bloedsuikergehalte, met HbA1c-spiegels die verder verlaagd werden met 0,64% tot 0,89% vergeleken met voornoemde spiegels na behandeling met metformine alleen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Competact in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Competact (bij 1 à 10 op de 100 patiënten) zijn anemie (laag aantal rode bloedcellen), stoornis van het gezichtsvermogen, gewichtstoename, arthralgie (gewrichtspijn), hoofdpijn, hematurie (bloed in de urine), erectiele dysfunctie (problemen om een erectie te krijgen).\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Competact.\nCompetact mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor pioglitazon, metformine of een van de andere bestanddelen, en aan patiënten met een hartaandoening of lever- of nierproblemen.\nCompetact dient niet te worden gebruikt bij patiënten die een ziekte hebben die een zuurstofgebrek in weefsels veroorzaakt, zoals een recente hartaanval of shock.\nCompetact mag niet worden gebruikt in het geval van alcoholvergiftiging, diabetische ketoacidose (hoge ketonspiegels), aandoeningen die effect kunnen hebben op de nieren noch door vrouwen die borstvoeding geven.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.\nWaarom is Competact goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van pioglitazon en metformine bij type 2-diabetes is aangetoond, dat Competact de behandeling vereenvoudigt en de naleving van de gebruiksvoorwaarden verbetert wanneer een combinatie van beide werkzame stoffen vereist is.\nHet heeft geconcludeerd dat de voordelen van Competact groter zijn dan de risico's voor de behandeling van type 2-diabetes.\nHet heeft een positief advies uitgebracht voor goedkeuring van het in de handel brengen van Competact.\nOverige informatie over Competact:\nOp 28 juli 2006 verleende de Europese Commissie de firma Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd een vergunning voor het in de handel brengen van Competact die in de hele Europese Unie geldig is.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Competact.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2006.\n©EMEA 2006\n2/2\nWijze van toediening\nGrootte van de\nEMEA Procedure nummer\nUitgevonden naam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nVerpakking\nverpakking\nEMEA/H/C/000655/001 EMEA/H/C/000655/002 EMEA/H/C/000655/003 EMEA/H/C/000655/004 EMEA/H/C/000655/005 EMEA/H/C/000655/006 EMEA/H/C/000655/007 EMEA/H/C/000655/008 EMEA/H/C/000655/009\nCompetact Competact Competact Competact Competact Competact Competact Competact Competact\n15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu)\n14 28 30 50 56 60 90 98 180\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCompetact 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 15 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 850 mg metforminehydrochloride.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nDe tabletten zijn wit tot gebroken wit, langwerpig, filmomhuld, voorzien van de opdruk â 15 / 850â aan één zijde en â 4833Mâ aan de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCompetact is bestemd voor behandeling van patiënten met type 2 diabetes mellitus, vooral patiënten met overgewicht bij wie, ondanks een behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine, de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering bij volwassenen:\nDe gebruikelijke dosering Competact is 30 mg/dag pioglitazon plus 1700 mg/dag metformine hydrochloride (gegeven als één tablet Competact 15 mg/850 mg tweemaal daags).\nTitratie van de dosering pioglitazon (toegevoegd aan de optimale dosering metformine) kan overwogen worden voordat de patiënt naar Competact overschakelt.\nIndien klinisch relevant, kan een directe overschakeling van metformine monotherapie naar Competact worden overwogen.\nDoor Competact tijdens of net na de maaltijd in te nemen kunnen gastro-intestinale klachten die samenhangen met metformine worden verminderd.\nOuderen:\nOmdat metformine uitgescheiden wordt via de nier en oudere patiënten een neiging naar een verminderde nierfunctie hebben, dient de nierfunctie van oudere patiënten die Competact gebruiken regelmatig gevolgd te worden.\n(zie rubrieken 4.3 en 4.4).\nPatiënten met verminderde nierfunctie:\nCompetact dient niet te worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie of verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubrieken 4.3 en 4.4).\nPatiënten met verminderde leverfunctie:\nCompetact dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).\n2 Kinderen en adolescenten:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en derhalve wordt het gebruik van Competact in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.\n4.3 Contra-indicaties\nCompetact is gecontraïndiceerd bij patiënten met:\n- overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen\n- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)\n- acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals hartfalen of pulmonaal\nfalen, recent hartinfarct, shock.\n- verminderde leverfunctie\n- acute alcoholvergiftiging, alcoholisme\n- diabetische ketoacidose of precoma diabeticum\n- nierinsufficiëntie of verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubriek 4.4)\n- acute ziektes die de nierfunctie zouden kunnen veranderen, zoals:\n- uitdroging\n- ernstige infectie\n- shock\n- intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4)\n- borstvoeding.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nEr is geen klinische ervaring met pioglitazon in triple-combinatietherapie met andere orale antidiabetica\nLactaatacidose:\nLactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine.\nGerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, hebben zich voornamelijk voorgedaan bij diabetespatiënten met significant nierfalen.\nDe incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere bijkomende risicofactoren na te gaan, zoals slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en alle aandoeningen die verband houden met hypoxie.\nDiagnostiek:\nLactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie gevolgd door een coma.\nDe laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel boven 5 mmol/l en een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaatratio zien.\nBij verdenking op metabole acidose moet de behandeling met het geneesmiddel worden gestopt en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).\nNierfunctie:\nOmdat metformine door de nieren wordt uitgescheiden, dient de serumcreatininewaarde regelmatig te worden bepaald:\n- minstens eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie\n- ten minste twee tot vier maal per jaar bij patiënten met een serum creatinine tegen de\nbovengrens van normaal en bij ouderen\nEen verminderde nierfunctie komt bij ouderen vaak voor en is asymptomatisch.\nSpeciale aandacht is geboden in situaties waarin nierfunctiestoornissen kunnen optreden, bijvoorbeeld bij de start van antihypertensieve therapie of diuretische therapie en bij aanvangen van therapie met een NSAID.\n3 Vochtretentie en hartfalen:\nPioglitazon kan vochtretentie veroorzaken, hetgeen hartfalen kan verergeren of bespoedigen.\nWanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden), zouden artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk moeten opvoeren.\nPatiënten dienen te worden gevolgd op verschijnselen en klachten van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, met name degenen met een verminderde cardiale reserve.\nCompetact dient te worden gestaakt als een verslechtering in cardiale status optreedt.\nEr zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening van insuline en Competact het risico op oedeem vergroten.\nCompetact dient te worden gestaakt als er verslechtering in de cardiale status optreedt.\nEen onderzoek met cardiovasculaire uitkomst voor pioglitazon is uitgevoerd bij patiënten onder 75 jaar met type 2 diabetes mellitus en preëxistente ernstige macrovasculaire ziekte.\nPioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie voor 3,5 jaar.\nDeze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten boven de 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.\nControle van leverfuncties:\nIn zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring met pioglitazon (zie rubriek 4.8).\nHet wordt derhalve aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met Competact periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.\nLeverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met Competact bij alle patiënten.\nBehandeling met Competact dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALAT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met andere aanwijzingen voor leveraandoening.\nNa starten van behandeling met Competact wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.\nAls ALAT-waarden tijdens behandeling met Competact zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.\nAls ALAT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.\nAls patiënten symptomen ontwikkelen die wijzen op leverdysfunctie, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexie en/of donkere urine, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.\nDe beslissing om behandeling van de patiënt met Competact voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.\nAls geelzucht wordt waargenomen dient de behandeling te worden gestaakt.\nGewichtstoename:\nIn klinische studies met pioglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat kan komen door opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd was met vochtretentie.\nIn sommige gevallen kan gewichtvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen, daarom dient gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.\nHematologie:\nTijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in gemiddelde hemoglobine (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.\nSoortgelijke veranderingen werden gezien bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3 â 4% en hematocriet 3,6 â 4,1% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.\nHypoglykemie Patiënten die pioglitazon in een dubbele of drievoudige orale therapie met een sulfonylureumderivaat ontvangen risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie., en het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat te verlagen.\n4 Oogafwijkingen:\nPost-marketing meldingen van nieuw ontstaan of verslechterend diabetisch macula-oedeem met afname van gezichtsscherpte zijn gedaan voor thiazolinedinedionen, waaronder pioglitazon.\nVeel van deze patiënten meldden tegelijkertijd perifeer oedeem.\nHet is onduidelijk of er een direct verband bestaat tussen pioglitazon en macula-oedeem, maar voorschrijvend artsen moeten alert zijn op de mogelijkheid van het ontstaan van macula-oedeem indien patiënten stoornissen in de gezichtsscherpte melden; een gepaste oogheelkundige verwijzing dient te worden overwogen.\nChirurgische ingrepen:\nOmdat Competact metforminehydrochloride bevat, dient de behandeling 48 uur voor electieve chirurgie onder algehele anesthesie te worden onderbroken en dient deze niet eerder dan 48 uur daarna te worden hervat.\nToediening van jodiumhoudende contrastmiddelen:\nDe intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.\nVanwege het actieve bestanddeel metformine dient Competact daarom voorafgaand aan of op het moment van onderzoek te worden gestaakt en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie opnieuw is onderzocht en normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).\nPolycysteus ovarium syndroom:\nAls gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.\nBij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken.\nPatiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat dient de behandeling te worden gestaakt (zie rubriek 4.6).\nOverigen:\nEr werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.\nFracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator.\nEr werd geen verhoogde aantal fracturen gevonden bij mannen die behandeld werden met pioglitazone (1,3%) vergeleken met een comparator (1,5%).\nDe berekende fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntjaren in de groep met een comparator.\nHet extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntjaren van gebruik.\nIn de 3,5 jaar durende cardiovasculaire risico studie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:\n1,0 fracturen per 100 patiëntjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:\n0,5 fracturen per 100 patiëntjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.\nEr werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).\nHet risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.\nPioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van P450 2C8-remmers (zoals gemfibrozil) of -inductors (zoals rifampicine).\nGlykemische controle moet nauwlettend worden gevolgd.\nDosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassing van de diabetesbehandeling dient te worden overwogen (zie rubriek 4.5).\n5 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen formele interactiestudies voor Competact uitgevoerd.\nDe volgende opmerkingen geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (pioglitazon en metformine) beschikbare informatie weer.\nInteractiestudies hebben aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.\nStudies bij mensen hebben geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 opgeleverd.\nIn vitro-studies hebben geen remming van enig subtype van cytochroom P450 te zien gegeven.\nInteracties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva, cyclosporine, calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.\nGelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon.\nAangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.\nNauwlettend volgen van de glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).\nGelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een afname met 54% van de AUC van pioglitazon.\nBij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon soms worden verhoogd.\nNauwlettend volgen van de glykemische regulering dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).\nEr is een verhoogd risico op lactaatacidose bij acute alcoholvergiftiging (met name in geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) vanwege de actieve metforminecomponent van Competact (zie rubriek 4.4).\nConsumptie van alcohol en alcoholbevattende geneesmiddelen dient vermeden te worden.\nDe intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op lactaatacidose.\nGebruik van metformine dient voorafgaand aan of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie opnieuw is onderzocht en normaal is bevonden.\nKationische geneesmiddelen die worden uitgescheiden door renale tubulaire secretie (bijv. cimetidine) kunnen interactie met metformine laten zien door competitie via gemeenschappelijke renale tubulaire transport systemen.\nEen onderzoek uitgevoerd bij zeven gezonde vrijwilligers toonde aan dat cimetidine, in een dosering van 400 mg twee maal daags, de systemische blootstelling aan metformine (AUC) deed toenemen met 50% en de Cmax met 81%.\nOm die reden dienen nauwgezette controle van glucose regulatie, aanpassing van dosering binnen de aanbevolen dosering en wijziging van behandeling van diabetes te worden overwogen indien kationische geneesmiddelen die via renale tubulaire secretie worden uitgescheiden tegelijkertijd woerden toegediend.\nCombinaties die speciale voorzorgsmaatregelen vereisen:\nGlucocorticosteroïden (toegediend via systemische en lokale weg), beta-2-agonisten en diuretica hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit.\nDe patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosespiegel moet vaker gecontroleerd worden, met name bij aanvang van de behandeling.\nIndien nodig dient de dosering van het antihyperglykemische geneesmiddel aangepast te worden gedurendede behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.\nACE-remmers kunnen de bloedglucosespiegels doen dalen.\nIndien nodig moet de dosis van antihyperglykemische geneesmiddelen worden aangepast tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.\n6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVoor Competact zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.\nRisico gerelateerd aan pioglitazon:\nEr zijn geen toereikende gegevens met betrekking tot de mens over het gebruik van pioglitazon bij zwangere vrouwen.\nExperimenteel onderzoek bij dieren liet geen teratogene effecten zien maar wel toxiciteit voor de foetus gerelateerd aan het farmacologische werkingsmechanisme (zie rubriek 5.3).\nRisico gerelateerd aan metformine:\nExperimenteel onderzoek bij dieren heeft geen teratogene effecten aan het licht gebracht.\nKleine klinische onderzoeken hebben niet aangetoond dat metformine malformaties kan veroorzaken.\nDesalniettemin dient Competact niet gebruikt te worden gedurende de zwangerschap en ook niet door vruchtbare vrouwen die geen contraceptieve maatregelen treffen.\nAls een patiënt zwanger wenst te geraken, of zwanger blijkt te zijn, moet de behandeling met Competact worden stopgezet\nZowel pioglitazon als metformine zijn aangetroffen in de melk van zogende ratten.\nHet is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.\nCompetact mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.\n4.8 Bijwerkingen\nEr zijn geen therapeutische klinische onderzoeken met Competact uitgevoerd, maar bioequivalentie van Competact met gelijktijdig toegediend pioglitazon en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).\nBijwerkingen die vaker gemeld werden (> 0,5%) dan bij placebo en in meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen in combinatie met metformine tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.\nDe frequenties zijn gedefinieerd als: vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); enkelvoudige meldingen; onbekend (kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nPIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie\nOogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen\nMaagdarmstelselaandoeningen Soms: flatulentie\nOnderzoeken Vaak: gewichtstoename\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: arthralgie\n7 Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn\nNier- en urinewegaandoeningen Vaak: hematurie\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: erectiele disfunctie\nIn gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen werd oedeem gemeld door 6,3% van de patiënten behandeld met metformine en pioglitazon, terwijl de toevoeging van sulphonylureumderivaten aan de behandeling met metformine leidde tot oedeem bij 2,2% van de patiënten.\nDe meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het staken van de behandeling.\nBij gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie gegeven werd, 2 â 3 kg in één jaar.\nIn combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar\nStoornis van het gezichtsvermogen is vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.\nDe incidentie van verhoogde ALAT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde was bij klinische studies gelijk aan die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat.\nDe gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.\nZeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring.\nAlhoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.\nBij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline.\nIn een onderzoeksuitkomst van patiënten met een preëxistente macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd toegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte.\nEchter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek..\nHartfalen is zelden gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt is, maar frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.\nExtra informatie over het individuele werkzame bestanddeel van de gefixeerde dosis combinatie\nPioglitazon\nIn dubbel-blinde placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken met pioglitazon traden vaak bovenste luchtweginfecties and hypesthesie op; zelden traden sinusitis en slapeloosheid op.\nPOST-MARKETING GEGEVENS\nOogaandoeningen:\nMacula-oedeem: onbekend\n8 Metformine\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nZeer zelden:\nAfname van vitamine B12 absorptie met afname van serum spiegels tijdens langdurig gebruik van metformine.\nOverweging van een dergelijke etiologie is aanbevolen indien een patiënt zich presenteert met macrocytaire anemie.\nZeer zelden:\nLactaat acidose (zie 4.4 Speciele waarschuwingen en voorzorgen voor gebruik).\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak:\nSmaakstoornissen\nMaagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:\nGastrointestinale aandoeningen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust.\nDeze bijwerkingen treden meestal op bij aanvang van de behandeling en verdwijnen spontaan in de meerderheid van de gevallen.\nLever- en galwegaandoeningen:\nEnkelvoudige meldingen:\nLeverfunctiestoornissen of hepatitis die verbeteren na staken van metformine gebruik.\nHuid en onderhuidaandoeningen:\nZeer zelden:\nHuidreacties zoals erytheem, jeuk, urticaria.\nEr werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingduur tot en met 3,5 jaar.\nEen hogere incidentie van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%).\nEr werd geen verhoging in de mate van fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).\nIn de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.\nEr werd geen verhoging in de mate van botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gegevens over overdosering van Competact beschikbaar.\nPatiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag.\nDe hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.\nEen grote overdosis metformine (of bestaande risicofactoren voor lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose; dit is een medisch noodgeval en moet in het ziekenhuis behandeld worden.\nDe meest effectieve methode om lactaat en metformine te verwijderen is hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nCombinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATC code:\nA10BD05.\n9 Competact combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met type 2 diabetes te verbeteren: pioglitazon, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en metforminehydrochloride, een lid van de biguanideklasse.\nThiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en biguaniden voornamelijk door het verlagen van de endogene glucoseproductie door de lever.\nPioglitazon\nHet effect van pioglitazon kan worden gemediëerd door een vermindering van de insulineresistentie.\nDe werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), hetgeen leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen bij dieren.\nBehandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insuline- resistentie wordt verhoogd.\nEr werd zowel op nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische instelling bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.\nDe verbeterde glykemische instelling gaat gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchtere maag als na de maaltijd.\nEen klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ⥠8,0% na de eerste zes maanden therapie).\nKaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon.\nOp het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten met gliclazide.\nIn een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.\nDe mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.\nIn een placebogecontroleerde trial werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende periode van insulineoptimalisatie gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden.\nBij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c waargenomen van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, ondanks een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep.\nUit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de beta-celfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.\nKlinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd blijft.\nIn klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met de uitgangswaarde.\nHet effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleine studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten.\nPioglitazon ging gepaard met significante gewichtstoename.\nHet visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet.\nVergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid.\nBij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met kleine, maar geen klinische significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.\nBij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.\nPioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden, vergeleken met\n10 placebo, terwijl afnames werden waargenomen bij metformine en gliclazide.\nIn een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als postprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden.\nDeze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.\nIn het PROactive onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een preëxistente ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande antidiabetische en cardiovasculaire behandeling.\nDe gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar.\nCirca eenderde van de patiënten kreeg insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.\nOm voor inclusie in aanmerking te komen, moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronaire vaatziekte of perifere arteriële obstructieve aandoening.\nBijna de helft van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.\nOngeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed op basis van de cardiale anamnese aan ten minste twee van de inclusiecriteria.\nVrijwel alle patiënten (95%) gebruikten cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).\nOndanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, suggereerden de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.\nDit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.\nEr werd geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfunctie.\nMetformine\nMetformine is een biguanide met antihyperglykemische werking en verlaagt zowel basale als postprandiale plasmaglucosewaarden.\nHet stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom geen hypoglykemie.\nMetformine kan via drie mechanismen werken:\n- door vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de\ngluconeogenese en glycogenolyse\n- in de spieren, door het matig verhogen van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere\nglucoseopname en â gebruik\n- door vertraging van de absorptie van glucose in de darm\nMetformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.\nMetformine verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).\nBij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie.\nDit is voor de therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDLc en triglyceridenspiegels.\nHet prospectieve, gerandomiseerde onderzoek UKPDS heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedplasmaregulatie bij Type 2 diabetes aangetoond.\nAnalyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het falen van alleen dieet heeft aangetoond\n- een significante reductie van het absolute risico van elke diabetes gerelateerde complicatie in de\nmetforminegroep (29,8 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de gecombineerde groepen\n11 behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (40,1 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034\n- een significante reductie van het absolute risico op diabetes gerelateerde mortaliteit: metformine\n7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017\n- een significante reductie van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine 13,5\ngebeurtenissen/1.000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie 18,9 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren, p=0,021\n- een significante reductie van het absolute risico op myocardinfarct: metformine 11\nvoorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren, (p=0,01).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nCompetact\nBioequivalentie onderzoeken bij gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat Competact bioequivalent is aan de toediening van pioglitazon and metformine gegeven als aparte tabletten.\nVoedsel had geen effect op de AUC en Cmax van pioglitazon wanneer Competact werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.\nEchter, in het geval van metformine, waren de gemiddelde AUC en Cmax lager in de gevoede fase (13% and 28% respectievelijk).\nTmax werd vertraagd door voedsel met ongeveer 1.9 uur voor pioglitazon en 0.8 uur voor metformine.\nDe volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van Competact weer.\nPioglitazon\nAbsorptie:\nNa orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt.\nProportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2 - 60 mg.\nSteady state wordt na 4 â 7 dagen inname bereikt.\nHerhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding of metabolieten.\nDe absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed.\nDe absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.\nDistributie:\nHet geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.\nPioglitazon en alle actieve metabolieten worden zeer ruim aan plasma-eiwit gebonden (> 99%).\nMetabolisme:\nPioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen.\nDit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8 alhoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn.\nDrie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV).\nLettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, dragen pioglitazon en metaboliet M-III in gelijke mate bij aan de werkzaamheid.\nOp deze basis is de M-IV bijdrage voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.\nIn vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt.\nInductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.\nInteractie studies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.\nGelijktijdige toediening van\n12 pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).\nEliminatie:\nNa orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden.\nBij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden.\nDe gemiddelde plasma eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.\nOudere patiënten:\nSteady-state farmacokinetiek voor patiënten vanaf 65 jaar en jonge personen is vergelijkbaar.\nPatiënten met verminderde nierfunctie:\nBij patiënten met een verminderde nierfunctie zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar.\nDe concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.\nPatiënten met verminderde leverfunctie:\nDe totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.\nDe intrinsieke klaring is derhalve lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.\nMetformine\nAbsorptie:\nNa orale toediening van metformine wordt de tmax in 2,5 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metformine tablet is ongeveer 50-60% bij gezonde vrijwilligers.\nNa orale toediening was de niet geabsorbeerde fractie teruggevonden in de faeces 20-30%.\nNa orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig.\nAangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet lineair is.\nBij de gebruikelijke dosering en doseerschema worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt en zijn deze over het algemeen lager dan 1 µg/ml.\nBij gecontroleerd klinisch onderzoek kwam de maximale piekplasmaconcentratie (Cmax) niet boven de 4 µg/ml, zelfs bij maximale doseringen.\nVoedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine.\nNa toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40%, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie geconstateerd.\nDe klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.\nDistributie:\nPlasmabinding is verwaarloosbaar.\nMetformine gaat over in erythrocyten.\nDe piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.\nDe erythrocyten lijken een secundair verdelingscompartiment.\nHet gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter.\nMetabolisme:\nMetformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.\nBij de mens is geen enkele metaboliet geïdentificeerd.\nEliminatie:\nDe renale klaring van metformine is groter dan 400 ml/min, en dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.\nNa orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.\nBij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager,\n13 evenredig met de creatinineklaring hetgeen de eliminatiehalfwaardetijd verlengt c.q. leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEr zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in Competact.\nDe volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met pioglitazon of metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.\nPioglitazon:\nIn toxiciteitsstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie.\nAdditioneel hieraan werd een verhoogde vetdepositie en infiltratie waargenomen.\nDeze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die ⤠4 maal de klinische blootstelling.\nVertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met pioglitazon.\nDit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinisme en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.\nBij onderzoek aan de hand van een batterij van in vitro- en in vivo genotoxiciteitstesten bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn.\nBij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumoren (mannetjes) van het epitheel van de urineblaas geconstateerd.\nDe relevantie van deze bevindingen is niet bekend.\nEr werd geen tumorogene respons vastgesteld bij muizen van beiderlei geslacht.\nBij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.\nIn een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in het colon.\nDe relevantie van deze bevindingen is onbekend.\nMetformine:\nUit preklinisch onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde doseringtoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risicoâ s voor de mens.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nMicrokristallijne cellulose Povidon (K30) Croscarmellose natrium Magnesiumstearaat\nFilmcoating:\nHypromellose Macrogol 8000 Talk Titaniumdioxide.\n14 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium/aluminium blisterverpakkingen, verpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 and 180 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTakeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/354/001-9\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n28 juli 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n15 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n16 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nTakeda Italia Farmaceutici S.p.A Via Crosa, 86 28065 Cerano (NO) Italië\nTakeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery County Wicklow Ierland\nLilly S.A.\nAvda. de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid Spanje\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nFarmacovigilantie systeem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantie systeem, zoals beschreven in de July 2007 versie, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht en zolang het in de handel gebrachte produkt in gebruik blijft..\nRisicobeheer Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe de onderzoeken en bijkomende activiteiten betreffende farmacovigilantie uit te voeren zoals gedetailleerd beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in de versie 3.0 van het Risicobeheer Plan.\nVolgens de CHMP Richtlijn betreffende Systemen voor Risicobeheer voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het RMP voorgelegd worden op hetzelfde tijdstip als de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\n17 Bovendien dient een geactualiseerd RMP te worden geleverd ⢠Wanneer er nieuwe informatie is ontvangen die van invloed is op de huidige Veiligheidsspecificaties, het huidige Farmacovigilantieplan of de risicobeperkende activiteiten. ⢠Binnen 60 dagen na een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeperking) te verwachten mijlpaal. ⢠Op verzoek van de EMEA.\n18 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n19 A.\nETIKETTERING\n20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCompetact 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten\npioglitazon (als hydrochloride) metforminehydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 180 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n21 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTakeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/354/001 14 tabletten EU/1/06/354/002 28 tabletten EU/1/06/354/003 30 tabletten EU/1/06/354/004 50 tabletten EU/1/06/354/005 56 tabletten EU/1/06/354/006 60 tabletten EU/1/06/354/007 90 tabletten EU/1/06/354/008 98 tabletten EU/1/06/354/009 180 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot {nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\nCompetact 15 mg/850 mg tabletten.\n22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCompetact 15 mg/850 mg tabletten\npioglitazon (als hydrochloride) metforminehydrochloride\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTakeda (logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot {nummer}\n5.\nOVERIGE (AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK VOOR KALENDERVERPAKKINGEN)\nMA 1 MA 2 DI 1 DI 2 WO 1 WO 2 DO 1 DO 2 VR 1 VR 2 ZA 1 ZA 2 ZO 1 ZO 2\n23 B.\nBIJSLUITER\n24 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER COMPETACT 15 mg/850 mg FILMOMHULDE TABLETTEN\nPioglitazon / Metforminehydrochloride\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Hebt u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Competact en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Competact inneemt 3.\nHoe wordt Competact ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Competact 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COMPETACT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCompetact tabletten is een geneesmiddel tegen diabetes (anti-diabeticum) en wordt gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijke) diabetes mellitus.\nDit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen.\nCompetact tabletten helpen bij het controleren van het suikergehalte in uw bloed als u lijdt aan type 2 diabetes doordat het uw lichaam helpt bij het beter gebruiken van de insuline die het aanmaakt.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COMPETACT INNEEMT\nGebruik Competact niet:\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor pioglitazon, metformine of voor één van de andere\nbestanddelen van Competact tabletten.\n- Als u lijdt aan hartfalen.\n- Als u recent een hartaanval doormaakte, als u ernstige problemen hebt met de bloedsomloop\nwaaronder shock, of ademhalingsmoeilijkheden.\n- Als u overmatig alcohol gebruikt (ofwel elke dag ofwel bij gelegenheid)\n- Als u diabetische keto-acidose heeft (een complicatie van diabetes met een snel gewichtsverlies,\nmisselijkheid of braken).\n- Als u een nieraandoening heeft.\n- Als u een ernstige infectie heeft of uitgedroogd bent.\n- Als van u een röntgenfoto gemaakt gaat worden met behulp van een injecteerbare\ncontrastvloeistof.\nU zult moeten stoppen met het gebruiken van Competact tabletten ten tijde van en een paar dagen na de procedure.\n- Als u borstvoeding geeft.\nWees extra voorzichtig met Competact:\nVertel uw arts voordat u begint dit medicijn in te nemen.\n- Als u aan een bijzondere diabetische oogziekte genaamd macula-oedeem lijdt (zwellling van de\nachterzijde van het oog).\n- Als u van plan bent zwanger te worden.\n25\n- Als u onder algehele narcose geopereerd gaat worden, omdat u dan wellicht enkele dagen voor\nen na de ingreep moet stoppen met het gebruik van Competact.\n- Als u lijdt aan een polycysteus ovarium syndroom.\nDoor de wijze van werking van dit\ngeneesmiddel kan er een verhoogde kans op zwangerschap ontstaan\n- Als u jonger bent dan 18 jaar, omdat gebruik bij deze patiënten niet wordt aanbevolen.\n- Als u reeds andere tabletten neemt voor de behandeling van diabetes.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen:\nLaat uw arts weten indien u reeds cimetidine, glucocorticoiden, beta-2-agonisten, diuretica of ACE- remmers gebruikt.\nVertel altijd uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding:\nVertel uw arts als u zwanger bent, denkt te zijn of van plan bent zwanger te worden.\nUw arts kan u adviseren dit geneesmiddel niet meer te gebruiken.\nU mag geen Competact gebruiken als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding aan uw baby te gaan geven.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nDit geneesmiddel heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT COMPETACT INGENOMEN\nVolg bij gebruik van Competact nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is één tablet twee maal daags.\nIndien nodig kan uw arts deze dosering wijzigen.\nU dient de tabletten in te nemen tijdens of juist na de maaltijd om de kans op maagproblemen te verkleinen.\nUw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Competact regelmatig een bloedtest bij u af te laten nemen.\nDit is om na te gaan of uw lever normaal functioneert.\nTen minste één keer per jaar (vaker indien u op leeftijd bent of nierproblemen hebt) zal uw arts nagaan of uw nieren normaal functioneren.\nIndien u een diabetesdieet volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Competact tabletten gebruikt.\nUw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen.\nSommige patiënten met een al lang bestaande type 2 diabetes mellitus en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met pioglitazone en insuline, maakten een ontwikkeling voor hartfalen mee.\nLicht uw arts zo snel mogelijk in als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewone kortademigheid of snelle gewichtstoename of locale zwellingen (oedeem).\nIn klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (nep-pil), werd er een verhoogd aantal botfracturen gezien bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen.\nUw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes.\nUw arts zal u vragen of u regelmatig gedurende de behandeling met Competact uw bloed wilt laten testen.\nDit is om te controleren of uw lever nog normaal werkt.\nZeker één keer per jaar (of meer bij ouderen of bij nierproblemen) zal uw arts controleren of uw nieren nog normaal functioneren.\n26 Wat u moet doen als u meer van Competact heeft ingenomen dan u zou mogen:\nIndien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Competact te gebruiken:\nProbeer Competact tabletten dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven.\nIndien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met inname van Competact:\nStop niet met de innamen van Competact tabletten zonder dit eerst te bespreken met uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van Competact tabletten, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen, kan Competact bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt..\nSommige patiënten ervaren de volgende bijwerkingen tijdens het gebruik van pioglitazon en/of metformine (2 actieve bestanddelen van Competact):\nIn zeer zeldzame gevallen is bij patiënten die metformine gebruiken een ziekte opgetreden die lactaatacidose wordt genoemd (een teveel aan melkzuur in het bloed), vooral bij patiënten bij wie de nieren niet goed werken.\nSymptomen omvatten een koud en oncomfortabel gevoel, ernstige misselijkheid en braken, buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies of snelle ademhaling.\nIndien u sommige van deze klachten krijgt, stop dan met het gebruik van Competact en raadpleeg onmiddellijk een arts.\nTroebel zicht door zwelling (of vloeistof) aan de achterkant van het oog is gemeld.\nAls u een van deze symptomen voor het eerst ervaart of als ze verergeren, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.\nTussen de 1 op 10 en 1 op 100 patiënten ervaart:\n- lokale zwelling (oedeem)\n- gewichtstoename\n- hoofdpijn\n- luchtweginfectie\n- afwijkingen in het gezichtsvermogen\n- pijn in de gewrichten\n- impotentie\n- bloed in de urine\n- bloedarmoede\nTussen 1 op 100 en 1 op 1.000 patiënten ervaart\n- bijholteontsteking\n- winderigheid\n- slapeloosheid\nTussen 1 op 1.000 en 1 op 10.000 patiënten ervaart\n- verstoorde leverfunctie\nMinder dan 1 op de 10.000 patiënten ervaart\n- een toestand die lactaat acidose wordt genoemd (te veel melkzuur in uw bloed) ten gevolge van\nmetformine, zeker bij diegene waarbij de nieren nog goed functioneren.\n- Troebel zicht door zwelling (of vloeistof) achter in het oog.\n27 Bij minder dan 1 op 10.000 patiënten die metformine gebruiken is een ziekte opgetreden die lactaatacidose wordt genoemd (een teveel aan melkzuur in het bloed), met name bij patiënten bij wie de nieren niet goed werken.\nTot de klachten behoren: koud en oncomfortabel gevoel, ernstige misselijkheid of braken, buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies of snelle ademhaling.\nIndien u sommige van deze klachten krijgt, stop dan met het gebruik van Competact en raadpleeg onmiddellijk een arts.\nWazig zien als gevolg van een zwelling (of vloeistof) in de achterzijde van het oog is gemeld.\nIndien u deze verschijnselen voor het eerst ervaart of als ze erger worden neem dan zo snle mogelijk contact op met uw arts.\n5.\nHOE BEWAART U COMPETACT\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Competact niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en op de blisterverpakking.\nVoor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevatten Competact Tabletten:\nDe werkzame bestanddelen zijn 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.\nDe andere bestanddelen zijn, microkristallijne cellulose, povidon (K 30), croscarmellose natrium magnesiumstearaat, hypromellose, macrogol 8000, talk en titaniumdioxide.\nHoe zien Competact Tabletten er uit en de inhoud van de verpakking:\nCompetact tabletten zijn witte tot gebroken witte, langwerpige, bolronde filmomhulde tabletten met opdruk â 15 / 850â aan één zijde en â 4833Mâ aan de andere.\nDe tabletten zijn verpakt in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 of 180 tabletten.\nRegistratiehouder en fabrikant:\nRegistratiehouder:\nTakeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, 61 Aldwych, London WC2B 4AE, Verenig Koninkrijk.\nFabrikant:\nTakeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland.\nTakeda Italia Farmaceutici SpA, Via Crosa, 86, I-28065 Cerano (NO), Italië.\nLilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8953\nLuxembourg/Luxemburg Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8954\n28 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Takeda Global R & D Centre (Europe), ÐбединеноÑо кÑалÑÑво Teл.: +44 (0)20 3116 8000\nMagyarország Takeda Global R & D Centre (Europe), Nagy-Britannia Tel.: +44 (0)20 3116 8000\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01\nDanmark Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tlf: + 44 (0)20 3116 8952\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 30 60 25 800\nDeutschland Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0\nNorge Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannia Tlf: + 44 (0)20 3116 8950\nEesti Ãsterreich Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nTakeda Pharma Ges m.b.H.\nTel: + 43 (1) 524 40 64\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Takeda Global R & D Centre (Europe), Wielka Brytania Tel.: +44 (0)20 3116 8000\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34 (91) 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 6600\nFrance Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: +40 21 4023000\nIreland Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0)1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: +358 (0)9 8545250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Takeda Global R & D Centre (Europe), ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000\nSverige Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tel: + 44 (0)20 3116 8951\nLatvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000\nUnited Kingdom Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900\n29 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n30\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"competact"}}},{"rowIdx":84,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/171\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCOMTAN\nEPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Comtan?\nComtan is een geneesmiddel dat de werkzame stof entacapon bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van bruin-oranje tabletten (200 mg).\nWanneer wordt Comtan voorgeschreven?\nComtan wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson.\nDe ziekte van Parkinson is een progressieve hersenaandoening die bevingen, traagheid van bewegen en spierstijfheid veroorzaakt.\nComtan wordt samen met levodopa (ofwel een combinatie van levodopa en benserazide, ofwel een combinatie van levodopa en carbidopa) gebruikt bij patiënten met â fluctuatiesâ aan het einde van de periode tussen twee doses van hun medicatie, wanneer de werkzaamheid vermindert en de symptomen weer optreden.\nDe fluctuaties houden verband met een vermindering van de werkzaamheid van levodopa.\nDe patiënt krijgt dan te maken met het zogenoemde â on-off-fenomeenâ, waarbij hij het ene moment kan bewegen (â onâ -fase) en het andere moment weer immobiel is (â offâ - fase).\nComtan wordt voorgeschreven wanneer deze fluctuaties niet met de standaardcombinatie- behandeling (met levodopa) alleen kunnen worden gestabiliseerd.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Comtan gebruikt?\nComtan wordt alleen gebruikt in combinatie met levodopa en benserazide of met levodopa en carbidopa.\nHet geneesmiddel wordt als één tablet gelijktijdig met elke dosis van het andere geneesmiddel ingenomen.\nDe patiënt mag per dag maximaal 10 tabletten innemen.\nHet geneesmiddel kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.\nWanneer patiënten Comtan voor het eerst aan hun bestaande medicatie toevoegen, moet de dagelijkse dosis levodopa mogelijk worden verlaagd, ofwel door minder vaak levodopa in te nemen, ofwel door kleinere doses te nemen.\nComtan kan alleen worden gebruikt met conventionele levodopacombinaties, niet met combinaties met een â gereguleerde afgifteâ (waarbij levodopa gedurende enkele uren na inname geleidelijk aan het lichaam wordt afgegeven).\nHoe werkt Comtan?\nBij patiënten met de ziekte van Parkinson sterven de hersencellen die de neurotransmitter dopamine produceren langzaam af, waardoor de hoeveelheid dopamine in de hersenen daalt.\nDe patiënten verliezen vervolgens het vermogen om hun bewegingen op betrouwbare wijze te controleren.\nDe werkzame stof in Comtan, entacapon, herstelt de dopamineconcentratie in die delen van de hersenen die de motoriek (bewegingen) en coördinatie regelen.\nHet is alleen werkzaam wanneer het wordt toegediend in combinatie met levodopa, een kopie van de neurotransmitter dopamine, die men via de 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n©European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. mond kan innemen.\nEntacapon blokkeert een enzym dat betrokken is bij de afbraak van levodopa in het lichaam, genaamd catechol-O-methyltransferase (COMT).\nAls gevolg daarvan blijft levodopa langer werkzaam.\nDit helpt de symptomen van de ziekte van Parkinson, zoals stijfheid en vertraagde bewegingen, verbeteren.\nHoe is Comtan onderzocht?\nComtan is onderzocht bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson in het kader van twee onderzoeken van zes maanden.\nTijdens deze onderzoeken werd gekeken naar het effect van de toevoeging van Comtan of een placebo (een schijnbehandeling) aan de combinatietherapie van de patiënt met levodopa en carbidopa of levodopa en benserazide.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de duur van de â onâ -fase (de tijd dat levodopa de symptomen van de ziekte van Parkinson onderdrukt).\nIn het eerste onderzoek werd gemeten na de eerste dosis levodopa â s ochtends en in het tweede onderzoek na één dag.\nWelke voordelen bleek Comtan tijdens de studies te hebben?\nComtan bleek in beide onderzoeken werkzamer dan de placebo.\nIn het eerste onderzoek kon de â onâ - fase door toevoeging van Comtan met 1 uur en 18 minuten worden verlengd ten opzichte van de placebo, in het tweede onderzoek met 35 minuten.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Comtan in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Comtan (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn dyskinesie (oncontroleerbare bewegingen), misselijkheid en een ongevaarlijke verkleuring van de urine.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Comtan.\nComtan mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor entacapon of voor een van de andere bestanddelen.\nComtan mag niet gebruikt worden bij patiënten met: ⢠een leveraandoening, ⢠feochromocytoom (een tumor in de bijnier), ⢠een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (een gevaarlijke zenuwaandoening die doorgaans door antipsychotische geneesmiddelen wordt veroorzaakt) of rhabdomyolyse (afbraak van spierweefsel).\nComtan mag niet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die tot de groep â monoamineoxidaseremmersâ (een type geneesmiddel tegen depressies) behoren.\nZie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen.\nWaarom is Comtan goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Comtan groter zijn dan de risicoâ s als aanvullende therapie bij een standaardbehandeling met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson met fluctuaties aan het einde van de dosering die niet met één van deze combinatietherapieën kunnen worden gestabiliseerd.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Comtan.\nOverige informatie over Comtan:\nDe Europese Commissie heeft op 22 september 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Comtan verleend aan Novartis Europharm Limited.\nDe handelsvergunning werd verlengd op 22 september 2003 en 22 september 2008.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Comtan.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings-grootte\nEU/1/98/081/001 EU/1/98/081/002 EU/1/98/081/003 EU/1/98/081/004\nCOMTAN COMTAN COMTAN COMTAN\n200 mg 200 mg 200 mg 200 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nFles (glas) Fles (glas) Fles (glas) Fles (glas)\n30 60 100 500\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nComtan 200 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 200 mg entacapone.\nHulpstoffen:\nElke tablet bevat 1,82 mg sucrose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nBruin-oranje, ovale, biconvexe filmomhulde tablet met aan één zijde de inscriptie â Comtanâ.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nEntacapone is geïndiceerd als aanvulling op standaardpreparaten met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa, voor gebruik bij volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson en â end-of- doseâ motorische fluctuaties, die niet gestabiliseerd kunnen worden met deze combinaties.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nEntacapone dient alleen gebruikt te worden in combinatie met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa.\nDe informatie bij het voorschrijven van deze levodopapreparaten geldt ook bij het gelijktijdig gebruik met entacapone.\nDosering Een 200 mg tablet wordt ingenomen met elk levodopa/dopa decarboxylaseremmer bevattend preparaat.\nDe maximaal aanbevolen dosering is tienmaal daags 200 mg, dat wil zeggen 2.000 mg entacapone.\nEntacapone versterkt de effecten van levodopa.\nOm de levodopagerelateerde dopaminerge bijwerkingen, bv. dyskinesieën, misselijkheid, braken en hallucinaties, te verminderen, is het daarom vaak noodzakelijk om de levodopadosering aan te passen in de eerste paar dagen tot weken nadat de behandeling met entacapone is ingesteld.\nDe dagdosis levodopa kan met ongeveer 10 tot 30% worden verlaagd door de doseringsintervallen te verlengen en/of door de hoeveelheid levodopa per dosis te verlagen, volgens de klinische conditie van de patiënt.\nIndien de behandeling met entacapone wordt gestaakt, is het noodzakelijk om de dosering van andere antiparkinsonpreparaten, met name levodopa, aan te passen om een afdoende controle van de parkinsonsymptomen te bereiken.\nEntacapone doet de biologische beschikbaarheid van levodopa meer toenemen (5-10%) uit standaard levodopa/benserazidepreparaten dan uit standaard levodopa/carbidopapreparaten.\nDaarom kunnen patiënten die behandeld worden met standaard levodopa/benserazidepreparaten waarschijnlijk een grotere reductie van de levodopadosering krijgen wanneer de entacaponebehandeling wordt gestart.\n2 Nierinsufficiëntie:\nNierinsufficiëntie heeft geen effect op de farmacokinetiek van entacapone.\nHet is dus niet nodig de dosering aan te passen.\nBij patiënten die een dialysebehandeling krijgen, dient echter een langer doseringsinterval overwogen te worden (zie rubriek 5.2).\nHepatische insufficiëntie: zie rubriek 4.3.\nOuderen:\nVoor oudere patiënten hoeft de dosering van entacapone niet te worden aangepast.\nKinderen:\nComtan wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\nWijze van toediening Entacapone wordt oraal gebruikt en gelijktijdig met elke levodopa/carbidopa of elke levodopa/benserazide dosis toegediend.\nEntacapone kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Hepatische insufficiëntie.\n- Feochromocytoom.\n- Gelijktijdig gebruik van entacapone en niet-selectieve monoamineoxidase- (MAO-A en MAO-\nB) remmers (bijvoorbeeld fenelzine, tranylcypromine).\n- Het gelijktijdig gebruik van een selectieve MAO-A-remmer plus een selectieve MAO-B-\nremmer en entacapone (zie rubriek 4.5).\n- Een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (MNS) en/of niet-traumatische\nrabdomyolyse.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nRabdomyolyse als gevolg van ernstige dyskinesieën of maligne neurolepticasyndroom (MNS) wordt zelden gezien bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nMNS, inclusief rabdomyolyse en hyperthermie, wordt gekarakteriseerd door motorische symptomen (rigiditeit, myoclonus, tremor), veranderingen in de mentale gesteldheid (bijvoorbeeld: agitatie, verwarring, coma), hyperthermie, autonome stoornis (tachycardie, instabiele bloeddruk) en verhoogde serumcreatinefosfokinase.\nIn individuele gevallen kunnen slechts enkele van deze symptomen en/of bevindingen duidelijk aanwezig zijn.\nBij gecontroleerde studies waarin behandeling met entacapone abrupt werd gestaakt zijn noch MNS, noch rabdomyolyse gerapporteerd in relatie tot de behandeling met entacapone.\nSinds het op de markt komen werden geïsoleerde gevallen van MNS gemeld, in het bijzonder na plotselinge vermindering of stopzetting van entacapone en andere bijkomende dopaminerge geneesmiddelen.\nWanneer het nodig geacht wordt, dient het stopzetten van entacapone en andere dopaminerge behandeling langzaam te gebeuren en zodra bevindingen en/of symptomen optreden, ondanks het langzaam verminderen van entacapone, kan een verhoging van de levodopa dosering nodig zijn.\nDoor zijn werkingsmechanisme kan entacapone het metabolisme beïnvloeden van geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten en de werking daarvan versterken.\nHierdoor moet entacapone voorzichtig worden toegediend bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen die door catechol-O- methyltransferase (COMT) worden gemetaboliseerd, bv. rimiterol, isoprenaline, adrenaline,\n3 noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa en apomorfine (zie ook rubriek 4.5).\nEntacapone wordt altijd gegeven als aanvulling op een behandeling met levodopa.\nDaarom dienen de voorzorgsmaatregelen die voor de levodopabehandeling gelden ook in acht te worden genomen bij de behandeling met entacapone.\nEntacapone doet de biologische beschikbaarheid van levodopa meer toenemen (5-10%) uit standaard levodopa/benserazidepreparaten dan uit standaard levodopa/carbidopapreparaten.\nHet gevolg hiervan is dat dopaminerge bijwerkingen frequenter kunnen voorkomen wanneer entacapone wordt toegevoegd aan een levodopa/benserazidebehandeling (zie ook rubriek 4.8).\nOm de levodopa-gerelateerde dopaminerge bijwerkingen te verminderen is het vaak nodig gedurende de eerste dagen tot weken na het starten van de behandeling met entacapone de levodopadoseringen aan te passen, volgens de klinische conditie van de patiënt (zie rubrieken 4.2 en 4.8).\nEntacapone kan levodopageïnduceerde orthostatische hypotensie verergeren.\nEntacapone dient daarom voorzichtig te worden gegeven aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken, die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken.\nIn klinische studies kwamen dopaminerge bijwerkingen, bv. dyskinesieën, meer voor bij patiënten die behandeld werden met entacapone en dopamineagonisten (zoals bromocriptine), selegiline of amantidine, wanneer vergeleken werd met patiënten die placebo kregen in diezelfde combinatie.\nDe doses van andere antiparkinsongeneesmiddelen zouden moeten worden aangepast, wanneer de behandeling met entacapone wordt gestart.\nEntacapone in combinatie met levodopa werd geassocieerd met slaperigheid en plotse slaapaanvallen bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nVoorzichtigheid is daarom geboden bij het autorijden of het bedienen van machines (zie ook rubriek 4.7).\nBij patiënten die diarree ondervinden, wordt controle van het gewicht aanbevolen om een mogelijk overmatig gewichtsverlies te vermijden.\nPathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit werden gerapporteerd bij parkinsonpatiënten die behandeld werden met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals entacapone in combinatie met levodopa.\nVoor patiënten die lijden aan progressieve anorexie, asthenie en aan gewichtsverlies binnen een relatief korte periode, dient een algemene medische evaluatie, inclusief de leverfunctie, overwogen te worden.\nComtan-tabletten bevatten sucrose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose- intolerantie, glucosegalactose malabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij het aanbevolen doseringsschema is geen interactie van entacapone met carbidopa waargenomen.\nDe farmacokinetische interactie met benzerazide is niet onderzocht.\nIn studies met eenmalige doses bij gezonde vrijwilligers werden geen interacties waargenomen tussen entacapone en imipramine of tussen entacapone en moclobemide.\nEr werden eveneens geen interacties waargenomen tussen entacapone en selegiline in studies met herhaalde doses bij parkinsonpatiënten.\nDe klinische ervaring van entacapone in combinatie met verschillende geneesmiddelen, waaronder MAO-A-remmers, tricyclische antidepressiva, noradrenalineheropnameremmers, zoals desipramine, maprotiline en venlafaxine en geneesmiddelen die door COMT worden gemetaboliseerd (bv. geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten: rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa, apomorfine en paroxetine), is vooralsnog beperkt.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig met entacapone worden gebruikt (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4).\n4 Entacapone kan worden gebruikt met selegiline (een selectieve MAO-B-remmer), maar de dagelijkse dosis van selegiline dient dan echter niet hoger te zijn dan 10 mg.\nEntacapone kan in het gastroïntestinale systeem chelaten vormen met ijzer.\nEntacapone en ijzerpreparaten dienen derhalve met een interval van ten minste 2-3 uur apart te worden ingenomen (zie rubriek 4.8).\nEntacapone bindt aan humaan albumine bindingsplaats II, waaraan ook verscheidene andere geneesmiddelen, waaronder diazepam en ibuprofen binden.\nKlinische interactiestudies met diazepam en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen zijn niet uitgevoerd.\nVolgens in vitro- experimenten wordt bij therapeutische concentraties van het geneesmiddel geen significante verdringing verwacht.\nTen gevolge van zijn affiniteit voor cytochroom P450 2C9 in vitro (zie rubriek 5.2) zou entacapone mogelijk kunnen interfereren met geneesmiddelen waarvan het metabolisme afhankelijk is van dit isoenzym, zoals S-warfarine.\nIn een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers gaf entacapone echter geen wijzigingen in de plasmawaarden van S-warfarine, terwijl de AUC van R-warfarine toenam met gemiddeld 18% [CI90 11-26%].\nDe INR-waarden namen gemiddeld toe met 13% [CI90 6-19%].\nControle van INR wordt derhalve aanbevolen wanneer behandeling met entacapone wordt gestart bij patiënten die warfarine krijgen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr werden geen duidelijke teratogene of primair foetotoxische effecten waargenomen in dierproeven waarbij de blootstelling aan entacapone aanmerkelijk hoger was dan de therapeutische blootstelling.\nAangezien er geen ervaring is bij zwangere vrouwen, dient entacapone niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.\nUit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat entacapone wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nDe veiligheid van entacapone bij zuigelingen is onbekend.\nVrouwen dienen geen borstvoeding te geven gedurende de behandeling met entacapone.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nComtan in combinatie met levodopa kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nEntacapone kan samen met levodopa duizeligheid en symptomatische orthostasis veroorzaken.\nDaarom dient voorzichtigheid betracht te worden bij het autorijden en het bedienen van machines.\nPatiënten die behandeld worden met entacapone in combinatie met levodopa en die slaperigheid vertonen en/of plotse slaapaanvallen hebben, moeten opgedragen worden niet met de auto te rijden of geen activiteiten uit te voeren waarbij verminderde alertheid henzelf of anderen kan blootstellen aan ernstig letsel of de dood (bv. machines bedienen), totdat deze aanvallen verdwenen zijn (zie ook rubriek 4.4).\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest frequent voorkomende bijwerkingen die door entacapone worden veroorzaakt zijn gerelateerd aan de verhoogde dopaminerge activiteit en deze effecten treden het meest frequent op aan het begin van de behandeling.\nDe ernst en frequentie van deze bijwerkingen nemen af indien de dosering van levodopa wordt verlaagd.\nDe andere voornaamste categorie bijwerkingen bestaat uit maagdarmklachten, waaronder misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie en diarree.\nDe urine kan door entacapone roodachtig-bruin verkleuren, maar dit is een onschuldig verschijnsel.\nDe door entacapone veroorzaakte bijwerkingen zijn meestal van lichte tot matige aard.\nIn klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen die tot staking van de behandeling met entacapone\n5 hebben geleid maagdarmklachten (bv. diarree, 2,5%) en een toename van dopaminerge bijwerkingen van levodopa (bv. dyskinesieën, 1,7%).\nDyskinesieën (27%), misselijkheid (11%), diarree (8%), buikpijn (7%) en een droge mond (4,2%) werden significant vaker gemeld bij entacapone dan bij placebo in verzamelde gegevens uit klinische studies met in totaal 406 patiënten die het geneesmiddel namen en 296 patiënten die placebo namen.\nEnkele van de bijwerkingen, zoals dyskinesieën, misselijkheid, en buikpijn, kunnen vaker voorkomen bij hogere doseringen (1.400 tot 2.000 mg per dag) dan bij lagere doseringen van entacapone.\nDe volgende bijwerkingen, hierna vermeld in tabel 1, werden verzameld zowel uit klinische studies met entacapone als sinds de introductie van entacapone op de markt.\nTabel 1* Bijwerkingen\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak:\nVaak:\nDyskinesie Verslechterd parkinsonisme, duizeligheid, dystonie, hyperkinesie\nMaagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nMisselijkheid Diarree, buikpijn, droge mond, constipatie, braken Anorexie Colitis\nNier- en urinewegaandoeningen\nZeer vaak:\nVerkleuring van de urine\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nErythemateuze of maculo-papuleuze huiduitslag Urticaria Verkleuringen van de huid, haren, baard en nagels\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nZeer zelden:\nVermoeidheid, verhoogde transpiratie, vallen Gewichtsverlies\nLever- en galaandoeningen\nZelden:\nNiet bekend:\nAbnormale leverfunctietesten Hepatitis met voornamelijk cholestatische kenmerken (zie rubriek 4.4)\nPsychische stoornissen\nVaak:\nZeer zelden:\nSlapeloosheid, hallucinaties, verwardheid, paroniria Agitatie\n* Bijwerkingen worden gerangschikt in volgorde van frequentie, de meest frequente eerst, gebruik makend van de volgende overeenkomst:\nZeer vaak (⥠1/ 10); vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald, omdat er geen juiste schatting kan worden gemaakt op basis van klinisch onderzoek of epidemiologische studies).\nEntacapone in combinatie met levodopa werd geassocieerd met geïsoleerde gevallen van buitengewone slaperigheid overdag en plotse slaapaanvallen.\nBij parkinsonpatiënten die behandeld werden met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals entacapone in combinatie met levodopa, vooral bij hogere doseringen, is melding gemaakt van tekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, welke meestal reversibel waren na vermindering van de dosis of stopzetting van de behandeling.\nGeïsoleerde gevallen van MNS werden gemeld na plotselinge vermindering of stopzetting van entacapone en andere dopaminerge behandelingen.\n6 Er zijn geïsoleerde gevallen van rabdomyolyse gemeld.\n4.9 Overdosering\nDe postmarketinggegevens bevatten geïsoleerde gevallen van overdosering waarbij de gerapporteerde hoogste dagelijkse dosis van entacapone 16.000 mg was.\nDe acute symptomen en tekenen in deze gevallen van overdosering omvatten verwardheid, afgenomen activiteit, slaperigheid, hypotonie, huidverkleuring en urticaria.\nDe behandeling van een acute overdosering is symptomatisch.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: andere dopaminerge middelen, ATC-code:\nNO4BX02.\nEntacapone behoort tot een nieuwe therapeutische klasse: de catechol-O-methyltransferase (COMT)- remmers.\nHet is een reversibele, specifieke en hoofdzakelijk perifeer werkende COMT-remmer bestemd voor gelijktijdige toediening met levodopapreparaten.\nEntacapone vermindert het metabole verlies van levodopa naar 3-O-methyldopa (3-OMD) door remming van het enzym COMT.\nDit leidt tot een hogere levodopa-AUC.\nDe hoeveelheid levodopa die beschikbaar is voor de hersenen neemt toe.\nEntacapone verlengt derhalve de klinische respons op levodopa.\nEntacapone remt voornamelijk in de perifere weefsels het COMT-enzym.\nDe COMT-remming in rode bloedcellen volgt nauwgezet de plasmaconcentraties van entacapone, waarmee de reversibele aard van de COMT-remming duidelijk wordt aangetoond.\nKlinische studies In twee fase III dubbel-blinde studies bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson en â end- of-doseâ motorische fluctuaties, is entacapone of placebo gegeven samen met elke dosis levodopa/ dopa decarboxylaseremmer.\nDe resultaten zijn weergegeven in tabel 2.\nIn studie I, werd de dagelijkse ON-tijd (uren) gemeten via dagboeken en in studie II de proportie van de dagelijkse ON- tijd.\nTabel 2 Dagelijkse ON-tijd (Gemiddelde ±S. D.)\nStudie I:\nDagelijkse ON-tijd (uren) Uitgangswaarde\nEntacapone (n=85) 9,3±2,2\nPlacebo (n=86) 9,2±2,5\nVerschil\nWeek 8-24\n10,7±2,2\n9,4±2,6\n1 uur 20 min (8,3%) CI95% 45 min, 1 uur 56 min\nStudie II:\nProportie van de dagelijkse ON-tijd (%) Uitgangswaarde\nEntacapone (n=103) 60,0±15,2\nPlacebo (n=102) 60,8±14,0\nVerschil\nWeek 8-24\n66,8±14,5\n62,8±16,80\n4,5% (0 uur 35 min) CI95% 0,93%; 7,97%\nEr werden vergelijkbare afnamen in de OFF-tijd waargenomen.\nHet percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de OFF-tijd was bij studie I â 24% in de entacapone-groep en 0% in de placebo-groep.\nDe overeenkomende getallen bij studie II waren -18% en -5%.\n7 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAlgemene eigenschappen van het werkzaam bestanddeel Absorptie De absorptie van entacapone vertoont grote intra- en interindividuele variaties.\nDe maximale concentratie (Cmax) in het plasma wordt doorgaans ongeveer één uur na inname van een entacapone tablet van 200 mg bereikt.\nHet middel ondergaat een uitgebreid first-pass metabolisme.\nDe biologische beschikbaarheid van entacapone bedraagt ongeveer 35% na een orale dosis.\nDe absorptie van entacapone wordt niet in significante mate door voedsel beïnvloed.\nVerdeling Na absorptie uit het maagdarmkanaal wordt entacapone snel in de perifere weefsels verdeeld met een verdelingsvolume van 20 liter bij steady state (Vdss).\nOngeveer 92% van de dosis wordt geëlimineerd gedurende de β -fase met een korte eliminatiehalfwaardetijd van 30 minuten.\nDe totale klaring van entacapone bedraagt ongeveer 800 ml/ min.\nEntacapone is in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten, hoofdzakelijk aan albumine.\nIn menselijk plasma bedraagt de ongebonden fractie in het therapeutische concentratiebereik ongeveer 2,0%.\nBij therapeutische concentraties van entacapone worden andere sterk gebonden middelen (bv. warfarine, salicylzuur, fenylbutazon of diazepam) niet verdrongen en entacapone wordt evenmin in significante mate door deze middelen, bij therapeutische of hogere concentraties, verdrongen.\nMetabolisme Een geringe hoeveelheid entacapone, het (E)-isomeer, wordt omgezet in zijn (Z)-isomeer.\nHet (E)- isomeer is verantwoordelijk voor 95% van de AUC van entacapone.\nHet (Z)-isomeer en sporen van andere metabolieten zijn verantwoordelijk voor de overige 5%.\nGegevens uit in vitro-studies waarin humane levermicrosomen werden gebruikt, tonen aan dat entacapone cytochroom P450 2C9 remt (IC50 ~4 µM).\nEntacapone vertoont weinig of geen remming van andere types van P450 isoenzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A en CYP2C19) (zie rubriek 4.5).\nEliminatie De eliminatie van entacapone vindt hoofdzakelijk plaats via niet-renale metabole routes.\nGeschat wordt dat 80-90% van de dosis wordt uitgescheiden in de faeces, hoewel dit niet is bevestigd bij de mens.\nOngeveer 10-20% wordt uitgescheiden in de urine.\nIn de urine worden alleen sporen van entacapone in onveranderde vorm teruggevonden.\nHet merendeel (95%) van het in de urine uitgescheiden middel wordt geconjugeerd met glucuronzuur.\nVan de in de urine aangetroffen metabolieten is slechts ongeveer 1% door oxidatie gevormd.\nKenmerken bij de patiënt De farmacokinetische eigenschappen van entacapone zijn zowel bij jonge als bij oudere volwassenen gelijk.\nHet metabolisme van het geneesmiddel is vertraagd bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse A en B), hetgeen in de absorptie- en in de eliminatiefase tot een verhoogde plasmaconcentratie van entacapone leidt (zie rubriek 4.3).\nNierinsufficiëntie heeft geen invloed op de farmacokinetiek van entacapone.\nEen langer dosisinterval dient echter te worden overwogen bij patiënten die een dialysebehandeling ondergaan.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nPreklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.\nBij toxicologische studies met herhaalde doses werd anemie gevonden die waarschijnlijk veroorzaakt werd door de ijzerchelaterende eigenschappen van entacapone.\nMet betrekking tot de voortplantingstoxiciteit werd bij konijnen, bij blootstelling aan therapeutische concentraties, een verlaagd foetaal gewicht en een geringe vertraging in de\n8 botontwikkeling gevonden.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTablet kern Microkristallijne cellulose Mannitol Natriumcroscarmellose Gehydrogeneerde plantaardige olie Magnesiumstearaat\nFilmomhulling Hypromellose Polysorbaat 80 Glycerol 85% Sucrose Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Titaandioxide (E171)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAmberkleurige glazen flessen (hydrolytische klasse III) met witte polypropyleen veiligheidssluitingen met 30, 60, 100 of 500 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n9 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 98/ 081/ 001-004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste goedkeuring:\n22.09.1998 Datum van laatste hernieuwing:\n22.09.2003\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n10 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n11 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nNovartis Pharmaceuticals UK Ltd Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nNiet van toepassing.\n12 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n13 A.\nETIKETTERING\n14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS EN LABEL OP FLES\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nComtan 200 mg filmomhulde tabletten Entacapone\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 tablet bevat 200 mg entacapone.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sucrose.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 500 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n15 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 98/ 081/ 001 EU/ 1/ 98/ 081/ 002 EU/ 1/ 98/ 081/ 003 EU/ 1/ 98/ 081/ 004\n30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 500 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nComtan 200 mg [enkel op de doos]\n16 B.\nBIJSLUITER\n17 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nComtan 200 mg filmomhulde tabletten Entacapone\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Comtan en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Comtan inneemt 3.\nHoe wordt Comtan ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Comtan 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COMTAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nComtan wordt samen met levodopa gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson.\nComtan verbetert het therapeutisch effect van levodopa door verlichting van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson.\nZonder levodopa bezit Comtan geen antiparkinsonactiviteit.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COMTAN INNEEMT\nNeem Comtan niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor entacapone of voor één van de andere bestanddelen\nvan Comtan;\n- als u een bijniertumor heeft (bekend als feochromocytoom; dit kan het risico op ernstige\nbloeddrukverhogende reacties doen toenemen);\n- als u bepaalde antidepressiva gebruikt (vraag uw arts of apotheker of uw antidepressieve\ngeneesmiddel samen met Comtan kan worden gebruikt);\n- als u een leverziekte heeft;\n- als u ooit geleden heeft aan een zeldzame reactie op antipsychotische medicatie, genaamd\nmaligne neurolepticasyndroom (MNS) en/ of een zeldzame spierafwijking, genaamd niet- traumatische rabdomyolyse.\nWees extra voorzichtig met Comtan\n- als u een geneesmiddel inneemt dat een lage bloeddruk zou kunnen veroorzaken als u vanuit een\nstoel of bed opstaat;\n- als u diarree heeft wordt aanbevolen om uw gewicht te controleren om zo een mogelijk\novermatig gewichtsverlies te vermijden;\n- als u overmatig gokt of overmatig seksuele activiteit ervaart;\n- als u lijdt aan progressieve anorexie, asthenia (slapte, uitputting) en aan gewichtsverlies binnen\neen relatief korte periode, zou een algemene medische beoordeling, inclusief bepaling van de leverfunctie, overwogen moeten worden.\nDe dosis van andere antiparkinsongeneesmiddelen moet mogelijk aangepast worden wanneer u begint met het gebruik van Comtan.\nVolg de aanwijzingen van uw arts.\n18 De combinatie van entacapone met levodopa kan slaperigheid veroorzaken en kan u soms plotseling in slaap doen vallen.\nAls dit gebeurt, mag u niet rijden en mag u geen gereedschap gebruiken of machines bedienen (zie rubriek â Rijvaardigheid en het gebruik van machinesâ).\nEr zijn geïsoleerde gevallen geweest van maligne neurolepticasyndroom (MNS), vooral wanneer een behandeling met entacapone en andere dopaminerge geneesmiddelen plots beëindigd of afgebouwd werd.\nZie rubriek 4 voor de kenmerken van MNS.\nMogelijk kan uw arts u adviseren om de behandeling van entacapone en andere dopaminerge geneesmiddelen langzaam te beëindigen.\nKinderen Ervaring met Comtan bij patiënten jonger dan 18 jaar is beperkt.\nHet gebruik van Comtan bij kinderen wordt daarom niet aangeraden.\nInname met andere geneesmiddelen Comtan kan de effecten van andere geneesmiddelen versterken (bv. welke rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa en apomorfine bevatten).\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en voor kruidengeneesmiddelen.\nComtan kan de vertering van ijzer bemoeilijken.\nDaarom mag u Comtan en ijzersupplementen niet gelijktijdig innemen.\nWacht na de inname van één van de twee ten minste 2 à 3 uur alvorens het andere in te nemen.\nZwangerschap en borstvoeding Gebruik Comtan niet tijdens de zwangerschap of als u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Comtan kan samen met levodopa uw bloeddruk verlagen, waardoor u een licht gevoel in uw hoofd kunt krijgen of u zich duizelig kunt voelen.\nWees bijzonder voorzichtig wanneer u autorijdt, of wanneer u werktuigen of machines bedient.\nComtan ingenomen met levodopa kan u zeer suf doen voelen, of kan veroorzaken dat u uzelf soms plotseling in slaap voelt vallen.\nAls dit gebeurt, mag u niet autorijden of iets anders doen dat alertheid vereist (bv. bedienen van werktuigen of machines), totdat u geen last meer heeft van deze problemen.\nAnders kunt u uzelf en anderen blootstellen aan ernstige letsels of zelfs de dood.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Comtan Comtan-tabletten bevatten een suiker dat sucrose wordt genoemd.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u een aangeboren sucrose-intolerantie heeft, neem dan contact op met uw arts voordat u Comtan inneemt.\n3.\nHOE WORDT COMTAN INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Comtan nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nComtan wordt samen gebruikt met preparaten die levodopa bevatten (ofwel levodopa/ carbidopa- ofwel levodopa/ benserazidepreparaten).\nU kunt ook tegelijkertijd andere antiparkinsongeneesmiddelen gebruiken.\nDe gebruikelijke dosis Comtan is één tablet van 200 mg met elke dosis levodopa.\nAls u een dialysebehandeling ondergaat wegens een gestoorde nierfunctie, dan kan uw arts u adviseren om de periode tussen de doses te verlengen.\nDe maximale aanbevolen dosis bedraagt 10 tabletten per dag, d. w. z.\n2.000 mg Comtan.\n19 Wat u moet doen als u meer van Comtan heeft ingenomen dan u zou mogen Bij een overdosering dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts of met het dichtstbijzijnde ziekenhuis.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Comtan in te nemen Als u vergeet om de Comtan-tablet samen met de dosis levodopa in te nemen, dan moet u verder gaan met de behandeling door de volgende Comtan-tablet met de volgende dosis levodopa in te nemen.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\nAls u stopt met het innemen van Comtan Stop niet met Comtan in te nemen tenzij uw arts u dit gezegd heeft.\nIn zoâ n geval is het mogelijk dat uw arts de dosering van uw andere antiparkinsongeneesmiddelen moet aanpassen.\nPlotseling stopzetten van zowel Comtan als uw andere antiparkinsongeneesmiddelen kan ongewenste bijwerkingen veroorzaken.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Comtan bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDoorgaans zijn bijwerkingen veroorzaakt door Comtan mild tot matig.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd:\nZeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) Vaak (bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) Soms (bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten) Zelden (bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten) Zeer zelden (bij minder dan 1 patiënt op de 10.000 patiënten) Ongekend (frequentie kan niet geschat worden op basis van de beschikbare data)\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen Oncontroleerbare bewegingen (dyskinesieën), zich ziek voelen (misselijkheid) en ongevaarlijke rood- bruine verkleuring van de urine.\nVaak voorkomende bijwerkingen Oncontroleerbare bewegingen (hyperkinesieën), overgeven (braken), verergering van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson, duizeligheid, diarree, buikpijn, verstopping, een droge mond, hallucinaties (zien/ horen/ voelen/ ruiken van dingen die er niet zijn), verlengde spiercontracties (dystonie), vermoeidheid, overmatig zweten, slapeloosheid, levendige dromen, vallen en verwarring.\nZelden voorkomende bijwerkingen Huiduitslag en afwijkende resultaten van leverfunctietesten.\nZeer zelden voorkomende bijwerkingen Mentale rusteloosheid, verminderde eetlust, gewichtsverlies en netelroos.\nDe precieze frequenties van deze bijwerkingen zijn niet bekend maar zijn gebaseerd op meldingen die ontvangen zijn sinds het product op de markt is gekomen:\nColitis (ontsteking van de dikke darm), hepatitis en verkleuringen van de huid, haren, baard en nagels.\nDe bijwerkingen worden vaak veroorzaakt door de verhoogde effecten van levodopatherapie en zijn het meest gebruikelijk bij het begin van de behandeling.\nSommige, zoals oncontroleerbare bewegingen, misselijkheid en buikpijn, kunnen ook meer voorkomen bij hogere doses (1.400 tot 2.000 mg per dag).\nAls u zulke effecten ondervindt bij het begin van de behandeling met Comtan, dient u contact op te nemen met uw arts, die dan kan beslissen om uw dosis levodopa aan te passen.\n20 Buitengewone sufheid overdag werd in zeldzame gevallen gerapporteerd bij patiënten die Comtan kregen met levodopa en er zijn geïsoleerde gevallen geweest van plotse slaapaanvallen.\nEnkele gevallen van maligne neurolepticasyndroom (MNS) en rabdomyolyse zijn gemeld.\nMNS is een zeldzame ernstige reactie op medicijnen voor de behandeling van aandoeningen van het centraal zenuwstelsel en wordt gekenmerkt door stijfheid, spiertrillingen, beven, mentale veranderingen, coma, hoge lichaamstemperatuur, verhoogde hartslag en onstabiele bloeddruk.\nRabdomyolyse is een zeldzame ernstige spieraandoening.\nGedragsveranderingen zoals de behoefte om te gokken (pathologisch gokken) of een verhoogd seksueel verlangen en drift (verhoogd libido en hypersexualiteit) werden gerapporteerd bij patiënten die dopaminerge geneesmiddelen kregen, waaronder Comtan met levodopa.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\n5.\nHOE BEWAART U COMTAN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Comtan niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het flessenetiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Comtan\n- Het werkzaam bestanddeel is entacapone.\nElke tablet bevat 200 mg entacapone.\n- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, mannitol, natriumcroscarmellose,\ngehydrogeneerde plantaardige olie, magnesiumstearaat.\n- De filmomhulling bevat hypromellose, polysorbaat 80, glycerol 85%, sucrose, geel ijzeroxide\n(E172), rood ijzeroxide (E172) en titaandioxide (E171).\nHoe ziet Comtan er uit en wat is de inhoud van de verpakking Comtan 200 mg filmomhulde tabletten zijn bruin-oranje, ovale tabletten met de inscriptie â Comtanâ aan één zijde.\nZe zijn verpakt in flessen.\nEr zijn vier verschillende verpakkingsgroottes (flessen die 30, 60, 100 of 500 tabletten bevatten).\nHet is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH 12 5AB Verenigd Koninkrijk\n21 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.\nTél/ Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma N. V.\nTél/ Tel: +32 2 246 16 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 489 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄ eská republika Novartis s. r. o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B. V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\nEesti Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nÃsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o. o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Novartis Farmacéutica, S. A.\nTel: +34 93 306 42 00\nPortugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S. A.\nTel: +351 21 000 8600\nFrance Novartis Pharma S. A. S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S. p. A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\n22 Latvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n23\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Comtan"}}},{"rowIdx":85,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/170\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCOMTESS\nEPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Comtess?\nComtess is een geneesmiddel dat de werkzame stof entacapon bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van bruin-oranje tabletten (200 mg).\nWanneer wordt Comtess voorgeschreven?\nComtess wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson.\nDe ziekte van Parkinson is een progressieve hersenaandoening die bevingen, traagheid van bewegen en spierstijfheid veroorzaakt.\nComtess wordt samen met levodopa (ofwel een combinatie van levodopa en benserazide, ofwel een combinatie van levodopa en carbidopa) gebruikt bij patiënten met â fluctuatiesâ aan het einde van de periode tussen twee doses van hun medicatie, wanneer de werkzaamheid vermindert en de symptomen weer optreden.\nDe fluctuaties houden verband met een vermindering van de werkzaamheid van levodopa.\nDe patiënt krijgt dan te maken met het zogenoemde â on-off-fenomeenâ, waarbij hij het ene moment kan bewegen (â onâ -fase) en het andere moment weer immobiel is (â offâ - fase).\nComtess wordt voorgeschreven wanneer deze fluctuaties niet met de standaardcombinatie- behandeling (met levodopa) alleen kunnen worden gestabiliseerd.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Comtess gebruikt?\nComtess wordt alleen gebruikt in combinatie met levodopa en benserazide of met levodopa en carbidopa.\nHet geneesmiddel wordt als één tablet gelijktijdig met elke dosis van het andere geneesmiddel ingenomen.\nDe patiënt mag per dag maximaal 10 tabletten innemen.\nHet geneesmiddel kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.\nWanneer patiënten Comtess voor het eerst aan hun bestaande medicatie toevoegen, moet de dagelijkse dosis levodopa mogelijk worden verlaagd, ofwel door minder vaak levodopa in te nemen, ofwel door kleinere doses levodopa te nemen.\nComtess kan alleen worden gebruikt met conventionele levodopacombinaties, niet met combinaties met een â gereguleerde afgifteâ (waarbij levodopa gedurende enkele uren na inname geleidelijk aan het lichaam wordt afgegeven).\nHoe werkt Comtess?\nBij patiënten met de ziekte van Parkinson sterven de hersencellen die de neurotransmitter dopamine produceren langzaam af, waardoor de hoeveelheid dopamine in de hersenen daalt.\nDe patiënten verliezen vervolgens het vermogen om hun bewegingen op betrouwbare wijze te controleren.\nDe werkzame stof in Comtess, entacapon, herstelt de dopamineconcentratie in die delen van de hersenen die de motoriek (bewegingen) en coördinatie regelen.\nHet is alleen werkzaam wanneer het wordt 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n©European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. toegediend in combinatie met levodopa, een kopie van de neurotransmitter dopamine, die men via de mond kan innemen.\nEntacapon blokkeert een enzym dat betrokken is bij de afbraak van levodopa in het lichaam, genaamd catechol-O-methyltransferase (COMT).\nAls gevolg daarvan blijft levodopa langer werkzaam.\nDit helpt de symptomen van de ziekte van Parkinson, zoals stijfheid en vertraagde bewegingen, verbeteren.\nHoe is Comtess onderzocht?\nComtess is onderzocht bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson in het kader van twee onderzoeken van zes maanden.\nTijdens deze onderzoeken werd gekeken naar het effect van de toevoeging van Comtess of een placebo (een schijnbehandeling) aan de combinatietherapie van de patiënt met levodopa en carbidopa of levodopa en benserazide.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de duur van de â onâ -fase (de tijd dat levodopa de symptomen van de ziekte van Parkinson onderdrukt).\nIn het eerste onderzoek werd gemeten na de eerste dosis levodopa â s ochtends en in het tweede onderzoek na één dag.\nWelke voordelen bleek Comtess tijdens de studies te hebben?\nComtess bleek in beide onderzoeken werkzamer dan de placebo.\nIn het eerste onderzoek kon de â onâ - fase door toevoeging van Comtess met 1 uur en 18 minuten worden verlengd ten opzichte van de placebo, in het tweede onderzoek met 35 minuten.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Comtess in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Comtess (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn dyskinesie (oncontroleerbare bewegingen), misselijkheid en een ongevaarlijke verkleuring van de urine.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Comtess.\nComtess mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor entacapon of voor een van de andere bestanddelen.\nComtess mag niet worden gebruikt bij patiënten met: ⢠een leveraandoening, ⢠feochromocytoom (een tumor in de bijnier), ⢠een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (een gevaarlijke zenuwaandoening die doorgaans door antipsychotische geneesmiddelen wordt veroorzaakt) of rhabdomyolyse (afbraak van spierweefsel).\nComtess mag niet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die tot de groep â monoamineoxidaseremmersâ (een type geneesmiddel tegen depressies) behoren.\nZie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen.\nWaarom is Comtess goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Comtess groter zijn dan de risicoâ s als aanvullende therapie bij een standaardbehandeling met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson met fluctuaties aan het einde van de dosering die niet met één van deze combinatietherapieën kunnen worden gestabiliseerd.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Comtess.\nOverige informatie over Comtess:\nDe Europese Commissie heeft op 16 september 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Comtess verleend.\nDe handelsvergunning werd verlengd op 16 september 2003 en 16 september 2008.\nDe vergunninghouder is de firma Orion Corporation.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Comtess.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings- grootte\nEU/1/98/082/001 EU/1/98/082/002 EU/1/98/082/003 EU/1/98/082/005\nCOMTESS COMTESS COMTESS COMTESS\n200 mg 200 mg 200 mg 200 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nFles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE)\n30 tabletten 60 tabletten 100 tabletten 175 tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nComtess 200 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 200 mg entacapone.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nBruin-oranje, ovale, biconvexe filmomhulde tablet met aan één zijde de inscriptie â COMTâ.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nEntacapone is geïndiceerd als aanvulling op standaardpreparaten met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa, voor gebruik bij volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson en â end-of- doseâ motorische fluctuaties, die niet gestabiliseerd kunnen worden met deze combinaties.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nEntacapone dient slechts gebruikt te worden in combinatie met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa.\nDe informatie bij het voorschrijven van deze levodopapreparaten geldt ook bij het gelijktijdig gebruik met entacapone.\nDosering\nEen 200 mg tablet wordt ingenomen met elk levodopa/dopa decarboxylaseremmer bevattend preparaat.\nDe maximaal aanbevolen dosering is tienmaal daags 200 mg, dat wil zeggen 2.000 mg entacapone.\nEntacapone versterkt de effecten van levodopa.\nOm de levodopagerelateerde dopaminerge bijwerkingen, bv. dyskinesieën, misselijkheid, braken en hallucinaties, te verminderen, is het daarom vaak noodzakelijk om de levodopadosering aan te passen in de eerste paar dagen tot weken nadat de behandeling met entacapone is ingesteld.\nDe dagdosis levodopa kan met ongeveer 10 tot 30% worden verlaagd door de doseringsintervallen te verlengen en/of door de hoeveelheid levodopa per dosis te verlagen, volgens de klinische conditie van de patiënt.\nIndien de behandeling met entacapone wordt gestaakt, is het noodzakelijk om de dosering van andere antiparkinsonpreparaten, met name levodopa, aan te passen om een afdoende controle van de parkinsonsymptomen te bereiken.\nEntacapone doet de biologische beschikbaarheid van levodopa meer toenemen (5-10%) uit standaard levodopa/benserazidepreparaten dan uit standaard levodopa/carbidopapreparaten.\nDaarom kunnen patiënten die behandeld worden met standaard levodopa/benserazidepreparaten waarschijnlijk een grotere reductie van de levodopadosering krijgen wanneer de entacaponebehandeling wordt gestart.\n2 Nierinsufficiëntie:\nNierinsufficiëntie heeft geen effect op de farmacokinetiek van entacapone.\nHet is dus niet nodig de dosering aan te passen.\nBij patiënten die een dialysebehandeling krijgen, dient echter een langer doseringsinterval overwogen te worden (zie rubriek 5.2).\nHepatische insufficiëntie: zie rubriek 4.3.\nOuderen:\nVoor oudere patiënten hoeft de dosering van entacapone niet te worden aangepast.\nKinderen:\nComtess wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\nWijze van toediening Entacapone wordt oraal gebruikt en gelijktijdig met elke levodopa/carbidopa of elke levodopa/benserazide dosis toegediend.\nEntacapone kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2)\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Hepatische insufficiëntie.\n- Feochromocytoom.\n- Gelijktijdig gebruik van entacapone en niet-selectieve monoamineoxidase- (MAO-A en MAO-\nB) remmers (bijvoorbeeld fenelzine, tranylcypromine).\n- Het gelijktijdig gebruik van een selectieve MAO-A-remmer plus een selectieve MAO-B-\nremmer en entacapone (zie rubriek 4.5).\n- Een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (MNS) en/of niet-traumatische\nrabdomyolyse.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nRabdomyolyse als gevolg van ernstige dyskinesieën of maligne neurolepticasyndroom (MNS) wordt zelden gezien bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nMNS, inclusief rabdomyolyse en hyperthermie, wordt gekarakteriseerd door motorische symptomen (rigiditeit, myoclonus, tremor), veranderingen in de mentale gesteldheid (bijvoorbeeld: agitatie, verwarring, coma), hyperthermie, autonome stoornis (tachycardie, instabiele bloeddruk) en verhoogde serumcreatinefosfokinase.\nIn individuele gevallen kunnen slechts enkele van deze symptomen en/of bevindingen duidelijk aanwezig zijn.\nBij gecontroleerde studies waarin behandeling met entacapone abrupt werd gestaakt zijn noch MNS, noch rabdomyolyse gerapporteerd in relatie tot de behandeling met entacapone.\nSinds het op de markt komen werden geïsoleerde gevallen van MNS gemeld, in het bijzonder na plotselinge vermindering of stopzetting van entacapone en andere bijkomende dopaminerge geneesmiddelen.\nWanneer het nodig geacht wordt, dient het stopzetten van entacapone en andere dopaminerge behandeling langzaam te gebeuren en zodra bevindingen en/of symptomen optreden, ondanks het langzaam verminderen van entacapone, kan een verhoging van de levodopa dosering nodig zijn.\nDoor zijn werkingsmechanisme kan entacapone het metabolisme beïnvloeden van geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten en de werking daarvan versterken.\nHierdoor moet entacapone voorzichtig worden toegediend bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen die door catechol-O- methyltransferase (COMT) worden gemetaboliseerd, bv. rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa en apomorfine (zie ook rubriek 4.5).\n3 Entacapone wordt altijd gegeven als aanvulling op een behandeling met levodopa.\nDaarom dienen de voorzorgsmaatregelen die voor de levodopabehandeling gelden ook in acht te worden genomen bij de behandeling met entacapone.\nEntacapone doet de biologische beschikbaarheid van levodopa meer toenemen (5â 10%) uit standaard levodopa/benserazidepreparaten dan uit standaard levodopa/carbidopapreparaten.\nHet gevolg hiervan is dat dopaminerge bijwerkingen frequenter kunnen voorkomen wanneer entacapone wordt toegevoegd aan een levodopa/benserazidebehandeling (zie ook rubriek 4.8).\nOm de levodopa-gerelateerde dopaminerge bijwerkingen te verminderen is het vaak nodig gedurende de eerste dagen tot weken na het starten van de behandeling met entacapone de levodopadoseringen aan te passen, volgens de klinische conditie van de patiënt (zie rubrieken 4.2 en 4.8).\nEntacapone kan levodopageïnduceerde orthostatische hypotensie verergeren.\nEntacapone dient daarom voorzichtig te worden gegeven aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken, die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken.\nIn klinische studies kwamen dopaminerge bijwerkingen, bv. dyskinesieën, meer voor bij patiënten die behandeld werden met entacapone en dopamineagonisten (zoals bromocriptine), selegiline of amantidine, wanneer vergeleken werd met patiënten die placebo kregen in diezelfde combinatie.\nDe doses van andere antiparkinsongeneesmiddelen zouden moeten worden aangepast, wanneer de behandeling met entacapone wordt gestart.\nEntacapone in combinatie met levodopa werd geassocieerd met slaperigheid en plotse slaapaanvallen bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nVoorzichtigheid is daarom geboden bij het autorijden of het bedienen van machines (zie ook rubriek 4.7).\nBij patiënten die diarree ondervinden, wordt controle van het gewicht aanbevolen om een mogelijk overmatig gewichtsverlies te vermijden.\nPathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit werden gerapporteerd bij parkinsonpatiënten die behandeld werden met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals entacapone in combinatie met levodopa.\nVoor patiënten die lijden aan progressieve anorexie, asthenie en aan gewichtsverlies binnen een relatief korte periode, dient een algemene medische evaluatie, inclusief de leverfunctie, overwogen te worden.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij het aanbevolen doseringsschema is geen interactie van entacapone met carbidopa waargenomen.\nDe farmacokinetische interactie met benzerazide is niet onderzocht.\nIn studies met eenmalige doses bij gezonde vrijwilligers werden geen interacties waargenomen tussen entacapone en imipramine of tussen entacapone en moclobemide.\nEr werden eveneens geen interacties waargenomen tussen entacapone en selegiline in studies met herhaalde doses bij parkinsonpatiënten.\nDe klinische ervaring van entacapone in combinatie met verschillende geneesmiddelen, waaronder MAO-A-remmers, tricyclische antidepressiva, noradrenalineheropnameremmers, zoals desipramine, maprotiline en venlafaxine en geneesmiddelen die door COMT worden gemetaboliseerd (bv. geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten: rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa, apomorfine en paroxetine), is vooralsnog beperkt.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig met entacapone worden gebruikt (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4).\nEntacapone kan worden gebruikt met selegiline (een selectieve MAO-B-remmer), maar de dagelijkse dosis van selegiline dient dan echter niet hoger te zijn dan 10 mg.\nEntacapone kan in het gastroïntestinale systeem chelaten vormen met ijzer.\nEntacapone en ijzerpreparaten dienen derhalve met een interval van ten minste 2â 3 uur apart te worden ingenomen\n4 (zie rubriek 4.8).\nEntacapone bindt aan humaan albumine bindingsplaats II, waaraan ook verscheidene andere geneesmiddelen, waaronder diazepam en ibuprofen binden.\nKlinische interactiestudies met diazepam en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen zijn niet uitgevoerd.\nVolgens in vitro- experimenten wordt bij therapeutische concentraties van het geneesmiddel geen significante verdringing verwacht.\nTen gevolge van zijn affiniteit voor cytochroom P450 2C9 in vitro (zie rubriek 5.2) zou entacapone mogelijk kunnen interfereren met geneesmiddelen waarvan het metabolisme afhankelijk is van dit isoenzym, zoals S-warfarine.\nIn een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers gaf entacapone echter geen wijzigingen in de plasmawaarden van S-warfarine, terwijl de AUC van R-warfarine toenam met gemiddeld 18% [CI90 11-26%].\nDe INR-waarden namen gemiddeld toe met 13% [CI90 6-19%].\nControle van INR wordt derhalve aanbevolen wanneer behandeling met entacapone wordt gestart bij patiënten die warfarine krijgen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr werden geen duidelijke teratogene of primair foetotoxische effecten waargenomen in dierproeven waarbij de blootstelling aan entacapone aanmerkelijk hoger was dan de therapeutische blootstelling.\nAangezien er geen ervaring is bij zwangere vrouwen, dient entacapone niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.\nUit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat entacapone wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nDe veiligheid van entacapone bij zuigelingen is onbekend.\nVrouwen dienen geen borstvoeding te geven gedurende de behandeling met entacapone.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nComtess in combinatie met levodopa kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nEntacapone kan samen met levodopa duizeligheid en symptomatische orthostasis veroorzaken.\nDaarom dient voorzichtigheid betracht te worden bij het autorijden en het bedienen van machines.\nPatiënten die behandeld worden met entacapone in combinatie met levodopa en die slaperigheid vertonen en/of plotse slaapaanvallen hebben, moeten opgedragen worden niet met de auto te rijden of geen activiteiten uit te voeren waarbij verminderde alertheid henzelf of anderen kan blootstellen aan ernstig letsel of de dood (bv. machines bedienen), totdat deze aanvallen verdwenen zijn (zie ook rubriek 4.4).\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest frequent voorkomende bijwerkingen die door entacapone worden veroorzaakt zijn gerelateerd aan de verhoogde dopaminerge activiteit en deze effecten treden het meest frequent op aan het begin van de behandeling.\nDe ernst en frequentie van deze bijwerkingen nemen af indien de dosering van levodopa wordt verlaagd.\nDe andere voornaamste categorie bijwerkingen bestaat uit maagdarmklachten, waaronder misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie en diarree.\nDe urine kan door entacapone roodachtig-bruin verkleuren, maar dit is een onschuldig verschijnsel.\nDe door entacapone veroorzaakte bijwerkingen zijn meestal van lichte tot matige aard.\nIn klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen die tot staking van de behandeling met entacapone hebben geleid maagdarmklachten (bv. diarree, 2,5%) en een toename van dopaminerge bijwerkingen van levodopa (bv. dyskinesieën, 1,7%).\nDyskinesieën (27%), misselijkheid (11%), diarree (8%), buikpijn (7%) en een droge mond (4,2%) werden significant vaker gemeld bij entacapone dan bij placebo in verzamelde gegevens uit klinische studies met in totaal 406 patiënten die het geneesmiddel namen en 296 patiënten die placebo namen.\n5 Enkele van de bijwerkingen, zoals dyskinesieën, misselijkheid, en buikpijn, kunnen vaker voorkomen bij hogere doseringen (1.400 tot 2.000 mg per dag) dan bij lagere doseringen van entacapone.\nDe volgende bijwerkingen, hierna vermeld in tabel 1, werden verzameld zowel uit klinische studies met entacapone als sinds de introductie van entacapone op de markt.\nTabel 1* Bijwerkingen\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak:\nVaak:\nDyskinesie Verslechterd parkinsonisme, duizeligheid, dystonie, hyperkinesie\nMaagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nMisselijkheid Diarree, buikpijn, droge mond, constipatie, braken Anorexie Colitis\nNier- en urinewegaandoeningen\nZeer vaak:\nVerkleuring van de urine\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nErythemateuze of maculo-papuleuze huiduitslag Urticaria Verkleuringen van de huid, haren, baard en nagels\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nZeer zelden:\nVermoeidheid, verhoogde transpiratie, vallen Gewichtsverlies\nLever- en galaandoeningen\nZelden:\nNiet bekend:\nAbnormale leverfunctietesten Hepatitis met voornamelijk cholestatische kenmerken (zie rubriek 4.4)\nPsychische stoornissen\nVaak:\nZeer zelden:\nSlapeloosheid, hallucinaties, verwardheid, paroniria Agitatie\n* Bijwerkingen worden gerangschikt in volgorde van frequentie, de meest frequente eerst, gebruik makend van de volgende overeenkomst:\nZeer vaak (⥠1/ 10); vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald, omdat er geen juiste schatting kan worden gemaakt op basis van klinisch onderzoek of epidemiologische studies).\nEntacapone in combinatie met levodopa werd geassocieerd met geïsoleerde gevallen van buitengewone slaperigheid overdag en plotse slaapaanvallen.\nBij parkinsonpatiënten die behandeld werden met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals entacapone in combinatie met levodopa, vooral bij hogere doseringen, is melding gemaakt van tekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, welke meestal reversibel waren na vermindering van de dosis of stopzetting van de behandeling.\nGeïsoleerde gevallen van MNS werden gemeld na plotselinge vermindering of stopzetting van entacapone en andere dopaminerge behandelingen.\nEr zijn geïsoleerde gevallen van rabdomyolyse gemeld.\n4.9 Overdosering\nDe postmarketinggegevens bevatten geïsoleerde gevallen van overdosering, waarbij de gerapporteerde hoogste dagelijkse dosis van entacapone 16.000 mg was.\nDe acute symptomen en tekenen in deze\n6 gevallen van overdosering omvatten verwardheid, afgenomen activiteit, slaperigheid, hypotonie, huidverkleuring en urticaria.\nDe behandeling van een acute overdosering is symptomatisch.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: andere dopaminerge middelen, ATC-code:\nNO4BX02.\nEntacapone behoort tot een nieuwe therapeutische klasse: de catechol-O-methyltransferase (COMT)- remmers.\nHet is een reversibele, specifieke en hoofdzakelijk perifeer werkende COMT-remmer bestemd voor gelijktijdige toediening met levodopapreparaten.\nEntacapone vermindert het metabole verlies van levodopa naar 3-O-methyldopa (3-OMD) door remming van het enzym COMT.\nDit leidt tot een hogere levodopa-AUC.\nDe hoeveelheid levodopa die beschikbaar is voor de hersenen neemt toe.\nEntacapone verlengt derhalve de klinische respons op levodopa.\nEntacapone remt voornamelijk in de perifere weefsels het COMT-enzym.\nDe COMT-remming in rode bloedcellen volgt nauwgezet de plasmaconcentraties van entacapone, waarmee de reversibele aard van de COMT-remming duidelijk wordt aangetoond.\nKlinische studies In twee fase III dubbel-blinde studies bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson en â end- of-doseâ motorische fluctuaties, is entacapone of placebo gegeven samen met elke dosis levodopa/ dopa decarboxylaseremmer.\nDe resultaten zijn weergegeven in tabel 2.\nIn studie I, werd de dagelijkse ON-tijd (uren) gemeten via dagboeken en in studie II de proportie van de dagelijkse ON- tijd.\nTabel 2 Dagelijkse ON-tijd (Gemiddelde ±S. D.)\nStudie I:\nDagelijkse ON-tijd (uren) Uitgangswaarde\nEntacapone (n=85) 9,3±2,2\nPlacebo (n=86) 9,2±2,5\nVerschil\nWeek 8â 24\n10,7±2,2\n9,4±2,6\n1 uur 20 min (8.3%) CI95% 45 min, 1 uur 56 min\nStudie II:\nProportie van de dagelijkse ON-tijd (%) Uitgangswaarde\nEntacapone (n=103) 60,0±15,2\nPlacebo (n=102) 60,8±14,0\nVerschil\nWeek 8â 24\n66,8±14,5\n62,8±16,80\n4.5% (0 uur 35 min) CI95% 0,93%; 7,97%\nEr werden vergelijkbare afnamen in de OFF-tijd waargenomen.\nHet percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de OFF-tijd was bij studie I â 24% in de entacapone-groep en 0% in de placebo-groep.\nDe overeenkomende getallen bij studie II waren â 18% en â 5%.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAlgemene eigenschappen van het werkzaam bestanddeel\nAbsorptie De absorptie van entacapone vertoont grote intra- en interindividuele variaties.\n7 De maximale concentratie (Cmax) in het plasma wordt doorgaans ongeveer één uur na inname van een entacapone-tablet van 200 mg bereikt.\nHet middel ondergaat een uitgebreid first-pass metabolisme.\nDe biologische beschikbaarheid van entacapone bedraagt ongeveer 35% na een orale dosis.\nDe absorptie van entacapone wordt niet in significante mate door voedsel beïnvloed.\nVerdeling Na absorptie uit het maagdarmkanaal wordt entacapone snel in de perifere weefsels verdeeld met een verdelingsvolume van 20 liter bij steady state (Vdss).\nOngeveer 92% van de dosis wordt geëlimineerd gedurende de β -fase met een korte eliminatiehalfwaardetijd van 30 minuten.\nDe totale klaring van entacapone bedraagt ongeveer 800 ml/ min.\nEntacapone is in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten, hoofdzakelijk aan albumine.\nIn menselijk plasma bedraagt de ongebonden fractie in het therapeutische concentratiebereik ongeveer 2,0%.\nBij therapeutische concentraties van entacapone worden andere sterk gebonden middelen (bv. warfarine, salicylzuur, fenylbutazon of diazepam) niet verdrongen en entacapone zelf wordt evenmin in significante mate door deze middelen, bij therapeutische of hogere concentraties, verdrongen.\nMetabolisme Een geringe hoeveelheid entacapone, het (E)-isomeer, wordt omgezet in zijn (Z)-isomeer.\nHet (E)- isomeer is verantwoordelijk voor 95% van de AUC van entacapone.\nHet (Z)-isomeer en sporen van andere metabolieten zijn verantwoordelijk voor de overige 5%.\nGegevens uit in vitro-studies waarin humane levermicrosomen werden gebruikt, tonen aan dat entacapone cytochroom P450 2C9 remt (IC50 ~4 µM).\nEntacapone vertoont weinig of geen remming van andere types van P450 isoenzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A en CYP2C19) (zie rubriek 4.5).\nEliminatie De eliminatie van entacapone vindt hoofdzakelijk plaats via niet-renale metabole routes.\nGeschat wordt dat 80â 90% van de dosis wordt uitgescheiden in de faeces, hoewel dit niet is bevestigd bij de mens.\nOngeveer 10â 20% wordt uitgescheiden in de urine.\nIn de urine worden alleen sporen van entacapone in onveranderde vorm teruggevonden.\nHet merendeel (95%) van het in de urine uitgescheiden middel wordt geconjugeerd met glucuronzuur.\nVan de in de urine aangetroffen metabolieten is slechts ongeveer 1% door oxidatie gevormd.\nKenmerken bij de patiënt De farmacokinetische eigenschappen van entacapone zijn zowel bij jonge als bij oudere volwassenen gelijk.\nHet metabolisme van het geneesmiddel is vertraagd bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse A en B), hetgeen in de absorptie- en in de eliminatiefase tot een verhoogde plasmaconcentratie van entacapone leidt (zie rubriek 4.3).\nNierinsufficiëntie heeft geen invloed op de farmacokinetiek van entacapone.\nEen langer dosisinterval dient echter te worden overwogen bij patiënten die een dialysebehandeling ondergaan.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nPreklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.\nBij toxicologische studies met herhaalde doses werd anemie gevonden die waarschijnlijk veroorzaakt werd door de ijzerchelaterende eigenschappen van entacapone.\nMet betrekking tot de voortplantingstoxiciteit werd bij konijnen, bij blootstelling aan therapeutische concentraties, een verlaagd foetaal gewicht en een geringe vertraging in de botontwikkeling gevonden.\n8 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTablet kern Microkristallijne cellulose Natriumcroscarmellose Povidon Magnesiumstearaat\nFilmomhulling Polyvinyl alcohol, gedeeltelijk gehydrolyseerd Talk Macrogol Sojabonen lecithine Geel ijzeroxide (E 172) Rood ijzeroxide (E 172) Titaandioxide (E 171)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nWitte flessen van hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) met witte polypropyleen (PP) veiligheidssluitingen met 30, 60, 100 of 175 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 98/ 082/ 001-003 EU/ 1/ 98/ 082/ 005\n9 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste goedkeuring:\n16.09.1998 Datum van laatste hernieuwing:\n17.10.2003\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu\n10 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n11 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nOrion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nNiet van toepassing\n12 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n13 A.\nETIKETTERING\n14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS EN LABEL OP FLES\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nComtess 200 mg filmomhulde tabletten entacapone\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 200 mg entacapone.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 175 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n15 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 98/ 082/ 001 EU/ 1/ 98/ 082/ 002 EU/ 1/ 98/ 082/ 003 EU/ 1/ 98/ 082/ 005\n30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 175 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\ncomtess 200 mg [enkel op de doos]\n16 B.\nBIJSLUITER\n17 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nComtess 200 mg filmomhulde tabletten Entacapone\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Comtess en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Comtess inneemt 3.\nHoe wordt Comtess ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Comtess 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COMTESS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nComtess wordt samen met levodopa gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson.\nComtess verbetert het therapeutisch effect van levodopa door verlichting van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson.\nZonder levodopa bezit Comtess geen antiparkinsonactiviteit.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COMTESS INNEEMT\nNeem Comtess niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor entacapone of voor één van de andere bestanddelen\nvan Comtess;\n- als u een bijniertumor heeft (bekend als feochromocytoom; dit kan het risico op ernstige\nbloeddrukverhogende reacties doen toenemen);\n- als u bepaalde antidepressiva gebruikt (vraag uw arts of apotheker of uw antidepressieve\ngeneesmiddel samen met Comtess kan worden gebruikt);\n- als u een leverziekte heeft;\n- als u ooit geleden heeft aan een zeldzame reactie op antipsychotische medicatie, genaamd\nmaligne neurolepticasyndroom (MNS) en/ of een zeldzame spierafwijking, genaamd niet- traumatisch rabdomyolyse.\nWees extra voorzichtig met Comtess\n- als u een geneesmiddel inneemt dat een lage bloeddruk zou kunnen veroorzaken als u vanuit een\nstoel of bed opstaat;\n- als u diarree heeft wordt aanbevolen om uw gewicht te controleren om zo een mogelijk\novermatig gewichtsverlies te vermijden;\n- als u overmatig gokt of overmatig seksuele activiteit ervaart;\n- als u lijdt aan progressieve anorexie, asthenia (slapte, uitputting) en aan gewichtsverlies binnen\neen relatief korte periode, zou een algemene medische beoordeling, inclusief bepaling van de leverfunctie, overwogen moeten worden.\n18 De dosis van andere antiparkinsongeneesmiddelen moet mogelijk aangepast worden wanneer u begint met het gebruik van Comtess.\nVolg de aanwijzingen van uw arts.\nDe combinatie van entacapone met levodopa kan slaperigheid veroorzaken en kan u soms plotseling in slaap doen vallen.\nAls dit gebeurt, mag u niet rijden en mag u geen gereedschap gebruiken of machines bedienen (zie rubriek â Rijvaardigheid en het gebruik van machinesâ).\nEr zijn geïsoleerde gevallen geweest van maligne neurolepticasyndroom (MNS), vooral wanneer een behandeling met entacapone en andere dopaminerge geneesmiddelen plots beëindigd of afgebouwd werd.\nZie rubriek 4 voor de kenmerken van MNS.\nMogelijk kan uw arts u adviseren om de behandeling van entacapone en andere dopaminerge geneesmiddelen langzaam te beëindigen.\nKinderen Ervaring met Comtess bij patiënten jonger dan 18 jaar is beperkt.\nHet gebruik van Comtess bij kinderen wordt daarom niet aangeraden.\nInname met andere geneesmiddelen Comtess kan de effecten van andere geneesmiddelen versterken (bv. welke rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa en apomorfine bevatten).\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en voor kruidengeneesmiddelen.\nComtess kan de vertering van ijzer bemoeilijken.\nDaarom mag u Comtess en ijzersupplementen niet gelijktijdig innemen.\nWacht na de inname van één van de twee ten minste 2 à 3 uur alvorens het andere in te nemen.\nZwangerschap en borstvoeding Gebruik Comtess niet tijdens de zwangerschap of als u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en gebruik van machines Comtess kan samen met levodopa uw bloeddruk verlagen, waardoor u een licht gevoel in uw hoofd kunt krijgen of u zich duizelig kunt voelen.\nWees bijzonder voorzichtig wanneer u autorijdt, of wanneer u werktuigen of machines bedient.\nComtess ingenomen met levodopa kan u zeer suf doen voelen, of kan veroorzaken dat u uzelf soms plotseling in slaap voelt vallen.\nAls dit gebeurt, mag u niet autorijden of iets anders doen dat alertheid vereist (bv. gebruiken van werktuigen of machines), totdat u geen last meer heeft van deze problemen.\nAnders kunt u uzelf en anderen blootstellen aan ernstige letsels of zelfs de dood.\n3.\nHOE WORDT COMTESS INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Comtess nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nComtess wordt samen gebruikt met preparaten die levodopa bevatten (ofwel levodopa/ carbidopa- ofwel levodopa/ benserazidepreparaten).\nU kunt ook tegelijkertijd andere antiparkinsongeneesmiddelen gebruiken.\nDe gebruikelijke dosis Comtess is één tablet van 200 mg met elke dosis levodopa.\nAls u een dialysebehandeling ondergaat wegens een gestoorde nierfunctie, dan kan uw arts u adviseren om de periode tussen de doses te verlengen.\nDe maximale aanbevolen dosis bedraagt 10 tabletten per dag, d. w. z.\n2.000 mg Comtess.\nWat u moet doen als u meer van Comtess heeft ingenomen dan u zou mogen Bij een overdosering dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts of met het dichtstbijzijnde ziekenhuis.\n19 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Comtess in te nemen Als u vergeet om de Comtess-tablet samen met de dosis levodopa in te nemen, dan moet u verder gaan met de behandeling door de volgende Comtess-tablet met de volgende dosis levodopa in te nemen.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\nAls u stopt met het innemen van Comtess Stop niet met Comtess in te nemen tenzij uw arts u dit gezegd heeft.\nIn zoâ n geval is het mogelijk dat uw arts de dosering van uw andere antiparkinsongeneesmiddelen moet aanpassen.\nPlotseling stopzetten van zowel Comtess als uw andere antiparkinsongeneesmiddelen kan ongewenste bijwerkingen veroorzaken.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Comtess bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDoorgaans zijn bijwerkingen veroorzaakt door Comtess mild tot matig.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd:\nZeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) Vaak (bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) Soms (bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten) Zelden (bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten) Zeer zelden (bij minder dan 1 patiënt op de 10.000 patiënten) Ongekend (frequentie kan niet geschat worden op basis van de beschikbare data)\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen Oncontroleerbare bewegingen (dyskinesieën), zich ziek voelen (misselijkheid) en ongevaarlijke rood- bruine verkleuring van de urine.\nVaak voorkomende bijwerkingen Oncontroleerbare bewegingen (hyperkinesieën), overgeven (braken), verergering van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson, duizeligheid, diarree, buikpijn, verstopping, een droge mond, hallucinaties (zien/ horen/ voelen/ ruiken van dingen die er niet zijn), verlengde spiercontracties (dystonie), vermoeidheid, overmatig zweten, slapeloosheid, levendige dromen, vallen en verwarring.\nZelden voorkomende bijwerkingen Huiduitslag en afwijkende resultaten van leverfunctietesten.\nZeer zelden voorkomende bijwerkingen Mentale rusteloosheid, verminderde eetlust, gewichtsverlies en netelroos.\nDe precieze frequenties van deze bijwerkingen zijn niet bekend maar zijn gebaseerd op meldingen die ontvangen zijn sinds het product op de markt is gekomen: colitis (ontsteking van de dikke darm), hepatitis en verkleuringen van de huid, haren, baard en nagels.\nDe bijwerkingen worden vaak veroorzaakt door de verhoogde effecten van levodopatherapie en zijn het meest gebruikelijk bij het begin van de behandeling.\nSommige, zoals oncontroleerbare bewegingen, misselijkheid en buikpijn, kunnen ook meer voorkomen bij hogere doses (1.400 tot 2.000 mg per dag).\nAls u zulke effecten ondervindt bij het begin van de behandeling met Comtess, dient u contact op te nemen met uw arts, die dan kan beslissen om uw dosis levodopa aan te passen.\nBuitengewone sufheid overdag werd in zeldzame gevallen gerapporteerd bij patiënten die Comtess kregen met levodopa en er zijn geïsoleerde gevallen geweest van plotse slaapaanvallen.\n20 Enkele gevallen van maligne neurolepticasyndroom (MNS) en rabdomyolyse zijn gemeld.\nMNS is een zeldzame ernstige reactie op medicijnen voor de behandeling van aandoeningen van het centraal zenuwstelsel en wordt gekenmerkt door stijfheid, spiertrillingen, beven, mentale veranderingen, coma, hoge lichaamstemperatuur, verhoogde hartslag en onstabiele bloeddruk.\nRabdomyolyse is een zeldzame ernstige spieraandoening.\nGedragsveranderingen zoals de behoefte om te gokken (pathologisch gokken) of een verhoogd seksueel verlangen en drift (verhoogd libido en hypersexualiteit) werden gerapporteerd bij patiënten die dopaminerge geneesmiddelen kregen, waaronder Comtess met levodopa.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\n5.\nHOE BEWAART U COMTESS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Comtess niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het flessenetiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Comtess\n- Het werkzaam bestanddeel is entacapone.\nElke tablet bevat 200 mg entacapone.\n- De andere bestanddelen van de kern van het tablet zijn microkristallijne cellulose,\nnatriumcroscarmellose, povidon en magnesiumstearaat.\n- De filmomhulling bevat gedeeltelijk gehydrolyseerd polyvinyl alcohol, talk, macrogol,\nsojabonen lecithine, geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) en titaandioxide (E171)\nHoe ziet Comtess er uit en wat is de inhoud van de verpakking Comtess 200 mg filmomhulde tabletten zijn bruin-oranje, ovale tabletten met de inscriptie â COMTâ aan één zijde.\nZe zijn verpakt in flessen.\nEr zijn vier verschillende verpakkingsgroottes (flessen die 30, 60, 100 of 175 tabletten bevatten).\nHet is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder en fabrikant:\nOrion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/ België/ Belgien Orion Corporation Tél. / Tel: +358 10 4261\nLuxembourg/ Luxemburg Orion Corporation Tél. / Tel: +358 10 4261\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Orion Corporation Тел.: +358 10 4261\nMagyarország Orion Corporation Tel.: +358 10 4261\n21 Ä eská republika Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nMalta Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nDanmark Orion Pharma A/ S Tlf: +45 49 12 66 00\nNederland Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nDeutschland Orion Pharma GmbH Tel: +49 40 899 689-0\nNorge Orion Pharma AS Tlf.: +47 40 00 42 10\nEesti Orion Pharma Eesti Oà Tel: +372 6 616 863\nÃsterreich Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nÎλλάδα Orion Corporation Tηλ: +358 10 4261\nPolska Orion Oyj S. A.\nPrzedstawicielstwo w Polsce Tel.: +48 22 8333177, 8321036\nEspaña Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nPortugal Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nFrance Orion Corporation Tél.: +358 10 4261\nRomânia Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nIreland Orion Pharma (Ireland) Ltd. c/ o Allphar Services Ltd.\nTel: +353 1 404 16 00\nSlovenija Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nItalia Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nSuomi/ Finland Orion Corporation Puh. / Tel: +358 10 4261\nÎÏÏÏÎ¿Ï Orion Corporation Tηλ: +358 10 4261\nSverige Orion Pharma AB Tel: +46 8 623 6440\nLatvija Orion Corporation Orion Pharma pÄ rstÄ vniecÄ« ba Tel: +371 7455563\nUnited Kingdom Orion Pharma (UK) Ltd.\nTel: +44 1635 520 300\nLietuva UAB Orion Pharma Tel: +370 5 276 9499\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n22 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu\n23\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Comtess"}}},{"rowIdx":86,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/774\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCOPALIA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Copalia?\nCopalia is een geneesmiddel met twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.\nHet is verkrijgbaar als tabletten (donkergeel, rond:\n5 mg amlodipine en 80 mg valsartan; donkergeel, ovaal:\n5 mg amlodipine en 160 mg valsartan; lichtgeel, ovaal:\n10 mg amlodipine en 160 mg valsartan).\nWanneer wordt Copalia voorgeschreven?\nCopalia wordt gebruikt bij patiënten met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk) die niet adequaat behandeld kan worden met ofwel amlopidine ofwel valsartan alleen. â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.\nCopalia wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Copalia gebruikt?\nCopalia-tabletten worden via de mond ingenomen (eenmaal per dag een tablet) met wat water, al dan niet tijdens de maaltijd.\nDe te gebruiken dosering van Copalia is afhankelijk van de dosis amlodipine of valsartan die de patiënt voorheen innam.\nEventueel moet de patiënt afzonderlijke tabletten of capsules innemen voordat wordt overgeschakeld op de combinatietablet.\nVoorzichtigheid moet in acht worden genomen wanneer Copalia wordt toegediend aan patiënten met leveraandoeningen of obstructieve galaandoeningen (problemen met de uitscheiding van gal).\nHoe werkt Copalia?\nCopalia bevat twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.\nBeide bloeddrukverlagende middelen zijn sinds halverwege de jaren negentig afzonderlijk verkrijgbaar in de Europese Unie.\nBeide stoffen hebben een ontspannend effect op de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van de bloeddruk.\nDoor verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.\nAmlodipine is een calciumkanaalblokker.\nAmlodipine blokkeert de speciale kanalen op het oppervlak van cellen (calciumkanalen) via welke calciumionen normaal gesproken de cellen binnendringen.\nWanneer calciumionen de cellen in de spieren van de bloedvatwanden binnendringen, veroorzaakt dit samentrekking.\nAmlodipine vermindert de aanvoer van calcium in de cellen, wat de samentrekking van de cellen tegenhoudt.\nAls gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nValsartan is een angiotensine II-receptorantagonist.\nHet voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.\nAngiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).\nDoor blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert valsartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.\nHoe is AVANDAMET onderzocht?\nAangezien amlodipine en valsartan al jaren worden toegepast, heeft het bedrijf gegevens overgelegd uit eerdere studies en vakliteratuur over de twee stoffen, alsook uit nieuwe studies waarin een combinatie van de twee werkzame stoffen is toegepast.\nEr zijn vijf belangrijke studies uitgevoerd waarbij bijna 5 200 patiënten betrokken waren, de meesten met milde tot matige hypertensie.\nIn twee studies (waaraan zoâ n 3 200 patiënten deelnamen) werd de werkzaamheid van amlodipine, valsartan of een combinatie van beide stoffen vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling).\nIn twee studies (met 1 891 patiënten) werd het effect van de combinatie vergeleken met dat van 10 mg amlodipine of 160 mg valsartan bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine of valsartan alleen.\nIn de vijfde, kleinere, studie werd de werkzaamheid van de combinatie vergeleken met lisinopril en hydrochlorothiazide (een andere bloeddrukverlagende combinatie) bij 130 patiënten met ernstige hypertensie.\nIn alle studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).\nDe bloeddruk werd gemeten in â millimeters kwikâ (mmHg).\nHet bedrijf heeft ook aangetoond dat de concentratie amlodipine en valsartan in het bloed bij mensen die Copalia gebruikten, gelijk was aan die bij mensen die de geneesmiddelen afzonderlijk innamen.\nWelke voordelen bleek Copalia tijdens de studies te hebben?\nDe combinatie van amlodipine en valsartan verlaagde de bloeddruk effectiever dan een placebo of valsartan of amlodipine alleen.\nIn de studies waarbij de werkzaamheid van de combinatie werd vergeleken bij patiënten die al amlodipine of valsartan gebruikten, was de bloeddruk bij patiënten die alleen valsartan innamen, na acht weken met 6,6 mmHg gedaald.\nBij de patiënten die daarnaast 5 of 10 mg amlodipine kregen toegediend, was de bloeddruk met respectievelijk 9,6 en 11,4 mmHg gedaald.\nBij patiënten die alleen amlodipine gebruikten, trad een daling op van 10,0 mmHg, terwijl bij de patiënten die daarnaast 160 mg valsartan gebruikten, de daling 11,8 mmHg bedroeg.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Copalia in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, nasofaryngitis (keel- en neusontsteking), influenza (griep), diverse soorten oedeem (zwelling), vermoeidheid, flushing (blozen), asthenie (zwakte) en opvliegers.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Copalia.\nCopalia mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor amlodipine of andere geneesmiddelen behorend tot de groep van dihydropyridinederivaten, voor valsartan of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.\nGebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nier- lever- of galblaasaandoeningen, noch bij patiënten die dialyse (een bloedzuiveringstechniek) ondergaan.\nWaarom is Copalia goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Copalia groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine or valsartan alleen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Copalia.\nOverige informatie over Copalia:\nDe Europese Commissie heeft op 16 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Copalia verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Copalia.\n2/3 Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nPharmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/06/372/001 EU/1/06/372/002 EU/1/06/372/003 EU/1/06/372/004 EU/1/06/372/005 EU/1/06/372/006 EU/1/06/372/007 EU/1/06/372/008 EU/1/06/372/009 EU/1/06/372/010 EU/1/06/372/011 EU/1/06/372/012 EU/1/06/372/013 EU/1/06/372/014 EU/1/06/372/015 EU/1/06/372/016 EU/1/06/372/017 EU/1/06/372/018 EU/1/06/372/019 EU/1/06/372/020 EU/1/06/372/021 EU/1/06/372/022 EU/1/06/372/023 EU/1/06/372/024 EU/1/06/372/025 EU/1/06/372/026 EU/1/06/372/027 EU/1/06/372/028 EU/1/06/372/029 EU/1/06/372/030 EU/1/06/372/031 EU/1/06/372/032 EU/1/06/372/033 EU/1/06/372/034 EU/1/06/372/035 EU/1/06/372/036\nCopalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia\n5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nBlister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC)\n7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70)\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nDonker gele, ronde filmomhulde tablet met schuin aflopende randen, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nCopalia is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen dosis van Copalia is één tablet per dag.\nCopalia 5 mg/80 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 80 mg alleen.\nCopalia kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet wordt aanbevolen om Copalia met een beetje water in te nemen.\nIndividuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.\nWanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.\nVoor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Copalia dat dezelfde dosiscomponenten bevat.\nNierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nControle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.\nLeverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\nBejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.\n2 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Copalia wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.\nErnstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.\nErnstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).\nBehalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nPatiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Copalia in placebo-gecontroleerde onderzoeken.\nBij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Copalia toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.\nAls hypotensie optreedt met Copalia moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.\nDe behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.\nHyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.\nNierarteriestenose Over het gebruik van Copalia bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.\nNiertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Copalia bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.\nLeverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.\nUiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\n3 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Copalia is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).\nControle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.\nPrimair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.\nHartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.\nBij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.\nVergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.\nIn een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.\nStenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nCopalia is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteracties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).\nDe mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.\nCYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.\nKlinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.\n4 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.\nOndanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.\nAls de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.\nVoorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.\nBovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.\nDaarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.\nAndere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.\nInteracties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Copalia en andere geneesmiddelen.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.\nEen kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.\nBehalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.\n5 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).\nIndien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.\nZuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr is geen ervaring over het gebruik van Copalia bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).\nGegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.\nNochtans is er een risico op verlengde geboorte.\nHet is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.\nValsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\nDoor de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van Copalia is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.\nDe bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHartaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nTachycardie, palpitaties Syncope\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nSoms:\nHoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie\nOogaandoeningen\nZelden:\nGestoord zicht\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nSoms:\nZelden:\nDuizeligheid Tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nSoms:\nHoest, pharyngolaryngeale pijn\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms:\nDiarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond\n6 Nier- en urinewegaandoeningen\nZelden:\nToegenomen frequentie van urineren, polyurie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nHuiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nGewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak:\nNasofaryngitis, influenza\nBloedvataandoeningen\nSoms:\nZelden:\nOrthostatische hypotensie Hypotensie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nOedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden:\nOvergevoeligheid\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nZelden:\nErectiele disfunctie\nPsychische stoornissen\nZelden:\nAngst\nAanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.\nIn dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:\n% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)\n40\n80\n160\n320\n0 2,5\n3,0 8,0\n5,5 2,3\n2,4 5,4\n1,6 2,4\n0,9 3,9\nAmlodipine (mg)\n5 10\n3,1 10,3\n4,8 nvt\n2,3 nvt\n2,1 9,0\n2,4 9,5\nDe gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.\nAanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.\nBijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Copalia, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.\nAmlodipine Vaak Braken.\nSoms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.\n7 Zelden\nAritmie, myocardinfarct.\nZelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.\nAritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.\nDeze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.\nZeer zelden\nCholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.\nValsartan\nOnbekend\nDaling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.\n4.9 Overdosering\nSymptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Copalia.\nHet hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.\nOverdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.\nUitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.\nBehandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.\nToediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.\nKlinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Copalia vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.\nEen vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.\nIntraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.\nHet is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:\nC09DB01\nCopalia combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.\nAmlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.\nDe combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.\n8 Amlodipine De component amlodipine van Copalia remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.\nHet mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.\nExperimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.\nDe contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.\nBij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.\nBij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.\nZowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.\nBij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.\nZoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.\nIn hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.\nAmlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.\nIn klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.\nValsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.\nHet werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.\nDe verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.\nValsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.\nValsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.\nAangezien angiotensine-II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.\nIn klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).\nIn een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).\nValsartan bindt niet aan\n9 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.\nToediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.\nNa toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.\nHet bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.\nBij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.\nPlotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.\nAmlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Copalia eenmaal per dag toegediend.\nVolwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.\nPatiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.\nBinnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.\nHet bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.\nDeze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.\nDe toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.\nDeze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDe toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.\nCopalia werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.\nIn dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Copalia 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.\nIn twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Copalia meer dan één jaar behouden.\nPlotselinge stopzetting van Copalia ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.\nBij patiënten bij wie de 10 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.\nLeeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Copalia.\nTot nu toe werd Copalia uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.\nValsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.\nAmlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nLineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.\nAmlodipine Absorptie:\nNa orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.\nDe biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.\nVerdeling:\nHet verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.\nIn vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.\nBiotransformatie:\nAmlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.\nExcretie:\nDe plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.\nBij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.\nTien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.\nValsartan Absorptie:\nNa orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.\nDe gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.\nDe eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).\nWanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.\nDeze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nVerdeling:\nHet â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.\nValsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.\nBiotransformatie:\nValsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.\nEen hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).\nDeze metaboliet is farmacologisch inactief.\nExcretie:\nValsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).\nDe halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.\n11 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Copalia worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.\nDe snelheid en mate van absorptie van Copalia zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.\nSpeciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.\nBejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.\nBij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.\nDe gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.\nVerminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nZoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.\nVerminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.\nBij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:\nHistopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nBij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.\nVergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nEen toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVerwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).\nHet no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).\n12 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van het tablet:\nMicrokristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nOmhulsel:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/PVDC blisterverpakkingen.\nEén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.\nPVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.\nEén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n13 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/001 EU/1/06/372/002 EU/1/06/372/003 EU/1/06/372/004 EU/1/06/372/005 EU/1/06/372/006 EU/1/06/372/007 EU/1/06/372/008 EU/1/06/372/025 EU/1/06/372/026 EU/1/06/372/027 EU/1/06/372/034\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n16.01.2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n14 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nDonker gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nCopalia is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen dosis van Copalia is één tablet per dag.\nCopalia 5 mg/160 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 160 mg alleen.\nCopalia kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet wordt aanbevolen om Copalia met een beetje water in te nemen.\nIndividuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.\nWanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.\nVoor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Copalia dat dezelfde dosiscomponenten bevat.\nNierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nControle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.\nLeverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\nBejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.\n15 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Copalia wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.\nErnstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.\nErnstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).\nBehalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nPatiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Copalia in placebo-gecontroleerde onderzoeken.\nBij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Copalia toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.\nAls hypotensie optreedt met Copalia moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.\nDe behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.\nHyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.\nNierarteriestenose Over het gebruik van Copalia bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.\nNiertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Copalia bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.\nLeverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.\nUiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\n16 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Copalia is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).\nControle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.\nPrimair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.\nHartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.\nBij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.\nVergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.\nIn een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.\nStenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nCopalia is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteracties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).\nDe mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.\nCYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.\nKlinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.\n17 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.\nOndanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.\nAls de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.\nVoorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.\nBovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.\nDaarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.\nAndere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.\nInteracties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Copalia en andere geneesmiddelen.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.\nEen kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.\nBehalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.\n18 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).\nIndien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.\nZuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr is geen ervaring over het gebruik van Copalia bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).\nGegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.\nNochtans is er een risico op verlengde geboorte.\nHet is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.\nValsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\nDoor de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van Copalia is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.\nDe bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHartaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nTachycardie, palpitaties Syncope\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nSoms:\nHoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie\nOogaandoeningen\nZelden:\nGestoord zicht\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nSoms:\nZelden:\nDuizeligheid Tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nSoms:\nHoest, pharyngolaryngeale pijn\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms:\nDiarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond\n19 Nier- en urinewegaandoeningen\nZelden:\nToegenomen frequentie van urineren, polyurie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nHuiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nGewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak:\nNasofaryngitis, influenza\nBloedvataandoeningen\nSoms:\nZelden:\nOrthostatische hypotensie Hypotensie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nOedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden:\nOvergevoeligheid\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nZelden:\nErectiele disfunctie\nPsychische stoornissen\nZelden:\nAngst\nAanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.\nIn dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:\n% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)\n40\n80\n160\n320\n0 2,5\n3,0 8,0\n5,5 2,3\n2,4 5,4\n1,6 2,4\n0,9 3,9\nAmlodipine (mg)\n5 10\n3,1 10,3\n4,8 nvt\n2,3 nvt\n2,1 9,0\n2,4 9,5\nDe gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.\nAanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.\nBijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Copalia, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.\nAmlodipine Vaak Braken.\nSoms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.\n20 Zelden\nAritmie, myocardinfarct.\nZelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.\nAritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.\nDeze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.\nZeer zelden\nCholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.\nValsartan\nOnbekend\nDaling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.\n4.9 Overdosering\nSymptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Copalia.\nHet hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.\nOverdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.\nUitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.\nBehandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.\nToediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.\nKlinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Copalia vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.\nEen vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.\nIntraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.\nHet is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:\nC09DB01\nCopalia combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.\nAmlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.\nDe combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.\n21 Amlodipine De component amlodipine van Copalia remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.\nHet mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.\nExperimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.\nDe contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.\nBij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.\nBij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.\nZowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.\nBij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.\nZoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.\nIn hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.\nAmlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.\nIn klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.\nValsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.\nHet werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.\nDe verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.\nValsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.\nValsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.\nAangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.\nIn klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).\nIn een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).\nValsartan bindt niet aan\n22 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.\nToediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.\nNa toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.\nHet bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.\nBij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.\nPlotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.\nAmlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Copalia eenmaal per dag toegediend.\nVolwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.\nPatiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.\nBinnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.\nHet bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.\nDeze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.\nDe toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.\nDeze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDe toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.\nCopalia werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.\nIn dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Copalia 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.\nIn twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Copalia meer dan één jaar behouden.\nPlotselinge stopzetting van Copalia ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.\nBij patiënten bij wie de 23 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.\nLeeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Copalia.\nTot nu toe werd Copalia uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.\nValsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.\nAmlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nLineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.\nAmlodipine Absorptie:\nNa orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.\nDe biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.\nVerdeling:\nHet verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.\nIn vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.\nBiotransformatie:\nAmlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.\nExcretie:\nDe plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.\nBij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.\nTien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.\nValsartan Absorptie:\nNa orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.\nDe gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.\nDe eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).\nWanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.\nDeze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nVerdeling:\nHet â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.\nValsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.\nBiotransformatie:\nValsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.\nEen hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).\nDeze metaboliet is farmacologisch inactief.\nExcretie:\nValsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).\nDe halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.\n24 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Copalia worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.\nDe snelheid en mate van absorptie van Copalia zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.\nSpeciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.\nBejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.\nBij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.\nDe gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.\nVerminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nZoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.\nVerminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.\nBij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:\nHistopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nBij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.\nVergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nEen toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVerwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).\nHet no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).\n25 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van het tablet:\nMicrokristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nOmhulsel:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/PVDC blisterverpakkingen.\nEén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.\nPVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.\nEén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n26 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/009 EU/1/06/372/010 EU/1/06/372/011 EU/1/06/372/012 EU/1/06/372/013 EU/1/06/372/014 EU/1/06/372/015 EU/1/06/372/016 EU/1/06/372/028 EU/1/06/372/029 EU/1/06/372/030 EU/1/06/372/035\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n16.01.2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n27 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nLicht gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nCopalia is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen dosis van Copalia is één tablet per dag.\nCopalia 10 mg/160 mg kan worden toegediend bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 10 mg of valsartan 160 mg alleen of met Copalia 5 mg/160 mg.\nCopalia kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet wordt aanbevolen om Copalia met een beetje water in te nemen.\nIndividuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.\nWanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.\nVoor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Copalia dat dezelfde dosiscomponenten bevat.\nNierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nControle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.\nLeverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\n28 Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.\nKinderen en adolescenten Het gebruik van Copalia wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.\nErnstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.\nErnstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).\nBehalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nPatiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Copalia in placebo-gecontroleerde onderzoeken.\nBij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Copalia toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.\nAls hypotensie optreedt met Copalia moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.\nDe behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.\nHyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.\nNierarteriestenose Over het gebruik van Copalia bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.\nNiertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Copalia bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.\nLeverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.\nUiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.\n29 Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\nNierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Copalia is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).\nControle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.\nPrimair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.\nHartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.\nBij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.\nVergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.\nIn een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.\nStenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nCopalia is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteracties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).\nDe mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.\nCYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.\nKlinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.\n30 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.\nOndanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.\nAls de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.\nVoorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.\nBovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.\nDaarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.\nAndere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.\nInteracties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Copalia en andere geneesmiddelen.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.\nEen kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.\nBehalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.\n31 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).\nIndien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.\nZuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr is geen ervaring over het gebruik van Copalia bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).\nGegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.\nNochtans is er een risico op verlengde geboorte.\nHet is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.\nValsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\nDoor de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van Copalia is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.\nDe bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHartaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nTachycardie, palpitaties Syncope\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nSoms:\nHoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie\nOogaandoeningen\nZelden:\nGestoord zicht\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nSoms:\nZelden:\nDuizeligheid Tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nSoms:\nHoest, pharyngolaryngeale pijn\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms:\nDiarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond\n32 Nier- en urinewegaandoeningen\nZelden:\nToegenomen frequentie van urineren, polyurie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nHuiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nGewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak:\nNasofaryngitis, influenza\nBloedvataandoeningen\nSoms:\nZelden:\nOrthostatische hypotensie Hypotensie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nOedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden:\nOvergevoeligheid\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nZelden:\nErectiele disfunctie\nPsychische stoornissen\nZelden:\nAngst\nAanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.\nIn dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:\n% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)\n40\n80\n160\n320\n0 2,5\n3,0 8,0\n5,5 2,3\n2,4 5,4\n1,6 2,4\n0,9 3,9\nAmlodipine (mg)\n5 10\n3,1 10,3\n4,8 nvt\n2,3 nvt\n2,1 9,0\n2,4 9,5\nDe gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.\nAanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.\nBijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Copalia, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.\nAmlodipine Vaak Braken.\nSoms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.\n33 Zelden\nAritmie, myocardinfarct.\nZelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.\nAritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.\nDeze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.\nZeer zelden\nCholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.\nValsartan\nOnbekend\nDaling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.\n4.9 Overdosering\nSymptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Copalia.\nHet hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.\nOverdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.\nUitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.\nBehandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.\nToediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.\nKlinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Copalia vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.\nEen vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.\nIntraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.\nHet is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:\nC09DB01\nCopalia combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.\nAmlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.\nDe combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.\n34 Amlodipine De component amlodipine van Copalia remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.\nHet mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.\nExperimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.\nDe contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.\nBij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.\nBij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.\nZowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.\nBij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.\nZoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.\nIn hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.\nAmlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.\nIn klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.\nValsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.\nHet werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.\nDe verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.\nValsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.\nValsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.\nAangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.\nIn klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).\nIn een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).\nValsartan bindt niet aan\n35 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.\nToediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.\nNa toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.\nHet bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.\nBij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.\nPlotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.\nAmlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Copalia eenmaal per dag toegediend.\nVolwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.\nPatiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.\nBinnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.\nHet bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.\nDeze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.\nDe toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.\nDeze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDe toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.\nCopalia werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.\nIn dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Copalia 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.\nIn twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Copalia meer dan één jaar behouden.\nPlotselinge stopzetting van Copalia ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.\nBij patiënten bij wie de 36 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.\nLeeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Copalia.\nTot nu toe werd Copalia uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.\nValsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.\nAmlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nLineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.\nAmlodipine Absorptie:\nNa orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.\nDe biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.\nVerdeling:\nHet verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.\nIn vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.\nBiotransformatie:\nAmlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.\nExcretie:\nDe plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.\nBij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.\nTien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.\nValsartan Absorptie:\nNa orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.\nDe gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.\nDe eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).\nWanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.\nDeze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nVerdeling:\nHet â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.\nValsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.\nBiotransformatie:\nValsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.\nEen hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).\nDeze metaboliet is farmacologisch inactief.\nExcretie:\nValsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).\nDe halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.\n37 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Copalia worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.\nDe snelheid en mate van absorptie van Copalia zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.\nSpeciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.\nBejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.\nBij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.\nDe gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.\nVerminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nZoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.\nVerminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.\nBij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:\nHistopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nBij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.\nVergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nEen toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVerwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).\nHet no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).\n38 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van het tablet:\nMicrokristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nOmhulsel:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/PVDC blisterverpakkingen.\nEén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.\nPVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.\nEén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n39 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/017 EU/1/06/372/018 EU/1/06/372/019 EU/1/06/372/020 EU/1/06/372/021 EU/1/06/372/022 EU/1/06/372/023 EU/1/06/372/024 EU/1/06/372/031 EU/1/06/372/032 EU/1/06/372/033 EU/1/06/372/036\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n16.01.2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n40 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n41 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nNovartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n42 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n43 A.\nETIKETTERING\n44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n45 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/001 EU/1/06/372/002 EU/1/06/372/003 EU/1/06/372/004 EU/1/06/372/005 EU/1/06/372/006 EU/1/06/372/007 EU/1/06/372/008 EU/1/06/372/025 EU/1/06/372/026 EU/1/06/372/027\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 5 mg/80 mg\n46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n47 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/034\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 5 mg/80 mg\n48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n49 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/034\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 5 mg/80 mg\n50 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n52 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/009 EU/1/06/372/010 EU/1/06/372/011 EU/1/06/372/012 EU/1/06/372/013 EU/1/06/372/014 EU/1/06/372/015 EU/1/06/372/016 EU/1/06/372/028 EU/1/06/372/029 EU/1/06/372/030\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 5 mg/160 mg\n53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n54 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/035\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 5 mg/160 mg\n55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n56 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/035\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 5 mg/160 mg\n57 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n59 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/017 EU/1/06/372/018 EU/1/06/372/019 EU/1/06/372/020 EU/1/06/372/021 EU/1/06/372/022 EU/1/06/372/023 EU/1/06/372/024 EU/1/06/372/031 EU/1/06/372/032 EU/1/06/372/033\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 10 mg/160 mg\n60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n61 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/036\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 10 mg/160 mg\n62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n63 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/036\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 10 mg/160 mg\n64 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n65 B.\nBIJSLUITER\n66 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCopalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Copalia en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Copalia inneemt 3.\nHoe wordt Copalia ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Copalia 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COPALIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCopalia tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.\nBeide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.\nAmlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.\nAngiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.\nValsartan verhindert het effect van angiotensine II.\nDit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.\nAls gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.\nCopalia wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COPALIA INNEEMT\nNeem Copalia niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Copalia.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Copalia in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nAls één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Copalia dan niet in en raadpleeg uw arts.\n67 Wees extra voorzichtig met Copalia â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).\nAls één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Copalia inneemt.\nVertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nCopalia wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).\nHet gebruik van Copalia bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.\nVertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.\nIn sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.\nDit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).\nInname van Copalia met voedsel en drank U kunt Copalia innemen met of zonder voedsel.\nCopalia en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nMeestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in plaats van Copalia, omdat Copalia niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.\nEen geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Copalia vervangen.\nHet product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\nUw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Copalia te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.\n68 Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Copalia.\nVertel het uw arts als u borstvoeding geeft.\nEen behandeling met Copalia tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.\nDit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.\nAls u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.\n3.\nHOE WORDT COPALIA INGENOMEN\nVolg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.\nDe gebruikelijke dosis van Copalia is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Copalia met of zonder voedsel innemen.\nAfhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.\nOverschrijd de voorgeschreven dosis niet.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\nWat u moet doen als u meer van Copalia heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Copalia heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Copalia in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.\nNeem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.\nAls het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Copalia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:\nEen aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nAls u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:\nEen allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).\n69 Andere mogelijke bijwerkingen:\nVaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):\nGriep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.\nZelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):\nDuizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.\nZeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):\nBeangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.\nAls er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.\nBijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:\nDeze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\nAmlodipine Vaak:\nBraken Soms:\nHaaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.\nZelden:\nHevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.\nZeer zelden:\nGeel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.\nValsartan Onbekend:\nEen daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.\nAls er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COPALIA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Copalia niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.\nBewaar beneden 30°C.\n70 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGebruik Copalia niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Copalia â De actieve bestanddelen van Copalia zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine en 80 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).\nHoe ziet Copalia er uit en wat is de inhoud van de verpakking Copalia 5 mg/80 mg tabletten zijn rond en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.\nCopalia is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 976 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄ eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\n71\nEesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nNovartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Novartis Farmacéutica, S.A.\nTel: +34 93 306 42 00\nPortugal Bialport-Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 22 986 61 00\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n72 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCopalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Copalia en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Copalia inneemt 3.\nHoe wordt Copalia ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Copalia 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COPALIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCopalia tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.\nBeide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.\nAmlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.\nAngiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.\nValsartan verhindert het effect van angiotensine II.\nDit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.\nAls gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.\nCopalia wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COPALIA INNEEMT\nNeem Copalia niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Copalia.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Copalia in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nAls één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Copalia dan niet in en raadpleeg uw arts.\n73 Wees extra voorzichtig met Copalia â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).\nAls één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Copalia inneemt.\nVertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nCopalia wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).\nHet gebruik van Copalia bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.\nVertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.\nIn sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.\nDit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).\nInname van Copalia met voedsel en drank U kunt Copalia innemen met of zonder voedsel.\nCopalia en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nMeestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in plaats van Copalia, omdat Copalia niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.\nEen geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Copalia vervangen.\nHet product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\nUw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Copalia te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.\n74 Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Copalia.\nVertel het uw arts als u borstvoeding geeft.\nEen behandeling met Copalia tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.\nDit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.\nAls u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.\n3.\nHOE WORDT COPALIA INGENOMEN\nVolg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.\nDe gebruikelijke dosis van Copalia is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Copalia met of zonder voedsel innemen.\nAfhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.\nOverschrijd de voorgeschreven dosis niet.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\nWat u moet doen als u meer van Copalia heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Copalia heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Copalia in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.\nNeem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.\nAls het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Copalia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:\nEen aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nAls u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:\nEen allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).\n75 Andere mogelijke bijwerkingen:\nVaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):\nGriep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.\nZelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):\nDuizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.\nZeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):\nBeangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.\nAls er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.\nBijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:\nDeze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\nAmlodipine Vaak:\nBraken Soms:\nHaaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.\nZelden:\nHevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.\nZeer zelden:\nGeel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.\nValsartan Onbekend:\nEen daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.\nAls er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COPALIA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Copalia niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.\nBewaar beneden 30°C.\n76 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGebruik Copalia niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Copalia â De actieve bestanddelen van Copalia zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).\nHoe ziet Copalia er uit en wat is de inhoud van de verpakking Copalia 5 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.\nCopalia is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 976 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄ eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\n77\nEesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nNovartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Novartis Farmacéutica, S.A.\nTel: +34 93 306 42 00\nPortugal Bialport-Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 22 986 61 00\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n78 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCopalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Copalia en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Copalia inneemt 3.\nHoe wordt Copalia ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Copalia 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COPALIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCopalia tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.\nBeide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.\nAmlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.\nAngiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.\nValsartan verhindert het effect van angiotensine II.\nDit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.\nAls gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.\nCopalia wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COPALIA INNEEMT\nNeem Copalia niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Copalia.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Copalia in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nAls één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Copalia dan niet in en raadpleeg uw arts.\n79 Wees extra voorzichtig met Copalia â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).\nAls één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Copalia inneemt.\nVertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nCopalia wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).\nHet gebruik van Copalia bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.\nVertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.\nIn sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.\nDit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).\nInname van Copalia met voedsel en drank U kunt Copalia innemen met of zonder voedsel.\nCopalia en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nMeestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in plaats van Copalia, omdat Copalia niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.\nEen geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Copalia vervangen.\nHet product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\nUw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Copalia te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.\n80 Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Copalia.\nVertel het uw arts als u borstvoeding geeft.\nEen behandeling met Copalia tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.\nDit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.\nAls u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.\n3.\nHOE WORDT COPALIA INGENOMEN\nVolg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.\nDe gebruikelijke dosis van Copalia is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Copalia met of zonder voedsel innemen.\nAfhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.\nOverschrijd de voorgeschreven dosis niet.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\nWat u moet doen als u meer van Copalia heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Copalia heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Copalia in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.\nNeem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.\nAls het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Copalia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:\nEen aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nAls u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:\nEen allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).\n81 Andere mogelijke bijwerkingen:\nVaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):\nGriep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.\nZelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):\nDuizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.\nZeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):\nBeangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.\nAls er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.\nBijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:\nDeze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\nAmlodipine Vaak:\nBraken Soms:\nHaaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.\nZelden:\nHevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.\nZeer zelden:\nGeel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.\nValsartan Onbekend:\nEen daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.\nAls er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COPALIA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Copalia niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.\nBewaar beneden 30°C.\n82 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGebruik Copalia niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Copalia â De actieve bestanddelen van Copalia zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172).\nHoe ziet Copalia er uit en wat is de inhoud van de verpakking Copalia 10 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en lichtgeel met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.\nCopalia is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 976 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄ eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\n83\nEesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nNovartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Novartis Farmacéutica, S.A.\nTel: +34 93 306 42 00\nPortugal Bialport-Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 22 986 61 00\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n84\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"copalia"}}},{"rowIdx":87,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/598\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCORLENTOR\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Corlentor?\nCorlentor is een zalmkleurig tablet (langwerpig 5 mg, driehoekig 7,5 mg) voor oraal gebruik.\nCorlentor bevat het actieve bestanddeel ivabradine in doses van 5 mg of 7,5 mg.\nWanneer wordt Corlentor voorgeschreven?\nCorlentor wordt voorgeschreven voor de symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris (pijn op de borst, aan de kaak en de rug bij lichamelijke inspanning veroorzaakt door problemen met de bloedtoevoer naar het hart).\nCorlentor is bedoeld voor patiënten met een normale hartslag die geen bètablokkers (een ander geneesmiddel voor de behandeling van angina) kunnen nemen of kunnen verdragen.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Corlentor gebruikt?\nCorlentor wordt tweemaal daags oraal ingenomen, een keer 's morgens en een keer 's avonds tijdens de maaltijd.\nDe normaal aanbevolen startdosis Corlentor is 5 mg tweemaal daags.\nEen startdosis van 2,5 mg kan worden toegediend aan patiënten ouder dan 75 jaar voordat zij overgaan op de dosis van 5 mg.\nNa drie tot vier weken behandeling kan de dosis worden verhoogd naar 7,5 mg tweemaal daags afhankelijk van de respons van de patiënt.\nHoe werkt Corlentor?\nDe symptomen van angina (pijn op de borst, aan de arm of de kaak) worden veroorzaakt als er onvoldoende zuurstofrijk bloed naar het hart wordt toegevoerd.\nBij chronische stabiele angina treden deze symptomen op bij lichamelijke inspanning.\nCorlentor verlaagt de frequentie van de hartslag.\nIvabradine, de werkzame stof in Corlentor, werkt via remming van de lf-kanalen: dit zijn speciale cellen in de sinusknoop, deâ pacemakerâ voor het hart die de hartslagen en de hartfrequentie bepaalt.\nAls de kanalen geblokkeerd zijn, neemt de hartfrequentie af, heeft het hart minder werk te doen en heeft het minder zuurstofrijk bloed nodig.\nCorlentor beperkt of voorkomt bijgevolg de symptomen van angina.\nHoe is Corlentor onderzocht?\nCorlentor is onderzocht in vier klinische studies, die 3 tot 4 maanden hebben geduurd, op een totaal van 3 222 patiënten, waarvan er 2 168 Corlentor kregen.\nHet geneesmiddel werd vergeleken met een 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int  EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged placebobehandeling, en met atenolol of amlodipine (andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van angina).\nHet werd eveneens bestudeerd als een aanvullende behandeling bij patiënten die ook amlodipine kregen.\nDe voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren inspanningstests, waarbij gekeken werd hoeveel inspanning een patiënt kon doen vooraleer angina optrad.\nWelke voordelen bleek Corlentor tijdens de studies te hebben?\nCorlentor was significant beter dan een placebobehandeling in het verhogen van de inspanningscapaciteit en was even werkzaam als atenolol en amlodipine.\nHet gebruik van Corlentor naast amlodipine leverde echter geen bijkomend voordeel op.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Corlentor in?\nDe meest voorkomende bijwerking (vastgesteld bij meer dan 10% van de patiënten) is het waarnemen van lichtverschijnselen (â fosfenenâ, een tijdelijke helderheid in het gezichtsveld).\nAndere bijwerkingen zijn wazig zicht, bradycardie (heel lage hartfrequentie), onregelmatige hartslag, hoofdpijn (in het algemeen tijdens de eerste maand van de behandeling) en duizeligheid.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Corlentor.\nCorlentor mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor ivabradine of voor een van de andere bestanddelen van het middel; noch aan patiënten die een hartfrequentie in rust hebben van minder dan 60 slagen/minuut, die een zeer lage bloeddruk hebben, die verschillende types hartziekten hebben (cardiogene shock, hartritmestoornissen, hartaanval of hartfalen), die ernstige leverproblemen hebben, of die zwanger zijn of borstvoeding geven.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de contra-indicaties.\nWaarom is Corlentor goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Corlentor voldoende werkzaam is tegen angina, en dat het een aanvaardbaar veiligheidsprofiel heeft zodat het een alternatieve behandeling vormt voor patiënten met chronische stabiele angina pectoris met een normale hartslag die geen bètablokkers kunnen nemen.\nHet besloot verder dat de voordelen van Corlentor groter waren dan de risicoâ s en bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Corlentor.\nOverige inlichtingen over Corlentor:\nDe Europese Commissie heeft op 25 oktober 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Corlentor verleend aan Les Laboratoires Servier.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Corlentor.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2006\n EMEA 2006\n2/2\nEU-nummer EU/1/05/317/001 EU/1/05/317/002 EU/1/05/317/003 EU/1/05/317/004 EU/1/05/317/005 EU/1/05/317/006 EU/1/05/317/007 EU/1/05/317/008 EU/1/05/317/009 EU/1/05/317/010 EU/1/05/317/011 EU/1/05/317/012 EU/1/05/317/013 EU/1/05/317/014\nFantasienaam Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor\nSterkte 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg\nFarmaceutische vorm Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nToedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nVerpakking Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC)\nVerpakkingsgrootte 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 100 tabletten 112 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 100 tabletten 112 tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCorlentor 5 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen filmomhuld tablet bevat 5 mg ivabradine (gelijk aan 5,390 mg ivabradine als hydrochloride).\nHulpstof 63.91 mg lactosemonohydraat Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhuld tablet.\nZalmkleurig, langwerpig, filmomhuld tablet, met aan beide zijden een breukstreep, met â 5â op één kant en\nop de andere kant.\nDe tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nSymptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris, bij patiënten met een normaal sinusritme, die gecontra-indiceerd of intolerant zijn voor bètablokkers.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVoor de verschillende doseringen zijn filmomhulde tabletten met 5 mg en 7,5 mg ivabradine verkrijgbaar.\nDe normaal aanbevolen startdosis ivabradine is 5 mg tweemaal daags.\nNa drie tot vier weken behandeling, kan de dosering worden verhoogd naar 7,5 mg tweemaal daags afhankelijk van de therapeutische respons.\nAls tijdens de behandeling de hartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 slagen per minuut (spm) in rust of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden worden getitreerd inclusief de mogelijke dosis van 2,5 mg tweemaal daags (een half 5 mg tablet tweemaal daags).\nDe behandeling dient te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek 4.4).\nTabletten dienen tweemaal daags oraal worden ingenomen, d.w.z. een keer 's morgens en een keer 's avonds tijdens de maaltijd (zie rubriek 5.2).\nBejaarden Ivabradine is onderzocht bij een beperkt aantal patiënten van 75 jaar of ouder.\nDaarom dient bij deze patiënten, indien noodzakelijk, voordat men titreert naar hogere doseringen een lagere startdosis te worden overwogen (2,5 mg tweemaal daags, d.w.z. een halve 5 mg tablet tweemaal daags).\nNierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie en creatinineklaring boven 15 ml/min (zie rubriek 5.2).\n2 Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met creatinineklaring onder 15 ml/min.\nIvabradine dient daarom voorzichtig gebruikt worden bij deze populatie.\nLeverfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis.\nIvabradine is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie, omdat dit niet is onderzocht in deze populatie en een grote toename van totale blootstelling wordt verwacht (zie rubriek 4.3 en 5.2).\nKinderen en adolescenten Corlentor wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het actieve bestandeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1)\n- Hartfrequentie in rust lager dan 60 slagen per minuut vóór behandeling\n- Cardiogene shock\n- Acuut myocard infarct\n- Ernstige hypotensie (< 90/50 mmHg)\n- Ernstige leverinsufficiëntie\n- Sick sinus syndroom\n- Sino-atriaal blok\n- Patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie III-IV vanwege een gebrek aan\ngegevens\n- Pacemaker afhankelijkheid\n- Instabiele angina pectoris\n- 3e graads AV-blok\n- Combinatie met sterke cytochroom P450 3A4 remmers zoals azol antischimmels (ketoconazol,\nitraconazol), macrolide antibiotica (clarithromycine, erythromycine oraal, josamycine, telithromycine), HIV proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon (zie rubriek 4.5 en 5.2)\n- Zwangerschap, borstvoeding (zie rubriek 4.6)\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBijzondere waarschuwingen\nCardiale aritmieën Ivabradine is niet werkzaam bij het behandelen of voorkomen van cardiale aritmieën en raakt zijn werkzaamheid waarschijnlijk kwijt als zich een tachyaritmie voordoet (bijv. ventriculaire of supraventriculaire tachycardie).\nIvabradine wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten met atriumfibrilleren of andere cardiale aritmieën die de functie van de sinusknoop verstoren.\nGeadviseerd wordt om patiënten die met ivabradine worden behandeld regelmatig klinisch te controleren op het voorkomen van atriumfibrilleren (langdurig of paroxysmaal).\nIndien klinisch geïndiceerd hoort hier ook ECG-registratie bij (bijv. bij aggravatie van angina pectoris, palpitaties, onregelmatige polsslag).\nGebruik bij patiënten met een 2e graads AV-blok Ivabradine wordt niet aanbevolen bij patiënten met een 2e graads AV-blok.\nGebruik bij patiënten met een lage hartfrequentie Ivabradine dient niet geïnitieerd te worden bij patiënten met een rusthartfrequentie die voor behandeling lager is dan 60 slagen per minuut (zie rubriek 4.3).\nAls tijdens de behandeling de rusthartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 spm of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of\n3 hypotensie, dient de dosering naar beneden te worden getitreerd of de behandeling te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek 4.2).\nCombinatie met andere anti-angina pectoris therapieën Gelijktijdig gebruik van ivabradine met calciumkanaalblokkers die de hartfrequentie verlagen zoals verapamil of diltiazem wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nEr zijn geen veiligheidsproblemen gemeld met betrekking tot de combinatie van ivabradine met nitraten en dihydropyridine calciumkanaalblokkers zoals amlodipine.\nExtra werkzaamheid van ivabradine in combinatie met dihydropyridine calciumkanaalblokkers is niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).\nChronisch hartfalen Hartfalen dient adequaat onder controle zijn voor de ivabradine behandeling kan worden overwogen.\nHet gebruik van ivabradine is gecontra-indiceerd bij patiënten met hartfalen met een NYHA functionele classificatie III- IV, vanwege een gebrek aan gegevens over klinische werkzaamheid en veiligheid (zie rubriek 4.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met asymptomatische linker hartkamer disfunctie, evenals bij patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie II vanwege een beperkt aantal patiënten dat bestudeerd is.\nBeroerte Het gebruik van ivabradine wordt niet aanbevolen onmiddellijk na een beroerte omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over deze situaties.\nGezichtsfunctie Ivabradine heeft invloed op de functie van de retina (zie rubriek 5.1).\nTot op heden is er geen bewijs van een toxische werking van ivabradine op de retina, maar de gevolgen voor de functie van de retina van behandeling met ivabradine op de lange termijn langer dan één jaar zijn momenteel nog niet bekend.\nStaken van de behandeling moet worden overwogen als er een onverwachte verslechtering in de gezichtfunctie optreedt.\nMen dient voorzichtig te zijn bij patiënten met retinitis pigmentosa.\nHulpstoffen Omdat tabletten lactose bevatten, dienen patiënten met zeldzame aangeboren afwijkingen van galactose intolerantie, de Lapp lactase deficiëntie of glucosegalactose malabsorptie dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nVoorzorgsmaatregelen voor het gebruik\nPatiënten met hypotensie Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van patiënten met lichte tot matige hypotensie en ivabradine dient daarom bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.\nIvabradine is gecontra- indiceerd bij patiënten met ernstige hypotensie (bloeddruk < 90/50 mmHg) (zie rubriek 4.3).\nAtriumfibrilleren - Cardiale aritmieën Er zijn geen aanwijzingen van een risico op (excessieve) bradycardie bij terugkeer naar sinusritme als wordt gestart met farmacologische cardioversie bij met ivabradine behandelde patiënten.\nEchter door het ontbreken van uitgebreide gegevens dient niet urgente DC-cardioversie te worden overwogen 24 uur na de laatste dosis ivabradine.\nGebruik bij patiënten met aangeboren QT syndroom of die behandeld worden met QT verlengende geneesmiddelen Het gebruik van ivabradine bij patiënten met aangeboren QT syndroom of behandeld met QT verlengende geneesmiddelen dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).\nAls de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist.\n4 Gebruik bij patiënten met matige leverinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).\nGebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinine klaring < 15 ml/min) (zie rubriek 4.2).\nHulpstoffen Omdat de tabletten lactose bevatten, dienen patiënten met zeldzame aangeboren afwijkingen (galactose-intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie) dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nFarmacodynamische interacties\nGelijktijdig gebruik niet aanbevolen QT verlengende geneesmiddelen\n- Cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol,\nibutilide, amiodaron).\n- Niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. pimozide, ziprasidone, sertindole,\nmefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, erythromycine IV).\nHet gelijktijdig gebruik van cardiovasculaire en niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen met ivabradine dient te worden vermeden omdat QT verlenging kan worden verergerd door de verlaging van de hartfrequentie.\nAls de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist (zie rubriek 4.4).\nFarmacokinetische interactie\nCytochroom P450 3A4 (CYP3A4) Ivabradine wordt uitsluitend gemetaboliseerd door CYP3A4 en het is een zeer zwakke remmer van dit cytochroom.\nHet is gebleken dat ivabradine niet van invloed was op het metabolisme en plasmaconcentraties van andere CYP3A4 substraten (lichte, matige en sterke remmers).\nCYP3A4 remmers en inductoren neigen tot interactie met ivabradine en beïnvloeden diens metabolisme en farmacokinetiek in een klinisch significante mate.\nOnderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben aangetoond dat CYP3A4 remmers ivabradine plasmaconcentraties verhogen, terwijl inductoren deze verlagen.\nVerhoogde plasmaconcentraties van ivabradine kunnen geassocieerd worden met het risico op excessieve bradycardie (zie rubriek 4.4).\nContra-indicatie voor gelijktijdig gebruik Het gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 remmers zoals azol antischimmels (ketoconazol, itraconazol), macrolide antibiotica (clarithromycine, erythromycine oraal, josamycine, telithromycine), HIV proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\nDe krachtige CYP3A4 remmers ketoconazole (200 mg eenmaal daags) en josamycine (1 g tweemaal daags) verhoogden de gemiddelde plasma blootstelling van ivabradine 7 tot 8-voudig.\nGelijktijdig gebruik niet aanbevolen Matige CYP3A4 remmers: specifieke interactie onderzoeken bij gezonde proefpersonen en patiënten hebben aangetoond dat de combinatie van ivabradine met de hartfrequentie verlagende middelen diltiazem of verapamil resulteerde in een toename van blootstelling aan ivabradine (2 tot 3-voudige toename in AUC) en een extra verlaging van de hartfrequentie van 5 spm.\nGelijktijdig gebruik van ivabradine met deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\n5 Gelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen\n- Matige CYP3A4 remmers:\nHet gelijktijdig gebruik van ivabradine met andere matige CYP3A4\nremmers (zoals fluconazole) kan worden overwogen bij een startdosis van 2,5 mg tweemaal daags als de hartfrequentie in rust hoger is dan 60 spm en met monitoring van de hartfrequentie.\n- Grapefruitsap/pompelmoessap: ivabradine blootstelling werd 2-voudig verhoogd na de gelijktijdige\ntoediening van grapefruitsap.\nDaarom dient het nuttigen van grapefruitsap tijdens de behandeling met ivabradine te worden beperkt.\n- CYP3A4 inductoren:\nCYP3A4 inductoren (bijv. rifampicine, barbituraten, fenytoïne, Hypericum\nperforatum [sint-janskruid]) kunnen de blootstelling aan en werking van ivabradine verminderen.\nGelijktijdig gebruik van CYP3A4 opwekkende geneesmiddelen kan een aanpassing vereisen van de dosis ivabradine.\nDe combinatie van ivabradine 10 mg tweemaal daags met sint-janskruid bleek de AUC van ivabradine met de helft te verminderen.\nDe inname van sint-janskruid tijdens de behandeling met ivabradine dient beperkt te worden.\nAnder gelijktijdig gebruik Specifieke onderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben geen klinisch significant effect te zien gegeven van de volgende geneesmiddelen op de farmacokinetica en farmacodynamica van ivabradine: protonpompremmers (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, HMG CoA reductaseremmers (simvastatin), dihydropyridine calciumkanaalblokkers (amlodipine, lacidipine), digoxine en warfarine.\nBovendien was er geen klinisch significant effect van ivabradine op de farmacokinetica van simvastatine, amlodipine, lacidipine, op de farmacokinetica en farmacodynamica van digoxine, warfarine en op de farmacodynamica van aspirine.\nIn centrale fase III klinische onderzoeken bestond geen restrictie voor de combinatie met ivabradine van de volgende geneesmiddelen en deze werden daarom routinematig gecombineerd met ivabradine zonder dat dit problemen opleverde voor de veiligheid: angiotensine-converterend-enzymremmers, angiotensine II antagonisten, diuretica, kort en lang werkende nitraten, HMG CoA reductaseremmers, fibraten, protonpompremmers, orale antidiabetica, aspirine en andere anti-plaatjes middelen.\nOnderzoek naar interacties is alleen bij volwassen uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ivabradine bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken naar de voortplanting bij dieren hebben een embryotoxische en teratogene werking te zien gegeven (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nDaarom is ivabradine gecontra- indiceerd tijdens de zwangerschap.\nDierstudies laten zien dat ivabradine wordt uitgescheiden in melk.\nDaarom is ivabradine gecontra- indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEen specifiek onderzoek om de mogelijke invloed van ivabradine te beoordelen op rijvaardigheid is uitgevoerd met gezonde proefpersonen waarbij geen verandering in de rijvaardigheid werd waargenomen.\nIvabradine heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nIvabradine kan echter waarnemen van lichtverschijnselen veroorzaken van voorbijgaande aard, die hoofdzakelijk bestaan uit fosfenen (zie rubriek 4.8).\nIndien men gaat rijden of machines bedient in situaties waarbij onverwachte variaties in lichtintensiteit kunnen voorkomen dient men rekening te houden met deze lichtverschijnselen, met name als 's nachts gereden wordt.\n4.8 Bijwerkingen\nCorlentor is onderzocht in klinische onderzoeken waarin bijna 5.000 deelnemers betrokken waren.\nOngeveer 2.900 patiënten zijn behandeld met ivabradine in fase II-III onderzoeken.\nDe bijwerkingen die het vaakst voorkomen bij ivabradine zijn dosisafhankelijk en houden verband met het farmacologisch effect van het geneesmiddel.\n6 De volgende bijwerkingen of gebeurtenissen zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken en zijn volgens de volgende frequentie gerangschikt: zeer vaak (> 1/ 10); vaak (> 1/ 100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/ 10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); onbekend (kan op basis van de beschikbare gegevens niet worden vastgesteld).\nOnderzoeken:\nSoms:\n- Hyperuricaemie\n- Eosinofilie\n- Verhoogde creatinine in het bloed\nCardiovasculaire aandoeningen:\nVaak:\n- Bradycardie:\n3,3% van de patiënten vooral in de eerste 2 tot 3 maanden van het begin van de\nbehandeling.\n0,5% van de patiënten had last van een ernstige bradycardie onder of gelijk aan 40 spm.\n- 1e graads AV-blok\n- Ventriculaire extrasystolen\nSoms:\n- Palpitaties, supraventriculaire extrasystolen\nDe volgende voorvallen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken hadden een soortgelijke incidentie als de comparatoren en/ of waren mogelijk gerelateerd aan de onderliggende aandoening: sinusaritmie, onstabiele angina pectoris, aggravatie van angina pectoris, atriumfibrilleren, myocardischemie, myocardinfarct en ventriculaire tachycardie.\nGezichtsaandoeningen:\nZeer vaak:\n- Waarnemen van lichtverschijnselen (fosfenen): gemeld door 14,5% van de patiënten, beschreven\nals een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld.\nZe worden gewoonlijk veroorzaakt door plotselinge variaties in lichtintensiteit.\nFosfenen beginnen in het algemeen in de eerste twee maanden van behandeling waarna zij herhaalde malen kunnen voorkomen.\nFosfenen werden in het algemeen gemeld als zijnde van een lichte tot matige intensiteit.\nAlle fosfenen verdwenen tijdens of na de behandeling, de meerderheid (77,5%) ervan verdween tijdens de behandeling.\nMinder dan 1% van de patiënten paste zijn dagelijkse leefpatroon aan of stopte met de behandeling in verband met fosfenen.\nVaak:\n- Wazig zien\nGastrointestinale aandoeningen:\nSoms:\n- Misselijkheid\n- Obstipatie\n- Diarree\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsaandoeningen:\nVaak:\n- Hoofdpijn, in het algemeen tijdens de eerste maand van de behandeling.\n- Duizeligheid, mogelijk verband houdend met bradycardie.\nSoms:\n- Vertigo\n7\n- Dyspnoe\n- Spierkrampen\n4.9 Overdosering\nOverdosering kan leiden tot ernstige en langdurige bradycardie (zie rubriek 4.8).\nErnstige bradycardie dient symptomatisch te worden behandeld in een gespecialiseerde omgeving.\nIn het geval van bradycardie met slechte haemodynamische tolerantie, kan symptomatische behandeling inclusief intraveneuze bètastimulerende middelen zoals isoprenaline worden overwogen.\nTijdelijke cardiale elektrische pacing kan indien nodig worden ingesteld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige cardiale preparaten, ATC-code:\nC01EB17.\nIvabradine is een puur hartfrequentie verlagend middel, dat werkt via selectieve en specifieke remming van de cardiale pacemaker If stroom, welke de spontane diastolische depolarisatie in de sinusknoop en de hartfrequentie bepaalt.\nDe cardiale effecten zijn specifiek voor de sinusknoop zonder effecten op intra-atriale, atrioventriculaire of intraventriculaire geleidingstijden, evenmin als op myocardiale contractiliteit of ventriculaire repolarisatie.\nIvabradine kan ook interactie aangaan met de retinale stroom Ih die veel lijkt op cardiale If.\nHet neemt deel aan de tijdelijke resolutie van het visuele systeem, door vermindering de retinale respons op felle lichtprikkels.\nOnder omstandigheden die daartoe aanleiding geven (bijvoorbeeld snelle wisselingen in lichtsterkte), kan een gedeeltelijke inhibitie van Ih door ivabradine de oorzaak zijn van het af en toe waarnemen van lichtverschijnselen.\nWaarnemen van lichtverschijnselen(fosfenen) wordt beschreven als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld (zie rubriek 4.8).\nDe belangrijkste farmacodynamische eigenschap van ivabradine bij mensen is een specifiek dosisafhankelijke verlaging van de hartfrequentie.\nAnalyse van de verlaging van de hartfrequentie met doseringen tot 20 mg tweemaal daags geven een trend aan naar een plateau effect dat consistent is met een verminderd risico van ernstige bradycardie onder 40 spm (zie rubriek 4.8).\nBij normaal aanbevolen doses, is de hartfrequentie verlaging ongeveer 10 spm in rust en tijdens inspanning.\nDit leidt tot een vermindering van de cardiale belasting en het myocardiaal zuurstofverbruik.\nIvabradine heeft geen invloed op intracardiale geleiding, contractiliteit (geen negatief inotroop effect) of ventriculaire repolarisatie:\n- in klinische elektrofysiologie onderzoeken, had ivabradine geen effect op atrioventriculaire of\nintraventriculaire geleidingstijden of gecorrigeerde QT-intervallen;\n- bij patiënten met linker ventrikel disfunctie (linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) tussen 30 en\n45%), had ivabradine geen nadelige invloed op de LVEF.\nDe anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van Corlentor werd onderzocht in vier dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken (twee vergeleken met placebo, en één vergeleken met atenolol en één met amlodipine).\nAan deze onderzoeken namen in totaal 3.222 patiënten deel met chronisch stabiele angina pectoris, waarvan er 2.168 ivabradine kregen.\nIvabradine 5 mg tweemaal daags was effectief op inspanningstestparameters binnen 3 tot 4 weken behandeling.\nDe effectiviteit werd bevestigd met 7,5 mg tweemaal daags.\nIn het bijzonder werd het extra voordeel boven 5 mg tweemaal daags vastgesteld in een gecontroleerd referentieonderzoek vergeleken met atenolol:\nMet 5 mg tweemaal daags werd na een maand behandeling de totale inspanningsduur op het dalpunt met ongeveer 1 minuut verhoogd en na een geforceerde titratie tot 7,5 mg tweemaal daags werd na een extra periode van 3 maanden een verdere verbetering met bijna 25 8 seconden behaald.\nIn dit onderzoek werden de anti-angineuze en anti-ischemische voordelen van ivabradine bevestigd bij patiënten van 65 jaar of ouder.\nDe effectiviteit van 5 en 7,5 mg tweemaal daags was consistent in alle onderzoeken op inspanningstestparameters (totale duur van de inspanning, tijd tot limiterende angina pectoris, tijd tot aanvang van angina pectoris en tijd tot 1 mm ST segment depressie) en werd geassocieerd met een vermindering van circa 70% in het aantal angina pectoris aanvallen.\nDe tweemaal daagse dosering van ivabradine was onveranderd effectief gedurende 24 uur.\nIn een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek onder 725 patiënten, gaf ivabradine geen extra werkzaamheid te zien bovenop amlodipine op het dalpunt van de werkzaamheid van het geneesmiddel (12 uur na orale inname) terwijl er tijdens de piek sprake was van extra werkzaamheid (3-4 uur na orale inname).\nDe effectiviteit van ivabradine werd volledig gehandhaafd in de 3- of 4-maanden durende behandelingsperioden in de effectiviteitsonderzoeken.\nEr was geen sprake van farmacologische tolerantie (verlies van effectiviteit) tijdens de behandeling noch van reboundverschijnselen na abrupt staken van de behandeling.\nDe anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine werd geassocieerd met dosisafhankelijke verlagingen van de hartfrequentie en met een aanzienlijke verlaging van het rate pressure product (hartfrequentie x systolische bloeddruk) in rust en tijdens inspanning.\nDe invloed op de bloeddruk en perifere vaatweerstand was gering en klinisch niet significant.\nEr werd een blijvende verlaging van de hartfrequentie aangetroffen bij patiënten die minstens 1 jaar (n = 713) met ivabradine waren behandeld.\nEr werd geen invloed waargenomen op glucose- of lipiden metabolisme.\nDe anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine bleef behouden bij diabetische patiënten (n = 457) met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als in de algemene populatie.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOnder fysiologische omstandigheden wordt ivabradine snel afgegeven uit tabletten en is sterk oplosbaar in water (> 10 mg/ ml).\nIvabradine is het S-enantiomeer waarbij geen bioconversie is aangetoond in vivo.\nHet N-gedemethyleerde derivaat van ivabradine is geïdentificeerd als de belangrijkste actieve metaboliet bij de mens.\nAbsorptie en biobeschikbaarheid Ivabradine wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening waarbij het piek plasmaniveau wordt, indien nuchter, bereikt na ongeveer 1 uur.\nDe absolute biobeschikbaarheid van de filmomhulde tabletten ligt rond 40%, vanwege het first-pass-effect in de darmen en lever.\nVoedsel vertraagde de absorptie met ongeveer 1 uur, en verhoogde plasmablootstelling met 20 tot 30%.\nDe inname van het tablet tijdens de maaltijd wordt aanbevolen om de variabiliteit tussen individuen aan blootstelling te verminderen (zie rubriek 4.2).\nDistributie Ivabradine wordt ongeveer 70% aan plasma eiwit gebonden en de omvang van de distributie in steady state ligt dicht bij 100 l bij patiënten.\nDe maximum plasmaconcentratie na chronische toediening van de aanbevolen dosis van 5 mg tweemaal daags is 22 ng/ ml (CV = 29%).\nDe gemiddelde plasmaconcentratie is 10 ng/ ml (CV = 38%) in steady state.\nBiotransformatie Ivabradine wordt alleen uitgebreid gemetaboliseerd door de lever en de darmen via oxidatie door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).\nDe belangrijkste actieve metaboliet is het N-gedemethyleerd derivaat (S 18982), met een blootstelling ten opzichte van de moeder verbinding. van circa 40%.\nHet CYP3A4 wordt ook betrokken bij het metabolisme van deze actieve metaboliet.\nIvabradine heeft een lage affiniteit voor CYP3A4, en vertoont geen klinisch relevante CYP3A4 inductie of -remming en het\n9 is daarom niet waarschijnlijk dat ivabradine het CYP3A4 substraat metabolisme of plasmaconcentraties wijzigt.\nOmgekeerd kunnen krachtige remmers en inductoren een aanzienlijke invloed hebben op de plasmaconcentraties van ivabradine (zie rubriek 4.5).\nEliminatie Ivabradine wordt hoofdzakelijk uitgescheiden met een plasmahalfwaardetijd van 2 uur (70-75% van de AUC) en heeft een effectieve halfwaardetijd van 11 uur.\nDe totale klaring is circa 400 ml/ min en de renale klaring is circa 70 ml/ min.\nExcretie van metabolieten vindt in een soortgelijke mate plaats via feces en urine.\nOngeveer 4% van een orale dosis wordt onveranderd in urine uitgescheiden.\nLineariteit/ niet-lineariteit De kinetica van ivabradine is lineair in een oraal dosisbereik van 0,5 â 24 mg.\nSpeciale populaties\n- Bejaarden: er zijn geen farmacokinetische verschillen (AUC en Cmax) waargenomen tussen\nbejaarde (⥠65 jaar) of hoogbejaarde patiënten (⥠75 jaar) en de algemene populatie (zie rubriek 4.2).\n- Nierinsufficiëntie: de invloed van een nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 15 tot 60 ml/ min)\nop de farmacokinetica van ivabradine is minimaal, vanwege de lage bijdrage van de nierklaring (circa 20%) ten opzichte van de totale eliminatie van zowel ivabradine als zijn belangrijkste metaboliet S 18982 (zie rubriek 4.2).\n- Leverstoornis: bij patiënten met een lichte leverstoornis (Child Pugh score tot 7) waren de\nongebonden AUC van ivabradine en de belangrijkste actieve metaboliet ongeveer 20% hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie.\nEr zijn onvoldoende gegevens om conclusies te trekken bij patiënten met een matige leveraandoening.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverstoornis (zie rubriek 4.2 en 4.3).\nFarmacokinetisch/ farmacodynamisch (PK/ PD) verband Analyse van het PK/ PD verband heeft laten zien dat de hartfrequentie bijna lineair afneemt met de verhoging van ivabradine en S 18982 plasmaconcentraties voor doses tot 15-20 mg tweemaal daags.\nBij hogere doses is de vermindering van de hartfrequentie niet langer proportioneel voor ivabradine plasmaconcentraties en neigt ertoe een plateau te bereiken.\nHoge blootstelling aan ivabradine, wat kan voorkomen als ivabradine wordt gegeven in combinatie met sterke CYP3A4 remmers, kan resulteren in een overmatige verlaging van de hartfrequentie ofschoon dit risico wordt verminderd met gematigde CYP3A4 remmers (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.5).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxiciteitsonderzoeken met betrekking tot de voortplanting hebben geen effect aangetoond van ivabradine op de vruchtbaarheid bij mannetjes en vrouwtjesratten.\nAls drachtige dieren tijdens organogenese werden behandeld met blootstellingen die dicht tegen therapeutische doseringen aanzaten, was er een hogere incidentie van foetussen met hartafwijkingen bij ratten en een klein aantal foetussen met ectrodactylie bij konijnen.\nBij honden die één jaar lang ivabradine hadden gekregen (doses van 2, 7 of 24 mg/ kg/ dag), werden reversibele veranderingen in retinale functie waargenomen, maar niet in verband gebracht met eventuele schade aan oogstructuren.\nDeze gegevens zijn consistent met het farmacologische effect van ivabradine gerelateerd aan de interactie ervan met hyperpolarisatie-geactiveerde Ih stromen in de retina, die uitgebreide homologie delen met de If stroom van de cardiale pacemaker.\nAndere herhalingsdoses op de lange termijn en carcinogeniciteitsonderzoeken brachten geen klinisch relevante veranderingen aan het licht.\n10 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern Lactose monohydraat Magnesium stearaat (E 470 B) Maïszetmeel Maltodextrine Silica, colloïdaal watervrij (E 551)\nFilmomhulsel Hypromellose (E 464) Titanium dioxide (E171) Macrogol 6000 Glycerol (E 422) Magnesium stearaat (E 470 B) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium/ PVC blister verpakt in kartonnen doosjes.\nVerpakkingsgrootten Kalenderverpakkingen bevatten 14, 28, 56, 84, 98, 100 of 112 filmomhulde tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLes Laboratoires Servier 22 rue Garnier 92200 Neuilly sur Seine Frankrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 317/ 001-007\n11 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n25/ 10/ 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n12 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCorlentor 7,5 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen filmomhuld tablet bevat 7,5 mg ivabradine (gelijk aan 8,085 mg ivabradine als hydrochloride).\nHulpstof:\n61.215 mg lactosemonohydraat\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhuld tablet.\nZalmkleurig, driehoekig, filmomhuld tablet met â 7.5â op één kant en\nop de andere kant.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nSymptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris, bij patiënten met een normaal sinusritme, die gecontra-indiceerd of intolerant zijn voor bètablokkers.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVoor de verschillende doseringen zijn filmomhulde tabletten met 5 mg en 7,5 mg ivabradine verkrijgbaar.\nDe normaal aanbevolen startdosis ivabradine is 5 mg tweemaal daags.\nNa drie tot vier weken behandeling, kan de dosering worden verhoogd naar 7,5 mg tweemaal daags afhankelijk van de therapeutische respons.\nAls tijdens de behandeling de hartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 slagen per minuut (spm) in rust of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden worden getitreerd inclusief de mogelijke dosis van 2,5 mg tweemaal daags (een half 5 mg tablet tweemaal daags).\nDe behandeling dient te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek 4.4).\nTabletten dienen tweemaal daags oraal worden ingenomen, d. w. z. een keer 's morgens en een keer 's avonds tijdens de maaltijd (zie rubriek 5.2).\nBejaarden Ivabradine is onderzocht bij een beperkt aantal patiënten van 75 jaar of ouder.\nDaarom dient bij deze patiënten, indien noodzakelijk, voordat men titreert naar hogere doseringen een lagere startdosis te worden overwogen (2,5 mg tweemaal daags, d. w. z. een halve 5 mg tablet tweemaal daags).\nNierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie en creatinineklaring boven 15 ml/ min (zie rubriek 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met creatinineklaring onder 15 ml/ min.\nIvabradine dient daarom voorzichtig gebruikt worden bij deze populatie.\n13 Leverfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis.\nIvabradine is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie, omdat dit niet is onderzocht in deze populatie en een grote toename van totale blootstelling wordt verwacht (zie rubriek 4.3 en 5.2).\nKinderen en adolescenten Corlentor wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1)\n- Hartfrequentie in rust lager dan 60 slagen per minuut vóór behandeling\n- Cardiogene shock\n- Acuut myocard infarct\n- Ernstige hypotensie (< 90/ 50 mmHg)\n- Ernstige leverinsufficiëntie\n- Sick sinus syndroom\n- Sino-atriaal blok\n- Patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie III-IV vanwege een gebrek aan\ngegevens\n- Pacemaker afhankelijkheid\n- Instabiele angina pectoris\n- 3e graads AV-blok\n- Combinatie met sterke cytochroom P450 3A4 remmers zoals azol antischimmels (ketoconazol,\nitraconazol), macrolide antibiotica (clarithromycine, erythromycine oraal, josamycine, telithromycine), HIV proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon (zie rubriek 4.5 en 5.2)\n- Zwangerschap, borstvoeding (zie rubriek 4.6)\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBijzondere waarschuwingen\nCardiale aritmieën Ivabradine is niet werkzaam bij het behandelen of voorkomen van cardiale aritmieën en raakt zijn werkzaamheid waarschijnlijk kwijt als zich een tachyaritmie voordoet (bijv. ventriculaire of supraventriculaire tachycardie).\nIvabradine wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten met atriumfibrilleren of andere cardiale aritmieën die de functie van de sinusknoop verstoren.\nGeadviseerd wordt om patiënten die met ivabradine worden behandeld regelmatig klinisch te controleren op het voorkomen van atriumfibrilleren (langdurig of paroxysmaal).\nIndien klinisch geïndiceerd hoort hier ook ECG-registratie bij (bijv. bij aggravatie van angina pectoris, palpitaties, onregelmatige polsslag).\nGebruik bij patiënten met een 2e graads AV-blok Ivabradine wordt niet aanbevolen bij patiënten met een 2e graads AV-blok.\nGebruik bij patiënten met een lage hartfrequentie Ivabradine dient niet geïnitieerd te worden bij patiënten met een rusthartfrequentie die voor behandeling lager is dan 60 slagen per minuut (zie rubriek 4.3).\nAls tijdens de behandeling de rusthartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 spm of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden te worden getitreerd of de behandeling te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek 4.2).\n14 Combinatie met andere anti-angina pectoris therapieën Gelijktijdig gebruik van ivabradine met calciumkanaalblokkers die de hartfrequentie verlagen zoals verapamil of diltiazem wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nEr zijn geen veiligheidsproblemen gemeld met betrekking tot de combinatie van ivabradine met nitraten en dihydropyridine calciumkanaalblokkers zoals amlodipine.\nExtra werkzaamheid van ivabradine in combinatie met dihydropyridine calciumkanaalblokkers is niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).\nChronisch hartfalen Hartfalen dient adequaat onder controle zijn voor de ivabradine behandeling kan worden overwogen.\nHet gebruik van ivabradine is gecontra-indiceerd bij patiënten met hartfalen met een NYHA functionele classificatie III- IV, vanwege een gebrek aan gegevens over klinische werkzaamheid en veiligheid (zie rubriek 4.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met asymptomatische linker hartkamer disfunctie, evenals bij patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie II vanwege een beperkt aantal patiënten dat bestudeerd is.\nBeroerte Het gebruik van ivabradine wordt niet aanbevolen onmiddellijk na een beroerte omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over deze situaties.\nGezichtsfunctie Ivabradine heeft invloed op de functie van de retina (zie rubriek 5.1).\nTot op heden is er geen bewijs van een toxische werking van ivabradine op de retina, maar de gevolgen voor de functie van de retina van behandeling met ivabradine op de lange termijn langer dan één jaar zijn momenteel nog niet bekend.\nStaken van de behandeling moet worden overwogen als er een onverwachte verslechtering in de gezichtfunctie optreedt.\nMen dient voorzichtig te zijn bij patiënten met retinitis pigmentosa.\nVoorzorgsmaatregelen voor het gebruik\nPatiënten met hypotensie Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van patiënten met lichte tot matige hypotensie en ivabradine dient daarom bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.\nIvabradine is gecontra- indiceerd bij patiënten met ernstige hypotensie (bloeddruk < 90/ 50 mmHg) (zie rubriek 4.3).\nAtriumfibrilleren - Cardiale aritmieën Er zijn geen aanwijzingen van een risico op (excessieve) bradycardie bij terugkeer naar sinusritme als wordt gestart met farmacologische cardioversie bij met ivabradine behandelde patiënten.\nEchter door het ontbreken van uitgebreide gegevens dient niet urgente DC-cardioversie te worden overwogen 24 uur na de laatste dosis ivabradine.\nGebruik bij patiënten met aangeboren QT syndroom of die behandeld worden met QT verlengende geneesmiddelen Het gebruik van ivabradine bij patiënten met aangeboren QT syndroom of behandeld met QT verlengende geneesmiddelen dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).\nAls de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist.\nGebruik bij patiënten met matige leverinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).\nGebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinine klaring < 15 ml/ min) (zie rubriek 4.2).\n15 Hulpstoffen Omdat de tabletten lactose bevatten, dienen patiënten met zeldzame aangeboren afwijkingen (galactose-intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie) dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nFarmacodynamische interacties\nGelijktijdig gebruik niet aanbevolen QT verlengende geneesmiddelen\n- Cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol,\nibutilide, amiodaron).\n- Niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. pimozide, ziprasidone, sertindole,\nmefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, erythromycine IV).\nHet gelijktijdig gebruik van cardiovasculaire en niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen met ivabradine dient te worden vermeden omdat QT verlenging kan worden verergerd door de verlaging van de hartfrequentie.\nAls de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist (zie rubriek 4.4).\nFarmacokinetische interactie\nCytochroom P450 3A4 (CYP3A4) Ivabradine wordt uitsluitend gemetaboliseerd door CYP3A4 en het is een zeer zwakke remmer van dit cytochroom.\nHet is gebleken dat ivabradine niet van invloed was op het metabolisme en plasmaconcentraties van andere CYP3A4 substraten (lichte, matige en sterke remmers).\nCYP3A4 remmers en inductoren neigen tot interactie met ivabradine en beïnvloeden diens metabolisme en farmacokinetiek in een klinisch significante mate.\nOnderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben aangetoond dat CYP3A4 remmers ivabradine plasmaconcentraties verhogen, terwijl inductoren deze verlagen.\nVerhoogde plasmaconcentraties van ivabradine kunnen geassocieerd worden met het risico op excessieve bradycardie (zie rubriek 4.4).\nContra-indicatie voor gelijktijdig gebruik Het gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 remmers zoals azol antischimmels (ketoconazol, itraconazol), macrolide antibiotica (clarithromycine, erythromycine oraal, josamycine, telithromycine), HIV proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\nDe krachtige CYP3A4 remmers ketoconazole (200 mg eenmaal daags) en josamycine (1 g tweemaal daags) verhoogden de gemiddelde plasma blootstelling van ivabradine 7 tot 8-voudig.\nGelijktijdig gebruik niet aanbevolen Matige CYP3A4 remmers: specifieke interactie onderzoeken bij gezonde proefpersonen en patiënten hebben aangetoond dat de combinatie van ivabradine met de hartfrequentie verlagende middelen diltiazem of verapamil resulteerde in een toename van blootstelling aan ivabradine (2 tot 3-voudige toename in AUC) en een extra verlaging van de hartfrequentie van 5 spm.\nGelijktijdig gebruik van ivabradine met deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nGelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen\n- Matige CYP3A4 remmers:\nHet gelijktijdig gebruik van ivabradine met andere matige CYP3A4\nremmers (zoals fluconazole) kan worden overwogen bij een startdosis van 2,5 mg tweemaal daags als de hartfrequentie in rust hoger is dan 60 spm en met monitoring van de hartfrequentie.\n- Grapefruitsap/ pompelmoessap: ivabradine blootstelling werd 2-voudig verhoogd na de\ngelijktijdige toediening van grapefruitsap.\nDaarom dient het nuttigen van grapefruitsap tijdens de behandeling met ivabradine te worden beperkt.\n- CYP3A4 inductoren:\nCYP3A4 inductoren (bijv. rifampicine, barbituraten, fenytoïne, Hypericum\nperforatum [sint-janskruid]) kunnen de blootstelling aan en werking van ivabradine verminderen.\n16 Gelijktijdig gebruik van CYP3A4 opwekkende geneesmiddelen kan een aanpassing vereisen van de dosis ivabradine.\nDe combinatie van ivabradine 10 mg tweemaal daags met sint-janskruid bleek de AUC van ivabradine met de helft te verminderen.\nDe inname van sint-janskruid tijdens de behandeling met ivabradine dient beperkt te worden.\nAnder gelijktijdig gebruik Specifieke onderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben geen klinisch significant effect te zien gegeven van de volgende geneesmiddelen op de farmacokinetica en farmacodynamica van ivabradine: protonpompremmers (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, HMG CoA reductaseremmers (simvastatin), dihydropyridine calciumkanaalblokkers (amlodipine, lacidipine), digoxine en warfarine.\nBovendien was er geen klinisch significant effect van ivabradine op de farmacokinetica van simvastatine, amlodipine, lacidipine, op de farmacokinetica en farmacodynamica van digoxine, warfarine en op de farmacodynamica van aspirine.\nIn centrale fase III klinische onderzoeken bestond geen restrictie voor de combinatie met ivabradine van de volgende geneesmiddelen en deze werden daarom routinematig gecombineerd met ivabradine zonder dat dit problemen opleverde voor de veiligheid: angiotensine-converterend-enzymremmers, angiotensine II antagonisten, diuretica, kort en lang werkende nitraten, HMG CoA reductaseremmers, fibraten, protonpompremmers, orale antidiabetica, aspirine en andere anti-plaatjes middelen.\nOnderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ivabradine bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken naar de voortplanting bij dieren hebben een embryotoxische en teratogene werking te zien gegeven (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nDaarom is ivabradine gecontra- indiceerd tijdens de zwangerschap.\nDierstudies laten zien dat ivabradine wordt uitgescheiden in melk.\nDaarom is ivabradine gecontra- indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEen specifiek onderzoek om de mogelijke invloed van ivabradine te beoordelen op rijvaardigheid is uitgevoerd met gezonde proefpersonen waarbij geen verandering in de rijvaardigheid werd waargenomen.\nIvabradine heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nIvabradine kan echter waarnemen van lichtverschijnselen veroorzaken van voorbijgaande aard, die hoofdzakelijk bestaan uit fosfenen (zie rubriek 4.8).\nIndien men gaat rijden of machines bedient in situaties waarbij onverwachte variaties in lichtintensiteit kunnen voorkomen dient men rekening te houden met deze lichtverschijnselen, met name als 's nachts gereden wordt.\n4.8 Bijwerkingen\nCorlentor is onderzocht in klinische onderzoeken waarin bijna 5.000 deelnemers betrokken waren.\nOngeveer 2.900 patiënten zijn behandeld met ivabradine in fase II-III onderzoeken.\nDe bijwerkingen die het vaakst voorkomen bij ivabradine zijn dosisafhankelijk en houden verband met het farmacologisch effect van het geneesmiddel.\nDe volgende bijwerkingen of gebeurtenissen zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken en zijn volgens de volgende frequentie gerangschikt: zeer vaak (> 1/ 10); vaak (> 1/ 100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/ 10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); onbekend (kan op basis van de beschikbare gegevens niet worden vastgesteld).\nOnderzoeken:\nSoms:\n- Hyperuricaemie\n- Eosinofilie\n- Verhoogde creatinine in het bloed\n17 Cardiovasculaire aandoeningen:\nVaak:\n- Bradycardie:\n3,3% van de patiënten vooral in de eerste 2 tot 3 maanden van het begin van de\nbehandeling.\n0,5% van de patiënten had last van een ernstige bradycardie onder of gelijk aan 40 spm.\n- 1e graads AV-blok\n- Ventriculaire extrasystolen\nSoms:\n- Palpitaties, supraventriculaire extrasystolen\nDe volgende voorvallen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken hadden een soortgelijke incidentie als de comparatoren en/ of waren mogelijk gerelateerd aan de onderliggende aandoening: sinusaritmie, onstabiele angina pectoris, aggravatie van angina pectoris, atriumfibrilleren, myocardischemie, myocardinfarct en ventriculaire tachycardie.\nGezichtsaandoeningen:\nZeer vaak:\n- Waarnemen van lichtverschijnselen (fosfenen): gemeld door 14,5% van de patiënten, beschreven\nals een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld.\nZe worden gewoonlijk veroorzaakt door plotselinge variaties in lichtintensiteit.\nFosfenen beginnen in het algemeen in de eerste twee maanden van behandeling waarna zij herhaalde malen kunnen voorkomen.\nFosfenen werden in het algemeen gemeld als zijnde van een lichte tot matige intensiteit.\nAlle fosfenen verdwenen tijdens of na de behandeling, de meerderheid (77,5%) ervan verdween tijdens de behandeling.\nMinder dan 1% van de patiënten paste zijn dagelijkse leefpatroon aan of stopte met de behandeling in verband met fosfenen.\nVaak:\n- Wazig zien\nGastrointestinale aandoeningen:\nSoms\n- Misselijkheid\n- Obstipatie\n- Diarree\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsaandoeningen:\nVaak:\n- Hoofdpijn, in het algemeen tijdens de eerste maand van de behandeling.\n- Duizeligheid, mogelijk verband houdend met bradycardie.\nSoms:\n- Vertigo\n- Dyspnoe\n- Spierkrampen\n4.9 Overdosering\nOverdosering kan leiden tot ernstige en langdurige bradycardie (zie rubriek 4.8).\nErnstige bradycardie dient symptomatisch te worden behandeld in een gespecialiseerde omgeving.\nIn het geval van bradycardie met slechte haemodynamische tolerantie, kan symptomatische behandeling inclusief intraveneuze bètastimulerende middelen zoals isoprenaline worden overwogen.\nTijdelijke cardiale elektrische pacing kan indien nodig worden ingesteld.\n18 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige cardiale preparaten, ATC-code:\nC01EB17.\nIvabradine is een puur hartfrequentie verlagend middel, dat werkt via selectieve en specifieke remming van de cardiale pacemaker If stroom, welke de spontane diastolische depolarisatie in de sinusknoop en de hartfrequentie bepaalt.\nDe cardiale effecten zijn specifiek voor de sinusknoop zonder effecten op intra-atriale, atrioventriculaire of intraventriculaire geleidingstijden, evenmin als op myocardiale contractiliteit of ventriculaire repolarisatie.\nIvabradine kan ook interactie aangaan met de retinale stroom Ih die veel lijkt op cardiale If.\nHet neemt deel aan de tijdelijke resolutie van het visuele systeem, door vermindering de retinale respons op felle lichtprikkels.\nOnder omstandigheden die daartoe aanleiding geven (bijvoorbeeld snelle wisselingen in lichtsterkte), kan een gedeeltelijke inhibitie van Ih door ivabradine de oorzaak zijn van het af en toe waarnemen van lichtverschijnselen.\nWaarnemen van lichtverschijnselen(fosfenen) wordt beschreven als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld (zie rubriek 4.8).\nDe belangrijkste farmacodynamische eigenschap van ivabradine bij mensen is een specifiek dosisafhankelijke verlaging van de hartfrequentie.\nAnalyse van de verlaging van de hartfrequentie met doseringen tot 20 mg tweemaal daags geven een trend aan naar een plateau effect dat consistent is met een verminderd risico van ernstige bradycardie onder 40 spm (zie rubriek 4.8).\nBij normaal aanbevolen doses, is de hartfrequentie verlaging ongeveer 10 spm in rust en tijdens inspanning.\nDit leidt tot een vermindering van de cardiale belasting en het myocardiaal zuurstofverbruik.\nIvabradine heeft geen invloed op intracardiale geleiding, contractiliteit (geen negatief inotroop effect) of ventriculaire repolarisatie:\n- in klinische elektrofysiologie onderzoeken, had ivabradine geen effect op atrioventriculaire of\nintraventriculaire geleidingstijden of gecorrigeerde QT-intervallen;\n- bij patiënten met linker ventrikel disfunctie (linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) tussen 30 en\n45%), had ivabradine geen nadelige invloed op de LVEF.\nDe anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van Corlentor werd onderzocht in vier dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken (twee vergeleken met placebo, en één vergeleken met atenolol en één met amlodipine).\nAan deze onderzoeken namen in totaal 3.222 patiënten deel met chronisch stabiele angina pectoris, waarvan er 2.1 68 ivabradine kregen.\nIvabradine 5 mg tweemaal daags was effectief op inspanningstestparameters binnen 3 tot 4 weken behandeling.\nDe effectiviteit werd bevestigd met 7,5 mg tweemaal daags.\nIn het bijzonder werd het extra voordeel boven 5 mg tweemaal daags vastgesteld in een gecontroleerd referentieonderzoek vergeleken met atenolol:\nMet 5 mg tweemaal daags werd na een maand behandeling de totale inspanningsduur op het dalpunt met ongeveer 1 minuut verhoogd en na een geforceerde titratie tot 7,5 mg tweemaal daags werd na een extra periode van 3 maanden een verdere verbetering met bijna 25 seconden behaald.\nIn dit onderzoek werden de anti-angineuze en anti-ischemische voordelen van ivabradine bevestigd bij patiënten van 65 jaar of ouder.\nDe effectiviteit van 5 en 7,5 mg tweemaal daags was consistent in alle onderzoeken op inspanningstestparameters (totale duur van de inspanning, tijd tot limiterende angina pectoris, tijd tot aanvang van angina pectoris en tijd tot 1 mm ST segment depressie) en werd geassocieerd met een vermindering van circa 70% in het aantal angina pectoris aanvallen.\nDe tweemaal daagse dosering van ivabradine was onveranderd effectief gedurende 24 uur.\nIn een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek onder 725 patiënten, gaf ivabradine geen extra werkzaamheid te zien bovenop amlodipine op het dalpunt van de werkzaamheid van het geneesmiddel (12 uur na orale inname) terwijl er tijdens de piek sprake was van extra werkzaamheid (3-4 uur na orale inname).\n19 De effectiviteit van ivabradine werd volledig gehandhaafd in de 3- of 4-maanden durende behandelingsperioden in de effectiviteitsonderzoeken.\nEr was geen sprake van farmacologische tolerantie (verlies van effectiviteit) tijdens de behandeling noch van reboundverschijnselen na abrupt staken van de behandeling.\nDe anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine werd geassocieerd met dosisafhankelijke verlagingen van de hartfrequentie en met een aanzienlijke verlaging van het rate pressure product (hartfrequentie x systolische bloeddruk) in rust en tijdens inspanning.\nDe invloed op de bloeddruk en perifere vaatweerstand was gering en klinisch niet significant.\nEr werd een blijvende verlaging van de hartfrequentie aangetroffen bij patiënten die minstens 1 jaar (n = 713) met ivabradine waren behandeld. = Er werd geen invloed waargenomen op glucose- of lipiden metabolisme.\nDe anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine bleef behouden bij diabetische patiënten (n = 457) met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als in de algemene populatie.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOnder fysiologische omstandigheden wordt ivabradine snel afgegeven uit tabletten en is sterk oplosbaar in water (> 10 mg/ ml).\nIvabradine is het S-enantiomeer waarbij geen bioconversie is aangetoond in vivo.\nHet N-gedemethyleerde derivaat van ivabradine is geïdentificeerd als de belangrijkste actieve metaboliet bij de mens.\nAbsorptie en biobeschikbaarheid Ivabradine wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening waarbij het piek plasmaniveau wordt, indien nuchter, bereikt na ongeveer 1 uur.\nDe absolute biobeschikbaarheid van de filmomhulde tabletten ligt rond 40%, vanwege het first-pass-effect in de darmen en lever.\nVoedsel vertraagde de absorptie met ongeveer 1 uur, en verhoogde plasmablootstelling met 20 tot 30%.\nDe inname van het tablet tijdens de maaltijd wordt aanbevolen om de variabiliteit tussen individuen aan blootstelling te verminderen (zie rubriek 4.2).\nDistributie Ivabradine wordt ongeveer 70% aan plasma eiwit gebonden en de omvang van de distributie in steady state ligt dicht bij 100 l bij patiënten.\nDe maximum plasmaconcentratie na chronische toediening van de aanbevolen dosis van 5 mg tweemaal daags is 22 ng/ ml (CV = 29%).\nDe gemiddelde plasmaconcentratie is 10 ng/ ml (CV = 38%) in steady state.\nBiotransformatie Ivabradine wordt alleen uitgebreid gemetaboliseerd door de lever en de darmen via oxidatie door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).\nDe belangrijkste actieve metaboliet is het N-gedemethyleerd derivaat (S 18982), met een blootstelling ten opzichte van de moeder verbinding. van circa 40%.\nHet CYP3A4 wordt ook betrokken bij het metabolisme van deze actieve metaboliet.\nIvabradine heeft een lage affiniteit voor CYP3A4, en vertoont geen klinisch relevante CYP3A4 inductie of -remming en het is daarom niet waarschijnlijk dat ivabradine het CYP3A4 substraat metabolisme of plasmaconcentraties wijzigt.\nOmgekeerd kunnen krachtige remmers en inductoren een aanzienlijke invloed hebben op de plasmaconcentraties van ivabradine (zie rubriek 4.5).\nEliminatie Ivabradine wordt hoofdzakelijk uitgescheiden met een plasmahalfwaardetijd van 2 uur (70-75% van de AUC) en heeft een effectieve halfwaardetijd van 11 uur.\nDe totale klaring is circa 400 ml/ min en de renale klaring is circa 70 ml/ min.\nExcretie van metabolieten vindt in een soortgelijke mate plaats via feces en urine.\nOngeveer 4% van een orale dosis wordt onveranderd in urine uitgescheiden.\n20 Lineariteit/ niet-lineariteit De kinetica van ivabradine is lineair in een oraal dosisbereik van 0,5 â 24 mg.\nSpeciale populaties\n- Bejaarden: er zijn geen farmacokinetische verschillen (AUC en Cmax) waargenomen tussen\nbejaarde (⥠65 jaar) of hoogbejaarde patiënten (⥠75 jaar) en de algemene populatie (zie rubriek 4.2).\n- Nierinsufficiëntie: de invloed van een nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 15 tot 60 ml/ min)\nop de farmacokinetica van ivabradine is minimaal, vanwege de lage bijdrage van de nierklaring (circa 20%) ten opzichte van de totale eliminatie van zowel ivabradine als zijn belangrijkste metaboliet S 18982 (zie rubriek 4.2).\n- Leverstoornis: bij patiënten met een lichte leverstoornis (Child Pugh score tot 7) waren de\nongebonden AUC van ivabradine en de belangrijkste actieve metaboliet ongeveer 20% hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie.\nEr zijn onvoldoende gegevens om conclusies te trekken bij patiënten met een matige leveraandoening.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverstoornis (zie rubriek 4.2 en 4.3).\nFarmacokinetisch/ farmacodynamisch (PK/ PD) verband Analyse van het PK/ PD verband heeft laten zien dat de hartfrequentie bijna lineair afneemt met de verhoging van ivabradine en S 18982 plasmaconcentraties voor doses tot 15-20 mg tweemaal daags.\nBij hogere doses is de vermindering van de hartfrequentie niet langer proportioneel voor ivabradine plasmaconcentraties en neigt ertoe een plateau te bereiken.\nHoge blootstelling aan ivabradine, wat kan voorkomen als ivabradine wordt gegeven in combinatie met sterke CYP3A4 remmers, kan resulteren in een overmatige verlaging van de hartfrequentie ofschoon dit risico wordt verminderd met gematigde CYP3A4 remmers (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.5).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxiciteitsonderzoeken met betrekking tot de voortplanting hebben geen effect aangetoond van ivabradine op de vruchtbaarheid bij mannetjes en vrouwtjesratten.\nAls drachtige dieren tijdens organogenese werden behandeld met blootstellingen die dicht tegen therapeutische doseringen aanzaten, was er een hogere incidentie van foetussen met hartafwijkingen bij ratten en een klein aantal foetussen met ectrodactylie bij konijnen.\nBij honden die één jaar lang ivabradine hadden gekregen (doses van 2, 7 of 24 mg/ kg/ dag), werden reversibele veranderingen in retinale functie waargenomen, maar niet in verband gebracht met eventuele schade aan oogstructuren.\nDeze gegevens zijn consistent met het farmacologische effect van ivabradine gerelateerd aan de interactie ervan met hyperpolarisatie-geactiveerde Ih stromen in de retina, die uitgebreide homologie delen met de If stroom van de cardiale pacemaker.\nAndere herhalingsdoses op de lange termijn en carcinogeniciteitsonderzoeken brachten geen klinisch relevante veranderingen aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern Lactose monohydraat Magnesium stearaat (E 470 B) Maïszetmeel Maltodextrine Silica, colloïdaal watervrij (E 551)\nFilmomhulsel Hypromellose (E 464)\n21 Titanium dioxide (E171) Macrogol 6000 Glycerol (E 422) Magnesium stearaat (E 470 B) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium/ PVC blister verpakt in kartonnen doosjes.\nVerpakkingsgrootten Kalenderverpakkingen bevatten 14, 28, 56, 84, 98, 100 of 112 filmomhulde tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen.\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLes Laboratoires Servier 22 rue Garnier 92200 Neuilly sur Seine Frankrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 317/ 008-014\n9.\nDATUM VAN EERSTE VELENGING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n25/ 10/ 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n22 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n23 A HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nLes Laboratoires Servier Industrie, 905, route de Saran - 45520 Gidy, Frankrijk Servier (Ireland) Industries Ltd, Gorey Road â Arklow â Co.\nWicklow, Ierland Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S. A., ul.\nAnnopol 6B â 03-236 Warschau, Polen\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres vermelden van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDDEL\nNiet van toepassing.\n24 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n25 A.\nETIKETTERING\n26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\n{Doos}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCorlentor 5 mg filmomhulde tabletten ivabradine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nEen filmomhuld tablet bevat 5 mg ivabradine (gelijk aan 5,390 mg ivabradine hydrochloride)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactosemonohydraat.\nZie bijsluiter voor overige hulpstoffen.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 filmomhulde tabletten [28 filmomhulde tabletten] [56 filmomhulde tabletten] [84 filmomhulde tabletten] [98 filmomhulde tabletten] [100 filmomhulde tabletten] [112 filmomhulde tabletten]\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n27 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLes Laboratoires Servier 22, rue Garnier 92200 Neuilly-sur-Seine Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ /317/ 001 [EU/ 1/ 05/ 317/ 002] [EU/ 1/ 05/ 317/ 003] [EU/ 1/ 05/ 317/ 004] [EU/ 1/ 05/ 317/ 005] [EU/ 1/ 05/ 317/ 006] [EU/ 1/ 05/ 317/ 007]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCORLENTOR 5 mg\n28 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n{Blister}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCorlentor 5 mg filmomhulde tabletten ivabradine\n2.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLes Laboratoires Servier\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT\n5.\nOVERIGE\nAfkortingen voor de dagen van de week\nMAA DIN WOE DON VRI ZAT ZON\n29 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\n{Doos}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCorlentor 7,5 mg filmomhulde tabletten ivabradine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nEen filmomhuld tablet bevat 7,5 mg ivabradine (gelijk aan 8,085 mg ivabradine hydrochloride)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactosemonohydraat.\nZie bijsluiter voor overige hulpstoffen.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 filmomhulde tabletten [28 filmomhulde tabletten] [56 filmomhulde tabletten] [84 filmomhulde tabletten] [98 filmomhulde tabletten] [100 filmomhulde tabletten] [112 filmomhulde tabletten]\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n30 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLes Laboratoires Servier 22, rue Garnier 92200 Neuilly-sur-Seine Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 317/ 008 [EU/ 1/ 05/ 317/ 009] [EU/ 1/ 05/ 317/ 010] [EU/ 1/ 05/ 317/ 011] [EU/ 1/ 05/ 317/ 012] [EU/ 1/ 05/ 317/ 013] [EU/ 1/ 05/ 317/ 014]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nCORLENTOR 7.5 mg\n31 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n{Blister}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCorlentor 7,5 mg filmomhulde tabletten ivabradine\n2.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLes Laboratoires Servier\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT\n5.\nOVERIGE\nAfkortingen voor de dagen van de week\nMAA DIN WOE DON VRI ZAT ZON\n32 B.\nBIJSLUITER\n33 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Corlentor 5 mg filmomhulde tabletten Corlentor 7,5 mg filmomhulde tabletten Ivabradine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog een door te lezen.\n- Heeft u nog vragen raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt, of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Corlentor en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Corlentor inneemt.\n3.\nHoe wordt Corlentor ingenomen.\n4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Corlentor 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CORLENTOR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCorlentor is een geneesmiddel voor het hart dat wordt gebruikt voor de behandeling van stabiele angina pectoris dat pijn op de borst veroorzaakt, als bètablokkers (zoals atenolol, propranolol, metoprolol enz., voor hoge bloeddruk, hartritmestoornissen, of angina pectoris) niet geschikt zijn.\nOver stabiele angina pectoris:\nStabiele angina pectoris is een hartaandoening die zich voordoet als het hart onvoldoende zuurstof krijgt toegevoerd.\nHet doet zich gewoonlijk voor tussen de 40 en 50 jaar.\nDe meest voorkomende indicatie van angina pectoris is pijn op de borst of een gevoel van benauwdheid.\nAngina pectoris zal eerder voorkomen als het hart sneller klopt in situaties zoals bij lichamelijke inspanning, bij emoties, blootstelling aan de kou of na het eten.\nDeze verhoging van de hartfrequentie kan de pijn op de borst veroorzaken bij mensen die aan angina pectoris lijden.\nHoe werkt Corlentor?\nCorlentor werkt hoofdzakelijk door de hartfrequentie een paar slagen per minuut te verlagen.\nDit verlaagt de behoefte van het hart aan zuurstof vooral in situaties waarin de kans op een angina pectoris aanval groter is.\nOp deze wijze helpt Corlentor mee het aantal angina pectoris aanvallen te beheersen en terug te dringen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CORLENTOR INNEEMT\nNeem Corlentor niet in:\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ivabradine of voor één van de andere bestanddelen van\nCorlentor;\n- als uw hartfrequentie in rust vóór behandeling te laag is (minder dan 60 slagen per minuut);\n- als u lijdt aan cardiogene shock (een hartaandoening die in het ziekenhuis wordt behandeld);\n- als u last heeft van een hartritmestoornis;\n- als u een hartaanval heeft;\n- als u lijdt aan zeer lage bloeddruk;\n- als u lijdt aan onstabiele angina pectoris (een ernstige vorm waarbij pijn op de borst zeer vaak\noptreedt bij en zonder inspanning);\n- als u lijdt aan ernstig hartfalen (als uw hart niet naar behoren werkt);\n34\n- als u een pacemaker heeft;\n- als u lijdt aan ernstige leverproblemen;\n- als u reeds medicijnen gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties (zoals ketoconazole,\nitraconazole), macrolide antibiotica (zoals josamycine, clarithromycine, telithromycine, of erythromycine oraal toegediend) of geneesmiddelen om HIV infecties te behandelen (zoals nelfinavir, ritonavir) of nefazodon (geneesmiddel tegen depressie) (zie â Gebruik van Corlentor samen met andere geneesmiddelen â);\n- als u zwanger bent;\n- als u borstvoeding geeft.\nWees extra voorzichtig met Corlentor:\n- als u lijdt aan een hartritmestoornis,\n- als u klachten heeft zoals vermoeidheid of kortademigheid (dit zou kunnen betekenen dat uw hart\nte veel vertraagt),\n- als u reeds diltiazem, verapamil neemt\n- als u QT verlengende medicijnen gebruikt ter behandeling van hartritmestoornissen of andere\naandoeningen (zie de producten in de lijst â Gebruik van andere medicijnenâ),\n- als u lijdt aan voortdurend atriumfibrilleren (een type onregelmatige hartslag),\n- als u onlangs een beroerte heeft gehad (cerebraal accident),\n- als u last heeft van lichte tot matige lage bloeddruk,\n- als u lijdt aan chronisch hartfalen (als uw hart niet naar behoren werkt),\n- als u lijdt aan een chronische retinale aandoening,\n- als u lijdt aan matige leverproblemen.\n- als u lijdt aan ernstige nierproblemen.\nAls een van de bovenstaande punten op u van toepassing is moet u dit bespreken met uw arts vóór of tijdens het gebruik van Corlentor.\nInname met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZorg dat uw arts op de hoogte wordt gesteld als u één van de volgende geneesmiddelen gebruikt omdat dan de dosis Corlentor moet worden aangepast of controle nodig kan zijn:\n- diltiazem, verapamil (voor hoge bloeddruk of angina pectoris)\n- fluconazol (een antischimmel middel)\n- rifampicine (een antibioticum)\n- barbituraten (voor slaapproblemen of epilepsie)\n- fenytoïne (voor epilepsie)\n- Hypericum perforatum of sint-janskruid (kruidenbehandeling tegen depressie)\n- QT verlengende geneesmiddelen voor de behandeling van hartritmestoornissen of andere\naandoeningen zoals:\n- quinidine, disopyramide, ibutilide, sotalol, amiodaron (voor de behandeling van\nhartritmestoornissen)\n- bepridil (voor de behandeling van angina pectoris)\n- bepaalde soorten geneesmiddelen voor de behandeling van angst, schizofrenie of andere\npsychoses (zoals pimozide, ziprasidone, sertindole)\n- anti-malaria geneesmiddelen (zoals mefloquine of halofantrine)\n- erythromycine IV (een antibioticum)\n- pentamidine (een antiparasitair middel)\n- cisapride (tegen de reflux van maaginhoud in de slokdarm).\nInname van Corlentor met voedsel en drank:\nBeperk uw consumptie van grapefruitsap tijdens de behandeling met Corlentor.\nZwangerschap en borstvoeding:\nNeem Corlentor niet in als u zwanger bent of zwanger wilt worden (zie â Gebruik Corlentor nietâ).\n35 Als u zwanger bent en Corlentor heeft gebruikt, moet u dit met uw arts bespreken.\nU moet Corlentor niet gebruiken als u borstvoeding geeft (zie â Gebruik Corlentor nietâ).\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nCorlentor kan tijdelijk lichtverschijnselen veroorzaken (zie â 4.\nMogelijke bijwerkingenâ).\nAls u hier last van heeft, moet u voorzichtig zijn tijdens het rijden of bij het bedienen van machines op tijden dat er een plotse verandering in de lichtintensiteit kan optreden, vooral als u 's nachts rijdt.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Corlentor:\nCorlentor bevat lactose.\nAls uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, moet u contact opnemen met uw arts voor u dit geneesmiddel gaat gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CORLENTOR INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Corlentor nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe normaal aanbevolen aanvangsdosis is 1 tablet Corlentor 5 mg tweemaal daags wat indien nodig kan worden opgevoerd tot 1 tablet Corlentor 7,5 mg tweemaal daags.\nUw arts bepaalt de juiste dosering voor u.\nDe gebruikelijke dosering is één tablet 's morgens en één tablet 's avonds.\nIn sommige gevallen (bijvoorbeeld als u op leeftijd bent), kan uw arts u de halve dosis voorschrijven d. w. z. een half tablet Corlentor 5 mg (dit komt overeen met 2,5 mg ivabradine) 's morgens en een half 5 mg tablet 's avonds.\nCorlentor moet tijdens de maaltijd worden ingenomen.\nAls u vindt dat de werking van Corlentor te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.\nCorlentor is niet geschikt om te worden gebruikt door kinderen en adolescenten jonger dan 18.\nWat u moet doen wanneer u meer van Corlentor heeft ingenomen dan u zou mogen:\nDoor een grote dosis Corlentor kunt u zich buiten adem of moe voelen omdat uw hart te veel vertraagt.\nAls dit gebeurt, onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Corlentor in te nemen Als u vergeten bent een dosis Corlentor in te nemen, moet u de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nDe kalender die op de blisterverpakking staat waar de tabletten in zitten dient als geheugensteuntje, zodat u weet wanneer u het laatst een Corlentor tablet heeft ingenomen.\nAls u stopt met het innemen van Corlentor:\nAangezien de behandeling van angina pectoris meestal levenslang is, dient u uw arts te raadplegen voordat u stopt met dit geneesmiddel.\nIndien u meer vragenheeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen, kan Corlentor bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) van Procoralan zijn lichtverschijnselen (korte ogenblikken van verhoogde helderheid, zeer vaak veroorzaakt door plotse veranderingen in de lichtintensiteit).\nAndere vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 patiënten maar minder dan 1 op de 10 patiënten) hebben te maken met de wijze waarop het hart werkt (de symptomen zijn het gevolg van een vertraging van de hartfrequentie), hoofdpijn, duizeligheid, wazig zien en hartkloppingen en extra hartslagen die soms (bij meer dan 1 op de 1000 patiënten maar minder dan 1 op de 100 patiënten) voorkomen.\nOok misselijkheid, obstipatie, diarree,\n36 vertigo, dyspnoe en spierkrampen en veranderingen in laboratoriumwaarden (bloedtesten) werden soms gerapporteerd.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstiger wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CORLENTOR\nVoor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Corlentor niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en blisterverpakking.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Corlentor De werkzame stof is ivabradine (als hydrochloride).\nCorlentor 5 mg: een filmomhuld tablet bevat 5 mg ivabradine (gelijk aan 5,390 mg ivabradinehydrochloride).\nCorlentor 7,5 mg: een filmomhuld tablet bevat 7,5 mg ivabradine (gelijk aan 8,085 mg ivabradinehydrochloride).\nDe andere bestanddelen zijn: lactose monohydraat, magnesium stearaat (E 470 B), maïszetmeel, maltodextrine, colloïdale watervrije silica (E 551), en in het tabletomhulsel: hypromellose (E 464), titanium dioxide (E 171), macrogol 6000, glycerol (E 422), magnesiumstearaat (E 470 B), geel ijzeroxide (E 172), rood ijzeroxide (E 172).\nHoe ziet Procoralan eruit en wat is de inhoud van de verpakking Corlentor 5 mg tabletten zijn zalmkleurige, langwerpige, filmomhulde tabletten met aan beide zijden een breukstreep, met â 5â op één kant en\nop de andere.\nCorlentor 7,5 mg tabletten zijn zalmkleurige, kant en op de andere.\ndriehoekige, filmomhulde tabletten met â 7.5â op één\nDe tabletten zijn verkrijgbaar in kalenderverpakkingen (blisterverpakkingen) van 14, 28, 56, 84, 98, 100 of 112 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nLes Laboratoires Servier 22 rue Garnier 92200 Neuilly sur Seine - Frankrijk\nFabrikant:\nLes Laboratoires Servier Industrie 905 route de Saran 45520 Gidy - Frankrijk\nen\nServier (Ireland) Industries Ltd Gorey Road\n37 Arklow - Co.\nWicklow - Ierland\nen\nPrzedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S. A. ul.\nAnnopol 6B â 03-236 Warschau â Polen\n38 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/ Belgique/ Belgien S. A.\nServier Benelux N. V.\nTél/ Tel: +32 (0)2 529 43 11\nLuxembourg/ Luxemburg S. A.\nServier Benelux N. V.\nTél/ Tel: +32 (0)2 529 43 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð Les Laboratoires Servier Тел.: +359 2 921 57 00\nMagyarország Servier Hungaria Kft.\nTel.: + 36 1 238 77 99\nÄ eská republika Servier s. r. o.\nTel: +420 222 118 111\nMalta Les Laboratoires Servier/ France Tel: +33 (0)1 55 72 60 00\nDanmark Servier Danmark A/ S Tlf: +45 36 44 22 60\nNederland Servier Nederland Farma B. V.\nTel: +31 (0)71 5246700\nDeutschland Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01\nNorge Servier Danmark A/ S Tlf: +45 36 44 22 60\nEesti CentralPharma Communications Oà Tel: +372 640 00 07\nÃsterreich Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99\nÎλλάδα ΣÎΡÎÎÎ ÎÎÎÎΣ ΦÎΡÎÎÎÎΥΤÎÎÎ ÎΠΠΤηλ: +30 210 939 1000\nPolska Servier Polska SP.\nZ O. O.\nTel.: + 48 (0) 22 594 90 00\nEspaña Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S. A.\nTel: +34 91 375 62 30\nPortugal Servier Portugal, Lda Tel: +351 21 312 20 00\nFrance Les Laboratoires Servier Tél: +33 (0)1 55 72 60 00\nRomânia Servier Pharma SRL Tel: +40 21 402 09 11\nIreland Servier Laboratories (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0)1 6638110\nSlovenija Servier Pharma d. o. o.\nTel: + 386 (0)1 563 48 11\nÃsland Servier Laboratories C/ o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Servier Slovensko spol. s r. o.\nTel: +421 0(2) 5920 41 11\nItalia Istituto Farmaco Biologico Stroder S. r. l.\nTel: +39 (055) 623271\nSuomi/ Finland Servier Finland Oy Puh/ Tel: +358 (0)9 279 80 80\nÎÏÏÏÎ¿Ï Les Laboratoires Servier/ Îαλλία Τηλ: +33 (0)1 55 72 60 00\nSverige les Laboratoires Servier/ Frankrike Tel: +33 (0)1 55 72 60 00\n39 Latvija Servier International PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: + 371 7502039\nUnited Kingdom Servier Laboratories Ltd Tel: +44 (0)1 753 662744\nLietuva UAB â SERVIER PHARMAâ Tel: +370 (5) 2 63 86 28\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu\n40\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"corlentor"}}},{"rowIdx":88,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/128\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCRIXIVAN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP gebaseerd zijn, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Crixivan?\nCrixivan is een geneesmiddel dat de werkzame stof indinavir bevat.\nHet is verkrijgbaar als witte capsules (100, 200, 333 en 400 mg).\nWanneer wordt Crixivan voorgeschreven?\nCrixivan is een antiviraal geneesmiddel.\nHet wordt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan vier jaar die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), een virus dat de ziekte aids (verworven immunodeficiëntiesyndroom) veroorzaakt.\nBij adolescenten en kinderen moeten de mogelijke baten van een behandeling met Crixivan worden afgewogen tegen het toegenomen risico op de ontwikkeling van nefrolithiase (nierstenen).\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Crixivan gebruikt?\nCrixivan moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hiv-infectie.\nCrixivan moet in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen worden gebruikt.\nDe standaarddosering voor volwassenen is 800 mg om de acht uur.\nVoor kinderen hangt de dosis af van het lichaamsoppervlak (berekend aan de hand van de lengte en het gewicht van het kind).\nDe capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt zonder voedsel maar met water één uur vóór of twee uur na een maaltijd.\nCrixivan mag echter ook worden toegediend met een vetarme lichte maaltijd.\nBij volwassenen mag Crixivan ook worden toegediend in een dosering van 400 mg tweemaal daags mits elke dosis samen met 100 mg ritonavir (een ander antiviraal geneesmiddel) wordt genomen al dan niet met voedsel, in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen.\nHet gebruik van Crixivan met ritonavir is gebaseerd op beperkte ondersteunende gegevens.\nDe dosering van Crixivan moet worden aangepast bij patiënten die andere geneesmiddelen innemen of die leverproblemen hebben.\nOm het risico op het ontwikkelen van nierstenen te vermijden, moeten patiënten veel vocht drinken (minstens 1,5 l per etmaal voor volwassenen).\nHoe werkt Crixivan?\nDe werkzame stof in Crixivan, indinavir, is een proteaseremmer.\nDeze stof blokkeert een enzym (protease genaamd) dat een rol speelt bij de vermeerdering van hiv.\nWanneer het enzym wordt geremd,\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\nï£ European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. kan het virus zich niet op de normale wijze reproduceren, waardoor de verspreiding van de infectie wordt vertraagd.\nCrixivan, ingenomen in combinatie met andere antivirale middelen, vermindert de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt deze op een laag niveau.\nCrixivan kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen.\nRitonavir is een andere proteaseremmer, die wordt gebruikt als â boosterâ.\nHet vertraagt de afbraak van indinavir, waardoor het indinavirgehalte in het bloed stijgt en dus minder indinavir hoeft te worden gebruikt voor hetzelfde antivirale effect.\nHoe is Crixivan onderzocht?\nDe werking van Crixivan zonder ritonavir is onderzocht in drie studies, waaraan 524 met hiv geïnfecteerde patiënten deelnamen.\nIn de eerste studie werd de werking van Crixivan vergeleken met die van zidovudine (een ander antiviraal geneesmiddel) en met de combinatie van beide geneesmiddelen.\nIn de twee andere studies werd Crixivan, ingenomen met zidovudine en ofwel didanosine ofwel lamivudine (andere antivirale geneesmiddelen), vergeleken met alleen Crixivan, alsmede met de combinatie zidovudine met ofwel didanosine ofwel lamivudine.\nCrixivan, genomen in combinatie met stavudine en lamivudine (andere antivirale geneesmiddelen), werd tevens onderzocht bij 41 kinderen in de leeftijd van 4 tot en met 15 jaar.\nDe voornaamste maatstaf voor de werkzaamheid was de virale last (het niveau hiv in het bloed van de patiënt) na 24 weken behandeling.\nDe firma stelde ook de resultaten voor van vier studies uit de wetenschappelijke literatuur die ingingen op het effect van Crixivan in combinatie met ritonavir.\nEén studie had betrekking op 20 patiënten die reeds Crixivan hadden genomen zonder ritonavir, terwijl de drie andere studies betrekking hadden op 123 patiënten die nog geen behandeling voor hiv-infectie hadden gekregen.\nWelke voordelen bleek Crixivan tijdens de studies te hebben?\nCrixivan, ingenomen in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen maar zonder ritonavir, bleek werkzamer dan vergelijkingsmiddelen voor het verminderen van de virale last.\nIn de eerste studie nam bij meer patiënten die Crixivan met zidovudine gebruikten na 24 weken de virale last af met 99% in vergelijking met de patiënten die alleen Crixivan gebruikten.\nIn de tweede studie nam bij 53% van de patiënten die Crixivan gebruikten samen met twee andere antivirale geneesmiddelen, de virale last af met ten minste 99%, in vergelijking met ongeveer 20% van de patiënten die alleen Crixivan of zidovudine met didanosine gebruikten.\nDe derde studie had vergelijkbare resultaten: bij 90% van de patiënten die drie geneesmiddelen gebruikten met inbegrip van Crixivan was de virale last minder dan 500 kopieën/ml, vergeleken met 43% van de patiënten die alleen Crixivan gebruikten en 0% van de patiënten die twee antivirale geneesmiddelen gebruikten.\nBij ongeveer de helft van de geteste kinderen lag de virale last na 24 weken behandeling met Crixivan samen met twee andere antivirale geneesmiddelen onder de 50 kopieën/ml.\nUit de studies naar Crixivan in combinatie met ritonavir bleek dat die combinatie vergelijkbare indinavirgehaltes in het bloed opleverde als Crixivan zonder ritonavir.\nDe combinatie was tot twee jaar werkzaam.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Crixivan in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij gebruik van Crixivan (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, braken, diarree, dyspepsie (maagzuur), huiduitslag, droge huid, asthenie (zwakte), vermoeidheid, veranderende smaakgewaarwording (een ongewone smaak in de mond) en buikpijn.\nNefrolithiase (nierstenen) is zeer vaak waargenomen bij kinderen van 3 jaar en ouder.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Crixivan.\nCrixivan mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor indinavir of enig ander bestanddeel van het middel.\nCrixivan mag niet worden toegediend aan patiënten die één van de volgende geneesmiddelen innemen: ⢠geneesmiddelen die op dezelfde manier als Crixivan worden afgebroken en die bij hoge gehaltes in het bloed schadelijk zijn; ⢠amiodarone (gebruikt bij hartritmestoornissen); ⢠terfenadine, astemizol (doorgaans gebruikt voor de behandeling van allergische verschijnselen â deze geneesmiddelen zijn mogelijk zonder voorschrift verkrijgbaar); ⢠cisapride (gebruikt voor de behandeling van van bepaalde maagklachten); 2/3 ⢠alprazolam, triazolam, midazolam ingenomen via de mond (gebruikt voor de behandeling van van angst of bij slaapproblemen); ⢠pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen); ⢠ergotderivativen (gebruikt voor de behandeling van migraine); ⢠simvastatine, lovastatine (gebruikt om het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen); ⢠rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose); ⢠sint-janskruid (een kruidenpreparaat dat wordt gebruikt voor de behandeling van depressie).\nVoorzichtigheid is geboden wanneer Crixivan tegelijk met andere geneesmiddelen wordt ingenomen.\nZie de bijsluiter voor aanvullende informatie.\nEr gelden bijkomende beperkingen wanneer Crixivan samen met ritonavir wordt ingenomen.\nZie de bijsluiter bij ritonavir voor de volledige lijst.\nNet als bij andere anti-hiv-middelen kunnen patiënten die Crixivan nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).\nPatiënten met leverproblemen (waaronder een infectie met hepatitis B of C) lopen bij gebruik van Crixivan een verhoogd risico op leverschade.\nWaarom is Crixivan goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Crixivan, gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale nucleoside-analogen, groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van met hiv-1-geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van vier jaar en ouder.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Crixivan.\nCrixivan is oorspronkelijk goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ omdat om wetenschappelijke redenen beperkte informatie beschikbaar was op het moment van de goedkeuring.\nAangezien de firma de aanvullende informatie waarom was verzocht heeft verstrekt, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 8 april 1998 niet langer van kracht.\nOverige informatie over Crixivan:\nDe Europese Commissie heeft op 4 oktober 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Crixivan verleend aan de firma Merck Sharp & Dohme Limited.\nDeze vergunning werd op 4 oktober 2001 en op 4 oktober 2006 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Crixivan.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008\n3/3\nEU nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/96/024/001 EU/1/96/024/002 EU/1/96/024/003 EU/1/96/024/004 EU/1/96/024/005 EU/1/96/024/008 EU/1/96/024/010\nCrixivan Crixivan Crixivan Crixivan Crixivan Crixivan Crixivan\n200 mg 200 mg 200 mg 400 mg 400 mg 400 mg 100 mg\nHarde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nflesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE)\n328,1 mg 328,1 mg 328,1 mg 656,1 mg 656,1 mg 656,1 mg 164,0 mg\n180 270 360 90 180 18 180\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 100 mg harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 100 mg indinavir.\nHulpstof: elke capsule 100 mg bevat 37,4 mg lactose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule.\nDe capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN⢠100 mg in groen.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCRIXIVAN is, in combinatie met antiretrovirale nucleosideanalogen, geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 4 jaar en ouder met HIV-1-infectie.\nBij adolescenten en kinderen moet het gunstige effect van de behandeling met indinavir zorgvuldig worden afgewogen tegen het verhoogde risico op nefrolithiase (zie rubriek 4.4).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCRIXIVAN moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben bij de behandeling van HIV- infectie.\nOp basis van de huidige farmacodynamische gegevens moet indinavir worden toegepast in combinatie met andere antiretrovirale middelen.\nAls indinavir wordt toegediend als monotherapie, wordt het virus snel resistent (zie rubriek 5.1).\nVolwassenen De aanbevolen dosering van CRIXIVAN is 800 mg oraal om de acht uur.\nOp grond van gegevens uit gepubliceerde studies is het aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met ritonavir 100 mg, beide 2 dd oraal toegediend, een alternatief behandelingsschema kan vormen.\nDe suggestie is gebaseerd op beperkte gepubliceerde gegevens (zie rubriek 5.2).\nBij gelijktijdige toediening met ritonavir kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden toegediend.\nKinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) De aanbevolen dosering van CRIXIVAN voor patiënten in de leeftijd van 4 tot 17 jaar is 500 mg/m2 (dosis aangepast op grond van berekende body surface area [BSA] op basis van lengte en gewicht) oraal om de 8 uur (zie tabel hieronder).\nDeze dosering mag niet het equivalent van de dosis voor volwassenen van 800 mg om de 8 uur te boven gaan.\nCRIXIVAN harde capsules mogen alleen worden gegeven aan kinderen die de harde capsules kunnen doorslikken.\nCRIXIVAN is niet onderzocht bij kinderen onder de leeftijd van 4 jaar (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).\n2 Dosis bij kinderen (500 mg/m2), om de 8 uur toe te dienen.\nBSA (m2)\nDosis\nCRIXIVAN om de 8 uur (mg)\n0,50 0,75 1,00 1,25 1,50\n300 400 500 600 800\nAlgemene aanbevelingen voor toediening De harde capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt.\nOmdat CRIXIVAN om de acht uur moet worden ingenomen, moet er voor de patiënt een praktisch behandelingsschema worden opgesteld.\nVoor een optimale resorptie moet CRIXIVAN zonder voedsel maar met water worden toegediend, één uur vóór of twee uur na een maaltijd.\nCRIXIVAN mag echter ook worden toegediend met een vetarme lichte maaltijd.\nOm ervoor te zorgen dat het vochtgehalte op peil blijft, wordt aanbevolen dat volwassenen per etmaal minstens 1,5 l vocht drinken.\nOok wordt aanbevolen dat kinderen die minder dan 20 kg wegen minstens 75 ml/kg/dag drinken en dat kinderen die 20 tot 40 kg wegen minstens 50 ml/kg/dag drinken.\nBij patiënten met een of meer aanvallen van nefrolithiase zal de medicamenteuze behandeling erin bestaan voldoende vocht toe te dienen en kan overwogen worden de therapie tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijk te onderbreken (b.v.\n1-3 dagen), of de therapie te beëindigen (zie rubriek 4.4).\nBijzondere overwegingen bij toediening aan volwassenen Bij gelijktijdige toediening met itraconazol of ketoconazol moet een dosisvermindering van CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur worden overwogen (zie rubriek 4.5).\nBij patiënten met een door cirrose veroorzaakte lichte tot matige leverinsufficiëntie moet de dosering van CRIXIVAN tot 600 mg om de acht uur worden verlaagd.\nDe aanbeveling is gebaseerd op beperkte farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht; daarom kan geen aanbeveling voor de dosering worden gegeven (zie rubriek 4.4).\nDe veiligheid bij patiënten met een nierfunctiestoornis is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter in de urine uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel of als metabolieten (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nIndinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.\nRemming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.\nCRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie rubriek 4.5), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine (zie rubriek 4.4).\nRifampicine in combinatie met CRIXIVAN met of zonder gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).\nGelijktijdig gebruik van indinavir met kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).\n3 Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.\nRitonavir moet niet samen met indinavir worden gegeven aan patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening omdat ritonavir voornamelijk door de lever wordt gemetaboliseerd en uitgescheiden (zie rubriek 4.4).\nAls CRIXIVAN met ritonavir wordt gebruikt, zie dan de Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir voor aanvullende contra-indicaties.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nNefrolithiase en tubulo-interstitiële nefritis Bij gebruik van indinavir is bij volwassenen en kinderen nefrolithiase opgetreden.\nBij kinderen is de frequentie van nefrolithiase hoger dan bij volwassenen.\nIn enkele gevallen is de nefrolithiase gepaard gegaan met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; in de meeste van deze gevallen waren de nierinsufficiëntie en het acute nierfalen reversibel.\nAls objectieve en subjectieve symptomen van nefrolithiase, waaronder pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) zich voordoen, kan tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijke onderbreking (bijvoorbeeld 1-3 dagen) of stopzetting van de therapie worden overwogen.\nKinderen met pijn in de flank moeten worden gecontroleerd op de mogelijkheid van nefrolithiase.\nDaarbij moeten onderzoek van urine, serum-ureum en â creatinine, en echografie van de blaas en nieren plaatsvinden.\nDe effecten op lange termijn van nefrolithiase bij kinderen zijn onbekend.\nBij alle patiënten die indinavir krijgen, moet het vochtgehalte op peil worden gehouden (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).\nBij patiënten met ernstige asymptomatische leukocyturie (> 100 cellen/high power field) zijn gevallen van interstitiële nefritis met medullaire calcificatie en corticale atrofie waargenomen.\nBij patiënten met een verhoogd risico, zoals kinderen, moet controle van de urine worden overwogen.\nAls persisterende ernstige leukocyturie wordt gevonden, kan nader onderzoek aangewezen zijn.\nGeneesmiddelinteracties Indinavir moet voorzichtig worden toegepast bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die krachtige inductoren van CYP3A4 zijn.\nGelijktijdige toediening kan leiden tot een verlaagde plasmaconcentratie van indinavir, waardoor de kans op een suboptimale behandeling toeneemt en het ontstaan van resistentie in de hand wordt gewerkt (zie rubriek 4.5).\nAls indinavir met ritonavir wordt gegeven, kan de kans op interacties toenemen.\nDe paragraaf over interacties van de productinformatie over ritonavir moet ook worden geraadpleegd voor informatie over mogelijke interacties.\nGelijktijdig gebruik van indinavir met lovastatine of simvastatine is niet aan te bevelen vanwege een verhoogd risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse.\nOp grond van een interactiestudie met lopinavir/ritonavir wordt de combinatie van rosuvastatine en proteaseremmers niet aanbevolen.\nVoorzichtigheid is ook geboden als indinavir tegelijk met atorvastatine wordt gebruikt.\nDe interactie van indinavir of indinavir/ritonavir met pravastatine of fluvastatine is onbekend (zie rubriek 4.5).\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil, tadalafil en vardenafil (PDE5-remmers) zullen naar verwachting de plasmaconcentraties van deze stoffen aanzienlijk verhogen en kan leiden tot een toename in bijwerkingen in verband met PDE5-remmers, waaronder hypotensie, visusveranderingen en priapisme.\n(zie rubriek 4.5)\nAcute hemolytische anemie Er is melding gemaakt van acute hemolytische anemie, die in sommige gevallen ernstig was met een snel progressief beloop.\nAls de diagnose vaststaat, moeten passende maatregelen ter behandeling van\n4 hemolytische anemie worden genomen, wat kan inhouden dat de behandeling met indinavir wordt gestaakt.\nHyperglykemie Bij patiënten die proteaseremmers (PIâ s) kregen, is nieuw ontstane diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus gemeld.\nBij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ging deze gepaard met ketoacidose.\nBij veel patiënten was er ook sprake van andere aandoeningen, waarvan sommige een behandeling vereisten met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.\nHerverdeling van vet Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).\nDe consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.\nDe kennis omtrent het mechnisme is onvolledig.\nEr is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.\nEen hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.\nBij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.\nMeting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.\nLipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).\nLeverziekte De veiligheid en werkzaamheid van indinavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.\nPatiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.\nBij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.\nDe veiligheid en werkzaamheid van indinavir/ritonavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen; deze middelen moeten bij deze patiëntenpopulatie niet worden toegepast.\nPatiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.\nAls de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.\nBij patiënten met onderliggend leverlijden is bij behandeling met indinavir een verhoogde incidentie van nefrolithiase waargenomen.\nImmuunreactiveringssyndroom Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.\nDergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.\nRelevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.\nAlle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.\n5 Patiënten met gelijktijdig bestaande aandoeningen Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met PIâ s.\nAan een aantal patiënten werd meer factor VIII gegeven.\nIn meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PIâ s voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.\nEen causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.\nPatiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.\nBij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie veroorzaakt door cirrose moet de dosering van indinavir, gezien het verminderde metabolisme van indinavir, worden verlaagd (zie rubriek 4.2).\nPatiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.\nBij gebrek aan dergelijk onderzoek moet voorzichtigheid worden betracht, daar de indinavirspiegel kan stijgen.\nDe veiligheid bij patiënten met een verminderde nierfunctie is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter uitgescheiden in de urine als onveranderd geneesmiddel of metabolieten (zie rubriek 4.2).\nOsteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nPatiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.\nLactose Dit geneesmiddel bevat per dosis van 800 mg (de maximale enkele dosis) 299,2 mg lactose.\nNaar verwachting zal deze hoeveelheid niet de symptomen van lactose-intolerantie (melkintolerantie) opwekken.\nPatiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.\nDe relevantie van de resultaten van deze studies bij kinderen is onbekend.\nHet metabolisme van indinavir wordt gereguleerd door cytochroom P450-enzym CYP3A4.\nDaarom kunnen andere stoffen die ook langs deze weg gemetaboliseerd worden of een uitwerking hebben op de activiteit van CYP3A4 de farmacokinetiek van indinavir beïnvloeden.\nZo ook kan indinavir van invloed zijn op de farmacokinetiek van andere stoffen die langs deze weg worden gemetaboliseerd.\nGeboost indinavir (indinavir met ritonavir) kan additieve farmacokinetische effecten hebben op stoffen die ook gebruik maken van de CYP3A4-pathway omdat zowel ritonavir als indinavir het cytochroom- P450-enzym CYP3A4 remmen.\nIndinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.\nRemming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.\nCRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie tabel 1 en 2 hieronder), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine.\nDaarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.\n6 Gelijktijdig gebruik van indinavir met rifampicine of kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd.\nDe hierboven genoemde geneesmiddelen worden niet in tabel 1 en 2 herhaald tenzij specifieke gegevens over interacties beschikbaar zijn.\nZie ook rubrieken 4.2 en 4.3.\nTabel 1, Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â ONGEBOOST INDINAVIR\nIn de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met \"â \", verlaging met \"â\", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met \"ED\", eenmaal daags met \"1 dd\", tweemaal daags met \"2 dd\", driemaal daags met \"3 dd\" en viermaal daags met \"4 dd\").\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN NRTIs\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nDidanosine Gebufferde toedieningsvorm\nEr is geen formeel interactieonderzoek verricht.\nMogelijk is een normale (zure) pH in de maag nodig voor optimale absorptie van indinavir terwijl zuur een snelle afbraak geeft van didanosine dat gebufferd is om de pH te verhogen.\nAls didanosine 3 uur na behandeling met indinavir werd toegediend, was de antiretrovirale activiteit ongewijzigd.\nIndinavir en gebufferd didanosine moeten met een tussenpoos van minstens een uur op de lege maag worden toegediend.\nDidanosine enteric coated 400 mg ED (Indinavir 800 mg ED)\nIndinavir: â (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Didanosine: â\nKan worden toegediend zonder restricties ten aanzien van tijd van toediening of voedsel.\n7 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nStavudine 40 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Stavudine AUC: â 21% Stavudine Cmin: niet beoordeeld\nIndinavir en NRTIs kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nZidovudine 200 mg 3 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â Zidovudine Cmin: â 51%\nZidovudine/Lamivudine 200/150 mg 3 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) NNRTIs\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â 39% Zidovudine Cmin: â Lamivudine AUC: â Lamivudine Cmin: â\nDelavirdine 400 mg 3 dd (Indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 53% Indinavir Cmin: â 298% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nVerlaging van de dosis CRIXIVAN naar 400 â 600 mg om de acht uur moet worden overwogen.\nDelavirdine 400 mg 3 dd Indinavir 400 mg 3 dd\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â 118% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nDelavirdine: â Efavirenz 600 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 46% Indinavir Cmin: â 57% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nEen specifieke dosisaanbeveling kan niet worden gegeven.\nEen verhoging van de dosis indinavir (1000 mg 3 dd) compenseert niet het inducerend effect van efavirenz.\nEfavirenz 200 mg 1 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 31% Indinavir Cmin: â 40%\nEfavirenz AUC: â\nNevirapine 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) PIs\nIndinavir AUC: â 28% Nevirapine: â (CYP3A- inductie)\nBij toediening met nevirapine moet een verhoging van de dosis indinavir naar 1000 mg om de acht uur worden overwogen.\nAmprenavir 1200 mg 2 dd (Indinavir 1200 mg 2 dd)\nAmprenavir AUC: â 90% Indinavir: â\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\n8 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nRitonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24: â 178% Indinavir Cmin: â factor 11; (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 72% Ritonavir Cmin: â 62%\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nVoorlopige klinische gegevens maken aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met\nRitonavir 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 266% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 96% Ritonavir Cmin â 371%\nritonavir 100 mg, beide oraal 2 dd toegediend, een alternatief behandelingsschema kunnen zijn (zie rubriek 5.2).\nEen gebooste dosis 800 mg indinavir/100 mg ritonavir 2 dd geeft hogere kans op bijwerkingen.\nRitonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 220% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â\nRitonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 68% Indinavir Cmin: â factor 10 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â\nRitonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)\nIndinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) (*) historische controles\nSaquinavir 600 mg ED (harde capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 500% Saquinavir Cmin: â 190% (ten opzichte van saquinavir 600 mg ED (harde capsule alleen)\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nSaquinavir 800 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 620% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 800 mg ED (zachte capsule alleen)\nSaquinavir 1200 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 360% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 1200 mg (zachte capsule alleen)\nDe studieopzet laat geen definitieve beoordeling toe van het effect van saquinavir op indinavir, maar het is aannemelijk dat bij gelijktijdige toediening met saquinavir de AUC8h van indinavir met minder dan een factor 2 wordt verhoogd.\n9 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIBIOTICA\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nSulfamethoxazol/trimethoprim 800 mg/160 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 4 dd) ANTIMYCOTICA\nIndinavir AUC en Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 400 mg 4 dd alleen) Sulfamethoxazol AUC en Cmin:\nIndinavir en sulfamethoxazol/trimethoprim kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nFluconazol 400 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 24% Indinavir Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen)\nIndinavir en fluconazol kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nItraconazol 200 mg 2 dd (indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC:\nIndinavir Cmin: â 49% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nBij gelijktijdige toediening met itraconazol wordt verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur aanbevolen.\nKetoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 20% Indinavir Cmin: â 29% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nVerlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur moet worden overwogen.\nKetoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 400 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 56% Indinavir Cmin: â 27% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN\nIsoniazide 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC en Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Isoniazide AUC en Cmin:\nIndinavir en isoniazide kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nRifabutine 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 34% Indinavir Cmin: â 39% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nEen dosisverlaging van rifabutine en dosisverhoging van CRIXIVAN is niet in klinisch onderzoek bevestigd.\nDaarom wordt gelijktijdige toediening\nRifabutine AUC: â 173% Rifabutine Cmin: â 244% (ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen)\nniet aanbevolen.\nAls behandeling met rifabutine nodig is, moeten er andere middelen voor de behandeling van de HIV-infectie worden gezocht.\nRifabutine 150 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 32% Indinavir Cmin: â 40% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nRifabutine AUC *: â 54% Rifabutine Cmin *: â 99% (* ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen.\nGeen vergelijkende gegevens over rifabutine 150 mg 1 dd in combinatie met indinavir 800 mg 3 dd versus een referentiedosis van 150 mg rifabutine alleen).\nRifampicine 600 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC:\n92% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Dit effect komt door inductie van CYP3A4 door rifampicine.\n10\nHet gebruik van rifampicine met indinavir is gecontra-indiceerd.\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANALGETICA\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nMethadon 20 â 60 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd) ANTIARITMICA\nIndinavir AUC: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd historische controles) Methadon AUC en Cmin: â\nIndinavir en methadon kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nKinidine 200 mg ED (indinavir 400 mg ED) ANTIASTMATICA\nIndinavir AUC and Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED) Verwachte concentratie kinidine â (remming CYP3A4 door indinavir)\nVoorzichtigheid moet worden betracht en controle van de therapeutische concentratie van kinidine wordt aanbevolen als dit gelijktijdig wordt toegediend met CRIXIVAN.\nHet gebruik van indinavir/ritonavir met kinidine is gecontra-indiceerd.\nTheofylline 250 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd) ANTICOAGULANTIA\nTheofylline AUC en Cmin: â\nIndinavir en theofylline kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nWarfarine ANTICONVULSIVA\nNiet onderzocht, gelijktijdige toediening kan leiden tot hogere concentraties warfarine.\nMogelijk moet de dosis warfarine worden aangepast.\nCarbamezapine, fenobarbital, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA\nIndinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van deze anticonvulsiva verhogen.\nGelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4, zoals carbamezapine, fenobarbital en fenytoïne kan de plasmaconcentraties indinavir verlagen.\nBij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met indinavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nVenlafaxine 50 mg 3 dd (indinavir 800 mg ED) CALCIUMANTAGONISTEN\nIndinavir AUC: â 28% (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Venlafaxine en actieve metaboliet O-desmethyl- venlafaxine: â\nHet klinische belang van deze bevindingen is onbekend.\nDihydropyridine: bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine\nâ Concentratie dihydropyridine- calciumantagonist Calciumantagonisten worden gemetaboliseerd door CYP3A4, dat door indinavir wordt geremd.\nVoorzichtigheid moet worden betracht en klinische controle van patiënten wordt aanbevolen.\n11 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied KRUIDENPREPARATEN\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nSint-janskruid (hypericum perforatum) 300 mg 3 dd (indinavir 800 mg 3 dd) H2-ANTIHISTAMINICA\nIndinavir AUC: â 54% Indinavir Cmin: â 81% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende en/of transporteiwitten door sint- janskruid zal de concentratie indinavir verlaagd worden.\nKruidenpreparaten met sint- janskruid zijn met CRIXIVAN gecontra-indiceerd.\nAls een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-janskruid, controleer de virusconcentraties en waar mogelijk de indinavirconcentraties.\nNa stopzetting van het sint-janskruid kunnen de concentraties indinavir stijgen en het kan nodig zijn de dosis CRIXIVAN aan te passen.\nHet inducerend effect kan tot twee weken na stopzetting van de behandeling met sint-janskruid aanhouden.\nCimetidine 600 mg 2 dd (indinavir 400 mg ED) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS\nIndinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED alleen)\nIndinavir en cimetidine kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nLovastatine, simvastatine\nIndinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting een sterke verhoging geven van de plasmaconcentraties van deze HMG-CoA-reductaseremmers, die in hoge mate afhankelijk zijn van het CYP3A4-metabolisme.\nCombinatie gecontra-indiceerd vanwege een verhoogd risico op myopathie waaronder rabdomyolyse\nRosuvastatine\nInteractie niet onderzocht.\nInteractiestudie met lopinavir/ritonavir + rosuvastatine:\nRosuvastatine AUC: â factor 2,08 Rosuvastatine Cmax: â factor 4,66 (werkingsmechanisme onbekend)\nCombinatie niet aanbevolen.\nAtorvastatine\nâ concentratie atorvastatine Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor zijn metabolisme dan lovastatine of simvastatine.\nGebruik de laagst mogelijke dosis atorvastatine onder zorgvuldige controle.\nVoorzichtigheid wordt aanbevolen.\nPravastatine, fluvastatine IMMUNOSUPPRESSIVA\nInteractie niet onderzocht.\nMetabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.\nInteractie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.\nInteractie onbekend.\nAls er geen andere behandeling beschikbaar is, dan gebruiken onder zorgvuldig controle.\nCiclosporine A ORALE ANTICONCEPTIVA\nConcentraties ciclosporine A (CsA) nemen bij patiënten die PIs, waaronder indinavir, gebruiken, sterk toe.\nOp geleide van controles van de CsA-spiegels moet de dosis in stappen worden aangepast.\nNorethindron/ethinylestradiol 1/35 1 mcg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nNorethindron AUC: â 26% Norethindron Cmin: â 44% 12\nIndinavir en norethindron/ethinylestradiol 1/35 kunnen zonder\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied PDE5-REMMERS\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nSildenafil 25 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 11% Sildenafil AUC: â 340%\nDe dosis sildenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie sildenafil.\n48 uur niet hoger zijn dan 25 mg.\nVardenafil 10 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)\nVardenafil AUC: â factor 16 Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met vardenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie vardenafil.\nDe dosis vardenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per 24 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.\nTadalafil\nInteractie niet onderzocht.\nDe dosis tadalafil mag bij patiënten die gelijktijdig met\nSEDATIVA/HYPNOTICA\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met tadalafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie tadalafil.\nindinavir worden behandeld per 72 uur niet hoger zijn dan 10 mg.\nMidazolam (parenteraal)\nNiet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een sterke verhoging geven van de concentratie midazolam, vooral als midazolam oraal wordt toegediend.\nCRIXIVAN en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).\nVoorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN en parenteraal midazolam.\nAls\nSTEROÃDEN\nMidazolam wordt in hoge mate gemetaboliseerd door CYP3A4.\nCRIXIVAN gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.\nOverwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.\nDexamethason\nInteractie niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming). â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).\nZorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen als dexamethason gelijktijdig met indinavir wordt toegediend.\nTabel 2, interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â INDINAVIR GEBOOST MET RITONAVIR.\nEr zijn geen specifieke interactiestudies verricht met de gebooste dosis 400 mg indinavir met 100 mg ritonavir.\n13 In de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir/ritonavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met \"â \", verlaging met \"â\", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met \"ED\", eenmaal daags met \"1 dd\", tweemaal daags met \"2 dd\", driemaal daags met \"3 dd\" en viermaal daags met \"4 dd\").\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nAmprenavir\nAmprenavir 1200 mg 2 dd AUC â 90% met 800 mg 3 dd indinavir alleen (zie tabel 1).\nAmprenavir 600 mg 2 dd AUC â 64% met 100 mg 2 dd ritonavir alleen (ten opzichte van amprenavir 1200 mg 2 dd alleen).\nRitonavir geeft als gevolg van CYP3A4-remming een verhoging van de serumconcentratie amprenavir.\nEr zijn geen gegevens over interactie bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir en amprenavir.\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nRitonavir drank moet niet gelijktijdig met amprenavir drank aan kinderen worden toegediend vanwege de kans op toxiciteit door de hulpstoffen in de twee toedieningsvormen.\nEfavirenz 600 mg 1 dd (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)\nIndinavir AUC: â 25% Indinavir Cmin: â 50% (ten opzichte van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd alleen)\nDosisverhogingen indinavir/ritonavir bij toediening in combinatie met efavirenz zijn niet onderzocht.\nRitonavir AUC: â 36% Ritonavir Cmin: â 39%\nEfavirenz AUC en Cmin: â ANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN Rifabutine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nEr worden lagere concentraties indinavir en hogere concentraties rifabutine verwacht.\nDosisaanbevelingen voor indinavir/ritonavir met rifabutine konden niet worden gegeven, daarom wordt de combinatie niet aanbevolen.\nAls behandeling met rifabutine nodig is, moeten andere middelen voor de behandeling van de hiv-infectie gezocht worden.\nRifampicine ANDERE ANTI-INFECTIVA\nVan rifampicine, een krachtige CYP3A4-inductor, is een afname van 92% van indinavir AUC aangetoond, wat kan leiden tot virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.\nPogingen de verminderde blootstelling te corrigeren door verhoging van de dosering van andere proteaseremmers met ritonavir, gaven een hoge frequentie van leverreacties.\nRifampicine in combinatie met CRIXIVAN en gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\nAtovaquon\nInteractie indinavir/ritonavir niet 14\nBij gelijktijdige toediening van\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie onderzocht.\nRitonavir induceert glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentratie atovaquon verlagen.\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening atovaquon met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nErytromycine, itraconazol\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties erytromycine en itraconazol verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van erytromycine of itraconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nKetoconazol ANALGETICA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van ketoconazol verhogen.\nGelijktijdige toediening van ritonavir en ketoconazol gaf een hogere incidentie van gastro- intestinale en hepatische bijwerkingen.\nBij gelijktijdige toediening van ketoconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet een verlaging van de dosis ketoconazol worden overwogen.\nFentanyl\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van fentanyl verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van fentanyl met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nMethadon\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir kan een hogere dosis methadon nodig\nOngeboost indinavir heeft geen significant effect op de AUC van methadon (zie tabel 1 hierboven).\nBij andere met ritonavir gebooste proteaseremmers zijn verlagingen van de AUC van methadon gezien.\nRitonavir kan glucuronidatie van methadon induceren.\nzijn.\nEen dosisaanpassing moet worden overwogen op geleide van de klinische respons van de patiënt op de behandeling met methadon.\nMorfine ANTIARITMICA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nConcentraties morfine kunnen lager zijn door inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediend ritonavir.\nBij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nDigoxine 0,4 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nDigoxine AUC: â 22% 15\nRitonavir kan de concentraties digoxine verhogen door verandering van de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van digoxine.\nBij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTICOAGULANTIA\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening wordt zorgvuldige controle van de concentratie digoxine aanbevolen.\nWarfarine Ritonavir 400 mg 2 dd ANTICONVULSIVA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nConcentraties R-warfarine kunnen lager zijn met een verminderd stollingsremmend effect als gevolg van inductie van CYP1A2 en CYP2C9 door ritonavir.\nBij gelijktijdige toediening van warfarine met indinavir/ritonavir moeten de stollingsparameters worden gecontroleerd.\nCarbamazepine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties carbamazepine verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van carbamazepine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nDivalproex, lamotrigine, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nRitonavir induceert oxidatie door CYP2C9 en glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van de anticonvulsiva verminderen.\nAls deze geneesmiddelen gelijktijdig met indinavir/ritonavir worden toegediend, wordt zorgvuldige controle van serumconcentraties of therapeutische effecten aanbevolen.\nFenytoïne kan de serumconcentraties ritonavir verlagen.\nTrazodon 50 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTIHISTAMINICA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nTrazodon AUC: â factor 2,4.\nBij gelijktijdige toediening met ritonavir werd een hogere incidentie van trazodongerelateerde bijwerkingen opgemerkt.\nDe combinatie van trazodon met indinavir/ritonavir moet voorzichtig worden toegepast, waarbij trazodon in de laagste dosering moet worden ingesteld met controle op klinische respons en verdraagbaarheid.\nFexofenadine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nRitonavir kan bij gelijktijdige toediening de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van fexofenadine beïnvloeden met als gevolg een hogere concentratie fexofenadine.\nBij gelijktijdige toediening van fexofenadine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nLoratidine CALCIUMANTAGONISTEN\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties loratidine verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van loratidine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nDiltiazem 120 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd\nDiltiazem AUC0-24h: â 43% Indinavir/ritonavir AUCs: â\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet aanpassing van de dosis van de\nAmlopidine 5 mg 1 dd\nAmlopidine AUC0-24h: â 80% 16\ncalciumantagonisten worden\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\n(Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS IMMUNOSUPPRESSIVA\nIndinavir/ritonavir AUCs: â\noverwogen aangezien er een sterkere respons kan optreden Zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1)\nCiclosporine A (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)\nNa instelling van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd of lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 dd moest in één studie de dosis ciclosporine A tot 5 - 20% van de eerdere dosis worden verlaagd om de concentraties ciclosporine A binnen het therapeutische bereik te houden.\nDe dosis ciclosporine A moet worden aangepast op geleide van metingen van de dalconcentraties ciclosporine A in het bloed.\nTacrolimus PDE5-REMMERS\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties tacrolimus verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van tacrolimus met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nSildenafil, tadalafil\nInteractie niet onderzocht.\nVoor sildenafil en tadalafil zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1).\nVardenafil SEDATIVA/HYPNOTICA\nInteractie niet onderzocht.\nBij toediening met een gebooste proteaseremmer mag de dosis vardenafil gedurende een periode van 72 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.\nBuspiron\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties buspiron verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van buspiron met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nMidazolam (parenteraal)\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een significante verhoging geven van de concentraties midazolam, met name als midazolam oraal wordt toegediend (CYP3A4- remming).\n17\nCRIXIVAN met ritonavir en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).\nVoorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met ritonavir en parenteraal midazolam.\nAls CRIXIVAN met ritonavir gelijktijdig worden toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.\nOverwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied STEROÃDEN\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.\nDexamethason\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming) â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).\nBij gelijktijdige toediening van dexamethason met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nVoor informatie over voeding of het effect van voedsel op de absorptie van indinavir (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nGebruik bij zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere patiënten.\nIndinavir moet alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden als het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële gevaar voor de foetus.\nOmdat in een kleine studie bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten vóór de bevalling een aanzienlijk lagere concentratie is waargenomen, en gezien de beperkte gegevens in deze patiëntpopulatie, wordt gebruik van indinavir bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).\nBij 14% van de met indinavir behandelde patiënten trad hyperbilirubinemie op, voornamelijk gemeld als verhoogde indirecte bilirubine.\nOmdat niet bekend is of indinavir een fysiologische hyperbilirubinemie bij pasgeborenen verergert, moet het gebruik van indinavir door zwangeren ten tijde van de bevalling zeer zorgvuldig overwogen worden (zie rubriek 4.8).\nBij resusapen leidde toediening van indinavir aan pasgeborenen tot een lichte verergering van de voorbijgaande fysiologische hyperbilirubinemie die bij deze diersoort na de geboorte wordt gezien.\nToediening van indinavir aan zwangere resusapen tijdens het derde trimester gaf geen soortgelijke verergering bij de neonati; wel passeerde indinavir de placenta in beperkte mate.\nGebruik bij het geven van borstvoeding Vrouwen die besmet zijn met HIV wordt in alle gevallen afgeraden om borstvoeding te geven om zo overdracht van het HIV te voorkomen.\nHet is niet bekend of indinavir in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nMoeders moeten de instructie krijgen de borstvoeding tijdens de behandeling te staken.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nEr zijn geen gegevens die erop wijzen dat indinavir invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.\nDe patiënten moeten echter wel weten dat bij behandeling met indinavir duizeligheid en wazig zien gemeld zijn.\n4.8 Bijwerkingen\nIn overal ter wereld uitgevoerd gecontroleerd klinisch onderzoek werd indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zidovudine, didanosine, stavudine en/of lamivudine) toegediend aan ongeveer 2.000 patiënten, overwegend volwassen blanke mannen (15% vrouwen).\nIndinavir had geen invloed op de soort, frequentie of ernst van bekende belangrijke bijwerkingen verbonden met het gebruik van zidovudine, didanosine of lamivudine.\n18 Klinische bijwerkingen die de onderzoekers beschouwden als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠5% van de patiënten (n = 309) die gedurende 24 weken werden behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie staan hieronder vermeld.\nVeel van deze bijwerkingen werden ook beschouwd als een veel voorkomende al bestaande aandoening of als een aandoening die in deze populatie vaak voorkomt.\nDeze bijwerkingen waren: misselijkheid (35,3%), hoofdpijn (25,2%), diarree (24,6%), asthenie/vermoeidheid (24,3%), uitslag (19,1%), veranderde smaakgewaarwording (19,1%), droge huid (16,2%), buikpijn (14,6%), braken (11,0%), duizeligheid 10,7).\nMet uitzondering van droge huid, uitslag en een gestoorde smaakgewaarwording, was de incidentie van klinische bijwerkingen bij de met antiretrovirale nucleosideanalogen behandelde patiënten in de controlegroep gelijk aan of hoger dan die bij de patiënten die behandeld werden met CRIXIVAN alleen of in combinatie.\nDit globale veiligheidsprofiel bleef bij 107 patiënten die tot 48 weken behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, min of meer gelijk.\nBijwerkingen, zoals nefrolithiase, kunnen tot staken van de behandeling leiden.\nBijwerkingen zijn ook sinds de introductie van het geneesmiddel gemeld *; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de incidentie niet kan worden vastgesteld.\nDe volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinisch onderzoek en/of na introductie van CRIXIVAN:\nZeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet geschat worden).\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend *: verhoogde spontane bloeding bij patiënten met hemofilie; anemie waaronder acute hemolitische anemie; trombocytopenie (zie rubriek 4.4)\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend *: anafylactoïde reacties\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nOnbekend *: nieuw begonnen diabetes mellitus of hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus (zie rubriek 4.4)\nZenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: hoofdpijn; duizeligheid Vaak: slapeloosheid; hypo-esthesie; paresthesie Onbekend *: orale paresthesie\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nZeer vaak: misselijkheid; braken; diarree; dyspepsie Vaak: winderigheid; droge mond; zure oprispingen Onbekend *: hepatitis waaronder meldingen van leverfalen; pancreatitis\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZeer vaak: uitslag; droge huid Vaak: pruritus Onbekend *: uitslag waaronder erythema multiforme en syndroom van Stevens-Johnson; allergische vasculitis; alopecia; hyperpigmentatie; urticaria; ingegroeide teennagels en/of paronychia\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Onbekend *: myositis; rabdomyolyse\n19 Nier- en urinewegaandoeningen:\nZeer vaak: nefrolithiase bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar Vaak: nefrolithiase bij volwassenen; dysurie In klinisch onderzoek is bij de aanbevolen dosering nefrolithiase met pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) bij ongeveer 10% (252/2.577) van de patiënten op CRIXIVAN gemeld tegen 2,2% in de controlearmen.\nOver het algemeen ging dat niet met een nierfunctiestoornis gepaard en kon men volstaan met hydratatie en tijdelijke onderbreking van de behandeling (b.v.\n1-3 dagen).\nIn klinisch onderzoek bij kinderen van 3 jaar en ouder kwam het bijwerkingenprofiel overeen met dat voor volwassenen, met uitzondering van een hogere frequentie van nefrolithiase van 29% (20/70) bij kinderen die werden behandeld met CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur.\nOnbekend *: nefrolithiase, in sommige gevallen met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; pyelonefritis; interstitiële nefritis, soms in samenhang met afzettingen van indinavirkristallen.\nBij sommige patiënten verdween de interstitiële nefritis na stopzetting van de behandeling met indinavir niet; nierinsufficiëntie; nierfalen; leukocyturie (zie rubriek 4.4)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: asthenie/vermoeidheid; smaakstoornis; buikpijn Onbekend *: antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).\nAntiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).\nEr zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nDe frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).\nBij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).\nLaboratoriumbevindingen:\nDe laboratoriumafwijkingen die de onderzoeker beschouwde als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠10% van de patiënten behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, waren:\nZeer vaak (> 10%)\nBloed- en lymfestelselaandoeningen: verhogingen van MCV, verminderd aantal neutrofielen.\nNier- en urinewegaandoeningen: hematurie, proteïnurie, kristallurie; pyurie bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar.\nLever- en galaandoeningen: bij ongeveer 14% van de patiënten die met CRIXIVAN alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen zijn behandeld, is geïsoleerde asymptomatische hyperbilirubinemie (totaal bilirubine ⥠43 μ mol/l) opgetreden; deze is voornamelijk gemeld als verhoogd indirect bilirubine en hield zelden verband met verhogingen in ALT, AST of alkalische fosfatase.\nDe meeste patiënten zetten de behandeling met CRIXIVAN voort zonder doseringsvermindering en de bilirubinewaarden zakten geleidelijk naar de uitgangswaarden.\nBij doses hoger dan 2,4 g/dag trad hyperbilirubinemie vaker op dan bij doses lager dan 2,4 g/dag.\nVerhoogde ALT en AST.\nIn klinisch onderzoek met CRIXIVAN bij kinderen van 3 jaar en ouder werd bij 10,9% (6/55) van de patiënten die CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur kregen, asymptomatische pyurie met een onbekende etiologie waargenomen.\nIn sommige gevallen ging dit met een lichte verhoging van het serumcreatinine gepaard.\n20 De volgende aanvullende laboratoriumafwijkingen zijn gemeld sinds de introductie; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de exacte incidentie niet kan worden vastgesteld:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen: verhoogde serum triglyceriden, verhoogd serumcholesterol.\nLever- en galaandoeningen: leverfunctiestoornissen.\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: verhoogd CPK.\n4.9 Overdosering\nEr zijn meldingen van een overdosering CRIXIVAN bij mensen.\nDe meest gemelde symptomen waren gastro-intestinaal (zoals misselijkheid, braken, diarree) en renaal (zoals nefrolithiase, pijn in de zij, hematurie).\nHet is onbekend of indinavir door peritoneale dialyse of hemodialyse gedialyseerd kan worden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nProtease remmer, ATC-code J05AE02\nWerkingsmechanisme Indinavir remt recombinant HIV-1- en HIV-2-protease en is daarbij ongeveer tienmaal selectiever voor HIV-1- dan voor HIV-2-proteïnase.\nIndinavir bindt zich reversibel aan het actieve centrum van de protease en veroorzaakt een competitieve remming van het enzym.\nDeze remming voorkomt de splitsing van de virale voorloperpolyproteïnes die bij de rijping van het pasgevormde virusdeeltje voorkomt.\nDe onrijpe deeltjes die als gevolg daarvan ontstaan, zijn niet besmettelijk en kunnen geen nieuwe infectiecyclus in gang zetten.\nIndinavir geeft geen belangrijke remming van de eukaryote proteasen menselijk renine, menselijk cathepsine D, menselijke elastase en menselijke factor Xa.\nMicrobiologie In concentraties van 50 tot 100 nM gaf indinavir een remming van 95% (IC95) van de virusverspreiding (in vergelijking met een onbehandelde met virus geïnfecteerde controlegroep) in kweken van menselijke T-lymfocyten en in primaire humane monocyten/macrofagen die waren geïnfecteerd met de HIV-1-varianten, respectievelijk LAI, MN, RF en een macrofaag-trope virusvariant SF 162.\nIndinavir gaf in concentraties van 25 tot 100 nM een remming van 95% van de virusverspreiding in kweken van door mitogeen geactiveerde eenkernige cellen uit menselijk perifeer bloed die waren geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van HIV-1, waaronder isolaten die resistent waren tegen zidovudine, en niet-nucleosideremmers van â reverse transcriptaseâ (NNRTIâ s).\nToen humane T-lymfocyten die waren geïnfecteerd met de LAI-variant van HIV-1 met indinavir en zidovudine, didanosine of NNRTIâ s werden geïncubeerd, werd een synergistische antiretrovirale werking waargenomen.\nGeneesmiddelresistentie Bij sommige patiënten kon de onderdrukking van het virus-RNA niet in stand worden gehouden; vaak bleef het aantal CD4-cellen echter wel boven het niveau van voor de behandeling.\nAls het virus-RNA niet meer onderdrukt kon worden, ging dit over het algemeen gepaard met een vervanging van circulerend gevoelig virus door resistente virusvarianten.\nDe resistentie hing samen met de cumulatie van mutaties in het virusgenoom wat leidde tot de expressie van aminozuursubstituties in het virale protease.\nZeker 11 aminozuurposities in het protease zijn met resistentie tegen indinavir in verband gebracht:\nL10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 en L90.\nHun rol in het resistentiemechanisme is echter complex.\nGeen van deze substituties was nodig of voldoende voor resistentie.\nZo kon een 21 enkele of tweevoudige substitutie nooit meetbare (> viervoudige) resistentie tegen indinavir opwekken, en de mate van resistentie hing af van de wijze waarop de meervoudige substituties gecombineerd waren.\nOver het algemeen echter leidde de co-expressie van grotere aantallen substituties op de genoemde elf posities tot een hogere mate van resistentie.\nVan de patiënten die op monotherapie met indinavir 800 mg q8h een rebound van het viraal RNA doormaakten, werden er bij de meesten op slechts drie van die posities substituties waargenomen:\nV82 (tot A of F), M46 (tot I of L) en L10 (tot I of R).\nAndere substituties werden minder vaak waargenomen.\nDe waargenomen aminozuursubstituties leken sequentieel te accumuleren, zonder consistente volgorde, waarschijnlijk als gevolg van de voortgaande virusreplicatie.\nHier zij opgemerkt dat de afname van de onderdrukking van het virus-RNA vaker gezien werd als de behandeling met indinavir werd ingesteld met doseringen die lager waren dan de aanbevolen orale dosering van 2,4 g per dag.\nDaarom moet de behandeling met indinavir in de aanbevolen dosering worden ingesteld om een sterkere onderdrukking van de virusvermenigvuldiging te verkrijgen en zodoende het ontstaan van resistent virus tegen te gaan.\nHet gelijktijdig gebruik van indinavir met nucleosideanalogen (nog niet eerder bij de patiënt gebruikt) kan het risico op het ontwikkelen van resistentie tegen zowel indinavir als nucleosideanalogen verminderen.\nIn een vergelijkend onderzoek bood combinatietherapie met nucleosideanalogen (tripletherapie met zidovudine plus didanosine) bescherming tegen de selectie van virus dat ten minste één aminozuursubstitutie, geassocieerd met resistentie, uitdrukt tegen zowel indinavir (van 13/24 tot 2/20 in behandelingsweek 24) als de nucleosideanalogen (van 10/16 tot 0/20 in behandelingsweek 24).\nKruisresistentie Isolaten uit HIV-1-patiënten met een verminderde gevoeligheid voor indinavir vertoonden verschillende patronen en maten van kruisresistentie tegen diverse HIV-PIâ s, waaronder ritonavir en saquinavir.\nTussen indinavir en ritonavir werd volledige kruisresistentie waargenomen; de kruisresistentie met saquinavir verschilde echter van isolaat tot isolaat.\nVeel substituties in de aminozuurprotease die samen bleken te hangen met resistentie tegen ritonavir en saquinavir hingen ook samen met resistentie tegen indinavir.\nFarmacodynamische effecten\nVolwassenen Tot dusverre is gebleken dat bij behandeling met indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (in dit geval nucleosideanologen) bij patiënten met een CD4-celtelling onder 500 cellen/mm3 de viral load afneemt en de CD4-lymfocyten toenemen.\nIn een gepubliceerd onderzoek werden 20 met HIV geïnfecteerde patiënten met een niet-detecteerbare viral load (< 200 kopieën/ml) die om de 8 uur indinavir 800 mg kregen, in een open, gekruiste opzet geswitcht naar indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur.\nAchttien patiënten voltooiden de studie tot en met week 48.\nBij alle patiënten bleef de viral load 48 weken lang < 200 kopieën/ml.\nIn een ander gepubliceerd onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid beoordeeld van indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur bij 40 antiretroviraal-naïeve patiënten.\nDertig proefpersonen werden 48 weken lang behandeld.\nIn week 4 was de Cmin van indinavir 500 ng/ml met aanzienlijke variabiliteit in de dalwaarden (bereik 5 tot 8100 ng/ml).\nVolgens een intent-to-treat- analyse had 65% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 50% had een viral load < 50 kopieën/ml; volgens on-treatment-analyse had 96% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 74% had een viral load < 50 kopieën/ml.\nIn een derde gepubliceerde studie werden 80 antiretroviraal-naïeve patiënten opgenomen.\nIn dit open- label, niet-gerandomiseerd onderzoek met één arm werden patiënten behandeld met stavudine en lamivudine plus indinavir/ritonavir 400/100 mg om de 12 uur.\n62 patiënten voltooiden de 96 behandelweken van de studie.\nVolgens de intent-to-treat- en de on-treatment-analyses was het deel van de patiënten met een HIV-RNA < 50 kopieën/ml in week 96 68,8% respectievelijk 88,7%.\n22 Indinavir alleen of in combinatie met nucleosideanalogen (zidovudine/stavudine en lamivudine) blijkt in vergelijking met nucleosideanologen de klinische progressie te vertragen en een aanhoudend effect op de viral load en CD4-telling te geven.\nBij eerder met zidovudine behandelde patiënten gaf de combinatie indinavir, zidovudine en lamivudine op week 48 in vergelijking met lamivudine met zidovudine een vermindering van de waarschijnlijkheid van een AIDS-definiërende aandoening of overlijden (ADID) van 13% naar 7%.\nZo ook leidde indinavir met of zonder zidovudine op week 48 bij antiretroviraal-naïeve patiënten in vergelijking met zidovudine alleen tot een verlaging van de waarschijnlijkheid van ADID van 15% met zidovudine alleen tot ongeveer 6% met indinavir alleen of in combinatie met zidovudine.\nBij de patiënten die werden behandeld met indinavir in combinatie met nucleosideanologen was het effect op de viral load telkens meer uitgesproken, maar het deel van de patiënten met viraal RNA in het serum onder de kwantificeringslimiet (500 kopieën/ml) varieerde van de ene studie tot de andere, op week 24 van 40% tot meer dan 80%.\nDeze proportie blijft bij een langdurigere follow-up over het algemeen stabiel.\nZo is ook bij patiënten die met indinavir in combinatie met nucleosideanologen worden behandeld het effect op de CD4-celtelling meer uitgesproken dan bij indinavir alleen.\nIn de onderzoeken houdt dit effect ook bij langdurige follow-up aan.\nKinderen Twee klinische onderzoeken bij 41 kinderen (leeftijd 4 tot 15 jaar) zijn opgezet om de veiligheid, antiretrovirale werkzaamheid en farmacokinetiek van indinavir in combinatie met stavudine en lamivudine te karakteriseren.\nIn één onderzoek was in week 24 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 60%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 242 cellen/mm3; en de gemiddelde toename in procentuele CD4-celtelling was 4,2%.\nIn week 60 had 59% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het serum.In een ander onderzoek was in week 16 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 59%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 73 cellen/mm3; de gemiddelde verhoging in procentuele CD4-celtelling was 1,2%.\nIn week 24 had 60% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het plasma.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Op de nuchtere maag ingenomen indinavir wordt snel geabsorbeerd; de tijd tot de piekplasmaconcentratie is 0,8 uur + 0,3 uur (gemiddelde + S.D.).\nBij een dosering van 200-800 mg was de concentratiestijging van indinavir in het plasma naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.\nIn het bereik 800-1.000 mg is de afwijking van wat op grond van de dosis zou worden verwacht minder uitgesproken.\nAls gevolg van de korte halfwaardetijd, 1,8 + 0,4 uur, trad na toediening van meermalige doses slechts een minimale verhoging van de plasmaconcentratie op.\nDe biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis 800 mg indinavir was ongeveer 65%.\n(90% BI, 58-72%).\nGegevens uit een steady-state onderzoek bij gezonde vrijwilligers geven een diurnale variatie in de farmacokinetiek van indinavir te zien.\nBij toediening van 800 mg om de 8 uur werden na de ochtend-, middag- en avonddosis piekplasmaconcentraties (Cmax) van respectievelijk 15.550 nM, 8.720 nM en 8.880 nM gemeten.\nDeze concentraties waren 8 uur na toediening gezakt naar respectievelijk 220 nM, 210 nM en 370 nM.\nDe relevantie van deze bevindingen voor door ritonavir versterkt indinavir is onbekend.\nIn steady state na een behandelingsschema van 800 mg om de 8 uur, bereikten HIV- seropositieve volwassen patiënten in één onderzoek een geometrisch gemiddelde van:\nAUC0-8uur 27.813 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 22.185, 34.869), een piekplasmaconcentratie 11.144 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 9.192, 13.512) en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening 211 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 163, 274).\n23 Effect van voedsel Bij steady state na toediening van 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir om de 12 uur met een vetarme maaltijd, bereikten gezonde vrijwilligers in één onderzoek de volgende geometrische gemiddelden:\nAUC0-12uur 116.067 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 101.680, 132.490), piekplasmaconcentraties 19.001 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 17.538, 20.588) en plasmaconcentraties 12 uur na toediening 2.274 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 1.701, 3.042).\nBij toediening met een vetrijke maaltijd, werd geen significant verschil in blootstelling gezien.\nBehandeling met geboost indinavir.\nEr zijn beperkte gegevens over de farmacokinetiek van indinavir in samenhang met lage doses ritonavir.\nDe farmacokinetiek van indinavir (400 mg) met ritonavir (100 mg) 2 dd is in twee studies onderzocht.\nIn een studie werd een farmacokinetische analyse verricht bij 19 van de patiënten, met een mediane (bereik) AUC0 â 12 u van indinavir, Cmax en Cmin van respectievelijk 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) en 239 (169-421 nM).\nDe farmacokinetische parameters in de tweede studie waren vergelijkbaar.\nBij met HIV geïnfecteerde kinderen gaf een behandeling met harde capsules indinavir, 500 mg/m2 om de 8 uur een AUC 0-8 uur-waarde van 27.412 nM.h, een piekplasmaconcentratie van 12.182 nM, en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening van 122 nM.\nDe AUC en piekplasmaconcentratie kwamen over het algemeen overeen met die welke eerder werden waargenomen bij met HIV geïnfecteerde volwassenen die de aanbevolen dosis van 800 mg om de 8 uur kregen; hierbij moet worden opgemerkt dat de plasmaconcentratie 8 uur na toediening lager was.\nAangetoond is dat de systemische blootstelling aan indinavir tijdens de zwangerschap aanzienlijk verlaagd is (PACTG 358.\nCrixivan, 800 mg om de 8 uur + zidovudine 200 mg om de 8 uur en lamivudine 150 mg tweemaal daags).\nDe gemiddelde plasma-AUC0-8 uur van indinavir in week 30-32 van de zwangerschap (n=11) was 9.231 Nm*hr, dat is 74% (95 %-BI:\n50%, 86%) lager dan die welke 6 weken na de bevalling werd waargenomen.\nZes van deze 11 (55%) patiënten hadden 8 uur na toediening (Cmin) een gemiddelde plasmaconcentratie van indinavir onder de grens van betrouwbare kwantificering.\nDe farmacokinetiek van indinavir bij deze 11 patiënten 6 weken na de bevalling kwam over het algemeen overeen met die welke is waargenomen bij niet-zwangere patiënten in een ander onderzoek (zie rubriek 4.6).\nAls indinavir met een calorie-, vet-, en eiwitrijke maaltijd werd toegediend, was de absorptie afgevlakt en verminderd, met een verkleining van de AUC met ongeveer 80% en een verlaging van de Cmax met 86%.\nToediening met een lichte maaltijd (bijvoorbeeld geroosterd brood met jam of vruchtengelei, appelsap, en koffie met halfvolle of magere melk en suiker, of cornflakes, halfvolle of magere melk en suiker) leidde tot plasmaconcentraties die vergelijkbaar waren met de na toediening op de nuchtere maag verkregen waarden.\nDe farmacokinetiek van indinavir, ingenomen als indinavir-sulfaatzout (uit geopende harde capsules) gemengd met appelmoes was over het algemeen vergelijkbaar met de farmacokinetiek van indinavir ingenomen als harde capsule, in nuchtere toestand.\nBij met HIV geïnfecteerde kinderen waren de farmacokinetische parameters van indinavir in appelmoes:\nAUC 0-8 uur 26.980 nM h; piek- plasmaconcentratie 13.711 nM; en plasmaconcentratie 8 uur na toediening 146 nM.\nVerdeling Indinavir werd niet sterk aan menselijke plasma-eiwitten gebonden (39% niet gebonden).\nEr zijn geen gegevens over het doordringen van indinavir in het centraal zenuwstelsel bij mensen.\n24 Biotransformatie Er zijn zeven belangrijke metabolieten geïdentificeerd; de metabole routes zijn glucuronidatie van pyridinestikstof, pyridine-N-oxidatie met en zonder 3â -hydroxylatie aan de indaanring, 3â -hydroxylatie van indaan, p-hydroxylatie van het fenylmethyldeel, en N-depyridomethylatie met en zonder 3â - hydroxylatie.\nBij onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen bleek dat cytochroom CYP3A4 het enige P450-iso-enzym is dat een rol van belang speelt bij het oxidatieve metabolisme van indinavir.\nUit analyse van plasma- en urinemonsters van personen die indinavir kregen, bleek dat de metabolieten van indinavir weinig remmende werking op proteïnase hadden.\nEliminatie In een dosering van 200-1.000 mg die aan zowel vrijwilligers als met HIV-1 geïnfecteerde patiënten werd toegediend, was de uitscheiding in de urine naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.\nDe renale klaring (116 ml/min) van indinavir is in het klinisch doseringsbereik niet afhankelijk van de concentratie.\nMinder dan 20% van indinavir wordt door de nier uitgescheiden.\nDe gemiddelde uitscheiding in de urine van onveranderd geneesmiddel na een eenmalige dosis op de nuchtere maag was na een dosis van 700 mg 10,4%, en na een dosis van 1.000 mg 12,0%.\nIndinavir werd snel geëlimineerd met een halfwaardetijd van 1,8 uur.\nKenmerken bij de patiënt De farmacokinetiek van indinavir blijkt niet door ras te worden beïnvloed.\nEr waren geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van indinavir bij HIV- seropositieve vrouwen in vergelijking met HIV-seropositieve mannen.\nPatiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van cirrose vertoonden tekenen van een verminderd metabolisme van indinavir, wat na een dosis van 400 mg tot een vergroting van de gemiddelde AUC met ongeveer 60% leidde.\nDe gemiddelde halfwaardetijd van indinavir nam tot ongeveer 2,8 uur toe.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEr zijn kristallen waargenomen in de urine van ratten, van een aap en van een hond.\nDe aanwezigheid van kristallen hing niet samen met door het geneesmiddel veroorzaakte schade aan de nieren.\nBij ratten die met indinavir in dosering ⥠160 mg/kg per dag werden behandeld, werden een toename van het gewicht van de schildklier en hyperplasie van de follikelcellen van de schildklier waargenomen als gevolg van een verhoogde thyroxineklaring.\nBij ratten die werden behandeld met indinavir in doseringen ⥠40 mg/kg per dag werd een verhoging van het levergewicht waargenomen; bij doseringen ⥠320 mg/kg per dag ging dit gepaard met hepatocellulaire hypertrofie.\nDe maximale niet-letale orale dosis indinavir was minstens 5.000 mg/kg bij ratten en muizen, de hoogst onderzochte dosis in de acute toxiciteitsstudies.\nUit onderzoek bij ratten bleek dat de opname in het hersenweefsel beperkt was, de verdeling naar en vanuit het lymfatisch systeem snel was, en dat er een hoge uitscheiding in de melk van zogende ratten was.\nBij ratten passeert indinavir de placentabarrière significant, bij konijnen in beperkte mate.\nMutageniciteit In onderzoeken met of zonder metabole activering vertoonde indinavir geen mutagene of genotoxische activiteit.\nCarcinogeniciteit Bij muizen werd geen carcinogeniciteit waargenomen bij de maximaal verdragen dosis, die overeenkwam met een systemische blootstelling die ongeveer twee- tot driemaal hoger was dan de klinische blootstelling.\nBij ratten werd bij een gelijkaardige blootstelling een verhoogde incidentie van schildklieradenomen waargenomen, wat waarschijnlijk verband houdt met de verhoogde afgifte van\n25 thyreoid-stimulerend hormoon als gevolg van de toegenomen thyroxineklaring.\nDe relevantie van deze bevindingen voor de mens is waarschijnlijk beperkt.\nOnderzoek naar toxische effecten Bij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten, konijnen en honden (in doseringen die tot een systemische blootstelling leidden die vergelijkbaar was met of enigszins hoger was dan die voor mensen) werden geen aanwijzingen voor teratogeniciteit gezien.\nBij ratten werden er geen uitwendige of viscerale veranderingen waargenomen, maar wel een toename in de incidentie van een hoger dan normaal aantal ribben en van het aantal halsribben.\nBij konijnen en honden werden er geen uitwendige, viscerale of skeletale afwijkingen waargenomen.\nBij ratten en konijnen werden er geen effecten op de embryonale/foetale overleving of het foetusgewicht geconstateerd.\nBij honden werd een licht verhoogde resorptie gezien; alle foetussen in de met geneesmiddel behandelde dieren waren echter levensvatbaar, en de incidentie van levende foetussen bij met geneesmiddel behandelde dieren was vergelijkbaar met die in de controlegroep.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nInhoud capsule\n- watervrije lactose\n- magnesiumstearaat\nCapsulehuls\n- gelatine\n- titaniumdioxide (E 171)\n- siliciumdioxide\n- natriumlaurylsulfaat\n- drukinkt: titaniumdioxide (E 171), indigotine (E 132) en ijzeroxide (E 172).\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar in het oorspronkelijke flesje.\nHoud het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 180 capsules.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nDe flesjes bevatten een droogmiddel welke in het flesje moet blijven.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n26 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/010\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n04/10/1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n07/10/2006.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n27 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 200 mg harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 200 mg indinavir.\nHulpstof: elke capsule 200 mg bevat 74,8 mg lactose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule.\nDe capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN⢠200 mg in blauw.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCRIXIVAN is, in combinatie met antiretrovirale nucleosideanalogen, geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 4 jaar en ouder met HIV-1-infectie.\nBij adolescenten en kinderen moet het gunstige effect van de behandeling met indinavir zorgvuldig worden afgewogen tegen het verhoogde risico op nefrolithiase (zie rubriek 4.4).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCRIXIVAN moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben bij de behandeling van HIV- infectie.\nOp basis van de huidige farmacodynamische gegevens moet indinavir worden toegepast in combinatie met andere antiretrovirale middelen.\nAls indinavir wordt toegediend als monotherapie, wordt het virus snel resistent (zie rubriek 5.1).\nVolwassenen De aanbevolen dosering van CRIXIVAN is 800 mg oraal om de acht uur.\nOp grond van gegevens uit gepubliceerde studies is het aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met ritonavir 100 mg, beide 2 dd oraal toegediend, een alternatief behandelingsschema kan vormen.\nDe suggestie is gebaseerd op beperkte gepubliceerde gegevens (zie rubriek 5.2).\nBij gelijktijdige toediening met ritonavir kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden toegediend.\nKinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) De aanbevolen dosering van CRIXIVAN voor patiënten in de leeftijd van 4 tot 17 jaar is 500 mg/m2 (dosis aangepast op grond van berekende body surface area [BSA] op basis van lengte en gewicht) oraal om de 8 uur (zie tabel hieronder).\nDeze dosering mag niet het equivalent van de dosis voor volwassenen van 800 mg om de 8 uur te boven gaan.\nCRIXIVAN harde capsules mogen alleen worden gegeven aan kinderen die de harde capsules kunnen doorslikken.\nCRIXIVAN is niet onderzocht bij kinderen onder de leeftijd van 4 jaar (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).\n28 Dosis bij kinderen (500 mg/m2), om de 8 uur toe te dienen.\nBSA (m2)\nDosis\nCRIXIVAN om de 8 uur (mg)\n0,50 0,75 1,00 1,25 1,50\n300 400 500 600 800\nAlgemene aanbevelingen voor toediening De harde capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt.\nOmdat CRIXIVAN om de acht uur moet worden ingenomen, moet er voor de patiënt een praktisch behandelingsschema worden opgesteld.\nVoor een optimale resorptie moet CRIXIVAN zonder voedsel maar met water worden toegediend, één uur vóór of twee uur na een maaltijd.\nCRIXIVAN mag echter ook worden toegediend met een vetarme lichte maaltijd.\nOm ervoor te zorgen dat het vochtgehalte op peil blijft, wordt aanbevolen dat volwassenen per etmaal minstens 1,5 l vocht drinken.\nOok wordt aanbevolen dat kinderen die minder dan 20 kg wegen minstens 75 ml/kg/dag drinken en dat kinderen die 20 tot 40 kg wegen minstens 50 ml/kg/dag drinken.\nBij patiënten met een of meer aanvallen van nefrolithiase zal de medicamenteuze behandeling erin bestaan voldoende vocht toe te dienen en kan overwogen worden de therapie tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijk te onderbreken (b.v.\n1-3 dagen), of de therapie te beëindigen (zie rubriek 4.4).\nBijzondere overwegingen bij toediening aan volwassenen Bij gelijktijdige toediening met itraconazol of ketoconazol moet een dosisvermindering van CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur worden overwogen (zie rubriek 4.5).\nBij patiënten met een door cirrose veroorzaakte lichte tot matige leverinsufficiëntie moet de dosering van CRIXIVAN tot 600 mg om de acht uur worden verlaagd.\nDe aanbeveling is gebaseerd op beperkte farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht; daarom kan geen aanbeveling voor de dosering worden gegeven (zie rubriek 4.4).\nDe veiligheid bij patiënten met een nierfunctiestoornis is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter in de urine uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel of als metabolieten (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nIndinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.\nRemming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.\nCRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie rubriek 4.5), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine (zie rubriek 4.4).\nRifampicine in combinatie met CRIXIVAN met of zonder gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).\nGelijktijdig gebruik van indinavir met kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).\n29 Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.\nRitonavir moet niet samen met indinavir worden gegeven aan patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening omdat ritonavir voornamelijk door de lever wordt gemetaboliseerd en uitgescheiden (zie rubriek 4.4).\nAls CRIXIVAN met ritonavir wordt gebruikt, zie dan de Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir voor aanvullende contra-indicaties.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nNefrolithiase en tubulo-interstitiële nefritis Bij gebruik van indinavir is bij volwassenen en kinderen nefrolithiase opgetreden.\nBij kinderen is de frequentie van nefrolithiase hoger dan bij volwassenen.\nIn enkele gevallen is de nefrolithiase gepaard gegaan met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; in de meeste van deze gevallen waren de nierinsufficiëntie en het acute nierfalen reversibel.\nAls objectieve en subjectieve symptomen van nefrolithiase, waaronder pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) zich voordoen, kan tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijke onderbreking (bijvoorbeeld 1-3 dagen) of stopzetting van de therapie worden overwogen.\nKinderen met pijn in de flank moeten worden gecontroleerd op de mogelijkheid van nefrolithiase.\nDaarbij moeten onderzoek van urine, serum-ureum en â creatinine, en echografie van de blaas en nieren plaatsvinden.\nDe effecten op lange termijn van nefrolithiase bij kinderen zijn onbekend.\nBij alle patiënten die indinavir krijgen, moet het vochtgehalte op peil worden gehouden (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).\nBij patiënten met ernstige asymptomatische leukocyturie (> 100 cellen/high power field) zijn gevallen van interstitiële nefritis met medullaire calcificatie en corticale atrofie waargenomen.\nBij patiënten met een verhoogd risico, zoals kinderen, moet controle van de urine worden overwogen.\nAls persisterende ernstige leukocyturie wordt gevonden, kan nader onderzoek aangewezen zijn.\nGeneesmiddelinteracties Indinavir moet voorzichtig worden toegepast bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die krachtige inductoren van CYP3A4 zijn.\nGelijktijdige toediening kan leiden tot een verlaagde plasmaconcentratie van indinavir, waardoor de kans op een suboptimale behandeling toeneemt en het ontstaan van resistentie in de hand wordt gewerkt (zie rubriek 4.5).\nAls indinavir met ritonavir wordt gegeven, kan de kans op interacties toenemen.\nDe paragraaf over interacties van de productinformatie over ritonavir moet ook worden geraadpleegd voor informatie over mogelijke interacties.\nGelijktijdig gebruik van indinavir met lovastatine of simvastatine is niet aan te bevelen vanwege een verhoogd risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse.\nOp grond van een interactiestudie met lopinavir/ritonavir wordt de combinatie van rosuvastatine en proteaseremmers niet aanbevolen.\nVoorzichtigheid is ook geboden als indinavir tegelijk met atorvastatine wordt gebruikt.\nDe interactie van indinavir of indinavir/ritonavir met pravastatine of fluvastatine is onbekend (zie rubriek 4.5).\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil, tadalafil en vardenafil (PDE5-remmers) zullen naar verwachting de plasmaconcentraties van deze stoffen aanzienlijk verhogen en kan leiden tot een toename in bijwerkingen in verband met PDE5-remmers, waaronder hypotensie, visusveranderingen en priapisme.\n(zie rubriek 4.5)\nAcute hemolytische anemie Er is melding gemaakt van acute hemolytische anemie, die in sommige gevallen ernstig was met een snel progressief beloop.\nAls de diagnose vaststaat, moeten passende maatregelen ter behandeling van\n30 hemolytische anemie worden genomen, wat kan inhouden dat de behandeling met indinavir wordt gestaakt.\nHyperglykemie Bij patiënten die proteaseremmers (PIâ s) kregen, is nieuw ontstane diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus gemeld.\nBij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ging deze gepaard met ketoacidose.\nBij veel patiënten was er ook sprake van andere aandoeningen, waarvan sommige een behandeling vereisten met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.\nHerverdeling van vet Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).\nDe consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.\nDe kennis omtrent het mechnisme is onvolledig.\nEr is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.\nEen hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.\nBij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.\nMeting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.\nLipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).\nLeverziekte De veiligheid en werkzaamheid van indinavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.\nPatiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.\nBij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.\nDe veiligheid en werkzaamheid van indinavir/ritonavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen; deze middelen moeten bij deze patiëntenpopulatie niet worden toegepast.\nPatiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.\nAls de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.\nBij patiënten met onderliggend leverlijden is bij behandeling met indinavir een verhoogde incidentie van nefrolithiase waargenomen.\nImmuunreactiveringssyndroom Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.\nDergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.\nRelevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.\nAlle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.\n31 Patiënten met gelijktijdig bestaande aandoeningen Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met PIâ s.\nAan een aantal patiënten werd meer factor VIII gegeven.\nIn meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PIâ s voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.\nEen causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.\nPatiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.\nBij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie veroorzaakt door cirrose moet de dosering van indinavir, gezien het verminderde metabolisme van indinavir, worden verlaagd (zie rubriek 4.2).\nPatiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.\nBij gebrek aan dergelijk onderzoek moet voorzichtigheid worden betracht, daar de indinavirspiegel kan stijgen.\nDe veiligheid bij patiënten met een verminderde nierfunctie is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter uitgescheiden in de urine als onveranderd geneesmiddel of metabolieten (zie rubriek 4.2).\nOsteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nPatiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.\nLactose Dit geneesmiddel bevat per dosis van 800 mg (de maximale enkele dosis) 299,2 mg lactose.\nNaar verwachting zal deze hoeveelheid niet de symptomen van lactose-intolerantie (melkintolerantie) opwekken.\nPatiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.\nDe relevantie van de resultaten van deze studies bij kinderen is onbekend.\nHet metabolisme van indinavir wordt gereguleerd door cytochroom P450-enzym CYP3A4.\nDaarom kunnen andere stoffen die ook langs deze weg gemetaboliseerd worden of een uitwerking hebben op de activiteit van CYP3A4 de farmacokinetiek van indinavir beïnvloeden.\nZo ook kan indinavir van invloed zijn op de farmacokinetiek van andere stoffen die langs deze weg worden gemetaboliseerd.\nGeboost indinavir (indinavir met ritonavir) kan additieve farmacokinetische effecten hebben op stoffen die ook gebruik maken van de CYP3A4-pathway omdat zowel ritonavir als indinavir het cytochroom- P450-enzym CYP3A4 remmen.\nIndinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.\nRemming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.\nCRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie tabel 1 en 2 hieronder), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine.\nDaarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.\n32 Gelijktijdig gebruik van indinavir met rifampicine of kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd.\nDe hierboven genoemde geneesmiddelen worden niet in tabel 1 en 2 herhaald tenzij specifieke gegevens over interacties beschikbaar zijn.\nZie ook rubrieken 4.2en 4.3.\nTabel 1, Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â ONGEBOOST INDINAVIR\nIn de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met \"â \", verlaging met \"â\", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met \"ED\", eenmaal daags met \"1 dd\", tweemaal daags met \"2 dd\", driemaal daags met \"3 dd\" en viermaal daags met \"4 dd\").\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN NRTIs\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nDidanosine Gebufferde toedieningsvorm\nEr is geen formeel interactieonderzoek verricht.\nMogelijk is een normale (zure) pH in de maag nodig voor optimale absorptie van indinavir terwijl zuur een snelle afbraak geeft van didanosine dat gebufferd is om de pH te verhogen.\nAls didanosine 3 uur na behandeling met indinavir werd toegediend, was de antiretrovirale activiteit ongewijzigd.\nIndinavir en gebufferd didanosine moeten met een tussenpoos van minstens een uur op de lege maag worden toegediend.\nDidanosine enteric-coated 400 mg ED (Indinavir 800 mg ED)\nIndinavir: â (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Didanosine: â\nKan worden toegediend zonder restricties ten aanzien van tijd van toediening of voedsel.\n33 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nStavudine 40 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Stavudine AUC: â 21% Stavudine Cmin: niet beoordeeld\nIndinavir en NRTIs kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nZidovudine 200 mg 3 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â Zidovudine Cmin: â 51%\nZidovudine/Lamivudine 200/150 mg 3 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) NNRTIs\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â 39% Zidovudine Cmin: â Lamivudine AUC: â Lamivudine Cmin: â\nDelavirdine 400 mg 3 dd (Indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 53% Indinavir Cmin: â 298% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nVerlaging van de dosis CRIXIVAN naar 400 â 600 mg om de acht uur moet worden overwogen.\nDelavirdine 400 mg 3 dd Indinavir 400 mg 3 dd\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â 118% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nDelavirdine: â Efavirenz 600 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 46% Indinavir Cmin: â 57% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nEen specifieke dosisaanbeveling kan niet worden gegeven.\nEen verhoging van de dosis indinavir (1000 mg 3 dd) compenseert niet het inducerend effect van efavirenz.\nEfavirenz 200 mg 1 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 31% Indinavir Cmin: â 40%\nEfavirenz AUC: â\nNevirapine 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) PIs\nIndinavir AUC: â 28% Nevirapine: â (CYP3A- inductie)\nBij toediening met nevirapine moet een verhoging van de dosis indinavir naar 1000 mg om de acht uur worden overwogen.\nAmprenavir 1200 mg 2 dd (Indinavir 1200 mg 2 dd)\nAmprenavir AUC: â 90% Indinavir: â\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\n34 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nRitonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 178% Indinavir Cmin: â factor 11; (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 72% Ritonavir Cmin: â 62%\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nVoorlopige klinische gegevens maken aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met\nRitonavir 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 266% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 96% Ritonavir Cmin â 371%\nritonavir 100 mg, beide oraal 2 dd toegediend, een alternatief behandelingsschema kunnen zijn (zie rubriek 5.2).\nEen gebooste dosis 800 mg indinavir/100 mg ritonavir 2 dd geeft hogere kans op bijwerkingen.\nRitonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 220% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â\nRitonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 68% Indinavir Cmin: â factor 10 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â\nRitonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)\nIndinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) (*) historische controles\nSaquinavir 600 mg ED (harde capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 500% Saquinavir Cmin: â 190% (ten opzichte van saquinavir 600 mg ED (harde capsule) alleen)\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nSaquinavir 800 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 620% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 800 mg ED (zachte capsule) alleen)\nSaquinavir 1200 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 360% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 1200 mg (zachte capsule) alleen)\nDe studieopzet laat geen definitieve beoordeling toe van het effect van saquinavir op indinavir, maar het is aannemelijk dat bij gelijktijdige toediening met saquinavir de AUC8h van indinavir met minder dan een factor 2 wordt verhoogd.\n35 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIBIOTICA\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nSulfamethoxazol/trimethoprim 800 mg/160 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 4 dd) ANTIMYCOTICA\nIndinavir AUC en Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 400 mg 4 dd alleen) Sulfamethoxazol AUC en Cmin:\nIndinavir en sulfamethoxazol/trimethoprim kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nFluconazol 400 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 24% Indinavir Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen)\nIndinavir en fluconazol kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nItraconazol 200 mg 2 dd (indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC:\nIndinavir Cmin: â 49% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nBij gelijktijdige toediening met itraconazol wordt verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur aanbevolen.\nKetoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 20% Indinavir Cmin: â 29% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nVerlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur moet worden overwogen.\nKetoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 400 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 56% Indinavir Cmin: â 27% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN Isoniazide 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC en Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Isoniazide AUC en Cmin:\nIndinavir en isoniazide kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nRifabutine 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 34% Indinavir Cmin: â 39% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nEen dosisverlaging van rifabutine en dosisverhoging van CRIXIVAN is niet in klinisch onderzoek bevestigd.\nDaarom wordt gelijktijdige toediening\nRifabutine AUC: â 173% Rifabutine Cmin: â 244% (ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen)\nniet aanbevolen.\nAls behandeling met rifabutine nodig is, moeten er andere middelen voor de behandeling van de HIV-infectie worden gezocht.\nRifabutine 150 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 32% Indinavir Cmin: â 40% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nRifabutine AUC *: â 54% Rifabutine Cmin *: â 99% (* ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen.\nGeen vergelijkende gegevens over rifabutine 150 mg 1 dd in combinatie met indinavir 800 mg 3 dd versus een referentiedosis van 150 mg rifabutine alleen).\nRifampicine 600 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC:\n92% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Dit effect komt door inductie van 36\nHet gebruik van rifampicine met indinavir is gecontra-indiceerd.\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANALGETICA\nInteractie CYP3A4 door rifampicine.\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nMethadon 20 â 60 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd) ANTIARITMICA\nIndinavir AUC: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd historische controles) Methadon AUC en Cmin: â\nIndinavir en methadon kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nKinidine 200 mg ED (indinavir 400 mg ED) ANTIASTMATICA\nIndinavir AUC and Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED) Verwachte concentratie kinidine â (remming CYP3A4 door indinavir)\nVoorzichtigheid moet worden betracht en controle van de therapeutische concentratie van kinidine wordt aanbevolen als dit gelijktijdig wordt toegediend met CRIXIVAN.\nHet gebruik van indinavir/ritonavir met kinidine is gecontra-indiceerd.\nTheofylline 250 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd) ANTICOAGULANTIA\nTheofylline AUC en Cmin: â\nIndinavir en theofylline kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nWarfarine ANTICONVULSIVA\nNiet onderzocht, gelijktijdige toediening kan leiden tot hogere concentraties warfarine.\nMogelijk moet de dosis warfarine worden aangepast.\nCarbamezapine, fenobarbital, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA\nIndinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van deze anticonvulsiva verhogen.\nGelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4, zoals carbamezapine, fenobarbital en fenytoïne kan de plasmaconcentraties indinavir verlagen.\nBij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met indinavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nVenlafaxine 50 mg 3 dd (indinavir 800 mg ED) CALCIUMANTAGONISTEN\nIndinavir AUC: â 28% (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Venlafaxine en actieve metaboliet O-desmethyl- venlafaxine: â\nHet klinische belang van deze bevindingen is onbekend.\nDihydropyridine: bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine\nâ Concentratie dihydropyridine- calciumantagonist Calciumantagonisten worden gemetaboliseerd door CYP3A4, dat door indinavir wordt geremd.\nVoorzichtigheid moet worden betracht en klinische controle van patiënten wordt aanbevolen.\n37 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied KRUIDENPREPARATEN\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nSint-janskruid (hypericum perforatum) 300 mg 3 dd (indinavir 800 mg 3 dd) H2-ANTIHISTAMINICA\nIndinavir AUC: â 54% Indinavir Cmin: â 81% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende en/of transporteiwitten door sint- janskruid zal de concentratie indinavir verlaagd worden.\nKruidenpreparaten met sint- janskruid zijn met CRIXIVAN gecontra-indiceerd.\nAls een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-janskruid, controleer de virusconcentraties en waar mogelijk de indinavirconcentraties.\nNa stopzetting van het sint-janskruid kunnen de concentraties indinavir stijgen en het kan nodig zijn de dosis CRIXIVAN aan te passen.\nHet inducerend effect kan tot twee weken na stopzetting van de behandeling met sint-janskruid aanhouden.\nCimetidine 600 mg 2 dd (indinavir 400 mg ED) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS\nIndinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED alleen)\nIndinavir en cimetidine kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nLovastatine, simvastatine\nIndinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting een sterke verhoging geven van de plasmaconcentraties van deze HMG-CoA-reductaseremmers, die in hoge mate afhankelijk zijn van het CYP3A4-metabolisme.\nCombinatie gecontra-indiceerd vanwege een verhoogd risico op myopathie waaronder rabdomyolyse.\nRosuvastatine\nInteractie niet onderzocht.\nInteractiestudie met lopinavir/ritonavir + rosuvastatine:\nRosuvastatine AUC: â factor 2,08 Rosuvastatine Cmax: â factor 4,66 (werkingsmechanisme onbekend)\nCombinatie niet aanbevolen.\nAtorvastatine\nâ concentratie atorvastatine Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor zijn metabolisme dan lovastatine of simvastatine.\nGebruik de laagst mogelijke dosis atorvastatine onder zorgvuldige controle.\nVoorzichtigheid wordt aanbevolen.\nPravastatine, fluvastatine IMMUNOSUPPRESSIVA\nInteractie niet onderzocht.\nMetabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.\nInteractie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.\nInteractie onbekend.\nAls er geen andere behandeling beschikbaar is, dan gebruiken onder zorgvuldig controle.\nCiclosporine A ORALE ANTICONCEPTIVA\nConcentraties ciclosporine A (CsA) nemen bij patiënten die PIs, waaronder indinavir, gebruiken, sterk toe.\nOp geleide van controles van de CsA-spiegels moet de dosis in stappen worden aangepast.\nNorethindron/ethinylestradiol 1/35 1 mcg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nNorethindron AUC: â 26% Norethindron Cmin: â 44% 38\nIndinavir en norethindron/ethinylestradiol 1/35 kunnen zonder\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied PDE5-REMMERS\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nSildenafil 25 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 11% Sildenafil AUC: â 340%\nDe dosis sildenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie sildenafil.\n48 uur niet hoger zijn dan 25 mg.\nVardenafil 10 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)\nVardenafil AUC: â factor 16 Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met vardenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie vardenafil.\nDe dosis vardenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per 24 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.\nTadalafil\nInteractie niet onderzocht.\nDe dosis tadalafil mag bij patiënten die gelijktijdig met\nSEDATIVA/HYPNOTICA\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met tadalafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie tadalafil.\nindinavir worden behandeld per 72 uur niet hoger zijn dan 10 mg.\nMidazolam (parenteraal)\nNiet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een sterke verhoging geven van de concentratie midazolam, vooral als midazolam oraal wordt toegediend.\nCRIXIVAN en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).\nVoorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN en parenteraal midazolam.\nAls\nSTEROÃDEN\nMidazolam wordt in hoge mate gemetaboliseerd door CYP3A4.\nCRIXIVAN gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.\nOverwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.\nDexamethason\nInteractie niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming). â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).\nZorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen als dexamethason gelijktijdig met indinavir wordt toegediend.\n39 Tabel 2, interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â INDINAVIR GEBOOST MET RITONAVIR.\nEr zijn geen specifieke interactiestudies verricht met de gebooste dosis 400 mg indinavir met 100 mg ritonavir.\nIn de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir/ritonavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met \"â \", verlaging met \"â\", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met \"ED\", eenmaal daags met \"1 dd\", tweemaal daags met \"2 dd\", driemaal daags met \"3 dd\" en viermaal daags met \"4 dd\").\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nAmprenavir\nAmprenavir 1200 mg 2 dd AUC â 90% met 800 mg 3 dd indinavir alleen (zie tabel 1).\nAmprenavir 600 mg 2 dd AUC â 64% met 100 mg 2 dd ritonavir alleen (ten opzichte van amprenavir 1200 mg 2 dd alleen).\nRitonavir geeft als gevolg van CYP3A4-remming een verhoging van de serumconcentratie amprenavir.\nEr zijn geen gegevens over interactie bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir en amprenavir.\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nRitonavir drank moet niet gelijktijdig met amprenavir drank aan kinderen worden toegediend vanwege de kans op toxiciteit door de hulpstoffen in de twee toedieningsvormen.\nEfavirenz 600 mg 1 dd (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)\nIndinavir AUC: â 25% Indinavir Cmin: â 50% (ten opzichte van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd alleen)\nDosisverhogingen indinavir/ritonavir bij toediening in combinatie met efavirenz zijn niet onderzocht.\nRitonavir AUC: â 36% Ritonavir Cmin: â 39%\nEfavirenz AUC en Cmin: â ANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN Rifabutine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nEr worden lagere concentraties indinavir en hogere concentraties rifabutine verwacht.\nDosisaanbevelingen voor indinavir/ritonavir met rifabutine konden niet worden gegeven, daarom wordt de combinatie niet aanbevolen.\nAls behandeling met rifabutine nodig is, moeten andere middelen voor de behandeling van de hiv-infectie gezocht worden.\nRifampicine\nVan rifampicine, een krachtige CYP3A4-inductor, is een afname van 92% van indinavir AUC aangetoond, wat kan leiden tot virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.\nPogingen de verminderde blootstelling te corrigeren door verhoging van de dosering van andere proteaseremmers met ritonavir,\nRifampicine in combinatie met CRIXIVAN en gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\n40\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANDERE ANTI-INFECTIVA\nInteractie gaven een hoge frequentie van leverreacties.\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nAtovaquon\nInteractie indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nRitonavir induceert glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentratie atovaquon verlagen.\nBij gelijktijdige toediening van atovaquon met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nErytromycine, itraconazol\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties erytromycine en itraconazol verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van erytromycine of itraconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nKetoconazol ANALGETICA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van ketoconazol verhogen.\nGelijktijdige toediening van ritonavir en ketoconazol gaf een hogere incidentie van gastro- intestinale en hepatische bijwerkingen.\nBij gelijktijdige toediening van ketoconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet een verlaging van de dosis ketoconazol worden overwogen.\nFentanyl\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van fentanyl verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van fentanyl met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nMethadon\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir kan een hogere dosis methadon nodig\nOngeboost indinavir heeft geen significant effect op de AUC van methadon (zie tabel 1 hierboven).\nBij andere met ritonavir gebooste proteaseremmers zijn verlagingen van de AUC van methadon gezien.\nRitonavir kan glucuronidatie van methadon induceren.\nzijn.\nEen dosisaanpassing moet worden overwogen op geleide van de klinische respons van de patiënt op de behandeling met methadon.\nMorfine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nConcentraties morfine kunnen lager zijn door inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediend ritonavir.\nBij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\n41 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIARITMICA\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nDigoxine 0,4 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTICOAGULANTIA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nDigoxine AUC: â 22%\nRitonavir kan de concentraties digoxine verhogen door verandering van de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van digoxine.\nBij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de concentratie digoxine aanbevolen.\nWarfarine Ritonavir 400 mg 2 dd ANTICONVULSIVA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nConcentraties R-warfarine kunnen lager zijn met een verminderd stollingsremmend effect als gevolg van inductie van CYP1A2 en CYP2C9 door ritonavir.\nBij gelijktijdige toediening van warfarine met indinavir/ritonavir moeten de stollingsparameters worden gecontroleerd.\nCarbamazepine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties carbamazepine verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van carbamazepine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nDivalproex, lamotrigine, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nRitonavir induceert oxidatie door CYP2C9 en glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van de anticonvulsiva verminderen.\nAls deze geneesmiddelen gelijktijdig met indinavir/ritonavir worden toegediend, wordt zorgvuldige controle van serumconcentraties of therapeutische effecten aanbevolen.\nFenytoïne kan de serumconcentraties ritonavir verlagen.\nTrazodon 50 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTIHISTAMINICA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nTrazodon AUC: â factor 2,4.\nBij gelijktijdige toediening met ritonavir werd een hogere incidentie van trazodongerelateerde bijwerkingen opgemerkt.\nDe combinatie van trazodon met indinavir/ritonavir moet voorzichtig worden toegepast, waarbij trazodon in de laagste dosering moet worden ingesteld met controle op klinische respons en verdraagbaarheid.\nFexofenadine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nRitonavir kan bij gelijktijdige toediening de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van fexofenadine beïnvloeden met als gevolg een hogere concentratie fexofenadine.\nBij gelijktijdige toediening van fexofenadine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\n42 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nLoratidine CALCIUMANTAGONISTEN\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties loratidine verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van loratidine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nDiltiazem 120 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd\nDiltiazem AUC0-24h: â 43% Indinavir/ritonavir AUCs: â\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet aanpassing van de dosis van de\nAmlopidine 5 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS IMMUNOSUPPRESSIVA\nAmlopidine AUC0-24h: â 80% Indinavir/ritonavir AUCs: â\ncalciumantagonisten worden overwogen aangezien er een sterkere respons kan optreden Zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1)\nCiclosporine A (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)\nNa instelling van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd of lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 dd moest in één studie de dosis ciclosporine A tot 5 - 20% van de eerdere dosis worden verlaagd om de concentraties ciclosporine A binnen het therapeutische bereik te houden.\nDe dosis ciclosporine A moet worden aangepast op geleide van metingen van de dalconcentraties ciclosporine A in het bloed.\nTacrolimus PDE5-REMMERS\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties tacrolimus verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van tacrolimus met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nSildenafil, tadalafil\nInteractie niet onderzocht.\nVoor sildenafil en tadalafil zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1).\nVardenafil SEDATIVA/HYPNOTICA\nInteractie niet onderzocht.\nBij toediening met een gebooste proteaseremmer mag de dosis vardenafil gedurende een periode van 72 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.\nBuspiron\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties buspiron verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van buspiron met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\n43 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nMidazolam (parenteraal) STEROÃDEN\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een significante verhoging geven van de concentraties midazolam, met name als midazolam oraal wordt toegediend (CYP3A4- remming).\nCRIXIVAN met ritonavir en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).\nVoorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met ritonavir en parenteraal midazolam.\nAls CRIXIVAN met ritonavir gelijktijdig worden toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.\nOverwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.\nDexamethason\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming) â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).\nBij gelijktijdige toediening van dexamethason met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nVoor informatie over voeding of het effect van voedsel op de absorptie van indinavir (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nGebruik bij zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere patiënten.\nIndinavir moet alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden als het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële gevaar voor de foetus.\nOmdat in een kleine studie bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten vóór de bevalling een aanzienlijk lagere concentratie is waargenomen, en gezien de beperkte gegevens in deze patiëntpopulatie, wordt gebruik van indinavir bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).\nBij 14% van de met indinavir behandelde patiënten trad hyperbilirubinemie op, voornamelijk gemeld als verhoogde indirecte bilirubine.\nOmdat niet bekend is of indinavir een fysiologische hyperbilirubinemie bij pasgeborenen verergert, moet het gebruik van indinavir door zwangeren ten tijde van de bevalling zeer zorgvuldig overwogen worden (zie rubriek 4.8).\nBij resusapen leidde toediening van indinavir aan pasgeborenen tot een lichte verergering van de voorbijgaande fysiologische hyperbilirubinemie die bij deze diersoort na de geboorte wordt gezien.\nToediening van indinavir aan zwangere resusapen tijdens het derde trimester gaf geen soortgelijke verergering bij de neonati; wel passeerde indinavir de placenta in beperkte mate.\n44 Gebruik bij het geven van borstvoeding Vrouwen die besmet zijn met HIV wordt in alle gevallen afgeraden om borstvoeding te geven om zo overdracht van het HIV te voorkomen.\nHet is niet bekend of indinavir in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nMoeders moeten de instructie krijgen de borstvoeding tijdens de behandeling te staken.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nEr zijn geen gegevens die erop wijzen dat indinavir invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.\nDe patiënten moeten echter wel weten dat bij behandeling met indinavir duizeligheid en wazig zien gemeld zijn.\n4.8 Bijwerkingen\nIn overal ter wereld uitgevoerd gecontroleerd klinisch onderzoek werd indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zidovudine, didanosine, stavudine en/of lamivudine) toegediend aan ongeveer 2.000 patiënten, overwegend volwassen blanke mannen (15% vrouwen).\nIndinavir had geen invloed op de soort, frequentie of ernst van bekende belangrijke bijwerkingen verbonden met het gebruik van zidovudine, didanosine of lamivudine.\nKlinische bijwerkingen die de onderzoekers beschouwden als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠5% van de patiënten (n = 309) die gedurende 24 weken werden behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie staan hieronder vermeld.\nVeel van deze bijwerkingen werden ook beschouwd als een veel voorkomende al bestaande aandoening of als een aandoening die in deze populatie vaak voorkomt.\nDeze bijwerkingen waren: misselijkheid (35,3%), hoofdpijn (25,2%), diarree (24,6%), asthenie/vermoeidheid (24,3%), uitslag (19,1%), veranderde smaakgewaarwording (19,1%), droge huid (16,2%), buikpijn (14,6%), braken (11,0%), duizeligheid 10,7%).\nMet uitzondering van droge huid, uitslag en een gestoorde smaakgewaarwording, was de incidentie van klinische bijwerkingen bij de met antiretrovirale nucleosideanalogen behandelde patiënten in de controlegroep gelijk aan of hoger dan die bij de patiënten die behandeld werden met CRIXIVAN alleen of in combinatie.\nDit globale veiligheidsprofiel bleef bij 107 patiënten die tot 48 weken behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, min of meer gelijk.\nBijwerkingen, zoals nefrolithiase, kunnen tot staken van de behandeling leiden.\nBijwerkingen zijn ook sinds de introductie van het geneesmiddel gemeld *; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de incidentie niet kan worden vastgesteld.\nDe volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinisch onderzoek en/of na introductie van CRIXIVAN:\nZeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet geschat worden).\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend *: verhoogde spontane bloeding bij patiënten met hemofilie; anemie waaronder acute hemolitische anemie; trombocytopenie (zie rubriek 4.4)\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend *: anafylactoïde reacties\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nOnbekend *: nieuw begonnen diabetes mellitus of hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus (zie rubriek 4.4)\n45 Zenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: hoofdpijn; duizeligheid Vaak: slapeloosheid; hypo-esthesie; paresthesie Onbekend *: orale paresthesie\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nZeer vaak: misselijkheid; braken; diarree; dyspepsie Vaak: winderigheid; droge mond; zure oprispingen Onbekend *: hepatitis waaronder meldingen van leverfalen; pancreatitis\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZeer vaak: uitslag; droge huid Vaak: pruritus Onbekend *: uitslag waaronder erythema multiforme en syndroom van Stevens-Johnson; allergische vasculitis; alopecia; hyperpigmentatie; urticaria; ingegroeide teennagels en/of paronychia\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Onbekend *: myositis; rabdomyolyse\nNier- en urinewegaandoeningen:\nZeer vaak: nefrolithiase bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar Vaak: nefrolithiase bij volwassenen; dysurie In klinisch onderzoek is bij de aanbevolen dosering nefrolithiase met pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) bij ongeveer 10% (252/2.577) van de patiënten op CRIXIVAN gemeld tegen 2,2% in de controlearmen.\nOver het algemeen ging dat niet met een nierfunctiestoornis gepaard en kon men volstaan met hydratatie en tijdelijke onderbreking van de behandeling (b.v.\n1-3 dagen).\nIn klinisch onderzoek bij kinderen van 3 jaar en ouder kwam het bijwerkingenprofiel overeen met dat voor volwassenen, met uitzondering van een hogere frequentie van nefrolithiase van 29% (20/70) bij kinderen die werden behandeld met CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur.\nOnbekend *: nefrolithiase, in sommige gevallen met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; pyelonefritis; interstitiële nefritis, soms in samenhang met afzettingen van indinavirkristallen.\nBij sommige patiënten verdween de interstitiële nefritis na stopzetting van de behandeling met indinavir niet; nierinsufficiëntie; nierfalen; leukocyturie (zie rubriek 4.4)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: asthenie/vermoeidheid; smaakstoornis; buikpijn Onbekend *: antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).\nAntiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).\nEr zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nDe frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).\nBij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).\n46 Laboratoriumbevindingen:\nDe laboratoriumafwijkingen die de onderzoeker beschouwde als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠10% van de patiënten behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, waren:\nZeer vaak (> 10%)\nBloed- en lymfestelselaandoeningen: verhogingen van MCV, verminderd aantal neutrofielen.\nNier- en urinewegaandoeningen: hematurie, proteïnurie, kristallurie; pyurie bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar.\nLever- en galaandoeningen: bij ongeveer 14% van de patiënten die met CRIXIVAN alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen zijn behandeld, is geïsoleerde asymptomatische hyperbilirubinemie (totaal bilirubine ⥠43 μ mol/l) opgetreden; deze is voornamelijk gemeld als verhoogd indirect bilirubine en hield zelden verband met verhogingen in ALT, AST of alkalische fosfatase.\nDe meeste patiënten zetten de behandeling met CRIXIVAN voort zonder doseringsvermindering en de bilirubinewaarden zakten geleidelijk naar de uitgangswaarden.\nBij doses hoger dan 2,4 g/dag trad hyperbilirubinemie vaker op dan bij doses lager dan 2,4 g/dag.\nVerhoogde ALT en AST.\nIn klinisch onderzoek met CRIXIVAN bij kinderen van 3 jaar en ouder werd bij 10,9% (6/55) van de patiënten die CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur kregen, asymptomatische pyurie met een onbekende etiologie waargenomen.\nIn sommige gevallen ging dit met een lichte verhoging van het serumcreatinine gepaard.\nDe volgende aanvullende laboratoriumafwijkingen zijn gemeld sinds de introductie; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de exacte incidentie niet kan worden vastgesteld:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen: verhoogde serum triglyceriden, verhoogd serum cholesterol.\nLever- en galaandoeningen: leverfunctiestoornissen.\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: verhoogd CPK.\n4.9 Overdosering\nEr zijn meldingen van een overdosering CRIXIVAN bij mensen.\nDe meest gemelde symptomen waren gastro-intestinaal (zoals misselijkheid, braken, diarree) en renaal (zoals nefrolithiase, pijn in de zij, hematurie).\nHet is onbekend of indinavir door peritoneale dialyse of hemodialyse gedialyseerd kan worden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nProtease remmer, ATC-code J05AE02\nWerkingsmechanisme Indinavir remt recombinant HIV-1- en HIV-2-protease en is daarbij ongeveer tienmaal selectiever voor HIV-1- dan voor HIV-2-proteïnase.\nIndinavir bindt zich reversibel aan het actieve centrum van de protease en veroorzaakt een competitieve remming van het enzym.\nDeze remming voorkomt de splitsing van de virale voorloperpolyproteïnes die bij de rijping van het pasgevormde virusdeeltje voorkomt.\nDe onrijpe deeltjes die als gevolg daarvan ontstaan, zijn niet besmettelijk en kunnen geen nieuwe infectiecyclus in gang zetten.\nIndinavir geeft geen belangrijke remming van de eukaryote proteasen menselijk renine, menselijk cathepsine D, menselijke elastase en menselijke factor Xa.\n47 Microbiologie In concentraties van 50 tot 100 nM gaf indinavir een remming van 95% (IC95) van de virusverspreiding (in vergelijking met een onbehandelde met virus geïnfecteerde controlegroep) in kweken van menselijke T-lymfocyten en in primaire humane monocyten/macrofagen die waren geïnfecteerd met de HIV-1-varianten, respectievelijk LAI, MN, RF en een macrofaag-trope virusvariant SF 162.\nIndinavir gaf in concentraties van 25 tot 100 nM een remming van 95% van de virusverspreiding in kweken van door mitogeen geactiveerde eenkernige cellen uit menselijk perifeer bloed die waren geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van HIV-1, waaronder isolaten die resistent waren tegen zidovudine, en niet-nucleosideremmers van â reverse transcriptaseâ (NNRTIâ s).\nToen humane T-lymfocyten die waren geïnfecteerd met de LAI-variant van HIV-1 met indinavir en zidovudine, didanosine of NNRTIâ s werden geïncubeerd, werd een synergistische antiretrovirale werking waargenomen.\nGeneesmiddelresistentie Bij sommige patiënten kon de onderdrukking van het virus-RNA niet in stand worden gehouden; vaak bleef het aantal CD4-cellen echter wel boven het niveau van voor de behandeling.\nAls het virus-RNA niet meer onderdrukt kon worden, ging dit over het algemeen gepaard met een vervanging van circulerend gevoelig virus door resistente virusvarianten.\nDe resistentie hing samen met de cumulatie van mutaties in het virusgenoom wat leidde tot de expressie van aminozuursubstituties in het virale protease.\nZeker 11 aminozuurposities in het protease zijn met resistentie tegen indinavir in verband gebracht:\nL10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 en L90.\nHun rol in het resistentiemechanisme is echter complex.\nGeen van deze substituties was nodig of voldoende voor resistentie.\nZo kon een enkele of tweevoudige substitutie nooit meetbare (> viervoudige) resistentie tegen indinavir opwekken, en de mate van resistentie hing af van de wijze waarop de meervoudige substituties gecombineerd waren.\nOver het algemeen echter leidde de co-expressie van grotere aantallen substituties op de genoemde elf posities tot een hogere mate van resistentie.\nVan de patiënten die op monotherapie met indinavir 800 mg q8h een rebound van het viraal RNA doormaakten, werden er bij de meesten op slechts drie van die posities substituties waargenomen:\nV82 (tot A of F), M46 (tot I of L) en L10 (tot I of R).\nAndere substituties werden minder vaak waargenomen.\nDe waargenomen aminozuursubstituties leken sequentieel te accumuleren, zonder consistente volgorde, waarschijnlijk als gevolg van de voortgaande virusreplicatie.\nHier zij opgemerkt dat de afname van de onderdrukking van het virus-RNA vaker gezien werd als de behandeling met indinavir werd ingesteld met doseringen die lager waren dan de aanbevolen orale dosering van 2,4 g per dag.\nDaarom moet de behandeling met indinavir in de aanbevolen dosering worden ingesteld om een sterkere onderdrukking van de virusvermenigvuldiging te verkrijgen en zodoende het ontstaan van resistent virus tegen te gaan.\nHet gelijktijdig gebruik van indinavir met nucleosideanalogen (nog niet eerder bij de patiënt gebruikt) kan het risico op het ontwikkelen van resistentie tegen zowel indinavir als nucleosideanalogen verminderen.\nIn een vergelijkend onderzoek bood combinatietherapie met nucleosideanalogen (tripletherapie met zidovudine plus didanosine) bescherming tegen de selectie van virus dat ten minste één aminozuursubstitutie, geassocieerd met resistentie, uitdrukt tegen zowel indinavir (van 13/24 tot 2/20 in behandelingsweek 24) als de nucleosideanalogen (van 10/16 tot 0/20 in behandelingsweek 24).\nKruisresistentie Isolaten uit HIV-1-patiënten met een verminderde gevoeligheid voor indinavir vertoonden verschillende patronen en maten van kruisresistentie tegen diverse HIV-PIâ s, waaronder ritonavir en saquinavir.\nTussen indinavir en ritonavir werd volledige kruisresistentie waargenomen; de kruisresistentie met saquinavir verschilde echter van isolaat tot isolaat.\nVeel substituties in de aminozuurprotease die samen bleken te hangen met resistentie tegen ritonavir en saquinavir hingen ook samen met resistentie tegen indinavir.\n48 Farmacodynamische effecten\nVolwassenen Tot dusverre is gebleken dat bij behandeling met indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (in dit geval nucleosideanologen) bij patiënten met een CD4-celtelling onder 500 cellen/mm3 de viral load afneemt en de CD4-lymfocyten toenemen.\nIn een gepubliceerd onderzoek werden 20 met HIV geïnfecteerde patiënten met een niet-detecteerbare viral load (< 200 kopieën/ml) die om de 8 uur indinavir 800 mg kregen, in een open, gekruiste opzet geswitcht naar indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur.\nAchttien patiënten voltooiden de studie tot en met week 48.\nBij alle patiënten bleef de viral load 48 weken lang < 200 kopieën/ml.\nIn een ander gepubliceerd onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid beoordeeld van indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur bij 40 antiretroviraal-naïeve patiënten.\nDertig proefpersonen werden 48 weken lang behandeld.\nIn week 4 was de Cmin van indinavir 500 ng/ml met aanzienlijke variabiliteit in de dalwaarden (bereik 5 tot 8100 ng/ml).\nVolgens een intent-to-treat- analyse had 65% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 50% had een viral load < 50 kopieën/ml; volgens on-treatment-analyse had 96% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 74% had een viral load < 50 kopieën/ml.\nIn een derde gepubliceerde studie werden 80 antiretroviraal-naïeve patiënten opgenomen.\nIn dit open- label, niet-gerandomiseerd onderzoek met één arm werden patiënten behandeld met stavudine en lamivudine plus indinavir/ritonavir 400/100 mg om de 12 uur.\n62 patiënten voltooiden de 96 behandelweken van de studie.\nVolgens de intent-to-treat- en de on-treatmentanalyses was het deel van de patiënten met een HIV-RNA < 50 kopieën/ml in week 96 68,8% respectievelijk 88,7%.\nIndinavir alleen of in combinatie met nucleosideanalogen (zidovudine/stavudine en lamivudine) blijkt in vergelijking met nucleosideanologen de klinische progressie te vertragen en een aanhoudend effect op de viral load en CD4-telling te geven.\nBij eerder met zidovudine behandelde patiënten gaf de combinatie indinavir, zidovudine en lamivudine op week 48 in vergelijking met lamivudine met zidovudine een vermindering van de waarschijnlijkheid van een AIDS-definiërende aandoening of overlijden (ADID) van 13% naar 7%.\nZo ook leidde indinavir met of zonder zidovudine op week 48 bij antiretroviraal-naïeve patiënten in vergelijking met zidovudine alleen tot een verlaging van de waarschijnlijkheid van ADID van 15% met zidovudine alleen tot ongeveer 6% met indinavir alleen of in combinatie met zidovudine.\nBij de patiënten die werden behandeld met indinavir in combinatie met nucleosideanologen was het effect op de viral load telkens meer uitgesproken, maar het deel van de patiënten met viraal RNA in het serum onder de kwantificeringslimiet (500 kopieën/ml) varieerde van de ene studie tot de andere, op week 24 van 40% tot meer dan 80%.\nDeze proportie blijft bij een langdurigere follow-up over het algemeen stabiel.\nZo is ook bij patiënten die met indinavir in combinatie met nucleosideanologen worden behandeld het effect op de CD4-celtelling meer uitgesproken dan bij indinavir alleen.\nIn de onderzoeken houdt dit effect ook bij langdurige follow-up aan.\nKinderen Twee klinische onderzoeken bij 41 kinderen (leeftijd 4 tot 15 jaar) zijn opgezet om de veiligheid, antiretrovirale werkzaamheid en farmacokinetiek van indinavir in combinatie met stavudine en lamivudine te karakteriseren.\nIn één onderzoek was in week 24 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 60%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 242 cellen/mm3; en de gemiddelde toename in procentuele CD4-celtelling was 4,2%.\nIn week 60 had 59% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het serum.In een ander onderzoek was in week 16 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 59%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 73 cellen/mm3; de gemiddelde verhoging in procentuele CD4-celtelling was 1,2%.\nIn week 24 had 60% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het plasma.\n49 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Op de nuchtere maag ingenomen indinavir wordt snel geabsorbeerd; de tijd tot de piekplasmaconcentratie is 0,8 uur + 0,3 uur (gemiddelde + S.D.).\nBij een dosering van 200-800 mg was de concentratiestijging van indinavir in het plasma naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.\nIn het bereik 800-1.000 mg is de afwijking van wat op grond van de dosis zou worden verwacht minder uitgesproken.\nAls gevolg van de korte halfwaardetijd, 1,8 + 0,4 uur, trad na toediening van meermalige doses slechts een minimale verhoging van de plasmaconcentratie op.\nDe biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis 800 mg indinavir was ongeveer 65%.\n(90% BI, 58-72%).\nGegevens uit een steady-state onderzoek bij gezonde vrijwilligers geven een diurnale variatie in de farmacokinetiek van indinavir te zien.\nBij toediening van 800 mg om de 8 uur werden na de ochtend-, middag- en avonddosis piekplasmaconcentraties (Cmax) van respectievelijk 15.550 nM, 8.720 nM en 8.880 nM gemeten.\nDeze concentraties waren 8 uur na toediening gezakt naar respectievelijk 220 nM, 210 nM en 370 nM.\nDe relevantie van deze bevindingen voor door ritonavir versterkt indinavir is onbekend.\nIn steady state na een behandelingsschema van 800 mg om de 8 uur, bereikten HIV- seropositieve volwassen patiënten in één onderzoek een geometrisch gemiddelde van:\nAUC0-8uur 27.813 nM*h (90%-betrouwbaarheidsinterval = 22.185, 34.869), een piekplasmaconcentratie 11.144 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 9.192, 13.512) en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening 211 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 163, 274).\nEffect van voedsel Bij steady state na toediening van 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir om de 12 uur met een vetarme maaltijd, bereikten gezonde vrijwilligers in één onderzoek de volgende geometrische gemiddelden:\nAUC0-12uur 116.067 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 101.680, 132.490), piekplasmaconcentraties 19.001 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 17.538, 20.588) en plasmaconcentraties 12 uur na toediening 2.274 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 1.701, 3.042).\nBij toediening met een vetrijke maaltijd, werd geen significant verschil in blootstelling gezien.\nBehandeling met geboost indinavir.\nEr zijn beperkte gegevens over de farmacokinetiek van indinavir in samenhang met lage doses ritonavir.\nDe farmacokinetiek van indinavir (400 mg) met ritonavir (100 mg) 2 dd is in twee studies onderzocht.\nIn een studie werd een farmacokinetische analyse verricht bij 19 van de patiënten, met een mediane (bereik) AUC0 â 12 u van indinavir, Cmax en Cmin van respectievelijk 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) en 239 (169-421 nM).\nDe farmacokinetische parameters in de tweede studie waren vergelijkbaar.\nBij met HIV geïnfecteerde kinderen gaf een behandeling met harde capsules indinavir, 500 mg/m2 om de 8 uur een AUC 0-8 uur-waarde van 27.412 nM.h, een piekplasmaconcentratie van 12.182 nM, en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening van 122 nM.\nDe AUC en piekplasmaconcentratie kwamen over het algemeen overeen met die welke eerder werden waargenomen bij met HIV geïnfecteerde volwassenen die de aanbevolen dosis van 800 mg om de 8 uur kregen; hierbij moet worden opgemerkt dat de plasmaconcentratie 8 uur na toediening lager was.\nAangetoond is dat de systemische blootstelling aan indinavir tijdens de zwangerschap aanzienlijk verlaagd is (PACTG 358.\nCrixivan, 800 mg om de 8 uur + zidovudine 200 mg om de 8 uur en lamivudine 150 mg tweemaal daags). De gemiddelde plasma-AUC0-8 uur van indinavir in week 30-32 van de zwangerschap (n=11) was 9231 Nm*hr, dat is 74% (95 %-BI:\n50%, 86%) lager dan die welke 6 weken na de bevalling werd waargenomen.\nZes van deze 11 (55%) patiënten hadden 8 uur na toediening (Cmin) een gemiddelde plasmaconcentratie van indinavir onder de grens van betrouwbare kwantificering.\nDe farmacokinetiek van indinavir bij deze 11 patiënten 6 weken na de bevalling kwam over het algemeen overeen met die welke is waargenomen bij niet-zwangere patiënten in een ander onderzoek (zie rubriek 4.6).\nAls indinavir met een calorie-, vet-, en eiwitrijke maaltijd werd toegediend, was de absorptie afgevlakt en verminderd, met een verkleining van de AUC met ongeveer 80% en een verlaging van de Cmax met 50 86%.\nToediening met een lichte maaltijd (bijvoorbeeld geroosterd brood met jam of vruchtengelei, appelsap, en koffie met halfvolle of magere melk en suiker, of cornflakes, halfvolle of magere melk en suiker) leidde tot plasmaconcentraties die vergelijkbaar waren met de na toediening op de nuchtere maag verkregen waarden.\nDe farmacokinetiek van indinavir, ingenomen als indinavir-sulfaatzout (uit geopende harde capsules) gemengd met appelmoes was over het algemeen vergelijkbaar met de farmacokinetiek van indinavir ingenomen als harde capsule, in nuchtere toestand.\nBij met HIV geïnfecteerde kinderen waren de farmacokinetische parameters van indinavir in appelmoes:\nAUC 0-8 uur 26.980 nM h; piek- plasmaconcentratie 13.711 nM; en plasmaconcentratie 8 uur na toediening 146 nM.\nVerdeling Indinavir werd niet sterk aan menselijke plasma-eiwitten gebonden (39% niet gebonden).\nEr zijn geen gegevens over het doordringen van indinavir in het centraal zenuwstelsel bij mensen.\nBiotransformatie Er zijn zeven belangrijke metabolieten geïdentificeerd; de metabole routes zijn glucuronidatie van pyridinestikstof, pyridine-N-oxidatie met en zonder 3â -hydroxylatie aan de indaanring, 3â -hydroxylatie van indaan, p-hydroxylatie van het fenylmethyldeel, en N-depyridomethylatie met en zonder 3â - hydroxylatie.\nBij onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen bleek dat cytochroom CYP3A4 het enige P450-iso-enzym is dat een rol van belang speelt bij het oxidatieve metabolisme van indinavir.\nUit analyse van plasma- en urinemonsters van personen die indinavir kregen, bleek dat de metabolieten van indinavir weinig remmende werking op proteïnase hadden.\nEliminatie In een dosering van 200-1.000 mg die aan zowel vrijwilligers als met HIV-1 geïnfecteerde patiënten werd toegediend, was de uitscheiding in de urine naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.\nDe renale klaring (116 ml/min) van indinavir is in het klinisch doseringsbereik niet afhankelijk van de concentratie.\nMinder dan 20% van indinavir wordt door de nier uitgescheiden.\nDe gemiddelde uitscheiding in de urine van onveranderd geneesmiddel na een eenmalige dosis op de nuchtere maag was na een dosis van 700 mg 10,4%, en na een dosis van 1.000 mg 12,0%.\nIndinavir werd snel geëlimineerd met een halfwaardetijd van 1,8 uur.\nKenmerken bij de patiënt De farmacokinetiek van indinavir blijkt niet door ras te worden beïnvloed.\nEr waren geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van indinavir bij HIV- seropositieve vrouwen in vergelijking met HIV-seropositieve mannen.\nPatiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van cirrose vertoonden tekenen van een verminderd metabolisme van indinavir, wat na een dosis van 400 mg tot een vergroting van de gemiddelde AUC met ongeveer 60% leidde.\nDe gemiddelde halfwaardetijd van indinavir nam tot ongeveer 2,8 uur toe.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEr zijn kristallen waargenomen in de urine van ratten, van een aap en van een hond.\nDe aanwezigheid van kristallen hing niet samen met door het geneesmiddel veroorzaakte schade aan de nieren.\nBij ratten die met indinavir in dosering ⥠160 mg/kg per dag werden behandeld, werden een toename van het gewicht van de schildklier en hyperplasie van de follikelcellen van de schildklier waargenomen als gevolg van een verhoogde thyroxineklaring.\nBij ratten die werden behandeld met indinavir in doseringen ⥠40 mg/kg per dag werd een verhoging van het levergewicht waargenomen; bij doseringen ⥠320 mg/kg per dag ging dit gepaard met hepatocellulaire hypertrofie.\n51 De maximale niet-letale orale dosis indinavir was minstens 5.000 mg/kg bij ratten en muizen, de hoogst onderzochte dosis in de acute toxiciteitsstudies.\nUit onderzoek bij ratten bleek dat de opname in het hersenweefsel beperkt was, de verdeling naar en vanuit het lymfatisch systeem snel was, en dat er een hoge uitscheiding in de melk van zogende ratten was.\nBij ratten passeert indinavir de placentabarrière significant, bij konijnen in beperkte mate.\nMutageniciteit In onderzoeken met of zonder metabole activering vertoonde indinavir geen mutagene of genotoxische activiteit.\nCarcinogeniciteit Bij muizen werd geen carcinogeniciteit waargenomen bij de maximaal verdragen dosis, die overeenkwam met een systemische blootstelling die ongeveer twee- tot driemaal hoger was dan de klinische blootstelling.\nBij ratten werd bij een gelijkaardige blootstelling een verhoogde incidentie van schildklieradenomen waargenomen, wat waarschijnlijk verband houdt met de verhoogde afgifte van thyreoid-stimulerend hormoon als gevolg van de toegenomen thyroxineklaring.\nDe relevantie van deze bevindingen voor de mens is waarschijnlijk beperkt.\nOnderzoek naar toxische effecten Bij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten, konijnen en honden (in doseringen die tot een systemische blootstelling leidden die vergelijkbaar was met of enigszins hoger was dan die voor mensen) werden geen aanwijzingen voor teratogeniciteit gezien.\nBij ratten werden er geen uitwendige of viscerale veranderingen waargenomen, maar wel een toename in de incidentie van een hoger dan normaal aantal ribben en van het aantal halsribben.\nBij konijnen en honden werden er geen uitwendige, viscerale of skeletale afwijkingen waargenomen.\nBij ratten en konijnen werden er geen effecten op de embryonale/foetale overleving of het foetusgewicht geconstateerd.\nBij honden werd een licht verhoogde resorptie gezien; alle foetussen in de met geneesmiddel behandelde dieren waren echter levensvatbaar, en de incidentie van levende foetussen bij met geneesmiddel behandelde dieren was vergelijkbaar met die in de controlegroep.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nInhoud capsule\n- watervrije lactose\n- magnesiumstearaat\nCapsulehuls\n- gelatine\n- titaniumdioxide (E 171)\n- siliciumdioxide\n- natriumlaurylsulfaat\n- drukinkt: titaniumdioxide (E 171) en indigotine (E 132).\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n52 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar in het oorspronkelijke flesje.\nHoud het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 180, 270 of 360 capsules.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nDe flesjes bevatten een droogmiddel welke in het flesje moet blijven.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/001 EU/1/96/024/002 EU/1/96/024/003\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n04/10/1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n07/10/2006.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n53 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 400 mg harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 400 mg indinavir.\nHulpstof: elke capsule 400 mg bevat 149,6 mg lactose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule.\nDe capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN⢠400 mg in groen.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCRIXIVAN is, in combinatie met antiretrovirale nucleosideanalogen, geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 4 jaar en ouder met HIV-1-infectie.\nBij adolescenten en kinderen moet het gunstige effect van de behandeling met indinavir zorgvuldig worden afgewogen tegen het verhoogde risico op nefrolithiase (zie rubriek 4.4).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCRIXIVAN moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben bij de behandeling van HIV- infectie.\nOp basis van de huidige farmacodynamische gegevens moet indinavir worden toegepast in combinatie met andere antiretrovirale middelen.\nAls indinavir wordt toegediend als monotherapie, wordt het virus snel resistent (zie rubriek 5.1).\nVolwassenen De aanbevolen dosering van CRIXIVAN is 800 mg oraal om de acht uur.\nOp grond van gegevens uit gepubliceerde studies is het aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met ritonavir 100 mg, beide 2 dd oraal toegediend, een alternatief behandelingsschema kan vormen.\nDe suggestie is gebaseerd op beperkte gepubliceerde gegevens (zie rubriek 5.2).\nBij gelijktijdige toediening met ritonavir kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden toegediend.\nKinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) De aanbevolen dosering van CRIXIVAN voor patiënten in de leeftijd van 4 tot 17 jaar is 500 mg/m2 (dosis aangepast op grond van berekende body surface area [BSA] op basis van lengte en gewicht) oraal om de 8 uur (zie tabel hieronder).\nDeze dosering mag niet het equivalent van de dosis voor volwassenen van 800 mg om de 8 uur te boven gaan.\nCRIXIVAN harde capsules mogen alleen worden gegeven aan kinderen die de harde capsules kunnen doorslikken.\nCRIXIVAN is niet onderzocht bij kinderen onder de leeftijd van 4 jaar (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).\n54 Dosis bij kinderen (500 mg/m2), om de 8 uur toe te dienen.\nBSA (m2)\nDosis\nCRIXIVAN om de 8 uur (mg)\n0,50 0,75 1,00 1,25 1,50\n300 400 500 600 800\nAlgemene aanbevelingen voor toediening De harde capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt.\nOmdat CRIXIVAN om de acht uur moet worden ingenomen, moet er voor de patiënt een praktisch behandelingsschema worden opgesteld.\nVoor een optimale resorptie moet CRIXIVAN zonder voedsel maar met water worden toegediend, één uur vóór of twee uur na een maaltijd.\nCRIXIVAN mag echter ook worden toegediend met een vetarme lichte maaltijd.\nOm ervoor te zorgen dat het vochtgehalte op peil blijft, wordt aanbevolen dat volwassenen per etmaal minstens 1,5 l vocht drinken.\nOok wordt aanbevolen dat kinderen die minder dan 20 kg wegen minstens 75 ml/kg/dag drinken en dat kinderen die 20 tot 40 kg wegen minstens 50 ml/kg/dag drinken.\nBij patiënten met een of meer aanvallen van nefrolithiase zal de medicamenteuze behandeling erin bestaan voldoende vocht toe te dienen en kan overwogen worden de therapie tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijk te onderbreken (b.v.\n1-3 dagen), of de therapie te beëindigen (zie rubriek 4.4).\nBijzondere overwegingen bij toediening aan volwassenen Bij gelijktijdige toediening met itraconazol of ketoconazol moet een dosisvermindering van CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur worden overwogen (zie rubriek 4.5).\nBij patiënten met een door cirrose veroorzaakte lichte tot matige leverinsufficiëntie moet de dosering van CRIXIVAN tot 600 mg om de acht uur worden verlaagd.\nDe aanbeveling is gebaseerd op beperkte farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht; daarom kan geen aanbeveling voor de dosering worden gegeven (zie rubriek 4.4).\nDe veiligheid bij patiënten met een nierfunctiestoornis is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter in de urine uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel of als metabolieten (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nIndinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.\nRemming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.\nCRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie rubriek 4.5), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine (zie rubriek 4.4).\nRifampicine in combinatie met CRIXIVAN met of zonder gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).\nGelijktijdig gebruik van indinavir met kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).\n55 Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.\nRitonavir moet niet samen met indinavir worden gegeven aan patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening omdat ritonavir voornamelijk door de lever wordt gemetaboliseerd en uitgescheiden (zie rubriek 4.4).\nAls CRIXIVAN met ritonavir wordt gebruikt, zie dan de Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir voor aanvullende contra-indicaties.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nNefrolithiase en tubulo-interstitiële nefritis Bij gebruik van indinavir is bij volwassenen en kinderen nefrolithiase opgetreden.\nBij kinderen is de frequentie van nefrolithiase hoger dan bij volwassenen.\nIn enkele gevallen is de nefrolithiase gepaard gegaan met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; in de meeste van deze gevallen waren de nierinsufficiëntie en het acute nierfalen reversibel.\nAls objectieve en subjectieve symptomen van nefrolithiase, waaronder pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) zich voordoen, kan tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijke onderbreking (bijvoorbeeld 1-3 dagen) of stopzetting van de therapie worden overwogen.\nKinderen met pijn in de flank moeten worden gecontroleerd op de mogelijkheid van nefrolithiase.\nDaarbij moeten onderzoek van urine, serum-ureum en â creatinine, en echografie van de blaas en nieren plaatsvinden.\nDe effecten op lange termijn van nefrolithiase bij kinderen zijn onbekend.\nBij alle patiënten die indinavir krijgen, moet het vochtgehalte op peil worden gehouden (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).\nBij patiënten met ernstige asymptomatische leukocyturie (> 100 cellen/high power field) zijn gevallen van interstitiële nefritis met medullaire calcificatie en corticale atrofie waargenomen.\nBij patiënten met een verhoogd risico, zoals kinderen, moet controle van de urine worden overwogen.\nAls persisterende ernstige leukocyturie wordt gevonden, kan nader onderzoek aangewezen zijn.\nGeneesmiddelinteracties Indinavir moet voorzichtig worden toegepast bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die krachtige inductoren van CYP3A4 zijn.\nGelijktijdige toediening kan leiden tot een verlaagde plasmaconcentratie van indinavir, waardoor de kans op een suboptimale behandeling toeneemt en het ontstaan van resistentie in de hand wordt gewerkt (zie rubriek 4.5).\nAls indinavir met ritonavir wordt gegeven, kan de kans op interacties toenemen.\nDe paragraaf over interacties van de productinformatie over ritonavir moet ook worden geraadpleegd voor informatie over mogelijke interacties.\nGelijktijdig gebruik van indinavir met lovastatine of simvastatine is niet aan te bevelen vanwege een verhoogd risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse.\nOp grond van een interactiestudie met lopinavir/ritonavir wordt de combinatie van rosuvastatine en proteaseremmers niet aanbevolen.\nVoorzichtigheid is ook geboden als indinavir tegelijk met atorvastatine wordt gebruikt.\nDe interactie van indinavir of indinavir/ritonavir met pravastatine of fluvastatine is onbekend (zie rubriek 4.5).\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil, tadalafil en vardenafil (PDE5-remmers) zullen naar verwachting de plasmaconcentraties van deze stoffen aanzienlijk verhogen en kan leiden tot een toename in bijwerkingen in verband met PDE5-remmers, waaronder hypotensie, visusveranderingen en priapisme.\n(zie rubriek 4.5)\nAcute hemolytische anemie Er is melding gemaakt van acute hemolytische anemie, die in sommige gevallen ernstig was met een snel progressief beloop.\nAls de diagnose vaststaat, moeten passende maatregelen ter behandeling van\n56 hemolytische anemie worden genomen, wat kan inhouden dat de behandeling met indinavir wordt gestaakt.\nHyperglykemie Bij patiënten die proteaseremmers (PIâ s) kregen, is nieuw ontstane diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus gemeld.\nBij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ging deze gepaard met ketoacidose.\nBij veel patiënten was er ook sprake van andere aandoeningen, waarvan sommige een behandeling vereisten met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.\nHerverdeling van vet Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).\nDe consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.\nDe kennis omtrent het mechnisme is onvolledig.\nEr is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.\nEen hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.\nBij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.\nMeting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.\nLipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).\nLeverziekte De veiligheid en werkzaamheid van indinavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.\nPatiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.\nBij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.\nDe veiligheid en werkzaamheid van indinavir/ritonavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen; deze middelen moeten bij deze patiëntenpopulatie niet worden toegepast.\nPatiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.\nAls de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.\nBij patiënten met onderliggend leverlijden is bij behandeling met indinavir een verhoogde incidentie van nefrolithiase waargenomen.\nImmuunreactiveringssyndroom Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.\nDergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.\nRelevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.\nAlle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.\n57 Patiënten met gelijktijdig bestaande aandoeningen Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met PIâ s.\nAan een aantal patiënten werd meer factor VIII gegeven.\nIn meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PIâ s voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.\nEen causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.\nPatiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.\nBij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie veroorzaakt door cirrose moet de dosering van indinavir, gezien het verminderde metabolisme van indinavir, worden verlaagd (zie rubriek 4.2).\nPatiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.\nBij gebrek aan dergelijk onderzoek moet voorzichtigheid worden betracht, daar de indinavirspiegel kan stijgen.\nDe veiligheid bij patiënten met een verminderde nierfunctie is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter uitgescheiden in de urine als onveranderd geneesmiddel of metabolieten (zie rubriek 4.2).\nOsteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nPatiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.\nLactose Dit geneesmiddel bevat per dosis van 800 mg (de maximale enkele dosis) 299,2 mg lactose.\nNaar verwachting zal deze hoeveelheid niet de symptomen van lactose-intolerantie (melkintolerantie) opwekken.\nPatiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.\nDe relevantie van de resultaten van deze studies bij kinderen is onbekend.\nHet metabolisme van indinavir wordt gereguleerd door cytochroom P450-enzym CYP3A4.\nDaarom kunnen andere stoffen die ook langs deze weg gemetaboliseerd worden of een uitwerking hebben op de activiteit van CYP3A4 de farmacokinetiek van indinavir beïnvloeden.\nZo ook kan indinavir van invloed zijn op de farmacokinetiek van andere stoffen die langs deze weg worden gemetaboliseerd.\nGeboost indinavir (indinavir met ritonavir) kan additieve farmacokinetische effecten hebben op stoffen die ook gebruik maken van de CYP3A4-pathway omdat zowel ritonavir als indinavir het cytochroom- P450-enzym CYP3A4 remmen.\nIndinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.\nRemming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.\nCRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie tabel 1 en 2 hieronder), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine.\nDaarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.\n58 Gelijktijdig gebruik van indinavir met rifampicine of kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd.\nDe hierboven genoemde geneesmiddelen worden niet in tabel 1 en 2 herhaald tenzij specifieke gegevens over interacties beschikbaar zijn.\nZie ook rubrieken 4.2 en 4.3.\nTabel 1, Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â ONGEBOOST INDINAVIR\nIn de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met \"â \", verlaging met \"â\", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met \"ED\", eenmaal daags met \"1 dd\", tweemaal daags met \"2 dd\", driemaal daags met \"3 dd\" en viermaal daags met \"4 dd\").\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN NRTIs\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nDidanosine Gebufferde toedieningsvorm\nEr is geen formeel interactieonderzoek verricht.\nMogelijk is een normale (zure) pH in de maag nodig voor optimale absorptie van indinavir terwijl zuur een snelle afbraak geeft van didanosine dat gebufferd is om de pH te verhogen.\nAls didanosine 3 uur na behandeling met indinavir werd toegediend, was de antiretrovirale activiteit ongewijzigd.\nIndinavir en gebufferd didanosine moeten met een tussenpoos van minstens een uur op de lege maag worden toegediend.\nDidanosine enteric-coated 400 mg ED (Indinavir 800 mg ED)\nIndinavir: â (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Didanosine: â\nKan worden toegediend zonder restricties ten aanzien van tijd van toediening of voedsel.\n59 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nStavudine 40 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Stavudine AUC: â 21% Stavudine Cmin: niet beoordeeld\nIndinavir en NRTIs kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nZidovudine 200 mg 3 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â Zidovudine Cmin: â 51%\nZidovudine/Lamivudine 200/150 mg 3 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) NNRTIs\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â 39% Zidovudine Cmin: â Lamivudine AUC: â Lamivudine Cmin: â\nDelavirdine 400 mg 3 dd (Indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 53% Indinavir Cmin: â 298% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nVerlaging van de dosis CRIXIVAN naar 400 â 600 mg om de acht uur moet worden overwogen.\nDelavirdine 400 mg 3 dd Indinavir 400 mg 3 dd\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â 118% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nDelavirdine: â Efavirenz 600 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 46% Indinavir Cmin: â 57% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nEen specifieke dosisaanbeveling kan niet worden gegeven.\nEen verhoging van de dosis indinavir (1000 mg 3 dd) compenseert niet het inducerend effect van efavirenz.\nEfavirenz 200 mg 1 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 31% Indinavir Cmin: â 40%\nEfavirenz AUC: â\nNevirapine 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) PIs\nIndinavir AUC: â 28% Nevirapine: â (CYP3A- inductie)\nBij toediening met nevirapine moet een verhoging van de dosis indinavir naar 1000 mg om de acht uur worden overwogen.\nAmprenavir 1200 mg 2 dd (Indinavir 1200 mg 2 dd)\nAmprenavir AUC: â 90% Indinavir: â\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\n60 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nRitonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 178% Indinavir Cmin: â factor 11; (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 72% Ritonavir Cmin: â 62%\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nVoorlopige klinische gegevens maken aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met\nRitonavir 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 266% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 96% Ritonavir Cmin â 371%\nritonavir 100 mg, beide oraal 2 dd toegediend, een alternatief behandelingsschema kunnen zijn (zie rubriek 5.2).\nEen gebooste dosis 800 mg indinavir/100 mg ritonavir 2 dd geeft hogere kans op bijwerkingen.\nRitonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 220% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â\nRitonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 68% Indinavir Cmin: â factor 10 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â\nRitonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)\nIndinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) (*) historische controles\nSaquinavir 600 mg ED (harde capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 500% Saquinavir Cmin: â 190% (ten opzichte van saquinavir 600 mg ED (harde capsule) alleen)\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nSaquinavir 800 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 620% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 800 mg ED (zachte capsule) alleen)\nSaquinavir 1200 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 360% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 1200 mg (zachte capsule) alleen)\nDe studieopzet laat geen definitieve beoordeling toe van het effect van saquinavir op indinavir, maar het is aannemelijk dat bij gelijktijdige toediening met saquinavir de AUC8h van indinavir met minder dan een factor 2 wordt verhoogd.\n61 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIBIOTICA\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nSulfamethoxazol/trimethoprim 800 mg/160 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 4 dd) ANTIMYCOTICA\nIndinavir AUC en Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 400 mg 4 dd alleen) Sulfamethoxazol AUC en Cmin:\nIndinavir en sulfamethoxazol/trimethoprim kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nFluconazol 400 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 24% Indinavir Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen)\nIndinavir en fluconazol kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nItraconazol 200 mg 2 dd (indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC:\nIndinavir Cmin: â 49% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nBij gelijktijdige toediening met itraconazol wordt verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur aanbevolen.\nKetoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 20% Indinavir Cmin: â 29% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nVerlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur moet worden overwogen.\nKetoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 400 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 56% Indinavir Cmin: â 27% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN Isoniazide 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC en Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Isoniazide AUC en Cmin:\nIndinavir en isoniazide kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nRifabutine 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 34% Indinavir Cmin: â 39% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nEen dosisverlaging van rifabutine en dosisverhoging van CRIXIVAN is niet in klinisch onderzoek bevestigd.\nDaarom wordt gelijktijdige toediening\nRifabutine AUC: â 173% Rifabutine Cmin: â 244% (ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen)\nniet aanbevolen.\nAls behandeling met rifabutine nodig is, moeten er andere middelen voor de behandeling van de HIV-infectie worden gezocht.\nRifabutine 150 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 32% Indinavir Cmin: â 40% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nRifabutine AUC *: â 54% Rifabutine Cmin *: â 99% (* ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen.\nGeen vergelijkende gegevens over rifabutine 150 mg 1 dd in combinatie met indinavir 800 mg 3 dd versus een referentiedosis van 150 mg rifabutine alleen).\nRifampicine 600 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC:\n92% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Dit effect komt door inductie van 62\nHet gebruik van rifampicine met indinavir is gecontra-indiceerd.\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANALGETICA\nInteractie CYP3A4 door rifampicine.\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nMethadon 20 â 60 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd) ANTIARITMICA\nIndinavir AUC: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd historische controles) Methadon AUC en Cmin: â\nIndinavir en methadon kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nKinidine 200 mg ED (indinavir 400 mg ED) ANTIASTMATICA\nIndinavir AUC and Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED) Verwachte concentratie kinidine â (remming CYP3A4 door indinavir)\nVoorzichtigheid moet worden betracht en controle van de therapeutische concentratie van kinidine wordt aanbevolen als dit gelijktijdig wordt toegediend met CRIXIVAN.\nHet gebruik van indinavir/ritonavir met kinidine is gecontra-indiceerd.\nTheofylline 250 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd) ANTICOAGULANTIA\nTheofylline AUC en Cmin: â\nIndinavir en theofylline kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nWarfarine ANTICONVULSIVA\nNiet onderzocht, gelijktijdige toediening kan leiden tot hogere concentraties warfarine.\nMogelijk moet de dosis warfarine worden aangepast.\nCarbamezapine, fenobarbital, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA\nIndinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van deze anticonvulsiva verhogen.\nGelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4, zoals carbamezapine, fenobarbital en fenytoïne kan de plasmaconcentraties indinavir verlagen.\nBij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met indinavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nVenlafaxine 50 mg 3 dd (indinavir 800 mg ED) CALCIUMANTAGONISTEN\nIndinavir AUC: â 28% (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Venlafaxine en actieve metaboliet O-desmethyl- venlafaxine: â\nHet klinische belang van deze bevindingen is onbekend.\nDihydropyridine: bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine\nâ Concentratie dihydropyridine- calciumantagonist Calciumantagonisten worden gemetaboliseerd door CYP3A4, dat door indinavir wordt geremd.\nVoorzichtigheid moet worden betracht en klinische controle van patiënten wordt aanbevolen.\n63 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied KRUIDENPREPARATEN\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nSint-janskruid (hypericum perforatum) 300 mg 3 dd (indinavir 800 mg 3 dd) H2-ANTIHISTAMINICA\nIndinavir AUC: â 54% Indinavir Cmin: â 81% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende en/of transporteiwitten door sint- janskruid zal de concentratie indinavir verlaagd worden.\nKruidenpreparaten met sint- janskruid zijn met CRIXIVAN gecontra-indiceerd.\nAls een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-janskruid, controleer de virusconcentraties en waar mogelijk de indinavirconcentraties.\nNa stopzetting van het sint-janskruid kunnen de concentraties indinavir stijgen en het kan nodig zijn de dosis CRIXIVAN aan te passen.\nHet inducerend effect kan tot twee weken na stopzetting van de behandeling met sint-janskruid aanhouden.\nCimetidine 600 mg 2 dd (indinavir 400 mg ED) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS\nIndinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED alleen)\nIndinavir en cimetidine kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nLovastatine, simvastatine\nIndinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting een sterke verhoging geven van de plasmaconcentraties van deze HMG-CoA-reductaseremmers, die in hoge mate afhankelijk zijn van het CYP3A4-metabolisme.\nCombinatie gecontra-indiceerd vanwege een verhoogd risico op myopathie waaronder rabdomyolyse.\nRosuvastatine\nInteractie niet onderzocht.\nInteractiestudie met lopinavir/ritonavir + rosuvastatine:\nRosuvastatine AUC: â factor 2,08 Rosuvastatine Cmax: â factor 4,66 (werkingsmechanisme onbekend)\nCombinatie niet aanbevolen.\nAtorvastatine\nâ concentratie atorvastatine Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor zijn metabolisme dan lovastatine of simvastatine.\nGebruik de laagst mogelijke dosis atorvastatine onder zorgvuldige controle.\nVoorzichtigheid wordt aanbevolen.\nPravastatine, fluvastatine IMMUNOSUPPRESSIVA\nInteractie niet onderzocht.\nMetabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.\nInteractie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.\nInteractie onbekend.\nAls er geen andere behandeling beschikbaar is, dan gebruiken onder zorgvuldig controle.\nCiclosporine A ORALE ANTICONCEPTIVA\nConcentraties ciclosporine A (CsA) nemen bij patiënten die PIs, waaronder indinavir, gebruiken, sterk toe.\nOp geleide van controles van de CsA-spiegels moet de dosis in stappen worden aangepast.\nNorethindron/ethinylestradiol 1/35 1 mcg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nNorethindron AUC: â 26% Norethindron Cmin: â 44% 64\nIndinavir en norethindron/ethinylestradiol 1/35 kunnen zonder\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied PDE5-REMMERS\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nSildenafil 25 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 11% Sildenafil AUC: â 340%\nDe dosis sildenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie sildenafil.\n48 uur niet hoger zijn dan 25 mg.\nVardenafil 10 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)\nVardenafil AUC: â factor 16 Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met vardenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie vardenafil.\nDe dosis vardenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per 24 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.\nTadalafil\nInteractie niet onderzocht.\nDe dosis tadalafil mag bij patiënten die gelijktijdig met\nSEDATIVA/HYPNOTICA\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met tadalafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie tadalafil.\nindinavir worden behandeld per 72 uur niet hoger zijn dan 10 mg.\nMidazolam (parenteraal)\nNiet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een sterke verhoging geven van de concentratie midazolam, vooral als midazolam oraal wordt toegediend.\nCRIXIVAN en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).\nVoorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN en parenteraal midazolam.\nAls\nSTEROÃDEN\nMidazolam wordt in hoge mate gemetaboliseerd door CYP3A4.\nCRIXIVAN gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.\nOverwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.\nDexamethason\nInteractie niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming). â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).\nZorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen als dexamethason gelijktijdig met indinavir wordt toegediend.\n65 Tabel 2, interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â INDINAVIR GEBOOST MET RITONAVIR.\nEr zijn geen specifieke interactiestudies verricht met de gebooste dosis 400 mg indinavir met 100 mg ritonavir.\nIn de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir/ritonavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met \"â \", verlaging met \"â\", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met \"ED\", eenmaal daags met \"1 dd\", tweemaal daags met \"2 dd\", driemaal daags met \"3 dd\" en viermaal daags met \"4 dd\").\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nAmprenavir\nAmprenavir 1200 mg 2 dd AUC â 90% met 800 mg 3 dd indinavir alleen (zie tabel 1).\nAmprenavir 600 mg 2 dd AUC â 64% met 100 mg 2 dd ritonavir alleen (ten opzichte van amprenavir 1200 mg 2 dd alleen).\nRitonavir geeft als gevolg van CYP3A4-remming een verhoging van de serumconcentratie amprenavir.\nEr zijn geen gegevens over interactie bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir en amprenavir.\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nRitonavir drank moet niet gelijktijdig met amprenavir drank aan kinderen worden toegediend vanwege de kans op toxiciteit door de hulpstoffen in de twee toedieningsvormen.\nEfavirenz 600 mg 1 dd (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)\nIndinavir AUC: â 25% Indinavir Cmin: â 50% (ten opzichte van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd alleen)\nDosisverhogingen indinavir/ritonavir bij toediening in combinatie met efavirenz zijn niet onderzocht.\nRitonavir AUC: â 36% Ritonavir Cmin: â 39%\nEfavirenz AUC en Cmin: â ANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN Rifabutine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nEr worden lagere concentraties indinavir en hogere concentraties rifabutine verwacht.\nDosisaanbevelingen voor indinavir/ritonavir met rifabutine konden niet worden gegeven, daarom wordt de combinatie niet aanbevolen.\nAls behandeling met rifabutine nodig is, moeten andere middelen voor de behandeling van de hiv-infectie gezocht worden.\nRifampicine\nVan rifampicine, een krachtige CYP3A4-inductor, is een afname van 92% van indinavir AUC aangetoond, wat kan leiden tot virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.\nPogingen de verminderde blootstelling te corrigeren door verhoging van de dosering van andere proteaseremmers met ritonavir,\nRifampicine in combinatie met CRIXIVAN en gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\n66\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANDERE ANTI-INFECTIVA\nInteractie gaven een hoge frequentie van leverreacties.\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nAtovaquon\nInteractie indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nRitonavir induceert glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentratie atovaquon verlagen.\nBij gelijktijdige toediening van atovaquon met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nErytromycine, itraconazol\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties erytromycine en itraconazol verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van erytromycine of itraconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nKetoconazol ANALGETICA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van ketoconazol verhogen.\nGelijktijdige toediening van ritonavir en ketoconazol gaf een hogere incidentie van gastro- intestinale en hepatische bijwerkingen.\nBij gelijktijdige toediening van ketoconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet een verlaging van de dosis ketoconazol worden overwogen.\nFentanyl\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van fentanyl verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van fentanyl met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nMethadon\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir kan een hogere dosis methadon nodig\nOngeboost indinavir heeft geen significant effect op de AUC van methadon (zie tabel 1 hierboven).\nBij andere met ritonavir gebooste proteaseremmers zijn verlagingen van de AUC van methadon gezien.\nRitonavir kan glucuronidatie van methadon induceren.\nzijn.\nEen dosisaanpassing moet worden overwogen op geleide van de klinische respons van de patiënt op de behandeling met methadon.\nMorfine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nConcentraties morfine kunnen lager zijn door inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediend ritonavir.\nBij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\n67 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIARITMICA\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nDigoxine 0,4 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTICOAGULANTIA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nDigoxine AUC: â 22%\nRitonavir kan de concentraties digoxine verhogen door verandering van de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van digoxine.\nBij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de concentratie digoxine aanbevolen.\nWarfarine Ritonavir 400 mg 2 dd ANTICONVULSIVA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nConcentraties R-warfarine kunnen lager zijn met een verminderd stollingsremmend effect als gevolg van inductie van CYP1A2 en CYP2C9 door ritonavir.\nBij gelijktijdige toediening van warfarine met indinavir/ritonavir moeten de stollingsparameters worden gecontroleerd.\nCarbamazepine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties carbamazepine verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van carbamazepine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nDivalproex, lamotrigine, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nRitonavir induceert oxidatie door CYP2C9 en glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van de anticonvulsiva verminderen.\nAls deze geneesmiddelen gelijktijdig met indinavir/ritonavir worden toegediend, wordt zorgvuldige controle van serumconcentraties of therapeutische effecten aanbevolen.\nFenytoïne kan de serumconcentraties ritonavir verlagen.\nTrazodon 50 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTIHISTAMINICA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nTrazodon AUC: â factor 2,4.\nBij gelijktijdige toediening met ritonavir werd een hogere incidentie van trazodongerelateerde bijwerkingen opgemerkt.\nDe combinatie van trazodon met indinavir/ritonavir moet voorzichtig worden toegepast, waarbij trazodon in de laagste dosering moet worden ingesteld met controle op klinische respons en verdraagbaarheid.\nFexofenadine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nRitonavir kan bij gelijktijdige toediening de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van fexofenadine beïnvloeden met als gevolg een hogere concentratie fexofenadine.\nBij gelijktijdige toediening van fexofenadine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\n68 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nLoratidine CALCIUMANTAGONISTEN\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties loratidine verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van loratidine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nDiltiazem 120 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd\nDiltiazem AUC0-24h: â 43% Indinavir/ritonavir AUCs: â\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet aanpassing van de dosis van de\nAmlopidine 5 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS IMMUNOSUPPRESSIVA\nAmlopidine AUC0-24h: â 80% Indinavir/ritonavir AUCs: â\ncalciumantagonisten worden overwogen aangezien er een sterkere respons kan optreden Zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1)\nCiclosporine A (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)\nNa instelling van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd of lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 dd moest in één studie de dosis ciclosporine A tot 5 - 20% van de eerdere dosis worden verlaagd om de concentraties ciclosporine A binnen het therapeutische bereik te houden.\nDe dosis ciclosporine A moet worden aangepast op geleide van metingen van de dalconcentraties ciclosporine A in het bloed.\nTacrolimus PDE5-REMMERS\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties tacrolimus verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van tacrolimus met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nSildenafil, tadalafil\nInteractie niet onderzocht.\nVoor sildenafil en tadalafil zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1).\nVardenafil SEDATIVA/HYPNOTICA\nInteractie niet onderzocht.\nBij toediening met een gebooste proteaseremmer mag de dosis vardenafil gedurende een periode van 72 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.\nBuspiron\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties buspiron verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van buspiron met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\n69 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nMidazolam (parenteraal) STEROÃDEN\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een significante verhoging geven van de concentraties midazolam, met name als midazolam oraal wordt toegediend (CYP3A4- remming).\nCRIXIVAN met ritonavir en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).\nVoorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met ritonavir en parenteraal midazolam.\nAls CRIXIVAN met ritonavir gelijktijdig worden toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.\nOverwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.\nDexamethason\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming) â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).\nBij gelijktijdige toediening van dexamethason met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nVoor informatie over voeding of het effect van voedsel op de absorptie van indinavir (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nGebruik bij zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere patiënten.\nIndinavir moet alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden als het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële gevaar voor de foetus.\nOmdat in een kleine studie bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten vóór de bevalling een aanzienlijk lagere concentratie is waargenomen, en gezien de beperkte gegevens in deze patiëntpopulatie, wordt gebruik van indinavir bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).\nBij 14% van de met indinavir behandelde patiënten trad hyperbilirubinemie op, voornamelijk gemeld als verhoogde indirecte bilirubine.\nOmdat niet bekend is of indinavir een fysiologische hyperbilirubinemie bij pasgeborenen verergert, moet het gebruik van indinavir door zwangeren ten tijde van de bevalling zeer zorgvuldig overwogen worden (zie rubriek 4.8).\nBij resusapen leidde toediening van indinavir aan pasgeborenen tot een lichte verergering van de voorbijgaande fysiologische hyperbilirubinemie die bij deze diersoort na de geboorte wordt gezien.\nToediening van indinavir aan zwangere resusapen tijdens het derde trimester gaf geen soortgelijke verergering bij de neonati; wel passeerde indinavir de placenta in beperkte mate.\n70 Gebruik bij het geven van borstvoeding Vrouwen die besmet zijn met HIV wordt in alle gevallen afgeraden om borstvoeding te geven om zo overdracht van het HIV te voorkomen.\nHet is niet bekend of indinavir in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nMoeders moeten de instructie krijgen de borstvoeding tijdens de behandeling te staken.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nEr zijn geen gegevens die erop wijzen dat indinavir invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.\nDe patiënten moeten echter wel weten dat bij behandeling met indinavir duizeligheid en wazig zien gemeld zijn.\n4.8 Bijwerkingen\nIn overal ter wereld uitgevoerd gecontroleerd klinisch onderzoek werd indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zidovudine, didanosine, stavudine en/of lamivudine) toegediend aan ongeveer 2.000 patiënten, overwegend volwassen blanke mannen (15% vrouwen).\nIndinavir had geen invloed op de soort, frequentie of ernst van bekende belangrijke bijwerkingen verbonden met het gebruik van zidovudine, didanosine of lamivudine.\nKlinische bijwerkingen die de onderzoekers beschouwden als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠5% van de patiënten (n = 309) die gedurende 24 weken werden behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie staan hieronder vermeld.\nVeel van deze bijwerkingen werden ook beschouwd als een veel voorkomende al bestaande aandoening of als een aandoening die in deze populatie vaak voorkomt.\nDeze bijwerkingen waren: misselijkheid (35,3%), hoofdpijn (25,2%), diarree (24,6%), asthenie/vermoeidheid (24,3%), uitslag (19,1%), veranderde smaakgewaarwording (19,1%), droge huid (16,2%), buikpijn (14,6%), braken (11,0%), duizeligheid 10,7%).\nMet uitzondering van droge huid, uitslag en een gestoorde smaakgewaarwording, was de incidentie van klinische bijwerkingen bij de met antiretrovirale nucleosideanalogen behandelde patiënten in de controlegroep gelijk aan of hoger dan die bij de patiënten die behandeld werden met CRIXIVAN alleen of in combinatie.\nDit globale veiligheidsprofiel bleef bij 107 patiënten die tot 48 weken behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, min of meer gelijk.\nBijwerkingen, zoals nefrolithiase, kunnen tot staken van de behandeling leiden.\nBijwerkingen zijn ook sinds de introductie van het geneesmiddel gemeld *; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de incidentie niet kan worden vastgesteld.\nDe volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinisch onderzoek en/of na introductie van CRIXIVAN:\nZeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet geschat worden).\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend *: verhoogde spontane bloeding bij patiënten met hemofilie; anemie waaronder acute hemolitische anemie; trombocytopenie (zie rubriek 4.4)\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend *: anafylactoïde reacties\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nOnbekend *: nieuw begonnen diabetes mellitus of hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus (zie rubriek 4.4)\n71 Zenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: hoofdpijn; duizeligheid Vaak: slapeloosheid; hypo-esthesie; paresthesie Onbekend *: orale paresthesie\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nZeer vaak: misselijkheid; braken; diarree; dyspepsie Vaak: winderigheid; droge mond; zure oprispingen Onbekend *: hepatitis waaronder meldingen van leverfalen; pancreatitis\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZeer vaak: uitslag; droge huid Vaak: pruritus Onbekend *: uitslag waaronder erythema multiforme en syndroom van Stevens-Johnson; allergische vasculitis; alopecia; hyperpigmentatie; urticaria; ingegroeide teennagels en/of paronychia\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Onbekend *: myositis; rabdomyolyse\nNier- en urinewegaandoeningen:\nZeer vaak: nefrolithiase bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar Vaak: nefrolithiase bij volwassenen; dysurie In klinisch onderzoek is bij de aanbevolen dosering nefrolithiase met pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) bij ongeveer 10% (252/2.577) van de patiënten op CRIXIVAN gemeld tegen 2,2% in de controlearmen.\nOver het algemeen ging dat niet met een nierfunctiestoornis gepaard en kon men volstaan met hydratatie en tijdelijke onderbreking van de behandeling (b.v.\n1-3 dagen).\nIn klinisch onderzoek bij kinderen van 3 jaar en ouder kwam het bijwerkingenprofiel overeen met dat voor volwassenen, met uitzondering van een hogere frequentie van nefrolithiase van 29% (20/70) bij kinderen die werden behandeld met CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur.\nOnbekend *: nefrolithiase, in sommige gevallen met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; pyelonefritis; interstitiële nefritis, soms in samenhang met afzettingen van indinavirkristallen.\nBij sommige patiënten verdween de interstitiële nefritis na stopzetting van de behandeling met indinavir niet; nierinsufficiëntie; nierfalen; leukocyturie (zie rubriek 4.4)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: asthenie/vermoeidheid; smaakstoornis; buikpijn Onbekend *: antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).\nAntiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).\nEr zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nDe frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).\nBij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).\n72 Laboratoriumbevindingen:\nDe laboratoriumafwijkingen die de onderzoeker beschouwde als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠10% van de patiënten behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, waren:\nZeer vaak (> 10%)\nBloed- en lymfestelselaandoeningen: verhogingen van MCV, verminderd aantal neutrofielen.\nNier- en urinewegaandoeningen: hematurie, proteinurie, kristallurie; pyurie bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar.\nLever- en galaandoeningen: bij ongeveer 14% van de patiënten die met CRIXIVAN alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen zijn behandeld, is geïsoleerde asymptomatische hyperbilirubinemie (totaal bilirubine ⥠43 μ mol/l) opgetreden; deze is voornamelijk gemeld als verhoogd indirect bilirubine en hield zelden verband met verhogingen in ALT, AST of alkalische fosfatase.\nDe meeste patiënten zetten de behandeling met CRIXIVAN voort zonder doseringsvermindering en de bilirubinewaarden zakten geleidelijk naar de uitgangswaarden.\nBij doses hoger dan 2,4 g/dag trad hyperbilirubinemie vaker op dan bij doses lager dan 2,4 g/dag.\nVerhoogde ALT en AST.\nIn klinisch onderzoek met CRIXIVAN bij kinderen van 3 jaar en ouder werd bij 10,9% (6/55) van de patiënten die CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur kregen, asymptomatische pyurie met een onbekende etiologie waargenomen.\nIn sommige gevallen ging dit met een lichte verhoging van het serumcreatinine gepaard.\nDe volgende aanvullende laboratoriumafwijkingen zijn gemeld sinds de introductie; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de exacte incidentie niet kan worden vastgesteld:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen: verhoogde serum triglyceriden, verhoogd serum cholesterol.\nLever- en galaandoeningen: leverfunctiestoornissen.\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: verhoogd CPK.\n4.9 Overdosering\nEr zijn meldingen van een overdosering CRIXIVAN bij mensen.\nDe meest gemelde symptomen waren gastro-intestinaal (zoals misselijkheid, braken, diarree) en renaal (zoals nefrolithiase, pijn in de zij, hematurie).\nHet is onbekend of indinavir door peritoneale dialyse of hemodialyse gedialyseerd kan worden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nProtease remmer, ATC-code J 05AE02\nWerkingsmechanisme Indinavir remt recombinant HIV-1- en HIV-2-protease en is daarbij ongeveer tienmaal selectiever voor HIV-1- dan voor HIV-2-proteïnase.\nIndinavir bindt zich reversibel aan het actieve centrum van de protease en veroorzaakt een competitieve remming van het enzym.\nDeze remming voorkomt de splitsing van de virale voorloperpolyproteïnes die bij de rijping van het pasgevormde virusdeeltje voorkomt.\nDe onrijpe deeltjes die als gevolg daarvan ontstaan, zijn niet besmettelijk en kunnen geen nieuwe infectiecyclus in gang zetten.\nIndinavir geeft geen belangrijke remming van de eukaryote proteasen menselijk renine, menselijk cathepsine D, menselijke elastase en menselijke factor Xa.\n73 Microbiologie In concentraties van 50 tot 100 nM gaf indinavir een remming van 95% (IC95) van de virusverspreiding (in vergelijking met een onbehandelde met virus geïnfecteerde controlegroep) in kweken van menselijke T-lymfocyten en in primaire humane monocyten/macrofagen die waren geïnfecteerd met de HIV-1-varianten, respectievelijk LAI, MN, RF en een macrofaag-trope virusvariant SF 162.\nIndinavir gaf in concentraties van 25 tot 100 nM een remming van 95% van de virusverspreiding in kweken van door mitogeen geactiveerde eenkernige cellen uit menselijk perifeer bloed die waren geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van HIV-1, waaronder isolaten die resistent waren tegen zidovudine, en niet-nucleosideremmers van â reverse transcriptaseâ (NNRTIâ s).\nToen humane T-lymfocyten die waren geïnfecteerd met de LAI-variant van HIV-1 met indinavir en zidovudine, didanosine of NNRTIâ s werden geïncubeerd, werd een synergistische antiretrovirale werking waargenomen.\nGeneesmiddelresistentie Bij sommige patiënten kon de onderdrukking van het virus-RNA niet in stand worden gehouden; vaak bleef het aantal CD4-cellen echter wel boven het niveau van voor de behandeling.\nAls het virus-RNA niet meer onderdrukt kon worden, ging dit over het algemeen gepaard met een vervanging van circulerend gevoelig virus door resistente virusvarianten.\nDe resistentie hing samen met de cumulatie van mutaties in het virusgenoom wat leidde tot de expressie van aminozuursubstituties in het virale protease.\nZeker 11 aminozuurposities in het protease zijn met resistentie tegen indinavir in verband gebracht:\nL10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 en L90.\nHun rol in het resistentiemechanisme is echter complex.\nGeen van deze substituties was nodig of voldoende voor resistentie.\nZo kon een enkele of tweevoudige substitutie nooit meetbare (> viervoudige) resistentie tegen indinavir opwekken, en de mate van resistentie hing af van de wijze waarop de meervoudige substituties gecombineerd waren.\nOver het algemeen echter leidde de co-expressie van grotere aantallen substituties op de genoemde elf posities tot een hogere mate van resistentie.\nVan de patiënten die op monotherapie met indinavir 800 mg q8h een rebound van het viraal RNA doormaakten, werden er bij de meesten op slechts drie van die posities substituties waargenomen:\nV82 (tot A of F), M46 (tot I of L) en L10 (tot I of R).\nAndere substituties werden minder vaak waargenomen.\nDe waargenomen aminozuursubstituties leken sequentieel te accumuleren, zonder consistente volgorde, waarschijnlijk als gevolg van de voortgaande virusreplicatie.\nHier zij opgemerkt dat de afname van de onderdrukking van het virus-RNA vaker gezien werd als de behandeling met indinavir werd ingesteld met doseringen die lager waren dan de aanbevolen orale dosering van 2,4 g per dag.\nDaarom moet de behandeling met indinavir in de aanbevolen dosering worden ingesteld om een sterkere onderdrukking van de virusvermenigvuldiging te verkrijgen en zodoende het ontstaan van resistent virus tegen te gaan.\nHet gelijktijdig gebruik van indinavir met nucleosideanalogen (nog niet eerder bij de patiënt gebruikt) kan het risico op het ontwikkelen van resistentie tegen zowel indinavir als nucleosideanalogen verminderen.\nIn een vergelijkend onderzoek bood combinatietherapie met nucleosideanalogen (tripletherapie met zidovudine plus didanosine) bescherming tegen de selectie van virus dat ten minste één aminozuursubstitutie, geassocieerd met resistentie, uitdrukt tegen zowel indinavir (van 13/24 tot 2/20 in behandelingsweek 24) als de nucleosideanalogen (van 10/16 tot 0/20 in behandelingsweek 24).\nKruisresistentie Isolaten uit HIV-1-patiënten met een verminderde gevoeligheid voor indinavir vertoonden verschillende patronen en maten van kruisresistentie tegen diverse HIV-PIâ s, waaronder ritonavir en saquinavir.\nTussen indinavir en ritonavir werd volledige kruisresistentie waargenomen; de kruisresistentie met saquinavir verschilde echter van isolaat tot isolaat.\nVeel substituties in de aminozuurprotease die samen bleken te hangen met resistentie tegen ritonavir en saquinavir hingen ook samen met resistentie tegen indinavir.\n74 Farmacodynamische effecten\nVolwassenen Tot dusverre is gebleken dat bij behandeling met indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (in dit geval nucleosideanologen) bij patiënten met een CD4-celtelling onder 500 cellen/mm3 de viral load afneemt en de CD4-lymfocyten toenemen.\nIn een gepubliceerd onderzoek werden 20 met HIV geïnfecteerde patiënten met een niet-detecteerbare viral load (< 200 kopieën/ml) die om de 8 uur indinavir 800 mg kregen, in een open, gekruiste opzet geswitcht naar indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur.\nAchttien patiënten voltooiden de studie tot en met week 48.\nBij alle patiënten bleef de viral load 48 weken lang < 200 kopieën/ml.\nIn een ander gepubliceerd onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid beoordeeld van indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur bij 40 antiretroviraal-naïeve patiënten.\nDertig proefpersonen werden 48 weken lang behandeld.\nIn week 4 was de Cmin van indinavir 500 ng/ml met aanzienlijke variabiliteit in de dalwaarden (bereik 5 tot 8100 ng/ml).\nVolgens een intent-to-treat- analyse had 65% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 50% had een viral load < 50 kopieën/ml; volgens on-treatment-analyse had 96% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 74% had een viral load < 50 kopieën/ml.\nIn een derde gepubliceerde studie werden 80 antiretroviraal-naïeve patiënten opgenomen.\nIn dit open- label, niet-gerandomiseerd onderzoek met één arm werden patiënten behandeld met stavudine en lamivudine plus indinavir/ritonavir 400/100 mg om de 12 uur.\n62 patiënten voltooiden de 96 behandelweken van de studie.\nVolgens de intent-to-treat- en de on-treatmentanalyses was het deel van de patiënten met een HIV-RNA < 50 kopieën/ml in week 96 68,8% respectievelijk 88,7%.\nIndinavir alleen of in combinatie met nucleosideanalogen (zidovudine/stavudine en lamivudine) blijkt in vergelijking met nucleosideanologen de klinische progressie te vertragen en een aanhoudend effect op de viral load en CD4-telling te geven.\nBij eerder met zidovudine behandelde patiënten gaf de combinatie indinavir, zidovudine en lamivudine op week 48 in vergelijking met lamivudine met zidovudine een vermindering van de waarschijnlijkheid van een AIDS-definiërende aandoening of overlijden (ADID) van 13% naar 7%.\nZo ook leidde indinavir met of zonder zidovudine op week 48 bij antiretroviraal-naïeve patiënten in vergelijking met zidovudine alleen tot een verlaging van de waarschijnlijkheid van ADID van 15% met zidovudine alleen tot ongeveer 6% met indinavir alleen of in combinatie met zidovudine.\nBij de patiënten die werden behandeld met indinavir in combinatie met nucleosideanologen was het effect op de viral load telkens meer uitgesproken, maar het deel van de patiënten met viraal RNA in het serum onder de kwantificeringslimiet (500 kopieën/ml) varieerde van de ene studie tot de andere, op week 24 van 40% tot meer dan 80%.\nDeze proportie blijft bij een langdurigere follow-up over het algemeen stabiel.\nZo is ook bij patiënten die met indinavir in combinatie met nucleosideanologen worden behandeld het effect op de CD4-celtelling meer uitgesproken dan bij indinavir alleen.\nIn de onderzoeken houdt dit effect ook bij langdurige follow-up aan.\nKinderen Twee klinische onderzoeken bij 41 kinderen (leeftijd 4 tot 15 jaar) zijn opgezet om de veiligheid, antiretrovirale werkzaamheid en farmacokinetiek van indinavir in combinatie met stavudine en lamivudine te karakteriseren.\nIn één onderzoek was in week 24 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 60%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 242 cellen/mm3; en de gemiddelde toename in procentuele CD4-celtelling was 4,2%.\nIn week 60 had 59% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het serum.In een ander onderzoek was in week 16 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 59%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 73 cellen/mm3; de gemiddelde verhoging in procentuele CD4-celtelling was 1,2%.\nIn week 24 had 60% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het plasma.\n75 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Op de nuchtere maag ingenomen indinavir wordt snel geabsorbeerd; de tijd tot de piekplasmaconcentratie is 0,8 uur + 0,3 uur (gemiddelde + S.D.).\nBij een dosering van 200-800 mg was de concentratiestijging van indinavir in het plasma naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.\nIn het bereik 800-1.000 mg is de afwijking van wat op grond van de dosis zou worden verwacht minder uitgesproken.\nAls gevolg van de korte halfwaardetijd, 1,8 + 0,4 uur, trad na toediening van meermalige doses slechts een minimale verhoging van de plasmaconcentratie op.\nDe biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis 800 mg indinavir was ongeveer 65%.\n(90% BI, 58-72%).\nGegevens uit een steady-state onderzoek bij gezonde vrijwilligers geven een diurnale variatie in de farmacokinetiek van indinavir te zien.\nBij toediening van 800 mg om de 8 uur werden na de ochtend-, middag- en avonddosis piekplasmaconcentraties (Cmax) van respectievelijk 15.550 nM, 8.720 nM en 8.880 nM gemeten.\nDeze concentraties waren 8 uur na toediening gezakt naar respectievelijk 220 nM, 210 nM en 370 nM.\nDe relevantie van deze bevindingen voor door ritonavir versterkt indinavir is onbekend.\nIn steady state na een behandelingsschema van 800 mg om de 8 uur, bereikten HIV- seropositieve volwassen patiënten in één onderzoek een geometrisch gemiddelde van:\nAUC0-8uur 27.813 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 22.185, 34.869), een piekplasmaconcentratie 11.144 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 9.192, 13.512) en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening 211 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 163, 274).\nEffect van voedsel Bij steady state na toediening van 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir om de 12 uur met een vetarme maaltijd, bereikten gezonde vrijwilligers in één onderzoek de volgende geometrische gemiddelden:\nAUC0-12uur 116.067 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 101.680, 132.490), piekplasmaconcentraties 19.001 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 17.538, 20.588) en plasmaconcentraties 12 uur na toediening 2.274 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 1.701, 3.042).\nBij toediening met een vetrijke maaltijd, werd geen significant verschil in blootstelling gezien.\nBehandeling met geboost indinavir.\nEr zijn beperkte gegevens over de farmacokinetiek van indinavir in samenhang met lage doses ritonavir.\nDe farmacokinetiek van indinavir (400 mg) met ritonavir (100 mg) 2 dd is in twee studies onderzocht.\nIn een studie werd een farmacokinetische analyse verricht bij 19 van de patiënten, met een mediane (bereik) AUC0 â 12 u van indinavir, Cmax en Cmin van respectievelijk 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) en 239 (169-421 nM).\nDe farmacokinetische parameters in de tweede studie waren vergelijkbaar.\nBij met HIV geïnfecteerde kinderen gaf een behandeling met harde capsules indinavir, 500 mg/m2 om de 8 uur een AUC 0-8 uur-waarde van 27.412 nM.h, een piekplasmaconcentratie van 12.182 nM, en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening van 122 nM.\nDe AUC en piekplasmaconcentratie kwamen over het algemeen overeen met die welke eerder werden waargenomen bij met HIV geïnfecteerde volwassenen die de aanbevolen dosis van 800 mg om de 8 uur kregen; hierbij moet worden opgemerkt dat de plasmaconcentratie 8 uur na toediening lager was.\nAangetoond is dat de systemische blootstelling aan indinavir tijdens de zwangerschap aanzienlijk verlaagd is (PACTG 358.\nCrixivan, 800 mg om de 8 uur + zidovudine 200 mg om de 8 uur en lamivudine 150 mg tweemaal daags).\nDe gemiddelde plasma-AUC0-8 uur van indinavir in week 30-32 van de zwangerschap (n=11) was 9.231 Nm*hr, dat is 74% (95 %-BI:\n50%, 86%) lager dan die welke 6 weken na de bevalling werd waargenomen.\nZes van deze 11 (55%) patiënten hadden 8 uur na toediening (Cmin) een gemiddelde plasmaconcentratie van indinavir onder de grens van betrouwbare kwantificering.\nDe farmacokinetiek van indinavir bij deze 11 patiënten 6 weken na de bevalling kwam over het algemeen overeen met die welke is waargenomen bij niet-zwangere patiënten in een ander onderzoek (zie rubriek 4.6).\nAls indinavir met een calorie-, vet-, en eiwitrijke maaltijd werd toegediend, was de absorptie afgevlakt en verminderd, met een verkleining van de AUC met ongeveer 80% en een verlaging van de Cmax met 76 86%.\nToediening met een lichte maaltijd (bijvoorbeeld geroosterd brood met jam of vruchtengelei, appelsap, en koffie met halfvolle of magere melk en suiker, of cornflakes, halfvolle of magere melk en suiker) leidde tot plasmaconcentraties die vergelijkbaar waren met de na toediening op de nuchtere maag verkregen waarden.\nDe farmacokinetiek van indinavir, ingenomen als indinavir-sulfaatzout (uit geopende harde capsules) gemengd met appelmoes was over het algemeen vergelijkbaar met de farmacokinetiek van indinavir ingenomen als harde capsule, in nuchtere toestand.\nBij met HIV geïnfecteerde kinderen waren de farmacokinetische parameters van indinavir in appelmoes:\nAUC 0-8 uur 26.980 nM h; piek- plasmaconcentratie 13.711 nM; en plasmaconcentratie 8 uur na toediening 146 nM.\nVerdeling Indinavir werd niet sterk aan menselijke plasma-eiwitten gebonden (39% niet gebonden).\nEr zijn geen gegevens over het doordringen van indinavir in het centraal zenuwstelsel bij mensen.\nBiotransformatie Er zijn zeven belangrijke metabolieten geïdentificeerd; de metabole routes zijn glucuronidatie van pyridinestikstof, pyridine-N-oxidatie met en zonder 3â -hydroxylatie aan de indaanring, 3â -hydroxylatie van indaan, p-hydroxylatie van het fenylmethyldeel, en N-depyridomethylatie met en zonder 3â - hydroxylatie.\nBij onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen bleek dat cytochroom CYP3A4 het enige P450-iso-enzym is dat een rol van belang speelt bij het oxidatieve metabolisme van indinavir.\nUit analyse van plasma- en urinemonsters van personen die indinavir kregen, bleek dat de metabolieten van indinavir weinig remmende werking op proteïnase hadden.\nEliminatie In een dosering van 200-1.000 mg die aan zowel vrijwilligers als met HIV-1 geïnfecteerde patiënten werd toegediend, was de uitscheiding in de urine naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.\nDe renale klaring (116 ml/min) van indinavir is in het klinisch doseringsbereik niet afhankelijk van de concentratie.\nMinder dan 20% van indinavir wordt door de nier uitgescheiden.\nDe gemiddelde uitscheiding in de urine van onveranderd geneesmiddel na een eenmalige dosis op de nuchtere maag was na een dosis van 700 mg 10,4%, en na een dosis van 1.000 mg 12,0%.\nIndinavir werd snel geëlimineerd met een halfwaardetijd van 1,8 uur.\nKenmerken bij de patiënt De farmacokinetiek van indinavir blijkt niet door ras te worden beïnvloed.\nEr waren geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van indinavir bij HIV- seropositieve vrouwen in vergelijking met HIV-seropositieve mannen.\nPatiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van cirrose vertoonden tekenen van een verminderd metabolisme van indinavir, wat na een dosis van 400 mg tot een vergroting van de gemiddelde AUC met ongeveer 60% leidde.\nDe gemiddelde halfwaardetijd van indinavir nam tot ongeveer 2,8 uur toe.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEr zijn kristallen waargenomen in de urine van ratten, van een aap en van een hond.\nDe aanwezigheid van kristallen hing niet samen met door het geneesmiddel veroorzaakte schade aan de nieren.\nBij ratten die met indinavir in dosering ⥠160 mg/kg per dag werden behandeld, werden een toename van het gewicht van de schildklier en hyperplasie van de follikelcellen van de schildklier waargenomen als gevolg van een verhoogde thyroxineklaring.\nBij ratten die werden behandeld met indinavir in doseringen ⥠40 mg/kg per dag werd een verhoging van het levergewicht waargenomen; bij doseringen ⥠320 mg/kg per dag ging dit gepaard met hepatocellulaire hypertrofie.\n77 De maximale niet-letale orale dosis indinavir was minstens 5.000 mg/kg bij ratten en muizen, de hoogst onderzochte dosis in de acute toxiciteitsstudies.\nUit onderzoek bij ratten bleek dat de opname in het hersenweefsel beperkt was, de verdeling naar en vanuit het lymfatisch systeem snel was, en dat er een hoge uitscheiding in de melk van zogende ratten was.\nBij ratten passeert indinavir de placentabarrière significant, bij konijnen in beperkte mate.\nMutageniciteit In onderzoeken met of zonder metabole activering vertoonde indinavir geen mutagene of genotoxische activiteit.\nCarcinogeniciteit Bij muizen werd geen carcinogeniciteit waargenomen bij de maximaal verdragen dosis, die overeenkwam met een systemische blootstelling die ongeveer twee- tot driemaal hoger was dan de klinische blootstelling.\nBij ratten werd bij een gelijkaardige blootstelling een verhoogde incidentie van schildklieradenomen waargenomen, wat waarschijnlijk verband houdt met de verhoogde afgifte van thyreoid-stimulerend hormoon als gevolg van de toegenomen thyroxineklaring.\nDe relevantie van deze bevindingen voor de mens is waarschijnlijk beperkt.\nOnderzoek naar toxische effecten Bij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten, konijnen en honden (in doseringen die tot een systemische blootstelling leidden die vergelijkbaar was met of enigszins hoger was dan die voor mensen) werden geen aanwijzingen voor teratogeniciteit gezien.\nBij ratten werden er geen uitwendige of viscerale veranderingen waargenomen, maar wel een toename in de incidentie van een hoger dan normaal aantal ribben en van het aantal halsribben.\nBij konijnen en honden werden er geen uitwendige, viscerale of skeletale afwijkingen waargenomen.\nBij ratten en konijnen werden er geen effecten op de embryonale/foetale overleving of het foetusgewicht geconstateerd.\nBij honden werd een licht verhoogde resorptie gezien; alle foetussen in de met geneesmiddel behandelde dieren waren echter levensvatbaar, en de incidentie van levende foetussen bij met geneesmiddel behandelde dieren was vergelijkbaar met die in de controlegroep.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nInhoud capsule\n- watervrije lactose\n- magnesiumstearaat\nCapsulehuls\n- gelatine\n- titaniumdioxide (E 171)\n- siliciumdioxide\n- natriumlaurylsulfaat\n- drukinkt: titaniumdioxide (E 171), indigotine (E 132) en ijzeroxide (E 172).\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar voor HDPE flesjes bevattende 18 harde capsules 3 jaar voor HDPE flesjes bevattende 90 en 180 harde capsules\n78 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar in het oorspronkelijke flesje.\nHoud het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 18, 90 of 180 capsules.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nDe flesjes bevatten een droogmiddel welke in het flesje moet blijven.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/004 EU/1/96/024/005 EU/1/96/024/008\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n04/10/1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n07/10/2006.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n79 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n80 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nMerck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, P.O.\nBox 581, 2003 PC Haarlem, Nederland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks Periodic Safety Update Reports blijven indienen.\n81 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n82 A.\nETIKETTERING\n83 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nCRIXIVAN 100 mg â verpakking met 180 capsules â Buitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 100 mg harde capsules Indinavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 100 mg indinavir\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nWatervrije lactose.\nZie de bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nHarde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nHet droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.\nHet droogmiddel niet innemen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n84 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in het oorspronkelijke flesje.\nHet flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/010\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCRIXIVAN 100 mg\n85 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nCRIXIVAN 100 mg â verpakking met 180 capsules â Etiket op flesje\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 100 mg harde capsules Indinavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 100 mg indinavir\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nWatervrije lactose.\nZie de bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nHarde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nHet droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.\nHet droogmiddel niet innemen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n86 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in het oorspronkelijke flesje.\nHet flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/010\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n87 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nCRIXIVAN 200 mg â verpakkingen met 180, 270 en 360 capsules â Buitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 200 mg harde capsules Indinavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 200 mg indinavir\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nWatervrije lactose.\nZie de bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 harde capsules 270 harde capsules 360 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nHarde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nHet droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.\nHet droogmiddel niet innemen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n88 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in het oorspronkelijke flesje.\nHet flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/001 180 harde capsules EU/1/96/024/002 270 harde capsules EU/1/96/024/003 360 harde capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCRIXIVAN 200 mg\n89 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nCRIXIVAN 200 mg â verpakkingen met 180, 270 en 360 capsules - Etiket op flesje\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 200 mg harde capsules Indinavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 200 mg indinavir.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nWatervrije lactose.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 harde capsules 270 harde capsules 360 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nHarde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nHet droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.\nHet droogmiddel niet innemen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n90 Bewaren in het oorspronkelijke flesje.\nHet flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/001 180 harde capsules EU/1/96/024/002 270 harde capsules EU/1/96/024/003 360 harde capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n91 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nCRIXIVAN 400 mg â verpakkingen met 90, 180 en 18 capsules â Buitenverpakking\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 400 mg harde capsules Indinavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 400 mg indinavir.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nWatervrije lactose.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n90 harde capsules 180 harde capsules 18 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nHarde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nHet droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.\nHet droogmiddel niet innemen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n92 Bewaren in het oorspronkelijke flesje.\nHet flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/004 90 harde capsules EU/1/96/024/005 180 harde capsules EU/1/96/024/008 18 harde capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCRIXIVAN 400 mg\n93 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nCRIXIVAN 400 mg â verpakkingen met 90, 180 en 18 capsules â Etiket op flesje\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 400 mg harde capsules Indinavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 400 mg indinavir.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nWatervrije lactose.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n90 harde capsules 180 harde capsules 18 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nHarde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nHet droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.\nHet droogmiddel niet innemen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n94 Bewaren in het oorspronkelijke flesje.\nHet flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/004 90 harde capsules EU/1/96/024/005 180 harde capsules EU/1/96/024/008 18 harde capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n95 B.\nBIJSLUITER\n96 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCRIXIVAN 100 mg harde capsules indinavir\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CRIXIVAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CRIXIVAN inneemt 3.\nHoe wordt CRIXIVAN ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CRIXIVAN 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CRIXIVAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nFarmacotherapeutische Groep CRIXIVAN behoort tot een klasse geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.\nHet is werkzaam tegen het Humane Immunodeficiëntie Virus (HIV) en draagt er toe bij dat het aantal HIV- deeltjes in het bloed afneemt.\nTherapeutische indicaties CRIXIVAN moet worden gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale middelen ter behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen.\nEr werd aangetoond dat CRIXIVAN de kans op het ontstaan van ziektes welke samenhangen met HIV helpt te verminderen.\nTevens is aangetoond dat CRIXIVAN helpt de hoeveelheid HIV in uw lichaam ('viral load' genoemd) te verminderen en het aantal CD4 (T) - cellen te verhogen.\nCD4-cellen spelen een rol bij de handhaving van een gezond immuunsysteem om infectie te helpen bestrijden.\nMogelijk treden deze effecten niet bij alle patiënten op.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CRIXIVAN INNEEMT\nGebruik CRIXIVAN niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor indinavir of voor één van de andere bestanddelen van\nCRIXIVAN.\nMogelijke tekenen en symptomen van een allergische reactie zijn: jeukende huid, roodheid van de huid, striemen of galbulten (netelroos), zwelling van gezicht, lippen, tong en/of keel, of moeilijk ademen.\nGebruik CRIXIVAN met of zonder ritonavir niet- als u producten gebruikt met rifampicine, amiodaron, terfenadine, astemizol, cisapride, alprazolam, triazolam, oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen), pimozide, ergotaminederivaten\n97 zoals ergotaminetartraat en ergotaminetartraat met coffeïne, sint-janskruid (hypericum perforatum), simvastatine of lovastatine.\nGebruik daarnaast CRIXIVAN met ritonavir niet ⢠als u producten gebruikt met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam, en flurazepam. ⢠als u een gedecompenseerde leveraandoening heeft.\nAls CRIXIVAN samen met ritonavir wordt gebruikt, vertel dit dan uw arts en zie de bijsluiter van ritonavir voor meer informatie.\nWees extra voorzichtig met CRIXIVAN U moet beseffen dat CRIXIVAN een HIV-infectie niet kan genezen en dat u in samenhang met de HIV-besmetting infecties of andere aandoeningen kunt blijven krijgen.\nDaarom moet u tijdens het gebruik van CRIXIVAN onder behandeling van uw arts blijven.\nEen HIV-infectie is een ziekte die wordt verspreid door contact met bloed of door seksueel contact met een besmet persoon.\nHet is niet aangetoond dat de kans op overdracht van HIV aan anderen door seksueel contact of besmetting door bloed door behandeling met CRIXIVAN wordt verminderd.\nOverleg met uw arts als u in het verleden een leverziekte hebt gehad.\nPatiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever; mogelijk moet hun leverfunctie met bloedonderzoek worden vastgesteld.\nBij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.\nAls u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.\nBotproblemen Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).\nEr zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).\nTekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.\nWanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.\nBij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.\nVermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.\nLicht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.\nRaadpleeg uw arts:\n- over problemen die u met uw gezondheid hebt of in het verleden hebt gehad, als ook over door\ncirrose veroorzaakte leveraandoeningen;\n- als u problemen aan uw nieren hebt (inclusief rugpijn met of zonder bloed in de urine);\n- als u allergisch bent;\n- als u een verhoogd cholesterol hebt en als u cholesterolverlagende middelen gebruikt die\nâ statinesâ worden genoemd;\n- als u diabetes hebt;\n- als u hemofilie hebt;\n98\n- als u lactose niet verdraagt, want elke harde capsule bevat 37,4 mg lactose (watervrij).\nKinderen CRIXIVAN kan gebruikt worden door kinderen van 4 jaar en ouder die in staat zijn harde capsules door te slikken.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nEr zijn geneesmiddelen die u niet samen met CRIXIVAN met of zonder ritonavir mag gebruiken (zie Gebruik CRIXIVAN niet) of die het nodig maken dat de dosering van dat geneesmiddel of van CRIXIVAN wordt veranderd (bijv. itraconazol, ketoconazol, ciclosporine, nevirapine, delavirdine en efavirenz).\nOverleg ook met uw arts voordat u bepaalde cholesterolverlagende medicijnen (bijv. atorvastatine, rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine), schimmeldodende middelen (bijv. fluconazol), middelen tegen convulsies (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine), steroïden (bijv. dexamethason), proteaseremmers (bijv. amprenavir, saquinavir), medicijnen tegen impotentie (bijv. sildenafil), bloedverdunners (bijv. warfarine), calciumantagonisten (bijv. amlodipine, felodipine â een klasse geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en bepaalde hartaandoeningen), kalmerende middelen (bijv. door injectie toegediend midazolam), antidepressiva (bijv. venlafaxine), orale anticonceptiva (bijv. \"de pil\"), geneesmiddelen voor astma (bijv. theofylline) of een ander geneesmiddel gebruikt.\nCRIXIVAN kan worden gebruikt met enkele geneesmiddelen die vaak bij een HIV-infectie worden gebruikt (zidovudine, didanosine, lamivudine, stavudine, kinidine, cimetidine, claritromycine, isoniazide, fluconazol, trimethoprim/sulfamethoxazol, methadon).\nSommige geneesmiddelen kunnen invloed uitoefenen op de werking van CRIXIVAN als dat samen met ritonavir wordt gebruikt.\nOverleg met uw arts over het gebruik van medicijnen samen met CRIXIVAN en ritonavir.\nInname van CRIXIVAN met voedsel en drank CRIXIVAN moet zonder voedsel maar met water worden ingenomen.\nAls CRIXIVAN samen met ritonavir wordt toegediend, kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden ingenomen.\nAls u liever geen water gebruikt, kan CRIXIVAN ook worden ingenomen met afgeroomde of magere melk, vruchtensap, koffie of thee.\nAls CRIXIVAN niet zonder voedsel kan worden ingenomen, dan mag u een vetarme lichte maaltijd, zoals droog geroosterd brood met jam of vruchtengelei, vruchtensap en koffie met afgeroomde of magere melk en suiker, of een lichte maaltijd zoals cornflakes met afgeroomde of magere melk en suiker nemen.\nAls u CRIXIVAN met een calorie-, vet- en eiwitrijke maaltijd inneemt, is uw lichaam minder goed in staat het geneesmiddel op te nemen, waardoor het geneesmiddel minder effectief wordt.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, moet u dat uw arts zeggen.\nAls u zwanger bent, mag u CRIXIVAN alleen gebruiken als dat volgens uw arts duidelijk noodzakelijk is.\nHet is onbekend of CRIXIVAN dat door een zwangere vrouw wordt ingenomen, schadelijk is voor een ongeboren kind.\nAls u borstvoeding geeft, moet u dat uw arts vertellen.\nOm overdracht van HIV te voorkomen, wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen enkel geval hun pasgeborenen borstvoeding geven.\n99 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen specifieke aanwijzingen dat CRIXIVAN invloed zou hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.\nWel zijn bij gebruik van CRIXIVAN duizeligheid en wazig zien gemeld.\nRijd niet met de auto of bedien geen machines wanneer deze symptomen bij u optreden.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CRIXIVAN Elke dosis van 800 mg (maximale dosis die in één keer mag worden ingenomen) van dit geneesmiddel bevat 299,2 mg lactose.\nAls uw arts u heeft gezegd dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\n3.\nHOE WORDT CRIXIVAN INGENOMEN\nGebruik CRIXIVAN altijd precies volgens het voorschrift van uw arts.\nAls u ergens onzeker over bent, overleg dan met uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering voor volwassenen is 800 mg om de acht uur.\nEen alternatief doseringsschema voor volwassenen is CRIXIVAN 400 mg met ritonavir 100 mg, beide tweemaal daags via de mond toegediend.\nDe dosering voor kinderen en adolescenten wordt door de arts vastgesteld.\nGebruik voor alle doseringen een combinatie van de harde capsules 100 mg, 200 mg of 400 mg.\nWil CRIXIVAN optimaal werkzaam zijn, dan moet dit met vaste tussenpozen van acht uur worden ingenomen en óf 1 uur voor óf 2 uur na een maaltijd.\nCRIXIVAN moet zonder te kauwen met water worden doorgeslikt.\nHet is belangrijk voor volwassenen om tijdens het gebruik van CRIXIVAN per dag minstens 1,5 l vloeistof te drinken om zo de kans op de vorming van nierstenen helpen te verminderen.\nOok is het belangrijk voor kinderen en adolescenten om in de loop van de dag voldoende vocht te drinken.\nDe arts zal u zeggen hoeveel vocht uw kind moet drinken.\nUw arts zal aangeven hoe lang de behandeling met CRIXIVAN zal duren.\nWat u moet doen als u meer van CRIXIVAN heeft ingenomen dan u zou mogen In klinisch onderzoek bleken doses boven de 800 mg om de 8 uur geen beter effect te sorteren.\nAls u meer dan de voorgeschreven dosis CRIXIVAN hebt ingenomen, neem dan contact op met uw arts.\nDe meest voorkomende tekenen en symptomen van een overdosis zijn: misselijkheid, braken, diarree, rugpijn en bloed in de urine.\nEr zijn momenteel weinig gegevens over behandeling van een overdosis.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CRIXIVAN in te nemen Als u een dosis hebt overgeslagen, neem die dan niet later op de dag in.\nGa gewoon verder met het gebruikelijke doseringsschema.\nAls u stopt met het gebruik van CRIXIVAN Het is belangrijk dat u CRIXIVAN precies inneemt zoals uw dokter het heeft voorgeschreven.\nStop niet met het gebruik ervan, want als de doses worden verlaagd of overgeslagen, wordt de kans dat het HIV-virus tegen CRIXIVAN resistent wordt groter; in dat geval verliest de behandeling met dit geneesmiddel haar werkzaamheid.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n100 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nNet als andere geneesmiddelen kan CRIXIVAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.\nZeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Onbekend (kan niet geschat worden op grond van de beschikbare gegevens)\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend: laag aantal rode bloedcellen\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend: allergische reacties (soms ernstig, waaronder shock)\nZenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: duizeligheid, hoofdpijn Vaak: slapeloosheid, verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid Onbekend: gevoelloosheid van de mond\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nZeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, ongemakkelijk gevoel in de maag of boeren na het eten Vaak: winderigheid, droge mond, zure oprispingen Onbekend: ontsteking van de alvleesklier\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZeer vaak: droge huid, uitslag Onbekend: ernstige huidreacties, haarverlies, donkerder worden van de huid, ingegroeide teennagels met of zonder ontsteking\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVaak: spierpijn\nNier- en urinewegaandoeningen:\nVaak: pijn bij het urineren Onbekend: ontsteking van de nieren, verminderde nierfunctie, nierfalen\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: zwakte/vermoeidheid, veranderde smaakgewaarwording, buikpijn/opgezwollen buik.\nVraag uw arts of apotheker om meer informatie over bijwerkingen.\nBeiden hebben een completere lijst met bijwerkingen.\nEr zijn nierontsteking en nierstenen gemeld.\nBij sommige patiënten leidden deze tot ernstigere nierstoornissen waaronder nierfalen.\nIn de meeste gevallen waren de nierstoornis en het nierfalen omkeerbaar.\nAls u door nierstenen plotseling hevige rugpijn krijgt, met of zonder bloed in de urine, neem dan contact op met uw arts.\nUw arts zal uw bloed geregeld willen onderzoeken om mogelijke afwijkingen aan het licht te brengen, zoals bijvoorbeeld snelle afbraak van de rode bloedcellen (anemie), verhoging van de leverenzymen, nierfunctiestoornis, veranderingen in de bloedsuikerconcentratie (hyperglykemie).\nBij patiënten met hemofilie type A of B zijn er meldingen van verhoogde bloeding bij gebruik van CRIXIVAN of een andere proteaseremmer.\nAls dat bij u gebeurt, neem dan direct contact op met uw arts.\n101 Als u ernstige spierpijn of -zwakte krijgt, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.\nErnstige spierpijn en -zwakte zijn opgetreden bij patiënten die proteaseremmers zoals CRIXIVAN gebruiken in combinatie met cholesterolverlagende middelen die â statinesâ worden genoemd.\nEr zijn meldingen van spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte, vooral in combinatie met antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleosideanalogen bij patiënten die geen statines gebruiken.\nIn zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig (rabdomyolyse).\nAntiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.\nDat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (â buffalo humpâ).\nDe oorzaak en effecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.\nAntiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.\nWanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CRIXIVAN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CRIXIVAN niet na de vervaldatum die staat vermeld op de doos of de fles.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaar CRIXIVAN in het oorspronkelijke flesje.\nHoud het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\nDe flesjes bevatten een droogmiddel dat in het flesje moet blijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CRIXIVAN\n⢠de werkzame stof is indinavirsulfaat.\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 100 mg indinavir. ⢠de andere bestanddelen zijn watervrije lactose, magnesiumstearaat, gelatine, siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat en titaandioxide (E 171).\nDe capsules zijn bedrukt met drukinkt die titaandioxide (E 171), indigotine (E 132) en ijzeroxide (E 172) bevat.\nHoe ziet CRIXIVAN er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nCRIXIVAN 100 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 180 capsules.\nDe capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVANTM100 mg in groen.\n102 Registratiehouder en fabrikant\nRegistratiehouder:\nMerck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant:\nMerck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Postbus 581, 2003 PC Haarlem, Nederland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.\nSuccursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com\nLuxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.\nSuccursale belge Tél: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com\nMagyarország MSD Magyarország Kft..\nTel: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com\nÄ eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.\nTel: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com\nMalta A.M.Mangion Ltd.\nTel: +356 2540 2600 medinfo_mt@merck.com\nDanmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com\nNederland Merck Sharp & Dohme B.V.\nTel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com\nDeutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd.de\nNorge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no\nEesti Merck Sharp & Dohme Oà Tel: +372 613 9750 (Nimi) msdeesti@merck.com\nÃsterreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.\nTel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com\nEλλάδα BIANEÎ Î .ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex.gr.\nPolska MSD Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com\n103 España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.\nTel: +34 91 321 06 00 crixivan@msd.es\nPortugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck.com\nFrance Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france.com\nRomânia Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.\nTel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com\nIreland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com\nSlovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.\nTel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi: +354 540 8000 ISmail@merck.com\nSlovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.\nTel: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com\nÎ talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.\nTel: +39 06 361911 doccen@merck.com\nSuomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi\nÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.\nΤηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com\nSverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com\nLatvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ.\nTel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com.\nUnited Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com\nLietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ.\nTel: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n104 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCRIXIVAN 200 mg harde capsules indinavir\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CRIXIVAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CRIXIVAN inneemt 3.\nHoe wordt CRIXIVAN ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CRIXIVAN 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CRIXIVAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nFarmacotherapeutische Groep CRIXIVAN behoort tot een klasse geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.\nHet is werkzaam tegen het Humane Immunodeficiëntie Virus (HIV) en draagt er toe bij dat het aantal HIV- deeltjes in het bloed afneemt.\nTherapeutische indicaties CRIXIVAN moet worden gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale middelen ter behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen.\nEr werd aangetoond dat CRIXIVAN de kans op het ontstaan van ziektes welke samenhangen met HIV helpt te verminderen.\nTevens is aangetoond dat CRIXIVAN helpt de hoeveelheid HIV in uw lichaam ('viral load' genoemd) te verminderen en het aantal CD4 (T) - cellen te verhogen.\nCD4-cellen spelen een rol bij de handhaving van een gezond immuunsysteem om infectie te helpen bestrijden.\nMogelijk treden deze effecten niet bij alle patiënten op.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CRIXIVAN INNEEMT\nGebruik CRIXIVAN niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor indinavir of voor één van de andere bestanddelen van\nCRIXIVAN.\nMogelijke tekenen en symptomen van een allergische reactie zijn: jeukende huid, roodheid van de huid, striemen of galbulten (netelroos), zwelling van gezicht, lippen, tong en/of keel, of moeilijk ademen.\n105 Gebruik CRIXIVAN met of zonder ritonavir niet\n- als u producten gebruikt met rifampicine, amiodaron, terfenadine, astemizol, cisapride, alprazolam,\ntriazolam, oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen), pimozide, ergotaminederivaten zoals ergotaminetartraat en ergotaminetartraat met coffeïne, sint-janskruid (hypericum perforatum), simvastatine of lovastatine.\nGebruik daarnaast CRIXIVAN met ritonavir niet ⢠als u producten gebruikt met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam, en flurazepam. ⢠als u een gedecompenseerde leveraandoening heeft.\nAls CRIXIVAN samen met ritonavir wordt gebruikt, vertel dit dan uw arts en zie de bijsluiter van ritonavir voor meer informatie.\nWees extra voorzichtig met CRIXIVAN U moet beseffen dat CRIXIVAN een HIV-infectie niet kan genezen en dat u in samenhang met de HIV-besmetting infecties of andere aandoeningen kunt blijven krijgen.\nDaarom moet u tijdens het gebruik van CRIXIVAN onder behandeling van uw arts blijven.\nEen HIV-infectie is een ziekte die wordt verspreid door contact met bloed of door seksueel contact met een besmet persoon.\nHet is niet aangetoond dat de kans op overdracht van HIV aan anderen door seksueel contact of besmetting door bloed door behandeling met CRIXIVAN wordt verminderd.\nOverleg met uw arts als u in het verleden een leverziekte hebt gehad.\nPatiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever; mogelijk moet hun leverfunctie met bloedonderzoek worden vastgesteld.\nBij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.\nAls u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.\nBotproblemen Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).\nEr zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).\nTekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.\nWanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.\nBij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.\nVermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.\nLicht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.\nRaadpleeg uw arts:\n- over problemen die u met uw gezondheid hebt of in het verleden hebt gehad, als ook over door\ncirrose veroorzaakte leveraandoeningen;\n- als u problemen aan uw nieren hebt (inclusief rugpijn met of zonder bloed in de urine);\n- als u allergisch bent;\n106\n- als u een verhoogd cholesterol hebt en als u cholesterolverlagende middelen gebruikt die\nâ statinesâ worden genoemd;\n- als u diabetes hebt;\n- als u hemofilie hebt;\n- als u lactose niet verdraagt, want elke harde capsule bevat 74,8 mg lactose (watervrij).\nKinderen CRIXIVAN kan gebruikt worden door kinderen van 4 jaar en ouder die in staat zijn harde capsules door te slikken.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nEr zijn geneesmiddelen die u niet samen met CRIXIVAN met of zonder ritonavir mag gebruiken (zie Gebruik CRIXIVAN niet) of die het nodig maken dat de dosering van dat geneesmiddel of van CRIXIVAN wordt veranderd (bijv. itraconazol, ketoconazol, ciclosporine, nevirapine, delavirdine en efavirenz).\nOverleg ook met uw arts voordat u bepaalde cholesterolverlagende medicijnen (bijv. atorvastatine, rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine), schimmeldodende middelen (bijv. fluconazol), middelen tegen convulsies (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine), steroïden (bijv. dexamethason), proteaseremmers (bijv. amprenavir, saquinavir), medicijnen tegen impotentie (bijv. sildenafil), bloedverdunners (bijv. warfarine), calciumantagonisten (bijv. amlodipine, felodipine â een klasse geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en bepaalde hartaandoeningen), kalmerende middelen (bijv. door injectie toegediend midazolam), antidepressiva (bijv. venlafaxine), orale anticonceptiva (bijv. \"de pil\"), medicijnen voor astma (bijv. theofylline) of een ander geneesmiddel gebruikt.\nCRIXIVAN kan worden gebruikt met enkele geneesmiddelen die vaak bij een HIV-infectie worden gebruikt (zidovudine, didanosine, lamivudine, stavudine, kinidine, cimetidine, claritromycine, isoniazide, fluconazol, trimethoprim/sulfamethoxazol, methadon).\nSommige geneesmiddelen kunnen invloed uitoefenen op de werking van CRIXIVAN als dat samen met ritonavir wordt gebruikt.\nOverleg met uw arts over het gebruik van medicijnen samen met CRIXIVAN en ritonavir.\nInname van CRIXIVAN met voedsel en drank CRIXIVAN moet zonder voedsel maar met water worden ingenomen.\nAls CRIXIVAN samen met ritonavir wordt toegediend, kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden ingenomen.\nAls u liever geen water gebruikt, kan CRIXIVAN ook worden ingenomen met afgeroomde of magere melk, vruchtensap, koffie of thee.\nAls CRIXIVAN niet zonder voedsel kan worden ingenomen, dan mag u een vetarme lichte maaltijd, zoals droog geroosterd brood met jam of vruchtengelei, vruchtensap en koffie met afgeroomde of magere melk en suiker, of een lichte maaltijd zoals cornflakes met afgeroomde of magere melk en suiker nemen.\nAls u CRIXIVAN met een calorie-, vet- en eiwitrijke maaltijd inneemt, is uw lichaam minder goed in staat het geneesmiddel op te nemen, waardoor het geneesmiddel minder effectief wordt.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, moet u dat uw arts zeggen.\nAls u zwanger bent, mag u CRIXIVAN alleen gebruiken als dat volgens uw arts duidelijk noodzakelijk is.\nHet is onbekend of CRIXIVAN dat door een zwangere vrouw wordt ingenomen, schadelijk is voor een ongeboren kind.\nAls u borstvoeding geeft, moet u dat uw arts vertellen.\nOm overdracht van HIV te voorkomen, wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen enkel geval hun pasgeborenen borstvoeding geven.\n107 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen specifieke aanwijzingen dat CRIXIVAN invloed zou hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.\nWel zijn bij gebruik van CRIXIVAN duizeligheid en wazig zien gemeld.\nRijd niet met de auto of bedien geen machines wanneer deze symptomen bij u optreden.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CRIXIVAN Elke dosis van 800 mg (maximale dosis die in één keer mag worden ingenomen) van dit geneesmiddel bevat 299,2 mg lactose.\nAls uw arts u heeft gezegd dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\n3.\nHOE WORDT CRIXIVAN INGENOMEN\nGebruik CRIXIVAN altijd precies volgens het voorschrift van uw arts.\nAls u ergens onzeker over bent, overleg dan met uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering voor volwassenen is 800 mg om de acht uur.\nEen alternatief doseringsschema voor volwassenen is CRIXIVAN 400 mg met ritonavir 100 mg, beide tweemaal daags via de mond toegediend.\nDe dosering voor kinderen en adolescenten wordt door de arts vastgesteld.\nGebruik voor alle doseringen een combinatie van de harde capsules 100 mg, 200 mg of 400 mg.\nWil CRIXIVAN optimaal werkzaam zijn, dan moet dit met vaste tussenpozen van acht uur worden ingenomen en óf 1 uur voor óf 2 uur na een maaltijd.\nCRIXIVAN moet zonder te kauwen met water worden doorgeslikt.\nHet is belangrijk voor volwassenen om tijdens het gebruik van CRIXIVAN per dag minstens 1,5 l vloeistof te drinken om zo de kans op de vorming van nierstenen helpen te verminderen.\nOok is het belangrijk voor kinderen en adolescenten om in de loop van de dag voldoende vocht te drinken.\nDe arts zal u zeggen hoeveel vocht uw kind moet drinken.\nUw arts zal aangeven hoe lang de behandeling met CRIXIVAN zal duren.\nWat u moet doen als u meer van CRIXIVAN heeft ingenomen dan u zou mogen In klinisch onderzoek bleken doses boven de 800 mg om de 8 uur geen beter effect te sorteren.\nAls u meer dan de voorgeschreven dosis CRIXIVAN hebt ingenomen, neem dan contact op met uw arts.\nDe meest voorkomende tekenen en symptomen van een overdosis zijn: misselijkheid, braken, diarree, rugpijn en bloed in de urine.\nEr zijn momenteel weinig gegevens over behandeling van een overdosis.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CRIXIVAN in te nemen Als u een dosis hebt overgeslagen, neem die dan niet later op de dag in.\nGa gewoon verder met het gebruikelijke doseringsschema.\nAls u stopt met het gebruik van CRIXIVAN Het is belangrijk dat u CRIXIVAN precies inneemt zoals uw dokter het heeft voorgeschreven.\nStop niet met het gebruik ervan, want als de doses worden verlaagd of overgeslagen, wordt de kans dat het HIV-virus tegen CRIXIVAN resistent wordt groter; in dat geval verliest de behandeling met dit geneesmiddel haar werkzaamheid.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n108 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nNet als andere geneesmiddelen kan CRIXIVAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.\nZeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Onbekend (kan niet geschat worden op grond van de beschikbare gegevens)\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend: laag aantal rode bloedcellen\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend: allergische reacties (soms ernstig, waaronder shock)\nZenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: duizeligheid, hoofdpijn Vaak: slapeloosheid, verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid Onbekend: gevoelloosheid van de mond\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nZeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, ongemakkelijk gevoel in de maag of boeren na het eten Vaak: winderigheid, droge mond, zure oprispingen Onbekend: ontsteking van de alvleesklier\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZeer vaak: droge huid, uitslag Onbekend: ernstige huidreacties, haarverlies, donkerder worden van de huid, ingegroeide teennagels met of zonder ontsteking\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVaak: spierpijn\nNier- en urinewegaandoeningen:\nVaak: pijn bij het urineren Onbekend: ontsteking van de nieren, verminderde nierfunctie, nierfalen\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: zwakte/vermoeidheid, veranderde smaakgewaarwording, buikpijn/opgezwollen buik.\nVraag uw arts of apotheker om meer informatie over bijwerkingen.\nBeiden hebben een completere lijst met bijwerkingen.\nEr zijn nierontsteking en nierstenen gemeld.\nBij sommige patiënten leidden deze tot ernstigere nierstoornissen waaronder nierfalen.\nIn de meeste gevallen waren de nierstoornis en het nierfalen omkeerbaar.\nAls u door nierstenen plotseling hevige rugpijn krijgt, met of zonder bloed in de urine, neem dan contact op met uw arts.\nUw arts zal uw bloed geregeld willen onderzoeken om mogelijke afwijkingen aan het licht te brengen, zoals bijvoorbeeld snelle afbraak van de rode bloedcellen (anemie), verhoging van de leverenzymen, nierfunctiestoornis, veranderingen in de bloedsuikerconcentratie (hyperglykemie).\nBij patiënten met hemofilie type A of B zijn er meldingen van verhoogde bloeding bij gebruik van CRIXIVAN of een andere proteaseremmer.\nAls dat bij u gebeurt, neem dan direct contact op met uw arts.\n109 Als u ernstige spierpijn of -zwakte krijgt, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.\nErnstige spierpijn en -zwakte zijn opgetreden bij patiënten die proteaseremmers zoals CRIXIVAN gebruiken in combinatie met cholesterolverlagende middelen die â statinesâ worden genoemd.\nEr zijn meldingen van spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte, vooral in combinatie met antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleosideanalogen bij patiënten die geen statines gebruiken.\nIn zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig (rabdomyolyse).\nAntiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.\nDat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (â buffalo humpâ).\nDe oorzaak en effecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.\nAntiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.\nWanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CRIXIVAN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CRIXIVAN niet na de vervaldatum die staat vermeld op de doos of de fles.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaar CRIXIVAN in het oorspronkelijke flesje.\nHoud het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\nDe flesjes bevatten een droogmiddel dat in het flesje moet blijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CRIXIVAN\n⢠de werkzame stof is indinavirsulfaat.\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 200 mg indinavir. ⢠de andere bestanddelen zijn watervrije lactose, magnesiumstearaat, gelatine, siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat en titaandioxide (E 171).\nDe capsules zijn bedrukt met drukinkt die titaandioxide (E 171), indigotine (E 132) bevat.\nHoe ziet CRIXIVAN er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nCRIXIVAN 200 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 180, 270 of 360 capsules.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nDe capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN 200 mg in blauw.\n110 Registratiehouder en fabrikant\nRegistratiehouder:\nMerck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant:\nMerck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Postbus 581, 2003 PC Haarlem, Nederland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.\nSuccursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com\nLuxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.\nSuccursale belge Tél: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com\nMagyarország MSD Magyarország Kft..\nTel: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com\nÄ eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.\nTel: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com\nMalta A.M.Mangion Ltd.\nTel: +356 2540 2600 medinfo_mt@merck.com\nDanmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com\nNederland Merck Sharp & Dohme B.V.\nTel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com\nDeutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd.de\nNorge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no\nEesti Merck Sharp & Dohme Oà Tel: +372 613 9750 (Nimi) msdeesti@merck.com\nÃsterreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.\nTel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com\nEλλάδα BIANEÎ Î .ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex.gr.\nPolska MSD Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com\n111 España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.\nTel: +34 91 321 06 00 crixivan@msd.es\nPortugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck.com\nFrance Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france.com\nRomânia Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.\nTel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com\nIreland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com\nSlovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.\nTel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi: +354 540 8000 ISmail@merck.com\nSlovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.\nTel: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com\nÎ talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.\nTel: +39 06 361911 doccen@merck.com\nSuomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi\nÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.\nΤηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com\nSverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com\nLatvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ.\nTel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com.\nUnited Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com\nLietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ.\nTel: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n112 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCRIXIVAN 400 mg harde capsules indinavir\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CRIXIVAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CRIXIVAN inneemt 3.\nHoe wordt CRIXIVAN ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CRIXIVAN 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CRIXIVAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nFarmacotherapeutische Groep CRIXIVAN behoort tot een klasse geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.\nHet is werkzaam tegen het Humane Immunodeficiëntie Virus (HIV) en draagt er toe bij dat het aantal HIV- deeltjes in het bloed afneemt.\nTherapeutische indicaties CRIXIVAN moet worden gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale middelen ter behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen.\nEr werd aangetoond dat CRIXIVAN de kans op het ontstaan van ziektes welke samenhangen met HIV helpt te verminderen.\nTevens is aangetoond dat CRIXIVAN helpt de hoeveelheid HIV in uw lichaam ('viral load' genoemd) te verminderen en het aantal CD4 (T) - cellen te verhogen.\nCD4-cellen spelen een rol bij de handhaving van een gezond immuunsysteem om infectie te helpen bestrijden.\nMogelijk treden deze effecten niet bij alle patiënten op.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CRIXIVAN INNEEMT\nGebruik CRIXIVAN niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor indinavir of voor één van de andere bestanddelen van\nCRIXIVAN.\nMogelijke tekenen en symptomen van een allergische reactie zijn: jeukende huid, roodheid van de huid, striemen of galbulten (netelroos), zwelling van gezicht, lippen, tong en/of keel, of moeilijk ademen.\n113 Gebruik CRIXIVAN met of zonder ritonavir niet\n- als u producten gebruikt met rifampicine, amiodaron, terfenadine, astemizol, cisapride, alprazolam,\ntriazolam, oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen), pimozide, ergotaminederivaten zoals ergotaminetartraat en ergotaminetartraat met coffeïne, sint-janskruid (hypericum perforatum), simvastatine of lovastatine.\nGebruik daarnaast CRIXIVAN met ritonavir niet ⢠als u producten gebruikt met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam, en flurazepam. ⢠als u een gedecompenseerde leveraandoening heeft.\nAls CRIXIVAN samen met ritonavir wordt gebruikt, zeg dat dan aan uw arts en zie de bijsluiter van ritonavir voor meer informatie.\nWees extra voorzichtig met CRIXIVAN U moet beseffen dat CRIXIVAN een HIV-infectie niet kan genezen en dat u in samenhang met de HIV-besmetting infecties of andere aandoeningen kunt blijven krijgen.\nDaarom moet u tijdens het gebruik van CRIXIVAN onder behandeling van uw arts blijven.\nEen HIV-infectie is een ziekte die wordt verspreid door contact met bloed of door seksueel contact met een besmet persoon.\nHet is niet aangetoond dat de kans op overdracht van HIV aan anderen door seksueel contact of besmetting door bloed door behandeling met CRIXIVAN wordt verminderd.\nOverleg met uw arts als u in het verleden een leverziekte hebt gehad.\nPatiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever; mogelijk moet hun leverfunctie met bloedonderzoek worden vastgesteld.\nBij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.\nAls u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.\nBotproblemen Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).\nEr zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).\nTekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.\nWanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.\nBij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.\nVermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.\nLicht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.\nRaadpleeg uw arts:\n- over problemen die u met uw gezondheid hebt of in het verleden hebt gehad, als ook over door\ncirrose veroorzaakte leveraandoeningen;\n- als u problemen aan uw nieren hebt (inclusief rugpijn met of zonder bloed in de urine);\n- als u allergisch bent;\n114\n- als u een verhoogd cholesterol hebt en als u cholesterolverlagende middelen gebruikt die\nâ statinesâ worden genoemd;\n- als u diabetes hebt;\n- als u hemofilie hebt;\n- als u lactose niet verdraagt, want elke harde capsule bevat 149,6 mg lactose (watervrij).\nKinderen CRIXIVAN kan gebruikt worden door kinderen van 4 jaar en ouder die in staat zijn harde capsules door te slikken.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nEr zijn geneesmiddelen die u niet samen met CRIXIVAN met of zonder ritonavir mag gebruiken (zie Gebruik CRIXIVAN niet) of die het nodig maken dat de dosering van dat geneesmiddel of van CRIXIVAN wordt veranderd (bijv. itraconazol, ketoconazol, ciclosporine, nevirapine, delavirdine en efavirenz).\nOverleg ook met uw arts voordat u bepaalde cholesterolverlagende medicijnen (bijv. atorvastatine, rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine), schimmeldodende middelen (bijv. fluconazol), middelen tegen convulsies (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine), steroïden (bijv. dexamethason), proteaseremmers (bijv. amprenavir, saquinavir), medicijnen tegen impotentie (bijv. sildenafil), bloedverdunners (bijv. warfarine), calciumantagonisten (bijv. amlodipine, felodipine â een klasse geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en bepaalde hartaandoeningen), kalmerende middelen (bijv. door injectie toegediend midazolam), antidepressiva (bijv. venlafaxine), orale anticonceptiva (bijv. \"de pil\"), geneesmiddelen voor astma (bijv. theofylline) of een ander geneesmiddel gebruikt.\nCRIXIVAN kan worden gebruikt met enkele geneesmiddelen die vaak bij een HIV-infectie worden gebruikt (zidovudine, didanosine, lamivudine, stavudine, kinidine, cimetidine, claritromycine, isoniazide, fluconazol, trimethoprim/sulfamethoxazol, methadon).\nSommige geneesmiddelen kunnen invloed uitoefenen op de werking van CRIXIVAN als dat samen met ritonavir wordt gebruikt.\nOverleg met uw arts over het gebruik van medicijnen samen met CRIXIVAN en ritonavir.\nInname van CRIXIVAN met voedsel en drank CRIXIVAN moet zonder voedsel maar met water worden ingenomen.\nAls CRIXIVAN samen met ritonavir wordt toegediend, kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden ingenomen.\nAls u liever geen water gebruikt, kan CRIXIVAN ook worden ingenomen met afgeroomde of magere melk, vruchtensap, koffie of thee.\nAls CRIXIVAN niet zonder voedsel kan worden ingenomen, dan mag u een vetarme lichte maaltijd, zoals droog geroosterd brood met jam of vruchtengelei, vruchtensap en koffie met afgeroomde of magere melk en suiker, of een lichte maaltijd zoals cornflakes met afgeroomde of magere melk en suiker nemen.\nAls u CRIXIVAN met een calorie-, vet- en eiwitrijke maaltijd inneemt, is uw lichaam minder goed in staat het geneesmiddel op te nemen, waardoor het geneesmiddel minder effectief wordt.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, moet u dat uw arts zeggen.\nAls u zwanger bent, mag u CRIXIVAN alleen gebruiken als dat volgens uw arts duidelijk noodzakelijk is.\nHet is onbekend of CRIXIVAN dat door een zwangere vrouw wordt ingenomen, schadelijk is voor een ongeboren kind.\nAls u borstvoeding geeft, moet u dat uw arts vertellen.\nOm overdracht van HIV te voorkomen, wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen enkel geval hun pasgeborenen borstvoeding geven.\n115 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen specifieke aanwijzingen dat CRIXIVAN invloed zou hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.\nWel zijn bij gebruik van CRIXIVAN duizeligheid en wazig zien gemeld.\nRijd niet met de auto of bedien geen machines wanneer deze symptomen bij u optreden.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CRIXIVAN Elke dosis van 800 mg (maximale dosis die in één keer mag worden ingenomen) van dit geneesmiddel bevat 299,2 mg lactose.\nAls uw arts u heeft gezegd dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\n3.\nHOE WORDT CRIXIVAN INGENOMEN\nGebruik CRIXIVAN altijd precies volgens het voorschrift van uw arts.\nAls u ergens onzeker over bent, overleg dan met uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering voor volwassenen is 800 mg om de acht uur.\nEen alternatief doseringsschema voor volwassenen is CRIXIVAN 400 mg met ritonavir 100 mg, beide tweemaal daags via de mond toegediend.\nDe dosering voor kinderen en adolescenten wordt door de arts vastgesteld.\nGebruikvoor alle doseringen een combinatie van de harde capsules 100 mg, 200 mg of 400 mg.\nWil CRIXIVAN optimaal werkzaam zijn, dan moet dit met vaste tussenpozen van acht uur worden ingenomen en óf 1 uur voor óf 2 uur na een maaltijd.\nCRIXIVAN moet zonder te kauwen met water worden doorgeslikt.\nHet is belangrijk voor volwassenen om tijdens het gebruik van CRIXIVAN per dag minstens 1,5 l vloeistof te drinken om zo de kans op de vorming van nierstenen helpen te verminderen.\nOok is het belangrijk voor kinderen en adolescenten om in de loop van de dag voldoende vocht te drinken.\nDe arts zal u zeggen hoeveel vocht uw kind moet drinken.\nUw arts zal aangeven hoe lang de behandeling met CRIXIVAN zal duren.\nWat u moet doen als u meer van CRIXIVAN heeft ingenomen dan u zou mogen In klinisch onderzoek bleken doses boven de 800 mg om de 8 uur geen beter effect te sorteren.\nAls u meer dan de voorgeschreven dosis CRIXIVAN hebt ingenomen, neem dan contact op met uw arts.\nDe meest voorkomende tekenen en symptomen van een overdosis zijn: misselijkheid, braken, diarree, rugpijn en bloed in de urine.\nEr zijn momenteel weinig gegevens over behandeling van een overdosis.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CRIXIVAN in te nemen Als u een dosis hebt overgeslagen, neem die dan niet later op de dag in.\nGa gewoon verder met het gebruikelijke doseringsschema.\nAls u stopt met het gebruik van CRIXIVAN Het is belangrijk dat u CRIXIVAN precies inneemt zoals uw dokter het heeft voorgeschreven.\nStop niet met het gebruik ervan, want als de doses worden verlaagd of overgeslagen, wordt de kans dat het HIV-virus tegen CRIXIVAN resistent wordt groter; in dat geval verliest de behandeling met dit geneesmiddel haar werkzaamheid.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n116 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nNet als andere geneesmiddelen kan CRIXIVAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.\nZeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Onbekend (kan niet geschat worden op grond van de beschikbare gegevens)\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend: laag aantal rode bloedcellen\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend: allergische reacties (soms ernstig, waaronder shock)\nZenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: duizeligheid, hoofdpijn Vaak: slapeloosheid, verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid Onbekend: gevoelloosheid van de mond\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nZeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, ongemakkelijk gevoel in de maag of boeren na het eten Vaak: winderigheid, droge mond, zure oprispingen Onbekend: ontsteking van de alvleesklier\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZeer vaak: droge huid, uitslag Onbekend: ernstige huidreacties, haarverlies, donkerder worden van de huid, ingegroeide teennagels met of zonder ontsteking\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVaak: spierpijn\nNier- en urinewegaandoeningen:\nVaak: pijn bij het urineren Onbekend: ontsteking van de nieren, verminderde nierfunctie, nierfalen\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: zwakte/vermoeidheid, veranderde smaakgewaarwording, buikpijn/opgezwollen buik.\nVraag uw arts of apotheker om meer informatie over bijwerkingen.\nBeiden hebben een completere lijst met bijwerkingen.\nEr zijn nierontsteking en nierstenen gemeld.\nBij sommige patiënten leidden deze tot ernstigere nierstoornissen waaronder nierfalen.\nIn de meeste gevallen waren de nierstoornis en het nierfalen omkeerbaar.\nAls u door nierstenen plotseling hevige rugpijn krijgt, met of zonder bloed in de urine, neem dan contact op met uw arts.\nUw arts zal uw bloed geregeld willen onderzoeken om mogelijke afwijkingen aan het licht te brengen, zoals bijvoorbeeld snelle afbraak van de rode bloedcellen (anemie), verhoging van de leverenzymen, nierfunctiestoornis, veranderingen in de bloedsuikerconcentratie (hyperglykemie).\nBij patiënten met hemofilie type A of B zijn er meldingen van verhoogde bloeding bij gebruik van CRIXIVAN of een andere proteaseremmer.\nAls dat bij u gebeurt, neem dan direct contact op met uw arts.\n117 Als u ernstige spierpijn of -zwakte krijgt, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.\nErnstige spierpijn en -zwakte zijn opgetreden bij patiënten die proteaseremmers zoals CRIXIVAN gebruiken in combinatie met cholesterolverlagende middelen die â statinesâ worden genoemd.\nEr zijn meldingen van spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte, vooral in combinatie met antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleosideanalogen bij patiënten die geen statines gebruiken.\nIn zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig (rabdomyolyse).\nAntiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.\nDat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (â buffalo humpâ).\nDe oorzaak en effecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.\nAntiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.\nWanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CRIXIVAN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CRIXIVAN niet na de vervaldatum die staat vermeld op de doos of de fles.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaar CRIXIVAN in het oorspronkelijke flesje.\nHoud het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\nDe flesjes bevatten een droogmiddel dat in het flesje moet blijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CRIXIVAN\n⢠de werkzame stof is indinavirsulfaat.\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 400 mg indinavir. ⢠de andere bestanddelen zijn watervrije lactose, magnesiumstearaat, gelatine, siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat en titaandioxide (E 171).\nDe capsules zijn bedrukt met drukinkt die titaandioxide (E 171), indigotine (E 132) en ijzeroxide (E 172) bevat.\nHoe ziet CRIXIVAN er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nCRIXIVAN 400 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 18, 90 of 180 capsules.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nDe capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN 400 mg in groen.\n118 Registratiehouder en fabrikant\nRegistratiehouder:\nMerck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant:\nMerck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Postbus 581, 2003 PC Haarlem, Nederland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.\nSuccursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com\nLuxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.\nSuccursale belge Tél: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com\nMagyarország MSD Magyarország Kft..\nTel: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com\nÄ eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.\nTel: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com\nMalta A.M.Mangion Ltd.\nTel: +356 2540 2600 medinfo_mt@merck.com\nDanmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com\nNederland Merck Sharp & Dohme B.V.\nTel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com\nDeutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd.de\nNorge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no\nEesti Merck Sharp & Dohme Oà Tel: +372 613 9750 (Nimi) msdeesti@merck.com\nÃsterreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.\nTel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com\nEλλάδα BIANEÎ Î .ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex.gr.\nPolska MSD Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com\n119 España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.\nTel: +34 91 321 06 00 crixivan@msd.es\nPortugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck.com\nFrance Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france.com\nRomânia Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.\nTel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com\nIreland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com\nSlovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.\nTel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi: +354 540 8000 ISmail@merck.com\nSlovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.\nTel: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com\nÎ talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.\nTel: +39 06 361911 doccen@merck.com\nSuomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi\nÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.\nΤηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com\nSverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com\nLatvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ.\nTel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com.\nUnited Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com\nLietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ.\nTel: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n120\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Crixivan"}}},{"rowIdx":89,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/637\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCUBICIN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Cubicin?\nCubicin is een poeder waarmee een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.\nHet bevat de werkzame stof daptomycine.\nWanneer wordt Cubicin voorgeschreven?\nCubicin wordt voorgeschreven aan volwassenen met de volgende bacteriële infecties: ⢠gecompliceerde huidinfecties of infecties van de weke weefsels onder de huid, ⢠rechtszijdige infectieuze endocarditis (infectie van de bekleding van de kleppen aan de rechterkant van het hart) veroorzaakt door de bacterie Staphylococcus aureus.\nHet besluit dit soort infectie met Cubicin te behandelen dient gebaseerd te worden op de waarschijnlijkheid dat het geneesmiddel werkt tegen de infectie en op advies van een deskundige, ⢠bacteriëmie (infectie van het bloed) veroorzaakt door Staphylococcus aureus, die verband houdt met een van de twee hierboven genoemde infecties.\nVoorschrijvend geneesheren dienen de officiële richtsnoeren over het gebruik van antibacteriële middelen te raadplegen.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cubicin gebruikt?\nVan Cubicin-poeder wordt een oplossing gemaakt die door een dokter of een verpleegster wordt toegediend via een infuus over een tijdsspanne van 30 minuten.\nVoor huidinfecties en infecties van weke weefsels zonder bacteriëmie bedraagt de aanbevolen dosis 4 mg/kg lichaamsgewicht per etmaal gedurende 7 tot 14 dagen of totdat de infectie verdwenen is.\nVoor endocarditis en voor huidinfecties en infecties van weke weefsels met bacteriëmie bedraagt de aanbevolen dosis 6 mg/kg lichaamsgewicht per etmaal.\nDe behandelingsduur hangt af van het risico op complicaties en van officiële aanbevelingen.\nEen lagere dosis Cubicin mag alleen worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierproblemen indien het voordeel van de behandeling groter is dan het mogelijk risico.\nAfhankelijk van het behandelde type infectie en van het feit of een patiënt al dan niet meer dan één infectie heeft, kunnen tijdens de behandeling met Cubicin andere antibiotica worden toegediend.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 85 45 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Cubicin?\nDe werkzame stof in Cubicin, daptomycine, is een antibioticum.\nDeze kan de groei van bepaalde types bacteriën stoppen door binding aan het membraan rond elke bacteriecel en door de essentiële functies die de cel in leven houden in de war te sturen.\nZie de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR) voor de volledige lijst van bacteriën waartegen Cubicin werkzaam is.\nHoe is Cubicin onderzocht?\nCubicin werd onderzocht in twee grote studies bij 1 118 patiënten met gecompliceerde huidinfecties en infecties van de weke weefsels (voornamelijk wondinfecties en grote abcessen) en in een studie met 246 patiënten met bacteriëmie veroorzaakt door Staphylococcus aureus, waaronder 35 patiënten met rechtszijdige infectieuze endocarditis.\nCubicin werd in alle drie studies vergeleken met standaardbehandelingen met andere antibiotica die voor dergelijke infecties worden gebruikt (vancomycine of één van de penicillines, zoals oxacilline, cloxacilline, flucloxacilline en nafcilline).\nTijdens de tests werd er gekeken naar genezing en klinische verbetering van de infecties binnen 7 tot 12 dagen in de studies naar de huidinfecties en infecties van de weke weefsels, en in de studie naar bacteriëmie, na een tijdsduur vastgesteld aan de hand van de diagnoses van iedere patiënt en de gevoeligheid van de bacterie die de infectie veroorzaakt voor de gebruikte medicijnen.\nWelke voordelen bleek Cubicin tijdens de studies te hebben?\nCubicin was even doeltreffend als de standaardbehandelingen.\nIn de studie naar de huidinfecties en de infecties van de weke weefsels bedroegen de klinische slaagpercentages binnen 7 tot 12 dagen na de laatse injectie met Cubicin 67% in de ene studie en 85% in de andere.\nDeze cijfers geven de verschillen tussen de twee studies weer op het gebied van types van patiënten en infecties die in elke studie behandeld werden.\nVoor de behandeling van bacteriëmie bij patiënten met rechtszijdige infectieuze endocarditis werden 8 (42%) van de 19 patiënten aan wie Cubicin werd toegediend succesvol behandeld, in vergelijking met 7 (44%) van de 16 die een standaardbehandeling ondergingen.\nEr was echter onvoldoende bewijs voor het gebruik van Cubicin voor de behandeling van bacteriëmie bij patiënten die geen rechtszijdige infectieuze endocarditis hadden of gecompliceerde huidinfecties of infecties van de weke weefsels.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Cubicin in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn schimmelinfecties (schimmels en gisten), hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag, reacties op de plaats van het infuus, abnormale levertests en verhoogde niveaus in het bloed van het enzym CPK, dat toeneemt wanneer spieren beschadigd zijn.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cubicin.\nCubicin mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor daptomycine of het andere bestanddeel (natriumhydroxide).\nMen moet voorzichtig zijn wanneer het middel wordt toegediend aan patiënten met nierproblemen.\nIn dat geval kan het nodig zijn de dosis te verlagen.\nOok moet het CPK-niveau van alle patiënten op regelmatige tijdstippen worden gemeten, vooral wanneer zij risicofactoren voor spierbeschadiging vertonen.\nZie de bijsluiter voor de volledige lijst van contra- indicaties.\nWaarom is Cubicin goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van Cubicin groter waren dan de risicoâ s voor de behandeling van gecompliceerde huidinfecties en de infecties van weke weefsels en rechtszijdige infectieuze endocarditis, en voor bacteriëmie door Staphylococcus aureus in verband met een van deze infecties.\nHet Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cubicin.\nWelke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Cubicin te waarborgen?\nHet bedrijf dat Cubicin fabriceert zal verdere studies uitvoeren naar Cubicin om te onderzoeken of het middel een effect heeft op de spieren en de veiligheid en doeltreffendheid van Cubicin te onderzoeken bij patiënten met nieraandoeningen en bij ouderen.\nOverige informatie over Cubicin:\n©EMEA 2007\n2/3\nDe Europese Commissie heeft op 23 januari 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cubicin verleend aan Novartis Europharm Limited.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cubicin.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.\n©EMEA 2007\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (Concentratie)\nVerpakkings- grootte\nEU/1/05/328/001\nCUBICIN\n350 mg\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon\n10 ml (50 mg/ml) *\n1 injectieflacon\nEU/1/05/328/002\nCUBICIN\n500 mg\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon\n10 ml (50 mg/ml) * *\n1 injectieflacon\n* Een concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 7 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie * * Een concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 10 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCubicin 350 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere injectieflacon bevat 350 mg daptomycine.\nEén ml levert 50 mg daptomycine na aanmaken met 7 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride of water voor injectie.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nEen fletsgeel tot lichtbruin lyofilisaat.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCubicin is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).\n- Gecompliceerde infecties van huid en weke delen (cSSTI).\n- Rechtszijdige infectieuze endocarditis (RIE), veroorzaakt door Staphylococcus aureus.\nHet\nstrekt tot aanbeveling om bij de beslissing tot gebruik van daptomycine rekening te houden met de antibacteriële gevoeligheid van het organisme en deze beslissing te laten berusten op het advies van een expert.\nZie rubrieken 4.4 en 5.1.\n- Staphylococcus aureus bacteriëmie (SAB) wanneer deze geassocieerd is met RIE of met cSSTI.\nDaptomycine is alleen werkzaam tegen Gram-positieve bacteriën (zie rubriek 5.1).\nBij gemengde infecties waar het vermoeden bestaat van Gram-negatieve en/of bepaalde types anaërobe bacteriën, dient Cubicin gelijktijdig te worden toegediend met geschikte antibacteriële middelen.\nDe officiële aanwijzingen m.b.t. het juiste gebruik van antibacteriële middelen dienen in acht te worden genomen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering\n- cSSTI zonder gelijktijdige Staphylococcus aureus bacteriëmie:\nDe aanbevolen dosis is 4 mg/kg\néénmaal per 24 uur toegediend gedurende 7-14 dagen of totdat de infectie is verdwenen (zie rubriek 5.1).\n- cSSTI met gelijktijdige Staphylococcus aureus bacteriëmie:\nDe aanbevolen dosis is 6 mg/kg\néénmaal per 24 uur toegediend.\nZie hieronder voor dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie.\nDe therapieduur kan langer zijn dan 14 dagen op geleide van het waargenomen risico op complicaties bij de individuele patiënt.\n- Bekende of vermoedelijke rechtszijdige infectieuze endocarditis, veroorzaakt door\nStaphylococcus aureus:\nDe aanbevolen dosis is 6 mg/kg, éénmaal per 24 uur toegediend.\nZie hieronder voor dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie.\nDe therapieduur moet in overeenstemming zijn met de beschikbare officiële aanbevelingen.\n2 Nierinsufficiëntie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.\nAls gevolg van beperkte klinische ervaring (zie tabel en voetnoten onderaan) mag Cubicin bij patiënten met nierinsufficiëntie (Cr Cl < 80 ml/min) uitsluitend gebruikt worden wanneer men van mening is dat het verwachte klinische voordeel belangrijker is dan het mogelijke risico.\nDe respons op de behandeling en de nierfunctie moeten nauwgezet worden gevolgd bij alle patiënten met nierinsufficiëntie (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2).\nDosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie volgens indicatie en creatinineklaring\nIndicatie\nvoor gebruik (1)\nCreatinineklaring (1)\nDosisaanbeveling (1)\nToelichting\ncSSTI zonder S. aureus bacteriëmie\n⥠30 ml/min\n4 mg/kg eenmaal daags\nZie rubriek 5.1\n< 30 ml/min\n4 mg/kg iedere 48 uur\n(1, 2)\nRIE of cSSTI\ngeassocieerd met S. aureus bacteriëmie\n⥠50 ml/min\n6 mg/kg eenmaal daags\n(3)\n(1) De veiligheid en werkzaamheid van een aanpassing van het doseringsinterval zijn niet klinisch beoordeeld en de aanbeveling is gebaseerd op farmacokinetische modelgegevens (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\n(2) Dezelfde dosisaanpassingen, die eveneens enkel gebaseerd zijn op modelgegevens, zijn aanbevolen voor patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) krijgen.\nWanneer mogelijk moet Cubicin worden toegediend na het beëindigen van de dialyse op de dagen van dialyse (zie rubriek 5.2).\n(3) Er zijn onvoldoende gegevens om een dosisaanbeveling te staven voor patiënten met RIE of cSSTI geassocieerd met Staphylococcus aureus bacteriëmie met een creatinineklaring < 50 ml/min.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar die de werkzaamheid van 4 mg/kg dagelijks ondersteunen bij patiënten met RIE of cSSTI geassocieerd met Staphylococcus aureus bacteriëmie met een creatinineklaring tussen 30-49 ml/min of het gebruik van 4 mg/kg iedere 48 uur ondersteunen bij dergelijke patiënten met creatinineklaring < 30 ml/min.\nLeverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer Cubicin wordt toegediend aan patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B) (zie rubriek 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie C).\nDerhalve is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan dergelijke patiënten.\nBejaarde patiënten De aanbevolen doses dienen te worden gebruikt bij bejaarde patiënten, behalve bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie hierboven en rubriek 4.4).\nEr zijn echter beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van daptomycine bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar, en er is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan dergelijke patiënten.\nKinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Vanwege het gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid wordt Cubicin niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar).\nZie ook rubriek 5.2.\n3 Wijze van toediening Cubicin wordt toegediend middels intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6) gedurende een periode van 30 minuten.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstof.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nIndien een haard van infectie, verschillend van cSSTI of RIE, wordt geïdentificeerd na het starten van de behandeling met Cubicin, moet overwogen worden een alternatieve antibacteriële therapie in te stellen waarvan de doeltreffendheid is aangetoond in de behandeling van het specifieke type aanwezige infectie(s).\nEr is aangetoond in klinische onderzoeken dat Cubicin niet werkzaam is bij de behandeling van pneumonie.\nKlinische gegevens over het gebruik van Cubicin in de behandeling van RIE veroorzaakt door Staphylococcus aureus, zijn beperkt tot 19 patiënten (zie â Informatie uit klinische onderzoekenâ in rubriek 5.1).\nDe werkzaamheid van Cubicin bij patiënten met prothese-klep infecties of met linkszijdige infectieuze endocarditis veroorzaakt door Staphylococcus aureus, is niet aangetoond.\nPatiënten met diep zittende infecties dienen elke vereiste chirurgische ingreep (bv. débridement, verwijdering van prothese-hulpmiddelen, chirurgische verwijdering van kleppen) zonder uitstel te ondergaan.\nEr is onvoldoende bewijs om conclusies te kunnen trekken met betrekking tot de mogelijke klinische werkzaamheid van Cubicin tegen infecties veroorzaakt door enterokokken, waaronder Enterococcus faecalis en Enterococcus faecium.\nBovendien zijn er nog geen doseringsschemaâ s voor daptomycine vastgesteld die geschikt zouden kunnen zijn voor de behandeling van enterokokkeninfecties, met of zonder bacteriëmie.\nFalen van de behandeling met daptomycine bij enterokokkeninfecties die meestal gepaard gingen met bacteriëmie, is gerapporteerd.\nIn sommige gevallen werd behandelingsfalen geassocieerd met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid voor of manifeste weerstand tegen daptomycine (zie rubriek 5.1).\nCreatinefosfokinase en myopathie Er is tijdens therapie met Cubicin melding gemaakt van verhoogde creatinefosfokinase-spiegels (CPK; MM-isoenzym) in plasma in samenhang met spierpijnen en/of spierzwakte en gevallen van myositis, myoglobinemie en rhabdomyolisis (zie ook rubrieken 4.5, 4.8 en 5.3).\nIn klinische onderzoeken kwamen aanzienlijke verhogingen van plasma-CPK naar > 5x bovengrens van normaal (ULN) zonder spiersymptomen vaker voor bij met Cubicin behandelde patiënten (1,9%) dan bij patiënten die vergelijkende middelen kregen (0,5%).\nDerhalve wordt het volgende aangeraden: ⢠Plasma-CPK dient tijdens therapie bij alle patiënten te worden gemeten bij aanvang en met regelmatige tussenpozen (ten minste éénmaal per week). ⢠Het kan niet worden uitgesloten dat die patiënten met een CPK-waarde die meer dan 5 keer hoger is dan de bovengrens van normaal bij aanvang, een groter risico lopen op verdere verhogingen tijdens behandeling met daptomycine.\nHiermee dient rekening te worden gehouden bij het starten van de behandeling met daptomycine en, als daptomycine wordt toegediend, dienen deze patiënten vaker dan éénmaal per week te worden gecontroleerd. ⢠CPK dient vaker dan éénmaal per week te worden gemeten bij patiënten die een hoger risico lopen om myopathie te krijgen.\nDeze patiënten omvatten de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min; zie ook rubriek 4.2) en patiënten die andere 4 medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat deze gepaard gaan met myopathie (b.v.\nHMG-CoA reductaseremmers, fibraten en ciclosporine). ⢠Cubicin dient niet te worden toegediend aan patiënten die andere medicijnen gebruiken die gepaard gaan met myopathie, tenzij het voordeel voor de patiënt groter wordt geacht dan het risico. ⢠Patiënten dienen tijdens de therapie regelmatig te worden beoordeeld op tekenen of symptomen die myopathie zouden kunnen betekenen. ⢠Bij iedere patiënt die onverklaarbare spierpijn, -gevoeligheid, -zwakte of -krampen krijgt, dienen de CPK-spiegels om de 2 dagen te worden gecontroleerd.\nToediening van Cubicin dient te worden gestopt bij de aanwezigheid van onverklaarbare spiersymptomen, als de CPK-spiegel een waarde bereikt die hoger is dan 5 keer de bovengrens van normaal.\nPerifere neuropathie Patiënten die tijdens therapie met Cubicin tekenen of symptomen krijgen die een perifere neuropathie zouden kunnen betekenen, dienen te worden onderzocht en stopzetting van daptomycine dient te worden overwogen (zie rubrieken 4.8 en 5.3).\nNierinsufficiëntie Er is tijdens de behandeling met Cubicin melding gemaakt van nierinsufficiëntie.\nErnstige nierinsufficiëntie kan op zichzelf ook vatbaar maken voor verhogingen van daptomycine-spiegels die het risico van het krijgen van myopathie kunnen verhogen (zie boven).\nDosisaanpassing is nodig voor patiënten met cSSTI zonder bacteriëmie met creatinineklaring < 30 ml/min (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\nDe veiligheid en werkzaamheid van de richtlijnen voor het aanpassen van het doseringsinterval die zijn gegeven in rubriek 4.2, zijn gebaseerd op farmacokinetische modellen en zijn niet klinisch geëvalueerd.\nBovendien zijn er geen gegevens om het gebruik van 6 mg/kg daptomycine eenmaal daags te ondersteunen bij patiënten met RIE of met cSSTI geassocieerd met bacteriëmie met creatinineklaring < 50 ml/min.\nCubicin dient alleen te worden gebruikt bij dergelijke patiënten wanneer het verwachte klinische voordeel groter wordt geacht dan het mogelijke risico.\nVoorzichtigheid is geboden bij toediening van Cubicin aan patiënten die reeds enige mate van nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 80 ml/min) hebben, voordat met de therapie met Cubicin wordt begonnen.\nRegelmatige controle van de nierfunctie wordt aangeraden (zie ook rubriek 5.2).\nBovendien wordt regelmatige controle van de nierfunctie aangeraden tijdens gelijktijdige toediening van potentieel nefrotoxische middelen, ongeacht de reeds bestaande nierfunctie van de patiënt (zie ook rubriek 4.5).\nBij zwaarlijvige proefpersonen met een Body Mass Index (BMI) > 40 kg/m2 maar met creatinineklaring > 70 ml/min was de AUC0-â voor daptomycine aanzienlijk hoger (gemiddeld 42% hoger) in vergelijking met niet-zwaarlijvige identieke controlepersonen.\nEr is beperkte informatie over de veiligheid en werkzaamheid van daptomycine bij zeer zwaarlijvige patiënten en derhalve wordt voorzichtigheid aangeraden.\nEr is momenteel echter geen bewijs dat een dosisverlaging nodig is (zie rubriek 5.2).\nHet gebruik van antibiotica kan de snelle groei van niet-gevoelige micro-organismen bevorderen.\nIndien zich tijdens therapie superinfectie voordoet, dienen geschikte maatregelen te worden getroffen.\nEr is melding gemaakt van met antibiotica geassocieerde colitis en colitis van het pseudomembraan bij bijna alle antibacteriële middelen, die in ernst variëren van mild tot levensbedreigend.\nHet is daarom belangrijk om deze diagnose te overwegen bij patiënten die tijdens of kort na behandeling diarree krijgen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDaptomycine ondergaat weinig tot geen cytochroom P450 (CYP450) gemedieerd metabolisme.\nIn 5 vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat daptomycine geen remmende of opwekkende werking heeft op de activiteiten van klinisch significante humane CYP-isoformen (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4).\nDerhalve hoeven geen CYP450-gerelateerde geneesmiddelinteracties te worden verwacht.\nEr is beperkte ervaring met betrekking tot gelijktijdige toediening van daptomycine met andere geneesmiddelen die myopathie kunnen uitlokken.\nEr hebben zich echter enkele gevallen van aanzienlijke verhogingen van CPK-spiegels en gevallen van rhabdomyolisis voorgedaan bij patiënten die een van deze geneesmiddelen gelijktijdig met Cubicin gebruikten.\nEr wordt aangeraden om andere medicijnen die gepaard gaan met myopathie, indien mogelijk tijdelijk stop te zetten tijdens behandeling met Cubicin, tenzij de voordelen van gelijktijdige toediening opwegen tegen het risico.\nIndien gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, dienen CPK-spiegels vaker dan éénmaal per week te worden gemeten en dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen of symptomen die myopathie zouden kunnen betekenen.\nZie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.3.\nDaptomycine wordt voornamelijk geklaard middels nierfiltratie en derhalve kunnen plasmaspiegels worden verhoogd tijdens gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die nierfiltratie verminderen (b.v.\nNSAIDâ s en COX-2 remmers).\nBovendien bestaat er de mogelijkheid dat zich een farmacodynamische interactie voordoet tijdens gelijktijdige toediening vanwege additieve renale effecten.\nDerhalve is voorzichtigheid geboden wanneer daptomycine gelijktijdig wordt toegediend met een ander geneesmiddel waarvan bekend is dat het de nierfiltratie vermindert.\nTijdens post-marketing onderzoek is melding gemaakt van gevallen van interferentie tussen daptomycine en bepaalde reagentia die worden gebruikt in sommige testen van protrombinetijd/International Normalized Ratio (PT/INR).\nDeze interferentie resulteerde in een schijnbare verlenging van PT en verhoging van INR.\nIndien onverklaarbare afwijkingen van PT/INR worden waargenomen bij patiënten die daptomycine krijgen toegediend, dient er rekening te worden gehouden met een mogelijke in vitro wisselwerking met de laboratoriumtest.\nDe mogelijkheid van onjuiste resultaten kan tot een minimum worden beperkt door monsters voor PT- of INR-tests te nemen dichtbij het moment van dal-plasmaconcentraties van daptomycine.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor daptomycine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de vruchtbaarheid, zwangerschap, ontwikkeling van de foetus/het embryo, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nCubicin dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, bijvoorbeeld alleen als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.\nHet is niet bekend of daptomycine wordt uitgescheiden in moedermelk.\nDerhalve dient te worden gestopt met het geven van borstvoeding tijdens behandeling met Cubicin.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van vermelde bijwerkingen wordt verondersteld dat het onwaarschijnlijk is dat Cubicin een effect heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nKlinische onderzoeken In klinische onderzoeken kregen 2.011 personen Cubicin toegediend.\nHiervan kregen 1.221 personen een dagelijkse dosis van 4 mg/kg; van hen waren 1.108 patiënten en 113 waren gezonde vrijwilligers.\n460 personen (304 patiënten en 156 gezonde vrijwilligers) kregen een dagelijkse dosis van 6 mg/kg.\n6 Bijwerkingen (d.w.z. waarvan de onderzoeker het mogelijk, waarschijnlijk of zeker achtte dat deze samenhingen met het geneesmiddel) werden gemeld met gelijke frequenties voor Cubicin en vergelijkende regimes.\nVoor proefpersonen die Cubicin kregen, waren de bijwerkingen die het vaakst werden gemeld tijdens therapie plus follow-up de volgende: hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, schimmelinfecties, uitslag, reactie op de plaats van infusie, verhoogde creatinefosfokinase-(CPK-)spiegels en abnormale leverenzymen; alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), alkalische fosfatase.\nDe volgende bijwerkingen werden gemeld tijdens therapie en tijdens follow-up met een frequentie die overeenkomt met vaak = ⥠1/100, < 1/10; soms = > 1/1.000, < 1/100; zelden = > 1/10.000, < 1/1.000, zeer zelden = ⤠1/10.000:\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nInfecties en parasitaire aandoeningen Vaak: schimmelinfecties Soms: urineweginfectie\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: trombocytemie, anemie, eosinofilie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: anorexia, hyperglycemie\nPsychische stoornissen Soms: angst, slapeloosheid\nZenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid, paraesthesie, smaakstoornis\nHartaandoeningen Soms: supraventriculaire tachycardie, extrasystole\nBloedvataandoeningen Soms: opvliegers, hypertensie, hypotensie\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, diarree Soms: verstopping, abdominale pijn, dyspepsie, glossitis\nLever- en galaandoeningen Soms: geelzucht\nHuid- en onderhuidaandoeningen Vaak: uitslag Soms: jeuk, urticaria\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: myositis, spierzwakte, spierpijn, arthralgie\nNier- en urinewegaandoeningen Soms: nierinsufficiëntie, inclusief nierfunctiestoornis en nierfalen\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: vaginitis\n7 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: reacties op plaats van infusie Soms: pyrexie, zwakte, vermoeidheid, pijn\nOnderzoeken Vaak: leverfunctietesten abnormaal (verhoogde AST- en ALT-waarden en alkalische fosfatase), verhoogde CPK-waarde Soms: elektrolyten-onbalans, verhoogde serumcreatinine, verhoogde myoglobine, LDH-waarde (lactische dehydrogenase) verhoogd\nNa het op de markt verschijnen Bijwerkingen die zijn gemeld na het op de markt verschijnen en die niet hierboven zijn vermeld, zijn:\nImmuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid die zich manifesteerde door spontane meldingen van geïsoleerde gevallen, waaronder (echter niet beperkt tot): pulmonaire eosinofilie, vesiculeuze uitslag met betrokkenheid van het slijmvlies en gevoel van zwelling in de mond-keelholte.\nAnafylaxie Infusiereacties waaronder de volgende symptomen: tachycardie, piepende ademhaling, pyrexie, stijfheid, opvliegers, duizeligheid, syncope en metaalsmaak.\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rhabdomyolisis Toen klinische informatie over de patiënten beschikbaar was voor een beoordeling, bleek dat ca.\n50% van de gevallen zich voordeed bij patiënten met reeds aanwezige nierinsufficiëntie of bij patiënten die gelijktijdig medicijnen kregen waarvan bekend is dat ze rhabdomyolisis kunnen veroorzaken.\nZenuwstelselaandoeningen Perifere neuropathie\nOnderzoeken In sommige gevallen van myopathie met verhoogde CPK en spiersymptomen lieten de patiënten ook verhoogde transaminasen zien.\nDeze verhogingen van de transaminasen hingen waarschijnlijk samen met de effecten op de skeletspieren.\nDe meerderheid van de verhogingen van de transaminasen was van toxiciteitsgraad 1-3 en verdween na stoppen van de behandeling.\n4.9 Overdosering\nBij overdosering wordt ondersteunende zorg aangeraden.\nDaptomycine wordt langzaam uit het lichaam geklaard door hemodialyse (ca.\n15% van de toegediende dosis wordt verwijderd gedurende 4 uur) of door peritoneale dialyse (ca.\n11% van de toebediende dosis wordt verwijderd gedurende 48 uur).\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntibacteriële middelen voor systemisch gebruik, Andere antibacteriële middelen, ATC-code:\nJ01XX09\nWerkwijze Daptomycine is een natuurlijk cyclisch lipopeptide product dat alleen werkzaam is tegen Gram- positieve bacteriën.\nHet werkingsmechanisme omvat binding (in de aanwezigheid van calciumionen) aan\n8 bacteriemembranen van cellen in zowel de groei- als stationaire fase waardoor depolarisatie ontstaat, wat leidt tot een snelle remming van proteïne-, DNA- en RNA-synthese.\nDit resulteert in de dood van de bacteriecel met een verwaarloosbare cellysis.\nPK/PD relatie Daptomycine vertoont in vitro een snelle, concentratie-afhankelijke bacteriedodende werking tegen gevoelige Gram-positieve organismen.\nBij diermodellen correleren AUC/MIC en Cmax/MIC met werkzaamheid en voorspelde bacteriedood in vivo bij enkele doses overeenkomend met menselijke doses van 4 mg/kg en 6 mg/kg éénmaal daags.\nResistentiemechanismen Stammen met verminderde gevoeligheid voor daptomycine zijn gerapporteerd, vooral tijdens de behandeling van patiënten met moeilijk te behandelen infecties en/of na toediening gedurende langere periodes.\nEr zijn voornamelijk gevallen van behandelingsfalen gemeld bij patiënten die geïnfecteerd waren met Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis of Enterococcus faecium, waaronder patiënten met bacteriëmie.\nDeze gevallen van behandelingsfalen werden geassocieerd met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid voor of manifeste weerstand tegen daptomycine tijdens de therapie.\nHet resistentiemechanisme voor daptomycine is nog niet geïdentificeerd.\nBreekpunten Het MIC-breekpunt (breekpunt voor minimale remmende concentratie) dat door EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) is vastgesteld voor stafylokokken en streptokokken (behalve S.\nPneumoniae) is Gevoelig ⤠1 mg/l en Resistent > 1 mg/l.\nGevoeligheid De prevalentie van resistentie kan voor geselecteerde soorten per gebied en periode variëren en lokale informatie over resistentie is wenselijk, met name bij de behandeling van ernstige infecties.\nEr dient indien nodig deskundig advies te worden ingewonnen, wanneer de lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat de bruikbaarheid van het middel bij ten minste enkele infectietypes twijfelachtig is.\nGewoonlijk gevoelige soorten Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Coagulase-negatieve stafylokokken Streptococcus agalactiae * Streptococcus dysgalactiae subsoort equisimilis * Streptococcus pyogenes * Streptokokken groep G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Inherent resistente organismen Gram-negatieve organismen * geeft soorten aan waarvan wordt geacht dat werking hiertegen bevredigend is aangetoond in klinische onderzoeken.\nInformatie uit klinische onderzoeken In twee klinische onderzoeken voor gecompliceerde infecties van huid en weke delen voldeed 36% van de patiënten die werden behandeld met Cubicin, aan de criteria voor SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome â systemische ontstekingsreactie).\nHet meest voorkomende infectietype dat werd behandeld, was wondinfectie (38% van patiënten), terwijl 21% grote abcessen had.\nMet deze beperkingen van de behandelde patiëntpopulatie dient rekening te worden gehouden, wanneer men besluit om Cubicin te gebruiken.\n9 In een gerandomiseerd, gecontroleerd open-label onderzoek bij 235 patiënten met Staphylococcus aureus bacteriëmie (nl. ten minste één positieve bloedcultuur van Staphylococcus aureus vóór toediening van de eerste dosis) beantwoordden 19 van de 120 patiënten die behandeld werden met Cubicin, aan de criteria van RIE.\nVan deze 19 patiënten waren er 11 geïnfecteerd met meticilline- gevoelige en 8 met meticilline-resistente Staphylococcus aureus.\nDe resultaten bij RIE-patiënten zijn in de onderstaande tabel weergegeven.\nVerschillen in Populatie\nDaptomycine\nComparator\nresultaat\nITT-populatie (intention to treat)\nn/N (%) n/N (%)\nPercentage (95% CI)\nRIE PP-populatie (per protocol)\n8/19 (42,1%)\n7/16 (43,8%)\n-1,6% (-34,6; 31,3)\nRIE\n6/12 (50,0%)\n4/8 (50,0%)\n0,0% (-44,7; 44,7)\nBehandelingsfalen als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infecties is waargenomen bij 19/120 (15,8%) met Cubicin behandelde patiënten, bij 9/53 (16,7%) met vancomycine behandelde patiënten en bij 2/62 (3,2%) patiënten behandeld met een anti-stafylokokken semisynthetisch penicilline.\nOnder de patiënten bij wie de behandeling faalde, waren er zes met Cubicin behandelde patiënten en één met vancomycine behandelde patiënt die geïnfecteerd waren met Staphylococcus aureus dat stijgende MICs van daptomycine ontwikkelde tijdens of na de therapie (zie â Resistentiemechanismenâ hierboven).\nDe meeste patiënten bij wie de behandeling faalde als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infectie, vertoonden diep zittende infectie en ondergingen niet de nodige chirurgische ingreep.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van daptomycine is over het algemeen lineair en tijdsonafhankelijk bij doses van 4 tot 12 mg/kg toegediend als één enkele dagelijkse dosis gedurende maximaal 14 dagen bij gezonde vrijwilligers.\nSteady-state concentraties worden bereikt bij de derde dagelijkse dosis.\nExperimentele onderzoeken bij dieren toonden aan dat daptomycine niet in significante mate wordt geabsorbeerd na orale toediening.\nVerdeling Het steady-state volume van verdeling van daptomycine was ongeveer 0,1 l/kg bij gezonde volwassen vrijwilligers, wat consistent is met verdeling voornamelijk binnen de extracellulaire ruimte.\nOnderzoeken naar weefselverdeling bij dieren hebben aangetoond dat daptomycine na enkele en meerdere doses bij voorkeur verdeelt in zeer gevasculariseerde weefsels en in mindere mate de bloed- hersen barrière en de placentale barrière penetreert.\nDaptomycine wordt op een concentratie-afhankelijke manier reversibel gebonden aan humane plasma- eiwitten.\nBij gezonde vrijwilligers en patiënten die werden behandeld met daptomycine bedroeg de eiwitbinding gemiddeld ca.\n90%, waaronder proefpersonen met nierinsufficiëntie.\nMetabolisme In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat er geen of beperkt microsomaal gemedieerd metabolisme van daptomycine in de lever plaatsvindt bij mensen en dat CYP450 betrokkenheid in daptomycine- metabolisme minimaal is.\nAnalyse van plasmamonsters van proefpersonen die een dosis van 6 mg/kg daptomycine kregen, lieten geen spoor van metabolisme zien, wat erop duidt dat er weinig tot geen systemisch metabolisme is.\nVerder zijn er geen metabolieten waargenomen in plasma na toediening van radioactief gelabeld geneesmiddel aan mensen gebaseerd op microbiologisch actieve concentraties met een totaal radioactief label.\nVan de vier kleine metabolieten die werden aangetroffen in urine, zijn twee fase I\n10 oxidatieve metabolieten in lage concentraties aanwezig.\nEliminatie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.\nGelijktijdige toediening van probenecide en daptomycine heeft geen effect op de farmacokinetiek van daptomycine bij mensen, wat erop duidt dat er weinig tot geen actieve tubulaire secretie van daptomycine plaatsvindt.\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van daptomycine ongeveer 7 tot 9 ml/h/kg en is de nierklaring ervan 4 tot 7 ml/h/kg.\nIn een groot balansonderzoek met radioactief gelabeld materiaal werd op basis van totale radioactiviteit 78% van de toegediende dosis aangetroffen in de urine, terwijl ongeveer 50% van de dosis als ongewijzigde daptomycine in de urine werd aangetroffen.\nOngeveer 5% van het toegediende radioactieve label werd uitgescheiden in de faeces.\nSpeciale populaties\nBejaarden Er is geen dosisaanpassing nodig alleen op basis van leeftijd.\nDe nierfunctie dient echter te worden beoordeeld en de dosis dient te worden verlaagd als er aanwijzingen zijn van ernstige nierinsufficiëntie.\nKinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Farmacokinetische profielen werden verkregen na enkelvoudige intraveneuze toediening van daptomycine 4 mg/kg bij kinderen met bewezen of vermoedelijke Gram-positieve infectie, verdeeld in drie leeftijdsgroepen (2-6 jaar, 7-11 jaar en 12-17 jaar).\nDe farmacokinetiek van daptomycine na een enkelvoudige dosis van 4 mg/kg bij adolescenten met een leeftijd van 12-17 jaar is over het algemeen vergelijkbaar met deze bij gezonde volwassen personen met normale nierfunctie met een trend naar een lagere AUC en Cmax bij adolescenten.\nIn de jongere leeftijdsgroepen (2-6 jaar en 7-11 jaar) waren blootstelling (Cmax en AUC) en eliminatiehalfwaardetijd voor dezelfde mg/kg dosis verminderd in vergelijking met die bij adolescenten.\nZwaarlijvigheid Ten opzichte van niet-zwaarlijvige proefpersonen wordt de door AUC gemeten systemische blootstelling van daptomycine met ongeveer 28% verhoogd bij matig zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van 25-40 kg/m2) en met 42% bij extreem zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van > 40 kg/m2).\nEen dosisaanpassing wordt echter niet nodig geacht alleen op basis van zwaarlijvigheid.\nGeslacht Er zijn geen klinisch significante geslachtsgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van daptomycine waargenomen.\nNierinsufficiëntie Na toediening van één enkele dosis van 4 mg/kg of 6 mg/kg daptomycine aan proefpersonen met verschillende maten van nierinsufficiëntie werd de klaring (CL) van daptomycine verminderd en werd de systemische blootstelling (AUC) verhoogd.\nBij proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr < 30 ml/min) en terminale nieraandoening werden de blootstelling (AUC) en de eliminatiehalfwaardetijd verhoogd met het 2-3 voudige t.o.v. gezonde proefpersonen.\nZie rubriek 4.2 met betrekking tot de noodzaak voor dosisaanpassing.\nLeverinsufficiëntie De farmacokinetiek van daptomycine veranderde na één enkele dosis van 4 mg/kg niet bij proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B van leverinsufficiëntie) in vergelijking met gezonde vrijwilligers die identiek waren qua geslacht, leeftijd en gewicht.\nEr is geen dosisaanpassing nodig wanneer daptomycine wordt toegediend aan patiënten met matige leverinsufficiëntie.\nDe farmacokinetiek van daptomycine bij patiënten met ernstige leverinsuffciëntie (Child-Pugh categorie C) is niet beoordeeld.\n11 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeken van klinisch relevante duur (14-28 dagen) werd toediening van daptomycine geassocieerd met minimale tot milde degeneratieve/regeneratieve veranderingen in skeletspieren bij ratten en honden.\nMicroscopische veranderingen in skeletspieren waren minimaal (ongeveer 0,05% van de myofibrillen was aangetast) en bij de hogere doses gingen ze gepaard met stijgingen van de CPK.\nEr werd geen fibrose of rabdomyolyse waargenomen.\nAfhankelijk van de studieduur waren alle effecten op de spieren, inclusief microscopische veranderingen, volledig omkeerbaar binnen een periode van 1-3 maanden na de beëindiging van de behandeling.\nEr werden geen functionele of pathologische veranderingen in de gladde spier of de hartspier waargenomen.\nDe â Lowest Observable Effect Levelâ (LOEL) voor myopathie bij ratten en honden trad op bij blootstellingsniveaus van het 0,8 tot 2,3-voudige van de therapeutische niveaus bij de mens bij 6 mg/kg voor patiënten met een normale nierfunctie.\nEen onderzoek bij honden toonde aan dat skeletale myopathie verminderd was bij eenmaal daagse toediening in vergelijking met gefractioneerde dosering met dezelfde totale dagelijkse dosis, wat laat vermoeden dat myopathische effecten bij dieren voornamelijk gerelateerd waren aan de tijd tussen de doses.\nEffecten op perifere zenuwen werden waargenomen bij hogere doses dan de doses die gepaard gingen met effecten op de skeletspieren bij volwassen ratten en honden; deze effecten hingen primair samen met plasma Cmax.\nVeranderingen in de perifere zenuwen werden gekenmerkt door minimale tot geringe axonale degeneratie en gingen vaak gepaard met functionele veranderingen.\nOmkering van zowel de microscopische als functionele effecten was voltooid binnen 6 maanden na stoppen van de dosering.\nVeiligheidsmarges voor effecten op het perifere zenuwstelsel bij ratten en honden zijn respectievelijk 8- en 6-voudig, gebaseerd op de vergelijking tussen Cmax-waarden bij een â No Observed Effect Levelâ (NOEL) en de Cmax die werd bereikt bij een dosering van 6 mg/kg eenmaal per dag bij patiënten met een normale nierfunctie.\nIn tegenstelling tot volwassen honden bleken jonge honden gevoeliger te zijn voor lesies van de perifere zenuwen in vergelijking met skeletmyopathie.\nJonge honden ontwikkelden lesies van de perifere en spinale zenuwen bij doses die lager waren dan de doses die gepaard gingen met skeletspiertoxiciteit.\nOnderzoeken m.b.t. reproductietoxiciteit lieten geen aanwijzingen zien voor effecten op fertiliteit, ontwikkeling van het embryo/de foetus of postnatale ontwikkeling.\nDaptomycine kan echter de placenta passeren bij zwangere ratten (zie rubriek 5.2).\nUitscheiding van daptomycine in de melk van zogende dieren is niet onderzocht.\nLangdurige carcinogeniteitsonderzoeken bij knaagdieren werden niet uitgevoerd.\nDaptomycine was niet mutageen of clastogeen in een reeks in vivo en in vitro onderzoeken naar genotoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumhydroxide.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nCubicin is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n12 6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\nNa aanmaken: een fysico-chemische stabiliteit van de oplossing in de injectieflacon van 12 uur op 25°C en maximaal 48 uur bij 2°C - 8°C is aangetoond.\nDe verdunde oplossing in infuuszakken is fysico-chemisch stabiel gedurende 12 uur op 25°C of 24 uur op 2°C - 8°C.\nDe gecombineerde bewaartijd (aangemaakte oplossing in injectieflacon en verdunde oplossing in infuuszak; zie rubriek 6.6) op 25°C mag niet langer zijn dan 12 uur (of 24 uur op 2°C - 8°C).\nVanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien het product niet meteen wordt gebruikt, vallen de bewaartijden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaliter niet langer zijn dan 24 uur op 2 tot 8°C, tenzij aanmaken/verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in een koelkast bij 2°C - 8°C.\nVoor de bewaarcondities van het opgeloste verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml injectieflacons voor eenmalig gebruik, gemaakt van glas van type I, met rubber stoppen van type I en aluminium sluitingen met gele kunststof dopjes.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nEen concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 7 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie.\nHet aanmaken van het gelyofiliseerde Cubicin dient onder aseptische omstandigheden te gebeuren.\nHet dopje van polypropyleen dient te worden verwijderd om het middendeel van de rubber stop zichtbaar te maken.\n7 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie dient langzaam door het midden van de rubber stop in de injectieflacon te worden geïnjecteerd, waarbij de naald naar de wand van de injectieflacon wijst.\nDe injectieflacon dient voorzichtig te worden gedraaid om ervoor te zorgen dat het product helemaal wordt bevochtigd; daarna moet men deze 10 minuten laten rusten.\nTen slotte dient de injectieflacon voorzichtig gedurende enkele minuten te worden gedraaid, zolang tot een heldere aangemaakte oplossing is verkregen.\nKrachtig schudden/roeren dient te worden vermeden om schuimen van het product te voorkomen.\nHet aanmaken neemt gewoonlijk maximaal 15 minuten in beslag.\nDe aangemaakte oplossing dient vóór gebruik zorgvuldig te worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het product volledig is opgelost en dient visueel te worden geïnspecteerd op afwezigheid van vaste deeltjes.\nAangemaakte oplossingen van Cubicin zijn fletsgeel tot lichtbruin van kleur.\nDe aangemaakte oplossing dient vervolgens te worden verdund met natriumchloride voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml) en over een tijdsbestek van 30 minuten te worden toegediend zoals voorgeschreven in 4.2.\nVan de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn, wanneer ze worden toegevoegd aan oplossingen voor intraveneuze infusie die Cubicin bevatten: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxon, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.\n13 Injectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/328/001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n19 januari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n14 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere injectieflacon bevat 500 mg daptomycine.\nEén ml levert 50 mg daptomycine na aanmaken met 10 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride of water voor injectie.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nEen fletsgeel tot lichtbruin lyofilisaat.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCubicin is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).\n- Gecompliceerde infecties van huid en weke delen (cSSTI).\n- Rechtszijdige infectieuze endocarditis (RIE), veroorzaakt door Staphylococcus aureus.\nHet\nstrekt tot aanbeveling om bij de beslissing tot gebruik van daptomycine rekening te houden met de antibacteriële gevoeligheid van het organisme en deze beslissing te laten berusten op het advies van een expert.\nZie rubrieken 4.4 en 5.1.\n- Staphylococcus aureus bacteriëmie (SAB) wanneer deze geassocieerd is met RIE of met cSSTI.\nDaptomycine is alleen werkzaam tegen Gram-positieve bacteriën (zie rubriek 5.1).\nBij gemengde infecties waar het vermoeden bestaat van Gram-negatieve en/of bepaalde types anaërobe bacteriën, dient Cubicin gelijktijdig te worden toegediend met geschikte antibacteriële middelen.\nDe officiële aanwijzingen m.b.t. het juiste gebruik van antibacteriële middelen dienen in acht te worden genomen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering\n- cSSTI zonder gelijktijdige Staphylococcus aureus bacteriëmie:\nDe aanbevolen dosis is 4 mg/kg\néénmaal per 24 uur toegediend gedurende 7-14 dagen of totdat de infectie is verdwenen (zie rubriek 5.1).\n- cSSTI met gelijktijdige Staphylococcus aureus bacteriëmie:\nDe aanbevolen dosis is 6 mg/kg\néénmaal per 24 uur toegediend.\nZie hieronder voor dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie.\nDe therapieduur kan langer zijn dan 14 dagen op geleide van het waargenomen risico op complicaties bij de individuele patiënt.\n- Bekende of vermoedelijke rechtszijdige infectieuze endocarditis, veroorzaakt door\nStaphylococcus aureus:\nDe aanbevolen dosis is 6 mg/kg, éénmaal per 24 uur toegediend.\nZie hieronder voor dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie.\nDe therapieduur moet in overeenstemming zijn met de beschikbare officiële aanbevelingen.\n15 Nierinsufficiëntie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.\nAls gevolg van beperkte klinische ervaring (zie tabel en voetnoten onderaan) mag Cubicin bij patiënten met nierinsufficiëntie (Cr Cl < 80 ml/min) uitsluitend gebruikt worden wanneer men van mening is dat het verwachte klinische voordeel belangrijker is dan het mogelijke risico.\nDe respons op de behandeling en de nierfunctie moeten nauwgezet worden gevolgd bij alle patiënten met nierinsufficiëntie (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2).\nDosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie volgens indicatie en creatinineklaring\nIndicatie\nvoor gebruik (1)\nCreatinineklaring (1)\nDosisaanbeveling (1)\nToelichting\ncSSTI zonder S. aureus bacteriëmie\n⥠30 ml/min\n4 mg/kg eenmaal daags\nZie rubriek 5.1\n< 30 ml/min\n4 mg/kg iedere 48 uur\n(1, 2)\nRIE of cSSTI\ngeassocieerd met S. aureus bacteriëmie\n⥠50 ml/min\n6 mg/kg eenmaal daags\n(3)\n(1) De veiligheid en werkzaamheid van een aanpassing van het doseringsinterval zijn niet klinisch beoordeeld en de aanbeveling is gebaseerd op farmacokinetische modelgegevens (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\n(2) Dezelfde dosisaanpassingen, die eveneens enkel gebaseerd zijn op modelgegevens, zijn aanbevolen voor patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) krijgen.\nWanneer mogelijk moet Cubicin worden toegediend na het beëindigen van de dialyse op de dagen van dialyse (zie rubriek 5.2).\n(3) Er zijn onvoldoende gegevens om een dosisaanbeveling te staven voor patiënten met RIE of cSSTI geassocieerd met Staphylococcus aureus bacteriëmie met een creatinineklaring < 50 ml/min.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar die de werkzaamheid van 4 mg/kg dagelijks ondersteunen bij patiënten met RIE of cSSTI geassocieerd met Staphylococcus aureus bacteriëmie met een creatinineklaring tussen 30-49 ml/min of het gebruik van 4 mg/kg iedere 48 uur ondersteunen bij dergelijke patiënten met creatinineklaring < 30 ml/min.\nLeverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer Cubicin wordt toegediend aan patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B) (zie rubriek 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie C).\nDerhalve is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan dergelijke patiënten.\nBejaarde patiënten De aanbevolen doses dienen te worden gebruikt bij bejaarde patiënten, behalve bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie hierboven en rubriek 4.4).\nEr zijn echter beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van daptomycine bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar, en er is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan dergelijke patiënten.\nKinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Vanwege het gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid wordt Cubicin niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar).\nZie ook rubriek 5.2.\n16 Wijze van toediening Cubicin wordt toegediend middels intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6) gedurende een periode van 30 minuten.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstof.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nIndien een haard van infectie, verschillend van cSSTI of RIE, wordt geïdentificeerd na het starten van de behandeling met Cubicin, moet overwogen worden een alternatieve antibacteriële therapie in te stellen waarvan de doeltreffendheid is aangetoond in de behandeling van het specifieke type aanwezige infectie(s).\nEr is aangetoond in klinische onderzoeken dat Cubicin niet werkzaam is bij de behandeling van pneumonie.\nKlinische gegevens over het gebruik van Cubicin in de behandeling van RIE veroorzaakt door Staphylococcus aureus, zijn beperkt tot 19 patiënten (zie â Informatie uit klinische onderzoekenâ in rubriek 5.1).\nDe werkzaamheid van Cubicin bij patiënten met prothese-klep infecties of met linkszijdige infectieuze endocarditis veroorzaakt door Staphylococcus aureus, is niet aangetoond.\nPatiënten met diep zittende infecties dienen elke vereiste chirurgische ingreep (bv. débridement, verwijdering van prothese-hulpmiddelen, chirurgische verwijdering van kleppen) zonder uitstel te ondergaan.\nEr is onvoldoende bewijs om conclusies te kunnen trekken met betrekking tot de mogelijke klinische werkzaamheid van Cubicin tegen infecties veroorzaakt door enterokokken, waaronder Enterococcus faecalis en Enterococcus faecium.\nBovendien zijn er nog geen doseringsschemaâ s voor daptomycine vastgesteld die geschikt zouden kunnen zijn voor de behandeling van enterokokkeninfecties, met of zonder bacteriëmie.\nFalen van de behandeling met daptomycine bij enterokokkeninfecties die meestal gepaard gingen met bacteriëmie, is gerapporteerd.\nIn sommige gevallen werd behandelingsfalen geassocieerd met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid voor of manifeste weerstand tegen daptomycine (zie rubriek 5.1).\nCreatinefosfokinase en myopathie Er is tijdens therapie met Cubicin melding gemaakt van verhoogde creatinefosfokinase-spiegels (CPK; MM-isoenzym) in plasma in samenhang met spierpijnen en/of spierzwakte en gevallen van myositis, myoglobinemie en rhabdomyolisis (zie ook rubrieken 4.5, 4.8 en 5.3).\nIn klinische onderzoeken kwamen aanzienlijke verhogingen van plasma-CPK naar > 5x bovengrens van normaal (ULN) zonder spiersymptomen vaker voor bij met Cubicin behandelde patiënten (1,9%) dan bij patiënten die vergelijkende middelen kregen (0,5%).\nDerhalve wordt het volgende aangeraden: ⢠Plasma-CPK dient tijdens therapie bij alle patiënten te worden gemeten bij aanvang en met regelmatige tussenpozen (ten minste éénmaal per week). ⢠Het kan niet worden uitgesloten dat die patiënten met een CPK-waarde die meer dan 5 keer hoger is dan de bovengrens van normaal bij aanvang, een groter risico lopen op verdere verhogingen tijdens behandeling met daptomycine.\nHiermee dient rekening te worden gehouden bij het starten van de behandeling met daptomycine en, als daptomycine wordt toegediend, dienen deze patiënten vaker dan éénmaal per week te worden gecontroleerd. ⢠CPK dient vaker dan éénmaal per week te worden gemeten bij patiënten die een hoger risico 17 lopen om myopathie te krijgen.\nDeze patiënten omvatten de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min; zie ook rubriek 4.2) en patiënten die andere medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat deze gepaard gaan met myopathie (b.v.\nHMG-CoA reductaseremmers, fibraten en ciclosporine). ⢠Cubicin dient niet te worden toegediend aan patiënten die andere medicijnen gebruiken die gepaard gaan met myopathie, tenzij het voordeel voor de patiënt groter wordt geacht dan het risico. ⢠Patiënten dienen tijdens de therapie regelmatig te worden beoordeeld op tekenen of symptomen die myopathie zouden kunnen betekenen. ⢠Bij iedere patiënt die onverklaarbare spierpijn, -gevoeligheid, -zwakte of -krampen krijgt, dienen de CPK-spiegels om de 2 dagen te worden gecontroleerd.\nToediening van Cubicin dient te worden gestopt bij de aanwezigheid van onverklaarbare spiersymptomen, als de CPK-spiegel een waarde bereikt die hoger is dan 5 keer de bovengrens van normaal.\nPerifere neuropathie Patiënten die tijdens therapie met Cubicin tekenen of symptomen krijgen die een perifere neuropathie zouden kunnen betekenen, dienen te worden onderzocht en stopzetting van daptomycine dient te worden overwogen (zie rubrieken 4.8 en 5.3).\nNierinsufficiëntie Er is tijdens de behandeling met Cubicin melding gemaakt van nierinsufficiëntie.\nErnstige nierinsufficiëntie kan op zichzelf ook vatbaar maken voor verhogingen van daptomycine-spiegels die het risico van het krijgen van myopathie kunnen verhogen (zie boven).\nDosisaanpassing is nodig voor patiënten met cSSTI zonder bacteriëmie met creatinineklaring < 30 ml/min (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\nDe veiligheid en werkzaamheid van de richtlijnen voor het aanpassen van het doseringsinterval die zijn gegeven in rubriek 4.2, zijn gebaseerd op farmacokinetische modellen en zijn niet klinisch geëvalueerd.\nBovendien zijn er geen gegevens om het gebruik van 6 mg/kg daptomycine eenmaal daags te ondersteunen bij patiënten met RIE of met cSSTI geassocieerd met bacteriëmie met creatinineklaring < 50 ml/min.\nCubicin dient alleen te worden gebruikt bij dergelijke patiënten wanneer het verwachte klinische voordeel groter wordt geacht dan het mogelijke risico.\nVoorzichtigheid is geboden bij toediening van Cubicin aan patiënten die reeds enige mate van nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 80 ml/min) hebben, voordat met de therapie met Cubicin wordt begonnen.\nRegelmatige controle van de nierfunctie wordt aangeraden (zie ook rubriek 5.2).\nBovendien wordt regelmatige controle van de nierfunctie aangeraden tijdens gelijktijdige toediening van potentieel nefrotoxische middelen, ongeacht de reeds bestaande nierfunctie van de patiënt (zie ook rubriek 4.5).\nBij zwaarlijvige proefpersonen met een Body Mass Index (BMI) > 40 kg/m2 maar met creatinineklaring > 70 ml/min was de AUC0-â voor daptomycine aanzienlijk hoger (gemiddeld 42% hoger) in vergelijking met niet-zwaarlijvige identieke controlepersonen.\nEr is beperkte informatie over de veiligheid en werkzaamheid van daptomycine bij zeer zwaarlijvige patiënten en derhalve wordt voorzichtigheid aangeraden.\nEr is momenteel echter geen bewijs dat een dosisverlaging nodig is (zie rubriek 5.2).\nHet gebruik van antibiotica kan de snelle groei van niet-gevoelige micro-organismen bevorderen.\nIndien zich tijdens therapie superinfectie voordoet, dienen geschikte maatregelen te worden getroffen.\nEr is melding gemaakt van met antibiotica geassocieerde colitis en colitis van het pseudomembraan bij bijna alle antibacteriële middelen, die in ernst variëren van mild tot levensbedreigend.\nHet is daarom belangrijk om deze diagnose te overwegen bij patiënten die tijdens of kort na behandeling diarree krijgen.\n18 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDaptomycine ondergaat weinig tot geen cytochroom P450 (CYP450) gemedieerd metabolisme.\nIn vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat daptomycine geen remmende of opwekkende werking heeft op de activiteiten van klinisch significante humane CYP-isoformen (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4).\nDerhalve hoeven geen CYP450-gerelateerde geneesmiddelinteracties te worden verwacht.\nEr is beperkte ervaring met betrekking tot gelijktijdige toediening van daptomycine met andere geneesmiddelen die myopathie kunnen uitlokken.\nEr hebben zich echter enkele gevallen van aanzienlijke verhogingen van CPK-spiegels en gevallen van rhabdomyolisis voorgedaan bij patiënten die een van deze geneesmiddelen gelijktijdig met Cubicin gebruikten.\nEr wordt aangeraden om andere medicijnen die gepaard gaan met myopathie, indien mogelijk tijdelijk stop te zetten tijdens behandeling met Cubicin, tenzij de voordelen van gelijktijdige toediening opwegen tegen het risico.\nIndien gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, dienen CPK-spiegels vaker dan éénmaal per week te worden gemeten en dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen of symptomen die myopathie zouden kunnen betekenen.\nZie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.3.\nDaptomycine wordt voornamelijk geklaard middels nierfiltratie en derhalve kunnen plasmaspiegels worden verhoogd tijdens gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die nierfiltratie verminderen (b.v.\nNSAIDâ s en COX-2 remmers).\nBovendien bestaat er de mogelijkheid dat zich een farmacodynamische interactie voordoet tijdens gelijktijdige toediening vanwege additieve renale effecten.\nDerhalve is voorzichtigheid geboden wanneer daptomycine gelijktijdig wordt toegediend met een ander geneesmiddel waarvan bekend is dat het de nierfiltratie vermindert.\nTijdens post-marketing onderzoek is melding gemaakt van gevallen van interferentie tussen daptomycine en bepaalde reagentia die worden gebruikt in sommige testen van protrombinetijd/International Normalized Ratio (PT/INR).\nDeze interferentie resulteerde in een schijnbare verlenging van PT en verhoging van INR.\nIndien onverklaarbare afwijkingen van PT/INR worden waargenomen bij patiënten die daptomycine krijgen toegediend, dient er rekening te worden gehouden met een mogelijke in vitro wisselwerking met de laboratoriumtest.\nDe mogelijkheid van onjuiste resultaten kan tot een minimum worden beperkt door monsters voor PT- of INR-tests te nemen dichtbij het moment van dal-plasmaconcentraties van daptomycine.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor daptomycine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de vruchtbaarheid, zwangerschap, ontwikkeling van de foetus/het embryo, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nCubicin dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, bijvoorbeeld alleen als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.\nHet is niet bekend of daptomycine wordt uitgescheiden in moedermelk.\nDerhalve dient te worden gestopt met het geven van borstvoeding tijdens behandeling met Cubicin.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van vermelde bijwerkingen wordt verondersteld dat het onwaarschijnlijk is dat Cubicin een effect heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.\n19 4.8 Bijwerkingen\nKlinische onderzoeken In klinische onderzoeken kregen 2.011 personen Cubicin toegediend.\nHiervan kregen 1.221 personen een dagelijkse dosis van 4 mg/kg; van hen waren 1.108 patiënten en 113 waren gezonde vrijwilligers.\n460 personen (304 patiënten en 156 gezonde vrijwilligers) kregen een dagelijkse dosis van 6 mg/kg.\nBijwerkingen (d.w.z. waarvan de onderzoeker het mogelijk, waarschijnlijk of zeker achtte dat deze samenhingen met het geneesmiddel) werden gemeld met gelijke frequenties voor Cubicin en vergelijkende regimes.\nVoor proefpersonen die Cubicin kregen, waren de bijwerkingen die het vaakst werden gemeld tijdens therapie plus follow-up de volgende: hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, schimmelinfecties, uitslag, reactie op de plaats van infusie, verhoogde creatinefosfokinase-(CPK-)spiegels en abnormale leverenzymen; alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), alkalische fosfatase.\nDe volgende bijwerkingen werden gemeld tijdens therapie en tijdens follow-up met een frequentie die overeenkomt met vaak = ⥠1/100, < 1/10; soms = > 1/1.000, < 1/100; zelden = > 1/10.000, < 1/1.000, zeer zelden = ⤠1/10.000:\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nInfecties en parasitaire aandoeningen Vaak: schimmelinfecties Soms: urineweginfectie\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: trombocytemie, anemie, eosinofilie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: anorexia, hyperglycemie\nPsychische stoornissen Soms: angst, slapeloosheid\nZenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid, paraesthesie, smaakstoornis\nHartaandoeningen Soms: supraventriculaire tachycardie, extrasystole\nBloedvataandoeningen Soms: opvliegers, hypertensie, hypotensie\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, diarree Soms: verstopping, abdominale pijn, dyspepsie, glossitis\nLever- en galaandoeningen Soms: geelzucht\nHuid- en onderhuidaandoeningen Vaak: uitslag Soms: jeuk, urticaria\n20 Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: myositis, spierzwakte, spierpijn, arthralgie\nNier- en urinewegaandoeningen Soms: nierinsufficiëntie, inclusief nierfunctiestoornis en nierfalen\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: vaginitis\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: reacties op plaats van infusie Soms: pyrexie, zwakte, vermoeidheid, pijn\nOnderzoeken Vaak: leverfunctietesten abnormaal (verhoogde AST- en ALT-waarden en alkalische fosfatase), verhoogde CPK-waarde Soms: elektrolyten-onbalans, verhoogde serumcreatinine, verhoogde myoglobine, LDH-waarde (lactische dehydrogenase) verhoogd\nNa het op de markt verschijnen Bijwerkingen die zijn gemeld na het op de markt verschijnen en die niet hierboven zijn vermeld, zijn:\nImmuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid die zich manifesteerde door spontane meldingen van geïsoleerde gevallen, waaronder (echter niet beperkt tot): pulmonaire eosinofilie, vesiculeuze uitslag met betrokkenheid van het slijmvlies en gevoel van zwelling in de mond-keelholte.\nAnafylaxie Infusiereacties waaronder de volgende symptomen: tachycardie, piepende ademhaling, pyrexie, stijfheid, opvliegers, duizeligheid, syncope en metaalsmaak.\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rhabdomyolisis Toen klinische informatie over de patiënten beschikbaar was voor een beoordeling, bleek dat ca.\n50% van de gevallen zich voordeed bij patiënten met reeds aanwezige nierinsufficiëntie of bij patiënten die gelijktijdig medicijnen kregen waarvan bekend is dat ze rhabdomyolisis kunnen veroorzaken.\nZenuwstelselaandoeningen Perifere neuropathie\nOnderzoeken In sommige gevallen van myopathie met verhoogde CPK en spiersymptomen lieten de patiënten ook verhoogde transaminasen zien.\nDeze verhogingen van de transaminasen hingen waarschijnlijk samen met de effecten op de skeletspieren.\nDe meerderheid van de verhogingen van de transaminasen was van toxiciteitsgraad 1-3 en verdween na stoppen van de behandeling.\n4.9 Overdosering\nBij overdosering wordt ondersteunende zorg aangeraden.\nDaptomycine wordt langzaam uit het lichaam geklaard door hemodialyse (ca.\n15% van de toegediende dosis wordt verwijderd gedurende 4 uur) of door peritoneale dialyse (ca.\n11% van de toebediende dosis wordt verwijderd gedurende 48 uur).\n21 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntibacteriële middelen voor systemisch gebruik, Andere antibacteriële middelen, ATC-code:\nJ01XX09\nWerkwijze Daptomycine is een natuurlijk cyclisch lipopeptide product dat alleen werkzaam is tegen Gram- positieve bacteriën.\nHet werkingsmechanisme omvat binding (in de aanwezigheid van calciumionen) aan bacteriemembranen van cellen in zowel de groei- als stationaire fase waardoor depolarisatie ontstaat, wat leidt tot een snelle remming van proteïne-, DNA- en RNA-synthese.\nDit resulteert in de dood van de bacteriecel met een verwaarloosbare cellysis.\nPK/PD relatie Daptomycine vertoont in vitro een snelle, concentratie-afhankelijke bacteriedodende werking tegen gevoelige Gram-positieve organismen.\nBij diermodellen correleren AUC/MIC en Cmax/MIC met werkzaamheid en voorspelde bacteriedood in vivo bij enkele doses overeenkomend met menselijke doses van 4 mg/kg en 6 mg/kg éénmaal daags.\nResistentiemechanismen Stammen met verminderde gevoeligheid voor daptomycine zijn gerapporteerd, vooral tijdens de behandeling van patiënten met moeilijk te behandelen infecties en/of na toediening gedurende langere periodes.\nEr zijn voornamelijk gevallen van behandelingsfalen gemeld bij patiënten die geïnfecteerd waren met Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis of Enterococcus faecium, waaronder patiënten met bacteriëmie.\nDeze gevallen van behandelingsfalen werden geassocieerd met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid voor of manifeste weerstand tegen daptomycine tijdens de therapie.\nHet resistentiemechanisme voor daptomycine is nog niet geïdentificeerd.\nBreekpunten Het MIC-breekpunt (breekpunt voor minimale remmende concentratie) dat door EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) is vastgesteld voor stafylokokken en streptokokken (behalve S.\nPneumoniae) is Gevoelig ⤠1 mg/l en Resistent > 1 mg/l.\nGevoeligheid De prevalentie van resistentie kan voor geselecteerde soorten per gebied en periode variëren en lokale informatie over resistentie is wenselijk, met name bij de behandeling van ernstige infecties.\nEr dient indien nodig deskundig advies te worden ingewonnen, wanneer de lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat de bruikbaarheid van het middel bij ten minste enkele infectietypes twijfelachtig is.\n22 Gewoonlijk gevoelige soorten Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Coagulase-negatieve stafylokokken Streptococcus agalactiae * Streptococcus dysgalactiae subsoort equisimilis * Streptococcus pyogenes * Streptokokken groep G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Inherent resistente organismen Gram-negatieve organismen * geeft soorten aan waarvan wordt geacht dat werking hiertegen bevredigend is aangetoond in klinische onderzoeken.\nInformatie uit klinische onderzoeken In twee klinische onderzoeken voor gecompliceerde infecties van huid en weke delen voldeed 36% van de patiënten die werden behandeld met Cubicin, aan de criteria voor SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome â systemische ontstekingsreactie).\nHet meest voorkomende infectietype dat werd behandeld, was wondinfectie (38% van patiënten), terwijl 21% grote abcessen had.\nMet deze beperkingen van de behandelde patiëntpopulatie dient rekening te worden gehouden, wanneer men besluit om Cubicin te gebruiken.\nIn een gerandomiseerd, gecontroleerd open-label onderzoek bij 235 patiënten met Staphylococcus aureus bacteriëmie (nl. ten minste één positieve bloedcultuur van Staphylococcus aureus vóór toediening van de eerste dosis) beantwoordden 19 van de 120 patiënten die behandeld werden met Cubicin, aan de criteria van RIE.\nVan deze 19 patiënten waren er 11 geïnfecteerd met meticilline- gevoelige en 8 met meticilline-resistente Staphylococcus aureus.\nDe resultaten bij RIE-patiënten zijn in de onderstaande tabel weergegeven.\nVerschillen in Populatie\nDaptomycine\nComparator\nresultaat\nITT-populatie (intention to treat)\nn/N (%) n/N (%)\nPercentage (95% CI)\nRIE PP-populatie (per protocol)\n8/19 (42,1%)\n7/16 (43,8%)\n-1,6% (-34,6; 31,3)\nRIE\n6/12 (50,0%)\n4/8 (50,0%)\n0,0% (-44,7; 44,7)\nBehandelingsfalen als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infecties is waargenomen bij 19/120 (15,8%) met Cubicin behandelde patiënten, bij 9/53 (16,7%) met vancomycine behandelde patiënten en bij 2/62 (3,2%) patiënten behandeld met een anti-stafylokokken semisynthetisch penicilline.\nOnder de patiënten bij wie de behandeling faalde, waren er zes met Cubicin behandelde patiënten en één met vancomycine behandelde patiënt die geïnfecteerd waren met Staphylococcus aureus dat stijgende MICs van daptomycine ontwikkelde tijdens of na de therapie (zie â Resistentiemechanismenâ hierboven).\nDe meeste patiënten bij wie de behandeling faalde als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infectie, vertoonden diep zittende infectie en ondergingen niet de nodige chirurgische ingreep.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van daptomycine is over het algemeen lineair en tijdsonafhankelijk bij doses van 4 tot 12 mg/kg toegediend als één enkele dagelijkse dosis gedurende maximaal 14 dagen bij gezonde vrijwilligers.\nSteady-state concentraties worden bereikt bij de derde dagelijkse dosis.\n23 Experimentele onderzoeken bij dieren toonden aan dat daptomycine niet in significante mate wordt geabsorbeerd na orale toediening.\nVerdeling Het steady-state volume van verdeling van daptomycine was ongeveer 0,1 l/kg bij gezonde volwassen vrijwilligers, wat consistent is met verdeling voornamelijk binnen de extracellulaire ruimte.\nOnderzoeken naar weefselverdeling bij dieren hebben aangetoond dat daptomycine na enkele en meerdere doses bij voorkeur verdeelt in zeer gevasculariseerde weefsels en in mindere mate de bloed- hersen barrière en de placentale barrière penetreert.\nDaptomycine wordt op een concentratie-afhankelijke manier reversibel gebonden aan humane plasma- eiwitten.\nBij gezonde vrijwilligers en patiënten die werden behandeld met daptomycine bedroeg de eiwitbinding gemiddeld ca.\n90%, waaronder proefpersonen met nierinsufficiëntie.\nMetabolisme In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat er geen of beperkt microsomaal gemedieerd metabolisme van daptomycine in de lever plaatsvindt bij mensen en dat CYP450 betrokkenheid in daptomycine- metabolisme minimaal is.\nAnalyse van plasmamonsters van proefpersonen die een dosis van 6 mg/kg daptomycine kregen, lieten geen spoor van metabolisme zien, wat erop duidt dat er weinig tot geen systemisch metabolisme is.\nVerder zijn er geen metabolieten waargenomen in plasma na toediening van radioactief gelabeld geneesmiddel aan mensen gebaseerd op microbiologisch actieve concentraties met een totaal radioactief label.\nVan de vier kleine metabolieten die werden aangetroffen in urine, zijn twee fase I oxidatieve metabolieten in lage concentraties aanwezig.\nEliminatie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.\nGelijktijdige toediening van probenecide en daptomycine heeft geen effect op de farmacokinetiek van daptomycine bij mensen, wat erop duidt dat er weinig tot geen actieve tubulaire secretie van daptomycine plaatsvindt.\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van daptomycine ongeveer 7 tot 9 ml/h/kg en is de nierklaring ervan 4 tot 7 ml/h/kg.\nIn een groot balansonderzoek met radioactief gelabeld materiaal werd op basis van totale radioactiviteit 78% van de toegediende dosis aangetroffen in de urine, terwijl ongeveer 50% van de dosis als ongewijzigde daptomycine in de urine werd aangetroffen.\nOngeveer 5% van het toegediende radioactieve label werd uitgescheiden in de faeces.\nSpeciale populaties\nBejaarden Er is geen dosisaanpassing nodig alleen op basis van leeftijd.\nDe nierfunctie dient echter te worden beoordeeld en de dosis dient te worden verlaagd als er aanwijzingen zijn van ernstige nierinsufficiëntie.\nKinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Farmacokinetische profielen werden verkregen na enkelvoudige intraveneuze toediening van daptomycine 4 mg/kg bij kinderen met bewezen of vermoedelijke Gram-positieve infectie, verdeeld in drie leeftijdsgroepen (2-6 jaar, 7-11 jaar en 12-17 jaar).\nDe farmacokinetiek van daptomycine na een enkelvoudige dosis van 4 mg/kg bij adolescenten met een leeftijd van 12-17 jaar is over het algemeen vergelijkbaar met deze bij gezonde volwassen personen met normale nierfunctie met een trend naar een lagere AUC en Cmax bij adolescenten.\nIn de jongere leeftijdsgroepen (2-6 jaar en 7-11 jaar) waren blootstelling (Cmax en AUC) en eliminatiehalfwaardetijd voor dezelfde mg/kg dosis verminderd in vergelijking met die bij adolescenten.\n24 Zwaarlijvigheid Ten opzichte van niet-zwaarlijvige proefpersonen wordt de door AUC gemeten systemische blootstelling van daptomycine met ongeveer 28% verhoogd bij matig zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van 25-40 kg/m2) en met 42% bij extreem zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van > 40 kg/m2).\nEen dosisaanpassing wordt echter niet nodig geacht alleen op basis van zwaarlijvigheid.\nGeslacht Er zijn geen klinisch significante geslachtsgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van daptomycine waargenomen.\nNierinsufficiëntie Na toediening van één enkele dosis van 4 mg/kg of 6 mg/kg daptomycine aan proefpersonen met verschillende maten van nierinsufficiëntie werd de klaring (CL) van daptomycine verminderd en werd de systemische blootstelling (AUC) verhoogd.\nBij proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr < 30 ml/min) en terminale nieraandoening werden de blootstelling (AUC) en de eliminatiehalfwaardetijd verhoogd met het 2-3 voudige t.o.v. gezonde proefpersonen.\nZie rubriek 4.2 met betrekking tot de noodzaak voor dosisaanpassing.\nLeverinsufficiëntie De farmacokinetiek van daptomycine veranderde na één enkele dosis van 4 mg/kg niet bij proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B van leverinsufficiëntie) in vergelijking met gezonde vrijwilligers die identiek waren qua geslacht, leeftijd en gewicht.\nEr is geen dosisaanpassing nodig wanneer daptomycine wordt toegediend aan patiënten met matige leverinsufficiëntie.\nDe farmacokinetiek van daptomycine bij patiënten met ernstige leverinsuffciëntie (Child-Pugh categorie C) is niet beoordeeld.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeken van klinisch relevante duur (14-28 dagen) werd toediening van daptomycine geassocieerd met minimale tot milde degeneratieve/regeneratieve veranderingen in skeletspieren bij ratten en honden.\nMicroscopische veranderingen in skeletspieren waren minimaal (ongeveer 0,05% van de myofibrillen was aangetast) en bij de hogere doses gingen ze gepaard met stijgingen van de CPK.\nEr werd geen fibrose of rabdomyolyse waargenomen.\nAfhankelijk van de studieduur waren alle effecten op de spieren, inclusief microscopische veranderingen, volledig omkeerbaar binnen een periode van 1-3 maanden na de beëindiging van de behandeling.\nEr werden geen functionele of pathologische veranderingen in de gladde spier of de hartspier waargenomen.\nDe â Lowest Observable Effect Levelâ (LOEL) voor myopathie bij ratten en honden trad op bij blootstellingsniveaus van het 0,8 tot 2,3-voudige van de therapeutische niveaus bij de mens bij 6 mg/kg voor patiënten met een normale nierfunctie.\nEen onderzoek bij honden toonde aan dat skeletale myopathie verminderd was bij eenmaal daagse toediening in vergelijking met gefractioneerde dosering met dezelfde totale dagelijkse dosis, wat laat vermoeden dat myopathische effecten bij dieren voornamelijk gerelateerd waren aan de tijd tussen de doses.\nEffecten op perifere zenuwen werden waargenomen bij hogere doses dan de doses die gepaard gingen met effecten op de skeletspieren bij volwassen ratten en honden; deze effecten hingen primair samen met plasma Cmax.\nVeranderingen in de perifere zenuwen werden gekenmerkt door minimale tot geringe axonale degeneratie en gingen vaak gepaard met functionele veranderingen.\nOmkering van zowel de microscopische als functionele effecten was voltooid binnen 6 maanden na stoppen van de dosering.\nVeiligheidsmarges voor effecten op het perifere zenuwstelsel bij ratten en honden zijn respectievelijk 8- en 6-voudig, gebaseerd op de vergelijking tussen Cmax-waarden bij een â No Observed Effect Levelâ (NOEL) en de Cmax die werd bereikt bij een dosering van 6 mg/kg eenmaal per dag bij patiënten met een normale nierfunctie.\nIn tegenstelling tot volwassen honden bleken jonge honden gevoeliger te zijn voor lesies van de perifere zenuwen in vergelijking met skeletmyopathie.\nJonge honden ontwikkelden lesies van de perifere en spinale zenuwen bij doses die lager waren dan de doses die gepaard gingen met\n25 skeletspiertoxiciteit.\nOnderzoeken m.b.t. reproductietoxiciteit lieten geen aanwijzingen zien voor effecten op fertiliteit, ontwikkeling van het embryo/de foetus of postnatale ontwikkeling.\nDaptomycine kan echter de placenta passeren bij zwangere ratten (zie rubriek 5.2).\nUitscheiding van daptomycine in de melk van zogende dieren is niet onderzocht.\nLangdurige carcinogeniteitsonderzoeken bij knaagdieren werden niet uitgevoerd.\nDaptomycine was niet mutageen of clastogeen in een reeks in vivo en in vitro onderzoeken naar genotoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumhydroxide.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nCubicin is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\nNa aanmaken: een fysico-chemische stabiliteit van de oplossing in de injectieflacon van 12 uur op 25°C en maximaal 48 uur bij 2°C - 8°C is aangetoond.\nDe verdunde oplossing in infuuszakken is fysico-chemisch stabiel gedurende 12 uur op 25°C of 24 uur op 2°C - 8°C.\nDe gecombineerde bewaartijd (aangemaakte oplossing in injectieflacon en verdunde oplossing in infuuszak; zie rubriek 6.6) op 25°C mag niet langer zijn dan 12 uur (of 24 uur op 2°C - 8°C).\nVanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien het product niet meteen wordt gebruikt, vallen de bewaartijden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaliter niet langer zijn dan 24 uur op 2 tot 8°C, tenzij aanmaken/verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in een koelkast bij 2°C - 8°C.\nVoor de bewaarcondities van het opgeloste verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml injectieflacons voor eenmalig gebruik, gemaakt van glas van type I, met rubber stoppen van type I en aluminium sluitingen met blauwe kunststof dopjes.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nEen concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 10 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie.\nHet aanmaken van het gelyofiliseerde Cubicin dient onder aseptische omstandigheden te gebeuren.\nHet dopje van polypropyleen dient te worden verwijderd om het middendeel van de rubber stop zichtbaar te maken.\n10 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie\n26 dient langzaam door het midden van de rubber stop in de injectieflacon te worden geïnjecteerd, waarbij de naald naar de wand van de injectieflacon wijst.\nDe injectieflacon dient voorzichtig te worden gedraaid om ervoor te zorgen dat het product helemaal wordt bevochtigd; daarna moet men deze 10 minuten laten rusten.\nTen slotte dient de injectieflacon voorzichtig gedurende enkele minuten te worden gedraaid, zolang tot een heldere aangemaakte oplossing is verkregen.\nKrachtig schudden/roeren dient te worden vermeden om schuimen van het product te voorkomen.\nHet aanmaken neemt gewoonlijk maximaal 15 minuten in beslag.\nDe aangemaakte oplossing dient vóór gebruik zorgvuldig te worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het product volledig is opgelost en dient visueel te worden geïnspecteerd op afwezigheid van vaste deeltjes.\nAangemaakte oplossingen van Cubicin zijn fletsgeel tot lichtbruin van kleur.\nDe aangemaakte oplossing dient vervolgens te worden verdund met natriumchloride voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml) en over een tijdsbestek van 30 minuten te worden toegediend zoals voorgeschreven in 4.2.\nVan de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn, wanneer ze worden toegevoegd aan oplossingen voor intraveneuze infusie die Cubicin bevatten: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxon, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.\nInjectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/328/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n19 januari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n27 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n28 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nNovartis Pharmaceuticals UK Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet zich ervan verzekeren dat er een farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in de aangepaste versie op datum van 4 december 06, voorgesteld in Module 1.8.1. van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en zo lang het product op de markt is.\nRisk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van de onderzoeken en additionele farmacovigilantieactiviteiten zoals uitvoerig beschreven in het farmacovigilantieplan en zoals overeengekomen in versie 2.1 op datum van 18 juli 07 van het Risk Management Plan (RMP), voorgesteld in Module 1.8.2. van de vergunningsaanvraag en elke daarop volgende aanpassing van het RMP, zoals overeengekomen met het CHMP.\nOvereenkomstig de CHMP richtlijn betreffende systemen voor Risk Management voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het geactualiseerd RMP worden voorgelegd op hetzelfde tijdstip als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\nBovendien moet een geactualiseerd RMP worden voorgelegd ⢠Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die mogelijkerwijs van invloed is op de huidige veiligheidsspecificatie, het farmacovigilantieplan of de risico-minimaliseringsactiviteiten ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (betreffende farmacovigilantie of risico-minimalisering) ⢠Op verzoek van de EMEA\n29 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n30 A.\nETIKETTERING\n31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCubicin 350 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke injectieflacon bevat 350 mg daptomycine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumhydroxide\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen voor aanwijzingen m.b.t. het aanmaken.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Lees de bijsluiter voor informatie over de houdbaarheid van het aangemaakte product.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n32 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/328/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nINJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCubicin 350 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine\nVoor intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nElke injectieflacon bevat 350 mg daptomycine.\n6.\nOVERIGE\n34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke injectieflacon bevat 500 mg daptomycine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumhydroxide\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen voor aanwijzingen m.b.t. het aanmaken.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Lees de bijsluiter voor informatie over de houdbaarheid van het aangemaakte product.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n35 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/328/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nINJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine\nVoor intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nElke injectieflacon bevat 500 mg daptomycine.\n6.\nOVERIGE\n37 B.\nBIJSLUITER\n38 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCubicin 350 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cubicin en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cubicin krijgt toegediend 3.\nHoe wordt Cubicin toegediend 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cubicin 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CUBICIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHet werkzaam bestanddeel in Cubicin poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is daptomycine.\nDaptomycine is een antibioticum dat de groei van bepaalde bacteriën kan stoppen.\nCubicin wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van infecties van de huid en de weefsels onder de huid.\nHet wordt ook gebruikt bij volwassenen om infecties te behandelen in de weefsels aan de binnenkant van het hart (inclusief de hartkleppen) en die veroorzaakt zijn door een bacterie die Staphylococcus aureus wordt genoemd, alsook om infecties te behandelen in het bloed die veroorzaakt zijn door dezelfde bacterie, wanneer deze geassocieerd zijn met infecties van de huid of het hart.\nAfhankelijk van het type infectie(s) dat (die) u heeft, kan uw arts u ook andere antibiotica voorschrijven terwijl u wordt behandeld met Cubicin.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CUBICIN KRIJGT TOEGEDIEND\nU dient geen Cubicin toegediend te krijgen Als u allergisch (overgevoelig) bent voor daptomycine of voor natriumhydroxide.\nAls dit voor u van toepassing is, vertel het uw arts of verpleegkundige dan.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, vraag dan uw arts of verpleegkundige om advies.\nWees extra voorzichtig met Cubicin\n- Als u nierproblemen heeft of eerder heeft gehad.\nHet kan zijn dat uw arts de dosis Cubicin moet\nwijzigen (zie rubriek 3 van deze bijsluiter).\n- Soms kunnen patiënten die Cubicin krijgen toegediend, last krijgen van gevoelige of pijnlijke\nspieren of spierzwakte (zie rubriek 4 van deze bijsluiter voor meer informatie).\nWanneer dit gebeurt, vertel het dan uw arts.\nUw arts zal er dan voor zorgen dat er bloedonderzoek wordt gedaan en bekijken of wel of niet wordt doorgegaan met de toediening van Cubicin.\nDe verschijnselen verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen na stoppen van de toediening van Cubicin.\n- Als u zeer veel overgewicht heeft.\nDe mogelijkheid bestaat dat de Cubicin-waarden in uw bloed\nhoger zijn dan bij personen met een gemiddeld gewicht en is het eventueel noodzakelijk om u zorgvuldiger te controleren op bijwerkingen.\n39 Als één van deze waarschuwingen voor u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts of verpleegkundige voordat u Cubicin toegediend krijgt.\nVertel het uw arts als u één van de volgende symptomen krijgt:\n- Elk ongewoon prikkelend of tintelend gevoel in handen of voeten, gevoelloosheid of\nmoeilijkheden om te bewegen.\nAls u dit heeft, vertel dit dan aan uw arts.\nHij/zij zal beslissen of u de behandeling kunt voortzetten.\n- Diarree, vooral als u bloed opmerkt.\n- Cubicin kan mogelijk de uitslag verstoren van laboratoriumtesten die meten hoe goed uw bloed\nstolt.\nDe resultaten kunnen wijzen op een zwakke bloedstolling, terwijl er in feite geen probleem is.\nHet is daarom belangrijk dat uw arts er rekening mee houdt dat u Cubicin krijgt toegediend.\nLaat het uw arts weten als u een behandeling met Cubicin volgt.\nUw arts zal bloedtesten uitvoeren om de gezondheid van uw spieren te controleren alvorens u met de behandeling start en hij/zij zal dit vaker doen tijdens de behandeling met Cubicin.\nGebruik bij kinderen Het gebruik van Cubicin bij kinderen is niet onderzocht en wordt daarom niet aangeraden.\nGebruik bij ouderen Aan mensen ouder dan 65 jaar kan dezelfde dosis gegeven worden als aan andere volwassenen, op voorwaarde dat de nieren goed werken.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts, verpleegkundige of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is bijzonder belangrijk dat u het volgende vermeldt:\n- Statines of fibraten (medicijnen voor verlaging van het cholesterol) of ciclosporine.\nHet is\nmogelijk dat het risico van bijwerkingen die de spieren beïnvloeden, hoger is wanneer één van deze geneesmiddelen (en sommige andere die invloed kunnen hebben op de spieren) tijdens de behandeling met Cubicin wordt ingenomen.\nUw arts kan besluiten om u geen Cubicin toe te dienen of u een poosje te laten stoppen met het andere geneesmiddel.\n- Pijnstillers (NSAIDâ s; non-steroïde ontstekingsremmers) of COX-2 remmers (b.v. celecoxib).\nZe zouden kunnen interfereren met de effecten van Cubicin in de nieren.\nZwangerschap en borstvoeding Cubicin wordt gewoonlijk niet toegediend aan zwangere vrouwen.\nLicht uw arts in als u zwanger bent, als u vermoedt dat u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden.\nGeef geen borstvoeding als u Cubicin krijgt, aangezien dit wordt uitgescheiden in uw moedermelk en zo nadelig zou kunnen zijn voor de baby.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Cubicin heeft geen bekende effecten op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT CUBICIN TOEGEDIEND\nU krijgt Cubicin gewoonlijk toegediend door een arts of verpleegkundige.\nDe dosis is afhankelijk van uw gewicht en het type van infectie dat behandeld wordt.\nDe gebruikelijke dosis voor volwassenen is éénmaal daags 4 mg voor iedere kilogram (kg) lichaamsgewicht bij huidinfecties of éénmaal daags 6 mg voor iedere kg lichaamsgewicht bij een hartinfectie of een bloedinfectie, geassocieerd met een huid- of hartinfectie.\nDeze dosis wordt direct in uw bloedstroom (in een ader) toegediend gedurende een periode van ca.\n30 minuten.\nDezelfde dosis wordt aangeraden bij mensen van boven de 65 jaar, op voorwaarde dat hun nieren goed werken.\n40 Als uw nieren niet goed werken, kan het zijn dat u minder vaak Cubicin krijgt toegediend, b.v. éénmaal per 48 uur (om de andere dag).\nAls u dialyse krijgt en uw volgende dosis Cubicin op een dialysedag moet worden toegediend, zal Cubicin gewoonlijk aan u toegediend worden na de dialysesessie.\nEen behandelingskuur duurt gewoonlijk 1 tot 2 weken bij huidinfecties.\nBij bloed- of hartinfecties en huidinfecties zal uw arts beslissen hoelang u dient te worden behandeld.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cubicin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij minder dan 1 op 10.000 patiënten die Cubicin krijgen) In sommige gevallen tijdens de infusie werd een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie, waaronder anafylaxie) waargenomen.\nDeze ernstige allergische reactie moet onmiddellijk medisch behandeld worden.\nVertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk als u één van de volgende symptomen ondervindt:\n- Pijn in de borst of een benauwd gevoel\n- Uitslag met blaarvorming en die zich soms kan voordoen in de mond of aan de genitaliën\n- Zwelling rond de keel\n- Snelle of zwakke polsslag\n- Piepende ademhaling\n- Koorts\n- Beven of bibberen\n- Opvliegers\n- Duizeligheid\n- Flauwvallen\n- Metaalsmaak\nLicht uw arts in als u last krijgt van onverklaarbare spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte.\nIn zeer zeldzame gevallen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) kunnen spierproblemen ernstig zijn, waaronder spierafbraak (rabdomyolyse), dat kan resulteren in beschadiging van uw nieren.\nCubicin kan ook andere bijwerkingen veroorzaken:\nSommige bijwerkingen komen vaak voor (bij meer dan 1 op 100 patiënten die Cubicin krijgen)\n- Schimmelinfecties zoals spruw,\n- Hoofdpijn,\n- Diarree, misselijk voelen (nausea) of misselijk zijn (braken),\n- Huiduitslag,\n- Pijn, jeuk of roodheid op de plaats van infusie,\n- Bloedtesten die hogere waarden van leverenzymen of creatine fosfokinase (CPK) aantonen.\nSommige bijwerkingen komen soms voor (bij meer dan 1 op 1.000, maar bij minder dan 1 op 100 patiënten die Cubicin krijgen)\n- Urineweginfectie,\n- Bloedstoornissen (b.v. een toename van het aantal kleine bloedpartikels, bloedplaatjes genoemd,\nwat een grotere neiging tot vorming van bloedstolsels tot gevolg kan hebben, een daling van het aantal rode bloedcellen, bekend als anemie, of hogere waarden van bepaalde types van witte bloedcellen),\n- Verminderde eetlust,\n- Duizeligheid, angst, moeilijkheden bij het slapen, tintelend of verdoofd gevoel in handen of\nvoeten, smaakstoornis,\n- Veranderingen in hartritme, opvliegers, hoge of lage bloeddruk,\n41\n- Verstopping, abdominale pijn, indigestie, ontsteking van de tong,\n- Geelkleuring van huid en ogen,\n- Jeukende huiduitslag,\n- Spierpijn of -zwakte, gewrichtspijn,\n- Nierproblemen,\n- Ontsteking en irritatie van de vagina,\n- Algemene pijn of zwakte, koorts, vermoeidheid,\n- Bloedtesten die verhoogde waarden suiker, serumcreatinine en myoglobine in het bloed\naantonen, of lactaatdehydrogenase (LDH), of een verstoorde zoutbalans.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CUBICIN\nUw arts, verpleegkundige of apotheker weet precies hoe u Cubicin moet bewaren.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cubicin\n- Het werkzaam bestanddeel is daptomycine.\n- Het andere bestanddeel is natriumhydroxide.\nHoe ziet Cubicin er uit en wat is de inhoud van de verpakking Cubicin wordt geleverd als een fletsgeel tot lichtbruin poeder in een glazen injectieflacon.\nHet wordt gemengd met een oplosmiddel om een vloeistof te vormen voordat het wordt toegediend.\nCubicin is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharmaceuticals UK Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 489 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\n42 Ä eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\nEesti Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nÃsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Novartis Farmacéutica, S.A.\nTel: +34 93 306 42 00\nPortugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 000 8600\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n43 INFORMATIE VOOR DE BEROEPSBEOEFENAAR IN DE GEZONDHEIDSZORG\nBelangrijk:\nRaadpleeg a.u.b. de Samenvatting van de productkenmerken, voordat u het geneesmiddel voorschrijft.\nInstructies voor gebruik en verwerking\nPresentatievorm 350 mg: een concentratie van 50 mg/ml kan worden verkregen door aanmaken met 7 ml oplossing van 0,9% natriumchloride voor intraveneuze infusie.\nInjectieflacons van 350 mg/injectieflacon kunnen ook worden aangemaakt met steriel water voor injecties.\nCubicin (daptomycine) is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.\nHet aanmaken van het gelyofiliseerde Cubicin dient onder aseptische omstandigheden te gebeuren.\nHet dopje van polypropyleen dient te worden verwijderd om het middendeel van de rubber stop zichtbaar te maken.\n7 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie dient langzaam door het midden van de rubber stop in de injectieflacon te worden geïnjecteerd, waarbij de naald naar de wand van de injectieflacon wijst.\nDe injectieflacon dient voorzichtig te worden gedraaid om ervoor te zorgen dat het product helemaal wordt bevochtigd; daarna moet men deze 10 minuten laten rusten.\nTenslotte dient de injectieflacon voorzichtig gedurende enkele minuten te worden gedraaid, zolang tot een heldere aangemaakte oplossing is verkregen.\nKrachtig schudden/roeren dient te worden vermeden om schuimen van het product te voorkomen.\nHet aanmaken neemt gewoonlijk maximaal 15 minuten in beslag.\nDe aangemaakte oplossing dient vóór gebruik zorgvuldig te worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het product volledig is opgelost en dient visueel te worden geïnspecteerd op afwezigheid van vaste deeltjes.\nAangemaakte oplossingen van Cubicin zijn fletsgeel tot lichtbruin van kleur.\nDe aangemaakte oplossing dient vervolgens te worden verdund met natriumchloride voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml) en over een tijdsbestek van 30 minuten als infuus te worden toegediend.\nNa aanmaken van de oplossing in de injectieflacon is een fysico-chemische stabiliteit van 12 uur op 25°C en maximaal 48 uur bij bewaren in koelkast (2 tot 8°C) aangetoond.\nDe gecombineerde tijd (in injectieflacon en in infuuszak) op 25°C mag niet langer zijn dan 12 uur (24 uur indien gekoeld).\nDe verdunde oplossing in infuuszakken is stabiel gedurende 12 uur op 25°C of 24 uur indien bewaard in de koelkast op 2 tot 8°C.\nVanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien het product niet meteen wordt gebruikt, vallen de bewaartijden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaliter niet langer zijn dan 24 uur op 2 tot 8°C, tenzij aanmaken/verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\nCubicin is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.\nVan de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn, wanneer ze worden toegevoegd aan oplossingen voor intraveneuze infusie die Cubicin bevatten: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.\nDit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die hierboven zijn vermeld.\nInjectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.\nOngebruikt product dat achterblijft in de injectieflacon, dient te worden weggegooid.\n44 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cubicin en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cubicin krijgt toegediend 3.\nHoe wordt Cubicin toegediend 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cubicin 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CUBICIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHet werkzaam bestanddeel in Cubicin poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is daptomycine.\nDaptomycine is een antibioticum dat de groei van bepaalde bacteriën kan stoppen.\nCubicin wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van infecties van de huid en de weefsels onder de huid.\nHet wordt ook gebruikt bij volwassenen om infecties te behandelen in de weefsels aan de binnenkant van het hart (inclusief de hartkleppen) en die veroorzaakt zijn door een bacterie die Staphylococcus aureus wordt genoemd, alsook om infecties te behandelen in het bloed die veroorzaakt zijn door dezelfde bacterie, wanneer deze geassocieerd zijn met infecties van de huid of het hart.\nAfhankelijk van het type infectie(s) dat (die) u heeft, kan uw arts u ook andere antibiotica voorschrijven terwijl u wordt behandeld met Cubicin.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CUBICIN KRIJGT TOEGEDIEND\nU dient geen Cubicin toegediend te krijgen Als u allergisch (overgevoelig) bent voor daptomycine of voor natriumhydroxide.\nAls dit voor u van toepassing is, vertel het uw arts of verpleegkundige dan.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, vraag dan uw arts of verpleegkundige om advies.\nWees extra voorzichtig met Cubicin\n- Als u nierproblemen heeft of eerder heeft gehad.\nHet kan zijn dat uw arts de dosis Cubicin moet\nwijzigen (zie rubriek 3 van deze bijsluiter).\n- Soms kunnen patiënten die Cubicin krijgen toegediend, last krijgen van gevoelige of pijnlijke\nspieren of spierzwakte (zie rubriek 4 van deze bijsluiter voor meer informatie).\nWanneer dit gebeurt, vertel het dan uw arts.\nUw arts zal er dan voor zorgen dat er bloedonderzoek wordt gedaan en bekijken of wel of niet wordt doorgegaan met de toediening van Cubicin.\nDe verschijnselen verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen na stoppen van de toediening van Cubicin.\n- Als u zeer veel overgewicht heeft.\nDe mogelijkheid bestaat dat de Cubicin-waarden in uw bloed\nhoger zijn dan bij personen met een gemiddeld gewicht en is het eventueel noodzakelijk om u zorgvuldiger te controleren op bijwerkingen.\n45 Als één van deze waarschuwingen voor u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts of verpleegkundige voordat u Cubicin toegediend krijgt.\nVertel het uw arts als u één van de volgende symptomen krijgt:\n- Elk ongewoon prikkelend of tintelend gevoel in handen of voeten, gevoelloosheid of\nmoeilijkheden om te bewegen.\nAls u dit heeft, vertel dit dan aan uw arts.\nHij/zij zal beslissen of u de behandeling kunt voortzetten.\n- Diarree, vooral als u bloed opmerkt.\n- Cubicin kan mogelijk de uitslag verstoren van laboratoriumtesten die meten hoe goed uw bloed\nstolt.\nDe resultaten kunnen wijzen op een zwakke bloedstolling, terwijl er in feite geen probleem is.\nHet is daarom belangrijk dat uw arts er rekening mee houdt dat u Cubicin krijgt toegediend.\nLaat het uw arts weten als u een behandeling met Cubicin volgt.\nUw arts zal bloedtesten uitvoeren om de gezondheid van uw spieren te controleren alvorens u met de behandeling start en hij/zij zal dit vaker doen tijdens de behandeling met Cubicin.\nGebruik bij kinderen Het gebruik van Cubicin bij kinderen is niet onderzocht en wordt daarom niet aangeraden.\nGebruik bij ouderen Aan mensen ouder dan 65 jaar kan dezelfde dosis gegeven worden als aan andere volwassenen, op voorwaarde dat de nieren goed werken.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts, verpleegkundige of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is bijzonder belangrijk dat u het volgende vermeldt:\n- Statines of fibraten (medicijnen voor verlaging van het cholesterol) of ciclosporine.\nHet is\nmogelijk dat het risico van bijwerkingen die de spieren beïnvloeden, hoger is wanneer één van deze geneesmiddelen (en sommige andere die invloed kunnen hebben op de spieren) tijdens de behandeling met Cubicin wordt ingenomen.\nUw arts kan besluiten om u geen Cubicin toe te dienen of u een poosje te laten stoppen met het andere geneesmiddel.\n- Pijnstillers (NSAIDâ s; non-steroïde ontstekingsremmers) of COX-2 remmers (b.v. celecoxib).\nZe zouden kunnen interfereren met de effecten van Cubicin in de nieren.\nZwangerschap en borstvoeding Cubicin wordt gewoonlijk niet toegediend aan zwangere vrouwen.\nLicht uw arts in als u zwanger bent, als u vermoedt dat u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden.\nGeef geen borstvoeding als u Cubicin krijgt, aangezien dit wordt uitgescheiden in uw moedermelk en zo nadelig zou kunnen zijn voor de baby.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Cubicin heeft geen bekende effecten op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT CUBICIN TOEGEDIEND\nU krijgt Cubicin gewoonlijk toegediend door een arts of verpleegkundige.\nDe dosis is afhankelijk van uw gewicht en het type van infectie dat behandeld wordt.\nDe gebruikelijke dosis voor volwassenen is éénmaal daags 4 mg voor iedere kilogram (kg) lichaamsgewicht bij huidinfecties of éénmaal daags 6 mg voor iedere kg lichaamsgewicht bij een hartinfectie of een bloedinfectie, geassocieerd met een huid- of hartinfectie.\nDeze dosis wordt direct in uw bloedstroom (in een ader) toegediend gedurende een periode van ca.\n30 minuten.\nDezelfde dosis wordt aangeraden bij mensen van boven de 65 jaar, op voorwaarde dat hun nieren goed werken.\n46 Als uw nieren niet goed werken, kan het zijn dat u minder vaak Cubicin krijgt toegediend, b.v. éénmaal per 48 uur (om de andere dag).\nAls u dialyse krijgt en uw volgende dosis Cubicin op een dialysedag moet worden toegediend, zal Cubicin gewoonlijk aan u toegediend worden na de dialysesessie.\nEen behandelingskuur duurt gewoonlijk 1 tot 2 weken bij huidinfecties.\nBij bloed- of hartinfecties en huidinfecties zal uw arts beslissen hoelang u dient te worden behandeld.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cubicin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij minder dan 1 op 10.000 patiënten die Cubicin krijgen) In sommige gevallen tijdens de infusie werd een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie, waaronder anafylaxie) waargenomen.\nDeze ernstige allergische reactie moet onmiddellijk medisch behandeld worden.\nVertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk als u één van de volgende symptomen ondervindt:\n- Pijn in de borst of een benauwd gevoel\n- Uitslag met blaarvorming en die zich soms kan voordoen in de mond of aan de genitaliën\n- Zwelling rond de keel\n- Snelle of zwakke polsslag\n- Piepende ademhaling\n- Koorts\n- Beven of bibberen\n- Opvliegers\n- Duizeligheid\n- Flauwvallen\n- Metaalsmaak\nLicht uw arts in als u last krijgt van onverklaarbare spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte.\nIn zeer zeldzame gevallen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) kunnen spierproblemen ernstig zijn, waaronder spierafbraak (rabdomyolyse), dat kan resulteren in beschadiging van uw nieren.\nCubicin kan ook andere bijwerkingen veroorzaken:\nSommige bijwerkingen komen vaak voor (bij meer dan 1 op 100 patiënten die Cubicin krijgen)\n- Schimmelinfecties zoals spruw,\n- Hoofdpijn,\n- Diarree, misselijk voelen (nausea) of misselijk zijn (braken),\n- Huiduitslag,\n- Pijn, jeuk of roodheid op de plaats van infusie,\n- Bloedtesten die hogere waarden van leverenzymen of creatine fosfokinase (CPK) aantonen.\nSommige bijwerkingen komen soms voor (bij meer dan 1 op 1.000, maar bij minder dan 1 op 100 patiënten die Cubicin krijgen)\n- Urineweginfectie,\n- Bloedstoornissen (b.v. een toename van het aantal kleine bloedpartikels, bloedplaatjes genoemd,\nwat een grotere neiging tot vorming van bloedstolsels tot gevolg kan hebben, een daling van het aantal rode bloedcellen, bekend als anemie, of hogere waarden van bepaalde types van witte bloedcellen),\n- Verminderde eetlust,\n- Duizeligheid, angst, moeilijkheden bij het slapen, tintelend of verdoofd gevoel in handen of\nvoeten, smaakstoornis,\n- Veranderingen in hartritme, opvliegers, hoge of lage bloeddruk,\n47\n- Verstopping, abdominale pijn, indigestie, ontsteking van de tong,\n- Geelkleuring van huid en ogen,\n- Jeukende huiduitslag,\n- Spierpijn of -zwakte, gewrichtspijn,\n- Nierproblemen,\n- Ontsteking en irritatie van de vagina,\n- Algemene pijn of zwakte, koorts, vermoeidheid,\n- Bloedtesten die verhoogde waarden suiker, serumcreatinine en myoglobine in het bloed\naantonen, of lactaatdehydrogenase (LDH), of een verstoorde zoutbalans.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CUBICIN\nUw arts, verpleegkundige of apotheker weet precies hoe u Cubicin moet bewaren.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cubicin\n- Het werkzaam bestanddeel is daptomycine.\n- Het andere bestanddeel is natriumhydroxide.\nHoe ziet Cubicin er uit en wat is de inhoud van de verpakking Cubicin wordt geleverd als een fletsgeel tot lichtbruin poeder in een glazen injectieflacon.\nHet wordt gemengd met een oplosmiddel om een vloeistof te vormen voordat het wordt toegediend.\nCubicin is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharmaceuticals UK Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 489 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\n48 Ä eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\nEesti Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nÃsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Novartis Farmacéutica, S.A.\nTel: +34 93 306 42 00\nPortugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 000 8600\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n49 INFORMATIE VOOR DE BEROEPSBEOEFENAAR IN DE GEZONDHEIDSZORG\nBelangrijk:\nRaadpleeg a.u.b. de Samenvatting van de productkenmerken, voordat u het geneesmiddel voorschrijft.\nInstructies voor gebruik en verwerking\nPresentatievorm 500 mg: een concentratie van 50 mg/ml kan worden verkregen door aanmaken met 10 ml oplossing van 0,9% natriumchloride voor intraveneuze infusie.\nInjectieflacons van 500 mg/injectieflacon kunnen ook worden aangemaakt met steriel water voor injecties.\nCubicin (daptomycine) is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.\nHet aanmaken van het gelyofiliseerde Cubicin dient onder aseptische omstandigheden te gebeuren.\nHet dopje van polypropyleen dient te worden verwijderd om het middendeel van de rubber stop zichtbaar te maken.\n10 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie dient langzaam door het midden van de rubber stop in de injectieflacon te worden geïnjecteerd, waarbij de naald naar de wand van de injectieflacon wijst.\nDe injectieflacon dient voorzichtig te worden gedraaid om ervoor te zorgen dat het product helemaal wordt bevochtigd; daarna moet men deze 10 minuten laten rusten.\nTenslotte dient de injectieflacon voorzichtig gedurende enkele minuten te worden gedraaid, zolang tot een heldere aangemaakte oplossing is verkregen.\nKrachtig schudden/roeren dient te worden vermeden om schuimen van het product te voorkomen.\nHet aanmaken neemt gewoonlijk maximaal 15 minuten in beslag.\nDe aangemaakte oplossing dient vóór gebruik zorgvuldig te worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het product volledig is opgelost en dient visueel te worden geïnspecteerd op afwezigheid van vaste deeltjes.\nAangemaakte oplossingen van Cubicin zijn fletsgeel tot lichtbruin van kleur.\nDe aangemaakte oplossing dient vervolgens te worden verdund met natriumchloride voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml) en over een tijdsbestek van 30 minuten als infuus te worden toegediend.\nNa aanmaken van de oplossing in de injectieflacon is een fysico-chemische stabiliteit van 12 uur op 25°C en maximaal 48 uur bij bewaren in koelkast (2 tot 8°C) aangetoond.\nDe gecombineerde tijd (in injectieflacon en in infuuszak) op 25°C mag niet langer zijn dan 12 uur (24 uur indien gekoeld).\nDe verdunde oplossing in infuuszakken is stabiel gedurende 12 uur op 25°C of 24 uur indien bewaard in de koelkast op 2 tot 8°C.\nVanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien het product niet meteen wordt gebruikt, vallen de bewaartijden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaliter niet langer zijn dan 24 uur op 2 tot 8°C, tenzij aanmaken/verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\nCubicin is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.\nVan de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn, wanneer ze worden toegevoegd aan oplossingen voor intraveneuze infusie die Cubicin bevatten: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.\nDit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die hierboven zijn vermeld.\nInjectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.\nOngebruikt product dat achterblijft in de injectieflacon, dient te worden weggegooid 50\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cubicin"}}},{"rowIdx":90,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/806\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCYANOKIT\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Cyanokit?\nCyanokit is een poeder waarvan een oplossing voor intraveneuze infusie (indruppeling in een ader) moet worden gemaakt.\nHet bevat de werkzame stof hydroxocobalamine (vitamine B12a).\nWanneer wordt Cyanokit voorgeschreven?\nCyanokit wordt gebruikt als tegengif voor de behandeling van bekende of vermoede vergiftiging met cyanide, een zeer giftige chemische stof.\nCyanidevergiftiging wordt doorgaans veroorzaakt door blootstelling aan rook bij brand, door inademen of inslikken van cyanide, of doordat cyanide op de huid of slijmvliezen (vochtige lichaamsoppervlakken, zoals de binnenkant van de mond) is terechtgekomen.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cyanokit gebruikt?\nCyanokit wordt als noodbehandeling zo spoedig mogelijk na vergiftiging gebruikt.\nHet wordt toegediend als intraveneuze infusie gedurende 15 minuten.\nVoor volwassenen bedraagt de aanvangsdosis 5 g.\nVoor kinderen is deze dosis 70 mg per kilo lichaamsgewicht tot een maximale dosis van 5 g.\nEr kan een tweede dosis worden toegediend, afhankelijk van de ernst van de vergiftiging en van hoe goed de patiënt reageert.\nDe tweede dosis wordt toegediend gedurende 15 minuten tot twee uur, afhankelijk van de toestand van de patiënt.\nDe maximale dosis voor volwassenen bedraagt 10 g en voor kinderen 140 mg/kg tot maximaal 10 g.\nCyanokit wordt toegediend in combinatie met de juiste maatregelen voor ontgifting en ondersteuning van de patiënt, waaronder toevoeging van zuurstof aan de door de patiënt ingeademde lucht.\nHoe werkt Cyanokit?\nDe werkzame stof in Cyanokit, hydroxocobalamine, reageert in het lichaam met cyanide.\nBij deze reactie ontstaat cyanocobalamine, een niet-giftige verbinding die in de urine uit het lichaam wordt verwijderd.\nHierdoor dalen de cyanideconcentraties in het lichaam en bindt cyanide niet langer aan het enzym cytochroomoxidase, dat een belangrijke rol speelt bij de energievoorziening in de cel.\nDit draagt bij aan vermindering van de effecten van cyanidevergiftiging.\nHydroxocobalamine (vitamine B12a.) wordt al sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw als vitaminesupplement gebruikt.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Cyanokit onderzocht?\nDe werking van Cyanokit werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nEr zijn geen onderzoeken uitgevoerd waarin bij de mens de werkzaamheid van Cyanokit direct werd vergeleken met een andere behandeling.\nInformatie over de werkzaamheid van Cyanokit is afkomstig van 83 patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen met een vermoedelijke cyanidevergiftiging en aan wie Cyanokit werd toegediend.\nIn één onderzoek bij 69 patiënten was de cyanidevergiftiging het gevolg van blootstelling aan rook bij brand.\nIn dit onderzoek werd de toestand van de patiënten op de plaats van het ongeluk vergeleken met hun toestand na infusie van Cyanokit en gedurende de daaropvolgende drie dagen.\nOok werden er 14 patiënten beoordeeld bij wie de cyanidevergiftiging een andere oorzaak had dan inademing van rook; het merendeel van deze patiënten had bij een poging tot zelfdoding cyanide ingenomen.\nDe informatie met betrekking tot deze patiënten was afkomstig uit hun medisch dossier, zoals vastgelegd in databanken in twee Franse ziekenhuizen.\nWelke voordelen bleek Cyanokit tijdens de studies te hebben?\nIn het onderzoek naar inademing van rook werd de respons op Cyanokit bij 31 patiënten (45%) als 'positief' beoordeeld, bij 15 (22%) als 'gedeeltelijk' en bij 10 (15%) als 'afwezig'.\nVan de overige 13 patiënten was de respons niet bekend.\nVijftig patiënten in dit onderzoek overleefden hun cyanidevergiftiging.\nOverleving was waarschijnlijker bij degenen die Cyanokit toegediend kregenvóór een hartstilstand was opgetreden, degenen die minder ernstige verschijnselen van hersenbeschadiging vertoonden en bij degenen met lagere cyanideconcentraties in het bloed.\nTwee patiënten overleefden ondanks het feit dat bij hen een hartstilstand was vastgesteld vóór ze met Cyanokit werden behandeld.\nBij 38 van de 66 patiënten verdwenen de verschijnselen van hersenbeschadiging.\nVan de 14 patiënten bij wie de blootstelling aan cyanide een andere oorzaak had dan inademing van rook, overleefden er 10, waaronder zeven patiënten met â dodelijkeâ cyanideconcentraties in het bloed.\nDe vier patiënten die overleden, hadden hoge cyanideconcentraties in het bloed en kregen Cyanokit pas toegediend nadat een hart- of ademhalingsstilstand was opgetreden.\nWelke risico's houdt het gebruik van Cyanokit in?\nVanwege de dieprode kleur van hydroxocobalamine zijn de huid en slijmvliezen van de meeste patiënten tot maximaal 15 dagen en de urine tot maximaal 35 dagen na toediening van Cyanokit donkerrood verkleurd.\nDe frequentie van de andere bijwerkingen van Cyanokit kan aan de hand van de thans beschikbare informatie niet worden geschat.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cyanokit.\nHet gebruik van Cyanokit kan de beoordeling van brandwonden en de resultaten van laboratoriumonderzoeken beïnvloeden.\nElke verpakking van Cyanokit is voorzien van een sticker waarop dit staat uitgelegd.\nDeze sticker kan op het dossier van de patiënt worden bevestigd zodat ziekenhuismedewerkers worden gewezen op deze effecten van het geneesmiddel.\nWaarom is Cyanokit goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft op basis van het effect op overleving en het voorkómen van hersenbeschadiging geconcludeerd dat Cyanokit een efficiënt tegengif voor cyanide lijkt te zijn dat goed wordt verdragen.\nEr is geen informatie beschikbaar over de succespercentages met andere tegengiffen voor cyanidevergiftiging; het was dan ook niet mogelijk de met Cyanokit waargenomen succespercentages met die van alternatieven te vergelijken.\nHet CHMP heeft echter geconcludeerd dat Cyanokit voordelen vertoonde boven alternatieve tegengiffen, vanwege het goede veiligheidsprofiel bij patiënten bij wie geen sprake van vergiftiging was.\nDit maakt Cyanokit een zinvolle keuzemogelijkheid wanneer cyanidevergiftiging nog maar wordt vermoed.\nDaarom heeft het CHMP besloten dat de voordelen van Cyanokit groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van bekende of vermoede cyanidevergiftiging.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cyanokit.\nOverige informatie over Cyanokit:\nDe Europese Commissie heeft op 23 november 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cyanokit verleend aan de firma Merck Santé s.a.s.\n©EMEA 2007\n2/3\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cyanokit.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007.\n©EMEA 2007\n3/3\nEU-nummer EU/1/07/420/001\nFantasienaam Cyanokit\nSterkte 2,5 g\nFarmaceutische vorm Poeder voor oplossing voor infusie\nToedieningsweg Intraveneus gebruik\nVerpakking Injectieflacon (glas)\nVerpakkingsgrootte 2 injectieflacons + 1 infusie-set + 2 overloopnaalden + 1 korte katheter\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke injectieflacon bevat 2,5 g hydroxocobalamine.\nNa reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor oplossing voor infusie.\nDonkerrood kristallijn poeder.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van bekende of vermoede cyanidevergiftiging.\nDe toediening van Cyanokit moet gepaard gaan met passende decontaminatie- en ondersteunende maatregelen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nAanvangsdosis\nCyanokit wordt als intraveneuze infusie gedurende 15 minuten toegediend.\nVolwassenen:\nDe aanvangsdosis van Cyanokit is 5 g.\nPediatrische patiënten:\nBij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de aanvangsdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g.\nLichaamsgewicht in kg Aanvangsdosis\n5\n10\n20\n30\n40\n50\n60\nin g in ml\n0,35 14\n0,70 28\n1,40 56\n2,10 84\n2,80 112\n3,50 140\n4,20 168\nVervolgdosis\nAfhankelijk van de ernst van de vergiftiging en de klinische respons (zie rubriek 4.4) kan een tweede dosis via intraveneuze infusie worden toegediend.\nDe infusiesnelheid voor de tweede dosis varieert van 15 minuten (voor extreem instabiele patiënten) tot 2 uur, afhankelijk van de toestand van de patiënt.\nVolwassenen:\nDe vervolgdosis van Cyanokit is 5 g.\nPediatrische patiënten:\nBij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de vervolgdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g.\n2 Maximale dosis\nVolwassenen:\nDe maximale aanbevolen dosis is 10 g.\nPediatrische patiënten:\nBij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de maximale aanbevolen dosis 140 mg/kg, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 10 g.\nNier- en leverfunctiestoornissen Hoewel de veiligheid en werkzaamheid van hydroxocobalamine bij patiënten met nier- en leverfunctiestoornissen niet zijn onderzocht, is er bij deze patiënten geen dosisaanpassing noodzakelijk; Cyanokit wordt alleen in een acute, levensbedreigende situatie als noodtherapie toegediend.\nZie rubriek 6.6 voor instructies voor bereiding en verwerking.\n4.3 Contra-indicaties\nGeen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe maatregelen bij cyanidevergiftiging moeten onder meer bestaan uit het onmiddellijk vrijmaken en vrijhouden van de luchtwegen, adequate oxygenatie en hydratatie, cardiovasculaire ondersteuning en behandeling van toevallen.\nAfhankelijk van de blootstellingsweg moeten decontaminatiemaatregelen worden overwogen.\nCyanokit is geen vervanging voor zuurstoftherapie en mag het instellen van bovengenoemde maatregelen niet vertragen.\nVaak zijn het optreden en de omvang van cyanidevergiftiging aanvankelijk niet bekend.\nEr is geen algemeen verkrijgbare, snelle, bevestigende bloedtest voor cyanide.\nBeslissingen omtrent de behandeling moeten worden genomen op basis van de klinische voorgeschiedenis en/of de tekenen en symptomen van cyanidevergiftiging.\nCyanidevergiftiging kan het gevolg zijn van blootstelling aan rook van brand in een besloten ruimte, van blootstelling door inhalatie, inname of opname via de huid.\nMogelijke bronnen van cyanidevergiftiging zijn onder meer waterstofcyanide en bijbehorende zouten, cyanogenen, met inbegrip van cyanogene planten, alifatische nitrillen of een langdurige blootstelling aan natriumnitroprusside.\nTekenen en symptomen van cyanidevergiftiging\nVaak voorkomende tekenen en symptomen van cyanidevergiftiging zijn onder meer: misselijkheid, braken, hoofdpijn, veranderde mentale toestand (bv. verwarring, desoriëntatie), een beklemd gevoel op de borst, dyspnoe, tachypnoe of hyperpnoe (vroeg), bradypnoe of apnoe (laat), hypertensie (vroeg) of hypotensie (laat), cardiovasculaire collaps, toevallen of coma, mydriasis en een plasmalactaatconcentratie van > 8 mmol/l.\nIn een situatie met meerdere slachtoffers, zoals bij een terroristische aanslag of een chemische ramp, kunnen panieksymptomen zoals tachypnoe en braken de vroege tekenen van cyanidevergiftiging simuleren.\nAls er sprake is van een veranderde mentale toestand (verwarring en desoriëntatie) en/of mydriasis, dan wijst dit op een echte cyanidevergiftiging.\n3 Rookinhalatie\nNiet alle slachtoffers van rookinhalatie hebben noodzakelijkerwijs cyanidevergiftiging; brandwonden, traumata en blootstelling aan andere toxische stoffen kunnen het klinisch beeld verergeren.\nHet verdient aanbeveling om voorafgaand aan toediening van Cyanokit bij de betreffende patiënten te controleren of er sprake is van: ⢠blootstelling aan rook van brand in een besloten ruimte ⢠roet rondom mond, neus en/of orofarynx ⢠een veranderde mentale toestand\nIn deze situatie wijzen hypotensie en/of een plasmalactaatconcentratie van ⥠10 mmol/l (hoger dan de concentratie die onder tekenen en symptomen werd genoemd als gevolg van het feit dat koolstofmonoxide bijdraagt aan lactaatacidose) in sterke mate op een cyanidevergiftiging.\nAls bovenstaande tekenen zich voordoen, mag behandeling met Cyanokit niet worden uitgesteld om een plasmalactaatconcentratie vast te stellen.\nOvergevoeligheidsreacties\nMet bekende overgevoeligheid voor hydroxocobalamine of vitamine B12 moet voorafgaand aan toediening van Cyanokit rekening worden gehouden bij de afweging van de voordelen en de risicoâ s, omdat bij patiënten die hydroxocobalamine ontvangen overgevoeligheidsreacties kunnen optreden (zie rubriek 4.8).\nVerhoging van de bloeddruk\nBij patiënten die hydroxocobalamine ontvangen, kan een over het algemeen asymptomatische stijging van de bloeddruk van voorbijgaande aard optreden.\nDe maximale stijging van de bloeddruk werd tegen het einde van de infusie waargenomen.\nEffecten op de bloedtest voor cyanide\nHydroxocobalamine verlaagt de cyanideconcentraties in het bloed.\nHoewel het vaststellen van de cyanideconcentratie in het bloed niet noodzakelijk is en dit de behandeling met hydroxocobalamine niet mag vertragen, kan het nuttig zijn voor het documenteren van cyanidevergiftiging.\nAls een bepaling van de cyanidewaarde in het bloed is gepland, wordt geadviseerd om het bloedmonster voor het begin van de behandeling met Cyanokit af te nemen.\nBeïnvloeding van de beoordeling van brandwonden\nVanwege de dieprode kleur van hydroxocobalamine is het mogelijk dat het een rode verkleuring van de huid veroorzaakt waardoor het de beoordeling van brandwonden kan beïnvloeden.\nHuidlaesies, oedeem en pijn wijzen echter duidelijk op brandwonden.\nBeïnvloeding van laboratoriumtests\nVanwege de dieprode kleur van hydroxocobalamine is het mogelijk dat het de bepaling van laboratoriumparameters (bv. klinische chemie, hematologie, coagulatie en urineparameters) beïnvloedt.\nUit in vitro tests blijkt dat omvang en duur van de beïnvloeding van talrijke factoren afhankelijk zijn, zoals de dosis hydroxocobalamine, de analyt, de analytconcentratie, de methodologie, de analysator, de concentraties cobalaminen-(III) inclusief cyanocobalamine en gedeeltelijk de tijd tussen het afnemen van het monster en de bepaling.\nOp basis van in vitro onderzoek en farmacokinetische gegevens die bij gezonde vrijwilligers zijn verkregen, geeft de volgende tabel de beïnvloeding van laboratoriumtests weer die na een dosis van 5 g hydroxocobalamine kan worden waargenomen.\nDe beïnvloeding na een dosis van 10 g kan naar verwachting maximaal nog eens 24 uur duren.\nDe mate en duur van de beïnvloeding bij patiënten met cyanidevergiftiging kunnen afhankelijk van de ernst van de vergiftiging verschillen.\nDe uitslagen\n4 kunnen per analysator aanzienlijk variëren, daarom is bij het rapporteren en interpreteren van de laboratoriumuitslagen voorzichtigheid vereist.\nWaargenomen in vitro beïnvloeding van laboratoriumtests door hydroxocobalamine\nGeen beïnvloeding waargenomen\nDuur van de beïnvloeding na\nLaboratorium-\nKunstmatig\nKunstmatig\neen dosis van\nparameter\nverhoogd *\nverlaagd *\nOnvoorspelbaar * * *\n5g\nKlinische chemie\nCalcium Natrium Kalium Chloride Ureum Gammaglutamyltrans- ferase (GGT)\nCreatinine Totaal en geconjugeerd bilirubine * * Triglyceriden Cholesterol Totaal eiwit Glucose Albumine Alkalische fosfatase\nAlanineamino- transferase (ALAT) Amylase\nFosfaat Urinezuur Aspartaatamino- transferase (ASAT) Creatinekinase (CK) Creatininekinase iso- enzym MB (CKMB) Lactaatdehydrogenase (LDH)\n24 uur met uitzondering van bilirubine (maximaal 4 dagen)\nHematologie\nErytrocyten Hematocriet Gemiddeld corpusculair volume (MCV) Leukocyten Lymfocyten Monocyten Eosinofielen Neutrofielen Trombocyten\nHemoglobine (Hb) Gemiddeld corpusculair hemoglobine (MCH) Gemiddelde corpusculaire hemoglobine- concentratie (MCHC)\n12-16 uur\nCoagulatie * ⥠10% beïnvloeding waargenomen bij ten minste één analysator * * Kunstmatig verlaagd met gebruik van de diazo-methode * * * Inconsistente uitslagen\nGeactiveerde partiële 24 uur tromboplastinetijd (aPTT) Protrombinetijd (PT) Quick- of INR-waarde\nGebruikte analysatoren:\nACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA® Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)\nHydroxocobalamine kan alle colorimetrisch bepaalde urineparameters beïnvloeden.\nDe effecten op deze tests duren na een dosis van 5 g gewoonlijk 48 uur, maar kunnen gedurende langere tijd aanhouden.\nBij de interpretatie van colorimetrisch onderzoek van urine is voorzichtigheid geboden zolang er sprake is van chromaturie.\nGebruik met andere antidota voor cyanide\nDe veiligheid van gelijktijdige toediening van andere antidota voor cyanide met Cyanokit is niet aangetoond (zie rubriek 6.2).\nAls wordt besloten om tegelijk met Cyanokit ook een ander antidotum voor cyanide toe te dienen, dan mogen deze geneesmiddelen niet gelijktijdig in dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend (zie rubriek 6.2).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nUit experimenteel onderzoek bij dieren zijn teratogene effecten gebleken na dagelijkse blootstelling gedurende de gehele organogenese (zie rubriek 5.3).\nEr zijn geen toereikende gegevens over het\n5 gebruik van hydroxocobalamine bij zwangere vrouwen en het potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nEchter, gezien:\n- het feit dat er niet meer dan twee injecties met hydroxocobalamine worden toegediend,\n- de potentieel levensbedreigende toestand,\n- het ontbreken van alternatieve behandeling,\nkan hydroxocobalamine aan een zwangere vrouw worden gegeven.\nIn het geval van een zwangerschap die bekend is op het moment van de behandeling met Cyanokit of van een zwangerschap die bekend wordt na de behandeling met Cyanokit, worden beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg verzocht om de blootstelling tijdens de zwangerschap direct te melden aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en om de zwangerschap en de afloop daarvan nauwgezet te volgen.\nOmdat hydroxocobalamine in potentieel levensbedreigende situaties wordt toegediend, is borstvoeding geen contra-indicatie voor het gebruik.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinisch onderzoek werden in totaal 347 proefpersonen aan hydroxocobalamine blootgesteld.\nVan deze 347 proefpersonen bestond bij 245 patiënten op het moment van toediening van hydroxocobalamine een verdenking op blootstelling aan cyanide.\nDe resterende 102 proefpersonen waren gezonde vrijwilligers die op het moment van toediening van hydroxocobalamine niet aan cyanide waren blootgesteld.\nDe meeste patiënten ervaren een reversibele rode verkleuring van de huid en slijmvliezen, die maximaal 15 dagen na toediening van Cyanokit kan aanhouden.\nBij alle patiënten doet zich gedurende drie dagen na toediening een duidelijk waarneembare donkerrode verkleuring van de urine voor.\nDe urineverkleuring kan maximaal 35 dagen na toediening van Cyanokit aanhouden.\nDe volgende bijwerkingen zijn gemeld in verband met het gebruik van Cyanokit.\nGezien de beperktheid van de beschikbare gegevens is het echter niet mogelijk een schatting van de frequentie te geven:\nOnderzoeken\nCyanokit kan een rode verkleuring van het plasma veroorzaken, wat tot een kunstmatige stijging of daling van de waarden van bepaalde laboratoriumparameters kan leiden (zie rubriek 4.4).\nHartaandoeningen\nVentriculaire extrasystolen.\nBij met cyanide vergiftigde patiënten werd een snellere hartslag waargenomen.\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEen daling in het percentage lymfocyten.\nZenuwstelselaandoeningen\nGeheugenstoornis; duizeligheid.\n6 Oogaandoeningen\nZwelling, irritatie, roodheid.\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nPleura-effusie, dyspnoe, een beklemd gevoel op de keel, droge keel, borstklachten.\nMaagdarmstelselaandoeningen\nBuikklachten, dyspepsie, diarree, braken, misselijkheid, dysfagie.\nNier- en urinewegaandoeningen\nChromaturie (zie boven).\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nReversibele rode verkleuring van de huid en slijmvliezen (zie boven).\nPustuleuze huiduitslag, die verscheidene weken kan aanhouden en voornamelijk het gezicht en de hals betreft.\nBloedvataandoeningen\nEen stijging van de bloeddruk van voorbijgaande aard, die gewoonlijk binnen enkele uren weer verdwijnt; opvliegers.\nBij patiënten met cyanidevergiftiging werd een daling van de bloeddruk waargenomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nHoofdpijn; reactie op de injectieplaats; perifeer oedeem.\nImmuunsysteemaandoeningen\nAllergische reacties waaronder angioneurotisch oedeem, huiduitslag, urticaria en pruritus.\nPsychische stoornissen\nRusteloosheid.\n4.9 Overdosering\nEr zijn doses tot 15 g toegediend zonder dat specifieke dosisgerelateerde bijwerkingen werden gemeld.\nIn geval van overdosering is symptomatische behandeling aangewezen.\nHemodialyse kan onder die omstandigheden effectief zijn, maar is alleen geïndiceerd indien er sprake is van een significante hydroxocobalamine-gerelateerde toxiciteit.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidotum, ATC-code:\nV03AB33\nWerkingsmechanisme\nDe werking van hydroxocobalamine bij de behandeling van cyanidevergiftiging is gebaseerd op het vermogen van hydroxocobalamine om een stabiele binding aan te gaan met cyanide-ionen.\nElke\n7 hydroxocobalaminemolecuul kan één cyanide-ion binden door de hydroxoligand die met het trivalente kobaltion is gekoppeld te vervangen om cyanocobalamine te vormen.\nCyanocobalamine is een stabiele, niet-toxische verbinding die in urine wordt uitgescheiden.\nWerkzaamheid\nUit ethische overwegingen is geen gecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid bij de mens verricht.\n⢠Farmacologie bij dieren\nDe werkzaamheid van hydroxocobalamine werd in een gecontroleerd onderzoek bij met cyanide vergiftigde volwassen honden onderzocht.\nDe honden werden vergiftigd door intraveneuze toediening van een dodelijke dosis kaliumcyanide.\nVervolgens ontvingen de honden natriumchloride 9 mg/ml, 75 mg/kg of 150 mg/kg hydroxocobalamine als intraveneuze infusie gedurende 7,5 minuten.\nDe doses van 75 mg/kg en 150 mg/kg zijn ongeveer equivalent aan respectievelijk 5 g en 10 g hydroxocobalamine bij de mens, niet alleen op basis van lichaamsgewicht, maar ook op basis van de Cmax van hydroxocobalamine [totaal cobalaminen- (III), zie rubriek 5.2].\nHet overlevingspercentage na 4 uur en na 14 dagen was significant hoger bij de groepen behandeld met een dosis van 75 mg/kg en 150 mg/kg hydroxocobalamine in vergelijking met de honden die alleen natriumchloride 9 mg/ml kregen toegediend:\nOverlevingspercentage van met cyanide vergiftigde honden\nBehandeling\nNatriumchloride 9 mg/ml\nHydroxocobalamine 75 mg/kg 150 mg/kg\nParameter Overleving na 4 uur, N (%) Overleving na 14 dagen, N (%)\n(N=17) 7 (41) 3 (18)\n(N=19) (N=18) 18 (95) * 18 (100) * 15 (79) * 18 (100) *\n* p < 0,025\nBij de histopathologie bleek dat er hersenlaesies voorkwamen die consistent waren met een door cyanide geïnduceerde hypoxie.\nDe incidentie van hersenlaesies was aanzienlijk lager bij honden die een dosis van 150 mg/kg hydroxocobalamine kregen toegediend dan bij honden die een dosis van 75 mg/kg hydroxocobalamine of natriumchloride 9 mg/ml kregen toegediend.\nHet snelle en volledige herstel van de hemodynamica en vervolgens van bloedgassen, pH en lactaat na cyanidevergiftiging droeg waarschijnlijk bij aan het betere resultaat bij de met hydroxocobalamine behandelde dieren.\nHydroxocobalamine verlaagde tot het einde van de infusie de totale cyanideconcentraties in het bloed van ongeveer 120 nmol/ml tot 30-40 nmol/ml in vergelijking met 70 nmol/ml bij honden die alleen natriumchloride 9 mg/ml kregen toegediend.\n⢠Met cyanide vergiftigde patiënten\nIn totaal namen 245 patiënten met een vermoede of bekende cyanidevergiftiging deel aan het klinisch onderzoek naar de werkzaamheid van hydroxocobalamine als antidotum.\nVan de 213 patiënten bij wie de uitkomst bekend was, was het overlevingspercentage 58%.\nBij 63 van de 89 patiënten die overleden, werd in eerste instantie een hartstilstand vastgesteld, wat erop duidt dat veel van deze patiënten bijna zeker onherstelbaar hersenletsel hadden opgelopen vóór toediening van hydroxocobalamine.\nVan de 144 patiënten bij wie niet in eerste instantie een hartstilstand werd vastgesteld en van wie het resultaat bekend was, overleefden 118 patiënten (82%).\nVerder bleven 21 (62%) van de 34 patiënten van wie bekend was dat de cyanideconcentratie boven de letale drempel lag (⥠100 µmol/l) na behandeling met hydroxocobalamine in leven.\nBij 17 van de 21 patiënten (81%) die na blootstelling aan cyanide een lage bloeddruk (systolische bloeddruk > 0 en ⤠90 mmHg) hadden, ging toediening van hydroxocobalamine gewoonlijk gepaard\n8 met een normalisering van de bloeddruk (systolische bloeddruk > 90 mmHg).\nIn die gevallen waarin neurologische beoordeling tijdens het verloop mogelijk was (bij 96 van de 171 patiënten die voorafgaand aan toediening van hydroxocobalamine neurologische symptomen vertoonden), was bij 51 patiënten (53%) die hydroxocobalamine kregen toegediend sprake van een verbetering of een volledig herstel.\n⢠Ouderen\nIn klinisch onderzoek werd aan ongeveer 50 patiënten in de leeftijd van 65 jaar of ouder met bekende of vermoede cyanidevergiftiging waren hydroxocobalamine toegediend.\nOver het algemeen was de werkzaamheid van hydroxocobalamine bij deze patiënten gelijk aan die bij jongere patiënten.\n⢠Pediatrische patiënten\nDocumentatie over de werkzaamheid is beschikbaar voor 54 pediatrische patiënten.\nDe gemiddelde leeftijd van de pediatrische patiënten was ongeveer zes jaar en de gemiddelde dosis hydroxocobalamine was ongeveer 120 mg/kg lichaamsgewicht.\nHet overlevingspercentage van 41% was in grote mate afhankelijk van de klinische situatie.\nVan de 20 pediatrische patiënten bij wie niet in eerste instantie een hartstilstand werd geconstateerd, overleefden er 18 (90%), van wie 4 met sequelen.\nOver het algemeen was de werkzaamheid van hydroxocobalamine bij pediatrische patiënten vergelijkbaar met die bij volwassenen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa intraveneuze toediening van Cyanokit trad een significante binding aan plasmaproteïnen en aan fysiologische verbindingen met een laag moleculair gewicht op, voor het vormen van verschillende cobalamine-(III) complexen door vervanging van de hydroxoligand.\nDe gevormde cobalaminen-(III) met een laag moleculair gewicht waaronder hydroxocobalamine worden vrije cobalaminen-(III) genoemd; de som van vrije en aan proteïne gebonden cobalaminen worden totaal cobalaminen-(III) genoemd.\nOm de blootstelling aan de som van alle derivaten uit te kunnen drukken, werd de farmacokinetiek van cobalaminen-(III) onderzocht in plaats van die van hydroxocobalamine, waarvoor de concentratie-eenheid µg eq/ml noodzakelijk was (dat wil zeggen cobalamine-(III) - eenheid zonder specifieke ligand).\nNa intraveneuze toediening van een enkele dosis van 2,5 tot 10 g Cyanokit aan gezonde vrijwilligers werd een dosisproportionele farmacokinetiek waargenomen.\nAls gemiddelde Cmax-waarden voor vrije en totaal cobalaminen-(III) werden respectievelijk 113 en 579 µg eq/ml vastgesteld na een dosis van 5 g Cyanokit (de aanbevolen aanvangsdosis).\nOp dezelfde wijze werden de gemiddelde Cmax-waarden voor vrije en totaal cobalaminen-(III) na een dosis van 10 g Cyanokit met respectievelijk 197 en 995 µg eq/ml vastgesteld.\nDe overwegende gemiddelde halfwaardetijd van vrije en totaal cobalaminen-(III) was ongeveer 26 tot 31 uur bij een dosisniveau van 5 en 10 g.\nDe gemiddelde totale hoeveelheid cobalaminen-(III) die tijdens de verzamelperiode van 72 uur in de urine werd uitgescheiden, was ongeveer 60% bij een dosis van 5 g en ongeveer 50% bij een dosis van 10 g Cyanokit.\nAlgemeen werd de totale uitscheiding via de urine berekend op ten minste 60 tot 70% van de toegediende dosis.\nDe uitscheiding in de urine vond grotendeels tijdens de eerste 24 uur plaats, maar roodgekleurde urine werd gedurende maximaal 35 dagen na intraveneuze infusie waargenomen.\nNa correctie voor lichaamsgewicht werden bij mannen en vrouwen geen belangrijke verschillen in de farmacokinetische parameters van plasma en urine waargenomen voor vrije en totaal cobalaminen- (III) na toediening van 5 g of 10 g Cyanokit.\nBij patiënten met cyanidevergiftiging wordt verwacht dat hydroxocobalamine aan cyanide bindt om cyanocobalamine te vormen, dat in de urine wordt uitgescheiden.\nIn deze populatie kan de farmacokinetiek van totaal cobalaminen-(III) worden beïnvloed door de hoeveelheid cyanide in het lichaam, omdat bij gezonde vrijwilligers is gemeld dat cyanocobalamine een twee- tot driemaal lagere halfwaardetijd heeft dan totaal cobalaminen-(III).\n9 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nBij onder narcose gebrachte konijnen vertoonde hydroxocobalamine hemodynamische effecten (een hogere gemiddelde arteriële bloeddruk en totale perifere weerstand, een lagere cardiale output).\nDeze effecten houden verband met de eigenschap van hydroxocobalamine om stikstofoxide-concentraties te verminderen.\nEr werd geen speciaal risico voor mensen vastgesteld aan de hand van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit na eenmalige en na herhaalde dosering en genotoxiciteit.\nDe lever en de nieren bleken de belangrijkste doelorganen te zijn.\nDeze bevindingen werden echter alleen waargenomen bij blootstellingsniveaus waarvan wordt aangenomen dat deze hoger zijn dan de maximale menselijke blootstelling, waardoor deze gegevens weinig relevant zijn voor het klinisch gebruik.\nEr werd met name leverfibrose waargenomen na toediening van hydroxocobalamine gedurende vier weken in een dosis van 300 mg/kg bij honden.\nHet is onwaarschijnlijk dat deze bevinding voor de mens relevant is, omdat dit effect niet werd gemeld in kortdurende onderzoeken die met hydroxocobalamine werden uitgevoerd.\nOntwikkelingstoxiciteit, waaronder teratogeniciteit, werd waargenomen bij ratten en konijnen bij dosisniveaus van 150 mg/kg en meer, dagelijks toegediend gedurende de gehele organogenese.\nDe dosis van 150 mg/kg komt ongeveer overeen met de maximale aanbevolen dosis voor de mens.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de fertiliteit bij mannen en vrouwen en ook niet over de peri- en postnatale ontwikkeling.\nHet carcinogeen potentieel van hydroxocobalamine is niet onderzocht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nZoutzuur\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nFysische onverenigbaarheid (deeltjesvorming) werd waargenomen bij het mengen van hydroxocobalamine in oplossing met de volgende geneesmiddelen: diazepam, dobutamine, dopamine, fentanyl, nitroglycerine, pentobarbital, fenytoïnenatrium, propofol en thiopental.\nChemische onverenigbaarheid werd waargenomen bij natriumthiosulfaat en natriumnitriet en is gemeld voor ascorbinezuur.\nAls gevolg hiervan mogen deze geneesmiddelen niet gelijktijdig via dezelfde intraveneuze lijn als hydroxocobalamine worden toegediend.\nGelijktijdige toediening van hydroxocobalamine en bloedproducten (volbloed, erytrocytenconcentraat, trombocytenconcentraat en vers bevroren plasma) via dezelfde intraveneuze lijn wordt niet aanbevolen (zie rubriek 6.6).\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\nDe chemische en fysische stabiliteit van de gereconstitueerde oplossing tijdens gebruik is bij een temperatuur tussen 2°C en 40°C gedurende 6 uur aangetoond.\nVanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.\nIndien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens het gebruik\n10 en de bewaaromstandigheden voorafgaand aan het gebruik; de bewaartijd bij 2°C-8°C is gewoonlijk niet langer dan 6 uur.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25°C.\nTen behoeve van ambulant gebruik mag Cyanokit gedurende korte tijd worden blootgesteld aan de temperatuurschommelingen van een normaal transport (15 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 40°C), een transport in de woestijn (4 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 60°C) en cycli van bevriezen/ontdooien (15 dagen blootstelling aan temperaturen die variëren van -20°C tot 40°C).\nVoor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nType II kleurloze, glazen injectieflacon van 250 ml met een broombutylrubberen stop en een aluminium dop met een plastic kapje.\nElke injectieflacon bevat 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie.\nElke doos bevat twee glazen injectieflacons (elke glazen injectieflacon is verpakt in een kartonnen doos), twee steriele overloopnaalden, één steriele intraveneuze infusie-set en één steriele korte katheter voor toediening aan kinderen.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nElke injectieflacon moet met behulp van de meegeleverde steriele overloopnaald met 100 ml oplosmiddel worden gereconstitueerd.\nNatriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie is het aanbevolen oplosmiddel.\nAlleen wanneer geen natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie beschikbaar is, mag ook Ringerlactaat of 5% glucose worden gebruikt.\nDe injectieflacon met Cyanokit moet gedurende minimaal 30 seconden worden gezwenkt of omgekeerd om de oplossing te mengen.\nDe flacon mag niet geschud worden, omdat schudden schuim in de injectieflacon kan veroorzaken, waardoor het controleren van de reconstitutie minder makkelijk is.\nOmdat de gereconstitueerde oplossing een donkerrode oplossing is, kunnen sommige niet- oplosbare deeltjes eventueel niet worden gezien.\nDaarom moet de in de kit meegeleverde intraveneuze infusieset worden gebruikt aangezien deze een geschikte filter bevat en met de gereconstitueerde oplossing moet worden gevuld.\nHerhaal deze procedure zonodig met de tweede injectieflacon.\nIndien bloedproducten (volbloed, erytrocytenconcentraat, trombocytenconcentraat en vers bevroren plasma) en hydroxocobalamine gelijktijdig worden toegediend, dan wordt het gebruik van aparte intraveneuze lijnen (bij voorkeur op contralaterale ledematen) aanbevolen (zie rubriek 6.2).\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Santé s.a.s.\n37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/420/001\n11 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n23/11/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n12 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERVAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nMerck Santé s.a.s.\nCentre de production de Semoy 2, rue du Pressoir Vert FR-45400 Semoy Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nGeneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 3.0 die is weergegeven in Module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, geïnstalleerd is en functioneert voordat en terwijl het product in de handel is.\nRisicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot uitvoering van de onderzoeken en de bijkomende activiteiten voor de geneesmiddelenbewaking die zijn opgesomd in het Geneesmiddelenbewakingsplan zoals overeengekomen in versie 6.0 d.d.\n21 oktober 2008 van het risicomanagementplan (RMP) (weergegeven in Module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen) en in alle volgende actualiseringen van het RMP die door het CHMP goedgekeurd zijn.\nOvereenkomstig de CHMP Richtlijn voor risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dient het geactualiseerde RMP tegelijk met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.\nBovendien dient een geactualiseerd RMP ingediend te worden: ⢠Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsgegevens, het Geneesmiddelenbewakingsplan of de activiteiten voor het minimaliseren van risicoâ s ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (wat betreft Geneesmiddelenbewaking of minimalisering van risicoâ s) ⢠Op verzoek van de EMEA\n14 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n15 A.\nETIKETTERING\n16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie Hydroxocobalamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke injectieflacon bevat 2,5 g hydroxocobalamine.\nNa reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstof: zoutzuur.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nTwee injectieflacons met elk 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie.\nTwee overloopnaalden.\nEén intraveneuze infusie-set.\nEén korte katheter voor toediening aan kinderen.\nDeze kit bevat geen oplosmiddel.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n17 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\nLees de bijsluiter voor informatie over bewaarcondities bij ambulant gebruik.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Santé s.a.s.\n37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/420/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie Hydroxocobalamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke injectieflacon bevat 2,5 g hydroxocobalamine.\nNa reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstof: zoutzuur.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nEén injectieflacon met 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n19 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Santé s.a.s.\n37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/420/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n20 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie Hydroxocobalamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke injectieflacon bevat 2,5 g hydroxocobalamine.\nNa reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstof: zoutzuur.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nPoeder voor oplossing voor infusie met 2,5 g hydroxocobalamine.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\n21 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Santé s.a.s.\n37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/420/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n22 VOORLICHTINGSSTICKER VOOR ARTSEN EN ANDERE BEROEPSBEOEFENAREN IN DE GEZONDHEIDSZORG\nâ Aan te brengen in het medisch dossier van de patiënt:\nAan deze patiënt is Cyanokit toegediend.\nCyanokit kan de beoordeling van brandwonden (vanwege rode verkleuring van de huid) en laboratoriumtests beïnvloeden (zie Samenvatting van de productkenmerken) .â\n23 B.\nBIJSLUITER\n24 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie hydroxocobalamine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cyanokit en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cyanokit gebruikt 3.\nHoe wordt Cyanokit gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cyanokit 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CYANOKIT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCyanokit is een tegengif (antidotum) voor de behandeling van bekende of vermoede cyanidevergiftiging.\nDe toediening van Cyanokit moet gepaard gaan met passende decontaminatie- (ontsmettings-) en ondersteunende maatregelen.\nCyanide is een zeer giftige chemische stof.\nCyanidevergiftiging kan worden veroorzaakt door blootstelling aan rook van brand in huis en industriële branden, door het inademen of doorslikken van cyanide of door contact van de huid met cyanide.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CYANOKIT GEBRUIKT\nWees extra voorzichtig met Cyanokit\nLicht uw arts of andere zorgverleners in ⢠als u allergisch bent voor hydroxocobalamine of vitamine B12.\nHiermee moet rekening worden gehouden voordat u met Cyanokit wordt behandeld. ⢠als u met Cyanokit bent behandeld en er bij u bloed- of urineonderzoek moet plaatsvinden.\nCyanokit kan de uitslagen van deze onderzoeken beïnvloeden.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGedetailleerde informatie voor uw arts of andere zorgverleners over gelijktijdige toediening van Cyanokit met andere geneesmiddelen treft u aan het eind van deze bijsluiter aan (zie â Instructies voor verwerkingâ).\nZwangerschap en borstvoeding\nDit geneesmiddel wordt in noodgevallen gebruikt.\nHet kan tijdens zwangerschap en bij borstvoeding worden toegediend.\n25 Licht uw arts zo snel mogelijk in als u zwanger was of denkt dat u eventueel zwanger was tijdens de behandeling met Cyanokit.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nHet is niet bekend of Cyanokit de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.\n3.\nHOE WORDT CYANOKIT GEBRUIKT\nCyanokit wordt via een infusie in een ader aan u toegediend.\nU krijgt zo nodig één of twee infusies.\nDe eerste infusie met Cyanokit wordt gedurende 15 minuten toegediend.\nAls u een tweede infusie nodig heeft, dan duurt deze 15 minuten tot 2 uur.\nDit is afhankelijk van de ernst van de vergiftiging.\nGedetailleerde instructies voor uw arts of andere zorgverleners over het bereiden van de infusie met Cyanokit en over het bepalen van de dosis treft u aan het eind van deze bijsluiter aan (zie â Instructies voor verwerkingâ).\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cyanokit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende bijwerkingen kunnen worden verwacht:\nDe meeste patiënten ervaren een omkeerbare (reversibele) rode verkleuring van de huid en slijmvliezen, die maximaal 15 dagen na toediening van Cyanokit kan aanhouden.\nBij alle patiënten doet zich gedurende drie dagen na toediening een duidelijk waarneembare donkerrode verkleuring van de urine voor.\nDe urineverkleuring kan maximaal 35 dagen na toediening van Cyanokit aanhouden.\nAllergie (overgevoeligheid)\nLicht uw arts onmiddellijk in als u tijdens of na deze behandeling last krijgt van de volgende symptomen: ⢠zwelling rondom de ogen, lippen, tong, keel of handen ⢠ademhalingsproblemen, heesheid, spraakproblemen ⢠roodheid van de huid, netelroos (urticaria) of jeuk.\nDergelijke bijwerkingen kunnen ernstig zijn en hebben onmiddellijk aandacht nodig.\nProblemen met hart en bloeddruk\n⢠symptomen zoals hoofdpijn of duizeligheid, aangezien deze een gevolg kunnen zijn van een stijging van de bloeddruk.\nDeze stijging van de bloeddruk treedt met name op aan het eind van deze behandeling en neemt gewoonlijk binnen enkele uren weer af ⢠onregelmatige hartslag ⢠roodheid in het gezicht (blozen).\nEen daling van de bloeddruk en een snellere hartslag zijn ook waargenomen bij patiënten met cyanidevergiftiging.\n26 Problemen met de ademhaling en borstkas\n⢠vocht in de borstkas (pleura-effusie) ⢠ademhalingsproblemen ⢠een beklemd gevoel op de keel ⢠een droge keel ⢠pijnlijk, beklemd gevoel op de borst.\nMaag-darmproblemen (problemen met de spijsvertering)\n⢠buikklachten ⢠verstoring van de spijsvertering (indigestie) ⢠diarree ⢠misselijkheid ⢠braken ⢠slikproblemen.\nOogproblemen\n⢠zwelling, irritatie, roodheid.\nHuidreacties\n⢠blaarachtige wondjes van de huid (pustuleuze huiduitslag).\nDeze kunnen verscheidene weken aanhouden en komen voornamelijk voor in het gezicht en de hals. ⢠ontsteking van dat deel van het lichaam waar het infuus heeft gezeten.\nAndere bijwerkingen\n⢠rusteloosheid ⢠geheugenproblemen ⢠duizeligheid ⢠hoofdpijn ⢠zwelling van de enkels ⢠veranderingen in de uitslagen van bloedonderzoeken voor bepaalde witte bloedcellen (lymfocyten) ⢠gekleurd plasma, wat een kunstmatige stijging of daling van bepaalde laboratoriumwaarden kan veroorzaken.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CYANOKIT\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Cyanokit niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de injectieflacon, de kartonnen doos en op de doos na â EXPâ.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren beneden 25°C.\n27 Ten behoeve van ambulant gebruik mag Cyanokit gedurende korte tijd worden blootgesteld aan de temperatuurschommelingen van ⢠normaal transport (15 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 40°C) ⢠transport in de woestijn (4 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 60°C) en ⢠cycli van bevriezen/ontdooien (15 dagen blootstelling aan temperaturen die variëren van -20°C tot 40°C).\nVoor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie â Instructies voor verwerkingâ aan het eind van deze bijsluiter.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cyanokit\n⢠Het werkzame bestanddeel is hydroxocobalamine.\nElke injectieflacon bevat 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie.\nNa reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine. ⢠Het andere bestanddeel is zoutzuur.\nHoe ziet Cyanokit er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nCyanokit poeder voor oplossing voor infusie is een donkerrood kristallijn poeder, dat wordt geleverd in een glazen injectieflacon met een broombutylrubberen stop en een aluminium dop met een plastic kapje.\nElke doos bevat twee glazen injectieflacons (elke glazen injectieflacon is verpakt in een kartonnen doos), twee steriele overloopnaalden, één steriele intraveneuze infusie-set en één steriele korte katheter voor toediening aan kinderen.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nMerck Santé s.a.s.\n37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk\nFabrikant\nMerck Santé s.a.s. / SEMOY 2, rue du Pressoir Vert 45400 Semoy Frankrijk\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\n28 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nInstructies voor verwerking\nDe maatregelen bij cyanidevergiftiging moeten onder meer bestaan uit het onmiddellijk vrijmaken en vrijhouden van de luchtwegen, adequate oxygenatie en hydratatie, cardiovasculaire ondersteuning en behandeling van toevallen.\nAfhankelijk van de blootstellingsweg moeten decontaminatiemaatregelen worden overwogen.\nCyanokit is geen vervanging voor zuurstoftherapie en mag het instellen van bovengenoemde maatregelen niet vertragen.\nVaak zijn het optreden en de omvang van cyanidevergiftiging aanvankelijk niet bekend.\nEr is geen algemeen verkrijgbare, snelle, bevestigende bloedtest voor cyanide.\nEchter, als een bepaling van de cyanidewaarde in het bloed is gepland, wordt geadviseerd om het bloedmonster voor het begin van de behandeling met Cyanokit af te nemen.\nBeslissingen omtrent de behandeling moeten worden genomen op basis van de klinische voorgeschiedenis en/of de tekenen en symptomen van cyanidevergiftiging.\nBij klinische verdenking op cyanidevergiftiging wordt onmiddellijke toediening van Cyanokit ten sterkste aanbevolen.\nBereiding van Cyanokit\nElke injectieflacon moet met behulp van de meegeleverde steriele overloopnaald met 100 ml oplosmiddel worden gereconstitueerd.\nNatriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie is het aanbevolen oplosmiddel.\nAlleen wanneer geen natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie beschikbaar is, mag ook Ringerlactaat of 5% glucose worden gebruikt.\nDe injectieflacon met Cyanokit moet gedurende minimaal 30 seconden worden gezwenkt of omgekeerd om de oplossing te mengen.\nDe flacon mag niet geschud worden, omdat schudden schuim in de injectieflacon kan veroorzaken, waardoor het controleren van de reconstitutie minder makkelijk is.\nOmdat de gereconstitueerde oplossing een donkerrode oplossing is, kunnen sommige niet- oplosbare deeltjes eventueel niet worden gezien.\nDaarom moet de in de kit meegeleverde intraveneuze infusieset worden gebruikt aangezien deze een geschikte filter bevat en met de gereconstitueerde oplossing moet worden gevuld.\nHerhaal deze procedure zonodig met de tweede injectieflacon.\nAanvangsdosis\nCyanokit wordt als intraveneuze infusie gedurende 15 minuten toegediend.\nVolwassenen:\nDe aanvangsdosis van Cyanokit is 5 g.\nPediatrische patiënten:\nBij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de aanvangsdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g.\nLichaamsgewicht in kg Aanvangsdosis\n5\n10\n20\n30\n40\n50\n60\nin g in ml\n0,35 14\n0,70 28\n1,40 56\n2,10 84\n2,80 112\n3,50 140\n4,20 168\nVervolgdosis\nAfhankelijk van de ernst van de vergiftiging en de klinische respons kan een tweede dosis via intraveneuze infusie worden toegediend.\nDe infusiesnelheid voor de tweede dosis varieert van 15 minuten (voor extreem instabiele patiënten) tot 2 uur, afhankelijk van de toestand van de patiënt.\n29 Volwassenen:\nDe vervolgdosis van Cyanokit is 5 g.\nPediatrische patiënten:\nBij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de vervolgdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g.\nMaximale dosis\nVolwassenen:\nDe maximale aanbevolen dosis is 10 g.\nPediatrische patiënten:\nBij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de maximale aanbevolen dosis 140 mg/kg, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 10 g.\nNier- en leverfunctiestoornissen Een aanpassing van de dosis is bij deze patiënten niet nodig.\nGelijktijdige toediening van Cyanokit en andere producten\nCyanokit mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, behalve natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of Ringerlactaat of 5% glucose.\nIndien bloedproducten (volbloed, erytrocytenconcentraat, trombocytenconcentraat en vers bevroren plasma) en hydroxocobalamine gelijktijdig worden toegediend, dan wordt het gebruik van aparte intraveneuze lijnen (bij voorkeur op contralaterale ledematen) aanbevolen.\nGebruik in combinatie met andere antidota voor cyanide:\nChemische onverenigbaarheid werd waargenomen bij natriumthiosulfaat en natriumnitriet.\nAls wordt besloten om tegelijk met Cyanokit ook een ander antidotum voor cyanide toe te dienen, dan mogen deze geneesmiddelen niet gelijktijdig in dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend.\nStabiliteit van de gereconstitueerde oplossing tijdens gebruik\nDe chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is bij een temperatuur tussen 2°C en 40°C gedurende 6 uur aangetoond.\nVanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.\nIndien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens het gebruik en de bewaaromstandigheden voorafgaand aan het gebruik; de bewaartijd bij 2°C-8°C is gewoonlijk niet langer dan 6 uur.\n30\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cyanokit"}}},{"rowIdx":91,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEU nummer EU/1/04/296/001\nFantasienaam Cymbalta\nSterkte 30mg\nFarmaceutische vorm Maagsapresistente capsules, hard\nToedieningsweg Oraal gebruik\nVerpakking Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\nVerpakkingsgrootte 28 capsules\nEU/1/04/296/002\nCymbalta\n60mg\nMaagsapresistente capsules, hard\nOraal gebruik\nBlisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\n28 capsules\nEU/1/04/296/003\nCymbalta\n60mg\nMaagsapresistente capsules, hard\nOraal gebruik\nBlisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\n84 capsules\nEU/1/04/296/004\nCymbalta\n60mg\nMaagsapresistente capsules, hard\nOraal gebruik\nBlisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\n98 capsules\nEU/1/04/297/005\nCymbalta\n60mg\nMaagsapresistente capsules, hard\nOraal gebruik\nBlisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\n56 capsules\nEU/1/04/297/006\nCymbalta\n30mg\nMaagsapresistente capsules, hard\nOraal gebruik\nBlisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\n7 capsules\nEU/1/04/296/007\nCymbalta\n60mg\nMaagsapresistente capsules, hard\nOraal gebruik\nBlisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\n500 capsules\nEU/1/04/296/008\nCymbalta\n60 mg\nMaagsapresistente capsules, hard\nOraal gebruik\nBlisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\n100 capsules\nEU/1/04/296/009\nCymbalta\n30 mg\nMaagsapresistente capsules, hard\nOraal gebruik\nBlisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\n98 capsules\n1/1\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 23 oktober 2008 Doc.\nRef.\nEMEA/599104/2008\nVragen en antwoorden inzake de aanbeveling tot weigering van een wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen van Cymbalta/Xeristar\nAlgemene Internationale Benaming (INN): duloxetine\nOp 23 oktober 2008 bracht het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) een negatief advies uit, met een aanbeveling tot weigering van een wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Cymbalta/Xeristar 30 mg en 60 mg maagsapresistente capsules.\nDe wijziging betrof een uitbreiding van de indicatie met de behandeling van fibromyalgie.\nDe firmaâ s die de aanvragen indienden zijn Eli Lilly Nederland B.V.\n(voor Cymbalta) en Boehringer Ingelheim International GmbH (voor Xeristar).\nDe firmaâ s mogen binnen 15 dagen na ontvangst van de kennisgeving van dit negatieve advies een verzoek om heronderzoek van het advies indienen.\nWat is Cymbalta/Xeristar?\nCymbalta/Xeristar is een geneesmiddel dat de werkzame stof duloxetine bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van maagsapresistente capsules. â Maagsapresistentâ betekent dat de capsules onaangetast door de maag gaan en dat de inhoud pas in het darmkanaal vrijkomt.\nZo wordt voorkomen dat de werkzame stof door het maagzuur wordt vernietigd.\nCymbalta/Xeristar is goedgekeurd sinds december 2004.\nHet wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met de volgende aandoeningen: ⢠ernstige depressieve episoden; ⢠pijn door diabetische perifere neuropathie (zenuwbeschadiging in handen en voeten die bij diabetespatiënten kan optreden); ⢠gegeneraliseerde angststoornis (aanhoudende angst of nervositeit over alledaagse dingen).\nVoor welke behandeling was Cymbalta/Xeristar bedoeld?\nCymbalta/Xeristar was ook bedoeld voor de behandeling van volwassenen met fibromyalgie, een aandoening die aanhoudende pijn over het hele lichaam en pijnlijke reacties op aanraking veroorzaakt.\nDaarnaast kan fibromyalgie nog tot andere symptomen leiden, zoals gevoeligheid, stijfheid, vermoeidheid, angst en veranderingen in het slaappatroon, het gevoelsleven en het denken van de patiënt.\nWaardoor fibromyalgie wordt veroorzaakt is onbekend.\nCymbalta/Xeristar zou gebruikt gaan worden bij fibromyalgiepatiënten met of zonder depressie.\nHoe werd verwacht dat Cymbalta/Xeristar zou werken?\nDe werkzame stof in Cymbalta/Xeristar is duloxetine, een serotonine-noradrenaline- heropnameremmer.\nHet middel voorkomt dat de neurotransmitters 5-hydroxytryptamine (ook serotonine genoemd) en noradrenaline weer in de zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg worden opgenomen.\nNeurotransmitters zijn chemische stoffen die zorgen dat zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.\nOmdat duloxetine de heropname ervan blokkeert, verhoogt het de hoeveelheid neurotransmitters in de ruimten tussen de zenuwcellen en verbetert het zo de communicatie tussen deze cellen.\nOmdat deze neurotransmitters vermoedelijk een rol spelen bij fibromyalgie, wordt verwacht dat blokkeren van de heropname ervan in de zenuwcellen zal leiden tot een verlichting van de symptomen van deze aandoening.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nWelke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?\nTer ondersteuning van de aanvraag werden de resultaten van vijf onderzoeken waaraan in totaal 1 718 volwassenen met fibromyalgie deelnamen, bij het CHMP ingediend.\nVier hiervan waren kortlopende onderzoeken, met een duur van drie tot zes maanden, waarin Cymbalta/Xeristar bij in totaal 1 411 patiënten werd vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).\nIn het vijfde, langetermijnonderzoek werd bij 307 patiënten de effecten van twee doses Cymbalta/Xeristar in de loop van een jaar vergeleken.\nIn alle onderzoeken waren de voornaamste graadmeters voor de werkzaamheid gebaseerd op veranderingen in de symptomen bij de patiënten, met name de mate van pijn, en hun algemene gezondheidstoestand.\nDeze werden gemeten aan de hand van standaardschalen- en vragenlijsten.\nWat waren de grootste problemen die geleid hebben tot weigering van de wijziging van de handelsvergunning?\nHet CHMP betwijfelde dat de werkzaamheid van Cymbalta/Xeristar bij de behandeling van fibromyalgie voldoende was aangetoond.\nHet CHMP was van oordeel dat de werking van Cymbalta/Xeristar in de kortdurende onderzoeken te klein was om enig verschil te maken voor de patiënten: er was geen duidelijk bewijs voor een verbetering in de symptomen en de bescheiden effecten van Cymbalta/Xeristar konden worden toegeschreven aan het positieve effect van het geneesmiddel op de stemming van de patiënten.\nDaarnaast concludeerde het CHMP dat het langetermijnonderzoek ontoereikend was om de werkzaamheid van het geneesmiddel aan te tonen en dat een langetermijnonderzoek nodig was waarin Cymbalta/Xeristar met placebo wordt vergeleken.\nOp dat moment was het CHMP van mening dat de voordelen van Cymbalta/Xeristar niet opwogen tegen de risicoâ s.\nDaarom adviseerde het CHMP de wijziging van de handelsvergunning te weigeren.\nWelke gevolgen heeft de weigering voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Cymbalta/Xeristar?\nDe firma heeft het CHMP laten weten dat er in Europa momenteel geen klinische onderzoeken lopen met fibromyalgiepatiënten.\nWat gebeurt er met duloxetine voor de behandeling van andere aandoeningen?\nDuloxetine is, onder de handelsnamen Ariclaim en Yentreve, ook goedgekeurd voor gebruik bij stress- urine-incontinentie.\nEr zijn geen gevolgen voor het gebruik van Cymbalta/Xeristar, Ariclaim of Yentreve in de goedgekeurde indicaties, aangezien de baten-risicoverhouding hiervoor ongewijzigd blijft.\nBlz.\n2/2\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYMBALTA 30 mg harde maagsapresistente capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke capsule bevat 30 mg duloxetine (als hydrochloride).\nHulpstof: sacharose 8,6 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde maagsapresistente capsule.\nDe CYMBALTA 30 mg capsule heeft een ondoorzichtig witte romp met het opschrift â 30 mgâ en een ondoorzichtig blauw kapje met het opschrift â 9543â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van depressieve episoden.\nBehandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.\nBehandeling van gegeneraliseerde angststoornis\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVoor oraal gebruik.\nVolwassenen Depressieve episoden:\nDe startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.\nDoseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.\nEr is echter geen klinisch bewijs dat erop wijst dat patiënten die niet reageren op de aanbevolen startdosis, baat zouden kunnen hebben bij optitreren van de dosis.\nTherapeutische respons wordt gewoonlijk na 2 - 4 weken behandeling waargenomen.\nNa consolidatie van de antidepressieve respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.\nGegeneraliseerde angststoornis:\nDe aanbevolen startdosis bij patiënten met gegeneraliseerde angststoornis is 30 mg eenmaal daags, met of zonder voedsel.\nBij patiënten met onvoldoende respons dient de dosis te worden verhoogd tot 60 mg, wat de gebruikelijke onderhoudsdosering is bij de meeste patiënten.\nBij patiënten met comorbide depressie is de startdosis en de onderhoudsdosering 60 mg eenmaal daags (zie ook doseringsadvies hierboven).\nDoses tot 120 mg per dag zijn effectief gebleken en zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.\nVoor patiënten met onvoldoende respons op 60 mg kan daarom verhoging tot 90 mg of 120 mg worden overwogen.\nVerhoging van de dosis dient op basis van klinische respons en verdraagzaamheid te geschieden.\nNa consolidatie van de respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.\n2 Diabetische perifere neuropathische pijn:\nDe startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is dagelijks 60 mg met of zonder voedsel.\nDoseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.\nDe plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote inter-individuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).\nOm die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.\nDe respons van het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.\nEen additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).\nHet therapeutische voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.\nOuderen Depressieve episoden:\nEr wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.\nEchter, voorzichtigheid is geboden, net als met ieder geneesmiddel, bij het behandelen van ouderen, in het bijzonder bij 120 mg CYMBALTA per dag waarvoor beperkte gegevens zijn (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\nOverige indicaties:\nEr wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.\nVoorzichtigheid is echter geboden bij het behandelen van ouderen (zie rubriek 5.2).\nKinderen en adolescenten De veiligheid en werkzaamheid van duloxetine in deze leeftijdsgroepen zijn niet onderzocht.\nDerhalve wordt toediening van CYMBALTA aan kinderen en adolescenten niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nLeverfunctiestoornis CYMBALTA dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.3 en 5.2).\nNierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.\nZie rubriek 4.3 voor ernstige nierfunctiestoornis.\nStopzetting van behandeling Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.\nBij stopzetting van de behandeling met CYMBALTA dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).\nIndien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.\nVervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nGelijktijdig gebruik van CYMBALTA met niet-selectieve, irreversibele Monoamine-Oxidaseremmers (MAO-remmers) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).\nEen leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).\nCYMBALTA dient niet te worden gebruikt in combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine (d.w.z. krachtige CYP1A2-remmers) aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).\nErnstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).\n3 Start van de behandeling met CYMBALTA is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nManie en convulsies CYMBALTA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.\nMydriasis Mydriasis is gemeld in samenhang met duloxetine.\nDerhalve is voorzichtigheid geboden wanneer CYMBALTA wordt voorgeschreven aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of aan degenen met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom.\nBloeddruk en hartslag CYMBALTA wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij bepaalde patiënten.\nDit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.\nGevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.\nDaarom wordt bij patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.\nDuloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).\nVoor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).\nBij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).\nNierfunctiestoornis Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).\nVoor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis, zie rubriek 4.3.\nZie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.\nGebruik samen met antidepressiva Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van CYMBALTA in combinatie met antidepressiva.\nMet name de combinatie met selectieve reversibele MAO-remmers wordt niet aanbevolen.\nSint-janskruid Ongewenste effecten kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van CYMBALTA en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).\nSuïcide Depressieve episoden en gegeneraliseerde angststoornis Depressie staat in verband met een verhoogd risico van suïcide gerelateerde voorvallen en is zelf de sterkste voorspeller van suïcide.\nHet risico blijft bestaan totdat belangrijke remissie optreedt.\nAangezien het kan zijn dat er geen verbetering optreedt gedurende de eerste paar weken of langer van de behandeling, dient nauwkeurig toezicht te worden gehouden op deze patiënten totdat een dergelijke verbetering optreedt.\nHet is een algemene klinische ervaring dat het risico van suïcide kan toenemen in de vroege stadia van herstel bij alle therapieën met antidepressiva.\nAndere psychiatrische stoornissen waarvoor CYMBALTA wordt voorgeschreven kunnen ook geassocieerd zijn met een verhoogd risico op suïcide gerelateerde voorvallen.\nDeze stoornissen kunnen bovendien samengaan met depressieve stoornissen.\nDezelfde voorzorgen als bij de behandeling van patiënten met depressieve stoornissen, dienen dan ook te worden getroffen bij de behandeling van patiënten met andere psychiatrische stoornissen.\n4 Patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling, hebben een groter risico op suïcidale gedachten of suïcidepogingen, en moeten gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd worden.\nEen meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.\nGevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).\nIntensief toezicht op patiënten en vooral die met een verhoogd risico is noodzakelijk bij de medicamenteuze behandeling, vooral bij begin van de behandeling en na dosis aanpassingen.\nPatiënten (en verzorgers van patiënten) dienen bewust te worden gemaakt van de noodzaak om toezicht te houden op het optreden van elke klinische verslechtering, suïcidale gedachten of gedrag en ongebruikelijke veranderingen in gedrag en om onmiddellijk medisch advies te zoeken indien deze symptomen zich voordoen.\nDiabetische perifere neuropathische pijn Evenals bij andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar farmacologisch werkingsmechanisme (antidepressiva), zijn op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling.\nBetreffende de risicofactoren op suïcidaliteit bij depressies, zie hierboven.\nArtsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens altijd te melden.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.\nCYMBALTA dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nAan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.\nIndien desalniettemin, op basis van een klinische noodzaak, de beslissing wordt genomen om te behandelen, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd voor het optreden van suïcidale symptomen.\nDaarnaast ontbreken lange termijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.\nBloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRIâ s) en Serotonine/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRIâ s) is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymosen, purpura en gastrointestinale bloedingen.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.\nHyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer CYMBALTA wordt toegediend.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.\nHyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).\nStopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).\nIn een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 45% van de patiënten behandeld met CYMBALTA en in 23% van de patiënten behandeld met placebo.\nDe kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRIâ s en SNRIâ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis reductie.\nDe meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.\nOver het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.\nNormaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.\nOver in het algemeen\n5 zijn deze symptomen zelf-beperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 â 3 maanden, of langer).\nDaarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).\nOuderen Depressieve episoden:\nEr zijn beperkte gegevens over het gebruik van 120 mg CYMBALTA bij oudere patiënten met depressieve stoornissen.\nVoorzichtigheid is daarom geboden bij het behandelen van ouderen met de maximum dosering (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).\nGegeneraliseerde angststoornis:\nEr zijn beperkte gegevens over het gebruik van CYMBALTA bij oudere patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.\nAcathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.\nDit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.\nBij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.\nGeneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine wordt toegepast onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (behandeling van diabetische neuropathische pijn, depressieve episoden, gegeneraliseerde angststoornis en stress-urine-incontinentie).\nHet gelijktijdige gebruik van meer dan één van deze producten dient te worden vermeden.\nVerhoogde lever enzymen Zelden zijn gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8).\nDe meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.\nHet patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.\nDuloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.\nSacharose CYMBALTA harde maagsapresistente capsules bevatten sacharose.\nPatiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sacharose-isomaltase- insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGeneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS:\nHet risico van het gebruik van duloxetine in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS is niet systematisch onderzocht, behalve in de gevallen beschreven in deze rubriek.\nDaarom wordt voorzichtigheid geadviseerd wanneer CYMBALTA wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen en stoffen waaronder alcohol en sedativa (bijvoorbeeld benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sederende antihistaminica).\nMonoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):\nVanwege het risico op het serotoninesyndroom dient CYMBALTA niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer.\nOp basis van de halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van CYMBALTA tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).\n6 Voor selectieve, reversibele MAO-remmers, zoals moclobemide, is het risico van serotoninesyndroom lager.\nGelijktijdig gebruik van CYMBALTA met selectieve, reversibele MAO-remmers wordt echter niet aangeraden (zie rubriek 4.4).\nSerotoninesyndroom:\nIn zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRIâ s (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruiken met serotonerge geneesmiddelen.\nVoorzichtigheid is geboden als CYMBALTA tegelijk wordt gebruikt met serotonerge antidepressiva zoals SSRIâ s, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, sint-janskruid (Hypericum perforatum), venlafaxine of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.\nEffect van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:\nDe farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).\nGeneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:\nDuloxetine is een matige remmer van CYP2D6.\nWanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.\nGelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de â steady state AUCâ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.\nVoorzichtigheid is geboden als CYMBALTA gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCAâs] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).\nOrale anticonceptiva en andere steroïden:\nUit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.\nEr zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.\nAnticoagulantia en antiplatelet middelen:\nVoorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.\nVerder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.\nEffecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:\nGelijktijdige toediening van duloxetine met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.\nCYP1A2-remmers:\nOmdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van duloxetine en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties duloxetine.\nFluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.\nDaarom dient CYMBALTA niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2- remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).\nMiddelen met CYP1A2-inducerende werking:\nUit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische\n7 blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nNet als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.\nCYMBALTA dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.\nVrouwen moet worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.\nBorstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.\nDe geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).\nAangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, wordt het gebruik van CYMBALTA tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.\nCYMBALTA kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.\nPatiënten dienen geïnstrueerd te worden dat, indien zij sedatie of duizeligheid ervaren, mogelijk gevaarlijke taken dienen te vermijden zoals rijden of het bedienen van machines.\n4.8 Bijwerkingen\nTabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies bij depressie, gegeneraliseerde angststoornis, diabetische neuropathische pijn en fibromyalgie, samengevat een totaal van 8239 patiënten (5075 van duloxetine en 3164 van placebo).\nDe meest gemelde bijwerkingen bij patiënten behandeld met CYMBALTA waren misselijkheid, hoofdpijn, droge mond, slaperigheid, vermoeidheid, slapeloosheid, duizeligheid en obstipatie.\nDe meerderheid van de vaak voorkomende bijwerkingen waren echter licht tot matig, traden gewoonlijk op aan het begin van de behandeling en verdwenen meestal, ook al werd de behandeling voortgezet.\nTabel 1:\nBijwerkingen Geschatte frequenties:\nZeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1000 en < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet geschat worden uit de beschikbare gegevens).\nBinnen elke frequentiegroep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nZeer vaak Onderzoeken\nVaak\nSoms\nZelden\nZeer Zelden\nFrequentie niet bekend\nHartaandoeningen\nGewichtsaf- name\nGewichtstoe- name Creatinine fosfokinase toename\nBloedchole- sterol verhoogd\nPalpitaties\nTachycardie\nSupraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibril- leren\n8 Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (15,3%) Slaperigheid (10,9%) Duizeligheid (10,3%)\nTremor Paresthesie Verminderde smaak Lethargie\nNervositeit Stoornis in oplettendheid Dyskinesie Slechte kwaliteit van slaap\nMyoclonus Convulsies\nSerotonine syndroom Extrapyrami- dale symptomen Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid\nOogaandoeningen\nVertroebeld zicht\nMydriasis Visuele stoornissen\nGlaucoom\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nTinnitus1\nVertigo Oorpijn\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Geeuwen Strak gevoel bij de keel Neusbloedin- gen Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Diarree (25,2%) Overgeven Droge mond Dyspepsie (13,8%) Flatulentie Obstipatie (10,3%) Nier- en urinewegaandoeningen\nGastroenteri- tis Oprisping Gastritis Stomatitis\nAdemgeur Bloed in ontlasting\nMaagdarm bloedingen\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nUrine retentie Disurie Aarzeling om te plassen Nachtelijk plassen Polyurie Verminderde urinestroom\nAbnormale urinegeur\nOvermatig zweten Rash Nachtelijk zweten\nUrticaria Contactder- matitis Koud zweet Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging tot blauwe plekken\nAngioneuro- tisch oedeem Stevens- Johnson Syndroom\n9 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSkeletspier- pijn Spier stijfheid Spierspasme\nSpiertrekking- en\nTrismus\nEndocriene aandoeningen Hypothyroi- disme Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nVerminderde eetlust\nHyperglyke- mie (vnl. gemeld bij diabetische patiënten)\nDehydratatie SIADH Hyponatrië- mie\nInfecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen\nBlozen\nBloeddruk- verhoging Perifere kou Orthostatische hypotensie2 Flauwvallen2\nHypertensie Hypertensieve crisis\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeidheid Abdominale (10,8%) pijn Rillingen\nAbnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Malaise Warm gevoel Verstoring van het lopen\nPijn op de borst\nImmuunsysteemaandoeningen\nLever- en galaandoeningen\nOvergevoelig- heidsstoornis\nAnafylacti- sche reactie\nVerhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Hepatitis3 Acute leverbescha- diging\nGeelzucht Leverfalen\n10 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nErectiele disfunctie\nEjaculatie- stoornis Vertraagde ejaculatie vertraagd Sexuele disfunctie Gynaecologi- sche bloe- dingen\nMenopausale symptomen\nPsychische stoornissen\nSlapeloosheid Agitatie (10,4%) Verminderd libido Angstgevoe- lens Abnormaal orgasme Abnormale dromen Slaapstoornis\nTandenknar- sen Desoriëntatie Apathie\nManie Hallucinaties Agressie en boosheid4\nSuïcidale gedachten5 Suïcidaal gedrag5\n1 Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling 5 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn gemeld tijdens de behandeling met duloxetine en na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4)\nWanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.\nDuizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), vermoeidheid, agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.\nIn het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelf-beperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.\nDaarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).\nIn de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.\nHbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.\nIn de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.\nEr was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.\nHet voor de hartslagfrequentie gecorrigeerde QT-interval bij met duloxetine behandelde patiënten week niet af van dat bij met placebo behandelde patiënten.\nEr werden geen klinisch significante verschillen waargenomen voor QT-, PR-, QRS-, of QTcB-metingen tussen patiënten behandeld met duloxetine en patiënten behandeld met placebo.\n11 4.9 Overdosering\nGevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.\nEnkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.\nTekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.\nEr is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).\nDe luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.\nAangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.\nIndien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.\nOm de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.\nDuloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nOverige antidepressiva.\nATC-code:\nN06AX21.\nDuloxetine is een gecombineerde serotonine (5-HT) - en noradrenaline (NA) - heropnameremmer.\nHet remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.\nDuloxetine verhoogt op dosisafhankelijke wijze de extracellulaire spiegels van serotonine en noradrenaline in verscheidene hersengebieden bij dieren.\nDuloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropatische- and ontstekingspijn modellen en het verfijnd pijngedrag in een persistent pijn model.\nHet pijn remmend vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.\nDepressieve episoden:\nCYMBALTA werd onderzocht in een klinisch programma met 3.158 patiënten (blootstelling van 1.285 patiëntjaren) die beantwoordden aan de DSM-IV-criteria voor depressie.\nDe werkzaamheid van CYMBALTA bij de aanbevolen dosis van 60 mg eenmaal daags werd aangetoond in drie van de drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.\nIn het algemeen werd de werkzaamheid van CYMBALTA aangetoond bij dagdoses tussen 60 en 120 mg in totaal vijf van de zeven gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.\nCYMBALTA vertoonde een statistische superioriteit ten opzichte van placebo zoals gemeten door verbetering van de totale score op de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) met 17 items (voor zowel de emotionele als de somatische symptomen van depressie).\nRespons- en remissiecijfers waren ook statistisch significant hoger met CYMBALTA dan met placebo.\nSlechts een klein deel van de patiënten opgenomen in klinische kernonderzoeken had ernstige depressie (baseline HAM-D > 25).\nIn een onderzoek naar recidiefpreventie werden patiënten die reageerden op 12 weken van acute behandeling met open-label 60 mg eenmaal daags CYMBALTA gerandomiseerd ingedeeld bij ofwel 60 mg eenmaal daags CYMBALTA ofwel placebo gedurende nog eens 6 maanden.\nCYMBALTA 60 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit in vergelijking met placebo (p = 0,004) wat betreft het primaire eindpunt, de preventie van recidief van depressie, zoals gemeten aan de hand van de tijdsduur tot recidief.\nDe incidentie van recidief tijdens de 6 maanden durende,\n12 dubbelblinde follow-up fase was 17% en 29% voor respectievelijk duloxetine en placebo.\nHet effect van CYMBALTA 60 mg eenmaal daags in oudere depressieve patiënten (⥠65 jaar) was speciaal onderzocht in een studie die een statistisch significant verschil in reductie van de HAMD17 score liet zien voor duloxetine behandelde patiënten in vergelijking met placebo.\nVerdraagzaamheid van CYMBALTA 60 mg eenmaal daags in oudere patiënten was vergelijkbaar met, zoals waargenomen bij, jonge volwassenen.\nEchter, gegevens van oudere patiënten die blootgesteld zijn aan de maximale dosering (120 mg per dag) zijn beperkt, waardoor voorzichtigheid is geboden bij behandeling van deze populatie.\nGegeneraliseerde angststoornis CYMBALTA vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo in vijf van vijf studies waarvan vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde acute studies, en een relaps-preventie studie bij volwassen patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.\nCYMBALTA vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo, gemeten als verbetering van de totale score op de Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) en als global functional impairment score op de Sheehan Disability Scale (SDS).\nRespons en remissiecijfers waren ook hoger met CYMBALTA vergeleken met placebo.\nCYMBALTA gaf vergelijkbare resultaten als venlafaxine in de verbetering op de HAM-A totaal score.\nIn een onderzoek naar relaps-preventie werden patiënten die respondeerden op 6 maanden acute behandeling met open-label CYMBALTA gerandomiseerd naar ofwel CYMBALTA ofwel placebo voor nog eens 6 maanden.\nCYMBALTA 60 mg tot 120 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit vergeleken met placebo (p < 0.001) op de relaps-preventie, gemeten als tijdsduur tot relaps.\nDe incidentie van relaps tijdens de 6 maanden dubbelblinde follow-up fase was 14% voor CYMBALTA en 42% voor placebo.\nDiabetische perifere neuropathische pijn:\nDe werkzaamheid van CYMBALTA bij de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde, 12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden.\nPatiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.\nDe primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.\nDe pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.\nIn beide studies werd voor CYMBALTA 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significante pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.\nDit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.\nHet verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.\nPijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.\nCorresponderende getallen voor tenminste 50% pijn reductie zijn respectievelijk 50% en 20%.\nKlinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling.\nBij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.\nKlinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.\nPatiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.\nHoewel gegevens van een één jaar openlabel studie enig bewijs geeft voor de lange termijn werkzaamheid, geen definitieve werkzaamheidgegevens omtrent behandeling langer dan 12 weken zijn beschikbaar van placebogecontroleerde studies.\n13 5.2 Farmacokinetische gegevens\nDuloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.\nDuloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.\nDe farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 - 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.\nDuloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%).\nVoedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).\nDeze veranderingen hebben geen klinische betekenis.\nDuloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.\nDuloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.\nDe eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nDuloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.\nZowel cytochroom P450-2D6 als 1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5- hydroxy,6-methoxyduloxetine.\nOp basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.\nDe farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.\nBeperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.\nDe eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).\nNa een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).\nNa een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).\nSpeciale groepen patiënten:\nGeslacht:\nFarmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).\nOp basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.\nLeeftijd:\nHoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (⥠65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.\nAls algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).\nNierfunctiestoornissen:\nPatiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.\nFarmacokinetische gegevens over duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.\nLeverinsufficiëntie:\nMatige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.\nVergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.\nDe farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.\n14 Moeders die borstvoeding geven:\nDe eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.\nDuloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.\nDe hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.\nHet geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDuloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.\nIn de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.\nHet onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.\nVrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.\nIn hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.\nBij vrouwtjesratten die duloxetine (45 mg/kg/dag) toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).\nIn een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).\nEr werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.\nIn pre-/postnatale toxiciteitsstudies bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nIn de capsule:\nHypromellose Hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triëthylcitraat.\nCapsule-omhulsel:\n30 mg:\nGelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn (E132) Eetbare groene inkt\nEetbare groene inkt bevat:\nZwart ijzeroxide - synthetisch (E172) Geel ijzeroxide - synthetisch (E172) Propyleenglycol Schellak.\n15 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nNiet bewaren boven 30°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPolyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoro-ethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.\nCYMBALTA 30 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 28 en 98 capsules.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/04/296/001 EU/1/04/296/006 EU/1/04/296/009\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n17 december 2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n16 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYMBALTA 60 mg harde maagsapresistente capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke capsule bevat 60 mg duloxetine (als hydrochloride).\nHulpstof: sacharose 17,2 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde maagsapresistente capsule.\nDe CYMBALTA 60 mg-capsule heeft een ondoorzichtig groene romp met het opschrift â 60 mgâ en een ondoorzichtig blauw kapje met het opschrift â 9542â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van depressieve episoden.\nBehandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.\nBehandeling van gegeneraliseerde angststoornis\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVoor oraal gebruik.\nVolwassenen Depressieve episoden:\nDe startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.\nDoseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.\nEr is echter geen klinisch bewijs dat erop wijst dat patiënten die niet reageren op de aanbevolen startdosis, baat zouden kunnen hebben bij optitreren van de dosis.\nTherapeutische respons wordt gewoonlijk na 2 - 4 weken behandeling waargenomen.\nNa consolidatie van de antidepressieve respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.\nGegeneraliseerde angststoornis:\nDe aanbevolen startdosis bij patiënten met gegeneraliseerde angststoornis is 30 mg eenmaal daags, met of zonder voedsel.\nBij patiënten met onvoldoende respons dient de dosis te worden verhoogd tot 60 mg, wat de gebruikelijke onderhoudsdosering is bij de meeste patiënten.\nBij patiënten met comorbide depressie is de startdosis en de onderhoudsdosering 60 mg eenmaal daags (zie ook doseringsadvies hierboven).\nDoses tot 120 mg per dag zijn effectief gebleken en zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.\nVoor patiënten met onvoldoende respons op 60 mg kan daarom verhoging tot 90 mg of 120 mg worden overwogen.\nVerhoging van de dosis dient op basis van klinische respons en verdraagzaamheid te geschieden.\nNa consolidatie van de respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.\n17 Diabetische perifere neuropathische pijn:\nDe startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.\nDoseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.\nDe plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote inter-individuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).\nOm die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.\nDe respons van het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.\nEen additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).\nHet therapeutisch voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.\nOuderen Depressieve episoden:\nEr wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.\nVoorzichtigheid is, net als met ieder geneesmiddel, echter geboden bij het behandelen van ouderen, in het bijzonder bij 120 mg CYMBALTA per dag waarvoor beperkte gegevens zijn (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\nOverige indicaties:\nEr wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.\nVoorzichtigheid is echter geboden bij het behandelen van ouderen (zie rubriek 5.2).\nKinderen en adolescenten De veiligheid en werkzaamheid van duloxetine in deze leeftijdsgroepen zijn niet onderzocht.\nDerhalve wordt toediening van CYMBALTA aan kinderen en adolescenten niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nLeverfunctiestoornis CYMBALTA dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.3 en 5.2).\nNierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.\nZie rubriek 4.3 voor ernstige nierfunctiestoornis.\nStopzetting van behandeling Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.\nBij stopzetting van de behandeling met CYMBALTA dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).\nIndien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.\nVervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nGelijktijdig gebruik van CYMBALTA met niet-selectieve, irreversibele Monoamine-Oxidaseremmers (MAO-remmers) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).\nEen leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).\nCYMBALTA dient niet te worden gebruikt in combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine (d.w.z. krachtige CYP1A2-remmers) aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).\n18 Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).\nStart van de behandeling met CYMBALTA is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nManie en convulsies CYMBALTA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.\nMydriasis Mydriasis is gemeld in samenhang met duloxetine.\nDerhalve is voorzichtigheid geboden wanneer CYMBALTA wordt voorgeschreven aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of aan degenen met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom.\nBloeddruk en hartslag CYMBALTA wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij bepaalde patiënten.\nDit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.\nGevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.\nDaarom wordt bij patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.\nDuloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).\nVoor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).\nBij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).\nNierfunctiestoornis Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).\nVoor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis, zie rubriek 4.3.\nZie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.\nGebruik samen met antidepressiva Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van CYMBALTA in combinatie met antidepressiva.\nMet name de combinatie met selectieve reversibele MAO-remmers wordt niet aanbevolen.\nSint-janskruid Ongewenste effecten kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van CYMBALTA en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).\nSuïcide Depressieve episoden en gegeneraliseerde angststoornis Depressie staat in verband met een verhoogd risico van suïcide gerelateerde voorvallen en is zelf de sterkste voorspeller van suïcide.\nHet risico blijft bestaan totdat belangrijke remissie optreedt.\nAangezien het kan zijn dat er geen verbetering optreedt gedurende de eerste paar weken of langer van de behandeling, dient nauwkeurig toezicht te worden gehouden op deze patiënten totdat een dergelijke verbetering optreedt.\nHet is een algemene klinische ervaring dat het risico van suïcide kan toenemen in de vroege stadia van herstel bij alle therapieën met antidepressiva.\nAndere psychiatrische stoornissen waarvoor CYMBALTA wordt voorgeschreven kunnen ook geassocieerd zijn met een verhoogd risico op suïcide gerelateerde voorvallen.\nDeze stoornissen kunnen bovendien samengaan met depressieve stoornissen.\nDezelfde voorzorgen als bij de behandeling van\n19 patiënten met depressieve stoornissen, dienen dan ook te worden getroffen bij de behandeling van patiënten met andere psychiatrische stoornissen.\nPatiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling, hebben een groter risico op suïcidale gedachten of suïcidepogingen, en moeten gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd worden.\nEen meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.\nGevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).\nIntensief toezicht op patiënten, en vooral die met een verhoogd risico is noodzakelijk bij de medicamenteuze behandeling, vooral bij begin van de behandeling en na dosis aanpassingen.\nPatiënten (en verzorgers van patiënten) dienen bewust te worden gemaakt van de noodzaak om toezicht te houden op het optreden van elke klinische verslechtering, suïcidale gedachten of gedrag en ongebruikelijke veranderingen in gedrag en om onmiddellijk medisch advies te zoeken indien deze symptomen zich voordoen.\nDiabetische perifere neuropathische pijn Evenals bij andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar farmacologisch werkingsmechanisme (antidepressiva), zijn op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling.\nBetreffende de risicofactoren voor suïcidaliteit bij depressies, zie hierboven Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens altijd te melden.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.\nCYMBALTA dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nAan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.\nIndien desalniettemin, op basis van een klinische noodzaak, de beslissing wordt genomen om te behandelen, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd voor het optreden van suïcidale symptomen.\nDaarnaast ontbreken lange termijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.\nBloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRIâ s) en Serotonin/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRIâ s) is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymosen, purpura en gastrointestinale bloedingen.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.\nHyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer CYMBALTA wordt toegediend..\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.\nHyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).\nStopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).\nIn een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 45% van de patiënten behandeld met CYMBALTA en in 23% van de patiënten behandeld met placebo.\nDe kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRIâ s en SNRIâ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis\n20 reductie.\nDe meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.\nOver het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.\nNormaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.\nOver in het algemeen zijn deze symptomen zelf-beperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 â 3 maanden, of langer).\nDaarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).\nOuderen Depressieve episoden:\nEr zijn beperkte gegevens over het gebruik van 120 mg CYMBALTA bij oudere patiënten met depressieve stoornissen.\nVoorzichtigheid is daarom geboden bij het behandelen van ouderen met de maximum dosering (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).\nGegeneraliseerde angststoornis:\nEr zijn beperkte gegevens over het gebruik van CYMBALTA bij oudere patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.\nAcathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.\nDit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.\nBij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.\nGeneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine wordt toegepast onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (behandeling van diabetische neuropathische pijn, depressieve episoden, gegeneraliseerde angststoornis en stress-urine-incontinentie).\nHet gelijktijdig gebruik van meer dan één van deze producten dient te worden vermeden.\nVerhoogde lever enzymen Gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht zijn gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8) .De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.\nHet patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.\nDuloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.\nSacharose CYMBALTA harde maagsapresistente capsules bevatten sacharose.\nPatiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sacharose-isomaltase- insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGeneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS:\nHet risico van het gebruik van duloxetine in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS is niet systematisch onderzocht, behalve in de gevallen beschreven in deze rubriek.\nDaarom wordt voorzichtigheid geadviseerd wanneer CYMBALTA wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen en stoffen waaronder alcohol en sedativa (bijvoorbeeld benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sederende antihistaminica).\nMonoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):\nVanwege het risico op het serotoninesyndroom dient CYMBALTA niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer.\nOp basis van de\n21 halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van CYMBALTA tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).\nVoor selectieve, reversibele MAO-remmers, zoals moclobemide, is het risico van serotoninesyndroom lager.\nGelijktijdig gebruik van CYMBALTA met selectieve, reversibele MAO-remmers wordt echter niet aangeraden (zie rubriek 4.4).\nSerotoninesyndroom:\nIn zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRIâ s (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruiken met serotonerge geneesmiddelen.\nVoorzichtigheid is geboden als CYMBALTA tegelijk wordt gebruikt met serotonerge antidepressiva zoals SSRIâ s, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, sint-janskruid (Hypericum perforatum), venlafaxine of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.\nEffect van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:\nDe farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).\nGeneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:\nDuloxetine is een matige remmer van CYP2D6.\nWanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.\nGelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de â steady state AUCâ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.\nVoorzichtigheid is geboden als CYMBALTA gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCAâs] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).\nOrale anticonceptiva en andere steroïden:\nUit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.\nEr zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.\nAnticoagulantia en antiplatelet middelen:Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.\nVerder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.\nEffecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:\nGelijktijdige toediening van duloxetine met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.\nCYP1A2-remmers: omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van duloxetine en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties duloxetine.\nFluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.\nDaarom dient CYMBALTA niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2- remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).\nMiddelen met CYP1A2-inducerende werking:\nUit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische\n22 blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nNet als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.\nCYMBALTA dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.\nVrouwen moet worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.\nBorstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.\nDe geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).\nAangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, wordt het gebruik van CYMBALTA tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.\nCYMBALTA kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.\nPatiënten moeten geïnstrueerd worden dat ze potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines dienen te vermijden indien ze sedatie of duizeligheid ervaren.\n4.8 Bijwerkingen\nTabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies bij depressie, gegeneraliseerde angststoornis, diabetische neuropathische pijn en fibromyalgie, samengevat een totaal van 8239 patiënten (5075 van duloxetine en 3164 van placebo).\nDe meest gemelde bijwerkingen bij patiënten behandeld met CYMBALTA waren misselijkheid, hoofdpijn, droge mond, slaperigheid, vermoeidheid, slapeloosheid, duizeligheid en obstipatie.\nDe meerderheid van de vaak voorkomende bijwerkingen waren echter licht tot matig, traden gewoonlijk op aan het begin van de behandeling en verdwenen meestal, ook al werd de behandeling voortgezet.\nTabel 1:\nBijwerkingen Geschatte frequenties:\nZeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1000 en < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet geschat worden uit de beschikbare gegevens).\nBinnen elke frequentiegroep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nZeer vaak Onderzoeken\nVaak\nSoms\nZelden\nZeer Zelden\nFrequentie niet bekend\nGewichtsaf- name\nGewichtstoe- name Creatinine fosfokinase toename\nBloedchole- sterol verhoogd\n23 Hartaandoeningen\nPalpitaties\nTachycardie\nSupraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibril- leren\nZenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (15,3%) Slaperigheid (10,9%) Duizeligheid (10,3%)\nTremor Paresthesie Verminderde smaak Lethargie\nNervositeit Stoornis in oplettendheid Dyskinesie Slechte kwaliteit van slaap\nMyoclonus Convulsies\nSerotonine syndroom Extrapyrami- dale symptomen Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid\nOogaandoeningen\nVertroebeld zicht\nMydriasis Visuele stoornissen\nGlaucoom\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nTinnitus1\nVertigo Oorpijn\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nGeeuwen\nStrak gevoel bij de keel Neusbloedin- gen\nMaagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Diarree (25,2%) Overgeven Droge mond Dyspepsie (13,8%) Flatulentie Obstipatie (10,3%)\nGastroenteri- tis Oprisping Gastritis Stomatitis\nAdemgeur Bloed in ontlasting\nMaagdarm bloedingen\n24 Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen\nUrine retentie Disurie Aarzeling om te plassen Nachtelijk plassen Polyurie Verminderde urinestroom\nAbnormale urinegeur\nOvermatig zweten Rash Nachtelijk zweten\nUrticaria Contactderma titis Koud zweet Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging tot blauwe plekken\nAngioneuro- tisch oedeem Stevens- Johnson Syndroom\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSkeletspier- pijn Spierstijfheid Spierspasme\nSpiertrek- kingen\nTrismus\nEndocriene aandoeningen Hypothyroi- disme Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nVerminderde eetlust\nHyperglyke- mie (vnl. gemeld bij diabetische patiënten)\nDehydratatie SIADH Hyponatrië- mie\nInfecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen\nBlozen\nBloeddruk- verhoging Perifere kou Orthostatische hypotensie2 Flauwvallen2\nHypertensie Hypertensieve crisis\n25 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVermoeidheid Abdominale (10,8%) pijn Rillingen\nAbnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Malaise Warm gevoel Verstoring van het lopen\nPijn op de borst\nImmuunsysteemaandoeningen\nLever- en galaandoeningen\nOvergevoelig- heidsstoornis\nAnafylacti- sche reactie\nVerhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Hepatitis3 Acute leverbeschadi ging\nGeelzucht Leverfalen\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nErectiele disfunctie\nEjaculatie- stoornis Vertraagde ejaculatie Sexuele disfunctie Gynaecologi- sche bloedingen\nMenopausale symptomen\nPsychische stoornissen 1\nSlapeloosheid Agitatie (10,4%) Verminderd libido Angstgevoe- lens Abnormaal orgasme Abnormale dromen Slaapstoornis\nTandenknar- sen Desoriëntatie Apathie\nManie Hallucinaties Agressie en boosheid4\nSuïcidale gedachten5 Suïcidaal gedrag5\nGevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling 5 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn gemeld tijdens de behandeling met duloxetine en na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4)\n26 Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.\nDuizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), vermoeidheid, agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.\nIn het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelf-beperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.\nDaarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).\nIn de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.\nHbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.\nIn de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.\nEr was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.\nHet voor de hartslagfrequentie gecorrigeerde QT-interval bij met duloxetine behandelde patiënten week niet af van dat bij met placebo behandelde patiënten.\nEr werden geen klinisch significante verschillen waargenomen voor QT-, PR-, QRS-, of QTcB-metingen tussen patiënten behandeld met duloxetine en patiënten behandeld met placebo.\n4.9 Overdosering\nGevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.\nEnkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.\nTekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.\nEr is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).\nDe luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.\nAangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.\nIndien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.\nOm de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.\nDuloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nOverige antidepressiva.\nATC-code:\nN06AX21.\nDuloxetine is een gecombineerde serotonine (5-HT) - en noradrenaline (NA) - heropnameremmer.\nHet remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.\nDuloxetine verhoogt op dosisafhankelijke wijze de extracellulaire spiegels van serotonine en noradrenaline in verscheidene hersengebieden bij dieren.\nDuloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropatische- en ontstekingspijn modellen en het verfijnd pijngedrag in een persistent pijnmodel.\nHet pijn remmend\n27 vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.\nDepressieve episoden:\nCYMBALTA werd onderzocht in een klinisch programma met 3.158 patiënten (blootstelling van 1.285 patiëntjaren) die beantwoordden aan de DSM-IV-criteria voor depressie.\nDe werkzaamheid van CYMBALTA bij de aanbevolen dosis van 60 mg eenmaal daags werd aangetoond in drie van de drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.\nIn het algemeen werd de werkzaamheid van CYMBALTA aangetoond bij dagdoses tussen 60 en 120 mg in totaal vijf van de zeven gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.\nCYMBALTA vertoonde een statistische superioriteit ten opzichte van placebo zoals gemeten door verbetering van de totale score op de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) met 17 items (voor zowel de emotionele als de somatische symptomen van depressie).\nRespons- en remissiecijfers waren ook statistisch significant hoger met CYMBALTA dan met placebo.\nSlechts een klein deel van de patiënten opgenomen in klinische kernonderzoeken had ernstige depressie (baseline HAM-D > 25).\nIn een onderzoek naar recidiefpreventie werden patiënten die reageerden op 12 weken van acute behandeling met open-label 60 mg eenmaal daags CYMBALTA gerandomiseerd ingedeeld bij ofwel 60 mg eenmaal daags CYMBALTA ofwel placebo gedurende nog eens 6 maanden.\nCYMBALTA 60 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit in vergelijking met placebo (p = 0,004) wat betreft het primaire eindpunt, de preventie van recidief van depressie, zoals gemeten aan de hand van de tijdsduur tot recidief.\nDe incidentie van recidief tijdens de 6 maanden durende, dubbelblinde follow-up fase was 17% en 29% voor respectievelijk duloxetine en placebo.\nHet effect van CYMBALTA 60 mg eenmaal daags in oudere depressieve patiënten (⥠65 jaar) was speciaal onderzocht in een studie die een statistisch significant verschil in reductie van de HAMD17 score liet zien voor duloxetine behandelde patiënten in vergelijking met placebo.\nVerdraagzaamheid van CYMBALTA 60 mg eenmaal daags in oudere patiënten was vergelijkbaar met, zoals waargenomen bij, jong volwassenen.\nEchter, gegevens van oudere patiënten die blootgesteld zijn aan de maximale dosering (120 mg per dag) zijn beperkt, waardoor voorzichtigheid is geboden bij behandeling van deze populatie.\nGegeneraliseerde angststoornis CYMBALTA vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo in vijf van vijf studies waarvan vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde acute studies, en een relaps-preventie studie bij volwassen patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.\nCYMBALTA vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo, gemeten als verbetering van de totale score op de Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) en als global functional impairment score op de Sheehan Disability Scale (SDS).\nRespons en remissiecijfers waren ook hoger met CYMBALTA vergeleken met placebo.\nCYMBALTA gaf vergelijkbare resultaten als venlafaxine in de verbetering op de HAM-A total score.\nIn een onderzoek naar relaps-preventie werden patiënten die respondeerden op 6 maanden acute behandeling met open-label CYMBALTA gerandomiseerd naar ofwel CYMBALTA ofwel placebo voor nog eens 6 maanden.\nCYMBALTA 60 mg tot 120 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit vergeleken met placebo (p < 0.001) op de relaps-preventie, gemeten als tijdsduur tot relaps.\nDe incidentie van relaps tijdens de 6 maanden dubbelblinde follow-up fase was 14% voor CYMBALTA en 42% voor placebo.\nDiabetische perifere neuropathische pijn:\nDe werkzaamheid van CYMBALTA bij de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde,12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de\n28 duur van tenminste 6 maanden.\nPatiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.\nDe primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.\nDe pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.\nIn beide studies, werd voor CYMBALTA 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significant pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.\nDit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.\nHet verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.\nPijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.\nCorresponderende getallen voor tenminste 50% pijnreductie zijn respectievelijk 50% en 20%.\nKlinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling.\nBij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.\nKlinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.\nPatiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.\nHoewel gegevens van een één jaar openlabel studie enig bewijs geeft voor de lange termijn werkzaamheid, geen definitieve werkzaamheid gegevens omtrent behandeling langer dan 12 weken zijn beschikbaar van placebogecontroleerde studies.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDuloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.\nDuloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.\nDe farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 - 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.\nDuloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%).\nVoedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).\nDeze veranderingen hebben geen klinische betekenis.\nDuloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.\nDuloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.\nDe eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nDuloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.\nZowel cytochroom P450-2D6 als 1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5-hydroxy,6-methoxyduloxetine.\nOp basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.\nDe farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.\nBeperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.\nDe eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).\nNa een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).\nNa een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).\nSpeciale groepen patiënten:\nGeslacht:\nFarmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).\nOp basis van de overlap in de klaringsspreiding\n29 vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.\nLeeftijd:\nHoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (⥠65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.\nAls algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).\nNierfunctiestoornissen:\nPatiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.\nFarmacokinetische gegevens over duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.\nLeverinsufficiëntie:\nMatige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.\nVergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.\nDe farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.\nMoeders die borstvoeding geven:\nDe eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.\nDuloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.\nDe hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.\nHet geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDuloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.\nIn de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.\nHet onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.\nVrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.\nIn hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.\nBij vrouwtjesratten die duloxetine (45 mg/kg/dag) toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).\nIn een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).\nEr werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.\nIn pre-/postnatale toxiciteitsstudies bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nIn de capsule:\nHypromellose\n30 Hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triëthylcitraat.\nCapsule-omhulsel:\n60 mg:\nGelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn (E132) Geel ijzeroxide (E172) Eetbare witte inkt\nEetbare witte inkt bevat:\nTitaniumdioxide (E171) Propyleenglycol Schellak Povidon.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nNiet bewaren boven 30°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPolyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoro-ethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.\nCYMBALTA 60 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 56, 84, 98, 100 (elke verpakking bevat 5 doosjes met 20 capsules) en 500 capsules (elke verpakking bevat 25 doosjes met 20 capsules).\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.\n31 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/04/296/002 EU/1/04/296/003 EU/1/04/296/004 EU/1/04/296/005 EU/1/04/296/007 EU/1/04/296/008\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n17 december 2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n32 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER\nVAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n33 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nLilly S.A.\nAvda. de la Industria Nº 30, 28108 Alcobendas Madrid Spanje\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nRisico Management Plan De houder van de vergunning zal de studies en additionele farmacovigilantie activiteiten, beschreven in het Farmacovigilantie Plan, uitvoeren, zoals in versie 03 van het Risico Management Plan (RMP) - te vinden in Module 1.8.2. van de vergunning - en eventuele updates van het RMP goedgekeurd door de CHMP, is overeengekomen.\nZoals in de â CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human useâ wordt aangegeven, dient het geupdate RMP tegelijk te worden ingediend met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\nVerder dient een geupdate RMP te worden ingediend: o Indien nieuwe informatie beschikbaar is die invloed kan hebben op de geldende Safety Specification, het Farmacovigilantie Plan of risicoverlagende activiteiten. o Minder dan 60 dagen voordat een belangrijke mijlpaal wordt bereikt (farmacovigilantie of risicoverlaging) o Op verzoek van de EMEA\n34 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n35 A.\nETIKETTERING\n36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOSJES VOOR 30 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYMBALTA 30 mg, harde maagsapresistente capsules.\nDuloxetine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke capsule bevat 30 mg duloxetine als hydrochloride\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sacharose Zie bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 harde maagsapresistente capsules, 28 harde maagsapresistente capsules 98 harde maagsapresistente capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking.\nNiet bewaren boven 30°C\n37 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/04/296/001 EU/1/04/296/006 EU/1/04/296/009\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCYMBALTA 30 mg\n38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 30 mg harde maagsapresistente capsules\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYMBALTA 30 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLilly\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOSJES VOOR 60 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYMBALTA 60 mg, harde maagsapresistente capsules.\nDuloxetine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke capsule bevat 60 mg duloxetine als hydrochloride\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sacharose Zie bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 harde maagsapresistente capsules, 56 harde maagsapresistente capsules, 84 harde maagsapresistente capsules, 98 harde maagsapresistente capsules, 100 harde maagsapresistente capsules (5 doosjes met 20 capsules) 500 harde maagsapresistente capsules (25 doosjes met 20 capsules).\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n40 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking.\nNiet bewaren boven 30°C\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/04/296/002-005 EU/1/04/296/007 EU/1/04/296/008\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCYMBALTA 60 mg\n41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 60 mg harde maagsapresistente capsules\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYMBALTA 60 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLilly\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n42 B.\nBIJSLUITER\n43 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCYMBALTA 30 mg harde maagsapresistente capsules CYMBALTA 60 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine (als hydrochloride)\nLees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CYMBALTA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CYMBALTA inneemt 3.\nHoe wordt CYMBALTA ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CYMBALTA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CYMBALTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCYMBALTA verhoogt de concentraties van serotonine en noradrenaline in het zenuwstelsel.\nAan u is CYMBALTA voorgeschreven ter behandeling van hetzij 1) depressieve episoden, 2) gegeneraliseerde angststoornis (chronisch gevoel van angst of nervositeit) of 3) diabetische neuropathische pijn.\nDiabetische neuropathische pijn is een medische aandoening waarbij de pijn in het algemeen wordt omschreven als brandend, stekende pijn, tinteling, steken, pijn of als een elektrische shock.\nEr kan verlies van gevoel optreden in het betrokken gebied, of gevoelens zoals aanraking, hitte, koude of druk kunnen pijn veroorzaken.\nBij de meeste mensen met depressieve episoden of angst begint CYMBALTA binnen twee weken na het begin van de behandeling te werken.\nUw arts kan CYMBALTA blijven voorschrijven wanneer u zich beter voelt om te voorkomen dat de depressieve episoden of angst terugkomen.\nHet effect van CYMBALTA kan worden opgemerkt binnen 1 week behandeling bij veel patiënten met diabetische neuropathische pijn.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CYMBALTA INNEEMT\nNeem CYMBALTA niet in\n- Als u overgevoelig (allergisch) bent voor duloxetine of voor één van de andere bestanddelen van\nCYMBALTA.\n- Als u een ander geneesmiddel tegen depressie, monoamino-oxidaseremmer (MAO-remmer)\ngenaamd, gebruikt of de afgelopen 14 dagen heeft gebruikt (zie ook hieronder in de rubriek: â Gebruik van CYMBALTA samen met andere geneesmiddelenâ).\n- Als u een leverziekte heeft.\n- Als u een ernstige nierziekte heeft.\n- Als u fluvoxamine gebruikt, dat gewoonlijk gebruikt wordt voor de behandeling van depressie,\nciprofloxacine of enoxacine, die gebruikt worden bij de behandeling van enkele infecties.\n- Als u andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.\n- Indien u lijdt aan ongecontroleerde hoge bloeddruk.\n44 Wees extra voorzichtig met CYMBALTA Om de volgende redenen kan CYMBALTA niet geschikt zijn voor u.\nAls één van deze redenen op u van toepassing is, dient u met uw arts te praten voordat u het geneesmiddel gebruikt:\n- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie.\n- Indien u een kruidenpreparaat met sint-janskruid (Hypericum perforatum) gebruikt.\n- U heeft een nierziekte.\n- U heeft insulten (toevallen) gehad.\n- U heeft een manie of bipolaire stoornis, of u heeft dit gehad.\n- U heeft oogproblemen, zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het oog).\n- U heeft een voorgeschiedenis van bloedstollingsstoornissen (neiging om bloeduitstortingen te\nkrijgen).\n- Indien u bekend bent met een risico op een laag natrium gehalte\n- Indien u een hoge bloeddruk heeft.\n- Indien u op dit moment wordt behandeld met een ander geneesmiddel dat leverschade kan\nveroorzaken.\n- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.\n- Indien u een intolerantie heeft tegen bepaalde suikers (zie hieronder).\n- Indien u overweegt te stoppen met CYMBALTA (zie rubriek 3)\nCYMBALTA kan een gevoel van rusteloosheid veroorzaken of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan.\nU dient uw arts hiervan op de hoogte te stellen indien dit gebeurt.\nSuicïdale gedachten en het verergeren van uw depressie of angststoornis Als u depressief bent of u lijdt aan angststoornissen kunt u soms gedachten hebben over het beschadigen van uzelf of over zelfdoding.\nDeze kunnen verergeren als u voor de eerste keer antidepressiva gebruikt, omdat het voor al deze geneesmiddelen een tijd duurt, voordat deze gaan werken.\nMeestal duurt dit 2 weken maar soms langer.\nU zult grotere kans maken op dit soort gedachten:\n- Als u eerder gedachten heeft gehad om uzelf te doden of te beschadigen\n- Als u een jonge volwassen bent.\nUit klinisch onderzoek is gebleken dat de kans op suïcidaal\ngedrag, bij volwassen onder de 25 jaar met een psychiatrische verleden die behandeld werden met antidepressiva, vergroot is Als u gedachten heeft over zelfdoding of het beschadigen van uzelf, moet u contact opnemen met de arts of moet u meteen naar een ziekenhuis gaan.\nHet kan helpen als u een familielid of een goede vriend vertelt dat u depressief bent, of een angststoornis heeft, en hem te vragen de bijsluiter te lezen.\nU kunt hen vragen, het u te vertellen indien zij vinden dat uw depressie of uw angsten zich verergeren, of indien zij zich zorgen maken over uw gedrag.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar CYMBALTA dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nOok moet u weten dat patiënten jonger dan 18 jaar een verhoogd risico op bijwerkingen hebben zoals suïcidepogingen, suïcidale gedachten en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) wanneer ze medicijnen uit deze klasse innamen.\nOndanks dit kan uw arts CYMBALTA voor patiënten jonger dan 18 jaar voorschrijven omdat hij/zij beslist dat het voor hun eigen belang is.\nAls uw arts CYMBALTA heeft voorgeschreven bij een patiënt die jonger dan 18 jaar is en u wilt dit bespreken, vraag het dan aan uw arts.\nU moet uw arts informeren indien een van de symptomen die hierboven zijn beschreven zich ontwikkelen of verslechteren als patiënten jonger dan 18 jaar CYMBALTA innemen.\nDaarnaast ontbreken van CYMBALTA lange termijn gegevens in deze leeftijdsgroep over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\n45 Het belangrijkste bestanddeel van CYMBALTA, duloxetine, wordt gebruikt in andere geneesmiddelen voor andere aandoeningen (diabetische neuropathische pijn, depressie, angst en urine-incontinentie).\nHet gebruik van meer dan één van deze geneesmiddelen op hetzelfde moment moet worden vermeden.\nControleer bij uw arts of u al andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.\nUw arts dient te beslissen of u CYMBALTA in combinatie met andere geneesmiddelen kunt gebruiken.\nBegin of stop niet met het gebruik van andere geneesmiddelen, inclusief geneesmiddelen die zijn gekocht zonder voorschrift en kruidenpreparaten, zonder hierover met uw arts te hebben overlegd.\nMonoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers):\nU mag CYMBALTA niet gebruiken als u een ander geneesmiddel tegen depressie, monoamino- oxidaseremmer (MAO-remmer) genaamd, gebruikt of de afgelopen 14 dagen heeft gebruikt.\nHet gebruik van een MAO-remmer in combinatie met een groot aantal geneesmiddelen op medisch voorschrift, waaronder CYMBALTA, kan ernstige of zelfs levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken.\nNadat u bent gestopt met het gebruik van een MAO-remmer moet u ten minste 14 dagen wachten voordat u CYMBALTA mag gebruiken.\nTevens moet u, nadat u bent gestopt met het gebruik van CYMBALTA, ten minste 5 dagen wachten voordat u een MAO-remmer gebruikt.\nGeneesmiddelen die slaperigheid veroorzaken:\nLicht uw arts in als u geneesmiddelen gebruikt die u slaperig maken.\nDit zijn onder meer geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts, zoals benzodiazepinen, krachtige pijnstillers, antipsychotica, fenobarbital, antihistaminica.\nSerotoninesyndroom:\nU moet uw arts inlichten als u een van de geneesmiddelen gebruikt die op dezelfde manier werken als duloxetine.\nVoorbeelden van deze geneesmiddelen zijn onder meer triptanen, tramadol, tryptofaan, SSRIâ s (zoals paroxetine en fluoxetine), tricyclische middelen (zoals clomipramine, amitriptyline), pethidine, sint-janskruid en venlafaxine.\nDeze geneesmiddelen vergroten het risico van bijwerkingen; als u een ongewoon verschijnsel bij uzelf constateert bij het gebruik van een van deze geneesmiddelen samen met CYMBALTA, dan moet u uw arts raadplegen.\nOrale anticoagulantia:\nU dient uw arts te informeren indien u orale anticoagulantia gebruikt (middelen die het bloed dunner maken).\nDeze geneesmiddelen zouden het risico op bloedingen kunnen verhogen.\nInname van CYMBALTA met voedsel en drank CYMBALTA kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nVoorzichtigheid is geboden als u alcohol drinkt tijdens uw behandeling met CYMBALTA.\nZwangerschap en borstvoeding Licht uw arts in als u zwanger wordt, of als u probeert zwanger te worden, terwijl u CYMBALTA gebruikt.\nU dient CYMBALTA alleen te gebruiken nadat u met uw arts overlegd hebt wat het mogelijke voordeel is en wat mogelijke risicoâ s zijn voor uw ongeboren kind.\nVraag uw arts of apotheker om advies als u borstvoeding geeft.\nHet gebruik van CYMBALTA tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines CYMBALTA kan u slaperig of duizelig maken.\nRijd niet of gebruik geen gereedschap of bedien geen machines tot u weet welk effect CYMBALTA op u heeft.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CYMBALTA CYMBALTA bevat sacharose.\nAls uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers niet verdraagt, dient u contact op te nemen met uw arts voor u dit geneesmiddel gebruikt.\n46 3.\nHOE WORDT CYMBALTA INGENOMEN\nVolg bij inname van CYMBALTA nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nBij depressie en diabetische neuropatische pijn:\nDe gebruikelijke dosering van CYMBALTA is één capsule (60 mg duloxetine) eenmaal daags, maar uw arts zal de dosering voorschrijven die geschikt is voor u.\nBij gegeneraliseerde angststoornis:\nDe gebruikelijke dosering van CYMBALTA is 30 mg eenmaal per dag, waarna de meeste patiënten 60 mg eenmaal daags krijgen voorgeschreven, maar uw arts zal de dosering voorschrijven die geschikt is voor u.\nDe dosering kan worden aangepast tot 120 mg eenmaal daags, aan de hand van uw reactie op CYMBALTA.\nCYMBALTA dient via de mond te worden ingenomen.\nU dient de capsule in zijn geheel met water in te nemen.\nOm u eraan te herinneren dat u CYMBALTA moet innemen, kan het helpen om het middel elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.\nPraat met uw arts over hoe lang u CYMBALTA moet blijven gebruiken.\nStop niet met het gebruik van CYMBALTA zonder dit met uw arts te bespreken.\nAls u nog aanvullende vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag het aan uw arts of apotheker.\nWat u moet doen als u meer van CYMBALTA heeft ingenomen dan u zou mogen Bel onmiddellijk uw arts of apotheker als u meer CYMBALTA heeft ingenomen dan de hoeveelheid die is voorgeschreven door uw arts.\nWat u moet doen als u CYMBALTA bent vergeten in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u er weer aan denkt.\nAls het echter tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de overgeslagen dosis over en neem alleen een enkele dosis zoals gewoonlijk.\nNeem op één dag niet meer in dan de dagelijkse hoeveelheid CYMBALTA zoals die aan u is voorgeschreven.\nAls u stopt met het gebruik van CYMBALTA Stop niet met het innemen van uw capsules zonder advies van uw arts zelfs niet als u zich beter voelt.\nAls uw arts vindt dat u CYMBALTA niet meer hoeft te gebruiken, zal de arts u vragen uw dosis in de loop van minimaal 2 weken af te bouwen voor u helemaal met de behandeling stopt.\nBij sommige patiënten die plotseling met het gebruik van CYMBALTA stoppen, hebben zich verschijnselen voorgedaan als duizeligheid, vermoeidheid, tintelingen zoals spelden en naalden, slaapstoornissen (heldere dromen, nachtmerries, onvermogen om te slapen), onrustig gevoel of geagiteerd, bezorgde gevoelens, ziek voelen (misselijkheid) of ziek zijn (overgeven), trillen (rillen), hoofdpijnen, geïrriteerd gevoel, diarree, overmatig zweten of duizeligheid.\nDeze verschijnselen zijn gewoonlijk niet ernstig en verdwijnen binnen enkele dagen, maar als u verschijnselen heeft die vervelend zijn, raadpleeg dan uw arts.\n47 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CYMBALTA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nDeze effecten zijn normaal gesproken licht tot matig van aard en verdwijnen vaak na enkele weken.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij meer dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Ziek voelen (misselijkheid), hoofdpijn, droge mond, slaperig voelen, vermoeidheid, duizeligheid en obstipatie.\nVaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers op 100 behandelde patiënten) ⢠Vermoeidheid, moeilijk kunnen slapen, angstig zijn, zich boos voelen of het hebben van abnormale dromen. ⢠Tremoren of gevoelloosheid, inclusief gevoelloosheid of tintelingen van de huid. ⢠Diarree, ziek zijn (overgeven), zuurbranden, flatulentie, maagpijn ⢠Tinnitus (oorsuizen) ⢠Troebel zicht ⢠Hartkloppingen, blozen, overmatig zweten, nachtelijk zweten. ⢠Problemen met het krijgen van een erectie, minder zin in sex hebben ⢠(Jeukende) Uitslag. ⢠Spierpijn, spierstijfheid of spierspasmen. ⢠Toenemend geeuwen ⢠Vermindering van eetlust, gewichtsverlies\nSoms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers op 1000 behandelde patiënten) ⢠Keelontsteking ⢠Gedesoriënteerd gevoel, slaperig gevoel, gebrek aan motivatie ⢠Een andere smaak dan gewoonlijk, stoornis in oplettendheid, stijfheid, spasmen en onwillekeurige bewegingen van de spieren, spiertrekkingen, abnormale manier van lopen ⢠Slechte kwaliteit van slapen. ⢠Boeren, slechte spijsvertering, maag- en darmontsteking ⢠Vertigo, oorpijn ⢠Leverontsteking die buikpijn kan veroorzaken. ⢠Verwijde pupillen (donkere centrum van het oog), visuele storingen. ⢠Versnelde of onregelmatige hartslag ⢠Sexuele problemen, waaronder veranderingen in ejaculatie, orgasme ⢠Abnormale menstruatie, inclusief hevige en verlengde menstruatie ⢠Allergische reacties, verhoogde neiging tot blauwe plekken, blaren of gevoeligheid voor zonlicht. ⢠Verhoogde bloeddruk, koud gevoel in vingers en/of tenen, duizelig gevoel (vooral wanneer er te snel wordt opgestaan), koud zweten, rillen of flauwvallen. ⢠Verhoogde bloedsuikerspiegel ⢠Meer moeten plassen dan normaal, â s Nachts moeten plassen of moeilijk of helemaal niet kunnen plassen of een afgenomen urinestroom ⢠Tandenknarsen, warm/koud gevoel, dorst, strak gevoel bij de keel, neusbloedingen. ⢠Gewichtstoename\nZelden voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers op 10.000 behandelde patiënten) ⢠Verlaagde activiteit van de schildklier ⢠Uitdroging 48 ⢠Manie (een stoornis met symptomen van overactiviteit, snelle gedachten en afgenomen slaapbehoefte), optreden van agressie en boosheid ⢠Slechte adem. ⢠Verhoogde druk in de ogen. ⢠Menopausale symptomen. ⢠Samentrekking van de kaakspier. ⢠Verhoogde concentratie van cholesterol in het bloed, verlaagde natriumconcentratie in het bloed (verschijnselen zijn: misselijk en ziek voelen met spierzwakte of verward zijn), syndroom van inadequate secretie van anti diuretisch hormoon (SIADH)\nAndere mogelijke bijwerkingen ⢠Optreden van hallucinaties, suïcidale gedachten en gedragingen. ⢠Een gevoel van rusteloosheid of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan, â Serotonine Syndroomâ (een zeldzame reactie die gevoelens kan veroorzaken als grote vreugde, sufheid, lompheid, rusteloosheid, gevoel van dronken zijn, koorts, zweten of stijve spieren), toevallen ⢠Helderrood bloed in de ontlasting, overgeven van bloed of zwarte teerachtige ontlasting. ⢠Abnormale geur van de urine ⢠Pijn op de borst ⢠Geel worden van de huid (geelzucht), leverfalen, Stevens-Johnson syndroom, plotselinge zwelling van huid of slijmvliezen (angioneurotisch oedeem).\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CYMBALTA\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik CYMBALTA niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op de doos.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking.\nNiet bewaren boven 30 ° C.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CYMBALTA CYMBALTA is verkrijgbaar in twee sterktes:\n30 en 60 mg.\nHet werkzame bestanddeel is duloxetine.\nElke capsule bevat 30 of 60 mg duloxetine (als hydrochloride).\nDe andere bestanddelen zijn:\nCapsule inhoud: hypromellose, hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat, sacharose, suikerbolletjes, talk, titaniumdioxide (E171), triethylcitraat.\nCapsule wand: gelatine, natriumlaurylsulfaat, titaniumdioxide (E171), indigo carmijn (E132), geel ijzeroxide (E172) (alleen 60 mg) en eetbare groene inkt (30 mg) of eetbare witte inkt (60 mg).\nEetbare groene inkt: zwart ijzeroxide- synthetisch (E172), geel ijzeroxide - synthetisch (E172), propyleenglycol, schellak.\nEetbare witte inkt: titaniumdioxide (E171), propyleenglycol, schellak, povidon.\nHoe ziet CYMBALTA er uit en de inhoud van de verpakking CYMBALTA is een harde maagsapresistente capsule.\nElke capsule CYMBALTA bevat korrels van de werkzame stof met een deklaag om deze te beschermen tegen maagzuur.\nCYMBALTA is verkrijgbaar in 2 sterktes:\n30 mg en 60 mg De capsules van 30 mg zijn blauw met wit en zijn bedrukt met â 30 mgâ en de code â 9543â.\n49 De capsules van 60 mg zijn blauw met groen en zijn bedrukt met â 60 mgâ en de code â 9542â.\nCYMBALTA 30 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 28 en 98 capsules.\nCYMBALTA 60 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 56, 84 en 98, 100 en 500 capsules.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder en fabrikant Registratiehouder:\nEli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.\nFabrikant:\nLilly S.A., Avda.\nDe la Industria, 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien S.C.S.\nBoehringer Ingelheim Comm.V.\nTél/Tel: +32 27 73 33 11 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o.\nTel.: + 42 02 34 65 51 11 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.\nKG Tel: +49 (0) 69 50 50 83 09 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: + 37 2 60 80 940 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600 España Dista S.A.\nTel: + 34 91 623 17 32 France Boehringer Ingelheim France S.A.S.\nTél: +33 3 26 50 45 33 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.\nTel: +353-(0) 1 661 4377 Ãsland Eli Lilly Danmark A/S, Ãtibú á Ãslandi Tel: + 354 520 34 00 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E.\nTηλ: +30 2 10 89 06 300 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: +37 167 24 00 68\nLuxembourg/Luxemburg S.C.S.\nBoehringer Ingelheim Comm.V.\nTél/Tel: +32 2 773 33 11 Magyarország Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +36 1 224 7120 Malta Boehringer Ingelheim Ltd.\nTel: +356 25600 500 Nederland Boehringer Ingelheim b.v.\nTel: +31 30 6 02 59 14 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Ãsterreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 710 3739 Polska Boehringer Ingelheim Sp.z o.o.\nTel.: +48 22 699 0 699 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda Tel: +351 21 313 53 00 România Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +386 1 586 40 0 Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +421 2 5341 8445 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: +358 9 8545 250 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd.\nTel: +44 (0) 1256 315999\n50 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Tel.: +370 37 47 39 22\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA)http://www.emea.europa.eu /\n51\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cymbalta"}}},{"rowIdx":92,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/678\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCYSTADANE\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Cystadane?\nCystadane is een poeder voor oraal gebruik (inname via de mond), dat de werkzame stof betaïne anhydraat bevat.\nWanneer wordt Cystadane voorgeschreven?\nCystadane wordt voorgeschreven ter behandeling van homocystinurie, en moet worden gebruikt ter ondersteuning van andere behandelingen, zoals vitamine B6 (pyridoxine), vitamine B12 (cobalamine), folaat en een specifiek dieet.\nHomocystinurie is een erfelijke (genetische) aandoening waarbij het lichaam het aminozuur methionine niet volledig kan afbreken.\nMethionine is van nature een van de bouwstenen van de eiwitten in ons voedsel en wordt normaal gesproken eerst afgebroken tot homocysteïne en vervolgens tot cysteïne.\nPatiënten met homocystinurie kunnen homocysteïne niet omzetten in cysteïne, waardoor het homocysteïnegehalte in het bloed en in de urine sterk stijgt.\nTot de symptomen van homocystinurie horen trombose (vorming van stolsels in de bloedvaten), broze botten, skeletafwijkingen, ectopia lentis (loslating van de ooglens) en mentale retardatie (achterstand in de geestelijke ontwikkeling).\nHomocystinurie is een ernstige aandoening met een hoog sterftecijfer.\nCystadane wordt gebruikt voor de behandeling van alle drie de bekende typen homocystinurie, die worden veroorzaakt door een tekort aan de stoffen die nodig zijn voor de afbraak van methionine (cystathionine-bèta-synthase (CBS) of 5,10-methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR)), of door defecten in het cobalaminecofactormetabolisme (cbl) (de omzetting van homocysteïne onder invloed van vitamine B12).\nAangezien het aantal patiënten met homocystinurie klein is, wordt de aandoening als 'zeldzaam' beschouwd en werd Cystadane op 9 juli 2001 aangemerkt als 'weesgeneesmiddel' (een geneesmiddel dat wordt toegepast bij zeldzame ziekten).\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cystadane gebruikt?\nCystadane mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met homocystinurie.\nDe standaarddosis van Cystadane voor patiënten die ouder zijn dan 10 jaar is 6 g per dag in twee gelijke doses.\nAan kinderen die jonger zijn dan 10 jaar moet 100 mg per kilogram lichaamsgewicht 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged worden toegediend, eveneens in twee gelijke doses.\nDe dosering voor kinderen kan worden aangepast aan de hand van hun respons op de behandeling (die wordt gevolgd door het homocysteïnegehalte in het bloed te meten), maar de werkzaamheid van Cystadane wordt niet verbeterd als het middel vaker dan tweemaal daags wordt toegediend of in doses van meer dan 150 mg per kilogram lichaamsgewicht.\nDoel van de behandeling is het homocysteïnegehalte in het bloed onder de 15 micromol per liter te houden of zo laag mogelijk.\nDit wordt meestal binnen een maand bereikt.\nCystadane wordt geleverd met drie maatlepels voor het afmeten van 100 mg, 150 mg en 1 g van het poeder.\nHet moet worden vermengd met water, sap, melk, flesvoeding of voedsel tot het volledig is opgelost en moet onmiddellijk na het mengen worden ingenomen.\nHoe werkt Cystadane?\nBetaïne is een natuurlijke stof die wordt gewonnen uit suikerbieten.\nBij homocystinurie verlaagt betaïne het homocysteïnegehalte in het bloed door dat het een reactie in het lichaam bevordert die 'methylering' wordt genoemd, waardoor homocysteïne weer in methionine wordt omgezet.\nDit helpt de symptomen van de aandoening te verlichten.\nHoe is Cystadane onderzocht?\nHet bedrijf heeft informatie over Cystadane uit de wetenschappelijke literatuur ingediend, waaronder 202 verslagen waarin de werking van Cystadane in uiteenlopende doseringen op het homocysteïnegehalte bij homocystinuriepatiënten van verscheidene leeftijden wordt beschreven.\nDaarnaast werd van 140 patiënten informatie ingediend over hun symptomen, de dosis en de duur van de behandeling en andere gebruikte geneesmiddelen.\nDe meesten gebruikten ook vitamine B6 of B12 of folaat.\nDe informatie uit deze onderzoeken werd vergeleken met verslagen uit de literatuur waarin de situatie van onbehandelde patiënten met de aandoening wordt beschreven.\nWelke voordelen bleek Cystadane tijdens de studies te hebben?\nBij patiënten die met Cystadane werden behandeld, bleek het homocysteïnegehalte in het bloed verder te dalen dan bij onbehandelde patiënten.\nBovendien werd bij ongeveerd driekwart van de patiënten die Cystadane gebruikten, verbetering gemeld voor wat betreft de symptomen die verband houden met het cardiovasculair systeem (hart en bloedvaten) en de ontwikkeling van het zenuwstelsel.\nHet middel was werkzaam bij patiënten met alle drie de typen homocystinurie.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Cystadane in?\nDe meest voorkomende bijwerking van Cystadane (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is een verhoogd methioninegehalte in het bloed.\nBij patiënten die Cystadane gebruiken moet het methioninegehalte worden gevolgd, aangezien er een mogelijk verband is met hersenoedeem (vergroting van het hersenvolume).\nPatiënten die de symptomen van hersenoedeem vertonen, zoals ochtendhoofdpijn met braken of stoornissen in het gezichtsvermogen, moeten hun arts raadplegen, omdat de behandeling met Cystadane mogelijk moet worden onderbroken.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cystadane.\nCystadane mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor betaïne.\nWaarom is Cystadane goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat, hoewel er weinig systematische onderzoeken naar Cystadane beschikbaar waren, het middel werkzaam is wanneer het wordt toegevoegd aan de bestaande behandelingen van homocystinurie, zoals vitaminesuppletie en het volgen van een specifiek dieet.\nHet CHMP heeft aangetekend dat Cystadane geen vervanging vormt voor andere behandelwijzen.\nHet CHMP heeft besloten dat de voordelen van Cystadane groter zijn dan de risico's ervan voor de ondersteunende behandeling van homocystinurie, wanneer het wordt gebruikt volgens de therapeutische indicatie.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cystadane.\nWelke maatregelen worden er genomen om een\n©EMEA 2007 veilig gebruik van Cystadane te waarborgen?\n2/3\nDe fabrikant van Cystadane zal een register aanleggen van patiënten die het geneesmiddel gebruiken om de veiligheid ervan te controleren.\nHet bedrijf zal vooral de gevallen van hersenoedeem, dat tijdens het testen van het geneesmiddel bij een klein aantal patiënten werd waargenomen, nauwlettend volgen.\nOverige informatie over Cystadane:\nDe Europese Commissie heeft op 15 februari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cystadane verleend aan Orphan Europe SARL.\nKlik hier voor het verslag over de aanwijzing van Cystadane als weesgeneesmiddel.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cystadane.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2007.\n©EMEA 2007\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings-grootte\nEU/1/06/379/001\nCystadane\n1g\nPoeder voor oraal gebruik\nOraal gebruik\nfles (HDPE)\n180 g\n1 fles+3 maatlepels (1g,150mg, 100mg)\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 g poeder bevat 1 g watervrij betaïne.\nDrie maatlepels geven 1 g, 150 mg en 100 mg watervrij betaïne.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor oraal gebruik Wit los vloeiend poeder.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nAdjuvante behandeling van homocystinurie, waarbij tekorten of defecten zijn betrokken in: ⢠cystathionine-bèta-synthase (CBS), ⢠5,10-methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR), ⢠cobalaminecofactormetabolisme (cbl).\nCystadane dient te worden gebruikt als supplement bij andere therapieën zoals vitamine B6 (pyridoxine), vitamine B12 (cobalamine), folaat en specifiek dieet.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met Cystadane dient onder toezicht te staan van een arts die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met homocystinurie.\nDe aanbevolen totale dagelijkse dosis bij volwassen en kinderen ouder dan 10 jaar is 6 g per dag oraal toegediend in verdeelde doses van 3 g tweemaal per dag.\nDosistitratie kan echter de voorkeur genieten bij kinderen.\nBij kinderen die jonger zijn dan 10 jaar, is het gebruikelijke effectieve dosisregime 100 mg/kg/dag gegeven in 2 dagelijkse doses; door het verhogen van de frequentie tot meer dan 2 dagelijkse doses en/of de dosis tot meer dan 150 mg/kg/dag wordt het homocysteïne-verlagende effect niet verbeterd.\nGebruik bij lever- of nierinsufficiëntie Uit ervaring met betaïnetherapie bij patiënten met nierinsufficiëntie of niet-alcoholische leversteatose is geen noodzaak gebleken voor het aanpassen van het dosisregime van Cystadane.\nDe fles dient vóór opening licht geschud te worden.\nEr worden drie maatlepels gegeven die 100 mg, 150 mg of 1 g watervrij betaïne afmeten.\nHet is raadzaam een volle maatlepel uit de fles te nemen en met een vlak oppervlak, bijv. een mes, over de bovenkant van het poeder te strijken.\nHierdoor ontstaan de volgende doses: kleine maat 100 mg, middenmaat 150 mg en grote maat 1 g watervrij betaïne.\nHet poeder dient vermengd te worden met water, sap, melk, flesvoeding of voedsel tot het volledig is opgelost en moet onmiddellijk na het mengen ingenomen worden.\n2 Therapeutische observatie:\nHet doel van de behandeling is de plasmaspiegels van totaalhomocysteïne onder de 15 µM of zo laag mogelijk houden.\nDe steady-state respons treedt gewoonlijk binnen een maand op.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor betaïne.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nSoms werden binnen 2 weken tot 6 maanden na het begin van de betaïnetherapie (zie rubriek 4.8) gevallen van ernstig cerebraal oedeem en hypermethioninemie gemeld.\nNa het stoppen met de behandeling werd volledig herstel gezien:\n- Aan het begin van de behandeling en daarna periodiek dient de plasmamethioninespiegel\ngecontroleerd te worden.\nDe plasmamethionineconcentraties dienen onder de 1000 µM gehouden te worden.\n- Wanneer zich enige symptomen van cerebraal oedeem voordoen, zoals hoofdpijn in de ochtend\nmet braken en/of visuele veranderingen, dient de plasmamethioninespiegel en het zich houden aan het dieet gecontroleerd en de behandeling met Cystadane onderbroken te worden.\n- Wanneer symptomen van cerebraal oedeem na herintroductie van de behandeling terugkomen,\ndient de behandeling met betaïne voor onbepaalde tijd te worden gestopt.\nOm het risico van mogelijke geneesmiddelinteracties tot een minimum te beperken, is het raadzaam 30 minuten te wachten tussen het innemen van betaïne en aminozuurmengsels en/of geneesmiddelen die vigabatrine en GABA-analogen bevatten (zie rubriek 4.5).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.\nOp basis van in vitro gegevens, kan betaïne interactie geven met aminozuurmengsels en geneesmiddelen die vigabatrine en GABA-analogen bevatten.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Volgens de gegevens over een klein aantal (7) gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap geeft betaïne geen nadelige gebeurtenis op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.\nVooralsnog zijn er geen andere epidemiologische gegevens beschikbaar.\nEr zijn geen reproductie-onderzoeken bij dieren gedaan.\nTijdens zwangerschap zou het toedienen van betaïne naast pyridoxine, folaat, anticoagulans en dieet onder nauwlettende controle van plasmahomosysteïne compatibel zijn met goede resultaten voor moeder en foetus.\nCystadane mag echter niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nBorstvoeding Het is niet bekend of betaïne wordt uitgescheiden in moedermelk (hoewel de metabolische precursor, choline, in grote hoeveelheden voorkomt in moedermelk).\nIn verband met het ontbreken van gegevens dient men voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van Cystadane aan vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nErvaring opgedaan uit blootstelling aan betaïne bij ongeveer 1.000 patiënten.\n3 Gemelde nadelige reacties worden hieronder vermeld, zowel op systeemorgaanklasse als op frequentie.\nFrequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen\nSoms: anorexia Soms: agitatie, depressie, prikkelbaarheid, persoonlijkheidsstoornis, verstoorde slaap\nZenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen\nSoms: hersenoedeem * Soms: gebitsstoornissen, diarree, glossitis, misselijkheid, maagproblemen, braken\nHuid- en onderhuidaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Onderzoeken\nSoms: haaruitval, netelroos, abnormale geur van de huid Soms: urine-incontinentie Zeer vaak: verhoogd bloedmethionine *\n*Soms werden binnen 2 weken tot 6 maanden na het begin van de therapie gevallen van ernstig cerebraal oedeem en hypermethioninemie, met volledig herstel na het stoppen met de behandeling gemeld.\nBij deze patiënten werden sterke verhogingen van plasmamethioninespiegels binnen een bereik van 1.000 tot 3.000 µM opgemerkt.\nDaar cerebraal oedeem ook is gemeld bij patiënten met hypermethioninemie, is secundaire hypermethioninemie als gevolg van behandeling met betaïne gepostuleerd als een mogelijk werkingsmechanisme.\nZie rubriek 4.4 voor specifieke aanbevelingen.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gemeld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nSpijsverteringskanaal- en metabolismeproduct, ATC-code:\nA16A A06.\nVan betaïne werd aangetoond dat het de plasmahomocysteïnespiegels verlaagt bij de drie types homocystinurie, d.w.z.\nCBS-deficiëntie; MTHFR-deficiëntie en cbl-defect.\nDe mate van dit effect was afhankelijk van de absolute mate van hyperhomocysteïnemie en dit effect is hoger bij ernstige hyperhomocysteïnemie.\nBetaïne werkt als een methylgroepdonor bij de remethylering van homocysteïne in methionine bij patiënten met homocystinurie.\nDaardoor zouden plasmaspiegels van homocysteïne bij deze patiënten moeten dalen tot 20-30% van de spiegels van vóór de behandeling.\nVerhoogde homocysteïneplasmaspiegels worden in verband gebracht met cardiovasculaire events zoals trombose, osteoporose, skeletafwijkingen en optische lensdislocatie.\nBij observatie-onderzoeken werd klinische verbetering (cardiovasculair en neuro-ontwikkeling) gemeld door de behandelend arts bij ongeveer 75% van de patiënten die betaïne gebruikten.\nDe meeste van deze patiënten ontvingen ook andere behandelingen zoals vitamine B6 (pyridoxine), vitamine B12 (cobalamine) en folaat met variabele biochemische responses.\nIn de meeste gevallen resulteerde het toevoegen van betaïne in een verdere verlaging van de plasmahomocysteïnespiegel.\nHet is waarschijnlijk dat als gevolg van de multipele aard van de therapie (dieet, farmaceutisch, ondersteunend) bij deze patiënten, er een element van overschatting kan zijn in de klinische effecten van behandeling met betaïne.\nLate detectie van homocystinurie bij symptomatische status is verantwoordelijk voor residuale morbiditeit als gevolg van irreversibele schade aan bindweefsel (oftalmologisch, van het skelet) die niet gecorrigeerd kan worden door verdere therapie.\nDe beschikbare klinische gegevens laten geen correlerende dosering en klinische werkzaamheid toe.\nEr zijn geen aanwijzingen voor het ontwikkelen van tolerantie.\n4 Van betaïne is ook aangetoond dat het plasmamethionine- en S-adenosylmethionine- (SAM) spiegels verhoogt bij patiënten met MTHFR-deficiëntie en cbl-defecten.\nBij patiënten met CBS-deficiëntie zonder dieetbeperking van methionine, is excessieve accumulatie van methionine opgemerkt.\nIn een paar gevallen gingen verhoogde plasmamethioninespiegels gepaard met cerebraal oedeem (zie rubriek 4.4 en 4.8).\nHet observeren van plasmahomocysteïnespiegels heeft aangetoond dat het begin van de werking van betaïne binnen een aantal dagen optrad en dat een steady-state respons binnen één maand werd bereikt.\nBij kinderen die jonger zijn dan 3 jaar, is het gebruikelijke effectieve dosisregime 100 mg/kg/dag gegeven in 2 dagelijkse doses; door het verhogen van de frequentie tot meer dan tweemaal daags en/of de dosis tot meer dan 150 mg/kg/dag wordt het homocysteïne-verlagende effect niet verbeterd.\nVan betaïnesuppletie werd aangetoond dat het de metabolische afwijkingen in het cerebrospinale vocht van patiënten met homocystinurie verbetert.\nHet observeren van betaïneplasmaconcentraties helpt niet bij het definiëren van de werkzaamheid van behandeling, daar deze concentraties niet rechtstreeks corresponderen met de flux via de cytosolische betaïnehomocysteïnemethyltransferaseroute.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe absolute biologische beschikbaarheid van betaïne is niet vastgesteld.\nBij gezonde volwassen vrijwilligers (leeftijd tussen 21 tot 49 jaar) was, na een enkele orale dosis betaïne (50 mg/kg), absorptie snel (tmax = 0,9 ± 0,3 uur en een Cmax = 0,9 ± 0,2 mM).\nBetaïne werd snel gedistribueerd in een relatief groot volume (V/F = 1,3 l/kg), met een trage eliminatiesnelheid (gemiddelde halfwaardetijd = 14 u, gemiddelde totale lichaamsklaring, CL/F, = 84 ml/u/kg), waarbij de nierklaring te verwaarlozen is (5% van totale lichaamsklaring), uitgaande van 100% biologische beschikbaarheid.\nNa een herhaald dosisregime van 100 mg/kg/dag gedurende 5 dagen, veranderde de absorptiekinetiek niet maar de distributiehalfwaardetijd was aanzienlijk verlengd (tot 36 u), hetgeen wijst op verzadigbaar transport- en herdistributieprocessen.\nDe farmacokinetische gegevens van homocystinurie-patiënten op langdurige betaïnesuppletie komen zeer veel overeen met die van gezonde vrijwilligers.\nHierdoor wordt aangetoond dat de verschillen in betaïnekinetica zeer waarschijnlijk het gevolg zijn van betaïnedepletie bij onbehandelde homocystinurie en alleen betekenis hebben voor de eerste behandeling.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nBij ratten werd in hoge doses een kalmerend effect op het CZS en irritatie van het maagdarmkanaal opgemerkt.\nEr zijn geen onderzoeken gedaan naar de carcinogeniteit en reproductieve toxiciteit op de lange termijn.\nUit een standaardbatterij van genotoxiciteitstests blijkt geen specifiek gevaar voor de mens.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGeen.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n5 6.3 Houdbaarheid\nOngeopende fles:\n3 jaar Na het voor de eerste keer openen:\n1 maand.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25 ° C Houd de fles ter bescherming tegen vocht zorgvuldig gesloten.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHDPE-flessen met een kindveilige sluiting.\nElke verpakking bevat 1 fles met 180 g poeder.\nElke verpakking bevat drie maatlepels.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris-La Défense Frankrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/379/001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n15/02/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n6 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n7 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nOrphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ 70 avenue du Général de Gaulle F - 92800 Puteaux Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet zorgen dat er een systeem van farmacovigilantie geïmplementeerd is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht en voor zolang het product in gebruik blijft.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoeken zoals aangegeven in het Farmacovigilantieplan.\n8 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n9 A.\nETIKETTERING\n10 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENDOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik Watervrij betaïne\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 g poeder bevat 1 g watervrij betaïne.\nDrie maatlepels geven 1 g, 150 mg en 100 mg watervrij betaïne.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 g poeder voor oraal gebruik en drie maatlepels.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nDe fles voor het openen licht schudden.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{maand/jaar} Houdbaarheid na het voor de eerste keer openen:\n1 maand Geopend:.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C Houd de fles ter bescherming tegen vocht zorgvuldig gesloten.\n11 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris-La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/379/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik\n12 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP FLES\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik Watervrij betaïne\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 g poeder bevat 1 g watervrij betaïne.\nDrie maatlepels geven 1 g, 150 mg en 100 mg watervrij betaïne.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 g poeder voor oraal gebruik.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nDe fles voor het openen licht schudden.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{maand/jaar} Houdbaarheid na het voor de eerste keer openen:\n1 maand.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C Houd de fles ter bescherming tegen vocht zorgvuldig gesloten.\n13 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris-La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/379/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik\n14 B.\nBIJSLUITER\n15 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik Watervrij betaïne\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cystadane en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cystadane inneemt 3.\nHoe wordt Cystadane ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Cystadane 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CYSTADANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCystadane bevat watervrij betaïne, dat is bedoeld als aanvullende behandeling van homocystinurie, een aangeboren afwijking in de stofwisseling.\nMethionine is een aminozuur dat aanwezig is in normaal voedselproteïne (bijv. vlees, vis, melk, kaas, eieren).\nHet wordt omgezet in homocysteïne dat dan normaal tijdens de spijsvertering wordt omgezet in cysteïne.\nHomocystinurie is een ziekte die wordt veroorzaakt door de accumulatie van homocysteïne die niet wordt omgezet in cysteïne en wordt gekenmerkt door het vormen van stolsels in de aderen, botzwakte, skeletafwijkingen en kristallijne lensafwijkingen.\nHet gebruik van Cystadane samen met andere behandelingen zoals vitamine B6, vitamine B12, folaat en een specifiek dieet is gericht op het verlagen van verhoogde homocysteïnespiegels in uw lichaam.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CYSTADANE INNEEMT\nNeem Cystadane niet in Als u of uw kind allergisch (overgevoelig) bent of is voor betaïne.\nWees extra voorzichtig met Cystadane Als u bijwerkingen opmerkt zoals hoofdpijn, braken of een verandering in uw gezichtsvermogen, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, want deze symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor een hersenoedeem.\nIn dat geval zal uw arts uw methioninespiegel in uw lichaam observeren en kan hij uw dieet herzien.\nHet is mogelijk dat uw behandeling met betaïne moet worden onderbroken.\nWanneer u wordt behandeld met Cystadane en met een mengsel van aminozuur en wanneer u tegelijkertijd andere geneesmiddelen inneemt, moet u tussen het innemen 30 minuten wachten (zie â Inname met andere geneesmiddelenâ).\nInname met andere geneesmiddelen Informeer uw arts als u een aminozuurmengsel of geneesmiddelen zoals vigabatrine of GABA- analogen gebruikt, daar deze een interactie kunnen geven met uw behandeling met betaïne.\nVertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\n16 Zwangerschap en borstvoeding Informeer uw arts wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nUw arts zal beslissen of het geneesmiddel kan worden gebruikt tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT CYSTADANE INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Cystadane nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe dagelijkse dosis bij volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan 10 jaar is 6 g per dag verdeeld in 2 doses van 3 g per dag.\nBij kinderen jonger dan 10 jaar zal de dagelijkse dosis door uw arts worden berekend aan de hand van het lichaamsgewicht van het kind.\nU of uw kind zal daarom regelmatig bloedonderzoek moeten ondergaan voor het bepalen van de juiste dagelijkse dosis.\nHet gebruik van dit geneesmiddel zal onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met homocystinurie.\nCystadane moet oraal (via de mond) worden ingenomen.\nOm de dosis te meten: ⢠de fles voor het openen licht schudden ⢠de juiste maatlepel pakken:\n⢠⢠â¢\nde kleine lepel meet 100 mg watervrij betaïnepoeder; de middelgrote lepel meet 150 mg watervrij betaïnepoeder; de grote lepel meet 1 g watervrij betaïnepoeder.\n⢠neem een volle lepel poeder uit de fles ⢠haal de vlakke kant van een mes over de bovenkant van de lepel ⢠het poeder dat achterblijft in de lepel is één lepel ⢠neem het juiste aantal lepels poeder uit de fles\nMeng de afgemeten dosis poeder met water, sap, melk, flesvoeding of voedsel tot het volledig is opgelost en neem onmiddellijk na het mengen in.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Cystadane in te nemen:\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cystadane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende bijwerkingen werden als volgt gemeld: zeer vaak (meer dan 1 op de 10 personen), vaak (meer dan 1 op de 100 personen en minder dan 1 op de 10 personen), soms (meer dan 1 op de 1.000 personen en minder dan 1 op de 100 personen), zelden (meer dan 1 op de 10.000 personen en minder dan 1 op de 1.000 personen), zeer zelden (minder dan 1 op de 10.000 personen).\n17 Zeer vaak: verhoogd bloedmethionine.\nSoms: verminderde eetlust, onrust, depressie, prikkelbaarheid, persoonlijkheidsstoornis, slaapstoornis, hersenoedeem (zie de kop â Wees extra voorzichtig met Cystadaneâ in rubriek 2), gebitsstoornissen, diarree, ontsteking van de tong, misselijkheid, maagproblemen, braken, haaruitval, netelroos, abnormale huidgeur en urine-incontinentie.\nVraag uw arts de waarschuwingstekens van deze bijwerkingen uit te leggen, daar een aantal van deze bijwerkingen ernstig zijn.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of u nog andere bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter zijn vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CYSTADANE\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\nGebruik Cystadane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles en op de doos na â EXPâ.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren beneden 25 ° C Houd de fles ter bescherming tegen vocht zorgvuldig gesloten.\nNadat de fles voor het eerst is geopend dient het product binnen één maand te worden gebruikt.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cystadane\n- Het werkzame bestanddeel is watervrij betaïne.\n1 g poeder voor oraal gebruik bevat 1 g watervrij\nbetaïne.\nDrie maatlepels geven 1 g, 150 mg en 100 mg watervrij betaïne.\n- Er zijn geen ander bestanddelen.\nHoe ziet Cystadane eruit en wat is de inhoud van de verpakking Cystadane is a wit kristallijn poeder voor oraal gebruik.\nHet wordt geleverd in flessen met kindveilige sluitingen.\nElke fles bevat 180 g watervrij betaïnepoeder.\nOm u te helpen bij het afmeten van de door uw arts voorgeschreven dosis zitten er drie maatlepels in de doos.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris-La Défense Frankrijk\n18 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Orphan Europe Benelux Koning Albert I, Iaan 48 bus 3 B-1780 Wemmel (Brussels) Tél/Tel: +32 2 46101 36\nLuxembourg/Luxemburg Orphan Europe Benelux Koning Albert I, Iaan 48 bus 3 B-1780 Wemmel (Brussels) Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 46101 36\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach ÐеÑÐ¼Ð°Ð½Ð¸Ñ Teл.: + 49 6074 812160\nMagyarország Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Németország Tel: +49 6074 812160\nÄ eská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach NÄ mecko Tel: +49 6074 812160\nMalta Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Franza Tel: +33 1 47 73 64 58\nDanmark Swedish Orphan A/S, Wilders Plads 5, DK â 1403 København K Tlf: +45 32 96 68 69\nNederland Orphan Europe Benelux Koning Albert I Iaan 48 bus 3 B-1780 Wemmel (Brussels) België Tel: +32 2 46101 36\nDeutschland Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Tel: +49 (0)6074 812160 Eesti Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-115 22 Stockholm Rootsi Tel: +46 8 545 80 230\nNorge Swedish Orphan A/S TrollÃ¥sveien 6n N-1414 TrollÃ¥sen Tlf: +47 66 82 34 00 Ãsterreich Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Deutschland Tel: +49 6074 812160\nÎλλάδα Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Îαλλία Τηλ: +33 1 47 73 64 58\nPolska Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Niemcy Tel: +49 6074 812160\nEspaña Orphan Europe, S.L.\nGran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 E-08010 Barcelona\nPortugal Orphan Europe, S.L.\nGran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 19\nTel: +34 93 342 51 20\nE-08010 Barcelona Espanha Tel: +34 93 342 51 20\nFrance Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Tél: +33 1 47 73 64 58\nRomânia Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Germania Tel: + 49 6074 812160\nIreland Orphan Europe (UK) Ltd.\nIsis House, 43 Station Road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT, UK United Kingdom Tel: +44 1491 414333\nSlovenija Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach NemÄ ija Tel: +49 6074 812160\nÃsland Swedish Orphan A/S, c/o Ãsfarm ehf., Lynghálsi 13, IS-110 Reykjavik Tel: +354 540 8080\nSlovenská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Nemecko Tel: +49 6074 812160\nItalia Orphan Europe (Italy) Srl Via Cellini 11 I-20090 Segrate (Milano) Tel: +39 02 26 95 01 39\nSuomi/Finland Oy swedish Orphan AB Rajatorpantie 41 C, FIN-016 40 Vantaa Puh/Tfn: +358 (0)9 8520 2150\nÎÏÏÏÎ¿Ï Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Îαλλία Τηλ: +33 1 47 73 64 58\nSverige Swedish Orphan AB Drottninggatan 98, S-111 60 Stockholm Tfn: +46(0)8 412 98 00\nLatvija Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-115 22 Stockholm Zviedrija Tel: +46 8 545 80 230\nUnited Kingdom Orphan Europe (UK) Ltd.\nIsis House, 43 Station Road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT Tel: +44 (0)1491 414333\nLietuva Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-115 22 Stockholm Å vedija Tel: +46 8 545 80 230\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n20 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.\nEr zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.\n21\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cystadane"}}},{"rowIdx":93,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/125\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCYSTAGON\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Cystagon?\nCystagon is een geneesmiddel dat de werkzame stof cysteamine bevat.\nHet is beschikbaar in capsules (50 mg en 150 mg).\nWanneer wordt Cystagon voorgeschreven?\nCystagon wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met de nierziekte nefropatische cystinose.\nCystinose is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij cystine zich opstapelt in lichaamscellen die daardoor niet goed meer kunnen werken.\nDit leidt tot nierproblemen en breidt zich uit naar andere delen van het lichaam, waaronder de ogen, sommige klieren (schildklier, geslachtsklieren, alvleesklier), het centrale zenuwstelsel, spieren en de lever.\nDwerggroei is een symptoom van de aandoening.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cystagon gebruikt?\nDe behandeling met Cystagon moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van cystinose.\nDe cystine-spiegel in witte bloedcellen moet worden bewaakt om de dosering eventueel aan te passen.\nVoor kinderen tot 12 jaar is de aanbevolen dosering van 1,30 g/m2/dag, verdeeld over 4 dagelijkse doses.\nVoor patiënten van ten minste 12 jaar en zwaarder dan 50 kg is de aanbevolen dosering 2 g/dag, verdeeld over 4 dagelijkse doses.\nDe aanvangsdoses moeten 1/4 tot 1/6 van de uiteindelijke, verwachte doses bedragen.\nDe aanvangsdosis moet in 4 tot 6 weken geleidelijk aan verhoogd worden.\nHoe werkt Cystagon?\nCystagon reageert met cystine en vormt cysteïne en een cysteïne-cysteaminezout (een gemengd disulfide).\nDit zout wordt vervolgens verwijderd uit de cellen door een systeem dat een ander aminozuur (lysine) vervoert.\nDe hoeveelheid cystine in de organen wordt gereduceerd en dit beperkt de schade aan deze organen.\nHoe is Cystagon onderzocht?\nCystagon is gedurende een periode van 12 jaar onderzocht in drie klinische studies onder 234 patiënten.\nAan deze onderzoeken deden kinderen en nieuwe patiënten mee, bij wie twee verschillende 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged doseringen werden getest.\nAangezien het een zeer ernstige ziekte betreft, was het om ethische redenen niet mogelijk om Cystagon rechtstreeks met een placebobehandeling te vergelijken.\nDe vergelijking werd in plaats daarvan gemaakt met een groep patiënten die behandeld waren met placebo als onderdeel van een andere, niet-gerelateerde studie.\nIn de studies werden de nierfunctie onderzocht, het overlevingspercentage en het groeitempo van de patiënten.\nWelke voordelen bleek Cystagon tijdens de studies te hebben?\nUit de drie studies is gebleken dat Cystagon het ontstaan van nierproblemen vertraagt en zodoende ook de noodzaak van dialyse of niertransplantatie wanneer bij patiënten met een nog goede nierfunctie op jonge leeftijd met de behandeling wordt begonnen.\nHet verbetert tevens de overlevingskansen en groei bij de behandelde kinderen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Cystagon in?\nDe bijwerkingen van Cystagon betreffen voornamelijk het spijsverteringskanaal.\nDe meest voorkomende bijwerkingen (meer dan één op de tien patiënten) zijn: anorexie (gebrek aan eetlust), braken, misselijkheid, diarree, lethargie (gebrek aan energie) en koorts.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cystagon.\nCystagon mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor cysteamine of enig ander bestanddeel van het middel, dan wel voor penicillamine.\nHet mag evenmin worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven of (mogelijk) zwanger zijn (vooral tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap), tenzij dit absoluut noodzakelijk is.\nWaarom is Cystagon goedgekeurd?\nCystinose is een zeldzame, dodelijke ziekte.\nOmdat een alternatieve behandeling ontbreekt, wordt Cystagon als een nuttig medicijn beschouwd.\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Cystagon groter zijn dan de risicoâ s en dat een vergunning voor het in de handel brengen van Cystagon moet worden verleend.\nDe handelsvergunning voor Cystagon is aanvankelijk verleend â onder uitzonderlijke omstandighedenâ.\nAangezien het een zeldzame ziekte betreft was er ten tijde van de goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar.\nOmdat de firma de verlangde aanvullende informatie heeft overlegd, is de bepaling â onder uitzonderlijke omstandighedenâ op 17 april 2007 geschrapt.\nOverige informatie over Cystagon:\nDe Europese Commissie heeft op 23 juni 1997 aan Orphan Europe een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend.\nDe vergunning werd verlengd op 23 juni 2002 en op 23 juni 2007.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cystagon.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/97/039/001\nCYSTAGON\n50 mg\nCapsule, hard\nOraal gebruik\nFles (HDPE)\n100\nEU/1/97/039/002\nCYSTAGON\n50 mg\nCapsule, hard\nOraal gebruik\nFles (HDPE)\n500\nEU/1/97/039/003\nCYSTAGON\n150 mg\nCapsule, hard\nOraal gebruik\nFles (HDPE)\n100\nEU/1/97/039/004\nCYSTAGON\n150 mg\nCapsule, hard\nOraal gebruik\nFles (HDPE)\n500\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYSTAGON 50 mg harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere harde capsule bevat 50 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule Witte, opake harde capsules met CYSTA 50 op de romp en MYLAN op de dop.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCYSTAGON is geïndiceerd voor de behandeling van bewezen nefropathische cystinose.\nCysteamine vermindert de opstapeling van cystine in sommige cellen (bijv. leukocyten, spier- en levercellen) bij patiënten met nefropathische cystinose, en vertraagt, wanneer vroegtijdig met de behandeling wordt begonnen, de ontwikkeling van nierinsufficiëntie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling met CYSTAGON moet worden begonnen onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van cystinose.\nHet doel van de behandeling is de leukocytaire cystinespiegels lager te houden dan 1 nmol hemicystine/mg eiwit.\nDe cystinespiegels van witte bloedcellen (WBC) moeten dan ook worden gecontroleerd om de dosering aan te passen.\nDe WBC spiegels moeten 5 à 6 uur na inname worden bepaald en regelmatig worden gecontroleerd als met de behandeling wordt begonnen (bijv. éénmaal per maand) en iedere 3-4 maanden na het bereiken van de onderhoudsdosering.\n⢠Voor kinderen tot 12 jaar, dient de CYSTAGON-dosering op basis van lichaamsoppervlakte (g/m2/dag) te zijn.\nDe aanbevolen dosis is 1,30 g/m2/dag van de vrije base verdeeld over 4 doses per dag. ⢠Voor patiënten ouder dan 12 jaar en zwaarder dan 50 kg, bedraagt de aanbevolen hoeveelheid CYSTAGON 2 g/dag, verdeeld over 4 doses per dag.\nDe begindoses moeten 1/4 tot 1/6 bedragen van de verwachte onderhoudsdosering, met een geleidelijke toename over 4-6 weken om intolerantie te vermijden.\nIndien het geneesmiddel goed wordt verdragen en de leukocytaire cystine spiegel > 1 nmol hemicystine/mg eiwit blijft, moet de dosis worden opgevoerd.\nDe maximale dosis CYSTAGON gebruikt in klinische studies bedroeg 1,95 g/m2/dag.\nHet gebruik van hogere doses dan 1,95 g/m2/dag wordt afgeraden (zie rubriek 4.4)\nMet betrekking tot de spijsvertering wordt Cysteamine beter verdragen wanneer het geneesmiddel onmiddellijk na of samen met voedsel wordt ingenomen.\nBij kinderen van ongeveer 6 jaar en jonger, die het risico lopen zich te verslikken, moeten de harde capsules worden geopend en de inhoud over het voedsel worden gestrooid.\nDe ervaring suggereert dat voedingsmiddelen zoals melk, aardappels en andere producten op basis van zetmeel geschikt lijken te\n2 zijn voor menging met het poeder.\nDaarentegen moeten zure dranken, zoals sinaasappelsap, over het algemeen worden vermeden, aangezien het poeder de neiging heeft niet goed te mengen en kan neerslaan.\nDialyse patiënten of patiënten die een transplantatie hebben ondergaan:\nDe ervaring toont dat sommige vormen van cysteamine soms minder goed getolereerd worden door dialyse-patiënten (d.w.z. dat het leidt tot meer bijwerkingen).\nEr wordt voor deze patiënten een nauwkeuriger controle van de leukocytaire cystine concentraties aangeraden.\nPatiënten met leverinsufficiëntie:\nEen aanpassing van de dosis is normaal gezien niet nodig; maar de leukocytaire cystine concentraties moeten gecontroleerd worden.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nHet gebruik van CYSTAGON vormt een contra-indicatie bij het geven van borstvoeding.\nCYSTAGON dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, in het bijzonder tijdens de eerste trimester, tenzij strikt noodzakelijk (zie rubriek 4.6. en 5.3), vanwege zijn teratogeniciteit in dieren.\nCYSTAGON vormt een contra-indicatie bij patiënten die een overgevoeligheid voor penicillamine hebben ontwikkeld.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe behandeling met CYSTAGON moet onmiddellijk worden begonnen na de bevestiging van de diagnose van nefropathische cystinose om een maximale werking te bekomen.\nDe diagnose van nefropathische cystinose moet met behulp van zowel klinische als biochemische onderzoeken (leukocytaire cystinebepalingen) gesteld worden.\nEen paar gevallen op ellebogen zijn gemeld bij kinderen die werden behandeld met hoge doses van verschillende cysteaminepreparaten.\n(cysteaminechloorhydraat of cystamine of cysteaminebitartraat) meestal boven de maximale dosis van 1,95 g/m² / dag.\nDeze huidlaesies gingen gepaard met huidstriae en botlaesies die voor het eerst worden opgemerkt tijdens een röntgenonderzoek.\nDaarom wordt aanbevolen de huid regelmatig te observeren en waar nodig röntgenonderzoeken van het bot te overwegen.\nZelfonderzoek van de huid door de patiënt of de ouders dient eveneens geadviseerd te worden.\nWanneer soortgelijke huid- of botafwijkingen verschijnen is het raadzaam de CYSTAGON-dosis te verlagen.\nHet gebruik van doses hoger dan 1,95 g/m2/dag wordt afgeraden (zie rubriek 4.2 en 4.8).\nHet is aanbevolen het bloedbeeld regelmatig te controleren.\nEr is niet aangetoond dat de orale toediening van cysteamine de afzetting van cystine kristallen in het oog voorkomt.\nAls er in dit verband cysteamine oogdruppels worden gegeven, moet het gebruik ervan dan ook worden voortgezet.\nIn tegenstelling tot fosfocysteamine, bevat CYSTAGON geen fosfaat.\nMeestal krijgen de patiënten al fosfaatsupplementen en de dosis hiervan moet mogelijk worden gewijzigd als fosfocysteamine wordt vervangen door CYSTAGON.\nIntacte CYSTAGON harde capsules moeten niet worden gegeven aan kinderen jonger dan ongeveer 6 jaar vanwege het risico van verslikken (zie rubriek 4.2).\n3 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.\nCYSTAGON kan worden toegediend in combinatie met elektrolyten- en mineraalsubstituties nodig voor de behandeling van het Fanconi-syndroom, evenals met vitamine D en schildklierhormonen.\nIndometacine en CYSTAGON zijn bij enkele patiënten gelijktijdig gebruikt.\nIn geval van patiënten met niertransplantaten, zijn anti- afstotingstherapieën gebruikt in combinatie met cysteamine.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van cysteaminebitartraat bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, waaronder teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nHet effect op de zwangerschap van een onbehandelde cystinose is eveneens onbekend.\nDaarom dient CYSTAGON niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, in het bijzonder tijdens de eerste trimester, tenzij strikt noodzakelijk.\nIndien een zwangerschap werd vastgesteld of gepland is, dient de behandeling zorgvuldig heroverwogen te worden en dient de patiënt geïnformeerd te worden over het potentiële teratogene risico van cysteamine.\nHet is niet bekend of CYSTAGON bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nDoch, gezien de resultaten in dierstudies bij moeders die borstvoeding geven en pasgeborenen (zie rubriek 5.3), vormt borstvoeding een contra-indicatie bij vrouwen die CYSTAGON gebruiken.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCYSTAGON heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nCYSTAGON kan sufheid veroorzaken.\nAls met de behandeling wordt begonnen, moeten de patiënten geen riskante activiteiten ondernemen tot de effecten van het geneesmiddel op iedere afzonderlijke patiënt bekend zijn.\n4.8 Bijwerkingen\nBij ongeveer 35% van de patiënten kunnen bijwerkingen vertonen.\nDeze bijwerkingen betreffen voornamelijk het maag-darmkanaal en het centrale zenuwstelsel.\nAls deze verschijnselen zich voordoen bij het begin van de cysteamine behandeling, kan een tijdelijke onderbreking en het geleidelijk aan opnieuw invoeren van de behandeling de tolerantie op doeltreffende wijze verbeteren.\nDe meest voorkomende bijwerkingen zijn in de onderstaande lijst gerangschikt volgens orgaanklasse en volgens de frequentie.\nDe frequenties zijn als volgende gedefinieerd: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1000 tot < 1/100).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nOnderzoeken Vaak: leverfunctietests abnormaal Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: leukopenie Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, encefalopathie Soms: slaperigheid, convulsies Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: braken, misselijkheid, diarree Vaak: buikpijn, slechte adem, dyspepsie, gastro- enteritis Soms: maag- en darmzweren\n4 Nier- en urinewegaandoeningen Soms: nefrotisch syndroom Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: abnormale huidgeur, uitslag Soms: haarkleur verandert, huidstriae, kwetsbare huid (molluscoïde pseudotumor op ellebogen) Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms: gewrichtshyperextensie, pijn in de benen, genu valgum, osteopenie, compressiefractuur, scoliose\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Algemene aandoeningen en\nZeer vaak: anorexia\ntoedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Psychische stoornissen\nZeer vaak: lethargie, pyrexie Vaak: asthenie Soms: anafylactische reactie Soms: nervositeit, hallucinatie\nTwee gevallen van nefrotisch syndroom werden vastgesteld binnen de zes maanden na de aanvang van de behandeling, maar met een progressief herstel na het stoppen van de behandeling.\nDe histologie toonde één geval van membraneuze glomerulonephritis van de nier allograft en overgevoeligheids interstitiële nephritis in een ander geval.\nEen paar op het syndroom van Ehlers-Danlos lijkende gevallen op ellebogen zijn gemeld bij kinderen die chronisch werden behandeld met hoge doses van verschillende cysteaminepreparaten (cysteaminechloorhydraat of cystamine of cysteaminebitartraat) meestal boven de maximale dosis van 1,95 g/m² / dag.\nDeze huidlaesies gingen in sommige gevallen gepaard met huidstriae en botlaesies die voor het eerst worden opgemerkt tijdens een röntgenonderzoek.\nGemelde botaandoeningen waren genu valgum, pijn in de benen en hyperextensieve gewrichten, osteopenie, compressiefracturen en scoliose.\nIn de weinige gevallen waarin histopathologisch onderzoek van de huid werd uitgevoerd, wezen de resultaten op angio-endotheliomatose.\nEén patiënt kwam vervolgens te overlijden aan acute cerebrale ischemie met duidelijke vasculopathie.\nBij sommige patiënten verminderden de huidlaesies op ellebogen na verlaging van de CYSTAGON- dosis.\nHet werkingsmechanisme van cysteamine door het verstoren van de brugvorming van collageenvezels wordt voorondersteld (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEen overdosis aan cysteamine kan een toenemende lethargie veroorzaken.\nIn geval van overdosering, moet het ademhalingssysteem en het cardiovasculaire stelsel op aangepaste wijze worden ondersteund.\nEen specifiek antidotum is niet bekend.\nHet is niet bekend of cysteamine wordt geëlimineerd door hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nProduct voor spijsverteringskanaal en stofwisseling, ATC code:\nA16A A04.\n5 Normale personen en personen die heterozygoot zijn voor cystinose hebben cystine spiegels in de witte bloedcellen van respectievelijk < 0,2, en gewoonlijk lager dan 1 nmol hemicystine/mg eiwit.\nBij personen met nefropathische cystinose bedraagt de hoeveelheid cystine in de witte cellen meer dan 2 nmol hemicystine/mg eiwit.\nCysteamine reageert met cystine en vormt een gemengd disulfide van cysteamine en cysteïne, en cysteïne.\nHet gemengde disulfide wordt vervolgens door een intact lysine-transportsysteem uit de lysosomen gevoerd.\nDe daling in de leucocytaire cystinespiegel is gecorreleerd met de plasma cysteamine concentratie gedurende de 6 uren volgend op de toediening van CYSTAGON.\nDe leukocytaire cystinespiegel bereikt een minimum (na 1,8 ± 0,8 uur (gemiddelde waarde ± sd)) iets later dan de plasmacysteamine piekconcentratie (na 1,4 ± 0,4 uur (gemiddelde waarde ± sd)) en keert terug naar zijn basisniveau terwijl de plasma cysteamineconcentratie afneemt 6 uur na de toediening.\nIn één klinische studie, waren de uitgangswaarden van de cystinespiegels in de witte bloedcellen 3,73 (spreiding van 0,13 tot 19,8) nmol hemicystine/mg eiwit en met een cysteamine-dosisspreiding van 1,3 tot 1,95 g/m2/dag werden deze gehandhaafd op ongeveer 1 nmol hemicystine/mg eiwit.\nIn een eerdere studie werden 94 kinderen met nefropathische cystinose behandeld met oplopende doses cysteamine om 5 tot 6 uur na de toediening cystine spiegels in de witte bloedcellen te bereiken van minder dan 2 nmol hemicystine/mg eiwit en het resultaat werd vergeleken met een historische controlegroep van 17 kinderen behandeld met placebo.\nDe voornaamste metingen van werkzaamheid waren serumcreatinine en berekende creatinine klaring en groei (lengte).\nDe gemiddelde cystine spiegel in de witte bloedcellen, bereikt tijdens de behandeling, was 1,7 ± 0,2 nmol hemicystine/mg eiwit.\nBij de cysteamine-patiënten bleef de glomerulus-functie over de tijd gehandhaafd.\nDe met placebo behandelde patiënten vertoonden daarentegen een geleidelijke toename van de serum creatinine waarde.\nPatiënten onder behandeling bleven groeien, in vergelijking met onbehandelde patiënten.\nDe groeisnelheid nam echter niet voldoende toe om het de patiënten mogelijk te maken de voor hun leeftijdsgroep normale lengte te bereiken.\nDe tubulaire nierfunctie werd niet aangetast door de behandeling.\nTwee andere studies hebben gelijkwaardige resultaten getoond.\nIn alle studies was de respons van de patiënten beter wanneer de behandeling begonnen wordt op jeugdige leeftijd bij een goede nierfunctie.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIn gezonde vrijwilligers zijn de gemiddelde (± sd) waarden voor de tijd tot piekconcentratie en plasma piek concentratie na een enkele orale dosis cysteaminebitartraat, overeenkomend met 1,05 g cysteamine vrije base, respectievelijk 1,4 (± 0,5) uur en 4,0 (± 1,0) µg/ml.\nBij patiënten in de evenwichtstoestand zijn deze waarden na een dosis van 225 tot 550 mg respectievelijk 1,4 (± 0,4) uur en 2,6 (± 0,9) µg/ml.\nCysteaminebitartraat (CYSTAGON) is bio-equivalent met cysteaminehydrochloride en fosfocysteamine.\nDe in vitro plasma eiwitbinding van cysteamine, voornamelijk aan albumine, is onafhankelijk van de plasma geneesmiddel concentratie binnen het therapeutische interval, met een gemiddelde (± sd) waarde van 54,1% (± 1,5).\nBij patiënten in de evenwichtstoestand is de plasma eiwitbinding gelijkaardig:\n53,1% (± 3,6) en 51,1% (± 4,5) respectievelijk 1,5 en 6 uur na toediening.\nIn een farmacokinetische studie in 24 gezonde vrijwilligers gedurende 24 uur bedroeg de gemiddelde schatting (± sd) van de finale eliminatiehalfwaardetijd 4,8 (± 1,8) uur.\nDe eliminatie van onveranderde cysteamine in de urine schommelt tussen 0,3% en 1,7% van de totale dagelijkse dosis in 4 patiënten; het grootste deel van cysteamine wordt geëlimineerd als sulfaat.\n6 Zeer beperkte gegevens suggereren dat de farmacokinetische parameters van cysteamine niet significant zouden verschillen in patiënten met een milde tot matige nierinsufficiëntie.\nGeen informatie is beschikbaar voor patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nGenotoxiciteitsstudies werden uitgevoerd:\nAlhoewel in gepubliceerde studies met cysteamine chromosoomaberraties in culturen van eukaryote cellijnen gerapporteerd werden, vertoonden specifieke studies met cysteaminebitartraat geen mutageen effect in de Ames-test noch enig clastogeen effect in de micronucleus test bij muizen.\nVoortplantingstudies tonen een embryofoetotoxische werking (resorptie en verlies na innesteling) bij de rat bij een dosis van 100 mg/kg/dag en bij het konijn bij een toediening van 50 mg/kg/dag.\nTeratogene effecten werden beschreven in ratten bij toediening van een dosis cysteamine van 100 mg/kg/dag tijdens de organogenese.\nDit stemt overeen met een dosis van 0,6 g/m2/dag bij de rat, de helft van de aanbevolen klinische onderhoudsdosis cysteamine, i.e.\n1,30 g/m2/dag.\nEen vermindering van de vruchtbaarheid in ratten werd waargenomen bij een dosis van 375 mg/kg/dag, een dosis waarbij de gewichtstoename werd vertraagd.\nDe gewichtstoename en overlevingskansen van de nakomelingen tijdens de lactatieperiode verminderde eveneens bij deze dosis.\nHoge doses cysteamine schaden het vermogen van zogende moeders om hun pups te voeden.\nEen enkele dosis van het geneesmiddel belemmert de prolactine-afscheiding bij dieren.\nDe toediening van cysteamine aan pasgeboren ratten veroorzaakte cataracten.\nHoge doses cysteamine, zowel via orale als parenterale weg, veroorzaken duodenum zweren bij ratten en muizen maar niet bij apen.\nDe experimentele toediening van het middel veroorzaakt depletie van somatostatine in verschillende diersoorten.\nDe gevolgen hiervan bij klinisch gebruik van het geneesmiddel zijn onbekend.\nEr zijn geen carcinogeniteitsstudies uitgevoerd met CYSTAGON.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nInhoud van de capsule: microkristallijne cellulose, voorverstijfseld zetmeel, magnesiumstearaat/natriumlaurylsulfaat, colloïdaal siliciumdioxide, natriumcroscarmellose, Omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide,\nDe zwarte inkt op de harde capsules bevat E172\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\n7 Bewaren beneden 25 ° C.\nHoud de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHDPE flacons met 100 en 500 harde capsules.\nEr is een droogmiddel met zwarte geactiveerde kool en silicagel-korrels ingesloten in de flacon.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble \"Le Wilson\" F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/039/001 (100 harde capsules per flacon), EU/1/97/039/002 (500 harde capsules per flacon).\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n23 juni 1997.\nDatum van de meest recente hernieuwing van de vergunning:\n23 juni 2007.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n8 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYSTAGON 150 mg harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere harde capsule bevat 150 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule Witte, opake harde capsules met CYSTAGON 150 op de romp en MYLAN op de dop.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCYSTAGON is geïndiceerd voor de behandeling van bewezen nefropathische cystinose.\nCysteamine vermindert de opstapeling van cystine in sommige cellen (bijv. leukocyten, spier- en levercellen) bij patiënten met nefropathische cystinose, en vertraagt, wanneer vroegtijdig met de behandeling wordt begonnen, de ontwikkeling van nierinsufficiëntie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling met CYSTAGON moet worden begonnen onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van cystinose.\nHet doel van de behandeling is de leukocytaire cystine spiegels lager te houden dan 1 nmol hemicystine/mg eiwit.\nDe cystinespiegels van witte bloedcellen (WBC) moeten dan ook worden gecontroleerd om de dosering aan te passen.\nDe WBC spiegels moeten 5 à 6 uur na inname worden bepaald en regelmatig worden gecontroleerd als met de behandeling wordt begonnen (bijv. éénmaal per maand) en iedere 3-4 maanden na het bereiken van de onderhoudsdosering.\n⢠Voor kinderen tot 12 jaar, dient de CYSTAGON-dosering op basis van lichaamsoppervlakte (g/m2/dag) te zijn.\nDe aanbevolen dosis is 1.30 g/m2/dag van de vrije base verdeeld over 4 doses per dag. ⢠Voor patiënten ouder dan 12 jaar en zwaarder dan 50 kg, bedraagt de aanbevolen hoeveelheid CYSTAGON 2 g/dag, verdeeld over 4 doses per dag.\nDe begindoses moeten 1/4 tot 1/6 bedragen van de verwachte onderhoudsdosering, met een geleidelijke toename over 4-6 weken om intolerantie te vermijden.\nIndien het geneesmiddel goed wordt verdragen en de leukocytaire cystine spiegel > 1 nmol hemicystine/mg eiwit blijft, moet de dosis worden opgevoerd.\nDe maximale dosis CYSTAGON gebruikt in klinische studies bedroeg 1,95 g/m2/dag.\nHet gebruik van hogere doses dan 1.95 g/m2/dag wordt afgeraden (zie rubriek 4.4).\nMet betrekking tot de spijsvertering wordt Cysteamine beter verdragen wanneer het geneesmiddel onmiddellijk na of samen met voedsel wordt ingenomen.\nBij kinderen van ongeveer 6 jaar en jonger, die het risico lopen zich te verslikken, moeten de harde capsules worden geopend en de inhoud over het voedsel worden gestrooid.\nDe ervaring suggereert dat voedingsmiddelen zoals melk, aardappels en andere producten op basis van zetmeel geschikt lijken te\n9 zijn voor menging met het poeder.\nDaarentegen moeten zure dranken, zoals sinaasappelsap, over het algemeen worden vermeden, aangezien het poeder de neiging heeft niet goed te mengen en kan neerslaan.\nDialyse patiënten of patiënten die een transplantatie hebben ondergaan:\nDe ervaring toont dat sommige vormen van cysteamine soms minder goed getolereerd worden door dialyse-patiënten (d.w.z. dat het leidt tot meer bijwerkingen).\nEr wordt voor deze patiënten een nauwkeuriger controle van de leukocytaire cystineconcentraties aangeraden.\nPatiënten met leverinsufficiëntie:\nEen aanpassing van de dosis is normaal gezien niet nodig; maar de leukocytaire cystine concentraties moeten gecontroleerd worden.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nHet gebruik van CYSTAGON vormt een contra-indicatie bij het geven van borstvoeding.\nCYSTAGON dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, in het bijzonder tijdens de eerste trimester, tenzij strikt noodzakelijk (zie rubriek 4.6 en 5.3), vanwege zijn teratogeniciteit in dieren.\nCYSTAGON vormt een contra-indicatie bij patiënten die een overgevoeligheid voor penicillamine hebben ontwikkeld.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe behandeling met CYSTAGON moet onmiddellijk worden begonnen na de bevestiging van de diagnose van nefropathische cystinose om een maximale werking te bekomen.\nDe diagnose van nefropathische cystinose moet met behulp van zowel klinische als biochemische onderzoeken (leukocytaire cystinebepalingen) gesteld worden.\nEen paar gevallen op ellebogen zijn gemeld bij kinderen die werden behandeld met hoge doses cysteamine (cysteaminechloorhydraat of cystamine of cysteaminebitartraat) meestal boven de maximale dosis van 1,95 g/m² / dag.\nDeze huidlaesies gingen gepaard met huidstriae en botlaesies die voor het eerst worden opgemerkt tijdens een röntgenonderzoek.\nDaarom wordt aanbevolen de huid regelmatig te observeren en waar nodig röntgenonderzoeken van het bot te overwegen.\nZelfonderzoek van de huid door de patiënt of de ouders dient eveneens geadviseerd te worden.\nWanneer soortgelijke huid- of botafwijkingen verschijnen is het raadzaam de CYSTAGON-dosis te verlagen.\nHet gebruik van doses hoger dan 1,95 g/m2/dag wordt afgeraden (zie rubriek 4.2 en 4.8).\nHet is aanbevolen het bloedbeeld regelmatig te controleren.\nEr is niet aangetoond dat de orale toediening van cysteamine de afzetting van cystine kristallen in het oog voorkomt.\nAls er in dit verband cysteamine oogdruppels worden gegeven, moet het gebruik ervan dan ook worden voortgezet.\nIn tegenstelling tot fosfocysteamine, bevat CYSTAGON geen fosfaat.\nMeestal krijgen de patiënten al fosfaatsupplementen en de dosis hiervan moet mogelijk worden gewijzigd als fosfocysteamine wordt vervangen door CYSTAGON.\nIntacte CYSTAGON harde capsules moeten niet worden gegeven aan kinderen jonger dan ongeveer 6 jaar vanwege het risico van verslikken (zie rubriek 4.2.)\n10 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.\nCYSTAGON kan worden toegediend in combinatie met elektrolyten- en mineraalsubstituties nodig voor de behandeling van het Fanconi syndroom, evenals met vitamine D en schildklierhormonen.\nIndometacine en CYSTAGON zijn bij enkele patiënten gelijktijdig gebruikt.\nIn geval van patiënten met niertransplantaten, zijn anti- afstotingstherapieën gebruikt in combinatie met cysteamine.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van cysteaminebitartraat bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, waaronder teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nHet effect op de zwangerschap van een onbehandelde cystinose is eveneens onbekend.\nDaarom dient CYSTAGON niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, in het bijzonder tijdens de eerste trimester, tenzij strikt noodzakelijk.\nIndien een zwangerschap werd vastgesteld of gepland is, dient de behandeling zorgvuldig heroverwogen te worden en dient de patiënt geïnformeerd te worden over het potentiële teratogene risico van cysteamine.\nHet is niet bekend of CYSTAGON bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nDoch, gezien de resultaten in dierstudies bij moeders die borstvoeding geven en pasgeborenen (zie rubriek 5.3), vormt borstvoeding een contra-indicatie bij vrouwen die CYSTAGON gebruiken.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCYSTAGON heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nCYSTAGON kan sufheid veroorzaken.\nAls met de behandeling wordt begonnen, moeten de patiënten geen riskante activiteiten ondernemen tot de effecten van het geneesmiddel op iedere afzonderlijke patiënt bekend zijn.\n4.8 Bijwerkingen\nBij ongeveer 35% van de patiënten kunnen bijwerkingen vertonen.\nDeze bijwerkingen betreffen voornamelijk het maag-darmkanaal en het centrale zenuwstelsel.\nAls deze verschijnselen zich voordoen bij het begin van de cysteamine behandeling, kan een tijdelijke onderbreking en het geleidelijk aan opnieuw invoeren van de behandeling de tolerantie op doeltreffende wijze verbeteren.\nDe meest voorkomende bijwerkingen zijn in de onderstaande lijst gerangschikt volgens orgaanklasse en volgens de frequentie.\nDe frequenties zijn als volgende gedefinieerd: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1000 tot < 1/100).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst\nOnderzoeken Vaak: leverfunctietests abnormaal Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: leukopenie Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, encefalopathie Soms: slaperigheid, convulsies Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: braken, misselijkheid, diarree Vaak: buikpijn, slechte adem, dyspepsie, gastro- enteritis Soms: maag- en darmzweren Nier- en urinewegaandoeningen Soms: nefrotisch syndroom\n11 Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: abnormale huidgeur, uitslag Soms: haarkleur verandert, huidstriae, kwetsbare huid (molluscoïde pseudotumor op ellebogen) Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms: gewrichtshyperextensie, pijn in de benen, genu valgum, osteopenie, compressiefractuur, scoliose\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Algemene aandoeningen en\nZeer vaak: anorexia\ntoedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Psychische stoornissen\nZeer vaak: lethargie, pyrexie Vaak: asthenie Soms: anafylactische reactie Soms: nervositeit, hallucinatie\nTwee gevallen van nefrotisch syndroom werden vastgesteld binnen de zes maanden na de aanvang van de behandeling, maar met een progressief herstel na het stoppen van de behandeling.\nDe histologie toonde één geval van membraneuze glomerulonephritis van de nier allograft en overgevoeligheids interstitiële nephritis in een ander geval.\nEen paar op het syndroom van Ehlers-Danlos lijkende gevallen op ellebogen zijn gemeld bij kinderen die chronisch werden behandeld met hoge doses van verschillende cysteaminepreparaten.\n(cysteaminechloorhydraat of cystamine of cysteaminebitartraat) meestal boven de maximale dosis van 1,95 g/m² / dag.\nDeze huidlaesies gingen in sommige gevallen gepaard met huidstriae en botlaesies die voor het eerst worden opgemerkt tijdens een röntgenonderzoek.\nGemelde botaandoeningen waren genu valgum, pijn in de benen en hyperextensieve gewrichten, osteopenie, compressiefracturen en scoliose.\nIn de weinige gevallen waarin histopathologisch onderzoek van de huid werd uitgevoerd, wezen de resultaten op angio-endotheliomatose.\nEén patiënt kwam vervolgens te overlijden aan acute cerebrale ischemie met duidelijke vasculopathie.\nBij sommige patiënten verminderden de huidlaesies op ellebogen na verlaging van de CYSTAGON- dosis.\nHet werkingsmechanisme van cysteamine door het verstoren van de brugvorming van collageenvezels wordt voorondersteld (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEen overdosis aan cysteamine kan een toenemende lethargie veroorzaken.\nIn geval van overdosering, moet het ademhalingssysteem en het cardiovasculaire stelsel op aangepaste wijze worden ondersteund.\nEen specifiek antidotum is niet bekend.\nHet is niet bekend of cysteamine wordt geëlimineerd door hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nProduct voor spijsverteringskanaal en stofwisseling, ATC code:\nA16A A04.\nNormale personen en personen die heterozygoot zijn voor cystinose hebben cystine spiegels in de witte bloedcellen van respectievelijk < 0,2, en gewoonlijk lager dan 1 nmol hemicystine/mg eiwit.\nBij\n12 personen met nefropathische cystinose bedraagt de hoeveelheid cystine in de witte cellen meer dan 2 nmol hemicystine/mg eiwit.\nCysteamine reageert met cystine en vormt een gemengd disulfide van cysteamine en cysteïne, en cysteïne.\nHet gemengde disulfide wordt vervolgens door een intact lysine transportsysteem uit de lysosomen gevoerd.\nDe daling in de leucocytaire cystinespiegel is gecorreleerd met de plasma cysteamineconcentratie gedurende de 6 uren volgend op de toediening van CYSTAGON.\nDe leukocytaire cystinespiegel bereikt een minimum (na 1,8 ± 0,8 uur (gemiddelde waarde ± sd)) iets later dan de plasmacysteamine piekconcentratie (na 1,4 ± 0,4 uur (gemiddelde waarde ± sd)) en keert terug naar zijn basisniveau terwijl de plasma cysteamineconcentratie afneemt 6 uur na de toediening.\nIn één klinische studie, waren de uitgangswaarden van de cystinespiegels in de witte bloedcellen 3,73 (spreiding van 0,13 tot 19,8) nmol hemicystine/mg eiwit en met een cysteamine-dosisspreiding van 1,3 tot 1,95 g/m² / dag werden deze gehandhaafd op ongeveer 1 nmol hemicystine/mg eiwit.\nIn een eerdere studie werden 94 kinderen met nefropathische cystinose behandeld met oplopende doses cysteamine om 5 tot 6 uur na de toediening cystine spiegels in de witte bloedcellen te bereiken van minder dan 2 nmol hemicystine/mg eiwit en het resultaat werd vergeleken met een historische controlegroep van 17 kinderen behandeld met placebo.\nDe voornaamste metingen van werkzaamheid waren serum creatinine en berekende creatinine klaring en groei (lengte).\nDe gemiddelde cystine spiegel in de witte bloedcellen, bereikt tijdens de behandeling, was 1,7 ± 0,2 nmol hemicystine/mg eiwit.\nBij de cysteamine-patiënten bleef de glomerulusfunctie over de tijd gehandhaafd.\nDe met placebo behandelde patiënten vertoonden daarentegen een geleidelijke toename van de serum creatinine waarde.\nPatiënten onder behandeling bleven groeien, in vergelijking met onbehandelde patiënten.\nDe groeisnelheid nam echter niet voldoende toe om het de patiënten mogelijk te maken de voor hun leeftijdsgroep normale lengte te bereiken.\nDe tubulaire nierfunctie werd niet aangetast door de behandeling.\nTwee andere studies hebben gelijkwaardige resultaten getoond.\nIn alle studies was de respons van de patiënten beter wanneer de behandeling begonnen wordt op jeugdige leeftijd bij een goede nierfunctie.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIn gezonde vrijwilligers zijn de gemiddelde (± sd) waarden voor de tijd tot piekconcentratie en plasma piekconcentratie na een enkele orale dosis cysteaminebitartraat, overeenkomend met 1,05 g cysteamine vrije base, respectievelijk 1,4 (± 0,5) uur en 4,0 (± 1,0) µg/ml.\nBij patiënten in de evenwichtstoestand zijn deze waarden na een dosis van 225 tot 550 mg respectievelijk 1,4 (± 0,4) uur en 2,6 (± 0,9) µg/ml.\nCysteaminebitartraat (CYSTAGON) is bio-equivalent met cysteaminehydrochloride en fosfocysteamine.\nDe in vitro plasma eiwitbinding van cysteamine, voornamelijk aan albumine, is onafhankelijk van de plasma geneesmiddelconcentratie binnen het therapeutische interval, met een gemiddelde (± sd) waarde van 54,1% (± 1,5).\nBij patiënten in de evenwichtstoestand is de plasma eiwitbinding gelijkaardig:\n53,1% (± 3,6) en 51,1% (± 4,5) respectievelijk 1,5 en 6 uur na toediening.\nIn een farmacokinetische studie in 24 gezonde vrijwilligers gedurende 24 uur bedroeg de gemiddelde schatting (± sd) van de finale eliminatiehalfwaardetijd 4,8 (± 1,8) uur.\nDe eliminatie van onveranderde cysteamine in de urine schommelt tussen 0,3% en 1,7% van de totale dagelijkse dosis in 4 patiënten; het grootste deel van cysteamine wordt geëlimineerd als sulfaat.\nZeer beperkte gegevens suggereren dat de farmacokinetische parameters van cysteamine niet significant zouden verschillen in patiënten met een milde tot matige nierinsufficiëntie.\nGeen informatie is beschikbaar voor patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie.\n13 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nGenotoxiciteitsstudies werden uitgevoerd:\nAlhoewel in gepubliceerde studies met cysteamine chromosoomaberraties in culturen van eukariote cellijnen gerapporteerd werden, vertoonden specifieke studies met cysteaminebitartraat geen mutageen effect in de Ames-test noch enig clastogeen effect in de micronucleus test bij muizen.\nVoortplantingstudies tonen een embryofoetotoxische werking (resorptie en verlies na innesteling) bij de rat bij een dosis van 100 mg/kg/dag en bij het konijn bij een toediening van 50 mg/kg/dag.\nTeratogene effecten werden beschreven in ratten bij toediening van een dosis cysteamine van 100 mg/kg/dag tijdens de organogenese.\nDit stemt overeen met een dosis van 0,6 g/m2/dag bij de rat, de helft van de aanbevolen klinische onderhoudsdosis cysteamine, i.e.\n1,30 g/m2/dag.\nEen vermindering van de vruchtbaarheid in ratten werd waargenomen bij een dosis van 375 mg/kg/dag, een dosis waarbij de gewichtstoename werd vertraagd.\nDe gewichtstoename en overlevingskansen van de nakomelingen tijdens de lactatieperiode verminderde eveneens bij deze dosis.\nHoge doses cysteamine schaden het vermogen van zogende moeders om hun pups te voeden.\nEen enkele dosis van het geneesmiddel belemmert de prolactine-afscheiding bij dieren.\nDe toediening van cysteamine aan pasgeboren ratten veroorzaakte cataracten.\nHoge doses cysteamine, zowel via orale als parenterale weg, veroorzaken duodenum zweren bij ratten en muizen maar niet bij apen.\nDe experimentele toediening van het middel veroorzaakt depletie van somatostatine in verschillende diersoorten.\nDe gevolgen hiervan bij klinisch gebruik van het geneesmiddel is onbekend.\nEr zijn geen carcinogeniteitsstudies uitgevoerd met CYSTAGON.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nInhoud van de capsule: microkristallijne cellulose, voorverstijfseld zetmeel, magnesiumstearaat/natriumlaurylsulfaat, colloïdaal siliciumdioxide, natriumcroscarmellose, Omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide, De zwarte inkt op de harde capsules bevat E172\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25 ° C.\nHoud de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n14 HDPE flacons met 100 en 500 harde capsules.\nEr is een droogmiddel met zwarte geactiveerde kool en silicagel-korrels ingesloten in de flacon.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble \"Le Wilson\" F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/039/003 (100 harde capsules per flacon), EU/1/97/039/004 (500 harde capsules per flacon).\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n23 juni 1997.\nDatum van de meest recente hernieuwing van de vergunning:\n23 juni 2007.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n15 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n16 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nOrphan Europe SARL, Immeuble â Le Wilsonâ, 70 avenue du Général de Gaulle, F-92800 Puteaux, Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n17 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n18 A.\nETIKETTERING\n19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING CYSTAGON 50 mg x 100 harde capsules BUITENVERPAKKING CYSTAGON 50 mg x 500 harde capsules\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYSTAGON 50 mg harde capsules Cysteamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat 50 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon) 500 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{maand/jaar}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C.\nHoud de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.\n20 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble \"Le Wilson\" F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/039/001 â 100 harde capsules EU/1/97/039/002 â 500 harde capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCystagon 50 mg\n21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING CYSTAGON 150 mg x 100 harde capsules BUITENVERPAKKING CYSTAGON 150 mg x 500 harde capsules\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYSTAGON 150 mg harde capsules Cysteamine)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat 150 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon) 500 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{maand/jaar}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C.\nHoud de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.\n22 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble \"Le Wilson\" F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/039/003 â 100 harde capsules EU/1/97/039/004 â 500 harde capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCystagon 150 mg\n23 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP FLACON CYSTAGON 50 mg x 100 harde capsules ETIKET OP FLACON CYSTAGON 50 mg x 500 harde capsules\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYSTAGON 50 mg harde capsules Cysteamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat 50 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon) 500 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{maand/jaar}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C.\nHoud de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.\n24 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble \"Le Wilson\" F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/039/001 â 100 harde capsules EU/1/97/039/002 â 500 harde capsules\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nCharge{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n25 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP FLACON CYSTAGON 150 mg x 100 harde capsules ETIKET OP FLACON CYSTAGON 150 mg x 500 harde capsules\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYSTAGON 150 mg harde capsules Cysteamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat 150 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon) 500 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{maand/jaar}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C.\nHoud de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.\n26 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble \"Le Wilson\" F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/039/003 â 100 harde capsules EU/1/97/039/004 â 500 harde capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n27 B.\nBIJSLUITER\n28 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CYSTAGON 50 mg harde capsules CYSTAGON 150 mg harde capsules Cysteaminebitartraat (mercaptaminebitartraat)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CYSTAGON en waarvoor wordt het gebruikt?\n2.\nWat u moet weten voordat u CYSTAGON gebruikt 3.\nHoe wordt CYSTAGON gebruikt?\n4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CYSTAGON?\n6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CYSTAGON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?\nCystinose is een metabolische ziekte â nefropathische cystinoseâ genaamd die wordt gekenmerkt door een abnormale ophoping van het aminozuur cystine in verschillende organen van het lichaam zoals nieren, ogen, spieren, alvleesklier en hersenen.\nCystine-ophoping veroorzaakt nierbeschadiging en excretie van overmatige hoeveelheden glucose, proteïnen en elektrolyten.\nVerschillende organen worden op verschillende leeftijden aangetast.\nCYSTAGON wordt voorgeschreven voor de behandeling van deze zeldzame erfelijke aandoening.\nCYSTAGON is een geneesmiddel dat reageert met cystine om de concentratie ervan in de cellen te verminderen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CYSTAGON GEBRUIKT\nGebruik CYSTAGON niet:\n- als - u of uw kind - allergisch (overgevoelig) bent (is) voor cysteaminebitartraat of penicillamine\nof een van de andere bestanddelen van Cystagon\n- als u zwanger bent, dit is met name relevant tijdens het eerste trimester\n- als u borstvoeding geeft\nWees extra voorzichtig met CYSTAGON:\n- Wanneer uw aandoening of die van uw kind is bevestigd door middel van\nleukocytcystinemetingen, moet zo snel mogelijk worden begonnen met de behandeling met CYSTAGON.\n- Een paar gevallen van huidlaesies op ellebogen zoals harde knobbeltjes zijn gemeld bij kinderen\ndie werden behandeld met hoge doses van verschillende cysteaminepreparaten.\nDeze laesies gingen gepaard met huidstriae en botlaesies zoals fractuur en botmisvormingen en met slapte in gewrichten.\nUw arts kan regelmatig lichamelijk en röntgenonderzoek van huid en botten noodzakelijk achten om de effecten van het geneesmiddel onder controle te houden.\nZelfonderzoek van uw of uw kinds huid is raadzaam.\nInformeer uw arts onmiddellijk wanneer er huid- of botafwijkingen optreden.\n- Uw arts zou regelmatig controleren van de bloedceltelling kunnen verlangen.\n29\n- Er is niet aangetoond dat CYSTAGON de opstapeling van cystine-kristallen in het oog\nvoorkomt.\nAls er in dit verband cysteamine oogdruppels worden gegeven, moet het gebruik ervan worden voortgezet.\n- In tegenstelling tot fosfocysteamine bevat een ander werkzaam bestanddeel verwant aan\ncysteaminebitartraat, CYSTAGON geen fosfaat.\nMisschien krijgt u al fosfaatsupplementen en de dosis hiervan moet mogelijk worden veranderd als fosfocysteamine wordt vervangen door CYSTAGON.\n- Ter vermijding van risico van aspiratie in de longen, mogen de capsules niet aan kinderen onder\nde leeftijd van ongeveer 6 jaar worden gegeven.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van CYSTAGON met voedsel en drank Voor kinderen jonger dan ongeveer zes jaar kunnen de harde capsules worden geopend en de inhoud over het voedsel worden gestrooid (bijv. melk, aardappels, voedingsmiddelen op basis van zetmeel) of door de bereiding worden gemengd.\nHet niet toevoegen aan zure dranken, bijv. sinaasappelsap.\nRaadpleeg uw arts voor volledig advies.\nZwangerschap U mag Cystagon niet gebruiken als u zwanger bent.\nVraag uw arts om advies als u van plan bent zwanger te worden.\nBorstvoeding Cystagon mag niet gebruikt worden bij het geven van borstvoeding.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nCYSTAGON kan enige sufheid veroorzaken.\nAls met de behandeling wordt begonnen moet u of uw kind geen riskante activiteiten ondernemen tot de effecten van het geneesmiddel goed bekend zijn.\n3.\nHOE WORDT CYSTAGON GEBRUIKT?\nVolg bij het gebruik van CYSTAGON nauwgezet het advies van uw arts of de arts van uw kind.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\nDe dosis CYSTAGON die aan u of aan uw kind wordt voorgeschreven zal afhangen van de leeftijd en het gewicht van u of uw kind.\nVoor kinderen tot de leeftijd van 12 jaar zal de dosis zijn gebaseerd op de grootte van het lichaam (oppervlakte), waarbij de gebruikelijke dosis 1,30 g/m2 per dag is.\nVoor patiënten ouder dan 12 die meer dan 50 kg wegen is de gebruikelijke dosis 2 g/dag.\nDe gebruikelijke dosis mag in geen geval 1,95 g/m2/dag overschrijden.\nCYSTAGON moet uitsluitend via de mond worden ingenomen of toegediend en precies volgens de aanwijzingen van uw arts of de kinderarts.\nVoor een juiste werking van CYSTAGON moet u het volgende doen:\n- Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op.\nDe dosis van het geneesmiddel niet verhogen\nof verlagen zonder de goedkeuring van uw arts.\n- De harde capsules moeten niet worden gegeven aan kinderen jonger dan ongeveer zes jaar\naangezien het mogelijk is dat ze ze niet kunnen doorslikken en zich kunnen verslikken.\nVoor kinderen jonger dan ongeveer zes jaar kunnen de harde capsules worden geopend en de inhoud over het voedsel worden gestrooid (bijv. melk, aardappels, voedingsmiddelen op basis van zetmeel) of door de bereiding worden gemengd.\nHet niet toevoegen aan zure dranken, bijv. sinaasappelsap.\nRaadpleeg uw arts voor volledig advies.\n- Uw medische behandeling of die van uw kind behelst mogelijk, in aanvulling op CYSTAGON,\néén of meerdere supplementen ter vervanging van belangrijke elektrolyten (zouten) die verloren gaan via de nieren.\nHet is belangrijk deze supplementen in te nemen of toe te dienen precies\n30 zoals is aangegeven.\nIndien verscheidene doses van deze supplementen wordt gemist, of bij het optreden van zwakheid of sufheid, de arts bellen voor aanwijzingen.\n- Regelmatig bloedonderzoek ter bepaling van het cystinegehalte in de witte bloedcellen is\nnoodzakelijk voor het vaststellen van de juiste dosis CYSTAGON.\nUw arts of uw kinderarts zal regelingen treffen voor het verrichten van de bloedtesten.\nRegelmatige bloed- en urinebepalingen van de concentraties van de voor het lichaam belangrijke elektrolyten zijn eveneens nodig om uw arts of die van uw kind te helpen bij de aanpassing van de doses van deze supplementen.\nCYSTAGON moet 4 maal per dag worden ingenomen, iedere zes uur, bij voorkeur onmiddellijk na of samen met voedsel.\nHet is belangrijk de doses, zo goed als mogelijk, om de zes uur in te nemen.\nDe behandeling met CYSTAGON moet, zoals uw arts het heeft voorgeschreven, voor onbepaalde tijd worden voortgezet.\nWat u moet doen als u meer CYSTAGON heeft gebruikt dan u zou mogen:\nU moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts of die van uw kind of de eerste hulp afdeling van het ziekenhuis indien meer geneesmiddel is ingenomen dan voorgeschreven en bij het optreden van sufheid.\nWat u moet doen als u CYSTAGON vergeet te gebruiken:\nIndien een dosis geneesmiddel is gemist, moet deze zo snel mogelijk worden ingenomen.\nAls dit echter binnen twee uur voor de volgende dosis is, de gemiste dosis overslaan en het gewone doseringsschema weer opnemen.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CYSTAGON bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nCYSTAGON kan bij sommige patiënten leiden tot sufheid of tot het minder oplettend zijn dan gewoonlijk.\nZorg ervoor zeker te weten hoe u of uw kind op het geneesmiddel reageert, alvorens riskante activiteiten te ondernemen.\nDe volgende bijwerkingen van CYSTAGON werden als volgt gemeld: zeer vaak (treedt bij tenminste één op de 10 patiënten op), vaak (treedt bij tenminste één op de 100 patiënten op), soms (treedt bij tenminste één op de 1000 patiënten op) zelden (treedt bij tenminste één op de 10000 patiënten op), zeer zelden (treedt bij tenminste één op de 100000 patiënten op).\nâ Vaak: braken, misselijkheid, diarree, verlies van eetlust, koorts en slaperig gevoel. â Soms: buikpijn of gevoel van ongemak, slechte adem of lichaamsgeur, huiduitslag, maagdarmontsteking, vermoeidheid, hoofdpijn, encefalopathie (hersenaandoening) en abnormale leverfunctietesten. â Zelden: huidstriae, huidlaesies (harde knobbeltjes op ellebogen), slappe gewrichten, pijn in de benen, botfractuur, scoliose (afwijking aan de wervelkolom), botmisvorming en breekbaarheid, haarverkleuring, ernstige allergische reacties, slaperigheid, stuipen, nervositeit, hallucinaties, toename van witte bloedcellen, maag- en darmzweer geuit door bloedingen in het spijsverteringskanaal en invloed op de nieren onder de vorm van zwellingen van de ledematen en toename van het gewicht.\nAangezien deze bijwerkingen ernstig kunnen zijn, vraag aan de arts of aan de arts van uw kind om de voorafgaande symptomen uit te leggen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n31 5.\nHOE BEWAART U CYSTAGON\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Cystagon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren beneden 25 ° C.\nHoud de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CYSTAGON\n- Het werkzame bestanddeel is cysteaminebitartraat (mercaptaminebitartraat).\nElke harde\nCYSTAGON 50 mg capsule bevat 50 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).\nElke harde CYSTAGON 150 mg capsule bevat 150 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).\n- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, voorverstijfseld zetmeel,\nmagnesiumstearaat/natriumlaurylsulfaat, colloïdale siliciumdioxide, natriumcroscarmellose, capsule-omhulsels: gelatine, titaandioxide, zwarte inkt op harde capsules (E172).\nHoe ziet CYSTAGON er uit en wat is de inhoud van de verpakking Harde capsules\n- Cystagon 50 mg:\nWitte, opake harde capsules met CYSTA 50 op de romp en MYLAN op de dop.\nFlacons van 100 of 500 harde capsules.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n- Cystagon 150 mg:\nWitte, opake harde capsules met CYSTAGON 150 op de romp en MYLAN op de\ndop.\nFlacons van 100 of 500 harde capsules.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:\nOrphan Europe SARL, Immeuble â Le Wilsonâ, F-92058 Paris La Défense, Frankrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel (Brussels) Tel: +32 2 46101 36\nLuxembourg/Luxemburg Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel(Brussels) Belgique/Belgien Tel: +32 2 46101 36\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach ÐеÑÐ¼Ð°Ð½Ð¸Ñ Teл.: + 49 6074 914090\nMagyarország Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Németország Tel.: +49 6074 914090\nÄ eská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach NÄ mecko Tel: +49 6074 914090\nMalta Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Franza Tel: +33 1 47 73 64 58\n32\nDanmark Swedish Orphan A/S Wilders Plads 5 DK - 1403 København K Tlf: +45 32 96 68 69\nNederland Orphan Europe Benelux Koning Albert I Iaan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel (Brussels) België Tel: +32 2 46101 36\nDeutschland Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Tel: +49 (0)6074 914090\nNorge Swedish Orphan AS TrollÃ¥sveien 6 N â 1414 TrollÃ¥sen Tlf: +47 66 82 34 00\nEesti Ãsterreich Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-11522 Stockolm Rootsi Tel: + 46 8 545 80 230\nOrphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Deutschland Tel: +49 6074 914090\nÎλλάδα Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Îαλλία Τηλ: +33 1 47 73 64 58\nPolska Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Niemcy Tel.: +49 6074 914090\nEspaña Orphan Europe, S.L.\nGran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 E-08010 Barcelona Tel: +34 93 342 51 20\nPortugal Orphan Europe, S.L.\nGran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 E-08010 Barcelona Espanha Tel: +34 93 342 51 20\nFrance Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Tél: +33 (0)1 47 73 64 58\nRomânia Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Germania Tel: + 49 6074 914090\nIreland Orphan Europe (UK) Ltd.\nIsis House, 43 Station road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT, UK United Kingdom Tel: +44 1491 414333\nSlovenija Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach NemÄ ija Tel: +49 6074 914090\nÃsland Swedish Orphan A/S c/o Ãsfarm ehf.\nLynghálsi 13 IS â 110 Reykjavik Tel: +354 540 8080\nSlovenská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Nemecko Tel: +49 6074 914090\n33 Italia Orphan Europe (Italy) Srl Via Cellini 11 I-20090 Segrate (Milano) Tel: +39 02 26 95 01 39\nSuomi/Finland Oy Swedish Orphan Ab Rajatorpantie 41 C FIN - 01640 Vantaa Puh/Tfn: +358 (0)9 8520 2150\nÎÏÏÏÎ¿Ï Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris La Défense Îαλλία Τηλ: +33 1 47 73 64 58\nSverige Swedish Orphan AB Drottninggatan 98 S - 111 60 Stockholm Tfn: +46 (0)8 412 98 00\nLatvija Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-11522 Stockolm Zviedrija Tel: + 46 8 545 80 230\nUnited Kingdom Orphan Europe (UK) Ltd.\nIsis House, 43 Station road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT, UK Tel: +44 (0)1491 414333\nLietuva Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-11522 Stockolm Å vedija Tel: + 46 8 545 80 230\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd\n34\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Cystagon"}}},{"rowIdx":94,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/776\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nDAFIRO\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Dafiro?\nDafiro is een geneesmiddel met twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.\nHet is verkrijgbaar als tabletten (donkergeel, rond:\n5 mg amlodipine en 80 mg valsartan; donkergeel, ovaal:\n5 mg amlodipine en 160 mg valsartan; lichtgeel, ovaal:\n10 mg amlodipine en 160 mg valsartan).\nWanneer wordt Dafiro voorgeschreven?\nDafiro wordt gebruikt bij patiënten met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk) die niet adequaat onder controle kan worden gebracht door het innemen van ofwel amlopidine ofwel valsartan. â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.\nDafiro wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Dafiro gebruikt?\nDafiro-tabletten worden via de mond ingenomen (eenmaal per dag een tablet) met wat water, al dan niet tijdens de maaltijd.\nDe te gebruiken dosering van Dafiro is afhankelijk van de dosis amlodipine of valsartan die de patiënt voorheen innam.\nEventueel moet de patiënt afzonderlijke tabletten of capsules innemen voordat wordt overgeschakeld op de combinatietablet.\nVoorzichtigheid moet in acht worden genomen wanneer Dafiro wordt toegediend aan patiënten met leveraandoeningen of obstructieve galaandoeningen (problemen met de uitscheiding van gal).\nHoe werkt Dafiro?\nDafiro bevat twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.\nBeide bloeddrukverlagende middelen zijn sinds halverwege de jaren negentig afzonderlijk verkrijgbaar in de Europese Unie.\nBeide stoffen hebben een ontspannend effect op de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van de bloeddruk.\nDoor verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.\nAmlodipine is een calciumkanaalblokker.\nAmlodipine blokkeert de speciale kanalen op het oppervlak van cellen (calciumkanalen) via welke calciumionen normaal gesproken de cellen binnendringen.\nWanneer calciumionen de cellen in de spieren van de bloedvatwanden binnendringen, veroorzaakt dit samentrekking.\nAmlodipine vermindert de aanvoer van calcium in de cellen, wat de samentrekking van de cellen tegenhoudt.\nAls gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nValsartan is een angiotensine II-receptorantagonist.\nHet voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.\nAngiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).\nDoor blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert valsartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.\nHoe is Dafiro onderzocht?\nAangezien amlodipine en valsartan al jaren worden toegepast, heeft het bedrijf gegevens overgelegd uit eerdere studies en vakliteratuur over de twee stoffen, alsook uit nieuwe studies waarin een combinatie van de twee werkzame stoffen is toegepast.\nEr zijn vijf belangrijke studies uitgevoerd waarbij bijna 5 200 patiënten betrokken waren, de meesten met milde tot matige hypertensie.\nIn twee studies (waaraan zoâ n 3 200 patiënten deelnamen) werd de werkzaamheid van amlodipine, valsartan of een combinatie van beide stoffen vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling).\nIn twee studies (met 1 891 patiënten) werd het effect van de combinatie vergeleken met dat van 10 mg amlodipine of 160 mg valsartan bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine of valsartan alleen.\nIn de vijfde, kleinere, studie werd de werkzaamheid van de combinatie vergeleken met lisinopril en hydrochlorothiazide (een andere bloeddrukverlagende combinatie) bij 130 patiënten met ernstige hypertensie.\nIn alle studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).\nDe bloeddruk werd gemeten in â millimeters kwikâ (mmHg).\nHet bedrijf heeft ook aangetoond dat de concentratie amlodipine en valsartan in het bloed bij mensen die Dafiro gebruikten, gelijk was aan die bij mensen die de geneesmiddelen afzonderlijk innamen.\nWelke voordelen bleek Dafiro tijdens de studies te hebben?\nDe combinatie van amlodipine en valsartan verlaagde de bloeddruk effectiever dan een placebo of valsartan of amlodipine alleen.\nIn de studies waarbij de werkzaamheid van de combinatie werd vergeleken bij patiënten die al amlodipine of valsartan gebruikten, was de bloeddruk bij patiënten die alleen valsartan innamen, na acht weken met 6,6 mmHg gedaald.\nBij de patiënten die daarnaast 5 of 10 mg amlodipine kregen toegediend, was de bloeddruk met respectievelijk 9,6 en 11,4 mmHg gedaald.\nBij patiënten die alleen amlodipine gebruikten, trad een daling op van 10,0 mmHg, terwijl bij de patiënten die daarnaast 160 mg valsartan gebruikten, de daling 11,8 mmHg bedroeg.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Dafiro in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, nasofaryngitis (keel- en neusontsteking), influenza (griep), diverse soorten oedeem (zwelling), vermoeidheid, flushing (blozen), asthenie (zwakte) en opvliegers.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Dafiro.\nDafiro mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor amlodipine of andere geneesmiddelen behorend tot de groep van dihydropyridinederivaten, voor valsartan of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.\nGebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nier- lever- of galblaasaandoeningen, patiënten die dialyse (een bloedzuiveringstechniek) ondergaan.\nWaarom is Dafiro goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Dafiro groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine or valsartan alleen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Dafiro.\nOverige informatie over Dafiro:\nDe Europese Commissie heeft op 16 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Dafiro verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Dafiro.\n2/3 Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nPharmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/06/371/001 EU/1/06/371/002 EU/1/06/371/003 EU/1/06/371/004 EU/1/06/371/005 EU/1/06/371/006 EU/1/06/371/007 EU/1/06/371/008 EU/1/06/371/009 EU/1/06/371/010 EU/1/06/371/011 EU/1/06/371/012 EU/1/06/371/013 EU/1/06/371/014 EU/1/06/371/015 EU/1/06/371/016 EU/1/06/371/017 EU/1/06/371/018 EU/1/06/371/019 EU/1/06/371/020 EU/1/06/371/021 EU/1/06/371/022 EU/1/06/371/023 EU/1/06/371/024 EU/1/06/371/025 EU/1/06/371/026 EU/1/06/371/027 EU/1/06/371/028 EU/1/06/371/029 EU/1/06/371/030 EU/1/06/371/031 EU/1/06/371/032 EU/1/06/371/033 EU/1/06/371/034 EU/1/06/371/035 EU/1/06/371/036\nDafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro\n5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nBlister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC)\n7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70)\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nDonker gele, ronde filmomhulde tablet met schuin aflopende randen, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nDafiro is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen dosis van Dafiro is één tablet per dag.\nDafiro 5 mg/80 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 80 mg alleen.\nDafiro kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet wordt aanbevolen om Dafiro met een beetje water in te nemen.\nIndividuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.\nWanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.\nVoor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Dafiro dat dezelfde dosiscomponenten bevat.\nNierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nControle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.\nLeverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\nBejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.\n2 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Dafiro wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.\nErnstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.\nErnstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).\nBehalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nPatiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Dafiro in placebo-gecontroleerde onderzoeken.\nBij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Dafiro toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.\nAls hypotensie optreedt met Dafiro moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.\nDe behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.\nHyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.\nNierarteriestenose Over het gebruik van Dafiro bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.\nNiertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Dafiro bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.\nLeverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.\nUiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\n3 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Dafiro is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).\nControle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.\nPrimair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.\nHartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.\nBij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.\nVergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.\nIn een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.\nStenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nDafiro is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteracties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).\nDe mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.\nCYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.\nKlinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.\n4 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.\nOndanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.\nAls de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.\nVoorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.\nBovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.\nDaarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.\nAndere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.\nInteracties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Dafiro en andere geneesmiddelen.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.\nEen kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.\nBehalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.\n5 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).\nIndien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.\nZuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr is geen ervaring over het gebruik van Dafiro bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).\nGegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.\nNochtans is er een risico op verlengde geboorte.\nHet is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.\nValsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\nDoor de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van Dafiro is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.\nDe bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHartaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nTachycardie, palpitaties Syncope\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nSoms:\nHoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie\nOogaandoeningen\nZelden:\nGestoord zicht\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nSoms:\nZelden:\nDuizeligheid Tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nSoms:\nHoest, pharyngolaryngeale pijn\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms:\nDiarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond\n6 Nier- en urinewegaandoeningen\nZelden:\nToegenomen frequentie van urineren, polyurie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nHuiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nGewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak:\nNasofaryngitis, influenza\nBloedvataandoeningen\nSoms:\nZelden:\nOrthostatische hypotensie Hypotensie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nOedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden:\nOvergevoeligheid\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nZelden:\nErectiele disfunctie\nPsychische stoornissen\nZelden:\nAngst\nAanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.\nIn dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:\n% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)\n40\n80\n160\n320\n0 2,5\n3,0 8,0\n5,5 2,3\n2,4 5,4\n1,6 2,4\n0,9 3,9\nAmlodipine (mg)\n5 10\n3,1 10,3\n4,8 nvt\n2,3 nvt\n2,1 9,0\n2,4 9,5\nDe gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.\nAanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.\nBijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Dafiro, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.\nAmlodipine Vaak Braken.\nSoms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.\n7 Zelden\nAritmie, myocardinfarct.\nZelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.\nAritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.\nDeze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.\nZeer zelden\nCholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.\nValsartan\nOnbekend\nDaling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.\n4.9 Overdosering\nSymptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Dafiro.\nHet hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.\nOverdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.\nUitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.\nBehandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.\nToediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.\nKlinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Dafiro vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.\nEen vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.\nIntraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.\nHet is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:\nC09DB01\nDafiro combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.\nAmlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.\nDe combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.\n8 Amlodipine De component amlodipine van Dafiro remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.\nHet mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.\nExperimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet- dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.\nDe contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.\nBij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.\nBij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.\nZowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.\nBij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.\nZoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.\nIn hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.\nAmlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.\nIn klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.\nValsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.\nHet werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.\nDe verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.\nValsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.\nValsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.\nAangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.\nIn klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).\nIn een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).\nValsartan bindt niet aan\n9 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.\nToediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.\nNa toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.\nHet bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.\nBij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.\nPlotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.\nAmlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Dafiro eenmaal per dag toegediend.\nVolwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.\nPatiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.\nBinnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.\nHet bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.\nDeze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.\nDe toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.\nDeze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDe toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDafiro werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.\nIn dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Dafiro 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.\nIn twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Dafiro meer dan één jaar behouden.\nPlotselinge stopzetting van Dafiro ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.\nBij patiënten bij wie de 10 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.\nLeeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Dafiro.\nTot nu toe werd Dafiro uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.\nValsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.\nAmlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nLineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.\nAmlodipine Absorptie:\nNa orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.\nDe biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.\nVerdeling:\nHet verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.\nIn vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.\nBiotransformatie:\nAmlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.\nExcretie:\nDe plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.\nBij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.\nTien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.\nValsartan Absorptie:\nNa orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.\nDe gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.\nDe eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).\nWanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.\nDeze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nVerdeling:\nHet â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.\nValsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.\nBiotransformatie:\nValsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.\nEen hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).\nDeze metaboliet is farmacologisch inactief.\nExcretie:\nValsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).\nDe halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.\n11 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Dafiro worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.\nDe snelheid en mate van absorptie van Dafiro zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.\nSpeciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.\nBejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.\nBij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.\nDe gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.\nVerminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nZoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.\nVerminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.\nBij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:\nHistopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nBij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.\nVergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nEen toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVerwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).\nHet no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).\n12 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van het tablet:\nMicrokristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nOmhulsel:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/PVDC blisterverpakkingen.\nEén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.\nPVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.\nEén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n56, 98 of 280 filmomhulde tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n13 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/001 EU/1/06/371/002 EU/1/06/371/003 EU/1/06/371/004 EU/1/06/371/005 EU/1/06/371/006 EU/1/06/371/007 EU/1/06/371/008 EU/1/06/371/025 EU/1/06/371/026 EU/1/06/371/027 EU/1/06/371/034\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n16.01.2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n14 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nDonker gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nDafiro is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen dosis van Dafiro is één tablet per dag.\nDafiro 5 mg/160 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 160 mg alleen.\nDafiro kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet wordt aanbevolen om Dafiro met een beetje water in te nemen.\nIndividuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.\nWanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.\nVoor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Dafiro dat dezelfde dosiscomponenten bevat.\nNierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nControle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.\nLeverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\nBejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.\n15 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Dafiro wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.\nErnstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.\nErnstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).\nBehalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nPatiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Dafiro in placebo-gecontroleerde onderzoeken.\nBij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Dafiro toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.\nAls hypotensie optreedt met Dafiro moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.\nDe behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.\nHyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.\nNierarteriestenose Over het gebruik van Dafiro bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.\nNiertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Dafiro bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.\nLeverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.\nUiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\n16 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Dafiro is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).\nControle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.\nPrimair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.\nHartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.\nBij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.\nVergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.\nIn een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.\nStenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nDafiro is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteracties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).\nDe mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.\nCYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.\nKlinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.\n17 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.\nOndanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.\nAls de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.\nVoorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.\nBovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.\nDaarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.\nAndere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.\nInteracties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Dafiro en andere geneesmiddelen.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.\nEen kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.\nBehalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.\n18 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).\nIndien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.\nZuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr is geen ervaring over het gebruik van Dafiro bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).\nGegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.\nNochtans is er een risico op verlengde geboorte.\nHet is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.\nValsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\nDoor de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van Dafiro is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.\nDe bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHartaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nTachycardie, palpitaties Syncope\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nSoms:\nHoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie\nOogaandoeningen\nZelden:\nGestoord zicht\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nSoms:\nZelden:\nDuizeligheid Tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nSoms:\nHoest, pharyngolaryngeale pijn\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms:\nDiarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond\n19 Nier- en urinewegaandoeningen\nZelden:\nToegenomen frequentie van urineren, polyurie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nHuiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nGewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak:\nNasofaryngitis, influenza\nBloedvataandoeningen\nSoms:\nZelden:\nOrthostatische hypotensie Hypotensie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nOedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden:\nOvergevoeligheid\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nZelden:\nErectiele disfunctie\nPsychische stoornissen\nZelden:\nAngst\nAanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.\nIn dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:\n% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)\n40\n80\n160\n320\n0 2,5\n3,0 8,0\n5,5 2,3\n2,4 5,4\n1,6 2,4\n0,9 3,9\nAmlodipine (mg)\n5 10\n3,1 10,3\n4,8 nvt\n2,3 nvt\n2,1 9,0\n2,4 9,5\nDe gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.\nAanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.\nBijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Dafiro, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.\nAmlodipine Vaak Braken.\nSoms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.\n20 Zelden\nAritmie, myocardinfarct.\nZelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.\nAritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.\nDeze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.\nZeer zelden\nCholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.\nValsartan\nOnbekend\nDaling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.\n4.9 Overdosering\nSymptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Dafiro.\nHet hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.\nOverdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.\nUitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.\nBehandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.\nToediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.\nKlinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Dafiro vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.\nEen vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.\nIntraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.\nHet is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:\nC09DB01\nDafiro combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.\nAmlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.\nDe combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.\n21 Amlodipine De component amlodipine van Dafiro remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.\nHet mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.\nExperimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet- dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.\nDe contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.\nBij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.\nBij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.\nZowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.\nBij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.\nZoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.\nIn hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.\nAmlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.\nIn klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.\nValsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.\nHet werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.\nDe verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.\nValsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.\nValsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.\nAangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.\nIn klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).\nIn een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).\nValsartan bindt niet aan\n22 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.\nToediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.\nNa toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.\nHet bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.\nBij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.\nPlotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.\nAmlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Dafiro eenmaal per dag toegediend.\nVolwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.\nPatiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.\nBinnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.\nHet bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.\nDeze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.\nDe toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.\nDeze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDe toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDafiro werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.\nIn dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Dafiro 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.\nIn twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Dafiro meer dan één jaar behouden.\nPlotselinge stopzetting van Dafiro ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.\nBij patiënten bij wie de 23 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.\nLeeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Dafiro.\nTot nu toe werd Dafiro uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.\nValsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.\nAmlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nLineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.\nAmlodipine Absorptie:\nNa orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.\nDe biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.\nVerdeling:\nHet verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.\nIn vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.\nBiotransformatie:\nAmlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.\nExcretie:\nDe plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.\nBij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.\nTien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.\nValsartan Absorptie:\nNa orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.\nDe gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.\nDe eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).\nWanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.\nDeze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nVerdeling:\nHet â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.\nValsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.\nBiotransformatie:\nValsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.\nEen hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).\nDeze metaboliet is farmacologisch inactief.\nExcretie:\nValsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).\nDe halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.\n24 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Dafiro worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.\nDe snelheid en mate van absorptie van Dafiro zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.\nSpeciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.\nBejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.\nBij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.\nDe gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.\nVerminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nZoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.\nVerminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.\nBij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:\nHistopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nBij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.\nVergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nEen toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVerwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).\nHet no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).\n25 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van het tablet:\nMicrokristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nOmhulsel:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/PVDC blisterverpakkingen.\nEén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.\nPVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.\nEén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n26 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/009 EU/1/06/371/010 EU/1/06/371/011 EU/1/06/371/012 EU/1/06/371/013 EU/1/06/371/014 EU/1/06/371/015 EU/1/06/371/016 EU/1/06/371/028 EU/1/06/371/029 EU/1/06/371/030 EU/1/06/371/035\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n16.01.2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n27 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nLicht gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nDafiro is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen dosis van Dafiro is één tablet per dag.\nDafiro 10 mg/160 mg kan worden toegediend bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 10 mg of valsartan 160 mg alleen of met Dafiro 5 mg/160 mg.\nDafiro kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet wordt aanbevolen om Dafiro met een beetje water in te nemen.\nIndividuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.\nWanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.\nVoor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Dafiro dat dezelfde dosiscomponenten bevat.\nNierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nControle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.\nLeverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\nBejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.\n28 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Dafiro wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.\nErnstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.\nErnstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).\nBehalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nPatiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Dafiro in placebo-gecontroleerde onderzoeken.\nBij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Dafiro toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.\nAls hypotensie optreedt met Dafiro moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.\nDe behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.\nHyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.\nNierarteriestenose Over het gebruik van Dafiro bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.\nNiertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Dafiro bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.\nLeverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.\nUiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\n29 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Dafiro is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).\nControle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.\nPrimair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.\nHartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.\nBij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.\nVergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.\nIn een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.\nStenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nDafiro is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteracties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).\nDe mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.\nCYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.\nKlinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.\n30 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.\nOndanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.\nAls de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.\nVoorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.\nBovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.\nDaarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.\nAndere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.\nInteracties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Dafiro en andere geneesmiddelen.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.\nEen kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.\nBehalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.\n31 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).\nIndien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.\nZuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr is geen ervaring over het gebruik van Dafiro bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).\nGegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.\nNochtans is er een risico op verlengde geboorte.\nHet is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.\nValsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\nDoor de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van Dafiro is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.\nDe bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHartaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nTachycardie, palpitaties Syncope\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nSoms:\nHoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie\nOogaandoeningen\nZelden:\nGestoord zicht\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nSoms:\nZelden:\nDuizeligheid Tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nSoms:\nHoest, pharyngolaryngeale pijn\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms:\nDiarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond\n32 Nier- en urinewegaandoeningen\nZelden:\nToegenomen frequentie van urineren, polyurie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nHuiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nGewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak:\nNasofaryngitis, influenza\nBloedvataandoeningen\nSoms:\nZelden:\nOrthostatische hypotensie Hypotensie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nOedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden:\nOvergevoeligheid\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nZelden:\nErectiele disfunctie\nPsychische stoornissen\nZelden:\nAngst\nAanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.\nIn dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:\n% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)\n40\n80\n160\n320\n0 2,5\n3,0 8,0\n5,5 2,3\n2,4 5,4\n1,6 2,4\n0,9 3,9\nAmlodipine (mg)\n5 10\n3,1 10,3\n4,8 nvt\n2,3 nvt\n2,1 9,0\n2,4 9,5\nDe gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.\nAanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.\nBijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Dafiro, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.\nAmlodipine Vaak Braken.\nSoms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.\n33 Zelden\nAritmie, myocardinfarct.\nZelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.\nAritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.\nDeze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.\nZeer zelden\nCholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.\nValsartan\nOnbekend\nDaling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.\n4.9 Overdosering\nSymptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Dafiro.\nHet hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.\nOverdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.\nUitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.\nBehandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.\nToediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.\nKlinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Dafiro vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.\nEen vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.\nIntraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.\nHet is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:\nC09DB01\nDafiro combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.\nAmlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.\nDe combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.\n34 Amlodipine De component amlodipine van Dafiro remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.\nHet mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.\nExperimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet- dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.\nDe contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.\nBij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.\nBij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.\nZowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.\nBij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.\nZoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.\nIn hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.\nAmlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.\nIn klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.\nValsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.\nHet werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.\nDe verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.\nValsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.\nValsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.\nAangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.\nIn klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).\nIn een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).\nValsartan bindt niet aan\n35 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.\nToediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.\nNa toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.\nHet bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.\nBij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.\nPlotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.\nAmlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Dafiro eenmaal per dag toegediend.\nVolwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.\nPatiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.\nBinnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.\nHet bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.\nDeze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.\nDe toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.\nDeze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDe toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDafiro werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.\nIn dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Dafiro 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.\nIn twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Dafiro meer dan één jaar behouden.\nPlotselinge stopzetting van Dafiro ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.\nBij patiënten bij wie de 36 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.\nLeeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Dafiro.\nTot nu toe werd Dafiro uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.\nValsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.\nAmlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nLineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.\nAmlodipine Absorptie:\nNa orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.\nDe biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.\nVerdeling:\nHet verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.\nIn vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.\nBiotransformatie:\nAmlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.\nExcretie:\nDe plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.\nBij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.\nTien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.\nValsartan Absorptie:\nNa orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.\nDe gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.\nDe eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).\nWanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.\nDeze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nVerdeling:\nHet â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.\nValsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.\nBiotransformatie:\nValsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.\nEen hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).\nDeze metaboliet is farmacologisch inactief.\nExcretie:\nValsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).\nDe halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.\n37 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Dafiro worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.\nDe snelheid en mate van absorptie van Dafiro zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.\nSpeciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.\nBejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.\nBij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.\nDe gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.\nVerminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nZoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.\nVerminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.\nBij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:\nHistopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nBij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.\nVergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nEen toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVerwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).\nHet no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).\n38 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van het tablet:\nMicrokristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nOmhulsel:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/PVDC blisterverpakkingen.\nEén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.\nPVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.\nEén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n39 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/017 EU/1/06/371/018 EU/1/06/371/019 EU/1/06/371/020 EU/1/06/371/021 EU/1/06/371/022 EU/1/06/371/023 EU/1/06/371/024 EU/1/06/371/031 EU/1/06/371/032 EU/1/06/371/033 EU/1/06/371/036\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n16.01.2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n40 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n41 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nNovartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n42 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n43 A.\nETIKETTERING\n44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n45 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/001 EU/1/06/371/002 EU/1/06/371/003 EU/1/06/371/004 EU/1/06/371/005 EU/1/06/371/006 EU/1/06/371/007 EU/1/06/371/008 EU/1/06/371/025 EU/1/06/371/026 EU/1/06/372/027\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 5 mg/80 mg\n46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n47 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/034\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 5 mg/80 mg\n48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n49 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/034\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 5 mg/80 mg\n50 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n52 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/009 EU/1/06/371/010 EU/1/06/371/011 EU/1/06/371/012 EU/1/06/371/013 EU/1/06/371/014 EU/1/06/371/015 EU/1/06/371/016 EU/1/06/371/028 EU/1/06/371/029 EU/1/06/371/030\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 5 mg/160 mg\n53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n54 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/035\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 5 mg/160 mg\n55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n56 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/035\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 5 mg/160 mg\n57 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n59 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/017 EU/1/06/371/018 EU/1/06/371/019 EU/1/06/371/020 EU/1/06/371/021 EU/1/06/371/022 EU/1/06/371/023 EU/1/06/371/024 EU/1/06/371/031 EU/1/06/371/032 EU/1/06/371/033\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 10 mg/160 mg\n60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n61 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/036\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 10 mg/160 mg\n62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n63 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/036\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 10 mg/160 mg\n64 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n65 B.\nBIJSLUITER\n66 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Dafiro en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Dafiro inneemt 3.\nHoe wordt Dafiro ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Dafiro 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DAFIRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDafiro tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.\nBeide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.\nAmlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.\nAngiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.\nValsartan verhindert het effect van angiotensine II.\nDit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.\nAls gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.\nDafiro wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U DAFIRO INNEEMT\nNeem Dafiro niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Dafiro.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Dafiro in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nAls één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Dafiro dan niet in en raadpleeg uw arts.\n67 Wees extra voorzichtig met Dafiro â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).\nAls één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Dafiro inneemt.\nVertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nDafiro wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).\nHet gebruik van Dafiro bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.\nVertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.\nIn sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.\nDit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).\nInname van Dafiro met voedsel en drank U kunt Dafiro innemen met of zonder voedsel.\nDafiro en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nMeestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in de plaats van Dafiro, omdat Dafiro niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.\nEen geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Dafiro vervangen.\nHet product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\n68 Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Dafiro te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.\nInformeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Dafiro.\nVertel het uw arts als u borstvoeding geeft.\nEen behandeling met Dafiro tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.\nDit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.\nAls u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.\n3.\nHOE WORDT DAFIRO INGENOMEN\nVolg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.\nDe gebruikelijke dosis van Dafiro is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Dafiro met of zonder voedsel innemen.\nAfhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.\nOverschrijd de voorgeschreven dosis niet.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\nWat u moet doen als u meer van Dafiro heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Dafiro heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Dafiro in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.\nNeem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.\nAls het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Dafiro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:\nEen aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nAls u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:\nEen allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).\n69 Andere mogelijke bijwerkingen:\nVaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):\nGriep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.\nZelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):\nDuizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.\nZeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):\nBeangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.\nAls er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.\nBijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:\nDeze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\nAmlodipine Vaak:\nBraken Soms:\nHaaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.\nZelden:\nHevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.\nZeer zelden:\nGeel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.\nValsartan Onbekend:\nEen daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.\nAls er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U DAFIRO\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Dafiro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.\nBewaar beneden 30°C.\n70 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGebruik Dafiro niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Dafiro â De actieve bestanddelen van Dafiro zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine en 80 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).\nHoe ziet Dafiro er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dafiro 5 mg/80 mg tabletten zijn rond en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.\nDafiro is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 976 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄ eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\n71\nEesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nNovartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Laboratorios Dr.\nEsteve, S.A.\nTel: +34 93 446 60 00\nPortugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 000 8600\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n72 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Dafiro en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Dafiro inneemt 3.\nHoe wordt Dafiro ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Dafiro 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DAFIRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDafiro tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.\nBeide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.\nAmlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.\nAngiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.\nValsartan verhindert het effect van angiotensine II.\nDit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.\nAls gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.\nDafiro wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U DAFIRO INNEEMT\nNeem Dafiro niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Dafiro.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Dafiro in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nAls één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Dafiro dan niet in en raadpleeg uw arts.\n73 Wees extra voorzichtig met Dafiro â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).\nAls één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Dafiro inneemt.\nVertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nDafiro wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).\nHet gebruik van Dafiro bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.\nVertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.\nIn sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.\nDit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).\nInname van Dafiro met voedsel en drank U kunt Dafiro innemen met of zonder voedsel.\nDafiro en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nMeestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in de plaats van Dafiro, omdat Dafiro niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.\nEen geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Dafiro vervangen.\nHet product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\n74 Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Dafiro te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.\nInformeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Dafiro.\nVertel het uw arts als u borstvoeding geeft.\nEen behandeling met Dafiro tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.\nDit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.\nAls u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.\n3.\nHOE WORDT DAFIRO INGENOMEN\nVolg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.\nDe gebruikelijke dosis van Dafiro is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Dafiro met of zonder voedsel innemen.\nAfhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.\nOverschrijd de voorgeschreven dosis niet.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\nWat u moet doen als u meer van Dafiro heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Dafiro heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Dafiro in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.\nNeem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.\nAls het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Dafiro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:\nEen aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nAls u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:\nEen allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).\n75 Andere mogelijke bijwerkingen:\nVaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):\nGriep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.\nZelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):\nDuizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.\nZeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):\nBeangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.\nAls er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.\nBijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:\nDeze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\nAmlodipine Vaak:\nBraken Soms:\nHaaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.\nZelden:\nHevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.\nZeer zelden:\nGeel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.\nValsartan Onbekend:\nEen daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.\nAls er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U DAFIRO\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Dafiro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.\nBewaar beneden 30°C.\n76 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGebruik Dafiro niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Dafiro â De actieve bestanddelen van Dafiro zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).\nHoe ziet Dafiro er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dafiro 5 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.\nDafiro is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 976 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄ eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\n77\nEesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nNovartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Laboratorios Dr.\nEsteve, S.A.\nTel: +34 93 446 60 00\nPortugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 000 8600\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n78 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Dafiro en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Dafiro inneemt 3.\nHoe wordt Dafiro ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Dafiro 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DAFIRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDafiro tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.\nBeide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.\nAmlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.\nAngiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.\nValsartan verhindert het effect van angiotensine II.\nDit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.\nAls gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.\nDafiro wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U DAFIRO INNEEMT\nNeem Dafiro niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Dafiro.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Dafiro in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nAls één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Dafiro dan niet in en raadpleeg uw arts.\n79 Wees extra voorzichtig met Dafiro â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).\nAls één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Dafiro inneemt.\nVertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nDafiro wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).\nHet gebruik van Dafiro bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.\nVertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.\nIn sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.\nDit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).\nInname van Dafiro met voedsel en drank U kunt Dafiro innemen met of zonder voedsel.\nDafiro en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nMeestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in de plaats van Dafiro, omdat Dafiro niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.\nEen geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Dafiro vervangen.\nHet product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\nUw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Dafiro te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.\n80 Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Dafiro.\nVertel het uw arts als u borstvoeding geeft.\nEen behandeling met Dafiro tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.\nDit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.\nAls u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.\n3.\nHOE WORDT DAFIRO INGENOMEN\nVolg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.\nDe gebruikelijke dosis van Dafiro is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Dafiro met of zonder voedsel innemen.\nAfhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.\nOverschrijd de voorgeschreven dosis niet.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\nWat u moet doen als u meer van Dafiro heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Dafiro heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Dafiro in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.\nNeem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.\nAls het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Dafiro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:\nEen aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nAls u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:\nEen allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).\n81 Andere mogelijke bijwerkingen:\nVaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):\nGriep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.\nZelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):\nDuizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.\nZeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):\nBeangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.\nAls er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.\nBijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:\nDeze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\nAmlodipine Vaak:\nBraken Soms:\nHaaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.\nZelden:\nHevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.\nZeer zelden:\nGeel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.\nValsartan Onbekend:\nEen daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.\nAls er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U DAFIRO\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Dafiro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.\nBewaar beneden 30°C.\n82 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGebruik Dafiro niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Dafiro â De actieve bestanddelen van Dafiro zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172).\nHoe ziet Dafiro er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dafiro 10 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en lichtgeel met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.\nDafiro is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 976 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄ eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\n83\nEesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nNovartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Laboratorios Dr.\nEsteve, S.A.\nTel: +34 93 446 60 00\nPortugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 000 8600\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n84\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"dafiro"}}},{"rowIdx":95,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/706\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nDARONRIX\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Daronrix?\nDaronrix is een vaccin.\nHet is een suspensie voor injectie die geïnactiveerde (gedode) influenzavirussen (griepvirussen) bevat.\nHet bevat een type griepvirus dat A/Viet Nam/1194/2004 (H5N1) wordt genoemd.\nWanneer wordt Daronrix voorgeschreven?\nDaronrix is een vaccin dat pas kan worden gebruikt zodra er volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) of de Europese Unie (EU) officieel sprake is van een â grieppandemieâ.\nEen grieppandemie doet zich voor wanneer er een nieuw type (een nieuwe stam) griepvirus verschijnt dat gemakkelijk van mens op mens wordt overgebracht doordat mensen er geen immuniteit (bescherming) tegen hebben.\nBij een pandemie is het mogelijk dat in de meeste landen en gebieden over de hele wereld besmetting met het virus optreedt.\nDaronrix zal overeenkomstig de officiële aanbevelingen worden toegediend.\nHet vaccin is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Daronrix gebruikt?\nDaronrix wordt toegediend in twee doses met een tussenpoos van ten minste drie weken.\nHet wordt toegediend door middel van een injectie in de bovenarmspier.\nHoe werkt Daronrix?\nDaronrix is een â mock-upâ -vaccin.\nDit is een speciaal type vaccin dat kan worden ontwikkeld als ondersteuning bij de bestrijding van een pandemie.\nVoor een pandemie uitbreekt, weet niemand welke stam van het griepvirus hierbij betrokken is.\nBedrijven kunnen dus niet van tevoren het juiste vaccin maken.\nIn plaats daarvan kunnen ze wel een vaccin maken met daarin een griepvirusstam dat specifiek is uitgekozen omdat nog niemand eraan is blootgesteld en waarvoor niemand immuun (ongevoelig) is.\nDit vaccin kan worden getest om te zien hoe mensen erop reageren, waardoor men kan voorspellen hoe mensen op het vaccin zullen reageren wanneer het de griepvirusstam bevat die de pandemie veroorzaakt.\nDe werking van vaccins berust op het feit dat ze het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) â lerenâ hoe het het lichaam moet verdedigen tegen een ziekte.\nDaronrix bevat kleine hoeveelheden van het zogeheten H5N1-virus.\nDit is een compleet virus, maar het is geïnactiveerd (gedood) zodat het geen ziekte veroorzaakt.\nAls een pandemie uitbreekt zal de virusstam in Daronrix 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged worden vervangen door de stam die de pandemie veroorzaakt, voordat het vaccin gebruikt kan worden.\nWanneer iemand het vaccin toegediend krijgt, herkent het afweersysteem het geïnactiveerde virus als â vreemdâ en gaat antilichamen ertegen aanmaken.\nHet afweersysteem is dan in staat sneller antilichamen aan te maken wanneer het opnieuw aan het virus wordt blootgesteld.\nDit draagt bij aan de bescherming tegen de ziekte.\nHet vaccin bevat ook een â adjuvansâ (een verbinding die aluminium bevat) om een betere reactie op te wekken.\nHoe is Daronrix onderzocht?\nDe werking van Daronrix werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nAan het hoofdonderzoek met Daronrix deden 387 gezonde volwassenen mee.\nIn dit onderzoek werd het vermogen vergeleken van verschillende doses Daronrix, met of zonder het adjuvans, om de aanmaak van antilichamen (immunogeniteit) op te wekken.\nDe deelnemers kregen met een tussenpoos van 21 dagen twee injecties Daronrix met een van vier verschillende hoeveelheden hemagglutinine (een eiwit dat voorkomt in griepvirussen), met of zonder het adjuvans.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de hoeveelheid antilichamen tegen het griepvirus in het bloed van de proefpersonen vóór vaccinatie, op de dag van de tweede injectie (dag 21) en 21 dagen later (dag 42).\nWelke voordelen bleek Daronrix tijdens de studies te hebben?\nVolgens de criteria die door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) zijn opgesteld, moet een â mock-upâ -vaccin leiden tot de aanmaak van beschermende hoeveelheden antilichamen bij ten minste 70% van de mensen voor wie het vaccin geschikt wordt geacht.\nUit het onderzoek bleek dat Daronrix met 15 microgram hemagglutinine en het adjuvans een antilichaamreactie uitlokte die aan deze criteria voldoet.\n21 dagen na de tweede injectie had 70,8% van de mensen die het vaccin hadden gekregen, voldoende antilichamen om hen tegen H5N1 te beschermen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Daronrix in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen met Daronrix (bij meer dan 1 op de 10 mensen) zijn hoofdpijn, pijn en roodheid op de plaats van de injectie, en vermoeidheid.\nDeze verdwijnen doorgaans vanzelf binnen een tot twee dagen.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Daronrix.\nDaronrix mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie zich een anafylactische reactie (ernstige allergische reactie) heeft voorgedaan op een van de bestanddelen van het vaccin of op stoffen waarvan sporen in het vaccin aanwezig zijn, zoals eieren, kippeneiwit en gentamicinesulfaat (een antibioticum).\nAls een pandemie is uitgebroken, kan het echter toch zinvol zijn het vaccin aan deze patiënten toe te dienen, op voorwaarde dat er faciliteiten voor reanimatie beschikbaar zijn.\nWaarom is Daronrix goedgekeurd?\nHet CHMP is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Daronrix groter zijn dan de risicoâ s ervan en dat het middel geschikt is gebleken als â mock-upâ -vaccin ter voorbereiding op een uitbraak van een grieppandemie.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Daronrix.\nDe goedkeuring voor Daronrix is verleend onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit wil zeggen dat het niet mogelijk was de volledige informatie te verkrijgen over het toekomstige pandemievaccin omdat niet bekend is welke griepvirusstam een pandemie kan veroorzaken.\nHet Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuw beschikbare informatie beoordelen; deze samenvatting wordt dan zonodig bijgewerkt.\nWelke informatie wordt nog verwacht voor Daronrix?\nAls er officieel sprake is van een pandemie en als het bedrijf dat Daronrix maakt, besluit het vaccin op de markt te brengen, zal het bedrijf de verantwoordelijke griepstam aan het vaccin toevoegen.\nVervolgens zal het bedrijf informatie verzamelen over de veiligheid en de werkzaamheid van het uiteindelijke pandemievaccin en dit ter beoordeling aan het CHMP overleggen.\n©EMEA 2007\n2/3\nWelke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Daronrix te waarborgen?\nAls Daronrix tijdens een pandemie wordt gebruikt, zal het bedrijf dat het produceert, informatie verzamelen over de veiligheid van het vaccin terwijl het wordt gebruikt.\nDit betreft onder meer informatie over de bijwerkingen en de veiligheid ervan bij kinderen, zwangere vrouwen, patiënten met ernstige aandoeningen en mensen met problemen met hun afweersysteem.\nOverige informatie over Daronrix:\nDe Europese Commissie heeft op 21 maart 2007 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Daronrix verleend aan GlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Daronrix.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2007.\n©EMEA 2007\n3/3\nEU-nummer\nFantasie- naam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/06/381/001\nDaronrix\n30 µg/ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n1 voorgevulde spuit + 1 naald\nEU/1/06/381/002\nDaronrix\n30 µg/ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten + 10 naalden\nEU/1/06/381/003\nDaronrix\n30 µg/ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/06/381/004\nDaronrix\n30 µg/ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten\nEU/1/06/381/005\nDaronrix\n30 µg/ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nAmpul (glas)\n0,5 ml\n100 ampullen\nEU/1/06/381/006\nDaronrix\n30 µg/ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nAmpul (glas)\n5,0 ml (1 dose= 0,5 ml)\n50 ampullen (multidosis:\n10 doses)\nEU/1/06/381/007\nDaronrix\n30 µg/ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5,0 ml (1 dose= 0,5 ml)\n50 injectieflacons (multidosis:\n10 doses)\nEU/1/06/381/008\nDaronrix\n30 µg/ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10,0 ml (1 dose= 0,5 ml)\n50 injectieflacons (multidosis:\n20 doses)\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaronrix, suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd met een antigeen * dat equivalent is aan:\nA/Vietnam/1194/2004 (H5N1) * * *\n15 microgram * *\nper 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren * * haemagglutinine * * *\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\nDit vaccin voldoet aan de aanbeveling van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en het EU- besluit inzake pandemie.\nHulpstoffen:\nThiomersal\n50 microgram\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nTroebele, witte suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nProfylaxe van influenza in een officieel verklaarde pandemische situatie.\nPandemisch influenzavaccin dient te worden gebruikt volgens de officiële richtlijn.\n(zie rubrieken 4.2 en 5.1)\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDaronrix is geëvalueerd met een haemagglutine-inhoud van 15 μ g HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar na een 0, 21 dagen schema.\nVolwassenen van 18 tot 60 jaar krijgen twee doseringen Daronrix, de eerste dosis toegediend op een gekozen datum, de tweede dosis tenminste drie weken na de eerste, om een maximaal effect te bereiken.\nEr zijn geen gegevens verkregen over Daronrix bij personen met een leeftijd onder de 18 jaar.\nDaarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg in deze populatie de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen.\n2 Voor zwangere vrouwen, zie rubriek 4.6.\nVoor meer informatie, zie rubriek 5.1.\nImmunisatie dient te worden geïnduceerd via intramusculaire injectie.\n4.3 Contra-indicaties\nEen voorgeschiedenis van anafylactische reactie (i.c. levensbedreigend) voor één van de bestanddelen of residuen (bijv. eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat) van dit vaccin.\nHoewel het in een pandemische situatie zinvol kan zijn om het vaccin te geven, op voorwaarde dat er in geval van nood faciliteiten voor reanimatie onmiddellijk beschikbaar zijn.\nZie rubriek 4.4.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoorzichtigheid is vereist wanneer dit vaccin wordt toegediend aan personen met een bekende overgevoeligheid (anders dan een anafylactische reactie) voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen, voor thiomersal of voor residuen zoals eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat.\nZoals voor alle injecteerbare vaccins geldt, dienen altijd adequate medische behandeling en toezicht beschikbaar te zijn voor het geval een zeldzame anafylactische reactie optreedt na toediening van het vaccin.\nIndien de pandemische situatie het toelaat, zal immunisatie worden uitgesteld bij patiënten met een ernstige, met koorts gepaard gaande ziekte of acute infectie.\nDaronrix dient onder geen omstandigheden intravasculair te worden toegediend.\nDe antilichaamrespons kan onvoldoende zijn bij patiënten met een endogene of iatrogene immunosuppressie.\nHet kan zijn dat een beschermende immuunrespons niet bij alle gevaccineerden wordt geïnduceerd (zie rubriek 5.1).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDaronrix dient niet tegelijkertijd met andere vaccins te worden gegeven.\nIndien echter gelijktijdige toediening met een ander vaccin is aangewezen, dient de immunisatie in verschillende ledematen te worden gegeven.\nHet dient te worden opgemerkt dat de bijwerkingen verergerd kunnen zijn.\nDe immunologische respons kan verminderd zijn, wanneer de patiënt onder immunosuppressieve behandeling staat.\nNa een influenzavaccinatie zijn foutpositieve uitslagen waargenomen in serologische testen met gebruik van de ELISA methode om antilichamen op te sporen tegen HIV-1, Hepatitis C en vooral HTLV-1.\nDe Western Blot techniek ontkracht deze resultaten.\nDe tijdelijke foutpositieve reacties kunnen het gevolg zijn van de IgM-respons op het vaccin.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen gegevens verkregen met Daronrix bij zwangere vrouwen.\nDaarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg bij zwangere vrouwen de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen met inachtneming van de officiële aanbevelingen.\nUit gegevens van vaccinaties met interpandemische, trivalente vaccins bij zwangere\n3 vrouwen zijn geen aanwijzingen gekomen dat nadelige effecten voor de foetus en de moeder konden worden toegeschreven aan het vaccin.\nDaronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet is onwaarschijnlijk dat dit vaccin een effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\n⢠Klinische onderzoeken\nDe bijwerkingen in klinische onderzoeken met verschillende formuleringen (H5N1, H2N2 en H9N2) (N=941) van het mock-up vaccin zijn hieronder opgesomd (zie rubriek 5.1 voor meer informatie over mock-up vaccins).\nTweehonderdeen personen ontvingen het monovalente, aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1).\nDe incidentie van symptomen waargenomen bij personen > 60 jaar was lager vergeleken met de 18-60 jaar oude populatie.\nDe gemelde bijwerkingen worden opgesomd volgens de volgende frequenties:\nZeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100 tot < 1/10) Soms (⥠1/1.000 tot < 1/100) Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) Zeer zelden (< 1/10.000) Niet bekend (kan niet worden geschat met behulp van de beschikbare gegevens)\nInfecties en parasitaire aandoeningen Soms: nasofaryngitis, rhinitis\nZenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn\nHuid- en onderhuidaandoeningen Vaak: toename van zweten, ecchymose\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie, artralgie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: pijn en roodheid op de injectieplaats, vermoeidheid Vaak: zwelling en verharding op de injectieplaats, rillingen, koorts Soms: pruritis op de injectieplaats\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen 1-2 dagen zonder behandeling.\n⢠Postmarketingsurveillance\nGedurende de postmarketingsurveillance van interpandemische trivalente vaccins zijn de volgende bijwerkingen gemeld:\nSoms (⥠1/1.000 tot < 1/100):\nAlgemene huidreacties waaronder pruritus, urticaria of niet-specifieke huiduitslag\n4 Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000):\nNeuralgie, paresthesie, convulsies, voorbijgaande trombocytopenie Allergische reacties, in zeldzame gevallen resulterend in shock, zijn gemeld\nZeer zelden (< 1/10.000):\nVasculitis met voorbijgaande renale oorzaak Neurologische stoornissen, zoals encefalomyelitis, neuritis en Guillain-Barré syndroom\nDit geneesmiddel bevat thiomersal (een organische kwikverbinding) als conserveermiddel en daarom is het mogelijk dat sensitisatiereacties optreden (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nInfluenzavaccins, ATC-code:\nJ07BB01.\nDeze rubriek beschrijft de klinische ervaring met de mock-up vaccins na toediening van twee doses.\nMock-up vaccins bevatten influenza-antigenen die verschillen van de momenteel circulerende influenzavirussen.\nDeze antigenen kunnen beschouwd worden als nieuwe antigenen en simuleren een situatie waarin de targetpopulatie voor vaccinatie immunologisch naïef is.\nGegevens verkregen met het mock-up vaccin zullen een vaccinatiestrategie ondersteunen die waarschijnlijk gebruikt zal worden voor het pandemisch vaccin: klinische immunogeniciteits-, veiligheids- en reactogeniciteitsgegevens verkregen met mock-up vaccins zijn relevant voor de pandemische vaccins.\nIn een klinisch onderzoek is de immunogeniciteit geëvalueerd van het monovalente, aluminium- geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 15 µg HA per dosis bij volwassenen in de leeftijd van 18-60 jaar (N=48) na een 0, 21 dagen schema.\nHet seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren als volgt:\nanti-HA antilichaam\n21 dagen na 1e dosis\n21 dagen na 2e dosis\nSeroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage Seroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40\n50,0% (95% CI:\n35,2; 64,8) 47,9% (95% CI:\n33,3; 62,8) 6 (95% CI:\n3,5; 10,1)\n70,8% (95% CI:\n55,9; 83,0) 70,8% (95% CI:\n55,9; 83,0) 12,4 (95% CI:\n7,1; 21,8)\nIn dit klinisch onderzoek werd de immunogeniciteit van het monovalente aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 27 µg HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud (N = 49) eveneens geëvalueerd na een 0, 21 dagen schema.\nHet seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren 21 dagen na de eerste dosis als volgt:\nanti-HA antilichaam\n21 dagen na 1e dosis\nSeroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage\n73,5% (95% CI:\n58,9; 85,0) 69,4% (95% CI:\n54,6; 81,7)\n5\nSeroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40\n14,5 (95% CI:\n8,3; 25,4)\nEr zijn geen klinische gegevens verzameld bij deelnemers jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische gegevens zijn verzameld met Daronrix bij deelnemers van > 60 jaar oud werd de immunogeniciteit van een mock-up formulering met verschillende antigeendoseringen van een aluminium-geadjuveerd heel virusvaccin (A/H9N2) toegediend in een 0, 21 dagen schema geëvalueerd in een klinisch onderzoek in deze populatie.\nDeze resultaten lieten zien dat hogere antigeeninhoud nodig kan zijn bij deelnemers boven de 60 jaar oud in vergelijking met een volwassen populatie (tussen 18 en 60 jaar oud) om zeker te zijn van optimale bescherming.\nDe duurzaamheid van de antilichaambescherming verschilt per mock-up vaccin.\nMet de interpandemische, trivalente vaccins is deze gewoonlijk 6-12 maanden, maar voor Daronrix zijn er nog geen gegevens beschikbaar met de H5N1-stam.\nIn een klinisch onderzoek waarin een mock-up formulering van een aluminium-geadjuveerd heel virusvaccin (AH9/N2) met 3,8 µg HA werd geëvalueerd na een 0, 10 dagen schema, is aangetoond dat een snellere aanvang van protectie kon worden verkregen dan met het aanbevolen 0, 21 dagen schema.\nDe gegevens suggereren echter dat de duur van de protectie korter kan zijn.\nIn omstandigheden, waarbij een snelle aanvang van protectie nodig is, kan daarom een derde dosis noodzakelijk zijn om de duurzaamheid van de protectie te garanderen.\nDaronrix is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNiet van toepassing.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet van toepassing.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie\nVoor adjuvans, zie rubriek 2.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6 6.3 Houdbaarheid\n1 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C-8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,5 ml in een voorgevulde spuit (type I glas) met een plunjerstop (butyl) voor 1 dosis â verpakkingsgrootten van 1 en 10 met of zonder naalden.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet vaccin dient voor gebruik op kamertemperatuur te worden gebracht.\nSchudden voor gebruik.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a. rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n7 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd, met een antigeen * dat equivalent is aan:\nA/Vietnam/1194/2004 (H5N1) *\n15 microgram * *\nper 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren * * haemagglutinine * * *\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\nDit\nvaccin voldoet aan de WHO aanbevelingen en het EU besluit voor een\npandemie.\nHulpstoffen:\nThiomersal\n50 microgram\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nTroebele, witte suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nProfylaxe van influenza in een officieel verklaarde pandemische situatie.\nPandemisch influenzavaccin dient te worden gebruikt volgens de officiële richtlijn.\n(zie rubrieken 4.2 en 5.1)\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDaronrix is geëvalueerd met een haemagglutine-inhoud van 15 μ g HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar na een 0, 21 dagen schema.\nVolwassenen van 18 tot 60 jaar krijgen twee doseringen Daronrix, de eerste dosis toegediend op een gekozen datum, de tweede dosis ten minste drie weken na de eerste dosering om een maximaal effect te bereiken.\nEr zijn geen gegevens verkregen met Daronrix bij een leeftijd onder de 18 jaar.\nDaarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg in deze populatie de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen.\n8 Voor zwangere vrouwen, zie rubriek 4.6.\nVoor meer informatie, zie rubriek 5.1.\nImmunisatie dient te worden geïnduceerd door een intramusculaire injectie.\n4.3 Contra-indicaties\nEen voorgeschiedenis van een anafylactische reactie (i.c. levensbedreigend) voor één van de bestanddelen of residuen (bijv. eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat) van dit vaccin.\nHoewel het in een pandemische situatie zinvol kan zijn om het vaccin te geven, op voorwaarde dat er in geval van nood faciliteiten voor reanimatie onmiddellijk beschikbaar zijn.\nZie rubriek 4.4.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoorzichtigheid is vereist wanneer dit vaccin wordt toegediend aan personen met een bekende overgevoeligheid (anders dan een anafylactische reactie) voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen, voor thiomersal of voor residuen zoals eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat.\nZoals met alle injecteerbare vaccins, dienen altijd adequate medische behandeling en toezicht beschikbaar te zijn voor het geval dat er een anafylactische reactie optreedt na toediening van het vaccin.\nIndien de pandemische situatie het toelaat, zal immunisatie worden uitgesteld bij patiënten met een ernstige, met koorts gepaard gaande ziekte of acute infectie.\nDaronrix dient onder geen omstandigheden intravasculair te worden toegediend.\nDe antilichaamrespons kan onvoldoende zijn bij patiënten met een endogene of iatrogene immunosuppressie.\nHet kan zijn dat een beschermende immuunrespons niet bij alle gevaccineerden wordt geïnduceerd (zie rubriek 5.1).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDaronrix dient niet tegelijkertijd met andere vaccins te worden gegeven.\nIndien echter gelijktijdige toediening met een ander vaccin is aangewezen, dient immunisatie in verschillende ledematen te worden gegeven.\nHet dient te worden opgemerkt dat de bijwerkingen verergerd kunnen zijn.\nDe immunologische respons kan verminderd zijn, wanneer de patiënt onder immunosuppressieve behandeling staat.\nNa een influenzavaccinatie zijn foutpositieve uitslagen waargenomen in serologische testen met gebruik van de ELISA methode om antilichamen op te sporen tegen HIV-1, Hepatitis C en vooral HTLV-1.\nDe Western Blot techniek ontkracht deze resultaten.\nDe tijdelijke foutpositieve reacties kunnen het gevolg zijn van de IgM-respons op het vaccin.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen gegevens verkregen met Daronrix bij zwangere vrouwen.\nDaarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg bij zwangere vrouwen de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen met inachtneming van de officiële aanbevelingen.\nUit gegevens van vaccinaties met interpandemische, trivalente vaccins bij zwangere\n9 vrouwen zijn geen aanwijzingen gekomen dat nadelige effecten voor de foetus en de moeder konden worden toegeschreven aan het vaccin.\nDaronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet is onwaarschijnlijk dat dit vaccin een effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\n⢠Klinische onderzoeken\nDe bijwerkingen in klinische onderzoeken met verschillende formuleringen (H5N1, H2N2 en H9N2) (N=941) van het mock-up vaccin zijn hieronder opgesomd (zie rubriek 5.1 voor meer informatie over mock-up vaccins).\nTweehonderdeen personen ontvingen het monovalente, aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1).\nDe incidentie van symptomen waargenomen bij personen > 60 jaar was lager vergeleken met de 18-60 jaar oude populatie.\nDe gemelde bijwerkingen worden opgesomd volgens de volgende frequenties:\nZeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100 tot < 1/10) Soms (⥠1/1.000 tot < 1/100) Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) Zeer zelden (< 1/10.000) Niet bekend (kan niet worden geschat met behulp van de beschikbare gegevens)\nInfecties en parasitaire aandoeningen Soms: nasofaryngitis, rhinitis\nZenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn\nHuid- en onderhuidaandoeningen Vaak: toename van zweten, ecchymose\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie, artralgie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: pijn en roodheid op de injectieplaats, vermoeidheid Vaak: zwelling en verharding op de injectieplaats, rillingen, koorts Soms: pruritis op de injectieplaats\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen 1-2 dagen zonder behandeling.\n⢠Postmarketingsurveillance\nGedurende de postmarketingsurveillance van interpandemische, trivalente vaccins zijn de volgende bijwerkingen gemeld:\nSoms (⥠1/1.000 tot < 1/100):\nAlgemene huidreacties waaronder pruritus, urticaria of niet-specifieke huiduitslag\n10 Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000):\nNeuralgie, paresthesie, convulsies, voorbijgaande trombocytopenie Allergische reacties, in zeldzame gevallen resulterend in shock, zijn gemeld\nZeer zelden (< 1/10.000):\nVasculitis met voorbijgaande renale oorzaak Neurologische stoornissen, zoals encefalomyelitis, neuritis en Guillain-Barré syndroom\nDit geneesmiddel bevat thiomersal (een organische kwikverbinding) als conserveermiddel en daarom is het mogelijk dat sensitisatiereacties optreden (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nInfluenzavaccins, ATC-code:\nJ07BB01.\nDeze rubriek beschrijft de klinische ervaring met de mock-up vaccins na toediening van twee doses.\nMock-up vaccins bevatten influenza-antigenen die verschillen van de momenteel circulerende influenzavirussen.\nDeze antigenen kunnen beschouwd worden als nieuwe antigenen en simuleren een situatie waarin de targetpopulatie voor vaccinatie immunologisch naïef is.\nGegevens verkregen met het mock-up vaccin zullen een vaccinatiestrategie ondersteunen die waarschijnlijk gebruikt kan worden voor het pandemisch vaccin: klinische immunogeniciteits-, veiligheids- en reactogeniciteitsgegevens verkregen met mock-up vaccins zijn relevant voor de pandemische vaccins.\nEen klinisch onderzoek heeft de immunogeniciteit geëvalueerd van het monovalente, aluminium- geadjuveerde hele virus vaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 15 µg HA per dosis bij volwassenen in de leeftijd van 18-60 jaar (N=48) na een 0, 21 dagen schema.\nHet seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren als volgt:\nanti-HA antilichaam\n21 dagen na 1e dosis\n21 dagen na 2e dosis\nSeroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage Seroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40\n50,0% (95% CI:\n35,2; 64,8) 47,9% (95% CI:\n33,3; 62,8) 6 (95% CI:\n3,5; 10,1)\n70,8% (95% CI:\n55,9; 83,0) 70,8% (95% CI:\n55,9; 83,0) 12,4 (95% CI:\n7,1; 21,8)\nIn dit klinisch onderzoek werd de immunogeniciteit van het monovalente aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 27 µg HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud (N = 49) eveneens geëvalueerd na een 0, 21 dagen schema.\nHet seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren 21 dagen na de eerste dosis als volgt:\nanti-HA antilichaam\n21 dagen na 1e dosis\nSeroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage\n73,5% (95% CI:\n58,9; 85,0) 69,4% (95% CI:\n54,6; 81,7)\n11\nSeroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40\n14,5 (95% CI:\n8,3; 25,4)\nEr zijn geen klinische gegevens verzameld bij deelnemers jonger dan 18 jaar.\nAlhoewel er geen klinische gegevens zijn verzameld met Daronrix bij deelnemers van > 60 jaar oud werd de immunogeniciteit van een mock-up formulering met verschillende antigeendoseringen van een aluminium-geadjuveerd heel virusvaccin (A/H9N2) toegediend in een 0, 21 dagen schema geëvalueerd in een klinisch onderzoek in deze populatie.\nDeze resultaten lieten zien dat hogere antigeeninhoud nodig kan zijn bij deelnemers boven de 60 jaar oud in vergelijking met een volwassen populatie (tussen 18 en 60 jaar oud) om zeker te zijn van optimale bescherming.\nDe duurzaamheid van de antilichaambescherming verschilt per mock-up vaccin.\nMet de interpandemische, trivalente vaccins is deze gewoonlijk 6-12 maanden, maar voor Daronrix zijn er nog geen gegevens beschikbaar met de H5N1-stam.\nIn een klinisch onderzoek, waarin een mock-up formulering van een aluminium-geadjuveerd heel virus vaccin (AH9/N2) met 3,8 µg HA werd geëvalueerd na een 0, 10 dagen schema, is aangetoond dat een snellere aanvang van protectie kon worden verkregen dan met het aanbevolen 0, 21 dagen schema.\nDe gegevens suggereren echter dat de duur van de protectie korter kan zijn.\nIn omstandigheden, waarbij een snelle aanvang van protectie nodig is, kan daarom een derde dosis noodzakelijk zijn om de duurzaamheid van de protectie te garanderen.\nDaronrix is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNiet van toepassing.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet van toepassing.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie\nVoor adjuvans, zie rubriek 2.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n12 6.3 Houdbaarheid\n1 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,5 ml in een ampul (type I glas) voor 1 dosis â verpakkingsgrootten van 100.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet vaccin dient voor gebruik op kamertemperatuur te worden gebracht.\nSchudden voor gebruik.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a. rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n13 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaronrix, suspensie voor injectie in een multidoseringscontainer Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd, met een antigeen * dat equivalent is aan:\nA/Vietnam/1194/2004 (H5N1) * * *\n15 microgram * *\nper 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren * * haemagglutinine * * *\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\nDit vaccin voldoet aan de WHO aanbevelingen en het EU besluit voor een pandemie.\nDit is een multidoseringscontainer.\nZie rubriek 6.5 voor het aantal doses per injectieflacon.\nHulpstoffen:\nThiomersal\n50 microgram\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nTroebele, witte suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nProfylaxe van influenza in een officieel verklaarde pandemische situatie.\nPandemisch influenzavaccin dient te worden gebruikt volgens de officiële richtlijn.\n(zie rubrieken 4.2 en 5.1)\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDaronrix is geëvalueerd met een haemagglutine-inhoud van 15 μ g HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar na een 0, 21 dagen schema.\nVolwassenen van 18 tot 60 jaar krijgen twee doseringen Daronrix, de eerste dosis toegediend op een gekozen datum, de tweede dosis ten minste drie weken na de eerste dosering om een maximaal effect te bereiken.\nEr zijn geen gegevens verkregen over Daronrix bij een leeftijd onder de 18 jaar.\nDaarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg in deze populatie de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen.\n14 Voor zwangere vrouwen, zie rubriek 4.6.\nVoor meer informatie, zie rubriek 5.1.\nImmunisatie dient te worden geïnduceerd door een intramusculaire injectie.\n4.3 Contra-indicaties\nEen voorgeschiedenis van een anafylactische reactie (i.c. levensbedreigend) voor één van de bestanddelen of residuen (bijv. eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat) van dit vaccin.\nHoewel het in een pandemische situatie zinvol kan zijn om het vaccin te geven, op voorwaarde dat er in geval van nood faciliteiten voor reanimatie onmiddellijk beschikbaar zijn.\nZie rubriek 4.4.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoorzichtigheid is vereist wanneer dit vaccin wordt toegediend aan personen met een bekende overgevoeligheid (anders dan een anafylactische reactie) voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen, voor thiomersal of voor residuen zoals eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat.\nZoals met alle injecteerbare vaccins, dienen altijd adequate medische behandeling en toezicht beschikbaar te zijn voor het geval dat er een anafylactische reactie optreedt na toediening van het vaccin.\nIndien de pandemische situatie het toelaat, zal immunisatie worden uitgesteld bij patiënten met een ernstige, met koorts gepaard gaande ziekte of acute infectie\nDaronrix dient onder geen omstandigheden intravasculair te worden toegediend.\nDe antilichaamrespons kan onvoldoende zijn bij patiënten met een endogene of iatrogene immunosuppressie.\nHet kan zijn dat een beschermende immuunrespons niet bij alle gevaccineerden wordt geïnduceerd (zie rubriek 5.1).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDaronrix dient niet tegelijkertijd met andere vaccins te worden gegeven.\nIndien echter gelijktijdige toediening met een ander vaccin is aangewezen, dient immunisatie in verschillende ledematen te worden gegeven.\nHet dient te worden opgemerkt dat de bijwerkingen verergerd kunnen zijn.\nDe immunologische respons kan verminderd zijn, wanneer de patiënt onder immunosuppressieve behandeling staat.\nNa een influenzavaccinatie zijn foutpositieve uitslagen waargenomen in serologische testen met gebruik van de ELISA methode om antilichamen op te sporen tegen HIV-1, Hepatitis C en vooral HTLV-1.\nDe Western Blot techniek ontkracht deze resultaten.\nDe tijdelijke foutpositieve reacties kunnen het gevolg zijn van de IgM-respons op het vaccin.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn gegevens verkregen met Daronrix bij zwangere vrouwen.\nDaarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg bij zwangere vrouwen de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen met inachtneming van de officiële aanbevelingen.\nUit gegevens van vaccinaties met interpandemische, trivalente vaccins bij zwangere vrouwen zijn geen\n15 aanwijzingen gekomen dat nadelige effecten voor de foetus en de moeder konden worden toegeschreven aan het vaccin.\nDaronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet is onwaarschijnlijk dat dit vaccin een effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\n⢠Klinische onderzoeken\nDe bijwerkingen in klinische onderzoeken met verschillende formuleringen (H5N1, H2N2 en H9N2) (N=941) van het mock-up vaccin zijn hieronder opgesomd (zie rubriek 5.1 voor meer informatie over mock-up vaccins).\nTweehonderdeen personen ontvingen het monovalente, aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1).\nDe incidentie van symptomen waargenomen bij personen > 60 jaar was lager vergeleken met de 18-60 jaar oude populatie.\nDe gemelde bijwerkingen worden opgesomd volgens de volgende frequenties:\nZeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100 tot < 1/10) Soms (⥠1/1.000 tot < 1/100) Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) Zeer zelden (< 1/10.000) Niet bekend (kan niet worden geschat met behulp van de beschikbare gegevens)\nInfecties en parasitaire aandoeningen Soms: nasofaryngitis, rhinitis\nZenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn\nHuid- en onderhuidaandoeningen Vaak: toename van zweten, ecchymose\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie, artralgie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: pijn en roodheid op de injectieplaats, vermoeidheid Vaak: zwelling en verharding op de injectieplaats, rillingen, koorts Soms: pruritis op de injectieplaats\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen 1-2 dagen zonder behandeling.\n⢠Postmarketingsurveillance\nGedurende de Postmarketingsurveillance van interpandemische, trivalente vaccins zijn de volgende bijwerkingen gemeld:\nSoms (⥠1/1.000 tot < 1/100):\nAlgemene huidreacties waaronder pruritus, urticaria of niet-specifieke huiduitslag\n16 Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000):\nNeuralgie, paresthesie, convulsies, voorbijgaande trombocytopenie Allergische reacties, in zeldzame gevallen resulterend in shock, zijn gemeld\nZeer zelden (< 1/10.000):\nVasculitis met voorbijgaande renale oorzaak Neurologische stoornissen, zoals encefalomyelitis, neuritis en Guillain-Barré syndroom\nDit geneesmiddel bevat thiomersal (een organische kwikverbinding) als conserveermiddel en daarom is het mogelijk dat sensitisatiereacties optreden (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nInfluenzavaccins, ATC-code:\nJ07BB01.\nDeze rubriek beschrijft de klinische ervaring met de mock-up vaccins na toediening van twee doses.\nMock-up vaccins bevatten influenza-antigenen die verschillen van de momenteel circulerende influenzavirussen.\nDeze antigenen kunnen beschouwd worden als nieuwe antigenen en simuleren een situatie waarin de targetpopulatie voor vaccinatie immunologisch naïef is.\nGegevens verkregen met het mock-up vaccin zullen een vaccinatiestrategie ondersteunen die waarschijnlijk gebruikt zal worden voor het pandemisch vaccin: klinische immunogeniciteits-, veiligheids- en reactogeniciteitsgegevens verkregen met mock-up vaccins zijn relevant voor de pandemische vaccins.\nEen klinisch onderzoek heeft de immunogeniciteit geëvalueerd van het monovalente, aluminium- geadjuveerde hele virus vaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 15 µg HA per dosis bij volwassenen in de leeftijd van 18-60 jaar (N=48) na een 0, 21 dagen schema.\nHet seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren als volgt:\nanti-HA antilichaam\n21 dagen na 1e dosis\n21 dagen na 2e dosis\nSeroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage Seroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40\n50,0% (95% CI:\n35,2; 64,8) 47,9% (95% CI:\n33,3; 62,8) 6 (95% CI:\n3,5; 10,1)\n70,8% (95% CI:\n55,9; 83,0) 70,8% (95% CI:\n55,9; 83,0) 12,4 (95% CI:\n7,1; 21,8)\nIn dit klinisch onderzoek werd de immunogeniciteit van het monovalente aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 27 µg HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud (N = 49) eveneens geëvalueerd na een 0,21 dagen schema.\nHet seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren 21 dagen na de eerste dosis als volgt:\nanti-HA antilichaam\n21 dagen na 1e dosis\nSeroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage\n73,5% (95% CI:\n58,9; 85,0) 69,4% (95% CI:\n54,6; 81,7)\n17\nSeroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40\n14,5 (95% CI:\n8,3; 25,4)\nEr zijn geen klinische gegevens verzameld bij deelnemers jonger dan 18 jaar.\nAlhoewel er geen klinische gegevens zijn verzameld met Daronrix bij deelnemers van > 60 jaar oud werd de immunogeniciteit van een mock-up formulering met verschillende antigeendoseringen van een aluminium-geadjuveerd heel virusvaccin (A/H9N2) toegediend in een 0,21 dagen geëvalueerd in een klinisch onderzoek in deze populatie.\nDeze resultaten lieten zien dat hogere antigeeninhoud nodig kan zijn bij deelnemers boven de 60 jaar oud in vergelijking met een volwassen populatie (tussen 18 en 60 jaar oud) om zeker te zijn van optimale bescherming.\nDe duurzaamheid van de antilichaambescherming verschilt per mock-up vaccin.\nMet de interpandemische, trivalente vaccins is het gewoonlijk 6-12 maanden, maar voor Daronrix zijn er nog geen gegevens beschikbaar met de H5N1-stam.\nIn een klinisch onderzoek, waarin een mock-up formulering van een aluminium-geadjuveerd heel virus vaccin (AH9/N2) met 3,8 µg HA werd geëvalueerd na een 0, 10 dagen schema, is aangetoond dat een snellere aanvang van protectie kon worden verkregen dan met het aanbevolen 0, 21 dagen schema.\nDe gegevens suggereren echter dat de duur van de protectie korter kan zijn.\nIn omstandigheden, waarbij een snelle aanvang van protectie nodig is, kan daarom een derde dosis noodzakelijk zijn om de duurzaamheid van de protectie te garanderen.\nDaronrix is geregistreerd onder zogenaamde â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNiet van toepassing.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet van toepassing.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie\nVoor adjuvans, zie rubriek 2.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n18 6.3 Houdbaarheid\n1 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C-8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n5 ml in een ampul (type I glas) voor 10 doses â verpakkingsgrootte van 50 5 ml in een injectieflacon (type I glas) voor 10 doses â verpakkingsgrootte van 50 10 ml in een injectieflacon (type I glas) voor 20 doses â verpakkingsgrootte van 50\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet vaccin dient voor gebruik op kamertemperatuur te worden gebracht.\nSchudden voor gebruik.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a. rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n19 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\n20 A.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)\nSächsisches Serumwerk Dresden (SSW) ZirkusstraÃe 40 D-01069 Dresden Duitsland\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nSächsisches Serumwerk Dresden (SSW) Zirkusstraβ e 40 D-01069 Dresden Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDEN VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\nDaronrix kan uitsluitend op de markt worden gebracht wanneer er is een officiële verklaring van de WHO/EU voor een pandemie is, op voorwaarde dat de houder van de vergunning voor Daronrix de officieel verklaarde pandemische stam in acht neemt.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nOfficiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zoals gewijzigd zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.\nFarmacovigilantiesysteem\nDe registratiehouder moet ervoor zorgdragen dat er een Farmacovigilantiesysteem is dat functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht en zolang het product in gebruik blijft.\nDe registratiehouder zegt toe onderzoeken en farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals vastgelegd in het Farmacovigilantieplan.\nPSUR indiening tijden de influenza pandemie:\nTijdens een pandemische situatie zal de frequentie van indiening van de bijgewerkte periodieke veiligheidsverslagen (PSURâ s), zoals gespecificeerd in Artikel 24 van Richtlijn (EC) nr.\n726/2004 niet voldoende zijn voor het monitoren van de veiligheid van een pandemisch vaccin waaraan gedurende een korte periode grote aantallen worden blootgesteld.\n21 Zoâ n situatie vereist snel melden van veiligheidsinformatie die grote implicaties kan hebben voor de risk-benefit balans tijdens een pandemie.\nDirecte analyse van cumulatieve veiligheidsinformatie, in relatie tot de aantallen die zijn blootgesteld, zal cruciaal zijn voor besluiten op het registratievlak en voor de bescherming van de populatie die gevaccineerd gaat worden.\nAanvullend, tijdens een pandemie kunnen de resources die nodig zijn voor een diepte-evaluatie van de bijgewerkte periodieke veiligheidsverslagen in het format zoals beschreven in Volume 9a van de Rules Governing Medicinal Products in de Europese Unie niet voldoende zijn voor een snelle identificatie van een nieuw veiligheids-issue.\nMet als gevolg dat op het moment dat er een officiële pandemie is (Fase 6 van het WHO Global Influenza Preparedness Plan) en het pandemievaccin wordt gebruikt, de registratiehouder bijgewerkte periodieke veiligheidsverslagen moet indienen in het volgende format en met de volgende frequentie:\nFrequentie van indiening\n- De klok start op de eerste maandag na transport van de eerste batch van het vaccin.\n- Eerste data-lock point is 14 dagen later.\n- Het rapport dient uiterlijk op dag 22 te worden ingediend (dit is de volgende\nmaandag).\n- Rapportage moet tweewekelijks plaatsvinden gedurende de eerste 3 maanden van de\npandemie.\n- De periodiciteit zal worden beoordeeld door de registratiehouder en de (Co-\n) Rapporteur, met intervallen van 3 maanden.\nFormat Het rapport dient de volgende tabellen te bevatten met verzamelde data waarbij de volgende templates worden gebruikt:\n1.\nFatale en/of levensbedreigende reacties â voor elke Preferred Term (PT), inclusief de hoeveelheid fatale meldingen 2.\nBijwerkingen van special belang (PTs) 3.\nErnstige onverwachte reacties (PTs) 4.\nAlle voorvallen die zijn opgetreden in de volgende leeftijdsgroepen:\n6-23 maanden, 2- 8 jaar, 8-17 jaar, 18-60 jaar, > 60 jaar Alle voorvallen die zijn opgetreden bij zwangere vrouwen 5.\nAlle voorvallen die zijn gemeld bij patiënten die in de database zijn opgenomen op het moment van data-lock point 6.\nEen cumulatief overzicht van alle voorvallen die zijn gemeld gedurende de periode, gestratificeerd naar type melder (patiënt of beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg), ernst, expectedness en of de voorvallen spontaan zijn of niet.\nBij het weergeven van de gegevens dienen de volgende aanbevelingen in overweging te worden genomen:\n- Ernstige, verwachte reacties zullen worden geëvalueerd door de registratiehouder als\nonderdeel van hun signaaldetectieprocedure en zal alleen een onderdeel van het rapport zijn als er een issue is of als er reden tot zorg is.\n- Alle tabellen dienen te zijn gebaseerd op het aantal voorvallen (gepresenteerd op PT-\nniveau, gesorteerd op systeemorgaanklasse [SOC]) en niet op aantal gevallen.\n- De tabellen 1 tot 4 dienen uitsluitend te worden gebaseerd op voorvallen gemeld door\nberoepsbeoefenaars in de gezondheidszorg.\n- In Tabellen 1 tot 5 dienen aantallen te worden gegeven voor voorvallen die zijn ontvangen\ntijdens de rapportageperiode en cumulatieve aantallen.\n- Alle tabellen dienen te worden gebaseerd op generieke en niet productspecifieke gegevens.\nProductspecifieke gegevens kunnen geëvalueerd worden tijdens de signal work-up.\n- Een maat voor de relatieve rapportagesnelheid van signalen voor elk gemelde PT dient te\nworden verschaft indien mogelijk (dit is de Proportional Reporting Ratio [PRR], de Information Component [IC)] of de Empirical Bayesian Geometric Mean [EBMG]; dit is niet verplicht, omdat nog niet alle registratiehouders de beschikking hebben over deze mogelijkheid.\n22\n-\nLine listings zijn niet vereist â deze kunnen indien nodig worden verstrekt in signal evaluation rapporten.\nEr dient eveneens een korte samenvatting te worden verstrekt met de bijgewerkte periodieke veiligheidsverslagen, waarin elk gebied van zorg dient te worden aangegeven, signal work-up geprioriteerd (bij meerdere signalen) en geschikte tijdslijnen voor indiening van een full signal evaluation rapport dienen te worden gegeven.\nEvaluatie rapporten van alle signalen dient te worden verschaft, inclusief die niet zijn geïdentificeerd als zijnde signalen.\nEen samenvatting van de distributie van het vaccin moet worden toegevoegd en gegevens over het aantal doses vaccin dat is gedistribueerd in:\ni) ii) iii)\nEU-lidstaten gedurende de rapportageperiode per batch nummer, EU-lidstaten cumulatief en de rest van de wereld\nRisk Management plan\nEen aangepast Risk Management Plan dient te worden verschaft volgens de CHMP Richtlijn betreffende Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het volgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.\nDe resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/ risicoverhouding.\nKlinisch\nTijdens de pandemie zal de vergunninghouder klinische veiligheid en effectiviteitsgegevens van het pandemisch vaccin verzamelen en ter informatie indienen bij de CHMP voor evaluatie.\nAfhankelijk van en na implementatie van het vaccin wanneer de eerste pandemie plaatsvindt.\nFarmacovigilantie\nTijdens de pandemie zal de vergunninghouder een prospectief cohortonderzoek uitvoeren zoals in het Farmacovigilantieplan is opgenomen.\nAfhankelijk van en na implementatie van het vaccin wanneer de eerste pandemie plaatsvindt.\n23 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n24 A.\nETIKETTERING\n25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nMONODOSIS PRESENTATIE VOORGEVULDE SPUIT X 1 EN X 10 MET EN ZONDER NAALD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaronrix, suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEen heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd, met een antigeen* dat equivalent is aan:\nA/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***\n15 microgram**\nper 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie Voorgevulde spuit 1 dosis 1 dosis (0,5 ml)\nVoorgevulde spuit Naald 10 x 1 dosis 1 dosis (0,5 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen Intramusculair gebruik\n26 Schudden voor gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/ JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVerwijderen overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s. a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 0/ 00/ 000/ 000\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n27 15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nAMPUL X 100\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEen heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd, met een antigeen* dat equivalent is aan:\nA/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***\n15 microgram**\nper 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nAmpul 100 x 1 dosis 1 dosis (0,5 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen Intramusculair gebruik Schudden voor gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\n29 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/ JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVerwijderen overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s. a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 0/ 00/ 000/ 000\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nMULTIDOSES PRESENTATIE INJECTIEFLACON (10 DOSES) X 50 INJECTIEFLACON (20 DOSES) X 50 AMPUL (10 DOSES) X 50\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEen heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd, met een antigeen* dat equivalent is aan:\nA/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***\n15 microgram**\nper 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie Injectieflacon 50 x 10 doses 1 dosis (0,5 ml)\nInjectieflacon 50 x 20 doses 1 dosis (0,5 ml)\nAmpul 50 x 10 doses 1 dosis (0,5 ml)\n31 5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen Intramusculair gebruik Schudden voor gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/ JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVerwijderen overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s. a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 0/ 00/ 000/ 000\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\n32 Geneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nMONODOSIS PRESENTATIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nDaronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd) I. M.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 dosis (0,5 ml)\n6.\nOVERIGE\n34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nMULTIDOSIS (10 DOSES) PRESENTATIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nDaronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd) I. M.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 doses (5 ml)\n6.\nOVERIGE\n35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nMULTIDOSIS (20 DOSES) PRESENTATIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nDaronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd) I. M.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n20 doses (10 ml)\n6.\nOVERIGE\n36 B.\nBIJSLUITER\n37 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDaronrix, suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het ontvangen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Daronrix en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Daronrix krijgt toegediend 3.\nHoe wordt Daronrix toegediend 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Daronrix 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DARONRIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDaronrix is een vaccin, dat gedurende een officieel verklaarde pandemie gebruikt wordt bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud om influenza (griep) te voorkomen.\nHet vaccin werkt door het lichaam aan te zetten tot de productie van eigen antilichamen die beschermen tegen de ziekte.\nEen pandemische griep is een type influenza dat één keer per enkele decennia optreedt en dat zich snel verspreidt, waardoor de meeste landen en gebieden over de gehele wereld worden besmet.\nDe symptomen van pandemische griep zijn gelijk aan die van â gewoneâ griep, maar meestal ernstiger.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U DARONRIX KRIJGT TOEGEDIEND\nDaronrix mag niet worden toegediend: ⢠als u eerder een allergische (overgevoeligheids-) reactie hebt gehad op Daronrix, of één van de bestanddelen (waaronder eieren, kippeneiwitten, gentamicinesulfaat (een antibioticum)) van dit vaccin.\nHet werkzame bestanddeel en de andere bestanddelen van Daronrix zijn opgesomd aan het einde van de bijsluiter.\nTekenen van een allergische reactie kunnen zijn jeukende huiduitslag, ademtekort, zwelling van het gezicht of de tong.\nIn een pandemische situatie kan het echter toch zinvol zijn om het vaccin toe te dienen, op voorwaarde dat er faciliteiten beschikbaar zijn, om direct te reanimeren, in geval van nood.\nWees extra voorzichtig met Daronrix: ⢠als u een ernstige infectie heeft met hoge temperatuur (meer dan 38°C).\nEen milde infectie zoals een verkoudheid hoeft geen probleem te zijn, maar vertel het van tevoren aan uw arts.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen of voor een ander vaccinatie die u onlangs heeft gekregen.\nAls u geneesmiddelen gebruikt die de immuniteit voor infecties verminderen of als u een ander soort behandeling ondergaat die het immuunsysteem beïnvloedt (zoals radiotherapie), kan Daronrix nog steeds worden toegediend maar uw reactie op het vaccin kan sterk verminderd zijn.\n38 Zwangerschap en borstvoeding Er is geen informatie over het gebruik van Daronrix bij zwangere vrouwen.\nUw arts zal de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u zwanger bent.\nVertel het uw arts als u zwanger bent.\nDaronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Na toediening van Daronrix is het onwaarschijnlijk dat de bijwerkingen het u onmogelijk maken auto te rijden of machines te gebruiken.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Daronrix Vanwege de aanwezigheid van thiomersal (conserveermiddel) in dit product is het mogelijk dat u een allergische reactie krijgt.\n3.\nHOE WORDT DARONRIX TOEGEDIEND\nVolwassenen tussen 18 en 60 jaar oud krijgen twee injecties Daronrix, de eerste injectie wordt toegediend op een gekozen moment, de tweede injectie wordt ten minste drie weken na de eerste injectie toegediend.\nEr is geen informatie over het gebruik van Daronrix onder de 18 jaar.\nUw arts kan de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u jonger bent dan 18 jaar.\nDe arts zal Daronrix injecteren in uw bovenarmspier.\nHet vaccin mag nooit in een bloedvat worden ingespoten.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Daronrix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\n⦠Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 doseringen van het vaccin): ⢠hoofdpijn ⢠vermoeidheid ⢠pijn en roodheid op de injectieplaats\n⦠Vaak (minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 doseringen van het vaccin): ⢠meer zweten, blauwe plekken ⢠spierpijn, gewrichtspijn ⢠zwelling op de injectieplaats, harde bult ⢠rillen, koorts\n⦠Soms (minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1000 doseringen van het vaccin): ⢠pijnlijke neus en keel en moeilijk slikken, loopneus ⢠jeuk op de injectieplaats\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk zonder behandeling binnen 1-2 dagen.\n39 Andere bijwerkingen die zijn opgetreden in de dagen of weken na vaccinatie met gewone griepvaccins zijn onder meer:\n⦠Soms (minder dan 1 per 100 maar meer dan 1 per 1000 doseringen van het vaccin): ⢠algemene huidreacties zoals jeuk, bulten of uitslag\n⦠Zelden (minder dan 1 op de 1000 maar meer dan 1 op de 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠ernstige stekende of kloppende pijn langs een of meerdere zenuwen ⢠spelden- en naaldenprikgevoel ⢠stuipen ⢠laag aantal bloedplaatjes ⢠allergische reacties leidend tot een gevaarlijke bloeddrukdaling die, indien onbehandeld, kan leiden tot flauwte, coma en overlijden\n⦠Zeer zelden (minder dan 1 per 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠vernauwing of blokkade van bloedvaten met nierproblemen ⢠ontsteking van de hersenen en ruggenmerg ⢠pijnlijke zwelling in armen of benen ⢠tijdelijke ontsteking van de zenuwen, wat pijn, zwakte en verlamming in de extremiteiten veroorzaakt en die zich vaak uitbreidt naar de borst en het gezicht\nSchrik niet van deze lijst van mogelijke bijwerkingen.\nHet is mogelijk dat u geen bijwerkingen van de vaccinatie heeft.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U DARONRIX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\nGebruik Daronrix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Niet in de vriezer bewaren\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Daronrix\n- De werkzame bestanddelen zijn:\nHeel virion influenzavaccin van de pandemische stam, geïnactiveerd met antigeen* equivalent aan:\nA/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***\n15 microgram**\nper 0,5 ml dosis\n40 * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\n- De andere bestanddelen zijn: natriumchloride, dinatriumfosfaatdodecahydraat,\nkaliumdiwaterstoffosfaat, kaliumchloride, magnesiumchloridehexahydraat, thiomersal, water voor injectie\nHoe ziet Daronrix er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDaronrix is een witte, beetje melkachtige vloeistof en is beschikbaar in een voorgevulde spuit (0,5 ml) voor 1 dosis in verpakkingsgrootten van 1 en 10 met of zonder naalden.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen GlaxoSmithKline Biologicals s. a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België\nFabrikant Sächsisches Serumwerk Dresden (SSW) Zirkusstraβ e 40 D-01069 Dresden Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nTél/ Tel: + 32 2 656 21 11\nLuxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nTél/ Tel: + 32 2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐРТел.: + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36-1-2255300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.\nTel: + 420 2 22 00 11 11 gsk. czmail@gsk. com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt. info@gsk. com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no\n41 Eesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: +372 667 6900 estonia@gsk. com\nGlaxoSmithKline Pharma GmbH.\nTel: + 43 1 970 75-0 at. info@gsk. com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E Tηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o. o.\nTel.: + 48 (22) 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S. A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com\nPortugal Smith Kline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda.\nTel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk. com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: + 40 (0)21 3028 208 www. gsk. ro\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d. o. o.\nTel: + 386 (0) 1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com\nÃsland GlaxoSmithKline ehf.\nSÃmi: +354-530 3700\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.\nTel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com\nItalia GlaxoSmithKline S. p. A.\nTel: + 39 04 59 21 81 11\nSuomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk. com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk. com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nDaronrix is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat vanwege wetenschappelijke redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.\n42 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n43 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDaronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het ontvangen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Daronrix en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Daronrix krijgt toegediend 3.\nHoe wordt Daronrix toegediend 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Daronrix 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DARONRIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDaronrix is een vaccin, dat gedurende een officieel verklaarde pandemie gebruikt wordt bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud om influenza (griep) te voorkomen.\nHet vaccin werkt door het lichaam aan te zetten tot de productie van eigen antilichamen die beschermen tegen de ziekte.\nEen pandemische griep is een type influenza dat één keer per enkele decennia optreedt en dat zich snel verspreidt, waardoor de meeste landen en gebieden over de gehele wereld worden besmet.\nDe symptomen van pandemische griep zijn gelijk aan die van â gewoneâ griep, maar meestal ernstiger.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U DARONRIX KRIJGT TOEGEDIEND\nDaronrix mag niet worden toegediend: ⢠als u eerder een allergische (overgevoeligheids-) reactie hebt gehad op Daronrix, of één van de bestanddelen (waaronder eieren, kippeneiwitten, gentamicinesulfaat (een antibioticum) van dit vaccin.\nHet werkzame bestanddeel en de andere bestanddelen van Daronrix zijn opgesomd aan het einde van de bijsluiter.\nTekenen van een allergische reactie kunnen zijn jeukende huiduitslag, ademtekort, zwelling van het gezicht of de tong.\nIn een pandemische situatie kan het echter toch zinvol zijn om het vaccin toe te dienen, op voorwaarde dat er faciliteiten beschikbaar zijn, om direct te reanimeren, in geval van nood.\nWees extra voorzichtig met Daronrix: ⢠als u een ernstige infectie heeft met hoge temperatuur (meer dan 38°C).\nEen milde infectie zoals een verkoudheid hoeft geen probleem te zijn, maar vertel het van tevoren aan uw arts.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen of voor een ander vaccinatie die u onlangs heeft gekregen.\nAls u geneesmiddelen gebruikt die de immuniteit voor infecties verminderen of als u een ander soort behandeling ondergaat die het immuunsysteem beïnvloedt (zoals radiotherapie), kan Daronrix nog steeds worden toegediend maar uw reactie op het vaccin kan sterk verminderd zijn.\n44 Zwangerschap en borstvoeding Er is geen informatie over het gebruik van Daronrix bij zwangere vrouwen.\nUw arts zal de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u zwanger bent.\nVertel het uw arts als u zwanger bent.\nDaronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Na toediening van Daronrix is het onwaarschijnlijk dat de bijwerkingen het u onmogelijk maken auto te rijden of machines te gebruiken.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Daronrix Vanwege de aanwezigheid van thiomersal (conserveermiddel) in dit product is het mogelijk dat u een allergische reactie krijgt.\n3.\nHOE WORDT DARONRIX TOEGEDIEND\nVolwassenen tussen 18 en 60 jaar oud krijgen twee injecties Daronrix, de eerste injectie wordt toegediend op een gekozen moment, de tweede injectie wordt ten minste drie weken na de eerste injectie toegediend.\nEr is geen informatie over het gebruik van Daronrix onder de 18 jaar.\nUw arts kan de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u jonger bent dan 18 jaar.\nDe arts zal Daronrix injecteren in uw bovenarmspier.\nHet vaccin mag nooit in een bloedvat worden ingespoten.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Daronrix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\n⦠Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 doseringen van het vaccin): ⢠hoofdpijn ⢠vermoeidheid ⢠pijn en roodheid op de injectieplaats\n⦠Vaak (minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 doseringen van het vaccin): ⢠meer zweten, blauwe plekken ⢠spierpijn, gewrichtspijn ⢠zwelling op de injectieplaats, harde bult ⢠rillen, koorts\n⦠Soms (minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1000 doseringen van het vaccin): ⢠pijnlijke neus en keel en moeilijk slikken, loopneus ⢠jeuk op de injectieplaats\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk zonder behandeling binnen 1-2 dagen.\n45 Andere bijwerkingen die zijn opgetreden in de dagen of weken na vaccinatie met gewone griepvaccins zijn onder meer:\n⦠Soms (minder dan 1 per 100 maar meer dan 1 per 1000 doseringen van het vaccin): ⢠algemene huidreacties zoals jeuk, bulten of uitslag\n⦠Zelden (minder dan 1 op de 1000 maar meer dan 1 op de 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠ernstige stekende of kloppende pijn langs een of meerdere zenuwen ⢠spelden- en naaldenprikgevoel ⢠stuipen ⢠laag aantal bloedplaatjes ⢠allergische reacties leidend tot een gevaarlijke bloeddrukdaling die, indien onbehandeld, kan leiden tot flauwte, coma en overlijden\n⦠Zeer zelden (minder dan 1 per 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠vernauwing of blokkade van bloedvaten met nierproblemen ⢠ontsteking van de hersenen en ruggenmerg ⢠pijnlijke zwelling in armen of benen ⢠tijdelijke ontsteking van de zenuwen, wat pijn, zwakte en verlamming in de extremiteiten veroorzaakt en die zich vaak uitbreidt naar de borst en het gezicht\nSchrik niet van deze lijst van mogelijke bijwerkingen.\nHet is mogelijk dat u geen bijwerkingen van de vaccinatie heeft.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U DARONRIX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\nGebruik Daronrix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Niet in de vriezer bewaren\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Daronrix\n- De werkzame bestanddelen zijn:\nHeel virion influenzavaccin van de pandemische stam, geïnactiveerd met antigeen* equivalent aan:\nA/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***\n15 microgram**\nper 0,5 ml dosis\n46 * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\n- De andere bestanddelen zijn: natriumchloride, dinatriumfosfaatdodecahydraat,\nkaliumdiwaterstoffosfaat, kaliumchloride, magnesiumchloridehexahydraat, thiomersal, water voor injectie\nHoe ziet Daronrix er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDaronrix is een witte, beetje melkachtige vloeistof en is beschikbaar in een ampul (0,5 ml) voor 1 dosis in een verpakkingsgrootte van 100.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen GlaxoSmithKline Biologicals s. a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België\nFabrikant Sächsisches Serumwerk Dresden (SSW) Zirkusstraβ e 40 D-01069 Dresden Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nTél/ Tel: + 32 2 656 21 11\nLuxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nTél/ Tel: + 32 2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐРТел.: + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36-1-2255300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.\nTel: + 420 2 22 00 11 11 gsk. czmail@gsk. com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt. info@gsk. com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no\n47 Eesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: +372 667 6900 estonia@gsk. com\nGlaxoSmithKline Pharma GmbH.\nTel: + 43 1 970 75-0 at. info@gsk. com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E Tηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o. o.\nTel.: + 48 (22) 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S. A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com\nPortugal Smith Kline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda.\nTel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk. com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: + 40 (0)21 3028 208 www. gsk. ro\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d. o. o.\nTel: + 386 (0) 1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com\nÃsland GlaxoSmithKline ehf.\nSÃmi: +354-530 3700\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.\nTel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com\nItalia GlaxoSmithKline S. p. A.\nTel: + 39 04 59 21 81 11\nSuomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk. com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk. com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nDaronrix is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat vanwege wetenschappelijke redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.\n48 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n49 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDaronrix, suspensie voor injectie in een multidoseringscontainer Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het ontvangen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Daronrix en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Daronrix krijgt toegediend 3.\nHoe wordt Daronrix toegediend 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Daronrix 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DARONRIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDaronrix is een vaccin, dat gedurende een officieel verklaarde pandemie gebruikt wordt bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud om influenza (griep) te voorkomen.\nHet vaccin werkt door het lichaam aan te zetten tot de productie van eigen antilichamen die beschermen tegen de ziekte.\nEen pandemische griep is een type influenza dat één keer per enkele decennia optreedt en dat zich snel verspreidt, waardoor de meeste landen en gebieden over de gehele wereld worden besmet.\nDe symptomen van pandemische griep zijn gelijk aan die van â gewoneâ griep, maar meestal ernstiger.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U DARONRIX KRIJGT TOEGEDIEND\nDaronrix mag niet worden toegediend: ⢠als u eerder een allergische (overgevoeligheids-) reactie hebt gehad op Daronrix, of één van de bestanddelen (waaronder eieren, kippeneiwitten, gentamicinesulfaat (een antibioticum)) van dit vaccin.\nHet werkzame bestanddeel en de andere bestanddelen van Daronrix zijn opgesomd aan het einde van de bijsluiter.\nTekenen van een allergische reactie kunnen zijn jeukende huiduitslag, ademtekort, zwelling van het gezicht of de tong.\nIn een pandemische situatie kan het echter toch zinvol zijn om het vaccin toe te dienen, op voorwaarde dat er faciliteiten beschikbaar zijn, om direct te reanimeren, in geval van nood.\nWees extra voorzichtig met Daronrix: ⢠als u een ernstige infectie heeft met hoge temperatuur (meer dan 38°C).\nEen milde infectie zoals een verkoudheid hoeft geen probleem te zijn, maar vertel het van tevoren aan uw arts.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen of voor een ander vaccinatie die u onlangs heeft gekregen.\nAls u geneesmiddelen gebruikt die de immuniteit voor infecties verminderen of als u een ander soort behandeling ondergaat die het immuunsysteem beïnvloedt (zoals radiotherapie), kan Daronrix nog steeds worden toegediend maar uw reactie op het vaccin kan sterk verminderd zijn.\n50 Zwangerschap en borstvoeding Er is geen informatie over het gebruik van Daronrix bij zwangere vrouwen.\nUw arts zal de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u zwanger bent.\nVertel het uw arts als u zwanger bent.\nDaronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Na toediening van Daronrix is het onwaarschijnlijk dat de bijwerkingen het u onmogelijk maken auto te rijden of machines te gebruiken.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Daronrix Vanwege de aanwezigheid van thiomersal (conserveermiddel) in dit product is het mogelijk dat u een allergische reactie krijgt.\n3.\nHOE WORDT DARONRIX TOEGEDIEND\nVolwassenen tussen 18 en 60 jaar oud krijgen twee injecties Daronrix, de eerste injectie wordt toegediend op een gekozen moment, de tweede injectie wordt ten minste drie weken na de eerste injectie toegediend.\nEr is geen informatie over het gebruik van Daronrix onder de 18 jaar.\nUw arts kan de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u jonger bent dan 18 jaar.\nDe arts zal Daronrix injecteren in uw bovenarmspier.\nHet vaccin mag nooit in een bloedvat worden ingespoten.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Daronrix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\n⦠Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 doseringen van het vaccin): ⢠hoofdpijn ⢠vermoeidheid ⢠pijn en roodheid op de injectieplaats\n⦠Vaak (minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 doseringen van het vaccin): ⢠meer zweten, blauwe plekken ⢠spierpijn, gewrichtspijn ⢠zwelling op de injectieplaats, harde bult ⢠rillen, koorts\n⦠Soms (minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1000 doseringen van het vaccin): ⢠pijnlijke neus en keel en moeilijk slikken, loopneus ⢠jeuk op de injectieplaats\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk zonder behandeling binnen 1-2 dagen.\n51 Andere bijwerkingen die zijn opgetreden in de dagen of weken na vaccinatie met gewone griepvaccins zijn onder meer:\n⦠Soms (minder dan 1 per 100 maar meer dan 1 per 1000 doseringen van het vaccin): ⢠algemene huidreacties zoals jeuk, bulten of uitslag\n⦠Zelden (minder dan 1 op de 1000 maar meer dan 1 op de 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠ernstige stekende of kloppende pijn langs een of meerdere zenuwen ⢠spelden- en naaldenprikgevoel ⢠stuipen ⢠laag aantal bloedplaatjes ⢠allergische reacties leidend tot een gevaarlijke bloeddrukdaling die, indien onbehandeld, kan leiden tot flauwte, coma en overlijden\n⦠Zeer zelden (minder dan 1 per 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠vernauwing of blokkade van bloedvaten met nierproblemen ⢠ontsteking van de hersenen en ruggenmerg ⢠pijnlijke zwelling in armen of benen ⢠tijdelijke ontsteking van de zenuwen, wat pijn, zwakte en verlamming in de extremiteiten veroorzaakt en die zich vaak uitbreidt naar de borst en het gezicht\nSchrik niet van deze lijst van mogelijke bijwerkingen.\nHet is mogelijk dat u geen bijwerkingen van vaccinatie heeft.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U DARONRIX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\nGebruik Daronrix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Niet in de vriezer bewaren\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Daronrix\n- De werkzame bestanddelen zijn:\nHeel virion influenzavaccin van de pandemische stam, geïnactiveerd met antigeen* equivalent aan:\nA/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***\n15 microgram**\nper 0,5 ml dosis\n52 * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\n- De andere bestanddelen zijn: natriumchloride, dinatriumfosfaatdodecahydraat,\nkaliumdiwaterstoffosfaat, kaliumchloride, magnesiumchloridehexahydraat, thiomersal, water voor injectie\nHoe ziet Daronrix er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDaronrix is een witte, beetje melkachtige vloeistof en is als volgt beschikbaar:\n- in een ampul (5 ml) voor 10 doses in een verpakkingsgrootte van 50\n- in een injectieflacon (5 ml) voor 10 doses in een verpakkingsgrootte van 50\n- in een injectieflacon (10 ml) voor 20 doses in een verpakkingsgrootte van 50\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen GlaxoSmithKline Biologicals s. a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België\nFabrikant Sächsisches Serumwerk Dresden (SSW) Zirkusstraβ e 40 D-01069 Dresden Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nTél/ Tel: + 32 2 656 21 11\nLuxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nTél/ Tel: + 32 2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐРТел.: + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36-1-2255300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.\nTel: + 420 2 22 00 11 11 gsk. czmail@gsk. com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt. info@gsk. com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no\n53 Eesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: +372 667 6900 estonia@gsk. com\nGlaxoSmithKline Pharma GmbH.\nTel: + 43 1 970 75-0 at. info@gsk. com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E Tηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o. o.\nTel.: + 48 (22) 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S. A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com\nPortugal Smith Kline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda.\nTel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk. com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: + 40 (0)21 3028 208 www. gsk. ro\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d. o. o.\nTel: + 386 (0) 1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com\nÃsland GlaxoSmithKline ehf.\nSÃmi: +354-530 3700\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.\nTel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com\nItalia GlaxoSmithKline S. p. A.\nTel: + 39 04 59 21 81 11\nSuomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk. com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk. com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nDaronrix is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat vanwege wetenschappelijke redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.\n54 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\nH\nH\n55\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"daronrix"}}},{"rowIdx":96,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/266\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nDATSCAN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is DaTSCAN?\nDaTSCAN is een oplossing voor injectie die de werkzame stof joflupaan (123I) bevat.\nWanneer wordt DaTSCAN voorgeschreven?\nDaTSCAN is uitsluitend bedoeld voor diagnostisch gebruik.\nDaTSCAN wordt gebruikt om het verlies van zenuwcellen op te sporen in een gebied in de hersenen dat het striatum wordt genoemd.\nHet draagt specifiek bij aan het opsporen van het verlies van zenuwcellen die dopamine afgeven (dopamine is een chemische boodschapper).\nDit geneesmiddel wordt gebruikt bij het vaststellen van: ⢠bewegingsstoornissen zoals waargenomen bij de ziekte van Parkinson en andere hieraan verwante aandoeningen, waarbij een verlies van zenuwcellen in het striatum leidt tot tremor (beven), afwijkende manier van lopen en spierstijfheid.\nMaar deze verschijnselen kunnen zich ook voordoen bij een 'essentiële tremorâ (tremor met onbekende oorzaak).\nDaTSCAN wordt gebruikt om de ziekte van Parkinson en essentiële tremor beter van elkaar te kunnen onderscheiden. ⢠dementie:\nDaTSCAN wordt gebruikt om beter onderscheid te kunnen maken tussen een vorm van dementie die â dementie met Lewy-lichaampjesâ wordt genoemd en de ziekte van Alzheimer.\nDaTSCAN is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt DaTSCAN gebruikt?\nDaTSCAN mag alleen worden gebruikt bij patiënten die zijn doorverwezen door een arts die ervaring heeft met de behandeling van bewegingsstoornissen of dementie.\nDaTSCAN wordt alleen gehanteerd en toegediend door personen die ervaring hebben met het veilig omgaan met radioactief materiaal.\nWanneer DaTSCAN wordt toegediend, moeten patiënten ook een ander geneesmiddel (zoals jodiumtabletten) innemen om te voorkomen dat hun schildklier het jodium opneemt dat in DaTSCAN aanwezig is.\nDit geneesmiddel wordt 1 tot 4 uur voor en 12 tot 24 uur na DaTSCAN ingenomen.\nDaTSCAN wordt toegediend door langzame intraveneuze injectie (niet korter dan 15 tot 20 seconden) in een ader in de arm en 3 tot 6 uur na de injectie wordt er een scan gemaakt.\nHoe werkt DaTSCAN?\nDe werkzame stof in DaTSCAN, joflupaan (123I), is een radioactief geneesmiddel, waarbij de stof joflupaan is gemerkt met jodium-123, een radioactieve vorm van het chemische element jodium.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Joflupaan bindt specifiek aan structuren op het oppervlak van zenuwceluiteinden in het striatum in de hersenen die verantwoordelijk zijn voor het transport van dopamine.\nWanneer DaTSCAN bij een patiënt wordt geïnjecteerd, wordt joflupaan (123I) via de bloedstroom in het lichaam verspreid en hoopt het zich op in het striatum, waar het aan de transportstructuren bindt.\nDeze binding kan zichtbaar worden gemaakt met een speciale beeldvormende techniek die 'single photon emission computed tomography' (SPECT) wordt genoemd en die het radioactieve jodium-123 aantoont.\nIndien er sprake is van verlies van zenuwcellen die dopamine bevatten (zoals vaak het geval is bij patiënten met de ziekte van Parkinson), is de binding van DaTSCAN sterk verminderd, wat dan op de scan zichtbaar is.\nHoe is DaTSCAN onderzocht?\nVoor de ziekte van Parkinson is DaTSCAN in twee onderzoeken bij 254 patiënten onderzocht.\nIn beide onderzoeken werden beelden die bij gezonde vrijwilligers (45 in totaal) waren verkregen, vergeleken met die van patiënten met de ziekte van Parkinson (180 patiënten) of met essentiële tremor (29 patiënten).\nWat betreft dementie is DaTSCAN onderzocht bij 288 patiënten bij wie dementie met Lewy- lichaampjes, de ziekte van Alzheimer of een andere vorm van dementie is vastgesteld.\nDe graadmeter voor de werkzaamheid was in alle onderzoeken de nauwkeurigheid van de diagnose gesteld op grond van de beelden van de scan in vergelijking met de door een specialist gestelde diagnose.\nWelke voordelen bleek DaTSCAN tijdens de studies te hebben?\nIn het hoofdonderzoek met patiënten met ziekte van Parkinson en essentiële tremor was de gevoeligheid van DaTSCAN 96,5%.\nDit betekent dat in 96,5% van de gevallen de arts die met DaTSCAN verkregen beelden beoordeelde, dezelfde aandoening vaststelde als de bestaande diagnose bij de patiënten.\nDe waarden voor de gevoeligheid van DaTSCAN om vermoede dementie met Lewy- lichaampjes te onderscheiden van andere vormen van dementie, varieerden van 75,0 tot 80,2%.\nWelke risico's houdt het gebruik van DaTSCAN in?\nVeelvoorkomende bijwerkingen waargenomen bij het gebruik van DaTSCAN zijn toegenomen eetlust, hoofdpijn, kriebelingen (een gevoel alsof er iets op of onder de huid kruipt) en vertigo (draaiduizeligheid).\nHet risico veroorzaakt door radioactiviteit zou zeer laag zijn.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van DaTSCAN.\nDaTSCAN mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor joflupaan of voor een van de andere bestanddelen en bij vrouwen die zwanger zijn.\nWaarom is DaTSCAN goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van DaTSCAN groter zijn dan de risicoâ s ervan als diagnostisch middel om beter onderscheid te kunnen maken tussen essentiële tremor en parkinsonsyndromen die samenhangen met idiopathische ziekte van Parkinson, multipele systeematrofie en progressieve supranucleaire paralyse en om vermoede dementie met Lewy-lichaampjes beter van alzheimerdementie te kunnen onderscheiden.\nHet Comité heeft aanbevolen een vergunning voor het in de handel brengen van DaTSCAN te verlenen.\nOverige informatie over DaTSCAN:\nDe Europese Commissie heeft op 27 juli 2000 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van DaTSCAN verleend aan de firma GE Healthcare Limited.\nDe handelsvergunning werd op 27 juli 2005 hernieuwd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor DaTSCAN.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (concentratie)\nVerpakkings-grootte\nEU/1/00/135/001 DaTSCAN EU/1/00/135/002 DaTSCAN\n74 MBq/ml 74 MBq/ml\nOplossing voor injectie Oplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik Intraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas) Injectieflacon (glas)\n2,5 ml 5,0 ml\n1 x 10 ml injectieflacon 1 x 10 ml injectieflacon\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nJoflupaan (123I) 74 MBq / ml op referentietijdstip (0,07 - 0,13 μ g joflupaan per ml).\n2,5 ml flacons bevatten 185 MBq en 5 ml flacons bevatten 370 MBq joflupaan (123I) (range in de specifieke activiteit 2,5 - 4,5 x 1014 Bq/mmol) op referentietijdstip.\nDit geneesmiddel bevat 5% volume ethanol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nTransparante kleurloze oplossing\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1.\nTherapeutische indicaties\nDit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.\nDaTSCAN wordt toegepast voor het aantonen van een verlies aan functionele dopaminerge zenuwuiteinden in het striatum:\n⢠Bij patiënten met een klinisch onduidelijk Parkinsonistisch syndroom, teneinde essentiële tremor te helpen onderscheiden van Parkinsonistische syndromen die verwant zijn aan de idiopathische ziekte van Parkinson, multipel systeematrofie en progressieve supranucleaire palsy.\nHet is niet mogelijk om met behulp van DaTSCAN onderscheid te maken tussen de ziekte van Parkinson, multipel systeematrofie en progressieve supranucleaire palsy. ⢠Als hulpmiddel bij het differentiëren van waarschijnlijke dementie met Lewy-bodyâ s van de ziekte van Alzheimer.\nDaTSCAN kan geen onderscheid maken tussen dementie met Lewy-bodyâ s en dementie bij de ziekte van Parkinson.\n4.2.\nDosering en wijze van toediening\nDaTSCAN dient enkel toegepast te worden bij patiënten die doorverwezen zijn door specialisten die ervaring hebben met de behandeling van bewegingsstoornissen en/of dementie.\nAlleen daartoe wettelijk bevoegd personeel mag radiofarmaceutica gebruiken en toepassen in daarvoor bestemde klinische ruimten.\nDaTSCAN is een oplossing voor intraveneuze injectie met 5% ethanol en dient onverdund toegepast te worden.\nDe klinische werkzaamheid van het middel is aangetoond binnen het gebied\n2 van 111 - 185 MBq.\nDien geen hogere dosis toe dan 185 MBq en gebruik het middel niet wanneer de activiteit kleiner is dan 110 MBq.\nIn het geval van overdosering wordt verwezen naar paragraaf 4.9.\nOm de mogelijkheid van het optreden van pijn op de plaats van injectie tijdens de toediening te verminderen, wordt aanbevolen langzaam te injecteren (niet minder dan 15 - 20 seconden) via een ader in de arm.\nVoorafgaand aan de toediening van dit geneesmiddel dient de schildklier van patiënten op een adequate wijze te worden geblokkeerd om opname van radioactief jodium door de schildklier te minimaliseren, bijvoorbeeld door orale toediening van ongeveer 120 mg kaliumjodide 1 - 4 uur voor de injectie en nogmaals 12 - 24 uur na afloop van de DaTSCAN injectie.\nSPECT imaging dient plaats te vinden tussen drie en zes uur na de injectie.\nAfbeeldingen dienen te worden vastgelegd met een gamma kamera voorzien van een hoog-resolutie collimator en gekalibreerd met behulp van de 159 keV fotopiek en een ± 10% energievenster.\nHoek sampling zou bij voorkeur niet minder dienen te zijn dan 120 beelden over 360 graden.\nVoor \"high resolution parallel hole\" collimatoren dient de draaiingshoek constant te zijn en zo klein mogelijk te worden ingesteld (typische waarde 11 - 15 cm).\nExperimentele studies met een fantoom van het striatum duiden erop dat optimale afbeeldingen verkregen worden wanneer matrixgrootte en zoomfactoren worden gekozen die resulteren in een pixelgrootte van 3,5 - 4,5 mm voor de systemen die momenteel in gebruik zijn.\nVoor optimale afbeeldingen dient een minimum van 500000 counts te worden opgenomen.\nNormale afbeeldingen worden gekarakteriseerd door twee symmetrische halvemaanvormige gebieden van gelijke intensiteit.\nAbnormale afbeeldingen zijn ofwel asymmetrisch of symmetrisch met ongelijke intensiteit en/of verlies van de halvemaanvorm.\nIn verband met het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid wordt DaTSCAN niet aanbevolen voor toepassing bij kinderen of adolescenten.\n4.3.\nContra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nZwangerschap.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDit radiofarmacon mag alleen ontvangen, bewerkt en toegediend worden door daartoe bevoegde personen in een daarvoor bestemde klinische omgeving.\nOntvangst, opslag, gebruik, transport en afvoer zijn onderhevig aan regelgeving en van toepassing zijnde vergunningen afgegeven door de bevoegde officiële instanties.\nEr zijn geen studies uitgevoerd met patiënten met een aanzienlijk verminderde nier- of leverfunctie.\nVanwege het ontbreken van data wordt DaTSCAN niet aanbevolen voor patiënten met een matige tot ernstig verminderde nier- of leverfunctie.\nDit geneesmiddel bevat 5% volume ethanol (alcohol), tot maximaal 197 mg per dosis, equivalent aan 5 ml bier of 2 ml wijn.\nSchadelijk voor alcoholisten.\nHiermee dient rekening gehouden te worden bij risicogroepen zoals patiënten met leverziekte of epilepsie.\n3 4.5.\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen interactiestudies bij mensen uitgevoerd.\nJoflupaan bindt aan de dopamine transporter.\nGeneesmiddelen die met een hoge affiniteit binden aan de dopamine transporter kunnen daardoor een DaTSCAN diagnose beïnvloeden.\nHieronder worden gerekend amfetamine, benzatropine, buproprion, cocaïne, mazindol, methylfenidaat, fentermine en sertraline.\nVan de volgende geneesmiddelen is aangetoond dat ze gedurende klinische studies niet interfereren met de DaTSCAN beeldvorming: amantidine, benzhexol, budipine, levodopa, metoprolol, primidon, propranolol and selegiline.\nDopamine agonisten en antagonisten die actief zijn op de postsynaptische dopamine receptoren zullen naar verwachting de beeldvorming niet beïnvloeden en kunnen daarom, indien gewenst, gebruikt blijven worden.\nPergolide is een van de geneesmiddelen waarvan met dierstudies is aangetoond dat ze de DaTSCAN beeldvorming niet beïnvloeden\n4.6.\nZwangerschap en borstvoeding\nDaTSCAN is gecontra-indiceerd bij zwangerschap.\nReproductieve toxiciteitsstudies in dieren zijn niet uitgevoerd met dit product.\nTechnieken met radionucliden die bij zwangere vrouwen worden toegepast, houden ook in dat de foetus aan straling wordt blootgesteld.\nToediening van joflupaan (123I) in een dosering van 185 MBq leidt tot een stralingsdosis op de uterus van 3,0 mGy.\nEen stralingsdosis hoger dan 0,5 mGy kan worden beschouwd als een potentieel risico voor de foetus.\nWanneer het nodig is radioactieve geneesmiddelen aan een vrouw in de vruchtbare leeftijd toe te dienen, dient altijd navraag naar eventuele zwangerschap te worden gedaan.\nVan iedere vrouw die over tijd is, moet worden aangenomen dat ze zwanger is totdat het tegendeel is aangetoond.\nIn geval van onzekerheid is het van belang de blootstelling aan straling tot een minimum te beperken consistent met het bereiken van een bevredigende beeldvorming.\nOverwogen moet worden of alternatieve methoden, waarbij geen ioniserende straling vrijkomt, in aanmerking komen.\nHet is niet bekend of joflupaan (123I) wordt uitgescheiden in moedermelk.\nAlvorens een radioactief geneesmiddel toe te dienen aan een moeder die borstvoeding geeft, dient te worden overwogen of het onderzoek redelijkerwijs kan worden uitgesteld tot de moeder is gestopt met het geven van borstvoeding en of het meest geschikte radiofarmacon is gekozen, gezien de mogelijke uitscheiding van radioactiviteit in moedermelk.\nIndien men ervan uitgaat dat toediening noodzakelijk is, dient het geven van borstvoeding gedurende 3 dagen onderbroken en door flesvoeding vervangen te worden.\nGedurende deze tijd dient borstvoeding met regelmatige tussenpozen afgekolfd te worden en dient de afgekolfde voeding te worden weggegooid.\n4.7.\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8.\nBijwerkingen\nEr zijn geen ernstige nadelige reacties in relatie met het gebruik van DaTSCAN gemeld.\n4 De volgende vaak (⥠1/100, < 1/10) voorkomende bijwerkingen zijn erkend voor DaTSCAN:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Verhoogde eetlust\nZenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Jeuk (paresthesie)\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Duizeligheid\nDe volgende soms (⥠1/1.000, < 1/100) voorkomende bijwerkingen zijn erkend voor DaTSCAN:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Pijn op de injectieplaats (hevige pijn na toediening in kleine aderen)\nVoor iedere patiënt moet de blootstelling aan ioniserende straling vanuit een oogpunt van waarschijnlijk klinisch voordeel gerechtvaardigd zijn.\nDe toegediende radioactiviteit moet zodanig zijn dat de stralingsdosis als gevolg daarvan zo laag mogelijk wordt gehouden, rekening houdend met het beoogde diagnostische resultaat.\nBlootstelling aan ioniserende straling is in verband gebracht met de kans op het ontstaan van kanker en met de kans op het ontstaan van erfelijke afwijkingen.\nUit het recente bewijsmateriaal wat betreft diagnostisch nucleair geneeskundig onderzoek komt naar voren dat die bijwerkingen zich gezien de lage stralingsdosis die gebruikt wordt, met een verwaarloosbare frequentie zullen voordoen.\n4.9.\nOverdosering\nIn gevallen van overdosering van radioactiviteit moet worden aangeraden vaak te urineren en te defeceren om de door de patiënt geabsorbeerde stralingsdosis zo klein mogelijk te maken.\nMen dient er in dat geval zorg voor te dragen dat besmetting met de door de patiënt afgescheiden radioactiviteit wordt vermeden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1.\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nDiagnostisch radiofarmacon voor imaging van het centraal zenuwstelsel, ATC code:\nV09A B 03.\nAangezien de hoeveelheden joflupaan die worden geïnjecteerd klein zijn worden geen farmacologische effecten verwacht na intraveneuze toediening van de aanbevolen dosering DaTSCAN.\nJoflupaan is een cocaïne analogon.\nStudies in dieren laten zien dat joflupaan met een hoge affiniteit bindt aan de presynaptische dopamine transporter en derhalve kan joflupaan (123I) toegepast worden als een surrogaat marker om de integriteit te bestuderen van de dopaminerge nigrostriatale neuronen.\nJoflupaan bindt ook aan de serotonine transporter op 5-HT neuronen maar met een lagere (ongeveer 10-voudig) bindingsaffiniteit.\n5 Er is geen ervaring in andere types tremor dan essentiële tremor.\nKlinische onderzoeken bij patiënten met dementie met Lewy-bodyâ s\nIn een centrale klinische trial inclusief evaluatie van 288 proefpersonen met dementie met Lewy- bodyâ s (DLB) (144 proefpersonen), ziekte van Alzheimer (124 proefpersonen), vasculaire dementie (9 proefpersonen) of andere (11 proefpersonen), werden de resultaten van een onafhankelijke, geblindeerde visuele beoordeling van de DaTSCAN-beelden vergeleken met de klinische diagnose als bepaald door artsen met ervaring in het behandelen en stellen van diagnoses van dementie.\nKlinisch categoriseren in de respectievelijke dementiegroep was gebaseerd op een gestandaardiseerde en uitgebreide klinische en neuropsychiatrische evaluatie.\nDe waarden voor de gevoeligheid van DaTSCAN bij het onderscheiden van waarschijnlijke DLB van niet-DLB varieerde van 75,0% tot 80,2% en specificiteit van 88,6% tot 91,4%.\nDe positieve voorspelbare waarde varieerde van 78,9% tot 84,4% en de negatieve voorspelbare waarde van 86,1% tot 88,7%.\nAnalyses waarin zowel mogelijke als waarschijnlijke DLB-patiënten werden vergeleken met niet-DLB-dementiepatiënten toonden waarden voor de gevoeligheid van DaTSCAN variërend van 75,0% tot 80,2% en specificiteit van 81,3% tot 83,9% wanneer de mogelijke DLB-patiënten werden opgenomen als niet-DLB-patiënten.\nDe gevoeligheid varieerde van 60,6% tot 63,4% en de specificiteit van 88,6% tot 91,4% wanneer de mogelijk DLB- patiënten werden opgenomen als DLB-patiënten.\n5.2.\nFarmacokinetische gegevens\nNa intraveneuze injectie wordt joflupaan (123I) snel uit het bloed geklaard; 5 minuten na injectie is slechts 5% van de toegediende activiteit aanwezig in de totale hoeveelheid bloed.\nOpname in hersenweefsel is snel, oplopend tot 7% van de geïnjecteerde activiteit na 10 minuten en afnemend tot 3% na 5 uur.\nOngeveer 30% van de totale activiteit van het hersenweefsel kan worden toegeschreven aan striatale opname.\nNa 48 uur is ongeveer 60% van de geïnjecteerde radioactiviteit via de urine uitgescheiden; waarbij de faecale excretie is berekend op ongeveer 14%.\n5.3.\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteitsstudies met joflupaan, uitgevoerd met doseringen van 0,06 mg/kg - waarbij de maximale, enkelvoudige menselijke (70 kg) dosering op basis van lichaamsgewicht 6.500 maal wordt overschreden - lieten geen enkele mortaliteit of symptoom van systemische toxiciteit zien in konijnen of ratten.\nIn 14 daagse herhaaldoseringsstudies werd geen bewijs van toxiciteit gevonden in ratten of konijnen, na dagelijkse doseringen van 0,6 mg/kg joflupaan, meer dan 65.000 maal de maximale, enkelvoudige menselijke (70 kg) dosering op basis van lichaamsgewicht.\nGedragseffecten als gevolg van farmacologische activiteit zijn waargenomen in deze studies.\nStudies naar reproductietoxiciteit zijn niet uitgevoerd.\nJoflupaan liet geen tekenen zien van mutagene activiteit in in vitro of in vivo mutageniciteitsstudies.\nStudies om de carcinogene potentie van joflupaan vast te stellen zijn niet uitgevoerd.\n6 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1.\nLijst van hulpstoffen\nAzijnzuur Natriumacetaat Ethanol Water voor injecties.\n6.2.\nGevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3.\nHoudbaarheid\n2,5 ml presentatie: tot 7 uur na het referentietijdstip, zoals aangegeven op het etiket (35 uur na het einde van de productie).\n5,0 ml presentatie: tot 20 uur na het referentietijdstip zoals aangegeven op het etiket (48 uur na het einde van de productie).\n6.4.\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25°C.\nNiet in de vriezer bewaren.\n6.5.\nAard en inhoud van de verpakking\nHet product wordt geleverd in een enkelvoudige, kleurloze glazen 10 ml flacon, afgesloten met een rubber stop en verzegeld met een metalen cap.\nDe 2,5 ml presentatie bevat 185 MBq op referentietijdstip in 2,5 ml oplossing.\nDe 5,0 ml presentatie bevat 370 MBq op referentietijdstip, in 5,0 ml oplossing.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6.\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNormale veiligheidsvoorschriften voor het werken met radioactieve materialen dienen in acht te worden genomen.\nAlle materialen, die gebruikt zijn bij de bereiding en toediening van radiofarmaceutica, inclusief het ongebruikte deel van het product en de verpakking, dienen te worden ontsmet of behandeld als radioactief afval en te worden afgevoerd conform de geldende richtlijnen van de bevoegde plaatselijke autoriteiten.\nBesmet materiaal moet als radioactief afval worden afgevoerd volgens de geldende richtlijnen.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGE Healthcare Limited Little Chalfont Bucks HP7 9NA Verenigd Koninkrijk\n7 8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/135/001 (2,5 ml) EU/1/00/135/002 (5,0 ml)\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n27 juli 2000 Datum van laatste hernieuwing:\n27 juli 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nMM/JJJJ\n11.\nDOSIMETRIE\nJodium-123 heeft een fysische halfwaardetijd van 13,2 uur.\nHet vervalt onder uitzending van gammastraling met als belangrijkste energie 159 keV en röntgenstraling met een energie van 27 keV.\nDe geschatte geabsorbeerde stralingsdosis voor een gemiddelde, volwassen patiënt (70 kg), als gevolg van een intraveneuze injectie met joflupaan (123I) is in onderstaande tabel weergegeven.\nDe waarden zijn berekend in de veronderstelling dat de lediging van de urineblaas in intervallen van 4,8 uur plaatsvindt en de schildklier op adequate wijze wordt geblokkeerd (jodium-123 produceert Auger-elektronen).\nRegelmatig ledigen van de blaas dient na de toediening te worden aangemoedigd om zo de blootstelling aan straling te minimaliseren.\n8 Doelorgaan\nGeabsorbeerde stralingsdosis µGy / MBq\nBijnieren Hersenen Borsten Galblaaswand Onderste dikke darmwand Dunne darm Maag Bovenste dikke darmwand Hartwand Nieren Lever Longen Spieren Ovaria Pancreas Rode beenmerg Botoppervlakken Huid Milt Testis Thymus Schildklier Urineblaaswand Uterus Totale lichaam Effectieve Dosis\n13,1 18,1 8,0 25,7 42,4 20,6 11,4 38,1 13,1 11,1 28,3 42,5 9,6 17,0 13,2 9,8 17,4 6,3 10,6 8,8 10,3 9,2 53,5 16,3 11,5 23,5 µSv / MBq\nDe Effectieve Dosis (E) als gevolg van de toediening van 185 MBq DaTSCAN is 4,35 mSv (voor een individu van 70 kg).\nBovenstaande data zijn valide wanneer sprake is van normaal farmacokinetisch gedrag.\nWanneer de nier- of leverfunctie is verminderd kan de Effectieve Dosis en de stralingsdosis voor organen een hogere waarde hebben.\n12.\nINSTRUCTIES VOOR DE BEREIDING VAN RADIOACTIEVE GENEESMIDDELEN\nAl het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nZie ook rubriek 6.6.\n9 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n10 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nGE Healthcare B.V.\nDen Dolech 2 NL-5612 AZ, Eindhoven Nederland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing\n11 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n12 A.\nETIKETTERING\n13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\n5,0 ml presentatie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie Joflupaan (123I) 74 MBq/ml\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nJoflupaan (123I) 74 MBq/ml op referentietijdstip.\nJoflupaan (0,07-0,13 μ g/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n5% ethanol, azijnzuur, natriumacetaat, water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5,0 ml Injectievloeistof.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n20 h post-ref.\nRef.:\n370 MBq/5,0 ml op 2300 u CET op DD/MM/JJJJ.\n14 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVoor behandeling en afvalverwerking: zie bijsluiter.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGE Healthcare Limited Little Chalfont HP7 9NA Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/135/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot: < XXXXXXX >\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\n5,0 ml presentatie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nDaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie Joflupaan (123I) 74MBq/ml\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nIntraveneus gebruik.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n20 h post-ref.\nRef.:\n370 MBq/5,0 ml Joflupaan (123I) op 2300 u CET op DD/MM/JJJJ.\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot: < XXXXXXX >\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5,0 ml\n6.\nOVERIGE\n16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\n2,5 ml presentatie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie Joflupaan (123I) 74MBq/ml\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDELEN\nJoflupaan (123I) 74 MBq/ml op referentietijdstip.\nJoflupaan (0,07-0,13 μ g/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n5% ethanol, azijnzuur, natriumacetaat, water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n2,5 ml Injectievloeistof.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n7 h post-ref.\nRef.:\n185 MBq/2,5 ml op 1200 h CET op DD/MM/JJJJ.\n17 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVoor behandeling en afvalverwerking: zie bijsluiter.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGE Healthcare Limited Little Chalfont HP7 9NA Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/135/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot: < XXXXXXX >\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n18 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\n2,5 ml presentatie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nDaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie Joflupaan (123I) MBq/ml\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nIntraveneus gebruik.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n7 h post-ref.\nRef.:\n185 MBq/2,5 ml Joflupaan (123I) op 1200 h CET op DD/MM/JJJJ.\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot: < XXXXXXX >\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n2,5 ml\n6.\nOVERIGE\n19 B.\nBIJSLUITER\n20 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie Joflupaan (123I)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken. â Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is DaTSCAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u DaTSCAN gebruikt 3.\nHoe wordt DaTSCAN gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe DaTSCAN wordt bewaard 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DaTSCAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDaTSCAN bevat joflupaan (123I) dat wordt gebruikt als hulpmiddel bij het identificeren (diagnosticeren) van condities in de hersenen.\nHet behoort tot een groep geneesmiddelen die â radiofarmaceuticaâ worden genoemd, die een kleine hoeveelheid radioactiviteit bevatten. ⢠Wanneer een radiofarmaceuticum wordt geïnjecteerd, hoopt het zich voor korte tijd op in een specifiek orgaan of deel van het lichaam. ⢠Doordat het een kleine hoeveelheid radioactiviteit bevat, kan het met behulp van speciale cameraâ s van buiten het lichaam worden opgemerkt. ⢠Er kan een opname, een scan genoemd, worden genomen.\nDeze scan zal precies aangeven waar de radioactiviteit zich binnen het orgaan en in het lichaam bevindt.\nDit kan de arts waardevolle informatie geven over de werking van dat orgaan.\nAls DaTSCAN bij u wordt geïnjecteerd, wordt het via het bloed door het lichaam verspreid.\nHet verzamelt zich in een klein deel van uw hersenen.\nVeranderingen in dit deel van de hersenen doen zich voor bij: ⢠Parkinsonisme (inclusief de ziekte van Parkinson) en ⢠dementie met Lewy-bodyâ s.\nEen scan zal uw arts informatie verschaffen over elke verandering in dit gebied van uw hersenen.\nUw arts kan van mening zijn dat de scan zou helpen meer te weten te komen over uw conditie en een beslissing te nemen over mogelijke behandeling.\nDit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.\nHet wordt alleen gebruikt voor het identificeren van ziekte.\n21 2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U DaTSCAN GEBRUIKT\nGebruik DaTSCAN niet als: ⢠u zwanger bent ⢠u allergisch (overgevoelig) bent voor jodium of één van de andere bestanddelen van DaTSCAN (zie rubriek 6:\nAanvullende informatie).\nWees extra voorzichtig met DaTSCAN:\nDaTSCAN wordt afgeraden voor: ⢠kinderen of adolescenten ⢠mensen met matige of ernstige problemen met hun nieren of lever\nEr zijn strikte wetten m.b.t. gebruik, hantering en verwijdering van radioactiviteit.\nDaTSCAN zal altijd in een ziekenhuis of gelijksoortige omgeving worden toegepast.\nHet zal uitsluitend worden gebruikt en aan u worden gegeven door mensen die zijn getraind en gekwalificeerd om het veilig te gebruiken.\nZij zullen u vertellen wat u moet doen om dit geneesmiddel op een veilige manier te gebruiken.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nEen aantal geneesmiddelen of stoffen kan de wijze waarop DaTSCAN werkt, beïnvloeden.\nDit zijn onder meer: ⢠bupropion ⢠benzatropine ⢠mazindol ⢠sertraline ⢠methylfenidaat ⢠fentermine ⢠amfetamine ⢠cocaïne\nAndere geneesmiddelen die worden gebruikt voor het behandelen van de ziekte van Parkinson (zoals levodopa) hebben geen invloed op de werking van DaTSCAN.\nU kunt ze blijven innemen.\nSommige geneesmiddelen kunnen de kwaliteit van de verkregen afbeelding verminderen.\nDe arts kan u vragen korte tijd te stoppen met het innemen ervan alvorens u DaTSCAN ontvangt.\nZwangerschap en borstvoeding\nWanneer u zwanger bent of denkt dat u zwanger bent, mag u geen DaTSCAN gebruiken omdat het kind een deel van de radioactiviteit zou kunnen ontvangen.\nIndien er een kans bestaat dat u zwanger bent, dient u uw arts te informeren.\nIndien u borstvoeding geeft, kan uw arts het gebruik van DaTSCAN uitstellen, of hij kan u vragen te stoppen met de borstvoeding.\nHet is niet bekend of joflupaan (123I) (het werkzame bestanddeel in DaTSCAN) in borstvoeding terechtkomt.\n22 ⢠U dient uw kind gedurende 3 dagen nadat DaTSCAN is toegediend geen borstvoeding te geven. ⢠Gebruik in plaats daarvan flessenvoeding voor uw kind.\nKolf uw borstvoeding regelmatig af en gooi alle afgekolfde melk weg. ⢠U moet dit gedurende 3 dagen doen, tot de radioactiviteit uit uw lichaam is verdwenen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet waarschijnlijk dat DaTSCAN van invloed is op uw rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van DaTSCAN Door het gebruik van DaTSCAN wordt u blootgesteld aan kleine hoeveelheden radioactiviteit.\nDeze blootstelling is minder dan bij sommige typen röntgenonderzoek.\nUw arts zal altijd de mogelijke risicoâ s en voordelen van DaTSCAN afwegen.\nDaTSCAN bevat alcohol (ethanol).\nElke dosis bevat maximaal 197 mg alcohol.\nDit is ongeveer evenveel als 5 ml bier of 2 ml wijn.\nDit is schadelijk voor mensen met alcoholisme, leverziekte of epilepsie.\nInformeer uw arts wanneer een van deze van toepassing is op u.\n3.\nHOE DaTSCAN WORDT GEBRUIKT\nUw arts zal bepalen welke dosis de beste is voor u.\nVoordat u DaTSCAN krijgt toegediend, zal uw arts u vragen een paar tabletten of een drank in te nemen die jodium bevatten.\nDeze voorkomen dat de radioactiviteit zich ophoopt in uw schildklier.\nHet is belangrijk dat u de tabletten of drank op de door de arts aangegeven wijze inneemt.\nDaTSCAN wordt u gegeven in de vorm van een injectie, gewoonlijk in een ader in uw arm.\nEen enkele injectie is voldoende.\nDe camerabeelden worden gewoonlijk 3 tot 6 uur na de injectie met DaTSCAN genomen.\nWat u moet doen als u meer van DaTSCAN heeft gebruikt dan u zou mogen Omdat DaTSCAN door een arts onder gecontroleerde condities wordt gegeven, is het niet waarschijnlijk dat u een overdosis zult ontvangen.\nUw arts zal u aanraden veel te drinken om het lichaam te helpen het geneesmiddel kwijt te raken.\nU dient voorzichtig te zijn met het water (urine) dat u kwijtraakt â uw arts zal u vertellen wat u moet doen.\nDit is gebruikelijk bij geneesmiddelen zoals DaTSCAN.\nAlle joflupaan (123I) die in uw lichaam achterblijft, zal zijn radioactiviteit op natuurlijke wijze verliezen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan DaTSCAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nVaak voorkomende bijwerkingen (die minder dan 1 op de 10 personen beïnvloeden) zijn hoofdpijn, duizeligheid (vertigo), verhoogde eetlust en een kort irriterend gevoel dat lijkt op mieren die over uw huid kruipen (formicatie).\nEen soms voorkomende bijwerking (die bij minder dan 1 persoon op de 100 voorkomt) is intense\n23 pijn bij injectie.\nDit is gemeld onder patiënten die DaTSCAN in een kleine ader ontvangen.\nDe hoeveelheid radioactiviteit van DaTSCAN in het lichaam is zeer klein.\nDeze zal binnen een paar dagen uit het lichaam worden afgevoerd zonder dat u speciale voorzorgsmaatregelen hoeft te nemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U DaTSCAN\n⢠Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. ⢠Bewaren beneden 25 ° C ⢠Niet in de vriezer bewaren.\nOp het productetiket worden de correcte bewaaromstandigheden en de uiterste gebruiksdatum voor de batch vermeld.\nHet ziekenhuispersoneel zal ervoor zorgen dat het product op de juiste wijze wordt bewaard en weggegooid en dat het niet na de uiterste op het etiket vermelde uiterste gebruiksdatum wordt gebruikt.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat DaTSCAN ⢠Het werkzame bestanddeel is joflupaan (123I). ⢠De andere bestanddelen zijn azijnzuur, natriumacetaat en, ethanol en water voor injectie.\nHoe ziet DaTSCAN er uit en de inhoud van de verpakking DaTSCAN wordt geleverd in een enkelvoudige kleurloze glazen 10 ml-flacon met: ⢠185 MBq (Megabecquerel â de eenheid waarin radioactiviteit wordt gemeten) van het werkzame bestanddeel joflupaan (123I) in 2,5 ml steriele oplossing voor intraveneuze injectie, of ⢠370 MBq joflupaan (123I) in 5,0 ml steriele oplossing voor intraveneuze injectie.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:\nGE Healthcare Limited Little Chalfont Bucks HP7 9NA Verenigd Koninkrijk\nFabrikant:\nGE Healthcare B.V.\nDen Dolech 2 NL-5612 AZ Eindhoven Nederland\n24 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien GE Healthcare BVBA Kouterveldstraat 20 BE-1831 Diegem Tél/Tel: +32 (0) 2 719 7410\nLietuva GE Healthcare c/o Nycomed Lithuania Seimyniskiu 3 LT-2005 Vilnius Tel.: +370 68 726 753\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Representative Office Bulgaria 36 Dragan Tsankov blvd, World Trade Centre, Office B/405-406, Sofia 1040 Тел.: + 3592 973 3174\nLuxembourg/Luxemburg GE Healthcare BVBA Kouterveldstraat 20 BE-1831 Diegem België/Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 2 719 7410\nÄ eská republika GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Branch Office Czech Republic Vyskocilova 1422/1a CZ 140 28 Praha 4 Tel: +420 224 446 179\nMagyarország GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Representative Office Hungary Akron u.\n2 H-2040 Budaörs Tel: +36 23 410 412\nDanmark GE Healthcare A/S Huginsvej 8 DK-3400 Hillerød Tlf: +45 70 2222 03\nMalta Pharma-Cos Ltd.\nPharma-Cos House Triq C.\nPortanier MT Santa Venera HMR 11 Tel: +356 21441 870\nDeutschland GE Healthcare Buchler GmbH & Co.\nKG Gieselweg 1 D-38110 Braunschweig Tel: +49 (0) 5 307 93 00\nNorge GE Healthcare AS Nycoveien 1-2 NO-0401 Oslo Tlf: + 47 23 18 50 50\nEesti GE Healthcare Estonia Oà Mustamäe tee 46 EE - 10621 Tallinn Tel: +372 6260 061\nNederland GE Healthcare B.V.\nDe Rondom 8 NL-5612 AP, Eindhoven Tel: +31 (0) 40 299 10 00\n25 Îλλάδα GE Healthcare A.E.\nΠλαÏοÏÏα 139 & ÎÎ±Î¼Î¯Î±Ï GR â 141 21 Î.\nÎΡÎÎÎÎÎÎ ÎÎÎÎΠΤηλ: +30 (2)10 805 08 64\nÃsterreich GE Healthcare Handels GmbH Europlaza Gebäude E Wienerbergstrasse 41 / Technologiestrasse 10 A-1120 Wien Tel: +43 (0) 1 97272-0\nEspaña GE Healthcare Bio-Sciences, S.A.\nAvda. de Europa, 22 Parque Empresarial â La Moralejaâ E-28108 Alcobendas Madrid Tel: +34 91 663 25 00\nPolska GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Representative Office Poland 2, Stawki PL-00 193 Warszawa Tel.: +48 22 6356886/611\nFrance GE Healthcare SA 11 avenue Morane Saulnier F-78140 Vélizy Villacoublay Tél: +33 1 34 49 54 54\nPortugal Satis â GE Healthcare Edificio Ramazzotti Av.\nDo Forte nº 6-6A 2790-072 Carnaxide Tel: + 351 214251352\nIreland GE Healthcare Limited Amersham Place Little Chalfont HP7 9NA - UK Tel: +44 (0) 1494 54 40 00\nRomânia GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Representative Office Str.Navodari No.42 Sc.2 et.2 014108 Bucharest Tel:\n0040 21 2321153\nÃsland Icepharma Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavik SÃmi: + 354 540 8000\nSlovenija Higiea d.o.o Blatnica 10 SI-1236 Trzin Tel: + 386 1 589 7221/25\nItalia GE Healthcare S.r.l.\nVia Galeno 36 I-20126 Milano Tel: +39 02 26001 111\nSlovenská republika GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Branch Office Slovakia Florianske nám 2 SK-811 07 Bratislava Tel: +421 2 5542 5948\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd ÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 185 CY-2235 ÎαÏÏιά Τηλ: +357 22 715000\nSuomi/Finland Oy GE Healthcare Bio-Sciences Ab Kuortaneenkatu 2 FIN-00510 Helsinki Puh/Tel: +358 10 39411\n26 Latvija General Electric International Inc.\nMeza Str.4 Riga, LV-1048 Tel: +371 780 7086\nSverige GE Healthcare AB Solna Strandväg 98 S-171 54 Solna Tel: + 46 (0) 8 559 504 00\nUnited Kingdom GE Healthcare Limited Amersham Place Little Chalfont HP7 9NA-UK Tel: +44 (0) 1494 54 40 00\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/JJJJ\n27\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Datscan"}}},{"rowIdx":97,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 29 juni 2006 Doc. ref.\nEMEA/349185/2006\nVRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE INTREKKING VAN DE AANVRAAG TOT WIJZIGING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van DEPOCYTE\nAlgemene Internationale Benaming (INN): cytarabine\nOp 28 juni 2006 stelde de firma SkyePharma PLC het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte van het feit dat zij haar aanvraag voor een nieuwe therapeutische indicatie voor DepoCyte oplossing voor injectie 50 mg, namelijk intrathecale behandeling van neoplastische meningitis van solide tumoren, wenst in te trekken.\nWat is DepoCyte?\nDepoCyte is een oplossing voor injectie die 50 mg van de werkzame stof cytarabine bevat.\nDepoCyte wordt gebruikt voor de behandeling van lymfomateuze meningitis: dit is een aandoening waarbij lymfoomtumorcellen zijn uitgezaaid naar de vliezen die het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg) omgeven (meningen).\nDepoCyte helpt de symptomen van de ziekte onderdrukken.\nDepoCyte wordt rechtstreeks in het zenuwstelsel geïnjecteerd, binnen de hersen- en ruggenmergsvliezen (intrathecale injectie).\nVoor welke behandeling was DepoCyte bedoeld?\nDepoCyte zou worden toegepast bij de behandeling van neoplastische meningitis van solide tumoren: dit is een aandoening waarbij kankercellen, afkomstig van een solide tumor (zoals long- of borstkanker), uitzaaien naar de hersen- en ruggenmergsvliezen.\nDepoCyte moest met een intrathecale injectie worden toegediend.\nHoe werd verwacht dat DepoCyte zou werken?\nDe werkzame stof in DepoCyte, cytarabine, is een middel tegen kanker.\nHet is een cytotoxisch geneesmiddel (een geneesmiddel dat delende cellen, zoals kankercellen, doodt) dat behoort tot de groep van antimetabolieten.\nCytarabine wordt sinds de jaren zeventig als geneesmiddel tegen kanker gebruikt.\nDepoCyte bevat cytarabine in een speciale bereiding: de werkzame stof is vervat in liposomen (vetdeeltjes) die de stof vertraagd afgeven.\nWelke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?\nDe firma heeft de resultaten van twee onderzoeken met 164 patiënten met neoplastische meningitis van solide tumoren ingediend.\nDepoCyte werd vergeleken met methotrexaat (een ander geneesmiddel tegen kanker).\nBeide geneesmiddelen werden intrathecaal toegediend.\nBij de onderzoeken werd gemeten hoelang het zou duren voordat de ziekte zich verder zou ontwikkelen.\nIn welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?\nDe firma trok de aanvraag in op dag 90.\nDe beoordeling was afgerond en het CHMP zou een negatief advies hebben gegeven.\nDoorgaans heeft het CHMP maximaal 90 dagen nodig om een advies uit te brengen na ontvangst van een aanvraag tot wijziging van een vergunning voor het in de handel brengen.\nNadat het CHMP zijn\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer zes weken voordat de Europese Commissie de vergunning aanpast.\nWat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?\nOp basis van de bestudering van de informatie had het CHMP op het ogenblik van de intrekking twijfels en was het de voorlopige mening toegedaan dat DepoCyte niet kon worden goedgekeurd voor de intrathecale behandeling van neoplastische meningitis van solide tumoren.\nWat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?\nHet CHMP vreesde dat de door de firma voorgelegde onderzoeken onvoldoende hadden aangetoond dat Depocyte even doeltreffend was als, of meer doeltreffend was dan intrathecaal toegediend methotrexaat.\nHet CHMP had twijfels over de manier waarop de gegevens waren geanalyseerd.\nDaarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking van mening dat niet was aangetoond dat de voordelen van DepoCyte bij de behandeling van neoplastische meningitis van solide tumoren groter waren dan de risicoâ s.\nWelke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?\nDe brief van de firma waarin het Europees Geneesmiddelenbureau op de hoogte wordt gesteld van de intrekking van DepoCyte, is hier beschikbaar.\nWelke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven en voor patiënten die DepoCyte met speciale toestemming krijgen toegediend?\nDe firma liet het CHMP weten dat de beslissing geen gevolgen heeft voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven of programmaâ s volgen waarbij het geneesmiddel met speciale toestemming wordt toegediend.\nIndien u deelneemt aan een klinische proef of een dergelijk behandelingsprogramma volgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met de arts bij wie u in behandeling bent.\nWat gebeurt er met DepoCyte voor de behandeling van lymfomateuze meningitis?\nEr zijn geen gevolgen voor de toepassing van DepoCyte bij de indicaties waarvoor het geneesmiddel reeds is goedgekeurd en waarbij de bekende voordelen en risicoâ s ongewijzigd blijven.\nEMEA/349185/2006 0.1, CURRENT\n©EMEA 2006\n2/2\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/317\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nDEPOCYTE\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is DepoCyte?\nDepoCyte is een oplossing voor injectie die 50 mg van de werkzame stof cytarabine bevat.\nWanneer wordt DepoCyte voorgeschreven?\nDepoCyte wordt gebruikt voor de behandeling van lymfomateuze meningitis: dit is een aandoening waarbij lymfoomtumorcellen zijn binnengedrongen in de vloeistof of membranen die de hersenen en ruggengraat omgeven.\nDepoCyte helpt de symptomen van de ziekte te beheersen.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt DepoCyte gebruikt?\nDepoCyte mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van chemotherapeutische middelen tegen kanker.\nDepoCyte is een zogenaamde depotinjectie (een soort injectie waarbij het geneesmiddel op een bepaalde manier wordt bereid zodat het heel langzaam door het lichaam wordt opgenomen).\nHet middel moet rechtstreeks worden toegediend in de spinale vloeistof (intrathecale injectie: injectie in de ruimte die de ruggengraat en hersenen omgeven).\nAan de patiënt moet gelijktijdig ook een steroïde geneesmiddel (dexamethason) worden toegediend om een aantal bijwerkingen van het middel te helpen beheersen.\nDepoCyte wordt in eerste instantie als 50 mg-injectie om de twee weken toegediend voor de eerste vijf doses; vier weken later wordt opnieuw een dosis van 50 mg toegediend.\nHierop volgen onderhoudsdoses van 50 mg om de vier weken, voor nogmaals vier doseringen.\nDe dosis kan worden verlaagd naar 25 mg als de patiënt verschijnselen van neurotoxiciteit vertoont (b.v. hoofdpijn, abnormaal zicht, spierverzwakking of -pijn).\nHoe werkt DepoCyte?\nDe werkzame stof in DepoCyte, cytarabine (ook bekend onder de naam ara-C) is een middel tegen kanker dat sinds de jaren 1970 in gebruik is.\nHet is een cytotoxisch middel (een geneesmiddel dat delende cellen, zoals kankercellen, doodt) dat behoort tot de groep van antimetabolieten.\nCytarabine is een analogon van pyrimidine.\nPyrimidine is onderdeel van het genetisch materiaal van cellen (DNA en RNA).\nIn het lichaam neemt cytarabine de plaats in van pyrimidine en werkt het in op de enzymen die een rol spelen bij de synthese van DNA.\nHet gevolg is dat cytarabine de groei van 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged tumorcellen remt waardoor deze uiteindelijk afsterven.\nDepoCyte bevat cytarabine in een speciale bereiding: de werkzame stof is vervat in liposomen (vetdeeltjes) die de stof vertraagd afgeven.\nHoe is DepoCyte onderzocht?\nDe werking van DepoCyte is eerst in experimentele modellen getest alvorens deze bij mensen werd onderzocht.\nIn de belangrijkste studie â uitgevoerd onder 35 patiënten â werd de intrathecale toediening van DepoCyte vergeleken met die van cytarabine in een standaardbereiding.\nIn de studie werd gemeten hoe de patiënten reageerden op de behandeling (geen kankercellen meer in de spinale vloeistof na behandeling) en hoe hun zenuwaandoening (symptomen die ontstaan in het centrale zenuwstelsel) zich ontwikkelde.\nWelke voordelen bleek DepoCyte tijdens de studies te hebben?\n13 van de 18 met DepoCyte behandelde patiënten reageerden op de behandeling zoals bleek uit de eliminatie van kankercellen uit hun spinale vloeistof.\nVan de 17 patiënten die de standaardbereiding toegediend kregen, reageerden er 3 op de behandeling.\nEr was echter geen verschil tussen de twee geneesmiddelen wat betreft de tijdsduur totdat de patiënt een verergering van de zenuwaandoening ervoer.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van DepoCyte in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij 1 op de 10 en 1 op de 4 behandelcycli) zijn hoofdpijn, misselijkheid, braken, koorts en rugpijn.\nDepoCyte kan arachnoditis veroorzaken (een ontsteking van het arachnoïd (spinnenwebvlies) â een van de membranen die de ruggengraat en de hersenen beschermt.\nOm deze bijwerkingen te minimaliseren moet aan patiënten gelijktijdig met de DepoCyte-injectie een steroïd worden toegediend (oraal of via injectie); zij moeten van nabij worden gevolgd.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van DepoCyte.\nDepoCyte mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor cytarabine of een van de bestanddelen ervan.\nHet mag niet worden toegediend aan patiënten die een actieve infectie van de meninges (hersenvliezen) hebben.\nWaarom is DepoCyte goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat is aangetoond dat DepoCyte doelmatig is bij lymfomateuze meningitis in vergelijking met de standaardbereiding van cytarabine; het toedieningsschema van DepoCyte, met minder intrathecale injecties kan een voordeel opleveren voor de levenskwaliteit van de patiënt.\nHet Comité heeft besloten dat de voordelen van DepoCyte groter zijn dan de risicoâ s ervan en het heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van het geneesmiddel.\nOverige informatie over DepoCyte:\nDe Europese Commissie heeft op 11 juli 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van DepoCyte verleend.\nDeze vergunning is op 11 juli 2006 verlengd.\nDe vergunninghouder is Pacira Limited.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor DepoCyte.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/01/187/001 DepoCyte\n50 mg\nsuspensie voor injectie\nintrathecaal gebruik\ninjectieflacon, glas\n5 ml\n1\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDepoCyte 50 mg suspensie voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke injectieflacon van 5 ml bevat 50 mg cytarabine (10 mg/ml)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nEen witte tot bijna witte suspensie voor injectie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nIntrathecale behandeling van lymfomateuze meningitis.\nBij de meeste patiënten zal een dergelijke behandeling deel uitmaken van symptomatische palliatie van de ziekte.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDepoCyte mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft in het gebruik van chemotherapeutische middelen tegen kanker.\nVolwassenen en bejaarden\nVoor het behandelen van lymfomateuze meningitis is de dosis voor volwassenen 50 mg (een injectieflacon) intrathecaal toegediend (lumbaalpunctie of intraventriculair via een Ommaya- reservoir).\nHet volgende inductiebehandelingsschema, de volgende consolidatie- en onderhoudstherapie wordt aanbevolen:\nInductietherapie:\n50 mg om de 14 dagen toegediend voor 2 doses (week 1 en 3).\nConsolidatietherapie:\n50 mg om de 14 dagen toegediend voor 3 doses (week 5, 7 en 9), gevolgd door een additionele dosis van 50 mg in week 13.\nOnderhoudstherapie:\n50 mg om de 28 dagen toegediend voor 4 doses (week 17, 21, 25 en 29).\nWijze van toediening:\nDepoCyte dient door middel van trage injectie gedurende een periode van 1â 5 minuten direct toegediend te worden in de liquor cerebrospinalis via ofwel een intraventriculair reservoir of via directe injectie in de lumbaalzak.\nNa toediening via lumbaalpunctie wordt aanbevolen de patiënt te adviseren één uur plat te blijven liggen.\nPatiënten dienen vanaf de eerste dag van de injectie van DepoCyte gedurende 5 dagen, twee maal daags 4 mg dexamethason, oraal of intraveneus toegediend te krijgen.\nDepoCyte mag niet op een andere wijze worden toegediend.\nDepoCyte dient te worden gebruikt in de afgeleverde vorm; niet verdunnen (zie rubriek 6.2).\nDe arts dient de patiënt onder observatie te houden voor direct optredende toxische reacties.\n2 Wanneer zich een neurotoxiciteit ontwikkelt, dient de dosis te worden verlaagd tot 25 mg.\nWanneer deze aanhoudt, dient de behandeling met DepoCyte te worden stopgezet.\nKinderen en adolescenten\nDe veiligheid en werkzaamheid bij kinderen zijn onvoldoende aangetoond (zie rubriek 5.1).\nDepocyte wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten totdat er meer gegevens beschikbaar zijn.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de actieve stof of voor één of meer van de hulpstoffen.\nPatiënten met een actieve meningeale infectie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die DepoCyte krijgen toegediend, dienen tegelijkertijd behandeld te worden met corticosteroïden (bijv. dexamethason) om de symptomen van arachnoiditis, een veel voorkomende bijwerking, te verlichten (zie rubriek 4.8).\nArachnoiditis is een syndroom dat zich voornamelijk manifesteert in misselijkheid, braken, hoofdpijn en koorts.\nChemische arachnoiditis kan, wanneer deze niet wordt behandeld, fataal zijn.\nPatiënten dienen geïnformeerd te worden over de te verwachten bijwerkingen als hoofdpijn, misselijkheid, braken, en koorts en over de vroege tekenen en symptomen van neurotoxiciteit.\nHet belang van gelijktijdige behandeling met dexamethason dient te worden benadrukt aan het begin van iedere behandelingscyclus met DepoCyte.\nDe patiënten dienen te worden geïnstrueerd om een arts te raadplegen wanneer zich verschijnselen of symptomen van neurotoxiciteit voordoen of wanneer oraal toegediende dexamethason niet goed wordt verdragen.\nIntrathecaal toegediende cytarabine wordt in verband gebracht met misselijkheid, overgeven en ernstige toxiciteitseffecten van het centrale zenuwstelsel, waaronder blindheid, myelopathie, en andere neurologische toxiciteit, die soms leidt tot een permanente neurologische afwijking.\nToediening van DepoCyte in combinatie met andere neurotoxische chemotherapeutische stoffen of met craniale/spinale bestraling kan het risico op neurotoxiciteit verhogen.\nInfectieuze meningitis kan geassocieerd zijn met intrathecale toediening.\nOok is hydrocephalus gemeld.\nMogelijk werd dit bespoedigd door arachnoiditis.\nBlokkade van de liquorcirculatie kan resulteren in toegenomen vrije cytarabine concentraties in de liquor met een verhoogd risico op neurotoxiciteit.\nAlhoewel significante systemische blootstelling aan vrije cytarabine niet wordt verwacht na intrathecale toediening, kunnen sommige effecten op de beenmergfunctie niet worden uitgesloten.\nSystemische toxiciteit ten gevolge van intraveneuze toediening van cytarabine bestaat voornamelijk uit beenmergsuppressie met leukopenie, trombocytopenie en anemie; daarom wordt monitoring van het hemopoïtische systeem geadviseerd.\nAnafylactische reacties ten gevolge van intraveneuze toediening van vrije cytarabine zijn zelden gerapporteerd.\nBij de beoordeling van de liquor na toediening van DepoCyte dient rekening gehouden te worden met het feit dat DepoCyte deeltjes uiterlijk identiek zijn aan witte bloedcellen.\n3 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen definitieve duidelijke interacties waargenomen vastgesteld tussen intrathecaal toegediend DepoCyte en andere medicatie.\nGelijktijdig toediening van DepoCyte met andere intrathecaal toegediende antineoplastische middelen is niet bestudeerd.\nIntrathecale gelijktijdige toediening van cytarabine met andere cytotoxische stoffen kan het risico van neurotoxiciteit verhogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen teratogeniciteitsstudies bij proefdieren uitgevoerd met DepoCyte, en er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen; cytarabine kan echter mogelijk gevaarlijk zijn voor de ongeboren vrucht wanneer het wordt toegediend tijdens de zwangerschap.\nDaarom dienen vrouwen die mogelijk zwanger kunnen raken deze behandeling pas te ondergaan nadat is vastgesteld dat zij niet zwanger zijn en hen dient aangeraden te worden een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken.\nGezien het feit dat cytarabine een mutageen vermogen heeft die chromosomale schade kan aanrichten in de menselijke spermatozoa; dient men mannen die een DepoCyte behandeling ondergaan en hun partner te adviseren een betrouwbare anticonceptiemethode toe te passen.\nEr is niet bekend of cytarabine na intrathecale toediening in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nDe systemische blootstelling aan vrije cytarabine na intrathecale behandeling met DepoCyte is te verwaarlozen.\nIn verband met mogelijke uitscheiding in moedermelk en in verband met de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij babyâ s die borstvoeding krijgen, wordt afgeraden DepoCyte toe te dienen aan moeders die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen gevallen gerapporteerd waarin duidelijk een relatie kon worden gelegd tussen de effecten van de DepoCyte behandeling en de rijvaardigheid of het vermogen machines te bedienen.\nGezien de gerapporteerde bijwerkingen dient het patiënten echter wel afgeraden te worden te rijden of machines te bedienen gedurende de behandeling.\n4.8 Bijwerkingen\nDepoCyte is een potentieel zeer toxische stof.\nAlle patiënten die DepoCyte toegediend krijgen, dienen tegelijkertijd met corticosteroïden behandeld te worden (bijv. dexamethason), teneinde de symptomen van arachnoiditis te verlichten.\nToxische effecten kunnen zowel na een enkele dosis als na cumulatieve doses optreden.\nOmdat toxische effecten op elk tijdstip gedurende de behandeling kunnen optreden (echter meestal binnen vijf dagen na de start van de behandeling), dienen patiënten die worden behandeld met DepoCyte, continue onder observatie te blijven tijdens de behandeling vanwege de kans op het ontstaan van neurotoxiciteit.\nBij patiënten bij wie zich een neurotoxiciteit ontwikkelt, kan een verlaging van de dosis overwogen worden en dient de behandeling te worden gestopt wanneer de toxiciteit aanhoudt.\nArachnoiditis, een aandoening die zich primair manifesteert met hoofdpijn, misselijkheid, braken, koorts, stijve nek, pijn in de nek of de rug, meningisme, stuipen, hydrocephalus, pleiocytose in de liquor, met of zonder een veranderde bewustzijnstoestand, is een regelmatig voorkomende bijwerking.\nWanneer het niet wordt behandeld kan arachnoiditis fataal zijn.\n4 De incidentie van bijwerkingen die mogelijk wijzen op meningeale prikkeling, gebaseerd op alle patiënten die behandeld werden met 50 mg DepoCyte in de klinische fase II-IV studies, wordt weergegeven tabel 1 hieronder:\nTabel 1:\nBijwerkingen als mogelijke indicatie van meningeale prikkeling in fase II, III en IV patiënten (n [%] behandelingscycli*)\nTerm volgens gegevensbank\nDepoCyte\nMethotrexaat\nCytarabine\nMedDRA (NL) Hoofdpijn NNO Misselijkheid Braken NNO Arachnoiditis Koorts Rugpijn Stuipen NNO Nekpijn Stijfheid van de nek Verworven hydrocephalus Pleiocytose in de liquor Meningisme\n(n =\n929 cycli) 24% 18% 17% 16% 12% 7% 6% 4% 3% 2% 1% < 1%\n(n =\n258 cycli) 16% 12% 11% 7% 7% 7% 5% 3% < 1% 1% 0% 1%\n(n =\n99 cycli) 14% 15% 11% 13% 16% 6% 2% 3% 4% 0% 0% 1%\n* Een cycluslengte was 2 weken waarin de patiënt 1 dosis DepoCyte of 4 doses cytarabine of methotrexaat kreeg toegediend.\nCytarabine- en methotrexaat-patiënten die niet alle 4 doses afronden worden als fractie van een cyclus mee berekend.\nDe incidentie van alle bijwerkingen die in > 10% van de cycli optraden bij patiënten met lymfomateuze meningitis die DepoCyte of cytarabine kregen, in enige behandelingsgroep in fase 1â 4 studies, wordt weergegeven in tabel 2 hieronder:\nTabel 2.\nBijwerkingen die in > 10% van de cycli optraden bij patiënten met lymfomateuze meningitis die 50 mg DepoCyte of cytarabine kregen, in enige behandelingsgroep in fase 1â 4 studies (% behandelcycli *) Aantal cycli\nSysteem/Orgaanklasse\nDepoCyte\nCytarabine\nTerm volgens gegevensbank MedDRA (NL)\n(n=151 cycli)\n(n=99 cycli)\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn NNO Arachnoiditis Verwardheid\n23% 16% 11%\n14% 13% 3%\nMaagdarmstelselaandoeningen\nMisselijkheid Braken NNO Diarree NNO\n13% 12% 11%\n15% 11% 10%\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nZwakte Koorts Vermoeidheid\n13% 14% 6%\n17% 16% 14%\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nTrombocytopenie\n10%\n13%\n* De inductiecyclus en onderhoudscyclus duurden respectievelijk 2 en 4 weken, waarin de patiënt ofwel 1 dosis DepoCyte of 4 doses cytarabine kreeg toegediend.\nCytarabine-patiënten die niet alle 4 doses in een cyclus hebben afgerond worden als complete cyclus geteld.\nIntrathecale toediening van cytarabine kan myelopathie veroorzaken en andere neurologische toxiciteitseffecten, die soms leiden tot een permanente neurologische afwijking.\nEr zijn ernstige 5 toxiciteitseffecten van het centrale zenuwstelsel, waaronder blijvende extreme slaperigheid, verwardheid, hemiplegie, gezichtsstoornissen waaronder blindheid, doofheid en hersenzenuwverlammingen gemeld na intrathecale toediening van DepoCyte.\nOok zijn symptomen en tekenen van perifere neuropathie waargenomen, zoals pijn, gevoelloosheid, paresthesie, hypesthesie, zwakte en verminderde controle over de darmen en over de blaas (incontinentie).\nBijwerkingen die vaker zijn geassocieerd met DepoCyte zijn hoofdpijn, arachnoiditis en verwardheid.\nBovendien kwamen in Fase 1-4 studies stuipen vaker voor bij patiënten in de DepoCyte-groep (7/33, 21%) dan in de cytarabine-groep (1/28, 4%).\nVoorbijgaande verhoging van de liquorproteïnen en witte bloedcellen is eveneens waargenomen bij patiënten die met DepoCyte behandeld worden.\nDit is ook waargenomen na intrathecale toediening van methotrexaat en cytarabine.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen overdoseringen van DepoCyte gerapporteerd.\nEen overdosering met DepoCyte kan gepaard gaan met ernstige arachnoiditis met encefalopathie.\nIn een vroege, niet-gecontroleerde studie zonder dexamethason profylaxe, werden eenmalige doses toegediend tot 125 mg.\nEén patiënt op het dosisniveau van 125 mg overleed 36 uur na DepoCyte intraventriculair toegediend te hebben gekregen aan encefalopathie.\nDeze patiënt onderging echter tegelijkertijd bestraling van de gehele hersenen en had eerder intraventriculair methotrexaat gebruikt.\nEr is geen antidotum voor intrathecaal toegediende DepoCyte of niet ingekapselde cytarabine, vrijgekomen uit DepoCyte.\nHet vervangen van de cerebrospinale vloeistof door isotone zoutoplossing is uitgevoerd bij een geval van intrathecale overdosering van vrije cytarabine en deze procedure kan eveneens worden overwogen in het geval van een DepoCyte-overdosering.\nDe beheersing van de overdosering dient zich vooral te richten op het behouden van de vitale functies.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntimetaboliet (pyrimidine-analoog), ATC-code:\nL01B C01\nDepoCyte is een cytarabine formulering met vertraagde afgifte, ontwikkeld om direct in de liquor te worden toegediend.\nCytarabine is een cel-cyclus-fase specifieke anti-neoplastische stof, die de cellen alleen gedurende de S-fase van de celdeling kan beïnvloeden.\nIntracellulair wordt het omgezet in cytarabine-5â -trifosfaat (ara-CTP), de actieve metaboliet.\nHet werkingsmechanisme is nog niet volledig duidelijk; waarschijnlijk oefent ara-CTP zijn werking voornamelijk uit via remming van de DNA-synthese.\nHet inbouwen in DNA en RNA zou ook kunnen bijdragen aan de cytotoxiciteit van cytarabine.\nCytarabine is cytotoxisch voor een groot aantal prolifererende gecultiveerde cellen van zoogdieren.\nVoor cel-cyclus-fase specifieke antimetabolieten is de duur van de blootstelling van neoplastische cellen aan cytotoxische concentraties belangrijk voor het bepalen van de effectiviteit doeltreffendheid van de medicatie.\nIn vitro studies, met meer dan 60 cellijnen, gaven aan dat de mediane cytarabine concentratie die resulteert in 50% groeiremming (IC50) bij benadering 10 μ M (2,4 μ g/ml) bedraagt bij een blootstelling gedurende twee dagen en 0,1 μ M (0,024 μ g/ml) bij een blootstelling gedurende 6 dagen.\nDe studies toonden aan dat veel cellijnen van solide tumoren gevoelig zijn voor cytarabine, in het bijzonder na langere perioden van blootstelling aan cytarabine.\n6 In een open-label, actief-gecontroleerde, multicentrische klinische studie, werden 35 patiënten met lymfomateuze meningitis (met kwaadaardige cellen aangetroffen bij liquorcytologie) willekeurig ingedeeld bij intrathecale behandeling met hetzij DepoCyte (n=18) of niet-ingekapselde cytarabine (n=17).\nDepoCyte werd tijdens de 1 maand Inductiefase van de behandeling intrathecaal toegediend als 50 mg om de 2 weken, en niet-ingekapselde cytarabine als 50 mg twee keer per week.\nPatiënten die niet reageerden zijn na 4 weken gestopt met de protocolbehandeling.\nPatiënten die een reactie bereikten (omschreven als het klaren van de liquor van kwaadaardige cellen in afwezigheid van voortgang van neurologische symptomen) gingen door en ontvingen gedurende maximaal 29 weken Consolidatie- en Onderhoudsbehandeling.\nReacties werden opgemerkt bij 13/18 (72%, 95% betrouwbaarheidsintervals:\n47, 90) van patiënten die DepoCyte ontvingen versus 3/17 (18% patiënten, 95% betrouwbaarheidsintervals:\n4, 43) in het niet- ingekapselde cytarabinedeel.\nEen statistisch significant verband tussen behandeling en reactie werd opgemerkt (Fishers exacte test p-waarde = 0,002).\nDe meerderheid van de patiënten die DepoCyte ontvingen ging door voorbij Inductie en ontvingen verdere behandeling.\nPatiënten die DepoCyte kregen ontvingen een gemiddelde van 5 cycli (doses) per patiënt (bereik 1 tot 10 doses) met een gemiddelde behandelingsperiode van 90 dagen (bereik 1 tot 207 dagen).\nEr zijn geen statistisch significante verschillen opgemerkt bij secundaire eindpunten zoals duur van reactie, progressievrije overleving, neurologische tekenen en symptomen, Karnofsky performancestatus, kwaliteit van leven en algehele overleving.\nMediane progressievrije overleving (gedefinieerd als tijd tot neurologische progressie of overlijden) voor alle behandelde patiënten was respectievelijk 77 versus 48 dagen voor DepoCyte versus niet-ingekapselde cytarabine.\nDe verhouding van patiënten die na 12 maanden in leven waren was 24% voor DepoCyte versus 19% voor niet- ingekapselde cytarabine.\nTijdens een open-label, niet-vergelijkend dosisescalatie-onderzoek bij 18 kinderen (4 tot 19 jaar) met leukemische meningitis of neoplastische meningitis veroorzaakt door een primaire hersentumor, werd een intrathecale dosis van 35 mg vastgesteld als maximaal verdraagbare dosering.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nAnalyse van de beschikbare farmacokinetische gegevens geeft aan dat er na intrathecale toediening van DepoCyte aan patiënten, ofwel in de lumbaalzak ofwel via een intraventriculair reservoir, binnen 5 uur piekconcentraties vrij cytarabine in zowel het ventrikel als de lumbaalzak werden waargenomen.\nNa deze piekconcentraties volgde een bifasische eliminatiecurve bestaande uit een initiële steile daling gevolgd door een langzame daling met een halfwaardetijd van de laatste fase van 100 tot 263 uur voor doseringen variërend van 12,5 mg tot 75 mg.\nIn tegenstelling tot de intrathecale toediening van 30 mg vrije cytarabine, die een bifasische liquor concentratie profiel vertoont met een terminale halfwaardetijd van 3,4 uur.\nDe farmacokinetische parameters van DepoCyte (75 mg) bij patiënten met neoplastische meningitis aan wie de medicatie hetzij intraventriculair of middels lumbaalpunctie werd toegediend, suggereert dat de blootstelling aan de medicatie in de ventriculaire of lumbale ruimte gelijk is, onafhankelijk van de toedieningsweg.\nDaarnaast verlengt deze formulering in vergelijking met vrije cytarabine, de biologische halfwaardetijd met een factor 27 tot 71, afhankelijk van de toedieningsweg en het compartiment waaruit monstername plaatsvindt.\nDe gecapsuleerde cytarabine concentraties en het aantal lipidedeeltjes waarin de cytarabine is gecapsuleerd in DepoCyte volgen een zelfde verdelingspatroon.\nDe AUCâ s van vrij en ingekapselde cytarabine na ventriculaire toediening van DepoCyte lijken lineair toe te nemen met toenemende dosering, waarmee wordt aangegeven dat het vrijkomen van cytarabine uit DepoCyte en de farmacokinetiek lineair zijn in de humane liquor.\nDe snelheid van overgang van liquor naar het plasma is traag en de conversie naar uracilarabinoside (ara-U), de niet werkzame metaboliet, is snel.\nSystemische blootstelling aan cytarabine blijkt verwaarloosbaar na intrathecale toediening van 50 mg en 75 mg DepoCyte.\n7 Metabolisme en eliminatie De primaire uitscheidingroute van cytarabine is omzetting in het inactieve ara-U, (1-Ã-D- arabinofuranosyluracil of uracilarabinoside) gevolgd door excretie van ara-U via de urine.\nIn tegenstelling tot systemische toegediende cytarabine dat snel wordt omgezet in ara-U.\nDe conversie tot ara-U in de liquor is verwaarloosbaar na een intrathecale toediening vanwege de significant lagere cytidine de-aminase activiteit in de weefsels van het centrale zenuwstelsel en de liquor.\nDe liquor klaringssnelheid van cytarabine komt overeen met de liquor bulkstroomsnelheid van 0,24 ml/min.\nDe verdeling en klaring van cytarabine en het belangrijkste fosfolipide bestanddeel van het lipidedeeltje (DOPC) na intrathecale toediening van DepoCyte is geëvalueerd bij knaagdieren.\nRadioactief gelabeld cytarabine en DOPC worden snel verdeeld over de gehele neurale as.\nMeer dan 90% van de cytarabine werd uitgescheiden in 4 dagen en een verdere 2,7% in 21 dagen.\nDe resultaten geven aan dat de lipide bestanddelen worden gehydrolyseerd en grotendeels in de weefsels worden opgenomen, na afbraak in de intrathecale ruimte.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEen review van de beschikbare toxicologische gegevens voor de lipide bestanddelen (DOPC en DPPG) of overeenkomstige fosfolipiden m.b.t. die in DepoCyte geeft aan, dat dergelijke fosfolipiden goed worden verdragen door diverse diersoorten, zelfs bij toediening gedurende langere periodes in doseringen in het g/kg-bereik.\nDe resultaten van acute en sub-acute toxiciteitsstudies uitgevoerd bij apen, wezen erop dat intrathecaal toegediend DepoCyte wordt verdragen tot een dosis van 10 mg (te vergelijken met een humane dosis van 100 mg).\nLichte tot matige ontsteking van de meningen in de ruggengraat en hersenen en/of astrocytische activering werden opgemerkt bij dieren die intrathecaal DepoCyte ontvingen.\nMen nam aan dat deze veranderingen consistent waren met de toxische effecten van andere intrathecale stoffen zoals ingekapselde cytarabine.\nSoortgelijke veranderingen (over het algemeen beschreven als minimaal tot gering) werden ook opgemerkt bij sommige dieren die alleen DepoFoam ontvingen (DepoCyte vesicae zonder cytarabine) maar niet bij dieren onder controle met fysiologische zoutoplossing.\nStudies met muizen, ratten en honden hebben aangetoond dat vrije cytarabine zeer toxisch is voor het hematopoïetische systeem.\nEr zijn geen carcinogeniciteits-, mutageniciteits- of fertiliteitsstoornisstudies met DepoCyte uitgevoerd.\nHet actieve bestanddeel van DepoCyte, cytarabine, is in vitro mutageen gebleken en clastogeen in vitro (chromosoom afwijkingen en zusterchromatide-uitwisseling in humane leukocyten) en in vivo (chromosoom afwijkingen en zusterchromatide-uitwisselingsbepalingen in het beenmerg van knaagdieren, micronucleus studies bij muizen).\nCytarabine veroorzaakte transformatie van embryocellen van de hamster en van H43 cellen van de rat in vitro.\nCytarabine was clastogeen voor cellen in de meiose; een dosisafhankelijke toename van afwijkingen van de zaadcelkop en van chromosomale afwijkingen trad op bij muizen na intraperitoneale toediening.\nEr zijn in de literatuur geen studies beschikbaar die het effect van cytarabine op de vruchtbaarheid tot onderwerp hadden.\nOmdat de systemische blootstelling aan vrije cytarabine na intrathecale behandeling met DepoCyte verwaarloosbaar is, is het risico op een verminderde vruchtbaarheid waarschijnlijk klein.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nCholesterol Trioleine Dioleoylfosfatidylcholine (DOPC) Dipalmitoylfosfatidylglycerol (DPPG) Natriumchloride Water voor injecties\n8 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nEr is geen formeel onderzoek gedaan naar de farmacokinetische geneesmiddelinteracties tussen DepoCyte en andere stoffen.\nDepoCyte mag niet worden verdund of gemengd met andere geneesmiddelen, aangezien de kleinste wijziging in de concentratie of pH de stabiliteit van de microdeeltjes kan beïnvloeden.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 ºC â 8 ºC).\nNiet invriezen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDepoCyte wordt geleverd in aparte doosjes die elk een type I-glazen injectieflacon bevatten met een eenmalige dosis van 50 mg (in 5 ml), afgesloten met een met fluorhars bedekte butylrubberen stop en verzegeld met een aluminium flip-off dop.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nBereiding van DepoCyte\nGezien de toxische aard dient men speciale voorzorgen te treffen tijdens het hanteren van DepoCyte.\nZie hieronder â Voorzorgen voor het hanteren en opruimen van DepoCyteâ.\nInjectieflacons dienen eerst op te warmen tot kamertemperatuur (18â 22 ° C) gedurende minimaal 30 minuten en voorzichtig omgekeerd te worden zodat de deeltjes geresuspendeerd kunnen worden direct voordat de suspensie uit de injectieflacon wordt opgetrokken.\nVermijd hard schudden.\nDe suspensie hoeft niet verder gereconstitueerd of verdund te worden.\nToediening van DepoCyte\nDepoCyte mag alleen intrathecaal worden toegediend.\nDepoCyte dient direct voor toediening uit de injectieflacon te worden opgetrokken.\nAangezien de injectieflacon bedoeld is voor eenmalig gebruik en geen conserveringsmiddelen bevat, dient de medicatie binnen 4 uur na optrekken uit de injectieflacon te worden gebruikt.\nOngebruikte medicatie dient te worden weggegooid en niet gebruikt.\nMeng DepoCyte niet met andere geneesmiddelen (zie rubriek 6.2).\nDe suspensie niet verdunnen.\nEr mogen geen in-line filters worden gebruikt bij het toedienen van DepoCyte.\nDepoCyte wordt rechtstreeks in de liquor toegediend, via een intraventriculair reservoir of middels directe injectie in de lumbaalzak.\nDepoCyte dient langzaam te worden geïnjecteerd gedurende 1 tot 5 minuten.\nNa toediening van de medicatie middels lumbaalpunctie, dient men de patiënt te adviseren minstens om één uur plat te blijven liggen.\nDe arts dient de patiënten onder observatie te houden en alert te zijn op directe toxische reacties.\nPatiënten dienen vanaf de eerste dag van toediening van DepoCyte behandeld te worden met corticosteroïden (bijv. dexamethason 4 mg 2 maal daags oraal of intraveneus) gedurende 5 dagen.\n9 Voorzorgen voor het hanteren en opruimen van DepoCyte\nDe volgende beschermende maatregelen worden aanbevolen vanwege het toxische karakter van deze suspensie: ⢠personeel dient getraind te zijn in de juiste technieken voor het omgaan met cytostatica; ⢠mannelijke en vrouwelijke personeelsleden die proberen een kind te verwekken of vrouwelijke personeelsleden die zwanger zijn dienen niet met de stof te werken; ⢠personeel moet beschermende kleding dragen: beschermbril, beschermjas, wegwerphandschoenen en - maskers; ⢠er dient een aparte ruimte te zijn voor de bereiding (bij voorkeur onder een laminar flow).\nHet werkoppervlak dient beschermd te zijn met wegwerp, geplastificeerd absorberend papier; ⢠alle voorwerpen die tijdens toediening of schoonmaak gebruikt worden, dienen in een hoog- risico afvalzak weggegooid te worden, die bij hoge temperatuur verbrand wordt; ⢠in het geval dat de huid per ongeluk met de stof in aanraking is gekomen, dienen de blootgestelde plekken onmiddellijk gewassen te worden met zeep en water. ⢠in het geval dat de slijmvliezen per ongeluk met de stof in aanraking zijn gekomen, dienen de blootgestelde plekken onmiddellijk gespoeld te worden; er dient door een arts naar gekeken te worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPacira Limited West Forest Gate, Wellington Road Wokingham, Berkshire RG40 2AQ Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/01/187/001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum eerste vergunning:\n11 juli 2001 Datum laatste hernieuwing:\n11 juli 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n10 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n11 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nAlmac Pharma Services Limited 20 Seagoe Industrial Estate Craigavon, Co Armagh BT63 5QD Verenigd Koninkrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe registratiehouder zal doorgaan met het jaarlijks indienen van PSUR's, tenzij de CHMP anders specificeert.\n12 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n13 A.\nETIKETTERING\n14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS MET 1 INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nDepoCyte 50 mg suspensie voor injectie.\nCytarabine.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke injectieflacon bevat 50 mg cytarabine (10 mg/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook: cholesterol, trioleïne, dioleoylfosfatidylcholine, dipalmitoylfosfatidylglycerol, natriumchloride, water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie.\nEen injectieflacon â 5 ml.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntrathecaal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2â 8 ºC) Niet invriezen.\n15 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPacira Limited West Forest Gate, Wellington Road Wokingham, Berkshire RG40 2AQ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/01/187/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n16 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VOOR INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nDepoCyte 50 mg suspensie voor injectie Cytarabine\nIntrathecaal gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nBevat 5 ml.\n6.\nOVERIGE\n17 B.\nBIJSLUITER\n18 BIJSLUITER\nDepoCyte 50 mg suspensie voor injectie Cytarabine\nLees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Als u nog vragen hebt, raadpleeg dan uw arts.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is DepoCyte en waarvoor wordt het gebruikt?\n2.\nWat u moet weten voordat u DepoCyte gebruikt 3.\nHoe wordt DepoCyte gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u DepoCyte 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DEPOCYTE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?\nDepoCyte wordt gebruikt voor het behandelen van lymfomateuze meningitis.\nLymfomateuze meningitis is een aandoening waarin lymfoomtumorcellen zijn binnengedrongen in de vloeistof of membranen die de hersenen en ruggengraat omgeven.\nDepoCyte wordt bij volwassenen gebruikt om lymfoomtumorcellen te doden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U DEPOCYTE GEBRUIKT\nGebruik DepoCyte niet\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor cytarabine of één van de andere bestanddelen.\n- Als u een meningeale infectie hebt.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding DepoCyte mag niet aan zwangere vrouwen worden gegeven daar het schadelijk kan zijn voor een ongeboren kind.\nVrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een betrouwbaar voorbehoedsmiddel te gebruiken om zwangerschap te voorkomen terwijl ze worden behandeld met DepoCyte.\nMannelijke patiënten die worden behandeld met DepoCyte dienen een betrouwbare anticonceptiemethode toe te passen.\nVrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling daar DepoCyte door kan dringen in de borstvoeding.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines U mag tijdens de behandeling niet autorijden.\nGebruik tijdens de behandeling geen gereedschap of gebruik geen machines.\n19 3.\nHOE WORDT DEPOCYTE GEBRUIKT?\nWarm de injectieflacon op gedurende minimaal 30 minuten tot aan kamertemperatuur (18â 22 ° C) voorafgaand aan het gebruik van DepoCyte.\nZwenk de injectieflacon vlak voor het optrekken van DepoCyte even om zodat de deeltjes gelijkmatig worden verdeeld.\nDe injectieflacon mag niet met kracht worden geschud.\nEen gekwalificeerd en ervaren arts of specialist in het behandelen van kanker, zal DepoCyte in de ruggenmergvloeistof of de lumbaalzak injecteren.\nDepoCyte mag niet op een andere manier worden toegediend.\nInjecties worden langzaam in een paar minuten toegediend en het is mogelijk dat men u na afloop vraagt één uur plat te blijven liggen.\nU krijgt ook corticosteroïden, zoals dexamethason, gewoonlijk als tabletten maar mogelijk via intraveneuze injectie gedurende 5 dagen na elke dosis DepoCyte om mogelijke bijwerkingen te helpen verminderen.\nDepoCyte moet worden gebruikt in de geleverde vorm zonder verdere verdunning.\nDe dosis voor volwassenen is 50 mg (een injectieflacon DepoCyte).\nVoor de behandeling van lymfomateuze meningitis wordt DepoCyte gegeven volgens de volgende schema's:\nStartbehandeling: één injectieflacon DepoCyte (50 mg) om de 14 dagen toegediend met in totaal 2 doses (week 1 en 3).\nVervolgbehandeling: één injectieflacon DepoCyte (50 mg) om de 14 dagen toegediend met in totaal 3 doses (week 5, 7 en 9), gevolgd door een extra dosis in week 13.\nOnderhoudsbehandeling: één injectieflacon DepoCyte (50 mg) om de 28 dagen toegediend met in totaal 4 doses (week 17, 21, 25 en 29).\nWat moet u doen als u meer van DepoCyte hebt gebruikt dan u zou mogen De aanbevolen dosis wordt u door de arts of specialist naar behoefte gegeven.\nEr is geen tegengif voor DepoCyte.\nBehandeling van een overdosis dient gericht te zijn op het in stand houden van vitale functies.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan DepoCyte bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nBijwerkingen kunnen optreden na elke injectie, meestal in de eerste vijf dagen.\nWaarschuw het medisch personeel, dat u tijdens deze periode observeert, wanneer u lijdt aan:\n⢠Pijn, verdoofd of prikkelend gevoel (als van 'slapende' lichaamsdelen) ⢠Misselijkheid en/of braken ⢠Zwakte ⢠Verwardheid ⢠Koorts ⢠Hoofdpijn ⢠Vermoeidheid ⢠Stuipen ⢠Duizeligheid ⢠Nekpijn ⢠Een stijve of stramme nek ⢠Gedeeltelijke verlamming\n20 ⢠Blindheid en andere gezichtsstoornissen ⢠Beven ⢠Rugpijn ⢠Aanhoudende of extreme slaperigheid ⢠Gehoorverlies ⢠Infectie van de meninges\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan het medische personeel dat u verzorgt.\n5.\nHOE BEWAART U DEPOCYTE\nHoud buiten het bereik en het zicht van kinderen.\nGebruik DepoCyte niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de injectieflacon.\nBewaren in de koelkast (2â 8 ° C).\nNiet invriezen.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWhat bevat DepoCyte\n- De werkzame stof is 50 mg cytarabine (10 mg/ml)\n- De andere bestanddelen zijn cholesterol, trioleïne, dioleoylfosfatidylcholine,\ndipalmitoylfosfatidylglycerol, natriumchloride en water voor injecties.\nHoe ziet DepoCyte er uit en de inhoud van de verpakking\nDepoCyte is een flacon die een witte tot bijna witte suspensie voor injectie bevat.\nElke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor een enkele injectie.\nElke verpakking bevat een enkele flacon.\nRegistratiehouder\nPacira Limited, West Forest Gate, Wellington Road, Wokingham, Berkshire, RG40 2AQ, Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant Almac Pharma Services Limited, 20 Seagoe Industrial Estate, Craigavon, Co Armagh, BT63 5QD, Verenigd Koninkrijk.\n21 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit medicament contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder.\nBelgië/Belgique/Belgien Mundipharma Comm VA.\nSchaliënhoevedreef 20H B-2800 Mechelen Tél/Tel: +32 (0) 15 45 11 80\nLuxembourg/Luxemburg Mundipharma Comm VA.\nSchaliënhoevedreef 20H 2800 Mechelen Belgique/Belgien Tél: +32 (0) 15 45 11 80\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑндиÑаÑма ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑл.\nÐикола ÐапÑаÑов â 55 1407 СоÑÐ¸Ñ Î¤ eл: + 359 8985 99700\nMagyarország ExtractumPharma Rt.\nMegyeri út 64.\nH-1044 Budapest Tel.: +36 (1) 233 0661\nÄ eská republika Mundipharma Ges.m.b.H.\nAustria organizaÄ nà slož ka Ä R Lerchova 9 PSÄ 602 00 Brno Tel: +420 543 215 070\nMalta Pacira Limited West Forest Gate, Wellington Road Wokingham, Berkshire RG40 2AQ - Renju Unit Τ el: +44 (0) 144 228 3649\nDanmark Norpharma A/S Slotsmarken 15 DK-2970 Hørsholm Tlf: +45 45 17 48 00\nNederland Mundipharma Pharmaceuticals B.V.\nDe Wel 20 NL-3871 MV Hoevelaken Tel: +31 (0) 33 450 8270\nDeutschland Mundipharma GmbH Mundipharmastrasse 2 D-65549 Limburg/Lahn Tel: + 49 6431 701 0\nNorge Mundipharma AS N-1366 Lysaker Tlf: +47 67 51 89 00\nEesti Oà K-Büroo Marketing Kalevi 112/2 EE - 50104 Tartu Tel: +372 733 8080\nÃsterreich Mundipharma Ges.m.b.H.\nApollogasse 16-18 A-1072 Wien Tel: + 43 (1) 523 25 05\nEλλάδα Pacira Limited West Forest Gate, Wellington Road Wokingham, Berkshire RG40 2AQ ÎνÏμÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: +44 (0) 144 228 3649\nPolska Mundipharma Polska Sp.zoo UL.\nKochanowskiego 49A 01-864 Warszawa Tel: +48(0) 22 866 87 12\nEspaña Mundipharma Pharmaceuticals SL Edificio ALVENTO (Torre D) VÃa de los Poblados 1 28033 Madrid Tel: +34 91 3821870\nPortugal Mundipharma Farmacêutica Lda EdifÃcio Atrium Saldanha Praça Duque de Saldanha, 1 â 6º Lisboa 1050-094 Tel: +00351 219 258064\n22 France Mundipharma SAS 2 Rue du Docteur Lombard F-92130 Issy Les Moulineaux Tel: +33 (0) 155 389230\nRomânia Mundipharma Medical GmbH Representative Office Romania Str.\nMihail Petrini nr 4 Et.\n2, apt.\n6, sector 5 050582 Bucuresti Tel: +40(21)0410 10 49\nIreland Napp Pharmaceuticals Limited Cambridge Science Park Milton Road Cambridge CB4 0GW â United Kingdom Tel: +44 (0) 1 223 4244444\nSlovenija Medis, d.o.o.\nBrnÄ iÄ eva 1 SI - 1000 Ljubljana Tel: +386 158969 00\nÃsland Norpharma A/S Slotsmarken 15 2970 Hørsholm Danmark Tel: +45 45 17 48 00\nSlovenská republika Mundipharma Ges.m.b.H. - o.z Jaroslavova 23 SK-851 01 Bratislava Tel: +421 2 63811611\nItalia Mundipharma Pharmaceuticals Srl Via G. serbelloni no 4 I-20122 Milano Tel: + 39 02 46712269\nSuomi/Finland Mundipharma Oy Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358 (0)9 8520 2065\nÎÏÏÏÎ¿Ï Mundipharma Pharmaceuticals Ltd 13 Othellos Street Dhali Industrial Zone CY- 1685 Nicosia Τηλ: +357 22 81 56 56\nSverige Mundipharma AB Mölndalsvägen 26 S-412 63 Göteborg Tel: + 46 (0)31 773 75 30\nLatvija Ä KD, SIA A.\nSaharova iela 16-342 RÄ« ga LV-1021 Tel: +371 7 800810\nUnited Kingdom Napp Pharmaceuticals Limited Cambridge Science Park Milton Road Cambridge CB4 0GW - UK Tel: +44 (0) 1 223 424444\nLietuva Oà K-Büroo Marketing Kalevi 112/2 EE - 50104 Tartu Estija Tel. +372 733 8080\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\n23\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"depocyte"}}},{"rowIdx":98,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/664\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nDIACOMIT\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Diacomit?\nDiacomit is een geneesmiddel dat de werkzame stof stiripentol bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van capsules en sachets (250 en 500 mg).\nDe sachets bevatten een poeder voor orale suspensie (een vloeistof met vaste deeltjes erin).\nWanneer wordt Diacomit voorgeschreven?\nDiacomit is een geneesmiddel tegen epilepsie.\nHet wordt gebruikt bij kinderen met een zeer zeldzame vorm van epilepsie aangeduid als â ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijdâ (SMEI), ook wel het syndroom van Dravet genoemd.\nDeze vorm van epilepsie komt voor bij jonge kinderen.\nDiacomit wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat (andere geneesmiddelen tegen epilepsie) ter behandeling van gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten (zware aanvallen, waaronder bewusteloosheid) wanneer deze onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.\nOmdat het aantal patiënten met SMEI klein is, wordt de ziekte als zeldzaam beschouwd en werd Diacomit op 5 december 2001 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Diacomit gebruikt?\nDiacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die is gespecialiseerd in het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen (een kinderarts of kinderneuroloog).\nDe normale dagelijkse dosering is 50 mg/kg lichaamsgewicht, verdeeld over twee of drie doses.\nDe behandeling begint meestal met een lage dosering, die in een periode van drie dagen geleidelijk wordt opgebouwd tot de aanbevolen dosis.\nNadat met Diacomit is begonnen, moet de dosis clobazam wellicht worden verlaagd.\nDe dosis valproaat hoeft meestal niet te worden aangepast.\nDe belangrijkste studies van Diacomit zijn uitgevoerd onder kinderen van drie jaar en ouder.\nDe beslissing om Diacomit bij jongere kinderen te gebruiken dient per patiënt te worden genomen: de behandeling dient alleen te worden ingesteld bij kleine kinderen wanneer de diagnose SMEI bevestigd is.\nDiacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, maar niet met zuivelproducten, koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline (een stof die onder andere voorkomt in zwarte en groene thee) bevatten.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe werkt Diacomit?\nHoe stiripentol, de werkzame stof in Diacomit, als geneesmiddel tegen epilepsie precies werkt, is niet helemaal duidelijk.\nWellicht versterkt het de werking van geneesmiddelen tegen epilepsie doordat het de afbraak ervan door de lever vertraagt.\nOok is het mogelijk dat stiripentol de spiegels van de â neurotransmitterâ gamma-aminoboterzuur (GABA) in de ruimte tussen de zenuwcellen in de hersenen verhoogt.\nNeurotransmitters zijn stoffen in het lichaam die signalen van de ene zenuwcel aan de andere doorgeven.\nHoe is Diacomit onderzocht?\nDe werking van Diacomit werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nBij de twee belangrijkste studies naar Diacomit waren 65 kinderen tussen de 3 en 18 jaar betrokken.\nTijdens de studies werd de werkzaamheid van Diacomit (capsules of sachets) vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling), terwijl deze middelen werden toegevoegd aan de bestaande behandeling van de kinderen met clobazam en valproaat.\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat op de behandeling â reageerdeâ.\nWanneer het aantal aanvallen tijdens de tweede maand van de behandeling ten minste 50% lager was dan tijdens de maand voordat de behandeling werd gestart, werd dit als een respons aangemerkt.\nWelke voordelen bleek Diacomit tijdens de studies te hebben?\nOp de behandeling met Diacomit reageerden meer patiënten dan op de placebo.\nIn de eerste studie reageerde 71% van de patiënten die Diacomit gebruikten op de behandeling (15 van de 21), tegenover 5% van de placebogroep (1 van de 20).\nDe tweede studie leverde vergelijkbare resultaten op waar 67% op Diacomit reageerde (8 van de 12) en 9% op placebo (1 van de 9).\nHet is echter niet duidelijk of dit effect werd veroorzaakt door Diacomit of door de verhoogde concentraties van de andere geneesmiddelen tegen epilepsie.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Diacomit in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Diacomit (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn anorexie (verlies van eetlust), gewichtsverlies, slapeloosheid, slaperigheid, ataxie (onvermogen om de spierbewegingen te coördineren), hypotonie (lage spierspanning) en dystonie (spieraandoeningen).\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Diacomit.\nDiacomit mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor stiripentol of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychosen (een ernstige geestelijke toestand met een vervormde realiteitszin) met deliriumaanvallen (een geestelijke toestand met verwarring, opwinding, rusteloosheid en hallucinaties).\nWanneer Diacomit gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt gebruikt, is zorgvuldigheid geboden.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van deze geneesmiddelen.\nWaarom is Diacomit goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van Diacomit bij de behandeling van SMEI voldoende is aangetoond, al is dit gedaan door middel van beperkte studies die minder langdurig waren dan het Comité had verwacht.\nHet Comité heeft geconcludeerd dat de voordelen van Diacomit in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met SMEI (of het syndroom van Dravet) bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat, groter zijn dan de risicoâ s ervan.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Diacomit.\nAan Diacomit is â voorwaardelijke goedkeuringâ verleend.\nDit betekent dat er meer bewijsmateriaal over het geneesmiddel wordt verwacht.\nElk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voor zover nodig aan.\n2/3 Welke informatie wordt nog verwacht voor Diacomit?\nDe fabrikant van Diacomit zal een studie uitvoeren naar de effecten van Diacomit en clobazam, als toevoeging aan een bestaande behandeling bij kinderen bij wie de symptomen niet adequaat onder controle gebracht kunnen worden met clobazam en valproaat.\nWelke maatregelen worden er genomen om het veilige gebruik van Diacomit te waarborgen?\nDe fabrikant van Diacomit zal nauwlettend volgen wat de effecten van het geneesmiddel zijn op maag- en darmklachten en op de groei, met name wanneer het wordt gebruikt in combinatie met valproaat.\nDe fabrikant zal ook volgen wat het effect is van het gecombineerd gebruik van Diacomit en andere geneesmiddelen op het risico op langdurige problemen met het hersen- en zenuwstelsel.\nOverige informatie over Diacomit:\nDe Europese Commissie heeft op 4 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Diacomit verleend aan Biocodex.\nKlik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen over Diacomit.\nKlik hier voor het volledige Epar voor Diacomit.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nWijze van\nSterkte\nFarmaceutische vorm\ntoediening\nVerpakking\nGrootte van de verpakking\nEU/1/06/367/001 EU/1/06/367/002 EU/1/06/367/003 EU/1/06/367/004 EU/1/06/367/005 EU/1/06/367/006 EU/1/06/367/007 EU/1/06/367/008 EU/1/06/367/009 EU/1/06/367/010 EU/1/06/367/011 EU/1/06/367/012\nDiacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit\n250 mg 250 mg 250 mg 500 mg 500 mg 500 mg 250 mg 250 mg 250 mg 500 mg 500 mg 500 mg\nCapsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nFles (PP) Fles (PP) Fles (PP) Fles (PP) Fles (PP) Fles (PP) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE)\n30 capsules 60 capsules 90 capsules 30 capsules 60 capsules 90 capsules 30 sachets 60 sachets 90 sachets 30 sachets 60 sachets 90 sachets\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 250 mg harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke capsule bevat 250 mg stiripentol\nHulpstoffen:\n0,16 mg natrium per capsule.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsules Roze capsules, maat 2\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiacomit is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijd (SMEI, het syndroom van Dravet), bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDiacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een kinderarts/kinderneuroloog die ervaring heeft met het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen.\nDe capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een glas water bij de maaltijd.\nDe dosis Diacomit wordt berekend op basis van mg/kg lichaamsgewicht.\nDe dagelijkse dosering kan verdeeld over 2 of 3 doses worden toegediend.\nDe adjuvante therapie met Diacomit dient in een periode van 3 dagen te worden ingesteld waarin de dosis wordt opgebouwd totdat de aanbevolen dosis van 50 mg/kg/dag, toegediend in combinatie met clobazam en valproaat, is bereikt.\nDeze aanbevolen dosis is gebaseerd op de beschikbare bevindingen uit klinisch onderzoek en was de enige dosis Diacomit die tijdens de kernonderzoeken is beoordeeld (zie rubriek 5.1).\nEr zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die de klinische veiligheid van Diacomit ondersteunen wanneer dit geneesmiddel wordt toegediend in dagelijkse doses van meer dan 50 mg/kg/dag.\nEr zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die het gebruik van Diacomit als monotherapie bij het syndroom van Dravet ondersteunen.\nDosisaanpassingen van andere anti-epileptica die in combinatie met Diacomit worden gebruikt.\nOndanks het ontbreken van uitgebreide farmacologische gegevens omtrent mogelijke geneesmiddelinteracties is het volgende advies met betrekking tot de aanpassing van de dosis en het\n2 doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.\n- Clobazam\nIn de kernonderzoeken waarin gestart werd met het gebruik van Diacomit was de dagelijkse dosis clobazam 0,5 mg/kg/dag, meestal toegediend in verdeelde doses, tweemaal daags.\nWanneer zich klinische tekenen voordeden van bijwerkingen van een overdosering clobazam (bijv. slaperigheid, hypotonie en prikkelbaarheid bij jonge kinderen), werd deze dagelijkse dosis elke week met 25% verminderd.\nEr zijn respectievelijk ongeveer twee- tot drievoudige toenames gemeld van de clobazapamspiegels en vijfvoudige toenames van de norclobazamspiegels met de gelijktijdige toediening van Diacomit aan kinderen met het syndroom van Dravet.\n- Valproaat\nDe kans op metabole interactie tussen Diacomit en valproaat wordt als gering beschouwd en daarom zou de dosering van valproaat niet te hoeven worden aangepast wanneer Diacomit wordt toegevoegd, behalve om klinische veiligheidsredenen.\nIn de kernonderzoeken waarin zich gastro-intestinale bijwerkingen voordeden, zoals verlies van eetlust en gewichtsverlies, werd de dagelijkse dosis valproaat elke week met circa 30% verminderd.\nAfwijkende laboratoriumbevindingen Bij een afwijkend bloedbeeld of abnormale leverfunctie moet de klinische beslissing om de dosis Diacomit voort te zetten of aan te passen, in combinatie met de aanpassing van de doses clobazam en valproaat, op basis van de individuele patiënt worden genomen, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.4).\nEffecten van voedsel Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, aangezien het in een zure omgeving (bijv. bij blootstelling aan maagzuur in een lege maag) snel wordt afgebroken.\nDiacomit moet niet worden ingenomen met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline bevatten.\nEffect van de formule De samenstelling in de zakjes bevat een iets hogere Cmax concentratie dan de capsules en de samenstellingen zijn bijgevolg niet bioequivalent aan elkaar.\nIndien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2).\nKinderen jonger dan drie jaar De belangrijkste klinische beoordeling van het gebruik van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van drie jaar en ouder met SMEI.\nDe klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen jonger dan drie jaar met SMEI dient tot stand te komen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's.\nBij deze groep jongere patiënten dient de adjuvante therapie met Diacomit alleen te worden ingesteld wanneer de diagnose SMEI klinisch bevestigd is (zie rubriek 5.1).\nEr is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Diacomit bij kinderen jonger dan 12 maanden.\nPatiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie Diacomit wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie de lever- en/of nierfunctie is verminderd (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.\nEen voorgeschiedenis van psychosen in de vorm van episodes van delirium.\n3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, ifenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.\nDe dagelijkse dosering van clobazam en/of valproaat moet worden verminderd wanneer bijwerkingen optreden terwijl de patiënt behandeld wordt met Diacomit (zie rubriek 4.2).\nGezien de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen van de behandeling met Diacomit en valproaat (anorexie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken), dient de groei van kinderen die met deze combinatie van geneesmiddelen worden behandeld nauwlettend gevolgd te worden.\nDe toediening van Diacomit, clobazam en valproaat kan neutropenie veroorzaken.\nHet aantal bloedcellen dient voorafgaand aan het instellen van de behandeling met Diacomit gecontroleerd te worden.\nTenzij klinisch anders geïndiceerd, dient het bloedbeeld elke zes maanden gecontroleerd te worden.\nAlvorens een behandeling met Diacomit in te stellen, dient de leverfunctie beoordeeld te worden.\nTenzij klinisch anders geïndiceerd, dient de leverfunctie elke zes maanden gecontroleerd te worden.\nIn verband met het ontbreken van specifieke klinische gegevens bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie wordt Diacomit niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie.\nStiripentol remt de CYP2C19-, CYP3A4- en CYP2D6-enzymen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden sterk verhogen en het risico van bijwerkingen vergroten (zie rubriek 4.5.).\nUit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.\nIn de klinische kernonderzoeken zijn geen kinderen van jonger dan 3 jaar geïncludeerd.\nDientengevolge wordt aanbevolen om kinderen tussen de 6 maanden en 3 jaar oud nauwlettend te volgen wanneer ze behandeld worden met Diacomit.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMogelijke geneesmiddelinteracties die van invloed zijn op stiripentol De invloed van andere anti-epileptische geneesmiddelen op de farmacokinetiek van stiripentol is niet goed vastgesteld.\nDe invloed van macroliden en azol-antimycotica waarvan bekend is dat ze het CYP 3A4-enzym en de substraten van hetzelfde enzym remmen op het metabolisme van stiripentol, is onbekend.\nHet effect van stiripentol op hun metabolisme is ook niet bekend.\nUit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.\nEffect van stiripentol op cytochroom P450-enzymen Veel van deze interacties zijn deels bevestigd door in vitro onderzoeken en in klinische onderzoeken.\nDe toename van steady-state-spiegels bij het gecombineerde gebruik van Diacomit, valproaat en clobazam is hetzelfde bij volwassenen en kinderen, hoewel de interindividuele variabiliteit groot is.\nBij therapeutische concentraties remt stiripentol verscheidene CYP450-iso-enzymen sterk: bijvoorbeeld CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.\nAls gevolg hiervan kunnen farmacokinetische interacties van metabole herkomst met andere geneesmiddelen worden verwacht.\nDeze interacties\n4 kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.\nVoorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv.\nHIV-proteaseremmers, antihistaminica zoals astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).\nAanbevolen wordt om de plasmaconcentraties of bijwerkingen nauwlettend te controleren.\nHet kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen.\nGezamenlijke toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index moet worden vermeden vanwege het sterk verhoogde risico op ernstige bijwerkingen.\nGegevens omtrent de mogelijkheid van CYP 1A2-remming zijn beperkt en daarom kunnen interacties met theofylline en cafeïne niet worden uitgesloten.\nGebruik in combinatie met stiripentol wordt niet aanbevolen.\nDeze waarschuwing beperkt zich niet alleen tot geneesmiddelen, maar ook tot een groot aantal voedingsmiddelen en voedingsproducten voor kinderen, zoals cola, dat aanzienlijke hoeveelheden cafeïne bevatten, of chocolade, dat sporen van theofylline bevat.\nAangezien stiripentol CYP 2D6 in vitro remde bij concentraties die klinisch in plasma worden bereikt, kunnen geneesmiddelen die door dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals bètablokkers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotica (haloperidol) en analgetica (codeïne, dextromethorfan, tramadol) onderhevig zijn aan metabole reacties met stiripentol.\nHet kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd en waarvan de dosis individueel getitreerd is.\nMogelijkheid van interactie van stiripentol met andere geneesmiddelen Bij ontbreken van beschikbare klinische gegevens is voorzorg geboden bij de volgende klinisch relevante interacties met stiripentol:\nOngewenste combinaties (dienen vermeden te worden, tenzij strikt noodzakelijk) Rogge-ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) Ergotisme met de mogelijkheid van necrose van de extremiteiten (remming van de uitscheiding via de lever van rogge-ergot).\n- Cisapride, halofantrine, pimozide, kinidine, bepridil\nVerhoogd risico van hartritmestoornissen, in het bijzonder torsades de pointes /â wave burstâ - ritmestoornissen.\n- Immunosuppressiva (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)\nVerhoogde bloedspiegels van immunosuppressiva (verminderde omzetting in de lever).\n- Statines (atorvastatine, simvastatine, enz.)\nVerhoogd risico van dosisafhankelijke bijwerkingen zoals rabdomyolyse (verminderde omzetting in de lever van cholesterolverlagend middel).\nCombinaties waarbij voorzorgen vereist zijn:\n- Midazolam, triazolam, alprazolam\nDoor een verlaagde omzetting in de lever kunnen de plasmaspiegels van benzodiazepinen stijgen, met overmatige sedatie als gevolg.\n5\n- Theofylline, cafeïne\nDe plasmaspiegels van theofylline en cafeïne kunnen stijgen door remming van hun omzetting in de lever, hetgeen kan leiden tot toxiciteit.\nDeze combinaties moeten worden vermeden.\n- Chloorpromazine\nStiripentol versterkt het centrale depressieve effect van chloorpromazine.\n- Effecten op andere anti-epileptica\nRemming van de CYP 450-iso-enzymen CYP2C19 en CYP 3A4 kan farmacokinetische interacties veroorzaken (remming van hun omzetting in de lever) met fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, clobazam (zie rubriek 4.2), valproaat (zie rubriek 4.2), diazepam (versterkte spierverslapping), ethosuximide en tiagabine.\nVerhoogde plasmaspiegels van deze anticonvulsiva zijn hiervan het gevolg, met het mogelijke risico van overdosering.\nAanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.\n- Topiramaat\nIn een Frans Compassionate Use Program voor Diacomit werd in 41% van de 230 gevallen topiramaat toegevoegd aan Diacomit, clobazam en valproaat.\nGebaseerd op de klinische waarnemingen bij deze patiëntengroep zijn er geen aanwijzingen die erop duiden dat een wijziging in de dosis en de doseringsschemaâ s van topiramaat nodig is wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met stiripentol.\nWat topiramaat betreft wordt er vanuit gegaan dat er geen sprake is van mogelijke competitie betreffende de remming van CYP 2C19, omdat daar waarschijnlijk plasmaconcentraties voor nodig zijn die 5-15 maal hoger zijn dan de plasmaconcentraties die worden bereikt met de standaard aanbevolen dosis en doseringsschema's van topiramaat.\n- Levetiracetam\nLevetiracetam wordt niet in sterke mate door de lever gemetaboliseerd.\nDientengevolge wordt geen farmacokinetische metabole geneesmiddeleninteractie verwacht tussen stiripentol en levetiracetam.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet risico waarmee epilepsie en anti-epileptische geneesmiddelen in het algemeen gepaard gaan:\nAangetoond is dat bij kinderen van vrouwen met epilepsie de prevalentie van geboorteafwijkingen twee tot drie maal zo groot is als het percentage van circa 3% in de algemene populatie.\nHoewel andere factoren zoals de epilepsie ertoe kunnen bijdragen, wijzen de beschikbare aanwijzingen erop dat deze toename grotendeels wordt veroorzaakt door de behandeling.\nBij de behandelde populatie is een toename van de geboorteafwijkingen opgemerkt bij polytherapie.\nEen behandeling met werkzame anti-epileptica moet tijdens de zwangerschap echter niet worden onderbroken omdat verergering van de ziekte schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.\nRisico gerelateerd aan Diacomit:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling in de zwangerschap.\nOnderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling bij niet-maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).\nMet het oog op de indicatie wordt toediening van Diacomit aan zwangere en vruchtbare vrouwen niet verwacht.\nDe klinische beslissing voor het gebruik van Diacomit tijdens de zwangerschap dient te worden genomen op basis van de individuele patiënte, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's.\nVoorzorg is geboden bij het voorschrijven van Diacomit aan zwangere vrouwen.\nHet toepassen van doeltreffende anticonceptie wordt aangeraden.\nTijdens de zwangerschap:\nEen werkzame anticonvulsieve behandeling met Diacomit dient tijdens de zwangerschap niet te worden gestaakt, aangezien een verslechtering van de ziekte mogelijk schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.\n6 Omdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.\nIn het geval dat de behandeling met Diacomit tijdens het geven van borstvoeding wordt voortgezet, dient de baby die borstvoeding krijgt zorgvuldig gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nVanwege de aard van de onderliggende ziekte en de effecten van de langetermijntoediening van anticonvulsiva worden patiënten met SMEI niet geacht auto te rijden of machines te bedienen.\nDiacomit kan duizeligheid en ataxie veroorzaken die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.\nPatiënten moeten niet autorijden of machines bedienen tijdens een behandeling met Diacomit.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklasse\nSysteem/orgaanklasse Zeer vaak (MedDRA- terminologie)\nVaak\nSoms\nBloed- en lymfestelsel aandoeningen Voedings- en Anorexie, stofwisselings- vermindering van stoornissen eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer gecombineerd met natriumvalproaat)\nNeutropenie Persisterende ernstige neutropenie die meestal spontaan verdwijnt wanneer Diacomit gestaakt wordt.\nPsychische Slapeloosheid stoornissen\nAgressie, prikkelbaarheid, gedragsstoornissen, tegenstrijdig gedrag, hyperexcitatie, slaapstoornissen\nZenuwstelsel- Slaperigheid, aandoeningen ataxie, hypotonie, dystonie\nHyperkinesie\nOog-aandoeningen\nDubbelzien (wanneer gebruikt in combinatie met carbamazepine)\nGastro-intestinale stoornissen\nMisselijkheid, braken\nStoornissen van huid en onderhuids\nLichtgevoeligheid, uitslag, huidallergie,\n7 weefsel Algemene aandoeningen\nnetelroos Vermoeidheid\nOnderzoekingen\nVerhoogd γ GT (met name wanneer gecombineerd met carbamazepine en valproaat).\nVeel van bovengenoemde bijwerkingen zijn dikwijls toe te schrijven aan een stijging van de plasmaspiegels van andere anti-epileptische geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) en kunnen afnemen wanneer de dosis van deze geneesmiddelen wordt verminderd.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van klinische overdosis.\nDe behandeling is ondersteunend (symptoombestrijdende maatregelen op afdelingen Intensive Care).\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, ATC-code:\nN03AX17 In diermodellen gaat stiripentol insulten tegen die worden opgewekt door elektrische schok, pentetrazol en bicuculline.\nIn knaagdiermodellen lijkt stiripentol de hersenspiegels van gamma- aminoboterzuur (GABA) te verhogen, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren.\nDit kan zich voordoen door remming van de synaptosomale opname van GABA en/of het remmen van GABA-transaminase.\nOok is aangetoond dat stiripentol de via de GABA-A-receptor gemedieerde overdracht in de onrijpe hippocampus van ratten versterkt en de gemiddelde periode (maar niet de frequentie) verlengt dat de via de GABA-A-receptor gereguleerde chloridekanalen openstaan door een barbituraatachtig mechanisme.\nAls gevolg van farmacokinetische interacties versterkt stiripentol de werkzaamheid van andere anticonvulsiva, zoals carbamazepine, natriumvalproaat, fenytoïne, fenobarbital en veel benzodiazepinen.\nHet tweede effect van stiripentol is hoofdzakelijk gebaseerd op de metabole remming van verscheidene iso-enzymen, vooral CYP 450 3A4 en 2C19, die betrokken zijn bij de omzetting in de lever van andere anti-epileptische geneesmiddelen.\nDe belangrijkste klinische beoordeling van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van 3 jaar en ouder met SMEI.\nIn een Frans Compassionate Use Program waren kinderen vanaf zes maanden oud opgenomen omdat de diagnose â syndroom van Dravetâ bij sommige patiënten op die leeftijd al met zekerheid gesteld kan worden.\nDe klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen met SMEI die jonger zijn dan 3 jaar dient te worden genomen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.2).\n41 kinderen met SMEI werden geïncludeerd in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, add-on onderzoek.\nNa een baselineperiode van 1 maand werd de placebo (n=20) of stiripentol (n=21) toegevoegd aan valproaat en clobazam tijdens een dubbelblinde periode van 2 maanden.\nDaarna kregen de patiënten ongeblindeerd stiripentol.\nEen respons werd gedefinieerd van een afname van meer dan 50% van de frequentie van klonische (of tonisch-klonische) insulten tijdens de tweede maand van de dubbelblinde periode, in vergelijking met de baseline.\n15 (71%) patiënten toonden respons op stiripentol (waaronder negen patiënten die vrij waren van klonische of tonisch-klonische insulten), terwijl ditzelfde gold voor slechts één (5%) patiënt die de placebo kreeg (geen enkele patiënt was vrij van insulten); stiripentol (95% betrouwbaarheidsinterval 52,1-90,7 vs placebo 0- 14,6).\nHet 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil was 42,2-85,7.\nHet percentage verandering vanaf de baseline was hoger met stiripentol (-69%) dan met de placebo (+ 7%), p < 0,0001.\n21 patiënten die stiripentol gebruikten hadden last van matige bijwerkingen (slaperigheid, verlies van\n8 eetlust) vergeleken met de acht patiënten die de placebo kregen, maar de bijwerkingen verdwenen toen in 12 van de 21 gevallen de dosis van de co-medicatie verminderd werd (Chiron et al, Lancet, 2000).\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â voorwaardelijke toelatingâ.\nDit betekent dat wordt gewacht op verdere informatie omtrent dit geneesmiddel, met name omtrent de werkzaamheid van stiripentol in combinatie met de maximale veilige dosis van de add-on behandeling.\nHier wordt momenteel onderzoek naar gedaan.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe volgende farmacokinetische eigenschappen van stiripentol zijn gemeld in onderzoeken naar gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen patiënten.\nAbsorptie / Biologische beschikbaarheid:\nStiripentol wordt snel geabsorbeerd.\nDe piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van stiripentol is onbekend aangezien er geen IV- toedieningsvorm beschikbaar is om het te testen.\nHet middel wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen, aangezien het grootste deel van een orale dosis in de urine wordt uitgescheiden.\nEliminatie:\nDe systemische blootstelling aan stiripentol neemt sterk toe vergeleken met de proportionaliteit van de dosis.\nDe plasmaklaring neemt bij hoge doses sterk af; deze daalt van circa 40 l/kg/dag bij een dosis van 600 mg/dag tot circa 8 l/kg/dag bij een dosis van 2400 mg.\nDe klaring neemt af na herhaalde toediening van stiripentol, hetgeen waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de remming van de cytochroom-P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van stiripentol.\nDe halfwaardetijd van de eliminatie viel binnen het bereik van 4,5 uur tot 13 uur en nam toe naarmate de dosis groter was.\nDistributie:\nStiripentol bindt uitgebreid aan circulerende plasma-eiwitten (circa 99%).\nMetabolisme:\nStiripentol wordt uitgebreid gemetaboliseerd; in urine zijn 13 verschillende metabolieten aangetroffen.\nDe belangrijkste metabole processen zijn demethylering en glucuronidering, hoewel de enzymen die hierbij zijn betrokken nog niet exact zijn geïdentificeerd.\nOp basis van in vitro onderzoeken concludeert men dat de belangrijkste levercytochroom P450 iso- enzymen die betrokken zijn bij de eerste fase van de stofwisseling CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 zijn.\nUitscheiding:\nDe meeste stiripentol wordt via de nieren uitgescheiden.\nUrinaire metabolieten van stiripentol vormden gezamenlijk het overgrote deel (73%) van een acute orale dosis, terwijl nog eens 13-24% als onveranderd geneesmiddel in de feces werd aangetroffen.\nBiobeschikbaarheid / Bioequivalentie:\nDe relatieve biobeschikbaarheid tussen de capsules en de zakjes met poeder voor orale suspensie werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een enkele orale toediening van 1.000 mg.\nBeide samenstellingen zijn bioequivalent wat betreft AUC, maar niet wat betreft Cmax.\nDe zakjes bevatten een iets hogere Cmax concentratie (23%) in vergelijking met de capsules en deze voldeed niet aan de criteria voor bioequivalentie.\nKlinisch toezicht is aangeraden indien u wisselt tussen de stiripentol capsules en zakjes met poeder voor orale suspensie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\n9 Toxiciteitsonderzoeken bij dieren (rat, aap, muis) hebben geen consistent toxiciteitspatroon laten zien, met uitzondering van leververgroting geassocieerd met hepatocellulaire hypertrofie die optrad toen hoge doses stiripentol werden toegediend aan knaagdieren en niet-knaagdieren.\nDeze bevinding wordt beschouwd als een adaptieve respons op een hoge metabole belasting van de lever.\nStiripentol was niet teratogeen toen het getest werd bij rat en konijn; in één onderzoek bij de muis, maar niet in verscheidene andere gelijksoortige onderzoeken, is een lage incidentie waargenomen van een gespleten verhemelte bij een maternotoxische dosis (800 mg/kg/dag).\nDeze onderzoeken bij muizen en konijnen zijn gedaan voordat de eisen van de Good Laboratory Practice van kracht werden.\nOnderzoeken bij de rat naar de vruchtbaarheid en het algemeen voortplantingsvermogen en naar de pre- en postnatale ontwikkeling leverden geen bijzonderheden op, met uitzondering van een lichte afname van de overleving van jongen die gezoogd werden door moeders die een toxische respons op stiripentol vertoonden bij een dosis van 800 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).\nOnderzoeken naar de genotoxiciteit hebben geen mutagene of clastogene activiteit opgespoord.\nOnderzoeken naar de carcinogeniteit leverden bij de rat negatieve resultaten op.\nBij de muis was er slechts sprake van een lichte toename van de incidentie van leveradenomen en -carcinomen bij dieren die 78 weken lang werden behandeld met 200 of 600 mg/kg/dag, maar niet bij de dieren die 60 mg/kg/dag kregen.\nAangezien stiripentol niet genotoxisch is en algemeen bekend is dat de muizenlever bijzonder gevoelig is voor tumorvorming indien er sprake is van leverenzyminductie, wordt deze bevinding niet als aanwijzing gezien voor een risico van tumorgeniciteit bij patiënten.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPovidon K29/32 Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat\nOmhulsel van de capsule Gelatine Titaniumdioxide (E171) Erytrosine (E127) Indigotine (E132)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPolypropyleen fles, controleerbaar verzegeld en met polyethyleen schroefdop.\nFlessen met 30, 60 en 90 capsules in kartonnen dozen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n10 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBiocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, Frankrijk.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/367/001-003\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n04/01/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n11 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 500 mg harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke capsule bevat 500 mg stiripentol\nHulpstoffen:\n0,32 mg natrium per capsule.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsules Witte capsules, maat 0\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiacomit is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijd (SMEI, het syndroom van Dravet), bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDiacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een kinderarts/kinderneuroloog die ervaring heeft met het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen.\nDe capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een glas water bij de maaltijd.\nDe dosis Diacomit wordt berekend op basis van mg/kg lichaamsgewicht.\nDe dagelijkse dosering kan verdeeld over 2 of 3 doses worden toegediend.\nDe adjuvante therapie met Diacomit dient in een periode van 3 dagen te worden ingesteld waarin de dosis wordt opgebouwd totdat de aanbevolen dosis van 50 mg/kg/dag, toegediend in combinatie met clobazam en valproaat, is bereikt.\nDeze aanbevolen dosis is gebaseerd op de beschikbare bevindingen uit klinisch onderzoek en was de enige dosis Diacomit die tijdens de kernonderzoeken is beoordeeld (zie rubriek 5.1).\nEr zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die de klinische veiligheid van Diacomit ondersteunen wanneer dit geneesmiddel wordt toegediend in dagelijkse doses van meer dan 50 mg/kg/dag.\nEr zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die het gebruik van Diacomit als monotherapie bij het syndroom van Dravet ondersteunen.\nDosisaanpassingen van andere anti-epileptica die in combinatie met Diacomit worden gebruikt.\nOndanks het ontbreken van uitgebreide farmacologische gegevens omtrent mogelijke geneesmiddelinteracties is het volgende advies met betrekking tot de aanpassing van de dosis en het\n12 doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.\n- Clobazam\nIn de kernonderzoeken waarin gestart werd met het gebruik van Diacomit was de dagelijkse dosis clobazam 0,5 mg/kg/dag, meestal toegediend in verdeelde doses, tweemaal daags.\nWanneer zich klinische tekenen voordeden van bijwerkingen van een overdosering clobazam (bijv. slaperigheid, hypotonie en prikkelbaarheid bij jonge kinderen), werd deze dagelijkse dosis elke week met 25% verminderd.\nEr zijn respectievelijk ongeveer twee- tot drievoudige toenames gemeld van de clobazapamspiegels en vijfvoudige toenames van de norclobazamspiegels met de gelijktijdige toediening van Diacomit aan kinderen met het syndroom van Dravet.\n- Valproaat\nDe kans op metabole interactie tussen Diacomit en valproaat wordt als gering beschouwd en daarom zou de dosering van valproaat niet te hoeven worden aangepast wanneer Diacomit wordt toegevoegd, behalve om klinische veiligheidsredenen.\nIn de kernonderzoeken waarin zich gastro-intestinale bijwerkingen voordeden, zoals verlies van eetlust en gewichtsverlies, werd de dagelijkse dosis valproaat elke week met circa 30% verminderd.\nAfwijkende laboratoriumbevindingen Bij een afwijkend bloedbeeld of abnormale leverfunctie moet de klinische beslissing om de dosis Diacomit voort te zetten of aan te passen, in combinatie met de aanpassing van de doses clobazam en valproaat, op basis van de individuele patiënt worden genomen, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.4).\nEffecten van voedsel Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, aangezien het in een zure omgeving (bijv. bij blootstelling aan maagzuur in een lege maag) snel wordt afgebroken.\nDiacomit moet niet worden ingenomen met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline bevatten.\nEffect van de formule De samenstelling in de zakjes bevat een iets hogere Cmax concentratie dan de capsules en de samenstellingen zijn bijgevolg niet bioequivalent aan elkaar.\nIndien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2)..\nKinderen jonger dan drie jaar De belangrijkste klinische beoordeling van het gebruik van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van drie jaar en ouder met SMEI.\nDe klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen jonger dan drie jaar met SMEI dient tot stand te komen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's.\nBij deze groep jongere patiënten dient de adjuvante therapie met Diacomit alleen te worden ingesteld wanneer de diagnose SMEI klinisch bevestigd is (zie rubriek 5.1).\nEr is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Diacomit bij kinderen jonger dan 12 maanden.\nPatiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie Diacomit wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie de lever- en/of nierfunctie is verminderd (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.\nEen voorgeschiedenis van psychosen in de vorm van episodes van delirium.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\n13 Bij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, ifenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.\nDe dagelijkse dosering van clobazam en/of valproaat moet worden verminderd wanneer bijwerkingen optreden terwijl de patiënt behandeld wordt met Diacomit (zie rubriek 4.2).\nGezien de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen van de behandeling met Diacomit en valproaat (anorexie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken), dient de groei van kinderen die met deze combinatie van geneesmiddelen worden behandeld nauwlettend gevolgd te worden.\nDe toediening van Diacomit, clobazam en valproaat kan neutropenie veroorzaken.\nHet aantal bloedcellen dient voorafgaand aan het instellen van de behandeling met Diacomit gecontroleerd te worden.\nTenzij klinisch anders geïndiceerd, dient het bloedbeeld elke zes maanden gecontroleerd te worden.\nAlvorens een behandeling met Diacomit in te stellen, dient de leverfunctie beoordeeld te worden.\nTenzij klinisch anders geïndiceerd, dient de leverfunctie elke zes maanden gecontroleerd te worden.\nIn verband met het ontbreken van specifieke klinische gegevens bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie wordt Diacomit niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie.\nStiripentol remt de CYP2C19-, CYP3A4- en CYP2D6-enzymen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden sterk verhogen en het risico van bijwerkingen vergroten (zie rubriek 4.5.).\nUit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.\nIn de klinische kernonderzoeken zijn geen kinderen van jonger dan 3 jaar geïncludeerd.\nDientengevolge wordt aanbevolen om kinderen tussen de 6 maanden en 3 jaar oud nauwlettend te volgen wanneer ze behandeld worden met Diacomit.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMogelijke geneesmiddelinteracties die van invloed zijn op stiripentol De invloed van andere anti-epileptische geneesmiddelen op de farmacokinetiek van stiripentol is niet goed vastgesteld.\nDe invloed van macroliden en azol-antimycotica waarvan bekend is dat ze het CYP 3A4-enzym en de substraten van hetzelfde enzym remmen op het metabolisme van stiripentol, is onbekend.\nHet effect van stiripentol op hun metabolisme is ook niet bekend.\nUit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.\nEffect van stiripentol op cytochroom P450-enzymen Veel van deze interacties zijn deels bevestigd door in vitro onderzoeken en in klinische onderzoeken.\nDe toename van steady-state-spiegels bij het gecombineerde gebruik van Diacomit, valproaat en clobazam is hetzelfde bij volwassenen en kinderen, hoewel de interindividuele variabiliteit groot is.\nBij therapeutische concentraties remt stiripentol verscheidene CYP450-iso-enzymen sterk: bijvoorbeeld CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.\nAls gevolg hiervan kunnen farmacokinetische interacties van metabole herkomst met andere geneesmiddelen worden verwacht.\nDeze interacties kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.\n14 Voorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv.\nHIV-proteaseremmers, antihistaminica zoals astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).\nAanbevolen wordt om de plasmaconcentraties of bijwerkingen nauwlettend te controleren.\nHet kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen.\nGezamenlijke toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index moet worden vermeden vanwege het sterk verhoogde risico op ernstige bijwerkingen.\nGegevens omtrent de mogelijkheid van CYP 1A2-remming zijn beperkt en daarom kunnen interacties met theofylline en cafeïne niet worden uitgesloten.\nGebruik in combinatie met stiripentol wordt niet aanbevolen.\nDeze waarschuwing beperkt zich niet alleen tot geneesmiddelen, maar ook tot een groot aantal voedingsmiddelen en voedingsproducten voor kinderen, zoals cola, dat aanzienlijke hoeveelheden cafeïne bevatten, of chocolade, dat sporen van theofylline bevat.\nAangezien stiripentol CYP 2D6 in vitro remde bij concentraties die klinisch in plasma worden bereikt, kunnen geneesmiddelen die door dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals bètablokkers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotica (haloperidol) en analgetica (codeïne, dextromethorfan, tramadol) onderhevig zijn aan metabole reacties met stiripentol.\nHet kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd en waarvan de dosis individueel getitreerd is.\nMogelijkheid van interactie van stiripentol met andere geneesmiddelen Bij ontbreken van beschikbare klinische gegevens is voorzorg geboden bij de volgende klinisch relevante interacties met stiripentol:\nOngewenste combinaties (dienen vermeden te worden, tenzij strikt noodzakelijk) Rogge-ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) Ergotisme met de mogelijkheid van necrose van de extremiteiten (remming van de uitscheiding via de lever van rogge-ergot).\n- Cisapride, halofantrine, pimozide, kinidine, bepridil\nVerhoogd risico van hartritmestoornissen, in het bijzonder torsades de pointes /â wave burstâ - ritmestoornissen.\n- Immunosuppressiva (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)\nVerhoogde bloedspiegels van immunosuppressiva (verminderde omzetting in de lever).\n- Statines (atorvastatine, simvastatine, enz.)\nVerhoogd risico van dosisafhankelijke bijwerkingen zoals rabdomyolyse (verminderde omzetting in de lever van cholesterolverlagend middel).\nCombinaties waarbij voorzorgen vereist zijn:\n- Midazolam, triazolam, alprazolam\nDoor een verlaagde omzetting in de lever kunnen de plasmaspiegels van benzodiazepinen stijgen, met overmatige sedatie als gevolg.\n- Theofylline, cafeïne\nDe plasmaspiegels van theofylline en cafeïne kunnen stijgen door remming van hun omzetting in de lever, hetgeen kan leiden tot toxiciteit.\nDeze combinaties moeten worden vermeden.\n- Chloorpromazine\nStiripentol versterkt het centrale depressieve effect van chloorpromazine.\n15\n- Effecten op andere anti-epileptica\nRemming van de CYP 450-iso-enzymen CYP2C19 en CYP 3A4 kan farmacokinetische interacties veroorzaken (remming van hun omzetting in de lever) met fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, clobazam (zie rubriek 4.2), valproaat (zie rubriek 4.2), diazepam (versterkte spierverslapping), ethosuximide en tiagabine.\nVerhoogde plasmaspiegels van deze anticonvulsiva zijn hiervan het gevolg, met het mogelijke risico van overdosering.\nAanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.\n- Topiramaat\nIn een Frans Compassionate Use Program voor Diacomit werd in 41% van de 230 gevallen topiramaat toegevoegd aan Diacomit, clobazam en valproaat.\nGebaseerd op de klinische waarnemingen bij deze patiëntengroep zijn er geen aanwijzingen die erop duiden dat een wijziging in de dosis en de doseringsschemaâ s van topiramaat nodig is wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met stiripentol.\nWat topiramaat betreft wordt er vanuit gegaan dat er geen sprake is van mogelijke competitie betreffende de remming van CYP 2C19, omdat daar waarschijnlijk plasmaconcentraties voor nodig zijn die 5-15 maal hoger zijn dan de plasmaconcentraties die worden bereikt met de standaard aanbevolen dosis en doseringsschema's van topiramaat.\n- Levetiracetam\nLevetiracetam wordt niet in sterke mate door de lever gemetaboliseerd.\nDientengevolge wordt geen farmacokinetische metabole geneesmiddeleninteractie verwacht tussen stiripentol en levetiracetam.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet risico waarmee epilepsie en anti-epileptische geneesmiddelen in het algemeen gepaard gaan:\nAangetoond is dat bij kinderen van vrouwen met epilepsie de prevalentie van geboorteafwijkingen twee tot drie maal zo groot is als het percentage van circa 3% in de algemene populatie.\nHoewel andere factoren zoals de epilepsie ertoe kunnen bijdragen, wijzen de beschikbare aanwijzingen erop dat deze toename grotendeels wordt veroorzaakt door de behandeling.\nBij de behandelde populatie is een toename van de geboorteafwijkingen opgemerkt bij polytherapie.\nEen behandeling met werkzame anti-epileptica moet tijdens de zwangerschap echter niet worden onderbroken omdat verergering van de ziekte schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.\nRisico gerelateerd aan Diacomit:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling in de zwangerschap.\nOnderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling bij niet-maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).\nMet het oog op de indicatie wordt toediening van Diacomit aan zwangere en vruchtbare vrouwen niet verwacht.\nDe klinische beslissing voor het gebruik van Diacomit tijdens de zwangerschap dient te worden genomen op basis van de individuele patiënte, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's.\nVoorzorg is geboden bij het voorschrijven van Diacomit aan zwangere vrouwen.\nHet toepassen van doeltreffende anticonceptie wordt aangeraden.\nTijdens de zwangerschap:\nEen werkzame anticonvulsieve behandeling met Diacomit dient tijdens de zwangerschap niet te worden gestaakt, aangezien een verslechtering van de ziekte mogelijk schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.\nOmdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.\nIn het geval dat de behandeling met Diacomit tijdens het geven van borstvoeding wordt voortgezet, dient de baby die borstvoeding krijgt zorgvuldig gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen.\n16 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nVanwege de aard van de onderliggende ziekte en de effecten van de langetermijntoediening van anticonvulsiva worden patiënten met SMEI niet geacht auto te rijden of machines te bedienen.\nDiacomit kan duizeligheid en ataxie veroorzaken die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.\nPatiënten moeten niet autorijden of machines bedienen tijdens een behandeling met Diacomit.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklasse\nSysteem/orgaanklasse Zeer vaak (MedDRA- terminologie)\nVaak\nSoms\nBloed- en lymfestelsel aandoeningen Voedings- en Anorexie, stofwisselings- vermindering van stoornissen eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer gecombineerd met natriumvalproaat)\nNeutropenie Persisterende ernstige neutropenie die meestal spontaan verdwijnt wanneer Diacomit gestaakt wordt.\nPsychische Slapeloosheid stoornissen\nAgressie, prikkelbaarheid, gedragsstoornissen, tegenstrijdig gedrag, hyperexcitatie, slaapstoornissen\nZenuwstelsel- Slaperigheid, aandoeningen ataxie, hypotonie, dystonie\nHyperkinesie\nOog-aandoeningen\nDubbelzien (wanneer gebruikt in combinatie met carbamazepine)\nGastro-intestinale stoornissen\nMisselijkheid, braken\nStoornissen van huid en onderhuids weefsel Algemene aandoeningen\nLichtgevoeligheid, uitslag, huidallergie, netelroos Vermoeidheid\nOnderzoekingen\nVerhoogd γ GT (met name wanneer gecombineerd met carbamazepine en valproaat).\n17 Veel van bovengenoemde bijwerkingen zijn dikwijls toe te schrijven aan een stijging van de plasmaspiegels van andere anti-epileptische geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) en kunnen afnemen wanneer de dosis van deze geneesmiddelen wordt verminderd.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van klinische overdosis.\nDe behandeling is ondersteunend (symptoombestrijdende maatregelen op afdelingen Intensive Care).\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, ATC-code:\nN03AX17 In diermodellen gaat stiripentol insulten tegen die worden opgewekt door elektrische schok, pentetrazol en bicuculline.\nIn knaagdiermodellen lijkt stiripentol de hersenspiegels van gamma- aminoboterzuur (GABA) te verhogen, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren.\nDit kan zich voordoen door remming van de synaptosomale opname van GABA en/of het remmen van GABA-transaminase.\nOok is aangetoond dat stiripentol de via de GABA-A-receptor gemedieerde overdracht in de onrijpe hippocampus van ratten versterkt en de gemiddelde periode (maar niet de frequentie) verlengt dat de via de GABA-A-receptor gereguleerde chloridekanalen openstaan door een barbituraatachtig mechanisme.\nAls gevolg van farmacokinetische interacties versterkt stiripentol de werkzaamheid van andere anticonvulsiva, zoals carbamazepine, natriumvalproaat, fenytoïne, fenobarbital en veel benzodiazepinen.\nHet tweede effect van stiripentol is hoofdzakelijk gebaseerd op de metabole remming van verscheidene iso-enzymen, vooral CYP 450 3A4 en 2C19, die betrokken zijn bij de omzetting in de lever van andere anti-epileptische geneesmiddelen.\nDe belangrijkste klinische beoordeling van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van 3 jaar en ouder met SMEI.\nIn een Frans Compassionate Use Program waren kinderen vanaf zes maanden oud opgenomen omdat de diagnose â syndroom van Dravetâ bij sommige patiënten op die leeftijd al met zekerheid gesteld kan worden.\nDe klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen met SMEI die jonger zijn dan 3 jaar dient te worden genomen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.2).\n41 kinderen met SMEI werden geïncludeerd in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, add-on onderzoek.\nNa een baselineperiode van 1 maand werd de placebo (n=20) of stiripentol (n=21) toegevoegd aan valproaat en clobazam tijdens een dubbelblinde periode van 2 maanden.\nDaarna kregen de patiënten ongeblindeerd stiripentol.\nEen respons werd gedefinieerd van een afname van meer dan 50% van de frequentie van klonische (of tonisch-klonische) insulten tijdens de tweede maand van de dubbelblinde periode, in vergelijking met de baseline.\n15 (71%) patiënten toonden respons op stiripentol (waaronder negen patiënten die vrij waren van klonische of tonisch-klonische insulten), terwijl ditzelfde gold voor slechts één (5%) patiënt die de placebo kreeg (geen enkele patiënt was vrij van insulten); stiripentol (95% betrouwbaarheidsinterval 52,1-90,7 vs placebo 0- 14,6).\nHet 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil was 42,2-85,7.\nHet percentage verandering vanaf de baseline was hoger met stiripentol (-69%) dan met de placebo (+7%), p < 0,0001.\n21 patiënten die stiripentol gebruikten hadden last van matige bijwerkingen (slaperigheid, verlies van eetlust) vergeleken met de acht patiënten die de placebo kregen, maar de bijwerkingen verdwenen toen in 12 van de 21 gevallen de dosis van de co-medicatie verminderd werd (Chiron et al, Lancet, 2000).\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â voorwaardelijke toelatingâ.\nDit betekent dat wordt gewacht op verdere informatie omtrent dit geneesmiddel, met name omtrent de werkzaamheid van stiripentol in combinatie met de maximale veilige dosis van de add-on behandeling.\nHier wordt momenteel\n18 onderzoek naar gedaan.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe volgende farmacokinetische eigenschappen van stiripentol zijn gemeld in onderzoeken naar gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen patiënten.\nAbsorptie / Biologische beschikbaarheid:\nStiripentol wordt snel geabsorbeerd.\nDe piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van stiripentol is onbekend aangezien er geen IV- toedieningsvorm beschikbaar is om het te testen.\nHet middel wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen, aangezien het grootste deel van een orale dosis in de urine wordt uitgescheiden.\nEliminatie:\nDe systemische blootstelling aan stiripentol neemt sterk toe vergeleken met de proportionaliteit van de dosis.\nDe plasmaklaring neemt bij hoge doses sterk af; deze daalt van circa 40 l/kg/dag bij een dosis van 600 mg/dag tot circa 8 l/kg/dag bij een dosis van 2400 mg.\nDe klaring neemt af na herhaalde toediening van stiripentol, hetgeen waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de remming van de cytochroom-P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van stiripentol.\nDe halfwaardetijd van de eliminatie viel binnen het bereik van 4,5 uur tot 13 uur en nam toe naarmate de dosis groter was.\nDistributie:\nStiripentol bindt uitgebreid aan circulerende plasma-eiwitten (circa 99%).\nMetabolisme:\nStiripentol wordt uitgebreid gemetaboliseerd; in urine zijn 13 verschillende metabolieten aangetroffen.\nDe belangrijkste metabole processen zijn demethylering en glucuronidering, hoewel de enzymen die hierbij zijn betrokken nog niet exact zijn geïdentificeerd.\nOp basis van in vitro onderzoeken concludeert men dat de belangrijkste levercytochroom P450 iso- enzymen die betrokken zijn bij de eerste fase van de stofwisseling CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 zijn.\nUitscheiding:\nDe meeste stiripentol wordt via de nieren uitgescheiden.\nUrinaire metabolieten van stiripentol vormden gezamenlijk het overgrote deel (73%) van een acute orale dosis, terwijl nog eens 13-24% als onveranderd geneesmiddel in de feces werd aangetroffen.\nBiobeschikbaarheid / Bioequivalentie:\nDe relatieve biobeschikbaarheid tussen de capsules en de zakjes met poeder voor orale suspensie werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een enkele orale toediening van 1.000 mg.\nBeide samenstellingen zijn bioequivalent wat betreft AUC, maar niet wat betreft Cmax.\nDe zakjes bevatten een iets hogere Cmax concentratie (23%) in vergelijking met de capsules en deze voldeed niet aan de criteria voor bioequivalentie.\nKlinisch toezicht is aangeraden indien u wisselt tussen de stiripentol capsules en zakjes met poeder voor orale suspensie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxiciteitsonderzoeken bij dieren (rat, aap, muis) hebben geen consistent toxiciteitspatroon laten zien, met uitzondering van leververgroting geassocieerd met hepatocellulaire hypertrofie die optrad toen hoge doses stiripentol werden toegediend aan knaagdieren en niet-knaagdieren.\nDeze bevinding wordt beschouwd als een adaptieve respons op een hoge metabole belasting van de lever.\nStiripentol was niet teratogeen toen het getest werd bij rat en konijn; in één onderzoek bij de muis, maar niet in verscheidene andere gelijksoortige onderzoeken, is een lage incidentie waargenomen van een gespleten verhemelte bij een maternotoxische dosis (800 mg/kg/dag).\nDeze onderzoeken bij muizen en\n19 konijnen zijn gedaan voordat de eisen van de Good Laboratory Practice van kracht werden.\nOnderzoeken bij de rat naar de vruchtbaarheid en het algemeen voortplantingsvermogen en naar de pre- en postnatale ontwikkeling leverden geen bijzonderheden op, met uitzondering van een lichte afname van de overleving van jongen die gezoogd werden door moeders die een toxische respons op stiripentol vertoonden bij een dosis van 800 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).\nOnderzoeken naar de genotoxiciteit hebben geen mutagene of clastogene activiteit opgespoord.\nOnderzoeken naar de carcinogeniteit leverden bij de rat negatieve resultaten op.\nBij de muis was er slechts sprake van een lichte toename van de incidentie van leveradenomen en -carcinomen bij dieren die 78 weken lang werden behandeld met 200 of 600 mg/kg/dag, maar niet bij de dieren die 60 mg/kg/dag kregen.\nAangezien stiripentol niet genotoxisch is en algemeen bekend is dat de muizenlever bijzonder gevoelig is voor tumorvorming indien er sprake is van leverenzyminductie, wordt deze bevinding niet als aanwijzing gezien voor een risico van tumorgeniciteit bij patiënten.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPovidon K29/32 Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat\nOmhulsel van de capsule Gelatine Titaniumdioxide (E171)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPolypropyleen fles, controleerbaar verzegeld en met polyethyleen schroefdop.\nFlessen met 30, 60 en 90 capsules in kartonnen dozen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBiocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, Frankrijk.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/367/004-006\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n20 04/01/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n21 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 250 mg poeder voor orale suspensie in sachets\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElk sachet bevat 250 mg stiripentol\nHulpstoffen:\n0,11 mg natrium per sachet.\nElk sachet bevat 2,5 mg aspartaam, 500 mg watervrije glucosesiroop en 2,4 mg sorbitol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor orale suspensie Lichtroze kristallijn poeder\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiacomit is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijd (SMEI, het syndroom van Dravet), bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDiacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een kinderarts/kinderneuroloog die ervaring heeft met het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen.\nHet poeder moet vermengd worden in een glas water en dient onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd te worden ingenomen.\nDe dosis Diacomit wordt berekend op basis van mg/kg lichaamsgewicht.\nDe dagelijkse dosering kan verdeeld over 2 of 3 doses worden toegediend.\nDe adjuvante therapie met Diacomit dient in een periode van 3 dagen te worden ingesteld waarin de dosis wordt opgebouwd totdat de aanbevolen dosis van 50 mg/kg/dag, toegediend in combinatie met clobazam en valproaat, is bereikt.\nDeze aanbevolen dosis is gebaseerd op de beschikbare bevindingen uit klinisch onderzoek en was de enige dosis Diacomit die tijdens de kernonderzoeken is beoordeeld (zie rubriek 5.1).\nEr zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die de klinische veiligheid van Diacomit ondersteunen wanneer dit geneesmiddel wordt toegediend in dagelijkse doses van meer dan 50 mg/kg/dag.\nEr zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die het gebruik van Diacomit als monotherapie bij het syndroom van Dravet ondersteunen.\nDosisaanpassingen van andere anti-epileptica die in combinatie met Diacomit worden gebruikt.\n22 Ondanks het ontbreken van uitgebreide farmacologische gegevens omtrent mogelijke geneesmiddelinteracties is het volgende advies met betrekking tot de aanpassing van de dosis en het doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.\n- Clobazam\nIn de kernonderzoeken waarin gestart werd met het gebruik van Diacomit was de dagelijkse dosis clobazam 0,5 mg/kg/dag, meestal toegediend in verdeelde doses, tweemaal daags.\nWanneer zich klinische tekenen voordeden van bijwerkingen van een overdosering clobazam (bijv. slaperigheid, hypotonie en prikkelbaarheid bij jonge kinderen), werd deze dagelijkse dosis elke week met 25% verminderd.\nEr zijn respectievelijk ongeveer twee- tot drievoudige toenames gemeld van de clobazapamspiegels en vijfvoudige toenames van de norclobazamspiegels met de gelijktijdige toediening van Diacomit aan kinderen met het syndroom van Dravet.\n- Valproaat\nDe kans op metabole interactie tussen Diacomit en valproaat wordt als gering beschouwd en daarom zou de dosering van valproaat niet te hoeven worden aangepast wanneer Diacomit wordt toegevoegd, behalve om klinische veiligheidsredenen.\nIn de kernonderzoeken waarin zich gastro-intestinale bijwerkingen voordeden, zoals verlies van eetlust en gewichtsverlies, werd de dagelijkse dosis valproaat elke week met circa 30% verminderd.\nAfwijkende laboratoriumbevindingen Bij een afwijkend bloedbeeld of abnormale leverfunctie moet de klinische beslissing om de dosis Diacomit voort te zetten of aan te passen, in combinatie met de aanpassing van de doses clobazam en valproaat, op basis van de individuele patiënt worden genomen, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.4).\nEffecten van voedsel Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, aangezien het in een zure omgeving (bijv. bij blootstelling aan maagzuur in een lege maag) snel wordt afgebroken.\nDiacomit moet niet worden ingenomen met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline bevatten.\nEffect van de formule De samenstelling in de zakjes bevat een iets hogere Cmax concentratie dan de capsules en de samenstellingen zijn bijgevolg niet bioequivalent aan elkaar.\nIndien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2).\nKinderen jonger dan drie jaar De belangrijkste klinische beoordeling van het gebruik van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van drie jaar en ouder met SMEI.\nDe klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen jonger dan drie jaar met SMEI dient tot stand te komen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's.\nBij deze groep jongere patiënten dient de adjuvante therapie met Diacomit alleen te worden ingesteld wanneer de diagnose SMEI klinisch bevestigd is (zie rubriek 5.1).\nEr is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Diacomit bij kinderen jonger dan 12 maanden.\nPatiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie Diacomit wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie de lever- en/of nierfunctie is verminderd (zie rubriek 4.4).\n23 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.\nEen voorgeschiedenis van psychosen in de vorm van episodes van delirium.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.\nDe dagelijkse dosering van clobazam en/of valproaat moet worden verminderd wanneer bijwerkingen optreden terwijl de patiënt behandeld wordt met Diacomit (zie rubriek 4.2).\nGezien de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen van de behandeling met Diacomit en valproaat (anorexie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken), dient de groei van kinderen die met deze combinatie van geneesmiddelen worden behandeld nauwlettend gevolgd te worden.\nDe toediening van Diacomit, clobazam en valproaat kan neutropenie veroorzaken.\nHet aantal bloedcellen dient voorafgaand aan het instellen van de behandeling met Diacomit gecontroleerd te worden.\nTenzij klinisch anders geïndiceerd, dient het bloedbeeld elke zes maanden gecontroleerd te worden.\nAlvorens een behandeling met Diacomit in te stellen, dient de leverfunctie beoordeeld te worden.\nTenzij klinisch anders geïndiceerd, dient de leverfunctie elke zes maanden gecontroleerd te worden.\nIn verband met het ontbreken van specifieke klinische gegevens bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie wordt Diacomit niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde lever-en/of nierfunctie.\nStiripentol remt de CYP2C19-, CYP3A4- en CYP2D6-enzymen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden sterk verhogen en het risico van bijwerkingen vergroten (zie rubriek 4.5.).\nUit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.\nIn de klinische kernonderzoeken zijn geen kinderen van jonger dan 3 jaar geïncludeerd.\nDientengevolge wordt aanbevolen om kinderen tussen de 6 maanden en 3 jaar oud nauwlettend te volgen wanneer ze behandeld worden met Diacomit.\nDiacomit poeder voor orale suspensie bevat aspartaam, een bron van fenylalanine.\nDaarom kan het schadelijk zijn voor kinderen met fenylketonurie.\nPatiënten met zeldzame glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nAangezien de smaakstof een kleine hoeveelheid sorbitol bevat, dienen patiënten met erfelijke problemen van fructose-intolerantie dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMogelijke geneesmiddelinteracties die van invloed zijn op stiripentol De invloed van andere anti-epileptische geneesmiddelen op de farmacokinetiek van stiripentol is niet goed vastgesteld.\nDe invloed van macroliden en azol-antimycotica waarvan bekend is dat ze het CYP 3A4-enzym en de substraten van hetzelfde enzym remmen op het metabolisme van stiripentol, is onbekend.\nHet effect van stiripentol op hun metabolisme is ook niet bekend.\nUit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.\n24 Effect van stiripentol op cytochroom P450-enzymen Veel van deze interacties zijn deels bevestigd door in vitro onderzoeken en in klinische onderzoeken.\nDe toename van steady-state-spiegels bij het gecombineerde gebruik van Diacomit, valproaat en clobazam is hetzelfde bij volwassenen en kinderen, hoewel de interindividuele variabiliteit groot is.\nBij therapeutische concentraties remt stiripentol verscheidene CYP450-iso-enzymen sterk: bijvoorbeeld CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.\nAls gevolg hiervan kunnen farmacokinetische interacties van metabole herkomst met andere geneesmiddelen worden verwacht.\nDeze interacties kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.\nVoorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv. verschillende HIV-proteaseremmers, antihistaminica, astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).\nAanbevolen wordt om de plasmaconcentraties of bijwerkingen nauwlettend te controleren.\nHet kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen.\nGezamenlijke toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index moet worden vermeden vanwege het sterk verhoogde risico op ernstige bijwerkingen.\nGegevens omtrent de mogelijkheid van CYP 1A2-remming zijn beperkt en daarom kunnen interacties met theofylline en cafeïne niet worden uitgesloten.\nGebruik in combinatie met stiripentol wordt niet aanbevolen.\nDeze waarschuwing beperkt zich niet alleen tot geneesmiddelen, maar ook tot een groot aantal voedingsmiddelen en voedingsproducten voor kinderen, zoals cola, dat aanzienlijke hoeveelheden cafeïne bevatten, of chocolade, dat sporen van theofylline bevat.\nAangezien stiripentol CYP 2D6 in vitro remde bij concentraties die klinisch in plasma worden bereikt, kunnen geneesmiddelen die door dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals bètablokkers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotica (haloperidol) en analgetica (codeïne, dextromethorfan, tramadol) onderhevig zijn aan metabole reacties met stiripentol.\nHet kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd en waarvan de dosis individueel getitreerd is.\nMogelijkheid van interactie van stiripentol met andere geneesmiddelen Bij ontbreken van beschikbare klinische gegevens is voorzorg geboden bij de volgende klinisch relevante interacties met stiripentol:\nOngewenste combinaties (dienen vermeden te worden, tenzij strikt noodzakelijk) Rogge-ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) Ergotisme met de mogelijkheid van necrose van de extremiteiten (remming van de uitscheiding via de lever van rogge-ergot).\n- Cisapride, halofantrine, pimozide, kinidine, bepridil\nVerhoogd risico van hartritmestoornissen, in het bijzonder torsades de pointes /â wave burstâ - ritmestoornissen.\n- Immunosuppressiva (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)\nVerhoogde bloedspiegels van immunosuppressiva (verminderde omzetting in de lever).\n- Statines (atorvastatine, simvastatine, enz.)\nVerhoogd risico van dosisafhankelijke bijwerkingen zoals rabdomyolyse (verminderde omzetting in de lever van cholesterolverlagend middel).\n25 Combinaties waarbij voorzorgen vereist zijn:\n- Midazolam, triazolam, alprazolam\nDoor een verlaagde omzetting in de lever kunnen de plasmaspiegels van benzodiazepinen stijgen, met overmatige sedatie als gevolg.\n- Theofylline, cafeïne\nDe plasmaspiegels van theofylline en cafeïne kunnen stijgen door remming van hun omzetting in de lever, hetgeen kan leiden tot toxiciteit.\nDeze combinaties moeten worden vermeden.\n- Chloorpromazine\nStiripentol versterkt het centrale depressieve effect van chloorpromazine.\n- Effecten op andere anti-epileptica\nRemming van de CYP 450-iso-enzymen CYP2C19 en CYP 3A4 kan farmacokinetische interacties veroorzaken (remming van hun omzetting in de lever) met fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, clobazam (zie rubriek 4.2), valproaat (zie rubriek 4.2), diazepam (versterkte spierverslapping), ethosuximide en tiagabine.\nVerhoogde plasmaspiegels van deze anticonvulsiva zijn hiervan het gevolg, met het mogelijke risico van overdosering.\nAanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.\n- Topiramaat\nIn een Frans Compassionate Use Program voor Diacomit werd in 41% van de 230 gevallen topiramaat toegevoegd aan Diacomit, clobazam en valproaat.\nGebaseerd op de klinische waarnemingen bij deze patiëntengroep zijn er geen aanwijzingen die erop duiden dat een wijziging in de dosis en de doseringsschemaâ s van topiramaat nodig is wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met stiripentol.\nWat topiramaat betreft wordt er vanuit gegaan dat er geen sprake is van mogelijke competitie betreffende de remming van CYP 2C19, omdat daar waarschijnlijk plasmaconcentraties voor nodig zijn die 5-15 maal hoger zijn dan de plasmaconcentraties die worden bereikt met de standaard aanbevolen dosis en doseringsschema's van topiramaat.\n- Levetiracetam\nLevetiracetam wordt niet in sterke mate door de lever gemetaboliseerd.\nDientengevolge wordt geen farmacokinetische metabole geneesmiddeleninteractie verwacht tussen stiripentol en levetiracetam.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet risico waarmee epilepsie en anti-epileptische geneesmiddelen in het algemeen gepaard gaan:\nAangetoond is dat bij kinderen van vrouwen met epilepsie de prevalentie van geboorteafwijkingen twee tot drie maal zo groot is als het percentage van circa 3% in de algemene populatie.\nHoewel andere factoren zoals de epilepsie ertoe kunnen bijdragen, wijzen de beschikbare aanwijzingen erop dat deze toename grotendeels wordt veroorzaakt door de behandeling.\nBij de behandelde populatie is een toename van de geboorteafwijkingen opgemerkt bij polytherapie.\nEen behandeling met werkzame anti-epileptica moet tijdens de zwangerschap echter niet worden onderbroken omdat verergering van de ziekte schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.\nRisico gerelateerd aan Diacomit:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling in de zwangerschap.\nOnderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling bij niet-maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).\nMet het oog op de indicatie wordt toediening van Diacomit aan zwangere en vruchtbare vrouwen niet verwacht.\nDe klinische beslissing voor het gebruik van Diacomit tijdens de zwangerschap dient te worden genomen op basis van de individuele patiënte, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's.\nVoorzorg is geboden bij het voorschrijven van Diacomit aan zwangere vrouwen.\nHet toepassen van doeltreffende anticonceptie wordt aangeraden.\n26 Tijdens de zwangerschap:\nEen werkzame anticonvulsieve behandeling met Diacomit dient tijdens de zwangerschap niet te worden gestaakt, aangezien een verslechtering van de ziekte mogelijk schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.\nOmdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.\nIn het geval dat de behandeling met Diacomit tijdens het geven van borstvoeding wordt voortgezet, dient de baby die borstvoeding krijgt zorgvuldig gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nVanwege de aard van de onderliggende ziekte en de effecten van de langetermijntoediening van anticonvulsiva worden patiënten met SMEI niet geacht auto te rijden of machines te bedienen.\nDiacomit kan duizeligheid en ataxie veroorzaken die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.\nPatiënten moeten niet autorijden of machines bedienen tijdens een behandeling met Diacomit.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklasse\nSysteem/orgaanklasse Zeer vaak (MedDRA- terminologie)\nVaak\nSoms\nBloed- en lymfestelsel aandoeningen Voedings- en Anorexie, stofwisselings- vermindering van stoornissen eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer gecombineerd met natriumvalproaat)\nNeutropenie Persisterende ernstige neutropenie die meestal spontaan verdwijnt wanneer Diacomit gestaakt wordt.\nPsychische Slapeloosheid stoornissen\nAgressie, prikkelbaarheid, gedragsstoornissen, tegenstrijdig gedrag, hyperexcitatie, slaapstoornissen\nZenuwstelsel- Slaperigheid, aandoeningen ataxie, hypotonie, dystonie\nHyperkinesie\nOog-aandoeningen\nDubbelzien (wanneer gebruikt in combinatie met\n27 carbamazepine) Gastro-intestinale stoornissen\nMisselijkheid, braken\nStoornissen van huid en onderhuids weefsel Algemene aandoeningen\nLichtgevoeligheid, uitslag, huidallergie, netelroos Vermoeidheid\nOnderzoekingen\nVerhoogd γ GT (met name wanneer gecombineerd met carbamazepine en valproaat).\nVeel van bovengenoemde bijwerkingen zijn dikwijls toe te schrijven aan een stijging van de plasmaspiegels van andere anti-epileptische geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) en kunnen afnemen wanneer de dosis van deze geneesmiddelen wordt verminderd.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van klinische overdosis.\nDe behandeling is ondersteunend (symptoombestrijdende maatregelen op afdelingen Intensive Care).\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, ATC-code:\nN03AX17 In diermodellen gaat stiripentol insulten tegen die worden opgewekt door elektrische schok, pentetrazol en bicuculline.\nIn knaagdiermodellen lijkt stiripentol de hersenspiegels van gamma- aminoboterzuur (GABA) te verhogen, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren.\nDit kan zich voordoen door remming van de synaptosomale opname van GABA en/of het remmen van GABA-transaminase.\nOok is aangetoond dat stiripentol de via de GABA-A-receptor gemedieerde overdracht in de onrijpe hippocampus van ratten versterkt en de gemiddelde periode (maar niet de frequentie) verlengt dat de via de GABA-A-receptor gereguleerde chloridekanalen openstaan door een barbituraatachtig mechanisme.\nAls gevolg van farmacokinetische interacties versterkt stiripentol de werkzaamheid van andere anticonvulsiva, zoals carbamazepine, natriumvalproaat, fenytoïne, fenobarbital en veel benzodiazepinen.\nHet tweede effect van stiripentol is hoofdzakelijk gebaseerd op de metabole remming van verscheidene iso-enzymen, vooral CYP 450 3A4 en 2C19, die betrokken zijn bij de omzetting in de lever van andere anti-epileptische geneesmiddelen.\nDe belangrijkste klinische beoordeling van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van 3 jaar en ouder met SMEI.\nIn een Frans Compassionate Use Program waren kinderen vanaf zes maanden oud opgenomen omdat de diagnose â syndroom van Dravetâ bij sommige patiënten op die leeftijd al met zekerheid gesteld kan worden.\nDe klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen met SMEI die jonger zijn dan 3 jaar dient te worden genomen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.2).\n41 kinderen met SMEI werden geïncludeerd in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, add-on onderzoek.\nNa een baselineperiode van 1 maand werd de placebo (n=20) of stiripentol (n=21) toegevoegd aan valproaat en clobazam tijdens een dubbelblinde periode van 2 maanden.\nDaarna kregen de patiënten ongeblindeerd stiripentol.\nEen respons werd gedefinieerd van een afname van meer dan 50% van de frequentie van klonische (of tonisch-klonische) insulten tijdens de tweede maand van de dubbelblinde periode, in vergelijking met de baseline.\n15 (71%) patiënten toonden respons op stiripentol (waaronder negen patiënten die vrij waren van klonische of tonisch-klonische\n28 insulten), terwijl ditzelfde gold voor slechts één (5%) patiënt die de placebo kreeg (geen enkele patiënt was vrij van insulten); stiripentol (95% betrouwbaarheidsinterval 52,1-90,7 vs placebo 0- 14,6).\nHet 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil was 42,2-85,7.\nHet percentage verandering vanaf de baseline was hoger met stiripentol (-69%) dan met de placebo (+7%), p < 0,0001.\n21 patiënten die stiripentol gebruikten hadden last van matige bijwerkingen (slaperigheid, verlies van eetlust) vergeleken met de acht patiënten die de placebo kregen, maar de bijwerkingen verdwenen toen in 12 van de 21 gevallen de dosis van de co-medicatie verminderd werd (Chiron et al, Lancet, 2000).\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â voorwaardelijke toelatingâ.\nDit betekent dat wordt gewacht op verdere informatie omtrent dit geneesmiddel, met name omtrent de werkzaamheid van stiripentol in combinatie met de maximale veilige dosis van de add-on behandeling.\nHier wordt momenteel onderzoek naar gedaan.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe volgende farmacokinetische eigenschappen van stiripentol zijn gemeld in onderzoeken naar gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen patiënten.\nAbsorptie / Biologische beschikbaarheid:\nStiripentol wordt snel geabsorbeerd.\nDe piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van stiripentol is onbekend aangezien er geen IV- toedieningsvorm beschikbaar is om het te testen.\nHet middel wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen, aangezien het grootste deel van een orale dosis in de urine wordt uitgescheiden.\nEliminatie:\nDe systemische blootstelling aan stiripentol neemt sterk toe vergeleken met de proportionaliteit van de dosis.\nDe plasmaklaring neemt bij hoge doses sterk af; deze daalt van circa 40 l/kg/dag bij een dosis van 600 mg/dag tot circa 8 l/kg/dag bij een dosis van 2400 mg.\nDe klaring neemt af na herhaalde toediening van stiripentol, hetgeen waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de remming van de cytochroom-P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van stiripentol.\nDe halfwaardetijd van de eliminatie viel binnen het bereik van 4,5 uur tot 13 uur en nam toe naarmate de dosis groter was.\nDistributie:\nStiripentol bindt uitgebreid aan circulerende plasma-eiwitten (circa 99%).\nMetabolisme:\nStiripentol wordt uitgebreid gemetaboliseerd; in urine zijn 13 verschillende metabolieten aangetroffen.\nDe belangrijkste metabole processen zijn demethylering en glucuronidering, hoewel de enzymen die hierbij zijn betrokken nog niet exact zijn geïdentificeerd.\nOp basis van in vitro onderzoeken concludeert men dat de belangrijkste levercytochroom P450 iso- enzymen die betrokken zijn bij de eerste fase van de stofwisseling CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 zijn.\nUitscheiding:\nDe meeste stiripentol wordt via de nieren uitgescheiden.\nUrinaire metabolieten van stiripentol vormden gezamenlijk het overgrote deel (73%) van een acute orale dosis, terwijl nog eens 13-24% als onveranderd geneesmiddel in de feces werd aangetroffen.\nBiobeschikbaarheid / Bioequivalentie:\nDe relatieve biobeschikbaarheid tussen de capsules en de zakjes met poeder voor orale suspensie werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een enkele orale toediening van 1.000 mg.\nBeide samenstellingen zijn bioequivalent wat betreft AUC, maar niet wat betreft Cmax.\nDe zakjes bevatten een iets hogere Cmax concentratie (23%) in vergelijking met de capsules en deze voldeed niet aan de\n29 criteria voor bioequivalentie.\nKlinisch toezicht is aangeraden indien u wisselt tussen de stiripentol capsules en zakjes met poeder voor orale suspensie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxiciteitsonderzoeken bij dieren (rat, aap, muis) hebben geen consistent toxiciteitspatroon laten zien, met uitzondering van leververgroting geassocieerd met hepatocellulaire hypertrofie die optrad toen hoge doses stiripentol werden toegediend aan knaagdieren en niet-knaagdieren.\nDeze bevinding wordt beschouwd als een adaptieve respons op een hoge metabole belasting van de lever.\nStiripentol was niet teratogeen toen het getest werd bij rat en konijn; in één onderzoek bij de muis, maar niet in verscheidene andere gelijksoortige onderzoeken, is een lage incidentie waargenomen van een gespleten verhemelte bij een maternotoxische dosis (800 mg/kg/dag).\nDeze onderzoeken bij muizen en konijnen zijn gedaan voordat de eisen van de Good Laboratory Practice van kracht werden.\nOnderzoeken bij de rat naar de vruchtbaarheid en het algemeen voortplantingsvermogen en naar de pre- en postnatale ontwikkeling leverden geen bijzonderheden op, met uitzondering van een lichte afname van de overleving van jongen die gezoogd werden door moeders die een toxische respons op stiripentol vertoonden bij een dosis van 800 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).\nOnderzoeken naar de genotoxiciteit hebben geen mutagene of clastogene activiteit opgespoord.\nOnderzoeken naar de carcinogeniteit leverden bij de rat negatieve resultaten op.\nBij de muis was er slechts sprake van een lichte toename van de incidentie van leveradenomen en -carcinomen bij dieren die 78 weken lang werden behandeld met 200 of 600 mg/kg/dag, maar niet bij de dieren die 60 mg/kg/dag kregen.\nAangezien stiripentol niet genotoxisch is en algemeen bekend is dat de muizenlever bijzonder gevoelig is voor tumorvorming indien er sprake is van leverenzyminductie, wordt deze bevinding niet als aanwijzing gezien voor een risico van tumorgeniciteit bij patiënten.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPovidon K29/32 Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat Watervrije Glucosesiroop Erytrosine (E127) Titaniumdioxide (E171) Aspartaam (E951) Tuttifruttismaak (bevat sorbitol) Carmellosenatrium Hydroxyethylcellulose\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe sachets zijn gemaakt met een composietfilm van papier/aluminium/polyethyleen.\nDozen van 30, 60 en 90 sachets.\n30 Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBiocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, Frankrijk.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/367/007-009\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n04/01/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n31 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 500 mg poeder voor orale suspensie in sachets\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElk sachet bevat 500 mg stiripentol\nHulpstoffen:\n0,22 mg natrium per sachet.\nElk sachet bevat 5 mg aspartaam, 1000 mg watervrije glucosesiroop en 4,8 mg sorbitol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor orale suspensie Lichtroze kristallijn poeder\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiacomit is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijd (SMEI, het syndroom van Dravet), bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDiacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een kinderarts/kinderneuroloog die ervaring heeft met het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen.\nHet poeder moet vermengd worden in een glas water en dient onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd te worden ingenomen.\nDe dosis Diacomit wordt berekend op basis van mg/kg lichaamsgewicht.\nDe dagelijkse dosering kan verdeeld over 2 of 3 doses worden toegediend.\nDe adjuvante therapie met Diacomit dient in een periode van 3 dagen te worden ingesteld waarin de dosis wordt opgebouwd totdat de aanbevolen dosis van 50 mg/kg/dag, toegediend in combinatie met clobazam en valproaat, is bereikt.\nDeze aanbevolen dosis is gebaseerd op de beschikbare bevindingen uit klinisch onderzoek en was de enige dosis Diacomit die tijdens de kernonderzoeken is beoordeeld (zie rubriek 5.1).\nEr zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die de klinische veiligheid van Diacomit ondersteunen wanneer dit geneesmiddel wordt toegediend in dagelijkse doses van meer dan 50 mg/kg/dag.\nEr zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die het gebruik van Diacomit als monotherapie bij het syndroom van Dravet ondersteunen.\nDosisaanpassingen van andere anti-epileptica die in combinatie met Diacomit worden gebruikt.\nOndanks het ontbreken van uitgebreide farmacologische gegevens omtrent mogelijke geneesmiddelinteracties is het volgende advies met betrekking tot de aanpassing van de dosis en het doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.\n32\n- Clobazam\nIn de kernonderzoeken waarin gestart werd met het gebruik van Diacomit was de dagelijkse dosis clobazam 0,5 mg/kg/dag, meestal toegediend in verdeelde doses, tweemaal daags.\nWanneer zich klinische tekenen voordeden van bijwerkingen van een overdosering clobazam (bijv. slaperigheid, hypotonie en prikkelbaarheid bij jonge kinderen), werd deze dagelijkse dosis elke week met 25% verminderd.\nEr zijn respectievelijk ongeveer twee- tot drievoudige toenames gemeld van de clobazapamspiegels en vijfvoudige toenames van de norclobazamspiegels met de gelijktijdige toediening van Diacomit aan kinderen met het syndroom van Dravet.\n- Valproaat\nDe kans op metabole interactie tussen Diacomit en valproaat wordt als gering beschouwd en daarom zou de dosering van valproaat niet te hoeven worden aangepast wanneer Diacomit wordt toegevoegd, behalve om klinische veiligheidsredenen.\nIn de kernonderzoeken waarin zich gastro-intestinale bijwerkingen voordeden, zoals verlies van eetlust en gewichtsverlies, werd de dagelijkse dosis valproaat elke week met circa 30% verminderd.\nAfwijkende laboratoriumbevindingen Bij een afwijkend bloedbeeld of abnormale leverfunctie moet de klinische beslissing om de dosis Diacomit voort te zetten of aan te passen, in combinatie met de aanpassing van de doses clobazam en valproaat, op basis van de individuele patiënt worden genomen, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.4).\nEffecten van voedsel Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, aangezien het in een zure omgeving (bijv. bij blootstelling aan maagzuur in een lege maag) snel wordt afgebroken.\nDiacomit moet niet worden ingenomen met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline bevatten.\nEffect van de formule De samenstelling in de zakjes bevat een iets hogere Cmax concentratie dan de capsules en de samenstellingen zijn bijgevolg niet bioequivalent aan elkaar.\nIndien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2).\nKinderen jonger dan drie jaar De belangrijkste klinische beoordeling van het gebruik van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van drie jaar en ouder met SMEI.\nDe klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen jonger dan drie jaar met SMEI dient tot stand te komen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's.\nBij deze groep jongere patiënten dient de adjuvante therapie met Diacomit alleen te worden ingesteld wanneer de diagnose SMEI klinisch bevestigd is (zie rubriek 5.1).\nEr is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Diacomit bij kinderen jonger dan 12 maanden.\nPatiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie Diacomit wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie de lever- en/of nierfunctie is verminderd (zie rubriek 4.4).\n33 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.\nEen voorgeschiedenis van psychosen in de vorm van episodes van delirium.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, ifenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.\nDe dagelijkse dosering van clobazam en/of valproaat moet worden verminderd wanneer bijwerkingen optreden terwijl de patiënt behandeld wordt met Diacomit (zie rubriek 4.2).\nGezien de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen van de behandeling met Diacomit en valproaat (anorexie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken), dient de groei van kinderen die met deze combinatie van geneesmiddelen worden behandeld nauwlettend gevolgd te worden.\nDe toediening van Diacomit, clobazam en valproaat kan neutropenie veroorzaken.\nHet aantal bloedcellen dient voorafgaand aan het instellen van de behandeling met Diacomit gecontroleerd te worden.\nTenzij klinisch anders geïndiceerd, dient het bloedbeeld elke zes maanden gecontroleerd te worden.\nAlvorens een behandeling met Diacomit in te stellen, dient de leverfunctie beoordeeld te worden.\nTenzij klinisch anders geïndiceerd, dient de leverfunctie elke zes maanden gecontroleerd te worden.\nIn verband met het ontbreken van specifieke klinische gegevens bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie wordt Diacomit niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie.\nStiripentol remt de CYP2C19-, CYP3A4- en CYP2D6-enzymen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden sterk verhogen en het risico van bijwerkingen vergroten (zie rubriek 4.5.).\nUit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.\nIn de klinische kernonderzoeken zijn geen kinderen van jonger dan 3 jaar geïncludeerd.\nDientengevolge wordt aanbevolen om kinderen tussen de 6 maanden en 3 jaar oud nauwlettend te volgen wanneer ze behandeld worden met Diacomit.\nDiacomit poeder voor orale suspensie bevat aspartaam, een bron van fenylalanine.\nDaarom kan het schadelijk zijn voor kinderen met fenylketonurie.\nPatiënten met zeldzame glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nAangezien de smaakstof een kleine hoeveelheid sorbitol bevat, dienen patiënten met erfelijke problemen van fructose-intolerantie dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMogelijke geneesmiddelinteracties die van invloed zijn op stiripentol De invloed van andere anti-epileptische geneesmiddelen op de farmacokinetiek van stiripentol is niet goed vastgesteld.\nDe invloed van macroliden en azol-antimycotica waarvan bekend is dat ze het CYP 3A4-enzym en de substraten van hetzelfde enzym remmen op het metabolisme van stiripentol, is onbekend.\nHet effect van stiripentol op hun metabolisme is ook niet bekend.\nUit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere\n34 enzymen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.\nEffect van stiripentol op cytochroom P450-enzymen Veel van deze interacties zijn deels bevestigd door in vitro onderzoeken en in klinische onderzoeken.\nDe toename van steady-state-spiegels bij het gecombineerde gebruik van Diacomit, valproaat en clobazam is hetzelfde bij volwassenen en kinderen, hoewel de interindividuele variabiliteit groot is.\nBij therapeutische concentraties remt stiripentol verscheidene CYP450-iso-enzymen sterk: bijvoorbeeld CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.\nAls gevolg hiervan kunnen farmacokinetische interacties van metabole herkomst met andere geneesmiddelen worden verwacht.\nDeze interacties kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.\nVoorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv. verschillende HIV-proteaseremmers, antihistaminica, astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).\nAanbevolen wordt om de plasmaconcentraties of bijwerkingen nauwlettend te controleren.\nHet kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen.\nGezamenlijke toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index moet worden vermeden vanwege het sterk verhoogde risico op ernstige bijwerkingen.\nGegevens omtrent de mogelijkheid van CYP 1A2-remming zijn beperkt en daarom kunnen interacties met theofylline en cafeïne niet worden uitgesloten.\nGebruik in combinatie met stiripentol wordt niet aanbevolen.\nDeze waarschuwing beperkt zich niet alleen tot geneesmiddelen, maar ook tot een groot aantal voedingsmiddelen en voedingsproducten voor kinderen, zoals cola, dat aanzienlijke hoeveelheden cafeïne bevatten, of chocolade, dat sporen van theofylline bevat.\nAangezien stiripentol CYP 2D6 in vitro remde bij concentraties die klinisch in plasma worden bereikt, kunnen geneesmiddelen die door dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals bètablokkers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotica (haloperidol) en analgetica (codeïne, dextromethorfan, tramadol) onderhevig zijn aan metabole reacties met stiripentol.\nHet kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd en waarvan de dosis individueel getitreerd is.\nMogelijkheid van interactie van stiripentol met andere geneesmiddelen Bij ontbreken van beschikbare klinische gegevens is voorzorg geboden bij de volgende klinisch relevante interacties met stiripentol:\nOngewenste combinaties (dienen vermeden te worden, tenzij strikt noodzakelijk) Rogge-ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) Ergotisme met de mogelijkheid van necrose van de extremiteiten (remming van de uitscheiding via de lever van rogge-ergot).\n- Cisapride, halofantrine, pimozide, kinidine, bepridil\nVerhoogd risico van hartritmestoornissen, in het bijzonder torsades de pointes /â wave burstâ - ritmestoornissen.\n- Immunosuppressiva (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)\nVerhoogde bloedspiegels van immunosuppressiva (verminderde omzetting in de lever).\n- Statines (atorvastatine, simvastatine, enz.)\n35 Verhoogd risico van dosisafhankelijke bijwerkingen zoals rabdomyolyse (verminderde omzetting in de lever van cholesterolverlagend middel).\nCombinaties waarbij voorzorgen vereist zijn:\n- Midazolam, triazolam, alprazolam\nDoor een verlaagde omzetting in de lever kunnen de plasmaspiegels van benzodiazepinen stijgen, met overmatige sedatie als gevolg.\n- Theofylline, cafeïne\nDe plasmaspiegels van theofylline en cafeïne kunnen stijgen door remming van hun omzetting in de lever, hetgeen kan leiden tot toxiciteit.\nDeze combinaties moeten worden vermeden.\n- Chloorpromazine\nStiripentol versterkt het centrale depressieve effect van chloorpromazine.\n- Effecten op andere anti-epileptica\nRemming van de CYP 450-iso-enzymen CYP2C19 en CYP 3A4 kan farmacokinetische interacties veroorzaken (remming van hun omzetting in de lever) met fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, clobazam (zie rubriek 4.2), valproaat (zie rubriek 4.2), diazepam (versterkte spierverslapping), ethosuximide en tiagabine.\nVerhoogde plasmaspiegels van deze anticonvulsiva zijn hiervan het gevolg, met het mogelijke risico van overdosering.\nAanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.\n- Topiramaat\nIn een Frans Compassionate Use Program voor Diacomit werd in 41% van de 230 gevallen topiramaat toegevoegd aan Diacomit, clobazam en valproaat.\nGebaseerd op de klinische waarnemingen bij deze patiëntengroep zijn er geen aanwijzingen die erop duiden dat een wijziging in de dosis en de doseringsschemaâ s van topiramaat nodig is wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met stiripentol.\nWat topiramaat betreft wordt er vanuit gegaan dat er geen sprake is van mogelijke competitie betreffende de remming van CYP 2C19, omdat daar waarschijnlijk plasmaconcentraties voor nodig zijn die 5-15 maal hoger zijn dan de plasmaconcentraties die worden bereikt met de standaard aanbevolen dosis en doseringsschema's van topiramaat.\n- Levetiracetam\nLevetiracetam wordt niet in sterke mate door de lever gemetaboliseerd.\nDientengevolge wordt geen farmacokinetische metabole geneesmiddeleninteractie verwacht tussen stiripentol en levetiracetam.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet risico waarmee epilepsie en anti-epileptische geneesmiddelen in het algemeen gepaard gaan:\nAangetoond is dat bij kinderen van vrouwen met epilepsie de prevalentie van geboorteafwijkingen twee tot drie maal zo groot is als het percentage van circa 3% in de algemene populatie.\nHoewel andere factoren zoals de epilepsie ertoe kunnen bijdragen, wijzen de beschikbare aanwijzingen erop dat deze toename grotendeels wordt veroorzaakt door de behandeling.\nBij de behandelde populatie is een toename van de geboorteafwijkingen opgemerkt bij polytherapie.\nEen behandeling met werkzame anti-epileptica moet tijdens de zwangerschap echter niet worden onderbroken omdat verergering van de ziekte schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.\nRisico gerelateerd aan Diacomit:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling in de zwangerschap.\nOnderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling bij niet-maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).\nMet het oog op de indicatie wordt toediening van Diacomit aan zwangere en vruchtbare vrouwen niet verwacht.\nDe klinische beslissing voor het gebruik van Diacomit tijdens de zwangerschap dient te\n36 worden genomen op basis van de individuele patiënte, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's.\nVoorzorg is geboden bij het voorschrijven van Diacomit aan zwangere vrouwen.\nHet toepassen van doeltreffende anticonceptie wordt aangeraden.\nTijdens de zwangerschap:\nEen werkzame anticonvulsieve behandeling met Diacomit dient tijdens de zwangerschap niet te worden gestaakt, aangezien een verslechtering van de ziekte mogelijk schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.\nOmdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.\nIn het geval dat de behandeling met Diacomit tijdens het geven van borstvoeding wordt voortgezet, dient de baby die borstvoeding krijgt zorgvuldig gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nVanwege de aard van de onderliggende ziekte en de effecten van de langetermijntoediening van anticonvulsiva worden patiënten met SMEI niet geacht auto te rijden of machines te bedienen.\nDiacomit kan duizeligheid en ataxie veroorzaken die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.\nPatiënten moeten niet autorijden of machines bedienen tijdens een behandeling met Diacomit.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklasse\n(MedDRA- terminologie)\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nBloed- en lymfestelsel aandoeningen\nNeutropenie Persisterende ernstige neutropenie die meestal spontaan verdwijnt wanneer Diacomit gestaakt wordt.\nVoedings- en stofwisselings- stoornissen\nAnorexie, vermindering van eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer gecombineerd met natriumvalproaat)\nPsychische stoornissen\nSlapeloosheid\nAgressie, prikkelbaarheid, gedragsstoornissen, tegenstrijdig gedrag, hyperexcitatie, slaapstoornissen\nZenuwstelsel- aandoeningen Oog- aandoeningen\nSlaperigheid, ataxie, hypotonie, dystonie\nHyperkinesie\nDubbelzien (wanneer gebruikt in combinatie met carbamazepine)\n37 Gastro- intestinale stoornissen\nMisselijkheid, braken\nStoornissen van huid en onderhuids weefsel\nLichtgevoeligheid, uitslag, huidallergie, netelroos\nAlgemene aandoeningen\nVermoeidheid\nOnderzoekingen\nVerhoogd γ GT (met name wanneer gecombineerd met carbamazepine en valproaat).\nVeel van bovengenoemde bijwerkingen zijn dikwijls toe te schrijven aan een stijging van de plasmaspiegels van andere anti-epileptische geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) en kunnen afnemen wanneer de dosis van deze geneesmiddelen wordt verminderd.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van klinische overdosis.\nDe behandeling is ondersteunend (symptoombestrijdende maatregelen op afdelingen Intensive Care).\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, ATC-code:\nN03AX17 In diermodellen gaat stiripentol insulten tegen die worden opgewekt door elektrische schok, pentetrazol en bicuculline.\nIn knaagdiermodellen lijkt stiripentol de hersenspiegels van gamma- aminoboterzuur (GABA) te verhogen, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren.\nDit kan zich voordoen door remming van de synaptosomale opname van GABA en/of het remmen van GABA-transaminase.\nOok is aangetoond dat stiripentol de via de GABA-A-receptor gemedieerde overdracht in de onrijpe hippocampus van ratten versterkt en de gemiddelde periode (maar niet de frequentie) verlengt dat de via de GABA-A-receptor gereguleerde chloridekanalen openstaan door een barbituraatachtig mechanisme.\nAls gevolg van farmacokinetische interacties versterkt stiripentol de werkzaamheid van andere anticonvulsiva, zoals carbamazepine, natriumvalproaat, fenytoïne, fenobarbital en veel benzodiazepinen.\nHet tweede effect van stiripentol is hoofdzakelijk gebaseerd op de metabole remming van verscheidene iso-enzymen, vooral CYP 450 3A4 en 2C19, die betrokken zijn bij de omzetting in de lever van andere anti-epileptische geneesmiddelen.\nDe belangrijkste klinische beoordeling van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van 3 jaar en ouder met SMEI.\nIn een Frans Compassionate Use Program waren kinderen vanaf zes maanden oud opgenomen omdat de diagnose â syndroom van Dravetâ bij sommige patiënten op die leeftijd al met zekerheid gesteld kan worden.\nDe klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen met SMEI die jonger zijn dan 3 jaar dient te worden genomen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.2).\n41 kinderen met SMEI werden geïncludeerd in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, add-on onderzoek.\nNa een baselineperiode van 1 maand werd de placebo (n=20) of stiripentol (n=21) toegevoegd aan valproaat en clobazam tijdens een dubbelblinde periode van 2 maanden.\nDaarna kregen de patiënten ongeblindeerd stiripentol.\nEen respons werd gedefinieerd van een afname van meer dan 50% van de frequentie van klonische (of tonisch-klonische) insulten tijdens de tweede maand van de dubbelblinde periode, in vergelijking met de baseline.\n15 (71%) patiënten toonden\n38 respons op stiripentol (waaronder negen patiënten die vrij waren van klonische of tonisch-klonische insulten), terwijl ditzelfde gold voor slechts één (5%) patiënt die de placebo kreeg (geen enkele patiënt was vrij van insulten); stiripentol (95% betrouwbaarheidsinterval 52,1-90,7 vs placebo 0- 14,6).\nHet 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil was 42,2-85,7.\nHet percentage verandering vanaf de baseline was hoger met stiripentol (-69%) dan met de placebo (+7%), p < 0,0001.\n21 patiënten die stiripentol gebruikten hadden last van matige bijwerkingen (slaperigheid, verlies van eetlust) vergeleken met de acht patiënten die de placebo kregen, maar de bijwerkingen verdwenen toen in 12 van de 21 gevallen de dosis van de co-medicatie verminderd werd (Chiron et al, Lancet, 2000).\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â voorwaardelijke toelatingâ.\nDit betekent dat wordt gewacht op verdere informatie omtrent dit geneesmiddel, met name omtrent de werkzaamheid van stiripentol in combinatie met de maximale veilige dosis van de add-on behandeling.\nHier wordt momenteel onderzoek naar gedaan.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe volgende farmacokinetische eigenschappen van stiripentol zijn gemeld in onderzoeken naar gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen patiënten.\nAbsorptie / Biologische beschikbaarheid:\nStiripentol wordt snel geabsorbeerd.\nDe piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van stiripentol is onbekend aangezien er geen IV- toedieningsvorm beschikbaar is om het te testen.\nHet middel wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen, aangezien het grootste deel van een orale dosis in de urine wordt uitgescheiden.\nEliminatie:\nDe systemische blootstelling aan stiripentol neemt sterk toe vergeleken met de proportionaliteit van de dosis.\nDe plasmaklaring neemt bij hoge doses sterk af; deze daalt van circa 40 l/kg/dag bij een dosis van 600 mg/dag tot circa 8 l/kg/dag bij een dosis van 2400 mg.\nDe klaring neemt af na herhaalde toediening van stiripentol, hetgeen waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de remming van de cytochroom-P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van stiripentol.\nDe halfwaardetijd van de eliminatie viel binnen het bereik van 4,5 uur tot 13 uur en nam toe naarmate de dosis groter was.\nDistributie:\nStiripentol bindt uitgebreid aan circulerende plasma-eiwitten (circa 99%).\nMetabolisme:\nStiripentol wordt uitgebreid gemetaboliseerd; in urine zijn 13 verschillende metabolieten aangetroffen.\nDe belangrijkste metabole processen zijn demethylering en glucuronidering, hoewel de enzymen die hierbij zijn betrokken nog niet exact zijn geïdentificeerd.\nOp basis van in vitro onderzoeken concludeert men dat de belangrijkste levercytochroom P450 iso- enzymen die betrokken zijn bij de eerste fase van de stofwisseling CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 zijn.\nUitscheiding:\nDe meeste stiripentol wordt via de nieren uitgescheiden.\nUrinaire metabolieten van stiripentol vormden gezamenlijk het overgrote deel (73%) van een acute orale dosis, terwijl nog eens 13-24% als onveranderd geneesmiddel in de feces werd aangetroffen.\nBiobeschikbaarheid / Bioequivalentie:\nDe relatieve biobeschikbaarheid tussen de capsules en de zakjes met poeder voor orale suspensie werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een enkele orale toediening van 1.000 mg.\nBeide samenstellingen zijn bioequivalent wat betreft AUC, maar niet wat betreft Cmax.\nDe zakjes bevatten een iets hogere Cmax concentratie (23%) in vergelijking met de capsules en deze voldeed niet aan de\n39 criteria voor bioequivalentie.\nKlinisch toezicht is aangeraden indien u wisselt tussen de stiripentol capsules en zakjes met poeder voor orale suspensie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxiciteitsonderzoeken bij dieren (rat, aap, muis) hebben geen consistent toxiciteitspatroon laten zien, met uitzondering van leververgroting geassocieerd met hepatocellulaire hypertrofie die optrad toen hoge doses stiripentol werden toegediend aan knaagdieren en niet-knaagdieren.\nDeze bevinding wordt beschouwd als een adaptieve respons op een hoge metabole belasting van de lever.\nStiripentol was niet teratogeen toen het getest werd bij rat en konijn; in één onderzoek bij de muis, maar niet in verscheidene andere gelijksoortige onderzoeken, is een lage incidentie waargenomen van een gespleten verhemelte bij een maternotoxische dosis (800 mg/kg/dag).\nDeze onderzoeken bij muizen en konijnen zijn gedaan voordat de eisen van de Good Laboratory Practice van kracht werden.\nOnderzoeken bij de rat naar de vruchtbaarheid en het algemeen voortplantingsvermogen en naar de pre- en postnatale ontwikkeling leverden geen bijzonderheden op, met uitzondering van een lichte afname van de overleving van jongen die gezoogd werden door moeders die een toxische respons op stiripentol vertoonden bij een dosis van 800 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).\nOnderzoeken naar de genotoxiciteit hebben geen mutagene of clastogene activiteit opgespoord.\nOnderzoeken naar de carcinogeniteit leverden bij de rat negatieve resultaten op.\nBij de muis was er slechts sprake van een lichte toename van de incidentie van leveradenomen en -carcinomen bij dieren die 78 weken lang werden behandeld met 200 of 600 mg/kg/dag, maar niet bij de dieren die 60 mg/kg/dag kregen.\nAangezien stiripentol niet genotoxisch is en algemeen bekend is dat de muizenlever bijzonder gevoelig is voor tumorvorming indien er sprake is van leverenzyminductie, wordt deze bevinding niet als aanwijzing gezien voor een risico van tumorgeniciteit bij patiënten.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPovidon K29/32 Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat Watervrije Glucosiroop Erytrosine (E127) Titaniumdioxide (E171) Aspartaam (E951) Tuttifruttismaak (bevat sorbitol) Carmellosenatrium Hydroxyethylcellulose\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe sachets zijn gemaakt met een composietfilm van papier/aluminium/polyethyleen.\nDozen van 30, 60 en 90 sachets.\n40 Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBiocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, Frankrijk.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/367/010-12\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n04/01/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n41 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE, DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\n42 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nLaboratoires BIOCODEX 1 avenue Blaise Pascal, 60000 Beauvais FRANKRIJK\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem is opgezet en werkt, voordat het product in de handel wordt gebracht en zolang het in de handel gebrachte product in gebruik is.\nRisicobeheerplan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich, de studies en verdere farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals in het farmacovigilantieplan nader is beschreven.\nEen bijgewerkt Risicobeheerplan dient te worden ingediend, volgens de CMHP-richtlijnen voor risicobeheersystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE, DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.\nDe resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten-risicobeoordeling:\n1.\nEen multicenter gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek waarbij topiramate, stiripentol en clobazam worden vergeleken als aanvullende behandeling naast valproaat en clobazam bij kinderen die lijden aan het syndroom van Dravet (SMEI) en waarbij de ziekte niet voldoende onder controle wordt gehouden met clobazam en valproaat, en een aanvullend farmacogenetisch onderzoek tegen 2010 (STP 167)..\n43 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n44 A.\nETIKETTERING\n45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENSTE KARTONNEN DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 250 mg capsules Stiripentol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 capsule bevat 250 mg stiripentol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n0,16 mg natrium per capsule\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 harde capsules 60 harde capsules 90 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nDeze capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.\nOp de capsules mag niet worden gekauwd.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nVERVALDATUM:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n46 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex.fr\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)\nEU/1/06/367/001 30 capsules EU/1/06/367/002 60 capsules EU/1/06/367/003 90 capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDiacomit 250 mg capsules\n47 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST ETIKET VAN DE FLES\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 250 mg capsules Stiripentol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 capsule bevat 250 mg stiripentol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n0,16 mg natrium per capsule\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 harde capsules 60 harde capsules 90 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nDeze capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.\nOp de capsules mag niet worden gekauwd.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nVERVALDATUM:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n48 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex.fr\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)\nEU/1/06/367/001 30 capsules EU/1/06/367/002 60 capsules EU/1/06/367/003 90 capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENSTE KARTONNEN DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 500 mg capsules Stiripentol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 capsule bevat 500 mg stiripentol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n0,32 mg natrium per capsule.\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 harde capsules 60 harde capsules 90 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nDeze capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.\nOp de capsules mag niet worden gekauwd.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nVERVALDATUM:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n50 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex.fr\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)\nEU/1/06/367/004 30 capsules EU/1/06/367/005 60 capsules EU/1/06/367/006 90 capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDiacomit 500 mg capsules\n51 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST ETIKET VAN DE FLES\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 500 mg capsules Stiripentol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 capsule bevat 500 mg stiripentol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n0,32 mg natrium per capsule.\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 harde capsules 60 harde capsules 90 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nDeze capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.\nOp de capsules mag niet worden gekauwd.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nVERVALDATUM:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n52 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex.fr\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)\nEU/1/06/367/004 30 capsules EU/1/06/367/005 60 capsules EU/1/06/367/006 90 capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENSTE KARTONNEN DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 250 mg poeder voor orale suspensie Stiripentol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElk sachet bevat 250 mg stiripentol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAspartaam (E951) Sorbitol Watervrije glucosesiroop 0,11 mg natrium per sachet\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 sachets, poeder voor orale suspensie 60 sachets, poeder voor orale suspensie 90 sachets, poeder voor orale suspensie\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nHet poeder moet worden vermengd in een glas water en moet onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nVERVALDATUM:\n54 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex.fr\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)\nEU/1/06/367/007 30 sachets EU/1/06/367/008 60 sachets EU/1/06/367/009 90 sachets\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDiacomit 250 mg poeder voor orale suspensie\n55 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST ETIKET VAN HET SACHET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nDiacomit 250 mg poeder voor orale suspensie Stiripentol Voor oraal gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nVERVALDATUM:\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n250 mg stiripentol\n6.\nOVERIGE\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENSTE KARTONNEN DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 500 mg poeder voor orale suspensie Stiripentol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElk sachet bevat 500 mg stiripentol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAspartaam (E951) Sorbitol Watervrije glucosesiroop 0,22 mg natrium per sachet\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 sachets, poeder voor orale suspensie 60 sachets, poeder voor orale suspensie 90 sachets, poeder voor orale suspensie\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nHet poeder moet worden vermengd in een glas water en moet onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nVERVALDATUM:\n57 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)\nEU/1/06/367/010 30 sachets EU/1/06/367/011 60 sachets EU/1/06/367/012 90 sachets\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDiacomit 500 mg poeder voor orale suspensie\n58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST ETIKET VAN HET SACHET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nDiacomit 500 mg poeder voor orale suspensie Stiripentol Voor oraal gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nVERVALDATUM:\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n500 mg stiripentol\n6.\nOVERIGE\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n59 B.\nBIJSLUITER\n60 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDiacomit 250 mg capsules Stiripentol\nDiacomit 500 mg capsules Stiripentol\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat uw kind start met het innemen van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.\nDit geneesmiddel is aan uw kind voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor uw kind het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Diacomit en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat uw kind Diacomit inneemt 3.\nHoe wordt Diacomit ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Diacomit 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DIACOMIT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDiacomit behoort tot een groep geneesmiddelen die anti-epileptica worden genoemd.\nDiacomit wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat om een bepaalde vorm van epilepsie te behandelen die â ernstige myoklonische epilepsie in de vroege jeugdâ genoemd wordt (het syndroom van Dravet), een aandoening die kinderen kan treffen.\nDe arts van uw kind heeft dit geneesmiddel voorgeschreven om de epilepsie van uw kind te helpen behandelen.\nDiacomit moet altijd in combinatie met andere anti-epileptische geneesmiddelen worden ingenomen, op last van een arts.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT UW KIND DIACOMIT INNEEMT\nUw kind mag Diacomit NIET innemen ⢠als uw kind allergisch (overgevoelig) is voor stiripentol of een van de andere bestanddelen van Diacomit. ⢠als uw kind ooit aanvallen van delirium gehad heeft.\nWees extra voorzichtig met Diacomit ⢠als uw kind nier- en/of leverproblemen heeft. ⢠als uw kind geneesmiddelen gebruikt die de volgende stoffen bevatten:\n- cisapride (gebruikt om symptomen van nachtelijk zuurbranden te behandelen);\n- pimozide (gebruikt om de symptomen van het syndroom van Gilles de la Tourette te behandelen,\nbijv. vocale tics en ongecontroleerde herhaalde bewegingen van het lichaam);\n- ergotamine (gebruikt om migraine te behandelen);\n- dihydro-ergotamine (gebruikt om de tekenen en symptomen van een verminderd geestelijk\nvermogen te behandelen, veroorzaakt door het verouderingsproces);\n- halofantrine (een antimalaria-geneesmiddel);\n- kinidine (gebruikt om een abnormaal hartritme te behandelen);\n- bepridil (gebruikt om pijn op de borst te beheersen);\n61\n- cyclosporine, tacrolimus, sirolimus (alle drie gebruikt om afstoting van lever-, nier- en\nharttransplantaten te voorkomen);\n- statines (simvastatine en atorvastatine, beide gebruikt om de hoeveelheid cholesterol in het\nbloed te verlagen). ⢠als uw kind een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:\n- anti-epileptische geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten:\nfenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, diazepam.\n- geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten:\nmidazolam of triazolam (geneesmiddelen die worden gebruikt om angst en slapeloosheid te verminderen â in combinatie met Diacomit kunnen ze uw kind erg slaperig maken); chloorpromazine (gebruikt voor geestesziekten zoals psychose).\n- geneesmiddelen, dranken en voedingsmiddelen die de volgende stoffen bevatten:\ncafeïne of theofylline (deze stoffen helpen de geestelijke waakzaamheid te herstellen).\nDe combinatie met Diacomit dient vermeden te worden, aangezien deze de bloedspiegels kan verhogen, hetgeen leidt tot spijsverteringsstoornissen, hartkloppingen en slapeloosheid.\nGebruik van andere geneesmiddelen Als uw kind andere geneesmiddelen moet innemen, zie dan hierboven â Wees extra voorzichtig met Diacomitâ.\nVertel de arts of apotheker van uw kind als het andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder voorschrift te krijgen zijn.\nGebruik van Diacomit met voedsel en drank Uw kind moet Diacomit met voedsel innemen.\nDiacomit mag NIET op een lege maag worden ingenomen.\nDiacomit NIET gebruiken met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), vruchtensap, dranken met prik of voedsel en dranken die cafeïne of theofylline bevatten (bijv. cola, chocolade, koffie, thee en energiedrankjes).\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag een werkzame anti-epileptische behandeling NIET worden gestaakt.\nAls uw kind (mogelijk) zwanger is, vraag dan uw arts om advies.\nVraag de arts of apotheker van uw kind om advies voordat hij/zij een geneesmiddel inneemt.\nBorstvoeding Afgeraden wordt om tijdens de behandeling met dit geneesmiddel borstvoeding te geven.\nVraag de arts of apotheker van uw kind om advies voordat hij/zij een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw kind kan slaperig worden van dit geneesmiddel.\nAls dit het geval is, mag uw kind geen gereedschappen gebruiken of machines bedienen en mag het niet (brom)fietsen of autorijden.\nBespreek dit met de arts van uw kind.\n3.\nHOE WORDT DIACOMIT INGENOMEN\nUw kind moet deze capsules altijd precies op de manier innemen die de arts van uw kind heeft voorgeschreven.\nPraat met de arts of apotheker van uw kind als u niet zeker van uw zaak bent.\nDosering Afhankelijk van de conditie van uw kind zal de arts de dosis aanpassen, meestal tot maximaal 50 mg per kg lichaamsgewicht en per dag.\n62 Hoe worden de capsules met Diacomit ingenomen Deze capsules moeten tijdens de maaltijd in hun geheel met water worden doorgeslikt.\nUw kind mag niet op de capsules kauwen.\nVoor voedsel en dranken die vermeden moeten worden, zie bovenstaande rubriek â Gebruik van Diacomit met voedsel en drankâ.\nWanneer Diacomit in te nemen Uw kind moet dit geneesmiddel twee- of driemaal daags innemen, met geregelde tussenpozen, op de wijze die de arts van uw kind heeft aangegeven.\nAanpassing van de dosis Als de dosis moet worden verhoogd, dan gebeurt dit geleidelijk over 3 dagen terwijl de dosis van het (de) andere anti-epileptische geneesmiddel(en) tegelijkertijd wordt verminderd.\nDe arts van uw kind zal u vertellen wat de nieuwe dosis van het (de) anti-epileptische geneesmiddel(en) is.\nAls u de indruk heeft dat het effect van dit geneesmiddel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met de arts of apotheker van uw kind.\nAfhankelijk van de conditie van uw kind zal de arts de dosis aanpassen.\nRaadpleeg de arts van uw kind indien zich bijwerkingen voordoen omdat de arts dan mogelijk de dosis van dit geneesmiddel en van de andere anti-epileptische middelen moet aanpassen.\nEr zijn kleine verschillen tussen de Diacomit capsules en poeder voor orale suspensie.\nAls uw kind problemen ondervindt bij de overstap van capsules naar poeder voor orale suspensie of vice versa, moet u uw dokter op de hoogte brengen.\nWat u moet doen als uw kind meer van Diacomit heeft ingenomen dan hij of zij zou mogen Neem contact op met de arts van uw kind als u weet of denkt dat uw kind meer van het geneesmiddel heeft ingenomen dan hij of zij zou mogen.\nWat u moet doen als uw kind Diacomit is vergeten in te nemen Het is belangrijk dat uw kind dit geneesmiddel regelmatig inneemt, elke dag op hetzelfde tijdstip.\nAls uw kind een dosis is vergeten in te nemen, moet hij of zij deze innemen zodra u eraan denkt, tenzij het tijd is voor de volgende dosis.\nIn dat geval neemt uw kind op de normale manier de volgende dosis in.\nUw kind mag geen dubbele dosis innemen om een overgeslagen dosis in te halen.\nAls uw kind stopt met het innemen van Diacomit Uw kind mag niet stoppen met het innemen van dit geneesmiddel, tenzij de arts u dit zegt.\nHet plotseling staken van de behandeling kan leiden tot een uitbarsting van insulten.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan de arts of apotheker van uw kind.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Diacomit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan één op de 10 patiënten): ⢠verlies van eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer Diacomit wordt gecombineerd met het anti-epileptische geneesmiddel natriumvalproaat); ⢠slapeloosheid, slaperigheid; ⢠ataxie (onvermogen om de spierbewegingen te coördineren), hypotonie (lage spierspanning), dystonie (spieraandoeningen).\nVaak voorkomende bijwerkingen (bij tussen één op de 100 patiënten en één op de 10 patiënten): ⢠verhoogde leverenzymspiegels, met name wanneer Diacomit gegeven wordt in combinatie met een van de anti-epileptische geneesmiddelen carbamazepine en natriumvalproaat; ⢠agressiviteit, prikkelbaarheid, opwinding, overmatige opwinding;\n63 ⢠slaapstoornissen (abnormaal slapen); ⢠hyperkinesie (overdreven bewegingen); ⢠misselijkheid, braken; ⢠een laag aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen.\nSoms voorkomende bijwerkingen (bij tussen één op de 1.000 patiënten en één op de 100 patiënten): ⢠dubbelzien wanneer Diacomit gebruikt wordt met het anti-epileptische geneesmiddel carbamazepine; ⢠gevoeligheid voor licht; ⢠uitslag, huidallergie, netelroos (rozige en jeukende zwellingen op de huid); ⢠vermoeidheid.\nOm deze bijwerkingen op te heffen kan het nodig zijn dat de arts van uw kind de dosis aanpast van de geneesmiddelen die tegelijkertijd worden ingenomen, of de dosering van Diacomit.\nWanneer één van de bijwerkingen aanhoudt of ernstig wordt, of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.\n5.\nHOE BEWAART U DIACOMIT\n⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Uw kind mag Diacomit niet meer gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. ⢠Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Diacomit 250 mg ⢠De werkzame stof is stiripentol.\nElke capsule bevat 250 mg stiripentol. ⢠De andere bestanddelen van dit geneesmiddel zijn povidon K29/32, natriumzetmeelglycolaat type A en magnesiumstearaat. ⢠Het omhulsel van de capsule is gemaakt van gelatine, titaniumdioxide (E171), erytrosine (E127), indigotine (E132).\nWat bevat Diacomit 500 mg ⢠De werkzame stof is stiripentol.\nElke capsule bevat 500 mg stiripentol. ⢠De andere bestanddelen van dit geneesmiddel zijn povidon K29/32, natriumzetmeelglycolaat type A en magnesiumstearaat. ⢠Het omhulsel van de capsule is gemaakt van gelatine en titaniumdioxide (E171).\nHoe ziet Diacomit 250 mg er uit en wat is de inhoud van de verpakking Diacomit 250 mg capsules zijn roze.\nDeze capsules worden geleverd in plastic flessen met 30, 60 en 90 capsules in kartonnen dozen.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden mogelijk in de handel gebracht.\nDiacomit is ook verkrijgbaar als 500 mg capsules voor oraal gebruik en als 250 mg en 500 mg poeder voor orale suspensie in sachets.\nHoe ziet Diacomit 500 mg er uit en wat is de inhoud van de verpakking Diacomit 500 mg capsules zijn wit.\nDeze capsules worden geleverd in plastic flessen met 30, 60 en 90 capsules in kartonnen dozen.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden mogelijk in de handel gebracht.\n64 Diacomit is ook verkrijgbaar als 250 mg capsules voor oraal gebruik en als 250 mg en 500 mg poeder voor orale suspensie in sachets.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nBiocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly - Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 - E-mail: webar@biocodex.fr\nFabrikant\nBiocodex 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - Frankrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nAT/BE/BG/CZ/CY/EE/EL/ES/FR/HU/IE/IS/IT/LT/LU/LV/MT/NL/PL/PT/RO/SI/SK/UK Biocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly Tél/Tel.: + 33 (0)1 41 24 30 00 e-mail: webar@biocodex.fr\nDE Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Tel: + 49 (0)40 59101 525 e-mail: epi.info@desitin.de\nDK Desitin Pharma AS Havnegade 55, st. tv.\n1058 Kopenhagen K Denmark Tel: + 45 (0)33 73 00 73 e-mail: desitin@desitin.dk\nNO Desitin Pharma AS Niels Leuchs vei 99 1359 Eiksmarka Norway Tel: + 47 (0)67 15 92 33 e-mail: firmapost@desitin.no\nFI/SE Desitin Pharma AB Krokslätts Torg 5 43137 Mölndal Sweden Tel: + 46 (0)31 20 23 10 e-mail: info@desitin.se\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n65 Aan dit geneesmiddel is â voorwaardelijke toelatingâ gegeven.\nDit betekent dat er meer gegevens beschikbaar komen over dit geneesmiddel voor de behandeling van deze vorm van epilepsie wanneer stiripentol wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.\nEr zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.\n66 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDiacomit 250 mg poeder voor orale suspensie in zakjes Stiripentol\nDiacomit 500 mg poeder voor orale suspensie in zakjes Stiripentol\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat uw kind start met het innemen van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.\nDit geneesmiddel is aan uw kind voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor uw kind het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Diacomit en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat uw kind Diacomit inneemt 3.\nHoe wordt Diacomit ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Diacomit 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DIACOMIT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDiacomit behoort tot een groep geneesmiddelen die anti-epileptica worden genoemd.\nDiacomit wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat om een bepaalde vorm van epilepsie te behandelen die â ernstige myoklonische epilepsie in de vroege jeugdâ genoemd wordt (het syndroom van Dravet), een aandoening die kinderen kan treffen.\nDe arts van uw kind heeft dit geneesmiddel voorgeschreven om de epilepsie van uw kind te helpen behandelen.\nDiacomit moet altijd in combinatie met andere anti-epileptische geneesmiddelen worden ingenomen, op last van een arts.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT UW KIND DIACOMIT INNEEMT\nUw kind mag Diacomit NIET innemen ⢠als uw kind allergisch (overgevoelig) is voor stiripentol of een van de andere bestanddelen van Diacomit. ⢠als uw kind ooit aanvallen van delirium gehad heeft.\nWees extra voorzichtig met Diacomit ⢠als uw kind nier- en/of leverproblemen heeft. ⢠als uw kind geneesmiddelen gebruikt die de volgende stoffen bevatten:\n- cisapride (gebruikt om symptomen van nachtelijk zuurbranden te behandelen);\n- pimozide (gebruikt om de symptomen van het syndroom van Gilles de la Tourette te behandelen,\nbijv. vocale tics en ongecontroleerde herhaalde bewegingen van het lichaam);\n- ergotamine (gebruikt om migraine te behandelen);\n- dihydro-ergotamine (gebruikt om de tekenen en symptomen van een verminderd geestelijk\nvermogen te behandelen, veroorzaakt door het verouderingsproces);\n- halofantrine (een antimalaria-geneesmiddel);\n- kinidine (gebruikt om een abnormaal hartritme te behandelen);\n- bepridil (gebruikt om pijn op de borst te beheersen);\n67\n- cyclosporine, tacrolimus, sirolimus (alle drie gebruikt om afstoting van lever-, nier- en\nharttransplantaten te voorkomen);\n- statines (simvastatine en atorvastatine, beide gebruikt om de hoeveelheid cholesterol in het bloed\nte verlagen). ⢠als uw kind een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:\n- anti-epileptische geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten:\nfenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, diazepam.\n- geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten:\nmidazolam of triazolam (geneesmiddelen die worden gebruikt om angst en slapeloosheid te verminderen â in combinatie met Diacomit kunnen ze uw kind erg slaperig maken); chloorpromazine (gebruikt voor geestesziekten zoals psychose).\n- geneesmiddelen, dranken en voedingsmiddelen die de volgende stoffen bevatten:\ncafeïne of theofylline (deze stoffen helpen de geestelijke waakzaamheid te herstellen).\nDe combinatie met Diacomit dient vermeden te worden, aangezien deze de bloedspiegels kan verhogen, hetgeen leidt tot spijsverteringsstoornissen, hartkloppingen en slapeloosheid.\nAls uw kind problemen heeft met bepaalde bestanddelen van Diacomit (bijv. aspartaam, glucose of sorbitol).\nIn dat geval, zie hieronder: â Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Diacomitâ.\nGebruik van andere geneesmiddelen Als uw kind andere geneesmiddelen moet innemen, zie dan hierboven â Wees extra voorzichtig met Diacomitâ.\nVertel de arts of apotheker van uw kind als het andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder voorschrift te krijgen zijn.\nGebruik van Diacomit met voedsel en drank Uw kind moet Diacomit met voedsel innemen.\nDiacomit mag NIET op een lege maag worden ingenomen.\nDiacomit NIET gebruiken met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), vruchtensap, dranken met prik of voedsel en dranken die cafeïne of theofylline bevatten (bijv. cola, chocolade, koffie, thee en energiedrankjes).\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag een werkzame anti-epileptische behandeling NIET worden gestaakt.\nAls uw kind (mogelijk) zwanger is, vraag dan uw arts om advies.\nVraag de arts of apotheker van uw kind om advies voordat hij/zij een geneesmiddel inneemt.\nBorstvoeding Afgeraden wordt om tijdens de behandeling met dit geneesmiddel borstvoeding te geven.\nVraag de arts of apotheker van uw kind om advies voordat hij/zij een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw kind kan slaperig worden van dit geneesmiddel.\nAls dit het geval is, mag uw kind geen gereedschappen gebruiken of machines bedienen en mag het niet (brom)fietsen of autorijden.\nBespreek dit met de arts van uw kind.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Diacomit Dit geneesmiddel bevat een bron van fenylalanine.\nDaarom kan het schadelijk zijn voor mensen met de erfelijke ziekte fenylketonurie.\nAls de arts van uw kind u heeft verteld dat uw kind een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neemt u dan contact met de arts van uw kind op voordat hij of zij dit geneesmiddel gebruikt.\n68 3.\nHOE WORDT DIACOMIT INGENOMEN\nUw kind moet de inhoud van elke sachet altijd precies op de manier innemen die de arts van uw kind heeft voorgeschreven.\nPraat met de arts of apotheker van uw kind als u niet zeker van uw zaak bent.\nDosering Afhankelijk van de conditie van uw kind zal de arts de dosis aanpassen, meestal 50 mg per kg lichaamsgewicht en per dag.\nHoe wordt het Diacomit-poeder voor orale suspensie ingenomen Het poeder moet worden vermengd in een glas water en moet onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd worden ingenomen.\nVoor voedingsmiddelen en dranken die vermeden moeten worden, zie bovenstaande rubriek â Gebruik van Diacomit met voedsel en drankâ.\nWanneer Diacomit in te nemen Uw kind moet dit geneesmiddel twee- of driemaal daags innemen, met geregelde tussenpozen, op de wijze die de arts van uw kind heeft aangegeven.\nAanpassing van de dosis Als de dosis moet worden verhoogd, dan gebeurt dit geleidelijk over 3 dagen terwijl de dosis van het (de) andere anti-epileptische geneesmiddel(en) tegelijkertijd wordt verminderd.\nDe arts van uw kind zal u vertellen wat de nieuwe dosis van het (de) anti-epileptische geneesmiddel(en) is.\nAls u de indruk heeft dat het effect van dit geneesmiddel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met de arts of apotheker van uw kind.\nAfhankelijk van de conditie van uw kind zal de arts de dosis aanpassen.\nRaadpleeg de arts van uw kind indien zich bijwerkingen voordoen omdat de arts dan mogelijk de dosis van dit geneesmiddel en van de andere anti-epileptische middelen moet aanpassen.\nEr zijn kleine verschillen tussen de Diacomit capsules en poeder voor orale suspensie.\nAls uw kind problemen ondervindt bij de overstap van capsules naar poeder voor orale suspensie of vice versa, moet u uw dokter op de hoogte brengen.\nWat u moet doen als uw kind meer van Diacomit heeft ingenomen dan hij of zij zou mogen Neem contact op met de arts van uw kind als u weet of denkt dat uw kind meer van het geneesmiddel heeft ingenomen dan hij of zij zou mogen.\nWat u moet doen als uw kind Diacomit is vergeten in te nemen Het is belangrijk dat uw kind dit geneesmiddel regelmatig inneemt, elke dag op hetzelfde tijdstip.\nAls uw kind een dosis is vergeten in te nemen, moet hij of zij deze innemen zodra u eraan denkt, tenzij het tijd is voor de volgende dosis.\nIn dat geval neemt uw kind op de normale manier de volgende dosis in.\nUw kind mag geen dubbele dosis innemen om een overgeslagen dosis in te halen.\nAls uw kind stopt met het innemen van Diacomit Uw kind mag niet stoppen met het innemen van dit geneesmiddel, tenzij de arts u dit zegt.\nHet plotseling staken van de behandeling kan leiden tot een uitbarsting van insulten.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan de arts of apotheker van uw kind.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Diacomit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\n69 Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan één op de 10 patiënten): ⢠verlies van eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer Diacomit wordt gecombineerd met het anti-epileptische geneesmiddel natriumvalproaat); ⢠slapeloosheid, slaperigheid; ⢠ataxie (onvermogen om de spierbewegingen te coördineren), hypotonie (lage spierspanning), dystonie (spieraandoeningen).\nVaak voorkomende bijwerkingen (bij tussen één op de 100 patiënten en één op de 10 patiënten): ⢠verhoogde leverenzymspiegels, met name wanneer Diacomit gegeven wordt in combinatie met een van de anti-epileptische geneesmiddelen carbamazepine en natriumvalproaat; ⢠agressiviteit, prikkelbaarheid, opwinding, overmatige opwinding; ⢠slaapstoornissen (abnormaal slapen); ⢠hyperkinese (overdreven bewegingen); ⢠misselijkheid, braken; ⢠een laag aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen.\nSoms voorkomende bijwerkingen (bij tussen één op de 1.000 patiënten en één op de 100 patiënten): ⢠dubbelzien wanneer Diacomit gebruikt wordt met het anti-epileptische geneesmiddel carbamazepine; ⢠gevoeligheid voor licht; ⢠uitslag, huidallergie, netelroos (rozige en jeukende zwellingen op de huid); ⢠vermoeidheid.\nOm deze bijwerkingen op te heffen kan het nodig zijn dat de arts van uw kind de dosis aanpast van de geneesmiddelen die tegelijkertijd worden ingenomen, of de dosering van Diacomit.\nWanneer één van de bijwerkingen aanhoudt of ernstig wordt, of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.\n5.\nHOE BEWAART U DIACOMIT\n⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Uw kind mag Diacomit niet meer gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. ⢠Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Diacomit 250 mg ⢠De werkzame stof is stiripentol.\nElk sachet bevat 250 mg stiripentol. ⢠De andere bestanddelen van dit geneesmiddel zijn povidon K29/32, natriumzetmeelglycolaat type A, glucosevloeistof (gesproeidroogd), erytrosine (E127), titaniumdioxide (E171), aspartaam (E951), tuttifruttismaak (bevat sorbitol), carmellosenatrium en hydroxyethylcellulose.\nWat bevat Diacomit 500 mg ⢠De werkzame stof is stiripentol.\nElk sachet bevat 500 mg stiripentol. ⢠De andere bestanddelen van dit geneesmiddel zijn povidon K29/32, natriumzetmeelglycolaat type A, glucosevloeistof (gesproeidroogd), erytrosine (E127), titaniumdioxide (E171), aspartaam (E951), tuttifruttismaak (bevat sorbitol), carmellosenatrium en hydroxyethylcellulose.\n70 Hoe ziet Diacomit 250 mg er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dit geneesmiddel is een lichtroze poeder, geleverd in sachets.\nDe dozen bevatten 30, 60 of 90 sachets.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden mogelijk in de handel gebracht.\nDiacomit is ook verkrijgbaar als 250 mg en 500 mg capsules voor oraal gebruik en als 500 mg poeder voor orale suspensie in sachets.\nHoe ziet Diacomit 500 mg er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dit geneesmiddel is een lichtroze poeder, geleverd in sachets.\nDe dozen bevatten 30, 60 of 90 sachets.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden mogelijk in de handel gebracht.\nDiacomit is ook verkrijgbaar als 250 mg en 500 mg capsules voor oraal gebruik en als 250 mg poeder voor orale suspensie in sachets.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Biocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly - Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 - E-mail: webar@biocodex.fr\nFabrikant Biocodex 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - Frankrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nAT/BE/BG/CZ/CY/EE/EL/ES/FR/HU/IE/IS/IT/LT/LU/LV/MT/NL/PL/PT/RO/SI/SK/UK Biocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly Tél/Tel.: + 33 (0)1 41 24 30 00 e-mail: webar@biocodex.fr\nDE Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Tel: + 49 (0)40 59101 525 e-mail: epi.info@desitin.de\nDK Desitin Pharma AS Havnegade 55, st. tv.\n1058 Kopenhagen K Denmark Tel: + 45 (0)33 73 00 73 e-mail: desitin@desitin.dk\nNO Desitin Pharma AS Niels Leuchs vei 99 1359 Eiksmarka Norway Tel: + 47 (0)67 15 92 30 e-mail: firmapost@desitin.no\n71 FI/SE Desitin Pharma AB Krokslätts Torg 5 43137 Mölndal Sweden Tel: + 46 (0)31 20 23 10 e-mail: info@desitin.se\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nAan dit geneesmiddel is â voorwaardelijke toelatingâ gegeven.\nDit betekent dat er meer gegevens beschikbaar komen over dit geneesmiddel voor de behandeling van deze vorm van epilepsie wanneer stiripentol wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.\nEr zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.\n72\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"diacomit"}}},{"rowIdx":99,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 21 augustus 2008 Doc.\nRef.\nEMEA/402553/2008\nVragen en antwoorden inzake intrekking van de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Diractin\nAlgemene Internationale Benaming (INN): ketoprofen\nOp 23 juli 2008 heeft de firma IDEA AG het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing haar aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van Diractin in te trekken.\nDiractin was bedoeld voor de behandeling van de symptomen van ontstekingen en pijn bij artrose.\nWat is Diractin?\nDiractin is een geneesmiddel dat de werkzame stof ketoprofen bevat.\nHet had verkrijgbaar moeten zijn als een gel die per gram gel 22,9 mg ketoprofen bevatte.\nVoor welke behandeling was Diractin bedoeld?\nDiractin was bedoeld voor de behandeling van symptomen van ontstekingen en pijn die met artrose samenhangen (artrose is een aandoening die zwellingen en pijn in de gewrichten veroorzaakt).\nHoe werd verwacht dat Diractin zou werken?\nDe werkzame stof in Diractin, ketoprofen, is een niet-steroïd anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID).\nVerwacht werd dat het de werking zou blokkeren van het enzym cyclo-oxygenase, dat prostaglandinen produceert.\nProstaglandinen zijn stoffen die een rol spelen bij het ontstekingsproces.\nDoor de productie van prostaglandinen te remmen, zou Diractin de ontstekingen en pijn die door artrose worden veroorzaakt, doen afnemen.\nIn de gel Diractin zitten speciale, kleine, vettige deeltjes (die â transfersomenâ worden genoemd) die ketoprofen bevatten.\nDeze deeltjes transporteren het ketoprofen door de huid heen en geven het diep onder de huid vrij, daar waar de door artrose veroorzaakte ontstekingen plaatsvinden.\nWelke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend ter ondersteuning van de aanvraag?\nDe werking van Diractin werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nDe werkzaamheid van Diractin werd onderzocht in één hoofdonderzoek waaraan 866 patiënten met artrose van de knie deelnamen.\nEr werd onderzoek gedaan naar de werkzaamheid van drie verschillende doses Diractin (25 mg, 50 mg en 100 mg tweemaal daags) in vergelijking met placebo (een schijnbehandeling).\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in de hevigheid van de pijn na een behandeling van 12 weken.\nIn welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?\nDe firma trok de aanvraag in op dag 181 van de beoordelingsfase.\nNadat het CHMP de antwoorden van de firma op een lijst met vragen had beoordeeld, waren er toch nog onduidelijkheden.\nNormaal gesproken heeft het CHMP tot 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.\nNa het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP (op dag 120) een vragenlijst op, die naar de firma wordt gestuurd.\nWanneer deze vragen zijn beantwoord, bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt het, alvorens een advies uit te brengen, op dag 180 eventuele verdere vragen.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nNadat het CHMP advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer twee maanden voordat de Europese Commissie een vergunning afgeeft.\nWat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?\nOp basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het Comité op het ogenblik van de intrekking enkele bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat Diractin voor de behandeling van de symptomen van ontstekingen en pijn bij artrose niet kon worden goedgekeurd.\nWat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?\nHet CHMP was van mening dat de werkzaamheid van Diractin onvoldoende was aangetoond in het hoofdonderzoek: in vergelijking met placebo verminderde Diractin de pijnniveaus niet zodanig dat het voor patiënten relevant zou zijn.\nDaarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking van mening dat de eventuele voordelen van Diractin niet opwogen tegen de vastgestelde risicoâ s.\nWelke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag?\nDe brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag is hier te vinden.\nWelke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Diractin of dit geneesmiddel met speciale toestemming krijgen toegediend?\nDe firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met Diractin.\nEr lopen momenteel geen programmaâ s waarin patiënten Diractin met speciale toestemming krijgen toegediend.\nIndien u deelneemt aan een klinische proef en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.\nBlz.. 2/2\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"diractin"}}}],"truncated":false,"partial":false},"paginationData":{"pageIndex":0,"numItemsPerPage":100,"numTotalItems":583,"offset":0,"length":100}},"jwt":"eyJhbGciOiJFZERTQSJ9.eyJyZWFkIjp0cnVlLCJwZXJtaXNzaW9ucyI6eyJyZXBvLmNvbnRlbnQucmVhZCI6dHJ1ZX0sImlhdCI6MTc0MTg4MDM0OSwic3ViIjoiL2RhdGFzZXRzL1VNQ1UvZW1lYV9kdXRjaCIsImV4cCI6MTc0MTg4Mzk0OSwiaXNzIjoiaHR0cHM6Ly9odWdnaW5nZmFjZS5jbyJ9.KtTj7yDUlTrI5zNTNGb_yrtOYePg7XD0vJY5MKLzVwJME2aX3MUd9ByswrtH3zimQhejIr9ujKxdITbZCV-6Cg","displayUrls":true},"discussionsStats":{"closed":0,"open":0,"total":0},"fullWidth":true,"hasGatedAccess":true,"hasFullAccess":true,"isEmbedded":false}">
text
stringlengths 4k
1.91M
| category
stringclasses 2
values | medication
stringlengths 4
37
|
|---|---|---|
European Medicines Agency
EMEA/H/C/471
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ABILIFY
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Abilify?
Abilify is een geneesmiddel dat de werkzame stof aripiprazol bevat.
Het is verkrijgbaar als tabletten van 5 mg, 10 mg, 15 mg en 30 mg, als in de mond oplosbare tabletten van 10 mg, 15 mg en 30 mg, als orale oplossing (1 mg/ml) en als oplossing voor injectie (7,5 mg/ml).
Wanneer wordt Abilify voorgeschreven?
Abilify wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met de volgende psychische aandoeningen: ⢠schizofrenie, een geestesziekte met een aantal symptomen, waaronder verwarde gedachten en spraak, hallucinaties (dingen zien of horen die er niet zijn), achterdocht en waanideeën; ⢠bipolaire-I-stoornis, een geestesziekte waarbij de patiënten manische episodes (periodes van abnormaal vrolijke stemming) afwisselen met periodes van normale stemming en soms ook episodes van depressie.
Abilify wordt gebruikt voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes en ter voorkoming van manische episodes bij patiënten bij wie het geneesmiddel in het verleden is aangeslagen.
De oplossing voor injectie wordt gebruikt voor de snelle beheersing van agitatie (onrust) of gestoord gedrag als het medicijn niet oraal kan worden ingenomen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Abilify gebruikt?
Voor schizofrenie is de aanbevolen startdosis 10 of 15 mg per dag via de mond.
De onderhoudsdosis is 15 mg eenmaal daags maar sommige patiënten kunnen baat hebben bij een hogere dosering.
Voor bipolaire stoornis is de aanbevolen startdosis 15 mg eenmaal daags via de mond, ofwel als monotherapie, ofwel in combinatie met andere geneesmiddelen.
Sommige patiënten kunnen baat hebben bij een hogere dosering.
Om manische episodes te voorkomen moet dezelfde dosis worden aangehouden.
Voor beide aandoeningen kunnen de orale oplossing of de in de mond oplosbare tabletten worden gebruikt indien de patiënt moeite heeft met het doorslikken van tabletten.
De oplosbare tabletten kunnen worden ingenomen door ze op de tong te leggen, waarna ze snel in het speeksel oplossen, of ze kunnen worden opgelost in water en gedronken.
De oplossing voor injectie mag slechts gedurende een korte periode worden gebruikt en moet zo snel mogelijk worden vervangen door de tabletten, de in 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. de mond oplosbare tabletten of de orale oplossing.
Gewoonlijk wordt in één keer 9,75 mg geïnjecteerd in de bovenarm of de bilspier, maar de werkzame doses kunnen variëren van 5,25 tot 15 mg.
Zo nodig mag twee uur na de eerste injectie al een tweede worden gegeven.
Er mogen echter niet meer dan drie injecties binnen een periode van 24 uur worden toegediend.
Abilify kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
De maximale dagdosering van Abilify bedraagt 30 mg, maar bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen moet die dosis met de nodige voorzichtigheid worden toegepast.
De dosis Abilify dient te worden aangepast bij patiënten die andere medicijnen innemen die op dezelfde manier worden afgebroken als Abilify.
Abilify is niet onderzocht bij kinderen onder de 18 jaar en bij volwassenen boven de 65.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Abilify?
De werkzame stof in Abilify, aripiprazol, is een antipsychotisch geneesmiddel.
Het precieze werkingsmechanisme ervan is niet bekend, maar de stof hecht zich aan verschillende receptoren op het oppervlak van zenuwcellen in de hersenen.
Dit belemmert de overdracht van signalen tussen hersencellen die tot stand komt via â neurotransmittersâ, chemische stoffen met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.
Vermoedelijk werkt aripiprazol vooral als â partiële agonistâ voor de receptoren voor de neurotransmitters dopamine en 5-hydroxytryptamine (ook serotonine genoemd).
Dit betekent dat aripiprazol werkt zoals 5-hydroxytryptamine en dopamine om de receptoren te activeren maar in mindere mate dan de neurotransmitters.
Omdat dopamine en 5- hydroxytryptamine een rol spelen bij schizofrenie en bipolaire stoornis, helpt aripiprazol de activiteit van de hersenen te normaliseren, psychotische of manische symptomen te verminderen en te voorkomen dat de symptomen terugkeren.
Hoe is Abilify onderzocht?
Voor de behandeling van schizofrenie werden drie kortlopende hoofdonderzoeken met Abilify- tabletten uitgevoerd.
In die onderzoeken, die vier tot zes weken duurden en betrekking hadden op 1 203 patiënten, werd Abilify vergeleken met een placebo (schijnbehandeling).
De werkzaamheid van Abilify om te voorkomen dat symptomen terugkeren werd beoordeeld in drie onderzoeken die maximaal één jaar duurden.
In twee ervan werd haloperidol (een ander geneesmiddel tegen psychotische verschijnselen) gebruikt als vergelijkingsmiddel.
De werkzaamheid van de oplossing voor injectie werd gedurende twee uur vergeleken met die van een placebo in twee onderzoeken waarbij 805 patiënten met schizofrenie of soortgelijke aandoeningen waren betrokken die leden aan agitatie.
In alle onderzoeken werd de verandering in de symptomen van de patiënt gemeten aan de hand van een standaardschaal voor schizofrenie.
Voor de behandeling van bipolaire stoornis werden acht onderzoeken uitgevoerd naar via de mond toegediend Abilify.
In vijf kortlopende onderzoeken werd drie weken lang bij 1 900 patiënten de werkzaamheid van Abilify vergeleken met die van een placebo.
In twee ervan werden haloperidol en lithium (een ander geneesmiddel tegen psychotische verschijnselen) als vergelijkingsmiddelen gebruikt en werd de onderzoeksperiode met nog eens negen weken verlengd om te zien of het effect van de geneesmiddelen aanhield.
In een ander onderzoek werd bij 347 patiënten gedurende twaalf weken Abilify vergeleken met haloperidol, terwijl nog een ander onderzoek keek naar de werkzaamheid van Abilify en een placebo om terugval te voorkomen bij 160 patiënten bij wie de manische symptomen al waren gestabiliseerd met behulp van Abilify.
In het achtste onderzoek werd bij 384 patiënten gekeken naar het effect van toevoeging van Abilify of een placebo aan een bestaande behandeling met lithium of valproaat (een ander geneesmiddel tegen psychotische verschijnselen).
De werkzaamheid van de oplossing voor injectie werd gedurende twee uur vergeleken met die van lorazepam (een ander geneesmiddel tegen psychotische verschijnselen) en die van een placebo in een onderzoek waarbij 301 patiënten met bipolaire stoornis waren betrokken die leden aan agitatie.
In al deze onderzoeken werd gekeken naar de verandering in de symptomen aan de hand van een standaardschaal voor bipolaire stoornis of naar het aantal patiënten die op de behandeling reageerden.
Het bedrijf voerde daarnaast ook onderzoeken uit naar de opname van de oplosbare tabletten en de orale oplossing door het lichaam.
Welke voordelen bleek Abilify tijdens de studies te hebben?
Voor de behandeling van schizofrenie was Abilify in de kortlopende onderzoeken werkzamer dan de placebo.
Tijdens de langlopende onderzoeken bleek Abilify na maximaal één jaar behandeling 2/3 werkzamer dan de placebo en net zo werkzaam als haloperidol.
In beide onderzoeken met de oplossing voor injectie waren de symptomen van agitatie bij patiënten die Abilify in doses van 5,25, 9,75 of 15 mg hadden gekregen duidelijk meer afgenomen dan bij degenen die een placebo hadden gekregen.
Voor de behandeling van bipolaire stoornis was Abilify in vier van de vijf kortlopende onderzoeken werkzamer dan de placebo om manische symptomen te beperken.
Ook had Abilify een gelijkwaardig effect als haloperidol en lithium over een periode van drie weken.
Dit effect hield tot 12 weken aan.
Abilify was ook werkzamer dan de placebo om tot 74 weken lang terugkeer van manische episodes te voorkomen bij reeds eerder behandelde patiënten, en wanneer het middel werd gebruikt als aanvulling op een bestaande behandeling.
Injecties met Abilify in doses van 10 of 15 mg waren ook werkzamer dan de placebo en even werkzaam als lorazepam om de symptomen van agitatie te beperken.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Abilify in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij orale inname van Abilify (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn extrapiramidale stoornis (ongecontroleerde spiertrekkingen of schokken), acathisie (constante drang om te bewegen), tremor (beven), somnolentie (slaperigheid), sedatie (loomheid), hoofdpijn, wazig zicht, dyspepsie (maagzuur), braken, misselijkheid, verstopping, verhoogde speekselproductie, vermoeidheid. rusteloosheid, insomnie (slapeloosheid) en angst.
Acathisie wordt meer waargenomen bij patiënten met bipolaire stoornis dan bij degenen met schizofrenie.
1 tot 10 van de 100 patiënten die Abilify-injecties krijgen, hebben last van slaperigheid, duizeligheid, hoofdpijn, acathisie, misselijkheid en braken.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Abilify.
Abilify mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor aripiprazol of een van de andere bestanddelen.
Waarom is Abilify goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Abilify groter zijn dan de risico's ervan voor de behandeling van schizofrenie en matige tot ernstige manische episodes van bipolaire-I-stoornis, alsook ter voorkoming van nieuwe manische episodes bij patiënten die hoofdzakelijk last hadden van manische episodes en bij wie een behandeling met aripiprazol aansloeg.
Het CHMP heeft bovendien geconcludeerd dat de voordelen van de oplossing voor injectie zwaarder wegen dan de risicoâ s ervan voor een snelle beheersing van agitatie of gestoord gedrag bij patiënten met schizofrenie of bij patiënten met manische episodes van bipolaire-I-stoornis, wanneer een orale behandeling niet mogelijk is.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Abilify.
Overige informatie over Abilify:
De Europese Commissie heeft op 4 juni 2004 een in de hele Europese Unie geldige handelsvergunning voor Abilify verleend aan de firma Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Abilify.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.
3/3
EU-nummer
Naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/04/276/001
Abilify
5 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
14 x 1
EU/1/04/276/002
Abilify
5 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
28 x 1
EU/1/04/276/003
Abilify
5 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
49 x 1
EU/1/04/276/004
Abilify
5 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
56 x 1
EU/1/04/276/005
Abilify
5 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
98 x 1
EU/1/04/276/006
Abilify
10 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
14 x 1
EU/1/04/276/007
Abilify
10 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
28 x 1
EU/1/04/276/008
Abilify
10 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
49 x 1
EU/1/04/276/009
Abilify
10 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
56 x 1
EU/1/04/276/010
Abilify
10 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
98 x 1
EU/1/04/276/011
Abilify
15 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
14 x 1
EU/1/04/276/012
Abilify
15 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
28 x 1
EU/1/04/276/013
Abilify
15 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
49 x 1
EU/1/04/276/014
Abilify
15 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
56 x 1
EU/1/04/276/015
Abilify
15 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
98 x 1
EU/1/04/276/016
Abilify
30 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
14 x 1
EU/1/04/276/017
Abilify
30 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
28 x 1
EU/1/04/276/018
Abilify
30 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
49 x 1
1/2 EU/1/04/276/019
Abilify
30 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
56 x 1
EU/1/04/276/020
Abilify
30 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
98 x 1
EU/1/04/276/024
Abilify
10 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
14 x 1
EU/1/04/276/025
Abilify
10 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
28 x 1
EU/1/04/276/026
Abilify
10 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
49 x 1
EU/1/04/276/027
Abilify
15 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
14 x 1
EU/1/04/276/028
Abilify
15 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
28 x 1
EU/1/04/276/029
Abilify
15 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
49 x 1
EU/1/04/276/030
Abilify
30 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
14 x 1
EU/1/04/276/031
Abilify
30 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
28 x 1
EU/1/04/276/032
Abilify
30 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisters (alu/alu)
49 x 1
EU/1/04/276/033
Abilify
1 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
Fles (PET)
50 ml
1 Fles + 1 maatbekertje + 1 druppelpipet met maatverdeling
EU/1/04/276/034
Abilify
1 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
Fles (PET)
150 ml
1 Fles + 1 maatbekertje + 1 druppelpipet met maatverdeling
EU/1/04/276/035
Abilify
1 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
Fles (PET)
480 ml
1 Fles + 1 maatbekertje + 1 druppelpipet met maatverdeling
EU/1/04/276/036
Abilify
7,5 mg/ml
Oplossing voor injectie
Intramusculair gebruik
Fles (glas)
1,3 ml
1 Injectieflacon
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 5 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 5 mg aripiprazol.
Hulpstof:
67 mg lactose per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet Rechthoekig en blauw, met inscriptie "A-007" en "5" aan één zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
ABILIFY is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
ABILIFY is bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire I stoornis en voor de preventie van een nieuwe manische episode bij patiënten die voorheen voornamelijk manische episodes hadden en bij wie deze manische episodes reageerden op de behandeling met aripiprazol (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Oraal gebruik.
Schizofrenie:
De aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is 10 of 15 mg per dag, met een onderhoudsdosering van 15 mg/dag, éénmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden.
ABILIFY is effectief in een doseringsbereik van 10 tot 30 mg/dag.
Verhoogde werkzaamheid bij doseringen hoger dan een dagelijkse dosis van 15 mg is niet aangetoond, hoewel individuele patiënten voordeel kunnen hebben van een hogere dosis.
De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.
Manische episodes:
De aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is eenmaal daags 15 mg als monotherapie of als combinatietherapie, onafhankelijk van maaltijden (zie rubriek 5.1).
Sommige patiënten kunnen voordeel hebben van een hogere dosis.
De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.
Preventie van recidiverende manische episodes bij bipolaire I stoornis:
Voor de preventie van recidiverende manische episodes bij patiënten die aripiprazol hebben gehad dient de therapie te worden voortgezet met dezelfde dosering.
Aanpassing van de dagelijkse dosering, inclusief een dosisreductie, dient te worden overwogen op basis van de klinische status.
Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
Patiënten met leverfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen.
Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen zijn er
2 onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen vast te stellen.
Bij deze patiënten dient de dosering voorzichtig te worden gehanteerd.
Echter bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen dient de maximale dagdosering van 30 mg met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubriek 5.2).
Patiënten met nierfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
Ouderen: de effectiviteit van ABILIFY voor de behandeling van schizofrenie en bipolaire I stoornis bij patiënten ouder dan 65 jaar is niet vastgesteld.
Als gevolg van een grotere gevoeligheid van deze populatie dient, wanneer klinische factoren dit rechtvaardigen, een lagere aanvangsdosering te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Geslacht: ten opzichte van mannelijke patiënten is er geen dosisaanpassing nodig voor vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.2).
Rokersstatus: voor rokers is er, gezien de metabolisatieroute van ABILIFY, geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 of CYP2D6 remmers, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd.
Wanneer de CYP3A4 of CYP2D6 remmer uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verhoogd (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van aripiprazol te worden verhoogd.
Wanneer de CYP3A4 inductor uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gedurende de antipsychotische behandeling, kan het verscheidene dagen tot enige weken duren voordat verbetering van de klinische toestand van de patiënt optreedt.
Patiënten dienen tijdens deze gehele periode nauwkeurig te worden gevolgd.
Het optreden van suïcidaal gedrag is inherent aan psychotische stoornissen en stemmingsstoornissen en is in sommige gevallen gemeld vlak na de start of het omzetten van de antipsychotische therapie, waaronder behandeling met aripiprazol (zie rubriek 4.8).
Zorgvuldige supervisie van hoogrisicopatiënten is nodig gedurende antipsychotische therapie.
Resultaten van een epidemiologisch onderzoek toonden aan dat er geen verhoogd risico was op suïcidaal gedrag met aripiprazol in vergelijking tot andere antipsychotica bij patiënten met een bipolaire stoornis.
Cardiovasculaire aandoeningen: aripiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartaandoening, hartfalen of geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen, condities welke voor de patiënt predisponerend zijn voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensieve medicatie) of hypertensie, inclusief maligne.
Geleidingsstoornissen: in klinisch onderzoek met aripiprazol was de incidentie van QT-verlenging vergelijkbaar met die van placebo.
Zoals met andere antipsychotica dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een familie-anamnese van QT-verlenging.
Tardieve Dyskinesie: in klinisch onderzoek met een duur van 1 jaar of korter, waren er bij behandeling met aripiprazol enkele meldingen van een zich als gevolg van de behandeling ontwikkelende
3 dyskinesie.
Indien bij een patiënt die ABILIFY gebruikt tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, dient dosisverlaging of staken van het geneesmiddel te worden overwogen.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of kunnen zelfs pas na staken van de behandeling optreden.
Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS):
MNS is een potentieel fataal symptoomcomplex gerelateerd aan antipsychotica.
In klinisch onderzoek zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zeldzame gevallen van MNS gemeld.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale toestand en tekenen van autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen).
Bijkomende tekenen kunnen zijn: verhoogd creatinine fosfokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse), en acuut nierfalen.
Echter, verhoogde creatinine fosfokinase en rhabdomyolyse, zonder MNS, zijn ook gemeld.
Indien een patiënt aanwijsbare tekenen en symptomen van MNS ontwikkelt, of zich presenteert met hoge koorts zonder bijkomende klinische manifestaties van MNS, dienen alle antipsychotica geneesmiddelen, inclusief ABILIFY te worden gestaakt.
Convulsies: in klinisch onderzoek, zijn tijdens de behandeling met aripiprazol enkele gevallen van convulsies gemeld.
Daarom dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of met aandoeningen die in verband kunnen worden gebracht met convulsies.
Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose:
Verhoogde mortaliteit: in drie placebogecontroleerde onderzoeken (n= 938; gemiddelde leeftijd:
82,4 jaar; variërend van:
56-99 jaar) met aripiprazol bij oudere patiënten met aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde psychose, hadden patiënten behandeld met aripiprazol een verhoogd risico op overlijden in vergelijking tot placebo.
De verhouding van overlijden bij met aripiprazol behandelde patiënten was 3,5% ten opzichte van 1,7% bij de placebogroep.
Hoewel de doodsoorzaken varieerden waren de meeste doodsoorzaken van cardiovasculaire (bv. hartfalen, plotseling overlijden) of van infectieuze (bv. pneumonie) aard.
Cerebrovasculaire bijwerkingen: in dezelfde onderzoeken zijn bij patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld beroerte, transient ischemic attack), met inbegrip van die met fatale afloop, gemeld (gemiddelde leeftijd:
84 jaar; variërend van 78-88 jaar).
In totaal zijn in deze onderzoeken bij 1,3% van de met aripiprazol behandelde patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld in vergelijking tot 0,6% van de patiënten behandeld met placebo.
Dit verschil was statistisch niet significant.
Echter in één van deze onderzoeken, een onderzoek met vaste dosering, was er bij patiënten die met aripiprazol behandeld werden een significante dosis-respons relatie voor cerebrovasculaire bijwerkingen.
ABILIFY is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose.
Hyperglykemie en Diabetes Mellitus: hyperglykemie, in sommige gevallen extreem en gepaard gaand met ketoacidose, of hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten die behandeld werden met atypische antipsychotica, waaronder ABILIFY.
Risicofactoren die bij patiënten predisponeren voor ernstige complicaties zijn obesitas en familie-anamnese van diabetes.
In klinische onderzoeken met aripiprazol waren er in vergelijking met placebo geen significante verschillen in de incidentie van aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen (inclusief diabetes), of in afwijkende glykemische laboratoriumwaarden.
Precieze risico-inschattingen om directe vergelijkingen toe te staan bij patiënten behandeld met ABILIFY en met andere atypische antipsychotica voor aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen, zijn niet beschikbaar.
Patiënten die behandeld worden met antipsychotica, inclusief ABILIFY, dienen te worden gecontroleerd op signalen en symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte), en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus dienen regelmatig te worden gecontroleerd op verslechtering van de glucosecontrole.
Gewichtstoename: gewichtstoename wordt vaak gezien bij patiënten met schizofrenie en bipolaire manie als gevolg van co-morbiditeiten, gebruik van antipsychotica die bekend zijn om het veroorzaken van gewichtstoename, ongezonde leefstijl, en kan leiden tot ernstige complicaties.
Gewichtstoename is post-marketing gemeld bij patiënten die ABILIFY voorgeschreven kregen.
Als het optreedt gaat het meestal om patiënten met significante risicofactoren zoals een voorgeschiedenis van diabetes,
4 schildklierstoornissen of hypofyse-adenoom.
Bij klinisch onderzoek veroorzaakte aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename (zie rubriek 5.1).
Dysfagie: oesofagale dysmotiliteit en aspiratie zijn geassocieerd met het gebruik van antipsychotica, inclusief ABILIFY.
Aripiprazol en andere antipsychotica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die risico lopen op aspiratiepneumonie.
Lactose: patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Overgevoeligheid: net zoals met andere geneesmiddelen kunnen er overgevoeligheidsreacties optreden met aripiprazol, gekenmerkt door allergische symptomen (zie rubriek 4.8).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als gevolg van de antagonerende werking op de α 1-adrenerge receptor, kan aripiprazol mogelijk het effect van bepaalde antihypertensiva versterken.
Gezien de primaire effecten van aripiprazol op het centraal zenuwstelsel is voorzichtigheid op zijn plaats bij combinatie van aripiprazol met alcohol of andere op het centraal zenuwstelsel werkende geneesmiddelen met overlappende bijwerkingen zoals sedatie (zie rubriek 4.8).
Indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die bekend zijn om het veroorzaken van QT-verlenging of verstoring van de elektrolytenbalans is voorzichtigheid geboden.
Vermogen van andere geneesmiddelen om ABILIFY te beïnvloeden:
Een maagzuurremmer, de H2 antagonist famotidine, vermindert de absorptiesnelheid van aripiprazol, echter dit effect wordt als niet klinisch relevant beschouwd.
Aripiprazol wordt via meerdere routes gemetaboliseerd, waarbij de enzymen CYP2D6 en CYP3A4 wel, maar de CYP1A enzymen geen rol spelen.
Aldus is voor rokers geen dosisaanpassing vereist.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP2D6 (kinidine) de AUC van aripiprazol met 107%, terwijl de Cmax onveranderd was.
De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol, de actieve metaboliet, namen af met 32% en 47%.
De dosering van ABILIFY dient te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering indien ABILIFY gelijktijdig wordt toegediend met kinidine.
Van andere krachtige remmers van CYP2D6, zoals fluoxetine en paroxetine, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP3A4 (ketoconazol) de AUC en Cmax van aripiprazol met respectievelijk 63% en 37%.
De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol namen toe met respectievelijk 77% en 43%.
In slechte CYP2D6 metaboliseerders kan gelijktijdig gebruik van krachtige remmers van CYP3A4 resulteren in hogere plasmaconcentraties van aripiprazol in vergelijking met die in uitgebreide CYP2D6 metaboliseerders.
Wanneer overwogen wordt om ketoconazol of andere krachtige CYP3A4 remmers gelijktijdig met ABILIFY toe te dienen, moeten de potentiële voordelen de potentiële risico's voor de patiënt overheersen.
Wanneer gelijktijdige toediening van ketoconazol met ABILIFY plaatsvindt, dient de ABILIFY dosering te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering.
Van andere krachtige remmers van CYP3A4, zoals itraconazol en HIV-protease-remmers, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
Na stopzetting van de CYP2D6 of 3A4 remmer, dient de dosis van ABILIFY te worden verhoogd tot het niveau van voor de aanvang van de combinatietherapie.
5 Wanneer zwakke remmers van CYP3A4 (b.v. diltiazem of escitalopram) of CYP2D6 gelijktijdig met ABILIFY worden gebruikt, kunnen matige verhogingen van aripiprazol concentraties worden verwacht.
Na gelijktijdige toediening met carbamazepine, een krachtige inductor van CYP3A4, waren de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC voor aripiprazol respectievelijk 68% en 73% lager, in vergelijking met de toediening van alleen aripiprazol (30 mg).
Evenzo waren voor dehydro-aripiprazol de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC na gelijktijdige toediening met carbamazepine respectievelijk 69% en 71% lager dan na behandeling met alleen aripiprazol.
De ABILIFY dosering dient te worden verdubbeld wanneer gelijktijdige toediening van ABILIFY met carbamazepine plaats vindt.
Van andere krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapine en st.
Janskruid) kunnen vergelijkbare effecten worden verwacht, en soortgelijke dosisverhogingen dienen daarom te worden toegepast.
Na het staken van de krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van ABILIFY te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering.
Wanneer lithium of valproaat gelijktijdig met aripiprazol werden toegediend, waren er geen klinisch significante wijzigingen van de aripiprazol concentraties.
Vermogen van ABILIFY om andere geneesmiddelen te beïnvloeden:
In klinische studies hadden doses van 10-30 mg aripiprazol per dag geen significant effect op het metabolisme van substraten van CYP2D6 (dextromethorfan/3-methoxymorfinan ratio), 2C9 (warfarine), 2C19 (omeprazol) en 3A4 (dextromethorfan).
Daarnaast toonden aripiprazol en dehydro- aripiprazol in vitro geen potentie tot wijziging van CYP1A2-gemediëerd metabolisme.
Aldus, is het onwaarschijnlijk dat aripiprazol door deze enzymen gemediëerde klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties veroorzaakt.
Wanneer aripirazole gelijktijdig werd toegediend met valproaat of lithium, was er geen klinisch belangrijke verandering in de valproaat of lithium bloedspiegel.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn van aripiprazol bij zwangere vrouwen geen adequate en goed-gecontroleerde onderzoeken.
Dierstudies kunnen de mogelijkheid van ontwikkelingstoxiciteit niet uitsluiten (zie rubriek 5.3).
Patiënten dient te worden geadviseerd om hun arts te raadplegen indien zij tijdens de behandeling met aripiprazol zwanger raken of zwanger willen worden.
Als gevolg van de onvoldoende veiligheidsinformatie bij mensen en de in de dierstudies ontstane bedenkingen, dient dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, behalve indien de verwachte voordelen het mogelijk risico voor de foetus rechtvaardigen.
Bij behandelde ratten werd aripiprazol tijdens de lactatie uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of aripiprazol bij de mens wordt uitgescheiden in de melk.
Patiënten dient te worden geadviseerd om geen borstvoeding te geven indien zij aripiprazol gebruiken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, zoals bij andere antipsychotica, dienen patiënten te worden gewaarschuwd voor het bedienen van gevaarlijke machines, inclusief motorvoertuigen tot zij redelijkerwijs zeker zijn dat aripiprazol hen niet nadelig beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kwamen vaker (⥠1/100) voor dan bij placebo, of werden geïdentificeerd als mogelijk medisch relevante ongewenste geneesmiddelreacties (*):
6 De frequentie zoals hieronder vermeld is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: vaak (> 1/100, < 1/10) en soms (> 1/1.000, < 1/100);
Hartaandoeningen Soms: tachycardie * Zenuwstelselaandoeningen Vaak: extrapiramidale stoornis, acathisie, tremor, duizeligheid, slaperigheid, sedatie, hoofdpijn Oogaandoeningen Vaak: wazig zien Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: dyspepsie, braken, misselijkheid, obstipatie, speekselvloed Bloedvataandoeningen Soms: orthostatische hypotensie * Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid Psychische stoornissen Vaak: rusteloosheid, slapeloosheid, angst Soms: depressie *
Extrapyramidale symptomen (EPS):
Schizofrenie - in een lange termijn 52-weken durende gecontroleerd onderzoek hadden met aripiprazol behandelde patiënten een totaal lagere incidentie (25,8%) van EPS, waaronder parkinsonisme, akathisie, dystonie en dyskinesie, vergeleken met haloperidol behandelde patiënten (57,3%).
In een lange termijn 26-weken durend placebogecontroleerd onderzoek, was de incidentie van EPS voor met aripiprazol behandelde patiënten 19% en voor met placebo behandelde patiënten 13,1%.
In een andere lange termijn 26- weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 14,8% voor met aripiprazol behandelde patiënten en 15,1% voor met olanzapine behandelde patiënten.
Manische episodes bij bipolaire 1 stoornis - in een 12-weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 23,5% bij de met aripiprazol behandelde patiënten en 53,3% bij de met haloperidol behandelde patiënten.
In een ander 12-weken durend onderzoek, was de incidentie van EPS 26,6% bij patiënten behandeld met aripiprazol en 17,6% bij met lithium behandelde patiënten.
In de langetermijn 26- weken durende onderhoudsfase van een placebogecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 18,2% voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 15,7% voor de placebogroep.
In placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van acathisie bij bipolaire patiënten 12,1% met aripiprazol en 3,2% bij placebo.
Bij schizofrenie patiënten was de incidentie van acathisie 6,2% bij aripiprazol en 3,0% bij placebo.
Vergelijkingen tussen aripiprazol en placebo wat betreft de aantallen patiënten die potentieel klinisch significante veranderingen in routine laboratoriumparameters vertoonden, lieten geen medisch belangrijke verschillen zien.
Verhogingen van CPK (creatinefosfokinase), in het algemeen voorbijgaand en asymptomatisch, werden bij 3,5% van de met aripiprazol behandelde patiënten waargenomen ten op zichte van 2,0% bij patiënten die placebo kregen.
Andere bevindingen:
Bijwerkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met de behandeling met antipsychotica en die ook gemeld zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zijn: maligne neuroleptica syndroom, tardieve dyskinesie, convulsies, cerebrovasculaire bijwerkingen en verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met dementie, hyperglykemie en diabetes mellitus (zie rubriek 4.4).
Post-Marketing:
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens post-marketing observaties.
De frequentie van deze bijwerkingen wordt onbekend verondersteld (kan niet afgeleid worden van de beschikbare gegevens).
7 Onderzoeken:
verhoogd creatinefosfokinase, verhoogd bloedglucose, bloedglucosefluctuaties, verhoogd geglycosyleerd hemoglobine
Hartaandoeningen:
QT-verlenging, ventriculaire aritmieën, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartstilstand, torsades de pointes, bradycardie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
leukopenie, neutropenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
spraakstoornissen, Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS), grand mal convulsies
Ademhalingsstelsel-, bortskas- en mediastinumaandoeningen:
orofaryngeale spasmen, laryngospasmen, aspiratiepneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen:
pancreatitis, dysfagie, abdominaal ongemak, onrustige maag, diarree
Nier- en urinewegaandoeningen:
urine-incontinentie, urineretentie
Huid- en onderhuidaandoeningen:
huiduitslag, fotosensitiviteitsreactie, alopecia, hyperhidrose
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
rabdomyolyse, myalgie, stijfheid
Endocriene aandoeningen:
hyperglykemie, diabetes mellitus, diabetische ketoacidose, diabetisch hyperosmolair coma
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
gewichtstoename, gewichtsafname, anorexia, hyponatriëmie
Bloedvataandoeningen:
syncope, hypertensie, tromboembolische verschijnselen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
stoornis in de temperatuurregulatie (bijv. hyperthermie, pyrexie), pijn op de borst, perifeer oedeem
Immuunsysteemaandoeningen:
allergische reactie (bijv. anafylactische reactie, angio-oedeem inclusief gezwollen tong, tongoedeem, gezichtsoedeem, pruritis, of urticaria)
Lever- en galaandoeningen:
geelzucht, hepatitis, verhoogd Alanine Aminotransferase (ALT), verhoogd Aspartaat Aminotransferase (AST), verhoogd Gamma Glutamyl Transferase (GGT), verhoogd alkalische fosfatase
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
priapisme
Psychische stoornissen:
agitatie, nervositeit; suïcidepogingen, suïcidale gedachten en suïcide (zie rubriek 4.4)
4.9 Overdosering
In klinisch onderzoek en tijdens post-marketing ervaring, veroorzaakte bewuste of onbewuste acute overdoseringen van alleen aripiprazol met gemelde geschatte doses tot 1260 mg bij volwassen patiënten geen fatale ongelukken.
De potentieel medisch belangrijke signalen en symptomen waren o.a. lethargie, verhoogde bloeddruk, slaperigheid, tachycardie, misselijkheid, overgeven en diarree.
Daarnaast zijn meldingen van een per ongeluk ontstane overdosering met alleen aripiprazol (tot 195 mg) bij kinderen zonder fatale ongelukken ontvangen.
De gemelde potentieel klinisch ernstige
8 signalen en symptomen waren slaperigheid, voorbijgaand verlies van bewustzijn en extrapyramidale symptomen.
De behandeling van een overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende maatregelen, het vrijhouden van de luchtwegen, het in stand houden van de zuurstofvoorziening en ademhaling, en behandeling van de symptomen.
Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van het betrokken zijn van meerdere geneesmiddelen.
Daarom dient cardiovasculaire controle onmiddellijk te worden gestart en dient deze inclusief continue electrocardiografische monitoring te zijn om mogelijke arrhytmieën te detecteren.
Na elke vastgestelde of vermoede overdosering met aripiprazol, dient grondig medisch toezicht en controle te worden aangehouden totdat de patiënt is hersteld.
Geactiveerde kool (50 g), toegediend één uur na aripiprazol, verlaagde de Cmax van aripiprazol met ongeveer 41% en de AUC met ongeveer 51%, hetgeen aantoont dat actieve kool effectief kan zijn bij de behandeling van een overdosering.
Hoewel er geen informatie is over het effect van hemodialyse bij de behandeling van een overdosering met aripiprazol, is het onwaarschijnlijk dat hemodialyse bruikbaar is bij de behandeling van overdosering, aangezien aripiprazol in hoge mate aan plasma-eiwitten is gebonden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica, ATC-code:
N05AX12
Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I stoornis wordt gemedieerd door een combinatie van partieel agonisme op de dopamine D2 en serotonine 5HT1a receptoren en antagonisme van serotonine 5HT2a receptoren.
Aripiprazol vertoont in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit antagonistische eigenschappen en in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit agonistische eigenschappen.
Aripiprazol vertoont in vitro hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D2 en D3, serotonine 5HT1a en 5HT2a receptoren en gemiddelde affiniteit voor dopamine D4, serotonine 5HT2c en 5HT7, alpha1 adrenerge en histamine H1 receptoren.
Aripiprazol vertoont ook een gemiddelde bindingsaffiniteit voor de serotonine heropname locatie en geen merkbare affiniteit voor muscarine receptoren.
Interactie met andere receptoren dan dopamine en serotonine subtypen kan enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol verklaren.
Aripiprazol doses variërend van 0,5 tot 30 mg éénmaal daags gedurende 2 weken toegediend aan gezonde personen, produceerden een dosisafhankelijke afname van de binding van 11C-raclopride, een D2/D3 receptor ligand, aan het caudatum en putamen, gedetecteerd door middel van positron emissie tomografie.
Overige informatie over klinische studies:
Schizofrenie:
In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde studies met 1.228 schizofrene patiënten, zich presenterend met positieve of negatieve symptomen, trad met aripiprazol, in vergelijking met placebo, een statistisch significant grotere verbetering op van psychotische symptomen.
Bij patiënten die een initiële respons vertoonden is ABILIFY tijdens voortgezette behandeling effectief in het onderhouden van de klinische verbetering.
In een haloperidol-gecontroleerde studie was het deel van de reagerende patiënten dat na 52 weken behandeling nog steeds respons vertoonde in beide groepen gelijk (aripiprazol 77% en haloperidol 73%).
Het totale voltooiïngs cijfer is significant hoger voor de patiënten die aripiprazol kregen (43%) dan voor haloperidol (30%).
Feitelijke scores op classificatieschalen die worden gebruikt als secundair eindpunt, zoals PANSS en de Montgomery-Asberg Depressie Classificatie Schaal, toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol.
9 In een 26-weken durende, placebogecontroleerde studie bij gestabiliseerde patiënten met chronische schizofrenie gaf aripiprazol een significant grotere afname in terugval cijfer, 34% in de aripiprazol groep en 57% in de placebogroep.
Gewichtstoename: in klinische studies werd met aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename aangetoond.
In een 26-weken durende, dubbelblinde, olanzapine-gecontroleerde, multinationale studie met 314 schizofrenie patiënten waarbij het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten minstens 7% gewichtstoename ten opzichte van de uitgangswaarde (d.w.z. een toename van minstens 5,6 kg voor een gemiddelde uitgangswaarde van het gewicht van ~80,5 kg) met aripiprazol (N= 18, of 13% van de evalueerbare patiënten) dan met olanzapine (N= 45, of 33% van de evalueerbare patiënten).
Manische episodes bij bipolaire I stoornis:
In twee 3 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met flexibele dosis bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, vertoonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo in de afname van manische symptomen gedurende 3 weken.
Deze studies includeerden patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder rapid-cycling beloop.
In een 3 weken durend placebogecontroleerd monotherapie onderzoek met vaste dosis bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire I stoornis, faalde aripiprazol om een superieure werking ten opzichte van placebo te demonstreren.
In twee 12 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met actieve controle bij patiënten met een manie of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo op week 3 en behoud van het effect op week 12 vergelijkbaar met lithium en haloperidol.
Aripiprazol liet ook een symptomatische remissie van de manie zien vergelijkbaar met lithium en haloperidol op week 12.
In een 6 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis met of zonder psychotische kenmerken die onvoldoende reageerden op lithium of valproaat als monotherapie gedurende 2 weken bij therapeutische serumconcentraties, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als adjunctieve therapie in een superieure werking in de reductie van manische symptomen in vergelijking tot lithium of valproaat als monotherapie.
In een 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 74 weken durende verlenging bij patiënten die, tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisering, een remissie hadden bereikt met aripiprazol, vertoonde aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidief bipolaire stoornis, voornamelijk de preventie van recidiverend manie, maar superieuriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidiverende depressie werd niet aangetoond.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Aripiprazol wordt goed geabsorbeerd, en maximale plasma concentraties worden bereikt binnen 3-5 uur na inname.
Aripiprazol ondergaat minimale pre-systemische metabolisering.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van de tabletformulering is 87%.
Een vette maaltijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van aripiprazol.
Distributie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gedistribueerd door het lichaam met een schijnbaar verdelingsvolume van 4,9 l/kg, wat een indicatie is voor uitgebreide extravasculaire distributie.
Bij therapeutische concentraties worden aripiprazol en dehydro-aripiprazol voor meer dan 99% gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk aan albumine.
10 Metabolisatie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, voornamelijk via drie biotransformatie routes: dehydrogenering, hydroxylering en N-dealkylering.
Gebaseerd op in vitro studies, zijn de CYP3A4 en CYP2D6 enzymen verantwoordelijk voor de dehydrogenering en hydroxylering van aripiprazol en wordt de N-dealkylering gekatalyseerd door CYP3A4.
Aripiprazol is het belangrijkste geneesmiddeldeel in de systemische circulatie.
Bij â steady-stateâ vertegenwoordigt de actieve metaboliet dehydro-aripiprazol ongeveer 40% van de aripiprazol-AUC in het plasma.
Eliminatie:
De gemiddelde eliminatie halfwaardetijden van aripiprazol zijn ongeveer 75 uur in goede CYP2D6 metaboliseerders en ongeveer 146 uur in slechte CYP2D6 metaboliseerders.
De totale lichaamsklaring van aripiprazol is 0,7 ml/min/kg, welke voornamelijk hepatisch is.
Na een enkele orale dosis [14C]-gelabeld aripiprazol, werd ongeveer 27% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in de urine en ongeveer 60% in de feces.
Minder dan 1% van aripiprazol werd onveranderd uitgescheiden in de urine en ongeveer 18% werd onveranderd teruggevonden in de feces.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen
Ouderen:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde ouderen en jongere volwassenen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene personen geen enkel leeftijdseffect vast te stellen.
Geslacht:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde mannelijke en vrouwelijke personen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene patiënten geen geslachtseffect aantoonbaar.
Roken en Ras:
Farmacokinetisch populatieonderzoek gaf geen bewijs van klinisch significante ras-gerelateerde verschillen of effecten van roken op de farmacokinetiek van aripiprazol.
Nierziekte:
Bij patiënten met ernstige nierziekten bleken de farmacokinetische kenmerken van aripiprazol en dehydro-aripiprazol gelijk te zijn aan die bij jonge gezonde personen.
Leverziekte:
Een studie met een enkelvoudige dosis bij personen met verschillende maten van levercirrose (Child-Pugh klasse A, B en C) toonde aan dat leverfalen geen significant effect had op de farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol.
Echter in de studie waren slechts 3 patiënten met klasse C levercirrose geïncludeerd, wat onvoldoende is om conclusies te trekken over hun metabole capaciteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit..
Significante toxicologische effecten werden alleen waargenomen bij doses of blootstellingen die de maximale humane dosis in voldoende mate overschreden, aanduidend dat deze effecten beperkt zijn of niet relevant voor klinisch gebruik.
Deze omvatten: dosisafhankelijke adrenocorticale toxiciteit (lipofuscine pigment accumulatie en/ of parenchymcelverlies) bij ratten na 104 weken bij 20 tot 60 mg/ kg/ dag (3 tot 10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane
11 dosis) en toename van adrenocorticale carcinomen en gecombineerde adrenocorticale adenomen/ carcinomen bij vrouwtjesratten bij 60 mg/ kg/ dag (10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis).
De hoogste niet-tumorigene blootstelling in vrouwtjes ratten was 7 keer de humane blootstelling bij de aanbevolen dosering.
Een additionele bevinding was cholelithiasis als gevolg van neerslag van sulfaat conjugaten of hydroxy metabolieten van aripiprazol in de gal bij apen na herhaalde orale doses van 25 tot 125 mg/ kg/ dag (1 tot 3 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis of 16 tot 81 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen op mg/ m2 gebaseerde humane dosis).
Echter, de concentraties van de sulfaatconjugaten van hydroxy-aripiprazol in humaan gal bij de hoogst voorgestelde dosis, 30 mg per dag, waren niet hoger dan 6% van de galconcentraties gevonden bij apen in de 39 weken durende studie en zijn ver onder (6%) hun in vitro oplosbaarheidlimiet.
Gebaseerd op resultaten van een volledige reeks van standaard genotoxiciteitstesten, werd aripiprazol als niet-genotoxisch beschouwd.
In toxische reproductiviteitsstudies beïnvloedde aripiprazol de fertiliteit niet.
Ontwikkelingstoxiciteit, inclusief dosisafhankelijke vertraagde foetale ossificatie en mogelijke teratogene effecten, werd geobserveerd in ratten bij doses resulterend in subtherapeutische blootstelling (gebaseerd op de AUC) en in konijnen bij doses resulterend in blootstelling van 3 en 11 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis.
Maternale toxiciteit trad op bij doses gelijkwaardig aan die welke ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactose monohydraat Maïszetmeel Microkristallijne cellulose Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat
Indigokarmijn (E132) aluminium lak
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium eenheidsdosis blisters in doosjes met 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
12 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 276/ 001-005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
4 juni 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/ YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 10 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 10 mg aripiprazol.
Hulpstof:
62,18 mg lactose per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet Rechthoekig en roze, met inscriptie "A-008" en "10" aan één zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
ABILIFY is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
ABILIFY is bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire I stoornis en voor de preventie van een nieuwe manische episode bij patiënten die voorheen voornamelijk manische episodes hadden en bij wie deze manische episodes reageerden op de behandeling met aripiprazol (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Oraal gebruik.
Schizofrenie:
De aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is 10 of 15 mg per dag, met een onderhoudsdosering van 15 mg/ dag, éénmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden.
ABILIFY is effectief in een doseringsbereik van 10 tot 30 mg/ dag.
Verhoogde werkzaamheid bij doseringen hoger dan een dagelijkse dosis van 15 mg is niet aangetoond, hoewel individuele patiënten voordeel kunnen hebben van een hogere dosis.
De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.
Manische episodes:
De aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is eenmaal daags 15 mg als monotherapie of als combinatietherapie, onafhankelijk van maaltijden (zie rubriek 5.1).
Sommige patiënten kunnen voordeel hebben van een hogere dosis.
De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.
Preventie van recidiverende manische episodes bij bipolaire I stoornis:
Voor de preventie van recidiverende manische episodes bij patiënten die aripiprazol hebben gehad dient de therapie te worden voortgezet met dezelfde dosering.
Aanpassing van de dagelijkse dosering, inclusief een dosisreductie, dient te worden overwogen op basis van de klinische status.
Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
Patiënten met leverfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen.
Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen zijn er
14 onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen vast te stellen.
Bij deze patiënten dient de dosering voorzichtig te worden gehanteerd.
Echter bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen dient de maximale dagdosering van 30 mg met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubriek 5.2).
Patiënten met nierfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
Ouderen: de effectiviteit van ABILIFY voor de behandeling van schizofrenie en bipolaire I stoornis bij patiënten ouder dan 65 jaar is niet vastgesteld.
Als gevolg van een grotere gevoeligheid van deze populatie dient, wanneer klinische factoren dit rechtvaardigen, een lagere aanvangsdosering te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Geslacht: ten opzichte van mannelijke patiënten is er geen dosisaanpassing nodig voor vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.2).
Rokersstatus: voor rokers is er, gezien de metabolisatieroute van ABILIFY, geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 of CYP2D6 remmers, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd.
Wanneer de CYP3A4 of CYP2D6 remmer uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verhoogd (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van aripiprazol te worden verhoogd.
Wanneer de CYP3A4 inductor uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gedurende de antipsychotische behandeling, kan het verscheidene dagen tot enige weken duren voordat verbetering van de klinische toestand van de patiënt optreedt.
Patiënten dienen tijdens deze gehele periode nauwkeurig te worden gevolgd.
Het optreden van suïcidaal gedrag is inherent aan psychotische stoornissen en stemmingsstoornissen en is in sommige gevallen gemeld vlak na de start of het omzetten van de antipsychotische therapie, waaronder behandeling met aripiprazol (zie rubriek 4.8).
Zorgvuldige supervisie van hoogrisicopatiënten is nodig gedurende antipsychotische therapie.
Resultaten van een epidemiologisch onderzoek toonden aan dat er geen verhoogd risico was op suïcidaal gedrag met aripiprazol in vergelijking tot andere antipsychotica bij patiënten met een bipolaire stoornis.
Cardiovasculaire aandoeningen: aripiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartaandoening, hartfalen of geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen, condities welke voor de patiënt predisponerend zijn voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensieve medicatie) of hypertensie, inclusief maligne.
Geleidingsstoornissen: in klinisch onderzoek met aripiprazol was de incidentie van QT-verlenging vergelijkbaar met die van placebo.
Zoals met andere antipsychotica dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een familie-anamnese van QT-verlenging.
Tardieve Dyskinesie: in klinisch onderzoek met een duur van 1 jaar of korter, waren er bij behandeling met aripiprazol enkele meldingen van een zich als gevolg van de behandeling ontwikkelende
15 dyskinesie.
Indien bij een patiënt die ABILIFY gebruikt tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, dient dosisverlaging of staken van het geneesmiddel te worden overwogen.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of kunnen zelfs pas na staken van de behandeling optreden.
Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS):
MNS is een potentieel fataal symptoomcomplex gerelateerd aan antipsychotica.
In klinisch onderzoek zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zeldzame gevallen van MNS gemeld.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale toestand en tekenen van autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen).
Bijkomende tekenen kunnen zijn: verhoogd creatinine fosfokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse), en acuut nierfalen.
Echter, verhoogde creatinine fosfokinase en rhabdomyolyse, zonder MNS, zijn ook gemeld.
Indien een patiënt aanwijsbare tekenen en symptomen van MNS ontwikkelt, of zich presenteert met hoge koorts zonder bijkomende klinische manifestaties van MNS, dienen alle antipsychotica geneesmiddelen, inclusief ABILIFY te worden gestaakt.
Convulsies: in klinisch onderzoek, zijn tijdens de behandeling met aripiprazol enkele gevallen van convulsies gemeld.
Daarom dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of met aandoeningen die in verband kunnen worden gebracht met convulsies.
Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose:
Verhoogde mortaliteit: in drie placebogecontroleerde onderzoeken (n= 938; gemiddelde leeftijd:
82,4 jaar; variërend van:
56-99 jaar) met aripiprazol bij oudere patiënten met aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde psychose, hadden patiënten behandeld met aripiprazol een verhoogd risico op overlijden in vergelijking tot placebo.
De verhouding van overlijden bij met aripiprazol behandelde patiënten was 3,5% ten opzichte van 1,7% bij de placebogroep.
Hoewel de doodsoorzaken varieerden waren de meeste doodsoorzaken van cardiovasculaire (bv. hartfalen, plotseling overlijden) of van infectieuze (bv. pneumonie) aard.
Cerebrovasculaire bijwerkingen: in dezelfde onderzoeken zijn bij patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld beroerte, transient ischemic attack), met inbegrip van die met fatale afloop, gemeld (gemiddelde leeftijd:
84 jaar; variërend van 78-88 jaar).
In totaal zijn in deze onderzoeken bij 1,3% van de met aripiprazol behandelde patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld in vergelijking tot 0,6% van de patiënten behandeld met placebo.
Dit verschil was statistisch niet significant.
Echter in één van deze onderzoeken, een onderzoek met vaste dosering, was er bij patiënten die met aripiprazol behandeld werden een significante dosis-respons relatie voor cerebrovasculaire bijwerkingen.
ABILIFY is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose.
Hyperglykemie en Diabetes Mellitus: hyperglykemie, in sommige gevallen extreem en gepaard gaand met ketoacidose, of hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten die behandeld werden met atypische antipsychotica, waaronder ABILIFY.
Risicofactoren die bij patiënten predisponeren voor ernstige complicaties zijn obesitas en familie-anamnese van diabetes.
In klinische onderzoeken met aripiprazol waren er in vergelijking met placebo geen significante verschillen in de incidentie van aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen (inclusief diabetes), of in afwijkende glykemische laboratoriumwaarden.
Precieze risico-inschattingen om directe vergelijkingen toe te staan bij patiënten behandeld met ABILIFY en met andere atypische antipsychotica voor aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen, zijn niet beschikbaar.
Patiënten die behandeld worden met antipsychotica, inclusief ABILIFY, dienen te worden gecontroleerd op signalen en symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte), en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus dienen regelmatig te worden gecontroleerd op verslechtering van de glucosecontrole.
Gewichtstoename: gewichtstoename wordt vaak gezien bij patiënten met schizofrenie en bipolaire manie als gevolg van co-morbiditeiten, gebruik van antipsychotica die bekend zijn om het veroorzaken van gewichtstoename, ongezonde leefstijl, en kan leiden tot ernstige complicaties.
Gewichtstoename is post-marketing gemeld bij patiënten die ABILIFY voorgeschreven kregen.
Als het optreedt gaat het meestal om patiënten met significante risicofactoren zoals een voorgeschiedenis van diabetes,
16 schildklierstoornissen of hypofyse-adenoom.
Bij klinisch onderzoek veroorzaakte aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename (zie rubriek 5.1).
Dysfagie: oesofagale dysmotiliteit en aspiratie zijn geassocieerd met het gebruik van antipsychotica, inclusief ABILIFY.
Aripiprazol en andere antipsychotica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die risico lopen op aspiratiepneumonie.
Lactose: patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Overgevoeligheid: net zoals met andere geneesmiddelen kunnen er overgevoeligheidsreacties optreden met aripiprazol, gekenmerkt door allergische symptomen (zie rubriek 4.8).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als gevolg van de antagonerende werking op de α 1-adrenerge receptor, kan aripiprazol mogelijk het effect van bepaalde antihypertensiva versterken.
Gezien de primaire effecten van aripiprazol op het centraal zenuwstelsel is voorzichtigheid op zijn plaats bij combinatie van aripiprazol met alcohol of andere op het centraal zenuwstelsel werkende geneesmiddelen met overlappende bijwerkingen zoals sedatie (zie rubriek 4.8).
Indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die bekend zijn om het veroorzaken van QT-verlenging of verstoring van de elektrolytenbalans is voorzichtigheid geboden.
Vermogen van andere geneesmiddelen om ABILIFY te beïnvloeden:
Een maagzuurremmer, de H2 antagonist famotidine, vermindert de absorptiesnelheid van aripiprazol, echter dit effect wordt als niet klinisch relevant beschouwd.
Aripiprazol wordt via meerdere routes gemetaboliseerd, waarbij de enzymen CYP2D6 en CYP3A4 wel, maar de CYP1A enzymen geen rol spelen.
Aldus is voor rokers geen dosisaanpassing vereist.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP2D6 (kinidine) de AUC van aripiprazol met 107%, terwijl de Cmax onveranderd was.
De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol, de actieve metaboliet, namen af met 32% en 47%.
De dosering van ABILIFY dient te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering indien ABILIFY gelijktijdig wordt toegediend met kinidine.
Van andere krachtige remmers van CYP2D6, zoals fluoxetine en paroxetine, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP3A4 (ketoconazol) de AUC en Cmax van aripiprazol met respectievelijk 63% en 37%.
De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol namen toe met respectievelijk 77% en 43%.
In slechte CYP2D6 metaboliseerders kan gelijktijdig gebruik van krachtige remmers van CYP3A4 resulteren in hogere plasmaconcentraties van aripiprazol in vergelijking met die in uitgebreide CYP2D6 metaboliseerders.
Wanneer overwogen wordt om ketoconazol of andere krachtige CYP3A4 remmers gelijktijdig met ABILIFY toe te dienen, moeten de potentiële voordelen de potentiële risico's voor de patiënt overheersen.
Wanneer gelijktijdige toediening van ketoconazol met ABILIFY plaatsvindt, dient de ABILIFY dosering te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering.
Van andere krachtige remmers van CYP3A4, zoals itraconazol en HIV-protease-remmers, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
Na stopzetting van de CYP2D6 of 3A4 remmer, dient de dosis van ABILIFY te worden verhoogd tot het niveau van voor de aanvang van de combinatietherapie.
17 Wanneer zwakke remmers van CYP3A4 (b. v. diltiazem of escitalopram) of CYP2D6 gelijktijdig met ABILIFY worden gebruikt, kunnen matige verhogingen van aripiprazol concentraties worden verwacht.
Na gelijktijdige toediening met carbamazepine, een krachtige inductor van CYP3A4, waren de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC voor aripiprazol respectievelijk 68% en 73% lager, in vergelijking met de toediening van alleen aripiprazol (30 mg).
Evenzo waren voor dehydro-aripiprazol de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC na gelijktijdige toediening met carbamazepine respectievelijk 69% en 71% lager dan na behandeling met alleen aripiprazol.
De ABILIFY dosering dient te worden verdubbeld wanneer gelijktijdige toediening van ABILIFY met carbamazepine plaats vindt.
Van andere krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapine en st.
Janskruid) kunnen vergelijkbare effecten worden verwacht, en soortgelijke dosisverhogingen dienen daarom te worden toegepast.
Na het staken van de krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van ABILIFY te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering.
Wanneer lithium of valproaat gelijktijdig met aripiprazol werden toegediend, waren er geen klinisch significante wijzigingen van de aripiprazol concentraties.
Vermogen van ABILIFY om andere geneesmiddelen te beïnvloeden:
In klinische studies hadden doses van 10-30 mg aripiprazol per dag geen significant effect op het metabolisme van substraten van CYP2D6 (dextromethorfan/ 3-methoxymorfinan ratio), 2C9 (warfarine), 2C19 (omeprazol) en 3A4 (dextromethorfan).
Daarnaast toonden aripiprazol en dehydro- aripiprazol in vitro geen potentie tot wijziging van CYP1A2-gemediëerd metabolisme.
Aldus, is het onwaarschijnlijk dat aripiprazol door deze enzymen gemediëerde klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties veroorzaakt.
Wanneer aripirazole gelijktijdig werd toegediend met valproaat of lithium, was er geen klinisch belangrijke verandering in de valproaat of lithium bloedspiegel.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn van aripiprazol bij zwangere vrouwen geen adequate en goed-gecontroleerde onderzoeken.
Dierstudies kunnen de mogelijkheid van ontwikkelingstoxiciteit niet uitsluiten (zie rubriek 5.3).
Patiënten dient te worden geadviseerd om hun arts te raadplegen indien zij tijdens de behandeling met aripiprazol zwanger raken of zwanger willen worden.
Als gevolg van de onvoldoende veiligheidsinformatie bij mensen en de in de dierstudies ontstane bedenkingen, dient dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, behalve indien de verwachte voordelen het mogelijk risico voor de foetus rechtvaardigen.
Bij behandelde ratten werd aripiprazol tijdens de lactatie uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of aripiprazol bij de mens wordt uitgescheiden in de melk.
Patiënten dient te worden geadviseerd om geen borstvoeding te geven indien zij aripiprazol gebruiken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, zoals bij andere antipsychotica, dienen patiënten te worden gewaarschuwd voor het bedienen van gevaarlijke machines, inclusief motorvoertuigen tot zij redelijkerwijs zeker zijn dat aripiprazol hen niet nadelig beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kwamen vaker (⥠1/ 100) voor dan bij placebo, of werden geïdentificeerd als mogelijk medisch relevante ongewenste geneesmiddelreacties (*):
18 De frequentie zoals hieronder vermeld is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: vaak (> 1/ 100, < 1/10) en soms (> 1/1.000, < 1/100);
Hartaandoeningen Soms: tachycardie* Zenuwstelselaandoeningen Vaak: extrapiramidale stoornis, acathisie, tremor, duizeligheid, slaperigheid, sedatie, hoofdpijn Oogaandoeningen Vaak: wazig zien Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: dyspepsie, braken, misselijkheid, obstipatie, speekselvloed Bloedvataandoeningen Soms: orthostatische hypotensie* Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid Psychische stoornissen Vaak: rusteloosheid, slapeloosheid, angst Soms: depressie*
Extrapyramidale symptomen (EPS):
Schizofrenie - in een lange termijn 52-weken durende gecontroleerd onderzoek hadden met aripiprazol behandelde patiënten een totaal lagere incidentie (25,8%) van EPS, waaronder parkinsonisme, akathisie, dystonie en dyskinesie, vergeleken met haloperidol behandelde patiënten (57,3%).
In een lange termijn 26-weken durend placebogecontroleerd onderzoek, was de incidentie van EPS voor met aripiprazol behandelde patiënten 19% en voor met placebo behandelde patiënten 13,1%.
In een andere lange termijn 26- weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 14,8% voor met aripiprazol behandelde patiënten en 15,1% voor met olanzapine behandelde patiënten.
Manische episodes bij bipolaire 1 stoornis - in een 12-weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 23,5% bij de met aripiprazol behandelde patiënten en 53,3% bij de met haloperidol behandelde patiënten.
In een ander 12-weken durend onderzoek, was de incidentie van EPS 26,6% bij patiënten behandeld met aripiprazol en 17,6% bij met lithium behandelde patiënten.
In de langetermijn 26- weken durende onderhoudsfase van een placebogecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 18,2% voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 15,7% voor de placebogroep.
In placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van acathisie bij bipolaire patiënten 12,1% met aripiprazol en 3,2% bij placebo.
Bij schizofrenie patiënten was de incidentie van acathisie 6,2% bij aripiprazol en 3,0% bij placebo.
Vergelijkingen tussen aripiprazol en placebo wat betreft de aantallen patiënten die potentieel klinisch significante veranderingen in routine laboratoriumparameters vertoonden, lieten geen medisch belangrijke verschillen zien.
Verhogingen van CPK (creatinefosfokinase), in het algemeen voorbijgaand en asymptomatisch, werden bij 3,5% van de met aripiprazol behandelde patiënten waargenomen ten op zichte van 2,0% bij patiënten die placebo kregen.
Andere bevindingen:
Bijwerkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met de behandeling met antipsychotica en die ook gemeld zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zijn: maligne neuroleptica syndroom, tardieve dyskinesie, convulsies, cerebrovasculaire bijwerkingen en verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met dementie, hyperglykemie en diabetes mellitus (zie rubriek 4.4).
Post-Marketing:
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens post-marketing observaties.
De frequentie van deze bijwerkingen wordt onbekend verondersteld (kan niet afgeleid worden van de beschikbare gegevens).
19 Onderzoeken:
verhoogd creatinefosfokinase, verhoogd bloedglucose, bloedglucosefluctuaties, verhoogd geglycosyleerd hemoglobine
Hartaandoeningen:
QT-verlenging, ventriculaire aritmieën, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartstilstand, torsades de pointes, bradycardie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
leukopenie, neutropenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
spraakstoornissen, Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS), grand mal convulsies
Ademhalingsstelsel-, bortskas- en mediastinumaandoeningen:
orofaryngeale spasmen, laryngospasmen, aspiratiepneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen:
pancreatitis, dysfagie, abdominaal ongemak, onrustige maag, diarree
Nier- en urinewegaandoeningen:
urine-incontinentie, urineretentie
Huid- en onderhuidaandoeningen:
huiduitslag, fotosensitiviteitsreactie, alopecia, hyperhidrose
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
rabdomyolyse, myalgie, stijfheid
Endocriene aandoeningen:
hyperglykemie, diabetes mellitus, diabetische ketoacidose, diabetisch hyperosmolair coma
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
gewichtstoename, gewichtsafname, anorexia, hyponatriëmie
Bloedvataandoeningen:
syncope, hypertensie, tromboembolische verschijnselen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
stoornis in de temperatuurregulatie (bijv. hyperthermie, pyrexie), pijn op de borst, perifeer oedeem
Immuunsysteemaandoeningen:
allergische reactie (bijv. anafylactische reactie, angio-oedeem inclusief gezwollen tong, tongoedeem, gezichtsoedeem, pruritis, of urticaria)
Lever- en galaandoeningen:
geelzucht, hepatitis, verhoogd Alanine Aminotransferase (ALT), verhoogd Aspartaat Aminotransferase (AST), verhoogd Gamma Glutamyl Transferase (GGT), verhoogd alkalische fosfatase
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
priapisme
Psychische stoornissen:
agitatie, nervositeit; suïcidepogingen, suïcidale gedachten en suïcide (zie rubriek 4.4)
4.9 Overdosering
In klinisch onderzoek en tijdens post-marketing ervaring, veroorzaakte bewuste of onbewuste acute overdoseringen van alleen aripiprazol met gemelde geschatte doses tot 1260 mg bij volwassen patiënten geen fatale ongelukken.
De potentieel medisch belangrijke signalen en symptomen waren o. a. lethargie, verhoogde bloeddruk, slaperigheid, tachycardie, misselijkheid, overgeven en diarree.
Daarnaast zijn meldingen van een per ongeluk ontstane overdosering met alleen aripiprazol (tot 195 mg) bij kinderen zonder fatale ongelukken ontvangen.
De gemelde potentieel klinisch ernstige
20 signalen en symptomen waren slaperigheid, voorbijgaand verlies van bewustzijn en extrapyramidale symptomen.
De behandeling van een overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende maatregelen, het vrijhouden van de luchtwegen, het in stand houden van de zuurstofvoorziening en ademhaling, en behandeling van de symptomen.
Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van het betrokken zijn van meerdere geneesmiddelen.
Daarom dient cardiovasculaire controle onmiddellijk te worden gestart en dient deze inclusief continue electrocardiografische monitoring te zijn om mogelijke arrhytmieën te detecteren.
Na elke vastgestelde of vermoede overdosering met aripiprazol, dient grondig medisch toezicht en controle te worden aangehouden totdat de patiënt is hersteld.
Geactiveerde kool (50 g), toegediend één uur na aripiprazol, verlaagde de Cmax van aripiprazol met ongeveer 41% en de AUC met ongeveer 51%, hetgeen aantoont dat actieve kool effectief kan zijn bij de behandeling van een overdosering.
Hoewel er geen informatie is over het effect van hemodialyse bij de behandeling van een overdosering met aripiprazol, is het onwaarschijnlijk dat hemodialyse bruikbaar is bij de behandeling van overdosering, aangezien aripiprazol in hoge mate aan plasma-eiwitten is gebonden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica, ATC-code:
N05AX12
Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I stoornis wordt gemedieerd door een combinatie van partieel agonisme op de dopamine D2 en serotonine 5HT1a receptoren en antagonisme van serotonine 5HT2a receptoren.
Aripiprazol vertoont in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit antagonistische eigenschappen en in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit agonistische eigenschappen.
Aripiprazol vertoont in vitro hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D2 en D3, serotonine 5HT1a en 5HT2a receptoren en gemiddelde affiniteit voor dopamine D4, serotonine 5HT2c en 5HT7, alpha1 adrenerge en histamine H1 receptoren.
Aripiprazol vertoont ook een gemiddelde bindingsaffiniteit voor de serotonine heropname locatie en geen merkbare affiniteit voor muscarine receptoren.
Interactie met andere receptoren dan dopamine en serotonine subtypen kan enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol verklaren.
Aripiprazol doses variërend van 0,5 tot 30 mg éénmaal daags gedurende 2 weken toegediend aan gezonde personen, produceerden een dosisafhankelijke afname van de binding van 11C-raclopride, een D2/ D3 receptor ligand, aan het caudatum en putamen, gedetecteerd door middel van positron emissie tomografie.
Overige informatie over klinische studies:
Schizofrenie:
In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde studies met 1.228 schizofrene patiënten, zich presenterend met positieve of negatieve symptomen, trad met aripiprazol, in vergelijking met placebo, een statistisch significant grotere verbetering op van psychotische symptomen.
Bij patiënten die een initiële respons vertoonden is ABILIFY tijdens voortgezette behandeling effectief in het onderhouden van de klinische verbetering.
In een haloperidol-gecontroleerde studie was het deel van de reagerende patiënten dat na 52 weken behandeling nog steeds respons vertoonde in beide groepen gelijk (aripiprazol 77% en haloperidol 73%).
Het totale voltooiïngs cijfer is significant hoger voor de patiënten die aripiprazol kregen (43%) dan voor haloperidol (30%).
Feitelijke scores op classificatieschalen die worden gebruikt als secundair eindpunt, zoals PANSS en de Montgomery-Asberg Depressie Classificatie Schaal, toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol.
21 In een 26-weken durende, placebogecontroleerde studie bij gestabiliseerde patiënten met chronische schizofrenie gaf aripiprazol een significant grotere afname in terugval cijfer, 34% in de aripiprazol groep en 57% in de placebogroep.
Gewichtstoename: in klinische studies werd met aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename aangetoond.
In een 26-weken durende, dubbelblinde, olanzapine-gecontroleerde, multinationale studie met 314 schizofrenie patiënten waarbij het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten minstens 7% gewichtstoename ten opzichte van de uitgangswaarde (d. w. z. een toename van minstens 5,6 kg voor een gemiddelde uitgangswaarde van het gewicht van ~80,5 kg) met aripiprazol (N= 18, of 13% van de evalueerbare patiënten) dan met olanzapine (N= 45, of 33% van de evalueerbare patiënten).
Manische episodes bij bipolaire I stoornis:
In twee 3 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met flexibele dosis bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, vertoonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo in de afname van manische symptomen gedurende 3 weken.
Deze studies includeerden patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder rapid-cycling beloop.
In een 3 weken durend placebogecontroleerd monotherapie onderzoek met vaste dosis bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire I stoornis, faalde aripiprazol om een superieure werking ten opzichte van placebo te demonstreren.
In twee 12 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met actieve controle bij patiënten met een manie of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo op week 3 en behoud van het effect op week 12 vergelijkbaar met lithium en haloperidol.
Aripiprazol liet ook een symptomatische remissie van de manie zien vergelijkbaar met lithium en haloperidol op week 12.
In een 6 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis met of zonder psychotische kenmerken die onvoldoende reageerden op lithium of valproaat als monotherapie gedurende 2 weken bij therapeutische serumconcentraties, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als adjunctieve therapie in een superieure werking in de reductie van manische symptomen in vergelijking tot lithium of valproaat als monotherapie.
In een 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 74 weken durende verlenging bij patiënten die, tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisering, een remissie hadden bereikt met aripiprazol, vertoonde aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidief bipolaire stoornis, voornamelijk de preventie van recidiverend manie, maar superieuriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidiverende depressie werd niet aangetoond.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Aripiprazol wordt goed geabsorbeerd, en maximale plasma concentraties worden bereikt binnen 3-5 uur na inname.
Aripiprazol ondergaat minimale pre-systemische metabolisering.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van de tabletformulering is 87%.
Een vette maaltijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van aripiprazol.
Distributie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gedistribueerd door het lichaam met een schijnbaar verdelingsvolume van 4,9 l/ kg, wat een indicatie is voor uitgebreide extravasculaire distributie.
Bij therapeutische concentraties worden aripiprazol en dehydro-aripiprazol voor meer dan 99% gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk aan albumine.
22 Metabolisatie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, voornamelijk via drie biotransformatie routes: dehydrogenering, hydroxylering en N-dealkylering.
Gebaseerd op in vitro studies, zijn de CYP3A4 en CYP2D6 enzymen verantwoordelijk voor de dehydrogenering en hydroxylering van aripiprazol en wordt de N-dealkylering gekatalyseerd door CYP3A4.
Aripiprazol is het belangrijkste geneesmiddeldeel in de systemische circulatie.
Bij â steady-stateâ vertegenwoordigt de actieve metaboliet dehydro-aripiprazol ongeveer 40% van de aripiprazol-AUC in het plasma.
Eliminatie:
De gemiddelde eliminatie halfwaardetijden van aripiprazol zijn ongeveer 75 uur in goede CYP2D6 metaboliseerders en ongeveer 146 uur in slechte CYP2D6 metaboliseerders.
De totale lichaamsklaring van aripiprazol is 0,7 ml/ min/ kg, welke voornamelijk hepatisch is.
Na een enkele orale dosis [14C]-gelabeld aripiprazol, werd ongeveer 27% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in de urine en ongeveer 60% in de feces.
Minder dan 1% van aripiprazol werd onveranderd uitgescheiden in de urine en ongeveer 18% werd onveranderd teruggevonden in de feces.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen
Ouderen:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde ouderen en jongere volwassenen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene personen geen enkel leeftijdseffect vast te stellen.
Geslacht:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde mannelijke en vrouwelijke personen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene patiënten geen geslachtseffect aantoonbaar.
Roken en Ras:
Farmacokinetisch populatieonderzoek gaf geen bewijs van klinisch significante ras-gerelateerde verschillen of effecten van roken op de farmacokinetiek van aripiprazol.
Nierziekte:
Bij patiënten met ernstige nierziekten bleken de farmacokinetische kenmerken van aripiprazol en dehydro-aripiprazol gelijk te zijn aan die bij jonge gezonde personen.
Leverziekte:
Een studie met een enkelvoudige dosis bij personen met verschillende maten van levercirrose (Child-Pugh klasse A, B en C) toonde aan dat leverfalen geen significant effect had op de farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro -aripiprazol.
Echter in de studie waren slechts 3 patiënten met klasse C levercirrose geïncludeerd, wat onvoldoende is om conclusies te trekken over hun metabole capaciteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit..
Significante toxicologische effecten werden alleen waargenomen bij doses of blootstellingen die de maximale humane dosis in voldoende mate overschreden, aanduidend dat deze effecten beperkt zijn of niet relevant voor klinisch gebruik.
Deze omvatten: dosisafhankelijke adrenocorticale toxiciteit (lipofuscine pigment accumulatie en/ of parenchymcelverlies) bij ratten na 104 weken bij 20 tot 60 mg/ kg/ dag (3 tot 10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane
23 dosis) en toename van adrenocorticale carcinomen en gecombineerde adrenocorticale adenomen/ carcinomen bij vrouwtjesratten bij 60 mg/ kg/ dag (10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis).
De hoogste niet-tumorigene blootstelling in vrouwtjes ratten was 7 keer de humane blootstelling bij de aanbevolen dosering.
Een additionele bevinding was cholelithiasis als gevolg van neerslag van sulfaat conjugaten of hydroxy metabolieten van aripiprazol in de gal bij apen na herhaalde orale doses van 25 tot 125 mg/ kg/ dag (1 tot 3 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis of 16 tot 81 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen op mg/ m2 gebaseerde humane dosis).
Echter, de concentraties van de sulfaatconjugaten van hydroxy-aripiprazol in humaan gal bij de hoogst voorgestelde dosis, 30 mg per dag, waren niet hoger dan 6% van de galconcentraties gevonden bij apen in de 39 weken durende studie en zijn ver onder (6%) hun in vitro oplosbaarheidlimiet.
Gebaseerd op resultaten van een volledige reeks van standaard genotoxiciteitstesten, werd aripiprazol als niet-genotoxisch beschouwd.
In toxische reproductiviteitsstudies beïnvloedde aripiprazol de fertiliteit niet.
Ontwikkelingstoxiciteit, inclusief dosisafhankelijke vertraagde foetale ossificatie en mogelijke teratogene effecten, werd geobserveerd in ratten bij doses resulterend in subtherapeutische blootstelling (gebaseerd op de AUC) en in konijnen bij doses resulterend in blootstelling van 3 en 11 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis.
Maternale toxiciteit trad op bij doses gelijkwaardig aan die welke ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactose monohydraat Maïszetmeel Microkristallijne cellulose Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat
Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium eenheidsdosis blisters in doosjes met 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
24 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 276/ 006-010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
4 juni 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/ YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 15 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 15 mg aripiprazol.
Hulpstof:
57 mg lactose per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet Rond en geel, met inscriptie "A-009" en "15" aan één zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
ABILIFY is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
ABILIFY is bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire I stoornis en voor de preventie van een nieuwe manische episode bij patiënten die voorheen voornamelijk manische episodes hadden en bij wie deze manische episodes reageerden op de behandeling met aripiprazol (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Oraal gebruik.
Schizofrenie:
De aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is 10 of 15 mg per dag, met een onderhoudsdosering van 15 mg/ dag, éénmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden.
ABILIFY is effectief in een doseringsbereik van 10 tot 30 mg/ dag.
Verhoogde werkzaamheid bij doseringen hoger dan een dagelijkse dosis van 15 mg is niet aangetoond, hoewel individuele patiënten voordeel kunnen hebben van een hogere dosis.
De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.
Manische episodes:
De aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is eenmaal daags 15 mg als monotherapie of als combinatietherapie, onafhankelijk van maaltijden (zie rubriek 5.1).
Sommige patiënten kunnen voordeel hebben van een hogere dosis.
De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.
Preventie van recidiverende manische episodes bij bipolaire I stoornis:
Voor de preventie van recidiverende manische episodes bij patiënten die aripiprazol hebben gehad dient de therapie te worden voortgezet met dezelfde dosering.
Aanpassing van de dagelijkse dosering, inclusief een dosisreductie, dient te worden overwogen op basis van de klinische status.
Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
Patiënten met leverfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen.
Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen zijn er
26 onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen vast te stellen.
Bij deze patiënten dient de dosering voorzichtig te worden gehanteerd.
Echter bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen dient de maximale dagdosering van 30 mg met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubriek 5.2).
Patiënten met nierfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
Ouderen: de effectiviteit van ABILIFY voor de behandeling van schizofrenie en bipolaire I stoornis bij patiënten ouder dan 65 jaar is niet vastgesteld.
Als gevolg van een grotere gevoeligheid van deze populatie dient, wanneer klinische factoren dit rechtvaardigen, een lagere aanvangsdosering te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Geslacht: ten opzichte van mannelijke patiënten is er geen dosisaanpassing nodig voor vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.2).
Rokersstatus: voor rokers is er, gezien de metabolisatieroute van ABILIFY, geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 of CYP2D6 remmers, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd.
Wanneer de CYP3A4 of CYP2D6 remmer uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verhoogd (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van aripiprazol te worden verhoogd.
Wanneer de CYP3A4 inductor uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gedurende de antipsychotische behandeling, kan het verscheidene dagen tot enige weken duren voordat verbetering van de klinische toestand van de patiënt optreedt.
Patiënten dienen tijdens deze gehele periode nauwkeurig te worden gevolgd.
Het optreden van suïcidaal gedrag is inherent aan psychotische stoornissen en stemmingsstoornissen en is in sommige gevallen gemeld vlak na de start of het omzetten van de antipsychotische therapie, waaronder behandeling met aripiprazol (zie rubriek 4.8).
Zorgvuldige supervisie van hoogrisicopatiënten is nodig gedurende antipsychotische therapie.
Resultaten van een epidemiologisch onderzoek toonden aan dat er geen verhoogd risico was op suïcidaal gedrag met aripiprazol in vergelijking tot andere antipsychotica bij patiënten met een bipolaire stoornis.
Cardiovasculaire aandoeningen: aripiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartaandoening, hartfalen of geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen, condities welke voor de patiënt predisponerend zijn voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensieve medicatie) of hypertensie, inclusief maligne.
Geleidingsstoornissen: in klinisch onderzoek met aripiprazol was de incidentie van QT-verlenging vergelijkbaar met die van placebo.
Zoals met andere antipsychotica dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een familie-anamnese van QT-verlenging.
Tardieve Dyskinesie: in klinisch onderzoek met een duur van 1 jaar of korter, waren er bij behandeling met aripiprazol enkele meldingen van een zich als gevolg van de behandeling ontwikkelende
27 dyskinesie.
Indien bij een patiënt die ABILIFY gebruikt tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, dient dosisverlaging of staken van het geneesmiddel te worden overwogen.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of kunnen zelfs pas na staken van de behandeling optreden.
Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS):
MNS is een potentieel fataal symptoomcomplex gerelateerd aan antipsychotica.
In klinisch onderzoek zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zeldzame gevallen van MNS gemeld.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale toestand en tekenen van autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen).
Bijkomende tekenen kunnen zijn: verhoogd creatinine fosfokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse), en acuut nierfalen.
Echter, verhoogde creatinine fosfokinase en rhabdomyolyse, zonder MNS, zijn ook gemeld.
Indien een patiënt aanwijsbare tekenen en symptomen van MNS ontwikkelt, of zich presenteert met hoge koorts zonder bijkomende klinische manifestaties van MNS, dienen alle antipsychotica geneesmiddelen, inclusief ABILIFY te worden gestaakt.
Convulsies: in klinisch onderzoek, zijn tijdens de behandeling met aripiprazol enkele gevallen van convulsies gemeld.
Daarom dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of met aandoeningen die in verband kunnen worden gebracht met convulsies.
Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose:
Verhoogde mortaliteit: in drie placebogecontroleerde onderzoeken (n= 938; gemiddelde leeftijd:
82,4 jaar; variërend van:
56-99 jaar) met aripiprazol bij oudere patiënten met aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde psychose, hadden patiënten behandeld met aripiprazol een verhoogd risico op overlijden in vergelijking tot placebo.
De verhouding van overlijden bij met aripiprazol behandelde patiënten was 3,5% ten opzichte van 1,7% bij de placebogroep.
Hoewel de doodsoorzaken varieerden waren de meeste doodsoorzaken van cardiovasculaire (bv. hartfalen, plotseling overlijden) of van infectieuze (bv. pneumonie) aard.
Cerebrovasculaire bijwerkingen: in dezelfde onderzoeken zijn bij patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld beroerte, transient ischemic attack), met inbegrip van die met fatale afloop, gemeld (gemiddelde leeftijd:
84 jaar; variërend van 78-88 jaar).
In totaal zijn in deze onderzoeken bij 1,3% van de met aripiprazol behandelde patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld in vergelijking tot 0,6% van de patiënten behandeld met placebo.
Dit verschil was statistisch niet significant.
Echter in één van deze onderzoeken, een onderzoek met vaste dosering, was er bij patiënten die met aripiprazol behandeld werden een significante dosis-respons relatie voor cerebrovasculaire bijwerkingen.
ABILIFY is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose.
Hyperglykemie en Diabetes Mellitus: hyperglykemie, in sommige gevallen extreem en gepaard gaand met ketoacidose, of hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten die behandeld werden met atypische antipsychotica, waaronder ABILIFY.
Risicofactoren die bij patiënten predisponeren voor ernstige complicaties zijn obesitas en familie-anamnese van diabetes.
In klinische onderzoeken met aripiprazol waren er in vergelijking met placebo geen significante verschillen in de incidentie van aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen (inclusief diabetes), of in afwijkende glykemische laboratoriumwaarden.
Precieze risico-inschattingen om directe vergelijkingen toe te staan bij patiënten behandeld met ABILIFY en met andere atypische antipsychotica voor aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen, zijn niet beschikbaar.
Patiënten die behandeld worden met antipsychotica, inclusief ABILIFY, dienen te worden gecontroleerd op signalen en symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte), en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus dienen regelmatig te worden gecontroleerd op verslechtering van de glucosecontrole.
Gewichtstoename: gewichtstoename wordt vaak gezien bij patiënten met schizofrenie en bipolaire manie als gevolg van co-morbiditeiten, gebruik van antipsychotica die bekend zijn om het veroorzaken van gewichtstoename, ongezonde leefstijl, en kan leiden tot ernstige complicaties.
Gewichtstoename is post-marketing gemeld bij patiënten die ABILIFY voorgeschreven kregen.
Als het optreedt gaat het meestal om patiënten met significante risicofactoren zoals een voorgeschiedenis van diabetes,
28 schildklierstoornissen of hypofyse-adenoom.
Bij klinisch onderzoek veroorzaakte aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename (zie rubriek 5.1).
Dysfagie: oesofagale dysmotiliteit en aspiratie zijn geassocieerd met het gebruik van antipsychotica, inclusief ABILIFY.
Aripiprazol en andere antipsychotica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die risico lopen op aspiratiepneumonie.
Lactose: patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Overgevoeligheid: net zoals met andere geneesmiddelen kunnen er overgevoeligheidsreacties optreden met aripiprazol, gekenmerkt door allergische symptomen (zie rubriek 4.8).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als gevolg van de antagonerende werking op de α 1-adrenerge receptor, kan aripiprazol mogelijk het effect van bepaalde antihypertensiva versterken.
Gezien de primaire effecten van aripiprazol op het centraal zenuwstelsel is voorzichtigheid op zijn plaats bij combinatie van aripiprazol met alcohol of andere op het centraal zenuwstelsel werkende geneesmiddelen met overlappende bijwerkingen zoals sedatie (zie rubriek 4.8).
Indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die bekend zijn om het veroorzaken van QT-verlenging of verstoring van de elektrolytenbalans is voorzichtigheid geboden.
Vermogen van andere geneesmiddelen om ABILIFY te beïnvloeden:
Een maagzuurremmer, de H2 antagonist famotidine, vermindert de absorptiesnelheid van aripiprazol, echter dit effect wordt als niet klinisch relevant beschouwd.
Aripiprazol wordt via meerdere routes gemetaboliseerd, waarbij de enzymen CYP2D6 en CYP3A4 wel, maar de CYP1A enzymen geen rol spelen.
Aldus is voor rokers geen dosisaanpassing vereist.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP2D6 (kinidine) de AUC van aripiprazol met 107%, terwijl de Cmax onveranderd was.
De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol, de actieve metaboliet, namen af met 32% en 47%.
De dosering van ABILIFY dient te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering indien ABILIFY gelijktijdig wordt toegediend met kinidine.
Van andere krachtige remmers van CYP2D6, zoals fluoxetine en paroxetine, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP3A4 (ketoconazol) de AUC en Cmax van aripiprazol met respectievelijk 63% en 37%.
De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol namen toe met respectievelijk 77% en 43%.
In slechte CYP2D6 metaboliseerders kan gelijktijdig gebruik van krachtige remmers van CYP3A4 resulteren in hogere plasmaconcentraties van aripiprazol in vergelijking met die in uitgebreide CYP2D6 metaboliseerders.
Wanneer overwogen wordt om ketoconazol of andere krachtige CYP3A4 remmers gelijktijdig met ABILIFY toe te dienen, moeten de potentiële voordelen de potentiële risico's voor de patiënt overheersen.
Wanneer gelijktijdige toediening van ketoconazol met ABILIFY plaatsvindt, dient de ABILIFY dosering te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering.
Van andere krachtige remmers van CYP3A4, zoals itraconazol en HIV-protease-remmers, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
Na stopzetting van de CYP2D6 of 3A4 remmer, dient de dosis van ABILIFY te worden verhoogd tot het niveau van voor de aanvang van de combinatietherapie.
29 Wanneer zwakke remmers van CYP3A4 (b. v. diltiazem of escitalopram) of CYP2D6 gelijktijdig met ABILIFY worden gebruikt, kunnen matige verhogingen van aripiprazol concentraties worden verwacht.
Na gelijktijdige toediening met carbamazepine, een krachtige inductor van CYP3A4, waren de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC voor aripiprazol respectievelijk 68% en 73% lager, in vergelijking met de toediening van alleen aripiprazol (30 mg).
Evenzo waren voor dehydro-aripiprazol de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC na gelijktijdige toediening met carbamazepine respectievelijk 69% en 71% lager dan na behandeling met alleen aripiprazol.
De ABILIFY dosering dient te worden verdubbeld wanneer gelijktijdige toediening van ABILIFY met carbamazepine plaats vindt.
Van andere krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapine en st.
Janskruid) kunnen vergelijkbare effecten worden verwacht, en soortgelijke dosisverhogingen dienen daarom te worden toegepast.
Na het staken van de krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van ABILIFY te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering.
Wanneer lithium of valproaat gelijktijdig met aripiprazol werden toegediend, waren er geen klinisch significante wijzigingen van de aripiprazol concentraties.
Vermogen van ABILIFY om andere geneesmiddelen te beïnvloeden:
In klinische studies hadden doses van 10-30 mg aripiprazol per dag geen significant effect op het metabolisme van substraten van CYP2D6 (dextromethorfan/ 3-methoxymorfinan ratio), 2C9 (warfarine), 2C19 (omeprazol) en 3A4 (dextromethorfan).
Daarnaast toonden aripiprazol en dehydro- aripiprazol in vitro geen potentie tot wijziging van CYP1A2-gemediëerd metabolisme.
Aldus, is het onwaarschijnlijk dat aripiprazol door deze enzymen gemediëerde klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties veroorzaakt.
Wanneer aripirazole gelijktijdig werd toegediend met valproaat of lithium, was er geen klinisch belangrijke verandering in de valproaat of lithium bloedspiegel.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn van aripiprazol bij zwangere vrouwen geen adequate en goed-gecontroleerde onderzoeken.
Dierstudies kunnen de mogelijkheid van ontwikkelingstoxiciteit niet uitsluiten (zie rubriek 5.3).
Patiënten dient te worden geadviseerd om hun arts te raadplegen indien zij tijdens de behandeling met aripiprazol zwanger raken of zwanger willen worden.
Als gevolg van de onvoldoende veiligheidsinformatie bij mensen en de in de dierstudies ontstane bedenkingen, dient dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, behalve indien de verwachte voordelen het mogelijk risico voor de foetus rechtvaardigen.
Bij behandelde ratten werd aripiprazol tijdens de lactatie uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of aripiprazol bij de mens wordt uitgescheiden in de melk.
Patiënten dient te worden geadviseerd om geen borstvoeding te geven indien zij aripiprazol gebruiken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, zoals bij andere antipsychotica, dienen patiënten te worden gewaarschuwd voor het bedienen van gevaarlijke machines, inclusief motorvoertuigen tot zij redelijkerwijs zeker zijn dat aripiprazol hen niet nadelig beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kwamen vaker (⥠1/ 100) voor dan bij placebo, of werden geïdentificeerd als mogelijk medisch relevante ongewenste geneesmiddelreacties (*):
30 De frequentie zoals hieronder vermeld is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: vaak (> 1/ 100, < 1/10) en soms (> 1/1.000, < 1/100);
Hartaandoeningen Soms: tachycardie* Zenuwstelselaandoeningen Vaak: extrapiramidale stoornis, acathisie, tremor, duizeligheid, slaperigheid, sedatie, hoofdpijn Oogaandoeningen Vaak: wazig zien Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: dyspepsie, braken, misselijkheid, obstipatie, speekselvloed Bloedvataandoeningen Soms: orthostatische hypotensie* Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid Psychische stoornissen Vaak: rusteloosheid, slapeloosheid, angst Soms: depressie*
Extrapyramidale symptomen (EPS):
Schizofrenie - in een lange termijn 52-weken durende gecontroleerd onderzoek hadden met aripiprazol behandelde patiënten een totaal lagere incidentie (25,8%) van EPS, waaronder parkinsonisme, akathisie, dystonie en dyskinesie, vergeleken met haloperidol behandelde patiënten (57,3%).
In een lange termijn 26-weken durend placebogecontroleerd onderzoek, was de incidentie van EPS voor met aripiprazol behandelde patiënten 19% en voor met placebo behandelde patiënten 13,1%.
In een andere lange termijn 26- weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 14,8% voor met aripiprazol behandelde patiënten en 15,1% voor met olanzapine behandelde patiënten.
Manische episodes bij bipolaire 1 stoornis - in een 12-weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 23,5% bij de met aripiprazol behandelde patiënten en 53,3% bij de met haloperidol behandelde patiënten.
In een ander 12-weken durend onderzoek, was de incidentie van EPS 26,6% bij patiënten behandeld met aripiprazol en 17,6% bij met lithium behandelde patiënten.
In de langetermijn 26- weken durende onderhoudsfase van een placebogecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 18,2% voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 15,7% voor de placebogroep.
In placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van acathisie bij bipolaire patiënten 12,1% met aripiprazol en 3,2% bij placebo.
Bij schizofrenie patiënten was de incidentie van acathisie 6,2% bij aripiprazol en 3,0% bij placebo.
Vergelijkingen tussen aripiprazol en placebo wat betreft de aantallen patiënten die potentieel klinisch significante veranderingen in routine laboratoriumparameters vertoonden, lieten geen medisch belangrijke verschillen zien.
Verhogingen van CPK (creatinefosfokinase), in het algemeen voorbijgaand en asymptomatisch, werden bij 3,5% van de met aripiprazol behandelde patiënten waargenomen ten op zichte van 2,0% bij patiënten die placebo kregen.
Andere bevindingen:
Bijwerkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met de behandeling met antipsychotica en die ook gemeld zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zijn: maligne neuroleptica syndroom, tardieve dyskinesie, convulsies, cerebrovasculaire bijwerkingen en verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met dementie, hyperglykemie en diabetes mellitus (zie rubriek 4.4).
Post-Marketing:
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens post-marketing observaties.
De frequentie van deze bijwerkingen wordt onbekend verondersteld (kan niet afgeleid worden van de beschikbare gegevens).
31 Onderzoeken:
verhoogd creatinefosfokinase, verhoogd bloedglucose, bloedglucosefluctuaties, verhoogd geglycosyleerd hemoglobine
Hartaandoeningen:
QT-verlenging, ventriculaire aritmieën, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartstilstand, torsades de pointes, bradycardie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
leukopenie, neutropenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
spraakstoornissen, Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS), grand mal convulsies
Ademhalingsstelsel-, bortskas- en mediastinumaandoeningen:
orofaryngeale spasmen, laryngospasmen, aspiratiepneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen:
pancreatitis, dysfagie, abdominaal ongemak, onrustige maag, diarree
Nier- en urinewegaandoeningen:
urine-incontinentie, urineretentie
Huid- en onderhuidaandoeningen:
huiduitslag, fotosensitiviteitsreactie, alopecia, hyperhidrose
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
rabdomyolyse, myalgie, stijfheid
Endocriene aandoeningen:
hyperglykemie, diabetes mellitus, diabetische ketoacidose, diabetisch hyperosmolair coma
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
gewichtstoename, gewichtsafname, anorexia, hyponatriëmie
Bloedvataandoeningen:
syncope, hypertensie, tromboembolische verschijnselen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
stoornis in de temperatuurregulatie (bijv. hyperthermie, pyrexie), pijn op de borst, perifeer oedeem
Immuunsysteemaandoeningen:
allergische reactie (bijv. anafylactische reactie, angio-oedeem inclusief gezwollen tong, tongoedeem, gezichtsoedeem, pruritis, of urticaria)
Lever- en galaandoeningen:
geelzucht, hepatitis, verhoogd Alanine Aminotransferase (ALT), verhoogd Aspartaat Aminotransferase (AST), verhoogd Gamma Glutamyl Transferase (GGT), verhoogd alkalische fosfatase
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
priapisme
Psychische stoornissen:
agitatie, nervositeit; suïcidepogingen, suïcidale gedachten en suïcide (zie rubriek 4.4)
4.9 Overdosering
In klinisch onderzoek en tijdens post-marketing ervaring, veroorzaakte bewuste of onbewuste acute overdoseringen van alleen aripiprazol met gemelde geschatte doses tot 1260 mg bij volwassen patiënten geen fatale ongelukken.
De potentieel medisch belangrijke signalen en symptomen waren o. a. lethargie, verhoogde bloeddruk, slaperigheid, tachycardie, misselijkheid, overgeven en diarree.
Daarnaast zijn meldingen van een per ongeluk ontstane overdosering met alleen aripiprazol (tot 195 mg) bij kinderen zonder fatale ongelukken ontvangen.
De gemelde potentieel klinisch ernstige
32 signalen en symptomen waren slaperigheid, voorbijgaand verlies van bewustzijn en extrapyramidale symptomen.
De behandeling van een overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende maatregelen, het vrijhouden van de luchtwegen, het in stand houden van de zuurstofvoorziening en ademhaling, en behandeling van de symptomen.
Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van het betrokken zijn van meerdere geneesmiddelen.
Daarom dient cardiovasculaire controle onmiddellijk te worden gestart en dient deze inclusief continue electrocardiografische monitoring te zijn om mogelijke arrhytmieën te detecteren.
Na elke vastgestelde of vermoede overdosering met aripiprazol, dient grondig medisch toezicht en controle te worden aangehouden totdat de patiënt is hersteld.
Geactiveerde kool (50 g), toegediend één uur na aripiprazol, verlaagde de Cmax van aripiprazol met ongeveer 41% en de AUC met ongeveer 51%, hetgeen aantoont dat actieve kool effectief kan zijn bij de behandeling van een overdosering.
Hoewel er geen informatie is over het effect van hemodialyse bij de behandeling van een overdosering met aripiprazol, is het onwaarschijnlijk dat hemodialyse bruikbaar is bij de behandeling van overdosering, aangezien aripiprazol in hoge mate aan plasma-eiwitten is gebonden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica, ATC-code:
N05AX12
Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I stoornis wordt gemedieerd door een combinatie van partieel agonisme op de dopamine D2 en serotonine 5HT1a receptoren en antagonisme van serotonine 5HT2a receptoren.
Aripiprazol vertoont in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit antagonistische eigenschappen en in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit agonistische eigenschappen.
Aripiprazol vertoont in vitro hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D2 en D3, serotonine 5HT1a en 5HT2a receptoren en gemiddelde affiniteit voor dopamine D4, serotonine 5HT2c en 5HT7, alpha1 adrenerge en histamine H1 receptoren.
Aripiprazol vertoont ook een gemiddelde bindingsaffiniteit voor de serotonine heropname locatie en geen merkbare affiniteit voor muscarine receptoren.
Interactie met andere receptoren dan dopamine en serotonine subtypen kan enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol verklaren.
Aripiprazol doses variërend van 0,5 tot 30 mg éénmaal daags gedurende 2 weken toegediend aan gezonde personen, produceerden een dosisafhankelijke afname van de binding van 11C-raclopride, een D2/ D3 receptor ligand, aan het caudatum en putamen, gedetecteerd door middel van positron emissie tomografie.
Overige informatie over klinische studies:
Schizofrenie:
In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde studies met 1.228 schizofrene patiënten, zich presenterend met positieve of negatieve symptomen, trad met aripiprazol, in vergelijking met placebo, een statistisch significant grotere verbetering op van psychotische symptomen.
Bij patiënten die een initiële respons vertoonden is ABILIFY tijdens voortgezette behandeling effectief in het onderhouden van de klinische verbetering.
In een haloperidol-gecontroleerde studie was het deel van de reagerende patiënten dat na 52 weken behandeling nog steeds respons vertoonde in beide groepen gelijk (aripiprazol 77% en haloperidol 73%).
Het totale voltooiïngs cijfer is significant hoger voor de patiënten die aripiprazol kregen (43%) dan voor haloperidol (30%).
Feitelijke scores op classificatieschalen die worden gebruikt als secundair eindpunt, zoals PANSS en de Montgomery-Asberg Depressie Classificatie Schaal, toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol.
33 In een 26-weken durende, placebogecontroleerde studie bij gestabiliseerde patiënten met chronische schizofrenie gaf aripiprazol een significant grotere afname in terugval cijfer, 34% in de aripiprazol groep en 57% in de placebogroep.
Gewichtstoename: in klinische studies werd met aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename aangetoond.
In een 26-weken durende, dubbelblinde, olanzapine-gecontroleerde, multinationale studie met 314 schizofrenie patiënten waarbij het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten minstens 7% gewichtstoename ten opzichte van de uitgangswaarde (d. w. z. een toename van minstens 5,6 kg voor een gemiddelde uitgangswaarde van het gewicht van ~80,5 kg) met aripiprazol (N= 18, of 13% van de evalueerbare patiënten) dan met olanzapine (N= 45, of 33% van de evalueerbare patiënten).
Manische episodes bij bipolaire I stoornis:
In twee 3 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met flexibele dosis bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, vertoonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo in de afname van manische symptomen gedurende 3 weken.
Deze studies includeerden patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder rapid-cycling beloop.
In een 3 weken durend placebogecontroleerd monotherapie onderzoek met vaste dosis bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire I stoornis, faalde aripiprazol om een superieure werking ten opzichte van placebo te demonstreren.
In twee 12 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met actieve controle bij patiënten met een manie of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo op week 3 en behoud van het effect op week 12 vergelijkbaar met lithium en haloperidol.
Aripiprazol liet ook een symptomatische remissie van de manie zien vergelijkbaar met lithium en haloperidol op week 12.
In een 6 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis met of zonder psychotische kenmerken die onvoldoende reageerden op lithium of valproaat als monotherapie gedurende 2 weken bij therapeutische serumconcentraties, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als adjunctieve therapie in een superieure werking in de reductie van manische symptomen in vergelijking tot lithium of valproaat als monotherapie.
In een 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 74 weken durende verlenging bij patiënten die, tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisering, een remissie hadden bereikt met aripiprazol, vertoonde aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidief bipolaire stoornis, voornamelijk de preventie van recidiverend manie, maar superieuriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidiverende depressie werd niet aangetoond.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Aripiprazol wordt goed geabsorbeerd, en maximale plasma concentraties worden bereikt binnen 3-5 uur na inname.
Aripiprazol ondergaat minimale pre-systemische metabolisering.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van de tabletformulering is 87%.
Een vette maaltijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van aripiprazol.
Distributie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gedistribueerd door het lichaam met een schijnbaar verdelingsvolume van 4,9 l/ kg, wat een indicatie is voor uitgebreide extravasculaire distributie.
Bij therapeutische concentraties worden aripiprazol en dehydro-aripiprazol voor meer dan 99% gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk aan albumine.
34 Metabolisatie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, voornamelijk via drie biotransformatie routes: dehydrogenering, hydroxylering en N-dealkylering.
Gebaseerd op in vitro studies, zijn de CYP3A4 en CYP2D6 enzymen verantwoordelijk voor de dehydrogenering en hydroxylering van aripiprazol en wordt de N-dealkylering gekatalyseerd door CYP3A4.
Aripiprazol is het belangrijkste geneesmiddeldeel in de systemische circulatie.
Bij â steady-stateâ vertegenwoordigt de actieve metaboliet dehydro-aripiprazol ongeveer 40% van de aripiprazol-AUC in het plasma.
Eliminatie:
De gemiddelde eliminatie halfwaardetijden van aripiprazol zijn ongeveer 75 uur in goede CYP2D6 metaboliseerders en ongeveer 146 uur in slechte CYP2D6 metaboliseerders.
De totale lichaamsklaring van aripiprazol is 0,7 ml/ min/ kg, welke voornamelijk hepatisch is.
Na een enkele orale dosis [14C]- gelabeld aripiprazol, werd ongeveer 27% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in de urine en ongeveer 60% in de feces.
Minder dan 1% van aripiprazol werd onveranderd uitgescheiden in de urine en ongeveer 18% werd onveranderd teruggevonden in de feces.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen
Ouderen:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde ouderen en jongere volwassenen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene personen geen enkel leeftijdseffect vast te stellen.
Geslacht:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde mannelijke en vrouwelijke personen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene patiënten geen geslachtseffect aantoonbaar.
Roken en Ras:
Farmacokinetisch populatieonderzoek gaf geen bewijs van klinisch significante ras-gerelateerde verschillen of effecten van roken op de farmacokinetiek van aripiprazol.
Nierziekte:
Bij patiënten met ernstige nierziekten bleken de farmacokinetische kenmerken van aripiprazol en dehydro-aripiprazol gelijk te zijn aan die bij jonge gezonde personen.
Leverziekte:
Een studie met een enkelvoudige dosis bij personen met verschillende maten van levercirrose (Child-Pugh klasse A, B en C) toonde aan dat leverfalen geen significant effect had op de farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol.
Echter in de studie waren slechts 3 patiënten met klasse C levercirrose geïncludeerd, wat onvoldoende is om conclusies te trekken over hun metabole capaciteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit..
Significante toxicologische effecten werden alleen waargenomen bij doses of blootstellingen die de maximale humane dosis in voldoende mate overschreden, aanduidend dat deze effecten beperkt zijn of niet relevant voor klinisch gebruik.
Deze omvatten: dosisafhankelijke adrenocorticale toxiciteit (lipofuscine pigment accumulatie en/of parenchymcelverlies) bij ratten na 104 weken bij 20 tot 60 mg/kg/dag (3 tot 10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane
35 dosis) en toename van adrenocorticale carcinomen en gecombineerde adrenocorticale adenomen/ carcinomen bij vrouwtjesratten bij 60 mg/ kg/ dag (10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis).
De hoogste niet-tumorigene blootstelling in vrouwtjes ratten was 7 keer de humane blootstelling bij de aanbevolen dosering.
Een additionele bevinding was cholelithiasis als gevolg van neerslag van sulfaat conjugaten of hydroxy metabolieten van aripiprazol in de gal bij apen na herhaalde orale doses van 25 tot 125 mg/ kg/ dag (1 tot 3 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis of 16 tot 81 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen op mg/ m2 gebaseerde humane dosis).
Echter, de concentraties van de sulfaatconjugaten van hydroxy-aripiprazol in humaan gal bij de hoogst voorgestelde dosis, 30 mg per dag, waren niet hoger dan 6% van de galconcentraties gevonden bij apen in de 39 weken durende studie en zijn ver onder (6%) hun in vitro oplosbaarheidlimiet.
Gebaseerd op resultaten van een volledige reeks van standaard genotoxiciteitstesten, werd aripiprazol als niet-genotoxisch beschouwd.
In toxische reproductiviteitsstudies beïnvloedde aripiprazol de fertiliteit niet.
Ontwikkelingstoxiciteit, inclusief dosisafhankelijke vertraagde foetale ossificatie en mogelijke teratogene effecten, werd geobserveerd in ratten bij doses resulterend in subtherapeutische blootstelling (gebaseerd op de AUC) en in konijnen bij doses resulterend in blootstelling van 3 en 11 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis.
Maternale toxiciteit trad op bij doses gelijkwaardig aan die welke ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactose monohydraat Maïszetmeel Microkristallijne cellulose Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat
Geel ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium eenheidsdosis blisters in doosjes met 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
36 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 276/ 011-015
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
4 juni 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/ YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
37 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 30 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 30 mg aripiprazol.
Hulpstof:
186,54 mg lactose per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet Rond en roze, met inscriptie "A-011" en "30" aan één zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
ABILIFY is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
ABILIFY is bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire I stoornis en voor de preventie van een nieuwe manische episode bij patiënten die voorheen voornamelijk manische episodes hadden en bij wie deze manische episodes reageerden op de behandeling met aripiprazol (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Oraal gebruik.
Schizofrenie:
De aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is 10 of 15 mg per dag, met een onderhoudsdosering van 15 mg/ dag, éénmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden.
ABILIFY is effectief in een doseringsbereik van 10 tot 30 mg/ dag.
Verhoogde werkzaamheid bij doseringen hoger dan een dagelijkse dosis van 15 mg is niet aangetoond, hoewel individuele patiënten voordeel kunnen hebben van een hogere dosis.
De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.
Manische episodes:
De aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is eenmaal daags 15 mg als monotherapie of als combinatietherapie, onafhankelijk van maaltijden (zie rubriek 5.1).
Sommige patiënten kunnen voordeel hebben van een hogere dosis.
De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.
Preventie van recidiverende manische episodes bij bipolaire I stoornis:
Voor de preventie van recidiverende manische episodes bij patiënten die aripiprazol hebben gehad dient de therapie te worden voortgezet met dezelfde dosering.
Aanpassing van de dagelijkse dosering, inclusief een dosisreductie, dient te worden overwogen op basis van de klinische status.
Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
Patiënten met leverfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen.
Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen zijn er
38 onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen vast te stellen.
Bij deze patiënten dient de dosering voorzichtig te worden gehanteerd.
Echter bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen dient de maximale dagdosering van 30 mg met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubriek 5.2).
Patiënten met nierfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
Ouderen: de effectiviteit van ABILIFY voor de behandeling van schizofrenie en bipolaire I stoornis bij patiënten ouder dan 65 jaar is niet vastgesteld.
Als gevolg van een grotere gevoeligheid van deze populatie dient, wanneer klinische factoren dit rechtvaardigen, een lagere aanvangsdosering te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Geslacht: ten opzichte van mannelijke patiënten is er geen dosisaanpassing nodig voor vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.2).
Rokersstatus: voor rokers is er, gezien de metabolisatieroute van ABILIFY, geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 of CYP2D6 remmers, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd.
Wanneer de CYP3A4 of CYP2D6 remmer uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verhoogd (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van aripiprazol te worden verhoogd.
Wanneer de CYP3A4 inductor uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gedurende de antipsychotische behandeling, kan het verscheidene dagen tot enige weken duren voordat verbetering van de klinische toestand van de patiënt optreedt.
Patiënten dienen tijdens deze gehele periode nauwkeurig te worden gevolgd.
Het optreden van suïcidaal gedrag is inherent aan psychotische stoornissen en stemmingsstoornissen en is in sommige gevallen gemeld vlak na de start of het omzetten van de antipsychotische therapie, waaronder behandeling met aripiprazol (zie rubriek 4.8).
Zorgvuldige supervisie van hoogrisicopatiënten is nodig gedurende antipsychotische therapie.
Resultaten van een epidemiologisch onderzoek toonden aan dat er geen verhoogd risico was op suïcidaal gedrag met aripiprazol in vergelijking tot andere antipsychotica bij patiënten met een bipolaire stoornis.
Cardiovasculaire aandoeningen: aripiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartaandoening, hartfalen of geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen, condities welke voor de patiënt predisponerend zijn voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensieve medicatie) of hypertensie, inclusief maligne.
Geleidingsstoornissen: in klinisch onderzoek met aripiprazol was de incidentie van QT-verlenging vergelijkbaar met die van placebo.
Zoals met andere antipsychotica dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een familie-anamnese van QT-verlenging.
Tardieve Dyskinesie: in klinisch onderzoek met een duur van 1 jaar of korter, waren er bij behandeling met aripiprazol enkele meldingen van een zich als gevolg van de behandeling ontwikkelende
39 dyskinesie.
Indien bij een patiënt die ABILIFY gebruikt tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, dient dosisverlaging of staken van het geneesmiddel te worden overwogen.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of kunnen zelfs pas na staken van de behandeling optreden.
Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS):
MNS is een potentieel fataal symptoomcomplex gerelateerd aan antipsychotica.
In klinisch onderzoek zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zeldzame gevallen van MNS gemeld.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale toestand en tekenen van autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen).
Bijkomende tekenen kunnen zijn: verhoogd creatinine fosfokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse), en acuut nierfalen.
Echter, verhoogde creatinine fosfokinase en rhabdomyolyse, zonder MNS, zijn ook gemeld.
Indien een patiënt aanwijsbare tekenen en symptomen van MNS ontwikkelt, of zich presenteert met hoge koorts zonder bijkomende klinische manifestaties van MNS, dienen alle antipsychotica geneesmiddelen, inclusief ABILIFY te worden gestaakt.
Convulsies: in klinisch onderzoek, zijn tijdens de behandeling met aripiprazol enkele gevallen van convulsies gemeld.
Daarom dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of met aandoeningen die in verband kunnen worden gebracht met convulsies.
Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose:
Verhoogde mortaliteit: in drie placebogecontroleerde onderzoeken (n= 938; gemiddelde leeftijd:
82,4 jaar; variërend van:
56-99 jaar) met aripiprazol bij oudere patiënten met aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde psychose, hadden patiënten behandeld met aripiprazol een verhoogd risico op overlijden in vergelijking tot placebo.
De verhouding van overlijden bij met aripiprazol behandelde patiënten was 3,5% ten opzichte van 1,7% bij de placebogroep.
Hoewel de doodsoorzaken varieerden waren de meeste doodsoorzaken van cardiovasculaire (bv. hartfalen, plotseling overlijden) of van infectieuze (bv. pneumonie) aard.
Cerebrovasculaire bijwerkingen: in dezelfde onderzoeken zijn bij patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld beroerte, transient ischemic attack), met inbegrip van die met fatale afloop, gemeld (gemiddelde leeftijd:
84 jaar; variërend van 78-88 jaar).
In totaal zijn in deze onderzoeken bij 1,3% van de met aripiprazol behandelde patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld in vergelijking tot 0,6% van de patiënten behandeld met placebo.
Dit verschil was statistisch niet significant.
Echter in één van deze onderzoeken, een onderzoek met vaste dosering, was er bij patiënten die met aripiprazol behandeld werden een significante dosis-respons relatie voor cerebrovasculaire bijwerkingen.
ABILIFY is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose.
Hyperglykemie en Diabetes Mellitus: hyperglykemie, in sommige gevallen extreem en gepaard gaand met ketoacidose, of hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten die behandeld werden met atypische antipsychotica, waaronder ABILIFY.
Risicofactoren die bij patiënten predisponeren voor ernstige complicaties zijn obesitas en familie-anamnese van diabetes.
In klinische onderzoeken met aripiprazol waren er in vergelijking met placebo geen significante verschillen in de incidentie van aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen (inclusief diabetes), of in afwijkende glykemische laboratoriumwaarden.
Precieze risico-inschattingen om directe vergelijkingen toe te staan bij patiënten behandeld met ABILIFY en met andere atypische antipsychotica voor aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen, zijn niet beschikbaar.
Patiënten die behandeld worden met antipsychotica, inclusief ABILIFY, dienen te worden gecontroleerd op signalen en symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte), en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus dienen regelmatig te worden gecontroleerd op verslechtering van de glucosecontrole.
Gewichts toename: gewichtstoename wordt vaak gezien bij patiënten met schizofrenie en bipolaire manie als gevolg van co-morbiditeiten, gebruik van antipsychotica die bekend zijn om het veroorzaken van gewichtstoename, ongezonde leefstijl, en kan leiden tot ernstige complicaties.
Gewichtstoename is post-marketing gemeld bij patiënten die ABILIFY voorgeschreven kregen.
Als het optreedt gaat het meestal om patiënten met significante risicofactoren zoals een voorgeschiedenis van diabetes,
40 schildklierstoornissen of hypofyse-adenoom.
Bij klinisch onderzoek veroorzaakte aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename (zie rubriek 5.1).
Dysfagie: oesofagale dysmotiliteit en aspiratie zijn geassocieerd met het gebruik van antipsychotica, inclusief ABILIFY.
Aripiprazol en andere antipsychotica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die risico lopen op aspiratiepneumonie.
Lactose: patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Overgevoeligheid: net zoals met andere geneesmiddelen kunnen er overgevoeligheidsreacties optreden met aripiprazol, gekenmerkt door allergische symptomen (zie rubriek 4.8).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als gevolg van de antagonerende werking op de α 1-adrenerge receptor, kan aripiprazol mogelijk het effect van bepaalde antihypertensiva versterken.
Gezien de primaire effecten van aripiprazol op het centraal zenuwstelsel is voorzichtigheid op zijn plaats bij combinatie van aripiprazol met alcohol of andere op het centraal zenuwstelsel werkende geneesmiddelen met overlappende bijwerkingen zoals sedatie (zie rubriek 4.8).
Indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die bekend zijn om het veroorzaken van QT-verlenging of verstoring van de elektrolytenbalans is voorzichtigheid geboden.
Vermogen van andere geneesmiddelen om ABILIFY te beïnvloeden:
Een maagzuurremmer, de H2 antagonist famotidine, vermindert de absorptiesnelheid van aripiprazol, echter dit effect wordt als niet klinisch relevant beschouwd.
Aripiprazol wordt via meerdere routes gemetaboliseerd, waarbij de enzymen CYP2D6 en CYP3A4 wel, maar de CYP1A enzymen geen rol spelen.
Aldus is voor rokers geen dosisaanpassing vereist.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP2D6 (kinidine) de AUC van aripiprazol met 107%, terwijl de Cmax onveranderd was.
De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol, de actieve metaboliet, namen af met 32% en 47%.
De dosering van ABILIFY dient te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering indien ABILIFY gelijktijdig wordt toegediend met kinidine.
Van andere krachtige remmers van CYP2D6, zoals fluoxetine en paroxetine, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP3A4 (ketoconazol) de AUC en Cmax van aripiprazol met respectievelijk 63% en 37%.
De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol namen toe met respectievelijk 77% en 43%.
In slechte CYP2D6 metaboliseerders kan gelijktijdig gebruik van krachtige remmers van CYP3A4 resulteren in hogere plasmaconcentraties van aripiprazol in vergelijking met die in uitgebreide CYP2D6 metaboliseerders.
Wanneer overwogen wordt om ketoconazol of andere krachtige CYP3A4 remmers gelijktijdig met ABILIFY toe te dienen, moeten de potentiële voordelen de potentiële risico's voor de patiënt overheersen.
Wanneer gelijktijdige toediening van ketoconazol met ABILIFY plaatsvindt, dient de ABILIFY dosering te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering.
Van andere krachtige remmers van CYP3A4, zoals itraconazol en HIV-protease-remmers, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
Na stopzetting van de CYP2D6 of 3A4 remmer, dient de dosis van ABILIFY te worden verhoogd tot het niveau van voor de aanvang van de combinatietherapie.
41 Wanneer zwakke remmers van CYP3A4 (b. v. diltiazem of escitalopram) of CYP2D6 gelijktijdig met ABILIFY worden gebruikt, kunnen matige verhogingen van aripiprazol concentraties worden verwacht.
Na gelijktijdige toediening met carbamazepine, een krachtige inductor van CYP3A4, waren de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC voor aripiprazol respectievelijk 68% en 73% lager, in vergelijking met de toediening van alleen aripiprazol (30 mg).
Evenzo waren voor dehydro-aripiprazol de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC na gelijktijdige toediening met carbamazepine respectievelijk 69% en 71% lager dan na behandeling met alleen aripiprazol.
De ABILIFY dosering dient te worden verdubbeld wanneer gelijktijdige toediening van ABILIFY met carbamazepine plaats vindt.
Van andere krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapine en st.
Janskruid) kunnen vergelijkbare effecten worden verwacht, en soortgelijke dosisverhogingen dienen daarom te worden toegepast.
Na het staken van de krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van ABILIFY te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering.
Wanneer lithium of valproaat gelijktijdig met aripiprazol werden toegediend, waren er geen klinisch significante wijzigingen van de aripiprazol concentraties.
Vermogen van ABILIFY om andere geneesmiddelen te beïnvloeden:
In klinische studies hadden doses van 10-30 mg aripiprazol per dag geen significant effect op het metabolisme van substraten van CYP2D6 (dextromethorfan/ 3-methoxymorfinan ratio), 2C9 (warfarine), 2C19 (omeprazol) en 3A4 (dextromethorfan).
Daarnaast toonden aripiprazol en dehydro- aripiprazol in vitro geen potentie tot wijziging van CYP1A2-gemediëerd metabolisme.
Aldus, is het onwaarschijnlijk dat aripiprazol door deze enzymen gemediëerde klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties veroorzaakt.
Wanneer aripirazole gelijktijdig werd toegediend met valproaat of lithium, was er geen klinisch belangrijke verandering in de valproaat of lithium bloedspiegel.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn van aripiprazol bij zwangere vrouwen geen adequate en goed-gecontroleerde onderzoeken.
Dierstudies kunnen de mogelijkheid van ontwikkelingstoxiciteit niet uitsluiten (zie rubriek 5.3).
Patiënten dient te worden geadviseerd om hun arts te raadplegen indien zij tijdens de behandeling met aripiprazol zwanger raken of zwanger willen worden.
Als gevolg van de onvoldoende veiligheidsinformatie bij mensen en de in de dierstudies ontstane bedenkingen, dient dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, behalve indien de verwachte voordelen het mogelijk risico voor de foetus rechtvaardigen.
Bij behandelde ratten werd aripiprazol tijdens de lactatie uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of aripiprazol bij de mens wordt uitgescheiden in de melk.
Patiënten dient te worden geadviseerd om geen borstvoeding te geven indien zij aripiprazol gebruiken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, zoals bij andere antipsychotica, dienen patiënten te worden gewaarschuwd voor het bedienen van gevaarlijke machines, inclusief motorvoertuigen tot zij redelijkerwijs zeker zijn dat aripiprazol hen niet nadelig beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kwamen vaker (⥠1/ 100) voor dan bij placebo, of werden geïdentificeerd als mogelijk medisch relevante ongewenste geneesmiddelreacties (*):
42 De frequentie zoals hieronder vermeld is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: vaak (> 1/ 100, < 1/10) en soms (> 1/1.000, < 1/100);
Hartaandoeningen Soms: tachycardie* Zenuwstelselaandoeningen Vaak: extrapiramidale stoornis, acathisie, tremor, duizeligheid, slaperigheid, sedatie, hoofdpijn Oogaandoeningen Vaak: wazig zien Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: dyspepsie, braken, misselijkheid, obstipatie, speekselvloed Bloedvataandoeningen Soms: orthostatische hypotensie* Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid Psychische stoornissen Vaak: rusteloosheid, slapeloosheid, angst Soms: depressie*
Extrapyramidale symptomen (EPS):
Schizofrenie - in een lange termijn 52-weken durende gecontroleerd onderzoek hadden met aripiprazol behandelde patiënten een totaal lagere incidentie (25,8%) van EPS, waaronder parkinsonisme, akathisie, dystonie en dyskinesie, vergeleken met haloperidol behandelde patiënten (57,3%).
In een lange termijn 26-weken durend placebogecontroleerd onderzoek, was de incidentie van EPS voor met aripiprazol behandelde patiënten 19% en voor met placebo behandelde patiënten 13,1%.
In een andere lange termijn 26- weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 14,8% voor met aripiprazol behandelde patiënten en 15,1% voor met olanzapine behandelde patiënten.
Manische episodes bij bipolaire 1 stoornis - in een 12-weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 23,5% bij de met aripiprazol behandelde patiënten en 53,3% bij de met haloperidol behandelde patiënten.
In een ander 12-weken durend onderzoek, was de incidentie van EPS 26,6% bij patiënten behandeld met aripiprazol en 17,6% bij met lithium behandelde patiënten.
In de langetermijn 26- weken durende onderhoudsfase van een placebogecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 18,2% voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 15,7% voor de placebogroep.
In placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van acathisie bij bipolaire patiënten 12,1% met aripiprazol en 3,2% bij placebo.
Bij schizofrenie patiënten was de incidentie van acathisie 6,2% bij aripiprazol en 3,0% bij placebo.
Vergelijkingen tussen aripiprazol en placebo wat betreft de aantallen patiënten die potentieel klinisch significante veranderingen in routine laboratoriumparameters vertoonden, lieten geen medisch belangrijke verschillen zien.
Verhogingen van CPK (creatinefosfokinase), in het algemeen voorbijgaand en asymptomatisch, werden bij 3,5% van de met aripiprazol behandelde patiënten waargenomen ten op zichte van 2,0% bij patiënten die placebo kregen.
Andere bevindingen:
Bijwerkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met de behandeling met antipsychotica en die ook gemeld zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zijn: maligne neuroleptica syndroom, tardieve dyskinesie, convulsies, cerebrovasculaire bijwerkingen en verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met dementie, hyperglykemie en diabetes mellitus (zie rubriek 4.4).
Post-Marketing:
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens post-marketing observaties.
De frequentie van deze bijwerkingen wordt onbekend verondersteld (kan niet afgeleid worden van de beschikbare gegevens).
43 Onderzoeken:
verhoogd creatinefosfokinase, verhoogd bloedglucose, bloedglucosefluctuaties, verhoogd geglycosyleerd hemoglobine
Hartaandoeningen:
QT-verlenging, ventriculaire aritmieën, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartstilstand, torsades de pointes, bradycardie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
leukopenie, neutropenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
spraakstoornissen, Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS), grand mal convulsies
Ademhalingsstelsel-, bortskas- en mediastinumaandoeningen:
orofaryngeale spasmen, laryngospasmen, aspiratiepneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen:
pancreatitis, dysfagie, abdominaal ongemak, onrustige maag, diarree
Nier- en urinewegaandoeningen:
urine-incontinentie, urineretentie
Huid- en onderhuidaandoeningen:
huiduitslag, fotosensitiviteitsreactie, alopecia, hyperhidrose
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
rabdomyolyse, myalgie, stijfheid
Endocriene aandoeningen:
hyperglykemie, diabetes mellitus, diabetische ketoacidose, diabetisch hyperosmolair coma
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
gewichtstoename, gewichtsafname, anorexia, hyponatriëmie
Bloedvataandoeningen:
syncope, hypertensie, tromboembolische verschijnselen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
stoornis in de temperatuurregulatie (bijv. hyperthermie, pyrexie), pijn op de borst, perifeer oedeem
Immuunsysteemaandoeningen:
allergische reactie (bijv. anafylactische reactie, angio-oedeem inclusief gezwollen tong, tongoedeem, gezichtsoedeem, pruritis, of urticaria)
Lever- en galaandoeningen:
geelzucht, hepatitis, verhoogd Alanine Aminotransferase (ALT), verhoogd Aspartaat Aminotransferase (AST), verhoogd Gamma Glutamyl Transferase (GGT), verhoogd alkalische fosfatase
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
priapisme
Psychische stoornissen:
agitatie, nervositeit; suïcidepogingen, suïcidale gedachten en suïcide (zie rubriek 4.4)
4.9 Overdosering
In klinisch onderzoek en tijdens post-marketing ervaring, veroorzaakte bewuste of onbewuste acute overdoseringen van alleen aripiprazol met gemelde geschatte doses tot 1260 mg bij volwassen patiënten geen fatale ongelukken.
De potentieel medisch belangrijke signalen en symptomen waren o. a. lethargie, verhoogde bloeddruk, slaperigheid, tachycardie, misselijkheid, overgeven en diarree.
Daarnaast zijn meldingen van een per ongeluk ontstane overdosering met alleen aripiprazol (tot 195 mg) bij kinderen zonder fatale ongelukken ontvangen.
De gemelde potentieel klinisch ernstige
44 signalen en symptomen waren slaperigheid, voorbijgaand verlies van bewustzijn en extrapyramidale symptomen.
De behandeling van een overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende maatregelen, het vrijhouden van de luchtwegen, het in stand houden van de zuurstofvoorziening en ademhaling, en behandeling van de symptomen.
Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van het betrokken zijn van meerdere geneesmiddelen.
Daarom dient cardiovasculaire controle onmiddellijk te worden gestart en dient deze inclusief continue electrocardiografische monitoring te zijn om mogelijke arrhytmieën te detecteren.
Na elke vastgestelde of vermoede overdosering met aripiprazol, dient grondig medisch toezicht en controle te worden aangehouden totdat de patiënt is hersteld.
Geactiveerde kool (50 g), toegediend één uur na aripiprazol, verlaagde de Cmax van aripiprazol met ongeveer 41% en de AUC met ongeveer 51%, hetgeen aantoont dat actieve kool effectief kan zijn bij de behandeling van een overdosering.
Hoewel er geen informatie is over het effect van hemodialyse bij de behandeling van een overdosering met aripiprazol, is het onwaarschijnlijk dat hemodialyse bruikbaar is bij de behandeling van overdosering, aangezien aripiprazol in hoge mate aan plasma-eiwitten is gebonden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica, ATC-code:
N05AX12
Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I stoornis wordt gemedieerd door een combinatie van partieel agonisme op de dopamine D2 en serotonine 5HT1a receptoren en antagonisme van serotonine 5HT2a receptoren.
Aripiprazol vertoont in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit antagonistische eigenschappen en in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit agonistische eigenschappen.
Aripiprazol vertoont in vitro hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D2 en D3, serotonine 5HT1a en 5HT2a receptoren en gemiddelde affiniteit voor dopamine D4, serotonine 5HT2c en 5HT7, alpha1 adrenerge en histamine H1 receptoren.
Aripiprazol vertoont ook een gemiddelde bindingsaffiniteit voor de serotonine heropname locatie en geen merkbare affiniteit voor muscarine receptoren.
Interactie met andere receptoren dan dopamine en serotonine subtypen kan enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol verklaren.
Aripiprazol doses variërend van 0,5 tot 30 mg éénmaal daags gedurende 2 weken toegediend aan gezonde personen, produceerden een dosisafhankelijke afname van de binding van 11C-raclopride, een D2/ D3 receptor ligand, aan het caudatum en putamen, gedetecteerd door middel van positron emissie tomografie.
Overige informatie over klinische studies:
Schizofrenie:
In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde studies met 1.228 schizofrene patiënten, zich presenterend met positieve of negatieve symptomen, trad met aripiprazol, in vergelijking met placebo, een statistisch significant grotere verbetering op van psychotische symptomen.
Bij patiënten die een initiële respons vertoonden is ABILIFY tijdens voortgezette behandeling effectief in het onderhouden van de klinische verbetering.
In een haloperidol-gecontroleerde studie was het deel van de reagerende patiënten dat na 52 weken behandeling nog steeds respons vertoonde in beide groepen gelijk (aripiprazol 77% en haloperidol 73%).
Het totale voltooiïngs cijfer is significant hoger voor de patiënten die aripiprazol kregen (43%) dan voor haloperidol (30%).
Feitelijke scores op classificatieschalen die worden gebruikt als secundair eindpunt, zoals PANSS en de Montgomery-Asberg Depressie Classificatie Schaal, toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol.
45 In een 26-weken durende, placebogecontroleerde studie bij gestabiliseerde patiënten met chronische schizofrenie gaf aripiprazol een significant grotere afname in terugval cijfer, 34% in de aripiprazol groep en 57% in de placebogroep.
Gewichtstoename: in klinische studies werd met aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename aangetoond.
In een 26-weken durende, dubbelblinde, olanzapine-gecontroleerde, multinationale studie met 314 schizofrenie patiënten waarbij het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten minstens 7% gewichtstoename ten opzichte van de uitgangswaarde (d. w. z. een toename van minstens 5,6 kg voor een gemiddelde uitgangswaarde van het gewicht van ~80,5 kg) met aripiprazol (N= 18, of 13% van de evalueerbare patiënten) dan met olanzapine (N= 45, of 33% van de evalueerbare patiënten).
Manische episodes bij bipolaire I stoornis:
In twee 3 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met flexibele dosis bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, vertoonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo in de afname van manische symptomen gedurende 3 weken.
Deze studies includeerden patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder rapid-cycling beloop.
In een 3 weken durend placebogecontroleerd monotherapie onderzoek met vaste dosis bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire I stoornis, faalde aripiprazol om een superieure werking ten opzichte van placebo te demonstreren.
In twee 12 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met actieve controle bij patiënten met een manie of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo op week 3 en behoud van het effect op week 12 vergelijkbaar met lithium en haloperidol.
Aripiprazol liet ook een symptomatische remissie van de manie zien vergelijkbaar met lithium en haloperidol op week 12.
In een 6 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis met of zonder psychotische kenmerken die onvoldoende reageerden op lithium of valproaat als monotherapie gedurende 2 weken bij therapeutische serumconcentraties, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als adjunctieve therapie in een superieure werking in de reductie van manische symptomen in vergelijking tot lithium of valproaat als monotherapie.
In een 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 74 weken durende verlenging bij patiënten die, tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisering, een remissie hadden bereikt met aripiprazol, vertoonde aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidief bipolaire stoornis, voornamelijk de preventie van recidiverend manie, maar superieuriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidiverende depressie werd niet aangetoond.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Aripiprazol wordt goed geabsorbeerd, en maximale plasma concentraties worden bereikt binnen 3-5 uur na inname.
Aripiprazol ondergaat minimale pre-systemische metabolisering.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van de tabletformulering is 87%.
Een vette maaltijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van aripiprazol.
Distributie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gedistribueerd door het lichaam met een schijnbaar verdelingsvolume van 4,9 l/ kg, wat een indicatie is voor uitgebreide extravasculaire distributie.
Bij therapeutische concentraties worden aripiprazol en dehydro-aripiprazol voor meer dan 99% gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk aan albumine.
46 Metabolisatie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, voornamelijk via drie biotransformatie routes: dehydrogenering, hydroxylering en N-dealkylering.
Gebaseerd op in vitro studies, zijn de CYP3A4 en CYP2D6 enzymen verantwoordelijk voor de dehydrogenering en hydroxylering van aripiprazol en wordt de N-dealkylering gekatalyseerd door CYP3A4.
Aripiprazol is het belangrijkste geneesmiddeldeel in de systemische circulatie.
Bij â steady-stateâ vertegenwoordigt de actieve metaboliet dehydro-aripiprazol ongeveer 40% van de aripiprazol-AUC in het plasma.
Eliminatie:
De gemiddelde eliminatie halfwaardetijden van aripiprazol zijn ongeveer 75 uur in goede CYP2D6 metaboliseerders en ongeveer 146 uur in slechte CYP2D6 metaboliseerders.
De totale lichaamsklaring van aripiprazol is 0,7 ml/ min/ kg, welke voornamelijk hepatisch is.
Na een enkele orale dosis [14C]-gelabeld aripiprazol, werd ongeveer 27% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in de urine en ongeveer 60% in de feces.
Minder dan 1% van aripiprazol werd onveranderd uitgescheiden in de urine en ongeveer 18% werd onveranderd teruggevonden in de feces.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen
Ouderen:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde ouderen en jongere volwassenen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene personen geen enkel leeftijdseffect vast te stellen.
Geslacht:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde mannelijke en vrouwelijke personen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene patiënten geen geslachtseffect aantoonbaar.
Roken en Ras:
Farmacokinetisch populatieonderzoek gaf geen bewijs van klinisch significante ras-gerelateerde verschillen of effecten van roken op de farmacokinetiek van aripiprazol.
Nierziekte:
Bij patiënten met ernstige nierziekten bleken de farmacokinetische kenmerken van aripiprazol en dehydro-aripiprazol gelijk te zijn aan die bij jonge gezonde personen.
Leverziekte:
Een studie met een enkelvoudige dosis bij personen met verschillende maten van levercirrose (Child-Pugh klasse A, B en C) toonde aan dat leverfalen geen significant effect had op de farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol.
Echter in de studie waren slechts 3 patiënten met klasse C levercirrose geïncludeerd, wat onvoldoende is om conclusies te trekken over hun metabole capaciteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit..
Significante toxicologische effecten werden alleen waargenomen bij doses of blootstellingen die de maximale humane dosis in voldoende mate overschreden, aanduidend dat deze effecten beperkt zijn of niet relevant voor klinisch gebruik.
Deze omvatten: dosisafhankelijke adrenocorticale toxiciteit (lipofuscine pigment accumulatie en/of parenchymcelverlies) bij ratten na 104 weken bij 20 tot 60 mg/kg/dag (3 tot 10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane
47 dosis) en toename van adrenocorticale carcinomen en gecombineerde adrenocorticale adenomen/carcinomen bij vrouwtjesratten bij 60 mg/kg/dag (10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis).
De hoogste niet-tumorigene blootstelling in vrouwtjes ratten was 7 keer de humane blootstelling bij de aanbevolen dosering.
Een additionele bevinding was cholelithiasis als gevolg van neerslag van sulfaat conjugaten of hydroxy metabolieten van aripiprazol in de gal bij apen na herhaalde orale doses van 25 tot 125 mg/kg/dag (1 tot 3 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis of 16 tot 81 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen op mg/m2 gebaseerde humane dosis).
Echter, de concentraties van de sulfaatconjugaten van hydroxy-aripiprazol in humaan gal bij de hoogst voorgestelde dosis, 30 mg per dag, waren niet hoger dan 6% van de galconcentraties gevonden bij apen in de 39 weken durende studie en zijn ver onder (6%) hun in vitro oplosbaarheidlimiet.
Gebaseerd op resultaten van een volledige reeks van standaard genotoxiciteitstesten, werd aripiprazol als niet-genotoxisch beschouwd.
In toxische reproductiviteitsstudies beïnvloedde aripiprazol de fertiliteit niet.
Ontwikkelingstoxiciteit, inclusief dosisafhankelijke vertraagde foetale ossificatie en mogelijke teratogene effecten, werd geobserveerd in ratten bij doses resulterend in subtherapeutische blootstelling (gebaseerd op de AUC) en in konijnen bij doses resulterend in blootstelling van 3 en 11 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis.
Maternale toxiciteit trad op bij doses gelijkwaardig aan die welke ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactose monohydraat Maïszetmeel Microkristallijne cellulose Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat
Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium eenheidsdosis blisters in doosjes met 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
48 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 276/ 016-020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
4 juni 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/ YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
49 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 10 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 10 mg aripiprazol.
Hulpstof:
2 mg aspartaam (E951) per orodispergeerbare tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tablet Rond en roze, met opdruk "A" boven "640" aan één zijde en "10" aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Aripiprazol is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
ABILIFY is bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire I stoornis en voor de preventie van een nieuwe manische episode bij patiënten die voorheen voornamelijk manische episodes hadden en bij wie deze manische episodes reageerden op de behandeling met aripiprazol (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Oraal gebruik.
Schizofrenie:
De aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is 10 of 15 mg per dag, met een onderhoudsdosering van 15 mg/ dag, éénmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden.
ABILIFY is effectief in een doseringsbereik van 10 tot 30 mg/ dag.
Verhoogde werkzaamheid bij doseringen hoger dan een dagelijkse dosis van 15 mg is niet aangetoond, hoewel individuele patiënten voordeel kunnen hebben van een hogere dosis.
De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.
Manische episodes:
De aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is eenmaal daags 15 mg als monotherapie of als combinatietherapie, onafhankelijk van maaltijden (zie rubriek 5.1).
Sommige patiënten kunnen voordeel hebben van een hogere dosis.
De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.
Preventie van recidiverende manische episodes bij bipolaire I stoornis:
Voor de preventie van recidiverende manische episodes bij patiënten die aripiprazol hebben gehad dient de therapie te worden voortgezet met dezelfde dosering.
Aanpassing van de dagelijkse dosering, inclusief een dosisreductie, dient te worden overwogen op basis van de klinische status.
De orodispergeerbare tablet dient in de mond op de tong te worden geplaatst, alwaar het snel uiteenvalt en het zich verspreid met het speeksel.
Het kan met of zonder vloeistof worden ingenomen.
Verwijdering van de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond is moeilijk.
Aangezien de orodispergeerbare tablet kwetsbaar is dient deze direct te worden ingenomen nadat deze opening van de blister.
Als alternatief de tablet in water uiteen laten vallen en de ontstane suspensie opdrinken.
50 De orodispergeerbare tablet kan bij patiënten die moeite hebben met slikken als alternatief worden gebruikt voor ABILIFY tabletten (zie ook rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
Patiënten met leverfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen.
Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen vast te stellen.
Bij deze patiënten dient de dosering voorzichtig te worden gehanteerd.
Echter bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen dient de maximale dagdosering van 30 mg met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubriek 5.2).
Patiënten met nierfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
Ouderen: de effectiviteit van ABILIFY voor de behandeling van schizofrenie en bipolaire I stoornis bij patiënten ouder dan 65 jaar is niet vastgesteld.
Als gevolg van een grotere gevoeligheid van deze populatie dient, wanneer klinische factoren dit rechtvaardigen, een lagere aanvangsdosering te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Geslacht: ten opzichte van mannelijke patiënten is er geen dosisaanpassing nodig voor vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.2).
Rokersstatus: voor rokers is er, gezien de metabolisatieroute van aripiprazol, geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 of CYP2D6 remmers, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd.
Wanneer de CYP3A4 of CYP2D6 remmer uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verhoogd (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van aripiprazol te worden verhoogd.
Wanneer de CYP3A4 inductor uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gedurende de antipsychotische behandeling, kan het verscheidene dagen tot enige weken duren voordat verbetering van de klinische toestand van de patiënt optreedt.
Patiënten dienen tijdens deze gehele periode nauwkeurig te worden gevolgd.
Het optreden van suïcidaal gedrag is inherent aan psychotische stoornissen en stemmingsstoornissen en is in sommige gevallen gemeld vlak na de start of het omzetten van de antipsychotische therapie, waaronder behandeling met aripiprazol (zie rubriek 4.8).
Zorgvuldige supervisie van hoogrisicopatiënten is nodig gedurende antipsychotische therapie.
Resultaten van een epidemiologisch onderzoek toonden aan dat er geen verhoogd risico was op suïcidaal gedrag met aripiprazol in vergelijking tot andere antipsychotica bij patiënten met een bipolaire stoornis.
Cardiovasculaire aandoeningen: aripiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartaandoening, hartfalen of geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen, condities welke
51 voor de patiënt predisponerend zijn voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensieve medicatie) of hypertensie, inclusief maligne.
Geleidingsstoornissen: in klinisch onderzoek met aripiprazol was de incidentie van QT-verlenging vergelijkbaar met die van placebo.
Zoals met andere antipsychotica dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een familie-anamnese van QT-verlenging.
Tardieve Dyskinesie: in klinisch onderzoek met een duur van 1 jaar of korter, waren er bij behandeling met aripiprazol enkele meldingen van een zich als gevolg van de behandeling ontwikkelende dyskinesie.
Indien bij een patiënt die ABILIFY gebruikt tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, dient dosisverlaging of staken van het geneesmiddel te worden overwogen.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of kunnen zelfs pas na staken van de behandeling optreden.
Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS):
MNS is een potentieel fataal symptoomcomplex gerelateerd aan antipsychotica.
In klinisch onderzoek zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zeldzame gevallen van MNS gemeld.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale toestand en tekenen van autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen).
Bijkomende tekenen kunnen zijn: verhoogd creatinine fosfokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse), en acuut nierfalen.
Echter, verhoogde creatinine fosfokinase en rhabdomyolyse, zonder MNS, zijn ook gemeld.
Indien een patiënt aanwijsbare tekenen en symptomen van MNS ontwikkelt, of zich presenteert met hoge koorts zonder bijkomende klinische manifestaties van MNS, dienen alle antipsychotica geneesmiddelen, inclusief ABILIFY te worden gestaakt.
Convulsies: in klinisch onderzoek, zijn tijdens de behandeling met aripiprazol enkele gevallen van convulsies gemeld.
Daarom dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of met aandoeningen die in verband kunnen worden gebracht met convulsies.
Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose:
Verhoogde mortaliteit: in drie placebogecontroleerde onderzoeken (n= 938; gemiddelde leeftijd:
82,4 jaar; variërend van:
56-99 jaar) met aripiprazol bij oudere patiënten met aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde psychose, hadden patiënten behandeld met aripiprazol een verhoogd risico op overlijden in vergelijking tot placebo.
De verhouding van overlijden bij met aripiprazol behandelde patiënten was 3,5% ten opzichte van 1,7% bij de placebogroep.
Hoewel de doodsoorzaken varieerden waren de meeste doodsoorzaken van cardiovasculaire (bv. hartfalen, plotseling overlijden) of van infectieuze (bv. pneumonie) aard.
Cerebrovasculaire bijwerkingen: in dezelfde onderzoeken zijn bij patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld beroerte, transient ischemic attack), met inbegrip van die met fatale afloop, gemeld (gemiddelde leeftijd:
84 jaar; variërend van 78-88 jaar).
In totaal zijn in deze onderzoeken bij 1,3% van de met aripiprazol behandelde patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld in vergelijking tot 0,6% van de patiënten behandeld met placebo.
Dit verschil was statistisch niet significant.
Echter in één van deze onderzoeken, een onderzoek met vaste dosering, was er bij patiënten die met aripiprazol behandeld werden een significante dosis-respons relatie voor cerebrovasculaire bijwerkingen.
ABILIFY is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose.
Hyperglykemie en Diabetes Mellitus: hyperglykemie, in sommige gevallen extreem en gepaard gaand met ketoacidose, of hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten die behandeld werden met atypische antipsychotica, waaronder ABILIFY.
Risicofactoren die bij patiënten predisponeren voor ernstige complicaties zijn obesitas en familie-anamnese van diabetes.
In klinische onderzoeken met aripiprazol waren er in vergelijking met placebo geen significante verschillen in de incidentie van aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen (inclusief diabetes), of in afwijkende glykemische laboratoriumwaarden.
Precieze risico-inschattingen om directe vergelijkingen toe te staan bij patiënten behandeld met ABILIFY en met andere atypische antipsychotica voor aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen, zijn niet beschikbaar.
Patiënten die behandeld worden met antipsychotica, inclusief ABILIFY, dienen te worden gecontroleerd op signalen en symptomen van hyperglykemie (zoals
52 polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte), en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus dienen regelmatig te worden gecontroleerd op verslechtering van de glucosecontrole.
Gewichtstoename: gewichtstoename wordt vaak gezien bij patiënten met schizofrenie en bipolaire manie als gevolg van co-morbiditeiten, gebruik van antipsychotica die bekend zijn om het veroorzaken van gewichtstoename, ongezonde leefstijl, en kan leiden tot ernstige complicaties.
Gewichtstoename is post-marketing gemeld bij patiënten die ABILIFY voorgeschreven kregen.
Als het optreedt gaat het meestal om patiënten met significante risicofactoren zoals een voorgeschiedenis van diabetes, schildklierstoornissen of hypofyse-adenoom.
Bij klinisch onderzoek veroorzaakte aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename (zie rubriek 5.1).
Dysfagie: oesofagale dysmotiliteit en aspiratie zijn geassocieerd met het gebruik van antipsychotica, inclusief ABILIFY.
Aripiprazol en andere antipsychotica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die risico lopen op aspiratiepneumonie.
Fenylketonurie:
ABILIFY orodispergeerbare tabletten bevatten aspartaam, een bron van fenylalanine wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie.
Overgevoeligheid: net zoals met andere geneesmiddelen kunnen er overgevoeligheidsreacties optreden met aripiprazol, gekenmerkt door allergische symptomen (zie rubriek 4.8).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als gevolg van de antagonerende werking op de α 1-adrenerge receptor, kan aripiprazol mogelijk het effect van bepaalde antihypertensiva versterken.
Gezien de primaire effecten van aripiprazol op het centraal zenuwstelsel is voorzichtigheid op zijn plaats bij combinatie van aripiprazol met alcohol of andere op het centraal zenuwstelsel werkende geneesmiddelen met overlappende bijwerkingen zoals sedatie (zie rubriek 4.8).
Indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die bekend zijn om het veroorzaken van QT-verlenging of verstoring van de elektrolytenbalans is voorzichtigheid geboden.
Vermogen van andere geneesmiddelen om ABILIFY te beïnvloeden:
Een maagzuurremmer, de H2 antagonist famotidine, vermindert de absorptiesnelheid van aripiprazol, echter dit effect wordt als niet klinisch relevant beschouwd.
Aripiprazol wordt via meerdere routes gemetaboliseerd, waarbij de enzymen CYP2D6 en CYP3A4 wel, maar de CYP1A enzymen geen rol spelen.
Aldus is voor rokers geen dosisaanpassing vereist.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP2D6 (kinidine) de AUC van aripiprazol met 107%, terwijl de Cmax onveranderd was.
De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol, de actieve metaboliet, namen af met 32% en 47%.
De dosering van ABILIFY dient te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering indien ABILIFY gelijktijdig wordt toegediend met kinidine.
Van andere krachtige remmers van CYP2D6, zoals fluoxetine en paroxetine, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP3A4 (ketoconazol) de AUC en Cmax van aripiprazol met respectievelijk 63% en 37%.
De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol namen toe met respectievelijk 77% en 43%.
In slechte CYP2D6 metaboliseerders kan gelijktijdig gebruik van krachtige remmers van CYP3A4 resulteren in hogere plasmaconcentraties van aripiprazol in vergelijking met die in uitgebreide CYP2D6 metaboliseerders.
Wanneer overwogen wordt om ketoconazol of andere krachtige CYP3A4 remmers gelijktijdig met ABILIFY toe te dienen, moeten de potentiële voordelen de potentiële risico's voor de patiënt overheersen.
Wanneer
53 gelijktijdige toediening van ketoconazol met ABILIFY plaatsvindt, dient de ABILIFY dosering te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering.
Van andere krachtige remmers van CYP3A4, zoals itraconazol en HIV-protease-remmers, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
Na stopzetting van de CYP2D6 of 3A4 remmer, dient de dosis van ABILIFY te worden verhoogd tot het niveau van voor de aanvang van de combinatietherapie.
Wanneer zwakke remmers van CYP3A4 (b. v. diltiazem of escitalopram) of CYP2D6 gelijktijdig met ABILIFY worden gebruikt, kunnen matige verhogingen van aripiprazol concentraties worden verwacht.
Na gelijktijdige toediening met carbamazepine, een krachtige inductor van CYP3A4, waren de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC voor aripiprazol respectievelijk 68% en 73% lager, in vergelijking met de toediening van alleen aripiprazol (30 mg).
Evenzo waren voor dehydro-aripiprazol de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC na gelijktijdige toediening met carbamazepine respectievelijk 69% en 71% lager dan na behandeling met alleen aripiprazol.
De ABILIFY dosering dient te worden verdubbeld wanneer gelijktijdige toediening van ABILIFY met carbamazepine plaats vindt.
Van andere krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapine en st.
Janskruid) kunnen vergelijkbare effecten worden verwacht, en soortgelijke dosisverhogingen dienen daarom te worden toegepast.
Na het staken van de krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van ABILIFY te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering.
Wanneer lithium of valproaat gelijktijdig met aripiprazol werden toegediend, waren er geen klinisch significante wijzigingen van de aripiprazol concentraties.
Vermogen van ABILIFY om andere geneesmiddelen te beïnvloeden:
In klinische studies hadden doses van 10-30 mg aripiprazol per dag geen significant effect op het metabolisme van substraten van CYP2D6 (dextromethorfan/ 3-methoxymorfinan ratio), 2C9 (warfarine), 2C19 (omeprazol) en 3A4 (dextromethorfan).
Daarnaast toonden aripiprazol en dehydro- aripiprazol in vitro geen potentie tot wijziging van CYP1A2-gemediëerd metabolisme.
Aldus, is het onwaarschijnlijk dat aripiprazol door deze enzymen gemediëerde klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties veroorzaakt.
Wanneer aripirazole gelijktijdig werd toegediend met valproaat of lithium, was er geen klinisch belangrijke verandering in de valproaat of lithium bloedspiegel.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn van aripiprazol bij zwangere vrouwen geen adequate en goed-gecontroleerde onderzoeken.
Dierstudies kunnen de mogelijkheid van ontwikkelingstoxiciteit niet uitsluiten (zie rubriek 5.3).
Patiënten dient te worden geadviseerd om hun arts te raadplegen indien zij tijdens de behandeling met aripiprazol zwanger raken of zwanger willen worden.
Als gevolg van de onvoldoende veiligheidsinformatie bij mensen en de in de dierstudies ontstane bedenkingen, dient dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, behalve indien de verwachte voordelen het mogelijk risico voor de foetus rechtvaardigen.
Bij behandelde ratten werd aripiprazol tijdens de lactatie uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of aripiprazol bij de mens wordt uitgescheiden in de melk.
Patiënten dient te worden geadviseerd om geen borstvoeding te geven indien zij aripiprazol gebruiken.
54 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, zoals bij andere antipsychotica, dienen patiënten te worden gewaarschuwd voor het bedienen van gevaarlijke machines, inclusief motorvoertuigen tot zij redelijkerwijs zeker zijn dat aripiprazol hen niet nadelig beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kwamen vaker (⥠1/ 100) voor dan bij placebo, of werden geïdentificeerd als mogelijk medisch relevante ongewenste geneesmiddelreacties (*):
De frequentie zoals hieronder vermeld is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: vaak (> 1/ 100, < 1/10) en soms (> 1/1.000, < 1/100);
Hartaandoeningen Soms: tachycardie* Zenuwstelselaandoeningen Vaak: extrapiramidale stoornis, acathisie, tremor, duizeligheid, slaperigheid, sedatie, hoofdpijn Oogaandoeningen Vaak: wazig zien Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: dyspepsie, braken, misselijkheid, obstipatie, speekselvloed Bloedvataandoeningen Soms: orthostatische hypotensie* Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid Psychische stoornissen Vaak: rusteloosheid, slapeloosheid, angst Soms: depressie*
Extrapyramidale symptomen (EPS):
Schizofrenie - in een lange termijn 52-weken durende gecontroleerd onderzoek hadden met aripiprazol behandelde patiënten een totaal lagere incidentie (25,8%) van EPS, waaronder parkinsonisme, akathisie, dystonie en dyskinesie, vergeleken met haloperidol behandelde patiënten (57,3%).
In een lange termijn 26-weken durende placebogecontroleerd onderzoek, was de incidentie van EPS voor met aripiprazol behandelde patiënten 19% en voor met placebo behandelde patiënten 13,1%.
In een andere lange termijn 26- weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 14,8% voor met aripiprazol behandelde patiënten en 15,1% voor met olanzapine behandelde patiënten.
Manische episodes bij bipolaire 1 stoornis - in een 12-weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 23,5% bij de met aripiprazol behandelde patiënten en 53,3% bij de met haloperidol behandelde patiënten.
In een ander 12-weken durend onderzoek, was de incidentie van EPS 26,6% bij patiënten behandeld met aripiprazol en 17,6% bij met lithium behandelde patiënten.
In de langetermijn 26- weken durende onderhoudsfase van een placebogecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 18,2% voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 15,7% voor de placebogroep.
In placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van acathisie bij bipolaire patiënten 12,1% met aripiprazol en 3,2% bij placebo.
Bij schizofrenie patiënten was de incidentie van acathisie 6,2% bij aripiprazol en 3,0% bij placebo.
Vergelijkingen tussen aripiprazol en placebo wat betreft de aantallen patiënten die potentieel klinisch significante veranderingen in routine laboratoriumparameters vertoonden, lieten geen medisch belangrijke verschillen zien.
Verhogingen van CPK (creatinefosfokinase), in het algemeen voorbijgaand en asymptomatisch, werden bij 3,5% van de met aripiprazol behandelde patiënten waargenomen ten op zichte van 2,0% bij de patiënten die placebo kregen.
Andere bevindingen:
55 Bijwerkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met de behandeling met antipsychotica en die ook gemeld zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zijn: maligne neuroleptica syndroom, tardieve dyskinesie, convulsies, cerebrovasculaire bijwerkingen en verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met dementie, hyperglykemie en diabetes mellitus (zie rubriek 4.4).
Post-Marketing:
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens post-marketing observaties.
De frequentie van deze bijwerkingen wordt onbekend verondersteld (kan niet afgeleid worden van de beschikbare gegevens).
56 Onderzoeken:
verhoogd creatinefosfokinase, verhoogd bloedglucose, bloedglucosefluctuaties, verhoogd geglycosyleerd hemoglobine
Hartaandoeningen:
QT-verlenging, ventriculaire aritmieën, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartstilstand, torsades de pointes, bradycardie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
leukopenie, neutropenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
spraakstoornissen, Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS), grand mal convulsies
Ademhalingsstelsel-, bortskas- en mediastinumaandoeningen:
orofaryngeale spasmen, laryngospasmen, aspiratiepneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen:
pancreatitis, dysfagie, abdominaal ongemak, onrustige maag, diarree
Nier- en urinewegaandoeningen:
urine-incontinentie, urineretentie
Huid- en onderhuidaandoeningen:
huiduitslag, fotosensitiviteitsreactie, alopecia, hyperhidrose
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
rabdomyolyse, myalgie, stijfheid
Endocriene aandoeningen:
hyperglykemie, diabetes mellitus, diabetische ketoacidose, diabetisch hyperosmolair coma
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
gewichtstoename, gewichtsafname, anorexia, hyponatriëmie
Bloedvataandoeningen:
syncope, hypertensie, tromboembolische verschijnselen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
stoornis in de temperatuurregulatie (bijv. hyperthermie, pyrexie), pijn op de borst, perifeer oedeem
Immuunsysteemaandoeningen:
allergische reactie (bijv. anafylactische reactie, angio-oedeem inclusief gezwollen tong, tongoedeem, gezichtsoedeem, pruritis, of urticaria)
Lever- en galaandoeningen:
geelzucht, hepatitis, verhoogd Alanine Aminotransferase (ALT), verhoogd Aspartaat Aminotransferase (AST), verhoogd Gamma Glutamyl Transferase (GGT), verhoogd alkalische fosfatase
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
priapisme
Psychische stoornissen:
agitatie, nervositeit; suïcidepogingen, suïcidale gedachten en suïcide (zie rubriek 4.4)
4.9 Overdosering
In klinisch onderzoek en tijdens post-marketing ervaring, veroorzaakte bewuste of onbewuste acute overdoseringen van alleen aripiprazol met gemelde geschatte doses tot 1260 mg bij volwassen patiënten geen fatale ongelukken.
De potentieel medisch belangrijke signalen en symptomen waren o. a. lethargie, verhoogde bloeddruk, slaperigheid, tachycardie, misselijkheid, overgeven en diarree.
Daarnaast zijn meldingen van een per ongeluk ontstane overdosering met alleen aripiprazol (tot 195 mg) bij kinderen zonder fatale ongelukken ontvangen.
De gemelde potentieel klinisch ernstige
57 signalen en symptomen waren slaperigheid, voorbijgaand verlies van bewustzijn en extrapyramidale symptomen.
De behandeling van een overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende maatregelen, het vrijhouden van de luchtwegen, het in stand houden van de zuurstofvoorziening en ademhaling, en behandeling van de symptomen.
Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van het betrokken zijn van meerdere geneesmiddelen.
Daarom dient cardiovasculaire controle onmiddellijk te worden gestart en dient deze inclusief continue electrocardiografische monitoring te zijn om mogelijke arrhytmieën te detecteren.
Na elke vastgestelde of vermoede overdosering met aripiprazol, dient grondig medisch toezicht en controle te worden aangehouden totdat de patiënt is hersteld.
Geactiveerde kool (50 g), toegediend één uur na aripiprazol, verlaagde de Cmax van aripiprazol met ongeveer 41% en de AUC met ongeveer 51%, hetgeen aantoont dat actieve kool effectief kan zijn bij de behandeling van een overdosering.
Hoewel er geen informatie is over het effect van hemodialyse bij de behandeling van een overdosering met aripiprazol, is het onwaarschijnlijk dat hemodialyse bruikbaar is bij de behandeling van overdosering, aangezien aripiprazol in hoge mate aan plasma-eiwitten is gebonden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica, ATC-code:
N05AX12
Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I stoornis wordt gemedieerd door een combinatie van partieel agonisme op de dopamine D2 en serotonine 5HT1a receptoren en antagonisme van serotonine 5HT2a receptoren.
Aripiprazol vertoont in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit antagonistische eigenschappen en in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit agonistische eigenschappen.
Aripiprazol vertoont in vitro hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D2 en D3, serotonine 5HT1a en 5HT2a receptoren en gemiddelde affiniteit voor dopamine D4, serotonine 5HT2c en 5HT7, alpha1 adrenerge en histamine H1 receptoren.
Aripiprazol vertoont ook een gemiddelde bindingsaffiniteit voor de serotonine heropname locatie en geen merkbare affiniteit voor muscarine receptoren.
Interactie met andere receptoren dan dopamine en serotonine subtypen kan enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol verklaren.
Aripiprazol doses variërend van 0,5 tot 30 mg éénmaal daags gedurende 2 weken toegediend aan gezonde personen, produceerden een dosisafhankelijke afname van de binding van 11C-raclopride, een D2/ D3 receptor ligand, aan het caudatum en putamen, gedetecteerd door middel van positron emissie tomografie.
Overige informatie over klinische studies:
Schizofrenie:
In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde studies met 1.228 schizofrene patiënten, zich presenterend met positieve of negatieve symptomen, trad met aripiprazol, in vergelijking met placebo, een statistisch significant grotere verbetering op van psychotische symptomen.
Bij patiënten die een initiële respons vertoonden is ABILIFY tijdens voortgezette behandeling effectief in het onderhouden van de klinische verbetering.
In een haloperidol-gecontroleerde studie was het deel van de reagerende patiënten dat na 52 weken behandeling nog steeds respons vertoonde in beide groepen gelijk (aripiprazol 77% en haloperidol 73%).
Het totale voltooiïngs cijfer is significant hoger voor de patiënten die aripiprazol kregen (43%) dan voor haloperidol (30%).
Feitelijke scores op classificatieschalen die worden gebruikt als secundair eindpunt, zoals PANSS en de Montgomery-Asberg Depressie Classificatie Schaal, toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol.
58 In een 26-weken durende, placebogecontroleerde studie bij gestabiliseerde patiënten met chronische schizofrenie gaf aripiprazol een significant grotere afname in terugval cijfer, 34% in de aripiprazol groep en 57% in de placebogroep.
Gewichtstoename: in klinische studies werd met aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename aangetoond.
In een 26-weken durende, dubbelblinde, olanzapine-gecontroleerde, multinationale studie met 314 schizofrenie patiënten waarbij het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten minstens 7% gewichtstoename ten opzichte van de uitgangswaarde (d. w. z. een toename van minstens 5,6 kg voor een gemiddelde uitgangswaarde van het gewicht van ~80,5 kg) met aripiprazol (N= 18, of 13% van de evalueerbare patiënten) dan met olanzapine (N= 45, of 33% van de evalueerbare patiënten).
Manische episodes bij bipolaire I stoornis:
In twee 3 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met flexibele dosis bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, vertoonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo in de afname van manische symptomen gedurende 3 weken.
Deze studies includeerden patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder rapid-cycling beloop.
In een 3 weken durend placebogecontroleerd monotherapie onderzoek met vaste dosis bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire I stoornis, faalde aripiprazol om een superieure werking ten opzichte van placebo te demonstreren.
In twee 12 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met actieve controle bij patiënten met een manie of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo op week 3 en behoud van het effect op week 12 vergelijkbaar met lithium en haloperidol.
Aripiprazol liet ook een symptomatische remissie van de manie zien vergelijkbaar met lithium en haloperidol op week 12.
In een 6 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis met of zonder psychotische kenmerken die onvoldoende reageerden op lithium of valproaat als monotherapie gedurende 2 weken bij therapeutische serumconcentraties, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als adjunctieve therapie in een superieure werking in de reductie van manische symptomen in vergelijking tot lithium of valproaat als monotherapie.
In een 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 74 weken durende verlenging bij patiënten die, tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisering, een remissie hadden bereikt met aripiprazol, vertoonde aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidief bipolaire stoornis, voornamelijk de preventie van recidiverend manie, maar superieuriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidiverende depressie werd niet aangetoond.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De Abilify orodispergeerbare tablet is bioequivalent aan Abilify tabletten, met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Aripiprazol orodispergeerbare tabletten kunnen als alternatief worden gebruikt voor aripiprazol tabletten.
Absorptie:
Aripiprazol wordt goed geabsorbeerd, en maximale plasma concentraties worden bereikt binnen 3-5 uur na inname.
Aripiprazol ondergaat minimale pre-systemische metabolisering.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van de tabletformulering is 87%.
Een vette maaltijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van aripiprazol.
Distributie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gedistribueerd door het lichaam met een schijnbaar verdelingsvolume van 4,9 l/ kg, wat een indicatie is voor uitgebreide extravasculaire distributie.
Bij therapeutische
59 concentraties worden aripiprazol en dehydro-aripiprazol voor meer dan 99% gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk aan albumine.
Metabolisatie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, voornamelijk via drie biotransformatie routes: dehydrogenering, hydroxylering en N-dealkylering.
Gebaseerd op in vitro studies, zijn de CYP3A4 en CYP2D6 enzymen verantwoordelijk voor de dehydrogenering en hydroxylering van aripiprazol en wordt de N-dealkylering gekatalyseerd door CYP3A4.
Aripiprazol is het belangrijkste geneesmiddeldeel in de systemische circulatie.
Bij â steady-stateâ vertegenwoordigt de actieve metaboliet dehydro-aripiprazol ongeveer 40% van de aripiprazol-AUC in het plasma.
Eliminatie:
De gemiddelde eliminatie halfwaardetijden van aripiprazol zijn ongeveer 75 uur in goede CYP2D6 metaboliseerders en ongeveer 146 uur in slechte CYP2D6 metaboliseerders.
De totale lichaamsklaring van aripiprazol is 0,7 ml/ min/ kg, welke voornamelijk hepatisch is.
Na een enkele orale dosis [14C]-gelabeld aripiprazol, werd ongeveer 27% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in de urine en ongeveer 60% in de feces.
Minder dan 1% van aripiprazol werd onveranderd uitgescheiden in de urine en ongeveer 18% werd onveranderd teruggevonden in de feces.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen
Ouderen:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde ouderen en jongere volwassenen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene personen geen enkel leeftijdseffect vast te stellen.
Geslacht:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde mannelijke en vrouwelijke personen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene patiënten geen geslachtseffect aantoonbaar.
Roken en Ras:
Farmacokinetisch populatieonderzoek gaf geen bewijs van klinisch significante ras-gerelateerde verschillen of effecten van roken op de farmacokinetiek van aripiprazol.
Nierziekte:
Bij patiënten met ernstige nierziekten bleken de farmacokinetische kenmerken van aripiprazol en dehydro-aripiprazol gelijk te zijn aan die bij jonge gezonde personen.
Leverziekte:
Een studie met een enkelvoudige dosis bij personen met verschillende maten van levercirrose (Child-Pugh klasse A, B en C) toonde aan dat leverfalen geen significant effect had op de farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol.
Echter in de studie waren slechts 3 patiënten met klasse C levercirrose geïncludeerd, wat onvoldoende is om conclusies te trekken over hun metabole capaciteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
Significante toxicologische effecten werden alleen waargenomen bij doses of blootstellingen die de maximale humane dosis in voldoende mate overschreden, aanduidend dat deze effecten beperkt zijn of
60 niet relevant voor klinisch gebruik.
Deze omvatten: dosisafhankelijke adrenocorticale toxiciteit (lipofuscine pigment accumulatie en/ of parenchymcelverlies) bij ratten na 104 weken bij 20 tot 60 mg/ kg/ dag (3 tot 10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis) en toename van adrenocorticale carcinomen en gecombineerde adrenocorticale adenomen/ carcinomen bij vrouwtjesratten bij 60 mg/ kg/ dag (10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis).
De hoogste niet-tumorigene blootstelling in vrouwtjes ratten was 7 keer de humane blootstelling bij de aanbevolen dosering.
Een additionele bevinding was cholelithiasis als gevolg van neerslag van sulfaat conjugaten of hydroxy metabolieten van aripiprazol in de gal bij apen na herhaalde orale doses van 25 tot 125 mg/ kg/ dag (1 tot 3 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis of 16 tot 81 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen op mg/ m2 gebaseerde humane dosis).
Echter, de concentraties van de sulfaatconjugaten van hydroxy-aripiprazol in humaan gal bij de hoogst voorgestelde dosis, 30 mg per dag, waren niet hoger dan 6% van de galconcentraties gevonden bij apen in de 39 weken durende studie en zijn ver onder (6%) hun in vitro oplosbaarheidlimiet.
Gebaseerd op resultaten van een volledige reeks van standaard genotoxiciteitstesten, werd aripiprazol als niet-genotoxisch beschouwd.
In toxische reproductiviteitsstudies beïnvloedde aripiprazol de fertiliteit niet.
Ontwikkelingstoxiciteit, inclusief dosisafhankelijke vertraagde foetale ossificatie en mogelijke teratogene effecten, werd geobserveerd in ratten bij doses resulterend in subtherapeutische blootstelling (gebaseerd op de AUC) en in konijnen bij doses resulterend in blootstelling van 3 en 11 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis.
Maternale toxiciteit trad op bij doses gelijkwaardig aan die welke ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Calciumsilicaat Croscarmellosenatrium Crospovidon Siliciumdioxide Xylitol Microkristallijne cellulose Aspartaam (E951) Acesulfaamkalium Vanille smaakstof (inclusief vanilline en ethylvanilline) Wijnsteenzuur Magnesiumstearaat
Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
61 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosje met 14 x 1 tabletten in koudgevormd geperforeerde aluminium eenheidsdosis blisters.
Doosje met 28 x 1 tabletten in koudgevormd geperforeerde aluminium eenheidsdosis blisters.
Doosje met 49 x 1 tabletten in koudgevormd geperforeerde aluminium eenheidsdosis blisters.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 276/ 024-026
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
4 juni 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/ YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
62 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 15 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 15 mg aripiprazol.
Hulpstof:
3 mg aspartaam (E951) per orodispergeerbare tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tablet Rond en geel, met opdruk "A" boven "641" aan één zijde en "15" aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Aripiprazol is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
ABILIFY is bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire I stoornis en voor de preventie van een nieuwe manische episode bij patiënten die voorheen voornamelijk manische episodes hadden en bij wie deze manische episodes reageerden op de behandeling met aripiprazol (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Oraal gebruik.
Schizofrenie:
De aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is 10 of 15 mg per dag, met een onderhoudsdosering van 15 mg/ dag, éénmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden.
ABILIFY is effectief in een doseringsbereik van 10 tot 30 mg/ dag.
Verhoogde werkzaamheid bij doseringen hoger dan een dagelijkse dosis van 15 mg is niet aangetoond, hoewel individuele patiënten voordeel kunnen hebben van een hogere dosis.
De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.
Manische episodes:
De aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is eenmaal daags 15 mg als monotherapie of als combinatietherapie, onafhankelijk van maaltijden (zie rubriek 5.1).
Sommige patiënten kunnen voordeel hebben van een hogere dosis.
De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.
Preventie van recidiverende manische episodes bij bipolaire I stoornis:
Voor de preventie van recidiverende manische episodes bij patiënten die aripiprazol hebben gehad dient de therapie te worden voortgezet met dezelfde dosering.
Aanpassing van de dagelijkse dosering, inclusief een dosisreductie, dient te worden overwogen op basis van de klinische status.
De orodispergeerbare tablet dient in de mond op de tong te worden geplaatst, alwaar het snel uiteenvalt en het zich verspreid met het speeksel.
Het kan met of zonder vloeistof worden ingenomen.
Verwijdering van de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond is moeilijk.
Aangezien de orodispergeerbare tablet kwetsbaar is dient deze direct te worden ingenomen nadat deze opening van de blister.
Als alternatief de tablet in water uiteen laten vallen en de ontstane suspensie opdrinken.
63 De orodispergeerbare tablet kan bij patiënten die moeite hebben met slikken als alternatief worden gebruikt voor ABILIFY tabletten (zie ook rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
Patiënten met leverfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen.
Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen vast te stellen.
Bij deze patiënten dient de dosering voorzichtig te worden gehanteerd.
Echter bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen dient de maximale dagdosering van 30 mg met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubriek 5.2).
Patiënten met nierfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
Ouderen: de effectiviteit van ABILIFY voor de behandeling van schizofrenie en bipolaire I stoornis bij patiënten ouder dan 65 jaar is niet vastgesteld.
Als gevolg van een grotere gevoeligheid van deze populatie dient, wanneer klinische factoren dit rechtvaardigen, een lagere aanvangsdosering te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Geslacht: ten opzichte van mannelijke patiënten is er geen dosisaanpassing nodig voor vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.2).
Rokersstatus: voor rokers is er, gezien de metabolisatieroute van aripiprazol, geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 of CYP2D6 remmers, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd.
Wanneer de CYP3A4 of CYP2D6 remmer uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verhoogd (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van aripiprazol te worden verhoogd.
Wanneer de CYP3A4 inductor uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gedurende de antipsychotische behandeling, kan het verscheidene dagen tot enige weken duren voordat verbetering van de klinische toestand van de patiënt optreedt.
Patiënten dienen tijdens deze gehele periode nauwkeurig te worden gevolgd.
Het optreden van suïcidaal gedrag is inherent aan psychotische stoornissen en stemmingsstoornissen en is in sommige gevallen gemeld vlak na de start of het omzetten van de antipsychotische therapie, waaronder behandeling met aripiprazol (zie rubriek 4.8).
Zorgvuldige supervisie van hoogrisicopatiënten is nodig gedurende antipsychotische therapie.
Resultaten van een epidemiologisch onderzoek toonden aan dat er geen verhoogd risico was op suïcidaal gedrag met aripiprazol in vergelijking tot andere antipsychotica bij patiënten met een bipolaire stoornis.
Cardiovasculaire aandoeningen: aripiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartaandoening, hartfalen of geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen, condities welke
64 voor de patiënt predisponerend zijn voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensieve medicatie) of hypertensie, inclusief maligne.
Geleidingsstoornissen: in klinisch onderzoek met aripiprazol was de incidentie van QT-verlenging vergelijkbaar met die van placebo.
Zoals met andere antipsychotica dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een familie-anamnese van QT-verlenging.
Tardieve Dyskinesie: in klinisch onderzoek met een duur van 1 jaar of korter, waren er bij behandeling met aripiprazol enkele meldingen van een zich als gevolg van de behandeling ontwikkelende dyskinesie.
Indien bij een patiënt die ABILIFY gebruikt tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, dient dosisverlaging of staken van het geneesmiddel te worden overwogen.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of kunnen zelfs pas na staken van de behandeling optreden.
Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS):
MNS is een potentieel fataal symptoomcomplex gerelateerd aan antipsychotica.
In klinisch onderzoek zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zeldzame gevallen van MNS gemeld.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale toestand en tekenen van autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen).
Bijkomende tekenen kunnen zijn: verhoogd creatinine fosfokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse), en acuut nierfalen.
Echter, verhoogde creatinine fosfokinase en rhabdomyolyse, zonder MNS, zijn ook gemeld.
Indien een patiënt aanwijsbare tekenen en symptomen van MNS ontwikkelt, of zich presenteert met hoge koorts zonder bijkomende klinische manifestaties van MNS, dienen alle antipsychotica geneesmiddelen, inclusief ABILIFY te worden gestaakt.
Convulsies: in klinisch onderzoek, zijn tijdens de behandeling met aripiprazol enkele gevallen van convulsies gemeld.
Daarom dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of met aandoeningen die in verband kunnen worden gebracht met convulsies.
Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose:
Verhoogde mortaliteit: in drie placebogecontroleerde onderzoeken (n= 938; gemiddelde leeftijd:
82,4 jaar; variërend van:
56-99 jaar) met aripiprazol bij oudere patiënten met aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde psychose, hadden patiënten behandeld met aripiprazol een verhoogd risico op overlijden in vergelijking tot placebo.
De verhouding van overlijden bij met aripiprazol behandelde patiënten was 3,5% ten opzichte van 1,7% bij de placebogroep.
Hoewel de doodsoorzaken varieerden waren de meeste doodsoorzaken van cardiovasculaire (bv. hartfalen, plotseling overlijden) of van infectieuze (bv. pneumonie) aard.
Cerebrovasculaire bijwerkingen: in dezelfde onderzoeken zijn bij patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld beroerte, transient ischemic attack), met inbegrip van die met fatale afloop, gemeld (gemiddelde leeftijd:
84 jaar; variërend van 78-88 jaar).
In totaal zijn in deze onderzoeken bij 1,3% van de met aripiprazol behandelde patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld in vergelijking tot 0,6% van de patiënten behandeld met placebo.
Dit verschil was statistisch niet significant.
Echter in één van deze onderzoeken, een onderzoek met vaste dosering, was er bij patiënten die met aripiprazol behandeld werden een significante dosis-respons relatie voor cerebrovasculaire bijwerkingen.
ABILIFY is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose.
Hyperglykemie en Diabetes Mellitus: hyperglykemie, in sommige gevallen extreem en gepaard gaand met ketoacidose, of hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten die behandeld werden met atypische antipsychotica, waaronder ABILIFY.
Risicofactoren die bij patiënten predisponeren voor ernstige complicaties zijn obesitas en familie-anamnese van diabetes.
In klinische onderzoeken met aripiprazol waren er in vergelijking met placebo geen significante verschillen in de incidentie van aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen (inclusief diabetes), of in afwijkende glykemische laboratoriumwaarden.
Precieze risico-inschattingen om directe vergelijkingen toe te staan bij patiënten behandeld met ABILIFY en met andere atypische antipsychotica voor aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen, zijn niet beschikbaar.
Patiënten die behandeld worden met antipsychotica, inclusief ABILIFY, dienen te worden gecontroleerd op signalen en symptomen van hyperglykemie (zoals
65 polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte), en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus dienen regelmatig te worden gecontroleerd op verslechtering van de glucosecontrole.
Gewichtstoename: gewichtstoename wordt vaak gezien bij patiënten met schizofrenie en bipolaire manie als gevolg van co-morbiditeiten, gebruik van antipsychotica die bekend zijn om het veroorzaken van gewichtstoename, ongezonde leefstijl, en kan leiden tot ernstige complicaties.
Gewichtstoename is post-marketing gemeld bij patiënten die ABILIFY voorgeschreven kregen.
Als het optreedt gaat het meestal om patiënten met significante risicofactoren zoals een voorgeschiedenis van diabetes, schildklierstoornissen of hypofyse-adenoom.
Bij klinisch onderzoek veroorzaakte aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename (zie rubriek 5.1).
Dysfagie: oesofagale dysmotiliteit en aspiratie zijn geassocieerd met het gebruik van antipsychotica, inclusief ABILIFY.
Aripiprazol en andere antipsychotica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die risico lopen op aspiratiepneumonie.
Fenylketonurie:
ABILIFY orodispergeerbare tabletten bevatten aspartaam, een bron van fenylalanine wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie.
Overgevoeligheid: net zoals met andere geneesmiddelen kunnen er overgevoeligheidsreacties optreden met aripiprazol, gekenmerkt door allergische symptomen (zie rubriek 4.8).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als gevolg van de antagonerende werking op de α 1-adrenerge receptor, kan aripiprazol mogelijk het effect van bepaalde antihypertensiva versterken.
Gezien de primaire effecten van aripiprazol op het centraal zenuwstelsel is voorzichtigheid op zijn plaats bij combinatie van aripiprazol met alcohol of andere op het centraal zenuwstelsel werkende geneesmiddelen met overlappende bijwerkingen zoals sedatie (zie rubriek 4.8).
Indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die bekend zijn om het veroorzaken van QT-verlenging of verstoring van de elektrolytenbalans is voorzichtigheid geboden.
Vermogen van andere geneesmiddelen om ABILIFY te beïnvloeden:
Een maagzuurremmer, de H2 antagonist famotidine, vermindert de absorptiesnelheid van aripiprazol, echter dit effect wordt als niet klinisch relevant beschouwd.
Aripiprazol wordt via meerdere routes gemetaboliseerd, waarbij de enzymen CYP2D6 en CYP3A4 wel, maar de CYP1A enzymen geen rol spelen.
Aldus is voor rokers geen dosisaanpassing vereist.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP2D6 (kinidine) de AUC van aripiprazol met 107%, terwijl de Cmax onveranderd was.
De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol, de actieve metaboliet, namen af met 32% en 47%.
De dosering van ABILIFY dient te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering indien ABILIFY gelijktijdig wordt toegediend met kinidine.
Van andere krachtige remmers van CYP2D6, zoals fluoxetine en paroxetine, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP3A4 (ketoconazol) de AUC en Cmax van aripiprazol met respectievelijk 63% en 37%.
De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol namen toe met respectievelijk 77% en 43%.
In slechte CYP2D6 metaboliseerders kan gelijktijdig gebruik van krachtige remmers van CYP3A4 resulteren in hogere plasmaconcentraties van aripiprazol in vergelijking met die in uitgebreide CYP2D6 metaboliseerders.
Wanneer overwogen wordt om ketoconazol of andere krachtige CYP3A4 remmers gelijktijdig met ABILIFY toe te dienen, moeten de potentiële voordelen de potentiële risico's voor de patiënt overheersen.
Wanneer
66 gelijktijdige toediening van ketoconazol met ABILIFY plaatsvindt, dient de ABILIFY dosering te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering.
Van andere krachtige remmers van CYP3A4, zoals itraconazol en HIV-protease-remmers, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
Na stopzetting van de CYP2D6 of 3A4 remmer, dient de dosis van ABILIFY te worden verhoogd tot het niveau van voor de aanvang van de combinatietherapie.
Wanneer zwakke remmers van CYP3A4 (b. v. diltiazem of escitalopram) of CYP2D6 gelijktijdig met ABILIFY worden gebruikt, kunnen matige verhogingen van aripiprazol concentraties worden verwacht.
Na gelijktijdige toediening met carbamazepine, een krachtige inductor van CYP3A4, waren de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC voor aripiprazol respectievelijk 68% en 73% lager, in vergelijking met de toediening van alleen aripiprazol (30 mg).
Evenzo waren voor dehydro-aripiprazol de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC na gelijktijdige toediening met carbamazepine respectievelijk 69% en 71% lager dan na behandeling met alleen aripiprazol.
De ABILIFY dosering dient te worden verdubbeld wanneer gelijktijdige toediening van ABILIFY met carbamazepine plaats vindt.
Van andere krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapine en st.
Janskruid) kunnen vergelijkbare effecten worden verwacht, en soortgelijke dosisverhogingen dienen daarom te worden toegepast.
Na het staken van de krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van ABILIFY te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering.
Wanneer lithium of valproaat gelijktijdig met aripiprazol werden toegediend, waren er geen klinisch significante wijzigingen van de aripiprazol concentraties.
Vermogen van ABILIFY om andere geneesmiddelen te beïnvloeden:
In klinische studies hadden doses van 10-30 mg aripiprazol per dag geen significant effect op het metabolisme van substraten van CYP2D6 (dextromethorfan/ 3-methoxymorfinan ratio), 2C9 (warfarine), 2C19 (omeprazol) en 3A4 (dextromethorfan).
Daarnaast toonden aripiprazol en dehydro- aripiprazol in vitro geen potentie tot wijziging van CYP1A2-gemediëerd metabolisme.
Aldus, is het onwaarschijnlijk dat aripiprazol door deze enzymen gemediëerde klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties veroorzaakt.
Wanneer aripirazole gelijktijdig werd toegediend met valproaat of lithium, was er geen klinisch belangrijke verandering in de valproaat of lithium bloedspiegel.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn van aripiprazol bij zwangere vrouwen geen adequate en goed-gecontroleerde onderzoeken.
Dierstudies kunnen de mogelijkheid van ontwikkelingstoxiciteit niet uitsluiten (zie rubriek 5.3).
Patiënten dient te worden geadviseerd om hun arts te raadplegen indien zij tijdens de behandeling met aripiprazol zwanger raken of zwanger willen worden.
Als gevolg van de onvoldoende veiligheidsinformatie bij mensen en de in de dierstudies ontstane bedenkingen, dient dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, behalve indien de verwachte voordelen het mogelijk risico voor de foetus rechtvaardigen.
Bij behandelde ratten werd aripiprazol tijdens de lactatie uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of aripiprazol bij de mens wordt uitgescheiden in de melk.
Patiënten dient te worden geadviseerd om geen borstvoeding te geven indien zij aripiprazol gebruiken.
67 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, zoals bij andere antipsychotica, dienen patiënten te worden gewaarschuwd voor het bedienen van gevaarlijke machines, inclusief motorvoertuigen tot zij redelijkerwijs zeker zijn dat aripiprazol hen niet nadelig beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kwamen vaker (⥠1/ 100) voor dan bij placebo, of werden geïdentificeerd als mogelijk medisch relevante ongewenste geneesmiddelreacties (*):
De frequentie zoals hieronder vermeld is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: vaak (> 1/ 100, < 1/10) en soms (> 1/1.000, < 1/100);
Hartaandoeningen Soms: tachycardie* Zenuwstelselaandoeningen Vaak: extrapiramidale stoornis, acathisie, tremor, duizeligheid, slaperigheid, sedatie, hoofdpijn Oogaandoeningen Vaak: wazig zien Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: dyspepsie, braken, misselijkheid, obstipatie, speekselvloed Bloedvataandoeningen Soms: orthostatische hypotensie* Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid Psychische stoornissen Vaak: rusteloosheid, slapeloosheid, angst Soms: depressie*
Extrapyramidale symptomen (EPS):
Schizofrenie - in een lange termijn 52-weken durende gecontroleerd onderzoek hadden met aripiprazol behandelde patiënten een totaal lagere incidentie (25,8%) van EPS, waaronder parkinsonisme, akathisie, dystonie en dyskinesie, vergeleken met haloperidol behandelde patiënten (57,3%).
In een lange termijn 26-weken durende placebogecontroleerd onderzoek, was de incidentie van EPS voor met aripiprazol behandelde patiënten 19% en voor met placebo behandelde patiënten 13,1%.
In een andere lange termijn 26- weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 14,8% voor met aripiprazol behandelde patiënten en 15,1% voor met olanzapine behandelde patiënten.
Manische episodes bij bipolaire 1 stoornis - in een 12-weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 23,5% bij de met aripiprazol behandelde patiënten en 53,3% bij de met haloperidol behandelde patiënten.
In een ander 12-weken durend onderzoek, was de incidentie van EPS 26,6% bij patiënten behandeld met aripiprazol en 17,6% bij met lithium behandelde patiënten.
In de langetermijn 26- weken durende onderhoudsfase van een placebogecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 18,2% voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 15,7% voor de placebogroep.
In placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van acathisie bij bipolaire patiënten 12,1% met aripiprazol en 3,2% bij placebo.
Bij schizofrenie patiënten was de incidentie van acathisie 6,2% bij aripiprazol en 3,0% bij placebo.
Vergelijkingen tussen aripiprazol en placebo wat betreft de aantallen patiënten die potentieel klinisch significante veranderingen in routine laboratoriumparameters vertoonden, lieten geen medisch belangrijke verschillen zien.
Verhogingen van CPK (creatinefosfokinase), in het algemeen voorbijgaand en asymptomatisch, werden bij 3,5% van de met aripiprazol behandelde patiënten waargenomen ten op zichte van 2,0% bij de patiënten die placebo kregen.
Andere bevindingen:
68 Bijwerkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met de behandeling met antipsychotica en die ook gemeld zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zijn: maligne neuroleptica syndroom, tardieve dyskinesie, convulsies, cerebrovasculaire bijwerkingen en verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met dementie, hyperglykemie en diabetes mellitus (zie rubriek 4.4).
Post-Marketing:
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens post-marketing observaties.
De frequentie van deze bijwerkingen wordt onbekend verondersteld (kan niet afgeleid worden van de beschikbare gegevens).
69 Onderzoeken:
verhoogd creatinefosfokinase, verhoogd bloedglucose, bloedglucosefluctuaties, verhoogd geglycosyleerd hemoglobine
Hartaandoeningen:
QT-verlenging, ventriculaire aritmieën, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartstilstand, torsades de pointes, bradycardie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
leukopenie, neutropenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
spraakstoornissen, Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS), grand mal convulsies
Ademhalingsstelsel-, bortskas- en mediastinumaandoeningen:
orofaryngeale spasmen, laryngospasmen, aspiratiepneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen:
pancreatitis, dysfagie, abdominaal ongemak, onrustige maag, diarree
Nier- en urinewegaandoeningen:
urine-incontinentie, urineretentie
Huid- en onderhuidaandoeningen:
huiduitslag, fotosensitiviteitsreactie, alopecia, hyperhidrose
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
rabdomyolyse, myalgie, stijfheid
Endocriene aandoeningen:
hyperglykemie, diabetes mellitus, diabetische ketoacidose, diabetisch hyperosmolair coma
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
gewichtstoename, gewichtsafname, anorexia, hyponatriëmie
Bloedvataandoeningen:
syncope, hypertensie, tromboembolische verschijnselen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
stoornis in de temperatuurregulatie (bijv. hyperthermie, pyrexie), pijn op de borst, perifeer oedeem
Immuunsysteemaandoeningen:
allergische reactie (bijv. anafylactische reactie, angio-oedeem inclusief gezwollen tong, tongoedeem, gezichtsoedeem, pruritis, of urticaria)
Lever- en galaandoeningen:
geelzucht, hepatitis, verhoogd Alanine Aminotransferase (ALT), verhoogd Aspartaat Aminotransferase (AST), verhoogd Gamma Glutamyl Transferase (GGT), verhoogd alkalische fosfatase
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
priapisme
Psychische stoornissen:
agitatie, nervositeit; suïcidepogingen, suïcidale gedachten en suïcide (zie rubriek 4.4)
4.9 Overdosering
In klinisch onderzoek en tijdens post-marketing ervaring, veroorzaakte bewuste of onbewuste acute overdoseringen van alleen aripiprazol met gemelde geschatte doses tot 1260 mg bij volwassen patiënten geen fatale ongelukken.
De potentieel medisch belangrijke signalen en symptomen waren o. a. lethargie, verhoogde bloeddruk, slaperigheid, tachycardie, misselijkheid, overgeven en diarree.
Daarnaast zijn meldingen van een per ongeluk ontstane overdosering met alleen aripiprazol (tot 195 mg) bij kinderen zonder fatale ongelukken ontvangen.
De gemelde potentieel klinisch ernstige
70 signalen en symptomen waren slaperigheid, voorbijgaand verlies van bewustzijn en extrapyramidale symptomen.
De behandeling van een overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende maatregelen, het vrijhouden van de luchtwegen, het in stand houden van de zuurstofvoorziening en ademhaling, en behandeling van de symptomen.
Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van het betrokken zijn van meerdere geneesmiddelen.
Daarom dient cardiovasculaire controle onmiddellijk te worden gestart en dient deze inclusief continue electrocardiografische monitoring te zijn om mogelijke arrhytmieën te detecteren.
Na elke vastgestelde of vermoede overdosering met aripiprazol, dient grondig medisch toezicht en controle te worden aangehouden totdat de patiënt is hersteld.
Geactiveerde kool (50 g), toegediend één uur na aripiprazol, verlaagde de Cmax van aripiprazol met ongeveer 41% en de AUC met ongeveer 51%, hetgeen aantoont dat actieve kool effectief kan zijn bij de behandeling van een overdosering.
Hoewel er geen informatie is over het effect van hemodialyse bij de behandeling van een overdosering met aripiprazol, is het onwaarschijnlijk dat hemodialyse bruikbaar is bij de behandeling van overdosering, aangezien aripiprazol in hoge mate aan plasma-eiwitten is gebonden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica, ATC-code:
N05AX12
Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I stoornis wordt gemedieerd door een combinatie van partieel agonisme op de dopamine D2 en serotonine 5HT1a receptoren en antagonisme van serotonine 5HT2a receptoren.
Aripiprazol vertoont in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit antagonistische eigenschappen en in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit agonistische eigenschappen.
Aripiprazol vertoont in vitro hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D2 en D3, serotonine 5HT1a en 5HT2a receptoren en gemiddelde affiniteit voor dopamine D4, serotonine 5HT2c en 5HT7, alpha1 adrenerge en histamine H1 receptoren.
Aripiprazol vertoont ook een gemiddelde bindingsaffiniteit voor de serotonine heropname locatie en geen merkbare affiniteit voor muscarine receptoren.
Interactie met andere receptoren dan dopamine en serotonine subtypen kan enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol verklaren.
Aripiprazol doses variërend van 0,5 tot 30 mg éénmaal daags gedurende 2 weken toegediend aan gezonde personen, produceerden een dosisafhankelijke afname van de binding van 11C-raclopride, een D2/ D3 receptor ligand, aan het caudatum en putamen, gedetecteerd door middel van positron emissie tomografie.
Overige informatie over klinische studies:
Schizofrenie:
In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde studies met 1.228 schizofrene patiënten, zich presenterend met positieve of negatieve symptomen, trad met aripiprazol, in vergelijking met placebo, een statistisch significant grotere verbetering op van psychotische symptomen.
Bij patiënten die een initiële respons vertoonden is ABILIFY tijdens voortgezette behandeling effectief in het onderhouden van de klinische verbetering.
In een haloperidol-gecontroleerde studie was het deel van de reagerende patiënten dat na 52 weken behandeling nog steeds respons vertoonde in beide groepen gelijk (aripiprazol 77% en haloperidol 73%).
Het totale voltooiïngs cijfer is significant hoger voor de patiënten die aripiprazol kregen (43%) dan voor haloperidol (30%).
Feitelijke scores op classificatieschalen die worden gebruikt als secundair eindpunt, zoals PANSS en de Montgomery-Asberg Depressie Classificatie Schaal, toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol.
71 In een 26-weken durende, placebogecontroleerde studie bij gestabiliseerde patiënten met chronische schizofrenie gaf aripiprazol een significant grotere afname in terugval cijfer, 34% in de aripiprazol groep en 57% in de placebogroep.
Gewichtstoename: in klinische studies werd met aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename aangetoond.
In een 26-weken durende, dubbelblinde, olanzapine-gecontroleerde, multinationale studie met 314 schizofrenie patiënten waarbij het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten minstens 7% gewichtstoename ten opzichte van de uitgangswaarde (d. w. z. een toename van minstens 5,6 kg voor een gemiddelde uitgangswaarde van het gewicht van ~80,5 kg) met aripiprazol (N= 18, of 13% van de evalueerbare patiënten) dan met olanzapine (N= 45, of 33% van de evalueerbare patiënten).
Manische episodes bij bipolaire I stoornis:
In twee 3 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met flexibele dosis bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, vertoonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo in de afname van manische symptomen gedurende 3 weken.
Deze studies includeerden patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder rapid-cycling beloop.
In een 3 weken durend placebogecontroleerd monotherapie onderzoek met vaste dosis bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire I stoornis, faalde aripiprazol om een superieure werking ten opzichte van placebo te demonstreren.
In twee 12 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met actieve controle bij patiënten met een manie of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo op week 3 en behoud van het effect op week 12 vergelijkbaar met lithium en haloperidol.
Aripiprazol liet ook een symptomatische remissie van de manie zien vergelijkbaar met lithium en haloperidol op week 12.
In een 6 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis met of zonder psychotische kenmerken die onvoldoende reageerden op lithium of valproaat als monotherapie gedurende 2 weken bij therapeutische serumconcentraties, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als adjunctieve therapie in een superieure werking in de reductie van manische symptomen in vergelijking tot lithium of valproaat als monotherapie.
In een 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 74 weken durende verlenging bij patiënten die, tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisering, een remissie hadden bereikt met aripiprazol, vertoonde aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidief bipolaire stoornis, voornamelijk de preventie van recidiverend manie, maar superieuriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidiverende depressie werd niet aangetoond.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De Abilify orodispergeerbare tablet is bioequivalent aan Abilify tabletten, met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Aripiprazol orodispergeerbare tabletten kunnen als alternatief worden gebruikt voor aripiprazol tabletten.
Absorptie:
Aripiprazol wordt goed geabsorbeerd, en maximale plasma concentraties worden bereikt binnen 3-5 uur na inname.
Aripiprazol ondergaat minimale pre-systemische metabolisering.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van de tabletformulering is 87%.
Een vette maaltijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van aripiprazol.
Distributie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gedistribueerd door het lichaam met een schijnbaar verdelingsvolume van 4,9 l/ kg, wat een indicatie is voor uitgebreide extravasculaire distributie.
Bij therapeutische
72 concentraties worden aripiprazol en dehydro-aripiprazol voor meer dan 99% gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk aan albumine.
Metabolisatie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, voornamelijk via drie biotransformatie routes: dehydrogenering, hydroxylering en N-dealkylering.
Gebaseerd op in vitro studies, zijn de CYP3A4 en CYP2D6 enzymen verantwoordelijk voor de dehydrogenering en hydroxylering van aripiprazol en wordt de N-dealkylering gekatalyseerd door CYP3A4.
Aripiprazol is het belangrijkste geneesmiddeldeel in de systemische circulatie.
Bij â steady-stateâ vertegenwoordigt de actieve metaboliet dehydro-aripiprazol ongeveer 40% van de aripiprazol-AUC in het plasma.
Eliminatie:
De gemiddelde eliminatie halfwaardetijden van aripiprazol zijn ongeveer 75 uur in goede CYP2D6 metaboliseerders en ongeveer 146 uur in slechte CYP2D6 metaboliseerders.
De totale lichaamsklaring van aripiprazol is 0,7 ml/ min/ kg, welke voornamelijk hepatisch is.
Na een enkele orale dosis [14C]-gelabeld aripiprazol, werd ongeveer 27% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in de urine en ongeveer 60% in de feces.
Minder dan 1% van aripiprazol werd onveranderd uitgescheiden in de urine en ongeveer 18% werd onveranderd teruggevonden in de feces.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen
Ouderen:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde ouderen en jongere volwassenen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene personen geen enkel leeftijdseffect vast te stellen.
Geslacht:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde mannelijke en vrouwelijke personen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene patiënten geen geslachtseffect aantoonbaar.
Roken en Ras:
Farmacokinetisch populatieonderzoek gaf geen bewijs van klinisch significante ras-gerelateerde verschillen of effecten van roken op de farmacokinetiek van aripiprazol.
Nierziekte:
Bij patiënten met ernstige nierziekten bleken de farmacokinetische kenmerken van aripiprazol en dehydro-aripiprazol gelijk te zijn aan die bij jonge gezonde personen.
Leverziekte:
Een studie met een enkelvoudige dosis bij personen met verschillende maten van levercirrose (Child-Pugh klasse A, B en C) toonde aan dat leverfalen geen significant effect had op de farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol.
Echter in de studie waren slechts 3 patiënten met klasse C levercirrose geïncludeerd, wat onvoldoende is om conclusies te trekken over hun metabole capaciteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
Significante toxicologische effecten werden alleen waargenomen bij doses of blootstellingen die de maximale humane dosis in voldoende mate overschreden, aanduidend dat deze effecten beperkt zijn of
73 niet relevant voor klinisch gebruik.
Deze omvatten: dosisafhankelijke adrenocorticale toxiciteit (lipofuscine pigment accumulatie en/ of parenchymcelverlies) bij ratten na 104 weken bij 20 tot 60 mg/ kg/ dag (3 tot 10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis) en toename van adrenocorticale carcinomen en gecombineerde adrenocorticale adenomen/ carcinomen bij vrouwtjesratten bij 60 mg/ kg/ dag (10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis).
De hoogste niet-tumorigene blootstelling in vrouwtjes ratten was 7 keer de humane blootstelling bij de aanbevolen dosering.
Een additionele bevinding was cholelithiasis als gevolg van neerslag van sulfaat conjugaten of hydroxy metabolieten van aripiprazol in de gal bij apen na herhaalde orale doses van 25 tot 125 mg/ kg/ dag (1 tot 3 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis of 16 tot 81 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen op mg/ m2 gebaseerde humane dosis).
Echter, de concentraties van de sulfaatconjugaten van hydroxy-aripiprazol in humaan gal bij de hoogst voorgestelde dosis, 30 mg per dag, waren niet hoger dan 6% van de galconcentraties gevonden bij apen in de 39 weken durende studie en zijn ver onder (6%) hun in vitro oplosbaarheidlimiet.
Gebaseerd op resultaten van een volledige reeks van standaard genotoxiciteitstesten, werd aripiprazol als niet-genotoxisch beschouwd.
In toxische reproductiviteitsstudies beïnvloedde aripiprazol de fertiliteit niet.
Ontwikkelingstoxiciteit, inclusief dosisafhankelijke vertraagde foetale ossificatie en mogelijke teratogene effecten, werd geobserveerd in ratten bij doses resulterend in subtherapeutische blootstelling (gebaseerd op de AUC) en in konijnen bij doses resulterend in blootstelling van 3 en 11 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis.
Maternale toxiciteit trad op bij doses gelijkwaardig aan die welke ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Calciumsilicaat Croscarmellosenatrium Crospovidon Siliciumdioxide Xylitol Microkristallijne cellulose Aspartaam (E951) Acesulfaamkalium Vanille smaakstof (inclusief vanilline en ethylvanilline) Wijnsteenzuur Magnesiumstearaat
Geel ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
74 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosje met 14 x 1 tabletten in koudgevormd geperforeerde aluminium eenheidsdosis blisters.
Doosje met 28 x 1 tabletten in koudgevormd geperforeerde aluminium eenheidsdosis blisters.
Doosje met 49 x 1 tabletten in koudgevormd geperforeerde aluminium eenheidsdosis blisters.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 276/ 027-029
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
4 juni 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/ YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
75 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 30 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 30 mg aripiprazol.
Hulpstof:
6 mg aspartaam (E951) per orodispergeerbare tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tablet Rond en roze, met opdruk "A" boven "643" aan één zijde en "30" aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Aripiprazol is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
ABILIFY is bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire I stoornis en voor de preventie van een nieuwe manische episode bij patiënten die voorheen voornamelijk manische episodes hadden en bij wie deze manische episodes reageerden op de behandeling met aripiprazol (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Oraal gebruik.
Schizofrenie:
De aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is 10 of 15 mg per dag, met een onderhoudsdosering van 15 mg/ dag, éénmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden.
ABILIFY is effectief in een doseringsbereik van 10 tot 30 mg/ dag.
Verhoogde werkzaamheid bij doseringen hoger dan een dagelijkse dosis van 15 mg is niet aangetoond, hoewel individuele patiënten voordeel kunnen hebben van een hogere dosis.
De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.
Manische episodes:
De aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is eenmaal daags 15 mg als monotherapie of als combinatietherapie, onafhankelijk van maaltijden (zie rubriek 5.1).
Sommige patiënten kunnen voordeel hebben van een hogere dosis.
De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.
Preventie van recidiverende manische episodes bij bipolaire I stoornis:
Voor de preventie van recidiverende manische episodes bij patiënten die aripiprazol hebben gehad dient de therapie te worden voortgezet met dezelfde dosering.
Aanpassing van de dagelijkse dosering, inclusief een dosisreductie, dient te worden overwogen op basis van de klinische status.
De orodispergeerbare tablet dient in de mond op de tong te worden geplaatst, alwaar het snel uiteenvalt en het zich verspreid met het speeksel.
Het kan met of zonder vloeistof worden ingenomen.
Verwijdering van de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond is moeilijk.
Aangezien de orodispergeerbare tablet kwetsbaar is dient deze direct te worden ingenomen nadat deze opening van de blister.
Als alternatief de tablet in water uiteen laten vallen en de ontstane suspensie opdrinken.
76 De orodispergeerbare tablet kan bij patiënten die moeite hebben met slikken als alternatief worden gebruikt voor ABILIFY tabletten (zie ook rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
Patiënten met leverfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen.
Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen vast te stellen.
Bij deze patiënten dient de dosering voorzichtig te worden gehanteerd.
Echter bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen dient de maximale dagdosering van 30 mg met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubriek 5.2).
Patiënten met nierfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
Ouderen: de effectiviteit van ABILIFY voor de behandeling van schizofrenie en bipolaire I stoornis bij patiënten ouder dan 65 jaar is niet vastgesteld.
Als gevolg van een grotere gevoeligheid van deze populatie dient, wanneer klinische factoren dit rechtvaardigen, een lagere aanvangsdosering te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Geslacht: ten opzichte van mannelijke patiënten is er geen dosisaanpassing nodig voor vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.2).
Rokersstatus: voor rokers is er, gezien de metabolisatieroute van aripiprazol, geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 of CYP2D6 remmers, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd.
Wanneer de CYP3A4 of CYP2D6 remmer uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verhoogd (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van aripiprazol te worden verhoogd.
Wanneer de CYP3A4 inductor uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gedurende de antipsychotische behandeling, kan het verscheidene dagen tot enige weken duren voordat verbetering van de klinische toestand van de patiënt optreedt.
Patiënten dienen tijdens deze gehele periode nauwkeurig te worden gevolgd.
Het optreden van suïcidaal gedrag is inherent aan psychotische stoornissen en stemmingsstoornissen en is in sommige gevallen gemeld vlak na de start of het omzetten van de antipsychotische therapie, waaronder behandeling met aripiprazol (zie rubriek 4.8).
Zorgvuldige supervisie van hoogrisicopatiënten is nodig gedurende antipsychotische therapie.
Resultaten van een epidemiologisch onderzoek toonden aan dat er geen verhoogd risico was op suïcidaal gedrag met aripiprazol in vergelijking tot andere antipsychotica bij patiënten met een bipolaire stoornis.
Cardiovasculaire aandoeningen: aripiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartaandoening, hartfalen of geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen, condities welke
77 voor de patiënt predisponerend zijn voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensieve medicatie) of hypertensie, inclusief maligne.
Geleidingsstoornissen: in klinisch onderzoek met aripiprazol was de incidentie van QT-verlenging vergelijkbaar met die van placebo.
Zoals met andere antipsychotica dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een familie-anamnese van QT-verlenging.
Tardieve Dyskinesie: in klinisch onderzoek met een duur van 1 jaar of korter, waren er bij behandeling met aripiprazol enkele meldingen van een zich als gevolg van de behandeling ontwikkelende dyskinesie.
Indien bij een patiënt die ABILIFY gebruikt tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, dient dosisverlaging of staken van het geneesmiddel te worden overwogen.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of kunnen zelfs pas na staken van de behandeling optreden.
Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS):
MNS is een potentieel fataal symptoomcomplex gerelateerd aan antipsychotica.
In klinisch onderzoek zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zeldzame gevallen van MNS gemeld.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale toestand en tekenen van autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen).
Bijkomende tekenen kunnen zijn: verhoogd creatinine fosfokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse), en acuut nierfalen.
Echter, verhoogde creatinine fosfokinase en rhabdomyolyse, zonder MNS, zijn ook gemeld.
Indien een patiënt aanwijsbare tekenen en symptomen van MNS ontwikkelt, of zich presenteert met hoge koorts zonder bijkomende klinische manifestaties van MNS, dienen alle antipsychotica geneesmiddelen, inclusief ABILIFY te worden gestaakt.
Convulsies: in klinisch onderzoek, zijn tijdens de behandeling met aripiprazol enkele gevallen van convulsies gemeld.
Daarom dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of met aandoeningen die in verband kunnen worden gebracht met convulsies.
Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose:
Verhoogde mortaliteit: in drie placebogecontroleerde onderzoeken (n= 938; gemiddelde leeftijd:
82,4 jaar; variërend van:
56-99 jaar) met aripiprazol bij oudere patiënten met aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde psychose, hadden patiënten behandeld met aripiprazol een verhoogd risico op overlijden in vergelijking tot placebo.
De verhouding van overlijden bij met aripiprazol behandelde patiënten was 3,5% ten opzichte van 1,7% bij de placebogroep.
Hoewel de doodsoorzaken varieerden waren de meeste doodsoorzaken van cardiovasculaire (bv. hartfalen, plotseling overlijden) of van infectieuze (bv. pneumonie) aard.
Cerebrovasculaire bijwerkingen: in dezelfde onderzoeken zijn bij patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld beroerte, transient ischemic attack), met inbegrip van die met fatale afloop, gemeld (gemiddelde leeftijd:
84 jaar; variërend van 78-88 jaar).
In totaal zijn in deze onderzoeken bij 1,3% van de met aripiprazol behandelde patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld in vergelijking tot 0,6% van de patiënten behandeld met placebo.
Dit verschil was statistisch niet significant.
Echter in één van deze onderzoeken, een onderzoek met vaste dosering, was er bij patiënten die met aripiprazol behandeld werden een significante dosis-respons relatie voor cerebrovasculaire bijwerkingen.
ABILIFY is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose.
Hyperglykemie en Diabetes Mellitus: hyperglykemie, in sommige gevallen extreem en gepaard gaand met ketoacidose, of hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten die behandeld werden met atypische antipsychotica, waaronder ABILIFY.
Risicofactoren die bij patiënten predisponeren voor ernstige complicaties zijn obesitas en familie-anamnese van diabetes.
In klinische onderzoeken met aripiprazol waren er in vergelijking met placebo geen significante verschillen in de incidentie van aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen (inclusief diabetes), of in afwijkende glykemische laboratoriumwaarden.
Precieze risico-inschattingen om directe vergelijkingen toe te staan bij patiënten behandeld met ABILIFY en met andere atypische antipsychotica voor aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen, zijn niet beschikbaar.
Patiënten die behandeld worden met antipsychotica, inclusief ABILIFY, dienen te worden gecontroleerd op signalen en symptomen van hyperglykemie (zoals
78 polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte), en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus dienen regelmatig te worden gecontroleerd op verslechtering van de glucosecontrole.
Gewichtstoename: gewichtstoename wordt vaak gezien bij patiënten met schizofrenie en bipolaire manie als gevolg van co-morbiditeiten, gebruik van antipsychotica die bekend zijn om het veroorzaken van gewichtstoename, ongezonde leefstijl, en kan leiden tot ernstige complicaties.
Gewichtstoename is post-marketing gemeld bij patiënten die ABILIFY voorgeschreven kregen.
Als het optreedt gaat het meestal om patiënten met significante risicofactoren zoals een voorgeschiedenis van diabetes, schildklierstoornissen of hypofyse-adenoom.
Bij klinisch onderzoek veroorzaakte aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename (zie rubriek 5.1).
Dysfagie: oesofagale dysmotiliteit en aspiratie zijn geassocieerd met het gebruik van antipsychotica, inclusief ABILIFY.
Aripiprazol en andere antipsychotica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die risico lopen op aspiratiepneumonie.
Fenylketonurie:
ABILIFY orodispergeerbare tabletten bevatten aspartaam, een bron van fenylalanine wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie.
Overgevoeligheid: net zoals met andere geneesmiddelen kunnen er overgevoeligheidsreacties optreden met aripiprazol, gekenmerkt door allergische symptomen (zie rubriek 4.8).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als gevolg van de antagonerende werking op de α 1-adrenerge receptor, kan aripiprazol mogelijk het effect van bepaalde antihypertensiva versterken.
Gezien de primaire effecten van aripiprazol op het centraal zenuwstelsel is voorzichtigheid op zijn plaats bij combinatie van aripiprazol met alcohol of andere op het centraal zenuwstelsel werkende geneesmiddelen met overlappende bijwerkingen zoals sedatie (zie rubriek 4.8).
Indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die bekend zijn om het veroorzaken van QT-verlenging of verstoring van de elektrolytenbalans is voorzichtigheid geboden.
Vermogen van andere geneesmiddelen om ABILIFY te beïnvloeden:
Een maagzuurremmer, de H2 antagonist famotidine, vermindert de absorptiesnelheid van aripiprazol, echter dit effect wordt als niet klinisch relevant beschouwd.
Aripiprazol wordt via meerdere routes gemetaboliseerd, waarbij de enzymen CYP2D6 en CYP3A4 wel, maar de CYP1A enzymen geen rol spelen.
Aldus is voor rokers geen dosisaanpassing vereist.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP2D6 (kinidine) de AUC van aripiprazol met 107%, terwijl de Cmax onveranderd was.
De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol, de actieve metaboliet, namen af met 32% en 47%.
De dosering van ABILIFY dient te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering indien ABILIFY gelijktijdig wordt toegediend met kinidine.
Van andere krachtige remmers van CYP2D6, zoals fluoxetine en paroxetine, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP3A4 (ketoconazol) de AUC en Cmax van aripiprazol met respectievelijk 63% en 37%.
De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol namen toe met respectievelijk 77% en 43%.
In slechte CYP2D6 metaboliseerders kan gelijktijdig gebruik van krachtige remmers van CYP3A4 resulteren in hogere plasmaconcentraties van aripiprazol in vergelijking met die in uitgebreide CYP2D6 metaboliseerders.
Wanneer overwogen wordt om ketoconazol of andere krachtige CYP3A4 remmers gelijktijdig met ABILIFY toe te dienen, moeten de potentiële voordelen de potentiële risico's voor de patiënt overheersen.
Wanneer
79 gelijktijdige toediening van ketoconazol met ABILIFY plaatsvindt, dient de ABILIFY dosering te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering.
Van andere krachtige remmers van CYP3A4, zoals itraconazol en HIV-protease-remmers, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
Na stopzetting van de CYP2D6 of 3A4 remmer, dient de dosis van ABILIFY te worden verhoogd tot het niveau van voor de aanvang van de combinatietherapie.
Wanneer zwakke remmers van CYP3A4 (b. v. diltiazem of escitalopram) of CYP2D6 gelijktijdig met ABILIFY worden gebruikt, kunnen matige verhogingen van aripiprazol concentraties worden verwacht.
Na gelijktijdige toediening met carbamazepine, een krachtige inductor van CYP3A4, waren de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC voor aripiprazol respectievelijk 68% en 73% lager, in vergelijking met de toediening van alleen aripiprazol (30 mg).
Evenzo waren voor dehydro-aripiprazol de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC na gelijktijdige toediening met carbamazepine respectievelijk 69% en 71% lager dan na behandeling met alleen aripiprazol.
De ABILIFY dosering dient te worden verdubbeld wanneer gelijktijdige toediening van ABILIFY met carbamazepine plaats vindt.
Van andere krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapine en st.
Janskruid) kunnen vergelijkbare effecten worden verwacht, en soortgelijke dosisverhogingen dienen daarom te worden toegepast.
Na het staken van de krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van ABILIFY te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering.
Wanneer lithium of valproaat gelijktijdig met aripiprazol werden toegediend, waren er geen klinisch significante wijzigingen van de aripiprazol concentraties.
Vermogen van ABILIFY om andere geneesmiddelen te beïnvloeden:
In klinische studies hadden doses van 10-30 mg aripiprazol per dag geen significant effect op het metabolisme van substraten van CYP2D6 (dextromethorfan/ 3-methoxymorfinan ratio), 2C9 (warfarine), 2C19 (omeprazol) en 3A4 (dextromethorfan).
Daarnaast toonden aripiprazol en dehydro- aripiprazol in vitro geen potentie tot wijziging van CYP1A2-gemediëerd metabolisme.
Aldus, is het onwaarschijnlijk dat aripiprazol door deze enzymen gemediëerde klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties veroorzaakt.
Wanneer aripirazole gelijktijdig werd toegediend met valproaat of lithium, was er geen klinisch belangrijke verandering in de valproaat of lithium bloedspiegel.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn van aripiprazol bij zwangere vrouwen geen adequate en goed-gecontroleerde onderzoeken.
Dierstudies kunnen de mogelijkheid van ontwikkelingstoxiciteit niet uitsluiten (zie rubriek 5.3).
Patiënten dient te worden geadviseerd om hun arts te raadplegen indien zij tijdens de behandeling met aripiprazol zwanger raken of zwanger willen worden.
Als gevolg van de onvoldoende veiligheidsinformatie bij mensen en de in de dierstudies ontstane bedenkingen, dient dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, behalve indien de verwachte voordelen het mogelijk risico voor de foetus rechtvaardigen.
Bij behandelde ratten werd aripiprazol tijdens de lactatie uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of aripiprazol bij de mens wordt uitgescheiden in de melk.
Patiënten dient te worden geadviseerd om geen borstvoeding te geven indien zij aripiprazol gebruiken.
80 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, zoals bij andere antipsychotica, dienen patiënten te worden gewaarschuwd voor het bedienen van gevaarlijke machines, inclusief motorvoertuigen tot zij redelijkerwijs zeker zijn dat aripiprazol hen niet nadelig beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kwamen vaker (⥠1/ 100) voor dan bij placebo, of werden geïdentificeerd als mogelijk medisch relevante ongewenste geneesmiddelreacties (*):
De frequentie zoals hieronder vermeld is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: vaak (> 1/ 100, < 1/10) en soms (> 1/1.000, < 1/100);
Hartaandoeningen Soms: tachycardie* Zenuwstelselaandoeningen Vaak: extrapiramidale stoornis, acathisie, tremor, duizeligheid, slaperigheid, sedatie, hoofdpijn Oogaandoeningen Vaak: wazig zien Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: dyspepsie, braken, misselijkheid, obstipatie, speekselvloed Bloedvataandoeningen Soms: orthostatische hypotensie* Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid Psychische stoornissen Vaak: rusteloosheid, slapeloosheid, angst Soms: depressie*
Extrapyramidale symptomen (EPS):
Schizofrenie - in een lange termijn 52-weken durende gecontroleerd onderzoek hadden met aripiprazol behandelde patiënten een totaal lagere incidentie (25,8%) van EPS, waaronder parkinsonisme, akathisie, dystonie en dyskinesie, vergeleken met haloperidol behandelde patiënten (57,3%).
In een lange termijn 26-weken durende placebogecontroleerd onderzoek, was de incidentie van EPS voor met aripiprazol behandelde patiënten 19% en voor met placebo behandelde patiënten 13,1%.
In een andere lange termijn 26- weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 14,8% voor met aripiprazol behandelde patiënten en 15,1% voor met olanzapine behandelde patiënten.
Manische episodes bij bipolaire 1 stoornis - in een 12-weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 23,5% bij de met aripiprazol behandelde patiënten en 53,3% bij de met haloperidol behandelde patiënten.
In een ander 12-weken durend onderzoek, was de incidentie van EPS 26,6% bij patiënten behandeld met aripiprazol en 17,6% bij met lithium behandelde patiënten.
In de langetermijn 26- weken durende onderhoudsfase van een placebogecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 18,2% voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 15,7% voor de placebogroep.
In placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van acathisie bij bipolaire patiënten 12,1% met aripiprazol en 3,2% bij placebo.
Bij schizofrenie patiënten was de incidentie van acathisie 6,2% bij aripiprazol en 3,0% bij placebo.
Vergelijkingen tussen aripiprazol en placebo wat betreft de aantallen patiënten die potentieel klinisch significante veranderingen in routine laboratoriumparameters vertoonden, lieten geen medisch belangrijke verschillen zien.
Verhogingen van CPK (creatinefosfokinase), in het algemeen voorbijgaand en asymptomatisch, werden bij 3,5% van de met aripiprazol behandelde patiënten waargenomen ten op zichte van 2,0% bij de patiënten die placebo kregen.
Andere bevindingen:
81 Bijwerkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met de behandeling met antipsychotica en die ook gemeld zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zijn: maligne neuroleptica syndroom, tardieve dyskinesie, convulsies, cerebrovasculaire bijwerkingen en verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met dementie, hyperglykemie en diabetes mellitus (zie rubriek 4.4).
Post-Marketing:
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens post-marketing observaties.
De frequentie van deze bijwerkingen wordt onbekend verondersteld (kan niet afgeleid worden van de beschikbare gegevens).
82 Onderzoeken:
verhoogd creatinefosfokinase, verhoogd bloedglucose, bloedglucosefluctuaties, verhoogd geglycosyleerd hemoglobine
Hartaandoeningen:
QT-verlenging, ventriculaire aritmieën, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartstilstand, torsades de pointes, bradycardie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
leukopenie, neutropenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
spraakstoornissen, Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS), grand mal convulsies
Ademhalingsstelsel-, bortskas- en mediastinumaandoeningen:
orofaryngeale spasmen, laryngospasmen, aspiratiepneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen:
pancreatitis, dysfagie, abdominaal ongemak, onrustige maag, diarree
Nier- en urinewegaandoeningen:
urine-incontinentie, urineretentie
Huid- en onderhuidaandoeningen:
huiduitslag, fotosensitiviteitsreactie, alopecia, hyperhidrose
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
rabdomyolyse, myalgie, stijfheid
Endocriene aandoeningen:
hyperglykemie, diabetes mellitus, diabetische ketoacidose, diabetisch hyperosmolair coma
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
gewichtstoename, gewichtsafname, anorexia, hyponatriëmie
Bloedvataandoeningen:
syncope, hypertensie, tromboembolische verschijnselen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
stoornis in de temperatuurregulatie (bijv. hyperthermie, pyrexie), pijn op de borst, perifeer oedeem
Immuunsysteemaandoeningen:
allergische reactie (bijv. anafylactische reactie, angio-oedeem inclusief gezwollen tong, tongoedeem, gezichtsoedeem, pruritis, of urticaria)
Lever- en galaandoeningen:
geelzucht, hepatitis, verhoogd Alanine Aminotransferase (ALT), verhoogd Aspartaat Aminotransferase (AST), verhoogd Gamma Glutamyl Transferase (GGT), verhoogd alkalische fosfatase
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
priapisme
Psychische stoornissen:
agitatie, nervositeit; suïcidepogingen, suïcidale gedachten en suïcide (zie rubriek 4.4)
4.9 Overdosering
In klinisch onderzoek en tijdens post-marketing ervaring, veroorzaakte bewuste of onbewuste acute overdoseringen van alleen aripiprazol met gemelde geschatte doses tot 1260 mg bij volwassen patiënten geen fatale ongelukken.
De potentieel medisch belangrijke signalen en symptomen waren o. a. lethargie, verhoogde bloeddruk, slaperigheid, tachycardie, misselijkheid, overgeven en diarree.
Daarnaast zijn meldingen van een per ongeluk ontstane overdosering met alleen aripiprazol (tot 195 mg) bij kinderen zonder fatale ongelukken ontvangen.
De gemelde potentieel klinisch ernstige
83 signalen en symptomen waren slaperigheid, voorbijgaand verlies van bewustzijn en extrapyramidale symptomen.
De behandeling van een overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende maatregelen, het vrijhouden van de luchtwegen, het in stand houden van de zuurstofvoorziening en ademhaling, en behandeling van de symptomen.
Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van het betrokken zijn van meerdere geneesmiddelen.
Daarom dient cardiovasculaire controle onmiddellijk te worden gestart en dient deze inclusief continue electrocardiografische monitoring te zijn om mogelijke arrhytmieën te detecteren.
Na elke vastgestelde of vermoede overdosering met aripiprazol, dient grondig medisch toezicht en controle te worden aangehouden totdat de patiënt is hersteld.
Geactiveerde kool (50 g), toegediend één uur na aripiprazol, verlaagde de Cmax van aripiprazol met ongeveer 41% en de AUC met ongeveer 51%, hetgeen aantoont dat actieve kool effectief kan zijn bij de behandeling van een overdosering.
Hoewel er geen informatie is over het effect van hemodialyse bij de behandeling van een overdosering met aripiprazol, is het onwaarschijnlijk dat hemodialyse bruikbaar is bij de behandeling van overdosering, aangezien aripiprazol in hoge mate aan plasma-eiwitten is gebonden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica, ATC-code:
N05AX12
Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I stoornis wordt gemedieerd door een combinatie van partieel agonisme op de dopamine D2 en serotonine 5HT1a receptoren en antagonisme van serotonine 5HT2a receptoren.
Aripiprazol vertoont in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit antagonistische eigenschappen en in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit agonistische eigenschappen.
Aripiprazol vertoont in vitro hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D2 en D3, serotonine 5HT1a en 5HT2a receptoren en gemiddelde affiniteit voor dopamine D4, serotonine 5HT2c en 5HT7, alpha1 adrenerge en histamine H1 receptoren.
Aripiprazol vertoont ook een gemiddelde bindingsaffiniteit voor de serotonine heropname locatie en geen merkbare affiniteit voor muscarine receptoren.
Interactie met andere receptoren dan dopamine en serotonine subtypen kan enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol verklaren.
Aripiprazol doses variërend van 0,5 tot 30 mg éénmaal daags gedurende 2 weken toegediend aan gezonde personen, produceerden een dosisafhankelijke afname van de binding van 11C-raclopride, een D2/ D3 receptor ligand, aan het caudatum en putamen, gedetecteerd door middel van positron emissie tomografie.
Overige informatie over klinische studies:
Schizofrenie:
In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde studies met 1.228 schizofrene patiënten, zich presenterend met positieve of negatieve symptomen, trad met aripiprazol, in vergelijking met placebo, een statistisch significant grotere verbetering op van psychotische symptomen.
Bij patiënten die een initiële respons vertoonden is ABILIFY tijdens voortgezette behandeling effectief in het onderhouden van de klinische verbetering.
In een haloperidol-gecontroleerde studie was het deel van de reagerende patiënten dat na 52 weken behandeling nog steeds respons vertoonde in beide groepen gelijk (aripiprazol 77% en haloperidol 73%).
Het totale voltooiïngs cijfer is significant hoger voor de patiënten die aripiprazol kregen (43%) dan voor haloperidol (30%).
Feitelijke scores op classificatieschalen die worden gebruikt als secundair eindpunt, zoals PANSS en de Montgomery-Asberg Depressie Classificatie Schaal, toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol.
84 In een 26-weken durende, placebogecontroleerde studie bij gestabiliseerde patiënten met chronische schizofrenie gaf aripiprazol een significant grotere afname in terugval cijfer, 34% in de aripiprazol groep en 57% in de placebogroep.
Gewichtstoename: in klinische studies werd met aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename aangetoond.
In een 26-weken durende, dubbelblinde, olanzapine-gecontroleerde, multinationale studie met 314 schizofrenie patiënten waarbij het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten minstens 7% gewichtstoename ten opzichte van de uitgangswaarde (d. w. z. een toename van minstens 5,6 kg voor een gemiddelde uitgangswaarde van het gewicht van ~80,5 kg) met aripiprazol (N= 18, of 13% van de evalueerbare patiënten) dan met olanzapine (N= 45, of 33% van de evalueerbare patiënten).
Manische episodes bij bipolaire I stoornis:
In twee 3 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met flexibele dosis bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, vertoonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo in de afname van manische symptomen gedurende 3 weken.
Deze studies includeerden patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder rapid-cycling beloop.
In een 3 weken durend placebogecontroleerd monotherapie onderzoek met vaste dosis bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire I stoornis, faalde aripiprazol om een superieure werking ten opzichte van placebo te demonstreren.
In twee 12 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met actieve controle bij patiënten met een manie of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo op week 3 en behoud van het effect op week 12 vergelijkbaar met lithium en haloperidol.
Aripiprazol liet ook een symptomatische remissie van de manie zien vergelijkbaar met lithium en haloperidol op week 12.
In een 6 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis met of zonder psychotische kenmerken die onvoldoende reageerden op lithium of valproaat als monotherapie gedurende 2 weken bij therapeutische serumconcentraties, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als adjunctieve therapie in een superieure werking in de reductie van manische symptomen in vergelijking tot lithium of valproaat als monotherapie.
In een 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 74 weken durende verlenging bij patiënten die, tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisering, een remissie hadden bereikt met aripiprazol, vertoonde aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidief bipolaire stoornis, voornamelijk de preventie van recidiverend manie, maar superieuriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidiverende depressie werd niet aangetoond.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De Abilify orodispergeerbare tablet is bioequivalent aan Abilify tabletten, met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Aripiprazol orodispergeerbare tabletten kunnen als alternatief worden gebruikt voor aripiprazol tabletten.
Absorptie:
Aripiprazol wordt goed geabsorbeerd, en maximale plasma concentraties worden bereikt binnen 3-5 uur na inname.
Aripiprazol ondergaat minimale pre-systemische metabolisering.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van de tabletformulering is 87%.
Een vette maaltijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van aripiprazol.
Distributie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gedistribueerd door het lichaam met een schijnbaar verdelingsvolume van 4,9 l/ kg, wat een indicatie is voor uitgebreide extravasculaire distributie.
Bij therapeutische
85 concentraties worden aripiprazol en dehydro-aripiprazol voor meer dan 99% gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk aan albumine.
Metabolisatie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, voornamelijk via drie biotransformatie routes: dehydrogenering, hydroxylering en N-dealkylering.
Gebaseerd op in vitro studies, zijn de CYP3A4 en CYP2D6 enzymen verantwoordelijk voor de dehydrogenering en hydroxylering van aripiprazol en wordt de N-dealkylering gekatalyseerd door CYP3A4.
Aripiprazol is het belangrijkste geneesmiddeldeel in de systemische circulatie.
Bij â steady-stateâ vertegenwoordigt de actieve metaboliet dehydro-aripiprazol ongeveer 40% van de aripiprazol-AUC in het plasma.
Eliminatie:
De gemiddelde eliminatie halfwaardetijden van aripiprazol zijn ongeveer 75 uur in goede CYP2D6 metaboliseerders en ongeveer 146 uur in slechte CYP2D6 metaboliseerders.
De totale lichaamsklaring van aripiprazol is 0,7 ml/ min/ kg, welke voornamelijk hepatisch is.
Na een enkele orale dosis [14C]-gelabeld aripiprazol, werd ongeveer 27% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in de urine en ongeveer 60% in de feces.
Minder dan 1% van aripiprazol werd onveranderd uitgescheiden in de urine en ongeveer 18% werd onveranderd teruggevonden in de feces.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen
Ouderen:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde ouderen en jongere volwassenen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene personen geen enkel leeftijdseffect vast te stellen.
Geslacht:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde mannelijke en vrouwelijke personen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene patiënten geen geslachtseffect aantoonbaar.
Roken en Ras:
Farmacokinetisch populatieonderzoek gaf geen bewijs van klinisch significante ras-gerelateerde verschillen of effecten van roken op de farmacokinetiek van aripiprazol.
Nierziekte:
Bij patiënten met ernstige nierziekten bleken de farmacokinetische kenmerken van aripiprazol en dehydro-aripiprazol gelijk te zijn aan die bij jonge gezonde personen.
Leverziekte:
Een studie met een enkelvoudige dosis bij personen met verschillende maten van levercirrose (Child-Pugh klasse A, B en C) toonde aan dat leverfalen geen significant effect had op de farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol.
Echter in de studie waren slechts 3 patiënten met klasse C levercirrose geïncludeerd, wat onvoldoende is om conclusies te trekken over hun metabole capaciteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
Significante toxicologische effecten werden alleen waargenomen bij doses of blootstellingen die de maximale humane dosis in voldoende mate overschreden, aanduidend dat deze effecten beperkt zijn of
86 niet relevant voor klinisch gebruik.
Deze omvatten: dosisafhankelijke adrenocorticale toxiciteit (lipofuscine pigment accumulatie en/ of parenchymcelverlies) bij ratten na 104 weken bij 20 tot 60 mg/ kg/ dag (3 tot 10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis) en toename van adrenocorticale carcinomen en gecombineerde adrenocorticale adenomen/ carcinomen bij vrouwtjesratten bij 60 mg/ kg/ dag (10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis).
De hoogste niet-tumorigene blootstelling in vrouwtjes ratten was 7 keer de humane blootstelling bij de aanbevolen dosering.
Een additionele bevinding was cholelithiasis als gevolg van neerslag van sulfaat conjugaten of hydroxy metabolieten van aripiprazol in de gal bij apen na herhaalde orale doses van 25 tot 125 mg/ kg/ dag (1 tot 3 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis of 16 tot 81 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen op mg/ m2 gebaseerde humane dosis).
Echter, de concentraties van de sulfaatconjugaten van hydroxy-aripiprazol in humaan gal bij de hoogst voorgestelde dosis, 30 mg per dag, waren niet hoger dan 6% van de galconcentraties gevonden bij apen in de 39 weken durende studie en zijn ver onder (6%) hun in vitro oplosbaarheidlimiet.
Gebaseerd op resultaten van een volledige reeks van standaard genotoxiciteitstesten, werd aripiprazol als niet-genotoxisch beschouwd.
In toxische reproductiviteitsstudies beïnvloedde aripiprazol de fertiliteit niet.
Ontwikkelingstoxiciteit, inclusief dosisafhankelijke vertraagde foetale ossificatie en mogelijke teratogene effecten, werd geobserveerd in ratten bij doses resulterend in subtherapeutische blootstelling (gebaseerd op de AUC) en in konijnen bij doses resulterend in blootstelling van 3 en 11 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis.
Maternale toxiciteit trad op bij doses gelijkwaardig aan die welke ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Calciumsilicaat Croscarmellosenatrium Crospovidon Siliciumdioxide Xylitol Microkristallijne cellulose Aspartaam (E951) Acesulfaamkalium Vanille smaakstof (inclusief vanilline en ethylvanilline) Wijnsteenzuur Magnesiumstearaat
Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
87 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosje met 14 x 1 tabletten in koudgevormd geperforeerde aluminium eenheidsdosis blisters.
Doosje met 28 x 1 tabletten in koudgevormd geperforeerde aluminium eenheidsdosis blisters.
Doosje met 49 x 1 tabletten in koudgevormd geperforeerde aluminium eenheidsdosis blisters.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 276/ 030-032
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
4 juni 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/ YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
88 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 1 mg/ ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat 1 mg aripiprazol.
Hulpstoffen:
200 mg fructose per ml 400 mg sucrose per ml 1,8 mg methyl parahydroxybenzoaat (E218) per ml 0,2 mg propyl parahydroxybenzoaat(E216) per ml
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
Heldere, kleurloze tot lichtgele vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
ABILIFY is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
ABILIFY is bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire I stoornis en voor de preventie van een nieuwe manische episode bij patiënten die voorheen voornamelijk manische episodes hadden en bij wie deze manische episodes reageerden op de behandeling met aripiprazol (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Oraal gebruik.
Bij patiënten die moeilijkheden hebben met innemen van ABILIFY tabletten kan ABILIFY drank als alternatief worden gebruikt voor ABILIFY tabletten (zie rubriek 5.2)
Schizofrenie:
De aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is 10-15 mg per dag (d. w. z.
10 of 15 ml drank/ dag) met een onderhoudsdosering van 15 mg per dag, éénmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden.
Een gekalibreerde maatbeker en een gekalibreerde druppelpipet van 2 ml zijn bijgeleverd in de verpakking.
ABILIFY is effectief in een doseringsbereik van 10 tot 30 mg/ dag (d. w. z.
10 tot 30 ml drank/ dag).
Verhoogde werkzaamheid bij doseringen hoger dan een dagelijkse dosis van 15 mg is niet aangetoond, hoewel individuele patiënten voordeel kunnen hebben van een hogere dosis.
De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.
Manische episodes:
De aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is eenmaal daags 15 mg als monotherapie of als combinatietherapie, onafhankelijk van maaltijden (zie rubriek 5.1).
Sommige patiënten kunnen voordeel hebben van een hogere dosis.
De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.
Preventie van recidiverende manische episodes bij bipolaire I stoornis:
89 Voor de preventie van recidiverende manische episodes bij patiënten die aripiprazol hebben gehad dient de therapie te worden voortgezet met dezelfde dosering.
Aanpassing van de dagelijkse dosering, inclusief een dosisreductie, dient te worden overwogen op basis van de klinische status.
Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten onder 18 jaar.
Patiënten met leverfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen.
Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen vast te stellen.
Bij deze patiënten dient de dosering voorzichtig te worden gehanteerd.
Echter bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen dient de maximale dagdosering van 30 mg met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubriek 5.2).
Patiënten met nierfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
Ouderen: de effectiviteit van ABILIFY voor de behandeling van schizofrenie en bipolaire I stoornis bij patiënten ouder dan 65 jaar is niet vastgesteld.
Als gevolg van een grotere gevoeligheid van deze populatie dient, wanneer klinische factoren dit rechtvaardigen, een lagere aanvangsdosering te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Geslacht: ten opzichte van mannelijke patiënten is er geen dosisaanpassing nodig voor vrouwelijke patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Rokersstatus: voor rokers is er, gezien de metabolisatieroute van ABILIFY, geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 of CYP2D6 remmers, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd.
Wanneer de CYP3A4 of CYP2D6 remmer uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verhoogd (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van aripiprazol te worden verhoogd.
Wanneer de CYP3A4 inductor uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gedurende de antipsychotische behandeling, kan het verscheidene dagen tot enige weken duren voordat verbetering van de klinische toestand van de patiënt optreedt.
Patiënten dienen tijdens deze gehele periode nauwkeurig te worden gevolgd.
Het optreden van suïcidaal gedrag is inherent aan psychotische stoornissen en stemmingsstoornissen en is in sommige gevallen gemeld vlak na de start of het omzetten van de antipsychotische therapie, waaronder behandeling met aripiprazol (zie rubriek 4.8).
Zorgvuldige supervisie van hoogrisicopatiënten is nodig gedurende antipsychotische therapie.
Resultaten van een epidemiologisch onderzoek toonden aan dat er geen verhoogd risico was op suïcidaal gedrag met aripiprazol in vergelijking tot andere antipsychotica bij patiënten met een bipolaire stoornis.
Cardiovasculaire aandoeningen: aripiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartaandoening, hartfalen of geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen, condities welke
90 voor de patiënt predisponerend zijn voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensieve medicatie) of hypertensie, inclusief maligne.
Geleidingsstoornissen: in klinisch onderzoek met aripiprazol was de incidentie van QT-verlenging vergelijkbaar met die van placebo.
Zoals met andere antipsychotica dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een familie-anamnese van QT-verlenging.
Tardieve dyskinesie: in klinisch onderzoek met een duur van 1 jaar of korter, waren er bij behandeling met aripiprazol enkele meldingen van een zich als gevolg van de behandeling ontwikkelende dyskinesie.
Indien bij een patiënt die ABILIFY gebruikt tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, dient dosisverlaging of staken van het geneesmiddel te worden overwogen.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of kunnen zelfs pas na staken van de behandeling optreden.
Maligne neuroleptica syndroom (MNS):
MNS is een potentieel fataal symptoomcomplex gerelateerd aan antipsychotica.
In klinisch onderzoek zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zeldzame gevallen van MNS gemeld.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale toestand en tekenen van autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen).
Bijkomende tekenen kunnen zijn: verhoogd creatinine fosfokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse), en acuut nierfalen.
Echter, verhoogde creatinine fosfokinase en rhabdomyolyse, zonder MNS, zijn ook gemeld.
Indien een patiënt aanwijsbare tekenen en symptomen van MNS ontwikkelt, of zich presenteert met hoge koorts zonder bijkomende klinische manifestaties van MNS, dienen alle antipsychotica geneesmiddelen, inclusief ABILIFY te worden gestaakt.
Convulsies: in klinisch onderzoek, zijn tijdens de behandeling met aripiprazol enkele gevallen van convulsies gemeld.
Daarom dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of met aandoeningen die in verband kunnen worden gebracht met convulsies.
Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose:
Verhoogde mortaliteit: in drie placebogecontroleerde onderzoeken(n= 938; gemiddelde leeftijd:
82,4 jaar; variërend van:
56-99 jaar) met aripiprazol bij oudere patiënten met aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde psychose, hadden patiënten behandeld met aripiprazol een verhoogd risico op overlijden in vergelijking tot placebo.
De verhouding van overlijden bij met aripiprazol behandelde patiënten was 3,5% ten opzichte van 1,7% bij de placebogroep.
Hoewel de doodsoorzaken varieerden waren de meeste doodsoorzaken van cardiovasculaire (bv. hartfalen, plotseling overlijden) of van infectieuze (bv. pneumonie) aard.
Cerebrovasculaire bijwerkingen: in dezelfde onderzoeken zijn cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld beroerte, transient ischemic attack), met inbegrip van die met fatale afloop, gemeld bij met aripiprazol behandelde oudere patiënten met aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde psychose (gemiddelde leeftijd:
84 jaar; variërend van 78-88 jaar).
In totaal zijn in deze onderzoeken bij 1,3% van de met aripiprazol behandelde patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld in vergelijking tot 0,6% van de patiënten behandeld met placebo.
Dit verschil was statistisch niet significant.
Echter in één van deze onderzoeken, een onderzoek met vaste dosering, was er bij patiënten die met aripiprazol behandeld werden een significante dosis-respons relatie voor cerebrovasculaire bijwerkingen.
ABILIFY is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose.
Hyperglykemie en diabetes mellitus: hyperglykemie, in sommige gevallen extreem en gepaard gaand met ketoacidose, of hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten die behandeld werden met atypische antipsychotica, waaronder ABILIFY.
Risicofactoren die bij patiënten predisponeren voor ernstige complicaties zijn obesitas en familie-anamnese van diabetes.
In klinische onderzoeken met aripiprazol waren er in vergelijking met placebo geen significante verschillen in de incidentie van aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen (inclusief diabetes), of in afwijkende glykemische laboratoriumwaarden.
Precieze risico-inschattingen om directe vergelijkingen toe te staan bij patiënten behandeld met ABILIFY en met andere atypische antipsychotica voor aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen, zijn niet beschikbaar.
Patiënten die behandeld worden met antipsychotica, inclusief ABILIFY, dienen te worden gecontroleerd op signalen en symptomen van hyperglykemie (zoals
91 polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte), en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus dienen regelmatig te worden gecontroleerd op verslechtering van de glucosecontrole.
Gewichtstoename: gewichtstoename wordt vaak gezien bij patiënten met schizofrenie en bipolaire manie als gevolg van co-morbiditeiten, gebruik van antipsychotica die bekend zijn om het veroorzaken van gewichtstoename, ongezonde leefstijl, en kan leiden tot ernstige complicaties.
Gewichtstoename is post-marketing gemeld bij patiënten die ABILIFY voorgeschreven kregen.
Als het optreedt gaat het meestal om patiënten met significante risicofactoren zoals een voorgeschiedenis van diabetes, schildklierstoornissen of hypofyse-adenoom.
Bij klinisch onderzoek veroorzaakte aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename (zie rubriek 5.1).
Dysfagie: oesofagale dysmotiliteit en aspiratie zijn geassocieerd met het gebruik van antipsychotica, inclusief ABILIFY.
Aripiprazol en andere antipsychotica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die risico lopen op aspiratiepneumonie.
Intolerantie:
De drank bevat fructose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
De drank bevat methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat die allergische reacties kunnen veroorzaken (mogelijk vertraagd).
De drank bevat sucrose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen de drank niet te gebruiken.
Overgevoeligheid: net zoals met andere geneesmiddelen kunnen er overgevoeligheidsreacties optreden met aripiprazol, gekenmerkt door allergische symptomen (zie rubriek 4.8).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als gevolg van de antagonerende werking op de α 1-adrenerge receptor, kan aripiprazol mogelijk het effect van bepaalde antihypertensiva versterken.
Gezien de primaire effecten van aripiprazol op het centraal zenuwstelsel is voorzichtigheid op zijn plaats bij combinatie van aripiprazol met alcohol of andere op het centraal zenuwstelsel werkende geneesmiddelen met overlappende bijwerkingen zoals sedatie (zie rubriek 4.8).
Indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die bekend zijn om het veroorzaken van QT-verlenging of verstoring van de elektrolytenbalans is voorzichtigheid geboden.
Vermogen van andere geneesmiddelen om ABILIFY te beïnvloeden:
Een maagzuurremmer, de H2 antagonist famotidine, vermindert de absorptiesnelheid van aripiprazol, echter dit effect wordt als niet klinisch relevant beschouwd.
Aripiprazol wordt via meerdere routes gemetaboliseerd, waarbij de enzymen CYP2D6 en CYP3A4 wel, maar de CYP1A enzymen geen rol spelen.
Aldus is voor rokers geen dosisaanpassing vereist.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP2D6 (kinidine) de AUC van aripiprazol met 107%, terwijl de Cmax onveranderd was.
De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol, de actieve metaboliet, namen af met 32% en 47%.
De dosering van ABILIFY dient te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering indien ABILIFY gelijktijdig wordt toegediend met kinidine.
Van andere krachtige remmers van CYP2D6, zoals fluoxetine en paroxetine, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP3A4 (ketoconazol) de AUC en Cmax van aripiprazol met respectievelijk 63% en 37%.
De AUC en Cmax van
92 dehydro-aripiprazol namen toe met respectievelijk 77% en 43%.
In slechte CYP2D6 metaboliseerders kan gelijktijdig gebruik van krachtige remmers van CYP3A4 resulteren in hogere plasmaconcentraties van aripiprazol in vergelijking met die in uitgebreide CYP2D6 metaboliseerders.
Wanneer overwogen wordt om ketoconazol of andere krachtige CYP3A4 remmers gelijktijdig met ABILIFY toe te dienen, moeten de potentiële voordelen de potentiële risico's voor de patiënt overheersen.
Wanneer gelijktijdige toediening van ketoconazol met ABILIFY plaatsvindt, dient de ABILIFY dosering te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering.
Van andere krachtige remmers van CYP3A4, zoals itraconazol en HIV-protease-remmers, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
Na stopzetting van de CYP2D6 of 3A4 remmer, dient de dosis van ABILIFY te worden verhoogd tot het niveau van voor de aanvang van de combinatietherapie.
Wanneer zwakke remmers van CYP3A4 (b. v. diltiazem of escitalopram) of CYP2D6 gelijktijdig met ABILIFY worden gebruikt, kunnen matige verhogingen van aripiprazol concentraties worden verwacht.
Na gelijktijdige toediening met carbamazepine, een krachtige inductor van CYP3A4, waren de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC voor aripiprazol respectievelijk 68% en 73% lager, in vergelijking met de toediening van alleen aripiprazol (30 mg).
Evenzo waren voor dehydro-aripiprazol de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC na gelijktijdige toediening met carbamazepine respectievelijk 69% en 71% lager dan na behandeling met alleen aripiprazol.
De ABILIFY dosering dient te worden verdubbeld wanneer gelijktijdige toediening van ABILIFY met carbamazepine plaats vindt.
Van andere krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapine en st.
Janskruid) kunnen vergelijkbare effecten worden verwacht, en soortgelijke dosisverhogingen dienen daarom te worden toegepast.
Na het staken van de krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van ABILIFY te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering.
Wanneer lithium of valproaat gelijktijdig met aripiprazol werden toegediend, waren er geen klinisch significante wijzigingen van de aripiprazol concentraties.
Vermogen van ABILIFY om andere geneesmiddelen te beïnvloeden:
In klinische studies hadden doses van 10-30 mg aripiprazol per dag geen significant effect op het metabolisme van substraten van CYP2D6 (dextromethorfan/ 3-methoxymorfinan ratio), 2C9 (warfarine), 2C19 (omeprazol) en 3A4 (dextromethorfan).
Daarnaast toonden aripiprazol en dehydro- aripiprazol in vitro geen potentie tot wijziging van CYP1A2-gemediëerd metabolisme.
Aldus, is het onwaarschijnlijk dat aripiprazol door deze enzymen gemediëerde klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties veroorzaakt.
Wanneer aripirazole gelijktijdig werd toegediend met valproaat of lithium, was er geen klinisch belangrijke verandering in de valproaat of lithium bloedspiegel.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn van aripiprazol bij zwangere vrouwen geen adequate en goed-gecontroleerde onderzoeken.
Dierstudies kunnen de mogelijkheid van ontwikkelingstoxiciteit niet uitsluiten (zie rubriek 5.3).
Patiënten dient te worden geadviseerd om hun arts te raadplegen indien zij tijdens de behandeling met aripiprazol zwanger raken of zwanger willen worden.
Als gevolg van de onvoldoende veiligheidsinformatie bij mensen en de in de dierstudies ontstane bedenkingen, dient dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, behalve indien de verwachte voordelen het mogelijk risico voor de foetus rechtvaardigen.
93 Bij behandelde ratten werd aripiprazol tijdens de lactatie uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of aripiprazol bij de mens wordt uitgescheiden in de melk.
Patiënten dient te worden geadviseerd om geen borstvoeding te geven indien zij aripiprazol gebruiken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, zoals bij andere antipsychotica, dienen patiënten te worden gewaarschuwd voor het bedienen van gevaarlijke machines, inclusief motorvoertuigen tot zij redelijkerwijs zeker zijn dat aripiprazol hen niet nadelig beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kwamen vaker voor (⥠1/ 100) dan bij placebo, of werden geïdentificeerd als mogelijk medisch relevante ongewenste geneesmiddelreacties (*):
De frequentie zoals hieronder vermeld is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: vaak (> 1/ 100, < 1/10) en soms (> 1/1.000, < 1/100).
Hartaandoeningen Soms: tachycardie* Zenuwstelselaandoeningen Vaak: extrapiramidale stoornis, acathisie, tremor, duizeligheid, slaperigheid, sedatie, hoofdpijn Oogaandoeningen Vaak: wazig zien Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: dyspepsie, braken, misselijkheid, obstipatie, speekselvloed Bloedvataandoeningen Soms: orthostatische hypotensie* Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid Psychische stoornissen Vaak: rusteloosheid, slapeloosheid, angst Soms: depressie*
Extrapyramidale symptomen (EPS):
Schizofrenie - in een lange termijn 52-weken durende gecontroleerd onderzoek hadden met aripiprazol behandelde patiënten een totaal lagere incidentie (25,8%) van EPS, waaronder parkinsonisme, akathisie, dystonie en dyskinesie, vergeleken met haloperidol behandelde patiënten (57,3%).
In een lange termijn 26-weken durende placebogecontroleerd onderzoek, was de incidentie van EPS voor met aripiprazol behandelde patiënten 19% en voor met placebo behandelde patiënten 13,1%.
In een andere lange termijn 26- weken durende gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 14,8% voor met aripiprazol behandelde patiënten en 15,1% voor met olanzapine behandelde patiënten.
Manische episodes bij bipolaire 1 stoornis - in een 12-weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 23,5% bij de met aripiprazol behandelde patiënten en 53,3% bij de met haloperidol behandelde patiënten.
In een ander 12-weken durend onderzoek, was de incidentie van EPS 26,6% bij patiënten behandeld met aripiprazol en 17,6% bij met lithium behandelde patiënten.
In de lange termijn 26- weken durende onderhoudsfase van een placebogecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 18,2% voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 15,7% voor de placebogroep.
In placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van acathisie bij bipolaire patiënten 12,1% met aripiprazol en 3,2% bij placebo.
Bij schizofrenie patiënten was de incidentie van acathisie 6,2% bij aripiprazol en 3,0% bij placebo.
Vergelijkingen tussen aripiprazol en placebo wat betreft de aantallen patiënten die potentieel klinisch significante veranderingen in routine laboratoriumparameters vertoonden, lieten geen medisch belangrijke verschillen zien.
Verhogingen van CPK (creatinefosfokinase), in het algemeen
94 voorbijgaand en asymptomatisch, werden bij 3,5% van de met aripiprazol behandelde patiënten waargenomen ten op zichte van 2,0% bij patiënten die placebo kregen.
Andere bevindingen:
Bijwerkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met de behandeling met antipsychotica en die ook gemeld zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zijn: maligne neuroleptica syndroom, tardieve dyskinesie, convulsies, cerebrovasculaire bijwerkingen en verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met dementie, hyperglykemie en diabetes mellitus (zie rubriek 4.4).
Post-Marketing:
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens post-marketing observaties.
De frequentie van deze bijwerkingen wordt onbekend verondersteld (kan niet afgeleid worden van de beschikbare gegevens).
95 Onderzoeken:
verhoogd creatinefosfokinase, verhoogd bloedglucose, bloedglucosefluctuaties, verhoogd geglycosyleerd hemoglobine
Hartaandoeningen:
QT-verlenging, ventriculaire aritmieën, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartstilstand, torsades de pointes, bradycardie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
leukopenie, neutropenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
spraakstoornissen, Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS), grand mal convulsies
Ademhalingsstelsel-, bortskas- en mediastinumaandoeningen:
orofaryngeale spasmen, laryngospasmen, aspiratiepneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen:
pancreatitis, dysfagie, abdominaal ongemak, onrustige maag, diarree
Nier- en urinewegaandoeningen:
urine-incontinentie, urineretentie
Huid- en onderhuidaandoeningen:
huiduitslag, fotosensitiviteitsreactie, alopecia, hyperhidrose
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
rabdomyolyse, myalgie, stijfheid
Endocriene aandoeningen:
hyperglykemie, diabetes mellitus, diabetische ketoacidose, diabetisch hyperosmolair coma
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
gewichtstoename, gewichtsafname, anorexia, hyponatriëmie
Bloedvataandoeningen:
syncope, hypertensie, tromboembolische verschijnselen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
stoornis in de temperatuurregulatie (bijv. hyperthermie, pyrexie), pijn op de borst, perifeer oedeem
Immuunsysteemaandoeningen:
allergische reactie (bijv. anafylactische reactie, angio-oedeem inclusief gezwollen tong, tongoedeem, gezichtsoedeem, pruritis, of urticaria)
Lever- en galaandoeningen:
geelzucht, hepatitis, verhoogd Alanine Aminotransferase (ALT), verhoogd Aspartaat Aminotransferase (AST), verhoogd Gamma Glutamyl Transferase (GGT), verhoogd alkalische fosfatase
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
priapisme
Psychische stoornissen:
agitatie, nervositeit; suïcidepogingen, suïcidale gedachten en suïcide (zie rubriek 4.4)
4.9 Overdosering
In klinisch onderzoek en tijdens post-marketing ervaring, veroorzaakte bewuste of onbewuste acute overdoseringen van alleen aripiprazol met gemelde geschatte doses tot 1260 mg bij volwassen patiënten geen fatale ongelukken.
De potentieel medisch belangrijke signalen en symptomen waren o. a. lethargie, verhoogde bloeddruk, slaperigheid, tachycardie, misselijkheid, overgeven en diarree.
Daarnaast zijn meldingen van een per ongeluk ontstane overdosering met alleen aripiprazol (tot 195 mg) bij kinderen zonder fatale ongelukken ontvangen.
De gemelde potentieel klinisch ernstige
96 signalen en symptomen waren slaperigheid, voorbijgaand verlies van bewustzijn en extrapyramidale symptomen.
De behandeling van een overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende maatregelen, het vrijhouden van de luchtwegen, het in stand houden van de zuurstofvoorziening en ademhaling, en behandeling van de symptomen.
Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van het betrokken zijn van meerdere geneesmiddelen.
Daarom dient cardiovasculaire controle onmiddellijk te worden gestart en dient deze inclusief continue electrocardiografische monitoring te zijn om mogelijke arrhytmieën te detecteren.
Na elke vastgestelde of vermoede overdosering met aripiprazol, dient grondig medisch toezicht en controle te worden aangehouden totdat de patiënt is hersteld.
Geactiveerde kool (50 g), toegediend één uur na aripiprazol, verlaagde de Cmax van aripiprazol met ongeveer 41% en de AUC met ongeveer 51%, hetgeen aantoont dat actieve kool effectief kan zijn bij de behandeling van een overdosering.
Hoewel er geen informatie is over het effect van hemodialyse bij de behandeling van een overdosering met aripiprazol, is het onwaarschijnlijk dat hemodialyse bruikbaar is bij de behandeling van overdosering, aangezien aripiprazol in hoge mate aan plasma-eiwitten is gebonden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica, ATC-code:
N05AX12
Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I stoornis wordt gemedieerd door een combinatie van partieel agonisme op de dopamine D2 en serotonine 5HT1a receptoren en antagonisme van serotonine 5HT2a receptoren.
Aripiprazol vertoont in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit antagonistische eigenschappen en in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit agonistische eigenschappen.
Aripiprazol vertoont in vitro hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D2 en D3, serotonine 5HT1a en 5HT2a receptoren en gemiddelde affiniteit voor dopamine D4, serotonine 5HT2c en 5HT7, alpha1 adrenerge en histamine H1 receptoren.
Aripiprazol vertoont ook een gemiddelde bindingsaffiniteit voor de serotonine heropname locatie en geen merkbare affiniteit voor muscarine receptoren.
Interactie met andere receptoren dan dopamine en serotonine subtypen kan enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol verklaren.
Aripiprazol doses variërend van 0,5 tot 30 mg éénmaal daags gedurende 2 weken toegediend aan gezonde personen, produceerden een dosisafhankelijke afname van de binding van 11C-raclopride, een D2/ D3 receptor ligand, aan het caudatum en putamen, gedetecteerd door middel van positron emissie tomografie.
Overige informatie over klinische studies:
Schizofrenie:
In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde studies met 1.228 schizofrene patiënten, zich presenterend met positieve of negatieve symptomen, trad met aripiprazol, in vergelijking met placebo, een statistisch significant grotere verbetering op van psychotische symptomen.
Bij patiënten die een initiële respons vertoonden is ABILIFY tijdens voortgezette behandeling effectief in het onderhouden van de klinische verbetering.
In een haloperidol-gecontroleerde studie was het deel van de reagerende patiënten dat na 52 weken behandeling nog steeds respons vertoonde in beide groepen gelijk (aripiprazol 77% en haloperidol 73%).
Het totale voltooiïngs cijfer is significant hoger voor de patiënten die aripiprazol kregen (43%) dan voor haloperidol (30%).
Feitelijke scores op classificatieschalen die worden gebruikt als secundair eindpunt, zoals PANSS en de Montgomery-Asberg Depressie Classificatie Schaal, toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol.
97 In een 26-weken durende, placebogecontroleerde studie bij gestabiliseerde patiënten met chronische schizofrenie gaf aripiprazol een significant grotere afname in terugval cijfer, 34% in de aripiprazol groep en 57% in de placebogroep.
Gewichtstoename: in klinische studies werd met aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename aangetoond.
In een 26-weken durende, dubbelblinde, olanzapine-gecontroleerde, multinationale studie met 314 schizofrenie patiënten waarbij het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten minstens 7% gewichtstoename ten opzichte van de uitgangswaarde (d. w. z. een toename van minstens 5,6 kg voor een gemiddelde uitgangswaarde van het gewicht van ~80,5 kg) met aripiprazol (N= 18, of 13% van de evalueerbare patiënten) dan met olanzapine (N= 45, of 33% van de evalueerbare patiënten).
Manische episodes bij bipolaire I stoornis:
In twee 3 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met flexibele dosis bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, vertoonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo in de afname van manische symptomen gedurende 3 weken.
Deze studies includeerden patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder rapid-cycling beloop.
In een 3 weken durend placebogecontroleerd monotherapie onderzoek met vaste dosis bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire I stoornis, faalde aripiprazol om een superieure werking ten opzichte van placebo te demonstreren.
In twee 12 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met actieve controle bij patiënten met een manie of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo op week 3 en behoud van het effect op week 12 vergelijkbaar met lithium en haloperidol.
Aripiprazol liet ook een symptomatische remissie van de manie zien vergelijkbaar met lithium en haloperidol op week 12.
In een 6 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis met of zonder psychotische kenmerken die onvoldoende reageerden op lithium of valproaat als monotherapie gedurende 2 weken bij therapeutische serumconcentraties, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als adjunctieve therapie in een superieure werking in de reductie van manische symptomen in vergelijking tot lithium of valproaat als monotherapie.
In een 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 74 weken durende verlenging bij patiënten die, tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisering, een remissie hadden bereikt met aripiprazol, vertoonde aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidief bipolaire stoornis, voornamelijk de preventie van recidiverend manie, maar superieuriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidiverende depressie werd niet aangetoond.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Aripiprazol wordt goed geabsorbeerd, en maximale plasma concentraties worden bereikt binnen 3-5 uur na inname.
Aripiprazol ondergaat minimale pre-systemische metabolisering.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van de tabletformulering is 87%.
Een vette maaltijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van aripiprazol.
Distributie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gedistribueerd door het lichaam met een schijnbaar verdelingsvolume van 4,9 l/ kg, wat een indicatie is voor uitgebreide extravasculaire distributie.
Bij therapeutische concentraties worden aripiprazol en dehydro-aripiprazol voor meer dan 99% gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk aan albumine.
98 Metabolisatie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, voornamelijk via drie biotransformatie routes: dehydrogenering, hydroxylering en N-dealkylering.
Gebaseerd op in vitro studies, zijn de CYP3A4 en CYP2D6 enzymen verantwoordelijk voor de dehydrogenering en hydroxylering van aripiprazol en wordt de N-dealkylering gekatalyseerd door CYP3A4.
Aripiprazol is het belangrijkste geneesmiddeldeel in de systemische circulatie.
Bij â steady-stateâ vertegenwoordigt de actieve metaboliet dehydro-aripiprazol ongeveer 40% van de aripiprazol-AUC in het plasma.
Eliminatie:
De gemiddelde eliminatie halfwaardetijden van aripiprazol zijn ongeveer 75 uur in goede CYP2D6 metaboliseerders en ongeveer 146 uur in slechte CYP2D6 metaboliseerders.
De totale lichaamsklaring van aripiprazol is 0,7 ml/ min/ kg, welke voornamelijk hepatisch is.
Na een enkele orale dosis [14C]-gelabeld aripiprazol, werd ongeveer 27% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in de urine en ongeveer 60% in de feces.
Minder dan 1% van aripiprazol werd onveranderd uitgescheiden in de urine en ongeveer 18% werd onveranderd teruggevonden in de feces.
Drank:
Aripiprazol oraal toegediend als drank wordt goed geabsorbeerd.
Bij equivalente doses was de piekplasma concentratie (Cmax) van de aripiprazol drank enigszins hoger, maar de systemische blootstelling (AUC) was gelijk aan die van tabletten.
In een relatieve biobeschikbaarheidsstudie, waarbij bij gezonde vrijwilligers de farmacokinetiek van 30 mg aripiprazol drank werd vergeleken met die van 30 mg aripiprazol tabletten, was de verhouding van de geometrische gemiddelde Cmax waarden van de drank en de tabletten 122% (N = 30).
De farmacokinetiek van een enkele dosis aripiprazol was lineair en dosisproportioneel.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen
Ouderen:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde ouderen en jongere volwassenen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene personen geen enkel leeftijdseffect vast te stellen.
Geslacht:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde mannelijke en vrouwelijke personen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene patiënten geen geslachtseffect aantoonbaar.
Roken en Ras:
Farmacokinetisch populatieonderzoek gaf geen bewijs van klinisch significante ras-gerelateerde verschillen of effecten van roken op de farmacokinetiek van aripiprazol.
Nierziekte:
Bij patiënten met ernstige nierziekten bleken de farmacokinetische kenmerken van aripiprazol en dehydro-aripiprazol gelijk te zijn aan die bij jonge gezonde personen.
Leverziekte:
Een studie met een enkelvoudige dosis bij personen met verschillende maten van levercirrose (Child-Pugh klasse A, B en C) toonde aan dat leverfalen geen significant effect had op de farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol.
Echter in de studie waren slechts 3 patiënten met klasse C levercirrose geïncludeerd, wat onvoldoende is om conclusies te trekken over hun metabole capaciteit.
99 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
Significante toxicologische effecten werden alleen waargenomen bij doses of blootstellingen die de maximale humane dosis in voldoende mate overschreden, aanduidend dat deze effecten beperkt zijn of niet relevant voor klinisch gebruik.
Deze omvatten: dosisafhankelijke adrenocorticale toxiciteit (lipofuscine pigment accumulatie en/ of parenchymcelverlies) bij ratten na 104 weken bij 20 tot 60 mg/ kg/ dag (3 tot 10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis) en toename van adrenocorticale carcinomen en gecombineerde adrenocorticale adenomen/ carcinomen bij vrouwtjesratten bij 60 mg/ kg/ dag (10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis).
De hoogste niet-tumorigene blootstelling in vrouwtjes ratten was 7 keer de humane blootstelling bij de aanbevolen dosering.
Een additionele bevinding was cholelithiasis als gevolg van neerslag van sulfaat conjugaten of hydroxy metabolieten van aripiprazol in de gal bij apen na herhaalde orale doses van 25 tot 125 mg/ kg/ dag (1 tot 3 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis of 16 tot 81 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen op mg/ m2 gebaseerde humane dosis).
Echter, de concentraties van de sulfaatconjugaten van hydroxy-aripiprazol in humaan gal bij de hoogst voorgestelde dosis, 30 mg per dag, waren niet hoger dan 6% van de galconcentraties gevonden bij apen in de 39 weken durende studie en zijn ver onder (6%) hun in vitro oplosbaarheidlimiet.
Gebaseerd op resultaten van een volledige reeks van standaard genotoxiciteitstesten, werd aripiprazol als niet-genotoxisch beschouwd.
In toxische reproductiviteitsstudies beïnvloedde aripiprazol de fertiliteit niet.
Ontwikkelingstoxiciteit, inclusief dosisafhankelijke vertraagde foetale ossificatie en mogelijke teratogene effecten, werd geobserveerd in ratten bij doses resulterend in subtherapeutische blootstelling (gebaseerd op de AUC) en in konijnen bij doses resulterend in blootstelling van 3 en 11 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis.
Maternale toxiciteit trad op bij doses gelijkwaardig aan die welke ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Dinatriumedetaat Fructose Glycerine Melkzuur Methylparahydroxybenzoaat (E218) Propyleenglycol Propylparahydroxybenzoaat (E216) Natriumhydroxide Sucrose Gezuiverd water
Natuurlijke sinaasappelcreme met andere natuurlijke smaakstoffen
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
De drank dient voor toediening niet te worden verdund met andere vloeistoffen of te worden gemengd met voedsel.
100 6.3 Houdbaarheid
3 jaar Na eerste opening:
6 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PET-flacon met kinderveilige polypropyleen sluiting met een inhoud van 50 ml, 150 ml of 480 ml per flacon.
Elke verpakking bevat 1 flacon met een gekalibreerde polypropyleen maatbeker en een gekalibreerde druppelpipet van polypropyleen en polyethyleen met lage dichtheid.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 276/ 033-035
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
4 juni 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/ YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
101 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 7,5 mg/ ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat 7,5 mg aripiprazol.
Een injectieflacon bevat 9,75 mg aripiprazol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
ABILIFY oplossing voor injectie is bestemd voor de snelle controle van agitatie en verstoord gedrag bij patiënten met schizofrenie of bij patiënten met manische episodes bij een bipolaire I stoornis, indien orale behandeling niet geschikt is.
De behandeling met aripiprazol oplossing voor injectie dient zo snel als klinisch mogelijk te worden stopgezet en te worden gevolgd door het gebruik van oraal aripiprazol.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor intramusculair gebruik.
Om de absorptie te bevorderen en de variabiliteit te minimaliseren, wordt het aanbevolen te injecteren in de deltoïde spier of diep in de gluteus maximus spier, hierbij de adipose gebieden vermijdend.
ABILIFY oplossing voor injectie dient niet intraveneus of subcutaan te worden toegediend.
ABILIFY oplossing voor injectie is klaar voor gebruik en alleen bedoeld voor kortdurend gebruik (zie rubriek 5.1).
De aanbevolen aanvangsdosering voor aripiprazol oplossing voor injectie is 9,75 mg (1,3 ml), toegediend als een enkelvoudige intramusculaire injectie.
Het effectieve doseringsbereik van aripiprazol oplossing voor injectie is 5,25-15 mg als een enkelvoudige injectie.
Een lagere dosering van 5,25 mg (0,7 ml), op basis van de individuele klinische status, kan worden toegediend waarbij tevens bij de overweging de reeds gebruikte medicatie voor zowel onderhoud als acute behandeling dient te worden meegenomen (zie rubriek 4.5).
Een tweede injectie kan 2 uur na de eerste injectie worden toegediend op basis van de individuele klinische status, en er mogen niet meer dan drie injecties binnen een 24-uurs periode worden gegeven.
De maximale dagdosering van aripiprazol is 30 mg (alle aripiprazol toedieningsvormen meegerekend).
Indien aansluitend behandeling met oraal aripiprazol is geïndiceerd, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van ABILIFY tabletten, ABILIFY orodispergeerbare tabletten, of ABILIFY drank.
Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
102 Patiënten met leverfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen.
Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen vast te stellen.
Bij deze patiënten dient de dosering voorzichtig te worden gehanteerd.
Echter bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen dient de maximale dagdosering van 30 mg met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubriek 5.2).
Patiënten met nierfunctiestoornissen: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
Ouderen: de effectiviteit van ABILIFY oplossing voor injectie bij patiënten ouder dan 65 jaar is niet vastgesteld.
Als gevolg van een grotere gevoeligheid van deze populatie dient, wanneer klinische factoren dit rechtvaardigen, een lagere aanvangsdosering te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Geslacht: ten opzichte van mannelijke patiënten is er geen dosisaanpassing nodig voor vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.2).
Rokersstatus: voor rokers is er, gezien de metabolisatieroute van ABILIFY, geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 of CYP2D6 remmers, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd.
Wanneer de CYP3A4 of CYP2D6 remmer uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verhoogd (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van aripiprazol te worden verhoogd.
Wanneer de CYP3A4 inductor uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid van aripiprazol oplossing voor injectie bij patiënten met agitatie en verstoord gedrag is niet vastgesteld in relatie tot andere aandoeningen dan schizofrenie en manische episodes bij een bipolaire I stoornis.
Gelijktijdige toediening van antipsychotica voor injectie en benzodiazepines voor parenteraal gebruik kan worden geassocieerd met overmatige sedatie en cardiorespiratoire depressie.
Indien parenterale behandeling met benzodiazepines noodzakelijk is als toevoeging op aripiprazol oplossing voor injectie dienen patiënten te worden gecontroleerd op overmatige sedatie en orthostatische hypotensie (zie rubriek 4.5).
Patiënten die aripiprazol oplossing voor injectie krijgen dienen te worden geobserveerd voor orthostatische hypotensie.
Bloeddruk, pols, ademhalingssnelheid en mate van bewustzijn dienen regelmatig te worden gecontroleerd.
De veiligheid en werkzaamheid van aripiprazol oplossing voor injectie zijn niet beoordeeld bij patiënten met een alcohol, of geneesmiddelintoxicatie (zowel met voorgeschreven als verboden (genees)middelen).
Gedurende de antipsychotische behandeling, kan het verscheidene dagen tot enige weken duren voordat verbetering van de klinische toestand van de patiënt optreedt.
Patiënten dienen tijdens deze gehele periode nauwkeurig te worden gevolgd.
103 Het optreden van suïcidaal gedrag is inherent aan psychotische stoornissen en stemmingsstoornissen en is in sommige gevallen gemeld vlak na de start of het omzetten van de antipsychotische therapie, waaronder behandeling met aripiprazol (zie rubriek 4.8).
Zorgvuldige supervisie van hoogrisico patiënten is nodig gedurende antipsychotische therapie.
Resultaten van een epidemiologisch onderzoek toonden aan dat er geen verhoogd risico was op suïcidaal gedrag met aripiprazol in vergelijking tot andere antipsychotica bij patiënten met een bipolaire stoornis.
Cardiovasculaire aandoeningen: aripiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartaandoening, hartfalen of geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen, condities welke voor de patiënt predisponerend zijn voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensieve medicatie) of hypertensie, inclusief maligne.
Geleidingsstoornissen: in klinisch onderzoek met aripiprazol was de incidentie van QT-verlenging vergelijkbaar met die van placebo.
Zoals met andere antipsychotica dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een familie-anamnese van QT-verlenging.
Tardieve Dyskinesie: in klinisch onderzoek met een duur van 1 jaar of korter, waren er bij behandeling met aripiprazol enkele meldingen van een zich als gevolg van de behandeling ontwikkelende dyskinesie.
Indien bij een patiënt die ABILIFY gebruikt tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, dient dosisverlaging of staken van het geneesmiddel te worden overwogen.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of kunnen zelfs pas na staken van de behandeling optreden.
Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS):
MNS is een potentieel fataal symptoomcomplex gerelateerd aan antipsychotica.
In klinisch onderzoek zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zeldzame gevallen van MNS gemeld.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale toestand en tekenen van autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen).
Bijkomende tekenen kunnen zijn: verhoogd creatinine fosfokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse), en acuut nierfalen.
Echter, verhoogde creatinine fosfokinase en rhabdomyolyse, zonder MNS, zijn ook gemeld.
Indien een patiënt aanwijsbare tekenen en symptomen van MNS ontwikkelt, of zich presenteert met hoge koorts zonder bijkomende klinische manifestaties van MNS, dienen alle antipsychotica geneesmiddelen, inclusief ABILIFY te worden gestaakt.
Convulsies: in klinisch onderzoek, zijn tijdens de behandeling met aripiprazol enkele gevallen van convulsies gemeld.
Daarom dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of met aandoeningen die in verband kunnen worden gebracht met convulsies.
Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose:
Verhoogde mortaliteit: in drie placebogecontroleerde onderzoeken (n= 938; gemiddelde leeftijd:
82,4 jaar; variërend van:
56-99 jaar) met aripiprazol bij oudere patiënten met aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde psychose, hadden patiënten behandeld met aripiprazol een verhoogd risico op overlijden in vergelijking tot placebo.
De verhouding van overlijden bij met aripiprazol behandelde patiënten was 3,5% ten opzichte van 1,7% bij de placebogroep.
Hoewel de doodsoorzaken varieerden waren de meeste doodsoorzaken van cardiovasculaire (bv. hartfalen, plotseling overlijden) of van infectieuze (bv. pneumonie) aard.
Cerebrovasculaire bijwerkingen: in dezelfde onderzoeken zijn bij patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld beroerte, transient ischemic attack), met inbegrip van die met fatale afloop, gemeld (gemiddelde leeftijd:
84 jaar; variërend van 78-88 jaar).
In totaal zijn in deze onderzoeken bij 1,3% van de met aripiprazol behandelde patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld in vergelijking tot 0,6% van de patiënten behandeld met placebo.
Dit verschil was statistisch niet significant.
Echter in één van deze onderzoeken, een onderzoek met vaste dosering, was er bij patiënten die met aripiprazol behandeld werden een significante dosis-respons relatie voor cerebrovasculaire bijwerkingen.
ABILIFY is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose.
104 Hyperglykemie en Diabetes Mellitus: hyperglykemie, in sommige gevallen extreem en gepaard gaand met ketoacidose, of hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten die behandeld werden met atypische antipsychotica, waaronder ABILIFY.
Risicofactoren die bij patiënten predisponeren voor ernstige complicaties zijn obesitas en familie-anamnese van diabetes.
In klinische onderzoeken met aripiprazol waren er in vergelijking met placebo geen significante verschillen in de incidentie van aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen (inclusief diabetes), of in afwijkende glykemische laboratoriumwaarden.
Precieze risico-inschattingen om directe vergelijkingen toe te staan bij patiënten behandeld met ABILIFY en met andere atypische antipsychotica voor aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen, zijn niet beschikbaar.
Patiënten die behandeld worden met antipsychotica, inclusief ABILIFY, dienen te worden gecontroleerd op signalen en symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte), en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus dienen regelmatig te worden gecontroleerd op verslechtering van de glucosecontrole.
Gewichtstoename: gewichtstoename wordt vaak gezien bij patiënten met schizofrenie en bij patiënten met een bipolaire manie als gevolg van co-morbiditeiten, gebruik van antipsychotica die bekend zijn om het veroorzaken van gewichtstoename, ongezonde leefstijl en kan leiden tot ernstige complicaties.
Gewichtstoename is post-marketing gemeld bij patiënten die ABILIFY voorgeschreven kregen.
Als het optreedt gaat het meestal om patiënten met significante risicofactoren zoals een voorgeschiedenis van diabetes, schildklierstoornissen of hypofyse-adenoom.
Bij klinisch onderzoek veroorzaakte aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename (zie rubriek 5.1).
Dysfagie: oesofagale dysmotiliteit en aspiratie zijn geassocieerd met het gebruik van antipsychotica, inclusief ABILIFY.
Aripiprazol en andere antipsychotica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die risico lopen op aspiratiepneumonie.
Overgevoeligheid: net zoals met andere geneesmiddelen kunnen er overgevoeligheidsreacties optreden met aripiprazol, gekenmerkt door allergische symptomen (zie rubriek 4.8).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als gevolg van de antagonerende werking op de α 1-adrenerge receptor, kan aripiprazol mogelijk het effect van bepaalde antihypertensiva versterken.
Gezien de primaire effecten van aripiprazol op het centraal zenuwstelsel is voorzichtigheid op zijn plaats bij combinatie van aripiprazol met alcohol of andere op het centraal zenuwstelsel werkende geneesmiddelen met overlappende bijwerkingen zoals sedatie (zie rubriek 4.8).
Indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die bekend zijn om het veroorzaken van QT-verlenging of verstoring van de elektrolytenbalans is voorzichtigheid geboden.
Vermogen van andere geneesmiddelen om ABILIFY te beïnvloeden:
De toediening van lorazepam oplossing voor injectie had bij gelijktijdige toediening geen effect op de farmacokinetiek van aripiprazol oplossing voor injectie.
Echter, in een onderzoek met enkelvoudige, intramusculaire toediening van aripiprazol (dosis 15 mg) bij gezonde proefpersonen waarbij gelijktijdig intramusculair lorazepam (dosis 2 mg) werd toegediend, was de intensiteit van sedatie bij de combinatie groter dan waargenomen werd bij alleen aripiprazol.
Een maagzuurremmer, de H2 antagonist famotidine, vermindert de absorptiesnelheid van aripiprazol, echter dit effect wordt als niet klinisch relevant beschouwd.
Aripiprazol wordt via meerdere routes gemetaboliseerd, waarbij de enzymen CYP2D6 en CYP3A4 wel, maar de CYP1A enzymen geen rol spelen.
Aldus is voor rokers geen dosisaanpassing vereist.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP2D6 (kinidine) de AUC van aripiprazol met 107%, terwijl de Cmax onveranderd was.
De AUC en Cmax van
105 dehydro-aripiprazol, de actieve metaboliet, namen af met 32% en 47%.
De dosering van ABILIFY dient te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering indien ABILIFY gelijktijdig wordt toegediend met kinidine.
Van andere krachtige remmers van CYP2D6, zoals fluoxetine en paroxetine, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP3A4 (ketoconazol) de AUC en Cmax van aripiprazol met respectievelijk 63% en 37%.
De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol namen toe met respectievelijk 77% en 43%.
In slechte CYP2D6 metaboliseerders kan gelijktijdig gebruik van krachtige remmers van CYP3A4 resulteren in hogere plasmaconcentraties van aripiprazol in vergelijking met die in uitgebreide CYP2D6 metaboliseerders.
Wanneer overwogen wordt om ketoconazol of andere krachtige CYP3A4 remmers gelijktijdig met ABILIFY toe te dienen, moeten de potentiële voordelen de potentiële risico's voor de patiënt overheersen.
Wanneer gelijktijdige toediening van ketoconazol met ABILIFY plaatsvindt, dient de ABILIFY dosering te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering.
Van andere krachtige remmers van CYP3A4, zoals itraconazol en HIV-protease-remmers, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.
Na stopzetting van de CYP2D6 of 3A4 remmer, dient de dosis van ABILIFY te worden verhoogd tot het niveau van voor de aanvang van de combinatietherapie.
Wanneer zwakke remmers van CYP3A4 (b. v. diltiazem of escitalopram) of CYP2D6 gelijktijdig met ABILIFY worden gebruikt, kunnen matige verhogingen van aripiprazol concentraties worden verwacht.
Na gelijktijdige toediening met carbamazepine, een krachtige inductor van CYP3A4, waren de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC voor aripiprazol respectievelijk 68% en 73% lager, in vergelijking met de toediening van alleen aripiprazol (30 mg).
Evenzo waren voor dehydro-aripiprazol de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC na gelijktijdige toediening met carbamazepine respectievelijk 69% en 71% lager dan na behandeling met alleen aripiprazol.
De ABILIFY dosering dient te worden verdubbeld wanneer gelijktijdige toediening van ABILIFY met carbamazepine plaats vindt.
Van andere krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapine en st.
Janskruid) kunnen vergelijkbare effecten worden verwacht, en soortgelijke dosisverhogingen dienen daarom te worden toegepast.
Na het staken van de krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van ABILIFY te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering.
Wanneer lithium of valproaat gelijktijdig met aripiprazol werden toegediend, waren er geen klinisch significante wijzigingen van de aripiprazol concentraties.
Vermogen van ABILIFY om andere geneesmiddelen te beïnvloeden:
De toediening van aripiprazol oplossing voor injectie had bij gelijktijdige toediening geen effect op de farmacokinetiek van lorazepam oplossing voor injectie.
Echter, in een onderzoek met enkelvoudige, intramusculaire toediening van aripiprazol (dosis 15 mg) bij gezonde proefpersonen waarbij gelijktijdig intramusculair lorazepam (dosis 2 mg) werd toegediend, was de waargenomen orthostatische hypotensie bij de combinatie groter dan bij alleen lorazepam.
In klinische studies hadden doses van 10-30 mg aripiprazol per dag geen significant effect op het metabolisme van substraten van CYP2D6 (dextromethorfan/ 3-methoxymorfinan ratio), 2C9 (warfarine), 2C19 (omeprazol) en 3A4 (dextromethorfan).
Daarnaast toonden aripiprazol en dehydro- aripiprazol in vitro geen potentie tot wijziging van CYP1A2-gemediëerd metabolisme.
Aldus, is het onwaarschijnlijk dat aripiprazol door deze enzymen gemediëerde klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties veroorzaakt.
106 Wanneer aripiprazol gelijktijdig met lithium of valproaat werd toegediend, was er geen klinisch significante wijziging van de valproaat of lithium concentraties.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn van aripiprazol bij zwangere vrouwen geen adequate en goed-gecontroleerde onderzoeken.
Dierstudies kunnen de mogelijkheid van ontwikkelingstoxiciteit niet uitsluiten (zie rubriek 5.3).
Patiënten dient te worden geadviseerd om hun arts te raadplegen indien zij tijdens de behandeling met aripiprazol zwanger raken of zwanger willen worden.
Als gevolg van de onvoldoende veiligheidsinformatie bij mensen en de in de dierstudies ontstane bedenkingen, dient dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, behalve indien de verwachte voordelen het mogelijk risico voor de foetus rechtvaardigen.
Bij behandelde ratten werd aripiprazol tijdens de lactatie uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of aripiprazol bij de mens wordt uitgescheiden in de melk.
Patiënten dient te worden geadviseerd om geen borstvoeding te geven indien zij aripiprazol gebruiken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, zoals bij andere antipsychotica, dienen patiënten te worden gewaarschuwd voor het bedienen van gevaarlijke machines, inclusief motorvoertuigen tot zij redelijkerwijs zeker zijn dat aripiprazol hen niet nadelig beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kwamen vaker (⥠1/ 100) voor dan bij placebo of werden geïdentificeerd als mogelijk medisch relevante ongewenste geneesmiddelreacties (*) in klinische onderzoeken met aripiprazol oplossing voor injectie (zie rubriek 5.1):
De frequentie zoals hieronder vermeld is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100).
Hartaandoeningen Soms: tachycardie* Zenuwstelselaandoeningen Vaak: slaperigheid, duizeligheid, hoofdpijn, akathisie Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken Soms: droge mond* Bloedvataandoeningen Soms: orthostatische hypotensie*, verhoogde diastolische bloeddruk* Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: vermoeidheid*
De volgende bijwerkingen kwamen vaker (⥠1/ 100) voor dan bij placebo, of werden geïdentificeerd als mogelijk medisch relevante ongewenste geneesmiddelreacties(*) in klinische onderzoeken met orale aripiprazol formuleringen (zie rubriek 5.1):
107 Hartaandoeningen Soms: tachycardie* Zenuwstelselaandoeningen Vaak: extrapyramidale stoornis, akathisie, tremor, duizeligheid, slaperigheid, sedatie, hoofdpijn Oogaandoeningen Vaak: wazig zien Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: dyspepsie, braken, misselijkheid, obstipatie, verhoogde speekselproduktie Bloedvataandoeningen Soms: orthostatische hypotensie* Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid Psychische stoornissen Vaak: rusteloosheid, slapeloosheid, angst/ spanning Soms: depressie*
Extrapyramidale symptomen (EPS):
Schizofrenie - in een lange termijn 52-weken durende gecontroleerd onderzoek hadden met aripiprazol behandelde patiënten een totaal lagere incidentie (25,8%) van EPS, waaronder parkinsonisme, akathisie, dystonie en dyskinesie, vergeleken met haloperidol behandelde patiënten (57,3%).
In een lange termijn 26-weken durend placebogecontroleerd onderzoek, was de incidentie van EPS voor met aripiprazol behandelde patiënten 19% en voor met placebo behandelde patiënten 13,1%.
In een andere lange termijn 26- weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 14,8% voor met aripiprazol behandelde patiënten en 15,1% voor met olanzapine behandelde patiënten.
Manische episodes bij bipolaire 1 stoornis - in een 12-weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 23,5% bij de met aripiprazol behandelde patiënten en 53,3% bij de met haloperidol behandelde patiënten.
In een ander 12-weken durend onderzoek, was de incidentie van EPS 26,6% bij patiënten behandeld met aripiprazol en 17,6% bij met lithium behandelde patiënten.
In de langetermijn 26- weken durende onderhoudsfase van een placebogecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 18,2% voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 15,7% voor de placebogroep.
In placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van akathisie bij bipolaire patiënten 12,1% met aripiprazol en 3,2% bij placebo.
Bij schizofrenie patiënten was de incidentie van akathisie 6,2% bij aripiprazol en 3,0% bij placebo.
Vergelijkingen tussen aripiprazol en placebo wat betreft de aantallen patiënten die potentieel klinisch significante veranderingen in routine laboratoriumparameters vertoonden, lieten geen medisch belangrijke verschillen zien.
Verhogingen van CPK (creatinefosfokinase), in het algemeen voorbijgaand en asymptomatisch, werden bij 3,5% van de met aripiprazol behandelde patiënten waargenomen ten op zichte van 2,0% van de patiënten die placebo kregen.
Andere bevindingen:
Bijwerkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met de behandeling met antipsychotica en die ook gemeld zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zijn: maligne neuroleptica syndroom, tardieve dyskinesie, convulsies, cerebrovasculaire bijwerkingen en verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met dementie, hyperglykemie en diabetes mellitus (zie rubriek 4.4).
Post-Marketing:
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens post-marketing observaties.
De frequentie van deze bijwerkingen worden als onbekend beschouwd (kunnen niet ingeschat worden op basis van de beschikbare gegevens).
108 Onderzoeken:
verhoogd creatinefosfokinase, verhoogd bloedglucose, bloedglucosefluctuaties, verhoogd geglycosyleerd hemoglobine
Hartaandoeningen:
QT-verlenging, ventriculaire aritmieën, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartstilstand, torsades de pointes, bradycardie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
leukopenie, neutropenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
spraakstoornissen, Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS), grand mal convulsies
Ademhalingsstelsel-, bortskas- en mediastinumaandoeningen:
orofaryngeale spasmen, laryngospasmen, aspiratiepneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen:
pancreatitis, dysfagie, abdominaal ongemak, onrustige maag, diarree
Nier- en urinewegaandoeningen:
urine-incontinentie, urineretentie
Huid- en onderhuidaandoeningen:
huiduitslag, fotosensitiviteitsreactie, alopecia, hyperhidrose
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
rabdomyolyse, myalgie, stijfheid
Endocriene aandoeningen:
hyperglykemie, diabetes mellitus, diabetische ketoacidose, diabetisch hyperosmolair coma
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
gewichtstoename, gewichtsafname, anorexia, hyponatriëmie
Bloedvataandoeningen:
syncope, hypertensie, tromboembolische verschijnselen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
stoornis in de temperatuurregulatie (bijv. hyperthermie, pyrexie), pijn op de borst, perifeer oedeem
Immuunsysteemaandoeningen:
allergische reactie (bijv. anafylactische reactie, angio-oedeem inclusief gezwollen tong, tongoedeem, gezichtsoedeem, pruritis, of urticaria)
Lever- en galaandoeningen:
geelzucht, hepatitis, verhoogd Alanine Aminotransferase (ALT), verhoogd Aspartaat Aminotransferase (AST), verhoogd Gamma Glutamyl Transferase (GGT), verhoogd alkalische fosfatase
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
priapisme
Psychische stoornissen:
agitatie, nervositeit; suïcidepogingen, suïcidale gedachten en suïcide (zie rubriek 4.4)
4.9 Overdosering
In klinisch onderzoek en tijdens post-marketing ervaring, veroorzaakte bewuste of onbewuste acute overdoseringen van alleen aripiprazol met gemelde geschatte doses tot 1260 mg bij volwassen patiënten geen fatale ongelukken.
De potentieel medisch belangrijke signalen en symptomen waren o. a. lethargie, verhoogde bloeddruk, slaperigheid, tachycardie, misselijkheid, overgeven en diarree.
Daarnaast zijn meldingen van een per ongeluk ontstane overdosering met alleen aripiprazol (tot 195 mg) bij kinderen zonder fatale ongelukken ontvangen.
De gemelde potentieel klinisch ernstige
109 signalen en symptomen waren slaperigheid, voorbijgaand verlies van bewustzijn en extrapyramidale symptomen.
De behandeling van een overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende maatregelen, het vrijhouden van de luchtwegen, het in stand houden van de zuurstofvoorziening en ademhaling, en behandeling van de symptomen.
Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van het betrokken zijn van meerdere geneesmiddelen.
Daarom dient cardiovasculaire controle onmiddellijk te worden gestart en dient deze inclusief continue electrocardiografische monitoring te zijn om mogelijke arrhytmieën te detecteren.
Na elke vastgestelde of vermoede overdosering met aripiprazol, dient grondig medisch toezicht en controle te worden aangehouden totdat de patiënt is hersteld.
Geactiveerde kool (50 g), toegediend één uur na aripiprazol, verlaagde de Cmax van aripiprazol met ongeveer 41% en de AUC met ongeveer 51%, hetgeen aantoont dat actieve kool effectief kan zijn bij de behandeling van een overdosering.
Hoewel er geen informatie is over het effect van hemodialyse bij de behandeling van een overdosering met aripiprazol, is het onwaarschijnlijk dat hemodialyse bruikbaar is bij de behandeling van overdosering, aangezien aripiprazol in hoge mate aan plasma-eiwitten is gebonden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica, ATC-code:
N05AX12
Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire 1 stoornis wordt gemedieerd door een combinatie van partieel agonisme op de dopamine D2 en serotonine 5HT1a receptoren en antagonisme van serotonine 5HT2a receptoren.
Aripiprazol vertoont in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit antagonistische eigenschappen en in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit agonistische eigenschappen.
Aripiprazol vertoont in vitro hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D2 en D3, serotonine 5HT1a en 5HT2a receptoren en gemiddelde affiniteit voor dopamine D4, serotonine 5HT2c en 5HT7, alpha1 adrenerge en histamine H1 receptoren.
Aripiprazol vertoont ook een gemiddelde bindingsaffiniteit voor de serotonine heropname locatie en geen merkbare affiniteit voor muscarine receptoren.
Interactie met andere receptoren dan dopamine en serotonine subtypen kan enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol verklaren.
Aripiprazol doses variërend van 0,5 tot 30 mg éénmaal daags gedurende 2 weken toegediend aan gezonde personen, produceerden een dosisafhankelijke afname van de binding van 11C-raclopride, een D2/ D3 receptor ligand, aan het caudatum en putamen, gedetecteerd door middel van positron emissie tomografie.
Overige informatie over klinische studies:
Agitatie bij schizofrenie en bipolaire I stoornis met aripiprazol oplossing voor injectie:
In twee kortdurende (24 uur) placebogecontroleerde studies met 554 schizofrene patiënten, zich presenterend met agitatie en verstoord gedrag, trad met aripiprazol oplossing voor injectie, in vergelijking met placebo, een statistisch significant grotere verbetering op van agitatie/ gedrags symptomen en die vergelijkbaar was met haloperidol.
In een kortdurende (24 uur) placebogecontroleerde studie met 291 patiënten met een bipolaire stoornis, zich presenterend met agitatie en verstoord gedrag, trad met aripiprazol oplossing voor injectie, in vergelijking met placebo, een statistisch significant grotere verbeteringen op van agitatie/ gedrags symptomen vergelijkbaar met de referentiegroep met lorazepam.
De waargenomen gemiddelde verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde van de PANSS Excitement Component score bij het primaire 2-uurs eindpunt was 5,8 bij de placebogroep, 9,6 met lorazepam en 8,7 met aripiprazol.
In analyses van patiëntensubpopulaties met gemengde episoden of ernstige agitatie werd een vergelijkbaar effectiviteitspatroon waargenomen
110 als bij de gehele populatie.
Statistische significantie kon echter niet worden vastgesteld vanwege het gereduceerde patiëntenaantal.
Schizofrenie met oraal aripiprazol:
In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde studies met 1.228 schizofrene patiënten, zich presenterend met positieve of negatieve symptomen, trad met oraal aripiprazol, in vergelijking met placebo, een statistisch significant grotere verbetering op van psychotische symptomen.
Bij patiënten die een initiële respons vertoonden is ABILIFY tijdens voortgezette behandeling effectief in het onderhouden van de klinische verbetering.
In een haloperidol-gecontroleerde studie was het deel van de reagerende patiënten dat na 52 weken behandeling nog steeds respons vertoonde in beide groepen gelijk (oraal aripiprazol 77% en haloperidol 73%).
Het totale voltooiïngs cijfer is significant hoger voor de patiënten die oraal aripiprazol kregen (43%) dan voor oraal haloperidol (30%).
Feitelijke scores op classificatieschalen die worden gebruikt als secundair eindpunt, zoals PANSS en de Montgomery-Asberg Depressie Classificatie Schaal, toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol.
In een 26-weken durende, placebogecontroleerde studie bij gestabiliseerde patiënten met chronische schizofrenie gaf oraal aripiprazol een significant grotere afname in terugval cijfer, 34% in de orale aripiprazol groep en 57% in de placebogroep.
Gewichtstoename: in klinische studies werd met oraal aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename aangetoond.
In een 26-weken durende, dubbelblinde, olanzapine-gecontroleerde, multinationale studie met 314 schizofrenie patiënten waarbij het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten minstens 7% gewichtstoename ten opzichte van de uitgangswaarde (d. w. z. een toename van minstens 5,6 kg voor een gemiddelde uitgangswaarde van het gewicht van ~80,5 kg) met oraal aripiprazol (N= 18, of 13% van de evalueerbare patiënten) dan met oraal olanzapine (N= 45, of 33% van de evalueerbare patiënten).
Manische episodes bij bipolaire I stoornis met aripiprazol oraal:
In twee 3 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met flexibele dosis bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, vertoonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo in de afname van manische symptomen gedurende 3 weken.
Deze studies includeerden patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder rapid-cycling beloop.
In een 3 weken durend placebogecontroleerd monotherapie onderzoek met vaste dosis bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire I stoornis, faalde aripiprazol om een superieure werking ten opzichte van placebo te demonstreren.
In twee 12 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met actieve controle bij patiënten met een manie of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol een superieure werking ten opzichte van placebo op week 3 en behoud van het effect op week 12 vergelijkbaar met lithium en haloperidol.
Aripiprazol liet ook een symptomatische remissie van de manie zien vergelijkbaar met lithium en haloperidol op week 12.
In een 6 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis met of zonder psychotische kenmerken die onvoldoende reageerden op lithium of valproaat als monotherapie gedurende 2 weken bij therapeutische serumconcentraties, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als adjunctieve therapie in een superieure werking in de reductie van manische symptomen in vergelijking tot lithium of valproaat als monotherapie.
In een 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 74 weken durende verlenging bij patiënten die, tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisering, een remissie hadden bereikt met aripiprazol, vertoonde aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidief bipolaire stoornis, voornamelijk de preventie van recidiverend manie, maar superieuriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidiverende depressie werd niet aangetoond.
111 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Aripiprazol oplossing voor injectie intramusculair als een enkelvoudige dosis toegediend aan gezonde proefpersonen wordt goed geabsorbeerd, en heeft een absolute biologische beschikbaarheid van 100%.
De aripiprazol AUC in de eerste 2 uur na intramusculaire injectie was 90% groter dan de AUC na dezelfde dosis als een tablet; de systemische blootstelling was in het algemeen vergelijkbaar tussen de 2 formuleringen.
In 2 onderzoeken bij gezonde proefpersonen waren de mediane tijden waarbij de maximale plasma concentraties werden bereikt 1 en 3 uur na toediening.
Distributie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gedistribueerd door het lichaam met een schijnbaar verdelingsvolume van 4,9 l/ kg, wat een indicatie is voor uitgebreide extravasculaire distributie.
Bij therapeutische concentraties worden aripiprazol en dehydro-aripiprazol voor meer dan 99% gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk aan albumine.
Metabolisatie:
Aripiprazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, voornamelijk via drie biotransformatie routes: dehydrogenering, hydroxylering en N-dealkylering.
Gebaseerd op in vitro studies, zijn de CYP3A4 en CYP2D6 enzymen verantwoordelijk voor de dehydrogenering en hydroxylering van aripiprazol en wordt de N-dealkylering gekatalyseerd door CYP3A4.
Aripiprazol is het belangrijkste geneesmiddeldeel in de systemische circulatie.
Bij â steady-stateâ vertegenwoordigt de actieve metaboliet dehydro-aripiprazol ongeveer 40% van de aripiprazol-AUC in het plasma.
Eliminatie:
De gemiddelde eliminatie halfwaardetijden van aripiprazol zijn ongeveer 75 uur in goede CYP2D6 metaboliseerders en ongeveer 146 uur in slechte CYP2D6 metaboliseerders.
De totale lichaamsklaring van aripiprazol is 0,7 ml/ min/ kg, welke voornamelijk hepatisch is.
Na een enkele orale dosis [14C]-gelabeld aripiprazol, werd ongeveer 27% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in de urine en ongeveer 60% in de feces.
Minder dan 1% van aripiprazol werd onveranderd uitgescheiden in de urine en ongeveer 18% werd onveranderd teruggevonden in de feces.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen
Ouderen:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde ouderen en jongere volwassenen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene personen geen enkel leeftijdseffect vast te stellen.
Geslacht:
Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde mannelijke en vrouwelijke personen.
Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene patiënten geen geslachtseffect aantoonbaar.
Roken en Ras:
Farmacokinetisch populatieonderzoek gaf geen bewijs van klinisch significante ras-gerelateerde verschillen of effecten van roken op de farmacokinetiek van aripiprazol.
Nierziekte:
Bij patiënten met ernstige nierziekten bleken de farmacokinetische kenmerken van aripiprazol en dehydro-aripiprazol gelijk te zijn aan die bij jonge gezonde personen.
112 Leverziekte:
Een studie met een enkelvoudige dosis bij personen met verschillende maten van levercirrose (Child-Pugh klasse A, B en C) toonde aan dat leverfalen geen significant effect had op de farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol.
Echter in de studie waren slechts 3 patiënten met klasse C levercirrose geïncludeerd, wat onvoldoende is om conclusies te trekken over hun metabole capaciteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van aripiprazol oplossing voor injectie werd goed verdragen en gaf geen directe toxiciteit in de doelorganen bij ratten en apen na herhaalde dosering bij systemische blootstellingen (AUC) die 15 respectievelijk 5 maal de humane blootstelling bij de maximale aanbevolen humane dosis van 30 mg intramusculair waren.
In intraveneuze reproductie toxiciteitsstudies, werden geen nieuwe veiligheidsproblemen waargenomen bij blootstellingen van de moeder met tot 15 (rat) en 29 (konijn) maal de humane blootstelling bij 30 mg.
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
Significante toxicologische effecten werden alleen waargenomen bij doses of blootstellingen die de maximale humane dosis in voldoende mate overschreden, aanduidend dat deze effecten beperkt zijn of niet relevant voor klinisch gebruik.
Deze omvatten: dosisafhankelijke adrenocorticale toxiciteit (lipofuscine pigment accumulatie en/ of parenchymcelverlies) bij ratten na 104 weken bij 20 tot 60 mg/ kg/ dag (3 tot 10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis) en toename van adrenocorticale carcinomen en gecombineerde adrenocorticale adenomen/ carcinomen bij vrouwtjesratten bij 60 mg/ kg/ dag (10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis).
De hoogste niet-tumorigene blootstelling in vrouwtjesratten was 7 keer de humane blootstelling bij de aanbevolen dosering.
Een additionele bevinding was cholelithiasis als gevolg van neerslag van sulfaat conjugaten of hydroxy metabolieten van aripiprazol in de gal bij apen na herhaalde orale doses van 25 tot 125 mg/ kg/ dag (1 tot 3 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis of 16 tot 81 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen op mg/ m2 gebaseerde humane dosis).
Echter, de concentraties van de sulfaatconjugaten van hydroxy-aripiprazol in humaan gal bij de hoogst voorgestelde dosis, 30 mg per dag, waren niet hoger dan 6% van de galconcentraties gevonden bij apen in de 39 weken durende studie en zijn ver onder (6%) hun in vitro oplosbaarheidlimiet.
Gebaseerd op resultaten van een volledige reeks van standaard genotoxiciteitstesten, werd aripiprazol als niet-genotoxisch beschouwd.
In toxische reproductiviteitsstudies beïnvloedde aripiprazol de fertiliteit niet.
Ontwikkelingstoxiciteit, inclusief dosisafhankelijke vertraagde foetale ossificatie en mogelijke teratogene effecten, werd geobserveerd in ratten bij doses resulterend in subtherapeutische blootstelling (gebaseerd op de AUC) en in konijnen bij doses resulterend in blootstelling van 3 en 11 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis.
Maternale toxiciteit trad op bij doses gelijkwaardig aan die welke ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sulfobutylether β -cyclodextrine (SBECD) Wijnsteenzuur Natriumhydroxide Water voor injectie
113 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden Gebruik het product direct na opening en vernietig elke ongebruikte hoeveelheid.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elk doosje bevat één voor eenmalig gebruik type I glazen injectieflacon met een butylrubber stop en een "flip-off" aluminium sluiting.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 276/ 036
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
4 juni 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/ YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
114 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
115 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Bristol-Myers Squibb S. r. l.
Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
â¢
ANDERE VOORWAARDEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd verplicht zich om elke 6 maanden een PSUR te leveren tenzij de CHMP anders beslist.
Farmacovigilantiesysteem Voordat en terwijl het product op de markt is, moet de registratiehouder een functionerend farmacovigilantiesysteem hebben zoals is beschreven in versie 1.0 in Module 1.8.1. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen.
Risicobeheersplan De registratiehouder verplicht zich de in het farmacovigilantieplan omschreven studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten te verrichten, zoals overeengekomen in versie 3.0 van het risicobeheersplan (Risk Management Plan â RMP) in Module 1.8.2. van de aanvraag voor het in de handel brengen en alle volgende door de CHMP geaccepteerde aanpassingen van het RMP.
Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use moet de aangepaste RMP samen met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een aangepaste RMP worden ingediend Als nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of risicobeheersactiviteiten Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeheers)mijlpaal Als de EMEA daarom verzoekt
116 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
117 A.
ETIKETTERING
118 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 5 mg tabletten aripiprazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet bevat 5 mg aripiprazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o.a.: lactose monohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 x 1 tabletten 28 x 1 tabletten 49 x 1 tabletten 56 x 1 tabletten 98 x 1 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
119 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/276/001 14 x 1 tabletten EU/1/04/276/002 28 x 1 tabletten EU/1/04/276/003 49 x 1 tabletten EU/1/04/276/004 56 x 1 tabletten EU/1/04/276/005 98 x 1 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
ABILIFY 5 mg
120 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 5 mg tabletten aripiprazol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
121 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 10 mg tabletten aripiprazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet bevat 10 mg aripiprazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o.a.: lactose monohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 x 1 tabletten 28 x 1 tabletten 49 x 1 tabletten 56 x 1 tabletten 98 x 1 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
122 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/276/006 14 x 1 tabletten EU/1/04/276/007 28 x 1 tabletten EU/1/04/276/008 49 x 1 tabletten EU/1/04/276/009 56 x 1 tabletten EU/1/04/276/010 98 x 1 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
ABILIFY 10 mg
123 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 10 mg tabletten aripiprazol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
124 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 15 mg tabletten aripiprazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet bevat 15 mg aripiprazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o.a.: lactose monohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 x 1 tabletten 28 x 1 tabletten 49 x 1 tabletten 56 x 1 tabletten 98 x 1 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
125 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/276/011 14 x 1 tabletten EU/1/04/276/012 28 x 1 tabletten EU/1/04/276/013 49 x 1 tabletten EU/1/04/276/014 56 x 1 tabletten EU/1/04/276/015 98 x 1 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
ABILIFY 15 mg
126 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 15 mg tabletten aripiprazol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
127 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 30 mg tabletten aripiprazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet bevat 30 mg aripiprazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o.a.: lactose monohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 x 1 tabletten 28 x 1 tabletten 49 x 1 tabletten 56 x 1 tabletten 98 x 1 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
128 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/276/016 14 x 1 tabletten EU/1/04/276/017 28 x 1 tabletten EU/1/04/276/018 49 x 1 tabletten EU/1/04/276/019 56 x 1 tabletten EU/1/04/276/020 98 x 1 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
ABILIFY 30 mg
129 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 30 mg tabletten aripiprazol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
130 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 10 mg orodispergeerbare tabletten aripiprazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Iedere tablet bevat 10 mg aripiprazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 x 1 orodispergeerbare tabletten 28 x 1 orodispergeerbare tabletten 49 x 1 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Bevat aspartaam.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
131 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/276/024 14 x 1 orodispergeerbare tabletten EU/1/04/276/025 28 x 1 orodispergeerbare tabletten EU/1/04/276/026 49 x 1 orodispergeerbare tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
ABILIFY < (STRENGHT) > mg
132 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 10 mg orodispergeerbare tabletten aripiprazol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
133 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 15 mg orodispergeerbare tabletten aripiprazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Iedere tablet bevat 15 mg aripiprazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 x 1 orodispergeerbare tabletten 28 x 1 orodispergeerbare tabletten 49 x 1 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Bevat aspartaam.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
134 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/276/027 14 x 1 orodispergeerbare tabletten EU/1/04/276/028 28 x 1 orodispergeerbare tabletten EU/1/04/276/029 49 x 1 orodispergeerbare tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
ABILIFY < (STRENGHT) > mg
135 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 15 mg orodispergeerbare tabletten aripiprazol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
136 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 30 mg orodispergeerbare tabletten aripiprazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Iedere tablet bevat 30 mg aripiprazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 x 1 orodispergeerbare tabletten 28 x 1 orodispergeerbare tabletten 49 x 1 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Bevat aspartaam.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
137 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/276/030 14 x 1 orodispergeerbare tabletten EU/1/04/276/031 28 x 1 orodispergeerbare tabletten EU/1/04/276/032 49 x 1 orodispergeerbare tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
ABILIFY < (STRENGHT) > mg
138 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 30 mg orodispergeerbare tabletten aripiprazol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
139 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS EN ETIKET FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 1 mg/ml drank aripiprazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Bevat per ml 1 mg aripiprazol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat fructose, sucrose, E218 en E216.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
50 ml drank 150 ml drank 480 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Gebruik binnen 6 maanden na eerste opening.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
140 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Buitenverpakking:
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/276/033 - 50 ml fles EU/1/04/276/034 - 150 ml fles EU/1/04/276/035 - 480 ml fles
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking:
ABILIFY 1 mg/ml
141 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABILIFY 7,5 mg/ml oplossing voor injectie aripiprazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml bevat 7,5 mg aripiprazol.
Een injectieflacon levert 9,75 mg in 1,3 ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook sulfobutylether β-cyclodextrine, wijnsteenzuur, natriumhydroxide en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
142 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/276/036
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Aangezien ABILIFY 7,5 mg/ml oplossing voor injectie alleen door artsen mag worden toegediend, is er geen informatie in braille op de verpakking aanwezig.
143 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
ABILIFY 7,5 mg/ml oplossing voor injectie aripiprazol Intramusculair gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
9,75 mg (1,3 ml)
6.
OVERIGE
144 B.
BIJSLUITER
145 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ABILIFY 5 mg tabletten aripiprazol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ABILIFY en waarvoor wordt het gebr uikt 2.
Wat u moet weten voordat u ABILIFY inneemt 3.
Hoe wordt ABILIFY ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart U ABILIFY 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ABILIFY EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ABILIFY behoort tot een groep geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die lijden aan een aandoening die wordt gekenmerkt door verschijnselen als het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn, achterdochtigheid, onjuiste veronderstellingen, onsamenhangende spraak en gedrag, en onverschilligheid.
Personen met deze aandoening kunnen zich ook teneergeslagen, schuldig, angstig of gespannen voelen.
ABILIFY wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die lijden aan een aandoening met kenmerken zoals: het gevoel âhighâ te zijn, excessief energiek zijn, minder slaap nodig hebben dan normaal, erg snel praten met vluchtige gedachten en soms ernstig irriteerbaar.
Het voorkomt tevens dat deze aandoening terugkeert bij patiënten die voorheen reageerden op de behandeling met ABILIFY.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ABILIFY INNEEMT
Neem ABILIFY niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor aripiprazol of voor één van de overige bestanddelen van ABILIFY.
Wees extra voorzichtig met ABILIFY Alvorens behandeling met ABILIFY te starten, vertel het uw arts als u last heeft van Hoog bloedsuiker of een familiegeschiedenis van diabetes Convulsies Onvrijwillige, onregelmatige spiertrekkingen, met name in het gezicht Cardiovasculaire aandoeningen, familiegeschiedenis van cardiovasculaire aandoening, beroerte of TIA, abnormale bloeddruk
Indien u opmerkt dat uw gewicht toeneemt, indien u ervaart dat u moeite heeft met slikken of allergische symptomen krijgt, informeer dan uw arts.
146 Wanneer u een oudere patiënt bent en aan dementie lijdt (het verlies van geheugen of andere geestelijke vermogens) en u ooit een beroerte of TIA heeft gehad, dient u of uw verzorger/familielid uw arts hierover te informeren.
Vertel het uw arts onmiddelijk als u gedachten of gevoelens heeft om uzelf iets aan te doen.
Gedachten aan en pogingen tot zelfdoding zijn gemeld tijdens het gebruik van aripiprazol.
Kinderen en adolescenten ABILIFY is niet bestemd voor kinderen en adolescenten omdat het niet is bestudeerd bij patienten jonger dan 18 jaar.
Vraag uw arts of apotheker voor advies voordat u ABILIFY gebruikt.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Bloeddrukverlagende middelen:
ABILIFY kan de effecten van bloeddrukverlagende geneesmiddelen versterken.
Informeer uw arts wanneer u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk onder controle te houden.
Het innemen van ABILIFY samen met sommige geneesmiddelen kan aanleiding geven tot het aanpassen van de dosering van ABILIFY.
Het is met name belangrijk om bij de onderstaande geneesmiddelen uw arts te informeren:
Geneesmiddelen die het hartritme corrigeren Antidepressiva of kruidengeneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie en angst Antischimmel middelen Bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV-infectie Anticonvulsiva gebruikt om epilepsie te behandelen
Inname van ABILIFY met voedsel en drank ABILIFY kan onafhankelijk van de maaltijden worden ingenomen.
Het gebruik van alcohol dient te worden vermeden als u ABILIFY gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding U mag ABILIFY niet gebruiken als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Zorg dat u het uw arts onmiddellijk vertelt als u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Moeders die borstvoeding geven mogen ABILIFY niet gebruiken Zorg er voor dat u het uw arts onmiddellijk vertelt als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en bediening van machines Gebruik geen gereedschap of gebruik geen machines totdat u weet wat de invloed van ABILIFY op uw reactievermogen is.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ABILIFY Indien u verteld is door uw arts dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT ABILIFY INGENOMEN
Volg bij inname van ABILIFY nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is éénmaal daags 15 mg.
Echter uw arts kan een lagere of hogere dosis voorschrijven tot maximaal éénmaal daags 30 mg.
Als u de indruk heeft dat de werking van ABILIFY te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
147 Probeer ABILIFY iedere dag rond dezelfde tijd in te nemen.
Het maakt niet uit of u deze met of zonder voedsel inneemt.
Slik de tablet in zijn geheel door met wat water.
Ook al voelt u zich beter, verander of stop niet met de dagelijkse dosering van ABILIFY zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Wat u moet doen als u meer van ABILIFY heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u zich realiseert dat u meer ABILIFY tabletten heeft ingenomen dan uw arts heeft aanbevolen (of wanneer iemand anders uw ABILIFY tabletten heeft ingenomen), neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Wanneer u uw arts niet kunt bereiken ga dan naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis en neem het doosje met u mee.
Wat u moet doen wanneer u ABILIFY vergeet te gebruiken Wanneer u een dosis bent vergeten neem deze dan alsnog zo snel mogelijk in, maar neem nooit een dubbele dosis op één dag.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ABILIFY bijwerkingen veroorzaken hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt..
Vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiënten) Oncontroleerbare trekkende of schokkende bewegingen, hoofdpijn, moeheid, misselijkheid, braken, een onaangenaam gevoel in de maag, verstopping, toegenomen speekselvloed, licht gevoel in het hoofd, moeilijk slapen, rusteloosheid, onrustig gevoel, slaperigheid, beven en wazig zien.
Soms voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiënten) Sommige personen kunnen zich duizelig voelen, vooral als zij opstaan vanuit liggende of zittende houding, of kunnen een snellere hartslag waarnemen.
Sommige mensen kunnen zich depressief voelen.
Andere minder vaak gemelde bijwerkingen:
Veranderingen in het aantal van sommige bloedcellen; ongewone hartslag, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartaanval; allergische reacties (b.v. zwelling in mond, tong, gezicht en keel, jeuk, huiduitslag); hoog bloedsuiker, optreden of verergering van diabetes, ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma, laag natriumgehalte in het bloed; gewichtstoename, gewichtsverlies, anorexie; nervositeit, onrust; angst/spanning; gedachten aan zelfdoding, poging tot zelfdoding en zelfdoding; spraakstoornissen, convulsies, combinatie van koorts, spierstijfheid, sneller ademhalen, zweten, afgenomen bewustzijn en plotselinge veranderingen in bloeddruk en hartslag; flauwte, hoge bloeddruk, verstopping van een bloedvat door een bloedprop die elders in het lichaam gevormd is, spasmen van de spieren rond de stembanden, per ongeluk inhalatie van voedsel met het risico op longontsteking, moeite met slikken; alvleesklierontsteking; leverontsteking, geelkleuring van de huid en oogwit, meldingen van afwijkende levertestwaarden, buik- of maagklachten, diarree; huiduitslag en overgevoeligheid voor licht, ongewoon haarverlies of uitdunning, overmatig zweten; stijfheid of krampen, spierpijn, zwakte; onvrijwillig urineverlies, moeite met urinelozing; langdurige en/of pijnlijke erectie; moeilijkheden bij het controleren van de standaardlichaamstemperatuur of oververhitting, pijn op de borst en zwelling van de handen, enkels of voeten.
Bij oudere patiënten met dementie zijn bij gebruik van aripiprazol meer gevallen van overlijden gemeld.
Tevens zijn gevallen van een beroerte of TIA gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
148 5.
HOE BEWAART U ABILIFY
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ABILIFY niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doordrukstrip en de doos.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ABILIFY De werkzame stof is aripiprazol.
Iedere tablet bevat 5 mg aripiprazol.
De andere bestanddelen zijn lactose monohydraat, maïszetmeel, microkristallijne cellulose, hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, indigokarmijn (E132) aluminium lak.
Hoe ziet ABILIFY er uit en wat is de inhoud van de verpakking ABILIFY 5 mg tabletten zijn rechthoekig en blauw met inscriptie A-007 en 5 aan de ene zijde.
Ze worden geleverd in geperforeerde eenheidsblisterverpakking verpakt in doosjes met 14, 28, 49, 56 of 98 tabletten.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingsvormen in alle landen beschikbaar.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Äeská republika BRI STOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
149 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
150 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ABILIFY 10 mg tabletten aripiprazol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ABILIFY en waarvoor wordt het gebr uikt 2.
Wat u moet weten voordat u ABILIFY inneemt 3.
Hoe wordt ABILIFY ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart U ABILIFY 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ABILIFY EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ABILIFY behoort tot een groep geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die lijden aan een aandoening die wordt gekenmerkt door verschijnselen als het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn, achterdochtigheid, onjuiste veronderstellingen, onsamenhangende spraak en gedrag, en onverschilligheid.
Personen met deze aandoening kunnen zich ook teneergeslagen, schuldig, angstig of gespannen voelen.
ABILIFY wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die lijden aan een aandoening met kenmerken zoals: het gevoel âhighâ te zijn, excessief energiek zijn, minder slaap nodig hebben dan normaal, erg snel praten met vluchtige gedachten en soms ernstig irriteerbaar.
Het voorkomt tevens dat deze aandoening terugkeert bij patiënten die voorheen reageerden op de behandeling met ABILIFY.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ABILIFY INNEEMT
Neem ABILIFY niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor aripiprazol of voor één van de overige bestanddelen van ABILIFY.
Wees extra voorzichtig met ABILIFY Alvorens behandeling met ABILIFY te starten, vertel het uw arts als u last heeft van Hoog bloedsuiker of een familiegeschiedenis van diabetes Convulsies Onvrijwillige, onregelmatige spiertrekkingen, met name in het gezicht Cardiovasculaire aandoeningen, familiegeschiedenis van cardiovasculaire aandoening, beroerte of TIA, abnormale bloeddruk
Indien u opmerkt dat uw gewicht toeneemt, indien u ervaart dat u moeite heeft met slikken of allergische symptomen krijgt, informeer dan uw arts.
151 Wanneer u een oudere patiënt bent en aan dementie lijdt (het verlies van geheugen of andere geestelijke vermogens) en u ooit een beroerte of TIA heeft gehad, dient u of uw verzorger/familielid uw arts hierover te informeren.
Vertel het uw arts onmiddelijk als u gedachten of gevoelens heeft om uzelf iets aan te doen.
Gedachten aan en pogingen tot zelfdoding zijn gemeld tijdens het gebruik van aripiprazol.
Kinderen en adolescenten ABILIFY is niet bestemd voor kinderen en adolescenten omdat het niet is bestudeerd bij patienten jonger dan 18 jaar.
Vraag uw arts of apotheker voor advies voordat u ABILIFY gebruikt.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Bloeddrukverlagende middelen:
ABILIFY kan de effecten van bloeddrukverlagende geneesmiddelen versterken.
Informeer uw arts wanneer u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk onder controle te houden.
Het innemen van ABILIFY samen met sommige geneesmiddelen kan aanleiding geven tot het aanpassen van de dosering van ABILIFY.
Het is met name belangrijk om bij de onderstaande geneesmiddelen uw arts te informeren:
Geneesmiddelen die het hartritme corrigeren Antidepressiva of kruidengeneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie en angst Antischimmel middelen Bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV-infectie Anticonvulsiva gebruikt om epilepsie te behandelen
Inname van ABILIFY met voedsel en drank ABILIFY kan onafhankelijk van de maaltijden worden ingenomen.
Het gebruik van alcohol dient te worden vermeden als u ABILIFY gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding U mag ABILIFY niet gebruiken als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Zorg dat u het uw arts onmiddellijk vertelt als u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Moeders die borstvoeding geven mogen ABILIFY niet gebruiken Zorg er voor dat u het uw arts onmiddellijk vertelt als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en bediening van machines Gebruik geen gereedschap of gebruik geen machines totdat u weet wat de invloed van ABILIFY op uw reactievermogen is.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ABILIFY Indien u verteld is door uw arts dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT ABILIFY INGENOMEN
Volg bij inname van ABILIFY nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is éénmaal daags 15 mg.
Echter uw arts kan een lagere of hogere dosis voorschrijven tot maximaal éénmaal daags 30 mg.
Als u de indruk heeft dat de werking van ABILIFY te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
152 Probeer ABILIFY iedere dag rond dezelfde tijd in te nemen.
Het maakt niet uit of u deze met of zonder voedsel inneemt.
Slik de tablet in zijn geheel door met wat water.
Ook al voelt u zich beter, verander of stop niet met de dagelijkse dosering van ABILIFY zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Wat u moet doen als u meer van ABILIFY heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u zich realiseert dat u meer ABILIFY tabletten heeft ingenomen dan uw arts heeft aanbevolen (of wanneer iemand anders uw ABILIFY tabletten heeft ingenomen), neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Wanneer u uw arts niet kunt bereiken ga dan naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis en neem het doosje met u mee.
Wat u moet doen wanneer u ABILIFY vergeet te gebruiken Wanneer u een dosis bent vergeten neem deze dan alsnog zo snel mogelijk in, maar neem nooit een dubbele dosis op één dag.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ABILIFY bijwerkingen veroorzaken hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt..
Vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiënten) Oncontroleerbare trekkende of schokkende bewegingen, hoofdpijn, moeheid, misselijkheid, braken, een onaangenaam gevoel in de maag, verstopping, toegenomen speekselvloed, licht gevoel in het hoofd, moeilijk slapen, rusteloosheid, onrustig gevoel, slaperigheid, beven en wazig zien.
Soms voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiënten) Sommige personen kunnen zich duizelig voelen, vooral als zij opstaan vanuit liggende of zittende houding, of kunnen een snellere hartslag waarnemen.
Sommige mensen kunnen zich depressief voelen.
Andere minder vaak gemelde bijwerkingen:
Veranderingen in het aantal van sommige bloedcellen; ongewone hartslag, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartaanval; allergische reacties (b.v. zwelling in mond, tong, gezicht en keel, jeuk, huiduitslag); hoog bloedsuiker, optreden of verergering van diabetes, ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma, laag natriumgehalte in het bloed; gewichtstoename, gewichtsverlies, anorexie; nervositeit, onrust; angst/spanning; gedachten aan zelfdoding, poging tot zelfdoding en zelfdoding; spraakstoornissen, convulsies, combinatie van koorts, spierstijfheid, sneller ademhalen, zweten, afgenomen bewustzijn en plotselinge veranderingen in bloeddruk en hartslag; flauwte, hoge bloeddruk, verstopping van een bloedvat door een bloedprop die elders in het lichaam gevormd is, spasmen van de spieren rond de stembanden, per ongeluk inhalatie van voedsel met het risico op longontsteking, moeite met slikken; alvleesklierontsteking; leverontsteking, geelkleuring van de huid en oogwit, meldingen van afwijkende levertestwaarden, buik- of maagklachten, diarree; huiduitslag en overgevoeligheid voor licht, ongewoon haarverlies of uitdunning, overmatig zweten; stijfheid of krampen, spierpijn, zwakte; onvrijwillig urineverlies, moeite met urinelozing; langdurige en/of pijnlijke erectie; moeilijkheden bij het controleren van de standaardlichaamstemperatuur of oververhitting, pijn op de borst en zwelling van de handen, enkels of voeten.
Bij oudere patiënten met dementie zijn bij gebruik van aripiprazol meer gevallen van overlijden gemeld.
Tevens zijn gevallen van een beroerte of TIA gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
153 5.
HOE BEWAART U ABILIFY
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ABILIFY niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doordrukstrip en de doos.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ABILIFY De werkzame stof is aripiprazol.
Iedere tablet bevat 10 mg aripiprazol.
De andere bestanddelen zijn lactose monohydraat, maïszetmeel, microkristallijne cellulose, hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet ABILIFY er uit en wat is de inhoud van de verpakking ABILIFY 10 mg tabletten zijn rechthoekig en roze met inscriptie A-008 en 10 aan de ene zijde.
Ze worden geleverd in geperforeerde eenheidsblisterverpakking verpakt in doosjes met 14, 28, 49, 56 of 98 tabletten.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingsvormen in alle landen beschikbaar.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Äeská republika BRI STOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
154 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
155 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ABILIFY 15 mg tabletten aripiprazol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ABILIFY en waarvoor wordt het gebr uikt 2.
Wat u moet weten voordat u ABILIFY inneemt 3.
Hoe wordt ABILIFY ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart U ABILIFY 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ABILIFY EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ABILIFY behoort tot een groep geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die lijden aan een aandoening die wordt gekenmerkt door verschijnselen als het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn, achterdochtigheid, onjuiste veronderstellingen, onsamenhangende spraak en gedrag, en onverschilligheid.
Personen met deze aandoening kunnen zich ook teneergeslagen, schuldig, angstig of gespannen voelen.
ABILIFY wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die lijden aan een aandoening met kenmerken zoals: het gevoel âhighâ te zijn, excessief energiek zijn, minder slaap nodig hebben dan normaal, erg snel praten met vluchtige gedachten en soms ernstig irriteerbaar.
Het voorkomt tevens dat deze aandoening terugkeert bij patiënten die voorheen reageerden op de behandeling met ABILIFY.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ABILIFY INNEEMT
Neem ABILIFY niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor aripiprazol of voor één van de overige bestanddelen van ABILIFY.
Wees extra voorzichtig met ABILIFY Alvorens behandeling met ABILIFY te starten, vertel het uw arts als u last heeft van Hoog bloedsuiker of een familiegeschiedenis van diabetes Convulsies Onvrijwillige, onregelmatige spiertrekkingen, met name in het gezicht Cardiovasculaire aandoeningen, familiegeschiedenis van cardiovasculaire aandoening, beroerte of TIA, abnormale bloeddruk
Indien u opmerkt dat uw gewicht toeneemt, indien u ervaart dat u moeite heeft met slikken of allergische symptomen krijgt, informeer dan uw arts.
156 Wanneer u een oudere patiënt bent en aan dementie lijdt (het verlies van geheugen of andere geestelijke vermogens) en u ooit een beroerte of TIA heeft gehad, dient u of uw verzorger/familielid uw arts hierover te informeren.
Vertel het uw arts onmiddelijk als u gedachten of gevoelens heeft om uzelf iets aan te doen.
Gedachten aan en pogingen tot zelfdoding zijn gemeld tijdens het gebruik van aripiprazol.
Kinderen en adolescenten ABILIFY is niet bestemd voor kinderen en adolescenten omdat het niet is bestudeerd bij patienten jonger dan 18 jaar.
Vraag uw arts of apotheker voor advies voordat u ABILIFY gebruikt.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Bloeddrukverlagende middelen:
ABILIFY kan de effecten van bloeddrukverlagende geneesmiddelen versterken.
Informeer uw arts wanneer u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk onder controle te houden.
Het innemen van ABILIFY samen met sommige geneesmiddelen kan aanleiding geven tot het aanpassen van de dosering van ABILIFY.
Het is met name belangrijk om bij de onderstaande geneesmiddelen uw arts te informeren:
Geneesmiddelen die het hartritme corrigeren Antidepressiva of kruidengeneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie en angst Antischimmel middelen Bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV-infectie Anticonvulsiva gebruikt om epilepsie te behandelen
Inname van ABILIFY met voedsel en drank ABILIFY kan onafhankelijk van de maaltijden worden ingenomen.
Het gebruik van alcohol dient te worden vermeden als u ABILIFY gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding U mag ABILIFY niet gebruiken als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Zorg dat u het uw arts onmiddellijk vertelt als u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Moeders die borstvoeding geven mogen ABILIFY niet gebruiken Zorg er voor dat u het uw arts onmiddellijk vertelt als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en bediening van machines Gebruik geen gereedschap of gebruik geen machines totdat u weet wat de invloed van ABILIFY op uw reactievermogen is.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ABILIFY Indien u verteld is door uw arts dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT ABILIFY INGENOMEN
Volg bij inname van ABILIFY nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is éénmaal daags 15 mg.
Echter uw arts kan een lagere of hogere dosis voorschrijven tot maximaal éénmaal daags 30 mg.
Als u de indruk heeft dat de werking van ABILIFY te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
157 Probeer ABILIFY iedere dag rond dezelfde tijd in te nemen.
Het maakt niet uit of u deze met of zonder voedsel inneemt.
Slik de tablet in zijn geheel door met wat water.
Ook al voelt u zich beter, verander of stop niet met de dagelijkse dosering van ABILIFY zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Wat u moet doen als u meer van ABILIFY heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u zich realiseert dat u meer ABILIFY tabletten heeft ingenomen dan uw arts heeft aanbevolen (of wanneer iemand anders uw ABILIFY tabletten heeft ingenomen), neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Wanneer u uw arts niet kunt bereiken ga dan naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis en neem het doosje met u mee.
Wat u moet doen wanneer u ABILIFY vergeet te gebruiken Wanneer u een dosis bent vergeten neem deze dan alsnog zo snel mogelijk in, maar neem nooit een dubbele dosis op één dag.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ABILIFY bijwerkingen veroorzaken hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt..
Vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiënten) Oncontroleerbare trekkende of schokkende bewegingen, hoofdpijn, moeheid, misselijkheid, braken, een onaangenaam gevoel in de maag, verstopping, toegenomen speekselvloed, licht gevoel in het hoofd, moeilijk slapen, rusteloosheid, onrustig gevoel, slaperigheid, beven en wazig zien.
Soms voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiënten) Sommige personen kunnen zich duizelig voelen, vooral als zij opstaan vanuit liggende of zittende houding, of kunnen een snellere hartslag waarnemen.
Sommige mensen kunnen zich depressief voelen.
Andere minder vaak gemelde bijwerkingen:
Veranderingen in het aantal van sommige bloedcellen; ongewone hartslag, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartaanval; allergische reacties (b.v. zwelling in mond, tong, gezicht en keel, jeuk, huiduitslag); hoog bloedsuiker, optreden of verergering van diabetes, ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma, laag natriumgehalte in het bloed; gewichtstoename, gewichtsverlies, anorexie; nervositeit, onrust; angst/spanning; gedachten aan zelfdoding, poging tot zelfdoding en zelfdoding; spraakstoornissen, convulsies, combinatie van koorts, spierstijfheid, sneller ademhalen, zweten, afgenomen bewustzijn en plotselinge veranderingen in bloeddruk en hartslag; flauwte, hoge bloeddruk, verstopping van een bloedvat door een bloedprop die elders in het lichaam gevormd is, spasmen van de spieren rond de stembanden, per ongeluk inhalatie van voedsel met het risico op longontsteking, moeite met slikken; alvleesklierontsteking; leverontsteking, geelkleuring van de huid en oogwit, meldingen van afwijkende levertestwaarden, buik- of maagklachten, diarree; huiduitslag en overgevoeligheid voor licht, ongewoon haarverlies of uitdunning, overmatig zweten; stijfheid of krampen, spierpijn, zwakte; onvrijwillig urineverlies, moeite met urinelozing; langdurige en/of pijnlijke erectie; moeilijkheden bij het controleren van de standaardlichaamstemperatuur of oververhitting, pijn op de borst en zwelling van de handen, enkels of voeten.
Bij oudere patiënten met dementie zijn bij gebruik van aripiprazol meer gevallen van overlijden gemeld.
Tevens zijn gevallen van een beroerte of TIA gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
158 5.
HOE BEWAART U ABILIFY
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ABILIFY niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doordrukstrip en de doos.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ABILIFY De werkzame stof is aripiprazol.
Iedere tablet bevat 15 mg aripiprazol.
De andere bestanddelen zijn lactose monohydraat, maïszetmeel, microkristallijne cellulose, hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet ABILIFY er uit en wat is de inhoud van de verpakking ABILIFY 15 mg tabletten zijn rond en geel met inscriptie A-009 en 15 aan de ene zijde.
Ze worden geleverd in geperforeerde eenheidsblisterverpakking verpakt in doosjes met 14, 28, 49, 56 of 98 tabletten.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingsvormen in alle landen beschikbaar.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Äeská republika BRI STOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
159 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
160 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ABILIFY 30 mg tabletten aripiprazol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ABILIFY en waarvoor wordt het gebr uikt 2.
Wat u moet weten voordat u ABILIFY inneemt 3.
Hoe wordt ABILIFY ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart U ABILIFY 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ABILIFY EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ABILIFY behoort tot een groep geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die lijden aan een aandoening die wordt gekenmerkt door verschijnselen als het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn, achterdochtigheid, onjuiste veronderstellingen, onsamenhangende spraak en gedrag, en onverschilligheid.
Personen met deze aandoening kunnen zich ook teneergeslagen, schuldig, angstig of gespannen voelen.
ABILIFY wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die lijden aan een aandoening met kenmerken zoals: het gevoel âhighâ te zijn, excessief energiek zijn, minder slaap nodig hebben dan normaal, erg snel praten met vluchtige gedachten en soms ernstig irriteerbaar.
Het voorkomt tevens dat deze aandoening terugkeert bij patiënten die voorheen reageerden op de behandeling met ABILIFY.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ABILIFY INNEEMT
Neem ABILIFY niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor aripiprazol of voor één van de overige bestanddelen van ABILIFY.
Wees extra voorzichtig met ABILIFY Alvorens behandeling met ABILIFY te starten, vertel het uw arts als u last heeft van Hoog bloedsuiker of een familiegeschiedenis van diabetes Convulsies Onvrijwillige, onregelmatige spiertrekkingen, met name in het gezicht Cardiovasculaire aandoeningen, familiegeschiedenis van cardiovasculaire aandoening, beroerte of TIA, abnormale bloeddruk
Indien u opmerkt dat uw gewicht toeneemt, indien u ervaart dat u moeite heeft met slikken of allergische symptomen krijgt, informeer dan uw arts.
161 Wanneer u een oudere patiënt bent en aan dementie lijdt (het verlies van geheugen of andere geestelijke vermogens) en u ooit een beroerte of TIA heeft gehad, dient u of uw verzorger/familielid uw arts hierover te informeren.
Vertel het uw arts onmiddelijk als u gedachten of gevoelens heeft om uzelf iets aan te doen.
Gedachten aan en pogingen tot zelfdoding zijn gemeld tijdens het gebruik van aripiprazol.
Kinderen en adolescenten ABILIFY is niet bestemd voor kinderen en adolescenten omdat het niet is bestudeerd bij patienten jonger dan 18 jaar.
Vraag uw arts of apotheker voor advies voordat u ABILIFY gebruikt.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Bloeddrukverlagende middelen:
ABILIFY kan de effecten van bloeddrukverlagende geneesmiddelen versterken.
Informeer uw arts wanneer u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk onder controle te houden.
Het innemen van ABILIFY samen met sommige geneesmiddelen kan aanleiding geven tot het aanpassen van de dosering van ABILIFY.
Het is met name belangrijk om bij de onderstaande geneesmiddelen uw arts te informeren:
Geneesmiddelen die het hartritme corrigeren Antidepressiva of kruidengeneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie en angst Antischimmel middelen Bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV-infectie Anticonvulsiva gebruikt om epilepsie te behandelen
Inname van ABILIFY met voedsel en drank ABILIFY kan onafhankelijk van de maaltijden worden ingenomen.
Het gebruik van alcohol dient te worden vermeden als u ABILIFY gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding U mag ABILIFY niet gebruiken als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Zorg dat u het uw arts onmiddellijk vertelt als u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Moeders die borstvoeding geven mogen ABILIFY niet gebruiken Zorg er voor dat u het uw arts onmiddellijk vertelt als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en bediening van machines Gebruik geen gereedschap of gebruik geen machines totdat u weet wat de invloed van ABILIFY op uw reactievermogen is.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ABILIFY Indien u verteld is door uw arts dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT ABILIFY INGENOMEN
Volg bij inname van ABILIFY nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is éénmaal daags 15 mg.
Echter uw arts kan een lagere of hogere dosis voorschrijven tot maximaal éénmaal daags 30 mg.
Als u de indruk heeft dat de werking van ABILIFY te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
162 Probeer ABILIFY iedere dag rond dezelfde tijd in te nemen.
Het maakt niet uit of u deze met of zonder voedsel inneemt.
Slik de tablet in zijn geheel door met wat water.
Ook al voelt u zich beter, verander of stop niet met de dagelijkse dosering van ABILIFY zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Wat u moet doen als u meer van ABILIFY heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u zich realiseert dat u meer ABILIFY tabletten heeft ingenomen dan uw arts heeft aanbevolen (of wanneer iemand anders uw ABILIFY tabletten heeft ingenomen), neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Wanneer u uw arts niet kunt bereiken ga dan naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis en neem het doosje met u mee.
Wat u moet doen wanneer u ABILIFY vergeet te gebruiken Wanneer u een dosis bent vergeten neem deze dan alsnog zo snel mogelijk in, maar neem nooit een dubbele dosis op één dag.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ABILIFY bijwerkingen veroorzaken hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt..
Vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiënten) Oncontroleerbare trekkende of schokkende bewegingen, hoofdpijn, moeheid, misselijkheid, braken, een onaangenaam gevoel in de maag, verstopping, toegenomen speekselvloed, licht gevoel in het hoofd, moeilijk slapen, rusteloosheid, onrustig gevoel, slaperigheid, beven en wazig zien.
Soms voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiënten) Sommige personen kunnen zich duizelig voelen, vooral als zij opstaan vanuit liggende of zittende houding, of kunnen een snellere hartslag waarnemen.
Sommige mensen kunnen zich depressief voelen.
Andere minder vaak gemelde bijwerkingen:
Veranderingen in het aantal van sommige bloedcellen; ongewone hartslag, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartaanval; allergische reacties (b.v. zwelling in mond, tong, gezicht en keel, jeuk, huiduitslag); hoog bloedsuiker, optreden of verergering van diabetes, ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma, laag natriumgehalte in het bloed; gewichtstoename, gewichtsverlies, anorexie; nervositeit, onrust; angst/spanning; gedachten aan zelfdoding, poging tot zelfdoding en zelfdoding; spraakstoornissen, convulsies, combinatie van koorts, spierstijfheid, sneller ademhalen, zweten, afgenomen bewustzijn en plotselinge veranderingen in bloeddruk en hartslag; flauwte, hoge bloeddruk, verstopping van een bloedvat door een bloedprop die elders in het lichaam gevormd is, spasmen van de spieren rond de stembanden, per ongeluk inhalatie van voedsel met het risico op longontsteking, moeite met slikken; alvleesklierontsteking; leverontsteking, geelkleuring van de huid en oogwit, meldingen van afwijkende levertestwaarden, buik- of maagklachten, diarree; huiduitslag en overgevoeligheid voor licht, ongewoon haarverlies of uitdunning, overmatig zweten; stijfheid of krampen, spierpijn, zwakte; onvrijwillig urineverlies, moeite met urinelozing; langdurige en/of pijnlijke erectie; moeilijkheden bij het controleren van de standaardlichaamstemperatuur of oververhitting, pijn op de borst en zwelling van de handen, enkels of voeten.
Bij oudere patiënten met dementie zijn bij gebruik van aripiprazol meer gevallen van overlijden gemeld.
Tevens zijn gevallen van een beroerte of TIA gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
163 5.
HOE BEWAART U ABILIFY
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ABILIFY niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doordrukstrip en de doos.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ABILIFY De werkzame stof is aripiprazol.
Iedere tablet bevat 30 mg aripiprazol.
De andere bestanddelen zijn lactose monohydraat, maïszetmeel, microkristallijne cellulose, hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet ABILIFY er uit en wat is de inhoud van de verpakking ABILIFY 30 mg tabletten zijn rond en roze met inscriptie A-011 en 30 aan de ene zijde.
Ze worden geleverd in geperforeerde eenheidsblisterverpakking verpakt in doosjes met 14, 28, 49, 56 of 98 tabletten.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingsvormen in alle landen beschikbaar.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Äeská republika BRI STOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
164 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
165 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ABILIFY 10 mg orodispergeerbare tabletten aripiprazol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ABILIFY en waarvoor wordt het gebr uikt 2.
Wat u moet weten voordat u ABILIFY inneemt 3.
Hoe wordt ABILIFY ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart U ABILIFY 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ABILIFY EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ABILIFY behoort tot een groep geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die lijden aan een aandoening die wordt gekenmerkt door verschijnselen als het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn, achterdochtigheid, onjuiste veronderstellingen, onsamenhangende spraak en gedrag, en onverschilligheid.
Personen met deze aandoening kunnen zich ook teneergeslagen, schuldig, angstig of gespannen voelen.
ABILIFY wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die lijden aan een aandoening met kenmerken zoals: het gevoel âhighâ te zijn, excessief energiek zijn, minder slaap nodig hebben dan normaal, erg snel praten met vluchtige gedachten en soms ernstig irriteerbaar.
Het voorkomt tevens dat deze aandoening terugkeert bij patiënten die voorheen reageerden op de behandeling met ABILIFY.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ABILIFY INNEEMT
Neem ABILIFY niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor aripiprazol of voor één van de overige bestanddelen van ABILIFY.
Wees extra voorzichtig met ABILIFY Alvorens behandeling met ABILIFY te starten, vertel het uw arts als u last heeft van Hoog bloedsuiker of een familiegeschiedenis van diabetes Convulsies Onvrijwillige, onregelmatige spiertrekkingen, met name in het gezicht Cardiovasculaire aandoeningen, familiegeschiedenis van cardiovasculaire aandoening, beroerte of TIA, abnormale bloeddruk
Indien u opmerkt dat uw gewicht toeneemt, indien u ervaart dat u moeite heeft met slikken of allergische symptomen krijgt, informeer dan uw arts.
166 Wanneer u een oudere patiënt bent en aan dementie lijdt (het verlies van geheugen of andere geestelijke vermogens) en u ooit een beroerte of TIA heeft gehad, dient u of uw verzorger/familielid uw arts hierover te informeren.
Vertel het uw arts onmiddelijk als u gedachten of gevoelens heeft om uzelf iets aan te doen.
Gedachten aan en pogingen tot zelfdoding zijn gemeld tijdens het gebruik van aripiprazol.
Kinderen en adolescenten ABILIFY is niet bestemd voor kinderen en adolescenten omdat het niet is bestudeerd bij patienten jonger dan 18 jaar.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u ABILIFY gebruikt.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Bloeddrukverlagende middelen:
ABILIFY kan de effecten van bloeddrukverlagende geneesmiddelen versterken.
Informeer uw arts wanneer u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk onder controle te houden.
Het innemen van ABILIFY samen met sommige geneesmiddelen kan aanleiding geven tot het aanpassen van de dosering van ABILIFY.
Het is met name belangrijk om bij de onderstaande geneesmiddelen uw arts te informeren:
Geneesmiddelen die het hartritme corrigeren Antidepressiva of kruidengeneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie en angst Antischimmel middelen Bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV-infectie Anticonvulsiva gebruikt om epilepsie te behandelen
Inname van ABILIFY met voedsel en drank ABILIFY kan onafhankelijk van de maaltijden worden ingenomen.
Het gebruik van alcohol dient te worden vermeden als u ABILIFY gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding U mag ABILIFY niet gebruiken als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Zorg er voor dat u het uw arts onmiddellijk vertelt als u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Moeders die borstvoeding geven dienen ABILIFY niet te gebruiken.
Zorg er voor dat u het uw arts onmiddellijk vertelt als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en bediening van machines Gebruik geen gereedschap of gebruik geen machines totdat u weet wat de invloed van ABILIFY op uw reactievermogen is.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ABILIFY Patiënten die geen fenylalanine mogen gebruiken dienen zich bewust te zijn dat ABILIFY orodispergeerbare tabletten aspartaam bevatten, een bron van fenylalanine.
Dit kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
3.
HOE WORDT ABILIFY INGENOMEN
Volg bij inname van ABILIFY nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is éénmaal daags 15 mg.
Echter uw arts kan een lagere of hogere dosis voorschrijven tot maximaal éénmaal daags 30 mg.
167 Als u de indruk heeft dat de werking van ABILIFY te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Probeer ABILIFY orodispergeerbare tablet iedere dag rond dezelfde tijd in te nemen.
Het maakt niet uit of u deze met of zonder voedsel inneemt.
Open de blister pas op het moment dat u daadwerkelijk de tablet gaat innemen.
Voor het verwijderen van één tablet uit de blister dient u de verpakking te openen en de folie van de blister los te trekken om zo een tablet vrij te krijgen.
Druk de tablet niet door de folie omdat hierdoor de tablet kan beschadigen.
Onmiddellijk na opening van de blister, gebruik droge handen, dient u de tablet uit de blister te halen en de gehele orodispergeerbare tablet op uw tong te plaatsen.
De tablet valt snel uiteen in het speeksel.
De orodispergeerbare tablet kan met of zonder vloeistof worden ingenomen.
Een andere mogelijkheid is dat u de tablet uiteen laat vallen in water en de ontstane suspensie opdrinkt.
Ook al voelt u zich beter, verander of stop niet met de dagelijkse dosering van ABILIFY zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Wat u moet doen als u meer van ABILIFY heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u zich realiseert dat u meer ABILIFY orodispergeerbare tabletten heeft ingenomen dan uw arts heeft aanbevolen (of wanneer iemand anders uw ABILIFY orodispergeerbare tabletten heeft ingenomen), neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Wanneer u uw arts niet kunt bereiken ga dan naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis en neem het doosje met u mee.
Wat u moet doen wanneer u ABILIFY vergeet te gebruiken Wanneer u een dosis bent vergeten neem deze dan alsnog zo snel mogelijk in, maar neem nooit een dubbele dosis op één dag.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ABILIFY bijwerkingen veroorzaken hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiënten) Oncontroleerbare trekkende of schokkende bewegingen, hoofdpijn, moeheid of zwakte, misselijkheid, braken, een onaangenaam gevoel in de maag, verstopping, toegenomen speekselvloed, licht gevoel in het hoofd, moeilijk slapen, rusteloosheid, onrustig gevoel, slaperigheid, beven en wazig zien.
Soms voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiënten) Sommige personen kunnen zich duizelig voelen, vooral als zij opstaan vanuit liggende of zittende houding, of kunnen een snellere hartslag waarnemen.
Sommige mensen kunnen zich depressief voelen.
Andere minder vaak gemelde bijwerkingen:
Veranderingen in het aantal van sommige bloedcellen; ongewone hartslag, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartaanval; allergische reacties (b.v. zwelling in mond, tong, gezicht en keel, jeuk, huiduitslag); hoog bloedsuiker, optreden of verergering van diabetes, ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma, laag natriumgehalte in het bloed; gewichtstoename, gewichtsverlies, anorexie; nervositeit, onrust, angst/spanning; gedachten aan zelfdoding, poging tot zelfdoding en zelfdoding; spraakstoornissen, convulsies, combinatie van koorts, spierstijfheid, sneller ademhalen, zweten, afgenomen bewustzijn en plotselinge veranderingen in bloeddruk en hartslag; flauwte, hoge bloeddruk, verstopping van een bloedvat door een bloedprop die elders in het lichaam gevormd is, spasmen van de spieren rond de stembanden, per ongeluk inhalatie van voedsel met het risico op longontsteking, moeite met slikken; alvleesklierontsteking, toegenomen speekselvloed;
168 leverontsteking, geelkleuring van de huid en oogwit, meldingen van afwijkende levertestwaarden, buik- of maagklachten, diarree; huiduitslag en overgevoeligheid voor licht, ongewoon haarverlies of uitdunning, overmatig zweten, stijfheid of krampen, spierpijn, zwakte; onvrijwillig urineverlies, moeite met urinelozing; langdurige en/of pijnlijke erectie; moeilijkheden bij het controleren van de standaardlichaamstemperatuur of oververhitting, pijn op de borst en zwelling van handen, enkels of voeten.
Bij oudere patiënten met dementie zijn bij gebruik van aripiprazol meer gevallen van overlijden gemeld.
Tevens zijn gevallen van een beroerte of TIA gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ABILIFY
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ABILIFY niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doordrukstrip en de doos.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ABILIFY De werkzame stof is aripiprazol.
Iedere orodispergeerbare tablet bevat 10 mg aripiprazol.
De andere bestanddelen zijn calciumsilicaat, croscarmellosenatrium, crospovidon, siliciumdioxide, xylitol, microkristallijne cellulose, aspartaam, acesulfaamkalium, vanillesmaakstof, wijnsteenzuur, magnesiumstearaat, rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet ABILIFY er uit en de inhoud van de verpakking ABILIFY 10 mg orodispergeerbare tabletten zijn rond en roze met opdruk "A" boven "640" aan één zijde en 10 aan de andere zijde.
Ze worden geleverd in geperforeerde eenheidsblisterverpakking verpakt in doosjes met 14, 28, of 49 orodispergeerbare tabletten.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingsvormen in alle landen beschikbaar.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
169 Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Äeská republika BRI STOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
170 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
171 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ABILIFY 15 mg orodispergeerbare tabletten aripiprazol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ABILIFY en waarvoor wordt het gebr uikt 2.
Wat u moet weten voordat u ABILIFY inneemt 3.
Hoe wordt ABILIFY ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart U ABILIFY 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ABILIFY EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ABILIFY behoort tot een groep geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die lijden aan een aandoening die wordt gekenmerkt door verschijnselen als het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn, achterdochtigheid, onjuiste veronderstellingen, onsamenhangende spraak en gedrag, en onverschilligheid.
Personen met deze aandoening kunnen zich ook teneergeslagen, schuldig, angstig of gespannen voelen.
ABILIFY wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die lijden aan een aandoening met kenmerken zoals: het gevoel âhighâ te zijn, excessief energiek zijn, minder slaap nodig hebben dan normaal, erg snel praten met vluchtige gedachten en soms ernstig irriteerbaar.
Het voorkomt tevens dat deze aandoening terugkeert bij patiënten die voorheen reageerden op de behandeling met ABILIFY.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ABILIFY INNEEMT
Neem ABILIFY niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor aripiprazol of voor één van de overige bestanddelen van ABILIFY.
Wees extra voorzichtig met ABILIFY Alvorens behandeling met ABILIFY te starten, vertel het uw arts als u last heeft van Hoog bloedsuiker of een familiegeschiedenis van diabetes Convulsies Onvrijwillige, onregelmatige spiertrekkingen, met name in het gezicht Cardiovasculaire aandoeningen, familiegeschiedenis van cardiovasculaire aandoening, beroerte of TIA, abnormale bloeddruk
Indien u opmerkt dat uw gewicht toeneemt, indien u ervaart dat u moeite heeft met slikken of allergische symptomen krijgt, informeer dan uw arts.
172 Wanneer u een oudere patiënt bent en aan dementie lijdt (het verlies van geheugen of andere geestelijke vermogens) en u ooit een beroerte of TIA heeft gehad, dient u of uw verzorger/familielid uw arts hierover te informeren.
Vertel het uw arts onmiddelijk als u gedachten of gevoelens heeft om uzelf iets aan te doen.
Gedachten aan en pogingen tot zelfdoding zijn gemeld tijdens het gebruik van aripiprazol.
Kinderen en adolescenten ABILIFY is niet bestemd voor kinderen en adolescenten omdat het niet is bestudeerd bij patienten jonger dan 18 jaar.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u ABILIFY gebruikt.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Bloeddrukverlagende middelen:
ABILIFY kan de effecten van bloeddrukverlagende geneesmiddelen versterken.
Informeer uw arts wanneer u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk onder controle te houden.
Het innemen van ABILIFY samen met sommige geneesmiddelen kan aanleiding geven tot het aanpassen van de dosering van ABILIFY.
Het is met name belangrijk om bij de onderstaande geneesmiddelen uw arts te informeren:
Geneesmiddelen die het hartritme corrigeren Antidepressiva of kruidengeneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie en angst Antischimmel middelen Bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV-infectie Anticonvulsiva gebruikt om epilepsie te behandelen
Inname van ABILIFY met voedsel en drank ABILIFY kan onafhankelijk van de maaltijden worden ingenomen.
Het gebruik van alcohol dient te worden vermeden als u ABILIFY gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding U mag ABILIFY niet gebruiken als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Zorg er voor dat u het uw arts onmiddellijk vertelt als u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Moeders die borstvoeding geven dienen ABILIFY niet te gebruiken.
Zorg er voor dat u het uw arts onmiddellijk vertelt als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en bediening van machines Gebruik geen gereedschap of gebruik geen machines totdat u weet wat de invloed van ABILIFY op uw reactievermogen is.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ABILIFY Patiënten die geen fenylalanine mogen gebruiken dienen zich bewust te zijn dat ABILIFY orodispergeerbare tabletten aspartaam bevatten, een bron van fenylalanine.
Dit kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
3.
HOE WORDT ABILIFY INGENOMEN
Volg bij inname van ABILIFY nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is éénmaal daags 15 mg.
Echter uw arts kan een lagere of hogere dosis voorschrijven tot maximaal éénmaal daags 30 mg.
173 Als u de indruk heeft dat de werking van ABILIFY te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Probeer ABILIFY orodispergeerbare tablet iedere dag rond dezelfde tijd in te nemen.
Het maakt niet uit of u deze met of zonder voedsel inneemt.
Open de blister pas op het moment dat u daadwerkelijk de tablet gaat innemen.
Voor het verwijderen van één tablet uit de blister dient u de verpakking te openen en de folie van de blister los te trekken om zo een tablet vrij te krijgen.
Druk de tablet niet door de folie omdat hierdoor de tablet kan beschadigen.
Onmiddellijk na opening van de blister, gebruik droge handen, dient u de tablet uit de blister te halen en de gehele orodispergeerbare tablet op uw tong te plaatsen.
De tablet valt snel uiteen in het speeksel.
De orodispergeerbare tablet kan met of zonder vloeistof worden ingenomen.
Een andere mogelijkheid is dat u de tablet uiteen laat vallen in water en de ontstane suspensie opdrinkt.
Ook al voelt u zich beter, verander of stop niet met de dagelijkse dosering van ABILIFY zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Wat u moet doen als u meer van ABILIFY heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u zich realiseert dat u meer ABILIFY orodispergeerbare tabletten heeft ingenomen dan uw arts heeft aanbevolen (of wanneer iemand anders uw ABILIFY orodispergeerbare tabletten heeft ingenomen), neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Wanneer u uw arts niet kunt bereiken ga dan naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis en neem het doosje met u mee.
Wat u moet doen wanneer u ABILIFY vergeet te gebruiken Wanneer u een dosis bent vergeten neem deze dan alsnog zo snel mogelijk in, maar neem nooit een dubbele dosis op één dag.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ABILIFY bijwerkingen veroorzaken hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiënten) Oncontroleerbare trekkende of schokkende bewegingen, hoofdpijn, moeheid of zwakte, misselijkheid, braken, een onaangenaam gevoel in de maag, verstopping, toegenomen speekselvloed, licht gevoel in het hoofd, moeilijk slapen, rusteloosheid, onrustig gevoel, slaperigheid, beven en wazig zien.
Soms voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiënten) Sommige personen kunnen zich duizelig voelen, vooral als zij opstaan vanuit liggende of zittende houding, of kunnen een snellere hartslag waarnemen.
Sommige mensen kunnen zich depressief voelen.
Andere minder vaak gemelde bijwerkingen:
Veranderingen in het aantal van sommige bloedcellen; ongewone hartslag, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartaanval; allergische reacties (b.v. zwelling in mond, tong, gezicht en keel, jeuk, huiduitslag); hoog bloedsuiker, optreden of verergering van diabetes, ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma, laag natriumgehalte in het bloed; gewichtstoename, gewichtsverlies, anorexie; nervositeit, onrust, angst/spanning; gedachten aan zelfdoding, poging tot zelfdoding en zelfdoding; spraakstoornissen, convulsies, combinatie van koorts, spierstijfheid, sneller ademhalen, zweten, afgenomen bewustzijn en plotselinge veranderingen in bloeddruk en hartslag; flauwte, hoge bloeddruk, verstopping van een bloedvat door een bloedprop die elders in het lichaam gevormd is, spasmen van de spieren rond de stembanden, per ongeluk inhalatie van voedsel met het risico op longontsteking, moeite met slikken; alvleesklierontsteking, toegenomen speekselvloed;
174 leverontsteking, geelkleuring van de huid en oogwit, meldingen van afwijkende levertestwaarden, buik- of maagklachten, diarree; huiduitslag en overgevoeligheid voor licht, ongewoon haarverlies of uitdunning, overmatig zweten, stijfheid of krampen, spierpijn, zwakte; onvrijwillig urineverlies, moeite met urinelozing; langdurige en/of pijnlijke erectie; moeilijkheden bij het controleren van de standaardlichaamstemperatuur of oververhitting, pijn op de borst en zwelling van handen, enkels of voeten.
Bij oudere patiënten met dementie zijn bij gebruik van aripiprazol meer gevallen van overlijden gemeld.
Tevens zijn gevallen van een beroerte of TIA gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ABILIFY
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ABILIFY niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doordrukstrip en de doos.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ABILIFY De werkzame stof is aripiprazol.
Iedere orodispergeerbare tablet bevat 15 mg aripiprazol.
De andere bestanddelen zijn calciumsilicaat, croscarmellosenatrium, crospovidon, siliciumdioxide, xylitol, microkristallijne cellulose, aspartaam, acesulfaamkalium, vanillesmaakstof, wijnsteenzuur, magnesiumstearaat, geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet ABILIFY er uit en de inhoud van de verpakking ABILIFY 15 mg orodispergeerbare tabletten zijn rond en geel met opdruk "A" boven "641" aan één zijde en 15 aan de andere zijde.
Ze worden geleverd in geperforeerde eenheidsblisterverpakking verpakt in doosjes met 14, 28, of 49 orodispergeerbare tabletten.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingsvormen in alle landen beschikbaar.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
175 Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Äeská republika BRI STOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
176 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
177 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ABILIFY 30 mg orodispergeerbare tabletten aripiprazol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ABILIFY en waarvoor wordt het gebr uikt 2.
Wat u moet weten voordat u ABILIFY inneemt 3.
Hoe wordt ABILIFY ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart U ABILIFY 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ABILIFY EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ABILIFY behoort tot een groep geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die lijden aan een aandoening die wordt gekenmerkt door verschijnselen als het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn, achterdochtigheid, onjuiste veronderstellingen, onsamenhangende spraak en gedrag, en onverschilligheid.
Personen met deze aandoening kunnen zich ook teneergeslagen, schuldig, angstig of gespannen voelen.
ABILIFY wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die lijden aan een aandoening met kenmerken zoals: het gevoel âhighâ te zijn, excessief energiek zijn, minder slaap nodig hebben dan normaal, erg snel praten met vluchtige gedachten en soms ernstig irriteerbaar.
Het voorkomt tevens dat deze aandoening terugkeert bij patiënten die voorheen reageerden op de behandeling met ABILIFY.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ABILIFY INNEEMT
Neem ABILIFY niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor aripiprazol of voor één van de overige bestanddelen van ABILIFY.
Wees extra voorzichtig met ABILIFY Alvorens behandeling met ABILIFY te starten, vertel het uw arts als u last heeft van Hoog bloedsuiker of een familiegeschiedenis van diabetes Convulsies Onvrijwillige, onregelmatige spiertrekkingen, met name in het gezicht Cardiovasculaire aandoeningen, familiegeschiedenis van cardiovasculaire aandoening, beroerte of TIA, abnormale bloeddruk
Indien u opmerkt dat uw gewicht toeneemt, indien u ervaart dat u moeite heeft met slikken of allergische symptomen krijgt, informeer dan uw arts.
178 Wanneer u een oudere patiënt bent en aan dementie lijdt (het verlies van geheugen of andere geestelijke vermogens) en u ooit een beroerte of TIA heeft gehad, dient u of uw verzorger/familielid uw arts hierover te informeren.
Vertel het uw arts onmiddelijk als u gedachten of gevoelens heeft om uzelf iets aan te doen.
Gedachten aan en pogingen tot zelfdoding zijn gemeld tijdens het gebruik van aripiprazol.
Kinderen en adolescenten ABILIFY is niet bestemd voor kinderen en adolescenten omdat het niet is bestudeerd bij patienten jonger dan 18 jaar.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u ABILIFY gebruikt.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Bloeddrukverlagende middelen:
ABILIFY kan de effecten van bloeddrukverlagende geneesmiddelen versterken.
Informeer uw arts wanneer u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk onder controle te houden.
Het innemen van ABILIFY samen met sommige geneesmiddelen kan aanleiding geven tot het aanpassen van de dosering van ABILIFY.
Het is met name belangrijk om bij de onderstaande geneesmiddelen uw arts te informeren:
Geneesmiddelen die het hartritme corrigeren Antidepressiva of kruidengeneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie en angst Antischimmel middelen Bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV-infectie Anticonvulsiva gebruikt om epilepsie te behandelen
Inname van ABILIFY met voedsel en drank ABILIFY kan onafhankelijk van de maaltijden worden ingenomen.
Het gebruik van alcohol dient te worden vermeden als u ABILIFY gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding U mag ABILIFY niet gebruiken als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Zorg er voor dat u het uw arts onmiddellijk vertelt als u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Moeders die borstvoeding geven dienen ABILIFY niet te gebruiken.
Zorg er voor dat u het uw arts onmiddellijk vertelt als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en bediening van machines Gebruik geen gereedschap of gebruik geen machines totdat u weet wat de invloed van ABILIFY op uw reactievermogen is.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ABILIFY Patiënten die geen fenylalanine mogen gebruiken dienen zich bewust te zijn dat ABILIFY orodispergeerbare tabletten aspartaam bevatten, een bron van fenylalanine.
Dit kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
3.
HOE WORDT ABILIFY INGENOMEN
Volg bij inname van ABILIFY nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is éénmaal daags 15 mg.
Echter uw arts kan een lagere of hogere dosis voorschrijven tot maximaal éénmaal daags 30 mg.
179 Als u de indruk heeft dat de werking van ABILIFY te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Probeer ABILIFY orodispergeerbare tablet iedere dag rond dezelfde tijd in te nemen.
Het maakt niet uit of u deze met of zonder voedsel inneemt.
Open de blister pas op het moment dat u daadwerkelijk de tablet gaat innemen.
Voor het verwijderen van één tablet uit de blister dient u de verpakking te openen en de folie van de blister los te trekken om zo een tablet vrij te krijgen.
Druk de tablet niet door de folie omdat hierdoor de tablet kan beschadigen.
Onmiddellijk na opening van de blister, gebruik droge handen, dient u de tablet uit de blister te halen en de gehele orodispergeerbare tablet op uw tong te plaatsen.
De tablet valt snel uiteen in het speeksel.
De orodispergeerbare tablet kan met of zonder vloeistof worden ingenomen.
Een andere mogelijkheid is dat u de tablet uiteen laat vallen in water en de ontstane suspensie opdrinkt.
Ook al voelt u zich beter, verander of stop niet met de dagelijkse dosering van ABILIFY zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Wat u moet doen als u meer van ABILIFY heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u zich realiseert dat u meer ABILIFY orodispergeerbare tabletten heeft ingenomen dan uw arts heeft aanbevolen (of wanneer iemand anders uw ABILIFY orodispergeerbare tabletten heeft ingenomen), neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Wanneer u uw arts niet kunt bereiken ga dan naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis en neem het doosje met u mee.
Wat u moet doen wanneer u ABILIFY vergeet te gebruiken Wanneer u een dosis bent vergeten neem deze dan alsnog zo snel mogelijk in, maar neem nooit een dubbele dosis op één dag.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ABILIFY bijwerkingen veroorzaken hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiënten) Oncontroleerbare trekkende of schokkende bewegingen, hoofdpijn, moeheid of zwakte, misselijkheid, braken, een onaangenaam gevoel in de maag, verstopping, toegenomen speekselvloed, licht gevoel in het hoofd, moeilijk slapen, rusteloosheid, onrustig gevoel, slaperigheid, beven en wazig zien.
Soms voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiënten) Sommige personen kunnen zich duizelig voelen, vooral als zij opstaan vanuit liggende of zittende houding, of kunnen een snellere hartslag waarnemen.
Sommige mensen kunnen zich depressief voelen.
Andere minder vaak gemelde bijwerkingen:
Veranderingen in het aantal van sommige bloedcellen; ongewone hartslag, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartaanval; allergische reacties (b.v. zwelling in mond, tong, gezicht en keel, jeuk, huiduitslag); hoog bloedsuiker, optreden of verergering van diabetes, ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma, laag natriumgehalte in het bloed; gewichtstoename, gewichtsverlies, anorexie; nervositeit, onrust, angst/spanning; gedachten aan zelfdoding, poging tot zelfdoding en zelfdoding; spraakstoornissen, convulsies, combinatie van koorts, spierstijfheid, sneller ademhalen, zweten, afgenomen bewustzijn en plotselinge veranderingen in bloeddruk en hartslag; flauwte, hoge bloeddruk, verstopping van een bloedvat door een bloedprop die elders in het lichaam gevormd is, spasmen van de spieren rond de stembanden, per ongeluk inhalatie van voedsel met het risico op longontsteking, moeite met slikken; alvleesklierontsteking, toegenomen speekselvloed;
180 leverontsteking, geelkleuring van de huid en oogwit, meldingen van afwijkende levertestwaarden, buik- of maagklachten, diarree; huiduitslag en overgevoeligheid voor licht, ongewoon haarverlies of uitdunning, overmatig zweten, stijfheid of krampen, spierpijn, zwakte; onvrijwillig urineverlies, moeite met urinelozing; langdurige en/of pijnlijke erectie; moeilijkheden bij het controleren van de standaardlichaamstemperatuur of oververhitting, pijn op de borst en zwelling van handen, enkels of voeten.
Bij oudere patiënten met dementie zijn bij gebruik van aripiprazol meer gevallen van overlijden gemeld.
Tevens zijn gevallen van een beroerte of TIA gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ABILIFY
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ABILIFY niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doordrukstrip en de doos.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ABILIFY De werkzame stof is aripiprazol.
Iedere orodispergeerbare tablet bevat 30 mg aripiprazol.
De andere bestanddelen zijn calciumsilicaat, croscarmellosenatrium, crospovidon, siliciumdioxide, xylitol, microkristallijne cellulose, aspartaam, acesulfaamkalium, vanillesmaakstof, wijnsteenzuur, magnesiumstearaat, rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet ABILIFY er uit en de inhoud van de verpakking ABILIFY 30 mg orodispergeerbare tabletten zijn rond en roze met opdruk "A" boven "643" aan één zijde en 30 aan de andere zijde.
Ze worden geleverd in geperforeerde eenheidsblisterverpakking verpakt in doosjes met 14, 28, of 49 orodispergeerbare tabletten.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingsvormen in alle landen beschikbaar.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
181 Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Äeská republika BRI STOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
182 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
183 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ABILIFY 1 mg/ml drank aripiprazol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ABILIFY en waarvoor wordt het gebr uikt 2.
Wat u moet weten voordat u ABILIFY inneemt 3.
Hoe wordt ABILIFY ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart U ABILIFY 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ABILIFY EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ABILIFY behoort tot een groep geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die lijden aan een aandoening die wordt gekenmerkt door verschijnselen als het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn, achterdochtigheid, onjuiste veronderstellingen, onsamenhangende spraak en gedrag, en onverschilligheid.
Personen met deze aandoening kunnen zich ook teneergeslagen, schuldig, angstig of gespannen voelen.
ABILIFY wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die lijden aan een aandoening met kenmerken zoals: het gevoel âhighâ te zijn, excessief energiek zijn, minder slaap nodig hebben dan normaal, erg snel praten met vluchtige gedachten en soms ernstig irriteerbaar.
Het voorkomt tevens dat deze aandoening terugkeert bij patiënten die voorheen reageerden op de behandeling met ABILIFY.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ABILIFY INNEEMT
Neem ABILIFY niet in: als u allergisch (overgevoelig) bent voor aripiprazol of voor één van de overige bestanddelen van ABILIFY.
Wees extra voorzichtig met ABILIFY Alvorens behandeling met ABILIFY te starten, vertel het uw arts als u last heeft van Hoog bloedsuiker of een familiegeschiedenis van diabetes Convulsies Onvrijwillige, onregelmatige spiertrekkingen, met name in het gezicht Cardiovasculaire aandoeningen, familiegeschiedenis van cardiovasculaire aandoening, beroerte of TIA, abnormale bloeddruk
Indien u opmerkt dat uw gewicht toeneemt, indien u ervaart dat u moeite heeft met slikken of allergische symptomen krijgt, informeer dan uw arts.
184 Wanneer u een oudere patiënt bent en aan dementie lijdt en u ooit een beroerte of TIA heeft gehad, dient u of uw verzorger/familielid uw arts hierover te informeren.
Vertel het uw arts onmiddelijk als u gedachten of gevoelens heeft om uzelf iets aan te doen.
Gedachten aan en pogingen tot zelfdoding zijn gemeld tijdens het gebruik van aripiprazol.
Kinderen en adolescenten ABILIFY is niet bestemd voor gebruik bij kinderen of adolescenten omdat het niet is bestudeerd bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Vraag uw arts of apotheker voor advies voordat u ABILIFY gebruikt.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Bloeddrukverlagende middelen:
ABILIFY kan de effecten van bloeddrukverlagende geneesmiddelen versterken.
Informeer uw arts wanneer u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk onder controle te houden.
Het innemen van ABILIFY samen met sommige geneesmiddelen kan aanleiding geven tot het aanpassen van de dosering van ABILIFY.
Het is met name belangrijk om bij de onderstaande geneesmiddelen uw arts te informeren:
Geneesmiddelen die het hartritme corrigeren Antidepressiva of kruidengeneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie en angst Antischimmel middelen Bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV-infectie Anticonvulsiva gebruikt om epilepsie te behandelen
Inname van ABILIFY met voedsel en drank ABILIFY kan onafhankelijk van de maaltijden worden ingenomen.
De drank dient echter voor inname niet te worden verdund met andere vloeistoffen of te worden gemengd met voedsel.
Het gebruik van alcohol dient te worden vermeden als u ABILIFY gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding:
U mag ABILIFY niet gebruiken als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Zorg er voor dat u het uw arts onmiddellijk vertelt als u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Moeders die borstvoeding geven mogen ABILIFY niet gebruiken.
Vertel uw arts onmiddellijk dat u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en bediening van machines Gebruik geen gereedschap of gebruik geen machines totdat u weet wat de invloed van ABILIFY op uw reactievermogen is.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ABILIFY Iedere ml aripiprazol drank bevat 200 mg fructose en 400 mg sucrose.
Indien uw arts u heeft geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers dient u contact op te nemen met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Parahydroxybenzoaten: kunnen allergische reacties veroorzaken (mogelijk vertraagd).
3.
HOE WORDT ABILIFY INGENOMEN
Volg bij inname van ABILIFY nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is éénmaal daags 15 ml drank (overeenkomend met 15 mg aripiprazol).
Echter uw arts kan een lagere of hogere dosis voorschrijven tot maximaal éénmaal daags 30 mg (d.w.z.
30 ml).
185 De dosis van ABILIFY drank dient te worden afgemeten met de in de doos bijgeleverde gekalibreerde maatbeker of de gekalibreerde druppelpipet van 2 ml.
Als u de indruk heeft dat de werking van ABILIFY te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Probeer de ABILIFY drank iedere dag rond dezelfde tijd in te nemen.
Het maakt niet uit of u deze met of zonder voedsel inneemt.
Echter u dient voor inname ABILIFY drank niet te verdunnen met andere vloeistoffen of te mengen met voedsel.
Ook al voelt u zich beter, verander of stop niet met de dagelijkse dosering van ABILIFY zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Wat u moet doen als u meer van ABILIFY heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u zich realiseert dat u meer ABILIFY drank heeft ingenomen dan uw arts heeft aanbevolen (of wanneer iemand anders uw ABILIFY drank heeft ingenomen), neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Wanneer u uw arts niet kunt bereiken ga dan naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis en neem het doosje met u mee.
Wat u moet doen wanneer u ABILIFY vergeet te gebruiken Wanneer u een dosis bent vergeten neem deze dan alsnog zo snel mogelijk in, maar neem nooit een dubbele dosis op één dag.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ABILIFY bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiënten) Oncontroleerbare trekkende of schokkende bewegingen, hoofdpijn, moeheid, misselijkheid, braken, een onaangenaam gevoel in de maag, verstopping, toegenomen speekselvloed, licht gevoel in het hoofd, moeilijk slapen, rusteloosheid, onrustig gevoel, slaperigheid, beven en wazig zien.
Soms voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiënten) Sommige personen kunnen zich duizelig voelen, vooral als zij opstaan vanuit liggende of zittende houding, of kunnen een snellere hartslag waarnemen.
Sommige mensen kunnen zich depressief voelen.
Andere minder vaak gemelde bijwerkingen:
Veranderingen in het aantal van sommige bloedcellen; ongewone hartslag, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartaanval; allergische reacties (b.v. zwelling in mond, tong, gezicht en keel, jeuk, huiduitslag); hoog bloedsuiker, optreden of verergering van diabetes, ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma, laag natriumgehalte in het bloed; gewichtstoename, gewichtsverlies, anorexie; nervositeit, onrust, angst/spanning; gedachten aan zelfdoding, poging tot zelfdoding en zelfdoding; spraakstoornissen, convulsies, combinatie van koorts, spierstijfheid, sneller ademhalen, zweten, afgenomen bewustzijn en plotselinge veranderingen in bloeddruk en hartslag; flauwte, hoge bloeddruk, verstopping van een bloedvat door een bloedprop die elders in het lichaam gevormd is, spasmen van de spieren rond de stembanden, per ongeluk inhalatie van voedsel met het risico op longontsteking, moeite met slikken; alvleesklierontsteking; leverontsteking, geelkleuring van de huid en oogwit, meldingen van afwijkende levertestwaarden, buik- of maagklachten, diarree; huiduitslag en overgevoeligheid voor licht, ongewoon haarverlies of uitdunning, overmatig zweten, stijfheid of krampen, spierpijn, zwakte; onvrijwillig urineverlies, moeite met urinelozing; langdurige en/of
186 pijnlijke erectie; moeilijkheden bij het controleren van de standaardlichaamstemperatuur of oververhitting, pijn op de borst en zwelling van de handen, enkels of voeten.
Bij oudere patiënten met dementie zijn bij gebruik van aripiprazol meer gevallen van overlijden gemeld.
Tevens zijn gevallen van een beroerte of TIA gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ABILIFY
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ABILIFY niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon en de doos.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik binnen 6 maanden na eerste opening.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ABILIFY De werkzame stof is aripiprazol.
Elke ml bevat 1 mg aripiprazol.
De overige bestanddelen zijn dinatriumedetaat, fructose, glycerine, melkzuur, methylparahydroxybenzoaat (E218), propyleenglycol, propylparahydroxybenzoaat (E216), natriumhydroxide, sucrose, gezuiverd water en natuurlijke sinaasappelcreme met andere natuurlijke smaakstoffen.
Hoe ziet ABILIFY er uit en wat is de inhoud van de verpakking ABILIFY 1 mg/ml drank is een heldere, kleurloze tot lichtgele vloeistof geleverd in een flacon met een kinderveilige polypropyleen sluiting met een inhoud van 50 ml, 150 ml of 480 ml per flacon.
Elke verpakking bevat één flacon met een gekalibreerde polypropyleen maatbeker en een gekalibreerde druppelpipet van polypropyleen en polyethyleen met lage dichtheid.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingsvormen in alle landen beschikbaar.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
187 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Äeská republika BRI STOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
188 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
189 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ABILIFY 7,5 mg/ml Oplossing voor Injectie aripiprazol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ABILIFY en waarvoor wordt het gebruikt?
2.
Wat u moet weten voordat u ABILIFY gebruikt 3.
Hoe wordt ABILIFY gebruikt?
4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ABILIFY 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ABILIFY EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
ABILIFY behoort tot een groep geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd.
ABILIFY oplossing voor injectie wordt gebruikt voor de snelle behandeling van verschijnselen van agitatie en verstoord gedrag die kunnen voorkomen bij een aandoening die wordt gekenmerkt door verschijnselen als: het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn, achterdochtigheid, onjuiste veronderstellingen, onsamenhangende spraak en gedrag, en onverschilligheid.
Personen met deze aandoening kunnen zich ook teneergeslagen, schuldig, angstig of gespannen voelen. het gevoel âhighâ te zijn, excessief energiek zijn, minder slaap nodig hebben dan normaal, erg snel praten met vluchtige gedachten en soms ernstig irriteerbaar.
ABILIFY oplossing voor injectie wordt gegeven wanneer de behandeling met orale vormen van ABILIFY niet geschikt is.
Uw arts zal uw behandeling zo snel als mogelijk is omzetten naar ABILIFY tabletten, ABILIFY orodispergeerbare tabletten of ABILIFY drank.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ABILIFY GEBRUIKT
Gebruik ABILIFY niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor aripiprazol of voor één van de andere bestanddelen van ABILIFY.
Wees extra voorzichtig met ABILIFY Alvorens behandeling met ABILIFY te starten, vertel het uw arts als u last heeft van:
Hoog bloedsuiker of een familiegeschiedenis van diabetes Convulsies Onvrijwillige, onregelmatige spiertrekkingen, met name in het gezicht Cardiovasculaire aandoeningen, familiegeschiedenis van cardiovasculaire aandoening, beroerte of TIA, abnormale bloeddruk
Indien u opmerkt dat uw gewicht toeneemt, indien u ervaart dat u moeite heeft met slikken of allergische symptomen krijgt, informeer dan uw arts.
190 Wanneer u een oudere patiënt bent en aan dementie lijdt (het verlies van geheugen of andere geestelijke vermogens) en u ooit een beroerte of TIA heeft gehad, dient u of uw verzorger/familielid uw arts hierover te informeren.
Vertel uw arts of verpleger als u zich duizelig of slap voelt na de injectie.
U dient waarschijnlijk te gaan liggen tot u zich beter voelt.
De arts kan ook uw bloeddruk en polsslag willen meten.
Vertel het uw arts onmiddelijk als u gedachten of gevoelens heeft om uzelf iets aan te doen.
Gedachten aan en pogingen tot zelfdoding zijn gemeld tijdens het gebruik van aripiprazol.
Vertel het uw arts onmiddelijk als u last heeft van spierstijfheid of stramheid samen met hoge koorts, zweten, veranderde geestelijke toestand, of erg snelle of onregelmatige hartslag.
Kinderen en adolescenten ABILIFY is niet bestemd voor gebruik bij kinderen of adolescenten omdat het niet is bestudeerd bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat ABILIFY wordt gebruikt.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Bloeddrukverlagende middelen:
ABILIFY kan de effecten van bloeddrukverlagende geneesmiddelen versterken.
Informeer uw arts wanneer u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk onder controle te houden.
Het innemen van ABILIFY samen met sommige geneesmiddelen kan aanleiding geven tot het aanpassen van de dosering van ABILIFY.
Het is met name belangrijk om bij de onderstaande geneesmiddelen uw arts te informeren:
Geneesmiddelen die het hartritme corrigeren Antidepressiva of kruidengeneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie en angst Antischimmel middelen Bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV-infectie Anticonvulsiva gebruikt om epilepsie te behandelen
Een combinatie van ABILIFY oplossing voor injectie met geneesmiddelen tegen angststoornissen kan u zich slaperig of duizelig doen voelen.
Wanneer u ABILIFY gebruikt neem dan alleen andere geneesmiddelen indien uw arts u heeft verteld dat dit kan.
Gebruik van ABILIFY met voedsel en drank ABILIFY kan onafhankelijk van de maaltijden worden toegediend.
Het gebruik van alcohol dient te worden vermeden als u ABILIFY gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding U dient ABILIFY niet te gebruiken als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Zorg dat u het uw arts onmiddellijk vertelt als u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Moeders die borstvoeding geven dienen ABILIFY niet te gebruiken.
Zorg er voor dat u het uw arts onmiddellijk vertelt als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of gebruik geen gereedschap of gebruik geen machines als u zich slaperig voelt na toediening van ABILIFY oplossing voor injectie.
191 3.
HOE WORDT ABILIFY GEBRUIKT?
Uw arts zal bepalen hoeveel ABILIFY oplossing voor injectie u nodig heeft en voor hoelang.
De gebruikelijke dosering is 9,75 mg (1,3 ml) voor de eerste injectie.
Er kunnen tot 3 injecties in 24 uur worden gegeven.
De totale dosis van ABILIFY (alle toedieningsvormen) mag de 30 mg per dag niet overschrijden.
ABILIFY oplossing voor injectie is klaar voor gebruik.
De juiste hoeveelheid oplossing zal in uw spier worden geïnjecteerd door uw arts of verpleger.
Indien u zich zorgen maakt dat aan u meer ABILIFY oplossing voor injectie is gegeven dan noodzakelijk, informeer dan uw arts of verpleger hierover.
Slechts enkele doses ABILIFY oplossing voor injectie hoeven nodig te zijn.
Uw arts zal bepalen wanneer u nog een dosis van ABILIFY oplossing voor injectie nodig heeft.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ABILIFY bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiënten) van ABILIFY oplossing voor injectie zijn slaperigheid, duizeligheid, hoofdpijn, rusteloosheid, misselijkheid en overgeven.
Soms voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiënten) Sommige mensen kunnen veranderingen in de bloeddruk krijgen, kunnen zich duizelig voelen, vooral bij het opstaan uit een liggende of zittende positie, kunnen een snelle hartslag, of een droge mond of moeheid bemerken.
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gezien bij patiënten die behandeld werden met orale formuleringen van ABILIFY:
Vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiënten) Oncontroleerbare trekkende of schokkende bewegingen, hoofdpijn, moeheid, misselijkheid, braken, een onaangenaam gevoel in de maag, verstopping, toegenomen speekselvloed, licht gevoel in het hoofd, moeilijk slapen, rusteloosheid, angstig/spanning, slaperigheid, beven en wazig zien.
Soms voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiënten) Sommige personen kunnen zich duizelig voelen, vooral als zij opstaan vanuit liggende of zittende houding, of kunnen een snellere hartslag waarnemen.
Sommige mensen kunnen zich depressief voelen
Andere minder vaak gemelde bijwerkingen:
Veranderingen in het aantal van sommige bloedcellen; ongewone hartslag, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartaanval; allergische reacties (b.v. zwelling in mond, tong, gezicht en keel, jeuk, huiduitslag); hoog bloedsuiker, optreden of verergering van diabetes, ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma, laag natriumgehalte in het bloed; gewichtstoename, gewichtsverlies, anorexie; nervositeit, onrust, angst/spanning; gedachten aan zelfdoding, poging tot zelfdoding en zelfdoding; spraakstoornissen, convulsies, combinatie van koorts, spierstijfheid, sneller ademhalen, zweten, afgenomen bewustzijn en plotselinge veranderingen in bloeddruk en hartslag; flauwte, hoge bloeddruk, verstopping van een bloedvat door een bloedprop die elders in het lichaam gevormd is; spasmen van de spieren rond de stembanden, per ongeluk inhalatie van voedsel met het risico op longontsteking, moeite met slikken; alvleesklierontsteking; leverontsteking, geelkleuring van de huid en oogwit, meldingen van afwijkende levertestwaarden, buik- of maagklachten, diarree; huiduitslag en
192 overgevoeligheid voor licht, ongewoon haarverlies of uitdunning, overmatig zweten, stijfheid of krampen, spierpijn, zwakte; onvrijwillig urineverlies, moeite met urinelozing; langdurige en/of pijnlijke erectie; moeilijkheden bij het controleren van de standaardlichaamstemperatuur of oververhitting, pijn op de borst en zwelling van de handen, enkels of voeten.
Bij oudere patiënten met dementie zijn bij gebruik van aripiprazol meer gevallen van overlijden gemeld.
Tevens zijn gevallen van een beroerte of TIA gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ABILIFY
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ABILIFY niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de injectieflacon.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ABILIFY De werkzame stof is aripiprazol.
Iedere ml bevat 7,5 mg aripiprazol.
Een injectieflacon bevat 9,75 mg (1,3 ml) aripiprazol.
De andere bestanddelen zijn sulfobutylether β-cyclodextrine (SBECD), wijnsteenzuur, natriumhydroxide en water voor injectie.
Hoe ziet ABILIFY er uit en wat is de inhoud van de verpakking De ABILIFY oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze, waterige oplossing.
Elk doosje bevat één voor eenmalig gebruik type I glazen injectieflacon met een butylrubber stop en een "flip-off" aluminium sluiting.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
193 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Äeská republika BRI STOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
194 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
195
| human medication | abilify |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/778
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ABRAXANE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Abraxane?
Abraxane is een poeder waarmee een oplossing voor intraveneuze infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.
Het bevat de werkzame stof paclitaxel (5 mg/ml).
Wanneer wordt Abraxane voorgeschreven?
Abraxane wordt gebruikt voor de behandeling van gemetasteerde borstkanker bij patiënten bij wie de eerstelijnsbehandeling voor de metasterende ziekte niet meer werkt en voor wie een standaardbehandeling met een zogenoemde â anthracyclineâ (een soort antikankermiddel) niet geschikt is. â Gemetasteerdâ betekent dat de kanker is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam.
Abraxane wordt als monotherapie (op zichzelf staande behandeling) gebruikt.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Abraxane gebruikt?
Abraxane mag alleen worden toegediend onder toezicht van een oncoloog (kankerspecialist) op afdelingen die gespecialiseerd zijn in de toediening van â cytotoxischeâ (celdodende) middelen.
De aanbevolen dosis is 260 mg/m2 lichaamsoppervlak (berekend op basis van de lengte en het gewicht van de patiënt).
Het middel wordt om de drie weken gedurende 30 minuten toegediend.
De dosis kan worden verlaagd of de behandeling kan worden stopgezet als de patiënt bepaalde bijwerkingen ondervindt die invloed hebben op de bloedwaarden of de zenuwen.
Abraxane mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de juiste dosering voor patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis of nierproblemen.
Hoe werkt Abraxane?
De werkzame stof in Abraxane, paclitaxel, behoort tot de groep van de antikankermiddelen die taxanen worden genoemd.
Paclitaxel weerhoudt kankercellen ervan hun zogenoemde cytoskelet (intern skelet in de cel) af te breken, dat ze nodig hebben om zich te delen en te vermenigvuldigen.
Als het skelet intact blijft, kunnen de cellen zich niet delen en sterven ze uiteindelijk af.
Abraxane tast ook niet-kankercellen, zoals bloed- en zenuwcellen, aan, waardoor bijwerkingen kunnen optreden.
Paclitaxel is al sinds 1993 als antikankermiddel op de markt.
Conventionele typen paclitaxel bevatten oplosmiddelen die paclitaxel oplossen maar tevens bijwerkingen kunnen veroorzaken.
Abraxane bevat deze oplosmiddelen niet.
In plaats daarvan gebruikt paclitaxel een andere drager, namelijk het menselijke eiwit albumine, in de vorm van heel kleine deeltjes, zogenoemde â nanodeeltjesâ.
Hierdoor 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged kan van paclitaxel gemakkelijker een suspensie (vaste deeltjes die in een vloeistof zweven) worden gemaakt, die in een ader kan worden ingedruppeld.
De nanodeeltjes hebben mogelijk ook invloed op de manier waarop het geneesmiddel binnen het lichaam wordt verdeeld en dus ook op de voordelen en risicoâ s van het middel, in vergelijking met conventionele geneesmiddelen die paclitaxel bevatten.
Hoe is Abraxane onderzocht?
De werkzaamheid van Abraxane werd eerst met behulp van experimentele modellen getest, voordat het middel bij mensen werd onderzocht.
De firma presenteerde tevens gegevens uit al gepubliceerde literatuur.
De werkzaamheid van Abraxane is onderzocht in één hoofdonderzoek waarbij 460 vrouwen met gemetasteerde borstkanker waren betrokken.
Ongeveer driekwart van deze groep was in het verleden met een anthracycline behandeld.
Ongeveer de helft van de patiënten die aan het onderzoek deelnamen, had al een behandeling voor de kanker ondergaan nadat zich metastasen hadden gevormd.
De werkzaamheid van Abraxane (als monotherapie) werd vergeleken met die van een conventioneel paclitaxelhoudend geneesmiddel (in combinatie met andere geneesmiddelen ter vermindering van de bijwerkingen).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten waarbij de behandeling na een duur van minimaal vijf weken â aansloegâ.
De behandeling sloeg volgens de definitie van het onderzoek aan als de belangrijkste tumoren van de patiënte waren verdwenen of minimaal met 30% in grootte waren geslonken.
Welke voordelen bleek Abraxane tijdens de studies te hebben?
Abraxane bleek werkzamer dan conventionele paclitaxelhoudende geneesmiddelen.
Globaal gezien reageerden in het hoofdonderzoek 72 (31%) van de 229 vrouwen die met Abraxane werden behandeld op de therapie, tegenover 37 (16%) van de 225 vrouwen die met conventionele paclitaxelhoudende geneesmiddelen werden behandeld.
Als alleen naar de patiënten werd gekeken die hun eerste therapie voor gemetasteerde borstkanker ondergingen, kon er geen verschil worden vastgesteld tussen de geneesmiddelen voor wat betreft maatstaven van werkzaamheid als de tijd tot verergering van de ziekte en de overlevingstijd.
Echter, bij de patiënten die al eerder voor gemetasteerde borstkanker waren behandeld, bleek Abraxane op basis van deze aanvullende maatstaven werkzamer dan de conventionele paclitaxelhoudende geneesmiddelen.
Om deze reden heeft de firma tijdens de beoordelingsfase van het geneesmiddel zijn aanvraag voor het gebruik van Abraxane als eerstelijnsbehandeling ingetrokken.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Abraxane in?
De meest voorkomende bijwerkingen tijdens de behandeling met Abraxane (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn neutropenie (laag gehalte aan neutrofielen, een soort witte bloedcel), anemie (lage concentratie rode bloedcellen), leukopenie (laag gehalte aan leukocyten, een soort witte bloedcel), trombocytopenie (verminderd aantal bloedplaatjes), lymfopenie (laag gehalte aan lymfocyten, een soort witte bloedcel), perifere neuropathie (schade aan de zenuwen in handen en voeten), neuropathie (schade aan de zenuwen), hypo-esthesie (verminderde gevoeligheid), paresthesie (ongewone gevoelssensaties zoals tintelingen), misselijkheid, diarree, braken, constipatie (verstopping), stomatitis (ontsteking van het mondslijmvlies), alopecia (haaruitval), uitslag, arthralgie (gewrichtspijn), myalgie (spierpijn), anorexie (verminderde eetlust), vermoeidheid, asthenie (zwakte) en koorts.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Abraxane.
Abraxane mag niet worden gebruikt bij personen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor paclitaxel of enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag ook niet worden gebruikt bij patiënten die borstvoeding geven of bij patiënten waarbij voor aanvang van de behandeling een laag gehalte neutrofielen in het bloed is vastgesteld.
Waarom is Abraxane goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) stelde vast dat Abraxane werkzamer was dan conventionele paclitaxelhoudende geneesmiddelen bij patiënten bij wie de eerstelijnsbehandeling niet meer werkte, en dat bij een behandeling met Abraxane, in tegenstelling tot andere paclitaxelhouden geneesmiddelen, geen aanvullende geneesmiddelen nodig zijn ter vermindering van de bijwerkingen.
Het CHMP concludeerde dat de voordelen van Abraxane groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van gemetasteerde borstkanker bij patiënten bij wie de eerstelijnsbehandeling voor de metasterende ziekte is mislukt en voor wie een standaardbehandeling
©EMEA 2007
2/3
met een anthracycline niet geschikt is.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Abraxane.
Overige informatie over Abraxane:
De Europese Commissie heeft op 11 januari 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Abraxane verleend aan de firma Abraxis BioScience Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Abraxane.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/07/428/001
Abraxane
5 mg/ml
Poeder voor suspensie voor infusie
Intraveneus gebruik.
flacon (glas)
100 mg
1 flacon
1/1
BIJLAGE 1
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abraxane 5 mg/ml poeder voor suspensie voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 100 mg paclitaxel.
Na reconstitutie bevat elke ml suspensie 5 mg paclitaxel.
Hulpstoffen Het gereconstitueerde geneesmiddel bevat ongeveer 425 mg natrium per dosis
Zie rubriek rubriek6.1 voor een volledige lijst van hulpstoffen.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor suspensie voor infusie
Na reconstitutie heeft de suspensie een pH van 6-7,5 en een osmolaliteit van 300-360 mOsm/kg.
Het poeder is wit tot geel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Abraxane monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van metastaserende borstkanker bij patiënten bij wie de eerstelijnsbehandeling voor metastaserende ziekte mislukt is en voor wie een standaardbehandeling met anthracycline niet geïndiceerd is zie ook rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Abraxane dient te worden toegediend onder toezicht van een bevoegd oncoloog op afdelingen die gespecialiseerd zijn in de toediening van cytotoxische middelen.
De reconstitutieprocedure wordt beschreven in rubriek 6.6
De aanbevolen dosis abraxane is 260 mg/m2 intraveneus om de 3 weken gedurende 30 minuten toegediend.
Dosisbepaling tijdens de behandeling:
Voor patiënten die ernstige neutropenie (aantal neutrofielen < 0,50 x 109/l gedurende een week of langer) of ernstige sensorische neuropathie ondervinden tijdens de behandeling met abraxane, dient de dosering verlaagd te worden tot 220 mg/m2 voor volgende kuren.
Als opnieuw ernstige neutropenie of ernstige sensorische neuropathie optreedt, dient de dosis nogmaals verlaagd te worden tot 180 mg/m2.
Abraxane mag pas weer worden toegediend nadat het aantal neutrofielen hersteld is tot > 1,5 x 109/l.
Voor graad 3 sensorische neuropathie dient u de behandeling te staken tot een herstel tot graad 1 of 2, gevolgd door een dosisvermindering voor alle volgende kuren.
2 Patiënten met leverdisfunctie:
Er zijn op dit moment geen gegevens beschikbaar om doseringsveranderingen aan te bevelen voor patiënten met lichte tot matige leverdisfunctie (zie rubrieken 4.4. en 5.2).
Patiënten met een ernstige leveraandoening mogen niet met paclitaxel worden behandeld.
Patiënten met verminderde nierfunctie:
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie en er zijn momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar om dosisveranderingen aan te bevelen bij deze patiënten (zie rubriek 5.2).
Kinderen:
Abraxane wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid.
Ouderen:
In klinisch onderzoek zijn geen toxiciteiten opvallend vaker voorgekomen bij ouderen die abraxane hebben gekregen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
Borstvoeding.
Patiënten van wie op uitgangsniveau het aantal neutrofielen < 1,5 x 109/l is.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Abraxane is een albuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel, die aanzienlijk andere farmacologische eigenschappen kan hebben dan andere formuleringen van paclitaxel (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Overgevoeligheid:
Indien overgevoeligheid optreedt dient de toediening van het product onmiddellijk gestaakt te worden, er dient met behandeling van de symptomen te worden begonnen en mag die patiënt niet opnieuw met paclitaxel worden behandeld.
Hematologie:
Beenmergsuppressie (voornamelijk neutropenie) treedt vaak op met abraxane.
Neutropenie is dosisafhankelijk en een dosisbeperkende toxiciteit.
Tijdens de behandeling met abraxane dient het aantal bloedcellen veelvuldig gecontroleerd te worden.
Patiënten mogen niet worden behandeld met volgende abraxanecycli totdat het aantal neutrofielen zich hersteld heeft tot > 1,5 x 109/l en het aantal trombocyten zich hersteld heeft tot > 100 x 109/l.
Neuropathie:
Sensorische neuropathie treedt vaak op met abraxane, hoewel de ontwikkeling van ernstige symptomen minder vaak voorkomt.
Het optreden van graad 1 of 2 sensorische neuropathie vereist over het algemeen geen dosisvermindering.
Als er zich graad 3 sensorische neuropathie ontwikkelt, dient de behandeling te worden gestaakt tot herstel tot graad 1 of 2 optreedt, gevolgd door een dosisvermindering voor alle volgende kuren met abraxane (zie rubriek 4.2).
3 Leveraandoening:
Patiënten met een leveraandoening lopen een verhoogde kans op toxiciteit, in het bijzonder als gevolg van myelosupressie en dergelijke patiënten dienen nauwgezet in de gaten te worden gehouden voor de ontwikkeling van verregaande myelosupressie.
Het gebruik van abraxane is niet officieel bestudeerd bij specifieke patiënten met een leveraandoening.
Patiënten met een ernstige leveraandoening (bilirubine > 5 x ULN of ASL/ALT > 10 x ULN) mogen niet worden behandeld met abraxane.
De gepaste dosiskuur bij patiënten met een minder ernstige leveraandoening is niet bekend.
Cardiotoxiciteit:
Hoewel met abraxane in verband staande cardiotoxiciteit niet duidelijk aangetoond is, zijn hartproblemen niet ongewoon in de aangegeven populatie, vooral bij patiënten die eerder anthracyclinen hebben gekregen of een onderliggende hart- of longziekte hebben.
Patiënten die abraxane krijgen moeten daarom goed gecontroleerd worden door artsen voor het optreden van hartproblemen.
Seksueel actieve mannen en vrouwen dienen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandeling en maximaal zes maanden na de behandeling voor mannen en één maand na de behandeling voor vrouwen (zie rubriek 4.6).
De werkzaamheid en veiligheid van abraxane bij patiënten met metastasen in het centrale zenuwstelsel is niet vastgesteld.
Metastasen in het centrale zenuwstelsel worden over het algemeen niet goed onder controle gehouden door systemische chemotherapie.
Gastrointestinale symptomen
Indien patiënten misselijkheid, braken en diarree ondervinden na de toediening van abraxane, kunnen ze worden behandeld met gebruikelijke anti-emetica en constipatiemiddelen.
Hulpstoffen:
Na reconstitutie bevat abraxane ongeveer 425 mg natrium per dosis.
Dit dient in overweging te worden genomen door patiënten die een zoutarm dieet volgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen onderzoeken naar interacties uitgevoerd.
Het metabolisme van paclitaxel wordt gedeeltelijk gekatalyseerd door cyctochroom P450 isoënzymen CYP2C8 EN CYP3A4 (zie rubriek 5.2).
Er dient daarom voorzichtigheid in acht te worden genomen bij het toedienen van paclitaxel in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij of CYP2C8 of CYP3A4 remmen (bijv. erythromycine, fluoxetine, imidazol antischimmelmiddelen) of opwekken (bijv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, efavirenz, nevirapine).
Abraxane is geïndiceerd voor monotherapie.
Abraxane mag niet gebruikt worden in combinatie met andere antikankergeneesmiddelen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van paclitaxel tijdens de zwangerschap bij de mens.
Paclitaxel veroorzaakt vermoedelijk ernstige geboorteafwijkingen wanneer het wordt toegediend tijdens de zwangerschap.
Onderzoeken met dieren hebben reproductieve toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Abraxane mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij
4 vrouwen in de vruchtbare leeftijden die geen effectieve anticonceptiemiddelen gebruiken, tenzij de klinische toestand van de moeder een behandeling met paclitaxel vereist.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen effectieve anticonceptiemiddelen te gebruiken tijdens en maximaal 1 maand na een behandeling met abraxane.
Mannelijke patiënten die behandeld zijn met abraxane wordt geadviseerd geen kind te verwekken tijdens en maximaal zes maanden na behandeling.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of paclitaxel wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Vanwege mogelijke ernstige bijwerkingen bij baby's die borstvoeding krijgen, is abraxane niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Het geven van borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling.
Vruchtbaarheid:
Paclitaxel heeft onvruchtbaarheid veroorzaakt bij mannelijke ratten (zie rubriek 5.3).
Mannelijke patiënten dienen advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling vanwege de mogelijkheid van onomkeerbare onvruchtbaarheid ten gevolge van een behandeling met abraxane.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Abraxane heeft lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.
Abraxane kan bijwerkingen zoals vermoeidheid (zeer vaak) en duizeligheid (gebruikelijk) veroorzaken die uw vermogen om een auto te besturen en machines te gebruiken, kunnen beïnvloeden.
Patiënten moet aangeraden worden geen auto te rijden en machines te gebruiken wanneer zij moe of duizelig zijn.
4.8 Bijwerkingen
De volgende zijn de meest voorkomende en belangrijke bijwerkingen die zijn opgetreden bij 229 patiënten met metastaserende metastaserendeborstkanker die eens in de drie weken zijn behandeld met 260 mg/m2 abraxane in het klinische fase III-kernonderzoek.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Neutropenie was de meest opvallende hematologische toxiciteit (gemeld bij 79% van de patiënten) en was snel omkeerbaar en dosisafhankelijk; leukopenie werd gemeld bij 71% van de patiënten.
Graad 4 neutropenie (< 0,5 x 109/l) trad op bij 9% van de met abraxane behandelde patiënten.
Febriele neutropenie trad op bij vier patiënten die met abraxane behandeld zijn.
Anemie (Hb < 10 g/dl) werd waargenomen bij 46% van de patiënten die met abraxane behandeld werden en was in drie gevallen ernstig (Hb < 8 g/dl).
Lymfopenie werd waargenomen bij 45% van de patiënten.
Zenuwstelselaandoeningen:
In het algemeen was de frequentie en ernst van neurotoxiciteit dosisafhankelijk bij patiënten die abraxane kregen.
Perifere neuropathie (voor het grootste deel graad 1 of 2 sensorische neuropathie) werd waargenomen bij 68% van de patiënten die abraxane kregen, waarbij 10% graad 3 was en er geen gevallen van graad 4 waren (zie rubriek 5.1).
Maagdarmstelselaandoeningen:
Misselijkheid trad op bij 29% van de patiënten en diarree bij 25% van de patiënten.
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Alopecia werd waargenomen bij 90% van de met abraxane behandelde patiënten.
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen:
Arthralgia trad op bij 32% van de patiënten die abraxane kregen en was in 6% van de gevallen ernstig.
Myalgie trad op bij 24% van de patiënten die abraxane kregen en was in 7% van de gevallen ernstig.
De symptomen waren gewoonlijk van voorbijgaande aard, traden gewoonlijk drie dagen na de toediening van abraxane op en waren binnen een week opgelost.
5 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Asthenie/vermoeidheid werd gemeld bij 40% van de patiënten.
In tabel 1 staan de bijwerkingen vermeld van de toediening van abraxane aan patiënten in onderzoeken waarin abraxane is toegediend als enige middel in iedere dosis bij elke indicatie (N = 789).
De frequentie van bijwerkingen in tabel 1 is gedefinieerd met behulp van de volgende conventie:
Zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen elke frequentiecategorie worden bijwerkingen in volgorde van afnemende ernst vermeld.
Tabel 1:
Bijwerkingen gemeld met abraxane bij iedere dosis in klinische onderzoeken.
Vaak:
Gewichtsverlies, toegenomen alanineaminotransferase, toegenomen aspartaataminotransferase, afgenomen hematocriet, afgenomen aantal rode bloedcellen, toegenomen lichaamstemperatuur, toegenomen gamma-glutamyltransferase, Onderzoeken: toegenomen bloedalkalinefosfatase
Soms:
Toegenomen bloeddruk, gewichtstoename, toegenomen bloedlactaatdehydrogenase, toegenomen bloedcreatinine, toegenomen bloedglucose, toegenomen bloedfosfor, afgenomen bloedkalium Hartaandoeningen:
Vaak:
Tachycardie Zeer vaak:
Neutropenie, anemie, leukopenie, trombocytopenie,
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
lymfopenie Vaak:
Febriele neutropenie Zeer vaak:
Perifere neuropathie, neuropathie, hypoësthesie, paraesthesie.
Vaak:
Perifere sensorische neuropathie, hoofdpijn, dysgeusie,
Zenuwstelselaandoeningen:
duizeligheid, perifere motorneuropathie, ataxie, sensorische stoornis, slaperigheid.
Soms:
Polyneuropathie, areflexie, dyskinesie, hyporeflexie, neuralgie, gevoelsverlies, syncoop, posturale duizeligheid, neuropathische pijn, tremor Vaak:
Toegenomen traanvorming, wazig zien, droge ogen, keratoconjunctivitis sicca, madarose Oogaandoeningen:
Soms:
Oogirritatie, oogpijn, abnormaal zicht, verminderde gezichtsscherpte, conjunctivitis, stoornis van het gezichtsvermogen, pruritus aan het oog Vaak:
Vertigo Oor- en labyrintaandoeningen:
Soms:
Oorpijn, tinnitus Vaak:
Dyspneu, epistaxis, faryngolaryngeale pijn, hoest, rinitis, rinorroe
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Productieve hoest, inspanningsdyspneu, sinusverstopping, afgenomen ademhalingsgeluiden, pleurale effusie, allergische rinitis, schorre stem, verstopte neus, droge neus, piepende ademhaling
Zelden:
Interstitiële pneumonitis
6 Tabel 1:
Bijwerkingen gemeld met abraxane bij iedere dosis in klinische onderzoeken.
Zeer vaak:
Misselijkheid, diarree, braken, constipatie, stomatitis
Vaak:
Buikpijn, abdominale distensie, pijn in de bovenbuik, Maagdarmstelselaandoeningen: dyspepsie, gastro-oesofageale reflux, orale hypoësthesie
Soms:
Dysfagie, flatulentie, glossodynie, droge mond, tandvleespijn, dunne ontlasting, oesofagitis, pijn in de onderbuik, mondzweren, orale pijn, rectale bloeding Nier- en urinewegaandoeningen:
Soms:
Dysurie, pollakiurie, hematurie, nocturie, polyurie, urine- incontinentie Zeer vaak:
Alopecia, uitslag
Vaak:
Nagelaandoening, pruritus, droge huid, erythema, nagelverkleuring, hyperpigmentatie van de huid, onycholyse
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Soms:
Pijn in het nagelbed, urticarie, huidpijn, lichtgevoeligheidsreactie, pigmentatiestoornis, pruritische uitslag, huidaandoening, hyperhidrose, onychomadese, erythemateuze uitslag, gegeneraliseerde uitslag, dermatitis, nachtzweten, maculo-papulaire uitslag, vitiligo, hypotrichose, nagelpijn, gegeneraliseerde pruritus, maculaire uitslag, papulaire uitslag, huidlaesie, gezwollen gezicht Zeer vaak:
Arthralgie, myalgie.
Vaak:
Pijn in extremiteit(en), botpijn, rugpijn, spierkrampen,
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen:
ledemaatpijn Soms:
Borstwandpijn, zwakke spieren, nekpijn, liespijn, spierkrampen, musculoskeletale pijn, pijn in de zij, ledemaatongemak, spierzwakte Zeer vaak:
Anorexie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Vaak:
Dehydratatie, verminderde eetlust, hypokaliëmie Soms:
Hypofosfatemie, vochtretentie, hypoalbuminemie, polydipsie, hyperglykemie, hypocalciëmie, hypoglykemie, hyponatremie Vaak:
Infectie, infectie van de urinewegen, folliculitis, infectie van de bovenste ademhalingswegen, candidiase, sinusitis Soms:
Orale candidiase, nasofaryngitis, cellulitis, herpes simplex, virale infectie, longontsteking, met katheter verband houdende infectie, schimmelinfectie, herpes zoster, infectie bij de injectieplaats
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen):
Bloedvataandoeningen:
Soms:
Kneuzing Zelden:
Radiatie recall fenomeen Soms:
Metastaserende Metastaserendepijn, tumornecrose Vaak:
Blozen, opvliegers, hypertensie, lymfoedeem Soms:
Hypotensie, perifere koudheid, orthostatische hypotensie Zelden:
Trombose
7 Tabel 1:
Bijwerkingen gemeld met abraxane bij iedere dosis in klinische onderzoeken.
Zeer vaak:
Vermoeidheid, asthenie, pyrexie.
Vaak:
Perifeer oedeem, slijmvliesinflammatie, pijn, stijfheid, Algemene aandoeningen en oedeem, zwakte, verminderde performancestatus, borstpijn, toedieningsplaatsstoornissen: griepachtige ziekte, malaise, lethargie, hyperpyrexie
Soms:
Pijn op de borst, gangstoornissen, zwelling, reactie op de injectieplaats Immuunsysteemaandoeningen:
Lever- en galaandoeningen:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Psychische stoornissen:
1
Soms1:
Overgevoeligheid Soms:
Hyperbilirubinemie, hepatomegalie Soms:
Borstpijn Vaak:
Slapeloosheid, depressie, angst Soms:
Rusteloosheid
De frequentie van de overgevoeligheidsreacties wordt berekend op basis van één absoluut gerelateerd geval in een populatie van 789 patiënten
Post-marketing ervaringen
Palsies van de craniale zenuwen, stembandverlamming en zeldzame meldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties zijn gerapporteerd tijdens postmarketing surveillance van abraxane.
Bij sommige patiënten die eerder zijn blootgesteld aan capecitabine, zijn hand-voethuidreacties gemeld tijdens de continue surveillance van abraxane.
Omdat deze voorvallen vrijwillig zijn gemeld tijdens de klinische praktijk, kunnen daadwerkelijke schattingen van de frequentie niet worden gemaakt en is een causaal verband met de voorvallen niet vastgesteld.
4.9 Overdosering
Er is geen antistof bekend voor overdosering met paclitaxel.
In het geval van een overdosis dient de patiënt nauwgezet te worden bewaakt.
De behandeling dient gericht te worden op de belangrijkste verwachte toxiciteiten, beenmergsuppressie, mucositis en perifere neuropathie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Taxanen, ATC-code:
L01CD01
Paclitaxel is een antimicrotubulaire stof die de aanmaak van microtubuli vanuit tubuline-dimeren bevordert en de microtubuli stabiliseert door depolymerisatie te verhinderen.
Deze stabiliteit resulteert in de remming van de normale dynamische reorganisatie van het microtubuli-netwerk dat essentieel is voor de vitale interfase en celfuncties tijdens de mitose.
Bovendien induceert paclitaxel de vorming van abnormale reeksen of bundels van microtubuli tijdens de gehele celcyclus en de vorming van meerdere centriolen tijdens de mitose.
Abraxane bevat humaan serum albumine-paclitaxel nanodeeltjes.
Van albumine is bekend dat het endotheliale transcytose van plasmabestanddelen medieert en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat de aanwezigheid van albumine het transport van paclitaxel over endotheliale cellen verbetert.
Er is verondersteld dat dit verbeterde transendotheliale transport wordt gemedieerd door de gp-60 albuminereceptor en dat de paclitaxel zich in het tumorgebied ophoopt vanwege het albumine-bindende eiwit SPARC (secreted protein acidic rich in cysteine).
8 Borstcarcinoom:
Gegevens van 106 patiënten verzameld in twee open-label onderzoeken met enkele behandelingsgroepen en van 454 patiënten die behandeld werden in een gerandomiseerd vergelijkend fase III-onderzoek zijn beschikbaar om het gebruik van abraxane bij metastaserendeborstkanker te ondersteunen.
Deze informatie wordt hieronder getoond.
Open-label onderzoeken met een enkele behandelingsgroep
In één onderzoek werd abraxane toegediend als een 30-minuten durend infuus bij een dosis van 175 mg/m2 aan 43 patiënten met metastaserende borstkanker.
In het tweede onderzoek werd een dosis van 300 mg/m2 gebruikt als een 30 minuten durend infuus bij 63 patiënten met metastaserende borstkanker.
De patiënten werden behandeld zonder steroïde premedicatie of geplande G-CSF- ondersteuning.
De cycli werden met tussenpozen van 3 weken toegediend.
De responspercentages bij alle patiënten waren 39,5% (95%-BI:
24,9% - 54,2%) en 47,6% (95%BI:
35,3% - 60,0%), respectievelijk.
De gemiddelde tijd tot ziekteprogressie was 5,3 maanden (175 mg/m2; 95%-BI:
4,6 â 6,2 maanden) en 6,1 maanden (300 mg/m2; 95%-BI:
4,2 â 9,8 maanden).
Gerandomiseerd vergelijkend onderzoek:
Dit onderzoek bij meerdere centra werd uitgevoerd bij patiënten met metastaserende borstkanker die om de 3 weken werden behandeld met uitsluitend paclitaxel, hetzij als paclitaxel op oplossingsbasis 175 mg/m2 toegediend als een 3 uur durend infuus met premedicatie om hypergevoeligheid te voorkomen (N = 225) of als abraxane 260 mg/m2 toegediend als een 30 minuten durend infuus zonder premedicatie (N = 229).
Vierenzestig procent van de patiënten had een verminderde performance-status (ECOG 1 of 2) bij het ingaan van het onderzoek; 79% had viscerale metastasen; en 76% had > 3 metastaseplaatsen.
Veertien procent van de patiënten had niet eerder chemotherapie gekregen; 27% had alleen chemotherapie als adjuvante behandeling gekregen, 40% alleen bij metastasen en 19% zowel als adjuvante behandeling als bij metastasen.
Negenenvijftig procent kreeg het onderzoeksgeneesmiddel als tweede of meer dan tweedelijnsbehandeling.
Zevenenzeventig procent van de patiënten was eerder blootgesteld aan anthracyclinen.
De resultaten voor het algemene responspercentage en de tijd tot ziekteprogressie, de progressievrije overleving en de overleving van patiënten die > 1stelijns-behandeling kregen worden hieronder weergegeven.
Tabel 2:
Resultaten voor het totale responspercentage, gemiddelde tijd tot ziekteprogressie en progressievrije overleving zoals beoordeeld door de onderzoeker
Werkzaamheidsvariabele
Abraxane (260 mg/m2)
Paclitaxel op oplossingsbasis (175 mg/m2)
p-waarde
Responspercentage [95%-BI] (%) 1e-lijns-behandeling
26,5 [18,98; 34,05] (n = 132)
13,2 [7,54; 18,93] (n = 136)
0,006a
* Gemiddelde tijd tot ziekteprogressie [95%-BI] (weken)
9 Tabel 2:
Resultaten voor het totale responspercentage, gemiddelde tijd tot ziekteprogressie en progressievrije overleving zoals beoordeeld door de onderzoeker
Werkzaamheidsvariabele
Abraxane (260 mg/m2)
Paclitaxel op oplossingsbasis (175 mg/m2)
p-waarde
1e-lijns-behandeling
20,9 [15,7; 25,9] (n = 131)
16,1 [15,0; 19,3] (n = 135)
0,011b
* Gemiddelde progressievrije overleving [95%-BI] (weken)
1e-lijns-behandeling
20,6 [15,6; 25,9] (n = 131)
16,1 [15,0; 18,3] (n = 135)
0,010b
* Overleving [95%-BI] (weken)
1e-lijns-behandeling
56,4 [45,1; 76,9] (n = 131)
46,7 [39,0; 55,3] (n = 136)
0,020b
* Deze gegevens zijn gebaseerd op Klinisch onderzoeksrapport:
CA012-0 Addendum gedateerd Final (23 maart-2005) a Chikwadraattest b Log-rank test
De veiligheidsgegevens van 229 patiënten die behandeld zijn met abraxane in het gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoek zijn geëvalueerd.
De neurotoxiciteit ten aanzien van paclitaxel werd geëvalueerd middels een verbetering met één graad voor patiënten die op enig moment tijdens de behandeling graad 3 perifere neuropathie vertoonden.
Het natuurlijke verloop van een perifere neuropathie tot de oplossing ervan tot uitgangsniveau wegens cumulatieve toxiciteit van abraxane na > 6 kuren is niet geëvalueerd en blijft onbekend.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van totale paclitaxel na 30 en 180 minuten durende infusies van abraxane op een dosisniveau van 80 tot 375 mg/m2 zijn vastgesteld in klinische onderzoeken.
De blootstelling (AUC) aan het geneesmiddel nam lineair toe van 2653 tot 16736 ng.u/ml na een dosis van 80 tot 300 mg/m2.
Na intraveneuze toediening van abraxane aan patiënten met metastaserende borstkanker op de aanbevolen klinische dosis van 260 mg/m2, nam de plasmaconcentratie van paclitaxel op multifasische wijze af.
De gemiddelde Cmax van paclitaxel, die optrad aan het einde van het infuus, was 18,7 µg/ml.
De gemiddelde totale lichaamsklaring was 15 l/u/m2.
De terminale halfwaardetijd was ongeveer 27 uur.
Het gemiddelde verdelingsvolume was 632 l/m2; het grote verdelingsvolume duidt op een uitgebreide extravasculaire distributie en/of weefselbinding van paclitaxel.
In een onderzoek bij patiënten met gevorderde vaste tumoren zijn de farmacokinetische eigenschappen van paclitaxel na intraveneuze toediening van 260 mg/m2 abraxane gedurende 30 minuten vergeleken met de farmacokinetische eigenschappen na 175 mg/m2 paclitaxel op oplossingsbasis via injectie toegediend gedurende 3 uur.
De lichaamsklaring van paclitaxel met abraxane was groter (43%) dan na een paclitaxelinjectie op oplossingsbasis en het verdelingsvolume ervan was ook hoger (53%).
10 Verschillen in Cmax en Cmax gecorrigeerd voor dosisweerspiegelende verschillen in totale dosis en infusiesnelheid.
Er waren geen verschillen in de terminale halfwaardetijden.
De eiwitbinding van paclitaxel na abraxanetoediening wordt geschat op ongeveer 90%.
Gebaseerd op de gepubliceerde literatuur geven in vitro onderzoeken van humane serum-eiwitbinding met gebruik van paclitaxelconcentraties variërend van 0,03 tot 1,2 µM aan dat ongeveer 87% van paclitaxel gebonden wordt; de aanwezigheid van ranitidine, dexamethason of difenhydramine had geen invloed op de eiwitbinding van paclitaxel.
Gebaseerd op de gepubliceerde literatuur blijkt uit in vitro onderzoeken met humane levermicrosomen en weefselplakken dat paclitaxel voornamelijk wordt gemetaboliseerd in 6α -hydroxypaclitaxel en twee kleinere metabolieten, 3â -pf-hydroxypaclitaxel en 6α -3â -p-dihydroxypaclitaxel.
De vorming van deze gehydroxyleerde metabolieten wordt gekatalyseerd door CYP2C8, -3A4 en zowel -2C8 als -3A4 respectievelijk.
Het effect van nier- of leverdisfunctie op de uitscheiding van paclitaxel is nog niet officieel onderzocht.
Bij patiënten met metastaserende borstkanker nam na een 30 minuten durend infuus met 260 mg/m2abraxane de gemiddelde waarde voor cumulatieve urine-uitscheiding van onveranderde werkzame stof 4% van de totale toegediende dosis voor zijn rekening met minder dan 1% in de vorm van de metabolieten 6α -hydroxypaclitaxel en 3â -p-hydroxypaclitaxel, hetgeen op uitgebreide niet-renale klaring duidt.
Hepatische metabolisme en biliaire uitscheiding zijn de voornaamste eliminatiemechanismen van paclitaxel.
De farmacokinetische eigenschappen van paclitaxel bij patiënten ouder dan 65 jaar lijken vergelijkbaar te zijn met die van patiënten jonger dan 65 jaar.
Er is echter weinig informatie beschikbaar over patiënten die ouder zijn dan 75 jaar, aangezien er slechts 3 patiënten in de farmacokinetische analyse zijn opgenomen die ouder waren dan 75 jaar.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De carcinogeniciteit van paclitaxel is niet bestudeerd.
Op basis van het farmacodynamische werkingsmechanisme is paclitaxel echter volgens de gepubliceerde literatuur in klinische doses potentieel carcinogeen en genotoxisch.
In in vitro (chromosoomafwijkingen in humane lymfocyten) en in vivo (micronucleustest bij muizen) testen blijkt paclitaxel clastogeen.
Paclitaxel is in vivo (micronucleustest bij muizen) genotoxisch gebleken, maar wekte geen mutageniciteit op in de Ames- test of de ovarium/hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase (CHO/HGPRT) genmutatieanalyse bij Chinese hamsters.
Paclitaxel in doseringen onder de humane therapeutische dosis is in verband gebracht met lage vruchtbaarheid en foetustoxiciteit bij ratten.
Onderzoeken bij dieren hebben niet-omkeerbare, toxische effecten op de mannelijke voortplantingsorganen aangetoond bij klinisch relevante blootstellingniveaus.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Humaan albumine (bevat natrium, natriumcaprylaat en N-acetyl DL tryptofanaat).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet vermengd worden met andere geneesmiddelen, behalve die genoemd worden in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
11 Ongeopende flacons:
24 maanden
Stabiliteit van suspensie in de flacon na reconstitutie:
Na de eerste reconstitutie dient de suspensie onmiddellijk in een infuuszak te worden gedaan.
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is echter aangetoond gedurende 8 uur bij 2 ° C - 8 ° C in de oorspronkelijke doos en beschermd tegen fel licht.
Stabiliteit van de suspensie na reconstitutie in de infuuszak:
Na reconstitutie dient de suspensie in de infuuszak onmiddellijk te worden gebruikt.
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is echter aangetoond gedurende 8 uur bij een temperatuur die niet hoger dan 25 ° C is.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende flacons: houd de flacon in de buitenverpakking zodat hij beschermd is tegen licht.
Zie rubriek 6.3 voor opslagomstandigheden van het gereconstitueerde geneesmiddel.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van 50 ml (type 1 glas) met een stop (butylrubber), met een oververzegeling (aluminium).
Verpakking: één flacon met 100 mg paclitaxel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Voorzorgsmaatregelen bij de bereiding en toediening:
Paclitaxel is een cytotoxisch medisch antikankerproduct waarmee, net als bij andere mogelijk toxische samenstellingen, voorzichtig moet worden omgegaan.
Het gebruik van handschoenen, een beschermbril en beschermende kleding wordt aanbevolen.
Indien de suspensie in aanraking komt met de huid, dient de huid onmiddellijk en grondig met water en zeep te worden gewassen.
Indien de suspensie in aanraking komt met slijmvliezen, dienen de slijmvliezen met overvloedig water te worden gespoeld.
Abraxane mag alleen worden klaargemaakt en toegediend door personeel dat op de juiste wijze is opgeleid in de hantering van cytotoxische middelen.
Zwanger personeel mag abraxane niet hanteren.
Reconstitutie en toediening van het product:
Abraxane wordt als steriel gelyofiliseerd poeder voor reconstitutie vóór gebruik geleverd.
Na reconstitutie bevat elke ml suspensie 5 mg paclitaxel.
Injecteer met behulp van een steriele injectiespuit langzaam 20 ml 0,9% (9 mg/ml) gedurende minimaal 1 minuut natriumchlorideoplossing voor infusie in een flacon abraxane.
De oplossing dient te worden gericht op de binnenwand van de flacon.
De oplossing mag niet rechtstreeks op het poeder worden gespoten, aangezien dit tot schuimvorming leidt.
Na deze toevoeging, dient de flacon minimaal 5 minuten met rust gelaten te worden om ervoor te zorgen dat de vaste stof goed nat wordt.
De flacon dient vervolgens gedurende ten minste 2 minuten voorzichtig en langzaam geschud en/of omgekeerd te worden tot volledige resuspensie van enig poeder optreedt.
Schuimvorming moet worden vermeden.
Indien schuimvorming of klonteren optreedt, dient u de oplossing ten minste 15 minuten te laten staan totdat het schuim verdwijnt.
De gereconstitueerde suspensie dient melkachtig en homogeen te zijn zonder zichtbare neerslag.
Indien neerslag of bezinking zichtbaar is, dient de flacon weer zachtjes te worden omgekeerd om vóór gebruik voor volledige resuspensie te zorgen.
Er kan enige bezinking van de gereconstitueerde
12 suspensie optreden.
Volledige resuspensie dient verzekerd te worden door vóór gebruik zachtjes te schudden.
Gooi de gereconstitueerde suspensie weg als neerslag wordt waargenomen.
Bereken het exacte doseringsvolume van 5 mg/ml suspensie vereist voor de patiënt en injecteer de gepaste hoeveelheid gereconstitueerde abraxane in een lege, steriele pvc- of niet-pvc-houdende infuuszak.
Het gebruik van gespecialiseerde DEHP-vrije vloeistofzakken of toedieningssets is niet nodig voor de bereiding of toediening van abraxane-infusies.
Er mogen geen inline-filters worden gebruikt.
Eventueel ongebruikt product of afvalmateriaal moet in overeenstemming met de plaatselijke verordeningen worden afgevoerd.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abraxis BioScience Limited West Forest Gate Wellington Road Wokingham Berkshire RG40 2AQ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte
Catalent UK Packaging Ltd Lancaster Way Wingates Industrial Park Westhoughton BL5 3XX Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
â¢
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem zoals beschreven in versie 2.0 en vermeld in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen geïnstalleerd is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht en terwijl het op de markt is.
Risicobeheerplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zegt toe onderzoeken en aanvullende activiteiten op het gebeid van farmacovigilantie uit te voeren zoals overeengekomen in versie 4 van het risicobeheerplan dat vermeld staat in module 1.8.2. van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele bijgewerkte versies hiervan die goedgekeurd zijn door de CHMP.
In overeenstemming met de CHMP-richtlijnen met betrekking tot risicobeheersystemen voor medische producten voor humaan gebruik, dient een bijgewerkt risicobeheerplan tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.
Bovendien moet een bijgewerkt risicobeheerplan worden ingediend: ⢠als nieuwe informatie beschikbaar komt die invloed heeft op de huidige veiligheidsspecificaties, het farmacovigilantieplan of activiteiten voor het minimaliseren van risicoâ s ⢠binnen 60 dagen nadat een mijlpaal bereikt is (met betrekking tot farmacovigilantie of risicominimalisatie) ⢠op verzoek van de EMEA.
15 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
16 A.
ETIKETTERING
17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos en flacon
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abraxane 5 mg/ml poeder voor suspensie voor infusie.
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon bevat 100 mg paclitaxel.
Na reconstitutie bevat elke ml suspensie 5 mg paclitaxel.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Humaan albumine (bevat natrium, natriumcaprylaat en N-acetyl DL tryptofanaat).
Bevat natrium, zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor suspensie voor infusie Eén flacon met 100 mg paclitaxel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Flacon voor eenmalig gebruik.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Mag uitsluitend worden bereid en toegediend door personeel dat degelijk opgeleid is in het hanteren van cytotoxische middelen.
Abraxane kan aanzienlijk andere functionele eigenschappen hebben dan andere formuleringen van paclitaxel.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Ongeopende flacons: houd de flacon in de buitenverpakking zodat hij beschermd is tegen licht.
Na de eerste reconstitutie:
8 uur in een koelkast in de flacon mits deze in de buitenste doos bewaard wordt om hem tegen licht te beschermen.
In een infuuszak: maximaal 8 uur en niet boven 25 ºC
18 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Eventueel ongebruikt product of afvalmateriaal moet in overeenstemming met de plaatselijke verordeningen worden afgevoerd.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abraxis BioScience Limited West Forest Gate Wellington Road Wokingham Berkshire RG40 2AQ Verenigd Koninkrijk
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor het niet opnemen van braille aanvaard
19 B.
BIJSLUITER
20 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Abraxane 5 mg/ml poeder voor suspensie voor infusie.
Paclitaxel
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is abraxane en waarvoor het wordt gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u abraxane gebruikt 3.
Hoe wordt abraxane gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u abraxane 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ABRAXANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Abraxane is een geneesmiddel dat paclitaxel bevat in humaan albumine (deel van het bloed).
Paclitaxel behoort tot een groep geneesmiddelen die taxanen worden genoemd en die gebruikt worden om kanker te behandelen.
Abraxane wordt gebruikt voor de behandeling van borstkanker als andere behandelingen zonder succes geprobeerd zijnen u niet in aanmerking komt voor een behandeling die anthracycline bevat.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ABRAXANE GEBRUIKT
Gebruik abraxane niet: ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor paclitaxel of een van de andere bestanddelen in abraxane ⢠als u borstvoeding geeft ⢠als u een laag aantal witte bloedcellen hebt aantal neutrofielen op uitgangsniveau < 1,5 x 109/l - uw arts zal u hierover inlichten)
Wees extra voorzichtig met abraxane: ⢠als uw nieren niet goed werken ⢠als u gevoelloosheid, tintelingen, prikgevoelens, gevoeligheid voor aanraking of spierzwakte hebt ⢠als u ernstige leverproblemen hebt ⢠als u hartproblemen hebt
Als u van een van deze symptomen last hebt, kan het zijn dat uw arts wil dat u de behandeling stopt of de dosis vermindert.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen; er zou een wisselwerking met abraxane kunnen ontstaan.
Gebruik van abraxane met voedsel en drank:
Abraxane wordt niet door eten en drinken beïnvloed.
Zwangerschap en borstvoeding
21 Paclitaxel kan ernstige geboorteafwijkingen veroorzaken en mag derhalve niet worden genomen als u zwanger bent.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen effectieve anticonceptiemiddelen te gebruiken tijdens en maximaal 1 maand na een behandeling met abraxane.
Mannelijke patiënten wordt aangeraden geen kind te verwekken tijdens en maximaal zes maanden na de behandeling en dienen advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling vanwege de mogelijkheid van onomkeerbare onvruchtbaarheid ten gevolge van de behandeling met abraxane.
Het is niet bekend of paclitaxel in de borstvoeding wordt uitgescheiden.
Vanwege de mogelijkheid van schade aan het kind moet tijdens de hele duur van de behandeling met het geven van borstvoeding worden gestopt.
Vraag uw arts om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Abraxane kan bijwerkingen zoals vermoeidheid (zeer vaak) en duizeligheid (vaak) veroorzaken die uw vermogen om een auto te besturen en machines te gebruiken, kunnen beïnvloeden.
Als u last hebt van deze symptomen, mag u geen auto besturen of machines gebruiken totdat de symptomen volledig verdwenen zijn.
Als u andere geneesmiddelen krijgt als onderdeel van uw behandeling, dient u uw arts om advies te vragen over de rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van abraxane:
Dit medische product bevat ongeveer 425 mg natrium per dosis Dit dient in overweging te worden genomen door patiënten die een zoutarm dieet volgen.
3.
HOE WORDT ABRAXANE GEBRUIKT
Een arts of verpleegkundige dient abraxane in een ader via een intraveneuze druppelaar toe.
De dosis die u krijgt is gebaseerd op uw lichaamsoppervlak en de resultaten van een bloedonderzoek.
De gebruikelijke dosis is 260 mg/m2 lichaamsoppervlak.
Hoe vaak krijg ik abraxane?
Abraxane wordt gewoonlijk om de drie weken gegeven.
Hoe lang duurt de intraveneuze toediening van het geneesmiddel?
Abraxane wordt over een periode van 30 minuten toegediend.
Mocht u nog vragen hebben over het gebruik van dit product, stel deze dan aan uw arts
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan abraxane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De zeer vaak voorkomende bijwerkingen (gemeld bij ten minste 1 op 10 patiënten) zijn: ⢠Haarverlies ⢠Abnormale afname van het aantal neutrofielen in het bloed ⢠Afname in het aantal witte bloedcellen in het bloed ⢠Rode bloedceldeficiëntie ⢠Afname van het aantal lymfocyten in het bloed ⢠Effect van perifere zenuwen (pijn en verdoving) ⢠Pijn in een gewricht of gewrichten
22 ⢠Pijn in de spieren ⢠Misselijkheid, diarree ⢠Braken ⢠Zwakte en vermoeidheid
De vaak voorkomende bijwerkingen (gemeld bij ten minste 1 op 100 patiënten) zijn: ⢠Huiduitslag, jeuk, droge huid, nagelaandoening ⢠Infectie, koorts, blozen ⢠Keel- of buikpijn ⢠Indigestie, abdominaal ongemak of constipatie ⢠Ademhalingsmoeilijkheden ⢠Verlies van eetlust, gewichtsverlies ⢠Botpijn, spierpijn ⢠Duizeligheid, verminderde spiercoördinatie of problemen met lezen ⢠Veranderingen in hartslag of -ritme ⢠Zwelling van slijmvliezen en weke delen, pijn in de mond of de tong, orale spruw ⢠Slaapproblemen
De niet vaak voorkomende bijwerkingen (gemeld bij ten minste 1 op 1000 patiënten) zijn: ⢠Verhoogde bloeddruk, gewichtstoename, verhoogde lactaatspiegel in het bloed, verminderde nierfunctie, verhoogde bloedsuiker, verhoogd fosfor in het bloed, verlaagde kaliumspiegel in het bloed ⢠Zenuwaandoening, afgenomen of ontbrekende reflexen, onwillekeurige bewegingen, zenuwpijn, gevoelsverlies, flauwvallen, duizeligheid bij het opstaan, pijnlijke gevoelloosheid of tintelingen, beven ⢠Geïrriteerde ogen, pijnlijke ogen, rode ogen, jeukende ogen, wazig of dubbel zien, gezichtsverlies of sterretjes zien ⢠Oorpijn, oorsuizen ⢠Hoesten met slijm, kortademigheid tijdens het wandelen of traplopen, verstopte neus, loopneus, droge neus, verminderde ademhalingsgeluiden, water in de long, stemverlies, ademhalingsproblemen ⢠Slikproblemen, gasvorming, droge mond, dunne ontlasting, maagzuur, maagkrampen, pijnlijke of gevoelige mond en tandvlees, rectaal bloedverlies ⢠Pijnlijk urineren, veelvuldig urineren, bloed in de urine, urine niet op kunnen houden ⢠Pijn in de vingernagels; gevoelige vingernagels; verlies van vingernagels; galbulten, pijn aan de huid, rode huid door zonlicht, verkleuring van de huid, rode uitslag, jeukende uitslag, toegenomen zweten, nachtzweten, witte vlekken op de huid, minder haar, algemene jeuk, zweren, gezwollen gezicht ⢠Borstpijn, nekpijn, pijn in de lies, spierkrampen, pijn of zwakte, rugpijn, pijn in een arm of been ⢠Minder fosfor in het bloed, vochtretentie, laag albumine in het bloed, toegenomen dorst, minder calcium in het bloed, minder suiker in het bloed, minder natrium in het bloed ⢠Spruw, pijn en zwelling in de neus en keel, huidinfecties, infectie in de longen, infectie door de katheter, infectie, roodheid of zwelling op de plaats waar de naald in het lichaam is gestoken ⢠Blauwe plekken ⢠Pijn op de plaats van de tumor, afsterven van de tumor ⢠Lagere bloeddruk, lagere bloeddruk bij het opstaan, koude handen en voeten ⢠Pijn of zwaar gevoel op de borst, roblemen bij het lopen, zwelling ⢠Allergische reactie ⢠verminderde leverfunctie, vergrote lever ⢠Pijn in de borst ⢠Rusteloosheid
De zeldzame bijwerkingen (gemeld bij ten minste 1 op 10.000 patiënten) zijn:
23
⢠⢠â¢
Longinfectie Huidreactie op een ander middel na bestraling Bloedstolsel
Als uw bijverschijnselen ernstig van aard zijn of als u bijwerkingen hebt die niet in deze bijsluiter genoemd worden, dient u uw arts hiervan op de hoogte te stellen.
5.
HOE BEWAART U ABRAXANE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik abraxane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de flacon na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Ongeopende flacons: houd de flacon in de buitenverpakking om hem tegen licht te beschermen.
Na de eerste reconstitutie dient de suspensie onmiddellijk te worden gebruikt.
Als de suspensie niet onmiddellijk gebruikt wordt, kan hij maximaal 8 uur in een koelkast (2 ° C â 8 ° C) in de flacon worden bewaard, mits deze in de buitenverpakking bewaard wordt om hem tegen licht te beschermen.
De gereconstitueerde suspensie in de intraveneuze druppelinfuus kan maximaal 8 uur bewaard worden bij een temperatuur van maximaal 25 ºC.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat abraxane
⢠Het werkzame bestanddeel is paclitaxel.
Elke flacon bevat 100 mg paclitaxel. ⢠Na reconstitutie bevat elke ml suspensie 5 mg paclitaxel. ⢠Het andere bestanddeel is humane albumine (dat natrium, natriumcaprylaat en N-acetyl DL tryptofanaat bevat).
Hoe ziet abraxane eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Abraxane is een wit tot geel poeder voor suspensie voor infusie dat verkrijgbaar is in glazen flacons met 100 mg paclitaxel.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Abraxis BioScience Limited West Forest Gate Wellington Road Wokingham Berkshire RG40 2AQ Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Catalent UK Packaging Ltd Lancaster Way Wingates Industrial Park Westhoughton BL5 3XX Verenigd Koninkrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
24 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik, hantering en verwijdering
Voorzorgsmaatregelen betreffende bereiden en toedienen:
Paclitaxel is een cytotoxisch medisch antikankerproduct waarmee net als met andere mogelijk toxische samenstellingen, voorzichtig moet worden omgegaan.
Het gebruik van handschoenen, een beschermbril en beschermende kleding wordt aanbevolen.
Indien de suspensie in aanraking komt met de huid, dient de huid onmiddellijk en grondig met water en zeep te worden gewassen.
Indien abraxane in aanraking komt met slijmvliezen, dienen de slijmvliezen met overvloedig water te worden gespoeld.
Abraxane mag alleen worden klaargemaakt en toegediend door personeel dat op de juiste wijze is opgeleid in de hantering van cytotoxische middelen.
Zwanger personeel mag abraxane niet hanteren.
Reconstitutie en toediening van het product
Abraxane dient te worden toegediend onder toezicht van een bevoegd oncoloog op afdelingen die gespecialiseerd zijn in de toediening van cytotoxische middelen.
Abraxane wordt geleverd als een steriel gelyofiliseerd poeder voor reconstitutie vóór gebruik.
Na reconstitutie bevat elke ml suspensie 5 mg paclitaxel.
Injecteer met behulp van een steriele injectiespuit langzaam 20 ml 0,9% (9 mg/ml) gedurende minimaal 1 minuut natriumchlorideoplossing voor infusie in een flacon abraxane.
De oplossing dient te worden gericht op de binnenwand van de flacon.
De oplossing mag niet rechtstreeks op het poeder worden gespoten, aangezien dit tot schuimvorming leidt.
Na deze toevoeging, dient de flacon minimaal 5 minuten met rust gelaten te worden om ervoor te zorgen dat de vaste stof goed nat wordt.
De flacon dient vervolgens gedurende ten minste 2 minuten voorzichtig en langzaam geschud en/of omgekeerd te worden tot volledige resuspensie van enig poeder optreedt.
Schuimvorming dient te worden vermeden.
Indien schuimvorming of klonteren optreedt, dient u de oplossing ten minste 15 minuten te laten staan totdat het schuim verdwijnt.
De gereconstitueerde suspensie dient melkachtig en homogeen te zijn zonder zichtbare neerslag.
Indien neerslag of bezinking zichtbaar is, dient de flacon weer zachtjes te worden omgekeerd om voor volledige resuspensie te zorgen vóór gebruik.
Er kan enige bezinking van de gereconstitueerde suspensie optreden.
Volledige resuspensie dient verzekerd te worden door vóór gebruik zachtjes te schudden.
Gooi de gereconstitueerde suspensie weg als neerslag wordt waargenomen.
Bereken het exacte doseringsvolume van 5 mg/ml suspensie voor de patiënt en injecteer de gepaste hoeveelheid gereconstitueerde abraxane in een lege, steriele polyvinylchloride (pvc) infuuszak.
Het gebruik van gespecialiseerde DEHP-vrije vloeistofzakken of toedieningssets is niet nodig voor de bereiding of toediening van abraxane-infusies.
Er mogen geen inline-filters worden gebruikt.
Parenterale medische producten dienen visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring voorafgaand aan toediening als de oplossing en verpakking dat mogelijk maken.
Eventueel ongebruikt product of afvalmateriaal moet in overeenstemming met de plaatselijke verordeningen worden afgevoerd.
25 Stabiliteit Ongeopende flacons abraxane zijn stabiel tot de aangegeven datum op de verpakking, mits de flacon in de buitenverpakking bewaard wordt zodat hij beschermd is tegen licht.
Invriezen of bewaren in de koelkast heeft geen nadelige invloed op de stabiliteit van het product.
Stabiliteit van suspensie in de flacon na reconstitutie Na de eerste reconstitutie dient de suspensie onmiddellijk in een infuuszak te worden gedaan.
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is echter aangetoond gedurende 8 uur bij 2 ° C - 8 ° C in de oorspronkelijke doos en beschermd tegen fel licht.
Stabiliteit van de suspensie na reconstitutie in de infuuszak Na reconstitutie dient de suspensie in de infuuszak onmiddellijk te worden gebruikt.
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is echter aangetoond gedurende 8 uur bij een temperatuur die niet hoger dan 25 ° C is.
26
| human medication | abraxane |
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÃMPLEMENTEERD
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÃMPLEMENTEERD
De lidstaten zullen ervoor zorgen dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorafgaand aan het in de handel brengen artsen en verpleegkundigen in dialysecentra en apothekers van de volgende informatie zal voorzien:
⢠Informatiefolder ⢠Samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter ⢠Koelboxen voor patiënten, voorzien van een duidelijk etiket met daarop een visuele aanduiding voor een juist gebruik van het product.
De informatiefolder bevat de volgende belangrijke elementen: ⢠dat het gebruik van epoëtine-alfaproducten immunogeniciteit kan veroorzaken, wat in zeldzame gevallen tot PRCA (Pure Red Cell Aplasia) kan leiden, ⢠dat bij andere epoëtineproducten het risico van immunogeniciteit bij een chronische nierziekte toeneemt bij toediening via de subcutane route, ⢠dat er onvoldoende gegevens over Abseamed beschikbaar zijn om te weten wat de omvang is van een verhoogd immunogeniciteitsrisico bij subcutaan gebruik, ⢠dat daarom de subcutane route niet wordt aanbevolen voor patiënten met een chronische nierziekte, ⢠dat het verlies van werkzaamheid of andere symptomen van de ontwikkeling van immunogeniciteit moeten worden onderzocht, ⢠dat elke casus waarbij verdenking bestaat op Pure Red Cell Aplasia of op de ontwikkeling van immunogeniciteit aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet worden gemeld.
2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/727
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ABSEAMED
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Abseamed?
Abseamed is een oplossing voor injectie.
Het is verkrijgbaar in voorgevulde spuiten die 1 000 tot 10 000 internationale eenheden (IE) van de werkzame stof, epoëtine alfa, bevatten.
Abseamed is een â biosimilairâ geneesmiddel.
Dat betekent dat Abseamed soortgelijk is aan een biologisch geneesmiddel waarvoor reeds een vergunning is verstrekt in de Europese Unie (EU) en dat het dezelfde werkzame stof bevat (ook wel â referentiegeneesmiddelâ genoemd).
Het referentiegeneesmiddel voor Abseamed is Eprex/Erypo.
Klik hier voor meer informatie over biosimilaire geneesmiddelen en het vraag-en-antwoorddocument.
Wanneer wordt Abseamed voorgeschreven?
Abseamed wordt voor het volgende gebruikt: ⢠behandeling van anemie (laag aantal rode bloedcellen) die klachten veroorzaakt bij patiënten met chronisch nierfalen (langdurige, geleidelijke vermindering van de nierfunctie) of andere nierproblemen; ⢠behandeling van anemie bij volwassenen die chemotherapie ondergaan voor bepaalde typen kanker en om de noodzaak voor bloedtransfusie terug te brengen; ⢠vermeerdering van de hoeveelheid bloed die kan worden afgenomen bij volwassen patiënten met matige anemie die hun eigen bloed doneren vóór een operatie (autologe bloedtransfusie); ⢠terugdringing van noodzakelijke bloedtransfusies bij volwassenen met matige anemie die binnenkort een grote orthopedische ingreep of botoperatie, zoals een heupoperatie, ondergaan.
Het wordt gebruikt bij patiënten met een normaal ijzergehalte in het bloed bij wie complicaties zouden kunnen optreden als ze een bloedtransfusie kregen, bij wie voor de operatie geen voorraad eigen bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Abseamed gebruikt?
De behandeling met Abseamed moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten waarvoor het middel is bedoeld.
Bij patiënten met nierklachten en bij patiënten die hun eigen bloed zullen doneren moet Abseamed in een ader worden geïnjecteerd, terwijl het bij patiënten die chemotherapie ondergaan of geopereerd gaan worden, onder de huid wordt toegediend.
Abseamed kan door de patiënt of verzorg(st)er onder de huid worden geïnjecteerd als hij 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. of zij hiervoor de noodzakelijke training heeft gekregen.
De dosis, de injectiefrequentie en de duur van de behandeling hangen af van de reden waarom Abseamed wordt gebruikt, en aangepast al naar gelang de reactie van de patiënt op het geneesmiddel.
Bij patiënten die lijden aan chronisch nierfalen of die chemotherapie krijgen moet de hemoglobinespiegel binnen de aanbevolen marge blijven (tussen 10 en 12 gram per deciliter bij volwassenen en tussen 9,5 en 11 g/dl bij kinderen).
Hemoglobine is het eiwit in de rode bloedcellen dat zorg draagt voor het zuurstoftransport door het lichaam.
Bij deze patiënten moet de laagste dosering worden gebruikt die de symptomen adequaat onder controle kan houden.
Het ijzergehalte van alle patiënten moet voor de behandeling worden gecontroleerd, om een eventueel ijzertekort vast te stellen, en tijdens de behandeling moeten ijzersupplementen worden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor meer gegevens.
Hoe werkt Abseamed?
Het hormoon erytropoëtine stimuleert de productie van rode bloedcellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt door de nieren aangemaakt.
Bij patiënten die chemotherapie ondergaan of bij patiënten met nierproblemen kan anemie worden veroorzaakt door een tekort aan erytropoëtine of door een ontoereikende respons van het lichaam op de erytropoëtine die het van nature heeft.
In deze gevallen wordt erytropoëtine gebruikt om het ontbrekende hormoon te vervangen of om het aantal rode bloedcellen te vermeerderen.
Erytropoëtine wordt ook voor operaties toegediend om het aantal rode bloedcellen te verhogen en de gevolgen van bloedverlies zoveel mogelijk te beperken.
De werkzame stof van Abseamed, epoëtine alfa, is een kopie van menselijk erytropoëtine en werkt op precies dezelfde manier als dit natuurlijke hormoon om de productie van rode bloedcellen te stimuleren.
Epoëtine alfa, de werkzame stof van Abseamed, wordt vervaardigd met behulp van de â recombinant-DNA-techniekâ: het wordt aangemaakt door een cel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd, zodat deze epoëtine alfa kan produceren.
Hoe is Abseamed onderzocht?
Abseamed is onderzocht om de vergelijkbaarheid aan te tonen met het referentiegeneesmiddel, Eprex/Erypo, in proefmodellen en bij mensen.
In een ader geïnjecteerd Abseamed werd vergeleken met het referentiegeneesmiddel in één hoofdstudie waarbij 479 patiënten met anemie als gevolg van een nierfunctiestoornis betrokken waren.
Alle patiënten hadden Eprex/Erypo ten minste acht weken toegediend gekregen via injectie in een ader, voordat zij overschakelden op Abseamed of hun behandeling met Eprex/Erypo vervolgden.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering van het gehalte aan hemoglobine tussen de aanvang van de studie en de evaluatieperiode (tussen week 25 en 29).
De producent legde ook de resultaten voor van een studie waarbij de effecten van onderhuids geïnjecteerd Abseamed bij 114 kankerpatiënten die chemotherapie ondergingen werden vergeleken met die van Eprex/Erypo.
Welke voordelen bleek Abseamed tijdens de studies te hebben?
Abseamed was even werkzaam als Eprex/Erypo wat betreft het verhogen en op peil houden van het gehalte aan rode bloedcellen.
In de studie bij patiënten met anemie ten gevolge van een chronische nierziekte, handhaafden de op Abseamed overgeschakelde patiënten hun hemoglobinegehalte even goed als de patiënten die Eprex/Erypo bleven innemen.
Gemiddeld nam het gehalte bij de patiënten die Abseamed innamen met 0,147 g/dl toe t.o.v. een startwaarde van 11,7 g/dl.
In vergelijking daarmee vertoonden de patiënten die Eprex/Erypo bleven innemen een toename van 0,063 g/dl t.o.v. een startwaarde van 12,0 g/dl.
De studie bij patiënten die chemotherapie ondergingen, toonde aan dat Abseamed ook even werkzaam was als Eprex/Erypo wanneer het onderhuids werd geïnjecteerd.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Abseamed in?
De meest voorkomende bijwerking van Abseamed is een stijging van de bloeddruk, hetgeen soms kan leiden tot symptomen van encefalopathie (hersenaandoening), zoals verwardheid en plotseling opkomende, op migraine lijkende stekende hoofdpijn.
Abseamed kan ook huiduitslag en griepachtige symptomen tot gevolg hebben.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Abseamed.
2/3 Abseamed mag niet worden toegediend aan patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor epoëtine alfa of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag evenmin worden toegediend aan de volgende groepen: ⢠patiënten die rode-celaplasie (verminderde of stilgevallen productie van rode bloedcellen) hebben ontwikkeld na een behandeling met een erytropoëtine; ⢠patiënten met niet-beheerste hypertensie (hoge bloeddruk); ⢠patiënten die hun eigen bloed gaan doneren en een beroerte of hartaanval hebben gehad de afgelopen maand, die angina pectoris hebben (een hevige pijn in de borst) of die risico lopen op een diep veneuze trombose (DVT: de vorming van bloedstolsels in één van de diepe aders van het lichaam, gewoonlijk in de benen); ⢠patiënten die geen geneesmiddelen ter voorkoming van bloedstolsels mogen innemen; ⢠patiënten die binnenkort een grote orthopedische ingreep ondergaan en ernstige cardiovasculaire problemen (hart- en vaatproblemen) hebben gehad, zoals een recente hartaanval of beroerte.
Een injectie onder de huid met Abseamed wordt niet aanbevolen voor de behandeling van nierproblemen, omdat meer studies nodig zijn om vast te stellen dat dit geen allergische reacties veroorzaakt.
Waarom is Abseamed goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat, in overeenstemming met de EU-eisen, aangetoond is dat Abseamed een met Eprex/Erypo vergelijkbaar kwaliteits-, veiligheids- en werkzaamheidsprofiel heeft.
Daarom was het CHMP van oordeel dat, evenals voor Eprex/Erypo, de voordelen groter zijn dan de vastgestelde risicoâ s.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Abseamed.
Welke maatregelen worden genomen om veilig gebruik van Abseamed te waarborgen?
De producent van Abseamed zal in alle lidstaten informatiepakketten voor zorgverleners ter beschikking stellen, met onder meer informatie over de veiligheid van het geneesmiddel.
De producent zal ook koelboxen voor patiënten ter beschikking stellen, met illustraties van hoe het geneesmiddel moet worden gebruikt.
Overige informatie over Abseamed:
De Europese Commissie heeft op 28 augustus 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Abseamed verleend aan Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Abseamed.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgro otte
EU/1/07/412/001
Abseamed
1000 IE /
0,5 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (2000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/412/002
Abseamed
1000 IE /
0,5 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (2000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/412/003
Abseamed
2000 IE /
1,0 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (2000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/412/004
Abseamed
2000 IE /
1,0 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (2000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/412/005
Abseamed
3000 IE /
0,3 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/412/006
Abseamed
3000 IE /
0,3 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/412/007
Abseamed
4000 IE /
0,4 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,4 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/412/008
Abseamed
4000 IE /
0,4 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,4 ml (10000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/412/009
Abseamed
5000 IE /
0,5 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/412/010
Abseamed
5000 IE /
0,5 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/412/011
Abseamed
6000 IE /
0,6 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/412/012
Abseamed
6000 IE /
0,6 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/412/013
Abseamed
8000 IE /
0,8 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/412/014
Abseamed
8000 IE /
0,8 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/412/015
Abseamed
10000 IE /
1,0 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/412/016
Abseamed
10000 IE /
1,0 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/412/017
Abseamed
7000 IE /
0,7 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,7 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/412/018
Abseamed
7000 IE /
0,7 ml
Oplossing voor injectie 1/2
Voor subcutaan of
voorgevulde spuit
0,7 ml
6 voorgevulde
in een voorgevulde spuit
intraveneus gebruik
(glas)
(10.000 IE/ml)
spuiten
EU/1/07/412/019
Abseamed
9000 IE /
0,9 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,9 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/412/020
Abseamed
9000 IE /
0,9 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,9 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 2000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 16,8 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 1000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 8,4 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Abseamed kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Abseamed kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
2 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Abseamed mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Abseamed moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
3 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
4 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
5 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Abseamed moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Abseamed worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Abseamed worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Abseamed worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Abseamed-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
6 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Abseamed is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Abseamed niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Abseamed of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
7 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Abseamed onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
8 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Abseamed bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of dat de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
9 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 10
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Abseamed heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
11 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
12 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Abseamed heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
13 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
14 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Abseamed uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,5 ml (1000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
15 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Abseamed mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG Kuhloweg 37 D-58638 Iserlohn Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/001 EU/1/07/412/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
16 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 2000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 16,8 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 2000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 16,8 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Abseamed kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Abseamed kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
17 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Abseamed mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Abseamed moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
18 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
19 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
20 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Abseamed moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Abseamed worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Abseamed worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Abseamed worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Abseamed-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
21 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Abseamed is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Abseamed niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Abseamed of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
22 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Abseamed onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
23 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Abseamed bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of dat de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
24 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 25
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Abseamed heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
26 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
27 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Abseamed heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
28 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
29 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Abseamed uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 1 ml (2000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
30 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Abseamed mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG Kuhloweg 37 D-58638 Iserlohn Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/003 EU/1/07/412/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
31 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,3 ml bevat 3000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 25,2 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Abseamed kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Abseamed kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
32 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Abseamed mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Abseamed moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
33 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
34 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
35 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Abseamed moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Abseamed worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Abseamed worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Abseamed worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Abseamed-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
36 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Abseamed is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Abseamed niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Abseamed of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
37 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Abseamed onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
38 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Abseamed bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of dat de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
39 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 40
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Abseamed heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
41 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
42 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Abseamed heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
43 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
44 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Abseamed uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,3 ml (3000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
45 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Abseamed mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG Kuhloweg 37 D-58638 Iserlohn Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/005 EU/1/07/412/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
46 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 4000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 33,6 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Abseamed kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Abseamed kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
47 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Abseamed mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Abseamed moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
48 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
49 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
50 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Abseamed moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Abseamed worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Abseamed worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Abseamed worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Abseamed-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
51 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Abseamed is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Abseamed niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Abseamed of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
52 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Abseamed onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
53 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Abseamed bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of dat de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
54 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 55
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Abseamed heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
56 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
57 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Abseamed heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
58 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
59 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Abseamed uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,4 ml (4000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
60 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Abseamed mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG Kuhloweg 37 D-58638 Iserlohn Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/007 EU/1/07/412/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
61 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 5000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 42,0 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Abseamed kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Abseamed kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
62 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Abseamed mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Abseamed moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
63 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
64 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
65 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Abseamed moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Abseamed worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Abseamed worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Abseamed worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Abseamed-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
66 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Abseamed is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Abseamed niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Abseamed of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
67 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Abseamed onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
68 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Abseamed bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of dat de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
69 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 70
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Abseamed heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
71 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
72 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Abseamed heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
73 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
74 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Abseamed uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,5 ml (5000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
75 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Abseamed mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG Kuhloweg 37 D-58638 Iserlohn Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/009 EU/1/07/412/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
76 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,6 ml bevat 6000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 50,4 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Abseamed kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Abseamed kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
77 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Abseamed mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Abseamed moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
78 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
79 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
80 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Abseamed moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Abseamed worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Abseamed worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Abseamed worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Abseamed-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
81 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Abseamed is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Abseamed niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Abseamed of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
82 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Abseamed onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
83 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Abseamed bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of dat de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
84 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 85
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Abseamed heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
86 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
87 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Abseamed heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
88 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
89 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Abseamed uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,6 ml (6000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
90 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Abseamed mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG Kuhloweg 37 D-58638 Iserlohn Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/011 EU/1/07/412/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
91 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,7 ml bevat 7000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 58,8 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Abseamed kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Abseamed kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
92 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Abseamed mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Abseamed moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
93 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
94 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
95 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Abseamed moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Abseamed worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Abseamed worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Abseamed worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Abseamed-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
96 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Abseamed is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Abseamed niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Abseamed of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
97 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Abseamed onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
98 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Abseamed bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of dat de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
99 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 100
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Abseamed heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
101 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
102 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Abseamed heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
103 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
104 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Abseamed uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,7 ml (7000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
105 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Abseamed mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG Kuhloweg 37 D-58638 Iserlohn Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/017 EU/1/07/412/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
106 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 8000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 67,2 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Abseamed kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Abseamed kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
107 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Abseamed mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Abseamed moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
108 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
109 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
110 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Abseamed moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Abseamed worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Abseamed worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Abseamed worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Abseamed-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
111 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Abseamed is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Abseamed niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Abseamed of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
112 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Abseamed onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
113 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Abseamed bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of dat de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
114 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 115
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Abseamed heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
116 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
117 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Abseamed heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
118 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
119 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Abseamed uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,8 ml (8000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
120 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Abseamed mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG Kuhloweg 37 D-58638 Iserlohn Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/013 EU/1/07/412/014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
121 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,9 ml bevat 9000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 75,6 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Abseamed kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Abseamed kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
122 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Abseamed mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Abseamed moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
123 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
124 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
125 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Abseamed moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Abseamed worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Abseamed worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Abseamed worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Abseamed-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
126 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Abseamed is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Abseamed niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Abseamed of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
127 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Abseamed onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
128 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Abseamed bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of dat de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
129 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 130
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Abseamed heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
131 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
132 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Abseamed heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
133 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
134 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Abseamed uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,9 ml (9000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
135 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Abseamed mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG Kuhloweg 37 D-58638 Iserlohn Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/019 EU/1/07/412/020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
136 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 10.000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 84,0 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Abseamed kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Abseamed kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
137 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Abseamed mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Abseamed moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
138 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
139 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
140 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Abseamed moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Abseamed worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Abseamed worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Abseamed worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Abseamed-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
141 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Abseamed is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Abseamed niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Abseamed of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
142 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Abseamed onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
143 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Abseamed bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of dat de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
144 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 145
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Abseamed heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
146 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
147 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Abseamed heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
148 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
149 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Abseamed uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 1 ml (10.000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
150 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Abseamed mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG Kuhloweg 37 D-58638 Iserlohn Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/015 EU/1/07/412/016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
151 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
152 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Rentschler Biotechnologie GmbH Erwin-Rentschler-Strasse 21 D-88471 Laupheim Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Voorafgaand aan het op de markt brengen en zoals is overeengekomen met de bevoegde autoriteiten in de lidstaten zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen artsen en verpleegkundigen in dialysecentra en apothekers voorzien van de volgende informatie: ⢠Informatiefolder ⢠Samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter ⢠Koelboxen voor patiënten, voorzien van een duidelijk etiket met daarop een visuele aanduiding voor een juist gebruik van het product.
De informatiefolder bevat de volgende belangrijke elementen: ⢠dat het gebruik van epoëtine-alfaproducten immunogeniciteit kan veroorzaken, wat in zeldzame gevallen tot PRCA (Pure Red Cell Aplasia) kan leiden, ⢠dat bij andere epoëtineproducten het risico van immunogeniciteit bij een chronische nierziekte toeneemt bij toediening via de subcutane route, ⢠dat er onvoldoende gegevens over Abseamed beschikbaar zijn om te weten wat de omvang is van een verhoogd immunogeniciteitsrisico bij subcutaan gebruik, ⢠dat daarom de subcutane route niet wordt aanbevolen voor patiënten met een chronische nierziekte, ⢠dat het verlies van werkzaamheid of andere symptomen van de ontwikkeling van immunogeniciteit moeten worden onderzocht, ⢠dat elke casus waarbij verdenking bestaat op Pure Red Cell Aplasia of op de ontwikkeling van immunogeniciteit aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet worden gemeld.
153 ⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3.0, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.
Risicobeheersingsplan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in versie 5 van het risicobeheersingsplan zoals gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.
Zoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend ⢠wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico kan hebben, ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt, ⢠op verzoek van de EMEA.
154 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
155 A.
ETIKETTERING
156 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 1000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 8,4 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
157 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG, Kuhloweg 37, D-58638 Iserlohn, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/001 EU/1/07/412/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Abseamed 1000 IE/0,5 ml
158 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
159 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Abseamed 1000 IE/0,5 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
160 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 2000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 16,8 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 1 ml 6 voorgevulde spuiten van 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
161 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG, Kuhloweg 37, D-58638 Iserlohn, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/003 EU/1/07/412/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Abseamed 2000 IE/1 ml
162 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
163 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Abseamed 2000 IE/1 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
164 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,3 ml bevat 3000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 25,2 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,3 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
165 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG, Kuhloweg 37, D-58638 Iserlohn, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/005 EU/1/07/412/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Abseamed 3000 IE/0,3 ml
166 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
167 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Abseamed 3000 IE/0,3 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
168 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 4000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 33,6 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,4 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,4 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
169 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG, Kuhloweg 37, D-58638 Iserlohn, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/007 EU/1/07/412/008
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Abseamed 4000 IE/0,4 ml
170 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
171 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Abseamed 4000 IE/0,4 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
172 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 5000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 42,0 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
173 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG, Kuhloweg 37, D-58638 Iserlohn, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/009 EU/1/07/412/010
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Abseamed 5000 IE/0,5 ml
174 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
175 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Abseamed 5000 IE/0,5 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
176 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,6 ml bevat 6000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 50,4 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,6 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,6 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
177 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG, Kuhloweg 37, D-58638 Iserlohn, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/011 EU/1/07/412/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Abseamed 6000 IE/0,6 ml
178 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
179 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Abseamed 6000 IE/0,6 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
180 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,7 ml bevat 7000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 58,8 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,7 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,7 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
181 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG, Kuhloweg 37, D-58638 Iserlohn, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/017 EU/1/07/412/018
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Abseamed 7000 IE/0,7 ml
182 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
183 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Abseamed 7000 IE/0,7 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
184 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 8000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 67,2 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,8 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,8 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
185 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG, Kuhloweg 37, D-58638 Iserlohn, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/013 EU/1/07/412/014
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Abseamed 8000 IE/0,8 ml
186 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
187 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Abseamed 8000 IE/0,8 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
188 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,9 ml bevat 9000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 75,6 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,9 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,9 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
189 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG, Kuhloweg 37, D-58638 Iserlohn, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/019 EU/1/07/412/020
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Abseamed 9000 IE/0,9 ml
190 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
191 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Abseamed 9000 IE/0,9 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
192 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 10.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 84,0 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 1 ml 6 voorgevulde spuiten van 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
193 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG, Kuhloweg 37, D-58638 Iserlohn, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/412/015 EU/1/07/412/016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Abseamed 10.000 IE/1 ml
194 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abseamed 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Medice
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
195 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Abseamed 10.000 IE/1 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
196 B.
BIJSLUITER
197 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Abseamed 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Abseamed 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Abseamed 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Abseamed 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Abseamed 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Abseamed 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Abseamed 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Abseamed 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Abseamed 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Abseamed 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Epoëtine alfa
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Abseamed en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Abseamed gebruikt 3.
Hoe wordt Abseamed gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Abseamed 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ABSEAMED EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Abseamed bevat een hormoon met de naam epoëtine alfa, dat de productie van rode bloedcellen bevordert.
Epoëtine alfa wordt via een gespecialiseerde gentechnologie geproduceerd en werkt op precies dezelfde wijze als het natuurlijke hormoon erytropoëtine.
Abseamed wordt gebruikt: voor de behandeling van symptomatische anemie (bloedarmoede) als gevolg van een nierziekte (toegediend via een injectie in een ader) bij kinderen en volwassenen die worden gedialyseerd bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan voor de behandeling van ernstige symptomatische anemie als gevolg van een nierziekte bij volwassenen die nog niet worden gedialyseerd (toegediend via een injectie in een ader) voor de behandeling van anemie en het verkleinen van de noodzaak voor een bloedtransfusie bij volwassenen die met chemotherapie worden behandeld voor vaste tumoren, voor maligne lymfomen of multipele myeloma, en bij wie het risico van een transfusie naar het oordeel van de arts verhoogd is
198 bij matig anemische patiënten die worden geopereerd en die daaraan voorafgaand bloed doneren zodat ze tijdens of na de operatie een bloedtransfusie met hun eigen bloed kunnen krijgen (autologe predonatie als alternatief voor een bloedtransfusie bij volwassen patiënten die binnenkort een grote orthopedische operatie (een operatie aan de botten) ondergaan waarbij een hoog risico aanwezig is dat er bloedtransfusiecomplicaties optreden
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ABSEAMED GEBRUIKT
Gebruik Abseamed niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor epoëtine alfa of voor één van de andere bestanddelen
van Abseamed
- als u Pure Red Cell Aplasia hebt ontwikkeld (waarbij de productie van rode bloedcellen is
verminderd of gestopt) na behandeling met een erytropoëtine
- als u een hoge bloeddruk hebt die niet goed onder controle is
- als u voor uw operatie uw eigen bloed doneert, en:
⢠als u in de maand voor uw behandeling een hartaanval of een beroerte hebt gehad ⢠als u instabiele angina pectoris hebt (nieuwe of toenemende pijn op de borst) ⢠als u een verhoogd risico hebt voor bloedstolsels in uw aderen (diepe veneuze trombose) â bijvoorbeeld als u al eerder bloedstolsels hebt gehad
- als u niet afdoende kunt worden behandeld om bloedstolsels te voorkomen (antitrombotische
profylaxe)
- als u binnenkort een grote orthopedische ingreep moet ondergaan en:
als u ernstige aandoeningen hebt aan de bloedcirculatie van uw hart (ziekte aan uw kransslagaders), aan de slagaders van uw benen of armen (perifere arteriële occlusieve vaatziekte), van uw hals (vaatziekte van de arteria carotis) of van uw hersenen (cerebrovasculaire ziekte) als u onlangs een hartaanval of beroerte hebt doorgemaakt
Wanneer één van deze punten op u van toepassing is, of op u van toepassing zou kunnen zijn, meld dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Abseamed:
Algemeen
Bij alle patiënten die met Abseamed worden behandeld, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Abseamed moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een hoge bloeddruk (hypertensie) die niet is behandeld, niet goed is behandeld of slecht onder controle is.
Het kan noodzakelijk zijn dat bij u een behandeling van uw hoge bloeddruk wordt gestart of dat een reeds bestaande behandeling wordt verhoogd.
Als de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Abseamed worden gestaakt.
Wees extra voorzichtig met Abseamed als u lijdt aan epilepsie of aan een chronische leverziekte.
Tijdens behandeling met Abseamed kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal bloedplaatjes (trombocyten) binnen het normale bereik optreden, wat in de loop van de behandeling geleidelijk weer daalt.
Het kan zijn dat uw arts tijdens de eerste 8 weken van de behandeling regelmatig uw bloed onderzoekt om het aantal bloedplaatjes te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan ijzer, beschadiging van de rode bloedcellen (hemolyse), bloedverlies, een tekort aan vitamine B12 of folaat, moeten worden overwogen en B
behandeld voordat met de behandeling met Abseamed wordt gestart.
Om zeker te zijn van een optimale respons op Abseamed moet de ijzervoorraad in uw lichaam voldoende zijn: het kan zijn dat uw arts bloedonderzoek doet om na te gaan of u een ijzersupplement moet gaan gebruiken.
199 Pure Red Cell Aplasia (PRCA)
In zeer zeldzame gevallen is bij patiënten na maanden tot jaren subcutane behandeling (waarbij het middel via een injectie onder de huid wordt toegediend) PRCA gemeld wat door antilichamen tegen erytropoëtine is ontstaan.
Bij PRCA is uw lichaam niet in staat voldoende rode bloedcellen in het beenmerg aan te maken.
PRCA kan leiden tot een plotselinge en ernstige anemie (bloedarmoede), waarbij zich de volgende symptomen kunnen voordoen: zich ongebruikelijk moe voelen, zich duizelig voelen, kortademig zijn.
Als u deze symptomen ervaart, bespreek dit dan onmiddellijk met uw arts.
Uw arts kan beslissen of Abseamed bij u misschien niet goed werkt.
Als bij u PRCA ontstaat, dan moet uw behandeling met Abseamed worden gestopt en zal uw arts beslissen hoe uw anemie (bloedarmoede) het beste kan worden behandeld.
Nierpatiënten
Er is niet veel ervaring opgedaan met het subcutaan gebruik (injectie in de huid) van Abseamed bij nierpatiënten.
Daarom moet Abseamed bij u in een ader (intraveneus) worden toegediend als u voor een met anemie gepaard gaande nierziekte bent behandeld.
Uw arts controleert de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) in uw bloed regelmatig
- om te verzekeren dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde, omdat
een hoog hemoglobinegehalte ertoe kan leiden dat u een verhoogde kans heeft op hart- en vaatziekten en op overlijden
- om het risico op een stijging van uw bloeddruk zo klein mogelijk te maken.
In op zichzelf staande gevallen is het voorgekomen dat de kaliumwaarden stegen (hyperkaliëmie).
Als uw anemie (bloedarmoede) wordt gecorrigeerd, kan dit leiden tot een betere eetlust, en daardoor tot een grotere inname van kalium en eiwit.
Daarom kan het nodig zijn om de procedures voor dialyse aan te passen om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen de gewenste grenzen te houden.
De elektrolyten in bloedserum moeten worden gecontroleerd.
Als een verhoogde of stijgende kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, kan het zijn dat uw arts beslist om de behandeling met Abseamed te onderbreken totdat de kaliumwaarde weer binnen de normale grenzen ligt.
Tijdens de duur van de behandeling met Abseamed is tijdens hemodialyse vaak een hogere dosis van een bepaalde bloedverdunner (heparine) nodig.
Bij onvoldoende verdunning van het bloed door heparine (heparinisatie) kan het dialysesysteem verstopt raken.
Als u lijdt aan chronisch nierfalen, en een klinisch aantoonbare ziekte van uw kransslagaderen heeft, of als er aanwijzingen zijn voor stuwing (congestie) door een onvoldoende pompwerking van uw hart, zal uw arts ervoor zorgen dat uw hemoglobinewaarde niet hoger komt dan een bepaald niveau.
Volgens de gegevens die op dit moment bekend zijn, vindt er niet sneller een verergering plaats van het chronisch nierfalen (de nierinsufficiëntie) bij volwassenen die voor hun anemie (bloedarmoede) met Abseamed worden behandeld en die nog niet worden gedialyseerd.
Kankerpatiënten
Bij het beoordelen van de werkzaamheid van Abseamed moet rekening worden gehouden met de periode van 2 tot 3 weken die ligt tussen het toedienen van de epoëtine alfa en het optreden van de gewenste werking.
Uw arts controleert de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) in uw bloed regelmatig en zal uw dosis Abseamed aan de hand daarvan aanpassen om het risico van bloedstolling (trombotische voorvallen) te minimaliseren.
Bij kankerpatiënten die met erytropoëtine worden behandeld, is het risico van bloedstolsels/een bloedstolselziekte (een trombotisch vasculair voorval) verhoogd.
Dit risico moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die behandeling met epoëtine alfa kan opleveren, met name als u al een verhoogd risico van trombotische vasculaire voorvallen heeft, bijvoorbeeld als u veel overgewicht
200 hebt (obesitas) of als er zich bij u al eerder trombotische vasculaire voorvallen hebben voorgedaan (bv. diepe veneuze trombose of een longembolie).
Als u een kankerpatiënt bent, dan is het belangrijk dat u weet dat Abseamed kan werken als groeifactor voor bloedcellen en dat dit in sommige gevallen een negatieve invloed op uw kanker kan hebben.
Afhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie de voorkeur verdienen.
Bespreek dit met uw arts.
Patiënten die voorafgaand aan de operatie hun eigen bloed doneren
Uw arts houdt rekening met waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name volumevervanging.
Patiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland
Als bij u een grote orthopedische ingreep is gepland, moet de oorzaak van de anemie (bloedarmoede) indien mogelijk worden vastgesteld en moet de anemie ook worden behandeld voordat met de behandeling met Abseamed wordt begonnen.
Bloedstolsels (trombotische voorvallen) kunnen een risico inhouden.
Uw arts zal dit risico zorgvuldig afwegen tegen de voordelen die behandeling met epoëtine alfa voor u kan hebben.
Om bloedstolsels te voorkomen, met name als u aan hart- en vaataandoeningen lijdt, is het belangrijk dat u preventief voldoende met antistollingsmiddelen (trombotische profylaxe) wordt behandeld.
Als de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) te hoog is, mag u geen Abseamed toegediend krijgen, omdat hierdoor het risico van bloedstolsels na de operatie toeneemt.
Kans op tumorgroei
Als u kanker hebt, dan is het belangrijk dat u weet dat erytropoëtinen als groeifactor kunnen werken.
Bespreek dit met uw arts.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als u tijdens uw behandeling met Abseamed ook ciclosporine inneemt (een geneesmiddel dat uw immuunsysteem onderdrukt) kan het zijn dat uw arts extra bloedonderzoek aanvraagt om uw ciclosporinewaarden te controleren.
Uit laboratoriumonderzoek bleek geen wisselwerking tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF (G- CSF en GM-CSF zijn geneesmiddelen die het immuunsysteem stimuleren, bv. bij het krijgen van chemotherapie voor kanker of in geval van HIV).
Zwangerschap en borstvoeding
Er is niet veel ervaring opgedaan met het gebruik van Abseamed bij zwangere vrouwen of bij vrouwen die borstvoeding geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Abseamed
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
201 3.
HOE WORDT ABSEAMED GEBRUIKT
Algemeen
Uw arts zal onderzoek verrichten, bijvoorbeeld bloedonderzoek, om te beslissen of het voor u noodzakelijk is om Abseamed te gebruiken.
Hij/zij zal berekenen wat voor u de juiste dosis Abseamed is en hoe lang uw behandeling moet duren.
De dosis die u krijgt is afhankelijk van uw lichaamsgewicht in kilo's.
De voorgevulde spuit met Abseamed is klaar voor gebruik.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos en vrij van zichtbare deeltjes zijn, mogen worden geïnjecteerd.
Abseamed is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Abseamed mag niet worden geschud.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
Bij aanvang van de behandeling wordt Abseamed mogelijk onder toezicht van ervaren medisch personeel geïnjecteerd.
Nierpatiënten
Abseamed wordt via een injectie in een ader (intraveneus) toegediend.
Niet toedienen via een injectie onder de huid (subcutaan).
Kankerpatiënten of patiënten bij wie een grote orthopedische ingreep is gepland
Abseamed wordt via een injectie onder de huid (subcutaan) toegediend.
Dosering
Volwassenen die hemodialyse ondergaan
De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt driemaal per week via een injectie in uw ader toegediend.
Afhankelijk van hoe uw anemie (bloedarmoede) op de behandeling reageert, kan de dosis ongeveer elke vier weken worden aangepast, totdat uw aandoening onder controle is.
Het kan zijn dat uw arts regelmatig bloedonderzoek laat doen, om te controleren of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat uw geneesmiddel goed blijft werken en uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
Nadat uw aandoening onder controle is, ontvangt u regelmatig doses Abseamed.
De aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE per kilogram.
Volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan
De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt tweemaal per week via een injectie in een ader toegediend.
Afhankelijk van hoe uw anemie op de behandeling reageert, kan de dosis worden aangepast totdat uw aandoening onder controle is.
Het kan zijn dat uw arts regelmatig bloedonderzoek laat doen, om te controleren of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat uw geneesmiddel goed blijft werken en uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
Wanneer uw aandoening eenmaal onder controle is, ontvangt u tweemaal per week, verdeeld over twee gelijke injecties, een vaste dosis Abseamed van tussen de 25 en 50 IE/kg.
Volwassenen met een nierziekte die nog niet wordt gedialyseerd
De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt driemaal per week toegediend via een injectie in een ader.
De startdosis kan ongeveer elke vier weken door uw arts worden aangepast, totdat uw aandoening onder controle is.
Uw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of uw aandoening onder controle is en om er zeker van te zijn dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
Wanneer uw aandoening eenmaal onder controle is, ontvangt u driemaal per week een vaste dosis Abseamed van 17 tot 33 IE/kg.
De dosis mag normaal niet hoger zijn dan 3 maal per week 200 IE per
202 kilogram.
Uw arts zal regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of dit geneesmiddel bij u goed blijft werken.
Kinderen die hemodialyse ondergaan
De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt driemaal per week toegediend, via een injectie in een ader.
Afhankelijk van hoe de anemie op de behandeling reageert, kan de dosis ongeveer elke vier weken worden aangepast, totdat de aandoening onder controle is.
Uw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat het hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
Kankerpatiënten
De gebruikelijke startdosis is 150 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt driemaal per week toegediend, via een injectie onder de huid (subcutaan).
Het is ook mogelijk Abseamed via een injectie onder de huid toe te dienen met een startdosis van eenmaal per week 450 IE/kg.
De dosis kan door uw arts worden aangepast, afhankelijk van hoe uw anemie (bloedarmoede) op de behandeling reageert.
Uw arts zal controleren dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
De behandeling met Abseamed moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden voortgezet.
Gebruik door volwassen patiënten in een autoloog predonatieprogramma
De gebruikelijke startdosis is 600 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt 2 maal per week toegediend via een injectie in een ader.
U ontvangt Abseamed gedurende de 3 weken voorafgaand aan uw operatie.
Om de effectiviteit van Abseamed te vergroten, gebruikt u ook ijzersupplementen voor en tijdens de behandeling met Abseamed.
Volwassen patiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland
De aanbevolen dosis is 600 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht per week, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep en op de dag van de ingreep wordt gegeven.
Deze dosis wordt via een injectie onder de huid (subcutaan) toegediend.
Bij patiënten bij wie het noodzakelijk is om de tijd tot aan de operatie in te korten, wordt een dosis van 300 IE/kg gegeven op elk van de volgende tien dagen voor de operatie, op de dag van de operatie en gedurende vier dagen erna.
Als uit het bloedonderzoek in de periode voor de operatie blijkt dat uw hemoglobinewaarde te hoog is, wordt de behandeling gestopt.
Het is belangrijk dat de ijzerwaarden in uw bloed tijdens de behandeling met Abseamed normaal zijn.
Daar waar nodig ontvangt u doses ijzer die u via de mond kunt innemen, waarmee bij voorkeur wordt gestart voordat de behandeling met Abseamed begint.
Instructies voor het injecteren van Abseamed onder de huid
Let op:
Als u nierpatiënt bent, moet Abseamed aan u via een injectie in een ader worden toegediend.
Niet toedienen via een injectie onder de huid (subcutaan).
De hoeveelheid die op één plaats mag worden geïnjecteerd, mag gewoonlijk niet groter zijn dan één milliliter (1 ml).
De injecties worden bij voorkeur in de dij of in de voorkant van de buikwand toegediend.
Mogelijk wordt Abseamed bij aanvang van de behandeling door het medisch personeel geïnjecteerd.
Uw arts kan echter beslissen dat u kunt leren zelf Abseamed onder uw huid te injecteren.
U zult hiervoor voldoende uitleg, hulp en instructies krijgen.
In geen geval mag u proberen uzelf te injecteren als u niet hebt geleerd hoe u dit moet doen.
1.
Was uw handen.
203 2.
Verwijder de injectiespuit uit de verpakking en verwijder de beschermende dop van de injectienaald.
3.
Reinig de huid op de injectieplaats met een desinfectiedepper.
4.
Vorm een huidplooi door de huid tussen duim en wijsvinger samen te knijpen.
5.
Steek de naald met een snelle, stevige beweging in de huidplooi.
Injecteer de Abseamed- oplossing.
Zorg ervoor dat u alleen die hoeveelheid injecteert die door uw arts of verpleegkundige is voorgeschreven.
Trek de naald snel terug en oefen met een droog steriel gaasje druk uit op de injectieplaats.
Gooi eventueel resterende vloeistof weg.
Gebruik elke injectiespuit slechts voor één injectie.
Wat u moet doen als u meer van Abseamed heeft geïnjecteerd dan u zou mogen
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u denkt dat u te veel Abseamed hebt geïnjecteerd.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Abseamed te gebruiken
Als u een injectie hebt overgeslagen, of te weinig hebt geïnjecteerd, overleg dan met uw arts.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Abseamed bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als u hoofdpijn ervaart, met name een plotselinge, stekende, migraine-achtige hoofdpijn, of als u zich verward voelt of toevallen heeft, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Dit kunnen waarschuwingstekens zijn van een plotselinge stijging van de bloeddruk waarvoor dringend behandeling noodzakelijk is.
Andere bijwerkingen:
Algemeen
- Huiduitslag.
- Griepachtige symptomen, zoals hoofdpijn, pijn in de gewrichten, gevoelens van zwakte,
vermoeidheid en duizeligheid.
Deze komen bij het begin van de behandeling vaker voor.
- Er kan een stijging van het aantal bloedplaatjes (trombocyten) optreden.
Bloedplaatjes spelen
gewoonlijk een rol bij de vorming van een bloedstolsel.
Uw arts zal dit controleren.
- Trombotische voorvallen (bloedstolsels) in bloedvaten, zoals een verstoorde bloeddoorstroming
van het hart, een hartaanval, een hersenbloeding, een beroerte, een tijdelijk verstoring van de bloeddoorstroming in de hersenen, diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, verwijding van de wand van een bloedvat (aneurysma), retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die met erytropoëtine werden behandeld.
- In zeldzame gevallen zijn overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief zwelling, voornamelijk in
het gebied van de oogleden en de lippen (Quincke's oedeem) en shock-achtige allergische reacties met symptomen als tintelingen, roodheid, jeuk, opvliegers en een versnelde hartslag.
- In zeer zeldzame gevallen is bij patiënten na maanden tot jaren subcutane behandeling (waarbij
het middel via een injectie onder de huid wordt toegediend) met erytropoëtine pure red cell aplasia (PRCA) gemeld.
Bij PRCA is uw lichaam niet in staat voldoende rode bloedcellen in het beenmerg aan te maken (zie de rubriek 'Wees extra voorzichtig met het gebruik van Abseamed').
Nierpatiënten
- Een verhoogde bloeddruk waarvoor behandeling met geneesmiddelen noodzakelijk kan zijn of
een aanpassing van de dosis van de geneesmiddelen die u al voor uw hoge bloeddruk gebruikt.
204 Het kan zijn dat uw arts uw bloeddruk regelmatig controleert terwijl u Abseamed gebruikt, met name bij het begin van de behandeling.
- Een blokkade in de verbinding tussen slagader en ader (shunttrombose) kan optreden, met name
als u een lage bloeddruk heeft of als uw arterioveneuze fistel complicaties geeft.
Uw arts kan uw shunt controleren en een geneesmiddel voorschrijven om trombose te voorkomen.
Kankerpatiënten
- Bloedstolling (trombovasculaire voorvallen) (zie de rubriek 'Wees extra voorzichtig met
Abseamed ').
- Verhoging van de bloeddruk.
Als gevolg hiervan moeten zowel uw hemoglobinewaarde als uw
bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Patiënten die voorafgaand aan de operatie hun eigen bloed doneren
met onderliggende cardiovasculaire ziekte: nadat herhaalde malen bloed is gedoneerd kunnen onafhankelijk van de behandeling met Abseamed vasculaire en trombotische bijwerkingen (bloedstolsels) optreden.
Daarom is het mogelijk dat uw arts u een geneesmiddel voor volumevervanging voorschrijft (infusie).
Patiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland
Behandeling met Abseamed kan gepaard gaan met een verhoogd risico van bloedstolsels na een operatie (postoperatieve trombotische/vasculaire aandoeningen) als de hoeveelheid rode bloedkleurstof bij u te hoog is.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ABSEAMED
- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de
doos na 'EXP'.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
- De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
- Niet in de vriezer bewaren.
- Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
- U mag Abseamed uit de koelkast halen en gedurende maximaal 3 dagen bij kamertemperatuur
bewaren (tot maximaal 25°C).
Zodra een injectiespuit uit de koelkast is gehaald en op kamertemperatuur is gekomen (tot maximaal 25°C) moet deze binnen 3 dagen worden gebruikt of worden weggegooid.
Gebruik dit geneesmiddel niet
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk is bevroren.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Abseamed
- Het werkzame bestanddeel is epoëtine alfa.
Abseamed 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde
205 spuit van 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 1000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 8,4 microgram epoëtine alfa.
Abseamed 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 1 ml oplossing voor injectie bevat 2000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 16,8 microgram epoëtine alfa.
Abseamed 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 3000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 25,2 microgram epoëtine alfa.
Abseamed 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,4 ml oplossing voor injectie bevat 4000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 33,6 microgram epoëtine alfa.
Abseamed 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 5000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 42,0 microgram epoëtine alfa.
Abseamed 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 6000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 50,4 microgram epoëtine alfa.
Abseamed 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,7 ml oplossing voor injectie bevat 7000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 58,8 microgram epoëtine alfa Abseamed 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,8 ml oplossing voor injectie bevat 8000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 67,2 microgram epoëtine alfa.
Abseamed 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,9 ml oplossing voor injectie bevat 9000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 75,6 microgram epoëtine alfa Abseamed 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 1 ml oplossing voor injectie bevat 10.000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 84,0 microgram epoëtine alfa.
- De andere bestanddelen zijn natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat,
natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties.
Hoe ziet Abseamed er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Abseamed wordt geleverd als een heldere, kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
De injectiespuiten worden verzegeld in een blisterverpakking geleverd.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Abseamed 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,5 ml (1000 IE) oplossing.
Abseamed 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 1 ml (2000 IE) oplossing.
Abseamed 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,3 ml (3000 IE) oplossing.
Abseamed 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,4 ml (4000 IE) oplossing.
Abseamed 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,5 ml (5000 IE) oplossing.
Abseamed 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,6 ml (6000 IE) oplossing.
206 Abseamed 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,7 ml (7000 IE) oplossing.
Abseamed 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,8 ml (8000 IE) oplossing.
Abseamed 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,9 ml (9000 IE) oplossing.
Abseamed 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 1 ml (10.000 IE) oplossing.
Verpakkingen met 1 of 6 voorgevulde spuit(en).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG Kuhloweg 37 D-58638 Iserlohn Duitsland
Fabrikant
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Eurocept B.V.
Tél/Tel: + 31(0)35 5288377
Luxembourg/Luxemburg Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG Tél/Tel: + 49-(0)2371 937 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG Teл.: + 49-(0)2371 937 0
Magyarország OncoEurope Tel.: + 36(0) 20 501 76 03
Ä eská republika OncoEurope Tel: + 36(0) 20 501 76 03
Malta Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG Tel: + 49-(0)2371 937 0
Danmark Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG Tlf: + 49-(0)2371 937 0
Nederland Eurocept B.V.
Tel: + 31(0)35 5288377
Deutschland Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG Tel: + 49-(0)2371 937 0
Norge Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG Tlf: + 49-(0)2371 937 0
Eesti Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG Tel: + 49-(0)2371 937 0
Ãsterreich Medice Arzneimittel Ges.mbH Tel: + 43-(0)800 29 5193
207 Îλλάδα ÎÎÎΤÎΣΠÎÎÎÎΣ Τηλ: + 30(0)210 9960971
Polska Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG Tel.: + 48-(0)22 891 1678
España Laboratorios Farmacéuticos ROVI S.A.
Tel: +34(0) 91 375 6230
Portugal Laboratórios Farmacêuticos ROVI, S.
A.
Tel: + 35 (0)121 3105610
France Therabel Lucien Pharma Tél: + 33 (0)1 47 56 69 00
România Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG Tel: + 49-(0)2371 937 0
Ireland Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG Tel: + 49-(0)2371 937 0
Slovenija Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG Tel: + 49-(0)2371 937 0
Ãsland Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG SÃmi: + 49-(0)2371 937 0
Slovenská republika OncoEurope Tel: + 36(0) 20 501 76 03
Italia FIDIA Farmaceutici S.p.A.
Tel: + +39 (0)49 823 2111
Suomi/Finland Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG Puh/Tel: + 49-(0)2371 937 0
ÎÏÏÏÎ¿Ï Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG Τηλ: + 49-(0)2371 937 0
Sverige Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG Tel: + 49-(0)2371 937 0
Latvija Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG Tel: + 49-(0)2371 937 0
United Kingdom Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG Tel: + 49-(0)2371 937 0
Lietuva Medice Arzneimittel GmbH & Co.
KG Tel: + 49-(0)2371 937 0
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
208
| human medication | abseamed |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/595
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ACLASTA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Aclasta?
Aclasta is een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader) die de werkzame stof zoledroninezuur (5 mg/100 ml) bevat.
Wanneer wordt Aclasta voorgeschreven?
Aclasta wordt voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen: ⢠osteoporose (een ziekte die de botten broos maakt) zowel bij vrouwen in de postmenopauze als bij mannen.
Het wordt gebruikt bij patiënten die een verhoogd risico op botbreuken lopen, waaronder patiënten die kort geleden hun heup hebben gebroken als gevolg van licht letsel, opgelopen bijvoorbeeld na een val; ⢠botziekte van Paget, een ziekte waarbij het normale proces van botgroei verstoord is.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Aclasta gebruikt?
Aclasta wordt toegediend als infusie van 100 ml gedurende ten minste 15 minuten.
Dit kan eenmaal per jaar worden herhaald bij patiënten met osteoporose.
Patiënten met een gebroken heup moeten Aclasta ten minste twee weken na de hersteloperatie toegediend krijgen.
Bij de ziekte van Paget wordt slechts één infusie met Aclasta gegeven.
De werking van de infusie duurt een jaar of meer.
Patiënten moeten voor en na de behandeling voldoende drinken.
Patiënten die Aclasta toegediend krijgen, dienen tevens voldoende vitamine D- en calciumsupplementen in te nemen.
Voorts moeten patiënten met de ziekte van Paget minstens 500 mg calcium tweemaal daags gedurende ten minste 10 dagen na de behandeling innemen.
Patiënten met een gebroken heup moeten voor hun eerste infusie een grote dosis vitamine D (50 000 tot 125 000 internationale eenheden) via de mond dan wel via injectie in een spier toegediend krijgen.
Het gebruik van paracetamol of ibuprofen (ontstekingsremmende geneesmiddelen) kort na de toediening van Aclasta kan zorgen voor vermindering van de symptomen die binnen de eerste drie dagen na de infusie optreden, zoals koorts, spierpijn, griepachtige verschijnselen, gewrichtspijn en hoofdpijn.
Het gebruik van Aclasta wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierproblemen.
De behandeling van de botziekte van Paget met Aclasta mag uitsluitend gebeuren door een arts die ervaring heeft met de behandeling van deze ziekte.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
©European Medicines Agency, 2008 Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Hoe werkt Aclasta?
Osteoporose treedt op wanneer er niet voldoende nieuw bot wordt aangemaakt om het bot te vervangen dat op natuurlijke wijze wordt afgebroken.
Geleidelijk aan worden de botten dun en broos, waardoor ze sneller breken (fractuur).
Bij vrouwen komt osteoporose vaker voor na de menopauze, wanneer de spiegel van het vrouwelijk hormoon oestrogeen sterk daalt.
Bij de ziekte van Paget wordt het bot sneller afgebroken.
Het nieuwe bot dat wordt aangemaakt, is zwakker dan normaal.
Zoledroninezuur, de werkzame stof van Aclasta, is een bisfosfonaat.
Deze stof stopt de werking van de osteoclasten, de cellen in het lichaam die betrokken zijn bij de afbraak van botweefsel.
Dit leidt tot minder botverlies bij osteoporose en tot een verminderde ziekteactiviteit bij de ziekte van Paget.
Hoe is Aclasta onderzocht?
Aangezien de werkzame stof van Aclasta dezelfde is als van Zometa werd bij de beoordeling van Aclasta rekening gehouden met de voor Zometa voorgelegde gegevens.
Voor de behandeling van osteoporose werd de werking van Aclasta (eenmaal per jaar toegediend) vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling) in twee hoofdstudies.
Aan de eerste studie deden bijna 8 000 oudere vrouwen met osteoporose mee, waarbij drie jaar lang werd gekeken naar het aantal wervel- en heupbreuken.
Aan de tweede studie deden 2 127 mannen en vrouwen met osteoporose van boven de vijftig mee, die kort geleden hun heup hadden gebroken.
Hier werd gekeken naar het aantal breuken gedurende een periode van maximaal vijf jaar.
In beide studies mochten de patiënten andere geneesmiddelen tegen osteoporose nemen, maar geen andere bisfosfonaten.
Wat de ziekte van Paget betreft is Aclasta in twee studies bij in totaal 357 patiënten onderzocht.
Hier werd het geneesmiddel 6 maanden lang vergeleken met risedronaat (een ander bisfosfonaat).
De patiënten kregen een infusie Aclasta of ze kregen eenmaal daags twee maanden lang risedronaat.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de normalisatie van het gehalte serum alkaline fosfatase (SAP â een enzym betrokken bij de botafbraak) in het bloed of de vermindering met minstens 75% van de SAP-overschrijding ten opzichte van de uitgangswaarde.
Welke voordelen bleek Aclasta tijdens de studies te hebben?
Bij osteoporose was Aclasta werkzamer dan de placebo in termen van vermindering van het aantal breuken.
In de studie met de oudere vrouwen daalde het risico op wervelfracturen met 70% bij de patiënten die drie jaar lang Aclasta toegediend kregen (zonder andere geneesmiddelen tegen osteoporose), ten opzichte van de patiënten die een placebo kregen.
Er was een vermindering van 41% van het risico op heupbreuken, wanneer alle vrouwen die Aclasta namen (met of zonder andere geneesmiddelen tegen osteoporose) werden vergeleken met de vrouwen die een placebo kregen.
In de studie van de mannen en vrouwen die hun heup hadden gebroken, kreeg 9% (92 van de 1 065) van de patiënten die Aclasta kregen een breuk.
Dit gold voor 13% (139 van de 1 062) van de patiënten die een placebo kregen.
Dit betekent een 35% vermindering van het risico op een breuk bij patiënten die Aclasta krijgen.
Bij de ziekte van Paget was Aclasta werkzamer dan risedronaat.
Na zes maanden was het aantal patiënten dat een goede respons vertoonde op de behandeling 95% in de ene studie en 97% in de andere, tegenover 75% en 73% van de patiënten die risedronaat toegediend kregen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Aclasta in?
De meeste bijwerkingen van Aclasta treden op binnen de eerste drie dagen na de infusie en komen minder vaak voor bij herhaalde infusies.
De meest voorkomende bijwerking van Aclasta (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is koorts.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Aclasta.
Aclasta mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor zoledroninezuur, andere bisfosfonaten of enig ander bestanddeel van het middel.
Aclasta mag niet worden toegediend aan patiënten met hypocalciëmie (laag calciumgehalte in het bloed) of aan vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Net als bij alle bisfosfonaten kunnen patiënten die Aclasta innemen een risico lopen op nierproblemen, op reacties op de plaats van de infusie en op osteonecrose (afsterven van botweefsel) in de kaak.
Waarom is Aclasta goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Aclasta groter zijn dan de risico's voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen 2/3 en bij mannen met een verhoogd risico op breuken, waaronder patiënten met een kort geleden opgelopen fractuur als gevolg van licht letsel, alsook voor de behandeling van de botziekte van Paget.
Het CHMP heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Aclasta.
Welke maatregelen worden genomen om een veilig gebruik van Aclasta te waarborgen?
Het bedrijf dat Aclasta vervaardigt, zal voorlichtingsmateriaal met informatie over het gebruik van het geneesmiddel ter beschikking stellen van artsen die Aclasta voorschrijven voor de behandeling van osteoporose.
Hierin wordt de wijze waarop het geneesmiddel moet worden gebruikt nog eens beschreven.
Het bedrijf zal ook soortgelijk materiaal voor de patiënten verstrekken.
Hierin worden de bijwerkingen toegelicht en staat vermeld in welke gevallen ze contact met hun arts moeten opnemen.
Overige informatie over Aclasta:
De Europese Commissie heeft op 15 april 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Aclasta verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Aclasta.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgroott e
EU/1/05/308/001
Aclasta
5 mg/100 ml
Oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Fles (plastic)
100 ml
1 fles
EU/1/05/308/002
Aclasta
5 mg/100 ml
Oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Fles (plastic)
100 ml
5 x 1 fles (eenheidsverpakkin g)
1/1
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL, TE WORDEN UITGEVOERD DOOR DE LIDSTATEN ⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL, TE WORDEN UITGEVOERD DOOR DE LIDSTATEN
De lidstaat zal garanderen dat het educatieve programma geïmplementeerd voor de toegekende indicatie van de behandeling van postmenopauzale osteoporose, wordt verspreid onder mogelijke voorschrijvers betrokken bij deze nieuwe indicatie: behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen en mannen met een verhoogd risico op fracturen, waaronder degenen met een recente, laagenergetische heupfractuur.
Het educatieve programma bevat het volgende:
⢠Educatief materiaal voor artsen ⢠Patiënten informatiepakket
Het educatief materiaal voor artsen dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten: ⢠De samenvatting van de productkenmerken ⢠Een herinneringskaart met de volgende belangrijke boodschappen: o Noodzaak om serumcreatininegehalte te bepalen vóór behandeling met Aclasta o Aanbeveling Aclasta niet te gebruiken bij patiënten met creatinineklaring < 35 ml/min o Contra-indicatie tijdens zwangerschap en borstvoeding vanwege teratogeen potentieel o Noodzaak om te verzekeren in voldoende hydratie van patiënt o Noodzaak om Aclasta langzaam toe te dienen over een periode van minstens 15 minuten o Regime van één dosering per jaar o Toereikende inname van calcium en vitamine D wordt aanbevolen in combinatie met toediening van Aclasta o Noodzaak voor toereikende fysische activiteit, niet roken en gezonde voeding ⢠Patiënten informatiepakket
Het patiënten informatiepakket dient te worden verschaft en dient de volgende belangrijke boodschappen te bevatten: ⢠Patiëntenbijsluiter ⢠Contra-indicatie bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven ⢠Noodzaak voor toereikende calcium en vitamine D supplementen, toereikende fysische activiteit, niet roken en gezonde voeding ⢠Belangrijkste tekenen en symptomen van ernstige bijwerkingen ⢠Wanneer contact opgenomen dient te worden met een professionele zorgverlener
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aclasta 5 mg oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke fles met 100 ml oplossing bevat 5 mg zoledroninezuur (watervrij), wat overeenkomt met 5,330 mg zoledroninezuur-monohydraat.
Eén ml oplossing bevat 0,05 mg watervrij zoledroninezuur, wat overeenkomt met 0,0533 mg zoledroninezuur-monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie
Heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van osteoporose ⢠bij postmenopauzale vrouwen ⢠bij mannen met een verhoogd risico op fracturen, inclusief degenen met een recente, laagenergetische heupfractuur.
Behandeling van de botziekte van Paget.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose en osteoporose bij mannen bedraagt de aanbevolen dosis één intraveneuze infusie van 5 mg Aclasta, eenmaal per jaar toegediend.
Bij patiënten met een recente, laagenergetische heupfractuur wordt aanbevolen de Aclasta-infusie twee of meer weken na de operatie van de heupfractuur te geven (zie rubriek 5.1).
Voor de behandeling van de ziekte van Paget, dient Aclasta uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van de botziekte van Paget.
De aanbevolen dosis bedraagt één intraveneuze infusie van 5 mg Aclasta.
Herbehandeling van de ziekte van Paget: specifieke herbehandelingsgegevens zijn niet beschikbaar.
Na een eenmalige behandeling van de ziekte van Paget met Aclasta wordt een verlengde periode van remissie waargenomen bij patiënten die een respons vertonen (zie rubriek 5.1).
Aclasta (5 mg in 100 ml oplossing klaar-voor-infusie) wordt toegediend via een infusielijn met beluchting en met een constante infusiesnelheid.
De infusietijd mag niet minder dan 15 minuten zijn.
Zie rubriek 6.6 voor informatie over de infusie van Aclasta.
Patiënten dienen voldoende gehydrateerd te zijn vóór de toediening van Aclasta.
Dit is vooral belangrijk voor ouderen en voor patiënten die een diuretische behandeling krijgen.
2 Het wordt aanbevolen toereikend calcium en vitamine D in te nemen in combinatie met Aclasta toediening.
Bovendien wordt het voor patiënten met de ziekte van Paget sterk aanbevolen dat een toereikend calciumsupplement, overeenkomend met minstens tweemaal per dag 500 mg elementaire calcium, gedurende minstens de eerste 10 dagen na de toediening van Aclasta gegarandeerd is (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met een recente, laagenergetische heupfractuur, wordt vóór de eerste Aclasta-infusie een oplaaddosis van 50.000 tot 125.000 IE vitamine D, oraal of intramusculair, aanbevolen.
De incidentie van post-dosis symptomen, die optreden binnen de eerste drie dagen na toediening van Aclasta, kan verlaagd worden door verstrekking van paracetamol of ibuprofen kort na de toediening van Aclasta.
Patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4) Gezien de beperkte klinische ervaring bij deze patiëntenpopulatie wordt het gebruik van Aclasta bij patiënten met een creatinineklaring < 35 ml/min niet aanbevolen.
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een creatinineklaring ⥠35 ml/min.
Patiënten met leverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Bejaarde patiënten (⥠65 jaar) Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk aangezien de biologische beschikbaarheid, distributie en eliminatie gelijk waren bij oudere en jongere patiënten.
Kinderen en adolescenten Aclasta wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen of voor één van de bisfosfonaten.
Het gebruik van Aclasta is gecontra-indiceerd bij patiënten met hypocalciëmie (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van Aclasta is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De dosis 5 mg zoledroninezuur moet toegediend worden over een periode van tenminste 15 minuten.
Het gebruik van Aclasta wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 35 ml/min) gezien de beperkte klinische ervaring in deze patiëntenpopulatie.
De serumcreatinineconcentratie van patiënten moet bepaald worden voordat zij Aclasta krijgen.
Patiënten dienen voldoende gehydrateerd te zijn vóór de toediening van Aclasta.
Dit is vooral belangrijk voor ouderen en voor patiënten die een diuretische behandeling krijgen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Aclasta toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die een grote invloed kunnen hebben op de nierfunctie (bijv. aminoglycosiden of diuretica die dehydratie kunnen veroorzaken), zie rubriek 4.5.
Een reeds bestaande hypocalciëmie moet behandeld worden door toereikende inname van calcium en vitamine D voor het starten van een behandeling met Aclasta (zie rubriek 4.3).
Andere stoornissen van het mineraal metabolisme moeten ook op gepaste wijze behandeld worden (bijv. verlaagde
3 parathyroïdreserve, intestinale calciummalabsorptie).
Artsen dienen klinische observatie van deze patiënten in overweging te nemen.
Een verhoogde bot â turnoverâ is kenmerkend voor de botziekte van Paget.
Vanwege de snelle aanvang van het effect van zoledroninezuur op de bot â turnoverâ kan zich voorbijgaande, soms symptomatische, hypocalciëmie ontwikkelen, die gewoonlijk maximaal is binnen de eerste 10 dagen na infusie van Aclasta (zie rubriek 4.8).
Een toereikende inname van calcium en vitamine D wordt aanbevolen in combinatie met de toediening van Aclasta.
Bovendien wordt het voor patiënten met de ziekte van Paget sterk aanbevolen dat een adequaat calciumsupplement, overeenkomend met minstens tweemaal per dag 500 mg elementaire calcium, gedurende minstens de eerste 10 dagen na de toediening van Aclasta gegarandeerd is (zie rubriek 4.2).
Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de symptomen van hypocalciëmie en op toereikende wijze klinisch geobserveerd te worden tijdens de risicoperiode.
Bepaling van de serumcreatinineconcentratie vóór infusie van Aclasta wordt aanbevolen voor patiënten met de ziekte van Paget.
Ernstige en in sommige gevallen invaliderende bot-, gewrichts- en/of spierpijn werd soms gemeld bij patiënten die bisfosfonaten gebruiken, waaronder Aclasta.
Aclasta bevat hetzelfde werkzaam bestanddeel als Zometa (zoledroninezuur), gebruikt voor oncologische indicaties.
Patiënten die met Zometa behandeld worden, mogen niet met Aclasta worden behandeld.
Osteonecrose van het kaakbeen:
Osteonecrose van het kaakbeen werd voornamelijk gemeld bij patiënten met kanker die behandelingsschemaâ s kregen met onder andere bisfosfonaten, inclusief zoledroninezuur.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Het merendeel van de gemelde gevallen werd in verband gebracht met tandheelkundige ingrepen, waaronder tandextracties.
Velen vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis.
Een tandheelkundig onderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet worden overwogen alvorens een behandeling met bisfosfonaten in te stellen bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, corticosteroïden, gebrekkige mondhygiëne).
Gedurende de behandeling moeten deze patiënten indien mogelijk invasieve tandheelkundige ingrepen vermijden.
Bij patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen tijdens een therapie met bisfosfonaten, kan een tandheelkundige ingreep de toestand verergeren.
Voor patiënten bij wie tandheelkundige ingrepen vereist zijn, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat stopzetting van de behandeling met bisfosfonaten het risico op osteonecrose van het kaakbeen vermindert.
Het klinisch oordeel van de behandelend arts zal het behandelingsschema van elke patiënt bepalen op basis van een individuele baten/risico beoordeling.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er werden geen specifieke geneesmiddelen interactie studies uitgevoerd met zoledroninezuur.
Zoledroninezuur wordt niet systemisch gemetaboliseerd en heeft geen invloed op humane cytochroom P450 enzymen in vitro (zie rubriek 5.2).
Zoledroninezuur wordt niet in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 43-55% gebonden) en interacties voortkomend uit de verdringing van sterk eiwitgebonden geneesmiddelen zijn dan ook onwaarschijnlijk.
Zoledroninezuur wordt geëlimineerd via nierexcretie.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Aclasta wordt toegediend samen met geneesmiddelen die een grote invloed kunnen hebben op de nierfunctie (bijv. aminoglycosiden of diuretica die dehydratie kunnen veroorzaken).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren zijn toxische effecten, inclusief malformaties bij de reproductie gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Het is niet bekend of
4 zoledroninezuur wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Aclasta is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Het totaal percentage van patiënten dat post-dosis symptomen ondervond was 44,7%; 16,7% en 10,2% na respectievelijk de eerste, tweede of derde infusie.
De incidentie van individuele symptomen optredend na de eerste infusie was: koorts (17,1%), myalgie (7,8%), griepachtige symptomen (6,7%), artralgie (4,8%) en hoofdpijn (5,1%).
De incidentie van deze symptomen nam aanmerkelijk af bij volgende Aclasta doses.
De meeste van deze symptomen treden op binnen de eerste drie dagen na toediening van Aclasta.
De meerderheid van deze symptomen was mild tot matig van aard en verdwenen binnen drie dagen na aanvang van optreden.
Het percentage van patiënten dat post-dosis symptomen ondervond was lager in een kleinere studie (19,5%; 10,4%; 10,7% respectievelijk na de eerste, tweede en derde infusie), waarin de profylaxe tegen post-dosis symptomen gebruikt werd zoals hieronder beschreven.
De incidentie van post-dosis symptomen, die optreden binnen de eerste drie dagen na toediening van Aclasta, kan verlaagd worden door verstrekking van paracetamol of ibuprofen kort na toediening van Aclasta (zie rubriek 4.2).
In de HORIZON â Pivotal Fracture Trial [PFT] (zie rubriek 5.1) was de totale incidentie van boezemfibrilleren 2,5% (96 op 3.862) en 1,9% (75 op 3.852) bij patiënten op respectievelijk Aclasta en placebo.
Het percentage boezemfibrilleren gemeld als ernstige bijwerking was verhoogd bij patiënten op Aclasta (1,3%) (51 van 3.862) in vergelijking met patiënten op placebo (0,6%) (22 van 3.852).
Het mechanisme achter de verhoogde incidentie van boezemfibrilleren is niet bekend.
In de osteoporosestudies (PFT, HORIZON â Recurrent Fracture Trial [RFT]) was de gepoolde incidentie van boezemfibrilleren vergelijkbaar voor Aclasta (2,6%) en placebo (2,1%).
De gepoolde incidentie van boezemfibrilleren gemeld als ernstige bijwerking was 1,3% voor Aclasta en 0,8% voor placebo.
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000) voorkomende geneesmiddelbijwerkingen worden weergegeven in Tabel 1.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1 *
Onderzoeken Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Soms Vaak Vaak Soms
Verhoging van de bloeddruk Boezemfibrilleren Hoofdpijn, duizeligheid Lethargie, paresthesie, slaperigheid, tremor, syncope
Oogaandoeningen
Soms Zelden
Conjunctivitis, oogpijn Uveïtis, episcleritis, iritis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms Soms
Vertigo Dyspneu
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Soms
Misselijkheid, braken Diarree, dyspepsie, buikpijn, droge mond
Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms Soms
Verhoogd serumcreatinine, pollakisurie Rash, nachtelijk zweten, hyperhidrose, pruritus, erytheem
5 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak Soms
Myalgie, artralgie, botpijn, rugpijn, pijn in extremiteiten Nekpijn, stijfheid van skeletspieren, zwelling van gewrichten, schouderpijn, spierspasmen, pijn van skeletspieren, niet- cardiale pijn op de borst, arthritis, spierzwakte, stijve gewrichten
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak Soms
Hypocalciëmieâ Anorexie, verminderde eetlust
Infecties en parasitaire aandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms Soms Zeer vaak Vaak
Influenza Hypertensie, flushing Koorts Griepachtige symptomen, rillingen, vermoeidheid, asthenie, pijn, malaise, rigorâ
Soms
Perifeer oedeem, dorst
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend * * Overgevoeligheidsreacties waaronder zeldzame gevallen van bronchoconstrictie, urticaria en angio-oedeem, en zeer zeldzame gevallen van anafylactische reactie/shock
Psychische stoornissen
Soms Slapeloosheid
* Bijkomende nevenwerkingen die in afzonderlijke studies gerapporteerd werden maar die niet meegenomen werden ten gevolge van de gepoolde weergaven zijn:
Soms: dysgeusie, oesofagitis, tandpijn. â Slechts vaak voorkomend bij ziekte van Paget.
Voor hypocalciëmie, zie ook tekst hieronder. * * Gebaseerd op post-marketing gegevens.
Aangezien deze gegevens voortkomen uit een populatie waarvan de grootte niet bekend is en onderhevig zijn aan verstorende factoren, is het niet mogelijk om op een betrouwbare wijze hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband te leggen met de blootstelling aan het geneesmiddel.
Klasse-effecten:
Nierfunctiestoornissen Zoledroninezuur werd in verband gebracht met nierfunctiestoornissen, die zich uitten als verslechtering van de nierfunctie (nl. verhoogd serumcreatinine) en in zeldzame gevallen als acuut nierfalen.
Nierfunctiestoornissen werden waargenomen na de toediening van zoledroninezuur, vooral bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis of bijkomende risicofactoren (bijv. oncologische patiënten met chemotherapie, gelijktijdige nefrotoxische geneesmiddelen, ernstige dehydratie).
De meerderheid van deze patiënten kreeg een dosis van 4 mg elke 3-4 weken, maar de nierfunctiestoornis werd bij patiënten waargenomen na een eenmalige toediening.
In klinische studies bij osteoporose, waren de verandering in creatinineklaring (jaarlijks gemeten vóór de toediening) en de incidentie van nierfalen en â stoornissen vergelijkbaar voor de Aclasta- en de placebogroep gedurende drie jaar.
Er werd een voorbijgaande verhoging in serumcreatinine waargenomen binnen 10 dagen bij 1,8% van de met Aclasta behandelde patiënten versus 0,8% bij de met placebo behandelde patiënten.
Hypocalciëmie In klinische studies bij osteoporose, had ongeveer 0,2% van de patiënten aanzienlijke verlagingen in serumcalciumwaarden (minder dan 1,87 mmol/l) na toediening van Aclasta.
Er werden geen symptomatische gevallen van hypocalciëmie waargenomen.
In de studies naar de ziekte van Paget werd symptomatische hypocalciëmie waargenomen bij ongeveer 1% van de patiënten, bij wie het allemaal herstelde.
6 Uit laboratoriumbepaling bleek dat voorbijgaande asymptomatische calciumwaarden onder het normale referentie interval (minder dan 2,10 mmol/l) optraden bij 2,3% van de met Aclasta behandelde patiënten in een grote klinische studie, in vergelijking met 21% van de met Aclasta behandelde patiënten in de studies betreffende de ziekte van Paget.
De frequentie van hypocalciëmie was veel lager na opeenvolgende infusies.
Alle patiënten kregen toereikende vitamine D- en calciumsuppletie, in de postmenopauzale osteoporose studie, in de studie naar de preventie van klinische fracturen na een heupfractuur en in de studies naar de ziekte van Paget (zie ook rubriek 4.2).
In de studie naar de preventie van klinische fracturen volgend op een recente heupfractuur, werden de vitamine D spiegels niet routinematig gemeten maar de meerderheid van de patiënten kreeg een oplaaddosis vitamine D voor de Aclasta toediening (zie rubriek 4.2).
Lokale reacties In een grote klinische studie werden lokale reacties, zoals roodheid, zwelling en/of pijn waargenomen (0,7%) na toediening van zoledroninezuur.
Osteonecrose van het kaakbeen Gevallen van osteonecrose (hoofdzakelijk van het kaakbeen) werden soms gemeld, voornamelijk bij patiënten met kanker behandeld met bisfosfonaten, waaronder zoledroninezuur.
Vele van deze patiënten vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis, en het merendeel van deze gevallen heeft betrekking op patiënten met kanker na een tandextractie of andere tandheelkundige operaties.
Osteonecrose van het kaakbeen heeft verschillende goed gedocumenteerde risicofactoren, waaronder een diagnose van kanker, gelijktijdige behandelingen (bijv. chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden) en co-morbide omstandigheden (bijv. anemie, coagulopathieën, infectie, reeds aanwezige tandheelkundige aandoeningen).
Hoewel de causaliteit niet is bepaald, is het verstandig om tandheelkundige ingrepen te vermijden aangezien daardoor het herstel kan worden vertraagd (zie rubriek 4.4).
In een grote klinische studie met 7.736 patiënten werd osteonecrose van het kaakbeen waargenomen bij één patiënt behandeld met Aclasta en bij één patiënt die placebo gebruikte.
Beide patiënten herstelden.
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met acute intoxicaties met Aclasta.
Patiënten die hogere doses dan aanbevolen toegediend hebben gekregen, dienen zorgvuldig geobserveerd te worden.
Indien overdosering leidt tot klinisch significante hypocalciëmie, kan dit gecorrigeerd worden door een oraal calciumsupplement en/of een intraveneuze infusie met calciumgluconaat.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: bisfosfonaat, ATC-code:
M05BA08
Werkingsmechanisme Zoledroninezuur behoort tot de klasse van de stikstof bevattende bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk op het bot.
Het is een inhibitor van de osteoclast-gemedieerde botresorptie.
Farmacodynamische effecten Een behandeling met Aclasta verminderde snel de snelheid van botombouw van verhoogde postmenopauzale niveaus, waarbij het dal van de markers van resorptie na 7 dagen werd waargenomen, en dat van de markers van botvorming na 12 weken.
Daarna stabiliseerden de botmarkers binnen het premenopauzale interval.
Er was geen progressieve reductie van de markers van botombouw bij een herhaalde jaarlijkse toediening.
7 Klinische werkzaamheid bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose [PFT] De werkzaamheid en veiligheid van Aclasta 5 mg eenmaal per jaar gedurende 3 opeenvolgende jaren werden aangetoond bij postmenopauzale vrouwen (7.736 vrouwen tussen 65-89 jaar) met ofwel: een femurhals botmineraaldichtheid (BMD) met een T-score â¤-1,5 en tenminste twee milde of één matige bestaande wervelfractu(u)r(en); of een femurhals BMD T-score â¤-2,5 met of zonder bewijs van bestaande wervelfractu(u)r(en).
85% van de patiënten was bisfosfonaat-naïef.
Vrouwen die geëvalueerd werden voor de incidentie van wervelfracturen kregen geen gelijktijdige osteoporosebehandeling, wat wel toegestaan was voor vrouwen die bijdroegen tot de evaluaties van heupfracturen en alle klinische fracturen.
Gelijktijdige osteoporosebehandeling omvatte: calcitonine, raloxifen, tamoxifen, hormonale substitutietherapie, tibolon; maar sloot andere bisfosfonaten uit.
Alle vrouwen kregen dagelijks 1.000 tot 1.500 mg elementaire calcium en 400 tot 1.200 IE vitamine D supplementen.
Effect op morfometrische wervelfracturen Aclasta verminderde significant de incidentie van één of meer nieuwe wervelfracturen gedurende drie jaar, reeds vanaf het eerste jaar (zie Tabel 2).
Tabel 2
Samenvatting van wervelfractuurwerkzaamheid na
12, 24 en 36 maanden
Resultaat
Aclasta Placebo (%) (%)
Absolute reductie in fractuurincidentie% (BI)
Relatieve reductie in fractuurincidentie% (BI)
Tenminste één nieuwe wervelfractuur (0-1 jaar)
1,5
3,7
2,2 (1,4; 3,1)
60 (43, 72) * *
Tenminste één nieuwe wervelfractuur (0-2 jaar)
2,2
7,7
5,5 (4,4; 6,6)
71 (62, 78) * *
Tenminste één nieuwe wervelfractuur (0-3 jaar) * * p < 0,0001
3,3
10,9
7,6 (6,3; 9,0)
70 (62, 76) * *
Met Aclasta behandelde patiënten van 75 jaar en ouder vertoonden 60% reductie van het risico op wervelfracturen ten opzichte van patiënten op placebo (p < 0,0001).
Effect op heupfracturen Aclasta veroorzaakte een aanhoudend effect gedurende 3 jaar, wat resulteerde in 41% afname van het risico op heupfracturen (95% BI, 17% tot 58%).
De incidentie van heupfracturen was 1,44% voor de met Aclasta behandelde patiënten in vergelijking met 2,49% voor de patiënten op placebo.
De risicoreductie was 51% in bisfosfonaat-naïeve patiënten en 42% in patiënten die een gelijktijdige osteoporosetherapie mochten nemen.
Effecten op alle klinische fracturen Alle klinische fracturen werden geverifieerd op basis van de radiologische en/of klinische bewijzen.
Een samenvatting van de resultaten is weergegeven in Tabel 3.
8 Tabel 3
Vergelijking tussen de behandelingen van fractuurvariabelen over 3 jaar
de incidentie
van belangrijkste klinische
Resultaat
Aclasta
Placebo
Absolute reductie Relatieve risico
(N=3.875) voorval graad (%)
(N=3.861) voorval graad (%)
in
fractuur voorval graad% (BI)
reductie in fractuur incidentie% (BI)
Welke klinische fractuur dan ook (1)
8,4
12,8
4,4 (3,0; 5,8)
33 (23; 42) * *
Klinische wervelfractuur (2) Niet-wervelfractuur (1) * p-waarde < 0,001, * * p-waarde < 0,0001
0,5 8,0
2,6 10,7
2,1 (1,5; 2,7) 2,7 (1,4; 4,0)
77 (63; 86) * * 25 (13; 36) *
(1) Met uitzondering van vinger-, teen- en aangezichtsbreuken (2) Inclusief klinische thorax en klinische lumbale wervelfracturen
Effect op botmineraaldichtheid (BMD) Aclasta verhoogde significant de BMD ter hoogte van de lumbale wervelkolom, heup en distale radius, ten opzichte van behandeling met placebo op alle tijdspunten (6, 12, 24 en 36 maanden).
Behandeling met Aclasta resulteerde in een BMD verhoging van de lumbale wervel met 6,7%, van de totale heup met 6,0%, van de femurhals met 5,1% en van de distale radius met 3,2%, gedurende 3 jaar in vergelijking met placebo.
Bothistologie Er werden botbiopten verkregen van de crista ileaca 1 jaar na de derde jaarlijkse dosis bij 152 postmenopauzale patiënten met osteoporose behandeld met Aclasta (N=82) of placebo (N=70).
Histomorfometrische analyse toonde een reductie van 63% in bot â turnoverâ.
In patiënten behandeld met Aclasta werd geen osteomalacie, beenmergfibrose of â woven boneâ vorming waargenomen.
Tetracycline label werd waargenomen in alle behalve één van de 82 biopten verkregen uit patiënten behandeld met Aclasta.
Microcomputed tomografie (μ CT) analyse toonde een verhoogd trabeculair botvolume en behoud van de trabeculaire botarchitectuur aan bij patiënten behandeld met Aclasta in vergelijking met placebo.
Markers van botombouw Botspecifiek alkalische fosfatase (BSAP), serum N-terminaal propeptide van type I collageen (P1NP) en serum beta-C-telopeptiden (b-CTx) werden bestudeerd in subsets van 517 tot 1.246 patiënten op periodieke intervallen door de hele studie.
Behandeling met een 5 mg jaarlijkse dosis Aclasta verlaagde na 12 maanden significant BSAP met 30% ten opzichte van de uitgangswaarde, wat aanhield tot 28% onder de uitgangswaarden na 36 maanden.
P1NP was significant gereduceerd met 61% onder de uitgangswaarden na 12 maanden en dit hield aan tot 52% onder de uitgangswaarden na 36 maanden.
B-CTx was significant gereduceerd met 61% onder de uitgangswaarden na 12 maanden en dit aanhield tot 55% onder de uitgangswaarden na 36 maanden.
Gedurende deze volledige periode bleven de markers van botombouw binnen het gebied van de premenopauzale interval aan het einde van elk jaar.
Herhaalde dosering leidde niet tot verdere verlaging van de markers van botombouw.
Effect op de lengte In de drie jaar durende osteoporosestudie werd jaarlijks de staande lengte gemeten, gebruik makend van een stadiometer.
De Aclastagroep toonde ongeveer 2,5 mm minder lengteverlies vergeleken met placebo (95% CI:
1,6 mm, 3,5 mm) [p < 0,0001].
Dagen van invaliditeit Aclasta verminderde significant het gemiddeld aantal dagen met beperkte activiteit en de dagen van bedlegerigheid te wijten aan rugpijn met respectievelijk 17,9 dagen en 11,3 dagen in vergelijking tot placebo en verminderde significant het gemiddeld aantal dagen met beperkte activiteit en de dagen van bedlegerigheid te wijten aan fracturen met respectievelijk 2,9 dagen en 0,5 dagen in vergelijking tot placebo (alle p < 0,01).
9 Klinische werkzaamheid van de osteoporosebehandeling bij patiënten met een verhoogd risico op fracturen na een recente heupfractuur (RFT) De incidentie van klinische fracturen, inclusief wervel-, niet-wervel- en heupfracturen werd geëvalueerd bij 2.127 mannen en vrouwen tussen 50-95 jaar (gemiddelde leeftijd 74,5 jaar) met een recente (binnen 90 dagen) laag-energetische heupfractuur, die gedurende gemiddeld 2 jaar op studiemedicatie werden gevolgd.
Ongeveer 42% van de patiënten had een femurhals BMD T-score lager dan -2.5 en ongeveer 45% van de patiënten had een femurhals BMD T-score hoger dan -2.5.
Aclasta werd eenmaal per jaar toegediend, tot tenminste 211 patiënten in de studiepopulatie bevestigde klinische fracturen hadden.
Vitamine D spiegels werden niet routinematig gemeten maar een oplaaddosis vitamine D (50.000 tot 125.000 IE oraal of intramusculair) werd aan de meerderheid van de patiënten 2 weken voor de infusie toegediend.
Alle deelnemers kregen per dag 1.000 tot 1.500 mg elementair calcium plus 800 tot 1.200 IE vitamine D supplementen.
Vijfennegentig procent van de patiënten kreeg hun infusie twee of meer weken na de operatie voor de heupfractuur en het mediane tijdstip van infusie was ongeveer zes weken na operatie van de heupfractuur.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de incidentie van klinische fracturen gedurende de duur van de studie.
Effect op alle klinische fracturen De incidenties van de belangrijkste variabelen van de klinische fracturen zijn weergegeven in Tabel 4.
Tabel 4
Vergelijking van de incidentie van de belangrijkste klinische fractuurvariabelen tussen de behandelingen
Resultaat
Aclasta Placebo Absolute reductie Relatieve risico (N=1.065) (N=1.062) in fractuur voorval reductie in fractuur voorval voorval graad% incidentie graad (%) graad (%) (BI)% (BI)
Welke klinische fractuur dan ook (1)
8,6
13,9
5,3 (2,3; 8,3)
35 (16; 50)**
Klinische wervelfractuur (2) Niet-wervelfractuur (1) *p-waarde < 0,05; **p-waarde < 0,01
1,7 7,6
3,8 10,7
2,1 (0,5; 3,7) 3,1 (0,3; 5,9)
46 (8; 68)** 27 (2; 45)*
(1) Met uitzondering van vinger-, teen- en aangezichtsfracturen (2) Inclusief klinische thoracale en klinische lumbale wervelfracturen
De studie was niet opgezet om significante verschillen in heupfracturen te meten, maar er werd een trend in reductie van nieuwe heupfracturen waargenomen.
De mortaliteit van welke oorsprong ook was 10% (101 patiënten) in de Aclasta groep vergeleken met 13% (141 patiënten) in de placebo groep.
Dit komt overeen met een 28% risicoreductie van mortaliteit van welke oorsprong ook (p=0,01).
De incidentie van vertraagde genezing van de heupfracturen was vergelijkbaar in Aclasta (34 [3,2%]) en placebo (29 [2,7%]).
Effect op botmineraaldichtheid (BMD) Behandeling met Aclasta verhoogde in de HORIZON-RFT studie op alle tijdspunten significant de BMD van de totale heup en femurhals, in vergelijking tot behandeling met placebo op alle tijdspunten.
Behandeling met Aclasta resulteerde in een BMD verhoging van 5,4% van de totale heup en met 4,3% t. h. v. de femurhals gedurende 24 maanden in vergelijking tot placebo.
Klinische werkzaamheid in mannen In de HORIZON-RFT studie werden 508 mannen gerandomiseerd en bij 185 patiënten werd een BMD bepaald na 24 maanden.
Na 24 maanden werd een vergelijkbare significante stijging van 3,6% in totale heup BMD waargenomen bij patiënten behandeld met Aclasta, in vergelijking tot de effecten waargenomen bij postmenopauzale vrouwen in de HORIZON-PFT studie.
De power van de studie was niet groot genoeg om een reductie in klinische fracturen bij mannen aan te tonen; de incidentie van klinische fracturen was 7,5% bij mannen behandeld met Aclasta versus 8,7% voor placebo.
10 In een andere studie bij mannen (studie CZOL446M2308) was een jaarlijkse Aclasta-infusie non- inferior aan een wekelijkse toediening van alendronate wat betreft het percentage verandering in lumbaal wervelkolom BMD na 24 maanden ten opzichte van de baseline.
Klinische werkzaamheid bij de behandeling van de botziekte van Paget Aclasta werd bestudeerd bij mannelijke en vrouwelijke patiënten ouder dan 30 jaar met hoofdzakelijk een milde tot matige botziekte van Paget (mediane serum alkalische fosfatase waarden 2,6â 3,0 maal de bovenste limiet van de leeftijdspecifieke referentiewaarden op het moment van inclusie in de studie) en bevestigd aan de hand van radiologisch bewijs.
De werkzaamheid van één infusie van 5 mg zoledroninezuur versus een dagelijkse dosis van 30 mg risedronaat gedurende 2 maanden werd aangetoond in twee 6-maanden durende vergelijkende studies.
Na 6 maanden toonde Aclasta respons van 96% (169/ 176) en een serum alkalische fosfatase (SAP) normalisatie van 89% (156/ 176), in vergelijking tot 74% (127/ 171) en 58% (99/ 171) voor risedronaat (alle p < 0,001).
In de gepoolde resultaten werd een vergelijkbare afname in pijn met betrekking tot scores van ernst en hinder waargenomen ten opzichte van de uitgangswaarde gedurende 6 maanden waargenomen voor Aclasta en risedronaat.
Patiënten die geclassificeerd waren als responders aan het einde van de 6 maanden basisstudie, hadden de mogelijkheid aan een verlengde follow-up periode deel te nemen.
Van de 143 met Aclasta behandelde patiënten en de 107 met risedonaat behandelde patiënten die deelnamen in de verlengde follow-up studie, behielden, na een mediane follow-up duur van 18 maanden, 141 van de met Aclasta behandelde patiënten hun therapeutische respons in vergelijking met 71 patiënten behandeld met risedronaat.
Dit komt overeen met 96% reductie van het risco op relaps in patiënten behandeld met Aclasta ten opzichte van patiënten behandeld met risedronaat.
Bothistologie werd geëvalueerd bij 7 patiënten met de ziekte van Paget, 6 maanden na behandeling met 5 mg zoledroninezuur.
Botbiopsie resultaten toonden bot van normale kwaliteit zonder aanwijzingen van verstoorde bot â remodelleringâ en zonder aanwijzingen van defecten in mineralisatie.
Deze resultaten waren consistent met bewijs van normalisatie van de bot â turnoverâ op basis van biochemische markers.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Enkel- en meervoudige 5 en 15 minuten durende infusen van 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur in 64 patiënten, verschaften de volgende farmacokinetische gegevens, waarvan werd aangetoond dat ze dosis onafhankelijk waren.
Na starten van de zoledroninezuur infusie namen de plasmaconcentraties van het werkzaam bestanddeel snel toe, bereikten hun piek aan het einde van de infusieperiode, gevolgd door een snelle afname tot < 10% van de piek na 4 uur en < 1% van de piek na 24 uur, met erna een verlengde periode van erg lage concentraties die niet hoger waren dan 0,1% van de piekwaarden.
Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt geëlimineerd via een trifasisch proces: snel bifasisch verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t½α 0,24 en t½β 1,87 uur, gevolgd door een lange eliminatiefase met een terminale halfwaardetijd van t½γ 146 uur.
Er was geen accumulatie van het werkzaam bestanddeel in plasma na meervoudige doses die elke 28 dagen gegeven werden.
De vroege dispositiefasen (α en β, met t½ waarden zoals hierboven vermeld) vertegenwoordigen waarschijnlijk de snelle opname in het bot en excretie via de nieren.
Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.
In de eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine, terwijl de rest hoofdzakelijk gebonden wordt aan botweefsel.
Het wordt zeer traag afgegeven van het botweefsel terug in de systemische circulatie en uitgescheiden via de nier.
De totale lichaamsklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/ uur, onafhankelijk van de dosis, geslacht, leeftijd, ras of lichaamsgewicht.
De inter- en
11 intra-subject variatie voor plasmaklaring van zoledroninezuur was respectievelijk 36% en 34%.
Het verlengen van de infusietijd van 5 tot 15 minuten veroorzaakte een afname van 30% in de zoledroninezuur concentratie aan het einde van de infusie, maar had geen effect op de oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijd curve.
Er werden geen specifieke geneesmiddeleninteractie studies met zoledroninezuur uitgevoerd.
Aangezien zoledroninezuur niet wordt gemetaboliseerd in mensen en het bestanddeel weinig of geen capaciteit blijkt te hebben als directwerkende en/ of irreversibele metabolisme-afhankelijke inhibitor van P450 enzymen, is het onwaarschijnlijk dat zoledroninezuur de metabole klaring zal reduceren van bestanddelen die via cytochroom P450 enzymsystemen worden gemetaboliseerd.
Zoledroninezuur wordt niet in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 43-55% gebonden) en de binding is onafhankelijk van de concentratie.
Daarom is het onwaarschijnlijk dat interacties optreden die voortkomen uit de verdringing van sterk eiwitgebonden geneesmiddelen.
Bijzondere populaties (zie rubriek 4.2) De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd aan de creatinineklaring, de renale klaring maakt 75 ± 33% uit van de creatinineklaring, welke gemiddeld 84 ± 29 ml/ min (interval 22 tot 143 ml/ min) was in de 64 bestudeerde patiënten.
Kleine waargenomen verhogingen in de AUC(0-24u) van ongeveer 30% tot 40% bij milde tot matige nierinsufficiëntie, in vergelijking met een patiënt met een normale nierfunctie, en de afwezigheid van accumulatie van het geneesmiddel bij meervoudige doses, onafhankelijk van de nierfunctie, suggereren dat dosisaanpassingen van zoledroninezuur niet nodig zijn bij milde (Clcr=50â 80 ml/ min) en matige nierinsufficiëntie met een creatinineklaring vanaf 35 ml/ min.
Aangezien er enkel beperkte gegevens beschikbaar zijn bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30ml/ min) zijn geen dosisaanbevelingen mogelijk voor deze populatie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit De hoogste niet-letale eenmalige intraveneuze dosis was 10 mg/ kg lichaamsgewicht in muizen en 0,6 mg/ kg in ratten.
In de eenmalige dosis infusiestudies bij honden, werd 1,0 mg/ kg (6 keer de aanbevolen therapeutische blootstelling bij de mens, op basis van de AUC), toegediend over 15 minuten goed verdragen, zonder renale effecten.
Sub-chronische en chronische toxiciteit In de intraveneuze infusiestudies werd de renale verdraagbaarheid van zoledroninezuur vastgesteld in ratten, waarbij ze zes keer in totaal 0,6 mg/ kg als een 15-minuten durende infusie met intervallen van 3 dagen kregen toegediend (voor een cumulatieve dosis die overeenkomt met AUC waarden die ongeveer 6 keer de blootstelling in de mens zijn).
Vijf infusies gedurende 15 minuten van 0,25 mg/ kg en toegediend met intervallen van 2â 3 weken (een cumulatieve dosis die overeenkomt met 7 keer de therapeutische blootstelling bij de mens) werd goed verdragen bij honden.
In de intraveneuze bolus studies verminderden de doses die goed werden verdragen met toenemende studieduur:
0,2 en 0,02 mg/ kg/ dag werd goed verdragen gedurende 4 weken door respectievelijk ratten en honden maar enkel 0,01 mg/ kg en 0,005 mg/ kg door respectievelijk ratten en honden wanneer gegeven gedurende 52 weken.
Herhaalde toediening op langere termijn en aan cumulatieve blootstellingen die op voldoende wijze de maximale geplande blootstelling bij de mens overschrijden, produceerden toxicologische effecten in andere organen, waaronder het maagdarmkanaal en de lever, en op de plaats van intraveneuze toediening.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
De meest frequente bevindingen in de herhaalde dosis studies bestonden uit toegenomen primaire spongiosa in de metafyse van pijpbeenderen bij dieren in de groei bij bijna alle doses.
Dit is een bevinding die de farmacologische antiresorptieve activiteit van het bestanddeel weergeeft.
Reproductietoxiciteit Teratologische studies werden uitgevoerd in twee species, beide via subcutane toediening.
Teratogeniciteit werd waargenomen bij ratten bij doses ⥠0,2 mg/ kg en manifesteerde zich door uiterlijke, viscerale en skelet malformaties.
Dystokie werd waargenomen bij de laagste dosis
12 (0,01 mg/ kg lichaamsgewicht) getest bij ratten.
In konijnen werden geen teratogene of embryonale/ foetale effecten waargenomen, hoewel toxiciteit in het moederdier was gesteld op 0,1 mg/ kg vanwege afgenomen serumcalciumwaarden.
Mutageniciteit en carcinogeen potentieel Zoledroninezuur was niet mutageen in de uitgevoerde mutageniciteitstesten en de carcinogeniciteitstesten verschaften geen enkele aanwijzingen voor een carcinogeen potentieel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
mannitol natriumcitraat water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Aclasta mag niet in contact komen met calcium-bevattende oplossingen.
Aclasta mag niet gemengd of intraveneus toegediend worden met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende fles:
3 jaar
Na opening:
24 uur bij 2°C - 8°C.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, is de bewaartijd van de bereide oplossing en de omstandigheden vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2 °C - 8 °C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor de ongeopende fles zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
100 ml transparante plastic fles (cycloolefine polymeer) met een fluoro-polymeer omhulde bromobutyl rubberen stop en een aluminium/ polypropyleen dop met een afklikbare component.
Aclasta wordt geleverd in eenheidverpakking met één fles of in meervoudige verpakkingen met 5 verpakkingen die elk 1 fles bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Alle ongebruikte oplossing dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Enkel een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring mag gebruikt worden.
Indien bewaard in de koelkast, moet de oplossing op kamertemperatuur gebracht worden alvorens toe te dienen.
Aseptische technieken moeten gevolgd worden tijdens de bereiding van de infusie.
13 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 308/ 001 EU/ 1/ 05/ 308/ 002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
15.04.2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
15 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het educatieve programma geïmplementeerd voor de toegekende indicatie van de behandeling van postmenopauzale osteoporose, wordt verspreid onder mogelijke voorschrijvers betrokken bij deze nieuwe indicatie: behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen en mannen met een verhoogd risico op fracturen, waaronder degenen met een recente, laagenergetische heupfractuur.
Het educatieve programma bevat het volgende: ⢠Educatief materiaal voor artsen ⢠Patiënten informatiepakket
Het educatief materiaal voor artsen dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten: ⢠De samenvatting van de productkenmerken ⢠Een herinneringskaart met de volgende belangrijke boodschappen: o Noodzaak om serumcreatininegehalte te bepalen vóór behandeling met Aclasta o Aanbeveling Aclasta niet te gebruiken bij patiënten met creatinineklaring < 35 ml/ min o Contra-indicatie tijdens zwangerschap en borstvoeding vanwege teratogeen potentieel o Noodzaak om te verzekeren in voldoende hydratie van patiënt o Noodzaak om Aclasta langzaam toe te dienen over een periode van minstens 15 minuten o Regime van één dosering per jaar o Toereikende inname van calcium en vitamine D wordt aanbevolen in combinatie met toediening van Aclasta o Noodzaak voor toereikende fysische activiteit, niet roken en gezonde voeding ⢠Patiënten informatiepakket
Het patiënten informatiepakket dient te worden verschaft en dient de volgende belangrijke boodschappen te bevatten: ⢠Patiëntenbijsluiter ⢠Contra-indicatie bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven ⢠Noodzaak voor toereikende calcium en vitamine D supplementen, toereikende fysische activiteit, niet roken en gezonde voeding ⢠Belangrijkste tekenen en symptomen van ernstige bijwerkingen ⢠Wanneer contact opgenomen dient te worden met een professionele zorgverlener
16 ⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in de versie 3.0 van 13 juli 2007 en voorgesteld in Module 1.8.1 van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en voor zo lang het product op de markt is.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om de onderzoeken uit te voeren, alsook additionele farmacovigilantie-activiteiten, nader omschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 004 van het Risk Management Plan (RMP), voorgesteld in Module 1.8.2 van de vergunningsaanvraag, alsook elke volgende aanpassing van het RMP, zoals overeengekomen met het CHMP.
In overeenstemming met de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient de bijgewerkte versie van het RMP te worden voorgelegd op hetzelfde moment als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarnaast dient een bijgewerkte versie van het RMP te worden voorgelegd ⢠Wanneer nieuwe informatie werd ontvangen die de huidige veiligheidsspecificaties, farmacovigilantieplan of risico beperkende activiteiten kunnen beïnvloeden ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risico beperkende) mijlpaal ⢠Op verzoek van het EMEA
17 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
18 A.
ETIKETTERING
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS (MET BLUE BOX) EN ETIKET VAN DE FLES VOOR EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aclasta 5 mg oplossing voor infusie Zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 fles bevat 5 mg zoledroninezuur (watervrij).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: mannitol, natriumcitraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 fles â 100 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na opening:
24 uur bij 2°C - 8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
20 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 308/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
21 GEGEVENS DIE OP DE INTERMEDIAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS (MET BLUE BOX) EN ETIKET VAN DE FLES VOOR INTERMEDIAIRE VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aclasta 5 mg oplossing voor infusie Zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 fles bevat 5 mg zoledroninezuur (watervrij).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: mannitol, natriumcitraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 fles â 100 ml Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 5 flessen, elke fles met 100 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na opening:
24 uur bij 2°C - 8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
22 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 308/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
23 GEGEVENS DIE OP DE OMDOOS VAN EEN MEERVOUDIGE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD (MET BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aclasta 5 mg oplossing voor infusie Zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 fles bevat 5 mg zoledroninezuur (watervrij).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: mannitol, natriumcitraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Meervoudige verpakking bestaande uit 5 flessen, elke fles met 100 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na opening:
24 uur bij 2°C - 8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
24 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 308/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
25 B.
BIJSLUITER
26 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aclasta 5 mg oplossing voor infusie Zoledroninezuur
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, apotheker of verpleegkundige.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aclasta en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aclasta krijgt toegediend 3.
Hoe wordt Aclasta toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aclasta 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ACLASTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aclasta wordt toegediend als een eenmalige infusie in een ader door een arts of verpleegkundige.
Aclasta behoort tot een groep geneesmiddelen die bisfosfonaten genoemd worden en wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen, osteoporose bij mannen en de botziekte van Paget.
Osteoporose Osteoporose is een ziekte waarbij de botten zwakker en brozer worden, wat vaak voorkomt bij vrouwen na de overgang, maar ook kan voorkomen bij mannen.
Tijdens de overgang stoppen de eierstokken van de vrouw met het aanmaken van het vrouwelijke hormoon oestrogeen, dat helpt om de botten gezond te houden.
Na de overgang treedt botverlies op, de botten worden brozer en breken makkelijker.
Veel patiënten met osteoporose hebben geen ziekteverschijnselen maar lopen toch risico op botbreuken omdat osteoporose hun botten brozer heeft gemaakt.
Verlaagde concentratie van geslachtshormonen in het bloed, met name oestrogenen die omgezet worden uit androgenen, spelen ook een rol in het meer geleidelijk botverlies dat waargenomen wordt bij mannen.
Zowel bij vrouwen als bij mannen versterkt Aclasta het bot en zorgt ervoor dat het minder snel breekt.
Omdat Aclasta gedurende een lange periode werkt, zult u gedurende een jaar geen andere dosis van Aclasta nodig hebben.
Botziekte van Paget Het is normaal dat oud bot verwijderd en vervangen wordt door nieuw bot.
Dit proces noemt men remodellering.
Bij de ziekte van Paget gebeurt de remodellering te snel en wordt nieuw bot op een verstoorde manier gevormd, waardoor het zwakker wordt dan normaal.
Indien de ziekte niet behandeld wordt, kunnen de botten misvormd en pijnlijk worden, en bestaat de kans dat deze breken.
Aclasta werkt door het remodellering weer normaal te maken, waardoor de vorming van normaal bot wordt bewerkstelligd en zo de sterkte van het bot herstelt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACLASTA KRIJGT TOEGEDIEND
Volg zorgvuldig alle instructies op die uw arts u geeft voor de toediening van Aclasta.
U mag geen Aclasta toegediend krijgen
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor zoledroninezuur, voor andere bisfosfonaten of voor één
van de andere bestanddelen van Aclasta.
27
- als u hypocalciëmie heeft (dit betekent dat de calciumwaarden in uw bloed te laag zijn).
- als u zwanger bent of wenst te worden.
- als u borstvoeding geeft.
Wees extra voorzichtig met Aclasta Voordat u Aclasta toegediend krijgt, informeer uw arts:
- als u behandeld wordt met Zometa, dat hetzelfde werkzaam bestanddeel bevat als Aclasta.
- als u een nierprobleem heeft of gehad heeft.
- als u niet dagelijks calciumsupplementen kunt nemen.
- als bij u sommige of alle bijschildklieren in uw hals operatief verwijderd zijn.
- als delen van uw darm verwijderd zijn.
- als u last had of heeft van pijn, zwelling of gevoelloosheid van de kaak of het loszitten van
tanden.
Indien u onder behandeling van een tandarts bent of een gebitsoperatie moet ondergaan, vertel uw tandarts dan dat u behandeld wordt met Aclasta.
Aclasta wordt niet aanbevolen voor personen onder de 18 jaar.
Het gebruik van Aclasta bij kinderen en adolescenten is niet onderzocht.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts, apotheker of verpleegkundige als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is met name belangrijk voor uw arts om te weten of u geneesmiddelen gebruikt waarvan bekend is dat ze schadelijk zijn voor uw nieren.
Gebruik van Aclasta met voedsel en drank Zorg ervoor dat u voldoende drinkt (tenminste één of twee glazen) voor en na de behandeling met Aclasta, volgens de aanwijzingen van uw arts.
Dit zal helpen om uitdroging te voorkomen.
U mag normaal eten op de dag dat u met Aclasta wordt behandeld.
Oudere patiënten (65 jaar en ouder) Aclasta mag aan oudere patiënten worden toegediend.
Zwangerschap en borstvoeding U mag geen Aclasta toegediend krijgen indien u zwanger bent of zwanger wenst te worden.
U mag geen Aclasta toegediend krijgen indien u borstvoeding geeft.
Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Aclasta heeft geen bekende effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken.
3.
HOE WORDT ACLASTA TOEGEDIEND
Osteoporose De gebruikelijke dosering is 5 mg, toegediend door uw arts of verpleegkundige één keer per jaar als een infuus in een ader toegediend.
De infusie zal tenminste 15 minuten duren.
Indien u recent uw heup gebroken heeft, dan wordt het aanbevolen dat Aclasta twee of meer weken na uw heupoperatie wordt toegediend.
Volg zorgvuldig alle instructies op die uw arts of verpleegkundige u gegeven heeft.
Het is belangrijk calcium en vitamine D supplementen (bijv. tabletten) te nemen, zoals
28 voorgeschreven door uw arts.
Voor osteoporose werkt Aclasta gedurende één jaar en u zult de volgende dosis na een jaar nodig hebben.
Ziekte van Paget De gebruikelijke dosering is 5 mg, toegediend als één enkele infusie in een ader door uw arts of verpleegkundige.
De infusie zal tenminste 15 minuten duren.
Aangezien Aclasta gedurende een lange periode werkt, kan het zijn dat u niet nog een dosis Aclasta nodig heeft gedurende een jaar of langer.
Volg zorgvuldig alle instructies op die uw arts, verpleegkundige u gegeven heeft.
Uw arts kan u adviseren calcium en vitamine D supplementen (bijv. tabletten) in te nemen gedurende tenminste de eerste 10 dagen nadat Aclasta werd toegediend.
Het is belangrijk dat u dit advies nauwkeurig opvolgt zodat de calciumconcentratie in uw bloed niet te laag wordt in de periode na de infusie.
Uw arts zal u informeren over de symptomen, die gepaard gaan met hypocalciëmie.
Voor de ziekte van Paget kan Aclasta langer werken dan een jaar en uw arts zal u laten weten of u opnieuw moet worden behandeld.
Indien een dosis van Aclasta is vergeten Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts of ziekenhuis om een nieuwe afspraak te maken.
Voordat met Aclasta behandeling wordt gestopt Indien u erover denkt met Aclasta behandeling te stoppen, laat dan uw volgende afspraak doorgaan en bespreek dit dan met uw arts.
Uw arts zal u raad geven en beslist hoelang u met Aclasta moet worden behandeld.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts, apotheker of verpleegkundige.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aclasta bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In de meeste gevallen is geen specifieke behandeling vereist.
Bijwerkingen gerelateerd aan de eerste infusie komen zeer vaak voor (treden op bij meer dan 30% van de patiënten) maar zij komen minder vaak voor na de daarop volgende infusies.
De meerderheid van de bijwerkingen, zoals koorts en rillingen, pijn in spieren en gewrichten, en hoofdpijn, treden op binnen de eerste drie dagen na de toediening van Aclasta.
De symptomen zijn gewoonlijk mild tot matig en verdwijnen binnen drie dagen.
Uw arts kan u aanraden een milde pijnstiller te nemen zoals ibuprofen of paracetamol om deze bijwerkingen te verminderen.
De kans dat deze bijwerkingen optreden neemt af bij volgende Aclasta doses.
Onregelmatige hartslag (boezemfibrilleren) werd gezien bij patiënten die Aclasta kregen voor postmenopauzale osteoporose.
Het is momenteel niet duidelijk of Aclasta deze onregelmatige hartslag veroorzaakt, maar u moet het aan uw arts melden als u dergelijke symptomen ondervindt nadat u Aclasta heeft gekregen.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (treden op bij 10 of meer op elke 100 patiënten):
Koorts.
Vaak voorkomende bijwerkingen (treden op bij minder dan 10 op elke 100 patiënten):
Koorts en rillingen, hoofdpijn, misselijkheid, pijn in uw spieren, pijn in uw botten en/ of gewrichten, vermoeidheid, zwakte, duizeligheid, braken, pijn in uw rug, armen of benen.
Bij patiënten met de ziekte van Paget: symptomen als gevolg van een te laag calciumgehalte in het
29 bloed, zoals spierkrampen of verdoofd gevoel of een gevoel van tintelingen voornamelijk in de streek rond de mond.
Soms voorkomende bijwerkingen (treden op bij minder dan 1 op elke 100 patiënten):
Griep, slapeloosheid, vermoeidheid, prikkelend of tintelend gevoel, slaperigheid, trillen, tijdelijk bewustzijnsverlies, verstoring van de smaak, diarree, indigestie, buikpijn, droge mond, ontsteking van de slokdarm, tandpijn, gewrichtspijn, zwelling van de gewrichten, stijfheid, eetstoornis, roodheid, jeuk en pijn in de ogen, pijn op de borst, verhoogde bloeddruk, opvliegers, kortademigheid, huiduitslag, zweten, jeuk, roodheid van de huid, frequent urineren, voorbijgaande verhoging in serumcreatinine, zwelling van weefsels en dorst.
Zeldzame bijwerkingen (treden op bij minder dan 1 op elke 1.000 patiënten):
Pijnlijke rode ogen.
Huidreacties zoals roodheid, zwelling en/ of pijn bij de infusieplaats kunnen optreden.
Bisfosfonaten (de groep van middelen waar Aclasta toe behoort) kan zwelling, roodheid, pijn en jeuk aan de ogen of lichtgevoeligheid van de ogen veroorzaken.
Aanhoudende pijn en/ of niet-genezende wondjes in de mond of de kaak werden hoofdzakelijk gemeld bij patiënten die met bisfosfonaten behandeld werden voor andere aandoeningen.
Vertel uw arts of tandarts als u deze symptomen ondervindt.
Allergische reacties zijn gemeld, waaronder zeldzame gevallen van moeilijk ademhalen, netelroos en angio-oedeem (zoals een opgezwollen gezicht, tong of keel).
Er zijn op zichzelf staande gevallen van zeer ernstige allergische reacties geweest.
Als u één van deze bijwerkingen constateert, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, apotheker of verpleegkundige.
5.
HOE BEWAART U ACLASTA
Uw arts, apotheker of verpleegkundige weet hoe Aclasta het beste bewaard kan worden.
- Aclasta buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
- Gebruik Aclasta niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de fles.
- Voor de ongeopende fles zijn er geen speciale bewaarcondities.
- Na openen van de fles dient het product onmiddellijk te worden gebruikt om microbiële
besmetting te voorkomen.
Indien niet onmiddellijk gebruikt, is de bewaartijd van de bereide oplossing en de omstandigheden vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2°C - 8°C.
Laat de gekoelde oplossing op kamertemperatuur komen voor toediening.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aclasta
- Het werkzaam bestanddeel is zoledroninezuur.
Elke fles met 100 ml oplossing bevat 5 mg
zoledroninezuur (watervrij), wat overeenkomt met 5,330 mg zoledroninezuur monohydraat.
Eén ml oplossing bevat 0,05 mg watervrij zoledroninezuur wat overeenkomt met 0,05330 mg zoledroninezuur monohydraat.
- De andere bestanddelen zijn mannitol, natriumcitraat en water voor injectie.
30 Hoe ziet Aclasta er uit en wat is de inhoud van de verpakking Aclasta is een heldere en kleurloze oplossing.
Het is beschikbaar in plastic flessen van 100 ml als gebruiksklare oplossing voor infusie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met één fles als eenheidsverpakking of in meervoudige verpakkingen bestaande uit 5 verpakkingen, die elk 1 fles bevatten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
31
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op:
32 INFORMATIE VOOR DE PROFESSIONELE ZORGVERLENER
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
De dosis van 5 mg zoledroninezuur moet toegediend worden gedurende tenminste 15 minuten.
Aclasta wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 35 ml/ min) gezien het ontbreken van adequate klinische ervaring in deze patiëntenpopulatie.
Patiënten moeten hun serumcreatininewaarde laten meten voordat zij Aclasta krijgen toegediend.
Bij patiënten met een recente, laagenergetische heupfractuur wordt aanbevolen de Aclasta-infusie twee of meer weken na de operatie van de heupfractuur toe te dienen.
Patiënten moeten voldoende gehydrateerd zijn vóór en na de toediening van Aclasta: dit is vooral van belang voor patiënten die een diuretische behandeling krijgen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Aclasta wordt toegediend samen met geneesmiddelen die de nierfunctie significant kunnen beïnvloeden (bijv. aminoglycosiden of diuretica die dehydratie kunnen veroorzaken).
Reeds bestaande hypocalciëmie moet behandeld worden met een adequate inname van calcium en vitamine D vóór het starten van de behandeling met Aclasta.
Andere stoornissen van het mineraal metabolisme moeten ook effectief behandeld worden (bijv. verlaagde parathyroïd reserve, intestinale calciummalabsorptie).
Artsen moeten bij deze patiënten klinische observatie in overweging nemen.
Een verhoogde bot â turnoverâ is een eigenschap van de botziekte van Paget.
Vanwege de snelle aanvang van het effect van zoledroninezuur op de bot â turnoverâ kan zich voorbijgaande, soms symptomatische, hypocalciëmie ontwikkelen, die gewoonlijk maximaal is binnen de eerste 10 dagen na infusie van Aclasta.
Adequate calcium en vitamine D inname worden aanbevolen in combinatie met de toediening van Aclasta.
Bovendien wordt het voor patiënten met de ziekte van Paget sterk aanbevolen dat een calciumsupplement, overeenkomend met minstens tweemaal per dag 500 mg elementaire calcium gegarandeerd is gedurende minstens 10 dagen na de toediening van Aclasta.
Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de symptomen van hypocalciëmie en dienen op toereikende wijze klinisch geobserveerd te worden tijdens de risicoperiode.
Bij patiënten met de ziekte van Paget wordt een bepaling van het serumcalcium aanbevolen voor Aclasta-infusie.
Bij patiënten met een recente, laagenergetische heupfractuur, wordt een oplaaddosis van 50.000 tot 125.000 IE vitamine D, oraal of intramusculair, aanbevolen vóór de eerste Aclasta-infusie.
Hoe moet Aclasta bereid en toegediend worden?
- Aclasta 5 mg oplossing voor infusie is klaar voor gebruik.
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Elke niet gebruikte oplossing moet weggegooid worden.
Uitsluitend heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring mag gebruikt worden.
Aclasta mag niet gemengd of intraveneus toegediend worden met andere geneesmiddelen en moet toegediend worden via een aparte infusielijn met beluchting met een constante infusiesnelheid.
De infusietijd mag niet minder dan 15 minuten zijn.
Aclasta mag niet in contact komen met andere calciumbevattende oplossingen.
Indien in de koelkast bewaard, moet de oplossing op kamertemperatuur gebracht worden alvorens toe te dienen.
Aseptische technieken moeten toegepast worden bij de voorbereiding van de infusie.
De infusie moet gebeuren volgens de standaard geneeskundige praktijk.
Hoe moet Aclasta bewaard worden?
- Houd Aclasta buiten het bereik en het zicht van kinderen.
- Gebruik Aclasta niet meer na de vervaldatum vermeld op de doos en de fles.
- Voor de ongeopende fles zijn er geen speciale bewaarcondities.
- Na openen van de fles, moet het geneesmiddel onmiddellijk gebruikt worden om
33 microbiologische contaminatie te voorkomen.
Indien het geneesmiddel niet onmiddellijk gebruikt wordt, is de bewaartijd van de bereide oplossing en de omstandigheden vóór het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2 °C - 8 °C.
Laat de oplossing, bewaard in de koelkast, op kamertemperatuur komen voor toediening.
34
| human medication | aclasta |
rd European Medicines Agency
ree EMEA/H/C/666
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
t gis ACOMPLIA
EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is
ere uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
rg Wat is ACOMPLIA?
ACOMPLIA is een geneesmiddel dat de werkzame stof rimonabant bevat.
Het is beschikbaar in de vorm van witte, traanvormige tabletten.
Wanneer wordt ACOMPLIA voorgeschreven?
ge
ACOMPLIA wordt voorgeschreven in combinatie met een dieet en lichaamsbeweging ter behandeling van lan volwassen patiënten: ⢠die lijden aan obesitas (ernstig overgewicht) met een BMI (body mass index) van 30 kg/m² of meer, of ⢠die aan overgewicht lijden (BMI van 27 kg/m² of meer) in combinatie met andere risicofactoren zoals type-2-diabetes of dyslipidemie (abnormale vetgehaltes in hun bloed).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. iet
Hoe wordt ACOMPLIA gebruikt?
Eenmaal per dag, vóór het ontbijt, dient één tablet ACOMPLIA te worden ingenomen.
De patiënten moeten ook een caloriearm dieet volgen en meer aan lichaamsbeweging doen.
Het geneesmiddel mag niet n
worden gebruikt bij patiënten die ernstige lever- of nierproblemen hebben.
Hoe werkt ACOMPLIA? el
De werkzame stof in ACOMPLIA is rimonabant, een cannabinoïde receptorantagonist.
Het geneesmiddel blokkeert de zogenaamde cannabinoïde-1 (CB1) receptoren.
Deze receptoren worden in het zenuwstelsel aangetroffen en maken deel uit van het systeem dat het lichaam gebruikt om de voedselinname te regelen. idd
De receptoren worden ook in adipocyten (vetweefsel) aangetroffen.
Hoe is ACOMPLIA onderzocht?
De werking van ACOMPLIA werd eerst in experimentele modellen getest voordat ze bij mensen werd m
onderzocht.
Er werden vier studies met ACOMPLIA uitgevoerd bij patiënten met (ernstig) overgewicht, waaraan bijna 7 000 personen deelnamen die aan het begin van de onderzoeken gemiddeld 94 tot 104 kg wogen.
In een es
van de studies werd speciaal gekeken naar patiënten met abnormale bloedvetwaarden, in een andere naar patiënten met type-2-diabetes.
In de studies werd over een periode van 1 tot 2 jaar de rol van ACOMPLIA bij gewichtsverlies vergeleken met die van een placebo (schijnbehandeling).
In een van de studies werd ne
ook gekeken naar de manier waarop dit gewichtsverlies in het tweede jaar in stand kon worden gehouden.
Er werden ook vier studies naar ACOMPLIA als hulpmiddel bij het stoppen met roken uitgevoerd, waaraan meer dan 7 000 patiënten deelnamen.
Hierbij werd het geneesmiddel vergeleken met een placebo Ge
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00, Fax (44-20) 74 18 86 13
E-mail: [email protected]
http://www.emea.europa.eu
©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged. rd en werd gemeten in hoeverre ACOMPLIA (toegediend gedurende 10 weken en in een van de studies
ree gedurende 1 jaar) effect had om te stoppen met roken en om terugval in het daaropvolgende jaar te voorkomen.
Welke voordelen bleek ACOMPLIA tijdens de studies te hebben?
Alle patiënten die ACOMPLIA innamen bleken na één jaar meer gewicht te hebben verloren dan degenen
t die een schijnbehandeling hadden ondergaan: ze verloren gemiddeld 4,9 kg meer, behalve in de studie met
gis diabetespatiënten, waar het verschil in gewichtsverlies 3,9 kg bedroeg.
Het geneesmiddel verminderde ook het risico van hernieuwde gewichtstoename.
De gegevens uit de studies naar de rol van ACOMPLIA bij het stoppen met roken waren niet eenduidig, zodat de werkzaamheid van het geneesmiddel hier moeilijk te beoordelen was.
De firma besloot haar
ere aanvraag voor die toepassing in te trekken.
Daarom wordt ACOMPLIA niet aanbevolen als hulpmiddel bij het stoppen met roken.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van ACOMPLIA in?
De meest voorkomende bijwerkingen van ACOMPLIA (vastgesteld bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
rg waren misselijkheid en infecties van de bovenste luchtwegen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van ACOMPLIA.
ACOMPLIA mag niet worden gebruikt bij patiënten die overgevoelig (allergisch) zijn voor rimonabant of een van de andere bestanddelen, en evenmin bij vrouwen die borstvoeding geven.
Het middel mag ook ge niet worden gebruikt bij patiënten die zwaar depressief zijn of met antidepressiva worden behandeld, omdat het de kans op depressie kan verhogen en zelfs zelfmoordgedachten kan oproepen bij een kleine minderheid van de patiënten.
Patiënten die merken dat ze depressiesymptomen vertonen, moeten dit aan hun arts melden en de behandeling eventueel stopzetten.
Voorzichtigheid is geboden wanneer lan ACOMPLIA wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen zoals ketoconazol of itraconazol (geneesmiddelen tegen schimmels), ritonavir (gebruikt bij hiv-infectie), of telitromycine of claritromycine (antibiotica).
Waarom is ACOMPLIA goedgekeurd? iet
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat is aangetoond dat patiënten met (ernstig) overgewicht en hiermee verband houdende risicofactoren door de werking van ACOMPLIA gewicht verliezen.
Het Comité besloot dat de voordelen van ACOMPLIA bij de behandeling van patiënten met (ernstig) overgewicht en risicofactoren als type-2-diabetes of dyslipidemie groter waren n
dan de risicoâ s ervan, mits gebruikt als aanvulling op een dieet en lichaamsbeweging.
Het Comité bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van ACOMPLIA. el
Welke maatregelen worden genomen om een veilig gebruik van ACOMPLIA te waarborgen?
De firma die ACOMPLIA vervaardigt zal een reeks maatregelen treffen om ervoor te zorgen dat het idd
geneesmiddel om medische redenen in plaats van om cosmetische redenen wordt gebruikt (door pakketten ter beschikking te stellen met voorlichtingsmateriaal voor patiënten en artsen) en om het gebruik ervan nauwlettend te volgen.
De firma zal speciale databases gebruiken om de bijwerkingen van ACOMPLIA bij te houden, met name de bijwerkingen waarbij het zenuwstelsel betrokken is. m
Overige informatie over ACOMPLIA:
De Europese Commissie heeft op 19 juni 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het es
in de handel brengen van ACOMPLIA verleend aan sanofi-aventis.
Klik hier voor het volledige EPAR van ACOMPLIA.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007. ne Ge
©EMEA 2007
2/2
e rd re EU-nummer
Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking
Verpakkingsgroote
t EU/1/06/344/001
ACOMPLIA
20 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/aluminium)
14 tabletten
i
s
EU/1/06/344/002 EU/1/06/344/003
ACOMPLIA ACOMPLIA
20 mg 20 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/aluminium) Blisterverpakking (PVC/aluminium)
28 tabletten 56 tabletten
g EU/1/06/344/004
ACOMPLIA
20 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/aluminium)
70x1 tabletten
re EU/1/06/344/005 EU/1/06/344/006 EU/1/06/344/007
ACOMPLIA ACOMPLIA ACOMPLIA
20 mg 20 mg 20 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/aluminium) Blisterverpakking (PVC/aluminium) Fles (HDPE)
84 tabletten 98 tabletten 28 tabletten
e EU/1/06/344/008
ACOMPLIA
20 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
98 tabletten
g EU/1/06/344/009
ACOMPLIA
20 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
500 tabletten
r EU/1/06/344/010 EU/1/06/344/011
ACOMPLIA ACOMPLIA
20 mg 20 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/aluminium) Blisterverpakking (PVC/aluminium)
30 tabletten 90 tabletten
g e t l an ie
idd
e
ln
m e es e n G 1/1
rd tree gis ere rg ge BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN lan n iet el idd m es ne Ge
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
rd ACOMPLIA 20 mg filmomhulde tabletten
ree 2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk tablet bevat 20 mg rimonabant.
Hulpstoffen:
t De tabletten bevatten circa 115 mg lactose.
gis Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
ere Filmomhulde tablet Biconvexe, traanvormige, witte tabletten met aan één zijde de inscriptie '20 '.
rg 4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
ge
Als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging voor de behandeling van patiënten met obesitas (BMI ⥠30 kg/m2), of patiënten met overgewicht (BMI > 27 kg/m2) in combinatie met risicofactor(en), zoals diabetes type 2 of dyslipidemie (zie rubriek 5.1). lan
4.2 Dosering en wijze van toediening
Bij volwassenen is de aanbevolen dosering dagelijks één tablet van 20 mg die 's ochtends vóór het ontbijt moet worden ingenomen. iet
De behandeling dient te worden ingeleid met een licht caloriebeperkt dieet. n
De veiligheid en werkzaamheid van rimonabant zijn niet langer dan 2 jaar onderzocht.
⢠Speciale populaties el
Ouderen:
Er is geen doseringsaanpassing vereist bij ouderen (zie rubriek 5.2).
ACOMPLIA dient met idd
voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten ouder dan 75 jaar (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie:
Er is geen doseringsaanpassing vereist bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie. m
ACOMPLIA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met matige leverinsufficiëntie.
ACOMPLIA dient niet te worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2). es
Patiënten met nierinsufficiëntie:
Er is geen doseringsaanpassing vereist bij patiënten met lichte en matige nierinsufficiëntie (zie rubriek ne
5.2).
ACOMPLIA dient niet te worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Kinderen:
Ge
ACOMPLIA wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
2 rd 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
ree Borstvoeding.
Patiënten die op dit moment lijden aan een ernstige depressie en/of behandeld worden met antidepressiva (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
t gis ⢠Depressieve stoornissen Depressieve stoornissen of stemmingswisselingen met depressieve symptomen komen voor bij een kleine 10% van de patiënten die met rimonabant worden behandeld en suïcidale gedachten werden gerapporteerd bij een kleine 1% van de patiënten (zie rubriek 4.8).
Rimonabant dient niet te worden
ere gebruikt bij patiënten met suïcidale gedachten en/of met een voorgeschiedenis van depressieve stoornissen of suïcidale gedachten, tenzij de voordelen van de behandeling opwegen tegen de risicoâ s voor de specifieke patiënt (zie rubriek 4.3 en 4.8).
Obesitas is een aandoening die geassocieerd kan worden met depressieve stoornissen.
Depressieve
rg stoornissen kunnen worden geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidale gedachten, zelfverwonding en suïcide.
De voorschrijver dient zorgvuldig na te gaan of de patiënt een voorgeschiedenis heeft van depressieve ge stoornissen teneinde de mogelijke risicoâ s van de behandeling met rimonabant te kunnen beoordelen.
Reacties van depressieve aard kunnen zich voordoen bij patiënten zonder voor de hand liggende risicofactoren, naast die van de obesitas zelf. lan
Uit post marketing ervaring is gebleken dat bij meer dan de helft van de patiënten bij wie dergelijke reacties voorkwamen, deze binnen 1 maand na het starten van de behandeling optraden, en bij 80% binnen 3 maanden.
Patiënten die zijn gestart met de behandeling dienen actief te worden gecontroleerd op het optreden van tekenen en symptomen van psychiatrische aandoeningen, met name van depressie. iet
Als depressieviteit tijdens de behandeling met rimanobant wordt vastgesteld, dient de behandeling met rimonabant te worden gestopt De patiënt moet worden gemonitord en adequaat worden behandeld. n
Patiënten, in het bijzonder die met een voorgeschiedenis van depressieve stoornissen/stemmingswisselingen (en zijn/haar familieleden of andere relevante personen), dienen te worden gewezen op de noodzaak alert te zijn op het ontwikkelen van dergelijke symptomen.
Indien el
dergelijke symptomen ontstaan, dient de patiënt onmiddellijk medisch advies in te winnen. idd
⢠Andere psychiatrische aandoeningen Behandeling met rimonabant wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ongecontroleerde psychiatrische aandoening.
Indien tijdens de behandeling met rimonabant een psychiatrische aandoening wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling te worden stopgezet. m
⢠Epileptische aanvallen es
Rimonabant is niet onderzocht bij patiënten die voor epilepsie worden behandeld.
Bij klinische onderzoeken werd geen verschil waargenomen in de incidentie van epileptische aanvallen bij patiënten die rimonabant of een placebo ontvingen.
Rimonabant dient bij deze patiënten echter met voorzichtigheid te worden gebruikt, zie tevens rubriek 5.3. ne
⢠Leverinsufficiëntie Omdat rimonabant door de lever wordt gemetaboliseerd, is voorzichtigheid geboden bij patiënten met Ge
matige leverinsufficiëntie.
De farmacokinetiek en veiligheid van rimonabant zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie; het gebruik bij deze patiënten wordt niet aangeraden.
3 rd ⢠Nierinsufficiëntie Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige nierinsufficiëntie en geen gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Rimonabant dient niet te worden gebruikt bij patiënten met ernstige
ree nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2).
⢠Ouderen De werkzaamheid en veiligheid van behandeling met rimonabant bij patiënten ouder dan 75 jaar is onvoldoende vastgesteld.
Rimonabant dient bij deze populatie met voorzichtigheid te worden gebruikt
t (zie rubriek 5.2).
gis ⢠Etnische groepen Het klinische effect (gewichtsverlies) van rimonabant bij negroïde patiënten was geringer dan bij mensen van het Kaukasische ras.
Dit kan worden veroorzaakt door een hogere rimonabantklaring dan
ere bij mensen van het Kaukasische ras, resulterend in een lagere blootstelling (zie rubriek 5.2).
⢠Diabetsiche patiënten Ten gevolge van het effect van rimonabant op de bloedsuikerspiegels, kan indien rimonabant aan
rg diabetische patiënten wordt toegediend, hypoglykemie optreden. (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen bij deze patiënten de bloedsuikerspiegels te controleren.
⢠Interactie met geneesmiddelen
ge
Rimonabant dient met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromycine, claritromycine, nefazodon) (zie rubriek 4.5).
⢠Lactose lan
Aangezien ACOMPLIA-tabletten lactose bevatten, dienen patiënten met de zeldzame erfelijke problemen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Patiënten dienen te worden opgedragen hun dosis ACOMPLIA niet te verhogen. iet
Patiënten die gedurende de laatste 6 maanden een cardiovasculair voorval (myocardinfarct, beroerte etc.) hebben gehad, werden van de onderzoeken naar rimonabant uitgesloten. n
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie el
Rimonabant wordt in vitro gemetaboliseerd via CYP3A4 en amidohydrolase (voornamelijk hepatisch).
Gelijktijdige toediening van CYP3A4-remmers zal leiden tot verhoogde blootstelling aan rimonabant. idd
Gelijktijdige toediening van CYP3A4-inductors zal naar verwachting de blootstelling aan rimonabant verminderen.
Vermogen van andere geneesmiddelen om rimonabant te beïnvloeden:
Gelijktijdige toediening van ketoconazol (een sterke CYP3A4-remmer) verhoogde de AUC van m
rimonabant tot 104% (95% voorspellingsinterval:
40% - 197%).
Een vergelijkbare blootstellingstoename wordt verwacht bij andere sterke CYP3A4-remmers.
Voorzichtigheid is es
geboden gedurende gelijktijdig gebruik van ACOMPLIA en sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromycine, claritromycine, nefazodon).
Hoewel gelijktijdige toediening van CYP3A4-inductors (bijv. rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, St.
Jans-kruid) niet is onderzocht, wordt verwacht dat gelijktijdige toediening van ne
sterke CYP3A4-inductors de plasmaconcentratie van rimonabant kan verlagen en kan resulteren in verminderde werkzaamheid.
Ge
Gelijktijdige toediening van orlistat, ethanol of lorazepam had geen significant effect op de plasmaconcentratie van rimonabant.
4 Vermogen van rimonabant om andere geneesmiddelen te beïnvloeden:
rd Het remmende effect op CYP2C8 in vivo is niet onderzocht.
In vitro had rimonabant echter een licht remmend effect op CYP2C8.
Het vermogen voor inhibitie van CYP2C8 in vivo lijkt laag te zijn.
Rimonabant remt of induceert andere CYP-enzymen of P-glycoprotëïne (P-gp) in vitro niet.
Dit werd
ree klinisch bevestigd met specifieke steekproefstudies waarbij gebruik werd gemaakt van midazolam (CYP 3A4-substraat), warfarine (CYP 2C9-substraat) en digoxine (een P-gp-substraat).
De steady-state-farmacokinetiek van een oraal anticonceptiemiddel met de combinatie ethinylestradiol/levonorgestrel werd niet significant gewijzigd door gelijktijdige toediening van rimonabant.
t gis 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate of goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen uitgevoerd.
Diergegevens zijn niet eenduidig, maar wijzen op mogelijke schadelijke effecten op de
ere embryonale/foetale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Het gebruik bij zwangerschap wordt derhalve niet aangeraden.
Patiënten dienen hun arts te waarschuwen als ze tijdens behandeling met ACOMPLIA zwanger worden.
rg Rimonabant is aangetroffen in de melk van zogende ratten en rimonabant kan de zuigreflex remmen.
Het is niet bekend of rimonabant in moedermelk wordt uitgescheiden.
ACOMPLIA is gecontra- indiceerd gedurende de borstvoeding (zie rubriek 4.3).
4.7 ge Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. lan Cognitief onderzoek bij klinisch-farmacologische studies wees uit dat rimonabant geen significant cognitief of sedatief effect heeft.
4.8 Bijwerkingen iet
ACOMPLIA 20 mg is onderzocht op veiligheid bij ongeveer 2500 patiënten die deelnamen aan onderzoeken waarbij de effecten op metabolisme en gewichtsverlies bij patiënten met overgewicht en obesitas werden onderzocht en bij ongeveer 3800 patiënten voor andere indicaties.
Bij placebo- n
gecontroleerde onderzoeken gebeurd het stopzetten van de behandeling vanwege bijwerkingen in 15.7% van de patiënten die rimonabant ontvingen.
De meest voorkomende bijwerkingen die in het stopzetten van de behandeling resulteerden waren: misselijkheid, stemmingsverandering met el
depressieve symptomen, depressieve stoornissen, angst en duizeligheid.
Depressieve stoornissen werden gemeld bij 3,2% van de patiënten met obesitas of bij patiënten met idd
overgewicht met geassocieerde risicofactor(en), die behandeld werden met rimonabant 20 mg.
Deze depressieve stoornissen waren meestal licht of matig van ernst en resulteerden, na corrigerende behandeling of stopzetting van rimonabant, in alle gevallen in herstel en hadden geen onderscheidende kenmerken vergeleken met in de controlegroepen gemelde gevallen. m
De volgende tabel (tabel 1) toont alle tijdens de behandeling optredende bijwerkingen van placebo- gecontroleerde onderzoeken onder patiënten behandeld voor overgewicht en aanverwante es
metabolische stoornissen wanneer deze incidenties statistisch significant hoger waren dan het corresponderende placebopercentage (voor bijwerkingen ⥠1%) of als klinisch relevant werden beschouwd (voor bijwerkingen < 1%). ne
Classificatie van verwachte frequentie van bijwerkingen:
Zeer vaak (⥠10%); Vaak (⥠1, < 10%); Soms (⥠0.1, < 1%); Zelden (⥠0.01, < 0.1%); Zeer zelden (< 0.01%); Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden geschat).
Ge
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
5 Tabel 1:
rd Systeem Orgaan Klasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
ree Infecties en parasitaire aandoeningen Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Infectie van de bovenste luchtwegen
Gastro-enteritis
Hypoglykemie *
Psychische stoornissen
Depressieve
Panieksymptomen
Hallucinaties
t gis
stoornissen Stemmings- veranderingen met depressieve symptomen
Woede Dysforie Emotionele stoornis Suïcidale gedachten Agressiviteit
ere
Angst Prikkelbaarheid Zenuwachtigheid Slapeloosheid
Agressief gedrag
rg Slaapstoornissen Parasomnie
Zenuwstelsel- aandoeningen
lan
ge
Geheugenverlies Duizeligheid Hypo-esthesie Sciatica Paresthesie
Lethargie Tremor
Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
iet
Opvliegers
Hikken
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Misselijkheid n
Diarree Overgeven
Huid- en onderhuid- aandoeningen
el
Pruritus Hyperhidrose
Nachtelijk zweten
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- idd
Peesontsteking Spierkramp
aandoeningen Algemene aandoeningen m
Spierspasmen Asthenie / Vermoeidheid Griep
Letsels, intoxicaties en verrichtings- es
Vallen Kneuzing
complicaties
Gewrichtsverstuik ing
* frequentie is gebaseerd op gegevens van patiënten met obesitas of overgewicht. ne Ge
6 rd Bij klinische onderzoeken voor andere indicaties werden vaak de volgende extra bijwerkingen gemeld: â infecties en parasitaire aandoeningen: sinusitis â voedings- en stofwisselingsstoornissen: anorexie, verminderde eetlust
ree â maagdarmstelselaandoeningen: maagklachten, droge mond.
Post-Marketing Daarnaast werden de volgende bijwerkingen gerapporteerd gedurende postmarketing (frequentie onbekend):
t gis
- Psychische stoornissen: psychotische aandoeningen incl. waanvoorstellingen, zinsbegoocheling
en paranoia.
- Aandoeningen aan huid en onderhuid: jeuk.
- Zenuwstelselaandoeningen: zenuwtrekkingen, aandachtsstoornissen, hoofdpijn.
- Maagdarmstelsel aandoeningen: pijn in de onderbuik.
ere Bijwerkingen in het laboratorium Er is niet gebleken dat ACOMPLIA laboratoriumtestwaarden verandert.
rg 4.9 Overdosering
De ervaring met rimonabant bij overdosering is beperkt.
Bij een verdraagbaarheidsonderzoek met eenmalige dosis werden doses tot 300 mg toegediend aan een beperkt aantal proefpersonen.
Hierbij ge werden alleen onschuldige symptomen gemeld.
Hiertoe behoorden hoofdpijn, euforie, vermoeidheid en slapeloosheid.
Het farmacokinetische profiel laat zien dat een blootstellingsplateau wordt bereikt bij 180 mg.
Er is geen specifiek antidotum voor rimonabant.
Daarom dienen geschikte ondersteunende lan maatregelen te worden getroffen in geval van overdosering.
Behandeling dient te bestaan uit de algemene maatregelen die worden toegepast bij de behandeling van overdoses, zoals het openhouden van de luchtwegen, het controleren van de cardiovasculaire functie en algemene symptomatische en ondersteunende maatregelen. iet
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen n
Farmacotherapeutische categorie:
Anti obesitas middel ATC-code:
A08AX01 el
Rimonabant is een selectieve cannabinoïde-1 (CB1) receptorantagonist die de farmacologische idd
effecten van cannabinoïde-agonisten in vitro en in vivo remt.
Het endocannabinoïde systeem is een fysiologisch systeem dat aanwezig is in hersenen en perifere weefsels (inclusief adipocyten) dat van invloed is op energiebalans, glucose- en lipidenmetabolisme en lichaamsgewicht, en in neuronen van het mesolimbische systeem de opname van zeer smakelijke, zoete of vette voedingsmiddelen regelt. m es ne Ge
7 rd Resultaten van klinisch onderzoek
Gewichtsbeheersing
ree In totaal werden meer dan 6800 patiënten in de fase-II- en fase-III klinische onderzoeken opgenomen.
De patiënten die in de fase 3-onderzoeken werden opgenomen volgden gedurende het onderzoek een restrictief dieet dat was voorgeschreven door een diëtist en aan hen werd geadviseerd om hun lichamelijke activiteit te verhogen.
De patiënten hadden bij opname in het onderzoek een BMI
t â¥ï 30 kg/m² of BMI > 27 kg/m² met hypertensie en/of dyslipidemie.
Ongeveer 80% van de populatie
gis bestond uit vrouwen, 87% van het Kaukasische ras en 9% van het negroïde ras.
De ervaring bij patiënten > 75 jaar en Oriëntaalse/Aziatische mensen was beperkt.
Bij drie onderzoeken uitgevoerd bij niet-diabetische patiënten werden voor ACOMPLIA 20 mg versus
ere placebo significante gemiddelde gewichtsafnames van baseline tot één jaar aangetoond.
Een gemiddeld gewichtsverlies van 6.5 kg van baseline tot één jaar werd aangetoond voor ACOMPLIA 20 mg versus een gemiddeld gewichtsverlies van 1.6 kg voor placebo (verschil â 4.9 kg CI95% -5.3; -4.4, p < 0.001).
rg Het percentage patiënten dat na 1 jaar behandeling 5% en 10% van hun baseline-lichaamsgewicht had verloren is aangegeven in tabel 2:
Tabel 2:
ge
Onderzoeken met niet-diabetici
Onderzoek met diabetici
Placebo
ACOMPLIA Placebo 20 mg
ACOMPLIA 20 mg
nITT
1254
2164 348 lan
339
Baseline-gewicht (kg)
101
101 96
95
Proefpersonen met 5% gewichtsafname
19.7
% iet
50.8%
14.5%
49.4%
Verschil (CI 95%)
n
31.1% (28%; 34%)
34.9% (28%; 41%)
Proefpersonen met 10% gewichtsafname
7.8%
27.0%
2.0%
16.2%
Verschil (CI 95%)
idd
el
19.2% (17%; 22
%)
14.2% (10%; 19
%)
Het grootste deel van de waargenomen gewichtsafname werd binnen de eerste negen maanden van de behandeling bereikt.
Met ACOMPLIA 20 mg werd het gewichtsverlies tot twee jaar effectief gehandhaafd.
Het gewichtsverlies na twee jaar was 5.1 kg voor patiënten die ACOMPLIA 20 mg ontvingen en 1.2 kg met placebo (verschil -3.8 kg; CI95% -4.4, -3.3; p < 0.001). m
Rimonabant 20 mg verlaagde het risico van hernieuwde gewichtstoename.
Patiënten die gedurende één jaar ACOMPLIA 20 mg ontvingen kregen opnieuw willekeurig ACOMPLIA 20 mg of een es
placebo toegewezen.
Na twee jaar, hadden patiënten die rimonabant gebruikten een totaal gewichtsverlies van 7.5 kg t.o.v. baseline terwijl bij de placebogroep een totaal gewichtsverlies van 3.1 kg plaatsvond na twee jaar.
Na twee jaar was het verschil van totaal gewichtsverlies tussen ACOMPLIA en placebo â 4.2 kg (CI95% -5.0; -3.4, p < 0.001). ne
Behandeling met rimonabant ging gepaard met significante afname van de middelomtrek, een bekende indicator van intra-abdominaal vet.
Ge
8 De effecten op het lichaamsgewicht leken bij mannen en vrouwen overeen te komen.
Bij het beperkte
rd aantal negroïde patiënten was het gewichtsverlies minder sterk (gemiddelde verschil t.o.v. placebo - 2.9 kg).
Vanwege het lage aantal patiënten kunnen geen conclusies worden getrokken met betrekking tot de effecten bij patiënten ouder dan 75 jaar of bij Aziatische/Oriëntaalse patiënten.
ree Gewichtsbeheersing en aanvullende risicofactoren Bij de onderzoeken met niet-diabetici inclusief een gemengde populatie van proefpersonen met/zonder (behandelde) dyslipidemie werd (na één jaar) een toename van HDL-C en een afname van triglyceriden waargenomen.
Bij HDL-C werd een gemiddelde toename van 16.4% waargenomen met
t rimonabant 20 mg (baseline HDL-C 1.24 mmol/l) vergeleken met een toename van 8.9% voor
gis placebo (baseline HDL-C 1.21 mmol/l).
Het verschil was statistisch significant (verschil 7.9% CI95% 6.6%; 9.2%, p < 0.001).
Bij de triglyceriden werd een gemiddelde afname van 6.9% waargenomen met rimonabant 20 mg (baseline TG 1.62 mmol/l) vergeleken met een toename van 5.8% voor placebo (baseline TG 1.65 mmol/l).
Het verschil was statistisch significant (verschil -13.3% CI95% -
ere 16.5; -10.2% p < 0.001).
Er wordt geschat dat de waargenomen verbetering van HDL-C en triglyceriden bij patiënten die rimonabant 20 mg ontvingen ongeveer de helft hoger lag dan wat op basis van gewichtsverlies alleen werd verwacht.
Over het algemeen had ACOMPLIA 20 mg geen significant effect op de concentratie totaal C of LDL- C.
rg In het onderzoek bij patiënten met diabetes type 2 (RIO-Diabetes) die overgewicht of obesitas hadden en waren behandeld met metformine of sulfonylureum werden verbeteringen in HbA1c en ge lichaamsgewicht waargenomen.
Het absolute verschil in HbA1c na één jaar was -0.6 voor rimonabant 20 mg (baseline 7.3%) en +0.1 met placebo (baseline 7.2%).
De verschillen waren statistisch significant (verschil -0.7%, CI95% -0.80; -0.5, p < 0.001).
Na één jaar werd een gemiddeld gewichtsverlies gezien van 5.3 kg bij ACOMPLIA 20 mg versus een lan gewichtsverlies van 1.4 kg bij placebo (verschil -3.9 kg CI95% -4.6; -3.3 p < 0.001).
Het percentage patiënten met na 1 jaar behandeling een gewichtsverlies van 5% en 10% t.o.v. baseline staat vermeld in tabel 2.
In een tweede onderzoek bij onbehandelde diabetes type 2 obese patiënten (Serenade), was na zes maanden het absolute verschil in HbA1c (met een baseline van 7.9% voor beide groepen) -0.8 voor iet
rimonabant 20 mg en -0.3 met placebo (verschil -0.51 CI95% -0.78,-0.24 p < 0.001).
Het percentage patiënten dat een HbA1c < 7% bereikten was 51% in de rimonabant groep en 35% in de placebo groep.
Het verschil in de gemiddelde gewichtsverandering tussen de 20 mg en placebo groepen was 3.8 kg (CI95% -5.0, -2.6 p < 0.001). n
De veranderingen in HDL-C en TG bij deze populatie waren vergelijkbaar met die van de niet- diabetische populatie.
Er wordt geschat dat de gemiddelde verbetering in HbA1c bij patiënten die el
rimonabant 20 mg ontvingen ongeveer de helft hoger lag dan wat op basis van gewichtsverlies alleen werd verwacht. idd
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van rimonabant is tamelijk dosisproportioneel tot ongeveer 20 mg.
De AUC steeg boven 20 mg minder dan in verhouding tot de dosis. m es ne Ge
9 Absorptie:
rd Rimonabant vertoont een hoge in-vitropermeabiliteit en is geen substraat van P-glycoproteïne.
De absolute biologische beschikbaarheid van rimonabant is niet bepaald.
Na multipele eenmaal daagse doses van 20 mg bij gezonde proefpersonen op de nuchtere maag worden maximale
ree plasmaconcentraties van rimonabant bereikt in ongeveer 2 uur en steady state plasmaconcentraties binnen 13 dagen (Cmax = 196 ± 28.1 ng/ml; Cdal = 91.6 14.1 ng/ml; AUC0-24 = 2960 ± 268 ng.h/ml).
Steady state blootstelling aan rimonabant is 3.3 keer zo hoog als waargenomen na de eerste dosis.
Populatie-farmacokinetische analyse wees minder schommeling in piek-dal plasmaconcentratie uit, maar geen verschillen in steady state AUC bij toename van het gewicht.
Bij toename van het gewicht
t van 65 naar 200 kg, zal Cmax naar verwachting afnemen met 24% en Cdal naar verwachting toenemen
gis met 5%.
De tijd tot steady state is langer bij patiënten met obesitas (25 dagen) ten gevolge van het hogere distributievolume bij deze patiënten.
Populatie-farmacokinetische analyse gaf aan dat de farmacokinetiek van rimonabant bij gezonde niet-rokende proefpersonen en patiënten die roken vergelijkbaar is.
ere Effect van voedsel:
Toediening van rimonabant aan gezonde proefpersonen op de nuchtere maag of met een vetrijke maaltijd liet zien dat Cmax en AUC bij voeding respectievelijk 67% en 48% toenamen.
Bij klinische
rg onderzoeken werd ACOMPLIA 20 mg 's ochtends meestal vóór het ontbijt ingenomen.
Distributie:
De in-vitrobinding van rimonabant aan menselijk plasma-eiwit is hoog (> 99.9%) en onverzadigbaar ge over een breed concentratiebereik.
Het perifere distributievolume van rimonabant lijkt kennelijk verband te houden met het lichaamsgewicht, waarbij patiënten met obesitas een hoger distributievolume hebben dan proefpersonen met een normaal gewicht. lan Biotransformatie:
Rimonabant wordt in vitro gemetaboliseerd via CYP3A4 en amidohydrolase (voornamelijk hepatisch).
Circulerende metabolieten dragen niet bij aan de farmacologische activiteit van rimonabant.
Uitscheiding: iet
Rimonabant wordt voornamelijk uitgescheiden door metabolisme en daaropvolgende biliaire excretie van metabolieten.
Slechts ongeveer 3% van de dosis rimonabant wordt uitgescheiden in de urine, terwijl ongeveer 86% van de dosis wordt uitgescheiden in de feces als onveranderd geneesmiddel en n
metabolieten.
Bij patiënten met obesitas is de eliminatiehalfwaardetijd langer (ongeveer 16 dagen) dan bij patiënten zonder obesitas (ongeveer 9 dagen) vanwege een groter distributievolume. el
Speciale populaties Etnische groepen:
Bij onderzoeken met eenmalige en herhaalde doses waren de Cmax en AUC van rimonabant idd
vergelijkbaar bij gezonde Japanse proefpersonen en proefpersonen van het Kaukasische ras, terwijl de eliminatiehalfwaardetijd korter was bij Japanse proefpersonen (3-4 dagen) vergeleken met proefpersonen van het Kaukasisische ras (ongeveer 9 dagen).
Het verschil in halfwaardetijd was het gevolg van verschillen in perifeer distributievolume als gevolg van een lager gewicht bij Japanse m
proefpersonen.
Patiënten van het negroïde ras kunnen een tot 31% lagere Cmax en een tot 43% lagere AUC hebben dan patiënten van andere rassen. es
Geslacht:
De farmacokinetiek van rimonabant is bij vrouwelijke en mannelijke patiënten vergelijkbaar. ne
Ouderen:
Bij oudere patiënten is de blootstelling iets hoger dan bij jonge patiënten.
Op basis van een populatie- farmacokinetische analyse (leeftijdsgroep 18 - 81 jaar) wordt geschat dat een 75 jaar oude patiënt een 21% hogere Cmax en een 27% hogere AUC heeft dan een 40 jaar oude patiënt.
Ge
10 Patiënten met leverinsufficiëntie:
rd Lichte leverinsufficiëntie heeft geen effect op de blootstelling aan rimonabant.
Er zijn onvoldoende gegevens om conclusies te trekken met betrekking tot de farmacokinetiek bij matige leverinsufficiëntie.
Er zijn geen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie onderzocht.
ree Patiënten met nierinsufficiëntie:
Het effect van de nierfunctie op de farmacokinetiek van rimonabant is niet specifiek onderzocht.
Op basis van gegevens van populatie-farmacokinetische studies lijken lichte nierinsufficiëntie de farmacokinetiek van rimonabant niet te beïnvloeden.
De beperkte gegevens wijzen op een verhoogde
t blootstelling bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (40% toename van AUC).
Er zijn geen
gis gegevens bij ernstige nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
ere De volgende bijwerkingen, welke relevant zouden kunnen zijn voor klinisch gebruik, zijn weliswaar niet waargenomen in klinische onderzoeken, maar wel bij dieren bij soortgelijke blootstellingsniveaus als de klinische blootstellingsniveaus:
Bij studies met knaagdieren en makaken werden sporadisch convulsies waargenomen.
Bij honden
rg werden gedurende een onderzoek van 3 maanden geen convulsies waargenomen.
In sommige (maar niet alle) gevallen leek het begin van de convulsies verband te houden met procedurestress zoals de behandeling van de dieren.
Bij één van de twee farmacologische veiligheidsstudies werd een convulsiebevorderende werking van rimonabant waargenomen.
Er werd geen negatief effect van ge rimonabantbehandeling waargenomen op de EEG-patronen bij ratten.
Bij knaagdierstudies werd een verhoogde incidentie en/of ernst waargenomen van de klinische tekenen die duiden op verhoogde gevoeligheid van de huid (hyperesthesie).
Een direct effect van rimonabant lan kan niet worden uitgesloten.
Tijdens langetermijnstudies bij de rat werden leversteatose en een dosisgerelateerde toename van centrilobulaire necrose waargenomen.
Een direct effect van rimonabant kan niet worden uitgesloten. iet
Bij standaard vruchtbaarheidsstudies met vrouwtjesratten (toediening gedurende 2 weken vóór paring) werd een abnormale oestrus en een afname van het aantal corpora lutea en de vruchtbaarheidsindex waargenomen bij doses rimonabant die maternale toxiciteit veroorzaakten (30 en 60 mg/kg/dag).
Na n
toediening gedurende een langere behandelingsperiode voorafgaand aan paring (9 weken) die herstel van de initiële effecten van rimonabant mogelijk maakte, werden geen negatieve effecten waargenomen op vruchtbaarheid of oestrus.
Wat betreft de reproductieparameters werden bij 30 mg/kg el
geen verschillen waargenomen tussen behandelde dieren en controledieren; bij 60 mg/kg werden nog steeds effecten waargenomen (afname van het aantal corpora lutea, totale aantal innestelingen en levensvatbare foetussen). idd
Sporadische misvormingen (anencefalie, micro-oftalmie, verwijde hersenventrikels en omfalokèle) werden waargenomen bij embryofoetale toxiciteitsstudies met konijnen bij doses die resulteerden in blootstellingen vergelijkbaar met de klinische blootstellingen.
Hoewel bij deze doses maternale m
toxiciteit werd waargenomen, kan een verband met de behandeling niet worden uitgesloten.
Er werden geen behandelingsgerelateerde misvormingen waargenomen bij de rat. es ne Ge
11 Bij de rat werden effecten van rimonabant op de pre- en postnatale ontwikkeling beoordeeld bij doses
rd tot 10 mg/kg/dag.
Er was een behandelingsgerelateerde toename van de mortaliteit van de jongen in de periode vóór het spenen.
De toegenomen mortaliteit van de jongen kan te wijten zijn aan achterwege blijven van verzorging door het moederdier of opname van rimonabant in melk en/of remming van de
ree zuigreflex die volgens de literatuur bij neonatale muizen wordt veroorzaakt door endocannabinoïde signalering via CB1-receptoren.
Er zijn meldingen in de literatuur dat (bij zowel knaagdieren als mensen) de ruimtelijke verdeling en dichtheid van CB1-receptoren in de hersenen tijdens de ontwikkeling verandert.
De mogelijke relevantie hiervan voor toediening van een CB1-antagonist is onbekend.
Bij het onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling van ratten veroorzaakte
t blootstelling aan rimonabant in utero en via lactatie geen veranderingen in leervermogen of geheugen,
gis maar bij de jongen werden arbitraire effecten op motorische activiteit en auditieve schrikreactie waargenomen ten gevolge van blootstelling aan rimonabant.
ere 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
rg Tabletkern: maïszetmeel, lactosemonohydraat, povidon K 30 (E1201), croscarmellosenatrium (E468), natriumlaurylsulfaat (E487), microkristallijne cellulose (E460), magnesiumstearaat
lan
ge
Tabletomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose 15 mPa.s (E464), titaniumdioxide (E171),
iet
macrogol 3000
Tabletglansmiddel: n
carnaubawas (E903)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid el
Niet van toepassing. idd
6.3 Houdbaarheid
3 jaar m
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. es
6.5 Aard en inhoud van de verpakking ne
PVC-aluminium blisterverpakkingen met daarin 14, 28, 30, 56, 84, 90 en 98 filmomhulde tabletten 70 x 1 filmomhulde tablet in PVC-aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen Opaakwitte HDPE-flesjes met daarin 28, 98 en 500 filmomhulde tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Ge
12 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
rd Geen bijzondere vereisten.
ree 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis.
174, Avenue de France
t F-75013 Paris
gis Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ere EU/1/06/344/001-011
rg 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
19 juni 2006 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
lan
ge
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
el
n
iet
ne
es
m
idd
Ge
13 rd
t
ree
gis ere rg ge BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE lan VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN n iet el m idd es ne Ge
14 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING
rd VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
ree Sanofi Winthrop Industrie, 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 27166, F-37071 Tours Cedex 2, Frankrijk
t sanofi-aventis S.p.A., Strada Statale 17, Km 22, 67019 Scoppito (AQ), Italië
gis In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
ere B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
rg
â¢
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. ge
â¢
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL lan
Niet
van
toepassing.
â¢
ANDERE VOORWAARDEN
iet
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient ervoor te zorgen dat voordat het product op de markt komt het geneesmiddelenbewakingsysteem klaar en operationeel is. n
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om het onderzoeksprogramma en de additionele geneesmiddelenbewakingsactiviteiten, die in de Pharmacovigilance Plan beschreven zijn, worden uitgevoerd. el
Een geupdate risicomanagementplan dient aangeleverd te worden volgens de CHMP richtlijn over idd
risicomanagementsystemen voor medicinale producten voor humaan gebruik. m es ne Ge
15 rd ree t gis ere rg ge BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER lan iet n el idd m es ne Ge
16 Ge ne es midd el n
17 iet lan A.
ETIKETTERING ge rg ere gis GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
t
ree rd
rd
Doos voor de presentaties van 14, 28, 30, 56, 70, 84, 90 en 98 filmomhulde tabletten in blisters
ree 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
t gis ACOMPLIA 20 mg filmomhulde tabletten rimonabant
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
ere Elke tablet bevat 20 mg rimonabant.
rg 3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie. ge lan 4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten iet
70 x 1 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten n
98 filmomhulde tabletten el
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) idd
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen. m
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN es
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ne
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Ge
18 rd 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP{MM/JJJJ}
ree 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
t gis 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
ere 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
rg sanofi-aventis 174, Avenue de France F-75013 Paris Frankrijk
ge
lan 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/344/001 EU/1/06/344/002 EU/1/06/344/003 EU/1/06/344/004 iet
EU/1/06/344/005 EU/1/06/344/006 EU/1/06/344/010 n
EU/1/06/344/011 el
13.
PARTIJNUMMER idd
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING m
Geneesmiddel op medisch voorschrift. es
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK ne
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE Ge
ACOMPLIA
19 rd GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
ree Blisterverpakkingen van de presentaties van 14, 28, 56, 84 en 98 filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
t gis ACOMPLIA 20 mg filmomhulde tabletten rimonabant
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
ere BRENGEN
sanofi-aventis
rg 3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP{MM/JJJJ} 4.
PARTIJNUMMER
lan
ge
Lot
5.
OVERIGE iet
Maandag Dinsdag Woensdag n
Donderdag Vrijdag Zaterdag el
Zondag
ne
es
m
idd
Ge
20 rd GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
ree Blisterverpakkingen van de presentaties van 30, 70 x 1 en 90 filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
t gis ACOMPLIA 20 mg filmomhulde tabletten rimonabant
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
ere BRENGEN
sanofi-aventis
rg 3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP{MM/JJJJ} 4.
PARTIJNUMMER
lan
ge
Lot
5.
OVERIGE
el
n
iet
ne
es
m
idd
Ge
21 rd GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ree Doos van de presentaties van 28, 98 en 500 filmomhulde tabletten in HDPE-flesjes / etiket van HDPE-flesje voor de presentaties van 28, 98 en 500 filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
t gis ACOMPLIA 20 mg filmomhulde tabletten rimonabant
ere 2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 20 mg rimonabant.
rg 3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie. lan
ge
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 500 filmomhulde tabletten iet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen. el idd
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. m
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG es ne
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP{MM/JJJJ} Ge
22 rd 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ree 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
t gis 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ere sanofi-aventis 174, Avenue de France F-75013 Paris Frankrijk
rg 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/344/007 ge EU/1/06/344/008 EU/1/06/344/009 lan
13.
PARTIJNUMMER
Lot iet
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING n
Geneesmiddel op medisch voorschrift. el
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK idd
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE m
ACOMPLIA es ne Ge
23 Ge ne es midd el n
24 iet B.
BIJSLUITER lan ge rg ere gis
t
ree rd
BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
rd ACOMPLIA 20 mg filmomhulde tabletten (rimonabant)
ree Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
t anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn
gis als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- U wordt geadviseerd de informatie in deze bijsluiter met uw familieleden of andere relevante
ere personen te delen.
In deze bijsluiter:
rg 1.
Wat is ACOMPLIA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ACOMPLIA inneemt 3.
Hoe wordt ACOMPLIA ingenomen 4.
5 6.
Mogelijke bijwerkingen Hoe bewaart u ACOMPLIA Aanvullende informatie
lan
ge
1.
WAT IS ACOMPLIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Het werkzame bestanddeel van ACOMPLIA is rimonabant.
Het werkt doordat het specifieke receptoren in de hersenen en vetweefsels blokkeert, de zogeheten CB1-receptoren.
ACOMPLIA is aangewezen bij de behandeling van patiënten met obesitas of overgewicht en bijkomende iet
risicofactoren zoals diabetes of hoge waarden aan vetstoffen (lipiden) in het bloed (dyslipidemia: voornamelijk cholesterol en triglyceriden) ter ondersteuning van dieet en lichaamsbeweging. n
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACOMPLIA INNEEMT el
Neem ACOMPLIA niet in â als u op dit moment lijdt aan een depressie â als u momenteel wordt behandeld voor een depressie idd
â als u allergisch (overgevoelig) bent voor rimonabant, of voor één van de andere bestanddelen van ACOMPLIA â als u borstvoeding geeft. m
Wees extra voorzichtig met ACOMPLIA Informeer uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken: es
â als u eerder aan een depressie heeft geleden of aan zelfdoding heeft gedacht â als u een verminderde leverfunctie heeft â als u een ernstig verminderde nierfunctie heeft â als u diabetes heeft (zie rubriek 4) ne
â als u op dit moment wordt behandeld voor epilepsie â als u jonger bent dan 18 jaar.
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van ACOMPLIA bij mensen onder de 18 jaar.
Ge
25 Ernstige psychiatrische stoornissen, inclusief depressie of stemmingswisselingen, zijn gemeld bij
rd patiënten die ACOMPLIA innamen (zie rubriek MOGELIJKE BIJWERKINGEN).
Indien u verschijnselen van depressie (zie hieronder) ervaart tijdens de behandeling met ACOMPLIA,
ree dient u uw arts te raadplegen en de behandeling te stoppen.
Tekenen en verschijnselen van depressie kunnen zijn:
Gevoel van verdriet; bedrukte stemming; verlies van interesse in voorheen prettige activiteiten; agitatie; geïrriteerdheid; vertraagde, geremde handelingen; slechte concentratie; angst; moeite met
t slapen (slapeloosheid); gedachten of woorden over dood of zelfdoding.
gis U dient uw arts te informeren indien zich na de start van de behandeling één of meerdere van de bovengenoemde symptomen zich voordoen of toenemen.
Inname met andere geneesmiddelen
ere De werkzaamheid van ACOMPLIA wordt versterkt door gelijktijdig gebruik van een aantal geneesmiddelen (zogeheten CYP3A4-remmers) zoals: â itraconazol (antischimmelmiddel) â ketoconazol (antischimmelmiddel)
rg â ritonavir (geneesmiddel voor de behandeling van HIV-infecties) â telitromycine (antibioticum) â claritromycine (antibioticum)
â nefazodon (antidepressivum)
ge
Informeer uw arts of apotheker als u de hierboven vermelde geneesmiddelen of eventuele andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, inclusief zonder voorschrift verkrijgbare lan producten zoals St.
Jans-kruid, rifampicine (antibioticum), geneesmiddelen voor gewichtsverlies, geneesmiddelen ter verbetering van de bloedlipiden (vetten), antidiabetesmedicatie en geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine) of depressie.
Zwangerschap en borstvoeding ACOMPLIA dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap. iet
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zwanger bent, denkt dat u mogelijk zwanger bent of van plan bent zwanger te worden tijdens het gebruik van ACOMPLIA. n
Gebruik dit geneesmiddel niet wanneer u borstvoeding geeft.
Raadpleeg uw arts als u borstvoeding geeft of van plan bent om uw baby borstvoeding te geven. el
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis zal ACOMPLIA naar verwachting uw rijvaardigheid en uw vermogen om idd
machines te bedienen niet verminderen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ACOMPLIA ACOMPLIA-tabletten bevatten lactose.
Als u intolerant bent voor sommige suikers dient u contact op te nemen met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. m es ne Ge
26 3.
HOE WORDT ACOMPLIA INGENOMEN
rd Volg bij het innemen van ACOMPLIA nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is één tablet van 20 mg die eenmaal daags 's ochtends
ree vóór het ontbijt moet worden ingenomen.
Slik de tablet in zijn geheel door.
U moet een caloriebeperkt dieet en een bewegingsprogramma beginnen en blijven volgen om de beste resultaten te verkrijgen.
Uw arts moet het vereiste soort dieet en het vereiste bewegingsniveau adviseren, dat past bij uw specifieke conditie en algehele gezondheid.
t gis Inname van ACOMPLIA met voedsel en drank ACOMPLIA dient eenmaal daags 's ochtends vóór het ontbijt te worden ingenomen.
Wat u moet doen als u meer van ACOMPLIA heeft ingenomen dan u zou mogen
ere Als u meer ACOMPLIA heeft ingenomen dan zou mogen, dient u een arts of apotheker te raadplegen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ACOMPLIA in te nemen Neem het in zodra u eraan denkt, maar neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
rg Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN ge Zoals alle geneesmiddelen kan ACOMPLIA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. lan Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen in meer dan 1 op de 10 gevallen voor) die zijn voorgekomen bij patiënten die ACOMPLIA gebruikten, zijn o.a.: misselijkheid en infectie van de bovenste luchtwegen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen in meer dan 1 op de 100 gevallen voor maar in minder dan 1 iet
op de 10 gevallen) die zijn voorgekomen bij patiënten die ACOMPLIA gebruikten, zijn o.a.: maagklachten, overgeven, moeite met slapen, zenuwachtigheid, depressie, prikkelbaarheid, duizeligheid, diarree, angst, jeuk, overmatig zweten, spierkrampen of spasmen, vermoeidheid, n
bloeduitstortingen, peespijn en -ontsteking (tendinitis), geheugenverlies, rugpijn (sciatica), veranderde gevoeligheid (minder gevoelig of een abnormaal branderig of prikkend gevoel) van handen en voeten, opvliegers, vallen, griep en verstuiken van de gewrichten. el
Soms voorkomende bijwerkingen (komen in minder dan 1 op de 100 gevallen, maar in meer dan 1 op de 1000 gevallen voor) die zijn opgetreden bij patiënten die ACOMPLIA gebruikten, zijn o.a.: idd
Slaperigheid (lethargie), beven (tremor), nachtelijk zweten, panieksymptomen, hikken, woede, rusteloosheid (dysforie), emotionele stoornis, gedachten aan zelfdoding, agressiviteit of agressief gedrag, hypoglykemie (lage bloedsuiker). m
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen in minder dan 1 op de 1000 gevallen voor) die zijn opgetreden bij patiënten die ACOMPLIA gebruikten, zijn o.a.: hallucinaties. es
Gedurende post-marketing zijn ook de volgende bijwerkingen gerapporteerd (onbekende frequentie):
Convulsies (toevallen), aandachtsstoornissen, zinsbedrog (waanidee)), paranoia, jeuk, hoofdpijn en maagpijn ne
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Ge
27 5.
HOE BEWAART U ACOMPLIA
rd Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
ree Gebruik ACOMPLIA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de buitenverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
t Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
gis Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
ere 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ACOMPLIA Het werkzame bestanddeel is rimonabant.
Eén filmomhulde tablet bevat 20 mg rimonabant.
rg De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: maïszetmeel, lactosemonohydraat, povidon K 30 (E1201), croscarmellosenatrium (E468), natriumlaurylsulfaat (E487), microkristallijne cellulose (E460), magnesiumstearaat Tabletomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose 15 mPa.s (E464), titaniumdioxide (E171), ge macrogol 3000 Tabletglansmiddel: carnaubawas (E903)
Hoe ziet ACOMPLIA er uit en wat is de inhoud van de verpakking lan ACOMPLIA 20 mg wordt geleverd als traanvormige, witte filmomhulde tabletten met aan één zijde de inscriptie '20 '.
ACOMPLIA is verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 56, 84, 90 en 98 tabletten, in geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen van 70 x 1 tabletten en in witte plastic flesjes met iet
daarin 28, 98 en 500 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. n
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant el
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen sanofi-aventis idd
174, Avenue de France F-75013 Paris Frankrijk m
Fabrikanten Sanofi Winthrop Industrie 30-36, avenue Gustave Eiffel â BP 27166 es
F-37071 Tours Cedex 2 Frankrijk ne
sanofi-aventis S.p.A.
Strada Statale 17, Km 22 67019 Scoppito (AQ) Italië Ge
28 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
rd vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique / Belgien
Luxembourg/Luxemburg
ree sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország
t Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Tel.: +36 1 505 0050
gis Ä eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
ere Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
rg Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
ge Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
lan
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
iet
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
n
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France
el
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23 idd
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00 m
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000 es
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A. ne
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy
Tel: +39 02 393 91
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Ge
Sverige
sanofi-aventis AB Τηλ: +357 22 871600
Tel: +46 (0)8 634 50 00
29 rd Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
ree Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
t gis Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
ere rg ge lan n iet el
ne
es
m
idd
Ge
30
| human medication | acomplia |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/285
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ACTOS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Actos?
Actos is een geneesmiddel dat de werkzame stof pioglitazon bevat.
De witte, ronde tabletten bevatten 15, 30 of 45 mg pioglitazon.
Wanneer wordt Actos voorgeschreven?
Actos wordt voorgeschreven ter behandeling van type 2-diabetes (ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes genoemd). ⢠Het kan als enkelvoudige behandeling (monotherapie) worden gebruikt bij patiënten (in het bijzonder patiënten met overgewicht) aan wie geen metformine (een antidiabeticum) kan worden voorgeschreven. ⢠Het mag ook met een ander geneesmiddel tegen diabetes gecombineerd worden (tweevoudige of duale therapie): toegevoegd aan metformine bij patiënten (in het bijzonder patiënten met overgewicht) voor wie metformine alleen, bij de maximaal te verdragen dosis, onvoldoende regulerend werkt, of toegevoegd aan sulfonylureum (een ander antidiabeticum) wanneer metformine niet geschikt is en voor wie sulfonylureum alleen, bij de maximaal te verdragen dosis, onvoldoende regulerend werkt. ⢠Het mag ook samen met twee andere geneesmiddelen tegen diabetes gecombineerd worden, metformine en sulfonylureum, als drievoudige (triple) therapie bij patiënten (in het bijzonder patiënten met overgewicht) bij wie deze twee geneesmiddelen niet voldoende regulerend werken. ⢠Het mag in combinatie met insuline worden gebruikt bij patiënten die niet goed genoeg kunnen worden ingesteld met uitsluitend insuline en die geen metformine kunnen gebruiken.
Hoe wordt Actos gebruikt?
Actos wordt éénmaal per dag ingenomen met of zonder voedsel en de dosis wordt bijgesteld om de best mogelijke regulering te verkrijgen.
De aanbevolen begindosis is één maal 15 mg of 30 mg per dag.
Het kan nodig zijn om deze dosis na één tot twee weken te verhogen tot één maal 45 mg per dag.
In combinatie met metformine kan de metforminedosis van het moment verder worden ingenomen wanneer de behandeling met Actos wordt gestart.
In combinatie met sulfonylureum of insuline kan de sulfonylureum- of insulinedosis van het moment verder worden ingenomen wanneer de behandeling met Actos wordt gestart, tenzij de patiënt een lage bloedsuikerspiegel (hypoglycemie) heeft.
In dat geval moet de dosis sulfonylureum of insuline worden verlaagd.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Actos?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij de pancreas onvoldoende insuline aanmaakt om het glucosegehalte in het bloed te reguleren.
Pioglitazon, de werkzame stof in Actos, maakt de cellen gevoeliger voor insuline, wat betekent dat het lichaam de geproduceerde insuline beter gebruikt.
Zo wordt de bloedsuikerspiegel verlaagd en dit helpt om type 2 â diabetes onder controle te houden.
Hoe is Actos onderzocht?
Actos werd onderzocht in klinische farmacologiestudies en in klinische onderzoeken.
In alle onderzoeken samen werd Actos toegediend aan meer dan 7 000 patiënten.
De studies vergeleken Actos met een placebo (schijnbehandeling) of met andere geneesmiddelen tegen diabetes (metformine, gliclazide).
In enkele studies werd Actos ook gecombineerd met andere antidiabetica (sulfonylurea, insuline, metformine).
Andere studies onderzochten een langdurig gebruik van Actos.
Als onderdeel van een drievoudige therapie werd de werkzaamheid van Actos onderzocht bij meer dan 1 400 patiënten die een combinatie van metformine en sylfonylureum toegediend kregen, waaraan Actos of een placebo werden toegevoegd, en wel tot maximaal 3,5 jaar.
In de studies werd het gehalte aan HbA1c (versuikerde hemoglobine) in het bloed gemeten, dat een aanwijzing is voor de al dan niet goede regulering van de bloedsuiker.
Welk voordeel bleek Actos tijdens de studies te hebben?
Actos deed het HbA1c-gehalte dalen, wat erop duidde dat de bloedsuikerspiegels verlaagd werden bij doses van 15 mg, 30 mg en 45 mg.
Doses onder 15 mg waren niet werkzaam, en doses boven 45 mg (éénmaal per dag) vertoonden geen bijkomend voordeel.
Actos bleek even werkzaam te zijn als metformine en gliclazide, wanneer het als enig geneesmiddel wordt voorgeschreven.
Wanneer Actos aan een bestaande behandeling werd toegevoegd, bleek het de regulering die bij type 2-diabetes verkregen werd, te verbeteren.
Aan het eind van het onderzoek naar de drievoudige therapie was het effect van toevoeging van Actos aan de bestaande behandeling met metformine en sylfonylureum het volgende: het HbA1c-gehalte daalde met 0,94% ten opzichte van 0,35% bij de patiënten die een schijnbehandeling kregen.
In een klein onderzoek naar het effect van de combinatie van Actos met insuline (bij 289 patiënten), daalde het HbA1c-gehalte na 6 maanden met 0,69% bij de patiënten die Actos toegevoegd kregen, ten opzichte van 0,14% bij diegenen die daarnaast een schijnbehandeling ondergingen.
Welk risico houdt het gebruik van Actos in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Actos zijn gezichtsstoornissen, infectie van de bovenste luchtwegen (verkoudheid), gewichtstoename en hypo-esthesie (verminderde gevoeligheid voor een stimulus).
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van bijwerkingen die in verband met Actos werden gemeld.
Actos mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor pioglitazon of één van de andere bestanddelen van het middel, en aan patiënten met leverproblemen, hartfalen of diabetische keto-acidose (hoge concentraties ketonen [zuren] in het bloed).
Waarom is Actos goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van Actos groter waren dan de risicoâ s voor de behandeling van type 2-diabetes.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Actos.
Het besloot dat Actos in monotherapie (als enig geneesmiddel gebruikt) een alternatief moest zijn voor de standaardbehandeling, te weten metformine, dat kan worden voorgeschreven wanneer patiënten geen metformine kunnen innemen.
Overige informatie over Actos:
Op 13 oktober 2000 verleende de Europese Commissie de firma Takeda Europe R & D Centre Limited een vergunning voor het in de handel brengen van Actos die in de hele Europese Unie geldig is.
Deze vergunning werd op 13 oktober 2005 verlengd.
Het volledige EPAR kan hier worden geraadpleegd.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2007
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/00/150/001 EU/1/00/150/002 EU/1/00/150/003 EU/1/00/150/004 EU/1/00/150/005 EU/1/00/150/006 EU/1/00/150/007 EU/1/00/150/008 EU/1/00/150/009 EU/1/00/150/010 EU/1/00/150/011 EU/1/00/150/012 EU/1/00/150/013 EU/1/00/150/014 EU/1/00/150/015 EU/1/00/150/016 EU/1/00/150/017 EU/1/00/150/018 EU/1/00/150/019 EU/1/00/150/020 EU/1/00/150/021 EU/1/00/150/022 EU/1/00/150/023 EU/1/00/150/024
Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos
15 mg 15 mg 15 mg 30 mg 30 mg 30 mg 15 mg 30 mg 15 mg 30 mg 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg 15 mg 15 mg 15 mg 30 mg 30 mg 30 mg 45 mg 45 mg 45 mg
Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium)
28 50 98 28 50 98 14 14 56 56 14 28 50 56 98 30 84 90 30 84 90 30 84 90
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 15 mg tablet.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet bevat 15 mg pioglitazon in de vorm van het hydrochloridezout.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond en plat, waarbij aan de ene kant het cijfer â 15â is aangebracht en aan de andere kant 'ACTOS'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Pioglitazon is geïndiceerd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus:
als monotherapie
-
bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks een dieet en lichaamsbeweging, en voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intolerantie
als dubbele orale therapie in combinatie met
-
metformine, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met metformine
-
een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor metformine of voor wie metformine gecontraïndiceerd is, met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met een sulfonylureumderivaat.
als drievoudige orale therapie in combinatie met
-
metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks dubbele orale therapie.
Pioglitazon is eveneens geïndiceerd voor gebruik in combinatie met insuline bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle tijdens insulinebehandeling voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intoleranties (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Pioglitazon tabletten kunnen oraal eenmaal daags met of zonder voedsel worden ingenomen.
Er kan met éénmaal daags 15 mg of 30 mg pioglitazon worden begonnen.
De dosis kan stapsgewijs worden verhoogd tot éénmaal daags 45 mg.
2 In combinatie met insuline kan de huidige insulinedosis worden voortgezet na aanvang van de behandeling met pioglitazon.
Bij een melding van de patiënt over hypoglykemie moet de insulinedosis worden verlaagd.
Oudere patiënten:
Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie paragraaf 5.2).
Patiënten met verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (creatinineklaring > 4 ml / min) (zie paragraaf 5.2).
Er is geen informatie beschikbaar m.b.t. dialysepatiënten, daarom dient pioglitazon bij deze patiënten niet te worden gebruikt.
Patiënten met verminderde leverfunctie:
Pioglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie paragraaf 4.4).
Kinderen en adolescenten:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en daarom wordt het gebruik in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Pioglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
- verminderde leverfunctie
- Diabetische ketoacidose
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen:
Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen.
Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden), zouden artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk opvoeren.
Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, speciaal degenen met een verminderde cardiale reserve.
Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline.
Er zijn gevallen gerapporteerd van hartfalen vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon bij patiënten in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem, wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline.
Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten.
Pioglitazon dient te worden gestaakt als er verslechtering in cardiale status optreedt.
Een onderzoek met cardiovasculaire uitkomst voor pioglitazon is uitgevoerd bij patiënten onder 75 jaar met type 2 diabetes mellitus en preëxistente ernstige macrovasculaire ziekte.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie voor 3,5 jaar.
Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een 3 verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten boven de 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
Controle van leverfuncties:
In zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring (zie rubriek 4.8).
Het wordt daarom aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met pioglitazon periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.
Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met pioglitazon bij alle patiënten.
Behandeling met pioglitazon moet niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met aanwijzingen voor leveraandoening.
Na aanvang van behandeling met pioglitazon wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.
Als ALT-waarden tijdens behandeling met pioglitazon zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.
Als ALT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.
Als patiënten symptomen ontwikkelen die leverdysfunctie vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexia en/of donkere urine kunnen vallen, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om behandeling van de patiënt met pioglitazon voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.
Als geelzucht wordt waargenomen dient de behandeling te worden gestaakt.
Gewichtstoename:
In klinische studies met pioglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat kan komen door opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd was met vochtretentie.
In sommige gevallen kan gewichtvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen, daarom dient gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Deel van de behandeling van diabetes is dieetmaatregelen.
Patiënten dient het advies te worden gegeven om zich strikt aan een voorgeschreven dieet te houden.
Hematologie:
Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in gemiddelde hemoglobine (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden waargenomen bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3 â 4% en hematocriet 3,6 â 4,1% relatieve afname) en, in mindere mate, bij patiënten behandeld met een sulfonylureumderivaat en insuline (hemoglobine 1 â 2% en hematocriet 1 â 3,2% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglykemie
Als een gevolg van een verhoogde insulinesensitiviteit, kunnen patiënten die pioglitazon in een dubbele of drievoudige orale therapie met een sulfonylureumderivaat of een dubbele therapie met insuline ontvangen, risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie.
Het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat of insuline te verlagen.
Oogaandoeningen:
Post-marketing meldingen van nieuwe of verslechterende diabetisch maculair oedeem met afname van de visus zijn gerapporteerd met thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er wel of niet een directe relatie bestaat tussen pioglitazon en maculair oedeem maar voorschrijvers dienen alert te zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten visusstoornissen melden: een geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen te worden.
4 Overigen:
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogd aantal fracturen bij mannen gevonden die behandeld werden met pioglitazon (1.3%) vergeleken met een comparator (1,5%).
De fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntenjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntenjaren in de groep met een comparator.
Het extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntenjaren van gebruik.
In de 3,5 jaar durende cardiovasculair-risicostudie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:
1,0 fracturen per 100 patiëntenjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:
0,5 fracturen per 100 patiëntenjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.
Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.
Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat, dient de behandeling te worden gestaakt (zie paragraaf 4.6).
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van cytochroom P450 2C8-remmers (bijvoorbeeld gemfibrozil) of -inductors (bijvoorbeeld rifampicine).
Glykemische controle dient nauwlettend te worden gevolgd.
Rekening dient te worden gehouden met dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassingen van de diabetesbehandeling (zie rubriek 4.5).
Actos tabletten bevatten lactose monohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose- galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties heeft aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met een sulfonylureumderivaat lijkt de farmacokinetiek van het sulfonylureumderivaat niet te beïnvloeden.
Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 opgeleverd.
In vitro- studies hebben geen remming van enig subtype cytochroom P450 te zien gegeven.
Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva; cyclosporine; calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon.
Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Nauwlettend volgen van de 5 glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een daling met 54% van de AUC van pioglitazon.
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon soms worden verhoogd.
Nauwlettend volgen van de glykemische controle dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens zwangerschap:
Er zijn niet voldoende gegevens bij de mens om de veiligheid van pioglitazon tijdens de zwangerschap te bepalen.
In dierstudies met pioglitazon werd een vertraagde groei van de foetus aangetoond.
Dit wordt toegeschreven aan het feit dat pioglitazon bij het moederdier het hyperinsulinisme en de verhoogde insulineweerstand tijdens de zwangerschap vermindert, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus lager is.
Het is onduidelijk in hoeverre dit mechanisme relevant is bij mensen en daarom dient pioglitazon tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt.
Gebruik tijdens borstvoeding:
Pioglitazon is aangetroffen in de melk van zogende ratten.
Het is niet bekend of pioglitazon bij de mens wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Daarom dient pioglitazon niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen die meer gemeld werden (> 0,5%) dan placebo en meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak > 1/10, vaak > 1/100, < 1/10; soms > 1/1000, < 1/100; zelden > 1/10000, < 1/1000; zeer zelden < 1/10000: onbekend (kan niet geschat worden met de beschikbare data).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
PIOGLITAZON MONOTHERAPIE Aandoeningen van het oog
Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: bovenste luchtweginfectie
Soms: sinusitis
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
6 Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: hypoasthenie
Soms: insomnia
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERPAIE MET METFORMINE Aandoeningen van het bloed en lymfevatenstelsel
Vaak: anemie
Aandoeningen van het oog
Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Soms: flatulentie
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
Aandoeningen van skeletspieren, bindweefsel en botten
Vaak artralgie
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: hoofdpijn
Aandoeningen van de nieren en urinewegen
Vaak: hematurie
Aandoeningen van de geslachtsorganen en borsten
Vaak: erectiele disfunctie
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET SULFONYLUREUMDERIVATEN Aandoeningen van het gehoor en evenwichtsorgaan
Soms: vertigo
Aandoeningen van het oog
Soms: stoornis van het gezichtsvermogen
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Vaak: flatulentie
Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening
Soms: vermoeidheid
7 Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
Soms: verhoogd lactaat dehydrogenase
Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Soms: toegenomen eetlust, hypoglykemie
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: duizeligheid
Soms: hoofdpijn
Aandoeningen van de nieren en urinewegen
Soms: glucosurie, proteïnurie
Aandoeningen van huid of onderhuid
Soms: zweten
PIOGLITAZON IN DRIEVOUDIGE ORALE COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE EN SULFONYLUREUMDERIVATEN
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename, verhoging van creatininefosfokinase in het bloed
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
hypoglykemie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: artralgie
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET INSULINE Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: hypoglykemie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak: oedeem
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: bronchitis
Onderzoek
Vaak: gewichtstoename
8 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: rugpijn, artralgie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: dyspnoe
Hartaandoeningen
Vaak: hartfalen
POST-MARKETING DATA
Oogaandoeningen Maculair oedeem: onbekend
Oedeem werd gemeld bij 6 â 9% van de patiënten die gedurende één jaar behandeld werden met pioglitazon in gecontroleerde klinische studies.
De percentages voor oedeem waren 2 â 5% in de vergelijkende groepen (sulfonylureumderivaten, metformine).
De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het staken van de behandeling.
Bij gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie gegeven werd, 2 â 3 kg in één jaar.
Dit is vergelijkbaar met dat in een actieve vergelijkende groep van een sulfonylureumderivaat.
In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar en toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddelde gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar.
In vergelijkende groepen leidde toevoeging van een sulfonylureumderivaat aan metformine tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,3 kg en toevoeging van metformine aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddeld gewichtsverlies van 1,0 kg.
Stoornis van het gezichtsvermogen is vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.
De incidentie van verhoogde ALT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde, was bij klinische studies gelijk met die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat.
De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring.
Hoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline.
In een onderzoeksuitkomst van patiënten met een preëxistente macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd toegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte.
Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Hartfalen is zelden gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt is, maar frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel 9 geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Een hogere incidentie van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%).
Er werd geen verhoging in de mate van fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.
Er werd geen verhoging in de mate van botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
4.9 Overdosering
Patiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag.
De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.
Hypoglykemie kan in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline voorkomen.
Symptomatische en algemene ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucose verlagende geneesmiddelen; Thiazolidinedionen; ATC-code:
A10 BG 03.
Het effect van pioglitazon kan worden geneutraliseerd door een vermindering van de insulineresistentie.
De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), wat leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen.
Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insulineresistentie wordt verhoogd.
Er werd zowel op nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische instelling bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.
De verbeterde glykemische instelling gaat gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchtere maag als na de maaltijd.
Een klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ⥠8,0% na de eerste zes maanden therapie).
Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon.
Op het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide.
In een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van baseline na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.
De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
In een placebogecontroleerde trial werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende periode van insulineoptimalisatie gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden.
Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c waargenomen van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, ondanks een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep.
10 Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de bètacelfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.
Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd wordt.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met baseline.
Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleine studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten.
Pioglitazon was verbonden met significante gewichtstoename.
Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet.
Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid.
Bij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met een kleine maar niet statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.
Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL- cholesterol waarden, vergeleken met placebo, terwijl verminderingen werden waargenomen bij metformine en gliclazide.
Bij een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als postprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden.
Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
In het PROactive onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een preëxistente ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande antidiabetische en cardiovasculaire behandeling.
De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar.
Circa eenderde van de patiënten ontving insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.
Om voor inclusie in aanmerking te komen moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronaire vaatziektel of perifere arteriële obstructieve aandoening.
Bijna de helft van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.
Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed op basis van de cardiale anamnese aan ten minste twee van de inclusiecriteria.
Vrijwel alle patiënten (95%) ontvingen cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).
Ondanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, suggereerden de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.
Dit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.
Er werd geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfunctie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt.
Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2 - 60 mg.
Steady state wordt na 4 â 7 dagen inname bereikt.
Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de 11 verbinding of metabolieten.
De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie:
Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%).
Metabolisme:
Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen.
Dit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8 hoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn.
Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV).
Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, geven pioglitazon en metaboliet M-III een gelijkwaardige bijdrage aan de effectiviteit.
Op deze basis is de M-IV bijdrage voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.
In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt.
Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
Interactie studies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevante effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).
Eliminatie:
Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden.
Bij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
Oudere patiënten:
Steady-state farmacokinetiek voor patiënten boven de 65 jaar en jonge personen is vergelijkbaar.
Patiënten met nieraandoening:
Bij patiënten met een nieraandoening zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar.
De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.
Patiënten met leveraandoening:
De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is daarom lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en
12 reversibele excentrische harthypertrofie.
Additioneel hieraan werd een verhoogde vetdepositie en infiltratie waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die ⤠viermaal hoger waren dan de klinische blootstelling.
Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met pioglitazon.
Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinisme en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap, waarbij de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een batterij van in vitro- en in vivo-testen bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn.
Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumor van het epitheel van de urineblaas (mannetjes) geconstateerd.
De relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
Er werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beiderlei geslacht.
Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in het colon.
De relevantie van deze bevindingen is onbekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Carmellosecalcium Hyprolose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisters, pakken van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 en 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
13 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europa) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/150/001-003, 007, 009, 016-018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
13 oktober 2000.
Datum van laatste renewal:
13 oktober 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 30 mg tablet.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet bevat 30 mg pioglitazon in de vorm van het hydrochloridezout.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond en plat, waarbij aan de ene kant het cijfer â 30â is aangebracht en aan de andere kant 'ACTOS'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Pioglitazon is geïndiceerd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus:
als monotherapie
-
bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks een dieet en lichaamsbeweging, en voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intolerantie
als dubbele orale therapie in combinatie met
-
metformine, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met metformine
-
een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor metformine of voor wie metformine gecontraïndiceerd is, met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met een sulfonylureumderivaat.
als drievoudige orale therapie in combinatie met
-
metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks dubbele orale therapie.
Pioglitazon is eveneens geïndiceerd voor gebruik in combinatie met insuline bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle tijdens insulinebehandeling voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intoleranties (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Pioglitazon tabletten kunnen oraal eenmaal daags met of zonder voedsel worden ingenomen.
Er kan met éénmaal daags 15 mg of 30 mg pioglitazon worden begonnen.
De dosis kan stapsgewijs worden verhoogd tot éénmaal daags 45 mg.
15 In combinatie met insuline kan de huidige insulinedosis worden voortgezet na aanvang van de behandeling met pioglitazon.
Bij een melding van de patiënt over hypoglykemie moet de insulinedosis worden verlaagd.
Oudere patiënten:
Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie paragraaf 5.2).
Patiënten met verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (creatinineklaring > 4 ml / min) (zie paragraaf 5.2).
Er is geen informatie beschikbaar m.b.t. dialysepatiënten, daarom dient pioglitazon bij deze patiënten niet te worden gebruikt.
Patiënten met verminderde leverfunctie:
Pioglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie paragraaf 4.4).
Kinderen en adolescenten:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en daarom wordt het gebruik in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Pioglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
- verminderde leverfunctie
- diabetische ketoacidose
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen:
Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen.
Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden), zouden artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis en geleidelijk de dosis opvoeren.
Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, speciaal degenen met een verminderde cardiale reserve.
Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline.
Er zijn gevallen gerapporteerd van hartfalen vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem, wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline.
Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten.
Pioglitazon dient te worden gestaakt als er verslechtering in cardiale status optreedt.
Een onderzoek met cardiovasculaire uitkomst voor pioglitazon is uitgevoerd bij patiënten onder 75 jaar met een type 2 diabetes mellitus en preëxistente ernstige macrovasculaire ziekte.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie voor 3,5 jaar.
Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten boven de 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
16 Controle van leverfuncties:
In zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring (zie rubriek 4.8).
Het wordt daarom aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met pioglitazon periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.
Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met pioglitazon bij alle patiënten.
Behandeling met pioglitazon moet niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met aanwijzingen voor leveraandoening.
Na aanvang van behandeling met pioglitazon wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.
Als ALT-waarden tijdens behandeling met pioglitazon zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.
Als ALT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.
Als patiënten symptomen ontwikkelen die leverdysfunctie vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexia en/of donkere urine kunnen vallen, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om behandeling van de patiënt met pioglitazon voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.
Als geelzucht wordt waargenomen dient de behandeling te worden gestaakt.
Gewichtstoename:
In klinische studies met pioglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat kan komen door opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd was met vochtretentie.
In sommige gevallen kan gewichtvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen, daarom dient gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Deel van de behandeling van diabetes is dieetmaatregelen.
Patiënten dient het advies te worden gegeven om zich strikt aan een voorgeschreven dieet te houden.
Hematologie:
Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in gemiddelde hemoglobine (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden waargenomen bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3 â 4% en hematocriet 3,6 â 4,1% relatieve afname) en, in mindere mate, bij patiënten behandeld met een sulfonylureumderivaat en insuline (hemoglobine 1 â 2% en hematocriet 1 â 3,2% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglykemie
Als gevolg van een verhoogde insulinesensitiviteit, kunnen patiënten die pioglitazon in een dubbele of drievoudige orale therapie met een sulfonylureumderivaat of een dubbele therapie met insuline ontvangen, risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie.
Het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat of insuline te verlagen.
Oogaandoeningen:
Post-marketing meldingen van nieuwe of verslechterende diabetisch maculair oedeem met afname van de visus zijn gerapporteerd met thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er wel of niet een directe relatie bestaat tussen pioglitazon en maculair oedeem maar voorschrijvers dienen alert te zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten visusstoornissen melden: een geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen te worden.
Overigen:
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel 17 geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogd aantal fracturen bij mannen gevonden die behandeld werden met pioglitazon (1.3%) vergeleken met een comparator (1,5%).
De gecalculeerde fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntenjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntenjaren in de groep met een comparator.
Het extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntenjaren van gebruik.
In de 3,5 jaar durende cardiovasculair-risicostudie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:
1,0 fracturen per 100 patiëntenjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:
0,5 fracturen per 100 patiëntenjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.
Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.
Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat, dient de behandeling te worden gestaakt (zie paragraaf 4.6).
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van cytochroom P450 2C8-remmers (bijvoorbeeld gemfibrozil) of -inductors (bijvoorbeeld rifampicine).
Glykemische controle dient nauwlettend te worden gevolgd.
Rekening dient te worden gehouden met dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassingen van de diabetesbehandeling (zie rubriek 4.5).
Actos tabletten bevatten lactose monohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose- galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties heeft aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met een sulfonylureumderivaat lijkt de farmacokinetiek van het sulfonylureumderivaat niet te beïnvloeden.
Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 opgeleverd.
In vitro- studies hebben geen remming van enig subtype cytochroom P450 te zien gegeven.
Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva; cyclosporine; calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon.
Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Nauwlettend volgen van de glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een daling met 54% van de AUC van pioglitazon.
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis
18 pioglitazon soms worden verhoogd.
Nauwlettend volgen van de glykemische controle dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens zwangerschap:
Er zijn niet voldoende gegevens bij de mens om de veiligheid van pioglitazon tijdens de zwangerschap te bepalen.
In dierstudies met pioglitazon werd een vertraagde groei van de foetus aangetoond.
Dit wordt toegeschreven aan het feit dat pioglitazon bij het moederdier het hyperinsulinisme en de verhoogde insulineweerstand tijdens de zwangerschap vermindert, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus lager is.
Het is onduidelijk in hoeverre dit mechanisme relevant is bij mensen en daarom dient pioglitazon tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt.
Gebruik tijdens borstvoeding:
Pioglitazon is aangetroffen in de melk van zogende ratten.
Het is niet bekend of pioglitazon bij de mens wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Daarom dient pioglitazon niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen die meer gemeld werden (> 0,5%) dan placebo en meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak > 1/10, vaak > 1/100, < 1/10; soms > 1/1000, < 1/100; zelden > 1/10000, < 1/1000; zeer zelden < 1/10000: onbekend (kan niet geschat worden met de beschikbare data).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
PIOGLITAZONE MONOTHERAPIE Aandoeningen van het oog
Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: bovenste luchtweginfectie
Soms: sinusitis
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: hypoasthenie
Soms: insomnia
19 PIOGLITAZON IN COMBINATIE THERAPIE MET METFORMINE Aandoeningen van het bloed en lymfevatenstelsel
Vaak: anemie
Aandoeningen van het oog
Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Soms: flatulentie
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
Aandoeningen van skeletspieren, bindweefsel en botten
Vaak artralgie
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: hoofdpijn
Aandoeningen van de nieren en urinewegen
Vaak: hematurie
Aandoeningen van de geslachtsorganen en borsten
Vaak: erectiele disfunctie
PIOGLITAZON IN COMBINATIE THERAPIE MET SULFONYLUREUMDERIVATEN Aandoeningen van het gehoor en evenwichtsorgaan
Soms: vertigo
Aandoeningen van het oog
Soms: stoornis van het gezichtsvermogen
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Vaak: flatulentie
Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening
Soms: vermoeidheid
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
Soms: verhoogd lactaat dehydrogenase
20 Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Soms: toegenomen eetlust, hypoglykemie
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: duizeligheid
Soms: hoofdpijn
Aandoeningen van de nieren en urinewegen
Soms: glucosurie, proteïnurie
Aandoeningen van huid of onderhuid
Soms: zweten
PIOGLITAZON IN DRIEVOUDIGE ORALE COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE EN SULFONYLUREUMDERIVATEN
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename, verhoging van creatininefosfokinase in het bloed
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
hypoglykemie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: artralgie
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET INSULINE
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: hypoglykemie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak: oedeem
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: bronchitis
Onderzoek
Vaak: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: rugpijn, artralgie
21 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: dyspnoe
Hartaandoeningen
Vaak: hartfalen
POST-MARKETING DATA
Oogaandoeningen Maculair oedeem: onbekend
Oedeem werd gemeld bij 6 â 9% van de patiënten die gedurende één jaar behandeld werden met pioglitazon in gecontroleerde klinische studies.
De percentages voor oedeem waren 2 â 5% in de vergelijkende groepen (sulfonylureumderivaten, metformine).
De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het staken van de behandeling.
Bij gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie gegeven werd, 2 â 3 kg in één jaar.
Dit is vergelijkbaar met dat in een actieve vergelijkende groep van een sulfonylureumderivaat.
In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar en toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddelde gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar.
In vergelijkende groepen leidde toevoeging van een sulfonylureumderivaat aan metformine tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,3 kg en toevoeging van metformine aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddeld gewichtsverlies van 1,0 kg.
Stoornis van het gezichtsvermogen is vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.
De incidentie van verhoogde ALT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde, was bij klinische studies gelijk met die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat.
De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring.
Hoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline.
In een onderzoeksuitkomst van patiënten met een preëxistente macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd toegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte.
Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Hartfalen is zelden gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt is, maar frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Een hogere mate van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%).
Er werd
22 geen verhoging in de mate van fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.
Er werd geen verhoging in de mate van botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
4.9 Overdosering
Patiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag.
De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.
Hypoglykemie kan in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline voorkomen.
Symptomatische en algemene ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucose verlagende geneesmiddelen; Thiazolidinedionen; ATC-code:
A10 BG 03.
Het effect van pioglitazon kan worden geneutraliseerd door een vermindering van de insulineresistentie.
De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), wat leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen.
Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insulineresistentie wordt verhoogd.
Er werd zowel op nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische instelling bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.
De verbeterde glykemische instelling gaat gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchtere maag als na de maaltijd.
Een klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ⥠8,0% na de eerste zes maanden therapie).
Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon.
Op het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide.
In een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van baseline na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.
De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
In een placebogecontroleerde trial werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende periode van insulineoptimalisatie gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden.
Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c waargenomen van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, ondanks een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep
23 Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de bètacelfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.
Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd wordt.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met baseline.
Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleine studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten.
Pioglitazon was verbonden met significante gewichtstoename.
Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet.
Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid.
Bij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met een kleine, maar niet statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.
Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL- cholesterol waarden, vergeleken met placebo, terwijl verminderingen werden waargenomen bij metformine en gliclazide.
Bij een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als postprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden.
Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
In het PROactive-onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een reeds aanwezige ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande antidiabetische en cardiovasculaire behandeling.
De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar.
Circa eenderde van de patiënten ontving insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.
Om voor inclusie in aanmerking te komen moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronaire vaatziekte of perifere arteriële obstructieve aandoening.
Bijna de helft van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.
Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed op basis van de cardiale anamnese aan ten minste twee van de inclusiecriteria.
Vrijwel alle patiënten (95%) ontvingen cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).
Ondanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en been revascularisatie, suggereerde de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.
Dit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.
Er werd geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfunctie
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt.
Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2 - 60 mg.
Steady state wordt na 4 â 7 dagen inname bereikt.
Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de
24 verbinding of metabolieten.
De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie:
Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%).
Metabolisme:
Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen.
Dit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8 hoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn.
Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV).
Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, geven pioglitazon en metaboliet M-III een gelijkwaardig bijdrage aan de effectiviteit.
Op deze basis is de M-IV bijdrage voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.
In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt.
Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
Interactiestudies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevante effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).
Eliminatie:
Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden.
Bij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
Oudere patiënten:
Steady-state farmacokinetiek voor patiënten boven de 65 jaar en jonge personen is vergelijkbaar.
Patiënten met nieraandoening:
Bij patiënten met een nieraandoening zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar.
De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.
Patiënten met leveraandoening:
De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is daarom lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.
25 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie.
Additioneel hieraan werd een verhoogde vetdepositie en infiltratie waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die ⤠viermaal hoger waren dan de klinische blootstelling.
Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met pioglitazon.
Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinisme en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap, waarbij de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een batterij van in vitro- en in vivo-testen bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn.
Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumor van het epitheel van de urineblaas (mannetjes) geconstateerd.
De relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
Er werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beiderlei geslacht.
Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in het colon.
De relevantie van deze bevindingen is onbekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Carmellosecalcium Hyprolose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisters, pakken van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 en 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
26 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/150/004-006, 008, 010, 019-021
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
13 oktober 2000.
Datum van laatste renewal:
13 oktober 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 45 mg tablet.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet bevat 45 mg pioglitazon in de vorm van het hydrochloridezout.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond en plat, waarbij aan de ene kant het cijfer â 45â is aangebracht en aan de andere kant 'ACTOS'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Pioglitazon is geïndiceerd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus:
als monotherapie
-
bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks een dieet en lichaamsbeweging, en voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intolerantie
als dubbele orale therapie in combinatie met
-
metformine, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met metformine
-
een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor metformine of voor wie metformine gecontraïndiceerd is, met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met een sulfonylureumderivaat.
als drievoudige orale therapie in combinatie met
-
metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks dubbele orale therapie.
Pioglitazon is eveneens geïndiceerd voor gebruik in combinatie met insuline bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle tijdens insulinebehandeling voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intoleranties (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Pioglitazon tabletten kunnen oraal eenmaal daags met of zonder voedsel worden ingenomen.
Er kan met éénmaal daags 15 mg of 30 mg pioglitazon worden begonnen.
De dosis kan stapsgewijs worden verhoogd tot éénmaal daags 45 mg.
28 In combinatie met insuline kan de huidige insulinedosis worden voortgezet na aanvang van de behandeling met pioglitazon.
Bij een melding van de patiënt over hypoglykemie moet de insulinedosis worden verlaagd.
Oudere patiënten:
Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie paragraaf 5.2).
Patiënten met verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (creatinineklaring > 4 ml / min) (zie paragraaf 5.2).
Er is geen informatie beschikbaar m.b.t. dialysepatiënten, daarom dient pioglitazon bij deze patiënten niet te worden gebruikt.
Patiënten met verminderde leverfunctie:
Pioglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie paragraaf 4.4).
Kinderen en adolescenten:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en daarom wordt het gebruik in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Pioglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
- verminderde leverfunctie
- Diabetische ketoacidose
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen:
Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen.
Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coroniar lijden) zouden artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk opvoeren.
Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, speciaal degenen met een verminderde cardiale reserve.
Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline.
Er zijn gevallen gerapporteerd van hartfalen vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem, wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline.
Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten.
Pioglitazon dient te worden gestaakt als een verslechtering in cardiale status optreedt.
Een onderzoek met cardiovasculaire uitkomst voor pioglitazon is uitgevoerd bij patiënten onder 75 jaar met een type 2 diabetes mellitus en preëxistente ernstige macrovasculaire ziekte.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie voor 3,5 jaar.
Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een
29 verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten boven de 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
Controle van leverfuncties:
In zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring (zie rubriek 4.8).
Het wordt daarom aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met pioglitazon periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.
Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met pioglitazon bij alle patiënten.
Behandeling met pioglitazon moet niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met aanwijzingen voor leveraandoening.
Na aanvang van behandeling met pioglitazon wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.
Als ALT-waarden tijdens behandeling met pioglitazon zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.
Als ALT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.
Als patiënten symptomen ontwikkelen die leverdysfunctie vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexia en/of donkere urine kunnen vallen, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om behandeling van de patiënt met pioglitazon voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.
Als geelzucht wordt waargenomen dient de behandeling te worden gestaakt.
Gewichtstoename:
In klinische studies met pioglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat kan komen door opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd was met vochtretentie.
In sommige gevallen kan gewichtvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen, daarom dient gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Deel van de behandeling van diabetes is dieetmaatregelen.
Patiënten dient het advies te worden gegeven om zich strikt aan een voorgeschreven dieet te houden.
Hematologie:
Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in gemiddelde hemoglobine (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden waargenomen bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3 â 4% en hematocriet 3,6 â 4,1% relatieve afname) en, in mindere mate, bij patiënten behandeld met een sulfonylureumderivaat en insuline (hemoglobine 1 â 2% en hematocriet 1 â 3,2% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglykemie
Als een gevolg van een verhoogde insulinesensitiviteit, kunnen patiënten die pioglitazon in een dubbele of drievoudige orale therapie met een sulfonylureumderivaat of een dubbele therapie met insuline ontvangen, kunnen risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie.
Het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat of insuline te verlagen.
Oogaandoeningen:
Post-marketing meldingen van nieuwe of verslechterende diabetisch maculair oedeem met afname van de visus zijn gerapporteerd met thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er wel of niet een directe relatie bestaat tussen pioglitazon en maculair oedeem maar voorschrijvers dienen alert te zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten visusstoornissen melden: een geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen te worden.
30 Overigen:
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogd aantal fracturen bij mannen gevonden die behandeld werden met pioglitazon (1.3%) vergeleken met een comparator (1,5%).
De gecalculeerde fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntenjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntenjaren in de groep met een comparator.
Het extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntenjaren van gebruik.
In de 3,5 jaar durende cardiovasculairrisicostudie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:
1,0 fracturen per 100 patiëntenjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:
0,5 fracturen per 100 patiëntenjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.
Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.
Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat, dient de behandeling te worden gestaakt (zie paragraaf 4.6).
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van cytochroom P450 2C8-remmers (bijvoorbeeld gemfibrozil) of -inductors (bijvoorbeeld rifampicine).
Glykemische controle dient nauwlettend te worden gevolgd.
Rekening dient te worden gehouden met dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassingen van de diabetesbehandeling (zie rubriek 4.5).
Actos tabletten bevatten lactose monohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose- galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties heeft aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met een sulfonylureumderivaat lijkt de farmacokinetiek van het sulfonylureumderivaat niet te beïnvloeden.
Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 opgeleverd.
In vitro- studies hebben geen remming van enig subtype cytochroom P450 te zien gegeven.
Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva; cyclosporine; calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon.
Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Nauwlettend volgen van de 31 glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een daling met 54% van de AUC van pioglitazon.
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon soms worden verhoogd.
Nauwlettend volgen van de glykemische controle dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens zwangerschap:
Er zijn niet voldoende gegevens bij de mens om de veiligheid van pioglitazon tijdens de zwangerschap te bepalen.
In dierstudies met pioglitazon werd een vertraagde groei van de foetus aangetoond.
Dit wordt toegeschreven aan het feit dat pioglitazon bij het moederdier het hyperinsulinisme en de verhoogde insulineweerstand tijdens de zwangerschap vermindert, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus lager is.
Het is onduidelijk in hoeverre dit mechanisme relevant is bij mensen en daarom dient pioglitazon tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt.
Gebruik tijdens borstvoeding:
Pioglitazon is aangetroffen in de melk van zogende ratten.
Het is niet bekend of pioglitazon bij de mens wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Daarom dient pioglitazon niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen die meer gemeld werden (> 0,5%) dan placebo en meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak > 1/10, vaak > 1/100, < 1/10; soms > 1/1000, < 1/100; zelden > 1/10000, < 1/1000; zeer zelden < 1/10000: onbekend (kan niet geschat worden met de beschikbare data).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
PIOGLITAZON MONOTHERAPIE Aandoeningen van het oog
Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: bovenste luchtweginfectie
Soms: sinusitis
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
32 Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: hypoasthenie
Soms: insomnia
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE Aandoeningen van het bloed en lymfevatenstelsel
Vaak: anemie
Aandoeningen van het oog
Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Soms: flatulentie
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
Aandoeningen van skeletspieren, bindweefsel en botten
Vaak artralgie
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: hoofdpijn
Aandoeningen van de nieren en urinewegen
Vaak: hematurie
Aandoeningen van de geslachtsorganen en borsten
Vaak: erectiele disfunctie
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET SULFONYLUREUMDERIVATEN Aandoeningen van het gehoor en evenwichtsorgaan
Soms: vertigo
Aandoeningen van het oog
Soms: stoornis van het gezichtsvermogen
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Vaak: flatulentie
Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening
Soms: vermoeidheid
33 Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
Soms: verhoogd lactaat dehydrogenase
Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Soms: toegenomen eetlust, hypoglykemie
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: duizeligheid
Soms: hoofdpijn
Aandoeningen van de nieren en urinewegen
Soms: glucosurie, proteïnurie
Aandoeningen van huid of onderhuid
Soms: zweten
PIOGLITAZON IN DRIEVOUDIGE ORALE COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE EN SULFONYLUREUMDERIVATEN
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename, verhoging van creatininefosfokinase in het bloed
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
hypoglykemie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: artralgie
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET INSULINE
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: hypoglykemie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak: oedeem
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: bronchitis
Onderzoek
34 Vaak: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: rugpijn, artralgie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: dyspnoe
Hartaandoeningen
Vaak: hartfalen
POST-MARKETING DATA
Oogaandoeningen Maculair oedeem: onbekend
Oedeem werd gemeld bij 6 â 9% van de patiënten die gedurende één jaar behandeld werden met pioglitazon in gecontroleerde klinische studies.
De percentages voor oedeem waren 2 â 5% in de vergelijkende groepen (sulfonylureumderivaten, metformine).
De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het staken van de behandeling.
Bij gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie gegeven werd, 2 â 3 kg in één jaar.
Dit is vergelijkbaar met dat in een actieve vergelijkende groep van een sulfonylureumderivaat.
In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar en toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddelde gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar.
In vergelijkende groepen leidde toevoeging van een sulfonylureumderivaat aan metformine tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,3 kg en toevoeging van metformine aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddeld gewichtsverlies van 1,0 kg.
Stoornis van het gezichtsvermogen is vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.
De incidentie van verhoogde ALT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde, was bij klinische studies gelijk met die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat.
De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring.
Hoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline.
In een onderzoeksuitkomst van patiënten met een preëxistente macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd toegevoegd aan een therapie dat ook insuline bevatte.
Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Hartfalen is zelden gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt brengen, maar
35 frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met geschiedenis van hartfalen.
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Een hogere mate van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%).
Er werd geen verhoging in de mate van fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.
Er werd geen verhoging in de mate van botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
4.9 Overdosering
Patiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag.
De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.
Hypoglykemie kan in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline voorkomen.
Symptomatische en algemene ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucose verlagende geneesmiddelen; Thiazolidinedionen; ATC-code:
A10 BG 03.
Het effect van pioglitazon kan worden geneutraliseerd door een vermindering van de insulineresistentie.
De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), wat leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen.
Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insulineresistentie wordt verhoogd.
Er werd zowel op nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische instelling bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.
De verbeterde glykemische instelling gaat gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchtere maag als na de maaltijd.
Een klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ⥠8,0% na de eerste zes maanden therapie).
Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon.
Op het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide.
In een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van baseline na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.
De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
36 In een placebogecontroleerde trial werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende periode van insulineoptimalisatie gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden.
Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c waargenomen van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, ondanks een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep
Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de bètacelfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.
Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd wordt.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met baseline.
Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleine studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten.
Pioglitazon was verbonden met significante gewichtstoename.
Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet.
Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid.
Bij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met een kleine, maar niet statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.
Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL- cholesterol waarden, vergeleken met placebo, terwijl verminderingen werden waargenomen bij metformine en gliclazide.
Bij een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als postprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden.
Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
In het PROactive-onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een reeds aanwezige ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande antidiabetische en cardiovasculaire behandeling.
De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar.
Circa eenderde van de patiënten ontving insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.
Om voor inclusie in aanmerking te komen moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronaire vaatziekte of perifere arteriële obstructieve aandoening.
Bijna de helft van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.
Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed op basis van de cardiale anamnese aan ten minste twee van de inclusiecriteria.
Vrijwel alle patiënten (95%) ontvingen cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).
Ondanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en been revascularisatie, suggereerde de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.
Dit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.
Er werd geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfunctie
37 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt.
Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2 - 60 mg.
Steady state wordt na 4 â 7 dagen inname bereikt.
Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding of metabolieten.
De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie:
Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%).
Metabolisme:
Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen.
Dit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8 hoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn.
Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV).
Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, geven pioglitazon en metaboliet M-III een gelijkwaardige bijdrage aan de effectiviteit.
Op deze basis is de M-IV bijdrage voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.
In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt.
Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
Interactiestudies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevante effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).
Eliminatie:
Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden.
Bij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
Oudere patiënten:
Steady-state farmacokinetiek voor patiënten boven de 65 jaar en jonge personen is vergelijkbaar.
Patiënten met nieraandoening:
Bij patiënten met een nieraandoening zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar.
De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.
38 Patiënten met leveraandoening:
De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is daarom lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie.
Additioneel hieraan werd een verhoogde vetdepositie en infiltratie waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die ⤠viermaal hoger waren dan de klinische blootstelling.
Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met pioglitazon.
Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinisme en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap, waarbij de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een batterij van in vitro- en in vivo-testen bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn.
Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumor van het epitheel van de urineblaas (mannetjes) geconstateerd.
De relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
Er werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beiderlei geslacht.
Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in het colon.
De relevantie van deze bevindingen is onbekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Carmellosecalcium Hyprolose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisters, pakken van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 en 98 tabletten.
39 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/150/011-015, 022-024
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
13 oktober 2000.
Datum van laatste renewal:
13 oktober 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
40 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
41 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Takeda Ireland Limited Bray Business Park, Kilruddery County Wicklow.
Ierland
Lilly S.A.
Avda de la Industria 30 28108 Alcobendas (Madrid) Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
TOT
EEN
VEILIG
EN
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning zal in september 2005 één additionele 6 maanden Periodieke veiligheidsupdate (PSUR) indienen.
De PSUR zal daarna jaarlijks worden ingediend tenzij anders beslist door de CHMP.
De houder van de vergunning zal de Farmacovigilantie activiteiten beschreven in het Farmacovigilantie Plan uitvoeren.
Er dient voorzien te worden in een bijgewerkt Risk Management Plan volgens de CHMP guideline over Risk Management systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.
42 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
43 A.
ETIKETTERING
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 15 mg tabletten pioglitazon (als hydrochloride)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
45 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/150/007 14 tabletten EU/1/00/150/001 28 tabletten EU/1/00/150/016 30 tabletten EU/1/00/150/002 50 tabletten EU/1/00/150/009 56 tabletten EU/1/00/150/017 84 tabletten EU/1/00/150/018 90 tabletten EU/1/00/150/003 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Actos 15 mg
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS 1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 30 mg tabletten pioglitazon (als hydrochloride)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere tablet bevat 30 mg pioglitazon (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
47 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/150/008 14 tabletten EU/1/00/150/004 28 tabletten EU/1/00/150/019 30 tabletten EU/1/00/150/005 50 tabletten EU/1/00/150/010 56 tabletten EU/1/00/150/020 84 tabletten EU/1/00/150/021 90 tabletten EU/1/00/150/006 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actos 30 mg
48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 45 mg tabletten pioglitazon (als hydrochloride)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere tablet bevat 45 mg pioglitazon (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
49 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/150/011 14 tabletten EU/1/00/150/012 28 tabletten EU/1/00/150/022 30 tabletten EU/1/00/150/013 50 tabletten EU/1/00/150/014 56 tabletten EU/1/00/150/023 84 tabletten EU/1/00/150/024 90 tabletten EU/1/00/150/015 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actos 45 mg
50 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 15 mg tabletten pioglitazon (als hydrochloride)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK (ALLEEN VOOR VERPAKKINGEN VAN 14, 28, 56, 84 EN 98 TABLETTEN)
MA DI WO DO VR ZA ZO
51 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 30 mg tabletten pioglitazon (als hydrochloride)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK (ALLEEN VOOR VERPAKKINGEN VAN 14, 28, 56, 84 EN 98 TABLETTEN)
MA DI WO DO VR ZA ZO
52 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 45 mg tabletten pioglitazon (als hydrochloride)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK (ALLEEN VOOR VERPAKKINGEN VAN 14, 28, 56, 84 EN 98 TABLETTEN)
MA DI WO DO VR ZA ZO
53 B.
BIJSLUITER
54 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
ACTOS 15 MG TABLETTEN (Pioglitazon (als hydrochloride))
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Actos en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Actos inneemt 3.
Hoe wordt Actos ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Actos 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ACTOS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actos 15 mg tabletten is een geneesmiddel tegen diabetes (antidiabeticum) en wordt gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijk) diabetes.
Dit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen.
Als u type 2 diabetes heeft reguleert Actos 15 mg tabletten het glucosegehalte van uw bloed waardoor uw lichaam beter gebruik kan maken van de insuline die door uw lichaam wordt geproduceerd.
Actos 15 mg tabletten kunnen op zichzelf worden ingenomen of in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat die ook wel orale antidiabetica worden genoemd.
Actos 15 mg tabletten kunnen ook in combinatie met insuline worden gebruikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTOS INNEEMT
Gebruik Actos 15 mg tabletten niet:
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor pioglitazon of voor een van de hulpstoffen in Actos 15
mg tabletten.
- als u lijdt aan hartfalen.
- als u een leverziekte heeft.
Pas goed op met Actos 15 mg tabletten:
Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, moet u uw arts inlichten:
- als u een bijzonder soort diabetische oogziekte heeft die maculair oedeem wordt genoemd
(zwelling van het achterste van het oog).
- als u van plan bent zwanger te worden.
- als u borstvoeding geeft.
- als u een polycysteus ovariumsyndroom heeft.
Er kan een verhoogde kans zijn dat u zwanger
raakt vanwege de werking van uw geneesmiddel.
55
- als u problemen heeft met uw lever of hart.
- als u jonger bent dan 18 jaar omdat in deze leeftijdsgroep het gebruik niet wordt aanbevolen.
Het innemen van Actos 15 mg tabletten samen met voedsel en drank:
U kunt uw tabletten tijdens of na de maaltijd innemen of op een nuchtere maag.
U dient de tablet in te slikken met een glas water.
Zwangerschap:
Vertel het aan uw arts als u zwanger bent, als u denkt dat u zwanger bent, of als u overweegt zwanger te worden.
Uw arts zal u adviseren met dit geneesmiddel te stoppen.
Borstvoeding:
Vertel het aan uw arts als u borstvoeding geeft of als u overweegt uw baby borstvoeding te geven.
Uw arts zal dit geneesmiddel niet meer voorschrijven.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Pioglitazon beïnvloedt uw vermogen om een auto te besturen of machines te bedienen niet.
Belangrijke informatie met betrekking tot ingrediënten van Actos 15 mg tabletten:
Dit geneesmiddel bevat lactose monohydraat.
Indien uw arts u heeft verteld dat u intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neem contact op met uw arts voordat u Actos 15 mg tabletten inneemt.
Inname van andere geneesmiddelen:
Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was.
Wanneer u Actos 15 mg tabletten gebruikt, kunt u gewoonlijk het gebruik van andere geneesmiddelen voortzetten.
3.
HOE WORDT ACTOS INGENOMEN
Een tablet dient eenmaal daags te worden ingenomen.
Indien noodzakelijk, kan uw arts een andere dosering voorschrijven.
Als u het idee heeft dat het effect van Actos 15 mg tabletten onvoldoende is, vertel dit dan aan uw arts.
Actos 15 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Wanneer Actos 15 mg tabletten in combinatie worden ingenomen met andere geneesmiddelen ter behandeling van diabetes (zoals insuline, chloorpropamide, glibenclamide, gliclazide, tolbutamide), zal uw arts u meedelen of u de dosering van de andere geneesmiddelen dient te verminderen.
Uw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Actos regelmatig een bloedtest bij u af te nemen.
Hierna zal dit met regelmatige pauzes plaatsvinden.
Dit is om na te gaan of uw lever normaal functioneert.
Indien u een dieet volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Actos 15 mg tabletten gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen.
Sommige patiënten met een al lang bestaande type 2 diabetes mellitus en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met Actos en insuline, maakte een ontwikkeling voor hartfalen mee.
Licht uw arts zo snel mogelijk in als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewoonlijke kortademigheid of snelle gewichtstoename of locale zwellingen (oedeem).
56 In klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (dummy pil), was er een verhoogd aantal botfracturen waargenomen bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen.
Uw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes.
Wat u moet doen als u meer Actos 15 mg tabletten heeft ingenomen dan u zou mogen:
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen.
Wat u moet doen als u Actos 15 mg tabletten vergeet te gebruiken:
Probeer om Actos 15 mg tabletten dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven.
Indien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in.
Neem geen extra tablet om een overgeslagen dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kunnen Actos 15 mg tabletten bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn door sommige patiënten die Actos 15 mg tabletten hebben gebruikt ervaren:
- lokale zwelling (oedeem)
- gewichtstoename
- hoofdpijn
- ontsteking van een bijholte van de neusholte
- luchtweginfectie
- duizeligheid
- vertigo
- gevoelloosheid
- afwijkingen in het gezichtsvermogen
- wazig zien door zwelling (of vloeistof) in het achterste van het oog.
Als u deze symptomen
voor de eerste keer ervaart of als ze erger worden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts.
- winderigheid
- pijn in de gewrichten
- impotentie
- transpireren
- vermoeidheid
- slapeloosheid
- afgenomen bloedsuikerwaarden (hypoglykemie), suiker in de urine, eiwitten in de urine, bloed
in de urine
- in zeldzame gevallen een verminderde werking van de lever
- een lichte afname van het aantal rode bloedcellen
- rugpijn
- kortademigheid
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ACTOS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
57 Niet gebruiken na de uiterste op de doos vermelde gebruiksdatum.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actos.
Het werkzame bestanddeel in Actos 15 mg tabletten is pioglitazon.
Iedere tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride).
De overige bestanddelen zijn lactosemonohydraat, hyprolose, carmellosecalcium en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Actos er uit en wat is de inhoud van de verpakking Actos 15 mg tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde, platte tabletten, waarbij aan de ene kant het cijfer â 15â is aangebracht en aan de andere kant 'ACTOS.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 of 98 tabletten.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Takeda Global Research and Development Centre (Europa) Ltd, 61 Aldwych, London, WC2B 4AE, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland.
Lilly S.A, Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas (Madrid), Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8953
Luxembourg/Luxemburg Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8953
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Takeda Global R & D Centre (Europe), ÐбединеноÑо кÑалÑÑво Teл.: +44 (0)20 3116 8000
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Danmark Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tlf: + 44 (0)20 3116 8952
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31 (0) 30 60 25 800
Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel. + 49 (0) 241 941-0
Norge Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannia Tlf: + 44 (0)20 3116 8950
58 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Takeda Pharma Ges m.b.H.
Tel: + 43 (1) 524 40 64
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Takeda Global R & D Centre (Europe), Wielka Brytania Tel: +44 (0)20 3116 8000
España Lilly S.A.
Tel: + 34 (91) 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 6600
France Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: +40 21 4023000
Ireland Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358 (0)9 8545250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Takeda Global R & D Centre (Europe), ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Sverige Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tel: + 44 (0)20 3116 8951
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000
United Kingdom Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in (MM/JJJJ)
59 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
ACTOS 30 MG TABLETTEN (Pioglitazon (als hydrochloride))
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Actos en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Actos inneemt 3.
Hoe wordt Actos ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Actos 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ACTOS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actos 30 mg tabletten is een geneesmiddel tegen diabetes (antidiabeticum) en wordt gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijk) diabetes.
Dit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen.
Als u type 2 diabetes heeft reguleert Actos 30 mg tabletten het glucosegehalte van uw bloed waardoor uw lichaam beter gebruik kan maken van de insuline die door uw lichaam wordt geproduceerd.
Actos 30 mg tabletten kunnen op zichzelf worden ingenomen of in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat die ook wel orale antidiabetica worden genoemd.
Actos 30 mg kan ook in combinatie met insuline worden gebruikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTOS INNEEMT
Gebruik Actos 30 mg tabletten niet:
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor pioglitazon of voor een van de hulpstoffen in Actos 30
mg tabletten.
- als u lijdt aan hartfalen.
- als u een leverziekte heeft.
Pas goed op met Actos 30 mg tabletten:
Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, moet u uw arts inlichten:
- als u een bijzonder soort diabetische oogziekte heeft die maculair oedeem wordt genoemd
(zwelling van het achterste van het oog).
- als u van plan bent zwanger te worden.
- als u borstvoeding geeft.
- als u een polycysteus ovariumsyndroom heeft.
Er kan een verhoogde kans zijn dat u zwanger
raakt vanwege de werking van uw geneesmiddel.
60
- als u problemen heeft met uw lever of hart.
- als u jonger bent dan 18 jaar omdat in deze leeftijdsgroep het gebruik niet wordt aanbevolen.
Het innemen van Actos 30 mg tabletten samen met voedsel en drank:
U kunt uw tabletten tijdens of na de maaltijd innemen of op een nuchtere maag.
U dient de tablet in te slikken met een glas water.
Zwangerschap:
Vertel het aan uw arts als u zwanger bent, als u denkt dat u zwanger bent, of als u overweegt zwanger te worden.
Uw arts zal u adviseren met dit geneesmiddel te stoppen.
Borstvoeding:
Vertel het aan uw arts als u borstvoeding geeft of als u overweegt uw baby borstvoeding te geven.
Uw arts zal dit geneesmiddel niet meer voorschrijven.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Pioglitazon beïnvloedt uw vermogen om een auto te besturen of machines te bedienen niet.
Belangrijke informatie met betrekking tot ingrediënten van Actos 30 mg tabletten:
Dit geneesmiddel bevat lactose monohydraat.
Indien uw arts u heeft verteld dat u intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neem contact op met uw arts voordat u Actos 30 mg tabletten inneemt.
Inname van andere geneesmiddelen:
Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was.
Wanneer u Actos 30 mg tabletten gebruikt, kunt u gewoonlijk het gebruik van andere geneesmiddelen voortzetten.
3.
HOE WORDT ACTOS INGENOMEN
Een tablet dient eenmaal daags te worden ingenomen.
Indien noodzakelijk, kan uw arts een andere dosering voorschrijven.
Als u het idee heeft dat het effect van Actos 30 mg tabletten onvoldoende is, vertel dit dan aan uw arts.
Actos 30 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Wanneer Actos 30 mg tabletten in combinatie worden ingenomen met andere geneesmiddelen ter behandeling van diabetes (zoals insuline, chloorpropamide, glibenclamide, gliclazide, tolbutamide), zal uw arts u meedelen of u de dosering van de andere geneesmiddelen dient te verminderen.
Uw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Actos regelmatig een bloedtest bij u af te nemen.
Hierna zal dit met regelmatige pauzes plaatsvinden.
Dit is om na te gaan of uw lever normaal functioneert.
Indien u een dieet volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Actos 30 mg tabletten gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen.
Sommige patiënten met een al lang bestaande type 2 diabetes mellitus en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met Actos en insuline, maakte een ontwikkeling voor hartfalen mee.
Licht uw arts zo snel mogelijk in als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewoonlijke kortademigheid of snelle gewichtstoename of locale zwellingen (oedeem).
61 In klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (dummy pil), was er een verhoogd aantal botfracturen waargenomen bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen.
Uw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes.
Wat u moet doen als u meer Actos 30 mg tabletten heeft ingenomen dan u zou mogen:
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen.
Wat u moet doen als u Actos 30 mg tabletten vergeet te gebruiken:
Probeer om Actos 30 mg tabletten dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven.
Indien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in.
Neem geen extra tablet om een overgeslagen dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kunnen Actos 30 mg tabletten bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn door sommige patiënten die Actos 30 mg tabletten hebben gebruikt ervaren:
- lokale zwelling (oedeem)
- gewichtstoename
- hoofdpijn
- ontsteking van een bijholte van de neusholte
- luchtweginfectie
- duizeligheid
- vertigo
- gevoelloosheid
- afwijkingen in het gezichtsvermogen
- wazig zien door zwelling (of vloeistof) in het achterste van het oog.
Als u deze symptomen
voor de eerste keer ervaart of als ze erger worden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts.
- winderigheid
- pijn in de gewrichten
- impotentie
- transpireren
- vermoeidheid
- slapeloosheid
- afgenomen bloedsuikerwaarden (hypoglykemie), suiker in de urine, eiwitten in de urine, bloed
in de urine
- in zeldzame gevallen een verminderde werking van de lever
- een lichte afname van het aantal rode bloedcellen
- rugpijn
- kortademigheid
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ACTOS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
62 Niet gebruiken na de uiterste op de doos vermelde gebruiksdatum.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actos.
Het werkzame bestanddeel in Actos 30 mg tabletten is pioglitazon.
Iedere tablet bevat 30 mg pioglitazon (als hydrochloride).
De overige bestanddelen zijn lactosemonohydraat, hyprolose, carmellosecalcium en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Actos er uit en wat is de inhoud van de verpakking Actos 30 mg tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde, platte tabletten, waarbij aan de ene kant het cijfer â 30â is aangebracht en aan de andere kant 'ACTOS.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 of 98 tabletten.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Takeda Global Research and Development Centre (Europa) Ltd, 61 Aldwych, London, WC2B 4AE, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland.
Lilly S.A, Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas (Madrid), Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8953
Luxembourg/Luxemburg Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8953
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Takeda Global R & D Centre (Europe) ÐбединеноÑо кÑалÑÑво Teл.: +44 (0)20 3116 8000
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Danmark Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tlf: + 44 (0)20 3116 8952
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31 (0) 30 60 25 800
Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel. + 49 (0) 241 941-0
Norge Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannia Tlf: + 44 (0)20 3116 8950
63 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Takeda Pharma Ges m.b.H.
Tel: + 43 (1) 524 40 64
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Takeda Global R & D Centre (Europe), Wielka Brytania Tel: +44 (0)20 3116 8000
España Lilly S.A.
Tel: + 34 (91) 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 6600
France Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: +40 21 4023000
Ireland Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358 (0)9 8545250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Takeda Global R & D Centre (Europe), ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Sverige Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tel: + 44 (0)20 3116 8951
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000
United Kingdom Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in (MM/JJJJ)
64 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
ACTOS 45 MG TABLETTEN (Pioglitazon (als hydrochloride))
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Actos en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Actos inneemt 3.
Hoe wordt Actos ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Actos 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ACTOS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actos 45 mg tabletten is een geneesmiddel tegen diabetes (antidiabeticum) en wordt gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijk) diabetes.
Dit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen.
Als u type 2 diabetes heeft reguleert Actos 45 mg tabletten het glucosegehalte van uw bloed waardoor uw lichaam beter gebruik kan maken van de insuline die door uw lichaam wordt geproduceerd.
Actos 45 mg tabletten kunnen op zichzelf worden ingenomen of in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat die ook wel orale antidiabetica worden genoemd.
Actos 45 mg kan ook in combinatie met insuline worden gebruikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTOS INNEEMT
Gebruik Actos 45 mg tabletten niet:
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor pioglitazon of voor een van de hulpstoffen in Actos 45
mg tabletten.
- als u lijdt aan hartfalen.
- als u een leverziekte heeft.
Pas goed op met Actos 45 mg tabletten:
Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, moet u uw arts inlichten:
- als u een bijzonder soort diabetische oogziekte heeft die maculair oedeem wordt genoemd
(zwelling van het achterste van het oog).
- als u van plan bent zwanger te worden.
- als u borstvoeding geeft.
65
- als u een polycysteus ovariumsyndroom heeft.
Er kan een verhoogde kans zijn dat u zwanger raakt
vanwege de werking van uw geneesmiddel.
- als u problemen heeft met uw lever of hart.
- als u jonger bent dan 18 jaar omdat in deze leeftijdsgroep het gebruik niet wordt aanbevolen.
Het innemen van Actos 45 mg tabletten samen met voedsel en drank:
U kunt uw tabletten tijdens of na de maaltijd innemen of op een nuchtere maag.
U dient de tablet in te slikken met een glas water.
Zwangerschap:
Vertel het aan uw arts als u zwanger bent, als u denkt dat u zwanger bent, of als u overweegt zwanger te worden.
Uw arts zal u adviseren met dit geneesmiddel te stoppen.
Borstvoeding:
Vertel het aan uw arts als u borstvoeding geeft of als u overweegt uw baby borstvoeding te geven.
Uw arts zal dit geneesmiddel niet meer voorschrijven.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Pioglitazon beïnvloedt uw vermogen om een auto te besturen of machines te bedienen niet.
Belangrijke informatie met betrekking tot ingrediënten van Actos 45 mg tabletten:
Dit geneesmiddel bevat lactose monohydraat.
Indien uw arts u heeft verteld dat u intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neem contact op met uw arts voordat u Actos 45 mg tabletten inneemt.
Inname van andere geneesmiddelen:
Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was.
Wanneer u Actos 45 mg tabletten gebruikt, kunt u gewoonlijk het gebruik van andere geneesmiddelen voortzetten.
3.
HOE WORDT ACTOS INGENOMEN
Een tablet dient eenmaal daags te worden ingenomen.
Indien noodzakelijk, kan uw arts een andere dosering voorschrijven.
Als u het idee heeft dat het effect van Actos 45 mg tabletten onvoldoende is, vertel dit dan aan uw arts.
Actos 45 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Wanneer Actos 45 mg tabletten in combinatie worden ingenomen met andere geneesmiddelen ter behandeling van diabetes (zoals insuline, chloorpropamide, glibenclamide, gliclazide, tolbutamide), zal uw arts u meedelen of u de dosering van de andere geneesmiddelen dient te verminderen.
Uw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Actos regelmatig een bloedtest bij u af te nemen.
Hierna zal dit met regelmatige pauzes plaatsvinden.
Dit is om na te gaan of uw lever normaal functioneert.
Indien u een dieet volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Actos 45 mg tabletten gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen.
Sommige patiënten met een al lang bestaande type 2 diabetes mellitus en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met Actos en insuline, maakte een ontwikkeling voor hartfalen
66 mee.
Licht uw arts zo snel mogelijk in als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewoonlijke kortademigheid of snelle gewichtstoename of locale zwellingen (oedeem).
In klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (dummy pil), was er een verhoogd aantal botfracturen waargenomen bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen.
Uw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes.
Wat u moet doen als u meer Actos 45 mg tabletten heeft ingenomen dan u zou mogen:
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen.
Wat u moet doen als u Actos 45 mg tabletten vergeet te gebruiken:
Probeer om Actos 45 mg tabletten dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven.
Indien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in.
Neem geen extra tablet om een overgeslagen dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kunnen Actos 45 mg tabletten bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn door sommige patiënten die Actos 45 mg tabletten hebben gebruikt ervaren:
- lokale zwelling (oedeem)
- gewichtstoename
- hoofdpijn
- ontsteking van een bijholte van de neusholte
- luchtweginfectie
- duizeligheid
- vertigo
- gevoelloosheid
- afwijkingen in het gezichtsvermogen
- wazig zien door zwelling (of vloeistof) in het achterste van het oog.
Als u deze symptomen
voor de eerste keer ervaart of als ze erger worden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts.
- winderigheid
- pijn in de gewrichten
- impotentie
- transpireren
- vermoeidheid
- slapeloosheid
- afgenomen bloedsuikerwaarden (hypoglykemie), suiker in de urine, eiwitten in de urine, bloed
in de urine
- in zeldzame gevallen een verminderde werking van de lever
- een lichte afname van het aantal rode bloedcellen
- rugpijn
- kortademigheid
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
67 5.
HOE BEWAART U ACTOS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
Niet gebruiken na de uiterste op de doos vermelde gebruiksdatum.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actos.
Het werkzame bestanddeel in Actos 45 mg tabletten is pioglitazon.
Iedere tablet bevat 45 mg pioglitazon (als hydrochloride).
De overige bestanddelen zijn lactosemonohydraat, hyprolose, carmellosecalcium en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Actos er uit en wat is de inhoud van de verpakking Actos 45 mg tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde, platte tabletten, waarbij aan de ene kant het cijfer â 45â is aangebracht en aan de andere kant.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 of 98 tabletten.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Takeda Global Research and Development Centre (Europa) Ltd, 61 Aldwych, London, WC2B 4AE, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland.
Lilly S.A, Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas (Madrid), Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8953
Luxembourg/Luxemburg Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8953
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Takeda Global R & D Centre (Europe), ÐбединеноÑо кÑалÑÑво Teл.: +44 (0)20 3116 8000
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Danmark Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tlf: + 44 (0)20 3116 8952
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31 (0) 30 60 25 800
68 Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel. + 49 (0) 241 941-0
Norge Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannia Tlf: + 44 (0)20 3116 8950
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Takeda Pharma Ges m.b.H.
Tel: + 43 (1) 524 40 64
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Takeda Global R & D Centre (Europe), Wielka Brytania Tel: +44 (0)20 3116 8000
España Lilly S.A.
Tel: + 34 (91) 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 6600
France Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: +40 21 4023000
Ireland Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358 (0)9 8545250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Takeda Global R & D Centre (Europe), ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Sverige Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tel: + 44 (0)20 3116 8951
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000
United Kingdom Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in (MM/JJJJ) januari 2007
69
| human medication | Actos |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/427
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ACTRAPHANE 10 ACTRAPHANE 20 ACTRAPHANE 30 ACTRAPHANE 40 ACTRAPHANE 50
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Actraphane?
Actraphane is een gamma aan insulinesuspensies voor injectie.
Actraphane wordt geleverd in injectieflacons, patronen (Penfill), of in voorgevulde pennen (NovoLet, FlexPen of InnoLet).
Actraphane bevat de werkzame stof humane insuline (rDNA).
Actraphane bevat zowel kortwerkende (oplosbare) als langwerkende (isofane) insuline.
Actraphane 10: oplosbare insuline 10% en isofane insuline 90% Actraphane 20: oplosbare insuline 20% en isofane insuline 80% Actraphane 30: oplosbare insuline 30% en isofane insuline 70% Actraphane 40: oplosbare insuline 40% en isofane insuline 60% Actraphane 50: oplosbare insuline 50% en isofane insuline 50%
Wanneer wordt Actraphane voorgeschreven?
Actraphane wordt gebruikt bij patiënten met diabetes.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Actraphane gebruikt?
Actraphane wordt subcutaan (onderhuids) geïnjecteerd, meestal in de buikwand.
Het kan, als dat gemakkelijker is, ook in het gluteaal gebied (de billen) of het deltoïdeus gebied (schouder) worden geïnjecteerd.
Om de laagst mogelijke werkzame dosis vast te stellen, moet het bloedsuikergehalte van de patiënt regelmatig worden gecontroleerd.
De gebruikelijke dosis bedraagt 0,3 tot 1,0 IE/kg/dag.
Actraphane wordt normaliter een à twee maal daags toegediend, in gevallen waar een snelle werking aan het begin in combinatie met een langere werking is geboden.
Hoe werkt Actraphane?
Diabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet genoeg insuline aanmaakt om het bloedsuikergehalte te reguleren.
Actraphane is een insuline-analoog die identiek is aan de insuline die door de alvleesklier (pancreas) wordt aangemaakt.
De werkzame stof van Actraphane, humane insuline (rDNA), wordt met behulp van een methode geproduceerd, die bekend is onder de naam â recombinante technologieâ.
De insuline wordt gemaakt door een gistcel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd; daardoor kan de cel 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged de insuline produceren.
Actraphane bevat twee vormen insuline: de oplosbare vorm die snel werkt (binnen 30 minuten na injectie) en de â isofaneâ vorm die trager gedurende de dag wordt opgenomen, waardoor Actraphane een langere werkingsduur heeft.
De vervangende insuline werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose vanuit het bloed in cellen kan binnendringen.
De regulering van het bloedsuikergehalte vermindert de symptomen en complicaties van diabetes.
Hoe is Actraphane onderzocht?
Actraphane werd onderzocht bij in totaal 294 patiënten met type 1 diabetes, waarbij de alvleesklier geen insuline kan aanmaken, en met type 2 diabetes, waarbij het lichaam niet in staat is om insuline effectief te gebruiken.
Ongeveer één derde van de patiënten had type I diabetes (de anderen leden aan type 2 diabetes).
In de studie werd Actraphane 30 vergeleken met een soortgelijke mix, maar waarbij gebruik werd gemaakt van insuline aspart (een insuline-analoog).
In de studies werden de concentraties van een bepaalde stof (versuikerde hemoglobine, HbA1c) in het bloed gemeten (na 12 weken), wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte.
Welke voordelen bleek Actraphane tijdens de studies te hebben?
Het gebruik van Actraphane leidde tot een lager HbA1c-gehalte, waaruit blijkt dat de bloedsuikerniveaus werden gereguleerd tot eenzelfde niveau als bij andere humane insuline.
Actraphane was werkzaam voor beide soorten diabetes (type 1 en type 2).
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Actraphane in?
Actraphane kan hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) veroorzaken.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Actraphane.
Actraphane mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor humane insuline (rDNA) of enig ander bestanddeel van het middel.
Het kan nodig zijn dat de dosering van Actraphane moet worden aangepast, wanneer het middel wordt toegediend in combinatie met een aantal andere geneesmiddelen die van invloed op de bloedsuikerspiegel kunnen zijn (zie de bijsluiter voor de volledige lijst van geneesmiddelen).
Waarom is Actraphane goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Actraphane groter zijn dan de risico's voor de behandeling van diabetes.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Actraphane.
Overige informatie over Actraphane:
De Europese Commissie heeft op 7 oktober 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Actraphane verleend aan Novo Nordisk A/S.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Actraphane.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in januari 2006.
©EMEA 2006
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootten
EU/1/02/229/001
Actraphane 30
40 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas)
10 ml (1.4 mg/ml) 1 injectieflacon
EU/1/02/229/002
Actraphane 30
40 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas)
10 ml (1.4 mg/ml) 5 injectieflacons
EU/1/02/229/003
Actraphane 30
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas)
10 ml (3.5 mg/ml) 1 injectieflacon
EU/1/02/229/004
Actraphane 30
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas)
10 ml (3.5 mg/ml) 5 injectieflacons
EU/1/02/229/005
Actraphane 10 Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
1 patroon
EU/1/02/229/006
Actraphane 10 Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
5 patronen
EU/1/02/229/007
Actraphane 10 Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
10 patronen
EU/1/02/229/008
Actraphane 20 Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
1 patroon
EU/1/02/229/009
Actraphane 20 Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
5 patronen
EU/1/02/229/010
Actraphane 20 Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
10 patronen
EU/1/02/229/011
Actraphane 30 Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
1 patroon
EU/1/02/229/012
Actraphane 30 Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
5 patronen
EU/1/02/229/013
Actraphane 30 Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
10 patronen
EU/1/02/229/014
Actraphane 40 Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
1 patroon
EU/1/02/229/015
Actraphane 40 Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
5 patronen
EU/1/02/229/016
Actraphane 40 Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
10 patronen
1/3 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootten
EU/1/02/229/017
Actraphane 50 Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
1 patroon
EU/1/02/229/018
Actraphane 50 Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
5 patronen
EU/1/02/229/019
Actraphane 50 Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
10 patronen
EU/1/02/229/020
Actraphane 10 NovoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/02/229/021
Actraphane 10 NovoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
10 voorgevulde pennen
EU/1/02/229/022
Actraphane 20 NovoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/02/229/023
Actraphane 20 NovoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
10 voorgevulde pennen
EU/1/02/229/024
Actraphane 30 NovoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/02/229/025
Actraphane 30 NovoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
10 voorgevulde pennen
EU/1/02/229/026
Actraphane 40 NovoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/02/229/027
Actraphane 40 NovoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
10 voorgevulde pennen
EU/1/02/229/028
Actraphane 50 NovoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/02/229/029
Actraphane 50 NovoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
10 voorgevulde pennen
EU/1/02/229/030
Actraphane 30 InnoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/02/229/031
Actraphane 30 InnoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/02/229/032
Actraphane 30 InnoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
10 voorgevulde pennen
2/3 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootten
EU/1/02/229/033
Actraphane 30 FlexPen
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/02/229/034
Actraphane 30 FlexPen
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/02/229/035
Actraphane 30 FlexPen
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
10 voorgevulde pennen
EU/1/02/229/036
Actraphane 30
40 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml (1.4 mg/ml)
5 x (1 x 10 ml) injectieflacons
EU/1/02/229/037
Actraphane 30
40 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml (3.5 mg/ml)
5 x (1 x 10 ml) injectieflacons
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 30, 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 40 IE humane insuline.
1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 400 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Actraphane is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline.
Actraphane 30 bestaat voor 30% uit opgeloste insuline en voor 70% uit isofane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline.
Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk één- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
2 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Actraphane wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
De injectieflacons moeten worden gebruikt met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling.
Bij Actraphane wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of
3 productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actraphane een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actraphane noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Actraphane bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
4 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actraphane aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actraphane zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
5 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan).
ATC-code:
A10A D01
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische
6 eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie.
De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of bewaard bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
7 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 25°C.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen injectieflacon (type 1) van 10 ml afgesloten met een rubber stop van broombutyl/polyisopreen en een tegen misbruik bestand beschermkapje.
Verpakkingsgrootten:
1 en 5 injectieflacons x 10 ml en een multiverpakking met 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Actraphane injectieflacon uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen de injectieflacon de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/001, 002, 036
8 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
9 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 30, 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 1.000 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Actraphane is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline.
Actraphane 30 bestaat voor 30% uit opgeloste insuline en voor 70% uit isofane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline.
Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk één- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
10 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Actraphane wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
De injectieflacons moeten worden gebruikt met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling.
Bij Actraphane wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of
11 productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actraphane een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actraphane noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Actraphane bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
12 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actraphane aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actraphane zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
13 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan).
ATC-code:
A10A D01
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische
14 eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie.
De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of bewaard bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
15 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 25°C.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen injectieflacon (type 1) van 10 ml afgesloten met een rubber stop van broombutyl/polyisopreen en een tegen misbruik bestand beschermkapje.
Verpakkingsgrootten:
1 en 5 injectieflacons x 10 ml en een multiverpakking met 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Actraphane injectieflacon uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen de injectieflacon de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/003, 004, 037
16 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
17 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 10 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Actraphane is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline.
Actraphane 10 bestaat voor 10% uit opgeloste insuline en voor 90% uit isofane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline.
Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk één- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
18 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Actraphane wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
De patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden.
De gedetailleerde aanwijzingen die het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd.
Bij Actraphane wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende,
19 middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actraphane een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actraphane noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Actraphane bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
20 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actraphane aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actraphane zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
21 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan).
ATC-code:
A10A D01
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische
22 eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie.
De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
23 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen patroon (type 1) van 3 ml met een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 patronen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De patronen dienen uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de patronen veilig en effectief functioneren.
Actraphane Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Actraphane Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen Penfill de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/005-007
24 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 20 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Actraphane is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline.
Actraphane 20 bestaat voor 20% uit opgeloste insuline en voor 80% uit isofane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline.
Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk één- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
26 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Actraphane wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
De patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden.
De gedetailleerde aanwijzingen die het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd.
Bij Actraphane wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende,
27 middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actraphane een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actraphane noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Actraphane bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
28 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actraphane aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actraphane zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
29 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan).
ATC-code:
A10A D01
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische
30 eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie.
De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
31 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen patroon (type 1) van 3 ml met een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 patronen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De patronen dienen uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de patronen veilig en effectief functioneren.
Actraphane Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Actraphane Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen Penfill de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/008-010
32 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
33 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 30 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Actraphane is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline.
Actraphane 30 bestaat voor 30% uit opgeloste insuline en voor 70% uit isofane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline.
Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk één- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
34 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Actraphane wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
De patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden.
De gedetailleerde aanwijzingen die het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd.
Bij Actraphane wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende,
35 middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actraphane een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actraphane noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Actraphane bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
36 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actraphane aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actraphane zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
37 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan).
ATC-code:
A10A D01
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische
38 eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie.
De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen enkel toegevoegd worden aan producten die bekend staan als ermee verenigbaar.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
39 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen patroon (type 1) van 3 ml met een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 patronen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De patronen dienen uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de patronen veilig en effectief functioneren.
Actraphane Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Actraphane Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen Penfill de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/011-013
40 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
41 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 40 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Actraphane is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline.
Actraphane 40 bestaat voor 40% uit opgeloste insuline en voor 60% uit isofane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline.
Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk één- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
42 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Actraphane wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
De patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden.
De gedetailleerde aanwijzingen die het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd.
Bij Actraphane wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende,
43 middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actraphane een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actraphane noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Actraphane bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
44 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actraphane aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actraphane zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
45 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan).
ATC-code:
A10A D01
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische
46 eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie.
De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
47 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen patroon (type 1) van 3 ml met een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 patronen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De patronen dienen uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de patronen veilig en effectief functioneren.
Actraphane Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Actraphane Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen Penfill de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/014-016
48 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
49 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 50 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Actraphane is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline.
Actraphane 50 bestaat voor 50% uit opgeloste insuline en voor 50% uit isofane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline.
Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk één- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
50 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Actraphane wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
De patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden.
De gedetailleerde aanwijzingen die het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd.
Bij Actraphane wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
51 Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actraphane een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actraphane noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Actraphane bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
52 De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actraphane aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actraphane zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
53 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan).
ATC-code:
A10A D01
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische
54 eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie.
De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
55 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen patroon (type 1) van 3 ml met een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 patronen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De patronen dienen uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de patronen veilig en effectief functioneren.
Actraphane Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Actraphane Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen Penfill de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/017-019
56 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
57 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 10 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Actraphane is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline.
Actraphane 10 bestaat voor 10% uit opgeloste insuline en voor 90% uit isofane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline.
Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk één- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
58 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Actraphane wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
Actraphane NovoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden.
NovoLet levert 2-78 eenheden in stappen van 2 eenheden.
Vóór de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt.
De dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie.
Bij Actraphane wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
59 Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actraphane een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actraphane noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Actraphane bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
60 De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actraphane aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actraphane zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
61 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan).
ATC-code:
A10A D01
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische
62 eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie.
De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
63 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml).
De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.
Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof.
Verpakkingsgrootten:
5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.
Actraphane NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Actraphane NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoLet de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/020-021
64 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
65 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 20 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Actraphane is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline.
Actraphane 20 bestaat voor 20% uit opgeloste insuline en voor 80% uit isofane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline.
Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk één- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
66 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Actraphane wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
Actraphane NovoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden.
NovoLet levert 2-78 eenheden in stappen van 2 eenheden.
Vóór de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt.
De dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie.
Bij Actraphane wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
67 Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actraphane een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actraphane noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Actraphane bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
68 De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actraphane aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actraphane zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
69 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan).
ATC-code:
A10A D01
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische
70 eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie.
De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
71 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml).
De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.
Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof.
Verpakkingsgrootten:
5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.
Actraphane NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Actraphane NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoLet de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/022-023
72 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
73 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 30 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Actraphane is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline.
Actraphane 30 bestaat voor 30% uit opgeloste insuline en voor 70% uit isofane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline.
Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk één- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
74 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Actraphane wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
Actraphane NovoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden.
NovoLet levert 2-78 eenheden in stappen van 2 eenheden.
Vóór de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt.
De dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie.
Bij Actraphane wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
75 Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actraphane een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actraphane noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Actraphane bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
76 De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actraphane aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actraphane zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
77 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan).
ATC-code:
A10A D01
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische
78 eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie.
De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
79 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml).
De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.
Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof.
Verpakkingsgrootten:
5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.
Actraphane NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Actraphane NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoLet de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/024-025
80 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
81 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 40 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Actraphane is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline.
Actraphane 40 bestaat voor 40% uit opgeloste insuline en voor 60% uit isofane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline.
Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk één- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
82 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Actraphane wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
Actraphane NovoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden.
NovoLet levert 2-78 eenheden in stappen van 2 eenheden.
Vóór de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt.
De dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie.
Bij Actraphane wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
83 Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actraphane een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actraphane noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Actraphane bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
84 De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actraphane aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actraphane zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
85 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan).
ATC-code:
A10A D01
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische
86 eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie.
De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
87 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml).
De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.
Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof.
Verpakkingsgrootten:
5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.
Actraphane NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Actraphane NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoLet de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/026-027
88 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
89 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 50 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Actraphane is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline.
Actraphane 50 bestaat voor 50% uit opgeloste insuline en voor 50% uit isofane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline.
Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk één- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
90 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Actraphane wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
Actraphane NovoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden.
NovoLet levert 2-78 eenheden in stappen van 2 eenheden.
Vóór de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt.
De dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie.
Bij Actraphane wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
91 Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actraphane een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actraphane noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Actraphane bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
92 De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actraphane aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actraphane zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
93 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan).
ATC-code:
A10A D01
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische
94 eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie.
De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
95 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml).
De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.
Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof.
Verpakkingsgrootten:
5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.
Actraphane NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Actraphane NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoLet de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/028-029
96 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
97 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 30 InnoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Actraphane is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline.
Actraphane 30 bestaat voor 30% uit opgeloste insuline en voor 70% uit isofane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline.
Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk één- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
98 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Actraphane wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
Actraphane InnoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden met een kort beschermdopje van maximaal 8 mm lang.
Op de verpakking van de naalden staat een S vermeld.
InnoLet levert 1-50 eenheden in stappen van 1 eenheid.
Vóór de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelschijf weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt.
De dosis wordt ingesteld door de instelschijf te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie.
Bij Actraphane wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
99 Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actraphane een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actraphane noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Actraphane bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van
100 zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actraphane aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actraphane zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
101 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan).
ATC-code:
A10A D01.
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische
102 eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie.
De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
103 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml).
De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.
Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.
Actraphane InnoLet mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Actraphane InnoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen InnoLet de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/030-032
104 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
105 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 30 FlexPen 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Actraphane is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline.
Actraphane 30 bestaat voor 30% uit opgeloste insuline en voor 70% uit isofane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline.
Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk één- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
106 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Actraphane wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
Actraphane FlexPen is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden met een kort beschermdopje van maximaal 8 mm lang.
Op de verpakking van de naalden staat een S vermeld.
FlexPen levert 1-60 eenheden in stappen van 1 eenheid.
Vóór de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt.
De dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie.
Bij Actraphane wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
107 Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actraphane een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actraphane noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Actraphane bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van
108 zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actraphane aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actraphane zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
109 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan).
ATC-code:
A10A D01
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Actraphane is een middellangwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische
110 eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie.
De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
111 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml).
De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.
Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.
Actraphane FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Actraphane FlexPen uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen FlexPen de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/033-035
112 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
113 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
114 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
Novo Nordisk A/S Hallas Allé DK-4400 Kalundborg Denemarken
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Actraphane 30, Actraphane 10, 20, 40, 50 Penfill, Actraphane 10, 20, 30, 40, 50 NovoLet, Actraphane 30 InnoLet:
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
Actraphane 30 Penfill en FlexPen:
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
Novo Nordisk Production SAS 45, Avenue dâ Orléans F-28002 Chartres Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
115 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
116 A.
ETIKETTERING
117 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 30, 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 10 ml 5 x 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
118 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/001 1 x 10 ml EU/1/02/229/002 5 x 10 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actraphane 30 injectieflacon 40 IE/ml
119 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Actraphane 30, 40 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
120 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 30, 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 10 ml 5 x 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
121 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/003 1 x 10 ml EU/1/02/229/004 5 x 10 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actraphane 30 injectieflacon 100 IE/ml
122 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Actraphane 30, 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
123 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 30, 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 10 ml Onderdeel van een multiverpakking â niet voor afzonderlijke verkoop
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
124 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/036
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actraphane 30 injectieflacon 40 IE/ml
125 GEGEVENS DIE MOETEN WORDEN VERMELD OP DE VERPAKKING
BUITENWIKKEL ETIKET OP DE MULTIVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 30, 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 5 x (1 x 10 ml) Multiverpakking - niet voor afzonderlijke verkoop
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
126 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/036
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
127 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 30, 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 10 ml Onderdeel van een multiverpakking â niet voor afzonderlijke verkoop
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
128 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/037
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actraphane 30 injectieflacon 100 IE/ml
129 GEGEVENS DIE MOETEN WORDEN VERMELD OP DE VERPAKKING
BUITENWIKKEL ETIKET OP DE MULTIVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 30, 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 5 x (1 x 10 ml) Multiverpakking - niet voor afzonderlijke verkoop
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
130 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/037
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
131 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 10 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (10% als opgeloste insuline en 90% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Penfill patronen dienen te worden gebruikt in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Actraphane 10 Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
132 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/005 1 x 3 ml EU/1/02/229/006 5 x 3 ml EU/1/02/229/007 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actraphane 10 Penfill
133 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PENFILL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG
Actraphane 10 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
134 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 20 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (20% als opgeloste insuline en 80% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Penfill patronen dienen te worden gebruikt in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Actraphane 20 Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 135 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/008 1 x 3 ml EU/1/02/229/009 5 x 3 ml EU/1/02/229/010 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actraphane 20 Penfill
136 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PENFILL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Actraphane 20 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
137 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 30 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Penfill patronen dienen te worden gebruikt in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Actraphane 30 Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 138 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/011 1 x 3 ml EU/1/02/229/012 5 x 3 ml EU/1/02/229/013 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actraphane 30 Penfill
139 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PENFILL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Actraphane 30 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
140 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 40 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (40% als opgeloste insuline en 60% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Penfill patronen dienen te worden gebruikt in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Actraphane 40 Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 141 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/014 1 x 3 ml EU/1/02/229/015 5 x 3 ml EU/1/02/229/016 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actraphane 40 Penfill
142 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PENFILL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Actraphane 40 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
143 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 50 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (50% als opgeloste insuline en 50% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Penfill patronen dienen te worden gebruikt in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Actraphane 50 Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
144 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/017 1 x 3 ml EU/1/02/229/018 5 x 3 ml EU/1/02/229/019 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actraphane 50 Penfill
145 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PENFILL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Actraphane 50 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
146 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING ENOP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 10 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (10% als opgeloste insuline en 90% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Actraphane 10 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Actraphane 10 NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
147 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/020 5 x 3 ml EU/1/02/229/021 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actraphane 10 NovoLet
148 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET NOVOLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Actraphane 10 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
149 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 20 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (20% als opgeloste insuline en 80% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Actraphane 20 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Actraphane 20 NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
150 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/022 5 x 3 ml EU/1/02/229/023 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actraphane 20 NovoLet
151 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET NOVOLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Actraphane 20 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
152 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 30 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Actraphane 30 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Actraphane 30 NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
153 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/024 5 x 3 ml EU/1/02/229/025 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actraphane 30 NovoLet
154 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET NOVOLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Actraphane 30 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
155 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 40 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (40% als opgeloste insuline en 60% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Actraphane 40 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Actraphane 40 NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
156 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/026 5 x 3 ml EU/1/02/229/027 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actraphane 40 NovoLet
157 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET NOVOLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Actraphane 40 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
158 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 50 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (50% als opgeloste insuline en 50% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Actraphane 50 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Actraphane 50 NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
159 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/028 5 x 3 ml EU/1/02/229/029 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actraphane 50 NovoLet
160 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET NOVOLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Actraphane 50 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
161 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 30 InnoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Actraphane 30 InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Actraphane 30 InnoLet mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
162 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/030 1 x 3 ml EU/1/02/229/031 5 x 3 ml EU/1/02/229/032 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actraphane 30 InnoLet
163 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INNOLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Actraphane 30 InnoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
164 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actraphane 30 FlexPen 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Actraphane 30 FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
165 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/229/033 1 x 3 ml EU/1/02/229/034 5 x 3 ml EU/1/02/229/035 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actraphane 30 FlexPen
166 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET FLEXPEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Actraphane 30 FlexPen 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
167 B.
BIJSLUITER
168 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actraphane 30 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
1.
WAT IS ACTRAPHANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actraphane is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actraphane is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPHANE GEBRUIKT
Gebruik Actraphane niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actraphane
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
169 Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPHANE GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Voordat u Actraphane gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Desinfecteer de rubber stop met een antiseptisch doekje.
Gebruik Actraphane niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als het beschermkapje loszit of ontbreekt.
Elke injectieflacon heeft een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje.
Als dat niet volledig intact is wanneer u de injectieflacon krijgt, moet u met de injectieflacon teruggaan naar uw leverancier ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actraphane) ⺠als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Hoe gebruikt u deze insuline
Actraphane is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
Actraphane injectieflacons zijn bestemd voor gebruik met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling
Vlak voor het injecteren van deze insuline
1.
Rol de injectieflacon tussen uw handen tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.
2.
Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis insuline 3.
Injecteer de lucht in de injectieflacon: steek de naald door de rubber stop en druk op de zuiger 4.
Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven
170 5.
Trek de voorgeschreven hoeveelheid insuline in de injectiespuit 6.
Trek de naald uit de injectieflacon 7.
Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht 8.
Controleer of de dosis juist is 9.
Injecteer onmiddellijk.
Injecteren van de insuline
⺠Injecteer de insuline onder de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen ⺠Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
171 Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actraphane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actraphane kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actraphane of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
172 Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
6.
HOE BEWAART U ACTRAPHANE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actraphane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
De injectieflacons die niet in gebruik zijn moeten in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking bewaren.
De injectieflacons die in gebruik zijn of binnenkort zullen worden gebruikt, moeten niet in de koelkast worden bewaard.
Nadat de injectieflacon uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen deze de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Actraphane gebruikt.
U kunt deze bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 25°C) bewaren.
Bewaar de injectieflacon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.
Actraphane moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actraphane dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actraphane 30
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline).
1 ml bevat 40 IE humane insuline.
1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 400 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Actraphane er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1 of 5 injectieflacons van 10 ml of in een multiverpakking van 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
173 Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
174 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actraphane 30 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
1.
WAT IS ACTRAPHANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actraphane is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actraphane is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPHANE GEBRUIKT
Gebruik Actraphane niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actraphane
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
175 Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPHANE GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Voordat u Actraphane gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Desinfecteer de rubber stop met een antiseptisch doekje.
Gebruik Actraphane niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als het beschermkapje loszit of ontbreekt.
Elke injectieflacon heeft een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje.
Als dat niet volledig intact is wanneer u de injectieflacon krijgt, moet u met de injectieflacon teruggaan naar uw leverancier ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actraphane) ⺠als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Hoe gebruikt u deze insuline
Actraphane is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
Actraphane injectieflacons zijn bestemd voor gebruik met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling
Vlak voor het injecteren van deze insuline
1.
Rol de injectieflacon tussen uw handen tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.
2.
Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis insuline 3.
Injecteer de lucht in de injectieflacon: steek de naald door de rubber stop en druk op de zuiger 4.
Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven
176 5.
Trek de voorgeschreven hoeveelheid insuline in de injectiespuit 6.
Trek de naald uit de injectieflacon 7.
Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht 8.
Controleer of de dosis juist is 9.
Injecteer onmiddellijk.
Injecteren van de insuline
⺠Injecteer de insuline onder de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen ⺠Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
177 Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actraphane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actraphane kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actraphane of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
178 Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
6.
HOE BEWAART U ACTRAPHANE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actraphane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
De injectieflacons die niet in gebruik zijn moeten in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking bewaren.
De injectieflacons die in gebruik zijn of binnenkort zullen worden gebruikt, moeten niet in de koelkast worden bewaard.
Nadat de injectieflacon uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen deze de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Actraphane gebruikt.
U kunt deze bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 25°C) bewaren.
Bewaar de injectieflacon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.
Actraphane moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actraphane dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actraphane 30
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 1.000 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Actraphane er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1 of 5 injectieflacons van 10 ml of in een multiverpakking van 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
179 Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
180 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actraphane 10 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
1.
WAT IS ACTRAPHANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actraphane is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actraphane is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPHANE GEBRUIKT
Gebruik Actraphane niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actraphane
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
181 Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPHANE GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Voordat u Actraphane gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop).
Niet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band.
Breng de patroon terug naar de leverancier.
Raadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies ⺠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Gebruik Actraphane niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als uw Penfill of de pen met uw Penfill gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actraphane) ⺠als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Actraphane 10 Penfill mag niet opnieuw worden gevuld.
Penfill patronen zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden.
Wanneer u wordt behandeld met Actraphane 10 Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u twee insulinetoedieningssystemen gebruiken, voor elke soort insuline één.
De insuline mengen
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.
Beweeg voordat u uw Penfill patroon in het insulinetoedieningssysteem plaatst, de patroon op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal.
Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vóór elke injectie.
Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.
Ga onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie.
182 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.
Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken.
Hoe gebruikt u deze insuline
Actraphane is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
Hoe injecteert u deze insuline
⺠Injecteer de insuline onder de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven ⺠Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd ⺠Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar Actraphane zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
183 Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actraphane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actraphane kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
184 Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actraphane of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
6.
HOE BEWAART U ACTRAPHANE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actraphane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Penfill in de oorspronkelijke verpakking bewaren.
Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
Nadat Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Actraphane gebruikt.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Bewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.
Actraphane moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actraphane dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
185 7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actraphane 10
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (10% als opgeloste insuline en 90% als isofane insuline).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Actraphane er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
186 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actraphane 20 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
1.
WAT IS ACTRAPHANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actraphane is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actraphane is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPHANE GEBRUIKT
Gebruik Actraphane niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actraphane
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
187 Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPHANE GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Voordat u Actraphane gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop).
Niet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band.
Breng de patroon terug naar de leverancier.
Raadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies ⺠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Gebruik Actraphane niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als uw Penfill of de pen met uw Penfill gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actraphane) ⺠als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Actraphane 20 Penfill mag niet opnieuw worden gevuld.
Penfill patronen zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden.
Wanneer u wordt behandeld met Actraphane 20 Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u twee insulinetoedieningssystemen gebruiken, voor elke soort insuline één.
De insuline mengen
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.
Beweeg voordat u uw Penfill patroon in het insulinetoedieningssysteem plaatst, de patroon op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal.
Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vóór elke injectie.
Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.
Ga onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie.
188 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.
Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken.
Hoe gebruikt u deze insuline
Actraphane is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
Hoe injecteert u deze insuline
⺠Injecteer de insuline onder de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven ⺠Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd ⺠Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar Actraphane zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
189 Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actraphane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actraphane kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
190 Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actraphane of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
6.
HOE BEWAART U ACTRAPHANE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actraphane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Penfill in de oorspronkelijke verpakking bewaren.
Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
Nadat Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Actraphane gebruikt.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Bewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.
Actraphane moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actraphane dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
191 7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actraphane 20
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (20% als opgeloste insuline en 80% als isofane insuline).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Actraphane er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
192 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actraphane 30 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
1.
WAT IS ACTRAPHANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actraphane is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actraphane is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPHANE GEBRUIKT
Gebruik Actraphane niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actraphane
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
193 Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPHANE GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Voordat u Actraphane gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop).
Niet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band.
Breng de patroon terug naar de leverancier.
Raadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies ⺠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Gebruik Actraphane niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als uw Penfill of de pen met uw Penfill gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actraphane) ⺠als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Actraphane 30 Penfill mag niet opnieuw worden gevuld.
Penfill patronen zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden.
Wanneer u wordt behandeld met Actraphane 30 Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u twee insulinetoedieningssystemen gebruiken, voor elke soort insuline één.
De insuline mengen
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.
Beweeg voordat u uw Penfill patroon in het insulinetoedieningssysteem plaatst, de patroon op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal.
Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vóór elke injectie.
Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.
Ga onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie.
194 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.
Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken.
Hoe gebruikt u deze insuline
Actraphane is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
Hoe injecteert u deze insuline
⺠Injecteer de insuline onder de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven ⺠Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd ⺠Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar Actraphane zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
195 Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actraphane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actraphane kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in:
196 ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actraphane of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
6.
HOE BEWAART U ACTRAPHANE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actraphane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Penfill in de oorspronkelijke verpakking bewaren.
Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
Nadat Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Actraphane gebruikt.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Bewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.
Actraphane moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actraphane dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
197 7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actraphane 30
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Actraphane er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Fabrikant De fabrikant kan geïdentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket:
â Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
â Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ Orléans, F-28002 Chartres, Frankrijk.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
198 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actraphane 40 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
1.
WAT IS ACTRAPHANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actraphane is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actraphane is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPHANE GEBRUIKT
Gebruik Actraphane niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actraphane
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
199 Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPHANE GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Voordat u Actraphane gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop).
Niet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band.
Breng de patroon terug naar de leverancier.
Raadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies ⺠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Gebruik Actraphane niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als uw Penfill of de pen met uw Penfill gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actraphane) ⺠als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Actraphane 40 Penfill mag niet opnieuw worden gevuld.
Penfill patronen zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden.
Wanneer u wordt behandeld met Actraphane 40 Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u twee insulinetoedieningssystemen gebruiken, voor elke soort insuline één.
De insuline mengen
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.
Beweeg voordat u uw Penfill patroon in het insulinetoedieningssysteem plaatst, de patroon op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal.
Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vóór elke injectie.
Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.
Ga onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie.
200 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.
Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken.
Hoe gebruikt u deze insuline
Actraphane is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
Hoe injecteert u deze insuline
⺠Injecteer de insuline onder de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven ⺠Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd ⺠Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar Actraphane zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
201 Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actraphane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actraphane kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
202 Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actraphane of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
6.
HOE BEWAART U ACTRAPHANE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actraphane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Penfill in de oorspronkelijke verpakking bewaren.
Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
Nadat Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Actraphane gebruikt.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Bewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.
Actraphane moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actraphane dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
203 7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actraphane 40
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (40% als opgeloste insuline en 60% als isofane insuline).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Actraphane er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
204 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actraphane 50 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
1.
WAT IS ACTRAPHANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actraphane is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actraphane is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPHANE GEBRUIKT
Gebruik Actraphane niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actraphane
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
205 Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPHANE GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Voordat u Actraphane gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop).
Niet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band.
Breng de patroon terug naar de leverancier.
Raadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies ⺠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Gebruik Actraphane niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als uw Penfill of de pen met uw Penfill gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actraphane) ⺠als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Actraphane 50 Penfill mag niet opnieuw worden gevuld.
Penfill patronen zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden.
Wanneer u wordt behandeld met Actraphane 50 Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u twee insulinetoedieningssystemen gebruiken, voor elke soort insuline één.
De insuline mengen
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.
Beweeg voordat u uw Penfill patroon in het insulinetoedieningssysteem plaatst, de patroon op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal.
Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vóór elke injectie.
Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.
Ga onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie.
206 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.
Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken.
Hoe gebruikt u deze insuline
Actraphane is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
Hoe injecteert u deze insuline
⺠Injecteer de insuline onder de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven ⺠Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd ⺠Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar Actraphane zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
207 Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actraphane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actraphane kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
208 Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actraphane of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
6.
HOE BEWAART U ACTRAPHANE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actraphane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Penfill in de oorspronkelijke verpakking bewaren.
Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
Nadat Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Actraphane gebruikt.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Bewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.
Actraphane moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actraphane dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
209 7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actraphane 50
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (50% als opgeloste insuline en 50% als isofane insuline).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Actraphane er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
210 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actraphane 10 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
Deze zijde van de bijsluiter:
1.
Wat is Actraphane en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt 3.
Hoe wordt Actraphane gebruikt 4.
Wat moet u doen in een noodgeval 5.
Mogelijke bijwerkingen 6.
Hoe bewaart u Actraphane 7.
Aanvullende informatie
Ommezijde:
Hoe wordt NovoLet gebruikt
1.
WAT IS ACTRAPHANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actraphane is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actraphane is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPHANE GEBRUIKT
Gebruik Actraphane niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actraphane
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
211 Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPHANE GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Injecteren van de insuline
Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.
Voordat u Actraphane gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft. ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Gebruik Actraphane niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als NovoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actraphane) ⺠als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Actraphane is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de
212 bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
213 Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actraphane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actraphane kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actraphane of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
214 6.
HOE BEWAART U ACTRAPHANE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actraphane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
NovoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
NovoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
Nadat NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Actraphane gebruikt.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Houd de pendop altijd op uw NovoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht.
Actraphane moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actraphane dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actraphane 10
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (10% als opgeloste insuline en 90% als isofane insuline).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Actraphane er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe NovoLet wordt gebruikt.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
215 Informatie over hoe u Actraphane 10 NovoLet moet gebruiken
Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Actraphane 10 NovoLet te gebruiken.
Inleiding
Actraphane 10 NovoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen.
U kunt de dosis in stappen van 2 eenheden instellen, van 2 tot en met 78 eenheden.
Actraphane 10 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden.
Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw NovoLet verliest of deze beschadigd raakt.
NovoLet®
NovoFine® naald
Naaldver- pakking
Afdekplaatje
Bescherm- Pendop dopje
Pendop- schaalverdeling Naald
Rubber membraan
Insulineschaalverdeling
Insulinepatroon
Glazen bolletje
Doseringsstreepje
Band met kleurcode
Drukknopschaalverdeling
Drukknop
Voorbereiding
Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Actraphane 10 NovoLet de juiste insulinesoort bevat.
Verwijder de pendop.
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.
Vóór elke injectie:
216 ⢠Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.
Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe Actraphane 10 NovoLet gebruiken ⢠Beweeg de pen op en neer tussen positie a en b (afbeelding A), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal.
Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vóór elke injectie.
Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is ⢠Ga na het mengen onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie ⢠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen ⢠Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine naald ⢠Schroef de naald recht en stevig op Actraphane 10 NovoLet (afbeelding B) ⢠Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald.
Gooi de naaldverpakking niet weg.
A B a
b
Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht
Bij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen.
Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: ⢠Houd Actraphane 10 NovoLet met de naald omhoog ⢠Tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon.
Eventuele luchtbelletjes zullen zich boven in de patroon verzamelen ⢠Draai de patroon, met de naald omhoog, één klik in de richting van de pijl (afbeelding C) ⢠Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in (afbeelding D) ⢠Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.
Is dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer.
Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken.
C D
Het instellen van de dosis
217 ⢠Plaats de dop terug op de pen, zodanig dat de 0 tegenover het doseringsstreepje staat (afbeelding E) ⢠Controleer of de drukknop helemaal is ingedrukt.
Is dat niet het geval, draai de pendop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt ⢠Houd Actraphane 10 NovoLet horizontaal vast.
U kunt nu de juiste dosis instellen ⢠Draai de pendop in de richting van de pijl (afbeelding F) om de juiste dosis in te stellen.
U voelt de pendop klikken en de drukknop zal omhoog komen ⢠Houd uw hand niet op de drukknop wanneer u de dosis instelt.
Kan de drukknop niet vrij bewegen, dan zal er wat insuline via de naald naar buiten worden gedrukt ⢠De schaalverdeling op de pendop geeft 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 en 18 eenheden aan.
Bij elke klik die u voelt wanneer u de pendop draait, stelt u 2 eenheden in.
De drukknop komt ook omhoog als u de pendop draait ⢠De schaalverdeling onder de drukknop geeft 20, 40 en 60 eenheden aan.
Bij elke volledige draai van de pendop worden 20 eenheden ingesteld.
E
F
Doseringsvoorbeelden Hoe stelt u 8 eenheden in:
Draai de pendop totdat de 8 tegenover het doseringsstreepje staat: vier klikken.
Hoe stelt u 26 eenheden in:
Draai de pendop 1 maal volledig rond totdat de 0 weer tegenover het doseringsstreepje staat.
U heeft nu 20 eenheden ingesteld.
Draai de pendop door totdat de 6 tegenover het doseringsstreepje staat.
Op de schaalverdeling van de drukknop ziet u een streepje 20.
Tel de 6 eenheden die zijn aangegeven bij het doseringsstreepje op bij de 20 van de schaalverdeling van de drukknop.Bij elkaar zijn nu 26 eenheden ingesteld (afbeelding G).
G
Hoe controleert u een ingestelde dosis ⢠Noteer het cijfer op de pendop naast het doseringsstreepje ⢠Noteer het hoogste cijfer dat u kunt zien op de schaalverdeling van de drukknop ⢠Tel beide cijfers bij elkaar op om de ingestelde dosis aan te geven
218 ⢠Wanneer u per ongeluk een verkeerde dosis heeft ingesteld, kunt u zonder problemen de pendop terug of verder draaien tot het gewenste aantal eenheden.
De maximale dosis is 78 eenheden ⢠Probeer niet een dosis in te stellen die hoger is dan 78 eenheden.
Anders zal er insuline via de naald uit NovoLet lekken en is de dosis onjuist ⢠Als u per ongeluk heeft geprobeerd meer dan 78 eenheden in te stellen, ga dan als volgt te werk:
Draai de pendop zo ver mogelijk terug.
Draai de dop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt en u voelt dat het niet meer verder kan zonder te forceren.
Verwijder de pendop van NovoLet en plaats hem weer op NovoLet met de 0 tegenover het doseringsstreepje.
Stel nu de dosis opnieuw in.
Onthoud dat 78 eenheden de maximale dosis is ⢠Verwijder na het instellen van de dosis de pendop om de insuline te injecteren.
Ga meteen verder met Insuline injecteren.
Insuline injecteren
⢠Steek de naald in de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen ⢠Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken.
Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren ⢠Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt totdat de naald uit de huid is getrokken.
De naald moet nog minstens 6 seconden onder de huid blijven.
Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geïnjecteerd.
Volgende injecties ⢠Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt.
Als dit niet het geval is, draai dan de pendop terug totdat de drukknop helemaal is ingedrukt.
Volg daarna de instructies zoals beschreven onder Voorbereiding ⢠Het kan voorkomen dat u een klikkend geluid hoort wanneer u de drukknop indrukt.
Ga hier niet op af voor het instellen of controleren van de dosis: dit kan onnauwkeurig zijn ⢠U kunt geen grotere dosis instellen dan het resterende aantal eenheden in de patroon ⢠U kunt de insulineschaalverdeling gebruiken om te schatten hoeveel insuline er nog in de patroon zit maar u mag deze echter niet gebruiken voor het instellen of kiezen van de dosis.
Verwijderen van de naald
⢠Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los.
Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg.
Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald.
Verwijder de naald na elke injectie en bewaar NovoLet zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt.
Sluit Actraphane 10 NovoLet na gebruik volledig af waarbij de 0 tegenover het doseringsstreepje moet staan.
Gooi uw gebruikte Actraphane 10 NovoLet op een geschikte manier weg zonder de naald.
219 Onderhoud
Uw Actraphane 10 NovoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.
De pen moet met zorg worden behandeld.
Actraphane 10 NovoLet niet opnieuw vullen.
U kunt de buitenkant van uw Actraphane 10 NovoLet reinigen met een antiseptisch doekje.
Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet.
Hierdoor kan het mechanisme beschadigd worden.
220 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actraphane 20 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
Deze zijde van de bijsluiter:
1.
Wat is Actraphane en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt 3.
Hoe wordt Actraphane gebruikt 4.
Wat moet u doen in een noodgeval 5.
Mogelijke bijwerkingen 6.
Hoe bewaart u Actraphane 7.
Aanvullende informatie
Ommezijde:
Hoe wordt NovoLet gebruikt
1.
WAT IS ACTRAPHANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actraphane is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actraphane is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPHANE GEBRUIKT
Gebruik Actraphane niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actraphane
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
221 Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPHANE GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Injecteren van de insuline
Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.
Voordat u Actraphane gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft. ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Gebruik Actraphane niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als NovoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actraphane) ⺠als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Actraphane is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de
222 bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
223 Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actraphane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actraphane kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actraphane of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
224 6.
HOE BEWAART U ACTRAPHANE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actraphane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
NovoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
NovoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
Nadat NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Actraphane gebruikt.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Houd de pendop altijd op uw NovoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht.
Actraphane moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actraphane dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actraphane 20
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (20% als opgeloste insuline en 80% als isofane insuline).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Actraphane er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe NovoLet wordt gebruikt.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
225 Informatie over hoe u Actraphane 20 NovoLet moet gebruiken
Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Actraphane 20 NovoLet te gebruiken.
Inleiding
Actraphane 20 NovoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen.
U kunt de dosis in stappen van 2 eenheden instellen, van 2 tot en met 78 eenheden.
Actraphane 20 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden.
Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw NovoLet verliest of deze beschadigd raakt.
NovoLet®
NovoFine® naald
Naaldver- pakking
Afdekplaatje
Bescherm- Pendop dopje
Pendop- schaalverdeling Naald
Rubber membraan
Insulineschaalverdeling
Insulinepatroon
Glazen bolletje
Doseringsstreepje
Band met kleurcode
Drukknopschaalverdeling
Drukknop
Voorbereiding
Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Actraphane 20 NovoLet de juiste insulinesoort bevat.
Verwijder de pendop.
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.
226 Vóór elke injectie: ⢠Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.
Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe Actraphane 20 NovoLet gebruiken ⢠Beweeg de pen op en neer tussen positie a en b (afbeelding A), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal.
Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vóór elke injectie.
Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is ⢠Ga na het mengen onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie ⢠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen ⢠Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine naald ⢠Schroef de naald recht en stevig op Actraphane 20 NovoLet (afbeelding B) ⢠Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald.
Gooi de naaldverpakking niet weg.
A B a
b
Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht
Bij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen.
Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: ⢠Houd Actraphane 20 NovoLet met de naald omhoog ⢠Tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon.
Eventuele luchtbelletjes zullen zich boven in de patroon verzamelen ⢠Draai de patroon, met de naald omhoog, één klik in de richting van de pijl (afbeelding C) ⢠Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in (afbeelding D) ⢠Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.
Is dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer.
Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken.
C D
227 Het instellen van de dosis
⢠Plaats de dop terug op de pen, zodanig dat de 0 tegenover het doseringsstreepje staat (afbeelding E) ⢠Controleer of de drukknop helemaal is ingedrukt.
Is dat niet het geval, draai de pendop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt ⢠Houd Actraphane 20 NovoLet horizontaal vast.
U kunt nu de juiste dosis instellen ⢠Draai de pendop in de richting van de pijl (afbeelding F) om de juiste dosis in te stellen.
U voelt de pendop klikken en de drukknop zal omhoog komen ⢠Houd uw hand niet op de drukknop wanneer u de dosis instelt.
Kan de drukknop niet vrij bewegen, dan zal er wat insuline via de naald naar buiten worden gedrukt ⢠De schaalverdeling op de pendop geeft 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 en 18 eenheden aan.
Bij elke klik die u voelt wanneer u de pendop draait, stelt u 2 eenheden in.
De drukknop komt ook omhoog als u de pendop draait ⢠De schaalverdeling onder de drukknop geeft 20, 40 en 60 eenheden aan.
Bij elke volledige draai van de pendop worden 20 eenheden ingesteld.
E
F
Doseringsvoorbeelden Hoe stelt u 8 eenheden in:
Draai de pendop totdat de 8 tegenover het doseringsstreepje staat: vier klikken Hoe stelt u 26 eenheden in:
Draai de pendop 1 maal volledig rond totdat de 0 weer tegenover het doseringsstreepje staat.
U heeft nu 20 eenheden ingesteld.
Draai de pendop door totdat de 6 tegenover het doseringsstreepje staat.
Op de schaalverdeling van de drukknop ziet u een streepje 20.
Tel de 6 eenheden die zijn aangegeven bij het doseringsstreepje op bij de 20 van de schaalverdeling van de drukknop.Bij elkaar zijn nu 26 eenheden ingesteld (afbeelding G).
G
228 Hoe controleert u een ingestelde dosis ⢠Noteer het cijfer op de pendop naast het doseringsstreepje ⢠Noteer het hoogste cijfer dat u kunt zien op de schaalverdeling van de drukknop ⢠Tel beide cijfers bij elkaar op om de ingestelde dosis aan te geven ⢠Wanneer u per ongeluk een verkeerde dosis heeft ingesteld, kunt u zonder problemen de pendop terug of verder draaien tot het gewenste aantal eenheden.
De maximale dosis is 78 eenheden ⢠Probeer niet een dosis in te stellen die hoger is dan 78 eenheden.
Anders zal er insuline via de naald uit NovoLet lekken en is de dosis onjuist ⢠Als u per ongeluk heeft geprobeerd meer dan 78 eenheden in te stellen, ga dan als volgt te werk:
Draai de pendop zo ver mogelijk terug.
Draai de dop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt en u voelt dat het niet meer verder kan zonder te forceren.
Verwijder de pendop van NovoLet en plaats hem weer op NovoLet met de 0 tegenover het doseringsstreepje.
Stel nu de dosis opnieuw in.
Onthoud dat 78 eenheden de maximale dosis is ⢠Verwijder na het instellen van de dosis de pendop om de insuline te injecteren.
Ga meteen verder met Insuline injecteren.
Insuline injecteren
⢠Steek de naald in de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen ⢠Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken.
Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren ⢠Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt totdat de naald uit de huid is getrokken.
De naald moet nog minstens 6 seconden onder de huid blijven.
Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geïnjecteerd.
Volgende injecties ⢠Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt.
Als dit niet het geval is, draai dan de pendop terug totdat de drukknop helemaal is ingedrukt.
Volg daarna de instructies zoals beschreven onder Voorbereiding ⢠Het kan voorkomen dat u een klikkend geluid hoort wanneer u de drukknop indrukt.
Ga hier niet op af voor het instellen of controleren van de dosis: dit kan onnauwkeurig zijn ⢠U kunt geen grotere dosis instellen dan het resterende aantal eenheden in de patroon ⢠U kunt de insulineschaalverdeling gebruiken om te schatten hoeveel insuline er nog in de patroon zit maar u mag deze echter niet gebruiken voor het instellen of kiezen van de dosis.
Verwijderen van de naald
⢠Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los.
Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg.
Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald.
Verwijder de naald na elke injectie en bewaar NovoLet zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt.
Sluit Actraphane 20 NovoLet na gebruik volledig af waarbij de 0 tegenover het doseringsstreepje moet staan.
Gooi uw gebruikte Actraphane 20 NovoLet op een geschikte manier weg zonder de naald.
229 Onderhoud
Uw Actraphane 20 NovoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.
De pen moet met zorg worden behandeld.
Actraphane 20 NovoLet niet opnieuw vullen.
U kunt de buitenkant van uw Actraphane 20 NovoLet reinigen met een antiseptisch doekje.
Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet.
Hierdoor kan het mechanisme beschadigd worden.
230 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actraphane 30 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
Deze zijde van de bijsluiter:
1.
Wat is Actraphane en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt 3.
Hoe wordt Actraphane gebruikt 4.
Wat moet u doen in een noodgeval 5.
Mogelijke bijwerkingen 6.
Hoe bewaart u Actraphane 7.
Aanvullende informatie
Ommezijde:
Hoe wordt NovoLet gebruikt
1.
WAT IS ACTRAPHANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actraphane is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actraphane is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPHANE GEBRUIKT
Gebruik Actraphane niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actraphane
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
231 Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPHANE GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Injecteren van de insuline
Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.
Voordat u Actraphane gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft. ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Gebruik Actraphane niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als NovoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actraphane) ⺠als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Actraphane is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de
232 bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
233 Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actraphane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actraphane kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actraphane of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
234 6.
HOE BEWAART U ACTRAPHANE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actraphane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
NovoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
NovoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
Nadat NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Actraphane gebruikt.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Houd de pendop altijd op uw NovoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht.
Actraphane moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actraphane dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actraphane 30
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Actraphane er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe NovoLet wordt gebruikt.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
235 Informatie over hoe u Actraphane 30 NovoLet moet gebruiken
Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Actraphane 30 NovoLet te gebruiken.
Inleiding
Actraphane 30 NovoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen.
U kunt de dosis in stappen van 2 eenheden instellen, van 2 tot en met 78 eenheden.
Actraphane 30 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden.
Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw NovoLet verliest of deze beschadigd raakt.
NovoLet®
NovoFine® naald
Naaldver- pakking
Afdekplaatje
Bescherm- Pendop dopje
Pendop- schaalverdeling Naald
Rubber membraan
Insulineschaalverdeling
Insulinepatroon
Glazen bolletje
Doseringsstreepje
Band met kleurcode
Drukknopschaalverdeling
Drukknop
Voorbereiding
Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Actraphane 30 NovoLet de juiste insulinesoort bevat.
Verwijder de pendop.
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.
236 Vóór elke injectie: ⢠Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.
Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe Actraphane 30 NovoLet gebruiken ⢠Beweeg de pen op en neer tussen positie a en b (afbeelding A), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal.
Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vóór elke injectie.
Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is ⢠Ga na het mengen onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie ⢠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen ⢠Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine naald ⢠Schroef de naald recht en stevig op Actraphane 30 NovoLet (afbeelding B) ⢠Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald.
Gooi de naaldverpakking niet weg.
A B a
b
Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht
Bij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen.
Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: ⢠Houd Actraphane 30 NovoLet met de naald omhoog ⢠Tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon.
Eventuele luchtbelletjes zullen zich boven in de patroon verzamelen ⢠Draai de patroon, met de naald omhoog, één klik in de richting van de pijl (afbeelding C) ⢠Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in (afbeelding D) ⢠Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.
Is dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer.
Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken.
C D
237 Het instellen van de dosis
⢠Plaats de dop terug op de pen, zodanig dat de 0 tegenover het doseringsstreepje staat (afbeelding E) ⢠Controleer of de drukknop helemaal is ingedrukt.
Is dat niet het geval, draai de pendop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt ⢠Houd Actraphane 30 NovoLet horizontaal vast.
U kunt nu de juiste dosis instellen ⢠Draai de pendop in de richting van de pijl (afbeelding F) om de juiste dosis in te stellen.
U voelt de pendop klikken en de drukknop zal omhoog komen ⢠Houd uw hand niet op de drukknop wanneer u de dosis instelt.
Kan de drukknop niet vrij bewegen, dan zal er wat insuline via de naald naar buiten worden gedrukt ⢠De schaalverdeling op de pendop geeft 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 en 18 eenheden aan.
Bij elke klik die u voelt wanneer u de pendop draait, stelt u 2 eenheden in.
De drukknop komt ook omhoog als u de pendop draait ⢠De schaalverdeling onder de drukknop geeft 20, 40 en 60 eenheden aan.
Bij elke volledige draai van de pendop worden 20 eenheden ingesteld.
E
F
Doseringsvoorbeelden Hoe stelt u 8 eenheden in:
Draai de pendop totdat de 8 tegenover het doseringsstreepje staat: vier klikken.
Hoe stelt u 26 eenheden in:
Draai de pendop 1 maal volledig rond totdat de 0 weer tegenover het doseringsstreepje staat.
U heeft nu 20 eenheden ingesteld.
Draai de pendop door totdat de 6 tegenover het doseringsstreepje staat.
Op de schaalverdeling van de drukknop ziet u een streepje 20.
Tel de 6 eenheden die zijn aangegeven bij het doseringsstreepje op bij de 20 van de schaalverdeling van de drukknop.
Bij elkaar zijn nu 26 eenheden ingesteld (afbeelding G).
G
Hoe controleert u een ingestelde dosis ⢠Noteer het cijfer op de pendop naast het doseringsstreepje
238 ⢠Noteer het hoogste cijfer dat u kunt zien op de schaalverdeling van de drukknop ⢠Tel beide cijfers bij elkaar op om de ingestelde dosis aan te geven ⢠Wanneer u per ongeluk een verkeerde dosis heeft ingesteld, kunt u zonder problemen de pendop terug of verder draaien tot het gewenste aantal eenheden.
De maximale dosis is 78 eenheden ⢠Probeer niet een dosis in te stellen die hoger is dan 78 eenheden.
Anders zal er insuline via de naald uit NovoLet lekken en is de dosis onjuist ⢠Als u per ongeluk heeft geprobeerd meer dan 78 eenheden in te stellen, ga dan als volgt te werk:
Draai de pendop zo ver mogelijk terug.
Draai de dop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt en u voelt dat het niet meer verder kan zonder te forceren.
Verwijder de pendop van NovoLet en plaats hem weer op NovoLet met de 0 tegenover het doseringsstreepje.
Stel nu de dosis opnieuw in.
Onthoud dat 78 eenheden de maximale dosis is ⢠Verwijder na het instellen van de dosis de pendop om de insuline te injecteren.
Ga meteen verder met Insuline injecteren.
Insuline injecteren
⢠Steek de naald in de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen ⢠Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken.
Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren ⢠Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt totdat de naald uit de huid is getrokken.
De naald moet nog minstens 6 seconden onder de huid blijven.
Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geïnjecteerd.
Volgende injecties ⢠Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt.
Als dit niet het geval is, draai dan de pendop terug totdat de drukknop helemaal is ingedrukt.
Volg daarna de instructies zoals beschreven onder Voorbereiding ⢠Het kan voorkomen dat u een klikkend geluid hoort wanneer u de drukknop indrukt.
Ga hier niet op af voor het instellen of controleren van de dosis: dit kan onnauwkeurig zijn ⢠U kunt geen grotere dosis instellen dan het resterende aantal eenheden in de patroon ⢠U kunt de insulineschaalverdeling gebruiken om te schatten hoeveel insuline er nog in de patroon zit maar u mag deze echter niet gebruiken voor het instellen of kiezen van de dosis.
Verwijderen van de naald
⢠Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los.
Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg.
Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald.
Verwijder de naald na elke injectie en bewaar NovoLet zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt.
Sluit Actraphane 30 NovoLet na gebruik volledig af waarbij de 0 tegenover het doseringsstreepje moet staan.
Gooi uw gebruikte Actraphane 30 NovoLet op een geschikte manier weg zonder de naald.
239 Onderhoud
Uw Actraphane 30 NovoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.
De pen moet met zorg worden behandeld.
Actraphane 30 NovoLet niet opnieuw vullen.
U kunt de buitenkant van uw Actraphane 30 NovoLet reinigen met een antiseptisch doekje.
Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet.
Hierdoor kan het mechanisme beschadigd worden.
240 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actraphane 40 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
Deze zijde van de bijsluiter:
1.
Wat is Actraphane en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt 3.
Hoe wordt Actraphane gebruikt 4.
Wat moet u doen in een noodgeval 5.
Mogelijke bijwerkingen 6.
Hoe bewaart u Actraphane 7.
Aanvullende informatie
Ommezijde:
Hoe wordt NovoLet gebruikt
1.
WAT IS ACTRAPHANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actraphane is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actraphane is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPHANE GEBRUIKT
Gebruik Actraphane niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actraphane
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
241 Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPHANE GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Injecteren van de insuline
Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.
Voordat u Actraphane gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft. ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Gebruik Actraphane niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als NovoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actraphane) ⺠als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Actraphane is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de
242 bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
243 Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actraphane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actraphane kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actraphane of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
244 6.
HOE BEWAART U ACTRAPHANE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actraphane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
NovoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
NovoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
Nadat NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Actraphane gebruikt.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Houd de pendop altijd op uw NovoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht.
Actraphane moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actraphane dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actraphane 40
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (40% als opgeloste insuline en 60% als isofane insuline).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Actraphane er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe NovoLet wordt gebruikt.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
245 Informatie over hoe u Actraphane 40 NovoLet moet gebruiken
Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Actraphane 40 NovoLet te gebruiken.
Inleiding
Actraphane 40 NovoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen.
U kunt de dosis in stappen van 2 eenheden instellen, van 2 tot en met 78 eenheden.
Actraphane 40 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden.
Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw NovoLet verliest of deze beschadigd raakt.
NovoLet®
NovoFine® naald
Naaldver- pakking
Afdekplaatje
Bescherm- Pendop dopje
Pendop- schaalverdeling Naald
Rubber membraan
Insulineschaalverdeling
Insulinepatroon
Glazen bolletje
Doseringsstreepje
Band met kleurcode
Drukknopschaalverdeling
Drukknop
Voorbereiding
Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Actraphane 40 NovoLet de juiste insulinesoort bevat.
Verwijder de pendop.
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.
246 Vóór elke injectie: ⢠Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.
Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe Actraphane 40 NovoLet gebruiken ⢠Beweeg de pen op en neer tussen positie a en b (afbeelding A), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal.
Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vóór elke injectie.
Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. ⢠Ga na het mengen onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie ⢠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen ⢠Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine naald ⢠Schroef de naald recht en stevig op Actraphane 40 NovoLet (afbeelding B). ⢠Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald.
Gooi de naaldverpakking niet weg.
A B a
b
Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht
Bij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen.
Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: ⢠Houd Actraphane 40 NovoLet met de naald omhoog ⢠Tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon.
Eventuele luchtbelletjes zullen zich boven in de patroon verzamelen ⢠Draai de patroon, met de naald omhoog, één klik in de richting van de pijl (afbeelding C) ⢠Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in (afbeelding D) ⢠Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.
Is dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer.
Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken.
C D
247 Het instellen van de dosis
⢠Plaats de dop terug op de pen, zodanig dat de 0 tegenover het doseringsstreepje staat (afbeelding E) ⢠Controleer of de drukknop helemaal is ingedrukt.
Is dat niet het geval, draai de pendop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt ⢠Houd Actraphane 40 NovoLet horizontaal vast.
U kunt nu de juiste dosis instellen ⢠Draai de pendop in de richting van de pijl (afbeelding F) om de juiste dosis in te stellen.
U voelt de pendop klikken en de drukknop zal omhoog komen ⢠Houd uw hand niet op de drukknop wanneer u de dosis instelt.
Kan de drukknop niet vrij bewegen, dan zal er wat insuline via de naald naar buiten worden gedrukt ⢠De schaalverdeling op de pendop geeft 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 en 18 eenheden aan.
Bij elke klik die u voelt wanneer u de pendop draait, stelt u 2 eenheden in.
De drukknop komt ook omhoog als u de pendop draait ⢠De schaalverdeling onder de drukknop geeft 20, 40 en 60 eenheden aan.
Bij elke volledige draai van de pendop worden 20 eenheden ingesteld.
E
F
Doseringsvoorbeelden Hoe stelt u 8 eenheden in:
Draai de pendop totdat de 8 tegenover het doseringsstreepje staat: vier klikken.
Hoe stelt u 26 eenheden in:
Draai de pendop 1 maal volledig rond totdat de 0 weer tegenover het doseringsstreepje staat.
U heeft nu 20 eenheden ingesteld.
Draai de pendop door totdat de 6 tegenover het doseringsstreepje staat.
Op de schaalverdeling van de drukknop ziet u een streepje 20.
Tel de 6 eenheden die zijn aangegeven bij het doseringsstreepje op bij de 20 van de schaalverdeling van de drukknop.
Bij elkaar zijn nu 26 eenheden ingesteld (afbeelding G).
G
248 Hoe controleert u een ingestelde dosis ⢠Noteer het cijfer op de pendop naast het doseringsstreepje ⢠Noteer het hoogste cijfer dat u kunt zien op de schaalverdeling van de drukknop ⢠Tel beide cijfers bij elkaar op om de ingestelde dosis aan te geven ⢠Wanneer u per ongeluk een verkeerde dosis heeft ingesteld, kunt u zonder problemen de pendop terug of verder draaien tot het gewenste aantal eenheden.
De maximale dosis is 78 eenheden ⢠Probeer niet een dosis in te stellen die hoger is dan 78 eenheden.
Anders zal er insuline via de naald uit NovoLet lekken en is de dosis onjuist ⢠Als u per ongeluk heeft geprobeerd meer dan 78 eenheden in te stellen, ga dan als volgt te werk:
Draai de pendop zo ver mogelijk terug.
Draai de dop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt en u voelt dat het niet meer verder kan zonder te forceren.
Verwijder de pendop van NovoLet en plaats hem weer op NovoLet met de 0 tegenover het doseringsstreepje.
Stel nu de dosis opnieuw in.
Onthoud dat 78 eenheden de maximale dosis is ⢠Verwijder na het instellen van de dosis de pendop om de insuline te injecteren.
Ga meteen verder met Insuline injecteren.
Insuline injecteren
⢠Steek de naald in de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen ⢠Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken.
Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren ⢠Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt totdat de naald uit de huid is getrokken.
De naald moet nog minstens 6 seconden onder de huid blijven Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geïnjecteerd.
Volgende injecties ⢠Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt.
Als dit niet het geval is, draai dan de pendop terug totdat de drukknop helemaal is ingedrukt.
Volg daarna de instructies zoals beschreven onder Voorbereiding ⢠Het kan voorkomen dat u een klikkend geluid hoort wanneer u de drukknop indrukt.
Ga hier niet op af voor het instellen of controleren van de dosis: dit kan onnauwkeurig zijn ⢠U kunt geen grotere dosis instellen dan het resterende aantal eenheden in de patroon ⢠U kunt de insulineschaalverdeling gebruiken om te schatten hoeveel insuline er nog in de patroon zit maar u mag deze echter niet gebruiken voor het instellen of kiezen van de dosis.
Verwijderen van de naald
⢠Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los.
Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg.
Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald.
Verwijder de naald na elke injectie en bewaar NovoLet zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt.
Sluit Actraphane 40 NovoLet na gebruik volledig af waarbij de 0 tegenover het doseringsstreepje moet staan.
Gooi uw gebruikte Actraphane 40 NovoLet op een geschikte manier weg zonder de naald.
249 Onderhoud
Uw Actraphane 40 NovoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.
De pen moet met zorg worden behandeld.
Actraphane 40 NovoLet niet opnieuw vullen.
U kunt de buitenkant van uw Actraphane 40 NovoLet reinigen met een antiseptisch doekje.
Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet.
Hierdoor kan het mechanisme beschadigd worden.
250 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actraphane 50 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
Deze zijde van de bijsluiter:
1.
Wat is Actraphane en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt 3.
Hoe wordt Actraphane gebruikt 4.
Wat moet u doen in een noodgeval 5.
Mogelijke bijwerkingen 6.
Hoe bewaart u Actraphane 7.
Aanvullende informatie
Ommezijde:
Hoe wordt NovoLet gebruikt
1.
WAT IS ACTRAPHANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actraphane is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actraphane is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPHANE GEBRUIKT
Gebruik Actraphane niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actraphane
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
251 Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPHANE GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Injecteren van de insuline
Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.
Voordat u Actraphane gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft. ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Gebruik Actraphane niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als NovoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actraphane) ⺠als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Actraphane is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de
252 bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
253 Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actraphane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actraphane kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actraphane of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
254 6.
HOE BEWAART U ACTRAPHANE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actraphane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
NovoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
NovoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
Nadat NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Actraphane gebruikt.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Houd de pendop altijd op uw NovoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht.
Actraphane moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actraphane dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actraphane 50
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (50% als opgeloste insuline en 50% als isofane insuline).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Actraphane er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe NovoLet wordt gebruikt.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
255 Informatie over hoe u Actraphane 50 NovoLet moet gebruiken
Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Actraphane 50 NovoLet te gebruiken.
Inleiding
Actraphane 50 NovoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen.
U kunt de dosis in stappen van 2 eenheden instellen, van 2 tot en met 78 eenheden.
Actraphane 50 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden.
Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw NovoLet verliest of deze beschadigd raakt.
NovoLet®
NovoFine® naald
Naaldver- pakking
Afdekplaatje
Bescherm- Pendop dopje
Pendop- schaalverdeling Naald
Rubber membraan
Insulineschaalverdeling
Insulinepatroon
Glazen bolletje
Doseringsstreepje
Band met kleurcode
Drukknopschaalverdeling
Drukknop
Voorbereiding
Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Actraphane 50 NovoLet de juiste insulinesoort bevat.
Verwijder de pendop.
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.
256 Vóór elke injectie: ⢠Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.
Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe Actraphane 50 NovoLet gebruiken ⢠Beweeg de pen op en neer tussen positie a en b (afbeelding A), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal.
Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vóór elke injectie.
Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is ⢠Ga na het mengen onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie ⢠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen ⢠Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine naald ⢠Schroef de naald recht en stevig op Actraphane 50 NovoLet (afbeelding B) ⢠Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald.
Gooi de naaldverpakking niet weg.
A B a
b
Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht
Bij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen.
Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: ⢠Houd Actraphane 50 NovoLet met de naald omhoog ⢠Tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon.
Eventuele luchtbelletjes zullen zich boven in de patroon verzamelen ⢠Draai de patroon, met de naald omhoog, één klik in de richting van de pijl (afbeelding C) ⢠Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in (afbeelding D) ⢠Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.
Is dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer.
Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken.
C D
257 Het instellen van de dosis
⢠Plaats de dop terug op de pen, zodanig dat de 0 tegenover het doseringsstreepje staat (afbeelding E) ⢠Controleer of de drukknop helemaal is ingedrukt.
Is dat niet het geval, draai de pendop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt ⢠Houd Actraphane 50 NovoLet horizontaal vast.
U kunt nu de juiste dosis instellen ⢠Draai de pendop in de richting van de pijl (afbeelding F) om de juiste dosis in te stellen.
U voelt de pendop klikken en de drukknop zal omhoog komen ⢠Houd uw hand niet op de drukknop wanneer u de dosis instelt.
Kan de drukknop niet vrij bewegen, dan zal er wat insuline via de naald naar buiten worden gedrukt ⢠De schaalverdeling op de pendop geeft 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 en 18 eenheden aan.
Bij elke klik die u voelt wanneer u de pendop draait, stelt u 2 eenheden in.
De drukknop komt ook omhoog als u de pendop draait ⢠De schaalverdeling onder de drukknop geeft 20, 40 en 60 eenheden aan.
Bij elke volledige draai van de pendop worden 20 eenheden ingesteld.
E
F
Doseringsvoorbeelden Hoe stelt u 8 eenheden in:
Draai de pendop totdat de 8 tegenover het doseringsstreepje staat: vier klikken.
Hoe stelt u 26 eenheden in:
Draai de pendop 1 maal volledig rond totdat de 0 weer tegenover het doseringsstreepje staat.
U heeft nu 20 eenheden ingesteld.
Draai de pendop door totdat de 6 tegenover het doseringsstreepje staat.
Op de schaalverdeling van de drukknop ziet u een streepje 20.
Tel de 6 eenheden die zijn aangegeven bij het doseringsstreepje op bij de 20 van de schaalverdeling van de drukknop.
Bij elkaar zijn nu 26 eenheden ingesteld (afbeelding G).
G
258 Hoe controleert u een ingestelde dosis ⢠Noteer het cijfer op de pendop naast het doseringsstreepje ⢠Noteer het hoogste cijfer dat u kunt zien op de schaalverdeling van de drukknop ⢠Tel beide cijfers bij elkaar op om de ingestelde dosis aan te geven ⢠Wanneer u per ongeluk een verkeerde dosis heeft ingesteld, kunt u zonder problemen de pendop terug of verder draaien tot het gewenste aantal eenheden
De maximale dosis is 78 eenheden ⢠Probeer niet een dosis in te stellen die hoger is dan 78 eenheden.
Anders zal er insuline via de naald uit NovoLet lekken en is de dosis onjuist ⢠Als u per ongeluk heeft geprobeerd meer dan 78 eenheden in te stellen, ga dan als volgt te werk:
Draai de pendop zo ver mogelijk terug.
Draai de dop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt en u voelt dat het niet meer verder kan zonder te forceren.
Verwijder de pendop van NovoLet en plaats hem weer op NovoLet met de 0 tegenover het doseringsstreepje.
Stel nu de dosis opnieuw in.
Onthoud dat 78 eenheden de maximale dosis is ⢠Verwijder na het instellen van de dosis de pendop om de insuline te injecteren.
Ga meteen verder met Insuline injecteren.
Insuline injecteren
⢠Steek de naald in de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen ⢠Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken.
Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren ⢠Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt totdat de naald uit de huid is getrokken.
De naald moet nog minstens 6 seconden onder de huid blijven.
Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geïnjecteerd.
Volgende injecties ⢠Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt.
Als dit niet het geval is, draai dan de pendop terug totdat de drukknop helemaal is ingedrukt.
Volg daarna de instructies zoals beschreven onder Voorbereiding ⢠Het kan voorkomen dat u een klikkend geluid hoort wanneer u de drukknop indrukt.
Ga hier niet op af voor het instellen of controleren van de dosis: dit kan onnauwkeurig zijn ⢠U kunt geen grotere dosis instellen dan het resterende aantal eenheden in de patroon ⢠U kunt de insulineschaalverdeling gebruiken om te schatten hoeveel insuline er nog in de patroon zit maar u mag deze echter niet gebruiken voor het instellen of kiezen van de dosis.
Verwijderen van de naald
⢠Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los.
Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg.
Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald.
Verwijder de naald na elke injectie en bewaar NovoLet zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt.
Sluit Actraphane 50 NovoLet na gebruik volledig af waarbij de 0 tegenover het doseringsstreepje moet staan.
Gooi uw gebruikte Actraphane 50 NovoLet op een geschikte manier weg zonder de naald.
259 Onderhoud
Uw Actraphane 50 NovoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.
De pen moet met zorg worden behandeld.
Actraphane 50 NovoLet niet opnieuw vullen.
U kunt de buitenkant van uw Actraphane 50 NovoLet reinigen met een antiseptisch doekje.
Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet.
Hierdoor kan het mechanisme beschadigd worden.
260 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actraphane 30 InnoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
Deze zijde van de bijsluiter:
1.
Wat is Actraphane en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt 3.
Hoe wordt Actraphane gebruikt 4.
Wat moet u doen in een noodgeval 5.
Mogelijke bijwerkingen 6.
Hoe bewaart u Actraphane 7.
Aanvullende informatie
Ommezijde:
Hoe wordt InnoLet gebruikt
1.
WAT IS ACTRAPHANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actraphane is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actraphane is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPHANE GEBRUIKT
Gebruik Actraphane niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actraphane
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
261 Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPHANE GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Injecteren van de insuline
Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.
Voordat u Actraphane gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft. ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Gebruik Actraphane niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als InnoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actraphane) ⺠als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Actraphane is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de
262 bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
263 Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actraphane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actraphane kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actraphane of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
264 6.
HOE BEWAART U ACTRAPHANE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actraphane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
InnoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
InnoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
Nadat InnoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Actraphane gebruikt.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Houd de pendop altijd op uw InnoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht.
Actraphane moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actraphane dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actraphane 30
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Actraphane er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectieis een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe InnoLet wordt gebruikt.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
265 Informatie over hoe u Actraphane 30 InnoLet moet gebruiken
Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Actraphane 30 InnoLet te gebruiken
Inleiding
Actraphane 30 InnoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen die 1 tot en met 50 eenheden in stappen van 1 eenheid kan afgeven.
Actraphane 30 InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden van maximaal 8 mm lang.
Controleer of er een S op de verpakking van de naalden staat.
De S staat voor short cap d.w.z. kort beschermdopje.
Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw InnoLet verliest of deze beschadigd raakt.
Drukknop
Dosisinstel- schijf Schaal- verdeling resterend aantal
Dosisschaal- verdeling
eenheden
Insuline-
Naaldcompartiment
patroon Glazen bolletje Rubber membraan
Naald
Bescherm-
Pendop
Afdekplaatje
dopje
Naaldver- pakking
Voorbereiding
Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Actraphane 30 InnoLet de juiste insulinesoort bevat.
Verwijder de pendop (in de richting van de pijl).
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.
Vóór elke injectie: ⢠Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.
Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe Actraphane 30 InnoLet gebruiken ⢠Beweeg de pen op en neer tussen positie A en B, waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen (afbeelding 1A) en dit minstens20 maal.
Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vóór elke injectie.
Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is ⢠Ga na het mengen onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie.
266 1A
A
B
Vastschroeven van de naald
⢠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen ⢠Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine S naald ⢠Schroef de naald recht en stevig op Actraphane 30 InnoLet (afbeelding 1B) ⢠Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald.
U kunt de naaldverpakking in het compartiment bewaren.
1B
Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht
Bij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen.
Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: ⢠Stel 2 eenheden in door de instelschijf met de klok mee te draaien ⢠Houd Actraphane 30 InnoLet met de naald omhoog en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon om ervoor te zorgen dat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen (afbeelding 1C) ⢠Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop in, de instelschijf komt weer op nul ⢠Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.
Is dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer.
267 Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken.
1C
Het instellen van de dosis
⢠Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt en de instelschijf op nul staat ⢠Stel het aantal eenheden dat u moet injecteren in door de instelschijf met de klok mee te draaien (afbeelding 2).
Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten ⢠Steeds als u één eenheid instelt hoort u een klik.
De dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelschijf verder of terug te draaien.
U kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon.
2
Insuline injecteren
⢠Steek de naald in de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen ⢠Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken (afbeelding 3).
U hoort klikken als de instelschijf weer terug naar nul gaat ⢠De naald moet na het injecteren nog minstens 6 seconden onder de huid blijven om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd ⢠Zorg dat de instelschijf niet blokkeert tijdens het injecteren, aangezien de instelschijf naar nul terug moet kunnen gaan wanneer u de drukknop indrukt ⢠Verwijder de naald na elke injectie.
268 3
Verwijderen van de naald
⢠Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los (afbeelding 4).
Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg.
Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald.
Verwijder de naald na elke injectie en bewaar InnoLet zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt.
Gooi uw gebruikte Actraphane 30 InnoLet op een geschikte manier weg zonder de naald.
4
Onderhoud
Uw Actraphane 30 InnoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.
De pen moet met zorg worden behandeld.
Actraphane 30 InnoLet niet opnieuw vullen.
U kunt uw Actraphane 30 InnoLet reinigen met een antiseptisch doekje.
Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet.
Hierdoor kan het mechanisme beschadigd worden.
269 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actraphane 30 FlexPen 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Deze zijde van de bijsluiter:
1.
Wat is Actraphane en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt 3.
Hoe wordt Actraphane gebruikt 4.
Wat moet u doen in een noodgeval 5.
Mogelijke bijwerkingen 6.
Hoe bewaart u Actraphane 7.
Aanvullende informatie
Ommezijde:
Hoe wordt FlexPen gebruikt
1.
WAT IS ACTRAPHANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actraphane is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actraphane is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPHANE GEBRUIKT
Gebruik Actraphane niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actraphane
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
270 Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPHANE GEBRUIKT
Overleg met uw arts en verpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Injecteren van de insuline
Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.
Voordat u Actraphane gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft. ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Gebruik Actraphane niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als FlexPen gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actraphane) ⺠als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Actraphane is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de
271 bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
272 Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actraphane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actraphane kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actraphane of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actraphane gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
273 6.
HOE BEWAART U ACTRAPHANE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actraphane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
FlexPen dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
FlexPen dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
Nadat FlexPen uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Actraphane gebruikt.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Houd de pendop altijd op uw FlexPen wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht.
Actraphane moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actraphane dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actraphane 30
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Actraphane er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Fabrikant De fabrikant kan geïdentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket:
â Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
â Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ Orléans, F-28002 Chartres, Frankrijk.
Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe FlexPen wordt gebruikt.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
274 Inleiding
Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Actraphane FlexPen te gebruiken.
Uw FlexPen is een unieke insulinepen met dosisinsteller.
U kunt de dosis in stappen van 1 eenheid instellen, van 1 tot en met 60 eenheden.
FlexPen is ontworpen en getest voor gebruik in combinatie met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik, met een lengte van maximaal 8 mm.
Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw FlexPen verliest of deze beschadigd raakt.
De kleur van uw FlexPen verschilt van de penkleur in de afbeeldingen.
Actraphane 30 FlexPen Pendop
Schaalverdeling Rubber
Glazen
Patroon
resterend aantal
Aanwijspijl
Drukknop
membraan 12
eenheden bal eenheden
Instelknop
Naald (voorbeeld)
Grote buitenste
Binnenste
Naald
naaldbeschermingskap
naaldbeschermdopje
Afdekplaatje
Onderhoud
Uw FlexPen is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.
De pen moet met zorg worden behandeld.
Als de pen gevallen of gedeukt is, bestaat het risico dat de pen beschadigd is en de insuline gaat lekken.
U kunt de buitenkant van uw FlexPen reinigen met een antiseptisch doekje.
Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet, omdat de pen daardoor beschadigd kan worden.
Uw FlexPen niet opnieuw vullen.
Voorbereiding van uw Actraphane FlexPen
Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw FlexPen de juiste insulinesoort bevat.
Voor de eerste injectie met een nieuwe FlexPen moet u de insuline mengen:
275 A Laat de insuline op kamertemperatuur komen voordat u ze gebruikt.
Hierdoor gaat het mengen makkelijker.
Verwijder de pendop.
A
B Beweeg de pen twintig keer op en neer tussen positie 1 en 2, zoals afgebeeld, waarbij het glazen bolletje van de ene naar de andere kant van de patroon rolt.
Herhaal deze beweging tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.
Beweeg de pen vóór elke volgende injectie minstens tien keer op en neer tussen positie 1 en 2 tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.
Ga na het mengen van de insuline onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie.
B
⢠Controleer altijd of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.
Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe FlexPen gebruiken.
De naald bevestigen
Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje.
C Verwijder het afdekplaatje van een nieuwe naald voor eenmalig gebruik.
Schroef de naald recht en stevig op uw FlexPen.
C
D Verwijder de grote buitenste naaldbeschermingskap en bewaar deze voor later gebruik.
276 D
E Verwijder het binnenste naaldbeschermdopje en gooi het weg.
E
⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om besmetting te voorkomen.
⢠Zorg ervoor dat u de naald niet buigt of beschadigt vóór gebruik.
⢠Plaats het binnenste naaldbeschermdopje, eenmaal verwijderd, nooit terug op de naald teneinde de kans op ongewenst prikken te beperken.
Controle van de insulinestroom
Bij normaal gebruik kan er vóór elke injectie wat lucht in de patroon terechtkomen.
Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering:
F Draai de instelknop om 2 eenheden in te stellen.
F
2 eenheden geselecteerd
G Houd uw FlexPen met de naald omhoog gericht en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon zodat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen.
G
277 H Houd de naald omhoog gericht en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in.
De instelknop komt terug op 0.
Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.
Is dit niet het geval, gebruik dan een nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal zes keer.
Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en moet u een nieuwe pen gebruiken.
H
Het instellen van uw dosis
Controleer of de instelknop op 0 staat.
I Draai de instelknop om het aantal eenheden dat u moet injecteren in te stellen.
De dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelknop verder of terug te draaien zodat de correcte dosis tegenover de aanwijspijl verschijnt.
Zorg er bij het draaien van de instelknop voor dat u de drukknop niet indrukt; anders komt er insuline uit de pen.
U kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon.
I
5 eenheden geselecteerd
24 eenheden geselecteerd
⢠Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten.
Insuline injecteren
Steek de naald in de huid.
Injecteer op de manier die uw arts of verpleegkundige u heeft getoond.
278 J Injecteer de dosis door de drukknop helemaal in te drukken tot de 0 tegenover de aanwijspijl verschijnt.
Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren.
Door de instelknop te draaien, zal er geen insuline geïnjecteerd worden.
J
K Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt tot de naald uit de huid is getrokken.
De naald moet minstens zes seconden onder de huid blijven.
Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geïnjecteerd.
K
L Breng de grote buitenste naaldbeschermingskap op de naald aan zonder deze aan te raken.
Druk wanneer de naald bedekt is de grote buitenste naaldbeschermingskap zorgvuldig volledig aan en schroef de naald los.
Gooi de naald voorzichtig weg en plaats de pendop terug op de pen.
L
⢠Verwijder altijd de naald na elke injectie en bewaar uw FlexPen zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan er vloeistof weglekken, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
⢠Verzorgers dienen wanneer ze met gebruikte naalden werken uiterst voorzichtig te zijn om ongewenst prikken te vermijden.
⢠Gooi uw gebruikte FlexPen op de juiste manier weg zonder de naald.
⢠Deel uw FlexPen niet met iemand anders.
279
| human medication | actraphane |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/424
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ACTRAPID
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Actrapid?
Actrarapid is een oplossing voor injectie.
Het wordt geleverd in een injectieflacon, patroon (PenFill) of in een voorgevulde pen (NovoLet, FlexPen of InnoLet).
Actrarapid bevat de werkzame stof humane insuline (rDNA).
Wanneer wordt Actrarapid voorgeschreven?
Actrarapid wordt gebruikt bij patiënten met diabetes.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Actrarapid gebruikt?
Actrapid wordt subcutaan (onderhuids) geïnjecteerd, meestal in de buikwand.
Het middel mag ook in de dij, het deltoïdeus gebied (schouder) of het gluteaal gebied (de billen) worden ingespoten.
Om de laagst mogelijke werkzame dosis vast te stellen, moet het bloedglucosegehalte van de patiënt regelmatig worden gecontroleerd.
De gebruikelijke dosis bedraagt 0,3 tot 1,0 internationale eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht per dag.
Actrapid wordt 30 minuten voor een maaltijd toegediend.
Actrapid is een snelwerkende insuline en mag worden gebruikt in combinatie met langwerkende insulines.
Het middel mag ook intraveneus (in een ader) worden toegediend, maar alleen door een arts of een verpleegkundige.
Hoe werkt Actrarapid?
Diabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet genoeg insuline aanmaakt om het bloedglucosegehalte te reguleren.
Actrarapid is een insuline-analoog die identiek is aan de insuline die door de alvleesklier (pancreas) wordt aangemaakt.
De werkzame stof van Actrarapid, humane insuline (rDNA), wordt met behulp van een methode geproduceerd, die bekend is onder de naam â recombinante technologieâ: de insuline wordt gemaakt door een gistcel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd; daardoor kan de cel de insuline produceren.
De vervangende insuline werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose vanuit het bloed in cellen kan binnendringen.
De regulering van het bloedglucosegehalte vermindert de symptomen en complicaties van diabetes.
Hoe is Actrarapid onderzocht?
Actrarapid is onderzocht bij patiënten met type 1 diabetes, waar de alvleesklier geen insuline kan aanmaken (twee studies met 1954 patiënten) en met type 2 diabetes, waar het lichaam niet in staat is insuline effectief te gebruiken (één studie met 182 patiënten).
In de studies werd gedurende zes 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged maanden Actrarapid vergeleken met humane-insulineanaloog (insuline aspart): hierbij werd het gehalte van een substantie in het bloed genaamd geglyceerde hemoglobine (versuikerde hemoglobine â HbA1c) gemeten, aan de hand waarvan de al dan niet goede regulering van het bloedglucosegehalte kan worden opgemaakt.
Welke voordelen bleek Actrarapid tijdens de studies te hebben?
De gehaltes HbA1c bleven tijdens de zes maanden durende behandeling met Actrarapid redelijk stabiel.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Actrarapid in?
Net als alle insulines kan Actrarapid hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) veroorzaken.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Actrarapid.
Actrarapid mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig zijn voor humane insuline (rDNA) of één van de andere bestanddelen.
Het kan nodig zijn dat de dosering van Actrarapid moet worden aangepast, wanneer het middel wordt toegediend in combinatie met een aantal andere geneesmiddelen die van invloed op het bloedglucosegehalte kunnen zijn (zie de bijsluiter voor de volledige lijst van geneesmiddelen).
Waarom is Actrarapid goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Actrarapid groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van diabetes mellitus.
Het comité bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Actrarapid.
Overige informatie over Actrarapid:
De Europese Commissie heeft op 7 oktober 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Actrarapid verleend aan Novo Nordisk A/S.
De handelsvergunning werd op 7 oktober 2007 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Actrarapid.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007.
©EMEA 2008
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootten
EU/1/02/230/001
Actrapid
40 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml (1.4 mg/ml)
1 injectieflacon
EU/1/02/230/002
Actrapid
40 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml (1.4 mg/ml)
5 injectieflacons
EU/1/02/230/003
Actrapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml (3.5 mg/ml)
1 injectieflacon
EU/1/02/230/004
Actrapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml (3.5 mg/ml)
5 injectieflacons
EU/1/02/230/005
Actrapid Penfill
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
1 patroon
EU/1/02/230/006
Actrapid Penfill
100 IE/ml
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
5 patronen
EU/1/02/230/007
Actrapid Penfill
100 IE/ml
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
10 patronen
EU/1/02/230/008
Actrapid NovoLet
100 IE/ml
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/02/230/009
Actrapid NovoLet
100 IE/ml
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
10 voorgevulde pennen
EU/1/02/230/010
Actrapid InnoLet
100 IE/ml
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/02/230/011
Actrapid InnoLet
100 IE/ml
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/02/230/012
Actrapid InnoLet
100 IE/ml
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
10 voorgevulde pennen
EU/1/02/230/013
Actrapid FlexPen
100 IE/ml
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/02/230/014
Actrapid FlexPen
100 IE/ml
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
1/2 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootten
EU/1/02/230/015
Actrapid FlexPen
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
10 voorgevulde pennen
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus
Injectieflacon (glas)
5 x (1 x 10 ml)
EU/1/02/230/016
Actrapid
40 IU/ml
gebruik
10 ml
injectieflacons
EU/1/02/230/017
Actrapid
100 IU/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
5 x (1 x 10 ml) injectieflacons
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actrapid 40 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 40 IE humane insuline.
1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 400 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een injectieflacon.
Heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actrapid is een snelwerkende insuline die gebruikt mag worden in combinatie met langwerkende insulineproducten.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
2 Wijze van toediening Voor subcutaan of intraveneus gebruik.
Actrapid kan ook intraveneus worden toegediend.
Deze toediening dient uitsluitend door bevoegd medisch personeel te worden uitgevoerd.
Actrapid wordt subcutaan toegediend in de buikwand.
Ook kan in de dij, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
De injectieflacons moeten worden gebruikt met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling.
Wanneer twee soorten insuline gemengd worden, moet eerst de voorgeschreven hoeveelheid snelwerkende insuline en daarna de voorgeschreven hoeveelheid langwerkende insuline in de injectiespuit worden opgetrokken.
Bij Actrapid wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actrapid een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
3 Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actrapid noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Actrapid mag niet worden gebruikt in insulinepompen voor continue subcutane insuline-infusie, aangezien het risico bestaat dat de insuline in pompkatheters precipiteert.
Actrapid bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actrapid aan te passen.
4 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actrapid zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Zeer zelden - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
5 Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, snelwerkend, insuline (humaan).
ATC-code:
A10A B01.
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Uit een klinische studie, uitgevoerd in afdeling Intensive Care, waarbij 204 diabetespatiënten en 1344 niet-diabetespatiënten wegens hyperglycemie (bloedglucose hoger dan 10 mmol/l) werden behandeld na een operatie, bleek dat de mortaliteit door een met intraveneus toegediend Actrapid bereikte normoglycemie (bloedglucose 4,4 â 6,1 mmol/l) met 42% afnam (8% versus 4,6%).
Actrapid is een snelwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 1,5 tot 3,5 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 7 tot 8 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie De maximale plasmaconcentratie wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
6 Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 2 tot 5 uur aangetoond.
Kinderen en adolescenten Het farmacokinetisch profiel van Actrapid is onderzocht bij een klein aantal (n=18) kinderen met diabetes (leeftijd 6-12 jaar) en adolescenten (leeftijd 13-17 jaar).
Er is slechts een beperkt aantal gegevens beschikbaar, maar deze duiden erop dat het farmacokinetisch profiel bij kinderen en adolescenten gelijk kan zijn aan dat bij volwassenen.
Bij Cmax waren er echter verschillen tussen de leeftijdsgroepen, wat nogmaals het belang benadrukt van individuele doseringstitratie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Geneesmiddelen die aan de insulineoplossing worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bv. als de geneesmiddelen thiolen of sulfieten bevatten.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
4 weken indien in gebruik of bewaard bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
7 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 25°C.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen injectieflacon (type 1) van 10 ml afgesloten met een rubber stop van broombutyl/polyisopreen en een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje.
Verpakkingsgrootten:
1 en 5 injectieflacons x 10 ml en een multiverpakking met 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor intraveneus gebruik:
Infusiesystemen met Actrapid in een concentratie van 0,05-1,0 IE/ml humane insuline in een infusievloeistof van:
0,9% natriumchloride, 5% glucose of 10% glucose met 40 mmol/l kaliumchloride, in een infusiezak uit polypropyleen zijn stabiel bij kamertemperatuur gedurende 24 uur.
Alhoewel de oplossing stabiel is in de tijd zal initieel een bepaalde hoeveelheid insuline worden geadsorbeerd aan het materiaal van de infusiezak.
Het is noodzakelijk de bloedglucosewaarden te controleren tijdens insuline-infusie.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Insulineoplossingen mogen niet gebruikt worden als ze niet kristalhelder en kleurloos zijn.
Actrapid mag niet worden gebruikt in insulinepompen voor continue subcutane insuline-infusie.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/230/001, 002, 016
8 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
9 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actrapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 1.000 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een injectieflacon.
Heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actrapid is een snelwerkende insuline die gebruikt mag worden in combinatie met langwerkende insulineproducten.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
10 Wijze van toediening Voor subcutaan of intraveneus gebruik.
Actrapid kan ook intraveneus worden toegediend.
Deze toediening dient uitsluitend door bevoegd medisch personeel te worden uitgevoerd.
Actrapid wordt subcutaan toegediend in de buikwand.
Ook kan in de dij, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
De injectieflacons moeten worden gebruikt met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling.
Wanneer twee soorten insuline gemengd worden, moet eerst de voorgeschreven hoeveelheid snelwerkende insuline en daarna de voorgeschreven hoeveelheid langwerkende insuline in de injectiespuit worden opgetrokken.
Bij Actrapid wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actrapid een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
11 Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actrapid noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Actrapid mag niet worden gebruikt in insulinepompen voor continue subcutane insuline-infusie, aangezien het risico bestaat dat de insuline in pompkatheters precipiteert.
Actrapid bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actrapid aan te passen.
12 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actrapid zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Zeer zelden - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
13 Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, snelwerkend, insuline (humaan).
ATC-code:
A10A B01.
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Uit een klinische studie, uitgevoerd in afdeling Intensive Care, waarbij 204 diabetespatiënten en 1344 niet-diabetespatiënten wegens hyperglycemie (bloedglucose hoger dan 10 mmol/l) werden behandeld na een operatie, bleek dat de mortaliteit door een met intraveneus toegediend Actrapid bereikte normoglycemie (bloedglucose 4,4 â 6,1 mmol/l) met 42% afnam (8% versus 4,6%).
Actrapid is een snelwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 1,5 tot 3,5 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 7 tot 8 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie De maximale plasmaconcentratie wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
14 Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 2 tot 5 uur aangetoond.
Kinderen en adolescenten Het farmacokinetisch profiel van Actrapid is onderzocht bij een klein aantal (n=18) kinderen met diabetes (leeftijd 6-12 jaar) en adolescenten (leeftijd 13-17 jaar).
Er is slechts een beperkt aantal gegevens beschikbaar, maar deze duiden erop dat het farmacokinetisch profiel bij kinderen en adolescenten gelijk kan zijn aan dat bij volwassenen.
Bij Cmax waren er echter verschillen tussen de leeftijdsgroepen, wat nogmaals het belang benadrukt van individuele doseringstitratie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Geneesmiddelen die aan de insulineoplossing worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bv. als de geneesmiddelen thiolen of sulfieten bevatten.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of bewaard bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
15 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 25°C.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen injectieflacon (type 1) van 10 ml afgesloten met een rubber stop van broombutyl/polyisopreen en een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje.
Verpakkingsgrootten:
1 en 5 injectieflacons x 10 ml en een multiverpakking met 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor intraveneus gebruik:
Infusiesystemen met Actrapid in een concentratie van 0,05-1,0 IE/ml humane insuline in een infusievloeistof van:
0,9% natriumchloride, 5% glucose of 10% glucose met 40 mmol/l kaliumchloride, in een infusiezak uit polypropyleen zijn stabiel bij kamertemperatuur gedurende 24 uur.
Alhoewel de oplossing stabiel is in de tijd zal initieel een bepaalde hoeveelheid insuline worden geadsorbeerd aan het materiaal van de infusiezak.
Het is noodzakelijk de bloedglucosewaarden te controleren tijdens insuline-infusie.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Insulineoplossingen mogen niet gebruikt worden als ze niet kristalhelder en kleurloos zijn.
Actrapid mag niet worden gebruikt in insulinepompen voor continue subcutane insuline-infusie.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/230/003-004, 017
16 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
17 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actrapid Penfill 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een patroon.
Heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actrapid is een snelwerkende insuline die gebruikt mag worden in combinatie met langwerkende insulineproducten.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
18 Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Actrapid dient alleen in uitzonderingssituaties intraveneus met een pensysteem of een patroon te worden toegediend als injectieflacons niet beschikbaar zijn.
In dit geval dient Actrapid in een insulinespuit te worden opgezogen, waarbij opzuigen van lucht moet worden vermeden, of met een infusiesysteem te worden toegediend.
Deze verrichting dient alleen te worden uitgevoerd door beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg.
Actrapid wordt subcutaan toegediend in de buikwand.
Ook kan in de dij, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
De patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden.
De gedetailleerde aanwijzingen die het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd.
Bij Actrapid wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in
19 een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actrapid een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actrapid noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Actrapid mag niet worden gebruikt in insulinepompen voor continue subcutane insuline-infusie, aangezien het risico bestaat dat de insuline in pompkatheters precipiteert.
Actrapid bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
20 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actrapid aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actrapid zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Zeer zelden - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
21 Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, snelwerkend, insuline (humaan).
ATC-code:
A10A B01.
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Uit een klinische studie, uitgevoerd in afdeling Intensive Care, waarbij 204 diabetespatiënten en 1344 niet-diabetespatiënten wegens hyperglycemie (bloedglucose hoger dan 10 mmol/l) werden behandeld na een operatie, bleek dat de mortaliteit door een met intraveneus toegediend Actrapid bereikte normoglycemie (bloedglucose 4,4 â 6,1 mmol/l) met 42% afnam (8% versus 4,6%).
Actrapid is een snelwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 1,5 tot 3,5 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 7 tot 8 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische
22 eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie De maximale plasmaconcentratie wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 2 tot 5 uur aangetoond.
Kinderen en adolescenten Het farmacokinetisch profiel van Actrapid is onderzocht bij een klein aantal (n=18) kinderen met diabetes (leeftijd 6-12 jaar) en adolescenten (leeftijd 13-17 jaar).
Er is slechts een beperkt aantal gegevens beschikbaar, maar deze duiden erop dat het farmacokinetisch profiel bij kinderen en adolescenten gelijk kan zijn aan dat bij volwassenen.
Bij Cmax waren er echter verschillen tussen de leeftijdsgroepen, wat nogmaals het belang benadrukt van individuele doseringstitratie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Geneesmiddelen die aan de insulineoplossing worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bv. als de geneesmiddelen thiolen of sulfieten bevatten.
23 6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen patroon (type 1) van 3 ml met een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 patronen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor intraveneus gebruik:
Infusiesystemen met Actrapid in een concentratie van 0,05-1,0 IE/ml humane insuline in een infusievloeistof van:
0,9% natriumchloride, 5% glucose of 10% glucose met 40 mmol/l kaliumchloride, in een infusiezak uit polypropyleen zijn stabiel bij kamertemperatuur gedurende 24 uur.
Alhoewel de oplossing stabiel is in de tijd zal initieel een bepaalde hoeveelheid insuline worden geadsorbeerd aan het materiaal van de infusiezak.
Het is noodzakelijk de bloedglucosewaarden te controleren tijdens insuline-infusie.
De patronen dienen uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de patronen veilig en effectief functioneren.
Actrapid Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Insulineoplossingen mogen niet gebruikt worden als ze niet kristalhelder en kleurloos zijn.
Actrapid mag niet worden gebruikt in insulinepompen voor continue subcutane insuline-infusie.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
24 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/230/005-007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actrapid NovoLet 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actrapid is een snelwerkende insuline die gebruikt mag worden in combinatie met langwerkende insulineproducten.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
26 Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Actrapid dient alleen in uitzonderingssituaties intraveneus met een pensysteem of een patroon te worden toegediend als injectieflacons niet beschikbaar zijn.
In dit geval dient Actrapid in een insulinespuit te worden opgezogen, waarbij opzuigen van lucht moet worden vermeden, of met een infusiesysteem te worden toegediend.
Deze verrichting dient alleen te worden uitgevoerd door beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg.
Actrapid wordt subcutaan toegediend in de buikwand.
Ook kan in de dij, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
Actrapid NovoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden.
NovoLet levert 2-78 eenheden in stappen van 2 eenheden.
Vóór de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt.
De dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie.
Bij Actrapid wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
27 Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actrapid een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actrapid noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Actrapid mag niet worden gebruikt in insulinepompen voor continue subcutane insuline-infusie, aangezien het risico bestaat dat de insuline in pompkatheters precipiteert.
Actrapid bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van
28 zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actrapid aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actrapid zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Zeer zelden - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
29 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms â Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, snelwerkend, insuline (humaan).
ATC-code:
A10A B01.
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Uit een klinische studie, uitgevoerd in afdeling Intensive Care, waarbij 204 diabetespatiënten en 1344 niet-diabetespatiënten wegens hyperglycemie (bloedglucose hoger dan 10 mmol/l) werden behandeld na een operatie, bleek dat de mortaliteit door een met intraveneus toegediend Actrapid bereikte normoglycemie (bloedglucose 4,4 â 6,1 mmol/l) met 42% afnam (8% versus 4,6%).
Actrapid is een snelwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 1,5 tot 3,5 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 7 tot 8 uur.
30 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie De maximale plasmaconcentratie wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 2 tot 5 uur aangetoond.
Kinderen en adolescenten Het farmacokinetisch profiel van Actrapid is onderzocht bij een klein aantal (n=18) kinderen met diabetes (leeftijd 6-12 jaar) en adolescenten (leeftijd 13-17 jaar).
Er is slechts een beperkt aantal gegevens beschikbaar, maar deze duiden erop dat het farmacokinetisch profiel bij kinderen en adolescenten gelijk kan zijn aan dat bij volwassenen.
Bij Cmax waren er echter verschillen tussen de leeftijdsgroepen, wat nogmaals het belang benadrukt van individuele doseringstitratie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties
31 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Geneesmiddelen die aan de insulineoplossing worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bv. als de geneesmiddelen thiolen of sulfieten bevatten.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml).
De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof.
Verpakkingsgrootten:
5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor intraveneus gebruik:
Infusiesystemen met Actrapid in een concentratie van 0,05-1,0 IE/ml humane insuline in een infusievloeistof van:
0,9% natriumchloride, 5% glucose of 10% glucose met 40 mmol/l kaliumchloride, in een infusiezak uit polypropyleen zijn stabiel bij kamertemperatuur gedurende 24 uur.
Alhoewel de oplossing stabiel is in de tijd zal initieel een bepaalde hoeveelheid insuline worden geadsorbeerd aan het materiaal van de infusiezak.
Het is noodzakelijk de bloedglucosewaarden te controleren tijdens insuline-infusie.
De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.
Actrapid NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Insulineoplossingen mogen niet gebruikt worden als ze niet kristalhelder en kleurloos zijn.
Actrapid mag niet worden gebruikt in insulinepompen voor continue subcutane insuline-infusie.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
32 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/230/008-009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
33 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actrapid InnoLet 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actrapid is een snelwerkende insuline die gebruikt mag worden in combinatie met langwerkende insulineproducten.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
34 Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Actrapid dient alleen in uitzonderingssituaties intraveneus met een pensysteem of een patroon te worden toegediend als injectieflacons niet beschikbaar zijn.
In dit geval dient Actrapid in een insulinespuit te worden opgezogen, waarbij opzuigen van lucht moet worden vermeden, of met een infusiesysteem te worden toegediend.
Deze verrichting dient alleen te worden uitgevoerd door beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg.
Actrapid wordt subcutaan toegediend in de buikwand.
Ook kan in de dij, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
Actrapid InnoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden met een kort beschermdopje van maximaal 8 mm lang.
Op de verpakking van de naalden staat een S vermeld.
InnoLet levert 1-50 eenheden in stappen van 1 eenheid.
Vóór de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelschijf weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt.
De dosis wordt ingesteld door de instelschijf te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie.
Bij Actrapid wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
35 Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actrapid een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actrapid noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Actrapid mag niet worden gebruikt in insulinepompen voor continue subcutane insuline-infusie, aangezien het risico bestaat dat de insuline in pompkatheters precipiteert.
Actrapid bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van
36 zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actrapid aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actrapid zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Zeer zelden - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
37 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, snelwerkend, insuline (humaan).
ATC-code:
A10A B01.
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Uit een klinische studie, uitgevoerd in afdeling Intensive Care, waarbij 204 diabetespatiënten en 1344 niet-diabetespatiënten wegens hyperglycemie (bloedglucose hoger dan 10 mmol/l) werden behandeld na een operatie, bleek dat de mortaliteit door een met intraveneus toegediend Actrapid bereikte normoglycemie (bloedglucose 4,4 â 6,1 mmol/l) met 42% afnam (8% versus 4,6%).
Actrapid is een snelwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 1,5 tot 3,5 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 7 tot 8 uur.
38 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie De maximale plasmaconcentratie wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 2 tot 5 uur aangetoond.
Kinderen en adolescenten Het farmacokinetisch profiel van Actrapid is onderzocht bij een klein aantal (n=18) kinderen met diabetes (leeftijd 6-12 jaar) en adolescenten (leeftijd 13-17 jaar).
Er is slechts een beperkt aantal gegevens beschikbaar, maar deze duiden erop dat het farmacokinetisch profiel bij kinderen en adolescenten gelijk kan zijn aan dat bij volwassenen.
Bij Cmax waren er echter verschillen tussen de leeftijdsgroepen, wat nogmaals het belang benadrukt van individuele doseringstitratie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties
39 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Geneesmiddelen die aan de insulineoplossing worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bv. als de geneesmiddelen thiolen of sulfieten bevatten.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml).
De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor intraveneus gebruik:
Infusiesystemen met Actrapid in een concentratie van 0,05-1,0 IE/ml humane insuline in een infusievloeistof van:
0,9% natriumchloride, 5% glucose of 10% glucose met 40 mmol/l kaliumchloride, in een infusiezak uit polypropyleen zijn stabiel bij kamertemperatuur gedurende 24 uur.
Alhoewel de oplossing stabiel is in de tijd zal initieel een bepaalde hoeveelheid insuline worden geadsorbeerd aan het materiaal van de infusiezak.
Het is noodzakelijk de bloedglucosewaarden te controleren tijdens insuline-infusie.
De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.
Actrapid InnoLet mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Insulineoplossingen mogen niet gebruikt worden als ze niet kristalhelder en kleurloos zijn.
Actrapid mag niet worden gebruikt in insulinepompen voor continue subcutane insuline-infusie.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
40 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/230/010-012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
41 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actrapid FlexPen 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Actrapid is een snelwerkende insuline die gebruikt mag worden in combinatie met langwerkende insulineproducten.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
42 Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Actrapid dient alleen in uitzonderingssituaties intraveneus met een pensysteem of een patroon te worden toegediend als injectieflacons niet beschikbaar zijn.
In dit geval dient Actrapid in een insulinespuit te worden opgezogen, waarbij opzuigen van lucht moet worden vermeden, of met een infusiesysteem te worden toegediend.
Deze verrichting dient alleen te worden uitgevoerd door beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg.
Actrapid wordt subcutaan toegediend in de buikwand.
Ook kan in de dij, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
Actrapid FlexPen is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden met een kort beschermdopje van maximaal 8 mm lang.
Op de verpakking van de naalden staat een S vermeld.
FlexPen levert 1-60 eenheden in stappen van 1 eenheid.
Vóór de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt.
De dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie.
Bij Actrapid wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
43 Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Actrapid een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Actrapid noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Actrapid mag niet worden gebruikt in insulinepompen voor continue subcutane insuline-infusie, aangezien het risico bestaat dat de insuline in pompkatheters precipiteert.
Actrapid bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van
44 zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Actrapid aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Actrapid zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Zeer zelden - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
45 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, snelwerkend, insuline (humaan).
ATC-code:
A10A B01.
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Uit een klinische studie, uitgevoerd in afdeling Intensive Care, waarbij 204 diabetespatiënten en 1344 niet-diabetespatiënten wegens hyperglycemie (bloedglucose hoger dan 10 mmol/l) werden behandeld na een operatie, bleek dat de mortaliteit door een met intraveneus toegediend Actrapid bereikte normoglycemie (bloedglucose 4,4 â 6,1 mmol/l) met 42% afnam (8% versus 4,6%).
Actrapid is een snelwerkende insuline.
De werking treedt binnen ½ uur in, het maximale effect wordt binnen 1,5 tot 3,5 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 7 tot 8 uur.
46 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie De maximale plasmaconcentratie wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 2 tot 5 uur aangetoond.
Kinderen en adolescenten Het farmacokinetisch profiel van Actrapid is onderzocht bij een klein aantal (n=18) kinderen met diabetes (leeftijd 6-12 jaar) en adolescenten (leeftijd 13-17 jaar).
Er is slechts een beperkt aantal gegevens beschikbaar, maar deze duiden erop dat het farmacokinetisch profiel bij kinderen en adolescenten gelijk kan zijn aan dat bij volwassenen.
Bij Cmax waren er echter verschillen tussen de leeftijdsgroepen, wat nogmaals het belang benadrukt van individuele doseringstitratie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties
47 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Geneesmiddelen die aan de insulineoplossing worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bv. als de geneesmiddelen thiolen of sulfieten bevatten.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml).
De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor intraveneus gebruik:
Infusiesystemen met Actrapid in een concentratie van 0,05-1,0 IE/ml humane insuline in een infusievloeistof van:
0,9% natriumchloride, 5% glucose of 10% glucose met 40 mmol/l kaliumchloride, in een infusiezak uit polypropyleen zijn stabiel bij kamertemperatuur gedurende 24 uur.
Alhoewel de oplossing stabiel is in de tijd zal initieel een bepaalde hoeveelheid insuline worden geadsorbeerd aan het materiaal van de infusiezak.
Het is noodzakelijk de bloedglucosewaarden te controleren tijdens insuline-infusie.
De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.
Actrapid FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Insulineoplossingen mogen niet gebruikt worden als ze niet kristalhelder en kleurloos zijn.
Actrapid mag niet worden gebruikt in insulinepompen voor continue subcutane insuline-infusie.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
48 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/230/013-015
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
49 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
50 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
Novo Nordisk A/S Hallas Allé DK-4400 Kalundborg Denemarken
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Actrapid, Actrapid NovoLet, Actrapid InnoLet:
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
Actrapid Penfill en FlexPen:
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
Novo Nordisk Production SAS 45, Avenue dâ Orléans F-28002 Chartres Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
51 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
52 A.
ETIKETTERING
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actrapid 40 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml oplossing bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline (rDNA)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 x 10 ml 5 x 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken
54 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/230/001 1 x 10 ml EU/1/02/230/002 5 x 10 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actrapid injectieflacon 40 IE/ml
55 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Actrapid 40 IE/ml oplossing voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c., i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actrapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml oplossing bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 x 10 ml 5 x 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
57 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/230/003 1 x 10 ml EU/1/02/230/004 5 x 10 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
1 injectieflacon van 10 ml bevat 1.000 IE
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actrapid injectieflacon 100 IE/ml
58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Actrapid 100 IE/ml oplossing voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c., i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml 1 injectieflacon van 10 ml bevat 1.000 IE
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actrapid 40 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml oplossing bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline (rDNA)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 x 10 ml Onderdeel van een multiverpakking â niet voor afzonderlijke verkoop
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken
60 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/230/016
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actrapid injectieflacon 40 IE/ml
61 GEGEVENS DIE MOETEN WORDEN VERMELD OP DE VERPAKKING
BUITENWIKKEL ETIKET OP DE MULTIVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actrapid 40 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml oplossing bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline (rDNA),
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 5 x (1 x 10 ml) Multiverpakking - niet voor afzonderlijke verkoop
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken
62 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/230/016
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
63 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actrapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml oplossing bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 x 10 ml Onderdeel van een multiverpakking â niet voor afzonderlijke verkoop
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
64 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/230/017
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
1 injectieflacon van 10 ml bevat 1.000 IE
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actrapid injectieflacon 100 IE/ml
65 GEGEVENS DIE MOETEN WORDEN VERMELD OP DE VERPAKKING
BUITENWIKKEL ETIKET OP DE MULTIVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actrapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml oplossing bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA),
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 5 x (1 x 10 ml) Multiverpakking - niet voor afzonderlijke verkoop
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
66 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/230/017
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
1 injectieflacon van 10 ml bevat 1.000 IE
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
67 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actrapid Penfill 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml oplossing bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Penfill patronen dienen te worden gebruikt in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Voor gebruik de bijsluiter lezen Actrapid Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
68 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/230/005 1 x 3 ml EU/1/02/230/006 5 x 3 ml EU/1/02/230/007 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actrapid Penfill
69 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PENFILL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Actrapid Penfill 100 IE/ml oplossing voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
70 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actrapid NovoLet 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml oplossing bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Actrapid NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden Voor gebruik de bijsluiter lezen Actrapid NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
71 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/230/008 5 x 3 ml EU/1/02/230/009 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actrapid NovoLet
72 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET NOVOLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Actrapid NovoLet 100 IE/ml oplossing voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actrapid InnoLet 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml oplossing bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Actrapid InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden Voor gebruik de bijsluiter lezen Actrapid InnoLet mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
74 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/230/010 1 x 3 ml EU/1/02/230/011 5 x 3 ml EU/1/02/230/012 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actrapid InnoLet
75 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INNOLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Actrapid InnoLet 100 IE/ml oplossing voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actrapid FlexPen 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml oplossing bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Voor gebruik de bijsluiter lezen Actrapid FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
77 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/230/013 1 x 3 ml EU/1/02/230/014 5 x 3 ml EU/1/02/230/015 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actrapid FlexPen
78 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET FLEXPEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Actrapid FlexPen 100 IE/ml oplossing voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
79 B.
BIJSLUITER
80 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actrapid 40 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
1.
WAT IS ACTRAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actrapid is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actrapid is een snelwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 8 uur aanhoudt.
Actrapid wordt vaak toegediend in combinatie met langerwerkende insulinepreparaten.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPID GEBRUIKT
Gebruik Actrapid niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actrapid
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
81 Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPID GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Voordat u Actrapid gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Desinfecteer de rubber stop met een antiseptisch doekje.
Gebruik Actrapid niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als het beschermkapje loszit of ontbreekt.
Elke injectieflacon heeft een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje.
Als dat niet volledig intact is wanneer u de injectieflacon krijgt, moet u met de injectieflacon teruggaan naar uw leverancier ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actrapid) ⺠als dit niet kristalhelder en kleurloos is.
Hoe gebruikt u deze insuline
Actrapid is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
Actrapid injectieflacons zijn bestemd voor gebruik met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling.
Actrapid mag in bijzondere situaties tevens intraveneus worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Het injecteren van alleen Actrapid 1.
Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis insuline 2.
Injecteer de lucht in de injectieflacon: steek de naald door de rubber stop en druk op de zuiger 3.
Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven 4.
Trek de voorgeschreven hoeveelheid insuline in de injectiespuit 5.
Trek de naald uit de injectieflacon
82 6.
Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht 7.
Controleer of de dosis juist is 8.
Injecteer onmiddellijk.
Het mengen van Actrapid met langwerkende insuline 1.
Rol de injectieflacon met de langwerkende insuline tussen uw handen.
Ga hiermee door totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is 2.
Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis langwerkende insuline.
Injecteer de lucht in de injectieflacon met de langwerkende insuline en trek de naald uit de injectieflacon 3.
Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis Actrapid.
Injecteer de lucht in de injectieflacon met Actrapid.
Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven 4.
Trek de voorgeschreven hoeveelheid Actrapid in de injectiespuit.
Trek de naald uit de injectieflacon.
Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht.
Controleer of de dosis juist is 5.
Steek de naald in de injectieflacon met de langwerkende insuline 6.
Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven 7.
Trek de voorgeschreven hoeveelheid langwerkende insuline in de injectiespuit 8.
Trek de naald uit de injectieflacon 9.
Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft en controleer of de dosis juist is 10.
Injecteer het mengsel onmiddellijk.
Snelwerkende en langwerkende insulines moeten altijd in deze volgorde worden gemengd.
Injecteren van de insuline
⺠Injecteer de insuline onder de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen ⺠Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
83 Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actrapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actrapid kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
84 Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actrapid of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actrapid gebruikt.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
6.
HOE BEWAART U ACTRAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actrapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
De injectieflacons die niet in gebruik zijn moeten in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking bewaren.
De injectieflacons die in gebruik zijn of binnenkort zullen worden gebruikt, moeten niet in de koelkast worden bewaard.
U kunt deze bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 25°C) bewaren.
Bewaar de injectieflacon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.
Actrapid moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actrapid dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
85 7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actrapid
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.
1 ml bevat 40 IE humane insuline.
1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 400 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.
Hoe ziet Actrapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze, waterige oplossing.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1 of 5 injectieflacons van 10 ml of in een multiverpakking van 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
86 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actrapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
1.
WAT IS ACTRAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actrapid is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actrapid is een snelwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 8 uur aanhoudt.
Actrapid wordt vaak toegediend in combinatie met langerwerkende insulinepreparaten.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPID GEBRUIKT
Gebruik Actrapid niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actrapid
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
87 Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPID GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Voordat u Actrapid gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Desinfecteer de rubber stop met een antiseptisch doekje.
Gebruik Actrapid niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als het beschermkapje loszit of ontbreekt.
Elke injectieflacon heeft een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje.
Als dat niet volledig intact is wanneer u de injectieflacon krijgt, moet u met de injectieflacon teruggaan naar uw leverancier ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actrapid) ⺠als dit niet kristalhelder en kleurloos is.
Hoe gebruikt u deze insuline
Actrapid is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
Actrapid injectieflacons zijn bestemd voor gebruik met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling.
Actrapid mag in bijzondere situaties tevens intraveneus worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Het injecteren van alleen Actrapid
1.
Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis insuline 2.
Injecteer de lucht in de injectieflacon: steek de naald door de rubber stop en druk op de zuiger 3.
Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven 4.
Trek de voorgeschreven hoeveelheid insuline in de injectiespuit
88 5.
Trek de naald uit de injectieflacon 6.
Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht 7.
Controleer of de dosis juist is 8.
Injecteer onmiddellijk.
Het mengen van Actrapid met langwerkende insuline
1.
Rol de injectieflacon met de langwerkende insuline tussen uw handen.
Ga hiermee door totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is 2.
Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis langwerkende insuline.
Injecteer de lucht in de injectieflacon met de langwerkende insuline en trek de naald uit de injectieflacon 3.
Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis Actrapid.
Injecteer de lucht in de injectieflacon met Actrapid.
Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven 4.
Trek de voorgeschreven hoeveelheid Actrapid in de injectiespuit.
Trek de naald uit de injectieflacon.
Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht.
Controleer of de dosis juist is 5.
Steek de naald in de injectieflacon met de langwerkende insuline 6.
Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven 7.
Trek de voorgeschreven hoeveelheid langwerkende insuline in de injectiespuit 8.
Trek de naald uit de injectieflacon 9.
Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft en controleer of de dosis juist is 10.
Injecteer het mengsel onmiddellijk.
Snelwerkende en langwerkende insulines moeten altijd in deze volgorde worden gemengd.
Injecteren van de insuline
⺠Injecteer de insuline onder de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen ⺠Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben
89 ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actrapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actrapid kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt 90 op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actrapid of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actrapid gebruikt.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
6.
HOE BEWAART U ACTRAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actrapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
De injectieflacons die niet in gebruik zijn moeten in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking bewaren.
De injectieflacons die in gebruik zijn of binnenkort zullen worden gebruikt, moeten niet in de koelkast worden bewaard.
U kunt deze bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 25°C) bewaren.
Bewaar de injectieflacon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.
Actrapid moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actrapid dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
91 7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actrapid
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 1.000 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.
Hoe ziet Actrapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze, waterige oplossing.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1 of 5 injectieflacons van 10 ml of in een multiverpakking van 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
92 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actrapid Penfill 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
1.
WAT IS ACTRAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actrapid is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actrapid is een snelwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 8 uur aanhoudt.
Actrapid wordt vaak toegediend in combinatie met langerwerkende insulinepreparaten.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPID GEBRUIKT
Gebruik Actrapid niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actrapid
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
93 Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPID GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Voordat u Actrapid gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop).
Niet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band.
Breng de patroon terug naar de leverancier.
Raadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies ⺠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Gebruik Actrapid niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als uw Penfill of de pen met uw Penfill gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actrapid) ⺠als dit niet kristalhelder en kleurloos is.
Actrapid Penfill mag niet opnieuw worden gevuld.
Penfill patronen zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden.
Wanneer u wordt behandeld met Actrapid Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u twee insulinetoedieningssystemen gebruiken, voor elke soort insuline één.
Hoe gebruikt u deze insuline
Actrapid is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
94 Hoe injecteert u deze insuline
⺠Injecteer de insuline onder de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven ⺠Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd ⺠Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar Actrapid zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
95 Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actrapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actrapid kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actrapid of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actrapid gebruikt.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
96 Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
6.
HOE BEWAART U ACTRAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actrapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Penfill in de oorspronkelijke verpakking bewaren.
Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Bewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.
Actrapid moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actrapid dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actrapid
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.
Hoe ziet Actrapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking De oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze, waterige oplossing.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
97 Fabrikant De fabrikant kan geïdentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket:
â Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
â Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ Orléans, F-28002 Chartres, Frankrijk.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
98 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actrapid NovoLet 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
Deze zijde van de bijsluiter:
1.
Wat is Actrapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Actrapid gebruikt 3.
Hoe wordt Actrapid gebruikt 4.
Wat moet u doen in een noodgeval 5.
Mogelijke bijwerkingen 6.
Hoe bewaart u Actrapid 7.
Aanvullende informatie
Ommezijde:
Hoe wordt NovoLet gebruikt
1.
WAT IS ACTRAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actrapid is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actrapid is een snelwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 8 uur aanhoudt.
Actrapid wordt vaak toegediend in combinatie met langerwerkende insulinepreparaten.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPID GEBRUIKT
Gebruik Actrapid niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actrapid
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
99 Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPID GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Injecteren van de insuline
Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.
Voordat u Actrapid gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Actrapid niet gebruiken
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als NovoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken. ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actrapid) ⺠als dit niet kristalhelder en kleurloos is.
Actrapid is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
100 4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken 101 ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actrapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actrapid kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actrapid of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actrapid gebruikt.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
102 6.
HOE BEWAART U ACTRAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actrapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
NovoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
NovoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Houd de pendop altijd op uw NovoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht.
Actrapid moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actrapid dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actrapid
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.
Hoe ziet Actrapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze, waterige oplossing.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken.
Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe NovoLet wordt gebruikt.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
103 Informatie over hoe u Actrapid NovoLet moet gebruiken
Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Actrapid NovoLet te gebruiken.
Inleiding
Actrapid NovoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen.
U kunt de dosis in stappen van 2 eenheden instellen, van 2 tot en met 78 eenheden.
Actrapid NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden.
Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw NovoLet verliest of deze beschadigd raakt.
NovoLet®
NovoFine® naald
Naaldver- pakking
Afdekplaatje Pendop
Bescherm- dopje Pendop- schaalverdeling
Naald Rubber membraan
Insulineschaalverdeling
Insulinepatroon
Doseringsstreepje
Band met kleurcode
Drukknopschaalverdeling
Drukknop
104 Voorbereiding
Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Actrapid NovoLet de juiste insulinesoort bevat.
Verwijder de pendop. ⢠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. ⢠Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine naald ⢠Schroef de naald recht en stevig op Actrapid NovoLet (afbeelding A) ⢠Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald.
Gooi de naaldverpakking niet weg.
A
Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht
Bij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen.
Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: ⢠Houd Actrapid NovoLet met de naald omhoog ⢠Tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon.
Eventuele luchtbelletjes zullen zich boven in de patroon verzamelen ⢠Draai de patroon, met de naald omhoog, één klik in de richting van de pijl (afbeelding B) ⢠Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in (afbeelding C) ⢠Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.
Is dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer.
Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken.
B C
Het instellen van de dosis
⢠Plaats de dop terug op de pen, zodanig dat de 0 tegenover het doseringsstreepje staat (afbeelding D)
105 ⢠Controleer of de drukknop helemaal is ingedrukt.
Is dat niet het geval, draai de pendop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt ⢠Houd Actrapid NovoLet horizontaal vast.
U kunt nu de juiste dosis instellen ⢠Draai de pendop in de richting van de pijl (afbeelding E) om de juiste dosis in te stellen.
U voelt de pendop klikken en de drukknop zal omhoog komen ⢠Houd uw hand niet op de drukknop wanneer u de dosis instelt.
Kan de drukknop niet vrij bewegen, dan zal er wat insuline via de naald naar buiten worden gedrukt ⢠De schaalverdeling op de pendop geeft 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 en 18 eenheden aan.
Bij elke klik die u voelt wanneer u de pendop draait, stelt u 2 eenheden in.
De drukknop komt ook omhoog als u de pendop draait ⢠De schaalverdeling onder de drukknop geeft 20, 40 en 60 eenheden aan.
Bij elke volledige draai van de pendop worden 20 eenheden ingesteld.
D E
Doseringsvoorbeelden Hoe stelt u 8 eenheden in:
Draai de pendop totdat de 8 tegenover het doseringsstreepje staat: vier klikken Hoe stelt u 26 eenheden in:
Draai de pendop 1 maal volledig rond totdat de 0 weer tegenover het doseringsstreepje staat.
U heeft nu 20 eenheden ingesteld.
Draai de pendop door totdat de 6 tegenover het doseringsstreepje staat.
Op de schaalverdeling van de drukknop ziet u een streepje 20.
Tel de 6 eenheden die zijn aangegeven bij het doseringsstreepje op bij de 20 van de schaalverdeling van de drukknop.
Bij elkaar zijn nu 26 eenheden ingesteld (afbeelding F).
F
Hoe controleert u een ingestelde dosis ⢠Noteer het cijfer op de pendop naast het doseringsstreepje ⢠Noteer het hoogste cijfer dat u kunt zien op de schaalverdeling van de drukknop ⢠Tel beide cijfers bij elkaar op om de ingestelde dosis aan te geven ⢠Wanneer u per ongeluk een verkeerde dosis heeft ingesteld, kunt u zonder problemen de pendop terug of verder draaien tot het gewenste aantal eenheden.
106 De maximale dosis is 78 eenheden ⢠Probeer niet een dosis in te stellen die hoger is dan 78 eenheden.
Anders zal er insuline via de naald uit NovoLet lekken en is de dosis onjuist ⢠Als u per ongeluk heeft geprobeerd meer dan 78 eenheden in te stellen, ga dan als volgt te werk:
Draai de pendop zo ver mogelijk terug.
Draai de dop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt en u voelt dat het niet meer verder kan zonder te forceren.
Verwijder de pendop van NovoLet en plaats hem weer op NovoLet met de 0 tegenover het doseringsstreepje.
Stel nu de dosis opnieuw in.
Onthoud dat 78 eenheden de maximale dosis is. ⢠Verwijder na het instellen van de dosis de pendop om de insuline te injecteren.
Ga meteen verder met Insuline injecteren.
Insuline injecteren
⢠Steek de naald in de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen ⢠Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken.
Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren ⢠Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt totdat de naald uit de huid is getrokken.
De naald moet nog minstens 6 seconden onder de huid blijven.
Zo bent u er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd.
Volgende injecties ⢠Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt.
Als dit niet het geval is, draai dan de pendop terug totdat de drukknop helemaal is ingedrukt.
Volg daarna de instructies zoals beschreven onder Voorbereiding ⢠Het kan voorkomen dat u een klikkend geluid hoort wanneer u de drukknop indrukt.
Ga hier niet op af voor het instellen of controleren van de dosis: dit kan onnauwkeurig zijn ⢠U kunt geen grotere dosis instellen dan het resterende aantal eenheden in de patroon ⢠U kunt de insulineschaalverdeling gebruiken om te schatten hoeveel insuline er nog in de patroon zit maar u mag deze echter niet gebruiken voor het instellen of kiezen van de dosis.
Verwijderen van de naald
⢠Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los.
Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg.
Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald.
Verwijder de naald na elke injectie en bewaar NovoLet zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt.
Sluit Actrapid NovoLet na gebruik volledig af waarbij de 0 tegenover het doseringsstreepje moet staan.
Gooi uw gebruikte Actrapid NovoLet op een geschikte manier weg zonder de naald.
Onderhoud
Uw Actrapid NovoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.
De pen moet met zorg worden behandeld.
Actrapid NovoLet niet opnieuw vullen.
U kunt de buitenkant van uw Actrapid NovoLet reinigen met een antiseptisch doekje.
Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet.
Hierdoor kan het mechanisme beschadigd worden.
107 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actrapid InnoLet 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
Deze zijde van de bijsluiter:
1.
Wat is Actrapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Actrapid gebruikt 3.
Hoe wordt Actrapid gebruikt 4.
Wat moet u doen in een noodgeval 5.
Mogelijke bijwerkingen 6.
Hoe bewaart u Actrapid 7.
Aanvullende informatie
Ommezijde:
Hoe wordt InnoLet gebruikt
1.
WAT IS ACTRAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actrapid is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actrapid is een snelwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 8 uur aanhoudt.
Actrapid wordt vaak toegediend in combinatie met langerwerkende insulinepreparaten.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPID GEBRUIKT
Gebruik Actrapid niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actrapid
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
108 Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPID GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Injecteren van de insuline
Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.
Voordat u Actrapid gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Gebruik Actrapid niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als InnoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken. ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actrapid) ⺠als dit niet kristalhelder en kleurloos is.
Actrapid is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
109 4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken 110 ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actrapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actrapid kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actrapid of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actrapid gebruikt.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
111 6.
HOE BEWAART U ACTRAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actrapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
InnoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
InnoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Houd de pendop altijd op uw InnoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht.
Actrapid moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Actrapid dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actrapid
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.
Hoe ziet Actrapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze, waterige oplossing.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe InnoLet wordt gebruikt.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
112 Informatie over hoe u Actrapid InnoLet moet gebruiken
Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Actrapid InnoLet te gebruiken.
Inleiding
Actrapid InnoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen die 1 tot en met 50 eenheden in stappen van 1 eenheid kan afgeven.
Actrapid InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden van maximaal 8 mm lang.
Controleer of er een S op de verpakking van de naalden staat.
De S staat voor short cap d.w.z. kort beschermdopje.
Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw InnoLet verliest of deze beschadigd raakt.
Drukknop
Dosisinstel- schijf Schaal- verdeling resterend aantal
Dosisschaal- verdeling
enheden
Insuline-
Naaldcompartiment
patroon
Rubber membraan
Naald
Pendop
Afdekplaatje
Bescherm- dopje
Naaldver- pakking
Voorbereiding
Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Actrapid InnoLet de juiste insulinesoort bevat.
Verwijder de pendop (in de richting van de pijl).
Vastschroeven van de naald
⢠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. ⢠Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine S naald ⢠Schroef de naald recht en stevig op Actrapid InnoLet (afbeelding 1A) ⢠Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald.
U kunt de naaldverpakking in het compartiment bewaren.
113 1A
Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht
Bij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen.
Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: ⢠Stel 2 eenheden in door de instelschijf met de klok mee te draaien ⢠Houd Actrapid InnoLet met de naald omhoog en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon om ervoor te zorgen dat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen (afbeelding 1B) ⢠Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop in, de instelschijf komt weer op nul ⢠Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.
Is dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer.
Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken.
1B
Het instellen van de dosis
⢠Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt en de instelschijf op nul staat ⢠Stel het aantal eenheden dat u moet injecteren in door de instelschijf met de klok mee te draaien (afbeelding 2).
Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten ⢠Steeds als u één eenheid instelt hoort u een klik.
De dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelschijf verder of terug te draaien.
114 U kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon.
2
Insuline injecteren
⢠Steek de naald in de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen ⢠Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken (afbeelding 3).
U hoort klikken als de instelschijf weer terug naar nul gaat ⢠De naald moet na het injecteren nog minstens 6 seconden onder de huid blijven om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd ⢠Zorg dat de instelschijf niet blokkeert tijdens het injecteren, aangezien de instelschijf naar nul terug moet kunnen gaan wanneer u de drukknop indrukt ⢠Verwijder de naald na elke injectie.
3
Verwijderen van de naald
⢠Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los (afbeelding 4).
Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg.
Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald.
Verwijder de naald na elke injectie en bewaar InnoLet zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
115 Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt.
Gooi uw gebruikte Actrapid InnoLet op een geschikte manier weg zonder de naald.
4
Onderhoud
Uw Actrapid InnoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.
De pen moet met zorg worden behandeld.
Actrapid InnoLet niet opnieuw vullen.
U kunt uw Actrapid InnoLet reinigen met een antiseptisch doekje.
Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet.
Hierdoor kan het mechanisme beschadigd worden.
116 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Actrapid FlexPen 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Deze zijde van de bijsluiter:
1.
Wat is Actrapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Actrapid gebruikt 3.
Hoe wordt Actrapid gebruikt 4.
Wat moet u doen in een noodgeval 5.
Mogelijke bijwerkingen 6.
Hoe bewaart u Actrapid 7.
Aanvullende informatie
Ommezijde:
Hoe wordt FlexPen gebruikt
1.
WAT IS ACTRAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actrapid is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Actrapid is een snelwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 8 uur aanhoudt.
Actrapid wordt vaak toegediend in combinatie met langerwerkende insulinepreparaten.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTRAPID GEBRUIKT
Gebruik Actrapid niet
⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Actrapid
⺠Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier ⺠Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
117 Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT ACTRAPID GEBRUIKT
Overleg met uw arts en verpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Injecteren van de insuline
Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.
Voordat u Actrapid gaat gebruiken
⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Gebruik Actrapid niet
⺠in insuline-infuuspompen ⺠als FlexPen gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken. ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Actrapid) ⺠als dit niet kristalhelder en kleurloos is.
Actrapid is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
118 4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
119 Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Actrapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Actrapid kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Actrapid of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Actrapid gebruikt.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
120 6.
HOE BEWAART U ACTRAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Actrapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
FlexPen dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
FlexPen dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Houd de pendop altijd op uw FlexPen wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht.
Actrapid moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actrapid
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.
Hoe ziet Actrapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze, waterige oplossing.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Fabrikant De fabrikant kan geïdentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket:
â Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken.
â Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ Orléans, F-28002 Chartres, Frankrijk.
Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe FlexPen wordt gebruikt.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
121 Inleiding
Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Actrapid FlexPen te gebruiken.
Uw FlexPen is een unieke insulinepen met dosisinsteller.
U kunt de dosis in stappen van 1 eenheid instellen, van 1 tot en met 60 eenheden.
FlexPen is ontworpen en getest voor gebruik in combinatie met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik, met een lengte van maximaal 8 mm.
Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw FlexPen verliest of deze beschadigd raakt.
De kleur van uw FlexPen verschilt van de penkleur in de afbeeldingen.
Actrapid FlexPen Pendop
Schaalverdeling
Aanwijspijl
Rubber
Patroon
resterend aantal
membraan
12
eenheden eenheden
Instelknop Drukknop
Naald (voorbeeld)
Grote buitenste
Binnenste
Naald
naaldbeschermingskap
naaldbeschermdopje
Afdekplaatje
Onderhoud Uw FlexPen is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.
De pen moet met zorg worden behandeld.
Als de pen gevallen of gedeukt is, bestaat het risico dat de pen beschadigd is en de insuline gaat lekken.
U kunt de buitenkant van uw FlexPen reinigen met een antiseptisch doekje.
Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet, omdat de pen daardoor beschadigd kan worden.
Uw FlexPen niet opnieuw vullen.
Voorbereiding van uw Actrapid FlexPen
Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw FlexPen de juiste insulinesoort bevat.
A Verwijder de pendop.
122 Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje.
A
B Verwijder het afdekplaatje van een nieuwe naald voor eenmalig gebruik.
Schroef de naald recht en stevig op uw FlexPen.
B
C Verwijder de grote buitenste naaldbeschermingskap en bewaar deze voor later gebruik.
C
D Verwijder het binnenste naaldbeschermdopje en gooi het weg.
D
⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om besmetting te voorkomen.
⢠Zorg ervoor dat u de naald niet buigt of beschadigt vóór gebruik.
⢠Plaats het binnenste naaldbeschermdopje, eenmaal verwijderd, nooit terug op de naald teneinde de kans op ongewenst prikken te beperken.
Controle van de insulinestroom
Bij normaal gebruik kan er vóór elke injectie wat lucht in de patroon terechtkomen.
Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering:
E Draai de instelknop om 2 eenheden in te stellen.
123 E
2 eenheden geselecteerd
F Houd uw FlexPen met de naald omhoog gericht en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon zodat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen.
F
G Houd de naald omhoog gericht en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in.
De instelknop komt terug op 0.
Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.
Is dit niet het geval, gebruik dan een nieuwe naald en herhaal deze procedure maximaal zes keer.
Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en moet u een nieuwe pen gebruiken.
G
Het instellen van uw dosis
Controleer of de instelknop op 0 staat.
H Draai de instelknop om het aantal eenheden dat u moet injecteren in te stellen.
De dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelknop verder of terug te draaien zodat de correcte dosis tegenover de aanwijspijl verschijnt.
Zorg er bij het draaien van de instelknop voor dat u de drukknop niet indrukt; anders komt er insuline uit de pen.
124 U kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon.
H
5 eenheden geselecteerd
24 eenheden geselecteerd
⢠Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten.
Insuline injecteren
Steek de naald in de huid.
Injecteer op de manier die uw arts of verpleegkundige u heeft getoond.
I Injecteer de dosis door de drukknop helemaal in te drukken tot de 0 tegenover de aanwijspijl verschijnt.
Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren.
Door de instelknop te draaien, zal er geen insuline geïnjecteerd worden.
I
J Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt tot de naald uit de huid is getrokken.
De naald moet minstens zes seconden onder de huid blijven.
Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geïnjecteerd.
J
K Breng de grote buitenste naaldbeschermingskap op de naald aan zonder deze aan te raken.
Druk wanneer de naald bedekt is de grote buitenste naaldbeschermingskap zorgvuldig volledig aan en schroef de naald los.
125 Gooi de naald voorzichtig weg en plaats de pendop terug op de pen.
K
⢠Verwijder altijd de naald na elke injectie anders kan er vloeistof weglekken, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
⢠Verzorgers dienen wanneer ze met gebruikte naalden werken uiterst voorzichtig te zijn om ongewenst prikken te vermijden.
⢠Gooi uw gebruikte FlexPen op de juiste manier weg zonder de naald.
⢠Deel uw FlexPen niet met iemand anders.
126
| human medication | actrapid |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/777
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ADENURIC
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Adenuric?
Adenuric is een geneesmiddel dat de werkzame stof febuxostat bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van gele, capsulevormige tabletten (80 en 120 mg).
Wanneer wordt Adenuric voorgeschreven?
Adenuric wordt gebruikt voor de behandeling van chronische (langdurige) hyperurikemie (hoge concentraties urinezuur of â uraatâ in het bloed).
Hyperurikemie kan tot de vorming van uraatkristallen leiden, die zich in de gewrichten en de nieren afzetten.
Wanneer dit in de gewrichten gebeurt en pijn veroorzaakt, spreekt men van â jichtâ.
Adenuric wordt gebruikt bij patiënten die al tekenen vertonen van kristalafzettingen, waaronder artritis (pijn en ontstekingen in de gewrichten) of jichtknobbels (â stenenâ, grotere afzettingen van uraatkristallen die tot schade aan de gewrichten en botten kunnen leiden).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Adenuric gebruikt?
De aanbevolen dosis Adenuric is eenmaal daags 80 mg.
Het geneesmiddel kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Adenuric verlaagt de urinezuurwaarden in het bloed doorgaans binnen twee weken.
De dosis kan echter worden verhoogd tot 120 mg eenmaal daags als de urinezuurconcentratie na twee tot vier weken boven 6 mg per deciliter blijft.
In de eerste behandelingsmaanden kunnen zich nog steeds jichtaanvallen voordoen.
Patiënten wordt daarom aangeraden om ten minste gedurende de eerste zes behandelingsmaanden met Adenuric ook andere geneesmiddelen te nemen ter voorkoming van jichtaanvallen.
De behandeling met Adenuric mag in geval van een jichtaanval niet worden stopgezet.
De veiligheid en de werkzaamheid van Adenuric zijn niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nier- of leverfunctiestoornis.
Het middel wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen of bij patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan, aangezien het middel niet voor deze groepen is onderzocht.
Hoe werkt Adenuric?
Febuxostat, de werkzame stof van Adenuric, vermindert de vorming van urinezuur.
Het remt het enzym xanthineoxidase, dat nodig is voor de vorming van urinezuur in het lichaam.
Door de productie 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. van urinezuur te verminderen, verlaagt Adenuric de urinezuurconcentraties in het bloed en houdt het deze laag, zodat er geen kristallen kunnen ontstaan.
Hierdoor kunnen de symptomen van jicht worden verminderd.
Wanneer de urinezuurconcentraties lang genoeg laag worden gehouden, kunnen ook jichtknobbels kleiner worden.
Hoe is Adenuric onderzocht?
De werking van Adenuric werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De werkzaamheid van Adenuric is onderzocht in twee hoofdonderzoeken waarbij in totaal 1 834 patiënten met hyperurikemie en jicht waren betrokken.
In het eerste onderzoek met 1 072 patiënten werd de werking van drie doseringen Adenuric (80, 120 en 240 mg eenmaal daags) vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling) en van allopurinol (een ander geneesmiddel tegen hyperurikemie).
Het onderzoek duurde zes maanden.
In het tweede onderzoek werden twee doseringen van Adenuric (80 en 120 mg eenmaal daags) vergeleken met allopurinol.
Het onderzoek duurde een jaar en er waren 762 patiënten bij betrokken.
In beide onderzoeken was de dosering van allopurinol 300 mg eenmaal daags, behalve bij patiënten met nierproblemen; zij namen een dosis van 100 mg.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie de laatste drie bloedtests een urinezuurwaarde van minder dan 6 mg/dl lieten zien.
De urinezuurconcentratie in het bloed werd elke maand gemeten.
Welke voordelen bleek Adenuric tijdens de studies te hebben?
Adenuric bleek werkzamer dan allopurinol en placebo voor de verlaging van de urinezuurconcentratie in het bloed.
In het eerste onderzoek had 48% van de patiënten die eenmaal daags 80 mg Adenuric innamen (126 van 262) en 65% van de patiënten die eenmaal daags 120 mg innamen (175 van 269) bij de laatste drie metingen een urinezuurconcentratie van minder dan 6 mg/dl.
Dit in vergelijking met 22% van de patiënten die allopurinol (60 van 268) innamen en 0% van de 134 patiënten die placebo innamen.
In de tweede studie na een jaar werden soortgelijke resultaten gevonden.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Adenuric in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Adenuric (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn hoofdpijn, diarree, misselijkheid, uitslag en afwijkende leverwaarden.
Er kan tevens sprake zijn van een verhoogd risico op bijwerkingen met betrekking tot de hart- en bloedvaten, vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartproblemen.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Adenuric.
Adenuric mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor febuxostat of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Adenuric goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Adenuric werkzamer was dan allopurinol voor de verlaging van de urinezuurconcentratie in het bloed, maar dat het middel mogelijk wel een groter risico op bijwerkingen heeft met betrekking tot de hart- en bloedvaten.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Adenuric groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van chronische hyperurikemie bij patiënten bij wie uraatafzetting al is opgetreden.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Adenuric.
Overige informatie over Adenuric:
De Europese Commissie heeft op 21 april 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning verleend voor Adenuric.
De firma Beaufour Ipsen Pharma is de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Adenuric.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/08/447/001 EU/1/08/447/002 EU/1/08/447/003 EU/1/08/447/004
ADENURIC ADENURIC ADENURIC ADENURIC
80 mg 80 mg 120 mg 120 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik
Blister (PVC/Aclar / aluminium) Blister (PVC/Aclar / aluminium) Blister (PVC/Aclar / aluminium) Blister (PVC/Aclar / aluminium)
28 tabletten 84 tabletten 28 tabletten 84 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADENURIC 80 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 80 mg febuxostat.
Hulpstoffen: elke tablet bevat 76,50 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Lichtgele tot gele, filmomhulde, capsulevormige tabletten, met in één zijde '80 'gegraveerd.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van chronische hyperurikemie bij aandoeningen waarbij uraatafzetting al is opgetreden (inclusief een ziektegeschiedenis met, of aanwezigheid van, jichtknobbels en/of jicht).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen orale dosis ADENURIC is eenmaal daags 80 mg, welke met of zonder voedsel kan worden ingenomen.
Als de urinezuurwaarde in serum na 2 tot 4 weken > 6 mg/dl (357 µmol/l) is, kan toediening van eenmaal daags 120 mg worden overwogen.
ADENURIC werkt snel genoeg om na twee weken opnieuw testen van de urinezuurwaarde in serum mogelijk te maken.
Het therapeutische doel is de urinezuurwaarde in serum te verlagen naar en te handhaven op minder dan 6 mg/dl (357 μ mol/l).
Het verdient aanbeveling gedurende minimaal zes maanden een profylactische behandeling tegen jichtaanvallen te geven (zie rubriek 4.4).
Bijzondere populaties
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) zijn de werkzaamheid en veiligheid niet volledig geëvalueerd (zie rubriek 5.2)
Leverfunctiestoornis De aanbevolen dosering bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis is 80 mg.
Over gebruik bij patiënten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis is slechts beperkt informatie beschikbaar.
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) zijn de veiligheid en werkzaamheid van febuxostat niet onderzocht.
Ouderen Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
2 Kinderen en adolescenten Het gebruik bij kinderen en adolescenten wordt niet aanbevolen aangezien bij deze patiënten geen ervaring is opgedaan met het gebruik van febuxostat.
Ontvangers van een orgaantransplantatie Het gebruik bij ontvangers van een orgaantransplantatie wordt niet aanbevolen aangezien bij deze patiënten geen ervaring is opgedaan met het gebruik van febuxostat (zie rubriek 5.1).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hart- en vaataandoeningen Behandeling met febuxostat wordt niet aanbevolen bij patiënten met ischemische hartziekte of decompensatio cordis (zie rubriek 4.8).
Acute jichtaanvallen De behandeling met febuxostat mag pas worden begonnen als een acute jichtaanval volledig voorbij is.
Net als bij andere uraatverlagende geneesmiddelen kan tijdens initiatie van de behandeling een jichtaanval optreden als gevolg van de verandering van de urinezuurwaarde in serum, die kan resulteren in mobilisatie van uraat vanuit weefselafzettingen.
Bij aanvang van de behandeling met febuxostat wordt gedurende minimaal zes maanden profylactische behandeling met een NSAID of colchicine tegen jichtaanvallen aanbevolen.
Indien tijdens de behandeling met febuxostat een jichtaanval optreedt, dient de behandeling niet te worden gestaakt.
De jichtaanval moet gelijktijdig worden behandeld op een voor de individuele patiënt geschikte wijze.
Een voortdurende behandeling met febuxostat vermindert de frequentie en intensiteit van jichtaanvallen.
Xanthinedepositie Net als bij andere urinezuurverlagende geneesmiddelen kan bij patiënten bij wie de snelheid van de urinezuurvorming in sterke mate is verhoogd (bijvoorbeeld bij een maligne ziekte en de behandeling ervan, syndroom van Lesch-Nyhan) in zeldzame gevallen de absolute concentratie xanthine in de urine zo veel stijgen dat neerslag in de urinewegen mogelijk is.
Aangezien geen ervaring is opgedaan met het gebruik van febuxostat wordt dit voor deze populaties niet aanbevolen.
Mercaptopurine/azathioprine Het gebruik van febuxostat wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig met mercaptopurine/azathioprine worden behandeld (zie rubriek 4.5).
Theofylline Febuxostat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met theofylline, en de theofyllinewaarden moeten worden gemonitord bij patiënten die starten met de behandeling met febuxostat (zie rubriek 4.5).
Leverfunctiestoornissen Tijdens de fase 3 klinische onderzoeken werden lichte afwijkingen in de leverfunctietest waargenomen bij patiënten die met febuxostat werden behandeld (3,5%).
Een leverfunctietest wordt aanbevolen voorafgaand aan het begin van de therapie met febuxostat en daarna periodiek aan de hand van het klinisch oordeel (zie rubriek 5.1).
Schildklieraandoeningen In de lange termijn open-label extensie-onderzoeken werden verhoogde TSH-waarden (> 5,5 µIE/ml) waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met febuxostat (5,0%).
Voorzichtigheid is geboden wanneer febuxostat wordt gebruikt bij patiënten met een veranderde schildklierfunctie (zie rubriek 5.1).
3 Lactose Febuxostat tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mercaptopurine/azathioprine Hoewel geen interactie-onderzoek met febuxostat is verricht, is bekend dat de remming van xanthine- oxidase (XO) resulteert in een stijging van mercaptopurine- of azathioprinespiegels.
Op basis van het werkingsmechanisme van febuxostat op de XO-remming wordt gelijktijdig gebruik niet aanbevolen.
Er is geen geneesmiddelinteractie-onderzoek uitgevoerd met febuxostat en cytotoxische chemotherapie.
Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de veiligheid van febuxostat tijdens cytotoxische therapie.
Theofylline Hoewel geen interactie-onderzoek met febuxostat is verricht, kan remming van XO een stijging van de theofyllinespiegel veroorzaken (remming van het metabolisme van theofylline is gemeld bij andere XO-remmers).
Daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd bij de toediening van deze werkzame bestanddelen, en moeten de theofyllinewaarden worden gemonitord bij patiënten die starten met de behandeling met febuxostat.
Naproxen en andere remmers van glucuronidering Het metabolisme van febuxostat is afhankelijk van de UGT-enzymen.
Geneesmiddelen die de glucuronidering remmen, zoals NSAID's en probenecide, kunnen in theorie de eliminatie van febuxostat beïnvloeden.
Bij gezonde proefpersonen werd gelijktijdig gebruik van febuxostat en tweemaal daags naproxen 250 mg in verband gebracht met een stijging van de blootstelling aan febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% en t1/2 26%).
In het klinisch onderzoek is het gebruik van naproxen of andere NSAID's/Cox-2-remmers niet gerelateerd aan enige klinisch significante toename van de bijwerkingen.
Febuxostat kan gelijktijdig worden toegediend met naproxen zonder dat hiervoor een dosisaanpassing van febuxostat of van naproxen noodzakelijk is.
Inductoren van glucuronidering Krachtige inductoren van UGT-enzymen kunnen leiden tot een stijging van het metabolisme en een afname van de werkzaamheid van febuxostat.
Daarom verdient het aanbeveling de urinezuurspiegel in serum te monitoren gedurende 1-2 weken na aanvang van de behandeling met een krachtige inductor van de glucuronidering.
Daarentegen kan het stoppen met de behandeling met een inductor mogelijk leiden tot een verhoging van de plasmaspiegel van febuxostat.
Colchicine/indometacine/hydrochloorthiazide/warfarine Febuxostat kan gelijktijdig worden toegediend met colchicine of indomethacine zonder dat hiervoor een dosisaanpassing van febuxostat of van het gelijktijdig toegediende werkzame bestanddeel noodzakelijk is.
Bij gelijktijdige toediening met hydrochloorthiazide is geen dosisaanpassing van febuxostat noodzakelijk.
Bij gelijktijdige toediening met febuxostat is geen dosisaanpassing voor warfarine noodzakelijk.
Na aanvang van de behandeling met febuxostat moet monitoring van de antistollende werking worden overwogen bij patiënten die warfarine of vergelijkbare middelen ontvangen.
4 Desipramine/CYP2D6-substraten.
Van febuxostat is aangetoond dat het in vitro een zwakke remmer van CYP2D6 is.
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde eenmaal daags 120 mg ADENURIC in een gemiddelde stijging van 22% van de AUC van desipramine, een CYP2D6-substraat, hetgeen wijst op een potentieel zwak remmend effect van febuxostat op het CYP2D6-enzym in vivo.
Op grond hiervan wordt niet verwacht dat gelijktijdige toediening van febuxostat met andere CYP2D6-substraten een dosisaanpassing van deze stoffen noodzakelijk maakt.
Antacida Van gelijktijdige inname van een antacidum dat magnesiumhydroxide en aluminiumhydroxide bevat, is aangetoond dat het de absorptie van febuxostat vertraagt (met ongeveer een uur) en dat het een daling van de Cmax van 32% veroorzaakt, maar er werd geen significante verandering in de AUC waargenomen.
Daarom mag febuxostat zonder rekening te houden met het gebruik van antacida worden ingenomen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Volgens gegevens over een zeer klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft febuxostat geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus of de bevalling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Febuxostat dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Borstvoeding Het is niet bekend of febuxostat wordt uitgescheiden in moedermelk.
Experimenteel onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat het werkzame bestanddeel in de moedermelk wordt uitgescheiden en de ontwikkeling van zogende pups wordt verstoord.
Het kan niet worden uitgesloten dat dit voor een zogende baby een risico inhoudt.
Febuxostat dient niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Net als bij andere xanthineoxidaseremmers zijn bijwerkingen gemeld als slaperigheid, duizeligheid en paresthesie Patiënten moeten voorzichtigheid betrachten bij het besturen van voertuigen, het gebruik van machines of het deelnemen aan gevaarlijke activiteiten totdat zij er redelijkerwijs zeker van zijn dat ADENURIC geen negatieve invloed heeft op hun prestaties.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek ontvingen in totaal 2.531 proefpersonen minimaal één dosis ADENURIC (10 mg â 300 mg).
Fase 3 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken In gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken zijn meer dan 1000 patiënten behandeld met de aanbevolen doses van 80 mg of 120 mg (536 proefpersonen namen deel aan een 28 weken durend onderzoek en 507 proefpersonen namen deel aan een 52 weken durend onderzoek).
De behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren overwegend licht tot matig van aard.
De vaakst gemelde bijwerkingen (naar het oordeel van de onderzoeker) zijn leverfunctie-afwijkingen (3,5%), diarree (2,7%), hoofdpijn (1,8%), misselijkheid (1,7%), huiduitslag (1,5%).
In de totale febuxostat-groep werd in vergelijking met de allopurinol-groep een numeriek grotere incidentie van door de onderzoeker gerapporteerde cardiovasculaire voorvallen waargenomen in de pivotale fase-III-onderzoeken (1,3 vs 0,3 voorvallen per 100 patiëntjaren) en in de lange termijn
5 extensie-onderzoeken (1,4 vs 0,7 voorvallen per 100 patiëntjaren), hoewel geen statistisch significante verschillen werden gevonden en geen causale relatie met febuxostat werd vastgesteld.
Bij deze patiënten waren geïdentificeerde risicofactoren atherosclerotische ziekte en/of myocardinfarct, of decompensatio cordis, in de voorgeschiedenis.
Hieronder worden de vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1000 tot < 1/100) en zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000) voorkomende bijwerkingen vermeld waarbij (naar het oordeel van de onderzoeker) de verdenking bestaat dat deze geneesmiddelgerelateerd zijn en die optraden bij de met 80 mg/120 mg behandelde groepen en die meer dan eens werden gerapporteerd in de totale febuxostat behandelgroep.
Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1:
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen in fase 3 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken Onderzoeken
Soms Stijging van de amylasewaarde in bloed, daling van de trombocytentelling, stijging van de creatininewaarde in bloed, daling van de hemoglobinewaarde, stijging van de ureumwaarde in bloed, stijging van de LDH-waarde, stijging van de triglyceridenwaarde
Hartaandoeningen
Zelden Palpitaties
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Hoofdpijn Soms Duizeligheid, paresthesie, slaperigheid, veranderde smaakgewaarwordingen
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Diarree *, misselijkheid * Soms:
Buikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, braken *, droge mond, dyspepsie, obstipatie, frequente stoelgang, flatulentie, maagdarmklachten.
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms Nefrolithiase, hematurie, pollakisurie Zelden Nierinsufficiëntie
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Huiduitslag * * Soms Dermatitis, urticaria, pruritus Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Bloedvataandoeningen
Soms Artralgie, artritis, myalgie, spierkrampen, spierpijn Soms Gewichtstoename, toegenomen eetlust Soms Hypertensie, roodheid in het gezicht, opvliegers
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms Vermoeidheid, oedeem, griepachtige symptomen
6 Zelden Asthenie, dorst
Lever- en galaandoeningen
Vaak LFT-afwijkingen
Psychische stoornissen
Soms Verminderd libido Zelden Nervositeit, slapeloosheid
* Diarree, misselijkheid en braken kwamen frequenter voor bij patiënten die gelijktijdig werden behandeld met colchicine. * * Tijdens de klinische onderzoeken werden geen ernstige huiduitslag of ernstige overgevoeligheidsreacties opgemerkt.
Lange termijn open-label extensie-onderzoeken Bij de lange termijn open-label extensie-onderzoeken was het aantal patiënten dat tot maximaal een jaar met febuxostat 80 mg/120 mg werd behandeld 906, tot maximaal 2 jaar was dat 322, tot maximaal 3 jaar was dat 57, en tot maximaal 4 jaar was dat 53.
De gemelde behandelingsgerelateerde bijwerkingen tijdens de lange termijn open-label extensie-onderzoeken waren dezelfde als de behandelingsgerelateerde bijwerkingen die werden gemeld in de fase-3-onderzoeken (zie tabel 1).
De meest gemelde behandelingsgerelateerde bijwerkingen (naar het oordeel van de onderzoeker) zijn: leverfunctieafwijkingen, diarree, hoofdpijn, huiduitslag, hypertensie.
De volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen werden meer dan eens gemeld in de totale febuxostat behandelgroep en werden als 'soms voorkomend' gemeld bij proefpersonen die febuxostat 80 mg/120 mg gebruikten in de lange termijn open-label extensie-onderzoeken (tot maximaal 4 jaar, > 1.900 patiëntjaren blootstelling).
In de pivotale fase-3-onderzoeken werden deze behandelingsgerelateerde bijwerkingen niet of voor deze doses met een lagere frequentie gemeld: diabetes, hyperlipidemie, slapeloosheid, hypo-esthesie, abnormaal ECG, hoesten, dyspneu, huidverkleuring, huidlaesie, bursitis, proteïnurie, nierinsufficiëntie, erectiele dysfunctie, stijging van de kaliumwaarde in bloed, stijging van de TSH-waarde, lagere lymfocytentelling, daling van het aantal witte bloedcellen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Patiënten met een overdosis moeten worden behandeld met symptomatische en ondersteunende verzorging.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Preparaten die de urinezuurproductie remmen, ATC-code:
M04AA03
Werkingsmechanisme Urinezuur is het eindproduct van het purinemetabolisme bij de mens en wordt gegenereerd in de cascade hypoxanthine â xanthine â urinezuur.
In de bovenstaande transformaties worden beide stappen gekatalyseerd door xanthineoxidase (XO).
Febuxostat is een 2-arylthiazoolderivaat dat het therapeutische effect bereikt van het verminderen van het urinezuur in serum door het selectief remmen van XO.
Febuxostat is een krachtige, niet-purine-selectieve remmer van XO (NP-SIXO) met een in vitro inhibitie Ki-waarde van minder dan één nanomolair.
Van febuxostat is aangetoond dat het zowel de geoxideerde als de gereduceerde vormen van XO krachtig remt.
Bij therapeutische concentraties remt febuxostat geen andere enzymen die betrokken zijn bij het purine- of
7 pyrimidinemetabolisme, te weten guanine-deaminase, hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase, orotaatfosforibosyltransferase, orotidinemonofosfaat-decarboxylase of purinenucleosidefosforylase.
Resultaten van klinisch onderzoek
De werkzaamheid van ADENURIC werd aangetoond in twee fase-3-pivotale onderzoeken (APEX- onderzoek en FACT-onderzoek die hieronder worden beschreven) die werden verricht bij 1832 patiënten met hyperurikemie en jicht.
In elk fase 3 pivotaal onderzoek toonde ADENURIC een superieur vermogen tot het verlagen en handhaven van urinezuurwaarden in serum in vergelijking met allopurinol.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was in elk onderzoek de proportie patiënten waarvan de laatste 3 maandelijkse urinezuurwaarden in serum lager waren dan 6,0 mg/dl (357 µmol/l).
Aan deze onderzoeken hebben geen patiënten deelgenomen die een orgaantransplantatie hadden ondergaan (zie rubriek 4.2).
APEX-onderzoek:
Het APEX-onderzoek (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) was een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, 28 weken durend onderzoek in meerdere centra.
Duizendtweeënzeventig (1072) patiënten werden gerandomiseerd: placebo (n = 134), eenmaal daags ADENURIC 80 mg (n = 267), eenmaal daags ADENURIC 120 mg (n = 269), eenmaal daags ADENURIC 240 mg (n = 134) of allopurinol (eenmaal daags 300 mg [n = 258] bij patiënten met een uitgangswaarde voor creatinine in serum van ⤠1,5 mg/dl of eenmaal daags 100 mg [n = 10] bij patiënten met een uitgangswaarde voor creatinine in serum van > 1,5 mg/dl en ⤠2,0 mg/dl).
Tweehonderdveertig (240) mg febuxostat (tweemaal de aanbevolen hoogste dosis) werd gebruikt als een veiligheidsevaluatiedosis.
Uit het APEX-onderzoek bleek een statistisch significante superioriteit van zowel de behandelgroepen met eenmaal daags ADENURIC 80 mg als met eenmaal daags ADENURIC 120 mg versus de behandelgroep met de conventioneel gebruikte doses allopurinol van 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) bij het verlagen van de urinezuurwaarde in serum tot beneden de 6 mg/dl (357 µmol/l) (zie tabel 2 en afbeelding 1).
FACT-onderzoek: het FACT-onderzoek (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) was een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, 52 weken durend onderzoek in meerdere centra.
Zevenhonderdzestig (760) patiënten werden gerandomiseerd: eenmaal daags ADENURIC 80 mg (n = 256), eenmaal daags ADENURIC 120 mg (n=251), of eenmaal daags allopurinol 300 mg (n = 253).
Uit het FACT-onderzoek bleek een statistisch significante superioriteit van zowel de behandelgroepen met eenmaal daags ADENURIC 80 mg als met eenmaal daags ADENURIC 120 mg versus de behandelgroep met de conventioneel gebruikte dosis allopurinol van 300 mg bij het verlagen van de urinezuurwaarde in serum tot beneden de 6 mg/dl (357 µmol/l) en deze daar handhaven.
In tabel 2 worden de resultaten op de primaire eindpunten voor werkzaamheid samengevat.
Tabel 2 Proportie patiënten met een urinezuurwaarde in serum van < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) Laatste drie maandelijkse bezoeken
ADENURIC ADENURIC
Allopurinol
Onderzoek
eenmaal daags eenmaal daags 80 mg 120 mg
eenmaal daags 300/100 mg1
APEX
48% * 65% *, #
22%
(28 weken) FACT
(n = 262) 53% *
(n = 269) 62% *
(n
= 268) 21%
(52 weken)
(n = 255)
(n = 250)
(n
= 251)
Gecombineerde
51% *
63% *, #
22%
uitslagen
(n = 517)
(n = 519)
(n = 519)
8 1 de resultaten van proefpersonen die eenmaal daags 100 mg (n = 10: patiënten met een creatininewaarde in serum van > 1,5 en ⤠2,0 mg/dl) of eenmaal daags 300 mg (n = 509) ontvingen, werden voor analyses gecombineerd. * p < 0,001 vs. allopurinol, # p < 0,001 vs.
80 mg
ADENURIC was in staat om urinezuurspiegels in serum meteen en blijvend te verlagen.
Daling van de urinezuurwaarde in serum tot < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) werd opgemerkt bij het bezoek in week 2 en werd gedurende de gehele behandeling gehandhaafd.
De op elk tijdstip gemiddelde urinezuurwaarden in serum per behandelgroep uit de fase 3 pivotale onderzoeken worden in afbeelding 1 getoond.
Afbeelding 1 Gemiddelde urinezuurwaarden in serum in gecombineerde fase 3 onderzoeken
11 Gemiddelde (± SEM) urinezuurwaarde in serum (mg/dl)
10
Placebo
9
8
7
Allopurinol
6 ADENURIC 80 mg 5
4 ADENURIC 120 mg
3 ADENURIC 240 mg 2
BL
2
4
6
8
12
16
20 Week
24
28
32
36
40
44
48
52
BL=Uitgangswaarde
SEM=standaardfout van het gemiddelde
Let op:
509 patiënten ontvingen eenmaal daags allopurinol 300 mg; 10 patiënten met een creatininewaarde in serum van > 1,5 en < 2,0 mg/dl ontvingen een dosis van eenmaal daags 100 mg (10 van de 268 patiënten in het APEX-onderzoek).
Voor het beoordelen van de veiligheid van febuxostat bij tweemaal de aanbevolen hoogste dosis werd 240 mg febuxostat gebruikt.
Het primaire eindpunt van de subgroep patiënten met een nierfunctiestoornis In het APEX-onderzoek werd de werkzaamheid beoordeeld bij 40 patiënten met een nierfunctiestoornis (dat wil zeggen met een uitgangscreatininewaarde in serum van > 1,5 mg/dl en < = 2,0 mg/dl).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis die werden gerandomiseerd voor allopurinol, werd de dosis gelimiteerd tot eenmaal daags 100 mg.
Met ADENURIC werd het primaire eindpunt voor werkzaamheid bij 44% (eenmaal daags 80 mg), 45% (eenmaal daags 120 mg) en 60% (eenmaal daags 240 mg) van de patiënten bereikt in vergelijking met bij 0% in de groepen met eenmaal daags allopurinol 100 mg en placebo.
Er waren geen klinisch significante verschillen in de daling van het percentage van de urinezuurconcentratie in serum bij gezonde proefpersonen ongeacht hun nierfunctie (58% bij de groep met een normale nierfunctie en 55% bij de groep met een ernstige nierfunctiestoornis).
Primaire eindpunt van de subgroep patiënten met urinezuurwaarde in serum van ⥠10 mg/dl Ongeveer 40% van de patiënten (waarbij APEX en FACT zijn gecombineerd) had een uitgangswaarde voor urinezuur in serum van ⥠10 mg/dl.
In deze subgroep bereikte ADENURIC het primaire eindpunt voor werkzaamheid bij 41% (eenmaal daags 80 mg), 48% (eenmaal daags 120 mg) en 66% (eenmaal
9 daags 240 mg) van de patiënten in vergelijking met bij 9% in de groep met eenmaal daags allopurinol 300 mg/100 mg en bij 0% in de placebogroep.
Klinische resultaten: proportie patiënten die behandeling nodig heeft voor een jichtaanval en voor een verandering in de omvang van een jichtknobbel De proportie proefpersonen die behandeling nodig heeft voor een jichtaanval (APEX- en FACT- onderzoek) was numeriek lager in de groepen die na de uitgangswaarde een gemiddelde urinezuurspiegel bereikten van < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl of < 4,0 mg/dl in vergelijking met de groep die na de uitgangswaarde een gemiddelde urinezuurspiegel bereikten van ⥠6,0 mg/dl gedurende de laatste 32 weken van de behandelingsperiode (de week 20-24 tot week 48-52-intervallen).
Uit twee jaar gegevens uit het lange termijn fase 3 open-label extensie-onderzoek bleek dat het handhaven van de uraatwaarden in serum van < 6 mg/dl (< 357 µmol/l) resulteerde in een daling in de incidentie van jichtaanvallen waarbij minder dan 3% van de patiënten behandeling voor een jichtaanval nodig had (dat wil zeggen dat meer dan 97% geen behandeling voor de jichtaanval nodig had) in maand 16-24.
Dit ging gepaard met een daling van de jichtknobbelomvang hetgeen bij 54% van de proefpersonen in maand 24 leidde tot volledig verdwijnen.
Tijdens de fase 3 klinische onderzoeken werden lichte afwijkingen in de leverfunctietest waargenomen bij patiënten die met febuxostat werden behandeld (3,5%).
Dit percentage was nagenoeg gelijk aan het percentage dat bij gebruik van allopurinol werd gemeld (3,6%) (zie rubriek 4.4).
In de lange termijn open-label extensie-onderzoeken werden verhoogde TSH-waarden (> 5,5 µIE/ml) waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met febuxostat (5,0%) en bij patiënten die werden behandeld met allopurinol (5,8%) (zie rubriek 4.4).
De totale blootstelling aan ADENURIC in fase 3 pivotale onderzoeken en aanvullende onderzoeken op lange termijn is groter dan 2700 patiëntjaren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde proefpersonen stegen de maximale plasmaconcentraties (Cmax) en de AUC (area under the plasma concentration time curve) van febuxostat op dosisproportionele wijze na enkelvoudige en meervoudige doses van 10 mg tot 120 mg.
Voor doses tussen 120 mg en 300 mg werd voor febuxostat een meer dan dosisproportionele stijging van de AUC waargenomen.
Er vindt geen accumulatie van betekenis plaats wanneer elke 24 uur doses van 10 mg tot 240 mg worden toegediend.
Febuxostat heeft een klaarblijkelijke gemiddelde terminale halfwaardetijd (t1/2) van ongeveer 5 tot 8 uur.
Farmacokinetische/farmacodynamische populatie-analyses werden verricht bij 211 patiënten met hyperurikemie en jicht, die werden behandeld met eenmaal daags 40-240 mg ADENURIC.
Over het algemeen zijn de farmacokinetische parameters van febuxostat die via deze analyses zijn berekend, consistent met de farmacokinetische parameters die zijn verkregen bij gezonde proefpersonen, wat erop duidt dat gezonde proefpersonen representatief zijn voor een farmacokinetische/farmacodynamische beoordeling van de patiëntenpopulatie met jicht.
Absorptie Febuxostat wordt snel (tmax van 1,0-1,5 uur) en goed geabsorbeerd (minimaal 84%).
Na enkelvoudige of meervoudige orale toediening eenmaal daags van 80 en 120 mg is de Cmax respectievelijk ongeveer 2,8-3,2 µg/ml en 5,0-5,3 µ / ml.
De absolute biologische beschikbaarheid van de febuxostat tabletformulering is niet onderzocht.
Na toediening van meerdere 80 mg doses eenmaal daags of een enkele dosis van 120 mg bij een vetrijke maaltijd werd een daling van respectievelijk 49% en 38% gezien in de Cmax en een daling van 18% en 16% van de AUC.
Er is echter daar waar dit werd getest geen klinisch significante verandering waargenomen in het percentage daling van de urinezuurspiegel in serum (80 mg meervoudige dosis).
Op grond hiervan kan ADENURIC onafhankelijk van voedsel worden ingenomen.
10 Distributie Het klaarblijkelijke steady-state distributievolume van febuxostat (Vss/F) varieert van 29 tot 75 l na orale doses van 10-300 mg.
De plasma-eiwitbinding van febuxostat is ongeveer 99,2%, (voornamelijk aan albumine), en is constant over het concentratiebereik dat werd bereikt bij doses van 80 en 120 mg.
De plasma-eiwitbinding van de actieve metabolieten varieert van ongeveer 82% tot 91%.
Metabolisme Febuxostat wordt uitgebreid gemetaboliseerd door conjugatie via het uridine-difosfaat- glucuronosyltransferase-enzymsysteem (UDPGT) en door oxidatie via het cytochroom P450 (CYP) systeem.
Er zijn vier farmacologisch actieve hydroxylmetabolieten geïdentificeerd, waarvan er drie bij de mens in plasma voorkomen.
In vitro onderzoek met behulp van humane levermicrosomen wijst erop dat oxidatieve metabolieten primair werden gevormd door CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 of CYP2C9 en dat febuxostat-glucuronide voornamelijk werd gevormd door UGT 1A1, 1A8 en 1A9.
Eliminatie Febuxostat wordt zowel via de lever als via de nieren geëlimineerd.
Na een orale dosis van 80 mg 14C- gelabeled febuxostat werd ongeveer 49% van de dosis teruggevonden in de urine als ongewijzigd febuxostat (3%), de acylglucuronide van het werkzame bestanddeel (30%), de bekende oxidatieve metabolieten van het werkzame bestanddeel en hun conjugaten (13%), en andere onbekende metabolieten (3%).
In aanvulling op de uitscheiding via de urinewegen werd ongeveer 45% van de dosis teruggevonden in de feces als ongewijzigd febuxostat (12%), de acylglucuronide van het werkzame bestanddeel (1%), de bekende oxidatieve metabolieten van het werkzame bestanddeel en hun conjugaten (25%), en andere onbekende metabolieten (7%).
Bijzondere populaties Nierinsufficiëntie Na meerdere doses van 80 mg ADENURIC bij patiënten met een lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie trad geen verandering op in de Cmax van febuxostat, ten opzichte van die van proefpersonen met een normale nierfunctie.
De gemiddelde totale AUC van febuxostat steeg met ongeveer een factor 1,8 van 7,5 μ g.uur/ml in de groep met een normale nierfunctie tot 13,2 μ g.uur/ml in de groep met een ernstige nierfunctiestoornis.
De Cmax en AUC van de actieve metabolieten stegen met respectievelijk een factor 2 en 4.
Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing van de dosis echter niet nodig.
Leverfunctiestoornis Na meerdere doses van 80 mg ADENURIC bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) of een matig-ernstige (Child-Pugh-klasse B) nierfunctiestoornis trad geen significante verandering op in de Cmax en AUC van febuxostat en de metabolieten hiervan, ten opzichte van die van proefpersonen met een normale nierfunctie.
Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).
Leeftijd Er werden na toediening aan ouderen van meerdere orale doses ADENURIC geen significante veranderingen waargenomen in de AUC van febuxostat of de metabolieten daarvan in vergelijking met die bij jongere gezonde proefpersonen.
Geslacht Na toediening van meerdere orale doses ADENURIC waren de Cmax en AUC respectievelijk 24% en 12% hoger bij vrouwen dan bij mannen.
Na correctie voor gewicht waren de Cmax en AUC bij mannen en vrouwen echter overeenkomstig.
Op basis van geslacht is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In niet-klinische studies werden in het algemeen effecten waargenomen bij blootstelling hoger dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld.
11 Carcinogenese, mutagenese, fertiliteitsstoornissen Bij mannetjesratten werd alleen in de groep die een hoge dosis ontving, bij ongeveer 11 maal de blootstelling bij de mens, een statistisch significante stijging van het aantal urineblaastumoren (overgangsepitheelpapilloma en -carcinoma) gevonden in combinatie met xanthinestenen.
Er deed zich geen significante stijging van een andere tumortype voor bij mannetjes- of vrouwtjesmuizen of - ratten.
Deze bevindingen worden gezien als een consequentie van soortspecifiek purinemetabolisme en urinesamenstelling en hebben geen relevantie voor het klinisch gebruik.
Een standaardreeks genotoxiciteitstests liet geen biologisch relevant genotoxisch effect van febuxostat zien.
Van febuxostat bij orale doses tot aan maximaal 48 mg/kg/dag werd gezien dat dit geen effect had op de fertiliteit en de reproductieve werking van mannetjes- en vrouwtjesratten.
Er waren geen aanwijzingen voor een fertiliteitsstoornis, voor teratogene effecten of voor schade aan de foetus als gevolg van het gebruik van febuxostat.
Bij hoge doses werd bij ongeveer 4,3 maal de menselijke blootstelling maternale toxiciteit gezien, die gepaard ging met een daling van de zoogindex en met een achtergebleven ontwikkeling van het nageslacht bij ratten.
Teratologisch onderzoek, verricht bij drachtige ratten, met ongeveer 4,3 maal de blootstelling bij de mens en bij drachtige konijnen met ongeveer 13 maal de blootstelling bij de mens liet geen teratogene effecten zien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat Hydroxypropylcellulose Croscarmellosenatrium Colloïdaal gehydrateerd silica
Tabletomhulling Opadry II, geel, 85F42129 bevat:
Polyvinylalcohol Titaniumdioxide (E171) Macrogol 3350 Talk Geel ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doorschijnende (Aclar/PVC/aluminium) blisterverpakking met 14 tabletten.
12 ADENURIC 80 mg is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten met 28 en 84 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger 75781 Paris Cedex 16 France
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/447/001 EU/1/08/447/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
21/04/2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADENURIC 120 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 120 mg febuxostat.
Hulpstoffen: elke tablet bevat 114,75 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Lichtgele tot gele, filmomhulde, capsulevormige tabletten, met in één zijde '120' gegraveerd.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van chronische hyperurikemie bij aandoeningen waarbij uraatafzetting al is opgetreden (inclusief een ziektegeschiedenis met, of aanwezigheid van, jichtknobbels en/of jicht).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen orale dosis ADENURIC is eenmaal daags 80 mg, welke met of zonder voedsel kan worden ingenomen.
Als de urinezuurwaarde in serum na 2 tot 4 weken > 6 mg/dl (357 µmol/l) is, kan toediening van eenmaal daags 120 mg worden overwogen.
ADENURIC werkt snel genoeg om na twee weken opnieuw testen van de urinezuurwaarde in serum mogelijk te maken.
Het therapeutische doel is de urinezuurwaarde in serum te verlagen naar en te handhaven op minder dan 6 mg/dl (357 μ mol/l).
Het verdient aanbeveling gedurende minimaal zes maanden een profylactische behandeling tegen jichtaanvallen te geven (zie rubriek 4.4).
Bijzondere populaties
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) zijn de werkzaamheid en veiligheid niet volledig geëvalueerd (zie rubriek 5.2)
Leverfunctiestoornis De aanbevolen dosering bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis is 80 mg.
Over gebruik bij patiënten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis is slechts beperkt informatie beschikbaar.
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) zijn de veiligheid en werkzaamheid van febuxostat niet onderzocht.
Ouderen Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
14 Kinderen en adolescenten Het gebruik bij kinderen en adolescenten wordt niet aanbevolen aangezien bij deze patiënten geen ervaring is opgedaan met het gebruik van febuxostat.
Ontvangers van een orgaantransplantatie Het gebruik bij ontvangers van een orgaantransplantatie wordt niet aanbevolen aangezien bij deze patiënten geen ervaring is opgedaan met het gebruik van febuxostat (zie rubriek 5.1).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hart- en vaataandoeningen Behandeling met febuxostat wordt niet aanbevolen bij patiënten met ischemische hartziekte of decompensatio cordis (zie rubriek 4.8).
Acute jichtaanvallen De behandeling met febuxostat mag pas worden begonnen als een acute jichtaanval volledig voorbij is.
Net als bij andere uraatverlagende geneesmiddelen kan tijdens initiatie van de behandeling een jichtaanval optreden als gevolg van de verandering van de urinezuurwaarde in serum, die kan resulteren in mobilisatie van uraat vanuit weefselafzettingen.
Bij aanvang van de behandeling met febuxostat wordt gedurende minimaal zes maanden profylactische behandeling met een NSAID of colchicine tegen jichtaanvallen aanbevolen.
Indien tijdens de behandeling met febuxostat een jichtaanval optreedt, dient de behandeling niet te worden gestaakt.
De jichtaanval moet gelijktijdig worden behandeld op een voor de individuele patiënt geschikte wijze.
Een voortdurende behandeling met febuxostat vermindert de frequentie en intensiteit van jichtaanvallen.
Xanthinedepositie Net als bij andere urinezuurverlagende geneesmiddelen kan bij patiënten bij wie de snelheid van de urinezuurvorming in sterke mate is verhoogd (bijvoorbeeld bij een maligne ziekte en de behandeling ervan, syndroom van Lesch-Nyhan) in zeldzame gevallen de absolute concentratie xanthine in de urine zo veel stijgen dat neerslag in de urinewegen mogelijk is.
Aangezien geen ervaring is opgedaan met het gebruik van febuxostat wordt dit voor deze populaties niet aanbevolen.
Mercaptopurine/azathioprine Het gebruik van febuxostat wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig met mercaptopurine/azathioprine worden behandeld (zie rubriek 4.5).
Theofylline Febuxostat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met theofylline, en de theofyllinewaarden moeten worden gemonitord bij patiënten die starten met de behandeling met febuxostat (zie rubriek 4.5).
Leverfunctiestoornissen Tijdens de fase 3 klinische onderzoeken werden lichte afwijkingen in de leverfunctietest waargenomen bij patiënten die met febuxostat werden behandeld (3,5%).
Een leverfunctietest wordt aanbevolen voorafgaand aan het begin van de therapie met febuxostat en daarna periodiek aan de hand van het klinisch oordeel (zie rubriek 5.1).
Schildklieraandoeningen In de lange termijn open-label extensie-onderzoeken werden verhoogde TSH-waarden (> 5,5 µIE/ml) waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met febuxostat (5,0%).
Voorzichtigheid is geboden wanneer febuxostat wordt gebruikt bij patiënten met een veranderde schildklierfunctie (zie rubriek 5.1).
15 Lactose Febuxostat tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mercaptopurine/azathioprine Hoewel geen interactie-onderzoek met febuxostat is verricht, is bekend dat de remming van xanthine- oxidase (XO) resulteert in een stijging van mercaptopurine- of azathioprinespiegels.
Op basis van het werkingsmechanisme van febuxostat op de XO-remming wordt gelijktijdig gebruik niet aanbevolen.
Er is geen geneesmiddelinteractie-onderzoek uitgevoerd met febuxostat en cytotoxische chemotherapie.
Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de veiligheid van febuxostat tijdens cytotoxische therapie.
Theofylline Hoewel geen interactie-onderzoek met febuxostat is verricht, kan remming van XO een stijging van de theofyllinespiegel veroorzaken (remming van het metabolisme van theofylline is gemeld bij andere XO-remmers).
Daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd bij de toediening van deze werkzame bestanddelen, en moeten de theofyllinewaarden worden gemonitord bij patiënten die starten met de behandeling met febuxostat.
Naproxen en andere remmers van glucuronidering Het metabolisme van febuxostat is afhankelijk van de UGT-enzymen.
Geneesmiddelen die de glucuronidering remmen, zoals NSAID's en probenecide, kunnen in theorie de eliminatie van febuxostat beïnvloeden.
Bij gezonde proefpersonen werd gelijktijdig gebruik van febuxostat en tweemaal daags naproxen 250 mg in verband gebracht met een stijging van de blootstelling aan febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% en t1/2 26%).
In het klinisch onderzoek is het gebruik van naproxen of andere NSAID's/Cox-2-remmers niet gerelateerd aan enige klinisch significante toename van de bijwerkingen.
Febuxostat kan gelijktijdig worden toegediend met naproxen zonder dat hiervoor een dosisaanpassing van febuxostat of van naproxen noodzakelijk is.
Inductoren van glucuronidering Krachtige inductoren van UGT-enzymen kunnen leiden tot een stijging van het metabolisme en een afname van de werkzaamheid van febuxostat.
Daarom verdient het aanbeveling de urinezuurspiegel in serum te monitoren gedurende 1-2 weken na aanvang van de behandeling met een krachtige inductor van de glucuronidering.
Daarentegen kan het stoppen met de behandeling met een inductor mogelijk leiden tot een verhoging van de plasmaspiegel van febuxostat.
Colchicine/indometacine/hydrochloorthiazide/warfarine Febuxostat kan gelijktijdig worden toegediend met colchicine of indomethacine zonder dat hiervoor een dosisaanpassing van febuxostat of van het gelijktijdig toegediende werkzame bestanddeel noodzakelijk is.
Bij gelijktijdige toediening met hydrochloorthiazide is geen dosisaanpassing van febuxostat noodzakelijk.
Bij gelijktijdige toediening met febuxostat is geen dosisaanpassing voor warfarine noodzakelijk.
Na aanvang van de behandeling met febuxostat moet monitoring van de antistollende werking worden overwogen bij patiënten die warfarine of vergelijkbare middelen ontvangen.
16 Desipramine/CYP2D6-substraten.
Van febuxostat is aangetoond dat het in vitro een zwakke remmer van CYP2D6 is.
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde eenmaal daags 120 mg ADENURIC in een gemiddelde stijging van 22% van de AUC van desipramine, een CYP2D6-substraat, hetgeen wijst op een potentieel zwak remmend effect van febuxostat op het CYP2D6-enzym in vivo.
Op grond hiervan wordt niet verwacht dat gelijktijdige toediening van febuxostat met andere CYP2D6-substraten een dosisaanpassing van deze stoffen noodzakelijk maakt.
Antacida Van gelijktijdige inname van een antacidum dat magnesiumhydroxide en aluminiumhydroxide bevat, is aangetoond dat het de absorptie van febuxostat vertraagt (met ongeveer een uur) en dat het een daling van de Cmax van 32% veroorzaakt, maar er werd geen significante verandering in de AUC waargenomen.
Daarom mag febuxostat zonder rekening te houden met het gebruik van antacida worden ingenomen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Volgens gegevens over een zeer klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft febuxostat geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus of de bevalling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Febuxostat dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Borstvoeding Het is niet bekend of febuxostat wordt uitgescheiden in moedermelk.
Experimenteel onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat het werkzame bestanddeel in de moedermelk wordt uitgescheiden en de ontwikkeling van zogende pups wordt verstoord.
Het kan niet worden uitgesloten dat dit voor een zogende baby een risico inhoudt.
Febuxostat dient niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Net als bij andere xanthineoxidaseremmers zijn bijwerkingen gemeld als slaperigheid, duizeligheid en paresthesie Patiënten moeten voorzichtigheid betrachten bij het besturen van voertuigen, het gebruik van machines of het deelnemen aan gevaarlijke activiteiten totdat zij er redelijkerwijs zeker van zijn dat ADENURIC geen negatieve invloed heeft op hun prestaties.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek ontvingen in totaal 2.531 proefpersonen minimaal één dosis ADENURIC (10 mg â 300 mg).
Fase 3 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken In gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken zijn meer dan 1000 patiënten behandeld met de aanbevolen doses van 80 mg of 120 mg (536 proefpersonen namen deel aan een 28 weken durend onderzoek en 507 proefpersonen namen deel aan een 52 weken durend onderzoek).
De behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren overwegend licht tot matig van aard.
De vaakst gemelde bijwerkingen (naar het oordeel van de onderzoeker) zijn leverfunctie-afwijkingen (3,5%), diarree (2,7%), hoofdpijn (1,8%), misselijkheid (1,7%), huiduitslag (1,5%).
In de totale febuxostat-groep werd in vergelijking met de allopurinol-groep een numeriek grotere incidentie van door de onderzoeker gerapporteerde cardiovasculaire voorvallen waargenomen in de pivotale fase-III-onderzoeken (1,3 vs 0,3 voorvallen per 100 patiëntjaren) en in de lange termijn
17 extensie-onderzoeken (1,4 vs 0,7 voorvallen per 100 patiëntjaren), hoewel geen statistisch significante verschillen werden gevonden en geen causale relatie met febuxostat werd vastgesteld.
Bij deze patiënten waren geïdentificeerde risicofactoren atherosclerotische ziekte en/of myocardinfarct, of decompensatio cordis, in de voorgeschiedenis.
Hieronder worden de vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1000 tot < 1/100) en zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000) voorkomende bijwerkingen vermeld waarbij (naar het oordeel van de onderzoeker) de verdenking bestaat dat deze geneesmiddelgerelateerd zijn en die optraden bij de met 80 mg/120 mg behandelde groepen en die meer dan eens werden gerapporteerd in de totale febuxostat behandelgroep.
Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1:
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen in fase 3 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken Onderzoeken
Soms Stijging van de amylasewaarde in bloed, daling van de trombocytentelling, stijging van de creatininewaarde in bloed, daling van de hemoglobinewaarde, stijging van de ureumwaarde in bloed, stijging van de LDH-waarde, stijging van de triglyceridenwaarde
Hartaandoeningen
Zelden Palpitaties
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Hoofdpijn Soms Duizeligheid, paresthesie, slaperigheid, veranderde smaakgewaarwordingen
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Diarree *, misselijkheid * Soms:
Buikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, braken *, droge mond, dyspepsie, obstipatie, frequente stoelgang, flatulentie, maagdarmklachten.
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms Nefrolithiase, hematurie, pollakisurie Zelden Nierinsufficiëntie
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Huiduitslag * * Soms Dermatitis, urticaria, pruritus Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Bloedvataandoeningen
Soms Artralgie, artritis, myalgie, spierkrampen, spierpijn Soms Gewichtstoename, toegenomen eetlust Soms Hypertensie, roodheid in het gezicht, opvliegers
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms Vermoeidheid, oedeem, griepachtige symptomen
18 Zelden Asthenie, dorst
Lever- en galaandoeningen
Vaak LFT-afwijkingen
Psychische stoornissen
Soms Verminderd libido Zelden Nervositeit, slapeloosheid
* Diarree, misselijkheid en braken kwamen frequenter voor bij patiënten die gelijktijdig werden behandeld met colchicine. * * Tijdens de klinische onderzoeken werden geen ernstige huiduitslag of ernstige overgevoeligheidsreacties opgemerkt.
Lange termijn open-label extensie-onderzoeken Bij de lange termijn open-label extensie-onderzoeken was het aantal patiënten dat tot maximaal een jaar met febuxostat 80 mg/120 mg werd behandeld 906, tot maximaal 2 jaar was dat 322, tot maximaal 3 jaar was dat 57, en tot maximaal 4 jaar was dat 53.
De gemelde behandelingsgerelateerde bijwerkingen tijdens de lange termijn open-label extensie-onderzoeken waren dezelfde als de behandelingsgerelateerde bijwerkingen die werden gemeld in de fase-3-onderzoeken (zie tabel 1).
De meest gemelde behandelingsgerelateerde bijwerkingen (naar het oordeel van de onderzoeker) zijn: leverfunctieafwijkingen, diarree, hoofdpijn, huiduitslag, hypertensie.
De volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen werden meer dan eens gemeld in de totale febuxostat behandelgroep en werden als 'soms voorkomend' gemeld bij proefpersonen die febuxostat 80 mg/120 mg gebruikten in de lange termijn open-label extensie-onderzoeken (tot maximaal 4 jaar, > 1.900 patiëntjaren blootstelling).
In de pivotale fase-3-onderzoeken werden deze behandelingsgerelateerde bijwerkingen niet of voor deze doses met een lagere frequentie gemeld: diabetes, hyperlipidemie, slapeloosheid, hypo-esthesie, abnormaal ECG, hoesten, dyspneu, huidverkleuring, huidlaesie, bursitis, proteïnurie, nierinsufficiëntie, erectiele dysfunctie, stijging van de kaliumwaarde in bloed, stijging van de TSH-waarde, lagere lymfocytentelling, daling van het aantal witte bloedcellen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Patiënten met een overdosis moeten worden behandeld met symptomatische en ondersteunende verzorging.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Preparaten die de urinezuurproductie remmen, ATC-code:
M04AA03
Werkingsmechanisme Urinezuur is het eindproduct van het purinemetabolisme bij de mens en wordt gegenereerd in de cascade hypoxanthine â xanthine â urinezuur.
In de bovenstaande transformaties worden beide stappen gekatalyseerd door xanthineoxidase (XO).
Febuxostat is een 2-arylthiazoolderivaat dat het therapeutische effect bereikt van het verminderen van het urinezuur in serum door het selectief remmen van XO.
Febuxostat is een krachtige, niet-purine-selectieve remmer van XO (NP-SIXO) met een in vitro inhibitie Ki-waarde van minder dan één nanomolair.
Van febuxostat is aangetoond dat het zowel de geoxideerde als de gereduceerde vormen van XO krachtig remt.
Bij therapeutische concentraties remt febuxostat geen andere enzymen die betrokken zijn bij het purine- of
19 pyrimidinemetabolisme, te weten guanine-deaminase, hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase, orotaatfosforibosyltransferase, orotidinemonofosfaat-decarboxylase of purinenucleosidefosforylase.
Resultaten van klinisch onderzoek
De werkzaamheid van ADENURIC werd aangetoond in twee fase-3-pivotale onderzoeken (APEX- onderzoek en FACT-onderzoek die hieronder worden beschreven) die werden verricht bij 1832 patiënten met hyperurikemie en jicht.
In elk fase 3 pivotaal onderzoek toonde ADENURIC een superieur vermogen tot het verlagen en handhaven van urinezuurwaarden in serum in vergelijking met allopurinol.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was in elk onderzoek de proportie patiënten waarvan de laatste 3 maandelijkse urinezuurwaarden in serum lager waren dan 6,0 mg/dl (357 µmol/l).
Aan deze onderzoeken hebben geen patiënten deelgenomen die een orgaantransplantatie hadden ondergaan (zie rubriek 4.2).
APEX-onderzoek:
Het APEX-onderzoek (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) was een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, 28 weken durend onderzoek in meerdere centra.
Duizendtweeënzeventig (1072) patiënten werden gerandomiseerd: placebo (n = 134), eenmaal daags ADENURIC 80 mg (n = 267), eenmaal daags ADENURIC 120 mg (n = 269), eenmaal daags ADENURIC 240 mg (n = 134) of allopurinol (eenmaal daags 300 mg [n = 258] bij patiënten met een uitgangswaarde voor creatinine in serum van ⤠1,5 mg/dl of eenmaal daags 100 mg [n = 10] bij patiënten met een uitgangswaarde voor creatinine in serum van > 1,5 mg/dl en ⤠2,0 mg/dl).
Tweehonderdveertig (240) mg febuxostat (tweemaal de aanbevolen hoogste dosis) werd gebruikt als een veiligheidsevaluatiedosis.
Uit het APEX-onderzoek bleek een statistisch significante superioriteit van zowel de behandelgroepen met eenmaal daags ADENURIC 80 mg als met eenmaal daags ADENURIC 120 mg versus de behandelgroep met de conventioneel gebruikte doses allopurinol van 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) bij het verlagen van de urinezuurwaarde in serum tot beneden de 6 mg/dl (357 µmol/l) (zie tabel 2 en afbeelding 1).
FACT-onderzoek: het FACT-onderzoek (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) was een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, 52 weken durend onderzoek in meerdere centra.
Zevenhonderdzestig (760) patiënten werden gerandomiseerd: eenmaal daags ADENURIC 80 mg (n = 256), eenmaal daags ADENURIC 120 mg (n=251), of eenmaal daags allopurinol 300 mg (n = 253).
Uit het FACT-onderzoek bleek een statistisch significante superioriteit van zowel de behandelgroepen met eenmaal daags ADENURIC 80 mg als met eenmaal daags ADENURIC 120 mg versus de behandelgroep met de conventioneel gebruikte dosis allopurinol van 300 mg bij het verlagen van de urinezuurwaarde in serum tot beneden de 6 mg/dl (357 µmol/l) en deze daar handhaven.
In tabel 2 worden de resultaten op de primaire eindpunten voor werkzaamheid samengevat.
Tabel 2 Proportie patiënten met een urinezuurwaarde in serum van < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) Laatste drie maandelijkse bezoeken
ADENURIC ADENURIC
Allopurinol
Onderzoek
eenmaal daags eenmaal daags 80 mg 120 mg
eenmaal daags 300/100 mg1
APEX
48% * 65% *, #
22%
(28 weken) FACT
(n = 262) 53% *
(n = 269) 62% *
(n
= 268) 21%
(52 weken)
(n = 255)
(n = 250)
(n
= 251)
Gecombineerde
51% *
63% *, #
22%
uitslagen
(n = 517)
(n = 519)
(n = 519)
20 1 de resultaten van proefpersonen die eenmaal daags 100 mg (n = 10: patiënten met een creatininewaarde in serum van > 1,5 en ⤠2,0 mg/dl) of eenmaal daags 300 mg (n = 509) ontvingen, werden voor analyses gecombineerd. * p < 0,001 vs. allopurinol, # p < 0,001 vs.
80 mg
ADENURIC was in staat om urinezuurspiegels in serum meteen en blijvend te verlagen.
Daling van de urinezuurwaarde in serum tot < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) werd opgemerkt bij het bezoek in week 2 en werd gedurende de gehele behandeling gehandhaafd.
De op elk tijdstip gemiddelde urinezuurwaarden in serum per behandelgroep uit de fase 3 pivotale onderzoeken worden in afbeelding 1 getoond.
Afbeelding 1 Gemiddelde urinezuurwaarden in serum in gecombineerde fase 3 onderzoeken
11 Gemiddelde (± SEM) urinezuurwaarde in serum (mg/dl)
10
Placebo
9
8
7
Allopurinol
6 ADENURIC 80 mg 5
4 ADENURIC 120 mg
3 ADENURIC 240 mg 2
BL
2
4
6
8
12
16
20 Week
24
28
32
36
40
44
48
52
BL=Uitgangswaarde
SEM=standaardfout van het gemiddelde
Let op:
509 patiënten ontvingen eenmaal daags allopurinol 300 mg; 10 patiënten met een creatininewaarde in serum van > 1,5 en < 2,0 mg/dl ontvingen een dosis van eenmaal daags 100 mg (10 van de 268 patiënten in het APEX-onderzoek).
Voor het beoordelen van de veiligheid van febuxostat bij tweemaal de aanbevolen hoogste dosis werd 240 mg febuxostat gebruikt.
Het primaire eindpunt van de subgroep patiënten met een nierfunctiestoornis In het APEX-onderzoek werd de werkzaamheid beoordeeld bij 40 patiënten met een nierfunctiestoornis (dat wil zeggen met een uitgangscreatininewaarde in serum van > 1,5 mg/dl en < = 2,0 mg/dl).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis die werden gerandomiseerd voor allopurinol, werd de dosis gelimiteerd tot eenmaal daags 100 mg.
Met ADENURIC werd het primaire eindpunt voor werkzaamheid bij 44% (eenmaal daags 80 mg), 45% (eenmaal daags 120 mg) en 60% (eenmaal daags 240 mg) van de patiënten bereikt in vergelijking met bij 0% in de groepen met eenmaal daags allopurinol 100 mg en placebo.
Er waren geen klinisch significante verschillen in de daling van het percentage van de urinezuurconcentratie in serum bij gezonde proefpersonen ongeacht hun nierfunctie (58% bij de groep met een normale nierfunctie en 55% bij de groep met een ernstige nierfunctiestoornis).
Primaire eindpunt van de subgroep patiënten met urinezuurwaarde in serum van ⥠10 mg/dl Ongeveer 40% van de patiënten (waarbij APEX en FACT zijn gecombineerd) had een uitgangswaarde voor urinezuur in serum van ⥠10 mg/dl.
In deze subgroep bereikte ADENURIC het primaire eindpunt voor werkzaamheid bij 41% (eenmaal daags 80 mg), 48% (eenmaal daags 120 mg) en 66% (eenmaal
21 daags 240 mg) van de patiënten in vergelijking met bij 9% in de groep met eenmaal daags allopurinol 300 mg/100 mg en bij 0% in de placebogroep.
Klinische resultaten: proportie patiënten die behandeling nodig heeft voor een jichtaanval en voor een verandering in de omvang van een jichtknobbel De proportie proefpersonen die behandeling nodig heeft voor een jichtaanval (APEX- en FACT- onderzoek) was numeriek lager in de groepen die na de uitgangswaarde een gemiddelde urinezuurspiegel bereikten van < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl of < 4,0 mg/dl in vergelijking met de groep die na de uitgangswaarde een gemiddelde urinezuurspiegel bereikten van ⥠6,0 mg/dl gedurende de laatste 32 weken van de behandelingsperiode (de week 20-24 tot week 48-52-intervallen).
Uit twee jaar gegevens uit het lange termijn fase 3 open-label extensie-onderzoek bleek dat het handhaven van de uraatwaarden in serum van < 6 mg/dl (< 357 µmol/l) resulteerde in een daling in de incidentie van jichtaanvallen waarbij minder dan 3% van de patiënten behandeling voor een jichtaanval nodig had (dat wil zeggen dat meer dan 97% geen behandeling voor de jichtaanval nodig had) in maand 16-24.
Dit ging gepaard met een daling van de jichtknobbelomvang hetgeen bij 54% van de proefpersonen in maand 24 leidde tot volledig verdwijnen.
Tijdens de fase 3 klinische onderzoeken werden lichte afwijkingen in de leverfunctietest waargenomen bij patiënten die met febuxostat werden behandeld (3,5%).
Dit percentage was nagenoeg gelijk aan het percentage dat bij gebruik van allopurinol werd gemeld (3,6%) (zie rubriek 4.4).
In de lange termijn open-label extensie-onderzoeken werden verhoogde TSH-waarden (> 5,5 µIE/ml) waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met febuxostat (5,0%) en bij patiënten die werden behandeld met allopurinol (5,8%) (zie rubriek 4.4).
De totale blootstelling aan ADENURIC in fase 3 pivotale onderzoeken en aanvullende onderzoeken op lange termijn is groter dan 2700 patiëntjaren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde proefpersonen stegen de maximale plasmaconcentraties (Cmax) en de AUC (area under the plasma concentration time curve) van febuxostat op dosisproportionele wijze na enkelvoudige en meervoudige doses van 10 mg tot 120 mg.
Voor doses tussen 120 mg en 300 mg werd voor febuxostat een meer dan dosisproportionele stijging van de AUC waargenomen.
Er vindt geen accumulatie van betekenis plaats wanneer elke 24 uur doses van 10 mg tot 240 mg worden toegediend.
Febuxostat heeft een klaarblijkelijke gemiddelde terminale halfwaardetijd (t1/2) van ongeveer 5 tot 8 uur.
Farmacokinetische/farmacodynamische populatie-analyses werden verricht bij 211 patiënten met hyperurikemie en jicht, die werden behandeld met eenmaal daags 40-240 mg ADENURIC.
Over het algemeen zijn de farmacokinetische parameters van febuxostat die via deze analyses zijn berekend, consistent met de farmacokinetische parameters die zijn verkregen bij gezonde proefpersonen, wat erop duidt dat gezonde proefpersonen representatief zijn voor een farmacokinetische/farmacodynamische beoordeling van de patiëntenpopulatie met jicht.
Absorptie Febuxostat wordt snel (tmax van 1,0-1,5 uur) en goed geabsorbeerd (minimaal 84%).
Na enkelvoudige of meervoudige orale toediening eenmaal daags van 80 en 120 mg is de Cmax respectievelijk ongeveer 2,8-3,2 µg/ml en 5,0-5,3 µ / ml.
De absolute biologische beschikbaarheid van de febuxostat tabletformulering is niet onderzocht.
Na toediening van meerdere 80 mg doses eenmaal daags of een enkele dosis van 120 mg bij een vetrijke maaltijd werd een daling van respectievelijk 49% en 38% gezien in de Cmax en een daling van 18% en 16% van de AUC.
Er is echter daar waar dit werd getest geen klinisch significante verandering waargenomen in het percentage daling van de urinezuurspiegel in serum (80 mg meervoudige dosis).
Op grond hiervan kan ADENURIC onafhankelijk van voedsel worden ingenomen.
22 Distributie Het klaarblijkelijke steady-state distributievolume van febuxostat (Vss/F) varieert van 29 tot 75 l na orale doses van 10-300 mg.
De plasma-eiwitbinding van febuxostat is ongeveer 99,2%, (voornamelijk aan albumine), en is constant over het concentratiebereik dat werd bereikt bij doses van 80 en 120 mg.
De plasma-eiwitbinding van de actieve metabolieten varieert van ongeveer 82% tot 91%.
Metabolisme Febuxostat wordt uitgebreid gemetaboliseerd door conjugatie via het uridine-difosfaat- glucuronosyltransferase-enzymsysteem (UDPGT) en door oxidatie via het cytochroom P450 (CYP) systeem.
Er zijn vier farmacologisch actieve hydroxylmetabolieten geïdentificeerd, waarvan er drie bij de mens in plasma voorkomen.
In vitro onderzoek met behulp van humane levermicrosomen wijst erop dat oxidatieve metabolieten primair werden gevormd door CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 of CYP2C9 en dat febuxostat-glucuronide voornamelijk werd gevormd door UGT 1A1, 1A8 en 1A9.
Eliminatie Febuxostat wordt zowel via de lever als via de nieren geëlimineerd.
Na een orale dosis van 80 mg 14C- gelabeled febuxostat werd ongeveer 49% van de dosis teruggevonden in de urine als ongewijzigd febuxostat (3%), de acylglucuronide van het werkzame bestanddeel (30%), de bekende oxidatieve metabolieten van het werkzame bestanddeel en hun conjugaten (13%), en andere onbekende metabolieten (3%).
In aanvulling op de uitscheiding via de urinewegen werd ongeveer 45% van de dosis teruggevonden in de feces als ongewijzigd febuxostat (12%), de acylglucuronide van het werkzame bestanddeel (1%), de bekende oxidatieve metabolieten van het werkzame bestanddeel en hun conjugaten (25%), en andere onbekende metabolieten (7%).
Bijzondere populaties Nierinsufficiëntie Na meerdere doses van 80 mg ADENURIC bij patiënten met een lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie trad geen verandering op in de Cmax van febuxostat, ten opzichte van die van proefpersonen met een normale nierfunctie.
De gemiddelde totale AUC van febuxostat steeg met ongeveer een factor 1,8 van 7,5 μ g.uur/ml in de groep met een normale nierfunctie tot 13,2 μ g.uur/ml in de groep met een ernstige nierfunctiestoornis.
De Cmax en AUC van de actieve metabolieten stegen met respectievelijk een factor 2 en 4.
Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing van de dosis echter niet nodig.
Leverfunctiestoornis Na meerdere doses van 80 mg ADENURIC bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) of een matig-ernstige (Child-Pugh-klasse B) nierfunctiestoornis trad geen significante verandering op in de Cmax en AUC van febuxostat en de metabolieten hiervan, ten opzichte van die van proefpersonen met een normale nierfunctie.
Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).
Leeftijd Er werden na toediening aan ouderen van meerdere orale doses ADENURIC geen significante veranderingen waargenomen in de AUC van febuxostat of de metabolieten daarvan in vergelijking met die bij jongere gezonde proefpersonen.
Geslacht Na toediening van meerdere orale doses ADENURIC waren de Cmax en AUC respectievelijk 24% en 12% hoger bij vrouwen dan bij mannen.
Na correctie voor gewicht waren de Cmax en AUC bij mannen en vrouwen echter overeenkomstig.
Op basis van geslacht is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In niet-klinische studies werden in het algemeen effecten waargenomen bij blootstelling hoger dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld.
Carcinogenese, mutagenese, fertiliteitsstoornissen
23 Bij mannetjesratten werd alleen in de groep die een hoge dosis ontving, bij ongeveer 11 maal de blootstelling bij de mens, een statistisch significante stijging van het aantal urineblaastumoren (overgangsepitheelpapilloma en -carcinoma) gevonden in combinatie met xanthinestenen.
Er deed zich geen significante stijging van een andere tumortype voor bij mannetjes- of vrouwtjesmuizen of - ratten.
Deze bevindingen worden gezien als een consequentie van soortspecifiek purinemetabolisme en urinesamenstelling en hebben geen relevantie voor het klinisch gebruik.
Een standaardreeks genotoxiciteitstests liet geen biologisch relevant genotoxisch effect van febuxostat zien.
Van febuxostat bij orale doses tot aan maximaal 48 mg/kg/dag werd gezien dat dit geen effect had op de fertiliteit en de reproductieve werking van mannetjes- en vrouwtjesratten.
Er waren geen aanwijzingen voor een fertiliteitsstoornis, voor teratogene effecten of voor schade aan de foetus als gevolg van het gebruik van febuxostat.
Bij hoge doses werd bij ongeveer 4,3 maal de menselijke blootstelling maternale toxiciteit gezien, die gepaard ging met een daling van de zoogindex en met een achtergebleven ontwikkeling van het nageslacht bij ratten.
Teratologisch onderzoek, verricht bij drachtige ratten, met ongeveer 4,3 maal de blootstelling bij de mens en bij drachtige konijnen met ongeveer 13 maal de blootstelling bij de mens liet geen teratogene effecten zien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat Hydroxypropylcellulose Croscarmellosenatrium Colloïdaal gehydrateerd silica
Tabletomhulling Opadry II, geel, 85F42129 bevat:
Polyvinylalcohol Titaniumdioxide (E171) Macrogol 3350 Talk Geel ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doorschijnende (Aclar/PVC/aluminium) blisterverpakking met 14 tabletten.
24 ADENURIC 120 mg is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten met 28 en 84 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger 75781 Paris Cedex 16 France
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/447/003 EU/1/08/447/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
21/04/2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
25 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
26 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Patheon France 40 Boulevard de Champaret FR-38300 Bourgoin Jallieu France
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantie
Voordat het product op de markt wordt gebracht en voor zolang het product wordt gebruikt, dient de houder van de vergunning erop toe te zien dat het systeem voor farmacovigilantie zoals beschreven in versie 2.0 van Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning, is ingevoerd en functioneert.
Risicomanagement
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich de studies en additionele farmacovigilantieactiviteiten beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 2.0 (19 februari 2008) van het Risk Management Plan (RMP) van Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning en andere updates van het RMP zoals overeengekomen door de CHMP, uit te voeren.
Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het bijgewerkt Risk Management Plan op dezelfde tijd ingediend worden als het eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien moet er een bijgewerkt RMP worden ingediend ⢠Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die gevolgen heeft voor de huidige veiligheidsspecificaties, farmacovigilantie of risicobeperkende activiteiten ⢠Binnen 60 dagen van het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicobeperkende) mijlpaal ⢠Op verzoek van de EMEA
27 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
28 A.
ETIKETTERING
29 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADENURIC 80 mg filmomhulde tabletten Febuxostat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 80 mg febuxostat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
30 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger 75781 Paris Cedex 16 France
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/447/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADENURIC 80 mg
31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADENURIC 80 mg filmomhulde tabletten Febuxostat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 80 mg febuxostat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
84 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
32 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger 75781 Paris Cedex 16 France
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/447/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADENURIC 80 mg
33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADENURIC 80 mg tabletten Febuxostat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ipsen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
MA DI WO DO VR ZA ZO
34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADENURIC 120 mg filmomhulde tabletten Febuxostat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 120 mg febuxostat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
35 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger 75781 Paris Cedex 16 France
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/447/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADENURIC 120 mg
36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADENURIC 120 mg filmomhulde tabletten Febuxostat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 120 mg febuxostat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
84 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
37 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger 75781 Paris Cedex 16 France
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/447/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADENURIC 120 mg
38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADENURIC 120 mg tabletten Febuxostat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ipsen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
MA DI WO DO VR ZA ZO
39 B.
BIJSLUITER
40 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ADENURIC 80 mg filmomhulde tabletten Febuxostat
ADENURIC 120 mg filmomhulde tabletten Febuxostat
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ADENURIC en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ADENURIC gebruikt 3.
Hoe wordt ADENURIC ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u ADENURIC 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ADENURIC EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ADENURIC tabletten worden gebruikt voor de behandeling van jicht, een ziekte die in verband wordt gebracht met een teveel aan een chemische stof in het lichaam die urinezuur (uraat) wordt genoemd.
Bij sommige mensen hoopt de hoeveelheid urinezuur zich in het bloed op en kan deze zelfs zo hoog worden dat het urinezuur niet langer oplosbaar is.
Wanneer dit gebeurt, kunnen zich uraatkristallen vormen in en rondom de gewrichten en de nieren.
Deze kristallen kunnen een plotselinge, ernstige pijn, roodheid, warmte en zwelling in een gewricht veroorzaken (wat ook wel een jichtaanval wordt genoemd).
Als het niet wordt behandeld, kunnen zich grote afzettingen, die jichtknobbels worden genoemd, in en rondom de gewrichten vormen.
Deze jichtknobbels kunnen een beschadiging van gewrichten en bot veroorzaken.
ADENURIC verlaagt de urinezuurspiegel.
Het laag houden van de urinezuurspiegel door elke dag eenmaal daags ADENURIC in te nemen stopt de opbouw van kristallen, en nemen de ziekteverschijnselen op den duur af.
Als de urinezuurspiegel gedurende langere tijd voldoende laag wordt gehouden, kunnen hierdoor ook de jichtknobbels krimpen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ADENURIC INNEEMT
Neem ADENURIC niet in: ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor febuxostat, het werkzame bestanddeel van ADENURIC, of voor één van de andere bestanddelen van deze tabletten.
Wees extra voorzichtig met ADENURIC Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, moet u uw arts inlichten: ⢠als u hartfalen of hartproblemen hebt of hebt gehad ⢠als u wordt behandeld voor een hoge urinezuurspiegel als gevolg van een vorm van kanker of van het syndroom van Lesch-Nyhan (een zeldzame aandoening waarbij er te veel urinezuur in uw bloed zit) ⢠als u schildklierproblemen hebt.
41 Als u momenteel een jichtaanval doormaakt (een plotseling begin van ernstige pijn, gevoeligheid, roodheid, warmte en zwelling in een gewricht), wacht dan totdat de jichtaanval afneemt voordat u voor het eerst start met de behandeling van ADENURIC.
Bij sommige mensen kunnen jichtaanvallen verergeren wanneer wordt begonnen met bepaalde geneesmiddelen die de urinezuurspiegel reguleren.
Niet iedereen krijgt jichtaanvallen, maar u kunt een jichtaanval krijgen, zelfs terwijl u ADENURIC gebruikt, en met name in de eerste weken of maanden van de behandeling.
Het is belangrijk dat u ADENURIC blijft innemen, zelfs wanneer u een jichtaanval hebt, omdat ADENURIC ook dan de urinezuurspiegel blijft verlagen.
Als u ADENURIC elke dag blijft innemen, dan zullen de jichtaanvallen op den duur minder vaak voorkomen en minder pijnlijk zijn.
Uw arts zal u in veel gevallen andere geneesmiddelen voorschrijven, indien dit nodig is, om de verschijnselen van de jichtaanval (zoals pijn en zwelling in een gewricht) te voorkomen of te behandelen.
Het kan zijn dat uw arts u vraagt om uw bloed te laten onderzoeken om te controleren of uw lever normaal werkt.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is vooral belangrijk uw arts of apotheker in te lichten als u geneesmiddelen gebruikt die een van de volgende stoffen bevatten, omdat deze stoffen en ADENURIC elkaars werking kunnen beïnvloeden, en uw arts mogelijk noodzakelijke maatregelen zal willen overwegen: ⢠Mercaptopurine (wordt gebruikt voor de behandeling van kanker) ⢠Azathioprine (wordt gebruikt voor het verminderen van de afweerreactie van het lichaam) ⢠Theofylline (wordt gebruikt voor de behandeling van astma) ⢠Warfarine (wordt gebruikt voor het verdunnen van uw bloed als u een hartaandoening hebt).
Inname van ADENURIC met voedsel en drank De tabletten moeten via de mond worden ingenomen en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Het is niet bekend of ADENURIC bij een ongeboren baby schade veroorzaakt.
Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u overweegt zwanger te worden, omdat ADENURIC niet tijdens de zwangerschap mag worden gebruikt.
Het is onbekend of ADENURIC in de moedermelk terechtkomt.
U mag ADENURIC niet gebruiken als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te gaan geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht naar de effecten van ADENURIC op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
U moet zich er echter van bewust zijn dat u tijdens de behandeling last zou kunnen krijgen van duizeligheid, slaperigheid en een doof of tintelend gevoel en dat u geen voertuigen mag besturen of machines mag bedienen als u hier last van hebt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ADENURIC ADENURIC tabletten bevatten lactose (een soort suiker).
Indien u verteld is dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
42 3.
HOE WORDT ADENURIC INGENOMEN
Volg bij het innemen van ADENURIC nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
ADENURIC is verkrijgbaar als tablet van 80 mg of 120 mg.
Uw arts schrijft u de sterkte voor die voor u het meest geschikt is.
⢠De gebruikelijke dosis is dagelijks één tablet.
Om u te helpen zijn op de achterkant van de blisterverpakking de dagen van de week aangegeven, zodat u kunt controleren of u elke dag uw dosis hebt ingenomen. ⢠De tabletten moeten via de mond worden ingenomen en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het is belangrijk dat u niet stopt met het innemen van ADENURIC tenzij uw arts u dit gezegd heeft.
Blijf doorgaan met het elke dag innemen van ADENURIC, zelfs wanneer u geen jichtaanval ervaart.
Wat u moet doen als u meer ADENURIC heeft ingenomen dan u zou mogen Vraag bij een niet bedoelde overdosering onmiddellijk aan uw arts wat u moet doen, of neem contact op met de dichtstbijzijnde spoedafdeling van een ziekenhuis.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ADENURIC in te nemen Als u vergeet om een dosis ADENURIC in te nemen, neem deze dan in zodra u zich dit herinnert, tenzij het bijna tijd is voor de volgende dosis.
Als dat het geval is, sla de vergeten dosis dan gewoon over en neem op het gebruikelijke tijdstip de volgende dosis weer in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van ADENURIC Stop niet met het innemen van ADENURIC zonder dit met uw arts te overleggen, zelfs niet als u zich beter voelt.
Als u stopt met het innemen van ADENURIC stijgt uw urinezuurspiegel mogelijk weer en kunnen uw ziekteverschijnselen verergeren als gevolg van de vorming van nieuwe uraatkristallen in en rondom uw gewrichten en nieren.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ADENURIC bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten) zijn: ⢠afwijkende leverfunctietestuitslagen ⢠diarree ⢠hoofdpijn ⢠huiduitslag ⢠zich ziek voelen
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 1000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten) zijn: ⢠gewichtstoename, grotere eetlust, veranderingen in de bloedsuikerspiegel (diabetes) waarvan overmatige dorst een verschijnsel kan zijn, hogere bloedvetwaarden ⢠erectieproblemen en/of libidoverlies ⢠slaapproblemen
43 ⢠duizeligheid, een doof of tintelend gevoel, slaperigheid, veranderingen in de smaakwaarneming, een afname van de tastzin ⢠abnormale registratie van uw hartactiviteit op een ECG ⢠opvliegers of blozen (bv. roodheid in het gezicht of de nek), verhoogde bloeddruk ⢠hoesten, kortademigheid, griepachtige verschijnselen ⢠droge mond, buikpijn/ongemak of winderigheid, brandend maagzuur/spijsverteringsproblemen, obstipatie, vaker ontlasting ⢠braken ⢠jeuk, galbulten, huidontsteking of huidverkleuring, andere typen huidaandoeningen ⢠spierkramp, spierpijn en gewrichtspijn, bursitis of artritis (ontsteking van de gewrichten die gewoonlijk vergezeld gaat van pijn, zwelling en/of stijfheid) ⢠bloed in de urine, abnormaal vaak plassen, nierstenen, abnormale urinetestuitslagen (verhoogde waarden van eiwitten in de urine), een verslechtering van de nierfunctie ⢠vermoeidheid, plaatselijke zwelling als gevolg van het vasthouden van vocht in het weefsel (oedeem) ⢠veranderingen in de samenstelling van het bloed of in het aantal bloedcellen (abnormale uitslagen van bloedonderzoek)
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten) zijn: ⢠zwakte ⢠nervositeit ⢠dorst hebben ⢠uw hartslag voelen
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ADENURIC
⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Gebruik ADENURIC niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blisterverpakking van de tablet na 'EXP'.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. ⢠Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ADENURIC
De werkzame stof is febuxostat.
Elke tablet bevat 80 mg of 120 mg febuxostat.
De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, magnesiumstearaat, hydroxypropylcellulose, crosscarmellosenatrium, colloïdaal gehydrateerd silica.
Filmomhulling:
Opadry II geel, 85F42129 bevat: polyvinylalcohol, titaandioxide (E171), macrogol 3350, talk, geel ijzeroxide (E172)
Hoe ziet ADENURIC er uit en de inhoud van de verpakking
44 ADENURIC filmomhulde tabletten zijn lichtgeel tot geel van kleur en capsulevormig.
De filmomhulde tabletten van 80 mg zijn aan één zijde bedrukt met '80 '.
De filmomhulde tabletten van 120 mg zijn aan één zijde bedrukt met '120'.
ADENURIC wordt geleverd in 2 blisterverpakkingen van 14 tabletten (verpakking van 28 tabletten) of in 6 blisterverpakkingen van 14 tabletten (verpakking van 84 tabletten).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger 75781 Paris Cedex 16 France
Fabrikant Patheon France 40 boulevard de Champaret 38300 Bourgoin Jallieu Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg Ipsen NV Guldensporenpark 87 B-9820 Merelbeke België / Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 - 9 - 243 96 00
Latvija Beaufour Ipsen Pharma Bauskas 58 Riga LV 1004 Tel: +371 7622233
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger F-75781 Paris Cedex 16 France Tél: + 33 - 1 - 44 96 13 13
Lietuva Beaufour Ipsen Pharma Lietuvos filialas Betygalos g.
2, LT-47183 Kaunas Tel. + 370 37 337854
Ä eská republika Beaufour Ipsen Pharma Evropská 810/136 CZ-162 12 Praha 6 Tel: + 420 220 612 125
Magyarország Europharm Trade Kft.
Fuvallat u.
37/B H-1163 Budapest Tel.: + 36 - 1 - 402 42 04
Danmark, Norge, Suomi/Finland, Sverige, Ãsland Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB Kista Science Tower Färögatan 33 SE - 164 51 Kista Sverige/Ruotsi/SvÃþjóð Tel/Tlf/Puh/SÃmi: +46 8 588 370 70
Nederland Ipsen Farmaceutica B.V.
Taurusavenue 33b NL-2132 LS Hoofddorp Tel: + 31 23 55 41 600
45 Deutschland, Ãsterreich Ipsen Pharma GmbH Einsteinstr.
30 D-76275 Ettlingen Deutschland Tel: + 49 - 7243 184-80
Polska Ipsen Poland Sp z o.o.
Al.
Jana PawÅ a II 29 PL-00- 867 Warszawa Tel.: + 48 (0) 22 653 68 00
Eesti ESTOBIIN OÃ Udeselja 4-4 11913 Tallinn Tel: +372 51 55810
Portugal Ipsen Portugal - Produtos Farmacêuticos S.A.
Alameda Fernão Lopes, no 16-11o, Miraflores P-1495 - 190 Algés Tel: + 351 - 21 - 412 3550
Îλλάδα, ÎÏÏÏοÏ, Malta Ipsen EÎ Î Îγ.
ÎημηÏÏίοÏ
63 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï GR-17456 Îθήνα / Athens ÎÎÎÎÎÎ / GREECE Τηλ / Tel: + 30 - 210 - 984 3324
Roumania Beaufour Ipsen Pharma Aleea Alexandru, nr 10, Ap.2-4, Sct 1 Bucuresti, 011823-RO Tel: +40 21(0)231 27 20
España Ipsen Pharma S.A.
Ctra Laurea Miro 395 Sant Feliu de Llobregat E-08980 Barcelona Tel: + 34 - 936 - 858 100
Slovenija Pharmaswiss d.o.o Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 1 236 47 00
France Beaufour Ipsen Pharma S.A.S.
24 rue Erlanger F-75781 Paris Cedex 16 Tél: + 33 - 1 - 44 96 13 13
Slovenská republika Liek s.r.o 19 Hviezdoslavova SK-90301 Senec Tel: + 421 253 412 018
Ireland Ipsen Pharmaceuticals Ltd.
7 Upper Leeson Street IRL-Dublin 4 Tel: + 353 - 1 - 668 1377
United Kingdom Ipsen Ltd.
190 Bath Road Slough, Berkshire SL1 3XE Tel: + 44 - (0)1753 - 62 77 00
Italia Ipsen SpA Via A.
Figino, 16 I-20156 Milano Tel: + 39 - 02 - 39 22 41
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
46
| human medication | adenuric |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/759
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ADROVANCE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is ADROVANCE?
ADROVANCE is een witte capsulevormige tablet met twee werkzame stoffen: natriumalendronaat trihydraat (70 mg) en colecalciferol (vitamine D3, 70 microgram, equivalent aan 2800 internationale eenheden).
Dit geneesmiddel is gelijk aan FOSAVANCE, waarvoor in de Europese Unie al een vergunning is verleend.
De fabrikant van FOSAVANCE heeft ermee ingestemd dat de wetenschappelijke gegevens met betrekking tot FOSAVANCE voor ADROVANCE worden gebruikt.
Wanneer wordt ADROVANCE voorgeschreven?
ADROVANCE wordt voorgeschreven voor de behandeling van osteoporose (botontkalking) bij vrouwen in de postmenopauze bij wie het risico van een tekort aan vitamine D bestaat.
ADROVANCE verlaagt de kans op vertebrale- en heupfracturen (breuken).
Uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt ADROVANCE gebruikt?
De aanbevolen dosering is één tablet per week.
ADROVANCE is bedoeld voor langdurig gebruik.
De tablet moet ten minste een half uur voor het eerste eten, drinken of de eerste geneesmiddelen (waaronder antacida, calciumsupplementen en vitaminen) van die dag worden ingenomen met een vol glas water (geen mineraalwater).
Om oesofageale irritatie (irritatie van de slokdarm) te voorkomen, mogen patiënten niet gaan liggen vóór hun eerste maaltijd van de dag, die niet eerder dan een half uur na inname van de tablet mag plaatsvinden.
Patiënten mogen niet op de tablet kauwen of de tablet in hun mond laten oplossen.
Patiënten dienen ook calciumsupplementen in te nemen als de inname van calcium via voedsel onvoldoende is.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt ADROVANCE?
Bot is levend weefsel dat voortdurend wordt vernieuwd door middel van een proces dat oud bot afbreekt en met dezelfde snelheid nieuw bot aanmaakt.
Osteoporose is een ziekte waarbij de botten geleidelijk dun en breekbaar worden en eerder breken.
Dit gebeurt wanneer onvoldoende nieuw bot wordt aangemaakt als vervanging van het bot dat op natuurlijke wijze wordt afgebroken.
Osteoporose komt vaker voor bij vrouwen na de menopauze (de overgang), wanneer een daling optreedt van de concentratie van het vrouwelijk hormoon oestrogeen, dat helpt botten gezond te houden.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged De werkzame stoffen in ADROVANCE zijn alendronaat en vitamine D3.
Alendronaat is een bifosfonaat dat sinds halverwege de jaren negentig van de vorige eeuw wordt gebruikt bij de behandeling van osteoporose.
Het middel remt de activiteit van de osteoclasten, de cellen die bijdragen tot de afbraak van botweefsel.
Doordat de activiteit van deze cellen wordt geremd, treedt er minder botverlies op.
Vitamine D3 is een voedingsstof die in bepaalde voedingsmiddelen wordt aangetroffen, maar die ook in de huid wordt aangemaakt door de blootstelling aan natuurlijk zonlicht.
Vitamine D3 en andere vormen van vitamine D zijn nodig voor de calciumopname en normale botvorming.
ADROVANCE bevat vitamine D3 omdat patiënten met osteoporose deze vitamine soms onvoldoende opnemen via zonlicht.
Hoe is ADROVANCE onderzocht?
Omdat alendronaat en vitamine D3 al afzonderlijk worden toegepast in geneesmiddelen waarvoor in de Europese Unie een vergunning is verleend, heeft het bedrijf gegevens uit eerdere studies en gepubliceerde literatuur overgelegd.
Het bedrijf heeft ook een onderzoek uitgevoerd onder 35 mannen en 682 postmenopauzale vrouwen met osteoporose om aan te tonen dat ADROVANCE de concentratie vitamine D verhoogt.
De patiënten kregen slechts eenmaal per week ADROVANCE of alendronaat toegediend.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage patiënten met een lage concentratie vitamine D.
Welke voordelen bleek ADROVANCE tijdens de studies te hebben?
Na 15 weken behandeling was het percentage patiënten met een lage concentratie vitamine D lager onder de patiënten die met ADROVANCE waren behandeld (11%) dan onder de patiënten die alleen alendronaat hadden ingenomen (32%).
Het bedrijf heeft ook aangetoond dat de dosis alendronaat in ADROVANCE gelijk was aan de dosis die benodigd was om botverlies te voorkomen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van ADROVANCE in?
De meest voorkomende bijwerkingen (geconstateerd bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, musculoskeletale pijn (bot-, spier- of gewrichtspijn) en gastro-intestinale symptomen zoals abdominale pijn (buikpijn), dyspepsie (indigestie), constipatie, diarree, flatulentie (winderigheid), oesofagusulcus (slokdarmzweren), dysfagie (moeilijk kunnen slikken), abdominale distensie (opgezette buik) en opkomend maagzuur.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van ADROVANCE.
ADROVANCE mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor alendronaat, vitamine D3 of enig ander bestanddeel van het middel.
Het middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met afwijkingen van de oesofagus (slokdarm), met hypocalciëmie (laag calciumgehalte in het bloed) en bij patiënten die niet in staat zijn om minstens een half uur rechtop te zitten of te staan.
Waarom is ADROVANCE goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van ADROVANCE groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van osteoporose bij vrouwen in de postmenopauze, bij wie het risico van een tekort aan vitamine D bestaat.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van ADROVANCE.
Overige informatie over ADROVANCE:
De Europese Commissie heeft op 4 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van ADROVANCE verleend aan Merck Sharp & Dohme Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor ADROVANCE.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2006.
©EMEA 2007
2/2
EU Nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/06/364/001 EU/1/06/364/002 EU/1/06/364/003 EU/1/06/364/004 EU/1/06/364/005 EU/1/06/364/006 EU/1/06/364/007 EU/1/06/364/008 EU/1/06/364/009
Adrovance Adrovance Adrovance Adrovance Adrovance Adrovance Adrovance Adrovance Adrovance
70 mg/2800 IE 70 mg/2800 IE 70 mg/2800 IE 70 mg/2800 IE 70 mg/2800 IE 70 mg/5600 IE 70 mg/5600 IE 70 mg/5600 IE 70 mg/5600 IE
Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
blister (alu/alu) blister (alu/alu) blister (alu/alu) blister (alu/alu) blister (alu/alu) blister (alu/alu) blister (alu/alu) blister (alu/alu) blister (alu/alu)
2 tabletten 4 tabletten 6 tabletten 12 tabletten 40 tabletten 2 tabletten 4 tabletten 12 tabletten 40 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADROVANCE 70 mg/2800 IE tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 70 mg alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat en 70 microgram (2800 IE) colecalciferol (vitamine D3).
Hulpstoffen:
Elke tablet bevat 62 mg watervrije lactose en 8 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Capsulevormige, wit-beige tabletten, met aan één zijde de afbeelding van een bot en â 710â aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van postmenopauzale osteoporose bij patiënten met risico op vitamine D-insufficiëntie.
ADROVANCE vermindert het risico op vertebrale en heupfracturen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosering is één tablet ADROVANCE eenmaal per week.
Gezien de aard van het ziekteproces bij osteoporose is ADROVANCE bedoeld voor langdurig gebruik.
Voor een goede absorptie van alendronaat:
moet ADROVANCE met alleen water (geen mineraalwater) worden ingenomen, tenminste een half uur voor het eerste eten, drinken of de eerste geneesmiddelen (inclusief antacida, calciumsupplementen en vitaminen) van die dag.
Andere dranken (ook mineraalwater), voedsel en bepaalde geneesmiddelen kunnen de absorptie van alendronaat verminderen (zie rubriek 4.5).
De volgende instructies moeten exact worden opgevolgd om het risico op oesofageale irritatie en aanverwante bijwerkingen tot een minimum te beperken (zie rubriek 4.4):
⢠ADROVANCE mag alleen direct na het opstaan worden ingenomen met een vol glas leidingwater (niet minder dan 200 ml).
⢠patiënten dienen niet op de tablet te kauwen of de tablet in hun mond op te laten lossen wegens de kans op orofaryngeale ulceratie.
2 ⢠patiënten mogen niet gaan liggen tenzij zij gegeten hebben, wat minimaal 30 minuten na inname van de tablet plaats mag vinden.
⢠patiënten mogen minstens 30 minuten na inname van ADROVANCE niet gaan liggen.
⢠ADROVANCE dient niet voor het slapen gaan of â s ochtends voor het opstaan ingenomen te worden.
Patiënten moeten calciumsuppletie krijgen als de inname door middel van dieet onvoldoende is (zie rubriek 4.4).
Aanvullende vitamine D-suppletie moet op individuele basis worden overwogen, rekening houdend met inname van vitamine D uit vitaminen en voedingssupplementen.
De equivalentie van de inname van 2800 IE vitamine D3 per week in ADROVANCE met dagelijkse toediening van vitamine D 400 IE is niet onderzocht.
Gebruik bij ouderen:
In klinische studies was er geen met de leeftijd samenhangend verschil in de werkzaamheid of het veiligheidsprofiel van alendronaat.
Daarom hoeft de dosering bij ouderen niet te worden aangepast.
Gebruik bij nierfunctiestoornis:
Bij patiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van meer dan 35 ml/min hoeft de dosering niet te worden aangepast.
ADROVANCE wordt niet aanbevolen voor patiënten met een nierfunctiestoornis waarbij de GFR minder is dan 35 ml/min, omdat hier onvoldoende ervaring mee is.
Gebruik bij kinderen en adolescenten:
ADROVANCE is niet bij kinderen en adolescenten onderzocht en moet daarom niet aan hen worden gegeven.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen.
⢠Afwijkingen aan de oesofagus en andere factoren die de lediging van de oesofagus kunnen vertragen zoals strictuur of achalasie.
⢠Niet minstens 30 minuten rechtop kunnen zitten of staan.
⢠Πypocalciëmie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Alendronaat Alendronaat kan plaatselijke irritatie aan de mucosa van het bovenste deel van het maagdarmkanaal veroorzaken.
Omdat er een kans is dat de onderliggende ziekte wordt verergerd, moet voorzichtigheid worden betracht als alendronaat wordt gegeven aan patiënten met een actieve aandoening van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, zoals dysfagie, aandoening van de oesofagus, gastritis, duodenitis, ulcera of met een recente voorgeschiedenis (in het afgelopen jaar) van ernstig gastro- intestinaal lijden zoals ulcus pepticum, of actieve gastro-intestinale bloeding, of chirurgie aan het bovenste deel van het spijsverteringskanaal met uitzondering van pyloroplastiek (zie rubriek 4.3).
Bijwerkingen aan de oesofagus (enkele van deze gevallen waren ernstig en maakten opname in het ziekenhuis noodzakelijk), zoals oesofagitis, oesofagusulcera en oesofaguserosies, in zeldzame gevallen gevolgd door oesofagusstrictuur, zijn gemeld bij patiënten die alendronaat kregen.
Daarom moeten artsen bedacht zijn op objectieve of subjectieve symptomen die kunnen wijzen op een mogelijke reactie aan de oesofagus en moeten patiënten de instructie krijgen om op te houden met het gebruik van alendronaat en zich onder medische behandeling te stellen als zij symptomen van
3 oesofageale irritatie krijgen, zoals dysfagie, pijn bij het slikken of retrosternale pijn, of nieuw of verergerd zuurbranden (zie rubriek 4.8).
De kans op ernstige oesofageale bijwerkingen blijkt groter te zijn bij patiënten die alendronaat niet juist innemen en/of die alendronaat blijven gebruiken nadat zich symptomen hebben aangediend die op oesofageale irritatie wijzen.
Daarom is het heel belangrijk dat de patiënt volledige toedieningsinstructies krijgt en dat deze die ook begrijpt (zie rubriek 4.2).
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat bij het niet opvolgen van deze instructies de kans op oesofageale problemen kan toenemen.
Hoewel er in grootschalig klinisch onderzoek met alendronaat geen verhoogd risico is geconstateerd, zijn er sinds de introductie van het geneesmiddel zeldzame meldingen geweest van ulcera ventriculi en ulcera duodeni, sommige gevallen waren ernstig en met complicaties (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose van de kaak, meestal in samenhang met tandextractie en/of plaatselijke infectie (waaronder osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten die een behandeling kregen met daarbij overwegend intraveneus toegediende bisfosfonaten.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij patiënten met osteoporose die orale bisfosfonaten kregen.
Bij patiënten met gelijktijdig bestaande risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne, periodontitis) moet voor behandeling met bisfosfonaten een tandheelkundig onderzoek met passende preventieve tandheelkundige maatregelen worden overwogen.
Tijdens behandeling moeten invasieve tandheelkundige ingrepen bij deze patiënten zo mogelijk worden vermeden.
Bij patiënten die tijdens therapie met een bisfosfonaat osteonecrose van de kaak krijgen, kan tandheelkundige chirurgie de aandoening verergeren.
Voor patiënten die een tandheelkundige ingreep moeten ondergaan zijn er geen gegevens waaruit blijkt of stopzetting van behandeling met een bisfosfonaat het risico op osteonecrose van de kaak vermindert.
De behandelende arts moet zich bij de behandeling van elke patiënt door zijn klinisch oordeel laten leiden op basis van de individuele voor- en nadelen voor de patiënt.
Bij patiënten die bisfosfonaten gebruiken zijn bot-, gewrichts- en/of spierpijn gemeld.
Sinds de introductie van het product zijn deze symptomen zelden ernstig en/of invaliderend geweest (zie rubriek 4.8).
De tijd tot het intreden van deze symptomen varieerde van één dag tot enkele maanden na instelling van de behandeling.
Bij de meeste patiënten verdwenen de symptomen na stopzetting van de behandeling.
In een subgroep traden na hernieuwde toediening van hetzelfde geneesmiddel of van een ander bisfosfonaat de symptomen weer op.
Patiënten moeten de instructie krijgen dat als zij een dosis ADROVANCE vergeten, zij de ochtend nadat zij dit bemerkt hebben een tablet moeten innemen.
Ze mogen geen twee tabletten op dezelfde dag innemen, maar moeten op de gekozen dag het oorspronkelijke behandelschema van 1 tablet per week hervatten.
ADROVANCE wordt niet aanbevolen voor patiënten met een nierfunctiestoornis waarbij de GFR minder is dan 35 ml/min (zie rubriek 4.2).
Andere oorzaken van osteoporose dan oestrogeendeficiëntie en ouder worden, moeten in overweging worden genomen.
Hypocalciëmie moet eerst gecorrigeerd worden voordat therapie met ADROVANCE wordt ingesteld (zie rubriek 4.3).
Ook andere aandoeningen die het mineraalmetabolisme beïnvloeden (zoals vitamine D-deficiëntie en hypoparathyroïdie) moeten eerst adequaat worden behandeld voor met
4 ADROVANCE begonnen wordt.
De hoeveelheid vitamine D in ADROVANCE is onvoldoende voor behandeling van vitamine D-deficiëntie.
Bij patiënten met deze aandoeningen moeten het serumcalcium en verschijnselen van hypocalciëmie gedurende therapie met ADROVANCE gecontroleerd worden.
Vanwege het botmineraalverhogend effect van alendronaat kunnen verlagingen van het serumcalcium en -fosfaat optreden.
Deze zijn gewoonlijk gering en asymptomatisch.
Er is echter in zeldzame gevallen melding gemaakt van symptomatische hypocalciëmie, die in enkele gevallen ernstig was en meestal voorkwam bij patiënten met predisponerende aandoeningen (bijvoorbeeld hypoparathyroïdie, vitamine D-deficiëntie en calciummalabsorptie) (zie rubriek 4.8).
Colecalciferol Vitamine D3 kan de mate van hypercalciëmie en/of hypercalciurie verhogen als deze wordt toegediend aan patiënten met een aandoening geassocieerd met een ongecontroleerde overproductie van calcitriol (bijvoorbeeld leukemie, lymfoom, sarcoïdose).
Bij deze patiënten moet het calcium in de urine en het serum worden gecontroleerd.
Patiënten met malabsorptie absorberen mogelijk onvoldoende vitamine D3.
Hulpstoffen Dit geneesmiddel bevat lactose en sucrose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie, galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Alendronaat Wanneer voedsel en drank (inclusief mineraalwater), calciumsupplementen, antacida en sommige geneesmiddelen tegelijkertijd worden ingenomen, kunnen deze de absorptie van alendronaat beïnvloeden.
Daarom moeten patiënten die alendronaat hebben ingenomen minstens een half uur wachten voordat zij een ander geneesmiddel oraal innemen (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Andere klinisch significante geneesmiddelinteracties worden niet verwacht.
In de klinische studies ontving een aantal patiënten naast alendronaat ook oestrogenen (intravaginaal, transdermaal of oraal).
Er werden geen bijwerkingen waargenomen die aan het gelijktijdig gebruik konden worden toegeschreven.
Hoewel er geen specifieke interactiestudies zijn verricht, werd in klinisch onderzoek alendronaat gelijktijdig met een breed scala van veel voorgeschreven geneesmiddelen gebruikt zonder aanwijzingen voor klinisch relevante interacties.
Colecalciferol Olestra, mineraalolieën, orlistat en galzuurbindende harsen (bijvoorbeeld cholestyramine, colestipol) kunnen de absorptie van vitamine D verminderen.
Anticonvulsiva, cimetidine en thiaziden kunnen het catabolisme van vitamine D verhogen.
Op individuele basis kan aanvullende vitamine D-suppletie overwogen worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
ADROVANCE is alleen bedoeld voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen en mag daarom niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die borstvoeding geven.
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ADROVANCE bij zwangere vrouwen.
In onderzoek met alendronaat bij dieren zijn geen aanwijzingen gevonden voor een direct schadelijk effect op zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling of postnatale ontwikkeling.
Alendronaat, toegediend aan drachtige ratten, veroorzaakte dystokie die samenhing met hypocalciëmie (zie
5 rubriek 5.3).
In dieronderzoek werden bij hoge doses vitamine D hypercalciëmie en toxische effecten op de voortplanting gezien (zie rubriek 5.3).
Het is onbekend of alendronaat bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Colecalciferol en enkele actieve metabolieten kunnen in de moedermelk worden opgenomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken verricht naar de effecten op het vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.
Er zijn echter geen gegevens die wijzen op beïnvloeding door ADROVANCE van het vermogen van een patiënt om auto te rijden of machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn in klinisch onderzoek en/of sinds de introductie van alendronaat gemeld.
Voor ADROVANCE zijn geen additionele bijwerkingen vastgesteld.
[Vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000)]
Zenuwstelselaandoeningen:
Oogaandoeningen:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn Zelden: uveïtis, scleritis, episcleritis Vaak: buikpijn, dyspepsie, constipatie, diarree, winderigheid, oesofagusulcus *, dysfagie *, opgezette buik, zure reflux Soms: misselijkheid, braken, gastritis, oesofagitis *, oesofageale erosies *, melena Zelden: oesofagusstrictuur *, orofaryngeale ulceratie *, bovenste- GI-PUBs (perforaties, ulcera, bloedingen) (zie rubriek 4.4) * Zie rubrieken 4.2 en 4.4
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Soms: uitslag, pruritus, erytheem Zelden: uitslag met lichtgevoeligheid Zeer zelden: ernstige huidreacties waaronder Stevens-Johnson- syndroom en toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: musculoskeletale (bot, spier of gewricht) pijn Zelden:ernstige musculoskeletale (bot, spier of gewricht) pijn (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zelden: symptomatische hypocalciëmie, vaak in samenhang met predisponerende aandoeningen (zie rubriek 4.4) Zelden: voorbijgaande symptomen als bij een acutefasereactie (myalgie, malaise en zelden, koorts), vaak bij instelling van de behandeling.
Immuunsysteemaandoeningen:
Zelden: overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria en angio- oedeem
Sinds de introductie van het product Zenuwstelselaandoeningen:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie niet bekend): duizeligheid vertigo
Huid- en onderhuidaandoeningen:
alopecia
6 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die met bisfosfonaten werden behandeld.
De meeste meldingen betreffen kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij patiënten die werden behandeld wegens osteoporose.
Osteonecrose van de kaak hangt meestal samen met tandextractie en/of locale infectie (waaronder osteomyelitis).
Een diagnose van kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactor beschouwd (zie rubriek 4.4); gewrichtszwelling
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
asthenie, perifeer oedeem
Laboratoriumbevindingen
In klinisch onderzoek zijn asymptomatische, lichte en voorbijgaande verlagingen van het serumcalcium en -fosfaat waargenomen bij ongeveer 18% resp.
10% van de patiënten die alendronaat 10 mg/dag gebruikten versus ongeveer 12% en 3% van hen die placebo gebruikten.
De incidenties van verlaging van het serumcalcium naar < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) en het serumfosfaat naar ⤠2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) waren echter voor beide behandelingsgroepen vergelijkbaar.
4.9 Overdosering
Alendronaat Een orale overdosis kan hypocalciëmie, hypofosfatemie en bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal, zoals last van de maag, zuurbranden, oesofagitis, gastritis of een ulcus tot gevolg hebben.
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over de behandeling van een overdosis met alendronaat.
Bij een overdosis van ADROVANCE moeten melk of antacida worden toegediend om alendronaat te binden.
Vanwege het risico op oesofageale irritatie moet braken niet worden opgewekt en moet de patiënt rechtop blijven.
Colecalciferol Bij chronische behandeling van over het algemeen gezonde volwassenen is bij een dosering van minder dan 10.000 IE/dag geen vitamine D-toxiciteit vastgesteld.
In een klinisch onderzoek met gezonde volwassenen ging een dagelijkse dosis vitamine D3 van 4000 IE tot 5 maanden niet met hypercalciurie of hypercalciëmie gepaard.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Bisfosfonaten, combinaties ATC-code:
M05BB03
ADROVANCE is een combinatietablet met de twee werkzame stoffen natriumalendronaat trihydraat en colecalciferol (vitamine D3).
Alendronaat Natriumalendronaat is een bisfosfonaat dat de door de osteoclasten veroorzaakte botafbraak remt zonder een direct effect op de botvorming.
In preklinisch onderzoek is vastgesteld dat alendronaat zich bij voorkeur hecht op plaatsen waar het resorptieproces actief is.
De activiteit van de osteoclasten wordt geremd, maar de mobilisering of aanhechting van osteoclasten wordt niet beïnvloed.
Het bot dat tijdens behandeling met alendronaat wordt gevormd is van een normale kwaliteit.
7 Colecalciferol (vitamine D3) Vitamine D3 wordt in de huid gevormd door omzetting van 7-dehydrocholesterol in vitamine D3 door ultraviolet licht.
Bij onvoldoende blootstelling aan zonlicht is vitamine D3 een essentiële voedingsstof.
Vitamine D3 wordt in de lever omgezet in 25-hydroxyvitamine D3 en bewaard tot er behoefte aan is.
De omzetting van het actieve calciummobiliserende hormoon 1,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol) in de nieren wordt strak gereguleerd.
De belangrijkste werking van 1,25-dihydroxyvitamine D3 is de intestinale absorptie van zowel calcium als fosfaat te verhogen en het serumcalcium, renale calcium en de fosfaatexcretie, botvorming en botresorptie te reguleren.
Voor normale botvorming is vitamine D3 nodig.
Vitamine D-insufficiëntie ontstaat als zowel de blootstelling aan zonlicht als de inname met de voeding onvoldoende is.
Insufficiëntie gaat gepaard met een negatieve calciumbalans, botverlies en een verhoogde kans op skeletale fracturen.
In ernstige gevallen leidt deficiëntie tot secundaire hyperparathyroïdie, hypofosfatemie, proximale spierzwakte en osteomalacie, waarmee de kans op vallen en fracturen bij osteoporotische personen toeneemt.
Extra vitamine D verlaagt deze risicoâ s en de hiermee samenhangende gevolgen.
Osteoporose wordt gedefinieerd als een botmineraaldichtheid (BMD) van de wervelkolom of heup die 2,5 standaarddeviaties (SD) onder het gemiddelde voor een normale jonge populatie ligt, of als een eerder doorgemaakte fragiliteitfractuur ongeacht de BMD.
Onderzoeken met ADROVANCE Het effect van ADROVANCE (alendronaat 70 mg/vitamine D3 2800 IE) op de vitamine D-status is aangetoond in een 15-weeks multinationaal onderzoek waaraan 682 osteoporotische postmenopauzale vrouwen deelnamen (serum-25-hydroxyvitamine D bij baseline: gemiddeld 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; bereik 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]).
Patiënten kregen de lagere sterkte (70 mg/2800 IE) van ADROVANCE (n=350) of FOSAMAX (alendronaat) 70 mg 1 tablet per week (n=332); aanvullende vitamine D-suppletie was verboden.
Na 15 weken behandeling waren de gemiddelde serumconcentraties 25-hydroxyvitamine D in de groep met ADROVANCE (70 mg/2800 IE) (56 nmol/l [23 ng/ml] significant hoger (26%) dan in de groep met alleen alendronaat (46 nmol/l [18,2 ng/ml]).
Het percentage patiënten met vitamine D-insufficiëntie (serum-25-hydroxyvitamine D < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) was tot week 15 met ADROVANCE (70 mg/2800 IE) significant met 62,5% verlaagd versus alendronaat alleen (12% respectievelijk 32%).
Het percentage patiënten met vitamine D-deficiëntie (serum-25-hydroxyvitamine D < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) was met ADROVANCE (70 mg/2800 IE) significant met 92% verlaagd versus alleen alendronaat (1% respectievelijk 13%).
In dit onderzoek nam in week 15 in de ADROVANCE (70 mg/2800 IE) - groep (n=75) de gemiddelde concentratie 25-hydroxyvitamine D bij patiënten met vitamine D-insufficiëntie bij baseline (25-hydroxyvitamine D, 22,5 tot 37,5 nmol/l [9 tot < 15 ng/ml]) van 30 nmol/l (12,1 ng/ml) toe tot 40 nmol/l (15, 9 ng/ml); deze concentratie nam in week 15 in de groep met alleen alendronaat (n=70) van 30 nmol/l (12,0 ng/ml) bij baseline af naar 26 nmol/l (10,4 ng/ml).
Er waren tussen de behandelingsgroepen geen verschillen in gemiddeld serumcalcium, - fosfaat of calcium in 24 - uursurine.
Onderzoeken met alendronaat De therapeutische equivalentie van alendronaat 70 mg eenmaal per week (n=519) en alendronaat 10 mg/dag (n=370) is aangetoond in een éénjarig multicenteronderzoek bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose.
De gemiddelde verhoging ten opzichte van baseline in BMD van de lumbale wervelkolom na een jaar was in de groep met 70 mg 1x/week 5,1% (95 %-BI:
4,8; 5,4%) en in de groep met 10 mg/dag 5,4% (95 %-BI:
5,0; 5,8%).
De gemiddelde BMD-verhogingen in de groep met 70 mg 1x/week respectievelijk 10 mg/dag waren 2,3% en 2,9% aan de femurhals en 2,9% en 3,1% aan de totale heup.
De twee behandelingsgroepen kwamen met elkaar overeen voor wat betreft BMD- verhogingen op andere skeletplaatsen.
De effecten van alendronaat op de botmassa en fractuurincidentie bij postmenopauzale vrouwen zijn onderzocht in twee identiek opgezette werkzaamheidstudies (n=994) en in de Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459).
8 In de eerste werkzaamheidstudies waren de gemiddelde verhogingen van de BMD met alendronaat 10 mg/dag ten opzichte van placebo na 3 jaar 8,8%, 5,9% en 7,8% voor respectievelijk de wervelkolom, femurhals en trochanter.
Ook de BMD van het lichaam als geheel nam significant toe.
Er was een vermindering van 48% (alendronaat 3,2% vs. placebo 6,2%) in het deel van de met alendronaat behandelde patiënten die één of meer wervelfracturen kregen in vergelijking met die welke met placebo werden behandeld.
In de tweejarige extensie van deze studies bleef de BMD van de wervelkolom en de trochanter toenemen en de BMD van de femurhals en het lichaam als geheel bleef gelijk.
FIT omvatte twee placebogecontroleerde studies met dagelijkse toediening van alendronaat (5 mg per dag gedurende 2 jaar en 10 mg per dag voor 1 of 2 additionele jaren).
⢠FIT 1: een driejarig onderzoek bij 2.027 patiënten die minstens één wervel(compressie)fractuur bij aanvang hadden.
In deze studie verminderde dagelijks alendronaat de incidentie van ⥠1 nieuwe wervelfracturen met 47% (alendronaat 7,9% vs. placebo 15,0%).
Daarnaast werd een statistisch significante vermindering van de incidentie van heupfracturen gevonden (1,1% vs.
2,2%, een vermindering van 51%).
⢠FIT 2: een vierjarig onderzoek bij 4.432 patiënten met een lage botmassa maar zonder wervelfractuur bij aanvang.
In deze studie werd in de analyse van de subgroep osteoporotische vrouwen (37% van de gehele populatie die aan de bovengenoemde definitie van osteoporose voldoet) een significant verschil waargenomen in de incidentie van heupfracturen (alendronaat 1,0% vs. placebo 2,2%, een vermindering van 56%) en in de incidentie van ⥠1 wervelfractuur (2,9% vs.
5,8%, een vermindering van 50%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Alendronaat
Absorptie In vergelijking met een intraveneuze referentiedosis, was oraal de gemiddelde biologische beschikbaarheid van alendronaat, toegediend twee uur vóór een standaardontbijt op de nuchtere maag, bij vrouwen 0,64% voor doses van 5 tot 70 mg.
De biologische beschikbaarheid nam af naar een geschatte 0,46% en 0,39% als alendronaat één uur respectievelijk een half uur vóór een standaardontbijt werd toegediend.
In osteoporosestudies was alendronaat effectief als het minstens 30 minuten vóór het eerste voedsel of drinken van de dag werd toegediend.
De alendronaatcomponent in de ADROVANCE (70 mg/2800 IE) combinatietablet is bio-equivalent aan de tablet alendronaat 70 mg.
Als alendronaat met of tot twee uur na een standaardontbijt werd toegediend, was de biologische beschikbaarheid verwaarloosbaar.
Gelijktijdige toediening van alendronaat met koffie of sinaasappelsap verminderde de biologische beschikbaarheid met ongeveer 60%.
Bij gezonde proefpersonen gaf oraal prednison (20 mg driemaal daags gedurende vijf dagen) geen aanzienlijke verandering van de orale biologische beschikbaarheid van alendronaat (een gemiddelde toename in de orde van 20 tot 44%).
9 Verdeling Uit studies bij ratten blijkt dat alendronaat na 1 mg/kg intraveneuze toediening in de weke weefsels terechtkomt maar daarna snel herverdeeld wordt naar het bot of in de urine wordt uitgescheiden.
Het gemiddelde steady-state-verdelingsvolume, exclusief bot, is bij mensen ten minste 28 l.
De plasmaconcentraties na therapeutische orale doses liggen beneden de detectiegrens (< 5 ng/ml).
De eiwitbinding in het plasma is ongeveer 78%.
Biotransformatie Er zijn geen aanwijzingen dat alendronaat wordt gemetaboliseerd bij mensen of dieren.
Eliminatie Na een eenmalige intraveneuze dosis van [14C]alendronaat werd binnen 72 uur ongeveer 50% van de radioactiviteit in de urine uitgescheiden en werd er weinig of geen radioactiviteit in de feces teruggevonden.
Na een eenmalige intraveneuze dosis van 10 mg is de renale klaring van alendronaat 71 ml/ min en de systemische klaring werd niet hoger dan 200 ml/ min.
Binnen zes uur na intraveneuze toediening zakt de plasmaconcentratie met meer dan 95%.
De eliminatiehalfwaardetijd bij de mens wordt op zeker tien jaar geschat, wat een maat is voor de vrijmaking van alendronaat uit het skelet.
Bij ratten wordt alendronaat niet door het zure of basische transportsysteem van de nieren uitgescheiden.
Het is daarom niet te verwachten dat dit geneesmiddel de eliminatie van andere geneesmiddelen via deze systemen bij mensen zal verstoren.
Colecalciferol
Absorptie Na toediening van ADROVANCE aan gezonde volwassen personen (mannen en vrouwen) twee uur voor een maaltijd op de nuchtere maag, was het gemiddelde oppervlak onder de serum-concentratie- tijdcurve (AUC0-120h) voor vitamine D3 (niet aangepast voor concentratie endogeen vitamine D3) 296,4 ngâ¢hr/ml.
De gemiddelde maximale serumconcentratie (Cmax) van vitamine D3 was 5,9 ng/ ml, en de mediane tijd tot maximale serumconcentratie (Tmax) was 12 uur.
De biologische beschikbaarheid van de 2800 IE vitamine D3 in ADROVANCE is ongeveer gelijk aan 2800 IE vitamine D3 alleen toegediend.
Verdeling Na absorptie komt vitamine D3 in het bloed als onderdeel van chylomicrons.
Vitamine D3 wordt snel verdeeld, voornamelijk naar de lever waar het wordt omgezet in 25-hydroxyvitamine D3, de belangrijkste opslagvorm.
Kleine hoeveelheden worden verdeeld naar vet- en spierweefsel en op deze plaatsen als vitamine D3 opgeslagen tot het later weer in de circulatie wordt gebracht.
Circulerend vitamine D3 wordt aan vitamine D-bindend eiwit gebonden.
Biotransformatie Vitamine D3 wordt in de lever snel door hydroxylering omgezet in 25-hydroxyvitamine D3, en daarna in de nieren omgezet in 1,25-dihydroxyvitamine D3, de biologisch actieve vorm.
Voor eliminatie vindt nog verdere hydroxylering plaats.
Een klein deel van de vitamine D3 ondergaat voor eliminatie glucuronidatie.
Eliminatie Als radioactief vitamine D3 aan gezonde proefpersonen werd toegediend, was de gemiddelde uitscheiding van radioactiviteit in de urine na 48 uur 2,4% en de gemiddelde uitscheiding van radioactiviteit in de feces na 4 dagen 4,9%.
In beide gevallen werd de radioactieve stof bijna uitsluitend uitgescheiden als metaboliet van de moederstof.
De gemiddelde halfwaardetijd van vitamine D3 in het serum na een orale dosis ADROVANCE (70 mg/ 2800 IE) is ongeveer 24 uur.
10 Eigenschappen bij patiënten Uit preklinisch onderzoek blijkt dat alendronaat dat niet in het bot wordt afgezet snel met de urine wordt uitgescheiden.
Na chronische toediening van cumulatieve intraveneuze doses tot 35 mg/ kg bij dieren waren er geen aanwijzingen voor verzadiging van de botopname.
Hoewel er geen klinische gegevens beschikbaar zijn, is het waarschijnlijk dat, net als bij dieren, de uitscheiding van alendronaat via de nieren bij patiënten met een gestoorde nierfunctie verminderd zal zijn.
Daarom valt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (zie rubriek 4.2) een iets grotere accumulatie van alendronaat in het bot te verwachten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn met de combinatie alendronaat en colecalciferol geen niet-klinische studies verricht.
Alendronaat Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Onderzoek bij ratten liet zien dat behandeling met alendronaat tijdens de dracht bij de wijfjes tijdens de partus gepaard ging met dystokie die samenhing met hypocalciëmie.
Ratten die in onderzoek hoge doses kregen vertoonden een hogere incidentie van onvolledige foetale ossificatie.
De relevantie voor mensen is onbekend.
Colecalciferol Bij doses die veel hoger waren dan het therapeutische bereik bij mensen, werden in dierstudies toxische effecten op de voortplanting gezien.
6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose (E460) Watervrije lactose Middellangeketentriglyceriden Gelatine Natriumcroscarmellose Sucrose Colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat (E572) Butylhydroxytolueen (E321) Gemodificeerd zetmeel (maïs) Natriumaluminiumsilicaat (E554)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
11 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Mapje met gesealde aluminium/ aluminium blisterverpakkingen in doosjes van 2 (1 mapje x 2 tabletten), 4 (1 mapje x 4 tabletten), 6 (3 mapjes x 2 tabletten), 12 (3 mapjes x 4 tabletten) of 40 (10 mapjes x 4 tabletten) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 364/ 001 â 2 tabletten EU/ 1/ 06/ 364/ 002 â 4 tabletten EU/ 1/ 06/ 364/ 003 â 6 tabletten EU/ 1/ 06/ 364/ 004 â 12 tabletten EU/ 1/ 06/ 364/ 005 â 40 tabletten
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
4 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADROVANCE 70 mg/ 5600 IE tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 70 mg alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat en 140 microgram (5600 IE) colecalciferol (vitamine D3).
Hulpstoffen:
Elke tablet bevat 63 mg watervrije lactose en 16 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Langwerpige, wit-beige tabletten, met aan één zijde de afbeelding van een bot en â 270â aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van postmenopauzale osteoporose bij patiënten die geen vitamine D-supplementen krijgen en met risico op vitamine D-insufficiëntie.
ADROVANCE vermindert het risico op vertebrale en heupfracturen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosering is één tablet ADROVANCE eenmaal per week.
Gezien de aard van het ziekteproces bij osteoporose is ADROVANCE bedoeld voor langdurig gebruik.
Voor een goede absorptie van alendronaat:
moet ADROVANCE met alleen water (geen mineraalwater) worden ingenomen, tenminste een half uur voor het eerste eten, drinken of de eerste geneesmiddelen (inclusief antacida, calciumsupplementen en vitaminen) van die dag.
Andere dranken (ook mineraalwater), voedsel en bepaalde geneesmiddelen kunnen de absorptie van alendronaat verminderen (zie rubriek 4.5).
De volgende instructies moeten exact worden opgevolgd om het risico op oesofageale irritatie en aanverwante bijwerkingen tot een minimum te beperken (zie rubriek 4.4):
⢠ADROVANCE mag alleen direct na het opstaan worden ingenomen met een vol glas leidingwater (niet minder dan 200 ml).
⢠patiënten dienen niet op de tablet te kauwen of de tablet in hun mond op te laten lossen wegens de kans op orofaryngeale ulceratie.
13 ⢠patiënten mogen niet gaan liggen tenzij zij gegeten hebben, wat minimaal 30 minuten na inname van de tablet plaats mag vinden.
⢠patiënten mogen minstens 30 minuten na inname van ADROVANCE niet gaan liggen.
⢠ADROVANCE dient niet voor het slapen gaan of â s ochtends voor het opstaan ingenomen te worden.
Patiënten moeten calciumsuppletie krijgen als de inname door middel van dieet onvoldoende is (zie rubriek 4.4).
De equivalentie van de inname van 5600 IE vitamine D3 per week in ADROVANCE met dagelijkse toediening van vitamine D 800 IE is niet onderzocht.
Gebruik bij ouderen:
In klinische studies was er geen met de leeftijd samenhangend verschil in de werkzaamheid of het veiligheidsprofiel van alendronaat.
Daarom hoeft de dosering bij ouderen niet te worden aangepast.
Gebruik bij nierfunctiestoornis:
Bij patiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van meer dan 35 ml/ min hoeft de dosering niet te worden aangepast.
ADROVANCE wordt niet aanbevolen voor patiënten met een nierfunctiestoornis waarbij de GFR minder is dan 35 ml/ min, omdat hier onvoldoende ervaring mee is.
Gebruik bij kinderen en adolescenten:
ADROVANCE is niet bij kinderen en adolescenten onderzocht en moet daarom niet aan hen worden gegeven.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen.
⢠Afwijkingen aan de oesofagus en andere factoren die de lediging van de oesofagus kunnen vertragen zoals strictuur of achalasie.
⢠Niet minstens 30 minuten rechtop kunnen zitten of staan.
⢠Πypocalciëmie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Alendronaat Alendronaat kan plaatselijke irritatie aan de mucosa van het bovenste deel van het maagdarmkanaal veroorzaken.
Omdat er een kans is dat de onderliggende ziekte wordt verergerd, moet voorzichtigheid worden betracht als alendronaat wordt gegeven aan patiënten met een actieve aandoening van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, zoals dysfagie, aandoening van de oesofagus, gastritis, duodenitis, ulcera of met een recente voorgeschiedenis (in het afgelopen jaar) van ernstig gastro- intestinaal lijden zoals ulcus pepticum, of actieve gastro-intestinale bloeding, of chirurgie aan het bovenste deel van het spijsverteringskanaal met uitzondering van pyloroplastiek (zie rubriek 4.3).
Bijwerkingen aan de oesofagus (enkele van deze gevallen waren ernstig en maakten opname in het ziekenhuis noodzakelijk), zoals oesofagitis, oesofagusulcera en oesofaguserosies, in zeldzame gevallen gevolgd door oesofagusstrictuur, zijn gemeld bij patiënten die alendronaat kregen.
Daarom moeten artsen bedacht zijn op objectieve of subjectieve symptomen die kunnen wijzen op een mogelijke reactie aan de oesofagus en moeten patiënten de instructie krijgen om op te houden met het gebruik van alendronaat en zich onder medische behandeling te stellen als zij symptomen van oesofageale irritatie krijgen, zoals dysfagie, pijn bij het slikken of retrosternale pijn, nieuw of verergerd zuurbranden (zie rubriek 4.8).
14 De kans op ernstige oesofageale bijwerkingen blijkt groter te zijn bij patiënten die alendronaat niet juist innemen en/ of die alendronaat blijven gebruiken nadat zich symptomen hebben aangediend die op oesofageale irritatie wijzen.
Daarom is het heel belangrijk dat de patiënt volledige toedieningsinstructies krijgt en dat deze die ook begrijpt (zie rubriek 4.2).
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat bij het niet opvolgen van deze instructies de kans op oesofageale problemen kan toenemen.
Hoewel er in grootschalig klinisch onderzoek met alendronaat geen verhoogd risico is geconstateerd, zijn er sinds de introductie van het geneesmiddel zeldzame meldingen geweest van ulcera ventriculi en ulcera duodeni, sommige gevallen waren ernstig en met complicaties (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose van de kaak, meestal in samenhang met tandextractie en/ of plaatselijke infectie (waaronder osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten die een behandeling kregen met daarbij overwegend intraveneus toegediende bisfosfonaten.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij patiënten met osteoporose die orale bisfosfonaten kregen.
Bij patiënten met gelijktijdig bestaande risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne, periodontitis) moet voor behandeling met bisfosfonaten een tandheelkundig onderzoek met passende preventieve tandheelkundige maatregelen worden overwogen.
Tijdens behandeling moeten invasieve tandheelkundige ingrepen bij deze patiënten zo mogelijk worden vermeden.
Bij patiënten die tijdens therapie met een bisfosfonaat osteonecrose van de kaak krijgen, kan tandheelkundige chirurgie de aandoening verergeren.
Voor patiënten die een tandheelkundige ingreep moeten ondergaan zijn er geen gegevens waaruit blijkt of stopzetting van behandeling met een bisfosfonaat het risico op osteonecrose van de kaak vermindert.
De behandelende arts moet zich bij de behandeling van elke patiënt door zijn klinisch oordeel laten leiden op basis van de individuele voor- en nadelen voor de patiënt.
Bij patiënten die bisfosfonaten gebruiken zijn bot-, gewrichts- en/ of spierpijn gemeld.
Sinds de introductie van het product zijn deze symptomen zelden ernstig en/ of invaliderend geweest (zie rubriek 4.8).
De tijd tot het intreden van deze symptomen varieerde van één dag tot enkele maanden na instelling van de behandeling.
Bij de meeste patiënten verdwenen de symptomen na stopzetting van de behandeling.
In een subgroep traden na hernieuwde toediening van hetzelfde geneesmiddel of van een ander bisfosfonaat de symptomen weer op.
Patiënten moeten de instructie krijgen dat als zij een dosis ADROVANCE vergeten, zij de ochtend nadat zij dit bemerkt hebben een tablet moeten innemen.
Ze mogen geen twee tabletten op dezelfde dag innemen, maar moeten op de gekozen dag het oorspronkelijke behandelschema van 1 tablet per week hervatten.
ADROVANCE wordt niet aanbevolen voor patiënten met een nierfunctiestoornis waarbij de GFR minder is dan 35 ml/ min (zie rubriek 4.2).
Andere oorzaken van osteoporose dan oestrogeendeficiëntie en ouder worden, moeten in overweging worden genomen.
Hypocalciëmie moet eerst gecorrigeerd worden voordat therapie met ADROVANCE wordt ingesteld (zie rubriek 4.3).
Ook andere aandoeningen die het mineraalmetabolisme beïnvloeden (zoals vitamine D-deficiëntie en hypoparathyroïdie) moeten eerst adequaat worden behandeld voor met ADROVANCE begonnen wordt.
De hoeveelheid vitamine D in ADROVANCE is onvoldoende voor behandeling van vitamine D-deficiëntie.
Bij patiënten met deze aandoeningen moeten het
15 serumcalcium en verschijnselen van hypocalciëmie gedurende therapie met ADROVANCE gecontroleerd worden.
Vanwege het botmineraalverhogend effect van alendronaat kunnen verlagingen van het serumcalcium en -fosfaat optreden.
Deze zijn gewoonlijk gering en asymptomatisch.
Er is echter in zeldzame gevallen melding gemaakt van symptomatische hypocalciëmie, die in enkele gevallen ernstig was en meestal voorkwam bij patiënten met predisponerende aandoeningen (bijvoorbeeld hypoparathyroïdie, vitamine D-deficiëntie en calciummalabsorptie) (zie rubriek 4.8).
Colecalciferol Vitamine D3 kan de mate van hypercalciëmie en/ of hypercalciurie verhogen als deze wordt toegediend aan patiënten met een aandoening geassocieerd met een ongecontroleerde overproductie van calcitriol (bijvoorbeeld leukemie, lymfoom, sarcoïdose).
Bij deze patiënten moet het calcium in de urine en het serum worden gecontroleerd.
Patiënten met malabsorptie absorberen mogelijk onvoldoende vitamine D3.
Hulpstoffen Dit geneesmiddel bevat lactose en sucrose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie, galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Alendronaat Wanneer voedsel en drank (inclusief mineraalwater), calciumsupplementen, antacida en sommige geneesmiddelen tegelijkertijd worden ingenomen, kunnen deze de absorptie van alendronaat beïnvloeden.
Daarom moeten patiënten die alendronaat hebben ingenomen minstens een half uur wachten voordat zij een ander geneesmiddel oraal innemen (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Andere klinisch significante geneesmiddelinteracties worden niet verwacht.
In de klinische studies ontving een aantal patiënten naast alendronaat ook oestrogenen (intravaginaal, transdermaal of oraal).
Er werden geen bijwerkingen waargenomen die aan het gelijktijdig gebruik konden worden toegeschreven.
Hoewel er geen specifieke interactiestudies zijn verricht, werd in klinisch onderzoek alendronaat gelijktijdig met een breed scala van veel voorgeschreven geneesmiddelen gebruikt zonder aanwijzingen voor klinisch relevante interacties.
Colecalciferol Olestra, mineraalolieën, orlistat en galzuurbindende harsen (bijvoorbeeld cholestyramine, colestipol) kunnen de absorptie van vitamine D verminderen.
Anticonvulsiva, cimetidine en thiaziden kunnen het catabolisme van vitamine D verhogen.
Op individuele basis kan aanvullende vitamine D-suppletie overwogen worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
ADROVANCE is alleen bedoeld voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen en mag daarom niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die borstvoeding geven.
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ADROVANCE bij zwangere vrouwen.
In onderzoek met alendronaat bij dieren zijn geen aanwijzingen gevonden voor een direct schadelijk effect op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling of postnatale ontwikkeling.
Alendronaat, toegediend aan drachtige ratten, veroorzaakte dystokie die samenhing met hypocalciëmie (zie rubriek 5.3).
In dieronderzoek werden bij hoge doses vitamine D hypercalciëmie en toxische effecten op de voortplanting gezien (zie rubriek 5.3).
16 Het is onbekend of alendronaat bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Colecalciferol en enkele actieve metabolieten kunnen in de moedermelk worden opgenomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken verricht naar de effecten op het vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.
Er zijn echter geen gegevens die wijzen op beïnvloeding door ADROVANCE van het vermogen van een patiënt om auto te rijden of machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn in klinisch onderzoek en/ of sinds de introductie van alendronaat gemeld.
Voor ADROVANCE zijn geen additionele bijwerkingen vastgesteld.
[Vaak (> 1/ 100, < 1/10), soms (> 1/ 1000, < 1/100), zelden (> 1/ 10.000, < 1/ 1000), zeer zelden (< 1/ 10.000)]
Zenuwstelselaandoeningen:
Oogaandoeningen:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn Zelden: uveïtis, scleritis, episcleritis Vaak: buikpijn, dyspepsie, constipatie, diarree, winderigheid, oesofagusulcus*, dysfagie*, opgezette buik, zure reflux Soms: misselijkheid, braken, gastritis, oesofagitis*, oesofageale erosies*, melena Zelden: oesofagusstrictuur*, orofaryngeale ulceratie*, bovenste- GI-PUBs (perforaties, ulcera, bloedingen)(zie rubriek 4.4) *Zie rubrieken 4.2 en 4.4
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Soms: uitslag, pruritus, erytheem Zelden: uitslag met lichtgevoeligheid Zeer zelden: ernstige huidreacties waaronder Stevens-Johnson- syndroom en toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: musculoskeletale (bot, spier of gewricht) pijn Zelden: ernstige musculoskeletale (bot, spier of gewricht) pijn (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zelden: symptomatische hypocalciëmie, vaak in samenhang met predisponerende aandoeningen (zie rubriek 4.4) Zelden: voorbijgaande symptomen als bij een acutefasereactie (myalgie, malaise en zelden, koorts), vaak bij instelling van de behandeling.
Immuunsysteemaandoeningen:
Zelden: overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria en angio- oedeem
Sinds de introductie van het product Zenuwstelselaandoeningen:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie niet bekend): duizeligheid vertigo
Huid- en onderhuidaandoeningen:
alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die met bisfosfonaten werden behandeld.
De meeste meldingen betreffen kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij patiënten die werden behandeld wegens osteoporose.
17
Osteonecrose van de kaak hangt meestal samen met tandextractie en/ of locale infectie (waaronder osteomyelitis).
Een diagnose van kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactor beschouwd (zie rubriek 4.4); gewrichtszwelling Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
asthenie, perifeer oedeem
Laboratoriumbevindingen
In klinisch onderzoek zijn asymptomatische, lichte en voorbijgaande verlagingen van het serumcalcium en -fosfaat waargenomen bij ongeveer 18% resp.
10% van de patiënten die alendronaat 10 mg/ dag gebruikten versus ongeveer 12% en 3% van hen die placebo gebruikten.
De incidenties van verlaging van het serumcalcium naar < 8,0 mg/ dl (2,0 mmol/ l) en het serumfosfaat naar ⤠2,0 mg/ dl (0,65 mmol/ l) waren echter voor beide behandelingsgroepen vergelijkbaar.
4.9 Overdosering
Alendronaat Een orale overdosis kan hypocalciëmie, hypofosfatemie en bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal, zoals last van de maag, zuurbranden, oesofagitis, gastritis of een ulcus tot gevolg hebben.
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over de behandeling van een overdosis met alendronaat.
Bij een overdosis van ADROVANCE moeten melk of antacida worden toegediend om alendronaat te binden.
Vanwege het risico op oesofageale irritatie moet braken niet worden opgewekt en moet de patiënt rechtop blijven.
Colecalciferol Bij chronische behandeling van over het algemeen gezonde volwassenen is bij een dosering van minder dan 10.000 IE/ dag geen vitamine D-toxiciteit vastgesteld.
In een klinisch onderzoek met gezonde volwassenen ging een dagelijkse dosis vitamine D3 van 4000 IE tot 5 maanden niet met hypercalciurie of hypercalciëmie gepaard.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: bisfosfonaten, combinaties ATC-code:
M05BB03
ADROVANCE is een combinatietablet met de twee werkzame stoffen natriumalendronaat trihydraat en colecalciferol (vitamine D3).
Alendronaat Natriumalendronaat is een bisfosfonaat dat de door de osteoclasten veroorzaakte botafbraak remt zonder een direct effect op de botvorming.
In preklinisch onderzoek is vastgesteld dat alendronaat zich bij voorkeur hecht op plaatsen waar het resorptieproces actief is.
De activiteit van de osteoclasten wordt geremd, maar de mobilisering of aanhechting van osteoclasten wordt niet beïnvloed.
Het bot dat tijdens behandeling met alendronaat wordt gevormd is van een normale kwaliteit.
18 Colecalciferol (vitamine D3) Vitamine D3 wordt in de huid gevormd door omzetting van 7-dehydrocholesterol in vitamine D3 door ultraviolet licht.
Bij onvoldoende blootstelling aan zonlicht is vitamine D3 een essentiële voedingsstof.
Vitamine D3 wordt in de lever omgezet in 25-hydroxyvitamine D3 en bewaard tot er behoefte aan is.
De omzetting van het actieve calciummobiliserende hormoon 1,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol) in de nieren wordt strak gereguleerd.
De belangrijkste werking van 1,25-dihydroxyvitamine D3 is de intestinale absorptie van zowel calcium als fosfaat te verhogen en het serumcalcium, renale calcium en de fosfaatexcretie, botvorming en botresorptie te reguleren.
Voor normale botvorming is vitamine D3 nodig.
Vitamine D-insufficiëntie ontstaat als zowel de blootstelling aan zonlicht als de inname met de voeding onvoldoende is.
Insufficiëntie gaat gepaard met een negatieve calciumbalans, botverlies en een verhoogde kans op skeletale fracturen.
In ernstige gevallen leidt deficiëntie tot secundaire hyperparathyroïdie, hypofosfatemie, proximale spierzwakte en osteomalacie, waarmee de kans op vallen en fracturen bij osteoporotische personen toeneemt.
Extra vitamine D verlaagt deze risicoâ s en de hiermee samenhangende gevolgen.
Osteoporose wordt gedefinieerd als een botmineraaldichtheid (BMD) van de wervelkolom of heup die 2,5 standaarddeviaties (SD) onder het gemiddelde voor een normale jonge populatie ligt, of als een eerder doorgemaakte fragiliteitfractuur ongeacht de BMD.
Onderzoeken met ADROVANCE Het effect van de lagere dosering van ADROVANCE (alendronaat 70 mg/ vitamine D3 2800 IE) op de vitamine D-status is aangetoond in een 15-weeks multinationaal onderzoek waaraan 682 osteoporotische postmenopauzale vrouwen deelnamen (serum-25-hydroxyvitamine D bij baseline: gemiddeld 56 nmol/ l [22,3 ng/ ml]; bereik 22,5-225 nmol/ l [9-90 ng/ ml]).
Patiënten kregen de lagere sterkte (70 mg/ 2800 IE) van ADROVANCE (n=350) of FOSAMAX (alendronaat) 70 mg 1 tablet per week (n=332); aanvullende vitamine D-suppletie was verboden.
Na 15 weken behandeling waren de gemiddelde serumconcentraties 25-hydroxyvitamine D in de groep met ADROVANCE (70 mg/ 2800 IE) (56 nmol/ l [23 ng/ ml] significant hoger (26%) dan in de groep met alleen alendronaat (46 nmol/ l [18,2 ng/ ml]).
Het percentage patiënten met vitamine D-insufficiëntie (serum- 25-hydroxyvitamine D < 37,5 nmol/ l [< 15 ng/ ml]) was tot week 15 met ADROVANCE (70 mg/ 2800 IE) significant met 62,5% verlaagd versus alendronaat alleen (12% respectievelijk 32%).
Het percentage patiënten met vitamine D-deficiëntie (serum-25-hydroxyvitamine D < 22,5 nmol/ l [< 9 ng/ ml]) was met ADROVANCE (70 mg/ 2800 IE) significant met 92% verlaagd versus alleen alendronaat (1% respectievelijk 13%).
In dit onderzoek nam in week 15 in de ADROVANCE (70 mg/ 2800 IE)-groep (n=75) de gemiddelde concentratie 25-hydroxyvitamine D bij patiënten met vitamine D-insufficiëntie bij baseline (25-hydroxyvitamine D, 22,5 tot 37,5 nmol/ l [9 tot < 15 ng/ ml]) van 30 nmol/ l (12,1 ng/ ml) toe tot 40 nmol/ l (15,9 ng/ ml); deze concentratie nam in week 15 in de groep met alleen alendronaat (n=70) van 30 nmol/ l (12,0 ng/ ml) bij baseline af naar 26 nmol/ l (10,4 ng/ ml).
Er waren tussen de behandelingsgroepen geen verschillen in gemiddeld serumcalcium, -fosfaat of calcium in 24-uursurine.
Het effect van de lagere dosering van ADROVANCE (alendronaat 70 mg/ vitamine D3 2800 IE) plus extra 2800 IE vitamine D3 voor in totaal 5600 IE (het gehalte van vitamine D3 in de hogere dosering van ADROVANCE) eenmaal per week is aangetoond in een 24 weken durend verlengingsonderzoek waarin 619 osteoporotische postmenopauzale vrouwen waren opgenomen.
Patiënten in de groep met vitamine D3 2800 (n=299) kregen ADROVANCE (70 mg/ 2800 IE) toegediend en patiënten in de groep met vitamine D3 5600 (n=309) ADROVANCE (70 mg/ 2800 IE) plus nog eens extra 2800 IE vitamine D3 eenmaal per week; aanvullende vitamine-D-supplementen waren toegestaan.
Na 24 weken behandeling waren de gemiddelde serumspiegels van 25-hydroxyvitamine D in de groep met vitamine D3 5600 (69 nmol/ l [27,6 ng/ ml]) significant hoger dan in de groep met vitamine D3 2800 (64 nmol/ l [25,5 ng/ ml]).
Gedurende de 24 weken verlenging was het percentage patiënten met vitamine-D3- insufficiëntie in de groep met vitamine D3 2800 5,4% versus 3,2% in de groep met vitamine D3 5600.
Het percentage patiënten met vitamine-D-deficiëntie was 0,3% in de groep met vitamine D3 2800 versus nul in de groep met vitamine D3 5600.
Er werden geen verschillen ten aanzien van de
19 gemiddelde serumspiegels voor calcium of fosfaat, of van calcium in 24-uursurine tussen de behandelgroepen waargenomen.
Het verschil tussen de behandelgroepen wat betreft het percentage patiënten met hypercalciurie aan het einde van de 24 weken verlenging was niet statistisch significant.
Onderzoeken met alendronaat De therapeutische equivalentie van alendronaat 70 mg eenmaal per week (n=519) en alendronaat 10 mg/ dag (n=370) is aangetoond in een éénjarig multicenteronderzoek bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose.
De gemiddelde verhoging ten opzichte van baseline in BMD van de lumbale wervelkolom na een jaar was in de groep met 70 mg 1x/ week 5,1% (95 %-BI:
4,8; 5,4%) en in de groep met 10 mg/ dag 5,4% (95 %-BI:
5,0; 5,8%).
De gemiddelde BMD-verhogingen in de groep met 70 mg 1x/ week respectievelijk 10 mg/ dag waren 2,3% en 2,9% aan de femurhals en 2,9% en 3,1% aan de totale heup.
De twee behandelingsgroepen kwamen met elkaar overeen voor wat betreft BMD- verhogingen op andere skeletplaatsen.
De effecten van alendronaat op de botmassa en fractuurincidentie bij postmenopauzale vrouwen zijn onderzocht in twee identiek opgezette werkzaamheidstudies (n=994) en in de Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459).
In de eerste werkzaamheidstudies waren de gemiddelde verhogingen van de BMD met alendronaat 10 mg/ dag ten opzichte van placebo na 3 jaar 8,8%, 5,9% en 7,8% voor respectievelijk de wervelkolom, femurhals en trochanter.
Ook de BMD van het lichaam als geheel nam significant toe.
Er was een vermindering van 48% (alendronaat 3,2% vs. placebo 6,2%) in het deel van de met alendronaat behandelde patiënten die één of meer wervelfracturen kregen in vergelijking met die welke met placebo werden behandeld.
In de tweejarige extensie van deze studies bleef de BMD van de wervelkolom en de trochanter toenemen en de BMD van de femurhals en het lichaam als geheel bleef gelijk.
FIT omvatte twee placebogecontroleerde studies met dagelijkse toediening van alendronaat (5 mg per dag gedurende 2 jaar en 10 mg per dag voor 1 of 2 additionele jaren).
⢠FIT 1: een driejarig onderzoek bij 2.027 patiënten die minstens één wervel(compressie)fractuur bij aanvang hadden.
In deze studie verminderde dagelijks alendronaat de incidentie van ⥠1 nieuwe wervelfracturen met 47% (alendronaat 7,9% vs. placebo 15,0%).
Daarnaast werd een statistisch significante vermindering van de incidentie van heupfracturen gevonden (1,1% vs.
2,2%, een vermindering van 51%).
⢠FIT 2: een vierjarig onderzoek bij 4.432 patiënten met een lage botmassa maar zonder wervelfractuur bij aanvang.
In deze studie werd in de analyse van de subgroep osteoporotische vrouwen (37% van de gehele populatie die aan de bovengenoemde definitie van osteoporose voldoet) een significant verschil waargenomen in de incidentie van heupfracturen (alendronaat 1,0% vs. placebo 2,2%, een vermindering van 56%) en in de incidentie van ⥠1 wervelfractuur (2,9% vs.
5,8%, een vermindering van 50%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Alendronaat
Absorptie In vergelijking met intraveneuze referentiedosis, was oraal de gemiddelde biologische beschikbaarheid van alendronaat, toegediend twee uur vóór een standaardontbijt op de nuchtere maag, bij vrouwen 0,64% voor doses van 5 tot 70 mg.
De biologische beschikbaarheid nam af naar een geschatte 0,46% en 0,39% als alendronaat één uur respectievelijk een half uur vóór een standaardontbijt werd toegediend.
In osteoporosestudies was alendronaat effectief als het minstens 30 minuten vóór het eerste voedsel of drinken van de dag werd toegediend.
20 De alendronaatcomponent in de ADROVANCE (70 mg/ 5600 IE) combinatietablet is bio-equivalent aan de tablet alendronaat 70 mg.
Als alendronaat met of tot twee uur na een standaardontbijt werd toegediend, was de biologische beschikbaarheid verwaarloosbaar.
Gelijktijdige toediening van alendronaat met koffie of sinaasappelsap verminderde de biologische beschikbaarheid met ongeveer 60%.
Bij gezonde proefpersonen gaf oraal prednison (20 mg driemaal daags gedurende vijf dagen) geen aanzienlijke verandering van de orale biologische beschikbaarheid van alendronaat (een gemiddelde toename in de orde van 20 tot 44%).
Verdeling Uit studies bij ratten blijkt dat alendronaat na 1 mg/ kg intraveneuze toediening in de weke weefsels terechtkomt maar daarna snel herverdeeld wordt naar het bot of in de urine wordt uitgescheiden.
Het gemiddelde steady-state-verdelingsvolume, exclusief bot, is bij mensen ten minste 28 l.
De plasmaconcentraties na therapeutische orale doses liggen beneden de detectiegrens (< 5 ng/ ml).
De eiwitbinding in het plasma is ongeveer 78%.
Biotransformatie Er zijn geen aanwijzingen dat alendronaat wordt gemetaboliseerd bij mensen of dieren.
Eliminatie Na een eenmalige intraveneuze dosis van [14C]alendronaat werd binnen 72 uur ongeveer 50% van de radioactiviteit in de urine uitgescheiden en werd er weinig of geen radioactiviteit in de feces teruggevonden.
Na een eenmalige intraveneuze dosis van 10 mg is de renale klaring van alendronaat 71 ml/ min en de systemische klaring werd niet hoger dan 200 ml/ min.
Binnen zes uur na intraveneuze toediening zakt de plasmaconcentratie met meer dan 95%.
De eliminatiehalfwaardetijd bij de mens wordt op zeker tien jaar geschat, wat een maat is voor de vrijmaking van alendronaat uit het skelet.
Bij ratten wordt alendronaat niet door het zure of basische transportsysteem van de nieren uitgescheiden.
Het is daarom niet te verwachten dat dit geneesmiddel de eliminatie van andere geneesmiddelen via deze systemen bij mensen zal verstoren.
Colecalciferol
Absorptie Na toediening van ADROVANCE 70 mg/ 5600 IE aan gezonde volwassen personen (mannen en vrouwen) twee uur voor een maaltijd op de nuchtere maag, was het gemiddelde oppervlak onder de serum-concentratie-tijdcurve (AUC0-80h) voor vitamine D3 (niet aangepast voor endogene vitamine D3- spiegels) 490,2 ng⢠hr/ ml.
De gemiddelde maximale serumconcentratie (Cmax) van vitamine D3 was 12,2 ng/ ml, en de mediane tijd tot maximale serumconcentratie (Tmax) was 10,6 uur.
De biologische beschikbaarheid van de 5600 IE vitamine D3 in ADROVANCE komt overeen met die van 5600 IE vitamine D3 alleen toegediend.
Verdeling Na absorptie komt vitamine D3 in het bloed als onderdeel van chylomicrons.
Vitamine D3 wordt snel verdeeld, voornamelijk naar de lever waar het wordt omgezet in 25-hydroxyvitamine D3, de belangrijkste opslagvorm.
Kleine hoeveelheden worden verdeeld naar vet- en spierweefsel en op deze plaatsen als vitamine D3 opgeslagen tot het later weer in de circulatie wordt gebracht.
Circulerend vitamine D3 wordt aan vitamine D-bindend eiwit gebonden.
21 Biotransformatie Vitamine D3 wordt in de lever snel door hydroxylering omgezet in 25-hydroxyvitamine D3, en daarna in de nieren omgezet in 1,25-dihydroxyvitamine D3, de biologisch actieve vorm.
Voor eliminatie vindt nog verdere hydroxylering plaats.
Een klein deel van de vitamine D3 ondergaat voor eliminatie glucuronidatie.
Eliminatie Als radioactief vitamine D3 aan gezonde proefpersonen werd toegediend, was de gemiddelde uitscheiding van radioactiviteit in de urine na 48 uur 2,4% en de gemiddelde uitscheiding van radioactiviteit in de feces na 4 dagen 4,9%.
In beide gevallen werd de radioactieve stof bijna uitsluitend uitgescheiden als metaboliet van de moederstof.
De gemiddelde halfwaardetijd van vitamine D3 in het serum na een orale dosis ADROVANCE (70 mg/ 2800 IE) is ongeveer 24 uur.
Eigenschappen bij patiënten Uit preklinisch onderzoek blijkt dat alendronaat dat niet in het bot wordt afgezet snel met de urine wordt uitgescheiden.
Na chronische toediening van cumulatieve intraveneuze doses tot 35 mg/ kg bij dieren waren er geen aanwijzingen voor verzadiging van de botopname.
Hoewel er geen klinische gegevens beschikbaar zijn, is het waarschijnlijk dat, net als bij dieren, de uitscheiding van alendronaat via de nieren bij patiënten met een gestoorde nierfunctie verminderd zal zijn.
Daarom valt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (zie rubriek 4.2) een iets grotere accumulatie van alendronaat in het bot te verwachten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn met de combinatie alendronaat en colecalciferol geen niet-klinische studies verricht.
Alendronaat Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Onderzoek bij ratten liet zien dat behandeling met alendronaat tijdens de dracht bij de wijfjes tijdens de partus gepaard ging met dystokie die samenhing met hypocalciëmie.
Ratten die in onderzoek hoge doses kregen vertoonden een hogere incidentie van onvolledige foetale ossificatie.
De relevantie voor mensen is onbekend.
Colecalciferol Bij doses die veel hoger waren dan het therapeutische bereik bij mensen, werden in dierstudies toxische effecten op de voortplanting gezien.
6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose (E460) Watervrije lactose Middellangeketentriglyceriden Gelatine Natriumcroscarmellose Sucrose Colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat (E572) Butylhydroxytolueen (E321) Gemodificeerd zetmeel (maïs) Natriumaluminiumsilicaat (E554)
22 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Mapje met gesealde aluminium/ aluminium blisterverpakkingen in doosjes van 2 (1 mapje x 2 tabletten), 4 (1 mapje x 4 tabletten), 12 (3 mapjes x 4 tabletten) of 40 (10 mapjes x 4 tabletten) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 364/ 006 â 2 tabletten EU/ 1/ 06/ 364/ 007 â 4 tabletten EU/ 1/ 06/ 364/ 008 â 12 tabletten EU/ 1/ 06/ 364/ 009 â 40 tabletten
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
4 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 ANNEX II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
24 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de houder(s) van de vergunning voor de vervaardiging verantwoordelijk voor vrijgifte
FROSST IBERICA, S. A.
Via Complutense, 140 â 28805 Alcalá de Henares â Madrid, Spanje
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Farmacovigilantie
Voordat het product op de markt wordt gebracht en voor zolang het product wordt gebruikt, dient de houder van de vergunning erop toe te zien dat het systeem voor farmacovigilantie zoals beschreven in versie 2 van Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning, is ingevoerd en functioneert.
Risicomanagement
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich de studies en additionele farmacovigilantieactiviteiten beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 1 van het Risk Management Plan (RMP) van Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning en andere updates van het RMP zoals overeengekomen door de CHMP, uit te voeren.
Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het bijgewerkt Risk Management Plan op dezelfde tijd ingediend worden als het eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien moet er een bijgewerkt RMP worden ingediend ⢠Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die gevolgen heeft voor de huidige veiligheidsspecificaties, farmacovigilantie of risicobeperkende activiteiten ⢠Binnen 60 dagen van het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicobeperkende) mijlpaal ⢠Op verzoek van de EMEA
PSURS
De PSUR-cyclus van ADROVANCE loopt synchroon met die van FOSAVANCE, tenzij anders gespecificeerd.
25 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
26 A.
ETIKETTERING
27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING â DOOSJE VOOR 1, 3 of 10 TRIFOLD VERPAKKING VOOR 2 of 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADROVANCE 70 mg/ 2800 IE tabletten Alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat / colecalciferol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat:
70 mg alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat en 70 microgram (2800 IE) colecalciferol (vitamine D3).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: watervrije lactose en sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 tabletten 4 tabletten 6 tabletten 12 tabletten 40 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Eenmaal per week innemen, elke week op dezelfde dag.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Wekelijks
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
28 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 364/ 001(2 tabletten) EU/ 1/ 06/ 364/ 002 (4 tabletten) EU/ 1/ 06/ 364/ 003 (6 tabletten) EU/ 1/ 06/ 364/ 004 (12 tabletten) EU/ 1/ 06/ 364/ 005 (40 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADROVANCE 70 mg 2800 IE
29 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
PRIMAIRE VERPAKKING â TRIFOLD-VERPAKKING VOOR 2 of 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADROVANCE 70 mg/ 2800 IE tabletten Alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat / colecalciferol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat:
70 mg alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat en 70 microgram (2800 IE) colecalciferol (vitamine D3).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: watervrije lactose en sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 tabletten 4 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Belangrijke informatie
Hoe ADROVANCE tabletten te gebruiken
1.
2.
Neem eenmaal per week één tablet.
Kies de dag van de week die u het beste uitkomt.
Als u op de gekozen dag uit bed komt, en voordat u eet, drinkt of andere geneesmiddelen inneemt, neemt u één tablet ADROVANCE (niet op kauwen of zuigen) met een vol glas water in (geen mineraalwater).
3.
Ga door met uw ochtendbezigheden.
U kunt gaan zitten, staan of lopen, zolang u maar rechtop blijft.
U moet minstens 30 minuten niet gaan liggen, eten, drinken of andere geneesmiddelen innemen.
Ga niet liggen totdat u heeft ontbeten.
4.
Onthoud: neem ADROVANCE eenmaal elke week op dezelfde dag in voor zolang als uw arts dat voorschrijft.
Als u een dosis vergeet, neem dan gewoon de ochtend nadat u het zich herinnert één tablet ADROVANCE in.
Neem geen twee tabletten op dezelfde dag in.
Hervat op de gekozen dag het oorspronkelijke schema van één tablet per week.
30 De bijsluiter bevat meer belangrijke informatie over het gebruik van ADROVANCE.
Lees deze zorgvuldig door.
Neem eenmaal per week één tablet.
Kruis de dag van de week aan die u het beste uitkomt:
MA VR DI ZA WO ZO DO
Week 1.
Datum: _____ Week 2.
Datum: _____ Week 3.
Datum: _____ Week 4.
Datum: _____ TIJD VOOR HERHALINGSVOORSCHRIFT
Voor uw gemak, plak elke week een sticker op uw kalender om u eraan te herinneren ADROVANCE in te nemen.
ADROVANCE WEEK 1 ADROVANCE WEEK 2 ADROVANCE WEEK 3 ADROVANCE WEEK 4 TIJD VOOR HERHALINGSVOORSCHRIFT
Tablet vanaf deze zijde doordrukken.
Tablet vanaf de andere zijde doordrukken.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Wekelijks
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
31 NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 364/ 001 (2 tabletten) EU/ 1/ 06/ 364/ 002 (4 tabletten) EU/ 1/ 06/ 364/ 003 (6 tabletten) EU/ 1/ 06/ 364/ 004 (12 tabletten) EU/ 1/ 06/ 364/ 005 (40 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
--
32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING â DOOSJE VOOR 1, 3 of 10 TRIFOLD VERPAKKING VOOR 2 of 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADROVANCE 70 mg/ 5600 IE tabletten Alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat / colecalciferol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat:
70 mg alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat en 140 microgram (5600 IE) colecalciferol (vitamine D3).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: watervrije lactose en sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 tabletten 4 tabletten 12 tabletten 40 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Eenmaal per week innemen, elke week op dezelfde dag.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Wekelijks
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
33 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 364/ 006 (2 tabletten) EU/ 1/ 06/ 364/ 007 (4 tabletten) EU/ 1/ 06/ 364/ 008 (12 tabletten) EU/ 1/ 06/ 364/ 009 (40 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADROVANCE 70 mg 5600 IE
34 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
PRIMAIRE VERPAKKING â TRIFOLD-VERPAKKING VOOR 2 of 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADROVANCE 70 mg/ 5600 IE tabletten Alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat / colecalciferol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat:
70 mg alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat en 140 microgram (5600 IE) colecalciferol (vitamine D3).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: watervrije lactose en sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 tabletten 4 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Belangrijke informatie
Hoe ADROVANCE tabletten te gebruiken
1.
2.
Neem eenmaal per week één tablet.
Kies de dag van de week die u het beste uitkomt.
Als u op de gekozen dag uit bed komt, en voordat u eet, drinkt of andere geneesmiddelen inneemt, neemt u één tablet ADROVANCE (niet op kauwen of zuigen) met een vol glas water in (geen mineraalwater).
3.
Ga door met uw ochtendbezigheden.
U kunt gaan zitten, staan of lopen, zolang u maar rechtop blijft.
U moet minstens 30 minuten niet gaan liggen, eten, drinken of andere geneesmiddelen innemen.
Ga niet liggen totdat u heeft ontbeten.
4.
Onthoud: neem ADROVANCE eenmaal elke week op dezelfde dag in voor zolang als uw arts dat voorschrijft.
Als u een dosis vergeet, neem dan gewoon de ochtend nadat u het zich herinnert één tablet ADROVANCE in.
Neem geen twee tabletten op dezelfde dag in.
Hervat op de gekozen dag het oorspronkelijke schema van één tablet per week.
35 De bijsluiter bevat meer belangrijke informatie over het gebruik van ADROVANCE.
Lees deze zorgvuldig door.
Neem eenmaal per week één tablet.
Kruis de dag van de week aan die u het beste uitkomt:
MA VR DI ZA WO ZO DO
Week 1.
Datum: _____ Week 2.
Datum: _____ Week 3.
Datum: _____ Week 4.
Datum: _____ TIJD VOOR HERHALINGSVOORSCHRIFT
Voor uw gemak, plak elke week een sticker op uw kalender om u eraan te herinneren ADROVANCE in te nemen.
ADROVANCE WEEK 1 ADROVANCE WEEK 2 ADROVANCE WEEK 3 ADROVANCE WEEK 4 TIJD VOOR HERHALINGSVOORSCHRIFT
Tablet vanaf deze zijde doordrukken.
Tablet vanaf de andere zijde doordrukken.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Wekelijks
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
36 NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 364/ 006 (2 tabletten) EU/ 1/ 06/ 364/ 007 (4 tabletten) EU/ 1/ 06/ 364/ 008 (12 tabletten) EU/ 1/ 06/ 364/ 009 (40 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
--
37 B.
BIJSLUITER
38 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ADROVANCE 70 mg/ 2800 IE tabletten alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat / colecalciferol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel, ook al is het een herhalingsvoorschrift.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Het is met name belangrijk de informatie in rubriek 3.
HOE WORDT ADROVANCE
GEBRUIKT, te begrijpen vóór u dit geneesmiddel inneemt.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ADROVANCE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ADROVANCE inneemt 3.
Hoe wordt ADROVANCE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ADROVANCE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ADROVANCE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is ADROVANCE ADROVANCE is een tablet met twee werkzame bestanddelen, natriumalendronaat trihydraat en colecalciferol, bekend als vitamine D3.
Wat is alendronaat?
Alendronaat behoort tot een groep geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.
Deze groep is op niet-hormonale basis.
Alendronaat voorkomt verlies van bot dat bij vrouwen optreedt na de menopauze en helpt het bot weer op te bouwen.
Het vermindert de kans op fracturen (botbreuken) in de wervelkolom en heup.
Wat is vitamine D?
Vitamine D is een essentiële voedingsstof die nodig is voor de absorptie van calcium en voor gezonde botten.
Het lichaam kan calcium alleen goed uit het voedsel absorberen als het voldoende vitamine D heeft.
Er zijn weinig voedingsmiddelen die vitamine D bevatten.
Vitamine D krijgen we vooral door blootstelling van de huid aan zonlicht, waarbij vitamine D wordt gevormd.
Naarmate we ouder worden, maakt onze huid minder vitamine D.
Te weinig vitamine D kan tot botverlies en osteoporose leiden.
Ernstig vitamine D-tekort kan spierzwakte veroorzaken, wat tot vallen en een grotere kans op botbreuken kan leiden.
Waar wordt ADROVANCE voor gebruikt?
Uw arts heeft ADROVANCE voorgeschreven om uw osteoporose te behandelen en omdat u kans heeft op vitamine D-tekort.
ADROVANCE vermindert de kans op wervel- en heupfracturen.
ADROVANCE wordt eenmaal per week ingenomen.
39 Wat is osteoporose?
Bij osteoporose worden de botten brozer en zwakker.
Het komt vaak bij vrouwen na de menopauze voor.
Bij de menopauze houden de eierstokken op met het aanmaken van het vrouwelijk hormoon oestrogeen, dat bij vrouwen helpt het skelet gezond te houden.
Botverlies is het gevolg en de botten worden zwakker.
Hoe eerder een vrouw in de menopauze komt, hoe groter de kans op osteoporose.
Aanvankelijk geeft osteoporose over het algemeen geen verschijnselen.
Maar zonder behandeling kunnen fracturen (botbreuken) het gevolg zijn.
Hoewel fracturen meestal pijn veroorzaken, kunnen fracturen in de botten van de wervelkolom onopgemerkt blijven tot zij lengteverlies veroorzaken.
Fracturen kunnen optreden tijdens normale, alledaagse bezigheden zoals tillen, of bij gering letsel waarbij normaal bot niet zou breken.
Fracturen komen meestal voor in de heup, wervelkolom of pols en kunnen niet alleen leiden tot pijn maar ook tot aanzienlijke misvorming en invaliditeit zoals voorovergebogen houding (bochel) en verminderde beweeglijkheid.
Hoe kan osteoporose worden behandeld?
Osteoporose kan behandeld worden en het is nooit te laat is om met de behandeling te beginnen.
ADROVANCE voorkomt niet alleen verlies van bot maar helpt ook het bot dat verloren is gegaan weer op te bouwen en vermindert de kans op botbreuken in de wervelkolom en heup.
Naast behandeling met ADROVANCE kan uw arts u aanbevelen één of meer van de volgende veranderingen in uw leefwijze aan te brengen om uw conditie te verbeteren, zoals:
Stoppen met roken
Roken blijkt de snelheid van het botverlies en daarmee de kans op botbreuken te verhogen.
Lichaamsbeweging
Net als spieren hebben botten lichaamsbeweging nodig om gezond en sterk te blijven.
Overleg met uw arts voor u aan lichaamsbeweging gaat doen.
Zorgen voor een evenwichtige voeding
Uw arts kan u adviseren omtrent aanpassing van de voeding of het gebruik van voedingssupplementen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ADROVANCE INNEEMT
Gebruik ADROVANCE niet 1. als u allergisch (overgevoelig) bent voor natriumalendronaat trihydraat, colecalciferol of voor één van de andere bestanddelen 2. als u bepaalde aandoeningen heeft van de slokdarm (het gedeelte van het spijsverteringskanaal tussen de mond en de maag) zoals vernauwing of moeilijk slikken 3. als u niet minstens 30 minuten rechtop kunt zitten, staan of lopen 4. als uw arts u heeft verteld dat de hoeveelheid kalk in uw bloed te laag is.
Als u denkt dat één van deze punten op u van toepassing is, neem de tabletten dan niet in.
Overleg eerst met uw arts en volg het gegeven advies op.
Wees extra voorzichtig met ADROVANCE Het is belangrijk om voor gebruik van ADROVANCE uw arts te zeggen: ⢠als u problemen met de nieren heeft ⢠als u allergieën heeft ⢠als u problemen met slikken of de spijsvertering heeft ⢠als u een lage concentratie calcium in het bloed heeft ⢠als u kanker heeft ⢠als u chemotherapie krijgt of bestraald wordt ⢠als u steroïden gebruikt
40 ⢠als u niet regelmatig uw gebit laat controleren.
Er kan irritatie, ontsteking of zweervorming aan de slokdarm (de buis die uw mond met de maag verbindt) optreden, vaak met de verschijnselen pijn op de borst, zuurbranden of moeilijk of pijnlijk slikken, vooral als patiënten geen vol glas water drinken en/ of als ze minder dan 30 minuten na inname van ADROVANCE gaan liggen.
Deze bijwerkingen kunnen erger worden als patiënten na het optreden van deze verschijnselen ADROVANCE blijven gebruiken.
Kinderen en adolescenten ADROVANCE mag niet aan kinderen en adolescenten worden gegeven.
Gebruik met andere geneesmiddelen Waarschijnlijk verstoren calciumsupplementen, zuurbindende middelen en bepaalde via de mond ingenomen medicijnen de absorptie van ADROVANCE als ze tegelijkertijd worden gebruikt.
Daarom is het belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 3.
HOE WORDT ADROVANCE GEBRUIKT, opvolgt.
Waarschijnlijk zorgen bepaalde geneesmiddelen of stoffen die aan voedingsmiddelen worden toegevoegd ervoor dat de vitamine D in ADROVANCE niet in uw lichaam komt, bijvoorbeeld kunstmatige vervangingsmiddelen voor vet, mineraaloliën, orlistat en de cholesterolverlagende medicijnen cholestyramine en colestipol.
Medicijnen voor toevallen (stuipen) kunnen de werkzaamheid van vitamine D verminderen.
Aanvullende vitamine D-supplementen kunnen op individuele basis overwogen worden.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van ADROVANCE met voedsel en drank Als ADROVANCE samen met eten en drinken (ook mineraalwater) wordt ingenomen, werkt het waarschijnlijk minder goed.
Daarom is het belangrijk dat u de instructies in rubriek 3.
HOE WORDT ADROVANCE GEBRUIKT, opvolgt.
Zwangerschap en borstvoeding ADROVANCE is alleen bedoeld voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen.
U mag ADROVANCE niet gebruiken als u zwanger bent of denkt te zijn, of als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines ADROVANCE zou geen invloed moeten hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ADROVANCE ADROVANCE bevat lactose en sucrose.
Als uw arts u gezegd heeft dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT ADROVANCE GEBRUIKT
ADROVANCE wordt eenmaal per week ingenomen.
Volg deze instructies nauwgezet op om optimaal profijt te hebben van ADROVANCE.
1.
Kies de dag van de week die u het beste uitkomt.
Neem elke week op de gekozen dag een tablet ADROVANCE in.
Het is heel belangrijk dat u de punten 2, 3, 4 en 6 opvolgt zodat de tablet ADROVANCE snel in uw maag komt en de kans op irritatie van de slokdarm (de verbinding tussen uw mond en uw maag) verminderd wordt.
41 2.
Als u op de gekozen dag uit bed komt, en voordat u eet, drinkt of andere geneesmiddelen inneemt, neemt u een tablet ADROVANCE met alleen een vol glas leidingwater (geen mineraalwater) in (niet minder dan 200 ml).
⢠⢠â¢
geen mineraalwater (met of zonder koolzuur) geen koffie of thee geen vruchtensap of melk.
Niet op de tablet ADROVANCE kauwen of zuigen.
3.
Na innemen van de tablet niet gaan liggen; blijf minstens 30 minuten rechtop (zitten, staan of lopen).
Als u na dit half uur weer gaat liggen, zorg er dan voor dat u eerst wat gegeten heeft.
4.
Neem ADROVANCE niet in vóór het slapen gaan of âs ochtends vóór het opstaan.
5.
Als slikken moeilijk of pijnlijk wordt, als u pijn op de borst krijgt, als u last krijgt van zuurbranden of als dit erger wordt, staak dan het gebruik van ADROVANCE en neem contact met uw arts op.
6.
Wacht na het innemen van de tablet ADROVANCE minstens 30 minuten voordat u het eerste eten, drinken of ander geneesmiddel van die dag gebruikt, inclusief zuurbindende middelen, calciumsupplementen en vitamines.
ADROVANCE is alleen effectief als u het op een lege maag inneemt.
Wat u moet doen als u meer van ADROVANCE heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, drink een vol glas melk en neem direct contact op met uw arts.
Wek geen braken op en ga niet liggen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ADROVANCE in te nemen Als u een dosis vergeet, neem dan gewoon de ochtend nadat u het zich herinnert een tablet in.
Neem geen twee tabletten op dezelfde dag in.
Hervat op de gekozen dag het oorspronkelijke schema van één tablet per week.
Als u stopt met het gebruik van ADROVANCE Het is belangrijk dat u ADROVANCE blijft gebruiken zolang uw arts dat voorschrijft.
ADROVANCE helpt alleen bij osteoporose als u de tabletten blijft innemen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ADROVANCE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.
Vaak (bij minstens 1 op de 100 patiënten en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Soms (bij minstens 1 op de 1000 patiënten en minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten) Zelden (bij minstens 1 op de 10.000 patiënten en minder dan 1 op de 1000 behandelde patiënten) Zeer zelden (bij minder dan 1 op de 10.000 behandelde patiënten)
Vaak: ⢠zuurbranden; moeilijk slikken; pijn bij slikken; zweertjes in de slokdarm (de buis tussen de mond en de maag) die pijn op de borst, zuurbranden of moeilijk of pijnlijk slikken kunnen veroorzaken,
42 ⢠bot-, spier- en/of gewrichtspijn, ⢠buikpijn; onprettig gevoel in de maag of boeren na eten; verstopping; vol of opgeblazen gevoel in de maag; diarree; winderigheid, ⢠hoofdpijn.
Soms: ⢠misselijkheid; braken, ⢠irritatie of ontsteking van de slokdarm (de buis tussen de mond en de maag) of maag, ⢠zwarte of teerachtige ontlasting ⢠uitslag; jeuk; roodheid van de huid.
Zelden: ⢠allergische reacties zoals netelroos of zwelling van het gelaat, lippen, tong en/of keel, die de ademhaling of het slikken kunnen bemoeilijken, ⢠verschijnselen van een lage concentratie calcium in het bloed, zoals spierkramp of spasmen en/of tintelend gevoel in de vingers of rond de mond, ⢠maagzweren (soms ernstig of met bloeding), ⢠vernauwing van de slokdarm (de buis tussen de mond en de maag), ⢠wazig zien, pijn of roodheid in het oog, ⢠uitslag, verergerd door zonlicht, ⢠ernstige bot-, spier- en/of gewrichtspijn, ⢠zweertjes in de mond als er op de tabletten gekauwd of gezogen is, ⢠voorbijgaande griepachtige verschijnselen, zoals pijn in de spieren, algemeen onwel gevoel en soms met koorts, meestal aan het begin van de behandeling.
Zeer zelden: ⢠ernstige huidreacties.
Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie niet bekend): ⢠duizeligheid, ⢠gewrichtszwelling, ⢠vermoeidheid, ⢠haaruitval, ⢠problemen met de kaak, met trage genezing en met infectie, vaak na het trekken van een tand of kies, ⢠zwelling van de handen of benen.
Als deze of andere ongewone verschijnselen bij u optreden, meld dat dan direct aan uw arts of apotheker.
Noteer wat u ervaart, wanneer het begon en hoe lang het duurde.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ADROVANCE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ADROVANCE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de binnenverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
43 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ADROVANCE
De werkzame bestanddelen zijn natriumalendronaat trihydraat en colecalciferol (vitamine D3).
Elke tablet bevat 70 mg alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat en 70 microgram (2800 IE) colecalciferol (vitamine D3).
De hulpstoffen zijn: microkristallijne cellulose (E460), watervrije lactose, middellangeketentriglyceriden, gelatine, natriumcroscarmellose, sucrose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat (E572), butylhydroxytolueen (E321), gemodificeerd zetmeel (maïs) en natriumaluminiumsilicaat (E554).
Hoe ziet ADROVANCE er uit en wat is de inhoud van de verpakking
ADROVANCE 70 mg/2800 IE tabletten zijn beschikbaar als capsulevormige, wit-beige tabletten met aan de ene zijde de afbeelding van een bot en aan de andere zijde â710â.
De tabletten worden afgeleverd in mapjes met gesealde aluminium blisters in doosjes in de volgende verpakkingen:
⢠2 tabletten (1 mapje met 2 tabletten in aluminium blisters) ⢠4 tabletten (1 mapje met 4 tabletten in aluminium blisters) ⢠6 tabletten (3 mapjes met elk 2 tabletten in aluminium blisters) ⢠12 tabletten (3 mapjes met elk 4 tabletten in aluminium blisters) ⢠40 tabletten (10 mapjes met elk 4 tabletten in aluminium blisters)
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant FROSST IBERICA, S.A.
Via Complutense, 140 E-28805 Alcalá de Henares Madrid Spanje
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 800 38693 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 [email protected]
44 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 [email protected]
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00 [email protected]
Äeská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 [email protected]
Malta Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited Tel: +357 22866700 [email protected]
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 [email protected]
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0) 23 5153153 [email protected]
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 [email protected]
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]
Eesti Ãsterreich Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 [email protected]
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]
Eλλάδα BIANEÎ Î.ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 [email protected]
Polska MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]
España Ferrer Internacional, S.A.
Tel: +34 93 600 37 00 [email protected]
Portugal Tecnifar- Indústria Técnica Farmacêutica, S.A.
Tel: +351 210 330 700 [email protected]
France IPSEN PHARMA 65 quai Georges Gorse 92100 BOULOGNE-BILLANCOURT Tél.: +33 (0)1 58 33 50 00
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 [email protected]
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998771 [email protected]
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 [email protected]
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi: +354 540 8000 [email protected]
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 [email protected]
45 Îtalia Addenda Pharma S.r.l.
Tel: +39-06-9139 3303 [email protected]
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) LimitedΤηλ: +357 22866700 [email protected]
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 14 00 [email protected]
Latvija SIA âMerck Sharp & Dohme Latvijaâ Tel: +371 67364 224 [email protected]
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 [email protected]
Lietuva UAB âMerck Sharp & Dohmeâ Tel.: +370 5 278 02 47 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
46 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ADROVANCE 70 mg/5600 IE tabletten alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat / colecalciferol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel, ook al is het een herhalingsvoorschrift.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerk ingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Het is met name belangrijk de informatie in rubriek 3.
HOE WORDT ADROVANCE
GEBRUIKT, te begrijpen vóór u dit geneesmiddel inneemt.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ADROVANCE en waarvoor wordt het gebr uikt 2.
Wat u moet weten voordat u ADROVANCE inneemt 3.
Hoe wordt ADROVANCE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ADROVANCE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ADROVANCE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is ADROVANCE ADROVANCE is een tablet met twee werkzame bestanddelen, natrium alendronaat trihydraat en colecalciferol, bekend als vitamine D3.
Wat is alendronaat?
Alendronaat behoort tot een groep geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.
Deze groep is op niet-hormonale basis.
Alendronaat voorkomt verlies van bot dat bij vrouwen optreedt na de menopauze en helpt het bot weer op te bouwen.
Het vermindert de kans op fracturen (botbreuken) in de wervelkolom en heup.
Wat is vitamine D?
Vitamine D is een essentiële voedingsstof die nodig is voor de absorptie van calcium en voor gezonde botten.
Het lichaam kan calcium alleen goed uit het voedsel absorberen als het voldoende vitamine D heeft.
Er zijn weinig voedingsmiddelen die vitamine D bevatten.
Vitamine D krijgen we vooral door blootstelling van de huid aan zonlicht, waarbij vitamine D wordt gevormd.
Naarmate we ouder worden, maakt onze huid minder vitamine D.
Te weinig vitamine D kan tot botverlies en osteoporose leiden.
Ernstig vitamine D-tekort kan spierzwakte veroorzaken, wat tot vallen en een grotere kans op botbreuken kan leiden.
Waar wordt ADROVANCE voor gebruikt?
Uw arts heeft ADROVANCE voorgeschreven om uw osteoporose te behandelen en omdat u kans heeft op vitamine D-tekort.
ADROVANCE vermindert de kans op wervel- en heupfracturen.
ADROVANCE wordt eenmaal per week ingenomen.
47 Wat is osteoporose?
Bij osteoporose worden de botten brozer en zwakker.
Het komt vaak bij vrouwen na de menopauze voor.
Bij de menopauze houden de eierstokken op met het aanmaken van het vrouwelijk hormoon oestrogeen, dat bij vrouwen helpt het skelet gezond te houden.
Botverlies is het gevolg en de botten worden zwakker.
Hoe eerder een vrouw in de menopauze komt, hoe groter de kans op osteoporose.
Aanvankelijk geeft osteoporose over het algemeen geen verschijnselen.
Maar zonder behandeling kunnen fracturen (botbreuken) het gevolg zijn.
Hoewel fracturen meestal pijn veroorzaken, kunnen fracturen in de botten van de wervelkolom onopgemerkt blijven tot zij lengteverlies veroorzaken.
Fracturen kunnen optreden tijdens normale, alledaagse bezigheden zoals tillen, of bij gering letsel waarbij normaal bot niet zou breken.
Fracturen komen meestal voor in de heup, wervelkolom of pols en kunnen niet alleen leiden tot pijn maar ook tot aanzienlijke misvorming en invaliditeit zoals voorovergebogen houding (bochel) en verminderde beweeglijkheid.
Hoe kan osteoporose worden behandeld?
Osteoporose kan behandeld worden en het is nooit te laat is om met de behandeling te beginnen.
ADROVANCE voorkomt niet alleen verlies van bot maar helpt ook het bot dat verloren is gegaan weer op te bouwen en vermindert de kans op botbreuken in de wervelkolom en heup.
Naast behandeling met ADROVANCE kan uw arts u aanbevelen één of meer van de volgende veranderingen in uw leefwijze aan te brengen om uw conditie te verbeteren, zoals:
Stoppen met roken
Roken blijkt de snelheid van het botverlies en daarmee de kans op botbreuken te verhogen.
Lichaamsbeweging
Net als spieren hebben botten lichaamsbeweging nodig om gezond en sterk te blijven.
Overleg met uw arts voor u aan lichaamsbeweging gaat doen.
Zorgen voor een evenwichtige voeding
Uw arts kan u adviseren omtrent aanpassing van de voeding of het gebruik van voedingssupplementen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ADROVANCE INNEEMT
Gebruik ADROVANCE niet 1. als u allergisch (overgevoelig) bent voor natriumalendronaat trihydraat, colecalciferol of voor één van de andere bestanddelen, 2. als u bepaalde aandoeningen heeft van de slokdarm (het gedeelte van het spijsverteringskanaal tussen de mond en de maag) zoals vernauwing of moeilijk slikken, 3. als u niet minstens 30 minuten rechtop kunt zitten, staan of lopen, 4. als uw arts u heeft verteld dat de hoeveelheid kalk in uw bloed te laag is.
Als u denkt dat één van deze punten op u van toepassing is, neem de tabletten dan niet in.
Overleg eerst met uw arts en volg het gegeven advies op.
Wees extra voorzichtig met ADROVANCE Het is belangrijk om voor gebruik van ADROVANCE uw arts te zeggen: ⢠als u problemen met de nieren heeft, ⢠als u allergieën heeft, ⢠als u problemen met slikken of de spijsvertering heeft, ⢠als u een lage concentratie calcium in het bloed heeft, ⢠als u kanker heeft, ⢠als u chemotherapie krijgt of bestraald wordt, ⢠als u steroïden gebruikt,
48 ⢠als u niet regelmatig uw gebit laat controleren.
Er kan irritatie, ontsteking of zweervorming aan de slokdarm (de buis die uw mond met de maag verbindt) optreden, vaak met de verschijnselen pijn op de borst, zuurbranden of moeilijk of pijnlijk slikken, vooral als patiënten geen vol glas water drinken en/of als ze minder dan 30 minuten na inname van ADROVANCE gaan liggen.
Deze bijwerkingen kunnen erger worden als patiënten na het optreden van deze verschijnselen ADROVANCE blijven gebruiken.
Kinderen en adolescenten ADROVANCE mag niet aan kinderen en adolescenten worden gegeven.
Gebruik met andere geneesmiddelen Waarschijnlijk verstoren calciumsupplementen, zuurbindende middelen en bepaalde via de mond ingenomen medicijnen de absorptie van ADROVANCE als ze tegelijkertijd worden gebruikt.
Daarom is het belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 3.
HOE WORDT ADROVANCE GEBRUIKT, opvolgt.
Waarschijnlijk zorgen bepaalde geneesmiddelen of stoffen die aan voedingsmiddelen worden toegevoegd ervoor dat de vitamine D in ADROVANCE niet in uw lichaam komt, bijvoorbeeld kunstmatige vervangingsmiddelen voor vet, mineraaloliën, orlistat en de cholesterolverlagende medicijnen cholestyramine en colestipol.
Medicijnen voor toevallen (stuipen) kunnen de werkzaamheid van vitamine D verminderen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor vitamine D of geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van ADROVANCE met voedsel en drank Als ADROVANCE samen met eten en drinken (ook mineraalwater) wordt ingenomen, werkt het waarschijnlijk minder goed.
Daarom is het belangrijk dat u de instructies in rubriek 3.
HOE WORDT ADROVANCE GEBRUIKT, opvolgt.
Zwangerschap en borstvoeding ADROVANCE is alleen bedoeld voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen.
U mag ADROVANCE niet gebruiken als u zwanger bent of denkt te zijn, of als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines ADROVANCE zou geen invloed moeten hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ADROVANCE ADROVANCE bevat lactose en sucrose.
Als uw arts u gezegd heeft dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT ADROVANCE GEBRUIKT
ADROVANCE wordt eenmaal per week ingenomen.
Volg deze instructies nauwgezet op om optimaal profijt te hebben van ADROVANCE.
1.
Kies de dag van de week die u het beste uitkomt.
Neem elke week op de gekozen dag een tablet ADROVANCE in.
Het is heel belangrijk dat u de punten 2, 3, 4 en 6 opvolgt zodat de tablet ADROVANCE snel in uw maag komt en de kans op irritatie van de slokdarm (de verbinding tussen uw mond en uw maag) verminderd wordt.
49 2.
Als u op de gekozen dag uit bed komt, en voordat u eet, drinkt of andere geneesmiddelen inneemt, neemt u een tablet ADROVANCE met alleen een vol glas leidingwater (geen mineraalwater) in (niet minder dan 200 ml).
⢠⢠â¢
geen mineraalwater (met of zonder koolzuur) geen koffie of thee geen vruchtensap of melk.
Niet op de tablet ADROVANCE kauwen of zuigen.
3.
Na innemen van de tablet niet gaan liggen; blijf minstens 30 minuten rechtop (zitten, staan of lopen).
Als u na dit half uur weer gaat liggen, zorg er dan voor dat u eerst wat gegeten heeft.
4.
Neem ADROVANCE niet in vóór het slapen gaan of âs ochtends vóór het opstaan.
5.
Als slikken moeilijk of pijnlijk wordt, als u pijn op de borst krijgt, als u last krijgt van zuurbranden of als dit erger wordt, staak dan het gebruik van ADROVANCE en neem contact met uw arts op.
6.
Wacht na het innemen van de tablet ADROVANCE minstens 30 minuten voordat u het eerste eten, drinken of ander geneesmiddel van die dag gebruikt, inclusief zuurbindende middelen, calciumsupplementen en vitamines.
ADROVANCE is alleen effectief als u het op een lege maag inneemt.
Wat u moet doen als u meer van ADROVANCE heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, drink een vol glas melk en neem direct contact op met uw arts.
Wek geen braken op en ga niet liggen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ADROVANCE in te nemen Als u een dosis vergeet, neem dan gewoon de ochtend nadat u het zich herinnert een tablet in.
Neem geen twee tabletten op dezelfde dag in.
Hervat op de gekozen dag het oorspronkelijke schema van één tablet per week.
Als u stopt met het gebruik van ADROVANCE Het is belangrijk dat u ADROVANCE blijft gebruiken zolang uw arts dat voorschrijft.
ADROVANCE helpt alleen bij osteoporose als u de tabletten blijft innemen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ADROVANCE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.
Vaak (bij minstens 1 op de 100 patiënten en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Soms (bij minstens 1 op de 1000 patiënten en minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten) Zelden (bij minstens 1 op de 10.000 patiënten en minder dan 1 op de 1000 behandelde patiënten) Zeer zelden (bij minder dan 1 op de 10.000 behandelde patiënten)
Vaak: ⢠zuurbranden; moeilijk slikken; pijn bij slikken; zweertjes in de slokdarm (de buis tussen de mond en de maag) die pijn op de borst, zuurbranden of moeilijk of pijnlijk slikken kunnen veroorzaken, ⢠bot-, spier- en/of gewrichtspijn,
50 ⢠buikpijn; onprettig gevoel in de maag of boeren na eten; verstopping; vol of opgeblazen gevoel in de maag; diarree; winderigheid, ⢠hoofdpijn.
Soms: ⢠misselijkheid; braken, ⢠irritatie of ontsteking van de slokdarm (de buis tussen de mond en de maag) of maag, ⢠zwarte of teerachtige ontlasting ⢠uitslag; jeuk; roodheid van de huid.
Zelden: ⢠allergische reacties zoals netelroos of zwelling van het gelaat, lippen, tong en/of keel, die de ademhaling of het slikken kunnen bemoeilijken, ⢠verschijnselen van een lage concentratie calcium in het bloed, zoals spierkramp of spasmen en/of tintelend gevoel in de vingers of rond de mond, ⢠maagzweren (soms ernstig of met bloeding), ⢠vernauwing van de slokdarm (de buis tussen de mond en de maag), ⢠wazig zien, pijn of roodheid in het oog, ⢠uitslag, verergerd door zonlicht, ⢠ernstige bot-, spier- en/of gewrichtspijn, ⢠zweertjes in de mond als er op de tabletten gekauwd of gezogen is, ⢠voorbijgaande griepachtige verschijnselen, zoals pijn in de spieren, algemeen onwel gevoel en soms met koorts, meestal aan het begin van de behandeling.
Zeer zelden: ⢠ernstige huidreacties.
Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie niet bekend): ⢠duizeligheid, ⢠gewrichtszwelling, ⢠vermoeidheid, ⢠haaruitval, ⢠problemen met de kaak, met trage genezing en met infectie, vaak na het trekken van een tand of kies, ⢠zwelling van de handen of benen.
Als deze of andere ongewone verschijnselen bij u optreden, meld dat dan direct aan uw arts of apotheker.
Noteer wat u ervaart, wanneer het begon en hoe lang het duurde.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ADROVANCE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ADROVANCE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de binnenverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
51 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ADROVANCE
De werkzame bestanddelen zijn natriumalendronaat trihydraat en colecalciferol (vitamine D3).
Elke tablet bevat 70 mg alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat en 140 microgram (5600 IE) colecalciferol (vitamine D3).
De hulpstoffen zijn: microkristallijne cellulose (E460), watervrije lactose, middellangeketentriglyceriden, gelatine, natriumcroscarmellose, sucrose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat (E572), butylhydroxytolueen (E321), gemodificeerd zetmeel (maïs) en natriumaluminiumsilicaat (E554).
Hoe ziet ADROVANCE er uit en wat is de inhoud van de verpakking
ADROVANCE 70 mg/5600 IE tabletten zijn beschikbaar als rechthoekige, wit-beige tabletten, met aan één zijde de afbeelding van een bot en â270â op de andere zijde.
De tabletten worden afgeleverd in mapjes met gesealde aluminium blisters in doosjes in de volgende verpakkingen: ⢠2 tabletten (1 mapje met 2 tabletten in aluminium blisters) ⢠4 tabletten (1 mapje met 4 tabletten in aluminium blisters) ⢠12 tabletten (3 mapjes met elk 4 tabletten in aluminium blisters) ⢠40 tabletten (10 mapjes met elk 4 tabletten in aluminium blisters)
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant FROSST IBERICA, S.A.
Via Complutense, 140 E-28805 Alcalá de Henares Madrid Spanje
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 [email protected]
52 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 [email protected]
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00 [email protected]
Äeská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 [email protected]
Malta Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited Tel: +357 22866700 [email protected]
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 [email protected]
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0) 23 5153153 [email protected]
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 [email protected]
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]
Eesti Ãsterreich Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 [email protected]
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]
Eλλάδα BIANEÎ Î.ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 [email protected]
Polska MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]
España Ferrer Internacional, S.A.
Tel: +34 93 600 37 00 [email protected]
Portugal Tecnifar- Indústria Técnica Farmacêutica, S.A.
Tel: +351 210 330 700 [email protected]
France IPSEN PHARMA 65 quai Georges Gorse 92100 BOULOGNE-BILLANCOURT Tél.: +33 (0)1 58 33 50 00
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 [email protected]
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998771 [email protected]
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 [email protected]
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi: +354 540 8000 [email protected]
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 [email protected]
53 Îtalia Addenda Pharma S.r.l.
Tel: +39-06-9139 3303 [email protected]
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited Τηλ: +357 22866700 [email protected]
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 14 00 [email protected]
Latvija SIA âMerck Sharp & Dohme Latvijaâ Tel: +371 67364 224 [email protected]
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 [email protected]
Lietuva UAB âMerck Sharp & Dohmeâ Tel.: +370 5 278 02 47 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
54
| human medication | adrovance |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/712
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ADVAGRAF
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Advagraf?
Advagraf is een geneesmiddel dat de werkzame stof tacrolimus bevat.
Het middel is verkrijgbaar als capsules met verlengde afgifte, die tacrolimus bevatten (0,5 mg: geel en oranje; 1 mg: wit en oranje; 5 mg: grijsrood en oranje).
Verlengde afgifte betekent dat tacrolimus gedurende enkele uren langzaam door de capsule wordt afgegeven.
Wanneer wordt Advagraf voorgeschreven?
Advagraf wordt gebruikt om bij volwassen patiënten die een nier- of levertransplantatie hebben ondergaan, afstoting te voorkomen (als het immuunsysteem het getransplanteerde orgaan aanvalt).
Advagraf kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van orgaanafstoting bij volwassen patiënten die eerder zonder succes werden behandeld met andere middelen die het immuunsysteem kunstmatig onderdrukken.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Advagraf gebruikt?
Een therapie met Advagraf mag alleen worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van transplantatiepatiënten.
Advagraf wordt toegepast als langdurige therapie.
De dosering wordt bepaald aan de hand van het lichaamsgewicht van de patiënt.
Artsen dienen de tacrolimusconcentraties in het bloed te meten om te controleren of deze binnen de vooraf vastgestelde grenzen blijven.
Voor het voorkomen van afstoting is de dosis Advagraf afhankelijk van het getransplanteerd orgaan of weefsel dat de patiënt heeft ontvangen.
Voor een niertransplantaat is de begindosis 0,20 tot 0,30 mg per kilogram lichaamsgewicht.
Voor een levertransplantaat is de begindosis 0,10 tot 0,20 mg per kg lichaamsgewicht.
Voor het behandelen van afstoting van nier- en levertransplantaten kunnen dezelfde doses worden gebruikt.
Bij andere typen transplantaten (hart, longen, alvleesklier of darm) wordt een begindosis van 0,10 tot 0,30 mg/kg gehanteerd.
Advagraf wordt eenmaal daags in de ochtend ingenomen, ten minste 1 uur vóór of 2 tot 3 uur na de maaltijd.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Advagraf?
Tacrolimus, de werkzame stof in Advagraf, is een immunosuppressieve stof.
Dat wil zeggen dat deze stof de activiteit van het immuunsysteem (de natuurlijke verdediging van het lichaam) vermindert.
Tacrolimus richt zich op een bepaalde soort cellen van het immuunsysteem, de zogenoemde T-cellen.
Deze zijn in belangrijke mate verantwoordelijk voor de aanval op het getransplanteerde orgaan (orgaanafstoting).
Tacrolimus wordt al sinds medio 1990 gebruikt.
In de Europese Unie is het middel verkrijgbaar in capsulevorm onder de naam Prograf of Prograft (afhankelijk van het land).
Advagraf lijkt sterk op Prograf/Prograft, maar de manier waarop het middel wordt geproduceerd, is anders, en wel zodanig dat de werkzame stof langzamer vrijkomt dan bij Prograf/Prograft.
Hierdoor hoeft Advagraf slechts eenmaal daags te worden ingenomen, terwijl Prograf/Prograft tweemaal daags moet worden geslikt.
Dit helpt patiënten zich aan hun behandelschema te houden.
Hoe is Advagraf onderzocht?
Aangezien tacrolimus en Prograf/Prograft al in de EU worden gebruikt, heeft het bedrijf de resultaten van de voorheen uitgevoerde onderzoeken over Prograf/Prograft voorgelegd, evenals informatie uit de hierover gepubliceerde literatuur.
Het bedrijf presenteerde bovendien resultaten uit een klinisch onderzoek waarbij 668 ontvangers van een niertransplantaat waren betrokken.
Tijdens dit onderzoek werd de werkzaamheid van Advagraf vergeleken met die van Prograf/Prograft of ciclosporine (een ander immunosuppressief middel dat afstoting moet voorkomen).
Patiënten kregen ook mycofenolaatmofetil (een ander middel dat afstoting moet voorkomen) toegediend.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten waarbij de transplantatie mislukte (gemeten aan de hand van bijvoorbeeld de noodzaak van een nieuwe transplantatie of een terugkeer naar de dialyse) na een behandelingsduur van één jaar.
Daarnaast werden enkele kortere onderzoeken uitgevoerd waarbij 119 ontvangers van een niertransplantaat en 129 ontvangers van een levertransplantaat waren betrokken.
Hierbij werd onderzocht hoe Advagraf in vergelijking met Prograf/Prograft door het lichaam wordt opgenomen.
Welke voordelen bleek Advagraf tijdens de studies te hebben?
Advagraf bleek net zo werkzaam als de beide vergelijkingsmiddelen.
Na een jaar werd bij 14% van de patiënten die Advagraf innamen een orgaanfalen (het getransplanteerde orgaan valt uit) vastgesteld.
De percentages waren 15% bij patiënten die een behandeling met Prograf/Prograft ondergingen en 17% bij patiënten die met cyclosporine werden behandeld.
Uit de kortere onderzoeken bij patiënten met een nier- en levertransplantaat bleek dat Advagraf en Prograf/Prograft op vergelijkbare wijze door het lichaam worden opgenomen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Advagraf in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Advagraf (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) zijn beven, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, nierproblemen, hyperglykemie (te hoog suikergehalte in het bloed), diabetes, hyperkaliëmie (te hoog kaliumgehalte in het bloed), hoge bloeddruk en slaapstoornissen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Advagraf.
Advagraf mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor tacrolimus, voor macrolide antibiotica (zoals erythromycine) of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Patiënten en artsen moeten voorzichtig zijn als andere geneesmiddelen (waaronder enkele kruidengeneesmiddelen) naast Advagraf worden gebruikt aangezien de dosis Advagraf of de dosis van de andere middelen in dergelijke gevallen mogelijk moet worden aangepast.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
Waarom is Advagraf goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Advagraf groter zijn dan de risicoâ s ervan voor het voorkomen van transplantaatafstoting bij volwassen allogene nier- of levertransplantaatontvangers en voor de behandeling van afstoting van allogene transplantaten bij volwassen patiënten die eerder zonder succes met andere immunosuppressieve geneesmiddelen zijn behandeld.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Advagraf.
2/3 Overige informatie over Advagraf:
De Europese Commissie heeft op 23 april 2007 een in de hele EU geldige vergunning voor het in de handel brengen van Advagraf verleend.
De houder van de handelsvergunning is Astellas Pharma Europe B.V.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Advagraf.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/07/387/001
Advagraf
0.5 mg
Capsules met verlengde afgifte, hard
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
30 capsules
EU/1/07/387/002
Advagraf
0.5 mg
Capsules met verlengde afgifte, hard
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
50 capsules
EU/1/07/387/003
Advagraf
1 mg
Capsules met verlengde afgifte, hard
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
30 capsules
EU/1/07/387/004
Advagraf
1 mg
Capsules met verlengde afgifte, hard
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
50 capsules
EU/1/07/387/005
Advagraf
1 mg
Capsules met verlengde afgifte, hard
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
60 capsules
EU/1/07/387/006
Advagraf
1 mg
Capsules met verlengde afgifte, hard
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
100 capsules
EU/1/07/387/007
Advagraf
5 mg
Capsules met verlengde afgifte, hard
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
30 capsules
EU/1/07/387/008
Advagraf
5 mg
Capsules met verlengde afgifte, hard
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
50 capsules
EU/1/07/387/009
Advagraf
0.5 mg
Capsules met verlengde afgifte, hard
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
100 capsules
EU/1/07/387/010
Advagraf
5 mg
Capsules met verlengde afgifte, hard
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
100 capsules
1/1
BIJLAGE 1
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Advagraf 0,5 mg capsules met verlengde afgifte, hard
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule met verlengde afgifte bevat 0,5 mg tacrolimus.
Hulpstof: elke capsule met verlengde afgifte bevat 53,64 mg lactosemonohydraat
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Capsules met verlengde afgifte, hard.
Geel met oranje gelatinecapsules bedrukt in rood met â 0.5 mgâ op het lichtgele capsule kapje en met âï¬ 647â op de oranje capsule romp, met een wit poeder als inhoud.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Profylaxe van transplantaatafstoting bij volwassen allogene niertransplantaat- of levertransplantaat ontvangers.
Behandeling van afstoting van allogene transplantaten bij volwassen patiënten die eerder zonder succes met andere immunosuppressieve geneesmiddelen werd behandeld.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Advagraf is een eenmaal daagse orale formulering van tacrolimus.
Behandeling met Advagraf vereist nauwkeurige controles door ervaren en adequaat toegeruste medewerkers.
Het geneesmiddel en eventuele wijzigingen in de immunosuppressieve therapie dienen alleen te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in immunosuppressieve therapie en behandeling van transplantatiepatiënten.
Onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde verwisseling van formuleringen van tacrolimus met directe of verlengde afgifte is onveilig.
Dit kan leiden tot transplantaatafstoting of verhoogde incidentie van bijwerkingen, waaronder onvoldoende of overmatige immunosuppressie, als gevolg van klinisch relevante verschillen in de systemische blootstelling aan tacrolimus.
Patiënten dienen te blijven op dezelfde formulering van tacrolimus met het daarmee overeenkomende dagelijkse doseringsregime; wijzigingen in de formulering of het regime dienen uitsluitend plaats te vinden onder scherp toezicht van een transplantatiespecialist (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Na overschakeling op een alternatieve formulering moet een therapeutische geneesmiddelenmonitoring worden uitgevoerd en dosisaanpassingen worden gedaan om te garanderen dat dezelfde systemische blootstelling van tacrolimus behouden blijft.
Algemene overwegingen Onderstaande aanbevolen aanvangsdoses dienen uitsluitend als richtlijn te worden beschouwd.
Gedurende de initiële postoperatieve fase wordt Advagraf standaard in combinatie met andere immunosuppressiva toegediend.
De dosis kan afhankelijk van het gekozen immunosuppressieve regime variëren.
Dosering van Advagraf dient primair te worden gebaseerd op klinische tekenen van afstoting en verdraagbaarheid door de individuele patiënt, ondersteund door bloedspiegelbepalingen (zie hieronder, bij â Aanbevelingen ten aanzien van de beoogde volbloed-dalconcentratiesâ).
Mochten
2 zich klinische tekenen van afstoting voordoen dan dient een aanpassing van het immunosuppressieve regime te worden overwogen.
Bij stabiele patiënten die werden geconverteerd van Prograft (tweemaal daags) naar Advagraf (eenmaal daags) in een 1:1 (mg:mg) verhouding van de totale dagelijkse dosis was de systemische blootstelling aan tacrolimus (AUC0-24) voor Advagraf ongeveer 10% lager dan die voor Prograft.
De verhouding tussen de tacrolimus dalspiegels (C24) en systemische blootstelling (AUC0-24) voor Advagraf is gelijk aan die voor Prograft.
Bij conversie van Prograf capsules naar Advagraf dienen tacrolimus dalspiegels te worden gemeten vóór conversie en binnen twee weken na conversie.
Om verzekerd te zijn van het behoud van gelijke systemische blootstelling dienen dosis aanpassingen te worden gemaakt.
Bij de novo nier- en levertransplantatiepatiënten was de AUC0-24 van tacrolimus voor Advagraf op dag 1 respectievelijk 30% en 50% lager dan die van Prograft bij equivalente doses.
Op dag 4 is systemische blootstelling, gemeten als dalspiegels, met beide formuleringen gelijk voor zowel nier en lever transplantatie patiënten.
Om verzekerd te zijn van een adequate blootstelling aan het geneesmiddel gedurende de periode direct na transplantatie is het aanbevolen de tacrolimus dalspiegels zorgvuldig en herhaaldelijk te controleren gedurende de eerste twee weken na transplantatie met Advagraf.
Aangezien tacrolimus een middel is met een langzame klaring, dient er rekening mee te worden gehouden dat het enkele dagen kan duren voordat Advagraf dosiswijzigingen resulteren in een steady state situatie.
Bij patiënten die gedurende de periode direct na de transplantatie geen orale geneesmiddelen kunnen innemen, kan tacrolimusbehandeling intraveneus worden gestart (Prograft 5 mg/ml concentraat voor intraveneus gebruik) met een dosis van circa 1/5e van de aanbevolen dosis voor die indicatie.
Wijze van toediening Het wordt aanbevolen de dagelijkse Advagraf dosis eenmaal daags in de ochtend toe te dienen.
Advagraf capsules met verlengde afgifte dienen direct na uitname uit de blisterverpakking te worden ingenomen.
De patiënt moet worden aangeraden niet het desiccans in te slikken.
De capsules dienen met vloeistof (bij voorkeur water) te worden ingenomen.
Advagraf dient in het algemeen op een lege maag of ten minste 1 uur vóór of 2-3 uur na de maaltijd te worden ingenomen om maximale absorptie te verkrijgen (zie rubriek 5.2).
Een vergeten ochtenddosis dient zo snel mogelijk op dezelfde dag te worden ingenomen.
De volgende ochtend dient geen dubbele dosis te worden ingenomen.
Duur van de behandeling Ter onderdrukking van transplantaatafstoting moet immunosuppressie worden gehandhaafd; als gevolg hiervan kan geen indicatie over de duur van de orale behandeling worden gegeven.
Dosisaanbevelingen â Niertransplantatie Profylaxe van transplantaatafstoting Behandeling met orale Advagraf dient gestart te worden met een eenmaal daags toegediende dosis van 0,20-0,30 mg/kg/dag in de ochtend.
Toediening dient binnen 24 uur na het beëindigen van de operatie te worden gestart.
Dosis aanpassingen gedurende de periode post-transplantatie Gedurende de periode post-transplantatie kan de Advagraf dosis gewoonlijk worden verlaagd.
In een aantal gevallen zal het mogelijk zijn de immunosuppressieve co-medicatie te staken, leidend tot Advagraf mono-therapie.
Door verbetering van de conditie van de patiënt kan na de transplantatie de farmacokinetiek veranderen, hetgeen aanleiding kan zijn voor verdere aanpassingen van de dosis.
Dosisaanbevelingen â Levertransplantatie Profylaxe van transplantaat afstoting Orale Advagraf behandeling dient gestart te worden met een eenmaal daags toegediende dosis van 0,10-0,20 mg/kg/dag in de ochtend.
Toediening dient circa 12-18 uur na voltooiing van de operatie te worden gestart.
Dosisaanpassingen gedurende de periode post-transplantatie
3 Gedurende de periode post-transplantatie kan de Advagraf dosis gewoonlijk worden verlaagd.
In een aantal gevallen zal het mogelijk zijn de immunosuppressieve co-medicatie te staken en door te gaan met Advagraf monotherapie.
Door verbetering van de conditie van de patiënt kan na de transplantatie de farmacokinetiek veranderen, hetgeen aanleiding kan zijn voor verdere aanpassingen van de dosis.
Dosisaanbevelingen â Conversie van behandeling met Prograft naar behandeling met Advagraf Bij transplantatiepatiënten die tweemaal daags Prograft capsules gebruiken en moeten worden omgezet naar Advagraf eenmaal daags, dient conversie in een 1:1 (mg:mg) verhouding van de totale dagelijkse dosis plaats te vinden.
Advagraf dient âs ochtends te worden toegediend.
Na de conversie dienen de tacrolimus dalspiegels te worden gecontroleerd en dient de dosis indien nodig te worden aangepast om de systemische blootstelling op hetzelfde niveau te handhaven.
Dosisaanbevelingen - Afstotingstherapie Verhoging van de dosis tacrolimus, aanvullende corticosteroïdtherapie en introductie van korte kuren met mono- of polyclonale antilichamen zijn allen toegepast om afstoting te behandelen.
Indien zich toxische verschijnselen voordoen (zoals uitgesproken bijwerkingen â zie rubriek 4.8) dient de dosis van Advagraf te worden verlaagd.
Voor conversie van patiënten van ciclosporine naar Advagraf wordt verwezen naar de rubriek â Dosis bij speciale patiëntenpopulatiesâ.
Nier- en levertransplantatie Voor conversie van patiënten van andere immunosuppressiva naar eenmaal daags Advagraf dient de behandeling te worden gestart met de initiële orale dosis aanbevolen voor primaire immunosuppressie voor profylaxe van transplantaat afstoting bij respectievelijk nier en lever transplantatie.
Harttransplantatie Aan volwassen patiënten geconverteerd naar Advagraf dient een orale aanvangsdosis van eenmaal daags 0,15 mg/kg/dag in de ochtend te worden toegediend.
Overige allogene transplantaties Hoewel er geen klinische ervaring is met Advagraf bij long-getransplanteerde, pancreas- getransplanteerde en darm-getransplanteerde patiënten, is Prograft gebruikt bij long-getransplanteerde patiënten met een orale aanvangsdosis van 0,10 â 0,15 mg/kg/dag, bij pancreas-getransplanteerde patiënten met een orale aanvangsdosis 0,2 mg/kg/dag en bij darm-getransplanteerde patiënten met een orale aanvangsdosis van 0,3 mg/kg/dag.
Dosisaanpassingen bij speciale patiëntenpopulaties Patiënten met gestoorde leverfunctie Verlaging van de dosis kan noodzakelijk zijn bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie om de bloed-dalspiegels binnen de aanbevolen marges te houden.
Patiënten met gestoorde nierfunctie Daar de nierfunctie geen invloed op de farmacokinetiek van tacrolimus heeft, zullen op grond hiervan geen dosisaanpassingen noodzakelijk zijn.
Echter, gezien de potentiële nefrotoxiciteit van tacrolimus wordt aanbevolen de nierfunctie zorgvuldig te controleren, inclusief seriële metingen van de creatinineconcentratie, berekening van de creatinineklaring en bepaling van het urinevolume.
Ras In vergelijking met blanke personen hebben zwarte patiënten mogelijk hogere tacrolimus doses nodig om dezelfde dalspiegels te verkrijgen.
Geslacht Er zijn geen aanwijzingen dat mannelijke en vrouwelijke patiënten verschillende doses nodig hebben om dezelfde dalspiegels te verkrijgen.
Oudere patiënten Op dit ogenblik zijn er geen aanwijzingen om aan te nemen dat bij oudere patiënten de dosis moet worden aangepast.
Conversie van ciclosporine naar Advagraf Voorzichtigheid is geboden bij de conversie van ciclosporine naar tacrolimus gebaseerde behandeling (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Behandeling met Advagraf kan worden gestart na overweging van de ciclosporine bloedspiegels en de klinische conditie van de patiënt.
Bij verhoogde ciclosporine spiegels dient toediening van Advagraf te worden uitgesteld.
In praktijk wordt 12-24 uur na staken van
4 ciclosporine met tacrolimus gebaseerde therapie gestart.
Na conversie dient de bloedspiegel van ciclosporine worden gevolgd, daar de klaring van ciclosporine kan zijn veranderd.
Aanbevelingen ten aanzien van de beoogde volbloed-dalconcentraties Dosering dient bij iedere individuele patiënt primair te worden gebaseerd op de beoordeling van klinische tekenen van afstoting en verdraagbaarheid ondersteunt met tacrolimus volbloed-dalspiegel bepalingen.
Als hulpmiddel bij de bepaling van de optimale dosering zijn er verschillende immunoassay methoden beschikbaar om de volbloed-concentraties van tacrolimus te bepalen.
Vergelijkingen tussen concentraties in gepubliceerde literatuur met de individuele waarden in de klinische praktijk dient met de nodige zorgvuldigheid en kennis van de gebruikte assaymethoden te worden uitgevoerd.
In de huidige klinische praktijk worden volbloed-spiegels met behulp van immunoassay methoden bepaald.
De verhouding tussen tacrolimus dalspiegels (C24) en systemische blootstelling (AUC 0-24) is gelijk voor de twee formuleringen Advagraf en Prograft.
Gedurende de periode na transplantatie dienen controles van de bloed-dalspiegels van tacrolimus te worden uitgevoerd.
Advagraf bloed-dalspiegel monsters dienen ongeveer 24 uur na de laatste dosis, net voor de volgende dosis, te worden afgenomen.
Herhaaldelijke dalspiegel bepalingen gedurende de eerste twee weken na transplantatie wordt aanbevolen, gevolgd door periodieke bepalingen tijdens de onderhoudstherapie.
Tacrolimus bloed- dalspiegels dienen eveneens bepaald te worden na conversie van Prograft naar Advagraf, na dosis aanpassingen, na veranderingen in het immunosuppressieve regime of na gelijktijdige toediening van stoffen die mogelijk de tacrolimus volbloed-concentratie kunnen veranderen (zie rubriek 4.5).
De frequentie van bloedspiegelbepalingen dient te worden gebaseerd op de klinische behoefte.
Daar Advagraf een geneesmiddel is met een langzame klaring dient er rekening mee te worden gehouden dat het enkele dagen kan duren voordat Advagraf dosiswijzigingen resulteren in een steady state situatie.
Analyse van klinische studies duidt aan dat het merendeel van de transplantatiepatiënten met succes kan worden behandeld met tacrolimus bloed-dalspiegels beneden de 20 ng/ml.
Het is noodzakelijk de klinische toestand van de patiënt in ogenschouw te nemen bij het interpreteren van de volbloed- spiegels.
In de klinische praktijk zijn de volbloed-dalspiegels in de vroege fase post transplantatie doorgaans tussen 5-20 ng/ml bij levertransplantatiepatiënten en tussen 10-20 ng/ml bij nier- en harttransplantatiepatiënten.
Gedurende de onderhoudstherapie zijn bij zowel lever-, hart- als niertransplantatiepatiënten de bloedconcentraties doorgaans tussen de 5-15 ng/ml.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor tacrolimus of andere macroliden of één of meer van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er zijn medicatiefouten gemeld, waaronder onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde substitutie van tacrolimus formuleringen met directe of verlengde afgifte.
Dit heeft geleid tot ernstige ongewenste voorvallen, waaronder transplantaatafstoting, of andere bijwerkingen die mogelijk het gevolg zijn van ofwel onvoldoende ofwel overmatige blootstelling aan tacrolimus.
Patiënten dienen te blijven op dezelfde formulering van tacrolimus met het daarmee overeenkomende dagelijkse doseringsregime; wijzigingen in de formulering of het regime dienen uitsluitend plaats te vinden onder scherp toezicht van een transplantatiespecialist (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Er is beperkte ervaring bij non-blanke personen en patiënten met een verhoogd immunologisch risico (b.v. hertransplantatie, bewijs van â panel reactieve antilichamenâ (PRA)).
Voor de behandeling van afstoting van allogene transplantaten bij volwassen patiënten die eerder zonder succes met andere immunosuppressieve geneesmiddelen werd behandeld zijn nog geen klinische gegevens beschikbaar voor Advagraf met verlengde afgifte.
5 Klinische gegevens met betrekking tot de profylaxe van transplantaatafstoting bij volwassen allogene harttransplantaat ontvangers en bij kinderen met een allogeen transplantaat zijn nog niet beschikbaar voor Advagraf met verlengde afgifte.
Gedurende de vroege fase post transplantatie dient controle van de volgende parameters routinematig te worden uitgevoerd: bloeddruk, ECG, neurologische- en visuele status, nuchtere bloedglucosespiegels, bloedwaarden elektrolyten (met name kalium), lever- en nierfunctietesten, hematologische parameters, bloedstollingsbepalingen en plasma-eiwitbepalingen.
Indien klinisch relevante afwijkingen van deze parameters worden waargenomen, dient aanpassing van het immunosuppressieve regime te worden overwogen.
Fytotherapeutica die Sint Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten of andere fytotherapeutica dienen gedurende therapie met Advagraf te worden vermeden vanwege het risico van interacties die tot verlaging van tacrolimus bloedconcentraties en een verminderde klinische werkzaamheid van tacrolimus leiden (zie rubriek 4.5).
Omdat de bloedspiegels van tacrolimus aanzienlijk kunnen veranderen tijdens episoden van diarree wordt extra monitoren van de tacrolimus concentratie aangeraden tijdens episoden van diarree.
Gecombineerde toediening van ciclosporine en tacrolimus dient te worden vermeden en voorzichtigheid is geboden bij toediening van tacrolimus aan patiënten die voorheen met ciclosporine zijn behandeld (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Ventriculaire- en septumhypertrofie, gemeld als cardiomyopathieën, zijn in zeldzame gevallen waargenomen bij met Prograft behandelde patiënten en zou zich dus ook met Advagraf kunnen voordoen.
Het merendeel van de gevallen was reversibel en betrof doorgaans patiënten met tacrolimus bloed-dalspiegels die veel hoger waren dan de maximale aanbevolen waarden.
Andere factoren waarvan is vastgesteld dat zij het risico op deze klinische conditie verhogen zijn onder andere het vooraf bestaan van een hartaandoening, corticosteroïdgebruik, hypertensie, nier- en/of lever disfunctie, infecties, volumeoverbelasting en oedeem.
Dienovereenkomstig dienen risicopatiënten die een substantieel hogere dosis immunosuppressiva krijgen, regelmatig gemonitord te worden gebruikmakende van procedures zoals echocardiografie, pre- en post transplantatie ECG (b.v. op maand 3 en vervolgens op maand 9-12).
Indien zich afwijkingen voordoen, dient dosisverlaging van Advagraf of overschakeling op een ander immunosuppressivum te worden overwogen.
Tacrolimus kan het QT interval verlengen maar momenteel is er geen substantieel bewijs beschikbaar dat Torsades de Pointes veroorzaakt kan worden.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met de diagnose, of verdenking op congenitaal verlengd QT syndroom.
Bij patiënten die behandeld werden met tacrolimus is melding gemaakt van de ontwikkeling van EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen.
Een combinatie van immunosuppressiva, zoals het gelijktijdig geven van antilymfocytische antilichamen, verhoogt het risico op EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen.
Bij EBV- virus capside antigen (VCA) - negatieve patiënten is melding gemaakt van een verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfoproliferatieve afwijkingen.
Daarom dient bij deze patiëntengroep de EBV-VCA serologie bekend te zijn voordat de Advagraf behandeling wordt gestart.
Tijdens de behandeling wordt het nauwkeurig volgen met EBV-PCR aangeraden.
Positieve EBV-PCR kan gedurende maanden aantoonbaar blijven en is als zodanig niet indicatief voor een lymfoproliferatieve ziekte of een lymfoom.
Patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Advagraf, hebben een verhoogd risico op opportunistische infecties (viraal, bacterieel, fungaal en protozoaal).
Hieronder vallen BK virus geassocieerde nefropathie en JC virus geassocieerde progressieve multifocale leuko- encefalopathie (PML).
Deze infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot ernstige of fatale condities die artsen dienen te overwegen tijdens de differentiaaldiagnose van patiënten die immunosuppressieve therapie ondergaan en een verslechterende nierfunctie of neurologische symptomen hebben.
6 Zoals met andere immunosuppressiva dient, met het oog op potentiële maligne veranderingen van de huid, blootstelling aan zon- en UV-licht beperkt te blijven door beschermende kleding te dragen en door zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor te gebruiken.
Zoals bij andere potente immunosuppressieve middelen is het risico op secundaire kanker onbekend (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die behandeld zijn met tacrolimus is melding gemaakt van de ontwikkeling van posterior reversibel encefalopathy syndroom (PRES).
Indien patiënten die tacrolimus gebruiken symptonen hebben die mogelijk duiden op PRES, zoals hoofdpijn, veranderde geestelijke gesteldheid, epilepsieaanvallen en problemen met zien, dient een radiologisch onderzoek (zoals bijvoorbeeld een MRI-scan) uitgevoerd te worden.
Indien de diagnose PRES wordt gesteld, wordt een adequate behandeling van de bloeddruk en de epileptische aanvallen en het onmiddellijk stoppen van de systemische tacrolimus geadviseerd.
De meeste patiënten herstellen volledig nadat gepaste maatregelen zijn genomen.
Omdat Advagraf capsules met verlengde afgifte lactose bevatten, dient extra voorzichtigheid te worden betracht bij patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp- lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Metabole interacties Systemisch beschikbaar tacrolimus wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 in de lever.
Er zijn ook aanwijzingen voor metabolisme door CYP3A4 in de darmwand.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of kruidengeneesmiddelen waarvan bekend is dat zij CYP3A4 remmen of induceren, kunnen het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden en daardoor bloedconcentraties van tacrolimus verhogen of verlagen.
Daarom wordt aanbevolen de tacrolimus bloedconcentratie te volgen wanneer zulke substanties gelijktijdig worden gebruikt, en zo nodig de dosis tacrolimus zo aan te passen dat de bloedspiegel onveranderd blijft (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Remmers van het metabolisme Klinisch is van de hiernavolgende middelen aangetoond dat zij de tacrolimus bloedspiegels verhogen:
Sterke interacties zijn waargenomen met de antimycotica ketoconazol, fluconazol, itraconazol en voriconazol, het macrolide erytromycine en HIV proteaseremmers (zoals ritonavir).
Gelijktijdig gebruik van deze middelen vereist in bijna alle patiënten reductie van de dosis tacrolimus.
Farmacokinetische studies hebben aangetoond dat de toename in bloedconcentraties hoofdzakelijk het resultaat is van de verhoogde orale biologische beschikbaarheid van tacrolimus, die toe te schrijven is aan de remming van het gastrointestinale metabolisme.
Het effect op de hepatische klaring is minder groot.
Zwakkere interacties zijn waargenomen met clotrimazol, claritromycine, josamycine, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazol en nefazodon.
Op grond van in vitro studies kunnen de volgende CYP3A4 remmers mogelijk het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden: bromocriptine, cortison, dapsone, ergotamine, gestodeen, lidocaïne, mefenytoïne, miconazol, midazolam, nilvadipine, norethindron, kinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycine.
Het gebruik van grapefruitsap dient te worden vermeden omdat hiervan beschreven is dat het de bloedspiegel van tacrolimus verhoogt.
Lansoprazol en cyclosporine kunnen in potentie het CYP3A4- metabolisme van tacrolimus remmen en daarbij de tacrolimus volbloed-concentraties verhogen.
Inductoren van het metabolisme Klinisch is van de hiernavolgende middelen aangetoond dat ze de tacrolimus bloedspiegel verlagen:
Sterke interacties zijn waargenomen met rifampicine, fenytoïne, St.
Janskruid (Hypericum perforatum).
Gelijktijdig gebruik van deze middelen vereist bij bijna alle patiënten een dosisverhoging van tacrolimus.
Klinisch relevante interacties zijn ook waargenomen met fenobarbital.
Van corticosteroïd onderhoudsdoses is aangetoond dat ze tacrolimus bloedspiegels verlagen.
7 Hoge doses prednisolon of methylprednisolon zoals gebruikt bij de behandeling van een acute afstotingsperiode kunnen de tacrolimus bloedspiegel zowel verhogen als verlagen.
Carbamazepine, metamizol en isoniazide kunnen in potentie de tacrolimus bloedconcentraties verlagen.
Invloed van tacrolimus op het metabolisme van andere geneesmiddelen Tacrolimus is een remmer van CYP3A4 en daarom kan bij gelijktijdige toediening van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen het metabolisme van deze geneesmiddelen veranderen.
De halfwaardetijd van ciclosporine wordt verlengd bij gelijktijdig gebruik met tacrolimus.
Bovendien kunnen zich synergistische/additieve nefrotoxische effecten voordoen.
Daarom is gelijktijdige toediening van ciclosporine en tacrolimus gecontraïndiceerd en dient voorzichtigheid te worden betracht bij patiënten die voorheen met ciclosporine werden behandeld (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Tacrolimus verhoogt de plasmaconcentratie van fenytoïne.
Aangezien tacrolimus de klaring van steroïdengebaseerde anticonceptiva kan verminderen en daardoor tot een verhoogde hormoon blootstelling kan leiden, dient in verband hiermee bijzondere aandacht te worden geschonken aan de keuze van contraceptieve maatregelen.
Er is beperkte kennis beschikbaar over interacties tussen tacrolimus en statines.
Klinische gegevens suggereren dat de farmacokinetiek van statines grotendeels onveranderd blijft bij gelijktijdige toediening van tacrolimus.
Uit dierstudies blijkt dat tacrolimus de klaring van fenobarbital en antipyrine kan verminderen en daarmee de halfwaardetijd kan verhogen.
Andere potentiële interacties die de systemische blootstelling kunnen verhogen Prokinetische agentia zoals metoclopramide en cisapride.
Cimetidine.
Magnesium-aluminium-hydroxide.
Andere interacties die tot klinisch schadelijke effecten hebben geleid Gelijktijdig gebruik van tacrolimus met geneesmiddelen waarvan nefrotoxische of neurotoxische effecten bekend zijn (zoals b.v. met aminoglycosiden, gyraseremmers, vancomycine, cotrimoxazol, NSAIDâ s, ganciclovir of aciclovir) kan deze effecten versterken.
Verhoogde nefrotoxiciteit is waargenomen in combinatie met amfotericine B en ibuprofen.
Daar tacrolimus in verband wordt gebracht met hyperkaliëmie of eventueel preëxistente hyperkaliëmie kan verhogen, dient het gebruik van grote hoeveelheden kalium of van kaliumsparende diuretica (b.v. amiloride, triamtereen of spironolacton) te worden vermeden.
Immunosuppressiva kunnen effect hebben op de reactie op vaccinatie, en vaccinatie gedurende gebruik van tacrolimus kan minder effectief blijken.
Het gebruik van levende, verzwakte vaccins dient te worden vermeden.
Gegevens over eiwitbinding Tacrolimus wordt uitgebreid aan plasma-eiwitten gebonden.
Er dient rekening te worden gehouden met mogelijke interacties met andere sterk plasma-eiwit gebonden geneesmiddelen (zoals b.v.
NSAIDs, orale anticoagulantia of orale antidiabetica).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Uit gegevens bij de mens blijkt dat tacrolimus de placenta passeert.
Beperkt beschikbare gegevens van orgaan transplantatiepatiënten laat in vergelijking met andere immunosuppressiva bij het gebruik van tacrolimus, geen verhoogd risico op nadelige effecten van het verloop en de uitkomst van de zwangerschap zien.
Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.
Tacrolimus behandeling kan worden overwogen bij zwangere vrouwen indien er geen veiliger alternatief beschikbaar is en wanneer de verkregen voordelen opwegen tegen het potentiële risico voor de foetus.
In het geval van in utero blootstelling wordt aangeraden de pasgeborene te monitoren op nadelige effecten van tacrolimus (in het bijzonder effecten op de nieren).
Er is risico op vroeggeboorte (< 37 weken) en tevens op hyperkaliëmie bij de nieuwgeborene (incidentie 8 op 111 neonaten, i.e.
7,2%) welke echter spontaan normaliseert.
8 Bij ratten en konijnen veroorzaakt tacrolimus embryofoetale toxiciteit bij doses waarbij maternale toxiciteit optreedt (zie rubriek 5.3).
Tacrolimus beïnvloed de fertiliteit bij mannelijke ratten (zie sectie 5.3).
Borstvoeding Humane gegevens laten zien dat tacrolimus uitgescheiden wordt in de moedermelk.
Aangezien nadelige effecten op pasgeborenen niet kunnen worden uitgesloten, dienen vrouwen die Advagraf gebruiken geen borstvoeding te geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Tacrolimus kan visuele en neurologische stoornissen veroorzaken.
Dit effect kan worden versterkt wanneer Advagraf in combinatie met alcohol wordt gebruikt.
4.8 Bijwerkingen
Het bijwerkingenprofiel van immunosuppressiva is vaak moeilijk vast te stellen ten gevolge van de onderliggende aandoening en het gebruik van meerdere medicijnen.
Veel van de hieronder weergegeven bijwerkingen zijn reversibel en/of reageren op dosisverlaging.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De hieronder genoemde bijwerkingen zijn gerangschikt naar afnemende frequentie van incidentie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot ⤠1/100); zelden (⥠1/10.000 tot ⤠1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000, niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Hartaandoeningen Vaak: ischemische coronaire arterie aandoeningen, tachycardie Soms: ventriculaire aritmie en hartstilstand, hartfalen, cardiomyopathien, ventriculaire hypertrofie, supraventriculaire aritmie, hartkloppingen, abnormaal ECG, abnormale pols en hartslag Zelden:
Zeer zelden:
pericardiale effusie abnormaal echocardiogram
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie, leukopenie, thrombocytopenie, leukocytose, afwijkende rode bloedcel analyse Soms: coagulatiestoornissen, afwijkende coagulatie en bloedings analyse, pancytopenie, neutropenie Zelden:
thrombotische thrombocytopenische purpura, hypoprotrombinemie
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
tremor, hoofdpijn convulsies, verminderd bewustzijn, sensibiliteit- en gevoelsstoornissen, perifere neuropathie, duizeligheid, verminderd vermogen tot schrijven, zenuwstelselaandoeningen
Soms:
coma, hersenbloedingen en beroertes, verlamming en parese, encefalopathie, spraak- en taalstoornissen, amnesie
Zelden:
Zeer zelden:
hypertonie myasthenie
Oogaandoeningen
Vaak: wazig zien, fotofobie, oogaandoeningen Soms: cataract Zelden:
blindheid
9 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: oorsuizen Soms: gehoorsverlies Zelden:
Zeer zelden:
neuronsensorisch gehoorsverlies doofheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: dyspnoe, parenchymale long afwijkingen, pleurale effusie, faryngitis, hoesten, neusverstopping en ontstekingen Soms: ademhalingsstoornissen, ademhalingswegstoornissen, astma Zelden
acute respiratoire distress syndroom
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
diarree, misselijkheid ontstekingsreacties van het maagdarmstelsel, gastrointestinale ulceratie en perforatie, gastrointestinale bloedingen, stomatitis en zweervorming, ascites, braken, gastrointestinale en abdominale pijn, tekenen en symptomen van slechte spijsvertering, constipatie, flatulentie, opzwelling en vergroting, zachte ontlasting, maagdarm klachten
Soms:
adynamische ileus, peritonitis, acute en chronische pancreatitis, verhoogd bloedamylase, gastro-oesofageale reflux ziekte, verstoorde maaglediging
Zelden:
onvolledige ileus, pseudocysten in de pancreas
Nier- en urinewegaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
nierfunctiestoornissen nierfalen, acuut nierfalen, oligurie, tubulair necrose, toxische nefropathie, problemen met urineren, blaas en urethra symptomen
Soms:
Zeer zelden:
anurie, hemolitisch uremisch syndroom nefropathie, hemorargische cystitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: pruritis, uitslag, alopecia, acne, toenemend zweten Soms: dermatitis, lichtovergevoeligheid Zelden:
Zeer zelden:
toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) syndroom van Stevens-Johnson
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: gewrichtspijn, spierkrampen, pijn in de ledematen, rugpijn Soms: gewrichtsklachten
Endocriene aandoeningen Zelden:
hirsutisme
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Vaak:
hyperglycemie, diabetes mellitus, hyperkaliemie hypomagnesemie, hypofosfatemie, hypokaliemie, hypocalciemie, hyponatremie, hypervolemie, hyperuricemie, verminderde eetlust, anorexia, metabole acidosis, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, andere stoornissen in de electrolythuishouding
Soms:
dehydratie, hypoproteïnemie, hyperfosfatemie, hypoglycemie
Infecties en parasitaire aandoeningen Zoals bekend bij andere krachtige immunosuppressiva, zijn patiënten die behandeld worden met tacrolimus tevens regelmatig verhoogd vatbaar voor infecties (viraal, bacterieel, fungaal, protozoaal).
Het verloop van reeds bestaande infecties kan verergeren.
Zowel gegeneraliseerde als locale infecties kunnen voorkomen.
10 Gevallen van BK virus geassocieerde nefropathie, alsmede JC virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met immunosuppressiva, waaronder Advagraf.
Letsel, intoxicaties en verrichtingencomplicaties Vaak: primaire transplantaat dysfunctie Er zijn medicatiefouten gemeld, waaronder onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde substitutie van tacrolimus formuleringen met directe of verlengde afgifte.
Er is een aantal aan medicatiefouten gerelateerde gevallen van transplantaatafstoting gemeld (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Patiënten die immunosuppressieve therapie ondergaan lopen een verhoogd risico op maligniteiten.
Zowel benigne als maligne neoplasmata, inclusief EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen en huidmaligniteiten zijn in verband met tacrolimus therapie gemeld.
Bloedvataandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
hypertensie bloedingen, thromboembolische en ischemische voorvallen, perifeer vasculaire aandoeningen, vasculair hypotensieve aandoeningen
Soms:
infarct, diep veneuze trombose in het been, shock
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: asthenie, koorts, oedeem, pijn en onbehagen, verhoogd alkalische fosfatase in het bloed, gewichts toename, verstoorde gewaarwording van de lichaamstemperatuur Soms: multi-orgaanfalen, griepachtige verschijnselen, temperatuur intolerantie, gewaarwording van een drukkend gevoel op de borst, zenuwachtig gevoel, abnormaal gevoel, verhoogd lactaat dehydrogenase in het bloed, gewichtsafname Zelden:
Zeer zelden:
dorstig, vallen, strakke borstkas, verminderde mobiliteit, zweren toename vetweefsel
Immuunsysteemaandoeningen Allergische- en anafylactische reacties zijn waargenomen bij patiënten die tacrolimus gebruiken (zie rubriek 4.4).
Lever- en galaandoeningen Vaak: lever enzym en functie afwijkingen, galstuwing en geelzucht, hepatocellulaire schade en hepatitis, galgangontsteking Zelden:
Zeer zelden:
trombose van de leverarterie, vena-oclusieve leverziekte leverfalen, galgang stenose
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: pijnlijke menstruatie en uterine bloedingen
Psychische stoornissen Zeer vaak:
Vaak:
slapeloosheid symptomen van angst, verwardheid en desoriëntatie, depressie, depressieve
gevoelens, stemmingsafwijkingen en stemmingswisselingen, nachtmerries, hallucinaties, geestelijke gestoordheid Soms: psychische gestoordheid
4.9 Overdosis
Er is weinig ervaring met overdosis.
Enkele gevallen van accidentele overdosering zijn gemeld waarbij de volgende verschijnselen werden waargenomen: tremor, hoofdpijn, misselijkheid en braken,
11 infecties, urticaria, lethargie, verhoogde BUN en verhoogde serumcreatinineconcentraties en verhoogde alanineaminotransferaseconcentraties.
Een specifiek antidotum voor tacrolimus therapie is niet beschikbaar.
Indien overdosis wordt vastgesteld, dienen algemene ondersteunende maatregelen en behandeling van de symptomen te worden uitgevoerd.
Gebaseerd op het hoge moleculaire gewicht, de matige wateroplosbaarheid en sterke erytrocyten en plasma-eiwit binding is het niet te verwachten dat tacrolimus dialyseerbaar is.
Bij patiënten met zeer hoge tacrolimus plasmaconcentraties werden hemofiltratie en hemodiafiltratie toegepast, waarbij de tacrolimus concentraties aanzienlijk verminderd werden.
In geval van een orale intoxicatie kan maagspoelen en/of het gebruik van adsorbentia (zoals geactiveerde kool) van nut zijn als deze kort na de inname worden gebruikt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: calcineurine remmers, ATC-code:
L04AD02
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten De effecten van tacrolimus spelen zich op moleculair niveau waarschijnlijk af als gevolg van een binding aan een cytosolisch eiwit (FKBP12), dat verantwoordelijk is voor de intracellulaire accumulatie van de stof.
Het FKBP12-tacrolimus complex wordt specifiek en competitief aan calcineurine gebonden, dat hierdoor wordt geremd leidend tot de blokkade van de calciumafhankelijke T-cel signaaloverdracht, hetgeen de transcriptie van een specifieke set lymfokinegenen voorkomt.
Tacrolimus is een zeer krachtig immunosuppressivum, waarvan de werking in zowel in vitro als in vivo experimenten is aangetoond.
Tacrolimus remt in het bijzonder de vorming van cytotoxische lymfocyten, die voornamelijk verantwoordelijk zijn voor de afstoting van het transplantaat.
Tacrolimus onderdrukt zowel de T-cel activatie en de T-helpercel afhankelijke B-cel proliferatie, als de vorming van lymfokinen (zoals interleukine -2, -3 en γ -interferon) en de expressie van de interleukine-2-receptor.
Resultaten van klinische studies met tacrolimus eenmaal daags Advagraf Levertransplantatie De werkzaamheid en veiligheid van Advagraf en Prograft, beide in combinatie met corticosteroïden, zijn vergeleken bij 471 de novo levertransplantaat ontvangers.
Het percentage door biopsie bevestigde acute afstotingen binnen de eerste 24 weken na transplantatie bedroeg 32,6% in de Advagraf-groep (n = 237) en 29,3% in de Prograft-groep (n = 234).
Het behandelingsverschil (Advagraf-Prograft) was 3,3% (95%-betrouwbaarheidsinterval [-5,7%, 12,3%]).
De patiëntoverleving na 12 maanden was 89,2% voor Advagraf en 90,8% voor Prograft; in de Advagraf-arm overleden 25 patiënten (14 vrouwen, 11 mannen) en in de Prograft-arm overleden 24 patiënten (5 vrouwen, 19 mannen).
De transplantaatoverleving na 12 maanden was 85,3% voor Advagraf en 85,6% voor Prograft.
Niertransplantatie De werkzaamheid en veiligheid van Advagraf en Prograft, beide in combinatie met mycofenolaatmofetil (MMF) en corticosteroïden, zijn vergeleken bij 667 de novo niertransplantaat ontvangers.
Het percentage door biopsie bevestigde acute afstotingen binnen de eerste 24 weken na transplantatie bedroeg 18,6% in de Advagraf-groep (n = 331) en 14,9% in de Prograft-groep (n = 336).
Het behandelingsverschil (Advagraf-Prograft) was 3,8% (95%-betrouwbaarheidsinterval [-2,1%, 9,6%]).
De patiëntoverleving na 12 maanden was 96,9% voor Advagraf en 97,5% voor Prograft; in de Advagraf-arm overleden 10 patiënten (3 vrouwen, 7 mannen) en in de Prograft-arm overleden 8 patiënten (3 vrouwen, 5 mannen).
De transplantaatoverleving na 12 maanden was 91,5% voor Advagraf en 92,8% voor Prograft.
12 De werkzaamheid en veiligheid van Prograft, ciclosporine en Advagraf, alle in combinatie met basiliximab-antilichaaminductie, MMF en corticosteroïden, zijn vergeleken bij 638 de novo ontvangers van een niertransplantaat.
De incidentie van falende werkzaamheid na 12 maanden (gedefinieerd als overlijden, transplantaatverlies, door biopsie bevestigde acute afstoting of uitval [loss to follow-up]) was 14,0% in de Advagraf-groep (n = 214), 15,1% in de Prograft-groep (n = 212) en 17,0% in de ciclosporinegroep (n = 212).
Het behandelingsverschil was - 3,0% (Advagraf - ciclosporine) (95,2%-betrouwbaarheidsinterval [-9,9%, 4,0%]) voor Advagraf versus ciclosporine en - 1,9% (Prograft-ciclosporine) (95,2%-betrouwbaarheidsinterval [-8,9%, 5,2%]) voor Prograft versus ciclosporine.
De patiëntoverleving na 12 maanden was 98,6% voor Advagraf, 95,7% voor Prograft en 97,6% voor ciclosporine; in de Advagraf-arm overleden 3 patiënten (allen mannen), in de Prograft- arm overleden 10 patiënten (3 vrouwen, 7 mannen) en in de ciclosporine-arm overleden 6 patiënten (3 vrouwen, 3 mannen).
De transplantaatoverleving na 12 maanden was 96,7% voor Advagraf, 92,9% voor Prograft en 95,7% voor ciclosporine.
Resultaten van gepubliceerde gegevens over tweemaal daags toegediende tacrolimus als Prograft capsules bij andere primaire-orgaantransplantaties Prograft heeft zich ontwikkeld tot een geaccepteerde behandeling als primair immunosuppressivum na pancreas-, long- en darmtransplantatie.
In gepubliceerde prospectieve studies is orale Prograft als primair immunosuppressivum bij ongeveer 175 longtransplantatiepatiënten, 475 pancreastransplantatiepatiënten en 630 darmtransplantatiepatiënten onderzocht.
In zijn algemeenheid is het veiligheidsprofiel, zoals beschreven in deze gepubliceerde studies, vergelijkbaar met dat wat werd gevonden in de grote studies gedaan bij primaire lever-, nier- en harttransplantatie.
De werkzaamheid van orale Prograft zoals gevonden in de meest omvangrijke studies worden hierna per indicatie samengevat.
Longtransplantatie Een interim analyse van een recente multicenter studie met orale Prograft omvat 110 patiënten die 1:1 waren gerandomiseerd op óf tacrolimus óf ciclosporine.
Tacrolimus werd gestart als continu intraveneus infuus met een dosis van 0,01-0,03 mg/kg/dag en als orale toediening met een dosis van 0,05-0,3 mg/kg/dag.
In het eerste jaar na transplantatie werd in de tacrolimusgroep in vergelijking met de ciclosporinegroep, een lagere incidentie van acute rejectie episoden (11,5% vs.
22,6%) en van chronische rejectie alsmede van bronchiolitis obliterans (2,86% vs.
8,57%) gevonden.
De eenjaarsoverleving bedroeg in de tacrolimusgroep 80,8% en in de ciclosporinegroep 83% (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
In een gerandomiseerde studie werden 66 patiënten met tacrolimus behandeld en 67 met ciclosporine.
Tacrolimus werd gestart als continu intraveneus infuus met een dosis van 0,025 mg/kg/dag en als orale toediening met een dosis van 0,15 mg/kg/dag, waarna de dosis zodanig werd aangepast dat een dalspiegel van 10-20 ng/ml werd bereikt.
De eenjaarsoverleving bedroeg in de tacrolimusgroep 83% en in de ciclosporinegroep 71% en de tweejaarsoverleving resp.
76% en in de ciclosporinegroep 66%.
Acute rejectie episoden per 100 patiëntdagen kwamen numeriek minder voor in de tacrolimusgroep (0,85 episoden) dan in de ciclosporinegroep (1,09 episoden).
Bronchiolitis obliterans ontwikkelde zich in 21,7% van de patiënten in de tacrolimusgroep tegen 38,0% in de ciclosporinegroep (p=0,025).
Significant meer met ciclosporine behandelde patiënten (n=13) moesten naar tacrolimus worden geconverteerd dan tacrolimus behandelde patiënten naar ciclosporine (n=2) (p=0,02) (van Keenan e.a., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
In een additionele gerandomiseerde studie in twee centra werden 26 patiënten met tacrolimus behandeld en 24 met ciclosporine.
Tacrolimus werd gestart als continu intraveneus infuus met een dosis van 0,05 mg/kg/dag en als orale toediening met een dosis van 0,1-0,3 mg/kg/dag, waarna de dosis zodanig werd aangepast dat een dalspiegel van 12-15 ng/ml werd bereikt.
De eenjaarsoverleving bedroeg in de tacrolimusgroep 73,1% en in de ciclosporinegroep 79,2%.
Na 6 maanden en na 1 jaar was de afwezigheid van acute rejectie in de tacrolimusgroep hoger dan in de ciclosporinegroep (resp.
57,7% vs.
45,8% en 50% vs.
33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).
De drie studies tonen een overeenkomstige overleving, terwijl de incidentie van acute rejectie numeriek lager was met tacrolimus.
Tevens werd in een van de studies met tacrolimus een significant lagere incidentie van bronchiolitis obliterans gevonden.
13 Pancreastransplantatie In een multicenter studie met orale Prograft werden 205 patiënten ingesloten die een gelijktijdige nier- pancreastransplantatie ondergingen.
Zij werden gerandomiseerd over tacrolimusbehandeling (n=103) of ciclosporinebehandeling (n=102).
De orale per protocol aanvangsdosis van tacrolimus bedroeg 0,2 mg/kg/dag, waarna de dosis zodanig werd aangepast dat een dalspiegel van 8-15 ng/ml op dag 5 werd bereikt en van 5-10 ng/ml na 6 maanden.
De pancreas overleving was op 1 jaar met tacrolimus significant hoger:
91,3% versus 74,5% met ciclosporine (p < 0,0005), terwijl de overleving van het niertransplantaat in beide groepen gelijk was.
In totaal werden 34 patiënten van ciclosporine naar tacrolimus geconverteerd, terwijl slechts 6 tacrolimus-behandelde patiënten een andere immunosuppressieve therapie nodig hadden (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
Darmtransplantatie Gepubliceerde klinische ervaring met primair gebruik van orale Prograft bij darmtransplantatie van een enkel onderzoekscentrum toont de overlevingskans bij 155 patiënten (65 enkel darmtransplantatie, 75 lever en darm en 25 multi-orgaan) van 75% na 1 jaar, 54% na 5 jaar en 42% na 10 jaar bij behandeling met tacrolimus en prednison.
In de beginjaren bedroeg de orale dosis tacrolimus 0,3 mg/kg/dag.
Er was, met het toenemen van de ervaring gedurende 11 jaar een continue verbetering van het resultaat zichtbaar.
Hiertoe droegen diverse innovaties bij, zoals technieken voor het vroegtijdig opsporen van Epstein-Barr virus (EBV) en CMV infecties, beenmergboostering, het gebruik van de interleukine-2 antagonist daclizumab, lagere tacrolimus aanvangsdosis met als doel dalspiegels van 10-15 ng/ml en meer recentelijk transplantaatbestraling (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Bij de mens is aangetoond dat tacrolimus door het gehele maagdarmkanaal kan worden geabsorbeerd.
De beschikbare tacrolimus wordt meestal snel geabsorbeerd.
Advagraf is een formulering van tacrolimus met verlengde afgifte, hetgeen resulteert in een verlengd absorptieprofiel, met een gemiddelde tijd tot Cmax van circa 2 uur.
De absorptie is variabel en de gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van tacrolimus (onderzocht met de Prograft formulering) ligt in het bereik 20% - 25% (het individuele bereik bij volwassen patiënten is 6% - 43%).
De orale biologische beschikbaarheid van Advagraf was verlaagd bij toediening na een maaltijd.
Zowel de snelheid als de mate van absorptie van Advagraf was verlaagd bij toediening met voedsel.
Galstroming heeft geen invloed op de absorptie van tacrolimus en de behandeling met Advagraf kan daarom oraal worden gestart.
Er bestaat bij Advagraf een sterke correlatie tussen AUC en volbloed-steady state-dalspiegels.
Het volgen van volbloed-spiegels geeft daarom een goed beeld van de totale systemische blootstelling.
Distributie en Eliminatie Bij de mens kan de distributie van tacrolimus na intraveneuze infusie als bifasisch worden omschreven.
In de circulatie is tacrolimus in hoge mate aan erytrocyten gebonden, hetgeen resulteert in een volbloed: plasmaconcentratie distributieverhouding van ongeveer 20:
1.
In plasma is tacrolimus in hoge mate aan eiwit gebonden (> 98,8%), voornamelijk aan serumalbumine en zuur alfa-1- glycoproteïne.
Tacrolimus heeft een groot verdelingsvolume.
Het steady-state distributievolume bedraagt, gebaseerd op plasmaconcentraties (bij gezonde vrijwilligers) circa 1300 l, en gebaseerd op volbloed- concentraties circa 47,6 l.
Tacrolimus is een substantie met langzame klaring.
In gezonde vrijwilligers bedraagt de totale lichaamsklaring, gebaseerd op volbloed-concentraties, circa 2,25 l/uur.
Bij volwassen lever, nier en harttransplantatiepatiënten worden waarden van resp.
4,1 l/uur 6,7 l/uur en 3,9 l/uur gevonden.
Bij pediatrische levertransplantatiepatiënten is de TLK ongeveer tweemaal hoger dan die bij volwassen levertransplantatiepatiënten.
Factoren, zoals lage hematocriet en eiwitniveaus, resulterend in een hogere vrije fractie van tacrolimus, of een door corticosteroïden geïnduceerd verhoogd metabolisme kunnen verantwoordelijk zijn voor de hogere klaring in de fase na de transplantatie.
14 De halfwaardetijd van tacrolimus is lang en variabel.
Bij gezonde vrijwilligers is de gemiddelde halfwaardetijd ongeveer 43 uur.
Metabolisme en biotransformatie Tacrolimus wordt extensief gemetaboliseerd in de lever, primair door cytochroom P450-3A4.
Tacrolimus wordt tevens aanzienlijk gemetaboliseerd in de darmwand.
Er zijn meerdere metabolieten aangetoond.
Van slechts één van deze is in vitro immunosuppressieve activiteit gelijk aan die van tacrolimus aangetoond.
De overige metabolieten hebben slechts zwakke immunosuppressieve activiteit.
Slechts één van de inactieve metabolieten is in de systemische circulatie in lage concentraties aanwezig.
Hierdoor dragen de metabolieten niet bij aan de farmacologische activiteiten van tacrolimus.
Excretie Na intraveneuze en orale toediening van 14C-gelabelled tacrolimus blijkt de meeste radioactiviteit met de faeces te worden uitgescheiden.
Ongeveer 2% van de radioactiviteit werd geëlimineerd in de urine.
Minder dan 1% van het onveranderde tacrolimus kan in urine en faeces worden teruggevonden hetgeen erop wijst dat tacrolimus vrijwel geheel wordt gemetaboliseerd voor uitscheiding.
De gal is de voornaamste eliminatieroute.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitstudies uitgevoerd met ratten en bavianen waren de nier en pancreas de primair aangedane organen.
Bij ratten werden toxische effecten gevonden op de ogen en de perifere zenuwen.
Reversibele cardiotoxische effecten werden waargenomen bij konijnen na intraveneuze toediening van tacrolimus.
Bij ratten en konijnen werd embryofoetale toxiciteit waargenomen die zich beperkte tot doses die significante toxiciteit bij de maternale dieren bewerkstelligde.
In ratten werd de vrouwelijke reproductie inclusief de geboorte beïnvloed bij toxische doses en het nageslacht vertoonde een gereduceerd geboortegewicht, verminderde levensvatbaarheid en vertraagde groei.
In ratten werd een nadelig effect van tacrolimus op de mannelijke fertiliteit in de vorm van een gereduceerd aantal spermacellen en afgenomen bewegelijkheid waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule:
Hypromellose Ethylcellulose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat.
Omhulsel capsule:
Titaniumdioxide (E 171) Geel ijzeroxide (E 172) Rood ijzeroxide (E 172) Gelatine.
Drukinkt (Opacode S-1-15083):
Schellak Lecithine (soja) Simethicon Rood ijzeroxide (E 172) Hydroxypropylcellulose.
15 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Tacrolimus is niet verenigbaar met PVC.
Slangen, spuiten en andere apparatuur die worden gebruikt bij het prepareren van een suspensie met de inhoud van de Advagraf capsule mogen geen PVC bevatten
6.3 Houdbaarheid
3 jaar Na opening van de aluminium verpakking:
1 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking en op een droge plaats ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Transparante PVC/PVDC aluminium blisterverpakking in aluminium zakje met desiccans.
Tien capsules per blister.
Formaten verpakking:
30, 50 en 100 capsules met verlengde afgifte.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B.V.
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/387/001 EU/1/07/387/002 EU/1/07/387/009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
23/04/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
16 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Advagraf 1 mg capsules met verlengde afgifte, hard
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule met verlengde afgifte bevat 1 mg tacrolimus.
Hulpstof: elke capsule met verlengde afgifte bevat 107,28 mg lactosemonohydraat
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Capsules met verlengde afgifte, hard.
Wit met oranje gelatinecapsules bedrukt in rood met â 1 mgâ op het witte capsule kapje en met âï¬ 677â op de oranje capsule romp, met een wit poeder als inhoud.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Profylaxe van transplantaatafstoting bij volwassen allogene niertransplantaat- of levertransplantaat ontvangers.
Behandeling van afstoting van allogene transplantaten bij volwassen patiënten die eerder zonder succes met andere immunosuppressieve geneesmiddelen werd behandeld.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Advagraf is een eenmaal daagse orale formulering van tacrolimus.
Behandeling met Advagraf vereist nauwkeurige controles door ervaren en adequaat toegeruste medewerkers.
Het geneesmiddel en eventuele wijzigingen in de immunosuppressieve therapie dienen alleen te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in immunosuppressieve therapie en behandeling van transplantatiepatiënten.
Onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde verwisseling van formuleringen van tacrolimus met directe of verlengde afgifte is onveilig.
Dit kan leiden tot transplantaatafstoting of verhoogde incidentie van bijwerkingen, waaronder onvoldoende of overmatige immunosuppressie, als gevolg van klinisch relevante verschillen in de systemische blootstelling aan tacrolimus.
Patiënten dienen te blijven op dezelfde formulering van tacrolimus met het daarmee overeenkomende dagelijkse doseringsregime; wijzigingen in de formulering of het regime dienen uitsluitend plaats te vinden onder scherp toezicht van een transplantatiespecialist (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Na overschakeling op een alternatieve formulering moet een therapeutische geneesmiddelenmonitoring worden uitgevoerd en dosisaanpassingen worden gedaan om te garanderen dat dezelfde systemische blootstelling van tacrolimus behouden blijft.
Algemene overwegingen Onderstaande aanbevolen aanvangsdoses dienen uitsluitend als richtlijn te worden beschouwd.
Gedurende de initiële postoperatieve fase wordt Advagraf standaard in combinatie met andere immunosuppressiva toegediend.
De dosis kan afhankelijk van het gekozen immunosuppressieve regime variëren.
Dosering van Advagraf dient primair te worden gebaseerd op klinische tekenen van afstoting en verdraagbaarheid door de individuele patiënt, ondersteund door bloedspiegelbepalingen (zie hieronder, bij â Aanbevelingen ten aanzien van de beoogde volbloed-dalconcentratiesâ).
Mochten
17 zich klinische tekenen van afstoting voordoen dan dient een aanpassing van het immunosuppressieve regime te worden overwogen.
Bij stabiele patiënten die werden geconverteerd van Prograft (tweemaal daags) naar Advagraf (eenmaal daags) in een 1:1 (mg:mg) verhouding van de totale dagelijkse dosis was de systemische blootstelling aan tacrolimus (AUC0-24) voor Advagraf ongeveer 10% lager dan die voor Prograft.
De verhouding tussen de tacrolimus dalspiegels (C24) en systemische blootstelling (AUC0-24) voor Advagraf is gelijk aan die voor Prograft.
Bij conversie van Prograf capsules naar Advagraf dienen tacrolimus dalspiegels te worden gemeten vóór conversie en binnen twee weken na conversie.
Om verzekerd te zijn van het behoud van gelijke systemische blootstelling dienen dosis aanpassingen te worden gemaakt.
Bij de novo nier- en levertransplantatiepatiënten was de AUC0-24 van tacrolimus voor Advagraf op dag 1 respectievelijk 30% en 50% lager dan die van Prograft bij equivalente doses.
Op dag 4 is systemische blootstelling, gemeten als dalspiegels, met beide formuleringen gelijk voor zowel nier en lever transplantatie patiënten.
Om verzekerd te zijn van een adequate blootstelling aan het geneesmiddel gedurende de periode direct na transplantatie is het aanbevolen de tacrolimus dalspiegels zorgvuldig en herhaaldelijk te controleren gedurende de eerste twee weken na transplantatie met Advagraf.
Aangezien tacrolimus een middel is met een langzame klaring, dient er rekening mee te worden gehouden dat het enkele dagen kan duren voordat Advagraf dosiswijzigingen resulteren in een steady state situatie.
Bij patiënten die gedurende de periode direct na de transplantatie geen orale geneesmiddelen kunnen innemen, kan tacrolimusbehandeling intraveneus worden gestart (Prograft 5 mg/ml concentraat voor intraveneus gebruik) met een dosis van circa 1/5e van de aanbevolen dosis voor die indicatie.
Wijze van toediening Het wordt aanbevolen de dagelijkse Advagraf dosis eenmaal daags in de ochtend toe te dienen.
Advagraf capsules met verlengde afgifte dienen direct na uitname uit de blisterverpakking te worden ingenomen.
De patiënt moet worden aangeraden niet het desiccans in te slikken.
De capsules dienen met vloeistof (bij voorkeur water) te worden ingenomen.
Advagraf dient in het algemeen op een lege maag of ten minste 1 uur vóór of 2-3 uur na de maaltijd te worden ingenomen om maximale absorptie te verkrijgen (zie rubriek 5.2).
Een vergeten ochtenddosis dient zo snel mogelijk op dezelfde dag te worden ingenomen.
De volgende ochtend dient geen dubbele dosis te worden ingenomen.
Duur van de behandeling Ter onderdrukking van transplantaatafstoting moet immunosuppressie worden gehandhaafd; als gevolg hiervan kan geen indicatie over de duur van de orale behandeling worden gegeven.
Dosisaanbevelingen â Niertransplantatie Profylaxe van transplantaatafstoting Behandeling met orale Advagraf dient gestart te worden met een eenmaal daags toegediende dosis van 0,20-0,30 mg/kg/dag in de ochtend.
Toediening dient binnen 24 uur na het beëindigen van de operatie te worden gestart.
Dosis aanpassingen gedurende de periode post-transplantatie Gedurende de periode post-transplantatie kan de Advagraf dosis gewoonlijk worden verlaagd.
In een aantal gevallen zal het mogelijk zijn de immunosuppressieve co-medicatie te staken, leidend tot Advagraf mono-therapie.
Door verbetering van de conditie van de patiënt kan na de transplantatie de farmacokinetiek veranderen, hetgeen aanleiding kan zijn voor verdere aanpassingen van de dosis.
Dosisaanbevelingen â Levertransplantatie Profylaxe van transplantaat afstoting Orale Advagraf behandeling dient gestart te worden met een eenmaal daags toegediende dosis van 0,10-0,20 mg/kg/dag in de ochtend.
Toediening dient circa 12-18 uur na voltooiing van de operatie te worden gestart.
Dosisaanpassingen gedurende de periode post-transplantatie
18 Gedurende de periode post-transplantatie kan de Advagraf dosis gewoonlijk worden verlaagd.
In een aantal gevallen zal het mogelijk zijn de immunosuppressieve co-medicatie te staken en door te gaan met Advagraf monotherapie.
Door verbetering van de conditie van de patiënt kan na de transplantatie de farmacokinetiek veranderen, hetgeen aanleiding kan zijn voor verdere aanpassingen van de dosis.
Dosisaanbevelingen â Conversie van behandeling met Prograft naar behandeling met Advagraf Bij transplantatiepatiënten die tweemaal daags Prograft capsules gebruiken en moeten worden omgezet naar Advagraf eenmaal daags, dient conversie in een 1:1 (mg:mg) verhouding van de totale dagelijkse dosis plaats te vinden.
Advagraf dient âs ochtends te worden toegediend.
Na de conversie dienen de tacrolimus dalspiegels te worden gecontroleerd en dient de dosis indien nodig te worden aangepast om de systemische blootstelling op hetzelfde niveau te handhaven.
Dosisaanbevelingen - Afstotingstherapie Verhoging van de dosis tacrolimus, aanvullende corticosteroïdtherapie en introductie van korte kuren met mono- of polyclonale antilichamen zijn allen toegepast om afstoting te behandelen.
Indien zich toxische verschijnselen voordoen (zoals uitgesproken bijwerkingen â zie rubriek 4.8) dient de dosis van Advagraf te worden verlaagd.
Voor conversie van patiënten van ciclosporine naar Advagraf wordt verwezen naar de rubriek â Dosis bij speciale patiëntenpopulatiesâ.
Nier- en levertransplantatie Voor conversie van patiënten van andere immunosuppressiva naar eenmaal daags Advagraf dient de behandeling te worden gestart met de initiële orale dosis aanbevolen voor primaire immunosuppressie voor profylaxe van transplantaat afstoting bij respectievelijk nier en lever transplantatie.
Harttransplantatie Aan volwassen patiënten geconverteerd naar Advagraf dient een orale aanvangsdosis van eenmaal daags 0,15 mg/kg/dag in de ochtend te worden toegediend.
Overige allogene transplantaties Hoewel er geen klinische ervaring is met Advagraf bij long-getransplanteerde, pancreas- getransplanteerde en darm-getransplanteerde patiënten, is Prograft gebruikt bij long-getransplanteerde patiënten met een orale aanvangsdosis van 0,10 â 0,15 mg/kg/dag, bij pancreas-getransplanteerde patiënten met een orale aanvangsdosis 0,2 mg/kg/dag en bij darm-getransplanteerde patiënten met een orale aanvangsdosis van 0,3 mg/kg/dag.
Dosisaanpassingen bij speciale patiëntenpopulaties Patiënten met gestoorde leverfunctie Verlaging van de dosis kan noodzakelijk zijn bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie om de bloed-dalspiegels binnen de aanbevolen marges te houden.
Patiënten met gestoorde nierfunctie Daar de nierfunctie geen invloed op de farmacokinetiek van tacrolimus heeft, zullen op grond hiervan geen dosisaanpassingen noodzakelijk zijn.
Echter, gezien de potentiële nefrotoxiciteit van tacrolimus wordt aanbevolen de nierfunctie zorgvuldig te controleren, inclusief seriële metingen van de creatinineconcentratie, berekening van de creatinineklaring en bepaling van het urinevolume.
Ras In vergelijking met blanke personen hebben zwarte patiënten mogelijk hogere tacrolimus doses nodig om dezelfde dalspiegels te verkrijgen.
Geslacht Er zijn geen aanwijzingen dat mannelijke en vrouwelijke patiënten verschillende doses nodig hebben om dezelfde dalspiegels te verkrijgen.
Oudere patiënten Op dit ogenblik zijn er geen aanwijzingen om aan te nemen dat bij oudere patiënten de dosis moet worden aangepast.
Conversie van ciclosporine naar Advagraf Voorzichtigheid is geboden bij de conversie van ciclosporine naar tacrolimus gebaseerde behandeling (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Behandeling met Advagraf kan worden gestart na overweging van de ciclosporine bloedspiegels en de klinische conditie van de patiënt.
Bij verhoogde ciclosporine spiegels dient toediening van Advagraf te worden uitgesteld.
In praktijk wordt 12-24 uur na staken van
19 ciclosporine met tacrolimus gebaseerde therapie gestart.
Na conversie dient de bloedspiegel van ciclosporine worden gevolgd, daar de klaring van ciclosporine kan zijn veranderd.
Aanbevelingen ten aanzien van de beoogde volbloed-dalconcentraties Dosering dient bij iedere individuele patiënt primair te worden gebaseerd op de beoordeling van klinische tekenen van afstoting en verdraagbaarheid ondersteunt met tacrolimus volbloed-dalspiegel bepalingen.
Als hulpmiddel bij de bepaling van de optimale dosering zijn er verschillende immunoassay methoden beschikbaar om de volbloed-concentraties van tacrolimus te bepalen.
Vergelijkingen tussen concentraties in gepubliceerde literatuur met de individuele waarden in de klinische praktijk dient met de nodige zorgvuldigheid en kennis van de gebruikte assaymethoden te worden uitgevoerd.
In de huidige klinische praktijk worden volbloed-spiegels met behulp van immunoassay methoden bepaald.
De verhouding tussen tacrolimus dalspiegels (C24) en systemische blootstelling (AUC 0-24) is gelijk voor de twee formuleringen Advagraf en Prograft.
Gedurende de periode na transplantatie dienen controles van de bloed-dalspiegels van tacrolimus te worden uitgevoerd.
Advagraf bloed-dalspiegel monsters dienen ongeveer 24 uur na de laatste dosis, net voor de volgende dosis, te worden afgenomen.
Herhaaldelijke dalspiegel bepalingen gedurende de eerste twee weken na transplantatie wordt aanbevolen, gevolgd door periodieke bepalingen tijdens de onderhoudstherapie.
Tacrolimus bloed- dalspiegels dienen eveneens bepaald te worden na conversie van Prograft naar Advagraf, na dosis aanpassingen, na veranderingen in het immunosuppressieve regime of na gelijktijdige toediening van stoffen die mogelijk de tacrolimus volbloed-concentratie kunnen veranderen (zie rubriek 4.5).
De frequentie van bloedspiegelbepalingen dient te worden gebaseerd op de klinische behoefte.
Daar Advagraf een geneesmiddel is met een langzame klaring dient er rekening mee te worden gehouden dat het enkele dagen kan duren voordat Advagraf dosiswijzigingen resulteren in een steady state situatie.
Analyse van klinische studies duidt aan dat het merendeel van de transplantatiepatiënten met succes kan worden behandeld met tacrolimus bloed-dalspiegels beneden de 20 ng/ml.
Het is noodzakelijk de klinische toestand van de patiënt in ogenschouw te nemen bij het interpreteren van de volbloed- spiegels.
In de klinische praktijk zijn de volbloed-dalspiegels in de vroege fase post transplantatie doorgaans tussen 5-20 ng/ml bij levertransplantatiepatiënten en tussen 10-20 ng/ml bij nier- en harttransplantatiepatiënten.
Gedurende de onderhoudstherapie zijn bij zowel lever-, hart- als niertransplantatiepatiënten de bloedconcentraties doorgaans tussen de 5-15 ng/ml.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor tacrolimus of andere macroliden of één of meer van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er zijn medicatiefouten gemeld, waaronder onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde substitutie van tacrolimus formuleringen met directe of verlengde afgifte.
Dit heeft geleid tot ernstige ongewenste voorvallen, waaronder transplantaatafstoting, of andere bijwerkingen die mogelijk het gevolg zijn van ofwel onvoldoende ofwel overmatige blootstelling aan tacrolimus.
Patiënten dienen te blijven op dezelfde formulering van tacrolimus met het daarmee overeenkomende dagelijkse doseringsregime; wijzigingen in de formulering of het regime dienen uitsluitend plaats te vinden onder scherp toezicht van een transplantatiespecialist (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Er is beperkte ervaring bij non-blanke personen en patiënten met een verhoogd immunologisch risico (b.v. hertransplantatie, bewijs van â panel reactieve antilichamenâ (PRA)).
Voor de behandeling van afstoting van allogene transplantaten bij volwassen patiënten die eerder zonder succes met andere immunosuppressieve geneesmiddelen werd behandeld zijn nog geen klinische gegevens beschikbaar voor Advagraf met verlengde afgifte.
20 Klinische gegevens met betrekking tot de profylaxe van transplantaatafstoting bij volwassen allogene harttransplantaat ontvangers en bij kinderen met een allogeen transplantaat zijn nog niet beschikbaar voor Advagraf met verlengde afgifte.
Gedurende de vroege fase post transplantatie dient controle van de volgende parameters routinematig te worden uitgevoerd: bloeddruk, ECG, neurologische- en visuele status, nuchtere bloedglucosespiegels, bloedwaarden elektrolyten (met name kalium), lever- en nierfunctietesten, hematologische parameters, bloedstollingsbepalingen en plasma-eiwitbepalingen.
Indien klinisch relevante afwijkingen van deze parameters worden waargenomen, dient aanpassing van het immunosuppressieve regime te worden overwogen.
Fytotherapeutica die Sint Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten of andere fytotherapeutica dienen gedurende therapie met Advagraf te worden vermeden vanwege het risico van interacties die tot verlaging van tacrolimus bloedconcentraties en een verminderde klinische werkzaamheid van tacrolimus leiden (zie rubriek 4.5).
Omdat de bloedspiegels van tacrolimus aanzienlijk kunnen veranderen tijdens episoden van diarree wordt extra monitoren van de tacrolimus concentratie aangeraden tijdens episoden van diarree.
Gecombineerde toediening van ciclosporine en tacrolimus dient te worden vermeden en voorzichtigheid is geboden bij toediening van tacrolimus aan patiënten die voorheen met ciclosporine zijn behandeld (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Ventriculaire- en septumhypertrofie, gemeld als cardiomyopathieën, zijn in zeldzame gevallen waargenomen bij met Prograft behandelde patiënten en zou zich dus ook met Advagraf kunnen voordoen.
Het merendeel van de gevallen was reversibel en betrof doorgaans patiënten met tacrolimus bloed-dalspiegels die veel hoger waren dan de maximale aanbevolen waarden.
Andere factoren waarvan is vastgesteld dat zij het risico op deze klinische conditie verhogen zijn onder andere het vooraf bestaan van een hartaandoening, corticosteroïdgebruik, hypertensie, nier- en/of lever disfunctie, infecties, volumeoverbelasting en oedeem.
Dienovereenkomstig dienen risicopatiënten die een substantieel hogere dosis immunosuppressiva krijgen, regelmatig gemonitord te worden gebruikmakende van procedures zoals echocardiografie, pre- en post transplantatie ECG (b.v. op maand 3 en vervolgens op maand 9-12).
Indien zich afwijkingen voordoen, dient dosisverlaging van Advagraf of overschakeling op een ander immunosuppressivum te worden overwogen.
Tacrolimus kan het QT interval verlengen maar momenteel is er geen substantieel bewijs beschikbaar dat Torsades de Pointes veroorzaakt kan worden.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met de diagnose, of verdenking op congenitaal verlengd QT syndroom.
Bij patiënten die behandeld werden met tacrolimus is melding gemaakt van de ontwikkeling van EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen.
Een combinatie van immunosuppressiva, zoals het gelijktijdig geven van antilymfocytische antilichamen, verhoogt het risico op EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen.
Bij EBV- virus capside antigen (VCA) - negatieve patiënten is melding gemaakt van een verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfoproliferatieve afwijkingen.
Daarom dient bij deze patiëntengroep de EBV-VCA serologie bekend te zijn voordat de Advagraf behandeling wordt gestart.
Tijdens de behandeling wordt het nauwkeurig volgen met EBV-PCR aangeraden.
Positieve EBV-PCR kan gedurende maanden aantoonbaar blijven en is als zodanig niet indicatief voor een lymfoproliferatieve ziekte of een lymfoom.
Patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Advagraf, hebben een verhoogd risico op opportunistische infecties (viraal, bacterieel, fungaal en protozoaal).
Hieronder vallen BK virus geassocieerde nefropathie en JC virus geassocieerde progressieve multifocale leuko- encefalopathie (PML).
Deze infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot ernstige of fatale condities die artsen dienen te overwegen tijdens de differentiaaldiagnose van patiënten die immunosuppressieve therapie ondergaan en een verslechterende nierfunctie of neurologische symptomen hebben.
21 Zoals met andere immunosuppressiva dient, met het oog op potentiële maligne veranderingen van de huid, blootstelling aan zon- en UV-licht beperkt te blijven door beschermende kleding te dragen en door zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor te gebruiken.
Zoals bij andere potente immunosuppressieve middelen is het risico op secundaire kanker onbekend (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die behandeld zijn met tacrolimus is melding gemaakt van de ontwikkeling van posterior reversibel encefalopathy syndroom (PRES).
Indien patiënten die tacrolimus gebruiken symptonen hebben die mogelijk duiden op PRES, zoals hoofdpijn, veranderde geestelijke gesteldheid, epilepsieaanvallen en problemen met zien, dient een radiologisch onderzoek (zoals bijvoorbeeld een MRI-scan) uitgevoerd te worden.
Indien de diagnose PRES wordt gesteld, wordt een adequate behandeling van de bloeddruk en de epileptische aanvallen en het onmiddellijk stoppen van de systemische tacrolimus geadviseerd.
De meeste patiënten herstellen volledig nadat gepaste maatregelen zijn genomen.
Omdat Advagraf capsules met verlengde afgifte lactose bevatten, dient extra voorzichtigheid te worden betracht bij patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp- lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Metabole interacties Systemisch beschikbaar tacrolimus wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 in de lever.
Er zijn ook aanwijzingen voor metabolisme door CYP3A4 in de darmwand.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of kruidengeneesmiddelen waarvan bekend is dat zij CYP3A4 remmen of induceren, kunnen het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden en daardoor bloedconcentraties van tacrolimus verhogen of verlagen.
Daarom wordt aanbevolen de tacrolimus bloedconcentratie te volgen wanneer zulke substanties gelijktijdig worden gebruikt, en zo nodig de dosis tacrolimus zo aan te passen dat de bloedspiegel onveranderd blijft (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Remmers van het metabolisme Klinisch is van de hiernavolgende middelen aangetoond dat zij de tacrolimus bloedspiegels verhogen:
Sterke interacties zijn waargenomen met de antimycotica ketoconazol, fluconazol, itraconazol en voriconazol, het macrolide erytromycine en HIV proteaseremmers (zoals ritonavir).
Gelijktijdig gebruik van deze middelen vereist in bijna alle patiënten reductie van de dosis tacrolimus.
Farmacokinetische studies hebben aangetoond dat de toename in bloedconcentraties hoofdzakelijk het resultaat is van de verhoogde orale biologische beschikbaarheid van tacrolimus, die toe te schrijven is aan de remming van het gastrointestinale metabolisme.
Het effect op de hepatische klaring is minder groot.
Zwakkere interacties zijn waargenomen met clotrimazol, claritromycine, josamycine, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazol en nefazodon.
Op grond van in vitro studies kunnen de volgende CYP3A4 remmers mogelijk het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden: bromocriptine, cortison, dapsone, ergotamine, gestodeen, lidocaïne, mefenytoïne, miconazol, midazolam, nilvadipine, norethindron, kinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycine.
Het gebruik van grapefruitsap dient te worden vermeden omdat hiervan beschreven is dat het de bloedspiegel van tacrolimus verhoogt.
Lansoprazol en cyclosporine kunnen in potentie het CYP3A4- metabolisme van tacrolimus remmen en daarbij de tacrolimus volbloed-concentraties verhogen.
Inductoren van het metabolisme Klinisch is van de hiernavolgende middelen aangetoond dat ze de tacrolimus bloedspiegel verlagen:
Sterke interacties zijn waargenomen met rifampicine, fenytoïne, St.
Janskruid (Hypericum perforatum).
Gelijktijdig gebruik van deze middelen vereist bij bijna alle patiënten een dosisverhoging van tacrolimus.
Klinisch relevante interacties zijn ook waargenomen met fenobarbital.
Van corticosteroïd onderhoudsdoses is aangetoond dat ze tacrolimus bloedspiegels verlagen.
22 Hoge doses prednisolon of methylprednisolon zoals gebruikt bij de behandeling van een acute afstotingsperiode kunnen de tacrolimus bloedspiegel zowel verhogen als verlagen.
Carbamazepine, metamizol en isoniazide kunnen in potentie de tacrolimus bloedconcentraties verlagen.
Invloed van tacrolimus op het metabolisme van andere geneesmiddelen Tacrolimus is een remmer van CYP3A4 en daarom kan bij gelijktijdige toediening van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen het metabolisme van deze geneesmiddelen veranderen.
De halfwaardetijd van ciclosporine wordt verlengd bij gelijktijdig gebruik met tacrolimus.
Bovendien kunnen zich synergistische/additieve nefrotoxische effecten voordoen.
Daarom is gelijktijdige toediening van ciclosporine en tacrolimus gecontraïndiceerd en dient voorzichtigheid te worden betracht bij patiënten die voorheen met ciclosporine werden behandeld (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Tacrolimus verhoogt de plasmaconcentratie van fenytoïne.
Aangezien tacrolimus de klaring van steroïdengebaseerde anticonceptiva kan verminderen en daardoor tot een verhoogde hormoon blootstelling kan leiden, dient in verband hiermee bijzondere aandacht te worden geschonken aan de keuze van contraceptieve maatregelen.
Er is beperkte kennis beschikbaar over interacties tussen tacrolimus en statines.
Klinische gegevens suggereren dat de farmacokinetiek van statines grotendeels onveranderd blijft bij gelijktijdige toediening van tacrolimus.
Uit dierstudies blijkt dat tacrolimus de klaring van fenobarbital en antipyrine kan verminderen en daarmee de halfwaardetijd kan verhogen.
Andere potentiële interacties die de systemische blootstelling kunnen verhogen Prokinetische agentia zoals metoclopramide en cisapride.
Cimetidine.
Magnesium-aluminium-hydroxide.
Andere interacties die tot klinisch schadelijke effecten hebben geleid Gelijktijdig gebruik van tacrolimus met geneesmiddelen waarvan nefrotoxische of neurotoxische effecten bekend zijn (zoals b.v. met aminoglycosiden, gyraseremmers, vancomycine, cotrimoxazol, NSAIDâ s, ganciclovir of aciclovir) kan deze effecten versterken.
Verhoogde nefrotoxiciteit is waargenomen in combinatie met amfotericine B en ibuprofen.
Daar tacrolimus in verband wordt gebracht met hyperkaliëmie of eventueel preëxistente hyperkaliëmie kan verhogen, dient het gebruik van grote hoeveelheden kalium of van kaliumsparende diuretica (b.v. amiloride, triamtereen of spironolacton) te worden vermeden.
Immunosuppressiva kunnen effect hebben op de reactie op vaccinatie, en vaccinatie gedurende gebruik van tacrolimus kan minder effectief blijken.
Het gebruik van levende, verzwakte vaccins dient te worden vermeden.
Gegevens over eiwitbinding Tacrolimus wordt uitgebreid aan plasma-eiwitten gebonden.
Er dient rekening te worden gehouden met mogelijke interacties met andere sterk plasma-eiwit gebonden geneesmiddelen (zoals b.v.
NSAIDs, orale anticoagulantia of orale antidiabetica).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Uit gegevens bij de mens blijkt dat tacrolimus de placenta passeert.
Beperkt beschikbare gegevens van orgaan transplantatiepatiënten laat in vergelijking met andere immunosuppressiva bij het gebruik van tacrolimus, geen verhoogd risico op nadelige effecten van het verloop en de uitkomst van de zwangerschap zien.
Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.
Tacrolimus behandeling kan worden overwogen bij zwangere vrouwen indien er geen veiliger alternatief beschikbaar is en wanneer de verkregen voordelen opwegen tegen het potentiële risico voor de foetus.
In het geval van in utero blootstelling wordt aangeraden de pasgeborene te monitoren op nadelige effecten van tacrolimus (in het bijzonder effecten op de nieren).
Er is risico op vroeggeboorte (< 37 weken) en tevens op hyperkaliëmie bij de nieuwgeborene (incidentie 8 op 111 neonaten, i.e.
7,2%) welke echter spontaan normaliseert.
23 Bij ratten en konijnen veroorzaakt tacrolimus embryofoetale toxiciteit bij doses waarbij maternale toxiciteit optreedt (zie rubriek 5.3).
Tacrolimus beïnvloed de fertiliteit bij mannelijke ratten (zie sectie 5.3).
Borstvoeding Humane gegevens laten zien dat tacrolimus uitgescheiden wordt in de moedermelk.
Aangezien nadelige effecten op pasgeborenen niet kunnen worden uitgesloten, dienen vrouwen die Advagraf gebruiken geen borstvoeding te geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Tacrolimus kan visuele en neurologische stoornissen veroorzaken.
Dit effect kan worden versterkt wanneer Advagraf in combinatie met alcohol wordt gebruikt.
4.8 Bijwerkingen
Het bijwerkingenprofiel van immunosuppressiva is vaak moeilijk vast te stellen ten gevolge van de onderliggende aandoening en het gebruik van meerdere medicijnen.
Veel van de hieronder weergegeven bijwerkingen zijn reversibel en/of reageren op dosisverlaging.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De hieronder genoemde bijwerkingen zijn gerangschikt naar afnemende frequentie van incidentie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot ⤠1/100); zelden (⥠1/10.000 tot ⤠1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000, niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Hartaandoeningen Vaak: ischemische coronaire arterie aandoeningen, tachycardie Soms: ventriculaire aritmie en hartstilstand, hartfalen, cardiomyopathien, ventriculaire hypertrofie, supraventriculaire aritmie, hartkloppingen, abnormaal ECG, abnormale pols en hartslag Zelden:
Zeer zelden:
pericardiale effusie abnormaal echocardiogram
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie, leukopenie, thrombocytopenie, leukocytose, afwijkende rode bloedcel analyse Soms: coagulatiestoornissen, afwijkende coagulatie en bloedings analyse, pancytopenie, neutropenie Zelden:
thrombotische thrombocytopenische purpura, hypoprotrombinemie
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
tremor, hoofdpijn convulsies, verminderd bewustzijn, sensibiliteit- en gevoelsstoornissen, perifere neuropathie, duizeligheid, verminderd vermogen tot schrijven, zenuwstelselaandoeningen
Soms:
coma, hersenbloedingen en beroertes, verlamming en parese, encefalopathie, spraak- en taalstoornissen, amnesie
Zelden:
Zeer zelden:
hypertonie myasthenie
Oogaandoeningen
Vaak: wazig zien, fotofobie, oogaandoeningen Soms: cataract Zelden:
blindheid
24 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: oorsuizen Soms: gehoorsverlies Zelden:
Zeer zelden:
neuronsensorisch gehoorsverlies doofheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: dyspnoe, parenchymale long afwijkingen, pleurale effusie, faryngitis, hoesten, neusverstopping en ontstekingen Soms: ademhalingsstoornissen, ademhalingswegstoornissen, astma Zelden
acute respiratoire distress syndroom
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
diarree, misselijkheid ontstekingsreacties van het maagdarmstelsel, gastrointestinale ulceratie en perforatie, gastrointestinale bloedingen, stomatitis en zweervorming, ascites, braken, gastrointestinale en abdominale pijn, tekenen en symptomen van slechte spijsvertering, constipatie, flatulentie, opzwelling en vergroting, zachte ontlasting, maagdarm klachten
Soms:
adynamische ileus, peritonitis, acute en chronische pancreatitis, verhoogd bloedamylase, gastro-oesofageale reflux ziekte, verstoorde maaglediging
Zelden:
onvolledige ileus, pseudocysten in de pancreas
Nier- en urinewegaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
nierfunctiestoornissen nierfalen, acuut nierfalen, oligurie, tubulair necrose, toxische nefropathie, problemen met urineren, blaas en urethra symptomen
Soms:
Zeer zelden:
anurie, hemolitisch uremisch syndroom nefropathie, hemorargische cystitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: pruritis, uitslag, alopecia, acne, toenemend zweten Soms: dermatitis, lichtovergevoeligheid Zelden:
Zeer zelden:
toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) syndroom van Stevens-Johnson
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: gewrichtspijn, spierkrampen, pijn in de ledematen, rugpijn Soms: gewrichtsklachten
Endocriene aandoeningen Zelden:
hirsutisme
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Vaak:
hyperglycemie, diabetes mellitus, hyperkaliemie hypomagnesemie, hypofosfatemie, hypokaliemie, hypocalciemie, hyponatremie, hypervolemie, hyperuricemie, verminderde eetlust, anorexia, metabole acidosis, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, andere stoornissen in de electrolythuishouding
Soms:
dehydratie, hypoproteïnemie, hyperfosfatemie, hypoglycemie
Infecties en parasitaire aandoeningen Zoals bekend bij andere krachtige immunosuppressiva, zijn patiënten die behandeld worden met tacrolimus tevens regelmatig verhoogd vatbaar voor infecties (viraal, bacterieel, fungaal, protozoaal).
Het verloop van reeds bestaande infecties kan verergeren.
Zowel gegeneraliseerde als locale infecties kunnen voorkomen.
25 Gevallen van BK virus geassocieerde nefropathie, alsmede JC virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met immunosuppressiva, waaronder Advagraf.
Letsel, intoxicaties en verrichtingencomplicaties Vaak: primaire transplantaat dysfunctie Er zijn medicatiefouten gemeld, waaronder onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde substitutie van tacrolimus formuleringen met directe of verlengde afgifte.
Er is een aantal aan medicatiefouten gerelateerde gevallen van transplantaatafstoting gemeld (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Patiënten die immunosuppressieve therapie ondergaan lopen een verhoogd risico op maligniteiten.
Zowel benigne als maligne neoplasmata, inclusief EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen en huidmaligniteiten zijn in verband met tacrolimus therapie gemeld.
Bloedvataandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
hypertensie bloedingen, thromboembolische en ischemische voorvallen, perifeer vasculaire aandoeningen, vasculair hypotensieve aandoeningen
Soms:
infarct, diep veneuze trombose in het been, shock
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: asthenie, koorts, oedeem, pijn en onbehagen, verhoogd alkalische fosfatase in het bloed, gewichts toename, verstoorde gewaarwording van de lichaamstemperatuur Soms: multi-orgaanfalen, griepachtige verschijnselen, temperatuur intolerantie, gewaarwording van een drukkend gevoel op de borst, zenuwachtig gevoel, abnormaal gevoel, verhoogd lactaat dehydrogenase in het bloed, gewichtsafname Zelden:
Zeer zelden:
dorstig, vallen, strakke borstkas, verminderde mobiliteit, zweren toename vetweefsel
Immuunsysteemaandoeningen Allergische- en anafylactische reacties zijn waargenomen bij patiënten die tacrolimus gebruiken (zie rubriek 4.4).
Lever- en galaandoeningen Vaak: lever enzym en functie afwijkingen, galstuwing en geelzucht, hepatocellulaire schade en hepatitis, galgangontsteking Zelden:
Zeer zelden:
trombose van de leverarterie, vena-oclusieve leverziekte leverfalen, galgang stenose
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: pijnlijke menstruatie en uterine bloedingen
Psychische stoornissen Zeer vaak:
Vaak:
slapeloosheid symptomen van angst, verwardheid en desoriëntatie, depressie, depressieve
gevoelens, stemmingsafwijkingen en stemmingswisselingen, nachtmerries, hallucinaties, geestelijke gestoordheid Soms: psychische gestoordheid
4.9 Overdosis
Er is weinig ervaring met overdosis.
Enkele gevallen van accidentele overdosering zijn gemeld waarbij de volgende verschijnselen werden waargenomen: tremor, hoofdpijn, misselijkheid en braken,
26 infecties, urticaria, lethargie, verhoogde BUN en verhoogde serumcreatinineconcentraties en verhoogde alanineaminotransferaseconcentraties.
Een specifiek antidotum voor tacrolimus therapie is niet beschikbaar.
Indien overdosis wordt vastgesteld, dienen algemene ondersteunende maatregelen en behandeling van de symptomen te worden uitgevoerd.
Gebaseerd op het hoge moleculaire gewicht, de matige wateroplosbaarheid en sterke erytrocyten en plasma-eiwit binding is het niet te verwachten dat tacrolimus dialyseerbaar is.
Bij patiënten met zeer hoge tacrolimus plasmaconcentraties werden hemofiltratie en hemodiafiltratie toegepast, waarbij de tacrolimus concentraties aanzienlijk verminderd werden.
In geval van een orale intoxicatie kan maagspoelen en/of het gebruik van adsorbentia (zoals geactiveerde kool) van nut zijn als deze kort na de inname worden gebruikt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: calcineurine remmers, ATC-code:
L04AD02
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten De effecten van tacrolimus spelen zich op moleculair niveau waarschijnlijk af als gevolg van een binding aan een cytosolisch eiwit (FKBP12), dat verantwoordelijk is voor de intracellulaire accumulatie van de stof.
Het FKBP12-tacrolimus complex wordt specifiek en competitief aan calcineurine gebonden, dat hierdoor wordt geremd leidend tot de blokkade van de calciumafhankelijke T-cel signaaloverdracht, hetgeen de transcriptie van een specifieke set lymfokinegenen voorkomt.
Tacrolimus is een zeer krachtig immunosuppressivum, waarvan de werking in zowel in vitro als in vivo experimenten is aangetoond.
Tacrolimus remt in het bijzonder de vorming van cytotoxische lymfocyten, die voornamelijk verantwoordelijk zijn voor de afstoting van het transplantaat.
Tacrolimus onderdrukt zowel de T-cel activatie en de T-helpercel afhankelijke B-cel proliferatie, als de vorming van lymfokinen (zoals interleukine -2, -3 en γ -interferon) en de expressie van de interleukine-2-receptor.
Resultaten van klinische studies met tacrolimus eenmaal daags Advagraf Levertransplantatie De werkzaamheid en veiligheid van Advagraf en Prograft, beide in combinatie met corticosteroïden, zijn vergeleken bij 471 de novo levertransplantaat ontvangers.
Het percentage door biopsie bevestigde acute afstotingen binnen de eerste 24 weken na transplantatie bedroeg 32,6% in de Advagraf-groep (n = 237) en 29,3% in de Prograft-groep (n = 234).
Het behandelingsverschil (Advagraf-Prograft) was 3,3% (95%-betrouwbaarheidsinterval [-5,7%, 12,3%]).
De patiëntoverleving na 12 maanden was 89,2% voor Advagraf en 90,8% voor Prograft; in de Advagraf-arm overleden 25 patiënten (14 vrouwen, 11 mannen) en in de Prograft-arm overleden 24 patiënten (5 vrouwen, 19 mannen).
De transplantaatoverleving na 12 maanden was 85,3% voor Advagraf en 85,6% voor Prograft.
Niertransplantatie De werkzaamheid en veiligheid van Advagraf en Prograft, beide in combinatie met mycofenolaatmofetil (MMF) en corticosteroïden, zijn vergeleken bij 667 de novo niertransplantaat ontvangers.
Het percentage door biopsie bevestigde acute afstotingen binnen de eerste 24 weken na transplantatie bedroeg 18,6% in de Advagraf-groep (n = 331) en 14,9% in de Prograft-groep (n = 336).
Het behandelingsverschil (Advagraf-Prograft) was 3,8% (95%-betrouwbaarheidsinterval [-2,1%, 9,6%]).
De patiëntoverleving na 12 maanden was 96,9% voor Advagraf en 97,5% voor Prograft; in de Advagraf-arm overleden 10 patiënten (3 vrouwen, 7 mannen) en in de Prograft-arm overleden 8 patiënten (3 vrouwen, 5 mannen).
De transplantaatoverleving na 12 maanden was 91,5% voor Advagraf en 92,8% voor Prograft.
27 De werkzaamheid en veiligheid van Prograft, ciclosporine en Advagraf, alle in combinatie met basiliximab-antilichaaminductie, MMF en corticosteroïden, zijn vergeleken bij 638 de novo ontvangers van een niertransplantaat.
De incidentie van falende werkzaamheid na 12 maanden (gedefinieerd als overlijden, transplantaatverlies, door biopsie bevestigde acute afstoting of uitval [loss to follow-up]) was 14,0% in de Advagraf-groep (n = 214), 15,1% in de Prograft-groep (n = 212) en 17,0% in de ciclosporinegroep (n = 212).
Het behandelingsverschil was - 3,0% (Advagraf - ciclosporine) (95,2%-betrouwbaarheidsinterval [-9,9%, 4,0%]) voor Advagraf versus ciclosporine en - 1,9% (Prograft-ciclosporine) (95,2%-betrouwbaarheidsinterval [-8,9%, 5,2%]) voor Prograft versus ciclosporine.
De patiëntoverleving na 12 maanden was 98,6% voor Advagraf, 95,7% voor Prograft en 97,6% voor ciclosporine; in de Advagraf-arm overleden 3 patiënten (allen mannen), in de Prograft- arm overleden 10 patiënten (3 vrouwen, 7 mannen) en in de ciclosporine-arm overleden 6 patiënten (3 vrouwen, 3 mannen).
De transplantaatoverleving na 12 maanden was 96,7% voor Advagraf, 92,9% voor Prograft en 95,7% voor ciclosporine.
Resultaten van gepubliceerde gegevens over tweemaal daags toegediende tacrolimus als Prograft capsules bij andere primaire-orgaantransplantaties Prograft heeft zich ontwikkeld tot een geaccepteerde behandeling als primair immunosuppressivum na pancreas-, long- en darmtransplantatie.
In gepubliceerde prospectieve studies is orale Prograft als primair immunosuppressivum bij ongeveer 175 longtransplantatiepatiënten, 475 pancreastransplantatiepatiënten en 630 darmtransplantatiepatiënten onderzocht.
In zijn algemeenheid is het veiligheidsprofiel, zoals beschreven in deze gepubliceerde studies, vergelijkbaar met dat wat werd gevonden in de grote studies gedaan bij primaire lever-, nier- en harttransplantatie.
De werkzaamheid van orale Prograft zoals gevonden in de meest omvangrijke studies worden hierna per indicatie samengevat.
Longtransplantatie Een interim analyse van een recente multicenter studie met orale Prograft omvat 110 patiënten die 1:1 waren gerandomiseerd op óf tacrolimus óf ciclosporine.
Tacrolimus werd gestart als continu intraveneus infuus met een dosis van 0,01-0,03 mg/kg/dag en als orale toediening met een dosis van 0,05-0,3 mg/kg/dag.
In het eerste jaar na transplantatie werd in de tacrolimusgroep in vergelijking met de ciclosporinegroep, een lagere incidentie van acute rejectie episoden (11,5% vs.
22,6%) en van chronische rejectie alsmede van bronchiolitis obliterans (2,86% vs.
8,57%) gevonden.
De eenjaarsoverleving bedroeg in de tacrolimusgroep 80,8% en in de ciclosporinegroep 83% (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
In een gerandomiseerde studie werden 66 patiënten met tacrolimus behandeld en 67 met ciclosporine.
Tacrolimus werd gestart als continu intraveneus infuus met een dosis van 0,025 mg/kg/dag en als orale toediening met een dosis van 0,15 mg/kg/dag, waarna de dosis zodanig werd aangepast dat een dalspiegel van 10-20 ng/ml werd bereikt.
De eenjaarsoverleving bedroeg in de tacrolimusgroep 83% en in de ciclosporinegroep 71% en de tweejaarsoverleving resp.
76% en in de ciclosporinegroep 66%.
Acute rejectie episoden per 100 patiëntdagen kwamen numeriek minder voor in de tacrolimusgroep (0,85 episoden) dan in de ciclosporinegroep (1,09 episoden).
Bronchiolitis obliterans ontwikkelde zich in 21,7% van de patiënten in de tacrolimusgroep tegen 38,0% in de ciclosporinegroep (p=0,025).
Significant meer met ciclosporine behandelde patiënten (n=13) moesten naar tacrolimus worden geconverteerd dan tacrolimus behandelde patiënten naar ciclosporine (n=2) (p=0,02) (van Keenan e.a., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
In een additionele gerandomiseerde studie in twee centra werden 26 patiënten met tacrolimus behandeld en 24 met ciclosporine.
Tacrolimus werd gestart als continu intraveneus infuus met een dosis van 0,05 mg/kg/dag en als orale toediening met een dosis van 0,1-0,3 mg/kg/dag, waarna de dosis zodanig werd aangepast dat een dalspiegel van 12-15 ng/ml werd bereikt.
De eenjaarsoverleving bedroeg in de tacrolimusgroep 73,1% en in de ciclosporinegroep 79,2%.
Na 6 maanden en na 1 jaar was de afwezigheid van acute rejectie in de tacrolimusgroep hoger dan in de ciclosporinegroep (resp.
57,7% vs.
45,8% en 50% vs.
33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).
De drie studies tonen een overeenkomstige overleving, terwijl de incidentie van acute rejectie numeriek lager was met tacrolimus.
Tevens werd in een van de studies met tacrolimus een significant lagere incidentie van bronchiolitis obliterans gevonden.
28 Pancreastransplantatie In een multicenter studie met orale Prograft werden 205 patiënten ingesloten die een gelijktijdige nier- pancreastransplantatie ondergingen.
Zij werden gerandomiseerd over tacrolimusbehandeling (n=103) of ciclosporinebehandeling (n=102).
De orale per protocol aanvangsdosis van tacrolimus bedroeg 0,2 mg/kg/dag, waarna de dosis zodanig werd aangepast dat een dalspiegel van 8-15 ng/ml op dag 5 werd bereikt en van 5-10 ng/ml na 6 maanden.
De pancreas overleving was op 1 jaar met tacrolimus significant hoger:
91,3% versus 74,5% met ciclosporine (p < 0,0005), terwijl de overleving van het niertransplantaat in beide groepen gelijk was.
In totaal werden 34 patiënten van ciclosporine naar tacrolimus geconverteerd, terwijl slechts 6 tacrolimus-behandelde patiënten een andere immunosuppressieve therapie nodig hadden (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
Darmtransplantatie Gepubliceerde klinische ervaring met primair gebruik van orale Prograft bij darmtransplantatie van een enkel onderzoekscentrum toont de overlevingskans bij 155 patiënten (65 enkel darmtransplantatie, 75 lever en darm en 25 multi-orgaan) van 75% na 1 jaar, 54% na 5 jaar en 42% na 10 jaar bij behandeling met tacrolimus en prednison.
In de beginjaren bedroeg de orale dosis tacrolimus 0,3 mg/kg/dag.
Er was, met het toenemen van de ervaring gedurende 11 jaar een continue verbetering van het resultaat zichtbaar.
Hiertoe droegen diverse innovaties bij, zoals technieken voor het vroegtijdig opsporen van Epstein-Barr virus (EBV) en CMV infecties, beenmergboostering, het gebruik van de interleukine-2 antagonist daclizumab, lagere tacrolimus aanvangsdosis met als doel dalspiegels van 10-15 ng/ml en meer recentelijk transplantaatbestraling (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Bij de mens is aangetoond dat tacrolimus door het gehele maagdarmkanaal kan worden geabsorbeerd.
De beschikbare tacrolimus wordt meestal snel geabsorbeerd.
Advagraf is een formulering van tacrolimus met verlengde afgifte, hetgeen resulteert in een verlengd absorptieprofiel, met een gemiddelde tijd tot Cmax van circa 2 uur.
De absorptie is variabel en de gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van tacrolimus (onderzocht met de Prograft formulering) ligt in het bereik 20% - 25% (het individuele bereik bij volwassen patiënten is 6% - 43%).
De orale biologische beschikbaarheid van Advagraf was verlaagd bij toediening na een maaltijd.
Zowel de snelheid als de mate van absorptie van Advagraf was verlaagd bij toediening met voedsel.
Galstroming heeft geen invloed op de absorptie van tacrolimus en de behandeling met Advagraf kan daarom oraal worden gestart.
Er bestaat bij Advagraf een sterke correlatie tussen AUC en volbloed-steady state-dalspiegels.
Het volgen van volbloed-spiegels geeft daarom een goed beeld van de totale systemische blootstelling.
Distributie en Eliminatie Bij de mens kan de distributie van tacrolimus na intraveneuze infusie als bifasisch worden omschreven.
In de circulatie is tacrolimus in hoge mate aan erytrocyten gebonden, hetgeen resulteert in een volbloed: plasmaconcentratie distributieverhouding van ongeveer 20:
1.
In plasma is tacrolimus in hoge mate aan eiwit gebonden (> 98,8%), voornamelijk aan serumalbumine en zuur alfa-1- glycoproteïne.
Tacrolimus heeft een groot verdelingsvolume.
Het steady-state distributievolume bedraagt, gebaseerd op plasmaconcentraties (bij gezonde vrijwilligers) circa 1300 l, en gebaseerd op volbloed- concentraties circa 47,6 l.
Tacrolimus is een substantie met langzame klaring.
In gezonde vrijwilligers bedraagt de totale lichaamsklaring, gebaseerd op volbloed-concentraties, circa 2,25 l/uur.
Bij volwassen lever, nier en harttransplantatiepatiënten worden waarden van resp.
4,1 l/uur 6,7 l/uur en 3,9 l/uur gevonden.
Bij pediatrische levertransplantatiepatiënten is de TLK ongeveer tweemaal hoger dan die bij volwassen levertransplantatiepatiënten.
Factoren, zoals lage hematocriet en eiwitniveaus, resulterend in een hogere vrije fractie van tacrolimus, of een door corticosteroïden geïnduceerd verhoogd metabolisme kunnen verantwoordelijk zijn voor de hogere klaring in de fase na de transplantatie.
29 De halfwaardetijd van tacrolimus is lang en variabel.
Bij gezonde vrijwilligers is de gemiddelde halfwaardetijd ongeveer 43 uur.
Metabolisme en biotransformatie Tacrolimus wordt extensief gemetaboliseerd in de lever, primair door cytochroom P450-3A4.
Tacrolimus wordt tevens aanzienlijk gemetaboliseerd in de darmwand.
Er zijn meerdere metabolieten aangetoond.
Van slechts één van deze is in vitro immunosuppressieve activiteit gelijk aan die van tacrolimus aangetoond.
De overige metabolieten hebben slechts zwakke immunosuppressieve activiteit.
Slechts één van de inactieve metabolieten is in de systemische circulatie in lage concentraties aanwezig.
Hierdoor dragen de metabolieten niet bij aan de farmacologische activiteiten van tacrolimus.
Excretie Na intraveneuze en orale toediening van 14C-gelabelled tacrolimus blijkt de meeste radioactiviteit met de faeces te worden uitgescheiden.
Ongeveer 2% van de radioactiviteit werd geëlimineerd in de urine.
Minder dan 1% van het onveranderde tacrolimus kan in urine en faeces worden teruggevonden hetgeen erop wijst dat tacrolimus vrijwel geheel wordt gemetaboliseerd voor uitscheiding.
De gal is de voornaamste eliminatieroute.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitstudies uitgevoerd met ratten en bavianen waren de nier en pancreas de primair aangedane organen.
Bij ratten werden toxische effecten gevonden op de ogen en de perifere zenuwen.
Reversibele cardiotoxische effecten werden waargenomen bij konijnen na intraveneuze toediening van tacrolimus.
Bij ratten en konijnen werd embryofoetale toxiciteit waargenomen die zich beperkte tot doses die significante toxiciteit bij de maternale dieren bewerkstelligde.
In ratten werd de vrouwelijke reproductie inclusief de geboorte beïnvloed bij toxische doses en het nageslacht vertoonde een gereduceerd geboortegewicht, verminderde levensvatbaarheid en vertraagde groei.
In ratten werd een nadelig effect van tacrolimus op de mannelijke fertiliteit in de vorm van een gereduceerd aantal spermacellen en afgenomen bewegelijkheid waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule:
Hypromellose Ethylcellulose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat.
Omhulsel capsule:
Titaniumdioxide (E 171) Geel ijzeroxide (E 172) Rood ijzeroxide (E 172) Gelatine.
Drukinkt (Opacode S-1-15083):
Schellak Lecithine (soja) Simethicon Rood ijzeroxide (E 172) Hydroxypropylcellulose.
30 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Tacrolimus is niet verenigbaar met PVC.
Slangen, spuiten en andere apparatuur die worden gebruikt bij het prepareren van een suspensie met de inhoud van de Advagraf capsule mogen geen PVC bevatten
6.3 Houdbaarheid
3 jaar Na opening van de aluminium verpakking:
1 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking en op een droge plaats ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Transparante PVC/PVDC aluminium blisterverpakking in aluminium zakje met desiccans.
Tien capsules per blister.
Formaten verpakking:
30, 50, 60 en 100 capsules met verlengde afgifte.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B.V.
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/387/003 EU/1/07/387/004 EU/1/07/387/005 EU/1/07/387/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
23/04/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
31 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Advagraf 5 mg capsules met verlengde afgifte, hard
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule met verlengde afgifte bevat 5 mg tacrolimus.
Hulpstof: elke capsule met verlengde afgifte bevat 536,4 mg lactosemonohydraat
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Capsules met verlengde afgifte, hard.
Roodgrijs met oranje gelatinecapsules bedrukt in rood met â 5 mgâ op het roodgrijze capsule kapje en met âï¬ 687â op de oranje capsule romp, met een wit poeder als inhoud.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Profylaxe van transplantaatafstoting bij volwassen allogene niertransplantaat- of levertransplantaat ontvangers.
Behandeling van afstoting van allogene transplantaten bij volwassen patiënten die eerder zonder succes met andere immunosuppressieve geneesmiddelen werd behandeld.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Advagraf is een eenmaal daagse orale formulering van tacrolimus.
Behandeling met Advagraf vereist nauwkeurige controles door ervaren en adequaat toegeruste medewerkers.
Het geneesmiddel en eventuele wijzigingen in de immunosuppressieve therapie dienen alleen te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in immunosuppressieve therapie en behandeling van transplantatiepatiënten.
Onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde verwisseling van formuleringen van tacrolimus met directe of verlengde afgifte is onveilig.
Dit kan leiden tot transplantaatafstoting of verhoogde incidentie van bijwerkingen, waaronder onvoldoende of overmatige immunosuppressie, als gevolg van klinisch relevante verschillen in de systemische blootstelling aan tacrolimus.
Patiënten dienen te blijven op dezelfde formulering van tacrolimus met het daarmee overeenkomende dagelijkse doseringsregime; wijzigingen in de formulering of het regime dienen uitsluitend plaats te vinden onder scherp toezicht van een transplantatiespecialist (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Na overschakeling op een alternatieve formulering moet een therapeutische geneesmiddelenmonitoring worden uitgevoerd en dosisaanpassingen worden gedaan om te garanderen dat dezelfde systemische blootstelling van tacrolimus behouden blijft.
Algemene overwegingen Onderstaande aanbevolen aanvangsdoses dienen uitsluitend als richtlijn te worden beschouwd.
Gedurende de initiële postoperatieve fase wordt Advagraf standaard in combinatie met andere immunosuppressiva toegediend.
De dosis kan afhankelijk van het gekozen immunosuppressieve regime variëren.
Dosering van Advagraf dient primair te worden gebaseerd op klinische tekenen van afstoting en verdraagbaarheid door de individuele patiënt, ondersteund door bloedspiegelbepalingen (zie hieronder, bij â Aanbevelingen ten aanzien van de beoogde volbloed-dalconcentratiesâ).
Mochten
32 zich klinische tekenen van afstoting voordoen dan dient een aanpassing van het immunosuppressieve regime te worden overwogen.
Bij stabiele patiënten die werden geconverteerd van Prograft (tweemaal daags) naar Advagraf (eenmaal daags) in een 1:1 (mg:mg) verhouding van de totale dagelijkse dosis was de systemische blootstelling aan tacrolimus (AUC0-24) voor Advagraf ongeveer 10% lager dan die voor Prograft.
De verhouding tussen de tacrolimus dalspiegels (C24) en systemische blootstelling (AUC0-24) voor Advagraf is gelijk aan die voor Prograft.
Bij conversie van Prograf capsules naar Advagraf dienen tacrolimus dalspiegels te worden gemeten vóór conversie en binnen twee weken na conversie.
Om verzekerd te zijn van het behoud van gelijke systemische blootstelling dienen dosis aanpassingen te worden gemaakt.
Bij de novo nier- en levertransplantatiepatiënten was de AUC0-24 van tacrolimus voor Advagraf op dag 1 respectievelijk 30% en 50% lager dan die van Prograft bij equivalente doses.
Op dag 4 is systemische blootstelling, gemeten als dalspiegels, met beide formuleringen gelijk voor zowel nier en lever transplantatie patiënten.
Om verzekerd te zijn van een adequate blootstelling aan het geneesmiddel gedurende de periode direct na transplantatie is het aanbevolen de tacrolimus dalspiegels zorgvuldig en herhaaldelijk te controleren gedurende de eerste twee weken na transplantatie met Advagraf.
Aangezien tacrolimus een middel is met een langzame klaring, dient er rekening mee te worden gehouden dat het enkele dagen kan duren voordat Advagraf dosiswijzigingen resulteren in een steady state situatie.
Bij patiënten die gedurende de periode direct na de transplantatie geen orale geneesmiddelen kunnen innemen, kan tacrolimusbehandeling intraveneus worden gestart (Prograft 5 mg/ml concentraat voor intraveneus gebruik) met een dosis van circa 1/5e van de aanbevolen dosis voor die indicatie.
Wijze van toediening Het wordt aanbevolen de dagelijkse Advagraf dosis eenmaal daags in de ochtend toe te dienen.
Advagraf capsules met verlengde afgifte dienen direct na uitname uit de blisterverpakking te worden ingenomen.
De patiënt moet worden aangeraden niet het desiccans in te slikken.
De capsules dienen met vloeistof (bij voorkeur water) te worden ingenomen.
Advagraf dient in het algemeen op een lege maag of ten minste 1 uur vóór of 2-3 uur na de maaltijd te worden ingenomen om maximale absorptie te verkrijgen (zie rubriek 5.2).
Een vergeten ochtenddosis dient zo snel mogelijk op dezelfde dag te worden ingenomen.
De volgende ochtend dient geen dubbele dosis te worden ingenomen.
Duur van de behandeling Ter onderdrukking van transplantaatafstoting moet immunosuppressie worden gehandhaafd; als gevolg hiervan kan geen indicatie over de duur van de orale behandeling worden gegeven.
Dosisaanbevelingen â Niertransplantatie Profylaxe van transplantaatafstoting Behandeling met orale Advagraf dient gestart te worden met een eenmaal daags toegediende dosis van 0,20-0,30 mg/kg/dag in de ochtend.
Toediening dient binnen 24 uur na het beëindigen van de operatie te worden gestart.
Dosis aanpassingen gedurende de periode post-transplantatie Gedurende de periode post-transplantatie kan de Advagraf dosis gewoonlijk worden verlaagd.
In een aantal gevallen zal het mogelijk zijn de immunosuppressieve co-medicatie te staken, leidend tot Advagraf mono-therapie.
Door verbetering van de conditie van de patiënt kan na de transplantatie de farmacokinetiek veranderen, hetgeen aanleiding kan zijn voor verdere aanpassingen van de dosis.
Dosisaanbevelingen â Levertransplantatie Profylaxe van transplantaat afstoting Orale Advagraf behandeling dient gestart te worden met een eenmaal daags toegediende dosis van 0,10-0,20 mg/kg/dag in de ochtend.
Toediening dient circa 12-18 uur na voltooiing van de operatie te worden gestart.
Dosisaanpassingen gedurende de periode post-transplantatie
33 Gedurende de periode post-transplantatie kan de Advagraf dosis gewoonlijk worden verlaagd.
In een aantal gevallen zal het mogelijk zijn de immunosuppressieve co-medicatie te staken en door te gaan met Advagraf monotherapie.
Door verbetering van de conditie van de patiënt kan na de transplantatie de farmacokinetiek veranderen, hetgeen aanleiding kan zijn voor verdere aanpassingen van de dosis.
Dosisaanbevelingen â Conversie van behandeling met Prograft naar behandeling met Advagraf Bij transplantatiepatiënten die tweemaal daags Prograft capsules gebruiken en moeten worden omgezet naar Advagraf eenmaal daags, dient conversie in een 1:1 (mg:mg) verhouding van de totale dagelijkse dosis plaats te vinden.
Advagraf dient âs ochtends te worden toegediend.
Na de conversie dienen de tacrolimus dalspiegels te worden gecontroleerd en dient de dosis indien nodig te worden aangepast om de systemische blootstelling op hetzelfde niveau te handhaven.
Dosisaanbevelingen - Afstotingstherapie Verhoging van de dosis tacrolimus, aanvullende corticosteroïdtherapie en introductie van korte kuren met mono- of polyclonale antilichamen zijn allen toegepast om afstoting te behandelen.
Indien zich toxische verschijnselen voordoen (zoals uitgesproken bijwerkingen â zie rubriek 4.8) dient de dosis van Advagraf te worden verlaagd.
Voor conversie van patiënten van ciclosporine naar Advagraf wordt verwezen naar de rubriek â Dosis bij speciale patiëntenpopulatiesâ.
Nier- en levertransplantatie Voor conversie van patiënten van andere immunosuppressiva naar eenmaal daags Advagraf dient de behandeling te worden gestart met de initiële orale dosis aanbevolen voor primaire immunosuppressie voor profylaxe van transplantaat afstoting bij respectievelijk nier en lever transplantatie.
Harttransplantatie Aan volwassen patiënten geconverteerd naar Advagraf dient een orale aanvangsdosis van eenmaal daags 0,15 mg/kg/dag in de ochtend te worden toegediend.
Overige allogene transplantaties Hoewel er geen klinische ervaring is met Advagraf bij long-getransplanteerde, pancreas- getransplanteerde en darm-getransplanteerde patiënten, is Prograft gebruikt bij long-getransplanteerde patiënten met een orale aanvangsdosis van 0,10 â 0,15 mg/kg/dag, bij pancreas-getransplanteerde patiënten met een orale aanvangsdosis 0,2 mg/kg/dag en bij darm-getransplanteerde patiënten met een orale aanvangsdosis van 0,3 mg/kg/dag.
Dosisaanpassingen bij speciale patiëntenpopulaties Patiënten met gestoorde leverfunctie Verlaging van de dosis kan noodzakelijk zijn bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie om de bloed-dalspiegels binnen de aanbevolen marges te houden.
Patiënten met gestoorde nierfunctie Daar de nierfunctie geen invloed op de farmacokinetiek van tacrolimus heeft, zullen op grond hiervan geen dosisaanpassingen noodzakelijk zijn.
Echter, gezien de potentiële nefrotoxiciteit van tacrolimus wordt aanbevolen de nierfunctie zorgvuldig te controleren, inclusief seriële metingen van de creatinineconcentratie, berekening van de creatinineklaring en bepaling van het urinevolume.
Ras In vergelijking met blanke personen hebben zwarte patiënten mogelijk hogere tacrolimus doses nodig om dezelfde dalspiegels te verkrijgen.
Geslacht Er zijn geen aanwijzingen dat mannelijke en vrouwelijke patiënten verschillende doses nodig hebben om dezelfde dalspiegels te verkrijgen.
Oudere patiënten Op dit ogenblik zijn er geen aanwijzingen om aan te nemen dat bij oudere patiënten de dosis moet worden aangepast.
Conversie van ciclosporine naar Advagraf Voorzichtigheid is geboden bij de conversie van ciclosporine naar tacrolimus gebaseerde behandeling (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Behandeling met Advagraf kan worden gestart na overweging van de ciclosporine bloedspiegels en de klinische conditie van de patiënt.
Bij verhoogde ciclosporine spiegels dient toediening van Advagraf te worden uitgesteld.
In praktijk wordt 12-24 uur na staken van
34 ciclosporine met tacrolimus gebaseerde therapie gestart.
Na conversie dient de bloedspiegel van ciclosporine worden gevolgd, daar de klaring van ciclosporine kan zijn veranderd.
Aanbevelingen ten aanzien van de beoogde volbloed-dalconcentraties Dosering dient bij iedere individuele patiënt primair te worden gebaseerd op de beoordeling van klinische tekenen van afstoting en verdraagbaarheid ondersteunt met tacrolimus volbloed-dalspiegel bepalingen.
Als hulpmiddel bij de bepaling van de optimale dosering zijn er verschillende immunoassay methoden beschikbaar om de volbloed-concentraties van tacrolimus te bepalen.
Vergelijkingen tussen concentraties in gepubliceerde literatuur met de individuele waarden in de klinische praktijk dient met de nodige zorgvuldigheid en kennis van de gebruikte assaymethoden te worden uitgevoerd.
In de huidige klinische praktijk worden volbloed-spiegels met behulp van immunoassay methoden bepaald.
De verhouding tussen tacrolimus dalspiegels (C24) en systemische blootstelling (AUC 0-24) is gelijk voor de twee formuleringen Advagraf en Prograft.
Gedurende de periode na transplantatie dienen controles van de bloed-dalspiegels van tacrolimus te worden uitgevoerd.
Advagraf bloed-dalspiegel monsters dienen ongeveer 24 uur na de laatste dosis, net voor de volgende dosis, te worden afgenomen.
Herhaaldelijke dalspiegel bepalingen gedurende de eerste twee weken na transplantatie wordt aanbevolen, gevolgd door periodieke bepalingen tijdens de onderhoudstherapie.
Tacrolimus bloed- dalspiegels dienen eveneens bepaald te worden na conversie van Prograft naar Advagraf, na dosis aanpassingen, na veranderingen in het immunosuppressieve regime of na gelijktijdige toediening van stoffen die mogelijk de tacrolimus volbloed-concentratie kunnen veranderen (zie rubriek 4.5).
De frequentie van bloedspiegelbepalingen dient te worden gebaseerd op de klinische behoefte.
Daar Advagraf een geneesmiddel is met een langzame klaring dient er rekening mee te worden gehouden dat het enkele dagen kan duren voordat Advagraf dosiswijzigingen resulteren in een steady state situatie.
Analyse van klinische studies duidt aan dat het merendeel van de transplantatiepatiënten met succes kan worden behandeld met tacrolimus bloed-dalspiegels beneden de 20 ng/ml.
Het is noodzakelijk de klinische toestand van de patiënt in ogenschouw te nemen bij het interpreteren van de volbloed- spiegels.
In de klinische praktijk zijn de volbloed-dalspiegels in de vroege fase post transplantatie doorgaans tussen 5-20 ng/ml bij levertransplantatiepatiënten en tussen 10-20 ng/ml bij nier- en harttransplantatiepatiënten.
Gedurende de onderhoudstherapie zijn bij zowel lever-, hart- als niertransplantatiepatiënten de bloedconcentraties doorgaans tussen de 5-15 ng/ml.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor tacrolimus of andere macroliden of één of meer van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er zijn medicatiefouten gemeld, waaronder onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde substitutie van tacrolimus formuleringen met directe of verlengde afgifte.
Dit heeft geleid tot ernstige ongewenste voorvallen, waaronder transplantaatafstoting, of andere bijwerkingen die mogelijk het gevolg zijn van ofwel onvoldoende ofwel overmatige blootstelling aan tacrolimus.
Patiënten dienen te blijven op dezelfde formulering van tacrolimus met het daarmee overeenkomende dagelijkse doseringsregime; wijzigingen in de formulering of het regime dienen uitsluitend plaats te vinden onder scherp toezicht van een transplantatiespecialist (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Er is beperkte ervaring bij non-blanke personen en patiënten met een verhoogd immunologisch risico (b.v. hertransplantatie, bewijs van â panel reactieve antilichamenâ (PRA)).
Voor de behandeling van afstoting van allogene transplantaten bij volwassen patiënten die eerder zonder succes met andere immunosuppressieve geneesmiddelen werd behandeld zijn nog geen klinische gegevens beschikbaar voor Advagraf met verlengde afgifte.
35 Klinische gegevens met betrekking tot de profylaxe van transplantaatafstoting bij volwassen allogene harttransplantaat ontvangers en bij kinderen met een allogeen transplantaat zijn nog niet beschikbaar voor Advagraf met verlengde afgifte.
Gedurende de vroege fase post transplantatie dient controle van de volgende parameters routinematig te worden uitgevoerd: bloeddruk, ECG, neurologische- en visuele status, nuchtere bloedglucosespiegels, bloedwaarden elektrolyten (met name kalium), lever- en nierfunctietesten, hematologische parameters, bloedstollingsbepalingen en plasma-eiwitbepalingen.
Indien klinisch relevante afwijkingen van deze parameters worden waargenomen, dient aanpassing van het immunosuppressieve regime te worden overwogen.
Fytotherapeutica die Sint Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten of andere fytotherapeutica dienen gedurende therapie met Advagraf te worden vermeden vanwege het risico van interacties die tot verlaging van tacrolimus bloedconcentraties en een verminderde klinische werkzaamheid van tacrolimus leiden (zie rubriek 4.5).
Omdat de bloedspiegels van tacrolimus aanzienlijk kunnen veranderen tijdens episoden van diarree wordt extra monitoren van de tacrolimus concentratie aangeraden tijdens episoden van diarree.
Gecombineerde toediening van ciclosporine en tacrolimus dient te worden vermeden en voorzichtigheid is geboden bij toediening van tacrolimus aan patiënten die voorheen met ciclosporine zijn behandeld (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Ventriculaire- en septumhypertrofie, gemeld als cardiomyopathieën, zijn in zeldzame gevallen waargenomen bij met Prograft behandelde patiënten en zou zich dus ook met Advagraf kunnen voordoen.
Het merendeel van de gevallen was reversibel en betrof doorgaans patiënten met tacrolimus bloed-dalspiegels die veel hoger waren dan de maximale aanbevolen waarden.
Andere factoren waarvan is vastgesteld dat zij het risico op deze klinische conditie verhogen zijn onder andere het vooraf bestaan van een hartaandoening, corticosteroïdgebruik, hypertensie, nier- en/of lever disfunctie, infecties, volumeoverbelasting en oedeem.
Dienovereenkomstig dienen risicopatiënten die een substantieel hogere dosis immunosuppressiva krijgen, regelmatig gemonitord te worden gebruikmakende van procedures zoals echocardiografie, pre- en post transplantatie ECG (b.v. op maand 3 en vervolgens op maand 9-12).
Indien zich afwijkingen voordoen, dient dosisverlaging van Advagraf of overschakeling op een ander immunosuppressivum te worden overwogen.
Tacrolimus kan het QT interval verlengen maar momenteel is er geen substantieel bewijs beschikbaar dat Torsades de Pointes veroorzaakt kan worden.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met de diagnose, of verdenking op congenitaal verlengd QT syndroom.
Bij patiënten die behandeld werden met tacrolimus is melding gemaakt van de ontwikkeling van EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen.
Een combinatie van immunosuppressiva, zoals het gelijktijdig geven van antilymfocytische antilichamen, verhoogt het risico op EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen.
Bij EBV- virus capside antigen (VCA) - negatieve patiënten is melding gemaakt van een verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfoproliferatieve afwijkingen.
Daarom dient bij deze patiëntengroep de EBV-VCA serologie bekend te zijn voordat de Advagraf behandeling wordt gestart.
Tijdens de behandeling wordt het nauwkeurig volgen met EBV-PCR aangeraden.
Positieve EBV-PCR kan gedurende maanden aantoonbaar blijven en is als zodanig niet indicatief voor een lymfoproliferatieve ziekte of een lymfoom.
Patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Advagraf, hebben een verhoogd risico op opportunistische infecties (viraal, bacterieel, fungaal en protozoaal).
Hieronder vallen BK virus geassocieerde nefropathie en JC virus geassocieerde progressieve multifocale leuko- encefalopathie (PML).
Deze infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot ernstige of fatale condities die artsen dienen te overwegen tijdens de differentiaaldiagnose van patiënten die immunosuppressieve therapie ondergaan en een verslechterende nierfunctie of neurologische symptomen hebben.
36 Zoals met andere immunosuppressiva dient, met het oog op potentiële maligne veranderingen van de huid, blootstelling aan zon- en UV-licht beperkt te blijven door beschermende kleding te dragen en door zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor te gebruiken.
Zoals bij andere potente immunosuppressieve middelen is het risico op secundaire kanker onbekend (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die behandeld zijn met tacrolimus is melding gemaakt van de ontwikkeling van posterior reversibel encefalopathy syndroom (PRES).
Indien patiënten die tacrolimus gebruiken symptonen hebben die mogelijk duiden op PRES, zoals hoofdpijn, veranderde geestelijke gesteldheid, epilepsieaanvallen en problemen met zien, dient een radiologisch onderzoek (zoals bijvoorbeeld een MRI-scan) uitgevoerd te worden.
Indien de diagnose PRES wordt gesteld, wordt een adequate behandeling van de bloeddruk en de epileptische aanvallen en het onmiddellijk stoppen van de systemische tacrolimus geadviseerd.
De meeste patiënten herstellen volledig nadat gepaste maatregelen zijn genomen.
Omdat Advagraf capsules met verlengde afgifte lactose bevatten, dient extra voorzichtigheid te worden betracht bij patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp- lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Metabole interacties Systemisch beschikbaar tacrolimus wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 in de lever.
Er zijn ook aanwijzingen voor metabolisme door CYP3A4 in de darmwand.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of kruidengeneesmiddelen waarvan bekend is dat zij CYP3A4 remmen of induceren, kunnen het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden en daardoor bloedconcentraties van tacrolimus verhogen of verlagen.
Daarom wordt aanbevolen de tacrolimus bloedconcentratie te volgen wanneer zulke substanties gelijktijdig worden gebruikt, en zo nodig de dosis tacrolimus zo aan te passen dat de bloedspiegel onveranderd blijft (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Remmers van het metabolisme Klinisch is van de hiernavolgende middelen aangetoond dat zij de tacrolimus bloedspiegels verhogen:
Sterke interacties zijn waargenomen met de antimycotica ketoconazol, fluconazol, itraconazol en voriconazol, het macrolide erytromycine en HIV proteaseremmers (zoals ritonavir).
Gelijktijdig gebruik van deze middelen vereist in bijna alle patiënten reductie van de dosis tacrolimus.
Farmacokinetische studies hebben aangetoond dat de toename in bloedconcentraties hoofdzakelijk het resultaat is van de verhoogde orale biologische beschikbaarheid van tacrolimus, die toe te schrijven is aan de remming van het gastrointestinale metabolisme.
Het effect op de hepatische klaring is minder groot.
Zwakkere interacties zijn waargenomen met clotrimazol, claritromycine, josamycine, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazol en nefazodon.
Op grond van in vitro studies kunnen de volgende CYP3A4 remmers mogelijk het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden: bromocriptine, cortison, dapsone, ergotamine, gestodeen, lidocaïne, mefenytoïne, miconazol, midazolam, nilvadipine, norethindron, kinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycine.
Het gebruik van grapefruitsap dient te worden vermeden omdat hiervan beschreven is dat het de bloedspiegel van tacrolimus verhoogt.
Lansoprazol en cyclosporine kunnen in potentie het CYP3A4- metabolisme van tacrolimus remmen en daarbij de tacrolimus volbloed-concentraties verhogen.
Inductoren van het metabolisme Klinisch is van de hiernavolgende middelen aangetoond dat ze de tacrolimus bloedspiegel verlagen:
Sterke interacties zijn waargenomen met rifampicine, fenytoïne, St.
Janskruid (Hypericum perforatum).
Gelijktijdig gebruik van deze middelen vereist bij bijna alle patiënten een dosisverhoging van tacrolimus.
Klinisch relevante interacties zijn ook waargenomen met fenobarbital.
Van corticosteroïd onderhoudsdoses is aangetoond dat ze tacrolimus bloedspiegels verlagen.
37 Hoge doses prednisolon of methylprednisolon zoals gebruikt bij de behandeling van een acute afstotingsperiode kunnen de tacrolimus bloedspiegel zowel verhogen als verlagen.
Carbamazepine, metamizol en isoniazide kunnen in potentie de tacrolimus bloedconcentraties verlagen.
Invloed van tacrolimus op het metabolisme van andere geneesmiddelen Tacrolimus is een remmer van CYP3A4 en daarom kan bij gelijktijdige toediening van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen het metabolisme van deze geneesmiddelen veranderen.
De halfwaardetijd van ciclosporine wordt verlengd bij gelijktijdig gebruik met tacrolimus.
Bovendien kunnen zich synergistische/additieve nefrotoxische effecten voordoen.
Daarom is gelijktijdige toediening van ciclosporine en tacrolimus gecontraïndiceerd en dient voorzichtigheid te worden betracht bij patiënten die voorheen met ciclosporine werden behandeld (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Tacrolimus verhoogt de plasmaconcentratie van fenytoïne.
Aangezien tacrolimus de klaring van steroïdengebaseerde anticonceptiva kan verminderen en daardoor tot een verhoogde hormoon blootstelling kan leiden, dient in verband hiermee bijzondere aandacht te worden geschonken aan de keuze van contraceptieve maatregelen.
Er is beperkte kennis beschikbaar over interacties tussen tacrolimus en statines.
Klinische gegevens suggereren dat de farmacokinetiek van statines grotendeels onveranderd blijft bij gelijktijdige toediening van tacrolimus.
Uit dierstudies blijkt dat tacrolimus de klaring van fenobarbital en antipyrine kan verminderen en daarmee de halfwaardetijd kan verhogen.
Andere potentiële interacties die de systemische blootstelling kunnen verhogen Prokinetische agentia zoals metoclopramide en cisapride.
Cimetidine.
Magnesium-aluminium-hydroxide.
Andere interacties die tot klinisch schadelijke effecten hebben geleid Gelijktijdig gebruik van tacrolimus met geneesmiddelen waarvan nefrotoxische of neurotoxische effecten bekend zijn (zoals b.v. met aminoglycosiden, gyraseremmers, vancomycine, cotrimoxazol, NSAIDâ s, ganciclovir of aciclovir) kan deze effecten versterken.
Verhoogde nefrotoxiciteit is waargenomen in combinatie met amfotericine B en ibuprofen.
Daar tacrolimus in verband wordt gebracht met hyperkaliëmie of eventueel preëxistente hyperkaliëmie kan verhogen, dient het gebruik van grote hoeveelheden kalium of van kaliumsparende diuretica (b.v. amiloride, triamtereen of spironolacton) te worden vermeden.
Immunosuppressiva kunnen effect hebben op de reactie op vaccinatie, en vaccinatie gedurende gebruik van tacrolimus kan minder effectief blijken.
Het gebruik van levende, verzwakte vaccins dient te worden vermeden.
Gegevens over eiwitbinding Tacrolimus wordt uitgebreid aan plasma-eiwitten gebonden.
Er dient rekening te worden gehouden met mogelijke interacties met andere sterk plasma-eiwit gebonden geneesmiddelen (zoals b.v.
NSAIDs, orale anticoagulantia of orale antidiabetica).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Uit gegevens bij de mens blijkt dat tacrolimus de placenta passeert.
Beperkt beschikbare gegevens van orgaan transplantatiepatiënten laat in vergelijking met andere immunosuppressiva bij het gebruik van tacrolimus, geen verhoogd risico op nadelige effecten van het verloop en de uitkomst van de zwangerschap zien.
Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.
Tacrolimus behandeling kan worden overwogen bij zwangere vrouwen indien er geen veiliger alternatief beschikbaar is en wanneer de verkregen voordelen opwegen tegen het potentiële risico voor de foetus.
In het geval van in utero blootstelling wordt aangeraden de pasgeborene te monitoren op nadelige effecten van tacrolimus (in het bijzonder effecten op de nieren).
Er is risico op vroeggeboorte (< 37 weken) en tevens op hyperkaliëmie bij de nieuwgeborene (incidentie 8 op 111 neonaten, i.e.
7,2%) welke echter spontaan normaliseert.
38 Bij ratten en konijnen veroorzaakt tacrolimus embryofoetale toxiciteit bij doses waarbij maternale toxiciteit optreedt (zie rubriek 5.3).
Tacrolimus beïnvloed de fertiliteit bij mannelijke ratten (zie sectie 5.3).
Borstvoeding Humane gegevens laten zien dat tacrolimus uitgescheiden wordt in de moedermelk.
Aangezien nadelige effecten op pasgeborenen niet kunnen worden uitgesloten, dienen vrouwen die Advagraf gebruiken geen borstvoeding te geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Tacrolimus kan visuele en neurologische stoornissen veroorzaken.
Dit effect kan worden versterkt wanneer Advagraf in combinatie met alcohol wordt gebruikt.
4.8 Bijwerkingen
Het bijwerkingenprofiel van immunosuppressiva is vaak moeilijk vast te stellen ten gevolge van de onderliggende aandoening en het gebruik van meerdere medicijnen.
Veel van de hieronder weergegeven bijwerkingen zijn reversibel en/of reageren op dosisverlaging.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De hieronder genoemde bijwerkingen zijn gerangschikt naar afnemende frequentie van incidentie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot ⤠1/100); zelden (⥠1/10.000 tot ⤠1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000, niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Hartaandoeningen Vaak: ischemische coronaire arterie aandoeningen, tachycardie Soms: ventriculaire aritmie en hartstilstand, hartfalen, cardiomyopathien, ventriculaire hypertrofie, supraventriculaire aritmie, hartkloppingen, abnormaal ECG, abnormale pols en hartslag Zelden:
Zeer zelden:
pericardiale effusie abnormaal echocardiogram
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie, leukopenie, thrombocytopenie, leukocytose, afwijkende rode bloedcel analyse Soms: coagulatiestoornissen, afwijkende coagulatie en bloedings analyse, pancytopenie, neutropenie Zelden:
thrombotische thrombocytopenische purpura, hypoprotrombinemie
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
tremor, hoofdpijn convulsies, verminderd bewustzijn, sensibiliteit- en gevoelsstoornissen, perifere neuropathie, duizeligheid, verminderd vermogen tot schrijven, zenuwstelselaandoeningen
Soms:
coma, hersenbloedingen en beroertes, verlamming en parese, encefalopathie, spraak- en taalstoornissen, amnesie
Zelden:
Zeer zelden:
hypertonie myasthenie
Oogaandoeningen
Vaak: wazig zien, fotofobie, oogaandoeningen Soms: cataract Zelden:
blindheid
39 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: oorsuizen Soms: gehoorsverlies Zelden:
Zeer zelden:
neuronsensorisch gehoorsverlies doofheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: dyspnoe, parenchymale long afwijkingen, pleurale effusie, faryngitis, hoesten, neusverstopping en ontstekingen Soms: ademhalingsstoornissen, ademhalingswegstoornissen, astma Zelden
acute respiratoire distress syndroom
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
diarree, misselijkheid ontstekingsreacties van het maagdarmstelsel, gastrointestinale ulceratie en perforatie, gastrointestinale bloedingen, stomatitis en zweervorming, ascites, braken, gastrointestinale en abdominale pijn, tekenen en symptomen van slechte spijsvertering, constipatie, flatulentie, opzwelling en vergroting, zachte ontlasting, maagdarm klachten
Soms:
adynamische ileus, peritonitis, acute en chronische pancreatitis, verhoogd bloedamylase, gastro-oesofageale reflux ziekte, verstoorde maaglediging
Zelden:
onvolledige ileus, pseudocysten in de pancreas
Nier- en urinewegaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
nierfunctiestoornissen nierfalen, acuut nierfalen, oligurie, tubulair necrose, toxische nefropathie, problemen met urineren, blaas en urethra symptomen
Soms:
Zeer zelden:
anurie, hemolitisch uremisch syndroom nefropathie, hemorargische cystitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: pruritis, uitslag, alopecia, acne, toenemend zweten Soms: dermatitis, lichtovergevoeligheid Zelden:
Zeer zelden:
toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) syndroom van Stevens-Johnson
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: gewrichtspijn, spierkrampen, pijn in de ledematen, rugpijn Soms: gewrichtsklachten
Endocriene aandoeningen Zelden:
hirsutisme
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Vaak:
hyperglycemie, diabetes mellitus, hyperkaliemie hypomagnesemie, hypofosfatemie, hypokaliemie, hypocalciemie, hyponatremie, hypervolemie, hyperuricemie, verminderde eetlust, anorexia, metabole acidosis, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, andere stoornissen in de electrolythuishouding
Soms:
dehydratie, hypoproteïnemie, hyperfosfatemie, hypoglycemie
Infecties en parasitaire aandoeningen Zoals bekend bij andere krachtige immunosuppressiva, zijn patiënten die behandeld worden met tacrolimus tevens regelmatig verhoogd vatbaar voor infecties (viraal, bacterieel, fungaal, protozoaal).
Het verloop van reeds bestaande infecties kan verergeren.
Zowel gegeneraliseerde als locale infecties kunnen voorkomen.
40 Gevallen van BK virus geassocieerde nefropathie, alsmede JC virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met immunosuppressiva, waaronder Advagraf.
Letsel, intoxicaties en verrichtingencomplicaties Vaak: primaire transplantaat dysfunctie Er zijn medicatiefouten gemeld, waaronder onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde substitutie van tacrolimus formuleringen met directe of verlengde afgifte.
Er is een aantal aan medicatiefouten gerelateerde gevallen van transplantaatafstoting gemeld (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Patiënten die immunosuppressieve therapie ondergaan lopen een verhoogd risico op maligniteiten.
Zowel benigne als maligne neoplasmata, inclusief EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen en huidmaligniteiten zijn in verband met tacrolimus therapie gemeld.
Bloedvataandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
hypertensie bloedingen, thromboembolische en ischemische voorvallen, perifeer vasculaire aandoeningen, vasculair hypotensieve aandoeningen
Soms:
infarct, diep veneuze trombose in het been, shock
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: asthenie, koorts, oedeem, pijn en onbehagen, verhoogd alkalische fosfatase in het bloed, gewichts toename, verstoorde gewaarwording van de lichaamstemperatuur Soms: multi-orgaanfalen, griepachtige verschijnselen, temperatuur intolerantie, gewaarwording van een drukkend gevoel op de borst, zenuwachtig gevoel, abnormaal gevoel, verhoogd lactaat dehydrogenase in het bloed, gewichtsafname Zelden:
Zeer zelden:
dorstig, vallen, strakke borstkas, verminderde mobiliteit, zweren toename vetweefsel
Immuunsysteemaandoeningen Allergische- en anafylactische reacties zijn waargenomen bij patiënten die tacrolimus gebruiken (zie rubriek 4.4).
Lever- en galaandoeningen Vaak: lever enzym en functie afwijkingen, galstuwing en geelzucht, hepatocellulaire schade en hepatitis, galgangontsteking Zelden:
Zeer zelden:
trombose van de leverarterie, vena-oclusieve leverziekte leverfalen, galgang stenose
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: pijnlijke menstruatie en uterine bloedingen
Psychische stoornissen Zeer vaak:
Vaak:
slapeloosheid symptomen van angst, verwardheid en desoriëntatie, depressie, depressieve
gevoelens, stemmingsafwijkingen en stemmingswisselingen, nachtmerries, hallucinaties, geestelijke gestoordheid Soms: psychische gestoordheid
4.9 Overdosis
Er is weinig ervaring met overdosis.
Enkele gevallen van accidentele overdosering zijn gemeld waarbij de volgende verschijnselen werden waargenomen: tremor, hoofdpijn, misselijkheid en braken,
41 infecties, urticaria, lethargie, verhoogde BUN en verhoogde serumcreatinineconcentraties en verhoogde alanineaminotransferaseconcentraties.
Een specifiek antidotum voor tacrolimus therapie is niet beschikbaar.
Indien overdosis wordt vastgesteld, dienen algemene ondersteunende maatregelen en behandeling van de symptomen te worden uitgevoerd.
Gebaseerd op het hoge moleculaire gewicht, de matige wateroplosbaarheid en sterke erytrocyten en plasma-eiwit binding is het niet te verwachten dat tacrolimus dialyseerbaar is.
Bij patiënten met zeer hoge tacrolimus plasmaconcentraties werden hemofiltratie en hemodiafiltratie toegepast, waarbij de tacrolimus concentraties aanzienlijk verminderd werden.
In geval van een orale intoxicatie kan maagspoelen en/of het gebruik van adsorbentia (zoals geactiveerde kool) van nut zijn als deze kort na de inname worden gebruikt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: calcineurine remmers, ATC-code:
L04AD02
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten De effecten van tacrolimus spelen zich op moleculair niveau waarschijnlijk af als gevolg van een binding aan een cytosolisch eiwit (FKBP12), dat verantwoordelijk is voor de intracellulaire accumulatie van de stof.
Het FKBP12-tacrolimus complex wordt specifiek en competitief aan calcineurine gebonden, dat hierdoor wordt geremd leidend tot de blokkade van de calciumafhankelijke T-cel signaaloverdracht, hetgeen de transcriptie van een specifieke set lymfokinegenen voorkomt.
Tacrolimus is een zeer krachtig immunosuppressivum, waarvan de werking in zowel in vitro als in vivo experimenten is aangetoond.
Tacrolimus remt in het bijzonder de vorming van cytotoxische lymfocyten, die voornamelijk verantwoordelijk zijn voor de afstoting van het transplantaat.
Tacrolimus onderdrukt zowel de T-cel activatie en de T-helpercel afhankelijke B-cel proliferatie, als de vorming van lymfokinen (zoals interleukine -2, -3 en γ -interferon) en de expressie van de interleukine-2-receptor.
Resultaten van klinische studies met tacrolimus eenmaal daags Advagraf Levertransplantatie De werkzaamheid en veiligheid van Advagraf en Prograft, beide in combinatie met corticosteroïden, zijn vergeleken bij 471 de novo levertransplantaat ontvangers.
Het percentage door biopsie bevestigde acute afstotingen binnen de eerste 24 weken na transplantatie bedroeg 32,6% in de Advagraf-groep (n = 237) en 29,3% in de Prograft-groep (n = 234).
Het behandelingsverschil (Advagraf-Prograft) was 3,3% (95%-betrouwbaarheidsinterval [-5,7%, 12,3%]).
De patiëntoverleving na 12 maanden was 89,2% voor Advagraf en 90,8% voor Prograft; in de Advagraf-arm overleden 25 patiënten (14 vrouwen, 11 mannen) en in de Prograft-arm overleden 24 patiënten (5 vrouwen, 19 mannen).
De transplantaatoverleving na 12 maanden was 85,3% voor Advagraf en 85,6% voor Prograft.
Niertransplantatie De werkzaamheid en veiligheid van Advagraf en Prograft, beide in combinatie met mycofenolaatmofetil (MMF) en corticosteroïden, zijn vergeleken bij 667 de novo niertransplantaat ontvangers.
Het percentage door biopsie bevestigde acute afstotingen binnen de eerste 24 weken na transplantatie bedroeg 18,6% in de Advagraf-groep (n = 331) en 14,9% in de Prograft-groep (n = 336).
Het behandelingsverschil (Advagraf-Prograft) was 3,8% (95%-betrouwbaarheidsinterval [-2,1%, 9,6%]).
De patiëntoverleving na 12 maanden was 96,9% voor Advagraf en 97,5% voor Prograft; in de Advagraf-arm overleden 10 patiënten (3 vrouwen, 7 mannen) en in de Prograft-arm overleden 8 patiënten (3 vrouwen, 5 mannen).
De transplantaatoverleving na 12 maanden was 91,5% voor Advagraf en 92,8% voor Prograft.
42 De werkzaamheid en veiligheid van Prograft, ciclosporine en Advagraf, alle in combinatie met basiliximab-antilichaaminductie, MMF en corticosteroïden, zijn vergeleken bij 638 de novo ontvangers van een niertransplantaat.
De incidentie van falende werkzaamheid na 12 maanden (gedefinieerd als overlijden, transplantaatverlies, door biopsie bevestigde acute afstoting of uitval [loss to follow-up]) was 14,0% in de Advagraf-groep (n = 214), 15,1% in de Prograft-groep (n = 212) en 17,0% in de ciclosporinegroep (n = 212).
Het behandelingsverschil was - 3,0% (Advagraf - ciclosporine) (95,2%-betrouwbaarheidsinterval [-9,9%, 4,0%]) voor Advagraf versus ciclosporine en - 1,9% (Prograft-ciclosporine) (95,2%-betrouwbaarheidsinterval [-8,9%, 5,2%]) voor Prograft versus ciclosporine.
De patiëntoverleving na 12 maanden was 98,6% voor Advagraf, 95,7% voor Prograft en 97,6% voor ciclosporine; in de Advagraf-arm overleden 3 patiënten (allen mannen), in de Prograft- arm overleden 10 patiënten (3 vrouwen, 7 mannen) en in de ciclosporine-arm overleden 6 patiënten (3 vrouwen, 3 mannen).
De transplantaatoverleving na 12 maanden was 96,7% voor Advagraf, 92,9% voor Prograft en 95,7% voor ciclosporine.
Resultaten van gepubliceerde gegevens over tweemaal daags toegediende tacrolimus als Prograft capsules bij andere primaire-orgaantransplantaties Prograft heeft zich ontwikkeld tot een geaccepteerde behandeling als primair immunosuppressivum na pancreas-, long- en darmtransplantatie.
In gepubliceerde prospectieve studies is orale Prograft als primair immunosuppressivum bij ongeveer 175 longtransplantatiepatiënten, 475 pancreastransplantatiepatiënten en 630 darmtransplantatiepatiënten onderzocht.
In zijn algemeenheid is het veiligheidsprofiel, zoals beschreven in deze gepubliceerde studies, vergelijkbaar met dat wat werd gevonden in de grote studies gedaan bij primaire lever-, nier- en harttransplantatie.
De werkzaamheid van orale Prograft zoals gevonden in de meest omvangrijke studies worden hierna per indicatie samengevat.
Longtransplantatie Een interim analyse van een recente multicenter studie met orale Prograft omvat 110 patiënten die 1:1 waren gerandomiseerd op óf tacrolimus óf ciclosporine.
Tacrolimus werd gestart als continu intraveneus infuus met een dosis van 0,01-0,03 mg/kg/dag en als orale toediening met een dosis van 0,05-0,3 mg/kg/dag.
In het eerste jaar na transplantatie werd in de tacrolimusgroep in vergelijking met de ciclosporinegroep, een lagere incidentie van acute rejectie episoden (11,5% vs.
22,6%) en van chronische rejectie alsmede van bronchiolitis obliterans (2,86% vs.
8,57%) gevonden.
De eenjaarsoverleving bedroeg in de tacrolimusgroep 80,8% en in de ciclosporinegroep 83% (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
In een gerandomiseerde studie werden 66 patiënten met tacrolimus behandeld en 67 met ciclosporine.
Tacrolimus werd gestart als continu intraveneus infuus met een dosis van 0,025 mg/kg/dag en als orale toediening met een dosis van 0,15 mg/kg/dag, waarna de dosis zodanig werd aangepast dat een dalspiegel van 10-20 ng/ml werd bereikt.
De eenjaarsoverleving bedroeg in de tacrolimusgroep 83% en in de ciclosporinegroep 71% en de tweejaarsoverleving resp.
76% en in de ciclosporinegroep 66%.
Acute rejectie episoden per 100 patiëntdagen kwamen numeriek minder voor in de tacrolimusgroep (0,85 episoden) dan in de ciclosporinegroep (1,09 episoden).
Bronchiolitis obliterans ontwikkelde zich in 21,7% van de patiënten in de tacrolimusgroep tegen 38,0% in de ciclosporinegroep (p=0,025).
Significant meer met ciclosporine behandelde patiënten (n=13) moesten naar tacrolimus worden geconverteerd dan tacrolimus behandelde patiënten naar ciclosporine (n=2) (p=0,02) (van Keenan e.a., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
In een additionele gerandomiseerde studie in twee centra werden 26 patiënten met tacrolimus behandeld en 24 met ciclosporine.
Tacrolimus werd gestart als continu intraveneus infuus met een dosis van 0,05 mg/kg/dag en als orale toediening met een dosis van 0,1-0,3 mg/kg/dag, waarna de dosis zodanig werd aangepast dat een dalspiegel van 12-15 ng/ml werd bereikt.
De eenjaarsoverleving bedroeg in de tacrolimusgroep 73,1% en in de ciclosporinegroep 79,2%.
Na 6 maanden en na 1 jaar was de afwezigheid van acute rejectie in de tacrolimusgroep hoger dan in de ciclosporinegroep (resp.
57,7% vs.
45,8% en 50% vs.
33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).
De drie studies tonen een overeenkomstige overleving, terwijl de incidentie van acute rejectie numeriek lager was met tacrolimus.
Tevens werd in een van de studies met tacrolimus een significant lagere incidentie van bronchiolitis obliterans gevonden.
43 Pancreastransplantatie In een multicenter studie met orale Prograft werden 205 patiënten ingesloten die een gelijktijdige nier- pancreastransplantatie ondergingen.
Zij werden gerandomiseerd over tacrolimusbehandeling (n=103) of ciclosporinebehandeling (n=102).
De orale per protocol aanvangsdosis van tacrolimus bedroeg 0,2 mg/kg/dag, waarna de dosis zodanig werd aangepast dat een dalspiegel van 8-15 ng/ml op dag 5 werd bereikt en van 5-10 ng/ml na 6 maanden.
De pancreas overleving was op 1 jaar met tacrolimus significant hoger:
91,3% versus 74,5% met ciclosporine (p < 0,0005), terwijl de overleving van het niertransplantaat in beide groepen gelijk was.
In totaal werden 34 patiënten van ciclosporine naar tacrolimus geconverteerd, terwijl slechts 6 tacrolimus-behandelde patiënten een andere immunosuppressieve therapie nodig hadden (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
Darmtransplantatie Gepubliceerde klinische ervaring met primair gebruik van orale Prograft bij darmtransplantatie van een enkel onderzoekscentrum toont de overlevingskans bij 155 patiënten (65 enkel darmtransplantatie, 75 lever en darm en 25 multi-orgaan) van 75% na 1 jaar, 54% na 5 jaar en 42% na 10 jaar bij behandeling met tacrolimus en prednison.
In de beginjaren bedroeg de orale dosis tacrolimus 0,3 mg/kg/dag.
Er was, met het toenemen van de ervaring gedurende 11 jaar een continue verbetering van het resultaat zichtbaar.
Hiertoe droegen diverse innovaties bij, zoals technieken voor het vroegtijdig opsporen van Epstein-Barr virus (EBV) en CMV infecties, beenmergboostering, het gebruik van de interleukine-2 antagonist daclizumab, lagere tacrolimus aanvangsdosis met als doel dalspiegels van 10-15 ng/ml en meer recentelijk transplantaatbestraling (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Bij de mens is aangetoond dat tacrolimus door het gehele maagdarmkanaal kan worden geabsorbeerd.
De beschikbare tacrolimus wordt meestal snel geabsorbeerd.
Advagraf is een formulering van tacrolimus met verlengde afgifte, hetgeen resulteert in een verlengd absorptieprofiel, met een gemiddelde tijd tot Cmax van circa 2 uur.
De absorptie is variabel en de gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van tacrolimus (onderzocht met de Prograft formulering) ligt in het bereik 20% - 25% (het individuele bereik bij volwassen patiënten is 6% - 43%).
De orale biologische beschikbaarheid van Advagraf was verlaagd bij toediening na een maaltijd.
Zowel de snelheid als de mate van absorptie van Advagraf was verlaagd bij toediening met voedsel.
Galstroming heeft geen invloed op de absorptie van tacrolimus en de behandeling met Advagraf kan daarom oraal worden gestart.
Er bestaat bij Advagraf een sterke correlatie tussen AUC en volbloed-steady state-dalspiegels.
Het volgen van volbloed-spiegels geeft daarom een goed beeld van de totale systemische blootstelling.
Distributie en Eliminatie Bij de mens kan de distributie van tacrolimus na intraveneuze infusie als bifasisch worden omschreven.
In de circulatie is tacrolimus in hoge mate aan erytrocyten gebonden, hetgeen resulteert in een volbloed: plasmaconcentratie distributieverhouding van ongeveer 20:
1.
In plasma is tacrolimus in hoge mate aan eiwit gebonden (> 98,8%), voornamelijk aan serumalbumine en zuur alfa-1- glycoproteïne.
Tacrolimus heeft een groot verdelingsvolume.
Het steady-state distributievolume bedraagt, gebaseerd op plasmaconcentraties (bij gezonde vrijwilligers) circa 1300 l, en gebaseerd op volbloed- concentraties circa 47,6 l.
Tacrolimus is een substantie met langzame klaring.
In gezonde vrijwilligers bedraagt de totale lichaamsklaring, gebaseerd op volbloed-concentraties, circa 2,25 l/uur.
Bij volwassen lever, nier en harttransplantatiepatiënten worden waarden van resp.
4,1 l/uur 6,7 l/uur en 3,9 l/uur gevonden.
Bij pediatrische levertransplantatiepatiënten is de TLK ongeveer tweemaal hoger dan die bij volwassen levertransplantatiepatiënten.
Factoren, zoals lage hematocriet en eiwitniveaus, resulterend in een hogere vrije fractie van tacrolimus, of een door corticosteroïden geïnduceerd verhoogd metabolisme kunnen verantwoordelijk zijn voor de hogere klaring in de fase na de transplantatie.
44 De halfwaardetijd van tacrolimus is lang en variabel.
Bij gezonde vrijwilligers is de gemiddelde halfwaardetijd ongeveer 43 uur.
Metabolisme en biotransformatie Tacrolimus wordt extensief gemetaboliseerd in de lever, primair door cytochroom P450-3A4.
Tacrolimus wordt tevens aanzienlijk gemetaboliseerd in de darmwand.
Er zijn meerdere metabolieten aangetoond.
Van slechts één van deze is in vitro immunosuppressieve activiteit gelijk aan die van tacrolimus aangetoond.
De overige metabolieten hebben slechts zwakke immunosuppressieve activiteit.
Slechts één van de inactieve metabolieten is in de systemische circulatie in lage concentraties aanwezig.
Hierdoor dragen de metabolieten niet bij aan de farmacologische activiteiten van tacrolimus.
Excretie Na intraveneuze en orale toediening van 14C-gelabelled tacrolimus blijkt de meeste radioactiviteit met de faeces te worden uitgescheiden.
Ongeveer 2% van de radioactiviteit werd geëlimineerd in de urine.
Minder dan 1% van het onveranderde tacrolimus kan in urine en faeces worden teruggevonden hetgeen erop wijst dat tacrolimus vrijwel geheel wordt gemetaboliseerd voor uitscheiding.
De gal is de voornaamste eliminatieroute.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitstudies uitgevoerd met ratten en bavianen waren de nier en pancreas de primair aangedane organen.
Bij ratten werden toxische effecten gevonden op de ogen en de perifere zenuwen.
Reversibele cardiotoxische effecten werden waargenomen bij konijnen na intraveneuze toediening van tacrolimus.
Bij ratten en konijnen werd embryofoetale toxiciteit waargenomen die zich beperkte tot doses die significante toxiciteit bij de maternale dieren bewerkstelligde.
In ratten werd de vrouwelijke reproductie inclusief de geboorte beïnvloed bij toxische doses en het nageslacht vertoonde een gereduceerd geboortegewicht, verminderde levensvatbaarheid en vertraagde groei.
In ratten werd een nadelig effect van tacrolimus op de mannelijke fertiliteit in de vorm van een gereduceerd aantal spermacellen en afgenomen bewegelijkheid waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule:
Hypromellose Ethylcellulose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat.
Omhulsel capsule:
Titaniumdioxide (E 171) Geel ijzeroxide (E 172) Rood ijzeroxide (E 172) Gelatine.
Drukinkt (Opacode S-1-15083):
Schellak Lecithine (soja) Simethicon Rood ijzeroxide (E 172) Hydroxypropylcellulose.
45 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Tacrolimus is niet verenigbaar met PVC.
Slangen, spuiten en andere apparatuur die worden gebruikt bij het prepareren van een suspensie met de inhoud van de Advagraf capsule mogen geen PVC bevatten
6.3 Houdbaarheid
3 jaar Na opening van de aluminium verpakking:
1 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking en op een droge plaats ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Transparante PVC/PVDC aluminium blisterverpakking in aluminium zakje met desiccans.
Tien capsules per blister.
Formaten verpakking:
30, 50 en 100 capsules met verlengde afgifte.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B.V.
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/387/007 EU/1/07/387/008 EU/1/07/387/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
23/04/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
46 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
47 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Astellas Ireland Co.
Ltd Killorglin Co Kerry Ierland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, INCLUSIEF BEPERKINGEN, TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, INCLUSIEF BEPERKINGEN, TEN AANZIEN VAN EEN VEILIG EN DOELMATIG GEBRUIK
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Risicobeheerplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zegt toe onderzoeken en aanvullende activiteiten op het gebied van farmacovigilantie uit te voeren zoals overeengekomen in versie 3.2 van het risicobeheerplan beschreven in Module 1.8.2 van het registratiedossier en eventuele bijgewerkte versies hiervan die goedgekeurd zijn door de CHMP.
In overeenstemming met de CHMP-richtlijnen met betrekking tot risicobeheersystemen voor medische producten voor humaan gebruik, dient een bijgewerkt risicobeheerplan tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.
Bovendien moet een bijgewerkt risicobeheerplan worden ingediend:
- als nieuwe informatie beschikbaar komt die invloed heeft op de huidige
veiligheidsspecificaties, het farmacovigilantieplan of activiteiten voor het minimaliseren van risicoâ s
- binnen 60 dagen nadat een mijlpaal bereikt is (met betrekking tot farmacovigilantie of
risicominimalisatie)
- op verzoek van de EMEA
48 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
49 A.
ETIKETTERING
50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Advagraf 0,5 mg capsules met verlengde afgifte (doos met 30, 50, 100 capsules)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Advagraf 0,5 mg capsules met verlengde afgifte, hard Tacrolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat:
0,5 mg tacrolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: lactose, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 capsules met verlengde afgifte, hard 50 capsules met verlengde afgifte, hard 100 capsules met verlengde afgifte, hard
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Eenmaal daags.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Slik de desiccans niet in.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} Gebruik alle capsules binnen 1 jaar na opening van de aluminium verpakking en vóór de uiterste gebruiksdatum.
51 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking en op een droge plaats ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B.V.
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/387/001 30 capsules EU/1/07/387/002 50 capsules EU/1/07/387/009 100 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift..
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Advagraf 0,5 mg
52 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Advagraf 0,5 mg capsules met verlengde afgifte (blisterverpakking)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Advagraf 0,5 mg capsules met verlengde afgifte, hard Tacrolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
5.
OVERIGE
Eenmaal daags.
53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Advagraf 0,5 mg capsules met verlengde afgifte (aluminium verpakking met 30, 50 capsules)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Advagraf 0,5 mg capsules met verlengde afgifte, hard Tacrolimus Oraal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} Gebruik alle capsules binnen 1 jaar na opening van de aluminium verpakking en vóór de uiterste gebruiksdatum.
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 capsules met verlengde afgifte, hard 50 capsules met verlengde afgifte, hard
6.
OVERIGE
Eenmaal daags.
54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Advagraf 1 mg capsules met verlengde afgifte (doos met 30, 50, 60, 100 capsules)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Advagraf 1 mg capsules met verlengde afgifte, hard Tacrolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat:
1 mg tacrolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: lactose, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 capsules met verlengde afgifte, hard 50 capsules met verlengde afgifte, hard 60 capsules met verlengde afgifte, hard 100 capsules met verlengde afgifte, hard
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Eenmaal daags.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Slik de desiccans niet in.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} Gebruik alle capsules binnen 1 jaar na opening van de aluminium verpakking en vóór de uiterste gebruiksdatum.
55 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking en op een droge plaats ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B.V.
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/387/003 30 capsules EU/1/07/387/004 50 capsules EU/1/07/387/005 60 capsules EU/1/07/387/006 100 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Advagraf 1 mg
56 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Advagraf 1 mg capsules met verlengde afgifte (blisterverpakking)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Advagraf 1 mg capsules met verlengde afgifte, hard Tacrolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
5.
OVERIGE
Eenmaal daags.
57 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Advagraf 1 mg capsules met verlengde afgifte (aluminium verpakking met 30, 50, 60, 100 capsules)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Advagraf 1 mg capsules met verlengde afgifte, hard Tacrolimus Oraal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} Gebruik alle capsules binnen 1 jaar na opening van de aluminium verpakking en vóór de uiterste gebruiksdatum.
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 capsules met verlengde afgifte, hard 50 capsules met verlengde afgifte, hard 60 capsules met verlengde afgifte, hard 100 capsules met verlengde afgifte, hard
6.
OVERIGE
Eenmaal daags.
58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Advagraf 5 mg capsules met verlengde afgifte (doos met 30, 50, 100 capsules)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Advagraf 5 mg capsules met verlengde afgifte, hard Tacrolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat:
5 mg tacrolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: lactose, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 capsules met verlengde afgifte, hard 50 capsules met verlengde afgifte, hard 100 capsules met verlengde afgifte, hard
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Eenmaal daags.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Slik de desiccans niet in.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} Gebruik alle capsules binnen 1 jaar na opening van de aluminium verpakking en vóór de uiterste gebruiksdatum.
59 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking en op een droge plaats ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B.V.
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/387/007 30 capsules EU/1/07/387/008 50 capsules EU/1/07/387/010 100 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE in BRAILLE
Advagraf 5 mg
60 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Advagraf 5 mg capsules met verlengde afgifte (blisterverpakking)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Advagraf 5 mg capsules met verlengde afgifte, hard Tacrolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
5.
OVERIGE
Eenmaal daags.
61 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Advagraf 5 mg capsules met verlengde afgifte (aluminium verpakking met 30, 50 capsules)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Advagraf 5 mg capsules met verlengde afgifte, hard Tacrolimus Oraal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} Gebruik alle capsules binnen 1 jaar na opening van de aluminium verpakking en vóór de uiterste gebruiksdatum.
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 capsules met verlengde afgifte, hard 50 capsules met verlengde afgifte, hard
6.
OVERIGE
Eenmaal daags.
62 B.
BIJSLUITER
63 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Advagraf 0,5 mg capsules met verlengde afgifte, hard Advagraf 1 mg capsules met verlengde afgifte, hard Advagraf 5 mg capsules met verlengde afgifte, hard Tacrolimus
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Advagraf en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Advagraf inneemt 3.
Hoe wordt Advagraf ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Advagraf 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ADVAGRAF EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Advagraf capsules met verlengde afgifte zijn een aanvullende farmaceutische vorm voor oraal gebruik van de reeds beschikbare Prograft capsules.
Advagraf wordt eenmaal daags ingenomen, terwijl Prograft tweemaal daags wordt ingenomen.
Advagraf is een geneesmiddel uit de groep van geneesmiddelen die immunosuppressiva wordt genoemd.
Na een transplantatie (lever, nier) zal het afweersysteem van uw lichaam proberen het nieuwe orgaan af te stoten.
Advagraf wordt gebruikt om deze afweerreactie van uw lichaam te beïnvloeden zodat het nieuwe, getransplanteerde orgaan door uw lichaam kan worden geaccepteerd.
Advagraf wordt vaak gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die ook het immuunsysteem onderdrukken.
Advagraf kan ook voorgeschreven worden voor alle opgangzijnde afstotingen van getransplanteerde lever, nier, hart of een ander orgaan of als een eerdere behandeling de afweerreactie van uw lichaam na een lever-, nier- of harttransplantatie niet voldoende kan onderdrukken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ADVAGRAF INNEEMT
Neem Advagraf niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor tacrolimus of voor één van de andere bestanddelen van
Advagraf.
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor een antibioticum uit de subgroep van de macroliden
(bijvoorbeeld erytromycine, claritromycine, josamycine).
Wees extra voorzichtig met Advagraf
- U moet Advagraf elke dag innemen zolang u immunosuppressie nodig heeft om de afstoting
van uw getransplanteerde orgaan te voorkomen.
Houd regelmatig contact met uw arts.
64
- Gedurende de periode dat u Advagraf gebruikt zal uw arts op gezette tijden een aantal
onderzoeken uitvoeren (hieronder vallen bloed- en urine-onderzoek, onderzoek naar de werking van het hart, onderzoek naar uw gezichtsvermogen en neurologische testen).
Deze onderzoeken zijn normaal en helpen de arts de beste dosis Advagraf voor u te bepalen.
- Gebruik geen kruidenmiddelen, bv Sint Janskruid (Hypericum perforatum) of andere
kruidenmiddelen omdat deze middelen de werkzaamheid van Advagraf, en daarmee de dosis die u moet innemen, kunnen veranderen.
Neem bij twijfel contact op met uw arts voordat u op kruiden gebaseerde middelen inneemt.
- Wanneer u problemen met uw lever heeft of een ziekte heeft gehad die uw lever heeft
aangetast, moet u dat uw arts vertellen omdat hierop de dosis van Advagraf mogelijk moet worden aangepast.
- Als u langer dan één dag diarree heeft, moet u dat uw arts vertellen omdat het noodzakelijk kan
zijn de dosis van Advagraf die u inneemt aan te passen.
- Beperk de blootstelling aan zonlicht en ultraviolette straling wanneer u Advagraf gebruikt.
Draag voldoende beschermende kleding en gebruik een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.
Dit in verband met het aanwezige risico op kwaadaardige veranderingen van de huid bij immunosuppressieve therapie.
- Indien u vaccinaties nodig hebt, informeer dan vooraf uw arts.
Uw arts zal u adviseren wat u het
beste kunt doen.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen en kruidengeneesmiddelen.
Advagraf mag niet worden ingenomen in combinatie met ciclosporine.
Bloedspiegels van Advagraf kunnen beïnvloed worden door andere medicijnen en bloedspiegels van andere medicijnen kunnen beïnvloed worden door inname van Advagraf.
Hierdoor is mogelijk een verhoging of een verlaging van de Advagraf dosis noodzakelijk.
In het bijzonder moet u uw arts op de hoogte stellen als u een van de volgende middelen gebruikt of recentelijk gebruikt heeft: â antischimmelmiddelen en antibiotica, met name de zogenaamde macrolide antibiotica voor de behandeling van infecties zoals ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, clotrimazol, erytromycine, claritromycine, josamycine en rifampicine â HIV-proteaseremmers zoals ritonavir â omeprazol, lansoprazol of cimetidine, ter voorkoming en behandeling van maagzweren â metoclopramide gebruikt voor behandeling van misselijkheid en braken â of cisapride of magnesium-aluminium-hydroxide, voor de behandeling van een overmaat aan maagsap â
de
anticonceptiepil
of
andere
hormoonbehandelingen
met
ethinyloestradiol,
hormoonbehandelingen met danazol â nifedipine, nicardipine, diltiazem en verapamil of andere geneesmiddelen die worden gebruikt om hoge bloeddruk of hartproblemen te behandelen â geneesmiddelen bekend als â statinesâ voor de behandeling van verhoogd cholesterol en triglyceriden â fenytoïne en fenobarbital, middelen tegen epilepsie â de corticosteroïden prednisolon en methylprednisolon â nefazodon, een middel tegen depressies â St.
Janskruid (hypericum perforatum)
Uw arts moet ook weten of u ibuprofen, amfotericine B of antivirale middelen (bijvoorbeeld aciclovir) gebruikt.
Gebruik van deze middelen kan aandoeningen van nieren en zenuwstelsel verergeren indien ze samen met Advagraf worden ingenomen.
Uw arts moet ook weten indien u kaliumsupplementen of kaliumsparende diuretica (bepaalde plaspillen zoals amiloride, triamterene, of spironolacton), bepaalde pijnstillers (zogenaamde NSAIDs,
65 zoals ibuprofen), antistollingsmiddelen, of orale geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes gebruikt wanneer u Advagraf gebruikt.
Indien u vaccinaties nodig hebt, informeer dan vooraf uw arts hierover.
Inname van Advagraf met voedsel en drank In het algemeen dient u Advagraf op een lege maag en ten minste 1 uur vóór of 2 tot 3 uur na een maaltijd in te nemen.
Grapefruit of grapefruitsap mogen niet tegelijk met Advagraf worden gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding Als u van plan bent zwanger te worden of denkt dat u zwanger bent, vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Advagraf wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom dient u geen borstvoeding geven als u Advagraf gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet en gebruik geen gereedschap of machines indien u zich duizelig of slaperig voelt, of problemen heeft met helder zien nadat u Advagraf heeft gebruikt.
Deze effecten worden vaker waargenomen als Advagraf in combinatie met alcohol wordt gebruikt.
Belangrijke informatie over bepaalde bestanddelen van Advagraf Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet kunt verdragen, dient u contact op te nemen met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT ADVAGRAF GEBRUIKT
Volg bij gebruik van Advagraf nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Zorg ervoor dat u altijd hetzelfde tacrolimus geneesmiddel krijgt elke keer wanneer u uw recept afhaalt, tenzij met goedkeuring van uw transplantatiespecialist uw geneesmiddel veranderd is.
Dit geneesmiddel dient één keer per dag te worden ingenomen.
Als dit geneesmiddel er anders uitziet dan u gewend bent of als de doseringsaanwijzingen veranderd zijn, neem dan zo spoedig mogelijk contact op met uw arts of apotheker om er zeker van te zijn dat u het juiste geneesmiddel heeft.
De begindosis ter voorkoming van afstoting van uw getransplanteerde orgaan zal worden vastgesteld door uw arts en gerelateerd zijn aan uw lichaamsgewicht.
De eerste dosis direkt na de transplantatie zal gewoonlijk in de orde van grootte van
0,10 â 0,30 mg per kg lichaamsgewicht per dag
zijn, afhankelijk van het getransplanteerde orgaan.
Uw dosis hangt af van uw algemene gesteldheid en van welke andere immunosuppressieve geneesmiddelen u gebruikt.
Na het begin van uw behandeling met Advagraf zullen er door uw arts regelmatig bloedmonsters afgenomen worden om de juiste dosis vast te stellen.
Nadien zullen regelmatig bloedtesten bij u gedaan worden om de juiste dosis te vinden en deze van tijd tot tijd aan te passen.
Gewoonlijk zal uw arts de dosis van Advagraf verlagen als uw toestand is gestabiliseerd.
Uw dokter zal u exact vertellen hoeveel Advagraf capsules u moet innemen en hoe vaak.
Advagraf wordt eenmaal daags in de ochtend oraal ingenomen.
In het algemeen dient u Advagraf op een lege maag of ten minste 1 uur vóór of 2 tot 3 uur na een maaltijd in te nemen.
De capsules moeten in zijn geheel doorgeslikt worden met een glas water.
Gebruik liever geen grapefruit en grapefruitsap wanneer u Advagraf gebruikt.
In de verpakking zit een zakje met vochtabsorberend materiaal.
Neem dit niet in.
66 Wat u moet doen als u meer van Advagraf hebt ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel capsules inneemt, neem dan direct contact op met uw arts, apotheker of met de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Wat u moet doen als u bent vergeten Advagraf in te nemen Als u â s ochtends bent vergeten uw Advagraf capsules in te nemen, dient u deze zo snel mogelijk alsnog op dezelfde dag in te nemen.
Neem de volgende ochtend geen dubbele dosis in.
Als u stopt met het gebruik van Advagraf Het stoppen van de behandeling met Advagraf kan het risico op afstoting van uw getransplanteerde orgaan vergroten.
Stop niet met de behandeling tenzij uw arts u dat mededeelt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Advagraf bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Immunosuppressiva, waaronder Advagraf, verminderen het lichaamseigen afweermechanisme zodat het getransplanteerde orgaan niet wordt afgestoten.
Als gevolg daarvan zal het lichaam niet zo goed als gewoonlijk infecties kunnen bestrijden.
Indien u Advagraf gebruikt kan u daarom meer vatbaar zijn dan gewoonlijk voor infecties zoals infecties van de huid, mond, maag en darm, longen en urinewegen.
Ernstige effecten zijn waargenomen, met inbegrip van allergische en anafylactische reacties.
Goedaardige en kwaadaardige gezwellen zijn waargenomen doordat het immuunsysteem onderdrukt is na behandeling met Advagraf.
De mogelijke bijwerkingen zijn gegroepeerd in de volgende categorieën:
Bijwerkingen die â zeer vaakâ voorkomen worden waargenomen bij tenminste 1 op de 10 patiënten.
Bijwerkingen die âvaakâ voorkomen worden waargenomen in minder dan 1 op de 10 patiënten maar bij tenminste 1 op de 100 patiënten.
Bijwerkingen die â somsâ voorkomen worden waargenomen in minder dan 1 op de 100 patiënten maar bij tenminste 1 op de 1.000 patiënten.
Bijwerkingen die â zeldenâ voorkomen worden waargenomen in minder dan 1 op de 1.000 patiënten maar bij tenminste 1 op de 10.000 patiënten.
Bijwerkingen die â zeer zeldenâ voorkomen worden waargenomen in minder dan 1 op de 10.000 patiënten.
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen:
- Verhoogde bloedsuikerspiegel, diabetes mellitus, verhoogde kaliumconcentraties in het bloed
- Slaapproblemen
- Trillen, hoofdpijn
- Verhoogde bloeddruk
- Diarree, misselijkheid
- Nierproblemen
Bijwerkingen die vaak voorkomen:
- Verlaging van het aantal bloedcellen (bloedplaatjes, rode of witte bloedcellen), toename van
het aantal witte bloedcellen, veranderingen in het aantal rode bloedcellen
- Verlaagde concentraties magnesium, fosfaat, kalium, calcium of natrium in het bloed,
vochtretentie, verhoogde concentraties urinezuur of lipiden in het bloed, verminderde eetlust, verhoogde zuurgraad van het bloed, andere veranderingen in de elektrolyten
67
- Angstsymptomen, verwarring en desoriëntatie, depressie, stemmingswisselingen, nachtmerries,
hallucinaties, psychische stoornissen
- Toevallen, verminderd bewustzijn, tintelen en een dof (soms pijnlijk) gevoel in handen en
voeten, duizeligheid, verminderd vermogen tot schrijven, aandoeningen van het zenuwstelsel
- Wazig zien, toegenomen gevoeligheid voor licht, oogstoornissen
- Tuitend geluid in de oren
- Verminderde bloedstroom in de hartvaten, snellere hartslag
- Bloedingen, gedeeltelijke of volledige afsluiting van bloedvaten, verlaagde bloeddruk
- Kortademigheid, veranderingen in het longweefsel, vochtophoping rond de long,
keelontsteking, hoesten, griepachtige verschijnselen
- Ontstekingen en zweren die buikpijn en diarree veroorzaken, maagbloedingen, ontstekingen en
zweren in de mond, vochtophoping in de buik, braken, gastrointestinale pijn en buikpijn, slechte spijsvertering, verstopping, winderigheid, opzwelling, zachte ontlasting, maagklachten
- Afwijkingen in leverenzymen en leverfunctie, het geel worden van de huid door
leverproblemen, leverweefselschade en ontsteking van de lever
- Jeuk, uitslag, haarverlies, acne, toegenomen transpiratie
- Pijn in gewrichten, ledematen of rug, spierkrampen
- Onvoldoende functioneren van de nier, verminderde urineproductie, verminderd of pijnlijk
uitplassen
- Algehele zwakte, koorts, vochtophoping in het lichaam, pijn en ongemak, toename van het
enzym alkalische fosfatase in het bloed, gewichtstoename, het gevoel dat de lichaamstemperatuur ontregeld is
- Onvoldoende functie van het getransplanteerde orgaan
Bijwerkingen die soms voorkomen:
- Veranderingen in de bloedstolling, afname van alle bloedcellen
- Uitdroging, verlaagde eiwit- of suikerconcentraties in het bloed, verhoogde fosfaatspiegels in
het bloed
- Coma, bloedingen in de hersenen, beroerte, verlamming, hersenstoornissen, verstoorde spraak-
en taalfunctie, geheugenproblemen
- Matheid van de ooglens
- Verminderd gehoor
- Onregelmatige hartslag, stoppen van hartslag, verminderde hartprestaties, stoornissen van de
hartspier, vergrote hartspier, krachtigere hartslag, afwijkingen in ECG, hartslag en polsslag
- Bloedstolsel in een bloedvat van een ledemaat, shock
- Problemen met ademhaling, stoornissen van de luchtwegen, astma
- Darmobstructie, verhoogde concentratie van het enzym amylase in het bloed, terugstromen van
maaginhoud naar de slokdarm, vertraagde maaglediging
- Dermatitis, branderig gevoel in de zon
- Stoornissen van de gewrichten
- Niet kunnen uitplassen, menstruatiepijn en abnormale menstruatiebloedingen
- Uitvallen van sommige organen, griepachtige verschijnselen, verhoogde gevoeligheid voor
warmte en koude, drukgevoel op de borst, onrustig of abnormaal gevoel, verhoogde concentratie van het enzym lactaatdehydrogenase in het bloed, gewichtsverlies
Bijwerkingen die zelden voorkomen:
- Bloedinkjes in de huid als gevolg van bloedstolsels
- Toegenomen spierstijfheid
- Blindheid
- Doofheid
- Vochtophoping rond het hart
- Acute ademnood
- Kystevorming in de alvleesklier
- Problemen met de bloedstroom in de lever
- Ernstige aandoening met blaarvorming op de huid, in de mond, rond ogen en geslachtsdelen;
toegenomen lichaamsbeharing
68
- Dorst, vallen, â bandâ om de borst, verminderde mobiliteit, zweervorming
Bijwerkingen die zeer zelden voorkomen:
- Spierzwakte
- Afwijkingen op cardiogram
- Leverfalen, vernauwing van de ductus hepaticus
- Pijn bij het uitplassen, met bloed in de urine
- Toename van vetweefsel
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ADVAGRAF
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking en op een droge plaats ter bescherming tegen vocht.
Advagraf capsules met verlengde afgifte dienen direct na uitname uit de blisterverpakking te worden ingenomen
Gebruik Advagraf niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het kartonnen doosje na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik alle capsules binnen 1 jaar na opening van de aluminium verpakking.
6.
OVERIGE INFORMATIE
Wat bevat Advagraf
- Het werkzame bestanddeel is tacrolimus.
Elke Advagraf 0,5 mg capsule bevat 0,5 mg tacrolimus.
Elke Advagraf 1 mg capsule bevat 1 mg tacrolimus.
Elke Advagraf 5 mg capsule bevat 5 mg tacrolimus.
- De andere bestanddelen zijn:
Inhoud capsule:
Hypromellose, Ethylcellulose, Lactose, Magnesiumstearaat.
Omhulsel capsule:
Titaniumdioxide (E171), Geel ijzeroxide (E 172), Rood ijzeroxide (E 172), gelatine.
Drukinkt:
Schellak, Lecithine (soja), Simethicon, Rood ijzeroxide (E 172), Hydroxypropylcellulose.
Hoe ziet Advagraf eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Advagraf 0,5 mg capsules met verlengde afgifte zijn harde gelatinecapsules bedrukt in rood met â 0.5 mgâ op het lichtgele capsule kapje en met âï« 647â op de oranje capsule romp en bevatten een wit poeder.
Advagraf 0,5 mg wordt geleverd in blisters met 10 capsules binnen een beschermende aluminium verpakking, die tevens een desiccans (zakje met vochtabsorberend materiaal) bevat.
Er zijn verpakkingen met 30, 50 en 100 capsules met verlengde afgifte beschikbaar.
Advagraf 1 mg capsules met verlengde afgifte zijn harde gelatinecapsules bedrukt in rood met â 1 mgâ op het witte capsule kapje en met âï« 677â op de oranje capsule romp en bevatten een wit poeder.
69 Advagraf 1 mg wordt geleverd in blisters met 10 capsules binnen een beschermende aluminium verpakking, die tevens een desiccans (zakje met vochtabsorberend materiaal) bevat.
Er zijn verpakkingen met 30, 50, 60 en 100 capsules met verlengde afgifte beschikbaar.
Advagraf 5 mg capsules met verlengde afgifte zijn harde gelatinecapsules bedrukt in rood met â 5 mgâ op het roodgrijze capsule kapje en met âï« 687â op de oranje capsule romp en bevatten een wit poeder.
Advagraf 5 mg wordt geleverd in blisters met 10 capsules binnen een beschermende aluminium verpakking, die tevens een desiccans (zakje met vochtabsorberend materiaal) bevat.
Er zijn verpakkingen met 30, 50 en 100 capsules met verlengde afgifte beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Astellas Pharma Europe B.V.
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Nederland
Fabrikant:
Astellas Ireland Co., Ltd.
Killorglin, County Kerry Ierland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Astellas Pharma B.V.
Branch Erasmus Park/Parc Erasme Square Marie Curie 50 B-1070 Brüssel/Bruxelles Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710
Luxembourg/Luxemburg Astellas Pharma B.V.Branch Erasmus Park/Parc Erasme Square Marie Curie 50 B-1070 Brüssel/Bruxelles Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑÑÐµÐ»Ð°Ñ Ð¤Ð°Ñма ЮÑÑп Ð .Ð. /ÐÐÐÐ Ñл .âÐиглаâ 6 СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел. + 359 2 862 53 72
Magyarország Astellas Pharma Kft.
Kelenhegyi út 43 H-1118 Budapest Tel.: + 36 (06)1 3614673
Ä eská republika Astellas Pharma s.r.o.
Sokolovská 100/94 CZ â 18600 Praha 8 Tel: +420 236 080300
Malta Astellas Pharma Europe B.V.
Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp L-Olanda Tel: + 31 (0)71 5455745
70 Danmark Astellas Pharma a/s Naverland 4 DK-2600 Glostrup Tlf: + 45 43 430355
Nederland Astellas Pharma B.V.
Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Tel: + 31 (0)71 5455745
Deutschland Astellas Pharma GmbH Georg-Brauchle-Ring 64 â 66 D-80992 München Tel: + 49 (0)89 454401
Norge Astellas Pharma Solbråveien 47 N-1383 Asker Tlf: + 47 66 76 46 00
Eesti Ãsterreich Astellas Pharma Europe B.V.
Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Holland Tel: +31 (0)71 5455745
Astellas Pharma Ges.m.b.H.
Linzer StraÃe 221/E02 A-1140 Wien Tel: + 43 (0)1 8772668
Îλλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE ÎοÏ
κÏ
δίδοÏ
1 GR-14565 ÎÎ³Î¹Î¿Ï Î£ÏÎÏÎ±Î½Î¿Ï ÎÏÏÎ¹ÎºÎ®Ï Î¤Î·Î»: +30 210 8189900
Polska Astellas Pharma Sp.z o.o. ul.
Poleczki 21 PL â 02-822 Warszawa Tel.: + 48 (0) 225451 111
España Astellas Pharma S.A.
Paseo del Club Deportivo n ° 1 Bloque 14-2ª E-28223 Pozuelo de Alarcón, Madrid Tel: + 34 91 4952700
Portugal Astellas Farma, Lda.
EdifÃcio Cinema Rua José Fontana, n. ° 1, 1°Andar P-2770â 101 Paço de Arcos Tel: + 351 21 4401320
France Astellas Pharma S.A.S.
114 rue Victor Hugo F-92300 Levallois Perret Tél: + 33 (0)1 55917500
România Astellas Pharma InternaÅ£ ional Detalii de contact pentru România Å oseaua BucureÅ ti-PloieÅ ti 42-44, ClÄ dire 1, Parter, 013696-BucureÅ ti Tel: +40 (0)21 361 0495
Ireland Astellas Pharma Co.
Ltd.
25, The Courtyard Kilcarbery Business Park, Clondalkin IRL â Dublin 22 Tel: + 353 (0)1 4671555
Slovenija Astellas Pharma Europe B.V.
Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Nizozemska Tel: +31 (0)71 5455745
Ãsland Vistor hf Hörgatúni 2 IS-210 Garðabæ SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o., organizaÄ ná zlož ka Galvániho 15/C SK-821 04 Bratislava 2 Tel: +421 2 4444 2157
71 Italia Astellas Pharma S.p.A.
Via delle Industrie 1 I-20061 Carugate (Milano) Tel: + 39 (0)2 921381
Suomi/Finland Astellas Pharma / Algol Pharma Oy Ab PL/Box 13 FIN-02611 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 9 50991
ÎÏÏÏÎ¿Ï Astellas Pharmaceuticals AEBE ÎοÏ
κÏ
δίδοÏ
1 GR-14565 ÎÎ³Î¹Î¿Ï Î£ÏÎÏÎ±Î½Î¿Ï ÎÏÏÎ¹ÎºÎ®Ï Î¤Î·Î»: +30 210 8189900
Sverige Astellas Pharma AB Per Albin Hanssons väg 41 S- 205 12 Malmö Tel: + 46 (0)40-650 15 00
Latvija Astellas Pharma Europe B.V.
Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp NÄ« derlande Tel: + 31 (0)71 5455745
United Kingdom Astellas Pharma Ltd.
Lovett House Lovett Road, Staines Middlesex TW18 3AZ â UK Tel: + 44 (0) 1784 419615
Lietuva Astellas Pharma Europe B.V.
Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Nyderlandai Tel. +31 (0)71 5455745
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ}.
72
| human medication | advagraf |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/520
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ADVATE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Advate?
Advate is een poeder met een oplosmiddel, dat wordt gemengd tot een oplossing voor injectie.
Advate bevat de werkzame stof octocog alfa (menselijke stollingsfactor VIII).
Wanneer wordt Advate voorgeschreven?
Advate wordt gebruikt bij de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (een erfelijke bloedziekte veroorzaakt door een gebrek aan factor VIII).
Advate is bedoeld voor kortdurend en langdurig gebruik.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Advate gebruikt?
De behandeling met Advate moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Advate wordt toegediend via injectie in een ader met een snelheid van niet meer dan 10 ml per minuut.
De dosering en de frequentie hangen af van het doel van de toediening van Advate: behandeling van bloedingen of preventie van bloedingen tijdens operaties.
De dosering wordt ook aangepast aan de ernst van de bloeding of het type chirurgische ingreep.
Zie de bijsluiter voor alle gegevens over de wijze van berekening van de doses Advate.
Hoe werkt Advate?
De werkzame stof van Advate, octocog alfa, is een bloedstollingsfactor-eiwit.
Factor VIII is een van de stoffen (factoren) in het lichaam die een rol spelen bij de bloedstolling (coagulatie).
Patiënten met hemofilie A hebben geen of onvoldoende factor VIII, waardoor zij bloedstollingsproblemen krijgen, zoals bloedingen in de gewrichten, spieren of inwendige organen.
Advate wordt gebruikt om de ontbrekende factor VIII te vervangen.
Het corrigeert het factor VIII-tekort en zorgt ervoor dat de bloedziekte tijdelijk onder controle wordt gehouden.
Octocog alfa wordt niet onttrokken aan menselijk bloed, maar vervaardigd volgens de zogenaamde â recombinant-DNA-techniekâ: het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht, waardoor deze cel de humane coagulatiefactor VIII kan produceren.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe is Advate onderzocht?
Advate lijkt sterk op een ander middel dat is toegelaten in de Europese Unie, Recombinate, maar wordt op een andere manier bereid zodat het geen van mensen of dieren afkomstige eiwitten bevat.
In het hoofdonderzoek is Advate dan ook vergeleken met Recombinate bij 111 patiënten met hemofilie A, teneinde aan te tonen dat beide geneesmiddelen equivalent zijn.
In het onderzoek werd gekeken naar het aantal bloedingen en werd de werkzaamheid van Advate bij het stoppen van bloedingen aangegeven op een schaal van â niet werkzaamâ tot â uitstekendâ bij 107 patiënten die allen Advate kregen.
In drie aanvullende studies werd gekeken naar het gebruik van het geneesmiddel als preventiemiddel van bloedingen en bij chirurgische ingrepen bij patiënten met matig ernstige tot ernstige hemofilie A; een van deze studies betrof 53 kinderen jonger dan zes jaar.
Welke voordelen bleek Advate tijdens de studies te hebben?
In het hoofdonderzoek werd de werkzaamheid van Advate bij het voorkomen van bloedingen in 86% van de 510 nieuwe bloedingsepisodes als â uitstekendâ of â goedâ beoordeeld.
Bovendien was bij 81% van deze bloedingen slechts één behandeling met Advate noodzakelijk.
In de aanvullende studies werd de werkzaamheid van Advate bevestigd, ook bij kinderen jonger dan zes jaar.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Advate in?
Hemofilie A-patiënten kunnen antilichamen (inhibitoren) tegen factor VIII ontwikkelen.
Een antilichaam is een eiwit dat door het lichaam geproduceerd wordt in reactie op onbekende agentia als onderdeel van het natuurlijke afweersysteem van het lichaam.
Als dit gebeurt, kan Advate niet doeltreffend werken.
De meest voorkomende bijwerkingen van Advate (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn duizeligheid, hoofdpijn, koorts en de aanwezigheid van antilichamen tegen factor VIII.
Bij patiënten die behandeld worden met middelen die factor VIII bevatten, wordt soms overgevoeligheid (allergische reacties) waargenomen.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Advate.
Advate mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor menselijke stollingsfactor VIII, voor eiwit van muizen of hamsters of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Advate goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Advate groter zijn dan de risicoâ s bij de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie).
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Advate.
Overige informatie over Advate:
De Europese Commissie heeft op 2 maart 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Advate verleend aan de firma Baxter AG.
Deze vergunning werd op 2 maart 2009 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Advate.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2009.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/03/271/001
Advate
250 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
250 IE Oplosmiddel:
5 ml (50 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + Hulpmiddel voor reconstitutie
EU/1/03/271/002
Advate
500 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
500 IE Oplosmiddel:
5 ml (100 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + Hulpmiddel voor reconstitutie
EU/1/03/271/003
Advate
1000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
1000 IE Oplosmiddel:
5 ml (200 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + Hulpmiddel voor reconstitutie
EU/1/03/271/004
Advate
1500 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
1500 IE Oplosmiddel:
5 ml (300 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + Hulpmiddel voor reconstitutie
EU/1/03/271/005
Advate
2000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
2000 IE Oplosmiddel:
5 ml (400 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + Hulpmiddel voor reconstitutie
EU/1/03/271/006
Advate
3000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
3000 IE Oplosmiddel:
5 ml (600 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + Hulpmiddel voor reconstitutie
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 250 IE * humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa * *.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 50 IE octocog alfa. * De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald met het chromogeenonderzoek tegenover een interne standaard die verwijst naar de WHO-standaard.
De specifieke activiteit bedraagt ongeveer 4000 â 10 000 IE/mg proteïne. * * Humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO).
Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen:
0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft het een pH van 6,7 tot 7,3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII- deficiëntie).
ADVATE bevat geen von Willebrandfactor in farmacologisch werkzame hoeveelheden en is daarom niet aangewezen voor de ziekte van von Willebrand.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII- deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Behandeling op aanvraag De dosis factor VIII (FVIII) wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten.
De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén IE factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat
2 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl.
De dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 â Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 â 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 â 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 â 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 â 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 â 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
3 Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties.
Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII-activiteit in plasma.
De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Preventie Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Bij patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht drie- tot viermaal per week aanbevolen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de vorming van factor VIII-remmers.
Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is.
Bij patiënten met een hoge titer aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten (zie rubriek 4.4.).
Wijze van toediening ADVATE moet intraveneus worden toegediend.
Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt.
Voor instructies voor reconstitutie vóór de toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen of muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen van overgevoeligheidsreacties die onmiddellijk optreden zoals plaatselijke urticaria, jeuk, gegeneraliseerde urticaria, angio-oedeem, hypotensie (bijvoorbeeld duizeligheid of syncope), shock en acute ademhalingsstoornissen (bijvoorbeeld gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling).
Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts.
In geval van anafylactische shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd (zie rubriek 4.8.).
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Deze remmers zijn doorgaans IgGâ s, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste Bethesda-onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma.
Bij patiënten die remmers tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons.
In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie.
Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de eerste 20
4 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product.
Patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan (zie rubriek 4.8.).
Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII.
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden (zie rubriek 4.4.).
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE zijn in totaal 56 bijwerkingen gemeld bij 27 van de 234 unieke behandelde patiënten.
De bijwerkingen die bij het hoogste aantal patiënten voorkwamen, waren de vorming van factor VIII-remmers (5 patiënten), allemaal voorkomend bij niet eerder behandelde patiënten die een verhoogd risico op vorming van remmers hadden, hoofdpijn (5 patiënten), koorts en duizeligheid (elk 3 patiënten).
Van de 56 bijwerkingen zijn er geen gemeld bij pasgeboren kinderen, en zijn er 16 gemeld bij 13/32 zuigelingen, 7 bij 4/56 kinderen, 8 bij 4/31 adolescenten en 25 bij 14/94 volwassenen.
1
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1000, < 1/100), zelden (⥠1/10 000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden berekend).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek.
Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
Infecties en parasitaire
griep
1
0,43
soms
1
Pasgeboren kinderen (0 tot 1 maand), zuigelingen (1 maand tot 2 jaar), kinderen (2 tot 12 jaar), adolescenten (12 tot 16 jaar) en volwassenen (ouder dan 16 jaar).
5 Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
aandoeningen Bloed- en lymfstelselaandoeningen
laryngitis lymfangitis
1 1
0,43 0,43
soms soms
Zenuwstelsel- aandoeningen
hoofdpijn duizeligheid geheugenstoornis trillen migraine dysgeusie
5 3 1 1 1 1
2,14 1,28 0,43 0,43 0,43 0,43
vaak vaak soms soms soms soms
Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen
oogontsteking hematoom opvliegingen bleekheid
1 1 1 1
0,43 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
dyspneu
1
0,43
soms
Maag-darmstelsel- aandoeningen
diarree pijn in de bovenbuik misselijkheid braken
2 1 1 1
0,85 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk huiduitslag overmatig zweten luierdermatitis
2 2 1 1
0,85 0,85 0,43 0,43
soms soms soms soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
pyrexie perifeer oedeem
3 1
1,28 0,43
vaak soms
pijn op de borst koude rillingen zich niet normaal voelen
1 1 1
0,43 0,43 0,43
soms soms soms
Onderzoeken
positieve antifactor VIII- antistoffen
5
2,14
vaak
verhoogde alanine- aminotransferase
1
0,43
soms
verlaagd niveau van factor VIII- stollingsactiviteitb
1
0,43
soms
verminderde hematocrietwaarde
1
0,43
soms
6
Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
abnormale laboratoriumtests
1
0,43
soms
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
complicatie na de verrichting
1
0,43
soms
bloeding na de verrichting
1
0,43
soms
reactie op de plaats van verrichting
1
0,43
soms
a) Berekend percentage patiënten op basis van het totale aantal unieke patiënten (234). b) De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 â 14 na de operatie).
Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden.
Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie.
De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
Vorming van remmers De immunogeniteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd.
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 145 pediatrische en volwassen patiënten 2, bij wie ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ⤠2%) gediagnosticeerd was en die eerder ⥠150 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 behandelingsdagen met ADVATE.
Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief.
Bij 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar, bij wie ook ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ⤠2%) gediagnosticeerd was en die eerder ⥠50 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, zijn evenmin FVIII-remmers gevonden.
Bij niet eerder behandelde patiënten in een lopend klinisch onderzoek ontwikkelden 5 (20%) van de 25 patiënten die ADVATE kregen, remmers tegen factor VIII.
Van die 5 patiënten hadden er 4 een hoge titer (⥠5 BE) en had er 1 een lage titer (< 5 BE).
De frequentie van tot nu toe gedetecteerde FVIII-remmers ligt binnen de verwachte en eerder waargenomen frequentie.
De immuunrespons van de patiënt op sporen van verontreinigende proteïnen is geanalyseerd door titers aan antistoffen tegen deze proteïnen, laboratoriumparameters en gemelde bijwerkingen te onderzoeken.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antistoffen tegen CHO-proteïnen, maar had geen andere tekenen of symptomen die wijzen op een allergische of overgevoeligheidsreactie.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antimuriene IgG-antistoffen.
Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag
2 Pediatrische patiënten (0 tot 16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar).
7 en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder veel herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Zoals bij alle intraveneuze producten, zijn allergische overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie/anafylactoïde reacties gemeld met ADVATE (frequentie niet bekend).
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code:
B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies.
ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa.
Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt.
Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt.
Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd.
Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII- activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve traumaâ s.
Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ⤠2%).
De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische parameters uit een cross-overonderzoek met ADVATE bij 100 eerder behandelde patiënten ⥠10 jaar zijn in onderstaande tabel 3 opgenomen.
8 Tabel 3 â Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 100 patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII ⤠2%) PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery
Gemiddelde 1527 * 11,8
SD 528 3,1
Mediaan 1549 11,1
Interkwartielbereik 668 2,8
(IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
2,38 * 120 *
0,50 26
2,42 119
0,68 38
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg) * geometrisch gemiddelde
0,037 15,2 0,52
0,030 4,8 0,39
0,033 14,1 0,48
0,0147 4,2 0,13
Voor het opstellen van deze tabel zijn gegevens gebruikt over toedieningen van enkelvoudige doses ADVATE aan 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar.
Tabel 4 â Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 53 pediatrische patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A
PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery (IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
Gemiddelde 1195 * 9,7 1,84 * 93 *
SD
430 1,9 0,42 22
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg)
0,044 12,2 0,51
0,014 3,1 0,12
* geometrisch gemiddelde
De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t1/2) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
9 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80 glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
6.3.
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon met poeder 2 jaar.
Na reconstitutie Er is een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
Uit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt na reconstitutie.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel (beide type I-glas en afgesloten met een chloorbutylrubber stop) en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product met het bijgeleverde gesteriliseerde water voor injecties moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
10
- Uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie, beide bij
het product bijgeleverd, mogen worden gebruikt voor reconstitutie.
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
Reconstitutie Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Toediening Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken.
Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
11 2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit.
Injecteer intraveneus.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart.
Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald.
Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
Fig. d
Fig. e
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
2 maart 2004.
Datum van laatste hernieuwing:
4 maart 2009.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 500 IE * humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa * *.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 100 IE octocog alfa. * De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald met het chromogeenonderzoek tegenover een interne standaard die verwijst naar de WHO-standaard.
De specifieke activiteit bedraagt ongeveer 4000 â 10 000 IE/mg proteïne. * * Humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO).
Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen:
0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft het een pH van 6,7 tot 7,3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII- deficiëntie).
ADVATE bevat geen von Willebrandfactor in farmacologisch werkzame hoeveelheden en is daarom niet aangewezen voor de ziekte van von Willebrand.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII- deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Behandeling op aanvraag De dosis factor VIII (FVIII) wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten.
De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén IE factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat
13 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl.
De dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 â Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 â 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 â 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 â 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 â 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 â 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
14 Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties.
Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII-activiteit in plasma.
De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Preventie Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Bij patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht drie- tot viermaal per week aanbevolen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de vorming van factor VIII-remmers.
Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is.
Bij patiënten met een hoge titer aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten (zie rubriek 4.4.).
Wijze van toediening ADVATE moet intraveneus worden toegediend.
Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt.
Voor instructies voor reconstitutie vóór de toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen of muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen van overgevoeligheidsreacties die onmiddellijk optreden zoals plaatselijke urticaria, jeuk, gegeneraliseerde urticaria, angio-oedeem, hypotensie (bijvoorbeeld duizeligheid of syncope), shock en acute ademhalingsstoornissen (bijvoorbeeld gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling).
Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts.
In geval van anafylactische shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd (zie rubriek 4.8.).
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Deze remmers zijn doorgaans IgGâ s, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste Bethesda-onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma.
Bij patiënten die remmers tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons.
In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie.
Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de eerste 20
15 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product.
Patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan (zie rubriek 4.8.).
Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII.
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden (zie rubriek 4.4.).
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE zijn in totaal 56 bijwerkingen gemeld bij 27 van de 234 unieke behandelde patiënten.
De bijwerkingen die bij het hoogste aantal patiënten voorkwamen, waren de vorming van factor VIII-remmers (5 patiënten), allemaal voorkomend bij niet eerder behandelde patiënten die een verhoogd risico op vorming van remmers hadden, hoofdpijn (5 patiënten), koorts en duizeligheid (elk 3 patiënten).
Van de 56 bijwerkingen zijn er geen gemeld bij pasgeboren kinderen, en zijn er 16 gemeld bij 13/32 zuigelingen, 7 bij 4/56 kinderen, 8 bij 4/31 adolescenten en 25 bij 14/94 volwassenen.
3
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1000, < 1/100), zelden (⥠1/10 000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden berekend).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek.
Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
Infecties en parasitaire
griep
1
0,43
soms
3
Pasgeboren kinderen (0 tot 1 maand), zuigelingen (1 maand tot 2 jaar), kinderen (2 tot 12 jaar), adolescenten (12 tot 16 jaar) en volwassenen (ouder dan 16 jaar).
16 Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
aandoeningen Bloed- en lymfstelselaandoeningen
laryngitis lymfangitis
1 1
0,43 0,43
soms soms
Zenuwstelsel- aandoeningen
hoofdpijn duizeligheid geheugenstoornis trillen migraine dysgeusie
5 3 1 1 1 1
2,14 1,28 0,43 0,43 0,43 0,43
vaak vaak soms soms soms soms
Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen
oogontsteking hematoom opvliegingen bleekheid
1 1 1 1
0,43 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
dyspneu
1
0,43
soms
Maag-darmstelsel- aandoeningen
diarree pijn in de bovenbuik misselijkheid braken
2 1 1 1
0,85 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk huiduitslag overmatig zweten luierdermatitis
2 2 1 1
0,85 0,85 0,43 0,43
soms soms soms soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
pyrexie perifeer oedeem
3 1
1,28 0,43
vaak soms
pijn op de borst koude rillingen zich niet normaal voelen
1 1 1
0,43 0,43 0,43
soms soms soms
Onderzoeken
positieve antifactor VIII- antistoffen
5
2,14
vaak
verhoogde alanine- aminotransferase
1
0,43
soms
verlaagd niveau van factor VIII- stollingsactiviteitb
1
0,43
soms
verminderde hematocrietwaarde
1
0,43
soms
17
Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
abnormale laboratoriumtests
1
0,43
soms
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
complicatie na de verrichting
1
0,43
soms
bloeding na de verrichting
1
0,43
soms
reactie op de plaats van verrichting
1
0,43
soms
a) Berekend percentage patiënten op basis van het totale aantal unieke patiënten (234). b) De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 â 14 na de operatie).
Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden.
Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie.
De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
Vorming van remmers De immunogeniteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd.
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 145 pediatrische en volwassen patiënten 4, bij wie ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ⤠2%) gediagnosticeerd was en die eerder ⥠150 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 behandelingsdagen met ADVATE.
Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief.
Bij 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar, bij wie ook ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ⤠2%) gediagnosticeerd was en die eerder ⥠50 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, zijn evenmin FVIII-remmers gevonden.
Bij niet eerder behandelde patiënten in een lopend klinisch onderzoek ontwikkelden 5 (20%) van de 25 patiënten die ADVATE kregen, remmers tegen factor VIII.
Van die 5 patiënten hadden er 4 een hoge titer (⥠5 BE) en had er 1 een lage titer (< 5 BE).
De frequentie van tot nu toe gedetecteerde FVIII-remmers ligt binnen de verwachte en eerder waargenomen frequentie.
De immuunrespons van de patiënt op sporen van verontreinigende proteïnen is geanalyseerd door titers aan antistoffen tegen deze proteïnen, laboratoriumparameters en gemelde bijwerkingen te onderzoeken.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antistoffen tegen CHO-proteïnen, maar had geen andere tekenen of symptomen die wijzen op een allergische of overgevoeligheidsreactie.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antimuriene IgG-antistoffen.
Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag
2 Pediatrische patiënten (0 tot 16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar).
18 en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder veel herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Zoals bij alle intraveneuze producten, zijn allergische overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie/anafylactoïde reacties gemeld met ADVATE (frequentie niet bekend).
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code:
B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies.
ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa.
Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt.
Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt.
Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd.
Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII- activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve traumaâ s.
Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ⤠2%).
De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische parameters uit een cross-overonderzoek met ADVATE bij 100 eerder behandelde patiënten ⥠10 jaar zijn in onderstaande tabel 3 opgenomen.
19 Tabel 3 â Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 100 patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII ⤠2%) PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery
Gemiddelde 1527 * 11,8
SD 528 3,1
Mediaan 1549 11,1
Interkwartielbereik 668 2,8
(IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
2,38 * 120 *
0,50 26
2,42 119
0,68 38
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg) * geometrisch gemiddelde
0,037 15,2 0,52
0,030 4,8 0,39
0,033 14,1 0,48
0,0147 4,2 0,13
Voor het opstellen van deze tabel zijn gegevens gebruikt over toedieningen van enkelvoudige doses ADVATE aan 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar.
Tabel 4 â Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 53 pediatrische patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A
PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery (IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
Gemiddelde 1195 * 9,7 1,84 * 93 *
SD
430 1,9 0,42 22
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg)
0,044 12,2 0,51
0,014 3,1 0,12
* geometrisch gemiddelde
De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t1/2) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
20 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80 glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
6.3.
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon met poeder 2 jaar.
Na reconstitutie Er is een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
Uit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt na reconstitutie.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel (beide type I-glas en afgesloten met een chloorbutylrubber stop) en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product met het bijgeleverde gesteriliseerde water voor injecties moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
21
- Uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie, beide bij
het product bijgeleverd, mogen worden gebruikt voor reconstitutie.
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
Reconstitutie Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Toediening Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken.
Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
22 2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit.
Injecteer intraveneus.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart.
Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald.
Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
Fig. d
Fig. e
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
2 maart 2004.
Datum van laatste hernieuwing:
4 maart 2009.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
23 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 1000 IE * humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa * *.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 200 IE octocog alfa. * De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald met het chromogeenonderzoek tegenover een interne standaard die verwijst naar de WHO-standaard.
De specifieke activiteit bedraagt ongeveer 4000 â 10 000 IE/mg proteïne. * * Humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO).
Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen:
0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft het een pH van 6,7 tot 7,3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII- deficiëntie).
ADVATE bevat geen von Willebrandfactor in farmacologisch werkzame hoeveelheden en is daarom niet aangewezen voor de ziekte van von Willebrand.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII- deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Behandeling op aanvraag De dosis factor VIII (FVIII) wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten.
De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén IE factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat
24 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl.
De dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 â Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 â 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 â 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 â 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 â 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 â 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
25 Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties.
Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII-activiteit in plasma.
De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Preventie Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Bij patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht drie- tot viermaal per week aanbevolen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de vorming van factor VIII-remmers.
Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is.
Bij patiënten met een hoge titer aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten (zie rubriek 4.4.).
Wijze van toediening ADVATE moet intraveneus worden toegediend.
Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt.
Voor instructies voor reconstitutie vóór de toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen of muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen van overgevoeligheidsreacties die onmiddellijk optreden zoals plaatselijke urticaria, jeuk, gegeneraliseerde urticaria, angio-oedeem, hypotensie (bijvoorbeeld duizeligheid of syncope), shock en acute ademhalingsstoornissen (bijvoorbeeld gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling).
Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts.
In geval van anafylactische shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd (zie rubriek 4.8.).
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Deze remmers zijn doorgaans IgGâ s, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste Bethesda-onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma.
Bij patiënten die remmers tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons.
In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie.
Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de eerste 20
26 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product.
Patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan (zie rubriek 4.8.).
Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII.
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden (zie rubriek 4.4.).
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE zijn in totaal 56 bijwerkingen gemeld bij 27 van de 234 unieke behandelde patiënten.
De bijwerkingen die bij het hoogste aantal patiënten voorkwamen, waren de vorming van factor VIII-remmers (5 patiënten), allemaal voorkomend bij niet eerder behandelde patiënten die een verhoogd risico op vorming van remmers hadden, hoofdpijn (5 patiënten), koorts en duizeligheid (elk 3 patiënten).
Van de 56 bijwerkingen zijn er geen gemeld bij pasgeboren kinderen, en zijn er 16 gemeld bij 13/32 zuigelingen, 7 bij 4/56 kinderen, 8 bij 4/31 adolescenten en 25 bij 14/94 volwassenen.
5
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1000, < 1/100), zelden (⥠1/10 000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden berekend).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek.
Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
Infecties en parasitaire
griep
1
0,43
soms
5
Pasgeboren kinderen (0 tot 1 maand), zuigelingen (1 maand tot 2 jaar), kinderen (2 tot 12 jaar), adolescenten (12 tot 16 jaar) en volwassenen (ouder dan 16 jaar).
27 Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
aandoeningen Bloed- en lymfstelselaandoeningen
laryngitis lymfangitis
1 1
0,43 0,43
soms soms
Zenuwstelsel- aandoeningen
hoofdpijn duizeligheid geheugenstoornis trillen migraine dysgeusie
5 3 1 1 1 1
2,14 1,28 0,43 0,43 0,43 0,43
vaak vaak soms soms soms soms
Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen
oogontsteking hematoom opvliegingen bleekheid
1 1 1 1
0,43 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
dyspneu
1
0,43
soms
Maag-darmstelsel- aandoeningen
diarree pijn in de bovenbuik misselijkheid braken
2 1 1 1
0,85 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk huiduitslag overmatig zweten luierdermatitis
2 2 1 1
0,85 0,85 0,43 0,43
soms soms soms soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
pyrexie perifeer oedeem
3 1
1,28 0,43
vaak soms
pijn op de borst koude rillingen zich niet normaal voelen
1 1 1
0,43 0,43 0,43
soms soms soms
Onderzoeken
positieve antifactor VIII- antistoffen
5
2,14
vaak
verhoogde alanine- aminotransferase
1
0,43
soms
verlaagd niveau van factor VIII- stollingsactiviteitb
1
0,43
soms
verminderde hematocrietwaarde
1
0,43
soms
28
Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
abnormale laboratoriumtests
1
0,43
soms
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
complicatie na de verrichting
1
0,43
soms
bloeding na de verrichting
1
0,43
soms
reactie op de plaats van verrichting
1
0,43
soms
a) Berekend percentage patiënten op basis van het totale aantal unieke patiënten (234). b) De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 â 14 na de operatie).
Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden.
Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie.
De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
Vorming van remmers De immunogeniteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd.
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 145 pediatrische en volwassen patiënten 6, bij wie ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ⤠2%) gediagnosticeerd was en die eerder ⥠150 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 behandelingsdagen met ADVATE.
Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief.
Bij 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar, bij wie ook ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ⤠2%) gediagnosticeerd was en die eerder ⥠50 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, zijn evenmin FVIII-remmers gevonden.
Bij niet eerder behandelde patiënten in een lopend klinisch onderzoek ontwikkelden 5 (20%) van de 25 patiënten die ADVATE kregen, remmers tegen factor VIII.
Van die 5 patiënten hadden er 4 een hoge titer (⥠5 BE) en had er 1 een lage titer (< 5 BE).
De frequentie van tot nu toe gedetecteerde FVIII-remmers ligt binnen de verwachte en eerder waargenomen frequentie.
De immuunrespons van de patiënt op sporen van verontreinigende proteïnen is geanalyseerd door titers aan antistoffen tegen deze proteïnen, laboratoriumparameters en gemelde bijwerkingen te onderzoeken.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antistoffen tegen CHO-proteïnen, maar had geen andere tekenen of symptomen die wijzen op een allergische of overgevoeligheidsreactie.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antimuriene IgG-antistoffen.
Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag
2 Pediatrische patiënten (0 tot 16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar).
29 en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder veel herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Zoals bij alle intraveneuze producten, zijn allergische overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie/anafylactoïde reacties gemeld met ADVATE (frequentie niet bekend).
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code:
B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies.
ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa.
Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt.
Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt.
Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd.
Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII- activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve traumaâ s.
Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ⤠2%).
De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische parameters uit een cross-overonderzoek met ADVATE bij 100 eerder behandelde patiënten ⥠10 jaar zijn in onderstaande tabel 3 opgenomen.
30 Tabel 3 â Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 100 patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII ⤠2%) PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery
Gemiddelde 1527 * 11,8
SD 528 3,1
Mediaan 1549 11,1
Interkwartielbereik 668 2,8
(IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
2,38 * 120 *
0,50 26
2,42 119
0,68 38
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg) * geometrisch gemiddelde
0,037 15,2 0,52
0,030 4,8 0,39
0,033 14,1 0,48
0,0147 4,2 0,13
Voor het opstellen van deze tabel zijn gegevens gebruikt over toedieningen van enkelvoudige doses ADVATE aan 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar.
Tabel 4 â Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 53 pediatrische patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A
PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery (IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
Gemiddelde 1195 * 9,7 1,84 * 93 *
SD
430 1,9 0,42 22
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg)
0,044 12,2 0,51
0,014 3,1 0,12
* geometrisch gemiddelde
De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t1/2) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
31 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80 glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
6.3.
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon met poeder 2 jaar.
Na reconstitutie Er is een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
Uit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt na reconstitutie.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel (beide type I-glas en afgesloten met een chloorbutylrubber stop) en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product met het bijgeleverde gesteriliseerde water voor injecties moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
32
- Uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie, beide bij
het product bijgeleverd, mogen worden gebruikt voor reconstitutie.
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
Reconstitutie Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Toediening Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken.
Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
33 2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit.
Injecteer intraveneus.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart.
Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald.
Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
Fig. d
Fig. e
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
2 maart 2004.
Datum van laatste hernieuwing:
4 maart 2009.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
34 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 1500 IE * humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa * *.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 300 IE octocog alfa. * De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald met het chromogeenonderzoek tegenover een interne standaard die verwijst naar de WHO-standaard.
De specifieke activiteit bedraagt ongeveer 4000 â 10 000 IE/mg proteïne. * * Humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO).
Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen:
0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft het een pH van 6,7 tot 7,3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII- deficiëntie).
ADVATE bevat geen von Willebrandfactor in farmacologisch werkzame hoeveelheden en is daarom niet aangewezen voor de ziekte van von Willebrand.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII- deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Behandeling op aanvraag De dosis factor VIII (FVIII) wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten.
De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén IE factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat
35 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl.
De dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 â Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 â 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 â 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 â 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 â 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 â 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
36 Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties.
Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII-activiteit in plasma.
De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Preventie Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Bij patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht drie- tot viermaal per week aanbevolen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de vorming van factor VIII-remmers.
Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is.
Bij patiënten met een hoge titer aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten (zie rubriek 4.4.).
Wijze van toediening ADVATE moet intraveneus worden toegediend.
Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt.
Voor instructies voor reconstitutie vóór de toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen of muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen van overgevoeligheidsreacties die onmiddellijk optreden zoals plaatselijke urticaria, jeuk, gegeneraliseerde urticaria, angio-oedeem, hypotensie (bijvoorbeeld duizeligheid of syncope), shock en acute ademhalingsstoornissen (bijvoorbeeld gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling).
Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts.
In geval van anafylactische shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd (zie rubriek 4.8.).
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Deze remmers zijn doorgaans IgGâ s, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste Bethesda-onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma.
Bij patiënten die remmers tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons.
In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie.
Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de eerste 20
37 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product.
Patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan (zie rubriek 4.8.).
Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII.
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden (zie rubriek 4.4.).
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE zijn in totaal 56 bijwerkingen gemeld bij 27 van de 234 unieke behandelde patiënten.
De bijwerkingen die bij het hoogste aantal patiënten voorkwamen, waren de vorming van factor VIII-remmers (5 patiënten), allemaal voorkomend bij niet eerder behandelde patiënten die een verhoogd risico op vorming van remmers hadden, hoofdpijn (5 patiënten), koorts en duizeligheid (elk 3 patiënten).
Van de 56 bijwerkingen zijn er geen gemeld bij pasgeboren kinderen, en zijn er 16 gemeld bij 13/32 zuigelingen, 7 bij 4/56 kinderen, 8 bij 4/31 adolescenten en 25 bij 14/94 volwassenen.
7
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1000, < 1/100), zelden (⥠1/10 000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden berekend).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek.
Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
Infecties en parasitaire
griep
1
0,43
soms
7
Pasgeboren kinderen (0 tot 1 maand), zuigelingen (1 maand tot 2 jaar), kinderen (2 tot 12 jaar), adolescenten (12 tot 16 jaar) en volwassenen (ouder dan 16 jaar).
38 Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
aandoeningen Bloed- en lymfstelselaandoeningen
laryngitis lymfangitis
1 1
0,43 0,43
soms soms
Zenuwstelsel- aandoeningen
hoofdpijn duizeligheid geheugenstoornis trillen migraine dysgeusie
5 3 1 1 1 1
2,14 1,28 0,43 0,43 0,43 0,43
vaak vaak soms soms soms soms
Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen
oogontsteking hematoom opvliegingen bleekheid
1 1 1 1
0,43 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
dyspneu
1
0,43
soms
Maag-darmstelsel- aandoeningen
diarree pijn in de bovenbuik misselijkheid braken
2 1 1 1
0,85 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk huiduitslag overmatig zweten luierdermatitis
2 2 1 1
0,85 0,85 0,43 0,43
soms soms soms soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
pyrexie perifeer oedeem
3 1
1,28 0,43
vaak soms
pijn op de borst koude rillingen zich niet normaal voelen
1 1 1
0,43 0,43 0,43
soms soms soms
Onderzoeken
positieve antifactor VIII- antistoffen
5
2,14
vaak
verhoogde alanine- aminotransferase
1
0,43
soms
verlaagd niveau van factor VIII- stollingsactiviteitb
1
0,43
soms
verminderde hematocrietwaarde
1
0,43
soms
39
Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
abnormale laboratoriumtests
1
0,43
soms
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
complicatie na de verrichting
1
0,43
soms
bloeding na de verrichting
1
0,43
soms
reactie op de plaats van verrichting
1
0,43
soms
a) Berekend percentage patiënten op basis van het totale aantal unieke patiënten (234). b) De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 â 14 na de operatie).
Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden.
Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie.
De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
Vorming van remmers De immunogeniteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd.
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 145 pediatrische en volwassen patiënten 8, bij wie ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ⤠2%) gediagnosticeerd was en die eerder ⥠150 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 behandelingsdagen met ADVATE.
Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief.
Bij 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar, bij wie ook ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ⤠2%) gediagnosticeerd was en die eerder ⥠50 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, zijn evenmin FVIII-remmers gevonden.
Bij niet eerder behandelde patiënten in een lopend klinisch onderzoek ontwikkelden 5 (20%) van de 25 patiënten die ADVATE kregen, remmers tegen factor VIII.
Van die 5 patiënten hadden er 4 een hoge titer (⥠5 BE) en had er 1 een lage titer (< 5 BE).
De frequentie van tot nu toe gedetecteerde FVIII-remmers ligt binnen de verwachte en eerder waargenomen frequentie.
De immuunrespons van de patiënt op sporen van verontreinigende proteïnen is geanalyseerd door titers aan antistoffen tegen deze proteïnen, laboratoriumparameters en gemelde bijwerkingen te onderzoeken.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antistoffen tegen CHO-proteïnen, maar had geen andere tekenen of symptomen die wijzen op een allergische of overgevoeligheidsreactie.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antimuriene IgG-antistoffen.
Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag
2 Pediatrische patiënten (0 tot 16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar).
40 en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder veel herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Zoals bij alle intraveneuze producten, zijn allergische overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie/anafylactoïde reacties gemeld met ADVATE (frequentie niet bekend).
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code:
B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies.
ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa.
Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt.
Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt.
Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd.
Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII- activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve traumaâ s.
Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ⤠2%).
De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische parameters uit een cross-overonderzoek met ADVATE bij 100 eerder behandelde patiënten ⥠10 jaar zijn in onderstaande tabel 3 opgenomen.
41 Tabel 3 â Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 100 patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII ⤠2%) PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery
Gemiddelde 1527 * 11,8
SD 528 3,1
Mediaan 1549 11,1
Interkwartielbereik 668 2,8
(IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
2,38 * 120 *
0,50 26
2,42 119
0,68 38
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg) * geometrisch gemiddelde
0,037 15,2 0,52
0,030 4,8 0,39
0,033 14,1 0,48
0,0147 4,2 0,13
Voor het opstellen van deze tabel zijn gegevens gebruikt over toedieningen van enkelvoudige doses ADVATE aan 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar.
Tabel 4 â Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 53 pediatrische patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A
PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery (IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
Gemiddelde 1195 * 9,7 1,84 * 93 *
SD
430 1,9 0,42 22
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg)
0,044 12,2 0,51
0,014 3,1 0,12
* geometrisch gemiddelde
De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t1/2) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
42 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80 glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
6.3.
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon met poeder 2 jaar.
Na reconstitutie Er is een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
Uit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt na reconstitutie.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel (beide type I-glas en afgesloten met een chloorbutylrubber stop) en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product met het bijgeleverde gesteriliseerde water voor injecties moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
43
- Uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie, beide bij
het product bijgeleverd, mogen worden gebruikt voor reconstitutie.
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
Reconstitutie Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Toediening Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken.
Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
44 2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit.
Injecteer intraveneus.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart.
Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald.
Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
Fig. d
Fig. e
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
2 maart 2004.
Datum van laatste hernieuwing:
4 maart 2009.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
45 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 2000 IE * humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa * *.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 400 IE octocog alfa. * De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald met het chromogeenonderzoek tegenover een interne standaard die verwijst naar de WHO-standaard.
De specifieke activiteit bedraagt ongeveer 4000 â 10 000 IE/mg proteïne. * * Humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO).
Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen:
0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft het een pH van 6,7 tot 7,3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII- deficiëntie).
ADVATE bevat geen von Willebrandfactor in farmacologisch werkzame hoeveelheden en is daarom niet aangewezen voor de ziekte van von Willebrand.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII- deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Behandeling op aanvraag De dosis factor VIII (FVIII) wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten.
De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén IE factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat
46 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl.
De dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 â Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 â 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 â 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 â 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 â 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 â 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
47 Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties.
Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII-activiteit in plasma.
De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Preventie Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Bij patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht drie- tot viermaal per week aanbevolen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de vorming van factor VIII-remmers.
Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is.
Bij patiënten met een hoge titer aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten (zie rubriek 4.4.).
Wijze van toediening ADVATE moet intraveneus worden toegediend.
Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt.
Voor instructies voor reconstitutie vóór de toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen of muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen van overgevoeligheidsreacties die onmiddellijk optreden zoals plaatselijke urticaria, jeuk, gegeneraliseerde urticaria, angio-oedeem, hypotensie (bijvoorbeeld duizeligheid of syncope), shock en acute ademhalingsstoornissen (bijvoorbeeld gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling).
Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts.
In geval van anafylactische shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd (zie rubriek 4.8.).
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Deze remmers zijn doorgaans IgGâ s, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste Bethesda-onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma.
Bij patiënten die remmers tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons.
In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie.
Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de eerste 20
48 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product.
Patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan (zie rubriek 4.8.).
Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII.
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden (zie rubriek 4.4.).
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE zijn in totaal 56 bijwerkingen gemeld bij 27 van de 234 unieke behandelde patiënten.
De bijwerkingen die bij het hoogste aantal patiënten voorkwamen, waren de vorming van factor VIII-remmers (5 patiënten), allemaal voorkomend bij niet eerder behandelde patiënten die een verhoogd risico op vorming van remmers hadden, hoofdpijn (5 patiënten), koorts en duizeligheid (elk 3 patiënten).
Van de 56 bijwerkingen zijn er geen gemeld bij pasgeboren kinderen, en zijn er 16 gemeld bij 13/32 zuigelingen, 7 bij 4/56 kinderen, 8 bij 4/31 adolescenten en 25 bij 14/94 volwassenen.
9
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1000, < 1/100), zelden (⥠1/10 000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden berekend).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek.
Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
Infecties en parasitaire
griep
1
0,43
soms
9
Pasgeboren kinderen (0 tot 1 maand), zuigelingen (1 maand tot 2 jaar), kinderen (2 tot 12 jaar), adolescenten (12 tot 16 jaar) en volwassenen (ouder dan 16 jaar).
49 Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
aandoeningen Bloed- en lymfstelselaandoeningen
laryngitis lymfangitis
1 1
0,43 0,43
soms soms
Zenuwstelsel- aandoeningen
hoofdpijn duizeligheid geheugenstoornis trillen migraine dysgeusie
5 3 1 1 1 1
2,14 1,28 0,43 0,43 0,43 0,43
vaak vaak soms soms soms soms
Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen
oogontsteking hematoom opvliegingen bleekheid
1 1 1 1
0,43 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
dyspneu
1
0,43
soms
Maag-darmstelsel- aandoeningen
diarree pijn in de bovenbuik misselijkheid braken
2 1 1 1
0,85 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk huiduitslag overmatig zweten luierdermatitis
2 2 1 1
0,85 0,85 0,43 0,43
soms soms soms soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
pyrexie perifeer oedeem
3 1
1,28 0,43
vaak soms
pijn op de borst koude rillingen zich niet normaal voelen
1 1 1
0,43 0,43 0,43
soms soms soms
Onderzoeken
positieve antifactor VIII- antistoffen
5
2,14
vaak
verhoogde alanine- aminotransferase
1
0,43
soms
verlaagd niveau van factor VIII- stollingsactiviteitb
1
0,43
soms
verminderde hematocrietwaarde
1
0,43
soms
50
Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
abnormale laboratoriumtests
1
0,43
soms
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
complicatie na de verrichting
1
0,43
soms
bloeding na de verrichting
1
0,43
soms
reactie op de plaats van verrichting
1
0,43
soms
a) Berekend percentage patiënten op basis van het totale aantal unieke patiënten (234). b) De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 â 14 na de operatie).
Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden.
Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie.
De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
Vorming van remmers De immunogeniteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd.
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 145 pediatrische en volwassen patiënten 10, bij wie ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ⤠2%) gediagnosticeerd was en die eerder ⥠150 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 behandelingsdagen met ADVATE.
Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief.
Bij 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar, bij wie ook ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ⤠2%) gediagnosticeerd was en die eerder ⥠50 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, zijn evenmin FVIII-remmers gevonden.
Bij niet eerder behandelde patiënten in een lopend klinisch onderzoek ontwikkelden 5 (20%) van de 25 patiënten die ADVATE kregen, remmers tegen factor VIII.
Van die 5 patiënten hadden er 4 een hoge titer (⥠5 BE) en had er 1 een lage titer (< 5 BE).
De frequentie van tot nu toe gedetecteerde FVIII-remmers ligt binnen de verwachte en eerder waargenomen frequentie.
De immuunrespons van de patiënt op sporen van verontreinigende proteïnen is geanalyseerd door titers aan antistoffen tegen deze proteïnen, laboratoriumparameters en gemelde bijwerkingen te onderzoeken.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antistoffen tegen CHO-proteïnen, maar had geen andere tekenen of symptomen die wijzen op een allergische of overgevoeligheidsreactie.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antimuriene IgG-antistoffen.
Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag
2 Pediatrische patiënten (0 tot 16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar).
51 en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder veel herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Zoals bij alle intraveneuze producten, zijn allergische overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie/anafylactoïde reacties gemeld met ADVATE (frequentie niet bekend).
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code:
B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies.
ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa.
Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt.
Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt.
Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd.
Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII- activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve traumaâ s.
Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ⤠2%).
De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische parameters uit een cross-overonderzoek met ADVATE bij 100 eerder behandelde patiënten ⥠10 jaar zijn in onderstaande tabel 3 opgenomen.
52 Tabel 3 â Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 100 patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII ⤠2%) PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery
Gemiddelde 1527 * 11,8
SD 528 3,1
Mediaan 1549 11,1
Interkwartielbereik 668 2,8
(IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
2,38 * 120 *
0,50 26
2,42 119
0,68 38
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg) * geometrisch gemiddelde
0,037 15,2 0,52
0,030 4,8 0,39
0,033 14,1 0,48
0,0147 4,2 0,13
Voor het opstellen van deze tabel zijn gegevens gebruikt over toedieningen van enkelvoudige doses ADVATE aan 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar.
Tabel 4 â Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 53 pediatrische patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A
PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery (IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
Gemiddelde 1195 * 9,7 1,84 * 93 *
SD
430 1,9 0,42 22
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg)
0,044 12,2 0,51
0,014 3,1 0,12
* geometrisch gemiddelde
De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t1/2) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
53 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80 glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
6.3.
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon met poeder 2 jaar.
Na reconstitutie Er is een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
Uit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt na reconstitutie.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel (beide type I-glas en afgesloten met een chloorbutylrubber stop) en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product met het bijgeleverde gesteriliseerde water voor injecties moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
54
- Uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie, beide bij
het product bijgeleverd, mogen worden gebruikt voor reconstitutie.
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
Reconstitutie Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Toediening Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken.
Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
55 2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit.
Injecteer intraveneus.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart.
Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald.
Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
Fig. d
Fig. e
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
2 maart 2004.
Datum van laatste hernieuwing:
4 maart 2009.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
56 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 3000 IE * humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa * *.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 600 IE octocog alfa. * De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald met het chromogeenonderzoek tegenover een interne standaard die verwijst naar de WHO-standaard.
De specifieke activiteit bedraagt ongeveer 4000 â 10 000 IE/mg proteïne. * * Humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO).
Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen:
0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft het een pH van 6,7 tot 7,3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII- deficiëntie).
ADVATE bevat geen von Willebrandfactor in farmacologisch werkzame hoeveelheden en is daarom niet aangewezen voor de ziekte van von Willebrand.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII- deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Behandeling op aanvraag De dosis factor VIII (FVIII) wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten.
De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén IE factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat
57 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl.
De dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 â Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 â 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 â 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 â 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 â 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 â 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
58 Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties.
Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII-activiteit in plasma.
De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Preventie Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Bij patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht drie- tot viermaal per week aanbevolen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de vorming van factor VIII-remmers.
Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is.
Bij patiënten met een hoge titer aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten (zie rubriek 4.4.).
Wijze van toediening ADVATE moet intraveneus worden toegediend.
Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt.
Voor instructies voor reconstitutie vóór de toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen of muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen van overgevoeligheidsreacties die onmiddellijk optreden zoals plaatselijke urticaria, jeuk, gegeneraliseerde urticaria, angio-oedeem, hypotensie (bijvoorbeeld duizeligheid of syncope), shock en acute ademhalingsstoornissen (bijvoorbeeld gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling).
Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts.
In geval van anafylactische shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd (zie rubriek 4.8.).
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Deze remmers zijn doorgaans IgGâ s, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste Bethesda-onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma.
Bij patiënten die remmers tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons.
In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie.
Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de eerste 20
59 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product.
Patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan (zie rubriek 4.8.).
Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII.
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden (zie rubriek 4.4.).
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE zijn in totaal 56 bijwerkingen gemeld bij 27 van de 234 unieke behandelde patiënten.
De bijwerkingen die bij het hoogste aantal patiënten voorkwamen, waren de vorming van factor VIII-remmers (5 patiënten), allemaal voorkomend bij niet eerder behandelde patiënten die een verhoogd risico op vorming van remmers hadden, hoofdpijn (5 patiënten), koorts en duizeligheid (elk 3 patiënten).
Van de 56 bijwerkingen zijn er geen gemeld bij pasgeboren kinderen, en zijn er 16 gemeld bij 13/32 zuigelingen, 7 bij 4/56 kinderen, 8 bij 4/31 adolescenten en 25 bij 14/94 volwassenen.
11
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1000, < 1/100), zelden (⥠1/10 000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden berekend).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek.
Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
Infecties en parasitaire
griep
1
0,43
soms
11
Pasgeboren kinderen (0 tot 1 maand), zuigelingen (1 maand tot 2 jaar), kinderen (2 tot 12 jaar), adolescenten (12 tot 16 jaar) en volwassenen (ouder dan 16 jaar).
60 Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
aandoeningen Bloed- en lymfstelselaandoeningen
laryngitis lymfangitis
1 1
0,43 0,43
soms soms
Zenuwstelsel- aandoeningen
hoofdpijn duizeligheid geheugenstoornis trillen migraine dysgeusie
5 3 1 1 1 1
2,14 1,28 0,43 0,43 0,43 0,43
vaak vaak soms soms soms soms
Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen
oogontsteking hematoom opvliegingen bleekheid
1 1 1 1
0,43 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
dyspneu
1
0,43
soms
Maag-darmstelsel- aandoeningen
diarree pijn in de bovenbuik misselijkheid braken
2 1 1 1
0,85 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk huiduitslag overmatig zweten luierdermatitis
2 2 1 1
0,85 0,85 0,43 0,43
soms soms soms soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
pyrexie perifeer oedeem
3 1
1,28 0,43
vaak soms
pijn op de borst koude rillingen zich niet normaal voelen
1 1 1
0,43 0,43 0,43
soms soms soms
Onderzoeken
positieve antifactor VIII- antistoffen
5
2,14
vaak
verhoogde alanine- aminotransferase
1
0,43
soms
verlaagd niveau van factor VIII- stollingsactiviteitb
1
0,43
soms
verminderde hematocrietwaarde
1
0,43
soms
61
Tabel 2 â Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
abnormale laboratoriumtests
1
0,43
soms
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
complicatie na de verrichting
1
0,43
soms
bloeding na de verrichting
1
0,43
soms
reactie op de plaats van verrichting
1
0,43
soms
a) Berekend percentage patiënten op basis van het totale aantal unieke patiënten (234). b) De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 â 14 na de operatie).
Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden.
Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie.
De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
Vorming van remmers De immunogeniteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd.
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 145 pediatrische en volwassen patiënten 12, bij wie ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ⤠2%) gediagnosticeerd was en die eerder ⥠150 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 behandelingsdagen met ADVATE.
Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief.
Bij 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar, bij wie ook ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ⤠2%) gediagnosticeerd was en die eerder ⥠50 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, zijn evenmin FVIII-remmers gevonden.
Bij niet eerder behandelde patiënten in een lopend klinisch onderzoek ontwikkelden 5 (20%) van de 25 patiënten die ADVATE kregen, remmers tegen factor VIII.
Van die 5 patiënten hadden er 4 een hoge titer (⥠5 BE) en had er 1 een lage titer (< 5 BE).
De frequentie van tot nu toe gedetecteerde FVIII-remmers ligt binnen de verwachte en eerder waargenomen frequentie.
De immuunrespons van de patiënt op sporen van verontreinigende proteïnen is geanalyseerd door titers aan antistoffen tegen deze proteïnen, laboratoriumparameters en gemelde bijwerkingen te onderzoeken.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antistoffen tegen CHO-proteïnen, maar had geen andere tekenen of symptomen die wijzen op een allergische of overgevoeligheidsreactie.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antimuriene IgG-antistoffen.
Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag
2 Pediatrische patiënten (0 tot 16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar).
62 en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder veel herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Zoals bij alle intraveneuze producten, zijn allergische overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie/anafylactoïde reacties gemeld met ADVATE (frequentie niet bekend).
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code:
B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies.
ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa.
Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt.
Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt.
Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd.
Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII- activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve traumaâ s.
Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ⤠2%).
De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische parameters uit een cross-overonderzoek met ADVATE bij 100 eerder behandelde patiënten ⥠10 jaar zijn in onderstaande tabel 3 opgenomen.
63 Tabel 3 â Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 100 patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII ⤠2%) PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery
Gemiddelde 1527 * 11,8
SD 528 3,1
Mediaan 1549 11,1
Interkwartielbereik 668 2,8
(IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
2,38 * 120 *
0,50 26
2,42 119
0,68 38
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg) * geometrisch gemiddelde
0,037 15,2 0,52
0,030 4,8 0,39
0,033 14,1 0,48
0,0147 4,2 0,13
Voor het opstellen van deze tabel zijn gegevens gebruikt over toedieningen van enkelvoudige doses ADVATE aan 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar.
Tabel 4 â Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 53 pediatrische patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A
PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery (IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
Gemiddelde 1195 * 9,7 1,84 * 93 *
SD
430 1,9 0,42 22
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg)
0,044 12,2 0,51
0,014 3,1 0,12
* geometrisch gemiddelde
De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t1/2) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
64 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80 glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
6.3.
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon met poeder 2 jaar.
Na reconstitutie Er is een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
Uit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt na reconstitutie.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel (beide type I-glas en afgesloten met een chloorbutylrubber stop) en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product met het bijgeleverde gesteriliseerde water voor injecties moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
65
- Uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie, beide bij
het product bijgeleverd, mogen worden gebruikt voor reconstitutie.
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
Reconstitutie Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Toediening Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken.
Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
66 2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit.
Injecteer intraveneus.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart.
Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald.
Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
Fig. d
Fig. e
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
2 maart 2004.
Datum van laatste hernieuwing:
4 maart 2009.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
67 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
68 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel
Baxter BioScience Manufacturing Sà rl Route de Pierre-à -Bot 111 CH-2000 Neuchâtel Zwitserland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Baxter SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2.).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 1.1 van module 1.8.1. van de vergunning voor het in de handel brengen, van kracht is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich tot uitvoering van het onderzoek en de aanvullende farmacovigilantieactiviteiten in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 3.0 van het risicomanagementplan (RMP) van module 1.8.2. van de vergunning voor het in de handel brengen en verdere herzieningen van het RMP, zoals overeengekomen door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP).
Volgens de CHMP-richtlijn betreffende risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik moet het herziene RMP op hetzelfde tijdstip worden ingediend als het volgende periodieke bijgewerkte veiligheidsverslag (PSUR).
Bovendien moet een herzien RMP worden ingediend: ⢠wanneer nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige risicobeperkende activiteiten.
69 ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal bereikt is (op het vlak van farmacovigilantie of risicobeperking). ⢠op verzoek van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA).
PSURâ s:
De houder van deze vergunning voor het in de handel brengen dient om de zes maanden PSURâ s in, tenzij anders gespecificeerd door het CHMP.
70 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
71 A.
ETIKETTERING
72 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon:
250 IE octocog alfa, ongeveer 50 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 â 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon met 250 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
73 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van maximaal 2 maanden.
Datum van verwijdering uit koelkast:
Einde van bewaarperiode van 2 maanden bij kamertemperatuur:
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 250
74 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 250 IE, poeder voor oplossing voor injectie Octocog alfa IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
Baxter-logo
75 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
Baxter-logo
76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon:
500 IE octocog alfa, ongeveer 100 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 â 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon met 500 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
77 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van maximaal 2 maanden.
Datum van verwijdering uit koelkast:
Einde van bewaarperiode van 2 maanden bij kamertemperatuur:
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 500
78 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 500 IE, poeder voor oplossing voor injectie Octocog alfa IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
Baxter-logo
79 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
Baxter-logo
80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon:
1000 IE octocog alfa, ongeveer 200 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 â 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon met 1000 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
81 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van maximaal 2 maanden.
Datum van verwijdering uit koelkast:
Einde van bewaarperiode van 2 maanden bij kamertemperatuur:
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1000
82 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1000 IE, poeder voor oplossing voor injectie Octocog alfa IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1000 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
Baxter-logo
83 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
Baxter-logo
84 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon:
1500 IE octocog alfa, ongeveer 300 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 â 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon met 1500 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
85 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van maximaal 2 maanden.
Datum van verwijdering uit koelkast:
Einde van bewaarperiode van 2 maanden bij kamertemperatuur:
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1500
86 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1500 IE, poeder voor oplossing voor injectie Octocog alfa IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1500 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
Baxter-logo
87 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
Baxter-logo
88 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon:
2000 IE octocog alfa, ongeveer 400 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 â 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon met 2000 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
89 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van maximaal 2 maanden.
Datum van verwijdering uit koelkast:
Einde van bewaarperiode van 2 maanden bij kamertemperatuur:
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/005
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 2000
90 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 2000 IE, poeder voor oplossing voor injectie Octocog alfa IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2000 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
Baxter-logo
91 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
Baxter-logo
92 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon:
3000 IE octocog alfa, ongeveer 600 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 â 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon met 3000 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
93 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van maximaal 2 maanden.
Datum van verwijdering uit koelkast:
Einde van bewaarperiode van 2 maanden bij kamertemperatuur:
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 3000
94 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 3000 IE, poeder voor oplossing voor injectie Octocog alfa IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3000 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
Baxter-logo
95 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
Baxter-logo
96 B.
BIJSLUITER
97 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ADVATE gebruikt 3.
Hoe wordt ADVATE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ADVATE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ADVATE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek.
Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om klonters te vormen en bloedingen te stoppen.
Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt bij patiënten met hemofilie A voor de preventie of behandeling van spontane bloedingen of bloedingen als gevolg van een chirurgische ingreep.
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ADVATE GEBRUIKT
Gebruik ADVATE niet ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa of een van de andere bestanddelen van ADVATE. ⢠als u allergisch bent voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met ADVATE Vertel uw arts als u reeds behandeld bent met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan bestaan dat dit opnieuw gebeurt.
Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de werkzaamheid van ADVATE verminderen om bloedingen te voorkomen of onder controle te houden.
De vorming van remmers is een bekende complicatie bij de behandeling van hemofilie A.
Als uw bloeding niet onder controle gehouden wordt met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge allergische reactie) heeft op ADVATE.
U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van 98 lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid.
Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege waarschuwing van een anafylactische shock.
Tot de verschijnselen van een anafylactische shock kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw arts.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts beslist of ADVATE mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ADVATE Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT ADVATE GEBRUIKT
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of behandeling van bloedingen.
De frequentie van toediening is afhankelijk van hoe goed ADVATE werkt voor u.
Doorgaans is de substitutietherapie met ADVATE een levenslange behandeling.
Preventie van bloedingen De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om de 2 tot 3 dagen toegediend wordt.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
Behandeling van bloedingen De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor VIII- activiteit die bereikt dienen te worden.
De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus van factor VIII-activiteit.
Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit belangrijk.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen Als de factor VIII in uw plasma niet de verwachte niveaus van activiteit bereikt met ADVATE of als de bloeding niet voldoende onder controle gehouden wordt, kan dat te wijten zijn aan de vorming van factor VIII-remmers.
Dit wordt gecontroleerd door uw arts.
U heeft misschien een hogere dosis ADVATE of zelfs een ander product nodig om bloedingen onder controle te houden.
De totale dosis
99 ADVATE die u gebruikt om uw bloeding onder controle te houden, mag niet worden verhoogd zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hoe wordt ADVATE toegediend ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen nadat een passende training gegeven is.
Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het einde van deze bijsluiter.
Wat u moet doen als u meer van ADVATE heeft gebruikt dan u zou mogen Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ADVATE te gebruiken Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Ga onmiddellijk verder met de volgende injectie zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van ADVATE Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan ADVATE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In geval van hevige, plotselinge allergische reacties (anafylactisch) moet de injectie onmiddellijk worden stopgezet.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als er bij u een van de volgende vroege verschijnselen van allergische reacties (overgevoeligheidsreacties) optreedt: ⢠huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam; ⢠opzwellen van lippen en tong; ⢠ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst; ⢠algemeen gevoel van onbehagen; ⢠duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Bijwerkingen kunnen optreden volgens bepaalde frequenties die als volgt gedefinieerd zijn: zeer vaak: bij meer dan 1 op 10 personen vaak: bij 1 tot 10 op 100 personen soms: bij 1 tot 10 op 1000 personen zelden: bij 1 tot 10 op 10 000 personen zeer zelden: bij minder dan 1 op 10 000 personen niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Bijwerkingen die vaak optreden duizeligheid, hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden jeuk, verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen, verhoging van enzymen die de leverfunctie volgen, verminderd aantal rode bloedcellen en pijn in de bovenbuik of onderborst.
100 Als gevolg van chirurgische ingrepen infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor VIII- activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Bijwerkingen die zelden optreden Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn er zelden meldingen geweest van ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (zie boven).
Wanneer een van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U ADVATE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ADVATE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de injectieflacon met poeder gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur noteert u op de buitenverpakking van het product.
Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte oplossing dient op de aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ADVATE
- Het werkzame bestanddeel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek).
Elke injectieflacon met poeder bevat 250 IE octocog alfa.
- De andere bestanddelen zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride,
trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel:
5 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en wat is de inhoud van de verpakking
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Elke verpakking bevat ook een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
101 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
Fabrikant Baxter SA, Boulevard René Branquart 80, B-7860 Lessines, België
102 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐакÑÑÐµÑ ÐÐ Ñл.
РаÑо ÐимÑев 4 СоÑÐ¸Ñ 1000 Ñел.: +359 2 9808482
Magyarország Baxter Hungary Kft Alkotás u.
53.
D torony V. em.
H-1123 Budapest Tel.: +361 202 19 80
Ä eská republika Baxter Czech spol.s.r.o.
Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel.: +420 225774111
Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel.: +44 1635 206345
Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: +45 48 16 64 00
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: +31 30 2488911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Edisonstr.
4 D-85716 UnterschleiÃheim Tel: +49 89 31 701
Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: +47 22 58 4800
Eesti AS Oriola Kungla 2 EE-76505 Saue Tel.: +372 6 515 100
Ãsterreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβ er Hauptstraβ e 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43 1 71120 0
Îλλάδα Baxter (Hellas) Î.Î .Î.
ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 & ÎθηνοδÏÏοÏ
ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Polska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.
Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777
España Baxter S.L.
Pouet de Camilo, 2 E- 46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel: +34 96 2722800
Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, EdifÃcio 10 P-2710-089 Sintra Tel: +351 21 925 25 00
103 France Baxter SAS 6 Avenue Louis PasteurF-78310 Maurepas Tél: +33 1 3461 5050
România FARMACEUTICA REMEDIA SA B-dul Metalurgiei nr.
78 sector 4 BucureÅ ti 041836-RO Tel.: +40-21-321 16 40
Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel: +353 1 2065500
Slovenija Baxter d.o.o.
Ž elezna cesta 14 SI-1000 Ljubljana Tel.: +386 1 420 16 80
Ãsland Lyfjaver ehf.
Suðurlandsbraut 22 IS-108 ReykjavÃk SÃmi: +354 533 6100
Slovenská republika Baxter AG, o. z.
Dúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel: +421 2 59418455
Italia Baxter S.p.A.
Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: +39 06 324911
Suomi/Finland Baxter Oy Valimotie 15 A FIN-00380 Helsinki Puh/Tel: +358 9 8621111
ÎÏÏÏÎ¿Ï Baxter (Hellas) Î.Î .Î.
ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 & ÎθηνοδÏÏοÏ
ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Sverige Baxter Medical AB Box 63 Torshamnsgatan 35 S-164 94 Kista Tel: +46 8 6326400
Latvija BAXTER AG Latvijas filiÄ le Dzelzavas iela 117 RÄ« ga, LV 1021 Tel.: +371 67 784 784
United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel: +44 1635 206345
Lietuva UAB TAMRO atstovybÄ S.
Ž ukausko g.
29-1 LT-09129 Vilnius Tel: +370 5 269 16 91
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --
104 INSTRUCTIES VOOR BEREIDING EN TOEDIENING
Een aseptische techniek is vereist tijdens de bereiding van de oplossing en de toediening.
Gebruik voor de bereiding van de oplossing uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie die beide bij elke verpakking met ADVATE bijgeleverd zijn.
ADVATE mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
Instructies voor reconstitutie ⢠Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking. ⢠Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of â¢
tekenen van beschadiging vertoont, zoals aangegeven door het volgende symbool:
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
105 Instructies voor injectie Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking ⢠De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of verpleegkundige gekregen te hebben. ⢠De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4., â Mogelijke bijwerkingenâ).
5.
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
Fig. d
Fig. e
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
106 In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 â 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 â 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 â 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 â 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 â 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
107 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ADVATE gebruikt 3.
Hoe wordt ADVATE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ADVATE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ADVATE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek.
Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om klonters te vormen en bloedingen te stoppen.
Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt bij patiënten met hemofilie A voor de preventie of behandeling van spontane bloedingen of bloedingen als gevolg van een chirurgische ingreep.
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ADVATE GEBRUIKT
Gebruik ADVATE niet ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa of een van de andere bestanddelen van ADVATE. ⢠als u allergisch bent voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met ADVATE Vertel uw arts als u reeds behandeld bent met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan bestaan dat dit opnieuw gebeurt.
Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de werkzaamheid van ADVATE verminderen om bloedingen te voorkomen of onder controle te houden.
De vorming van remmers is een bekende complicatie bij de behandeling van hemofilie A.
Als uw bloeding niet onder controle gehouden wordt met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge allergische reactie) heeft op ADVATE.
U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van 108 lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid.
Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege waarschuwing van een anafylactische shock.
Tot de verschijnselen van een anafylactische shock kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw arts.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts beslist of ADVATE mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ADVATE Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT ADVATE GEBRUIKT
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of behandeling van bloedingen.
De frequentie van toediening is afhankelijk van hoe goed ADVATE werkt voor u.
Doorgaans is de substitutietherapie met ADVATE een levenslange behandeling.
Preventie van bloedingen De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om de 2 tot 3 dagen toegediend wordt.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
Behandeling van bloedingen De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor VIII- activiteit die bereikt dienen te worden.
De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus van factor VIII-activiteit.
Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit belangrijk.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen Als de factor VIII in uw plasma niet de verwachte niveaus van activiteit bereikt met ADVATE of als de bloeding niet voldoende onder controle gehouden wordt, kan dat te wijten zijn aan de vorming van factor VIII-remmers.
Dit wordt gecontroleerd door uw arts.
U heeft misschien een hogere dosis ADVATE of zelfs een ander product nodig om bloedingen onder controle te houden.
De totale dosis
109 ADVATE die u gebruikt om uw bloeding onder controle te houden, mag niet worden verhoogd zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hoe wordt ADVATE toegediend ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen nadat een passende training gegeven is.
Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het einde van deze bijsluiter.
Wat u moet doen als u meer van ADVATE heeft gebruikt dan u zou mogen Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ADVATE te gebruiken Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Ga onmiddellijk verder met de volgende injectie zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van ADVATE Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan ADVATE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In geval van hevige, plotselinge allergische reacties (anafylactisch) moet de injectie onmiddellijk worden stopgezet.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als er bij u een van de volgende vroege verschijnselen van allergische reacties (overgevoeligheidsreacties) optreedt: ⢠huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam; ⢠opzwellen van lippen en tong; ⢠ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst; ⢠algemeen gevoel van onbehagen; ⢠duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Bijwerkingen kunnen optreden volgens bepaalde frequenties die als volgt gedefinieerd zijn: zeer vaak: bij meer dan 1 op 10 personen vaak: bij 1 tot 10 op 100 personen soms: bij 1 tot 10 op 1000 personen zelden: bij 1 tot 10 op 10 000 personen zeer zelden: bij minder dan 1 op 10 000 personen niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Bijwerkingen die vaak optreden duizeligheid, hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden jeuk, verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen, verhoging van enzymen die de leverfunctie volgen, verminderd aantal rode bloedcellen en pijn in de bovenbuik of onderborst.
110 Als gevolg van chirurgische ingrepen infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor VIII- activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Bijwerkingen die zelden optreden Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn er zelden meldingen geweest van ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (zie boven).
Wanneer een van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U ADVATE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ADVATE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de injectieflacon met poeder gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur noteert u op de buitenverpakking van het product.
Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte oplossing dient op de aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ADVATE
- Het werkzame bestanddeel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek).
Elke injectieflacon met poeder bevat 500 IE octocog alfa.
- De andere bestanddelen zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride,
trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel:
5 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en wat is de inhoud van de verpakking
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Elke verpakking bevat ook een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
111 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
Fabrikant Baxter SA, Boulevard René Branquart 80, B-7860 Lessines, België
112 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐакÑÑÐµÑ ÐÐ Ñл.
РаÑо ÐимÑев 4 СоÑÐ¸Ñ 1000 Ñел.: +359 2 9808482
Magyarország Baxter Hungary Kft Alkotás u.
53.
D torony V. em.
H-1123 Budapest Tel.: +361 202 19 80
Ä eská republika Baxter Czech spol.s.r.o.
Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel.: +420 225774111
Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel.: +44 1635 206345
Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: +45 48 16 64 00
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: +31 30 2488911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Edisonstr.
4 D-85716 UnterschleiÃheim Tel: +49 89 31 701
Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: +47 22 58 4800
Eesti AS Oriola Kungla 2 EE-76505 Saue Tel.: +372 6 515 100
Ãsterreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβ er Hauptstraβ e 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43 1 71120 0
Îλλάδα Baxter (Hellas) Î.Î .Î.
ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 & ÎθηνοδÏÏοÏ
ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Polska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.
Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777
España Baxter S.L.
Pouet de Camilo, 2 E- 46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel: +34 96 2722800
Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, EdifÃcio 10 P-2710-089 Sintra Tel: +351 21 925 25 00
113 France Baxter SAS 6 Avenue Louis PasteurF-78310 Maurepas Tél: +33 1 3461 5050
România FARMACEUTICA REMEDIA SA B-dul Metalurgiei nr.
78 sector 4 BucureÅ ti 041836-RO Tel.: +40-21-321 16 40
Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel: +353 1 2065500
Slovenija Baxter d.o.o.
Ž elezna cesta 14 SI-1000 Ljubljana Tel.: +386 1 420 16 80
Ãsland Lyfjaver ehf.
Suðurlandsbraut 22 IS-108 ReykjavÃk SÃmi: +354 533 6100
Slovenská republika Baxter AG, o. z.
Dúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel: +421 2 59418455
Italia Baxter S.p.A.
Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: +39 06 324911
Suomi/Finland Baxter Oy Valimotie 15 A FIN-00380 Helsinki Puh/Tel: +358 9 8621111
ÎÏÏÏÎ¿Ï Baxter (Hellas) Î.Î .Î.
ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 & ÎθηνοδÏÏοÏ
ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Sverige Baxter Medical AB Box 63 Torshamnsgatan 35 S-164 94 Kista Tel: +46 8 6326400
Latvija BAXTER AG Latvijas filiÄ le Dzelzavas iela 117 RÄ« ga, LV 1021 Tel.: +371 67 784 784
United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel: +44 1635 206345
Lietuva UAB TAMRO atstovybÄ S.
Ž ukausko g.
29-1 LT-09129 Vilnius Tel: +370 5 269 16 91
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --
114 INSTRUCTIES VOOR BEREIDING EN TOEDIENING
Een aseptische techniek is vereist tijdens de bereiding van de oplossing en de toediening.
Gebruik voor de bereiding van de oplossing uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie die beide bij elke verpakking met ADVATE bijgeleverd zijn.
ADVATE mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
Instructies voor reconstitutie ⢠Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking. ⢠Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of â¢
tekenen van beschadiging vertoont, zoals aangegeven door het volgende symbool:
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
115 Instructies voor injectie Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking ⢠De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of verpleegkundige gekregen te hebben. ⢠De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4., â Mogelijke bijwerkingenâ).
5.
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
Fig. d
Fig. e
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
116 In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 â 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 â 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 â 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 â 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 â 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
117 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ADVATE gebruikt 3.
Hoe wordt ADVATE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ADVATE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ADVATE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek.
Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om klonters te vormen en bloedingen te stoppen.
Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt bij patiënten met hemofilie A voor de preventie of behandeling van spontane bloedingen of bloedingen als gevolg van een chirurgische ingreep.
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ADVATE GEBRUIKT
Gebruik ADVATE niet ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa of een van de andere bestanddelen van ADVATE. ⢠als u allergisch bent voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met ADVATE Vertel uw arts als u reeds behandeld bent met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan bestaan dat dit opnieuw gebeurt.
Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de werkzaamheid van ADVATE verminderen om bloedingen te voorkomen of onder controle te houden.
De vorming van remmers is een bekende complicatie bij de behandeling van hemofilie A.
Als uw bloeding niet onder controle gehouden wordt met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge allergische reactie) heeft op ADVATE.
U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van 118 lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid.
Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege waarschuwing van een anafylactische shock.
Tot de verschijnselen van een anafylactische shock kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw arts.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts beslist of ADVATE mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ADVATE Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT ADVATE GEBRUIKT
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of behandeling van bloedingen.
De frequentie van toediening is afhankelijk van hoe goed ADVATE werkt voor u.
Doorgaans is de substitutietherapie met ADVATE een levenslange behandeling.
Preventie van bloedingen De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om de 2 tot 3 dagen toegediend wordt.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
Behandeling van bloedingen De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor VIII- activiteit die bereikt dienen te worden.
De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus van factor VIII-activiteit.
Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit belangrijk.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen Als de factor VIII in uw plasma niet de verwachte niveaus van activiteit bereikt met ADVATE of als de bloeding niet voldoende onder controle gehouden wordt, kan dat te wijten zijn aan de vorming van factor VIII-remmers.
Dit wordt gecontroleerd door uw arts.
U heeft misschien een hogere dosis ADVATE of zelfs een ander product nodig om bloedingen onder controle te houden.
De totale dosis
119 ADVATE die u gebruikt om uw bloeding onder controle te houden, mag niet worden verhoogd zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hoe wordt ADVATE toegediend ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen nadat een passende training gegeven is.
Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het einde van deze bijsluiter.
Wat u moet doen als u meer van ADVATE heeft gebruikt dan u zou mogen Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ADVATE te gebruiken Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Ga onmiddellijk verder met de volgende injectie zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van ADVATE Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan ADVATE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In geval van hevige, plotselinge allergische reacties (anafylactisch) moet de injectie onmiddellijk worden stopgezet.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als er bij u een van de volgende vroege verschijnselen van allergische reacties (overgevoeligheidsreacties) optreedt: ⢠huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam; ⢠opzwellen van lippen en tong; ⢠ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst; ⢠algemeen gevoel van onbehagen; ⢠duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Bijwerkingen kunnen optreden volgens bepaalde frequenties die als volgt gedefinieerd zijn: zeer vaak: bij meer dan 1 op 10 personen vaak: bij 1 tot 10 op 100 personen soms: bij 1 tot 10 op 1000 personen zelden: bij 1 tot 10 op 10 000 personen zeer zelden: bij minder dan 1 op 10 000 personen niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Bijwerkingen die vaak optreden duizeligheid, hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden jeuk, verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen, verhoging van enzymen die de leverfunctie volgen, verminderd aantal rode bloedcellen en pijn in de bovenbuik of onderborst.
120 Als gevolg van chirurgische ingrepen infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor VIII- activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Bijwerkingen die zelden optreden Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn er zelden meldingen geweest van ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (zie boven).
Wanneer een van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U ADVATE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ADVATE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de injectieflacon met poeder gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur noteert u op de buitenverpakking van het product.
Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte oplossing dient op de aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ADVATE
- Het werkzame bestanddeel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek).
Elke injectieflacon met poeder bevat 1000 IE octocog alfa.
- De andere bestanddelen zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride,
trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel:
5 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en wat is de inhoud van de verpakking
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Elke verpakking bevat ook een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
121 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
Fabrikant Baxter SA, Boulevard René Branquart 80, B-7860 Lessines, België
122 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐакÑÑÐµÑ ÐÐ Ñл.
РаÑо ÐимÑев 4 СоÑÐ¸Ñ 1000 Ñел.: +359 2 9808482
Magyarország Baxter Hungary Kft Alkotás u.
53.
D torony V. em.
H-1123 Budapest Tel.: +361 202 19 80
Ä eská republika Baxter Czech spol.s.r.o.
Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel.: +420 225774111
Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel.: +44 1635 206345
Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: +45 48 16 64 00
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: +31 30 2488911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Edisonstr.
4 D-85716 UnterschleiÃheim Tel: +49 89 31 701
Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: +47 22 58 4800
Eesti AS Oriola Kungla 2 EE-76505 Saue Tel.: +372 6 515 100
Ãsterreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβ er Hauptstraβ e 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43 1 71120 0
Îλλάδα Baxter (Hellas) Î.Î .Î.
ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 & ÎθηνοδÏÏοÏ
ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Polska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.
Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777
España Baxter S.L.
Pouet de Camilo, 2 E- 46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel: +34 96 2722800
Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, EdifÃcio 10 P-2710-089 Sintra Tel: +351 21 925 25 00
123 France Baxter SAS 6 Avenue Louis PasteurF-78310 Maurepas Tél: +33 1 3461 5050
România FARMACEUTICA REMEDIA SA B-dul Metalurgiei nr.
78 sector 4 BucureÅ ti 041836-RO Tel.: +40-21-321 16 40
Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel: +353 1 2065500
Slovenija Baxter d.o.o.
Ž elezna cesta 14 SI-1000 Ljubljana Tel.: +386 1 420 16 80
Ãsland Lyfjaver ehf.
Suðurlandsbraut 22 IS-108 ReykjavÃk SÃmi: +354 533 6100
Slovenská republika Baxter AG, o. z.
Dúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel: +421 2 59418455
Italia Baxter S.p.A.
Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: +39 06 324911
Suomi/Finland Baxter Oy Valimotie 15 A FIN-00380 Helsinki Puh/Tel: +358 9 8621111
ÎÏÏÏÎ¿Ï Baxter (Hellas) Î.Î .Î.
ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 & ÎθηνοδÏÏοÏ
ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Sverige Baxter Medical AB Box 63 Torshamnsgatan 35 S-164 94 Kista Tel: +46 8 6326400
Latvija BAXTER AG Latvijas filiÄ le Dzelzavas iela 117 RÄ« ga, LV 1021 Tel.: +371 67 784 784
United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel: +44 1635 206345
Lietuva UAB TAMRO atstovybÄ S.
Ž ukausko g.
29-1 LT-09129 Vilnius Tel: +370 5 269 16 91
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --
124 INSTRUCTIES VOOR BEREIDING EN TOEDIENING
Een aseptische techniek is vereist tijdens de bereiding van de oplossing en de toediening.
Gebruik voor de bereiding van de oplossing uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie die beide bij elke verpakking met ADVATE bijgeleverd zijn.
ADVATE mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
Instructies voor reconstitutie ⢠Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking. ⢠Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of â¢
tekenen van beschadiging vertoont, zoals aangegeven door het volgende symbool:
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
125 Instructies voor injectie Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking ⢠De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of verpleegkundige gekregen te hebben. ⢠De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4., â Mogelijke bijwerkingenâ).
5.
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
Fig. d
Fig. e
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
126 In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 â 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 â 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 â 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 â 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 â 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
127 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ADVATE gebruikt 3.
Hoe wordt ADVATE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ADVATE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ADVATE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek.
Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om klonters te vormen en bloedingen te stoppen.
Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt bij patiënten met hemofilie A voor de preventie of behandeling van spontane bloedingen of bloedingen als gevolg van een chirurgische ingreep.
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ADVATE GEBRUIKT
Gebruik ADVATE niet ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa of een van de andere bestanddelen van ADVATE. ⢠als u allergisch bent voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met ADVATE Vertel uw arts als u reeds behandeld bent met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan bestaan dat dit opnieuw gebeurt.
Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de werkzaamheid van ADVATE verminderen om bloedingen te voorkomen of onder controle te houden.
De vorming van remmers is een bekende complicatie bij de behandeling van hemofilie A.
Als uw bloeding niet onder controle gehouden wordt met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge allergische reactie) heeft op ADVATE.
U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van 128 lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid.
Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege waarschuwing van een anafylactische shock.
Tot de verschijnselen van een anafylactische shock kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw arts.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts beslist of ADVATE mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ADVATE Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT ADVATE GEBRUIKT
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of behandeling van bloedingen.
De frequentie van toediening is afhankelijk van hoe goed ADVATE werkt voor u.
Doorgaans is de substitutietherapie met ADVATE een levenslange behandeling.
Preventie van bloedingen De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om de 2 tot 3 dagen toegediend wordt.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
Behandeling van bloedingen De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor VIII- activiteit die bereikt dienen te worden.
De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus van factor VIII-activiteit.
Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit belangrijk.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen Als de factor VIII in uw plasma niet de verwachte niveaus van activiteit bereikt met ADVATE of als de bloeding niet voldoende onder controle gehouden wordt, kan dat te wijten zijn aan de vorming van factor VIII-remmers.
Dit wordt gecontroleerd door uw arts.
U heeft misschien een hogere dosis ADVATE of zelfs een ander product nodig om bloedingen onder controle te houden.
De totale dosis
129 ADVATE die u gebruikt om uw bloeding onder controle te houden, mag niet worden verhoogd zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hoe wordt ADVATE toegediend ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen nadat een passende training gegeven is.
Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het einde van deze bijsluiter.
Wat u moet doen als u meer van ADVATE heeft gebruikt dan u zou mogen Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ADVATE te gebruiken Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Ga onmiddellijk verder met de volgende injectie zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van ADVATE Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan ADVATE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In geval van hevige, plotselinge allergische reacties (anafylactisch) moet de injectie onmiddellijk worden stopgezet.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als er bij u een van de volgende vroege verschijnselen van allergische reacties (overgevoeligheidsreacties) optreedt: ⢠huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam; ⢠opzwellen van lippen en tong; ⢠ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst; ⢠algemeen gevoel van onbehagen; ⢠duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Bijwerkingen kunnen optreden volgens bepaalde frequenties die als volgt gedefinieerd zijn: zeer vaak: bij meer dan 1 op 10 personen vaak: bij 1 tot 10 op 100 personen soms: bij 1 tot 10 op 1000 personen zelden: bij 1 tot 10 op 10 000 personen zeer zelden: bij minder dan 1 op 10 000 personen niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Bijwerkingen die vaak optreden duizeligheid, hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden jeuk, verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen, verhoging van enzymen die de leverfunctie volgen, verminderd aantal rode bloedcellen en pijn in de bovenbuik of onderborst.
130 Als gevolg van chirurgische ingrepen infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor VIII- activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Bijwerkingen die zelden optreden Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn er zelden meldingen geweest van ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (zie boven).
Wanneer een van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U ADVATE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ADVATE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de injectieflacon met poeder gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur noteert u op de buitenverpakking van het product.
Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte oplossing dient op de aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ADVATE
- Het werkzame bestanddeel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek).
Elke injectieflacon met poeder bevat 1500 IE octocog alfa.
- De andere bestanddelen zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride,
trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel:
5 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en wat is de inhoud van de verpakking
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Elke verpakking bevat ook een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
131 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
Fabrikant Baxter SA, Boulevard René Branquart 80, B-7860 Lessines, België
132 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐакÑÑÐµÑ ÐÐ Ñл.
РаÑо ÐимÑев 4 СоÑÐ¸Ñ 1000 Ñел.: +359 2 9808482
Magyarország Baxter Hungary Kft Alkotás u.
53.
D torony V. em.
H-1123 Budapest Tel.: +361 202 19 80
Ä eská republika Baxter Czech spol.s.r.o.
Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel.: +420 225774111
Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel.: +44 1635 206345
Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: +45 48 16 64 00
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: +31 30 2488911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Edisonstr.
4 D-85716 UnterschleiÃheim Tel: +49 89 31 701
Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: +47 22 58 4800
Eesti AS Oriola Kungla 2 EE-76505 Saue Tel.: +372 6 515 100
Ãsterreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβ er Hauptstraβ e 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43 1 71120 0
Îλλάδα Baxter (Hellas) Î.Î .Î.
ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 & ÎθηνοδÏÏοÏ
ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Polska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.
Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777
España Baxter S.L.
Pouet de Camilo, 2 E- 46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel: +34 96 2722800
Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, EdifÃcio 10 P-2710-089 Sintra Tel: +351 21 925 25 00
133 France Baxter SAS 6 Avenue Louis PasteurF-78310 Maurepas Tél: +33 1 3461 5050
România FARMACEUTICA REMEDIA SA B-dul Metalurgiei nr.
78 sector 4 BucureÅ ti 041836-RO Tel.: +40-21-321 16 40
Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel: +353 1 2065500
Slovenija Baxter d.o.o.
Ž elezna cesta 14 SI-1000 Ljubljana Tel.: +386 1 420 16 80
Ãsland Lyfjaver ehf.
Suðurlandsbraut 22 IS-108 ReykjavÃk SÃmi: +354 533 6100
Slovenská republika Baxter AG, o. z.
Dúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel: +421 2 59418455
Italia Baxter S.p.A.
Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: +39 06 324911
Suomi/Finland Baxter Oy Valimotie 15 A FIN-00380 Helsinki Puh/Tel: +358 9 8621111
ÎÏÏÏÎ¿Ï Baxter (Hellas) Î.Î .Î.
ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 & ÎθηνοδÏÏοÏ
ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Sverige Baxter Medical AB Box 63 Torshamnsgatan 35 S-164 94 Kista Tel: +46 8 6326400
Latvija BAXTER AG Latvijas filiÄ le Dzelzavas iela 117 RÄ« ga, LV 1021 Tel.: +371 67 784 784
United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel: +44 1635 206345
Lietuva UAB TAMRO atstovybÄ S.
Ž ukausko g.
29-1 LT-09129 Vilnius Tel: +370 5 269 16 91
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --
134 INSTRUCTIES VOOR BEREIDING EN TOEDIENING
Een aseptische techniek is vereist tijdens de bereiding van de oplossing en de toediening.
Gebruik voor de bereiding van de oplossing uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie die beide bij elke verpakking met ADVATE bijgeleverd zijn.
ADVATE mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
Instructies voor reconstitutie ⢠Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking. ⢠Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of â¢
tekenen van beschadiging vertoont, zoals aangegeven door het volgende symbool:
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
135 Instructies voor injectie Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking ⢠De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of verpleegkundige gekregen te hebben. ⢠De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4., â Mogelijke bijwerkingenâ).
5.
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
Fig. d
Fig. e
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
136 In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 â 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 â 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 â 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 â 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 â 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
137 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ADVATE gebruikt 3.
Hoe wordt ADVATE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ADVATE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ADVATE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek.
Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om klonters te vormen en bloedingen te stoppen.
Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt bij patiënten met hemofilie A voor de preventie of behandeling van spontane bloedingen of bloedingen als gevolg van een chirurgische ingreep.
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ADVATE GEBRUIKT
Gebruik ADVATE niet ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa of een van de andere bestanddelen van ADVATE. ⢠als u allergisch bent voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met ADVATE Vertel uw arts als u reeds behandeld bent met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan bestaan dat dit opnieuw gebeurt.
Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de werkzaamheid van ADVATE verminderen om bloedingen te voorkomen of onder controle te houden.
De vorming van remmers is een bekende complicatie bij de behandeling van hemofilie A.
Als uw bloeding niet onder controle gehouden wordt met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge allergische reactie) heeft op ADVATE.
U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van 138 lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid.
Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege waarschuwing van een anafylactische shock.
Tot de verschijnselen van een anafylactische shock kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw arts.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts beslist of ADVATE mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ADVATE Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT ADVATE GEBRUIKT
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of behandeling van bloedingen.
De frequentie van toediening is afhankelijk van hoe goed ADVATE werkt voor u.
Doorgaans is de substitutietherapie met ADVATE een levenslange behandeling.
Preventie van bloedingen De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om de 2 tot 3 dagen toegediend wordt.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
Behandeling van bloedingen De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor VIII- activiteit die bereikt dienen te worden.
De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus van factor VIII-activiteit.
Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit belangrijk.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen Als de factor VIII in uw plasma niet de verwachte niveaus van activiteit bereikt met ADVATE of als de bloeding niet voldoende onder controle gehouden wordt, kan dat te wijten zijn aan de vorming van factor VIII-remmers.
Dit wordt gecontroleerd door uw arts.
U heeft misschien een hogere dosis ADVATE of zelfs een ander product nodig om bloedingen onder controle te houden.
De totale dosis
139 ADVATE die u gebruikt om uw bloeding onder controle te houden, mag niet worden verhoogd zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hoe wordt ADVATE toegediend ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen nadat een passende training gegeven is.
Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het einde van deze bijsluiter.
Wat u moet doen als u meer van ADVATE heeft gebruikt dan u zou mogen Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ADVATE te gebruiken Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Ga onmiddellijk verder met de volgende injectie zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van ADVATE Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan ADVATE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In geval van hevige, plotselinge allergische reacties (anafylactisch) moet de injectie onmiddellijk worden stopgezet.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als er bij u een van de volgende vroege verschijnselen van allergische reacties (overgevoeligheidsreacties) optreedt: ⢠huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam; ⢠opzwellen van lippen en tong; ⢠ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst; ⢠algemeen gevoel van onbehagen; ⢠duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Bijwerkingen kunnen optreden volgens bepaalde frequenties die als volgt gedefinieerd zijn: zeer vaak: bij meer dan 1 op 10 personen vaak: bij 1 tot 10 op 100 personen soms: bij 1 tot 10 op 1000 personen zelden: bij 1 tot 10 op 10 000 personen zeer zelden: bij minder dan 1 op 10 000 personen niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Bijwerkingen die vaak optreden duizeligheid, hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden jeuk, verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen, verhoging van enzymen die de leverfunctie volgen, verminderd aantal rode bloedcellen en pijn in de bovenbuik of onderborst.
140 Als gevolg van chirurgische ingrepen infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor VIII- activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Bijwerkingen die zelden optreden Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn er zelden meldingen geweest van ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (zie boven).
Wanneer een van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U ADVATE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ADVATE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de injectieflacon met poeder gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur noteert u op de buitenverpakking van het product.
Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte oplossing dient op de aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ADVATE
- Het werkzame bestanddeel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek).
Elke injectieflacon met poeder bevat 2000 IE octocog alfa.
- De andere bestanddelen zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride,
trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel:
5 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en wat is de inhoud van de verpakking
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Elke verpakking bevat ook een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
141 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
Fabrikant Baxter SA, Boulevard René Branquart 80, B-7860 Lessines, België
142 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐакÑÑÐµÑ ÐÐ Ñл.
РаÑо ÐимÑев 4 СоÑÐ¸Ñ 1000 Ñел.: +359 2 9808482
Magyarország Baxter Hungary Kft Alkotás u.
53.
D torony V. em.
H-1123 Budapest Tel.: +361 202 19 80
Ä eská republika Baxter Czech spol.s.r.o.
Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel.: +420 225774111
Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel.: +44 1635 206345
Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: +45 48 16 64 00
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: +31 30 2488911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Edisonstr.
4 D-85716 UnterschleiÃheim Tel: +49 89 31 701
Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: +47 22 58 4800
Eesti AS Oriola Kungla 2 EE-76505 Saue Tel.: +372 6 515 100
Ãsterreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβ er Hauptstraβ e 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43 1 71120 0
Îλλάδα Baxter (Hellas) Î.Î .Î.
ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 & ÎθηνοδÏÏοÏ
ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Polska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.
Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777
España Baxter S.L.
Pouet de Camilo, 2 E- 46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel: +34 96 2722800
Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, EdifÃcio 10 P-2710-089 Sintra Tel: +351 21 925 25 00
143 France Baxter SAS 6 Avenue Louis PasteurF-78310 Maurepas Tél: +33 1 3461 5050
România FARMACEUTICA REMEDIA SA B-dul Metalurgiei nr.
78 sector 4 BucureÅ ti 041836-RO Tel.: +40-21-321 16 40
Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel: +353 1 2065500
Slovenija Baxter d.o.o.
Ž elezna cesta 14 SI-1000 Ljubljana Tel.: +386 1 420 16 80
Ãsland Lyfjaver ehf.
Suðurlandsbraut 22 IS-108 ReykjavÃk SÃmi: +354 533 6100
Slovenská republika Baxter AG, o. z.
Dúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel: +421 2 59418455
Italia Baxter S.p.A.
Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: +39 06 324911
Suomi/Finland Baxter Oy Valimotie 15 A FIN-00380 Helsinki Puh/Tel: +358 9 8621111
ÎÏÏÏÎ¿Ï Baxter (Hellas) Î.Î .Î.
ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 & ÎθηνοδÏÏοÏ
ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Sverige Baxter Medical AB Box 63 Torshamnsgatan 35 S-164 94 Kista Tel: +46 8 6326400
Latvija BAXTER AG Latvijas filiÄ le Dzelzavas iela 117 RÄ« ga, LV 1021 Tel.: +371 67 784 784
United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel: +44 1635 206345
Lietuva UAB TAMRO atstovybÄ S.
Ž ukausko g.
29-1 LT-09129 Vilnius Tel: +370 5 269 16 91
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --
144 INSTRUCTIES VOOR BEREIDING EN TOEDIENING
Een aseptische techniek is vereist tijdens de bereiding van de oplossing en de toediening.
Gebruik voor de bereiding van de oplossing uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie die beide bij elke verpakking met ADVATE bijgeleverd zijn.
ADVATE mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
Instructies voor reconstitutie ⢠Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking. ⢠Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of â¢
tekenen van beschadiging vertoont, zoals aangegeven door het volgende symbool:
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
145 Instructies voor injectie Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking ⢠De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of verpleegkundige gekregen te hebben. ⢠De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4., â Mogelijke bijwerkingenâ).
5.
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
Fig. d
Fig. e
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
146 In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 â 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 â 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 â 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 â 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 â 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
147 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ADVATE gebruikt 3.
Hoe wordt ADVATE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ADVATE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ADVATE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek.
Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om klonters te vormen en bloedingen te stoppen.
Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt bij patiënten met hemofilie A voor de preventie of behandeling van spontane bloedingen of bloedingen als gevolg van een chirurgische ingreep.
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ADVATE GEBRUIKT
Gebruik ADVATE niet ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa of een van de andere bestanddelen van ADVATE. ⢠als u allergisch bent voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met ADVATE Vertel uw arts als u reeds behandeld bent met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan bestaan dat dit opnieuw gebeurt.
Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de werkzaamheid van ADVATE verminderen om bloedingen te voorkomen of onder controle te houden.
De vorming van remmers is een bekende complicatie bij de behandeling van hemofilie A.
Als uw bloeding niet onder controle gehouden wordt met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge allergische reactie) heeft op ADVATE.
U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van 148 lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid.
Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege waarschuwing van een anafylactische shock.
Tot de verschijnselen van een anafylactische shock kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw arts.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts beslist of ADVATE mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ADVATE Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT ADVATE GEBRUIKT
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of behandeling van bloedingen.
De frequentie van toediening is afhankelijk van hoe goed ADVATE werkt voor u.
Doorgaans is de substitutietherapie met ADVATE een levenslange behandeling.
Preventie van bloedingen De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om de 2 tot 3 dagen toegediend wordt.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
Behandeling van bloedingen De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor VIII- activiteit die bereikt dienen te worden.
De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus van factor VIII-activiteit.
Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit belangrijk.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen Als de factor VIII in uw plasma niet de verwachte niveaus van activiteit bereikt met ADVATE of als de bloeding niet voldoende onder controle gehouden wordt, kan dat te wijten zijn aan de vorming van factor VIII-remmers.
Dit wordt gecontroleerd door uw arts.
U heeft misschien een hogere dosis ADVATE of zelfs een ander product nodig om bloedingen onder controle te houden.
De totale dosis
149 ADVATE die u gebruikt om uw bloeding onder controle te houden, mag niet worden verhoogd zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hoe wordt ADVATE toegediend ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen nadat een passende training gegeven is.
Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het einde van deze bijsluiter.
Wat u moet doen als u meer van ADVATE heeft gebruikt dan u zou mogen Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ADVATE te gebruiken Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Ga onmiddellijk verder met de volgende injectie zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van ADVATE Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan ADVATE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In geval van hevige, plotselinge allergische reacties (anafylactisch) moet de injectie onmiddellijk worden stopgezet.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als er bij u een van de volgende vroege verschijnselen van allergische reacties (overgevoeligheidsreacties) optreedt: ⢠huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam; ⢠opzwellen van lippen en tong; ⢠ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst; ⢠algemeen gevoel van onbehagen; ⢠duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Bijwerkingen kunnen optreden volgens bepaalde frequenties die als volgt gedefinieerd zijn: zeer vaak: bij meer dan 1 op 10 personen vaak: bij 1 tot 10 op 100 personen soms: bij 1 tot 10 op 1000 personen zelden: bij 1 tot 10 op 10 000 personen zeer zelden: bij minder dan 1 op 10 000 personen niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Bijwerkingen die vaak optreden duizeligheid, hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden jeuk, verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen, verhoging van enzymen die de leverfunctie volgen, verminderd aantal rode bloedcellen en pijn in de bovenbuik of onderborst.
150 Als gevolg van chirurgische ingrepen infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor VIII- activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Bijwerkingen die zelden optreden Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn er zelden meldingen geweest van ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (zie boven).
Wanneer een van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U ADVATE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ADVATE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de injectieflacon met poeder gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur noteert u op de buitenverpakking van het product.
Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte oplossing dient op de aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ADVATE
- Het werkzame bestanddeel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek).
Elke injectieflacon met poeder bevat 3000 IE octocog alfa.
- De andere bestanddelen zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride,
trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel:
5 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en wat is de inhoud van de verpakking
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Elke verpakking bevat ook een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
151 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
Fabrikant Baxter SA, Boulevard René Branquart 80, B-7860 Lessines, België
152 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐакÑÑÐµÑ ÐÐ Ñл.
РаÑо ÐимÑев 4 СоÑÐ¸Ñ 1000 Ñел.: +359 2 9808482
Magyarország Baxter Hungary Kft Alkotás u.
53.
D torony V. em.
H-1123 Budapest Tel.: +361 202 19 80
Ä eská republika Baxter Czech spol.s.r.o.
Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel.: +420 225774111
Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel.: +44 1635 206345
Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: +45 48 16 64 00
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: +31 30 2488911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Edisonstr.
4 D-85716 UnterschleiÃheim Tel: +49 89 31 701
Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: +47 22 58 4800
Eesti AS Oriola Kungla 2 EE-76505 Saue Tel.: +372 6 515 100
Ãsterreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβ er Hauptstraβ e 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43 1 71120 0
Îλλάδα Baxter (Hellas) Î.Î .Î.
ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 & ÎθηνοδÏÏοÏ
ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Polska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.
Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777
España Baxter S.L.
Pouet de Camilo, 2 E- 46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel: +34 96 2722800
Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, EdifÃcio 10 P-2710-089 Sintra Tel: +351 21 925 25 00
153 France Baxter SAS 6 Avenue Louis PasteurF-78310 Maurepas Tél: +33 1 3461 5050
România FARMACEUTICA REMEDIA SA B-dul Metalurgiei nr.
78 sector 4 BucureÅ ti 041836-RO Tel.: +40-21-321 16 40
Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel: +353 1 2065500
Slovenija Baxter d.o.o.
Ž elezna cesta 14 SI-1000 Ljubljana Tel.: +386 1 420 16 80
Ãsland Lyfjaver ehf.
Suðurlandsbraut 22 IS-108 ReykjavÃk SÃmi: +354 533 6100
Slovenská republika Baxter AG, o. z.
Dúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel: +421 2 59418455
Italia Baxter S.p.A.
Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: +39 06 324911
Suomi/Finland Baxter Oy Valimotie 15 A FIN-00380 Helsinki Puh/Tel: +358 9 8621111
ÎÏÏÏÎ¿Ï Baxter (Hellas) Î.Î .Î.
ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 & ÎθηνοδÏÏοÏ
ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Sverige Baxter Medical AB Box 63 Torshamnsgatan 35 S-164 94 Kista Tel: +46 8 6326400
Latvija BAXTER AG Latvijas filiÄ le Dzelzavas iela 117 RÄ« ga, LV 1021 Tel.: +371 67 784 784
United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel: +44 1635 206345
Lietuva UAB TAMRO atstovybÄ S.
Ž ukausko g.
29-1 LT-09129 Vilnius Tel: +370 5 269 16 91
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --
154 INSTRUCTIES VOOR BEREIDING EN TOEDIENING
Een aseptische techniek is vereist tijdens de bereiding van de oplossing en de toediening.
Gebruik voor de bereiding van de oplossing uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie die beide bij elke verpakking met ADVATE bijgeleverd zijn.
ADVATE mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
Instructies voor reconstitutie ⢠Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking. ⢠Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of â¢
tekenen van beschadiging vertoont, zoals aangegeven door het volgende symbool:
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
155 Instructies voor injectie Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking ⢠De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of verpleegkundige gekregen te hebben. ⢠De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4., â Mogelijke bijwerkingenâ).
5.
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
Fig. d
Fig. e
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
156 In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 â 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 â 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 â 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 â 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 â 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
157 BIJLAGE IV
REDENEN VOOR ÃÃN BIJKOMENDE HERNIEUWING
158 REDENEN VOOR ÃÃN BIJKOMENDE HERNIEUWING
Gebaseerd op de gegevens die beschikbaar gekomen zijn sinds de verlening van de eerste vergunning voor het in de handel brengen, meent het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) dat de risico-batenanalyse voor ADVATE positief blijft, maar dat het veiligheidsprofiel om de volgende redenen nauwgezet moet worden gecontroleerd en gevolgd:
- de invoering opvolgen van het registratie-/surveillancesysteem volgens de bevindingen van de
farmacovigilantie-inspectie
- een adequate invoering verzekeren van het farmacovigilantiesysteem/risicomanagementplan
Gebaseerd op het veiligheidsprofiel van ADVATE, waarvoor zesmaandelijks periodiek bijgewerkte veiligheidsverslagen (PSUR) moeten worden ingediend, kwam het CHMP daarom tot de conclusie dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen binnen vijf jaar één bijkomende hernieuwingsaanvraag moet indienen.
159
| human medication | advate |
European Medicines Agency
Londen, 22 januari 2009 Doc. ref.
EMEA/86062/2009
Vragen en antwoorden inzake intrekking van de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Advexin
Algemene internationale benaming (INN): contusugene ladenovec
Op 17 december 2008 heeft de firma Gendux Molecular Limited het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing om haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Advexin in te trekken.
Advexin was bedoeld voor de behandeling van Li-Fraumeni-kanker.
Advexin werd op 23 oktober 2006 aangewezen als weesgeneesmiddel.
Wat is Advexin?
Advexin is een suspensie voor injectie die contusugene ladenovec bevat, een genetisch gemodificeerd virus dat het p53-gen draagt.
Voor welke behandeling was Advexin bedoeld?
Advexin zou worden gebruikt voor de behandeling van Li-Fraumeni-kanker bij patiënten van 18 jaar en ouder.
Li-Fraumeni-kanker is een soort kanker dat voorkomt bij patiënten met Li-Fraumeni- syndroom, een aandoening waarbij het gen p53 door een mutatie beschadigd is.
Mensen met deze mutatie lopen een groter risico kanker te ontwikkelen.
Li-Fraumeni-kanker kan op veel plaatsen in het lichaam optreden, maar tast meestal de borsten, hersenen, botten of weke delen aan (weefsel dat andere structuren in het lichaam verbindt, omgeeft en ondersteunt).
Hoe wordt verwacht dat Advexin gaat werken?
De werkzame stof in Advexin, contusugene ladenovec, is een â virale vectorâ.
Dit is een soort virus dat zodanig is gemodificeerd dat het een gen in de lichaamscellen inbrengt.
Het virus in Advexin is een â adenovirusâ, dat zodanig is gemanipuleerd dat het geen kopieën van zichzelf kan maken en daarom geen infecties bij mensen veroorzaakt.
Het gen dat het virus in Advexin draagt is het normale (niet- defecte) p53-gen.
Advexin zou direct in de tumoren geïnjecteerd worden, waardoor de kankercellen weer normaal p53- eiwit zouden kunnen produceren.
Het p53-eiwit, vervaardigd door het niet-defecte p53-gen in het menselijk lichaam, helpt in normale gevallen het beschadigde DNA te repareren en laat de cel afsterven wanneer het DNA niet gerepareerd kan worden.
Omdat kankercellen beschadigd DNA bevatten, helpt het p53-eiwit om het DNA te repareren of om de cel te laten afsterven.
Bij Li-Fraumeni-kanker, waar het p53-gen defect is, functioneert het p53-eiwit niet naar behoren en kunnen de kankercellen doorgaan met groeien en zich delen.
Advexin zou de ziekte genezen of vertragen door de normale beschermende functie van de cellen te herstellen.
Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
De werking van Advexin werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De firma heeft gegevens ingediend uit een studie verricht bij een patiënt met Li-Fraumeni-kanker in de buik, de botten en de hersenen.
De patiënt kreeg in een periode van vijf maanden in enkele van de tumoren 12 injecties met Advexin toegediend.
De werkzaamheid van het geneesmiddel werd beoordeeld met behulp van scans om te zien hoe de tumoren op de behandeling reageerden.
De firma presenteerde ook de uitkomsten van een aantal kleine studies waarbij de werking van diverse doseringen Advexin op verschillende vormen van kanker werd bestudeerd.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 179.
Nadat het CHMP de antwoorden van de firma op zijn vragenlijst had beoordeeld, waren er toch nog onduidelijkheden.
Doorgaans heeft het CHMP maximaal 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.
Na het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP (op dag 120) een vragenlijst op, die naar de firma gestuurd wordt.
Wanneer deze vragen zijn beantwoord, bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt, alvorens een advies uit te brengen, op dag 180 eventuele verdere vragen.
Nadat het CHMP advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer twee maanden voordat de Europese Commissie een vergunning afgeeft.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het CHMP op het ogenblik van de intrekking bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat Advexin niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van Li-Fraumeni- kanker.
Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?
Het CHMP vond het zorgwekkend dat er onvoldoende bewijs was dat het injecteren van Advexin in Li-Fraumeni-tumoren voordeel voor de patiënten opleverde.
Het Comité was tevens bezorgd over wat er met het medicijn in het lichaam gebeurt, hoe het moet worden toegediend en hoe veilig het is.
Daarnaast heeft het bedrijf onvoldoende bewijsmiddelen verstrekt om aan te tonen dat Advexin op een betrouwbare manier kan worden vervaardigd, of dat het niet schadelijk is voor het milieu of voor mensen die in nauw contact komen met de patiënt.
Welke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag?
De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag is hier te vinden.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Advexin of dit geneesmiddel met speciale toestemming krijgen toegediend?
Het bedrijf heeft het CHMP niet geïnformeerd over mogelijke gevolgen van de intrekking voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met Advexin, noch voor patiënten die het geneesmiddel met speciale toestemming toegediend krijgen.
2/2
| human medication | advexin |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/772
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AERINAZE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Aerinaze?
Aerinaze is een geneesmiddel dat de werkzame stoffen desloratadine (2,5 mg) en pseudo-efedrine (120 mg) bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van blauwe en witte tabletten met gereguleerde afgifte.
"Gereguleerde afgifte" betekent dat de tabletten zodanig zijn gefabriceerd dat één van de werkzame stoffen direct wordt afgegeven en de ander gedurende enkele uren.
Wanneer wordt Aerinaze voorgeschreven?
Aerinaze wordt gebruikt voor de behandeling van de symptomen van seizoensgebonden allergische rhinitis (hooikoorts, ontsteking van het neusslijmvlies veroorzaakt door een allergie voor stuifmeel) bij patiënten die lijden aan nasale congestie (een verstopte neus).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Aerinaze gebruikt?
De aanbevolen dosis Aerinaze voor volwassenen en jongeren vanaf 12 jaar is één tablet tweemaal daags.
De tablet moet in zijn geheel met een vol glas water worden ingenomen.
De tablet kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
De behandelingsduur moet zo kort mogelijk worden gehouden en moet worden stopgezet als de symptomen, voornamelijk de congestie (verstopping in de neus), verdwenen zijn.
Aanbevolen wordt de behandeling te beperken tot 10 dagen, omdat de werkzaamheid van het geneesmiddel voor de nasale congestie mogelijk afneemt.
Zodra de verstopping in de neus is verdwenen, kunnen patiënten overschakelen op alleen desloratadine.
Hoe werkt Aerinaze?
Aerinaze bevat twee werkzame stoffen: desloratadine, een antihistamine, en pseudo-efedrine, een nasaal decongestivum (middel dat de verstopping in de neus tegengaat).
Desloratadine blokkeert de receptoren (bindingsplaatsen aan de buitenkant van cellen) waaraan histamine, een stof in het lichaam die allergische symptomen veroorzaakt, zich normaal gesproken hecht.
Als deze receptoren worden geblokkeerd, kan histamine zijn werking niet verrichten.
Dit leidt tot een vermindering van de allergische symptomen.
Pseudo-efedrine stimuleert de zenuwuiteinden, zodat deze de chemische stof noradrenaline afgeven.
Deze stof zorgt ervoor dat de bloedvaten zich vernauwen.
Hiermee wordt de hoeveelheid vloeistof die door de bloedvaten wordt afgegeven, verlaagd.
Hierdoor verminderen de zwelling en de slijmproductie in de neus.
In Aerinaze worden de twee werkzame stoffen gecombineerd aangezien een antihistamine alleen niet voldoende verlichting kan bieden aan patiënten die lijden aan nasale congestie.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Aerinazetabletten hebben twee lagen, de ene bevat desloratadine en de andere pseudo-efedrine.
De laag desloratadine wordt direct na de inname afgegeven, terwijl pseudo-efedrine geleidelijk gedurende 12 uur vrijkomt.
Dat betekent dat patiënten de tablet slechts tweemaal per dag hoeven in te nemen.
Desloratadine is al sinds 2001 verkrijgbaar in de Europese Unie (EU) en pseudo-efedrine wordt in talrijke geneesmiddelen toegepast die al sinds vele jaren zonder recept verkrijgbaar zijn.
Hoe is Aerinaze onderzocht?
De werkzaamheid van Aerinaze werd onderzocht in twee hoofdonderzoeken met in totaal 1 248 volwassen en adolescente patiënten.
In beide onderzoeken werd Aerinaze vergeleken met een monotherapie met desloratadine en een monotherapie met pseudo-efedrine.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in de ernst van de hooikoortssymptomen gerapporteerd door de patiënten in de periode voor de behandeling en gedurende de 15 dagen van de behandeling.
Tijdens het onderzoek hielden de patiënten hun symptomen elke 12 uur in een dagboek bij.
Hierbij moesten zij op een zogenoemde standaard symptoomschaal aangeven hoe ernstig de symptomen tijdens de voorafgaande periode van 12 uur waren.
Welke voordelen bleek Aerinaze tijdens de studies te hebben?
Aerinaze bleek werkzamer voor de vermindering van symptomen dan wanneer de twee werkzame stoffen als monotherapie werden gebruikt.
Wanneer gekeken werd naar alle hooikoortssymptomen, met uitzondering van nasale congestie, rapporteerden patiënten die Aerinaze namen een vermindering van de symptomen met 46,0%, in vergelijking met 35,9% van de patiënten die alleen pseudo-efedrine innamen.
Als men keek naar de nasale congestie, rapporteerden patiënten uit de Aerinaze-groep een vermindering van de symptomen met 37,4%, in vergelijking met 26,7% van de patiënten die alleen desloratadine gebruikten.
Uit het tweede onderzoek kwamen vergelijkbare resultaten naar voren.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Aerinaze in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van Aerinaze (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn verhoogde hartslag, een droge mond, duizeligheid, psychomotorische hyperactiviteit (rusteloosheid), faryngitis (keelpijn), anorexie (verminderde eetlust), constipatie (verstopping), hoofdpijn, vermoeidheid, slapeloosheid of juist slaperigheid, slaapstoringen en nervositeit.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Aerinaze.
Aerinaze mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor desloratadine, pseudo-efedrine of enig ander bestanddeel van het middel, voor adrenergische stoffen of voor loratadine (een ander geneesmiddel voor de behandeling van allergieën).
Het middel mag niet worden gebruikt bij personen die een mono-amino-oxidaseremmer innemen (zoals bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van depressies) of die nog geen twee weken tevoren met de inname van een van deze geneesmiddelen zijn gestopt.
Aerinaze mag ook niet worden gebruikt door personen die lijden aan nauwe-hoekglaucoom (verhoogde oogdruk), urineretentie (onvermogen de blaas te ledigen), cardiovasculaire aandoeningen, waaronder hypertensie (hoge bloeddruk), of hyperthyroïdie (een te snel werkende schildklier), of die een voorgeschiedenis of een risico hebben van hemorragische beroerte (een beroerte veroorzaakt door een bloeding in de hersenen).
Waarom is Aerinaze goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Aerinaze groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de symptomatische behandeling van seizoensgebonden allergische rhinitis die gepaard gaat met nasale congestie.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Aerinaze.
Overige informatie over Aerinaze:
De Europese Commissie heeft op 30 juli 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Aerinaze verleend aan de firma SP Europe.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Aerinaze.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasie-naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/07/399/001
Aerinaze
2,5 mg / 120 mg â
Tablet met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PCTFE/PVC/Alu)
2 tabletten
EU/1/07/399/002
Aerinaze
2,5 mg / 120 mg
Tablet met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PCTFE/PVC/Alu)
4 tabletten
EU/1/07/399/003
Aerinaze
2,5 mg / 120 mg
Tablet met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PCTFE/PVC/Alu)
7 tabletten
EU/1/07/399/004
Aerinaze
2,5 mg / 120 mg
Tablet met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PCTFE/PVC/Alu)
10 tabletten
EU/1/07/399/005
Aerinaze
2,5 mg / 120 mg
Tablet met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PCTFE/PVC/Alu)
14 tabletten
EU/1/07/399/006
Aerinaze
2,5 mg / 120 mg
Tablet met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PCTFE/PVC/Alu)
20 tabletten
â 2,5 mg desloratadine/120 mg pseudo-efedrinesulfaat
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerinaze 2,5 mg/120 mg tabletten met gereguleerde afgifte.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 2,5 mg desloratadine en 120 mg pseudo-efedrine (als sulfaat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met gereguleerde afgifte Blauwe en witte ovale tablet, bestaande uit 2 lagen met aan de blauwe zijde de inscriptie â D12â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van seizoengebonden allergische rhinitis wanneer dit gepaard gaat met nasale congestie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder:
De aanbevolen dosis Aerinaze is één tablet tweemaal per dag.
De tablet kan met een vol glas water ingenomen worden, maar moet in zijn geheel doorgeslikt worden (zonder de tablet te beschadigen, te breken of te kauwen).
De tablet kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Aerinaze mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1).
De behandelingsduur moet zo kort mogelijk gehouden worden en de behandeling mag niet voortgezet worden nadat de symptomen verdwenen zijn.
Het wordt aanbevolen de behandeling te beperken tot ongeveer tien dagen, omdat bij chronische toediening de werkzaamheid van pseudo-efedrine mogelijk afneemt.
Na verbetering van de congestieve staat van de slijmvliezen in de bovenste luchtwegen kan de behandeling indien nodig voortgezet worden met alleen desloratadine.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen, voor adrenerge stoffen of voor loratadine.
Aangezien Aerinaze pseudo-efedrine bevat, is het eveneens gecontraïndiceerd bij patiënten die behandeld worden met mono-amino-oxidase-remmers (MAO-remmers) of binnen twee weken na het stopzetten van een dergelijke behandeling.
Aerinaze is ook gecontraïndiceerd bij patiënten met: ⢠nauwe-hoekglaucoom,
2 ⢠urineretentie, ⢠cardiovasculaire aandoeningen zoals ischemische hartziekte, tachyaritmie en ernstige hypertensie, ⢠hyperthyroïdie, ⢠een voorgeschiedenis van hemorragische beroerte of risicofactoren die de kans op hemorragische beroerte zouden kunnen verhogen.
Dit is te wijten aan de alfa-mimetische activiteit van pseudo- efedrine in combinatie met andere vasoconstrictoren zoals bromocripitine, pergolide, lisuride, cabergoline, ergotamine, dihydro-ergotamine of een ander decongestief geneesmiddel dat gebruikt wordt als een nasaal decongestivum, zowel langs orale als nasale weg (fenylpropanolamine, fenylefrine, efedrine, oxymetazoline, nafazoline).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De aanbevolen dosis en behandelingsduur niet overschrijden (zie rubriek 4.2).
Patiënten van 60 jaar of ouder ondervinden eerder bijwerkingen van sympathicomimetische geneesmiddelen, zoals pseudo-efedrine.
De veiligheid en werkzaamheid van de combinatie zijn niet vastgesteld bij deze groep en er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om geschikte dosisaanbevelingen te doen.
Het combinatieproduct moet daarom met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten ouder dan 60 jaar.
Nier- of leverinsufficiëntie: de veiligheid en werkzaamheid van Aerinaze zijn niet vastgesteld bij patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie en er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om geschikte dosisaanbevelingen te geven.
Het combinatieproduct wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie.
Aerinaze mag niet gebruikt worden bij kinderen jonger dan 12 jaar (zie rubriek 4.2).
Patiënten dienen geïnformeerd te worden dat de behandeling moet worden stopgezet in geval van hypertensie, tachycardie, palpitaties of hartritmestoornissen, misselijkheid of andere neurologisch tekenen (zoals hoofdpijn of toegenomen hoofdpijn).
Stimulatie van het centrale zenuwstelsel met convulsies of cardiovasculaire collaps met daarmee gepaard gaande hypotensie kan veroorzaakt worden door sympathicomimetische amines.
Deze effecten doen zich eerder voor bij kinderen, ouderen, of in geval van overdosis (zie rubriek 4.9).
Voorzichtigheid is geboden bij de volgende patiëntengroepen: ⢠patiënten die behandeld worden met digitalis ⢠patiënten met hartritmestoornissen ⢠patiënten met hypertensie ⢠patiënten met een voorgeschiednis van myocardinfarct, diabetes mellitus, obstructie van de blaashals of een positieve anamnese van bronchospasmen.
Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten met ulcus pepticum met stenose, pyloroduodenale obstructie en obstructie van de blaashals.
Voorzichtigheid is eveneens geboden bij patiënten die behandeld worden met andere sympathicomimetica zoals: ⢠decongestiva ⢠eetlustremmers of psychostimulantia van het type amfetamine ⢠antihypertensiva ⢠tricyclische antidepressiva en andere antihistaminica.
3 Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met migraine die momenteel behandeld worden met ergot- alkaloïden bevattende vasoconstrictoren.
Pseudo-efedrinesulfaat kan aanleiding geven tot misbruik.
Uiteindelijk kunnen verhoogde doses tot toxiciteit leiden.
Aanhoudend gebruik kan leiden tot tolerantie en dus tot een verhoogd risico op overdosering.
Een depressie kan optreden na een snelle onttrekking.
Peri-operatieve acute hypertensie kan optreden indien vluchtige gehalogeneerde anaesthetica worden gebruikt tijdens behandeling met indirecte sympathicomimetica.
Daarom is het raadzaam om in geval van een geplande operatie de behandeling 24 uur vóór de anesthesie stop te zetten.
Atleten dienen geïnformeerd te worden dat behandeling met pseudo-efedrine kan leiden tot positieve dopingtesten.
De toediening van Aerinaze moet ten minste 48 uur vóór het uitvoeren van huidtesten onderbroken worden, aangezien antihistaminica positieve dermale reacties kunnen onderdrukken of verminderen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Echter, geen klinisch relevante interacties of veranderingen in de plasmaconcentraties van desloratadine werden waargenomen in klinische onderzoeken met desloratadine waarbij tegelijkertijd erytromycine of ketoconazol werd toegediend.
Reversibele en irreversibele MAO-remmer(s) kunnen leiden tot risico op vasoconstrictie en verhoogde bloeddruk.
Gelijktijdige toediening met sympathicomimetische geneesmiddelen kan leiden tot ernstige hypertensiereacties.
De volgende combinaties worden niet aanbevolen: ⢠bromocriptine ⢠cabergoline ⢠lisuride, pergolide: risico op vasoconstrictie en verhoging van de bloeddruk.
Dihydro-ergotamine, ergotamine, methylergometrine: risico op vasoconstrictie en verhoging van de bloeddruk.
Andere vasoconstrictoren die gebruikt worden als nasale decongestiva langs orale of nasale weg, (fenylpropanolamine, fenylefrine, efedrine, oxymetazoline, nafazoline): risico op vasoconstrictie.
Sympathicomimetica reduceren de antihypertensieve effecten van α -methyldopa, mecamylamine, reserpine, veratrum-alkaloïden en guanethidine.
Antacida verhogen de absorptiesnelheid van pseudo-efedrinesulfaat, terwijl kaoline ze verlaagt.
De interactie van Aerinaze met alcohol is niet onderzocht.
Echter, in een klinische farmacologische studie versterkte desloratadine, bij gelijktijdige toediening met alcohol, de prestatieverminderende effecten van alcohol niet.
Er werden geen significante verschillen gevonden in de resultaten van psychomotorische onderzoeken tussen desloratadine en placebogroepen, alleen of samen met alcohol toegediend.
Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig worden uitgesloten.
Desloratadine remt CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet remt en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.
4 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Desloratadine noch de combinatie van loratadine en pseudo-efedrine waren teratogeen in dierproeven.
De veiligheid van het gebruik van Aerinaze tijdens de zwangerschap is niet vastgesteld; uit ervaring bij een groot aantal blootgestelde zwangerschappen bij mensen blijkt echter geen toename in de frequentie van misvormingen in vergelijking met de incidentie bij de algemene populatie.
Aangezien reproductieonderzoeken bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de respons bij mensen, en vanwege de vasoconstructieve eigenschappen van pseudo-efedrine, dient Aerinaze niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Desloratadine en pseudo-efedrine worden beide uitgescheiden in de moedermelk.
Verlaagde melkproductie bij moeders die borstvoeding geven werd gemeld met pseudo-efedrine.
Daarom dient Aerinaze niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Aerinaze op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
In klinische onderzoeken naar de rijvaardigheid trad geen stoornis op bij patiënten die desloratadine kregen.
Patiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat mensen zeer zelden slaperigheid ondervinden die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
Er wordt niet verwacht dat pseudo-efedrinesulfaat de psychomotorische prestatie vermindert.
4.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken met 414 volwassenen waren de meest gemelde bijwerkingen slapeloosheid (8,9%), droge mond (7,2%) en hoofdpijn (3,1%).
Deze en andere bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken, worden weergegeven in onderstaande tabel.
Tabel 1:
Bijwerkingen die tijdens klinische onderzoeken werden gemeld voor Aerinaze Zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000)
Hartaandoeningen Vaak:
Soms:
Zenuwstelselaandoeningen
Tachycardie Palpitaties, premature atriumcontracties
Vaak:
Droge mond, duizeligheid, psychomotorische hyperactiviteit
Soms:
Oogaandoeningen
Hyperkinesie, flush, opvliegingen, verwarring
Soms:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum-
Troebel zicht, droge ogen
aandoeningen Vaak:
Soms:
Faryngitis Rhinitis, sinusitis, epistaxis, nasale irritatie, rinorroe, droge keel, hyposmie
5 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Soms:
Nier- en urinewegaandoeningen
Anorexie, constipatie Dyspepsie, nausea, abdominale pijn, gastro- enteritis, abnormale stoelgang
Soms:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Dysurie, mictieproblemen, gewijzigde mictiefrequentie
Soms:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Pruritus
Soms:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Dorst, glycosurie, hyperglykemie
Vaak:
Soms:
Lever- en galaandoeningen
Hoofdpijn, vermoeidheid Verergerde hoofdpijn, tremor
Soms:
Psychische stoornissen
Verhoogde hepatische enzymen
Vaak:
Slapeloosheid, slaperigheid, slaapstoornis, zenuwachtigheid
Soms:
Agitatie, angst, prikkelbaarheid
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende.
Andere bijwerkingen die zeer zelden voor desloratadine gemeld werden na het in de handel brengen, worden weergegeven in Tabel 2.
Table 2:
Bijwerkingen gemeld na het in de handel brengen van desloratadine
Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen
Hallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen
Hartaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen
Tachycardie, palpitaties Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree Verhogingen van leverenzymen, verhoogd bilirubine, hepatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen
Myalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angi- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)
4.9 Overdosering
Symptomen:
Symptomen van een overdosering zijn vooral van sympathicomimetische aard.
De symptomen kunnen variëren van een depressie van het centrale zenuwstelsel (sedatie, apnoe, verminderde mentale waakzaamheid, cyanose, coma, cardiovasculaire collaps) tot een stimulatie van het CZS (slapeloosheid, hallucinaties, tremoren, convulsies) met mogelijke fatale afloop.
Andere symptomen die kunnen voorkomen zijn: hoofdpijn, angst, mictieproblemen, spierzwakte en -spanning, euforie, excitatie, ademhalingsstoornis, hartaritmieën, tachycardie, palpitaties, dorst, transpiratie, nausea, braken, precordiale pijn, duizeligheid, tinnitus, ataxie, troebel zicht en hypertensie of hypotensie.
Stimulatie van het CZS is vooral bij kinderen waarschijnlijk, evenals atropineachtige symptomen (droge mond, fixatie en dilatatie
6 van de pupillen, warmte-opwellingen, hyperthermie en gastro-intestinale symptomen).
Sommige patiënten kunnen een toxische psychose met wanen en hallucinaties vertonen.
Behandeling:
Stel onmiddellijk een symptomatische en ondersteunende behandeling in in geval van een overdosering en zet die zo lang als nodig voort.
Adsorptie van in de maag resterend werkzaam bestanddeel kan geprobeerd worden door toediening van actieve kool gesuspendeerd in water.
Ga over tot maagspoeling met fysiologische zoutoplossing, vooral bij kinderen.
Bij volwassenen mag leidingwater gebruikt worden.
Verwijder zoveel mogelijk van de toegediende vloeistof vóór de volgende instillatie.
Desloratadine wordt niet geëlimineerd door middel van hemodialyse en het is niet bekend of desloratadine door middel van peritoneale dialyse geëlimineerd wordt.
Na de spoedbehandeling moet de patiënt onder medisch toezicht blijven.
De behandeling van een overdosering met pseudo-efedrine is symptomatisch en ondersteunend.
Stimulantia (analeptica) mogen niet worden gebruikt.
Hypertensie kan onder controle worden gebracht door middel van een adrenoceptor blokker en tachycardie door middel van een bètablokker.
Kortwerkende barbituraten, diazepam of paraldehyde kunnen worden toegediend om convulsies onder controle te houden.
Hyperpyrexie, in het bijzonder bij kinderen, kan een behandeling vereisen met een doek gedrenkt in lauw water of een hypothermische deken.
Apnoe wordt behandeld door respiratoire ondersteuning.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:
R06A X27.
Farmacotherapeutische categorie: nasaal decongestivum voor systemisch gebruik, ATC-code:
R01BA52.
De farmacodynamische eigenschappen van Aerinaze tabletten zijn rechtstreeks verbonden aan die van zijn bestanddelen.
Desloratadine is een niet-sederende, lang werkende histamineantagonist met een selectieve perifere H1- receptor-antagonistische activiteit.
Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1- receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centrale zenuwstelsel doordringt.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.
Dit omvat de remming van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de remming van de expressie van het adhesiemolecuul P-selectine op endotheelcellen.
Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.
Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.
In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.
Toediening van één dosis van 7,5 mg desloratadine per dag beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.
Pseudo-efedrinesulfaat (d-iso-efedrinesulfaat) is een sympathicomimeticum met overwegend een α -mimetische activiteit in vergelijking met de β -activiteit.
Door zijn vasoconstrictieve werking heeft pseudo-efedrinesulfaat een nasaal decongestief effect na orale toediening.
Het heeft een indirecte sympathicomimetische werking, hoofdzakelijk door vrijstelling van adrenerge mediatoren uit de postganglionnaire zenuwuiteinden.
7 Bij de aanbevolen orale doses kan pseudo-efedrine andere sympathicomimetische effecten veroorzaken zoals bloeddrukverhoging, tachycardie of symptomen van stimulatie van het centrale zenuwstelsel.
De klinische werkzaamheid en veiligheid van Aerinaze tabletten werden beoordeeld in twee klinische multicenteronderzoeken van 2 weken met gerandomiseerde parallelgroepen van 1.248 patiënten van 12 tot 78 jaar die seizoengebonden allergische rhinitis hadden.
414 patiënten van hen kregen Aerinaze tabletten.
In beide onderzoeken was de antihistaminewerking van Aerinaze tabletten, gemeten op basis van de totale symptoomscore, uitgezonderd nasale congestie, significant groter dan bij pseudo-efedrine alleen over een behandelingsperiode van 2 weken.
Bovendien was de decongestieve werking van Aerinaze tabletten, gemeten op basis van nasale vulling/congestie, significant groter dan bij desloratadine alleen over een behandelingsperiode van 2 weken.
Er waren geen significante verschillen in de werkzaamheid van Aerinaze tabletten tussen de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar geslacht, leeftijd of ras.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Desloratadine en pseudo-efedrine:
In een farmacokinetische studie met een enkelvoudige dosis Aerinaze kan de plasmaconcentratie van desloratadine binnen 30 minuten na toediening worden gedetecteerd.
De tijd tot maximale plasmaconcentratie (Tmax) voor desloratadine was gemiddeld ongeveer 4-5 uur na toediening, en gemiddelde piekplasmaconcentraties (Cmax) en oppervlakte onder de concentratie/tijdscurve (AUC) van respectievelijk ongeveer 1,09 ng/ml en 31,6 ng⢠hr/ml, werden waargenomen.
Voor pseudo-efedrine werd de gemiddelde Tmax 6-7 uur na toediening bereikt, en gemiddelde piekplasmaconcentraties (Cmax en AUC) van respectievelijk ongeveer 263 ng/ml en 4.588 ng⢠hr/ml, werden waargenomen.
Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid (Cmax en AUC) van desloratadine of pseudo-efedrine.
De halfwaardetijd van desloratadine bedraagt 27,4 uur.
De halfwaardetijd van pseudo-efedrine bedraagt 7,9 uur.
Na orale toediening van Aerinaze gedurende 14 dagen bij normale gezonde vrijwilligers werden de steady state-condities bereikt op dag 10 voor desloratadine, 3-hydroxydesloratadine en pseudo-efedrine.
Voor desloratadine werden gemiddelde steady state-piekplasmaconcentraties (Cmax en AUC (0-12 h)) van respectievelijk ongeveer 1,7 ng/ml en 16 ng⢠hr/ml waargenomen.
Voor pseudo-efedrine werden gemiddelde steady state-piekplasmaconcentraties (Cmax en AUC (0-12 h) van 459 ng/ml en 4.658 ng⢠hr/ml waargenomen.
Desloratadine:
In een reeks farmacokinetische en klinische onderzoeken bereikte 6% van de patiënten een hogere desloratadineconcentratie.
De prevalentie van dit fenotype van trage metaboliseerders was groter bij zwarte volwassenen dan bij blanke volwassenen (18% vs.
2%), hoewel het veiligheidsprofiel van deze patiënten niet verschilde van dat van de algemene populatie.
In een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de tabletformulering werd toegediend aan gezonde volwassen patiënten, bleken vier patiënten trage metaboliseerders van desloratadine te zijn.
Deze patiënten hadden een Cmax concentratie die na ongeveer 7 uur ongeveer 3 maal hoger lag met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.
Desloratadine is matig aan plasmaproteïnen gebonden (83% - 87%).
Pseudo-efedrine sulfaat:
Bij de mens en bij een urinaire pH van ongeveer 6 varieert de eliminatiehalfwaardetijd van 5 tot 8 uur.
Het actieve bestanddeel en zijn metaboliet worden uitgescheiden via de urine; ongeveer 55% tot 75% van de toegediende dosis wordt in ongewijzigde vorm uitgescheiden.
Door het aanzuren van de urine (pH=5)
8 wordt de excretie versneld en de werkingsduur verminderd.
Bij alkalisatie van de urine treedt gedeeltelijke resorptie op.
Een onderzoek naar de interactie tussen de componenten toonde aan dat blootstelling (Cmax en AUC) aan pseudo-efedrine na toediening van pseudo-efedrine alleen bio-equivalent was aan de blootstelling aan pseudo-efedrine na toediening van de Aerinaze tablet.
De Aerinaze formulering had dus geen invloed op de absorptie van pseudo-efedrine.
Men neemt aan dat pseudo-efedrine de placentabarrière en de bloed-hersenbarrière kan passeren.
Het actieve bestanddeel wordt uitgescheiden in de moedermelk.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen pre-klinische studies met Aerinaze uitgevoerd.
Echter, niet-klinische gegevens met desloratadine duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
Het ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.
In acute en meervoudige doses studies vertoonde de combinatie loratadine/pseudo-efedrinesulfaat een lage toxiciteitsgraad.
De combinatie was niet méér toxisch dan elk bestanddeel afzonderlijk en de waargenomen effecten waren in het algemeen te wijten aan het bestanddeel pseudo-efedrine.
Tijdens studies naar de reproductietoxiciteit was de combinatie loratadine/pseudo-efedrinesulfaat niet teratogeen wanneer deze oraal werd toegediend aan ratten in doseringen tot 150 mg/kg/dag en aan konijnen in doseringen tot 120 mg/kg/dag.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Blauwe laag voor onmiddellijke afgifte: maïszetmeel microkristallijne cellulose dinatriumedetaat citroenzuur stearinezuur kleurstof (indigokarmijn E132 aluminiumlak).
Witte laag voor aanhoudende afgifte: hypromellose 2208 microkristallijne cellulose povidon K30 siliciumdioxide magnesiumstearaat.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
9 Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
De blisterverpakkingen in de buitenverpakking bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aerinaze wordt geleverd in unit-dose blisterverpakkingen van laminaat blisterfolie met een foliedichting.
Verpakkingsgrootten van 2, 4, 7, 10, 14 en 20 tabletten.
De blisterverpakking bestaat uit een heldere polychlorotrifluoroethyleen/polyvinylchloride (PCTFE/PVC) film en een aluminium foliedichting bedekt met een vinyllaag die er door middel van warmte op werd aangebracht.
Papier en/of polyester kan zijn toegevoegd aan de buitenzijde van de folie.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
10 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
11 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
SP Labo N.V.
Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in de versie van 21 maart 2007 en uiteengezet in Module 1.8.1. van de aanvraag tot vergunning voor het in de handel brengen, is opgezet en werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en zolang het in de handel gebrachte product in gebruik is.
12 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
13 A.
ETIKETTERING
14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN 2, 4, 7, 10, 14, 20 TABLETTEN MET GEREGULEERDE AFGIFTE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerinaze 2,5 mg/120 mg tabletten met gereguleerde afgifte desloratadine/pseudoefedrine (als sulfaat)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 2,5 mg desloratadine en 120 mg pseudoefedrine (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 tabletten met gereguleerde afgifte 4 tabletten met gereguleerde afgifte 7 tabletten met gereguleerde afgifte 10 tabletten met gereguleerde afgifte 14 tabletten met gereguleerde afgifte 20 tabletten met gereguleerde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Slik de tablet in zijn geheel in met water.
Niet beschadigen, breken of kauwen.
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
15 EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
De blisterverpakkingen in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/399/001 2 tabletten met gereguleerde afgifte EU/1/07/399/002 4 tabletten met gereguleerde afgifte EU/1/07/399/003 7 tabletten met gereguleerde afgifte EU/1/07/399/004 10 tabletten met gereguleerde afgifte EU/1/07/399/005 14 tabletten met gereguleerde afgifte EU/1/07/399/006 20 tabletten met gereguleerde afgifte
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Aerinaze
16 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN 2, 4, 7, 10, 14, 20 TABLETTEN MET GEREGULEERDE AFGIFTE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerinaze 2,5 mg/120 mg tabletten met gereguleerde afgifte desloratadine/pseudoefedrine (als sulfaat)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
17 B.
BIJSLUITER
18 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aerinaze 2,5 mg/120 mg tablet met gereguleerde afgifte desloratadine/pseudo-efedrine (als sulfaat)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aerinaze en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aerinaze gebruikt 3.
Hoe wordt Aerinaze gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aerinaze 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AERINAZE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aerinaze tabletten bevat een combinatie van twee geneesmiddelen, een antihistaminicum en een decongestivum.
Antihistaminica helpen de allergische symptomen te verminderen door de effecten van histamine, een stof die door het lichaam wordt geproduceerd, tegen te gaan.
Decongestiva helpen de neusverstopping te verminderen.
Aerinaze tabletten verlichten de symptomen van seizoengebonden allergische rhinitis (hooikoorts).
Deze symptomen zijn onder andere niezen, loopneus of jeukende neus en ogen, wanneer deze gepaard gaan met neusverstopping.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AERINAZE GEBRUIKT
Gebruik Aerinaze niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, loratadine, pseudoefedrine of voor één van
de andere bestanddelen van Aerinaze.
- als u eveneens geneesmiddelen gebruikt voor het hart of de bloeddruk.
- als u groene staar (glaucoom) heeft, als u moeilijkheden heeft om te urineren, als u lijdt aan een
verstopping van de urinewegen, een verhoogde bloeddruk of een hart- of bloedvatenziekte, als u reeds een beroerte heeft gehad of als u een te hoge schildklieractiviteit heeft.
- Informeer uw arts als u een mono-amino-oxidaseremmer (MAO-remmer) (een klasse van
antidepressiva) gebruikt of als u met een dergelijke behandeling gestopt bent in de loop van de laatste 14 dagen.
Wees extra voorzichtig met Aerinaze Bepaalde situaties kunnen u abnormaal gevoelig maken voor pseudo-efedrine, de stof in dit geneesmiddel die neusverstopping tegengaat.
Informeer uw arts of apotheker voordat u Aerinaze inneemt:
19
- als u 60 jaar of ouder bent.
Ouderen kunnen gevoeliger zijn voor de effecten van dit geneesmiddel.
- als u problemen heeft met uw ogen (zoals een verhoging van de druk binnen in het oog of groene
staar), als u lijdt aan diabetes mellitus (suikerziekte), ulcus pepticum met stenose (zweer die leidt tot vernauwing van de maag, dunne darm of slokdarm), verstopping van de maagpoort of twaalfvingerige darm (inwendige verstopping) of verstopping van de cervix vesicae (verstopping van de blaashals), als u een voorgeschiedenis van bronchospasme (moeilijk kunnen ademen door kramp van de spieren van de luchtwegen) heeft, bij vergrootting van uw prostaat of als u problemen met uw lever, uw nieren of uw blaas heeft.
- als u een chirurgische ingreep moet ondergaan.
U moet dan de behandeling met Aerinaze misschien
gedurende enkele dagen stopzetten.
- als u een digitalispreparaat gebruikt, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om bepaalde
hartaandoeningen te behandelen, aangezien de dosering dan misschien moet worden aangepast.
- als u α -methyldopa, mecamylamine, reserpine, veratrum-alkaloïden of guanethidine voor de
bloeddruk gebruikt, aangezien de dosering dan misschien moet worden aangepast.
- als u decongestiva (langs nasale of orale weg), eetlustremmers (dieetpillen) of amfetaminen
gebruikt, aangezien deze geneesmiddelen uw bloeddruk kunnen verhogen, als ze gelijktijdig met Aerinaze worden genomen.
- als u ergot-alkaloïden (zoals dihydro-ergotamine, ergotamine of methylergometrine) voor migraine
gebruikt.
Deze geneesmiddelen kunnen uw bloeddruk verhogen als ze gelijktijdig met Aerinaze worden genomen.
- als u linezolide (een antibioticum), bromocriptine (voor onvruchtbaarheid of de ziekte van
Parkinson), cabergoline, lisuride en pergolide (voor de ziekte van Parkinson) gebruikt.
Deze geneesmiddelen kunnen uw bloeddruk verhogen als ze gelijktijdig met Aerinaze worden genomen.
- als u antacida gebruikt, aangezien het de werkzaamheid van Aerinaze kan verhogen.
- als u kaoline gebruikt, aangezien het de werkzaamheid van Aerinaze kan verminderen.
Vertel uw arts wanneer u een van de volgende symptomen ervaart, of wanneer deze symptomen bij u worden vastgesteld: ⢠hoge bloeddruk ⢠een snelle of kloppende hartslag ⢠een abnormaal hartritme ⢠misselijkheid en hoofdpijn of verergerde hoofdpijn terwijl u Aerinaze gebruikt.
Uw arts kan u dan aanraden uw behandeling stop te zetten.
Eén van de stoffen in Aerinaze, pseudo-efedrinesulfaat, kan mogelijk misbruikt worden en hoge doses pseudo-efedrinesulfaat kunnen toxisch zijn.
Laboratoriumtesten Stop ten minste 48 uur vóór het uitvoeren van allergietesten met de inname van Aerinaze.
Atleten die Aerinaze nemen, kunnen positief bevonden worden bij dopingtesten.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van Aerinaze met voedsel en drank Aerinaze tabletten kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Het gebruik van Aerinaze wordt niet aanbevolen als u zwanger bent.
20 Verminderde melkproductie bij moeders die borstvoeding geven werd gemeld bij pseudo-efedrine, een bestanddeel van Aerinaze.
Als u borstvoeding geeft, wordt het gebruik van Aerinaze niet aanbevolen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Aerinaze wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.
In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.
3.
HOE WORDT AERINAZE GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Aerinaze nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder:
Neem tweemaal per dag één Aerinaze tablet in met een glas water, met of zonder voedsel.
Slik de tablet in zijn geheel in zonder de tablet te beschadigen, te breken of te kauwen.
Aerinaze mag niet gebruikt worden door kinderen jonger dan 12 jaar.
Neem niet meer van Aerinaze tabletten in dan aangegeven op het etiket.
Neem de tabletten niet vaker dan aangegeven.
Neem dit geneesmiddel niet langer dan 10 dagen, zonder onderbreking, tenzij uw arts u anders heeft voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van Aerinaze heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer Aerinaze inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan direct contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aerinaze te gebruiken Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aerinaze bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Neem contact op met uw arts of apotheker als u enige reactie op Aerinaze heeft die aanhoudt, hinderlijk is of waarvan u denkt dat die ernstig is.
Bijwerkingen die vaak (bij ten minste 1 op 100 patiënen) gemeld werden met Aerinaze, zijn onder andere: versnelde hartslag, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, droge mond, duizeligheid, pijnlijke keel, verminderde eetlust, verstopping, suiker in de urine, verhoogde suikerspiegel in het bloed, dorst, vermoeidheid, hoofdpijn, verstoorde slaap, nervositeit en slaperigheid.
Bijwerkingen die soms (bij ten minste 1 op 1.000 patiënten) gemeld werden, zijn onder andere: kloppende of onregelmatige hartslag, verhoogde lichaamsbeweging, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), opvliegers, verwarring, troebel zicht, droge ogen, neusbloedingen, geïrriteerde neus, ontsteking van
21 de neus, loopneus, onsteking van de sinussen, droge keel, maagpijn, buikgriep, misselijkheid, abnormale stoelgang, pijnlijk of moeilijk urineren, problemen bij het urineren, veranderingen in het aantal keren urineren, jeuk, rillingen, verminderde reukzin, abnormale leverfunctietesten, agitatie, angst en prikkelbaarheid.
Sinds desloratadine in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.
Gevallen van hartkloppingen, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, hallucinaties, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, toevallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AERINAZE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Aerinaze niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de blisterverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
De blisterverpakkingen in de buitenverpakking bewaren.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aerinaze
- De werkzame bestanddelen zijn desloratadine en pseudo-efedrine (als sulfaat)
- Elk tablet bevat 2,5 mg desloratadine en 120 mg pseudo-efedrine (als sulfaat).
- De andere bestanddelen zijn:
- Niet-werkzame bestanddelen in de blauwe laag voor onmiddellijke afgifte: maïszetmeel,
microkristallijne cellulose, dinatriumedetaat, citroenzuur, stearinezuur en kleurstof (indigokarmijn E132 Aluminumlak).
- Niet-werkzame bestanddelen in de witte laag voor aanhoudende afgifte: hypromellose 2208,
microkristallijne cellulose, povidon K30, siliciumdioxide en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Aerinaze er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Aerinaze is een blauwe en witte, ovale tablet bestaande uit 2 lagen met aan de blauwe zijde de inscriptie â D12â.
Aerinaze tabletten worden verpakt in doosjes van 2, 4, 7, 10, 14, of 20 tabletten in blisterverpakkingen, van laminaat blisterfolie met een foliedichting.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
22 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België.
Fabrikant:
SP Labo N.V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñл.
"ÐÑоÑ.
Ðилко ÐиÑев" â 7, ÐµÑ .3 BG-СоÑÐ¸Ñ 1504 Тел.: +359 2 944 1073
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Na PÅ ÃkopÄ 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0)800 778 78 78
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Badener Strasse 23 A-2514 Traiskirchen Tel: + 43-(0)2252 502-0
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Al.
Jerozolimskie 195a PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España
Portugal
23 Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
7, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 3/PB 3 FIN-02201 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 SE-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
24
| human medication | aerinaze |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/313
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AERIUS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Aerius?
Aerius is een geneesmiddel dat de werkzame stof desloratadine bevat.
Het is verkrijgbaar als tablet van 5 mg, als oraal lyofilisaat (dispergeerbare tablet) van 5 mg, als orodispergeerbare tabletten (tabletten die smelten op de tong) van 2,5 mg en 5 mg, als siroop van 0,5 mg/ml en als orale oplossing van 0,5 mg/ml.
Wanneer wordt Aerius voorgeschreven?
Aerius wordt gebruikt voor de verlichting van de symptomen van allergische rhinitis (ontsteking van de neusholten veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of een allergie voor stofmijt) of urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie, met symptomen zoals jeuk en netelroos).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Aerius gebruikt?
De aanbevolen dosis voor volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder) is 5 mg eenmaal daags.
Bij kinderen is de dosis afhankelijk van hun leeftijd.
Voor kinderen van 1 t/m 5 jaar is de dosis 1,25 mg eenmaal daags, toegediend als siroop of orale oplossing van 2,5 ml.
Voor kinderen van 6 t/m 11 jaar is de dosis 2,5 mg eenmaal daags, in de vorm van 5 ml siroop of orale oplossing, of als één smelttablet van 2,5 mg.
Bij volwassenen en adolescenten mag iedere vorm van het geneesmiddel worden gebruikt.
Aerius kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Hoe werkt Aerius?
De werkzame stof in Aerius, desloratadine, is een antihistamine.
Het blokkeert de receptoren waaraan histamine, een stof in het lichaam die allergische symptomen veroorzaakt, zich normaal vasthecht.
Wanneer de receptoren geblokkeerd worden, heeft histamine dit effect niet meer, wat leidt tot een vermindering van de symptomen van de allergie.
Hoe is Aerius onderzocht?
Aerius is onderzocht in acht studies waarbij ongeveer 4 800 volwassen en adolescente patiënten met allergische rhinitis betrokken waren (waaronder vier studies naar seizoensgebonden allergische rhinitis en twee studies onder patiënten die ook astma hadden).
De werkzaamheid van Aerius werd gemeten
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. door te kijken naar de verandering van de symptomen (loopneus, jeuk, niezen en verstopping) vóór en na een behandeling van twee of vier weken.
Aerius is ook onderzocht bij 416 patiënten met urticaria.
De werkzaamheid werd gemeten door te kijken naar de verandering van de symptomen (jeuk, aantal plekken met netelroos en de grootte ervan, slaap- en dagritmestoornissen) voorafgaand aan en volgend op zes weken behandeling.
In alle onderzoeken werd de werkzaamheid van Aerius vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling).
Aanvullende studies werden gepresenteerd om aan te tonen dat de siroop, orale oplossing en smelttabletten op dezelfde manier door het lichaam werden behandeld als de tabletten en om aan te tonen dat deze veilig bij kinderen kunnen worden gebruikt.
Welke voordelen bleek Aerius tijdens de studies te hebben?
Uit de gecombineerde resultaten van alle onderzoeken naar allergische rhinitis bleek dat de symptoomscore na twee weken behandeling met 5 mg Aerius gemiddeld met 25 tot 32% was gedaald, ten opzichte van 12 tot 26% bij placebobehandeling.
In de twee onderzoeken naar urticaria was de daling van de symptoomscore na zes weken behandeling met Aerius 58% en 67%, tegenover 40% en 33% bij placebobehandeling.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Aerius in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij volwassenen en adolescenten zijn vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).
Bij kinderen zijn de bijwerkingen vergelijkbaar.
Bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn de meest voorkomende bijwerkingen diarree (3,7%), koorts (2,3%) en slapeloosheid (2,3%).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Aerius.
Aerius mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor desloratadine, loratadine of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Aerius goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Aerius groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de verlichting van de symptomen in verband met allergische rhinitis of urticaria.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Aerius.
Overige informatie over Aerius:
De Europese Commissie heeft op 15 januari 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Aerius verleend aan de firma SP Europe.
De handelsvergunning werd op 15 januari 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Aerius.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/00/160/001
Aerius
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
1 tablet
EU/1/00/160/002
Aerius
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
2 tabletten
EU/1/00/160/003
Aerius
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
3 tabletten
EU/1/00/160/004
Aerius
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
5 tabletten
EU/1/00/160/005
Aerius
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
7 tabletten
EU/1/00/160/006
Aerius
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
10 tabletten
EU/1/00/160/007
Aerius
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
14 tabletten
EU/1/00/160/008
Aerius
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
15 tabletten
EU/1/00/160/009
Aerius
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
20 tabletten
EU/1/00/160/010
Aerius
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
21 tabletten
EU/1/00/160/011
Aerius
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
30 tabletten
EU/1/00/160/012
Aerius
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
50 tabletten
EU/1/00/160/013
Aerius
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
100 tabletten
EU/1/00/160/014
Aerius
0,5 mg/ml
Stroop
Oraal gebruik
fles (glazen)
30 ml
1 fles met 1 lepel
EU/1/00/160/015
Aerius
0,5 mg/ml
Stroop
Oraal gebruik
fles (glazen)
50 ml
1 fles met 1 lepel
EU/1/00/160/016
Aerius
0,5 mg/ml
Stroop
Oraal gebruik
fles (glazen)
60 ml
1 fles met 1 lepel
1/5 EU/1/00/160/017
Aerius
0,5 mg/ml
Stroop
Oraal gebruik
fles (glazen)
100 ml
1 fles met 1 lepel
EU/1/00/160/018
Aerius
0,5 mg/ml
Stroop
Oraal gebruik
fles (glazen)
120 ml
1 fles met 1 lepel
EU/1/00/160/019
Aerius
0,5 mg/ml
Stroop
Oraal gebruik
fles (glazen)
150 ml
1 fles met 1 lepel
EU/1/00/160/020
Aerius
0,5 mg/ml
Stroop
Oraal gebruik
fles (glazen)
225 ml
1 fles met 1 lepel
EU/1/00/160/021
Aerius
0,5 mg/ml
Stroop
Oraal gebruik
fles (glazen)
300 ml
1 fles met 1 lepel
EU/1/00/160/022
Aerius
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
1
EU/1/00/160/023
Aerius
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
2
EU/1/00/160/024
Aerius
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
3
EU/1/00/160/025
Aerius
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
5
EU/1/00/160/026
Aerius
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
7
EU/1/00/160/027
Aerius
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
10
EU/1/00/160/028
Aerius
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
14
EU/1/00/160/029
Aerius
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
15
EU/1/00/160/030
Aerius
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
20
EU/1/00/160/031
Aerius
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
21
EU/1/00/160/032
Aerius
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
30
EU/1/00/160/033
Aerius
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
50
2/5 EU/1/00/160/034
Aerius
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
100
EU/1/00/160/035
Aerius
0,5 mg/ml
Stroop
Oraal gebruik
fles (glazen)
150 ml
1 fles met 1 doseerspuit voor orale toediening
EU/1/00/160/036
Aerius
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
90 tabletten
EU/1/00/160/037
Aerius
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
5 tabletten
EU/1/00/160/038
Aerius
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
6 tabletten
EU/1/00/160/039
Aerius
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
10 tabletten
EU/1/00/160/040
Aerius
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
12 tabletten
EU/1/00/160/041
Aerius
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
15 tabletten
EU/1/00/160/042
Aerius
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
18 tabletten
EU/1/00/160/043
Aerius
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
20 tabletten
EU/1/00/160/044
Aerius
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
30 tabletten
EU/1/00/160/045
Aerius
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
50 tabletten
EU/1/00/160/046
Aerius
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
60 tabletten
EU/1/00/160/047
Aerius
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
90 tabletten
EU/1/00/160/048
Aerius
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
100 tabletten
EU/1/00/160/049
Aerius
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
5 tabletten
3/5 EU/1/00/160/050
Aerius
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
6 tabletten
EU/1/00/160/051
Aerius
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
10 tabletten
EU/1/00/160/052
Aerius
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
12 tabletten
EU/1/00/160/053
Aerius
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
15 tabletten
EU/1/00/160/054
Aerius
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
18 tabletten
EU/1/00/160/055
Aerius
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
20 tabletten
EU/1/00/160/056
Aerius
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
30 tabletten
EU/1/00/160/057
Aerius
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
50 tabletten
EU/1/00/160/058
Aerius
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
60 tabletten
EU/1/00/160/059
Aerius
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
90 tabletten
EU/1/00/160/060
Aerius
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
100 tabletten
EU/1/00/160/061
Aerius
0,5 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
fles (glazen) + lepel (plastic)
30 ml
1 fles
EU/1/00/160/062
Aerius
0,5 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
fles (glazen) + lepel (plastic)
50 ml
1 fles
EU/1/00/160/063
Aerius
0,5 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
fles (glazen) + lepel (plastic)
60 ml
1 fles
EU/1/00/160/064
Aerius
0,5 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
fles (glazen) + lepel (plastic)
100 ml
1 fles
EU/1/00/160/065
Aerius
0,5 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
fles (glazen) + lepel (plastic)
120 ml
1 fles
EU/1/00/160/066
Aerius
0,5 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
fles (glazen) + lepel (plastic)
150 ml
1 fles
4/5 EU/1/00/160/067
Aerius
0,5 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
fles (glazen) + lepel (plastic)
225 ml
1 fles
EU/1/00/160/068
Aerius
0,5 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
fles (glazen) + lepel (plastic)
300 ml
1 fles
EU/1/00/160/069
Aerius
0,5 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
fles (glazen) + spuit (plastic)
150 ml
1 fles
5/5
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerius 5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 5 mg desloratadine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Aerius is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:
- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)
- urticaria (zie rubriek 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): één tablet, eenmaal per dag, wel of niet bij de maaltijd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).
Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.
Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid en de veiligheid van Aerius tabletten bij kinderen jonger dan 12 jaar werden nog niet vastgesteld.
Bij ernstige nierinsufficiëntie moet Aerius met omzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 5.2).
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
2 Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met desloratadinetabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).
In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Aerius gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.
De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.
Daarom wordt het gebruik van Aerius tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Aerius niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.
Patiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria werden er bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag bijwerkingen waargenomen bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Aerius dan bij degenen behandeld met placebo.
De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).
In een klinisch onderzoek met 578 adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar was hoofdpijn de meest voorkomende bijwerking; dit kwam voor bij 5,9% van de patiënten die met desloratadine behandeld werden en bij 6,9% van de patiënten die placebo kregen.
Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Psychische stoornissen Hallucinaties Zenuwstelselaandoeningen Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen Hartaandoeningen Tachycardie, palpitaties Maagdarmstelselaandoeningen Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree Lever- en galaandoeningen Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Myalgie Algemene aandoeningen Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)
4.9 Overdosering
3 Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren.
Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis, waarbij tot 45 mg desloratadine werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.
Desloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:
R06A X27
Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.
Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.
Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.
De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.
In een klinisch farmacologisch onderzoek waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (negen keer de klinische dosis) werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.
Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.
Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.
In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.
Toediening van één dosis van 7,5 mg Aerius per dag beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.
Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardmetingen van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.
In klinische farmacologische onderzoeken potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de door alcohol geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.
Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.
Bij patiënten met allergische rhinitis verlichtte Aerius doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.
Aerius hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.
De werkzaamheid van Aerius tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.
Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassificeerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.
Intermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per
4 week of gedurende minder dan 4 weken.
Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.
Aerius verlichtte doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjunctivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.
De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.
Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.
Aangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.
In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met patiënten met chronische idiopathische urticaria bleek Aerius aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.
In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.
Zoals voor andere onderzoeken met antihistaminica voor chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.
Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, vergeleken met 19% van de patiënten behandeld met placebo.
De behandeling met Aerius verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening.
Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.
De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.
De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.
In een farmacokinetisch onderzoek waarbij de demografie van de patiënten vergelijkbaar was met die van de algemene seizoengebonden allergische rhinitis-populatie, werd een hogere concentratie desloratadine bereikt bij 4% van de patiënten.
Dit percentage kan variëren in functie van de etnische achtergrond.
De maximale desloratadineconcentratie was ongeveer 3 maal hoger na ongeveer 7 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.
Het veiligheidsprofiel van deze patiënten verschilde niet van dat van de algemene populatie.
Desloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).
Er is geen bewijs van klinisch significante geneesmiddelaccumulatie na één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag gedurende 14 dagen.
Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.
Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.
In een onderzoek met eenmalige dosis waarbij de dosis desloratadine 7,5 mg bedroeg, bleek voedsel (vetrijk, calorierijk ontbijt) geen effect te hebben op de beschikbaarheid van desloratadine.
Uit een ander onderzoek is gebleken dat grapefruitsap (pompelmoessap) geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
5 Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.
Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Het ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern: calciumwaterstoffosfaat dihydraat, microkristallijne cellulose, maïszetmeel, talk.
Tabletomhulling: filmomhulling (bevat lactose monohydraat, hypromellose, titaniumdioxide, macrogol 400, indigotine (E 132)), heldere omhulling (bevat hypromellose, macrogol 400), carnauba was, witte was.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aerius wordt geleverd in een blisterverpakking met enkelvoudige dosis, van laminaat blisterfolie met een foliedichting.
De blisterverpakking bestaat uit een polychlorotrifluoroethyleen (PCTFE) / Polyvinylchloride (PVC) film (zijde waarmee het product in contact komt) en een aluminium foliedichting bedekt met een vinyllaag die er door middel van warmte op werd aangebracht (zijde waarmee het product in contact komt); ze worden door middel van warmte aan elkaar gelast.
Verpakkingen van 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 90 en 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
6 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/160/001-013 EU/1/00/160/036
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:
15 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
7 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerius 0,5 mg/ml stroop
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml stroop bevat 0,5 mg desloratadine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Stroop
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Aerius is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:
- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)
- urticaria (zie rubriek 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Aerius kan wel of niet bij de maaltijd genomen worden voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).
De voorschrijver dient zich ervan bewust te zijn dat de meeste gevallen van rhinitis bij kinderen jonger dan 2 jaar infectieus van oorsprong zijn (zie rubriek 4.4) en dat er geen gegevens beschikbaar zijn die de behandeling van infectieuze rhinitis met Aerius ondersteunen.
Kinderen van 1 tot en met 5 jaar:
2,5 ml (1,25 mg) Aerius stroop eenmaal per dag.
Kinderen van 6 tot en met 11 jaar:
5 ml (2,5 mg) Aerius stroop eenmaal per dag.
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder):
10 ml (5 mg) Aerius stroop eenmaal per dag.
Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.
Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
8 De werkzaamheid en de veiligheid van Aerius stroop bij kinderen jonger dan 1 jaar werden nog niet vastgesteld.
Bij kinderen jonger dan 2 jaar is de diagnose van allergische rhinitis bijzonder moeilijk te onderscheiden van andere vormen van rhinitis.
De afwezigheid van een bovenste luchtweginfectie of structurele abnormaliteiten, alsook de voorgeschiedenis van de patiënt, lichamelijke onderzoeken en geschikte laboratorium- en huidtesten moeten overwogen worden.
Ongeveer 6% van de volwassenen en kinderen van 2 tot 11 jaar zijn wat fenotype betreft trage metaboliseerders van desloratadine en vertonen een hogere blootstelling (zie rubriek 5.2).
De veiligheid van Aerius stroop bij kinderen van 2 tot 11 jaar die trage metaboliseerders zijn is dezelfde als bij kinderen die normale metaboliseerders zijn.
De effecten van Aerius stroop bij trage metaboliseerders < 2 jaar werden niet bestudeerd.
Bij ernstige nierinsufficiëntie moet Aerius met omzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 5.2).
Dit geneesmiddel bevat sucrose en sorbitol; patiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat de kleurstof E 110 die allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Aerius tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).
In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Aerius tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.
De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.
Daarom wordt het gebruik van Aerius tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Aerius niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.
Patiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken met een pediatrische populatie werd Aerius stroop aan een totaal van 246 kinderen van 6 maanden tot en met 11 jaar toegediend.
De totale incidentie van bijwerkingen bij kinderen van 2 tot 11 jaar was dezelfde voor de groepen die Aerius stroop of placebo kregen.
Bij zuigelingen en peuters van 6 tot 23 maanden waren de meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan bij placebo diarree (3,7%), koorts (2,3%) en slapeloosheid (2,3%).
In klinische onderzoeken met volwassenen en adolescenten met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria, werden er bij de aanbevolen dosis
9 bijwerkingen gemeld bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Aerius dan bij degenen behandeld met placebo.
De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).
Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen
Hallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen
Hartaandoeningen
Tachycardie, palpitaties
Maagdarmstelselaandoeningen
Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree
Lever- en galaandoeningen
Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen
Myalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)
4.9 Overdosering
Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren.
Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarbij tot 45 mg desloratadine aan volwassenen en adolescenten werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.
Desloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:
R06A X27
Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.
Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.
Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.
De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.
De werkzaamheid van Aerius stroop is niet onderzocht in afzonderlijke pediatrische onderzoeken.
De veiligheid van Aerius stroop werd aangetoond in drie pediatrische onderzoeken.
Kinderen van 1 - 11 jaar die kandidaat waren voor een therapie met antihistaminica kregen een dagdosis van 1,25 mg (1 tot en met 5 jaar) of 2,5 mg (6 tot en met 11 jaar) desloratadine.
De behandeling werd goed verdragen, wat bleek uit klinische laboratoriumtesten, vitale functies en ECG-intervalgegevens, waaronder QTc.
Bij de aanbevolen doses waren de plasmaconcentraties van desloratadine (zie rubriek 5.2) vergelijkbaar bij de pediatrische en de volwassenenpopulatie.
10 Aangezien het verloop van allergische rhinitis/chronische idiopathische urticaria en het profiel van desloratadine vergelijkbaar zijn bij volwassen en pediatrische patiënten, kunnen de gegevens over de werkzaamheid van desloratadine voor de pediatrische populatie geëxtrapoleerd worden.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks aan volwassenen en adolescenten werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.
In een klinisch farmacologisch onderzoek met volwassenen en adolescenten waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (9 keer de klinische dosis) aan volwassenen werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.
Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.
In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag voor volwassenen en adolescenten was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.
Toediening van één dosis van 7,5 mg Aerius tabletten per dag aan volwassenen en adolescenten beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.
Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.
In klinische farmacologische onderzoeken met volwassenen potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.
Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.
Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.
De werkzaamheid van Aerius stroop is niet bestudeerd in pediatrische onderzoeken bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Bij volwassenen en adolescenten met allergische rhinitis verlichtte Aerius tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.
Aerius hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.
De werkzaamheid van Aerius tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.
Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassificeerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.
Intermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken.
Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.
Aerius tabletten verlichtten doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjuncitivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.
De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.
Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.
Aangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.
In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met chronische idiopathische urticaria- patiënten bleek Aerius aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en
11 het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.
In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.
Zoals in andere onderzoeken met antihistaminica voor chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.
Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, vergeleken met 19% van de patiënten behandeld met placebo.
De behandeling met Aerius verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening van desloratadine aan volwassenen en adolescenten.
Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.
De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.
De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.
In een reeks farmacokinetische en klinische studies bereikte 6% van de patiënten een hogere desloratadineconcentratie.
De prevalentie van deze fenotypisch trage metaboliseerder was vergelijkbaar voor volwassenen (6%) en pediatrische patiënten van 2 tot 11 jaar oud (6%), en groter bij de zwarte populatie (18% volwassenen, 16% kinderen) dan bij de blanke populatie (2% volwassenen, 3% kinderen) voor beide patiëntengroepen.
In een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de tabletformulering werd toegediend aan gezonde volwassen patiënten, bleken vier patiënten trage metaboliseerders van desloratadine te zijn.
Deze patiënten hadden een Cmax-concentratie die 3 keer hoger was na ongeveer 7 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.
Gelijkaardige farmacokinetische parameters werden waargenomen in een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de stroopformulering werd toegediend aan pediatrische trage metaboliseerders van 2 tot 11 jaar oud, bij wie de diagnose van allergische rhinitis werd gesteld.
De blootstelling (AUC) aan desloratadine was ongeveer 6 keer hoger en de Cmax was ongeveer 3 tot 4 keer hoger na 3-6 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 120 uur.
Blootstelling was dezelfde bij volwassen en pediatrische trage metaboliseerders indien ze behandeld werden met doses aangepast aan de leeftijd.
Het totale veiligheidsprofiel van deze patiënten verschilde niet van dat van de algemene populatie.
De effecten van Aerius stroop bij trage metaboliseerders < 2 jaar werd niet bestudeerd.
Desloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).
Er is geen bewijs van klinisch significante accumulatie van het actief bestanddeel na toediening van één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag aan volwassenen en adolescenten gedurende 14 dagen.
In een cross-over-onderzoek met eenmalige dosis desloratadine bleken de tablet- en de stroopformulering bio-equivalent te zijn.
In afzonderlijke onderzoeken met eenmalige dosis hadden pediatrische patiënten bij de aanbevolen doses AUC- en Cmax-waarden voor desloratadine die vergelijkbaar waren met die van volwassenen die een dosis van 5 mg desloratadinestroop kregen.
Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.
Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.
12 In een onderzoek met eenmalige dosis waarbij de dosis desloratadine 7,5 mg bedroeg, bleek voedsel (vetrijk, calorierijk ontbijt) geen effect te hebben op de beschikbaarheid van desloratadine.
Uit een ander onderzoek is gebleken dat grapefruitsap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.
Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Het ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Propyleenglycol, sorbitol, watervrij citroenzuur, natriumcitraat, natriumbenzoaat, dinatriumedetaat, gezuiverd water, sucrose, natuurlijke en kunstmatige smaakstof (kauwgomsmaakstof), oranje kleurstof E110.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aerius stroop wordt geleverd in flessen van 30, 50, 60, 100, 120, 150, 225 en 300 ml in type III amberkleurige glazen flessen met een kinderveilige polypropyleen dop.
De dop is afgedicht met polyethyleen met een lage densiteit (LDPE), polyethyleenschuim, ethyleenvinylacetaat (EVA) en polyvinylideenchloride (PvDC).
De zijde waarmee het product in contact komt is LDPE.
Aerius stroop wordt geleverd met een hard, doorzichtig, polystyreen maatlepeltje, voorzien van een dosisaanduiding van 2,5 ml en 5 ml, of met een plastic doseerspuit voor orale toediening met schaalverdelingen van 2,5 ml en 5 ml (enkel voor de fles van 150 ml).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
13 Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/160/014-021 EU/1/00/160/035
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:
15 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerius 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén dosis Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik bevat 5 mg desloratadine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Lyophilisaat voor oraal gebruik
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Aerius is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:
- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)
- urticaria (zie rubriek 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): eenmaal per dag één dosis Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik op de tong leggen voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).
Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik valt onmiddellijk uiteen en water of een andere vloeistof is niet nodig.
De dosis kan wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.
Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.
Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.
De blisterverpakking dient vlak voor gebruik voorzichtig te worden opengetrokken en het lyophilisaat voor oraal gebruik moet eruit worden gehaald zonder deze te beschadigen.
Het lyophilisaat voor oraal gebruik wordt op de tong gelegd, waar deze direct uiteen zal vallen.
Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.
De dosis dient onmiddelijk na opening van de blisterverpakking te worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.
15 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid en de veiligheid van Aerius tabletten bij kinderen jonger dan 12 jaar werden nog niet vastgesteld.
Bij ernstige nierinsufficiëntie moet Aerius met omzichtigheid worden gebruikt.
Dit product bevat 1,75 mg aspartaam per dosis.
Aspartaam bevat fenylalanine, die schadelijk kan zijn voor personen met fenylketonurie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Aerius tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).
In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Aerius tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.
De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.
Daarom wordt het gebruik van Aerius tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Aerius niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.
Patiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria werden er bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag bijwerkingen waargenomen bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Aerius tabletten dan bij degenen behandeld met placebo.
De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).
In een klinisch onderzoek met 578 adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar was hoofdpijn de meest voorkomende bijwerking; dit kwam voor bij 5,9% van de patiënten die met desloratadine behandeld werden en bij 6,9% van de patiënten die placebo kregen.
Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen
Hallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen
Hartaandoeningen
Tachycardie, palpitaties
Maagdarmstelselaandoeningen
Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree
Lever- en galaandoeningen
Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myalgie
16
Algemene aandoeningen Zeer zelden:
Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)
4.9 Overdosering
Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren.
Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis, waarbij tot 45 mg desloratadine werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.
Desloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:
R06A X27
Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.
Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.
Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.
De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.
In twee onderzoeken met eenmalige dosis werd Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik goed verdragen, zoals blijkt uit klinische laboratoriumbevindingen, lichamelijke onderzoeken, vitale functies en gegevens over de ECG-intervallen.
Bij de aanbevolen dosis bleek Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik bio-equivalent te zijn met de klassieke tabletformuleringen van desloratadine.
Daarom wordt er verwacht dat de werkzaamheid van Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik overeenkomt met die van de tabletformulering van Aerius.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.
In een klinisch farmacologisch onderzoek waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (negen keer de klinische dosis) werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.
Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.
Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.
In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.
Toediening van één dosis van 7,5 mg Aerius tabletten per dag beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.
Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.
In klinische farmacologische onderzoeken potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.
Er werden geen significante
17 verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.
Bij patiënten met allergische rhinitis verlichtte Aerius tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.
Aerius tabletten hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.
De werkzaamheid van Aerius tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.
Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassificeerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.
Intermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken.
Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.
Aerius verlichtte doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjunctivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.
De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.
Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.
Aangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.
In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met patiënten met chronische idiopathische urticaria bleek Aerius aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.
In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.
Zoals voor andere onderzoeken met antihistaminica in chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.
Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, in vergelijking met 19% van de patiënten behandeld met placebo.
De behandeling met Aerius verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening.
Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.
De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.
De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.
In een farmacokinetisch onderzoek waarbij de demografie van de patiënten vergelijkbaar was met die van de algemene seizoengebonden allergische rhinitis-populatie, werd een hogere concentratie desloratadine bereikt bij 4% van de patiënten.
Dit percentage kan variëren in functie van de etnische achtergrond.
De maximale desloratadineconcentratie was ongeveer 3 maal hoger na ongeveer 7 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.
Het veiligheidsprofiel van deze patiënten verschilde niet van dat van de algemene populatie.
18 Desloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).
Er is geen bewijs van klinisch significante geneesmiddelaccumulatie na één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag gedurende 14 dagen.
Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.
Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.
In cross-over-onderzoeken met eenmalige dosis Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik en Aerius tabletten bleken de formuleringen bio-equivalent te zijn.
De aanwezigheid van voedsel heeft geen significant effect op de AUC en Cmax van Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik, hoewel de aanwezigheid van voedsel de Tmax van desloratadine verlengt van 2,5 tot 4 uur en de Tmax van 3-OH-desloratadine van 4 tot 6 uur.
Uit een afzonderlijk onderzoek is gebleken dat pompelmoessap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.
Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Een onderzoek bij hamsters naar slijmvlieslaagirritatie in de wangzak met de snel oplossende vorm wees geen significant lokaal irriterend effect uit.
Het ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
gelatine mannitol aspartaam (E951) kaliumpolacriline Dye Opatint Red (bevat rood ijzeroxide (E172) en hypromellose (E464)) tuttifrutti-aroma watervrij citroenzuur
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
19 Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik wordt geleverd in blisterverpakkingen met enkelvoudige dosis, van laminaat blisterfolie met een foliedichting.
De blisterverpakking bestaat uit een polyvinylchloride (PVC) film (zijde waarmee het product in contact komt) en een samengesmolten aluminium foliedichting bedekt met een vinyllaag die er door middel van warmte op werd aangebracht (zijde waarmee het product in contact komt); ze worden door middel van warmte aan elkaar gelast.
Verpakkingen met 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 doses lyophilisaat voor oraal gebruik.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/160/022-034
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:
15 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
20 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerius 2,5 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere dosis Aerius orodispergeerbare tablet bevat 2,5 mg desloratadine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tablet
Lichtrode, vlakke, ronde, gespikkelde tabletten, met aan één zijde de inscriptie âKâ.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Aerius is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:
- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)
- urticaria (zie rubriek 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Kinderen van 6 tot 11 jaar: eenmaal per dag één 2,5 mg Aerius orodispergeerbare tablet in de mond nemen voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): eenmaal per dag twee 2,5 mg Aerius orodispergeerbare tabletten in de mond nemen voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).
De dosis kan onafhankelijk van de maaltijd ingenomen worden.
Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.
Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.
De blisterverpakking dient vlak voor gebruik voorzichtig te worden opengetrokken en de orodispergeerbare tablet moet eruit worden gehaald zonder deze te beschadigen.
De orodispergeerbare tablet wordt op de tong gelegd, waar deze direct uiteen zal vallen.
Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.
De dosis dient onmiddelijk na opening van de blisterverpakking te worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
21 Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid en veiligheid van Aerius 2,5 mg orodispergeerbare tabletten bij kinderen jonger dan 6 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Bij ernstige nierinsufficiëntie moet Aerius met omzichtigheid worden gebruikt.
Dit product bevat 1,4 mg fenylalanine per 2,5 mg dosis Aerius orodispergeerbare tablet.
Fenylalanine kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Aerius tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).
In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Aerius tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.
De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.
Daarom wordt het gebruik van Aerius tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Aerius niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.
Patiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken werd desloratadine in de stroopformulering toegediend aan een pediatrische populatie.De totale incidentie van bijwerkingen was gelijk bij de desloratadine stroop-groep en de placebogroep en verschilde niet significant van het veiligheidsprofiel dat bij volwassen patiënten werd waargenomen.
In klinische onderzoeken met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria werden er bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag bijwerkingen waargenomen bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Aerius tabletten dan bij degenen behandeld met placebo.
De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).
In een klinisch onderzoek met 578 adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar was hoofdpijn de meest voorkomende bijwerking; dit kwam voor bij 5,9% van de patiënten die met desloratadine behandeld werden en bij 6,9% van de patiënten die placebo kregen.
Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
22 Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen
Hallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen
Hartaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen
Tachycardie, palpitaties Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen Zeer zelden:
Myalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)
4.9 Overdosering
Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren.
Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis, waarbij tot 45 mg desloratadine werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.
Desloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:
R06A X27
Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.
Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.
Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.
De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.
In twee onderzoeken met eenmalige dosis werd Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik goed verdragen, zoals blijkt uit klinische laboratoriumbevindingen, lichamelijke onderzoeken, vitale functies en gegevens over de ECG-intervallen.
Bovendien werden Aerius orodispergeerbare tabletten goed verdragen in een onderzoek met meervoudige doses.
Bij de aanbevolen dosis bleek Aerius 5 mg orodispergeerbare tablet bio-equivalent te zijn met de conventionele Aerius 5 mg tabletformulering en de formulering van Aerius 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik van desloratadine.
Daarom wordt er verwacht dat de werkzaamheid van Aerius orodispergeerbare tablet overeenkomt met die van de tabletformulering van Aerius.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.
In een klinisch farmacologisch onderzoek waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (negen keer de klinische dosis) werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.
23 Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.
Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.
In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.
Toediening van één dosis van 7,5 mg Aerius tabletten per dag beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.
Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.
In klinische farmacologische onderzoeken potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.
Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.
Bij patiënten met allergische rhinitis verlichtte Aerius tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.
Aerius tabletten hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.
De werkzaamheid van Aerius tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.
Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassificeerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.
Intermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken.
Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.
Aerius verlichtte doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjunctivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.
De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.
Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.
Aangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.
In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met patiënten met chronische idiopathische urticaria bleek Aerius aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.
In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.
Zoals voor andere onderzoeken met antihistaminica in chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.
Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, in vergelijking met 19% van de patiënten behandeld met placebo.
De behandeling met Aerius verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.
24 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening.
Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.
De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.
De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.
In een reeks farmacokinetische en klinische onderzoeken bereikte 6% van de patiënten een hogere desloratadineconcentratie.
De prevalentie van dit fenotype van trage metaboliseerders was vergelijkbaar voor volwassen (6%) en pediatrische patiënten van 2 tot 11 jaar (6%), en groter bij zwarte personen (18% volwassenen, 16% kinderen) dan bij blanke personen (2% volwassenen, 3% kinderen), hoewel voor beide populaties het veiligheidsprofiel van deze patiënten niet verschilde van dat van de algemene populatie.
In een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de tabletformulering werd toegediend aan gezonde volwassen patiënten, bleken vier patiënten trage metaboliseerders van desloratadine te zijn.
Deze patiënten hadden een Cmax concentratie die na ongeveer 7 uur ongeveer 3 maal hoger lag met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.
Desloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).
Er is geen bewijs van klinisch significante geneesmiddelaccumulatie na één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag gedurende 14 dagen.
Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.
Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.
In cross-over-onderzoeken met Aerius 5 mg orodispergeerbare tabletten en Aerius 5 mg conventionele tabletten of Aerius 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik bleken de formuleringen bio-equivalent te zijn.
Aerius 2,5 mg tabletten is niet geëvalueerd bij pediatrische patiënten.
De farmacokinetische gegevens voor Aerius orodispergeerbare tabletten samen met de dosisstudies bij pediatrische patiënten ondersteunen echter het gebruik van de 2,5 mg dosis bij pediatrische patiënten van 6 tot 11 jaar.
De aanwezigheid van voedsel heeft geen significant effect op de AUC en Cmax van Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik, hoewel de aanwezigheid van voedsel de Tmax van desloratadine verlengt van 2,5 tot 4 uur en de Tmax van 3-OH-desloratadine van 4 tot 6 uur.
Uit een afzonderlijk onderzoek is gebleken dat pompelmoessap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.
Water had geen effect op de biologische beschikbaarheid van Aerius orodispergeerbare tabletten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.
Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.
Niet-klinische met desloratadine gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
De collectieve analyse van preklinische en klinische studies op het gebied van irritatie tonen voor de orodispergeerbare tablet aan dat deze formulering waarschijnlijk geen risico vormt voor lokale irritatie tijdens klinisch gebruik.
Het ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.
25 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
microkristallijne cellulose gepregelatineerd zetmeel natriumzetmeelglycolaat magnesiumstearaat copolymeer van gebutyleerd methacrylaat crospovidon natriumhydrogeencarbonaat citroenzuur colloïdaal silicium dioxide ijzeroxide mannitol aspartaam (E951) tuttifruttismaak
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aerius orodispergeerbare tabletten worden geleverd in unit-dose blisterverpakkingen, van laminaat blisterfolie met een foliedichting.
De blisterverpakking bestaat uit een aluminiumfolie laminaat koude vorm blister film van vier lagen en een film van paperback gelamineerde aluminiumfolie dichting.
De koude blister film bestaat uit een polyvinylchloride (PVC) film, een geörienteerd polyamide (OPA) film, aluminiumfolie en een polyvinylchloride (PVC) film die door lamineren aan elkaar zijn vastgehecht.
Verpakkingen met 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 en 100 orodispergeerbare tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
26 EU/1/00/160/037-048
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:
15 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerius 5 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere dosis Aerius orodispergeerbare tablet bevat 5 mg desloratadine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tablet
Lichtrode, vlakke, ronde, gespikkelde tabletten, met aan één zijde de inscriptie âAâ.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Aerius is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:
- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)
- urticaria (zie rubriek 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): eenmaal per dag één 5 mg Aerius orodispergeerbare tablet in de mond nemen voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).
De dosis kan onafhankelijk van de maaltijd ingenomen worden.
Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.
Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.
De blisterverpakking dient vlak voor gebruik voorzichtig te worden opengetrokken en de orodispergeerbare tablet moet eruit worden gehaald zonder deze te beschadigen.
De orodispergeerbare tablet wordt op de tong gelegd, waar deze direct uiteen zal vallen.
Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.
De dosis dient onmiddelijk na opening van de blisterverpakking te worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
28 De werkzaamheid en veiligheid van Aerius orodispergeerbare tabletten bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Bij ernstige nierinsufficiëntie moet Aerius met omzichtigheid worden gebruikt.
Dit product bevat 2,9 mg fenylalanine per 5 mg dosis Aerius orodispergeerbare tablet.
Fenylalanine kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Aerius tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).
In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Aerius tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.
De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.
Daarom wordt het gebruik van Aerius tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Aerius niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.
Patiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria werden er bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag bijwerkingen waargenomen bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Aerius tabletten dan bij degenen behandeld met placebo.
De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).
In een klinisch onderzoek met 578 adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar was hoofdpijn de meest voorkomende bijwerking; dit kwam voor bij 5,9% van de patiënten die met desloratadine behandeld werden en bij 6,9% van de patiënten die placebo kregen.
Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen
Hallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen
Hartaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen
Tachycardie, palpitaties Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen Zeer zelden:
Myalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)
29 4.9 Overdosering
Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren.
Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis, waarbij tot 45 mg desloratadine werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.
Desloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:
R06A X27
Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.
Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.
Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.
De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.
In twee onderzoeken met eenmalige dosis werd Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik goed verdragen, zoals blijkt uit klinische laboratoriumbevindingen, lichamelijke onderzoeken, vitale functies en gegevens over de ECG-intervallen.
Bovendien werden Aerius orodispergeerbare tabletten goed verdragen in een onderzoek met meervoudige doses.
Bij de aanbevolen dosis bleek Aerius 5 mg orodispergeerbare tablet bio-equivalent te zijn met de conventionele Aerius 5 mg tabletformulering en de formulering van Aerius 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik van desloratadine.
Daarom wordt er verwacht dat de werkzaamheid van Aerius orodispergeerbare tablet overeenkomt met die van de tabletformulering van Aerius.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.
In een klinisch farmacologisch onderzoek waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (negen keer de klinische dosis) werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.
Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.
Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.
In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.
Toediening van één dosis van 7,5 mg Aerius tabletten per dag beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.
Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.
In klinische farmacologische onderzoeken potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.
Er werden geen significante
30 verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.
Bij patiënten met allergische rhinitis verlichtte Aerius tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.
Aerius tabletten hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.
De werkzaamheid van Aerius tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.
Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassificeerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.
Intermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken.
Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.
Aerius verlichtte doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjunctivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.
De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.
Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.
Aangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.
In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met patiënten met chronische idiopathische urticaria bleek Aerius aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.
In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.
Zoals voor andere onderzoeken met antihistaminica in chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.
Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, in vergelijking met 19% van de patiënten behandeld met placebo.
De behandeling met Aerius verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening.
Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.
De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.
De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.
In een reeks farmacokinetische en klinische onderzoeken bereikte 6% van de patiënten een hogere desloratadineconcentratie.
De prevalentie van dit fenotype van trage metaboliseerders was groter bij zwarte volwassenen dan bij blanke volwassenen (18% vs 2%), hoewel het veiligheidsprofiel van deze patiënten niet verschilde van dat van de algemene populatie.
In een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de tabletformulering werd toegediend aan gezonde volwassen patiënten, bleken vier patiënten trage metaboliseerders van desloratadine te zijn.
Deze patiënten hadden een Cmax concentratie die na ongeveer 7 uur ongeveer 3 maal hoger lag met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.
31 Desloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).
Er is geen bewijs van klinisch significante geneesmiddelaccumulatie na één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag gedurende 14 dagen.
Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.
Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.
In cross-over-onderzoeken met eenmalige dosis Aerius 5 mg orodispergeerbare tabletten en Aerius 5 mg conventionele tabletten of Aerius 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik bleken de formuleringen bio-equivalent te zijn.
De aanwezigheid van voedsel heeft geen significant effect op de AUC en Cmax van Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik, hoewel de aanwezigheid van voedsel de Tmax van desloratadine verlengt van 2,5 tot 4 uur en de Tmax van 3-OH-desloratadine van 4 tot 6 uur.
Uit een afzonderlijk onderzoek is gebleken dat pompelmoessap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.
Water had geen effect op de biologische beschikbaarheid van Aerius orodispergeerbare tabletten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.
Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
De collectieve analyse van preklinische en klinische studies op het gebied van irritatie tonen voor de orodispergeerbare tablet aan dat deze formulering waarschijnlijk geen risico vormt voor lokale irritatie tijdens klinisch gebruik.
Het ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
microkristallijne cellulose gepregelatineerd zetmeel natriumzetmeelglycolaat magnesiumstearaat copolymeer van gebutyleerd methacrylaat crospovidon natriumhydrogeencarbonaat citroenzuur colloïdaal silicium dioxide ijzeroxide mannitol aspartaam (E951) tuttifruttismaak
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
32 6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aerius orodispergeerbare tabletten worden geleverd in unit-dose blisterverpakkingen, van laminaat blisterfolie met een foliedichting.
De blisterverpakking bestaat uit een aluminiumfolie laminaat koude vorm blister film van vier lagen en een film van paperback gelamineerde aluminiumfolie dichting.
De koude blister film bestaat uit een polyvinylchloride (PVC) film, een geörienteerd polyamide (OPA) film, aluminiumfolie en een polyvinylchloride (PVC) film die door lamineren aan elkaar zijn vastgehecht.
Verpakkingen met 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 en 100 orodispergeerbare tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/160/049-060
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:
15 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
33 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerius 0,5 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml drank bevat 0,5 mg desloratadine.
Dit geneesmiddel bevat 150 mg/ml sorbitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Aerius is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:
- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)
- urticaria (zie rubriek 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Aerius kan wel of niet bij de maaltijd genomen worden voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).
De voorschrijver dient zich ervan bewust te zijn dat de meeste gevallen van rhinitis bij kinderen jonger dan 2 jaar infectieus van oorsprong zijn (zie rubriek 4.4) en dat er geen gegevens beschikbaar zijn die de behandeling van infectieuze rhinitis met Aerius ondersteunen.
Kinderen van 1 tot en met 5 jaar:
2,5 ml (1,25 mg) Aerius drank eenmaal per dag.
Kinderen van 6 tot en met 11 jaar:
5 ml (2,5 mg) Aerius drank eenmaal per dag.
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder):
10 ml (5 mg) Aerius drank eenmaal per dag.
Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.
Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.
34 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid en de veiligheid van Aerius drank bij kinderen jonger dan 1 jaar werden nog niet vastgesteld.
Bij kinderen jonger dan 2 jaar is de diagnose van allergische rhinitis bijzonder moeilijk te onderscheiden van andere vormen van rhinitis.
De afwezigheid van een bovenste luchtweginfectie of structurele abnormaliteiten, alsook de voorgeschiedenis van de patiënt, lichamelijke onderzoeken en geschikte laboratorium- en huidtesten moeten overwogen worden.
Ongeveer 6% van de volwassenen en kinderen van 2 tot 11 jaar zijn wat fenotype betreft trage metaboliseerders van desloratadine en vertonen een hogere blootstelling (zie rubriek 5.2).
De veiligheid van desloratadine bij kinderen van 2 tot 11 jaar die trage metaboliseerders zijn is dezelfde als bij kinderen die normale metaboliseerders zijn.
De effecten van desloratadine bij trage metaboliseerders < 2 jaar werden niet bestudeerd.
Bij ernstige nierinsufficiëntie moet Aerius met omzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 5.2).
Dit geneesmiddel bevat sorbitol; patiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie, glucose- galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Aerius tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).
In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Aerius tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.
De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.
Daarom wordt het gebruik van Aerius tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Aerius niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.
Patiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken met een pediatrische populatie werd de desloratadine stroopformulering aan een totaal van 246 kinderen van 6 maanden tot en met 11 jaar toegediend.
De totale incidentie van bijwerkingen bij kinderen van 2 tot 11 jaar was dezelfde voor de groepen die desloratadine of placebo kregen.
Bij zuigelingen en peuters van 6 tot 23 maanden waren de meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan bij placebo diarree (3,7%), koorts (2,3%) en slapeloosheid (2,3%).
In een
35 bijkomende studie werden geen bijwerkingen waargenomen bij patiënten tussen 6 en 11 jaar na een enkelvoudige dosis van 2,5 mg desloratadine drank.
In klinische onderzoeken met volwassenen en adolescenten met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria, werden er bij de aanbevolen dosis bijwerkingen gemeld bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Aerius dan bij degenen behandeld met placebo.
De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).
Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen
Hallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen
Hartaandoeningen
Tachycardie, palpitaties
Maagdarmstelselaandoeningen
Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree
Lever- en galaandoeningen
Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen
Myalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)
4.9 Overdosering
Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzame bestanddeel te elimineren.
Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarbij tot 45 mg desloratadine aan volwassenen en adolescenten werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.
Desloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:
R06A X27
Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.
Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.
Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.
De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.
De werkzaamheid van Aerius drank is niet onderzocht in afzonderlijke pediatrische onderzoeken.
De veiligheid van Aerius stroop, die dezelfde concentratie desloratadine bevat, werd echter aangetoond in drie pediatrische onderzoeken.
Kinderen van 1 - 11 jaar die kandidaat waren voor een therapie met antihistaminica kregen een dagdosis van 1,25 mg (1 tot en met 5 jaar) of 2,5 mg (6 tot en met 11 jaar)
36 desloratadine.
De behandeling werd goed verdragen, wat bleek uit klinische laboratoriumtesten, vitale functies en ECG-intervalgegevens, waaronder QTc.
Bij de aanbevolen doses waren de plasmaconcentraties van desloratadine (zie rubriek 5.2) vergelijkbaar bij de pediatrische en de volwassenenpopulatie.
Aangezien het verloop van allergische rhinitis/chronische idiopathische urticaria en het profiel van desloratadine vergelijkbaar zijn bij volwassen en pediatrische patiënten, kunnen de gegevens over de werkzaamheid van desloratadine voor de pediatrische populatie geëxtrapoleerd worden.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks aan volwassenen en adolescenten werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.
In een klinisch farmacologisch onderzoek met volwassenen en adolescenten waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (9 keer de klinische dosis) aan volwassenen werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.
Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.
In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag voor volwassenen en adolescenten was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.
Toediening van één dosis van 7,5 mg Aerius tabletten per dag aan volwassenen en adolescenten beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.
Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.
In klinische farmacologische onderzoeken met volwassenen potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.
Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.
Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.
De werkzaamheid van Aerius stroop is niet bestudeerd in pediatrische onderzoeken bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Bij volwassenen en adolescenten met allergische rhinitis verlichtte Aerius tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.
Aerius hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.
De werkzaamheid van Aerius tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.
Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassificeerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.
Intermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken.
Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.
Aerius tabletten verlichtten doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjuncitivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.
De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.
Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.
Aangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting
37 werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.
In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met chronische idiopathische urticaria- patiënten bleek Aerius aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.
In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.
Zoals in andere onderzoeken met antihistaminica voor chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.
Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, vergeleken met 19% van de patiënten behandeld met placebo.
De behandeling met Aerius verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening van desloratadine aan volwassenen en adolescenten.
Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.
De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.
De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.
In een reeks farmacokinetische en klinische studies bereikte 6% van de patiënten een hogere desloratadineconcentratie.
De prevalentie van deze fenotypisch trage metaboliseerder was vergelijkbaar voor volwassenen (6%) en pediatrische patiënten van 2 tot 11 jaar oud (6%), en groter bij de zwarte populatie (18% volwassenen, 16% kinderen) dan bij de blanke populatie (2% volwassenen, 3% kinderen) voor beide patiëntengroepen.
In een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de tabletformulering werd toegediend aan gezonde volwassen patiënten, bleken vier patiënten trage metaboliseerders van desloratadine te zijn.
Deze patiënten hadden een Cmax-concentratie die 3 keer hoger was na ongeveer 7 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.
Gelijkaardige farmacokinetische parameters werden waargenomen in een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de stroopformulering werd toegediend aan pediatrische trage metaboliseerders van 2 tot 11 jaar oud, bij wie de diagnose van allergische rhinitis werd gesteld.
De blootstelling (AUC) aan desloratadine was ongeveer 6 keer hoger en de Cmax was ongeveer 3 tot 4 keer hoger na 3-6 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 120 uur.
Blootstelling was dezelfde bij volwassen en pediatrische trage metaboliseerders indien ze behandeld werden met doses aangepast aan de leeftijd.
Het totale veiligheidsprofiel van deze patiënten verschilde niet van dat van de algemene populatie.
De effecten van desloratadine bij trage metaboliseerders < 2 jaar werd niet bestudeerd.
Desloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).
Er is geen bewijs van klinisch significante accumulatie van het actief bestanddeel na toediening van één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag aan volwassenen en adolescenten gedurende 14 dagen.
In een cross-over-onderzoek met eenmalige dosis desloratadine bleken de tablet- en de stroopformulering bio-equivalent te zijn.
Aangezien Aerius drank dezelfde concentratie desloratadine bevat, was een bio-equivalentiestudie niet nodig en wordt verwacht dat die concentratie equivalent is aan die van stroop en tablet.
In afzonderlijke onderzoeken met eenmalige dosis hadden pediatrische patiënten bij de aanbevolen doses AUC- en Cmax-waarden voor desloratadine die vergelijkbaar waren met die van volwassenen die een dosis van 5 mg desloratadinestroop kregen.
38 Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.
Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.
In een onderzoek met eenmalige dosis waarbij de dosis desloratadine 7,5 mg bedroeg, bleek voedsel (vetrijk, calorierijk ontbijt) geen effect te hebben op de beschikbaarheid van desloratadine.
Uit een ander onderzoek is gebleken dat grapefruitsap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.
Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.
Niet-klinische gegevens met desloratadine duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Het ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sorbitol, propyleenglycol, sucralose E 955, hypromellose 2910, natriumcitraatdihydraat, natuurlijke en kunstmatige smaakstof (kauwgomsmaak), watervrij citroenzuur, dinatriumedetaat, gezuiverd water.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aerius drank wordt geleverd in type III amberkleurige glazen flessen van 30, 50, 60, 100, 120, 150, 225 en 300 ml met een plastic kinderveilige schroefdop (C/R) die afgedicht is met multipel polyethyleen.
Alle verpakkingen behalve de 150 ml verpakking worden geleverd met een maatlepeltje met dosisaanduidingen van 2,5 ml en 5 ml.
Bij de 150 ml verpakking wordt een maatlepeltje of doseerspuit voor orale toediening geleverd, met dosisaanduidingen van 2,5 ml en 5 ml.
39 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/160/061-069
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:
15 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
40 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
41 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte voor filmomhulde tabletten
SP Labo N.V.
Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg België
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte voor lyophilisaat voor oraal gebruik
SP Labo N.V.
Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg België
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte voor stroop
SP Labo N.V.
Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg België
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte voor orodispergeerbare tabletten
SP Labo N.V.
Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg België
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte voor drank
SP Labo N.V.
Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
42 ⢠ANDERE VOORWAARDEN
Na de hernieuwing van de vergunning voor het in de handel brengen, zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen tweejaarlijks periodieke veiligheidsupdates indienen, tenzij anders beslist door het CHMP.
43 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
44 A.
ETIKETTERING
45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 90, 100 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerius 5 mg filmomhulde tabletten desloratadine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet bevat 5 mg desloratadine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat:
Lactose Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 filmomhulde tablet 2 filmomhulde tabletten 3 filmomhulde tabletten 5 filmomhulde tabletten 7 filmomhulde tabletten 10 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 15 filmomhulde tabletten 20 filmomhulde tabletten 21 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Slik de gehele tablet met water in.
Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
46 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/160/001 EU/1/00/160/002 EU/1/00/160/003 EU/1/00/160/004 EU/1/00/160/005 EU/1/00/160/006 EU/1/00/160/007 EU/1/00/160/008 EU/1/00/160/009 EU/1/00/160/010 EU/1/00/160/011 EU/1/00/160/012 EU/1/00/160/036 EU/1/00/160/013
1 tablet 2 tabletten 3 tabletten 5 tabletten 7 tabletten 10 tabletten 14 tabletten 15 tabletten 20 tabletten 21 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 90 tabletten 100 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
47 Aerius
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 90, 100 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerius 5 mg tabletten desloratadine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
FLES VAN 30 ML, 50 ML, 60 ML, 100 ML, 120 ML, 150 ML, 225 ML, 300 ML
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerius 0,5 mg/ml stroop desloratadine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén ml stroop bevat 0,5 mg desloratadine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat:
Propyleenglycol, sorbitol, sucrose, oranje kleurstof E110.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
stroop 30 ml met 1 lepel 50 ml met 1 lepel 60 ml met 1 lepel 100 ml met 1 lepel 120 ml met 1 lepel 150 ml met 1 lepel 150 ml met 1 doseerspuit voor orale toediening 225 ml met 1 lepel 300 ml met 1 lepel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
50 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/160/014 EU/1/00/160/015 EU/1/00/160/016 EU/1/00/160/017 EU/1/00/160/018 EU/1/00/160/019 EU/1/00/160/035 EU/1/00/160/020 EU/1/00/160/021
30 ml met 1 lepel 50 ml met 1 lepel 60 ml met 1 lepel 100 ml met 1 lepel 120 ml met 1 lepel 150 ml met 1 lepel 150 ml met 1 doseerspuit voor orale toediening 225 ml met 1 lepel 300 ml met 1 lepel
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Aerius
51 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLES VAN 30 ML, 50 ML, 60 ML, 100 ML, 120 ML, 150 ML, 225 ML, 300 ML
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aerius 0,5 mg/ml stroop desloratadine
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Oraal gebruik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 ml 50 ml 60 ml 100 ml 120 ml 150 ml 225 ml 300 ml
6.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat:
Propyleenglycol, sorbitol, sucrose, oranje kleurstof E110.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
7.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
52 8.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 DOSES LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerius 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik desloratadine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén dosis lyophilisaat voor oraal gebruik bevat 5 mg desloratadine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat mannitol en aspartaam.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 dosis lyophilisaat voor oraal gebruik 2 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 3 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 5 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 7 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 10 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 14 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 15 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 20 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 21 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 30 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 50 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 100 doses lyophilisaat voor oraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
54 EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/160/022 EU/1/00/160/023 EU/1/00/160/024 EU/1/00/160/025 EU/1/00/160/026 EU/1/00/160/027 EU/1/00/160/028 EU/1/00/160/029 EU/1/00/160/030 EU/1/00/160/031 EU/1/00/160/032 EU/1/00/160/033 EU/1/00/160/034
1 dosis lyophilisaat voor oraal gebruik 2 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 3 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 5 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 7 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 10 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 14 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 15 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 20 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 21 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 30 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 50 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 100 doses lyophilisaat voor oraal gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
55 Aerius
56 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 DOSES LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerius 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik desloratadine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ORODISPERGEERBARE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerius 2,5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere dosis orodispergeerbare tablet bevat 2,5 mg desloratadine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat mannitol en aspartaam.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 orodispergeerbare tabletten 6 orodispergeerbare tabletten 10 orodispergeerbare tabletten 12 orodispergeerbare tabletten 15 orodispergeerbare tabletten 18 orodispergeerbare tabletten 20 orodispergeerbare tabletten 30 orodispergeerbare tabletten 50 orodispergeerbare tabletten 60 orodispergeerbare tabletten 90 orodispergeerbare tabletten 100 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
58 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/160/037 EU/1/00/160/038 EU/1/00/160/039 EU/1/00/160/040 EU/1/00/160/041 EU/1/00/160/042 EU/1/00/160/043 EU/1/00/160/044 EU/1/00/160/045 EU/1/00/160/046 EU/1/00/160/047 EU/1/00/160/048
5 orodispergeerbare tabletten 6 orodispergeerbare tabletten 10 orodispergeerbare tabletten 12 orodispergeerbare tabletten 15 orodispergeerbare tabletten 18 orodispergeerbare tabletten 20 orodispergeerbare tabletten 30 orodispergeerbare tabletten 50 orodispergeerbare tabletten 60 orodispergeerbare tabletten 90 orodispergeerbare tabletten 100 orodispergeerbare tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
59 Aerius 2,5 mg orodispergeerbare tablet
60 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerius 2,5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
61 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ORODISPERGEERBARE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerius 5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere dosis orodispergeerbare tablet bevat 5 mg desloratadine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat mannitol en aspartaam.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 orodispergeerbare tabletten 6 orodispergeerbare tabletten 10 orodispergeerbare tabletten 12 orodispergeerbare tabletten 15 orodispergeerbare tabletten 18 orodispergeerbare tabletten 20 orodispergeerbare tabletten 30 orodispergeerbare tabletten 50 orodispergeerbare tabletten 60 orodispergeerbare tabletten 90 orodispergeerbare tabletten 100 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
62 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/160/049 EU/1/00/160/050 EU/1/00/160/051 EU/1/00/160/052 EU/1/00/160/053 EU/1/00/160/054 EU/1/00/160/055 EU/1/00/160/056 EU/1/00/160/057 EU/1/00/160/058 EU/1/00/160/059 EU/1/00/160/060
5 orodispergeerbare tabletten 6 orodispergeerbare tabletten 10 orodispergeerbare tabletten 12 orodispergeerbare tabletten 15 orodispergeerbare tabletten 18 orodispergeerbare tabletten 20 orodispergeerbare tabletten 30 orodispergeerbare tabletten 50 orodispergeerbare tabletten 60 orodispergeerbare tabletten 90 orodispergeerbare tabletten 100 orodispergeerbare tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
63 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Aerius 5 mg orodispergeerbare tablet
64 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerius 5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
65 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLES VAN 30 ML, 50 ML, 60 ML, 100 ML, 120 ML, 150 ML, 225 ML, 300 ML
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aerius 0,5 mg/ml drank desloratadine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén ml drank bevat 0,5 mg desloratadine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat:
Propyleenglycol, sorbitol.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
drank 30 ml met 1 lepel 50 ml met 1 lepel 60 ml met 1 lepel 100 ml met 1 lepel 120 ml met 1 lepel 150 ml met 1 lepel 150 ml met 1 doseerspuit voor orale toediening 225 ml met 1 lepel 300 ml met 1 lepel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
66 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/160/061 EU/1/00/160/062 EU/1/00/160/063 EU/1/00/160/064 EU/1/00/160/065 EU/1/00/160/066 EU/1/00/160/069 EU/1/00/160/067 EU/1/00/160/068
30 ml met 1 lepel 50 ml met 1 lepel 60 ml met 1 lepel 100 ml met 1 lepel 120 ml met 1 lepel 150 ml met 1 lepel 150 ml met 1 doseerspuit voor orale toediening 225 ml met 1 lepel 300 ml met 1 lepel
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Aerius
67 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLES VAN 30 ML, 50 ML, 60 ML, 100 ML, 120 ML, 150 ML, 225 ML, 300 ML
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aerius 0,5 mg/ml drank desloratadine
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Oraal gebruik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 ml 50 ml 60 ml 100 ml 120 ml 150 ml 225 ml 300 ml
6.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat:
Propyleenglycol, sorbitol.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
7.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
68 8.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
69 B.
BIJSLUITER
70 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aerius 5 mg filmomhulde tabletten desloratadine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aerius en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aerius inneemt 3.
Hoe wordt Aerius ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aerius 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AERIUS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aerius is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.
Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.
Aerius verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).
Deze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.
Aerius wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.
Deze symptomen zijn onder andere jeuk en netelroos.
De verlichting van de symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en goed kunt slapen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AERIUS INNEEMT
Neem Aerius niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor één van de andere bestanddelen
van Aerius of voor loratadine.
Aerius is aangewezen voor volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder).
Wees extra voorzichtig met Aerius
- als u een zwakke nierfunctie heeft.
Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Aerius inneemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties tussen Aerius en andere geneesmiddelen bekend.
71 Inname van Aerius met voedsel en drank Aerius kan wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Het gebruik van Aerius wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Aerius wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.
In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aerius Aerius tabletten bevatten lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT AERIUS INGENOMEN
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag één tablet in.
Slik de gehele tablet met water in, wel of niet bij de maaltijd.
Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Aerius moet innemen.
Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.
Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.
Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.
Volg daarom de instructies van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Aerius heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Aerius alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.
Er worden geen ernstige problemen verwacht met een toevallige overdosis.
Als u echter meer Aerius inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aerius in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aerius bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij volwassenen waren de bijwerkingen ongeveer dezelfde als met een namaaktablet.
Echter, vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn werden vaker gemeld dan met een namaaktablet.
Bij adolescenten was hoofdpijn de meest gemelde bijwerking.
Sinds Aerius in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.
Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.
72 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AERIUS
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik Aerius niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van de tabletten.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aerius
- Het werkzaam bestanddeel is desloratadine 5 mg.
- De andere bestanddelen van de tabletten zijn calciumwaterstoffosfaat dihydraat,
microkristallijne cellulose, maïszetmeel, talk.
Tabletomhulling: filmomhulling (bevat lactose monohydraat, hypromellose, titaniumdioxide, macrogol 400, indigotine (E132)), heldere omhulling (bevat hypromellose, macrogol 400), carnauba was, witte was.
Hoe ziet Aerius er uit en de inhoud van de verpakking
Aerius 5 mg filmomhulde tabletten worden verpakt in een blisterverpakking met enkelvoudige dosis van 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 90 of 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.
Fabrikant:
SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
73 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected]
Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Ãsterreich Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia
Suomi/Finland
74 Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
75 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aerius 0,5 mg/ml stroop desloratadine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aerius en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aerius inneemt 3.
Hoe wordt Aerius ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aerius 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AERIUS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aerius stroop is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.
Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.
Aerius stroop verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).
Deze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.
Aerius stroop wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.
Deze symptomen zijn onder andere jeuk en netelroos.
De verlichting van de symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en goed kunt slapen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AERIUS INNEEMT
Neem Aerius niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor loratadine of voor één van de
andere bestanddelen van Aerius, in het bijzonder de kleurstof E110.
Aerius stroop is aangewezen voor kinderen van 1 tot en met 11 jaar, adolescenten (12 jaar en ouder) en volwassenen, inclusief bejaarden.
Wees extra voorzichtig met Aerius
- als u een zwakke nierfunctie heeft.
Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Aerius inneemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen 76 Er zijn geen interacties tussen Aerius en andere geneesmiddelen bekend.
Inname van Aerius met voedsel en drank Aerius kan wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Het gebruik van Aerius wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Aerius wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.
In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aerius U mag Aerius stroop niet gebruiken als u allergisch bent voor de kleurstof E110.
Aerius stroop bevat sucrose en sorbitol.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT AERIUS INGENOMEN
Kinderen van 1 tot en met 5 jaar: neem één keer per dag 2,5 ml (½ lepel van 5 ml) stroop.
Kinderen van 6 tot en met 11 jaar: neem één keer per dag 5 ml (één lepel van 5 ml) stroop.
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag 10 ml (twee lepels van 5 ml) stroop.
Ingeval een doseerspuit voor orale toediening wordt geleverd bij de fles met stroop, kan u dit als alternatief gebruiken om de juiste hoeveelheid stroop in te nemen.
Slik de dosis stroop door en drink daarna een beetje water.
U kunt dit geneesmiddel wel of niet bij de maaltijd innemen.
Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Aerius stroop moet innemen.
Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.
Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.
Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.
Volg daarom de instructies van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Aerius heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Aerius stroop alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.
Er worden geen ernstige problemen verwacht met een toevallige overdosis.
Als u echter meer Aerius stroop inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aerius in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
77 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aerius stroop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de meeste kinderen en volwassenen waren de bijwerkingen van Aerius ongeveer dezelfde als met een namaaktablet of -oplossing.
Vaak voorkomende bijwerkingen bij kinderen jonger dan 2 jaar waren echter diarree, koorts en slapeloosheid, terwijl bij volwassenen vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn vaker gemeld werden dan met een namaaktablet.
Sinds Aerius in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.
Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AERIUS
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik Aerius niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van de stroop.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aerius
- Het werkzaam bestanddeel is desloratadine 0,5 mg/ml.
- De andere bestanddelen van de stroop zijn propyleenglycol, sorbitol, watervrij citroenzuur,
natriumcitraat, natriumbenzoaat, dinatriumedetaat, gezuiverd water, sucrose, natuurlijke en kunstmatige smaakstof (kauwgomsmaakstof) en oranje kleurstof E110.
Hoe ziet Aerius er uit en de inhoud van de verpakking
Aerius stroop is verkrijgbaar in flessen van 30, 50, 60, 100, 120, 150, 225 en 300 ml met een kinderveilige dop.
Een maatlepeltje of een doseerspuit voor orale toediening met schaalverdelingen van 2,5 ml en 5 ml is in de verpakking ingesloten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
78 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.
Fabrikant:
SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected]
Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1
79 Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
80 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aerius 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik desloratadine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik inneemt 3.
Hoe wordt Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AERIUS LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.
Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.
Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).
Deze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.
Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.
Deze symptomen zijn onder andere jeuk en netelroos.
De verlichting van de symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en goed kunt slapen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AERIUS LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK INNEEMT
Neem Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor één van de andere bestanddelen
van Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik of voor loratadine.
Aerius lyophil isaat voor oraal gebruik is aangewezen voor volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder).
Wees extra voorzichtig met Aerius
- als u een zwakke nierfunctie heeft.
Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Aerius inneemt.
81 Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties tussen Aerius en andere geneesmiddelen bekend.
Inname van Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik met voedsel en drank Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik hoeft niet ingenomen te worden met water of een andere vloeistof.
Bovendien kan Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Het gebruik van Aerius wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Aerius wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.
In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik Dit product bevat 1,75 mg aspartaam/dosis.
Aspartaam bevat fenylalanine, wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie.
3.
HOE WORDT AERIUS LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK INGENOMEN
Trek vóór gebruik de blisterverpakking voorzichtig open en haal het lyophilisaat voor oraal gebruik eruit zonder deze te beschadigen.
Leg het lyophilisaat op uw tong, waar deze direct uiteen zal vallen.
Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag één dosis Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik in.
Neem de dosis onmiddellijk in nadat u die uit de blisterverpakking heeft genomen.
Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Aerius moet innemen.
Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.
Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.
Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.
Volg daarom de instructies van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.
Er worden geen ernstige problemen verwacht met een toevallige overdosis.
Als u echter meer Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
82 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aerius bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij volwassenen waren de bijwerkingen ongeveer dezelfde als met een namaaktablet.
Echter, vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn werden vaker gemeld dan met een namaaktablet.
Bij adolescenten was hoofdpijn de meest gemelde bijwerking.
Sinds Aerius in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.
Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AERIUS LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik
- Het werkzaam bestanddeel is desloratadine 5 mg
- De andere bestanddelen zijn gelatine, mannitol, aspartaam (E951), kaliumpolacriline, Dye
Opatint Red (bevat rood ijzeroxide (E172) en hypromellose (E464)), tuttifrutti-aroma en watervrij citroenzuur.
Hoe ziet Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik er uit en de inhoud van de verpakking
Aerius lyophilisaat voor oraal gebruik wordt verpakt in een blisterverpakking met enkelvoudige dosis in een verpakking met 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50 en 100 dosissen lyophilisaat voor oraal gebruik.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant 83 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.
Fabrikant:
SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected]
Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti
84 Tel. + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
85 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aerius 2,5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aerius orodispergeerbare tablet en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aerius orodispergeerbare tablet inneemt 3.
Hoe wordt Aerius orodispergeerbare tablet ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aerius orodispergeerbare tablet 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AERIUS ORODISPERGEERBARE TABLET EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aerius orodispergeerbare tablet is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.
Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.
Aerius orodispergeerbare tablet verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).
Deze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.
Aerius orodispergeerbare tablet wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.
Deze symptomen zijn onder andere jeuk en netelroos.
Verlichting van deze symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en kunt doorslapen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AERIUS ORODISPERGEERBARE TABLET INNEEMT
Neem Aerius orodispergeerbare tablet niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor één van de andere bestanddelen
van Aerius orodispergeerbare tablet of voor loratadine.
Aerius 2,5 mg orodispergeerbare tablet is geschikt voor volwassenen en kinderen (6 jaar en ouder).
Wees extra voorzichtig met Aerius orodispergeerbare tablet
- als u een zwakke nierfunctie heeft.
Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Aerius inneemt.
86 Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties tussen Aerius en andere geneesmiddelen bekend.
Inname van Aerius orodispergeerbare tablet met voedsel en drank Aerius orodispergeerbare tablet hoeft niet ingenomen te worden met water of een andere vloeistof.
Bovendien kan Aerius orodispergeerbare tablet wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Het gebruik van Aerius wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Aerius wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.
In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aerius orodispergeerbare tablet Dit product bevat aspartaam.
Aspartaam bevat fenylalanine, wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie.
3.
HOE WORDT AERIUS ORODISPERGEERBARE TABLET INGENOMEN
Trek vóór gebruik de blisterverpakking voorzichtig open en haal de orodispergeerbare tablet eruit zonder deze te beschadigen.
Leg de orodispergeerbare tablet op uw tong, waar deze direct uiteen zal vallen.
Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.
Kinderen van 6 tot 11 jaar: neem één keer per dag één Aerius 2,5 mg orodispergeerbare tablet in.
Neem de dosis onmiddellijk in nadat u die uit de blisterverpakking heeft genomen.
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag twee Aerius 2,5 mg orodispergeerbare tabletten in.
Neem de dosis onmiddellijk in nadat u die uit de blisterverpakking heeft genomen.
Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Aerius orodispergeerbare tablet moet innemen.
Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.
Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.
Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.
Volg daarom de instructies van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Aerius orodispergeerbare tablet heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Aerius orodispergeerbare tablet alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.
Er worden geen ernstige problemen verwacht met een éénmalige overdosis.
Als u echter meer Aerius orodispergeerbare tablet inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
87 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aerius orodispergeerbare tablet in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.
Neem geen dubbele dosis om vergeten individuele doses in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aerius bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij volwassenen waren de bijwerkingen ongeveer dezelfde als met een namaaktablet.
Echter, vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn werden vaker gemeld dan met een namaaktablet.
Bij adolescenten was hoofdpijn de meest gemelde bijwerking.
Sinds Aerius in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.
Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AERIUS ORODISPERGEERBARE TABLET
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik Aerius orodispergeerbare tablet niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van Aerius orodispergeerbare tablet.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aerius orodispergeerbare tablet
- Het werkzame bestanddeel is desloratadine 2,5 mg
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, gepregelatineerd zetmeel,
natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat, copolymeer van gebutyleerd methacrylaat, crospovidon, natriumhydrogeencarbonaat, citroenzuur, colloïdaal silicium dioxide, ijzeroxide, mannitol, aspartaam (E951) en tuttifruttismaak.
Hoe ziet Aerius orodispergeerbare tablet er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Aerius 2,5 mg orodispergeerbare tablet is lichtrood, bespikkeld en rond met de inscriptie â Kâ aan één zijde.
Aerius orodispergeerbare tablet is verpakt in unit-dose blisters in verpakkingen van 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 en 100 doses orodispergeerbare tablet.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
88 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.
Fabrikant:
SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected]
Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21,
89 F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
90 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aerius 5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aerius orodispergeerbare tablet en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aerius orodispergeerbare tablet inneemt 3.
Hoe wordt Aerius orodispergeerbare tablet ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aerius orodispergeerbare tablet 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AERIUS ORODISPERGEERBARE TABLET EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aerius orodispergeerbare tablet is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.
Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.
Aerius orodispergeerbare tablet verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).
Deze symptomen zijn onder andere niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.
Aerius orodispergeerbare tablet wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.
Deze symptomen zijn onder andere jeuk en rode huiduitslag.
Verlichting van deze symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en kunt doorslapen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AERIUS ORODISPERGEERBARE TABLET INNEEMT
Neem Aerius orodispergeerbare tablet niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor één van de andere bestanddelen
van Aerius orodispergeerbare tablet of voor loratadine.
Aerius 5 mg orodispergeerbare tablet is geschikt voor volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder).
Wees extra voorzichtig met Aerius orodispergeerbare tablet
- als u een zwakke nierfunctie heeft.
Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Aerius inneemt.
91 Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties tussen Aerius en andere geneesmiddelen bekend.
Inname van Aerius orodispergeerbare tablet met voedsel en drank Aerius orodispergeerbare tablet hoeft niet ingenomen te worden met water of een andere vloeistof.
Bovendien kan Aerius orodispergeerbare tablet wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Het gebruik van Aerius wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Aerius wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.
In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aerius orodispergeerbare tablet Dit product bevat aspartaam.
Aspartaam bevat fenylalanine, wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie.
3.
HOE WORDT AERIUS ORODISPERGEERBARE TABLET INGENOMEN
Trek vóór gebruik de blisterverpakking voorzichtig open en haal de orodispergeerbare tablet eruit zonder deze te beschadigen.
Leg de orodispergeerbare tablet op uw tong, waar deze direct uiteen zal vallen.
Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag Aerius 5 mg orodispergeerbare tablet in.
Neem de dosis onmiddellijk in nadat u die uit de blisterverpakking heeft genomen.
Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Aerius orodispergeerbare tablet moet innemen.
Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.
Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.
Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.
Volg daarom de instructies van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Aerius orodispergeerbare tablet heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Aerius orodispergeerbare tablet alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.
Er worden geen ernstige problemen verwacht met een éénmalige overdosis.
Als u echter meer Aerius orodispergeerbare tablet inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aerius orodispergeerbare tablet in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.
Neem geen dubbele dosis om vergeten individuele doses in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN 92 Zoals alle geneesmiddelen kan Aerius bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij volwassenen waren de bijwerkingen ongeveer dezelfde als met een namaaktablet.
Echter, vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn werden vaker gemeld dan met een namaaktablet.
Bij adolescenten was hoofdpijn de meest gemelde bijwerking.
Sinds Aerius in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.
Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AERIUS ORODISPERGEERBARE TABLET
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik Aerius orodispergeerbare tablet niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van Aerius orodispergeerbare tablet.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aerius orodispergeerbare tablet
- Het werkzame bestanddeel is desloratadine 5 mg
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, gepregelatineerd zetmeel,
natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat, copolymeer van gebutyleerd methacrylaat, crospovidon, natriumhydrogeencarbonaat, citroenzuur, colloïdaal silicium dioxide, ijzeroxide, mannitol, aspartaam (E951) en tuttifruttismaak.
Hoe ziet Aerius orodispergeerbare tablet er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Aerius 5 mg orodispergeerbare tablet is lichtrood, bespikkeld en rond met de inscriptie â Aâ aan één zijde.
Aerius orodispergeerbare tablet is verpakt in unit-dose blisters in verpakkingen van 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 en 100 doses orodispergeerbare tablet.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
93 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.
Fabrikant:
SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected]
Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1
94 Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
95 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aerius 0,5 mg/ml drank desloratadine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aerius en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aerius inneemt 3.
Hoe wordt Aerius ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aerius 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AERIUS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aerius drank is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.
Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.
Aerius drank verlicht symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).
Deze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.
Aerius drank wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.
Deze symptomen zijn bijvoorbeeld jeuk en netelroos.
Verlichting van deze symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en kunt doorslapen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AERIUS INNEEMT
Neem Aerius niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor loratadine of voor één van de
andere bestanddelen van Aerius.
Aerius drank is aangewezen voor kinderen van 1 tot en met 11 jaar, adolescenten (12 jaar en ouder) en volwassenen, inclusief bejaarden.
Wees extra voorzichtig met Aerius
- als u een zwakke nierfunctie heeft.
Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Aerius inneemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen 96 Er zijn geen interacties tussen Aerius en andere geneesmiddelen bekend.
Inname van Aerius met voedsel en drank Aerius kan wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Het gebruik van Aerius wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Aerius wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.
In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aerius Aerius drank bevat sorbitol.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT AERIUS INGENOMEN
Kinderen van 1 tot en met 5 jaar: neem één keer per dag 2,5 ml (½ lepel van 5 ml) drank.
Kinderen van 6 tot en met 11 jaar: neem één keer per dag 5 ml (één lepel van 5 ml) drank.
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag 10 ml (twee lepels van 5 ml) drank.
Indien een doseerspuit voor orale toediening wordt geleverd bij de fles met drank, kan u dit als alternatief gebruiken om de juiste hoeveelheid drank in te nemen.
Slik de dosis drank door en drink daarna een beetje water.
U kunt dit geneesmiddel wel of niet bij de maaltijd innemen.
Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Aerius drank moet innemen.
Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.
Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.
Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.
Volg daarom de instructies van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Aerius heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Aerius drank alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.
Er worden geen ernstige problemen verwacht met een éénmalige overdosis.
Als u echter meer Aerius drank inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aerius in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
97 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aerius drank bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de meeste kinderen en volwassenen waren de bijwerkingen van Aerius ongeveer dezelfde als met namaaktablet of -oplossing.
Vaak voorkomende bijwerkingen bij kinderen jonger dan 2 jaar waren echter diarree, koorts en slapeloosheid, terwijl bij volwassenen vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn vaker gemeld werden dan met een namaaktablet.
Sinds Aerius in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.
Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AERIUS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik Aerius niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uiterlijk van de drank.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aerius
- Het werkzame bestanddeel is desloratadine 0,5 mg/ml.
- De andere bestanddelen van de drank zijn sorbitol, propyleenglycol, sucralose E 955,
hypromellose 2910, natriumcitraatdihydraat, natuurlijke en kunstmatige smaakstof (kauwgomsmaak), watervrij citroenzuur, dinatriumedetaat en gezuiverd water.
Hoe ziet Aerius er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Aerius drank is verkrijgbaar in flessen van 30, 50, 60, 100, 120, 150, 225 en 300 ml met een kinderveilige dop.
Bij alle verpakkingen, behalve die van de 150 ml fles, wordt een maatlepeltje met schaalverdelingen van 2,5 ml en 5 ml meegeleverd.
Bij de 150 ml verpakking wordt een maatlepeltje of doseerspuit voor orale toediening met schaalverdelingen van 2,5 ml en 5 ml meegeleverd.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
98 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.
Fabrikant:
SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected]
Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1
99 Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
100
| human medication | aerius |
European Medicines Agency
Londen, 26 juni 2008 Doc. ref.
EMEA/545124/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van AFLUNOV Generieke benaming:
Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (oppervlakteantigen, geïnactiveerd, geadjuveerd) (A/VietNam/1194/2004)
Op 13 juni 2008 heeft de firma Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Aflunov in te trekken.
Aflunov was bedoeld aviaire influenza (vogelgriep) H5N1 bij volwassenen en ouderen te voorkomen.
Wat is Aflunov?
Aflunov is een vaccin.
Het bestaat uit een suspensie voor injectie die enkele delen (stukjes buitenmembraan) van de griepvirusstam aangeduid als A/VietNam/1194/2004 bevat.
Voor welke behandeling was Aflunov bedoeld?
Aflunov was bedoeld voor de bescherming van volwassenen en ouderen tegen de griep die wordt veroorzaakt door de H5N1-stam (het H5N1-type) van het influenza A-virus.
Aflunov is een vaccin voor â prepandemischâ gebruik.
Dit is een speciaal type vaccin dat bescherming moet bieden tegen een griepstam die een pandemie kan veroorzaken.
Een grieppandemie doet zich voor wanneer een nieuwe griepvirusstam de kop opsteekt die zich gemakkelijk van mens tot mens kan verspreiden omdat mensen er niet immuun voor zijn (er geen weerstand tegen hebben).
Bij een pandemie kunnen vrijwel alle landen en regioâ s van de wereld door de ziekte worden getroffen.
Gezondheidsdeskundigen zijn bezorgd dat de volgende grieppandemie door de H5N1-stam van het virus zou kunnen worden veroorzaakt.
Aflunov was bedoeld om bescherming te bieden tegen deze stam, zodat het vaccin vóór of tijdens een grieppandemie kon worden gebruikt.
Hoe werd verwacht dat Aflunov zou werken?
Vaccins zijn werkzaam door het immuunsysteem (de natuurlijke afweer van het lichaam) â te lerenâ zich tegen een ziekte te beschermen.
Wanneer een persoon het vaccin krijgt toegediend, herkent het immuunsysteem de delen van het griepvirus die het vaccin bevat als â lichaamsvreemdâ en maakt het antilichamen aan.
Het immuunsysteem zal bij een volgende blootstelling aan het virus van dezelfde stam sneller antilichamen kunnen aanmaken en het lichaam is beter tegen de ziekte beschermd.
Aflunov bevat deeltjes van de H5N1-stam van het griepvirus.
Het in het vaccin gebruikte virus is eerst geïnactiveerd (gedood), zodat het geen ziekten kan veroorzaken.
Vervolgens zijn de buitenmembranen die de â oppervlakteantigenenâ (eiwitten op het buitenmembraan van het virus die het lichaam als vreemd herkent) bevatten, verwijderd en gezuiverd voordat ze in het vaccin werden opgenomen.
Aflunov bevat ook een â adjuvansâ (een mengsel dat olie bevat), om een betere reactie te bevorderen.
Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
De werking van Aflunov werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Bij het belangrijkste klinische onderzoek naar Aflunov waren meer dan 4 000 volwassenen betrokken.
In het onderzoek werd de veiligheid van Aflunov en diens vermogen om de vorming van antilichamen (â immunogeniciteitâ) te bevorderen vergeleken met die van een soortgelijk vaccin tegen seizoensgriep.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Het als comparator gebruikte vaccin bevatte andere stammen van seizoensgriepvirus, maar had verder dezelfde componenten als Aflunov.
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 190.
Nadat het CHMP de antwoorden van de firma op een lijst van vragen had bestudeerd, waren er nog enkele onduidelijkheden.
Normaal gesproken heeft het CHMP maximaal 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.
Na het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP op dag 120 een vragenlijst op, die naar de firma wordt gezonden.
Wanneer deze vragen zijn beantwoord, bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt, alvorens een advies uit te brengen, op dag 180 eventuele aanvullende vragen.
Nadat het CHMP advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer twee maanden voordat de Europese Commissie een vergunning afgeeft.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het Comité op het ogenblik van de intrekking enkele bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat Aflunov voor de voorkoming van vogelgriep H5N1 niet kon worden goedgekeurd.
Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?
Het CHMP had bedenkingen over de manier waarop het belangrijkste klinische onderzoek werd uitgevoerd.
Bij een inspectie van enkele locaties waar het onderzoek werd verricht, bleek dat het onderzoek niet in overeenstemming met â goede klinische praktijkenâ was uitgevoerd.
Bijgevolg konden de onderzoeksresultaten niet betrouwbaar worden geacht en niet worden gebruikt voor de beoordeling van het vaccin.
De omvang van de klinische gegevensbank voor de beoordeling van de veiligheid van het vaccin was als gevolg hiervan niet toereikend en kon niet voldoen aan de vereisten van de richtsnoeren van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) voor prepandemische vaccins.
Daarom kon het CHMP op het ogenblik van de intrekking geen conclusies nemen over de baten/risicoverhouding van Aflunov.
Welke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag?
De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag is hier te vinden.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Aflunov?
De firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met Aflunov.
Indien u deelneemt aan een klinische proef en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.
2/2
| human medication | aflunov |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings grootte
EU/1/00/148/001
AGENERASE
50 mg
Capsule
Oraal gebruik Fles (HDPE)
480
EU/1/00/148/002
AGENERASE
150 mg
Capsule
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
240
EU/1/00/148/003
AGENERASE
150 mg
Capsule
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
2 flessen van 240
EU/1/00/148/004
AGENERASE
15 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
240 ml (15 mg/ml)
1 fles + maatbeker van 20 ml
European Medicines Agency
EMEA/H/C/264
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AGENERASE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Agenerase?
Agenerase is een geneesmiddel dat de werkzame stof amprenavir bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van roomkleurige capsules (50 en 150 mg) en een orale oplossing (15 mg/ml).
Wanneer wordt Agenerase voorgeschreven?
Agenerase is een antiviraal middel.
Het wordt gebruikt in combinatie met andere antivirale middelen voor de behandeling van volwassenen en kinderen ouder dan vier jaar, die besmet zijn met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), een virus dat het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Agenerase mag alleen worden gebruikt bij patiënten die al eerder zijn behandeld met hetzelfde type middel als Agenerase (proteaseremmers).
Bij volwassenen worden capsules Agenerase doorgaans gecombineerd met een lage dosis ritonavir (een ander antiviraal middel).
Hoewel Agenerase in drankvorm verkrijgbaar is voor patiënten die de capsules niet kunnen doorslikken, mag de drank niet tegelijk met ritonavir worden toegediend omdat de veiligheid van deze combinatie niet is beoordeeld.
Artsen mogen Agenerase voorschrijven nadat ze hebben nagegaan welke antivirale middelen de patiënt eerder heeft gebruikt en hebben beoordeeld hoe groot de kans is dat het virus op het middel reageert.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Agenerase gebruikt?
Behandeling met Agenerase moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infectie.
De aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 12 jaar is 600 mg tweemaal daags, ingenomen met 100 mg ritonavir tweemaal daags en met andere antivirale middelen.
Als geen ritonavir wordt gebruikt, wordt Agenerase in een hogere dosis (1200 mg tweemaal daags) gebruikt.
Bij kinderen tussen vier en twaalf jaar en bij patiënten die minder dan 50 kg wegen, is de aanbevolen dosis Agenerase afhankelijk van het lichaamsgewicht.
Bij kinderen mag Agenerase niet worden gecombineerd met ritonavir.
Agenerase kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
De dosis Agenerase moet worden verlaagd bij patiënten met leverproblemen en het mag aan patiënten met ernstige leverproblemen alleen zonder ritonavir worden gegeven.
Omdat amprenavir in drankvorm minder gemakkelijk wordt opgenomen
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. dan in de vorm van capsules, zijn beide toedieningsvormen niet op een milligram-milligrambasis uitwisselbaar.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Agenerase?
De werkzame stof van Agenerase, amprenavir, is een proteaseremmer.
Deze blokkeert een enzym (protease) dat een rol speelt bij de vermenigvuldiging van hiv.
Als dit enzym wordt geblokkeerd, kan het virus zich niet op de normale wijze vermenigvuldigen, waardoor de verspreiding van de infectie wordt vertraagd.
Ritonavir is een andere proteaseremmer die als versterker (â boosterâ) wordt gebruikt.
Het vertraagt de snelheid waarmee aprenavir wordt afgebroken, zodat de amprenavirspiegel in het bloed stijgt.
Hierdoor kan een lagere dosis amprenavir worden gebruikt met hetzelfde effect.
Wanneer Agenerase in combinatie met andere antivirale middelen wordt gebruikt, verlaagt het middel het aantal hiv-deeltjes in het bloed en houdt dit op een laag niveau.
Agenerase leidt niet tot genezing van de hiv- infectie of aids, maar het kan wel de aantasting van het afweersysteem en het optreden van met aids samenhangende infecties en ziekten vertragen.
Hoe is Agenerase onderzocht?
Agenerase in combinatie met andere antivirale middelen dan ritonavir, is beoordeeld in twee belangrijke onderzoeken met 736 met hiv geïnfecteerde volwassenen die niet eerder waren behandeld met proteaseremmers.
In deze onderzoeken werd Agenerase vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) of met Invirase (een andere proteaseremmer).
Agenerase is ook onderzocht bij 268 met hiv geïnfecteerde kinderen tussen de zes maanden en achttien jaar.
Al deze kinderen waren eerder behandeld voor hun hiv-infectie, maar slechts 135 van hen waren behandeld met proteaseremmers.
De werkzaamheid van Agenerase met een lage dosis ritonavir is ook vergeleken met die van andere proteaseremmers bij 206 volwassenen die eerder proteaseremmers hadden gebruikt.
Van hen hadden er 43 een vorm van hiv die niet reageerde op vier andere proteaseremmers.
De voornaamste graadmeters voor de werkzaamheid waren het aantal patiënten met niet-aantoonbare hoeveelheden hiv in het bloed (virale last) of de verandering van de virale last na behandeling.
Welke voordelen bleek Agenerase tijdens de studies te hebben?
In de onderzoeken met patiënten die niet eerder proteaseremmers hadden gebruikt, waren er na 48 weken onder de patiënten met een virale last lager dan 400 kopieën/ml meer patiënten die Agenerase gebruikten dan patiënten die placebo kregen.
Agenerase verminderde ook de virale last bij kinderen, hoewel maar een heel klein aantal van de kinderen die eerder proteaseremmers hadden gebruikt op de behandeling reageerde.
In de onderzoeken waren zeer weinig kinderen jonger dan vier jaar opgenomen.
Uit het onderzoek met volwassenen die in het verleden proteaseremmers hadden gebruikt, bleek dat Agenerase versterkt met ritonavir even effectief was als andere proteaseremmers wat betreft de vermindering van de virale last na 16 weken behandeling:
Ongeveer twee derde van de patiënten in beide groepen had een virale last van minder dan 400 kopieën/ml.
Van de patiënten met hiv die niet reageerden op vier andere proteaseremmers, vertoonden degenen die Agenerase met ritonavir gebruikten na vier weken een sterkere daling van de virale last dan degenen die de behandeling met de eerdere proteaseremmers voortzetten: de helft van degenen die Agenerase met ritonavir gebruikten, had een virale last van minder dan 400 kopieën/ml tegenover geen van de personen die de behandeling met hun eerdere proteaseremmers hadden voortgezet.
Welke risico's houdt het gebruik van Agenerase in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij gebruik van Agenerase (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, diarree, winderigheid, misselijkheid, braken, huiduitslag en vermoeidheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Agenerase.
Agenerase mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor amprenavir of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Agenerase mag niet worden toegediend aan patiënten die sint-janskruid (een kruidenpreparaat dat wordt gebruikt voor de behandeling van depressie) gebruiken of geneesmiddelen die op dezelfde wijze worden afgebroken als Agenerase en schadelijk zijn bij hoge spiegels in het bloed.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van deze geneesmiddelen.
2/3 Agenerase versterkt door ritonavir mag evenmin worden gebruikt door patiënten met ernstige leverproblemen of door patiënten die rifampicine innemen ter behandeling van tuberculose of die geneesmiddelen gebruiken die op dezelfde wijze als ritonavir worden afgebroken, zoals flecaïnide en propafenon (gebruikt voor het corrigeren van een onregelmatige hartslag).
Voorzichtigheid is geboden wanneer Agenerase tegelijk met andere geneesmiddelen wordt gebruikt.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Net als bij andere geneesmiddelen tegen hiv lopen patiënten die Agenerase gebruiken het risico van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van het lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het immuunreactiveringssyndroom (infectieverschijnselen veroorzaakt door het zich herstellende afweersysteem).
Patiënten met leverproblemen hebben mogelijk een verhoogd risico van leverbeschadiging bij gebruik van Agenerase.
Waarom is Agenerase goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Agenerase groter zijn dan de risicoâ s bij toepassing in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen ouder dan vier jaar die al eerder met proteaseremmers zijn behandeld.
Het wordt gewoonlijk ingenomen met de farmacokinetische versterker ritonavir, maar het Comité heeft opgemerkt dat het voordeel van Agenerase in combinatie met ritonavir niet is aangetoond bij patiënten die nog niet eerder proteaseremmers hebben gebruikt.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Agenerase.
Agenerase was oorspronkelijk goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ, omdat om wetenschappelijke redenen op het moment van goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar was.
Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie inmiddels heeft verstrekt, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 10 maart 2004 niet langer van kracht.
Overige informatie over Agenerase:
De Europese Commissie heeft op 20 oktober 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Agenerase verleend aan Glaxo Group Limited.
Deze vergunning werd op 20 oktober 2005 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Agenerase.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Agenerase 50 mg zachte capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere capsule bevat 50 mg amprenavir.
Hulpstoffen: d-sorbitol (E420)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Zachte capsule.
Langwerpig, ondoorzichtig en gebroken wit tot crème van kleur, met opdruk â GX CC1â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Agenerase is, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, geïndiceerd voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar die reeds zijn behandeld met een proteaseremmer (PI).
Capsules Agenerase dienen toegediend te worden met een lage dosering ritonavir wat de farmacokinetiek van amprenavir bevordert (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Er wordt aanbevolen de keuze van amprenavir te baseren op individuele resistentietesten en de voorgeschiedenis van de behandeling (zie rubriek 5.1).
Het voordeel van Agenerase geboosterd met ritonavir is niet aangetoond bij PI-naïeve patiënten (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV - infecties.
Het belang van het opvolgen van het volledige aanbevolen doseringsregime dient te worden benadrukt bij alle patiënten.
Agenerase wordt oraal toegediend en kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Agenerase is ook beschikbaar als drank voor kinderen en volwassenen die niet in staat zijn capsules te slikken.
De biobeschikbaarheid van amprenavir uit de drank is 14% lager dan uit de capsules; daarom zijn capsules Agenerase en Agenerase drank niet uitwisselbaar op een milligram-tegen-milligram- basis (zie rubriek 5.2).
Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder (lichaamsgewicht meer dan 50 kg): de aanbevolen dosis capsules Agenerase is 600 mg tweemaal daags met ritonavir, 100 mg tweemaal daags, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Wanneer capsules Agenerase gebruikt worden zonder de booster ritonavir dienen hogere doseringen Agenerase (1200 mg tweemaal daags) te worden gebruikt.
2 Kinderen (4 tot 12 jaar) en patiënten met een lichaamsgewicht minder dan 50 kg: de aanbevolen dosis capsules Agenerase is 20 mg/kg lichaamsgewicht tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen tot een maximale dosering van 2.400 mg per dag (zie rubriek 5.1).
De farmacokinetiek, werkzaamheid en veiligheid van Agenerase in combinatie met een lage dosering ritonavir of andere proteaseremmers is niet geëvalueerd bij kinderen.
Derhalve dienen dergelijke combinaties te worden vermeden bij kinderen.
Kinderen jonger dan 4 jaar: gebruik van Agenerase wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 4 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
Ouderen: de farmacokinetiek, werkzaamheid en veiligheid van amprenavir zijn niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie: een aanpassing van de dosis wordt niet noodzakelijk geacht in patiënten met verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie: de voornaamste metabolisatieroute van amprenavir verloopt via de lever.
Capsules Agenerase moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
De klinische werkzaamheid en veiligheid is in deze patiëntengroep niet vastgesteld.
Voor mensen met een leverinsufficiëntie zijn de farmacokinetische gegevens beschikbaar voor het gebruik van capsules Agenerase zonder het boostereffect van ritonavir.
Gebaseerd op farmacokinetische gegevens dient de dosis amprenavir capsules te worden verminderd tot 450 mg tweemaal daags bij volwassen patiënten met een matig verminderde leverfunctie en tot 300 mg tweemaal daags bij volwassen patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan voor kinderen met verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van amprenavir in combinatie met ritonavir is niet bestudeerd bij patiënten met een leverinsufficiëntie.
Er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan betreffende deze combinatie.
Het gelijktijdig toedienen dient met voorzichtigheid te worden gedaan bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverinsufficiëntie en is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor (één van) de hulpstof(fen).
Agenerase mag niet tegelijkertijd worden toegediend met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die substraat zijn voor cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
Gelijktijdige toediening kan een competitieve remming van het metabolisme van deze geneesmiddelen tot gevolg hebben en hierdoor kan de kans ontstaan op ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen zoals hartritmestoornissen (bijv. amiodaron, bepridil, kinidine, terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide), respiratoire onderdrukking en/of verlengde sedatie (bijv. oraal triazolam en oraal midazolam (voor voorzichtigheid bij parentale toediening van midazolam, zie rubriek 4.5)), of perifeer vaatspasme of ischemie of ischemie van andere weefsel zoals cerebrale of myocardiale ischemie (bijv. ergotderivaten).
Agenerase in combinatie met ritonavir is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
De combinatie van rifampicine en Agenerase samen met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Agenerase met ritonavir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met smalle therapeutische vensters die sterk afhankelijk zijn van het CYP2D6-metabolisme, bijv. flecaïnide en propafenon (zie rubriek 4.5).
3 Kruidenpreparaten die Sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten mogen niet gebruikt worden tijdens het innemen van Agenerase door het risico op een verlaagde plasmaconcentratie en verminderde klinische effecten van amprenavir (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten moeten erop gewezen worden dat Agenerase of een andere huidige antiretrovirale therapie de HIV-ziekte niet geneest en dat zij nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van de HIV-infectie kunnen krijgen.
Het is niet bewezen dat de huidige antiretrovirale therapieën, waaronder Agenerase, het risico van overdracht van HIV op anderen via seksueel contact of bloedbesmetting voorkomen.
De nodige voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen.
Op basis van de huidige farmacodynamische gegevens dient amprenavir te worden gebruikt in combinatie met ten minste twee andere antiretrovirale middelen.
Wanneer amprenavir als monotherapie wordt toegediend ontstaan er snel resistente virussen (zie rubriek 5.1).
Capsules Agenerase dienen in het algemeen gegeven te worden in combinatie met een lage dosis ritonavir en in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2).
Leverziekte:
De veiligheid en doeltreffendheid van amprenavir kan niet worden vastgesteld bij patiënten met een onderliggend leverlijden.
Capsules Agenerase zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie bij gebruik in combinatie met ritonavir (zie rubriek 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.
In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk.
Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen.
Geneesmiddeleninteracties
Gelijktijdig gebruik van Agenerase met ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
De HMG-CoA-reductaseremmers lovastatine en simvastatine zijn zeer afhankelijk van CYP3A4 voor hun metabolisme.
Hierdoor wordt het gelijktijdig gebruik van Agenerase met simvastatine of lovastatine niet aanbevolen vanwege het verhoogde risico op myopathie, inclusief rhabdomyolysis.
Voorzichtigheid moet ook in acht genomen worden wanneer Agenerase samen met atorvastatine wordt gebruikt, die in een mindere mate ook door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd.
In deze situatie kan een verlaagde dosering van atorvastatine worden overwogen.
Wanneer een behandeling met een HMG- CoA-reductaseremmer aangewezen is, worden pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Voor sommige geneesmiddelen die ernstige of levensbedreigende bijwerkingen kunnen veroorzaken, zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, tricyclische antidepressiva, kinidine en warfarine (controle van â International Normalised Ratioâ) zijn concentratiebepalingen beschikbaar.
Dit moet de mogelijke veiligheidsproblemen door gelijktijdig gebruik kunnen minimaliseren.
Het gelijktijdig gebruik van Agenerase met halofantrine of lidocaïne (systemisch) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
4 Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met anticonvulsiva (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne).
Deze producten verlagen de amprenavirconcentraties in het plasma, waardoor de werkzaamheid van Agenerase kan verminderen (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met immunosuppressiva (cyclosporine, tacrolimus, rapamycine) wordt aanbevolen de therapeutische plasmaspiegels van deze producten regelmatig te controleren (zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met PDE-5-remmers (bijv. sildenafil en vardenafil) (zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met delavirdine (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met rifabutin wordt aanbevolen de dosering van rifabutin met ten minste 50% te verlagen.
Indien Agenerase tevens wordt gecombineerd met ritonavir dient deze dosering nog sterker verlaagd te worden (zie rubriek 4.5).
Vanwege de mogelijkheid van metabole interacties met amprenavir kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptie veranderd zijn, maar er is onvoldoende informatie om de aard van de interactie te voorspellen.
Daarom worden alternatieve betrouwbare anticonceptiemaatregelen aanbevolen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie rubriek 4.5).
Het tegelijkertijd toedienen van Agenerase en methadon leidt tot een verlaging van de methadonconcentratie.
Daarom dienen patiënten die methadon gelijktijdig met Agenerase toegediend krijgen, gecontroleerd te worden op het opiaatabstinentiesyndroom, in het bijzonder wanneer ook een lage dosis ritonavir wordt gegeven.
Er kunnen momenteel geen aanbevelingen worden gedaan omtrent het aanpassen van de Agenerase-dosis bij gelijktijdige toediening van Agenerase en methadon.
Capsules Agenerase bevatten vitamine E (36 IE/50 mg capsule) en daarom wordt aanvullende vitamine-E-suppletie niet aanbevolen.
Capsules Agenerase bevatten sorbitol (E420).
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoening fructose-intolerantie dienen dit middel niet te gebruiken.
Vanwege het mogelijke toxiciteitrisico van het hoge propyleenglycolgehalte van Agenerase drank, is deze formulering gecontra-indiceerd bij kinderen jonger dan vier jaar en dient het met voorzichtigheid te worden gebruikt in andere patiëntengroepen.
De Samenvatting van de Productkenmerken van Agenerase drank dient te worden geraadpleegd voor de volledige productinformatie.
Huiduitslag/huidreacties
De meeste patiënten met een lichte tot matig-ernstige huiduitslag kunnen doorgaan met het gebruik van Agenerase.
Geschikte antihistaminica (bijv. cetirizinedihydrochloride) kunnen de pruritus verminderen en het verdwijnen van de huiduitslag bespoedigen.
Een behandeling met Agenerase moet definitief worden gestaakt indien de huiduitslag gepaard gaat met systemische symptomen of allergische symptomen of met reacties van de mucosa (zie rubriek 4.8).
Hyperglykemie
Het ontstaan van diabetes mellitus, hyperglykemie of exacerbaties van bestaande diabetes mellitus is gemeld bij patiënten die antiretrovirale therapie, waaronder proteaseremmers, toegediend kregen.
Bij sommigen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met ketoacidose.
Veel van deze patiënten hadden andere aandoeningen, die in sommige gevallen behandeling vereisten met middelen die de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie kunnen bevorderen.
5 Lipodystrofie
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipo- atrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toename van bloedingen, waaronder spontane hematomen van de huid en hemarthrosen bij hemofilie type-A- en -B-patiënten, die werden behandeld met proteaseremmers.
Aan sommige patiënten werd extra factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gevallen werd de behandeling met de proteaseremmers voortgezet of hervat als de behandeling was gestaakt.
Een causaal verband is geopperd, alhoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewezen op de mogelijkheid van toename van bloedingen.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn uitgevoerd met amprenavir als enige proteaseremmer.
Wanneer amprenavir en ritonavir tegelijkertijd worden toegediend, overheerst het geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir, omdat ritonavir een meer potente CYP3A4-remmer is.
Ritonavir remt ook CYP2D6 en induceert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 en glucuronosyltransferase.
De volledige productinformatie van ritonavir moet daarom voor het starten van de therapie met Agenerase en ritonavir geraadpleegd worden.
Amprenavir en ritonavir worden primair in de lever gemetaboliseerd via CYP3A4.
Daarom kunnen geneesmiddelen die deze metabolisatieroute delen of de activiteit van CYP3A4 wijzigen, de farmacokinetiek van amprenavir wijzigen.
Evenzo kunnen amprenavir en ritonavir ook de farmacokinetiek wijzigen van andere geneesmiddelen die deze metabolisatieroute delen.
6 Gecontra-indiceerde associaties (zie rubriek 4.3)
CYP3A4-substraten met een nauwe therapeutische index Agenerase mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met nauwe therapeutische vensters die actieve stoffen bevatten die substraat zijn van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
Gelijktijdige toediening kan leiden tot competitieve remming van het metabolisme van die actieve stoffen, waardoor hun plasmaniveau stijgt en wat leidt tot ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen, zoals hartritmestoornissen (bijv. amiodaron, astemizol, bepridil, cisapride, pimozide, kinidine, terfenadine) of perifeer vaatspasme of ischemie (bijv. ergotamine, dihydro-ergotamine).
CYP2D6-substraten met een nauwe therapeutische index Agenerase met ritonavir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die actieve stoffen bevatten die sterk afhankelijk zijn van het CYP2D6-metabolisme en waarvoor verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd worden met ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen.
Deze actieve stoffen zijn onder meer flecaïnide en propafenon.
Rifampicine Rifampicine is een sterke CYP3A4-inductor, waarvan is aangetoond dat het de amprenavir AUC met 82% reduceert, wat kan leiden tot virologisch falen en resistentieontwikkeling.
Bij pogingen om de verlaagde blootstelling teniet te doen door met ritonavir de dosering van andere protease-inhibitoren te verhogen, werd een hoge frequentie van leverreacties geconstateerd.
De combinatie van rifampicine en Agenerase samen met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Sint-janskruid (Hypericum perforatum) De serumconcentraties van amprenavir kunnen afnemen bij gelijktijdig gebruik van het kruidenpreparaat Sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Dit is het gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door Sint-janskruid.
Kruidenpreparaten die Sint-janskruid bevatten, mogen daarom niet gecombineerd worden met Agenerase.
Als een patiënt al Sint-janskruid gebruikt, controleer dan de concentraties amprenavir en indien mogelijk de viral load en stop het gebruik van Sint-janskruid.
Het inducerende effect kan minimaal 2 weken aanhouden na het stoppen van de behandeling met Sint-janskruid.
De concentraties van amprenavir kunnen hierna toenemen, waardoor een aanpassing van de dosering noodzakelijk kan zijn.
Andere combinaties Ter informatie, de onderstaande interactiegegevens zijn verkregen bij volwassenen.
Antiretrovirale middelen
⢠Proteaseremmers (PIâ s)
Indinavir: de AUC, Cmin en Cmax van indinavir namen af met resp.
38%, 27% en 22% bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De klinische relevantie van deze veranderingen is onbekend.
De AUC, Cmin en Cmax van amprenavir namen toe met resp.
33%, 25% en 18%.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide middelen nodig wanneer indinavir wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Saquinavir: de AUC, Cmin en Cmax van saquinavir namen resp. af met 19% en 48% en toe met 21% bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De klinische relevantie van deze veranderingen is onbekend.
De AUC, Cmin en Cmax van amprenavir namen af met resp.
32%, 14% en 37%.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide middelen nodig wanneer saquinavir wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Nelfinavir: de AUC, Cmin en Cmax van nelfinavir namen toe met resp.
15%, 14% en 12% bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De Cmax van amprenavir werd verlaagd met 14% terwijl de AUC en Cmin
7 toenamen met resp.
9% en 189%.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide middelen nodig wanneer nelfinavir wordt gegeven in combinatie met amprenavir (zie ook bij efavirenz hieronder).
Ritonavir: de AUC en Cmin van amprenavir namen toe met resp.
64% en 508% en de Cmax nam af met 30% bij gelijktijdig gebruik van ritonavir (tweemaal daags 100 mg) met amprenavir capsules (tweemaal daags 600 mg) vergeleken met de waarden verkregen na doseringen van 1.200 mg amprenavir capsules tweemaal daags.
In klinische studies werden doses van 600 mg amprenavir tweemaal daags en 100 mg ritonavir tweemaal daags gebruikt; deze bevestigen de veiligheid en werkzaamheid van dit regime.
Lopinavir / ritonavir (Kaletra): in een â open-labelâ farmacokinetische studie bij niet-nuchtere patiënten, werden de AUC, Cmax en Cmin van lopinavir met respectievelijk 38%, 28% en 52% verlaagd wanneer amprenavir (750 mg tweemaal daags) in combinatie met Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir tweemaal daags) werd gegeven.
In dezelfde studie werden de AUC, Cmax en Cmin van amprenavir met respectievelijk 72%, 12% en 483% verhoogd in vergelijking met de waarden na een standaarddosis van amprenavir (1.200 mg tweemaal daags).
De plasma-Cmin-waarden van amprenavir die werden bereikt met de combinatie amprenavir (600 mg tweemaal daags) en Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir tweemaal daags) zijn ongeveer 40- 50% lager dan de combinatie amprenavir (600 mg tweemaal daags) met ritonavir (100 mg tweemaal daags).
Het toevoegen van ritonavir aan een combinatie van amprenavir plus Kaletra verhoogt de lopinavir-Cmin-waarden maar niet de Cmin-waarden van amprenavir.
Er kan geen doseringsaanbeveling worden gegeven voor het gelijktijdig gebruik van amprenavir en Kaletra, maar een nauwkeurige controle wordt aangeraden omdat de veiligheid en werkzaamheid van deze combinatie onbekend is.
⢠Nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s)
Zidovudine: de AUC en Cmax van zidovudine namen toe met resp.
31% en 40% bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De AUC en Cmax van amprenavir bleven onveranderd.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide geneesmiddelen nodig wanneer zidovudine wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Lamivudine: de AUC en Cmax van resp. lamivudine en amprenavir waren beiden onveranderd bij gelijktijdig gebruik van deze twee geneesmiddelen.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide geneesmiddelen nodig wanneer lamivudine wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Abacavir: de AUC, Cmin en Cmax van abacavir bleven onveranderd bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De AUC, Cmin en Cmax van amprenavir namen toe met resp.
29%, 27% en 47%.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide geneesmiddelen nodig wanneer abacavir wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Didanosine: er is geen farmacokinetische studie uitgevoerd met Agenerase in combinatie met didanosine.
Echter, in verband met de zuurremmende component van didanosine wordt aanbevolen didanosine en Agenerase met een tussenpoos van ten minste 1 uur toe te dienen (zie Antacida hieronder).
⢠Niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIâ s)
Efavirenz: van efavirenz is gezien dat het de Cmax, AUC en Cmin, ss van amprenavir met circa 40% verlaagt bij volwassenen.
Wanneer amprenavir in combinatie met ritonavir wordt gegeven, wordt het effect van efavirenz gecompenseerd door het boostereffect van ritonavir.
Er is derhalve geen aanpassing van de dosering nodig wanneer efavirenz gecombineerd wordt met amprenavir (600 mg tweemaal daags) en ritonavir (100 mg tweemaal daags).
Ook, wanneer efavirenz wordt gegeven in combinatie met amprenavir en nelfinavir, is er geen doseringsaanpassing voor een van de geneesmiddelen noodzakelijk.
8 Behandeling met efavirenz in combinatie met amprenavir en saquinavir wordt niet aanbevolen, aangezien de blootstelling aan beide proteaseremmers wordt verlaagd.
Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan voor het gelijktijdig gebruik van amprenavir met een andere proteaseremmer en efavirenz bij kinderen.
Dergelijke combinaties dienen vermeden te worden bij patiënten met verminderde leverfunctie.
Nevirapine: het effect van nevirapine op andere proteaseremmers en de beperkte beschikbaarheid van bewijs, suggereert dat nevirapine de serumconcentratie van amprenavir kan verlagen.
Delavirdine: de AUC, Cmax en Cmin van delavirdine werden respectievelijk verlaagd met 61%, 47% en 88% wanneer gelijktijdig gegeven met amprenavir.
De AUC, Cmax en Cmin van amprenavir werden respectievelijk verhoogd met 130%, 40% en 125%.
Er kan geen dosering aanbevolen worden voor het gelijktijdig toedienen van amprenavir en delavirdine.
Indien deze geneesmiddelen gelijktijdig toegediend worden, is voorzichtigheid geboden daar delavirdine minder werkzaam kan zijn door de verlaagde en potentieel subtherapeutische plasmaconcentraties.
Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan voor het gebruik van amprenavir met lage dosering ritonavir in combinatie met delavirdine.
Indien deze geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt, wordt extra zorg geadviseerd en dient een nauwkeurige klinische en virologische controle te worden uitgevoerd, omdat het moeilijk te voorspellen is wat het effect van de combinatie amprenavir, ritonavir en delavirdine zal zijn.
Antibiotica/antimycotica
Rifabutine: gelijktijdige toediening van amprenavir met rifabutine resulteerde in een toename van 193% van de AUC van rifabutine en een toename van de aan rifabutine gerelateerde bijwerkingen.
De toename van de plasmaconcentratie van rifabutine wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een remming van de CYP3A4-gemedieerde rifabutinemetabolisme door amprenavir.
Indien het klinisch noodzakelijk is om rifabutine gelijktijdig met Agenerase toe te dienen, wordt een verlaging van de dosering van ten minste de helft van de aanbevolen dosering van rifabutine aanbevolen, hoewel er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Wanneer ritonavir gelijktijdig wordt toegediend kan een sterkere toename van de rifabutineconcentratie optreden.
Claritromycine: de AUC en Cmin van claritromycine waren onveranderd en de Cmax nam af met 10% bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De AUC, Cmin en Cmax van amprenavir namen toe met resp.
18%, 39% en 15%.
Een doseringsaanpassing voor een van beide geneesmiddelen is niet nodig wanneer claritromycine wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Wanneer ritonavir gelijktijdig wordt toegediend kan een verhoging van de claritromycineconcentratie zich voordoen.
Erytromycine: er is geen farmacokinetische studie uitgevoerd met Agenerase in combinatie met erytromycine.
Echter, de plasmaspiegels van beide geneesmiddelen zouden kunnen toenemen bij gelijktijdig gebruik.
Ketoconazol/itraconazol: de AUC en Cmax van ketoconazol namen toe met resp.
44% en 19% bij gelijktijdig gebruik met alleen amprenavir.
De AUC en Cmax van amprenavir namen respectievelijk toe met 31% en af met 16%.
De verwachting is dat de itraconazolconcentraties toenemen op dezelfde manier als ketoconazol.
Een doseringsaanpassing voor een van deze geneesmiddelen is niet nodig wanneer ofwel ketoconazol of itraconazol wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Wanneer ritonavir gelijktijdig wordt toegediend kan een sterkere toename van de ketoconazolconcentratie optreden.
Gelijktijdige toediening van fosamprenavir 700 mg met tweemaal daags ritonavir 100 mg en eenmaal daags ketoconazol 200 mg deed de plasma ketoconazol Cmax met 25% stijgen en verhoogde de AUC(0-Ï) met waarden die 2,69-maal hoger waren dan de waarden die werden waargenomen bij toediening van eenmaal daags ketoconazol 200 mg zonder gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir.
De Cmax, AUC en Cmin van amprenavir waren onveranderd.
Hoge doseringen
9 (> 200 mg/dag) ketoconazol en itraconazol worden afgeraden in combinatie met het gebruik van Telzir en ritonavir.
Andere mogelijke interacties
Andere hieronder genoemde geneesmiddelen, waaronder bepaalde substraten, remmers en inductoren van CYP 3A4, kunnen leiden tot interacties bij gebruik met Agenerase.
De klinische significantie van deze mogelijke interacties is niet bekend en is niet onderzocht.
Patiënten moeten daarom worden gecontroleerd op toxische reacties die worden geassocieerd met deze geneesmiddelen indien ze in combinatie met Agenerase worden gegeven.
Antacida: uitgaande van de gegevens over andere proteaseremmers is het aan te bevelen antacida en Agenerase niet op hetzelfde tijdstip in te nemen, aangezien de absorptie kan worden belemmerd.
Het wordt aanbevolen om Agenerase en antacida met een tussenpoos van ten minste 1 uur in te nemen.
Anticonvulsief actieve bestanddelen: gelijktijdige toediening van anticonvulsief actieve bestanddelen die bekend staan als enzyminductoren (fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine) met amprenavir kan leiden tot een daling van de plasmaconcentraties van amprenavir.
Deze combinaties moeten met voorzichtigheid gebruikt worden en controle van de therapeutisch concentratie wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Calciumantagonisten: gelijktijdige toediening van amprenavir kan leiden tot verhoogde serumconcentraties van calciumantagonisten, zoals amlodipine, diltiazem, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine en verapamil, met als mogelijk gevolg een verhoogde activiteit en toxiciteit van deze geneesmiddelen.
Middelen bij erectiestoornissen: gebaseerd op de gegevens voor andere proteaseremmers moet voorzichtigheid worden betracht wanneer PDE-5-remmers (bijv. sildenafil en vardenafil) worden voorgeschreven aan patiënten die Agenerase gebruiken.
Gelijktijdige toediening hiervan met Agenerase kan leiden tot aanzienlijk verhoogde plasmaconcentraties van PDE-5-remmers en geassocieerde bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Fluticasonpropionaat (interactie met ritonavir): in een klinische studie waarbij gezonde proefpersonen gedurende zeven dagen capsules met 100 mg ritonavir tweemaal daags gelijktijdig gebruikten met 50 μ g intranasaal fluticasonpropionaat (viermaal daags), waren de fluticasonpropionaat- plasmaconcentraties significant verhoogd, terwijl de intrinsieke cortisolconcentraties met gemiddeld 86% (90% betrouwbaarheidsinterval:
82 â 89%) afnamen.
Wanneer fluticasonpropionaat geïnhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden.
Bij patiënten die ritonavir gebruikten en geïnhaleerd of intranasaal fluticasonpropionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, zoals bijv. budesonide.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van Agenerase met ritonavir met deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten (zie rubriek 4.4).
Een reductie van de dosis van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd dat niet gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 (bijv. beclomethason) dient in overweging genomen te worden.
Daarnaast kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de ritonavir-plasmaconcentraties zijn nog niet bekend.
HMG-CoA-=reductaseremmers: van HMG-CoA-reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 voor hun metabolisme zoals lovastatine en simvastatine wordt verwacht dat ze een duidelijk verhoogde plasmaconcentratie hebben wanneer gelijktijdig toegediend met Agenerase.
Daar verhoogde concentraties HMG-CoA-reductaseremmers myopathie, inclusief rhabdomyolysis, kunnen veroorzaken, wordt de combinatie van deze geneesmiddelen met Agenerase niet aanbevolen.
Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor het metabolisme.
Wanneer het samen met Agenerase wordt gebruikt dient men de laagst mogelijke dosering van atorvastatine toe te dienen.
Het
10 metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4 en interacties met proteaseremmers worden niet verwacht.
Indien de behandeling met een HMG-CoA-reductaseremmer aangewezen is, worden pravastatine of fluvastatine aanbevolen.
Immunosuppressiva: frequente controle van de therapeutische concentratie van immunosuppressiva wordt aanbevolen totdat de concentraties gestabiliseerd zijn, omdat de concentraties van cyclosporine, rapamycine en tacrolimus in het plasma kunnen toenemen bij gelijktijdige toediening met Agenerase (zie rubriek 4.4).
Midazolam: midazolam wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van Agenerase met of zonder ritonavir kan een sterke toename van de benzodiazepineconcentratie veroorzaken.
Er is geen studie uitgevoerd naar de interactie bij gelijktijdige toediening van Agenerase met benzodiapines.
Op basis van gegevens verkregen over andere CYP3A4-remmers wordt verwacht dat de plasmaconcentratie van midazolam significant hoger zal zijn wanneer midazolam oraal wordt gegeven.
Daarom moet Agenerase niet gelijktijdig worden ingenomen met midazolam dat oraal is toegediend (zie rubriek 4.3), en moet voorzichtigheid worden betracht bij gelijktijdige toediening van Agenerase met midazolam dat parenteraal wordt toegediend.
Gegevens over het gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijke drie- tot viervoudige toename van midazolam-plasmawaarden.
Wanneer Agenerase met of zonder ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dit gebeuren in een â Intensive Care Unitâ (ICU) of een vergelijkbare ruimte, zodat klinische bewaking en medisch toezicht in de buurt zijn, indien een respiratoire onderdrukking en/of verlengde sedatie optreedt.
Aanpassing van de dosering van midazolam moet worden overwogen, vooral als er meer dan één dosering midazolam wordt toegediend.
Methadon en opiaatderivaten: gelijktijdige toediening van methadon en amprenavir resulteerde in een afname van de Cmax en AUC van de actieve methadonenantiomeer (R-enantiomeer) van respectievelijk 25% en 13%, terwijl de Cmax, AUC en de Cmin van de inactieve methadonenantiomeer (S-enantiomeer) afnamen met respectievelijk 48%, 40% en 23%.
Als methadon en amprenavir tegelijkertijd worden toegediend, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op het opiaatabstinentie-syndroom, in het bijzonder wanneer ook een lage dosering van ritonavir wordt gegeven.
Toen vergeleken werd met een niet vergelijkbare eerdere controlegroep, resulteerde de gelijktijdige toediening van methadon met amprenavir in een 30%, 27% en 25% afname van respectievelijk de amprenavir AUC, Cmax en Cmin in het serum.
Vanwege de lage betrouwbaarheid van een onvergelijkbare controlegroep, kunnen er geen aanbevelingen gedaan worden wat betreft de aanpassing van de amprenavirdosering wanneer amprenavir gelijktijdig wordt toegediend met methadon.
Orale anticoagulantia: een versterkte controle van de â International Normalised Ratioâ wordt aanbevolen in geval van toediening van Agenerase met warfarine of andere orale anticoalgulantia, als gevolg van een mogelijke afname of toename van hun antitrombotisch effect (zie rubriek 4.4).
Steroïden: oestrogenen en progestagenen kunnen interacties met amprenavir vertonen.
Echter, de informatie die op dit moment beschikbaar is, is niet voldoende om de aard van de interacties te bepalen.
Gelijktijdige toediening van 0,035 mg ethinylestradiol plus 1,0 mg norethindron resulteerde in een afname van de amprenavir AUC en Cmin van resp.
22% en 20%, de Cmax bleef onveranderd.
De Cmin van ethinylestradiol nam toe met 32%, terwijl de AUC en de Cmin van norethindron toenamen met resp.
18% en 45%.
Alternatieve anticonceptiemaatregelen worden aanbevolen aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
Wanneer ritonavir gelijktijdig wordt toegediend kan het effect op hormonale contraceptivaconcentraties niet worden voorspeld waardoor eveneens andere methoden van contraceptie worden aanbevolen.
Tricyclische antidepressiva: nauwgezette controle van de therapeutische effecten en de bijwerkingen van tricyclische antidepressiva wordt aanbevolen wanneer deze (bijv. desipramine en nortryptiline) gelijktijdig worden toegediend met Agenerase (zie rubriek 4.4).
11 Andere middelen: de plasmaconcentraties van andere middelen kunnen toenemen door amprenavir.
Hieronder vallen middelen zoals clozapine, cimetidine, dapson en loratidine.
Sommige middelen, bijv. lidocaïne (systemisch toegediend) en halofantrine, kunnen bij gelijktijdige toediening met Agenerase ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Combinatie met deze middelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: er zijn onvoldoende adequate gegevens beschikbaar over het gebruik van amprenavir bij zwangere vrouwen.
Dierstudies hebben reproductieve toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Dit geneesmiddel mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt na een zorgvuldige afweging van de mogelijke voordelen voor de moeder tegen de mogelijke risicoâ s voor de foetus.
Borstvoeding: amprenavir-gerelateerd materiaal werd aangetroffen in de moedermelk bij de rat, maar het is niet bekend of amprenavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Een reproductiestudie bij zwangere ratten, die amprenavir toegediend kregen vanaf het moment van implantatie in de baarmoeder tot de lactatie, liet een verminderde lichaamsgewichttoename zien bij de nakomelingen tijdens de zoogperiode.
De systemische blootstelling van de moederdieren bij deze bevinding was gelijk aan de blootstelling van de mens bij de aanbevolen dosering.
De hierop volgende ontwikkeling van de nakomelingen, met inbegrip van de fertiliteit en de reproductieve prestaties, werd niet beïnvloed door het toedienen van amprenavir aan de moeder.
Het wordt daarom aanbevolen dat moeders die worden behandeld met Agenerase, hun babyâ s geen borstvoeding geven.
Bovendien wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun babyâ s geen borstvoeding geven teneinde de overdracht van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Agenerase is onderzocht bij volwassenen en kinderen ouder dan 4 jaar, in gecontroleerde klinische studies in combinatie met verscheidene andere antiretrovirale middelen.
Bijwerkingen waarvan wordt aangenomen dat ze gerelateerd zijn aan het gebruik van Agenerase zijn gastro-intestinale symptomen, huiduitslag en orale/periorale paresthesieën.
De meeste bijwerkingen die werden geassocieerd met het gebruik van Agenerase waren zwak tot matig van ernst, traden vroeg op in de behandeling en waren zelden beperkend voor de behandeling.
Voor veel van deze bijwerkingen is het niet duidelijk of ze zijn gerelateerd aan Agenerase, aan de gelijktijdige behandeling met een reeks van geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV- ziekte of het resultaat zijn van het ziekteproces.
Bij kinderen heeft het veiligheidsprofiel eenzelfde karakter als bij volwassenen.
Bijwerkingen worden hieronder genoteerd volgens het MedDRA systeem/orgaanklassen en volgens frequentie.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden
⥠1/10 ⥠1/100 en < 1/10 ⥠1/1.000 en < 1/100 ⥠1/10.000 en < 1/1.000
12 De frequenties zoals aangegeven hieronder zijn gebaseerd op klinische studies en postmarketing- gegevens.
De meeste bijwerkingen, hieronder vermeld, komen uit twee klinische studies (PROAB3001, PROAB3006) uitgevoerd bij proteaseremmer (PI) - naïeve patiënten die Agenerase 1.200 mg tweemaal daags innamen.
Opgenomen zijn alle gerapporteerde bijwerkingen (graad 2-4) die door de onderzoekers werden toegeschreven aan de onderzoeksmedicatie en voorkwamen bij > 1% van de patiënten, en alle graad 3-4 afwijkingen in laboratoriumwaarden die tijdens de behandeling ontstonden.
Let wel dat er geen rekening is gehouden met de waarden in de vergelijkende groep.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
verhoging van triglyceriden, verhoging van amylase, afwijkende vetverdeling, anorexie
Soms:
hyperglykemie, hypercholesterolemie
De verhoging van triglyceriden, de verhoging van amylase en hyperglykemie (graad 3-4) werden voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met een abnormale waarde bij het begin van de behandeling.
Verhoging van cholesterol was van een graad 3-4 intensiteit.
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffelbult).
Symptomen van abnormale vetherverdeling kwamen niet veel voor bij gebruik van amprenavir in studie PROAB3001.
Slechts één geval (een buffelbult) werd gemeld op de 113 (< 1%) antiretroviraal- naïeve patiënten die werden behandeld met amprenavir in combinatie met lamivudine/zidovudine gedurende een mediane periode van 36 weken.
In studie PROAB3006 werden zeven gevallen (3%) gemeld op de 245 met NRTI voorbehandelde patiënten die werden behandeld met amprenavir en 27 gevallen (11%) van 241 patiënten die werden behandeld met indinavir, in combinatie met verscheidene NRTIâ s gedurende een mediane periode van 56 weken (p < 0,001).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Psychische stoornissen
Vaak: stemmingsstoornissen, depressieve stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
hoofdpijn orale/periorale paresthesieën, tremor, slaapstoornissen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
diarree, misselijkheid, flatulentie, braken buikpijn, buikklachten, dyspeptische klachten, zachte ontlasting
Lever- en galaandoeningen
Vaak: toegenomen transaminasen Soms: hyperbilirubinemie
13 De toegenomen transaminasen en hyperbilirubinemie (graad 3-4) werden voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met abnormale waarden aan het begin van de behandeling.
Bijna alle patiënten met afwijkende waarden van leverfunctietesten waren gecoïnfecteerd met hepatitis-B- of -C-virussen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Soms:
Zelden:
huiduitslag angio-oedeem Stevens-Johnson syndroom
Huiduitslag bestond gewoonlijk uit milde tot matig ernstige erythemateuze of maculopapulaire huiderupties, met of zonder pruritus, trad op gedurende de tweede week van de behandeling en verdween spontaan binnen twee weken zonder de behandeling met amprenavir te staken.
Een hogere incidentie van uitslag werd gemeld bij patiënten die behandeld werden met een combinatie van amprenavir en efavirenz.
Ernstige of levensbedreigende huidreacties zijn ook opgetreden bij patiënten die met amprenavir werden behandeld (zie rubriek 4.4).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Verhoogde CPK, myalgie, myositis en, zelden rhabdomyolyse zijn gemeld bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside-analogen.
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
vermoeidheid
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Bij PI-ervaren patiënten die reeds behandeld zijn capsules Agenerase 600 mg tweemaal daags en een lage dosering ritonavir van 100 mg tweemaal daags, zijn de aard en de frequentie van de bijwerkingen (graad 2-4) en de laboratoriumafwijkingen (graad 3/4) gelijk aan die welke geobserveerd werden bij Agenerase alleen, met uitzondering van de verhoogde triglyceridenwaarden en de verhoogde CPK- waarden die vrij algemeen voorkwamen bij patiënten die Agenerase en een lage dosering ritonavir ontvingen.
4.9 Overdosering
Er zijn beperkte meldingen van overdosering met Agenerase.
Als overdosering optreedt, moet de patiënt worden gecontroleerd op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet, waar nodig, standaard ondersteunende behandeling worden gegeven.
Omdat amprenavir sterk eiwitgebonden is, is het onwaarschijnlijk dat dialyse helpt om de bloedspiegel van amprenavir te verlagen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: proteaseremmer; ATC-code:
J05A E05.
14 Werkingsmechanisme
Amprenavir is een competitieve remmer van HIV-1 -rotease.
Amprenavir bindt aan de actieve plaats van HIV-1-protease en voorkomt daarmee de verwerking van viral gag en gag-pol polyproteïneprecursors, wat leidt tot de vorming van immature niet-infectieuze virusdeeltjes.
De in vitro waargenomen antivirale activiteit van fosamprenavir is het gevolg van de aanwezigheid van sporen amprenavir.
Antivirale activiteit in vitro
De in vitro antivirale activiteit van amprenavir tegen HIV-1 IIIB werd geëvalueerd in zowel acuut als chronisch geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen (MT-4, CEM-CCRF, H9) en in perifere bloedlymfocyten.
De 50% inhibitie-concentratie (IC50) van amprenavir varieerde van 0,012 tot 0,08 μ M in acuut geïnfecteerde cellen en was 0,41 μ M in chronisch geïnfecteerde cellen (1 μ M = 0,50 μ g/ml).
Het verband tussen de in vitro anti-HIV-1 activiteit van amprenavir en de remming van HIV-1 replicatie bij de mens is niet gedefinieerd.
Resistentie
In vitro
HIV-1 isolaten met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir zijn geselecteerd tijdens in vitro seriële blootstellingsexperimenten.Verminderde gevoeligheid voor amprenavir werd geassocieerd met virus dat 150V of 184V of V32I+147V of 154 M mutaties had ontwikkeld.
In vivo
a) ART-naïeve of PI-naïeve patiënten (Let op:
Agenerase is niet geregistreerd bij ART-naïeve of PI-naïeve patiënten)
In het amprenavir/fosamprenavir ontwikkelingsprogramma zijn verschillende doseringsschemaâ s met en zonder gelijktijdige toediening van ritonavir onderzocht.
Analyse van monsters na het virologisch falen van al deze doseringsschemaâ s heeft vier belangrijke resistentiepatronen opgeleverd:
V32I+I47V, I50V, I54L/M en I84V.
Verder werden de volgende mutaties waargenomen die mogelijk een rol spelen bij de resistentie:
L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, en I93L.
Toen ART-naïeve patiënten werden behandeld met de huidige goedgekeurde doseringen van fosamprenavir/ritonavir werden de beschreven mutaties niet vaak waargenomen, net zoals met andere ritonavir â boostedâ PI-doseringsschema's.
Bij zestien van de 434 ART-naïeve patiënten die fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags ontvingen in studie ESS100732, was sprake van virologisch falen in week 48 met genotypering van 14 isolaten.
Drie van de 14 isolaten hadden proteaseresistentiemutaties.
Eén resistentiemutatie werd in elk van drie isolaten waargenomen: respectievelijk K20K/R, I54I/L en I93I/L.
Genotypische analyse van isolaten van 13 van de 14 kinderen die virologisch falen vertoonden uit de groep van 59 PI-naïeve patiënten geïncludeerd in de studie, vertoonden resistentiepatronen die gelijk waren aan de patronen die bij volwassenen werden waargenomen.
b) PI-ervaren patiënten
Amprenavir
In de studies bij PI-ervaren patiënten, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg tweemaal daags in substudie A en B bij respectievelijk 80 en 37 patiënten), werden de volgende mutaties gedetecteerd bij patiënten die virologisch faalden:
L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q,
15 M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M en I93L/M.
Fosamprenavir
In de studies bij PI-ervaren patiënten, APV30003, en de verlengde studie hiervan, APV30005 (fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags: n=107), werden de volgende mutaties waargenomen bij patiënten die virologisch faalden tijdens de periode van 96 weken:
L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V en L90M.
In de pediatrische studies APV20003 en APV29005 werden 67 PI-ervaren patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir en uit 22 isolaten met genotypering voor virologisch falen werden negen patiënten gevonden met uit de behandeling voortkomende proteasemutaties.
De mutatiepatronen waren gelijk aan de patronen die zijn beschreven voor PI-ervaren volwassen patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir.
Analyses gebaseerd op genotypische resistentietesten Genotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt om de werkzaamheid in te schatten van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten.
Het momenteel (juli 2006) gehanteerde ANRS AC-11 algoritme voor fosamprenavir/ritonavir definieert resistentie als de aanwezigheid van de mutaties V32I+I47A/V, of I50V, of van ten minste vier van de volgende mutaties:
L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V en L90M en is geassocieerd met zowel verhoogde fenotypische resistentie tegen fosamprenavir met ritonavir als verminderde kans op virologische respons (resistentie).
Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen kunnen veranderen bij het beschikbaar komen van additionele gegevens, en het wordt aanbevolen om voor het analyseren van testresultaten altijd de meest recente interpretatiesystemen te raadplegen.
Analyses gebaseerd op fenotypische resistentietesten Klinisch gevalideerde fenotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt in combinatie met de genotypische gegevens om de activiteit van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir in te schatten bij patiënten met PI-resistente isolaten.
Diagnostische bedrijven die de resistentie testen, hebben klinische fenotypische grenzen voor FPV/RTV ontwikkeld die kunnen worden gebruikt om de resistentie testresultaten te interpreteren.
Kruisresistentie
HIV-1-isolaten met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir werden geselecteerd tijdens in vitro seriële passage-experimenten.
Verminderde gevoeligheid voor amprenavir was geassocieerd met virussen die I50V of I84V of V32I+I47V of I54M mutaties hadden ontwikkeld.
Alle vier deze genetische patronen, geassocieerd met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir, leverden enige kruisresistentie tegen ritonavir op, maar gevoeligheid voor indinavir, nelfinavir en saquinavir bleef over het algemeen bestaan.
Er zijn op dit moment gegevens over kruisresistentie tussen amprenavir en andere proteaseremmers voor alle vier fosamprenavir-resistente paden, alleen of in combinatie met andere mutaties.
Op grond van gegevens verkregen bij vijfentwintig antiretroviraal-naïeve patiënten, die faalden op een fosamprenavir-bevattende behandeling (van wie één patiënt een basisresistentie tegen lopinavir en saquinavir en een andere een basisresistentie tegen tipranavir vertoonde), de resistentiewegen geassocieerd met amprenavir, levert beperkte kruisresistentie op met atazanavir/ritonavir (drie van 25 isolaten), darunavir/ritonavir (vier van 25 isolaten), indinavir/ritonavir (één van 25 isolaten), lopinavir/ritonavir (drie van 24 isolaten), saquinavir (drie van 24 isolaten) en tipranavir/ritonavir (vier van 24 isolaten).
Omgekeerd behoudt amprenavir zijn werkzaamheid op sommige isolaten die resistent zijn voor andere PIâ s.
Dit behoud van werkzaamheid zou afhankelijk kunnen zijn van het aantal en het type protease-resistentie mutaties aanwezig in de isolaten.
Het aantal belangrijke proteaseremmers-resistentie-mutaties neemt sterk toe des te langer een falend proteaseremmerbevattend regime wordt voortgezet.
Vroegtijdig stoppen met falende therapie wordt
16 aanbevolen om accumulatie van meerdere mutaties te beperken, die nadelig kunnen zijn voor een volgend "rescue"-regime.
Kruisresistentie tussen amprenavir en de reversetranscriptaseremmers is onwaarschijnlijk omdat deze gericht zijn tegen verschillende enzymen.
Omdat er snel resistent virus kan ontstaan, wordt Agenerase niet aanbevolen voor gebruik als monotherapie.
Klinische ervaring
PI-ervaren volwassenen, â boostedâ capsules Agenerase
Het bewijs van werkzaamheid van Agenerase in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags is gebaseerd op studie PRO30017, een gerandomiseerde, open-label studie, waarin PI-ervaren volwassenen met een virologisch falen (viral load ⥠1.000 kopieën/ml) ofwel Agenerase kregen (600 mg tweemaal daags) in combinatie met ritonavir (100 mg tweemaal daags) en nucleoside- analogen (NRTI) ofwel een standaard PI-behandeling, voornamelijk â boostedâ met een lage dosis ritonavir.
163 Patiënten met virussen gevoelig voor Agenerase, ten minste één andere PI, en ten minste één NRTI werden geïncludeerd in PRO30017 substudie A.
De primaire analyse was het bepalen van de â non-inferiorityâ van APV/r ten opzichte van de standaard-PI-groep voor wat betreft de tijdsgebonden gemiddelde verandering ten opzichte van baseline (AAUCMB) van de viral load (het plasma HIV-1 RNA) in week 16, waarbij een â non-inferiorityâ marge van 0,4 log10 kopieën/ml werd gebruikt.
Resultaten in week 16
Uitgangskenmerken
amprenavir / ritonavir (n = 80)
Standaard PI (n = 83): indinavir / RTV (29%) lopinavir / RTV (36%) saquinavir / RTV(20%)
Behandelingsverschil
Mediane HIV-1 RNA (log10 kopieën/ml) (range)
4,11 (2,51â 5,97)
4,10 (2,34â 6,07)
Mediane CD4 (cellen/ml) (range)
265 (8â 837)
322 (36â 955)
Aantal PIâ s eerder gebruikt [n (%)]
1 2 ⥠3 Mediaan aantal
27 (34) 18 (23) 35 (44)
25 (30) 29 (35) 29 (35)
primaire PI-mutaties1 Aantal NRTIâ s eerder
1,0 (range 0-2)
1,0 (range 0-2)
gebruikt [n (%)] â¥4 Resultate n a
49 (61)
40 (48)
Gemiddelde plasma HIV-1 RNA AAUCMB (log10 kopieën/ml)
â 1,315
â 1,343
0,043b (â 0,250, 0,335)c
Plasma HIV-1 RNA onder 400 kopieën/ml (%) a â
66
17
70
6 (â 21, 9)c
Intent To Treatâ (blootgestelde) populatie: waargenomen analyse b gemiddeld gestratificeerd verschil c 95% betrouwbaarheidsinterval 1 Primaire mutaties waren gedefinieerd door de IAS USA ten tijde van de oospronkelijke analyse, 2002 D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.
Intensief voorbehandelde kinderen, â unboostedâ Agenerase
Het bewijs van werkzaamheid van â unboostedâ Agenerase was gebaseerd op twee ongecontroleerde klinische studies, waarin 288 HIV-geïnfecteerde kinderen van 2 tot 18 jaar participeerden, waarvan 152 PI-ervaren waren.
De studies evalueerden Agenerase drank en capsules in doses van 15 mg/kg driemaal daags, 20 mg/kg driemaal daags, 20 mg/kg tweemaal daags en 22,5 mg/kg tweemaal daags, hoewel de meerderheid 20 mg/kg tweemaal daags kreeg.
Degenen van 13 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van ten minste 50 kg kregen 1.200 mg Agenerase tweemaal daags.
Er was geen gelijktijdige behandeling met een lage dosis ritonavir en de meerderheid van de PI-ervaren patiënten waren eerder behandeld met ten minste één (78%) of twee (42%) van de NRTIâ s in combinatie met Agenerase.
In week 48 had ongeveer 25% van de deelnemers een plasma-HIV-1-RNA van < 10.000 kopieën/ml en 9% van < 400 kopieën/ml met een mediane verandering in CD4+ cellen ten opzichte van de â baselineâ van 26 cellen/mm3 (n=74).
Gebaseerd op deze gegevens dient men bij optimalisering van behandeling van PI-ervaren kinderen zorgvuldig af te wegen welke voordelen verwacht mogen worden van â unboostedâ Agenerase.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van â boostedâ Agenerase bij kinderen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: na orale toediening wordt amprenavir snel en goed geabsorbeerd.
Door gebrek aan een aanvaardbare intraveneuze formulering voor gebruik bij de mens is de absolute biobeschikbaarheid onbekend.
Ongeveer 90% van een oraal toegediende radioactieve dosis amprenavir werd teruggevonden in de urine en de feces, voornamelijk in de vorm van amprenavir-metabolieten.
Na orale toediening, bedraagt de gemiddelde tijd tot de maximale serumconcentratie (tmax) van amprenavir tussen 1-2 uur voor de capsules en 0,5 tot 1 uur voor de drank.
Een tweede piek wordt gezien na 10 tot 12 uur en kan verklaard worden door of vertraagde absorptie of enterohepatische recirculatie.
Bij therapeutische doseringen (1.200 mg tweemaal daags) is de gemiddelde maximale steady-state- concentratie (Cmax, ss) van amprenavir capsules 5,36 (0,92-9,81) µg/ml en de minimale steady-state- concentratie (Cmin, ss) 0,28 (0,12-0,51) µg/ml.
De gemiddelde AUC over een doseringsinterval van 12 uur is 18,46 (3,02 - 32,95) µg.u/ml.
Van de 50 en 150 mg capsules is aangetoond dat ze bioequivalent zijn.
De biobeschikbaarheid van de drank bij equivalente doses is lager dan die van de capsules, met een AUC en Cmax die resp. circa 14% en 19% lager zijn (zie rubriek 4.2).
De AUC en de Cmin van amprenavir zijn respectievelijk verhoogd met 64% en 508% en de Cmax is verlaagd met 30% wanneer ritonavir (100 mg tweemaal daags) tegelijk wordt toegediend met amprenavir (600 mg tweemaal daags) vergeleken met de waarden die worden bereikt na amprenavirdoseringen van 1.200 mg tweemaal daags.
Alhoewel het toedienen van amprenavir met voedsel resulteert in een vermindering van de AUC met 25%, had dit geen effect op de concentratie van amprenavir in het serum 12 uur na toediening (C12).
Hoewel voedsel de mate en snelheid van absorptie beïnvloedt, zal daarom de steady state minimale concentratie (Cmin, ss) niet worden beïnvloed door voedselinname.
Distributie: het schijnbare verdelingsvolume is ongeveer 430 liter (6 l/kg, bij een verondersteld lichaamsgewicht van 70 kg), hetgeen duidt op een groot verdelingsvolume, waarbij amprenavir vrij doordringt in de weefsels na de systemische circulatie.
De amprenavirconcentratie in de cerebrospinale vloeistof is minder dan 1% van de plasmaconcentratie.
18 In in vitro studies bedraagt de eiwitbinding van amprenavir ongeveer 90%.
Amprenavir wordt voornamelijk gebonden aan het alfa-1-zure glycoproteïne (AAG), maar ook aan albumine.
Het is aangetoond dat de AAG concentraties afnemen in de loop van antiretrovirale therapie.
Deze verandering doet de totale concentratie geneesmiddel in het plasma dalen, maar de hoeveelheid ongebonden amprenavir, het actieve deel, verandert waarschijnlijk niet.
Alhoewel de absolute concentratie ongebonden geneesmiddel constant blijft, zal het percentage ongebonden geneesmiddel op een directe manier fluctueren met de totale concentratie geneesmiddel als de steady-state- concentratie verloopt van Cmax, ss naar Cmin, ss gedurende het doseringsinterval.
Dit zal een fluctuatie in het schijnbare verdelingsvolume van de totale hoeveelheid geneesmiddel tot gevolg hebben, maar het verdelingsvolume van het vrije geneesmiddel verandert niet.
Klinisch significante verdringingsinteracties, waarbij geneesmiddelen zijn betrokken die primair binden aan AAG, worden in het algemeen niet waargenomen.
Daarom zijn geneesmiddelinteracties met amprenavir ten gevolge van verdringing uit de eiwitbinding hoogst onwaarschijnlijk.
Metabolisme: amprenavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij minder dan 3% onveranderd in de urine wordt uitgescheiden.
De primaire metabolisatieroute is via het cytochroom P450 CYP3A4 enzym.
Amprenavir is een substraat van en remt CYP3A4.
Daarom moeten geneesmiddelen die inductoren, remmers of substraat zijn van CYP3A4 met voorzichtigheid worden gebruikt indien zij gelijktijdig met Agenerase worden toegediend (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5).
Eliminatie: de plasmahalfwaardetijd van amprenavir ligt tussen de 7,1 en 10,6 uur.
De amprenavir plasmahalfwaardetijd wordt verhoogd wanneer capsules Agenerase samen met ritonavir worden toegediend.
Na meerdere orale doses amprenavir (1.200 mg tweemaal daags) is er geen significante accumulatie van het geneesmiddel.
De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir verloopt via metabolisering in de lever waarbij minder dan 3% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
De metabolieten en het onveranderde amprenavir vertegenwoordigen in de urine ongeveer 14% van het toegediende amprenavir en ongeveer 75% wordt teruggevonden in de feces.
Speciale groepen:
Kinderen: de farmacokinetiek van amprenavir bij kinderen (4 jaar en ouder) is gelijk aan die van volwassenen.
Doseringen capsules Agenerase van 20 mg/kg tweemaal daags en 15 mg/kg driemaal daags gaven dezelfde dagelijkse blootstelling aan amprenavir als 1.200 mg tweemaal daags bij volwassenen.
De biobeschikbaarheid van amprenavir uit de drank is 14% lager dan uit de capsules; daarom zijn capsules Agenerase en Agenerase drank niet uitwisselbaar op een milligram-tegen- milligram basis.
Ouderen: de farmacokinetiek van amprenavir is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie zijn niet specifiek onderzocht.
Minder dan 3% van de therapeutische dosis van amprenavir wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Het effect van een verminderde nierfunctie op de eliminatie van amprenavir zou minimaal moeten zijn.
Daarom wordt een verlaging van de startdosis niet noodzakelijk geacht.
De renale klaring van ritonavir is ook verwaarloosbaar; daardoor is de invloed van nierinsufficiëntie op de eliminatie van amprenavir en ritonavir minimaal.
Verminderde leverfunctie: de farmacokinetiek van amprenavir is significant veranderd bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie.
De AUC verdrievoudigt bijna bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie en verviervoudigt bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
De klaring nam ook af, overeenkomend met de AUC.
De dosering moet daarom worden verlaagd bij deze groep patiënten (zie rubriek 4.2).
Deze doseringsschemaâ s zullen amprenavir plasmaconcentraties leveren die vergelijkbaar zijn met diegene die worden behaald bij gezonde vrijwilligers die 1.200 mg tweemaal daags ontvangen zonder het gelijktijdig toedienen van ritonavir.
19 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In lange-termijn-carcinogeniteitsstudies met amprenavir bij mannelijke muizen en ratten werden goedaardige hepatocellulaire adenomen gevonden bij blootstellingsniveauâ s gelijk aan een 2 maal (muizen) tot 3,8 maal (ratten) hoger dan de menselijke blootstelling bij een monodosering van 1.200 mg amprenavir tweemaal daags.
Veranderde hepatocellulaire foci werden gezien bij mannelijke muizen bij doseringen vergelijkbaar met minstens twee maal de therapeutische blootstelling bij de mens.
In alle behandelingsgroepen van mannelijke muizen die werden behandeld met amprenavir werd een hogere incidentie van hepatocellulaire carcinoma gezien.
Deze verhoging verschilde echter niet statistisch significant van die van mannelijke muizen in de controlegroep volgens de adequate testen.
De mechanismen voor de in deze studies gevonden hepatocellulaire adenomen en carcinoma zijn niet opgehelderd en de significantie van de waargenomen effecten voor de mens is onduidelijk.
Er bestaat echter weinig bewijs op basis van blootstellinggegevens bij de mens zowel vanuit klinische studies als postmarketinggegevens om te suggereren dat deze bevindingen van klinische significantie zijn.
Amprenavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks in vitro en in vivo genotoxische testen, waaronder bacteriële terugmutatietesten (Ames test), muislymfoom-testen, micronucleustesten bij de rat en een test op chromosoomafwijkingen in humane perifere lymfocyten.
In toxicologische studies met volwassen dieren waren de klinisch relevante bevindingen meestal beperkt tot hepatische en gastrointestinale stoornissen.
Levertoxiciteit bestond uit verhoogde leverenzymen, toegenomen gewicht van de lever en microscopische bevindingen, waaronder hepatocytnecrose.
Bij klinisch gebruik kan deze levertoxiciteit worden gecontroleerd en opgespoord door bepalingen van ASAT, ALAT en alkalische fosfatase-activiteit.
Significante levertoxiciteit is echter niet waargenomen bij patiënten die werden behandeld in klinische studies, noch tijdens het gebruik van Agenerase, noch nadat het gebruik was gestaakt.
Amprenavir beïnvloedde de fertiliteit niet.
Lokale toxiciteit en potentie tot sensibilisatie waren afwezig in dierstudies, maar licht irriterende eigenschappen ten aanzien van konijnenogen werden geïdentificeerd.
Toxiciteitstudies bij jonge dieren die vanaf vier dagen oud werden behandeld, resulteerden in een hoge mortaliteit zowel bij de controledieren als bij de dieren die amprenavir kregen.
Deze resultaten laten zien dat jonge dieren een volledig ontwikkeld metabolismesysteem missen en daardoor amprenavir of een van de belangrijke bestanddelen van de formulering (bijv. propyleenglycol, PEG400) niet kunnen uitscheiden.
De mogelijkheid van een anafylactische reactie gerelateerd aan PEG400 kan niet worden uitgesloten.
In klinische studies is de veiligheid en werkzaamheid van Agenerase bij kinderen jonger dan vier jaar nog niet vastgesteld.
Bij zwangere muizen, konijnen en ratten waren er geen belangrijke effecten op de embryofoetale ontwikkeling.
Echter, bij systemische plasmablootstelling aanzienlijk onder (bij konijnen) of niet belangrijk hoger (bij ratten) dan de verwachte blootstelling bij de mens bij therapeutische doseringen, werd een aantal kleine veranderingen gezien, waaronder verlenging van de thymus en kleine skeletveranderingen, die duiden op vertraging in de ontwikkeling.
Een dosisafhankelijke toename in het gewicht van de placenta werd gevonden bij konijnen en ratten, hetgeen kan duiden op effecten op de placentafunctie.
Het wordt daarom aanbevolen dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd die Agenerase gebruiken effectieve anticonceptie toepassen (bijv. barrièremethoden).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsulewand: gelatine
20 glycerol d-sorbitol (E-420) en sorbitaanoplossing titaandioxide rode drukinkt
Capsule-inhoud: d-alfa tocoferyl polyethyleenglycolsuccinaat 1000 (TPGS) macrogol 400 (PEG400) propyleenglycol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Houd de verpakking zorgvuldig gesloten.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Witte hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) flessen met 480 capsules.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/148/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
20 oktober 2000 Datum van hernieuwing van vergunning:
17 november 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
21 Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
22 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Agenerase 150 mg zachte capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere capsule bevat 150 mg amprenavir.
Hulpstoffen:
Sorbitol (E420)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Zachte capsules.
Langwerpig, ondoorzichtig en gebroken wit tot crème van kleur, met opdruk â GX CC2â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Agenerase is, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, geïndiceerd voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar die reeds zijn behandeld met een proteaseremmer (PI).
Capsules Agenerase dienen toegediend te worden met een lage dosering ritonavir wat de farmacokinetiek van amprenavir bevordert (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Er wordt aanbevolen de keuze van amprenavir te baseren op individuele resistentietesten en de voorgeschiedenis van de behandeling (zie rubriek 5.1).
Het voordeel van Agenerase geboosterd met ritonavir is niet aangetoond bij PI-naïeve patiënten (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV - infecties.
Het belang van het opvolgen van het volledige aanbevolen doseringsregime dient te worden benadrukt bij alle patiënten.
Agenerase wordt oraal toegediend en kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Agenerase is ook beschikbaar als drank voor kinderen en volwassenen die niet in staat zijn capsules te slikken.
De biobeschikbaarheid van amprenavir uit de drank is 14% lager dan uit de capsules; daarom zijn capsules Agenerase en Agenerase drank niet uitwisselbaar op een milligram-tegen-milligram- basis (zie rubriek 5.2).
Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder (lichaamsgewicht meer dan 50 kg): de aanbevolen dosis capsules Agenerase is 600 mg tweemaal daags met ritonavir, 100 mg tweemaal daags, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Wanneer capsules Agenerase gebruikt worden zonder de booster ritonavir dienen hogere doseringen Agenerase (1200 mg tweemaal daags) te worden gebruikt.
23 Kinderen (4 tot 12 jaar) en patiënten met een lichaamsgewicht minder dan 50 kg: de aanbevolen dosis Capsules Agenerase is 20 mg/kg lichaamsgewicht tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen tot een maximale dosering van 2.400 mg per dag.
De farmacokinetiek, werkzaamheid en veiligheid van Agenerase in combinatie met een lage dosering ritonavir of andere proteaseremmers is niet geëvalueerd bij kinderen.
Derhalve dienen dergelijke combinaties te worden vermeden bij kinderen.
Kinderen jonger dan 4 jaar: gebruik van Agenerase wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 4 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
Ouderen: de farmacokinetiek, werkzaamheid en veiligheid van amprenavir zijn niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
(zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie:
Een aanpassing van de dosis wordt niet noodzakelijk geacht in patiënten met verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie: de voornaamste metabolisatieroute van amprenavir verloopt via de lever.
Capsules Agenerase moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
De klinische werkzaamheid en veiligheid is in deze patiëntengroep niet vastgesteld.
Voor mensen met een leverinsufficiëntie zijn de farmacokinetische gegevens beschikbaar voor het gebruik van capsules Agenerase zonder het boostereffect van ritonavir.
Gebaseerd op farmacokinetische gegevens dient de dosis amprenavir capsules te worden verminderd tot 450 mg tweemaal daags bij volwassen patiënten met een matig verminderde leverfunctie en tot 300 mg tweemaal daags bij volwassen patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan voor kinderen met verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van amprenavir in combinatie met ritonavir is niet bestudeerd bij patiënten met een leverinsufficiëntie.
Er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan betreffende deze combinatie.
Het gelijktijdig toedienen dient met voorzichtigheid te worden gedaan bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverinsufficiëntie en is gecontra -ndiceerd bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor (één van) de hulpstof(fen).
Agenerase mag niet tegelijkertijd worden toegediend met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die substraat zijn voor cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
Gelijktijdige toediening kan een competitieve remming van het metabolisme van deze geneesmiddelen tot gevolg hebben en hierdoor kan de kans ontstaan op ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen zoals hartritmestoornissen (bijv. amiodaron, bepridil, kinidine, terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide), respiratoire onderdrukking en/of verlengde sedatie (bijv. oraal triazolam en oraal midazolam (voor voorzichtigheid bij parentale toediening van midazolam, zie rubriek 4.5)), of perifeer vaatspasme of ischemie of ischemie van andere weefsel zoals cerebrale of myocardiale ischemie (bijv. ergotderivaten).
Agenerase in combinatie met ritonavir is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
De combinatie van rifampicine en Agenerase samen met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Agenerase met ritonavir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met smalle therapeutische vensters die sterk afhankelijk zijn van het CYP2D6-metabolisme, bijv. flecaïnide en propafenon (zie rubriek 4.5).
24 Kruidenpreparaten die Sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten mogen niet gebruikt worden tijdens het innemen van Agenerase door het risico op een verlaagde plasmaconcentratie en verminderde klinische effecten van amprenavir (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten moeten erop gewezen worden dat Agenerase of een andere huidige antiretrovirale therapie de HIV-ziekte niet geneest en dat zij nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van de HIV-infectie kunnen krijgen.
Het is niet bewezen dat de huidige antiretrovirale therapieën, waaronder Agenerase, het risico van overdracht van HIV op anderen via seksueel contact of bloedbesmetting voorkomen.
De nodige voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen.
Op basis van de huidige farmacodynamische gegevens dient amprenavir te worden gebruikt in combinatie met ten minste twee andere antiretrovirale middelen.
Wanneer amprenavir als monotherapie wordt toegediend ontstaan er snel resistente virussen (zie rubriek 5.1).
Capsules Agenerase dienen in het algemeen gegeven te worden in combinatie met een lage dosis ritonavir en in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2).
Leverziekte:
De veiligheid en doeltreffendheid van amprenavir kan niet worden vastgesteld bij patiënten met een onderliggend leverlijden.
Capsules Agenerase zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie bij gebruik in combinatie met ritonavir (zie rubriek 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.
In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk.
Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen.
Geneesmiddeleninteracties
Gelijktijdig gebruik van Agenerase met ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
De HMG-CoA-reductaseremmers lovastatine en simvastatine zijn zeer afhankelijk van CYP3A4 voor hun metabolisme.
Hierdoor wordt het gelijktijdig gebruik van Agenerase met simvastatine of lovastatine niet aanbevolen vanwege het verhoogde risico op myopathie, inclusief rhabdomyolysis.
Voorzichtigheid moet ook in acht genomen worden wanneer Agenerase samen met atorvastatine wordt gebruikt, die in een mindere mate ook door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd.
In deze situatie kan een verlaagde dosering van atorvastatine worden overwogen.
Wanneer een behandeling met een HMG- CoA-reductaseremmer aangewezen is, worden pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Voor sommige geneesmiddelen die ernstige of levensbedreigende bijwerkingen kunnen veroorzaken, zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, tricyclische antidepressiva, kinidine en warfarine (controle van â International Normalised Ratioâ) zijn concentratiebepalingen beschikbaar.
Dit moet de mogelijke veiligheidsproblemen door gelijktijdig gebruik kunnen minimaliseren.
Het gelijktijdig gebruik van Agenerase met halofantrine of lidocaïne (systemisch) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
25 Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met anticonvulsiva (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne).
Deze producten verlagen de amprenavirconcentraties in het plasma, waardoor de werkzaamheid van Agenerase kan verminderen (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met immunosuppressiva (cyclosporine, tacrolimus, rapamycine) wordt aanbevolen de therapeutische plasmaspiegels van deze producten regelmatig te controleren (zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met PDE-5-remmers (bijv. sildenafil en vardenafil) (zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met delavirdine (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met rifabutin wordt aanbevolen de dosering van rifabutin met ten minste 50% te verlagen.
Indien Agenerase tevens wordt gecombineerd met ritonavir dient deze dosering nog sterker verlaagd te worden (zie rubriek 4.5).
Vanwege de mogelijkheid van metabole interacties met amprenavir kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptie veranderd zijn, maar er is onvoldoende informatie om de aard van de interactie te voorspellen.
Daarom worden alternatieve betrouwbare anticonceptiemaatregelen aanbevolen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie rubriek 4.5).
Het tegelijkertijd toedienen van Agenerase en methadon leidt tot een verlaging van de methadonconcentratie.
Daarom dienen patiënten die methadon gelijktijdig met Agenerase toegediend krijgen, gecontroleerd te worden op het opiaatabstinentiesyndroom, in het bijzonder wanneer ook een lage dosis ritonavir wordt gegeven.
Er kunnen momenteel geen aanbevelingen worden gedaan omtrent het aanpassen van de Agenerase-dosis bij gelijktijdige toediening van Agenerase en methadon.
Capsules Agenerase bevatten vitamine E (109 IE/150 mg capsule) en daarom wordt aanvullende vitamine-E-suppletie niet aanbevolen.
Capsules Agenerase bevatten sorbitol (E420).
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoening fructose-intolerantie dienen dit middel niet te gebruiken.
Vanwege het mogelijke toxiciteitrisico van het hoge propyleenglycolgehalte van Agenerase drank, is deze formulering gecontra-indiceerd bij kinderen jonger dan vier jaar en dient het met voorzichtigheid te worden gebruikt in andere patiëntengroepen.
De Samenvatting van de Productkenmerken van Agenerase drank dient te worden geraadpleegd voor de volledige productinformatie.
Huiduitslag/huidreacties
De meeste patiënten met een lichte tot matig-ernstige huiduitslag kunnen doorgaan met het gebruik van Agenerase.
Geschikte antihistaminica (bijv. cetirizinedihydrochloride) kunnen de pruritus verminderen en het verdwijnen van de huiduitslag bespoedigen.
Een behandeling met Agenerase moet definitief worden gestaakt indien de huiduitslag gepaard gaat met systemische symptomen of allergische symptomen of met reacties van de mucosa (zie rubriek 4.8).
Hyperglykemie
Het ontstaan van diabetes mellitus, hyperglykemie of exacerbaties van bestaande diabetes mellitus is gemeld bij patiënten die antiretrovirale therapie, waaronder proteaseremmers, toegediend kregen.
Bij sommigen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met ketoacidose.
Veel van deze patiënten hadden andere aandoeningen, die in sommige gevallen behandeling vereisten met middelen die de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie kunnen bevorderen.
26 Lipodystrofie
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toename van bloedingen, waaronder spontane hematomen van de huid en hemarthrosen bij hemofilie type-A- en -B-patiënten, die werden behandeld met proteaseremmers.
Aan sommige patiënten werd extra factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gevallen werd de behandeling met de proteaseremmers voortgezet of hervat als de behandeling was gestaakt.
Een causaal verband is geopperd, alhoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewezen op de mogelijkheid van toename van bloedingen.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn uitgevoerd met amprenavir als enige proteaseremmer.
Wanneer amprenavir en ritonavir tegelijkertijd worden toegediend, overheerst het geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir, omdat ritonavir een meer potente CYP3A4-remmer is.
Ritonavir remt ook CYP2D6 en induceert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 en glucuronosyltransferase.
De volledige productinformatie van ritonavir moet daarom voor het starten van de therapie met Agenerase en ritonavir geraadpleegd worden.
Amprenavir en ritonavir worden primair in de lever gemetaboliseerd via CYP3A4.
Daarom kunnen geneesmiddelen die deze metabolisatieroute delen of de activiteit van CYP3A4 wijzigen, de farmacokinetiek van amprenavir wijzigen.
Evenzo kunnen amprenavir en ritonavir ook de farmacokinetiek wijzigen van andere geneesmiddelen die deze metabolisatieroute delen.
27 Gecontra-indiceerde associaties (zie rubriek 4.3)
CYP3A4-substraten met een nauwe therapeutische index Agenerase mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met nauwe therapeutische vensters die actieve stoffen bevatten die substraat zijn van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
Gelijktijdige toediening kan leiden tot competitieve remming van het metabolisme van die actieve stoffen, waardoor hun plasmaniveau stijgt en wat leidt tot ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen, zoals hartritmestoornissen (bijv. amiodaron, astemizol, bepridil, cisapride, pimozide, kinidine, terfenadine) of perifeer vaatspasme of ischemie (bijv. ergotamine, dihydro-ergotamine).
CYP2D6-substraten met een nauwe therapeutische index Agenerase met ritonavir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die actieve stoffen bevatten die sterk afhankelijk zijn van het CYP2D6-metabolisme en waarvoor verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd worden met ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen.
Deze actieve stoffen zijn onder meer flecaïnide en propafenon.
Rifampicine Rifampicine is een sterke CYP3A4-inductor waarvan is aangetoond dat het de amprenavir AUC met 82% reduceert, wat kan leiden tot virologisch falen en resistentieontwikkeling.
Bij pogingen om de verlaagde blootstelling teniet te doen door met ritonavir de dosering van andere protease-inhibitoren te verhogen, werd een hoge frequentie van leverreacties geconstateerd.
De combinatie van rifampicine en Agenerase samen met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Sint-janskruid (Hypericum perforatum) De serumconcentraties van amprenavir kunnen afnemen bij gelijktijdig gebruik van het kruidenpreparaat Sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Dit is het gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door Sint-janskruid.
Kruidenpreparaten die Sint-janskruid bevatten mogen daarom niet gecombineerd worden met Agenerase.
Als een patiënt al Sint-janskruid gebruikt, controleer dan de concentraties amprenavir en indien mogelijk de viral load en stop het gebruik van Sint-janskruid.
Het inducerende effect kan minimaal 2 weken aanhouden na het stoppen van de behandeling met Sint-janskruid.
De concentraties van amprenavir kunnen hierna toenemen, waardoor een aanpassing van de dosering noodzakelijk kan zijn.
Andere combinaties Ter informatie, de onderstaande interactiegegevens zijn verkregen bij volwassenen.
Antiretrovirale middelen
⢠Proteaseremmers (PIâ s)
Indinavir: de AUC, Cmin en Cmax van indinavir namen af met resp.
38%, 27% en 22% bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De klinische relevantie van deze veranderingen is onbekend.
De AUC, Cmin en Cmax van amprenavir namen toe met resp.
33%, 25% en 18%.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide middelen nodig wanneer indinavir wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Saquinavir: de AUC, Cmin en Cmax van saquinavir namen resp. af met 19% en 48% en toe met 21% bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De klinische relevantie van deze veranderingen is onbekend.
De AUC, Cmin en Cmax van amprenavir namen af met resp.
32%, 14% en 37%.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide middelen nodig wanneer saquinavir wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Nelfinavir: de AUC, Cmin en Cmax van nelfinavir namen toe met resp.
15%, 14% en 12% bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De Cmax van amprenavir werd verlaagd met 14% terwijl de AUC en Cmin toenamen met resp.
9% en 189%.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide middelen nodig wanneer nelfinavir wordt gegeven in combinatie met amprenavir (zie ook bij efavirenz hieronder).
28 Ritonavir: de AUC en Cmin van amprenavir namen toe met resp.
64% en 508% en de Cmax nam af met 30% bij gelijktijdig gebruik van ritonavir (tweemaal daags 100 mg) met amprenavir capsules (tweemaal daags 600 mg) vergeleken met de waarden verkregen na doseringen van 1.200 mg amprenavir capsules tweemaal daags.
In klinische studies werden doses van 600 mg amprenavir tweemaal daags en 100 mg ritonavir tweemaal daags gebruikt; deze bevestigen de veiligheid en werkzaamheid van dit regime.
Lopinavir / ritonavir (Kaletra): in een open-label farmacokinetische studie bij niet-nuchtere patiënten, werden de AUC, Cmax en Cmin van lopinavir met respectievelijk 38%, 28% en 52% verlaagd wanneer amprenavir (750 mg tweemaal daags) in combinatie met Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir tweemaal daags) werd gegeven.
In dezelfde studie werden de AUC, Cmax en Cmin van amprenavir met respectievelijk 72%, 12% en 483% verhoogd in vergelijking met de waarden na een standaarddosis van amprenavir (1.200 mg tweemaal daags).
De plasma-Cmin-waarden van amprenavir die werden bereikt met de combinatie amprenavir (600 mg tweemaal daags) en Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir tweemaal daags) zijn ongeveer 40- 50% lager dan de combinatie amprenavir (600 mg tweemaal daags) met ritonavir (100 mg tweemaal daags).
Het toevoegen van ritonavir aan een combinatie van amprenavir plus Kaletra verhoogt de lopinavir-Cmin-waarden maar niet de Cmin-waarden van amprenavir.
Er kan geen doseringsaanbeveling worden gegeven voor het gelijktijdig gebruik van amprenavir en Kaletra, maar een nauwkeurige controle wordt aangeraden omdat de veiligheid en werkzaamheid van deze combinatie onbekend is.
⢠Nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s)
Zidovudine: de AUC en Cmax van zidovudine namen toe met resp.
31% en 40% bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De AUC en Cmax van amprenavir bleven onveranderd.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide geneesmiddelen nodig wanneer zidovudine wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Lamivudine: de AUC en Cmax van resp. lamivudine en amprenavir waren beiden onveranderd bij gelijktijdig gebruik van deze twee geneesmiddelen.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide geneesmiddelen nodig wanneer lamivudine wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Abacavir: de AUC, Cmin en Cmax van abacavir bleven onveranderd bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De AUC, Cmin en Cmax van amprenavir namen toe met resp.
29%, 27% en 47%.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide geneesmiddelen nodig wanneer abacavir wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Didanosine: er is geen farmacokinetische studie uitgevoerd met Agenerase in combinatie met didanosine.
Echter, in verband met de zuurremmende component van didanosine wordt aanbevolen didanosine en Agenerase met een tussenpoos van ten minste 1 uur toe te dienen (zie Antacida hieronder).
⢠Niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIâ s)
Efavirenz: van efavirenz is gezien dat het de Cmax, AUC en Cmin, ss van amprenavir met circa 40% verlaagt bij volwassenen.
Wanneer amprenavir in combinatie met ritonavir wordt gegeven, wordt het effect van efavirenz gecompenseerd door het boostereffect van ritonavir.
Er is derhalve geen aanpassing van de dosering nodig wanneer efavirenz gecombineerd wordt met amprenavir (600 mg tweemaal daags) en ritonavir (100 mg tweemaal daags).
Ook, wanneer efavirenz wordt gegeven in combinatie met amprenavir en nelfinavir, is er geen doseringsaanpassing voor een van de geneesmiddelen noodzakelijk.
Behandeling met efavirenz in combinatie met amprenavir en saquinavir wordt niet aanbevolen, aangezien de blootstelling aan beide proteaseremmers wordt verlaagd.
29 Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan voor het gelijktijdig gebruik van amprenavir met een andere proteaseremmer en efavirenz bij kinderen.
Dergelijke combinaties dienen vermeden te worden bij patiënten met verminderde leverfunctie.
Nevirapine: het effect van nevirapine op andere proteaseremmers en de beperkte beschikbaarheid van bewijs, suggereert dat nevirapine de serumconcentratie van amprenavir kan verlagen.
Delavirdine: de AUC, Cmax en Cmin van delavirdine werden respectievelijk verlaagd met 61%, 47% en 88% wanneer gelijktijdig gegeven met amprenavir.
De AUC, Cmax en Cmin van amprenavir werden respectievelijk verhoogd met 130%, 40% en 125%.
Er kan geen dosering aanbevolen worden voor het gelijktijdig toedienen van amprenavir en delavirdine.
Indien deze geneesmiddelen gelijktijdig toegediend worden, is voorzichtigheid geboden daar delavirdine minder werkzaam kan zijn door de verlaagde en potentieel subtherapeutische plasmaconcentraties.
Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan voor het gebruik van amprenavir met lage dosering ritonavir in combinatie met delavirdine.
Indien deze geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt, wordt extra zorg geadviseerd en dient een nauwkeurige klinische en virologische controle te worden uitgevoerd, omdat het moeilijk te voorspellen is wat het effect van de combinatie amprenavir, ritonavir en delavirdine zal zijn.
Antibiotica/antimycotica
Rifabutine: gelijktijdige toediening van amprenavir met rifabutine resulteerde in een toename van 193% van de AUC van rifabutine en een toename van de aan rifabutine gerelateerde bijwerkingen.
De toename van de plasmaconcentratie van rifabutine wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een remming van het CYP3A4-gemedieerde rifabutinemetabolisme door amprenavir.
Indien het klinisch noodzakelijk is om rifabutine gelijktijdig met Agenerase toe te dienen, wordt een verlaging van de dosering van ten minste de helft van de aanbevolen dosering van rifabutine aanbevolen, hoewel er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Wanneer ritonavir gelijktijdig wordt toegediend kan een sterkere toename van de rifabutineconcentratie optreden.
Claritromycine: de AUC en Cmin van claritromycine waren onveranderd en de Cmax nam af met 10% bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De AUC, Cmin en Cmax van amprenavir namen toe met resp.
18%, 39% en 15%.
Een doseringsaanpassing voor een van beide geneesmiddelen is niet nodig wanneer claritromycine wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Wanneer ritonavir gelijktijdig wordt toegediend kan een verhoging van de claritromycineconcentratie zich voordoen.
Erytromycine: er is geen farmacokinetische studie uitgevoerd met Agenerase in combinatie met erytromycine.
Echter, de plasmaspiegels van beide geneesmiddelen zouden kunnen toenemen bij gelijktijdig gebruik.
Ketoconazol/itraconazol: de AUC en Cmax van ketoconazol namen toe met respectievelijk 44% en 19% bij gelijktijdig gebruik met alleen amprenavir.
De AUC en Cmax van amprenavir namen respectievelijk toe met 31% en af met 16%.
De verwachting is dat de itraconazolconcentraties toenemen op dezelfde manier als ketoconazol.
Een doseringsaanpassing voor een van deze geneesmiddelen is niet nodig wanneer ketoconazol of itraconazol wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Gelijktijdige toediening van fosamprenavir 700 mg met tweemaal daags ritonavir 100 mg en eenmaal daags ketoconazol 200 mg deed de plasma ketoconazol Cmax met 25% stijgen en verhoogde de AUC (0-Ï) met waarden die 2,69-maal hoger waren dan de waarden die werden waargenomen bij toediening van eenmaal daags ketoconazol 200 mg zonder gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir.
De Cmax, AUC en Cmin van amprenavir waren onveranderd.
Hoge doseringen (> 200 mg/dag) ketoconazol en itraconazol worden afgeraden in combinatie met het gebruik van Telzir en ritonavir.
Andere mogelijke interacties
Andere hieronder genoemde geneesmiddelen, waaronder voorbeelden van substraten, remmers en inductoren van CYP 3A4, kunnen leiden tot interacties bij gebruik met Agenerase.
De klinische
30 significantie van deze mogelijke interacties is niet bekend en is niet onderzocht.
Patiënten moeten daarom worden gecontroleerd op toxische reacties die worden geassocieerd met deze geneesmiddelen indien ze in combinatie met Agenerase worden gegeven.
Antacida: uitgaande van de gegevens over andere proteaseremmers is het aan te bevelen antacida en Agenerase niet op hetzelfde tijdstip in te nemen, aangezien de absorptie kan worden belemmerd.
Het wordt aanbevolen om Agenerase en antacida met een tussenpoos van ten minste 1 uur in te nemen.
Anticonvulsief actieve bestanddelen: gelijktijdige toediening van anticonvulsief actieve bestanddelen die bekend staan als enzyminductoren (fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine) met amprenavir kan leiden tot een daling van de plasmaconcentraties van amprenavir.
Deze combinaties moeten met voorzichtigheid gebruikt worden en controle van de therapeutisch concentratie wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Calciumantagonisten: gelijktijdige toediening van amprenavir kan leiden tot verhoogde serumconcentraties van calciumantagonisten, zoals amlodipine, diltiazem, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine en verapamil, met als mogelijk gevolg een verhoogde activiteit en toxiciteit van deze geneesmiddelen.
Middelen bij erectiestoornissen: gebaseerd op de gegevens voor andere proteaseremmers moet voorzichtigheid worden betracht wanneer PDE-5-remmers (bijv. sildenafil en vardenafil) worden voorgeschreven aan patiënten die Agenerase gebruiken.
Gelijktijdige toediening hiervan met Agenerase kan leiden tot aanzienlijk verhoogde plasmaconcentraties van PDE-5-remmers en geassocieerde bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Fluticasonpropionaat (interactie met ritonavir): in een klinische studie waarbij gezonde proefpersonen gedurende zeven dagen capsules met 100 mg ritonavir tweemaal daags gelijktijdig gebruikten met 50 μ g intranasaal fluticasonpropionaat (viermaal daags), waren de fluticasonpropionaat- plasmaconcentraties significant verhoogd, terwijl de intrinsieke cortisolconcentraties met gemiddeld 86% (90% betrouwbaarheidsinterval:
82 â 89%) afnamen.
Wanneer fluticasonpropionaat geïnhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden.
Bij patiënten die ritonavir gebruikten en geïnhaleerd of intranasaal fluticasonpropionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, zoals bijv. budesonide.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van Agenerase met ritonavir met deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten (zie rubriek 4.4).
Een reductie van de dosis van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd dat niet gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 (bijv. beclomethason) dient in overweging genomen te worden.
Daarnaast kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de ritonavir-plasmaconcentraties zijn nog niet bekend.
HMG-CoA-reductaseremmers: van HMG-CoA-reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 voor hun metabolisme zoals lovastatine en simvastatine wordt verwacht dat ze een duidelijk verhoogde plasmaconcentratie hebben wanneer gelijktijdig toegediend met Agenerase.
Daar verhoogde concentraties HMG-CoA-reductaseremmers myopathie, inclusief rhabdomyolysis, kunnen veroorzaken, wordt de combinatie van deze geneesmiddelen met Agenerase niet aanbevolen.
Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor het metabolisme.
Wanneer het samen met Agenerase wordt gebruikt dient men de laagst mogelijke dosering van atorvastatine toe te dienen.
Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4 en interacties met proteaseremmers worden niet verwacht.
Indien de behandeling met een HMG-CoA-reductaseremmer aangewezen is, worden pravastatine of fluvastatine aanbevolen.
Immunosuppressiva: frequente controle van de therapeutische concentratie van immunosuppressiva wordt aanbevolen totdat de concentraties gestabiliseerd zijn, omdat de concentraties van cyclosporine,
31 rapamycine en tacrolimus in het plasma kunnen toenemen bij gelijktijdige toediening met Agenerase (zie rubriek 4.4).
Midazolam: midazolam wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van Agenerase met of zonder ritonavir kan een sterke toename van de benzodiazepineconcentratie veroorzaken.
Er is geen studie uitgevoerd naar de interactie bij gelijktijdige toediening van Agenerase met benzodiapines.
Op basis van gegevens, verkregen over andere CYP3A4-remmers, wordt verwacht dat de plasma concentratie van midazolam significant hoger zal zijn wanneer midazolam oraal wordt gegeven.
Daarom moet Agenerase niet gelijktijdig worden ingenomen met midazolam dat oraal is toegediend (zie rubriek 4.3), en moet voorzichtigheid worden betracht bij gelijktijdige toediening van Agenerase met midazolam dat parenteraal wordt toegediend.
Gegevens over het gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijke drie- tot viervoudige toename van midazolam-plasmawaarden.
Wanneer Agenerase met of zonder ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dit gebeuren in een â Intensive Care Unitâ (ICU) of een vergelijkbare ruimte, zodat klinische bewaking en medisch toezicht in de buurt zijn, indien een respiratoire onderdrukking en/of verlengde sedatie optreedt.
Aanpassing van de dosering van midazolam moet worden overwogen, vooral als er meer dan één dosering midazolam wordt toegediend.
Methadon en opiaatderivaten: gelijktijdige toediening van methadon en amprenavir resulteerde in een afname van de Cmax en AUC van de actieve methadonenantiomeer (R-enantiomeer) van respectievelijk 25% en 13%, terwijl de Cmax, AUC en de Cmin van de inactieve methadonenantiomeer (S-enantiomeer) afnamen met respectievelijk 48%, 40% en 23%.
Als methadon en amprenavir tegelijkertijd worden toegediend, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op het opiaatabstinentie-syndroom, in het bijzonder wanneer ook een lage dosering van ritonavir wordt gegeven.
Toen vergeleken werd met een niet vergelijkbare eerdere controlegroep, resulteerde de gelijktijdige toediening van methadon met amprenavir in een 30%, 27% en 25% afname van respectievelijk de amprenavir AUC, Cmax en Cmin in het serum.
Vanwege de lage betrouwbaarheid van een onvergelijkbare controlegroep, kunnen er geen aanbevelingen gedaan worden wat betreft de aanpassing van de amprenavirdosering wanneer amprenavir gelijktijdig wordt toegediend met methadon.
Orale anticoagulantia: een versterkte controle van de â International Normalised Ratioâ wordt aanbevolen in geval van toediening van Agenerase met warfarine of andere orale anticoalgulantia, als gevolg van een mogelijke afname of toename van hun antitrombotisch effect (zie rubriek 4.4).
Steroïden: oestrogenen en progestagenen kunnen interacties met amprenavir vertonen.
Echter, de informatie die op dit moment beschikbaar is, is niet voldoende om de aard van de interacties te bepalen.
Gelijktijdige toediening van 0,035 mg ethinylestradiol plus 1,0 mg norethindron resulteerde in een afname van de amprenavir AUC en Cmin van resp.
22% en 20%, de Cmax bleef onveranderd.
De Cmin van ethinylestradiol nam toe met 32%, terwijl de AUC en de Cmin van norethindron toenamen met resp.
18% en 45%.
Alternatieve anticonceptiemaatregelen worden aanbevolen aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
Wanneer ritonavir gelijktijdig wordt toegediend kan het effect op hormonale contraceptivaconcentraties niet worden voorspeld waardoor eveneens andere methoden van contraceptie worden aanbevolen.
Tricyclische antidepressiva: nauwgezette controle van de therapeutische effecten en de bijwerkingen van tricyclische antidepressiva wordt aanbevolen wanneer deze (bijv. desipramine en nortryptiline) gelijktijdig worden toegediend met Agenerase (zie rubriek 4.4).
32 Andere middelen: de plasmaconcentraties van andere middelen kunnen toenemen door amprenavir.
Hieronder vallen middelen zoals clozapine, cimetidine, dapson en loratidine.
Sommige middelen, bijv. lidocaïne (systemisch toegediend) en halofantrine, kunnen bij gelijktijdige toediening met Agenerase ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Combinatie met deze middelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: er zijn onvoldoende adequate gegevens beschikbaar over het gebruik van amprenavir bij zwangere vrouwen.
Dierstudies hebben reproductieve toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Dit geneesmiddel mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt na een zorgvuldige afweging van de mogelijke voordelen voor de moeder tegen de mogelijke risicoâ s voor de foetus.
Borstvoeding: amprenavir-gerelateerd materiaal werd aangetroffen in de moedermelk bij de rat, maar het is niet bekend of amprenavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Een reproductiestudie bij zwangere ratten, die amprenavir toegediend kregen vanaf het moment van implantatie in de baarmoeder tot de lactatie, liet een verminderde lichaamsgewichttoename zien bij de nakomelingen tijdens de zoogperiode.
De systemische blootstelling van de moederdieren bij deze bevinding was gelijk aan de blootstelling van de mens bij de aanbevolen dosering.
De hierop volgende ontwikkeling van de nakomelingen, met inbegrip van de fertiliteit en de reproductieve prestaties, werd niet beïnvloed door het toedienen van amprenavir aan de moeder.
Het wordt daarom aanbevolen dat moeders die worden behandeld met Agenerase, hun babyâ s geen borstvoeding geven.
Bovendien wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun babyâ s geen borstvoeding geven teneinde de overdracht van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Agenerase is onderzocht bij volwassenen en kinderen ouder dan 4 jaar, in gecontroleerde klinische studies in combinatie met verscheidene andere antiretrovirale middelen.
Bijwerkingen waarvan wordt aangenomen dat ze gerelateerd zijn aan het gebruik van Agenerase zijn gastro-intestinale symptomen, huiduitslag en orale/periorale paresthesieën.
De meeste bijwerkingen die werden geassocieerd met het gebruik van Agenerase waren zwak tot matig van ernst, traden vroeg op in de behandeling en waren zelden beperkend voor de behandeling.
Voor veel van deze bijwerkingen is het niet duidelijk of ze zijn gerelateerd aan Agenerase, aan de gelijktijdige behandeling met een reeks van geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV- ziekte of het resultaat zijn van het ziekteproces.
Bij kinderen heeft het veiligheidsprofiel eenzelfde karakter als bij volwassenen.
Bijwerkingen worden hieronder genoteerd volgens het MedDRA systeem/orgaanklassen en volgens frequentie.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden
⥠1/10 ⥠1/100 en < 1/10 ⥠1/1.000 en < 1/100 ⥠1/10.000 en < 1/1.000
33 De frequenties zoals aangegeven hieronder zijn gebaseerd op klinische studies en post-marketing gegevens.
De meeste bijwerkingen, hieronder vermeld, komen uit twee klinische studies (PROAB3001, PROAB3006) uitgevoerd bij proteaseremmer (PI) - naïeve patiënten die Agenerase 1200 mg tweemaal daags innamen.
Opgenomen zijn alle gerapporteerde bijwerkingen (graad 2-4) die door de onderzoekers werden toegeschreven aan de onderzoeksmedicatie en voorkwamen bij > 1% van de patiënten, en alle graad 3-4 afwijkingen in laboratoriumwaarden die tijdens de behandeling ontstonden.
Let wel dat er geen rekening is gehouden met de waarden in de vergelijkende groep.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
verhoging van triglyceriden, verhoging van amylase, afwijkende vetverdeling, anorexie
Soms:
hyperglykemie, hypercholesterolemie
De verhoging van triglyceriden, de verhoging van amylase en hyperglykemie (graad 3-4) werden voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met een abnormale waarde bij het begin van de behandeling.
Verhoging van cholesterol was van een graad 3-4 intensiteit.
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet buffelbult).
Symptomen van abnormale vetherverdeling kwamen niet veel voor bij gebruik van amprenavir in studie PROAB3001.
Slechts één geval (een buffelbult) werd gemeld op de 113 (< 1%) antiretroviraal- naïeve patiënten die werden behandeld met amprenavir in combinatie met lamivudine/zidovudine gedurende een mediane periode van 36 weken.
In studie PROAB3006 werden zeven gevallen (3%) gemeld op de 245 met NRTI voorbehandelde patiënten die werden behandeld met amprenavir en 27 gevallen (11%) van 241 patiënten die werden behandeld met indinavir, in combinatie met verscheidene NRTIâ s gedurende een mediane periode van 56 weken (p < 0,001).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Psychische stoornissen
Vaak: stemmingsstoornissen, depressieve stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
hoofdpijn orale/periorale paresthesieën, tremor, slaapstoornissen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
diarree, misselijkheid, flatulentie, braken buikpijn, buikklachten, dyspeptische klachten, zachte ontlasting
Lever- en galaandoeningen
Vaak: toegenomen transaminasen Soms: hyperbilirubinemie
34 De toegenomen transaminasen en hyperbilirubinemie (graad 3-4) werden voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met abnormale waarden aan het begin van de behandeling.
Bijna alle patiënten met afwijkende waarden van leverfunctietesten waren gecoïnfecteerd met hepatitis-B- of -C-virussen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Soms:
Zelden:
huiduitslag angio-oedeem Stevens-Johnson syndroom
Huiduitslag bestond gewoonlijk uit milde tot matig ernstige erythemateuze of maculopapulaire huiderupties, met of zonder pruritus, trad op gedurende de tweede week van de behandeling en verdween spontaan binnen twee weken zonder de behandeling met amprenavir te staken.
Een hogere incidentie van uitslag werd gemeld bij patiënten die behandeld werden met een combinatie van amprenavir en efavirenz.
Ernstige of levensbedreigende huidreacties zijn ook opgetreden bij patiënten die met amprenavir werden behandeld (zie rubriek 4.4).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Verhoogde CPK, myalgie, myositis en, zelden rhabdomyolyse zijn gemeld bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside-analogen.
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
vermoeidheid
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Bij PI-ervaren patiënten die reeds behandeld zijn met capsules Agenerase 600 mg tweemaal daags en een lage dosering ritonavir van 100 mg tweemaal daags, zijn de aard en de frequentie van de bijwerkingen (graad 2-4) en de laboratoriumafwijkingen (graad 3/4) gelijk aan die welke geobserveerd werden bij Agenerase alleen, met uitzondering van de verhoogde triglyceridewaarden en de verhoogde CPK-waarden die vrij algemeen voorkwamen bij patiënten die Agenerase en een lage dosering ritonavir ontvingen.
4.9 Overdosering
Er zijn beperkte meldingen van overdosering met Agenerase.
Als overdosering optreedt, moet de patiënt worden gecontroleerd op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet, waar nodig, standaard ondersteunende behandeling worden gegeven.
Omdat amprenavir sterk eiwitgebonden is, is het onwaarschijnlijk dat dialyse helpt om de bloedspiegel van amprenavir te verlagen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: proteaseremmer; ATC-code:
J05A E05.
35 Werkingsmechanisme
Amprenavir is een competitieve remmer van HIV-1-protease.
Amprenavir bindt aan de actieve plaats van HIV-1-protease en voorkomt daarmee de verwerking van viral gag en gag-pol polyproteïneprecursors, wat leidt tot de vorming van immature niet-infectieuze virusdeeltjes.
De in vitro waargenomen antivirale activiteit van fosamprenavir is het gevolg van de aanwezigheid van sporen amprenavir.
Antivirale activiteit in vitro
De in vitro antivirale activiteit van amprenavir tegen HIV-1 IIIB werd geëvalueerd in zowel acuut als chronisch geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen (MT-4, CEM-CCRF, H9) en in perifere bloedlymfocyten.
De 50% inhibitie-concentratie (IC50) van amprenavir varieerde van 0,012 tot 0,08 μ M in acuut geïnfecteerde cellen en was 0,41 μ M in chronisch geïnfecteerde cellen (1 μ M = 0,50 μ g/ml).
Het verband tussen de in vitro anti-HIV-1 activiteit van amprenavir en de remming van HIV-1 replicatie bij de mens is niet gedefinieerd.
Resistentie
In vitro
HIV-1 isolaten met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir zijn geselecteerd tijdens in vitro seriële blootstellingsexperimenten.Verminderde gevoeligheid voor amprenavir werd geassocieerd met virus dat 150V of 184V of V32I+147V of 154 M mutaties had ontwikkeld.
In vivo
a) ART-naïeve of PI-naïeve patiënten (Let op:
Agenerase is niet geregistreerd bij ART-naïeve of PI-naïeve patiënten)
In het amprenavir/fosamprenavir ontwikkelingsprogramma zijn verschillende doseringsschemaâ s met en zonder gelijktijdige toediening van ritonavir onderzocht.
Analyse van monsters na het virologisch falen van al deze doseringsschemaâ s heeft vier belangrijke resistentiepatronen opgeleverd:
V32I+I47V, I50V, I54L/M en I84V.
Verder werden devolgende mutaties waargenomen die mogelijk een rol spelen bij de resistentie:
L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, en I93L.
Toen ART-naïeve patiënten werden behandeld met de huidige goedgekeurde doseringen van fosamprenavir/ritonavir werden de beschreven mutaties niet vaak waargenomen, net zoals met andere ritonavir â boostedâ PI-doseringsschema's. / Bij zestien van de 434 ART-naïeve patiënten die fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags ontvingen in studie ESS100732, was sprake van virologisch falen in week 48 met genotypering van 14 isolaten.
Drie van de 14 isolaten hadden proteaseresistentiemutaties.
Eén resistentiemutatie werd in elk van drie isolaten waargenomen: respectievelijk K20K/R, I54I/L en I93I/L.
Genotypische analyse van isolaten van 13 van de 14 kinderen die virologisch falen vertoonden uit de groep van 59 PI-naïeve patiënten geïncludeerd in de studie, vertoonden resistentiepatronen die gelijk waren aan de patronen die bij volwassenen werden waargenomen.
36 b) PI-ervaren patiënten
Amprenavir
In de studies bij PI-ervaren patiënten, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg tweemaal daags in substudie A en B bij respectievelijk 80 en 37 patiënten), werden de volgende mutaties gedetecteerd bij patiënten die virologisch faalden:
L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M en I93L/M.
Fosamprenavir
In de studies bij PI-ervaren patiënten, APV30003, en de verlengde studie hiervan, APV30005 (fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags: n=107), werden de volgende mutaties waargenomen bij patiënten die virologisch faalden tijdens de periode van 96 weken:
L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V en L90M.
In de pediatrische studies APV20003 en APV29005 werden 67 PI-ervaren patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir en uit 22 isolaten met genotypering voor virologisch falen, werden negen patiënten gevonden met uit de behandeling voortkomende proteasemutaties.
De mutatiepatronen waren gelijk aan de patronen die zijn beschreven voor PI-ervaren volwassen patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir.
Analyses gebaseerd op genotypische resistentietesten Genotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt om de werkzaamheid in te schatten van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten.
Het momenteel (juli 2006) gehanteerde ANRS AC-11 algoritme voor fosamprenavir/ritonavir definieert resistentie als de aanwezigheid van de mutaties V32I+I47A/V, of I50V, of van ten minste vier van de volgende mutaties:
L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V en L90M en is geassocieerd met zowel verhoogde fenotypische resistentie tegen fosamprenavir met ritonavir als verminderde kans op virologische respons (resistentie).
Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen kunnen veranderen bij het beschikbaar komen van additionele gegevens, en het wordt aanbevolen om voor het analyseren van testresultaten altijd de meest recente interpretatiesystemen te raadplegen.
Analyses gebaseerd op fenotypische resistentietesten Klinisch gevalideerde fenotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt in combinatie met de genotypische gegevens om de activiteit van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir in te schatten bij patiënten met PI-resistente isolaten.
Diagnostische bedrijven die de resistentie testen, hebben klinische fenotypische grenzen voor FPV/RTV ontwikkeld die kunnen worden gebruikt om de resistentie testresultaten te interpreteren.
Kruisresistentie
HIV-1 isolaten met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir werden geselecteerd tijdens in vitro seriële passage-experimenten.
Verminderde gevoeligheid voor amprenavir was geassocieerd met virussen die I50V of I84V of V32I+I47V of I54M mutaties hadden ontwikkeld.
Alle vier deze genetische patronen, geassocieerd met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir, leverden enige kruisresistentie tegen ritonavir op, maar gevoeligheid voor indinavir, nelfinavir en saquinavir bleef over het algemeen bestaan.
Er zijn op dit moment gegevens over kruisresistentie tussen amprenavir en andere proteaseremmers voor alle vier fosamprenavir-resistente paden, alleen of in combinatie met andere mutaties.
Op grond van gegevens verkregen bij vijfentwintig antiretroviraal-naïeve patiënten, die faalden op een fosamprenavir-bevattende behandeling (van wie één patiënt een basisresistentie tegen lopinavir en saquinavir en een andere basisresistentie tegen tipranavir vertoonde) de resistentiewegen geassocieerd met amprenavir, levert beperkte kruisresistentie op met atazanavir/ritonavir (drie van 25 isolaten), darunavir/ritonavir (vier van 25 isolaten), indinavir/ritonavir (één van 25 isolaten), lopinavir/ritonavir (drie van 24 isolaten), saquinavir (drie van
37 24 isolaten) en tipranavir/ritonavir (vier van 24 isolaten) Omgekeerd behoudt amprenavir zijn werkzaamheid op sommige isolaten die resistent zijn voor andere PIâ s.
Dit behoud van werkzaamheid zou afhankelijk kunnen zijn van het aantal en het type protease-resistentie mutaties aanwezig in de isolaten.
Het aantal belangrijke proteaseremmers-resistentie-mutaties neemt sterk toe des te langer een falend proteaseremmerbevattend regime wordt voortgezet.
Vroegtijdig stoppen met falende therapie wordt aanbevolen om accumulatie van meerdere mutaties te beperken, die nadelig kunnen zijn voor een volgend "rescue"-regime.
Kruisresistentie tussen amprenavir en de reversetranscriptaseremmers is onwaarschijnlijk omdat deze gericht zijn tegen verschillende enzymen.
Omdat er snel resistent virus kan ontstaan, wordt Agenerase niet aanbevolen voor gebruik als monotherapie.
Klinische ervaring
PI-ervaren volwassenen, â boostedâ capsules Agenerase
Het bewijs van werkzaamheid van Agenerase in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags is gebaseerd op studie PRO30017, een gerandomiseerde, open-label studie, waarin PI-ervaren volwassenen met een virologisch falen (viral load ⥠1.000 kopieën/ml) ofwel Agenerase kregen (600 mg tweemaal daags) in combinatie met ritonavir (100 mg tweemaal daags) en nucleoside-analogen (NRTI) ofwel een standaard PI-behandeling, voornamelijk â boostedâ met een lage dosis ritonavir.
163 Patiënten met virussen gevoelig voor Agenerase, ten minste één andere PI, en tenminste één NRTI werden geïncludeerd in PRO30017 substudie A.
De primaire analyse was het bepalen van de â non- inferiorityâ van APV/r ten opzichte van de standaard-PI-groep voor wat betreft de tijdsgebonden gemiddelde verandering ten opzichte van baseline (AAUCMB) van de viral load (het plasma HIV-1 RNA) in week 16, waarbij een â non-inferiorityâ marge van 0,4 log10 kopieën/ml werd gebruikt.
Resultaten in week 16
Uitgangskenmerken
amprenavir / ritonavir (n = 80)
Standaard PI (n = 83): indinavir / RTV (29%) lopinavir / RTV (36%) saquinavir / RTV(20%)
Behandelingsverschil
Mediane HIV-1 RNA (log10 kopieën/ml) (range)
4,11 (2,51â 5,97)
4,10 (2,34â 6,07)
Mediane CD4 (cellen/ml) (range)
265 (8â 837)
322 (36â 955)
Aantal PIâ s eerder gebruikt [n (%)]
1 2 ⥠3 Mediaan aantal
27 (34) 18 (23) 35 (44)
25 (30) 29 (35) 29 (35)
primaire PI-mutaties1 Aantal NRTIâ s eerder
1,0 (range 0-2)
1,0 (range 0-2)
gebruikt [n (%)] â¥4 Resultate n a
49 (61)
40 (48)
38 Gemiddelde plasma
â 1,315
â 1,343
0,043b
HIV-1 RNA AAUCMB (log10 kopieën/ml)
(â 0,250,
0,335)c
Plasma HIV-1 RNA
66
70
6
onder 400 kopieën/ml (%) a â Intent To Treatâ (blootgestelde) populatie: waargenomen analyse b gemiddeld gestratificeerd verschil c 95% betrouwbaarheidsinterval 1
(â 21, 9)c
Primaire mutaties waren gedefinieerd door de IAS USA ten tijde van de oospronkelijke analyse, 2002 D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.
Intensief voorbehandelde kinderen, â unboostedâ Agenerase
Het bewijs van werkzaamheid van â unboostedâ Agenerase was gebaseerd op twee ongecontroleerde klinische studies, waarin 288 HIV-geïnfecteerde kinderen van 2 tot 18 jaar participeerden, waarvan 152 PI-ervaren waren.
De studies evalueerden Agenerase drank en capsules in doses van 15 mg/kg driemaal daags, 20 mg/kg driemaal daags, 20 mg/kg tweemaal daags en 22,5 mg/kg tweemaal daags, hoewel de meerderheid 20 mg/kg tweemaal daags kreeg.
Degenen van 13 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van ten minste 50 kg kregen 1200 mg Agenerase tweemaal daags.
Er was geen gelijktijdige behandeling met een lage dosis ritonavir en de meerderheid van de PI-ervaren patiënten waren eerder behandeld met ten minste één (78%) of twee (42%) van de NRTIâ s in combinatie met Agenerase.
In week 48 had ongeveer 25% van de deelnemers een plasma-HIV-1-RNA van < 10.000 kopieën/ml en 9% van < 400 kopieën/ml met een mediane verandering in CD4+ cellen ten opzichte van de â baselineâ van 26 cellen/mm3 (n=74).
Gebaseerd op deze gegevens dient men bij optimalisering van behandeling van PI-ervaren kinderen zorgvuldig af te wegen welke voordelen verwacht mogen worden van â unboostedâ Agenerase.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van â boostedâ Agenerase bij kinderen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: na orale toediening wordt amprenavir snel en goed geabsorbeerd.
Door gebrek aan een aanvaardbare intraveneuze formulering voor gebruik bij de mens is de absolute biobeschikbaarheid onbekend.
Ongeveer 90% van een oraal toegediende radioactieve dosis amprenavir werd teruggevonden in de urine en de feces, voornamelijk in de vorm van amprenavir metabolieten.
Na orale toediening, bedraagt de gemiddelde tijd tot de maximale serumconcentratie (tmax) van amprenavir tussen 1-2 uur voor de capsules en 0,5 tot 1 uur voor de drank.
Een tweede piek wordt gezien na 10 tot 12 uur en kan verklaard worden door of vertraagde absorptie of enterohepatische recirculatie.
Bij therapeutische doseringen (1200 mg tweemaal daags) is de gemiddelde maximale steady-state- concentratie (Cmax, ss) van amprenavir capsules 5,36 (0,92-9,81) µg/ml en de minimale steady-state- concentratie (Cmin, ss) 0,28 (0,12-0,51) µg/ml.
De gemiddelde AUC over een doseringsinterval van 12 uur is 18,46 (3,02 - 32,95) µg.u/ml.
Van de 50 en 150 mg capsules is aangetoond dat ze bioequivalent zijn.
De biobeschikbaarheid van de drank bij equivalente doses is lager dan die van de capsules, met een AUC en Cmax die resp. circa 14% en 19% lager zijn (zie rubriek 4.2).
De AUC en de Cmin van amprenavir zijn respectievelijk verhoogd met 64% en 508% en de Cmax is verlaagd met 30% wanneer ritonavir (100 mg tweemaal daags) tegelijk wordt toegediend met amprenavir (600 mg tweemaal daags) vergeleken met de waarden die worden bereikt na amprenavirdoseringen van 1.200 mg tweemaal daags.
Alhoewel het toedienen van amprenavir met voedsel resulteert in een vermindering van de AUC met 25%, had dit geen effect op de concentratie van amprenavir in het serum 12 uur na toediening (C12).
39 Hoewel voedsel de mate en snelheid van absorptie beïnvloedt, zal daarom de steady state minimale concentratie (Cmin, ss) niet worden beïnvloed door voedselinname.
Distributie: het schijnbare verdelingsvolume is ongeveer 430 liter (6 l/kg, bij een verondersteld lichaamsgewicht van 70 kg), hetgeen duidt op een groot verdelingsvolume, waarbij amprenavir vrij doordringt in de weefsels na de systemische circulatie.
De amprenavirconcentratie in de cerebrospinale vloeistof is minder dan 1% van de plasmaconcentratie.
In in vitro studies bedraagt de eiwitbinding van amprenavir ongeveer 90%.
Amprenavir wordt voornamelijk gebonden aan het alfa-1-zure glycoproteïne (AAG), maar ook aan albumine.
Het is aangetoond dat de AAG concentraties afnemen in de loop van antiretrovirale therapie.
Deze verandering doet de totale concentratie geneesmiddel in het plasma dalen, maar de hoeveelheid ongebonden amprenavir, het actieve deel, verandert waarschijnlijk niet.
Alhoewel de absolute concentratie ongebonden geneesmiddel constant blijft, zal het percentage ongebonden geneesmiddel op een directe manier fluctueren met de totale concentratie geneesmiddel als de steady-state- concentratie verloopt van Cmax, ss naar Cmin, ss gedurende het doseringsinterval.
Dit zal een fluctuatie in het schijnbare verdelingsvolume van de totale hoeveelheid geneesmiddel tot gevolg hebben, maar het verdelingsvolume van het vrije geneesmiddel verandert niet.
Klinisch significante verdringingsinteracties, waarbij geneesmiddelen zijn betrokken die primair binden aan AAG, worden in het algemeen niet waargenomen.
Daarom zijn geneesmiddelinteracties met amprenavir ten gevolge van verdringing uit de eiwitbinding hoogst onwaarschijnlijk.
Metabolisme: amprenavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij minder dan 3% onveranderd in de urine wordt uitgescheiden.
De primaire metabolisatieroute is via het cytochroom P450 CYP3A4 enzym.
Amprenavir is een substraat van en remt CYP3A4.
Daarom moeten geneesmiddelen die inductoren, remmers of substraat zijn van CYP3A4 met voorzichtigheid worden gebruikt indien zij gelijktijdig met Agenerase worden toegediend (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5).
Eliminatie: de plasmahalfwaardetijd van amprenavir ligt tussen de 7,1 en 10,6 uur.
De amprenavir plasmahalfwaardetijd wordt verhoogd wanneer capsules Agenerase samen met ritonavir worden toegediend.
Na meerdere orale doses amprenavir (1.200 mg tweemaal daags) is er geen significante accumulatie van het geneesmiddel.
De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir verloopt via metabolisering in de lever waarbij minder dan 3% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
De metabolieten en het onveranderde amprenavir vertegenwoordigen in de urine ongeveer 14% van het toegediende amprenavir en ongeveer 75% wordt teruggevonden in de feces.
Speciale groepen:
Kinderen: de farmacokinetiek van amprenavir bij kinderen (4 jaar en ouder) is gelijk aan die van volwassenen.
Doseringen capsules Agenerase van 20 mg/kg tweemaal daags en 15 mg/kg driemaal daags gaven dezelfde dagelijkse blootstelling aan amprenavir als 1200 mg tweemaal daags bij volwassenen.
De biobeschikbaarheid van amprenavir uit de drank is 14% lager dan uit de capsules; daarom zijn capsules Agenerase en Agenerase drank niet uitwisselbaar op een milligram-tegen- milligram basis.
Ouderen: de farmacokinetiek van amprenavir is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie zijn niet specifiek onderzocht.
Minder dan 3% van de therapeutische dosis van amprenavir wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Het effect van een verminderde nierfunctie op de eliminatie van amprenavir zou minimaal moeten zijn.
Daarom wordt een verlaging van de startdosis niet noodzakelijk geacht.
De renale klaring van ritonavir is ook verwaarloosbaar; daardoor is de invloed van nierinsufficiëntie op de eliminatie van amprenavir en ritonavir minimaal.
Verminderde leverfunctie: de farmacokinetiek van amprenavir is significant veranderd bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie.
De AUC verdrievoudigt bijna bij patiënten met
40 een matig verminderde leverfunctie en verviervoudigt bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
De klaring nam ook af, overeenkomend met de AUC.
De dosering moet daarom worden verlaagd bij deze groep patiënten (zie rubriek 4.2).
Deze doseringsschemaâ s zullen amprenavir plasmaconcentraties leveren die vergelijkbaar zijn met diegene die worden behaald bij gezonde vrijwilligers die 1.200 mg tweemaal daags ontvangen zonder het gelijktijdig toedienen van ritonavir.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In lange-termijn-carcinogeniteitsstudies met amprenavir bij mannelijke muizen en ratten werden goedaardige hepatocellulaire adenomen gevonden bij blootstellingsniveauâ s gelijk aan een 2 maal (muizen) tot 3,8 maal (ratten) hoger dan de menselijke blootstelling bij een monodosering van 1200 mg amprenavir tweemaal daags.
Veranderde hepatocellulaire foci werden gezien bij mannelijke muizen bij doseringen vergelijkbaar met minstens tweemaal de therapeutische blootstelling bij de mens.
In alle behandelingsgroepenvan mannelijke muizen die werden behandeld met amprenavir werd een hogere incidentie van hepatocellulaire carcinoma gezien.
Deze verhoging verschilde echter niet statistisch significant van die van mannelijke muizen in de controlegroep volgens de adequate testen.
De mechanismen voor de in deze studies gevonden hepatocellulaire adenomen en carcinoma zijn niet opgehelderd en de significantie van de waargenomen effecten voor de mens is onduidelijk.
Er bestaat echter weinig bewijs op basis van blootstellingsgegevens bij de mens zowel vanuit klinische studies als postmarketingsgegevens om te suggereren dat deze bevindingen van klinische significantie zijn.
Amprenavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks in vitro en in vivo genotoxische testen, waaronder bacteriële terugmutatietesten (Ames test), muislymfoom-testen, micronucleustesten bij de rat en een test op chromosoomafwijkingen in humane perifere lymfocyten.
In toxicologische studies met volwassen dieren waren de klinisch relevante bevindingen meestal beperkt tot hepatische en gastro-intestinale stoornissen.
Levertoxiciteit bestond uit verhoogde leverenzymen, toegenomen gewicht van de lever en microscopische bevindingen, waaronder hepatocytnecrose.
Bij klinisch gebruik kan deze levertoxiciteit worden gecontroleerd en opgespoord door bepalingen van ASAT, ALAT en alkalische fosfatase-activiteit.
Significante levertoxiciteit is echter niet waargenomen bij patiënten die werden behandeld in klinische studies, noch tijdens het gebruik van Agenerase, noch nadat het gebruik was gestaakt.
Amprenavir beïnvloedde de fertiliteit niet.
Lokale toxiciteit en potentie tot sensibilisatie waren afwezig in dierstudies, maar licht irriterende eigenschappen ten aanzien van konijnenogen werden geïdentificeerd.
Toxiciteitstudies bij jonge dieren die vanaf vier dagen oud werden behandeld, resulteerden in een hoge mortaliteit zowel bij de controledieren als bij de dieren die amprenavir kregen.
Deze resultaten laten zien dat jonge dieren een volledig ontwikkeld metabolismesysteem missen en daardoor amprenavir of een van de belangrijke bestanddelen van de formulering (bijv. propyleenglycol, PEG400) niet kunnen uitscheiden.
De mogelijkheid van een anafylactische reactie gerelateerd aan PEG400 kan niet worden uitgesloten.
In klinische studies is de veiligheid en werkzaamheid van Agenerase bij kinderen jonger dan vier jaar nog niet vastgesteld.
Bij zwangere muizen, konijnen en ratten waren er geen belangrijke effecten op de embryo-foetale ontwikkeling.
Echter, bij systemische plasmablootstelling aanzienlijk onder (bij konijnen) of niet belangrijk hoger (bij ratten) dan de verwachte blootstelling bij de mens bij therapeutische doseringen, werd een aantal kleine veranderingen gezien, waaronder verlenging van de thymus en kleine skeletveranderingen, die duiden op vertraging in de ontwikkeling.
Een dosisafhankelijke toename in het gewicht van de placenta werd gevonden bij konijnen en ratten, hetgeen kan duiden op effecten op de placentafunctie.
Het wordt daarom aanbevolen dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd die Agenerase gebruiken effectieve anticonceptie toepassen (bijv. barrièremethoden).
41 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsulewand: gelatine glycerol d-sorbitol (E-420) en sorbitaanoplossing titaandioxide rode drukinkt
Capsule-inhoud: d-alfa tocoferyl polyethyleenglycolsuccinaat 1000 (TPGS) macrogol 400 (PEG400) propyleenglycol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Houd de verpakking zorgvuldig gesloten.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Een of twee witte hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) flessen, elk met 240 capsules.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/148/002 EU/1/00/148/003
42 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
20 oktober 2000 Datum van hernieuwing van vergunning:
17 november 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
43 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Agenerase 15 mg/ml drank.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Agenerase drank bevat 15 mg/ml amprenavir.
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
De drank is helder, lichtgeel tot geel met druiven-, kauwgom- en pepermuntsmaak.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Agenerase drank is, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, geïndiceerd voor de behandeling van met proteaseremmer voorbehandelde HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar.
Er wordt aanbevolen de keuze van amprenavir te baseren op individuele resistentietesten en de voorgeschiedenis van de behandeling (zie rubriek 5.1).
Het voordeel van Agenerase drank â boostedâ met ritonavir is niet aangetoond bij PI-naïeve patiënten en ook niet bij PI-ervaren patiënten.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV- infecties.
Het belang van het opvolgen van het volledige aanbevolen doseringsregime dient te worden benadrukt bij alle patiënten.
Agenerase drank wordt oraal toegediend en kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Agenerase is ook beschikbaar als capsules.
De biobeschikbaarheid van amprenavir uit de drank is 14% lager dan uit de capsules; daarom zijn capsules Agenerase en Agenerase drank niet uitwisselbaar op een milligram-tegen-milligram basis (zie rubriek 5.2).
Patiënten mogen het gebruik van de Agenerase drank niet voortzetten zodra zij in staat zijn de capsules te slikken (zie rubriek 4.4).
Patiënten van 4 jaar en ouder die niet in staat zijn capsules Agenerase te slikken: de aanbevolen dosis Agenerase drank is 17 mg (1,1 ml) / kg lichaamsgewicht driemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen tot een maximale dosering van 2.800 mg per dag (zie rubriek 5.1).
De farmacokinetische interacties tussen amprenavir en lage doses ritonavir of andere proteaseremmers zijn nog niet geëvalueerd bij kinderen.
Bovendien kunnen er geen doseringsaanbevelingen gemaakt
44 worden in verband met het gelijktijdig gebruik van Agenerase drank en lage doseringen ritonavir.
Deze combinatie dient vermeden te worden in deze patiëntenpopulatie.
Kinderen jonger dan 4 jaar: gebruik van Agenerase drank is gecontra-indiceerd bij kinderen jonger dan 4 jaar (zie rubriek 4.3 en 5.3).
Ouderen: de farmacokinetiek, werkzaamheid en veiligheid van amprenavir zijn niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie: hoewel geen doseringsaanpassing noodzakelijk geacht wordt, is Agenerase drank gecontra-indiceerd bij patiënten met nierfalen (zie rubriek 4.3).
Verminderde leverfunctie:
Agenerase drank is gecontra-indiceerd bij patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3) (zie Samenvatting van productkenmerken capsules Agenerase voor de voorgeschreven informatie).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor (één van) de hulpstof(fen).
Door het mogelijke toxiciteitsrisico van grote hoeveelheden van de hulpstof propyleenglycol, is Agenerase drank gecontra-indiceerd bij zuigelingen en kinderen onder de 4 jaar, zwangere vrouwen, patiënten met leverfunctiestoornis en patiënten met nierinsufficiëntie.
Agenerase drank is ook gecontra-indiceerd bij patiënten die behandeld zijn met disulfiram of andere geneesmiddelen die het alcoholmetabolisme verminderen (bijv. metronidazol) en preparaten die alcohol bevatten (bijv. ritonavirdrank) of toevoeging van propyleenglycol (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Agenerase mag niet tegelijkertijd worden toegediend met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die substraat zijn voor cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
Gelijktijdige toediening kan een competitieve remming van het metabolisme van deze geneesmiddelen tot gevolg hebben en hierdoor kan de kans ontstaan op ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen zoals hartritmestoornissen (bijv. amiodaron, bepridil, kinidine, terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide), respiratoire onderdrukking en/of verlengde sedatie (bijv. oraal triazolam en oraal midazolam (voor voorzichtigheid bij parentale toediening van midazolam, zie rubriek 4.5)), of perifeer vaatspasme of ischemie of ischemie van andere weefsel zoals cerebrale of myocardiale ischemie (bijv. ergot- derivaten).
De combinatie van rifampicine en Agenerase samen met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten die Sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet gebruikt worden tijdens het innemen van Agenerase door het risico op een verlaagde plasmaconcentratie en verminderde klinische effecten van amprenavir (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten moeten erop gewezen worden dat Agenerase of een andere huidige antiretrovirale therapie de HIV-ziekte niet geneest en dat zij nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van de HIV-infectie kunnen krijgen.
Het is niet bewezen dat de huidige antiretrovirale therapieën, waaronder Agenerase, het risico van overdracht van HIV op anderen via seksueel contact of bloedbesmetting voorkomen.
De nodige voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen.
Op basis van de huidige farmacodynamische gegevens dient amprenavir te worden gebruikt in combinatie met ten minste twee andere antiretrovirale middelen.
Waneer amprenavir als monotherapie wordt toegediend ontstaan er snel resistente virussen (zie rubriek 5.1).
45 Leverziekte:
De voornaamste metabolisatieroute van amprenavir en de hulpstof propyleenglycol verloopt via de lever.
Agenerase drank mag daarom niet gebruikt worden bij patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Patiënten die Agenerase drank gebruiken, in het bijzonder degenen met verminderde nierfunctie of degenen met verlaagd vermogen propyleenglycol te metaboliseren (bijvoorbeeld mensen van Aziatische afkomst) dienen gecontroleerd te worden op bijwerkingen die mogelijk gerelateerd zijn aan een te hoog propyleenglycol gehalte (550 mg/ml) zoals aanvallen, stupor, tachycardie, hyperosmolariteit, melkzuurophoping, niervergiftiging en hemolyse.
Voor patiënten met nierfalen, leverfunctiestoornis, kinderen en zwangere vrouwen zie rubriek 4.3.
Het samen toedienen van Agenerase drank en disulfiram of andere geneesmiddelen die het alcoholmetabolisme verminderen (bijv. metronidazol), of preparaten die alcohol bevatten (bijv. ritonavirdrank) of toevoeging van propyleenglycol, is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Geneesmiddeleninteracties
Gelijktijdig gebruik van Agenerase met ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
De HMG-CoA-reductaseremmers lovastatine en simvastatine zijn zeer afhankelijk van CYP3A4 voor hun metabolisme.
Hierdoor wordt het gelijktijdig gebruik van Agenerase met simvastatine of lovastatine niet aanbevolen vanwege het verhoogde risico op myopathie, inclusief rhabdomyolysis.
Voorzichtigheid moet ook in acht genomen worden wanneer Agenerase samen met atorvastatine wordt gebruikt, die in een mindere mate ook door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd.
In deze situatie kan een verlaagde dosering van atorvastatine worden overwogen.
Wanneer een behandeling met een HMG- CoA-reductaseremmer aangewezen is, worden pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Voor sommige geneesmiddelen die ernstige of levensbedreigende bijwerkingen kunnen veroorzaken, zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, tricyclische antidepressiva, kinidine en warfarine (controle van â International Normalised Ratioâ) zijn concentratiebepalingen beschikbaar.
Dit moet de mogelijke veiligheidsproblemen door gelijktijdig gebruik kunnen minimaliseren.
Het gelijktijdig gebruik van Agenerase met halofantrine of lidocaïne (systemisch) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met anticonvulsiva (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne).
Deze producten verlagen de amprenavirconcentraties in het plasma, waardoor de werkzaamheid van Agenerase kan verminderen (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met immunosuppressiva (cyclosporine, tacrolimus, rapamycine) wordt aanbevolen de therapeutische plasmaspiegels van deze producten regelmatig te controleren (zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met PDE-5-remmers (bijv. sildenafil en vardenafil) (zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met delavirdine (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met rifabutin wordt aanbevolen de dosering van rifabutin met ten minste 50% te verlagen (zie rubriek 4.5).
Vanwege de mogelijkheid van metabole interacties met amprenavir kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptie veranderd zijn, maar er is onvoldoende informatie om de aard van de
46 interactie te voorspellen.
Daarom worden alternatieve betrouwbare anticonceptiemaatregelen aanbevolen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie rubriek 4.5).
Het tegelijkertijd toedienen van Agenerase en methadon leidt tot een verlaging van de methadonconcentratie.
Daarom dienen patiënten die methadon gelijktijdig met Agenerase toegediend krijgen, gecontroleerd te worden op het opiaatabstinentiesyndroom, in het bijzonder wanneer ook een lage dosis ritonavir wordt gegeven.
Er kunnen momenteel geen aanbevelingen worden gedaan omtrent het aanpassen van de Agenerase-dosis bij gelijktijdige toediening van Agenerase en methadon.
Agenerase drank bevat vitamine E (46 IE/ml) en daarom wordt aanvullende vitamine-E-suppletie niet aanbevolen.
Agenerase drank bevat 1 mg kalium per ml.
Hiermee dient men rekening te houden bij het voorschrijven aan patiënten met verminderde nierfunctie of patiënten met een kaliumbeperkt dieet.
Agenerase drank bevat ook 4 mg natrium per ml.
Hiermee dient men rekening te houden bij het voorschrijven aan patiënten met een natriumbeperkt dieet.
Huiduitslag/huidreacties
De meeste patiënten met een lichte tot matig-ernstige huiduitslag kunnen doorgaan met het gebruik van Agenerase.
Geschikte antihistaminica (bijv. cetirizinedihydrochloride) kunnen de pruritus verminderen en het verdwijnen van de huiduitslag bespoedigen.
Een behandeling met Agenerase moet definitief worden gestaakt indien de huiduitslag gepaard gaat met systemische symptomen of allergische symptomen of met reacties van de mucosa (zie rubriek 4.8).
Hyperglykemie
Het ontstaan van diabetes mellitus, hyperglykemie of exacerbaties van bestaande diabetes mellitus is gemeld bij patiënten die antiretrovirale therapie, waaronder proteaseremmers, toegediend kregen.
Bij sommigen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met ketoacidose.
Veel van deze patiënten hadden andere aandoeningen, die in sommige gevallen behandeling vereiste met middelen die de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie kunnen bevorderen.
Lipodystrofie
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toename van bloedingen, waaronder spontane hematomen van de huid en hemarthrosen bij hemofilie type-A- en -B-patiënten, die werden behandeld met proteaseremmers.
Aan sommige patiënten werd extra factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gevallen werd de behandeling met de proteaseremmers voortgezet of hervat als de behandeling was gestaakt.
Een causaal verband is geopperd, alhoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewezen op de mogelijkheid van toename van bloedingen.
47 Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Amprenavir wordt primair in de lever gemetaboliseerd via CYP3A4.
Daarom kunnen geneesmiddelen die deze metabolisatieroute delen of de activiteit van CYP3A4 wijzigen, de farmacokinetiek van amprenavir wijzigen.
Evenzo kan amprenavir ook de farmacokinetiek wijzigen van andere geneesmiddelen die deze metabolisatieroute delen.
Gecontra-indiceerde associaties (zie rubriek 4.3)
CYP3A4-substraten met een nauwe therapeutische index Agenerase mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met nauwe therapeutische vensters die actieve stoffen bevatten die substraat zijn van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
Gelijktijdige toediening kan leiden tot competitieve remming van het metabolisme van die actieve stoffen, waardoor hun plasmaniveau stijgt en wat leidt tot ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen, zoals hartritmestoornissen (bijv. amiodaron, astemizol, bepridil, cisapride, pimozide, kinidine, terfenadine) of perifeer vaatspasme of ischemie (bijv. ergotamine, dihydro-ergotamine).
Rifampicine Rifampicine is een sterke CYP3A4-inductor waarvan is aangetoond dat het de amprenavir AUC met 82% reduceert, wat kan leiden tot virologisch falen en resistentieontwikkeling.
Bij pogingen om de verlaagde blootstelling teniet te doen door met ritonavir de dosering van andere protease-inhibitoren te verhogen, werd een hoge frequentie van leverreacties geconstateerd.
De combinatie van rifampicine en Agenerase samen met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Sint-janskruid (Hypericum perforatum) De serumconcentraties van amprenavir kunnen afnemen bij gelijktijdig gebruik van het kruidenpreparaat Sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Dit is het gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door Sint-janskruid.
Kruidenpreparaten die Sint-janskruid bevattetn mogen daarom niet gecombineerd worden met Agenerase.
Als een patiënt al Sint-janskruid gebruikt, controleer dan de concentraties amprenavir en indien mogelijk de viral load en stop het gebruik van Sint-janskruid.
Het inducerende effect kan minimaal 2 weken aanhouden na het stoppen van de behandeling met Sint-janskruid.
De concentraties van amprenavir kunnen hierna toenemen, waardoor een aanpassing van de dosering noodzakelijk kan zijn.
Andere combinaties Ter informatie, de onderstaande interactiegegevens zijn verkregen bij volwassenen.
48 Antiretrovirale middelen
⢠Proteaseremmers (PIâ s)
Indinavir: de AUC, Cmin en Cmax van indinavir namen of met resp.
38%, 27% en 22% bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De klinische relevantie van deze veranderingen is onbekend.
De AUC, Cmin en Cmax van amprenavir namen toe met resp.
33%, 25% en 18%.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide middelen nodig wanneer indinavir wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Saquinavir: de AUC, Cmin en Cmax van saquinavir namen resp. af met 19% en 48% en toe met 21% bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De klinische relevantie van deze veranderingen is onbekend.
De AUC, Cmin en Cmax van amprenavir namen af met resp.
32%, 14% en 37%.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide middelen nodig wanneer saquinavir wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Nelfinavir: de AUC, Cmin en Cmax van nelfinavir namen toe met resp.
15%, 14% en 12% bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De Cmax van amprenavir werd verlaagd met 14% terwijl de AUC en Cmin toenamen toe met resp.
9% en 189%.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide middelen nodig wanneer nelfinavir wordt gegeven in combinatie met amprenavir (zie ook bij efavirenz hieronder).
Ritonavir: de AUC en Cmin van amprenavir namen toe met resp.
64% en 508% en de Cmax nam af met 30% bij gelijktijdig gebruik van ritonavir (tweemaal daags 100 mg) met amprenavir capsules (tweemaal daags 600 mg) vergeleken met de waarden verkregen na doseringen van 1.200 mg amprenavir capsules tweemaal daags.In klinische studies werden doses van 600 mg amprenavir tweemaal daags en 100 mg ritonavir tweemaal daags gebruikt; deze bevestigen de veiligheid en werkzaamheid van dit regime.
Agenerase drank en ritonavir drank dienen niet samen toegediend te worden (zie rubriek 4.3).
Lopinavir / ritonavir (Kaletra): in een open-label farmacokinetische studie bij niet-nuchtere patiënten, werden de AUC, Cmax en Cmin van lopinavir met respectievelijk 38%, 28% en 52% verlaagd wanneer amprenavir (750 mg tweemaal daags) in combinatie met Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir tweemaal daags) werd gegeven.
In dezelfde studie werden de AUC, Cmax en Cmin van amprenavir met respectievelijk 72%, 12% en 483% verhoogd in vergelijking met de waarden na een standaarddosis van amprenavir (1.200 mg tweemaal daags).
De plasma-Cmin-waarden van amprenavir die werden bereikt met de combinatie amprenavir (600 mg tweemaal daags) en Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir tweemaal daags) zijn ongeveer 40- 50% lager dan de combinatie amprenavir (600 mg tweemaal daags) met ritonavir (100 mg tweemaal daags).
Het toevoegen van ritonavir aan een combinatie van amprenavir plus Kaletra verhoogt de lopinavir-Cmin-waarden maar niet de Cmin-waarden van amprenavir.
Er kan geen doseringsaanbeveling worden gegeven voor het gelijktijdig gebruik van amprenavir en Kaletra, maar een nauwkeurige controle wordt aangeraden omdat de veiligheid en werkzaamheid van deze combinatie onbekend is.
⢠Nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s)
Zidovudine: de AUC en Cmax van zidovudine namen toe met resp.
31% en 40% bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De AUC en Cmax van amprenavir bleven onveranderd.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide geneesmiddelen nodig wanneer zidovudine wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Lamivudine: de AUC en Cmax van resp. lamivudine en amprenavir waren beiden onveranderd bij gelijktijdig gebruik met amprenavirvan deze twee geneesmiddelen.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide geneesmiddelen nodig wanneer lamivudine wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
49 Abacavir: de AUC, Cmin en Cmax van abacavir bleven onveranderd bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De AUC, Cmin en Cmax van amprenavir namen toe met resp.
29%, 27% en 47%.
Er is geen doseringsaanpassing voor een van beide geneesmiddelen nodig wanneer abacavir wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Didanosine: er is geen farmacokinetische studie uitgevoerd met Agenerase in combinatie met didanosine.
Echter, in verband met de zuurremmende component van didanosine wordt aanbevolen didanosine en Agenerase met een tussenpoos van ten minste 1 uur toe te dienen (zie Antacida hieronder).
⢠Niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIâ s)
Efavirenz: van efavirenz is gezien dat het de Cmax, AUC en Cmin, ss van amprenavir met circa 40% verlaagt bij volwassenen.
Wanneer amprenavir in combinatie met ritonavir wordt gegeven, wordt het effect van efavirenz gecompenseerd door het boostereffect van ritonavir.
Er is derhalve geen aanpassing van de dosering nodig wanneer efavirenz gecombineerd wordt met amprenavir (600 mg tweemaal daags) en ritonavir (100 mg tweemaal daags).
Ook wanneer efavirenz wordt gegeven in combinatie met amprenavir en nelfinavir, is er geen doseringsaanpassing voor een van de geneesmiddelen noodzakelijk.
Behandeling met efavirenz in combinatie met amprenavir en saquinavir wordt niet aanbevolen, aangezien de blootstelling aan beide proteaseremmers wordt verlaagd.
Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan voor het gelijktijdig gebruik van amprenavir met een andere proteaseremmer en efavirenz bij kinderen.
Nevirapine: het effect van nevirapine op andere proteaseremmers en de beperkte beschikbaarheid van bewijs, suggereren dat nevirapine de serumconcentratie van amprenavir kan verlagen.
Delavirdine: de AUC, Cmax en Cmin van delavirdine werden respectievelijk verlaagd met 61%, 47% en 88% wanneer gelijktijdig gegeven met amprenavir.
De AUC, Cmax en Cmin van amprenavir werden respectievelijk verhoogd met 130%, 40% en 125%.
Er kan geen dosering aanbevolen worden voor het gelijktijdig toedienen van amprenavir en delavirdine.
Indien deze geneesmiddelen gelijktijdig toegediend worden, is voorzichtigheid geboden daar delavirdine minder werkzaam kan zijn door de verlaagde en potentieel subtherapeutische plasmaconcentraties.
⢠Antibiotica/antimycotica
Rifabutine: gelijktijdige toediening van amprenavir met rifabutine resulteerde in een toename van 193% van de AUC van rifabutine en een toename van de aan rifabutine gerelateerde bijwerkingen.
De toename van de plasma-concentratie van rifabutine wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een remming van de CYP3A4-gemedieerde rifabutinemetabolisme door amprenavir.
Indien het klinisch noodzakelijk is om rifabutine gelijktijdig met Agenerase toe te dienen, wordt een verlaging van de dosering van ten minste de helft van de aanbevolen dosering van rifabutine aanbevolen, hoewel er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Claritromycine: de AUC en Cmin van claritromycine waren onveranderd en de Cmax nam af met 10% bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
De AUC, Cmin en Cmax van amprenavir namen toe met resp.
18%, 39% en 15%.
Een doseringsaanpassing voor een van beide geneesmiddelen is niet nodig wanneer claritromycine wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Erytromycine: er is geen farmacokinetische studie uitgevoerd met Agenerase in combinatie met erytromycine.
Echter, de plasmaspiegels van beide geneesmiddelen zouden kunnen toenemen bij gelijktijdig gebruik.
50 Ketoconazol/itraconazol: de AUC en Cmax van ketoconazol namen toe met respectievelijk 44% en 19% bij gelijktijdig gebruik met alleen amprenavir.
De AUC en Cmax van amprenavir namen respectievelijk toe met 31% en af met 16%.
De verwachting is dat de itraconazolconcentraties toenemen op dezelfde manier als ketoconazol.
Een doseringsaanpassing voor een van deze geneesmiddelen is niet nodig wanneer ofwel ketoconazol of itraconazol wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Metronidazol:
Agenerase drank is gecontra-indiceerd bij patiënten die behandeld worden met etronidazol (zie rubriek 4.3).
Andere mogelijke interacties
Andere hieronder genoemde geneesmiddelen, waaronder bepaalde substraten, remmers en inductoren van CYP 3A4, kunnen leiden tot interacties bij gelijktijdig gebruik met Agenerase.
De klinische significantie van deze mogelijke interacties is niet bekend en is niet onderzocht.
Patiënten moeten daarom worden gecontroleerd op toxische reacties die worden geassocieerd met deze geneesmiddelen indien ze in combinatie met Agenerase worden gegeven.
Alcohol en remmers van het alcoholmetabolisme:
Agenerase drank bevat propyleenglycol (550 mg/ml) wat voornamelijk gemetaboliseerd wordt door alcoholdehydrogenase.
Daarom is gelijktijdig toedienen van Agenerase drank en disulfiram of andere geneesmiddelen die het alcoholmetabolisme verminderen (bijv. metronidazol), of preparaten die alcohol bevatten (bijv. ritonavirdrank) of propyleenglycol, gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Antacida: uitgaande van de gegevens over andere proteaseremmers is het aan te bevelen antacida en Agenerase niet op hetzelfde tijdstip in te nemen, aangezien de absorptie kan worden belemmerd.
Het wordt aanbevolen om Agenerase en antacida met een tussenpoos van ten minste 1 uur in te nemen.
Anticonvulsief actieve bestanddelen: gelijktijdige toediening van anticonvulsief actieve bestanddelen die bekend staan als enzyminductoren (fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine) met amprenavir kan leiden tot een daling van de plasmaconcentraties van amprenavir.
Deze combinaties moeten met voorzichtigheid gebruikt worden en controle van de therapeutisch concentratie wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Calciumantagonisten: gelijktijdige toediening van amprenavir kan leiden tot verhoogde serumconcentraties van calciumantagonisten, zoals amlodipine, diltiazem, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine en verapamil, met als mogelijk gevolg een verhoogde activiteit en toxiciteit van deze geneesmiddelen.
Middelen bij erectiestoornissen: gebaseerd op de gegevens voor andere proteaseremmers moet voorzichtigheid worden betracht wanneer PDE-5-remmers (bijv. sildenafil en vardenafil) worden voorgeschreven aan patiënten die Agenerase gebruiken.
Gelijktijdige toediening hiervan met Agenerase kan leiden tot aanzienlijk verhoogde plasmaconcentraties van PDE-5-remmers en geassocieerde bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Fluticasonpropionaat (interactie met ritonavir): in een klinische studie waarbij gezonde proefpersonen gedurende zeven dagen capsules met 100 mg ritonavir tweemaal daags gelijktijdig gebruikten met 50 μ g intranasaal fluticasonpropionaat (viermaal daags), waren de fluticasonpropionaat plasmaconcentraties significant verhoogd, terwijl de intrinsieke cortisolconcentraties met gemiddeld 86% (90% betrouwbaarheidsinterval:
82 â 89%) afnamen.
Wanneer fluticasonpropionaat geïnhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden.
Bij patiënten die ritonavir gebruikten en geïnhaleerd of intranasaal fluticasonpropionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, zoals bijv. budesonide.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van Agenerase met ritonavir met deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten (zie rubriek 4.4).
Een reductie van de dosis van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd
51 dat niet gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 (bijv. beclomethason) dient in overweging genomen te worden.
Daarnaast kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de ritonavir plasmaconcentraties zijn nog niet bekend.
HMG-CoA-reductaseremmers: van HMG-CoA-reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 voor hun metabolisme zoals lovastatine en simvastatine wordt verwacht dat ze een duidelijk verhoogde plasmaconcentratie hebben wanneer gelijktijdig toegediend met Agenerase.
Daar verhoogde concentraties HMG-CoA-reductaseremmers myopathie, inclusief rhabdomyolysis, kunnen veroorzaken, wordt de combinatie van deze geneesmiddelen met Agenerase niet aanbevolen.
Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor het metabolisme.
Wanneer het samen met Agenerase wordt gebruikt dient men de laagst mogelijke dosering van atorvastatine toe te dienen.
Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4 en interacties met proteaseremmers worden niet verwacht.
Indien de behandeling met een HMG-CoA-reductaseremmer aangewezen is, worden pravastatine of fluvastatine aanbevolen.
Immunosuppressiva: frequente controle van de therapeutische concentratie van immunosuppressiva wordt aanbevolen totdat de concentraties gestabiliseerd zijn, omdat de concentraties van cyclosporine, rapamycine en tacrolimus in het plasma kunnen toenemen bij gelijktijdige toediening met Agenerase (zie rubriek 4.4).
Midazolam: midazolam wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van Agenerase met of zonder ritonavir kan een sterke toename van de benzodiazepineconcentratie veroorzaken.
Er is geen studie uitgevoerd naar de interactie bij gelijktijdige toediening van Agenerase met benzodiapines.
Op basis van gegevens, verkregen over andere CYP3A4-remmers, wordt verwacht dat de plasma concentratie van midazolam significant hoger zal zijn wanneer midazolam oraal wordt gegeven.
Daarom moet Agenerase niet gelijktijdig worden ingenomen met midazolam dat oraal is toegediend (zie rubriek 4.3), en moet voorzichtigheid worden betracht bij gelijktijdige toediening van Agenerase met midazolam dat parenteraal wordt toegediend.
Gegevens over het gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijke drie- tot viervoudige toename van midazolam-plasmawaarden.
Wanneer Agenerase met of zonder ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dit gebeuren in een â Intensive Care Unitâ (ICU) of een vergelijkbare ruimte, zodat klinische bewaking en medisch toezicht in de buurt zijn, indien een respiratoire onderdrukking en/of verlengde sedatie optreedt.
Aanpassing van de dosering van midazolam moet worden overwogen, vooral als er meer dan één dosering midazolam wordt toegediend.
Methadon en opiaatderivaten: gelijktijdige toediening van methadon en amprenavir resulteerde in een afname van de Cmax en AUC van de actieve methadon enantiomeer (R-enantiomeer) van respectievelijk 25% en 13%, terwijl de Cmax, AUC en de Cmin van de inactieve methadon enantiomeer (S-enantiomeer) afnamen met respectievelijk 48%, 40% en 23%.
Als methadon en amprenavir tegelijkertijd worden toegediend, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op het opiaatabstinentie-syndroom, in het bijzonder wanneer ook een lage dosering van ritonavir wordt gegeven.
Toen vergeleken werd met een niet vergelijkbare eerdere controlegroep, resulteerde de gelijktijdige toediening van methadon met amprenavir in een 30%, 27% en 25% afname van respectievelijk de amprenavir AUC, Cmax en Cmin in het serum.
Vanwege de lage betrouwbaarheid van een onvergelijkbare controlegroep, kunnen er geen aanbevelingen gedaan worden wat betreft de aanpassing van de amprenavirdosering wanneer amprenavir gelijktijdig wordt toegediend met methadon.
Orale anticoagulantia: een versterkte controle van de â International Normalised Ratioâ wordt aanbevolen in geval van toediening van Agenerase met warfarine of andere orale anticoalgulantia, als gevolg van een mogelijke afname of toename van hun antitrombotisch effect (zie rubriek 4.4).
52 Steroïden: oestrogenen en progestagenen kunnen interacties met amprenavir vertonen.
Echter, de informatie die op dit moment beschikbaar is, is niet voldoende om de aard van de interacties te bepalen.
Gelijktijdige toediening van 0,035 mg ethinylestradiol plus 1,0 mg norethindron resulteerde in een afname van de amprenavir AUC en Cmin van resp.
22% en 20%, de Cmax bleef onveranderd.
De Cmin van ethinylestradiol nam toe met 32%, terwijl de AUC en de Cmin van norethindron toenamen met resp.
18% en 45%.
Alternatieve anticonceptiemaatregelen worden aanbevolen aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
Tricyclische antidepressiva: nauwgezette controle van de therapeutische effecten en de bijwerkingen van tricyclische antidepressiva wordt aanbevolen wanneer deze (bijv. desipramine en nortryptiline) gelijktijdig worden toegediend met Agenerase (zie rubriek 4.4).
Andere middelen: de plasmaconcentraties van andere middelen kunnen toenemen door amprenavir.
Hieronder vallen middelen zoals clozapine, cimetidine, dapson en loratidine.
Sommige middelen, bijv. lidocaïne (systemisch toegediend) en halofantrine, kunnen bij gelijktijdige toediening met Agenerase ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Combinatie met deze middelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: er zijn onvoldoende adequate gegevens beschikbaar over het gebruik van amprenavir bij zwangere vrouwen.
Dierstudies hebben reproductieve toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Agenerase drank dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap vanwege het mogelijke toxiciteitsrisico voor de foetus door de hoeveelheid propyleenglycol (zie rubriek 4.3).
Borstvoeding: amprenavir-gerelateerd materiaal werd aangetroffen in de moedermelk bij de rat, maar het is niet bekend of amprenavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Een reproductiestudie bij zwangere ratten, die amprenavir toegediend kregen vanaf het moment van implantatie in de baarmoeder tot de lactatie, liet eenverminderde lichaamsgewichttoename zien bij de nakomelingen tijdens de zoogperiode.
De systemische blootstelling van de moederdieren bij deze bevinding was gelijk aan de blootstelling van de mens bij de aanbevolen dosering.
De hierop volgende ontwikkeling van de nakomelingen, met inbegrip van de fertiliteit en de reproductieve prestaties, werden niet beïnvloed door het toedienen van amprenavir aan de moeder.
Het wordt daarom aanbevolen dat moeders, die worden behandeld met Agenerase, hun babyâ s geen borstvoeding geven.
Bovendien wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun babyâ s geen borstvoeding geven teneinde de overdracht van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Agenerase is onderzocht bij volwassenen en kinderen ouder dan 4 jaar, in gecontroleerde klinische studies in combinatie met verscheidene andere antiretrovirale middelen.
Bijwerkingen waarvan wordt aangenomen dat ze gerelateerd zijn aan het gebruik van Agenerase zijn gastro-intestinale symptomen, huiduitslag en orale/periorale paresthesieën.
De meeste bijwerkingen die werden geassocieerd met het gebruik van Agenerase waren zwak tot matig van ernst, traden vroeg op in de behandeling en waren zelden beperkend voor de behandeling.
Voor veel van deze bijwerkingen is het niet duidelijk of ze zijn gerelateerd aan Agenerase, aan de gelijktijdige behandeling met een reeks van geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV- ziekte of het resultaat zijn van het ziekteproces.
53 Bij kinderen heeft het veiligheidsprofiel eenzelfde karakter als bij volwassenen.
Bijwerkingen worden hieronder genoteerd volgens het MedDRA systeem/orgaanklassen en volgens frequentie.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden
⥠1/10 ⥠1/100 en < 1/10 ⥠1/1.000 en < 1/100 ⥠1/10.000 en < 1/1.000
De frequenties zoals aangegeven hieronder zijn gebaseerd op klinische studies en postmarketing gegevens.
De meeste bijwerkingen, hieronder vermeld, komen uit twee klinische studies (PROAB3001, PROAB3006) uitgevoerd bij proteaseremmer (PI) - naïeve patiënten die Agenerase 1200 mg tweemaal daags innamen.
Opgenomen zijn alle gerapporteerde bijwerkingen (graad 2-4) die door de onderzoekers werden toegeschreven aan de onderzoeksmedicatie en voorkwamen bij > 1% van de patiënten, en alle graad 3-4 afwijkingen in laboratoriumwaarden die tijdens de behandeling ontstonden.
Let wel dat er geen rekening is gehouden met de waarden in de vergelijkende groep.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
verhoging van triglyceriden, verhoging van amylase, afwijkende vetverdeling, anorexie
Soms:
hyperglykemie, hypercholesterolemie
De verhoging van triglyceriden, de verhoging van amylase en hyperglykemie (graad 3-4) werden voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met een abnormale waarde bij het begin van de behandeling.
Verhoging van cholesterol was van een graad 3-4 intensiteit.
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet buffelbult).
Symptomen van abnormale vetherverdeling kwamen niet veel voor bij gebruik van amprenavir in studie PROAB3001.
Slechts één geval (een buffelbult) werd gemeld op de 113 (< 1%) antiretroviraal- naïeve patiënten die werden behandeld met amprenavir in combinatie met lamivudine/zidovudine gedurende een mediane periode van 36 weken.
In studie PROAB3006 werden zeven gevallen (3%) gemeld op de 245 met NRTI voorbehandelde patiënten die werden behandeld met amprenavir en 27 gevallen (11%) van 241 patiënten die werden behandeld met indinavir, in combinatie met verscheidene NRTIâ s gedurende een mediane periode van 56 weken (p < 0,001).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Psychische stoornissen
Vaak: stemmingsstoornissen, depressieve stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
hoofdpijn orale/periorale paresthesieën, tremor, slaapstoornissen
54 Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
diarree, misselijkheid, flatulentie, braken buikpijn, buikklachten, dyspeptische klachten, zachte ontlasting
Lever- en galaandoeningen
Vaak: toegenomen transaminasen Soms: hyperbilirubinemie
De toegenomen transaminasen en hyperbilirubinemie (graad 3-4) werden voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met abnormale waarden aan het begin van de behandeling.
Bijna alle patiënten met afwijkende waarden van leverfunctietesten waren gecoïnfecteerd met hepatitis B of C virussen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Soms:
Zelden:
huiduitslag angio-oedeem Stevens-Johnson syndroom
Huiduitslag bestond gewoonlijk uit milde tot matig ernstige erythemateuze of maculopapulaire huiderupties, met of zonder pruritus, trad op gedurende de tweede week van de behandeling en verdween spontaan binnen twee weken zonder de behandeling met amprenavir te staken.
Een hogere incidentie van uitslag werd gemeld bij patiënten die behandeld werden met een combinatie van amprenavir en efavirenz.
Ernstige of levensbedreigende huidreacties zijn ook opgetreden bij patiënten die met amprenavir werden behandeld (zie rubriek 4.4).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Verhoogde CPK, myalgie, myositis en, zelden rhabdomyolyse zijn gemeld bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside-analogen.
Osteonecrose:
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
vermoeidheid
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
De beperkte ervaring met de Agenerase drank wijzen op een gelijk veiligheidsprofiel als dat voor de capsules.
Bij PI-ervaren patiënten die reeds behandeld zijn met capsules Agenerase 600 mg tweemaal daags en een lage dosering ritonavir van 100 mg tweemaal daags, zijn de aard en de frequentie van de bijwerkingen (graad 2-4) en de laboratoriumafwijkingen (graad 3/4) gelijk aan die welke geobserveerd werden bij Agenerase alleen, met uitzondering van de verhoogde triglyceridewaarden en de verhoogde CPK-waarden die vrij algemeen voorkwamen bij patiënten die Agenerase en een lage dosering ritonavir ontvingen.
55 4.9 Overdosering
Er zijn beperkte meldingen van overdosering met Agenerase.
Als overdosering optreedt, moet de patiënt worden gecontroleerd op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8), en moet waar nodig standaard ondersteunende behandeling worden gegeven.
Agenerase drank bevat een grote hoeveelheid propyleenglycol (zie rubriek 4.4).
In geval van overdosering wordt de controle en behandeling van zuur/base-afwijkingen aanbevolen.
Propyleenglycol kan worden verwijderd middels hemodialyse.
Omdat amprenavir sterk eiwitgebonden is, is het echter onwaarschijnlijk dat dialyse helpt om de bloedspiegel van amprenavir te verlagen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: proteaseremmer; ATC-code:
J05A E05.
Werkingsmechanisme
Amprenavir is een competitieve remmer van HIV-1-protease.
Amprenavir bindt aan de actieve plaats van HIV-1-protease en voorkomt daarmee de verwerking van viral gag en gag-pol polyproteïneprecursors, wat leidt tot de vorming van immature niet-infectieuze virusdeeltjes.
De in vitro waargenomen antivirale activiteit van fosamprenavir is het gevolg van de aanwezigheid van sporen amprenavir.
Antivirale activiteit in vitro
De in vitro antivirale activiteit van amprenavir tegen HIV-1 IIIB werd geëvalueerd in zowel acuut als chronisch geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen (MT-4, CEM-CCRF, H9) en in perifere bloedlymfocyten.
De 50% inhibitie-concentratie (IC50) van amprenavir varieerde van 0,012 tot 0,08 μ M in acuut geïnfecteerde cellen en was 0,41 μ M in chronisch geïnfecteerde cellen (1 μ M = 0,50 μ g/ml).
Het verband tussen de in vitro anti-HIV-1 activiteit van amprenavir en de remming van HIV-1 replicatie bij de mens is niet gedefinieerd.
Resistentie
In vitro
HIV-1 isolaten met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir zijn geselecteerd tijdens in vitro seriële blootstellingsexperimenten.Verminderde gevoeligheid voor amprenavir werd geassocieerd met virus dat 150V of 184V 0f V32I+147V of 154 M mutaties had ontwikkeld.
In vivo
a) ART-naïeve of PI-naïeve patiënten (Let op:
Agenerase is niet geregistreerd bij ART-naïeve of PI-naïeve patiënten)
In het amprenavir/fosamprenavir ontwikkelingsprogramma zijn verschillende doseringsschemaâ s met en zonder gelijktijdige toediening van ritonavir onderzocht.
Analyse van monsters na het virologisch falen van al deze doseringsschemaâ s heeft vier belangrijke resistentiepatronen opgeleverd:
V32I+I47V, I50V, I54L/M en I84V.
Verder werden devolgende mutaties waargenomen die mogelijk een rol spelen bij de resistentie:
L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, en I93L.
56 Toen ART-naïeve patiënten werden behandeld met de huidige goedgekeurde doseringen van fosamprenavir/ritonavir werden de beschreven mutaties niet vaak waargenomen, net zoals met andere ritonavir â boostedâ PI-doseringsschema's.
Bij zestien van de 434 ART-naïeve patiënten die fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags ontvingen in studie ESS100732, was sprake van virologisch falen in week 48 met genotypering van 14 isolaten.
Drie van de 14 isolaten hadden proteaseresistentiemutaties.
Eén resistentiemutatie werd in elk van drie isolaten waargenomen: respectievelijk K20K/R, I54I/L en I93I/L.
Genotypische analyse van isolaten van 13 van de 14 kinderen die virologisch falen vertoonden uit de groep van 59 PI-naïeve patiënten geïncludeerd in de studie, vertoonden resistentiepatronen die gelijk waren aan de patronen die bij volwassenen werden waargenomen.
b) PI-ervaren patiënten
Amprenavir
In de studies bij PI-ervaren patiënten, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg tweemaal daags in substudie A en B bij respectievelijk 80 en 37 patiënten), werden de volgende mutaties gedetecteerd bij patiënten die virologisch faalden:
L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M en I93L/M.
Fosamprenavir
In de studies bij PI-ervaren patiënten APV30003 en de verlengde studie hiervan APV30005 (fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags: n=107), werden de volgende mutaties waargenomen bij patiënten die virologisch faalden tijdens de periode van 96 weken:
L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V en L90M.
In de pediatrische studies APV20003 en APV29005 werden 67 PI-ervaren patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir en uit 22 isolaten met genotypering voor virologisch falen werden negen patiënten gevonden met uit de behandeling voortkomende proteasemutaties.
De mutatiepatronen waren gelijk aan de patronen die zijn beschreven voor PI-ervaren volwassen patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir.
Analyses gebaseerd op genotypische resistentietesten Genotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt om de werkzaamheid in te schatten van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten.
Het momenteel (juli 2006) gehanteerde ANRS AC-11 algoritme voor fosamprenavir/ritonavir definieert resistentie als de aanwezigheid van de mutaties V32I+I47A/V, of I50V, of van ten minste vier van de volgende mutaties:
L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V en L90M en is geassocieerd met zowel verhoogde fenotypische resistentie tegen fosamprenavir met ritonavir als verminderde kans op virologische respons (resistentie).
Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen kunnen veranderen bij het beschikbaar komen van additionele gegevens, en het wordt aanbevolen om voor het analyseren van testresultaten altijd de meest recente interpretatiesystemen te raadplegen.
Analyses gebaseerd op fenotypische resistentietesten Klinisch gevalideerde fenotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt in combinatie met de genotypische gegevens om de activiteit van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir in te schatten bij patiënten met PI-resistente isolaten.
Diagnostische bedrijven die de resistentie testen, hebben klinische fenotypische grenzen voor FPV/RTV ontwikkeld die kunnen worden gebruikt om de resistentie testresultaten te interpreteren.
57 Kruisresistentie
HIV-1-isolaten met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir werden geselecteerd tijdens in vitro seriële passage experimenten.
Verminderde gevoeligheid voor amprenavir was geassocieerd met virussen die I50V of I84V of V32I+I47V of I54M mutaties hadden ontwikkeld.
Alle vier deze genetische patronen, geassocieerd met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir, leverden enige kruisresistentie tegen ritonavir op, maar gevoeligheid voor indinavir, nelfinavir en saquinavir bleef over het algemeen bestaan.
Er zijn op dit moment gegevens over kruisresistentie tussen amprenavir en andere proteaseremmers voor alle vier fosamprenavir-resistente paden, alleen of in combinatie met andere mutaties.
Op grond van gegevens verkregen bij vijfentwintig antiretroviraal-naïeve patiënten, die faalden op een fosamprenavir-bevattende behandeling (van wie één patiënt een basisresistentie tegen lopinavir en saquinavir en een andere een basisresistentie tegen tipranavir vertoonde) de resistentiewegen geassocieerd met amprenavir, levert beperkte kruisresistentie op met atazanavir/ritonavir (drie van 25 isolaten), darunavir/ritonavir (vier van 25 isolaten), indinavir/ritonavir (één van 25 isolaten), lopinavir/ritonavir (drie van 24 isolaten), saquinavir (drie van 24 isolaten) en tipranavir/ritonavir (vier van 24 isolaten).
Omgekeerd behoudt amprenavir zijn werkzaamheid op sommige isolaten die resistent zijn voor andere PIâ s.
Dit behoud van werkzaamheid zou afhankelijk kunnen zijn van het aantal en het type protease-resistentie mutaties aanwezig in de isolaten.
Het aantal belangrijke proteaseremmers-resistentie-mutaties neemt sterk toe des te langer een falend proteaseremmerbevattend regime wordt voortgezet.
Vroegtijdig stoppen met falende therapie wordt aanbevolen om accumulatie van meerdere mutaties te beperken, die nadelig kunnen zijn voor een volgend "rescue"-regime.
Kruisresistentie tussen amprenavir en de reversetranscriptaseremmers is onwaarschijnlijk omdat deze gericht zijn tegen verschillende enzymen.
Omdat er snel resistent virus kan ontstaan, wordt Agenerase niet aanbevolen voor gebruik als monotherapie.
Klinische ervaring
PI-ervaren volwassenen, â boostedâ capsules Agenerase
Het bewijs van werkzaamheid van Agenerase in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags is gebaseerd op studie PRO30017, een gerandomiseerde, open-label studie, waarin PI-ervaren volwassenen met een virologisch falen (viral load ⥠1.000 kopieën/ml) ofwel Agenerase kregen (600 mg tweemaal daags) in combinatie met ritonavir (100 mg tweemaal daags) en nucleoside-analogen (NRTI) ofwel een standaard PI-behandeling, voornamelijk â boostedâ met een lage dosis ritonavir.
163 Patiënten met virussen gevoelig voor Agenerase, ten minste één andere PI, en tenminste één NRTI werden geïncludeerd in PRO30017 substudie A.
De primaire analyse was het bepalen van de â non- inferiorityâ van APV/r ten opzichte van de standaard-PI-groep voor wat betreft de tijdsgebonden gemiddelde verandering ten opzichte van baseline (AAUCMB) van de viral load (het plasma HIV-1 RNA) in week 16, waarbij een â non-inferiorityâ marge van 0,4 log10 kopieën/ml werd gebruikt.
Resultaten in week 16
Uitgangskenmerken
amprenavir / ritonavir (n = 80)
Standaard PI (n = 83): indinavir / RTV (29%) lopinavir / RTV (36%) saquinavir / RTV(20%)
Behandelingsverschil
Mediane HIV-1 RNA (log10 kopieën/ml) (range)
4,11 (2,51â 5,97)
4,10 (2,34â 6,07)
58
Mediane CD4 (cellen/ml) (range)
265 (8â 837)
322 (36â 955)
Aantal PIâ s eerder gebruikt [n (%)] 1 2 â¥3 Mediaa n aantal
27 (34) 18 (23) 35 (44)
25 (30) 29 (35) 29 (35)
primaire PI-mutaties1 Aantal NRTIâ s eerder
1,0
(range 0-2)
1,0
(range 0-2)
gebruikt [n (%)] â¥4 Resultate n a
49 (61)
40 (48)
Gemiddelde plasma
â 1,315
â 1,343
0,043b
HIV-1 RNA AAUCMB (log10 kopieën/ml)
(â 0,250,
0,335)c
Plasma HIV-1 RNA
66
70
6
onder 400 kopieën/ml (%) a â Intent To Treatâ (blootgestelde) populatie: waargenomen analyse b gemiddeld gestratificeerd verschil c 95% betrouwbaarheidsinterval 1
(â 21, 9)c
Primaire mutaties waren gedefinieerd door de IAS USA ten tijde van de oospronkelijke analyse, 2002 D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.
Intensief voorbehandelde kinderen, â unboostedâ Agenerase
Het bewijs van werkzaamheid van â unboostedâ Agenerase was gebaseerd op twee ongecontroleerde klinische studies, waarin 288 HIV-geïnfecteerde kinderen van 2 tot 18 jaar participeerden, waarvan 152 PI-ervaren waren.
De studies evalueerden Agenerase drank en capsules in doses van 15 mg/kg driemaal daags, 20 mg/kg driemaal daags, 20 mg/kg tweemaal daags en 22,5 mg/kg tweemaal daags, hoewel de meerderheid 20 mg/kg tweemaal daags kreeg.
Degenen van 13 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van ten minste 50 kg kregen 1.200 mg Agenerase tweemaal daags.
Er was geen gelijktijdige behandeling met een lage dosis ritonavir en de meerderheid van de PI-ervaren patiënten waren eerder behandeld met ten minste één (78%) of twee (42%) van de NRTIâ s in combinatie met Agenerase.
In week 48 had ongeveer 25% van de deelnemers een plasma-HIV-1-RNA van < 10.000 kopieën/ml en 9% van < 400 kopieën/ml met een mediane verandering in CD4+ cellen ten opzichte van de â baselineâ van 26 cellen/mm3 (n=74).
Gebaseerd op deze gegevens dient men bij optimalisering van behandeling van PI-ervaren kinderen zorgvuldig af te wegen welke voordelen verwacht mogen worden van â unboostedâ Agenerase.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van â boostedâ Agenerase bij kinderen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: na orale toediening wordt amprenavir snel en goed geabsorbeerd.
Door gebrek aan een aanvaardbare intraveneuze formulering voor gebruik bij de mens is de absolute biobeschikbaarheid onbekend.
Ongeveer 90% van een oraal toegediende radioactieve dosis amprenavir werd teruggevonden in de urine en de feces, voornamelijk in de vorm van amprenavirmetabolieten.
Na orale toediening, bedraagt de gemiddelde tijd tot de maximale serumconcentratie (tmax) van amprenavir tussen 1-2 uur voor de capsules en 0,5 tot 1 uur voor de drank.
Een tweede piek wordt gezien na 10 tot 12 uur en kan verklaard worden door of vertraagde absorptie of enterohepatische recirculatie.
59 Bij therapeutische doseringen (1.200 mg tweemaal daags) is de gemiddelde maximale steady-state- concentratie (Cmax, ss) van amprenavir capsules 5,36 (0,92-9,81) µg/ml en de minimale steady-state- concentratie (Cmin, ss) 0,28 (0,12-0,51) µg/ml.
De gemiddelde AUC over een doseringsinterval van 12 uur is 18,46 (3,02 - 32,95) µg.u/ml.
Van de 50 en 150 mg capsules is aangetoond dat ze bioequivalent zijn.
De biobeschikbaarheid van de drank bij equivalente doses is lager dan die van de capsules, met een AUC en Cmax die resp. circa 14% en 19% lager zijn (zie rubriek 4.2).
De AUC en de Cmin van amprenavir zijn respectievelijk verhoogd met 64% en 508% en de Cmax is verlaagd met 30% wanneer ritonavir (100 mg tweemaal daags) tegelijk wordt toegediend met amprenavir (600 mg tweemaal daags) vergeleken met de waarden die worden bereikt na amprenavirdoseringen van 1.200 mg tweemaal daags.
Alhoewel het toedienen van amprenavir met voedsel resulteert in een vermindering van de AUC met 25%, had dit geen effect op de concentratie van amprenavir in het serum 12 uur na toediening (C12).
Hoewel voedsel de mate en snelheid van absorptie beïnvloedt, zal daarom de steady state minimale concentratie (Cmin, ss) niet worden beïnvloed door voedselinname.
Distributie: het schijnbare verdelingsvolume is ongeveer 430 liter (6 l/kg, bij een verondersteld lichaamsgewicht van 70 kg), hetgeen duidt op een groot verdelingsvolume, waarbij amprenavir vrij doordringt in de weefsels na de systemische circulatie.
De amprenavirconcentratie in de cerebrospinale vloeistof is minder dan 1% van de plasmaconcentratie.
In in vitro studies bedraagt de eiwitbinding van amprenavir ongeveer 90%.
Amprenavir wordt voornamelijk gebonden aan het alfa-1-zure glycoproteïne (AAG), maar ook aan albumine.
Het is aangetoond dat de AAG concentraties afnemen in de loop van antiretrovirale therapie.
Deze verandering doet de totale concentratie geneesmiddel in het plasma dalen, maar de hoeveelheid ongebonden amprenavir, het actieve deel, verandert waarschijnlijk niet.
Alhoewel de absolute concentratie ongebonden geneesmiddel constant blijft, zal het percentage ongebonden geneesmiddel op een directe manier fluctueren met de totale concentratie geneesmiddel als de steady-state- concentratie verloopt van Cmax, ss naar Cmin, ss gedurende het doseringsinterval.
Dit zal een fluctuatie in het schijnbare verdelingsvolume van de totale hoeveelheid geneesmiddel tot gevolg hebben, maar het verdelingsvolume van het vrije geneesmiddel verandert niet.
Klinisch significante verdringingsinteracties, waarbij geneesmiddelen zijn betrokken die primair binden aan AAG, worden in het algemeen niet waargenomen.
Daarom zijn geneesmiddelinteracties met amprenavir ten gevolge van verdringing uit de eiwitbinding hoogst onwaarschijnlijk.
Metabolisme: amprenavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij minder dan 3% onveranderd in de urine wordt uitgescheiden.
De primaire metabolisatieroute is via het cytochroom P450 CYP3A4 enzym.
Amprenavir is een substraat van en remt CYP3A4.
Daarom moeten geneesmiddelen die inductoren, remmers of substraat zijn van CYP3A4 met voorzichtigheid worden gebruikt indien zij gelijktijdig met Agenerase worden toegediend (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5).
Eliminatie: de plasmahalfwaardetijd van amprenavir ligt tussen de 7,1 en 10,6 uur.
De amprenavir plasmahalfwaardetijd wordt verhoogd wanneer Agenerase capsules samen met ritonavir worden toegediend.
Na meerdere orale doses amprenavir (. 200 mg tweemaal daags) is er geen significante accumulatie van het geneesmiddel.
De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir verloopt via metabolisering in de lever waarbij minder dan 3% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
De metabolieten en het onveranderde amprenavir vertegenwoordigen in de urine ongeveer 14% van het toegediende amprenavir en ongeveer 75% wordt teruggevonden in de feces.
Speciale groepen:
Kinderen: de farmacokinetiek van amprenavir in kinderen (4 jaar en ouder) is gelijk aan die van volwassenen.
Doseringen Agenerase capsules van 20 mg/kg tweemaal daags en 15 mg/kg driemaal daags gaven dezelfde dagelijkse blootstelling aan amprenavir als 1.200 mg tweemaal daags bij volwassenen.
De biobeschikbaarheid van amprenavir uit de drank is 14% lager dan uit de capsules;
60 daarom zijn Agenerase capsules en Agenerase drank niet uitwisselbaar op een milligram-tegen- milligram basis.
Ouderen: de farmacokinetiek van amprenavir is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie zijn niet specifiek onderzocht.
Minder dan 3% van de therapeutische dosis van amprenavir wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Het effect van een verminderde nierfunctie op de eliminatie van amprenavir zou minimaal moeten zijn.
Daarom wordt een verlaging van de startdosis niet noodzakelijk geacht.
De renale klaring van ritonavir is ook verwaarloosbaar; daardoor is de invloed van nierinsufficiëntie op de eliminatie van amprenavir en ritonavir minimaal.
Verminderde leverfunctie: de farmacokinetiek van amprenavir is significant veranderd bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie.
De AUC verdrievoudigt bijna bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie en verviervoudigt bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
De klaring nam ook af, overeenkomend met de AUC.
De dosering moet daarom worden verlaagd bij deze groep patiënten (zie rubriek 4.2).
Deze doseringsschemaâ s zullen amprenavir plasmaconcentraties leveren die vergelijkbaar zijn met diegene die worden behaald bij gezonde vrijwilligers die 1.200 mg tweemaal daags ontvangen zonder het gelijktijdig toedienen van ritonavir.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In lange-termijn-carcinogeniteitsstudies met amprenavir bij mannelijke muizen en ratten werden goedaardige hepatocellulaire adenomen gevonden bij blootstellingsniveauâ s gelijk aan een 2 maal (muizen) tot 3.8 maal (ratten) hoger dan de menselijke blootstelling bij een monodosering van 1.200 mg amprenavir tweemaal daags.
Veranderde hepatocellulaire foci werden gezien bij mannelijke muizen bij doseringen vergelijkbaar met minstens twee maal de therapeutische blootstelling bij de mens.
In alle behandelingsgroepenvan mannelijke muizen die werden behandeld met amprenavir werd een hogere incidentie van hepatocellulaire carcinoma gezien.
Deze verhoging verschilde echter niet statistisch significant van die van mannelijke muizen in de controlegroep volgens de adequate testen.
De mechanismen voor de in deze studies gevonden hepatocellulaire adenomen en carcinoma zijn niet opgehelderd en de significantie van de waargenomen effecten voor de mens is onduidelijk.
Er bestaat echter weinig bewijs op basis van blootstellingsgegevens bij de mens zowel vanuit klinische studies als postmarketingsgegevens om te suggereren dat deze bevindingen van klinische significantie zijn.
Amprenavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks in vitro en in vivo genotoxische testen, waaronder bacteriële terugmutatietesten (Ames test), muislymfoom-testen, micronucleustesten bij de rat en een test op chromosoomafwijkingen in humane perifere lymfocyten.
In toxicologische studies met volwassen dieren waren de klinisch relevante bevindingen meestal beperkt tot hepatische en gastro-intestinale stoornissen.
Levertoxiciteit bestond uit verhoogde leverenzymen, toegenomen gewicht van de lever en microscopische bevindingen, waaronder hepatocytnecrose.
Bij klinisch gebruik kan deze levertoxiciteit worden gecontroleerd en opgespoord door bepalingen van ASAT, ALAT en alkalische fosfatase-activiteit.
Significante levertoxiciteit is echter niet waargenomen bij patiënten die werden behandeld in klinische studies, noch tijdens het gebruik van Agenerase, noch nadat het gebruik was gestaakt.
Amprenavir beïnvloedde de fertiliteit niet.
Lokale toxiciteit en potentie tot sensibilisatie waren afwezig in dierstudies, maar licht irriterende eigenschappen ten aanzien van konijnenogen werden geïdentificeerd.
Toxiciteitstudies bij jonge dieren die vanaf vier dagen oud werden behandeld, resulteerden in een hoge mortaliteit zowel bij de controledieren als bij de dieren die amprenavir kregen.
Deze resultaten laten zien dat jonge dieren een volledig ontwikkeld metabolismesysteem missen en daardoor amprenavir of een van de belangrijke bestanddelen van de formulering (bijv. propyleenglycol, PEG400) niet kunnen
61 uitscheiden.
De mogelijkheid van een anafylactische reactie gerelateerd aan PEG400 kan niet worden uitgesloten.
In klinische studies is de veiligheid en werkzaamheid van Agenerase bij kinderen jonger dan vier jaar nog niet vastgesteld.
Bij zwangere muizen, konijnen en ratten waren er geen belangrijke effecten op de embryo-foetale ontwikkeling.
Echter, bij systemische plasmablootstelling aanzienlijk onder (bij konijnen) of niet belangrijk hoger (bij ratten) dan de verwachte blootstelling bij de mens bij therapeutische doseringen, werd een aantal kleine veranderingen gezien, waaronder verlenging van de thymus en kleine skeletveranderingen, die duiden op vertraging in de ontwikkeling.
Een dosisafhankelijke toename in het gewicht van de placenta werd gevonden bij konijnen en ratten, hetgeen kan duiden op effecten op de placentafunctie.
Het wordt daarom aanbevolen dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd die Agenerase gebruiken effectieve anticonceptie toepassen (bijv. barrièremethoden).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Propyleenglycol macrogol 400 (PEG-400) d-alfa tocoferylpolyethyleenglycolsuccinaat 1000 kaliumacesulfaam natriumsaccharine natriumchloride kunstmatig aroma van druivenkauwgom natuurlijke pepermuntaroma menthol citroenzuur watervrij natriumcitraatdihydraat gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
De drank 15 dagen na opening van de fles niet meer gebruiken.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Witte hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) fles met 240 ml drank.
Een maatbekertje van 20 ml is bijgesloten in de verpakking.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
62 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/148/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN VERGUNNING
datum van eerste vergunning:
20 oktober 2000 Datum van hernieuwing van vergunning:
17 november 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
63 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
64 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Capsules, zacht ⢠Glaxo Operations UK Limited, onder de handelsnaam Glaxo Wellcome Operations Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 ODJ, Verenigd Koninkrijk.
Vergunning voor de vervaardiging verleend op 30 juni 1995 door het Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, Londen SW8 5NQ, Verenigd Koninkrijk.
Drank ⢠Glaxo Wellcome GmbH & Co.
KG IndustriestraÃe 32-36, 23843 Bad Oldesloe, Duitsland.
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
65 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
66 A.
ETIKETTERING
67 GEGEVENS DIE OP DE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Agenerase 50 mg zachte capsules amprenavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 50 mg amprenavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat glycerol, sorbitol E420 en propyleenglycol.
Voor meer informatie zie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
480 zachte capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de verpakking zorgvuldig gesloten.
Bewaren beneden 30°C.
68 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Niet-gebruikte geneesmiddelen of daarvan afgeleide afvalstoffen dienen te worden verwijderd volgens lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/148/001
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
69 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Agenerase 150 mg zachte capsules amprenavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 150 mg amprenavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat glycerol, sorbitol E420 en propyleenglycol.
Voor meer informatie zie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
240 zachte capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de verpakking zorgvuldig gesloten.
Bewaren beneden 30°C.
70 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Niet-gebruikte geneesmiddelen of daarvan afgeleide afvalstoffen dienen te worden verwijderd volgens lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/148/002
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Agenerase 150 mg zachte capsules amprenavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 150 mg amprenavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat glycerol, sorbitol E420 en propyleenglycol.
Voor meer informatie zie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud van de verpakking:
2 flessen elk met 240 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de verpakking zorgvuldig gesloten.
Bewaren beneden 30°C.
72 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Niet-gebruikte geneesmiddelen of daarvan afgeleide afvalstoffen dienen te worden verwijderd volgens lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/148/002
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
agenerase 150 mg
73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Agenerase 15 mg/ml drank amprenavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere ml drank bevat 15 mg amprenavir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat propyleenglycol, kalium en natrium.
Voor meer informatie zie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Fles bevat:
240 ml drank.
Een maatbekertje van 20 ml is bijgesloten in de verpakking.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{MM/JJJJ}
74 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De drank 15 dagen na opening van de fles niet meer gebruiken.
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Niet-gebruikte geneesmiddelen of daarvan afgeleide afvalstoffen dienen te worden verwijderd volgens lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/148/004
13.
PARTIJNUMMER
LOT
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
agenerase 15 mg/ml
75 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BIJSLUITER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Agenerase 15 mg/ml drank amprenavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere ml drank bevat 15 mg amprenavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat propyleenglycol, kalium en natrium.
Voor meer informatie zie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Fles bevat:
240 ml drank.
Een maatbekertje van 20 ml is bijgesloten in de verpakking.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{MM/JJJJ}
76 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De drank 15 dagen na opening van de fles niet meer gebruiken.
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Niet-gebruikte geneesmiddelen of daarvan afgeleide afvalstoffen dienen te worden verwijderd volgens lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/148/004
13.
PARTIJNUMMER
LOT
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
77 B.
BIJSLUITER
78 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Agenerase 50 mg zachte capsules amprenavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Agenerase en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Agenerase inneemt 3.
Hoe wordt Agenerase ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Agenerase 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AGENERASE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Agenerase behoort tot de groep van antivirale geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor het behandelen van een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV).
Agenerase wordt gebruikt bij HIV-1-geïnfecteerde volwassenen en kinderen ouder dan 4 jaar, die reeds eerder zijn behandeld met proteaseremmers.
Agenerase wordt voorgeschreven in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Uw arts zal over het algemeen aangeven dat u Agenerase capsules samen met kleine doseringen ritonavir moet innemen om het effect te verhogen.
De keus voor Agenerase is gebaseerd op de testen voor resistentie die uw arts waarschijnlijk heeft uitgevoerd en op basis van uw behandelingsvoorgeschiedenis.
Het voordeel van amprenavir met ritonavir, voor een verhoogd effect, is niet aangetoond bij patiënten die nog niet eerder een proteaseremmer gebruikt hebben.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AGENERASE INNEEMT
Neem Agenerase niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor amprenavir of voor één van de andere bestanddelen
van Agenerase
- als u een ernstige leverziekte heeft (zie â Wees extra voorzichtig met Ageneraseâ)
- als u momenteel een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
astemizol of terfenadine (vaak gebruikt voor de behandeling van allergiesymptomen â deze geneesmiddelen kunnen zonder voorschrift verkrijgbaar zijn)
- - - -
pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie) cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagproblemen) ergotderivaten (gebruikt voor de behandeling van hoofdpijn) rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose)
79
- amiodarone, kinidine (gebruikt voor de behandeling van abnormaal hartritme)
- flecaïnide en propafenon (hartgeneesmiddelen)
- triazolam en oraal (toegediend via de mond) midazolam (gebruikt als hulp bij het slapen en ter
vermindering van angst)
- bepridil (gebruikt voor de behandeling van verhoogde bloeddruk)
- als u momenteel producten gebruikt die Sint-janskruid bevatten, omdat dit de goede werking
van Agenerase kan stoppen (zie â Inname van Agenerase in combinatie met andere geneesmiddelenâ)
Vertel het uw arts als u een van deze aandoeningen heeft of een van de bovengenoemde geneesmiddelen gebruikt.
Wees extra voorzichtig met Agenerase U dient Agenerase elke dag in te nemen.
Dit geneesmiddel helpt om uw ziekte onder controle te krijgen, maar geneest de HIV-infectie niet.
U kunt nog steeds andere infecties en aandoeningen krijgen die verband houden met de HIV-ziekte.
U moet daarom regelmatig contact houden met uw arts.
Stop niet met het nemen van uw geneesmiddel zonder eerst uw arts te raadplegen.
Indien uw arts u heeft aanbevolen om Agenerase capsules samen met een lage dosis ritonavir in te nemen om het effect te verhogen, lees dan zorgvuldig de ritonavir bijsluiter voordat u de therapie start.
Op dit moment zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van Agenerase bij kinderen jonger dan 4 jaar aan te bevelen.
Tevens is er onvoldoende informatie om het gebruik van Agenerase capsules samen met ritonavir aan te bevelen bij kinderen van 4 tot 12 jaar of iedere patiënt die minder dan 50 kilogram weegt.
Er kan een wisselwerking optreden tussen Agenerase en andere geneesmiddelen die u gebruikt.
Het is daarom belangrijk dat u de volgende rubriek â Inname van Agenerase in combinatie met andere geneesmiddelenâ leest voordat u dit geneesmiddel inneemt.
U moet uw arts alles vertellen over aandoeningen die u heeft of heeft gehad.
- Vertel uw arts wanneer u in het verleden een leverziekte heeft doorgemaakt.
Patiënten met een
chronische hepatitis-B- of -C-ontsteking, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op een ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerking aan de lever waardoor bloedonderzoek nodig kan zijn om de leverfunctie te controleren.
- Het gebruik van Agenerase samen met ritonavir is niet bestudeerd bij patiënten met een
leverziekte.
Indien u een ernstige leverziekte heeft, mag u de combinatie niet gebruiken.
- Agenerase capsules (zonder stimulerend effect van ritonavir) zijn bestudeerd bij patiënten met
een leverinsufficiëntie.
Indien u lijdt aan een leverziekte en uw arts besluit de werking van de capsules Agenerase niet te stimuleren (dus geen ritonavir voor te schrijven), is het noodzakelijk de dosering van Agenerase aan te passen.
- Er zijn meldingen van een toegenomen bloedingskans bij patiënten met hemofilie die
proteaseremmers gebruiken.
De oorzaak hiervan is niet bekend.
Het kan nodig zijn extra factor VIII in te nemen om het bloeden onder controle te houden.
- Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen kan een herverdeling, ophoping of
verlies van lichaamsvet voorkomen.
Neem contact op met uw arts wanneer u veranderingen van het lichaamsvet opmerkt.
- Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische
infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
- Als u andere gezondheidsproblemen heeft, dient u deze met uw arts te bespreken.
Botproblemen:
80 Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Het is niet aangetoond dat Agenerase het risico vermindert dat u de HIV-infectie overdraagt op anderen via seksueel contact of door bloedtransfusie.
U moet daarom doorgaan met het nemen van de juiste maatregelen om dit te voorkomen.
Inname van Agenerase met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker voordat u de behandeling met Agenerase begint wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Dit is erg belangrijk, omdat het gelijktijdig gebruik van sommige geneesmiddelen met Agenerase de werking van deze geneesmiddelen kan versterken of verzwakken.
Dit kan in sommige gevallen ernstige medische problemen veroorzaken.
Er zijn enkele geneesmiddelen die u niet mag gebruiken met Agenerase (zie â Neem Agenerase niet inâ voor nadere informatie).
Agenerase kan een wisselwerking hebben met bepaalde andere geneesmiddelen.
Het gebruik van de volgende geneesmiddelen in combinatie met Agenerase dient alleen te gebeuren op basis van medisch advies: anesthetica (zoals lidocaïne), antibiotica (zoals rifabutine, claritromycine, dapson en erytromycine), antischimmelmiddelen (zoals ketoconazol, itraconazol), antimalariamiddelen (zoals halofantrine), geneesmiddelen tegen epilepsie (zoals carbamazepine, fenytoïne, en fenobarbital), calciumantagonisten (zoals amlodipine, diltiazem, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine en verapamil), cholesterolverlagende geneesmiddelen (zoals atorvastatine, lovastatine, en simvastatine), middelen bij erectiestoornissen (sildenafil en vardenafil), niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (zoals efavirenz, nevirapine en delavirdine), opioïden (zoals methadon), hormonen zoals oestrogenen en progestagenen (bijv. de anticonceptiepil), sommige glucocorticoïden (zoals fluticasonproprionaat en budesonide), tricyclische antidepressiva (zoals desipramine en nortriptyline), kalmeringsmiddelen (zoals midazolam toegediend via een injectie) en andere stoffen (zoals clozapine en loratidine).
Als u bepaalde geneesmiddelen die ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken, zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, lidocaïne, cyclosporine, tacrolimus, rapamycine, tricyclische antidepressiva en warfarine, tegelijkertijd met Agenerase gebruikt, kan uw arts extra bloedtesten uitvoeren om mogelijke veiligheidsproblemen te minimaliseren.
Als u de anticonceptiepil gebruikt, wordt geadviseerd om alternatieve anticonceptiemaatregelen (bijv. een condoom) toe te passen terwijl u Agenerase gebruikt.
Het gelijktijdig gebruik van Agenerase en de anticonceptiepil kan resulteren in een verlaging van het therapeutisch effect van Agenerase.
Inname van Agenerase met voedsel en drank Agenerase capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water of een andere drank.
Ze kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Breng uw arts op de hoogte als u zwanger bent of van plan bent om binnenkort zwanger te worden.
De veiligheid van het gebruik van Agenerase tijdens de zwangerschap is nog niet vastgesteld.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Er wordt geadviseerd geen borstvoeding te geven als u Agenerase gebruikt.
Tevens wordt aan HIV- positieve vrouwen geadviseerd geen borstvoeding te geven, om de overdracht van HIV te voorkomen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
81 Er zijn geen studies uitgevoerd naar de invloed van Agenerase op de rijvaardigheid of op de vaardigheid om machines te bedienen.
Indien u duizelig wordt van Agenerase, mag u geen gereedschap of machines gebruiken.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Agenerase Deze capsules bevatten glycerol, wat in hoge doses schadelijk kan zijn.
Glycerol kan hoofdpijn, maagklachten en diarree veroorzaken.
Deze capsules bevatten ook sorbitol.
Indien uw arts u heeft verteld dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Omdat Agenerase capsules vitamine E bevatten, mag u geen extra vitamine E innemen.
3.
HOE WORDT AGENERASE INGENOMEN
Volg bij het innemen van Agenerase nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Indien u een antacidum (zuurbindend middel) moet gebruiken bij spijsverteringsproblemen of indien u een geneesmiddel dat een antacidum bevat (bijv. didanosine) gebruikt, dient u dit meer dan een uur voor of na Agenerase in te nemen, anders kan de werking van Agenerase worden verminderd.
- Agenerase capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water of een andere drank.
Dit kan met of zonder voedsel worden gedaan.
- Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder) (lichaamsgewicht meer dan 50 kg): de normale
dosering voor Agenerase capsules is 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Indien uw arts het niet geschikt acht om ritonavir te gebruiken, zult u een grotere dosering Agenerase moeten innemen (1.200 mg tweemaal daags).
- Kinderen (4 tot 12 jaar) en patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg: de
dosering wordt berekend door uw arts en hangt af van het lichaamsgewicht.
De gebruikelijke dosering voor Agenerase capsules is 20 mg per kilo lichaamsgewicht tweemaal daags.
U mag niet meer dan 2.400 mg per dag innemen.
In sommige gevallen kan uw arts de dosis Agenerase aanpassen wanneer andere geneesmiddelen tegelijkertijd met Agenerase gebruikt worden.
Om de beste werking van Agenerase te krijgen is het erg belangrijk dat u de volledige dagelijkse dosis die uw arts voorschrijft, inneemt.
Agenerase is beschikbaar als drank voor kinderen en volwassenen die niet in staat zijn capsules in te slikken.
Wat u moet doen als u meer van Agenerase heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer Agenerase heeft ingenomen dan de voorgeschreven dosis, moet u uw arts of apotheker onmiddellijk om advies vragen.
Wat u moet doen als u bent vergeten Agenerase in te nemen Als u vergeet een dosis Agenerase in te nemen, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt en neem daarna op de normale tijd de volgende dosis in.
Neem geen dubbele hoeveelheid om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Agenerase
82 U mag niet stoppen met inname van Agenerase zonder met uw arts te overleggen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag het dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Agenerase bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als een HIV-infectie wordt behandeld, is het niet altijd mogelijk om aan te geven of de bijwerkingen die optreden worden veroorzaakt door Agenerase, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of door de HIV-ziekte zelf.
Daarom is het belangrijk dat u uw arts informeert over elke verandering in uw gezondheidstoestand.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij meer dan 10 op de 100 behandelde patiënten) ⢠hoofdpijn, vermoeidheid ⢠diarree, misselijkheid, braken, winderigheid ⢠huiduitslag (rood, verdikt of jeukend) â af en toe kan de huiduitslag ernstig zijn en kan het nodig zijn om te stoppen met het innemen van dit geneesmiddel
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij 1 op de 10 à 100 behandelde patiënten) ⢠verhoging van triglyceriden (een type bloedvet) in het bloed, veranderingen in de vorm van het lichaam door veranderde vetverdeling ⢠humeurigheid, depressie, slaapproblemen, verminderde eetlust ⢠tintelingen of verdoofd gevoel rondom de lippen en mond, ongecontroleerde bewegingen ⢠pijn, vervelend gevoel of overmatig zuur in de maag, zachte ontlasting ⢠verhoogde enzymproducties door de lever (â transaminasenâ), verhoogde enzymproductie door de alvleesklier (â amylaseâ)
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten) ⢠verhoging van suiker of cholesterol (een type bloedvet) in het bloed ⢠verhoging van de stof â bilirubineâ in het bloed ⢠zwelling van het aangezicht, lippen en tong (angio-oedeem)
Zelden voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 behandelde patiënten) ⢠een ernstige of levensbedreigende huidreactie (Stevens Johnson syndroom)
Andere mogelijke effecten
Bij patiënten met Hemofilie type A en B zijn er meldingen geweest van toename van bloedingen bij het gebruik van proteaseremmers.
Mocht dit u overkomen, vraag onmiddellijk uw arts om advies.
Er zijn meldingen geweest van spierpijn, gevoelige of zwakke spieren, vooral bij antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleoside-analogen.
In zeldzame gevallen zijn deze spieraandoeningen ernstig geweest (rhabdomyolyse).
Antiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam door een veranderde vetverdeling.
Dit omvat verlies van vet in benen, armen en gelaat, toename van vet van het abdomen (buik) en andere interne organen, vergroting van de borst en vetophoping aan de achterkant van de nek (buffelbult).
De oorzaak en de gezondheidseffecten op lange termijn van deze veranderingen zijn op dit moment niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook verhoging van melkzuur en suiker in het bloed veroorzaken alsook hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.
83 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AGENERASE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 30°C.
Houd de fles altijd goed gesloten om de capsules te beschermen tegen vocht.
Gebruik Agenerase niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Agenerase
Het werkzame bestanddeel is amprenavir.
Elke Agenerase capsule bevat 50 mg amprenavir.
De andere bestanddelen van de capsule zijn: d-alfa tocoferyl polyethyleen glycolsuccinaat 1000 (TPGS), macrogol 400 (polyethyleenglycol 400) en propyleenglycol.
De capsulewand bestaat uit gelatine, glycerol, d-sorbitol (E 420) en sorbitaanoplossing, titaandioxide en rode drukinkt.
Hoe ziet Agenerase er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Agenerase 50 mg zachte capsules worden geleverd in plastic flessen met 480 capsules.
Deze zachte capsules zijn langwerpig, ondoorzichtig, gebroken wit tot crème van kleur en gemerkt met de code GX CC1.
Registratiehouder en fabrikant
Fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Glaxo Wellcome Operations Priory Street Ware Hertfordshire SG12 ODJ Verenigd Koninkrijk
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 ONN Verenigd Koninkrijk
84 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100 España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal GlaxoSmithKline â Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 [email protected]
85 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op:
86 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Agenerase 150 mg zachte capsules amprenavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Agenerase en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Agenerase inneemt 3.
Hoe wordt Agenerase ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Agenerase 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AGENERASE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Agenerase behoort tot de groep van antivirale geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor het behandelen van een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV).
Agenerase wordt gebruikt bij HIV-1-geïnfecteerde volwassenen en kinderen ouder dan 4 jaar, die reeds eerder zijn behandeld met proteaseremmers.
Agenerase wordt voorgeschreven in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Uw arts zal over het algemeen aangeven dat u capsules Agenerase samen met kleine doseringen ritonavir moet innemen om het effect te verhogen.
De keus voor Agenerase is gebaseerd op de testen voor resistentie die uw arts waarschijnlijk heeft uitgevoerd en op basis van uw behandelingsvoorgeschiedenis.
Het voordeel van amprenavir met ritonavir, voor een verhoogd effect, is niet aangetoond bij patiënten die nog niet eerder een proteaseremmer gebruikt hebben.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AGENERASE INNEEMT
Neem Agenerase niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor amprenavir of voor één van de andere bestanddelen
van Agenerase
- als u een ernstige leverziekte heeft (zie â Wees extra voorzichtig met Ageneraseâ)
- als u momenteel een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
astemizol of terfenadine (vaak gebruikt voor de behandeling van allergiesymptomen â deze geneesmiddelen kunnen zonder voorschrift verkrijgbaar zijn)
- - - - - -
pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie) cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagproblemen) ergotderivaten (gebruikt voor de behandeling van hoofdpijn) rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose) amiodarone, kinidine (gebruikt voor de behandeling van abnormaal hartritme) flecaïnide en propafenon (hartgeneesmiddelen)
87
- triazolam en oraal (toegediend via de mond) midazolam (gebruikt als hulp bij het slapen en ter
vermindering van angst)
- bepridil (gebruikt voor de behandeling van verhoogde bloeddruk)
- als u momenteel producten gebruikt die Sint-janskruid bevatten, omdat dit de goede werking
van Agenerase kan stoppen (zie â Inname van Agenerase in combinatie met andere geneesmiddelenâ)
Vertel het uw arts als u een van deze aandoeningen heeft of een van de bovengenoemde geneesmiddelen gebruikt.
Wees extra voorzichtig met Agenerase U dient Agenerase elke dag in te nemen.
Dit geneesmiddel helpt om uw ziekte onder controle te krijgen, maar geneest de HIV-infectie niet.
U kunt nog steeds andere infecties en aandoeningen krijgen die verband houden met de HIV-ziekte.
U moet daarom regelmatig contact houden met uw arts.
Stop niet met het nemen van uw geneesmiddel zonder eerst uw arts te raadplegen.
Indien uw arts u heeft aanbevolen om capsules Agenerase samen met een lage dosis ritonavir in te nemen om het effect te verhogen, lees dan zorgvuldig de ritonavir bijsluiter voordat u de therapie start.
Op dit moment zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van Agenerase bij kinderen jonger dan 4 jaar aan te bevelen.
Tevens is er onvoldoende informatie om het gebruik van capsules Agenerase samen met ritonavir aan te bevelen bij kinderen van 4 tot 12 jaar of iedere patiënt die minder dan 50 kilogram weegt.
Er kan een wisselwerking optreden tussen Agenerase en andere geneesmiddelen die u gebruikt.
Het is daarom belangrijk dat u de volgende rubriek â Inname van Agenerase in combinatie met andere geneesmiddelenâ leest voordat u dit geneesmiddel inneemt.
U moet uw arts alles vertellen over aandoeningen die u heeft of heeft gehad.
- Vertel uw arts wanneer u in het verleden een leverziekte heeft doorgemaakt.
Patiënten met een
chronische hepatitis-B- of -C-ontsteking, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op een ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerking aan de lever waardoor bloedonderzoek nodig kan zijn om de leverfunctie te controleren.
- Het gebruik van Agenerase samen met ritonavir is niet bestudeerd bij patiënten met een
leverziekte.
Indien u een ernstige leverziekte heeft, mag u de combinatie niet gebruiken.
- capsules Agenerase (zonder stimulerend effect van ritonavir) zijn bestudeerd bij patiënten met
een leverinsufficiëntie.
Indien u lijdt aan een leverziekte en uw arts besluit de werking van de capsules Agenerase niet te stimuleren (dus geen ritonavir voor te schrijven), is het noodzakelijk de dosering van Agenerase aan te passen.
- Er zijn meldingen van een toegenomen bloedingskans bij patiënten met hemofilie die
proteaseremmers gebruiken.
De oorzaak hiervan is niet bekend.
Het kan nodig zijn extra factor VIII in te nemen om het bloeden onder controle te houden.
- Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen kan een herverdeling, ophoping of
verlies van lichaamsvet voorkomen.
Neem contact op met uw arts wanneer u veranderingen van het lichaamsvet opmerkt.
- Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische
infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
- Als u andere gezondheidsproblemen heeft, dient u deze met uw arts te bespreken.
Botproblemen:
88 Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Het is niet aangetoond dat Agenerase het risico vermindert dat u de HIV-infectie overdraagt op anderen via seksueel contact of door bloedtransfusie.
U moet daarom doorgaan met het nemen van de juiste maatregelen om dit te voorkomen.
Inname van Agenerase in combinatie met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker voordat u de behandeling met Agenerase begint wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Dit is erg belangrijk, omdat het gelijktijdig gebruik van sommige geneesmiddelen met Agenerase de werking van deze geneesmiddelen kan versterken of verzwakken.
Dit kan in sommige gevallen ernstige medische problemen veroorzaken.
Er zijn enkele geneesmiddelen die u niet mag gebruiken met Agenerase (zie â Neem Agenerase niet inâ voor nadere informatie).
Agenerase kan een wisselwerking hebben met bepaalde andere geneesmiddelen.
Het gebruik van de volgende geneesmiddelen in combinatie met Agenerase dient alleen te gebeuren op basis van medisch advies: anesthetica (zoals lidocaïne), antibiotica (zoals rifabutine, claritromycine, dapson en erytromycine), antischimmelmiddelen (zoals ketoconazol, itraconazol), antimalariamiddelen (zoals halofantrine), geneesmiddelen tegen epilepsie (zoals carbamazepine, fenytoïne, en fenobarbital), calciumantagonisten (zoals amlodipine, diltiazem, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine en verapamil), cholesterolverlagende geneesmiddelen (zoals atorvastatine, lovastatine, en simvastatine), middelen bij erectiestoornissen (sildenafil en vardenafil), niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (zoals efavirenz, nevirapine en delavirdine), opioïden (zoals methadon), hormonen zoals oestrogenen en progestagenen (bijv. de anticonceptiepil), sommige glucocorticoïden (zoals fluticasonproprionaat en budesonide), tricyclische antidepressiva (zoals desipramine en nortriptyline), kalmeringsmiddelen (zoals midazolam toegediend via een injectie) en andere stoffen (zoals clozapine en loratidine).
Als u bepaalde geneesmiddelen die ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken, zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, lidocaïne, cyclosporine, tacrolimus, rapamycine, tricyclische antidepressiva en warfarine, tegelijkertijd met Agenerase gebruikt, kan uw arts extra bloedtesten uitvoeren om mogelijke veiligheidsproblemen te minimaliseren.
Als u de anticonceptiepil gebruikt, wordt geadviseerd om alternatieve anticonceptiemaatregelen (bijv. een condoom) toe te passen terwijl u Agenerase gebruikt.
Het gelijktijdig gebruik van Agenerase en de anticonceptiepil kan resulteren in een verlaging van het therapeutisch effect van Agenerase.
Inname van Agenerase met voedsel en drank capsules Agenerase moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water of een andere drank.
Ze kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Breng uw arts op de hoogte als u zwanger bent of van plan bent om binnenkort zwanger te worden.
De veiligheid van het gebruik van Agenerase tijdens de zwangerschap is nog niet vastgesteld.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Er wordt geadviseerd geen borstvoeding te geven als u Agenerase gebruikt.
Tevens wordt aan HIV- positieve vrouwen geadviseerd geen borstvoeding te geven, om de overdracht van HIV te voorkomen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
89 Er zijn geen studies uitgevoerd naar de invloed van Agenerase op de rijvaardigheid of op de vaardigheid om machines te bedienen.
Indien u duizelig wordt van Agenerase, mag u geen gereedschap of machines gebruiken.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van capsules Agenerase Deze capsules bevatten glycerol, wat in hoge doses schadelijk kan zijn.
Glycerol kan hoofdpijn, maagklachten en diarree veroorzaken.
Deze capsules bevatten ook sorbitol.
Indien uw arts u heeft verteld dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Omdat capsules Agenerase vitamine E bevatten, mag u geen extra vitamine E innemen.
3.
HOE WORDT AGENERASE INGENOMEN
Volg bij inname van Agenerase nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Indien u een antacidum (zuurbindend middel) moet gebruiken bij spijsverteringsproblemen of indien u een geneesmiddel dat een antacidum bevat (bijv. didanosine) gebruikt, dient u dit meer dan een uur voor of na Agenerase in te nemen, anders kan de werking van Agenerase worden verminderd.
- capsules Agenerase moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water of een andere drank.
Dit kan met of zonder voedsel worden gedaan.
- Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder) (lichaamsgewicht meer dan 50 kg): de normale
dosering voor capsules Agenerase is 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Indien uw arts het niet geschikt acht om ritonavir te gebruiken, zult u een grotere dosering Agenerase moeten innemen (1.200 mg tweemaal daags).
- Kinderen (4 tot 12 jaar) en patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg: de
dosering wordt berekend door uw arts en hangt af van het lichaamsgewicht.
De gebruikelijke dosering voor capsules Agenerase is 20 mg per kilo lichaamsgewicht tweemaal daags.
U mag niet meer dan 2.400 mg per dag innemen.
In sommige gevallen kan uw arts de dosis Agenerase aanpassen wanneer andere geneesmiddelen tegelijkertijd met Agenerase gebruikt worden.
Om de beste werking van Agenerase te krijgen is het erg belangrijk dat u de volledige dagelijkse dosis die uw arts voorschrijft, inneemt.
Agenerase is beschikbaar als drank voor kinderen en volwassenen die niet in staat zijn capsules in te slikken.
Wat u moet doen als u meer van Agenerase heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer Agenerase heeft ingenomen dan de voorgeschreven dosis, moet u uw arts of apotheker onmiddellijk om advies vragen.
Wat u moet doen als u bent vergeten Agenerase in te nemen Als u vergeet een dosis Agenerase in te nemen, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt en neem daarna op de normale tijd de volgende dosis in.
Neem nooit een dubbele hoeveelheid in om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Agenerase
90 U mag niet stoppen met inname van Agenerase zonder met uw arts te overleggen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag het dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Agenerase bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als een HIV-infectie wordt behandeld, is het niet altijd mogelijk om aan te geven of de bijwerkingen die optreden worden veroorzaakt door Agenerase, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of door de HIV-ziekte zelf.
Daarom is het belangrijk dat u uw arts informeert over elke verandering in uw gezondheidstoestand.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij meer dan 10 op de 100 behandelde patiënten) ⢠hoofdpijn, vermoeidheid ⢠diarree, misselijkheid, braken, winderigheid ⢠huiduitslag (rood, verdikt of jeukend) â af en toe kan de huiduitslag ernstig zijn en kan het nodig zijn om te stoppen met het innemen van dit geneesmiddel
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij 1 op de 10 à 100 behandelde patiënten) ⢠verhoging van triglyceriden (een type bloedvet) in het bloed, veranderingen in de vorm van het lichaam door veranderde vetverdeling ⢠humeurigheid, depressie, slaapproblemen, verminderde eetlust ⢠tintelingen of verdoofd gevoel rondom de lippen en mond, ongecontroleerde bewegingen ⢠pijn, vervelend gevoel of overmatig zuur in de maag, zachte ontlasting ⢠verhoogde enzymproducties door de lever (â transaminasenâ), verhoogde enzymproductie door de alvleesklier (â amylaseâ)
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten) ⢠verhoging van suiker of cholesterol (een type bloedvet) in het bloed ⢠verhoging van de stof â bilirubineâ in het bloed ⢠zwelling van het aangezicht, lippen en tong (angio-oedeem)
Zelden voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 behandelde patiënten) ⢠een ernstige of levensbedreigende huidreactie (Stevens Johnson syndroom) Andere mogelijke effecten
Bij patiënten met Hemofilie type A en B zijn er meldingen geweest van toename van bloedingen bij het gebruik van proteaseremmers.
Mocht dit u overkomen, vraag onmiddellijk uw arts om advies.
Er zijn meldingen geweest van spierpijn, gevoelige of zwakke spieren, vooral bij antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleoside-analogen.
In zeldzame gevallen zijn deze spieraandoeningen ernstig geweest (rhabdomyolyse).
Antiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam door een veranderde vetverdeling.
Dit omvat verlies van vet in benen, armen en gelaat, toename van vet van het abdomen (buik) en andere interne organen, vergroting van de borst en vetophoping aan de achterkant van de nek (buffelbult).
De oorzaak en de gezondheidseffecten op lange termijn van deze veranderingen zijn op dit moment niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook verhoging van melkzuur en suiker in het bloed veroorzaken alsook hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.
91 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AGENERASE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 30°C.
Houd de fles altijd goed gesloten om de capsules te beschermen tegen vocht.
Gebruik Agenerase niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Agenerase
Het werkzame bestanddeel is amprenavir.
Elke Agenerase capsule bevat 150 mg amprenavir.
De andere bestanddelen van de capsule zijn: d-alfa tocoferyl polyethyleen glycolsuccinaat 1000 (TPGS), macrogol 400 (polyethyleenglycol 400) en propyleenglycol.
De capsulewand bestaat uit gelatine, glycerol, d-sorbitol (E420) en sorbitaanoplossing, titaandioxide en rode drukinkt.
Hoe ziet Agenerase er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Agenerase 150 mg zachte capsules worden geleverd in plastic flessen met 240 capsules.
Deze zachte capsules zijn langwerpig, ondoorzichtig, gebroken wit tot crème van kleur en gemerkt met de code GX CC2.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Glaxo Wellcome Operations Priory Street Ware Hertfordshire SG12 ODJ Verenigd Koninkrijk
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 ONN Verenigd Koninkrijk
92 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100 España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal GlaxoSmithKline â Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 [email protected]
93 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op:
94 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Agenerase 150 mg zachte capsules amprenavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Agenerase en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Agenerase inneemt 3.
Hoe wordt Agenerase ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Agenerase 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AGENERASE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Agenerase behoort tot de groep van antivirale geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor het behandelen van een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV).
Agenerase wordt gebruikt bij HIV-1-geïnfecteerde volwassenen en kinderen ouder dan 4 jaar, die reeds eerder zijn behandeld met proteaseremmers.
Agenerase wordt voorgeschreven in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Uw arts zal over het algemeen aangeven dat u capsules Agenerase samen met kleine doseringen ritonavir moet innemen om het effect te verhogen.
De keus voor Agenerase is gebaseerd op de testen voor resistentie die uw arts waarschijnlijk heeft uitgevoerd en op basis van uw behandelingsvoorgeschiedenis.
Het voordeel van amprenavir met ritonavir, voor een verhoogd effect, is niet aangetoond bij patiënten die nog niet eerder een proteaseremmer gebruikt hebben.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AGENERASE INNEEMT
Neem Agenerase niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor amprenavir of voor één van de andere bestanddelen
van Agenerase
- als u een ernstige leverziekte heeft (zie â Wees extra voorzichtig met Ageneraseâ)
- als u momenteel een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
astemizol of terfenadine (vaak gebruikt voor de behandeling van allergiesymptomen â deze geneesmiddelen kunnen zonder voorschrift verkrijgbaar zijn)
- - - - - -
pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie) cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagproblemen) ergotderivaten (gebruikt voor de behandeling van hoofdpijn) rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose) amiodarone, kinidine (gebruikt voor de behandeling van abnormaal hartritme) flecaïnide en propafenon (hartgeneesmiddelen)
95
- triazolam en oraal (toegediend via de mond) midazolam (gebruikt als hulp bij het slapen en ter
vermindering van angst)
- bepridil (gebruikt voor de behandeling van verhoogde bloeddruk)
- als u momenteel producten gebruikt die Sint-janskruid bevatten, omdat dit de goede werking
van Agenerase kan stoppen (zie â Inname van Agenerase in combinatie met andere geneesmiddelenâ)
Vertel het uw arts als u een van deze aandoeningen heeft of een van de bovengenoemde geneesmiddelen gebruikt.
Wees extra voorzichtig met Agenerase U dient Agenerase elke dag in te nemen.
Dit geneesmiddel helpt om uw ziekte onder controle te krijgen, maar geneest de HIV-infectie niet.
U kunt nog steeds andere infecties en aandoeningen krijgen die verband houden met de HIV-ziekte.
U moet daarom regelmatig contact houden met uw arts.
Stop niet met het nemen van uw geneesmiddel zonder eerst uw arts te raadplegen.
Indien uw arts u heeft aanbevolen om capsules Agenerase samen met een lage dosis ritonavir in te nemen om het effect te verhogen, lees dan zorgvuldig de ritonavir bijsluiter voordat u de therapie start.
Op dit moment zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van Agenerase bij kinderen jonger dan 4 jaar aan te bevelen.
Tevens is er onvoldoende informatie om het gebruik van capsules Agenerase samen met ritonavir aan te bevelen bij kinderen van 4 tot 12 jaar of iedere patiënt die minder dan 50 kilogram weegt.
Er kan een wisselwerking optreden tussen Agenerase en andere geneesmiddelen die u gebruikt.
Het is daarom belangrijk dat u de volgende rubriek â Inname van Agenerase in combinatie met andere geneesmiddelenâ leest voordat u dit geneesmiddel inneemt.
U moet uw arts alles vertellen over aandoeningen die u heeft of heeft gehad.
- Vertel uw arts wanneer u in het verleden een leverziekte heeft doorgemaakt.
Patiënten met een
chronische hepatitis-B- of -C-ontsteking, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op een ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerking aan de lever waardoor bloedonderzoek nodig kan zijn om de leverfunctie te controleren.
- Het gebruik van Agenerase samen met ritonavir is niet bestudeerd bij patiënten met een
leverziekte.
Indien u een ernstige leverziekte heeft, mag u de combinatie niet gebruiken.
- Capsules Agenerase (zonder stimulerend effect van ritonavir) zijn bestudeerd bij patiënten met
een leverinsufficiëntie.
Indien u lijdt aan een leverziekte en uw arts besluit de werking van de capsules Agenerase niet te stimuleren (dus geen ritonavir voor te schrijven), is het noodzakelijk de dosering van Agenerase aan te passen.
- Er zijn meldingen van een toegenomen bloedingskans bij patiënten met hemofilie die
proteaseremmers gebruiken.
De oorzaak hiervan is niet bekend.
Het kan nodig zijn extra factor VIII in te nemen om het bloeden onder controle te houden.
- Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen kan een herverdeling, ophoping of
verlies van lichaamsvet voorkomen.
Neem contact op met uw arts wanneer u veranderingen van het lichaamsvet opmerkt.
- Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische
infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
- Als u andere gezondheidsproblemen heeft, dient u deze met uw arts te bespreken.
Botproblemen:
96 Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Het is niet aangetoond dat Agenerase het risico vermindert dat u de HIV-infectie overdraagt op anderen via seksueel contact of door bloedtransfusie.
U moet daarom doorgaan met het nemen van de juiste maatregelen om dit te voorkomen.
Inname van Agenerase in combinatie met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker voordat u de behandeling met Agenerase begint wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Dit is erg belangrijk, omdat het gelijktijdig gebruik van sommige geneesmiddelen met Agenerase de werking van deze geneesmiddelen kan versterken of verzwakken.
Dit kan in sommige gevallen ernstige medische problemen veroorzaken.
Er zijn enkele geneesmiddelen die u niet mag gebruiken met Agenerase (zie â Neem Agenerase niet inâ voor nadere informatie).
Agenerase kan een wisselwerking hebben met bepaalde andere geneesmiddelen.
Het gebruik van de volgende geneesmiddelen in combinatie met Agenerase dient alleen te gebeuren op basis van medisch advies: anesthetica (zoals lidocaïne), antibiotica (zoals rifabutine, claritromycine, dapson en erytromycine), antischimmelmiddelen (zoals ketoconazol, itraconazol), antimalariamiddelen (zoals halofantrine), geneesmiddelen tegen epilepsie (zoals carbamazepine, fenytoïne, en fenobarbital), calciumantagonisten (zoals amlodipine, diltiazem, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine en verapamil), cholesterolverlagende geneesmiddelen (zoals atorvastatine, lovastatine, en simvastatine), middelen bij erectiestoornissen (sildenafil en vardenafil), niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (zoals efavirenz, nevirapine en delavirdine), opioïden (zoals methadon), hormonen zoals oestrogenen en progestagenen (bijv. de anticonceptiepil), sommige glucocorticoïden (zoals fluticasonproprionaat en budesonide), tricyclische antidepressiva (zoals desipramine en nortriptyline), kalmeringsmiddelen (zoals midazolam, toegediend via een injectie) en andere stoffen (zoals clozapine en loratidine).
Als u bepaalde geneesmiddelen die ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken, zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, lidocaïne, cyclosporine, tacrolimus, rapamycine, tricyclische antidepressiva en warfarine, tegelijkertijd met Agenerase gebruikt, kan uw arts extra bloedtesten uitvoeren om mogelijke veiligheidsproblemen te minimaliseren.
Als u de anticonceptiepil gebruikt, wordt geadviseerd om alternatieve anticonceptiemaatregelen (bijv. een condoom) toe te passen terwijl u Agenerase gebruikt.
Het gelijktijdig gebruik van Agenerase en de anticonceptiepil kan resulteren in een verlaging van het therapeutisch effect van Agenerase.
Inname van Agenerase met voedsel en drank Capsules Agenerase moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water of een andere drank.
Ze kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Breng uw arts op de hoogte als u zwanger bent of van plan bent om binnenkort zwanger te worden.
De veiligheid van het gebruik van Agenerase tijdens de zwangerschap is nog niet vastgesteld.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Er wordt geadviseerd geen borstvoeding te geven als u Agenerase gebruikt.
Tevens wordt aan HIV- positieve vrouwen geadviseerd geen borstvoeding te geven, om de overdracht van HIV te voorkomen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
97 Er zijn geen studies uitgevoerd naar de invloed van Agenerase op de rijvaardigheid of op de vaardigheid om machines te bedienen.
Indien u duizelig wordt van Agenerase, mag u geen gereedschap of machines gebruiken.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van capsules Agenerase Deze capsules bevatten glycerol, wat in hoge doses schadelijk kan zijn.
Glycerol kan hoofdpijn, maagklachten en diarree veroorzaken.
Deze capsules bevatten ook sorbitol.
Indien uw arts u heeft verteld dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Omdat capsules Agenerase vitamine E bevatten, mag u geen extra vitamine E innemen.
3.
HOE WORDT AGENERASE INGENOMEN
Volg bij het innemen van Agenerase nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Indien u een antacidum (zuurbindend middel) moet gebruiken bij spijsverteringsproblemen of indien u een geneesmiddel dat een antacidum bevat (bijv. didanosine) gebruikt, dient u dit meer dan een uur voor of na Agenerase in te nemen, anders kan de werking van Agenerase worden verminderd.
- Capsules Agenerase moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water of een andere drank.
Dit kan met of zonder voedsel worden gedaan.
- Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder) (lichaamsgewicht meer dan 50 kg): de normale
dosering voor capsules Agenerase is 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Indien uw arts het niet geschikt acht om ritonavir te gebruiken, zult u een grotere dosering Agenerase moeten innemen (1.200 mg tweemaal daags).
- Kinderen (4 tot 12 jaar) en patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg: de
dosering wordt berekend door uw arts en hangt af van het lichaamsgewicht.
De gebruikelijke dosering voor capsules Agenerase is 20 mg per kilo lichaamsgewicht tweemaal daags.
U mag niet meer dan 2.400 mg per dag innemen.
In sommige gevallen kan uw arts de dosis Agenerase aanpassen wanneer andere geneesmiddelen tegelijkertijd met Agenerase gebruikt worden.
Om de beste werking van Agenerase te krijgen is het erg belangrijk dat u de volledige dagelijkse dosis die uw arts voorschrijft, inneemt.
Agenerase is beschikbaar als drank voor kinderen en volwassenen die niet in staat zijn capsules in te slikken.
Wat u moet doen als u meer van Agenerase heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer Agenerase heeft ingenomen dan de voorgeschreven dosis, moet u uw arts of apotheker onmiddellijk om advies vragen.
Wat u moet doen als u bent vergeten Agenerase in te nemen Als u vergeet een dosis Agenerase in te nemen, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt en neem daarna op de normale tijd de volgende dosis in.
Neem geen dubbele hoeveelheid om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Agenerase
98 U mag niet stoppen met inname van Agenerase zonder met uw arts te overleggen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Agenerase bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als een HIV-infectie wordt behandeld, is het niet altijd mogelijk om aan te geven of de bijwerkingen die optreden worden veroorzaakt door Agenerase, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of door de HIV-ziekte zelf.
Daarom is het belangrijk dat u uw arts informeert over elke verandering in uw gezondheidstoestand.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij meer dan 10 op de 100 behandelde patiënten) ⢠hoofdpijn, vermoeidheid ⢠diarree, misselijkheid, braken, winderigheid ⢠huiduitslag (rood, verdikt of jeukend) â af en toe kan de huiduitslag ernstig zijn en kan het nodig zijn om te stoppen met het innemen van dit geneesmiddel
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij 1 op de 10 à 100 behandelde patiënten) ⢠verhoging van triglyceriden (een type bloedvet) in het bloed, veranderingen in de vorm van het lichaam door veranderde vetverdeling ⢠humeurigheid, depressie, slaapproblemen, verminderde eetlust ⢠tintelingen of verdoofd gevoel rondom de lippen en mond, ongecontroleerde bewegingen ⢠pijn, vervelend gevoel of overmatig zuur in de maag, zachte ontlasting ⢠verhoogde enzymproducties door de lever (â transaminasenâ), verhoogde enzymproductie door de alvleesklier (â amylaseâ)
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten) ⢠verhoging van suiker of cholesterol (een type bloedvet) in het bloed ⢠verhoging van de stof â bilirubineâ in het bloed ⢠zwelling van het aangezicht, lippen en tong (angio-oedeem)
Zelden voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 behandelde patiënten) ⢠een ernstige of levensbedreigende huidreactie (Stevens Johnson syndroom)
Andere mogelijke effecten
Bij patiënten met Hemofilie type A en B zijn er meldingen geweest van toename van bloedingen bij het gebruik van proteaseremmers.
Mocht dit u overkomen, vraag onmiddellijk uw arts om advies.
Er zijn meldingen geweest van spierpijn, gevoelige of zwakke spieren, vooral bij antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleoside-analogen.
In zeldzame gevallen zijn deze spieraandoeningen ernstig geweest (rhabdomyolyse).
Antiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam door een veranderde vetverdeling.
Dit omvat verlies van vet in benen, armen en gelaat, toename van vet van het abdomen (buik) en andere interne organen, vergroting van de borst en vetophoping aan de achterkant van de nek (buffelbult).
De oorzaak en de gezondheidseffecten op lange termijn van deze veranderingen zijn op dit moment niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook verhoging van melkzuur en suiker in het bloed veroorzaken alsook hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.
99 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AGENERASE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 30°C.
Houd de fles altijd goed gesloten om de capsules te beschermen tegen vocht.
Gebruik Agenerase niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Agenerase
Het werkzame bestanddeel is amprenavir.
Elke Agenerase capsule bevat 150 mg amprenavir.
De andere bestanddelen van de capsule zijn: d-alfa tocoferyl polyethyleen glycolsuccinaat 1000 (TPGS), macrogol 400 (polyethyleenglycol 400) en propyleenglycol.
De capsulewand bestaat uit gelatine, glycerol, d-sorbitol (E 420) en sorbitaanoplossing, titaandioxide en rode drukinkt.
Hoe ziet Agenerase er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Agenerase 150 mg zachte capsules worden geleverd in twee plastic flessen met elk 240 capsules.
Deze zachte capsules zijn langwerpig, ondoorzichtig, gebroken wit tot crème van kleur en gemerkt met de code GX CC2.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Glaxo Wellcome Operations Priory Street Ware Hertfordshire SG12 ODJ Verenigd Koninkrijk
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 ONN Verenigd Koninkrijk
100 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100 España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal GlaxoSmithKline â Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 [email protected]
101 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op:
102 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Agenerase 15 mg/ml drank amprenavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Agenerase en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Agenerase inneemt 3.
Hoe wordt Agenerase ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Agenerase 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AGENERASE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Agenerase behoort tot de groep van antivirale geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor het behandelen van een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV).
Agenerase wordt gebruikt bij HIV-1-geïnfecteerde volwassenen en kinderen ouder dan 4 jaar, die reeds eerder zijn behandeld met proteaseremmers.
Agenerase wordt voorgeschreven in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
De keus voor Agenerase is gebaseerd op de testen voor resistentie die uw arts waarschijnlijk heeft uitgevoerd en op basis van uw behandelingsvoorgeschiedenis.
Het voordeel van Agenerase drank â boostedâ met ritonavir is niet aangetoond in PI-naïeve patiënten en ook niet in PI-ervaren patiënten.
De patiënten moeten Agenerase zachte capsules innemen zodra zij in staat zijn ze in te slikken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AGENERASE INNEEMT
Neem Agenerase niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor amprenavir of voor één van de andere bestanddelen
van Agenerase
- als u momenteel een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
astemizol of terfenadine (vaak gebruikt voor de behandeling van allergiesymptomen â deze geneesmiddelen kunnen zonder voorschrift verkrijgbaar zijn)
- - - - - -
pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie) cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagproblemen) ergotderivaten (gebruikt voor de behandeling van hoofdpijn) rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose) amiodarone, kinidine (gebruikt voor de behandeling van abnormaal hartritme) flecaïnide en propafenon (hartgeneesmiddelen)
103
- triazolam en oraal (toegediend via de mond) midazolam (gebruikt als hulp bij het slapen en ter
vermindering van angst)
- bepridil (gebruikt voor de behandeling van verhoogde bloeddruk)
- als u momenteel producten gebruikt die Sint-janskruid bevatten, omdat dit de goede werking
van Agenerase kan stoppen (zie â Inname van Agenerase in combinatie met andere geneesmiddelenâ)
Vanwege de grote hoeveelheid van de hulpstof propyleenglycol en het mogelijke toxiciteitsrisico hiervan, is Agenerase drank gecontra-indiceerd bij kinderen jonger dan 4 jaar, zwangere vrouwen, patiënten met verminderde leverfunctie of leverstoornis, patiënten met een nierfalen en patiënten die behandeld worden met disulfiram of metronidazol of middelen die alcohol bevatten (bijv. ritonavirdrank) of extra propyleenglycol (zie ook â Wees extra voorzichtig met Ageneraseâ).
Vertel het uw arts als u een van deze aandoeningen heeft of een van de bovengenoemde geneesmiddelen gebruikt.
Wees extra voorzichtig met Agenerase U dient Agenerase elke dag in te nemen.
Dit geneesmiddel helpt om uw ziekte onder controle te krijgen, maar geneest de HIV-infectie niet.
U kunt nog steeds andere infecties en aandoeningen krijgen die verband houden met de HIV-ziekte.
U moet daarom regelmatig contact houden met uw arts.
Stop niet met het nemen van uw geneesmiddel zonder eerst uw arts te raadplegen.
Er kunnen geen doseringsaanbevelingen gemaakt worden betreffende het gebruik van een lage dosis ritonavir (in het algemeen gebruikt om de activiteit van Agenerase te verhogen) met Agenerase drank.
Derhalve, moet deze combinatie vermeden worden.
Er kan een wisselwerking optreden tussen Agenerase en andere geneesmiddelen die u gebruikt.
Het is daarom belangrijk dat u de volgende rubriek â Inname van Agenerase in combinatie met andere geneesmiddelenâ leest voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Agenerase drank dient met speciale zorg te worden gebruikt als u een beperkte leverenzymactiviteit, verminderde nierfunctie of een genetisch verminderde mogelijkheid hebt om alcohol te metaboliseren (bijv.
Aziatische origine), vanwege de bijwerkingen die verband kunnen houden met propyleenglycol in de oplossing.
Om dezelfde reden mag u geen disulfiram of andere medicijnen die het alcoholmetabolisme verminderen (bijv. metronidazol) innemen of middelen die alcohol bevatten (bijv. ritonavir drank) of extra propyleenglycol terwijl u Agenerase drank gebruikt (zie ook â Neem Agenerase niet inâ).
Uw arts kan letten op bijwerkingen die mogelijk te wijten zijn aan het propyleengehalte in de Agenerase drank, in het bijzonder wanneer u aan een nier- of leverziekte lijdt.
Het kan ook nodig zijn de behandeling met Agenerase drank te herevalueren.
U dient te stoppen met Agenerase drank zodra u de capsules Agenerase kunt doorslikken.
U moet uw arts alles vertellen over aandoeningen die u heeft of heeft gehad.
- Als u een leverziekte heeft gehad, bespreek dit met uw arts.
- Agenerase drank mag niet gebruikt worden als u lijdt aan enige leverziekte.
- Vertel uw arts wanneer u in het verleden een leverziekte heeft doorgemaakt.
Patiënten met een
chronische hepatitis-B- of -C-ontsteking, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op een ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerking aan de lever waardoor bloedonderzoek nodig kan zijn om de leverfunctie te controleren.
- Er zijn meldingen van een toegenomen bloedingskans bij patiënten met hemofilie die
proteaseremmers gebruiken.
De oorzaak hiervan is niet bekend.
Het kan nodig zijn extra factor VIII in te nemen om het bloeden onder controle te houden.
104
- Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen kan een herverdeling, ophoping of
verlies van lichaamsvet voorkomen.
Neem contact op met uw arts wanneer u veranderingen van het lichaamsvet opmerkt.
- Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische
infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
- Als u andere gezondheidsproblemen heeft, dient u deze met uw arts te bespreken.
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Het is niet aangetoond dat Agenerase het risico vermindert dat u de HIV-infectie overdraagt op anderen via seksueel contact of door overdracht via het bloed.
U moet daarom doorgaan met het nemen van de juiste maatregelen om dit te voorkomen.
Inname van Agenerase in combinatie met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker voordat u de behandeling met Agenerase begint wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Dit is erg belangrijk, omdat het gelijktijdig gebruik van sommige geneesmiddelen met Agenerase de werking van deze geneesmiddelen kan versterken of verzwakken.
Dit kan in sommige gevallen ernstige medische problemen veroorzaken.
Er zijn enkele geneesmiddelen die u niet mag gebruiken met Agenerase (zie â Neem Agenerase niet inâ voor nadere informatie).
Agenerase kan een wisselwerking hebben met bepaalde andere geneesmiddelen.
Het gebruik van de volgende geneesmiddelen in combinatie met Agenerase, dient alleen te gebeuren op basis van medisch advies: anesthetica (zoals lidocaïne), antibiotica (zoals rifabutine, claritromycine, dapson en erytromycine), antischimmelmiddelen (zoals ketoconazol, itraconazol), antimalariamiddelen (zoals halofantrine), geneesmiddelen tegen epilepsie (zoals carbamazepine, fenytoïne, en fenobarbital), calciumantagonisten (zoals amlodipine, diltiazem, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine en verapamil), cholesterolverlagende geneesmiddelen (zoals atorvastatine, lovastatine, en simvastatine), middelen bij erectiestoornissen (sildenafil en vardenafil), niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (zoals efavirenz, nevirapine en delavirdine), opioïden (zoals methadon), hormonen zoals oestrogenen en progestagenen (bijv. de anticonceptiepil), sommige glucocorticoïden (zoals fluticasonproprionaat en budesonide), tricyclische antidepressiva (zoals desipramine en nortriptyline), kalmeringsmiddelen (zoals midazolam, toegediend via een injectie) en andere stoffen (zoals clozapine en loratidine).
Als u bepaalde geneesmiddelen die ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken, zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, lidocaïne, cyclosporine, tacrolimus, rapamycine, tricyclische antidepressiva en warfarine, tegelijkertijd met Agenerase gebruikt, kan uw arts extra bloedtesten uitvoeren om mogelijke veiligheidsproblemen te minimaliseren.
Vanwege de hoeveelheid propyleenglycol in de drank mag u terwijl u Agenerase drank gebruikt geen disulfiram of andere middelen innemen die het alcoholmetabolisme verminderen (bijv. metronidazol) en ook geen middelen innemen die alcohol of extra propyleenglycol bevatten (zie â Neem Agenerase niet inâ).
105 Als u de anticonceptiepil gebruikt, wordt geadviseerd om alternatieve anticonceptiemaatregelen (bijv. een condoom) toe te passen terwijl u Agenerase gebruikt.
Het gelijktijdig gebruik van Agenerase en de anticonceptiepil kan resulteren in een verlaging van het therapeutisch effect van Agenerase.
Inname van Agenerase met voedsel en drank Agenerase drank kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Breng uw arts op de hoogte als u zwanger bent of van plan bent om binnenkort zwanger te worden.
De veiligheid van het gebruik van Agenerase tijdens de zwangerschap is nog niet vastgesteld.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Er wordt geadviseerd geen borstvoeding te geven als u Agenerase gebruikt.
Tevens wordt aan HIV- positieve vrouwen geadviseerd geen borstvoeding te geven, om de overdracht van HIV te voorkomen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen studies uitgevoerd naar de invloed van Agenerase op de rijvaardigheid of op de vaardigheid om machines te bedienen.
Indien u duizelig wordt van Agenerase, mag u geen gereedschap of machines gebruiken.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Agenerase drank De drank bevat propyleenglycol.
Dit kan in hoge doseringen bijwerkingen veroorzaken.
Propyleenglycol kan verschillende bijwerkingen veroorzaken zoals toevallen, verdoving, versnelde hartslag en de afbraak van rode bloedcellen (zie ook â Neem Agenerase niet inâ, â Wees extra voorzichtig met Ageneraseâ).
Dit geneesmiddel bevat 4 mg natrium per ml.
Patiënten die een natriumbeperkt (zoutarm) dieet volgen, dienen hiermee rekening te houden.
Dit geneesmiddel bevat ook 1 mg kalium per ml.
Patiënten, die een verminderde nierfunctie hebben of die een kaliumbeperkt dieet volgen, dienen hiermee rekening te houden.
Omdat Agenerase drank vitamine E bevat, mag u geen extra vitamine E innemen.
3.
HOE WORDT AGENERASE INGENOMEN
Volg bij het innemen van Agenerase nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Indien u een antacidum (zuurbindend middel) moet gebruiken bij spijsverteringsproblemen of indien u een geneesmiddel dat een antacidum bevat (bijv. didanosine) gebruikt, dient u dit meer dan een uur voor of na Agenerase in te nemen, anders kan de werking van Agenerase worden verminderd.
- Kinderen van 4 jaar en ouder die geen capsules kunnen doorslikken: de dosering wordt
berekend door uw arts en hangt af van het lichaamsgewicht van het kind.
De gebruikelijke dosering is 17 mg (1,1 ml) Agenerase drank per kilo lichaamsgewicht driemaal daags.
U mag niet meer dan 2.800 mg per dag innemen.
In sommige gevallen kan uw arts de dosis Agenerase aanpassen wanneer andere geneesmiddelen tegelijkertijd met Agenerase gebruikt worden.
Om de beste werking van Agenerase te krijgen is het erg belangrijk dat u de volledige dagelijkse dosis die uw arts voorschrijft, inneemt.
106 Een maatbekertje van 20 ml wordt meegeleverd om het afmeten van de juiste hoeveelheid drank voor iedere dosis makkelijker te maken.
Wat u moet doen als u meer van Agenerase heeft ingenomen dan u zou mogen:
Als u meer Agenerase heeft ingenomen dan de voorgeschreven dosis, moet u uw arts of apotheker onmiddellijk om advies vragen.
Wat u moet doen als u bent vergeten Agenerase in te nemen:
Als u vergeet een dosis Agenerase in te nemen, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt en neem daarna op de normale tijd de volgende dosis in.
Neem geen dubbele hoeveelheid om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van Agenerase U mag niet stoppen met inname van Agenerase zonder met uw arts te overleggen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Agenerase bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als een HIV-infectie wordt behandeld, is het niet altijd mogelijk om aan te geven of de bijwerkingen die optreden worden veroorzaakt door Agenerase, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of door de HIV-ziekte zelf.
Daarom is het belangrijk dat u uw arts informeert over elke verandering in uw gezondheidstoestand.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij meer dan 10 op de 100 behandelde patiënten) ⢠hoofdpijn, vermoeidheid ⢠diarree, misselijkheid, braken, winderigheid ⢠huiduitslag (rood, verdikt of jeukend) â af en toe kan de huiduitslag ernstig zijn en kan het nodig zijn om te stoppen met het innemen van dit geneesmiddel
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij 1 op de 10 à 100 behandelde patiënten) ⢠verhoging van triglyceriden (een type bloedvet) in het bloed, veranderingen in de vorm van het lichaam door veranderde vetverdeling ⢠humeurigheid, depressie, slaapproblemen, verminderde eetlust ⢠tintelingen of verdoofd gevoel rondom de lippen en mond, ongecontroleerde bewegingen ⢠pijn, vervelend gevoel of overmatig zuur in de maag, zachte ontlasting ⢠verhoogde enzymproducties door de lever (â transaminasenâ), verhoogde enzymproductie door de alvleesklier (â amylaseâ)
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten) ⢠verhoging van suiker of cholesterol (een type bloedvet) in het bloed ⢠verhoging van de stof â bilirubineâ in het bloed ⢠zwelling van het aangezicht, lippen en tong (angio-oedeem)
Zelden voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 behandelde patiënten) ⢠een ernstige of levensbedreigende huidreactie (Stevens Johnson syndroom)
Andere mogelijke effecten
107 Bij patiënten met Hemofilie type A en B zijn er meldingen geweest van toename van bloedingen bij het gebruik van proteaseremmers.
Mocht dit u overkomen, vraag onmiddellijk uw arts om advies.
Er zijn meldingen geweest van spierpijn, gevoelige of zwakke spieren, vooral bij antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleoside-analogen.
In zeldzame gevallen zijn deze spieraandoeningen ernstig geweest (rhabdomyolyse).
Antiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam door een veranderde vetverdeling.
Dit omvat verlies van vet in benen, armen en gelaat, toename van vet van het abdomen (buik) en andere interne organen, vergroting van de borst en vetophoping aan de achterkant van de nek (buffelbult).
De oorzaak en de gezondheidseffecten op lange termijn van deze veranderingen zijn op dit moment niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook verhoging van melkzuur en suiker in het bloed veroorzaken alsook hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AGENERASE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 25°C.
Gebruik Agenerase niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles en de doos.
Gooi Agenerase drank weg 15 dagen na het voor het eerst openen van de fles.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Agenerase
Het werkzame bestanddeel is amprenavir.
Agenerase drank bevat 15 mg amprenavir per ml drank.
De overige bestanddelen zijn propyleenglycol, macrogol 400 (polyethyleenglycol 400), d-alfa tocoferyl polyethyleen glycolsuccinaat 1000 (TPGS), kaliumacesulfaam, natriumsaccharine, natriumchloride, kunstmatig aroma van druivenkauwgom, natuurlijke pepermuntaroma, menthol, watervrij citroenzuur, natriumcitraatdihydraat, gezuiverd water.
Hoe ziet Agenerase er uit en wat is de inhoud van de verpakking Agenerase drank wordt geleverd in plastic flessen met 240 ml.
Het is een heldere, lichtgele tot gele oplossing met druiven-, kauwgum- en pepermuntsmaak.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant FABRIKANT
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Glaxo Wellcome GmbH & Co.
KG
Glaxo Group Ltd
Industriestrasse 32-36 23843 Bad Oldesloe Duitsland
Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Middlesex UB6 ONN Verenigd Koninkrijk
108
Neem voor alle informatie met betrekking tot
dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100 España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal GlaxoSmithKline â Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 [email protected]
109 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op:
110
| human medication | Agenerase |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/98/080/001 ALDARA
5% gewicht/gewicht
Crème
Cutaan gebruik
Sachet (polyester/alu)
250 mg
12 sachets
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/179
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ALDARA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Aldara?
Aldara is een crème die de werkzame stof imiquimod bevat.
Aldara is verkrijgbaar als 250 mg sachets die elk 12,5 mg imiquimod (5%) bevatten.
Wanneer wordt Aldara voorgeschreven?
Aldara wordt gebruikt bij volwassenen om de volgende huidaandoeningen te behandelen: ⢠wratten op de geslachtsdelen en rond de anus; ⢠kleine basaalcelcarcinomen (een langzaam groeiende soort huidkanker); ⢠actinische keratosen van gezicht en hoofdhuid (huidafwijkingen die zich ontwikkelen na overmatige blootstelling aan zonlicht en die worden gezien als mogelijke voorlopers van huidkanker) bij patiënten met een normaal functionerend immuunsysteem.
Aldara wordt gebruikt wanneer andere behandelingen zoals cryotherapie (bevriezen) niet kunnen worden gebruikt.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Aldara gebruikt? ⢠Het aantal malen dat Aldara wordt aangebracht en de duur van de behandeling zijn afhankelijk van de behandelde aandoening. ⢠Bij wratten op de geslachtsdelen wordt Aldara driemaal per week aangebracht, gedurende 16 weken. ⢠Bij een klein basaalcelcarcinoom wordt de crème vijf maal per week aangebracht, gedurende zes weken.
Bij actinische keratosen wordt de crème driemaal per week aangebracht tijdens een kuur van één tot vier weken, met een interval van vier weken tussen de kuren.
De crème wordt voor het slapengaan in een dunne laag op de aangetaste delen van de huid aangebracht, zodat deze lang genoeg (ongeveer acht uur) op de huid kan blijven alvorens er weer van te worden afgewassen.
Voor meer informatie, zie de bijsluiter.
Hoe werkt Aldara?
Imiquimod, de werkzame stof van Aldara, verandert de immuunrespons.
Dit betekent dat het geneesmiddel het immuunsysteem â het natuurlijke afweersysteem van het lichaam â gebruikt om zijn werkzaamheid te genereren.
Wanneer imiquimod op de huid wordt aangebracht, werkt het lokaal in op het immuunsysteem om de productie van cytokinen, waaronder interferon, te stimuleren.
Deze stoffen
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
©European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. helpen de virussen te doden die de oorzaak vormen van de wratten of de afwijkende huidcellen die zich ontwikkelen tot huidkanker of keratosen.
Hoe is Aldara onderzocht?
In alle onderzoeken is Aldara vergeleken met placebo (dezelfde crème maar zonder de werkzame stof). ⢠Aldara is onderzocht bij 923 patiënten met wratten op de geslachtsdelen, in vier hoofdonderzoeken die zestien weken duurden.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het volledig verdwijnen van de behandelde wratten. ⢠Aldara is ook onderzocht bij 724 patiënten met kleine basaalcelcarcinomen, in twee onderzoeken waarin patiënten zes weken lang werden behandeld en vijfmaal per week of elke dag Aldara of placebo gebruikten.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het volledig verdwijnen van de tumoren na twaalf weken. ⢠Aldara is ook onderzocht bij patiënten met actinische keratosen, in twee onderzoeken waaraan in totaal 505 patiënten meededen.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de mate waarin de aandoening na een kuur van één of vier weken was verdwenen.
Welke voordelen bleek Aldara tijdens de studies te hebben?
In alle onderzoeken was Aldara werkzamer dan placebo. ⢠Bij de behandeling van wratten op de geslachtsdelen waren de wratten volledig verdwenen bij 15 tot 52% van de patiënten die met Aldara waren behandeld, tegenover 3 tot 18% van de patiënten die met placebo waren behandeld. ⢠Toen de resultaten van beide onderzoeken naar basaalcelcarcinoom gezamenlijk werden bekeken, bleek de aandoening volledig verdwenen te zijn bij 66 tot 80% van de met Aldara behandelde patiënten, tegenover 0 tot 3% van de placebogroep.
Er waren geen verschillen tussen de frequenties van de twee doseringen. ⢠Bij actinische keratosen bleek deze aandoening in de twee onderzoeken na één of twee kuren volledig verdwenen te zijn bij 54% en 55% van de met Aldara behandelde patiënten, tegenover 15% en 2% van de met placebo behandelde patiënten.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Aldara in?
De meest voorkomende bijwerking van het gebruik van Aldara (waargenomen bij meer dan 1 van de 10 patiënten) is een reactie op de plaats waar de crème is aangebracht (pijn of jeuk).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Aldara.
Aldara mag niet worden gebruikt door mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor imiquimod of een van de andere bestanddelen.
Waarom is Aldara goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Aldara groter zijn dan de risico's voor de behandeling van wratten op de buitenste geslachtsdelen en van wratten rond de anus (condylomata acuminata), kleine basaalcelcarcinomen en niet- hyperkeratotische, niet-hypertrofische actinische keratosen bij volwassenen met een normaal werkend immuunsysteem bij wie andere lokale behandelingen gecontra-indiceerd of minder geschikt zijn.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Aldara.
Overige informatie over Aldara:
De Europese Commissie heeft op 18 september 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning verleend voor het in de handel brengen van Aldara.
De vergunning voor het in de handel brengen werd verlengd op 18 september 2003 en 18 september 2008.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is Meda AB.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Aldara.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aldara crème 5%
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk sachet bevat 12,5 mg imiquimod in 250 mg crème (5%).
100 mg crème bevat 5 mg imiquimod.
Hulpstoffen: methylhydroxybenzoaat (E218) propylhydroxybenzoaat (E216) cetylalcohol stearylalcohol
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM Crème Witte tot licht gele crème.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Imiquimod crème is geïndiceerd voor de topische behandeling van:
Uitwendige genitale en perianale wratten (condylomata acuminata) bij volwassenen.
Kleine superficiële basaalcelcarcinomen (sBCCs) bij volwassenen.
Klinisch typische niet-hyperkeratotische, niet-hypertrofe actinische keratose (AK) op gelaat en hoofdhuid bij immunocompetente volwassenen wanneer de grootte van de laesies en hun aantal de werkzaamheid en/of de aanvaardbaarheid van cryotherapie beperken en andere topicale behandelingsmogelijkheden gecontraïndiceerd of minder geschikt zijn.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering:
De aanbrengfrequentie en de duur van de behandeling met imiquimod crème verschillen voor iedere indicatie.
Uitwendige genitale wratten bij volwassenen
Imiquimod crème dient driemaal per week (bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag, of dinsdag, donderdag en zaterdag) kort voor het slapen gaan te worden aangebracht, en moet gedurende 6 tot 10 uur op de huid aanwezig blijven.
De behandeling met imiquimod crème dient te worden voortgezet totdat de genitale en/of perianale wratten niet meer zichtbaar zijn of tot een maximum van 16 weken per behandeling.
Voor de hoeveelheid die moet worden aangebracht, zie rubriek 4.2 Wijze van toediening,
Superficieel basaalcelcarcinoom bij volwassenen
2 Breng zes weken lang vijfmaal per week imiquimod crème aan (bijvoorbeeld van maandag tot en met vrijdag) vóór de gebruikelijke bedtijd en laat de crème circa 8 uur op de huid zitten.
Voor de hoeveelheid die moet worden aangebracht, zie rubriek 4.2 Wijze van toediening,
Actinische keratose bij volwassenen
Behandeling moet worden geïnitieerd en gemonitord door een arts.
Imiquimod crème moet gedurende vier weken drie maal per week worden aangebracht (bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag) vóór de gebruikelijke bedtijd en circa 8 uur op de huid worden gelaten.
Voldoende crème moet worden gebruikt om de behandelplek te bedekken.
Na een behandelingsvrije periode van 4 weken moet de klaring van AKs worden beoordeeld.
Als er nog laesies aanwezig zijn, moet de behandeling nog vier weken worden voortgezet.
De maximum aanbevolen dosering is één sachet.
De maximum aanbevolen behandelduur is 8 weken.
Een onderbreking van de dosering moet worden overwogen wanneer hevige lokale ontstekingsreacties plaatsvinden (zie rubriek 4.4.) of wanneer infectie wordt waargenomen op de behandelplek.
In dit laatste geval moeten passende maatregelen worden genomen.
Een behandelperiode mag nooit langer duren dan 4 weken, ook niet wanneer een dosis gemist is of een rustperiode heeft plaatsgevonden.
Als de behandelde laesie(s) onvolledige respons vertonen bij follow-up onderzoek 4-8 weken na de tweede behandelperiode, dient een andere therapie te worden toegepast (zie rubriek 4.4).
Informatie van toepassing op alle indicaties:
Indien een dosis is overgeslagen, moet de patiënt de crème aanbrengen zodra hij/zij eraan denkt en daarna moet hij/zij verder gaan met het gewone behandelschema.
De crème mag echter niet vaker dan eenmaal daags worden aangebracht.
Pediatrische patiënten
Gebruik door de pediatrische patiëntenpopulatie wordt niet aanbevolen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van imiquimod voor de goedgekeurde indicaties bij kinderen en adolescenten.
Aldara mag niet worden gebruikt door kinderen met molluscum contagiosum vanwege het gebrek aan effectiviteit bij deze indicatie (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
Uitwendige genitale wratten
Imiquimod crème dient in een dun laagje te worden aangebracht en in de schone wrat te worden ingewreven totdat de crème geheel ingetrokken is.
Uitsluitend aanbrengen op de aangetaste zones en interne oppervlakken vermijden.
Imiquimod crème moet worden aangebracht voor de gebruikelijke bedtijd.
Gedurende de daarop volgende periode van 6 tot 10 uur mag niet worden gebaad of gedoucht.
Hierna is het van essentieel belang dat imiquimod crème met milde zeep en water wordt verwijderd.
Het aanbrengen van een overmatige hoeveelheid crème of langdurig contact met de huid kan leiden tot een heftige reactie op de aanbrengplaats (zie rubriek4.4, 4.8 en 4.9).
Een sachet voor eenmalig gebruik is voldoende voor een huidoppervlak van 20 cm2.
Een sachet mag na opening niet opnieuw worden gebruikt.
De gebruiker dient de handen zowel vóór als na het aanbrengen van de crème grondig te wassen.
Niet besneden mannen die wratten onder de voorhuid willen behandelen, moeten de voorhuid dagelijks terugtrekken en dit huidgebied wassen (zie rubriek4.4).
Superficieel basaalcelcarcinoom
3 Alvorens imiquimod crème aan te brengen, moeten de patiënten het te behandelen gebied wassen met milde zeep en water en het daarna grondig afdrogen.
Er dient voldoende crème aangebracht te worden om het te behandelen gebied te bedekken, inclusief een centimeter huid rondom de tumor.
De crème moet ingewreven worden op het te behandelen gebied totdat de crème geheel is ingetrokken.
De crème moet voor de gebruikelijke bedtijd aangebracht worden en moet circa 8 uur op de huid aanwezig blijven.
Tijdens deze periode mag niet gebaad of gedoucht worden.
Hierna is het van essentieel belang dat imiquimod crème met milde zeep en water verwijderd wordt.
Een sachet mag na opening niet opnieuw gebruikt worden.
De handen moeten vóór en na het aanbrengen van de crème zorgvuldig gewassen worden.
De respons van de behandelde tumor op imiquimod crème dient 12 weken na afloop van de behandeling geëvalueerd te worden.
Indien de behandelde tumor een onvolledige respons laat zien, dient er een andere behandeling ingesteld te worden (zie rubriek4.4).
Er kan een rustperiode van enkele dagen ingesteld worden (zie rubriek4.4), indien de lokale huidreactie op imiquimod crème de patiënt overmatig veel hinder bezorgt, of indien op de behandelplaats een infectie wordt waargenomen.
In dit laatste geval moeten andere passende maatregelen getroffen worden.
Actinische keratose
Voordat imiquimod crème wordt aangebracht moet de patiënt de te behandelen plaats met water en milde zeep wassen en goed afdrogen.
Voldoende crème aanbrengen om de behandelplaats te bedekken.
De te behandelen plaats moet met de crème worden ingewreven tot hij is ingetrokken.
De crème moet worden aangebracht vóór de gebruikelijke bedtijd en circa 8 uur op de huid worden gelaten.
Gedurende deze periode moeten baden en douchen worden vermeden.
Na deze periode is het van essentieel belang imiquimod crème te verwijderen met water en milde zeep.
Geopende sachets mogen niet meer worden gebruikt.
De handen moeten zorgvuldig worden gewassen vóór en na aanbrengen van de crème.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Uitwendige genitale wratten, superficieel basaalcelcarcinoom en actinische keratose
Vermijd contact met de ogen, lippen en neusgaten.
Imiquimod crème kan mogelijkerwijs exacerbaties van inflammatoire aandoeningen van de huid veroorzaken.
Imiquimod crème moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met auto-immuunziekten (zie rubriek 4.5).
Het voordeel van een imiquimod behandeling voor deze patiënten moet worden afgewogen tegen het risico geassocieerd met het potentiële verergeren van de auto-immuunziekte.
Imiquimod crème moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met orgaantransplantaties (zie rubriek 4.5).
Het voordeel van een imiquimod behandeling voor deze patiënten moet worden afgewogen tegen het risico geassocieerd met het potentiële afstoten van het orgaan of het ontstaan van graft-versus-host ziekte.
Een behandeling met imiquimod crème is niet aanbevolen totdat de huid genezen is na een eerdere medicamenteuze of chirurgische behandeling Het aanbrengen op een beschadigde huid zou kunnen resulteren in een toegenomen systemische absorptie van imiquimod wat kan leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen (zie rubriek 4.8 en 4.9)
4 De toepassing van een occlusief verband tijdens de behandeling met imiquimod crème wordt afgeraden.
De hulpstoffen methylhydroxybenzoaat (E218), propylhydroxybenzoaat (E216), cetylalcohol en stearylalcohol kunnen allergische reacties veroorzaken.
Zelden ontstaat er na slechts enkele malen aanbrengen van imiquimod crème een hevige, lokale ontstekingsreactie met vochtverlies via de huid en huiderosie.
Lokale ontstekingsreacties kunnen gepaard gaan met of volgen op griepachtige verschijnselen en symptomen zoals malaise, koorts, misselijkheid, spierpijn en stijfheid.
Een onderbreking van de dosering moet overwogen worden.
Imiquimod moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met verminderde hematologische reserve (zie rubriek 4.8d)
Uitwendige genitale wratten
De ervaringen met imiquimod crème voor wat betreft het behandelen van onbesneden mannelijke patiënten met wratten rond of onder de voorhuid zijn vrij beperkt.
De veiligheidsgegevens voor onbesneden mannen zijn gebaseerd op minder dan 100 patiënten, die driemaal per week met imiquimod crème werden behandeld en de voorhuid dagelijks schoonmaakten.
Bij ander onderzoek, waarbij de voorhuidhygiëne achterwege bleef, traden twee gevallen op van ernstige phimosis en één van een strictuur die d.m.v. besnijdenis moest worden verholpen.
Een behandeling met imiquimod crème is derhalve uitsluitend aanbevolen voor deze patiëntengroep wanneer deze mannen in staat zijn of bereid zijn om dagelijks de voorhuidhygiëne toe te passen.
Onder de eerste tekenen van een strictuur kunnen lokale huidreacties (bijv. erosie, het ontstaan van zweren, oedeem, verharding) vallen, alsmede toenemende moeite de voorhuid terug te trekken.
Als één of meerdere van deze symptomen zich voordoen, moet de behandeling onmiddellijk worden gestaakt.
Op basis van de huidige kennis wordt de behandeling van uretrale, intravaginale, cervicale, rectale en intra-anale verrucae afgeraden.
De behandeling met imiquimod crème dient niet te worden toegepast op huidweefsel waar sprake is van open zweren of wonden voordat het te behandelen gebied genezen is.
Lokale huidreacties zoals erytheem, erosie, excoriatie en oedeem treden frequent op.
Andere lokale reacties zoals induratie, ulceratie, korstvorming en vorming van vesiculae zijn ook beschreven.
Wanneer een onverdraagbare huidreactie optreedt, moet de crème worden verwijderd door het behandelde huidgebied met milde zeep en water te reinigen.
De behandeling met imiquimod crème kan worden hervat zodra de huidreactie is verminderd.
Het risico van ernstige lokale huidreacties kan verhoogd zijn wanneer imiquimod wordt gebruikt in hogere doses dan aanbevolen (zie rubriek 4.2).
In zeldzame gevallen echter zijn bij patiënten die imiquimod overeenkomstig de gebruiksaanwijzing hebben gebruikt ernstige lokale reacties waargenomen, die behandeld moesten worden en/of tijdelijke invaliditeit veroorzaakten.
Wanneer dergelijke reacties zich voordeden aan de meatus urethrae hadden sommige vrouwen problemen bij de urinelozing, waardoor in sommige gevallen een spoedkatheterisatie moest worden uitgevoerd en het aangetaste gebied moest worden behandeld.
Er is geen klinische ervaring met imiquimod crème wanneer deze wordt gebruikt direct na behandeling met andere, op de huid aangebrachte geneesmiddelen voor de behandeling van uitwendige genitale en perianale wratten.
Imiquimod crème moet van de huid worden verwijderd voordat seksueel contact plaatsvindt.
Imiquimod crème kan de sterkte van condooms en pessaria doen verminderen; het gebruik daarvan in combinatie met het gebruik van imiquimod crème wordt daarom afgeraden.
De patiënt dient het gebruik van alternatieve vormen van anticonceptie te overwegen.
Bij immunogecompromitteerde patiënten wordt het herhalen van een behandeling met imiquimod crème niet aanbevolen.
5 Hoewel beperkte gegevens aantonen dat er sprake is van een verhoogde afname van de wratten tijdens de behandeling van HIV-positieve patiënten is imiquimod crème bij deze patiënten minder effectief.
Superficieel basaalcelcarcinoom
Imiquimod is niet onderzocht voor de behandeling van basaalcelcarcinoom binnen één centimeter van de oogleden, neus, lippen of haarlijn.
Tijdens de behandeling en tot de genezing is opgetreden zal de aangetaste huid er merkbaar anders uitzien dan de normale huid.
Lokale huidreacties komen veel voor, maar deze reacties nemen over het algemeen tijdens de behandeling in intensiteit af of verdwijnen na het staken van de behandeling met imiquimod crème.
Er is een verband tussen de complete clearance rate en de intensiteit van lokale huidreacties (bijvoorbeeld erytheem).
Deze lokale huidreacties kunnen te maken hebben met de stimulatie van een lokale immuunrespons.
Indien het ongemak van de patiënten of de ernst van de lokale huidreactie dit vereist, kan een rustperiode van enkele dagen ingesteld worden.
De behandeling met imiquimod crème kan worden hervat nadat de huidreactie afgenomen is.
Het klinisch resultaat van de behandeling kan beoordeeld worden na de regeneratie van de behandelde huid, circa 12 weken na afloop van de behandeling.
Aangezien er op dit moment geen gegevens beschikbaar zijn over langetermijn clearance rates van langer dan 36 maanden na de behandeling, dienen er andere behandelwijzen overwogen te worden voor superficieel basaalcelcarcinoom.
Er bestaat geen klinische ervaring met het gebruik van imiquimod crème bij immunogecompromitteerde patiënten.
Er bestaat g een klinische ervaring bij patiënten met een recidiverend en eerder behandeld basaalcelcarcinoom; om die reden wordt het gebruik bij eerder behandelde tumoren niet aanbevolen.
Gegevens uit een open-label klinisch onderzoek wijzen erop dat grote tumoren (> 7,25 cm2) waarschijnlijk minder reageren op een behandeling met imiquimod.
Het behandelde gedeelte van het huidoppervlak moet beschermd worden tegen blootstelling aan zonlicht.
Actinische keratose
Bij laesies die klinisch atypisch zijn voor AK of bij verdenking van maligniteit, is biopsie noodzakelijk om de juiste behandeling te bepalen.
Imiquimod is niet onderzocht voor de behandeling van actinische keratose op de oogleden, aan de binnenzijde van de neusvleugels of oren of op het rode gedeelte van de lippen.
Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van imiquimod voor de behandeling van actinische keratose op andere anatomische locaties dan gelaat en hoofdhuid.
De beschikbare gegevens over actinische keratose op onderarmen en handen ondersteunen de werkzaamheid in deze indicatie niet en gebruik daarvoor wordt daarom afgeraden.
Imiquimod wordt niet aanbevolen voor de behandeling van AK laesies met duidelijke hyperkeratose of hypertrofie zoals bij huidhoorn.
Gedurende de behandeling en tot de genezing is het uiterlijk van de huid waarschijnlijk duidelijk anders dan van normale huid.
Lokale huidreacties komen veel voor maar deze nemen over het algemeen tijdens de behandeling in hevigheid af, of verdwijnen na staken van de behandeling met imiquimod crème.
Er is verband tussen de totale klaringssnelheid en de intensiteit van de lokale huidreacties (bijv. erytheem).
Deze lokale huidreacties kunnen verband houden met het stimuleren van
6 de lokale immuunrespons.
Indien nodig wegens het ongemak van de patiënt of de intensiteit van de lokale huidreactie, kan een rustperiode van een paar dagen worden genomen.
De behandeling met imiquimod crème kan weer worden voortgezet als de huidreactie is afgenomen.
De behandelperiodes mogen niet langer dan 4 weken duren, ook niet wanneer er sprake is van een gemiste dosis of een rustperiode.
Het klinisch resultaat van de behandeling kan worden bepaald na regeneratie van de behandelde huid, circa 4-8 weken na het einde van de behandeling.
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van imiquimod crème bij immunogecompromitteerde patiënten.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over herhaalde behandeling van actinische keratose die is verdwenen na een of twee behandelcycli en vervolgens weer verschijnt en zodanige behandeling wordt daarom niet aanbevolen.
Gegevens uit een open-label klinisch onderzoek suggereren dat patiënten met meer dan 8 AK laesies een lagere volledige klaringssnelheid vertonen dan patiënten met minder dan 8 AK laesies.
Het behandelde huidoppervlak mag niet aan de zon worden blootgesteld.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen interactieonderzoek gedaan, ook niet met immunosuppressiva.
Interacties met systemische middelen zijn beperkt dankzij de minimale absorptie van imiquimod crème door de huid heen.
Imiquimod crème moet met voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten die immunosuppressieve medicatie gebruiken vanwege zijn immunostimulerende eigenschappen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor imiquimod zijn geen klinische gegevens over blootstelling tijdens de zwangerschap beschikbaar.
Dieronderzoek heeft geen direct of indirect schadelijk effect aan het licht gebracht bij zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen meetbare hoeveelheden (> 5 ng/ml) gedetecteerd worden in serum na enkelvoudige en multipele topische toediening, kan geen specifiek advies worden gegeven over het al dan niet gebruiken bij moeders die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
In het licht van de ongewenste effecten vermeld in rubriek 4.8, is het onwaarschijnlijk dat de behandeling enig effect zou hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
a) Algemene beschrijving:
Uitwendige genitale wratten
In de essentiële onderzoeken met een dosering van driemaal per week waren de meest gemelde bijwerkingen, die waarschijnlijk of mogelijk gerelateerd zijn aan een behandeling met imiquimod
7 crème, huidreacties op de behandelingslocatie (33,7% van de patiënten die behandeld zijn met imiquimod).
Er werden eveneens enkele systemische bijwerkingen gemeld, waaronder hoofdpijn (3,7%), griepachtige verschijnselen (1,1%) en myalgie (1,5%).
Hieronder staan de door patiënten gemelde bijwerkingen vermeld van 2292 patiënten uit placebo- gecontroleerde en open klinische studies die behandeld zijn met imiquimod crème.
Deze bijwerkingen worden geacht ten minste mogelijk causaal gerelateerd te zijn aan behandeling met imiquimod.
Superficieel basaalcelcarcinoom
In onderzoeken met een dosering van vijf keer per week had 58% van de patiënten last van ten minste één bijwerking.
De meest frequent gemelde bijwerkingen in de onderzoeken, die waarschijnlijk of mogelijk gerelateerd zijn aan het gebruik van imiquimod crème, waren huidreacties op de aanbrengplaats, met een frequentie van 28,1%.
Enkele systemische bijwerkingen waaronder rugpijn (1,1%) en griepachtige verschijnselen (0,5%) zijn gemeld door patiënten die zijn behandeld met imiquimod crème.
Hieronder staan de door patiënten gemelde bijwerkingen van 185 patiënten uit placebo-gecontroleerde fase III klinische studies voor superficieel basaalcelcarcinoom die behandeld zijn met imiquimod crème.
Deze bijwerkingen worden geacht ten minste mogelijk causaal gerelateerd te zijn aan behandeling met imiquimod.
Actinische keratose
In essentieel onderzoek met een dosering van driemaal per week met maximaal 2 kuren van 4 weken elk, meldde 56% van de imiquimod patiënten ten minste één bijwerking.
De meest voorkomende bijwerking die uit deze studies naar voren kwam waarvan gedacht werd dat deze waarschijnlijk of mogelijk gerelateerd was aan het gebruik van imiquimod crème was reactie op de aanbrengplaats (22% van de patiënten behandeld met imiquimod).
Sommige systemische bijwerkingen, waaronder spierpijn (2%), werden gemeld door met imiquimod behandelde patiënten.
Onder 252 patiënten behandeld met imiquimod crème in vehiculum-gecontroleerd fase III klinisch onderzoek voor actinische keratose zijn de hieronder door de patiënt gemelde bijwerkingen aangegeven.
Deze bijwerkingen worden in ieder geval mogelijk beschouwd als causaal gerelateerd met de behandeling met imiquimod.
b) Tabelvormige opsomming van bijwerkingen:
De frequentie wordt gedefinieerd als:
Zeer vaak (⥠1/10), Vaak (⥠1/100 tot < 1/10)) en Soms (⥠1/1,000 tot < 1/100).
Lagere frequenties uit klinisch onderzoek worden hier niet gemeld.
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Uitwendige genitale wratten (3x wk/16wkn) N = 2292
Superficieel basaalcel- carcinoom (5x/wk, 6 wkn) N = 185
Actinische keratose (3x/wk, 4 of 8 wkn) N=252
Infectie Pustulae Herpes simplex Genitale candidiasis Vaginitis Bacteriële infectie Schimmelinfectie Infectie van de bovenste luchtwegen Vulvitis Rhinitis
Vaak Soms Soms Soms Soms Soms Soms Soms
Vaak Vaak
Soms Soms Soms
8
Griep Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
Lymfadenopathie
Soms
Vaak Soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Anorexia
Soms
Vaak
Psychische stoornissen:
Slapeloosheid
Soms
Depressie Prikkelbaarheid
Soms
Soms
Soms
Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn Paresthesie Duizeligheid Migraine Slaperigheid
Vaak Soms Soms Soms Soms
Vaak
Oogaandoeningen:
Bindvliesirritatie Ooglid-oedeem
Soms Soms
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Soms
Bloedvataandoeningen:
Blozen
Soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Faryngitis Rhinitis Neuscongestie Faryngo-laryngeale pijn
Soms Soms
Soms Soms
Maagdarmstelselaandoeningen:
Misselijkheid Buikpijn
Vaak Soms
Soms
Vaak
Diarree Braken Aandoening van het rectum Tenesmus van het rectum Droge mond
Soms Soms Soms Soms
Soms
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Pruritus
Soms
Dermatitis Folliculitis Erythemateuze uitslag Eczeem Uitslag Toegenomen zweten Urticaria
Soms Soms Soms Soms Soms Soms Soms
Soms
9
Actinische keratose Erytheem Gelaatsoedeem Huidulcus
Soms Soms Soms Soms
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Spierpijn Artralgie Rugpijn Pijn in ledematen
Vaak Soms Soms
Vaak
Vaak Vaak Soms
Nier- en urinewegaandoeningen:
Dysurie
Soms
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Genitale pijn bij mannen Aandoening van de penis Dyspareunie Erectiele disfunctie Uterovaginale prolaps Vaginale pijn Atrofische vaginitis Aandoening van de vulva
Soms Soms Soms Soms Soms Soms Soms Soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Pruritus van de aanbrengplaats Pijn op de aanbrengplaats Branderig gevoel op de aanbrengplaats Irritatie van de aanbrengplaats Erytheem op de aanbrengplaats Reactie op de aanbrengplaats
Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Bloeding op de aanbrengplaats Papels op de aanbrengplaats Paresthesie op de aanbrengplaats Uitslag op de aanbrengplaats
Vaak Vaak Vaak Vaak
Soms Soms Soms
Vermoeidheid Koorts Griepachtige ziekte Pijn
Vaak Soms Soms Soms
Soms
Vaak Soms
Asthenie Malaise
Soms Soms
Soms
Stijfheid Dermatitis op de aanbrengplaats
Soms
Soms Soms
Afscheiding op de aanbrengplaats Hyperesthesie op de aanbrengplaats Ontsteking van de aanbrengplaats
Soms Soms
Soms Soms
Oedeem op de aanbrengplaats Korstvorming op de aanbrengplaats Litteken op de aanbrengplaats Huidafbraak op de aanbrengplaats
Soms Soms Soms
Soms Soms Soms
Oedeem op de aanbrengplaats Ulcus op de aanbrengplaats
Soms
Soms Soms
Vesiculae op de aanbrengplaats Warmte op de aanbrengplaats
Soms
Soms Soms
10
Lethargie Ongemak Ontsteking
Soms
Soms Soms
c)
Vaak voorkomende bijwerkingen:
Uitwendige genitale wratten
Aan onderzoekers van placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken is op grond van het protocol gevraagd om klinische verschijnselen te beoordelen (huidreacties).
Deze door het protocol vereiste beoordeling van klinische verschijnselen wijst erop dat lokale huidreacties, waaronder erytheem (61%), erosie (30%), ontvelling/afschilferen/schilferen (23%) en oedeem (14%), veel voorkomend waren in dit placebo-gecontroleerd klinisch onderzoek waarin imiquimod crème driemaal per week werd aangebracht (zie rubriek 4.4).
Lokale huidreacties zoals erytheem zijn waarschijnlijk een gevolg van de farmacologische effecten van imiquimod crème.
In de placebo-gecontroleerde onderzoeken zijn ook geringe huidreacties op de aanbrengplaats gemeld, hoofdzakelijk erytheem (44%).
Deze reacties deden zich voor op plaatsen zonder wratten die wellicht in contact geweest zijn met imiquimod crème.
De meeste huidreacties waren licht tot matig van ernst en verdwenen binnen twee weken nadat de behandeling was gestaakt.
In sommige gevallen waren deze reacties echter ernstig en moest de patiënt behandeld worden en/of was er sprake van invaliditeit.
In zeer zeldzame gevallen leidden ernstige reacties aan de meatus urethrae tot dysurie bij vrouwen (zie rubriek 4.4).
Superficieel basaalcelcarcinoom
Aan onderzoekers van placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken is op grond van het protocol gevraagd om klinische verschijnselen te evalueren (huidreacties).
Deze op grond van het protocol vereiste beoordelingen van klinische verschijnselen wijzen erop dat ernstig erytheem (31%), ernstige erosies (13%) en een ernstige vorm van schilferen en korstvorming (19%) zeer veel voorkwamen in deze onderzoeken waarin vijf keer per week imiquimod crème werd aangebracht.
Lokale huidreacties zoals erytheem zijn waarschijnlijk een gevolg van de farmacologische effecten van imiquimod crème.
Er zijn huidinfecties waargenomen tijdens de behandeling met imiquimod.
Hoewel deze geen ernstige gevolgen met zich meebrachten, dient de mogelijkheid van infectie van een beschadigde huid altijd in overweging genomen te worden.
Actinische keratose
In klinisch onderzoek waarbij imiquimod 3 keer per week voor 4 of 8 weken werd aangebracht, waren de meeste voorkomende reacties jeuk op de aanbrengplaats (14%) en een branderig gevoel op de aanbrengplaats (5%).
Ernstig erytheem (24%) en een ernstige vorm van schilferen en korstvorming (20%) zijn erg gebruikelijk.
Lokale huidreacties zoals erytheem zijn waarschijnlijk een gevolg van het farmacologisch effect van imiquimod crème.
Zie 4.2 en 4.4 voor informatie over rustperiodes.
Huidinfecties gedurende de behandeling met imiquimod zijn waargenomen.
Hoewel er geen ernstige gevolgen zijn voorgekomen, moet altijd rekening worden gehouden met de mogelijkheid van infectie van beschadigde huid.
d) Bijwerkingen die van toepassing zijn op alle indicaties:
Er zijn beschrijvingen van gelokaliseerde hypopigmentatie en hyperpigmentatie na gebruik van imiquimod crème.
Follow-up informatie duidt erop dat deze veranderingen in de huidskleur bij sommige patiënten van blijvende aard kunnen zijn.
11 In klinisch onderzoek naar het gebruik van imiquimod crème voor de behandeling van actinische keratose is een 0,4% (5/1214) frequentie van alopecie op de behandelplaats of omgeving aangetoond.
Er bestaan postmarketing rapporten over het vermoeden van alopecie gedurende de behandeling van sBCC en EGW.
Een afname van de hemoglobine, het aantal witte bloedcellen, absolute neutrofielen en plaatjes is waargenomen in klinische onderzoeken.
Deze afnames worden niet geacht klinisch significant te zijn bij patiënten met een normale hematologische reserve.
Patiënten met afgenomen hematologische reserve zijn in klinische onderzoeken niet bestudeerd.
Dalingen van hematologische parameters waarvoor klinische interventie vereist is, zijn gemeld op basis van postmarketing ervaring.
Er zijn post-marketing meldingen van verhoogde leverenzymen.
Zelden zijn rapporten over een verergering van de auto-immuunziekte ontvangen.
Zeldzame gevallen van remote site dermatologische geneesmiddelreacties, zoals erythema multiforme, zijn gemeld uit klinisch onderzoek.
Tot de ernstige huidreacties gemeld op basis van post-marketing ervaring behoren erythema multiforme, Steven Johnson syndroom en cutane lupus erythematosus.
4.9 Overdosering
Systemische overdosering met imiquimod crème na lokale toediening is onwaarschijnlijk doordat het middel nauwelijks via de huid wordt opgenomen.
Uit onderzoek bij konijnen is gebleken dat de dermale letale dosis groter is dan 5 g/kg.
Een aanhoudende overdosering met op de huid aangebrachte imiquimod crème kan leiden tot ernstige lokale huidreacties.
Indien imiquimod crème per ongeluk oraal wordt ingenomen kunnen bij een dosis van 200 mg imiquimod, overeenkomend met de inhoud van ongeveer 16 sachets, symptomen ontstaan als misselijkheid, braken, hoofdpijn, spierpijn en koorts.
De in klinisch opzicht ernstigste bijwerking, die is beschreven na meerdere orale doses van 200 mg of meer, is hypotensie die verdween na orale of intraveneuze toediening van vocht.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: chemotherapeuticum voor lokaal gebruik, antiviraal middel, ATC-code:
D06BB10
Imiquimod verandert de immunologische reactie.
Bindingstudies onder verzadiging tonen aan dat op de immuuncellen die reageren, een membraanreceptor voor imiquimod aanwezig is.
Imiquimod vertoont geen directe antivirale activiteit.
In diermodellen is imiquimod een effectief antiviraal middel en werkt het als antitumormiddel voornamelijk via inductie van alfa-interferon en andere cytokines.
De na het aanbrengen van imiquimod crème op genitale wratten volgende inductie van alfa-interferon en andere cytokines is ook in klinisch onderzoek aangetoond.
In een farmacokinetisch onderzoek zijn stijgingen aangetoond van de systemische gehaltes van alfa-interferon en andere cytokines nadat imiquimod plaatselijk was aangebracht.
Uitwendige genitale wratten
Klinisch onderzoek:
De resultaten van 3 essentiële fase III effectiviteitsstudies toonden aan dat de behandeling met imiquimod gedurende 16 weken significant meer effectief was dan de behandeling met placebo en dit op basis van de totale klaring van de behandelde wratten.
Bij 119 vrouwelijke patiënten behandeld met imiquimod bedroeg de gecombineerde totale klaring 60% in vergelijking met 20% bij 105 placebo-behandelde patiënten (95% betrouwbaarheidsinterval
12 voor het verschil in klaring:
20% tot 61%, p < 0.001).
Bij de patiënten behandeld met imiquimod bij wie de wratten volledig verdwenen, was de mediane duur van de klaring 8 weken.
Bij 157 mannelijke patiënten behandeld met imiquimod bedroeg de gecombineerde totale klaring 23% in vergelijking met 5% bij 161 placebo behandelde patiënten (95% betrouwbaarheidsinterval voor het verschil in klaring:
3% tot 36%, p < 0.001).
Bij de patiënten behandeld met imiquimod bij wie de wratten volledig verdwenen, was de mediane duur van de klaring 12 weken.
Superficieel basaalcelcarcinoom
Klinische werkzaamheid:
De werkzaamheid van imiquimod, vijf maal per week toegediend gedurende zes weken, is bestudeerd in twee dubbelblinde, vehiculum-gecontroleerde klinische onderzoeken.
De doeltumoren waren histologisch bevestigde, enkelvoudige primaire oppervlakkige basaalcelcarcinomen met een minimum oppervlakte van 0,5 cm2 en een maximum diameter van 2 cm.
Tumoren die zich binnen één centimeter van ogen, neus, mond, oren of haarlijn bevonden, waren uitgesloten van deze studie.
In een gepoolde analyse van deze twee onderzoeken is een histologische klaring waargenomen bij 82% (152/185) van de patiënten.
Toen ook een klinische evaluatie plaatsvond, werd een door dit samengestelde eindpunt beoordeelde klaring vastgesteld bij 75% (139/185) van de patiënten.
Deze resultaten waren statistisch significant (p < 0,001) vergeleken met de vehiculum-groep, respectievelijk 3% (6/179) en 2% (3/179).
Er was een significant verband tussen de intensiteit van de lokale huidreacties (bijv. erytheem) die tijdens de behandelingsperiode waren gezien en de complete klaring van het basaalcelcarcinoom.
Gegevens verkregen na vier jaar uit een langetermijn open-label, niet-gecontroleerd onderzoek wijzen erop dat een geschatte 79.3%% [95% betrouwbaarheidsinterval (73.7%, 84.9%)] van alle patiënten die oorspronkelijk een behandeling kregen, klinisch klaarden en letselvrij bleven na 48 maanden.
Gegevens over de recidieven later dan 48 maanden zijn nog niet beschikbaar.
Actinische keratose
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van imiquimod, driemaal per week aangebracht gedurende één cyclus van 4 weken of 2 cycli van 4 weken, gescheiden door een behandelingsvrije periode van 4 weken, is bestudeerd in twee dubbelblinde, vehiculum-gecontroleerde klinische onderzoeken.
Patiënten hadden typische, zichtbare, discrete, niet-hyperkeratotische, niet-hypertrofe AK laesies binnen een aaneengesloten gebied van 25 cm2 op de kalende hoofdhuid of het gelaat.
Een gebied van 4-8 AK laesies werd behandeld.
De volledige klaring (imiquimod minus placebo) voor de gecombineerde studies was 46,1% (betrouwbaarheidsinterval 39,0%, 53,1%).
Gegevens over één jaar van twee gecombineerde observatieonderzoeken tonen een recidiefpercentage van 27% (35/128 patiënten) bij die patiënten met een klinische klaring na één of twee behandelkuren.
Het recidiefpercentage voor individuele laesies was 5,6% (op een totaal van 737 geklaarde laesies kwamen 41 recidieven voor).
De overeenkomende recidiefpercentages voor de placebogroep waren 47% (8/17 patiënten) en 7,5% (6/80 laesies).
De progressie tot plaveiselcelcarcinoom (SCC) werd gemeld bij 1,6% (2/128 patiënten).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over recidief- en progressie langer dan 1 jaar na behandeling.
Pediatrische patiënten
13 De goedgekeurde indicaties genitale wratten, actinische keratose en superficiële basaalcelcarcinomen zijn aandoeningen die over het algemeen niet worden waargenomen in de pediatrische populatie en zijn niet onderzocht.
Aldara crème is geëvalueerd in vier gerandomiseerde, vehicel-gecontroleerde, dubbelblinde studies bij kinderen van 2 tot 15 jaar met molluscum contagiosum (imiquimod n= 576, vehicel n = 313).
Deze studies waren bij geen van de onderzochte doseringregimes (3x/week gedurende ⤠16 weken en 7x/week gedurende ⤠8 weken) in staat de effectiviteit van imiquimod aan te tonen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Uitwendige genitale wratten, superficieel basaalcelcarcinoom en actinische keratose.
Bij de mens wordt minder dan 0,9% van een enkele, lokaal aangebrachte dosis radioactief gemerkt imiquimod via de huid geabsorbeerd.
De geringe hoeveelheid van het middel die in de systemische circulatie terechtkomt, wordt direct uitgescheiden met de urine en de feces, in een gemiddelde verhouding van ongeveer 3:
1.
Na lokale toediening van een of meerdere doses is het middel niet in aantoonbare hoeveelheden (> 5 ng/ml) in het serum aanwezig.
De absorptie tot in de bloedsomloop (percutane doordringing) werd berekend op basis van uit de urine en de feces teruggewonnen koolstof-14 van[C14] imiquimod.
Een minimale systemische absorptie van imiquimod 5% crème door de huid bij 58 patiënten met actinische keratose is waargenomen bij een dosering van driemaal per week, gedurende 16 weken.
In dit onderzoek is de mate van percutane absorptie tussen de eerste en laatste doses niet significant gewijzigd.
De piekwaarden van de geneesmiddelconcentratie in serum aan het einde van week 16 zijn tussen 9 en 12 uur gemeten en bedroegen respectievelijk 0,1, 0,2 en 1,6 ng/ mL voor het aanbrengen op respectievelijk het gezicht (12,5 mg, 1 sachet voor eenmalig gebruik), de hoofdhuid (25 mg, 2 sachets) en de handen/ armen (75 mg, 6 sachets).
Het huidoppervlak waarop de crème werd aangebracht, is in de groep hoofdhuid en handen/ armen niet gecontroleerd.
Dosisevenredigheid werd niet waargenomen.
Er is een schijnbare halfwaardetijd berekend die ongeveer 10 keer langer was dan de halfwaardetijd van 2 uur na een onderhuidse dosering in een eerder onderzoek, hetgeen wijst op een verlengde retentie van het geneesmiddel in de huid.
Wat er bij deze patiënten in de urine werd teruggevonden, was in week 16 minder dan 0,6 procent van de aangebrachte dosis.
Pediatrische patiënten
Bij pediatrische patiënten met molluscum contagiosum (MC) zijn de farmacokinetische eigenschappen van imiquimod onderzocht na enkele en meerdere topicale applicaties.
De gegevens van de systemische blootstelling lieten zien dat de mate van absorptie van imiquimod na topicale applicatie op de huid met MC laesies bij pediatrische patiënten van 6-12 jaar klein was en vergelijkbaar met de waarnemingen bij gezonde volwassenen en volwassenen met actinische keratose of superficiële basaalcelcarcinomen.
Bij jongere patiënten, met de leeftijd van 2-5 jaar, was de absorptie, gebaseerd op Cmax waarden, hoger vergeleken met volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens wezen niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, mutageniteit en teratogeniciteit.
In een vier maanden durend onderzoek naar toxische effecten op de huid bij ratten werd een significante afname van het lichaamsgewicht en toename van het gewicht van de milt waargenomen van 0,5 en 2,5 mg/ kg; soortgelijke effecten werden niet waargenomen in een vier maanden durend huidonderzoek bij muizen.
Lokale huidirritatie, met name bij hogere doseringen, werd bij beide diersoorten waargenomen.
Een onderzoek naar de carcinogeniciteit van dermale toediening op drie dagen per week gedurende twee jaar bij de muis gaf geen inductie van tumoren op de plaats van applicatie.
De incidentie van
14 hepatocellulaire tumoren onder de behandelde proefdieren was echter hoger dan onder de controledieren.
Het mechanisme hiervan is niet bekend, maar aangezien de systemische resorptie van imiquimod via de huid bij de mens zeer laag is, en het niet mutageen is, is het risico van systemische blootstelling bij de mens waarschijnlijk laag.
Bovendien werden in een carcinogeniciteitsonderzoek naar orale toediening bij ratten gedurende 2 jaar op geen enkele plaats tumoren waargenomen.
Imiquimod crème werd bestudeerd in een foto-carcinogeniciteitsbioassay bij haarloze albinomuizen die blootgesteld waren aan nagebootste UV-zonnestralen (UVR).
De dieren kregen driemaal per week imiquimod crème toegediend en werden 40 weken lang 5 dagen per week bestraald.
De muizen werden gehandhaafd voor nog eens 12 weken tot in totaal 52 weken.
Tumoren deden zich eerder en in een groter aantal voor bij de groep muizen die de vehiculum-crème toegediend kregen in vergelijking met de lage UVR-controlegroep.
De significantie voor de mens is onbekend.
De lokale toediening van imiquimod crème in welke dosering dan ook resulteerde niet in een vergroting van de tumor in vergelijking met de vehiculum-crème-groep.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Isostearinezuur benzylalcohol cetylalcohol stearylalcohol zachte witte paraffine polysorbaat 60 sorbitanstearaat glycerol methylhydroxybenzoaat (E218) propylhydroxybenzoaat (E216) xanthaangom gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaring
Niet bewaren boven 25°C.
Eenmaal geopende sachets mogen niet opnieuw worden gebruikt.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Dozen met 12 polyester/ aluminiumfolie sachets voor eenmalig gebruik bevattende 250 mg imiquimod crème.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
15 Meda AB Pipers väg 2 170 73 Solna Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 080/ 001
9.
DATUM VAN DE EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
18/ 09/ 1998 Datum van laatste herziening::
18/ 09/ 2003
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
16 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
17 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte en import in de Europese Economische Ruimte
3M Healthcare Limited, Derby Road, Loughborough, Leicester, LE11 5SF, Verenigd Koninkrijk.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
18 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
19 A.
ETIKETTERING
20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Aldara crème 5% imiquimod
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke sachet bevat 12,5 mg imiquimod in 250 mg crème (5%).
100 mg crème bevat 5 mg imiquimod.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Isostearinezuur, benzylalcohol, cetylalcohol, stearylalcohol, zachte witte paraffine, polysorbaat 60, sorbitanstearaat, glycerol, methylhydroxybenzoaat (E218), propylhydroxybenzoaat (E216), xanthaangom, gezuiverd water.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Crème 12 sachets.
Elke sachet bevat 250 mg crème.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees de bijsluiter vóór gebruik.
Voor cutaan gebruik
6.
SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Enkel voor eenmalig gebruik.
Gooi na gebruik de crème die nog in de sachet overblijft weg.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25°C
21 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Meda AB Box 906 170 09 Solna Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 080/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Lot/ Partijnummer
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Niet van toepassing
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Aldara
22 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DE SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Aldara crème 5% imiquimod Voor cutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot/ Partijnummer
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 mg crème
6.
OVERIGE
23 B BIJSLUITER
24 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aldara 5% crème Imiquimod
Lees deze bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als hun symptomen dezelfde zijn als bij u. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aldara crème en waarvoor wordt het gebruikt.
2.
Wat u moet weten voordat u Aldara crème gebruikt.
3.
Hoe wordt Aldara crème gebruikt.
4.
Mogelijke bijwerkingen.
5.
Hoe bewaart u Aldara crème.
6.
Aanvullende informatie.
1.
WAT IS ALDARA CRÃME EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aldara crème kan gebruikt worden voor drie verschillende aandoeningen.
Uw arts kan Aldara crème voorschrijven voor de behandeling van:
â Wratten (condylomata acuminata) die zich aan de buitenzijde van de genitalia (geslachtsorganen) en rondom de anus (tussen de billen) bevinden.
â Bij oppervlakkig basaalcelcarcinoom.
Dit is een veel voorkomende en langzaam groeiende vorm van huidkanker waarvan het bijzonder onwaarschijnlijk is dat deze uitzaait naar andere lichaamsdelen.
Over het algemeen doet deze aandoening zich voor bij mensen van middelbare leeftijd en bij oudere mensen, in het bijzonder bij patiënten met een lichte huid.
De ziekte wordt veroorzaakt door overmatige blootstelling aan de zon.
Indien basaalcelcarcinoom onbehandeld blijft, kan het misvormingen veroorzaken, met name in het gezicht.
Om die reden is het van belang dat de aandoening vroegtijdig ontdekt en behandeld wordt.
â Actinische keratose Actinische keratosen zijn ruwe plekjes op de huid die overmatig aan de zon is blootgesteld gedurende het leven van de patiënt.
De plekken kunnen de kleur van huid hebben, maar ook grijs, roze, rood of bruin kan voorkomen.
De plekken kunnen ruw, schilferig, hard, wratachtig, plat of op de huid liggend zijn.
Aldara kan alleen worden gebruikt bij platte actinische keratosen op het gezicht of de hoofdhuid.
De patiënt moet een gezond immuunsysteem hebben en de dokter moet hebben bepaald dat Aldara de meest geschikte behandeling voor u is.
Aldara crème helpt het afweersysteem van uw lichaam om natuurlijke stoffen aan te maken die uw basaalcelcarcinoom, actinische keratose of het virus helpen bestrijden dat uw wratten veroorzaakt heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ALDARA CRÃME GEBRUIKT
Gebruik Aldara crème niet:
25 â Als u allergisch bent voor imiquimod (het werkzame bestanddeel) of voor één van de andere bestanddelen van Aldara crème.
Pas goed op met Aldara crème:
o
Wanneer u voorheen Aldara crème of andere vergelijkbare middelen ter behandeling hebt gebruikt, moet u dit aan uw arts melden voordat u deze behandeling begint.
o o
Informeer uw arts wanneer u lijdt aan stoornissen van het immuunsysteem.
Gebruik Aldara crème pas als het te behandelen gebied genezen is na een eerdere behandeling met geneesmiddelen of een chirurgische ingreep.
o
Vermijd contact met de ogen, lippen en neusgaten.
Bij contact per ongeluk, verwijder de crème door af te spoelen met water.
o o o
Breng de crème niet inwendig aan.
Gebruik niet meer crème dan uw arts heeft aanbevolen.
Bedek de behandelde zone niet met pleisters of ander verband nadat u de Aldara crème heeft aangebracht.
o
Wanneer het behandelde gebied u te veel last bezorgt, dan moet u de crème afwassen met milde zeep en water.
Zodra de huidreacties zijn verdwenen, kunt u de behandeling weer hervatten.
o
Vertel het uw arts wanneer u een afwijkende bloeduitslagen heeft.
Tengevolge van het werkingsmechanisme van Aldara bestaat de kans dat de crème een bestaande ontsteking in het behandelde gebied verergert.
â Wanneer u behandeld wordt voor genitale wratten neemt u deze aanvullende voorzorgen in acht:
- Mannen die wratten onder de voorhuid willen behandelen, moeten de voorhuid dagelijks
terugtrekken en dit huidgebied wassen.
Als de voorhuid niet dagelijks wordt gewassen bestaat kans op vernauwing, een opgezette of dunner wordende voorhuid of wordt het steeds moeilijker om de voorhuid terug te trekken.
Als één of meerdere van deze symptomen zich voordoen, dient u de behandeling onmiddellijk te staken en uw arts te waarschuwen.
- Als u open zweren heeft:
Aldara crème niet gebruiken op gebieden van de huid waar zich open
zweren bevinden totdat deze zweren genezen zijn.
- Als u inwendige wratten heeft:
Aldara crème niet gebruiken in de urethra (de plasbuis), de
vagina (het geboortekanaal), de baarmoederhals (inwendig geslachtsorgaan bij de vrouw) of ergens in de anus.
Indien u, door een ziekte of door de geneesmiddelen die u gebruikt, ernstige problemen met uw immuunsysteem heeft, mag u slechts één behandeling met Aldara crème ondergaan Indien u denkt dat dit bij u het geval is, raadpleeg uw arts.
Als u HIV-positief bent, moet u dit aan uw arts melden aangezien aangetoond is, dat Aldara crème bij deze patiënten minder doeltreffend is.
Als U beslist om seksuele relaties te hebben terwijl U nog altijd wratten hebt, breng de Aldara crème dan aan na de seksuele activiteit - en niet ervoor -.
Aldara crème kan condooms en pessaria aantasten, daarom mag de crème niet aanwezig blijven tijdens de seksuele activiteit.
Onthoud wel dat Aldara crème niet beschermt tegen het eventueel doorgeven van de besmetting van HIV of andere seksueel overdraagbare aandoeningen aan iemand anders.
â Indien u behandeld wordt voor basaalcelcarcinoom, of actinische keratose, neemt u deze aanvullende voorzorgen in acht:
Ga niet onder de hoogtezon of onder een zonnebank en vermijd het zonlicht zoveel mogelijk tijdens de behandeling met Aldara crème.
Draag beschermende kleding en een hoed met een brede rand wanneer u buiten bent.
26 Tijdens het gebruik van Aldara crème en totdat genezing is opgetreden, zal het te behandelen gebied er merkbaar anders uitzien dan de normale huid.
Gebruik met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden hebt gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Er zijn geen geneesmiddelen bekend die onverenigbaar zijn met Aldara crème.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
U dient uw arts op de hoogte te stellen als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Uw arts zal de risico's en voordelen van het gebruik van Aldara crème tijdens de zwangerschap met u bespreken. De resultaten van dierproeven wijzen niet op een direct of indirect schadelijk effect tijdens de zwangerschap.
Geef tijdens het gebruik van Aldara crème geen borstvoeding, aangezien niet bekend is of imiquimod in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aldara crème:
Methylhydroxybenzoaat (E218) en propylhydroxybenzoaat (E216) kunnen allergische reacties veroorzaken (mogelijk vertraagd).
Cetyl en stearylalcohol kunnen lokale huidreacties veroorzaken (b. v. dermatitis).
3.
HOE WORDT ALDARA CRÃME GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Aldara crème nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Was uw handen zorgvuldig voor en na het aanbrengen van de crème.
Bedek het behandelde gebied niet met windsels of andere verbanden nadat U Aldara crème hebt aangebracht.
Gebruik elke keer als u de crème aanbrengt een nieuw sachet.
Gooi na gebruik de crème weg die over is na het aanbrengen.
Bewaar het geopende sachet niet voor een andere dag.
De behandelingsfrequentie en -duur voor genitale wratten, basaalcelcarcinoom en actinische keratose verschillen van elkaar (zie de specifieke aanwijzingen voor iedere indicatie).
Aanwijzingen voor het aanbrengen van Aldara crème
â Wanneer u behandeld wordt voor genitale wratten:
Aanwijzingen voor het aanbrengen â (ma, wo en vrij) 1. Voordat u naar bed gaat, wast u uw handen en het te behandelen gebied met milde zeep en water.
Grondig afdrogen.
27 2. Open een nieuw sachet en knijp wat crème op uw vingertop 3. Wrijf een dun laagje Aldara crème op de schone droge wratten en wrijf voorzichtig tot de crème in de wrat is getrokken.
4. Gooi het geopende sachet na het aanbrengen van de crème weg en was uw handen met water en zeep.
5. Laat de Aldara crème gedurende 6 tot 10 uur op de wratten zitten.
Neem gedurende deze tijd geen bad of douche.
6. Na 6 tot 10 uur moet de huid waar de crème op is aangebracht met milde zeep en water worden gereinigd.
Aldara crème driemaal per week aanbrengen.
Breng bijvoorbeeld crème aan op maandag, woensdag en vrijdag.
Een sachet bevat voldoende crème om een huidgebied met wratten ter grootte van 20 cm2 te bedekken.
Mannen met wratten onder de voorhuid moeten deze dagelijks terugtrekken en het hele gebied wassen (zie paragraaf 2 â Wat u moet weten voordat u Aldara crème gebruiktâ)
Blijf Aldara crème verder gebruiken tot uw wratten totaal zijn verdwenen (bij de helft van de vrouwen zullen alle wratten verdwenen zijn in 8 weken, bij de helft van de mannen in 12 weken, in bepaalde patiënten kunnen de wratten reeds na 4 weken verdwenen zijn).
Aldara crème niet langer dan 16 weken gebruiken voor elke (nieuwe) behandeling van wratten.
Indien u de indruk hebt dat het effect van Aldara crème te sterk is of te zwak, bespreek dit dan met uw arts of apotheker.
â Wanneer u behandeld wordt voor basaalcelcarcinoom
Aanwijzingen voor gebruik â (ma, di, wo, do en vrij) 1. Voordat u naar bed gaat, wast u uw handen en het te behandelen gebied met milde zeep en water.
Grondig afdrogen.
2. Open een nieuw sachet en knijp wat crème op uw vingertop.
3. Wrijf een dun laagje Aldara crème op de aangetaste plaats en 1 cm rondom.
Wrijf voorzichtig tot de crème in de huid is getrokken.
4. Gooi het geopende sachet na het aanbrengen van de crème weg en was uw handen met water en zeep.
5. Laat de Aldara crème ongeveer 8 uur op de huid.
Neem gedurende deze tijd geen bad of douche.
6. Was na 8 uur de huid waar de crème op is aangebracht met milde zeep en water.
Breng zes weken lang elke week, vijf dagen achtereen dagelijks voldoende Aldara crème aan om het te behandelen gebied en 1 centimeter rondom het te behandelen gebied te bedekken.
Breng de crème bijvoorbeeld aan van maandag tot en met vrijdag.
Op zaterdag en zondag brengt u geen crème aan.
â Wanneer u behandeld wordt voor actinische keratose
Aanwijzingen voor gebruik â (ma, wo, vrij) 1. Voordat u naar bed gaat, wast u uw handen en het te behandelen gebied met milde zeep en water.
Grondig afdrogen.
2. Open een nieuw sachet en knijp wat crème op uw vingertop.
3. Wrijf een dun laagje Aldara crème op de aangetaste plaats.
Wrijf voorzichtig tot de crème in de huid is getrokken.
4. Gooi het geopende sachet na het aanbrengen van de crème weg en was uw handen met water en zeep.
5. Laat de Aldara crème gedurende ongeveer 8 uur op de huid.
Neem gedurende deze tijd geen bad of douche.
6. Was na 8 uur de huid waar de crème op is aangebracht met milde zeep en water.
28 Breng Aldara crème driemaal per week aan.
Breng de crème bijvoorbeeld aan op maandag, woensdag en vrijdag.
Een sachet is voldoende om een huidgebied ter grootte van 25 cm2 te bedekken.
Blijf de crème gedurende vier weken gebruiken.
Vier weken na afloop van deze eerste behandeling zal uw arts uw huid beoordelen.
Als niet alle letsels zijn verdwenen is nog een behandeling van vier weken nodig.
Wat u moet doen als u meer Aldara crème heeft gebruikt dan u zou mogen
Spoel de overtollige crème af met milde zeep en water.
Zodra de huidreactie is verdwenen, kunt u de behandeling hervatten.
Als u per ongeluk Aldara crème inslikt, dient u direct contact op te nemen met uw huisarts.
Wat u moet doen als u Aldara crème vergeet te gebruiken
Wanneer u een dosis vergeet, moet u deze dosis aanbrengen zodra u zich dat realiseert, waarna u zich verder aan uw normale schema kunt houden.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
De frequentie van de bijwerkingen is als volgt ingedeeld:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (treden waarschijnlijk op bij meer dan 1 op de 10 patiënten) Vaak voorkomende bijwerkingen (treden waarschijnlijk op bij minder dan 1 op de 10 patiënten) Soms bijwerkingen (treden waarschijnlijk op bij minder dan 1 op de 100 patiënten) Zelden voorkomende bijwerkingen (treden waarschijnlijk op bij minder dan 1 op de 1000 patiënten) Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (treden waarschijnlijk op bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten).
Zoals alle geneesmiddelen kan Aldara crème bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Waarschuw uw arts of apotheker zo gauw mogelijk wanneer u zich niet goed voelt tijdens een periode waarin u Aldara crème gebruikt.
Bij sommige patiënten deden zich veranderingen voor in de huidskleur van het gebied waar Aldara crème was aangebracht.
Hoewel deze veranderingen doorgaans na verloop van tijd verminderen, kunnen ze bij sommige patiënten van blijvende aard zijn.
Als uw huid sterk reageert op het gebruik van Aldara crème dient u de behandeling te staken, het behandelingsgebied te wassen met milde zeep en water, en contact op te nemen met uw arts of apotheker.
Bij enkele patiënten is een lichte daling van de bloedplaatjes waargenomen.
Door een daling van de bloedplaatjes kunt u gevoeliger zijn voor infecties of makkelijker blauwe plekken krijgen.
Ook kan vermoeidheid optreden.
Vertel het uw arts als deze symptomen optreden.
Ernstige huidreacties zijn zelden gemeld.
Wanneer u kleine wondjes op uw huid aantreft of kleine rode kleine plekjes die zich verder ontwikkelen, mogelijk met symptomen als jeuk, koorts, grieperig gevoel, pijnlijke gewrichten, zichtproblemen, pijn bij het slikken, pijn of jeukende ogen of wondjes in de mond, neem dan direct contact op met uw arts.
Een klein aantal patiënten heeft last van haaruitval op of rond de behandelplaats.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als u bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
â Wanneer u behandeld wordt voor genitale wratten
29 Veel van de ongewenste bijwerkingen van Aldara crème worden veroorzaakt door de lokale werking op uw huid.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn roodheid (61% patiënten), dunner worden van de huid (30% patiënten), schilfering en zwelling.
Verharding onder de huid, kleine open wondjes, korstjes zoals die tijdens normale wondgenezing ontstaan en kleine blaasjes onder de huid kunnen voorkomen.
Na aanbrengen van Aldara crème kunt u jeuk (32% patiënten), een branderig gevoel (26% patiënten) of pijn (8% van de patiënten) ondervinden op plaatsen waar u de crème heeft aangebracht.
De meeste van deze huidreacties zijn mild van aard en de huid zal ongeveer twee weken na stopzetting van de behandeling weer hersteld zijn.
Vaak hebben sommige patiënten (4% of minder) hoofdpijn, soms koorts en griepachtige verschijnselen, gewrichts- en spierpijn, baarmoederprolaps; bij vrouwen pijn bij de geslachtsgemeenschap; erectiestoornissen; toegenomen zweten; misselijkheid; maag- en darmklachten; oorsuizen; blozen; vermoeidheid; duizeligheid; migraine; slapende ledematen; slapeloosheid; depressie; verminderde eetlust; gezwollen klieren; bacteriële, virale en schimmelinfecties (bijv. zweertjes); vaginale infectie met witte vloed; hoesten en verkoudheid met keelpijn gerapporteerd.
Zeer zelden hebben zich ernstige en pijnlijke reacties voorgedaan, in het bijzonder wanneer er meer crème was aangebracht dan aanbevolen.
In zeer zeldzame gevallen was het voor vrouwen moeilijk om te plassen als gevolg van pijnlijke huidreacties bij de vaginaopening.
Indien dit het geval is, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen.
â Wanneer u behandeld wordt voor basaalcelcarcinoom
Veel van de bijwerkingen van Aldara crème worden veroorzaakt door de lokale werking op de huid.
Lokale huidreacties kunnen een teken zijn dat het geneesmiddel werkt zoals bedoeld.
Een zeer vaak voorkomende bijwerking is dat de behandelde huid licht jeukt.
Vaak voorkomende bijwerkingen zijn slapende ledematen, kleine zwellingen in de huid, pijn, branderig gevoel, irritatie, bloeding, roodheid of uitslag.
Indien een huidreactie tijdens de behandeling te onaangenaam wordt, praat dan met uw arts.
Hij/ zij kan u adviseren om het gebruik van Aldara crème enkele dagen te staken (d. w. z. om een korte rustpauze in de behandeling in te stellen).
Indien er sprake is van pus (etter) of een ander symptoom dat op infectie wijst, bespreek dit dan met uw arts.
Naast huidreacties zijn andere veel voorkomende bijwerkingen gezwollen klieren en rugpijn.
Soms ervaren sommige patiënten, veranderingen op de aanbrengplaats (afscheiding, ontsteking, zwelling, korstvorming, huidafbraak, blaren, dermatitis) of prikkelbaarheid, misselijkheid, droge mond, griepachtige verschijnselen en vermoeidheid.
â Wanneer u behandeld wordt voor actinische keratose
Veel van de bijwerkingen van Aldara crème worden veroorzaakt door de lokale werking op de huid.
Lokale huidreacties kunnen een teken zijn dat het geneesmiddel werkt zoals bedoeld.
Een zeer vaak voorkomende bijwerking is dat de behandelde huid licht jeukt.
Vaak voorkomende bijwerkingen zijn pijn, branderig gevoel, irritatie of roodheid.
Indien een huidreactie tijdens de behandeling te onaangenaam wordt, praat dan met uw arts.
Hij/ zij kan u adviseren om het gebruik van Aldara crème enkele dagen te staken (d. w. z. om een korte rustpauze in de behandeling in te stellen).
Indien er sprake is van pus (etter) of een ander symptoom dat op infectie wijst, bespreek dit dan met uw arts.
Naast huidreacties zijn andere veel voorkomende bijwerkingen hoofdpijn, anorexia, misselijkheid, spierpijn, gewrichtspijn en vermoeidheid.
Soms ervaren sommige patiënten veranderingen op de aanbrengplaats (bloeding, ontsteking, afscheiding, gevoeligheid, zwelling, kleine gezwollen delen van de huid, slapende ledematen, schilfering, littekenvorming, zweren of een gevoel van warmte of ongemak) of ontsteking van de binnenkant van de neus, loopneus, griep of griepachtige symptomen, depressiviteit, oogirritatie,
30 gezwollen ooglid, keelpijn, diarree, actinische keratose, roodheid, gezwollen gezicht, zweren, pijn in ledematen, koorts, zwakte of rillingen.
5.
HOE BEWAART U ALDARA CRÃME
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Niet bewaren boven 25°C.
Niet gebruiken na de uiterste op de verpakking vermelde gebruiksdatum.
Eenmaal geopende sachets mogen niet opnieuw gebruikt worden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker om de niet-gebruikte medicijnen weg te gooien.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aldara crème â De werkzame stof is imiquimod.
Elk sachet bevat 250 mg crème (100 mg crème bevat 5 mg imiquimod). â De andere bestanddelen zijn isostearinezuur, benzylalcohol, cetylalcohol, stearylalcohol, zachte witte paraffine, polysorbaat 60, sorbitanstearaat, glycerol, methylhydroxybenzoaat (E218), propylhydroxybenzoaat (E216), xanthaangom, gezuiverd water.
Hoe ziet Aldara crème er uit en wat is de inhoud van de verpakking â Elke sachet Aldara crème 5% bevat 250 mg van een witte tot lichtgele crème. â Elke doos bevat 12 polyester/ aluminiumfolie sachets voor eenmalig gebruik.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN:
Meda AB Box 906 170 09 Solna Zweden
FABRIKANT:
3M Health Care Limited Derby Road Loughborough Leicestershire LE11 5SF Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien Meda Pharma S. A. / N. V.
Chaussée de la Hulpe 166 Terhulpsesteenweg 1170 Brussels Tél/ Tel: +32 (0)2 5 04 08 11
Luxembourg/ Luxemburg Meda Pharma S. A. / N. V.
Chaussée de la Hulpe 166 Terhulpsesteenweg B-1170 Brussels Belgique / Belgien
31
Tél/ Tel: +32 (0)2 5 04 08 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐкоÑаÑм ÐÐÐÐ ÐÑл.
ЧеÑни вÑÑÑ
14; бл .3.
1421 СоÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: + 359 2 950 44 10
Magyarország MEDA PHARMA Hungary Kereskedelmi Kft.
1139 Budapest Váci ut 91 Tel: +36 1 236 3410
Ä eská republika MEDA Pharma s. r. o.
ZáhŠebská 577 / 33 120 00 Praha 2 Tel: +420 222 514 950
Malta Joseph Cassar Ltd.
48 Mill Street Qormi Qrm 03 Tel: +356 21 470090
Danmark Meda AS Solvang 8 3450 Allerød Tlf: +45 44 52 88 88
Nederland MEDA Pharma B. V.
Krijgsman 20 1186 DM Amstelveen Tel: +31 (0)20 751 65 00
Deutschland MEDA Pharma GmbH & Co.
KG BenzstraÃe 1 61352 Bad Homburg Tel: +49 (0) 6172 888 01
Norge Meda A/ S Askerveien 61 1384 Asker Tlf: +47 66 75 33 00
Eesti MediNet International Ltd.
Narva mnt.
11D EE10151 Tallinn Tel: +372 62 61 025
Ãsterreich MEDA Pharma GmbH Liesinger Flur-Gasse 2c 1230 Wien Tel: + 43 (0)1 86 390 0
Îλλάδα MEDA Pharmaceuticals A. E.
ÎÏ
ÏÏ
ÏανίαÏ, 3 GR-15231 ΧαλάνδÏι -ÎÏÏική Τηλ: +30 210 6 77 5690
Polska Meda Pharmaceuticals Sp. z. o. o.
Al.
Jana Pawla II/ 15 00-828 Warszawa Tel: +48 22 697 7100
España Meda Pharma S. A. U.
Avenida de Castilla, 2 Parque Empresarial San Fernando Edificio BerlÃn 28830 San Fernando de Henares (Madrid) Tel: +34 91 669 93 00
Portugal MEDA Pharma - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Rua do Centro Cultural, 13 1749-066 Lisboa Tel: +351 21 842 0300
France MEDA Pharma 25 Bd de l´Amiral Bruix F-75016 PARIS Tél: +33 (0)1 56 64 10 70
România SODIMED SRL B-dul TimiŠoara, nr.
100G, sector 6 BucureÅ ti Tel.: + 40 (0) 21 408 63 34
Ireland Meda Pharma Office 10
Slovenija Veldos d. o. o.
Germova 3
32 Dunboyne Business Park Dunboyne Co Meath Tel: +353 1 802 66 24
8000 Novo Mesto Tel: +386 (0)7 33 80 420
Ãsland Meda AB Box 906 170 09 Solna SvÃþjóð SÃmi: +46 8 630 1900
Slovenská republika MEDA Pharma spol. s r. o..
Trnavská cesta 50 821 02 Bratislava Tel: +421 2 4914 0172
Italia Meda Pharma S. p. A.
Viale Brenta, 18 20139 Milano Tel: +39 02 57 416 1
Suomi/ Finland Meda Oy Lemminkäisenkatu 32/ Lemminkäinengatan 32 FIN-20520 Turku/ Ã
bo Puh/ Tel: +358 2 2849900
ÎÏÏÏÎ¿Ï Î§Ï .Î.
ΠαÏαλοÎζοÏ
ÎÏδ ÎεÏÏ.
ÎκÏοÏÏλεÏÏ 25, 2006 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ. +357 22 49 03 05
Sverige Meda AB Box 906 170 09 Solna Tel: +46 (0)8 630 1900
Latvija MediNet International Ltd.
OjÄ ra VÄ cieÅ¡ a iela 13 LV-1004 RÄ« ga TÄ lr: +371 7 805 140
United Kingdom Meda Pharmaceuticals Ltd.
Skyway House Parsonage Road Takeley Bishop´s Stortford CM22 6PU Tel.: + 44 845 460 0000
Lietuva MediNet International Ltd.
LaisvÄ s pr.
75 06144 Vilnius Tel: +370 52 688 490
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
33
| human medication | aldara |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/477
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ALDURAZYME
EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Aldurazyme?
Aldurazyme is een oplossing voor infusie (druppelinfusie in een ader).
Het bevat de werkzame stof laronidase.
Wanneer wordt Aldurazyme voorgeschreven?
Aldurazyme wordt gebruikt als vervanging van een enzym bij patiënten bij wie de diagnose mucopolysaccharidose I (MPS I; α -L-iduronidase-deficiëntie) is bevestigd, teneinde de niet- neurologische symptomen (symptomen die geen verband hebben met de hersenen of het zenuwstelsel) te behandelen.
MPS I is een zeldzame erfelijke ziekte die gekenmerkt wordt door een verminderde enzymactiviteit van α -L-iduronidase.
Dit betekent dat bepaalde stoffen (glycosaminoglycans â GAGâ s) niet afgebroken worden; deze stapelen zich dan op in het merendeel van de organen van het lichaam en beschadigen deze.
De volgende niet-neurologische symptomen van MPS I kunnen optreden: een vergrote lever, stijve gewrichten (die het bewegen bemoeilijken), verminderde longinhoud, hartaandoeningen en oogziekten.
Omdat het aantal MPS I-patiënten gering is, wordt de ziekte als â zeldzaamâ beschouwd.
Aldurazyme werd op 14 februari 2001 dan ook aangewezen als weesgeneesmiddel.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Aldurazyme gebruikt?
Op een behandeling met Aldurazyme moet toezicht worden gehouden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met MPS I of andere erfelijke stofwisselingsziekten.
Aldurazyme moet worden toegediend in een ziekenhuis of kliniek waar reanimatieapparatuur binnen handbereik is; sommige patiënten hebben vóór het infuus bepaalde geneesmiddelen nodig om een allergische reactie te voorkomen.
Aldurazyme wordt eenmaal per week toegediend als druppelinfusie.
Aldurazyme is bedoeld voor langdurig gebruik.
Hoe werkt Aldurazyme?
Laronidase, de werkzame stof van Aldurazyme, is een kopie van het humane enzym α -L-iduronidase.
Het wordt vervaardigd volgens de zogeheten â recombinant DNA-technologieâ -methode: het enzym wordt gemaakt door een cel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd; daardoor kan de cel het desbetreffende enzym produceren.
Laronidase vervangt het bij patiënten met MPS I ontbrekende enzym.
Door dit enzym toe te dienen kunnen de symptomen van MPS I onder controle gehouden worden en dit verbetert de levenskwaliteit van de patiënten.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.eujropa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Aldurazyme onderzocht?
Aldurazyme is onderzocht bij 45 patiënten van ten minste vijf jaar bij wie de diagnose MPS I is gesteld.
In de studie werd het effect van Aldurazyme vergeleken met een placebo.
De belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid waren de longfunctie (geforceerde vitale capaciteit) en de afstand die patiënten konden afleggen bij de zesminutenlooptest vóór en na een behandeling van 26 weken.
De studie besloeg een periode tot vier jaar.
Aldurazyme is ook onderzocht bij 20 kinderen onder de vijf jaar, die het middel een jaar lang kregen toegediend.
Het onderzoek was voornamelijk geconcentreerd op de veiligheid van het middel, maar ook de werkzaamheid werd gemeten (gekeken werd in hoeverre de GAG-waarden in urine en de omvang van de lever afnamen).
Welke voordelen bleek Aldurazyme tijdens de studies te hebben?
Uit het onderzoek bleek dat Aldurazyme zowel de longfunctie als de loopvaardigheid van patiënten verbeterd had na 26 weken behandeling.
Dit effect hield tot vier jaar aan.
Bij kinderen onder de vijf jaar verlaagde Aldurazyme de GAG-waarden in de urine met zoâ n 60% en bij de helft van de behandelde kinderen had de lever een normale omvang aan het einde van de studie.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Aldurazyme in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Aldurazyme zijn door de infusie veroorzaakte reacties en zijn niet zozeer aan het geneesmiddel zelf te wijten.
Over het algemeen zijn deze mild tot gematigd van aard en nemen mettertijd af.
De meest voorkomende bijwerkingen van Aldurazyme bij patiënten ouder dan vijf jaar (waargenomen bij meer dan 10% van de patiënten) zijn hoofdpijn, misselijkheid, buikpijn, huiduitslag, arthropathie (gewrichtsaandoeningen), gewrichtspijn, rugpijn, pijn in handen en voeten, rood aanlopen van het gezicht, koorts en reacties op de plaats van infusie.
Bij patiënten onder vijf jaar wordt vaak een verhoogde bloeddruk waargenomen, evenals verminderde zuurstofverzadiging (een maat voor de longfunctie), tachycardie (snelle hartslag), koorts en rillingen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Aldurazyme.
Vrijwel alle patiënten die met Aldurazyme behandeld worden, ontwikkelen antilichamen (proteïnen die in reactie op Aldurazyme geproduceerd worden).
Het is echter nog niet bekend welke uitwerking deze kunnen hebben op de werkzaamheid en veiligheid van het middel.
Aldurazyme mag niet gebruikt worden bij mensen die ernstig overgevoelig zijn (anafylactische reactie) voor laronidase of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Aldurazyme goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Aldurazyme de symptomen van MPS I daadwerkelijk onder controle houdt.
Het Comité is van mening dat de voordelen van Aldurazyme groter zijn dan de risicoâ s ervan bij een langdurige enzymvervangende behandeling van patiënten bij wie MPS I is vastgesteld.
Het heeft aanbevolen voor Aldurazyme een vergunning voor het in de handel brengen te verlenen.
De handelsvergunning voor Aldurazyme is verleend â onder uitzonderlijke omstandighedenâ.
Deze voorwaarde is toegevoegd aangezien het een zeldzame ziekte betreft en het om die reden niet mogelijk is volledige informatie over Aldurazyme te verkrijgen.
Elk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voor zover nodig aan.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Aldurazyme?
De firma die Aldurazyme produceert, zal patiënten die Aldurazyme krijgen toegediend, volgen en daarbij kijken naar reacties op de infusie en de ontwikkeling van antilichamen.
Overige informatie over Aldurazyme:
De Europese Commissie heeft op 10 juni 2003 voor Aldurazyme een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Genzyme Europe B.V.
Klik hier voor de gegevens over de aanwijzing van Aldurazyme als weesgeneesmiddel.
Het volledige EPAR voor Aldurazyme is hier beschikbaar.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2007.
©EMEA 2008
2/2
EU-nummer EU/1/03/253/001
Fantasienaam Aldurazyme
Sterkte 100 E/ml
Farmaceutische vorm Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Toedieningsweg Intraveneus gebruik
Verpakking Injectieflacon (glas)
Inhoud (concentratie) 5 ml (100 E/ml)
Verpakkingsgrootten 1 injectieflacon
EU/1/03/253/002
Aldurazyme
100 E/ml
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml (100 E/ml)
10 injectieflacons
EU/1/03/253/003
Aldurazyme
100 E/ml
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml (100 E/ml)
25 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aldurazyme 100 U/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml bevat 100 U (ca.
0,58 mg) laronidase.
Elke flacon van 5 ml bevat 500 U laronidase.
De activiteitseenheid (U) is gedefinieerd als de hydrolyse van één micromol substraat (4-MUI) per minuut.
Laronidase is een recombinante vorm van humaan α -L-iduronidase en wordt geproduceerd door middel van recombinant-DNA-technologie met behulp van een kweek van Chinese Hamster- Ovariumcellen (CHO-cellen).
Hulpstoffen
Elke flacon van 5 ml bevat 1,29 mmol natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Een heldere tot iets troebele, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Aldurazyme is geïndiceerd voor langdurige enzymsubstitutietherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van mucopolysaccharidose I (MPS I; α -L-iduronidasedeficiëntie) ter behandeling van de niet-neurologische manifestaties van de ziekte (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Op een behandeling met Aldurazyme moet toezicht worden gehouden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met MPS I of andere erfelijke stofwisselingsziekten.
Aldurazyme dient te worden toegediend in een geschikte klinische omgeving waar reanimatieapparatuur voor het uitvoeren van medische noodsituaties binnen handbereik is.
De aanbevolen dosis Aldurazyme is 100 U/kg lichaamsgewicht eenmaal per week als intraveneuze infusie.
De initiële infusiesnelheid van 2 U/kg/uur mag om de vijftien minuten stapsgewijs worden verhoogd, als dit wordt verdragen, tot maximaal 43 U/kg/uur.
De totale hoeveelheid dient in ca.
3-4 uur te worden toegediend.
Voor informatie over voorbehandeling, zie rubriek 4.4 en voor nadere instructies, zie rubriek 6.6.
De veiligheid en werkzaamheid van Aldurazyme bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld en voor deze patiënten kan geen dosering worden aanbevolen.
De veiligheid en werkzaamheid van Aldurazyme bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie is niet beoordeeld en voor dergelijke patiënten kan geen doseerschema worden aanbevolen.
2 4.3 Contra-indicaties
Ernstige overgevoeligheid (bijv. een anafylactische reactie) voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die behandeld zijn met Aldurazyme kunnen infusiegerelateerde bijwerkingen vertonen, die worden omschreven als elke bijwerking die optreedt tijdens de infusie of vóór het einde van de dag waarop de infusie is gegeven (zie rubriek 4.8).
Sommige van deze infusiegerelateerde bijwerkingen kunnen ernstig zijn (zie hieronder).
Met Aldurazyme behandelde patiënten dienen nauwlettend in de gaten te worden gehouden en alle gevallen van infusiegerelateerde bijwerkingen, later optredende bijwerkingen en eventuele immunologische reacties dienen te worden gerapporteerd.
De situatie aangaande antilichamen dient regelmatig te worden gecontroleerd en er dient regelmatig rapport over te worden uitgebracht.
Ernstige infusiegerelateerde reacties zijn gerapporteerd bij patiënten met een vooraf bestaande ernstige onderliggende aandoening van de bovenste luchtwegen en daarom dienen met name deze patiënten nauwlettend in de gaten te worden gehouden en alleen een infusie met Aldurazyme te krijgen in een geschikte klinische omgeving waar reanimatieapparatuur voor het uitvoeren van medische noodsituaties binnen handbereik is.
Patiënten met een acute onderliggende ziekte op het moment dat de infusie met Aldurazyme wordt toegediend, lijken een verhoogd risico te lopen op infusiegerelateerde bijwerkingen.
Het is daarom van belang dat de klinische toestand van de patiënt zorgvuldig wordt beoordeeld voordat Aldurazyme wordt toegediend.
Op grond van het fase 3-onderzoek wordt verwacht dat bij bijna alle patiënten IgG-antilichamen tegen laronidase zullen ontstaan, voornamelijk binnen de eerste 3 maanden na het begin van de behandeling.
Patiënten bij wie antilichamen of infusiegerelateerde bijwerkingen zijn ontstaan, dienen voorzichtig te worden behandeld, als Aldurazyme wordt toegediend (zie rubriek 4.3 en 4.8).
Bij klinische onderzoeken konden infusiegerelateerde bijwerkingen gewoonlijk worden behandeld door de infusiesnelheid te verlagen en door de patiënt (vooraf) te behandelen met antihistamines en/of een antipyreticum (paracetamol of ibuprofen), zodat de patiënt met de behandeling kon doorgaan.
Aangezien weinig ervaring is opgedaan met hervatting van de behandeling na een lange onderbreking, dient voorzichtigheid te worden betracht vanwege de theoretisch verhoogde kans op een overgevoeligheidsreactie na het onderbreken van de behandeling.
Het verdient aanbeveling dat patiënten de eerste keer dat Aldurazyme wordt toegediend of als de toediening ervan wordt hervat na een onderbreking van de behandeling, ongeveer 60 minuten vóór het begin van de infusie met bepaalde geneesmiddelen (antihistamines en/of antipyretica) worden voorbehandeld om de kans op infusiegerelateerde bijwerkingen zo klein mogelijk te maken.
Indien het klinisch geïndiceerd is, moet voorbehandeling met bepaalde geneesmiddelen voorafgaand aan infusies met Aldurazyme worden overwogen.
In het geval van een lichte of matige infusiegerelateerde bijwerking dient een behandeling met antihistamines en paracetamol/ibuprofen te worden overwogen en/of verlaging van de infusiesnelheid tot de helft van de infusiesnelheid waarbij de bijwerking optrad.
In het geval van één ernstige infusiegerelateerde bijwerking dient de infusie te worden gestopt tot de symptomen zijn verdwenen en dient een behandeling met antihistamines en paracetamol/ibuprofen te worden overwogen.
De infusie kan worden hervat met een infusiesnelheid die de helft tot een kwart is van de infusiesnelheid waarbij de bijwerking optrad.
In het geval van een recidiverende, matige infusiegerelateerde bijwerking of een provocatie na één ernstige infusiegerelateerde bijwerking dient een voorbehandeling (antihistamines en
3 paracetamol/ibuprofen en/of corticosteroïden) te worden overwogen alsook een verlaging van de infusiesnelheid tot de helft tot een kwart van de infusiesnelheid waarbij de bijwerking optrad.
Zoals bij elk intraveneus eiwitproduct kunnen ernstige allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Als dergelijke reacties optreden, verdient het aanbeveling direct met de toediening van Aldurazyme te stoppen en dient met een gepaste medische behandeling te worden begonnen.
De huidige medische standaarden voor een noodbehandeling dienen in acht te worden genomen.
Dit geneesmiddel bevat natrium en wordt als intraveneuze infusie toegediend in een natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing (zie rubriek 6.6).
Hiermee dient rekening te worden gehouden bij patiënten die een gecontroleerd natriumdieet volgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Gezien de wijze waarop laronidase wordt gemetaboliseerd, is het onwaarschijnlijk dat door het cytochroom-P450-systeem gemedieerde interacties hiermee zullen plaatsvinden.
Aldurazyme mag niet gelijktijdig met chloroquine of procaïne worden toegediend vanwege de kans op interferentie met de intracellulaire opname van laronidase.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Aldurazyme bij zwangere vrouwen.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Aldurazyme mag daarom niet tijdens zwangerschap worden gebruikt, tenzij duidelijk een noodzaak daartoe bestaat.
Laronidase wordt mogelijk in melk uitgescheiden.
Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over pasgeborenen die via moedermelk aan laronidase zijn blootgesteld, verdient het aanbeveling tijdens een behandeling met Aldurazyme geen borstvoeding te geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Het merendeel van de bijwerkingen die tijdens de klinische onderzoeken optraden, werd geclassificeerd als een infusiegerelateerde bijwerking (IAR).
Tijdens het fase 3-onderzoek traden dergelijke bijwerkingen op bij 53% van de patiënten (behandeld gedurende maximaal 4 jaar) en bij 35% van de patiënten die deelnamen aan de studie voor patiënten jonger dan 5 jaar (behandeld gedurende maximaal 1 jaar).
Na verloop van tijd nam het aantal gevallen van deze bijwerkingen af.
Het merendeel van de IARâ s was licht tot matig van aard.
De meest voorkomende bijwerkingen van Aldurazyme waren: hoofdpijn, misselijkheid, buikpijn, uitslag, artralgie, rugpijn, pijn in de ledematen, roodheid in het gezicht, pyrexia, reacties rond de plaats van de infusie, verhoogde bloeddruk, afname van de zuurstofverzadiging, tachycardie en rillingen.
Bijwerkingen die tijdens het fase 3-onderzoek en het vervolgonderzoek als gevolg van Aldurazyme zijn beschreven bij in totaal 45 patiënten van 5 jaar en ouder, die maximaal 4 jaar zijn behandeld, staan in de onderstaande tabel vermeld volgens de volgende frequentiecategorieën: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10).
Gezien de kleine patiëntenpopulatie wordt een bijwerking die slechts bij één patiënt is opgetreden geclassificeerd als vaak.
4 MedDRA systeem/orgaanklasse
MedDRA voorkeursterm
Frequentie
Onderzoeken
toename van de lichaamstemperatuur, afname van de zuurstofverzadiging
vaak
Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
tachycardie hoofdpijn Paresthesie, duizeligheid
vaak zeer vaak vaak
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
extreme ademhalingsproblemen, dyspnoe, hoesten
vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
misselijkheid, buikpijn braken, diarree
zeer vaak vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen
uitslag angioneurotisch oedeem, opgezwollen gezicht, urticaria, pruritus, koud zweet, alopecia, hyperhidrosis
zeer vaak vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
artropathie, artralgie, rugpijn, pijn in de ledematen pijn in de skeletspieren
zeer vaak vaak
Bloedvataandoeningen
roodheid in het gezicht hypotensie, bleekheid, koude vingers en tenen
zeer vaak vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
pyrexia, reacties rond de plaats van infusie rillingen, het plotseling warm/koud krijgen, vermoeidheid, griepachtige aandoening
zeer vaak vaak
Immuunsysteemaandoeningen Psychische stoornissen
anafylactische reactie rusteloosheid
vaak vaak
De meeste bijwerkingen waren licht tot matig van aard.
Bij één patiënt met een preëxistente luchtwegaandoening trad drie uur na het begin van de infusie (in week 62 van de behandeling) een ernstige bijwerking op bestaande uit urticaria en een luchtwegobstructie waarbij een tracheostomie moest worden uitgevoerd.
Deze patiënt testte positief voor IgE.
Rapportage van infusiegerelateerde reacties na registratie wees uit dat koorts, rillingen en braken is voorgekomen, meestal met een lichte tot matige intensiteit.
Bovendien ervoer een aantal patiënten met een anamnese van ernstige MPS I-gerelateerde aandoening van de bovenste luchtwegen en longen ernstige reacties, waaronder bronchospasme, ademhalingsstilstand en gezichtsoedeem (zie rubriek 4.4).
Pediatrische populatie Bijwerkingen van Aldurazyme die gemeld werden tijdens een fase 2-onderzoek bij een totaal van 20 patiënten van jonger dan 5 jaar die hoofdzakelijk een ernstig fenotype vertoonden en maximaal 12 maanden behandeld werden, worden vermeld in de onderstaande tabel.
Bijwerkingen waren licht tot matig van aard.
5 MedDRA systeem/orgaanklasse
MedDRA voorkeursterm
Frequentie
Onderzoeken
verhoging van de bloeddruk afname van de zuurstofverzadiging
zeer vaak zeer vaak
Hartaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
tachycardie pyrexia rillingen
zeer vaak zeer vaak zeer vaak
Bij het fase 4-onderzoek werden 33 patiënten met MPS 1 behandeld met 1 van de volgende 4 doseringen: wekelijks 100 U/kg intraveneus (aanbevolen dosis), wekelijks 200 U/kg intraveneus, om de 2 weken 200 U/kg intraveneus of om de 2 weken 300 U/kg intraveneus.
In de groep patiënten die de aanbevolen dosis kreeg toegediend, was het aantal bijwerkingen en infusiegerelateerde bijwerkingen het laagst.
Er traden soortgelijke infusiegerelateerde bijwerkingen op als bij andere klinische studies het geval was.
Immunogeniciteit Bijna alle patiënten ontwikkelden IgG-antilichamen tegen laronidase.
Bij de meeste patiënten trad binnen 3 maanden na het begin van de behandeling seroconversie op; bij patiënten jonger dan 5 jaar oud trad seroconversie meestal binnen 1 maand op (gemiddeld 26 dagen versus 45 dagen bij patiënten van 5 jaar of ouder).
Na afloop van het fase 3-onderzoek (of op het moment dat de patiënt zich vroegtijdig uit de studie terugtrok) konden bij 13/45 patiënten geen antilichamen worden gedetecteerd aan de hand van radio-immunoprecipiatie (RIP) analyses, inclusief 3 patiënten bij wie helemaal geen seroconversie was opgetreden.
Bij patiënten met geen of een laag aantal antilichamen werd een aanzienlijke verlaging van de GAG-uitscheiding in de urine vastgesteld, terwijl bij patiënten met hoge antilichaamtiters de afname van de GAG-uitscheiding in de urine wisselend was.
Het klinische belang van deze bevinding is niet bekend aangezien er geen consistente relatie bestond tussen het aantal IgG- antilichamen en klinische werkzaamheidseindpunten.
Daarnaast werden 60 patiënten in het fase 2- en het fase 3-onderzoek getest op in-vitro neutraliserende effecten.
Vier patiënten (drie in het fase 3-onderzoek en één in het fase 2-onderzoek) vertoonden een marginale tot lage in-vitro inhiberende werking op de enzymactiviteit van laronidase, die de klinische werkzaamheid en/of afname van de GAG-waarden in de urine niet leek te beïnvloeden.
De aanwezigheid van antilichamen leek niet samen te hangen met de incidentie van infusiegerelateerde bijwerkingen, hoewel het optreden van IARâ s wel samenviel met de aanmaak van IgG-antilichamen.
Het voorkomen van IgE-antilichamen is niet volledig onderzocht.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: enzymen.
ATC-code:
A16AB05.
Stapelingsziekten van mucopolysacchariden worden veroorzaakt door een tekort aan bepaalde lysosomale enzymen die nodig zijn voor de afbraak van glycosaminoglycanen (GAGâ s).
MPS I is een heterogene, in meerdere systemen optredende aandoening, gekenmerkt door een tekort aan α -L- iduronidase, een lysosomale hydrolase die de hydrolyse van terminale α -L-iduronresiduen van dermatansulfaat en heparansulfaat katalyseert.
Verminderde of afwezige activiteit van α -L-iduronidase leidt tot stapeling van GAGâ s, dermataansulfaat en heparaansulfaat in veel soorten cellen en weefsels.
6 Enzymsubstitutietherapie wordt uitgevoerd om te zorgen dat er weer voldoende enzymactiviteit optreedt om het opgehoopte substraat te hydrolyseren en verdere stapeling te voorkomen.
Na intraveneuze infusie wordt laronidase snel uit de circulatie verwijderd en door cellen in lysosomen opgenomen, hoogst waarschijnlijk via mannose-6-fosfaatreceptoren.
Gezuiverde laronidase is een glycoproteïne met een molecuulgewicht van ca.
83 kD.
Laronidase bestaat na afsplitsing van de terminale N uit 628 aminozuren.
Het molecuul bevat 6 plaatsen met N- bruggen waar wijziging van oligosacchariden plaatsvindt.
Er werden drie klinische onderzoeken verricht met Aldurazyme om de veiligheid en de werkzaamheid ervan te evalueren.
Eén klinisch onderzoek richtte zich voornamelijk op het beoordelen van het effect van Aldurazyme op de systemische manifestaties van MPS I, zoals slecht uithoudingsvermogen, restrictieve longziekten, obstructie van de bovenste luchtwegen, beperkte gewrichtsbeweeglijkheid, hepatomegalie en visuele beperkingen.
In één onderzoek werden voornamelijk de veiligheid en de farmacokinetische eigenschappen van Aldurazyme geëvalueerd bij patiënten jonger dan 5 jaar, maar enkele werkzaamheidsanalyses werden eveneens uitgevoerd.
Het derde onderzoek werd uitgevoerd ter beoordeling van de farmacodynamiek en veiligheid van verschillende doseringen Aldurazyme.
Er bestaan op dit moment geen klinische gegevens waaruit blijkt dat Aldurazyme enig positief effect heeft op de neurologische manifestaties van de aandoening.
De veiligheid en werkzaamheid van Aldurazyme zijn onderzocht tijdens een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek met 45 patiënten die in leeftijd varieerden van 6 tot 43 jaar.
Hoewel patiënten participeerden die het hele ziektespectrum vertegenwoordigden, waren de meeste patiënten van het tussenliggende fenotype, terwijl slechts één patiënt het ernstige fenotype vertoonde.
Aan het onderzoek deden patiënten mee met een geforceerde vitale capaciteit (Forced Vital Capacity of FVC) lager dan 80% van de voorspelde waarde en ze moesten 6 minuten kunnen staan en 5 meter kunnen lopen.
De patiënten kregen om de week gedurende 26 weken hetzij 100 U Aldurazyme per kg lichaamsgewicht hetzij een placebo toegediend.
De primaire eindpunten aangaande werkzaamheid bestonden uit de percentsgewijze verandering in de voorspelde normale FVC en de absolute afstand afgelegd bij de zes-minutenlooptest (6MWT).
Alle patiënten participeerden daarna in een niet-blind vervolgonderzoek waarbij ze allen gedurende nog eens 3,5 jaar (182 weken) wekelijks 100 U Aldurazyme per kg lichaamsgewicht kregen toegediend.
Na een behandeling gedurende 26 weken waren bij de met Aldurazyme behandelde patiënten de longfunctie en de loopvaardigheid verbeterd ten opzichte van placebo zoals in de onderstaande tabel is weergegeven.
Fase 3, een behandeling van 26 weken in vergelijking met placebo
p-waarde
betrouwbaarheidsinterval (95%)
Voorspeld
gemiddelde
5,6
-
percentage voor FVC (percentage- punt)
mediaan
3,0
0,009
0,9 - 8,6
6MWT (meter)
gemiddelde mediaan
38,1 38,5
- 0,066
-2,0 - 79,0
Uit de vervolgstudie bleek dat verbetering en/of stabilisatie van deze effecten tot 208 weken aanhield in de Aldurazyme/Aldurazyme-groep en tot 182 weken in de Placebo/Aldurazyme-groep zoals in de onderstaande tabel is weergegeven.
7
Verandering van het gemiddelde t.o.v. het uitgangsniveau vóór behandeling
Aldurazyme/Aldurazyme Na 208 weken
Placebo/Aldurazyme Na 182 weken
Voorspeld percentage voor FVC (%) 1
-1,2
-3,3
6MWT (meters) Apneu/hypopneu-index (AHI) Gewrichtsbeweeglijkheid van de schouder (graden)
+39,2 -4,0 +13,1
+19,4 -4,8 +18,3
1
CHAQ/HAQ invaliditeitsindex2
-0,43
-0,26
De afname van het voorspelde percentage voor FVC is niet klinisch relevant binnen dit tijdsbestek en de absolute longinhoud bleef evenredig toenemen met veranderingen in lengte bij pediatrische patiënten in de groei 2 In beide groepen werd de minimale waarde voor een klinisch significant verschil (-0,24) overschreden
Van de 26 patiënten met een abnormale leveromvang op uitgangsniveau vóór behandeling, was de omvang van de lever in 22 gevallen (85%) gereduceerd tot normaal aan het eind van het onderzoek.
In de eerste 4 weken trad er een snelle afname van de GAG-uitscheiding (µg/mg creatinine) in de urine op die aanhield gedurende het verdere verloop van het onderzoek.
De GAG-uitscheiding in de urine nam af met 77% in de Placebo/Aldurazyme-groep en met 66% in de Aldurazyme/Aldurazyme-groep.
Aan het eind van het onderzoek waren de GAG-waarden in de urine bij eenderde van de patiënten (15 van de 45) normaal.
Om de heterogeniteit in de manifestatie van de ziekte over alle patiënten in kaart te brengen, werd een samengesteld eindpunt gebruikt waarbij klinisch relevante verandering aan de hand van 5 werkzaamheidsvariabelen werden samengevat (voorspeld percentage normale FVC, afgelegde afstand tijdens de 6MWT, gewrichtsbeweeglijkheid van de schouder, AHI, en visuele scherpte).
De globale respons kwam voor 26 patiënten (58%) neer op een verbetering, bij 10 patiënten (22%) trad geen verandering op, en bij 9 patiënten (20%) werd een verslechtering vastgesteld.
Een fase 2, niet-blind, 1-jarig onderzoek werd uitgevoerd, waarin voornamelijk de veiligheid en de farmacokinetische eigenschappen van Aldurazyme geëvalueerd werden bij 20 patiënten die jonger dan 5 jaar waren op het moment van inschrijving bij het onderzoek (16 patiënten vertoonden een ernstig fenotype en 4 vertoonden het tussenliggende fenotype).
De patiënten zouden volgens het onderzoeksschema gedurende in totaal 52 weken infusies van 100 U/kg Aldurazyme per week krijgen.
Bij vier patiënten werd de dosis verhoogd tot 200 U/kg tijdens de laatste 26 weken omdat bij hen in week 22 een verhoogde GAG-uitscheiding in de urine werd geconstateerd.
Achttien patiënten voltooiden het onderzoek.
Aldurazyme werd voor beide doses goed verdragen.
De gemiddelde GAG-waarde nam af met 50% in week 13 en aan het eind van het onderzoek was er een verlaging opgetreden van 61%.
Bij voltooiing van het onderzoek werd bij alle patiënten een verkleining van de omvang van de lever vastgesteld en bij 50% (9/18) van de patiënten was sprake van een normale leveromvang.
Het aantal patiënten met een milde linker ventriculaire hypertrofie nam af van 53% (10/19) tot 17% (3/18) en de gemiddelde linker ventriculaire massa, afhankelijk van het lichaamsoppervlak, nam af met een Z-score van 0,9 (n=17).
Een aantal patiënten vertoonde een lengtegroei (n=7) en gewichtstoename (n=3) ten opzichte van de Z-score voor deze leeftijdsgroep.
De jongere patiënten met het ernstige fenotype (< 2,5 jaar) en alle 4 de patiënten met het tussenliggende fenotype vertoonden een normale geestelijke ontwikkeling terwijl bij de oudere patiënten met het ernstige fenotype sprake was van matige of geen cognitieve vooruitgang.
Er werd een fase 4-onderzoek uitgevoerd ter beoordeling van de farmacodynamische effecten op de GAG-uitscheiding in de urine, de leveromvang en prestaties bij de 6MWT van verschillende doseringen Aldurazyme.
Bij dit 26 weken durende, open-label onderzoek werden 33 patiënten met
8 MPS 1 behandeld met 1 van 4 verschillende doseringen Aldurazyme: wekelijks 100 U/kg intraveneus (aanbevolen dosis), wekelijks 200 U/kg intraveneus, om de 2 weken 200 U/kg intraveneus of om de 2 weken 300 U/kg intraveneus.
Het toedienen van de hogere doses leverde geen significant beter resultaat op ten opzichte van de aanbevolen dosis.
De intraveneuze toediening van 200 U/kg om de 2 weken biedt mogelijk een acceptabel alternatief voor patiënten bij wie een wekelijkse infusie problematisch is.
Er is echter niet aangetoond dat deze twee doseringen op de lange termijn dezelfde klinische werkzaamheid hebben.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze Samenvatting van de productkenmerken worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na intraveneuze toediening van laronidase met een infusietijd van 240 minuten en met een dosis van 100 U/kg lichaamsgewicht werden de farmacokinetische gegevens bepaald in de weken 1, 12 en 26.
Parameter
Infusie 1
Infusie 12
Infusie 26
gemiddelde ± SD
gemiddelde ± SD
gemiddelde ± SD
Cmax (U/ml) AUCâ (uur⢠U/ml) CL (ml/min/kg) Vz (l/kg) Vss (l/kg) t1/2 (uur)
0,197 ± 0,052 0,930 ± 0,214 1,96 ± 0,495 0,604 ± 0,172 0,440 ± 0,125 3,61 ± 0,894
0,210 ± 0,079 0,913 ± 0,445 2,31 ± 1,13 0,307 ± 0,143 0,252 ± 0,079 2,02 ± 1,26
0,302 ± 0,089 1,191 ± 0,451 1,68 ± 0,763 0,239 ± 0,128 0,217 ± 0,081 1,94 ± 1,09
Cmax vertoonde een geleidelijke toename.
Het distributievolume nam bij voortgezette behandeling af, mogelijk in verband met antilichaamvorming en/of een afgenomen levervolume.
Het farmacokinetische profiel van patiënten die jonger waren dan 5 jaar leek op dat van oudere en minder zwaar getroffen patiënten.
Laronidase is een eiwit en naar verwachting wordt het in de stofwisseling afgebroken door middel van peptidehydrolyse.
Daarom wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie op een klinisch significante wijze invloed heeft op de farmacokinetiek van laronidase.
Eliminatie van laronidase via de nieren wordt gezien als van ondergeschikt belang (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij eenmalige dosering, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Er worden geen genotoxische of carcinogene effecten verwacht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat Polysorbaat 80 Water voor injecties
9 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende flacons:
3 jaar
Verdunde oplossingen:
Uit het oogpunt van microbiologische veiligheid dient het product direct te worden gebruikt.
Als het niet direct wordt gebruikt, mag het tijdens gebruik niet langer worden bewaard dan 24 uur bij 2°Câ 8°C, mits verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde, gevalideerde, aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml concentraat voor oplossing in een flacon (type I-glas) met een stop (van gesiliconiseerd chloorbutylrubber) en een afsluiting (aluminium) met flip-off dop (polypropyleen).
Verpakkingsgrootten:
1, 10 en 25 flacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Elke flacon met Aldurazyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Het concentraat voor oplossing voor infusie moet op aseptische wijze worden verdund met een natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie.
Het verdient aanbeveling de verdunde Aldurazyme-oplossing aan patiënten toe te dienen met een infusieset uitgerust met een geïntegreerd 0.2 µm-filter.
Voorbereiding van de infusie met Aldurazyme (steriel te werk gaan) Bepaal het aantal te verdunnen flacons op grond van het lichaamsgewicht van de individuele patiënt.
Haal ongeveer 20 minuten van tevoren de benodigde flacons uit de koelkast, zodat ze op kamertemperatuur kunnen komen (lager dan 30°C).
Controleer vóór verdunning elke flacon visueel op vaste deeltjes en verkleuring.
De heldere tot iets troebele, kleurloze tot lichtgele oplossing dient vrij van zichtbare deeltjes te zijn.
Gebruik geen flacons die deeltjes bevatten of verkleuring vertonen.
Bepaal de totale hoeveelheid infusievloeistof op grond van het lichaamsgewicht van de individuele patiënt, hetzij 100 ml (als het lichaamsgewicht lager is dan of gelijk aan 20 kg) hetzij 250 ml (als het lichaamsgewicht hoger dan 20 kg is) natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie.
Haal uit de infusiezak een hoeveelheid natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie die gelijk is aan de totale toe te voegen hoeveelheid Aldurazyme, en werp deze weg.
Haal de benodigde hoeveelheid uit de flacons met Aldurazyme en voeg de daaruit gehaalde hoeveelheden bij elkaar.
Voeg de bij elkaar gevoegde hoeveelheden Aldurazyme toe aan de natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie.
Meng de oplossing voor intraveneuze infusie voorzichtig.
10 Controleer vóór gebruik de oplossing visueel op vaste deeltjes.
Alleen heldere, kleurloze oplossingen zonder zichtbare deeltjes mogen worden gebruikt.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/253/001-003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
10/06/2003 Datum van meest recente hernieuwing van de vergunning:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
0H
11 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
12 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
BioMarin Pharmaceutical Inc, Galli Drive Facility, 46 Galli Drive, Novato, CA 94949, Verenigde Staten
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks PSURâ s (Periodic Safety Update Reports) blijven indienen, tenzij anders aangegeven door het CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use).
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.
Klinische aspecten:
1.
Met betrekking tot het reeds geïmplementeerde MPS I Registratieprogramma.
Het Registratieprogramma zal gegevens over de veiligheid en effectiviteit op lange termijn verzamelen bij patiënten die met Aldurazyme worden behandeld, evenals gegevens over de natuurlijke voortgang van de ziekte bij patiënten die er niet mee worden behandeld.
Ten tijde van de jaarlijkse herbeoordelingen zullen er jaarlijkse updates worden verstrekt.
13 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
14 A.
ETIKETTERING
15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (1 FLACON, 10 FLACONS, 25 FLACONS)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aldurazyme 100 U/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
Laronidase
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 U laronidase.
Elke flacon van 5 ml bevat 500 U laronidase.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumchloride, Monobasisch natriumfosfaat monohydraat, Dibasisch natriumfosfaat heptahydraat, Polysorbaat 80, Water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 flacon met concentraat voor oplossing voor infusie.
10 flacons met concentraat voor oplossing voor infusie.
25 flacons met concentraat voor oplossing voor infusie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend voor eenmalig gebruik
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
16 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Ongebruikte oplossing moet worden weggeworpen.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vergunninghouder:
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10 NL-1411 DD Naarden Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/253/001 1 FLACON EU/1/03/253/002 10 FLACONS EU/1/03/253/003 25 FLACONS
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aldurazyme 100 U/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
Laronidase Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Bijsluiter vóór gebruik lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
Bewaren bij 2 ° C â 8 ° C.
Genzyme Europe B.V. - NL
18 B.
BIJSLUITER
19 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aldurazyme, 100 U/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
Laronidase
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aldurazyme en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aldurazyme gebruikt 3.
Hoe wordt Aldurazyme gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Aldurazyme 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ALDURAZYME EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aldurazyme wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met de ziekte MPS I (mucopolysaccharidose type I).
Het wordt toegediend om de niet-neurologische manifestaties van de ziekte te behandelen.
Mensen met MPS I hebben géén ofwel een laag gehalte van het enzym α -L-iduronidase, dat bepaalde stoffen (glycosaminoglycanen) in het lichaam afbreekt.
Het gevolg hiervan is dat deze stoffen niet ofwel niet voldoende door het lichaam worden afgebroken en verwerkt.
Ze hopen zich op in vele weefsels van het lichaam en veroorzaken zodoende de symptomen van MPS I.
Aldurazyme is een kunstmatig enzym dat laronidase wordt genoemd; het kan het natuurlijke enzym dat ontbreekt bij patiënten met MPS I vervangen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ALDURAZYME GEBRUIKT
Gebruik Aldurazyme niet Als u allergisch (overgevoelig) bent voor een van de bestanddelen van Aldurazyme of als een ernstige allergische reactie op laronidase bij u is opgetreden.
Wees extra voorzichtig met Aldurazyme Als u met Aldurazyme wordt behandeld, kunnen infusiegerelateerde bijwerkingen bij u optreden.
Een infusiegerelateerde bijwerking is een bijwerking die optreedt tijdens de infusie of vóór het einde van de dag waarop de infusie is gegeven (zie 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
Als er een dergelijke bijwerking bij u optreedt, moet u direct contact opnemen met de arts.
Als dergelijke reacties optreden, moet de toediening van Aldurazyme-infusies onmiddellijk worden gestaakt en zal de arts met een gepaste behandeling beginnen.
Deze reacties kunnen bijzonder ernstig zijn als u reeds lijdt aan een aan MPS I gerelateerde obstructie van de bovenste luchtwegen.
20 Eventueel krijgt u aanvullende medicijnen zoals antihistamines en paracetamol om allergische reacties te helpen voorkomen.
Gebruik van Aldurazyme samen met andere geneesmiddelen Licht uw arts in als u geneesmiddelen gebruikt die chloroquine of procaïne bevatten, aangezien deze middelen de werkzaamheid van Aldurazyme zouden kunnen verminderen.
Licht uw arts in als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Er is niet voldoende ervaring opgedaan met het gebruik van Aldurazyme bij zwangere vrouwen.
Aldurazyme mag niet tijdens zwangerschap worden gebruikt, tenzij duidelijk een noodzaak daartoe bestaat.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Het is onbekend of Aldurazyme in moedermelk verschijnt.
Het verdient aanbeveling tijdens een behandeling met Aldurazyme geen borstvoeding te geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aldurazyme Dit geneesmiddel bevat 1,29 mmol natrium per flacon.
Hiermee dient rekening te worden gehouden bij patiënten die een gecontroleerd natriumdieet volgen.
3.
HOE WORDT ALDURAZYME GEBRUIKT
Gebruiksaanwijzing â verdunning en toediening Het concentraat voor oplossing voor infusie moet vóór de toediening worden verdund en dient voor intraveneus gebruik (zie de informatie voor medische beroepskrachten).
Aldurazyme dient te worden toegediend in een geschikte klinische omgeving waar reanimatieapparatuur voor het aanpakken van medische noodsituaties binnen handbereik is.
Dosering De aanbevolen dosis Aldurazyme is 100 U/kg lichaamsgewicht eenmaal per week als intraveneuze infusie.
De initiële infusiesnelheid van 2 U/kg/uur mag om de vijftien minuten geleidelijk worden verhoogd, als dit wordt verdragen, tot maximaal 43 U/kg/uur.
De totale hoeveelheid dient in ca.
3-4 uur te worden toegediend.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aldurazyme te gebruiken Als u een infusie met Aldurazyme heeft overgeslagen, neem dan contact op met de arts.
Wat u moet doen als u meer van Aldurazyme heeft gebruikt dan u zou mogen Er is geen melding gemaakt van gevallen van overdosering van Aldurazyme.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aldurazyme bijwerkingen veroorzaken hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meeste bijwerkingen traden op tijdens de toediening van het geneesmiddel of kort daarna (infusiegerelateerde bijwerkingen).
Mocht u een dergelijke bijwerking ondervinden, licht dan onmiddellijk uw arts in.
Het aantal van deze bijwerkingen nam af naarmate de patiënten langer waren behandeld met Aldurazyme.
De meeste bijwerkingen waren licht of matig van aard.
Een aantal
21 patiënten met een voorgeschiedenis van een ernstige MPS I-gerelateerde aandoening van de bovenste luchtwegen en longen ervoer echter ernstige reacties, waaronder bronchospasme, ademhalingsstilstand en opzwelling van het aangezicht.
Bij klinische studies werden de onderstaande bijwerkingen gerapporteerd:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op 10 patiënten): ⢠hoofdpijn ⢠misselijkheid ⢠buikpijn ⢠uitslag ⢠gewrichtsaandoeningen, gewrichtspijn, rugpijn, pijn in armen of benen ⢠roodheid in het gezicht ⢠koorts ⢠rillingen ⢠verhoging van de hartslag ⢠stijging van de bloeddruk ⢠minder zuurstof in het bloed ⢠reactie rond de infusieplaats
Vaak (bij meer dan 1 op 100 patiënten en bij minder dan 1 op 10 patiënten): ⢠toename van de lichaamstemperatuur ⢠tintelingen ⢠duizeligheid ⢠hoesten ⢠ademhalingsproblemen die zeer ernstig kunnen zijn ⢠braken ⢠diarree ⢠zwellingen in het gezicht of de nek ⢠netelroos ⢠jeuk ⢠haarverlies ⢠koud zweet, overmatig zweten ⢠spierpijn ⢠lage bloeddruk ⢠bleekheid ⢠koude handen of voeten ⢠het plotseling warm of koud krijgen ⢠vermoeidheid ⢠griepachtige aandoening ⢠allergische reactie ⢠rusteloosheid
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ALDURAZYME
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Aldurazyme niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
Ongeopende flacons:
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
22 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aldurazyme
- Het werkzame bestanddeel is laronidase.Eén ml van de oplossing in de flacon bevat 100 U
laronidase.
Elke flacon van 5 ml bevat 500 U laronidase
- De andere bestanddelen zijn:
Natriumchloride, Monobasisch natriumfosfaat monohydraat, Dibasisch natriumfosfaat heptahydraat, Polysorbaat 80, Water voor injecties
Hoe ziet Aldurazyme er uit en wat is de inhoud van de verpakking Aldurazyme wordt geleverd als een concentraat voor oplossing voor infusie.
Het is een heldere tot iets troebele, kleurloze tot lichtgele oplossing.
Verpakkingsgrootte:
1, 10 en 25 flacons per doos.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederland.
Fabrikant Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Verenigd Koninkrijk.
23 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: + 32 2 714 17 11
Magyarország Genzyme Europe B.V.
Képviselet, Tel: +36 1 310 7440
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво на Genzyme CEE GmbH Тел. +359 2 971 1001
Nederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200
Ä eská republika/Slovenská republika/Slovenija Genzyme Europe B.V. organizaÄ nà slož ka (Ä eská Republika) Tel: +420 227 133 665
Ãsterreich Genzyme Austria GmbH, Tel: + 43 1 774 65 38
Danmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ãsland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh. / SÃmi: + 45 32712600
Polska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o.o.
(Poola/Polija/Lenkija), Tel: +48 22 516 24 30
Deutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740
Portugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100
Îλλάδα /ÎÏÏÏÎ¿Ï Genzyme Hellas Ltd.
(Îλλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270
România Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40 21 243 42 28
España Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670
United Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom) Tel: +44 1865 405200
France Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863
Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere 1H
websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
24 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Elke flacon met Aldurazyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Het concentraat voor oplossing voor infusie moet op aseptische wijze worden verdund met een natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie.
Het verdient aanbeveling de verdunde Aldurazyme-oplossing aan patiënten toe te dienen met een infusieset uitgerust met een geïntegreerd 0.2 µm-filter.
Uit het oogpunt van microbiologische veiligheid moet het product direct worden gebruikt.
Als het niet direct wordt gebruikt, mag het tijdens gebruik niet langer worden bewaard dan 24 uur bij 2Ë Câ 8Ë C, mits verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde, gevalideerde, aseptische condities.
Aldurazyme mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen bij dezelfde infusie.
Voorbereiding van de infusie met Aldurazyme (steriel te werk gaan) ⢠Bepaal het aantal te verdunnen flacons op grond van het lichaamsgewicht van de individuele patiënt.
Haal ongeveer 20 minuten van tevoren de benodigde flacons uit de koelkast, zodat ze op kamertemperatuur kunnen komen (lager dan 30°C). ⢠Controleer vóór verdunning elke flacon visueel op vaste deeltjes en verkleuring.
De heldere tot iets troebele, kleurloze tot lichtgele oplossing dient vrij van zichtbare deeltjes te zijn.
Gebruik geen flacons die deeltjes bevatten of verkleuring vertonen. ⢠Bepaal de totale hoeveelheid infusievloeistof op grond van het lichaamsgewicht van de individuele patiënt, hetzij 100 ml (als het lichaamsgewicht lager is dan of gelijk aan 20 kg) hetzij 250 ml (als het lichaamsgewicht hoger dan 20 kg is) natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie. ⢠Haal uit de infusiezak een hoeveelheid natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie die gelijk is aan de totale toe te voegen hoeveelheid Aldurazyme, en werp deze weg. ⢠Haal de benodigde hoeveelheid uit de flacons met Aldurazyme en voeg de daaruit gehaalde hoeveelheden bij elkaar. ⢠Voeg de bij elkaar gevoegde hoeveelheden Aldurazyme toe aan de natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie. ⢠Meng de oplossing voor intraveneuze infusie voorzichtig. ⢠Controleer vóór gebruik de oplossing visueel op vaste deeltjes.
Alleen heldere, kleurloze oplossingen zonder zichtbare deeltjes mogen worden gebruikt.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
25
| human medication | aldurazyme |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/564
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ALIMTA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Alimta?
Alimta is een poeder voor de bereiding van een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader).
Het bevat de werkzame stof pemetrexed.
Wanneer wordt Alimta voorgeschreven?
Alimta wordt gebruikt voor de behandeling van twee vormen van kanker: ⢠mesothelioom van de pleura (kanker van de longvliezen die doorgaans wordt veroorzaakt door blootstelling aan asbest).
Alimta wordt samen met cisplatine (een ander middel tegen kanker) gebruikt wanneer de kanker 'niet operabel' is (niet door alleen chirurgie kan worden verwijderd) en 'kwaadaardig' (uitgezaaid of zich waarschijnlijk zeer gemakkelijk uitzaaiend naar andere delen van het lichaam) bij patiënten die nog niet eerder met chemotherapie (middelen tegen kanker) zijn behandeld; ⢠gevorderde of uitgezaaide 'niet-kleincellige' longkanker die niet de plaveiselcellen aantast.
Alimta wordt gebruikt in combinatie met cisplatine bij patiënten die nog niet eerder zijn behandeld, en als monotherapie (zonder toevoeging van andere middelen) bij patiënten die in het verleden al een andere vorm van chemotherapie hebben ondergaan.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Alimta gebruikt?
Een behandeling met Alimta mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die bevoegd is voor het toepassen van chemotherapie tegen kanker.
De aanbevolen dosis Alimta bedraagt 500 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak (berekend aan de hand van de lengte en het gewicht van de patiënt).
Het geneesmiddel wordt eenmaal per drie weken toegediend als een intraveneuze infusie van 10 minuten.
Om de bijwerkingen te verminderen moeten patiënten tijdens behandeling met Alimta een corticosteroïde en foliumzuur (een type vitamine) innemen en injecties met vitamine B12 toegediend krijgen.
Wanneer Alimta wordt toegediend in combinatie met cisplatine, moeten voor of na de dosis cisplatine tevens een middel tegen braken en veel vocht (om uitdroging te voorkomen) worden toegediend.
Bij patiënten met een afwijkend bloedbeeld of bij wie zich bepaalde andere bijwerkingen voordoen, moet de behandeling worden uitgesteld of gestaakt, of moet de dosis worden verlaagd.
Alimta wordt niet aanbevolen voor toepassing bij patiënten met matig ernstige of ernstige nierproblemen.
Lees de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR) voor meer informatie.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©European Medecines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Hoe werkt Alimta?
De werkzame stof in Alimta, pemetrexed, is een cytotoxisch geneesmiddel (het doodt cellen die zich delen, zoals kankercellen) dat tot de groep 'antimetabolieten' behoort.
Pemetrexed wordt in het lichaam omgezet in een werkzame vorm die de activiteit blokkeert van de enzymen die een rol spelen bij de productie van 'nucleotiden' (de bouwstenen van DNA en RNA, het genetische materiaal van cellen).
Hierdoor remt de werkzame vorm van pemetrexed de vorming van DNA en RNA waardoor de cel zich niet kan delen.
De omzetting van pemetrexed in zijn werkzame vorm vindt in kankercellen gemakkelijker plaats dan in normale cellen, wat leidt tot een hogere concentratie van de werkzame vorm van het geneesmiddel en een langere werkingsduur in kankercellen.
Hierdoor wordt de deling van kankercellen geremd, terwijl gewone cellen slechts in lichte mate worden beïnvloed.
Hoe is Alimta onderzocht?
Voor de behandeling van kwaadaardig mesothelioom van de pleura is Alimta onderzocht in een belangrijk onderzoek met 456 patiënten die voor hun ziekte nog niet eerder met chemotherapie waren behandeld.
De effecten van Alimta in combinatie met cisplatine werden vergeleken met die van cisplatine afzonderlijk.
Voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker werden de effecten van Alimta vergeleken met die van docetaxel (een ander middel tegen kanker) in een onderzoek met 571 patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde (uitgezaaide) kanker die eerder al met chemotherapie waren behandeld.
Alimta werd ook vergeleken met gemcitabine (een ander middel tegen kanker), beide in combinatie met cisplatine, in een onderzoek onder 1 725 patiënten met longkanker die nog niet eerder met chemotherapie werden behandeld.
In alle drie onderzoeken was voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid hoe lang de patiënten overleefden.
Welke voordelen bleek Alimta tijdens de studies te hebben?
Alimta verlengde de overlevingstijd van patiënten met kwaadaardig mesothelioom van de pleura.
Patiënten die Alimta en cisplatine kregen, leefden gemiddeld nog 12,1 maanden, tegenover 9,3 maanden bij degenen die alleen cisplatine kregen.
Bij de behandeling van patiënten met niet-kleincellige longkanker bleek Alimta even werkzaam als de vergelijkingsmiddelen.
Bij patiënten die in het verleden al chemotherapie hadden ondergaan, was de overlevingstijd met Alimta 8,3 maanden, tegenover 7,9 maanden met docetaxel.
Bij patiënten die nog niet met chemotherapie waren behandeld, bedroeg de overlevingstijd in beide groepen 10,3 maanden.
Uit beide onderzoeken bleek echter dat patiënten bij wie de kanker niet de plaveiselcellen had aangetast, een langere overlevingstijd hadden als zij Alimta kregen toegediend dan wanneer zij het vergelijkingsmiddel kregen.
Daarentegen leefden patiënten bij wie de kanker wel de plaveiselcellen had aangetast en die met Alimta werden behandeld, korter dan patiënten in de vergelijkingsgroep.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Alimta in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Alimta (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn een afname van het aantal neutrofielen of granulocyten en leukocyten (typen witte bloedcellen), verlaagde hemoglobinespiegels (het eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof door het lichaam vervoert), diarree, braken, stomatitis of faryngitis (ontsteking van de slijmvliezen van mond of keel), misselijkheid, anorexie (verlies van eetlust), vermoeidheid en huiduitslag of huidschilfering.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van alle gerapporteerde bijwerkingen van Alimta.
Alimta mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor pemetrexed of voor een van de andere bestanddelen.
Het dient niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding of tegelijk met vaccinatie tegen gele koorts.
Alimta tast de vruchtbaarheid aan, dus zowel mannen als vrouwen die ermee worden behandeld, moeten hierover worden geïnformeerd.
Waarom is Alimta goedgekeurd?
Het Comité heeft geconcludeerd dat de voordelen van Alimta groter zijn dan de risicoâ s ervan bij gebruik in combinatie met cisplatine voor de behandeling van patiënten met niet-operabel kwaadaardig mesothelioom van de pleura die nog geen chemotherapie hebben ondergaan, en in combinatie met cisplatine voor de eerstelijnsbehandeling of als monotherapie voor de 2/3 tweedelijnsbehandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker zonder histologie van overwegend plaveiselcellen.
Het Comité heeft aanbevolen een vergunning voor het in de handel brengen van Alimta te verlenen.
Overige informatie over Alimta:
De Europese Commissie heeft op 20 september 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Alimta verleend aan de firma Eli Lilly Nederland B.V.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Alimta.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.
3/3
EU-nummer EU/1/04/290/001
Fantasienaam Alimta
Sterkte 500 mg
Farmaceutische vorm Poeder voor concentraatvoor oplossing voro intraveneuze infusie
Toedieningsweg Intraveneus gebruik
Verpakking Injectie-flacon (glas)
Verpakkings-grootte 1 Injectieflacon
EU/1/04/290/002
Alimta
100 mg
Poeder voor concentraatvoor oplossing voro intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectie-flacon (glas)
1 Injectieflacon
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ALIMTA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Elke injectieflacon moet worden gereconstitueerd met 4,2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, wat leidt tot een oplossing van 25 mg/ml.
Het juiste volume voor de benodigde dosis wordt verwijderd uit de injectieflacon en verder verdund tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie (zie rubriek 6.6).
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Een wit tot ofwel lichtgeel ofwel groengeel gevriesdroogd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Maligne Mesothelioom van de pleura:
ALIMTA is in combinatie met cisplatine aangewezen voor de behandeling van chemotherapie-naïeve patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.
Niet-kleincellig longcarcinoom:
ALIMTA in combinatie met cisplatine is aangewezen als eerstelijnsbehandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
ALIMTA is aangewezen als monotherapie voor de tweede-lijns behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
ALIMTA mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in het gebruik van chemotherapie tegen kanker.
De oplossing van ALIMTA moet worden bereid volgens de instructies in rubriek 6.6.
ALIMTA in combinatie met cisplatine De aanbevolen dosis ALIMTA bedraagt 500 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
De aanbevolen dos is cisplatine is 75 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende twee uur.
Cisplatine wordt ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed, op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus toegediend.
Patiënten moeten vóór en/of na toediening van cisplatine adequaat worden behandeld met anti-emetica en geschikte hydratie krijgen.
(Zie tevens de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor specifiek doseringsadvies).
2 ALIMTA als enkelvoudig agens:
Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie, bedraagt de aanbevolen dosis ALIMTA 500 mg/m2, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
Regime van voorafgaande medicatie:
Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, dient een corticosteroïd te worden gegeven op de dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed.
Het corticosteroïd dient equivalent te zijn aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).
Om de toxiciteit te verminderen moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed tevens vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4).
Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1000 microgram) innemen.
Gedurende de zeven dagen voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden ingenomen en de inname ervan moet gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 21 dagen na de laatste dosis pemetrexed worden voortgezet.
Patiënten moeten tevens een intramusculaire injectie vitamine B12 (1000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed en daarna eenmaal per drie cycli.
Daaropvolgende vitamine-B12-injecties kunnen op dezelfde dag als pemetrexed worden toegediend.
Monitoring:
Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, dienen vóór elke dosis te worden gecontroleerd met een complete bloedtelling, inclusief een differentiële witte bloedceltelling (WBT) en plaatjestelling.
Voorafgaand aan elke toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht om de nier- en leverfunctie te beoordelen.
Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten patiënten de volgende waarden hebben: de absolute neutrofielconcentratie (ANC) dient ⥠1500 cellen/mm3 en de plaatjesconcentratie dient ⥠100.000 cellen/mm3 te zijn.
De creatinineklaring dient ⥠45 ml/min te zijn.
Totaal bilirubine dient ⤠1,5 keer de bovengrens van normaal te zijn.
Alkalische fosfatase (AF), aspartaat transaminase (AST of SGOT) en alanine-transaminase (ALT of SGPT) dienen ⤠3 keer de bovengrens van normaal te zijn.
Alkalische fosfatase, AST en ALT ⤠5 keer de bovengrens van normaal is aanvaardbaar als de lever bij de tumor betrokken is.
Dosisaanpassingen:
Dosis aanpassingen aan het begin van een volgende cyclus dienen te zijn gebaseerd op de laagste hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande behandelingscyclus.
De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te geven.
Na herstel dienen patiënten opnieuw te worden behandeld aan de hand van de richtlijnen uit tabel 1, 2 en 3, die gelden voor ALIMTA als enkelvoudig agens of in combinatie met cisplatine.
Tabel 1 â Dosisaanpassingstabel voor ALIMTA (als enkelvoudig agens of in combinatie) en Cisplatine â Hematologische Toxiciteit
Laagste ANC < 500 / mm3 en laagste
3
75% van vorige dosis (zowel ALIMTA als
plaatjesconcentratie ⥠50.000 / mm
3
cisplatine).
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000 / mm ongeacht laagste ANC Laagste plaatjesconcentratie < 50.000 / mm3 met bloedinga, ongeacht laagste ANC. a
75% van vorige dosis (zowel ALIMTA als cisplatine).
50% van vorige dosis (beide geneesmiddelen)
Deze criteria voldoen aan de National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0;
NCI 1998) definitie van ⥠CTC klasse 2 bloeding.
Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten ⥠klasse 3 ontwikkelen (met uitzondering van neurotoxiciteit), dient toediening van ALIMTA te worden stopgezet totdat de waarde minder is dan of gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had.
De behandeling dient te worden hervat volgens de richtlijnen in tabel 2.
3 Tabel 2 â Dosisaanpassingstabel voor ALIMTA (als enkelvoudig agens of in combinatie) en Cisplatine â Niet-Hematologische Toxiciteit a, b
dosis ALIMTA 2 (mg/m)
dosis cisplatine (mg/m2)
Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met uitzondering van mucositis
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
Elke diarree die ziekenhuisopname nodig maakt (onafhankelijk van klasse) of diarree klasse 3 of 4.
75% van vorige dosis
75% v an vorige dosis
a
Mucositis klasse 3 of 4
50% van vorige dosis
100% van vorige dosis
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998). b Met uitzondering van neurotoxiciteit
In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor ALIMTA en cisplatine aangegeven in tabel 3.
Patiënten dienen met de behandeling te stoppen als neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Tabel 3 â Dosisaanpassing voor ALIMTA (als enkelvoudig agens of in combinatie) en Cisplatine â Neurotoxiciteit
CTCa-klasse
dosis ALIMTA (mg/m2)
dosis cisplatine (mg/m2)
0-1
100% van vorige dosis
100% v an vorige dosis
a
2
100% van vorige dosis
50% van vorige dosis
* National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
De behandeling met ALIMTA dient te worden stopgezet als een patiënt hematologische of niet-hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Ouderen: bij klinische onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een verhoogd risico lopen van bijwerkingen vergeleken met patiënten van jonger dan 65 jaar.
Er zijn geen andere dosisreducties noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Kinderen en adolescenten:
ALIMTA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder 18 jaar,, vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Patiënten met nierinsufficiëntie:
(standaard Cockcroft en Gault-formule of glomerulaire filtratiesnelheid gemeten met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode): pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden.
Bij klinische onderzoeken hadden patiënten met een creatinineklaring van ⥠45 ml/ min geen andere dosisaanpassingen nodig dan de aanpassingen die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 45 ml/ min; derhalve wordt het gebruik van pemetrexed niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie: er zijn geen relaties tussen AST (SGOT), ALT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek van pemetrexed vastgesteld.
Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met leverinsufficiëntie zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/ of transaminase > 3,0 keer de bovengrens van normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van normaal (levermetastasen aanwezig).
4 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestandsdeel of voor (één van) de hulpstoffen.
Tijdens behandeling met pemetrexed moet worden gestopt met het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdige vaccinatie voor gele koorts (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie (of pancytopenie) (zie rubriek 4.8).
Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit.
Patiënten dienen tijdens de behandeling te worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed mag pas worden toegediend aan patiënten als de absolute neutrofielconcentratie (ANC) naar ⥠1500 cellen/ mm3 en de plaatjesconcentratie naar ⥠100.000 cellen/ mm3 is teruggekeerd.
Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd op laagste ANC, laagste plaatjesconcentratie en maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen tijdens de vorige cyclus (zie rubriek 4.2).
Er werd minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten klasse 3 en 4, zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie klasse 3 en 4 gemeld wanneer voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B12 plaatsvond.
Derhalve moeten alle patiënten die worden behandeld met pemetrexed worden geïnstrueerd als profylactische maatregel foliumzuur en vitamine B12 te gebruiken om behandelingsgerelateerde toxiciteit (zie rubriek 4.2) te verminderen.
Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld zijn huidreacties gemeld.
Voorbehandeling met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties verminderen (zie rubriek 4.2).
Er is een onvoldoende groot aantal patiënten onderzocht met een creatinineklaring van minder dan 45 ml/ min.
Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring van < 45 ml/ min niet aangeraden (zie rubriek 4.2).
Patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/ min) dienen af te zien van het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAIDâ s), zoals ibuprofen, en aspirine (> 1,3 g per dag) gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Alle patiënten die in aanmerking komen voor therapie met pemetrexed dienen af te zien van het gebruik van NSAIDâ s met een lange eliminatiehalfwaardetijd gedurende tenminste 5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Ernstige nier-voorvallen, inclusief acuut nier falen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in verband met andere chemotherapeutische middelen.
Veel van deze patiënten waarbij dit optrad, hadden een onderliggende risicofactor voor de ontwikkeling van nier gebeurtenissen inclusief dehydratie of een vroeger bestaan van hypertensie of diabetes.
Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is onbekend.
Bij patiënten met klinisch significant vocht in de derde ruimte, moet worden overwogen om de effusie te draineren voordat pemetrexed wordt toegediend.
Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine gegeven wordt, is ernstige uitdroging waargenomen.
Derhalve dienen patiënten een adequate behandeling met anti-emetica te krijgen en een toereikende hydratie vóór en/ of na de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, in de meeste gevallen wanneer het
5 gegeven werd in combinatie met een ander cytotoxisch middel.
De meeste patiënten bij wie deze bijwerkingen werden waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.8).
Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten.
Als gevolg daarvan wordt het gebruik van levende, verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts welke gecontraïndiceerd is) niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben.
Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken.
Aanbevolen wordt gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding.
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over sperma-opslag voordat ze met de behandeling beginnen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun pemetrexedtherapie behandeld werden met bestraling.
Bij deze patiënten in het bijzonder zou extra aandacht moeten worden besteed en extra voorzichtigheid in acht moeten worden genomen bij het gebruik van andere stralingsgevoelige middelen.
Gevallen van "radiation recall" zijn gemeld bij patiënten die weken of jaren eerder radiotherapie hebben gekregen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere mate door glomerulaire filtratie.
Gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen (bijvoorbeeld aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed.
Deze combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Indien nodig dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van stoffen die eveneens tubulair worden uitgescheiden (bijv. probenecide, penicilline) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed.
Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer deze geneesmiddelen worden gecombineerd met pemetrexed.
Indien nodig dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring ⥠80 ml/ min), kunnen hoge doses niet- steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAIDâ s, zoals > 1600 mg/ day ibuprofen) en aspirine in hogere doseringen (⥠1,3g per dag) de eliminatie van pemetrexed verminderen en, als gevolg daarvan, het vóórkomen van bijwerkingen van pemetrexed doen toenemen.
Derhalve dient voorzichtigheid te worden betracht, wanneer hogere doses NSAIDâ s of aspirine in hogere doseringen worden toegediend, gelijktijdig met pemetrexed aan patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring ⥠80 ml/ min).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/ min) dient de gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAIDâ s (bijvoorbeeld ibuprofen) of aspirine in hogere doseringen te worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4).
In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAIDâ s die een langere halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, dient de gelijktijdige toediening van pemetrexed te worden vermeden gedurende tenminste 5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4).
Pemetrexed wordt in beperkte mate door de lever gemetaboliseerd.
Resultaten van in vitro onderzoeken met humane levermicrosomen gaven aan dat geen klinisch significante remming door pemetrexed te verwachten is van de metabolische klaring van geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 en CYP1A2.
6 Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica:
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kanker wordt vaak gebruikgemaakt van behandeling met anticoagulantia.
De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens ziekte en de mogelijkheid van interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker maken een frequentere controle van INR (International Normalised Ratio) noodzakelijk, als wordt besloten de patiënt met orale anticoagulantia te behandelen.
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik:
Vaccinatie tegen gele koorts: risico van dodelijke, gegeneraliseerde vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).
Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik:
Levende, verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts, waar gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd is): risico van systemische, mogelijk dodelijke ziekte.
Het risico is verhoogd bij personen die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte afweer hebben.
Gebruik een inactief vaccin indien dit bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed, evenals van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaakt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend.
Uit experimenteel onderzoek met dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Pemetrexed dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de noodzaak voor de moeder en het risico voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed effectieve anticonceptie gebruiken.
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben.
Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken.
Aanbevolen wordt gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding.
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over sperma-opslag voordat ze met de behandeling beginnen.
Het is niet bekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en bijwerkingen op de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.
Het geven van borstvoeding moet worden stopgezet tijdens behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Er is echter gemeld dat pemetrexed vermoeidheid kan veroorzaken.
Om deze reden dienen patiënten te worden gewaarschuwd niet te rijden en geen machines te bedienen als deze bijwerking optreedt.
4.8 Bijwerkingen
De onderstaande tabel geeft de frequentie en ernst van bijwerkingen die zijn gemeld bij > 5% van de 168 patiënten met mesothelioom die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen en de 163 patiënten met mesothelioom die na willekeurige selectie cisplatine als enkelvoudig agens kregen toegewezen.
Bij beide behandelingsgroepen werden deze chemotherapie-naïeve patiënten volledig gesupplementeerd met foliumzuur en vitamine B12.
Bijwerkingen:
Frequentie schatting:
Zeer vaak (⥠1/ 10), Vaak (⥠1/ 100 en < 1/ 10).
Niet vaak (⥠1/ 1.000 en < 1/ 100).
Soms (⥠1/ 10.000 en < 1/ 1.000).
Zelden ⤠1/ 10.000) en Niet Bekend (kan niet bepaald worden van de beschikbare gegevens over spontane meldingen).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
7 systeem/ orgaanklasse
frequentie
bijwerking*
pemetrexed/ cisplatine (n = 168) alle toxiciteits- alle
cisplatine (n = 163) toxiciteits-
toxiciteits- klassen (%)
klasse toxiciteits- 3-4 klassen (%) (%)
klasse 3-4 (%)
Bloed- en Lymfestelsel- aandoeningen
zeer vaak
neutrofielen/ granulocyten afgenomen
56,0
23,2 13,5
3,1
leukocyten afgenomen
53,0
14,9 16,6
0,6
hemoglobine afgenomen
26,2
4,2 10,4
0,0
plaatjes afgenomen
23,2
5,4 8,6
0,0
Oog- aandoeningen
vaak
conjunctivitis
5,4
0,0 0,6
0,0
Maag- darmstelsel- aandoeningen
zeer vaak
diarree braken stomatitis/ faryngitis
16,7 56,5 23,2
3,6 8,0 10,7 49,7 3,0 6,1
0,0 4,3 0,0
misselijkheid anorexie obstipatie
82,1 20,2 11,9
11,9 76,7 1,2 14,1 0,6 7,4
5,5 0,6 0,6
vaak
dyspepsie
5,4
0,6 0,6
0,0
Algemene aandoeningen
zeer vaak
vermoeidheid
47,6
10,1 42,3
9,2
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
vaak
uitdroging
6,5
4,2 0,6
0,6
Zenuwstelsel- aandoeningen
zeer vaak
sensore neuropathie
10,1
0,0 9,8
0,6
vaak
smaak- stoornissen
7,7
0,0*** 6,1
0,0***
Nier- en Urineweg- aandoeningen
zeer vaak
creatinine verhoging
10,7
0,6 9,8
1,2
verminderde creatinine- klaring**
16,1
0,6 17,8
1,8
Huid- en onderhuid- aandoeningen
zeer vaak
huiduitslag alopecia
16,1 11,3
0,6 4,9 0,0 *** 5,5
0,0 0,0***
* Zie National Cancer Institute CTC versie 2 voor de verschillende toxiciteitsklassen, met uitzondering van de term â verminderde creatinineklaringâ ** welke is afgeleid van de term â renaal/ urogenitaal, overigeâ. *** volgens de National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), dienen smaakstoornissen en alopecia alleen gemeld te worden als klasse 1 of 2.
Zeer vaak - ⥠10%; vaak wordt normaal gesproken gedefinieerd als - ⥠1% en < 10%.
Voor deze tabel werd een â cut offâ van 5% gebruikt bij het opnemen van bijwerkingen waarbij de melder rekening hield met een mogelijk verband met pemetrexed en cisplatine.
8 Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij - ⥠1% en ⤠5% (vaak) van de patiënten die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: nierfalen, infectie, koorts, met koorts gepaard gaande neutropenie, verhoogd AST, ALT en GGT, uricaria en pijn op de borst.
Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij ⤠1% (soms) van de patiënten die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: aritmie en motorische neuropathie.
De onderstaande tabel geeft de frequentie en ernst van bijwerkingen die zijn gemeld bij > 5% van de 265 patiënten die na willekeurige selectie enkelvoudig agens pemetrexed met foliumzuur- en vitamine-B12-supplementen kregen toegewezen en de 276 patiënten die na willekeurige selectie enkelvoudig agens docetaxel kregen toegewezen.
Bij alle patiënten was lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom vastgesteld en alle patiënten hadden eerder chemotherapie gehad.
systeem/ orgaanklasse
frequentie
bijwerking*
pemetrexed n = 265
docetaxel n = 276
alle
toxiciteits- alle t
alle toxiciteits- alle
toxiciteits-
toxiciteits- klassen (%)
klasse toxiciteits- 3-4 klassen (%) (%)
klasse 3-4 (%)
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
zeer vaak
neutrofielen/ granulocyten afgenomen
10,9
5,3 45,3
40,2
leukocyten afgenomen
12,1
4,2 34,1
27,2
hemoglobine afgenomen
19,2
4,2 22,1
4,3
vaak
plaatjes afgenomen
8,3
1,9 1,1
0,4
Maag- darmstelsel- aandoeningen
zeer vaak
diarree braken stomatitis/ faryngitis
12,8 16,2 14,7
0,4 24,3 1,5 12,0 1,1 17,4
2,5 1,1 1,1
misselijkheid anorexie
30,9 21,9
2,6 16,7 1,9 23,9
1,8 2,5
vaak
obstipatie
5,7
0,0 4,0
0,0
Algemene aandoeningen Lever- en gal- aandoeningen
zeer vaak vaak vaak
vermoeidheid koorts SGPT (ALT) verhoging
34,0 8,3 7,9
5,3 35,9 0,0 7,6 1,9 1,4
5,4 0,0 0,0
SGOT (AST) verhoging
6,8
1,1 0,7
0,0
9 systeem/ orgaanklasse
frequentie
bijwerking*
pemetrexed n = 265
docetaxel n = 276
alle
toxiciteits- alle t
alle toxiciteits- alle
toxiciteits-
(vervolg)
toxiciteits- klassen (%)
klasse toxiciteits- 3-4 klassen (%) (%)
klasse 3-4 (%)
Huid- en Onderhuid-
zeer vaak
huiduitslag/ afschilfering
14,0
0,0 6,2
0,0
aandoeningen
vaak
pruritus
6,8
0,4
1,8
0,0
alopecia
6,4
0,4**
37,7
2,2**
*Zie National Cancer Institute CTC versie 2 voor de verschillende toxiciteitsklassen. ** Volgens de National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), dient alopecia alleen gemeld te worden als klasse 1 of 2.
Zeer vaak ⥠10% vaak wordt normaal gesproken gedefinieerd als ⥠1% en < 10%.
Voor deze tabel werd een â cut offâ van 5% gebruikt bij het opnemen van bijwerkingen waarbij de melder rekening hield met een mogelijk verband met pemetrexed.
Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij ⥠1% en ⤠5% (vaak) van de patiënten die na willekeurige selectie pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: infectie zonder neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie, allergische reactie/ overgevoeligheid, verhoogd creatinine, motorische neuropathie, sensorische neuropathie, veelvormige roodheid van de huid multiforme en buikpijn.
Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij ⤠1% (soms) van de patiënten die na willekeurige selectie pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer supraventriculaire aritmieën.
Klinisch relevante laboratoriumtoxiciteiten klasse 3 en 4 waren vergelijkbaar bij geïntegreerde fase-2- resultaten van drie pemetrexed-onderzoeken met enkelvoudig agens (n = 164) en het hierboven beschreven fase-3-onderzoek met enkelvoudig agens pemetrexed, met uitzondering van neutropenie (respectievelijk 12,8% versus 5,3%) en alanine-transaminase-verhoging (respectievelijk 15,2% versus 1,9%).
Deze verschillen waren waarschijnlijk het gevolg van verschillen in de patiëntenpopulatie, aangezien in de fase-2-onderzoeken zowel chemotherapie-naïeve als zwaar voorbehandelde borstkankerpatiënten met reeds bestaande levermetastasen en/ of abnormale baseline leverfunctietesten waren opgenomen.
De onderstaande tabel geeft de frequentie en ernst van bijwerkingen, die mogelijk gerelateerd zijn aan de onderzoeksmedicatie, en die zijn gemeld in > 5% van de 839 patiënten met NSCLC die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen en van de 830 patiënten met NSCLC die na willekeurige selectie cisplatine en gemcitabine kregen toegewezen.
Alle patiënten kregen de onderzoeksmedicatie als initiële behandeling voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC en patiënten in beide groepen kregen volledige suppletie met foliumzuur en vitamine-B12.
10 systeem/ orgaanklasse
frequentie
bijwerking**
Pemetrexed/ cisplatine (N = 839)
Gemcitabine/ cisplatine (N = 830)
alle
toxiciteits- alle T
alle toxiciteits- alle
Toxiciteits-
toxiciteits- klassen (%)
klasse toxiciteits- 3-4 klassen (%) (%)
klasse 3-4 (%)
Bloed- en Lymfestelsel
zeer vaak
verlaagd hemoglobine
33,0*
5,6* 45,7*
9,9*
aandoeningen
neutrofielen/ verlaging granulocyten
29,0*
15,1*
38,4*
26,7*
verlaging leukocyten
17,8
4,8*
20,6
7,6*
verlaging plaatjes
10,1*
4,1*
26,6*
12,7*
Maag- darmstelsel- aandoeningen
zeer vaak
misselijkheid braken anorexia obstipatie stomatitis/ faryngitis
56,1 39,7 26,6 21,0 13,5
7,2* 6,1 2,4* 0,8 0,8
53,4 35,5 24,2 19,5 12,4
3,9* 6,1 0,7* 0,4 0,1
diarree zonder colostomie
12,4
1,3
12,8
1,6
vaak
dyspepsie/ zuurbranden
5,2
0,1
5,9
0,0
Algemene aandoeningen
zeer vaak
vermoeidheid
42,7
6,7
44,9
4,9
Zenuwstelsel- vaak aandoeningen
sensorische neuropathie
8,5*
0,0*
12,4*
0,6*
smaak- stoornissen
8,1
0,0***
8,9
0,0***
Nier- en Urineweg- aandoeningen
zeer vaak
verhoogd creatinine
10,1*
0,8
6,9*
0,5
Huid- en Onderhuid- aandoeningen
zeer vaak vaak
alopecia huiduitslag/ afschilfering
11,9* 6,6
0*** 0,1
21,4* 8,0
0,5*** 0,5
*P-waarden < 0,05 vergelijken pemetrexed/ cisplatine met gemcitabine/ cisplatine, gebruik makend van de Fisher Exact test. **Zie National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) voor de verschillende toxiciteitsklassen. ***Volgens de National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), dienen smaakstoornissen en alopecia alleen te worden gemeld als klasse 1 of 2.
Zeer vaak ⥠10%; vaak wordt normaal gesproken gedefinieerd als ⥠1% en < 10%.
Voor deze tabel werd een â cut offâ van 5% gebruikt bij het opnemen van bijwerkingen waarbij de melder rekening hield met een mogelijk verband met pemetrexed en cisplatine.
Klinisch relevante toxiciteit die werden gemeld bij ⥠1% en ⤠5% (vaak) van de patiënten die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: verhoogd AST, ALT, infectie, met koorts gepaard gaande neutropenie, nierfalen, koorts, uitdroging, conjunctivitis, en verminderde creatinine klaring.
11 Klinisch relevante toxiciteit die werden gemeld bij < 1% (soms) van de patiënten die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen waren onder meer: verhoogd GGT, pijn op de borst, aritmie en motorische neuropathie.
Klinisch relevante toxiciteit bij mannen of vrouwen was gelijk aan die bij de totale patiënten-populatie die pemetrexed plus cisplatine kregen.
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, inclusief myocardinfarct, angina pectoris, cerebrovasculair accident en T. I. A.
(transient ischaemic attack), in de meeste gevallen wanneer het gegeven werd in combinatie met een ander cytotoxisch middel.
De meeste patiënten bij wie deze bijwerkingen werden waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.
Zeldzame gevallen van hepatitis, mogelijk ernstig, zijn gemeld tijdens klinische studies met pemetrexed.
Pancytopenie is soms gerapporteerd tijdens klinische studies met pemetrexed.
Tijdens klinisch onderzoek zijn zelden gevallen van colitis (waaronder intestinale en rectale bloedingen, soms fataal, intestinale perforatie, intestinale necrose en tyflitis) gemeld bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed.
Tijdens klinisch onderzoek zijn zelden gevallen van interstitiële pneumonitis met ademhalingsinsufficiëntie, soms fataal, gemeld bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed.
Gevallen van oedeem bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed zijn soms gemeld.
De volgende ongewenste voorvallen zijn gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring in pemetrexed behandelde patiënten:
Gevallen van acuut nierfalen zijn gerapporteerd met pemetrexed alleen of in associatie met andere chemotherapeutische middelen (zie rubriek 4.4).
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met bestraling voorafgaand, gedurende of na hun pemetrexedtherapie (zie rubriek 4.4).
Gevallen van "radiation recall" zijn gemeld bij patiënten die eerder radiotherapie hebben gekregen (zie rubriek 4.4).
Gevallen van perifere ischaemie, die soms kunnen leiden tot necrose van een extremiteit, zijn gemeld.
4.9 Overdosering
Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie, mucositis, sensorische polyneuropathie en huiduitslag.
Tot de verwachte complicaties van overdosering behoren beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie.
Daarnaast kunnen infectie met of zonder koorts, diarree en/ of mucositis worden waargenomen.
Als overdosering wordt vermoed, dienen patiënten te worden gecontroleerd met bloedtellingen en dienen zij zonodig ondersteunende behandeling te ontvangen.
Bij de behandeling van pemetrexed- overdosering dient het gebruik van calciumfolinaat/ folinezuur te worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Foliumzuuranalogen, ATC code:
L01BA04.
ALIMTA (pemetrexed) is een â multi-targetedâ antifolaat tegen kanker dat zijn werking uitoefent door cruciale folaat-afhankelijke metabole processen die essentieel zijn voor de celdeling, te verstoren.
12 In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat pemetrexed zich gedraagt als een multitargeted antifolaat door remming van thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide- ribonucleotide-formyltransferase (GARFT), die folaat-afhankelijke sleutelenzymen zijn voor de de novo biosynthese van thymidine en purinenucleotiden.
Pemetrexed wordt in de cellen gebracht door zowel de gereduceerde â folate carrierâ als folaatbindende eiwittransportsystemen in het membraan.
Eenmaal in de cel wordt pemetrexed snel en efficiënt omgezet in polyglutamaatvormen door het enzym folylpolyglutamaat-synthetase.
De polyglutamaatvormen worden bewaard in cellen en zijn nog sterkere remmers van TS en GARFT.
Polyglutamatie is een tijds- en concentratie-afhankelijk proces dat plaatsvindt in tumorcellen en, in mindere mate, in normale weefsels.
Gepolyglutameerde metabolieten hebben een langere intracellulaire halfwaardetijd, wat resulteert in een verlengde werking van het geneesmiddel in maligne cellen.
Klinische werkzaamheid:
EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase-3-onderzoek naar ALIMTA plus cisplatine versus cisplatine bij chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura, heeft aangetoond dat patiënten behandeld met ALIMTA en cisplatine een klinisch betekenisvol mediaan overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die alleen cisplatine ontvangen.
Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerd foliumzuur en vitamine-B12-supplementen aan de behandeling van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen.
De primaire analyse van dit onderzoek werd uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in een behandelingsgroep en die onderzoeksmedicatie ontvingen (gerandomiseerd en behandeld).
Een subgroepanalyse werd uitgevoerd met patiënten die foliumzuur- en vitamine-B12-supplementen ontvingen gedurende het gehele verloop van de onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd).
De resultaten van deze werkzaamheidsanalysen zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van ALIMTA plus cisplatine versus cisplatine bij maligne mesothelioom van de pleura
gerandomiseerde en behandelde
volledig gesupplementeerde
patiënten
patiënten
werkzaamheidsparameter
ALIMTA/ cisplatine
cisplatine ALIMTA/ cisplatine
cisplatine
(n = 226)
(n = 222) (n = 168)
(n = 163)
mediane totale overleving (maanden)
12,1
9,3 13,3
10,0
(95%-BI) log rank p-waarde*
(10,0
â 14,4) 0,020
(7,8
â 10,7) (11,4 â 14,9) 0,051
(8,4
â 11,9)
mediane tijd tot tumorprogressie (maanden)
5,7
3,9 6,1
3,9
(95%-BI) log rank p-waarde*
(4,9
â 6,5)
0,001
(2,8 â 4,4)
(5,3 â 7,0)
0,008
(2,8 â 4,5)
tijd tot behandelingsfalen (maanden)
4,5
2,7
4,7
2,7
(95%-BI) log rank p-waarde*
(3,9
â 4,9)
0,001
(2,1 â 2,9)
(4,3 â 5,6)
0,001
(2,2 â 3,1)
totale responspercentage**
41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
(95%-BI)
(34,8 â 48,1)
(12,0 â 22,2) (37,8 â 53,4) (13,8 â 26,6)
Fisherâ s exacte p-waarde* Afkorting:
BI = betrouwbaarheidsinterval
< 0,001
< 0,001
* p-waarde heeft betrekking op vergelijking tussen
groepen.
** In de ALIMTA/ cisplatine-groep, gerandomiseerd en behandeld (n = 225) en volledig gesupplementeerd (n = 167)
Met de Lung Cancer Symptom Scale werd in de ALIMTA/ cisplatine-groep (212 patiënten) versus alleen de cisplatine-groep (218 patiënten) een statistisch significante verbetering aangetoond van de
13 klinisch relevante symptomen (pijn en dyspneu) die verband houden met maligne mesothelioom van de pleura.
Er werden tevens statistisch significante verschillen in longfunctietests waargenomen.
De scheiding tussen de behandelingsgroepen werd bereikt door verbetering in longfunctie in de ALIMTA/ cisplatine-groep en verslechtering van de longfunctie in de loop van de tijd in de controlegroep.
De gegevens over patiënten met maligne mesothelioom van de pleura die alleen met ALIMTA werden behandeld, zijn beperkt.
ALIMTA werd in een dosis van 500 mg/ m2 als enkelvoudig agens onderzocht bij 64 chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura.
Het totale responspercentage was 14,1%.
Een multicentrisch, gerandomiseerd, open-label-fase-3-onderzoek naar ALIMTA versus docetaxel bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom na voorafgaande chemotherapie wees op een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor patiënten behandeld met ALIMTA (Intent To Treat populatie n = 283) en 7,9 maanden voor patiënten behandeld met docetaxel (ITT n = 288).
Een analyse van de impact van NSCLC histologie op het behandelings-effect op de totale overleving was gunstig voor ALIMTA versus docetaxel bij NSCLC niet-plaveisel histologie (n=399; 9,3 versus 8,0 maanden, aangepast HR=0,78; 95% BI =0,61-1,00; p=0,047) en viel gunstig uit voor docetaxel bij plaveiselcelcarcinoom histologie (n=172; 6,2 versus 7,4 maanden, aangepast HR = 1,56; 95% BI =1,08-2,26; p =0,018).
Er werden geen klinisch relevante verschillen in het veiligheidsprofiel van ALIMTA gezien tussen de histologische subgroepen.
Beperkte klinische data uit een aparte gerandomiseerde, Fase 3, gecontroleerde studie, suggereren dat de werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijk is tussen patiënten die eerder voorbehandeld werden met docetaxel (n=41) en patiënten die geen eerdere docetaxel-behandeling kregen (n=540).
Werkzaamheid van ALIMTA versus docetaxel bij NSCLC-ITT-populatie
ALIMTA
docetaxel
overlevingsduur (maanden) mediaan (m) 95%-BI voor mediaan HR
(n = 283) 8,3 (7,0 â 9,4)
0,99
(n = 288) 7,9 (6,3 â 9,2)
95%-BI voor HR non-inferiority p-waarde (HR)
(0,82 â 1,20) 0,226
progressievrije overleving (maanden) Mediaan
(n = 283) 2,9
(n
= 288) 2,9
HR (95%-BI)
0,97 (0,82 â 1,16)
tijd tot behandelingsfalen (TTTF â maanden) mediaan
(n = 283) 2,3
(n
= 288) 2,1
HR (95%-BI)
0,84 (0,71 â 0,997)
respons (n: gekwalificeerd voor respons)
(n = 264)
(n = 274)
responspercentage (%) (95%-BI) stabiele ziekte (%)
9,1 (5,9 â 13,2) 45,8
8,8 (5,7 â 12,8) 46,4
Afkortingen:
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = totale populatiegrootte.
Een multicenter, gerandomiseerde, open-label, Fase 3 studie met ALIMTA plus cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine in chemotherapie-naïeve patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd (fase IIIb of IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) liet zien dat ALIMTA plus cisplatine (Intent-to-treat [ITT] populatie n=862) voldeed aan het primaire eindpunt en vergelijkbaar klinisch effect had als gemcitabine plus cisplatine (ITT n=863) in totale overleving (aangepast hazard ratio 0,94; 95% BI 0,84-1,05).
Alle in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG score status 0 of 1.
De analyse van het primaire effect was gebaseerd op de ITT-populatie.
Analyses van gevoeligheid van de belangrijkste werkzaamheids-eindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol Qualified (PQ)
14 populatie.
Analyses van werkzaamheid op de PQ-populatie komen overeen met de analyses voor de ITT-populatie en ondersteunen dat AC niet inferieur is aan GC.
Progressievrije overleving (PFS) en totale responspercentage waren gelijk tussen de behandelingsarmen: mediaan PFS was 4,8 maanden voor ALIMTA plus cisplatine versus 5,1 maanden voor gemcitabine plus cisplatine (aangepast hazard ratio 1,04; 95% BI 0,94-1,15), en totaal responspercentage was 30,6% (95% BI 27,3- 33,9) voor ALIMTA plus cisplatine versus 28,2% (95% BI 25,0-31,4) voor gemcitabine plus cisplatine.
PFS data werden gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijk review (400/ 1725 patiënten werden willekeurig geselecteerd voor review).
De analyse van de impact van NSCLC histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante verschillen in overleving afhankelijk van de histologie; zie onderstaande tabel.
Werkzaamheid van ALIMTA + Cisplatine vs.
Gemcitabine + Cisplatine bij Eerste-lijns Niet-kleincellig longcarcinoom â ITT-populatie en histologische subgroepen.
ITT-populatie en
Mediane totale overleving in maanden
Aangepast
histologische
(95% BI)
Hazard Ratio Superioriteit
subgroepen
ALIMTA + Cisplatine
Gemcitabine + Cisplatine
(HR) p-value (95% BI) a
ITT-populatie
10,3
n=862 10,3 n =863 0,94
10,3 n=862 10,3
n =863
0,94
0,259
(N = 1725)
(9,8 â 11,2)
(9,6 â 10,9)
(0,84 â 1,05)
Adenocarcinoom
12.6
n =436
10,9
n =411
0,84
0,033
(N=847)
(10,7 â 13,6)
(10,2
â 11,9)
(0,71â 0,99)
Groot-cellig
10,4
n =76
6,7
n =77
0,67
0,027
(N=153)
(8,6
â 14,1)
(5,5 â 9,0)
(0,48â 0,96)
Overig
8,6
n =106
9,2
n =146
1,08
0,586
(N=252)
(6,8
â 10,2)
(8.1 â 1,.6)
(0,81â 1,45)
Plaveiselcel
9,4
n =244
10.8
n =229
1,3
0,050
(N=473)
(8,4 â 10,2)
(9,5 â 12,1)
(1,00â 1,.51)
Afkortingen:
BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte. a statistisch significant voor non-inferiorieteit, met het gehele betrouwbaarheidsinterval voor HR ruim onder de 1,17645 non-inferioriteits marge (p < 0,001).
Kaplan Meier Plots van Totale overleving versus histologie
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van ALIMTA plus cisplatine binnen de histologische subgroepen.
Patiënten die met ALIMTA en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4% versus 28,9%, p < 0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p < 0,001) en transfusies van 15 plaatjes (1,8% versus 4,5%, p=0,002) nodig.
Patiënten hadden bovendien minder toediening nodig van erythropoietine/ darbopoietine (10,4% versus 18,1%, p < 0,001), G-CSF/ GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p=0,004), en ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p=0,021).
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn onderzocht bij 426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan vaste tumoren in doses variërend van 0,2 tot 838 mg/ m2 en geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten.
Pemetrexed heeft een steady-state-verdelingsvolume van 9 l/ m2.
In vitro onderzoeken geven aan dat pemetrexed voor ongeveer 81% aan plasma-eiwitten wordt gebonden.
De binding werd niet merkbaar beïnvloed door verschillende maten van nierinsufficiëntie.
Pemetrexed wordt beperkt door de lever gemetaboliseerd.
Pemetrexed wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden, waarbij 70% tot 90% van de toegediende dosis onveranderd in de urine wordt aangetroffen binnen de eerste 24 uur na toediening.
De totale systemische klaring van pemetrexed is 91,8 ml/ min en de plasma-eliminatiehalfwaardetijd is 3,5 uur bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring van 90 ml/ min).
De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig (19,3%).
De totale systemische blootstelling (AUC) en de maximale plasmaconcentratie van pemetrexed nemen proportioneel toe met de dosis.
De farmacokinetiek van pemetrexed is consistent gedurende meervoudige behandelingscycli.
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig toegediende cisplatine.
Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine-B12-supplementen hebben geen effect op de farmacokinetiek van pemetrexed.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van pemetrexed bij zwangere muizen resulteerde in verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige skeletstructuren en gespleten gehemelte.
Toediening van pemetrexed bij mannelijke muizen resulteerde in reproductieve toxiciteit gekenmerkt door verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie.
In een studie die werd uitgevoerd bij beagle honden zijn bij een intraveneuze bolus injectie gedurende 9 maanden bevindingen gedaan in de testikels van de honden (degeneratie/ necrose van het zaad geleidend epitheel).
Dit wijst erop dat pemetrexed de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen.
De vrouwelijke vruchtbaarheid werd niet onderzocht.
Pemetrexed was niet mutageen bij de in vitro chromosoomaberratie-test in ovariumcellen van de Chinese hamster of bij de Ames-test.
Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de in vivo micronucleus- test bij de muis.
Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol.
Zoutzuur.
Natriumhydroxide.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie.
In verband met het ontbreken
16 van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen:
Wanneer ze volgens de instructies worden bereid, bevatten gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met ALIMTA geen antimicrobiële conserveringsmiddelen.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met pemetrexed zijn aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C-8°C of bij 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijd tijdens gebruik en de omgevingscondities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker (normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C), tenzij reconstitutie/ verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende injectieflacon:
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor bewaarcondities van dit gereconstitueerde medicinale product zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Poeder in type I glazen injectieflacon.
Rubberen stop.
Verpakking met 1 injectieflacon.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
1.
Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van pemetrexed voor toediening via intraveneuze infusie.
2.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons ALIMTA.
Elke injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te vergemakkelijken.
3.
Reconstitueer 100-mg-injectieflacons met 4.2 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, wat leidt tot een oplossing die 25 mg/ ml pemetrexed bevat.
Schud elke injectieflacon voorzichtig totdat het poeder volledig is opgelost.
De verkregen oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groen-geel (zonder dat dit de productkwaliteit negatief beïnvloedt).
De pH van de gereconstitueerde oplossing is tussen 6,6 en 7,8.
Verdere verdunning is noodzakelijk.
4.
Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexed-oplossing dient verder te worden verdund tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en te worden toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
5.
Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.
6.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring.
Als deeltjes worden waargenomen, mag niet worden toegediend.
7.
Pemetrexed-oplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik.
Eventueel ongebruikt product of afvalmateriaal dient te worden afgevoerd volgens de plaatselijke voorschriften.
17 Voorzorgen voor bereiding en toediening: evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden betracht bij de verwerking en bereiding van pemetrexed- infuusoplossingen.
Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen.
Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld.
Pemetrexed is geen blaartrekkend middel.
Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed.
Er zijn een paar gevallen gemeld van pemetrexed-extravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden beoordeeld.
Extravasatie dient te worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij andere niet-blaartrekkende middelen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 290/ 002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 september 2004
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
18 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ALIMTA 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Elke injectieflacon moet worden gereconstitueerd met 20 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, wat leidt tot een oplossing van 25 mg/ ml.
Het juiste volume voor de benodigde dosis wordt verwijderd uit de injectieflacon en verder verdund tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie (zie rubriek 6.6).
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Een wit tot ofwel lichtgeel ofwel groengeel gevriesdroogd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Maligne Mesothelioom van de pleura:
ALIMTA is in combinatie met cisplatine aangewezen voor de behandeling van chemotherapie-naïeve patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.
Niet-kleincellig longcarcinoom:
ALIMTA in combinatie met cisplatine is aangewezen als eerstelijnsbehandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
ALIMTA is aangewezen als monotherapie voor de tweede-lijns behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
ALIMTA mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in het gebruik van chemotherapie tegen kanker.
De oplossing van ALIMTA moet worden bereid volgens de instructies in rubriek 6.6.
ALIMTA in combinatie met cisplatine De aanbevolen dosis ALIMTA bedraagt 500 mg/ m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
De aanbevolen dosis cisplatine is 75 mg/ m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende twee uur.
Cisplatine wordt ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed, op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus toegediend.
Patiënten moeten vóór en/ of na toediening van cisplatine adequaat worden behandeld met anti-emetica en geschikte hydratie krijgen.
(Zie tevens de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor specifiek doseringsadvies).
19 ALIMTA als enkelvoudig agens:
Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie, bedraagt de aanbevolen dosis ALIMTA 500 mg/ m2, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
Regime van voorafgaande medicatie:
Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, dient een corticosteroïd te worden gegeven op de dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed.
Het corticosteroïd dient equivalent te zijn aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).
Om de toxiciteit te verminderen moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed tevens vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4).
Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1000 microgram) innemen.
Gedurende de zeven dagen voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden ingenomen en de inname ervan moet gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 21 dagen na de laatste dosis pemetrexed worden voortgezet.
Patiënten moeten tevens een intramusculaire injectie vitamine B12 (1000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed en daarna eenmaal per drie cycli.
Daaropvolgende vitamine-B12-injecties kunnen op dezelfde dag als pemetrexed worden toegediend.
Monitoring:
Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, dienen vóór elke dosis te worden gecontroleerd met een complete bloedtelling, inclusief een differentiële witte bloedceltelling (WBT) en plaatjestelling.
Voorafgaand aan elke toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht om de nier- en leverfunctie te beoordelen.
Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten patiënten de volgende waarden hebben: de absolute neutrofielconcentratie (ANC) dient ⥠1500 cellen/ mm3 en de plaatjesconcentratie dient ⥠100.000 cellen/ mm3 te zijn.
De creatinineklaring dient ⥠45 ml/ min te zijn.
Totaal bilirubine dient ⤠1,5 keer de bovengrens van normaal te zijn.
Alkalische fosfatase (AF), aspartaat transaminase (AST of SGOT) en alanine-transaminase (ALT of SGPT) dienen ⤠3 keer de bovengrens van normaal te zijn.
Alkalische fosfatase, AST en ALT ⤠5 keer de bovengrens van normaal is aanvaardbaar als de lever bij de tumor betrokken is.
Dosisaanpassingen:
Dosisaanpassingen aan het begin van een volgende cyclus dienen te zijn gebaseerd op de laagste hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande behandelingscyclus.
De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te geven.
Na herstel dienen patiënten opnieuw te worden behandeld aan de hand van de richtlijnen uit tabel 1, 2 en 3, die gelden voor ALIMTA als enkelvoudig agens of in combinatie met cisplatine.
Tabel 1 â Dosisaanpassingstabel voor ALIMTA (als enkelvoudig agens of in combinatie) en Cisplatine â Hematologische Toxiciteit
Laagste ANC < 500 / mm3 en laagste
3
75% van vorige dosis (zowel ALIMTA als
plaatjesconcentratie ⥠50.000 / mm
3
cisplatine).
a
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000 / mm ongeacht laagste ANC Laagste plaatjesconcentratie < 50.000 / mm3 met bloedinga, ongeacht laagste ANC.
75% van vorige dosis (zowel ALIMTA als cisplatine).
50% van vorige dosis (beide geneesmiddelen)
Deze criteria voldoen aan de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) definitie van ⥠CTC klasse 2 bloeding.
Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten ⥠klasse -3 ontwikkelen (met uitzondering van neurotoxiciteit), dient toediening van ALIMTA te worden stopgezet totdat de waarde minder is dan of gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had.
De behandeling dient te worden hervat volgens de richtlijnen in tabel 2.
20 Tabel 2 â Dosisaanpassingstabel voor ALIMTA (als enkelvoudig agens of in combinatie) en Cisplatine â Niet-Hematologische Toxiciteit a, b
dosis ALIMTA 2 (mg/ m)
dosis cisplatine (mg/ m2)
Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met uitzondering van mucositis
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
Elke diarree die ziekenhuisopname nodig maakt (onafhankelijk van klasse) of diarree klasse 3 of 4.
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
Mucositis klasse 3 of 4 a
50% van vorige dosis
100% van vorige dosis
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998) b Met uitzondering van neurotoxiciteit
In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor ALIMTA en cisplatine aangegeven in tabel 3.
Patiënten dienen met de behandeling te stoppen als neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Tabel 3 â Dosisaanpassing voor ALIMTA (als enkelvoudig agens of in combinatie) en Cisplatine â Neurotoxiciteit a
CTC -klasse
dosis
ALIMTA (mg/ m2)
dosis cisplatine (mg/ m2)
0-1
100% van vorige dosis
100% van vorige dosis
a
2
100% van vorige dosis
50% van vorige dosis
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
De behandeling met ALIMTA dient te worden stopgezet als een patiënt hematologische of niet-hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Ouderen: bij klinische onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een verhoogd risico lopen van bijwerkingen vergeleken met patiënten van jonger dan 65 jaar.
Er zijn geen andere dosisreducties noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Kinderen en adolescenten:
ALIMTA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder 18 jaar,, vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Patiënten met nierinsufficiëntie:
(standaard Cockcroft en Gault-formule of glomerulaire filtratiesnelheid gemeten met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode): pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden.
Bij klinische onderzoeken hadden patiënten met een creatinineklaring van ⥠45 ml/min geen andere dosisaanpassingen nodig dan de aanpassingen die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 45 ml/min; derhalve wordt het gebruik van pemetrexed niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie: er zijn geen relaties tussen AST (SGOT), ALT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek van pemetrexed vastgesteld.
Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met leverinsufficiëntie zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/of transaminase > 3,0 keer de bovengrens van normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van normaal (levermetastasen aanwezig).
21 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestandsdeel of voor (één van) de hulpstoffen.
Tijdens behandeling met pemetrexed moet worden gestopt met het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdige vaccinatie voor gele koorts (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie (of pancytopenie) (zie rubriek 4.8).
Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit.
Patiënten dienen tijdens de behandeling te worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed mag pas worden toegediend aan patiënten als de absolute neutrofielconcentratie (ANC) naar ⥠1500 cellen/mm3 en de plaatjesconcentratie naar ⥠100.000 cellen/mm3 is teruggekeerd.
Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd op laagste ANC, laagste plaatjesconcentratie en maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen tijdens de vorige cyclus (zie rubriek 4.2).
Er werd minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten klasse 3 en 4, zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie klasse 3 en 4 gemeld wanneer voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B12 plaatsvond.
Derhalve moeten alle patiënten die worden behandeld met pemetrexed worden geïnstrueerd als profylactische maatregel foliumzuur en vitamine B12 te gebruiken om behandelingsgerelateerde toxiciteit (zie rubriek 4.2) te verminderen.
Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld zijn huidreacties gemeld.
Voorbehandeling met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties verminderen (zie rubriek 4.2).
Er is een onvoldoende groot aantal patiënten onderzocht met een creatinineklaring van minder dan 45 ml/min.
Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring van < 45 ml/min niet aangeraden (zie rubriek 4.2).
Patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dienen af te zien van het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAIDâ s), zoals ibuprofen, en aspirine (> 1,3 g per dag) gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Alle patiënten die in aanmerking komen voor therapie met pemetrexed dienen af te zien van het gebruik van NSAIDâ s met een lange eliminatiehalfwaardetijd gedurende tenminste 5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Ernstige nier-voorvallen, inclusief acuut nier falen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in verband met andere chemotherapeutische middelen.
Veel van deze patiënten waarbij dit optrad, hadden een onderliggende risicofactor voor de ontwikkeling van nier gebeurtenissen inclusief dehydratie of een vroeger bestaan van hypertensie of diabetes.
Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is onbekend.
Bij patiënten met klinisch significant vocht in de derde ruimte, moet worden overwogen om de effusie te draineren voordat pemetrexed wordt toegediend.
Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine gegeven wordt, is ernstige uitdroging waargenomen.
Derhalve dienen patiënten een adequate behandeling met anti-emetica te krijgen en een toereikende hydratie vóór en/of na de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, in de meeste gevallen wanneer het
22 gegeven werd in combinatie met een ander cytotoxisch middel.
De meeste patiënten bij wie deze bijwerkingen werden waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.8).
Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten.
Als gevolg daarvan wordt het gebruik van levende, verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts welke gecontraïndiceerd is) niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4. 5).
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben.
Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken.
Aanbevolen wordt gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding.
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over sperma-opslag voordat ze met de behandeling beginnen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun pemetrexedtherapie behandeld werden met bestraling.
Bij deze patiënten in het bijzonder zou extra aandacht moeten worden besteed en extra voorzichtigheid in acht moeten worden genomen bij het gebruik van andere stralingsgevoelige middelen.
Gevallen van "radiation recall" zijn gemeld bij patiënten die weken of jaren eerder radiotherapie hebben gekregen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere mate door glomerulaire filtratie.
Gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen (bijvoorbeeld aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed.
Deze combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Indien nodig dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van stoffen die eveneens tubulair worden uitgescheiden (bijv. probenecide, penicilline) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed.
Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer deze geneesmiddelen worden gecombineerd met pemetrexed.
Indien nodig dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring ⥠80 ml/ min), kunnen hoge doses niet- steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAIDâ s, zoals > 1600 mg/ day ibuprofen) en aspirine in hogere doseringen (⥠1,3g per dag) de eliminatie van pemetrexed verminderen en, als gevolg daarvan, het vóórkomen van bijwerkingen van pemetrexed doen toenemen.
Derhalve dient voorzichtigheid te worden betracht, wanneer hogere doses NSAIDâ s of aspirine in hogere doseringen worden toegediend, gelijktijdig met pemetrexed aan patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring ⥠80 ml/ min).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/ min) dient de gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAIDâ s (bijvoorbeeld ibuprofen) of aspirine in hogere doseringen te worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4).
In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAIDâs die een langere halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, dient de gelijktijdige toediening van pemetrexed te worden vermeden gedurende tenminste 5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4).
Pemetrexed wordt in beperkte mate door de lever gemetaboliseerd.
Resultaten van in vitro onderzoeken met humane levermicrosomen gaven aan dat geen klinisch significante remming door pemetrexed te verwachten is van de metabolische klaring van geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 en CYP1A2.
23 Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica:
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kanker wordt vaak gebruikgemaakt van behandeling met anticoagulantia.
De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens ziekte en de mogelijkheid van interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker maken een frequentere controle van INR (International Normalised Ratio) noodzakelijk, als wordt besloten de patiënt met orale anticoagulantia te behandelen.
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik:
Vaccinatie tegen gele koorts: risico van dodelijke, gegeneraliseerde vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).
Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik:
Levende, verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts, waar gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd is): risico van systemische, mogelijk dodelijke ziekte.
Het risico is verhoogd bij personen die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte afweer hebben.
Gebruik een inactief vaccin indien dit bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed, evenals van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaakt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend.
Uit experimenteel onderzoek met dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Pemetrexed dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de noodzaak voor de moeder en het risico voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed effectieve anticonceptie gebruiken.
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben.
Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken.
Aanbevolen wordt gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding.
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over sperma-opslag voordat ze met de behandeling beginnen.
Het is niet bekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en bijwerkingen op de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.
Het geven van borstvoeding moet worden stopgezet tijdens behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Er is echter gemeld dat pemetrexed vermoeidheid kan veroorzaken.
Om deze reden dienen patiënten te worden gewaarschuwd niet te rijden en geen machines te bedienen als deze bijwerking optreedt.
4.8 Bijwerkingen
De onderstaande tabel geeft de frequentie en ernst van bijwerkingen die zijn gemeld bij > 5% van de 168 patiënten met mesothelioom die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen en de 163 patiënten met mesothelioom die na willekeurige selectie cisplatine als enkelvoudig agens kregen toegewezen.
Bij beide behandelingsgroepen werden deze chemotherapie-naïeve patiënten volledig gesupplementeerd met foliumzuur en vitam ine B12.
Bijwerkingen:
Frequentie schatting:
Zeer vaak (⥠1/ 10), Vaak (⥠1/ 100 en < 1/ 10).
Niet vaak (⥠1/ 1.000 en < 1/ 100).
Soms (⥠1/ 10.000 en < 1/ 1.000).
Zelden ⤠1/ 10.000) en Niet Bekend (kan niet bepaald worden van de beschikbare gegevens over spontane meldingen).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
24 systeem/ orgaanklasse
frequentie
bijwerking*
pemetrexed/ cisplatine (n = 168) alle toxiciteits- alle
cisplatine (n = 163) toxiciteits-
toxiciteits- klassen (%)
klasse toxiciteits- 3-4 klassen (%) (%)
klasse 3-4 (%)
Bloed- en Lymfestelsel- aandoeningen
zeer vaak
neutrofielen/ granulocyten afgenomen
56,0
23,2 13,5
3,1
leukocyten afgenomen
53,0
14,9 16,6
0,6
hemoglobine afgenomen
26,2
4,2 10,4
0,0
plaatjes afgenomen
23,2
5,4 8,6
0,0
Oog- aandoeningen
vaak
conjunctivitis
5,4
0,0 0,6
0,0
Maag- darmstelsel- aandoeningen
zeer vaak
diarree braken stomatitis/ faryngitis
16,7 56,5 23,2
3,6 8,0 10,7 49,7 3,0 6,1
0,0 4,3 0,0
misselijkheid anorexie obstipatie
82,1 20,2 11,9
11,9 76,7 1,2 14,1 0,6 7,4
5,5 0,6 0,6
vaak
dyspepsie
5,4
0,6 0,6
0,0
Algemene aandoeningen
zeer vaak
vermoeidheid
47,6
10,1 42,3
9,2
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
vaak
uitdroging
6,5
4,2 0,6
0,6
Zenuwstelsel- aandoeningen
zeer vaak
sensore neuropathie
10,1
0,0 9,8
0,6
vaak
smaak- stoornissen
7,7
0,0*** 6,1
0,0***
Nier- en Urineweg- aandoeningen
zeer vaak
creatinine verhoging
10,7
0,6 9,8
1,2
verminderde creatinine- klaring**
16,1
0,6 17,8
1,8
Huid- en Onderhuid- aandoeningen
zeer vaak
huiduitslag alopecia
16,1 11,3
0,6 4,9 0,0*** 5,5
0,0 0,0***
* Zie National Cancer Institute CTC versie 2 voor de verschillende toxiciteitsklassen, met uitzondering van de term â verminderde creatinineklaringâ ** welke is afgeleid van de term â renaal/ urogenitaal, overigeâ. *** volgens de National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), dienen smaakstoornissen en alopecia alleen gemeld te worden als klasse 1 of 2.
Zeer vaak ⥠10%; vaak wordt normaal gesproken gedefinieerd als ⥠1% en < 10%.
Voor deze tabel werd een â cut offâ van 5% gebruikt bij het opnemen van bijwerkingen waarbij de melder rekening hield met een mogelijk verband met pemetrexed en cisplatine.
25 Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij ⥠1% en ⤠5% (vaak) van de patiënten die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: nierfalen, infectie, koorts, met koorts gepaard gaande neutropenie, verhoogd AST, ALT en GGT, uricaria en pijn op de borst.
Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij ⤠1% (soms) van de patiënten die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: aritmie en motorische neuropathie.
De onderstaande tabel geeft de frequentie en ernst van bijwerkingen die zijn gemeld bij > 5% van de 265 patiënten die na willekeurige selectie enkelvoudig agens pemetrexed met foliumzuur- en vitamine-B12-supplementen kregen toegewezen en de 276 patiënten die na willekeurige selectie enkelvoudig agens docetaxel kregen toegewezen.
Bij alle patiënten was lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom vastgesteld en alle patiënten hadden eerder chemotherapie gehad.
systeem/ orgaanklasse
frequentie
bijwerking*
pemetrexed n = 265
docetaxel n = 276
alle
toxiciteits- alle t
alle toxiciteits- alle
toxiciteits-
toxiciteits- klassen (%)
klasse toxiciteits- 3-4 klassen (%) (%)
klasse 3-4 (%)
Bloed- en Lymfestelsel- aandoeningen
zeer vaak
neutrofielen/ granulocyten afgenomen
10,9
5,3 45,3
40,2
leukocyten afgenomen
12,1
4,2 34,1
27,2
hemoglobine afgenomen
19,2
4,2 22,1
4,3
vaak
plaatjes afgenomen
8,3
1,9 1,1
0,4
Maag- darmstelsel- aandoeningen
zeer vaak
diarree braken stomatitis/ faryngitis
12,8 16,2 14,7
0,4 24,3 1,5 12,0 1,1 17,4
2,5 1,1 1,1
misselijkheid anorexie
30,9 21,9
2,6 16,7 1,9 23,9
1,8 2,5
vaak
obstipatie
5,7
0,0 4,0
0,0
Algemene aandoeningen Lever- en Gal- aandoeningen
zeer vaak vaak vaak
vermoeidheid koorts SGPT (ALT) verhoging
34,0 8,3 7,9
5,3 35,9 0,0 7,6 1,9 1,4
5,4 0,0 0,0
SGOT (AST) verhoging
6,8
1,1 0,7
0,0
Huid- en Onderhuid-
zeer vaak
huiduitslag/ afschilfering
14,0
0,0 6,2
0,0
aandoeningen
vaak
pruritus
6,8
0,4 1,8
0,0
alopecia
6,4
0,4**
37,7
2,2**
*Zie National Cancer Institute CTC versie 2 voor de verschillende toxiciteitsklassen. ** Volgens de National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), dient alopecia alleen gemeld te worden als klasse 1 of 2.
Zeer vaak ⥠10% vaak wordt normaal gesproken gedefinieerd als ⥠1% en < 10%.
Voor deze tabel werd een â cut offâ van 5% gebruikt bij het opnemen van bijwerkingen waarbij de melder rekening hield met een mogelijk verband met pemetrexed.
26 Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij ⥠1% en ⤠5% (vaak) van de patiënten die na willekeurige selectie pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: infectie zonder neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie, allergische reactie/ overgevoeligheid, verhoogd creatinine, motorische neuropathie, sensorische neuropathie, veelvormige roodheid van de huid multiforme en buikpijn.
Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij ⤠1% (soms) van de patiënten die na willekeurige selectie pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer supraventriculaire aritmieën.
Klinisch relevante laboratoriumtoxiciteiten klasse 3 en 4 waren vergelijkbaar bij geïntegreerde fase-2- resultaten van drie pemetrexed-onderzoeken met enkelvoudig agens (n = 164) en het hierboven beschreven fase-3-onderzoek met enkelvoudig agens pemetrexed, met uitzondering van neutropenie (respectievelijk 12,8% versus 5,3%) en alanine-transaminase-verhoging (respectievelijk 15,2% versus 1,9%).
Deze verschillen waren waarschijnlijk het gevolg van verschillen in de patiëntenpopulatie, aangezien in de fase-2-onderzoeken zowel chemotherapie-naïeve als zwaar voorbehandelde borstkankerpatiënten met reeds bestaande levermetastasen en/ of abnormale baseline leverfunctietesten waren opgenomen.
De onderstaande tabel geeft de frequentie en ernst van bijwerkingen, die mogelijk gerelateerd zijn aan de onderzoeksmedicatie, en die zijn gemeld in > 5% van de 839 patiënten met NSCLC die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen en van de 830 patiënten met NSCLC die na willekeurige selectie cisplatine en gemcitabine kregen toegewezen.
Alle patiënten kregen de onderzoeksmedicatie als initiële behandeling voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC en patiënten in beide groepen kregen volledige suppletie met foliumzuur en vitamine-B12.
systeem/ orgaanklasse
frequentie
bijwerking**
Pemetrexed/ cisplatine (N = 839)
Gemcitabine/ cisplatine (N = 830)
alle
toxiciteits- alle T
alle toxiciteits- alle
Toxiciteits-
toxiciteits- klassen (%)
klasse toxiciteits- 3-4 klassen (%) (%)
klasse 3-4 (%)
Bloed- en Lymfestelsel
zeer vaak
verlaagd hemoglobine
33,0*
5,6* 45,7*
9,9*
aandoeningen
neutrofielen/ verlaging granulocyten
29,0*
15,1*
38,4*
26,7*
verlaging leukocyten
17,8
4,8*
20,6
7,6*
verlaging plaatjes
10,1*
4,1*
26,6*
12,7*
27 systeem/ orgaanklasse
frequentie
bijwerking**
Pemetrexed/ cisplatine (N = 839)
Gemcitabine/ cisplatine (N = 830)
(vervolg)
alle
toxiciteits- alle T
alle toxiciteits- alle
Toxiciteits-
toxiciteits- klassen (%)
klasse toxiciteits- 3-4 klassen (%) (%)
klasse 3-4 (%)
Maag- darmstelsel- aandoeningen
zeer vaak
misselijkheid braken anorexia obstipatie stomatitis/ faryngitis
56,1 39,7 26,6 21,0 13,5
7,2* 53,4 6,1 35,5 2,4* 24,2 0,8 19,5 0,8 12,4
3,9* 6,1 0,7* 0,4 0,1
diarree zonder colostomie
12,4
1,3 12,8
1,6
vaak
dyspepsie/ zuurbranden
5,2
0,1 5,9
0,0
Algemene aandoeningen
zeer vaak
vermoeidheid
42,7
6,7
44,9
4,9
Zenuwstelsel- vaak aandoeningen
sensorische neuropathie
8,5*
0,0*
12,4*
0,6*
smaak- stoornissen
8,1
0,0***
8,9
0,0***
Nier- en Urineweg- aandoeningen
zeer vaak
verhoogd creatinine
10,1*
0,8
6,9*
0,5
Huid- en Onderhuid- aandoeningen
zeer vaak vaak
alopecia huiduitslag/ afschilfering
11,9* 6,6
0*** 0,1
21,4* 8,0
0,5*** 0,5
*P-waarden < 0,05 vergelijken pemetrexed/ cisplatine met gemcitabine/ cisplatine, gebruik makend van de Fisher Exact test. **Zie National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) voor de verschillende toxiciteitsklassen. ***Volgens de National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), dienen smaakstoornissen en alopecia alleen te worden gemeld als klasse 1 of 2.
Zeer vaak ⥠10%; vaak wordt normaal gesproken gedefinieerd als ⥠1% en < 10%.
Voor deze tabel werd een â cut offâ van 5% gebruikt bij het opnemen van bijwerkingen waarbij de melder rekening hield met een mogelijk verband met pemetrexed en cisplatine.
Klinisch relevante toxiciteit die werden gemeld bij ⥠1% en ⤠5% (vaak) van de patiënten die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: verhoogd AST, ALT, infectie, met koorts gepaard gaande neutropenie, nierfalen, koorts, uitdroging, conjunctivitis, en verminderde creatinine klaring.
Klinisch relevante toxiciteit die werden gemeld bij < 1% (soms) van de patiënten die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen waren onder meer: verhoogd GGT, pijn op de borst, aritmie en motorische neuropathie.
Klinisch relevante toxiciteit bij mannen of vrouwen was gelijk aan die bij de totale patiënten-populatie die pemetrexed plus cisplatine kregen.
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, inclusief myocardinfarct, angina pectoris, cerebrovasculair
28 accident en T. I. A.
(transient ischaemic attack), in de meeste gevallen wanneer het gegeven werd in combinatie met een ander cytotoxisch middel.
De meeste patiënten bij wie deze bijwerkingen werden waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.
Zeldzame gevallen van hepatitis, mogelijk ernstig, zijn gemeld tijdens klinische studies met pemetrexed.
Pancytopenie is soms gerapporteerd tijdens klinische studies met pemetrexed.
Tijdens klinisch onderzoek zijn zelden gevallen van colitis (waaronder intestinale en rectale bloedingen, soms fataal, intestinale perforatie, intestinale necrose en tyflitis) gemeld bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed.
Tijdens klinisch onderzoek zijn zelden gevallen van interstitiële pneumonitis met ademhalingsinsufficiëntie, soms fataal, gemeld bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed.
Gevallen van oedeem bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed zijn soms gemeld.
De volgende ongewenste voorvallen zijn gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring in pemetrexed behandelde patiënten:
Gevallen van acuut nierfalen zijn gerapporteerd met pemetrexed alleen of in associatie met andere chemotherapeutische middelen (zie rubriek 4.4).
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met bestraling voorafgaand, gedurende of na hun pemetrexedtherapie (zie rubriek 4.4).
Gevallen van "radiation recall" zijn gemeld bij patiënten die eerder radiotherapie hebben gekregen (zie rubriek 4.4).
Gevallen van perifere ischaemie, die soms kunnen leiden tot necrose van een extremiteit, zijn gemeld.
4.9 Overdosering
Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie, mucositis, sensorische polyneuropathie en huiduitslag.
Tot de verwachte complicaties van overdosering behoren beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie.
Daarnaast kunnen infectie met of zonder koorts, diarree en/ of mucositis worden waargenomen.
Als overdosering wordt vermoed, dienen patiënten te worden gecontroleerd met bloedtellingen en dienen zij zonodig ondersteunende behandeling te ontvangen.
Bij de behandeling van pemetrexed- overdosering dient het gebruik van calciumfolinaat/ folinezuur te worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Foliumzuuranalogen, ATC code:
L01BA04.
ALIMTA (pemetrexed) is een â multi-targetedâ antifolaat tegen kanker dat zijn werking uitoefent door cruciale folaat-afhankelijke metabole processen die essentieel zijn voor de celdeling, te verstoren.
In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat pemetrexed zich gedraagt als een multitargeted antifolaat door remming van thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide- ribonucleotide-formyltransferase (GARFT), die folaat-afhankelijke sleutelenzymen zijn voor de de novo biosynthese van thymidine en purinenucleotiden.
Pemetrexed wordt in de cellen gebracht door zowel de gereduceerde â folate carrierâ als folaatbindende eiwittransportsystemen in het membraan.
Eenmaal in de cel wordt pemetrexed snel en efficiënt omgezet in polyglutamaatvormen door het enzym folylpolyglutamaat-synthetase.
De polyglutamaatvormen worden bewaard in cellen en zijn nog sterkere remmers van TS en GARFT.
Polyglutamatie is een tijds- en concentratie-afhankelijk proces dat plaatsvindt in tumorcellen en, in mindere mate, in normale weefsels.
Gepolyglutameerde
29 metabolieten hebben een langere intracellulaire halfwaardetijd, wat resulteert in een verlengde werking van het geneesmiddel in maligne cellen.
Klinische werkzaamheid:
EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase-3-onderzoek naar ALIMTA plus cisplatine versus cisplatine bij chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura, heeft aangetoond dat patiënten behandeld met ALIMTA en cisplatine een klinisch betekenisvol mediaan overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die alleen cisplatine ontvangen.
Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerd foliumzuur en vitamine-B12-supplementen aan de behandeling van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen.
De primaire analyse van dit onderzoek werd uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in een behandelingsgroep en die onderzoeksmedicatie ontvingen (gerandomiseerd en behandeld).
Een subgroepanalyse werd uitgevoerd met patiënten die foliumzuur- en vitamine-B12-supplementen ontvingen gedurende het gehele verloop van de onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd).
De resultaten van deze werkzaamheidsanalysen zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van ALIMTA plus cisplatine versus cisplatine bij maligne mesothelioom van de pleura
gerandomiseerde en behandelde
volledig gesupplementeerde
patiënten
patiënten
werkzaamheidsparameter
ALIMTA/ cisplatine
cisplatine ALIMTA/ cisplatine
cisplatine
(n = 226)
(n = 222) (n = 168)
(n = 163)
mediane totale overleving (maanden)
12,1
9,3 13,3
10,0
(95%-BI) log rank p-waarde*
(10,0 â 14,4)
0,020
(7,8
â 10,7) (11,4 â 14,9) 0,051
(8,4
â 11,9)
mediane tijd tot tumorprogressie (maanden)
5,7
3,9 6,1
3,9
(95%-BI) log rank p-waarde*
(4,9
â 6,5)
0,001
(2,8 â 4,4)
(5,3 â 7,0)
0,008
(2,8 â 4,5)
tijd tot behandelingsfalen (maanden)
4,5
2,7
4,7
2,7
(95%-BI) log rank p-waarde*
(3,9
â 4,9)
0,001
(2,1 â 2,9)
(4,3 â 5,6)
0,001
(2,2 â 3,1)
totale responspercentage**
41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
(95%-BI)
(34,8 â 48,1)
(12,0 â 22,2) (37,8 â 53,4) (13,8 â 26,6)
Fisherâ s exacte p-waarde* Afkorting:
BI = betrouwbaarheidsinterval
< 0,001
< 0,001
* p-waarde heeft betrekking op vergelijking tussen groepen. ** In de ALIMTA/ cisplatine-groep, gerandomiseerd en behandeld (n = 225) en volledig gesupplementeerd (n = 167)
Met de Lung Cancer Symptom Scale werd in de ALIMTA/ cisplatine-groep (212 patiënten) versus alleen de cisplatine-groep (218 patiënten) een statistisch significante verbetering aangetoond van de klinisch relevante symptomen (pijn en dyspneu) die verband houden met maligne mesothelioom van de pleura.
Er werden tevens statistisch significante verschillen in longfunctietests waargenomen.
De scheiding tussen de behandelingsgroepen werd bereikt door verbetering in longfunctie in de ALIMTA/ cisplatine-groep en verslechtering van de longfunctie in de loop van de tijd in de controlegroep.
De gegevens over patiënten met maligne mesothelioom van de pleura die alleen met ALIMTA werden behandeld, zijn beperkt.
ALIMTA werd in een dosis van 500 mg/ m2 als enkelvoudig agens onderzocht
30 bij 64 chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura.
Het totale responspercentage was 14,1%.
Een multicentrisch, gerandomiseerd, open-label-fase-3-onderzoek naar ALIMTA versus docetaxel bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom na voorafgaande chemotherapie wees op een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor patiënten behandeld met ALIMTA (Intent To Treat populatie n = 283) en 7,9 maanden voor patiënten behandeld met docetaxel (ITT n = 288).
Een analyse van de impact van NSCLC histologie op het behandelings-effect op de totale overleving was gunstig voor ALIMTA versus docetaxel bij NSCLC niet-plaveisel histologie (n=399; 9,3 versus 8,0 maanden, aangepast HR=0,78; 95% BI =0,61-1,00; p=0,047) en viel gunstig uit voor docetaxel bij plaveiselcelcarcinoom histologie (n=172; 6,2 versus 7,4 maanden, aangepast HR = 1,56; 95% BI =1,08-2,26; p =0,018).
Er werden geen klinisch relevante verschillen in het veiligheidsprofiel van ALIMTA gezien tussen de histologische subgroepen.
Beperkte klinische data uit een aparte gerandomiseerde, Fase 3, gecontroleerde studie, suggereren dat de werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijk is tussen patiënten die eerder voorbehandeld werden met docetaxel (n=41) en patiënten die geen eerdere docetaxel-behandeling kregen (n=540).
Werkzaamheid van ALIMTA versus docetaxel bij NSCLC-ITT-populatie
ALIMTA
docetaxel
overlevingsduur (maanden) mediaan (m) 95%-BI voor mediaan HR
(n = 283) 8,3 (7,0 â 9,4)
0,99
(n = 288) 7,9 (6,3 â 9,2)
95%-BI voor HR non-inferiority p-waarde (HR)
(0,82 â 1,20) 0,226
progressievrije overleving (maanden) Mediaan
(n
= 283) 2,9
(n
= 288) 2,9
HR (95%-BI)
0,97 (0,82 â 1,16)
tijd tot behandelingsfalen (TTTF â maanden) mediaan
(n
= 283) 2,3
(n
= 288) 2,1
HR (95%-BI)
0,84 (0,71 â 0,997)
respons (n: gekwalificeerd voor respons)
(n = 264)
(n = 274)
responspercentage (%) (95%-BI) stabiele ziekte (%)
9,1
(5,9 â 13,2) 45,8
8,8
(5,7 â 12,8) 46,4
Afkortingen:
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = totale populatiegrootte.
Een multicenter, gerandomiseerde, open-label, Fase 3 studie met ALIMTA plus cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine in chemotherapie-naïeve patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd (fase IIIb of IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) liet zien dat ALIMTA plus cisplatine (Intent-to-treat [ITT] populatie n=862) voldeed aan het primaire eindpunt en vergelijkbaar klinisch effect had als gemcitabine plus cisplatine (ITT n=863) in totale overleving (aangepast hazard ratio 0,94; 95% BI 0,84-1,05).
Alle in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG score status 0 of 1.
De analyse van het primaire effect was gebaseerd op de ITT-populatie.
Analyses van gevoeligheid van de belangrijkste werkzaamheids-eindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol Qualified (PQ) populatie.
Analyses van werkzaamheid op de PQ-populatie komen overeen met de analyses voor de ITT-populatie en ondersteunen dat AC niet inferieur is aan GC.
Progressievrije overleving (PFS) en totale responspercentage waren gelijk tussen de behandelingsarmen: mediaan PFS was 4,8 maanden voor ALIMTA plus cisplatine versus 5,1 maanden voor gemcitabine plus cisplatine (aangepast hazard ratio 1,04; 95% BI 0,94-1,15), en totaal responspercentage was 30,6% (95% BI 27,3- 33,9) voor ALIMTA plus cisplatine versus 28,2% (95% BI 25,0-31,4) voor gemcitabine plus cisplatine.
PFS data werden gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijk review (400/ 1725 patiënten werden willekeurig geselecteerd voor review).
31 De analyse van de impact van NSCLC histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante verschillen in overleving afhankelijk van de histologie; zie onderstaande tabel.
Werkzaamheid van ALIMTA + Cisplatine vs.
Gemcitabine + Cisplatine bij Eerste-lijns Niet-kleincellig longcarcinoom â ITT-populatie en histologische subgroepen.
ITT-populatie en
Mediane totale overleving in maanden
Aangepast
histologische
(95% BI)
Hazard Ratio Superioriteit
subgroepen
ALIMTA + Cisplatine
Gemcitabine + Cisplatine
(HR) p-value (95% BI) a
ITT-populatie
10,3
n=862 10,3 n =863 0,94
10,3 n=862 10,3
n =863
0,94
0,259
(N = 1725)
(9,8 â 11,2)
(9,6 â 10,9)
(0,84 â 1,05)
Adenocarcinoom
12.6
n =436
10,9
n =411
0,84
0,033
(N=847)
(10,7 â 13,6)
(10,2
â 11,9)
(0,71â 0,99)
Groot-cellig
10,4
n =76
6,7
n =77
0,67
0,027
(N=153)
(8,6
â 14,1)
(5,5 â 9,0)
(0,48â 0,96)
Overig
8,6
n =106
9,2
n =146
1,08
0,586
(N=252)
(6,8
â 10,2)
(8.1 â 1,.6)
(0,81â 1,45)
Plaveiselcel
9,4
n =244
10.8
n =229
1,3
0,050
(N=473)
(8,4 â 10,2)
(9,5 â 12,1)
(1,00â 1,.51)
Afkortingen:
BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte. a statistisch significant voor non-inferiorieteit, met het gehele betrouwbaarheidsinterval voor HR ruim onder de 1,17645 non-inferioriteits marge (p < 0,001).
Kaplan Meier Plots van Totale overleving versus histologie
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van ALIMTA plus cisplatine binnen de histologische subgroepen.
Patiënten die met ALIMTA en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4% versus 28,9%, p < 0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p < 0,001) en transfusies van plaatjes (1,8% versus 4,5%, p=0,002) nodig.
Patiënten hadden bovendien minder toediening nodig van erythropoietine/ darbopoietine (10,4% versus 18,1%, p < 0,001), G-CSF/ GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p=0,004), en ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p=0,021).
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn onderzocht bij 426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan vaste tumoren in doses variërend van
32 0,2 tot 838 mg/ m2 en geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten.
Pemetrexed heeft een steady-state-verdelingsvolume van 9 l/ m2.
In vitro onderzoeken geven aan dat pemetrexed voor ongeveer 81% aan plasma-eiwitten wordt gebonden.
De binding werd niet merkbaar beïnvloed door verschillende maten van nierinsufficiëntie.
Pemetrexed wordt beperkt door de lever gemetaboliseerd.
Pemetrexed wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden, waarbij 70% tot 90% van de toegediende dosis onveranderd in de urine wordt aangetroffen binnen de eerste 24 uur na toediening.
De totale systemische klaring van pemetrexed is 91,8 ml/ min en de plasma-eliminatiehalfwaardetijd is 3,5 uur bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring van 90 ml/ min).
De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig (19,3%).
De totale systemische blootstelling (AUC) en de maximale plasmaconcentratie van pemetrexed nemen proportioneel toe met de dosis.
De farmacokinetiek van pemetrexed is consistent gedurende meervoudige behandelingscycli.
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig toegediende cisplatine.
Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine-B12-supplementen hebben geen effect op de farmacokinetiek van pemetrexed.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van pemetrexed bij zwangere muizen resulteerde in verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige skeletstructuren en gespleten gehemelte.
Toediening van pemetrexed bij mannelijke muizen resulteerde in reproductieve toxiciteit gekenmerkt door verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie.
In een studie die werd uitgevoerd bij beagle honden zijn bij een intraveneuze bolus injectie gedurende 9 maanden bevindingen gedaan in de testikels van de honden (degeneratie/ necrose van het zaad geleidend epitheel).
Dit wijst erop dat pemetrexed de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen.
De vrouwelijke vruchtbaarheid werd niet onderzocht.
Pemetrexed was niet mutageen bij de in vitro chromosoomaberratie-test in ovariumcellen van de Chinese hamster of bij de Ames-test.
Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de in vivo micronucleus- test bij de muis.
Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol.
Zoutzuur.
Natriumhydroxide.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen:
Wanneer ze volgens de instructies worden bereid, bevatten gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met ALIMTA geen
33 antimicrobiële conserveringsmiddelen.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met pemetrexed zijn aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C-8°C of bij 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijd tijdens gebruik en de omgevingscondities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker (normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C), tenzij reconstitutie/ verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende injectieflacon:
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor bewaarcondities van dit gereconstitueerde medicinale product, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Poeder in type I glazen injectieflacon.
Rubberen stop.
Verpakking met 1 injectieflacon.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
1.
Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van pemetrexed voor toediening via intraveneuze infusie.
2.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons ALIMTA.
Elke injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te vergemakkelijken.
3.
Reconstitueer 500-mg-injectieflacons met 20 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, wat leidt tot een oplossing die 25 mg/ ml pemetrexed bevat.
Schud elke injectieflacon voorzichtig totdat het poeder volledig is opgelost.
De verkregen oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groen-geel (zonder dat dit de productkwaliteit negatief beïnvloedt).
De pH van de gereconstitueerde oplossing is tussen 6,6 en 7,8.
Verdere verdunning is noodzakelijk.
4.
Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexed-oplossing dient verder te worden verdund tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en te worden toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
5.
Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.
6.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring.
Als deeltjes worden waargenomen, mag niet worden toegediend.
7.
Pemetrexed-oplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik.
Eventueel ongebruikt product of afvalmateriaal dient te worden afgevoerd volgens de plaatselijke voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening: evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden betracht bij de verwerking en bereiding van pemetrexed- infuusoplossingen.
Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen.
Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld.
Pemetrexed is geen blaartrekkend middel.
Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed.
Er zijn een paar gevallen gemeld van pemetrexed-extravasatie, die door de
34 onderzoeker niet als ernstig werden beoordeeld.
Extravasatie dient te worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij andere niet-blaartrekkende middelen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 290/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 september 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
35 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
36 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Lilly France S. A. S.
2 rue du Colonel Lilly 67640 Fegersheim France
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN EEN GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantie systeem De houder van de vergunning moet waarborgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals in versie 2.0 in Module 1.8.1. van de vergunning wordt beschreven, aanwezig is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
Risico Management Plan De houder van de vergunning zal de studies en additionele farmacovigilantie activiteiten, beschreven in het Farmacovigilantie Plan, uitvoeren, zoals in versie 1.2 van het Risico Management Plan (RMP) - te vinden in Module 1.8.2. van de vergunning - en eventuele updates van het RMP goedgekeurd door de CHMP, is overeengekomen.
Zoals in de â CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human useâ wordt aangegeven, dient het geupdate RMP tegelijk te worden ingediend met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Verder dient een geupdate RMP te worden ingediend: o Indien nieuwe informatie beschikbaar is die invloed kan hebben op de geldende Safety Specification, het Farmacovigilantie Plan of risicoverlagende activiteiten. o Minder dan 60 dagen voordat een belangrijke mijlpaal wordt bereikt (farmacovigilantie of risicoverlaging) o Op verzoek van de EMEA
37 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
38 ETIKETTERING
39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ALIMTA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere flacon bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Na reconstitutie met 4,2 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, bevat iedere injectieflacon 25 mg/ ml pemetrexed.
Verdere verdunning is noodzakelijk vóór intraveneuze infusie (zie bijsluiter).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon, poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees vóór gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
40 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder de niet-gebruikte inhoud op de juiste wijze.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 290/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
ALIMTA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie pemetrexed.
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg
6.
OVERIGE
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ALIMTA 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere flacon bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Na reconstitutie met 20 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, bevat iedere injectieflacon 25 mg/ ml pemetrexed.
Verdere verdunning is noodzakelijk vóór intraveneuze infusie (zie bijsluiter).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon, poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees vóór gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
43 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder de niet-gebruikte inhoud op de juiste wijze.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 290/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
44 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
ALIMTA 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie pemetrexed.
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 mg
6.
OVERIGE
45 BIJSLUITER
46 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ALIMTA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie ALIMTA 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
pemetrexed
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Misschien hebt u hem nog een keer nodig.
- Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft.
- Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ALIMTA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ALIMTA krijgt toegediend 3.
Hoe wordt ALIMTA toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ALIMTA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ALIMTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ALIMTA is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van kanker.
ALIMTA is een medicijn tegen kwaadaardig mesothelioom van het borstvlies dat wordt gegeven in combinatie met cisplatine, een ander medicijn tegen kanker, aan patiënten die nog niet eerder chemotherapie hebben gehad.
ALIMTA wordt ook gegeven in combinatie met cisplatine, bij de eerste behandeling van patiënten met een gevorderd stadium van longkanker.
ALIMTA is tevens een behandeling voor patiënten met gevorderd stadium van longkanker nadat andere chemotherapie is gebruikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ALIMTA KRIJGT TOEGEDIEND
U mag geen ALIMTA toegediend krijgen als:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor pemetrexed of voor één van de andere bestanddelen
van ALIMTA
- als u borstvoeding geeft.
U moet de borstvoeding gedurende behandeling met ALIMTA
stopzetten.
- als u onlangs een vaccin tegen gele koorts hebt gekregen, of als u op het punt staat deze te
krijgen.
Wees extra voorzichtig met ALIMTA:
Als u nierproblemen hebt of hebt gehad, dient u met uw arts of ziekenhuisapotheker te praten, aangezien bij u dan mogelijk geen ALIMTA mag worden toegediend.
Vóór elke infusie zullen bloedmonsters bij u worden genomen om te beoordelen of uw nier- en leverfunctie voldoende zijn en om te controleren of u genoeg bloedcellen heeft om ALIMTA toegediend te krijgen.
Afhankelijk van uw algemene toestand en als uw bloedceltellingen te laag zijn kan uw arts besluiten de dosis te wijzigen of uw behandeling uit te stellen.
Als u tevens cisplatine
47 krijgt toegediend, zal uw arts ervoor zorgen dat u goed gehydrateerd wordt en de juiste behandeling ontvangt vóór en na toediening van cisplatine om overgeven te voorkomen.
Als u bent bestraald of bestraald gaat worden, dient u dit aan uw arts te vertellen.
Als u onlangs bent gevaccineerd dient u dit aan uw arts te vertellen.
Als u een vochtophoping rond uw long heeft, kan uw arts besluiten de vloeistof te verwijderen voordat u ALIMTA krijgt toegediend.
Als u gedurende de behandeling of in de 6 maanden na de behandeling een kind wilt verwekken, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te brengen.
Het kan verstandig zijn advies in te winnen over sperma-opslag voordat u met uw behandeling begint.
Gebruik met andere geneesmiddelen:
Breng uw arts op de hoogte als u een geneesmiddel gebruikt tegen pijn of ontsteking (zwelling), zoals zogenoemde â niet-steroïdale anti-inflammatoire middelenâ (NSAIDâ s), inclusief geneesmiddelen die zijn gekocht zonder doktersrecept (zoals ibuprofen).
Er zijn vele soorten NSAIDâ s met verschillende werkingsduur.
Op basis van de geplande datum van uw infusie met ALIMTA en/ of de status van uw nierfunctie, moet uw arts u adviseren over welke geneesmiddelen u kunt gebruiken en wanneer u deze kunt gebruiken.
Vraag bij twijfel uw arts of apotheker of één van uw geneesmiddelen een NSAID is.
Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs hebt gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is.
Zwangerschap Als u zwanger bent, overweegt om zwanger te worden of denkt dat u zwanger bent, dient u dit aan uw arts te vertellen.
Het gebruik van ALIMTA dient tijdens de zwangerschap te worden vermeden.
Uw arts zal met u praten over het potentiële risico van het gebruik van ALIMTA tijdens de zwangerschap.
Vrouwen moeten gebruikmaken van effectieve anticonceptie tijdens de behandeling met ALIMTA.
Borstvoeding Als u borstvoeding geeft, dient u dit aan uw arts te vertellen.
Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens behandeling met ALIMTA.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
ALIMTA kan ervoor zorgen dat u zich vermoeid voelt.
Wees voorzichtig met het besturen van een auto of het bedienen van machines.
3.
HOE WORDT ALIMTA TOEGEDIEND
De dosis ALIMTA is 500 milligram voor iedere vierkante meter van het oppervlakte van uw lichaam.
Uw lengte en gewicht worden gemeten om de oppervlakte van uw lichaam te berekenen.
Uw arts zal deze lichaamsoppervlakte gebruiken om de juiste dosis voor u te berekenen.
Afhankelijk van uw bloedceltellingen en uw algemene toestand kan deze dosering worden aangepast of kan de behandeling worden uitgesteld.
Een ziekenhuisapotheker, verpleegster of arts zal het ALIMTA-poeder gemengd hebben met natriumchloride 9 mg/ ml (0.9%) oplossing voor injectie voordat dit aan u wordt toegediend.
U zult ALIMTA altijd toegediend krijgen via infusie in één van uw aders.
De infusie zal ongeveer 10 minuten duren.
De toediening van ALIMTA in combinatie met cisplatine:
De arts of ziekenhuisapotheker zal op basis van uw lengte en gewicht de dosis bepalen die u nodig heeft.
Cisplatine wordt ook toegediend via infusie in één van uw aders en wordt ongeveer 30 minuten
48 na beëindiging van de infusie van ALIMTA toegediend.
De infusie van cisplatine zal ongeveer 2 uur duren.
Doorgaans krijgt u om de 3 weken een infuus.
Aanvullende medicatie:
Corticosteroïden: uw arts zal u steroïdtabletten voorschrijven (overeenkomend met 4 milligram dexamethason tweemaal daags), die u zult moeten innemen op de dag vóór, op de dag van en de dag na behandeling met ALIMTA.
U krijgt dit geneesmiddel om de frequentie en ernst van huidreacties te verminderen die mogelijk gedurende uw behandeling tegen kanker bij u kunnen optreden.
Vitaminesupplementen: uw arts zal u foliumzuur (vitamine) of een multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1000 microgram) voorschrijven dat u eenmaal daags via de mond moet innemen, tijdens uw behandeling met ALIMTA.
U moet ten minste 5 doses innemen gedurende de zeven dagen voorafgaand aan de eerste dosis ALIMTA.
U moet het foliumzuur gedurende 21 dagen na de laatste dosis ALIMTA blijven gebruiken.
U zult tevens een injectie met vitamine B12 (1000 microgram) toegediend krijgen in de week vóór toediening van ALIMTA en daarna ongeveer om de 9 weken (wat overeenkomt met 3 kuren met ALIMTA).
U krijgt vitamine B12 en foliumzuur om de mogelijke toxische effecten van de behandeling tegen kanker te verminderen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ALIMTA bijwerkingen hebben, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Wanneer er in deze bijsluiter een bijwerking wordt beschreven als â zeer vaakâ dan betekent dit dat ze werd gemeld bij tenminste 1 op 10 patiënten die het medicijn gebruiken.
Wanneer een bijwerking wordt beschreven als â vaakâ, dan betekent dit dat ze werd gemeld bij tenminste 1 op 100 patiënten maar bij minder dan 1 op 10 patiënten.
Wanneer een bijwerking wordt beschreven als â niet vaakâ, dan betekent dit dat ze werd gemeld bij tenminste 1 op 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 100 patiënten.
Wanneer een bijwerking wordt beschreven als â zeldenâ, dan betekent dit dat ze werd gemeld bij tenminste 1 op 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 1.000 patiënten.
U moet in de volgende gevallen onmiddellijk contact opnemen met uw arts:
Bij koorts of infectie (vaak): als uw temperatuur 38ºC of hoger is, bij zweten of andere tekenen van infectie (omdat u mogelijk minder witte bloedcellen hebt dan normaal, wat zeer vaak voorkomt).
Als u pijn op de borst krijgt (vaak) of een snelle hartslag hebt (niet vaak).
Als u pijn, roodheid, zwellingen of wondjes in uw mond hebt (zeer vaak) Bij een allergische reactie: als u huiduitslag (zeer vaak)/ een branderig of tintelend gevoel (vaak) krijgt, of koorts (vaak).
Als u last krijgt van vermoeidheid, een gevoel van zwakte, makkelijk buiten adem raakt of als u er bleek uitziet (omdat u mogelijk minder hemoglobine hebt dan normaal, wat zeer vaak voorkomt).
Als u last hebt van bloedend tandvlees, neusbloedingen of mondbloedingen of bloedingen die niet stoppen, roodachtige of rozeachtige urine, onverwachte bloeduitstortingen (omdat u mogelijk minder plaatjes hebt dan normaal, wat zeer vaak voorkomt).
Mogelijke bijwerkingen van ALIMTA kunnen zijn:
Zeer vaak (komt bij tenminste 1 op 10 patiënten voor) Laag aantal witte bloedcellen
49 Laag hemoglobine gehalte (anemie) Laag aantal tbloedplaatjes Diarree Overgeven Pijn, roodheid, zwelling of wondjes in de mond Misselijkheid Vermindering van de eetlust Vermoeidheid Huiduitslag Haaruitval Obstipatie Gevoelsverlies Nieren: abnormale bloedtesten
Vaak (komt bij tenminste 1 op 100 patiënten, maar minder dan 1 op de 10 patiënten voor Allergische reactie: huiduitslag/ branderig of tintelend gevoel Infectie Koorts Uitdroging Nierfalen Irritatie van de huid en jeuk Pijn op de borst Spierzwakte Conjunctivitis (oogontsteking) Maagklachten Pijn in de buik Smaakverandering Lever: abnormale bloedtesten
Soms:
(komt bij tenminste 1 op 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 100 patiënten voor) Versnelde hartslag Colitis (ontsteking van de binnenkant van de dikke darm, die gepaard kan gaan met een intestinale of rectale bloeding.
Interstitiële pneumonitis (ontsteking van de longblaasjes).
Oedeem (overmatig vocht in het lichaamsweefsel dat zwelling veroorzaakt).
Zelden (komt bij meer dan 1 op 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 1.000 patiënten voor)
Radiation recall (een huiduitslag zoals bij ernstige zonverbranding) die kan ontstaan op huid die eerder is blootgesteld aan radiotherapie, dagen tot jaren na de bestraling.
Al deze symptomen en/ of aandoeningen kunnen bij u optreden.
U moet uw arts zo spoedig mogelijk op de hoogte brengen wanneer u last krijgt van één van deze bijwerkingen.
Soms hebben enkele patiënten een beroerte of een â kleineâ beroerte ervaren terwijl ze ALIMTA kregen toegediend, in de meeste gevallen in combinatie met een andere behandeling tegen kanker.
Stralingspneumonitis (ontsteking van de longblaasjes geassocieerd met stralingstherapie) kan voorkomen bij patiënten die ook zijn bestraald vóór, gedurende of na hun behandeling met ALIMTA.
Pijn van extremiteiten, lage temperatuur en verkleuring zijn gemeld.
Praat met uw arts als u zich zorgen maakt over eventuele bijwerkingen.
Als een van deze bijwerkingen ernstig wordt, of als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts of apotheker in.
50 5.
HOE BEWAART U ALIMTA
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op de verpakking.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen:
Het product dient onmiddellijk te worden gebruikt.
Wanneer bereid volgens de instructies, zijn chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met pemetrexed aangetoond gedurende 24 uur in de koelkast of bij 25°C.
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Eventueel ongebruikte oplossing dient te worden weggegooid volgens de plaatselijke voorschriften.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ALIMTA
Het werkzame bestanddeel is pemetrexed.
ALIMTA 100 mg:
Elke injectieflacon bevat 100 milligram pemetrexed (in de vorm van pemetrexeddinatrium).
ALIMTA 500 mg:
Elke injectieflacon bevat 500 milligram pemetrexed (in de vorm van pemetrexeddinatrium).
Na reconstitutie bevat de oplossing 25 mg/ ml pemetrexed.
Verdere verdunning door een zorgverlener is noodzakelijk vóór toediening.
De andere bestanddelen zijn mannitol, zoutzuur en natriumhydroxide.
Hoe ziet ALIMTA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
ALIMTA is een wit ofwel lichtgeel of groen-geel gevriesdroogde poeder.
ALIMTA is een poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie in een injectieflacon.
Elke verpakking ALIMTA bestaat uit 1 injectieflacon ALIMTA.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland
Fabrikant:
Lilly France S. A. S., rue du Colonel Lilly, F-67640, Fegersheim, Frankrijk
51 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien Eli Lilly Benelux S. A.
Tél/ Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð .Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s. r. o.
Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/ S Tlf: +45 45 26 6100 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.
Τηλ: +30 210 629 4600 España Lilly S. A.
Tel: + 34-91-623-1732 France Lilly France SAS Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Ãsland Icepharma hf.
SÃmi + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S. p. A.
Tel: + 39- 055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 6 7364000 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Luxembourg/ Luxemburg Eli Lilly Benelux S. A.
Tél/ Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B. V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A. S.
Tlf: + 47 22 88 18 00 Ãsterreich Eli Lilly Ges. m. b. H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o. o.
Tel.: +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal-Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 România Eli Lilly România S. R. L.
Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d. o. o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s. r. o.
Tel: + 421 220 663 111 Suomi/ Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/ Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 2008
52 < ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering.
1.
Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van pemetrexed voor toediening via intraveneuze infusie.
2.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons ALIMTA.
Elke injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te vergemakkelijken.
3.
ALIMTA 100 mg:
Reconstitueer elk injectieflacon van 100 mg met 4,2 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveringsmiddel.
Dit levert een oplossing op die 25 mg/ ml pemetrexed bevat.
ALIMTA 500 mg Reconstitueer elk injectieflacon van 500 mg met 20 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveringsmiddel.
Dit levert een oplossing op die 25 mg/ ml pemetrexed bevat.
Schud elke injectieflacon voorzichtig totdat het poeder volledig is opgelost.
De verkregen oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groen-geel (zonder dat dit de productkwaliteit negatief beïnvloedt).
De pH van de gereconstitueerde oplossing is tussen 6,6 en 7,8.
Verdere verdunning is noodzakelijk.
4.
Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexed-oplossing dient verder te worden verdund tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en te worden toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
5.
Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.
6.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring.
Als deeltjes worden waargenomen, mag het niet worden toegediend.
7.
Pemetrexed-oplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik.
Eventueel ongebruikt product of afvalmateriaal dient te worden afgevoerd volgens de plaatselijke voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening: evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden betracht bij de verwerking en bereiding van pemetrexed- infuusoplossingen.
Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen.
Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld.
Pemetrexed is geen blaartrekkend middel.
Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed.
Er zijn een paar gevallen gemeld van pemetrexed-extravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden beoordeeld.
Extravasatie dient te worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij andere niet-blaartrekkende middelen.
53
| human medication | alimta |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/854
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ALLI1
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Alli?
Alli is een geneesmiddel dat de werkzame stof orlistat bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van turkooisblauwe capsules (60 mg).
Wanneer wordt Alli voorgeschreven?
Alli wordt gebruikt om patiënten te helpen af te vallen.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met overgewicht met een BMI (body mass index) groter dan of gelijk aan 28 kg/m2 in combinatie met een caloriearm dieet met weinig vet.
Het middel is zonder doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Alli gebruikt?
Alli wordt gebruikt als één capsule die driemaal daags direct vóór, tijdens of binnen een uur ná elke hoofdmaaltijd met water moet worden ingenomen.
Als een maaltijd wordt overgeslagen of geen vet bevat, dient Alli niet te worden ingenomen.
De patiënt hoort daarnaast een dieet te volgen waarin ongeveer 30% van de calorieën afkomstig is van vetten.
Het dieetvoedsel dient verdeeld te worden over drie hoofdmaaltijden per dag.
Patiënten die Alli gebruiken moeten voor aanvang van de behandeling met een dieet en met lichaamsbeweging beginnen.
Indien patiënten die Alli gebruiken na twaalf weken niet zijn afgevallen moeten ze hun dokter of apotheker raadplegen.
Misschien moet de behandeling worden gestaakt.
Hoe werkt Alli?
De werkzame stof van Alli, orlistat, is een middel tegen zwaarlijvigheid, dat geen invloed heeft op de eetlust.
Orlistat blokkeert enzymen die vet verteren (lipasen) in de maag en darm.
Wanneer deze enzymen geblokkeerd worden, kunnen zij bepaalde vetten in de voeding niet verteren; hierdoor kan ongeveer een kwart van het gegeten vet onverteerd de darm passeren.
Het lichaam kan deze voedingsvetten niet gebruiken als energiebron of omzetten in vetweefsel.
Dit draagt bij tot gewichtsverlies.
1 Voorheen Orlistat GSK.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe is Alli onderzocht?
Aangezien Alli gebaseerd is op een ander geneesmiddel met dezelfde werkzame stof die al in de Europese Unie is toegelaten (Xenical 120 mg capsules), omvatten enkele onderzoeken patiënten die Xenical innamen.
Alli werd onderzocht in drie hoofdonderzoeken.
Twee onderzoeken waaraan 1353 patiënten deelnamen met overgewicht of obesitas (zwaarlijvigheid) met een BMI van 28 kg/m2 of meer duurden een tot twee jaar en hierin werden verschillende doseringen Alli vergeleken met placebo (een schijnbehandeling), in combinatie met een dieet.
Patiënten noch artsen wisten tot aan het einde van het onderzoek welke behandeling aan welke patiënt werd toegediend.
In het derde onderzoek werd Alli vergeleken met placebo bij 391 patiënten met overgewicht met een BMI tussen de 25 en 28 kg/m2.
Dit onderzoek duurde vier maanden.
In alle onderzoeken was de voornaamste maatstaf voor de werkzaamheid de verandering in gewicht.
Welke voordelen bleek Alli tijdens de studies te hebben?
Alli bleek werkzamer dan placebo voor het bewerkstelligen van gewichtsverlies bij patiënten met een BMI van 28 kg/m2 of meer.
In de twee onderzoeken met patiënten met een BMI van 28 kg/m2 of meer hadden de patiënten die Alli 60 mg namen na een jaar gemiddeld 4,8 kg lichaamsgewicht verloren in vergelijking met 2,3 kg voor degenen die placebo kregen.
Het onderzoek naar Alli onder patiënten met een BMI tussen 25 en 28 kg/m2 toonde geen voor de patiënt relevant gewichtsverlies aan.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Alli in?
De meeste bijwerkingen van Alli betreffen het spijsverteringskanaal en komen waarschijnlijk minder vaak voor in combinatie met een vetarm dieet.
Deze symptomen zijn over het algemeen mild, treden op aan het begin van de behandeling en verdwijnen na verloop van tijd.
De meest voorkomende bijwerkingen van Alli (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn olieachtige lekkage, winderigheid met verlies van ontlasting, dringende aandrang tot stoelgang, vettige, olieachtige ontlasting, olieachtige ontlasting, winderigheid en zachte ontlasting.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Alli.
Alli mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor orlistat of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet worden toegediend aan personen die behandeld worden met ciclosporine (gebruikt om orgaanafstoting te voorkomen bij patiënten die een transplantatie hebben ondergaan) of aan patiënten die geneesmiddelen gebruiken die bloedstollingen helpen voorkomen zoals warfarine.
Het mag ook niet worden toegediend aan patiënten met een al lang bestaand malabsorptiesyndroom (onvoldoende opname van voedsel door het lichaam tijdens de spijsvertering), en evenmin aan patiënten met cholestase (een leverstoornis) of aan vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Waarom is Alli goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Alli in combinatie met een licht hypocalorisch, vetarm dieet groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van volwassenen met overgewicht (BMI ⥠28 kg/m²).
Het bracht een positief advies uit voor het in de handel brengen van Alli.
Overige informatie over Alli:
De Europese Commissie heeft 23 juli 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Orlistat GSK verleend aan Glaxo Group Limited.
Deze vergunning was gebaseerd op de in 1998 verleende vergunning voor Xenical capsules.
De naam van het geneesmiddel werd op 12 september 2008 gewijzigd in Alli.
Klik hier voor het volledige EPAR van Alli.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2009.
2/2
EU-nummer EU/1/07/401/007 EU/1/07/401/008 EU/1/07/401/009 EU/1/07/401/0010
Fantasienaam alli alli alli alli
Sterkte 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
Farmaceutische vorm Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Fles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE)
Verpakkingsgrootte 42 60 84 90
1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
alli 60 mg, harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere harde capsule bevat 60 mg orlistat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
De capsule heeft een donkerblauwe band rond het midden; de boven- en onderkant zijn turquoise en bedrukt met de tekst â alliâ.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
alli is geïndiceerd voor gewichtsverlies bij volwassenen met overgewicht (BMI ⥠28 kg/m2) en moet worden gebruikt in combinatie met een licht hypocalorisch dieet met verlaagd vetgehalte.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
De aanbevolen dosis voor alli is driemaal daags één capsule van 60 mg.
De capsule moet onmiddellijk voor, tijdens of uiterlijk één uur na iedere hoofdmaaltijd worden ingenomen met water.
Als de maaltijd wordt overgeslagen of geen vet bevat, dan dient de dosis orlistat niet te worden ingenomen.
Per 24 uur mogen er niet meer dan drie capsules van 60 mg worden ingenomen.
De behandeling dient niet langer te duren dan 6 maanden.
Patiënten die na twaalf weken met alli te zijn behandeld nog geen gewichtsverlies vertonen, dienen hun arts of een apotheker te raadplegen.
Mogelijk moet de behandeling worden gestaakt.
Dieet en lichaamsbeweging zijn belangrijke onderdelen van elk programma waarmee gewichtsverlies wordt beoogd.
Aanbevolen wordt om reeds vóór aanvang van de behandeling met alli met een voedings- en lichaamsbewegingprogramma te beginnen.
Tijdens de behandeling met orlistat moet de patiënt een gevarieerd en licht hypocalorisch dieet volgen, waarvan de calorische waarde voor circa 30% van vetten afkomstig is (ofwel minder dan 67 gram vet, uitgaande van 2.000 kcal/dag).
De dagelijkse inname van vet, koolhydraten en eiwitten dient over drie hoofdmaaltijden per dag verdeeld te worden.
Na afloop van de behandeling met alli moeten dieet en lichaamsbeweging worden voortgezet.
Speciale populaties
alli mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar, vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
2 Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor het gebruik van orlistat bij ouderen.
Het effect van orlistat bij patiënten met lever- en/of nierfunctiestoornissen is niet onderzocht.
Aangezien orlistat echter slechts minimaal wordt geabsorbeerd, hoeft de dosering bij ouderen en patiënten met lever- en/of nierfunctiestoornissen niet te worden aangepast.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen ⢠Gelijktijdige behandeling met ciclosporine (zie rubriek 4.5) ⢠Chronisch malabsorptiesyndroom ⢠Cholestase ⢠Zwangerschap (zie rubriek 4.6) ⢠Borstvoeding (zie rubriek 4.6) ⢠Gelijktijdige behandeling met warfarine of andere orale antistollingsmiddelen (zie de rubrieken 4.5 en 4.8)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De patiënten moeten worden geadviseerd zich te houden aan de aanbevolen voedingsaanbevelingen (zie rubriek 4.2).
Als orlistat wordt ingenomen bij een afzonderlijke maaltijd of bij voedsel met een hoog vetgehalte, kan dat de kans op bijwerkingen in het maagdarmkanaal vergroten (zie rubriek 4.8).
De behandeling met orlistat kan leiden tot verminderde opname van in vet oplosbare vitaminen (A, D, E en K) (zie rubriek 4.5).
Daarom dient de behandeling te worden aangevuld met een multivitaminepreparaat, in te nemen rond bedtijd.
Gewichtverlies kan samengaan met verbeterde metabolische regulering bij patiënten met diabetes.
Patiënten die geneesmiddelen tegen diabetes gebruiken, dienen een arts of apotheker te raadplegen voordat zij de behandeling met alli beginnen.
Het kan immers nodig zijn de dosis van hun antidiabeticum aan te passen.
Gewichtsverlies kan ook samengaan met verbetering van de bloeddruk en cholesterolwaarden.
Patiënten die geneesmiddelen tegen hypertensie of hypercholesterolemie gebruiken, dienen een arts of apotheker te raadplegen wanneer zij daarnaast ook alli gebruiken, voor het geval de dosering van deze geneesmiddelen moet worden aangepast.
Patiënten die amiodaron gebruiken, dienen een arts of apotheker te raadplegen voordat zij beginnen met de behandeling met alli (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten, die orlistat gebruiken, zijn gevallen bekend van rectale bloedingen.
Als dit verschijnsel zich voordoet, dient de patiënt een arts te raadplegen.
Het gebruik van een aanvullende anticonceptiemethode wordt aanbevolen, om mogelijk falen van orale contraceptiva dat kan optreden bij ernstige diarree te voorkomen (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ciclosporine
In een geneesmiddel-geneesmiddel interactiestudie is een afname van de plasmaconcentratie van ciclosporine waargenomen.
Een dergelijke afname werd ook in verschillende gevallen gemeld wanneer orlistat gelijktijdig werd toegediend.
Dit kan leiden tot vermindering van de immunosuppressieve werkzaamheid.
Het gelijktijdig gebruik van alli en cyclosporine is gecontra- indiceerd (zie rubriek 4.3).
3 Orale antistollingsmiddelen
Gebruik van orlistat in combinatie met warfarine of andere orale antistollingsmiddelen kan de internationale genormaliseerde verhoudings (INR) - waarden beïnvloeden (zie rubriek 4.8).
Het gelijktijdig gebruik van alli en warfarine of andere orale antistollingsmiddelen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Orale contraceptiva
Het ontbreken van een interactie tussen orlistat en orale contraceptiva is aangetoond in specifieke geneesmiddel-geneesmiddel interactiestudies.
Echter, orlistat kan indirect de beschikbaarheid van orale anticonceptiva doen afnemen en in sommige individuele gevallen leiden tot onverwachte zwangerschap.
Het gebruik van een aanvullende anticonceptiemethode wordt aanbevolen bij ernstige diarree (zie rubriek 4.4).
In vet oplosbare vitaminen
De behandeling met orlistat kan leiden tot verminderde absorptie van in vet oplosbare vitaminen (A, D, E en K).
Bij de overgrote meerderheid van de proefpersonen in klinische onderzoeken die maximaal vier hele jaren werden behandeld met orlistat bleef de concentratie van vitamine A, D, E en K en bèta-caroteen binnen de normale waarden.
Desalniettemin moet de patiënt worden aangeraden rond bedtijd een multivitaminepreparaat in te nemen, om een toereikende absorptie van vitaminen te garanderen (zie rubriek 4.4).
Acarbose
Aangezien er geen onderzoek is uitgevoerd naar de farmacokinetische interacties, wordt het gebruik van alli bij patiënten die ook acarbose gebruiken, niet aanbevolen.
Amiodaron
Bij een beperkt aantal gezonde vrijwilligers die orlistat ontvingen als concomiterende medicatie werd een afname waargenomen van de plasmaconcentratie van een enkelvoudige dosis amiodaron.
Over de klinische relevantie van dit effect bij patiënten die amiodaron gebruiken, is niets bekend.
Patiënten die amiodaron gebruiken moeten een arts of apotheker raadplegen voordat zij de behandeling met alli beginnen.
De dosis van amiodaron moet mogelijk aangepast worden tijdens het gebruik van alli.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling aan orlistat tijdens de zwangerschap.
In dierproeven zijn geen rechtstreekse of indirecte schadelijke effecten waargenomen op de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
alli is gecontra-indiceerd bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Aangezien niet bekend is of orlistat in de moedermelk wordt afgescheiden, is alli gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Orlistat heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
4 De meeste bijwerkingen van orlistat doen zich voor in het maagdarmkanaal en houden verband met de farmacologische eigenschap van het geneesmiddel dat het de absorptie van geconsumeerd vet verhindert.
De bijwerkingen in het maagdarmkanaal die zijn waargenomen in klinische onderzoeken naar orlistat 60 mg met een duur van anderhalf tot twee jaar waren veelal mild en van voorbijgaande aard.
Ze deden zich meestal voor in de beginperiode van de behandeling (binnen drie maanden) en traden bij de meeste patiënten slechts één keer op.
Een dieet, laag in vetgehalte, vermindert de kans op bijwerkingen in het maagdarmkanaal (zie rubriek 4.4).
In het overzicht hieronder staan de bijwerkingen gegroepeerd naar systeem orgaanclassificatie en frequentie.
Frequentie wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en onbekend (kan niet op basis van de beschikbare gegevens worden geschat).
De frequentie van bijwerkingen die zijn waargenomen bij gebruik van orlistat na het in de handel brengen is niet bekend, aangezien die bijwerkingen op vrijwillige basis werden gemeld door een populatie van onduidelijke omvang.
Hieronder worden voor iedere frequentieklasse de bijwerkingen vermeld, in afnemende volgorde van ernst.
Systeem Orgaanclassificatie en Frequentie Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerking
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Verlaagde protrombinewaarden en verhoogde INR-waarden (zie rubriek 4.3 en 4.5)
Niet bekend:
Psychische stoornissen
Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, bronchospasme, angio-oedeem, pruritus, uitslag en urticaria
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Bezorgdheidâ
Zeer vaak:
Olieachtige vlekken Winden met verlies van ontlasting Sterke defecatiedrang Vettige, olieachtige ontlasting Olieachtige lozing Flatulentie Zachte ontlasting
Vaak:
Buikpijn Faecale incontinentie Vloeibare ontlasting Verhoogde defecatie
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Diverticulitis Lichte rectale bloedingen (zie rubriek 4.4)
Niet bekend:
Hepatitis Cholelithiase Verhoogde transaminase- en alkalische fosfatase-
5 waarden Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend:
Pemphygus
â Het ligt voor de hand dat behandeling met orlistat bezorgdheid kan veroorzaken met het oog op, of gepaard gaande met bijwerkingen in het maagdarmkanaal.
4.9 Overdosering
In een onderzoek met enkelvoudige doses van 800 mg orlistat en meervoudige doses van maximaal 400 mg orlistat, driemaal daags gedurende vijftien dagen bij patiënten met normaal gewicht en patiënten met obesitas, zijn geen significante klinische effecten aangetoond.
Daarnaast werd orlistat gedurende zes maanden in drie maal dagelijkse doses van 240 mg toegediend bij patiënten met obesitas.
Voor de meeste gevallen van overdosering van orlistat, gemeld na het in de handel brengen, werden hetzij geen bijwerkingen gemeld, hetzij bijwerkingen gemeld vergelijkbaar met de bijwerkingen die voor aanbevolen doseringen van orlistat zijn gemeld.
In het geval van een overdosering moet medisch advies worden ingewonnen.
Bij een significante overdosering van orlistat wordt aanbevolen de patiënt gedurende 24 uur te observeren.
Uit onderzoek bij mensen en dieren is gebleken dat eventuele systemische effecten die zijn toe te schrijven aan de lipaseremmende eigenschappen van orlistat snel omkeerbaar zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Perifeer actieve producten ter bestrijding van overgewicht, ATC- code:
A08AB01.
Orlistat is een krachtige, specifieke en langwerkende remmer van gastrointestinale lipasen.
Het middel werkt in op het lumen van de maag en de dunne darm door een covalente binding aan te gaan met de actieve serine bindingsplaats van de maag- en pancreaslipasen.
Het gedeactiveerde enzym kan daardoor het voedingsvet, in de vorm van triglyceriden, niet hydroliseren tot absorbeerbare vrije vetzuren en monoglyceriden.
Op basis van klinisch onderzoek wordt geschat dat orlistat 60 mg driemaal daags de opname van circa 25% van het voedingsvet blokkeert.
Het gebruik van orlistat resulteert in een toename van fecaal vet vanaf 24 tot 48 uur na toediening.
Nadat de behandeling wordt gestaakt, keert het fecaal vetgehalte terug naar het niveau van voor de behandeling, doorgaans binnen 48 tot 72 uur.
Uit twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies onder volwassenen met een BMI van ⥠28 kg/m2 is gebleken dat orlistat 60 mg werkzaam is als het driemaal daags in combinatie met een hypocalorisch dieet met verlaagd vetgehalte wordt gebruikt.
De primaire parameter, verandering in lichaamsgewicht vanaf de baseline (moment van randomisering) werd beoordeeld op basis van verandering van lichaamsgewicht in de tijd (Tabel 1) en het percentage proefpersonen wier lichaamsgewicht met tenminste 5% of ten minste 10% was afgenomen (Tabel 2).
Hoewel het gewichtsverlies in beide studies gedurende twaalf behandelingsmaanden werd beoordeeld, vond het meeste gewichtsverlies gedurende de eerste zes maanden plaats.
6 Tabel 1:
Effect van 6 maanden behandeling op lichaamsgewicht t.o.v. baseline
Behandelingsgroep
N
Relatieve gemiddelde verandering (%)
Gemiddelde verandering (kg)
Onderzoek 1
Placebo
204
-3,24
-3,11
Orlistat 60 mg
216
-5,55
-5,20 a
Onderzoek 2
Placebo Orlistat 60 mg
183 191
-1,17 -3,66
-1,05 -3,59 a
Samengevoegde
Placebo
387
-2,20
-2,09
a
gegevens
Orlistat 60 mg
407
-4,60
-4,40 a
p < 0,001 versus placebo
Tabel 2:
Responsanalyse na 6 maanden
⥠5% verlies van lichaamsgewicht t.o.v. baseline (%) Placebo Orlistat 60 mg
⥠10% verlies van lichaamsgewicht t.o.v. baseline (%) Placebo Orlistat 60 mg
Onderzoek 1 Onderzoek 2 Samengevoegde gegevens
30,9 54,6 a 21,3 37,7 a 26,4 46,7 a
10,3 21,3 b 2,2 10,5 b 6,5 16,2 a
Vergelijking met placebo: a p < 0,001; b p < 0,01
Behalve gewichtsverlies bood orlistat 60 mg na een behandeling van 6 maanden ook nog andere belangrijke gezondheidsvoordelen.
De gemiddelde relatieve verandering van het totale cholesterol gehalte was -2,4% voor orlistat 60 mg (baseline 5,20 mmol/l) en +2,8% voor placebo (baseline 5,26 mmol/l).
De gemiddelde relatieve verandering van het LDL cholesterol gehalte was -3,5% voor orlistat 60 mg (baseline 3,30 mmol/l) en +3,8% voor placebo (baseline 3,41 mmol/l).
De gemiddelde buikomtrek was -4,5 cm voor orlistat 60 mg (baseline 103,7 cm) en -3,6 cm voor placebo (baseline 103,5 cm).
Alle vergelijkingen t.o.v. placebo waren statistisch significant.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Onderzoek bij vrijwilligers met normaal gewicht en met obesitas wijst op een minimale absorptie van orlistat.
De plasmaspiegel van intact orlistat was acht uur na orale toediening van orlistat 360 mg niet meetbaar (< 5 ng/ml).
Meer in het algemeen kon orlistat bij therapeutische doses slechts sporadisch onveranderd in het plasma worden aangetoond en alleen in extreem lage concentraties (< 10 ng/ml of 0,02 µmol).
Er waren evenmin aanwijzingen voor accumulatie; ook dit wijst op minimale absorptie.
Distributie
Het distributievolume kan niet worden bepaald, omdat het werkzame bestanddeel nauwelijks wordt geabsorbeerd en geen gedefinieerde systemische farmacokinetische eigenschappen heeft.
In vitro wordt orlistat voor meer dan 99% gebonden aan plasma-eiwitten (in hoofdzaak lipoproteïnen en albumine).
Orlistat verdeeld zich slechts minimaal over erythrocyten.
Metabolisme
De resultaten van dierproeven wijzen uit dat het metabolisme van orlistat voornamelijk lijkt plaats te vinden in de wand van het maagdarmkanaal.
Uit een studie onder patiënten met obesitas bleek dat van het minimale deel van de dosis dat wel systemisch werd geabsorbeerd, twee belangrijke metabolieten
7 M1(4-atoom lactonring, gehydrolyseerd) en M3 (M1 met een afgesplitst N-formylleucinedeel) circa 42% van de totale plasmaconcentratie voor hun rekening namen.
M1 en M3 hebben een open bètalactonring en vertonen een extreem zwakke lipaseremmende werking (respectievelijk 1.000 en 2.500 zwakker dan orlistat).
Vanwege die lage lipaseremmende werking en de lage plasmaconcentraties bij therapeutische doses (respectievelijk gemiddeld 26 ng/ml en 108 ng/ml) gelden deze metabolieten farmacologisch gezien als onbetekenend.
Uitscheiding
Uit onderzoek bij proefpersonen met normaal gewicht en met obesitas is gebleken dat het deel van de werkzame stof dat niet wordt geabsorbeerd, voornamelijk met de feces wordt uitgescheiden.
Circa 97% van de toegediende dosis werd via de feces uitgescheiden, waarvan 83% in de vorm van onveranderd orlistat.
De cumulatieve renale uitscheiding van de totale hoeveelheid orlistat bedroeg < 2% van de betreffende dosis.
Complete uitscheiding (zowel fecaal als renaal) werd na drie tot vijf dagen vastgesteld.
Qua beschikbaarheid van orlistat lijkt er geen verschil te bestaan tussen vrijwilligers met normaal gewicht en met obesitas.
Orlistat, M1 en M3 worden alle via de gal uitgescheiden.
5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule Microkristallijne cellulose (E460) Natriumzetmeelglycolaat Povidon (E1201) Natriumlaurylsulfaat Talk.
Omhulsel capsule Gelatine Indigokarmijn (E132) Titaandioxide (E171) Natriumlaurylsulfaat Sorbitaanmonolauraat.
Inkt van bedrukking op capsule Schellak IJzeroxide zwart (E172) Propyleenglycol.
Band Gelatine Polysorbaat 80 Indigokarmijn (E132).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
8 Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Twee jaar.
Gooi capsules weg die langer dan een maand in het meeneemdoosje zijn bewaard.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij het bewaren
Niet bewaren boven 25°C.
De verpakking zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flesje van HDPE met kindveilige sluiting, met 42, 60, 84 of 90 harde capsules.
Het flesje bevat 2 gesealde cilindertjes met silica gel als droogmiddel.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Ieder pakket bevat een meeneemdoosje van polystyrolhars / polyurethaan (Shuttle) waarin drie capsules kunnen worden bewaard.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Limited Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/401/007-0010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
23 juli 2007 Datum van laatste herziening:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
9 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGAVE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGAVE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgave
alli 60 mg harde capsules:
Famar S.A., 49 KM Athens-Lamia, 190 11 Avlona, Griekenland.
Catalent UK Packaging Limited, Sedge Close, Headway, Great Oakley, Corby, Northamptonshire NN18 8HS, Verenigd Koninkrijk.
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
alli 60 mg harde capsules:
Niet aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet zich ervan verzekeren dat het systeem voor geneesmiddelenbewaking, zoals uiteengezet in de module 1.8.1. van de versie van juli 2007 van de Aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, van kracht is en functioneert voordat en terwijl het product in de handel is.
Risico-beheersplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich ertoe de onderzoeken en overige activiteiten voor geneesmiddelenbewaking uit te voeren die zijn uiteengezet in het Plan voor geneesmiddelenbewaking, zoals is overeengekomen in de versie van oktober 2008 van het Risico- beheersplan dat is beschreven in module 1.8.2. van de Aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het Risico-beheersplan die zijn overeengekomen met het CHMP.
In overeenstemming met de richtlijn van het CHMP voor risico-beheerssystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik moet het bijgewerkte Risico-beheersplan tegelijk worden ingediend met het volgende periodieke rapport m.b.t. de veiligheid van geneesmiddelen.
Daarnaast moet een bijgewerkt Risico-beheersplan worden ingediend ⢠Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige Veiligheidsspecificatie, het huidige Plan voor geneesmiddelenbewaking of de huidige activiteiten voor risicominimalisatie ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of risicominimalisatie) ⢠Op verzoek van EMEA
11 PSURS De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal 6-maandelijkse PSURs indienen gedurende één jaar na het besluit van de commissie op de uitbreidingsaanvraag voor alli 60 mg harde capsules, daarna jaarlijks gedurende 2 jaar en daarna elke drie jaar.
12 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
13 A.
ETIKETTERING
14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE KARTON WIKKEL, 42, 60, 84 of 90 CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
alli 60 mg harde caspules Orlistat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere harde capsule bevat 60 mg orlistat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Deze verpakking bevat:
Flesje met 42 harde capsules Flesje met 60 harde capsules Flesje met 84 harde capsules Flesje met 90 harde capsules
Meeneemdoosje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Orale inname.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
15 Niet bewaren boven 25°C.
De verpakking zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Limited Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/401/007-0010
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel niet op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Helpt om gewicht te verliezen
Kan u helpen om meer af te vallen dan alleen met diëten.
alli wordt gebruikt om gewicht te verliezen in combinatie met een dieet met verminderde calorie- en vetinname voor volwassenen van 18 jaar en ouder, die aan overgewicht lijden.
Het is klinisch bewezen dat alli helpt om meer af te vallen dan met diëten alleen.
De capsules werken alleen in het spijsverteringskanaal.
Het stopt de opname van ongeveer een kwart van het vet dat u via uw voedsel binnenkrijgt.
Dit vet verlaat uw lichaam en kan mogelijk een effect hebben op uw stoelgang.
Volg een dieet met verlaagde vetinname om deze effecten onder controle te houden.
Om te kijken of alli geschikt is voor u, moet u uw lengte opzoeken in deze tabel.
Als u minder weegt dan het gewicht vermeld voor uw lengte, dient u alli niet te gebruiken.
16
Lengte
Gewicht
1,50m
63kg
1,55m 1,60m 1,65m 1,70m 1,75m 1,80m 1,85m 1,90m
67,25kg 71,75kg 76,25kg 81kg 85,75kg 90,75kg 95,75kg 101kg
Aan overgewicht lijden, verhoogt uw risico op het ontwikkelen van enkele ernstige gezondheidsproblemen zoals diabetes en hartkwalen.
U dient uw arts te bezoeken voor een controle- onderzoek.
Niet te gebruiken:
⢠⢠⢠⢠⢠⢠â¢
als u jonger bent dan 18. als u zwanger bent of borstvoeding geeft. als u ciclosporine inneemt. als u allergisch bent voor orlistat of voor één van de andere bestanddelen. als u lijdt aan cholestase (conditie waarin de galuitscheiding door de lever geblokkeerd is). als u problemen hebt met het opnemen van voedsel (chronisch malabsorptiesyndroom). als u warfarine of andere medicijnen gebruikt om het bloed te verdunnen.
Vraag
raad
aan uw arts of apotheker voordat u alli gaat gebruiken:
⢠â¢
als u amiodaron gebruikt voor hartritmestoornissen. als u een medicijn gebruikt voor diabetes.
Vraag
raad
aan uw arts of apotheker wanneer u alli gebruikt:
⢠â¢
als u een medicijn gebruikt voor hoge bloeddruk. als u een medicijn gebruikt voor hoge cholesterol.
Hoe te gebruiken:
⢠⢠â¢
één capsule heel doorslikken met water, drie keer per dag bij iedere maaltijd die vet bevat. neem niet meer dan drie capsules per dag. het is aan te raden eenmaal per dag bij het slapengaan een vitaminesupplement te nemen (dat de vitamines A, D, E en K bevat).
â¢
u dient alli niet langer dan 6 maanden te gebruiken.
www.xxx.xx
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
alli 60 mg
17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BINNENSTE KARTON, 42, 60, 84 of 90 CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
alli 60 mg harde caspules Orlistat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere harde capsule bevat 60 mg orlistat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Deze verpakking bevat:
Flesje met 42 harde capsules Flesje met 60 harde capsules Flesje met 84 harde capsules Flesje met 90 harde capsules
Meeneemdoosje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees de bijsluiter voor gebruik.
Orale inname.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25°C.
De verpakking zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
18 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Limited Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/401/007-0010
13.
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel niet op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Helpt om gewicht te verliezen Kan u helpen om meer af te vallen dan alleen met diëten.
alli wordt gebruikt om gewicht te verliezen in combinatie met een dieet met verminderde calorie- en vetinname voor volwassenen van 18 jaar en ouder, die aan overgewicht lijden.
Het is klinisch bewezen dat alli helpt om meer af te vallen dan met diëten alleen.
De capsules werken alleen in het spijsverteringskanaal.
Het stopt de opname van ongeveer een kwart van het vet dat u via uw voedsel binnenkrijgt.
Dit vet verlaat uw lichaam en kan mogelijk een effect hebben op uw stoelgang.
Volg een dieet met verlaagde vetinname om deze effecten onder controle te houden.
Hoe te gebruiken:
⢠⢠â¢
één capsule heel doorslikken met water, drie keer per dag bij iedere maaltijd die vet bevat. neem niet meer dan drie capsules per dag. het is aan te raden eenmaal per dag bij het slapengaan een vitaminesupplement te nemen (dat de vitamines A, D, E en K bevat).
â¢
u dient alli niet langer dan 6 maanden te gebruiken.
Bezoek www.xxx.xx voor meer informatie over het alli programma om af te vallen.
19 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
LABEL OP HET FLESJE, 42, 60, 84 of 90 CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
alli 60 mg harde caspules Orlistat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere harde capsule bevat 60 mg orlistat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
42 harde capsules 60 harde capsules 84 harde capsules 90 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Orale inname.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25°C.
De verpakking zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
21 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Limited Glaxo Wellcome house Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/401/007-0010
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel niet op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Helpt om gewicht te verliezen Volwassenen, vanaf 18 jaar, die aan overgewicht lijden.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
MEENEEMDOOSJE (SHUTTLE)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
alli 60 mg capsules Orlistat Orale inname
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Geschikt voor 3 capsules.
6.
OVERIGE
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet bewaren boven 25°C.
Gooi de capsules weg die langer dan een maand in dit doosje zijn bewaard.
23 B.
BIJSLUITER
24 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
alli 60 mg harde capsules Orlistat
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door, want deze bevat belangrijke informatie voor u.
Dit geneesmiddel kan zonder voorschrift verkregen worden.
Desondanks moet u het zorgvuldig innemen om een goed resultaat te bereiken. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Als u na 12 weken gebruik van alli geen gewicht verliest, bezoek dan uw arts of apotheker voor advies.
Mogelijk dient u te stoppen met het gebruik van alli. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is alli en waarvoor wordt het gebruikt
⢠â¢
Het risico van aan overgewicht lijden Hoe alli werkt
2.
Wat u moet weten voordat u alli inneemt
⢠⢠⢠⢠⢠â¢
Neem alli niet in Wees extra voorzichtig met alli Inname met andere geneesmiddelen Inname van alli met voedsel en drank Zwangerschap en borstvoeding Rijvaardigheid en het gebruik van machines
3.
Hoe wordt alli ingenomen
â¢
Voorbereiding op afvallen o Kies uw begindatum o Bepaal hoeveel u wilt afvallen o Bepaal uw streefwaarden voor calorieën en vet
â¢
Inname van alli o Volwassenen van 18 jaar en ouder o Hoe lang moet ik alli innemen o Als u teveel alli heeft ingenomen o Als u vergeet alli in te nemen
4.
Mogelijke bijwerkingen
⢠⢠⢠⢠â¢
Ernstige bijwerkingen Zeer vaak voorkomende bijwerkingen Vaak voorkomende bijwerkingen In bloedonderzoek waargenomen effecten Leren omgaan met voedingsgerelateerde behandelingseffecten
5.
Hoe bewaart u alli 6.
Aanvullende informatie
⢠⢠⢠â¢
Wat bevat alli Hoe ziet alli er uit en wat is de inhoud van de verpakking Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Verdere nuttige informatie
1.
WAT IS alli EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
alli wordt gebruikt om gewicht te verliezen, voor volwassenen van 18 jaar of ouder die aan overgewicht lijden en een body mass index (BMI) hebben van 28 of hoger. alli moet worden gebruikt in combinatie met een dieet met verminderde calorie- en vetinname.
25 De BMI is een methode waarmee u kunt vaststellen of u een gezond lichaamsgewicht hebt of te zwaar bent in verhouding tot uw lengte.
Met behulp van de onderstaande tabel kunt u bepalen of u lijdt aan overgewicht en of alli voor u het juiste middel is.
Zoek in de tabel uw lichaamslengte.
Weegt u minder dan het gewicht dat naast uw lengte staat vermeldt, dan moet u geen alli gebruiken.
Lengte
Gewicht
1,50 m
63 kg
1,55 m 1,60 m 1,65 m 1,70 m 1,75 m 1,80 m 1,85 m 1,90 m
67,25 kg 71,75 kg 76,25 kg 81 kg 85,75 kg 90,75 kg 95,75 kg 101 kg
Het risico van aan overgewicht lijden
Aan overgewicht lijden, verhoogt uw risico op het ontwikkelen van enkele ernstige gezondheidsproblemen zoals diabetes en hartkwalen.
Bij deze aandoeningen hoeft u zicht niet altijd ziek te voelen.
Dus u dient een afspraak te maken bij uw arts voor een algemeen gezondheidsonderzoek.
Hoe alli werkt
Het actieve bestanddeel in alli is ontworpen om zich te richten op het vet in uw spijsverteringskanaal.
Het zorgt ervoor dat circa een kwart van al het vet in uw maaltijden niet wordt geabsorbeerd.
Het niet- geabsorbeerde vet verlaat uw lichaam met de ontlasting.
Mogelijk ervaart u voedingsgerelateerde behandelingseffecten(zie Hoofdstuk 4).
Het is belangrijk dat u een dieet met verlaagd vetgehalte volgt om die bijwerkingen tegen te gaan.
Als u dat doet, zal de werking van de capsules uw inspanningen bijstaan doordat het u helpt méér af te vallen dan met alleen een dieet.
Voor iedere 2 kg gewichtsafname door een dieet kan alli u nog eens 1 kg extra laten afvallen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U alli INNEEMT
Neem alli niet in
⢠Als u jonger bent dan 18. ⢠Als u zwanger bent of borstvoeding geeft. ⢠Als u ciclosporine inneemt, gebruikt na een orgaantransplantatie, ter bestrijding van ernstige reumatoïde artritis en bepaalde ernstige huidaandoeningen. ⢠Als u warfarine of andere bloedverdunners gebruikt. ⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor orlistat of voor één van de andere bestanddelen van alli: zie Hoofdstuk 6 voor nadere informatie. ⢠Als u lijdt aan cholestase (een aandoening waarin de galuitscheiding door de lever geblokkeerd is). ⢠Als een arts heeft vastgesteld dat u lijdt aan het zg. chronisch malabsorptiesyndroom (problemen met de opname van voedsel).
Wees extra voorzichtig met alli
26 Als u lijdt aan diabetes.
Vertel dit aan uw arts; mogelijk moet uw medicatie tegen diabetes worden aangepast.
Inname met andere geneesmiddelen
Het is mogelijk dat alli invloed heeft op andere geneesmiddelen die u moet innemen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
U moet alli niet innemen in combinatie met de volgende geneesmiddelen: ⢠Ciclosporine: ciclosporine wordt gebruikt na orgaantransplantaties, bij ernstige reumatoïde artritis en bepaalde ernstige huidaandoeningen. ⢠Warfarine of andere bloedverdunners.
De anticonceptiepil en alli: ⢠Als u ernstige diarree krijgt, kan dat de effectiviteit van de pil verminderen.
Gebruik daarom bij ernstige diarree een extra voorbehoedsmiddel.
Multivitamines en alli: ⢠U moet iedere dag een multivitaminetablet innemen. alli kan de opname van bepaalde vitamines in uw lichaam verminderen.
De multivitaminetablet moet de vitamines A, D, E en K bevatten.
U dient de multivitaminetablet in te nemen voor het naar bed gaan, op het moment dat u alli niet inneemt, om er zeker van te zijn dat de vitaminen geabsorbeerd worden.
Raadpleeg uw arts of apotheker voordat u alli inneemt als u ook de onderstaande middelen gebruikt: ⢠Amiodaron, bij hartritmestoornissen. ⢠Acarbose, bij diabetes.
Als u alli inneemt, raadpleeg dan uw arts: ⢠Als u een geneesmiddel tegen hoge bloeddruk gebruikt: mogelijk moet de dosis daarvan worden aangepast. ⢠Als u een cholesterolverlagend geneesmiddel gebruikt: mogelijk moet de dosis daarvan worden aangepast.
Inname van alli met voedsel en drank
alli moet worden gebruikt in combinatie met een dieet met verminderde calorie- en vetinname.
Probeer al voor de behandeling met dit dieet te beginnen.
Zie Overige nuttige informatie op de blauwe pagina's van Hoofdstuk 6 voor informatie om de streefwaarden voor calorie- en vetinname te bepalen.
Neem alli steeds rond etenstijd in.
Dit betekent normaal gesproken dus een capsule bij het ontbijt, bij de lunch en bij het avondeten.
Als u een maaltijd overslaat of een maaltijd gebruikt die geen vet bevat, dan moet u geen capsule innemen. alli werkt alleen als het voedsel een zekere hoeveelheid vet bevat.
Neem bij een vetrijke maaltijd niet meer dan de aanbevolen dosis.
Als u de capsule inneemt in combinatie met te vet voedsel, verhoogt dat uw kans op voedingsgerelateerde behandelingseffecten (zie Hoofdstuk 4).
Zolang u alli inneemt moet u vetrijke maaltijden dan ook zoveel mogelijk vermijden.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u alli niet innemen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet aangetoond dat alli de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.
3.
HOE WORDT alli INGENOMEN 27 Voorbereiding op afvallen
1.
Kies uw begindatum
Bepaal vooraf op welke dag u met de capsules wilt beginnen.
Voordat u begint met het innemen van de capsules moet u al beginnen met uw dieet met verminderde calorie- en vetinname en uw lichaam enige dagen de tijd geven om aan uw nieuwe eetgewoonten te wennen.
Houd in een voedingsdagboek bij wat u hebt gegeten.
Een voedingsdagboek is effectief, omdat deze u bewust maakt van wat u eet, hoeveel u eet en geeft een goede basis voor veranderingen.
2.
Bepaal hoeveel u wilt afvallen
Bepaal hoeveel u wilt afvall en en stel uw streefgewicht vast.
Een realistisch streven is een gewichtsafname van 5 tot 10 procent ten opzichte van uw aanvangsgewicht.
De hoeveelheid in gewicht die u verliest kan variëren van week tot week.
Het is het beste om geleidelijk en gestaag af te vallen, in een tempo van ongeveer 0,5 kg per week.
3.
Bepaal uw streefwaarden voor calorieën en vet
Om met succes af te vallen moet u twee dagelijkse streefwaarden vaststellen: één voor calorieën en één voor vet.
Zie voor nader advies de Overige nuttige informatie op de blauwe pagina's van Hoofdstuk 6.
Inname van alli
Volwassenen van 18 jaar en ouder ⢠Neem drie maal per dag een capsule in. ⢠Neem alli in rond etenstijd.
Dat betekent normaal gesproken een capsule bij het ontbijt, bij de lunch en bij het avondeten.
Zorg bij de drie hoofdmaaltijden steeds voor een gevarieerde voeding met een verlaagd calorie- en vetgehalte. ⢠Als u een maaltijd overslaat of als de maaltijd geen vet bevat, dan moet u geen capsule innemen. alli werkt alleen als de maaltijd een zekere hoeveelheid vet bevat. ⢠Neem alli kort voor, tijdens of uiterlijk een uur na de maaltijd in. ⢠U moet de capsule in zijn geheel inslikken met water. ⢠Neem nooit meer dan drie capsules per dag in. ⢠U kunt uw dagelijkse dosis alli bewaren in het meeneemdoosje (Shuttle) dat is bijgesloten in dit pakket.
⢠Eet maaltijden met een verlaagd vetgehalte, om het risico op voedselgerelateerde behandelingseffecten te verminderen (zie Hoofdstuk 4). ⢠Probeer al meer te gaan bewegen voordat u met alli begint.
Bewegen is een belangrijk onderdeel van ieder afvalprogramma.
Vergeet niet eerst uw arts te raadplegen, als u nog niet eerder aan lichaamsbeweging hebt gedaan. ⢠Blijf bewegen tijdens het gebruik van alli en ook nadat u met alli bent gestopt.
Hoe lang moet ik alli innemen?
⢠U mag alli maximaal zes maanden innemen. ⢠Als u na 12 weken nog niet bent afgevallen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Mogelijk moet u stoppen met het innemen van alli. ⢠Als u wilt afvallen, heeft het niet veel zin om uw voedingsgewoonten korte tijd te veranderen en vervolgens weer te vervallen in uw oude gewoonten.
Mensen die blijvend afvallen kiezen voor een andere levenswijze.
Veranderingen in hun voedings- en bewegingspatronen maken daar deel van uit.
28 Als u teveel alli heeft ingenomen
Neem niet meer dan drie capsules per dag in.
Als u te veel capsules hebt ingenomen, neem dan zo snel mogelijk contact op met een arts.
Als u vergeet alli in te nemen
Als u een capsule hebt overgeslagen: ⢠Als u minder dan een uur geleden voor het laatst een hoofdmaaltijd hebt gehad, neem de capsule dan alsnog in. ⢠Neem de overgeslagen capsule niet meer in als u langer dan een uur geleden uw laatste hoofdmaaltijd hebt gehad.
Wacht tot het weer etenstijd is en neem dan zoals gebruikelijk de volgende capsule in.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan alli bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meeste veel voorkomende bijwerkingen die gerelateerd zijn aan alli (zoals winderigheid met of zonder olieachtige afscheiding, plotselinge aandrang tot ontlasting of hogere frequentie van stoelgang en zachte ontlasting) worden veroorzaakt door de manier waarop alli werkt (zie Hoofdstuk 1).
Eet minder vet voedsel om deze voedingsgerelateerde behandelingseffecten onder controle te houden.
Ernstige bijwerkingen Het is niet bekend hoe vaak deze bijwerkingen optreden
Ernstige allergische reacties ⢠Tekenen van een ernstige allergische reactie zijn onder meer: ernstige ademhalingsmoeilijkheden, zweten, uitslag, jeuk, opgezwollen gezicht, verhoogde hartslag, instorten.
Neem geen capsules meer in.
Zoek onmiddellijk medische hulp.
Andere ernstige bijwerkingen ⢠Bloed bij de ontlasting (uit uw rectum) ⢠Diverticulitis (ontsteking van de dikke darm).
Mogelijke symptomen zijn pijn in de onderbuik, met name aan de linkerkant, mogelijk gepaard gaande met koorts en verstopping. ⢠Blaren op de huid (waaronder blaren die openspringen) ⢠Ernstige maagpijn, veroorzaakt door galstenen ⢠Hepatitis (leverontsteking).
Mogelijke symptomen zijn een gelige huid en ogen, jeuk, maagpijn en een gevoelige lever.
Neem geen capsules meer in.
Als een van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan uw arts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen die alli innemen ⢠Winderigheid (flatulentie), met of zonder olieachtige afscheiding. ⢠Plotselinge aandrang tot ontlasting ⢠Vettige of olieachtige ontlasting ⢠Zachte ontlasting Als een van deze mogelijke bijwerkingen ernstig of problematisch wordt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 van de 10 personen die alli innemen ⢠Maagpijn (pijn in de onderbuik) ⢠Incontinentie (stoelgang)
29 ⢠Losse of vloeibare ontlasting ⢠Hogere frequentie van de stoelgang ⢠Bezorgdheid Als een van deze mogelijke bijwerkingen ernstig of problematisch wordt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In bloedonderzoek waargenomen effecten Het is niet bekend hoe vaak deze effecten voorkomen. ⢠Verhoogde waarden voor sommige leverenzymen ⢠Effecten op de bloedstolling bij mensen die warfarine of andere bloedverdunners gebruiken Vertel uw arts in het geval van een bloedonderzoek dat u alli gebruikt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Leren omgaan met voedingsgerelateerde behandelingseffecten
De meest voorkomende bijwerkingen houden verband met de manier waarop de capsules werken en zijn het gevolg van de afscheiding van het vet uit uw lichaam.
Deze bijwerkingen doen zich voor tijdens de eerste weken van de kuur, voordat u mogelijk heeft kunnen leren het vet in uw voedsel te verminderen.
Deze voedingsgerelateerde behandelingseffecten kunnen een teken zijn dat u meer vet hebt gegeten dan eigenlijk had moeten doen.
U kunt deze voedingsgerelateerde behandelingseffecten gaandeweg leren te verminderen door zich aan de volgende richtlijnen te houden: ⢠Start met uw dieet met verlaagd vetgehalte enkele dagen tot een week voordat u begint met de inname van de capsules. ⢠Probeer het vetgehalte van uw lievelingsvoedingsmiddelen te achterhalen, en bepaal de grootte van de porties die u eet.
Als u weet hoeveel u eet, loopt u minder kans uw streefwaarde voor vet te overschrijden. ⢠Verdeel de maximale hoeveelheid vet gelijkmatig over de verschillende maaltijden per dag.
U moet uw vet- en calorieëntegoed niet â opsparenâ om zich vervolgens te buiten te gaan aan een vetrijk maal of dessert (wat u in andere afvalprogrammaâ s mogelijk wel hebt gedaan). ⢠De meeste mensen die deze effecten ervaren vinden dat zij hiermee om kunnen gaan en onder controle kunnen houden door hun voeding aan te passen.
Maak u geen zorgen als deze problemen zich niet bij u voordoen.
Dat betekent niet dat de capsules niet werken.
5.
HOE BEWAART U alli
⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Gebruik alli niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. ⢠Niet bewaren boven 25°C. ⢠De verpakking zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht. ⢠Het flesje bevat twee gesloten patronen met silicagel om de capsules droog te houden.
Houd die patronen in het flesje.
Slik ze niet in. ⢠U kunt uw dagelijkse dosis alli ook bewaren in het blauwe meeneemdoosje (Shuttle), dat deel uitmaakt van dit pakket.
Capsules die langer dan een maand in het meeneemdoosje hebben gezeten, moet u weggooien.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat alli
30 Het werkzame bestanddeel is orlistat.
Elke harde capsule bevat 60 mg orlistat.
De andere bestanddelen zijn: ⢠Vulling van de capsule: microkristallijne cellulose (E460), natriumzetmeelglycolaat, povidon (E1201), natriumlaurylsulfaat, talk. ⢠Omhulsel van de capsule: gelatine, indigokarmijn (E132), titaandioxide (E171), natrium laurylsulfaat, sorbitaanmonolauraat, zwarte inkt (schellak, ijzeroxide zwart (E172), propyleenglycol). ⢠Band rond de capsule: gelatine, polysorbaat 80, indigokarmijn (E132).
Hoe ziet alli er uit en wat is de inhoud van de verpakking
alli capsules hebben een turquoise boven- en onderkant met een donkerblauwe band rond het midden, bedrukt met de tekst "alli".
alli is verkrijgbaar in verpakkingen van 42, 60, 84 en 90 capsules.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingen in alle landen verkrijgbaar.
U kunt uw dagelijkse dosis alli meenemen in het blauwe meeneemdoosje (Shuttle), die deel uitmaakt van dit pakket.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Glaxo Group Limited, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Famar, 190 11 Avlona, Griekenland Catalent UK Packaging Limited, Sedge Close, Headway, Great Oakley, Corby, Northamptonshire NN18 8HS, Verenigd Koninkrijk.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
U kunt ook uw landspecifieke website bezoeken voor verdere informatie met betrekking tot het alli gewichtsverlies-programma.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Consumer Healthcare s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2656 2900 www.alli.be
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Consumer Healthcare s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 2656 2900 www.alli.be
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐонÑÑмÑÑ Ð¥ÐµÐ»ÑкеÑÑ Teл.: + 359 2 953 10 34 www.alli.bg
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Consumer Healthcare Tel.: + 36 1 225 5800 www.alliprogram.hu
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 [email protected] www.alli.cz
Malta GlaxoSmithKline (Malta) Limited Tel: + 356 21 238131 www.alli.com.mt
31 Danmark GlaxoSmithKline Consumer Healthcare A/S Tlf: + 45 44 86 86 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline Consumer Healthcare BV Tel: + 31 (0)30 6938780 [email protected]
www.alliplan.dk
www.xxx.xx
Deutschland GlaxoSmithKline Consumer Healthcare GmbH & Co.
KG, Tel:
0049 (0) 180 3 63462554
Norge GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Tlf: + 47 22 70 22 01 [email protected]
www.alliprogramm.de
www.alliplan.no
Eesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 979 [email protected] www.alli.gsk.ee
GlaxoSmithKline Markenartikel GmbH Tel:
0043 (0) 512 / 390 110-40 www.alliprogramm.at
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Î.
ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 266, 152 32 ΧαλάνδÏι ÎÎ»Î¬Î´Î¿Ï ÎÎ.ΣΥ.ΦΠ& ÎαÏαναλÏÏικÏν
Polska GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 96 00
Î ÏοÏÏνÏÏν, ÎÏδÏοÏ
3, 152 32 ΧαλάνδÏι Τηλ: + 30 210 68 82 362
www.alli.pl
www.alli.gr
España GlaxoSmithKline Consumer Healthcare, S.A.
Tel: + 34 902 014 400
Portugal GlaxoSmithKline Consumer Healthcare â Produtos para a Saúde e Higiene, Lda.
Tel:
800201343
www.alli.com.es
[email protected]
www.alli.pt
France GlaxoSmithKline Santé Grand Public Tél.: + 33 (0)1 39 17 80 00
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 40 21 302 8 208
www.alliprogramme.fr
www.alli.ro
Ireland GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 495 5000 www.alli.ie
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 66 www.alli.si
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi: + 354 540 8000
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 [email protected]
www.alli.sk
32 Italia GlaxoSmithKline Consumer Healthcare S.p.A.
Tel: + 39 02 38062020
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Consumer Healthcare Puh/Tel: +358 (0)10 30 30 625
www.alli.it
[email protected]
www.alliplan.fi
ÎÏÏÏÎ¿Ï Î§.Î.ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï & Σία ÎÏδ, Τ.Î.
24018, 1700 ÎεÏ
κÏÏία Tηλ. +357 22 741 741
Sverige GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Tel:
020 363 636 [email protected]
www.alli.com.cy
www.alliplan.se
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Tel: + 44 (0)500 888 878 (Freephone) [email protected]
www.alli.com.lv
www.alli.co.uk
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 [email protected]
www.alli.lt
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
VERDERE NUTTIGE INFORMATIE
Het risico van aan overgewicht lijden
Overgewicht heeft gevolgen voor uw gezondheid en verhoogt uw risico op ernstige gezondheidsproblemen, zoals: ⢠Hoge bloeddruk ⢠Diabetes ⢠Hartziekten ⢠Beroerte ⢠Bepaalde vormen van kanker ⢠Osteoartritis Raadpleeg uw arts over het risico dat u loopt op deze aandoeningen.
Het belang van gewicht verliezen
In gewicht afvallen en het handhaven van het gewichtsverlies, zoals door uw voeding te verbeteren en uw lichamelijke activiteiten te verhogen, kan helpen het risico op ernstige gezondheidsproblemen te verminderen en uw gezondheid te verbeteren.
33 Handige tips m.b.t. uw streefwaarden voor calorieën en vetopname tijdens het gebruik van alli
alli moet worden gebruikt in combinatie met een dieet met verminderde calorie- en vetinname.
De capsules voorkomen dat een deel van het vet dat u inneemt, wordt geabsorbeerd.
U kunt gewoon producten uit alle hoofd voedselcategorieën blijven eten.
U moet goed letten op de hoeveelheid calorieën en vet die u binnenkrijgt, maar het is ook belangrijk om te zorgen voor een gevarieerde voeding.
Kies voor maaltijden met een reeks verschillende voedingsstoffen en probeer er een gewoonte van te maken om voor lange termijn gezond te blijven eten.
Waarom streefwaarden voor calorieën en vet zo belangrijk zijn
Calorieën zijn een maat voor de energiebehoefte van uw lichaam.
Ze worden soms ook kilocalorieën of kcal genoemd.
Energie wordt soms ook gemeten in kilojoules, wat u soms ook terug kan vinden op etiketten van levensmiddelen. ⢠De streefwaarde voor calorieën is het maximum aantal calorieën dat u per dag binnenkrijgt.
Zie voor meer informatie de tabel hieronder. ⢠Uw streefwaarde voor vet is het maximum aantal gram vet dat u per maaltijd binnenkrijgt.
De streefwaarde voor vet wordt op dezelfde manier vastgesteld als de streefwaarde voor calorieën zoals hieronder aangegeven. ⢠Vanwege de manier waarop de capsules werken is het essentieel dat u zich goed aan uw streefwaarde voor vet houdt.
Doordat u alli gebruikt, zal uw lichaam meer vet doorlaten.
Als u evenveel vet blijft eten als voorheen, kan uw lichaam dat mogelijk niet aan.
Als u zich houdt aan uw streefwaarde voor vet, kunt u maximaal afvallen en de voedingsgerelateerde behandelingseffecten tot een minimum beperken. ⢠Probeer geleidelijk en gestaag af te vallen, circa 0,5 kg per week is ideaal.
Uw streefwaarde voor calorieën bepalen
De streefwaarden in de tabel hieronder zijn zodanig berekend dat ze leiden tot een inname van circa 500 calorieën minder dan de hoeveelheid die u nodig hebt om uw huidige gewicht te handhaven.
Dat zijn bij elkaar zoâ n 3.500 calorieën minder per week: ongeveer de hoeveelheid calorieën in 0,5 kg vet.
Om geleidelijk en gestaag circa 0,5 kg per week af te vallen hoeft u zich dus alleen maar te houden aan uw streefwaarde voor calorieën, zonder dat u het gevoel krijgt dat u te weinig eet.
Het wordt niet aangeraden minder dan 1.200 calorieën per dag te eten.
Om uw streefwaarde voor calorieën te kunnen bepalen, moet u weten hoe actief u bent.
Hoe meer beweging, hoe hoger uw streefwaarde voor calorieën. ⢠â Weinig beweging "betekent dat u weinig of geen beweging krijgt door middel van lopen, traplopen, tuinieren of een andere dagelijkse lichamelijke activiteit. â¢" Matige beweging "betekent dat u met uw lichaamsbeweging per dag circa 150 cal verbrandt, bijvoorbeeld door 3 km te lopen, 30 tot 45 minuten te tuinieren of in 15 minuten 2 km te joggen.
Kies het niveau van lichaamsbeweging dat het best overeenkomt met uw dagelijkse activiteiten.
Als u niet weet welk niveau u moet kiezen, kies dan weinig beweging.
34 Vrouwen Weinig beweging
Minder dan 68,1 kg 68,1 kg tot 74,7 kg 74,8 kg tot 83,9 kg 84,0 kg of meer
1.200 calorieën 1.400 calorieën 1.600 calorieën 1.800 calorieën
Matige beweging
Minder dan 61,2 kg 61,3 kg tot 65,7 kg 65,8 kg of meer
1.400 calorieën 1.600 calorieën 1.800 calorieën
Mannen
Weinig beweging Matige
Minder dan 65,7 kg 65,8 kg tot 70,2 kg 70,3 kg of meer
1.400 calorieën 1.600 calorieën 1.800 calorieën
beweging
59,0 kg of meer
1.800 calorieën
Uw streefwaarde voor vet bepalen
Met behulp van de onderstaande tabel kunt u uw streefwaarde voor vet bepalen, op basis van uw maximale dagelijkse hoeveelheid calorieën.
Zorg ervoor dat u drie maaltijden per dag gebruikt.
Als uw streefwaarde bijvoorbeeld 1400 calorieën per dag is, dan mag u per maaltijd maximaal 15 g vet binnenkrijgen.
Om uw dagelijkse maximum voor vet niet te overschrijden, mogen de snacks die u eet niet meer dan 3 g vet bevatten.
Aantal calorieën dat u per dag mag binnenkrijgen
Maximale hoeveelheid vet per maaltijd
Maximale dagelijkse hoeveelheid vet afkomstig uit snacks
1.200 1.400 1.600 1.800
12 g 15 g 17 g 19 g
3g 3g 3g 3g
Houd rekening met het volgende:
⢠Ga uit van realistische streefwaarden voor calorieën en vet.
Dit is immers de beste manier om te voorkomen dat u op lange termijn weer aankomt. ⢠Noteer alles wat u eet in een voedingsdagboek.
Vermeld ook de hoeveelheid calorieën en vet. ⢠Probeer al voordat u met de capsules begint, meer te gaan bewegen.
Lichaamsbeweging is een belangrijk onderdeel van ieder afvalprogramma.
Vergeet niet eerst uw arts te raadplegen, als u nog nooit eerder aan lichaamsbeweging hebt gedaan. ⢠Blijf bewegen tijdens het gebruik en ook nadat u met alli bent gestopt.
In het alli gewichtsverlies-programma worden de capsules gecombineerd met een voedingsplan en een reeks hulpmiddelen die u laten zien hoe u een minder calorie- en vetrijk dieet kunt samenstellen.
Ook krijgt u richtlijnen voor meer lichaamsbeweging.
35 Op de alli-website (bezoek uw landspecifieke website zoals hierboven weergegeven in de lijst van lokale vertergenwoordigers) vindt u een overzicht van interactieve hulpmiddelen, lage vetgehalte recepten, tips voor lichaamsbeweging en andere nuttige informatie die u helpt gezond te leven en uw afvaldoelstellingen te bereiken.
Op de website vindt u ook een gewichtsverlies-programma dat geheel op uw behoeften is afgestemd.
Bezoek www.xxx.xx
36
| human medication | alli |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/563
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ALOXI
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Aloxi?
Aloxi is een oplossing voor injectie die de werkzame stof palonosetron bevat.
Wanneer wordt Aloxi voorgeschreven?
Aloxi is een antibraakmiddel en wordt gebruikt om misselijkheid en braken te voorkomen als gevolg van chemotherapie (bij de behandeling van kanker voorgeschreven therapeutische middelen, waarvan bekend is dat deze misselijkheid en braken veroorzaken).
Aloxi is werkzaam bij chemokuren waarbij misselijkheid en braken in hevige mate optreden (zoals cisplatine) en bij chemokuren waarbij dit zich in mildere vorm voordoet (zoals cyclofosfamide, doxorubicine of carboplatine).
Hoe wordt Aloxi gebruikt?
Een arts of verpleegkundige zal Aloxi ongeveer een half uur vóór aanvang van de chemobehandeling injecteren.
De gebruikelijke dosis Aloxi is 250 microgram als injectie in een ader in 30 seconden.
Aloxi kan effectiever zijn indien het samen met een corticosteroïde (een ander middel tegen misselijkheid) wordt toegediend.
Aloxi mag alleen vóór de aanvang van de chemobehandeling worden toegediend.
Aloxi wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar, omdat er onvoldoende informatie beschikbaar is over de werkzaamheid in deze leeftijdsgroep.
Hoe werkt Aloxi?
De werkzame stof van Aloxi, palonosetron, is een â 5HT3-antagonistâ.
Dit verhindert dat de chemische stof 5-hydroxytryptamine (5HT, ook bekend als serotonine) zich in het lichaam aan receptoren in het darmkanaal bindt.
Als 5HT zich aan dergelijke receptoren bindt veroorzaakt het normaliter misselijkheid en braken.
Door deze receptoren te blokkeren voorkomt Aloxi misselijkheid en braken die vaak optreden na een chemobehandeling.
Hoe is Aloxi onderzocht?
Aloxi is onderzicht in drie grote studies waaraan 1842 volwassenen deelnamen die een chemobehandeling ondergingen waarbij misselijkheid en braken in hevige mate optreden of een chemobehandeling waarbij dit zich in mildere vorm voordoet.
Aloxi werd, in twee verschillende doses,
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. vergeleken met andere middelen tegen misselijkheid van hetzelfde type (ondansetron en dolasetron).
Tijdens de onderzoeken is nagegaan hoeveel patiënten binnen de 24 uur na de chemobehandeling niet hebben gebraakt.
In een ander onderzoek is in herhaalde chemokuren gekeken naar de werkzaamheid van Aloxi als preventiemiddel tegen misselijkheid en braken.
Aloxi werd in deze studie niet met andere middelen tegen misselijkheid vergeleken.
Welke voordelen bleek Aloxi tijdens de studies te hebben?
Aloxi was even werkzaam als de andere middelen tegen misselijkheid.
In chemokuren die grote misselijkheid en zeer veel braken veroorzaken, heeft 59% van de patiënten die Aloxi hebben gekregen, in de 24 uur na een chemobehandeling niet gebraakt (132 van de 223), tegenover 57% van de patiënten die ondansetron toegediend kregen (126 van de 221).
In chemokuren die in mindere mate misselijkheid en braken veroorzaken, heeft 81% van de patiënten die Aloxi hebben gekregen, in de 24 uur na een chemobehandeling niet gebraakt (153 van de 189), tegenover 69% van de patiënten die ondansetron toegediend kregen (127 van de 185).
In vergelijking met dolasetron bedroegen de waarden voor Aloxi 63% (119 van de 189 patiënten) en 53% voor dolasetron (101 van de 191 patiënten).
De werkzaamheid van Aloxi werd ook aangetoond tijdens herhaalde chemokuren.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Aloxi in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Aloxi (tussen 1 en 10 op de 100 patiënten) zijn hoofdpijn, duizeligheid, constipatie en diarree.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Aloxi.
Aloxi mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor palonosetron of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Aloxi goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Aloxi groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de preventie van misselijkheid en braken in verband met zeer emetogene en matig emetogene kankerchemotherapie.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Aloxi.
Overige informatie over Aloxi:
De Europese Commissie heeft op 22 maart 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Aloxi verleend aan Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Aloxi.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/04/306/001
Aloxi
250 microgram
Oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml
1 injectieflacon
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aloxi 250 microgram oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml oplossing bevat 50 microgram palonosetron (als hydrochloride).
Elke flacon van 5 ml oplossing bevat 250 microgram palonosetron (als hydrochloride).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Transparante, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Aloxi is geïndiceerd voor: het voorkomen van acute misselijkheid en braken in verband met zeer emetogene kankerchemotherapie en het voorkomen van misselijkheid en braken in verband met matige emetogene kankerchemotherapie
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor intraveneus gebruik
Volwassenen:
250 microgram palonosetron ongeveer 30 minuten vóór het begin van de chemotherapie toegediend als één enkele intraveneuze bolus.
Aloxi dient gedurende 30 seconden te worden geïnjecteerd.
De werkzaamheid van Aloxi bij het voorkomen van door zeer emetogene chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken kan worden versterkt door een vóór de chemotherapie toegediende corticosteroïde.
Aloxi dient alleen voorafgaand aan toediening van chemotherapie te worden gebruikt.
Bejaarden:
Voor het behandelen van bejaarden is geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen en adolescenten:
Aloxi wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens.
2 Patiënten met verstoorde leverfunctie
Voor patiënten met leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig.
Patiënten met verstoorde nierfunctie
Voor patiënten met nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig.
Geen informatie beschikbaar voor patiënten met nierziekte in de eindfase die hemodialyse ondergaan.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Daar palonosetron de transittijd in de dikke darm kan verlengen, dienen patiënten met een voorgeschiedenis van constipatie of tekenen van subacute intestinale obstructie na toediening onder controle gehouden te worden.
Er zijn twee gevallen geweest van constipatie met fecale impactie in verband met palonosetron 750 microgram waarvoor opname in het ziekenhuis noodzakelijk was.
Op alle geteste dosisniveaus induceerde palonosetron geen klinisch relevante verlenging van het QTc- interval.
Er werd een specifiek grondig QT/QTc-onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers voor definitieve gegevens die het effect van palonosetron op QT/QTc aantonen.
Zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen.
Wat andere 5-HT3 antagonisten betreft dient men echter voorzichtig te zijn met het gelijktijdig gebruik van palonosetron met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen of bij patiënten die verlenging van het QT-interval hebben of waarschijnlijk zullen krijgen.
Aloxi dient niet te worden gebruikt voor het voorkomen of behandelen van misselijkheid en braken gedurende de dagen na chemotherapie, indien dit geen verband houdt met een andere toediening van chemotherapie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Palonosetron wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2D6, met een geringe bijdrage van CYP3A4- en CYP1A2-iso-enzymen.
Op basis van in vitro onderzoeken remt of induceert palonosetron cytochroom P450 iso-enzym niet bij klinisch relevante concentraties.
Chemotherapeutica: in preklinische onderzoeken werd antitumorwerking van de vijf geteste chemotherapeutica (cisplatine, cyclofosfamide, cytarabine, doxorubicine en mitomycine C) niet geremd door palonosetron.
Metoclopramide: in een klinisch onderzoek werd geen significante farmacokinetische interactie getoond tussen één enkele intraveneuze dosis palonosetron en steady-state concentratie van orale metoclopramide, een CYP2D6-remmer.
CYP2D6-inductoren en remmers: in een populatiefarmacokinetische analyse is aangetoond dat er geen significant effect was op palonosetronklaring bij gelijktijdige toediening met CYP2D6-inductoren (dexametason en rifampicine) en remmers (inclusief amiodaron, celecoxib, chloorpromazine, cimetidine, doxorubicine, fluoxetine, haloperidol, paroxetine, kinidine, ranitidine, ritonavir, sertraline of terbinafine).
Corticosteroïden: palonosetron is veilig toegediend met corticosteroïden.
3 Andere geneesmiddelen: palonosetron is veilig toegediend met analgetica, anti-emetica/nauseantica, antispasmodica en anticholinergica.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor palonosetron zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootgestelde zwangerschappen.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar uit dierproeven met betrekking tot de placentaire transfer (zie rubriek 5.3).
Er is geen ervaring met palonosetron bij menselijke zwangerschappen, daarom dient palonosetron niet gebruikt te worden bij zwangere vrouwen tenzij de arts van mening is dat het noodzakelijk is.
Daar er geen informatie is over uitscheiding van palonosetron in moedermelk, dient het geven borstvoeding tijdens de behandeling gestopt te worden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Daar palonosetron duizeligheid, somnolentie of vermoeidheid kan induceren dienen patiënten gewaarschuwd te worden wanneer zij rijden of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tijdens klinische onderzoeken bij een dosis van 250 microgram (633 patiënten in totaal) waren de meest opgemerkte bijwerkingen, tenminste mogelijk in verband met Aloxi, hoofdpijn (9%) and constipatie (5%).
In de klinische onderzoeken werden de volgende bijwerkingen (ARâ s) opgemerkt als mogelijk of waarschijnlijk in verband met Aloxi.
Deze werden geclassificeerd als vaak (tussen 1% en 10%) of soms (tussen 0,1% en 1%).
4
Systeem/orgaanklasse
Vaak ARâ s
Soms ARâ s (> 1/1.000 tot < 1/100)
(> 1/100 tot < 1/10) Voedings- en
Hyperkaliëmie, metabole stoornissen,
stofwisselingsstoornissen
hypocalciëmie, hypokaliëmie, anorexia, hyperglykemie, verminderde eetlust
Psychische stoornissen
Angst, euforische stemming
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Somnolentie, slapeloosheid,
Duizeligheid
paresthesie, hypersomnie, perifere sensorische neuropathie
Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Oogirritatie, amblyopie Bewegingsziekte, tinnitus
Hartaandoeningen
Tachycardie, bradycardie, extrasystolen, myocard-ischemie, sinustachycardie, sinusaritmie, supraventriculaire extrasystolen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie, hypertensie, aderverkleuring, aderopzwelling
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hik
Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Constipatie Diarree
Dyspepsie, abdominale pijn, pijn in de bovenbuik, droge mond, flatulentie Hyperbilirubinemie Allergische dermatitis, pruritische uitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie
Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Onderzoeken
Urineretentie, glycosurie Asthenie, pyrexie, vermoeidheid, warm hebben, op griep lijkende ziekte Verhoogde transaminasen, elektrocardiogram QT verlengd
Zeer zelden (< 1/10.000) werden gevallen van overgevoeligheids- en injectieplekreacties (branden, induratie, ongemak en pijn) afgeleid uit post-marketingervaringen gemeld.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Tijdens klinische onderzoeken zijn doses van maximaal 6 mg gebruikt.
De hoogste dosisgroep vertoonde een soortgelijke incidentie van bijwerkingen in vergelijking met de andere dosisgroepen en er werden geen andere dosisreactie-effecten opgemerkt.
Er zijn geen dosisresponse-effecten opgemerkt.
In het onwaarschijnlijke geval van overdosering met Aloxi, dient dit behandeld te worden met ondersteunende zorg.
Er zijn geen dialyse-onderzoeken uitgevoerd, in verband met het grote distributievolume is dialyse waarschijnlijk echter geen effectieve behandeling voor Aloxi- overdosering.
5 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-emetica/nauseantica, serotonine (5HT3) - antagonisten.
ATC-code:
A04AA05
5 Palonosetron is een selectieve hoge-affiniteitsreceptorantagonist van de 5HT3-receptor.
In twee gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken met in totaal 1.132 patiënten die matig emetogene chemotherapie ontvingen die cisplatine = 50 mg/m2, carboplatine, cyclofosfamide ⤠1.500 mg/m2 en doxorubicine > 25 mg/m2 inhield, werd palonosetron 250 microgram en 750 microgram vergeleken met ondansetron 32 mg (halfwaardetijd 4 uur) of dolasetron 100 mg (halfwaardetijd 7,3 uur) die op dag 1 zonder dexamethason intraveneus werd toegediend.
In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met in totaal 667 patiënten die zeer emetogene chemotherapie ontvingen die cisplatine = 60 mg/m2, cyclofosfamide > 1.500 mg/m2 en dacarbazine inhield, werd palonosetron 250 microgram and 750 microgram vergeleken met ondansetron 32 mg die op dag 1 intraveneus werd toegediend.
Dexamethason werd bij 67% van de patiënten voorafgaand aan chemotherapie profylactisch toegediend.
De centrale onderzoeken zijn niet ontworpen voor het bepalen van de werkzaamheid van palonosetron bij pas na enige tijd optredende misselijkheid en braken.
De anti-emetische werkzaamheid werd opgemerkt gedurende 0-24 uur, 24-120 uur en 0-120 uur.
Resultaten voor de gepoolde onderzoeken op matig emetogene chemotherapie en voor het onderzoek naar zeer emetogene chemotherapie zijn in de volgende tabellen samengevat.
Palonosetron was niet inferieur versus de comparatoren in de acute emesefase zowel in matig als zeer emetogene gevallen.
Hoewel vergelijkbare werkzaamheid van palonosetron in meerdere cycli niet is aangetoond tijdens gecontroleerde klinische trials, gingen 875 patiënten die deelnamen aan de drie 3-fasentrials door in een open-label veiligheidsonderzoek en werden gedurende maximaal 9 extra chemotherapiecycli behandeld met palonosetron 750 microgram.
De algehele veiligheid werd gedurende alle cycli in stand gehouden.
6 Tabel 1:
Percentage van responderende patiëntena per behandelingsgroep en fase in het matige emetogene chemotherapie-onderzoek versus ondansetron.
Aloxi
Ondansetron
250
mcg
32 milligram
(n=
189)%
(n= 185)%
Delta%
Volledige respons (Geen emese en geen reddingsmedicatie)
97,5% Cib
0 â 24 uur
81,0
68,6
12,4
[1,8%, 22,8%]
24 â 120 uur 0 â 120 uur
74,1 69,3
55,1 50,3
19,0 19,0
[7,5%, 30,3%] [7,4%, 30,7%]
Volledige controle (Volledige controle en slechts
milde misselijkheid)
p-waardec
0 â 24 uur 76,2 24 â 120 uur 66,7 0 â 120 uur 63,0 Geen misselijkheid (Likert-schaal)
65,4 50,3 44,9
10,8 16,4 18,1
NS < 0,001 < 0,001 p-waardec
0 â 24 uur 60,3 24 â 120 uur 51,9 0 â 120 uur 45,0 a Behandelingsintentie-cohort
56,8 39,5 36,2
3,5 12,4 8,8
NS NS NS
b Het onderzoek werd ontworpen om non-inferioriteit aan te tonen.
Een ondergrens meer dan â 15% toont non- inferioriteit aan tussen Aloxi en comparator. c Chi-squaretest.
Significantieniveau op α =0,05
7 Tabel 2:
Percentage van patiëntena die responderen per behandelingsgroep en fase in het matig emetogene chemotherapie-onderzoek versus dolasetron.
Aloxi Dolasetron 250 mcg 100 milligram (n= 185) (n= 191) Delta%%%
Volledige respons (Geen emese en geen reddingsmedicatie)
97,5% CIb
0 â 24 uur
63,0
52,9
10,1
[-1,7%, 21,9%]
24 â 120 uur 0 â 120 uur
54,0 46,0
38,7 34,0
15,3 12,0
[3,4%, 27,1%] [0,3%, 23,7%]
Volledige controle (Volledige respons en slechts milde misselijkheid)
p-waardec
0 â 24 uur 57,1 47,6
9,5
NS
24 â 120 uur 0 â 120 uur
48,1 41,8
36,1 30,9
12,0 10,9
0,018 0,027
Geen misselijkheid (Likert-schaal)
p-waardec
0 â 24 uur 48,7
41,4
7,3
NS
24 â 120 uur 0 â 120 uur
41,8 33,9
26,2 22,5
15,6 11,4
0,001 0,014
a Behandelingsintentie-cohort b De onderzoeken werden ontworpen om non-inferioriteit aan te tonen.
Een ondergrens meer dan â 15% toont non- inferioriteit aan tussen Aloxi en comparator. c Chi-squaretest.
Significantieniveau op á=0,05.
8 Tabel 3:
Percentage van patiëntena die responderen per behandelingsgroep en fase in het sterk emetogene chemotherapie-onderzoek versus ondansetron.
Aloxi Ondansetron 250 mcg 32 milligram (n= 223) (n= 221) Delta%%%
Volledige respons (Geen emese en geen reddingsmedicatie)
97,5% CIb
0 â 24 uur
59,2
57,0
2,2
[-8,8%, 13,1%]
24 â 120 uur
45,3
38,9
6,4
[-4,6%, 17,3%]
0 â 120 uur
40,8
33,0
7,8
[-2,9%, 18,5%]
Volledige controle (Volledige respons en slechts milde misselijkheid)
p-waardec
0 â 24 uur 56,5 51,6 24 â 120 uur 40,8 35,3 0 â 120 uur 37,7 29,0 Geen misselijkheid (Likert-schaal)
4,9 5,5 8,7
NS NS NS p-waardec
0 â 24 uur 53,8 49,3 24 â 120 uur 35,4 32,1 0 â 120 uur 33,6 32,1 1,5 a Behandelingsintentie-cohort
4,5 3,3
NS NS NS
b De onderzoeken werden ontworpen om non-inferioriteit aan te tonen.
Een ondergrens meer dan â 15% toont non-inferioriteit aan tussen Aloxi en comparator. c Chi-squaretest.
Significantieniveau op α =0,05.
Het effect van palonosetron op bloeddruk, hartslag en ECG-parameters inclusief QTc waren vergelijkbaar met ondansetron en dolasetron in CINV klinische trials.
In niet-klinische onderzoeken beschikt palonosetron over het vermogen ionenkanalen te blokkeren die betrokken zijn bij ventriculaire de- en repolarisatie en de duur van het werkingspotentieel te verlengen.
Het effect van palonosetron op het QTc-interval werd geëvalueerd in een dubbelblinde, gerandomiseerde, parallel, placebo- en positief (moxifloxacine) gecontroleerde trial bij volwassen mannen en vrouwen.
Het doel was het evalueren van de ECG-effecten van IV toegediende palonosetron in enkele doses van 0,25, 0,75 of 2,25 mg bij 221 gezonde proefpersonen.
Het onderzoek toonde geen effect op de duur van het QT/ QTc-interval aan, evenmin als elk ander ECG-interval in doses tot maximaal 2,25 mg.
Er werden geen significante veranderingen op de hartslag, atrioventriculaire (AV) conductie en cardiale hartrepolarisatie gezien.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na intraveneuze toediening wordt een aanvankelijke daling in de plasmaconcentraties gevolgd door een trage eliminatie uit het lichaam met een gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 40 uur.
Gemiddelde maximale plasmaconcentratie (Cmax) en gebied onder de concentratietijdscurve (AUC0-â) zijn gewoonlijk dosis-proportioneel over het dosisbereik van 0,3â 90 ìg/ kg bij gezonde proefpersonen en bij kankerpatiënten.
Na intraveneuze toediening van palonosetron 0,25 mg eens per twee dagen voor 3 doses aan 11 patiënten met testikelkanker was de gemiddelde (± SD) verhoging in plasmaconcentratie vanaf Dag 1 tot Dag 5 42 ± 34%.
Na intraveneuze toediening van palonosetron 0,25 mg eenmaal daags gedurende 3 dagen aan 12
9 gezonde proefpersonen was de gemiddelde (± SD) verhoging in plasmapalonosetronconcentratie vanaf Dag 1 tot Dag 3 110 ± 45%.
Farmacokinetische simulaties geven aan dat de totale blootstelling (AUC0-â) van 0,25 mg intraveneuze palonosetron gedurende 3 opeenvolgende dagen eenmaal daags toegediend overeen kwam met een enkele intraveneuze dosis van 0,75 mg, hoewel Cmax van de 0,75 mg enkele dosis hoger was.
Distributie Palonosetron in de aanbevolen dosis wordt wijd verspreid in het lichaam met een distributievolume van ongeveer 6,9 tot 7,9 l/ kg.
Ongeveer 62% van palonosetron wordt gebonden aan plasmaproteïnen.
Metabolisme Palonosetron wordt via een dubbele route uitgescheiden, ongeveer 40% wordt uitgescheiden via de nier en met ongeveer 50% gemetaboliseerd om twee primaire metabolieten te vormen die minder dan 1% van de 5HT3-receptorantagonistwerking van palonosetron hebben.
In vitro metabolisme-onderzoeken hebben aangetoond dat CYP2D6 en in mindere mate, CYP3A4 en CYP1A2 iso-enzymen betrokken zijn bij het metabolisme van palonosetron.
Klinische farmacokinetische parameters verschillen echter niet aanzienlijk tussen slechte en extensieve metabolieten van CYP2D6-substraten.
Palonosetron remt of induceert geen cytochroom P450 iso-enzymen in klinisch relevante concentraties.
Eliminatie Na een enkele intraveneuze dosis van 10 microgram/ kg [14C]-palonosetron, werd ongeveer 80% van de dosis binnen 144 uur teruggevonden in de urine waarbij palonosetron ongeveer 40% van de toegediende dosis als onveranderde werkzame stof vertegenwoordigde.
Na een enkele intraveneuze bolusinjectie bij gezonde proefpersonen was de totale lichaamsklaring van palonosetron 173 ± 73 ml/ min en renale klaring 53 ± 29 ml/ min.
De lage totale lichaamsklaring en het hoge distributievolume resulteerde in een terminale eliminatiehalfwaardetijd in plasma van ongeveer 40 uur.
Tien procent van de patiënten hebben een gemiddelde terminale eliminatiehalfwaarde van meer dan 100 uur.
Farmacokinetica bij speciale populaties
Bejaarden: leeftijd is niet van invloed op de farmacokinetica van palonosetron.
Dosisaanpassing is niet noodzakelijk bij bejaarde patiënten.
Geslacht: geslacht is niet van invloed op de farmacokinetica van palonosetron.
Dosisaanpassing op basis van geslacht is niet nodig.
Pediatrische patiënten: er is geen farmacokinetische informatie beschikbaar bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Nierfunctiestoornis: milde tot matige nierfunctiestoornis heeft geen significante invloed op de farmacokinetische parameters van palonosetron.
Ernstige nierfunctiestoornis verlaagt de renale klaring, maar totale lichaamsklaring bij deze patiënten is gelijk aan die bij gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij dialysepatiënten.
Leverfunctiestoornis:
In vergelijking met de gezonde proefpersonen heeft leverfunctiestoornis geen aanzienlijke invloed op de totale lichaamsklaring van palonosetron.
Hoewel de terminale eliminatiehalfwaardetijd en gemiddelde systemische blootstelling van palonosetron verhoogd is bij de proefpersonen met ernstige leverfunctiestoornis, rechtvaardigt dit geen dosisverlaging
10 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Effecten bij niet-klinische onderzoeken werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.
Niet-klinische onderzoeken geven aan dat palonosetron alleen in zeer hoge concentraties ijzerkanalen kan blokkeren die betrokken zijn bij ventriculaire de- en herpolarisatie en verlengen de mogelijke duur van de werking.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar uit dierproeven met betrekking tot de placentaire transfer (zie rubriek 4.6).
Palonosetron is niet mutageen.
Gedurende twee jaar dagelijks toegepaste hoge doses palonosetron (waarbij elke dosis ten minste 30 keer de menselijke therapeutische blootstelling overschrijdt) heeft een hoger percentage levertumoren, endocriene neoplasmaâ s (in schildklier, hypofyse, pancreas, medullis adrenalis) en huidtumoren bij ratten, maar niet bij muizen veroorzaakt.
De onderliggende mechanismen zijn niet volledig doorgrond, maar in verband met de gebruikte hoge doses en daar Aloxi bij mensen bedoeld is voor één enkele toepassing, worden deze bevindingen niet relevant geacht voor klinisch gebruik.
6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Dinatriumedetaat Natriumcitraat Citroenzuurmonohydraat Water voor injecties Natriumhydroxide-oplossing Zoutzuuroplossing
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Na het openen van de flacon dient elk ongebruikt deel van de oplossing weggegooid te worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale voorwaarden voor bewaring noodzakelijk.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen flacon met gesiliconiseerde chlorobutylrubberstop en aluminium dop.
Verkrijgbaar in verpakkingen met 1 flacon met daarin 5 ml oplossing.
11 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Uitsluitend voor eenmalig gebruik, ongebruikte oplossing dient weggegooid te worden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown Mulhuddart Dublin 15 Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 306/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
22 Maart 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN > HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13 A.
FABRIKANT(EN)
VAN
HET
(DE)
BIOLOGISCH
WERKZA(A)M(E)
BESTANDDE(E)L(EN) EN > HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)
Helsinn Brex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown, Mulhuddart, Dublin 15 Ierland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
* VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
* ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
14 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
15 A.
ETIKETTERING
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aloxi 250 microgram oplossing voor injectie Palonosetron (als hydrochloride)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon van 5 ml bevat 250 microgram palonosetron 50 microgram/ ml (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens mannitol, dinatriumedetaat, natriumcitraat, citroenzuurmonohydraat, water voor injectie, natriumhydroxide-oplossing en zoutzuuroplossing.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 flacon, 5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneuze toepassing Uitsluitend voor eenmalig gebruik Ongebruikte oplossing dient weggegooid te worden
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
17 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown Mulhuddart Dublin 15 Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 306/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Partij xxxxxxxx
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
18 GEGEVENS DIE OP DE BINNENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Aloxi 250 microgram oplossing voor injectie Palonosetron (als hydrochloride) IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees de bijsluiter vóór gebruik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Partij xxxxxxxx
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
19 B.
BIJSLUITER
20 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aloxi 250 microgram oplossing voor injectie Palonosetron (als hydrochloride)
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig. ⢠Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aloxi en waarvoor wordt het gebruikt.
2.
Wat u moet weten voordat u Aloxi gebruikt 3.
Hoe wordt Aloxi gebruikt.
4.
Mogelijke bijwerkingen.
5 Hoe bewaart u Aloxi.
6.
Aanvullende informatie.
1 WAT IS ALOXI EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
⢠Aloxi is een transparante kleurloze oplossing voor injectie in een ader ⢠Het werkzame bestanddeel (palonosetron) behoort tot een geneesmiddelengroep die bekend is als serotonine (5HT3) antagonisten. ⢠Deze beschikken over het vermogen de werking van de chemische stof die misselijkheid en braken kan veroorzaken te blokkeren. ⢠Aloxi wordt gebruikt voor het voorkomen van misselijkheid en braken in verband met kankerchemotherapie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ALOXI GEBRUIKT
Gebruik Aloxi niet:
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel, palonosetron of voor één van
de andere bestanddelen van Aloxi.
21 Wees extra voorzichtig met Aloxi:
- Wanneer u acute darmobstructie of een voorgeschiedenis van herhaalde constipatie heeft.
- Wanneer u Aloxi gebruikt naast andere geneesmiddelen die een abnormaal hartritme kunnen
veroorzaken.
- Wanneer u een persoonlijke of familiegeschiedenis hebt van QT-verlenging.
Gebruik met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap Wanneer u zwanger bent of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn zal uw arts Aloxi alleen gebruiken wanneer dit duidelijk noodzakelijk is.
Het is niet bekend of Aloxi schadelijke effecten zal hebben bij gebruik tijdens zwangerschap.
Als u zwanger bent of denkt dat u zwanger bent, dient u uw arts of apotheker altijd om advies te vragen alvorens u een geneesmiddel gaat gebruiken.
Borstvoeding Het is niet bekend of Aloxi wordt aangetroffen in moedermelk.
Wanneer u borstvoeding geeft, dient u uw arts of apotheker om advies te vragen voordat u Aloxi gebruikt.
Rijvaardigheid en bediening van machines Aloxi kan duizeligheid of vermoeidheid veroorzaken.
Wanneer dit het geval is dient u geen voertuig te besturen of machines te gebruiken.
3.
HOE WORDT ALOXI GEBRUIKT
Normaal zal een arts of verpleegkundige Aloxi ongeveer 30 minuten vóór de start van de chemotherapie injecteren.
De gebruikelijke dosis Aloxi is 250 microgram, gegeven als een snelle injectie in een ader.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aloxi bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn: hoofdpijn, duizeligheid, constipatie en diarree.
Tussen de 1 en 10 op de 100 patiënten zal deze bijwerkingen ondervinden.
Andere soms voorkomende bijwerkingen zijn: hoge of lage bloeddruk abnormale hartslag of het ontbreken van bloedstroming naar het hart verkleuring of verwijding van de aderen abnormaal hoge of lage kaliumspiegels in het bloed hoge suikerspiegels in het bloed of suiker in de urine lage calciumspiegels in het bloed hoge spiegels van het pigment bilirubine in het bloed hoge spiegels van bepaalde leverenzymen verhoogde stemmingen of angstgevoelens slaperigheid of problemen met slapen
22 vermindering of verlies van eetlust zwakte, vermoeidheid, koorts of griepachtige symptomen dof gevoel, branderigheid, prikkende of tintelende gevoelens op de huid jeukende huiduitslag zichtstoornis of oogirritatie bewegingsziekte oorsuizingen hik, winderigheid, droge mond of indigestie, buik- (maag-) pijn problemen met urineren gewrichtspijn afwijkingen in een elektrocardiogram (QT-prolongatie)
Tussen de 1 en 10 op de 1.000 patiënten zal deze bijwerkingen ondervinden.
In sommige zeer zeldzame gevallen hebben patiënten allergische reacties op Aloxi, of branderigheid of pijn op de injectieplek.
Als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ALOXI
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale voorwaarden voor bewaring noodzakelijk.
Gebruik Aloxi niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik, ongebruikte oplossing dient weggegooid te worden.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aloxi:
- Het werkzame bestanddeel is palonosetron (als hydrochloride).
Eén ml oplossing bevat 50 microgram palonosetron.
Elke flacon van 5 ml oplossing bevat 250 microgram palonosetron.
- De andere bestanddelen zijn mannitol, dinatriumedetaat, natriumcitraat, citroenzuurmonohydraat en
water voor injecties, natriumhydroxideoplossing en zoutzuuroplossing.
Hoe ziet Aloxi eruit en wat is de inhoud van de verpakking Aloxi oplossing voor injectie is een transparante, kleurloze oplossing en wordt geleverd in een verpakking met één glazen flacon die 5 ml van de oplossing bevat.
Elke flacon bevat één dosis.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd., Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Ierland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien
Luxembourg/ Luxemburg
23
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown, Mulhuddart IRL-Dublin 15 Tél. / Tel: + 353 1 822 5404
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown, Mulhuddart IRL-Dublin 15 Tél. / Tel: + 353 1 822 5404
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¦Ð¡Ð¦ ФаÑмаÑÑÑикÑл ÐТР-ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРбÑл. âÐÑен ÐоÑдановâ 10 СоÑÐ¸Ñ 1592, ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Teл. :+ 359 2 975 13 95 (6)
Magyarország CSC Pharmaceuticals Hungary Kereskedelmi Kft.
Gábor Ãron u.
23. fsz.
1 H-1026 Budapest Tel: + 36 1 336 16 15
Ä eská republika Medicom International s. r. o.
PáteŠnà 7 CZ-635 00 Brno Tel: + 420 546 123 111
Malta Helsinn Birex Therapeutics LTD Damastown, Mulhuddart IRL-Dublin 15 Tel: + 353 1 822 54 17
Danmark Biovitrum AB (publ) Næsseslottet Dronninggårds Allé 136 DK-2840 Holte Tlf: + 46 8 697 2000
Nederland Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown, Mulhuddart IRL-Dublin 15 Tel: + 353 1 822 5404
Deutschland RIEMSER Arzneimittel AG An der Wiek 7 D- 17493 Greifswald â Insel Riems Tel: + 49 (0) 38351/ 76-0
Norge Biovitrum AB (publ) C. J.
Hambros Plass 2C, 1 tr N-0164 OSLO Tlf: + 46 8 697 2000
Eesti PharmaSwiss Eesti OÃ Sepise 18 EE-11415 Tallinn Tel: + 372 6401 301
Ãsterreich CSC Pharmaceuticals Handels GmbH Gewerbegebiet Klein-Engersdorf Gewerbestr.18-20 A-2102 Bisamberg Tel: + 43 (0)2262 606
Îλλάδα Galenica A. E.
ÎÏιλλÎÏÏ 2 GR-104 37 Îθήνα Τηλ: + 30 210 52 81 700
Polska Medagro International Sp. z o. o.
Å azy, ul.
PodleŠna 83 PL-05-552 Wólka Kosowska Tel: + 48 (22) 702 8200
España Italfarmaco S. A. c/ San Rafael 3 E-28108 Alcobendas (Madrid) Tel: + 34 91 657 23 23
Portugal Angelini Farmacêutica, Lda.
Rua João Chagas, no 53 Piso 3 Pâ 1499-040 Cruz Quebrada-Dafundo Tel: + 351 21 414 83 00
France Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
România CSC Pharmaceuticals SA
24 Damastown, Mulhuddart IRL-Dublin 15 Tél: + 353 1 822 5404
Reprezentanta pentru Romania Drumea RÄ dulescu nr.52, sector 4, Bucuresti, Tel: +40213316767
Ireland Helsinn Birex Therapeutics LTD Damastown, Mulhuddart IRL-Dublin 15 Tel: + 353 1 822 54 17
Slovenija PharmaSwiss d. o. o.
Wolfova 1 SI-1000 Ljubljana Tel.: + 386 1 236 47 00
Ãsland Biovitrum AB (publ) Berzelius väg 8, S-112 76 Stockholm Tel: + 46 8 697 2000
Slovenská republika CSC Pharmaceuticals Handels GmbH o. z.
Júnová 33 SK-831 01 Bratislava 3 Tel: + 421 2 592 07 320
Italia Italfarmaco S. p. A.
Viale Fulvio Testi, 330 I-20126 - Milano Tel: + 39 02 64432500
Suomi/ Finland Biovitrum AB (publ) Pakkalankuja 7 FIN-01510 Vantaa Puh/ Tel: + 46 8 697 2000
ÎÏÏÏÎ¿Ï Galenica A. E.
ÎÏιλλÎÏÏ 2 GR-10437 Îθήνα Τηλ: + 30 210 52 81 700
Sverige Biovitrum AB (publ) Berzelius väg 8 S-112 76 Stockholm Tel: + 46 8 697 2000
Latvija PharmaSwiss Latvia SIA 54-5 Ģ ertrū des Street Riga, LV-1011 Tel: + 37167502185 Lietuva UAB PharmaSwiss Šeimyniš kių st.
21B LT-09200 Vilnius Tel: + 370 (5) 279 07 62
United Kingdom IS Pharmaceuticals Ltd Office Village Chester Business Park Chester CH4 9QZ â UK Tel: +44 1244 625 152
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in:
25
| human medication | aloxi |
European Medicines Agency
Londen, 28 juni 2006 Doc. ref.
EMEA/462565/2006
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE AANBEVELING TOT WEIGERING VAN DE AANVRAAG VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van ALPHEON
Algemene Internationale Benaming (INN): interferon alfa-2a
Op 28 juni 2006 bracht het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) een negatief advies uit en het gaf de aanbeveling een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Alpheon, oplossing voor injectie 6 miljoen IE/ml (internationale eenheden per milliliter), voor de behandeling van hepatitis C te weigeren.
De aanvragende firma is BioPartners GmbH.
De firma mag binnen 15 dagen na ontvangst van de kennisgeving van dit negatieve advies een verzoek om heroverweging van het advies indienen.
Wat is Alpheon?
Alpheon is een oplossing voor injectie met het werkzame bestanddeel interferon alfa-2a.
Alpheon werd ontwikkeld als een â biologisch soortgelijkâ geneesmiddel.
Dit betekent dat Alpheon vergelijkbaar zou moeten zijn met een biologisch geneesmiddel dat reeds goedgekeurd is in de Europese Unie en dat hetzelfde werkzame bestanddeel bevat (ook bekend als het â referentiegeneesmiddelâ), Roferon-A.
Voor welke behandeling was Alpheon bedoeld?
Alpheon zou worden gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische (langdurige) hepatitis C (een leveraandoening te wijten aan besmetting met een virus).
De patiënten dienen tekenen te vertonen van leverschade: hun leverweefsel vertoont schade bij microscopisch onderzoek en ze hebben hogere waarden van een leverenzym (alanine-aminotransferase, ALT) in hun bloed.
Ze dienen ook tekenen te vertonen van besmetting met het hepatitis-C-virus.
Alpheon zou worden gebruikt met een antiviraal geneesmiddel, ribavirine, uitgezonderd wanneer de patiënten geen ribavirine kunnen nemen.
Hoe werd verwacht dat Alpheon zou werken?
Interferonen zijn natuurlijke stoffen die door het lichaam worden aangemaakt om te helpen bij de afweer tegen aanvallen, zoals virale infecties.
Het interferon in Alpheon, interferon alfa-2a, wordt geproduceerd volgens een methode bekend als de â recombinant-DNA-technologieâ: het interferon wordt aangemaakt door een gist die een gen (DNA) heeft ontvangen, waardoor deze in staat is het interferon te produceren.
Welke documentatie heeft de firma ingediend ter ondersteuning van de aanvraag?
De firma die Alpheon vervaardigt, heeft informatie ingediend waaruit blijkt dat Alpheon is vergeleken met Roferon-A (structuur van het werkzame bestanddeel, samenstelling en zuiverheid van het geneesmiddel, werking, veiligheid en effectiviteit bij hepatitis C).
Bij het onderzoek met hepatitis C- patiënten werd de effectiviteit van Alpheon met die van het referentiegeneesmiddel vergeleken bij 455 patiënten.
Verder werd gemeten hoeveel patiënten op de behandeling reageerden (geen spoor van het virus in hun bloed) na 12 van de 48 behandelingsweken en 6 maanden na het staken van de behandeling.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Wat waren de grootste problemen die het CHMP ertoe brachten de weigering van de vergunning voor het in de handel brengen aan te bevelen?
Het CHMP had ernstige twijfels over de vergelijkbaarheid van Alpheon met Roferon-A wegens de verschillen die tussen de twee geneesmiddelen waren vastgesteld (zoals onzuiverheden).
Het CHMP vreesde ook dat er onvoldoende gegevens waren over de stabiliteit van het werkzame bestanddeel en van het geneesmiddel dat in de handel zou worden gebracht.
Ook was de werkwijze voor het maken van het afgewerkte geneesmiddel niet naar behoren erkend.
Bij het klinisch onderzoek was het aantal patiënten met hepatitis C dat reageerde op de behandeling met Alpheon ongeveer gelijk aan het aantal patiënten met hepatitis C dat reageerde op de behandeling met Roferon-A.
Tussen de twee geneesmiddelen waren echter enkele verschillen zichtbaar: het aantal patiënten dat de ziekte opnieuw kreeg na het staken van de behandeling met Alpheon was groter dan bij het referentiegeneesmiddel en Alpheon had meer bijwerkingen.
Daarnaast was de test die bij het onderzoek was gebruikt om te controleren in hoeverre het geneesmiddel een immunologische reactie zou kunnen opwekken (wanneer het lichaam speciale proteïnen, ofwel antilichamen, aanmaakt tegen het geneesmiddel), niet afdoende erkend.
Het CHMP was op dat moment van mening dat Alpheon niet kon worden beschouwd als een biologisch soortgelijk geneesmiddel, vergelijkbaar met Roferon-A, het referentiegeneesmiddel.
Daarom deed het CHMP de aanbeveling de vergunning voor het in de handel brengen van Alpheon te weigeren.
Welke gevolgen heeft de weigering voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven en voor patiënten die Alpheon met speciale toestemming krijgen toegediend?
Er zijn momenteel geen klinische proeven met Alpheon of programmaâ s met patiënten die Alpheon met speciale toestemming krijgen toegediend in de Europese Unie.
©EMEA 2006
2/2
| human medication | alpheon |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/757
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ALTARGO
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Altargo?
Altargo is een zalf die de werkzame stof retapamuline bevat.
Wanneer wordt Altargo voorgeschreven?
Altargo is een antibiotisch geneesmiddel.
Het wordt gebruikt voor kortetermijnbehandeling van oppervlakkige huidinfecties.
Het middel kan worden gebruikt voor de behandeling van impetigo (een huidinfectie die korstwonden veroorzaakt) en geïnfecteerde kleine laceraties (verscheuringen), schaafwonden en gehechte wonden.
Altargo mag niet worden gebruikt om infecties te behandelen die (vermoedelijk) worden veroorzaakt door meticilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), aangezien het niet zeker is dat het middel werkzaam is bij dit soort infectie.
Het middel mag echter wel worden gebruikt om door andere soorten Staphylococcus aureus veroorzaakte infecties te behandelen.
Voorschrijvend geneesheren dienen de officiële richtsnoeren over het gebruik van antibacteriële middelen te raadplegen.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Altargo gebruikt?
Altargo mag alleen op de huid worden gebruikt.
Gedurende een periode van vijf dagen wordt tweemaal daags een dun laagje zalf op de geïnfecteerde huid aangebracht.
De behandelde plek mag worden bedekt met een steriel verband of gaasje.
Altargo mag worden gebruikt bij patiënten ouder dan negen maanden, maar bij patiënten jonger dan 18 jaar mag het totale te behandelen huidoppervlak niet meer dan 2% van het totale lichaamsoppervlak uitmaken.
De arts dient patiënten bij wie binnen twee tot drie dagen geen respons wordt gezien, opnieuw te beoordelen en alternatieve behandeling te overwegen.
Hoe werkt Altargo?
De werkzame stof in Altargo, retapamuline, is een antibioticum van de klasse van â pleuromutilinenâ.
Retapamuline is afgeleid van een chemische verbinding die door bepaalde soorten schimmels wordt gemaakt.
Het middel blokkeert de ribosomen van de bacterie (de delen van de cellen waar eiwitten worden aangemaakt), waardoor de groei van de bacterie wordt geremd.
Zie de samenvatting van de productkenmerken voor de volledige lijst van bacteriën waartegen Altargo werkzaam is.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Altargo onderzocht?
De werking van Altargo werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Altargo is onderzocht in vijf belangrijke onderzoeken waarbij meer dan 3 000 patiënten van negen maanden en ouder betrokken waren.
Er werden twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met impetigo.
In het eerste onderzoek werd bij 213 patiënten het effect van de behandeling met Altargo gedurende vijf dagen vergeleken met dat van placebo (een schijnbehandeling) en in het tweede onderzoek werd Altargo bij 519 patiënten vergeleken met fusidinezuur (een andere antibiotische zalf).
In de overige drie onderzoeken werd het effect van een behandeling met Altargo gedurende vijf dagen vergeleken met dat van cefalexine (een oraal antibiotisch geneesmiddel).
Twee van deze onderzoeken werden uitgevoerd onder in totaal 1 918 patiënten met geïnfecteerde huidwonden en het laatste onderzoek werd uitgevoerd onder 545 patiënten met geïnfecteerde dermatitis (huidontsteking).
Bij alle vijf onderzoeken was de voornaamste maatstaf voor de werkzaamheid het percentage patiënten bij wie de infectie na de behandeling genezen was.
Welke voordelen bleek Altargo tijdens de studies te hebben?
Bij patiënten met impetigo was Altargo werkzamer dan placebo:
119 (85,6%) van de 139 patiënten die Altargo gebruikten en 37 (52,1%) van de 71 patiënten die placebo gebruikten, reageerden op de behandeling.
Altargo was minstens even werkzaam als fusidinezuur: respectievelijk 314 (99,1%) van de 317 patiënten en 141 (94,0%) van de 150 patiënten reageerden op de behandeling.
Voor de behandeling van geïnfecteerde huidwonden was de respons op Altargo en cefalexine vergelijkbaar.
Uit de gecombineerde resultaten van beide onderzoeken naar huidwonden blijkt dat ongeveer 90% van beide patiëntgroepen op de behandeling reageerde.
Bij deze twee onderzoeken bleek echter dat Altargo onvoldoende werkzaam was bij de behandeling van abcessen (etterbuilen) en bij infecties die (vermoedelijk) worden veroorzaakt door MRSA.
De gepresenteerde gegevens ondersteunen het gebruik van Altargo bij de behandeling van geïnfecteerde dermatitis onvoldoende.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Altargo in?
De meest voorkomende bijwerking van Altargo (waargenomen bij tussen de 1 en 10 patiënten op de 100) is irritatie op de toedieningplaats.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Altargo.
Altargo mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor retapamuline of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Altargo goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft vastgesteld dat de voordelen van Altargo groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de kortetermijnbehandeling van de volgende oppervlakkige huidinfecties: ⢠impetigo, ⢠geïnfecteerde kleine scheurwonden, schaafwonden en gehechte wonden.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Altargo.
Overige informatie over Altargo:
De Europese Commissie heeft op 24 mei 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Altargo verleend aan de firma Glaxo Group Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Altargo.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2007.
©EMEA 2007
2/2
EMEA Procedure number
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische Vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/07/390/001 EU/1/07/390/002 EU/1/07/390/003 EU/1/07/390/004
Altargo Altargo Altargo Altargo
1% 1% 1% 1%
zalf zalf zalf zalf
Cutaan gebruik Cutaan gebruik Cutaan gebruik Cutaan gebruik
Sachet (alu) Tube (alu) Tube (alu) Tube (alu)
0.5g 5g 10g 15g
12 sachets 1 tube 1 tube 1 tube
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Altargo 1% zalf
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 gram bevat 10 mg retapamuline (1% g/g) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Zalf
Gladde, gebroken witte zalf
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Korte termijn behandeling van de volgende oppervlakkige huidinfecties:
Impetigo
Geïnfecteerde kleine scheurwonden, schaafwonden, of gehechte wonden.
Zie de rubrieken 4.4 en 5.1 voor belangrijke informatie met betrekking tot de klinische werkzaamheid van retapamuline tegenover verschillende types Staphylococcus aureus.
Er moet rekening gehouden worden met officiële richtlijnen over een juist gebruik van antibacteriële middelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Retapamuline is alleen bestemd voor cutaan gebruik.
Volwassenen (leeftijd 18-65 jaar), adolescenten (leeftijd 12-17 jaar), peuters, kleuters en kinderen (leeftijd vanaf negen maanden tot en met 11 jaar)
Een dun laagje zalf moet op het aangedane oppervlak worden aangebracht, tweemaal per dag gedurende vijf dagen.
Het behandelde oppervlak kan met steriel verband of met een verbandgaasje afgedekt worden.
De veiligheid en effectiviteit onder de volgende omstandigheden zijn niet vastgesteld:
⢠Meer dan 10 geïmpetiginiseerde wonden waarbij in totaal meer dan 100 cm2 huidoppervlak is aangetast.
⢠Geïnfecteerde wonden waarvan de lengte meer is dan 10 cm of waarbij het totale huidoppervlak > 100 cm2 is.
In patiënten jonger dan 18 jaar mag het totale te behandelen huidoppervlak niet meer bedragen dan 2% van de totale lichaamsoppervlakte.
2 Patiënten, bij wie binnen twee tot drie dagen geen klinische respons wordt gezien, moeten opnieuw beoordeeld worden en een alternatieve therapie moet overwogen worden (zie rubriek 4.4)
Zuigelingen jonger dan negen maanden
De veiligheid en werkzaamheid van retapamuline zalf is niet onderzocht bij kinderen jonger dan negen maanden.
Ouderen (65 jaar en ouder)
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Zie rubriek 5.3.
Leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Zie rubriek 5.3.
4.3 Contra-indicaties
Bekende of te verwachten overgevoeligheid voor retapamuline of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Wanneer sensibilisatie of ernstige lokale irritatie optreedt door het gebruik van retapamuline zalf, moet de behandeling gestopt worden, de zalf moet voorzichtig afgeveegd worden, en er moet een geschikte alternatieve therapie voor de infectie ingesteld worden.
Retapamuline zalf moet uit de buurt gehouden worden van ogen en slijmvliezen.
Voorzichtigheid moet in acht genomen worden teneinde inslikken te vermijden.
Retapamuline moet niet gebruikt worden om infecties te behandelen die veroorzaakt worden of waarvan gedacht wordt dat ze veroorzaakt zouden kunnen zijn door MRSA (zie rubriek 5.1).
In klinische studies bij secundair geïnfecteerde open wonden was de werkzaamheid van retapamuline ontoereikend in patiënten waarvan de infecties veroorzaakt werden door meticillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA).
De reden voor de verminderde klinische werkzaamheid in deze patiënten is onbekend.
Er moet een alternatieve therapie overwogen worden als er geen verbetering of een verslechtering optreedt van het geïnfecteerde oppervlak na twee tot drie dagen behandeling.
Retapamuline moet niet gebruikt worden voor het behandelen van abcessen.
Retapamulinezalf bevat gebutyleerd-hydroxytolueen, deze stof kan een lokale reactie op de huid (bijvoorbeeld contacteczeem) of irritatie van de ogen en slijmvliezen veroorzaken.
Evenals met andere antibacteriële middelen het geval is, kan langdurig gebruik van retapamuline overgroei van ongevoelige micro-organismen, inclusief schimmels, veroorzaken.
3 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het effect van gelijktijdige applicatie van retapamuline en andere lokale producten op hetzelfde huidoppervlak is niet onderzocht en wordt niet aanbevolen.
In humane levermicrosomen was retapamuline een krachtige remmer van CYP3A4.
Gebaseerd op de lage plasmaconcentraties in mensen na lokale applicatie op geschaafde huid of op geïnfecteerde ondiepe wonden, wordt een klinisch relevante remming in vivo niet verwacht (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening van oraal ketoconazol 200 mg tweemaal daags verhoogde, na lokale applicatie van retapamulinezalf 1% op geschaafde huid van gezonde volwassen mannen, de gemiddelde retapamuline AUC(0-24) en Cmax met 81%.
Vanwege de lage systemische belasting bij patiënten na lokale applicatie, worden aanpassingen aan de doseringen als niet noodzakelijk beschouwd wanneer retapamuline lokaal wordt geappliceerd gedurende systemische behandeling met CYP3A4-remmers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken; deze studies leveren te weinig gegevens op om iets te kunnen zeggen over de effecten op de bevalling en op de foetale/postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Retapamuline zalf dient alleen in de zwangerschap te worden gebruikt wanneer lokale antibacteriële therapie duidelijk geïndiceerd is en wanneer het gebruik van retapamuline alles welbeschouwd de voorkeur heeft boven toediening van een systemisch antibacterieel geneesmiddel.
Borstvoeding Het is onbekend of retapamuline in moedermelk wordt uitgescheiden.
Er wordt een minimale systemische blootstelling bij volwassenen waargenomen, derhalve wordt blootstelling aan retapamuline bij babyâ s, die borstvoeding krijgen, niet erg waarschijnlijk geacht.
De uitscheiding van retapamuline in melk is niet bestudeerd in dieren.
Een beslissing om door te gaan/te stoppen met borstvoeding òf om door te gaan/te stoppen met Altargo moet genomen worden onder afweging van het voordeel van borstvoeding voor het kind tegenover het voordeel van Altargo therapie voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Altargo wordt lokaal toegediend en het is derhalve onwaarschijnlijk dat het een effect heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In klinische studies waarbij 2150 patiënten met oppervlakkige huidinfecties Altargo gebruikten, was de meest gemelde bijwerking irritatie op de toedieningsplaats, dit betrof ongeveer 1% van de patiënten.
De volgende classificatie wordt gehanteerd:
Vaak Soms
> 1/100 tot < 1/10 > 1/1.000 tot < 1/100
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
4 Orgaanklasse
Vaak
Soms
Algemene aandoeningen en Reacties op de toedieningsplaatsstoornissen toedieningsplaats
Reacties op de toedieningsplaats
Irritatie
Pijn Jeuk Erytheem
Huid- en onderhuidaandoeningen
Contactdermatitis
4.9 Overdosering
Wanneer er enige aanwijzingen of symptomen van overdosering zijn, of lokaal of door toevallige inname, moeten deze symptomatisch behandeld worden.
Er is geen specifiek tegengif bekend.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Dermatologica, ATC-code:
D06AX13.
Werkingsmechanisme
Retapamuline is een semi-synthetisch derivaat van de chemische verbinding pleuromutiline, welke door fermentatie wordt geïsoleerd uit Clitopilus passeckerianus (voorheen Pleurotus passeckerianus).
Retapamuline remt selectief de bacteriële eiwitsynthese door een interactie aan te gaan op een aparte plaats op de 50S subunit van het bacterieel ribosoom.
Deze plaats ligt op een andere plaats dan waar andere non-pleuromutilines een interactie op het ribosoom aangaan.
Gegevens wijzen erop dat ribosomaal proteïne L3 bij deze bindingsplaats betrokken is en dat deze bindingsplaats in het gebied van de ribosomale P-lokatie en het peptidyltransferasecentrum ligt.
Door aan deze plaats te binden, remmen pleuromutilines de peptidyl overdracht, blokkeren ze gedeeltelijk de interacties op de P-lokatie, en voorkomen ze de onder normale omstandigheden optredende vorming van actieve 50S ribosomale subunits.
Zodoende schijnen de pleuromutilines bacteriële eiwitsynthese via diverse mechanismes te remmen.
Retapamuline is hoofdzakelijk bacteriostatisch tegen S. aureus en S .pyogenes.
Resistentiemechanisme
Door het bijzondere werkingsmechanisme laat retapamuline geen bacteriespecifieke kruisresistentie met andere klassen van antibacteriële geneesmiddelen zien.
In vitro zijn twee mechanismes geidentificeerd, waardoor de gevoeligheid voor retapamuline verminderd wordt.
De ene heeft betrekking op mutaties in het ribosomaal proteïne L3, de andere is een niet-specifiek efflux mechanisme (ABC transporter vgaAv).
Van dit niet-bacteriespecifieke efflux mechanisme is ook aangetoond dat het de in vitro activiteit van streptograminen A vermindert.
5 In het klinisch studieprogramma werd tijdens de behandeling met retapamuline geen ontwikkeling van resistentie waargenomen en alle klinisch geisoleerde materialen werden door retapamuline concentraties van < 2 μ g/ml geremd.
Antibacterieel spectrum
De prevalentie van verworven resistentie kan geografisch en in de tijd variëren voor bepaalde bacteriestammen.
Daarom is lokale informatie over resistentie gewenst, in het bijzonder wanneer ernstige infecties behandeld worden.
Zonodig moet advies aan experts gevraagd worden indien de lokale resistentieprevalentie dusdanig is dat het nut van het middel bij tenminste bepaalde soorten infecties twijfelachtig is.
Vaak gevoelige stammen Staphylococcus aureus * $Streptococcus pyogenes * Streptococcus agalactiae Intrinsiek resistente organismes Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa Enterococcus faecalis $In vitro was retapamuline even effectief tegen zowel meticillinegevoelige als meticillineresistente stammen van S. aureus.
Echter, zie rubriek 4.4 en de informatie hieronder betreffende de klinische effectiviteit tegen MRSA.
Retapamuline moet niet gebruikt worden om MRSA te behandelen. * Activiteit is naar volle tevredenheid bewezen in klinische studies.
Informatie uit klinische studies
Er werd erg weinig MRSA geïsoleerd in de impetigostudies en allemaal werden ze klinisch succesvol behandeld (100%; 8/8).
In de impetigostudies en in twee studies met secundair geïnfecteerde open wonden (SIOW) was het klinische succespercentage hoog voor retapamuline in patienten met mupirocine-resistente S. aureus (100%; 11/11) of fusidinezuurresistente S. aureus (96,7%; 29/30).
Echter, in de twee studies waarbij patiënten met SIOW werden ingesloten, was de effectiviteit van retapamuline onvoldoende bij infecties die door MRSA waren veroorzaakt (75,7%).
Er werden geen verschillen geconstateerd in de in vitro activiteit van retapamuline tegen S. aureus of de geïsoleerde stammen nu wel of niet gevoelig waren voor meticilline.
De verklaring voor de lagere klinische effectiviteit tegen MRSA bij SIOW is onduidelijk en zou beïnvloed kunnen zijn door de aanwezigheid van een specifieke MRSA-stam.
Wanneer de behandeling faalt en dit falen in verband wordt gebracht met S. aureus, moet de aanwezigheid van stammen die additionele virulente factoren (zoals Panton-Valentine Leukocidine) bezitten, worden overwogen.
Klinische Succespercentages bij de follow-up voor SIOW-patiënten met S. aureus
Fenotype/PFGE type
RETAPAMULINE
Cefalexine
n/N
Succes (%)
95%
Exact n/N BI
Succes (%)
S. aureus (alle stammen) MRSA$ MSSA
337/379 28/37 309/342
88,9 75,7 90,4
(85,3; 91,9) (58,8; 88,2) (86,7; 93,3)
155/186 21/26 133/159
83,3 80,8 83,6
6 BI:
Betrouwbaarheids Interval.
Het exacte BI wordt berekend door gebruikmaking van de F-distributie methode. $:
De response-rate bij MRSA door Panton-Valentine Leukocidine was 8/13 (62%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
In een studie bij gezonde volwassenen werd 1% retapamulinezalf dagelijks onder occlusie toegediend op intacte en geschaafde huid gedurende een periode tot 7 dagen.
De systemische blootstelling na lokale toediening van retapamuline op intacte huid was erg laag.
De geometrisch gemiddelde Cmax- waarde in plasma na toediening op 200 cm2 geschaafde huid was 9,75 ng/ml op dag 1 en 8,79 ng/ml op dag 7 en de maximale individuele systemische blootstelling (Cmax) die gemeten werd was 22,1 ng/ml.
Afzonderlijke plasmamonsters werden verkregen van 516 patiënten (volwassenen en kinderen), die tweemaal daags gedurende 5 dagen een lokale behandeling met 1% retapamulinezalf kregen voor de behandeling van secundair geïnfecteerde traumawonden.
Het afnemen van de monsters vond bij volwassenen plaats voor de eerste behandeling op dag 3 en 4, en bij kinderen tussen 0 en 12 uur na de laatste toediening op dag 3 of 4.
Het merendeel van de monsters (89%) was beneden de detectielimiet van 0,5 ng/ml.
Van de monsters, die wel meetbare concentraties hadden, had 90% een concentratie lager dan 2,5 ng/ml.
De maximaal gemeten plasmaconcentratie van retapamuline was 10,7 ng/ml in volwassenen en 18,5 ng/ml in kinderen.
Distributie
Vanwege de erg lage systemische blootstelling, is de weefseldistributie van retapamuline in mensen niet onderzocht.
In vitro is aangetoond dat retapamuline een P-glycoproteïne (Pgp) substraat en remmer is.
Echter, de maximale individuele systemische blootstelling in mensen na lokale toediening van 1% zalf op 200 cm2 geschaafde huid (Cmax = 22 ng/ml; AUC(0-24) = 238 ng.uur/ml) was 660-maal lager dan de IC50 voor Pgp-remming.
Retapamuline wordt voor ongeveer 94% gebonden aan humane plasma-eiwitten.
Metabolisme
Het in vitro oxidatieve metabolisme van retapamuline in humane levermicrosomen werd primair gefaciliteerd door CYP3A4 met kleinere bijdragen van CYP2C8 en CYP2D6 (zie rubriek 4.5).
Eliminatie
De eliminatie van retapamuline in mensen is niet onderzocht.
Speciale patiëntenpopulaties
Er zijn geen farmacokinetische gegevens van kinderen jonger dan 2 jaar beschikbaar.
Deze gegevens zijn er ook niet van patiënten met nier- of leverinsufficiëntie.
Echter, door de lage systemische plasmaspiegels die zijn waargenomen, worden er geen veiligheidsproblemen verwacht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteit na herhaalde doseringen
7 Gedurende 14-daagse (50, 150 of 450 mg/kg) orale toxiciteitsstudies in ratten waren er bewijzen van adaptieve lever- en schildklierveranderingen.
Geen van deze bevindingen is klinisch relevant.
In apen, waarbij gedurende 14 dagen oraal 50, 150 of 450 mg/kg werd toegediend, trad dosisgerelateerd braken op.
Carcinogenese, mutagenese, reproductietoxiciteit
Langetermijnstudies in dieren om de mogelijkheid tot carcinogenese te beoordelen zijn niet met retapamuline uitgevoerd.
Er was geen bewijs van genotoxiciteit bij de in vitro onderzoeken op genmutatie en/of chromosomale effecten in de muizen lymfoomcelbepaling noch in gekweekte humane perifere lymfocyten, noch bij het in vivo onderzoek op chromosomale effecten in een ratten micronucleustest.
Er was geen bewijs van verminderde vruchtbaarheid in mannelijke of vrouwelijke ratten bij orale doseringen van 50, 150 of 450 mg/kg/dag, resulterend in blootstellingsgrenzen tot 5 maal de hoogst mogelijke geschatte waarde in mensen (lokale toediening op 200 cm2 geschaafde huid:
AUC 238 ng.uur/ml).
In een embryotoxiciteitsstudie in ratten, werd ontwikkelingstoxiciteit (verminderd foetaal lichaamsgewicht en vertraagde botvorming van het skelet) en toxiciteit in de moeder waargenomen bij orale doseringen > 150 mg/kg/dag, overeenkomend met > 3 maal de hoogst mogelijke geschatte menselijke blootstelling (zie boven).
Er traden geen behandelingsgerelateerde misvormingen in ratten op.
Retapamuline werd toegediend als een continu intraveneus infuus aan zwangere konijnen vanaf dag 7 tot dag 19 in de zwangerschapsperiode.
Toxiciteit in de moeder werd aangetoond bij doseringen > 7,2 mg/kg/dag, overeenkomend met > 8 maal de hoogst mogelijk geschatte menselijke blootstelling (zie boven).
Er was geen behandelingsgerelateerd effect op de embryofoetale ontwikkeling.
Er werden geen studies naar de effecten van retapamuline op pre- en postnatale ontwikkeling uitgevoerd.
Er zijn echter geen systemische bijwerkingen gezien bij jonge ratten waarbij lokaal retapamulinezalf werd toegediend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Witte zachte vaseline.
Gebutyleerd-hydroxytolueen.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopend
2 jaar.
8 In gebruik
7 dagen.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 250C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 g aluminiumfolie sachet.
In een omdoos met 12 sachets.
5 g, 10 g en 15 g aluminium tubes met plastic schroefdop in een omdoos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Als er nog zalf over is aan het eind van de behandeling moet dit worden vernietigd
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/390/001 EU/1/07/390/002 EU/1/07/390/003 EU/1/07/390/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
24/05/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
9 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Operations UK Ltd.
(handelend als Glaxo Wellcome Operations) Harmire Road Barnard Castle Durham, DL12 8DT Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient te zorgen voor een geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals omschreven in versie 6.2, gepresenteerd in module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application, operationeel is voordat het geneesmiddel in de handel wordt gebracht en voor zolang het geneesmiddel gebruikt kan worden.
Risico-management-plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het doen uitvoeren van de studies en additionale geneesmiddelenbewakings-activiteiten zoals omschreven in het Geneesmiddelenbewakingsplan en zoals is overeengekomen in versie 1 van het Risico-management- plan (RMP) gepresenteerd in module 1.8.2. van de Marketing Authorisation Application en elke volgende update van het RMP die door de CHMP akkoord is bevonden.
Zoals vastgelegd in de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use dient de meest recente versie van het RMP tegelijkertijd te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien dient een nieuw RMP ingediend te worden: ⢠Als er nieuwe informatie is ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsinformatie, op het huidige farmacovigilantieplan of op activiteiten die de risicoâ s kunnen minimaliseren. ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (farmacovigilantie of risicominimalisatie) wordt bereikt. ⢠Op verzoek van de EMEA.
11 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
12 A.
ETIKETTERING
13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos voor tube van 5 g, 10 g, 15 g
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Altargo 1% zalf Retapamuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 gram bevat 10 milligram retapamuline (1% g/g)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens:
Witte zachte vaseline E321
Zie de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
zalf tube van 5 g tube van 10 g tube van 15 g
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Alleen voor cutaan gebruik Niet inslikken Aanbrengen op de aangedane plekken zoals door uw dokter is voorgeschreven Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet gebruiken in de ogen of op slijmvliezen
14 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 250 C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/390/002 5 g EU/1/07/390/003 10 g EU/1/07/390/004 15 g
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
altargo
15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos voor sachet 0,5 g
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Altargo 1% zalf Retapamuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 gram bevat 10 milligram retapamuline (1% g/g)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens:
Witte zachte vaseline E321
Zie de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
zalf
12 sachets van 0,5 gram
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Alleen voor cutaan gebruik Niet inslikken Aanbrengen op de aangedane plekken zoals door uw dokter is voorgeschreven Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet gebruiken in de ogen of op slijmvliezen
16 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 250 C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/390/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
altargo
17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD tubes van 5 g, 10 g, 15 g
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Altargo 1% zalf Retapamuline Cutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 gram
10 gram
15 gram
6.
OVERIGE
Niet gebruiken in de ogen of op slijmvliezen
Bewaren beneden 250 C in de buitenverpakking.
18 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 0,5 g sachet
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Altargo 1% zalf Retapamuline Cutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 gram
6.
OVERIGE
Niet gebruiken in de ogen of op slijmvliezen
Bewaren beneden 250 C in de buitenverpakking.
19 B.
BIJSLUITER
20 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Altargo 1% zalf Retapamuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Altargo en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Altargo gebruikt 3.
Hoe wordt Altargo gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Altargo 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ALTARGO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Altargo wordt gebruikt om bacteriële infecties op kleine huidoppervlaktes te behandelen.
Infecties die behandeld kunnen worden zijn ondermeer die van impetigo (vaak krentenbaard genoemd, dit veroorzaakt korsten door krabben op geïnfecteerde plekken), van snijwonden, van schaafwonden en van gehechte wonden.
Altargo is voor volwassenen en voor kinderen van 9 maanden en ouder.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ALTARGO GEBRUIKT
Gebruik Altargo niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor retapamuline of voor één van de andere bestanddelen van Altargo.
Wees extra voorzichtig met Altargo:
Als u welke verslechtering dan ook bemerkt van de infectie of als u toenemende roodheid, irritatie of andere tekenen en symptomen ontdekt op de plek waar u Altargo aangebracht heeft, stop dan met het gebruik van Altargo en vertel dit aan uw arts.
Zie ook rubriek 4 van deze bijsluiter.
Wanneer er geen verbetering van uw infectie optreedt na twee tot drie dagen behandeling, neem dan contact op met uw arts.
Gebruik met andere geneesmiddelen:
Breng geen andere zalven, crèmes of lotions aan op plekken, die met Altargo worden behandeld, tenzij dit uitdrukkelijk door uw arts is voorgeschreven.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Gebruik geen Altargo als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Vraag uw arts of apotheker om advies.
21 Gebruik geen Altargo als u borstvoeding geeft.
Vraag uw arts of apotheker om advies.
3.
HOE WORDT ALTARGO GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Altargo nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Altargo mag alleen op de huid gebruikt worden.
Het mag niet in de ogen, in de mond, op de lippen, in de neus of in het vrouwelijke genitale gebied aangebracht worden.
Wanneer de zalf per ongeluk op één van deze plekken komt, was deze plek dan met water en raadpleeg uw arts als u ergens last van krijgt.
Was uw handen voor u de zalf aanbrengt en nadat u de zalf heeft aangebracht.
Hoe moet Altargo aangebracht worden
Gewoonlijk wordt een dun laagje zalf op de geïnfecteerde huid aangebracht, tweemaal daags gedurende een periode van vijf dagen.
Nadat u de zalf heeft aangebracht, mag u de behandelde plek met een steriel verband of gaasje bedekken, behalve als uw arts heeft gezegd dat de plek onbedekt moet blijven.
Blijf Altargo net zolang gebruiken als uw arts u voorgeschreven heeft.
Wat u moet doen als u meer van Altargo heeft gebruikt dan u zou mogen
Veeg voorzichtig de extra zalf weg.
Problemen door overdosering met dit geneesmiddel zijn niet waarschijnlijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Altargo te gebruiken
Breng de zalf aan zodra u bemerkt dat u het vergeten bent en breng de volgende dosis aan op het gebruikelijke tijdstip.
Als u per ongeluk Altargo ingeslikt hebt
Neem voor advies contact op met uw arts of apotheker.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Altargo bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn opgetreden op de huid waar Altargo is aangebracht.
Vaak optredende bijwerkingen
- huidirritatie.
Dit kan zich voordoen bij maximaal 1 op de 10 patiënten.
22 Soms optredende bijwerkingen
- pijn, jeuk, roodheid of huiduitslag (contacteczeem).
Dit kan zich voordoen bij maximaal 1 op de 100 patiënten.
Altargo bevat eveneens gebutyleerd hydroxytolueen (E321), dat lokale huidreacties kan veroorzaken (bijv. contactdermatitis), of irritatie aan de ogen en slijmvliezen.
Vertel het aan uw arts als u tekenen van een plaatselijke huidreactie opmerkt, zoals jeuk, opzwellen, roodheid of pijn op de plek waar u Altargo aangebracht heeft.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt, of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ALTARGO
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen.
Bewaren beneden 250C.
Gebruik Altargo niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket van de tube.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gooi geopende tubes 7 dagen na het voor de eerste keer openmaken van de tube weg.
Breng de eventueel niet gebruikte of overgebleven Altargo terug naar uw apotheek.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Altargo
- Het werkzame bestanddeel is retapamuline.
- De andere bestanddelen zijn witte zachte vaseline en gebutyleerd hydroxytolueen (E321).
BHT is
een conserveringsmiddel.
Hoe ziet Altargo er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Altargo is een gladde zalf, gebroken wit van kleur.
Het wordt geleverd in een aluminium tube met een plastic dop.
De tube bevat respectievelijk 5, 10 of 15 gram zalf.
Het wordt ook geleverd in een aluminium sachet met 0,5 gram zalf in een verpakking van 12 stuks.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
23 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Fabrikant
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
Glaxo Operations UK, Ltd, (trading as Glaxo Wellcome Operations) Harmire Road Barnard Castle County Durham DL12 8DT
24 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 [email protected]
GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal GlaxoSmithKline â Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
Simi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 [email protected]
25 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected] Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
26
| human medication | altargo |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/426
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AMBIRIX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Ambirix?
Ambirix is een vaccin dat verkrijgbaar is in de vorm van een suspensie (poeder dat in een vloeistof zwevende blijft) voor injectie.
Het vaccin bevat als werkzame stof het geïnactiveerde (gedode) hepatitis-A-virus en deeltjes van het hepatitis-B-virus.
Wanneer wordt Ambirix voorgeschreven?
Ambirix wordt gebruikt als bescherming tegen hepatitis A en hepatitis B (ziekten die de lever aantasten) bij kinderen tussen 1 en 15 jaar die nog niet immuun zijn voor beide ziekten.
Ambirix wordt als twee doses toegediend.
Bescherming tegen hepatitis B wordt pas verkregen na de tweede dosis.
Daarom mag Ambirix alleen worden gebruikt als er sprake is van een relatief laag risico op een hepatitis-B-infectie tijdens de vaccinatieperiode en als men er zeker van kan zijn dat het schema van twee doses kan worden afgerond.
Dit geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Ambirix gebruikt?
Het vaccinatieschema voor Ambirix bestaat uit twee doses die met een tussenpoos van 6 tot 12 maanden worden toegediend.
Het vaccin wordt toegediend als injectie in de spier van de bovenarm of bij erg jonge kinderen in de dij.
Personen die de eerste dosis hebben ontvangen, dienen het volledige vaccinatieschema met Ambirix af te ronden.
Voor een boosterdosis (injectie om een afgenomen immuniteit weer op peil te brengen) tegen hepatitis A of B kan Ambirix of een afzonderlijk vaccin tegen hepatitis A of B worden toegediend.
Hoe werkt Ambirix?
Ambirix is een vaccin.
Vaccins werken door het immuunsysteem (het natuurlijk afweersysteem van het lichaam) te â lerenâ zich tegen ziekten te verdedigen.
Ambirix bevat kleine hoeveelheden van geïnactiveerde hepatitis-A-virussen en het â oppervlakteantigenâ (proteïnen van de oppervlakte) van het hepatitis-B-virus.
Wanneer het vaccin aan een kind wordt toegediend, herkent het immuunsysteem de virussen en oppervlakteantigenen als â vreemdâ en maakt het antilichamen aan.
Wanneer een persoon later opnieuw aan de virussen wordt blootgesteld, is het immuunsysteem in staat sneller antilichamen te produceren.
De antilichamen helpen bescherming te bieden tegen de door deze virussen veroorzaakte ziekten.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Het vaccin wordt â geadsorbeerdâ.
Dat betekent dat zich de virussen en de oppervlakteantigenen binden aan aluminiumverbindingen om een betere respons op te wekken.
De oppervlakteantigenen van het hepatitis-B-virus worden vervaardigd via een methode die bekend staat als â recombinante DNA- technologieâ: zij worden gemaakt door een gist waarin een gen (DNA) is ingebracht waardoor deze in staat is de proteïnen te produceren.
De werkzame stoffen in Ambirix waren al beschikbaar in andere vaccins die voor de Europese Unie (EU) zijn goedgekeurd:
Ambirix bevat dezelfde bestanddelen als Twinrix Adult, waarvoor in 1996 een handelsvergunning werd verleend, en als Twinrix Paediatric, dat al sinds 1997 is goedgekeurd.
De drie vaccins worden gebruikt als bescherming tegen dezelfde ziekten, maar Twinrix Adult en Twinrix Paediatric worden via een vaccinatieschema van drie doses toegediend.
Hoe is Ambirix onderzocht?
Omdat Ambirix en Twinrix Adult precies dezelfde bestanddelen bevatten, werden sommige gegevens die werden gebruikt ter ondersteuning van de toepassing van Twinrix Adult ook gebruikt ter ondersteuning van de toepassing van Ambirix.
Voor Ambirix werden drie hoofdonderzoeken uitgevoerd met in totaal 615 kinderen vanaf de leeftijd van 1 jaar.
Alle kinderen kregen twee doses Ambirix toegediend met een tussenpoos van zes maanden.
In twee van de onderzoeken werd Ambirix vergeleken met andere vaccins tegen hepatitis A en B.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal gevaccineerde kinderen dat één maand na de laatste injectie beschermende niveaus van antilichamen ontwikkelde.
Tijdens een aanvullend onderzoek onder 208 kinderen werd de werkzaamheid van het vaccin vergeleken bij een tussenpoos van zes en bij een tussenpoos van twaalf maanden tussen de twee doses.
Welke voordelen bleek Ambirix tijdens de studies te hebben?
Ambirix leidde bij 98 tot 100% van de gevaccineerde kinderen tot de ontwikkeling van een beschermend niveau van antilichamen tegen hepatitis A en B één maand na de laatste injectie.
Dit niveau bleef na twee jaar bij ruim 93% van de kinderen gehandhaafd.
Ambirix bleek net zo effectief als andere vaccins tegen hepatitis A en B zodra het volledige vaccinatieschema was afgerond.
Een volledige bescherming tegen hepatitis B trad echter pas op na toediening van de tweede dosis Ambirix.
Uit het aanvullende onderzoek bleek dat de beschermingsniveaus met Ambirix ongeveer dezelfde waren bij een interval van zes maanden en een interval van twaalf maanden tussen de injecties.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Ambirix in?
De meest voorkomende bijwerkingen tijdens de behandeling met Ambirix (waargenomen bij meer dan 1 op 10 doses van het vaccin) zijn hoofdpijn, verminderde eetlust, pijn op de injectieplaats, roodheid, vermoeidheid en prikkelbaarheid of zenuwachtigheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Ambirix.
Ambirix mag niet worden gebruikt bij personen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor een van de werkzame stoffen, enig ander bestanddeel van het geneesmiddel of voor neomycine (een antibioticum).
Het middel mag ook niet worden gebruikt bij personen die een allergische reactie hebben ontwikkeld na de toediening van een vaccin tegen hepatitis A of hepatitis B.
De vaccinatie met Ambirix moet worden uitgesteld bij patiënten met plotselinge hoge koorts.
Het vaccin mag nooit in een ader worden geïnjecteerd.
Waarom is Ambirix goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Ambirix groter zijn dan de risicoâ s ervan voor gebruik bij niet-beschermde personen vanaf 1 tot en met 15 jaar als bescherming tegen een infectie met hepatitis A en hepatitis B.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Ambirix.
Overige informatie over Ambirix:
De Europese Commissie heeft op 30 augustus 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Ambirix verleend aan de firma GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 30 augustus 2007.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Ambirix.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.
2/2
EU nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/02/224/001
Ambirix
*
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
1 ml
1 voorgevulde spuit zonder naald
EU/1/02/224/002
Ambirix
*
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
1 ml
1 voorgevulde spuit met naald
EU/1/02/224/003
Ambirix
*
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
1 ml
10 voorgevulde spuiten zonder naald
EU/1/02/224/004
Ambirix
*
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
1 ml
10 voorgevulde spuiten met naald
EU/1/02/224/005
Ambirix
*
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
1 ml
50 voorgevulde spuiten zonder naald
*
Geïnactiveerd hepatitis A virus
720 ELISA eenheden
Hepatitis B oppervlakte-antigeen (rDNA) 20 µg
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ambirix, suspensie voor injectie Hepatitis-A- (geïnactiveerd) en hepatitis-B- (rDNA) (HAB) vaccin (geadsorbeerd).
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 dosis (1 ml) bevat:
Hepatitis-A-virus (geïnactiveerd)1, 2 Hepatitis-B-oppervlakte-antigeen 3,4 1 Geproduceerd in humane diploïde (MRC-5) cellen 2
720 ELISA eenheden 20 microgram
3
Geadsorbeerd aan aluminiumhydroxide, gehydrateerd
0,05 milligram Al 3+
Geproduceerd op gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) met behulp van recombinant DNA- technologie 4
Geadsorbeerd aan aluminiumfosfaat
0,4 milligram Al 3+
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Ambirix is een troebele, witte suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Amibirix kan worden gebruikt bij niet beschermde personen vanaf 1 jaar tot en met 15 jaar als bescherming tegen infectie van hepatitis A en hepatitis B.
De bescherming tegen hepatitis-B-infectie wordt bij alle gevaccineerden enkel verkregen na de tweede dosis (zie rubriek 5.1).
Daarom:
- moet Ambirix enkel gebruikt worden wanneer er een relatief laag risico op hepatitis-B-infectie
bestaat gedurende de vaccinatieperiode.
- is het aanbevolen Ambirix enkel toe te dienen binnen een opzet waar het afronden van de 2
doses vaccinatiekuur kan worden verzekerd.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
- Dosering
De dosis van 1 ml wordt aanbevolen bij personen vanaf de leeftijd van 1 jaar tot en met 15 jaar.
- Schema voor primaire vaccinatie
De standaardkuur voor primaire vaccinatie met Ambirix bestaat uit twee doses, waarbij de eerste wordt toegediend op een zelf gekozen datum en de tweede tussen zes en twaalf maanden na toediening van de eerste dosis.
2 Het aanbevolen schema dient te worden gevolgd.
Als met vaccinatie is begonnen, dient het primaire vaccinatieschema afgemaakt te worden met hetzelfde vaccin.
- Boosterdosis
In omstandigheden waar hervaccinatie met hepatitis A en/of hepatitis B gewenst is, kunnen monovalente of gecombineerde vaccins worden gegeven.
De veiligheid en immunogeniteit van Ambirix wanneer toegediend als boosterdosis gevolgd door een twee doses primaire vaccinatiekuur is niet onderzocht.
De anti-hepatitis-B-oppervlakte-antigenen (anti-HBs) en anti-hepatitis-A-virus (anti-HAV) antistoftiters die werden waargenomen na een primaire vaccinatiekuur met Ambirix liggen in de orde van en grootte als waargenomen na een vaccinatie met de monovalente hepatitis-A- en hepatitis-B- vaccins.
Algemene richtlijnen voor boostervaccinatie kunnen derhalve worden afgeleid uit ervaring met de monovalente vaccins, als volgt:
Hepatitis B
De noodzaak voor een hervaccinatie met het hepatitis-B-vaccin bij gezonde personen die een volledige primaire vaccinatiekuur ontvingen, is niet vastgesteld.
Echter, in sommige officiële vaccinatieprogrammaâ s is een aanbeveling voor hervaccinatie opgenomen die dient te worden gevolgd.
Bij sommige groepen personen die aan het HBV (bijv.
Hemodialyse- of immuungepromitteerde patiënten) zijn blootgesteld dient een voorzichtige houding te worden overwogen teneinde het behoud van een beschermende antistofspiegel van ⥠10 IE/l zeker te stellen.
Hepatitis A
Het is nog niet geheel vastgesteld of immunocompetente personen die hebben gereageerd op een hepatitis-A-vaccinatie een hervaccinatie nodig hebben omdat bescherming bij afwezigheid van aantoonbare antilichamen gegarandeerd kan worden door immunologisch geheugen.
Richtlijnen voor hervaccinatie zijn gebaseerd op de veronderstelling dat antilichamen vereist zijn voor bescherming.
Voorzien wordt dat anti-HAV-antilichamen gedurende minimaal 10 jaar aanwezig zijn.
Wijze van toediening
Ambirix is bedoeld voor intramusculaire injectie, normaal gesproken in de delta spier.
Echter, de anterolaterale dij kan bij zeer jonge kinderen worden gebruikt wanneer wenselijk.
Bij patiënten met trombocytopenie of een neiging tot bloedingen kan het vaccin bij uitzondering subcutaan worden toegediend.
Echter, deze wijze van toediening kan resulteren in een suboptimale immuunrespons op het vaccin (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen of voor neomycine.
Overgevoeligheid na een eerdere toediening van hepatitis-A- en/of hepatitis-B-vaccins.
Zoals bij andere vaccins dient men te wachten met de toediening van Ambirix bij personen die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij alle injecteerbare vaccins, dienen te allen tijde adequate medische behandeling en medisch toezicht direct aanwezig te zijn in het geval er zich na toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.
3 Het is mogelijk dat personen zich bevinden in de incubatieperiode van een hepatitis-A- of hepatitis-B- infectie op het moment van vaccinatie.
Het is niet bekend of Ambirix in dergelijke gevallen hepatitis A of hepatitis B zal voorkomen.
Het vaccin biedt geen bescherming tegen infecties die worden veroorzaakt door andere agentia, zoals hepatitis C en hepatitis E, of andere ziekteverwekkers waarvan bekend is dat ze de lever infecteren.
Ambirix wordt ontraden voor profylaxe na infectie (bijvoorbeeld na een prik-accident).
Indien een snelle bescherming tegen hepatitis B wordt gevraagd, wordt een standaardkuur van 3 doses van het gecombineerde vaccin aanbevolen die 360 ELISA Units door formaline geïnactiveerd hepatitis-A-virus bevat en 10 µg recombinant hepatitis-B-virus oppervlakte-antigeen.
Dit omdat een groter deel van de personen is beschermd in het interval tussen de tweede en de derde dosis van het drie doses gecombineerd vaccin dan na één dosis Ambirix.
Dit verschil is niet meer aanwezig na de tweede dosering van Ambirix (zie rubriek 5.1 voor seroprotectiegraad).
Het wordt aanbevolen de tweestaps-kuur voor Ambirix af te ronden voor sexueel contact.
Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met een aangetast immuunsysteem.
Bij hemodialyse- patiënten en personen met een aangetast immuunsysteem is het mogelijk dat er onvoldoende anti- HAV en anti-HBs antistoftiters worden verkregen na de primaire vaccinatiekuur.
Aangezien intradermale injectie of intramusculaire toediening in de bilspier kan resulteren in een suboptimale reactie op het vaccin, dienen deze toedieningswegen te worden vermeden.
Echter, bij wijze van uitzondering kan Ambirix subcutaan worden toegediend aan personen met trombocytopenie of bloedingsneigingen, aangezien intramusculaire injectie bij deze personen bloedingen kan veroorzaken.
AMIBIRIX MAG IN GEEN GEVAL INTRAVENEUS WORDEN TOEGEDIEND.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen gegevens verzameld over de gelijktijdige toediening van Ambirix met specifiek hepatitis- A-immunoglobuline of hepatitis-B-immunoglobuline.
Bij gelijktijdige toediening van het monovalente hepatitis-A- en hepatitis-B-vaccin met specifieke immunoglobulines is er geen effect op de seroconversiewaarden.
Gelijktijdige toediening van immunoglobulines kan leiden tot lagere antistoftiters.
Wanneer Ambirix gelijktijdig als een aparte injectie werd toegediend, met difterie, tetanus, acellulaire pertussis, geïnactiveerde poliomyelitis, Haemofylus influenzae type B vaccin (DTPa-IPV/Hib) of mazelen-bof-rubella vaccin in het tweede levensjaar waren de immuunresponsen op alle antigenen voldoende (zie rubriek 5.1).
Er is geen gericht onderzoek gedaan naar de gelijktijdige toediening van Ambirix en andere vaccins dan de hierboven beschreven.
Er wordt geadviseerd Ambirix niet gelijktijdig toe te dienen met andere vaccins tenzij absoluut noodzakelijk.
Gelijktijdige toediening dient altijd op een andere injectieplaats te zijn en bij voorkeur in verschillende ledematen.
Bij patiënten die een immunosuppressieve behandeling krijgen of patiënten met een immunodeficiëntie is het mogelijk dat de juiste respons niet wordt verkregen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
4 Het effect van Ambirix op de ontwikkeling van de foetus is niet vastgesteld.
Ambirix dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij strict noodzakelijk.
Borstvoeding
Het effect op baby's die borstvoeding krijgen van moeders die worden behandeld met Ambirix is niet in klinische onderzoeken bestudeerd.
Ambirix dient niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding tenzij strict noodzakelijk.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Slaperigheid en duizeligheid kunnen soms voorkomen en kunnen de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
De huidige formulering van Ambirix bevat geen thiomersal (een organische kwikverbinding) of een ander conserveermiddel.
In een klinische studie die is uitgevoerd met drie doses van de huidige formulering voor volwassenen was de incidentie van pijn, roodheid, zwelling, vermoeidheid, gastro-enteritis, hoofdpijn en koorts vergelijkbaar met de incidentie die werd gezien bij de vorige formulering van het vaccin dat thiomersal en conserveermiddel bevatte.
De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens het uitgebreide gebruik van de vorige Ambirix formulering.
De klinische studies betroffen de toediening van 2029 doses Ambirix bij 1027 personen van de leeftijd van 1 tot en met 15 jaar.
Bijwerkingen op de plaats van toediening (lokaal) en algemene reacties gerapporteerd na de primaire vaccinatiekuur met Ambirix werden ingedeeld volgens frequentie:
Frequenties worden als volgt gerapporteerd: zeer vaak vaak soms zeldzaam zeer zeldzaam:
⥠1/10 ⥠1/100 tot < 1/10 ⥠1/1.000 tot < 1/100 ⥠1/10.000 tot < 1/1.000 < 1/10.000
Zenuwstelstelaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: sufheid
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: maag-darmklachten
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: verlies van eetlust
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: pijn, roodheid, vermoeidheid Vaak: zwelling, koorts
Psychische stoornissen Zeer vaak: prikkelbaarheid/zenuwachtigheid
In een studie bij 300 personen van 12 tot en met 15 jaar werd het reactogeniciteitsprofiel van Ambirix vergeleken met een 3-doseskuur van het gecombineerde vaccin.
Het vaccin met de 3-doseskuur bevat 360 ELISA Units hepatitis-A-virus, door formaline geïnactiveerd en 10 µg recombinant hepatitis-B-
5 virus oppervlakte-antigeen in 0,5 ml.
De incidentie van de lokale en algemene op zichzelf staande symptomen na een twee doses kuur van Ambirix was over het algemeen gelijk aan dat, wat gezien werd met de 3-doseskuur gecombineerd vaccin, met als enige uitzondering de hogere incidentie van pijn en vermoeidheid per dosis Ambirix, maar niet per gevaccineerde persoon.
Pijn werd gerapporteerd bij 50,7% van de doses bij de Ambirixgroep in vergelijking met 39,1% van de doses van het 3-doseskuur gecombineerd vaccin.
Echter, over de gehele vaccininatiekuur gezien werd er bij de Ambirixgroep door 66,4% van de personen pijn gerapporteerd in vergelijking met de 63,8% van de personen van de groep met het 3-doseskuur gecombineerd vaccin.
Vermoeidheid werd gerapporteerd bij 29,2% van de doses Ambirix in vergelijking met de 19,3% van de doses van het 3-doseskuur gecombineerd vaccin.
Echter, de incidentie van vermoeidheid gebaseerd op analyse per persoon was gelijk (d.w.z. over de gehele vaccinatiekuur, 39,6% onder de Ambirix personen en 36,2% onder de drie doses gecombineerd vaccin personen).
De incidentie van ernstige pijn en vermoeidheid was laag en gelijk aan de incidentie die werd waargenomen bij het 3-dosesvaccin.
In een vergelijkend onderzoek met personen van 1 tot en met 11 jaar was de incidentie van lokale en algemene bovenvermelde symptomen in de Ambirixgroep gelijk aan die waargenomen met het 3-doses gecombineerd vaccin die 360 ELISA Units hepatitis-A-virus, door formaline geïnactiveerd en 10 µg recombinant hepatitis-B-virus oppervlakte-antigeen bevat.
De uitzondering was een hogere incidentie van pijn na een Ambirix injectie bij 6- tot 11-jarigen enkel per dosis maar niet per persoon.
Het percentage van de vaccins waarbij bovengenoemde symptomen werden gerapporteerd als ernstig tijdens het 2-dosesschema van Ambirix of het 3-dosesschema gecombineerd vaccin die 360 ELISA Units hepatitis-A-virus, door formaline geïnactiveerd en 10 µg recombinant hepatitis-B-virus oppervlakte-antigeen bevat, was niet statistisch verschillend.
Tijdens post-marketing surveillance met het 3-dosesvaccin dat of 360 ELISA Units hepatitisâ A-virus, door formaline geïnactiveerd en 10 µg recombinant hepatitis-B-virus oppervlakte-antigeen met een dosering van 0,5 ml (aanbevolen voor personen van 1 tot en met 15 jaar) bevatte, of 720 ELISA Units hepatitis-A-virus, door formaline geïnactiveerd en 20 µg recombinant hepatitis-B-virus oppervlakte- antigeen met een dosering van 1,0 ml (aanbevolen bij personen vanaf de leeftijd 16 jaar) bevatte, werden de volgende bijwerkingen gerapporteerd.
Onderzoeken abnormale leverfunctietests
Bloed- en lymfestelselaandoeningen thrombocytopenie, purpura ten gevolge van thrombocytopenie, lymfadenopathie
Zenuwstelselaandoeningen syncope, duizeligheid, paresthesie, convulsies
Maagdarmstelselaandoeningen misselijkheid, braken, diarree, abdominale pijn
Huid- en onderhuidaandoeningen huiduitslag, pruritis, urticaria
Voedings- en stofwisselingsstoornissen verminderde eetlust
Bloedvataandoeningen hypotensie
6 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen griepachtige symptomen, vermoeidheid
Imuunsysteemaandoeningen allergische reacties waaronder anafylactische en anafylactoïde reacties en een op serumziekte lijkende aandoening
Na wijdverbreid gebruik van de monovalente hepatitis-A- en/of hepatitis-B-vaccins werden de volgende bijwerkingen ook nog gemeld.
Zenuwstelselaandoeningen multiple sclerosis, myelitis, facialisverlamming, polyneuritis zoals het syndroom Guillain- Barré (met opstijgende verlamming), encefalitis, encefalopathie
Oogaandoeningen opticus neuritis
Huid- en onderhuidaandoeningen erythema exsudativum multiforme
Infecties en parasitaire aandoeningen meningitis
Bloedvataandoeningen vasculitis
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Hepatitis vaccins, ATC-code:
J07BC20.
Ambirix verleent immuniteit tegen HAV- en HBV-infecties door het induceren van specifieke anti- HAV en anti-HBs antilichamen.
In klinische studies met personen van 1 tot en met 15 jaar was de seropositiviteitsgraad van anti-HAV antilichamen 99,1% één maand na de eerste dosering en 100% op 6 maanden na de tweede dosering (d.w.z. maand 7).
Seropositiviteitsgraad van anti-HBs antilichamen was 74,2% op 1 maand na de eerste dosering en 100% op 6 maanden na de tweede dosering (d.w.z. maand 7).
De anti-HBs seroprotectiviteitsgraad (titers ⥠10mIE/ml) was op deze tijdspunten respectievelijk 37,4% en 98,2%.
In een vergelijkende klinische studie uitgevoerd bij personen van 12 tot en met 15 jaar ontvingen 142 personen de 2-doses Ambirix en 147 personen ontvingen het standaard 3-doses gecombineerd vaccin.
Deze laatste bevat 360 ELISA Units hepatitis-A-virus, door formaline geïnactiveerd en 10 µg recombinant hepatitis-B-virus oppervlakte-antigeen.
Voor de 289 personen die geëvalueerd konden worden voor immunogeniteit, waren de seroprotectiegraden (SP in de tabel hieronder) tegen hepatitis B bij 2 en 6 maanden significant hoger met het standaard 3-doses gecombineerd vaccin dan met Ambirix.
7 Vaccin groep
Anti-HBs maand 2 SP (%)
Anti-HBs maand 6 SP (%)
Anti-HBs maand 7 SP (%)
Ambirix Gecombineerd HAB vaccin (360/10)
38 85,6
68,3 98,0
97,9 100
De immuunrespons behaald één maand na de volledige vaccinatiekuur (d.w.z. in maand 7) in een vergelijkende klinische studie met kinderen van 1 tot en met 11 jaar, wordt gepresenteerd in de hierna volgende tabel.
Ook worden de resultaten getoond die gerapporteerd zijn in de vergelijkende studie uitgevoerd bij 12-15 jarigen.
In beide studies ontvingen personen ofwel een 2-doseskuur met Ambirix ofwel een 3-doseskuur gecombineerd vaccin die 360 ELISA Units hepatitis-A-virus, door formaline geïnactiveerd en 10 µg recombinant hepatitis-B-virus oppervlakte-antigeen bevat.
Leeftijdsgroep
Vaccinatie groep
N
Anti-HAV S+ (%) N
Anti-HBs SP (%)
1-5 jaar
Ambirix
98
100 98
98
Gecombineerd HAB (360/10)
92
100 92
100
6-11 jaar
Ambirix
103
100 103
99
Gecombineerd HAB (360/10)
96
100 96
100
12-15 jaar
Ambirix
142
100 142
97,9
Gecombineerd HAB (360/10)
147
100 147
100
In een klinische studie met 102 personen van de leeftijd 12 tot en met 15 jaar die een tweede dosering Ambirix in maand 12 ontvingen, was de seropositiviteitsgraad van anti-HAV antilichamen 99,0% en de seropositiviteitsgraad van anti-HBs antilichamen was 99,0% op maand 13 met een seroprotectiviteitsgraad van 97,0%.
Bij personen van de leeftijd 12-15 jaar werd, op het moment van de primaire vaccinatie, voor de anti- HAV antilichamen en anti-HBs antilichamen aangetoond dat ze voor ten minste 24 maanden aanbleven na de start van het 0 en 6 maanden schema van Ambirix.
In maand 24 was de seropositiviteitsgraad 100% en 94,2% voor respectievelijk anti-HAV en anti-HBs antilichamen.
De seroprotectiviteitsgraad van anti-HBs was op dit tijdsstip 93,3%.
In deze studie was de immuunrespons tegen beide antigenen vergelijkbaar met diegene die werd gezien na een 3- dosesschema van een gecombineerd vaccin dat 360 ELISA Units met formaline geïnactiveerde hepatitis A virus bevatte en 10 µg recombinant hepatitis B virus oppervlakte-antigeen in een doseringsvolume van 0,5ml.
In een klinische studie met personen van 12 tot en met 15 jaar was de aanwezigheid van anti-HAV en anti-HBs antilichamen in maand 24 gelijk aan het 0, 6 maandelijks schema en het 0, 12 maandelijks schema.
Wanneer de eerste dosering van Ambirix werd toegediend gelijktijdig met een hervaccinatie van een gecombineerd difterie, tetanus, acellulair pertussis, geïnactiveerd poliomyelitis en Haemophilus influenza type b vaccin (DTPa-IPV/Hib) of met de eerste dosering van een gecombineerd Mazelen- Bof-Rode Hond vaccin in het tweede levensjaar, bleken de immuunresponsen tegen alle antigenen voldoende.
Deze gegevens zijn gegenereerd met de vorige Ambirix formulering die thiomersal en een conserveermiddel bevatte.
Een klinische studie uitgevoerd met drie doses van de huidige formulering
8 toonde aan dat de huidige formulering dezelfde seroprotectie- en seroconversie-snelheden veroorzaakte in vergelijking met de vorige formulering.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Voor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gebaseerd op algemene veiligheidsstudies onthullen niet-klinische gegevens geen speciaal risico voor mensen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Water voor injectie
Voor adjuvantia zie rubriek 2.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1 ml suspensie in een voorgevulde spuit (type I glas) met plunjerstopper (butylrubber) â Verpakkingen van 1 of 10 met of zonder naald en verpakkingen van 50 zonder naald.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Tijdens opslag kan een fijne, witte neerslag en helder supernatant worden waargenomen.
Voor toediening moet het vaccin goed opgeschud worden om een licht troebele witte suspensie te krijgen.
Het vaccin dient visueel gecontroleerd te worden zowel vóór als na reconstitutie op vreemde deeltjes en/of verandering van het fysiek uiterlijk.
Het vaccin mag niet worden gebruikt indien een verandering in het uiterlijk heeft plaatsgevonden.
9 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a. rue de l'Institut 89 1330 Rixensart, België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/224/001 EU/1/02/224/002 EU/1/02/224/003 EU/1/02/224/004 EU/1/02/224/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNIG/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 augustus 2002 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
10 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
11 A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame bestanddelen
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89 1330 Rixensart België
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89 1330 Rixensart België
B VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn nr.
2001/83/EG, zoals gewijzigd, van de Raad zal de officiële partijvrijgifte uitgevoerd worden door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
De houder van deze vergunning zal jaarlijkse PSURâ s blijven indienen.
12 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
13 A.
ETIKETTERING
14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD 1 VOORGEVULDE SPUIT ZONDER NAALD 1 VOORGEVULDE SPUIT MET NAALD 10 VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALDEN 10 VOORGEVULDE SPUITEN MET NAALDEN 50 VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALDEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ambirix, suspensie voor injectie Hepatitis-A- (geïnactiveerd) en hepatitis-B- (rDNA) (HAB) vaccin (geabsorbeerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (1 ml):
Hepatitis-A-virus (geïnactiveerd)1,2 Hepatitis-B-oppervlakte antigeen3,4 1 Geproduceerd in humane diploïde (MRC-5) cellen 2
720 ELISA eenheden 20 microgram
Geadsorbeerd aan aluminiumhydroxide, gehydrateerd 3
0,05 milligram Al 3+
Geproduceerd op gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) met behulp van recombinant DNA- technologie 4
Geadsorbeerd aan aluminiumfosfaat
0,4 milligram Al 3+
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride Water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie
1 voorgevulde spuit zonder naald 1 voorgevulde spuit met naald 10 voorgevulde spuiten zonder naalden 10 voorgevulde spuiten met naalden 50 voorgevulde spuiten zonder naalden1 dosis (1ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen Intramusculair gebruik Schudden voor gebruik
15 6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Teniet doen volgens de vigerende richtlijnen
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/224/001 1 voorgevulde spuit zonder naald EU/1/02/224/002 1 voorgevulde spuit met naald EU/1/02/224/003 10 voorgevulde spuiten zonder naalden EU/1/02/224/004 10 voorgevulde spuiten met naalden EU/1/02/224/005 50 voorgevulde spuiten zonder naalden
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
16 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Ambirix, suspensie voor injectie HAB-vaccin IM
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 dosis (1ml)
6.
OVERIGE
18 B.
BIJSLUITER
19 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ambirix, suspensie voor injectie Hepatitis-A- (geïnactiveerd) en hepatitis-B- (rDNA) (HAB) vaccin (geadsorbeerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u / uw kind dit vaccin krijgt.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit vaccin is voorgeschreven aan u/uw kind.
Geef dit vaccin niet door aan anderen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Ambirix en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u/uw kind Ambirix ontvangt 3.
Hoe wordt Ambirix gegeven 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ambirix 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AMBIRIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Ambirix is een vaccin dat bij zuigelingen, kinderen en adolescenten vanaf de leeftijd van 1 jaar tot en met 15 jaar wordt gebruikt om twee besmettelijke ziektes te voorkomen: hepatitis A en hepatitis B.
De werking van het vaccin zorgt ervoor dat het lichaam haar eigen bescherming (antistoffen) produceert tegen deze besmettelijke ziektes.
⢠Hepatitis A:
Hepatit is A is een besmettelijke ziekte die de lever beschadigt, veroorzaakt door het hepatitis-A-virus.
Het hepatitis-A-virus wordt verkregen via eten of drinken dat het virus bevat maar wordt ook soms verspreid op andere manieren, zoals zwemmen in water dat verontreinigd is met water van het rioolsysteem.
Symptomen van hepatitis A treden op 3 tot 6 weken na het in aanraking komen met het virus.
Deze bestaan uit nausea (misselijkheid), koorts en pijn en kwalen.
Na enkele dagen kan het oogwit geelachtig (geelzucht) worden.
De ernst van en de soort van symptomen kunnen variëren.
Jonge kinderen ontwikkelen soms geen geelzucht.
De meeste mensen herstellen volledig doch de ziekte is ernstig genoeg om mensen ongeveer 1 maand ziek te houden.
⢠Hepatitis B:
Een infectie met het hepatitis-B-virus kan ervoor zorgen dat de lever opgezwollen raakt (ontstoken).
Het virus is aangetroffen in lichaamsvloeistoffen zoals bloed, sperma en vaginale afscheidingen, speeksel (spuug) van geïnfecteerde mensen.
Symptomen kunnen niet gezien worden van 6 weken tot 6 maanden na de infectie.
Soms zien mensen er niet ziek uit en voelen zij zich niet ziek nadat ze zijn geïnfecteerd.
Sommigen hebben milde griepachtige verschijnselen en anderen kunnen ernstig ziek worden.
Zij kunnen extreem moe worden, donkere urine krijgen, een wit gezicht, geelachtige huidskleur en / of ogen (geelzucht) en andere symptomen waarbij ziekenhuisopname nodig is.
De meeste volwassenen herstellen volledig van de ziekte.
Sommige mensen, in het bijzonder kinderen, kunnen echter geïnfecteerd blijven, ook wanneer er geen verschijnselen zijn opgetreden.
Zij worden dragers van het hepatitis-B-virus genoemd.
Dragers van het hepatitis-B-virus kunnen gedurende hun hele leven anderen infecteren.Voor alle dragers van het hepatitis-B-virus bestaat er een risico op ernstige leverziekte, zoals cirrose (schrompeling van de lever) en leverkanker.
Het vaccin bevat geen levend virus en kan geen besmetting met hepatitis A of B veroorzaken.
Zoals voor alle vaccins geldt, kan Ambirix niet volledig een infectie met hepatitis A of B voorkomen, zelfs indien u/uw kind beide doses heeft gekregen.
20 Bovendien kan het vaccin niet voorkomen dat u / uw kind ziek wordt wanneer u/uw kind voor het krijgen van beide doseringen van Ambirix al geïnfecteerd was met hepatitis A of B (zonder zich ziek te voelen).
Ambirix kan u/uw kind enkel helpen bij de bescherming tegen infecties met hepatitis A of B.
Het kan u/uw kind niet beschermen tegen andere infecties die de lever beschadigen of symptomen veroorzaken gelijk aan die van hepatitis-A- of B-infectie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U / UW KIND AMBIRIX ONTVANGT
Dien Ambirix niet toe
⢠als u/uw kind eerder een allergische reactie heeft gehad op Ambirix of enig bestanddeel waaruit dit vaccin bestaat inclusief neomycine (antibioticum).
De werkzame bestanddelen en andere ingrediënten in Ambirix zijn opgesomd aan het einde van de bijsluiter.
Tekenen van een allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en opzwellen van het gelaat of tong omvatten. ⢠als u/uw kind eerder een allergische reactie kreeg op een vaccin tegen de ziektes hepatitis A of hepatitis B. ⢠als u/uw kind aan een ernstige infectie lijdt met hoge temperatuur.
In deze gevallen moet het vaccineren uitgesteld worden totdat u/uw kind weer hersteld is.
Een lichte infectie zoals een verkoudheid zou geen probleem mogen zijn, doch raadpleeg eerst uw arts hierover.
Wees extra voorzichtig met Ambirix
⢠indien u denkt dat u/uw kind een snelle bescherming tegen hepatitis-B-infectie nodig heeft, dat wil zeggen, binnen 6 maanden en voor de tweede dosering zal gegeven worden.
Indien het waarschijnlijk is dat er risico bestaat op infectie in de periode tussen de eerste en de tweede dosis, zal uw arts u/uw kind adviseren geen Ambirix te gebruiken.
In plaats daarvan heeft u/uw kind waarschijnlijk 3 injecties nodig van het gecombineerde hepatitis-A- en hepatitis-B-vaccin met een kleinere hoeveelheid van de beschermende bestanddelen per injectie (360 ELISA eenheden van het geïnactiveerd hepatitis-A-virus en 10 microgram recombinant hepatitis-B- virus oppervlakte-antigeen).
De tweede en derde dosis van dit vaccin met kleinere hoeveelheden wordt meestal één maand na de eerste injectie gegeven, en zal waarschijnlijk u/uw kind beschermen tegen hepatitis B voordat de kuur volledig is afgerond.
Uw arts kan het juiste advies geven. ⢠als u/uw kind een bloedingsprobleem heeft of gemakkelijk een bloeduitstorting oploopt.
Soms wordt Ambirix geïnjecteerd net onder de huid in plaats van in de spier wanneer u ernstige bloedingsproblemen heeft. ⢠als u/uw kind een verlaagde weerstand heeft door ziekte of behandeling met geneesmiddelen of als u/uw kind haemodialyse ondergaat.
Ambirix kan in deze gevallen wel gegeven worden, maar deze groep zou geen goede respons op het vaccin kunnen hebben en het kan nodig zijn om een bloedstaal te nemen om de responswaarden te controleren.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden hebt gebruikt. of wanneer u recent of zeer binnenkort een andere vaccinatie of een injectie met immunoglobulines (antilichamen) heeft gekregen/zult krijgen.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vraag uw arts ernaar wanneer u niet zeker bent.
Mensen die geneesmiddelen gebruiken waardoor men meer vatbaar is voor infecties kunnen Ambirix gewoon gebruiken wanneer dit noodzakelijk wordt geacht.
Het kan echter zijn dat er geen goede immuunreactie wordt opgebouwd door vaccinatie en dat ze daardoor niet beschermd zijn tegen zowel hepatitis-A- als hepatitis-B-virussen.
21 Ambirix kan op hetzelfde moment worden gegeven als een vaccin tegen bof, mazelen en rode hond virussen en vaccins die u beschermen tegen difterie, tetanus, pertussis (kinkhoest), polio of Haemophilus Influenza type b.
Ambirix kan gelijktijdig worden gegeven met andere vaccins wanneer dit zeer noodzakelijk wordt geacht.
Als Ambirix gelijktijdig met een ander vaccin moet worden gebruikt, dienen verschillende plaatsen en bij voorkeur verschillende ledematen te worden gebruikt.
Indien Ambirix gelijktijdig wordt gegeven of zeer kort voor of na een injectie met immunoglobulines, is het waarschijnlijk dat u nog steeds een goede reactie geeft op het vaccin.
Zwangerschap en borstvoeding
Informeer uw arts wanneer u denkt zwanger te zijn of in het geval dat u borstvoeding geeft.
Ambirix wordt doorgaans niet aan vrouwen gegeven die zwanger zijn of borstvoeding geven, behalve wanneer het strict noodzakelijk is dat zij gevaccineerd worden tegen zowel hepatitis A en hepatitis B.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Slaperigheid en duizeligheid zijn een enkele maal voorgekomen na het krijgen van Ambirix of een vergelijkbaar vaccin.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Ambirix:
Vertel het uw arts als u een allergische reactie hebt gehad op neomycine (antibioticum).
3.
HOE WORDT AMBIRIX GEGEVEN
U/uw kind zal in totaal 2 injecties ontvangen.
Deze worden over een periode van 12 maanden gegeven.
Elke injectie zal worden gegeven tijdens een aparte visite.
De eerste dosis wordt gegeven op een hiervoor afgesproken datum.
De tweede dosis zal tussen 6 en 12 maanden ná de eerste dosis worden gegeven.
Het is niet exact bekend hoelang de bescherming tegen infectie met hepatitis-A- en B-virussen zal duren, hoewel de bescherming tegen hepatitis A waarschijnlijk 10 jaar duurt.
Personen met een lage weerstand kunnen vaker een extra dosis nodig hebben.
Uw arts zal u informeren over de mogelijke noodzaak van het geven van extra doses.
Als u/uw kind de visite voor de tweede injectie mist, bespreek dit dan met uw arts en maak zo snel mogelijk een nieuwe afspraak voor een visite.
Zorg er voor dat u/uw kind de gehele vaccinatiekuur van twee injecties voltooit.
Zo niet, dan kan het zijn dat u/uw kind niet volledig beschermd is tegen de ziektes.
De arts of verpleegkundige zal Ambirix per injectie bij u in een spier van de bovenarm toedienen.
Bij zeer kleine kinderen wordt de injectie gegeven in de dijspier.
De arts of verpleegkundige dragen zorg voor het niet in de ader injecteren van Ambirix.
Het vaccin wordt doorgaans niet diep in de huid gegeven omdat de bescherming dan minder kan zijn.
Dit wordt meestal gedaan wanneer er een risico bestaat op ernstige bloedingen na een injectie in de spier.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Ambirix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die optraden tijdens klinische studies met Ambirix waren de volgende:
22 ⦠Zeer vaak (meer dan 1 op 10 vaccin doseringen): ⢠Pijn of ongemak op de injectieplaats of roodheid ⢠Vermoeidheid ⢠Prikkelbaarheid ⢠Hoofdpijn ⢠Verlies van eetlust
⦠Vaak (tot aan 1 op 10 vaccin doseringen) ⢠Zwelling op de injectieplaats ⢠Koorts (hoger dan 38ºC) ⢠Sufheid ⢠Maag- en darmklachten
Tevens zijn er zeer zelden bijwerkingen (minder dan 1 op 10.000 vaccindoseringen) gerapporteerd dagen of weken na de vaccinatie met zeer vergelijkbare gecombineerde of aparte hepatitis-A- en hepatitis-B-vaccins zoals:
â¢
Allergische reacties.
Dit kan lokale of verspreide uitslag zijn die kan jeuken of blaren vormen, opzwellen van de ogen en het gelaat, moeite met ademhalen of slikken, een plotselinge verlaging van de bloeddruk en het verlies van bewustzijn.
Zulke reacties kunnen optreden vóórdat u de spreekkamer van de arts verlaat.
U dient echter in elk geval onmiddellijk behandeling in te roepen
⢠â¢
Griepachtige symptomen die koude rillingen omvatten en spier- en gewrichtspijn Aanvallen, duizeligheid, spelden- en naalden-prikkeling, multiple sclerosis, ziekte aan de oogzenuw, verlies van het gevoel / mogelijkheid tot bewegen van delen van het lichaam, zware hoofdpijn met stijve nek, ontwrichting van normale hersenfunctie
⢠⢠⢠⢠⢠â¢
Flauwvallen Infectie van enkele bloedvaten Gevoel van of het ziek zijn, verlies van eetlust, diarree, maagpijn Abnormale laboratoriumwaarde voor leverfunctie Opgezwollen klieren Gemakkelijker bloeden of oplopen van een bloeduitstorting door een snelle daling van een soort bloedcellen genaamd bloedplaatjes
Wees niet ongerust over deze lijst van mogelijke bijwerkingen.
Het is mogelijk dat uw kind geen bijwerkingen van de vaccinatie ondervindt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AMBIRIX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Ambirix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C -8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bevriezing vernietigt het vaccin.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
23 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Ambirix
- De werkzame bestanddelen zijn;
Hepatitis-A-virus (geïnactiveerd)1,2 Hepatitis-B-oppervlakte antigeen 3,4 1 Geproduceerd in humane diploïde (MRC-5) cellen 2
720 ELISA eenheden 20 microgram
3
Geadsorbeerd aan aluminiumhydroxide, gehydrateerd
0,05 milligram Al 3+
Geproduceerd op gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) met behulp
van recombinant DNA-
technologie 4
Geadsorbeerd aan aluminiumfosfaat
0,4 milligram Al 3+
- De andere bestanddelen van Ambirix zijn: natriumchloride en water voor injectie.
Hoe ziet Ambirix er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Suspensie voor injectie (1 ml).
Ambirix is verkrijgbaar in verpakkingen van 1 of 10 spuiten met of zonder naalden en in een verpakking van 50 spuiten zonder naalden.
Ambirix is een witte, enigszins melkachtige vloeistof in een voorgevulde spuit.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
GlaxoSmithKline s.a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België
24 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐРТел.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36-1-2255300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 2 22 00 11 11 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel: + 49 (0)89 360448701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: +372 667 6900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH.
Tel: + 43 1 970 75-0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (22) 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal Smith Kline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: + 40 (0)21 3028 208 www.gsk.ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0) 1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: +354-530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 [email protected]
25 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel:+ 39 04 59 21 81 11
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.euopa.eu /.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg:
Tijdens opslag kan een witte, fijne neerslag en helder supernatant worden waargenomen.
Vóór toediening moet het vaccin goed geschud worden teneinde een homogene, troebele, witte suspensie te verkrijgen.
Het vaccin dient vóór toediening visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of verandering van fysiek uiterlijk.
Het vaccin mag niet worden gebruikt indien een verandering in het uiterlijk heeft plaatsgevonden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
26 BIJLAGE IV
REDENEN VOOR EEN EXTRA VERLENGING
27 REDENEN VOOR EEN EXTRA VERLENGING
Op basis van de gegevens die sinds de initiële toekenning van de handelsvergunning beschikbaar zijn gekomen, is het CHMP van mening dat de risico/batenverhouding van Ambirix nog altijd positief is.
Aangezien Ambirix echter in slechts één lidstaat (Nederland, sinds mei 2003) op de markt is gebracht, is het aantal behandelde patiënten gering en de beschikbare informatie over de veiligheid van dit middel dan ook beperkt.
Het veiligheidsprofiel van Ambirix moet daarom binnen vijf jaar nader worden bestudeerd om een volledig inzicht te waarborgen.
Bovendien moet ieder jaar een veiligheidsupdate ingediend blijven worden.
Derhalve is het CHMP van mening dat een extra verlenging van vijf jaar om redenen van geneesmiddelenbewaking vereist is.
28
| human medication | ambirix |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/219
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AMMONAPS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
Lees de wetenschappelijke discussie (ook onderdeel van het EPAR), indien u meer informatie wilt hebben over de basis van de CHMP-aanbeveling.
Wat is Ammonaps?
Ammonaps bevat de werkzame stof natriumfenylbutyraat.
Ammonaps is verkrijgbaar als witte, ovaalvormige tabletten of als granulaat en wordt oraal toegediend.
Waarvoor wordt Ammonaps gebruikt?
Ammonaps wordt voorgeschreven om de ammoniak- en glutaminegehalten in het bloed te verlagen.
Ammonaps wordt gecombineerd met andere behandelingen en een speciaal dieet voor het langdurig reguleren van patiënten met ureumcyclusstoornissen die een tekort hebben aan één of meer van de
volgende
enzymen:
carbamylfosfaatsynthetase,
ornithinetranscarbamylase
of
argininosuccinaatsynthetase.
Patiënten die aan deze zeldzame stoornissen lijden hebben een tekort aan bepaalde leverenzymen en zijn daardoor niet in staat om stikstofafval uit te scheiden.
Stikstofafval hoopt zich in de vorm van ammoniak in het lichaam op na het eten van proteïnes en is giftig voor de hersenen.
Ammonaps wordt voorgeschreven aan babyâ s bij wie het enzym volledig ontbreekt, wat zich binnen de eerste 28 levensdagen manifesteert.
Ammonaps kan ook worden voorgeschreven aan patiënten van meer dan één maand oud met een gedeeltelijk enzymtekort of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hyperammonemische encefalopathie (hersenschade door hoge ammoniakgehalten).
Uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Ammonaps gebruikt?
De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met ureumcyclusstoornissen.
De dagelijkse dosis Ammonaps is afhankelijk van het dieet, het lichaamsgewicht of de lichaamsoppervlakte, en van de hoeveelheid proteïnen in het dieet.
Om de correcte dagelijkse dosis te bepalen zijn regelmatige bloedonderzoeken nodig.
Ammonaps wordt in deeldoses bij elke maaltijd oraal ingenomen, gemengd met voedsel, of via een gastrostomie (katheter door de buikwand naar de maag) of een nasogastrische sonde (buis door de neus naar de maag).
Ammonaps is een langetermijnbehandeling en dient te worden ingenomen tot de patiënt een succesvolle levertransplantatie heeft ondergaan.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Ammonaps?
De werkzame stof in Ammonaps, natriumfenylbutyraat, wordt door het lichaam omgezet in een andere verbinding, fenylacetaat.
Fenylacetaat bindt zich met glutamine en wordt, samen met het stikstofafval, door de nieren uitgescheiden.
Hoe is Ammonaps onderzocht?
82 patiënten werden uitsluitend met Ammonaps behandeld en de werkzaamheid ervan werd bij deze patiënten onderzocht.
Het was geen vergelijkende studie:
Ammonaps kon niet met een andere behandeling of met een placebo vergeleken worden.
De voornaamste maatstaf was overleving.
Voorts werden het aantal hyperammonemische episodes, de cognitieve ontwikkeling (intelligentie), de groei en de ammoniak- en glutaminebloedspiegels onderzocht.
Welke voordelen bleek Ammonaps tijdens de studies te hebben?
Het globale overlevingspercentage bedroeg ongeveer 80% voor de stoornis bij pasgeborenen.
Het overlevingspercentage was hoger bij patiënten die de stoornis op een later tijdstip hadden ontwikkeld.
Een vroege diagnose en het onmiddellijk starten van de behandeling zijn belangrijk om het risico van invaliditeit te verminderen.
Welk risico houdt het gebruik van Ammonaps in?
Bij ongeveer een kwart van de vrouwelijke patiënten zullen de meest voorkomende bijwerkingen optreden, namelijk een onregelmatige menstruatiecyclus of het uitblijven van de menstruatie (hoewel het uitblijven van de menstruatie het gevolg kan zijn van zwangerschap).
Andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn abnormale werking van de nieren en abnormaal aantal bloedcellen (rode cellen, witte cellen, bloedplaatjes).
Ammonaps kan ook aanleiding geven tot verminderde eetlust, abnormale zuurtegraad van het bloed, depressie, prikkelbaarheid, hoofdpijn, flauwte, vochtretentie, slechte smaak of smaakaversie, buikpijn, braken, misselijkheid, constipatie, uitslag, onaangename lichaamsgeur of gewichtstoename.
Ammonaps mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor natriumfenylbutyraat of één van de andere bestanddelen van het geneesmiddel.
Vrouwelijke patiënten aan wie Ammonaps werd toegediend moeten opletten dat ze niet zwanger worden.
Waarom is Ammonaps goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat Ammonaps effectief voorkomt dat de ammoniakgehalten te hoog worden bij patiënten met ureumcyclusstoornissen.
Dit is een ernstige aandoening en er zijn zeer weinig behandelingen.
Het CHMP besloot dat de voordelen van Ammonaps groter waren dan de risicoâ s en heeft geadviseerd om de vergunning voor het in de handel brengen van het middel te verlenen.
De handelsvergunning voor Ammonaps is verleend â onder uitzonderlijke omstandigheden ", omdat er, doordat de ziekte zeldzaam is, beperkte informatie voorhanden was op het ogenblik van de goedkeuring.
Aangezien de firma de aanvullende informatie waarom was verzocht heeft verstrekt, is de voorwaarde â onder uitzonderlijke omstandighedenâ vervallen op 6 juli 2004.
Overige inlichtingen over Ammonaps De Europese Commissie heeft voor Ammonaps op 8 december 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend.
De vergunning is op 8 december 2004 verlengd.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is Swedish Orphan International AB.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Ammonaps.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10 2006.
©EMEA 2006
2/2
EU nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedienings-weg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/99/120/001
AMMONAPS
500 mg
Tabletten
Oraal gebruik
HDPE-fles
250 tabletten
EU/1/99/120/002
AMMONAPS
500 mg
Tabletten
Oraal gebruik
HDPE-fles
500 tabletten
EU/1/99/120/003
AMMONAPS
940 mg/g
Granulaat
Oraal gebruik
HDPE-fles,
266 g granulaat + 3 doseerlepeltjes
EU/1/99/120/004
AMMONAPS
940 mg/g
Granulaat
Oraal gebruik
HDPE-fles,
532 g granulaat + 3 doseerlepeltjes
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AMMONAPS 500 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 500 mg natriumfenylbutyraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
De tabletten zijn gebroken wit, ovaal en gegraveerd met â UCY 500â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AMMONAPS is geïndiceerd als bijkomende therapie in de behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen, veroorzaakt door deficiënties in carbamylfosfaatsynthetase, ornithinetranscarbamylase of argininosuccinaatsynthetase.
Het wordt voorgeschreven bij alle neonatale vormen (volledige enzymtekorten manifesteren zich binnen de eerste 28 levensdagen) en eveneens bij patiënten waarbij de aandoening pas later optreedt (gedeeltelijke enzymtekorten, vastgesteld na de eerste levensmaand) en met antecedenten van hyperammonemische encefalopatie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met AMMONAPS dient te gebeuren onder toezicht van een arts die ervaring heeft in de behandeling van ureumcyclusstoornissen.
Het gebruik van AMMONAPS-tabletten is geschikt voor volwassenen en kinderen die tabletten kunnen slikken.
AMMONAPS is ook verkrijgbaar als granulaat voor zuigelingen, kinderen die geen tabletten kunnen doorslikken en voor patiënten met dysfagie.
De dagelijkse dosis dient individueel te worden aangepast aan de eiwittolerantie van de patiënt en aan de dagelijkse eiwithoeveelheid die nodig is voor groei en ontwikkeling.
De gebruikelijke totale dagelijkse dosis natriumfenylbutyraat in klinisch onderzoek is: ⢠450 - 600 mg/kg/dag voor kinderen van minder dan 20 kg. ⢠9,9 - 13,0 g/m2/dag voor kinderen van meer dan 20 kg, jongeren en volwassenen.
De veiligheid en doeltreffendheid van doses van meer dan 20 g/dag (40 tabletten) is niet aangetoond.
De totale dagelijkse dosis dient in gelijke doses verdeeld te worden en te worden ingenomen bij elke maaltijd (bv.
3 keer per dag).
AMMONAPS-tabletten dienen met een ruime hoeveelheid water ingenomen te worden.
Therapeutische controle:
De plasmaspiegels van ammonia, arginine, essentiële aminozuren (met name vertakte keten aminozuren), carnitine en eiwitserum dienen binnen de normale grenzen te blijven; het plasmaglutamineniveau dient onder 1.000 µmol/l gehouden te worden.
2 Voedingcontrole:
AMMONAPS dient gecombineerd te worden met een eiwitarm dieet en, in sommige gevallen, aangevuld met essentiële aminozuren en carnitine.
Citruline- of argininesupplementen van 0,17 g/kg/dag of 3,8 g/m2/dag zijn nodig bij patiënten met een neonatale vorm van carbamylfosfaatsynthetase of ornithinetranscarbamylase deficiënties.
Een supplement van 0,4 - 0,7 g/kg/dag of 8,8 - 15,4 g/m2/dag in arginine is nodig voor patiënten met argininosuccinaatsynthetase deficiëntie.
Indien extra calorieën nodig zijn, is een eiwitvrij product aan te bevelen.
4.3 Contra-indicaties
⢠Zwangerschap ⢠Borstvoeding ⢠Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
In verband met het mogelijke risico van oesofageale ulceratie wanneer de tabletten niet snel worden doorgevoerd naar de maag, mogen AMMONAPS-tabletten niet worden ingenomen door patiënten met dysfagie.
Elke AMMONAPS-tablet bevat 62 mg (2,7 mmol) natrium, overeenstemmend met 2,5 g (108 mmol) natrium per 20 g natriumfenylbutyraat, de maximale dagelijkse dosis.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij patiënten met een congestieve hartinsufficiëntie of ernstige nierinsufficiëntie en in klinische situaties die natriumretentie met oedeem inhouden.
Daar natriumfenylbutyraat gemetaboliseerd en uitgescheiden wordt via de lever en de nieren, dient AMMONAPS met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
Daar renale uitscheiding van fenylacetylglutamine een urinekaliumverlies kan induceren, dient serumkalium tijdens de therapie gecontroleerd te worden.
Zelfs tijdens behandeling kan acute hyperammonemische encefalopatie bij een aantal patiënten voorkomen.
Daar acute hyperammonemie een medische noodsituatie is, wordt behandeling met AMMONAPS afgeraden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige toediening van probenicide kan een invloed hebben op de renale uitscheiding van het conjugatieproduct van natriumfenylbutyraat.
Gevallen van hyperammonemie, veroorzaakt door haloperidol en valproaat, werden gepubliceerd.
Corticosteroïden kunnen lichaamseiwitten afbreken en zodoende de ammoniaplasmaspiegel verhogen.
Een frequentere controle van de ammoniaplasmaspiegel wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen ingenomen dienen te worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
De veiligheid van dit geneesmiddel bij het innemen tijdens de zwangerschap werd niet vastgesteld.
Experimenteel onderzoek bij dieren toonde een reproductieve toxiciteit aan, d.w.z. invloed op de ontwikkeling van de embryo of foetus.
Prenatale blootstelling van jonge ratten aan fenylacetaat (de werkzame metaboliet van fenylbutyraat) veroorzaakte laesies in de piramidale cellen van de cortex; de dendritische uitsteeksels werden langer en dunner dan normaal en verminderden in aantal.
Gezien het
3 belang van deze resultaten in zwangere vrouwen niet bekend is, dient AMMONAPS niet tijdens de zwangerschap te worden ingenomen (zie rubriek 4.3).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd MOETEN een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken.
Borstvoeding:
Bij de subcutane toediening van hoge doses fenylacetaat (190-474 mg/kg) aan jonge ratten, werd een verminderde groei en toenemend verlies van neuronen vastgesteld, evenals een afname van myeline in het CZS.
De rijping van de cerebrale synapsen was vertraagd en het aantal functionerende zenuwuiteinden in het cerebrum werd gereduceerd, hetgeen resulteerde in een verzwakte hersengroei.
Het werd niet vastgesteld of fenylacetaat wordt uitgescheiden in de moedermelk, daarom dient AMMONAPS niet te worden ingenomen bij het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Bij klinisch onderzoek met AMMONAPS ondervond 56% van de patiënten minstens één neveneffect en 78% van deze neveneffecten was niet verwant met AMMONAPS.
Neveneffecten hadden hoofdzakelijk betrekking op het voortplantingsstelsel en het maag-darmstelsel.
In onderstaande lijst zijn ze samengevat, volgens orgaanstelsel, klasse en volgens frequentie.
De frequentie is als volgt bepaald: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10) en soms (⥠1/1.000, < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken Vaak:
Verlaagde bloed kalium, albumine, totaal proteïne en fosfaat.
Verhoogde bloed alkaline fosfatase, transaminase, bilirubine, urinezuur, chloride, fosfaat en natrium.
Gewichtstoename.
Hartaandoeningen Vaak:
Oedeem Soms:
Aritmie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak:
Anemie, thrombocytopenie, leucopenie, leucocytose, thrombocythemie Soms:
Aplastische anemie, ecchymose
Zenuwstelselaandoeningen Vaak:
Syncope, hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Buikpijn, braken, misselijkheid, constipatie, dysgeusie Soms:
Pancreatitis, maagzweer, rectale hemorragie, gastritis
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak:
Renale acidose
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak:
Huiduitslag, abnormale lichaamsgeur
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Metabole acidose, alkalose, afname van eetlust
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer vaak:
Amenorroe, onregelmatige menstruatie
4 Psychische stoornissen Vaak:
Depressie, prikkelbaarheid
Een mogelijk geval van toxische reactie op AMMONAPS (450 mg/kg/d) werd gemeld bij een meisje van 18 jaar met anorexia dat een metabole encefalopathie ontwikkelde in verband met lactacidase, ernstige hypokaliëmie, pancytopenie, perifere neuropathie en pancreatitis.
Na verlaging van de dosis herstelde ze op terugkerende episodes met pancreatitis na dat er tenslotte toe leidde dat de behandeling werd gestaakt.
4.9 Overdosering
Er deed zich slechts één geval van overdosering voor bij een kind van 5 maanden oud, een accidenteel en uniek toegediende doses van 10 g (1370 mg/kg).
De patiënt vertoonde hierna diarree, geprikkeldheid en metabolische acidose met hypokaliëmie.
De patiënt genas binnen 48 uur na een symptomatische behandeling.
Deze symptomen zijn consistent met de accumulatie van fenylacetaat, hetgeen een doses beperkende neurotoxiciteit toonde bij intraveneuze toediening aan doses tot 400 mg/kg/dag.
De uitingen van neurotoxiciteit waren overwegend slaperigheid, vermoeidheid en licht gevoel in het hoofd.
Minder voorkomende uitingen waren confusie, hoofdpijn, dysgeusie, hypacousie, desoriëntatie, verzwakt geheugen en verslechtering van een preëxistente neuropathie.
In het geval van overdosering dient de behandeling stopgezet te worden en dienen maatregelen genomen te worden ter ondersteuning van de vitale functies.
Hemodialyse of peritonale dialyse kunnen hulp bieden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: product voor spijsverteringskanaal en stofwisseling, ATC-code:
A16A X03.
Natriumfenylbutyraat is een pro-drug en wordt snel gemetaboliseerd tot fenylacetaat.
Fenylacetaat is een metabolisch actief bestanddeel dat via acetylatie met glutamine conjugeert en fenylacetylglutamine vormt, dat vervolgens wordt uitgescheiden door de nieren.
Op molair vlak is fenylacetylglutamine vergelijkbaar met ureum (ze bevatten elk 2 mol stikstof) en biedt daarom een alternatieve route voor de uitscheiding van stikstofafval.
Op basis van studies naar de uitscheiding van fenylacetylglutamine bij patiënten met ureumcyclusstoornissen, kan geschat worden dat voor elke toegediende gram natriumfenylbutyraat tussen 0,12 en 0,15 g stikstof in de vorm van fenylacetylglutamine geproduceerd wordt.
Zodoende verlaagt natriumfenylbutyraat hoge ammonia- en glutamineplasmaspiegels bij patiënten met ureumcyclusstoornissen.
Een vroegtijdige diagnose en het onmiddellijk starten van de behandeling zijn belangrijk teneinde de overlevingskansen en de klinische prognose te verbeteren.
Vroeger waren de neonatale vormen van ureumcyclusstoornissen bijna altijd fataal binnen het eerste levensjaar, zelfs bij behandeling met peritoneale dialyse en essentiële aminozuren of hun stikstofvrije analogen.
Hemodialyse, het gebruik van alternatieve uitscheidingswegen voor stikstofafval (natriumfenylbutyraat, natriumbenzoaat en natriumfenylacetaat), een eiwitarm dieet en, in sommige gevallen, een supplement aan essentiële aminozuren, deed de overlevingskansen van pasgeborenen, waarbij de diagnose na de geboorte (doch binnen de eerste levensmaand) gesteld werd, toenemen tot ongeveer 80%.
De meeste sterfgevallen kwamen voor tijdens een aanval van acute hyperammonemische encefalopatie.
Een mentale achterstand kwam vaak voor bij patiënten met een neonatale vorm van de aandoening.
5 Bij patiënten waarbij de diagnose gesteld werd tijdens de zwangerschapsperiode en die behandeld werden vóór enige aanval van hyperammonemische encefalopatie, was de overleving 100%, maar zelfs deze patiënten vertoonden achteraf vaak een cognitieve verzwakking of andere neurologische gebreken.
Bij patiënten waarbij de aandoening pas later optrad, inclusief vrouwen heterogzygotisch voor ornithinetranscarbamylase deficiëntie, en die herstelden van een aanval van hyperammonemische encefalopatie en daarna chronisch behandeld werden met een eiwitarm dieet en natriumfenylbutyraat, was de overlevingskans 98%.
De meerderheid van de onderzochte patiënten had een IQ gaande van gemiddeld tot laag gemiddeld/op de rand van mentale achterstand.
Hun cognitieve prestaties bleven relatief stabiel gedurende de fenylbutyraattherapie.
Een omkering van eerder bestaande neurologische beschadiging bij behandeling is onwaarschijnlijk en sommige patiënten blijven neurologisch achteruitgaan.
AMMONAPS kan levenslang noodzakelijk zijn, tenzij voor orthotopische levertransplantatie gekozen wordt.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Fenylbutyraat wordt geoxideerd tot fenylacetaat, dat enzymatisch conjugeert met glutamine tot fenylacetylglutamine in lever en nieren.
Fenylacetaat wordt ook gehydroliseerd door esterasen in de lever en het bloed.
Plasma- en urineconcentraties van fenylbutyraat en zijn metabolieten werden verkregen na toediening van één enkele dosis natriumfenylbutyraat van 5 g aan nuchtere, gezonde volwassenen en na toediening van één enkele of herhaalde doses tot 20 g per dag bij patiënten met ureumcyclusstoornissen, hemoglobinopaties en cirrose (ongecontroleerd onderzoek).
De verdeling van fenylbutyraat en zijn metabolieten werd eveneens onderzocht bij kankerpatiënten na intraveneuze infusie van natriumfenylbutyraat (tot 2 g/m2) of fenylacetaat.
Absorptie Fenylbutyraat wordt snel geabsorbeerd in nuchtere toestand.
15 Minuten na toediening van een enkele orale dosis natriumfenylbutyraat van 5 g, in tabletvorm, worden meetbare plasmaspiegels fenylbutyraat waargenomen.
De gemiddelde tijd tot de maximale concentratie is 1,35 uur en de gemiddelde maximale concentratie bedraagt 218 µg/ml.
De eliminatiehalfwaardetijd werd geschat op 0,8 uur.
De invloed van voedsel op de absorptie is onbekend.
Distributie Het distributievolume van fenylbutyraat is 0,2 l/kg.
Metabolisme Meetbare plasmaspiegels fenylacetaat en fenylacetylglutamine werden waargenomen respectievelijk 30 en 60 minuten na toediening van een enkele dosis natriumfenylbutyraat van 5 g, in tabletvorm.
De gemiddelde tijd tot maximale concentratie, gemiddeld respectievelijk 48,5 en 68,5 µg/ml, bedraagt respectievelijk 3,74 en 3,43 uur.
De eliminatiehalfwaardetijd werd geschat op respectievelijk 1,2 en 2,4 uur.
Onderzoek met hoge intraveneuze doses fenylacetaat vertoonde een niet-lineaire farmacokinetiek, gekenmerkt door een verzadigbaar metabolisme tot fenylacetylglutamine met eliminatie-inductie.
Herhaalde toediening van fenylacetaat toonde het bewijs van een inductie van de klaring.
Bij de meerderheid van de patiënten met een ureumcyclusstoornis of hemoglobinopatie werden echter, na verscheidene doses fenylbutyraat (300-650 mg/kg/dag tot 20 g/dag), geen plasmaspiegels fenylacetaat waargenomen na een nuchtere nacht.
Bij patiënten met een gestoorde leverfunctie kan de omzetting van fenylacetaat tot fenylacetylglutamine relatief trager verlopen.
Na herhaalde orale toediening van natriumfenylbutyraat (20 g per dag in drie doses), vertoonden drie (van de 6)
6 cirrosepatiënten op de derde dag van de behandeling blijvende fenylacetaat-plasmaspiegels die vijf maal hoger waren dan deze bekomen na de eerste dosis.
In gezonde vrijwilligers werden, naargelang het geslacht, verschillen waargenomen in de farmacokinetische parameters van fenylbutyraat en fenylacetaat (AUC en Cmax ongeveer 30-50% hoger bij vrouwen) maar niet in deze van fenylacetylglutamine.
Dit zou te wijten kunnen zijn aan de lipofiliciteit van natriumfenylbutyraat en de daaruit volgende verschillen in distributievolume.
Uitscheiding Ongeveer 80-100% van het medicijn wordt binnen 24 uur door de nieren uitgescheiden in de vorm van het conjugatieproduct, fenylacetylglutamine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Natriumfenylbutyraat was negatief in twee mutageniciteitstudies, de Ames-test en micronucleustest.
Resultaten wijzen uit dat natriumfenylbutyraat geen mutageen effect uitoefent in de Ames-test, met en zonder metabolische activering.
De resultaten van de micronucleus test tonen aan dat natriumfenylbutyraat niet geacht wordt enig clastogeen effect uit te oefenen bij ratten, behandeld met toxische of niet-toxische doses (onderzocht 24 en 48 uur na één enkele orale toediening van 878 tot 2800 mg/kg).
Carcinogeniteits- en vruchtbaarheidsstudies werden niet uitgevoerd met natriumfenylbutyraat.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijn cellulose Magnesiumstearaat Colloïdaal watervrij silica
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flacons met 250 of 500 tabletten.
De flacons zijn voorzien van een kindveilige dop.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/120/001 (250 tabletten) EU/1/99/120/002 (500 tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
08/12/1999 Datum van laatste hernieuwing:
08/12/2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
8 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AMMONAPS 940 mg/g granulaat
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Natriumfenylbutyraat:
940 mg/g granulaat
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Granulaat.
Het granulaat is gebroken wit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AMMONAPS is geïndiceerd als bijkomende therapie in de behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen, veroorzaakt door deficiënties in carbamylfosfaatsynthetase, ornithinetranscarbamylase of argininosuccinaatsynthetase.
Het wordt voorgeschreven bij alle neonatale vormen (volledige enzymtekorten manifesteren zich binnen de eerste 28 levensdagen) en eveneens bij patiënten waarbij de aandoening pas later optreedt (gedeeltelijke enzymtekorten, vastgesteld na de eerste levensmaand) en met antecedenten van hyperammonemische encefalopatie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met AMMONAPS dient te gebeuren onder toezicht van een arts die ervaring heeft in de behandeling van ureumcyclusstoornissen.
AMMONAPS-granulaat dient oraal te worden toegediend (bij zuigelingen en kinderen die geen tabletten kunnen slikken en bij patiënten met dysfagie) of via een gastrostomie of nasogastrische sonde.
De dagelijkse dosis dient individueel te worden aangepast aan de eiwittolerantie van de patiënt en aan de dagelijkse eiwithoeveelheid die nodig is voor groei en ontwikkeling.
De gebruikelijke totale dagelijkse dosis natriumfenylbutyraat in klinisch onderzoek is: ⢠450 - 600 mg/kg/dag voor pasgeborenen, zuigelingen en kinderen van minder dan 20 kg. ⢠9,9 - 13,0 g/m2/dag voor kinderen van meer dan 20 kg, jongeren en volwassenen.
De veiligheid en doeltreffendheid van doses van meer dan 20 g/dag is niet aangetoond.
De totale dagelijkse dosis dient in gelijke doses verdeeld te worden en te worden ingenomen bij elke maaltijd of voeding (bv.
4 - 6 keer per dag bij kleine kinderen).
Bij orale toediening dient het granulaat gemengd te worden met vast voedsel (zoals aardappelpuree of appelmoes) of met vloeistof (zoals water, appelsap, sinaasappelsap of proteïnevrije flesvoeding voor zuigelingen).
9 Drie doseerlepels voor het afmeten van 0,95 g, 2,9 g of 8,6 g natriumfenylbutyraat zijn ingesloten.
Schud de flacon lichtjes voor gebruik.
Therapeutische controle:
De plasmaspiegels van ammonia, arginine, essentiële aminozuren (met name vertakte keten aminozuren), carnitine en eiwitserum dienen binnen de normale grenzen te blijven; het plasmaglutamineniveau dient onder 1.000 µmol/l gehouden te worden.
Voedingcontrole:
AMMONAPS dient gecombineerd te worden met een eiwitarm dieet en, in sommige gevallen, aangevuld met essentiële aminozuren en carnitine.
Citruline- of argininesupplementen van 0,17 g/kg/dag of 3,8 g/m2/dag zijn nodig bij patiënten met een neonatale vorm van carbamylfosfaatsynthetase of ornithinetranscarbamylase deficiënties.
Een supplement van 0,4 - 0,7 g/kg/dag of 8,8 - 15,4 g/m2/dag in arginine is nodig voor patiënten met argininosuccinaatsynthetase deficiëntie.
Indien extra calorieën nodig zijn, is een eiwitvrij product aan te bevelen.
4.3 Contra-indicaties
⢠Zwangerschap ⢠Borstvoeding ⢠Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
AMMONAPS-granulaat bevat 124 mg (5,4 mmol) natrium per gram natriumfenylbutyraat, overeenstemmend met 2,5 g (108 mmol) natrium per 20 g natriumfenylbutyraat, de maximale dagelijkse dosis.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij patiënten met een congestieve hartinsufficiëntie of ernstige nierinsufficiëntie en in klinische situaties die natriumretentie met oedeem inhouden.
Daar natriumfenylbutyraat gemetaboliseerd en uitgescheiden wordt via de lever en de nieren, dient AMMONAPS met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
Daar renale uitscheiding van fenylacetylglutamine een urinekaliumverlies kan induceren, dient serumkalium tijdens de therapie gecontroleerd te worden.
Zelfs tijdens behandeling kan acute hyperammonemische encefalopatie bij een aantal patiënten voorkomen.
Daar acute hyperammonemie een medische noodsituatie is, wordt behandeling met AMMONAPS afgeraden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige toediening van probenicide kan een invloed hebben op de renale uitscheiding van het conjugatieproduct van natriumfenylbutyraat.
Gevallen van hyperammonemie, veroorzaakt door haloperidol en valproaat, werden gepubliceerd.
Corticosteroïden kunnen lichaamseiwitten afbreken en zodoende de ammoniaplasmaspiegel verhogen.
Een frequentere controle van de ammoniaplasmaspiegel wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen ingenomen dienen te worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
De veiligheid van dit geneesmiddel bij het innemen tijdens de zwangerschap werd niet vastgesteld.
Experimenteel onderzoek bij dieren toonde een reproductieve toxiciteit aan, d.w.z. invloed op de
10 ontwikkeling van de embryo of foetus.
Prenatale blootstelling van jonge ratten aan fenylacetaat (de werkzame metaboliet van fenylbutyraat) veroorzaakte laesies in de piramidale cellen van de cortex; de dendritische uitsteeksels werden langer en dunner dan normaal en verminderden in aantal.
Gezien het belang van deze resultaten in zwangere vrouwen niet bekend is, dient AMMONAPS niet tijdens de zwangerschap te worden ingenomen (zie rubriek 4.3).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd MOETEN een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken.
Borstvoeding:
Bij de subcutane toediening van hoge doses fenylacetaat (190-474 mg/kg) aan jonge ratten, werd een verminderde groei en toenemend verlies van neuronen vastgesteld, evenals een afname van myeline in het CZS.
De rijping van de cerebrale synapsen was vertraagd en het aantal functionerende zenuwuiteinden in het cerebrum werd gereduceerd, hetgeen resulteerde in een verzwakte hersengroei.
Het werd niet vastgesteld of fenylacetaat wordt uitgescheiden in de moedermelk, daarom dient AMMONAPS niet te worden ingenomen bij het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Bij klinisch onderzoek met AMMONAPS ondervond 56% van de patiënten minstens één neveneffect en 78% van deze neveneffecten was niet verwant met AMMONAPS.
Neveneffecten hadden hoofdzakelijk betrekking op het voortplantingsstelsel en het maag-darmstelsel.
In onderstaande lijst zijn ze samengevat, volgens orgaanstelsel, klasse en volgens frequentie.
De frequentie is als volgt bepaald: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10) en soms (⥠1/1.000, < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken Vaak:
Verlaagde bloed kalium, albumine, totaal proteïne en fosfaat.
Verhoogde bloed alkaline fosfatase, transaminase, bilirubine, urinezuur, chloride, fosfaat en natrium.
Gewichtstoename.
Hartaandoeningen Vaak:
Oedeem Soms:
Aritmie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak:
Anemie, thrombocytopenie, leucopenie, leucocytose, thrombocythemie Soms:
Aplastische anemie, ecchymose
Zenuwstelselaandoeningen Vaak:
Syncope, hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Buikpijn, braken, misselijkheid, constipatie, dysgeusie Soms:
Pancreatitis, maagzweer, rectale hemorragie, gastritis
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak:
Renale acidose
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak:
Huiduitslag, abnormale lichaamsgeur
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Metabole acidose, alkalose, afname van eetlust
11 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer vaak: i.e.
0.1-1%. Amenorroe, onregelmatige menstruatie
Psychische stoornissen Vaak:
Depressie, prikkelbaarheid
Een mogelijk geval van toxische reactie op AMMONAPS (450 mg/kg/d) werd gemeld bij een meisje van 18 jaar met anorexia dat een metabole encefalopathie ontwikkelde in verband met lactacidase, ernstige hypokaliëmie, pancytopenie, perifere neuropathie en pancreatitis.
Na verlaging van de dosis herstelde ze op terugkerende episodes met pancreatitis na dat er tenslotte toe leidde dat de behandeling werd gestaakt.
4.9 Overdosering
Er deed zich slechts één geval van overdosering voor bij een kind van 5 maanden oud, een accidenteel en uniek toegediende doses van 10 g (1370 mg/kg).
De patiënt vertoonde hierna diarree, geprikkeldheid en metabolische acidose met hypokaliëmie.
De patiënt genas binnen 48 uur na een symptomatische behandeling.
Deze symptomen zijn consistent met de accumulatie van fenylacetaat, hetgeen een doses beperkende neurotoxiciteit toonde bij intraveneuze toediening aan doses tot 400 mg/kg/dag.
De uitingen van neurotoxiciteit waren overwegend slaperigheid, vermoeidheid en licht gevoel in het hoofd.
Minder voorkomende uitingen waren confusie, hoofdpijn, dysgeusie, hypacousie, desoriëntatie, verzwakt geheugen en verslechtering van een preëxistente neuropathie.
In het geval van overdosering dient de behandeling stopgezet te worden en dienen maatregelen genomen te worden ter ondersteuning van de vitale functies.
Hemodialyse of peritonale dialyse kunnen hulp bieden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: product voor spijsverteringskanaal en stofwisseling, ATC-code:
A16A X03.
Natriumfenylbutyraat is een pro-drug en wordt snel gemetaboliseerd tot fenylacetaat.
Fenylacetaat is een metabolisch actief bestanddeel dat via acetylatie met glutamine conjugeert en fenylacetylglutamine vormt, dat vervolgens wordt uitgescheiden door de nieren.
Op molair vlak is fenylacetylglutamine vergelijkbaar met ureum (ze bevatten elk 2 mol stikstof) en biedt daarom een alternatieve route voor de uitscheiding van stikstofafval.
Op basis van studies naar de uitscheiding van fenylacetylglutamine bij patiënten met ureumcyclusstoornissen, kan geschat worden dat voor elke toegediende gram natriumfenylbutyraat tussen 0,12 en 0,15 g stikstof in de vorm van fenylacetylglutamine geproduceerd wordt.
Zodoende verlaagt natriumfenylbutyraat hoge ammonia- en glutamineplasmaspiegels bij patiënten met ureumcyclusstoornissen.
Een vroegtijdige diagnose en het onmiddellijk starten van de behandeling zijn belangrijk teneinde de overlevingskansen en de klinische prognose te verbeteren.
Vroeger waren de neonatale vormen van ureumcyclusstoornissen bijna altijd fataal binnen het eerste levensjaar, zelfs bij behandeling met peritoneale dialyse en essentiële aminozuren of hun stikstofvrije analogen.
Hemodialyse, het gebruik van alternatieve uitscheidingswegen voor stikstofafval (natriumfenylbutyraat, natriumbenzoaat en natriumfenylacetaat), een eiwitarm dieet en, in sommige gevallen, een supplement aan essentiële aminozuren, deed de overlevingskansen van pasgeborenen, waarbij de diagnose na de geboorte (doch binnen de eerste levensmaand) gesteld werd, toenemen tot ongeveer 80%.
De meeste sterfgevallen kwamen voor tijdens een aanval van acute
12 hyperammonemische encefalopatie.
Een mentale achterstand kwam vaak voor bij patiënten met een neonatale vorm van de aandoening.
Bij patiënten waarbij de diagnose gesteld werd tijdens de zwangerschapsperiode en die behandeld werden vóór enige aanval van hyperammonemische encefalopatie, was de overleving 100%, maar zelfs deze patiënten vertoonden achteraf vaak een cognitieve verzwakking of andere neurologische gebreken.
Bij patiënten waarbij de aandoening pas later optrad, inclusief vrouwen heterogzygotisch voor ornithinetranscarbamylase deficiëntie, en die herstelden van een aanval van hyperammonemische encefalopatie en daarna chronisch behandeld werden met een eiwitarm dieet en natriumfenylbutyraat, was de overlevingskans 98%.
De meerderheid van de onderzochte patiënten had een IQ gaande van gemiddeld tot laag gemiddeld/op de rand van mentale achterstand.
Hun cognitieve prestaties bleven relatief stabiel gedurende de fenylbutyraattherapie.
Een omkering van eerder bestaande neurologische beschadiging bij behandeling is onwaarschijnlijk en sommige patiënten blijven neurologisch achteruitgaan.
AMMONAPS kan levenslang noodzakelijk zijn, tenzij voor orthotopische levertransplantatie gekozen wordt.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Fenylbutyraat wordt geoxideerd tot fenylacetaat, dat enzymatisch conjugeert met glutamine tot fenylacetylglutamine in lever en nieren.
Fenylacetaat wordt ook gehydroliseerd door esterasen in de lever en het bloed.
Plasma- en urineconcentraties van fenylbutyraat en zijn metabolieten werden verkregen na toediening van één enkele dosis natriumfenylbutyraat van 5 g aan nuchtere, gezonde volwassenen en na toediening van één enkele of herhaalde doses tot 20 g per dag bij patiënten met ureumcyclusstoornissen, hemoglobinopaties en cirrose (ongecontroleerd onderzoek).
De verdeling van fenylbutyraat en zijn metabolieten werd eveneens onderzocht bij kankerpatiënten na intraveneuze infusie van natriumfenylbutyraat (tot 2 g/m2) of fenylacetaat.
Absorptie Fenylbutyraat wordt snel geabsorbeerd in nuchtere toestand.
15 Minuten na toediening van een enkele orale dosis natriumfenylbutyraat van 5 g, in granulaatvorm, worden meetbare plasmaspiegels fenylbutyraat waargenomen.
De gemiddelde tijd tot de maximale concentratie is 1 uur en de gemiddelde maximale concentratie bedraagt 195 µg/ml.
De eliminatiehalfwaardetijd werd geschat op 0,8 uur.
De invloed van voedsel op de absorptie is onbekend.
Distributie Het distributievolume van fenylbutyraat is 0,2 l/kg.
Metabolisme Meetbare plasmaspiegels fenylacetaat en fenylacetylglutamine werden waargenomen respectievelijk 30 en 60 minuten na toediening van een enkele dosis natriumfenylbutyraat van 5 g, in granulaatvorm.
De gemiddelde tijd tot maximale concentratie, gemiddeld respectievelijk 45,3 en 62,8 µg/ml, bedraagt respectievelijk 3,55 en 3,23 uur.
De eliminatiehalfwaardetijd werd geschat op respectievelijk 1,3 en 2,4 uur.
Onderzoek met hoge intraveneuze doses fenylacetaat vertoonde een niet-lineaire farmacokinetiek, gekenmerkt door een verzadigbaar metabolisme tot fenylacetylglutamine met eliminatie-inductie.
Herhaalde toediening van fenylacetaat toonde het bewijs van een inductie van de klaring.
Bij de meerderheid van de patiënten met een ureumcyclusstoornis of hemoglobinopatie werden echter, na verscheidene doses fenylbutyraat (300-650 mg/kg/dag tot 20 g/dag), geen plasmaspiegels
13 fenylacetaat waargenomen na een nuchtere nacht.
Bij patiënten met een gestoorde leverfunctie kan de omzetting van fenylacetaat tot fenylacetylglutamine relatief trager verlopen.
Na herhaalde orale toediening van natriumfenylbutyraat (20 g per dag in drie doses), vertoonden drie (van de 6) cirrosepatiënten op de derde dag van de behandeling blijvende fenylacetaat-plasmaspiegels die vijf maal hoger waren dan deze bekomen na de eerste dosis.
In gezonde vrijwilligers werden, naargelang het geslacht, verschillen waargenomen in de farmacokinetische parameters van fenylbutyraat en fenylacetaat (AUC en Cmax ongeveer 30-50% hoger bij vrouwen) maar niet in deze van fenylacetylglutamine.
Dit zou te wijten kunnen zijn aan de lipofiliciteit van natriumfenylbutyraat en de daaruit volgende verschillen in distributievolume.
Uitscheiding Ongeveer 80-100% van het medicijn wordt binnen 24 uur door de nieren uitgescheiden in de vorm van het conjugatieproduct, fenylacetylglutamine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Natriumfenylbutyraat was negatief in twee mutageniciteitstudies, de Ames-test en micronucleustest.
Resultaten wijzen uit dat natriumfenylbutyraat geen mutageen effect uitoefent in de Ames-test, met en zonder metabolische activering.
De resultaten van de micronucleus test tonen aan dat natriumfenylbutyraat niet geacht wordt enig clastogeen effect uit te oefenen bij ratten, behandeld met toxische of niet-toxische doses (onderzocht 24 en 48 uur na één enkele orale toediening van 878 tot 2800 mg/kg).
Carcinogeniteits- en vruchtbaarheidsstudies werden niet uitgevoerd met natriumfenylbutyraat.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Calciumstearaat Colloïdaal watervrij silica
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Tijdens de houdbaarheid kan de patiënt het bereide product gedurende een periode van 3 maanden bewaren bij een temperatuur van maximaal 25°C, waarna het product moet worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flacons met 266 g of 532 g granulaat.
De flacons zijn voorzien van een kindveilige dop.
Drie doseerlepels met elk een andere inhoudsmaat zijn ingesloten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
14 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Aanbevolen wordt een opgehoopt doseerlepeltje uit de flacon te nemen en dit met een vlak oppervlak, bv. het lemmet van een mes, af te strijken.
Dit geeft de volgende dosis natriumfenylbutyraat: kleine doseerlepel:
0,95 g, middelgrote doseerlepel:
2,9 g en grote doseerlepel:
8,6 g.
Wanneer de toediening via een sonde dient te gebeuren, is het mogelijk om AMMONAPS vóór gebruik op te lossen in water (oplosbaarheid van natriumfenylbutyraat is tot 5 g in 10 ml water).
Het opgeloste granulaat vormt normaal gezien een melkwitte suspensie.
Wanneer AMMONAPS-granulaat gemengd dient te worden met voedsel (vast of vloeibaar) of water, is het belangrijk dat het mengsel onmiddellijk na het mengen ingenomen wordt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/120/003 (266 g granulaat) EU/1/99/120/004 (532 g granulaat)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
08/12/1999 Datum van laatste hernieuwing:
08/12/2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
15 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
16 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Bioglan AB, Borrgatan 31, SE-211 24 Malmö, Sweden
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
17 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
18 A.
ETIKETTERING
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING EN FLACONLABEL VOOR TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AMMONAPS 500 mg tabletten natriumfenylbutyraat
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke tablet bevat 500 mg natriumfenylbutyraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium, zie bijsluiter voor bijkomende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
250 tabletten 500 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {maand/jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
20 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Sweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/120/001 250 tabletten EU/1/99/120/002 500 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ammonaps 500 mg [alleen buitenverpakking]
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING EN FLACONLABEL VOOR GRANULAAT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AMMONAPS 940 mg/ g granulaat. natriumfenylbutyraat
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 g granulaat bevat 940 mg natriumfenylbutyraat
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium, zie bijsluiter voor bijkomende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
266 g granulaat 532 g granulaat
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG (EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {maand/ jaar}
22 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
[onderstaande geldt alleen voor tussentijdse verpakking]
AMMONAPS granulaat kan gedurende een periode van 3 maanden bewaard worden bij een temperatuur van maximaal 25°C, waarna het product moet worden weggegooid.
Datum uit de koelkast genomen:
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Sweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 120/ 003 266 g granulaat EU/ 1/ 99/ 120/ 004 532 g granulaat
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
[Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar]
23 B.
BIJSLUITER
24 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
AMMONAPS 500 mg tabletten natriumfenylbutyraat
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is AMMONAPS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u AMMONAPS inneemt 3.
Hoe wordt AMMONAPS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u AMMONAPS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AMMONAPS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
AMMONAPS wordt voorgeschreven aan patiënten met stoornissen in de ureumcyclus.
Patiënten met deze zeldzame aandoeningen missen bepaalde leverenzymen en kunnen daardoor geen stikstofafval verwijderen, dat zich in het lichaam opstapelt na het eten van eiwitten.
Stikstofafval, in de vorm van ammonia, is vooral giftig voor de hersenen en leidt in ernstige gevallen tot een vermindering in bewustzijn en tot coma.
AMMONAPS helpt het lichaam het stikstofafval te verwijderen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AMMONAPS INNEEMT
Neem AMMONAPS niet in
- als u zwanger bent
- als u borstvoeding geeft
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor natriumfenylbutyraat of voor één van de andere
bestanddelen van AMMONAPS.
Wees extra voorzichtig met AMMONAPS
- als u problemen heeft met slikken.
AMMONAPS-tabletten kunnen klem komen te zitten in de
slokdarm en kunnen zweren veroorzaken.
Als u problemen heeft met slikken, kunt u beter AMMONAPS-granulaat gebruiken.
- als u een verminderde hartfunctie, verminderde nierfunctie of andere aandoening heeft, waarbij
het natriumzoutgehalte van AMMONAPS uw toestand kan verergeren.
- als u een verminderde nier- of leverfunctie heeft, omdat AMMONAPS via de nieren en de lever
uit het lichaam verwijderd wordt.
- bij kleine kinderen, omdat ze de tabletten misschien niet kunnen doorslikken en dus kunnen
stikken.
Het gebruik van AMMONAPS-granulaat wordt hier aangeraden.
AMMONAPS dient gecombineerd te worden met een eiwitarm dieet dat door uw arts of diëtist voor u wordt opgesteld.
U dient dit dieet nauwkeurig te volgen.
AMMONAPS kan het voorkomen van een acute verhoging van ammonia in het bloed niet volledig voorkomen en is niet geschikt voor deze behandeling, daar dit een medische noodsituatie is.
25 Indien u laboratoriumtesten nodig heeft, is het belangrijk dat u uw arts eraan herinnert dat u AMMONAPS neemt, omdat natriumfenylbutyraat bepaalde laboratoriumtestresultaten kan beïnvloeden.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is vooral belangrijk uw arts op de hoogte te brengen als u medicijnen neemt die valproïnezuur, haloperidol, corticosteroïden of probenicide bevat, aangezien deze geneesmiddelen invloed kunnen hebben op de werking van AMMONAPS en u daarom meer bloedonderzoeken zou moeten laten uitvoeren.
Als u niet zeker weet of uw medicijnen deze stoffen bevatten, moet u contact opnemen met uw dokter of apotheker.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik AMMONAPS niet indien u zwanger bent, omdat dit geneesmiddel uw ongeboren baby kan beïnvloeden.
Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken wanneer u AMMONAPS neemt.
Gebruik AMMONAPS niet indien u borstvoeding geeft, omdat dit geneesmiddel in de moedermelk opgenomen kan worden en zo uw baby kan beïnvloeden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van AMMONAPS Elke tablet AMMONAPS bevat 62 mg natrium.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT AMMONAPS INGENOMEN
Volg bij het innemen van AMMONAPS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Onthoud dat AMMONAPS ingenomen moet worden in combinatie met een speciaal eiwitarm dieet.
De dagelijkse dosis AMMONAPS wordt berekend op basis van uw eiwittolerantie, dieet en lichaamsgewicht of -oppervlak.
U heeft daarom regelmatig een bloedonderzoek nodig, om de juiste dagelijkse dosis te bepalen.
AMMONAPS dient tijdens elke maaltijd in gelijk verdeelde doses te worden ingenomen via de mond.
U dient AMMONAPS met een ruime hoeveelheid water in te nemen.
AMMONAPS-tabletten dienen niet aan kinderen gegeven te worden die geen tabletten kunnen doorslikken.
In dit geval wordt AMMONAPS-granulaat aangeraden.
Het volgen van een dieet en van een behandeling zijn levenslang noodzakelijk, tenzij u een geslaagde levertransplantatie ondergaan heeft.
26 Wat u moet doen als u meer van AMMONAPS heeft ingenomen dan u zou mogen Patiënten die zeer hoge doses AMMONAPS hebben ingenomen, hebben slaperigheid, vermoeidheid, licht gevoel in het hoofd en minder vaak, confusie, hoofdpijn, veranderde smaak, vermindering van het gehoor, desoriëntatie, aangetast geheugen en verergering van bestaande neurologische problemen ondervonden.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of met de dienst spoedgevallen van het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor een gepaste behandeling wanneer u één van deze symptomen ervaart.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten AMMONAPS in te nemen Neem de volgende dosis zo snel mogelijk bij de volgende maaltijd.
Zorg ervoor dat er ten minste drie (3) uur tussen twee doses zit.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan AMMONAPS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (meer dan 1 op de 10 personen heeft hier kans op): onregelmatige menstruatiecyclus of uitblijven van de menstruatie.
Indien u seksueel actief bent en uw menstruatiecyclus plots stopt, veronderstel dan niet dat dit wegens AMMONAPS is, u kunt ook zwanger zijn (zie â Zwangerschap en borstvoedingâ hierboven).
Bijwerkingen die vaak voorkomen (meer dan 1 op de 100 personen en minder dan 1 op de 10 personen heeft hier kans op): abnormale bloedceltelling (rode cellen, witte cellen, bloedplaatjes), verminderde eetlust, depressie, prikkelbaarheid, hoofdpijn, flauwvallen, vloeistofretentie (zwelling), smaakafkeer, buikpijn, braken, misselijkheid, constipatie, onaangename lichaamsgeur, huiduitslag, abnormale nierfunctie, gewichtstoename en afwijkende laboratoriumtestwaarden.
Bijwerkingen die soms voorkomen (meer dan 1 op de 1.000 personen en minder dan 1 op de 100 personen heeft hier kans op): verlaging van aantal bloedcellen als gevolg van beenmergdepressie, blauwe plekken, hartritme- aandoening, rectale bloeding, maagirritatie, maagzweer, ontsteking van de pancreas.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Bij aanhoudend braken of wanneer onverwachte symptomen optreden, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AMMONAPS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 30°C.
Gebruik AMMONAPS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de fles na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
27 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat AMMONAPS
- Het werkzaam bestanddeel is natriumfenylbutyraat.
Elke tablet AMMONAPS bevat 500 mg
natriumfenylbutyraat.
- De andere bestanddelen zijn microkristallijn cellulose, magnesiumstearaat en colloïdaal
watervrij silica.
Hoe ziet AMMONAPS er uit en wat is de inhoud van de verpakking AMMONAPS-tabletten zijn gebroken wit, ovaal en gegraveerd met â UCY 500â.
De tabletten zijn verpakt in een plastic flacon met kindveilige dop.
Elke flacon bevat 250 of 500 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden
Fabrikant Bioglan AB Borrgatan 31 SE-211 24 Malmö Zweden
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
28 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
AMMONAPS 940 mg/ g granulaat natriumfenylbutyraat
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is AMMONAPS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u AMMONAPS inneemt 3.
Hoe wordt AMMONAPS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u AMMONAPS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AMMONAPS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
AMMONAPS wordt voorgeschreven aan patiënten met stoornissen in de ureumcyclus.
Patiënten met deze zeldzame aandoeningen missen bepaalde leverenzymen en kunnen daardoor geen stikstofafval verwijderen, dat zich in het lichaam opstapelt na het eten van eiwitten.
Stikstofafval, in de vorm van ammonia, is vooral giftig voor de hersenen en leidt in ernstige gevallen tot een vermindering in bewustzijn en tot coma.
AMMONAPS helpt het lichaam het stikstofafval te verwijderen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AMMONAPS INNEEMT
Neem AMMONAPS niet in
- als u zwanger bent
- als u borstvoeding geeft
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor natriumfenylbutyraat of voor één van de andere
bestanddelen van AMMONAPS.
Wees extra voorzichtig met AMMONAPS
- als u een verminderde hartfunctie, verminderde nierfunctie of andere aandoening heeft, waarbij
het natriumzoutgehalte van AMMONAPS uw toestand kan verergeren.
- als u een verminderde nier- of leverfunctie heeft, omdat AMMONAPS via de nieren en de lever
uit het lichaam verwijderd wordt.
AMMONAPS dient gecombineerd te worden met een eiwitarm dieet dat door uw arts of diëtist voor u wordt opgesteld.
U dient dit dieet nauwkeurig te volgen.
AMMONAPS kan het voorkomen van een acute verhoging van ammonia in het bloed niet volledig voorkomen en is niet geschikt voor deze behandeling, daar dit een medische noodsituatie is.
Indien u laboratoriumtesten nodig heeft, is het belangrijk dat u uw arts eraan herinnert dat u AMMONAPS neemt, omdat natriumfenylbutyraat bepaalde laboratoriumtestresultaten kan beïnvloeden.
29 Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is vooral belangrijk uw arts op de hoogte te brengen als u medicijnen neemt die valproïnezuur, haloperidol, corticosteroïden of probenicide bevat, aangezien deze geneesmiddelen invloed kunnen hebben op de werking van AMMONAPS en u daarom meer bloedonderzoeken zou moeten laten uitvoeren.
Als u niet zeker weet of uw medicijnen deze stoffen bevatten, moet u contact opnemen met uw dokter of apotheker.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik AMMONAPS niet indien u zwanger bent, omdat dit geneesmiddel uw ongeboren baby kan beïnvloeden.
Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken wanneer u AMMONAPS neemt.
Gebruik AMMONAPS niet indien u borstvoeding geeft, omdat dit geneesmiddel in de moedermelk opgenomen kan worden en zo uw baby kan beïnvloeden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van AMMONAPS Een kleine doseerlepel AMMONAPS-granulaat bevat 118 mg natrium.
Een middelgrote doseerlepel AMMONAPS-granulaat bevat 360 mg natrium.
Een grote doseerlepel AMMONAPS-granulaat bevat 1066 mg natrium.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT AMMONAPS INGENOMEN
Volg bij het innemen van AMMONAPS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Onthoud dat AMMONAPS ingenomen moet worden in combinatie met een speciaal eiwitarm dieet.
De dagelijkse dosis AMMONAPS wordt berekend op basis van uw eiwittolerantie, dieet en lichaamsgewicht of -oppervlak.
U heeft daarom regelmatig een bloedonderzoek nodig, om de juiste dagelijkse dosis te bepalen.
AMMONAPS dient in gelijk verdeelde doses te worden ingenomen via de mond, via een maagkatheter (buisje door de onderbuik naar de maag) of via een neussonde (buisje door de neus naar de maag).
U dient AMMONAPS bij elke maaltijd in te nemen.
Bij kleine kinderen kan dit 4 tot 6 keer per dag zijn.
Om de dosis af te meten: ⢠Schud de flacon lichtjes voor het openen ⢠Neem de juiste doseerlepel:
0,95 g = klein; 2,9 g = middelgroot; 8,6 g = groot ⢠Neem een opgehoopt doseerlepeltje uit de flacon ⢠Strijk dit met een glad oppervlak, bv. het lemmet van een mes, af om het overtollige granulaat te verwijderen ⢠Het granulaat dat in de doseerlepel achterblijft, is één volle doseerlepel ⢠Neem het juiste aantal doseerlepels granulaat uit de flacon
30 Inname via de mond: ⢠Meng de afgemeten dosis met vast voedsel (zoals aardappelpuree of appelmoes) of vloeistof (zoals water, appelsap, sinaasappelsap of proteïnevrije flesvoeding voor zuigelingen) en neem het onmiddellijk na het mengen in.
Inname via een maagkatheter of neussonde: ⢠Meng het granulaat met water totdat er geen droog granulaat meer over is (roeren versnelt de opname van granulaat).
Wanneer het granulaat opgelost is in water, vormt dit een melkwitte vloeistof.
Neem de oplossing onmiddellijk na het mengen in.
Het volgen van een dieet en van een behandeling zijn levenslang noodzakelijk, tenzij u een geslaagde levertransplantatie ondergaan heeft.
Wat u moet doen als u meer van AMMONAPS heeft ingenomen dan u zou mogen Patiënten die zeer hoge doses AMMONAPS hebben ingenomen, hebben slaperigheid, vermoeidheid, licht gevoel in het hoofd en minder vaak, confusie, hoofdpijn, veranderde smaak, vermindering van het gehoor, desoriëntatie, aangetast geheugen en verergering van bestaande neurologische problemen ondervonden.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of met de dienst spoedgevallen van het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor een gepaste behandeling wanneer u één van deze symptomen ervaart.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten AMMONAPS in te nemen Neem de volgende dosis zo snel mogelijk bij de volgende maaltijd.
Zorg ervoor dat er ten minste drie (3) uur tussen twee doses zit.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan AMMONAPS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (meer dan 1 op de 10 personen heeft hier kans op): onregelmatige menstruatiecyclus of uitblijven van de menstruatie.
Indien u seksueel actief bent en uw menstruatiecyclus plots stopt, veronderstel dan niet dat dit wegens AMMONAPS is, u kunt ook zwanger zijn (zie â Zwangerschap en borstvoedingâ hierboven).
Bijwerkingen die vaak voorkomen (meer dan 1 op de 100 personen en minder dan 1 op de 10 personen heeft hier kans op): abnormale bloedceltelling (rode cellen, witte cellen, bloedplaatjes), verminderde eetlust, depressie, prikkelbaarheid, hoofdpijn, flauwvallen, vloeistofretentie (zwelling), smaakafkeer, buikpijn, braken, misselijkheid, constipatie, onaangename lichaamsgeur, huiduitslag, abnormale nierfunctie, gewichtstoename en afwijkende laboratoriumtestwaarden.
Bijwerkingen die soms voorkomen (meer dan 1 op de 1.000 personen en minder dan 1 op de 100 personen heeft hier kans op): verlaging van aantal bloedcellen als gevolg van beenmergdepressie, blauwe plekken, hartritme- aandoening, rectale bloeding, maagirritatie, maagzweer, ontsteking van de pancreas.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Bij aanhoudend braken of wanneer onverwachte symptomen optreden, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts of apotheker.
31 5.
HOE BEWAART U AMMONAPS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C)
Buiten de koelkast kan AMMONAPS granulaat gedurende een periode van 3 maanden bewaard worden bij een temperatuur van maximaal 25°C, waarna het product moet worden weggegooid.
Vergeet niet op de flacon de datum te vermelden waarop deze uit de koelkast is genomen.
Gebruik AMMONAPS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de fles na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat AMMONAPS
- Het werkzaam bestanddeel is natriumfenylbutyraat.
1 g AMMONAPS gevat 940 mg
natriumfenylbutyraat.
- De andere bestanddelen zijn calciumstearaat en colloïdaal watervrij silica.
Hoe ziet AMMONAPS er uit en wat is de inhoud van de verpakking AMMONAPS-granulaat is gebroken wit.
Het granulaat is verpakt in een plastic flacon met kindveilige dop.
Elke flacon bevat 266 g of 532 g granulaat.
Er zijn drie lepels (klein, middelgroot en groot) meegeleverd voor het afmeten van uw dagelijkse dosis.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden
Fabrikant Bioglan AB Borrgatan 31 SE-211 24 Malmö Zweden
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
32
| human medication | Ammonaps |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/562
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ANGIOX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Angiox?
Angiox is een wit poeder waarmee een oplossing voor injectie of infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.
Angiox bevat de werkzame stof bivalirudine.
Wanneer wordt Angiox voorgeschreven?
Angiox wordt voorgeschreven voor de behandeling van volwassenen met een â acuut coronair syndroomâ (ACS, verminderde bloedstroom naar het hart), zoals een instabiele angina pectoris (een soort pijn op de borst die in hevigheid varieert) of myocardinfarct (hartinfarct) zonder â ST- segmentverhogingâ (abnormale waarden op het elektrocardiogram of ECG).
Het wordt samen met aspirine en clopidogrel gebruikt (geneesmiddelen om bloedstollingen te voorkomen) bij patiënten die op het punt staan een behandeling voor ACS te ondergaan, zoals het gebruik van geneesmiddelen, het ondergaan van een angioplastiek of een bypassoperatie.
Angioplastiek of â percutane coronaire interventieâ (dotteren) (PCI) is een operatie om een vernauwing in de bloedvaten van het hart op te rekken.
Angiox wordt ook gebruikt om bloedstollingen te voorkomen bij patiënten die een PCI moeten ondergaan.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Angiox gebruikt?
Angiox is bedoeld voor intraveneuze (in een ader) toediening.
Het middel moet worden toegediend door een arts die ervaring heeft met de acute behandeling van patiënten met hartproblemen of met het uitvoeren van ingrepen aan het hart.
De dosis Angiox en de duur van de behandeling zijn afhankelijk van de reden waarvoor het gebruikt wordt.
De eerste dosis wordt door middel van een injectie toegediend, onmiddellijk gevolg door een infusie.
Voor ACS hangt de duur van de infusie af van de wijze waarop ACS wordt behandeld: de infusie kan bij patiënten die met geneesmiddelen worden behandeld tot maximaal 72 uur duren.
Een hogere dosis Angiox wordt gebruikt wanneer het middel dient om bloedstollingen te voorkomen bij patiënten die PCI ondergaan, en de infusie mag tot maximaal vier uur na de PCI worden voortgezet.
Aan patiënten met nierproblemen die een PCI ondergaan, moeten lagere doses worden toegediend.
Angiox mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierproblemen.
Raadpleeg voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2008 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non-commercial or commercial purposes, provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Angiox?
Bloedstolling kan een probleem vormen bij een verstoorde bloeddoorstroming.
Angiox is een anticoagulant: het voorkomt de coagulatie (stolling) van het bloed.
De werkzame stof van Angiox, bivalirudine, is een synthetisch bestanddeel afgeleid van hirudine, de anticoagulerende stof die door bloedzuigers wordt geproduceerd.
Het blokkeert specifiek één van de stoffen die betrokken zijn bij het stollingsproces, trombine.
Trombine speelt een centrale rol in het bloedstollingsproces.
Door tijdens ACS of PCI Angiox te geven, neemt het risico op de vorming van bloedstolsels voor een groot deel af.
Dit kan helpen de bloedstroom naar het hart te behouden bij patiënten met angina pectoris of die een hartinfarct hebben en het kan de werkzaamheid van PCI verbeteren.
Hoe is Angiox onderzocht?
Angiox is onderzocht bij meer dan 20 000 patiënten.
Bijna 14 000 patiënten waren betrokken bij het hoofdonderzoek naar de behandeling van ACS, waar de werkzaamheid van Angiox als monotherapie of met een glycoproteïne IIb/IIIa-receptor (GPI, een ander soort geneesmiddel dat helpt om de vorming van bloedstolsels te voorkomen) werd vergeleken met de standaardcombinatiebehandeling van heparine (een ander anticoagulant) en een GPI.
Alle patiënten kregen tevens aspirine toegediend, al dan niet met clopidogrel.
De werkzaamheid van Angiox bij PCI is onderzocht bij meer dan 6 000 patiënten.
Angiox werd vergeleken met heparine.
Tijdens de PCI werd bij de patiënten vaak een stent (een korte buis die in de ader blijft zitten om te voorkomen dat deze weer dichtslibt) ingebracht.
Ze kregen ook andere geneesmiddelen die bloedstollingen helpen voorkomen, zoals abciximab en aspirine.
Voor alle studies waren de vier voornaamste metingen: sterftecijfer, hartinfarct, dringende revascularisatie (herstellen van de bloedstroom naar het hart) en ernstige bloeding.
Welke voordelen bleek Angiox tijdens de studies te hebben?
Angiox was even doeltreffend als de vergelijkbare behandelingen.
Bij de behandeling van ACS was Angiox, met of zonder een GPI, voor het voorkomen van nieuwe gebeurtenissen (sterfgevallen, hartinfarcten of revascularisatie) na 30 dagen en na een jaar even doeltreffend als de standaardbehandeling.
Angiox was het meest doeltreffend bij patiënten die tevens aspirine en clopidogrel innamen.
Patiënten die Angiox kregen zonder GPI hadden na 30 dagen en na een jaar tevens een lager percentage bloedingen.
Voor patiënten die een PCI ondergingen was Angiox even werkzaam als heparine op alle meetpunten behalve dat van â ernstige bloedingâ, waar Angiox duidelijk betere resultaten had dan heparine.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Angiox in?
De meest voorkomende bijwerking van Angiox (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is lichte bloeding.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Angiox.
Angiox mag niet worden toegediend aan patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor bivalirudin, andere hirudines of een van de andere bestanddelen.
Het middel mag niet worden toegediend aan patiënten die nog kort geleden een bloeding hebben gehad, aan patiënten met een uitermate hoge bloeddruk, met een ernstige nieraandoening of een hartinfectie.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is Angiox goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat Angiox een aanvaardbare vervanging is voor heparine voor de behandeling van ACS en tijdens PCI.
Het Comité voor geneesmiddelen heeft geconcludeerd dat de voordelen van Angiox groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van volwassen patiënten met ACS die een noodingreep of een geplande vroegtijdige interventie ondergaan, samen met aspirine en clopidogrel, en als een anticoagulans voor patiënten die een PCI ondergaan.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Angiox.
Overige informatie over Angiox:
De Europese Commissie heeft op 20 december 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Angiox verleend aan The Medicines Company UK Ltd.
©EMEA 2008
2/3
Klik hier voor het volledige EPAR voor Angiox.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2008.
©EMEA 2008
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/04/289/001
Angiox
250 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 injectieflacons
EU/1/04/289/002
Angiox
250 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
2 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Angiox 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 250 mg bivalirudine.
Na reconstitutie bevat 1 ml 50 mg bivalirudine.
Na dilutie bevat 1 ml 5 mg bivalirudine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie.
Wit tot gebroken wit gelyofiliseerd poeder
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Voor de behandeling van volwassen patiënten met een acuut coronair syndroom (instabiele angina â myocardinfarct zonder ST-segmentstijging (UA/NSTEMI)) gepland voor dringende of vervroegde interventie.
Angiox dient met aspirine en clopidogrel toegediend te worden.
Een anticoagulans bij patiënten die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Angiox is bestemd voor intraveneus gebruik (IV).
Angiox moet door een arts, gespecialiseerd in acute coronaire zorg of in coronaire interventie procedures, toegediend worden.
Volwassenen/Ouderen
Acute coronaire syndromen (ACS)
De aanbevolen startdosering van Angiox bij patiënten met een ACS is een intraveneuze bolus van 0,1 mg/kg gevolgd door een infuus van 0,25 mg/kg/uur.
Patiënten die medisch zullen worden behandeld, mogen het infuus van 0,25 mg/kg/uur voortzetten tot maximum 72 uur.
Als een PCI wordt uitgevoerd, moet een extra bolus van 0,5 mg/kg worden toegediend en moet het infuus gedurende de hele procedure worden verhoogd tot 1,75 mg/kg/uur.
Na een PCI kan de lagere infuussnelheid van 0,25 mg/kg/uur gedurende 4 tot 12 uur worden hervat indien klinisch nodig.
Bij patiënten die een coronaire bypassoperatie (CABG) zonder pomp ondergaan, moet het IV infuus met bivalirudine worden voortgezet tot het moment van de ingreep.
Net voor de ingreep moet een bolus van 0,5 mg/kg worden toegediend, gevolgd door een infuus van 1,75 mg/kg/uur gedurende de ingreep.
2 Bij patiënten die een CABG-ingreep met pomp ondergaan, moet het IV infuus met bivalirudine worden voortgezet tot 1 uur voor de ingreep.
Daarna moet het infuus worden stopgezet en moet de patiënt met niet-gefractioneerde heparine worden behandeld.
PCI
De aanbevolen dosis van Angiox bij patiënten die een PCI ondergaan, is een intraveneuze bolus van 0,75 mg/kg lichaamsgewicht onmiddellijk gevolgd door een intraveneuze infusie aan een snelheid van 1,75 mg/kg lichaamsgewicht/uur gedurende op zijn minst de duur van de procedure.
De infusie mag tot maximaal 4 uur na de PCI voortgezet worden indien klinisch verantwoord.De veiligheid en de werkzaamheid van een bolusdosis van Angiox alleen werden niet bestudeerd; een bolisdosis wordt dan ook niet aanbevolen, zelfs niet indien een korte PCI-procedure gepland is.
In geval van normaal functioneren van de nieren, is er geen dosisaanpassing noodzakelijk.
In geval van nierinsufficiëntie dient de infusiedosis/-snelheid aangepast te worden.
Men dient voorzichtig te zijn bij ouderen gezien de leeftijdsgerelateerde daling in de nierfunctie.
De geactiveerde stollingstijd (ACT) kan gebruikt worden om de activiteit van bivalirudine te evalueren.
De ACT waarden 5 minuten na een bolus van bivalirudine bedragen gemiddeld 365 +/- 100 seconden.
Indien de 5-minuten ACT-waarde lager is dan 225 seconden, dient een tweede bolusdosis van 0,3 mg/kg toegediend te worden.
Om het risico op lage ACT-waarden te reduceren, moet het gereconstitueerde en het verdunde product goed geschud worden vóór toediening en moet de bolusdosis met een snelle duw intraveneus toegediend worden.
Zodra de ACT-waarde hoger is dan 225 seconden, is geen verdere opvolging noodzakelijk indien de 1,75 mg/kg infusie dosis juist werd toegediend.
De arteriële katheter kan verwijderd worden 2 uur na stopzetting van de infusie van bivalirudine zonder verdere ACT monitoring.
Nierinsufficiëntie
De ACS-dosering (bolus 0,1 mg/kg / infuus 0,25 mg/kg/uur) hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (GFR 30-59 ml/min) die een PCI moeten ondergaan (en al dan niet worden behandeld met bivalirudine voor een ACS), moet de infuussnelheid verlaagd worden tot 1,4 mg/kg/uur.
De bolusdosis, volgens de dosering beschreven hierboven onder ACS of PCI, dient niet gewijzigd te worden.
Tijdens de PCI wordt monitoring van de stollingstijd, zoals de ACT, aanbevolen bij patiënten met nierinsufficiëntie.
De ACT moet 5 minuten na de bolusdosis gecontroleerd worden.
Indien de ACT lager is dan 225 seconden, moet een tweede bolusdosis van 0,3 mg/kg toegediend worden en moet de ACT opnieuw gemeten worden 5 minuten na toediening van de tweede bolusdosis.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie die hebben deelgenomen aan de pivotale fase III-PCI-studie (REPLACE-2), waren de waarden gemeten 5 minuten na een bivalirudinebolus gemiddeld 366 +/- 89 seconden zonder aanpassing van de dosering.
Aan het eind van de PCI-procedure waren de ACT- waarden bij die patiënten gemiddeld 355 +/- 81 seconden.
Angiox is tegenaangewezen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min) en ook bij patiënten die afhankelijk zijn van dialyse (zie rubriek 4.3).
3 Leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing vereist.
Farmacokinetische studies tonen aan dat het levermetabolisme van bivalirudine beperkt is; bijgevolg werden de veiligheid en de werkzaamheid van bivalirudine niet specifiek bestudeerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Kinderen en adolescenten
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Angiox bij kinderen of adolescenten.
Gebruik met laagmoleculaire en niet-gefractioneerde heparine
Angiox mag worden gestart 30 minuten na stopzetting van intraveneus toegediende niet- gefractioneerde heparine, of 8 uur na stopzetting van subcutaan toegediende laagmoleculaire heparine.
Gebruik met GPIIb/IIIa remmers
Angiox kan gebruikt worden in combinatie met een GPIIb/IIIa remmer.
Zie rubriek 5.1 voor nadere informatie met betrekking tot het gebruik van bivalirudine met of zonder een GPIIb/IIIa remmer.
4.3 Contra-indicaties
Angiox is tegenaangewezen bij patiënten met:
⢠een bekende overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen, of voor de hirudines. ⢠een actieve bloeding of een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van hemostasestoornissen en/of irreversibele stollingsstoornissen. ⢠ernstige ongecontroleerde hypertensie en subacute bacteriële endocarditis. ⢠ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min) en bij patiënten die afhankelijk zijn van dialyse.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Angiox is niet bestemd voor intramusculair gebruik.
Niet intramusculair toedienen.
Bloeding:
De patiënten moeten nauwgezet opgevolgd worden voor symptomen en tekens van bloeding tijdens de behandeling, vooral als bivalirudine gecombineerd wordt met een ander anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Hoewel de meeste bloedingen in associatie met bivalirudine optreden op de plaats van de arteriële punctie bij patiënten die een PCI ondergaan, kan de bloeding op om het even welke plaats tijdens de behandeling optreden.
Onverklaarde dalingen in hematocriet, hemoglobine of bloeddruk kunnen wijzen op een bloeding.
De behandeling moet stopgezet worden als er een bloeding wordt waargenomen of vermoed.
Er is geen bekend antidotum voor bivalirudine, maar zijn effect vermindert snel (T ½ 35 tot 40 minuten).
Gelijktijdige toediening met bloedplaatjesremmers of anticoagulantia:
Er kan verwacht worden dat gecombineerd gebruik van anticoagulantia het bloedingsrisico laat toenemen (zie rubriek 4.5) Als bivalirudine gecombineerd wordt met een bloedplaatjesremmer of een anticoagulans, dan moeten de klinische en biologische hemostaseparameters regelmatig worden gecontroleerd.
Bij patiënten die warfarine innemen en bovendien met bivalirudine worden behandeld, dient het gebruik van de International Normalised Ratio (INR) in overweging genomen te worden om ervoor te zorgen dat na het staken van de bivalirudinebehandeling de gehaltes weer terugkeren naar die van voor de behandeling.
4 Overgevoeligheid: allergische overgevoeligheidsreacties worden soms gerapporteerd in klinische studies.
De nodige voorbereidingen moeten genomen worden om hiermee om te gaan.
De patiënten moeten geïnformeerd worden van de vroegtijdige tekens van overgevoeligheidsreacties inclusief netelroos, veralgemeende urticaria, spanning op de borst, wheezing, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock, moeten de huidige medische standaarden voor de behandeling van shock toegepast worden.
Anafylaxie, inclusief anafylactische shock met fatale afloop werd zeer zelden in de post-marketing ervaring gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Een therapiegebonden positieve antilichaamtiter tegen bivalirudine is zeldzaam en werd niet geassocieerd met klinische aanwijzingen van allergische of anafylactische reacties.
Voorzorg moet in acht genomen worden bij patiënten die vroeger behandeld werden met lepirudine en die antilichamen tegen lepirudine ontwikkelden.
Intra-procedurele trombusvorming werd waargenomen tijdens gamma brachytherapie procedures met Angiox.
Angiox moet met voorzorg gebruikt worden tijdens bèta brachytherapie procedures.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddeleninteractiestudies werden uitgevoerd met plaatjesaggregatieremmers, inclusief acetylsalicylzuur, ticlopidine, clopidogrel, abciximab, eptifibatide, of tirofiban.
De resultaten wijzen niet op farmacodynamische interacties met deze geneesmiddelen.
Op basis van de kennis van hun werkingsmechanisme, kan men verwachten dat het gecombineerd gebruik van anticoagulantia (heparine, warfarine, thrombolytica of plaatjesaggregatieremmers) het bloedingsrisico zal verhogen.
In elk geval moeten de klinische en biologische hemostaseparameters regelmatig gecontroleerd worden als bivalirudine gecombineerd wordt met een plaatjesaggregatieremmer of een anticoagulans.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van bivalirudine bij zwangere vrouwen.
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Angiox dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Het is onbekend of bivalirudine uitgescheiden wordt in de moedermelk.
Angiox moet met voorzorg toegediend worden aan moeders die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De ACUITY Studie (ACS)
De volgende gegevens over bijwerkingen zijn afkomstig van een klinische studie met bivalirudine bij 13.819 patiënten met een ACS; 4612 werden gerandomiseerd naar bivalirudine alleen, 4604 naar bivalirudine plus een GPIIb/IIIa-remmer en 4603 naar hetzij niet-gefractioneerde heparine hetzij enoxaparine plus GPIIb/IIIa remmer.
De bijwerkingen waren frequenter bij vrouwen en bij patiënten
5 ouder dan 65 jaar zowel in de groep onder bivalirudine als in de controlegroepen onder heparine dan bij mannelijke of jongere patiënten.
Bijna 23,3% van de patiënten die bivalirudine kregen, vertoonde minstens één nevenwerking en 2,1% vertoonde een therapiegebonden nevenwerking.
Bijwerkingen worden vermeld volgens systeem- / orgaanklassen in Tabel 1.
6 Bloedplaatjes, bloeding en bloedstolling
In ACUITY werden de gegevens in verband met de bloedingen apart van de andere bijwerkingen verzameld.
Een ernstige bloeding werd gemeten volgens de ACUITY- en TIMI-schaal voor ernstige bloedingen zoals gedefinieerd in de voetnoten bij Tabel 2.
Een lichte bloeding werd gedefinieerd als elke waargenomen bloeding die niet voldeed aan de criteria voor een ernstige bloeding.
Lichte bloedingen kwamen zeer vaak voor (⥠1/10) en ernstige bloedingen kwamen vaak voor (⥠1/100 en < 1/10).
Zowel ernstige als lichte bloedingen waren beduidend minder frequent in de groep met bivalirudine alleen dan in de groepen met heparine plus GPIIb/IIIa remmer en bivalirudine plus GPIIb/IIIa remmer (zie Tabel 2).
Een soortgelijke daling van de incidentie van bloedingen werd waargenomen bij patiënten die werden overgeschakeld van heparinetherapie op bivalirudine (N = 2.078).
Tabel 1.
ACUITY klinische studie; gegevens van bijwerkingen
Systeem-/orgaanklassen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak (⥠1/10)
Vaak (⥠1/100, < 1/10)
Soms (⥠1/1.000, ⤠1/100) Verhoogde INR, Thrombocytopenie, anemie
Zelden (⥠1/10.000, ⤠1/1.000)
Immuunsysteemaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Hartaandoeningen
Overgevoeligheid Hoofdpijn
Bradycardie
Bloedvataandoeningen
Lichte bloedingen
Ernstige bloedingen
Hematoom, hypotensie
Bloeding, vasculair pseudoaneurysma
Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Nausea, braken
Rash, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Rugpijn, thoracale pijn, liespijn
Reacties ter hoogte van de injectieplaats
Tabel 2.
ACUITY klinische studie; bloedingseindpunten na 30 dagen (intent-to-treat populatie).
UFH/enox bivalirudine + GPIIb/IIIa + GPIIb/IIIa remmer bivalirudine remmer (N= 4612) (N= 4604) (N= 4603)%%% 1
ACUITY ernstige bloeding TIMI ernstige bloeding2
3.0 0.9
5.3 1.7
5.7 1.9
1
ACUITY ernstige bloeding gedefinieerd als een van de volgende: intracraniale of retroperitoneale bloeding, oogbloeding, bloeding op de punctieplaats waarvoor een radiologische of chirurgische interventie nodig was, hematoom ⥠5cm diameter op de punctieplaats, daling van de
7 hemoglobineconcentratie ⥠4g/dl zonder een duidelijke bloedingsbron, daling van de hemoglobineconcentratie ⥠3g/dl met een duidelijke bloedingsbron, heringreep wegens bloeding, transfusie van een of ander bloedproduct.
2 TIMI ernstige bloeding gedefinieerd als een intracraniale bloeding of een daling van de hemoglobineconcentratie ⥠5g/dl.
Ernstige bloedingen kwamen het meest frequent voor ter hoogte van de inbrengplaats van de katheter (zie Tabel 3).
Andere minder frequent waargenomen bloedingsplaatsen met meer dan 0,1% (soms) bloedingen omvatten â andereâ punctieplaatsen, retroperitoneaal, gastro-intestinaal, oor, neus of keel.
Tabel 3.
ACUITY klinische studie; frequentiegegevens na 30 dagen (intent-to-treat populatie).
in verband met de bloedingsplaatsen
bivalirudine UFH/enox
bivalirudine (N=4612)
+GPIIb/IIIa +GPIIb/IIIa remmer remmer
Bloedingsplaats Hematoom < 5 cm op de
%
(N=4604)%
(N=4603)%
punctieplaats Sijpelen van bloed op de
4.5
7.4
7.5
punctieplaats
3.8
7.7
8.5
Ecchymose Epistaxis Hematoom > 5 cm op de
3.7 0.7
6.0 1.9
5.8 1.4
punctieplaats Tandvleesbloeding Genito-urinair Gastro-intestinaal Inbrengplaats van de
0.7 0.3 0.3 0.5
2.2 1.5 1.1 0.7
2.2 0.6 0.9 0.9
katheter
0.4
0.7
0.5
Retroperitoneaal
0.2
0.6
0.5
Bloedspuwen Melena Oor, neus of keel Cardio/pulmonaal Intracraniaal Andere
0.1 0.3 0.1 < 0.1 < 0.1 3.5
0.5 0.3 0.2 0.1 < 0.1 4.4
0.3 0.4 0.1 0.1 0.1 5.4
Trombocytopenie werd gerapporteerd bij 10 met bivalirudine behandelde patiënten die hebben deelgenomen aan de ACUITY studie (0,1%).
De meeste van die patiënten kregen tevens acetylsalicylzuur en clopidogrel en 6 van de 10 patiënten kregen ook een GPIIb/IIIa-remmer.
De mortaliteit bij die patiënten was nul.
De REPLACE-2 Studie (PCI)
De volgende gegevens in verband met de bijwerkingen zijn gebaseerd op een klinische studie met bivalirudine bij 6000 patiënten die een PCI ondergingen en waarvan de helft behandeld werd met bivalirudine (REPLACE-2).
De bijwerkingen waren frequenter bij vrouwen en bij patiënten ouder dan 65 jaar zowel in de groep onder bivalirudine als in de controlegroepen onder heparine dan bij mannelijke of jongere patiënten.
Bijna 30% van de patiënten die bivalirudine kregen, vertoonde minstens één nevenwerking en 3% vertoonde een therapiegebonden nevenwerking.
De bijwerkingen worden vermeld volgens systeem- / orgaanklassen in Tabel 4.
8 Tabel 4.
REPLACE-2 klinische studie; gegevens van bijwerkingen
Systeem-/orgaanklassen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak (⥠1/10)
Vaak (⥠1/100, < 1/10)
Soms (⥠1/1.000, ⤠1/100) Thrombocytopenie, anemie
Immuunsysteemaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Hartaandoeningen
Allergische reactie Hoofdpijn Ventriculaire tachycardie, angina pectoris, bradycardie
Bloedvataandoeningen
Lichte bloedingen
Ernstige bloedingen
Trombose, hypotensie, bloeding, vasculaire stoornis, vasculaire afwijking
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Dyspnoe
Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Nausea, braken Rash Rugpijn
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding ter hoogte van de injectieplaats, pijn ter hoogte van de injectieplaats, thoracale pijn
Bloedplaatjes, bloeding en bloedstolling
In REPLACE-2 werden de gegevens in verband met de bloedingen apart van de andere bijwerkingen verzameld.
Een ernstige bloeding werd gedefinieerd als het optreden van één van de volgende fenomenen: intracraniale bloeding, retroperitoneale bloeding, bloedverlies waarvoor een transfusie van minstens twee eenheden vol bloed of geconcentreerde rode bloedcellen nodig was, of een bloeding met een daling van de hemoglobinespiegel met meer dan 3 g/dl, of een daling van de hemoglobinespiegel groter dan 4 g/dl (of 12% in hematocriet) zonder dat de plaats van bloeding kon worden geïdentificeerd.
Een lichte bloeding werd gedefinieerd als elke waargenomen bloeding die niet voldeed aan de criteria voor een ernstige bloeding.
Lichte bloedingen kwamen zeer vaak voor (⥠1/10) en ernstige bloedingen kwamen vaak voor (⥠1/100 en < 1/10).
Zowel lichte als ernstige bloedingen waren beduidend minder frequent met bivalirudine dan in de vergelijkende groep met heparine plus GPIIb/IIIa remmer.
Ernstige bloedingen kwamen het meest frequent voor ter hoogte van de inbrengplaats van de katheter (zie Tabel 5).
Andere minder frequent waargenomen bloedingsplaatsen met meer dan 0,1% (soms) bloedingen omvatten â andereâ punctieplaatsen, retroperitoneaal, gastro-intestinaal, oor, neus of keel.
9 Tabel 5.
REPLACE-2 klinische studie; frequentiegegevens in verband met de bloedingsplaatsen (bivalirudine versus heparine + GPIIb/IIIa remmer).
heparine bivalirudine +GPIIb/IIIa p-waarde
Bloedingsplaats
(N=2994)
remmer
%
(N=3008)%
Inbrengplaats van de katheter Andere punctieplaats Retroperitoneaal Gastro-intestinaal Oor, neus of keel Genito-urinair Intracraniaal Cardio/pulmonaal Andere
0,8 0,2 0,2 0,1 0,1 < 0,1 < 0,1 0,1 0,4
2,5 0,2 0,5 0,6 0,3 0,2 0,1 0,3 0,5
0,001 1,000 0,062 0,003 0,085 0,125 1,000 0,035 0,556
Post-marketing ervaring
Bijwerkingen die gerapporteerd werden op basis van uitgebreide post-marketing ervaring en die niet hierboven vermeld worden, zijn in Tabel 6 opgesomd volgens de systeem-/orgaanklassen.
Ernstige bloedingen, waaronder bloeding met een fatale afloop is gemeld als post-marketing ervaring voor bivalirudine.
Tabel 6.
Post-marketing bijwerkingen gerapporteerd voor bivalirudine
Systeem-/orgaan klassen Immuunsysteemaandoeningen
Frequentie niet bekend Anafylactische reactie, anafylactische shock inclusief fatale shock, overgevoeligheid, urticaria
Bloedvataandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Trombus inclusief fatale trombus, hematoom Intracraniële bloeding
4.9 Overdosering
In klinische studies werden gevallen gerapporteerd van overdosering tot 10-maal de aanbevolen dosering.
Ook werden gevallen van éénmalige toediening van een bivalirudinebolus tot 7,5 mg/kg gerapporteerd.
In geen van deze gevallen waren hier bloedingen of andere bijwerkingen mee geassocieerd.
In geval van overdosering, moet de behandeling met bivalirudine onmiddellijk stopgezet worden en moet de patiënt strikt opgevolgd worden voor tekens van bloeding.
In geval van een ernstige bloeding, moet de behandeling met bivalirudine onmiddellijk stopgezet worden.
Er is geen bekend antidotum voor bivalirudine, maar bivalirudine is hemodialyseerbaar.
10 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Directe trombine remmers, ATC code:
B01AE06.
Angiox bevat bivalirudine, een directe en specifieke trombine remmer, die zich bindt zowel aan de katalytische zone als aan de anion-bindende exosite van het oplosbare en trombus-gebonden trombine.
Trombine speelt een centrale rol in het trombotisch proces; het splitst fibrinogeen in fibrine monomeren en activeert Factor XIII tot Factor XIIIa, waardoor fibrine een covalent gekruist netwerk kan maken dat de trombus stabiliseert.
Trombine activeert ook Factoren V en VIII, wat de verdere trombusvorming stimuleert, en activeert de plaatjes, wat de aggregatie en de afgifte van granules stimuleert.
Bivalirudine inhibeert al deze effecten van trombine.
De binding van bivalirudine aan trombine, en bijgevolg zijn activiteit, is reversibel aangezien trombine de Arg3-Pro4 binding van bivalirudine traag afsplitst, wat leidt tot een herstel van de functie van de actieve site van trombine.
Bijgevolg werkt bivalirudine initieel als een volledige niet-competitieve remmer van trombine, maar geleidelijk evolueert het tot een competitieve remmer die de initieel geïnhibeerde trombinemoleculen toelaat om te interageren met andere stollingssubstraten, zodat de stolling op gang komt indien nodig.
In vitro studies toonden aan dat bivalirudine zowel het oplosbare (vrije) als het trombus-gebonden trombine inhibeert.
Bivalirudine blijft actief en wordt niet geneutraliseerd door de producten van de plaatjessecretie.
In vitro studies toonden ook aan dat bivalirudine de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), de trombinetijd (TT) en de protrombinetijd (PT) van normaal humaan plasma op een concentratie- afhankelijke manier verlengt en dat bivalirudine de plaatjesaggregatierepons tegen sera van patiënten met antecedenten van heparine-geïnduceerd thrombocytopenie/thrombose syndroom (HIT/HITTS) niet induceert.
Bij gezonde vrijwilligers en patiënten, vertoont bivalirudine een dosis- en concentratie-afhankelijke antistollingsactiviteit zoals blijkt uit de verlenging van de ACT, aPTT, PT, INR en TT.
De intraveneuze toediening van bivalirudine induceert een meetbare anticoagulatie binnen enkele minuten.
De farmacodynamische effecten van bivalirudine kunnen geëvalueerd worden aan de hand van de anstistollingsparameters inclusief de ACT.
De ACT waarde is positief gecorreleerd met de dosis en de plasmaconcentratie van het toegediende bivalirudine.
De gegevens van 366 patiënten tonen aan dat de ACT niet beïnvloed is door de gelijktijdige behandeling met een GPIIb/IIIa remmer.
In de klinische studies bleek bivalirudine een adequate anticoagulatie te bieden tijdens de PCI procedures.
ACUITY-studie
De ACUITY-studie was een prospectieve, gerandomiseerde studie van bivalirudine met of zonder GPIIb/IIIa-remmer (respectieve groepen B en C) versus niet-gefractioneerde heparine of enoxaparine met een GPIIb/IIIa-remmer (Groep A) bij 13.819 hoogrisicopatiënten voor een ACS.
In de groepen B en C van de ACUITY-studie was de aanbevolen dosis bivalirudine een aanvankelijke IV bolus van 0,1 mg/kg na randomisatie, gevolgd door een continu IV infuus van 0,25 mg/kg/uur tijdens de angiografie of als het klinisch gerechtvaardigd was.
Bij patiënten die een PCI ondergingen werd een extra IV bolus van 0,5mg/kg bivalirudine toegediend en werd de IV infuussnelheid verhoogd tot 1,75 mg/kg/uur.
11 In groep A van de ACUITY-studie werd UFH of enoxaparine toegediend in overeenstemming met de relevante richtlijnen voor de behandeling van ACS bij patiënten met UA en NSTEMI.
De patiënten in de groepen A en B werden ook gerandomiseerd naar een GPIIb/IIIa-remmer, ofwel vooraf, bij de randomisatie (vóór de angiografie) ofwel op het tijdstip van de PCI.
In totaal kregen 356 (7,7%) patiënten die naar groep C waren gerandomiseerd ook een GPIIb/IIIa- remmer.
De kenmerken van de hoogrisicopatiënten van de ACUITY-populatie bij wie binnen 72 uur een angiografie vereist was, waren vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen.
Ongeveer 77% van de patiënten had recurrente ischemie, ongeveer 70% had dynamische ECG-veranderingen of verhoogde cardiale biomerkers, ongeveer 28% had diabetes en ongeveer 99% van de patiënten onderging binnen 72 uur een angiografie.
Na de angiografische evaluatie werden de patiënten verdeeld over een medicamenteuze behandeling (33%), PCI (56%) of CABG (11%).
De aanvullende plaatjesremmers die in de studie werden gebruikt waren aspirine en clopidogrel.
De primaire analyse en resultaten van ACUITY na 30 dagen en 1 jaar voor de totale (ITT) populatie en voor de patiënten die aspirine en clopidogrel kregen volgens het protocol (vóór angiografie of PCI) worden in Tabellen 7 en 8 getoond.
Tabel 7.
ACUITY klinische studie; verschillen in risico na 30 dagen en na 1 jaar voor het samengestelde eindpunt van ischemie en zijn componenten voor de totale populatie (ITT)
30-dagen
Totale populatie (ITT) Groep A Groep B Bâ A Groep C Câ A UFH/enox bival Verschil in bival Verschil in +GPIIb/IIIa +GPIIb/IIIa risico alleen risico remmer remmer (95% CI) (N=4612) (95% CI) (N=4603) (N=4604)%%%
Ischemie samenge- steld
7.3 7.7 0.48 7.8 0.55 (-0.60, 1.55) (-0.53, 1.63)
Overlijden
1.3 1.5 0.17 1.6 0.26 (-0.31, 0.66) (-0.23, 0.75)
MI
4.9 5.0 0.04 5.4 0.45 (-0.84, 0.93) (-0.46, 1.35)
Niet- geplande revasc.
1-jaar
2.3 2.7 0.39 2.4 0.10 (-0.24, 1.03) (-0.51, 0.72)
Ischemie samenge- steld
15.3 15.9 0.65 16.0 0.71 (-0.83, 2.13) (-0.77, 2.19)
Overlijden
3.9 3.8 0.04 3.7 -0.18 (-0.83, 0.74) (-0.96, 0.60)
MI
6.8 7.0 0.19 7.6 0.83 (-0.84, 1.23) (-0.22, 1.89)
Niet- geplande revasc.
8.1 8.8 0.78 8.4 0.37 (-0.36, 1.92) (-0.75, 1.50)
12 Tabel 8.
ACUITY klinische studie; verschillen in risico na 30 dagen en na 1 jaar voor het samengestelde eindpunt van ischemie en zijn componenten voor patiënten die aspirine en clopidogrel kregen volgens het protocol *
30-dagen
Patiënten die aspirine & clopidogrel kregen volgens het protocol Groep A Groep B Bâ A Groep C Câ A UFH/enox bival Verschil in bival Verschil in +GPIIb/IIIa +GPIIb/IIIa risico alleen risico remmer remmer (95% CI) (N=2911) (95% CI) (N=2842) (N=2924)%%%
Ischemie samenge- steld
7.4 7.4 0.03 7.0 -0.35 (-1.32, 1.38) (-1.68, 0.99)
Overlijden
1.4 1.4 -0.00 1.2 -0.14 (-0.60, 0.60) (-0.72, 0.45)
MI
4.8 4.9 0.04 4.7 -0.08 (-1.07, 1.14) (-1.18, 1.02) 2.6 2.8 0.23 2.2 -0.41
Niet- geplande revasc.
1-jaar
(-0.61, 1.08) (-1.20, 0.39)
Ischemie samenge- steld
16.1 16.8 0.68 15.8 -0.35 (-1.24, 2.59) (-2.24, 1.54)
Overlijden
3.7 3.9 0.20 3.3 -0.36 (-0.78, 1.19) (-1.31, 0.59)
MI
6.7 7.3 0.60 6.8 0.19 (-0.71, 1.91) (-1.11, 1.48)
Niet- geplande revasc.
9.4 10.0 0.59 8.9 -0.53 (-0.94, 2.12) (-2.02, 0.96)
* clopidogrel
vóór de angiografie of de PCI
De incidentie van bloedingsevenementen op de ACUITY-schaal en de TIMI-schaal tot op dag 30 worden in Tabel 9 weergegeven voor de totale (ITT) populatie en voor de patiënten die aspirine en clopidogrel kregen volgens het protocol.
13 Tabel 9.
ACUITY klinische studie; bloedingsevenementen tot op dag 30 voor de totale (ITT) populatie en voor de populatie van patiënten die aspirine en clopidogrel kregen volgens het protocol *
Patiënten die aspirine & clopidogrel Totale populatie (ITT) kregen volgens het protocol UFH/enox bival bival UFH/enox bival bival + + alleen + + GPIIb/IIIa alleen GPIIb/IIIa GPIIb/IIIa (N=4612) GPIIb/IIIa remmer (N=2911) remmer remmer% remmer (N=2924)% (N=4603) (N=4604) (N=2842)%%%%
ACUITY
5.7 5.3 3.0 5.9 5.4 3.1
scale major1 TIMI scale major2
1.9
1.7
0.9 1.9 1.9
0.8
* clopidogrel vóór de angiografie of de PCI1 ACUITY ernstige bloeding gedefinieerd als een van de volgende: intracraniale of retroperitoneale bloeding, oogbloeding, bloeding op de punctieplaats waarvoor een radiologische of chirurgische interventie nodig was, hematoom ⥠5cm diameter op de punctieplaats, daling van de hemoglobineconcentratie ⥠4g/dl zonder een duidelijke bloedingsbron, daling van de hemoglobineconcentratie ⥠3g/dl met een duidelijke bloedingsbron, heringreep wegens bloeding, transfusie van een of ander bloedproduct.
2 TIMI ernstige bloeding gedefinieerd als een intracraniale bloeding of een daling van de hemoglobineconcentratie ⥠5g/dl.
Het voordeel van bivalirudine tegenover UFH/enoxaparine plus een GPIIb/IIIa-remmer in termen van bloedingsevenementen werd alleen gezien in de groep met bivalirudine in monotherapie.
De resultaten betreffende viervoudige en drievoudige eindpunten na 30 dagen van een gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij meer dan 6000 patiënten bij wie een PCI werd uitgevoerd (REPLACE-2), worden weergegeven in Tabel 10.
Een ernstige bloeding in REPLACE-2 werd gedefinieerd volgens non-TIMI-criteria.
14 Tabel 10.
Resultaten REPLACE-2 studie: eindpunten na 30 dagen (intent-to-treat en per- protocol populaties)
Intent-to-treat
Per-protocol
bivalirudine
heparine
heparine
Eindpunt
(N=2994)%
+
GPIIb/IIIa remmer (N=3008)%
bivalirudine (N=2902)%
+
GPIIb/IIIa remmer (N=2882)%
Viervoudig eindpunt
9,2
10,0
9,2
10,0
Drievoudig eindpunt * Componenten:
7,6
7,1
7,8
7,1
Overlijden Myocardinfarct Ernstige bloeding * * (niet volgens TIMI criteria â zie rubriek 4.8)
0,2 7,0 2,4
0,4 6,2 4,1
0,2 7,1 2,2
0,4 6,4 4,0
Dringende revascularisatie
1,2
1,4
1,2
1,3
* sluit component ernstige bloeding uit.
** p < 0,001
Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) en heparine-geïnduceerd trombocytopenie-trombose syndroom (HIT/HITTS): klinische studies bij een klein aantal patiënten hebben beperkte informatie over het gebruik van Angiox bij patiënten met HIT/HITTS opgeleverd.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van bivalirudine werden geëvalueerd en bleken lineair te zijn bij patiënten die een Percutane Coronaire Interventie ondergaan en bij patiënten met ACS.
Absorptie:
De biodisponibiliteit van bivalirudine voor intraveneus gebruik is volledig en onmiddellijk.
De gemiddelde steady-state concentratie van bivalirudine na een constante intraveneuze infusie van 2,5 mg/kg/u is 12,4 µg/ml.
Distributie:
Bivalirudine wordt snel verdeeld tussen het plasma en het extracellulair vocht.
Het steady- state distributievolume is 0,1 liter/kg.
Bivalirudine bindt zich niet aan plasmaproteïnen (buiten trombine) of aan de rode bloedcellen.
Biotransformatie:
Als peptide verwacht men dat bivalirudine een katabolisatie ondergaat tot zijn samenstellende aminozuren, met daaropvolgende recycling van het aminozuur in de lichaamspool.
Bivalirudine wordt gemetaboliseerd door proteasen, inclusief trombine.
De belangrijkste metaboliet als gevolg van de afsplitsing van de Arg3-Pro4 binding van de N-terminale sequentie door trombine is niet actief omwille van het verlies van affiniteit voor de katalytische actieve site van trombine.
Ongeveer 20% van bivalirudine wordt ongewijzigd uitgescheiden in de urine.
Eliminatie:
Het concentratie-tijd profiel na intraveneuze toediening wordt goed beschreven door een twee-compartimenteel model.
De eliminatie volgt een eerste-orde-kinetiek met een eliminatiehalfleven van 25 ± 12 minuten bij patiënten met een normale nierfunctie.
De overeenstemmende klaring is 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.
15 Leverinsufficiëntie:
De farmacokinetiek van bivalirudine werd niet bestudeerd bij patiënten met leverinsufficiëntie maar men verwacht geen wijziging aangezien bivalirudine niet gemetaboliseerd wordt door leverenzymen zoals de cytochroom P-450 isozymen.
Nierinsufficiëntie:
De systemische klaring van bivalirudine vermindert met de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR).
De klaring van bivalirudine is vergelijkbaar bij patiënten met normale nierfunctie en bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie.
De klaring is verminderd met ongeveer 20% bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie, en met 80% bij patiënten die afhankelijk zijn van dialyse (Tabel 11).
Tabel 11.
Farmacokinetische parameters voor bivalirudine bij patiënten met normale en verstoorde nierfunctie.
Nierfunctie (GFR)
Klaring
Halfleven (minuten)
(ml/min/kg) Normale nierfunctie (⥠90 ml/min) Lichte nierinsufficiëntie (60-89 ml/min) Matige nierinsufficiëntie (30-59 ml/min) Ernstige nierinsufficiëntie (10-29 ml/min)
3,4 3,4 2,7 2,8
25 22 34 57
Dialyse-afhankelijke patiënten (off-dialysis)
1,0
3,5 uur
Bij patiënten met nierinsufficiëntie, moeten de stollingsparameters zoals de ACT opgevolgd worden tijdens de behandeling met Angiox.
Ouderen:
De farmacokinetiek werd geëvalueerd bij bejaarde patiënten in het kader van een renale farmacokinetische studie.
Dosisaanpassingen in deze leeftijdsgroep moeten gebaseerd zijn op de nierfunctie, zie rubriek 4.2.
Geslacht:
Er zijn geen effecten van het geslacht op de farmacokinetiek van bivalirudine.
Gewicht:
De dosis van bivalirudine wordt aangepast volgens het lichaamsgewicht in mg/kg.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheid, farmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit of reproductietoxiciteit.
De toxiciteit bij dieren bij herhaalde of continue blootstelling (1 dag tot 4 weken bij een blootstelling tot 10 maal de klinische steady state plasmaspiegels) was beperkt tot overdreven farmacologische effecten.
De vergelijking van de studies met enkelvoudige en herhaalde dosissen toonde aan dat de toxiciteit vooral verband hield met de duur van blootstelling.
Alle ongewenste primaire en secundaire effecten als gevolg van een overdreven farmacologische activiteit, waren reversibel.
Ongewenste bijwerkingen als gevolg van een langdurige fysiologische stress als repons op een niet-homeostatische stollingstoestand, werden niet waargenomen na een korte blootstelling die vergelijkbaar is met deze bij klinisch gebruik, zelfs bij veel hogere dosissen.
Bivalirudine is bestemd voor kortstondige toediening en bijgevolg zijn er geen gegevens beschikbaar over het carcinogeen vermogen van bivalirudine op lange termijn.
Maar bivalirudine was niet mutageen of clastogeen in de standaardstudies voor dergelijke effecten.
16 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Natriumhydroxide oplossing 2% (voor pH aanpassing).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
De volgende geneesmiddelen mogen niet toegediend worden in dezelfde intraveneuze lijn als bivalirudine aangezien ze aanleiding geven tot de vorming van een nevel, de vorming van micropartikels of van een macroscopische neerslag; alteplase, amiodaron HCl, amfotericine B, chloorpromazine HCl, diazepam, prochloorperazine edisylaat, reteplase, streptokinase en vancomycine HCl.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
Gereconstitueerde oplossing:
Chemische en fysische in-use stabiliteit werd aangetoond voor 24 uur bij 2°C - 8°C.
Verdunde oplossing:
Chemische en fysische in-use stabiliteit werd aangetoond voor 24 uur bij 25°C.
Vanuit microbiologisch standpunt, moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, is de gebruiker vóór gebruik verantwoordelijk voor de in-use bewaringstijden â en condities en die normaal gezien niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C bedragen, tenzij reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde, aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gelyofyliseerd poeder:
Bewaren beneden 25°C.
Gereconstitueerde oplossing:
Bewaren in de koelkast (2°C â 8oC).
Niet in de vriezer bewaren.
Verdunde oplossing:
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Angiox wordt geleverd als een gelyofyliseerd poeder in glazen injectieflacons (Type I) van 10 ml voor éénmalig gebruik afgesloten met een butylrubberen stop en verzegeld met een aluminium dop.
Angiox is beschikbaar in verpakkingen van 2 en 10 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor toediening
Aseptische procedures dienen gebruikt te worden voor de bereiding en de toediening van Angiox.
Voeg 5 ml steriel water voor injecties toe aan een injectieflacon van Angiox en schud zachtjes tot het poeder volledig is opgelost en de oplossing helder is.
Neem 5 ml van de injectieflacon, en verdun verder in een totaal volume van 50 ml glucose oplossing voor injectie 5%, of natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie om een uiteindelijke concentratie van bivalirudine te bekomen van 5 mg/ml.
17 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De gereconstitueerde/verdunde oplossing moet visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
Oplossingen die partikels bevatten, mogen niet gebruikt worden.
De gereconstitueerde/verdunde oplossing zal een heldere tot licht opaalachtige, kleurloze tot enigszins gele oplossing zijn.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
The Medicines Company UK Ltd 115L Milton Park Abingdon Oxfordshire OX14 4SA VERENIGD KONINKRIJK
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/289/001-002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20.09.2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
18 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
19 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Hälsa Pharma GmbH, ImmermannstraÃe 9, 33619 Bielefeld, Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Risicomanagementsplan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe om de studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten uit te voeren die gepreciseerd zijn in het Farmacovigilantieplan zoals overeen is gekomen in versie 4 van het Risicomanagementsplan (RMP) dat wordt gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Vergunning voor het in de handel brengen evenals in de opeenvolgende updates van het RMP die worden goedgekeurd door het CHMP.
In overeenstemming met de CHMP-richtlijn voor Risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het bijgewerkte RMP op hetzelfde moment als het volgende periodiek veiligheidsverslag (Periodic Safety Update Report of PSUR) worden voorgelegd.
Daarnaast moet een bijgewerkt RMP worden voorgelegd;
⢠Als nieuwe informatie wordt verkregen die een impact kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het farmacovigilantieplan of risicoverminderende activiteiten ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie- of risicoverminderende) mijlpaal werd bereikt ⢠Op verzoek van de EMEA.
20 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
21 A.
ETIKETTERING
22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Buitenverpakking (verpakking van 2 injectieflacons)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Angiox 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie bivalirudine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 250 mg bivalirudine.
Na reconstitutie bevat 1 ml 50 mg bivalirudine.
Na verdunning bevat 1 ml 5 mg bivalirudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, natriumhydroxide 2%.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie.
2 injectieflacons.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Lees de bijsluiter vóór gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
23 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gelyofyliseerd poeder:
Bewaren beneden 25°C.
Gereconstitueerde oplossing:
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Verdunde oplossing:
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Iedere niet-gebruikte oplossing moet weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
The Medicines Company UK Ltd 115L Milton Park Abingdon Oxfordshire OX14 4SA VERENIGD KONINKRIJK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/289/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
24 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Buitenverpakking (verpakking van 10 injectieflacons)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Angiox 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie bivalirudine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 250 mg bivalirudine.
Na reconstitutie bevat 1 ml 50 mg bivalirudine.
Na verdunning bevat 1 ml 5 mg bivalirudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, natriumhydroxide 2%.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie.
10 injectieflacons.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Lees de bijsluiter vóór gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
25 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gelyofyliseerd poeder:
Bewaren beneden 25°C.
Gereconstitueerde oplossing:
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Verdunde oplossing:
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Iedere niet-gebruikte oplossing moet weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
The Medicines Company UK Ltd 115L Milton Park Abingdon Oxfordshire OX14 4SA VERENIGD KONINKRIJK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/289/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
26 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Angiox 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie Intraveneus gebruik bivalirudine
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees de bijsluiter vóór gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 mg
6.
OVERIGE
27 B.
BIJSLUITER
28 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Angiox 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie bivalirudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Angiox en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Angiox gebruikt 3.
Hoe wordt Angiox gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Angiox 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ANGIOX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Angiox is een antitrombotisch geneesmiddel.
Antitrombotische middelen zijn geneesmiddelen die de vorming van bloedklonters (trombose) voorkomen.
Angiox wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten:
⢠met pijn in de borstkas door een hartziekte (acuut coronair syndroom â ACS) ⢠die worden geopereerd om verstoppingen van de bloedvaten te behandelen (angioplastie en/of percutane coronaire interventie â PCI).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ANGIOX GEBRUIKT
Gebruik Angiox niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor bivalirudine of voor één van de andere bestanddelen
van Angiox.
(Zie rubriek 6 voor een lijst van deze bestanddelen).
- als u lijdt of onlangs geleden hebt aan een bloeding uit uw maag, darmen, blaas of andere
organen, bijvoorbeeld als u abnormaal bloed hebt waargenomen in uw stoelgang of urine (behalve tijdens de menstruatie).
- als u problemen hebt, of hebt gehad met uw bloedstolling (een laag aantal bloedplaatjes).
- als u lijdt of geleden hebt aan ernstige verhoogde bloeddruk.
- als u een infectie van het hartweefsel hebt of hebt gehad.
- als u ernstige nierproblemen hebt of als u nierdialyse nodig hebt.
Controleer met uw arts indien u onzeker bent.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts
⢠als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
29 ⢠als u bloedverdunners (anticoagulantia, bijv. warfarine) of geneesmiddelen die de vorming van bloedklonters voorkomen (antitrombotica) gebruikt ⢠als u daarvoor behandeld werd met geneesmiddelen gelijkaardig aan Angiox (b.v. lepirudine)
Aangezien deze geneesmiddelen het risico op bijwerkingen kunnen verhogen zoals bloeding als ze toegediend worden samen met Angiox.
Zwangerschap en borstvoeding
U moet uw arts verwittigen als:
⢠u zwanger bent of denkt zwanger te zijn ⢠u van plan bent om zwanger te worden ⢠u borstvoeding geeft
Angiox mag niet tijdens de zwangerschap gebruikt worden, tenzij dit echt noodzakelijk is.
Uw arts zal beslissen of deze behandeling al dan niet aangewezen is voor u.
Als u borstvoeding geeft, zal de arts beslissen of Angiox mag gebruikt worden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er werden geen studies verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, maar de effecten van dat geneesmiddel zijn van korte duur.
Angiox wordt enkel gegeven als een patiënt in het ziekenhuis is.
Daarom zal het allicht geen invloed hebben op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT ANGIOX GEBRUIKT
Uw behandeling met Angiox zal gecontroleerd worden door een arts.
De arts zal beslissen hoeveel Angiox u krijgt en zal het geneesmiddel klaarmaken.
Angiox is voor injectie gevolgd door een infuus in een ader (nooit in een spier).
Het wordt toegediend en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met een hartziekte.
⢠Gedurende de hele behandeling zal de arts u controleren op tekenen van bloeding.
Als er een bloeding optreedt, zal Angiox worden stopgezet. ⢠Voor de start van de injectie of het infuus zal de arts u inlichten over de tekenen van een allergische reactie.
Een dergelijke reactie is zeldzaam (treedt op bij minder dan 1 op de 1.000 behandelde patiënten). ⢠Er zal extra zorg aan u worden besteed als u radiotherapie krijgt van de bloedvaten die bloed voeren naar het hart (beta- of gammabrachytherapie genaamd). ⢠De dosering hangt af van uw gewicht en van de behandeling die u krijgt.
Dosering
Bij patiënten met een acuut coronair syndroom (ACS) is de aanbevolen startdosering:
⢠0,1 mg/kg lichaamsgewicht als een injectie, gevolgd door een infuus van 0,25 mg/kg lichaamsgewicht per uur.
(0,1 mg/kg lichaamsgewicht betekent een tiende van een milligram van het geneesmiddel voor elke kilogram die u weegt; 0,25 mg/kg lichaamsgewicht per uur betekent een kwart van een milligram voor elke kilogram die u weegt, per uur.)
Als daarna een percutane coronaire interventie (PCI) moet worden uitgevoerd, zal de dosering worden verhoogd tot:
30 ⢠0,5 mg/kg lichaamsgewicht voor de injectie, gevolgd door een infuus van 1,75 mg/kg lichaamsgewicht, per uur.
⢠Als die behandeling beëindigd is, mag de infuussnelheid weer worden verlaagd tot 0,25 mg/kg lichaamsgewicht, per uur.
Bij patiënten die starten met een percutane coronaire interventie (PCI), is de aanbevolen dosering:
⢠0,75 mg/kg lichaamsgewicht als een injectie, onmiddellijk gevolgd door een infuus van 1,75 mg/kg lichaamsgewicht, per uur.
(Het infuus mag tot 4 uur worden voortgezet).
Als u lichte nierproblemen hebt, moet de dosis van Angiox misschien worden verlaagd.
De arts zal beslissen hoelang u moet worden behandeld.
Wat u moet doen als u meer van dit geneesmiddel heeft gebruikt dan u zou mogen
Deze doseringen worden zorgvuldig door de arts gecontroleerd.
Een overdosering is dan ook zeer onwaarschijnlijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Angiox te gebruiken
Omdat een behandeling met Angiox wordt toegediend en gecontroleerd door een arts, is dat zeer onwaarschijnlijk.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Angiox bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als er bijwerkingen optreden, moeten die misschien door een arts worden behandeld.
De meest frequente, belangrijke bijwerking van een behandeling met anticoagulantia, inclusief Angiox, is bloeding.
Dat kan ernstig worden en zeer zelden fataal aflopen (minder dan 1 op de 10.000 behandelde patiënten).
Het is waarschijnlijker dat bloedingen optreden als Angiox wordt gebruikt in combinatie met andere anticoagulantia of anti-trombosegeneesmiddelen (zie rubriek 2, Gebruik met andere geneesmiddelen).
Als u een van de volgende, mogelijk ernstige bijwerkingen krijgt:
o terwijl u in het ziekenhuis bent: meld dat onmiddellijk aan de arts of verpleegkundige - o nadat u het ziekenhuis hebt verlaten: ga onmiddellijk naar de spoedgevallendienst van het dichtst bijgelegen ziekenhuis -
⢠Bloeding - een bijwerking die vaak voorkomt (minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten).
Dat kan leiden tot complicaties zoals bloedarmoede (te weinig rode bloedcellen) of een hematoom (blauwe plek). ⢠Allergische reacties zoals netelroos, jeuk over het hele lichaam, beklemming in de borstkas.
Dat zijn reacties die soms optreden (minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten). ⢠Trombose (bloedstolsels), wat kan resulteren in ernstige complicaties zoals een hartaanval.
Dat is een bijwerking die soms optreedt (bij minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten).
31 ⢠Pijn, bloeding en blauwe plek op de prikplaats (na PCI-behandeling).
Die bijwerkingen treden zelden op (minder dan 1 op de 1.000 behandelde patiënten).
Als u een van de volgende (mogelijk minder ernstige) bijwerkingen krijgt:
o terwijl u in het ziekenhuis bent: meld dat aan de arts of de verpleegkundige - o nadat u het ziekenhuis hebt verlaten: ga onmiddellijk naar de spoedgevallendienst van het dichtst bijgelegen ziekenhuis -
- ernstige blauwe plek (mogelijk door een daling van het aantal bloedplaatjes in uw bloed.
Dat
kan tot gevolg hebben dat uw bloed niet meer stolt zoals het moet)
- hoofdpijn
- veranderingen van de bloeddruk
- veranderingen van de snelheid van uw hartslag
- misselijkheid en/of braken
- rugpijn
- pijn in de borstkas
- kortademigheid
- huiduitslag
Die bijwerkingen treden soms op (minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U ANGIOX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Angiox niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gelyofyliseerd (gevriesdroogd) poeder:
Bewaren beneden 25°C.
Gereconstitueerde oplossing:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Verdunde oplossing:
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
De oplossing moet een heldere tot licht opaalachtige, kleurloze tot lichtgele oplossing zijn.
De arts zal de oplossing controleren en weggooien als ze deeltjes bevat of verkleurd is.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Angiox
Het werkzaam bestanddeel is bivalirudine.
Elke injectieflacon bevat 250 mg bivalirudine.
Na reconstitutie bevat 1 ml 50 mg bivalirudine.
Na verdere verdunning bevat 1 ml 5 mg bivalirudine.
De andere bestanddelen zijn mannitol en natriumhydroxide.
32 Hoe ziet Angiox er uit
Angiox is een wit tot gebroken wit poeder in een glazen injectieflacon.
Angiox is te verkrijgen in dozen met 2 en 10 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
The Medicines Company UK Limited 115L Milton Park Abingdon Oxfordshire OX14 4SA VERENIGD KONINKRIJK
Fabrikant
Hälsa Pharma GmbH ImmermannstraÃe 9 33619 Bielefeld Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien The Medicines Company UK Ltd Tél/Tel: + 800 843 633 26 ou/oder +41 61 564 1320 Email/E-Mail:
[email protected]
Luxembourg/Luxemburg The Medicines Company UK Ltd Tél/Tel: + 800 843 633 26 ou/oder +41 61 564 1320 Email/E-Mail:
[email protected]
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ The Medicines Company UK Ltd Teл.: + 800 843 633 26 или +41 61 564 1320 Ðл. поÑа:
[email protected]
Magyarország The Medicines Company UK Ltd Tel.: + 800 843 633 26 vagy +41 61 564 1320 E-mail:
[email protected]
Ä eská republika The Medicines Company UK Ltd Tel.: + 800 843 633 26 nebo +41 61 564 1320 E-mail:
[email protected]
Malta The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 jew +41 61 564 1320 Email:
[email protected]
Danmark The Medicines Company UK Ltd Tlf.nr.: + 800 843 633 26 eller +41 61 564 1320 E-mail:
[email protected]
Nederland The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 of +41 61 564 1320 Email:
[email protected]
Deutschland The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 oder +41 61 564 1320 E-Mail:
[email protected]
Norge The Medicines Company UK Ltd Tlf.: + 800 843 633 26 eller +41 61 564 1320 E-post:
[email protected]
Eesti
Ãsterreich 33
The Medicines Company UK Ltd Tel.: + 800 843 633 26 või +41 61 564 1320 E-mail:
[email protected]
The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 oder +41 61 564 1320 E-Mail:
[email protected]
Îλλάδα Ferrer-Galenica A.E.
ÎÏιλλÎÏÏ 2 GR-104 37 Îθήνα Τηλ: +30 210 5281700
Polska The Medicines Company UK Ltd Tel.: + 800 843 633 26 lub +41 61 564 1320 Τηλ: +30 210 5281700 E-mail:
[email protected]
España Ferrer Farma, S.A.
Gran VÃa Carlos III, 94 E- 08028 Barcelona Tel.: +34 93 600 37 00
Portugal Ferrer Azevedos, S.A.
Edificio Azevedos Estrada Nacional 117-2 P-2614-503 Amadora Tel.: +351 21 47 25 900
France The Medicines Company UK Ltd Tél: + 800 843 633 26 ou +41 61 564 1320 Email:
[email protected]
România The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 sau +41 61 564 1320 E-mail:
[email protected]
Ireland The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 or +41 61 564 1320 Email:
[email protected]
Slovenija The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 ali +41 61 564 1320 E-poš ta:
[email protected]
Ãsland The Medicines Company UK Ltd SÃmi: + 800 843 633 26 eða +41 61 564 1320 Netfang:
[email protected]
Slovenská republika The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 alebo +41 61 564 1320 Email:
[email protected]
Italia The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 o +41 61 564 1320 Email:
[email protected]
Suomi/Finland The Medicines Company UK Ltd Puh. / tel. + 800 8436 3326 tai +41 61 564 1320 S-posti:
[email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï The Medicines Company UK Ltd Τηλ: + 800 843 633 26 or +41 61 564 1320 Email:
[email protected]
Sverige The Medicines Company UK Ltd Tfn: + 800 843 633 26 eller +41 61 564 1320 E-post:
[email protected]
Latvija The Medicines Company UK Ltd TÄ lr. + 800 843 633 26 vai +41 61 564 1320 E-pasts:
[email protected]
United Kingdom The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 or +41 61 564 1320 Email:
[email protected]
Lietuva
34 The Medicines Company UK Ltd Tel.
Nr.: + 800 843 633 26 arba +41 61 564 1320 El. paš tas:
[email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
35
| human medication | angiox |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/557
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
APIDRA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Apidra?
Apidra is een oplossing voor injectie.
Het geneesmiddel is verkrijgbaar in een flacon, patronen (standaardpatroon of Opticlick) of in een voorgevulde pen (OptiSet of SoloStar).
Apidra bevat de werkzame stof insuline glulisine.
Wanneer wordt Apidra voorgeschreven?
Apidra wordt voorgeschreven ter behandeling van volwassenen, jongeren en kinderen van zes jaar en ouder die aan diabetes lijden en een behandeling met insuline nodig hebben.
Hoe wordt Apidra gebruikt?
Apidra wordt subcutaan (onderhuids) ingespoten, in de buik, de dij of de bovenarm.
Het middel kan ook worden toegediend door middel van continue infusie met behulp van een insulinepompje.
Om de laagst mogelijke werkzame dosis vast te stellen, moet het bloedglucosegehalte van de patiënt regelmatig worden gecontroleerd.
Apidra moet kort voor (maximaal 15 minuten) of vlak na de maaltijd worden toegediend.
Apidra is een kortwerkende insuline die gebruikt wordt in combinatie met middellang- of langwerkende insulines of insulineanalogen (gewijzigde vormen van insuline) en kan worden gebruikt samen met orale antidiabetica (middelen tegen diabetes die via de mond worden toegediend).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe werkt Apidra?
Diabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedglucosespiegel (bloedsuikergehalte) te reguleren.
Apidra is een insuline-analoog (vervangingsmiddel) die sterk lijkt op de insuline die door het lichaam wordt aangemaakt.
De werkzame stof van Apidra, insuline glulisine, wordt met behulp van een methode geproduceerd, die bekendstaat als â recombinant-DNA-techniekâ: en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat insuline glulisine kan worden aangemaakt.
Insuline glulisine verschilt zeer weinig van humane insuline en het verschil houdt in dat deze stof sneller werkt en een kortere werkingsduur heeft dan een kortwerkende humane insuline.
De vervangende insuline werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
©European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged glucose vanuit het bloed in cellen kan binnendringen.
Deze regulering van de bloedglucosespiegel vermindert de symptomen en complicaties van diabetes.
Hoe is Apidra onderzocht?
Apidra, gebruikt in combinatie met een langwerkende insuline, is onderzocht bij patiënten met type 1- diabetes (waar het lichaam geen insuline kan aanmaken), en wel in twee studies met in totaal 1 549 patiënten en in één studie waaraan 572 kinderen tussen vier en zeventien jaar deelnamen.
Bij type 2- diabetes (waar het lichaam niet in staat is insuline effectief te gebruiken) is Apidra onderzocht in één studie waaraan 878 volwassenen deelnamen.
In deze studie werd Apidra gebruikt in combinatie met middellang werkende insuline en middelen tegen diabetes die via de mond worden toegediend.
In alle vier studies werd Apidra vergeleken met andere insulines of insulineanalogen (reguliere humane insuline of insuline lispro).
De belangrijkste graadmeter voor werkzaamheid was de verandering van het gehalte van een stof in het bloed die geglycosyleerde (versuikerde) hemoglobine (HbA1c) heet.
Meting van het gehalte aan HbA1c geeft een indicatie over de regulering van de bloedglucosespiegel.
Welke voordelen bleek Apidra tijdens de studies te hebben?
Apidra reguleerde de bloedglucosespiegel minstens even effectief als de vergelijkingsmiddelen.
In alle studies was de afname van het HbA1c-gehalte min of meer dezelfde als die waargenomen bij de insulines waarmee het werd vergeleken.
In de eerste studie met volwassenen met type 1-diabetes was er na zes maanden een afname van 0,14% (van 7,60% naar 7,46%), vergeleken met 0,14% voor insuline lispro Soortgelijke afnames werden in de tweede studie met volwassenen waargenomen, waarin Apidra werd vergeleken met reguliere humane insuline.
In de studie bij kinderen brachten Apidra en insuline lispro na zes maanden soortgelijke veranderingen in het HbA1c-gehalte tot stand.
Er was echter niet genoeg informatie waaruit bleek dat Apidra werkzaam was bij kinderen onder de zes jaar.
Bij volwassenen met type 2-diabetes werd na zes maanden behandeling met Apidra een daling van het HbA1c-gehalte met 0,46% geconstateerd ten opzichte van een daling van 0,30% bij gebruik van reguliere humane insuline.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Apidra in?
De meest voorkomende bijwerking van Apidra (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is hypoglykemie (lage bloedglucosespiegel).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Apidra.
Apidra mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor insuline glulisine of enig ander bestanddeel van het middel, en evenmin bij patiënten die al aan hypoglykemie lijden.
Bovendien moeten de doses Apidra worden aangepast wanneer het middel gelijktijdig wordt toegediend met andere geneesmiddelen die een uitwerking hebben op de bloedglucosespiegel.
Het volledige overzicht van deze geneesmiddelen is te vinden in de bijsluiter.
Waarom is Apidra goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Apidra groter zijn dan de risico's voor de behandeling van volwassenen, jongeren en kinderen van zes jaar en ouder met diabetes mellitus die moeten worden behandeld met insuline.
Het bracht een positief advies uit voor het in de handel brengen van Apidra.
Overige informatie over Apidra:
Op 27 september 2004 verleende de Europese Commissie de firma Sanofi-Aventis Deutschland GmbH een vergunning voor het in de handel brengen van Apidra die in de hele Europese Unie geldig is.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Apidra.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 6-2008.
2/2
EU Nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/04/285/001
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
injectieflacon (glas)
10 ml
1 injectieflacon
EU/1/04/285/002
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
injectieflacon (glas)
10 ml
2 injectieflacons
EU/1/04/285/003
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
injectieflacon (glas)
10 ml
4 injectieflacons
EU/1/04/285/004
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
injectieflacon (glas)
10 ml
5 injectieflacons
EU/1/04/285/005
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
1 patroon
EU/1/04/285/006
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
3 patronen
EU/1/04/285/007
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
4 patronen
EU/1/04/285/008
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
5 patronen
EU/1/04/285/009
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
6 patronen
EU/1/04/285/010
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
8 patronen
EU/1/04/285/011
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
9 patronen
EU/1/04/285/012
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
10 patronen
EU/1/04/285/013
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (OptiSet)
3 ml
1 voorgevulde pen
EU/1/04/285/014
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (OptiSet)
3 ml
3 voorgevulde pennen
EU/1/04/285/015
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (OptiSet)
3 ml
4 voorgevulde pennen
EU/1/04/285/016
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (OptiSet)
3 ml
5 voorgevulde pennen
EU/1/04/285/017
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (OptiSet)
3 ml
6 voorgevulde pennen
EU/1/04/285/018
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (OptiSet)
3 ml
8 voorgevulde pennen
1/2 EU/1/04/285/019
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (OptiSet)
3 ml
9 voorgevulde pennen
EU/1/04/285/020
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (OptiSet)
3 ml
10 voorgevulde pennen
EU/1/04/285/021
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
1 patroon
EU/1/04/285/022
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
3 patronen
EU/1/04/285/023
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
4 patronen
EU/1/04/285/024
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
5 patronen
EU/1/04/285/025
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
6 patronen
EU/1/04/285/026
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
8 patronen
EU/1/04/285/027
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
9 patronen
EU/1/04/285/028
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
10 patronen
EU/1/04/285/029
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SoloStar)
3 ml
1 voorgevulde pen
EU/1/04/285/030
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SoloStar)
3 ml
3 voorgevulde pennen
EU/1/04/285/031
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SoloStar)
3 ml
4 voorgevulde pennen
EU/1/04/285/032
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SoloStar)
3 ml
5 voorgevulde pennen
EU/1/04/285/033
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SoloStar)
3 ml
6 voorgevulde pennen
EU/1/04/285/034
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SoloStar)
3 ml
8 voorgevulde pennen
EU/1/04/285/035
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SoloStar)
3 ml
9 voorgevulde pennen
EU/1/04/285/036
Apidra
100 Eenheden/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SoloStar)
3 ml
10 voorgevulde pennen
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Apidra 100 Eenheden/ml, oplossing voor injectie in injectieflacon.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 Eenheden insuline glulisine (overeenkomend met 3,49 mg).
Elke injectieflacon bevat 10 ml oplossing voor injectie, overeenkomend met 1000 Eenheden.
Insuline glulisine wordt bereid door middel van recombinant DNA technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een injectieflacon.
Heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar of ouder met diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toedienen
De sterkte van dit preparaat wordt aangegeven in Eenheden.
Deze Eenheden zijn exclusief voor Apidra en zijn niet gelijk aan de IE of de Eenheden die gebruikt worden om de sterkte van andere insuline-analogen aan te geven.
Zie rubriek 5.1.
Apidra dient kort (0-15 min) vóór of na de maaltijd te worden toegediend.
Apidra dient te worden gebruikt bij behandelingen waarbij een middellang of lang werkende insuline of basaal analoog insulinepreparaat wordt gebruikt, en kan gecombineerd worden met orale bloedglucoseverlagende middelen.
De dosis Apidra moet individueel worden aangepast.
Toediening
Apidra dient met een subcutane injectie of door middel van een continue subcutane pompinfusie te worden toegediend.
Apidra dient subcutaan in de buikwand, het dijbeen of de deltaspier, of in geval van continue infusie in de buikwand worden toegediend.
Bij iedere volgende injectie of infusie dient een andere plek binnen het injectiegebied (buik, dij of deltaspier) te worden gekozen.
De absorptiesnelheid, en daardoor ook de werkingssnelheid en werkingsduur, kan worden beïnvloed door de injectieplaats, lichaamsbeweging en andere variabelen.
De absorptie is bij subcutane injectie in de buik iets sneller dan bij injectie op andere injectieplaatsen (zie rubriek 5.2).
2 Men dient ervoor te zorgen dat niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na injectie mag de injectieplaats niet gewreven worden.
De patiënt moet worden geleerd de injectie op de juiste wijze toe te dienen.
Menging van insulines
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag insuline glulisine niet met andere geneesmiddelen dan NPH humane insuline gemengd worden.
Continue subcutane infusiepomp
Indien Apidra wordt toegediend middels een insuline infusiepomp, dan mag het niet worden gemengd met oplossingen of een andere insuline.
Raadpleeg rubriek 6.6 voor meer details over het gebruik.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie De farmacokinetische eigenschappen van insuline glulisine blijven doorgaans dezelfde bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Bij nierfunctiestoornissen kan de behoefte aan insuline echter verminderd zijn (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie De farmacokinetische eigenschappen van insuline glulisine zijn niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Bij patiënten met leverfunctiestoornissen kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van een verlaagde gluconeogenese en een verlaagd insulinemetabolisme.
Ouderen Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij oudere patiënten met diabetes mellitus beschikbaar.
Een verminderde nierfunctie kan leiden tot een verminderde insulinebehoefte.
Kinderen en adolescenten Er is onvoldoende klinische informatie over het gebruik van Apidra bij kinderen jonger dan 6 jaar.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overschakeling op een nieuw type of merk insuline dient onder strikt medisch toezicht plaats te vinden.
Veranderingen in de sterkte, het merk (fabrikant), het type (kortwerkende, NPH, langzaam werkend enz.), soort (dierlijk) en/of productiemethode kan een wijziging van de dosering nodig maken.
De gelijktijdige behandeling met orale glucoseverlagende middelen moet mogelijk worden aangepast.
Het gebruik van ontoereikende doseringen of het staken van de behandeling kan, vooral bij insulineafhankelijke diabetici, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose, verschijnselen die dodelijk kunnen zijn.
Een patiënt laten overschakelen op een ander type of merk insuline dient onder strikt medisch toezicht plaats te vinden en kan een dosisaanpassing nodig maken.
Hypoglykemie
3 Het tijdstip waarop zich een hypoglykemie voordoet is afhankelijk van het werkingsprofiel van de gebruikte insuline en kan daarom veranderen als het behandelschema gewijzigd wordt.
De eerste waarschuwingssymptomen van hypoglykemie kunnen gewijzigd of minder uitgesproken zijn als gevolg van het feit dat de diabetes al langer aanwezig is, door een intensievere insulinebehandeling, door zenuwafwijkingen als gevolg van diabetes, geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, of na overschakeling van dierlijke naar humane insuline.
Dosisaanpassing kan ook nodig zijn als de patiënt lichamelijk actiever wordt of als de etenstijden veranderen.
Lichaamsbeweging meteen na een maaltijd kan de kans op hypoglykemie verhogen.
Na injectie met snelwerkende analoge preparaten treedt een eventuele hypoglykemie eerder op dan wanneer oplosbare humane insuline is gebruikt.
Onbehandelde hypoglykemische of hyperglykemische reacties kunnen bewusteloosheid, coma of de dood veroorzaken.
Bij ziekte of emotionele stoornissen kan de insulinebehoefte veranderen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek gedaan naar de farmacokinetische interacties.
Op basis van empirische gegevens betreffende gelijksoortige geneesmiddelen is het onwaarschijnlijk dat er klinisch relevante farmacokinetische interacties optreden.
Een aantal middelen heeft invloed op het glucosemetabolisme, waardoor dosisaanpassing van insuline glulisine en vooral een goede controle nodig zijn.
Middelen die de bloedsuikerverlagende activiteit versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie verhogen zijn o.a. orale glucoseverlagende middelen, angiotensine-converterend enzym (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amino-oxidase-remmers (MAOIs), pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en sulfonamidenantibiotica.
Middelen die de bloedsuikerverlagende activiteit verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, fenothiazinederivaten, somatropine, sympathomimetica (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, oestrogenen, progesteronpreparaten (bijvoorbeeld bij orale anticonceptiva), proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen de bloedsuikerverlagende werking van insuline versterken of verminderen.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, die soms wordt gevolgd door hyperglykemie.
Bovendien kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen van adrenergische contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van insuline glulisine bij zwangere vrouwen.
Onderzoek naar de voortplanting bij dieren heeft geen verschil aangetoond tussen insuline glulisine en humane insuline wat betreft zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, de geboorte of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Het is zeer belangrijk de glucoseconcentraties zorgvuldig te controleren.
4 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat de stofwisseling tijdens de zwangerschap goed gecontroleerd blijft.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen, en deze neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af.
Borstvoeding
Het is niet bekend of insuline glulisine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar in het algemeen komt insuline niet in de moedermelk terecht en wordt de stof na orale toediening niet geabsorbeerd.
Het is mogelijk dat bij vrouwen die borstvoeding geven, aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in omstandigheden waarin dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden om voorzorgsmaatregelen te nemen voor hypoglykemie tijdens het autorijden.
Dit is vooral belangrijk voor diegenen die de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie niet of niet goed meer herkennen, of die frequente perioden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is om onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, de meest frequente bijwerking van een behandeling met insuline, kan optreden als de dosis insuline te hoog is in verhouding tot de insulinebehoefte.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen (zeer vaak: ⥠1/10; vaak: ⥠1/100, < 1/10; soms: ⥠1/1000, < 1/100; zelden: ⥠1/10.000, < 1/1000; zeer zelden: < 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Hypoglykemie Symptomen van hypoglykemie treden meestal plotseling op.
Deze kunnen inhouden: koude zweetuitbraken, bleek wegtrekken, vermoeidheid, nerveusheid of onwillekeurig trillen, angst, ongewone vermoeidheid of zwakheid, verwardheid, concentratieproblemen, sufheid, buitengewone honger, verandering van gezichtsvermogen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen.
Hypoglykemie kan ernstig worden en leiden tot bewustzijnsverlies en/of stuiptrekkingen en kan resulteren in tijdelijk of onherstelbaar verlies van hersenfunctie en zelfs tot dood.
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: reacties op de injectieplaats en lokale overgevoeligheidsreacties.
Lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) kunnen optreden bij de behandeling met insuline.
Deze reacties zijn meestal van voorbijgaande aard en verdwijnen meestal bij aanhoudende behandeling.
Zelden:
Lipodystrofie Lipodystrofie kan op de injectieplaats optreden als gevolg van het niet wisselen van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied.
5 Algemene aandoeningen Soms:
Systemische overgevoeligheidsreacties Systemische overgevoeligheidsreacties kunnen inhouden: huiduitslag (inclusief jeuk, galbulten) over het gehele lichaam, benauwdheid op de borst, ademnood, allergische huidonsteking en jeuk.
Ernstige algemene allergieën, inclusief een anafylactische reactie, kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Als gevolg van een verhoogde insulineactiviteit in verhouding tot de hoeveelheid voedsel en het energieverbruik kan hypoglykemie optreden.
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over overdosering van insuline glulisine.
Via diverse opeenvolgende stadia kan echter hypoglykemie ontstaan:
Een milde hypoglykemische periode kan behandeld worden door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Daarom wordt de patiënt aangeraden altijd suikerklontjes, snoepjes, koekjes of suikerhoudend vruchtensap bij zich te hebben.
Een ernstige hypoglykemische periode, waarbij de patiënt bewusteloos raakt, kan behandeld worden door intramusculaire of subcutane toediening van glucagon (0,5 tot 1 mg) door iemand die weet hoe hij dit moet doen, of door intraveneuze toediening van glucose door een medisch geschoold persoon.
Glucose dient ook intraveneus worden toegediend als de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten op de glucagon heeft gereageerd.
Als de patiënt weer bij bewustzijn is, wordt aanbevolen orale koolhydraten toe te dienen, zodat de patiënt niet opnieuw het bewustzijn verliest.
Na een glucagoninjectie dient de patiënt in het ziekenhuis geobserveerd te worden om de oorzaak van deze ernstige hypoglykemie te vinden en om herhaling te voorkomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insuline en analoge preparaten, snelwerkend.
ATC code:
A10AB06
Insuline glulisine is een recombinante humane insuline analoog met een even krachtige werking als kortwerkende humane insuline.
Insuline glulisine werkt sneller en korter dan kortwerkende humane insuline.
De primaire activiteit van insulines en analoge insulinepreparaten, inclusief insuline glulisine, is de regulering van het glucosemetabolisme.
Insulines verlagen de bloedsuikerspiegel door stimulering van de perifere glucoseopname, vooral door skeletspieren en vet, en door remming van de glucoseproductie in de lever.
Insuline remt de vetafbraak in de vetcellen, remt de eiwitafbraak en verhoogt de eiwitsynthese.
Onderzoek bij gezonde proefpersonen en diabetespatiënten heeft aangetoond dat de werking van insuline glulisine bij subcutane toediening sneller begint en korter duurt dan die van kortwerkende humane insuline.
Als insuline glulisine subcutaan wordt geïnjecteerd begint de glucoseverlagende werking binnen 10 â 20 minuten.
Bij intraveneuze toediening is het glucoseverlagende effect van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline hetzelfde.
Een eenheid insuline glulisine heeft dezelfde glucoseverlagende werking als een eenheid kortwerkende humane insuline.
Dosisafhankelijkheid
In een studie met 18 mannelijke proefpersonen met diabetes mellitus type 1 en in de leeftijd van 21 tot 50 jaar, vertoonde insuline glulisine een dosisafhankelijk glucoseverlagend effect in het therapeutisch relevante doseringsgebied van 0,075 tot 0,15 E/kg, bij 0,3 E/kg of hoger was de dosisafhankelijkheid van het glucoseverlagend effect minder, zoals bij humane insuline.
6 Het effect van insuline glulisine vindt ongeveer twee keer zo snel plaats als het effect van normale humane insuline en het glucoseverlagend effect wordt ongeveer 2 uur eerder beëindigd dan bij normale humane insuline.
Bij een fase I onderzoek bij patiënten met type 1 diabetes mellitus werden de glucoseverlagende profielen bepaald van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline na subcutane toediening van een dosis van 0,15 E/kg op verschillende tijdstippen bij een standaard maaltijd van 15 minuten.
De gegevens tonen aan dat insuline glulisine, als deze 2 minuten vóór de maaltijd wordt toegediend, hetzelfde postprandiale glucoseverlagend effect heeft als de kortwerkende humane insuline die 30 minuten vóór de maaltijd werd toegediend.
Als insuline glulisine 2 minuten vóór de maaltijd wordt toegediend had dit een beter postprandiaal effect dan kortwerkende humane insuline als die 2 minuten vóór de maaltijd werd gegeven.
Als insuline glulisine 15 minuten na aanvang van de maaltijd werd toegediend, ontstond een vergelijkbaar glucoseverlagend effect als bij toediening van kortwerkende humane insuline als die 2 minuten vóór de maaltijd werd toegediend (zie figuur 1).
BLOEDGLUCOSESPIEGEL - mg/dL
200
BLOEDGLUCOSESPIEGEL - mg/dL BLOEDGLUCOSESPIEGEL - mg/dL
200
200
180
180
180
160 160
160
140 140
140
120 120
120
100 100
100
INSULINE GLULISINE - voor de maaltijd
INSULINE GLULISINE - voor de maaltijd
INSULINE GLULISINE - na de maaltijd
80
KORTWERKENDE INSULINE - 30 minuten voor de maaltijd 80
KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd 80
KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd
-1
0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4
1 0 1
2
3
4
5
6 -1 0 1 2 3 4 5 6
-1
0 1 2 3 4 5 6 - 1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4
1 0 1
2
3
4
5
6 -1 0 1 2 3 4 5 6
-1
0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4
1 0 1
2
3
4
5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5
6
TIJD - uren TIJD - uren
TIJD - uren
Figuur 1A
Figuur 1B
Figuur 1C
Figuur 1:
Gemiddeld glucoseverlagend effect gedurende 6 uur bij 20 patiënten met type 1 diabetes mellitus.
Insuline glulisine, 2 minuten (INSULINE GLULISINE - voor de maaltijd) vóór het begin van de maaltijd toegediend, vergeleken met kortwerkende humane insuline, 30 minuten (KORTWERKENDE INSULINE -30 minuten voor de maaltijd) vóór het begin van de maaltijd toegediend (figuur 1A) en vergeleken met kortwerkende humane insuline, 2 minuten (KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd) vóór een maaltijd toegediend (figuur 1B).
Insuline glulisine, 15 minuten (INSULINE GLULISINE - na de maaltijd) na het begin van een maaltijd toegediend, vergeleken met kortwerkende humane insuline, 2 minuten (KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd) vóór het begin van de maaltijd toegediend (figuur 1C).
Op de x-as is nul (pijl) het begin van een maaltijd van 15 minuten.
Obesitas
In een fase I onderzoek met insuline glulisine, lispro en kortwerkende humane insuline bij patiënten met obesitas werd aangetoond dat insuline glulisine zijn snelle werkzaamheid behoudt.
Bij dit onderzoek was de tijd tot 20% van de totale AUC en de AUC (0-2 uur) die de eerste glucoseverlagende activiteit aangeeft resp.
114 minuten en 427 mg.kg-1 voor insuline glulisine, 121 minuten en 354 mg.kg-1 voor lispro, en 150 minuten en 197 mg.kg-1 voor kortwerkende humane insuline (zie figuur 2).
7 Snelheid van glucose-infusie - mg/kg/min 12 INSULINE GLULISINE 10 INSULINE LISPRO
GIR - mg/kg/min KORTWERKENDE INSULINE 8
6
4
2
0
2
4
6
8
10
TIME --uren TIJD hour
Figuur 2:
Infusiesnelheid van glucose na subcutane injectie van 0,3 E/kg insuline glulisine (INSULINE GLULISINE) of insuline lispro (INSULINE LISPRO) of kortwerkende humane insuline (KORTWERKENDE INSULINE) bij een populatie met obesitas.
Een andere fase I studie met insuline glulisine and insuline lispro in een populatie van niet-diabetici van 80 personen met een brede range in BMI (18-46 kg/m²) heeft aangetoond dat de snelle werking in het algemeen wordt behouden over een brede range van BMI, terwijl het totale glucoseverlagend effect vermindert met toenemende obesitas.
De gemiddelde totale GIR AUC tussen 0â 1 uur was 102±75 mg/kg en 158±100 mg/kg bij respectievelijk 0,2 en 0,4 E/kg insuline glulisine en was 83,1±72,8 mg/kg en 112,3±70,8 mg/kg bij respectievelijk 0,2 en 0,4 E/kg insuline lispro.
Een fase I studie bij 18 patiënten die lijden aan obesitas met type 2 diabetes mellitus (BMI tussen 35 en 40 kg/m2) met insuline glulisine and insuline lispro [90% CI:0.81, 0.95 (p= < 0.01)] liet zien dat insuline glulisine de dagelijkse postprandiale bloedglucose pieken effectief reguleert.
Klinisch onderzoek
Type 1 diabetes mellitus - volwassenen Bij een fase III klinisch onderzoek van 26 weken, waarbij insuline glulisine werd vergeleken met insuline lispro, beide kort (0-15 minuten) voor een maaltijd subcutaan geïnjecteerd bij patiënten met type 1 diabetes mellitus die insuline glargine als basaal insuline gebruiken, was insuline glulisine vergelijkbaar met insuline lispro voor wat betreft het glucoseverlagende effect zoals weerspiegeld door veranderingen in de glycering van hemoglobine (uitgedrukt als HbA1c equivalent) vanaf het begin van de behandeling tot aan het eind daarvan.
Er werden vergelijkbare, door de patiënt zelf gemeten bloedsuikerspiegels waargenomen.
Bij gebruik van insuline glulisine was geen verhoging van de basale insulinedosis nodig, wat niet het geval was bij gebruik van insuline lispro.
Een fase III klinisch onderzoek van 12 weken bij patiënten met type 1 diabetes mellitus die insuline glargine kregen als basisbehandeling laat zien dat de toediening van insuline glulisine onmiddellijk na de maaltijd een werkzaamheid tot gevolg heeft die vergelijkbaar was met de werkzaamheid na toediening van insuline glulisine vlak voor het eten (0-15 minuten) en met de werkzaamheid na kortwerkende insuline (30-45 minuten voor het eten).
Bij de per protocol populatie werd een aanzienlijk grotere verlaging waargenomen van de GHb bij de groep die vóór de maaltijd glulisine kreeg in vergelijking met de groep die de kortwerkende insuline gebruikte.
Type 1 diabetes mellitus â gegevens over gebruik bij kinderen In een fase III klinisch onderzoek werd insuline glulisine vergeleken met insuline lispro, beide kort (0- 15 minuten) voor een maaltijd subcutaan geïnjecteerd, bij kinderen (4-5 jaar: n=9; 6-7 jaar: n=32 en 8-
8 11 jaar: n=149) en adolescenten (12-17 jaar: n=382) met type 1 diabetes mellitus die insuline glargine of NPH als basale insuline gebruiken.
Insuline glulisine was vergelijkbaar met insuline lispro voor wat betreft de glykemische controle zoals weerspiegeld door veranderingen in de glycering van hemoglobine (GHb uitgedrukt als HbA1c equivalent) vanaf het begin van de studie tot aan het eindpunt.
Er werden vergelijkbare, door de patiënt zelf gemeten bloedglucosespiegels waargenomen.
Er is onvoldoende klinische informatie over het gebruik van Apidra bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Type 2 diabetes mellitus - volwassenen Er werd een fase III klinisch onderzoek van 26 weken gevolgd door een aanvullende veiligheidsstudie van 26 weken uitgevoerd om subcutaan geïnjecteerde insuline glulisine (0-15 minuten vóór de maaltijd) te vergelijken met kortwerkende humane insuline (30-45 minuten vóór de maaltijd) bij patiënten met type 2 diabetes mellitus die ook NPH-insuline kregen als basisbehandeling.
De gemiddelde body mass index (BMI) van de patiënten was 34,55 kg/m2.
Insuline glulisine was vergelijkbaar met kortwerkende humane insuline voor wat betreft de verandering in geglyceerd haemoglobine (uitgedrukt als HbA1c equivalenten) van start studie tot het 6 maands-eindpunt (-0,46% voor insuline glulisine en â 0,30% voor kortwerkende humane insuline, p = 0,0029) en start studie tot het 12 maands-eindpunt (-0,23% voor insuline glulisine en â 0,13% voor kortwerkende humane insuline, niet significant verschil).
Bij dit onderzoek mengden de meeste patiënten (79%) vlak voor de injectie de kortwerkende insuline met NPH-insuline, en 58% van de proefpersonen kreeg een willekeurig oraal bloedglucoseverlagend middel, dat ze in dezelfde dosering moesten blijven gebruiken.
Ras en Geslacht Bij klinische studies met volwassenen bleek geen verschil te bestaan in veiligheid en werkzaamheid van insuline glulisine bij subgroepanalyses op basis van ras en geslacht.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij insuline glulisine zorgt de vervanging van het aminozuur asparagine uit de humane insuline op positie B3 door lysine, en de lysine op positie B29 door glutaminezuur, voor een snellere absorptie.
In een studie met 18 mannelijke proefpersonen met diabetes mellitus type 1 en in de leeftijd van 21 tot 50 jaar, vertoonde insuline glulisine een dosisafhankelijk effect bij begin, maximale en totale insulinespiegels in het doseringsgebied 0,075 tot 0,4 E/kg.
Absorptie en biologische beschikbaarheid
De farmacokinetische profielen bij gezonde proefpersonen en diabetespatiënten (type 1 of 2) toonden aan dat de absorptie van insuline glulisine ongeveer tweemaal zo snel was, met een maximale concentratie die ongeveer tweemaal zo hoog was als bij kortwerkende humane insuline.
Bij een onderzoek bij patiënten met type 1 diabetes mellitus was, na subcutane toediening van 0,15 E/kg, de Tmax 55 minuten en de Cmax 82 + 1,3 µE/ml bij insuline glulisine, vergeleken met een Tmax van 82 minuten en een Cmax van 46 + 1,3 µE/ml bij kortwerkende humane insuline.
Insuline glulisine bleek gemiddeld korter in het weefsel te verblijven (98 min) dan kortwerkende humane insuline (161 min) (zie figuur 3).
9 INSULINE GLULISINE INSULINE CONCENTRATIE - µU/ml
80
KORTWERKENDE INSULINE
60
40
20
0
1
2
3
4
5
6
TIJD
- uren
Figuur 3:
Farmacokinetisch profiel van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline bij type 1 diabetesmellituspatiënten na een dosis van 0,15 E/kg.
In een studie met type 2 diabetes mellitus patiënten was na subcutane toediening van 0,2 E/kg insuline glulisine, de Cmax 91 µE/ml met een interquartile range van 78 tot 104 µE/ml.
Als insuline glulisine subcutaan werd geïnjecteerd in de buik, de deltaspier of het dijbeen, waren de concentratie-tijd-profielen ongeveer dezelfde, met een iets snellere absorptie bij toediening in de buik dan bij toediening in het dijbeen.
De absorptie bij toediening in de deltaspier lag daar tussenin (zie rubriek 4.2).
De absolute biologische beschikbaarheid (70%) van insuline glulisine was vergelijkbaar op verschillende injectieplaatsen, met een lage intra-individuele variabiliteit (11%CV).
Obesitas Een andere fase I studie met insuline glulisine and insuline lispro in een populatie van niet-diabetici van 80 personen met een brede range aan BMI (18-46 kg/m²) heeft aangetoond dat snelle absorptie en totale concentratie worden behouden over een brede range van BMI.
De tijd tot 10% van de totale INS concentratie werd ongeveer 5-6 minuten eerder bereikt met insuline glulisine.
Distributie en eliminatie
De distributie en eliminatie van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline na intraveneuze toediening zijn vergelijkbaar, met distributievolumina van respectievelijk 13 l en 22 l en halfwaardetijden van 13 en 18 minuten.
Na subcutane toediening wordt insuline glulisine sneller geëlimineerd dan kortwerkende humane insuline, met een halfwaardetijd van 42 minuten ten opzichte van 86 minuten.
In een analyse van studies uitgevoerd bij gezonde proefpersonen en type 1 of 2 diabetes mellitus patiënten, varieerde de schijnbare halfwaarde-tijd van insuline glulisine tussen de 37 en 75 minuten (interquartile range).
Insuline glulisine vertoont een lage plasma eiwit binding, zoals ook humane insuline.
Speciale populaties
Verstoorde nierfunctie Bij een klinisch onderzoek bij proefpersonen zonder diabetes met een grote variatie in de nierfunctie (Creatinineklaring > 80 ml/min, 30-50 ml/min, < 30 ml/min) bleven de snelwerkende eigenschappen van insuline glulisine meestal behouden.
Insulinebehoeftes kunnen echter gereduceerd zijn bij een verstoorde nierfunctie.
Verminderde leverfunctie
10 De farmacokinetische eigenschappen bij patiënten met een leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.
Ouderen Er zijn zeer beperkte farmacokinetische gegevens bij oudere patiënten met diabetes mellitus beschikbaar.
Kinderen en adolescenten De farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van insuline glulisine werden onderzocht bij kinderen (7-11 jaar) en adolescenten (12-16 jaar) met type 1 diabetes mellitus.
Bij beide leeftijdsgroepen werd insuline glulisine snel geabsorbeerd, met vergelijkbare Tmax en Cmax als bij volwassenen (zie rubriek 4.2).
Toegediend direct voor een testmaaltijd, geeft insuline glulisine net als bij volwassen een betere glucosecontrole na de maaltijd dan kortwerkende humane insuline (zie sectie 5.1).
De glucose-absorptie (AUC0-6h) was 641 mg.h.dl-1 voor insuline glulisine en 801 mg.h.dl-1 voor kortwerkende humane insuline.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische onderzoeksgegevens leverden geen bevindingen van toxiciteit op anders dan die welke verband houden met de bloedsuikerverlagende farmacodynamische activiteit (hypoglykemie), niet anders dan bij kortwerkende humane insuline of van klinische relevantie voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Metacresol Natriumchloride Trometamol Polysorbaat 20 Zoutzuur, geconcentreerd Natriumhydroxide Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen dan NPH humane insuline gemengd worden.
Bij gebruik in een insuline infusiepomp mag Apidra niet in combinatie met andere geneesmiddelen toegediend worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
11 Zorg datApidra niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml oplossing in een injectieflacon (type I, kleurloos glas), met stop (elastomeer rubber) en felscapsule (aluminium) met scheurlip.
Er zijn verpakkingen van 1, 2, 4 en 5 injectieflacons beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Apidra injectieflacons dienen te worden gebruikt met insuline-injectiespuiten met dezelfde schaalverdeling, en meet een insulinepompsysteem (zie rubriek 4.2).
Bekijk de injectieflacon vóór gebruik.
Deze mag alleen gebruikt worden als de oplossing helder en kleurloos is en er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn.
Aangezien Apidra een oplossing is, hoeft de injectieflacon niet geschud te worden voor gebruik.
Het mengen van insulines
Bij mengen met NPH humane insuline, moet Apidra als eerste in de naald worden ingebracht.
Na het mengen moet meteen worden geïnjecteerd, aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn over de houdbaarheid van mengsels die lange tijd voor injectie zijn bereid.
Continue subcutane infusiepomp
Apidra mag worden gebruikt voor Continuous Subcutaneous Insuline Infusion (CSII) in pompsystemen die geschikt zijn voor de infusie van insuline met de juiste katheters en reservoirs.
De patiënt die CSII gebruikt, dient uitgebreid geïnformeerd te worden over het gebruik van het pompsysteem.
Elke 48 uur moeten het infusiemateriaal en het reservoir onder steriele omstandigheden vervangen worden.
De patiënt die Apidra toedient via CSII dient een andere insuline bij de hand te hebben ingeval het pompsysteem faalt.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Brueningstrasse 50, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/285/001-004
12 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27/09/2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Apidra 100 Eenheden/ml, oplossing voor injectie in patroon.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 Eenheden insuline glulisine (overeenkomend met 3,49 mg).
Elke patroon bevat 3 ml oplossing voor injectie, overeenkomend met 300 Eenheden.
Insuline glulisine wordt bereid door middel van recombinant DNA technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een patroon.
Heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar of ouder met diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toedienen
De sterkte van dit preparaat wordt aangegeven in Eenheden.
Deze Eenheden zijn exclusief voor Apidra en zijn niet gelijk aan de IE of de Eenheden die gebruikt worden om de sterkte van andere isuline analogen aan te geven.
Zie rubriek 5.1.
Apidra dient kort (0-15 min) vóór of na de maaltijd te worden toegediend.
Apidra dient te worden gebruikt bij behandelingen waarbij een middellang of lang werkende insuline of basaal analoog insulinepreparaat wordt gebruikt, en kan gecombineerd worden met orale bloedglucoseverlagende middelen.
De dosis Apidra moet individueel worden aangepast.
Toediening
Apidra dient met een subcutane injectie of door middel van een continue subcutane pompinfusie te worden toegediend.
Apidra dient subcutaan in de buikwand, het dijbeen of de deltaspier, of in geval van continue infusie in de buikwand worden toegediend.
Bij iedere volgende injectie of infusie dient een andere plek binnen het injectiegebied (buik, dij of deltaspier) te worden gekozen.
De absorptiesnelheid, en daardoor ook de werkingssnelheid en werkingsduur, kan worden beïnvloed door de injectieplaats, lichaamsbeweging en andere variabelen.
De absorptie is bij subcutane injectie in de buik iets sneller dan bij injectie op andere injectieplaatsen (zie rubriek 5.2).
14 Men dient ervoor te zorgen dat niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na injectie mag de injectieplaats niet gewreven worden.
De patiënt moet worden geleerd de injectie op de juiste wijze toe te dienen.
Menging van insulines
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag insuline glulisine niet met andere geneesmiddelen dan NPH humane insuline gemengd worden.
Raadpleeg rubriek 6.6 voor meer details over het gebruik.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie De farmacokinetische eigenschappen van insuline glulisine blijven doorgaans dezelfde bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Bij nierfunctiestoornissen kan de behoefte aan insuline echter verminderd zijn (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie De farmacokinetische eigenschappen van insuline glulisine zijn niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Bij patiënten met leverfunctiestoornissen kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van een verlaagde gluconeogenese en een verlaagd insulinemetabolisme.
Ouderen Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij oudere patiënten met diabetes mellitus beschikbaar.
Een verminderde nierfunctie kan leiden tot een verminderde insulinebehoefte.
Kinderen en adolescenten Er is onvoldoende klinische informatie beschikbaar over het gebruik van Apidra bij kinderen jonger dan 6 jaar.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overschakeling op een nieuw type of merk insuline dient onder strikt medisch toezicht plaats te vinden.
Veranderingen in de sterkte, het merk (fabrikant), het type (kortwerkende, NPH, langzaam werkend enz.), soort (dierlijk) en/of productiemethode kan een wijziging van de dosering nodig maken.
De gelijktijdige behandeling met orale glucoseverlagende middelen moet mogelijk worden aangepast.
Het gebruik van ontoereikende doseringen of het staken van de behandeling kan, vooral bij insulineafhankelijke diabetici, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose, verschijnselen die dodelijk kunnen zijn.
Een patiënt laten overschakelen op een ander type of merk insuline dient onder strikt medisch toezicht plaats te vinden en kan een dosisaanpassing nodig maken.
Hypoglykemie Het tijdstip waarop zich een hypoglykemie voordoet is afhankelijk van het werkingsprofiel van de gebruikte insuline en kan daarom veranderen als het behandelschema gewijzigd wordt.
De eerste waarschuwingssymptomen van hypoglykemie kunnen gewijzigd of minder uitgesproken zijn als gevolg van het feit dat de diabetes al langer aanwezig is, door een intensievere insulinebehandeling, door zenuwafwijkingen als gevolg van diabetes, geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, of na overschakeling van dierlijke naar humane insuline.
15 Dosisaanpassing kan ook nodig zijn als de patiënt lichamelijk actiever wordt of als de etenstijden veranderen.
Lichaamsbeweging meteen na een maaltijd kan de kans op hypoglykemie verhogen.
Na injectie met snelwerkende analoge preparaten treedt een eventuele hypoglykemie eerder op dan wanneer oplosbare humane insuline is gebruikt.
Onbehandelde hypoglykemische of hyperglykemische reacties kunnen bewusteloosheid, coma of de dood veroorzaken.
Bij ziekte of emotionele stoornissen kan de insulinebehoefte veranderen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek gedaan naar de farmacokinetische interacties.
Op basis van empirische gegevens betreffende gelijksoortige geneesmiddelen is het onwaarschijnlijk dat er klinisch relevante farmacokinetische interacties optreden.
Een aantal middelen heeft invloed op het glucosemetabolisme, waardoor dosisaanpassing van insuline glulisine en vooral een goede controle nodig zijn.
Middelen die de bloedsuikerverlagende activiteit versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie verhogen zijn o.a. orale glucoseverlagende middelen, angiotensine-converterend enzym (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amino-oxidase-remmers (MAOIs), pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en sulfonamidenantibiotica.
Middelen die de bloedsuikerverlagende activiteit verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, fenothiazinederivaten, somatropine, sympathomimetica (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, oestrogenen, progesteronpreparaten (bijvoorbeeld bij orale anticonceptiva), proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen de bloedsuikerverlagende werking van insuline versterken of verminderen.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, die soms wordt gevolgd door hyperglykemie.
Bovendien kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen van adrenergische contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van insuline glulisine bij zwangere vrouwen.
Onderzoek naar de voortplanting bij dieren heeft geen verschil aangetoond tussen insuline glulisine en humane insuline wat betreft zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, de geboorte of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Het is zeer belangrijk de glucoseconcentraties zorgvuldig te controleren.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat de stofwisseling tijdens de zwangerschap goed gecontroleerd blijft.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen, en deze neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af.
16 Borstvoeding
Het is niet bekend of insuline glulisine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar in het algemeen komt insuline niet in de moedermelk terecht en wordt de stof na orale toediening niet geabsorbeerd.
Het is mogelijk dat bij vrouwen die borstvoeding geven, aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in omstandigheden waarin dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden om voorzorgsmaatregelen te nemen voor hypoglykemie tijdens het autorijden.
Dit is vooral belangrijk voor diegenen die de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie niet of niet goed meer herkennen, of die frequente perioden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is om onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, de meest frequente bijwerking van een behandeling met insuline, kan optreden als de dosis insuline te hoog is in verhouding tot de insulinebehoefte.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen (zeer vaak: ⥠1/10; vaak: ⥠1/100, < 1/10; soms: ⥠1/1000, < 1/100; zelden: ⥠1/10.000, < 1/1000; zeer zelden: < 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Hypoglykemie Symptomen van hypoglykemie treden meestal plotseling op.
Deze kunnen inhouden: koude zweetuitbraken, bleek wegtrekken, vermoeidheid, nerveusheid of onwillekeurig trillen, angst, ongewone vermoeidheid of zwakheid, verwardheid, concentratieproblemen, sufheid, buitengewone honger, verandering van gezichtsvermogen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen.
Hypoglykemie kan ernstig worden en leiden tot bewustzijnsverlies en/of stuiptrekkingen en kan resulteren in tijdelijk of onherstelbaar verlies van hersenfunctie en zelfs tot dood.
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: reacties op de injectieplaats en lokale overgevoeligheidsreacties.
Lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) kunnen optreden bij de behandeling met insuline.
Deze reacties zijn meestal van voorbijgaande aard en verdwijnen meestal bij aanhoudende behandeling.
Zelden:
Lipodystrofie Lipodystrofie kan op de injectieplaats optreden als gevolg van het niet wisselen van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied.
Algemene aandoeningen Soms:
Systemische overgevoeligheidsreacties Systemische overgevoeligheidsreacties kunnen inhouden: huiduitslag (inclusief jeuk, galbulten) over het gehele lichaam, benauwdheid op de borst, ademnood, allergische huidonsteking en jeuk.
Ernstige algemene allergieën, inclusief een anafylactische reactie, kunnen levensbedreigend zijn.
17 4.9 Overdosering
Als gevolg van een verhoogde insulineactiviteit in verhouding tot de hoeveelheid voedsel en het energieverbruik kan hypoglykemie optreden.
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over overdosering van insuline glulisine.
Via diverse opeenvolgende stadia kan echter hypoglykemie ontstaan:
Een milde hypoglykemische periode kan behandeld worden door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Daarom wordt de patiënt aangeraden altijd suikerklontjes, snoepjes, koekjes of suikerhoudend vruchtensap bij zich te hebben.
Een ernstige hypoglykemische periode, waarbij de patiënt bewusteloos raakt, kan behandeld worden door intramusculaire of subcutane toediening van glucagon (0,5 tot 1 mg) door iemand die weet hoe hij dit moet doen, of door intraveneuze toediening van glucose door een medisch geschoold persoon.
Glucose dient ook intraveneus worden toegediend als de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten op de glucagon heeft gereageerd.
Als de patiënt weer bij bewustzijn is, wordt aanbevolen orale koolhydraten toe te dienen, zodat de patiënt niet opnieuw het bewustzijn verliest.
Na een glucagoninjectie dient de patiënt in het ziekenhuis geobserveerd te worden om de oorzaak van deze ernstige hypoglykemie te vinden en om herhaling te voorkomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insuline en analoge preparaten, snelwerkend.
ATC code:
A10AB06
Insuline glulisine is een recombinante humane insuline analoog met een even krachtige werking als kortwerkende humane insuline.
Insuline glulisine werkt sneller en korter dan kortwerkende humane insuline.
De primaire activiteit van insulines en analoge insulinepreparaten, inclusief insuline glulisine, is de regulering van het glucosemetabolisme.
Insulines verlagen de bloedsuikerspiegel door stimulering van de perifere glucoseopname, vooral door skeletspieren en vet, en door remming van de glucoseproductie in de lever.
Insuline remt de vetafbraak in de vetcellen, remt de eiwitafbraak en verhoogt de eiwitsynthese.
Onderzoek bij gezonde proefpersonen en diabetespatiënten heeft aangetoond dat de werking van insuline glulisine bij subcutane toediening sneller begint en korter duurt dan die van kortwerkende humane insuline.
Als insuline glulisine subcutaan wordt geïnjecteerd begint de glucoseverlagende werking binnen 10 â 20 minuten.
Bij intraveneuze toediening is het glucoseverlagende effect van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline hetzelfde.
Een eenheid insuline glulisine heeft dezelfde glucoseverlagende werking als een eenheid kortwerkende humane insuline.
Dosisafhankelijkheid
In een studie met 18 mannelijke proefpersonen met diabetes mellitus type 1 en in de leeftijd van 21 tot 50 jaar, vertoonde insuline glulisine een dosisafhankelijk glucoseverlagend effect in het therapeutisch relevante doseringsgebied van 0,075 tot 0,15 E/kg, bij 0,3 E/kg of hoger was de dosisafhankelijkheid van het glucoseverlagend effect minder, zoals bij humane insuline.
Het effect van insuline glulisine vindt ongeveer twee keer zo snel plaats als het effect van normale humane insuline en het glucoseverlagend effect wordt ongeveer 2 uur eerder beëindigd dan bij normale humane insuline.
Bij een fase I onderzoek bij patiënten met type 1 diabetes mellitus werden de glucoseverlagende profielen bepaald van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline na subcutane toediening van
18 een dosis van 0,15 E/kg op verschillende tijdstippen bij een standaard maaltijd van 15 minuten.
De gegevens tonen aan dat insuline glulisine, als deze 2 minuten vóór de maaltijd wordt toegediend, hetzelfde postprandiale glucoseverlagend effect heeft als de kortwerkende humane insuline die 30 minuten vóór de maaltijd werd toegediend.
Als insuline glulisine 2 minuten vóór de maaltijd wordt toegediend had dit een beter postprandiaal effect dan kortwerkende humane insuline als die 2 minuten vóór de maaltijd werd gegeven.
Als insuline glulisine 15 minuten na aanvang van de maaltijd werd toegediend, ontstond een vergelijkbaar glucoseverlagend effect als bij toediening van kortwerkende humane insuline als die 2 minuten vóór de maaltijd werd toegediend (zie figuur 1).
BLOEDGLUCOSESPIEGEL - mg/dL
200
BLOEDGLUCOSESPIEGEL - mg/dL
BLOEDGLUCOSESPIEGEL - mg/ dL
200
200
180
180
180
160 160
160
140 140
140
120 120
120
100 100
100
INSULINE GLULISINE - voor de maaltijd
INSULINE GLULISINE - voor de maaltijd
INSULINE GLULISINE - na de maaltijd
80
KORTWERKENDE INSULINE - 30 minuten voor de maaltijd 80
KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd 80
KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd
-1
0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4
1 0 1
2
3
4
5
6 -1 0 1 2 3 4 5 6
-1
0 1 2 3 4 5 6 - 1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4
1 0 1
2
3
4
5
6 -1 0 1 2 3 4 5 6
-1
0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4
1 0 1
2
3
4
5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5
6
TIJD - uren TIJD - uren
TIJD - uren
Figuur 1A
Figuur 1B
Figuur 1C
Figuur 1:
Gemiddeld glucoseverlagend effect gedurende 6 uur bij 20 patiënten met type 1 diabetes mellitus.
Insuline glulisine, 2 minuten (INSULINE GLULISINE - voor de maaltijd) vóór het begin van de maaltijd toegediend, vergeleken met kortwerkende humane insuline, 30 minuten (KORTWERKENDE INSULINE -30 minuten voor de maaltijd) vóór het begin van de maaltijd toegediend (figuur 1A) en vergeleken met kortwerkende humane insuline, 2 minuten (KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd) vóór een maaltijd toegediend (figuur 1B).
Insuline glulisine, 15 minuten (INSULINE GLULISINE - na de maaltijd) na het begin van een maaltijd toegediend, vergeleken met kortwerkende humane insuline, 2 minuten (KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd) vóór het begin van de maaltijd toegediend (figuur 1C).
Op de x-as is nul (pijl) het begin van een maaltijd van 15 minuten.
Obesitas
In een fase I onderzoek met insuline glulisine, lispro en kortwerkende humane insuline bij patiënten met obesitas werd aangetoond dat insuline glulisine zijn snelle werkzaamheid behoudt.
Bij dit onderzoek was de tijd tot 20% van de totale AUC en de AUC (0-2 uur) die de eerste glucoseverlagende activiteit aangeeft resp.
114 minuten en 427 mg.kg-1 voor insuline glulisine, 121 minuten en 354 mg.kg-1 voor lispro, en 150 minuten en 197 mg.kg-1 voor kortwerkende humane insuline (zie figuur 2).
19 Snelheid van glucose-infusie - mg/kg/min 12 INSULINE GLULISINE 10 INSULINE LISPRO
GIR - mg/kg/min KORTWERKENDE INSULINE 8
6
4
2
0
2
4
6
8
10
TIME --uren TIJD hour
Figuur 2:
Infusiesnelheid van glucose na subcutane injectie van 0,3 E/kg insuline glulisine (INSULINE GLULISINE) of insuline lispro (INSULINE LISPRO) of kortwerkende humane insuline (KORTWERKENDE INSULINE) bij een populatie met obesitas.
Een andere fase I studie met insuline glulisine and insuline lispro in een populatie van niet-diabetici van 80 personen met een brede range in BMI (18-46 kg/m²) heeft aangetoond dat de snelle werking in het algemeen wordt behouden over een brede range van BMI, terwijl het totale glucoseverlagend effect vermindert met toenemende obesitas.
De gemiddelde totale GIR AUC tussen 0â 1 uur was 102±75 mg/kg en 158±100 mg/kg bij respectievelijk 0,2 en 0,4 E/kg insuline glulisine en was 83,1±72,8 mg/kg en 112,3±70,8 mg/kg bij respectievelijk 0,2 en 0,4 E/kg insuline lispro.
Een fase I studie bij 18 patiënten die lijden aan obesitas met type 2 diabetes mellitus (BMI tussen 35 en 40 kg/m2) met insuline glulisine and insuline lispro [90% CI:0.81, 0.95 (p= < 0.01)] liet zien dat insuline glulisine de dagelijkse postprandiale bloedglucose pieken effectief reguleert.
Klinisch onderzoek
Type 1 diabetes mellitus - volwassenen Bij een fase III klinisch onderzoek van 26 weken, waarbij insuline glulisine werd vergeleken met insuline lispro, beide kort (0-15 minuten) voor een maaltijd subcutaan geïnjecteerd bij patiënten met type 1 diabetes mellitus die insuline glargine als basaal insuline gebruiken, was insuline glulisine vergelijkbaar met insuline lispro voor wat betreft het glucoseverlagende effect zoals weerspiegeld door veranderingen in de glycering van hemoglobine (uitgedrukt als HbA1c equivalent) vanaf het begin van de behandeling tot aan het eind daarvan.
Er werden vergelijkbare, door de patiënt zelf gemeten bloedsuikerspiegels waargenomen.
Bij gebruik van insuline glulisine was geen verhoging van de basale insulinedosis nodig, wat niet het geval was bij gebruik van insuline lispro.
Een fase III klinisch onderzoek van 12 weken bij patiënten met type 1 diabetes mellitus die insuline glargine kregen als basisbehandeling laat zien dat de toediening van insuline glulisine onmiddellijk na de maaltijd een werkzaamheid tot gevolg heeft die vergelijkbaar was met de werkzaamheid na toediening van insuline glulisine vlak voor het eten (0-15 minuten) en met de werkzaamheid na kortwerkende insuline (30-45 minuten voor het eten).
20 Bij de per protocol populatie werd een aanzienlijk grotere verlaging waargenomen van de GHb bij de groep die vóór de maaltijd glulisine kreeg in vergelijking met de groep die de kortwerkende insuline gebruikte.
Type 1 diabetes mellitus â gegevens over gebruik bij kinderen In een fase III klinisch onderzoek werd insuline glulisine vergeleken met insuline lispro, beide kort (0- 15 minuten) voor een maaltijd subcutaan geïnjecteerd, bij kinderen (4-5 jaar: n=9; 6-7 jaar: n=32 en 8- 11 jaar: n=149) en adolescenten (12-17 jaar: n=382) met type 1 diabetes mellitus die insuline glargine of NPH als basale insuline gebruiken.
Insuline glulisine was vergelijkbaar met insuline lispro voor wat betreft de glykemische controle zoals weerspiegeld door veranderingen in de glycering van hemoglobine (GHb uitgedrukt als HbA1c equivalent) vanaf het begin van de studie tot aan het eindpunt.
Er werden vergelijkbare, door de patiënt zelf gemeten bloedglucosespiegels waargenomen.
Er is onvoldoende klinische informatie over het gebruik van Apidra bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Type 2 diabetes mellitus - volwassenen Er werd een fase III klinisch onderzoek van 26 weken gevolgd door een aanvullende veiligheidsstudie van 26 weken uitgevoerd om subcutaan geïnjecteerde insuline glulisine (0-15 minuten vóór de maaltijd) te vergelijken met kortwerkende humane insuline (30-45 minuten vóór de maaltijd) bij patiënten met type 2 diabetes mellitus die ook NPH-insuline kregen als basisbehandeling.
De gemiddelde body mass index (BMI) van de patiënten was 34,55 kg/m2.
Insuline glulisine was vergelijkbaar met kortwerkende humane insuline voor wat betreft de verandering in geglyceerd haemoglobine (uitgedrukt als HbA1c equivalenten) van start studie tot het 6 maands-eindpunt (-0,46% voor insuline glulisine en â 0,30% voor kortwerkende humane insuline, p = 0,0029) en van start studie tot het 12 maands-eindpunt (-0,23% voor insuline glulisine en -0,13% voor kortwerkende humane insuline, niet significant verschil).
Bij dit onderzoek mengden de meeste patiënten (79%) vlak voor de injectie de kortwerkende insuline met NPH-insuline, en 58% van de proefpersonen kreeg een willekeurig oraal bloedglucoseverlagend middel, dat ze in dezelfde dosering moesten blijven gebruiken.
Ras en Geslacht Bij klinische studies met volwassenen bleek geen verschil te bestaan in veiligheid en werkzaamheid van insuline glulisine bij subgroepanalyses op basis van ras en geslacht.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij insuline glulisine zorgt de vervanging van het aminozuur asparagine uit de humane insuline op positie B3 door lysine, en de lysine op positie B29 door glutaminezuur, voor een snellere absorptie.
In een studie met 18 mannelijke proefpersonen met diabetes mellitus type 1 en in de leeftijd van 21 tot 50 jaar, vertoonde insuline glulisine een dosisafhankelijk effect bij begin, maximale en totale insulinespiegels in het doseringsgebied 0,075 tot 0,4 E/kg.
Absorptie en biologische beschikbaarheid
De farmacokinetische profielen bij gezonde proefpersonen en diabetespatiënten (type 1 of 2) toonden aan dat de absorptie van insuline glulisine ongeveer tweemaal zo snel was, met een maximale concentratie die ongeveer tweemaal zo hoog was als bij kortwerkende humane insuline.
Bij een onderzoek bij patiënten met type 1 diabetes mellitus was, na subcutane toediening van 0,15 E/kg, de Tmax 55 minuten en de Cmax 82 + 1,3 µE/ml bij insuline glulisine, vergeleken met een Tmax van 82 minuten en een Cmax van 46 + 1,3 µE/ml bij kortwerkende humane insuline.
Insuline glulisine bleek gemiddeld korter in het weefsel te verblijven (98 min) dan kortwerkende humane insuline (161 min) (zie figuur 3).
21 INSULINE GLULISINE INSULINE CONCENTRATIE - µU/ml
80
KORTWERKENDE INSULINE
60
40
20
0
1
2
3
4
5
6
TIJD
- uren
Figuur 3:
Farmacokinetisch profiel van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline bij type 1 diabetesmellituspatiënten na een dosis van 0,15 E/kg.
In een studie met type 2 diabetes mellitus patiënten was na subcutane toediening van 0,2 E/kg insuline glulisine, de Cmax 91 µE/ml met een interquartile range van 78 tot 104 µE/ml.
Als insuline glulisine subcutaan werd geïnjecteerd in de buik, de deltaspier of het dijbeen, waren de concentratie-tijd-profielen ongeveer dezelfde, met een iets snellere absorptie bij toediening in de buik dan bij toediening in het dijbeen.
De absorptie bij toediening in de deltaspier lag daar tussenin (zie rubriek 4.2).
De absolute biologische beschikbaarheid (70%) van insuline glulisine was vergelijkbaar op verschillende injectieplaatsen, met een lage intra-individuele variabiliteit (11%CV).
Obesitas Een andere fase I studie met insuline glulisine and insuline lispro in een populatie van niet-diabetici van 80 personen met een brede range aan BMI (18-46 kg/m²) heeft aangetoond dat snelle absorptie en totale concentratie worden behouden over een brede range van BMI.
De tijd tot 10% van de totale INS concentratie werd ongeveer 5-6 minuten eerder bereikt met insuline glulisine.
Distributie en eliminatie
De distributie en eliminatie van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline na intraveneuze toediening zijn vergelijkbaar, met distributievolumina van respectievelijk 13 l en 22 l en halfwaardetijden van 13 en 18 minuten.
Na subcutane toediening wordt insuline glulisine sneller geëlimineerd dan kortwerkende humane insuline, met een halfwaardetijd van 42 minuten ten opzichte van 86 minuten.
In een analyse van studies uitgevoerd bij gezonde proefpersonen en type 1 of 2 diabetes mellitus patiënten, varieerde de schijnbare halfwaardetijd van insuline glulisine tussen de 37 en 75 minuten (interquartile range).
Insuline glulisine vertoont een lage plasma eiwit binding, zoals ook humane insuline.
Speciale populaties
Verstoorde nierfunctie Bij een klinisch onderzoek bij proefpersonen zonder diabetes met een grote variatie in de nierfunctie (Creatinineklaring > 80 ml/min, 30-50 ml/min, < 30 ml/min) bleven de snelwerkende eigenschappen van insuline glulisine meestal behouden.
Insulinebehoeftes kunnen echter gereduceerd zijn bij een verstoorde nierfunctie.
Verminderde leverfunctie
22 De farmacokinetische eigenschappen bij patiënten met een leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.
Ouderen Er zijn zeer beperkte farmacokinetische gegevens bij oudere patiënten met diabetes mellitus beschikbaar.
Kinderen en adolescenten De farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van insuline glulisine werden onderzocht bij kinderen (7-11 jaar) en adolescenten (12-16 jaar) met type 1 diabetes mellitus.
Bij beide leeftijdsgroepen werd insuline glulisine snel geabsorbeerd, met vergelijkbare Tmax en Cmax als bij volwassenen (zie rubriek 4.2).
Toegediend direct voor een testmaaltijd, geeft insuline glulisine net als bij volwassen een betere glucosecontrole na de maaltijd dan kortwerkende humane insuline (zie sectie 5.1).
De glucose-absorptie (AUC0-6h) was 641 mg.h.dl-1 voor insuline glulisine en 801 mg.h.dl-1 voor kortwerkende humane insuline.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische onderzoeksgegevens leverden geen bevindingen van toxiciteit op anders dan die welke verband houden met de bloedsuikerverlagende farmacodynamische activiteit (hypoglykemie), niet anders dan bij kortwerkende humane insuline of van klinische relevantie voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Metacresol Natriumchloride Trometamol Polysorbaat 20 Zoutzuur, geconcentreerd Natriumhydroxide Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen dan NPH humane insuline gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Apidra niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht
Aangebroken patroon:
23 Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3ml oplossing in een patroon (type I, kleurloos glas) met zuiger (elastomeer rubber) en stopper (elastomeer rubber) en felscapsule (aluminium).
Er zijn verpakkingen van 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 en 10 patronen verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Apidra patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en het toedienen van de insuline-injectie.
Controleer de patroon voor gebruik.
Het product mag alleen gebruikt worden als de oplossing helder en kleurloos is en er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn.
Voordat de patroon in de herbruikbare pen wordt geplaatst, dient deze eerst gedurende 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur te zijn bewaard.
Luchtbellen dienen voorafgaand aan de injectie uit de patroon verwijderd te worden (zie gebruiksinstructies van de pen).
Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 Eenheden/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe pen worden gebruikt.
Om iedere vorm van contaminatie te voorkomen, dient de herbruikbare pen slechts door één patiënt te worden gebruikt.
Het mengen van insulines
Bij mengen met NPH humane insuline, moet Apidra als eerste in de naald worden ingebracht.
Na het mengen moet meteen worden geïnjecteerd, aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn over de houdbaarheid van mengsels die lange tijd voor injectie zijn bereid.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Brueningstrasse 50, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/285/005-012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27/09/2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
24 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Apidra 100 Eenheden/ml, oplossing voor injectie in patroon.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 Eenheden insuline glulisine (overeenkomend met 3,49 mg).
Elke patroon bevat 3 ml oplossing voor injectie, overeenkomend met 300 Eenheden.
Insuline glulisine wordt bereid door middel van recombinant DNA technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een patroon voor OptiClik.
Heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar of ouder met diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toedienen
De sterkte van dit preparaat wordt aangegeven in Eenheden.
Deze Eenheden zijn exclusief voor Apidra en zijn niet gelijk aan de IE of de Eenheden die gebruikt worden om de sterkte van andere isuline analogen aan te geven.
Zie rubriek 5.1.
Apidra dient kort (0-15 min) vóór of na de maaltijd te worden toegediend.
Apidra dient te worden gebruikt bij behandelingen waarbij een middellang of lang werkende insuline of basaal analoog insulinepreparaat wordt gebruikt, en kan gecombineerd worden met orale bloedglucoseverlagende middelen.
De dosis Apidra moet individueel worden aangepast.
Toediening
Apidra dient met een subcutane injectie of door middel van een continue subcutane pompinfusie te worden toegediend.
Apidra dient subcutaan in de buikwand, het dijbeen of de deltaspier, of in geval van continue infusie in de buikwand worden toegediend.
Bij iedere volgende injectie of infusie dient een andere plek binnen het injectiegebied (buik, dij of deltaspier) te worden gekozen.
De absorptiesnelheid, en daardoor ook de werkingssnelheid en werkingsduur, kan worden beïnvloed door de injectieplaats, lichaamsbeweging en andere variabelen.
De absorptie is bij subcutane injectie in de buik iets sneller dan bij injectie op andere injectieplaatsen (zie rubriek 5.2).
25 Men dient ervoor te zorgen dat niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na injectie mag de injectieplaats niet gewreven worden.
De patiënt moet worden geleerd de injectie op de juiste wijze toe te dienen.
Menging van insulines
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag insuline glulisine niet met andere geneesmiddelen dan NPH humane insuline gemengd worden.
Raadpleeg rubriek 6.6 voor meer details over het gebruik.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie De farmacokinetische eigenschappen van insuline glulisine blijven doorgaans dezelfde bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Bij nierfunctiestoornissen kan de behoefte aan insuline echter verminderd zijn (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie De farmacokinetische eigenschappen van insuline glulisine zijn niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Bij patiënten met leverfunctiestoornissen kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van een verlaagde gluconeogenese en een verlaagd insulinemetabolisme.
Ouderen Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij oudere patiënten met diabetes mellitus beschikbaar.
Een verminderde nierfunctie kan leiden tot een verminderde insulinebehoefte.
Kinderen en adolescenten Er is onvoldoende klinische informatie over het gebruik van Apidra bij kinderen jonger dan 6 jaar.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overschakeling op een nieuw type of merk insuline dient onder strikt medisch toezicht plaats te vinden.
Veranderingen in de sterkte, het merk (fabrikant), het type (kortwerkende, NPH, langzaam werkend enz.), soort (dierlijk) en/of productiemethode kan een wijziging van de dosering nodig maken.
De gelijktijdige behandeling met orale glucoseverlagende middelen moet mogelijk worden aangepast.
Het gebruik van ontoereikende doseringen of het staken van de behandeling kan, vooral bij insulineafhankelijke diabetici, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose, verschijnselen die dodelijk kunnen zijn.
Een patiënt laten overschakelen op een ander type of merk insuline dient onder strikt medisch toezicht plaats te vinden en kan een dosisaanpassing nodig maken.
Hypoglykemie Het tijdstip waarop zich een hypoglykemie voordoet is afhankelijk van het werkingsprofiel van de gebruikte insuline en kan daarom veranderen als het behandelschema gewijzigd wordt.
De eerste waarschuwingssymptomen van hypoglykemie kunnen gewijzigd of minder uitgesproken zijn als gevolg van het feit dat de diabetes al langer aanwezig is, door een intensievere insulinebehandeling, door zenuwafwijkingen als gevolg van diabetes, geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, of na overschakeling van dierlijke naar humane insuline.
26 Dosisaanpassing kan ook nodig zijn als de patiënt lichamelijk actiever wordt of als de etenstijden veranderen.
Lichaamsbeweging meteen na een maaltijd kan de kans op hypoglykemie verhogen.
Na injectie met snelwerkende analoge preparaten treedt een eventuele hypoglykemie eerder op dan wanneer oplosbare humane insuline is gebruikt.
Onbehandelde hypoglykemische of hyperglykemische reacties kunnen bewusteloosheid, coma of de dood veroorzaken.
Bij ziekte of emotionele stoornissen kan de insulinebehoefte veranderen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek gedaan naar de farmacokinetische interacties.
Op basis van empirische gegevens betreffende gelijksoortige geneesmiddelen is het onwaarschijnlijk dat er klinisch relevante farmacokinetische interacties optreden.
Een aantal middelen heeft invloed op het glucosemetabolisme, waardoor dosisaanpassing van insuline glulisine en vooral een goede controle nodig zijn.
Middelen die de bloedsuikerverlagende activiteit versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie verhogen zijn o.a. orale glucoseverlagende middelen, angiotensine-converterend enzym (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amino-oxidase-remmers (MAOIs), pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en sulfonamidenantibiotica.
Middelen die de bloedsuikerverlagende activiteit verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, fenothiazinederivaten, somatropine, sympathomimetica (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, oestrogenen, progesteronpreparaten (bijvoorbeeld bij orale anticonceptiva), proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen de bloedsuikerverlagende werking van insuline versterken of verminderen.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, die soms wordt gevolgd door hyperglykemie.
Bovendien kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen van adrenergische contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van insuline glulisine bij zwangere vrouwen.
Onderzoek naar de voortplanting bij dieren heeft geen verschil aangetoond tussen insuline glulisine en humane insuline wat betreft zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, de geboorte of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Het is zeer belangrijk de glucoseconcentraties zorgvuldig te controleren.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat de stofwisseling tijdens de zwangerschap goed gecontroleerd blijft.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen, en deze neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af.
27 Borstvoeding
Het is niet bekend of insuline glulisine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar in het algemeen komt insuline niet in de moedermelk terecht en wordt de stof na orale toediening niet geabsorbeerd.
Het is mogelijk dat bij vrouwen die borstvoeding geven, aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in omstandigheden waarin dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden om voorzorgsmaatregelen te nemen voor hypoglykemie tijdens het autorijden.
Dit is vooral belangrijk voor diegenen die de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie niet of niet goed meer herkennen, of die frequente perioden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is om onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, de meest frequente bijwerking van een behandeling met insuline, kan optreden als de dosis insuline te hoog is in verhouding tot de insulinebehoefte.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen (zeer vaak: ⥠1/10; vaak: ⥠1/100, < 1/10; soms: ⥠1/1000, < 1/100; zelden: ⥠1/10.000, < 1/1000; zeer zelden: < 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Hypoglykemie Symptomen van hypoglykemie treden meestal plotseling op.
Deze kunnen inhouden: koude zweetuitbraken, bleek wegtrekken, vermoeidheid, nerveusheid of onwillekeurig trillen, angst, ongewone vermoeidheid of zwakheid, verwardheid, concentratieproblemen, sufheid, buitengewone honger, verandering van gezichtsvermogen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen.
Hypoglykemie kan ernstig worden en leiden tot bewustzijnsverlies en/of stuiptrekkingen en kan resulteren in tijdelijk of onherstelbaar verlies van hersenfunctie en zelfs tot dood.
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: reacties op de injectieplaats en lokale overgevoeligheidsreacties.
Lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) kunnen optreden bij de behandeling met insuline.
Deze reacties zijn meestal van voorbijgaande aard en verdwijnen meestal bij aanhoudende behandeling.
Zelden:
Lipodystrofie Lipodystrofie kan op de injectieplaats optreden als gevolg van het niet wisselen van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied.
Algemene aandoeningen Soms:
Systemische overgevoeligheidsreacties Systemische overgevoeligheidsreacties kunnen inhouden: huiduitslag (inclusief jeuk, galbulten) over het gehele lichaam, benauwdheid op de borst, ademnood, allergische huidonsteking en jeuk.
Ernstige algemene allergieën, inclusief een anafylactische reactie, kunnen levensbedreigend zijn.
28 4.9 Overdosering
Als gevolg van een verhoogde insulineactiviteit in verhouding tot de hoeveelheid voedsel en het energieverbruik kan hypoglykemie optreden.
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over overdosering van insuline glulisine.
Via diverse opeenvolgende stadia kan echter hypoglykemie ontstaan:
Een milde hypoglykemische periode kan behandeld worden door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Daarom wordt de patiënt aangeraden altijd suikerklontjes, snoepjes, koekjes of suikerhoudend vruchtensap bij zich te hebben.
Een ernstige hypoglykemische periode, waarbij de patiënt bewusteloos raakt, kan behandeld worden door intramusculaire of subcutane toediening van glucagon (0,5 tot 1 mg) door iemand die weet hoe hij dit moet doen, of door intraveneuze toediening van glucose door een medisch geschoold persoon.
Glucose dient ook intraveneus worden toegediend als de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten op de glucagon heeft gereageerd.
Als de patiënt weer bij bewustzijn is, wordt aanbevolen orale koolhydraten toe te dienen, zodat de patiënt niet opnieuw het bewustzijn verliest.
Na een glucagoninjectie dient de patiënt in het ziekenhuis geobserveerd te worden om de oorzaak van deze ernstige hypoglykemie te vinden en om herhaling te voorkomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insuline en analoge preparaten, snelwerkend.
ATC code:
A10AB06
Insuline glulisine is een recombinante humane insuline analoog met een even krachtige werking als kortwerkende humane insuline.
Insuline glulisine werkt sneller en korter dan kortwerkende humane insuline.
De primaire activiteit van insulines en analoge insulinepreparaten, inclusief insuline glulisine, is de regulering van het glucosemetabolisme.
Insulines verlagen de bloedsuikerspiegel door stimulering van de perifere glucoseopname, vooral door skeletspieren en vet, en door remming van de glucoseproductie in de lever.
Insuline remt de vetafbraak in de vetcellen, remt de eiwitafbraak en verhoogt de eiwitsynthese.
Onderzoek bij gezonde proefpersonen en diabetespatiënten heeft aangetoond dat de werking van insuline glulisine bij subcutane toediening sneller begint en korter duurt dan die van kortwerkende humane insuline.
Als insuline glulisine subcutaan wordt geïnjecteerd begint de glucoseverlagende werking binnen 10 â 20 minuten.
Bij intraveneuze toediening is het glucoseverlagende effect van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline hetzelfde.
Een eenheid insuline glulisine heeft dezelfde glucoseverlagende werking als een eenheid kortwerkende humane insuline.
Dosisafhankelijkheid
In een studie met 18 mannelijke proefpersonen met diabetes mellitus type 1 en in de leeftijd van 21 tot 50 jaar, vertoonde insuline glulisine een dosisafhankelijk glucoseverlagend effect in het therapeutisch relevante doseringsgebied van 0,075 tot 0,15 E/kg, bij 0,3 E/kg of hoger was de dosisafhankelijkheid van het glucoseverlagend effect minder, zoals bij humane insuline.
Het effect van insuline glulisine vindt ongeveer twee keer zo snel plaats als het effect van normale humane insuline en het glucoseverlagend effect wordt ongeveer 2 uur eerder beëindigd dan bij normale humane insuline.
Bij een fase I onderzoek bij patiënten met type 1 diabetes mellitus werden de glucoseverlagende profielen bepaald van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline na subcutane toediening van
29 een dosis van 0,15 E/kg op verschillende tijdstippen bij een standaard maaltijd van 15 minuten.
De gegevens tonen aan dat insuline glulisine, als deze 2 minuten vóór de maaltijd wordt toegediend, hetzelfde postprandiale glucoseverlagend effect heeft als de kortwerkende humane insuline die 30 minuten vóór de maaltijd werd toegediend.
Als insuline glulisine 2 minuten vóór de maaltijd wordt toegediend had dit een beter postprandiaal effect dan kortwerkende humane insuline als die 2 minuten vóór de maaltijd werd gegeven.
Als insuline glulisine 15 minuten na aanvang van de maaltijd werd toegediend, ontstond een vergelijkbaar glucoseverlagend effect als bij toediening van kortwerkende humane insuline als die 2 minuten vóór de maaltijd werd toegediend (zie figuur 1).
BLOEDGLUCOSESPIEGEL - mg/dL
200
BLOEDGLUCOSESPIEGEL - mg/dL
BLOEDGLUCOSESPIEGEL - mg/ dL
200
200
180
180
180
160 160
160
140 140
140
120 120
120
100 100
100
INSULINE GLULISINE - voor de maaltijd
INSULINE GLULISINE - voor de maaltijd
INSULINE GLULISINE - na de maaltijd
80
KORTWERKENDE INSULINE - 30 minuten voor de maaltijd 80
KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd 80
KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd
-1
0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4
1 0 1
2
3
4
5
6 -1 0 1 2 3 4 5 6
-1
0 1 2 3 4 5 6 - 1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4
1 0 1
2
3
4
5
6 -1 0 1 2 3 4 5 6
-1
0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4
1 0 1
2
3
4
5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5
6
TIJD - uren TIJD - uren
TIJD - uren
Figuur 1A
Figuur 1B
Figuur 1C
Figuur 1:
Gemiddeld glucoseverlagend effect gedurende 6 uur bij 20 patiënten met type 1 diabetes mellitus.
Insuline glulisine, 2 minuten (INSULINE GLULISINE - voor de maaltijd) vóór het begin van de maaltijd toegediend, vergeleken met kortwerkende humane insuline, 30 minuten (KORTWERKENDE INSULINE -30 minuten voor de maaltijd) vóór het begin van de maaltijd toegediend (figuur 1A) en vergeleken met kortwerkende humane insuline, 2 minuten (KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd) vóór een maaltijd toegediend (figuur 1B).
Insuline glulisine, 15 minuten (INSULINE GLULISINE - na de maaltijd) na het begin van een maaltijd toegediend, vergeleken met kortwerkende humane insuline, 2 minuten (KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd) vóór het begin van de maaltijd toegediend (figuur 1C).
Op de x-as is nul (pijl) het begin van een maaltijd van 15 minuten.
Obesitas
In een fase I onderzoek met insuline glulisine, lispro en kortwerkende humane insuline bij patiënten met obesitas werd aangetoond dat insuline glulisine zijn snelle werkzaamheid behoudt.
Bij dit onderzoek was de tijd tot 20% van de totale AUC en de AUC (0-2 uur) die de eerste glucoseverlagende activiteit aangeeft resp.
114 minuten en 427 mg.kg-1 voor insuline glulisine, 121 minuten en 354 mg.kg-1 voor lispro, en 150 minuten en 197 mg.kg-1 voor kortwerkende humane insuline (zie figuur 2).
30 Snelheid van glucose-infusie - mg/kg/min 12 INSULINE GLULISINE 10 INSULINE LISPRO
GIR - mg/kg/min KORTWERKENDE INSULINE 8
6
4
2
0
2
4
6
8
10
TIME --uren TIJD hour Figuur 2:
Infusiesnelheid van glucose na subcutane injectie van 0,3 E/kg insuline glulisine (INSULINE GLULISINE) of insuline lispro (INSULINE LISPRO) of kortwerkende humane insuline (KORTWERKENDE INSULINE) bij een populatie met obesitas.
Een andere fase I studie met insuline glulisine and insuline lispro in een populatie van niet-diabetici van 80 personen met een brede range in BMI (18-46 kg/m²) heeft aangetoond dat de snelle werking in het algemeen wordt behouden over een brede range van BMI, terwijl het totale glucoseverlagend effect vermindert met toenemende obesitas.
De gemiddelde totale GIR AUC tussen 0â 1 uur was 102±75 mg/kg en 158±100 mg/kg bij respectievelijk 0,2 en 0,4 E/kg insuline glulisine en was 83,1±72,8 mg/kg en 112,3±70,8 mg/kg bij respectievelijk 0,2 en 0,4 E/kg insuline lispro.
Een fase I studie bij 18 patiënten die lijden aan obesitas met type 2 diabetes mellitus (BMI tussen 35 en 40 kg/m2) met insuline glulisine and insuline lispro [90% CI:0.81, 0.95 (p= < 0.01)] liet zien dat insuline glulisine de dagelijkse postprandiale bloedglucose pieken effectief reguleert.
Klinisch onderzoek
Type 1 diabetes mellitus - volwassenen Bij een fase III klinisch onderzoek van 26 weken, waarbij insuline glulisine werd vergeleken met insuline lispro, beide kort (0-15 minuten) voor een maaltijd subcutaan geïnjecteerd bij patiënten met type 1 diabetes mellitus die insuline glargine als basaal insuline gebruiken, was insuline glulisine vergelijkbaar met insuline lispro voor wat betreft het glucoseverlagende effect zoals weerspiegeld door veranderingen in de glycering van hemoglobine (uitgedrukt als HbA1c equivalent) vanaf het begin van de behandeling tot aan het eind daarvan.
Er werden vergelijkbare, door de patiënt zelf gemeten bloedsuikerspiegels waargenomen.
Bij gebruik van insuline glulisine was geen verhoging van de basale insulinedosis nodig, wat niet het geval was bij gebruik van insuline lispro.
Een fase III klinisch onderzoek van 12 weken bij patiënten met type 1 diabetes mellitus die insuline glargine kregen als basisbehandeling laat zien dat de toediening van insuline glulisine onmiddellijk na de maaltijd een werkzaamheid tot gevolg heeft die vergelijkbaar was met de werkzaamheid na toediening van insuline glulisine vlak voor het eten (0-15 minuten) en met de werkzaamheid na kortwerkende insuline (30-45 minuten voor het eten).
Bij de per protocol populatie werd een aanzienlijk grotere verlaging waargenomen van de GHb bij de groep die vóór de maaltijd glulisine kreeg in vergelijking met de groep die de kortwerkende insuline gebruikte.
Type 1 diabetes mellitus â gegevens over gebruik bij kinderen In een fase III klinisch onderzoek werd insuline glulisine vergeleken met insuline lispro, beide kort (0- 15 minuten) voor een maaltijd subcutaan geïnjecteerd, bij kinderen (4-5 jaar: n=9; 6-7 jaar: n=32 en 8- 31 11 jaar: n=149) en adolescenten (12-17 jaar: n=382) met type 1 diabetes mellitus die insuline glargine of NPH als basale insuline gebruiken.
Insuline glulisine was vergelijkbaar met insuline lispro voor wat betreft de glykemische controle zoals weerspiegeld door veranderingen in de glycering van hemoglobine (GHb uitgedrukt als HbA1c equivalent) vanaf het begin van de studie tot aan het eindpunt.
Er werden vergelijkbare, door de patiënt zelf gemeten bloedglucosespiegels waargenomen.
Er is onvoldoende klinische informatie over het gebruik van Apidra bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Type 2 diabetes mellitus - volwassenen Er werd een fase III klinisch onderzoek van 26 weken gevolgd door een aanvullende veiligheidsstudie van 26 weken uitgevoerd om subcutaan geïnjecteerde insuline glulisine (0-15 minuten vóór de maaltijd) te vergelijken met kortwerkende humane insuline (30-45 minuten vóór de maaltijd) bij patiënten met type 2 diabetes mellitus die ook NPH-insuline kregen als basisbehandeling.
De gemiddelde body mass index (BMI) van de patiënten was 34,55 kg/m2.
Insuline glulisine was vergelijkbaar met kortwerkende humane insuline voor wat betreft de verandering in geglyceerd haemoglobine (uitgedrukt als HbA1c equivalenten) van start studie tot het 6 maands-eindpunt (-0,46% voor insuline glulisine en -0,30% voor kortwerkende humane insuline, p = 0,0029) en van start studie tot het 12 maands-eindpunt (-0,23% voor insuline glulisine en -0,13% voor kortwerkende humane insuline, niet significant verschil).
Bij dit onderzoek mengden de meeste patiënten (79%) vlak voor de injectie de kortwerkende insuline met NPH-insuline, en 58% van de proefpersonen kreeg een willekeurig oraal bloedglucoseverlagend middel, dat ze in dezelfde dosering moesten blijven gebruiken.
Ras en Geslacht Bij klinische studies met volwassenen bleek geen verschil te bestaan in veiligheid en werkzaamheid van insuline glulisine bij subgroepanalyses op basis van ras en geslacht.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij insuline glulisine zorgt de vervanging van het aminozuur asparagine uit de humane insuline op positie B3 door lysine, en de lysine op positie B29 door glutaminezuur, voor een snellere absorptie.
In een studie met 18 mannelijke proefpersonen met diabetes mellitus type 1 en in de leeftijd van 21 tot 50 jaar, vertoonde insuline glulisine een dosisafhankelijk effect bij begin, maximale en totale insulinespiegels in het doseringsgebied 0,075 tot 0,4 E/kg.
Absorptie en biologische beschikbaarheid
De farmacokinetische profielen bij gezonde proefpersonen en diabetespatiënten (type 1 of 2) toonden aan dat de absorptie van insuline glulisine ongeveer tweemaal zo snel was, met een maximale concentratie die ongeveer tweemaal zo hoog was als bij kortwerkende humane insuline.
Bij een onderzoek bij patiënten met type 1 diabetes mellitus was, na subcutane toediening van 0,15 E/kg, de Tmax 55 minuten en de Cmax 82 + 1,3 µE/ml bij insuline glulisine, vergeleken met een Tmax van 82 minuten en een Cmax van 46 + 1,3 µE/ml bij kortwerkende humane insuline.
Insuline glulisine bleek gemiddeld korter in het weefsel te verblijven (98 min) dan kortwerkende humane insuline (161 min) (zie figuur 3).
32 INSULINE GLULISINE INSULINE CONCENTRATIE - µU/ml
80
KORTWERKENDE INSULINE
60
40
20
0
1
2
3
4
5
6
TIJD
- uren
Figuur 3:
Farmacokinetisch profiel van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline bij type 1 diabetesmellituspatiënten na een dosis van 0,15 E/kg.
In een studie met type 2 diabetes mellitus patiënten was na subcutane toediening van 0,2 E/kg insuline glulisine, de Cmax 91 µE/ml met een interquartile range van 78 tot 104 µE/ml.
Als insuline glulisine subcutaan werd geïnjecteerd in de buik, de deltaspier of het dijbeen, waren de concentratie-tijd-profielen ongeveer dezelfde, met een iets snellere absorptie bij toediening in de buik dan bij toediening in het dijbeen.
De absorptie bij toediening in de deltaspier lag daar tussenin (zie rubriek 4.2).
De absolute biologische beschikbaarheid (70%) van insuline glulisine was vergelijkbaar op verschillende injectieplaatsen, met een lage intra-individuele variabiliteit (11%CV).
Obesitas Een andere fase I studie met insuline glulisine and insuline lispro in een populatie van niet-diabetici van 80 personen met een brede range aan BMI (18-46 kg/m²) heeft aangetoond dat snelle absorptie en totale concentratie worden behouden over een brede range van BMI.
De tijd tot 10% van de totale INS concentratie werd ongeveer 5-6 minuten eerder bereikt met insuline glulisine.
Distributie en eliminatie
De distributie en eliminatie van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline na intraveneuze toediening zijn vergelijkbaar, met distributievolumina van respectievelijk 13 l en 22 l en halfwaardetijden van 13 en 18 minuten.
Na subcutane toediening wordt insuline glulisine sneller geëlimineerd dan kortwerkende humane insuline, met een halfwaardetijd van 42 minuten ten opzichte van 86 minuten.
In een analyse van studies uitgevoerd bij gezonde proefpersonen en type 1 of 2 diabetes mellitus patiënten, varieerde de schijnbare halfwaardetijd van insuline glulisine tussen de 37 en 75 minuten (interquartile range).
Insuline glulisine vertoont een lage plasma eiwit binding, zoals ook humane insuline.
Speciale populaties
Verstoorde nierfunctie Bij een klinisch onderzoek bij proefpersonen zonder diabetes met een grote variatie in de nierfunctie (Creatinineklaring > 80 ml/min, 30-50 ml/min, < 30 ml/min) bleven de snelwerkende eigenschappen van insuline glulisine meestal behouden.
Insulinebehoeftes kunnen echter gereduceerd zijn bij een verstoorde nierfunctie.
Verminderde leverfunctie
33 De farmacokinetische eigenschappen bij patiënten met een leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.
Ouderen Er zijn zeer beperkte farmacokinetische gegevens bij oudere patiënten met diabetes mellitus beschikbaar.
Kinderen en adolescenten De farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van insuline glulisine werden onderzocht bij kinderen (7-11 jaar) en adolescenten (12-16 jaar) met type 1 diabetes mellitus.
Bij beide leeftijdsgroepen werd insuline glulisine snel geabsorbeerd, met vergelijkbare Tmax en Cmax als bij volwassenen (zie rubriek 4.2).
Toegediend direct voor een testmaaltijd, geeft insuline glulisine net als bij volwassen een betere glucosecontrole na de maaltijd dan kortwerkende humane insuline (zie sectie 5.1).
De glucose-absorptie (AUC0-6h) was 641 mg.h.dl-1 voor insuline glulisine en 801 mg.h.dl-1 voor kortwerkende humane insuline.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische onderzoeksgegevens everden geen bevindingen van toxiciteit op anders dan die welke verband houden met de bloedsuikerverlagende farmacodynamische activiteit (hypoglykemie), niet anders dan bij kortwerkende humane insuline of van klinische relevantie voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Metacresol Natriumchloride Trometamol Polysorbaat 20 Zoutzuur, geconcentreerd Natriumhydroxide Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen dan NPH humane insuline gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Apidra niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
34 Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3ml oplossing in een patroon (type I, kleurloos glas) met zuiger (elastomeer rubber) en stopper (elastomeer rubber) en felscapsule (aluminium).
De glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme middels een zuigerstang met schroefdraad aan één uiteinde.
Er zijn verpakkingen van 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 en 10 patronen verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De patronen voor OptiClik dienen enkel te worden gebruikt met OptiClik en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de OptiClik beschadigd is, of niet correct functioneert (wegens mechanische defecten) moet deze weggegooid worden en moet een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
Voordat de patroon in de herbruikbare pen wordt geplaatst, dient deze eerst gedurende 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur te zijn bewaard.
Controleer de patroon voor gebruik.
Het product mag alleen gebruikt worden als de patroon intact is en de oplossing helder en kleurloos is en er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn.
Luchtbellen dienen voorafgaand aan de injectie uit de patroon verwijderd te worden (zie gebruiksinstructies van de pen).
Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.
Als de pen niet goed werkt (zie gebruiksaanwijzing voor de pen) kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 Eenheden/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.
Om iedere vorm van contaminatie te voorkomen, dient de herbruikbare pen slechts door één patiënt te worden gebruikt.
Het mengen van insulines
Bij mengen met NPH humane insuline, moet Apidra als eerste in de naald worden ingebracht.
Na het mengen moet meteen worden geïnjecteerd, aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn over de houdbaarheid van mengsels die lange tijd voor injectie zijn bereid.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Brueningstrasse 50, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/285/021-028
35 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27/09/2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
36 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Apidra 100 Eenheden/ml, oplossing voor injectie in voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 Eenheden insuline glulisine (overeenkomend met 3,49 mg).
Elke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, overeenkomend met 300 Eenheden.
Insuline glulisine wordt bereid door middel van recombinant DNA technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
OptiSet.
Heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar of ouder met diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toedienen
De sterkte van dit preparaat wordt aangegeven in Eenheden.
Deze Eenheden zijn exclusief voor Apidra en zijn niet gelijk aan de IE of de Eenheden die gebruikt worden om de sterkte van andere isuline analogen aan te geven.
Zie rubriek 5.1.
Apidra dient kort (0-15 min) vóór of na de maaltijd te worden toegediend.
Apidra dient te worden gebruikt bij behandelingen waarbij een middellang of lang werkende insuline of basaal analoog insulinepreparaat wordt gebruikt, en kan gecombineerd worden met orale bloedglucoseverlagende middelen.
De dosis Apidra moet individueel worden aangepast.
Toediening
Apidra dient met een subcutane injectie of door middel van een continue subcutane pompinfusie te worden toegediend.
Apidra dient subcutaan in de buikwand, het dijbeen of de deltaspier, of in geval van continue infusie in de buikwand worden toegediend.
Bij iedere volgende injectie of infusie dient een andere plek binnen het injectiegebied (buik, dij of deltaspier) te worden gekozen.
De absorptiesnelheid, en daardoor ook de werkingssnelheid en werkingsduur, kan worden beïnvloed door de injectieplaats, lichaamsbeweging en andere variabelen.
De absorptie is bij subcutane injectie in de buik iets sneller dan bij injectie op andere injectieplaatsen (zie rubriek 5.2).
37 Men dient ervoor te zorgen dat niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na injectie mag de injectieplaats niet gewreven worden.
De patiënt moet worden geleerd de injectie op de juiste wijze toe te dienen.
Menging van insulines In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag insuline glulisine niet met andere geneesmiddelen dan NPH humane insuline gemengd worden.
Voor gebruik van de OptiSet moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden (zie rubriek 6.6).
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie De farmacokinetische eigenschappen van insuline glulisine blijven doorgaans dezelfde bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Bij nierfunctiestoornissen kan de behoefte aan insuline echter verminderd zijn (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie De farmacokinetische eigenschappen van insuline glulisine zijn niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Bij patiënten met leverfunctiestoornissen kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van een verlaagde gluconeogenese en een verlaagd insulinemetabolisme.
Ouderen Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij oudere patiënten met diabetes mellitus beschikbaar.
Een verminderde nierfunctie kan leiden tot een verminderde insulinebehoefte.
Kinderen en adolescenten Er is onvoldoende klinische informatie over het gebruik van Apidra bij kinderen jonger dan 6 jaar.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overschakeling op een nieuw type of merk insuline dient onder strikt medisch toezicht plaats te vinden.
Veranderingen in de sterkte, het merk (fabrikant), het type (kortwerkende, NPH, langzaam werkend enz.), soort (dierlijk) en/of productiemethode kan een wijziging van de dosering nodig maken.
De gelijktijdige behandeling met orale glucoseverlagende middelen moet mogelijk worden aangepast.
Het gebruik van ontoereikende doseringen of het staken van de behandeling kan, vooral bij insulineafhankelijke diabetici, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose, verschijnselen die dodelijk kunnen zijn.
Een patiënt laten overschakelen op een ander type of merk insuline dient onder strikt medisch toezicht plaats te vinden en kan een dosisaanpassing nodig maken.
Hypoglykemie Het tijdstip waarop zich een hypoglykemie voordoet is afhankelijk van het werkingsprofiel van de gebruikte insuline en kan daarom veranderen als het behandelschema gewijzigd wordt.
De eerste waarschuwingssymptomen van hypoglykemie kunnen gewijzigd of minder uitgesproken zijn als gevolg van het feit dat de diabetes al langer aanwezig is, door een intensievere insulinebehandeling, door zenuwafwijkingen als gevolg van diabetes, geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, of na overschakeling van dierlijke naar humane insuline.
38 Dosisaanpassing kan ook nodig zijn als de patiënt lichamelijk actiever wordt of als de etenstijden veranderen.
Lichaamsbeweging meteen na een maaltijd kan de kans op hypoglykemie verhogen.
Na injectie met snelwerkende analoge preparaten treedt een eventuele hypoglykemie eerder op dan wanneer oplosbare humane insuline is gebruikt.
Onbehandelde hypoglykemische of hyperglykemische reacties kunnen bewusteloosheid, coma of de dood veroorzaken.
Bij ziekte of emotionele stoornissen kan de insulinebehoefte veranderen.
Gebruik van de pen Voor gebruik van de OptiSet moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
OptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie rubriek 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek gedaan naar de farmacokinetische interacties.
Op basis van empirische gegevens betreffende gelijksoortige geneesmiddelen is het onwaarschijnlijk dat er klinisch relevante farmacokinetische interacties optreden.
Een aantal middelen heeft invloed op het glucosemetabolisme, waardoor dosisaanpassing van insuline glulisine en vooral een goede controle nodig zijn.
Middelen die de bloedsuikerverlagende activiteit versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie verhogen zijn o.a. orale glucoseverlagende middelen, angiotensine-converterend enzym (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amino-oxidase-remmers (MAOIs), pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en sulfonamidenantibiotica.
Middelen die de bloedsuikerverlagende activiteit verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, fenothiazinederivaten, somatropine, sympathomimetica (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, oestrogenen, progesteronpreparaten (bijvoorbeeld bij orale anticonceptiva), proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen de bloedsuikerverlagende werking van insuline versterken of verminderen.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, die soms wordt gevolgd door hyperglykemie.
Bovendien kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen van adrenergische contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van insuline glulisine bij zwangere vrouwen.
Onderzoek naar de voortplanting bij dieren heeft geen verschil aangetoond tussen insuline glulisine en humane insuline wat betreft zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, de geboorte of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Het is zeer belangrijk de glucoseconcentraties zorgvuldig te controleren.
39 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat de stofwisseling tijdens de zwangerschap goed gecontroleerd blijft.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen, en deze neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af.
Borstvoeding
Het is niet bekend of insuline glulisine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar in het algemeen komt insuline niet in de moedermelk terecht en wordt de stof na orale toediening niet geabsorbeerd.
Het is mogelijk dat bij vrouwen die borstvoeding geven, aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in omstandigheden waarin dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden om voorzorgsmaatregelen te nemen voor hypoglykemie tijdens het autorijden.
Dit is vooral belangrijk voor diegenen die de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie niet of niet goed meer herkennen, of die frequente perioden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is om onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, de meest frequente bijwerking van een behandeling met insuline, kan optreden als de dosis insuline te hoog is in verhouding tot de insulinebehoefte.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen (zeer vaak: ⥠1/10; vaak: ⥠1/100, < 1/10; soms: ⥠1/1000, < 1/100; zelden: ⥠1/10.000, < 1/1000; zeer zelden: < 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Hypoglykemie Symptomen van hypoglykemie treden meestal plotseling op.
Deze kunnen inhouden: koude zweetuitbraken, bleek wegtrekken, vermoeidheid, nerveusheid of onwillekeurig trillen, angst, ongewone vermoeidheid of zwakheid, verwardheid, concentratieproblemen, sufheid, buitengewone honger, verandering van gezichtsvermogen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen.
Hypoglykemie kan ernstig worden en leiden tot bewustzijnsverlies en/of stuiptrekkingen en kan resulteren in tijdelijk of onherstelbaar verlies van hersenfunctie en zelfs tot dood.
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: reacties op de injectieplaats en lokale overgevoeligheidsreacties.
Lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) kunnen optreden bij de behandeling met insuline.
Deze reacties zijn meestal van voorbijgaande aard en verdwijnen meestal bij aanhoudende behandeling.
Zelden:
Lipodystrofie Lipodystrofie kan op de injectieplaats optreden als gevolg van het niet wisselen van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied.
Algemene aandoeningen
40 Soms:
Systemische overgevoeligheidsreacties Systemische overgevoeligheidsreacties kunnen inhouden: huiduitslag (inclusief jeuk, galbulten) over het gehele lichaam, benauwdheid op de borst, ademnood, allergische huidonsteking en jeuk.
Ernstige algemene allergieën, inclusief een anafylactische reactie, kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Als gevolg van een verhoogde insulineactiviteit in verhouding tot de hoeveelheid voedsel en het energieverbruik kan hypoglykemie optreden.
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over overdosering van insuline glulisine.
Via diverse opeenvolgende stadia kan echter hypoglykemie ontstaan:
Een milde hypoglykemische periode kan behandeld worden door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Daarom wordt de patiënt aangeraden altijd suikerklontjes, snoepjes, koekjes of suikerhoudend vruchtensap bij zich te hebben.
Een ernstige hypoglykemische periode, waarbij de patiënt bewusteloos raakt, kan behandeld worden door intramusculaire of subcutane toediening van glucagon (0,5 tot 1 mg) door iemand die weet hoe hij dit moet doen, of door intraveneuze toediening van glucose door een medisch geschoold persoon.
Glucose dient ook intraveneus worden toegediend als de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten op de glucagon heeft gereageerd.
Als de patiënt weer bij bewustzijn is, wordt aanbevolen orale koolhydraten toe te dienen, zodat de patiënt niet opnieuw het bewustzijn verliest.
Na een glucagoninjectie dient de patiënt in het ziekenhuis geobserveerd te worden om de oorzaak van deze ernstige hypoglykemie te vinden en om herhaling te voorkomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insuline en analoge preparaten, snelwerkend.
ATC code:
A10AB06
Insuline glulisine is een recombinante humane insuline analoog met een even krachtige werking als kortwerkende humane insuline.
Insuline glulisine werkt sneller en korter dan kortwerkende humane insuline.
De primaire activiteit van insulines en analoge insulinepreparaten, inclusief insuline glulisine, is de regulering van het glucosemetabolisme.
Insulines verlagen de bloedsuikerspiegel door stimulering van de perifere glucoseopname, vooral door skeletspieren en vet, en door remming van de glucoseproductie in de lever.
Insuline remt de vetafbraak in de vetcellen, remt de eiwitafbraak en verhoogt de eiwitsynthese.
Onderzoek bij gezonde proefpersonen en diabetespatiënten heeft aangetoond dat de werking van insuline glulisine bij subcutane toediening sneller begint en korter duurt dan die van kortwerkende humane insuline.
Als insuline glulisine subcutaan wordt geïnjecteerd begint de glucoseverlagende werking binnen 10 â 20 minuten.
Bij intraveneuze toediening is het glucoseverlagende effect van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline hetzelfde.
Een eenheid insuline glulisine heeft dezelfde glucoseverlagende werking als een eenheid kortwerkende humane insuline.
Dosisafhankelijkheid
In een studie met 18 mannelijke proefpersonen met diabetes mellitus type 1 en in de leeftijd van 21 tot 50 jaar, vertoonde insuline glulisine een dosisafhankelijk glucoseverlagend effect in het therapeutisch relevante doseringsgebied van 0,075 tot 0,15 E/kg, bij 0,3 E/kg of hoger was de dosisafhankelijkheid van het glucoseverlagend effect minder, zoals bij humane insuline.
41 Het effect van insuline glulisine vindt ongeveer twee keer zo snel plaats als het effect van normale humane insuline en het glucoseverlagend effect wordt ongeveer 2 uur eerder beëindigd dan bij normale humane insuline.
Bij een fase I onderzoek bij patiënten met type 1 diabetes mellitus werden de glucoseverlagende profielen bepaald van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline na subcutane toediening van een dosis van 0,15 E/kg op verschillende tijdstippen bij een standaard maaltijd van 15 minuten.
De gegevens tonen aan dat insuline glulisine, als deze 2 minuten vóór de maaltijd wordt toegediend, hetzelfde postprandiale glucoseverlagend effect heeft als de kortwerkende humane insuline die 30 minuten vóór de maaltijd werd toegediend.
Als insuline glulisine 2 minuten vóór de maaltijd wordt toegediend had dit een beter postprandiaal effect dan kortwerkende humane insuline als die 2 minuten vóór de maaltijd werd gegeven.
Als insuline glulisine 15 minuten na aanvang van de maaltijd werd toegediend, ontstond een vergelijkbaar glucoseverlagend effect als bij toediening van kortwerkende humane insuline als die 2 minuten vóór de maaltijd werd toegediend (zie figuur 1).
BLOEDGLUCOSESPIEGEL - mg/dL
BLOEDGLUCOSESPIEGEL - mg/ dL
200
BLOEDGLUCOSESPIEGEL - mg/dL
200
200
180
180
180
160 160
160
140 140
140
120 120
120
100 100
100
INSULINE GLULISINE - voor de maaltijd
INSULINE GLULISINE - voor de maaltijd
INSULINE GLULISINE - na de maaltijd
80
KORTWERKENDE INSULINE - 30 minuten voor de maaltijd 80
KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd 80
KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd
-1
0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4
1 0 1
2
3
4
5
6 -1 0 1 2 3 4 5 6
-1
0 1 2 3 4 5 6 - 1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4
1 0 1
2
3
4
5
6 -1 0 1 2 3 4 5 6
-1
0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4
1 0 1
2
3
4
5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5
6
TIJD - uren TIJD - uren
TIJD - uren
Figuur 1A
Figuur 1B
Figuur 1C
Figuur 1:
Gemiddeld glucoseverlagend effect gedurende 6 uur bij 20 patiënten met type 1 diabetes mellitus.
Insuline glulisine, 2 minuten (INSULINE GLULISINE - voor de maaltijd) vóór het begin van de maaltijd toegediend, vergeleken met kortwerkende humane insuline, 30 minuten (KORTWERKENDE INSULINE -30 minuten voor de maaltijd) vóór het begin van de maaltijd toegediend (figuur 1A) en vergeleken met kortwerkende humane insuline, 2 minuten (KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd) vóór een maaltijd toegediend (figuur 1B).
Insuline glulisine, 15 minuten (INSULINE GLULISINE - na de maaltijd) na het begin van een maaltijd toegediend, vergeleken met kortwerkende humane insuline, 2 minuten (KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd) vóór het begin van de maaltijd toegediend (figuur 1C).
Op de x-as is nul (pijl) het begin van een maaltijd van 15 minuten.
Obesitas
In een fase I onderzoek met insuline glulisine, lispro en kortwerkende humane insuline bij patiënten met obesitas werd aangetoond dat insuline glulisine zijn snelle werkzaamheid behoudt.
Bij dit onderzoek was de tijd tot 20% van de totale AUC en de AUC (0-2 uur) die de eerste glucoseverlagende activiteit aangeeft resp.
114 minuten en 427 mg.kg-1 voor insuline glulisine, 121 minuten en 354 mg.kg-1 voor lispro, en 150 minuten en 197 mg.kg-1 voor kortwerkende humane insuline (zie figuur 2).
42 Snelheid van glucose-infusie - mg/kg/min 12 INSULINE GLULISINE 10 INSULINE LISPRO GIR - mg/kg/min
KORTWERKENDE INSULINE 8
6
4
2
0
2
4
6
8
10
TIME --uren TIJD hour
Figuur 2:
Infusiesnelheid van glucose na subcutane injectie van 0,3 E/kg insuline glulisine (INSULINE GLULISINE) of insuline lispro (INSULINE LISPRO) of kortwerkende humane insuline (KORTWERKENDE INSULINE) bij een populatie met obesitas.
Een andere fase I studie met insuline glulisine and insuline lispro in een populatie van niet-diabetici van 80 personen met een brede range in BMI (18-46 kg/m²) heeft aangetoond dat de snelle werking in het algemeen wordt behouden over een brede range van BMI, terwijl het totale glucoseverlagend effect vermindert met toenemende obesitas.
De gemiddelde totale GIR AUC tussen 0â 1 uur was 102±75 mg/kg en 158±100 mg/kg bij respectievelijk 0,2 en 0,4 E/kg insuline glulisine en was 83,1±72,8 mg/kg en 112,3±70,8 mg/kg bij respectievelijk 0,2 en 0,4 E/kg insuline lispro.
Een fase I studie bij 18 patiënten die lijden aan obesitas met type 2 diabetes mellitus (BMI tussen 35 en 40 kg/m2) met insuline glulisine and insuline lispro [90% CI:0.81, 0.95 (p= < 0.01)] liet zien dat insuline glulisine de dagelijkse postprandiale bloedglucose pieken effectief reguleert.
Klinisch onderzoek
Type 1 diabetes mellitus - volwassenen Bij een fase III klinisch onderzoek van 26 weken, waarbij insuline glulisine werd vergeleken met insuline lispro, beide kort (0-15 minuten) voor een maaltijd subcutaan geïnjecteerd bij patiënten met type 1 diabetes mellitus die insuline glargine als basaal insuline gebruiken, was insuline glulisine vergelijkbaar met insuline lispro voor wat betreft het glucoseverlagende effect zoals weerspiegeld door veranderingen in de glycering van hemoglobine (uitgedrukt als HbA1c equivalent) vanaf het begin van de behandeling tot aan het eind daarvan.
Er werden vergelijkbare, door de patiënt zelf gemeten bloedsuikerspiegels waargenomen.
Bij gebruik van insuline glulisine was geen verhoging van de basale insulinedosis nodig, wat niet het geval was bij gebruik van insuline lispro.
Een fase III klinisch onderzoek van 12 weken bij patiënten met type 1 diabetes mellitus die insuline glargine kregen als basisbehandeling laat zien dat de toediening van insuline glulisine onmiddellijk na de maaltijd een werkzaamheid tot gevolg heeft die vergelijkbaar was met de werkzaamheid na toediening van insuline glulisine vlak voor het eten (0-15 minuten) en met de werkzaamheid na kortwerkende insuline (30-45 minuten voor het eten).
Bij de per protocol populatie werd een aanzienlijk grotere verlaging waargenomen van de GHb bij de groep die vóór de maaltijd glulisine kreeg in vergelijking met de groep die de kortwerkende insuline gebruikte.
43 Type 1 diabetes mellitus â gegevens over gebruik bij kinderen In een fase III klinisch onderzoek werd insuline glulisine vergeleken met insuline lispro, beide kort (0- 15 minuten) voor een maaltijd subcutaan geïnjecteerd, bij kinderen (4-5 jaar: n=9; 6-7 jaar: n=32 en 8- 11 jaar: n=149) en adolescenten (12-17 jaar: n=382) met type 1 diabetes mellitus die insuline glargine of NPH als basale insuline gebruiken.
Insuline glulisine was vergelijkbaar met insuline lispro voor wat betreft de glykemische controle zoals weerspiegeld door veranderingen in de glycering van hemoglobine (GHb uitgedrukt als HbA1c equivalent) vanaf het begin van de studie tot aan het eindpunt.
Er werden vergelijkbare, door de patiënt zelf gemeten bloedglucosespiegels waargenomen.
Er is onvoldoende klinische informatie over het gebruik van Apidra bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Type 2 diabetes mellitus - volwassenen Er werd een fase III klinisch onderzoek van 26 weken gevolgd door een aanvullende veiligheidsstudie van 26 weken uitgevoerd om subcutaan geïnjecteerde insuline glulisine (0-15 minuten vóór de maaltijd) te vergelijken met kortwerkende humane insuline (30-45 minuten vóór de maaltijd) bij patiënten met type 2 diabetes mellitus die ook NPH-insuline kregen als basisbehandeling.
De gemiddelde body mass index (BMI) van de patiënten was 34,55 kg/m2.
Insuline glulisine was vergelijkbaar met kortwerkende humane insuline voor wat betreft de verandering in geglyceerd haemoglobine (uitgedrukt als HbA1c equivalenten) van start studie tot het 6 maands-eindpunt (-0,46% voor insuline glulisine en â 0,30% voor kortwerkende humane insuline, p = 0,0029) en van start studie tot het 12 maands-eindpunt (-0,23% voor insuline glulisine en â 0,13% voor kortwerkende humane insuline, niet significant verschil).
Bij dit onderzoek mengden de meeste patiënten (79%) vlak voor de injectie de kortwerkende insuline met NPH-insuline, en 58% van de proefpersonen kreeg een willekeurig oraal bloedglucoseverlagend middel, dat ze in dezelfde dosering moesten blijven gebruiken.
Ras en Geslacht Bij klinische studies met volwassenen bleek geen verschil te bestaan in veiligheid en werkzaamheid van insuline glulisine bij subgroepanalyses op basis van ras en geslacht.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij insuline glulisine zorgt de vervanging van het aminozuur asparagine uit de humane insuline op positie B3 door lysine, en de lysine op positie B29 door glutaminezuur, voor een snellere absorptie.
In een studie met 18 mannelijke proefpersonen met diabetes mellitus type 1 en in de leeftijd van 21 tot 50 jaar, vertoonde insuline glulisine een dosisafhankelijk effect bij begin, maximale en totale insulinespiegels in het doseringsgebied 0,075 tot 0,4 E/kg.
Absorptie en biologische beschikbaarheid
De farmacokinetische profielen bij gezonde proefpersonen en diabetespatiënten (type 1 of 2) toonden aan dat de absorptie van insuline glulisine ongeveer tweemaal zo snel was, met een maximale concentratie die ongeveer tweemaal zo hoog was als bij kortwerkende humane insuline.
Bij een onderzoek bij patiënten met type 1 diabetes mellitus was, na subcutane toediening van 0,15 E/kg, de Tmax 55 minuten en de Cmax 82 + 1,3 µE/ml bij insuline glulisine, vergeleken met een Tmax van 82 minuten en een Cmax van 46 + 1,3 µE/ml bij kortwerkende humane insuline.
Insuline glulisine bleek gemiddeld korter in het weefsel te verblijven (98 min) dan kortwerkende humane insuline (161 min) (zie figuur 3).
44 INSULINE GLULISINE INSULINE CONCENTRATIE - µU/ml
80
KORTWERKENDE INSULINE
60
40
20
0
1
2
3
4
5
6
TIJD
- uren
Figuur 3:
Farmacokinetisch profiel van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline bij type 1 diabetesmellituspatiënten na een dosis van 0,15 E/kg.
In een studie met type 2 diabetes mellitus patiënten was na subcutane toediening van 0,2 E/kg insuline glulisine, de Cmax 91 µE/ml met een interquarile range van 78 tot 104 µE/ml.
Als insuline glulisine subcutaan werd geïnjecteerd in de buik, de deltaspier of het dijbeen, waren de concentratie-tijd-profielen ongeveer dezelfde, met een iets snellere absorptie bij toediening in de buik dan bij toediening in het dijbeen.
De absorptie bij toediening in de deltaspier lag daar tussenin (zie rubriek 4.2).
De absolute biologische beschikbaarheid (70%) van insuline glulisine was vergelijkbaar op verschillende injectieplaatsen, met een lage intra-individuele variabiliteit (11%CV).
Obesitas Een andere fase I studie met insuline glulisine and insuline lispro in een populatie van niet-diabetici van 80 personen met een brede range aan BMI (18-46 kg/m²) heeft aangetoond dat snelle absorptie en totale concentratie worden behouden over een brede range van BMI.
De tijd tot 10% van de totale INS concentratie werd ongeveer 5-6 minuten eerder bereikt met insuline glulisine.
Distributie en eliminatie
De distributie en eliminatie van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline na intraveneuze toediening zijn vergelijkbaar, met distributievolumina van respectievelijk 13 l en 22 l en halfwaardetijden van 13 en 18 minuten.
Na subcutane toediening wordt insuline glulisine sneller geëlimineerd dan kortwerkende humane insuline, met een halfwaardetijd van 42 minuten ten opzichte van 86 minuten.
In analyse van studies uitgevoerd bij gezonde proefpersonen en type 1of 2 diabetes mellitus patiënten, varieerde de schijnbare halfwaardetijd van insuline glulisine tussen de 37 en 75 minuten (interquartile range).
Insuline glulisine vertoont een lage plasma eiwit binding, zoals ook humane insuline.
Speciale populaties
Verstoorde nierfunctie Bij een klinisch onderzoek bij proefpersonen zonder diabetes met een grote variatie in de nierfunctie (Creatinineklaring > 80 ml/min, 30-50 ml/min, < 30 ml/min) bleven de snelwerkende eigenschappen van insuline glulisine meestal behouden.
Insulinebehoeftes kunnen echter gereduceerd zijn bij een verstoorde nierfunctie.
Verminderde leverfunctie
45 De farmacokinetische eigenschappen bij patiënten met een leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.
Ouderen Er zijn zeer beperkte farmacokinetische gegevens bij oudere patiënten met diabetes mellitus beschikbaar.
Kinderen en adolescenten De farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van insuline glulisine werden onderzocht bij kinderen (7-11 jaar) en adolescenten (12-16 jaar) met type 1 diabetes mellitus.
Bij beide leeftijdsgroepen werd insuline glulisine snel geabsorbeerd, met vergelijkbare Tmax en Cmax als bij volwassenen (zie rubriek 4.2).
Toegediend direct voor een testmaaltijd, geeft insuline glulisine net als bij volwassen een betere glucosecontrole na de maaltijd dan kortwerkende humane insuline (zie sectie 5.1).
De glucose-absorptie (AUC0-6h) was 641 mg.h.dl-1 voor insuline glulisine en 801 mg.h.dl-1 voor kortwerkende humane insuline.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet- klinische onderzoeksgegevens leverden geen bevindingen van toxiciteit op anders dan die welke verband houden met de bloedsuikerverlagende farmacodynamische activiteit (hypoglykemie), niet anders dan bij kortwerkende humane insuline of van klinische relevantie voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Metacresol Natriumchloride Trometamol Polysorbaat 20 Zoutzuur, geconcentreerd Natriumhydroxide Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen dan NPH humane insuline gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pen:Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Apidra niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pen:
46 Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3ml oplossing in een patroon (kleurloos glas) met zuiger (elastomeer rubber) en stopper (elastomeer rubber) en felscapsule (aluminium).
Het patroon is verzegeld in een voorgevulde wegwerppen.
Er zijn verpakkingen van 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 en 10 pennen verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor het eerste gebruik moet de pen 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.Bekijk de patroon voor gebruik.
Het mag alleen gebruikt worden als de oplossing helder en kleurloos is en er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn, en als het waterachtig is.
Aangezien Apidra een oplossing is, hoeft het niet voor gebruik gesuspendeerd te worden.
Lege pennen moeten nooit gebruikt worden en netjes weggegooid worden.
Om iedere vorm van contaminatie te voorkomen dient het gebruik van de voorgevulde pen tot één patiënt beperkt te blijven.
Omgaan met de pen Voor gebruik van de OptiSet moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Pen
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Naam en
Beschermzeg el
Insuline reservoir
Zwarte zuiger
kleurcode Doseerpijl insuline
Buitenste naald-
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
Dosis
beschermhuls
naald- beschermhul
Naald
Rubber
band
aanwezige
Injecte
membraa
insuline
instelknop erknop
s
n
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebuik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.
Niet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze voorzorgsmaatregelen nemen om prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
47 Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Maar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
OptiSet is nauwkeurig en veilig.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom situaties waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
Stap 1.
Controleer de insuline
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insuline reservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.
Het uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: de insuline oplossing moet er helder, kleurloos, en zonder vaste deeltjes zichtbaar uitzien, en een waterachtige uiterlijk hebben.
Gebruik geen OptiSet waarvan de insuline er troebel of gekleurd uitziet of als er deeltjes in zitten.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
De naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3.
Voer de veiligheidstest uit
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Voor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.
Voor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
Trek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.
Draai nooit de dosis instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken..
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Bewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Als er nog steeds geen insuline uit de naaldpunt komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.
Als er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
48 Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen.
Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.
Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
De dosisinstelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Stap 5.
Laden van de dosis
De injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.
Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
De injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een arts of diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.
U hoort een klikkend geluid dat stopt zodra de injecteerknop volledig is ingedrukt.Vervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7.
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
Het mengen van insulines
Bij mengen met NPH humane insuline, moet Apidra als eerste in de naald worden ingebracht.
Na het mengen moet meteen worden geïnjecteerd, aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn over de houdbaarheid van mengsels die lange tijd voor injectie zijn bereid.
49 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Brueningstrasse 50, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/285/013-020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27/09/2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
50 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Apidra 100 Eenheden/ml, oplossing voor injectie in voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 Eenheden insuline glulisine (overeenkomend met 3,49 mg).
Elke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, overeenkomend met 300 Eenheden..
Insuline glulisine wordt bereid door middel van recombinant DNA technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
Heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar of ouder met diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toedienen
De sterkte van dit preparaat wordt aangegeven in Eenheden.
Deze Eenheden zijn exclusief voor Apidra en zijn niet gelijk aan de IE of de Eenheden die gebruikt worden om de sterkte van andere insuline-analogen aan te geven.
Zie rubriek 5.1.
Apidra dient kort (0-15 min) vóór of na de maaltijd te worden toegediend.
Apidra dient te worden gebruikt bij behandelingen waarbij een middellang of lang werkende insuline of basaal analoog insulinepreparaat wordt gebruikt, en kan gecombineerd worden met orale bloedglucoseverlagende middelen.
De dosis Apidra moet individueel worden aangepast.
Toediening
Apidra dient met een subcutane injectie of door middel van een continue subcutane pompinfusie te worden toegediend.
Apidra dient subcutaan in de buikwand, het dijbeen of de deltaspier, of in geval van continue infusie in de buikwand worden toegediend.
Bij iedere volgende injectie of infusie dient een andere plek binnen het injectiegebied (buik, dij of deltaspier) te worden gekozen.
De absorptiesnelheid, en daardoor ook de werkingssnelheid en werkingsduur, kan worden beïnvloed door de injectieplaats, lichaamsbeweging en andere variabelen.
De absorptie is bij subcutane injectie in de buik iets sneller dan bij injectie op andere injectieplaatsen (zie rubriek 5.2).
51 Men dient ervoor te zorgen dat niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na injectie mag de injectieplaats niet gewreven worden.
De patiënt moet worden geleerd de injectie op de juiste wijze toe te dienen.
Menging van insulines In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag insuline glulisine niet met andere geneesmiddelen dan NPH humane insuline gemengd worden.
Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden (zie rubriek 6.6).
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie De farmacokinetische eigenschappen van insuline glulisine blijven doorgaans dezelfde bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Bij nierfunctiestoornissen kan de behoefte aan insuline echter verminderd zijn (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie De farmacokinetische eigenschappen van insuline glulisine zijn niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Bij patiënten met leverfunctiestoornissen kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van een verlaagde gluconeogenese en een verlaagd insulinemetabolisme.
Ouderen Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij oudere patiënten met diabetes mellitus beschikbaar.
Een verminderde nierfunctie kan leiden tot een verminderde insulinebehoefte.
Kinderen en adolescenten Er is onvoldoende klinische informatie over het gebruik van Apidra bij kinderen jonger dan 6 jaar.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overschakeling op een nieuw type of merk insuline dient onder strikt medisch toezicht plaats te vinden.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (kortwerkend, NPH, langzaam werkend enz.), soort (dierlijk) en/of productiemethode kan een wijziging van de dosering nodig maken.
De gelijktijdige behandeling met orale glucoseverlagende middelen moet mogelijk worden aangepast.
Het gebruik van ontoereikende doseringen of het staken van de behandeling kan, vooral bij insulineafhankelijke diabetici, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose, verschijnselen die dodelijk kunnen zijn.
Een patiënt laten overschakelen op een ander type of merk insuline dient onder strikt medisch toezicht plaats te vinden en kan een dosisaanpassing nodig maken.
Hypoglykemie Het tijdstip waarop zich een hypoglykemie voordoet is afhankelijk van het werkingsprofiel van de gebruikte insuline en kan daarom veranderen als het behandelschema gewijzigd wordt.
De eerste waarschuwingssymptomen van hypoglykemie kunnen gewijzigd of minder uitgesproken zijn als gevolg van het feit dat de diabetes al langer aanwezig is, door een intensievere insulinebehandeling, door zenuwafwijkingen als gevolg van diabetes, geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, of na overschakeling van dierlijke naar humane insuline.
52 Dosisaanpassing kan ook nodig zijn als de patiënt lichamelijk actiever wordt of als de etenstijden veranderen.
Lichaamsbeweging meteen na een maaltijd kan de kans op hypoglykemie verhogen.
Na injectie met snelwerkende analoge preparaten treedt een eventuele hypoglykemie eerder op dan wanneer oplosbare humane insuline is gebruikt.
Onbehandelde hypoglykemische of hyperglykemische reacties kunnen bewusteloosheid, coma of de dood veroorzaken.
Bij ziekte of emotionele stoornissen kan de insulinebehoefte veranderen.
Gebruik van de pen Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
De SoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie rubriek 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek gedaan naar de farmacokinetische interacties.
Op basis van empirische gegevens betreffende gelijksoortige geneesmiddelen is het onwaarschijnlijk dat er klinisch relevante farmacokinetische interacties optreden.
Een aantal middelen heeft invloed op het glucosemetabolisme, waardoor dosisaanpassing van insuline glulisine en vooral een goede controle nodig zijn.
Middelen die de bloedsuikerverlagende activiteit versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie verhogen zijn o.a. orale glucoseverlagende middelen, angiotensine-converterend enzym (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amino-oxidase-remmers (MAOIs), pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en sulfonamidenantibiotica.
Middelen die de bloedsuikerverlagende activiteit verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, fenothiazinederivaten, somatropine, sympathomimetica (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, oestrogenen, progesteronpreparaten (bijvoorbeeld bij orale anticonceptiva), proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen de bloedsuikerverlagende werking van insuline versterken of verminderen.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, die soms wordt gevolgd door hyperglykemie.
Bovendien kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen van adrenergische contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van insuline glulisine bij zwangere vrouwen.
Onderzoek naar de voortplanting bij dieren heeft geen verschil aangetoond tussen insuline glulisine en humane insuline wat betreft zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, de geboorte of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Het is zeer belangrijk de glucoseconcentraties zorgvuldig te controleren.
53 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat de stofwisseling tijdens de zwangerschap goed gecontroleerd blijft.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af.
Borstvoeding
Het is niet bekend of insuline glulisine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar in het algemeen komt insuline niet in de moedermelk terecht en wordt de stof na orale toediening niet geabsorbeerd.
Het is mogelijk dat bij vrouwen die borstvoeding geven, aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in omstandigheden waarin dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden voorzorgsmaatregelen te nemen voor hypoglykemie tijdens het autorijden.
Dit is vooral belangrijk voor diegenen die de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie niet of niet goed meer herkennen, of die frequente perioden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is om onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, de meest frequente bijwerking van een behandeling met insuline, kan optreden als de dosis insuline te hoog is in verhouding tot de insulinebehoefte.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen (zeer vaak: ⥠1/10; vaak: ⥠1/100, < 1/10; soms: ⥠1/1000, < 1/100; zelden: ⥠1/10.000, < 1/1000; zeer zelden: < 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: hypoglykemie Symptomen van hypoglykemie treden meestal plotseling op.
Deze kunnen inhouden: koude zweetuitbraken, bleek wegtrekken, vermoeidheid, nerveusheid of onwillekeurig trillen, angst, ongewone vermoeidheid of zwakheid, verwardheid, concentratieproblemen, sufheid, buitengewone honger, verandering van gezichtsvermogen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen.
Hypoglykemie kan ernstig worden en leiden tot bewustzijnsverlies en/of stuiptrekkingen en kan resulteren in tijdelijk of onherstelbaar verlies van hersenfunctie en zelfs tot dood.
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: reacties op de injectieplaats en lokale overgevoeligheidsreacties.
Lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) kunnen optreden bij de behandeling met insuline.
Deze reacties zijn meestal van voorbijgaande aard en verdwijnen meestal bij aanhoudende behandeling.
Zelden: lipodystrofie Lipodystrofie kan op de injectieplaats optreden als gevolg van het niet wisselen van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied.
Algemene aandoeningen Soms: systemische overgevoeligheidsreacties
54 Systemische overgevoeligheidsreacties kunnen inhouden: huiduitslag (inclusief jeuk, galbulten) over het gehele lichaam, benauwdheid op de borst, ademnood, allergische huidonsteking en jeuk.
Ernstige algemene allergieën, inclusief een anafylactische reactie, kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Als gevolg van een verhoogde insulineactiviteit in verhouding tot de hoeveelheid voedsel en het energieverbruik kan hypoglykemie optreden.
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over overdosering van insuline glulisine.
Via diverse opeenvolgende stadia kan echter hypoglykemie ontstaan:
Een milde hypoglykemische periode kan behandeld worden door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Daarom wordt de patiënt aangeraden altijd suikerklontjes, snoepjes, koekjes of suikerhoudend vruchtensap bij zich te hebben.
Een ernstige hypoglykemische periode, waarbij de patiënt bewusteloos raakt, kan behandeld worden door intramusculaire of subcutane toediening van glucagon (0,5 tot 1 mg) door iemand die weet hoe hij dit moet doen, of door intraveneuze toediening van glucose door een medisch geschoold persoon.
Glucose dient ook intraveneus worden toegediend als de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten op de glucagon heeft gereageerd.
Als de patiënt weer bij bewustzijn is, wordt aanbevolen orale koolhydraten toe te dienen, zodat de patiënt niet opnieuw het bewustzijn verliest.
Na een glucagoninjectie dient de patiënt in het ziekenhuis geobserveerd te worden om de oorzaak van deze ernstige hypoglykemie te vinden en herhaling te voorkomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insuline en analoge preparaten, snelwerkend.
ATC code:
A10AB06
Insuline glulisine is een recombinante humane insuline analoog met een even krachtige werking als kortwerkende humane insuline.
Insuline glulisine werkt sneller en korter dan kortwerkende humane insuline.
De primaire activiteit van insulines en analoge insulinepreparaten, inclusief insuline glulisine, is de regulering van het glucosemetabolisme.
Insulines verlagen de bloedsuikerspiegel door stimulering van de perifere glucoseopname, vooral door skeletspieren en vet, en door remming van de glucoseproductie in de lever.
Insuline remt de vetafbraak in de vetcellen, remt de eiwitafbraak en verhoogt de eiwitsynthese.
Onderzoek bij gezonde proefpersonen en diabetespatiënten heeft aangetoond dat de werking van insuline glulisine bij subcutane toediening sneller begint en korter duurt dan die van kortwerkende humane insuline.
Als insuline glulisine subcutaan wordt geïnjecteerd begint de glucoseverlagende werking binnen 10-20 minuten.
Bij intraveneuze toediening is het glucoseverlagende effect van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline hetzelfde.
Een eenheid insuline glulisine heeft dezelfde glucoseverlagende werking als een eenheid kortwerkende humane insuline.
Dosisafhankelijkheid
In een studie met 18 mannelijke proefpersonen met diabetes mellitus type 1 en in de leeftijd van 21 tot 50 jaar, vertoonde insuline glulisine een dosisafhankelijk glucoseverlagend effect in het therapeutisch relevante doseringsgebied van 0,075 tot 0,15 E/kg, bij 0,3 E/kg of hoger was de dosisafhankelijkheid van het glucoseverlagend effect minder, zoals bij humane insuline.
Het effect van insuline glulisine vindt ongeveer twee keer zo snel plaats als het effect van normale humane insuline en het glucoseverlagend effect wordt ongeveer 2 uur eerder beëindigd dan bij normale humane insuline.
55 Bij een fase I onderzoek bij patiënten met type 1 diabetes mellitus werden de glucoseverlagende profielen bepaald van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline na subcutane toediening van een dosis van 0,15 E/kg op verschillende tijdstippen bij een standaard maaltijd van 15 minuten.
De gegevens tonen aan dat insuline glulisine, als deze 2 minuten vóór de maaltijd wordt toegediend, hetzelfde postprandiale glucoseverlagend effect heeft als de kortwerkende humane insuline die 30 minuten vóór de maaltijd werd toegediend.
Als insuline glulisine 2 minuten vóór de maaltijd wordt toegediend had dit een beter postprandiaal effect dan kortwerkende humane insuline als die 2 minuten vóór de maaltijd werd gegeven.
Als insuline glulisine 15 minuten na aanvang van de maaltijd werd toegediend, ontstond een vergelijkbaar glucoseverlagend effect als bij toediening van kortwerkende humane insuline als die 2 minuten vóór de maaltijd werd toegediend (zie figuur 1).
BLOEDGLUCOSESPIEGEL - mg/dL
200
BLOEDGLUCOSESPIEGEL - mg/dL BLOEDGLUCOSESPIEGEL - mg/dL
200
200
180
180
180
160 160
160
140 140
140
120 120
120
100 100
100
INSULINE GLULISINE - voor de maaltijd
INSULINE GLULISINE - voor de maaltijd
INSULINE GLULISINE - na de maaltijd
80
KORTWERKENDE INSULINE - 30 minuten voor de maaltijd 80
KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd 80
KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd
-1
0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4
1 0 1
2
3
4
5
6 -1 0 1 2 3 4 5 6
-1
0 1 2 3 4 5 6 - 1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4
1 0 1
2
3
4
5
6 -1 0 1 2 3 4 5 6
-1
0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4
1 0 1
2
3
4
5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5
6
TIJD - uren TIJD - uren
TIJD - uren
Figuur 1A
Figuur 1B
Figuur 1C
Figuur 1:
Gemiddeld glucoseverlagend effect gedurende 6 uur bij 20 patiënten met type 1 diabetes mellitus.
Insuline glulisine, 2 minuten (INSULINE GLULISINE - voor de maaltijd) vóór het begin van de maaltijd toegediend, vergeleken met kortwerkende humane insuline, 30 minuten (KORTWERKENDE INSULINE -30 minuten voor de maaltijd) vóór het begin van de maaltijd toegediend (figuur 1A) en vergeleken met kortwerkende humane insuline, 2 minuten (KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd) vóór een maaltijd toegediend (figuur 1B).
Insuline glulisine, 15 minuten (INSULINE GLULISINE - na de maaltijd) na het begin van een maaltijd toegediend, vergeleken met kortwerkende humane insuline, 2 minuten (KORTWERKENDE INSULINE - voor de maaltijd) vóór het begin van de maaltijd toegediend (figuur 1C).
Op de x-as is nul (pijl) het begin van een maaltijd van 15 minuten.
Obesitas
In een fase I onderzoek met insuline glulisine, lispro en kortwerkende humane insuline bij patiënten met obesitas werd aangetoond dat insuline glulisine zijn snelle werkzaamheid behoudt.
Bij dit onderzoek was de tijd tot 20% van de totale AUC en de AUC (0-2 uur) die de eerste glucoseverlagende activiteit aangeeft resp.
114 minuten en 427 mg.kg-1 voor insuline glulisine, 121 minuten en 354 mg.kg-1 voor lispro, en 150 minuten en 197 mg.kg-1 voor kortwerkende humane insuline (zie figuur 2).
56 Snelheid van glucose-infusie - mg/kg/min 12 INSULINE GLULISINE 10 INSULINE LISPRO GIR - mg/kg/min
KORTWERKENDE INSULINE 8
6
4
2
0
2
4
6
8
10
TIME --uren TIJD hour
Figuur 2:
Infusiesnelheid van glucose na subcutane injectie van 0,3 E/kg insuline glulisine (INSULINE GLULISINE) of insuline lispro (INSULINE LISPRO) of kortwerkende humane insuline (KORTWERKENDE INSULINE) bij een populatie met obesitas.
Een andere fase I studie met insuline glulisine and insuline lispro in een populatie van niet-diabetici van 80 personen met een brede range in BMI (18-46 kg/m²) heeft aangetoond dat de snelle werking in het algemeen wordt behouden over een brede range van BMI, terwijl het totale glucoseverlagend effect vermindert met toenemende obesitas.
De gemiddelde totale GIR AUC tussen 0â 1 uur was 102±75 mg/kg en 158±100 mg/kg bij respectievelijk 0,2 en 0,4 E/kg insuline glulisine en was 83,1±72,8 mg/kg en 112,3±70,8 mg/kg bij respectievelijk 0,2 en 0,4 E/kg insuline lispro.
Een fase I studie bij 18 patiënten die lijden aan obesitas met type 2 diabetes mellitus (BMI tussen 35 en 40 kg/m2) met insuline glulisine and insuline lispro [90% CI:0.81, 0.95 (p= < 0.01)] liet zien dat insuline glulisine de dagelijkse postprandiale bloedglucose pieken effectief reguleert.
Klinisch onderzoek
Type 1 diabetes mellitus - volwassenen Bij een fase III klinisch onderzoek van 26 weken, waarbij insuline glulisine werd vergeleken met insuline lispro, beide kort (0-15 minuten) voor een maaltijd subcutaan geïnjecteerd bij patiënten met type 1 diabetes mellitus die insuline glargine als basaal insuline gebruiken, was insuline glulisine vergelijkbaar met insuline lispro voor wat betreft het glucoseverlagende effect zoals weerspiegeld door veranderingen in de glycering van hemoglobine (uitgedrukt als HbA1c equivalent) vanaf het begin van de behandeling tot aan het eind daarvan.
Er werden vergelijkbare, door de patiënt zelf gemeten bloedsuikerspiegels waargenomen.
Bij gebruik van insuline glulisine was geen verhoging van de basale insulinedosis nodig, wat niet het geval was bij gebruik van insuline lispro.
Een fase III klinisch onderzoek van 12 weken bij patiënten met type 1 diabetes mellitus die insuline glargine kregen als basisbehandeling laat zien dat de toediening van insuline glulisine onmiddellijk na de maaltijd een werkzaamheid tot gevolg heeft die vergelijkbaar was met de werkzaamheid na toediening van insuline glulisine vlak voor het eten (0-15 minuten) en met de werkzaamheid na kortwerkende insuline (30-45 minuten voor het eten).
Bij de per protocol populatie werd een aanzienlijk grotere verlaging waargenomen van de GHb bij de groep die vóór de maaltijd glulisine kreeg in vergelijking met de groep die de kortwerkende insuline gebruikte.
57 Type 1 diabetes mellitus â gegevens over gebruik bij kinderen In een fase III klinisch onderzoek werd insuline glulisine vergeleken met insuline lispro, beide kort (0- 15 minuten) voor een maaltijd subcutaan geïnjecteerd, bij kinderen (4-5 jaar: n=9; 6-7 jaar: n=32 en 8- 11 jaar: n=149) en adolescenten (12-17 jaar: n=382) met type 1 diabetes mellitus die insuline glargine of NPH als basale insuline gebruiken.
Insuline glulisine was vergelijkbaar met insuline lispro voor wat betreft de glykemische controle zoals weerspiegeld door veranderingen in de glycering van hemoglobine (GHb uitgedrukt als HbA1c equivalent) vanaf het begin van de studie tot aan het eindpunt.
Er werden vergelijkbare, door de patiënt zelf gemeten bloedglucosespiegels waargenomen.
Er is onvoldoende klinische informatie over het gebruik van Apidra bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Type 2 diabetes mellitus - volwassenen Er werd een fase III klinisch onderzoek van 26 weken gevolgd door een aanvullend veiligheidsonderzoek van 26 weken uitgevoerd om subcutaan geïnjecteerde insuline glulisine (0-15 minuten vóór de maaltijd) te vergelijken met kortwerkende humane insuline (30-45 minuten vóór de maaltijd) bij patiënten met type 2 diabetes mellitus die ook NPH-insuline kregen als basisbehandeling.
De gemiddelde body mass index (BMI) van de patiënten was 34,55 kg/m2.
Insuline glulisine was vergelijkbaar met kortwerkende humane insuline voor wat betreft de verandering in geglyceerd haemoglobine (uitgedrukt als HbA1c equivalenten) van start onderzoek tot 6 maands- eindpunt (-0,46% voor insuline glulisine en â 0,30% voor kortwerkende humane insuline, p = 0,0029) en van start onderzoek tot 12 maands-eindpunt (-0,23% voor insuline glulisine en â 0,13% voor kortwerkende humane insuline, niet significant verschil).
Bij dit onderzoek mengden de meeste patiënten (79%) vlak voor de injectie de kortwerkende insuline met NPH-insuline, en 58% van de proefpersonen kreeg een willekeurig oraal bloedglucoseverlagend middel, dat ze in dezelfde dosering moesten blijven gebruiken.
Ras en Geslacht Bij klinische onderzoek met volwassenen bleek geen verschil te bestaan in veiligheid en werkzaamheid van insuline glulisine bij subgroepanalyses op basis van ras en geslacht.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij insuline glulisine zorgt de vervanging van het aminozuur asparagine uit de humane insuline op positie B3 door lysine, en de lysine op positie B29 door glutaminezuur, voor een snellere absorptie.
In een studie met 18 mannelijke proefpersonen met diabetes mellitus type 1 en in de leeftijd van 21 tot 50 jaar, vertoonde insuline glulisine een dosisafhankelijk effect bij begin, maximale en totale insulinespiegels in het doseringsgebied 0,075 tot 0,4 E/kg.
Absorptie en biologische beschikbaarheid
De farmacokinetische profielen bij gezonde proefpersonen en diabetespatiënten (type 1 of 2) toonden aan dat de absorptie van insuline glulisine ongeveer tweemaal zo snel was, met een maximale concentratie die ongeveer tweemaal zo hoog was als bij kortwerkende humane insuline.
Bij een onderzoek bij patiënten met type 1 diabetes mellitus was, na subcutane toediening van 0,15 E/kg, de Tmax 55 minuten en de Cmax 82 + 1,3 µE/ml bij insuline glulisine, vergeleken met een Tmax van 82 minuten en een Cmax van 46 + 1,3 µE/ml bij kortwerkende humane insuline.
Insuline glulisine bleek gemiddeld korter in het weefsel te verblijven (98 min) dan kortwerkende humane insuline (161 min) (zie figuur 3).
58 INSULINE GLULISINE INSULINE CONCENTRATIE - µU/ml
80
KORTWERKENDE INSULINE
60
40
20
0
1
2
3
4
5
6
TIJD
- uren
Figuur 3:
Farmacokinetisch profiel van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline bij type 1 diabetesmellituspatiënten na een dosis van 0,15 E/kg.
In een studie met type 2 diabetes mellitus patiënten was na subcutane toediening van 0,2 E/kg insuline glulisine, de Cmax 91 µE/ml met een interquarile range van 78 tot 104 µE/ml.
Als insuline glulisine subcutaan werd geïnjecteerd in de buik, de deltaspier of het dijbeen, waren de concentratie-tijd-profielen ongeveer dezelfde, met een iets snellere absorptie bij toediening in de buik dan bij toediening in het dijbeen.
De absorptie bij toediening in de deltaspier lag daar tussenin (zie rubriek 4.2).
De absolute biologische beschikbaarheid (70%) van insuline glulisine was vergelijkbaar op verschillende injectieplaatsen, met een lage intra-individuele variabiliteit (11%CV).
Obesitas Een andere fase I studie met insuline glulisine and insuline lispro in een populatie van niet-diabetici van 80 personen met een brede range aan BMI (18-46 kg/m²) heeft aangetoond dat snelle absorptie en totale concentratie worden behouden over een brede range van BMI.
De tijd tot 10% van de totale INS concentratie werd ongeveer 5-6 minuten eerder bereikt met insuline glulisine.
Distributie en eliminatie
De distributie en eliminatie van insuline glulisine en kortwerkende humane insuline na intraveneuze toediening zijn vergelijkbaar, met distributievolumina van respectievelijk 13 l en 22 l en halfwaardetijden van 13 en 18 minuten.
Na subcutane toediening wordt insuline glulisine sneller geëlimineerd dan kortwerkende humane insuline, met een halfwaardetijd van 42 minuten ten opzichte van 86 minuten.
In analyse van studies uitgevoerd bij gezonde proefpersonen en type 1of 2 diabetes mellitus patiënten, varieerde de schijnbare halfwaardetijd van insuline glulisine tussen de 37 en 75 minuten (interquartile range).
Insuline glulisine vertoont een lage plasma eiwit binding, zoals ook humane insuline.
Speciale populaties
Verstoorde nierfunctie Bij een klinisch onderzoek bij proefpersonen zonder diabetes met een grote variatie in de nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/min, 30-50 ml/min, < 30 ml/min) bleven de snelwerkende eigenschappen van insuline glulisine meestal behouden.
Insulinebehoeftes kunnen echter gereduceerd zijn bij een verstoorde nierfunctie.
59 Verminderde leverfunctie De farmacokinetische eigenschappen bij patiënten met een leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.
Ouderen Er zijn zeer beperkte farmacokinetische gegevens bij oudere patiënten met diabetes mellitus beschikbaar.
Kinderen en adolescenten De farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van insuline glulisine werden onderzocht bij kinderen (7-11 jaar) en adolescenten (12-16 jaar) met type 1 diabetes mellitus.
Bij beide leeftijdsgroepen werd insuline glulisine snel geabsorbeerd, met vergelijkbare Tmax en Cmax als bij volwassenen (zie rubriek 4.2).
Toegediend direct voor een testmaaltijd, geeft insuline glulisine net als bij volwassen een betere glucosecontrole na de maaltijd dan kortwerkende humane insuline (zie sectie 5.1).
De glucose-absorptie (AUC0-6h) was 641 mg.h.dl-1 voor insuline glulisine en 801 mg.h.dl-1 voor kortwerkende humane insuline.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet- klinische onderzoeksgegevens leverden geen bevindingen van toxiciteit op anders dan die welke verband houden met de bloedsuikerverlagende farmacodynamische activiteit (hypoglykemie), niet anders dan bij kortwerkende humane insuline of van klinische relevantie voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Metacresol Natriumchloride Trometamol Polysorbaat 20 Zoutzuur, geconcentreerd Natriumhydroxide Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen dan NPH humane insuline gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Apidra niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
60 Aangebroken pen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3ml oplossing in een patroon (kleurloos glas) met zuiger (elastomeer rubber) en stopper (elastomeer rubber) en felscapsule (aluminium).
Het patroon is verzegeld in een voorgevulde wegwerp pen.
Er zijn verpakkingen van 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 en 10 pennen verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor het eerste gebruik moet de pen 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.
Bekijk de patroon voor gebruik.
Het mag alleen gebruikt worden als de oplossing helder en kleurloos is en er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn, en als het waterachtig is.
Aangezien Apidra een oplossing is, hoeft het niet voor gebruik gesuspendeerd te worden.
Lege pennen moeten nooit gebruikt worden en netjes weggegooid worden.
Om iedere vorm van contaminatie te voorkomen dient het gebruik van de voorgevulde pen tot één patiënt beperkt te blijven.
Omgaan met de pen Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis indicator
Beschermzegel
Insuline reservoir
Buitenste
Binnenste
Naald
naald-
naald-
Dosis
Doseer
beschermhuls beschermhuls
Rubber membraan
instelring
knop
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar: ⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en de veiligheidstest uitgevoerd worden. ⢠Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Neem specifieke voorzorgsmaatregelen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen ⢠Gebruik nooit een SoloStar die beschadigd is of waarvan u niet zeker bent dat hij goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw Solostar kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de speciale voorzorgsmaatregelen voor het bewaren van de SoloStar
Als de SoloStar koel bewaard wordt, de pen 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur laten komen.
Het injecteren van koude insuline is pijnlijker.
61 Verwijder gebruikte SoloStars overeenkomstig lokale voorschriften..
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
Stap 1
Controleer de insuline
Controleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Apidra SoloStar is blauw.
Het heeft een donkerblauwe doseerknop met bovenaan een iets dikkere ring.
Na het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: de insuline oplossing moet er helder, kleurloos, met geen vaste deeltjes zichtbaar en waterig uitzien
Stap 2
Bevestigen van de naald
Alleen voor gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Selecteer een dosis van 2 eenheden.
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Na de veiligheidstest moet de dosis-indicator â 0â aangeven.
De dosis kan nu ingesteld worden.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
62 De doseerknop moet volledig ingedrukt worden.
Vervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
Wees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
Het mengen van insulines
Bij mengen met NPH humane insuline, moet Apidra als eerste in de naald worden ingebracht.
Na het mengen moet meteen worden geïnjecteerd, aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn over de houdbaarheid van mengsels die lange tijd voor injectie zijn bereid.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Brueningstrasse 50, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/285 / 029-036
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27/09/2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
63 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
64 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het biologisch werkzame bestanddeel
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, D-65926 Frankfurt Duitsland
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, D-65926 Frankfurt Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
PSURs De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal, vanaf juni 2008 elke 6 maanden tot de volgende aanvraag voor renewal, PSURs indienen.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om de studies en de additionele geneesmiddelenbewakingsactiviteiten, die in het Pharmacovigilance Plan beschreven zijn, uit te voeren, zoals overeengekomen in versie 1, d.d.
14 maart 2008, van het Risk Management Plan (RMP) en alle volgende updates van het RMP, zoals overeengekomen met de CHMP.
Een geupdate risicomanagementplan dient aangeleverd te worden volgens de CHMP richtlijn betreffende risicomanagementsystemen voor medicinale producten voor humaan gebruik, elke geupdate RMP moet tegelijk worden ingediend met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarnaast moet een geupdate RMP worden ingediend:
- Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed heeft op de huidige Safety
Specification, Pharmacovigilance Plan of risico-minimalisering-activiteiten
- Binnen 60 dagen van het bereiken van een belangrijke (pharmacovigilance of risico-
minimalisering) mijlpaal
- Op verzoek van de EMEA
65 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
66 A.
ETIKETTERING
67 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Apidra 100 Eenheden/ml, oplossing voor injectie in injectieflacon Insuline glulisine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere ml bevat 100 Eenheden (overeenkomend met 3,49 mg) insuline glulisine
3.
LIJST MET HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: metacresol, natriumchloride, trometamol, polysorbaat 20, geconcentreerd zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in injectieflacon 1 injectieflacon van 10 ml 2 injectieflacons van 10 ml 4 injectieflacons van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (MM/JJJJ)
68 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Onaangebroken Bewaren in de koelkast.
Niet invriezen Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht Eenmaal in gebruik: het product kan maximaal 4 weken beneden 25°C bewaard worden.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/285/001 EU/1/04/285/002 EU/1/04/285/003 EU/1/04/285/004
1 injectieflacon van 10 ml 2 injectieflacons van 10 ml 4 injectieflacons van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml
13.
PARTIJNUMMER
CHARGE
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Apidra
69 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTERING VAN DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Apidra 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in injectieflacon Insuline glulisine
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENEN
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
CHARGE
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
70 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Apidra 100 Eenheden/ml, oplossing voor injectie in patroon Insuline glulisine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere ml bevat 100 Eenheden (overeenkomend met 3,49 mg) insuline glulisine
3.
LIJST MET HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: metacresol, natriumchloride, trometamol, polysorbaat 20, geconcentreerd zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in patroon 1 patroon van 3 ml 3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 8 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Deze patroon dient te worden gebruikt met een insulinepen, zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Apidra patronen.
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
71 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (MM/JJJJ)
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Onaangebroken Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht Eenmaal in gebruik: het product kan maximaal 4 weken beneden 25°C bewaard worden.
Niet in de koelkast bewaren.
Bewaar de patroon in de pen beschermd tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/285/005 EU/1/04/285/006 EU/1/04/285/007 EU/1/04/285/008 EU/1/04/285/009 EU/1/04/285/010 EU/1/04/285/011 EU/1/04/285/012
1 patroon van 3 ml 3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 8 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
CHARGE
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Apidra
72 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTERING VAN DE PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Apidra 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in patroon Insuline glulisine
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENEN
Deze patroon is voor gebruik met een insulinepen zoals de OptiPen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
CHARGE
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
73 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM HET PLASTIC SCHAALTJE, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Na het inleggen van een nieuw patroon:
U moet controleren dat uw insulinepen goed werkt vóór u de eerste dosis injecteert.
Raadpleeg de gebruiksaanwijzing van uw insulinepen voor verdere bijzonderheden.
74 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING (patroon voor OptiClik)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Apidra 100 Eenheden/ml, oplossing voor injectie in patroon Insuline glulisine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere ml bevat 100 Eenheden (overeenkomend met 3,49 mg) insuline glulisine
3.
LIJST MET HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: metacresol, natriumchloride, trometamol, polysorbaat 20, geconcentreerd zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in patroon voor OptiClik.
1 patroon van 3 ml 3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 8 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik De patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt
75 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (MM/JJJJ)
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Onaangebroken Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht
Eenmaal in gebruik: het product kan maximaal 4 weken beneden 25°C bewaard worden.
Niet in de koelkast bewaren.
Bewaar de patroon in de pen beschermd tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/285/021 EU/1/04/285/022 EU/1/04/285/023 EU/1/04/285/024 EU/1/04/285/025 EU/1/04/285/026 EU/1/04/285/027 EU/1/04/285/028
1 patroon van 3 ml 3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 8 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
CHARGE
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
76 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Apidra
77 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTERING VAN DE PATROON voor OptiClik
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Apidra 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in patroon Insuline glulisine Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENEN
De patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
CHARGE
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING (VOORGEVULDE PEN.
OptiSet)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Apidra 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in voorgevulde pen Insuline glulisine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere ml bevat 100 Eenheden (overeenkomend met 3,49 mg) insuline glulisine
3.
LIJST MET HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: metacresol, natriumchloride, trometamol, polysorbaat 20, geconcentreerd zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen OptiSet 1 pen van 3 ml 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 8 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
79 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.
Voer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.
Lees de bijsluiter volledig voor het eerste gebruik van de OptiSet.
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (MM/JJJJ)
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Onaangebroken Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen Bewaar de OptiSet in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht
Eenmaal in gebruik: het product kan maximaal 4 weken beneden 25°C bewaard worden.
Niet in de koelkast bewaren.
Bewaar de voorgevulde pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/285/013 EU/1/04/285/014 EU/1/04/285/015 EU/1/04/285/016 EU/1/04/285/017 EU/1/04/285/018 EU/1/04/285/019 EU/1/04/285/020
1 pen van 3 ml 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 8 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
80 13.
PARTIJNUMMER
CHARGE
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Apidra
81 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTERING VAN DE PEN (OptiSet)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Apidra 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Insuline glulisine
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENEN
OptiSet
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
CHARGE
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
82 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING (VOORGEVULDE PEN.
SoloStar)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Apidra 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in voorgevulde pen.
Insuline glulisine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere ml bevat 100 Eenheden (overeenkomend met 3,49 mg) insuline glulisine
3.
LIJST MET HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: metacresol, natriumchloride, trometamol, polysorbaat 20, geconcentreerd zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.SoloStar.
1 pen van 3 ml 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 8 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de SoloStar.
83 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (MM/JJJJ)
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Onaangebroken Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht
Eenmaal in gebruik: het product kan maximaal 4 weken beneden 25°C bewaard worden.
Niet in de koelkast bewaren.
Bewaar de voorgevulde pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/285/029 1 pen van 3 ml EU/1/04/285/030 3 pennen van 3 ml EU/1/04/285/031 4 pennen van 3 ml EU/1/04/285/032 5 pennen van 3 ml EU/1/04/285/033 6 pennen van 3 ml EU/1/04/285/034 8 pennen van 3 ml EU/1/04/285/035 9 pennen van 3 ml EU/1/04/285/036 10 pennen van 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
CHARGE
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
84 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Apidra
85 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTERING VAN DE PEN (SoloStar)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Apidra 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Insuline glulisine
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENEN
SoloStar
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
CHARGE
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
86 B.
BIJSLUITER
87 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Apidra, 100 Eenheden/ml, oplossing voor injectie in injectieflacon insuline glulisine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat Apidra is en waarvoor het wordt gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Apidra gebruikt 3.
Hoe wordt Apidra gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Apidra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APIDRA EN WAARVOOR HET WORDT GEBRUIKT
Apidra is een heldere, kleurloze, waterige oplossing voor injectie die insuline glulisine bevat.
Insuline glulisine is gemaakt d.m.v. een biotechnologie-proces.
Insuline glulisine werkt snel en heeft een korte werkingsduur.
Apidra is een glucoseverlagend middel dat wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel te verlagen bij patiënten met diabetes mellitus; het kan voorgeschreven worden aan volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet voldoende insuline produceert om het bloedsuikergehalte te reguleren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APIDRA GEBRUIKT
Gebruik Apidra niet ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline glulisine of voor één van de andere bestanddelen van Apidra. ⢠als uw bloedsuikergehalte te laag is (hypoglykemie).
Volg de instructies voor hypoglykemie op.
Wees extra voorzichtig met Apidra
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloedtesten), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en lichaamsbeweging), zoals met uw arts is besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen hebt met uw lever of nieren, u hebt dan misschien een lagere dosis nodig.
Er is onvoldoende klinische informatie over het gebruik van Apidra bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Reizen
88 Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad insuline, spuiten, enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâ s in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekte en verwondingen
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie). In al deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te voorkomen.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
89
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline]of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, soms gevolgd door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u er niet zeker van bent of u een van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik van Apidra met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Apidra bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft, raadpleeg dan uw arts, omdat een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig kunnen zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kunnen verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als u:
- regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Apidra
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.
90 3.
HOE WORDT APIDRA GEBRUIKT
Dosering
Uw arts zal aan de hand van uw levensstrijl, de uitslagen van uw bloedsuiker(glucose)testen en uw vorig insulinegebruik bepalen hoeveel Apidra u nodig heeft.
Apidra is een kortwerkende insuline.
Uw arts kan u adviseren deze te gebruiken in combinatie met een middellang of lang werkende insuline of een basale insuline, of met tabletten die gebruikt worden bij het behandelen van hoge bloedsuikerspiegels.
Als u van een andere insuline overgaat op insuline glulisine, kan het nodig zijn dat uw arts de dosering aanpast.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Apidra dient kort (0-15 minuten) voor of na de maaltijd worden gebruikt.
Toedieningswijze
Apidra wordt onder de huid geïnjecteerd (subcutaan).
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u Apidra moet injecteren.
Apidra kan in de buikwand, het dijbeen of de bovenarm worden geïnjecteerd, en via continue infusie in de buikwand.
Het effect is iets sneller als de insuline in de buikwand wordt geïnjecteerd.
Verander bij iedere injectie de plaats waar u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt (buik, dijbeen of bovenarm).
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Apidra injectieflacons zijn bedoeld voor gebruik met insuline-injectiespuiten met een overeenkomstige schaalverdeling, of met een insulinepompsysteem.
Bekijk de injectieflacon voordat u deze gebruikt.
Gebruik deze alleen als de oplossing helder en kleurloos is en er geen zichtbare deeltjes in zitten.
Niet schudden of mengen voor gebruik.
Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Als u twee soorten insuline moet mengen
Apidra mag alleen met NPH humane insuline worden gemengd.
Als Apidra met NPH humane insuline wordt gemengd, moet Apidra eerst in de injectiespuit worden gezogen.
De injectie dient meteen na het mengen te worden toegediend.
Hoe een infusiepompsysteem te gebruiken
Apidra mag nooit worden vermengd met verdunningsmiddelen of andere soorten insuline wanneer het middel in een pomp wordt gebruikt.
91 Voordat u Apidra in het pompsysteem gebruikt, moet u eerst uitgebreide instructies over het gebruik hebben gekregen.
Bovendien moet u ook weten wat u moet doen in geval van ziekte, bij een te hoge of een te lage bloedsuikerconcentratie of wanneer de pomp niet goed werkt.
Gebruik het type pomp dat door uw arts wordt aanbevolen.
Lees de instructies die bij de insuline- infusiepomp zijn bijgevoegd door en volg ze op.
Volg de instructies van uw arts op over de infusiesnelheid en de hoeveelheden insuline die u bij de maaltijd als bolusinjectie moet gebruiken.
Om te kunnen profiteren van de infusie van de insuline en een mogelijk falen van de insulinepomp te kunnen ontdekken, moet u regelmatig uw bloedsuiker meten.
Het infusiemateriaal en het reservoir dienen elke 48 uur onder steriele omstandigheden te worden vervangen.
Wat moet u doen als het pompsysteem faalt?
U moet altijd een andere insuline voor onderhuidse injectie bij de hand hebben ingeval het pompsysteem faalt.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer van Apidra heeft gebruikt dan u zou mogen
Indien u teveel Apidra geïnjecteerd heeft, kan u w bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u, om een hypoglykemie te voorkomen, meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van de bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Apidra te gebruiken
Indien u een dosering Apidra overgeslagen heeft of indien u niet voldoende insuline geïnjecteerd heeft, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Apidra
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Behandeling met Apidra niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Apidra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) kan zeer ernstig zijn.
Indien uw bloedsuikerspiegel te veel daalt, kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan levensbedreigend zijn.
Als u symptomen hebt van een te lage bloedsuikerspiegel, neem dan onmiddellijk de juiste maatregelen om uw bloedsuikerspiegel te verhogen.
Als u de volgende symptomen ervaart, neem dan direct contact op met uw arts:
92 uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
Dit kunnen symptomen zijn van gegeneraliseerde allergie op insulines, inclusief anafylactische reacties, deze kunnen levensbedreigend zijn.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) ⢠Hypoglykemie
Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) betekent dat er te weinig suiker in het bloed is.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor verdere belangrijke informatie over hypoglykemie en de behandeling ervan.
Vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 en bij minder dan 1 op de 10 patiënten)
⢠Huid- en allergische reacties
Reacties op de injectieplaats kunnen voorkomen (bijvoorbeeld roodheid, ongewoon heftige pijn bij injectie, jeuk, galbulten, zwelling of ontsteking).
Deze kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Soms voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 1.000 en bij minder dan 1 op de 100 patiënten)
⢠Systemische allergische reacties
Gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde reacties, inclusief anafylactische reactie, kunnen levensbedreigend zijn.
Zelden voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10.000 en bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten)
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie)
Als u uw insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert kan het vetweefsel onder de huid in dit gebied of slinken, of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
Overige bijwerkingen zijn:
⢠Hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) betekent dat er teveel suiker in het bloed is
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is betekent dit u meer insuline nodig heeft dan u geïnjecteerd heeft.
Zie voor verdere informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
⢠Oogaandoeningen
Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt), dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
93 Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of een ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem om ernstige reacties te voorkomen onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking heftig is, plotseling is opgetreden of snel erger wordt.
5.
HOE BEWAART U APIDRA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Apidra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op het etiket van de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken flacons:
Bewaar in een koelkast (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Apidra niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacons:
Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de injectieflacon niet bij een directe warmtebron of in direct licht.
Daarna de injectieflacon niet meer gebruiken.
Het is aan te raden de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te schrijven.
Apidra niet gebruiken als de vloeistof niet helder en kleurloos is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Apidra
- Het werkzame bestanddeel is insuline glulisine.
Een milliliter van de oplossing bevat
100 Eenheden van de werkzame stof insuline glulisine (equivalent aan 3,49 mg).
- De andere bestanddelen van Apidra zijn: metacresol, natriumchloride, trometamol, polysorbaat
20, geconcentreerde zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie.
Hoe ziet Apidra er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Apidra 100 Eenheden/ ml, oplossing voor injectie in injectieflacon is een heldere, kleurloze oplossing waarin geen vaste deeltjes zichtbaar zijn.
Iedere injectieflacon bevat 10 ml oplossing (1000 Eenheden).
Verpakkingen met 1, 2, 4, en 5 injectieflacons van 10 ml zijn beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH BrüningstraÃe 50, D-65926 Frankfurt am Main Duitsland.
De fabrikant:
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, D- 65926 Frankfurt Duitsland
94 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder.
België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s. r. o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S. A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S. p. A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
95 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
96 HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd heeft, of als u niet genoeg geïnjecteerd heeft, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat, -
als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of heeft gebruikt (zie rubriek 2, met andere geneesmiddelen ")
"Gebruik
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt?
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u teveel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; kunstmatige zoetstoffen zijn echter GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten heeft
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant dan normaal,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt,
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen")
97 Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm)
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- in uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen ontstaan vaak voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- in uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesieën), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen en bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent
- als u al gedurende langere tijd diabetes heeft
- als u lijdt aan een bepaalde zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie)
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels heeft
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met
andere geneesmiddelen ")
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op de waarschuwingssymptomen.
Zonodig kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u de waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijd dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals â lightâ frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Neem daarna iets wat een langwerkend bloedsuikerverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als deze zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collega´s dat:
98 Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, u een glucose- of glucagon-injectie (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig heeft.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd, zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie heeft.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie heeft.
99 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Apidra, 100 Eenheden/ ml, oplossing voor injectie in patroon insuline glulisine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de insulinepen wordt bij uw insulinepen geleverd.
Lees deze voor gebruik van uw geneesmiddel. insulinepen-
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat Apidra is en waarvoor het wordt gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Apidra gebruikt 3.
Hoe wordt Apidra gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Apidra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APIDRA EN WAARVOOR HET WORDT GEBRUIKT
Apidra is een heldere, kleurloze, waterige oplossing voor injectie die insuline glulisine bevat.
Insuline glulisine is gemaakt d. m. v. een biotechnologie-proces, waarbij gebruikt gemaakt wordt van Escherichia coli micro-organismen.
Insuline glulisine werkt snel en heeft een korte werkingsduur.
Apidra is een glucoseverlagend middeldat wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel te verlagen bij patiënten met diabetes mellitus; het kan voorgeschreven worden aan volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet voldoende insuline produceert om het bloedsuikergehalte te reguleren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APIDRA GEBRUIKT
Gebruik Apidra niet ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline glulisine of voor één van de andere bestanddelen van Apidra. ⢠als uw bloedsuikergehalte te laag is (hypoglykemie).
Volg de instructies voor hypoglykemie op.
Wees extra voorzichtig met Apidra
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloedtesten), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en lichaamsbeweging), zoals met uw arts is besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen hebt met uw lever of nieren, u hebt dan misschien een lagere dosis nodig.
100 Er is onvoldoende klinische informatie over het gebruik van Apidra bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad insuline, spuiten, enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâ s in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekte en verwondingen
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
101
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline]of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u er niet zeker van bent of u een van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik van Apidra met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Apidra bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft, raadpleeg dan uw arts, omdat een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig kunnen zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kunnen verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als u:
- regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
102 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Apidra
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.
3.
HOE WORDT APIDRA GEBRUIKT
Dosering
Uw arts zal aan de hand van uw levensstijl, de uitslagen van uw bloedsuiker(glucose)testen en uw vorig insulinegebruik bepalen hoeveel Apidra u nodig heeft.
Apidra is een kortwerkende insuline.
Uw arts kan u adviseren deze te gebruiken in combinatie met een middellang of lang werkende insuline of een basale insuline, of met tabletten die gebruikt worden bij het behandelen van hoge bloedsuikerspiegels.
Als u van een andere insuline overgaat op insuline glulisine, kan het nodig zijn dat uw arts de dosering aanpast.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Apidra dient kort (0-15 minuten) voor of na de maaltijd worden gebruikt.
Toedieningswijze
Apidra wordt onder de huid geïnjecteerd (subcutaan).
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u Apidra moet injecteren.
Apidra kan in de buikwand, het dijbeen of de bovenarm worden geïnjecteerd, en via continue infusie in de buikwand.
Het effect is iets sneller als de insuline in de buikwand wordt geïnjecteerd.
Verander bij iedere injectie de plaats waar u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt (buik, dijbeen of bovenarm).
Hoe de patroon te gebruiken
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Apidra patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens deze in de pen te plaatsen.
Bekijk de patroon voor gebruik.
Gebruik deze alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is, en er geen zichtbare deeltjes inzitten.
Niet schudden of mengen voor gebruik.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
103 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.
Om iedere vorm van contaminatie te voorkomen, dient de herbruikbare pen alleen door uzelf gebruikt te worden.
Problemen met de pen?
Gelieve de gebruiksaanwijzing van de fabrikant van de pen te raadplegen.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de pen trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer van Apidra heeft gebruikt dan u zou mogen
- Indien u teveel Apidra geïnjecteerd heeft, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u, om een hypoglykemie te voorkomen, meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Apidra te gebruiken
- Indien u een dosering Apidra overgeslagen heeft of indien u niet voldoende insuline
geïnjecteerd heeft, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor adviezen ten aanzien van de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Apidra Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Behandeling met Apidra niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Apidra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) kan zeer ernstig zijn.
Indien uw bloedsuikerspiegel te veel daalt, kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan levensbedreigend zijn.
Als u symptomen hebt van een te lage bloedsuikerspiegel, neem dan onmiddellijk de juiste maatregelen om uw bloedsuikerspiegel te verhogen.
Als u de volgende symptomen ervaart, neem dan direct contact op met uw arts: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
Dit kunnen symptomen zijn van gegeneraliseerde allergie op insulines, inclusief anafylactische reacties, deze kunnen levensbedreigend zijn.
104 Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
⢠Hypoglykemie
Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) betekent dat er te weinig suiker in het bloed is.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor verdere belangrijke informatie over hypoglykemie en de behandeling ervan.
Vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 en bij minder dan 1 op de 10 patiënten)
⢠Huid- en allergische reacties
Reacties op de injectieplaats kunnen voorkomen (bijvoorbeeld roodheid, ongewoon heftige pijn bij injectie, jeuk, galbulten, zwelling of ontsteking).
Deze kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Soms voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 1.000 en bij minder dan 1 op de 100 patiënten)
⢠Systemische allergische reacties
Gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde reacties, inclusief anafylactische reactie, kunnen levensbedreigend zijn.
Zelden voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10.000 en bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten)
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie)
Als u uw insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert kan het vetweefsel onder de huid in dit gebied of slinken, of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
Overige bijwerkingen zijn:
⢠Hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) betekent dat er teveel suiker in het bloed is
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is betekent dit u meer insuline nodig heeft dan u geïnjecteerd heeft.
Zie voor verdere informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Oogaandoeningen
Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt), dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Stel uw arts of apotheker op de hoogte als u een van de bovengenoemde bijwerkingen ervaart of andere ongewenste of onverwachte symptomen.
Om ernstige reacties te voorkomen moet u uw
105 arts onmiddellijk op de hoogte stellen wanneer een bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U APIDRA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Apidra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Apidra niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patronen (in de insulinepen) kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temeperatuur beneden 25°C.
Bewaar de pen niet bij een directe warmtebron of in direct licht.
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Daarna niet meer gebruiken.
Apidra niet gebruiken als de vloeistof niet helder en kleurloos is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Apidra
- Het werkzame bestanddeel is insuline glulisine.
Een milliliter van de oplossing bevat
100 Eenheden van de werkzame stof insuline glulisine (equivalent aan 3,49 mg).
- De andere bestanddelen van Apidra zijn: metacresol, natriumchloride, trometamol, polysorbaat
20, geconcentreerde zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie.
Hoe ziet Apidra er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Apidra 100 Eenheden/ ml, oplossing voor injectie in patroon is een heldere, kleurloze oplossing waarin geen vaste deeltjes zichtbaar zijn.
Iedere patroon bevat 3 ml oplossing (300 Eenheden).
Verpakkingen met 1, 3, 4, 5, 6,8,9 en 10 patronen van 3 ml zijn beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH BrüningstraÃe 50, D-65926 Frankfurt am Main Duitsland.
De fabrikant:
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, D- 65926 Frankfurt Duitsland
106 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder.
België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s. r. o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S. A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S. p. A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
107 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
108 HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Een te hoge bloedsuikerspiegel geeft aan dat u mogelijk meer insuline nodig had dan u geïnjecteerd heeft.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd heeft, of als u niet genoeg geïnjecteerd heeft, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat, -
als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of heeft gebruikt (zie rubriek 2,
"Gebruik
met andere geneesmiddelen ")
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt?
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u teveel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; kunstmatige zoetstoffen zijn echter GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten heeft
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant dan normaal,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
109
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt,
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen")
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm)
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- in uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen ontstaan vaak voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- in uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn:: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesieën), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen en bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent,
- als u al gedurende langere tijd diabetes heeft,
- als u lijdt aan een bepaalde zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels heeft
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met
andere geneesmiddelen ")
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op de waarschuwingssymptomen.
Zonodig kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u de waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijd dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt?
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals â lightâ frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Neem daarna iets wat een langwerkend bloedsuikerverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als deze zich opnieuw voordoet.
110 Vertel uw familie, vrienden en directe collega´s dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, u een glucose- of glucagon-injectie (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig heeft.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd, zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie heeft.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie heeft.
111 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Apidra, 100 Eenheden/ ml, oplossing voor injectie in een patroon voor OptiClik insuline glulisine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. De gebruiksaanwijzingen voor de OptiClik zitten bij de OptiClik.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat Apidra is en waarvoor het wordt gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Apidra gebruikt 3.
Hoe wordt Apidra gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Apidra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APIDRA EN WAARVOOR HET WORDT GEBRUIKT
Apidra is een heldere, kleurloze, waterige oplossing voor injectie die insuline glulisine bevat.
Insuline glulisine is gemaakt d. m. v. een biotechnologie.
Insuline glulisine werkt snel en heeft een korte werkingsduur.
Apidra is een glucoseverlagend middel dat wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel te verlagen bij patiënten met diabetes mellitus; het kan voorgeschreven worden aan volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet voldoende insuline produceert om het bloedsuikergehalte te reguleren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APIDRA GEBRUIKT
Gebruik Apidra niet ⢠⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline glulisine of voor één van de andere bestanddelen van Apidra. ⢠Als uw bloedsuikergehalte te laag is (hypoglykemie).
Volg de instructies voor hypoglykemie op.
Wees extra voorzichtig met Apidra
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloedtesten), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en lichaamsbeweging), zoals met uw arts is besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen hebt met uw lever of nieren, u hebt dan misschien een lagere dosis nodig.
112 Er is onvoldoende klinische informatie over het gebruik van Apidra bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad insuline, spuiten, enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâ s in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekte en verwondingen
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
113
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline]of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u er niet zeker van bent of u een van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik van Apidra met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Apidra bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft, raadpleeg dan uw arts, omdat een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig kunnen zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kunnen verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als u:
- regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
114 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Apidra
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.
3.
HOE WORDT APIDRA GEBRUIKT
Dosering
Uw arts zal aan de hand van uw levensstijl, de uitslagen van uw bloedsuiker(glucose)testen en uw vorig insulinegebruik bepalen hoeveel Apidra u nodig heeft.
Apidra is een kortwerkende insuline.
Uw arts kan u adviseren deze te gebruiken in combinatie met een middellang of lang werkende insuline of een basale insuline, of met tabletten die gebruikt worden bij het behandelen van hoge bloedsuikerspiegels.
Als u van een andere insuline overgaat op insuline glulisine, kan het nodig zijn dat uw arts de dosering aanpast.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Apidra dient kort (0-15 minuten) voor of na de maaltijd worden gebruikt.
Toedieningswijze
Apidra wordt onder de huid geïnjecteerd (subcutaan).
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u Apidra moet injecteren.
Apidra kan in de buikwand, het dijbeen of de bovenarm worden geïnjecteerd, en via continue infusie in de buikwand.
Het effect is iets sneller als de insuline in de buikwand wordt geïnjecteerd.
Verander bij iedere injectie de plaats waar u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt (buik, dijbeen of bovenarm).
Hoe de patronen te gebruiken
Apidra in patroon voor OptiClik is ontworpen voor gebruik met uitsluitend de OptiClik.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en het toedienen van de insuline-injectie.
Voordat de patroon in de herbruikbare pen OptiClik wordt geplaatst, dient deze eerst gedurende 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur te zijn bewaard.
Luchtbellen dienen voorafgaand aan de injectie uit de patroon verwijderd te worden (zie gebruiksinstructies van de pen).
Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.
Bekijk de patroon voordat u deze gebruikt.
Gebruik hem alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is, en er geen zichtbare deeltjes inzitten.
Niet schudden of mengen voor gebruik.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
115 Verwijder eventuele luchtbelletjes voordat u de insuline injecteert (zie de instructies voor het gebruik van de pen).
Lege patronen mogen niet opnieuw worden gevuld en gebruikt.
Problemen met OptiClik?
Zie de gebruiksaanwijzing van de fabrikant voor gebruik van de pen.
Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren werkt (wegens mechanische defecten), dient deze te worden weggegooid en moet een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
Om enige vorm van besmetting te voorkomen, moet de herbruikbare pen alleen door u gebruikt te worden.
Als de OptiClik niet goed werkt, kan de insulineoplossing vanuit de patroon in een injectiespuit worden gebracht en geïnjecteerd worden.
Derhalve dient u zowel injectiespuiten als naalden te bewaren.
Echter, gebruik alleen injectiespuiten welke zijn bedoeld voor een insuline concentratie van 100 Eenheden per milliliter.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer van Apidra heeft gebruikt dan u zou mogen
Indien u teveel Apidra geïnjecteerd heeft, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u, om een hypoglykemie te voorkomen, meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Apidra te gebruiken
Indien u een dosering Apidra overgeslagen heeft of indien u niet voldoende insuline geïnjecteerd heeft, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Apidra Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels)en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Behandeling met Apidra niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Apidra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Hypoglykemie (te bloedsuikerspiegel) kan zeer ernstig zijn.
Indien uw bloedsuikerspiegel te veel daalt, kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan levensbedreigend zijn.
Als u symptomen hebt van een te lage bloedsuikerspiegel, neem dan onmiddellijk de juiste maatregelen om uw bloedsuikerspiegel te verhogen.
Als u de volgende symptomen ervaart, neem dan direct contact op met uw arts:
116 uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
Dit kunnen symptomen zijn van gegeneraliseerde allergie op insulines, inclusief anafylactische reacties, deze kunnen levensbedreigend zijn.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
⢠Hypoglykemie
Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) betekent dat er te weinig suiker in het bloed is.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor verdere belangrijke informatie over hypoglykemie en de behandeling ervan.
Vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 en bij minder dan 1 op de 10 patiënten)
⢠Huid- en allergische reacties
Reacties op de injectieplaats kunnen voorkomen (bijvoorbeeld roodheid, ongewoon heftige pijn bij injectie, jeuk, galbulten, zwelling of ontsteking).
Deze kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Soms voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 1.000 en bij minder dan 1 op de 100 patiënten)
⢠Systemische allergische reacties
Gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde reacties, inclusief anafylactische reactie, kunnen levensbedreigend zijn.
Zelden voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10.000 en bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten)
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie)
Als u uw insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert kan het vetweefsel onder de huid in dit gebied of slinken, of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
Overige bijwerkingen zijn:
⢠Hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) betekent dat er teveel suiker in het bloed is
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is betekent dit u meer insuline nodig heeft dan u geïnjecteerd heeft.
Zie voor verdere informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Oogaandoeningen
Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan profileratieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt), dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
117 Stel uw arts of apotheker op de hoogte als u een van de bovengenoemde bijwerkingen ervaart of andere ongewenste of onverwachte symptomen.
Om ernstige reacties te voorkomen moet u uw arts onmiddellijk op de hoogte stellen wanneer een bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U APIDRA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Apidra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op het etiket van de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Apidra niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patronen (in de insulinepen) kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temeperatuur beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij een directe warmtebron of in direct licht.
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Daarna niet meer gebruiken.
Apidra niet gebruiken als de vloeistof niet helder en kleurloos is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Apidra
- Het werkzame bestanddeel is insuline glulisine.
Een milliliter van de oplossing bevat
100 Eenheden van de werkzame stof insuline glulisine (equivalent aan 3,49 mg).
- De andere bestanddelen van Apidra zijn: metacresol, natriumchloride, trometamol, polysorbaat
20, geconcentreerde zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie.
Hoe ziet Apidra er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Apidra 100 Eenheden/ ml, oplossing voor injectie in patroon is een heldere, kleurloze oplossing waarin geen vaste deeltjes zichtbaar zijn.
Deze patroon is uitsluitend voor gebruik in de OptiClik.
Iedere patroon bevat 3 ml oplossing (300 Eenheden).
Verpakkingen met 1, 3, 4, 5, 6,8,9 en 10 patronen van 3 ml zijn beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH BrüningstraÃe 50, D-65926 Frankfurt am Main Duitsland.
De fabrikant:
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, D- 65926 Frankfurt Duitsland
118 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder.
België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s. r. o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S. A. Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S. p. A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
119 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
120 HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd heeft, of als u niet genoeg geïnjecteerd heeft, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat, -
als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of heeft gebruikt (zie rubriek 2, van andere geneesmiddelen ")
"Gebruik
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt?
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u teveel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; kunstmatige zoetstoffen zijn echter GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten heeft
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant dan normaal,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt,
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen")
121 Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- in uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen ontstaan vaak voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- in uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesieën), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen en bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent,
- als u al gedurende langere tijd diabetes heeft,
- als u lijdt aan een bepaalde zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels heeft,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met
andere geneesmiddelen ").
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op de waarschuwingssymptomen.
Zonodig kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u de waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijd dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt?
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals â lightâ frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Neem daarna iets wat een langwerkend bloedsuikerverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als deze zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collega´s dat:
122 Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, u een glucose- of glucagon-injectie (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig heeft.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd, zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie heeft.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie heeft.
123 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Apidra, 100 Eenheden/ ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen insuline glulisine
Lees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Apidra (voorgevulde pen OptiSet) zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat Apidra is en waarvoor het wordt gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Apidra gebruikt 3.
Hoe wordt Apidra gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Apidra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APIDRA EN WAARVOOR HET WORDT GEBRUIKT
Apidra is een heldere, kleurloze, waterige oplossing voor injectie die insuline glulisine bevat.
Insuline glulisine is gemaakt d. m. v. een biotechnologie-proces.
Insuline glulisine werkt snel en heeft een korte werkingsduur.
Apidra is een glucoseverlagend middel dat wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel te verlagen bij patiënten met diabetes mellitus; het kan voorgeschreven worden aan volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet voldoende insuline produceert om het bloedsuikergehalte te reguleren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APIDRA GEBRUIKT
Gebruik Apidra niet ⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline glulisine of één van de andere bestanddelen van Apidra. ⢠Als uw bloedsuikergehalte te laag is (hypoglykemie).
Volg de instructies voor hypoglykemie op.
Wees extra voorzichtig met Apidra
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloedtesten), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en lichaamsbeweging), zoals met uw arts is besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen hebt met uw lever of nieren, u hebt dan misschien een lagere dosis nodig.
Er is onvoldoende klinische informatie over het gebruik van Apidra bij kinderen jonger dan 6 jaar.
124 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad insuline, spuiten, enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâ s in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekte en verwondingen
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
125
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline]of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u er niet zeker van bent of u een van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik van Apidra met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Apidra bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft, raadpleeg dan uw arts, omdat een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig kunnen zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kunnen verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als u:
- regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Apidra
126 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.
3.
HOE WORDT APIDRA GEBRUIKT
Dosering
Uw arts zal aan de hand van uw levensstijl, de uitslagen van uw bloedsuiker(glucose)testen en uw vorig insulinegebruik bepalen hoeveel Apidra u nodig heeft.
Apidra is een kortwerkende insuline.
Uw arts kan u adviseren deze te gebruiken in combinatie met een middellang of lang werkende insuline of een basale insuline, of met tabletten die gebruikt worden bij het behandelen van hoge bloedsuikerspiegels.
Als u van een andere insuline overgaat op insuline glulisine, kan het nodig zijn dat uw arts de dosering aanpast.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Apidra dient kort (0-15 minuten) voor of na de maaltijd worden gebruikt.
Toedieningswijze
Apidra wordt onder de huid geïnjecteerd (subcutaan).
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u Apidra moet injecteren.
Apidra kan in de buikwand, het dijbeen of de bovenarm worden geïnjecteerd, en via continue infusie in de buikwand.
Het effect is iets sneller als de insuline in de buikwand wordt geïnjecteerd.
Verander bij iedere injectie de plaats waar u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt (buik, dijbeen of bovenarm).
Hoe de OptiSet te gebruiken
OptiSet is een voorgevulde wegwerppen die insuline glulisine bevat.
Lees zorgvuldig de â OptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, dient iedere pen uitsluitend door één patiënt te worden gebruikt.
Plaats voor gebruik altijd een nieuwe naald, en voer de veiligheidstest uit.
Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
Bekijk de patroon in de wegwerppen voordat u deze gebruikt.
Gebruik deze alleen als de oplossing helder en kleurloos is en er geen zichtbare deeltjes in zitten.
Niet schudden of mengen voor gebruik.
Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de "Vraag en Antwoord" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.
127 Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer van Apidra heeft gebruikt dan u zou mogen
Indien u teveel Apidra geïnjecteerd heeft, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u, om een hypoglykemie te voorkomen, meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Apidra te gebruiken
Indien u een dosering Apidra overgeslagen heeft of indien u niet voldoende insuline geïnjecteerd heeft, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor adviezen ten aanzien van de behandeling van een hyperglykemie.
Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Apidra
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Behandeling met Apidra niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Apidra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) kan zeer ernstig zijn.
Indien uw bloedsuikerspiegel te veel daalt, kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan levensbedreigend zijn.
Als u symptomen hebt van een te lage bloedsuikerspiegel, neem dan onmiddellijk de juiste maatregelen om uw bloedsuikerspiegel te verhogen.
Als u de volgende symptomen ervaart, neem dan direct contact op met uw arts: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle polsslag en transpireren.
Dit kunnen symptomen zijn van gegeneraliseerde allergie op insulines, inclusief anafylactische reacties, deze kunnen levensbedreigend zijn.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
⢠Hypoglykemie
Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) betekent dat er te weinig suiker in het bloed is.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor verdere belangrijke informatie over hypoglykemie en de behandeling ervan.
Vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 en bij minder dan 1 op de 10 patiënten)
⢠Huid- en allergische reacties
128 Reacties op de injectieplaats kunnen voorkomen (bijvoorbeeld roodheid, ongewoon heftige pijn bij injectie, jeuk, galbulten, zwelling of ontsteking).
Deze kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Soms voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 1.000 en bij minder dan 1 op de 100 patiënten)
⢠Systemische allergische reacties
Gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Gerelateerde symtomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio- oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde reacties, inclusief anafylactische reactie, kunnen levensbedreigend zijn.
Zelden voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10.000 en bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten)
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie)
Als u uw insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert kan het vetweefsel onder de huid in dit gebied of slinken, of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
Overige bijwerkingen zijn:
⢠Hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) betekent dat er teveel suiker in het bloed is
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is betekent dit u meer insuline nodig heeft dan u geïnjecteerd heeft.
Zie voor verdere informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Oogaandoeningen
Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan profileratieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt), dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Stel uw arts of apotheker op de hoogte als u een van de bovengenoemde bijwerkingen ervaart of andere ongewenste of onverwachte symptomen.
Om ernstige reacties te voorkomen moet u uw arts onmiddellijk op de hoogte stellen wanneer een bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U APIDRA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Apidra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op het etiket van de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen Bewaar in een koelkast (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de voorgevulde pen niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
129 Aangebroken pennen In gebruik kan de voorgevulde pen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de flacon niet bij een directe warmtebron of in direct licht en niet in de koelkast.
Daarna niet meer gebruiken.
Het is aan te raden de datum van eerste gebruik van de pen op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Apidra
- Het werkzame bestanddeel is insuline glulisine.
Een milliliter van de oplossing bevat
100 Eenheden van de werkzame stof insuline glulisine (equivalent aan 3,49 mg).
- De andere bestanddelen van Apidra zijn: metacresol, natriumchloride, trometamol, polysorbaat
20, geconcentreerde zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie.
Hoe ziet Apidra er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Apidra 100 Eenheden/ ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen OptiSet.
Het is een heldere, kleurloze oplossing waarin geen vaste deeltjes zichtbaar zijn.
Iedere pen bevat 3 ml oplossing (300 Eenheden).
Verpakkingen met 1, 3, 4, 5, 6,8,9 en 10 voorgevulde pennen van 3 ml zijn beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH BrüningstraÃe 50, D-65926 Frankfurt am Main Duitsland.
De fabrikant:
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, D- 65926 Frankfurt Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder..
België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s. r. o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
130 Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S. A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S. p. A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
131 HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd heeft, of als u niet genoeg geïnjecteerd heeft, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat, -
als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of heeft gebruikt (zie rubriek 2,
"Gebruik
met andere geneesmiddelen ").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt?
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u teveel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; kunstmatige zoetstoffen zijn echter GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten heeft
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant dan normaal,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt,
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen")
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
132
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm)
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- in uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt, zijn bijvoorbeeld: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen ontstaan vaak voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- in uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn:: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesieën), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen en bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen -
veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als: - als u al gedurende langere tijd diabetes heeft,
u bejaard bent,
- als u lijdt aan een bepaalde zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels heeft,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met
andere geneesmiddelen ").
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op de waarschuwingssymptomen.
Zonodig kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u de waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijd dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt?
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals â lightâ frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Neem daarna iets wat een langwerkend bloedsuikerverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als deze zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collega´s dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, u een glucose- of glucagon-injectie (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig heeft.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd, zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie heeft.
133 Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie heeft.
134 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING
OptiSet is een wegwerppen voor het injecteren van insuline.
U kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden instellen in stappen van 2 eenheden.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Mocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik van de OptiSet.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Naam en
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte zuiger
kleurcode Doseerpijl insuline
Buitenste naald-
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
Dosis
beschermhuls
naald- beschermhul
Naald
Rubber
band
aanwezige
Injecte
membraa n
insuline
instelknop erknop
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebuik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis instelknop (d. w. z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u bestemd en mag niet door anderen gebruikt worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze voorzorgsmaatregelen nemen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet voor het geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1.
Controleer uw insuline
A.
Verwijder
de dop van de pen.
B.
Controleer de naam op de pen en op het etiket van het insuline reservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
135 C.
Apidra insuline is helder en kleurloos.
Gebruik deze OptiSet niet als de insuline er troebel of gekleurd uitziet of als er deeltjes inzitten.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
Gebruik voor iedere injectie een nieuwe, steriele naald.
Dit helpt contaminatie en verstopte naalden voorkomen.
A.
Verwijder de beschermzegel van de nieuwe naald
B.
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.
Stap 3.
Uitvoeren veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden
Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.
A.
Controleer of de injecteerknop is ingeduwd
B.
Instellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
136 C.
Trek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.
Draai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.
D.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.
bewaren
weggooien
E.
Houd de pen rechtop met de naald naar boven.
F.
Tik tegen het insuline reservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen in de richting van de naald.
G.
Druk de injecteerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan of er luchtbelletjes aanwezig zijn en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de naaldpunt komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit de naaldpunt komt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet dan niet.
Stap 4.
Instellen van de dosis
137 U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Als u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze via twee of meer injecties toedienen.
A.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
⢠De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen. ⢠Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar. ⢠Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
B.
Kies de gewenste dosis door de dosis instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Als u â voorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis instelknop weer kunt draaien.
Stap 5.
Laden van de dosis
A.
De injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.
B.
Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
⢠â¢
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
â¢
In dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.
o als u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden o als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.
138 In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.
U hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.
10 sec.
D.
Tel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7 Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.
A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
C.
Plaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
139 Voor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 - hoe bewaart u Apidra.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm uw OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
Uw OptiSet is nauwkeurig en veilig.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom situaties waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
140 Vraag en Antwoord
Verkeerde dosis ingesteld
â¢
Volg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te
stellen
Dosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er
1.
Bevestig een nieuwe naald.
2.
Druk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.
3.
Voer de veiligheidstest uit.
een naald bevestigd was
Na een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.
Mocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
Indien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.
De dosis instelknop draait niet
⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.
Bij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.
Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.
De hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis
⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.
Als dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet
â¢
Meer dan 2 eenhe den verschil
De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.
De hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan
Er is niet genoeg insuline in het reservoir
de geselecteerde dosis
⢠U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe pen gebruiken, of ⢠U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.
De injecteerknop kan niet ingedrukt worden
1.
Zorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.
2.
Bevestig een nieuwe naald.
3.
Druk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.
4.
Voer de veiligheidstest uit.
U hoort geen klik terwijl u injecteert
De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet
Er lekt insuline uit de pen
De naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).
Verwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.
Voer de veiligheidstest uit.
141 Er zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir
Kleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insuline reservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.
U moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.
De zeer kleine luchtbellen in het insuline reservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.
OptiSet is beschadigd of werkt niet goed
De pen niet forceren.
Probeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
OptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten
Ingeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.
142 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Apidra, 100 Eenheden/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen insuline glulisine
Lees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Apidra, voorgevulde pen SoloStarzorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat Apidra is en waarvoor het wordt gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Apidra gebruikt 3.
Hoe wordt Apidra gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Apidra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APIDRA EN WAARVOOR HET WORDT GEBRUIKT
Apidra is een heldere, kleurloze, waterige oplossing voor injectie die insuline glulisine bevat.
Insuline glulisine is gemaakt d.m.v. een biotechnologie-proces.
Insuline glulisine werkt snel en heeft een korte werkingsduur.
Apidra is een glucoseverlagend middel datwordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel te verlagen bij patiënten met diabetes mellitus; het kan voorgeschreven worden aan volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet voldoende insuline produceert om het bloedsuikergehalte te reguleren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APIDRA GEBRUIKT
Gebruik Apidra niet ⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline glulisine of één van de andere bestanddelen van Apidra. ⢠Als uw bloedsuikergehalte te laag is (hypoglykemie).
Volg de instructies voor hypoglykemie op.
Wees extra voorzichtig met Apidra
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloedtesten), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en lichaamsbeweging), zoals met uw arts is besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u lever-of nierfunctieproblemen hebt, omdat u een lagere dosis nodig kunt hebben.
143 Er is onvoldoende klinische informatie over het gebruik van Apidra bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad insuline, spuiten, enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekte en verwondingen
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
144
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline]of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u er niet zeker van bent of u een van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik van Apidra met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Apidra bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft, raadpleeg dan uw arts, omdat een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig kunnen zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kunnen verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als u:
- regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
145 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Apidra
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT APIDRA GEBRUIKT
Dosering
Uw arts zal aan de hand van uw levensstijl, de uitslagen van uw bloedsuiker(glucose)testen en uw vorig insulinegebruik bepalen hoeveel Apidra u nodig heeft.
Apidra is een kortwerkende insuline.
Uw arts kan u adviseren deze te gebruiken in combinatie met een middellang of lang werkende insuline of een basale insuline, of met tabletten die gebruikt worden bij het behandelen van hoge bloedsuikerspiegels.
Als u van een andere insuline overgaat op insuline glulisine, kan het nodig zijn dat uw arts de dosering aanpast.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Apidra dient kort (0-15 minuten) voor of na de maaltijd worden gebruikt.
Toedieningswijze
Apidra wordt onder de huid geïnjecteerd (subcutaan).
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u Apidra moet injecteren.
Apidra kan in de buikwand, het dijbeen of de bovenarm worden geïnjecteerd, en via continue infusie in de buikwand.
Het effect is iets sneller als de insuline in de buikwand wordt geïnjecteerd.
Verander bij iedere injectie de plaats waar u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt (buik, dijbeen of bovenarm).
Hoe de SoloStar te gebruiken
SoloStar is een voorgevulde wegwerp pen die insuline glulisine bevat.
Lees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, dient iedere pen uitsluitend door één patiënt te worden gebruikt.
Plaats voor gebruik altijd een nieuwe naald, en voer de veiligheidstest uit.
Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de SoloStar.
Bekijk de patroon in het wegwerp pen voordat u deze gebruikt.
Gebruik deze alleen als de oplossing helder en kleurloos is en er geen zichtbare deeltjes in zitten.
Niet schudden of mengen voor gebruik.
Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met de SoloStar te hebben, kijk dan in de Hulp sectie van de bijgevoegde SoloStar gebruiksaanwijzing, of laat de SoloStar nakijken door uw huisarts of apotheker.
146 Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer van Apidra heeft gebruikt dan u zou mogen
Indien u teveel Apidra geïnjecteerd heeft, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u, om een hypoglykemie te voorkomen, meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Apidra te gebruiken
Indien u een dosering Apidra overgeslagen heeft of indien u niet voldoende insuline geïnjecteerd heeft, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Apidra
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Behandeling met Apidra niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Apidra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) kan zeer ernstig zijn.
Indien uw bloedsuikerspiegel te veel daalt, kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan levensbedreigend zijn.
Als u symptomen hebt van een te lage bloedsuikerspiegel, neem dan onmiddellijk de juiste maatregelen om uw bloedsuikerspiegel te verhogen.
Als u de volgende symptomen ervaart, neem dan direct contact op met uw arts: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
Dit kunnen symptomen zijn van gegeneraliseerde allergie op insulines, inclusief anafylactische reacties, deze kunnen levensbedreigend zijn.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
⢠Hypoglykemie
Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) betekent dat er te weinig suiker in het bloed is.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor verdere belangrijke informatie over hypoglykemie en de behandeling ervan.
Vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 en bij minder dan 1 op de 10 patiënten)
⢠Huid- en allergische reacties
147 Reacties op de injectieplaats kunnen voorkomen (bijvoorbeeld roodheid, ongewoon heftige pijn bij injectie, jeuk, galbulten, zwelling of ontsteking).
Deze kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Soms voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 1.000 en bij minder dan 1 op de 100 patiënten)
⢠Systemische allergische reacties
Gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde reacties, inclusief anafylactische reactie, kunnen levensbedreigend zijn.
Zelden voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10.000 en bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten)
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie)
Als u uw insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert kan het vetweefsel onder de huid in dit gebied of slinken, of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
Overige bijwerkingen zijn:
⢠Hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) betekent dat er teveel suiker in het bloed is
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is betekent dit u meer insuline nodig heeft dan u geïnjecteerd heeft.
Zie voor verdere informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Oogaandoeningen
Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt), dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Stel uw arts of apotheker op de hoogte als u een van de bovengenoemde bijwerkingen ervaart of andere ongewenste of onverwachte symptomen.
Om ernstige reacties te voorkomen moet u uw arts onmiddellijk op de hoogte stellen wanneer een bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U APIDRA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Apidra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op het etiket van de pen.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen Bewaar in een koelkast (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de Solostar niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
148 Aangebroken pennen De voorgevulde pen in gebruik en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de pen niet bij een directe warmtebron of in direct licht.
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Daarna niet meer gebruiken.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Apidra
- Het werkzame bestanddeel is insuline glulisine.
Een milliliter van de oplossing bevat
100 Eenheden van de werkzame stof insuline glulisine (equivalent aan 3,49 mg).
- De andere bestanddelen van Apidra zijn: metacresol, natriumchloride, trometamol, polysorbaat
20, geconcentreerde zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie.
Hoe ziet Apidra er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Apidra 100 Eenheden/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen, SoloStar.
Het is een heldere, kleurloze oplossing waarin geen vaste deeltjes zichtbaar zijn.
Iedere pen bevat 3 ml oplossing (300 Eenheden).
Verpakkingen met 1, 3, 4, 5, 6,8,9 en 10 voorgevulde pennen van 3 ml zijn beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH BrüningstraÃe 50, D-65926 Frankfurt am Main Duitsland.
De fabrikant:
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, D- 65926 Frankfurt Duitsland
149 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder..
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
150 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
151 HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Een te hoge bloedsuikerspiegel geeft aan dat u mogelijk meer insuline nodig had dan u geïnjecteerd heeft.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd heeft, of als u niet genoeg geïnjecteerd heeft, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning, opwinding),
of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat, -
als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of heeft gebruikt (zie rubriek 2,
"Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt?
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u teveel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; kunstmatige zoetstoffen zijn echter GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten heeft
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant dan normaal,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
152
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt,
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen")
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is
- u verandert van huidgebied waar in u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm)
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- in uw lichaam
Voorbeelden vansymptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen ontstaan vaak voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- in uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesieën), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen en bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent,
- als u al gedurende langere tijd diabetes heeft,
- als u lijdt aan een bepaalde zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels heeft,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met
andere geneesmiddelen").
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op de waarschuwingssymptomen.
Zonodig kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u de waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijd dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt?
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals âlightâ frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Neem daarna iets wat een langwerkend bloedsuikerverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als deze zich opnieuw voordoet.
153 Vertel uw familie, vrienden en directe collega´s dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, u een glucose- of glucagon-injectie (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig heeft.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd, zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie heeft.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie heeft.
154 Apidra oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
GEBRUIKSAANWIJZING
Uw arts heeft u het gebruik van de SoloStar aangeraden.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
De SoloStar is een wegwerppen die bestemd is voor het injecteren van insuline.
U kunt doses van 1 tot 80 eenheden instellen, in stappen van 1 eenheid.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.
Mocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Dop
Naald (niet bijgevoegd) Beschermzegel
Insuline reservoir
Pen
Dosis indicator
Buitenste naald-
Binnenste
Naald
beschermhuls
naald-
Dosis
Doseer
beschermhuls
Rubber membraan
instelring
knop
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar: ⢠Vóór gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Vóór iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden. ⢠Deze pen is uitsluitend voor u bestemd en mag niet voor anderen gebruikt worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik SoloStar nooit als deze beschadigd is of als u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStarvoor het geval uw Solostar kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1
Controleer de insuline
A.
Controleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.
Apidra SoloStar is blauw.
Het heeft een donkerblauwe doseerknop met bovenaan een iets dikkere ring.
B.
Verwijder de dop van de pen.
C.
Controleer het uiterlijk van de insuline.
Apidra is een heldere en kleurloze insuline oplossing.
Gebruik de SoloStar niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten.
Stap 2
Bevestigen van de naald
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Dit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.
155 A.
Verwijder de beschermzegel van de naald.
B.
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
â¢
Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.
Stap 3
Veiligheidstest
Vóór iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden
A.
Stel een dosis van 2 eenheden in door de dosis-instelring te draaien.
B.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.
Bewaar
Gooi weg
C.
Houd de pen met de naald naar boven.
D.
Tik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen in de richting van de naald.
E.
Druk de doseerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
156 Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.
⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit de punt van de naald komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.
Gebruik deze SoloStar dan niet.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit via twee of meer injecties te doen.
A.
Na de veiligheidstest moet de dosis-indicator â0â aangeven.
B.
Stel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).
Als u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.
⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis-instelring, want dan komt er insuline uit.
⢠U kunt de dosis-instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.
Forceer de dosis-instelring niet.
Als de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.
Of u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
157 C.
Injecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.
Tijdens de injectie gaat de dosis- indicator terug naar â0â.
10 sec.
D.
Houd de doseerknop volledig ingedrukt.
Tel langzaam tot 10 voordat u de naald uit de huid haalt, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.
A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bv. een âone handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
C.
Plaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Het injecteren van koude insuline is pijnlijker.
Verwijder gebruikte SoloStar´s volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
158 Niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
De SoloStar is nauwkeurig en veilig.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
159
| human medication | apidra |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/141
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
APROVEL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Aprovel?
Aprovel is een geneesmiddel dat de werkzame stof irbesartan bevat.
Het is beschikbaar in witte, ovaalvormige tabletten (75, 150 en 300 mg).
Wanneer wordt Aprovel voorgeschreven?
Aprovel wordt toegediend aan patiënten met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk). â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.
Aprovel wordt ook gebruikt om renale aandoeningen (nieren) te behandelen bij patiënten met hypertensie en type 2- diabetes (niet insuline-afhankelijke diabetes).
Aprovel wordt niet aanbevolen voor patiënten jonger dan 18 jaar.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Aprovel gebruikt?
Aprovel moet oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel.
De normale aanbevolen dosis is 150 mg eenmaal daags.
Indien de bloeddruk niet voldoende onder controle is, kan de dosis worden verhoogd naar 300 mg per dag of kunnen andere bloeddrukverlagende middelen worden toegevoegd, zoals hydrochloorthiazide.
Aan patiënten die hemodialyse (een bloedzuiveringstechniek) ontvangen of die ouder zijn dan 75 jaar kan een startdosis van 75 mg worden toegediend.
Bij patiënten met hypertensie en type 2-diabetes, wordt Aprovel toegevoegd aan andere bloeddrukverlagende middelen.
De behandeling wordt gestart bij 150 mg eenmaal daags en wordt gewoonlijk verhoogd naar 300 mg eenmaal daags.
Hoe werkt Aprovel?
Het werkzame bestanddeel in Aprovel, irbesartan is een angiotensine II-receptorantagonist.
Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.
Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).
Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert irbesartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.
Hierdoor kan de bloeddruk dalen en neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe is Aprovel onderzocht?
Aprovel werd oorspronkelijk onderzocht in elf studies naar het effect ervan op de bloeddruk.
Aprovel werd vergeleken met placebo (schijnbehandeling) bij 712 patiënten en vergeleken met andere bloeddrukverlagende middelen (atenolol, enalapril of amlodipine) bij 823 patiënten.
Ook is de werking ervan in combinatie met hydrochloorthiazide onderzocht bij 1 736 patiënten.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel was de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).
Voor de behandeling van nieraandoeningen werd Aprovel onderzocht in twee grote studies waarbij in totaal 2 326 patiënten met type 2-diabetes waren betrokken.
Aprovel werd ten minste twee jaar gebruikt.
Eén studie onderzocht kenmerken van nierbeschadiging door te meten of de nieren het eiwit albumine in de urine uitscheiden.
De tweede studie onderzocht of Aprovel de tijdsduur verlengt die nodig is voor patiënten om een verdubbeling van hun creatininespiegels in het bloed te ervaren (een kenmerk voor nieraandoeningen), voor een niertransplantatie of totdat ze een nierdialyse nodig hebben, of tot aan het overlijden van de patiënt.
In deze studie werd Aprovel vergeleken met placebo en met amlodipine.
Welke voordelen bleek Aprovel tijdens de studies te hebben?
In de studies die de bloeddruk maten, was Aprovel werkzamer dan placebo in het verlagen van de diastolische bloeddruk en toonde effecten die vergelijkbaar waren met die van andere bloeddrukverlagende middelen.
Bij gebruik met hydrochloorthiazide waren de effecten van de twee geneesmiddelen additief.
In de eerste studie omtrent nieraandoeningen, was Aprovel werkzamer dan placebo in het verlagen van het risico van nierbeschadiging, gemeten door de uitscheiding van eiwit.
In de tweede studie omtrent nieraandoeningen verlaagde Aprovel, in vergelijking met placebo, het relatieve risico met 20% op het verdubbelen van de creatininespiegels in het bloed, op een niertransplantatie of de behoefte aan nierdialyse of op overlijden tijdens de studie.
De relatieve risicoverlaging in vergelijking met amlodipine was 23%.
Het belangrijkste voordeel lag in het effect op de creatininespiegels in het bloed.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Aprovel in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Aprovel (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) waren duizeligheid, misselijkheid of braken, vermoeidheid en verhoogde concentraties creatinekinase (een enzym dat in spieren voorkomt) in het bloed.
Daarnaast komen bij meer dan 1 op de 100 patiënten met type 2-diabetes en nieraandoeningen de volgende bijwerkingen voor: hyperkaliëmie (hoge kaliumspiegels in het bloed), orthostatische duizeligheid (duizeligheid bij het gaan staan), spier- en gewrichtspijn en orthostatische hypotensie (lage bloeddruk bij het gaan staan).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Aprovel.
Aprovel mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor irbesartan of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet worden gebruikt bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.
Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
Waarom is Aprovel goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) concludeerde dat de voordelen van Aprovel groter waren dan de risicoâ s voor de behandeling van essentiële hypertensie en voor de behandeling van nieraandoeningen bij hypertensieve patiënten met type 2-diabetes mellitus.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Aprovel.
Overige inlichtingen over Aprovel:
De Europese Commissie heeft op 27 augustus 1997 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Aprovel verleend aan de firma Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC.
De handelsvergunning werd op 27 augustus 2002 en op 27 augustus 2007 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Aprovel.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/97/046/001
Aprovel
75 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/97/046/002
Aprovel
75 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/97/046/003
Aprovel
75 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/97/046/004
Aprovel
150 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/97/046/005
Aprovel
150 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/97/046/006
Aprovel
150 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/97/046/007
Aprovel
300 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/97/046/008
Aprovel
300 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/97/046/009
Aprovel
300 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/97/046/010
Aprovel
75 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/97/046/011
Aprovel
150 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/97/046/012
Aprovel
300 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/97/046/013
Aprovel
75 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56 x 1
EU/1/97/046/014
Aprovel
150 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56 x 1
EU/1/97/046/015
Aprovel
300 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56 x 1
EU/1/97/046/016
Aprovel
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/97/046/017
Aprovel
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/97/046/018
Aprovel
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
1/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/97/046/019
Aprovel
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56 x 1
EU/1/97/046/020
Aprovel
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/97/046/021
Aprovel
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/97/046/022
Aprovel
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/97/046/023
Aprovel
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/97/046/024
Aprovel
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56 x 1
EU/1/97/046/025
Aprovel
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/97/046/026
Aprovel
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/97/046/027
Aprovel
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/97/046/028
Aprovel
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/97/046/029
Aprovel
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56 x 1
EU/1/97/046/030
Aprovel
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/97/046/031
Aprovel
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
84
EU/1/97/046/032
Aprovel
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
84
EU/1/97/046/033
Aprovel
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
84
EU/1/97/046/034
Aprovel
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
30
EU/1/97/046/035
Aprovel
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
30
EU/1/97/046/036
Aprovel
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
30
2/3 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/97/046/037
Aprovel
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
90
EU/1/97/046/038
Aprovel
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
90
EU/1/97/046/039
Aprovel
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
90
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 75 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 75 mg irbesartan.
Hulpstof:
15,37 mg lactosemonohydraat per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2771.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Aprovel resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Aprovel verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Aprovel leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Aprovel bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
2 Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Aprovel begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Aprovel, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Aprovel wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Aprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Aprovel.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Aprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Aprovel niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij
3 patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactosemalabsorbtie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Aprovel veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Aprovel begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt
4 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Aprovel is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep.
5 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patïenten irbesartan toegediend kregen.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken:
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie * kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Vaak:
Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien.
Hartaandoeningen:
Soms:
Tachycardie
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid *
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: pijn aan de skeletspieren *
Bloedvataandoeningen:
Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: sexuele disfunctie
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend:
6 Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten.
(zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Immuunsysteemaandoeningen:
Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, abnormale leverfuncties
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Aprovel.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code:
C09C A04
Werkingsmechanisme:
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk
7 beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Aprovel treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Aprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Aprovel, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Aprovel op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Aprovel, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
8 vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Aprovel op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Aprovel 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
9 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
10 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Poloxameer 188.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 tabletten:
1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking van 14 tabletten.
Doos met 28 tabletten:
2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten.
Doos met 56 tabletten:
4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten.
Doos met 98 tabletten:
7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten Doos met 56 x 1 tabletten:
7 blisterverpakkingen met elk 8 x 1 tablet in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
11 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/001-003 EU/1/97/046/010 EU/1/97/046/013
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 150 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 150 mg irbesartan.
Hulpstof:
30,75 mg lactosemonohydraat per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2772.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Aprovel resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Aprovel verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Aprovel leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Aprovel bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
13 Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Aprovel begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Aprovel, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Aprovel wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Aprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Aprovel.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Aprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Aprovel niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij
14 patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactosemalabsorbtie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Aprovel veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Aprovel begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt
15 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Aprovel is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep.
16 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patïenten irbesartan toegediend kregen.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken:
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie * kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Vaak:
Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien.
Hartaandoeningen:
Soms:
Tachycardie
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid *
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: pijn aan de skeletspieren *
Bloedvataandoeningen:
Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: sexuele disfunctie
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend:
17 Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten.
(zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Immuunsysteemaandoeningen:
Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, abnormale leverfuncties
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Aprovel.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code:
C09C A04
Werkingsmechanisme:
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk
18 beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Aprovel treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Aprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Aprovel, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Aprovel op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Aprovel, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
19 vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Aprovel op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Aprovel 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
20 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
21 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Poloxameer 188.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 tabletten:
1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking van 14 tabletten.
Doos met 28 tabletten:
2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten.
Doos met 56 tabletten:
4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten.
Doos met 98 tabletten:
7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten Doos met 56 x 1 tabletten:
7 blisterverpakkingen met elk 8 x 1 tablet in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
22 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/004-006 EU/1/97/046/011 EU/1/97/046/014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
23 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 300 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 300 mg irbesartan.
Hulpstof:
61,50 mg lactosemonohydraat per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2773.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Aprovel resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Aprovel verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Aprovel leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Aprovel bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
24 Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Aprovel begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Aprovel, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Aprovel wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Aprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Aprovel.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Aprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Aprovel niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij
25 patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactosemalabsorbtie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Aprovel veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Aprovel begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt
26 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Aprovel is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep.
27 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patïenten irbesartan toegediend kregen.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken:
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie * kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Vaak:
Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien.
Hartaandoeningen:
Soms:
Tachycardie
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid *
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: pijn aan de skeletspieren *
Bloedvataandoeningen:
Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: sexuele disfunctie
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend:
28 Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten.
(zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Immuunsysteemaandoeningen:
Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, abnormale leverfuncties
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Aprovel.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code:
C09C A04
Werkingsmechanisme:
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk
29 beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Aprovel treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Aprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Aprovel, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Aprovel op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Aprovel, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
30 vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Aprovel op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Aprovel 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
31 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
32 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Poloxameer 188.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 tabletten:
1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking van 14 tabletten.
Doos met 28 tabletten:
2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten.
Doos met 56 tabletten:
4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten.
Doos met 98 tabletten:
7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten Doos met 56 x 1 tabletten:
7 blisterverpakkingen met elk 8 x 1 tablet in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
33 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/007-009 EU/1/97/046/012 EU/1/97/046/015
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
34 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 75 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg irbesartan.
Hulpstof:
25,50 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2871.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Aprovel resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Aprovel verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Aprovel leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Aprovel bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
35 Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Aprovel begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Aprovel, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Aprovel wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Aprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Aprovel.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Aprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Aprovel niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij
36 patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Aprovel veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Aprovel begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt
37 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Aprovel is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep.
38 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patïenten irbesartan toegediend kregen.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken:
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie * kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische nierinsufficiëntieen uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien.
Hartaandoeningen:
Soms:
Tachycardie
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid *
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: pijn aan de skeletspieren *
Bloedvataandoeningen:
Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: sexuele disfunctie
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend:
Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
39 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten.
(zie rubriek 4.4)
Nier- en urinewegaandoeningen:
Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Immuunsysteemaandoeningen:
Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, abnormale leverfuncties
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Aprovel.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code:
C09C A04
Werkingsmechanisme:
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-
40 aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Aprovel treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Aprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Aprovel, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Aprovel op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Aprovel, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden
41 patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Aprovel op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Aprovel 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
42 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voo vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
43 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat.
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogol 3000 Cera carnauba.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 filmomhulde tabletten:
1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 28 filmomhulde tabletten:
2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 30 filmomhulde tabletten:
2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 15 filmomhulte tabletten.
Doos met 56 filmomhulde tabletten:
4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 84 filmomhulde tabletten:
6 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 90 filmomhulde tabletten:
6 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 15 filmomhulte tabletten.
Doos met 98 filmomhulde tabletten:
7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 56 x 1 filmomhulde tabletten:
7 blisterverpakkingen met 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
44 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/016-020 EU/1/97/046/031 EU/1/97/046/034 EU/1/97/046/037
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
45 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 150 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan.
Hulpstof:
51,00 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2872.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Aprovel resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Aprovel verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Aprovel leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Aprovel bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
46 Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Aprovel begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Aprovel, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Aprovel wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Aprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Aprovel.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Aprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Aprovel niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij
47 patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Aprovel veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Aprovel begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt
48 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Aprovel is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep.
49 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patïenten irbesartan toegediend kregen.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken:
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie * kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische nierinsufficiëntieen uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien.
Hartaandoeningen:
Soms:
Tachycardie
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid *
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: pijn aan de skeletspieren *
Bloedvataandoeningen:
Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: sexuele disfunctie
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend:
Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
50 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten.
(zie rubriek 4.4)
Nier- en urinewegaandoeningen:
Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Immuunsysteemaandoeningen:
Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, abnormale leverfuncties
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Aprovel.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code:
C09C A04
Werkingsmechanisme:
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-
51 aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Aprovel treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Aprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Aprovel, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Aprovel op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Aprovel, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden
52 patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Aprovel op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Aprovel 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
53 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voo vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
54 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat.
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogol 3000 Cera carnauba.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 filmomhulde tabletten:
1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 28 filmomhulde tabletten:
2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 30 filmomhulde tabletten:
2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 15 filmomhulte tabletten.
Doos met 56 filmomhulde tabletten:
4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 84 filmomhulde tabletten:
6 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 90 filmomhulde tabletten:
6 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 15 filmomhulte tabletten.
Doos met 98 filmomhulde tabletten:
7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 56 x 1 filmomhulde tabletten:
7 blisterverpakkingen met 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
55 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/021-025 EU/1/97/046/032 EU/1/97/046/035 EU/1/97/046/038
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
56 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 300 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan.
Hulpstof:
102,00 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2873.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Aprovel resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Aprovel verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Aprovel leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Aprovel bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
57 Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Aprovel begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Aprovel, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Aprovel wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Aprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Aprovel.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Aprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Aprovel niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij
58 patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Aprovel veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Aprovel begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt
59 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Aprovel is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep.
60 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patïenten irbesartan toegediend kregen.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken:
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie * kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische nierinsufficiëntieen uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien.
Hartaandoeningen:
Soms:
Tachycardie
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid *
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: pijn aan de skeletspieren *
Bloedvataandoeningen:
Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: sexuele disfunctie
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend:
Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
61 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten.
(zie rubriek 4.4)
Nier- en urinewegaandoeningen:
Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Immuunsysteemaandoeningen:
Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, abnormale leverfuncties
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Aprovel.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code:
C09C A04
Werkingsmechanisme:
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-
62 aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Aprovel treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Aprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Aprovel, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Aprovel op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Aprovel, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden
63 patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Aprovel op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Aprovel 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
64 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voo vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
65 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat.
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogol 3000 Cera carnauba.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 filmomhulde tabletten:
1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 28 filmomhulde tabletten:
2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 30 filmomhulde tabletten:
3 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 10 filmomhulte tabletten.
Doos met 56 filmomhulde tabletten:
4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 84 filmomhulde tabletten:
6 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 90 filmomhulde tabletten:
9 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 10 filmomhulte tabletten.
Doos met 98 filmomhulde tabletten:
7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 56 x 1 filmomhulde tabletten:
7 blisterverpakkingen met 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
66 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/026-030 EU/1/97/046/033 EU/1/97/046/036 EU/1/97/046/039
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
67 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
68 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Frankrijk
Sanofi-Synthelabo Limited Edgefield Avenue, Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT Verenigd Koninkrijk
Sanofi Winthrop Industrie 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 Frankrijk
Chinoin Private Co.
Ltd.
Lévai u.5.
2112 Veresegyhaz Hongarije
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De registratiehouder moet waarborgen dat er een farmacovigilantiesysteem is, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de registratieaanvraag en dat het functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
69 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
70 A.
ETIKETTERING
71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 75 mg tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 75 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
72 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/010 14 tabletten EU/1/97/046/001 28 tabletten EU/1/97/046/002 56 tabletten EU/1/97/046/013 56 x 1 tabletten EU/1/97/046/003 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Aprovel 75 mg
73 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 75 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
74 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 150 mg tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
75 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/011 14 tabletten EU/1/97/046/004 28 tabletten EU/1/97/046/005 56 tabletten EU/1/97/046/014 56 x 1 tabletten EU/1/97/046/006 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Aprovel 150 mg
76 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 150 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
77 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 300 mg tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
78 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/012 14 tabletten EU/1/97/046/007 28 tabletten EU/1/97/046/008 56 tabletten EU/1/97/046/015 56 x 1 tabletten EU/1/97/046/009 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Aprovel 300 mg
79 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 300 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 75 mg filmomhulde tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 75 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
81 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/016 14 tabletten EU/1/97/046/017 28 tabletten EU/1/97/046/034 30 tabletten EU/1/97/046/018 56 tabletten EU/1/97/046/019 56 x 1 tabletten EU/1/97/046/031 84 tabletten EU/1/97/046/037 90 tabletten EU/1/97/046/020 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Aprovel 75 mg
82 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 75 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten:
83 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 150 mg filmomhulde tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
84 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/021 14 tabletten EU/1/97/046/022 28 tabletten EU/1/97/046/035 30 tabletten EU/1/97/046/023 56 tabletten EU/1/97/046/024 56 x 1 tabletten EU/1/97/046/032 84 tabletten EU/1/97/046/038 90 tabletten EU/1/97/046/025 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Aprovel 150 mg
85 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 150 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten:
86 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 300 mg filmomhulde tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
87 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/026 14 tabletten EU/1/97/046/027 28 tabletten EU/1/97/046/036 30 tabletten EU/1/97/046/028 56 tabletten EU/1/97/046/029 56 x 1 tabletten EU/1/97/046/033 84 tabletten EU/1/97/046/039 90 tabletten EU/1/97/046/030 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Aprovel 300 mg
88 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 300 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten:
89 B.
BIJSLUITER
90 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Aprovel 75 mg tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aprovel inneemt 3.
Hoe wordt Aprovel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aprovel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aprovel behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Aprovel verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Aprovel vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Aprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APROVEL INNEEMT
Gebruik Aprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Aprovel tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. als u borstvoeding geeft.
Aprovel dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Aprovel Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Aprovel voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Aprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige
91 effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Aprovel heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Aprovel met voedsel en drank Aprovel kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Aprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Aprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Aprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Aprovel zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Aprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Aprovel verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aprovel Aprovel bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT APROVEL INGENOMEN
Volg bij het innemen van Aprovel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Aprovel is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Aprovel innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
92 Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag).
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (vier tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (vier tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Aprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Aprovel niet in te nemen Aprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aprovel te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Aprovel en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Aprovel zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
93 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Aprovel maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U APROVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Aprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aprovel Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Aprovel 75 mg bevat 75 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel en poloxameer 188.
Hoe ziet Aprovel er uit en wat is de inhoud van de verpakking Aprovel 75 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2771 ingegraveerd aan de andere zijde.
Aprovel 75 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
94 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
95 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
96 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
97 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Aprovel 150 mg tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aprovel inneemt 3.
Hoe wordt Aprovel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aprovel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aprovel behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Aprovel verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Aprovel vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Aprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APROVEL INNEEMT
Gebruik Aprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Aprovel tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. als u borstvoeding geeft.
Aprovel dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Aprovel Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Aprovel voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Aprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige
98 effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Aprovel heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Aprovel met voedsel en drank Aprovel kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Aprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Aprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Aprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Aprovel zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Aprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Aprovel verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aprovel Aprovel bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT APROVEL INGENOMEN
Volg bij het innemen van Aprovel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Aprovel is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Aprovel innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
99 Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags.
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (twee tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Aprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Aprovel niet in te nemen Aprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aprovel te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Aprovel en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Aprovel zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
100 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Aprovel maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U APROVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Aprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aprovel Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Aprovel 150 mg bevat 150 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel en poloxameer 188.
Hoe ziet Aprovel er uit en wat is de inhoud van de verpakking Aprovel 150 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2772 ingegraveerd aan de andere zijde.
Aprovel 150 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
101 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
102 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
103 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
104 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Aprovel 300 mg tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aprovel inneemt 3.
Hoe wordt Aprovel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aprovel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aprovel behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Aprovel verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Aprovel vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Aprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APROVEL INNEEMT
Gebruik Aprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Aprovel tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. als u borstvoeding geeft.
Aprovel dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Aprovel Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Aprovel voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Aprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige
105 effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Aprovel heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Aprovel met voedsel en drank Aprovel kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Aprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Aprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Aprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Aprovel zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Aprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Aprovel verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aprovel Aprovel bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT APROVEL INGENOMEN
Volg bij het innemen van Aprovel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Aprovel is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Aprovel innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
106 Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags.
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Aprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Aprovel niet in te nemen Aprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aprovel te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Aprovel en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Aprovel zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
107 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Aprovel maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U APROVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Aprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aprovel Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Aprovel 300 mg bevat 300 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel en poloxameer 188.
Hoe ziet Aprovel er uit en wat is de inhoud van de verpakking Aprovel 300 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2773 ingegraveerd aan de andere zijde.
Aprovel 300 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
108 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
109 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
110 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
111 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Aprovel 75 mg filmomhulde tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aprovel inneemt 3.
Hoe wordt Aprovel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aprovel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aprovel behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Aprovel verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Aprovel vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Aprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APROVEL INNEEMT
Gebruik Aprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Aprovel tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft.
Aprovel dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Aprovel Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Aprovel voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Aprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige
112 effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Aprovel heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Aprovel met voedsel en drank Aprovel kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Aprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Aprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Aprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Aprovel zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Aprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Aprovel verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aprovel Aprovel bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT APROVEL INGENOMEN
Volg bij het innemen van Aprovel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Aprovel is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Aprovel innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
113 Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag).
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (vier tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (vier tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 â 6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Aprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Aprovel niet in te nemen Aprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aprovel te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Aprovel en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Aprovel zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
114 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Aprovel maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U APROVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Aprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aprovel Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Aprovel 75 mg bevat 75 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba.
Hoe ziet Aprovel er uit en wat is de inhoud van de verpakking Aprovel 75 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2871 ingegraveerd aan de andere zijde.
Aprovel 75 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
115 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
116 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
117 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
118 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Aprovel 150 mg filmomhulde tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aprovel inneemt 3.
Hoe wordt Aprovel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aprovel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aprovel behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Aprovel verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Aprovel vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Aprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APROVEL INNEEMT
Gebruik Aprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Aprovel tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft.
Aprovel dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Aprovel Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Aprovel voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Aprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige
119 effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Aprovel heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Aprovel met voedsel en drank Aprovel kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Aprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Aprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Aprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Aprovel zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Aprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Aprovel verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aprovel Aprovel bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT APROVEL INGENOMEN
Volg bij het innemen van Aprovel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Aprovel is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Aprovel innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
120 Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags.
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (twee tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 â 6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Aprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Aprovel niet in te nemen Aprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aprovel te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Aprovel en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Aprovel zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
121 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Aprovel maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U APROVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Aprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aprovel Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Aprovel 150 mg bevat 150 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba.
Hoe ziet Aprovel er uit en wat is de inhoud van de verpakking Aprovel 150 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2872 ingegraveerd aan de andere zijde.
Aprovel 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
122 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
123 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
124 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
125 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Aprovel 300 mg filmomhulde tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aprovel inneemt 3.
Hoe wordt Aprovel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aprovel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aprovel behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Aprovel verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Aprovel vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Aprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APROVEL INNEEMT
Gebruik Aprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Aprovel tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft.
Aprovel dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Aprovel Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Aprovel voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Aprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige
126 effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Aprovel heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Aprovel met voedsel en drank Aprovel kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Aprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Aprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Aprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Aprovel zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Aprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Aprovel verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aprovel Aprovel bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT APROVEL INGENOMEN
Volg bij het innemen van Aprovel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Aprovel is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Aprovel innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
127 Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags.
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 â 6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Aprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Aprovel niet in te nemen Aprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aprovel te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Aprovel en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Aprovel zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
128 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Aprovel maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U APROVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Aprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aprovel Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Aprovel 300 mg bevat 300 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba.
Hoe ziet Aprovel er uit en wat is de inhoud van de verpakking Aprovel 300 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2873 ingegraveerd aan de andere zijde.
Aprovel 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
129 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
130 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
131 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
132
| human medication | Aprovel |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/631
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
APTIVUS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is APTIVUS?
APTIVUS is een geneesmiddel dat de werkzame stof tipranavir bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van roze capsules (250 mg).
Wanneer wordt APTIVUS voorgeschreven?
APTIVUS is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt in combinatie met ritonavir (een ander antiviraal geneesmiddel) en andere antivirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), het virus dat de ziekte aids (verworven immunodeficiëntiesyndroom) veroorzaakt.
APTIVUS wordt gebruikt bij patiënten die voor hun hiv-infectie al eerder zijn behandeld met andere antivirale geneesmiddelen en bij wie veel andere geneesmiddelen uit dezelfde klasse als APTIVUS (proteaseremmers) niet werken.
Artsen mogen APTIVUS alleen voorschrijven als zij de behandelingsgeschiedenis met antivirale middelen van de patiënt en de kans op een positieve virale respons op het middel zorgvuldig hebben geëvalueerd.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt APTIVUS gebruikt?
De behandeling met APTIVUS moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een hiv-infectie.
De aanbevolen dosis APTIVUS is tweemaal daags 500 mg.
Elke dosis moet worden ingenomen met 200 mg ritonavir en voedsel.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.
Het geneesmiddel mag niet worden gebruikt voor patiënten die lijden aan een matige tot ernstige leverfunctiestoornis.
Hoe werkt APTIVUS?
De werkzame stof in APTIVUS, tipranavir, is een proteaseremmer.
De stof blokkeert een enzym (protease) dat betrokken is bij de vermenigvuldiging van hiv.
Als dit enzym wordt geblokkeerd, kan het virus zich niet op de normale manier vermenigvuldigen en wordt de verspreiding van de infectie vertraagd.
Ritonavir is een andere proteaseremmer die als â versterkerâ wordt gebruikt.
Deze stof vertraagd de snelheid waarmee tipranavir wordt afgebroken, waardoor het tipranavirgehalte in het bloed stijgt.
Hierdoor is een lagere dosis tipranavir nodig voor hetzelfde antivirale effect.
APTIVUS, in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, verlaagt de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt de virusconcentratie laag.
APTIVUS kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen.
Hoe is APTIVUS onderzocht?
APTIVUS is onderzocht in twee hoofdonderzoeken met 1 177 volwassenen die eerder met een groot aantal verschillende antivirale middelen waren behandeld en die niet reageerden op hun huidige combinatiebehandeling met een proteaseremmer.
In beide onderzoeken werd de werkzaamheid van APTIVUS vergeleken met die van andere proteaseremmers die waren gekozen op basis van de eerdere behandelingen van de patiënt en de verwachte respons.
Elke patiënt nam bovendien ritonavir en een combinatie van andere anti-hiv-middelen die werden gekozen, omdat naar verwachting hiermee de kans op een verlaging van de hiv-virusconcentratie het grootste was.
De resultaten met betrekking tot de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid (het aantal patiënten waarbij de behandeling succesvol bleek en de gemiddelde tijd tot het falen van de behandeling) waren niet beschikbaar op het moment van beoordeling.
De fabrikant stelde daarom informatie beschikbaar over de verandering van de virusconcentratie (virale last) in het bloed van de patiënt na een behandelingsduur van 24 weken.
De onderzoeken waren nog in volle gang op het moment dat het geneesmiddel werd beoordeeld.
Welke voordelen bleek APTIVUS tijdens de studies te hebben?
APTIVUS, in combinatie met ritonavir, bleek werkzamer dan de vergelijkingsmiddelen voor de verlaging van de virale last bij patiënten met nog beperkte mogelijkheden voor een succesvolle hiv- behandeling.
In de twee onderzoeken samen kon bij 240 (41,2%) van de 582 patiënten die met APTIVUS waren behandeld een verlaging van de virale last van ten minste 90% worden gerealiseerd en gehandhaafd, in vergelijking met 109 (18,9%) van de 577 patiënten die met vergelijkende proteaseremmers waren behandeld.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van APTIVUS in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met APTIVUS in combinatie met ritonavir (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn diarree en misselijkheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van APTIVUS.
APTIVUS mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor tipranavir of enig ander bestanddeel van het middel.
APTIVUS mag niet worden gebruikt voor patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis of patiënten die de volgende geneesmiddelen innemen: ⢠rifampicine (gebruikt bij de behandeling van tuberculose), ⢠sint-janskruid (een kruidenpreparaat gebruikt bij de behandeling van depressie), ⢠geneesmiddelen die op dezelfde manier als APTIVUS of ritonavir worden afgebroken en die bij hoge spiegels in het bloed schadelijk zijn.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van deze geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten die APTIVUS in combinatie met andere geneesmiddelen gebruiken.
Zie de bijsluiter voor alle bijzonderheden.
Net als bij andere anti-hiv-middelen kunnen patiënten die APTIVUS nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende afweersysteem).
Patiënten met leverproblemen (waaronder een infectie met hepatitis B of C) lopen bij gebruik van APTIVUS een verhoogd risico op leverschade.
Waarom is APTIVUS goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van APTIVUS groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de combinatiebehandeling met een lage dosis ritonavir voor met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen die uitgebreid voorbehandeld zijn en die resistent zijn tegen meerdere proteaseremmers.
Het comité concludeerde echter dat het geneesmiddel alleen gebruikt mocht worden als â laatste lijnsâ -behandeling, als naar verwachting geen enkele andere proteaseremmer zal werken.
De beoordeling van het geneesmiddel is gebaseerd op de resultaten van twee onderzoeken die zijn uitgevoerd bij patiënten die eerder met gemiddeld twaalf antivirale geneesmiddelen waren behandeld voor hun hiv-infectie en die resistent waren tegen proteaseremmers.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van APTIVUS.
De handelsvergunning voor APTIVUS is verleend â onder uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk is gebleken
©EMEA 2007
2/3
uitputtende informatie over APTIVUS te verkrijgen.
Elk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voor zover nodig aan.
Welke informatie wordt nog verwacht voor APTIVUS?
De firma die APTIVUS vervaardigt zal de eindresultaten van de twee hoofdonderzoeken over het geneesmiddel beschikbaar stellen.
Overige informatie over APTIVUS:
De Europese Commissie heeft op 25 oktober 2005 en in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van APTIVUS verleend aan de firma Boehringer Ingelheim International GmbH.
Klik hier voor het volledige EPAR voor APTIVUS.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer EU/1/05/315/001/001
Fantasienaam Aptivus
Sterkte 250 mg
Farmaceutische vorm Capsule, zacht
Toedieningsweg Oraal gebruik
Verpakking Fles (HDPE)
Verpakkingsgrootte 120 capsules
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
APTIVUS 250 mg zachte capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke zachte capsule bevat 250 mg tipranavir.
Hulpstoffen (per capsule):
100,0 mg ethanol, 455,0 mg macrogolglycerolricinoleaat en 12,6 mg sorbitol (bestanddeel van « sorbitol speciaal-glycerine mengsel »)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Zachte capsule.
De capsule is roze en bedrukt met de code â TPV 250â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, is geïndiceerd voor antiretrovirale combinatietherapie bij HIV-1 infectie bij uitgebreid voorbehandelde volwassen patiënten met virus dat resistent is tegen meerdere proteaseremmers.
Deze indicatie is gebaseerd op de resultaten van twee fase III studies bij patiënten die uitgebreid voorbehandeld zijn (met gemiddeld 12 antiretrovirale middelen) en die geïnfecteerd waren met virus dat resistent was tegen proteaseremmers (voor informatie over het resistentieprofiel zie rubriek 5.1).
Bij de keuze om te starten met een behandeling met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, moeten de behandelingsgeschiedenis van de individuele patiënt en de virale resistentie tegen de verschillende middelen zorgvuldig geëvalueerd worden.
Genotypische of fenotypische bepalingen (indien beschikbaar) en de behandelingsgeschiedenis moeten als leidraad dienen voor het gebruik van APTIVUS.
Bij de start van de behandeling dient rekening gehouden te worden met de combinaties van mutaties die een negatief effect kunnen hebben op de virologische respons op APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
APTIVUS moet altijd gecombineerd worden met laag gedoseerd ritonavir als farmacokinetische booster en gebruikt worden in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
De Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir moet daarom geraadpleegd worden voorafgaand aan de start van de behandeling met APTIVUS (vooral met betrekking tot de rubrieken contra- indicaties, waarschuwingen en bijwerkingen).
APTIVUS dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV-1 infectie.
2 Volwassenen:
De aanbevolen dosering van APTIVUS is 500 mg, gecombineerd toegediend met 200 mg ritonavir (laag gedoseerd ritonavir), tweemaal daags.
APTIVUS/ritonavir dient niet gebruikt te worden door therapie-naïeve patiënten.
Kinderen:
Het gebruik van APTIVUS door kinderen wordt niet aanbevolen, omdat er onvoldoende gegevens zijn over de veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen:
Aan de klinische studies met APTIVUS deden onvoldoende mensen van 65 jaar en ouder mee om vast te kunnen stellen of zij anders reageren dan jongere mensen (zie rubriek 5.2)
Algemeen:
APTIVUS zachte capsules, gecombineerd toegediend met laag gedoseerd ritonavir, dient met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie:
Tipranavir wordt gemetaboliseerd door het hepatische systeem.
Verminderde leverfunctie kan daarom een toename van de blootstelling aan tipranavir en een verslechtering van het veiligheidsprofiel tot gevolg hebben.
APTIVUS dient daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A) met frequentere controle.
APTIVUS dient niet te worden gebruikt door patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B of C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Verminderde nierfunctie:
Er is geen aanpassing van de dosis nodig bij patiënten met verminderde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B of C).
Gelijktijdig gebruik van rifampicine met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten mogen niet gelijktijdig met APTIVUS gebruikt worden vanwege het risico op verlaagde plasmaconcentraties en verminderd klinisch effect van tipranavir (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en werkzame stoffen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen, is gecontraïndiceerd.
Tot deze werkzame stoffen behoren anti-aritmica (amiodaron, bepridil, kinidine), antihistaminica (astemizol, terfenadine), ergot-alkaloïden (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), motiliteitsbevorderende middelen (cisapride), neuroleptica (pimozide, sertindol), sedativa/slaapmiddelen (oraal toegediend midazolam en triazolam.
Voor waarschuwingen bij parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5) en HMG-CoA reductaseremmers (simvastatine en lovastatine).
Verder is APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, gecontraïndiceerd bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP2D6 voor de klaring, waaronder de anti-aritmica flecaïnide, propafenon en metropolol toegediend bij hartfalen (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
3 APTIVUS moet toegediend worden met laag gedoseerd ritonavir om therapeutisch effect te verkrijgen (zie rubriek 4.2).
Indien tipranavir ten onrechte niet gecombineerd wordt met ritonavir zal dit leiden tot verlaagde plasmaspiegels van tipranavir, die onvoldoende kunnen zijn om het gewenste antivirale effect te bereiken.
Patiënten moeten hierover ingelicht worden.
Doseringen van ritonavir lager dan 200 mg tweemaal daags dienen niet gebruikt te worden omdat de werkzaamheid van de combinatie dan beïnvloed kan worden.
APTIVUS geneest HIV-1 infecties of AIDS niet.
Patiënten die APTIVUS of andere antiretrovirale therapie krijgen, kunnen nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-1 infectie ontwikkelen.
De patiënt dient er op gewezen te worden dat van de huidige antiretrovirale therapie niet is bewezen dat het risico op de overdracht van HIV-1 op anderen via bloed of seksueel contact wordt verminderd.
Aanvullende beschermende maatregelen moeten blijven worden gebruikt.
Ouderen:
Over het algemeen moet zorgvuldigheid worden betracht bij de toediening en controle van APTIVUS bij oudere patiënten, omdat zij vaker een verminderde lever-, nier- of hartfunctie hebben en vaker andere aandoeningen hebben of andere therapieën volgen.
Leveraandoeningen:
APTIVUS is gecontraïndiceerd bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B of C).
Er is momenteel weinig bekend over het gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, bij patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis B of C.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
APTIVUS dient bij deze patiëntenpopulatie alleen voorgeschreven te worden als het potentiële voordeel opweegt tegen het mogelijke risico, en met intensievere klinische en laboratorium controle.
Bij gelijktijdig gebruik van antivirale therapie voor hepatitis B of C, dient ook de relevante Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen geraadpleegd te worden.
Patiënten met milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A) moeten nauwlettend gecontroleerd worden.
Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, hebben vaker leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten op gebruikelijke wijze worden gecontroleerd.
Als de leverfunctie tijdens het gebruik van Aptivus/ritonavir verder verslechtert, dient het gebruik gestaakt te worden.
Tijdens het gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, is melding gemaakt van klinische hepatitis en hepatische decompensatie, waaronder enkele fatale gevallen.
In het algemeen betrof dit patiënten met HIV in een gevorderd stadium die meerdere geneesmiddelen tegelijkertijd gebruikten.
Voorzichtigheid is geboden indien APTIVUS/ritonavir wordt toegediend aan patiënten met afwijkingen in de leverenzymen of hepatitis in de anamnese.
Intensieve controle van ALAT/ASAT dient bij deze patiënten overwogen te worden.
APTIVUS-therapie dient niet gestart te worden bij patiënten met ASAT of ALAT-waarden voor aanvang van de behandeling hoger dan 5 maal de Upper Limit Normal (ULN) voordat de uitgangswaarden van ASAT/ALAT zijn gestabiliseerd tot lager dan 5 maal de ULN, tenzij het potentiële voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.
APTIVUS-therapie dient gestopt te worden bij patiënten met toename van ASAT of ALAT hoger dan 10 maal de ULN, en bij patiënten die symptomen van klinische hepatitis ontwikkelen tijdens de behandeling.
Als een andere oorzaak wordt geïndentificeerd (bijvoorbeeld acute hepatitis A, B of C, ziekte van de galblaas, andere geneesmiddelen) dan kan overwogen worden om opnieuw met APTIVUS/ritonavir te starten als ASAT/ALAT zijn teruggekeerd naar uitgangswaarden voor de betreffende patiënt.
4 Leverfunctiecontrole:
Voor de aanvang van de behandeling dienen leverfunctiebepalingen uitgevoerd en geëvalueerd te worden.
Dit dient herhaald te worden twee en vier weken na aanvang van de therapie, vervolgens elke vier weken tot 24 weken, en daarna om de acht tot twaalf weken.
Als APTIVUS en laag gedoseerd ritonavir worden gegeven aan patiënten met verhoogde ASAT en ALAT, milde leverinsufficiëntie, chronische hepatitis B of C of andere onderliggende leveraandoeningen, is intensievere controle aangewezen (te weten: voor aanvang van de behandeling, elke twee weken tijdens de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks tot 48 weken, en vervolgens elke acht tot twaalf weken).
Therapie-naïeve patiënten: in een studie bij therapie-naïeve patiënten waarin APTIVUS/ritonavir 500/200 mg tweemaal daags werd vergeleken met lopinavir/ritonavir, bleken (graad 3 of 4) transaminase verhogingen vaker op te treden in de APTIVUS/ritonavir arm, zonder enig voordeel op het vlak van werkzaamheid (trend richting lagere effectiviteit).
De studie is daarom na 60 weken voortijdig gestopt.
Verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met verminderde nierfunctie wordt geen toename van de plasmaconcentraties verwacht, aangezien tipranavir vrijwel niet renaal wordt geklaard.
Hemofilie:
Er is melding gemaakt van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en haemarthrose bij patiënten met hemofilie type A en B, die behandeld werden met proteaseremmers.
Sommige patiënten kregen extra factor VIII.
In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers gecontinueerd of hervat wanneer de behandeling was gestopt.
Een causaal verband wordt verondersteld, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet opgehelderd is.
Patiënten met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gesteld van de toegenomen kans op bloeding.
Bloedingen: deelnemers aan het RESIST onderzoek die APTIVUS/ritonavir gebruikten leken een verhoogd risico op bloedingen te hebben: na 24 weken was het relatieve risico 1,98 (95% CI = 1,03 â 3,80).
Na 48 weken was het relatieve risico afgenomen tot 1,27 (95% CI = 0,76-2,12).
Er was geen patroon in de aard van de bloedingen en er waren geen verschillen in stollingsparameters.
De betekenis van deze waarneming wordt nog onderzocht.
Bij patiënten die behandeld werden met APTIVUS zijn fatale en niet-fatale intracraniële bloedingen (ICB) gemeld.
Vele van deze patiënten hadden andere aandoeningen of gebruikten tegelijkertijd andere geneesmiddelen die mogelijk de oorzaak waren van of bijgedragen hebben aan deze complicatie.
In sommige gevallen kan een rol van APTIVUS echter niet worden uitgesloten.
Er is geen patroon van afwijkende hematologische of stollingsparameters waargenomen bij patiënten in het algemeen of voorafgaand aan het ontstaan van ICB.
Daarom is routinematige controle van de stollingsparameters momenteel niet geïndiceerd tijdens de behandeling van patiënten met APTIVUS.
In het verleden is een verhoogd risico op ICB waargenomen bij patiënten met HIV-1 in een gevorderd stadium of met AIDS; het type patiënten dat behandeld werd in het klinisch onderzoek met APTIVUS.
In in vitro experimenten werd gezien dat tipranavir de humane plaatjesaggregatie remt bij concentraties vergelijkbaar met de blootstelling bij patiënten die APTIVUS/ritonavir gebruiken.
Gelijktijdige toediening van vitamine E en tipranavir bij ratten verhoogde het bloedingseffect van tipranavir (zie rubriek 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek).
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een mogelijk verhoogd risico op bloedingen hebben door trauma, chirurgie of andere aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze de kans op bloedingen verhogen, zoals plaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia, of bij patiënten die extra vitamine E gebruiken.
Gebaseerd op de beperkte doseringen die gebruikt zijn in klinisch onderzoek wordt
5 aanbevolen om volwassenen niet meer dan 1200 IU vitamine E per dag te laten gebruiken samen met APTIVUS.
Diabetes Mellitus/Hyperglykemie:
De novo diabetes mellitus, hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus is gerapporteerd bij patiënten die antiretrovirale therapie kregen, waaronder proteaseremmers.
In enkele gevallen was sprake van ernstige hyperglykemie, soms zelfs ketoacidose.
Veel patiënten hadden gelijktijdig andere medische aandoeningen die soms therapie vereisten met middelen waarvan bekend is dat ze diabetes mellitus of hyperglykemie kunnen veroorzaken.
Lipidenverhogingen:
Behandeling met APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir en andere antiretrovirale middelen, kan leiden tot verhoging van totaal cholesterol en triglyceriden.
Triglyceriden- en cholesterolbepalingen dienen te worden uitgevoerd voor de start en tijdens de tipranavir behandeling.
Aan de behandeling gerelateerde lipidenverhoging dient op gebruikelijke wijze behandeld te worden.
Vetredistributie:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie).
De lange termijn consequenties van dit effect zijn op dit moment onbekend.
Kennis omtrent het mechanisme is niet compleet.
Er wordt een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers en tussen lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTIâ s) verondersteld.
Een hoger risico op lypodystrofie wordt in verband gebracht met individuele factoren zoals ouderdom, en met geneesmiddelgerelateerde factoren zoals langdurig gebruik van antiretrovirale therapie en daarmee samenhangende metabole afwijkingen.
Bij lichamelijk onderzoek dient mede gelet te worden op uitingen van een herverdeling van vet.
Meting van nuchtere waarden van serumlipiden en bloedglucose dient overwogen te worden.
Afwijkingen in de lipiden- waarden dienen op gebruikelijke wijze behandeld te worden (zie rubriek 4.8).
Immuunreactiveringssyndroom:
Op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie wordt gestart bij met HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral gezien in de eerste weken of maanden na het starten van antiretrovirale combinatietherapie.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis pneumonie.
Elke ontstekingsreactie moet worden beoordeeld en zo nodig behandeld.
Verder is het opvlammen van herpes simplex en herpes zoster infecties gezien in klinische studies met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir.
APTIVUS bevat macrogolglycerol ricinoleaat, dat maagklachten en diarree kan veroorzaken.
APTIVUS zachte capsules bevatten een kleine hoeveelheid alcohol (7% ethanol, overeenkomend met 100 mg per capsule of 200 mg per inname).
Huiduitslag:
Milde tot matige huiduitslag waaronder urticaria, maculopapuleuse huiduitslag en fotosensitiviteit, zijn gerapporteerd bij personen die APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir gebruikten.
In fase III onderzoeken werden na 48 weken diverse soorten huiduitslag gezien bij 15,5% van de mannen en bij 20,5% van de vrouwen die APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir gebruikten.
In een interactiestudie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers die een éénmalige dosis ethinyloestradiol kregen gevolgd door APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir werd bij 33% van de personen huiduitslag gezien.
Huiduitslag samen met gewrichtspijn of stijfheid, samenknijpen van de keel, of zich uitbreidende pruritis zijn gerapporteerd bij zowel mannen als vrouwen die APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir kregen toegediend.
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden
6 aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Interacties:
Het interactieprofiel van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, is complex.
Voor een beschrijving van de (mogelijke) mechanismen die bijdragen aan het interactieprofiel van APTIVUS, zie rubriek 4.5.
Abacavir en zidovudine:
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met zidovudine of abacavir, resulteert in een significante verlaging in plasmaspiegels van deze nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTIâ s).
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van zidovudine of abacavir met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir niet aanbevolen, tenzij er geen andere NRTIâ s beschikbaar zijn voor een goede behandeling (zie rubriek 4.5).
Proteaseremmers:
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met de proteaseremmers amprenavir, lopinavir of saquinavir (ieder gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir) in een dual boosted regime, resulteert in significante afname van de plasmaconcentraties van deze proteaseremmers.
Een aanzienlijke afname van de plasmaspiegel van atazanavir en een duidelijke toename van spiegels van tipranavir en ritonavir werd waargenomen bij gelijktijdig gebruik van atazanavir met APTIVUS in combinatie met ritonavir (zie rubriek 4.5).
Op dit moment zijn er geen gegevens beschikbaar over de interactie van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met andere dan bovengenoemde proteaseremmers.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van proteaseremmers met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, niet aanbevolen.
Orale anticonceptiemiddelen en oestrogenen:
Aangezien de concentratie van ethinylestradiol wordt verlaagd, wordt gelijktijdig gebruik hiervan met APTIVUS/ritonavir ontraden.
Andere of aanvullende anticonceptiemaatregelen moeten worden genomen wanneer anticonceptiemiddelen op oestrogeenbasis gelijktijdig worden gebruikt met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir (zie rubriek 4.5).
Patiënten die oestrogenen gebruiken als hormonale suppletietherapie dienen onder medische controle te blijven om symptomen van oestrogeendeficiëntie te onderkennen.
Vrouwen die oestrogenen gebruiken hebben mogelijk een verhoogd risico op niet ernstige huiduitslag.
Anti-epileptica:
Voorzichtigheid is geboden wanneer carbamazepine, fenobarbital of fenytoïne worden voorgeschreven.
APTIVUS zou minder effectief kunnen zijn door verlaagde tipranavirconcetraties in het plasma bij patiënten die deze geneesmiddelen tegelijkertijd gebruiken.
Halofantrine, lumefantrine:
Toediening van halofantrine en lumefantrine samen met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, wordt niet aanbevolen vanwege de metabole profielen van halofantrine en lumefantrine en het inherente risico op het induceren van torsades de pointes.
Disulfiram/metronidazol:
APTIVUS zachte capsules bevatten alcohol (7% ethanol, dit is 100 mg per capsule of 200 mg per dosering) dat disulfiram-achtige reacties kan geven wanneer het wordt toegediend in combinatie met disulfiram of andere geneesmiddelen die deze reactie geven (bijvoorbeeld metronidazol).
Fluticason:
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en fluticason of andere glucocorticosteroïden die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 wordt niet aanbevolen, tenzij het mogelijke voordeel van de behandeling opweegt tegen het risico op systemische effecten van corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en adrenerge suppressie (zie rubriek 4.5).
Atorvastatine:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verhoogt de plasmaspiegels van atorvastatine (zie rubriek 4.5).
De combinatie wordt niet aanbevolen.
Het gebruik van andere HMG- CoA reductaseremmers, zoals pravastatine, fluvastatine of rosuvastatine dient overwogen te worden.
Echter, als atorvastatine specifiek nodig is voor een goede behandeling, is nauwkeurige controle vereist.
7 Omeprazol:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verlaagt de plasmaspiegels van omeprazol en esomeprazol (zie rubriek 4.5).
Daarom wordt de combinatie van APTIVUS/ritonavir met omeprazol of esomeprazol niet aanbevolen.
Als de combinatie onvermijdelijk is, dan moet overwogen worden de dosering van omeprazol of esomeprazol te verhogen, afhankelijk van de klinische respons op de behandeling.
Aanbevelingen voor de maximale doses van omeprazol en esomeprazol staan in de betreffende productinformatie.
Omdat APTIVUS een kleine hoeveelheid sorbitol bevat, dienen patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het interactieprofiel van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, is complex en vereist speciale aandacht, vooral bij combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Metabole eigenschappen van tipranavir:
Tipranavir is een substraat, een inductor en een remmer van cytochroom P 450 CYP3A.
Gecombineerde toediening met ritonavir in de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.2) resulteert in een netto remming van P450 CYP3A.
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir met geneesmiddelen die primair gemetaboliseerd worden door CYP3A kan resulteren in veranderde plasmaspiegels van tipranavir of de andere geneesmiddelen.
Dit kan van invloed zijn op het therapeutische effect of op het optreden van bijwerkingen (zie onderstaande lijst en details van betrokken middelen).
Geneesmiddelen die met name gecontraïndiceerd zijn vanwege de te verwachten mate van de interactie en de mogelijkheid van het optreden van ernstige bijwerkingen worden hieronder beschreven en zijn genoemd in rubriek 4.3.
Bij 16 gezonde vrijwilligers is een cocktailstudie uitgevoerd met tweemaal daags APTIVUS/ritonavir 500/200 mg, gedurende 10 dagen toegediend via capsules, om het netto effect op de activiteit van hepatisch CYP 1A2 (cafeïne), 2C9 (warfarine), 2D6 (dextromethorfan), zowel intestinaal als hepatisch CYP 3A4 (midazolam) en P-glycoproteïne (Pgp) (digoxine) te beoordelen.
Bij steady-state trad een significante inductie van CYP1A2 en een geringe inductie van CYP 2C9 op.
Er werd een krachtige remming van CYP 2D6 en zowel hepatisch als intestinaal CYP 3A4-activiteit waargenomen.
De Pgp- activiteit werd significant geremd na toediening van de eerste dosis, maar er trad een geringe inductie op bij steady-state.
De praktische aanbevelingen naar aanleiding van deze studie worden hieronder aangegeven.
Uit onderzoek met humane levermicrosomen blijkt dat tipranavir een remmer is van CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 en CYP 2D6.
Het potentiële netto effect op CYP 2D6 is remming, omdat ritonavir ook een remmer is van CYP 2D6.
Het in vivo netto effect van tipranavir/ritonavir op CYP 1A2, CYP 2C9 en CYP 2C19, dat na enkele dagen behandeling werd gezien in een voorlopig onderzoek, duidt op een mogelijk inducerende werking van APTIVUS/ritonavir op CYP1A2 en in mindere mate op CYP2C9 en Pgp.
Het is onbekend of tipranavir een remmer of een inductor is van glucuronosyltransferasen en of tipranavir CYP 1A2, CYP 2C9 en CYP 2C19 induceert.
In vitro studies laten zien dat tipranavir zowel substraat als remmer is van Pgp.
Het is moeilijk te voorspellen wat het netto effect is van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, op de orale biologische beschikbaarheid en plasmaspiegel van middelen die zowel substraat zijn van CYP3A als van Pgp.
Het netto effect zal variëren, afhankelijk van de relatieve affiniteit van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen voor CYP3A en Pgp, en de mate van het intestinale first- pass metabolisme/efflux.
Gelijktijdige toediening van APTIVUS en middelen die CYP3A en/of Pgp induceren, kan leiden tot verlaagde tipranavir-spiegels en een verminderd therapeutisch effect (zie onderstaande tekst met
8 informatie over de onderzochte middelen).
Gelijktijdige toediening van APTIVUS en geneesmiddelen die Pgp remmen kan de tipranavir plasmaspiegels doen stijgen.
Nucleoside reverse transcriptase remmers:
Omdat er geen significante invloed van nucleoside en nucleotide-analogen op het P450 enzym systeem is, is er geen doseringsaanpassing van APTIVUS noodzakelijk bij gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen.
Abacavir en zidovudine:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verlaagt de AUC van abacavir met ongeveer 40% en de AUC van zidovudine met ongeveer 35%.
Er is geen invloed op de geglucuronideerde zidovudine-spiegels.
De klinische relevantie van deze dalingen is niet vastgesteld, maar het kan de werkzaamheid van deze antiretrovirale middelen verminderen.
Daarom wordt het gelijktijdig gebruik van tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met abacavir of zidovudine niet aanbevolen, tenzij er geen andere NRTIâ s beschikbaar zijn voor een goede behandeling.
In dit soort gevallen kan er geen advies over dosisaanpassing gegeven worden.
Didanosine:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, veroorzaakt een afname van de AUC van didanosine.
De klinische relevantie van de daling van de didanosine spiegels is niet vastgesteld.
Voor de periode tussen de inname van de maagsapresistente formulering van didanosine en APTIVUS zachte capsules, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, dient men minimaal 2 uur aan te houden om onverenigbaarheid van de formuleringen te vermijden.
Lamivudine en Stavudine:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, veroorzaakt geen significante verandering van de AUC van lamivudine of stavudine.
Dosisaanpassing van lamivudine of stavudine is niet noodzakelijk.
Nucleotide reverse transcriptase remmers:
Tenofovir:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, gaf geen significante verandering in de plasmaspiegel van tenofovir.
Dosisaanpassing van tenofovir is niet noodzakelijk.
Non-nucleoside reverse transcriptase remmers (NNRTIâ s):
Efavirenz:
Steady-state efavirenz 600 mg qd in combinatie met steady-state APTIVUS en laag gedoseerd ritonavir (500/200 mg bid) gaf geen significante verandering van de AUC en Cmax van tipranavir, en gaf een toename in Cp12h van 19,2%, wat als niet klinisch relevant beschouwd wordt.
APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir had geen significant effect op de Cmin van efavirenz.
Nevirapine:
Er is geen specifieke interactiestudie uitgevoerd tussen APTIVUS en laaggedoseerd ritonavir (500/200 mg bid) met nevirapine.
De beperkte gegevens uit een fase IIa studie met HIV- geïnfecteerde patiënten suggereren echter dat er geen significante interactie te verwachten is tussen nevirapine en APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir.
Bovendien liet een studie met APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir en een andere NNRTI (efavirenz) geen klinisch relevante interactie zien (zie boven).
Daarom is het niet nodig de dosis aan te passen.
Proteaseremmers:
Amprenavir, lopinavir, saquinavir:
In een klinische studie met dual-boosted proteaseremmer combinatietherapie bij HIV-geïnfecteerde volwassen patiënten, die in het verleden meerdere antiretrovirale middelen gebruikt hadden, veroorzaakte APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, een afname van 55%, 70% en 78% in de Cmin van respectievelijk amprenavir, lopinavir en saquinavir.
Gelijktijdige toediening van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met amprenavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir of saquinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen, omdat de klinische relevantie van de afname in de spiegels niet is vastgesteld.
Als de combinatie toch noodzakelijk wordt geacht, wordt sterk aanbevolen om de plasmaspiegels van deze proteaseremmers te monitoren.
Gelijktijdige toediening van tipranavir/ritonavir en atazanavir/ritonavir In een onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van atazanavir 300 mg met tipranavir/ritonavir 500/100 mg tweemaal daags enerzijds in een duidelijke
9 toename van de tipranavirspiegels (Cp12h ratio 1,75 met 90% CI [1,39-2,20]) en de ritonavirspiegels (AUC ratio 1,51 met 90% CI [1,24-1,83] en Cmax ratio 1,38 met 90% CI [1,13-1,67]), geassocieerd met verhoogd risico op toxiciteit, en anderzijds in een duidelijke afname van de atazanavirspiegels, geassocieerd met risico op verlies van effectiviteit (AUC0-24h ratio 0,32 met 90% CI [0,29-0,36], Cmax ratio 0,43 met 90% CI [0,38-0,50] en Cp24h ratio 0,19 met 90% CI [0,15-0,24]).
Derhalve wordt deze combinatie niet aanbevolen.
Als de combinatie toch nodig wordt geacht, wordt nauwkeurige controle van de veiligheid van tipranavir en controle van de plasmaspiegels van atazanavir dringend aanbevolen.
Op dit moment zijn er geen gegevens beschikbaar over interacties van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met andere dan bovengenoemde proteaseremmers.
Daarom wordt de combinatie van andere dan bovengenoemde proteaseremmers met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Entreeremmers:
In studies waarin tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, werd toegediend met of zonder enfuvirtide, is gezien dat de steady-state tipranavir dalspiegels in plasma 45% hoger waren wanneer patiënten ook enfuvirtide kregen toegediend dan wanneer patiënten geen enfuvirtide kregen toegediend.
Er is geen informatie beschikbaar over de AUC en Cmax -waardes Een farmacokinetische interactie wordt op basis van het werkingsmechanisme niet verwacht en de interactie is niet aangetoond in een gecontroleerde interactiestudie.
De klinische betekenis van de verkregen gegevens, vooral met betrekking tot het veiligheidsprofiel van tipranavir/ ritonavir, blijft onbekend.
De klinische gegevens uit de RESIST onderzoeken duiden echter niet op een klinisch relevant effect op het tipranavir/ ritonavir veiligheidsprofiel wanneer tipranavir/ ritonavir al dan niet gecombineerd wordt met enfuvirtide.
Anti-epileptica:
Carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne induceren CYP3A4 en dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met APTIVUS/ ritonavir.
Gelijktijdig gebruik van carbamazepine in een dosering van 200 mg tweemaal daags gaf een verlaagde tipranavirspiegel (Cmin nam af met 61% vergeleken met controles in het verleden), die kan lijden tot verminderde effectiviteit.
Hogere carbamazepine doseringen kunnen zelfs tot een grotere afname van de tipranavirspiegel leiden.
De totale Cmin van carbamazepine en zijn actieve metaboliet Cmin neemt toe met 23%, hiervan wordt verwacht dat dit geen klinische consequenties heeft.
Antimycotica:
Fluconazol:
APTIVUS, gecombineerd toegediend met laag gedoseerd ritonavir, heeft een gering effect op de steady-state farmacokinetiek van fluconazol.
Fluconazol verhoogt de AUC en de Cmin van tipranavir met respectievelijk 56% en 104%, vergeleken met historische gegevens.
Dosisaanpassing is niet noodzakelijk.
Afgeraden wordt meer dan 200 mg fluconazol per dag te geven.
Itraconazol/ ketoconazol:
Op theoretische gronden zal APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, de itraconazol- of ketoconazolspiegels verhogen.
Voorzichtigheid moet worden betracht met het gebruik van itraconazol of ketoconazol; afgeraden wordt om meer dan 200 mg per dag te geven.
Voriconazol:
Omdat meerdere enzymsystemen betrokken zijn bij het metabolisme van voriconazol, is de interactie moeilijk te voorspellen.
HMG-CoA reductaseremmers:
Simvastatine en lovastatine:
De HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn sterk afhankelijk van CYP3A voor hun metabolisme.
Derhalve is gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en deze geneesmiddelen gecontraïndiceerd vanwege een verhoogd risico op myopathie, inclusief rhabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
Atorvastatine:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verhoogt de plasmaspiegel van een enkelvoudige dosis van atorvastatine ongeveer 8-10 maal, en vermindert de AUC van de metabolieten met ongeveer 85%.
Atorvastatine geeft geen significante verandering van de AUC, Cmax
10 en Cmin van tipranavir.
De combinatie wordt niet aanbevolen.
Het gebruik van andere HMG-CoA reductaseremmers zoals pravastatine, fluvastatine of rosuvastatine dient overwogen te worden.
Als echter atorvastatine specifiek nodig is voor een goede behandeling is zorgvuldige controle vereist (zie rubriek 4.4).
CYP-isoenzym-inductors:
Rifampicine:
Rifampicine is een sterke inductor van CYP3A4 die een aanzienlijke daling van de concentratie van andere proteaseremmers blijkt te veroorzaken.
Dit kan resulteren in virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.
Bij pogingen om de verminderde blootstelling te compenseren door verhoging van de dosis van andere proteaseremmers met ritonavir, werd een hoge frequentie van leverreacties waargenomen.
Gelijktijdig gebruik van rifampicine met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Rifabutine:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, kan de plasmaspiegel van rifabutine tot een factor drie verhogen; de actieve metaboliet wordt tot 20 maal verhoogd.
Rifabutine verhoogt de Cmin van tipranavir met 16%.
Een verlaging van de dosering rifabutine met ten minste 75% van de gebruikelijke 300 mg/ dag wordt aanbevolen (bijvoorbeeld 150 mg om de dag of drie maal per week).
Patiënten die rifabutine gelijktijdig met APTIVUS/ ritonavir gebruiken, dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op het optreden van bijwerkingen van de rifabutine behandeling.
Verdere verlaging van de dosering kan noodzakelijk zijn.
Sint-janskruid (Hypericum perforatum):
Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint- janskruid (Hypericum perforatum) kan de plasmaspiegel van tipranavir afnemen.
Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddel-metaboliserende enzymen door het sint-janskruid.
Kruidenpreparaten met sint-janskruid dienen daarom niet met APTIVUS te worden gecombineerd.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, dient het gebruik van sint-janskruid te worden gestaakt en dienen de viral load en de tipranavirspiegel te worden gecontroleerd.
Bij beëindiging van het gebruik van sint-janskruid kan de tipranavirspiegel stijgen.
Mogelijk moet de dosering van APTIVUS worden aangepast.
Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot ten minste twee weken na beëindiging van de behandeling aanhouden (zie rubriek 4.3).
CYP-isoenzymremmers:
Clarithromycine:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verhoogt de AUC en de Cmin van clarithromycine met respectievelijk 19% en 68%, het verlaagt de AUC van de actieve 14-hydroxy metaboliet met meer dan 95%.
Hoewel de veranderingen in clarithromycine waarden niet als klinisch relevant worden beschouwd, dient de daling van de 14-OH metaboliet AUC in acht te worden genomen bij de behandeling van infecties veroorzaakt door Haemophilus influenzae, waarbij de 14- OH metaboliet het meest actief is.
Clarithromycine verhoogt de Cmin van tipranavir met meer dan 100%.
Deze grote verhoging van de Cmin kan klinisch relevant zijn.
Patiënten die clarithromycine gebruiken in een dosering hoger dan 500 mg tweemaal per dag moeten nauwlettend gecontroleerd worden op tekenen van toxiciteit.
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie dienen de volgende dosisaanpassingen overwogen te worden: bij patiënten met CLCR 30 tot 60 ml/ min dient de clarithromycine dosis met 50% verlaagd te worden; bij patiënten met CLCR < 30 ml/ min dient de clarithromycine dosis met 75% verlaagd te worden.
Bij patiënten met een normale nierfunctie is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Andere middelen:
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en werkzame stoffen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/ of levensbedreigende aandoeningen, is gecontraïndiceerd.
Tot deze werkzame stoffen behoren anti-aritmica (amiodaron, bepridil, quinidine), antihistaminica (astemizol, terfenadine), ergot-alkaloïden (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), motiliteitsbevorderende middelen (cisapride), neuroleptica (pimozide, sertindol), en sedativa/ slaapmiddelen (triazolam) (zie rubriek 4.3).
11 Verder is APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, gecontraïndiceerd bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP2D6 voor de klaring, waaronder de anti-aritmica flecaïnide, propafenon en metoprolol toegediend bij hartfalen (zie rubriek 4.3).
Sommige middelen bij infecties worden niet aanbevolen (halofantrine, lumefantrine) als ook sommige andere middelen (tolterodine) (zie rubriek 4.4).
Orale anticonceptiemiddelen/ oestrogenen:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verlaagt de AUC en Cmax van ethinyl- oestradiol met 50%; het effect op de farmacokinetiek van norethidron is gering.
Gelijktijdig gebruik met tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, wordt niet aanbevolen.
Andere of aanvullende anticonceptiemaatregelen moeten worden genomen wanneer anticonceptiemiddelen op oestrogeenbasis gelijktijdig worden gebruikt met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir.
Patiënten die oestrogenen gebruiken als hormonale suppletietherapie dienen onder medische controle te blijven om symptomen van oestrogeen-deficiëntie te onderkennen (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Fosfodiësterase 5 (PDE5) remmers:
Sildenafil en vardenafil:
Bijzondere voorzichtigheid moet worden betracht wanneer de fosfodiësterase (PDE5) remmers sildenafil of vardenafil worden voorgeschreven aan patiënten die APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir krijgen.
Aangenomen wordt dat gelijktijdige toediening van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en PDE5-remmers de PDE5-concentratie substantieel zal verhogen en kan resulteren in een toename van de met PDE5-remmers geassocieerde bijwerkingen, inclusief hypotensie, verandering in het gezichtsvermogen en een aanhoudende erectie.
Tadalafil:
In een farmacokinetiek onderzoek bij gezonde, mannelijke vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en een eenmalige dosis tadalafil in verhoogde tadalafil blootstelling (AUC nam met een factor 2,3 toe) na de eerste toediening, maar de tadalafil blootstelling bij steady-state veranderde niet.
Daarom wordt aangeraden tadalafil pas voor te schrijven na ten minste 7 dagen van behandeling met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir.
Narcotische analgetica (methadon/ pethidine):
In een onderzoek bij gezonde, nuchtere vrijwilligers resulteerde gelijktijdig gebruik van APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir en een eenmalige dosis methadon in een afname van de farmacokinetische parameters van methadon (AUC0- 24h ratio 0,47 met 90% CI [0,44; 0,51] en Cmax ratio 0,45 met 90% CI [0,41; 0,49]).
Daarom dienen patiënten in dergelijke gevallen te worden gecontroleerd op het optreden van het opiaatonthoudingssyndroom.
De methadondosering dient eventueel verhoogd te worden.
Gelijktijdige toediening van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir en pethidine zal waarschijnlijk de pethidine concentraties verlagen en de spiegels van de metaboliet norpethidine verhogen.
Verhoging van de pethidine dosering en langdurig gebruik van pethidine samen met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir wordt niet aanbevolen, vanwege de verhoogde concentraties van de metaboliet norpethidine die zowel een analgetisch effect heeft als een stimulering van het centrale zenuwstelsel geeft (bijvoorbeeld insulten).
Immunosuppressiva (cyclosporine, tacrolimus, sirolmus):
Spiegels van cyclosporine, tacrolimus of sirolimus kunnen niet voorspeld worden bij gelijktijdige toediening met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, door het tegengestelde effect van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, op CYP3A en Pgp.
Intensievere controle van de spiegels van deze geneesmiddelen wordt aanbevolen totdat de bloedspiegels zijn gestabiliseerd.
Warfarine en andere anticoagulatia:
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir en warfarine zou het metabolisme van S-warfarine kunnen veranderen (in eerste instantie werd een remming waargenomen en na 10 dagen een netto inductie). Derhalve zou APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, kunnen leiden tot verandering van de INR (International Normalised Ratio) waarden en zou het de antistolling kunnen beïnvloeden (trombogeen effect), of het risico op bloedingen kunnen verhogen.
Nauwkeurige klinische controle en INR-metingen worden aanbevolen indien deze geneesmiddelen gecombineerd worden.
12 Antacida:
Gelijktijdige toediening van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met 20 ml aluminium- en magnesiumbevattende vloeibare antacida, leidt tot een daling van de AUC12h, de Cmax en de Cmin van tipranavir met 25 â 29%.
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir en antacida dienen gescheiden ingenomen te worden met een tijdsinterval van ten minste 2 uur.
Protonpompremmers:
Omeprazol:
In klinische farmacokinetische studies met tipranavir/ ritonavir gecombineerd met omeprazol (40 mg eenmaal daags) zijn geen klinisch relevante veranderingen van de tipranavir/ ritonavir plasmaspiegels waargenomen.
Aanpassing van de tipranavir/ ritonavir dosis is daarom niet nodig.
In steady-state veroorzaakte tipranavir/ ritonavir een afname van de AUC en Cmax van omeprazol van respectievelijk 71% en 73%.
Voor de S-enantiomeer esomeprazol werden vergelijkbare effecten gezien.
Daarom wordt de combinatie van tipranavir/ ritonavir met omeprazol of esomeprazol niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Als de combinatie onvermijdelijk is moet overwogen worden de dosering van omeprazol of esomeprazol te verhogen op geleide van de klinische respons.
Het is niet bekend of dosisaanpassing van omeprazol of esomeprazol de waargenomen farmacokinetische interactie kan ondervangen.
Aanbevelingen voor de maximale doses van omeprazol en esomeprazol staan in de betreffende productinformatie.
H2-receptorantagonisten:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over H2-recepterantagonisten in combinatie met tipranavir/ ritonavir.
De verhoogde pH in de maag als gevolg van de therapie met H2- receptorantagonisten heeft waarschijnlijk geen effect op de tipranavir plasmaspiegels.
Voorzichtigheid moet worden betracht als deze geneesmiddelen gelijktijdig met tipranavir en laag gedoseerd ritonavir worden toegediend.
Theofylline:
Gebaseerd op de gegevens van de cocktailstudie waarin de AUC van cafeïne (substraat van CYP1A2) werd gereduceerd met 43%, wordt aangenomen dat APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, de theofyllinespiegel verlaagt.
De theofyllinespiegel dient gecontroleerd te worden tijdens de eerste twee weken van het gelijktijdige gebruik met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en de dosering van theofylline dient zonodig verhoogd te worden.
Desipramine:
Verondersteld wordt dat APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, de desipraminespiegel verhoogt.
Aanbevolen wordt de dosering van desipramine te verlagen en de desipraminespiegels te monitoren.
Midazolam:
Het gelijktijdige gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en oraal toegediend midazolam is gecontraïindiceerd (zie rubriek 4.3).
Ritonavir is een sterke remmer van CYP3A4 en zal daarom geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd beïnvloeden.
Wanneer gelijktijdig toegediend met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, bij steady-state, werd de spiegel van midazolam na éénmalige intraveneuze toediening verhoogd met een factor 2,8 (AUC0-24h) en werd de spiegel van oraal toegediend midazolam verhoogd met een factor 10.
Als APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, toegediend wordt in combinatie met parenteraal toegediend midazolam dient nauwkeurige controle plaats te vinden op ademhalingsdepressie en/ of verlengde sedatie en dient overwogen te worden om de dosering van midazolam aan te passen.
Digoxine:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, kan de blootstelling aan oraal toegediende digoxine na de eerste inname verdubbelen, terwijl het netto effect bij steady-state een geringe afname van de digoxine-blootstelling kan laten zien.
Aanbevolen wordt de digoxine-spiegels te controleren totdat steady-state is bereikt.
Trazodon:
In een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers leidde gelijktijdig gebruik van een lage dosis ritonavir (200 mg tweemaal daags) met een enkele dosis trazodon tot een verhoogde plasmaspiegel van trazodon (de AUC nam toe met factor 2,4).
In dit onderzoek zijn bijwerkingen zoals misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en bewusteloosheid geobserveerd na gelijktijdige toediening van trazodon en ritonavir.
Het is echter niet bekend of de combinatie tipranavir/ ritonavir een grotere
13 toename in trazodonblootstelling zou kunnen veroorzaken.
De combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt en een lagere dosis trazodon dient te worden overwogen.
Bupropion:
Gelijktijdige toediening van APTIVUS met laag gedoseerd ritanovir bij steady-state resulteerde in een afname van ongeveer 50% van de Cmax en AUC0-12h van bupropion.
Dit effect kan het gevolg zijn van de inductie van het metabolisme van bupropion.
Er was geen relevante verandering in de Cmin van tipranavir.
Indien gelijktijdige toediening van bupropion niet te vermijden is, dient nauwkeurige klinische controle plaats te vinden op de werkzaamheid van bupropion, zonder dat de aanbevolen dosering wordt overschreden, ondanks de waargenomen inductie.
Loperamide:
Een farmacodynamische interactiestudie bij gezonde vrijwilligers laat zien dat toediening van loperamide en APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, geen klinisch relevante verandering gaf in de respiratoire respons op kooldioxide.
Farmacokinetische analyse laat een verlaging zien van de AUC en Cmax van respectievelijk 51% en 61%, en een verlaging van de Cmin van tipranavir van 26%.
De klinische relevantie van deze veranderingen is niet bekend.
Fluticasonpropionaat (interactie met ritonavir):
In een klinische studie bij gezonde vrijwilligers, waar ritonavir 100 mg capsules tweemaal daags gelijktijdig werd gebruikt met 50 µg intranasaal fluticasonpropionaat (4 maal daags) gedurende 7 dagen, namen de fluticasonpropionaat plasmaspiegels significant toe, terwijl de intrinsieke cortisolspiegels afnamen met ongeveer 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82-89%).
Een groter effect mag worden verwacht wanneer fluticasonpropionaat geïnhaleerd wordt.
Systemische corticosteroïd-effecten waaronder het syndroom van Cushing en adrenerge suppressie zijn gerapporteerd bij patiënten die ritonavir en fluticasonpropionaat gebruikten (geïnhaleerd of intranasaal toegediend); dit kan ook optreden bij andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via CYP 3A, zoals budesonide.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en deze glucocoticosteroïden niet aangeraden, tenzij het mogelijke voordeel van de behandeling opweegt tegen het risico op systemische effecten van corticosteroïden (zie rubriek 4.4).
Een dosisverlaging van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten dient overwogen te worden, of er kan worden overgestapt naar een glucocorticoïd dat geen substraat is voor CYP3A4 (zoals beclomethason).
Bovendien is, in geval van stoppen van glucocorticoïden een geleidelijke dosisreductie gedurende een langere periode wellicht noodzakelijk.
Het effect van hogere systemische fluticason blootstelling op ritonavir plasmaspiegels is nog niet bekend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van APTIVUS bij zwangere vrouwen.
In proefdierstudies werd reprotoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is onbekend.
Tipranavir dient tijdens de zwangerschap uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
APTIVUS heeft een ongunstige wisselwerking met orale anticonceptiva.
Daarom dient tijdens de behandeling een andere, effectieve en veilige anticonceptiemethode te worden gebruikt.
Algemeen wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde moeders babyâ s onder geen enkele omstandigheid borstvoeding geven om de transmissie van HIV te vermijden.
Daarom dienen moeders de borstvoeding te stoppen indien ze APTIVUS gebruiken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
De patiënt dient erop gewezen te worden dat APTIVUS zachte capsules een kleine hoeveelheid alcohol bevatten (7% ethanol, dit is 100 mg per capsule of 200 mg per dosering).
14 4.8 Bijwerkingen
Ernstige levertoxiciteit is gerapporteerd tijdens het gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir.
In de fase 3 RESIST onderzoeken werden significant meer verhoogde transaminase-waarden gezien in de APTIVUS/ ritonavir arm dan in de referentie arm.
Regelmatige controle is daarom noodzakelijk bij patiënten die behandeld worden met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir (zie rubriek 4.4).
Er zijn weinig gegevens beschikbaar over het gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, bij patiënten met een co-infectie met hepatitis B of C.
Men dient derhalve voorzichtig te zijn met het gebruik van APTIVUS bij patiënten met een co-infectie met hepatitis B of C.
APTIVUS dient in deze patiëntengroep alleen gebruikt te worden als de potentiële voordelen opwegen tegen het mogelijke risico, en met frequentere klinische en laboratorium controle.
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, is onderzocht in klinische studies inclusief het compassionate use programma bij in totaal 6308 HIV-positieve volwassenen.
Hiervan kregen 5219 patiënten een dosering van 500 mg/ 200 mg tweemaal daags en werden 909 volwassenen ten minste 48 weken behandeld met 500 mg/ 200 mg tweemaal daags, waaronder 541 in de RESIST-1 en RESIST-2 onderzoeken.
De hierna beschreven klinische veiligheidsaspecten (levertoxiciteit, hyperlipidemie, bloedingen en huiduitslag) werden vaker gezien bij de met APTIVUS/ ritonavir behandelde patiënten dan bij de patiënten in de referentie arm in de RESIST onderzoeken, of zijn gezien bij het gebruik van APTIVUS/ ritonavir.
De klinische betekenis van deze waarnemingen is niet volledig opgehelderd.
Levertoxiciteit:
Na 48 weken behandelen was de frequentie van graad 3 of 4 ALAT en/ of ASAT afwijkingen hoger bij de met APTIVUS/ ritonavir behandelde patiënten dan bij de patiënten in de referentie arm (10% respectievelijk 3,4%).
Multi-variate analyse liet zien dat uitgangswaarden van ALAT en ASAT hoger dan DAIDS graad 1 en co-infectie met hepatitis B of C risicofactoren zijn voor deze verhogingen.
Bij de meeste patiënten kon de behandeling met APTIVUS/ ritonavir gecontinueerd worden.
Hyperlipidemie:
Graad 3 of 4 stijgingen van de triglyceriden kwamen vaker voor in de APTIVUS/ ritonavir arm dan in de referentie arm.
Na 48 weken behandelen was de frequentie 25,2% in de APTIVUS/ ritonavir arm en 15,6% in de referentie arm.
Bloedingen:
Deelnemers aan het RESIST onderzoek die APTIVUS/ ritonavir gebruikten leken een verhoogd risico op bloedingen te hebben: na 24 weken was het relatieve risico 1,98 (95% CI = 1,03 â 3,80).
Na 48 weken was het relatief risico afgenomen tot 1,27 (95% CI = 0,76-2,12).
Er was geen patroon in de aard van de bloedingen en er waren geen verschillen in stollingsparameters.
De betekenis van deze waarneming wordt nog onderzocht.
Bij patiënten die behandeld werden met APTIVUS zijn fatale en niet-fatale intracraniële bloedingen (ICB) gemeld.
Vele van deze patiënten hadden andere aandoeningen of gebruikten tegelijkertijd andere geneesmiddelen die mogelijk de oorzaak waren van of bijgedragen hebben aan deze complicatie.
In sommige gevallen kan een rol van APTIVUS echter niet worden uitgesloten.
Er is geen patroon van afwijkende hematologische of stollingsparameters waargenomen bij patiënten in het algemeen of voorafgaand aan het ontstaan van ICB.
Daarom is routinematige controle van de stollingsparameters momenteel niet geïndiceerd tijdens de behandeling van patiënten met APTIVUS.
In het verleden is er een verhoogd risico op ICB waargenomen bij patiënten met HIV-1 in een gevorderd stadium of met AIDS; het type patiënten dat behandeld werd in het klinisch onderzoek met APTIVUS.
Huiduitslag:
Onderzoek bij vrouwen naar de interactie tussen APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en ethinyloestradiol/ norethindrone liet een hoge frequentie van niet-ernstige huiduitslag zien.
In de RESIST onderzoeken was de kans op huiduitslag vergelijkbaar voor de 15 APTIVUS/ ritonavir arm en de referentie arm (respectievelijk 16,3% en 12,5%, zie rubriek 4.4).
In het klinisch ontwikkelingsprogramma van APTIVUS zijn geen gevallen van het Stevens-Johnson syndroom of van toxic epidermal necrolysis gemeld.
De meest voorkomende bijwerkingen, ongeachte de ernst ervan (graad 1-4), die gemeld werden in de APTIVUS/ ritonavir groepen (n=749) in het fase III klinisch onderzoek worden hierna weergegeven per orgaansysteem en naar frequentie volgens onderstaande indeling:
Zeer vaak (⥠1/ 10), vaak (⥠1/ 100 tot < 1/ 10)
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn.
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: diarree, misselijkheid.
Vaak: braken, winderigheid, opgezette buik, buikpijn, dunne ontlasting, dyspepsie.
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: huiduitslag, jeuk.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Vaak: hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, verminderde eetlust.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid.
Klinisch relevante bijwerkingen met matige tot ernstige intensiteit, optredend in minder dan 1% (< 1/ 100) van de volwassenen patiënten behandeld met de dosering van 500 mg/ 200 mg tipranavir/ ritonavir in alle fase II en III onderzoeken (n=1397), worden hieronder weergegeven per orgaansysteem en naar frequentie volgens onderstaande indeling:
Soms (⥠1/ 1.000 tot < 1/ 100), zelden (⥠1/ 10.000 tot < 1/ 1.000)
Onderzoeken:
Soms: verhoogde leverenzymen (ALAT, ASAT), verhoogd lipase, abnormale leverfunctietest (ALAT, ASAT), gewichtsafname.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms: anemie, neutropenie, thrombocytopenie.
Zenuwstelselaandoeningen:
Soms: duizeligheid, perifere neuropathie, slaperigheid.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms: dyspneu.
Maagdarmstelselaandoeningen:
Soms: gastro-oesofagale reflux, pancreatitis.
Nier- en urinewegaandoeningen:
Soms: nierinsufficiëntie.
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Soms: exantheem, lipoatrofie, verworven lipodystrofie, lipohypertrofie.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
16 Soms: spierkramp, spierpijn.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Soms: verminderde eetlust, diabetes mellitus, hyperamylasemie, hypercholesterolemie.
Zelden: uitdroging, lipoatrofie in het gezicht, hyperglykemie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms: griepachtige verschijnselen, malaise, koorts.
Immuunsysteemaandoeningen:
Soms: overgevoeligheid.
Lever- en galaandoeningen:
Soms: cytolitische hepatitis, hepatische steatosis, hepatitis, toxische hepatitis.
Zelden: leverfalen (waaronder met fatale afloop), hyperbilirubinemie.
Psychische stoornissen:
Soms: slapeloosheid, slaapstoornissen.
Afwijkende laboratoriumwaarden
De frequenties van duidelijk afwijkende klinische laboratoriumwaarden (graad 3 of 4) gemeld bij ten minste 2% van de patiënten in de APTIVUS/ ritonavir arm in het fase III klinisch onderzoek (RESIST- 1 en RESIST-2) na 48 weken waren: verhoogd ASAT (6,1%), verhoogd ALAT (9,7%), verhoogd amylase (6,0%), verhoogd cholesterol (4,2%), verhoogde triglyceriden (24,9%) en afname van het aantal witte bloedcellen (5,7%).
Antiretrovirale combinatietherapie, waaronder regimes met een proteaseremmer, is bij sommige patiënten geassocieerd met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer subcutaan vet, toename van intra-abdominaal vet, hypertrofie van de borsten en accumulatie van dorsocervicaal vet (â buffalo humpâ).
Proteaseremmers worden ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie en hyperglykemie.
Verhoogd CPK, myalgie, myositis en -zelden- rhabdomyolyse, zijn gemeld bij proteaseremmers, vooral bij gebruik in combinatie met nucleoside reverse transcriptase remmers.
Bij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de antiretrovirale combinatietherapie kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties optreden (zie rubriek 4.4).
Reactivering van herpes simplex en herpes zoster virusinfecties is waargenomen in de RESIST-onderzoeken.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen antidotum bekend tegen een APTIVUS overdosering.
Behandeling van overdosering moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale functies en observatie van de klinische status van de patiënt.
Indien geïndiceerd, kan eliminatie van ongeabsorbeerde tipranavir bestanddelen bereikt worden door braken of maagspoeling.
Toediening van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij verwijdering van ongeabsorbeerd geneesmiddel.
Aangezien tipranavir in hoge mate is gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke verwijdering van dit geneesmiddel.
17 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteaseremmers, ATC-code:
J05A E09
Werkingsmechanisme:
Het humane immunodeficiëntie virus (HIV-1) codeert een aspartyl protease dat essentieel is voor de splitsing en maturatie van virale precursor eiwitten.
Tipranavir is een non-peptide remmer van het HIV-1 protease die de vorming van virusdeeltjes remt en daarmee de virale vermenigvuldiging.
Antivirale activiteit in vitro:
Tipranavir remt de vermenigvuldiging van laboratorium stammen van HIV-1 en van klinische isolaten in modellen voor acute T-cel infectie, met 50% en 90% effectieve concentraties (EC50 en EC90) van respectievelijk 0,03 tot 0,07 µM (18-42 ng/ ml) en 0,07 tot 0,18 µM (42-108 ng/ ml).
In vitro heeft tipranavir antivirale activiteit tegen een breed scala van HIV-1 groep M non-clade B isolaten (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF).
Groep O en HIV-2 isolaten zijn in vitro minder gevoelig voor tipranavir met EC50 waarden die variëren tussen respectievelijk 0,164-1 µM en 0,233-0,522 µM.
Eiwitbinding studies toonden aan dat de antivirale activiteit van tipranavir gemiddeld met een factor 3,75 afneemt wanneer humaan serum aanwezig is.
Resistentie:
De ontwikkeling van tipranavir-resistentie in vitro is langzaam en ingewikkeld.
In een bepaald in vitro resistentie-experiment, werd een HIV-isolaat dat 87-voudig resistent was tegen tipranavir na 9 maanden geselecteerd.
Het isolaat bevatte 10 mutaties in het protease:
L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/ T, A71V, V82L, I84V en tevens een mutatie in de gag polyproteïne CA/ P2 splitsingsplaats.
Reverse genetics experimenten toonden aan dat de aanwezigheid van 6 mutaties in het protease (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) noodzakelijk was om een > 10- voudige resistentie voor tipranavir te krijgen terwijl het 10-mutatie genotype een 69-voudige resistentie voor tipranavir gaf.
In vitro is er een negatieve correlatie tussen de resistentiegraad voor tipranavir en de virale replicatie capaciteit.
Recombinante virussen met een ⥠3-voudige resistentie voor tipranavir groeien met minder dan 1% van de snelheid die gevonden werd voor het wildtype HIV-1 onder dezelfde condities.
Tipranavir resistente virussen die in vitro ontstaan uit wildtype HIV-1 laten een afgenomen gevoeligheid zien voor de proteaseremmers amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir en ritonavir, maar blijven gevoelig voor saquinavir.
Met behulp van een serie van multipele stapsgewijze regressie analyses van baseline en on-treatment genotypes uit alle klinische studies, zijn 16 aminozuren in verband gebracht met afgenomen gevoeligheid voor tipranavir en/ of een verminderde viral load respons na 48 weken:
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D and 84V.
Klinische isolaten die een meer dan tienvoudige afname in gevoeligheid voor tipranavir toonden, bevatten acht of meer met tipranavir-geassocieerde mutaties.
Uit fase II en III klinisch onderzoek bij 276 patiënten met on-treatment genotypes bleek dat L33F/ I/ V, V82T/ L en I84V de overheersende mutaties zijn die ontstaan tijdens de behandelding met APTIVUS.
Een combinatie van deze drie is gewoonlijk noodzakelijk voor verminderde gevoeligheid.
Mutaties op positie 82 ontstaan op twee manieren: door verandering van de bestaande mutatie 82A naar 82T, of door mutatie van het wildtype 82V naar 82L.
Kruisresistentie:
Tipranavir behoudt aanzienlijke antivirale activiteit (< 4-voudige resistentie) tegen de meerderheid van klinische HIV-1 isolaten die een verminderde gevoeligheid bezitten na behandeling met de thans geregistreerde proteaseremmers amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir en saquinavir.
Meer dan 10-voudige resistentie voor tipranavir is zeldzaam (< 2,5% van de geteste isolaten) in virussen die geïsoleerd zijn uit patiënten die veel antiretrovirale middelen gebruikt hadden, waaronder meerdere peptide proteaseremmers.
Klinische farmacodynamische gegevens:
De volgende klinische gegevens zijn afkomstig uit een 48 weken analyse van lopende studies (RESIST-1 en RESIST-2) die het effect meten op plasma HIV RNA-spiegels en CD4-waarden.
RESIST-1 en RESIST-2 zijn nog lopende gerandomiseerde, open- label, multicenter onderzoeken bij HIV-positieve, triple-class ervaren patiënten, naar het effect van de behandeling met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir (500 mg/ 200 mg tweemaal
18 daags) en een optimised background regimen (OBR), individueel bepaald voor elke patiënt gebaseerd op genotypische resistentietests en het behandelingsverleden van de patiënt.
De referentie behandeling omvat een ritonavir boosted PI (ook individueel vastgesteld) en een OBR.
De ritonavir boosted PI werd gekozen uit saquinavir, amprenavir, indinavir of lopinavir/ ritonavir.
Alle patiënten hadden ten minste twee PI-bevattende antiretrovirale behandelingen ontvangen en reageerden niet op een PI- bevattende behandeling op het moment van inclusie in de studie.
Ten minste één primaire protease genmutatie van 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V of 90M moest aanwezig zijn bij de start van het onderzoek, met niet meer dan twee mutaties in codons 33, 82, 84 of 90.
Na acht weken behandeling mochten patiënten die de referentie behandeling kregen en voldeden aan de in het protocol gedefinieerde grenzen van virologisch falen stoppen met de behandeling en switchen naar APTIVUS/ ritonavir in een aparte vervolgstudie.
De mediane leeftijd van de 1483 patiënten die geïncludeerd waren bij de eerste analyse was 43 jaar (van 17 tot 80), 86% was van het mannelijke geslacht, 75% was blank, 13% negroïde en 1% Aziatisch.
In de APTIVUS-arm en de referentie-arm bedroegen de mediane baseline CD4-waarden respectievelijk 158 en 166 cellen/ mm3 (range 1-1893 respectievelijk 1-1184 cellen/ mm3); de mediane baseline plasma HIV-1 RNA was respectievelijk 4,79 en 4,80 log10 kopieën/ ml (range 2,34-6,52 respectievelijk 2,01-6,76 log10 kopieën/ ml).
Patiënten waren eerdere blootgesteld aan gemiddeld 6 NRTIâ s, 1 NNRTI en 4 PIâ s.
In beide studies gezamenlijk had 67% van de patiënten virus dat resistent was tegen de van te voren uitgekozen referentie PIâ s en had 22% mogelijk resistent virus.
In totaal had 10% van de patiënten eerder enfuvirtide gebruikt.
Patiënten hadden baseline HIV-1 isolaten met een mediaan van 16 HIV-1 protease genmutaties, met gemiddeld 3 primaire protease genmutaties D30N, L33F/ I, V46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ L, I84V en L90M.
Met betrekking tot mutaties op codon 33, 82, 84 en 90 had ongeveer 4% geen mutaties, had 24% mutaties op codons 82 (minder dan 1% van de patiënten had de mutatie V82L) en 90, had 18% mutaties op codons 84 en 90, en had 53% minstens één key mutatie op codon 90.
Eén patiënt in de APTIVUS arm had vier mutaties.
Bovendien had de meerderheid van de deelnemers mutaties die geassocieerd waren met zowel NRTI- als NNRTI-resistentie.
Baseline fenotypische gevoeligheid is geëvalueerd in 454 baseline patiëntenmonsters.
De gemiddelde afname in gevoeligheid ten opzichte van het wildtype was 2-voudig voor tipranavir, 12-voudig voor amprenavir, 55-voudig voor atazanavir, 41-voudig voor indinavir, 87-voudig voor lopinavir, 41-voudig voor nelfinavir, 195-voudig voor ritonavir en 20-voudig voor saquinavir.
De gecombineerde behandelingsrespons (samengesteld eindpunt gedefinieerd als patiënten met een bevestigde 1 log RNA reductie ten opzichte van het uitgangsniveau en zonder aanwijzingen voor het falen van de behandeling) na 48 weken in beide studies was 34% in de APTIVUS/ ritonavir arm en 15% in de referentie arm.
In het bovenste deel van onderstaande tabel wordt de behandelingsrespons weergegeven voor de hele populatie, gesplitst naar enfuvirtide gebruik.
In het onderste deel wordt de behandelingsresponse gegeven voor de subgroep met genotypische resistentie onderverdeeld per proteaseremmer.
19 Behandelingsresponse* in week 48 (gepoolde studies RESIST-1 en RESIST-2 in voorbehandelde patiënten)
RESIST studie Totale populatie
APTIVUS/ RTV n (%)
N
CPI/ RTV** n (%)
N
p-waarde
FAS PP - met ENF (FAS) - zonder ENF (FAS) Genotypisch resistent tegen LPV/ rtv
255 (34,2) 171 (37,7) 85 (50,0) 170 (29,5)
746 454 170 576
114 (15,5) 74 (17,1) 28 (20,7) 86 (14,3)
737 432 135 602
< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
FAS PP APV/ rtv
66 (28,9) 47 (32,2)
228 146
23 (9,5) 13 (9,1)
242 143
< 0,0001 < 0,0001
FAS PP SQV/ rtv
50 (33,3) 38 (39,2)
150 97
22 (14,9) 17 (18,3)
148 93
< 0,0001 0,0010
FAS PP IDV/ rtv
22 (30,6) 11 (28,2)
72 39
5 (7,0) 2 (5,7)
71 35
< 0,0001 0,0650
FAS PP
6 (46,2) 3 (50,0)
13 6
1 (5,3) 1 (7,1)
19 14
0,0026 0,0650
* Samengesteld eindpunt gedefinieerd als patiënten met een bevestigde 1 log10 RNA reductie ten opzichte van het uitgangsniveau en zonder aanwijzingen voor het falen van de behandeling. ** Vergelijking PI/ RTV:
LPV/ r 400/ 100 mg tweemaal daags (n=358), IDV/ r 800/ 100 mg tweemaal daags (n=23), SQV/ r 1000/ 100 mg tweemaal daags of 800/ 200 mg tweemaal daags (n=162), APV/ r 600/ 100 mg tweemaal daags (n=194) ENF enfuvirtide; FAS Full Analysis Set; PP Per Protocol; APV/ rtv amprenavir/ ritonavir; IDV/ rtv indinavir/ ritonavir; LPV/ rtv lopinavir/ ritonavir; SQV/ rtv saquinavir/ ritonavir
De mediane tijd tot falen van de behandeling (data van beide studies gecombineerd en 48 weken analyse) was 115 dagen in de APTIVUS/ ritonavir arm en 0 dagen in de referentie-arm (het ontbreken van een behandelingseffect werd aangemerkt als falen op dag 0).
Na 48 weken behandelen was het percentage patiënten met HIV-1 RNA < 400 kopieën/ ml in de APTIVUS/ ritonavir arm 30% tegen 14% in de referentie PI/ ritonavir arm.
Het percentage patiënten met HIV-1 RNA < 50 kopieën/ ml was 23% in de APTIVUS/ ritonavir arm en 10% in de referentie PI/ ritonavir arm.
Onder alle gerandomiseerde en behandelde patiënten was de mediane verandering van HIV-1 RNA van het uitgangsniveau tot het laatste meetpunt tot en met week 48 -0, 64 log10 kopieën/ ml voor patiënten in de APTIVUS/ ritonavir arm en -0,22 log10 kopieën/ ml voor patiënten in de referentie PI/ ritonavir arm.
Onder alle gerandomiseerde en behandelde patiënten was de mediane verandering in CD4+ cellen op het laatste meetpunt tot en met week 48 +23 cellen/ mm3 voor patiënten in de APTIVUS/ ritonavir arm (N=740) en +4 cellen/ mm3 voor patiënten in de referentie PI/ ritonavir arm (N=727).
De superioriteit van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, ten opzichte van de referentie proteaseremmer/ ritonavir arm na 48 weken werd waargenomen voor alle effectiviteitsparameters.
Het is niet aangetoond dat APTIVUS beter is dan de gebooste referentie proteaseremmers bij patiënten die virus dragen dat gevoelig is voor deze proteaseremmers.
De RESIST-data laten tevens zien dat APTIVUS, gecombineerd met een lage dosis ritonavir, een betere behandelingsrespons geeft na 48 weken wanneer de OBR genotypisch beschikbare antiretrovirale middelen (bijv. enfuvirtide) bevat.
20 Op dit moment zijn er geen resultaten van gecontroleerde onderzoeken die het effect van APTIVUS op de klinische progressie van een HIV-infectie evalueren.
Analyse van tipranavir-resistentie bij voorbehandelde patiënten De mate van respons op APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir in de RESIST- onderzoeken is onderzocht op basis van baseline tipranavir genotype en fenotype.
De verbanden tussen baseline fenotypische gevoeligheid voor tipranavir, primaire PI mutaties, proteasemutaties op codons 33, 82, 84 en 90, tipranavir-resistentie geassocieerde mutaties en de respons op therapie met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir zijn onderzocht.
Van belang is dat patiënten in de RESIST-onderzoeken een specifiek baseline mutatiepatroon hadden van ten minste één primaire protease genmutatie op codon 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V of 90M en niet meer dan twee mutaties op de codons 33, 82, 84 of 90.
De volgende waarnemingen zijn gedaan:
- Primaire PI-mutaties:
Analyses zijn uitgevoerd om het virologische effect te bepalen met behulp van het aantal op baseline aanwezige primaire PI mutaties (elke verandering in de proteasecodons 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 en 90).
De mate van respons was hoger bij patiënten die APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, gebruikten dan bij patiënten in de referentie-arm die een PI samen met ritonavir gebruikten en startten met enfuviritide, of patiënten die niet startten met het gebruik van enfuvirtide.
Echter, zonder nieuw enfuvirtide begonnen sommige patiënten antivirale activiteit te verliezen tussen week 4 en 8.
- Mutaties op proteasecodons 33, 82, 84 en 90:
Bij patiënten met virusstammen die twee of meer mutaties op HIV proteasecodons 33, 82, 84 of 90 bevatten en die niet startten met enfuvirtide, werd een verminderde virologische respons gezien.
- Mutaties geassocieerd met tipranavir-resistentie:
De virologische respons op therapie met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is onderzocht, gebruik makend van een tipranavir-geassosieerde mutatiescore gebaseerd op baseline genotype, bij patiënten die deelnamen aan de RESIST-1 en RESIST-2 onderzoeken.
Deze score (telling van de 16 aminozuren die zijn geassocieerd met de verminderde gevoeligheid voor tipranavir en/ of afgenomen viral load respons:
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D en 84V) werd toegepast op de baseline virale protease sequenties.
Een correlatie tussen de tipranavir mutatiescore en de respons op therapie met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir na 48 weken is vastgesteld.
Deze score is gebaseerd op de geselecteerde RESIST-patiëntenpopulatie met specifieke mutatie- inclusiecriteria en daarom is voorzichtigheid geboden bij extrapolatie naar een bredere populatie.
Na 48 weken bereikte een groter deel van de patiënten die APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir kregen, een behandelingsrespons in vergelijking met de referentie proteaseremmer/ ritonavir voor bijna alle mogelijke combinaties van genotypische resistentie-mutaties (zie de tabel hieronder).
21 Percentage van de patiënten met een behandelingsrespons op week 48 (bevestigd ⥠1 log10 kopieën / ml afname in viral load ten opzichte van baseline), gerelateerd aan de tipranavir baseline mutatiescore en enfuvirtide gebruik bij RESIST-patiënten
Nieuw ENF
Geen nieuw ENF*
Aantal TPV score mutaties**
TPV/ r
TPV/ r
0-1 2 3 4 ⥠5 Alle patiënten
73% 61% 75% 59% 47% 61%
53% 33% 27% 23% 13% 29%
*Inclusief patiënten die geen ENF kregen en patiënten die al behandeld werden met ENF en deze behandeling voortzetten. **Mutaties in HIV protease op de posities L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D of I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
Aanhoudende HIV-1 RNA afname tot week 48 werd voornamelijk gezien bij patiënten die APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en nieuw enfuvirtide kregen.
Als patiënten geen APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met nieuw enfuvirtide kregen, werd een vermindering van de behandelingsrepsons op week 48 gezien, afhankelijk van nieuw enfuvirtide- gebruik (zie tabel hieronder).
Gemiddelde afname in viral load ten opzichte van baseline tot week 48, gerelateerd aan tipranavir baseline mutatiescore en enfuvirtide gebruik bij RESIST patiënten
Nieuw ENF
Geen nieuw ENF*
Aantal TPV Score mutaties**
TPV/ r
TPV/ r
0-1 2 3 4 ⥠5 Alle patiënten
-2,3 -2,1 -2,4 -1,7 -1,9 -2,0
-1,6 -1,1 -0,9 -0,8 -0,6 -1,0
* Inclusief patiënten die geen ENF kregen en patiënten die al behandeld werden met ENF en deze behandeling voortzetten. **Mutaties in HIV protease op de posities L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D of I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
â Tipranavir fenotypische resistentie:
Een toename van baseline fenotypische fold change voor tipranavir bij isolaten, is gecorreleerd aan een dalende virologische respons.
Isolaten met een baseline fold change van > 0 tot 3 worden als gevoelig beschouwd.
Isolaten met een fold change van > 3 tot 10 vertonen een verminderde gevoeligheid en isolaten met een fold change van > 10 zijn resistent.
Conclusies over de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen kunnen veranderen doordat aanvullende gegevens beschikbaar komen.
Daarom wordt aanbevolen altijd de meest recente interpretatiesystemen voor het analyseren van de resultaten van resistentieonderzoek te raadplegen.
22 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Om effectieve tipranavir plasmaspiegels en een tweemaal daags doseringsregime te verkrijgen, is het noodzakelijk om tipranavir toe te dienen met laag gedoseerd ritonavir tweemaal daags (zie rubriek 4.2).
Ritonavir werkt via remming van het levercytochroom P450 CYP3A, de darm-P-glycoproteïne (Pgp) effluxpomp en mogelijk ook via het darmcytochroom P450 CYP3A.
Zoals aangetoond in een dose-ranging evaluatie bij 113 HIV-negatieve gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers, verhoogt ritonavir de AUC0-12h, Cmax en Cmin en verlaagt het de klaring van tipranavir.
Tipranavir, gecombineerd toegediend met laag gedoseerd ritonavir (500 mg/ 200 mg tweemaal daags), was geassocieerd met een 29-voudige toename van de geometrische gemiddelde ochtend steady-state dalspiegel vergeleken met tipranavir 500 mg tweemaal daags zonder ritonavir.
Absorptie:
Absorptie van tipranavir bij de mens is beperkt, alhoewel er geen absolute kwantificering van de absorptie beschikbaar is.
Tipranavir is een Pgp-substraat, een zwakke Pgp remmer en blijkt ook een krachtige Pgp inductor te zijn.
Het blijkt dat, hoewel ritonavir een Pgp-remmer is, het netto effect van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, bij het voorgestelde doseringsregime Pgp- inductie is.
Piek-plasmaspiegels worden binnen 1 tot 5 uur na toediening bereikt afhankelijk van de toegediende dosering.
Bij herhaalde toediening blijkt de tipranavir plasmaspiegel lager te zijn dan verwacht op basis van de éénmalig toegediende dosis.
Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door leverenzyminductie.
Steady-state wordt bij de meeste personen na 7 dagen toediening bereikt.
Tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, vertoont een lineaire farmacokinetiek bij steady-state.
De dosering van 500 mg APTIVUS zachte capsules gelijktijdig met 200 mg ritonavir tweemaal daags gedurende 2 tot 4 weken, zonder voedselrestricties, gaf ongeveer drie uur na inname een gemiddelde tipranavir plasma concentratie (Cmax) van 94,8 ± 22,8 µM bij vrouwelijke patiënten (n=14) en 77,6 ± 16,6 µM bij mannelijke patiënten (n=106).
De gemiddelde steady-state dalconcentratie vóór de ochtenddosering was 41,6 ± 24,3 µM bij vrouwelijke patiënten en 35,6 ± 16,7 µM bij mannelijke patiënten.
De tipranavir AUC over een doseringsinterval van 12 uur was gemiddeld 851 ± 309 µM⢠h (CL=1,15 l/ h) bij vrouwelijke patiënten en 710 ± 207 µM⢠h (CL=1,27 l/ h) bij mannelijke patiënten.
De gemiddelde halfwaardetijd was 5,5 (vrouwen) of 6,0 uur (mannen).
Effecten van voedsel op orale absorptie:
Voedsel verhoogt de verdraagbaarheid van tipranavir/ ritonavir.
Daarom dient APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met voedsel te worden ingenomen.
Gegevens die de invloed van voedsel op orale absorptie bevestigen, worden verwacht.
De absorptie van tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, wordt verminderd door gelijktijdig gebruik van antacida (zie rubriek 4.5).
Distributie:
Tipranavir is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (> 99,9%).
De gemiddelde ongebonden fractie in het serum in bloedmonsters van gezonde vrijwilligers en HIV-1 positieve personen die tipranavir toegediend kregen zonder ritonavir, was gelijk in beide groepen (gezonde vrijwilligers 0,015% ± 0,006%; HIV-positieve personen 0,019% ± 0,076%).
De totale tipranavir plasmaspiegel van deze monsters varieerden van 9 tot 82 µM.
Gebleken is dat de ongebonden fractie van tipranavir onafhankelijk is van de totale geneesmiddelconcentratie bij dit concentratiebereik.
Er is niet onderzocht of tipranavir aanwezig is in de liquor of in sperma.
Metabolisme:
In vitro metabolisme studies met humane levermicrosomen toonden aan dat CYP3A4 de voornaamste CYP-isoform is, betrokken bij het metabolisme van tipranavir.
De klaring van tipranavir na orale toediening neemt af na het toevoegen van ritonavir, dit kan worden verklaard door verminderde first-pass klaring van het geneesmiddel in het spijsverteringskanaal en de lever.
23 Het metabolisme van tipranavir in de aanwezigheid van laag gedoseerd ritonavir is minimaal.
In een 14 C-tipranavir studie bij de mens (14C-tipranavir/ ritonavir, 500 mg/ 200 mg tweemaal daags), werd vooral onveranderd tipranavir aangetroffen, wat 98,4% of meer van de totale circulerende plasma radioactiviteit vertegenwoordigde op 3, 8, en 12 uur na toediening.
In het plasma werd slechts een klein aantal metabolieten gevonden, in zeer lage concentraties (0,2% of minder van de plasma radioactiviteit).
Onveranderd tipranavir vertegenwoordigde het grootste deel van de fecale radioactiviteit (79,9% van de fecale radioactiviteit).
De meest voorkomende fecale metaboliet was een hydroxyl-metaboliet van tipranavir, met 4,9% van de fecale radioactiviteit (3,2% van de dosis).
Sporen van onveranderd tipranavir kwamen voor in de urine (0,5% van urine radioactiviteit).
De meest voorkomende metaboliet in de urine, met 11,0% van de van de urine radioactiviteit (0,5% van de dosis), was een glucuronideconjugaat van tipranavir.
Eliminatie:
Toediening van 14C-tipranavir aan proefpersonen (n = 8) die tipranavir/ ritonavir 500 mg/ 200 mg tweemaal daags toegediend kregen tot steady-state bereikt werd, liet zien dat de meeste radioactiviteit (mediaan 82,3%) werd uitgescheiden in de feces, terwijl slechts 4,4% (mediaan) van de toegediende radioactieve dosis werd teruggevonden in de urine.
Bovendien werd het grootste deel van de radioactiviteit (56%) uitgescheiden tussen 24 en 96 uur na toediening.
De effectieve gemiddelde eliminatie halfwaardetijd van tipranavir/ ritonavir bij gezonde vrijwilligers (n = 67) en bij HIV- geïnfecteerde volwassen patiënten (n = 120) was respectievelijk ongeveer 4,8 en 6,0 uur, bij steady- state en een dosering van 500 mg/ 200 mg tweemaal daags per dag met een lichte maaltijd.
Speciale populaties:
Hoewel de beschikbare gegevens geen definitieve conclusie toelaten, lijkt het farmacokinetisch profiel bij ouderen niet veranderd en lijken er geen rassenverschillen te zijn.
Daarentegen waren in de RESIST onderzoeken bij vrouwen de steady-state tipranavir dalspiegels 10- 14 uur na inname doorgaans hoger dan bij mannen.
Na vier weken behandelen met APTIVUS/ ritonavir (500 mg/ 200 mg tweemaal per dag) was de mediane plasma tipranavir dalspiegel 43,9 µM bij vrouwen en 31,1 µM bij mannen.
Dit verschil is geen reden voor aanpassing van de dosering.
Verminderde nierfunctie:
De farmacokinetiek van tipranavir is niet onderzocht bij patiënten met verminderde nierfunctie.
Maar aangezien de renale klaring van tipranavir verwaarloosbaar is, wordt er geen verlaging van de totale lichaamsklaring verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie.
Verminderde leverfunctie:
In een studie waarin 9 patiënten met milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh A) werden vergeleken met 9 controlepatiënten, waren de plasmaspiegels van tipranavir en ritonavir na éénmalige en meervoudige toediening toegenomen bij patiënten met leverinsufficiëntie maar nog binnen de range die gevonden is in klinische studies.
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk bij patiënten met een milde leverinsufficiëntie, maar de patiënt dient wel nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De invloed van matige (Child-Pugh B) of ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek na meervoudige toediening van tipranavir en/ of ritonavir is niet onderzocht.
Omdat meer dan 80% van de dosis van beide geneesmiddelen onveranderd in de feces worden uitgescheiden, is nauwkeurige controle van de patiënten met matige leverinsufficiëntie belangrijk.
APTIVUS is gecontraïndiceerd bij matige of ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
Kinderen:
De farmacokinetiek van tipranavir bij kinderen is niet vastgesteld.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitstudies bij proefdieren zijn uitgevoerd met alleen tipranavir, bij muizen, ratten en honden en gecombineerd toegediend met ritonavir (3,75:1 w/ w ratio) bij ratten en honden.
Studies met gecombineerde toediening van tipranavir en ritonavir leverden geen additionele toxische effecten op vergeleken met de toxicologische studies waarbij alleen tipranavir werd toegediend.
24 Bij alle diersoorten die toxicologisch getest zijn waren de belangrijkste effecten na herhaalde toediening van tipranavir, die op het maagdarmkanaal (overgeven, zachte ontlasting, diarree) en de lever (hypertrofie).
De effecten op de lever en het maagdarmkanaal zijn reversibel na het beëindigen van de behandeling.
Andere afwijkingen zijn bloedingen bij ratten bij hoge doseringen (specifiek voor knaagdieren).
De bloedingen die gezien werden bij ratten gingen gepaard met verlengde prothrombine tijd (PT), geactiveerde partiële thromboplastine tijd (aPTT) en een afname van sommige vitamine K afhankelijke factoren.
Het gebruik van tipranavir in combinatie met vitamine E in de vorm van TPGS (d-alfatocoferol polyethyleen glycol 1000 succinaat) vanaf 2322 IU/ m² bij ratten resulteerde in een significante toename van effecten op stollingsparameters, bloedingen en sterfte.
In preklinisch onderzoek met tipranavir bij honden werd geen effect op stollingsparameters gezien.
Het gebruik van tipranavir in combinatie met vitamine E is niet onderzocht bij honden.
Het merendeel van de afwijkingen na meervoudige toediening in de toxiciteitstudies trad op bij systemische concentraties die vergelijkbaar of zelfs lager zijn dan die welke bereikt worden bij de aanbevolen klinische dosering.
In in vitro onderzoek met menselijke bloedplaatjes werd gevonden dat tipranavir de bloedplaatsjesaggregatie remt (zie rubriek 4.4) en ook de tromboxaan A2 binding in een in vitro celmodel remt bij blootstelling aan spiegels die ook gezien worden bij patiënten die behandeld worden met APTIVUS/ ritonavir.
De klinische implicaties van deze bevindingen zijn niet bekend.
In een onderzoek bij ratten met een tipranavir blootstelling (AUC) die overeenkomt met de blootstelling bij de aanbevolen humane dosering, werden geen negatieve effecten op paargedrag of vruchtbaarheid waargenomen.
Bij doses die bij de moeders resulteerden in een systemische blootstelling gelijk aan of lager dan die bereikt wordt bij de aanbevolen klinische dosering, werden geen teratogene effecten waargenomen.
Wel werd foetale toxiciteit (afgenomen ossificatie en lichaamsgewicht) waargenomen bij een tipranavir blootstelling in ratten overeenkomend met een blootstelling van 0,8 maal de klinische dosis bij de mens.
In pre- en postnatale ontwikkelingsstudies met tipranavir bij de rat werd remming van de groei van de jongen gezien bij doses aan de moeder, die overeenkomen met 0,8 maal de humane blootstelling.
Carcinogeniteitsstudies met tipranavir bij muizen en ratten lieten tumorverwekkend potentieel specifiek voor deze soorten zien, die als klinisch niet-relevant worden beschouwd.
In een reeks van in vitro en in vivo studies werden geen aanwijzigen gevonden voor genetische toxiciteit van tipranavir.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud:
Macrogolglycerolricinoleaat Ethanol Mono/ diglyceriden van capryl/ caprinezuur Propyleenglycol Gezuiverd water Trometamol Propylgallaat
Capsulewand:
Gelatine Rood ijzeroxide (E172) Propyleenglycol Gezuiverd water â Sorbitol speciaal glycerine mengselâ (d-sorbitol, 1,4 sorbitan, mannitol en glycerine) Titaniumdioxide (E171)
25 Zwarte drukinkt:
Propyleenglycol Zwart ijzeroxide (E172) Polyvinylacetaatphtalaat Macrogol Ammoniumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Na het openen van de fles is de houdbaarheid 60 dagen (beneden 25 °C).
De patiënt wordt geadviseerd om de datum waarop de fles geopend wordt te noteren op het etiket en/ of de buitenverpakking.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 - 8°C).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
High-density polyethyleen (HDPE) flessen met een uit twee delen bestaande kindveilige sluiting (buitenste laag HDPE, binnenste laag polypropyleen, met een kartonnen/ aluminium binnenkant.
Elke fles bevat 120 zachte capsules.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 315/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
25 oktober 2005
26 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
27 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
28 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG, Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rein, Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Risk Management Plan De vergunninghouder zet zich in om de in het Pharmacovigilance Plan beschreven studies en aanvullende farmacovigilantie activiteiten uit te voeren, zoals overeengekomen in versie 4.0 van het Risk Management Plan (RMP), dat is vastgelegd in Module 1.8.2 van het registratiedossier en alle door de CHMP goedgekeurde aanvullingen daarop.
Conform de CHMP richtlijn voor Risk Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het bijgewerkte RMP worden ingediend op hetzelfde tijdstip als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien moet een bijgewerkt RMP worden ingediend: zodra nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige Safety Specification, Pharmacovigilance Plan of risicobeperkingsactiviteiten binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risico mininalisatie) mijlpaal op verzoek van de EMEA
29 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
30 A.
ETIKETTERING
31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
APTIVUS 250 mg zachte capsules Tipranavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke zachte capsule bevat 250 mg tipranavir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat macrogolglycerol ricinoleaat, sorbitol en ethanol (zie bijsluiter)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 zachte capsules (1 fles)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Lees de bijsluiter voor gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ} Na openen 60 dagen (beneden 25 ºC) houdbaar.
Datum van openen van de fles:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
32 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 315/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
APTIVUS
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
FLES/ PRIMAIRE VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
APTIVUS 250 mg zachte capsules Tipranavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke zachte capsule bevat 250 mg tipranavir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat macrogolglycerolricinoleaat, sorbitol en ethanol (zie bijsluiter)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 zachte capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Lees de bijsluiter voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ} Na openen 60 dagen (beneden 25 ºC) houdbaar.
Datum van openen van de fles:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
34 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 315/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
35 B.
BIJSLUITER
36 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
APTIVUS 250 mg zachte capsules Tipranavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is APTIVUS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u APTIVUS inneemt 3.
Hoe wordt APTIVUS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u APTIVUS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APTIVUS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
De werkzame stof tipranavir is een antiretroviraal middel dat gebruikt wordt bij de behandeling van een HIV-infectie (Human Immunodeficiency Virus).
Tipranavir behoort tot een groep geneesmiddelen die proteaseremmers wordt genoemd.
Tipranavir is een remmer van het enzym HIV-protease.
Het HIV heeft het HIV-protease nodig om zich te vermenigvuldigen.
Door remming van het HIV-protease helpt APTIVUS de HIV-infectie onder controle te houden.
APTIVUS wordt voorgeschreven in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Omdat APTIVUS specifiek bedoeld is voor de behandeling van HIV dat resistent is tegen de meeste andere antiretrovirale middelen, zal uw arts voor de start van de behandeling een bloedmonster bij u afnemen om te controleren of het HIV in uw bloed resistent is en dat behandeling met APTIVUS voor u geschikt is.
Als u nog niet eerder HIV-remmers gebruikt heeft, dient u niet behandeld te worden met APTIVUS.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APTIVUS INNEEMT
APTIVUS dient te worden gebruikt in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere antiretrovirale middelen.
Het is daarom belangrijk dat u de bijsluiters van deze middelen zorgvuldig leest.
Als u nog vragen heeft over ritonavir of de andere middelen, stel deze dan aan uw arts of apotheker.
Neem APTIVUS niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor tipranavir of voor één van de andere bestanddelen van
APTIVUS
- als u momenteel rifampicine (voor de behandeling van tuberculose) gebruikt, omdat dit middel
mogelijk de werking van APTIVUS tegengaat
- als u matige tot ernstige leverproblemen heeft.
Uw arts kan, op basis van een bloedafname om
uw leverfunctie te controleren, besluiten de therapie met APTIVUS uit te stellen of te stoppen.
- als u momenteel geneesmiddelen gebruikt met de volgende werkzame stoffen: cisapride (bij
maagproblemen), pimozide of sertindol (bij schizofrenie), triazolam of midazolam in tabletvorm
37 (bij angststoornissen of slaapproblemen), ergotamine derivaten (bij de behandeling van hoofdpijn), astemizol of terfenadine (gebruikt bij behandeling van allergieën of hooikoorts), de statines simvastatine of lovastatine (om het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen) of amiodaron, bepridil, flecaïnide, propafenon of kinidine (bij hartaandoeningen) en metoprolol (gebruikt bij hartfalen).
- Als u APTIVUS gebruikt mag u geen producten gebruiken die sint-janskruid bevatten
(Hypericum perforatum), omdat sint-janskruid de werking van APTIVUS sterk kan verminderen.
Pas goed op met APTIVUS
- APTIVUS kan een wisselwerking vertonen met andere geneesmiddelen, wat kan leiden tot
gevaarlijke bijwerkingen.
Dit betreft geneesmiddelen die gebruikt worden bij erectiestoornissen (bijvoorbeeld sildenafil, vardenafil, tadalafil), middelen die gebruikt worden bij alcohol verslaving (disulfiram), geneesmiddelen tegen astma (fluticason), geneesmiddelen die vetten in het bloed verlagen (atorvastatine) en geneesmiddelen die gebruikt worden bij infecties (metronidazol).
Licht uw arts in als u andere geneesmiddelen gebruikt, of gaat gebruiken, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk is.
- APTIVUS kan ook met andere soorten geneesmiddelen een wisselwerking vertonen, die kan
leiden tot een verminderde werkzaamheid van deze geneesmiddelen.
Dit betreft onder andere de morfinevervanger methadon en orale anticonceptiva (â de pilâ).
Als u orale anticonceptiva gebruikt om een zwangerschap te voorkomen dient u extra anticonceptieve maatregelen of een andere vorm van anticonceptie te gebruiken.
- Als u aan een leverziekte of hepatitis lijdt.
Als u bepaalde afwijkingen heeft in de leverfunctie,
of een infectie met hepatitis B of C, heeft u in het algemeen een hoger risico op ernstige leverbeschadiging door het gebruik van antiretrovirale therapie, waaronder ook APTIVUS.
Uw arts zal uw leverfunctie controleren voor en tijdens het gebruik van APTIVUS.
Als u aan een leverziekte of hepatitis lijdt, zal uw arts bepalen of aanvullend onderzoek noodzakelijk is.
Als u klachten of symptomen bemerkt die kunnen wijzen op hepatitis (koorts, malaise, braken, buikpijn, vermoeidheid, geelzucht) dient u uw arts zo snel mogelijk op de hoogte te stellen.
- Als u type A of B hemofilie heeft
- Als u diabetes heeft
- Milde tot matige huiduitslag met of zonder bultjes, of overgevoeligheid voor zonlicht, zijn
gemeld bij ongeveer 10% van de patiënten die APTIVUS kregen.
Sommige patiënten die uitslag kregen, hadden ook gewrichtspijn of stijfheid, een dichtgeknepen keel of jeuk over het hele lichaam.
- Gebruik APTIVUS altijd samen met ritonavir.
Als u geen ritonavir inneemt, zal APTIVUS niet
goed werken.
APTIVUS geneest de HIV-infectie niet, het is dus nog steeds mogelijk dat zich infecties of andere, met HIV-infectie gerelateerde ziektes, voordoen.
U dient daarom regelmatig contact met uw arts te hebben.
APTIVUS kan het gevaar van overdracht van het HIV-virus op anderen via seksueel contact of via bloedcontact niet voorkomen.
U dient daarom geschikte voorbehoedmiddelen te blijven gebruiken om dit te voorkomen.
Herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet kan voorkomen bij patiënten die antiretrovirale middelen gebruiken.
Raadpleeg uw arts als u een verandering in de verdeling van uw lichaamsvet opmerkt.
Uw arts kan besluiten om voor en gedurende de behandeling met APTIVUS de hoeveelheid vetten (lipiden) in uw bloed te controleren.
Bij sommige patiënten met HIV-infectie in een gevorderd stadium (AIDS), die in het verleden opportunistische infecties gehad hebben, kunnen kort na de start van de behandeling ontstekingsverschijnselen die voorkwamen bij eerdere infecties opnieuw optreden.
Aangenomen wordt dat deze ontstekingsverschijnselen toe te schrijven zijn aan een herstel van de afweer, die het lichaam
38 in staat stelt om infecties te bestrijden die al aanwezig waren zonder dat het lichaam daarop reageerde.
Als u symptomen van een infectie bemerkt dient u onmiddellijk uw arts te waarschuwen.
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
APTIVUS dient niet gebruikt te worden door patiënten jonger dan 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen Voordat u start met het gebruik van APTIVUS, dient u uw arts of apotheker op de hoogte te brengen van recent gebruikte geneesmiddelen, inclusief de middelen die u nu gebruikt, waaronder vrij verkrijgbare geneesmiddelen.
Dit is heel belangrijk omdat gelijktijdig gebruik van sommige geneesmiddelen met APTIVUS en ritonavir het effect van de geneesmiddelen kan versterken of verzwakken.
Soms kan dit leiden tot ernstige schade aan uw gezondheid.
APTIVUS, gebruikt samen met ritonavir, kan een wisselwerking vertonen met andere geneesmiddelen.
Het kan zijn dat uw arts de dosis van andere geneesmiddelen die u naast APTIVUS gebruikt, moet verhogen of verlagen.
Voorbeelden hiervan zijn het cholesterolverlagende middel atorvastatine, de antibiotica rifabutine en clarithromycine, theofylline dat bij astma gebruikt wordt en de antidepressiva desipramine, trazodon en bupropion (ook gebruikt bij het stoppen met roken), de anti-epileptica carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne, de protonpompremmers omeprazol en esomeprazol en kalmerende geneesmiddelen (bv. midazolam, toegediend per injectie).
Verder dienen geneesmiddelen die rifampicine (een antibioticum) of sint-janskruid bevatten niet samen met APTIVUS gebruikt te worden, omdat deze middelen de goede werking van APTIVUS tegengaan (zie 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APTIVUS INNEEMT).
Licht uw arts in als u geneesmiddelen zoals plaatjesaggregratieremmers en anticoagulantia gebruikt, of als u vitamine E gebruikt.
Uw arts kan dan eventueel bepaalde voorzorgsmaatregelen treffen.
Als u didanosine maagsapresistente tabletten gebruikt, dient u deze ten minste twee uur vóór of na APTIVUS in te nemen.
Uw arts zal alleen abacavir en zidovudine voorschrijven als voor u geen andere nucleoside reverse transcriptase remmers geschikt zijn.
APTIVUS, gebruikt samen met ritonavir, kan gelijktijdig worden ingenomen met de HIV reverse transcriptase remmers stavudine, lamivudine, efavirenz, nevirapine en tenofovir.
Uw arts zal voorzichtig zijn als u gelijktijdig niet-nucleoside reverse transcriptase remmers (efavirenz of nevirapine) moet gebruiken omdat er op dit moment beperkte ervaring is met het gebruik van deze middelen samen met APTIVUS in combinatie met ritonavir.
APTIVUS, gebruikt samen met ritonavir, verlaagt sterk de bloedspiegels van de HIV proteaseremmers amprenavir, atazanavir, lopinavir en saquinavir.
De bloedspiegels van tipranavir en ritonavir worden duidelijk verhoogd als APTIVUS, gebruikt samen met ritonavir, wordt gecombineerd met atazanavir.
Uw arts zal zorgvuldig overwegen of hij of zij u zal behandelen met een combinatie van APTIVUS en deze proteaseremmers.
APTIVUS, gebruikt samen met ritonavir, kan de werking van orale anticonceptiva (â de pilâ) beïnvloeden.
Daarom moet u als u APTIVUS gebruikt een andere vorm van anticonceptie gebruiken, zoals 'barrière'-anticonceptie (bijv. een condoom).
In het algemeen wordt niet aangeraden om
39 APTIVUS, met ritonavir, samen met orale anticonceptiva of hormoonvervangende therapie (HRT) te gebruiken.
Als u gebruik maakt van orale anticonceptiva of HRT heeft u een vergrote kans op het ontwikkelen van huiduitslag tijdens het gebruik van APTIVUS.
Als huiduitslag optreedt, is deze doorgaans mild tot matig, maar u dient dit met uw arts te bespreken omdat het misschien nodig is dat u tijdelijk stopt met het gebruik van APTIVUS of met het andere geneesmiddel dat oestrogenen of vrouwelijke hormonen bevat.
Inname van APTIVUS met voedsel en drank APTIVUS dient met voedsel ingenomen te worden.
Zwangerschap Licht uw arts in als u zwanger bent of wilt worden.
Als u zwanger bent dient u APTIVUS alleen te gebruiken na overleg met uw arts.
Het is niet vastgesteld dat APTIVUS tijdens de zwangerschap veilig gebruikt kan worden.
APTIVUS bevat een zeer kleine hoeveelheid alcohol (zie Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van APTIVUS).
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
APTIVUS kan de werking van orale anticonceptiva beïnvloeden (zie Inname van APTIVUS samen met andere geneesmiddelen).
Daarom dient u tijdens het gebruik van APTIVUS een ander, effectief en veilig voorbehoedmiddel te gebruiken.
Borstvoeding Licht uw arts in als u borstvoeding geeft.
Geadviseerd wordt om geen borstvoeding te geven, omdat uw baby via de moedermelk besmet kan worden met het HIV-virus.
APTIVUS bevat een zeer kleine hoeveelheid alcohol (zie Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van APTIVUS).
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en bediening van machines APTIVUS is niet getest op het effect op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
APTIVUS bevat een zeer kleine hoeveelheid alcohol (zie Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van APTIVUS).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van APTIVUS APTIVUS bevat 7% ethanol (alcohol), overeenkomend met 400 mg per dagelijkse dosering.
Dit komt overeen met de hoeveelheid alcohol in 8 ml bier of minder dan 4 ml wijn.
Schadelijk voor alcoholici.
Hiermee dient rekening gehouden te worden bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen en hoog-risico groepen zoals patiënten met een leveraandoening of epilepsie.
APTIVUS bevat macrogolglycerolricinoleaat dat maagklachten en diarree kan veroorzaken.
Dit geneesmiddel bevat een kleine hoeveelheid sorbitol.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT APTIVUS INGENOMEN
Volg bij inname van APTIVUS nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Het is essentieel dat u APTIVUS inneemt samen met ritonavir.
De gebruikelijke dosering is 500 mg (twee capsules van 250 mg) APTIVUS, samen met 200 mg (twee capsules van 100 mg) ritonavir, tweemaal daags met voedsel.
De capsules dient u via de mond in te nemen, geheel door te slikken en niet te kauwen.
APTIVUS wordt altijd gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
U dient de instructie in de bijsluiters van deze geneesmiddelen te volgen.
40 U mag het gebruik van APTIVUS niet stoppen zonder overleg met uw arts.
Wat u moet doen als u meer van APTIVUS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosering van tipranavir heeft ingenomen, dient u direct contact op te nemen met uw arts.
Wat u moet doen als u APTIVUS vergeet in te nemen Neem de volgende dosis van APTIVUS, samen met ritonavir, zo snel mogelijk in.
Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van APTIVUS Het is aangetoond dat het altijd op tijd innemen van de medicatie de werkzaamheid sterk verbetert en de kans vermindert dat het virus resistent wordt.
Daarom is het belangrijk APTIVUS op de juiste manier, zoals hierboven beschreven, in te nemen, tenzij uw arts u vertelt de behandeling te stoppen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag het dan aan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan APTIVUS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Het is niet altijd duidelijk welke bijwerkingen worden veroorzaakt door APTIVUS en welke door andere geneesmiddelen die u gebruikt, en wat complicaties van de HIV- infectie zijn.
Het is daarom belangrijk dat u uw arts informeert over alle veranderingen in uw gezondheidstoestand.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (die bij meer dan 1 op de 10 behandelde patiënten kunnen voorkomen) zijn diarree en misselijkheid.
Vaak optredende bijwerkingen (die bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan bij 1 op de 100 behandelde patiënten kunnen voorkomen) zijn overgeven, buikpijn, winderigheid, vermoeidheid, hoofdpijn en huiduitslag.
De meest gemelde veranderingen bij bloedonderzoek zijn toename van de bloedvetten (zeer vaak) en toename van de leverenzymactiviteit (vaak).
Bijwerkingen die soms voorkomen (welke bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 behandelde patiënten kunnen voorkomen) zijn afname van het aantal rode en witte bloedcellen, afname van het aantal bloedplaatjes, allergische reacties, verminderde eetlust, diabetes, verhoogde bloedspiegels van de alvleesklierenzymen amylase en lipase, verhoogde cholesterolspiegels, slapeloosheid en andere slaapstoornissen (inclusief slaperigheid), duizeligheid, verdoofd gevoel en/ of tintelingen en/ of pijn in voeten of handen, ademhalingsproblemen, zure oprispingen, alvleesklierontsteking, huidontsteking, afname of toename van lichaamsvet en andere veranderingen in de vetverdeling (zie hierna), spierkramp, spierpijn, verminderde werking van de nieren, griepachtige verschijnselen, algehele malaise, koorts en gewichtsafname.
Bijwerkingen die zelden voorkomen (welke bij minder dan 1 op de 1000 behandelde patiënten kunnen voorkomen) zijn uitdroging, vermagering in het gezicht en verhoogde bloedsuikerwaarden.
Bij het gebruik van APTIVUS zijn afwijkende leverfuncties gemeld.
Hieronder waren soms meldingen van hepatitis en leververvetting (dat kan optreden in minder dan één op de honderd behandelde patiënten) en zelden meldingen van leverfalen (dat kan optreden in minder dan één op de duizend behandelde patiënten), waaronder gevallen met dodelijke afloop.
Verder zijn verhoogde concentraties bilirubine (een afbraakproduct van hemoglobine) in het bloed gemeld.
Als u klinische symptomen bemerkt die kunnen duiden op letsel van de lever, zoals verlies van eetlust, misselijkheid, overgeven en/ of geelzucht, dient u uw arts te informeren.
41 Antiretrovirale combinatietherapie kan een verandering in de vetverdeling veroorzaken (het zg. lipodystrofiesyndroom).
Deze verandering omvat enerzijds het verlies van vet op armen en benen en in het gezicht en anderzijds vetafzetting in de buik en tussen de inwendige organen, borstvergroting bij vrouwen en vetophoping op het bovenste deel van de rug en op de nek (â buffalo humpâ).
De oorzaak hiervan en de mogelijke gevolgen voor de gezondheid op langere termijn zijn op dit moment niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot verhoogde bloedspiegels van melkzuur, glucose, en vetten.
Soms treedt een verminderde gevoeligheid voor insuline op.
Bij patiënten met hemofilie type A en B is een toename in bloedingen gemeld tijdens de behandeling met APTIVUS of andere proteaseremmers.
Mocht dit bij u optreden, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Bij sommige patiënten die met APTIVUS behandeld werden tijdens het klinisch onderzoek traden bloedingen in de hersenen (intracraniële bloedingen) op, die kunnen leiden tot blijvende invaliditeit of de dood.
De meerderheid van deze patiënten had andere aandoeningen of gebruikte tegelijkertijd andere geneesmiddelen die mogelijk de oorzaak waren van of bijgedragen hebben aan deze complicatie.
Er is melding gemaakt van spierpijn en slappe of zwakke spieren, met name bij antiretrovirale therapie waarbij proteaseremmers met nucleoside analogen werden gecombineerd.
In zeldzame gevallen treedt een ernstige spieraandoeningen op (rhabdomyolyse).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U APTIVUS
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik APTIVUS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C).
Als de fles is geopend, moet de inhoud binnen 60 dagen (bewaard beneden 25°C) gebruikt worden.
Noteer de datum waarop u de fles opent op het etiket of op de verpakking.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat APTIVUS
- De werkzame stof is tipranavir.
Elke capsule bevat 250 mg tipranavir.
- De andere bestanddelen zijn macrogolglycerolricinoleaat, ethanol (alcohol), mono/ diglyceriden
van capryl/ caprinezuur, propyleenglycol, gezuiverd water, trometamol en propylgallaat.
De capsulewand bevat gelatine, rood ijzeroxide, propyleenglycol, gezuiverd water, â sorbitol speciaal glycerine mengselâ (d-sorbitol, 1,4 sorbitan, mannitol en glycerine) en titaniumdioxide.
De zwarte drukinkt bevat propyleenglycol, zwart ijzeroxide, polyvinylacetaatphtalaat, macrogol en ammoniumhydroxide
Hoe ziet APTIVUS er uit en wat is de inhoud van de verpakking APTIVUS capsules zijn roze van kleur met zwarte opdruk TPV 250.
Elke APTIVUS capsule bevat 250 mg van de werkzame stof tipranavir.
APTIVUS wordt geleverd in flessen met 120 capsules.
42 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is:
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland.
De fabrikant is:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland.
43 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien S. C. S.
Boehringer Ingelheim Comm. V.
Tél/ Tel: +32 2 773 33 11
Luxembourg/ Luxemburg S. C. S.
Boehringer Ingelheim Comm. V.
Tél/ Tel: +32 2 773 33 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑоÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐнгелÑ
айм ФаÑма ÐмбХ Тел: +359 2 958 79 98
Magyarország Boehringer Ingelheim Pharma Fióktelep Tel: +36 1 224 7120
Ä eská republika Boehringer Ingelheim spol. s r. o.
Tel: +420 234 655 111
Malta Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/ S Tlf: +45 39 15 88 49
Nederland Boehringer Ingelheim b. v.
Tel: +31 72 5 66 24 24
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Tel: +49 1805 / 77 90 90
Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00
Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940
Ãsterreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0
Îλλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A. E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Polska Boehringer Ingelheim Sp. zo. o.
Tel: +48 22 699 0 699
España Boehringer Ingelheim España S. A.
Tel: +34 93 404 58 00
Portugal Boehringer Ingelheim, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
France Boehringer Ingelheim France S. A. S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
România Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Reprezentanţ a din România Tel: +40 21 330 99 63
Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Podruž nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma organizaÄ ná zlož ka Tel: +421 2 5810 1211
44 Italia Boehringer Ingelheim Italia S. p. A.
Tel: +39 02 5355 1
Suomi/ Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/ Tel: +358 10 3102 800
ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A. E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7 240 068
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600
Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH AtstovybÄ Lietuvoje Tel: +370 37 473922
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
45
| human medication | aptivus |
European Medicines Agency
Londen, 30 mei 2008 Doc.
Ref.
EMEA/306149/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van AQUILDA
Algemene Internationale Benaming (INN): satavaptan
Op 23 mei 2008 heeft de firma Sanofi-Aventis het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Aquilda in te trekken.
Aquilda was bedoeld voor de behandeling van euvolemische en hypervolemische verdunningshyponatriëmie.
Wat is Aquilda?
Aquilda is een geneesmiddel dat de werkzame stof satavaptan bevat.
Het zou verkrijgbaar zijn in de vorm van tabletten die 5 of 25 mg satavaptan bevatten.
Voor welke behandeling was Aquilda bedoeld?
Aquilda was bedoeld voor gebruik bij patiënten met hyponatriëmie (een abnormaal lage natriumspiegel van het bloed).
Hyponatriëmie kan tot symptomen leiden als hoofdpijn, verwardheid en een verlaagd bewustzijnsniveau.
Aquilda zou bij twee groepen patiënten worden gebruikt: ⢠patiënten die â euvolemischâ zijn (hierbij is de hoeveelheid water in het lichaam normaal); ⢠patiënten die â hypervolemischâ zijn (hierbij is de hoeveelheid water in het lichaam groter dan normaal).
Deze patiënten hebben doorgaans waterretentie, zoals oedeem (zwelling) of ascites (een ophoping van vocht in de buik).
Hoe wordt verwacht dat Aquilda gaat werken?
De werkzame stof in Aquilda, satavaptan, is een vasopressine 2-receptorantagonist.
Dit betekent dat de stof een van de receptorentypen blokkeert waaraan het hormoon vasopressine zich normaliter bindt.
Vasopressine, ook wel het antidiuretisch hormoon (ADH) genoemd, stimuleert de nieren om zouten, waaronder natrium, uit te scheiden, en om de urineproductie te verminderen.
Verwacht werd dat Aquilda door blokkering van de vasopressine 2-receptor zou voorkomen dat vasopressine zijn werking op de waterretentie zou kunnen uitoefenen.
Dit zou tot een toename leiden van de natriumspiegel in het lichaam en tot een vermindering van de waterhoeveelheid in het lichaam, doordat het de urineproductie verhoogt.
Naar verwachting zou dit de symptomen van hyponatriëmie helpen verminderen.
Welke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
De werking van Aquilda werd eerst in proefmodellen onderzocht voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De firma overlegde de resultaten van twee hoofdstudies waarin in totaal 112 euvolemische patiënten met het â syndroom van inadequate ADH-secretieâ (SIADH) waren opgenomen.
Tevens overlegde de firma de resultaten van drie studies bij hypervolemische patiënten: ⢠twee studies bij patiënten wier hyponatriëmie met cirrose (een type leverziekte) verband hield; in deze studies waren in totaal 250 patiënten opgenomen, van wie er 73 aan beide studies deelnamen; ⢠een studie werd gedaan bij 118 patiënten wier hyponatriëmie met congestief hartfalen (een type hartziekte) verband hield.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
In alle drie de studies werd de werkzaamheid van Aquilda vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling).
Bij al deze studies was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid het effect van Aquilda op de natriumspiegel van het bloed.
In een van de studies bij hypervolemische patiënten werd ook gekeken naar veranderingen van het lichaamsgewicht.
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 174.
De antwoorden van de firma op een lijst van vragen werden nog door het CHMP beoordeeld.
Normaal gesproken heeft het CHMP maximaal 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.
Na het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP (op dag 120) een vragenlijst op, die naar de firma gestuurd wordt.
Wanneer deze vragen zijn beantwoord, bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt, alvorens een advies uit te brengen, op dag 180 eventuele verdere vragen.
Nadat het CHMP zijn advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer twee maanden voordat de Europese Commissie een vergunning afgeeft.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het Comité op het ogenblik van de intrekking enkele bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat Aquilda niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van euvolemische en hypervolemische verdunningshyponatriëmie.
Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?
De belangrijkste bedenking van de CHMP had betrekking op de werkzaamheid van het geneesmiddel.
Het CHMP merkte op dat in alle studies was gekeken naar het effect van Aquilda op de natriumspiegel van het bloed en dat niet was gekeken naar het effect van Aquilda op uitkomstmaten die voor de patiënt belangrijker zijn, zoals de verbetering van symptomen.
Tevens merkte het CHMP op dat correctie van de natriumspiegel bij patiënten met hypervolemische hyponatriëmie weinig nut heeft, tenzij dit helpt de onderliggende lever- of hartziekte te behandelen.
Het Comité had bovendien de bedenking dat er onvoldoende gegevens waren om de werkzaamheid en de veiligheid van het geneesmiddel te onderbouwen, omdat er te weinig patiënten waren behandeld en de patiënten niet lang genoeg waren behandeld.
Daarnaast had het Comité bedenkingen met betrekking tot de mogelijke werking van satavaptan op het hart en over de potentiële activiteit van een aantal metabolieten (de afbraakproducten in het lichaam).
Daarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking van mening dat een voordeel van Aquilda onvoldoende werd aangetoond en de eventuele voordelen niet opwogen tegen de vastgestelde risicoâ s.
Welke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag?
De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag is hier te vinden.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Aquilda of dit geneesmiddel met speciale toestemming krijgen toegediend?
De firma heeft het CMPC laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met Aquilda.
Indien u deelneemt aan een klinische proef en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.
2/2
| human medication | aquilda |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/332
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ARANESP
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Aranesp?
Aranesp is een oplossing voor injectie in een flacon, een voorgevulde spuit of een voorgevulde pen.
Het bevat de werkzame stof darbepoetin alfa.
Aranesp bestaat in verschillende concentraties van 10 tot 500 microgram per milliliter.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Wanneer wordt Aranesp voorgeschreven?
Aranesp wordt voorgeschreven voor de behandeling van anemie (minder rode bloedcellen in het bloed dan normaal) bij twee groepen patiënten: ⢠bij volwassenen en kinderen ouder dan één jaar met anemie als gevolg van langdurig nierfalen, wanneer het lichaam te weinig erytropoëtine, een natuurlijk hormoon, aanmaakt; ⢠bij volwassen patiënten met bepaalde vormen van kanker die chemotherapie (geneesmiddelen voor de behandeling van kanker) toegediend krijgen, als de chemotherapie ertoe leidt dat het beenmerg niet meer voldoende bloedcellen aanmaakt.
De vormen van kanker waarbij Aranesp kan worden gebruikt, zijn niet-myeloïde (d.w.z. tasten het beenmerg niet aan).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Aranesp gebruikt?
De behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft in het behandelen van elk van de bovengenoemde vormen van anemie.
Aranesp wordt intraveneus (in een ader) of subcutaan (onder de huid) ingespoten.
De toegediende dosis varieert, afhankelijk van de reden waarom Aranesp wordt gebruikt, van 0,45 microgram per kilogram lichaamsgewicht wekelijks (of 0,75 microgram/kg om de twee weken) bij volwassenen en kinderen van 11 jaar of ouder met nierfalen, tot 6,75 microgram/kg om de drie weken bij kankerpatiënten.
Een lagere dosering kan noodzakelijk zijn voor kinderen met nierfalen die jonger zijn 10.
In ieder geval moet de dosis worden aangepast om een hemoglobinespiegel te verkrijgen die binnen de aanbevolen marge blijft.
Hemoglobine is het eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof in het lichaam transporteert.
De doses en frequentie (aantal keren dat Aranesp wordt toegediend) worden aangepast aan de respons op de behandeling.
Aranesp is in gebruiksklare vorm verkrijgbaar in een voorgevulde injectiespuit of een voorgevulde pen, die door de patiënt of de zorgverlener kan worden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor de gedetailleerde gebruiksinstructies.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Aranesp?
Het hormoon erytropoëtine bevordert de aanmaak van rode bloedcellen door het beenmerg.
Darbepoetin alfa, de werkzame stof van Aranesp, werkt op precies dezelfde manier als de door het lichaam aangemaakte natuurlijke erytropoëtine, maar heeft een iets andere structuur, waardoor darbepoetin alfa langer werkzaam is en minder vaak hoeft te worden toegediend dan natuurlijke erytropoëtine.
Darbepoëtine alfa wordt verkregen door middel van de zgn. â DNA- recombinanttechnologieâ: in een cel wordt een gen ingebracht (DNA), waarna de cel darbepoein alfa kan produceren.
Bij patiënten met langdurige nierinfalen is een tekort aan natuurlijke erytropoëtine de belangrijkste oorzaak van hun anemie.
Een tekort aan natuurlijke erytropoëtine is ook een van de oorzaken van anemie bij patiënten die chemotherapie ondergaan.
Aranesp bevordert de aanmaak van rode bloedcellen op dezelfde manier als natuurlijke erytropoëtine.
Hoe is Aranesp onderzocht?
De werkzaamheid van Aranesp is onderzocht bij patiënten met een chronische nierziekte, waarbij het geneesmiddel in vier studies (met meer dan 1200 patiënten) werd vergeleken met recombinante menselijke erytropoëtine, en bij patiënten die een chemotherapie ondergingen voor bv. longkanker, myeloom of lymfoom, waarbij het geneesmiddel in twee studies (669 patiënten) werd vergeleken met een placebo.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid bij patiënten met een nierziekte was de toename van hemoglobine.
Bij patiënten die chemotherapie toegediend kregen, was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid het geringere aantal patiënten dat een bloedtransfusie nodig had.
Aranesp is ook onderzocht bij 124 kinderen met een chronische nierziekte om te controleren dat het middel op dezelfde manier wordt opgenomen als bij volwassenen.
Welke voordelen bleek Aranesp tijdens de studies te hebben?
Aranesp was even doeltreffend als recombinante menselijke erytropoëtine voor het verhogen van het hemoglobinegehalte bij nierpatiënten, en voor het handhaven van dit peil na de verbetering, en dit zowel bij intraveneuze als subcutane toediening.
Bij kankerpatiënten die chemotherapie kregen, hadden minder patiënten die met Aranesp werden behandeld een bloedtransfusie nodig dan patiënten die een placebo kregen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Aranesp in?
De meest voorkomende bijwerkingen met Aranesp (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten zijn hoofdpijn, hoge bloeddruk, trombose (bloedstolsels), pijn op de injectieplaats, gewrichtspijnen en perifeer oedeem (vasthouden van vocht).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Aranesp.
Aranesp mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor darbepoetin alfa of de andere bestanddelen van het product, noch bij patiënten die een moeilijk onder controle te houden hoge bloeddruk hebben.
Waarom is Aranesp goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Aranesp groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van anemie geassocieerd met chronisch nierfalen bij volwassenen en pediatrische patiënten, alsmede voor de behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met niet-myeloïde kwaadaardige tumoren, die chemotherapie krijgen.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Aranesp.
Overige inlichtingen over Aranesp:
De Europese Commissie heeft op 8 juni 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Aranesp verleend aan de firma Amgen Europe B.V.
De handelsvergunning werd verlengd op 8 juni 2006.
Klik op hier voor het volledige EPAR voor Aranesp.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU Nummer
Naam van het geneesmiddel
Dosis
Farmaceutische Vorm
Wijze van Toediening
Aard van de verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/185/001
Aranesp
10 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (25 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/002
Aranesp
10 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (25 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/003
Aranesp
15 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.375 ml (40 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/004
Aranesp
15 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.375 ml (40 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/005
Aranesp
20 µg
Solution7 for injection
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (40 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/006
Aranesp
20 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (40 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/007
Aranesp
30 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/008
Aranesp
30 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/009
Aranesp
40 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/010
Aranesp
40 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/011
Aranesp
50 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/012
Aranesp
50 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/013
Aranesp
60 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/014
Aranesp
60 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (200 µg/ml)
4 pre-filled syringe
EU/1/01/185/015
Aranesp
80 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/016
Aranesp
80 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
1/5 EU Nummer
Naam van het geneesmiddel
Dosis
Farmaceutische Vorm
Wijze van Toediening
Aard van de verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/185/017
Aranesp
100 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/018
Aranesp
100 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/019
Aranesp
150 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/020
Aranesp
150 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/021
Aranesp
300 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.6 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/022
Aranesp
300 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.6 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/031
Aranesp
500 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/032
Aranesp
500 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/033
Aranesp
10 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (25 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/034
Aranesp
15 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.375 ml (40 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/035
Aranesp
20 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (40 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/036
Aranesp
30 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/037
Aranesp
40 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/038
Aranesp
50 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/039
Aranesp
60 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/040
Aranesp
80 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
2/5 EU Nummer
Naam van het geneesmiddel
Dosis
Farmaceutische Vorm
Wijze van Toediening
Aard van de verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/185/041
Aranesp
100 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/042
Aranesp
150 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/043
Aranesp
300 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.6 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/044
Aranesp
500 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/045
Aranesp
10 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.4 ml (25 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/046
Aranesp
15 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.375 ml (40 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/047
Aranesp
20 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.5 ml (40 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/048
Aranesp
30 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.3 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/049
Aranesp
40 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.4 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/050
Aranesp
50 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.5 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/051
Aranesp
60 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.3 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/052
Aranesp
80 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.4 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/053
Aranesp
100 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.5 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/054
Aranesp
150 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.3 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/055
Aranesp
300 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.6 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/056
Aranesp
500 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
1 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde pen
3/5 EU Nummer
Naam van het geneesmiddel
Dosis
Farmaceutische Vorm
Wijze van Toediening
Aard van de verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/185/057
Aranesp
10 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.4 ml (25 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/058
Aranesp
15 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.375 ml (40 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/059
Aranesp
20 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.5 ml (40 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/060
Aranesp
30 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.3 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/061
Aranesp
40 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.4 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/062
Aranesp
50 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.5 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/063
Aranesp
60 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.3 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/064
Aranesp
80 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.4 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/065
Aranesp
100 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.5 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/066
Aranesp
150 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.3 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/067
Aranesp
300 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.6 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/068
Aranesp
500 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
1 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/069
Aranesp
130 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.65 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/070
Aranesp
130 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.65 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/071
Aranesp
130 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.65 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/072
Aranesp
130 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.65 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde pen
4/5 EU Nummer
Naam van het geneesmiddel
Dosis
Farmaceutische Vorm
Wijze van Toediening
Aard van de verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/185/073
Aranesp
130 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.65 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
5/5
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 10 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 µg/ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/dl (6,2 mmol/l) en 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van
2 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
3 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
4 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/dl (7,5 mmol/l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variaties tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/dl (6,2 mmol/l) en 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
5 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 to 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/dl (8,1 mmol/l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/dl (7,5 mmol/l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
6 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/dl (7,5 mmol/l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
7 ⢠een verkorte algehele overlevingstijdstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/dl (7,5 â 8,7 mmol/l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/dl (7,5 mmol/l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat een mogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
8 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100, < 1/10) Soms (⥠1/1.000, < 1/100) Vaak (⥠1/100, < 1/10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b.v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b.v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/100, < 1/10) Vaak (⥠1/100, < 1/10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100, < 1/10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
9 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
10 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzocht.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
11 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening.
De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/uur/kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetische profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
12 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 10 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,4 ml (25 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
13 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 001 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 002 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 033 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 15 microgram darbepoetin alfa in 0,375 ml (40 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
15 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
16 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
17 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
18 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
19 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
20 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
21 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
22 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
23 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzocht.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
24 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen
25 enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 15 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,375 ml (40 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
26 Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 003 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 004 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 034 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 20 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (40 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
28 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
29 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
30 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/dl (7,5 mmol/l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
31 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle on derzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
32 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
33 ⢠een verkorte algehele overleving en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
34 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
35 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
36 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
37 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
38 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 20 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,5 ml (40 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
39 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 005 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 006 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 035 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http:/www.emea.europa.eu/.
40 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 30 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
41 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
B Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
42 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat vol wassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
43 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
44 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
45 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet
46 geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
47 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
48 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
49 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
50 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μg/kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
51 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 30 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,3 ml (100 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
52 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 007 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 008 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 036 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
53 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 40 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
54 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
55 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen
56 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
57 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
58 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
59 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
60 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
61 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
62 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
63 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
64 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 40 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,4 ml (100 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
65 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 009 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 010 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 037 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
66 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 50 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
67 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
68 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
69 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
70 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
71 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
72 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
73 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
74 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
75 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
76 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
77 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 50 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,5 ml (100 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
78 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 011 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 012 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 038 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
79 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 60 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
80 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
81 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
82 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
83 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
84 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
85 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
86 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
87 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
88 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
89 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
90 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 60 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,3 ml (200 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
91 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 013 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 014 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 039 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
92 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 80 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
93 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
94 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
95 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
96 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
97 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
98 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
99 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
100 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
101 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
102 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
103 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 80 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,4 ml (200 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
104 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 015 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 016 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 040 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
105 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 100 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
106 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
107 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
108 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
109 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
110 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
111 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
112 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
113 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
114 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
115 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
116 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 100 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,5 ml (200 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
117 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 017 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 018 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 041 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
118 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 130 microgram darbepoetin alfa in 0,65 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
119 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
120 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
121 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
122 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
123 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
124 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
125 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
126 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
127 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
128 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
129 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 130 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,65 ml (200 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
130 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 069 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 070 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 071 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
131 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 150 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
132 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
133 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
134 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
135 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
136 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
atiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
137 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
138 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
139 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
140 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
141 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
142 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 150 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,3 ml (500 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
143 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 019 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 020 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 042 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
144 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 300 microgram darbepoetin alfa in 0,6 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
145 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
146 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
147 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
148 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
149 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
150 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
151 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
152 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
153 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
154 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
155 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 300 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,6 ml (500 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
156 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 021 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 022 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 043 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
157 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 500 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
158 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
159 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
160 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
161 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
162 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
163 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
164 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
165 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
166 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
167 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
168 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 500 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 1 ml (500 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
169 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 031 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 032 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 044 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
170 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 10 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
171 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
172 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
173 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
174 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
175 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die Aranesp kregen.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet
176 geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
177 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
178 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
179 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
180 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
181 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een voorgevulde pen eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 10 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,4 ml (25 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
182 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 045 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 057 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
183 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 15 microgram darbepoetin alfa in 0,375 ml (40 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
184 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
185 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
186 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
187 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
188 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
189 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
190 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
191 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
192 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
193 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
194 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 15 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,375 ml (40 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
195 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 046 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 058 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
196 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 20 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (40 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
197 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
198 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
199 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
200 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
201 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.).
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
202 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
203 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
204 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
205 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
206 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
207 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 20 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,5 ml (40 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
208 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 047 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 059 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
209 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 30 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
210 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
211 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
212 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
213 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
214 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
215 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
216 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
217 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
218 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
219 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
220 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 30 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,3 ml (100 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
221 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 048 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 060 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
222 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 40 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
223 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
224 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
225 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
226 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
227 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. .2).
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
228 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
229 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
230 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
231 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
232 Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
233 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 40 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,4 ml (100 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 049 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 061 Doos met 4 pennen
234 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
235 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 50 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
236 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
237 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
238 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
239 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
240 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
241 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
242 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
243 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
244 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
245 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
246 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 50 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,5 ml (100 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
247 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 050 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 062 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
248 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 60 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
249 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
250 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen
251 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
252 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
253 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
254 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
255 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
256 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
257 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
258 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
259 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 60 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,3 ml (200 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
260 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 051 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 063 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
261 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 80 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
262 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
263 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen
264 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
265 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
266 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
267 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
268 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
269 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
270 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
271 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
272 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 80 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,4 ml (200 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
273 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 052 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 064 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
274 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 100 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
275 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
ndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
276 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
277 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
278 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
279 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
280 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
281 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
282 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
283 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
284 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
285 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 100 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,5 ml (200 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
286 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 053 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 065 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
287 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 130 microgram darbepoetin alfa in 0,65 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
288 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
289 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
290 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
291 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
292 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
293 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
294 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
295 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
296 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
297 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In dit onderzoekDit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
298 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 130 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,65 ml (200 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
299 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 072 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 073 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
300 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 150 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
301 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
302 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
303 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
304 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
305 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
306 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
307 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
308 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoekonderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoekonderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
309 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoekonderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoekonderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
In het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
310 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In dit onderzoekonderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
311 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 150 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,3ml (500 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
312 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 054 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 066 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
313 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 300 microgram darbepoetin alfa in 0,6 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij of volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
314 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
315 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
316 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
317 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
318 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
319 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
320 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
321 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoekonderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
322 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
323 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
324 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 300 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,6 ml (500 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
325 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 055 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 067 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
326 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 500 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
327 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
328 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
329 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
330 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
331 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:
⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
332 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.
⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
333 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
334 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
⢠Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
335 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
336 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
337 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 500 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 1 ml (500 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
338 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 056 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 068 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eersteverlenging van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
339 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
340 A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzame bestanddeel
Amgen Manufacturing Limited PO Box 4060, Road 31 km 24.6 Juncos, PR 00777-4060 Puerto Rico
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Amgen Europe B. V.
Amgen European Logistics Center (ELC) Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals dat in versie 3.0 wordt beschreven in Module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application, aanwezig en functionerend is voordat en terwijl het product op de markt is.
Risicomanagementprogramma (Risk Management Plan)
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt er zich toe de onderzoeken en bijkomende farmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 1 (20 april 2007) van het Risicomanagementprogramma in Module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en alle daaropvolgende aanpassingen van het RMP die worden overeengekomen met de CHMP.
Zoals vereist volgens de "CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use", dient de aangepaste RMP te worden ingediend tegelijkertijd met de indiening van het volgende periodiek veiligheidsverslag (PSUR).
Bovendien dient een aangepaste RMP te worden ingediend
341
- Wanneer nieuwe gegevens beschikbaar zijn die een impact kunnen hebben op de huidige
veiligheidsspecificaties, het farmacovigilantieplan of de risico reducerende maatregelen
- Binnen de 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risico reductie)
- mijlpaal op verzoek van de EMEA.
PSURs
Gedurende de eerste twee jaar na goedkeuring van de uitbreiding van indicatie van Aranesp bij kinderen in chronische nierinsufficiëntie dienen om de 6 maanden pediatrie-specifieke PSURs bij de autoriteiten worden ingediend.
342 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
343 A.
ETIKETTERING
344 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 10 microgram darbepoetin alfa (25 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
345 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 001 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 002 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 10 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,4ml
346 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 10 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
347 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 10 microgram darbepoetin alfa (25 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
348 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 033
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 10 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
349 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,375 ml voorgevulde spuit bevat 15 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
350 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 003 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 004 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 15 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,375 ml
351 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 15 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,375 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
352 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,375 ml voorgevulde spuit bevat 15 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
353 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 034
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 15 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,375 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
354 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 20 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
355 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 005 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 006 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 20 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,5ml
356 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 20 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
357 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 20 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
358 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 035
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 20 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
359 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 30 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
360 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 007 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 008 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 30 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,3ml
361 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 30 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
362 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 30 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
363 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 036
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 30 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
364 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 40 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
365 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 009 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 010 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 40 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,4ml
366 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 40 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
367 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 40 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
368 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 037
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 40 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
369 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 50 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
370 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 011 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 012 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 50 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,5 ml
371 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 50 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
372 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 50 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
373 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 038
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 50 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
374 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 60 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
375 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 013 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 014 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 60 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,3 ml
376 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 60 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
377 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 60 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
378 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 039
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 60 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
379 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 80 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
380 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 015 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 016 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 80 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,4 ml
381 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 80 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
382 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 80 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
383 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 040
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 80 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
384 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 100 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
385 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 017 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 018 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 100 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,5 ml
386 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 100 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
387 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 100 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
388 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 041
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 100 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
389 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,65 ml voorgevulde spuit bevat 130 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
390 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 069 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 070 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 130 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,65 ml
391 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 130 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,65 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
392 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,65 ml voorgevulde spuit bevat 130 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
393 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 071
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 130 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,65 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
394 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 150 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
395 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 019 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 020 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 150 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,3 ml
396 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 150 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
397 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 150 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
398 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 042
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 150 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
399 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,6 ml voorgevulde spuit bevat 300 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
400 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 021 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 022 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT (300 μ g)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 300 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,6 ml
401 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 300 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,6 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
402 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,6 ml voorgevulde spuit bevat 300 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
403 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 043
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 300 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,6 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
404 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 1 ml voorgevulde spuit bevat 500 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
405 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 031 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 032 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 500 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 1 ml
406 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 500 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
407 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING (500 μ g)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 1 ml voorgevulde spuit bevat 500 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
408 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 044
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 500 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
409 DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde pen bevat 10 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
410 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 045 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 057 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 10 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
411 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,375 ml voorgevulde pen bevat 15 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
412 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 046 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 058 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 15 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,375 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
413 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde pen bevat 20 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
414 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 047 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 059 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 20 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
415 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde pen bevat 30 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
416 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 048 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 060 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 30 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
417 DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde pen bevat 40 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
418 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 049 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 061 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 40 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
419 DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde pen bevat 50 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
420 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 050 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 062 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 50 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
421 DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde pen bevat 60 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruikDeze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
422 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 051 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 063 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 60 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
423 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde pen bevat 80 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
424 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 052 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 064 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 80 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
425 DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde pen bevat 100 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
426 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 053 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 065 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 100 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
427 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,65 ml voorgevulde pen bevat 130 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
428 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 072 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 073 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 130 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,65 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
429 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde pen bevat 150 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
430 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 054 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 066 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 150 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
431 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,6 ml voorgevulde pen bevat 300 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
432 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 055 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 067 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 300 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,6 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
433 DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 1 ml voorgevulde pen bevat 500 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
434 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 056 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 068 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 500 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
435 B.
BIJSLUITER
436 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit darbepoetin alfa
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aranesp en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aranesp gebruikt 3.
Hoe wordt Aranesp gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aranesp 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor injectie met de Aranesp voorgevulde spuit
1.
WAT IS ARANESP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Uw arts heeft u Aranesp (een product tegen bloedarmoede of anemie) voorgeschreven om uw bloedarmoede te behandelen.
Men spreekt van anemie of bloedarmoede als het bloed onvoldoende rode bloedcellen bevat waarbij de symptomen vermoeidheid, zwakte en kortademigheid kunnen zijn.
Aranesp werkt op exact dezelfde manier als het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine.
Erytropoëtine wordt geproduceerd in de nieren en zet het beenmerg aan om meer rode bloedcellen te produceren.
Het werkzame bestanddeel van Aranesp is darbepoetin alfa, geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
437 Indien u chronisch nierfalen heeft
Aranesp wordt gebruikt om symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (nierfalen) te behandelen bij volwassenen en kinderen.
In geval van nierfalen produceert de nier onvoldoende het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine wat vaak anemie kan veroorzaken.
Omdat het lichaam enige tijd nodig heeft om meer rode bloedcellen te maken, zal het ongeveer vier weken duren voordat u enig effect merkt.
De normale dialysebehandeling zal geen invloed hebben op het vermogen van Aranesp om de anemie te behandelen.
Indien u chemotherapie toegediend krijgt
Aranesp wordt gebruikt om symptomatische anemie te behandelen bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
Eén van de belangrijke bijwerkingen van chemotherapie is dat het beenmerg wordt verhinderd om voldoende bloedcellen te produceren.
In het begin lijkt het alsof het alleen de witte bloedcellen betreft.
Dit komt omdat rode bloedcellen een veel langere levensduur hebben.
Tegen het einde van de kuur met chemotherapie, in het bijzonder als u veel chemotherapie heeft gehad, kan het aantal rode bloedcellen afnemen waardoor u anemisch wordt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ARANESP GEBRUIKT
Gebruik Aranesp niet:
⢠als er bij u is vastgesteld dat u hoge bloeddruk heeft die niet onder controle is met andere geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; of
⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor Aranesp (darbepoetin alfa), r-HuEPO of voor één van de andere bestanddelen van Aranesp.
Wees extra voorzichtig met Aranesp
Informeer uw arts indien u lijdt of heeft geleden aan:
⢠hoge bloeddruk die onder controle is met geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts;
⢠sikkelcelanemie;
⢠epileptische aanvallen (toevallen);
⢠convulsies (toevallen of stuipen);
⢠leveraandoeningen;
⢠duidelijk ontbreken van effect op geneesmiddelen voor de behandeling van anemie of
⢠een allergie voor latex (de naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat een derivaat van latex).
Bijzondere waarschuwingen
⢠Indien u symptomen van ongewone vermoeidheid en gebrek aan energie ervaart, kan dat betekenen dat u erytrocytaire aplasie (PRCA) heeft.
Dat werd gerapporteerd bij patiënten.
PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd
438 wat ernstige anemie veroorzaakt.
Indien u deze symptomen heeft, dient u contact op te nemen met uw arts die de meest geschikte therapie zal bepalen om uw anemie te behandelen.
Uw arts dient uw hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/ dl proberen te houden.
⢠Indien u chronische nierinsufficiëntie heeft, bestaat er een verhoogd risico op ernstige problemen met uw hart of bloedvaten (cardiovasculaire voorvallen) indien uw hemoglobineconcentratie te hoog wordt gehouden.
⢠Indien u een patiënt met kanker bent, dient u zich ervan bewust te zijn dat Aranesp kan optreden als een groeifactor voor bloedcellen en in bepaalde omstandigheden een negatieve impact kan hebben op uw kanker.
Afhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie verkieslijk zijn.
Overleg dit met uw arts.
⢠Misbruik door gezonde personen kan levensbedreigende problemen met hart en bloedvaten veroorzaken.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Het aantal rode bloedcellen in uw bloed kan effect hebben op de geneesmiddelen cyclosporine en tacrolimus.
Het is belangrijk dat u uw arts informeert indien u één van deze geneesmiddelen gebruikt.
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van Aranesp met voedsel en drank
Voedsel en drank hebben geen invloed op Aranesp.
Zwangerschap en borstvoeding
Aranesp werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen.
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u:
⢠zwanger bent;
⢠denkt dat u zwanger bent; of
⢠van plan bent om zwanger te worden.
Het is niet bekend of darbepoetin alfa overgaat in moedermelk.
U moet stoppen met borstvoeding indien u Aranesp gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Aranesp zou geen invloed hebben op het vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken.
3.
HOE WORDT ARANESP GEBRUIKT
Op basis van een bloedonderzoek heeft uw arts besloten dat u Aranesp nodig heeft omdat uw hemoglobineconcentratie 10 g/ dl of lager is.
Uw arts zal u vertellen hoe veel en hoe vaak u Aranesp dient te gebruiken om een hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/ dl te houden.
Dit kan verschillen naargelang u een volwassene of een kind bent.
439 Zelf Aranesp injecteren
Uw arts kan beslissen dat het voor u het beste is om Aranesp zelf of door een verzorger te (laten) injecteren.
Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren met de voorgevulde spuit.
Probeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd heeft.
Injecteer Aranesp nooit zelf in een ader.
Indien u chronisch nierfalen heeft
Aranesp wordt toegediend als één enkele injectie, éénmaal per week, éénmaal per 2 weken of éénmaal per maand onder de huid (subcutaan) of in een ader (intraveneus).
Om uw anemie te corrigeren, zal uw aanvangsdosering Aranesp per kilogram lichaamsgewicht zijn: ⢠0,75 microgram éénmaal per 2 weken, of ⢠0,45 microgram éénmaal per week.
Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om na te gaan hoe uw anemie reageert en kan, indien nodig, iedere vier weken uw dosis aanpassen.
Wanneer uw anemie gecorrigeerd is zal uw arts regelmatig uw bloed blijven controleren en zal uw dosis verder aangepast worden om ook op langere termijn uw anemie onder controle te houden.
Uw arts zal u informeren over eventuele dosiswijzigingen.
Uw bloeddruk zal ook regelmatig gecontroleerd worden, vooral in het begin van uw behandeling.
In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen.
Uw arts kan beslissen om de wijze waarop u uw injectie krijgt te veranderen (hetzij onder de huid, of in een ader).
Indien dit wijzigt, zal u met dezelfde dosis starten als diegene die u reeds toegediend kreeg en zal uw arts bloedmonsters nemen om er zeker van te zijn dat uw anemie nog steeds correct behandeld wordt.
Indien uw arts besloten heeft om uw behandeling van r-HuEPO (erytropoëtine geproduceerd door gentechnologie) in Aranesp te veranderen, zal een keuze worden gemaakt voor wekelijkse of tweewekelijkse toediening van Aransp.
De toedieningswijze is dezelfde als deze van r-HuEPO maar uw arts zal u aangeven hoeveel u dient te gebruiken en wanneer.
Indien nodig zal de dosis aangepast worden.
Indien u chemotherapie toegediend krijgt
Aranesp wordt toegediend als één enkele injectie éénmaal per week of éénmaal per 3 weken onder de huid.
Om de anemie te corrigeren is de aanvangsdosering: ⢠500 microgram éénmaal per 3 weken (6,75 microgram Aranesp per kilogram lichaamsgewicht), of ⢠2,25 microgram (éénmaal per week) Aranesp per kilogram lichaamsgewicht.
Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om te meten hoe de anemie reageert en zal de dosis indien nodig aanpassen.
De behandeling zal tot 4 weken na het einde van de chemotherapie worden voortgezet.
Uw arts zal u exact vertellen wanneer u dient te stoppen met het gebruiken van Aranesp.
In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen.
Wat u moet doen als u meer van Aranesp heeft gebruikt dan u zou mogen
U zou geen ernstige problemen mogen hebben als u meer van Aranesp gebruikt dan nodig.
Toch moet u contact opnemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker indien dit gebeurt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker als u zich enigszins onwel voelt.
440 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aranesp te gebruiken
Neem contact op met uw arts als u een dosis Aranesp vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis moet injecteren.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aranesp bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn ervaren bij sommige patienten die Aranesp gebruikten:
Zeer vaak (waargenomen bij meer dan 10 op de 100 personen)
⢠Hoge bloeddruk (hypertensie) ⢠Vochtophoping (oedeem)
Vaak (waargenomen bij meer dan 1 op de 100 personen)
⢠Bloedstolsels (trombose) ⢠Pijn rond de injectieplaats ⢠Uitslag en/ of roodheid van de huid
Zelden (waargenomen bij meer dan 1 op de 10.000 personen)
Ernstige allergische reacties waaronder: ⢠Acuut levensbedreigende allergische reacties (anafylaxis) ⢠Het opzwellen van het gezicht, lippen, mond, tong of keel waardoor het lastig is om te slikken of adem te halen (angioedeem) ⢠Kortademigheid (dyspnoe) ⢠Huiduitslag ⢠Galbulten, netelroos (urticaria)
Zeer zelden (waargenomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen)
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA) â (anemie, ongewone vermoeidheid, gebrek aan energie)
Convuslies (toevallen en stuipen) zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met Aranesp.
Wanneer er bij u één van deze bijwerkingen optreedt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ARANESP
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Gebruik Aranesp niet als u denkt dat het ingevroren is geweest.
441 Wanneer uw spuit uit de koelkast is gehaald en ongeveer 30 minuten voor injectie op kamertemperatuur heeft gelegen, dient deze binnen 7 dagen te worden gebruikt of te worden weggegooid.
Gebruik Aranesp niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aranesp
Aranesp is beschikbaar in een voorgevulde spuit die 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300 of 500 microgram van de werkzame stof darbepoetin alfa bevat.
De andere bestanddelen zijn monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80 en water voor injectie.
Hoe ziet Aranesp er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Aranesp is een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof.
Indien het troebel is of deeltjes bevat, dient u het niet te gebruiken.
Aranesp is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 of 4 voorgevulde spuiten (mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien s. a.
Amgen n. v.
Tel/ Tél: +32 (0)2 7752711
Luxembourg/ Luxemburg s. a.
Amgen Belgique/ Belgien Tel/ Tél: +32 (0)2 7752711
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð .ÐÑаÑн Ðедикал ÐÐРТел: + 359(2) 8080711
Magyarország Amgen Kft.
Tel.: +36 1 35 44 700
Ä eská republika Amgen s. r. o Tel: +420 2 21 773 500
Malta Amgen B. V.
Tel:
31 (0) 76 5732500
442 Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500
Nederland Amgen B. V.
Tel: +31 (0) 76 5732500
Deutschland AMGEN GmbH Tel: +49 (0)89 1490960
Norge Amgen AB Tel: +47 23308000
Eesti Ãsterreich Amgen Switzerland AG Eesti filiaal Tel: + 372 5125 501
Amgen GmbH Tel: +43 (0) 1 50 217
Îλλάδα Genesis Pharma S. A.
Τηλ.: +30 210 8771500
Polska Amgen Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 581 3000
España Amgen S. A.
Tel: +34 93 600 19 00
Portugal AMGEN Biofarmacêutica, Lda.
Tel: +351 21 4220550
France Amgen S. A. S Tél: +33 (0)1 40 88 27 00
România Mediplus SRL Tel: +4021 301 74 74
Ireland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0)1223 420305
Slovenija Amgen zdravila d. o. o.
Tel: +386 1 585 1767
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Amgen Switzerland AG, Slovakia Tel: +42 1 25939 6456
Italia Amgen Dompé S. p. A.
Tel: +39 02 6241121
Suomi/ Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/ Amgen AB, filial i Finland Puh/ Tel: +358 (0)9 54900500
KÏÏÏÎ¿Ï Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ.: +357 22 76 99 46
Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100
Latvija Amgen Switzerland AG RÄ« gas filiÄ le Tel: + 371 29284 807
United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305
Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. + 370 6983 6600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
443 7.
INSTRUCTIES VOOR INJECTIE MET DE ARANESP VOORGEVULDE SPUIT
Deze rubriek bevat informatie over hoe uzelf een injectie Aranesp toe te dienen.
Het is belangrijk dat u niet probeert uzelf te injecteren tot uw arts, verpleegkundige of apotheker u dit heeft geleerd.
Als u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Hoe gebruikt u of de persoon die u injecteert de Aranesp voorgevulde spuit?
Uw arts heeft u een Aranesp voorgevulde spuit voor injectie in het weefsel net onder de huid voorgeschreven.
Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal u vertellen hoeveel Aranesp u nodig heeft en hoe frequent het moet worden toegediend.
Benodigdheden:
Om uzelf een injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig:
⢠een nieuwe Aranesp voorgevulde spuit; en
⢠alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars.
Wat moet ik doen voordat ik mezelf onder de huid een injectie met Aranesp kan toedienen?
1.
Haal de voorgevulde spuit Aranesp uit de koelkast.
Leg de voorgevulde spuit ongeveer 30 minuten op kamertemperatuur.
Dit zorgt voor een comfortabelere injectie.
Warm Aranesp op geen enkele andere manier op (bijvoorbeeld niet opwarmen in een magnetron of in heet water).
Stel verder de spuit niet bloot aan direct zonlicht.
2.
De voorgevulde spuit niet schudden.
3.
Verwijder het omhulsel van de spuit niet voordat u klaar bent om te injecteren.
4.
Ga na of het de juiste dosis is die uw arts heeft voorgeschreven.
5.
Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (EXP:).
Niet gebruiken na de laatste dag van de aangeduide maand.
6.
Controleer hoe Aranesp er uitziet.
Het moet een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof zijn.
Indien het troebel is of deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken.
7.
Uw handen goed wassen.
8.
Een comfortabele, goed verlichte schone plaats kiezen en alles wat u nodig heeft, binnen handbereik houden.
Hoe bereid ik mijn Aranesp-injectie voor?
Voordat u Aranesp injecteert, moet u het volgende doen:
1.
Trek voorzichtig het omhulsel van de naald zonder te draaien om te voorkomen dat de naald buigt, zoals getoond in figuur 1 en 2.
2.
De naald niet aanraken en de zuiger niet induwen.
3.
U kan een kleine luchtbel waarnemen in de voorgevulde spuit.
U hoeft deze luchtbel niet te verwijderen voor het injecteren.
Het is ongevaarlijk de oplossing met de luchtbel in te spuiten.
444 4.
De voorgevulde spuit is nu klaar voor gebruik.
445 Waar moet ik de injectie toedienen?
De beste plaatsen om uzelf te injecteren, zijnhet bovendeel van de dijen en de onderbuik.
Als u door iemand anders wordt geïnjecteerd, kan ook de achterzijde van uw bovenarmen gebruikt worden.
Indien u merkt dat het gebied rood of gezwollen is, kunt u van injectieplaats veranderen.
Hoe dien ik mijn injectie toe?
1.
Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje en neem de huid (zonder erin te knijpen) tussen duim en wijsvinger.
2.
Breng de naald volledig in de huid zoals gedemonstreerd door de verpleegkundige of de arts.
3.
Trek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt.
Als u bloed ziet in de spuit, moet u de spuit terugtrekken en op een andere plaats opnieuw inbrengen.
4.
Druk op de zuiger met een langzame constante druk, waarbij u de huid vasthoudt, totdat de spuit leeg is.
5.
Verwijder de spuit en laat de huid los.
6.
Indien u een druppel bloed opmerkt, kunt u deze voorzichtig wegdeppen met een watje of een tissue.
Wrijf niet over de injectieplaats.
Indien nodig, kunt u de injectieplaats met een pleister bedekken.
7.
Gebruik elke spuit slechts voor één enkele injectie.
De resterende vloeistof Aranesp in de spuit mag niet worden gebruikt.
Denk eraan
Als u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige.
Verwijdering van de gebruikte spuiten
⢠Plaats het omhulsel niet terug op de gebruikte naalden omdat u zichzelf daarbij per ongeluk kunt prikken. ⢠Gebruikte spuiten buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠De gebruikte spuiten dienen weggegooid te worden in overeenstemming met de lokale wetgeving.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
446 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) darbepoetin alfa
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
In deze bijsluiter
1.
Wat is Aranesp en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aranesp gebruikt 3.
Hoe wordt Aranesp gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aranesp 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor injecte met de Aranesp voorgevulde pen
1.
WAT IS ARANESP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Uw arts heeft u Aranesp (een product tegen bloedarmoede of anemie) voorgeschreven om uw bloedarmoede te behandelen.
Men spreekt van anemie of bloedarmoede als het bloed onvoldoende rode bloedcellen bevat waarbij de symptomen vermoeidheid, zwakte en kortademigheid kunnen zijn.
Aranesp werkt op exact dezelfde manier als het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine.
Erytropoëtine wordt geproduceerd in de nieren en zet het beenmerg aan om meer rode bloedcellen te produceren.
Het werkzame bestanddeel van Aranesp is darbepoetin alfa, geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
447 Indien u chronisch nierfalen heeft
Aranesp wordt gebruikt om symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (nierfalen) te behandelen bij volwassenen en kinderen.
In geval van nierfalen produceert de nier onvoldoende het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine wat vaak anemie kan veroorzaken.
Omdat het lichaam enige tijd nodig heeft om meer rode bloedcellen te maken, zal het ongeveer vier weken duren voordat u enig effect merkt.
De normale dialysebehandeling zal geen invloed hebben op het vermogen van Aranesp om de anemie te behandelen.
Indien u chemotherapie toegediend krijgt
Aranesp wordt gebruikt om symptomatische anemie te behandelen bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
Eén van de belangrijke bijwerkingen van chemotherapie is dat het beenmerg wordt verhinderd om voldoende bloedcellen te produceren.
In het begin lijkt het alsof het alleen de witte bloedcellen betreft.
Dit komt omdat rode bloedcellen een veel langere levensduur hebben.
Tegen het einde van de kuur met chemotherapie, in het bijzonder als u veel chemotherapie heeft gehad, kan het aantal rode bloedcellen afnemen waardoor u anemisch wordt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ARANESP GEBRUIKT
Gebruik Aranesp niet:
⢠als er bij u is vastgesteld dat u hoge bloeddruk heeft die niet onder controle is met andere geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; of
⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor Aranesp (darbepoetin alfa), r-HuEPO of voor één van de andere bestanddelen van Aranesp.
Wees extra voorzichtig met Aranesp
Informeer uw arts indien u lijdt of heeft geleden aan:
⢠hoge bloeddruk die onder controle is met geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts;
⢠sikkelcelanemie;
⢠epileptische aanvallen (toevallen);
⢠convulsies (toevallen of stuipen):
⢠leveraandoeningen;
⢠duidelijk ontbreken van effect op geneesmiddelen voor de behandeling van anemie of
⢠een allergie voor latex (de naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat een derivaat van latex).
Bijzondere waarschuwingen
⢠Indien u symptomen van ongewone vermoeidheid en gebrek aan energie ervaart, kan dat betekenen dat u erytrocytaire aplasie (PRCA) heeft.
Dat werd gerapporteerd bij patiënten.
PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd
448 wat ernstige anemie veroorzaakt.
Indien u deze symptomen heeft, dient u contact op te nemen met uw arts die de meest geschikte therapie zal bepalen om uw anemie te behandelen.
⢠Uw arts dient uw hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/ dl proberen te houden.
⢠Indien u chronische nierinsufficiëntie heeft, bestaat er een verhoogd risico op ernstige problemen met uw hart of bloedvaten (cardiovasculaire voorvallen) indien uw hemoglobineconcentratie te hoog wordt gehouden.
⢠Indien u een patiënt met kanker bent, dient u zich ervan bewust te zijn dat Aranesp kan optreden als een groeifactor voor bloedcellen en in bepaalde omstandigheden een negatieve impact kan hebben op uw kanker.
Afhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie verkieslijk zijn.
Overleg dit met uw arts.
⢠Misbruik door gezonde personen kan levensbedreigende problemen met hart en bloedvaten veroorzaken.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Het aantal rode bloedcellen in uw bloed kan effect hebben op de geneesmiddelen cyclosporine en tacrolimus.
Het is belangrijk dat u uw arts informeert indien u één van deze geneesmiddelen gebruikt.
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van Aranesp met voedsel en drank
Voedsel en drank hebben geen invloed op Aranesp.
Zwangerschap en borstvoeding
Aranesp werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen.
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u:
⢠zwanger bent;
⢠denkt dat u zwanger bent; of
⢠van plan bent om zwanger te worden.
Het is niet bekend of darbepoetin alfa overgaat in moedermelk.
U moet stoppen met borstvoeding indien u Aranesp gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Aranesp zou geen invloed hebben op het vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken.
3.
HOE WORDT DE ARANESP VOORGEVULDE PEN (SURECLICK) GEBRUIKT
Op basis van bloedonderzoek heeft uw arts besloten dat u Aranesp nodig heeft omdat uw hemoglobineconcentratie 10 g/ dl of lager is.
Uw injectie wordt onder de huid (subcutaan) toegediend, en daardoor kunt u de Aranesp voorgevulde pen gebruiken. Uw arts zal u vertellen hoe veel en hoe vaak u Aranesp dient te gebruiken om een hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/ dl te houden.
Dit kan verschillen naargelang u een volwassene of een kind bent.
449 Zelf Aranesp injecteren
Uw arts heeft besloten dat de Aranesp voorgevulde pen voor u de beste wijze is om zelf, door een verpleegkundige of door een verzorger te (laten) injecteren.
Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren met de voorgevulde pen.
Probeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd heeft.
Injecteer Aranesp nooit zelf in een ader.
De voorgevulde pen is uitsluitend ontwikkeld voor injectie onder de huid.
Voor richtlijnen hoe u zelf te injecteren met de voorgevulde pen kunt u de instructies aan het eind van deze bijsluiter lezen.
Indien u chronisch nierfalen heeft
Aranesp in een voorgevulde pen wordt toegediend als één enkele injectie, éénmaal per week, éénmaal per 2 weken of éénmaal per maand.
Om uw anemie te corrigeren, zal uw aanvangsdosering Aranesp per kilogram lichaamsgewicht zijn ⢠0,75 microgram éénmaal per 2 weken, of ⢠0,45 microgram (éénmaal per week).
Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om na te gaan hoe uw anemie reageert en kan, indien nodig, iedere vier weken uw dosis aanpassen.
Wanneer uw anemie gecorrigeerd is zal uw arts regelmatig uw bloed blijven controleren en zal uw dosis verder aangepast worden om ook op langere termijn uw anemie onder controle te houden.
Uw arts zal u informeren over eventuele dosiswijzigingen.
Uw bloeddruk zal ook regelmatig gecontroleerd worden, vooral in het begin van uw behandeling.
In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen.
Uw arts kan beslissen om de wijze waarop u uw injectie krijgt te veranderen (van een injectie onder de huid naar injectie in een ader).
Indien dit wijzigt zal u met dezelfde dosis starten als diegene die u reeds toegediend kreeg en zal uw arts bloedmonsters nemen om er zeker van te zijn dat uw anemie nog steeds correct behandeld wordt.
Indien uw arts besloten heeft om uw behandeling van r-HuEPO (erytropoëtine geproduceerd door gentechnologie) in Aranesp te veranderen, zal een keuze worden gemaakt voor wekelijkse of tweewekelijkse toediening van Aranesp.
De toedieningswijze is dezelfde als deze van r-HuEPO, maar uw arts zal u aangeven hoeveel u dient te gebruiken, en wanneer.
Indien nodig zal de dosis aangepast worden.
Indien u chemotherapie toegediend krijgt
Aranesp wordt toegediend als één enkele injectie éénmaal per week of éénmaal per 3 weken onder de huid gegeven.
Om de anemie te corrigeren is de aanvangsdosering ⢠500 microgram éénmaal per 3 weken (6,75 microgram Aranesp per kilogram lichaamsgewicht), of ⢠2,25 microgram éénmaal per week Aranesp per kilogram lichaamsgewicht.
Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om te meten hoe de anemie reageert en zal de dosis indien nodig aanpassen.
De behandeling zal tot 4 weken na het einde van de chemotherapie worden voortgezet.
Uw arts zal u exact vertellen wanneer u dient te stoppen met het gebruiken van Aranesp.
In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen.
450 Wat u moet doen als u meer van Aranesp heeft gebruikt dan u zou mogen
U zou geen ernstige problemen mogen hebben als u meer van Aranesp gebruikt dan nodig.
Toch moet u contact opnemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker indien dit gebeurt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker als u zich enigszins onwel voelt.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aranesp te gebruiken
Neem contact op met uw arts als u een dosis Aranesp vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis moet injecteren.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aranesp bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn ervaren bij sommige patienten die Aranesp gebruikten:
Zeer vaak (waargenomen bij meer dan 10 op de 100 personen)
⢠Hoge bloeddruk (hypertensie) ⢠Vochtophoping (oedeem)
Vaak (waargenomen bij meer dan 1 op de 100 personen)
⢠Bloedstolsels (trombose) ⢠Pijn rond de injectieplaats ⢠Uitslag en/ of roodheid van de huid
Zelden (waargenomen bij meer dan 1 op de 10.000 personen)
Ernstige allergische reacties waaronder: ⢠Acuut levensbedreigende allergische reacties (anafylaxis) ⢠Het opzwellen van het gezicht, lippen, mond, tong of keel waardoor het lastig is om te slikken of adem te halen (angioedeem) ⢠Kortademigheid (dyspnoe) ⢠Huiduitslag ⢠Galbulten, netelroos (urticaria)
Zeer zelden (waargenomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen)
⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA) â (anemie, ongewone vermoeidheid, gebrek aan energie)
Convuslies (toevallen en stuipen) zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met Aranesp.
Wanneer er bij u één van deze bijwerkingen optreedt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ARANESP?
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaar de voorgevulde pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
451 Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Gebruik Aranesp niet als u denkt dat het ingevroren is geweest.
Wanneer uw voorgevulde pen uit de koelkast is gehaald en ongeveer 30 minuten voor injectie op kamertemperatuur heeft gelegen, dient deze binnen 7 dagen te worden gebruikt of te worden weggegooid
Gebruik Aranesp niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aranesp
Aranesp (SureClick) is beschikbaar in een voorgevulde pen die 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300 of 500 microgram van de werkzame stof darbepoetin alfa bevat.
De andere bestanddelen van Aranesp zijn monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80 en water voor injectie.
Hoe ziet Aranesp er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Aranesp is een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof.
Indien het troebel is of deeltjes bevat, dient u het niet te gebruiken.
Aranesp (SureClick) is verkrijgbaar in een verpakking met 1 of 4 voorgevulde pennen (het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien s. a.
Amgen n. v.
Tel/ Tél: +32 (0)2 7752711
Luxembourg/ Luxemburg s. a.
Amgen Tel/ Tél: +32 (0)2 7752711
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð .ÐÑаÑн Ðедикал ÐÐРТел: + 359(2) 8080711
Magyarország Amgen Kft.
Tel.: +36 1 35 44 700
Ä eská republika Amgen s. r. o Tel: +420 2 21 773 500
Malta Amgen B. V.
Tel:
31 (0) 76 5732500
452 Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500
Nederland Amgen B. V.
Tel: +31 (0) 76 5732500
Deutschland AMGEN GmbH Tel: +49 (0)89 1490960
Norge Amgen AB Tel: +47 23308000
Eesti Ãsterreich Amgen Switzerland AG Eesti filiaal Tel: + 372 5125 501
Amgen GmbH Tel: +43 (0) 1 50 217
Îλλάδα Genesis Pharma S. A.
Τηλ.: +30 210 8771500
Polska Amgen Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 581 3000
España Amgen S. A.
Tel: +34 93 600 19 00
Portugal AMGEN Biofarmacêutica, Lda.
Tel: +351 21 4220550
France Amgen S. A. S Tél: +33 (0)1 40 88 27 00
România Mediplus Exim SRL Tel: +4021 301 74 74
Ireland Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305
Slovenija Amgen zdravila d. o. o.
Tel: +386 1 585 1767
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Amgen Switzerland AG, Slovakia Tel: +42 1 25939 6456
Italia Amgen Dompé S. p. A.
Tel: +39 02 6241121
Suomi/ Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/ Amgen AB, filial i Finland Puh/ Tel: +358 (0)9 54900500
KÏÏÏÎ¿Ï Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ.: +357 22 76 99 46
Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100
Latvija Amgen Switzerland AG RÄ« gas filiÄ le Tel: + 371 29284 807
United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305
Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. + 370 6983 6600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
453 7.
INSTRUCTIES VOOR INJECTIE MET DE ARANESP VOORGEVULDE SPUIT
Deze rubriek bevat informatie over een juiste toediening van de Aranesp voorgevulde pen.
Het is belangrijk dat u uzelf niet probeert een injectie te geven tenzij u training heeft ontvangen van uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Hoe gebruik ik of de persoon die mij injecteert de Aranesp voorgevulde pen (SureClick)?
Uw arts heeft u een Aranesp voorgevulde pen voor injectie in het weefsel net onder de huid voorgeschreven.
Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal u vertellen hoeveel Aranesp u nodig heeft en hoe frequent het moet worden toegediend.
Gebruik elke voorgevulde pen uitsluitend voor één injectie.
Benodigdheden:
Om uzelf een injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig:
⢠een nieuwe Aranesp voorgevulde pen; en
⢠alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars.
Voorbereiding voor een injectie met Aranesp?
1.
Haal de voorgevulde pen uit de koelkast.
Leg de pen ongeveer 30 minuten op kamertemperatuur.
Dit zorgt voor een comfortabelere injectie.
Aranesp op geen enkele andere manier opwarmen (bijvoorbeeld niet opwarmen in een magnetron of in heet water).
Stel verder de spuit niet bloot aan zonlicht.
2.
De voorgevulde pen niet schudden.
3.
Verwijder de grijze naalddop van de voorgevulde pen niet voordat u klaar bent om te injecteren.
4.
Ga na of dit de juiste dosis is die uw arts heeft voorgeschreven.
5.
Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde pen (EXP:).
Niet gebruiken na de laatste dag van de aangeduide maand.
6.
Controleer hoe Aranesp er uitziet door het controlevenster van de voorgevulde pen.
Aranesp moet een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof zijn.
Indien het troebel is of deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken.
7.
Uw handen goed wassen.
8.
Een comfortabele, goed verlichte, schone plaats kiezen en alles wat u nodig heeft, binnen handbereik plaatsen.
Grijze naalddop
Rode knop
Controlevenster
454 7a.
Kiezen en voorbereiden van de injectieplaats
1.
Kies een injectieplaats
Om ervoor te zorgen dat de pen goed werkt, is een stevige injectieplaats noodzakelijk.
Het bovenbeen is de meest geschikte plaats voor gebruik van de Aranesp voorgevulde pen.
Regelmatig veranderen van injectieplaats:
U kunt bij elke injectie van injectieplaats veranderen om irritatie op één plaats te vermijden.
Injecteer niet op plaatsen waar de huid gevoelig, gekneusd, rood of hard is.
Vermijd plaatsen met littekens of striemen.
2a.
Instructies voor de meest geschikte injectieplaats
Het bovenbeen is de meest geschikte injectieplaats.
2b.
Instructies voor alternatieve injectieplaatsen
Voor een succesvolle injectie op een alternatieve injectieplaats is het vooral belangrijk voldoende druk op deze plaats te creëren.
Oprektechniek (stretch)
Oprekken
Zorg ervoor dat de huid onder en rond de voorgevulde pen stevig en strak is om voldoende stevigheid te creëren zodat de gele beschermring volledig ingedrukt wordt.
Hierdoor wordt de pen ontgrendeld.
U kunt de buik gebruiken, behalve het gebied van 5 cm rond de navel.
Voor de buik wordt aangeraden om op uw rug te gaan liggen en de huid van de injectieplaats op te rekken om een stevig en vast oppervlak te creëren.
455 Als de injectie door iemand anders aan u wordt toegediend, kan ook de achterkant van de bovenarmen gebruikt worden.
Voor de bovenarmen wordt het aangeraden om de huid van de injectieplaats op te rekken om een stevig en vast oppervlak te creëren.
3.
Voorbereiden van de injectieplaats
Om de plaats van de huid waar Aranesp wordt toegediend voor te bereiden, dient de injectieplaats schoon te worden gemaakt met een alcoholdoekje.
Raak deze plaats niet meer aan voordat de injectie wordt toegediend.
7b.
Injecteren van Aranesp met behulp van de voorgevulde pen
1.
Verwijder de grijze naalddop.
Verwijder de grijze naalddop
â
Draai de grijze naalddop niet.
â
Probeer niet om de naalddop weer terug op de pen te plaatsen.
Verwijder de grijze naalddop door deze Gele beschermring recht naar achteren te trekken.
456 2.
Raak de rode knop niet aan.
Druk de voorgevulde pen op de huid zodat de gele beschermring wordt ontgrendeld.
Vergrendeld door middel van uitgestoken gele beschermring
Ontgrendeld met een volledig teruggetrokken beschermring
â
Druk niet op de rode knop voordat de gele beschermring volledig is teruggetrokken.
Houd voldoende neerwaartse druk zodat de gele beschermring volledig terugtrekt en de rode knop ontgrendelt.
Houd de voorgevulde pen in een rechte hoek (90º) op de injectieplaats.
457 3.
Druk de rode knop kort in en laat direct los.
Laat de knop los
KLIK
Houd druk op de huid gedurende de injectie
4.
Tel langzaam 15 seconden tot einde van de injectie.
Geneesmiddel wordt automatisch geïnjecteerd
â
Verwijder gedurende de injectie de voorgevulde pen niet.
Wacht totdat de injectie klaar is voordat de druk wordt opgeheven.
U kunt een tweede klik horen wanneer de rode knop weer omhoog komt.
458 5.
Controleer het venster om te bevestigen dat de volledige dosis is toegediend.
Controleer of het controlevenster geel is geworden.Neem contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker indien het controlevenster niet geel is.
Naaldbeschermhuls neer na gebruik.
De injectieplaats kan een beetje bloeden.
U kunt een watje of gaasje op de injectieplaats houden.
Niet wrijven over de injectieplaats.
Indien nodig, k unt u de injectieplaats bedekken met een pleister.
Onthoud
Indien u problemen ondervindt, wees dan niet bang uw arts of verpleegkundige om hulp en advies te vragen.
Verwijdering van de gebruikte voorgevulde pennen
⢠De Aranesp voorgevulde pennen mogen NOOIT hergebruikt worden. ⢠Plaats de grijze naaldhuls NOOIT terug op de gebruikte voorgevulde pen. ⢠De voorgevulde pen dient weggegooid te worden in overeenstemming met lokale wetgeving.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
459 Optionele afzonderlijke bijlage
FRONT- Aranesp getting started guide:
Aranesp SureClick Pre-filled pen â Voor gebruik de bijsluiter lezen NEDERLANDS
Meest geschikte
Alternatieve
Op alternatieve
Zie keerzijde voor
injectieplaats is het bovenbeen
injectieplaatsen zijn de buik of de achterkant van de bovenarmen
injectieplaatsen de huid oprekken Oprekken (stretch) Injectieplaats dient stevig en strak te zijn
injectiestappen
BACK- Aranesp getting started guide:
NEDERLANDS
(1) Verwijder de grijze naalddop
(2) Raak de rode knop niet aan.
Druk de pen op de huid zodat de gele
(3) Druk de rode knop kort in en laat direct los.
(4) Tel langzaam tot 15 voor einde van de injectie.
(5) Controleer het venster
beschermring wordt ontgrendeld.
â
Draai de
X Vergrendeld
Klik
Volledig
grijze naalddop niet
indien geel
Ontgrendeld
Houd ontgrendeld tegen de huid
460
| human medication | aranesp |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/235
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ARAVA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Arava?
Arava is een geneesmiddel dat de werkzame stof leflunomide bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (10 mg: wit, rond; 20 mg: geel, driehoekig; 100 mg: wit, rond).
Wanneer wordt Arava voorgeschreven?
Arava wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met actieve reumatoïde artritis (een aandoening van het immuunsysteem die ontstekingen van de gewrichten veroorzaakt) of actieve artritis psoriatica (een aandoening die wordt gekenmerkt door rode, schilferige vlekken op de huid en ontstekingen in de gewrichten).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Arava gebruikt?
De behandeling met Arava moet worden gestart door en onder toezicht staan van een specialist die ervaring heeft met de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica.
De arts moet een bloedonderzoek uitvoeren om de leverfunctie, de concentratie witte bloedcellen en het aantal bloedplaatjes van de patiënt te controleren, voordat hij Arava voorschrijft.
Deze onderzoeken moeten ook regelmatig tijdens de behandeling worden uitgevoerd.
De behandeling met Arava begint met een begindosering van 100 mg eenmaal daags gedurende drie dagen, gevolgd door een onderhoudsdosering.
De aanbevolen onderhoudsdosering voor patiënten met reumatoïde artritis bedraagt eenmaal daags 10 tot 20 mg en eenmaal daags 20 mg voor patiënten met artritis psoriatica.
Het therapeutische effect van het geneesmiddel begint doorgaans na 4 tot 6 weken.
Dit effect kan verder toenemen tot na maximaal zes maanden.
Arava wordt niet aangeraden bij patiënten jonger dan 18 jaar die lijden aan juveniele reumatoïde artritis.
Hoe werkt Arava?
De werkzame stof in Arava, leflunomide, is een immunosuppressivum, d.w.z. dat de stof immunologische reacties onderdrukt.
Leflunomide verlaagt de productie van â lymfocytenâ (immuuncellen) die de oorzaak van ontstekingen zijn, met als gevolg dat deze afnemen.
Leflunomide blokkeert namelijk â dihydro-orotaat dehydrogenaseâ, een enzym dat noodzakelijk is voor de vermenigvuldiging (â proliferatieâ) van lymfocyten.
Minder lymfocyten betekent minder ontsteking en zo kunnen de symptomen van artritis worden beheerst.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2008 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Arava onderzocht?
De werkzaamheid van Arava voor reumatoïde artritis werd onderzocht in vier hoofdonderzoeken waarbij in totaal ruim 2 000 patiënten betrokken waren.
Arava werd vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) of met methotrexaat of sulfasalazine (andere geneesmiddelen voor de behandeling van reumatoïde artritis).
Twee onderzoeken duurden zes maanden en twee duurden één jaar.
De twee langere onderzoeken werden verlengd, waarbij patiënten de geneesmiddelen minimaal nog één jaar gebruikten.
De werkzaamheid van Arava werd tevens onderzocht bij 186 patiënten met artritis psoriatica die gedurende zes maanden met Arava of placebo werden behandeld.
Voor alle onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid het aantal patiënten dat op de behandeling reageerde op basis van ziektespecifieke criteria (responspercentages voor reumatoïde artritis van het American College of Rheumatology, en de â Psoriatic Arthritisâ - responscriteria voor de behandeling van artritis psoriatica).
Welke voordelen bleek Arava tijdens de studies te hebben?
Voor reumatoïde artritis bleek Arava werkzamer dan placebo en net zo werkzaam als sulfasalazine.
Het aantal respondenten (patiënten die op het middel reageerden) lag in de Arava-groep tussen 49 en 55%, in vergelijking met 26 tot 28% van de patiënten die placebo namen, en 54% van de patiënten die sulfasalazine namen.
Deze resultaten konden ook in de extensieonderzoeken worden gehandhaafd.
Gedurende het eerste behandelingsjaar bleek Arava net zo werkzaam als methotrexaat, maar alleen als het middel in combinatie met folaat (een soort vitamine B) werd ingenomen.
Arava bleek tijdens het extensieonderzoek niet zo werkzaam te zijn als methotrexaat.
Voor artritis psoriatica bleek Arava werkzamer dan placebo, waarbij 59% van de patiënten uit de Arava-groep op de behandeling reageerde, in vergelijking met 30% uit de placebogroep.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Arava in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van Arava (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn leukopenie (laag gehalte aan witte bloedcellen), milde allergische reacties, anorexie (verminderde eetlust), gewichtsverlies, hoofdpijn, duizeligheid, paresthesie (stoornis van de gevoelswaarneming), milde verhoging van de bloeddruk, diarree, misselijkheid, braken, ontstekingen in de mond (bijv. mondzweren), buikpijn, verhoogde concentraties leverenzymen, haaruitval, eczeem, droge huid, uitslag, pruritus (jeuk), tenosynovitis (ontsteking van de peesschede) en asthenie (zwakte).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Arava.
Arava mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor leflunomide of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
Arava mag niet worden gebruikt bij patiënten met: ⢠een leveraandoening; ⢠een ernstige immunodeficiëntieziekte, zoals het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids); ⢠een slechte werking van het beenmerg of lage concentraties bloedcellen (rode cellen, witte cellen of bloedplaatjes) veroorzaakt door andere ziekten dan reumatoïde artritis of artritis psoriatica; ⢠ernstige infecties; ⢠matige tot ernstige nieraandoeningen; ⢠ernstige hypoproteïnemie (laag eiwitgehalte in het bloed).
Arava mag niet worden gebruikt bij zwangere vrouwen, vrouwen die mogelijk zwanger zijn of vrouwen die borstvoeding geven.
Artsen die Arava voorschrijven moeten op de hoogte zijn van het risico op leverproblemen die door het middel kunnen worden veroorzaakt.
Tevens is voorzichtigheid geboden als patiënten op Arava overstappen of als een patiënt die Arava gebruikt, overstapt op een andere behandeling.
Waarom is Arava goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Arava voor de behandeling van volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis als â disease-modifying antirheumatic drugâ (DMARD) en actieve artritis psoriatica groter zijn dan de risicoâ s.
Het CHMP merkte op dat artsen aan het begin van de behandeling met Arava de voordelen van het middel nauwkeurig moeten afwegen tegen de risicoâ s van ernstige leverproblemen die door het middel kunnen worden veroorzaakt, in het bijzonder bij patiënten die andere DMARDâ s met
©EMEA 2008
2/3
gevolgen voor bloed of lever hebben genomen of nemen.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Arava.
Overige informatie over Arava:
De Europese Commissie heeft op 2 september 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Arava verleend aan de firma sanofi-aventis Deutschland GmbH.
De handelsvergunning werd verlengd op 2 september 2004.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Arava.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2007.
©EMEA 2008
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/99/118/001
Arava
10 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/alu)
30 tabletten
EU/1/99/118/002
Arava
10 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/alu)
100 tabletten
EU/1/99/118/003
Arava
10 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
30 tabletten
EU/1/99/118/004
Arava
10 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
100 tabletten
EU/1/99/118/005
Arava
20 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/alu)
30 tabletten
EU/1/99/118/006
Arava
20 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/alu)
100 tabletten
EU/1/99/118/007
Arava
20 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
30 tabletten
EU/1/99/118/008
Arava
20 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
100 tabletten
EU/1/99/118/009
Arava
100 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/alu)
3 tabletten
EU/1/99/118/010
Arava
20 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
50 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg leflunomide en 78 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Witte tot bijna witte, ronde filmomhulde tablet met een diameter van ongeveer 7 mm, opdruk met ZBN op één zijde
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Leflunomide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met Actieve reumatoïde artritis als een "disease modifying antirheumatic drug" (DMARD), Actieve artritis psoriatica.
Recente of gelijktijdige behandeling met hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) kan leiden tot een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen.
Derhalve dient het starten met een leflunomidebehandeling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot baten/risicoverhouding.
Daarnaast kan het overschakelen van leflunomide op een andere DMARD zonder de wash-out procedure te volgen (zie rubriek 4.4), mogelijk leiden tot additieve risico's op bijwerkingen zelfs gedurende lange tijd na het overschakelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient ingesteld en gecontroleerd te worden door specialisten die ervaring hebben met de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica.
Het therapeutische effect begint gewoonlijk na 4 tot 6 weken en kan verder toenemen tot na 4 tot 6 maanden.
Arava wordt afgeraden voor patiënten jonger dan 18 jaar, omdat werkzaamheid en veiligheid bij juveniele reumatoïde artritis (JRA) niet zijn vastgesteld (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Alanine aminotransferase (ALT) (of serum glutamopyruvaattransferase SGPT) en het complete bloedbeeld (inclusief leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) moeten gelijktijdig gecontroleerd worden en met dezelfde frequentie: ⢠vóór het starten van de behandeling met leflunomide ⢠elke twee weken, gedurende de eerste zes maanden van de behandeling ⢠daarna elke acht weken (zie ook rubriek 4.4).
2 Dosering
De leflunomidetherapie wordt gestart met een begindosering van 100 mg eenmaal daags gedurende 3 dagen. ⢠De aanbevolen onderhoudsdosering voor reumatoïde artritis bedraagt eenmaal daags 10 tot 20 mg leflunomide.Patiënten kunnen gestart worden op 10 mg of 20 mg, afhankelijk van de ernst (activiteit) van de ziekte. ⢠De aanbevolen onderhoudsdosering is 20 mg eenmaal daags voor patienten met artritis psoriatica (zie rubriek 5.1)
Er wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met milde nierinsufficiëntie.
Bij patiënten ouder dan 65 jaar is geen aanpassing van de dosering nodig.
Toediening
Arava tabletten moeten heel worden ingenomen met voldoende vloeistof.
De mate van absorptie van leflunomide wordt niet beïnvloed als het met voedsel wordt ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
⢠overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel (met name bij een eerder Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse of erythema multiforme) of voor een van de hulpstoffen.
⢠patiënten met leverinsufficiëntie,
⢠patiënten met een ernstige mate van immunodeficiëntie, b.v.
AIDS,
⢠patiënten met een ernstig verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie als gevolg van andere oorzaken dan reumatoïde artritis of artritis psoriatica,
⢠patiënten met ernstige infecties (zie sectie 4.4),
⢠patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, omdat er onvoldoende klinische ervaring is in deze patiëntengroep,
⢠patiënten met een ernstige hypoproteïnemie, b.v. bij nefrotisch syndroom,
⢠zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptie toepassen gedurende de behandeling met leflunomide en daarna, zolang de plasmaspiegels van de actieve metaboliet boven de 0,02 mg/l zijn (zie ook rubriek 4.6).
Zwangerschap dient te worden uitgesloten voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart,
⢠vrouwen die borstvoeding geven (zie ook rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Arava mag alleen aan patiënten worden gegeven onder zorgvuldige medische begeleiding.
Gelijktijdige toediening van hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) wordt niet aangeraden.
3 De actieve metaboliet van leflunomide, A771726, heeft een lange halfwaardetijd van doorgaans 1 tot 4 weken.
Ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen (b.v. hepatotoxiciteit, hematotoxiciteit of allergische reacties, zie hieronder) zelfs als de behandeling met leflunomide is gestaakt.
Daarom moet bij dergelijke toxiciteit of als A771726 om één of andere reden snel uit het organisme dient te worden geklaard, de washout-procedure worden gevolgd.
De procedure kan herhaald worden indien dit klinisch nodig wordt geacht.
Voor washout-procedures en andere aanbevolen maatregelen bij een gewenste of onbedoelde zwangerschap, zie rubriek 4.6.
Leverreacties
Zeldzame gevallen van ernstige leverbeschadiging, waaronder ook gevallen met een fatale afloop, zijn tijdens de behandeling met leflunomide gerapporteerd.
De meeste van deze gevallen traden binnen de eerste zes maanden van de behandeling op.
In veel gevallen was er sprake van co- medicatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen.
Het wordt echter noodzakelijk geacht de aanbevelingen voor controle strikt te volgen.
ALT (SGPT) moet voor het starten van de behandeling met leflunomide worden gecontroleerd en met dezelfde frequentie als de bepaling van het complete bloedbeeld (elke 2 weken) gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna iedere 8 weken.
Bij ALT (SGPT) verhogingen van twee- tot driemaal de bovengrens van de normaalwaarden, kan een dosisverlaging van 20 mg naar 10 mg overwogen worden en moet een wekelijkse controle uitgevoerd worden.
Als ALT (SGPT) verhogingen van meer dan tweemaal de bovengrens van de normaalwaarden aanhouden of als ALT waarden hoger dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarden zijn, moet met leflunomide worden gestopt en een wash-out procedure worden gestart.
Het wordt aangeraden om leverenzymen te blijven controleren na het staken van leflunomidebehandeling totdat leverenzymspiegels genormaliseerd zijn.
In verband met de mogelijkheid van additieve hepatotoxische effecten wordt aanbevolen om alcoholgebruik te vermijden tijdens de behandeling met leflunomide.
Aangezien de actieve metaboliet van leflunomide, A771726, een hoge eiwitbinding heeft en uitgescheiden wordt via hepatische omzetting en uitscheiding via de gal, is het te verwachten dat de plasmaspiegels van A771726 verhoogd zijn in patiënten met hypoproteïnemie.
Arava is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Hematologische reacties
Tegelijkertijd met ALT, moet een bepaling van het complete bloedbeeld (inclusief het aantal leukocyten, leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) uitgevoerd worden voor het starten van de leflunomidebehandeling alsook iedere 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en iedere 8 weken daarna.
Bij patiënten met een reeds bestaande anemie, leukopenie en/of trombocytopenie alsook bij patiënten met een verminderde beenmergwerking of diegene met kans op beenmergsuppressies, is het risico van het optreden van hematologische effecten verhoogd.
Als dergelijke effecten zich voordoen, dient een wash-out (zie hierboven) om de plasmaspiegels van A771726 te verlagen, in overweging genomen te worden.
In het geval van ernstige hematologische reacties, inclusief pancytopenie, moet Arava en iedere andere beenmergremmende medicatie gestaakt worden en een leflunomide wash-out-procedure gestart worden.
Combinaties met andere behandelingen
Het gebruik van leflunomide in combinatie met antimalariamiddelen toegepast bij reumatische aandoeningen (b.v. chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen,
4 D-penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve middelen (met uitzondering van methotrexaat, zie rubriek 4.5) is vooralsnog niet bestudeerd.
Het risico dat gepaard gaat met een combinatietherapie met name bij langdurige behandeling is onbekend.
Omdat een dergelijke behandeling kan leiden tot additieve of zelfs synergistische toxiciteit (zoals hepato- of hematotoxiciteit), wordt combinatie met een andere DMARD (b.v. methotrexaat) niet aangeraden.
Voorzichtigheid is geboden wanneer leflunomide samen wordt gegeven met geneesmiddelen, anders dan NSAIDs, die gemetaboliseerd worden door CYP2C9 zoals fenytoïne, warfarine, fenprocoumon en tolbutamide.
Overschakelen op andere behandelingen
Aangezien leflunomide lang in het lichaam aanwezig blijft, kan het overschakelen op een andere DMARD (b.v. methotrexaat) zonder een wash-out procedure uit te voeren (zie hieronder) mogelijk leiden tot additieve risicoâ s zelfs gedurende een lange tijd na het overschakelen (d.i. een kinetische interactie, orgaantoxiciteit).
Evenzo kan een recente behandeling met hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen (b.v. methotrexaat) leiden tot meer bijwerkingen.
Derhalve dient het starten met een leflunomidebehande- ling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot de baten/risicoverhouding en wordt zorgvuldiger controleren in de eerste fase na het overschakelen aangeraden.
Huidreacties
In geval van ulceratieve stomatitis, dient de toediening van leflunomide te worden gestaakt.
Zeer zeldzame gevallen van Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse zijn gerapporteerd bij patiënten die met leflunomide behandeld werden.
Zodra er huid en/of mucosale reacties gezien worden die deze ernstige reacties doen vermoeden, moet Arava en alle andere mogelijk gerelateerde medicatie gestaakt worden en onmiddellijk een leflunomide wash-out- procedure gestart worden.
Een volledige wash-out-procedure is dan essentieel.
In dergelijke gevallen is hernieuwde blootstelling aan leflunomide gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Infecties
Het is bekend dat geneesmiddelen die immunosuppressieve eigenschappen bezitten zoals leflunomide een patiënt vatbaarder kunnen maken voor infecties, inclusief opportunistische infecties.
Infecties kunnen ernstiger van aard zijn en derhalve een vroegtijdige en grondige behandeling vereisen.
Indien er ernstige infecties optreden die niet onder controle zijn, kan het noodzakelijk zijn om leflunomidebehandeling te onderbreken en een wash-out procedure toe te dienen zoals hieronder beschreven wordt.
Patiënten met een positieve tuberculinereactie moeten zorgvuldig worden gecontroleerd vanwege het risico van reactivering van de tuberculose.
Ademhalingsreacties
Interstitiële longaandoeningen zijn gemeld tijdens de behandeling met leflunomide (zie sectie 4.8).
Interstitiële longaandoening is een potentieel fatale aandoening, welke acuut kan optreden tijdens de behandeling.
Pulmonaire symptomen, zoals hoesten en dyspnoe, kunnen een reden zijn voor het staken van de therapie en voor verder onderzoek, waar gepast.
Bloeddruk
De bloeddruk moet worden gecontroleerd aan het begin van de leflunomidebehandeling en daarna periodiek.
5 Voortplanting (aanbevelingen voor mannen)
Mannelijke patiënten dienen zich bewust te zijn van mogelijke foetale toxiciteit die door de vader wordt overgebracht.
Betrouwbare anticonceptie dient gedurende de behandeling met leflunomide gegarandeerd te zijn.
Er zijn geen specifieke gegevens over een verhoogd risico op foetale toxiciteit die door de vader wordt overgebracht.
Er zijn echter geen speciale dierproeven gedaan om dit risico te onderzoeken.
Om enig mogelijk risico te minimaliseren, dienen mannen die vader willen worden te overwegen het gebruik van leflunomide te staken en driemaal per dag 8 g colestyramine te nemen gedurende een periode van 11 dagen, of viermaal per dag 50 g actieve kool in poedervorm gedurende een periode van 11 dagen.
In beide gevallen wordt de A771726 plasma concentratie dan voor de eerste keer gemeten.
Daarna dient de A771726 plasma concentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van tenminste 14 dagen.
Als beide plasma concentraties lager zijn dan 0,02 mg/l, en na een wachttijd van tenminste 3 maanden is het risico van foetale toxiciteit erg laag.
Washout-procedure
Colestyramine 8 g wordt 3 maal daags toegediend.
Als alternatief kan 50 g actieve kool in poedervorm 4 maal daags worden toegediend.
De duur van de volledige wash-out is doorgaans 11 dagen.
De duur kan worden aangepast afhankelijk van klinische- of laboratoriumvariabelen.
Lactose
Arava bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen onder volwassenen uitgevoerd.
Meer bijwerkingen kunnen optreden in het geval van recentelijk of gelijktijdig gebruik van hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen of wanneer een leflunomidebehandeling wordt gevolgd door een behandeling met dergelijke geneesmiddelen zonder een wash-out periode (zie ook aanwijzingen voor de combinatie met andere behandelingen, rubriek 4.4).
Daarom wordt aangeraden leverenzymen en hematologische parameters zorgvuldiger te contoleren in de eerste fase na de overschakeling.
In een kleine studie (n=30) waarin leflunomide (10 tot 20 mg per dag) tezamen werd gebruikt met methotrexaat (10 tot 25 mg per week) werd een 2- tot 3-voudige verhoging van de leverenzymen waargenomen bij 5 van de 30 patiënten.
Alle verhogingen verdwenen, twee bij voortzetting van het gebruik van beide geneesmiddelen en drie na het staken van leflunomide.
Een meer dan 3-voudige verhoging werd waargenomen bij 5 andere patiënten.
Deze verhogingen verdwenen ook allemaal, twee bij voortzetting van het gebruik van beide geneesmiddelen en 3 na het staken van leflunomide.
Bij patiënten met reumatoïde artritis, werd geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen leflunomide (10-20 mg/dag) en methotrexaat (10-25 mg/week).
Het verdient aanbeveling om patiënten die leflunomide gebruiken niet met colestyramine of actieve kool in poedervorm te behandelen, omdat dit leidt tot een snelle en significante daling van de plasmaconcentratie van A771726 (de actieve metaboliet van leflunomide; zie ook rubriek 5).
Het veronderstelde mechanisme is een onderbreking van de enterohepatische kringloop en/of gastro- intestinale dialyse van A771726.
6 Indien de patiënt reeds met NSAIDâ s en/of een lage dosering corticosteroïden wordt behandeld, dan mogen deze middelen worden voortgezet nadat de behandeling met leflunomide is gestart.
De enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van leflunomide en de metabolieten zijn niet precies bekend.
Een in vivo interactiestudie met cimetidine (een niet-specifieke remmer van cytochroom P450) heeft laten zien dat er geen significante interactie was.
Na gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis leflunomide aan personen die meervoudige doseringen van rifampicine (een stof die cytochroom P450 niet-specifiek induceert) kregen, waren de maximale A771726-spiegels verhoogd met ongeveer 40%, terwijl de AUC niet significant was veranderd.
Het mechanisme voor dit effect is onduidelijk.
In vitro studies geven aan dat A771726 de cytochroom P4502C9 (CYP2C9) activiteit remt.
In klinisch onderzoek werden geen problemen met betrekking tot de veiligheid waargenomen wanneer leflunomide en NSAIDs die door CYP2C9 worden gemetaboliseerd samen worden gebruikt.
Voorzichtigheid is geboden wanneer leflunomide samen wordt gegeven met geneesmiddelen, anders dan NSAIDs, die gemetaboliseerd worden door CYP2C9 zoals fenytoïne, warfarine, fenprocoumon en tolbutamide.
In een studie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers waarbij leflunomide gelijktijdig werd gegeven met een driefasenpil die 30 µg ethinylestradiol bevat, werd geen vermindering van de anticonceptieve werking van de pil geconstateerd en waren de farmacokinetische parameters van A771726 binnen het voorspelde bereik.
Vaccinaties
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van vaccinaties tijdens behandeling met leflunomide.
Vaccinatie met vaccins verkregen uit levende verzwakte micro- organismen wordt echter niet aangeraden.
De lange halfwaardetijd van leflunomide dient in aanmerking te worden genomen wanneer toediening van een vaccin verkregen uit levende verzwakte micro-organismen na het stoppen met Arava wordt overwogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De actieve metaboliet van leflunomide A771726 veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.
Arava is gecontraindiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens en tot 2 jaar na de behandeling (zie â wachttijdâ hieronder) of tot 11 dagen na behandeling (zie â wash-out procedureâ hieronder).
De patiënt dient het advies te krijgen dat zij, als de menses te laat is of er een andere reden is een zwangerschap te vermoeden, onmiddellijk contact moet opnemen met de arts voor een zwangerschapstest en indien deze positief is, moeten de arts en de patiënt het risico van de zwangerschap bespreken.
Het is mogelijk dat het snel omlaag brengen van de bloedspiegel van de actieve metaboliet, door de uitvoering van een eliminatieprocedure als hierna beschreven, meteen als de menses te laat is het risico voor de foetus door leflunomide kan verlagen.
Voor vrouwen die met leflunomide worden behandeld en die zwanger willen worden, wordt de volgende procedure aanbevolen om zeker te stellen dat de foetus niet blootgesteld wordt aan toxische concentraties A771726 (streefconcentratie lager dan 0,02 mg/l).
7 Wachttijd:
A771726 plasma spiegels kunnen boven 0,02 mg/l zijn voor een langere periode.
De concentratie neemt naar verwachting af tot onder 0,02 mg/l ongeveer 2 jaar na het stoppen met de behandeling met leflunomide.
Na een wachttijd van 2 jaar, wordt de A771726 concentratie voor het eerst gemeten.
Daarna dient de A771726 plasma concentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van tenminste 14 dagen.
Als beide plasma concentraties lager dan 0,02 mg/l zijn, wordt er geen teratogeen risico verwacht.
Voor meer informatie over de testen, kunt u contact opnemen met de registratiehouder of de lokale vertegenwoordiger (zie rubriek 7).
Washout-procedure
Nadat de behandeling met leflunomide is gestaakt:
⢠wordt gedurende 11 dagen 3 maal daags 8 g colestyramine ingenomen,
⢠of als alternatief, wordt gedurende 11 dagen 4 maal daags 50 g actieve kool in poedervorm ingenomen.
Echter, voor elke washout-procedure is een bevestiging door middel van de twee tests met een tussenperiode van tenminste 14 dagen en een wachttijd van anderhalve maand tussen het eerste voorkomen van een plasma concentratie lager dan 0,02 mg/l en bevruchting nodig.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen verteld te worden dat een wachttijd van 2 jaar na stopzetting van de behandeling noodzakelijk is voordat ze zwanger zouden mogen worden.
Als een wachttijd tot ongeveer 2 jaar met gebruik van betrouwbare anticonceptie als niet haalbaar wordt beschouwd, kan het profylactisch instellen van een wash-out-procedure aan te bevelen zijn.
Zowel colestyramine als actieve kool in poedervorm kunnen de absorptie van oestrogenen en progestagenen zo beïnvloeden, dat betrouwbare anticonceptie met orale anticonceptiva niet gegarandeerd zou kunnen zijn tijdens de wash-out periode met colestyramine of actieve kool in poedervorm.
Het gebruik van alternatieve anticonceptiemethoden wordt aangeraden.
Borstvoeding
Uit dierproeven blijkt dat leflunomide en zijn metabolieten overgaan in de moedermelk.
In verband hiermee mogen vrouwen die borstvoeding geven niet met leflunomide worden behandeld.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In geval van bijwerkingen zoals duizeligheid kan het vermogen van de patiënt om zich te concentreren en goed te reageren zijn verminderd.
In dergelijke gevallen dienen patiënten af te zien van autorijden en het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen die vaak (⥠1/100 tot < 1/10) gerapporteerd werden bij leflunomide zijn: lichte bloeddrukstrijging, leukopenie, paresthesieën, hoofdpijn, duizeligheid, diarree, misselijkheid, braken, stoornissen van het mondslijmvlies (bijv. afteuze stomatitis, mondulceratie), buikpijn, toegenomen haarverlies, eczeem, rash (inclusief maculo-papulaire rash), pruritus, droge huid, tenosynovitis, gestegen CPK, anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie, lichte allergische reacties en stijging van de leverparameters (transaminasen (in het bijzonder ALT), minder vaak gamma-GT, alkalisch fosfatase, bilirubine)).
8 Classificatie van verwachte frequenties:
Zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen
Vaak: lichte verhoging van de bloeddruk
Zelden:
ernstige stijging van de bloeddruk
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: leukopenie (leukocyten > 2 G/l)
Soms: anemie, lichte trombocytopenie (plaatjes < 100 G/l)
Zelden:
pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme), leukopenie (leukocyten < 2 G/l), eosinofilie
Zeer zelden:
agranulocytose
Recentelijk, gelijktijdig of achtereenvolgend gebruik van mogelijk myelotoxische geneesmiddelen kunnen gerelateerd zijn aan een hoger risico van hematologische effecten.
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid
Zeer zelden:
perifere neuropathie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden:
interstitiële longaandoening (inclusief interstitiële pneumonitis), welke fataal kan zijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: diarree, misselijkheid, overgeven, aandoeningen aan het mondslijmvlies (bijv. stomatitis met aften en ulceratie in de mond), buikpijn
Soms: smaakstoornissen
Zeer zelden:
pancreatitis
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
nierinsufficiëntie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: toegenomen haaruitval, eczeem, uitslag (waaronder maculopapulaire uitslag), pruritus, droge huid
Soms: urticaria
9 Zeer zelden:
toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: tenosynovitis
Soms: peesruptuur
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
CPK gestegen
Soms: hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Zelden:
LDH gestegen
Niet bekend:
hypo-uricemie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden: ernstige infecties, waaronder sepsis met mogelijk fatale afloop
Zoals andere immunosuppressieve geneesmiddelen zou leflunomide de gevoeligheid voor infecties, waaronder opportunistische infecties, kunnen verhogen (zie ook rubriek 4.4).
De totale incidentie van infecties kan toenemen (in het bijzonder rhinitis, bronchitis en pneumonie).
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (waaronder cysten en poliepen)
Het risico op maligniteiten, in het bijzonder lymfoproliferatieve stoornissen, is toegenomen bij het gebruik van sommige immunosuppressieve geneesmiddelen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: lichte allergische reacties
Zeer zelden:
ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties, vasculitis waaronder necrotiserende cutane vasculitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak: verhogingen van de waarden van leverparameters (transaminasen [met name ALT], minder vaak gamma-GT, alkalische fosfatase en bilirubine)
Zelden:
hepatitis, geelzucht / cholestase
Zeer zelden:
ernstige leverletsels zoals leverinsufficiëntie en acute levernecrose die fataal kan zijn
10 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Niet bekend:
marginale (reversibele) afnamen van de spermaconcentratie, het totaal aantal spermacellen en de snelle progressieve motiliteit
Psychische stoornissen
Soms: angst
4.9 Overdosering
Symptomen
Er zijn meldingen van chronische overdosering bij patiënten die Arava gebruikten tot op 5 maal de aanbevolen dagelijkse dosering en meldingen van acute overdosering bij volwassenen en kinderen.
Bij de meerderheid van de gevallen zijn geen bijwerkingen gemeld.
Gemelde bijwerkingen kwamen overeen met het veiligheidsprofiel van Arava: de meest voorkomende was diarree, buikpijn, leukopenie, anemie en verhoogde leverfunctietests.
Behandeling
In geval van een overdosering of intoxicatie wordt colestyramine of actieve kool aanbevolen om eliminatie te versnellen.
Colestyramine dat in een dosering van 8 g driemaal daags gedurende 24 uur oraal werd toegediend aan drie gezonde vrijwilligers veroorzaakte een daling van de plasmaspiegels van A771726 van circa 40% in 24 uur en van 49 tot 65% in 48 uur.
Toediening van actieve kool (poeder waarvan een suspensie werd bereid) per os of via een maagsonde (gedurende 24 uur elke 6 uur 50 g) bleek de plasmaconcentraties van de actieve metaboliet A771726 te verlagen met 37% in 24 uur en met 48% in 48 uur.
Deze washout-procedures kunnen worden herhaald, als dit klinisch noodzakelijk is.
Studies met zowel hemodialyse en CAPD (continue ambulante peritoneaal dialyse) tonen aan dat A771726, de belangrijkste metaboliet van leflunomide, niet dialiseerbaar is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
L04AA13.
Humane farmacologie
Leflunomide is een "disease modifying antirheumaticum" met antiproliferatieve eigenschappen.
Farmacologie bij dieren
Leflunomide is in diermodellen werkzaam tegen artritis alsook tegen andere auto-immuunziekten en bij transplantatie, voornamelijk als het wordt toegediend tijdens de sensibiliseringsfase.
Het heeft immunomodulerende/immunosuppressieve kenmerken, werkt als een antiproliferatief middel en vertoont ontstekingsremmende eigenschappen.
Leflunomide heeft het beste beschermende effect in diermodellen van auto-immuunziekten wanneer het gegeven wordt in de vroege fase van de progressie van de ziekte.
Het wordt in vivo snel en bijna volledig gemetaboliseerd tot A771726, dat in vitro werkzaam is en wordt als verantwoordelijk beschouwd voor het therapeutisch effect.
11 Werkingsmechanisme
A771726, de actieve metaboliet van leflunomide, remt het menselijke enzym dihydro-orotaat dehydrogenase (DHODH) en vertoont antiproliferatieve activiteit.
Reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Arava bij de behandeling van reumatoïde artritis werd aangetoond in 4 gecontroleerde onderzoeken (1 in fase II en 3 in fase III).
Het fase II onderzoek, studie YU203, werden 402 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met placebo (n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) of 25 mg/dag (n=104).
De behandelingsduur was 6 maanden.
Alle leflunomide-patiënten in het fase III onderzoek gebruikten een startdosering van 100 mg gedurende 3 dagen.
In studie MN301 werden 358 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met leflunomide 20 mg/dag (n=133), sulfasalazine 2 g/dag (n=133), of placebo (n=92).
De behandelingsduur was 6 maanden.
Studie MN303 was een optionele geblindeerde continuering van 6 maanden van MN301 zonder de placebo-arm, resulterend in een vergelijking van leflunomide met sulfasalazine gedurende 12 maanden.
In studie MN302 werden 999 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met leflunomide 20 mg/dag (n=501) of 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week (n=498).
Aanvulling met folaat was optioneel en werd alleen bij 10% van de patiënten gebruikt.
De behandelingsduur was 12 maanden.
In studie US301 werden 482 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met leflunomide 20 mg/dag (n=182), 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week (n=182), of placebo (n=118).
Alle patiënten kregen twee maal daags 1 mg folaat.
De behandelingsduur was 12 maanden.
Leflunomide was, met een dagelijkse dosis van tenminste 10 mg (10 tot 25 mg in studie YU203, 20 mg in studies MN301 en US301), statistisch significant beter dan placebo in het verminderen van de kenmerken en symptomen van reumatoïde artritis in alle 3 placebo-gecontroleerde onderzoeken.
De ACR (American College of Rheumatology) response scores in studie YU203 waren 27,7% voor placebo, 31,9% voor 5 mg, 50,5% voor 10 mg en 54,5% voor 25 mg/dag.
In de fase III onderzoeken waren de ACR response scores voor leflunomide 20 mg/dag vs. placebo 54,6% vs.
28,6% (studie MN301) en 49,4% vs.
26,3% (studie US301).
Na 12 maanden actieve behandeling waren de ACR response-scores in leflunomide-patiënten 52,3% (studies MN301/303), 50,5% (studie MN302) en 49,4% (studie US301) vergeleken met 52,3% (studies MN301/303) in sulfasalazine-patiënten, 64,8% (studie MN302) en 43,9% (studie US301) in methotrexaat-patiënten.
In studie MN302 was leflunomide significant minder effectief dan methotrexaat.
Desalniettemin werden in studie US301 geen significante verschillen gezien tussen leflunomide en methotrexaat in de primaire werkzaamheidparameters.
Er werd geen verschil waargenomen tussen leflunomide en sulfasalazine (studie MN301).
Het effect van de leflunomide behandeling was duidelijk bij 1 maand, stabiliseerde bij 3 tot 6 maanden en zette voort gedurende de gehele behandeling.
Een gerandomiseerde, dubbel blinde, parallel groep non-inferiority studie vergeleek de relatieve werkzaamheid van twee verschillende dagelijkse onderhoudsdoseringen van leflunomide, 10 & 20 mg.
Uit de resultaten kan geconcludeerd worden dat de effectiviteit van de 20 mg onderhoudsdosering beter was, aan de andere kant waren de veiligheidsresultaten in het voordeel van de 10 mg dagelijkse onderhoudsdosering.
Pediatrie
Leflunomide werd bestudeerd in een enkelvoudig, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd onderzoek in meerdere onderzoekscentra bij 94 patiënten (47 per arm) met polyarticulair verlopende juveniele reumatoide artritis.
Patiënten waren 3-17 jaar oud met actieve polyarticulair verlopende JRA onafhankelijk van het type beginoorzaak en metotrexaat of lefunomide naïef.
In dit onderzoek, werden begin- en onderhoudsdosering van leflunomide gebaseerd op drie gewichtscategorieën: < 20kg, 20-40 kg, en > 40kg.
Na 16 weken behandeling was het verschil in respons score statistisch significant in het
12 voordeel van metotrexaat voor de JRA Definition of Improvement (DOI) ⥠30% (p=0,02).
Bij responders hield dit effect aan gedurende 48 weken.
(zie rubriek 4.2).
Het patroon van bijwerkingen van leflunomide en methotrexaat lijkt vergelijkbaar te zijn, maar de dosering gebruikt bij lichtere patiënten resulteerde in een relatief lage blootstelling (zie rubriek 5.2).
Deze gegevens staan geen effectieve en veilige dosisaanbeveling toe.
Artritis psoriatica
De werkzaamheid van Arava is aangetoond in een gecontroleerde, gerandomiseerde, dubbel blinde studie 3L01 bij 188 patiënten met artritis psoriatica, welke behandeld werden met 20 mg/dag.
De duur van de behandeling was 6 maanden.
Leflunomide 20mg/dag was significant superieur ten opzichte van placebo bij het reduceren van de symptomen van artritis bij patiënten met artritis psoriatica: de PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) responders waren 59% in de leflunomide groep en 29,7% in de placebo groep na 6 maanden (p < 0,0001).
Het effect van leflunomide op de functieverbetering en op reductie van huidlaesies was bescheiden.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Leflunomide wordt in de darmwand en de lever snel omgezet in de actieve metaboliet A771726 via first-pass-metabolisme ("ring-opening").
In een studie met radioactief gemerkt (14C) - leflunomide bij drie gezonde vrijwilligers werd geen onveranderd leflunomide aangetoond in plasma, urine of feces.
In andere studies werden echter zelden plasmaspiegels van onveranderd leflunomide gevonden in het ng/ml- bereik.
De enige radioactief gemerkte metaboliet die in plasma werd aangetoond was A771726.
Deze metaboliet is in wezen verantwoordelijk voor alle in-vivo activiteit van Arava.
Absorptie
Gegevens over uitscheiding uit de studie met (14C) - leflunomide geven aan dat tenminste 82 tot 95% van de dosis geabsorbeerd wordt.
De tijd om de maximale plasmaconcentraties A771726 te bereiken is zeer variabel; piekplasmaspiegels kunnen optreden tussen 1 en 24 uur na een eenmalige toediening.
Leflunomide kan met voedsel worden gegeven, aangezien de mate van absorptie vergelijkbaar is met eten en in nuchtere toestand.
Ten gevolge van de lange halfwaardetijd van A771726 (ongeveer 2 weken), werd een oplaaddosis van 100 mg gedurende 3 dagen gebruikt in de klinische studies om te bewerkstelligen dat de steady-state-spiegels van A771726 snel worden bereikt.
Zonder oplaaddosis, zou naar schatting bijna 2 maanden doseren nodig zijn om de steady- state plasmaconcentraties te bereiken.
In studies met herhaalde doseringen bij patiënten met reumatoïde artritis waren de farmacokinetische parameters van A771726 lineair over het doseringsgebied van 5 tot 25 mg.
In deze studies vertoonde het klinische effect een nauwe relatie met de plasmaconcentratie van A771726 en met de dagdosering leflunomide.
Bij een dosering van 20 mg/dag, is de gemiddelde steady-state plasmaconcentratie van A771726 ongeveer 35 microgram/ml.
In de steady-state-situatie vertonen de plasmaspiegels een accumulatie van 33 tot 35 maal ten opzichte van de enkelvoudige dosering.
Verdeling
In menselijk plasma, is A771726 in grote mate gebonden aan eiwit (albumine).
De niet-gebonden fractie van A771726 is ongeveer 0,62%.
De binding van A771726 is lineair over het therapeutische concentratiebereik.
De binding van A771726 schijnt licht verminderd te zijn en meer variabel in plasma van patiënten met reumatoïde artritis of chronisch nierfalen.
De hoge eiwitbinding van A771726 kan tot verdringing leiden van andere geneesmiddelen met een hoge eiwitbinding.
In vitro interactiestudies naar plasma-eiwitbinding met warfarine bij klinisch relevante concentraties toonde echter geen interactie.
Vergelijkbare studies toonden aan dat ibuprofen en diclofenac A771726 niet verdrongen, terwijl de niet-gebonden fractie A771726 2 tot 3 maal verhoogd wordt in de aanwezigheid van tolbutamide.A771726 verdrong ibuprofen, diclofenac en tolbutamide, maar de
13 niet-gebonden fractie van deze geneesmiddelen wordt slechts met 10% tot 50% verhoogd.
Er zijn geen aanwijzingen dat deze effecten klinisch relevant zijn.
In overeenstemming met de hoge eiwitbinding, heeft A771726 een laag schijnbaar verdelingsvolume (ongeveer 11 liter).
Er is geen bijzondere opname in de erytrocyten.
Metabolisme
Leflunomide wordt gemetaboliseerd tot een primaire (A771726) en minder belangrijke metabolieten, inclusief TFMA (4-trifluoromethylaniline).
De metabole biotransformatie van leflunomide tot A771726 en vervolgens het metaboliseren van A771726 wordt niet door een enkel enzym bepaald en het is aangetoond dat het plaatsvindt in de microsomale en cytosol-celfracties.
Interactiestudies met cimetidine (een niet-specifieke remmer van cytochroom P450) en rifampicine (een stof die cytochroom P450 niet-specifiek induceert) geven aan dat in vivo CYP enzymen enigszins betrokken zijn bij het metabolisme van leflunomide.
Eliminatie
Eliminatie van A771726 is langzaam en wordt gekarakteriseerd door een schijnbare klaring van 31 ml/uur.
De eliminatiehalfwaardetijd in patiënten is ongeveer 2 weken.
Na toediening van een dosis radioactief gemerkt leflunomide, werd de radioactiviteit gelijkelijk uitgescheiden in de feces, waarschijnlijk door uitscheiding via de gal, en in de urine.
A771726 kon 36 dagen na een enkelvoudige toediening nog in de urine en in de feces worden aangetoond.
De voornaamste metabolieten in de urine waren glucuronide producten afgeleid van leflunomide (voornamelijk in de monsters van 0 tot 24 uur) en een oxanylzuur-derivaat van A771726.
De voornaamste component in de feces was A771726.
Bij de mens is aangetoond dat toediening van een orale suspensie van actieve kool in poedervorm of colestyramine een snelle en significante stijging van de mate van eliminatie van A771726 veroorzaakt en een verlaging van de plasmaconcentraties (zie de rubriek 4.9).
Dit wordt toegeschreven aan een gastro-intestinaal dialysemechanisme en/of een onderbreking van de enterohepatische kringloop.
Farmacokinetiek bij nierinsufficiëntie
Leflunomide werd als enkelvoudige orale dosis van 100 mg toegediend aan 3 hemodialysepatiënten en aan 3 patiënten die met continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) werden behandeld.
De pharmacokinetiek van A771726 bij CAPD patiënten was gelijk aan die bij gezonde vrijwilligers.
Een snellere klaring van A771726 werd gezien bij hemodialyse patiënten, welke echter niet veroorzaakt werd door extractie van de stof in het dialysaat.
Farmacokinetiek bij leverinsufficiëntie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten met een verminderde leverfunctie.
De actieve metaboliet A771726 is in hoge mate eiwitgebonden en wordt geklaard door omzetting in de lever en secretie via de gal.
Deze processen kunnen door een leverinsufficiëntie worden beïnvloed.
Farmacokinetiek bij pediatrie
De farmacokinetiek van A771726 na orale toediening van leflunomide is onderzocht bij 73 pediatrische patiënten met polyarticulair verlopende Juveniele Reumatoïde Artritis (JRA) met leeftijden tussen 3 en 17 jaar.
De resultaten van een populatie-farmacokinetische analyse van deze onderzoeken hebben aangetoond dat, in vergelijking met volwassen reumatoïde artritis patiënten, pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht ⤠40 kg een verminderde systemische blootstelling hebben (gemeten aan Css) van A771726 (zie rubriek 4.2).
14 Farmacokinetiek bij ouderen
Farmacokinetische gegevens bij ouderen (> 65 jaar) zijn beperkt, maar komen overeen met die bij jonge volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies naar de acute toxiciteit is leflunomide, oraal en intraperitoneaal toegediend, bestudeerd bij muizen en ratten.
Herhaalde orale toediening van leflunomide aan muizen gedurende maximaal 3 maanden, ratten en honden gedurende maximaal 6 maanden en aan apen gedurende maximaal 1 maand toonde aan dat de voornaamste doelorganen voor toxiciteit het beenmerg, het bloed, het maagdarmkanaal, de huid, de milt, de thymus en de lymfeklieren zijn.
De voornaamste effecten waren anemie, leukopenie, verminderde aantallen bloedplaatjes en panmyelopathie en deze zijn een weerspiegeling van het basale werkingsmechanisme van het middel (remming van de DNA-synthese).
In ratten en honden werden Heinz-lichaampjes en / of Howell-Jolly-lichaampjes gevonden.
Andere effecten welke gevonden werden op het hart, de lever, de cornea en de luchtwegen, konden verklaard worden als infecties ten gevolge van de immunosuppressie.
Toxiciteit in dieren werd gevonden in doses welke equivalent zijn aan therapeutische doses in de mens.
Leflunomide was niet mutageen.De minder belangrijke metaboliet TFMA (4-trifluormethylaniline) veroorzaakte echter in vitro clastogeniciteit en puntmutaties, terwijl er onvoldoende informatie beschikbaar was over het vermogen om dit effect ook in vivo te geven.
Tijdens een twee jaar durend carcinogeniteitsonderzoek bij ratten vertoonde leflunomide geen carcinogeniteit.
In een carcinogeniteitsstudie bij muizen was sprake van een verhoogde incidentie van maligne lymfomen bij mannelijke dieren uit de groep die de hoogste dosering kreeg, hetgeen werd toegeschreven aan de immunosuppressieve werking van leflunomide.
Bij vrouwelijke muizen werd een verhoogde incidentie van dosisafhankelijke bronchiolo-alveolaire adenomen en longcarcinomen geconstateerd.
De betekenis van de bevindingen in muizen in relatie tot het klinische gebruik van leflunomide bij de mens is niet bekend.
Leflunomide was niet antigeen in diermodellen.
Leflunomide was embryotoxisch en teratogeen bij ratten en konijnen bij doseringen zoals in het therapeutisch bereik bij de mens en het gaf negatieve effecten op de mannelijke voortplantingsorganen in toxiciteitsstudies met herhaalde doseringen.
De fertiliteit werd niet verminderd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Maïszetmeel povidon (E1201) crospovidon (E1202) colloïdaal siliciumdioxide magnesiumstearaat (E470b) lactosemonohydraat
Film-coating: talk (E553b) hypromellose (E464) titaandioxide (E171)
15 macrogol 8000
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Blisterverpakking:
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Fles:
De fles zorgvuldig gesloten houden.
6.5
Aard en
inhoud van de verpakking
Blisterverpakking:
Aluminium / aluminium blisterverpakking.
Verpakkingsgrootte:
30 en filmomhulde 100 tabletten.
Fles:
Fles à 100 ml van HDPE met brede hals en schroefdop voorzien van droogmiddel.
Verpakkingsgrootte:
30 en filmomhulde 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/001-004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
2 september1999 Datum van laatste hernieuwing:
2 september 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
16 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 20 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg leflunomide en 72 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Gelig tot oker driehoekige filmomhulde tablet, opdruk met ZBO op één zijde
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Leflunomide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met ⢠Actieve reumatoïde artritis als een "disease antirheumatic modifying drug" (DMARD), ⢠Actieve artritis psoriatica
Recente of gelijktijdige behandeling met hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) kan leiden tot een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen.
Derhalve dient het starten met een leflunomidebehandeling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot baten/risicoverhouding.
Daarnaast kan het overschakelen van leflunomide op een andere DMARD zonder de wash-out procedure te volgen (zie rubriek 4.4) mogelijk leiden tot additieve risico's op bijwerkingen zelfs gedurende lange tijd na het overschakelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient ingesteld en gecontroleerd te worden door specialisten die ervaring hebben met de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica.
Het therapeutische effect begint gewoonlijk na 4 tot 6 weken en kan verder toenemen tot na 4 tot 6 maanden.
Arava wordt afgeraden voor patiënten jonger dan 18 jaar, omdat werkzaamheid en veiligheid bij juveniele reumatoïde artritis (JRA) niet zijn vastgesteld (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Alanine aminotransferase (ALT) (of serum glutamopyruvaattransferase SGPT) en het complete bloedbeeld (inclusief leukocyten differentiatie en het aantal trombocyten) moeten gelijktijdig gecontroleerd worden en met dezelfde frequentie: ⢠vóór het starten van de behandeling met leflunomide ⢠elke twee weken, gedurende de eerste zes maanden van de behandeling ⢠daarna elke acht weken (zie ook rubriek 4.4).
17 Dosering
De leflunomidetherapie wordt gestart met een begindosering van 100 mg eenmaal daags gedurende 3 dagen. ⢠De aanbevolen onderhoudsdosering bedraagt eenmaal daags 10 tot 20 mg leflunomide voor reumatoïde artritis.
Patiënten kunnen gestart worden op 10 mg of 20 mg, afhankelijk van de ernst (activiteit) van de ziekte. ⢠De aanbevolen onderhoudsdosering is 20 mg eenmaal daags voor patienten met artritis psoriatica (zie rubriek 5.1)
Er wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met milde nierinsufficiëntie.
Bij patiënten ouder dan 65 jaar is geen aanpassing van de dosering nodig.
Toediening
Arava tabletten moeten heel worden ingenomen met voldoende vloeistof.
De mate van absorptie van leflunomide wordt niet beïnvloed als het met voedsel wordt ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
⢠overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel (met name bij een eerder Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse of erythema multiforme) of voor een van de hulpstoffen.
⢠patiënten met leverinsufficiëntie,
⢠patiënten met een ernstige mate van immunodeficiëntie, b.v.
AIDS,
⢠patiënten met een ernstig verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie als gevolg van andere oorzaken dan reumatoïde artritis of artritis psoriatica,
⢠patiënten met ernstige infecties (zie sectie 4.4)
⢠patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, omdat er onvoldoende klinische ervaring is in deze patiëntengroep,
⢠patiënten met een ernstige hypoproteïnemie, b.v. bij nefrotisch syndroom,
⢠zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptie toepassen gedurende de behandeling met leflunomide en daarna, zolang de plasmaspiegels van de actieve metaboliet boven de 0,02 mg/l zijn (zie ook rubriek 4.6).
Zwangerschap dient te worden uitgesloten voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart.
⢠vrouwen die borstvoeding geven (zie ook rubriek 4.6.)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Arava mag alleen aan patiënten worden gegeven onder zorgvuldige medische begeleiding.
Gelijktijdige toediening van hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) wordt niet aangeraden.
18 De actieve metaboliet van leflunomide, A771726, heeft een lange halfwaardetijd van doorgaans 1 tot 4 weken.
Ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen (b.v. hepatotoxiciteit, hematotoxiciteit of allergische reacties, zie hieronder) zelfs als de behandeling met leflunomide is gestaakt.
Daarom moet bij dergelijke toxiciteit of als A771726 om één of andere reden snel uit het organisme dient te worden geklaard, de washout-procedure worden gevolgd.
De procedure kan herhaald worden indien dit klinisch nodig wordt geacht.
Voor washout-procedures en andere aanbevolen maatregelen bij een gewenste of onbedoelde zwangerschap, zie rubriek 4.6.
Leverreacties
Zeldzame gevallen van ernstige leverbeschadiging, waaronder ook gevallen met een fatale afloop, zijn tijdens de behandeling met leflunomide gerapporteerd.
De meeste van deze gevallen traden binnen de eerste zes maanden van de behandeling op.
In veel gevallen was er sprake van comedicatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen.
Het wordt echter noodzakelijk geacht de aanbevelingen voor controle strikt te volgen.
ALT (SGPT) moet voor het starten van de behandeling met leflunomide worden gecontroleerd en met dezelfde frequentie als de bepaling van het complete bloedbeeld (elke 2 weken) gedurende de eerste zes maanden van de behandeling en daarna iedere 8 weken.
Bij ALT (SGPT) verhogingen van twee- tot driemaal de bovengrens van de normaalwaarden, kan een dosisverlaging van 20 mg naar 10 mg overwogen worden en moet een wekelijkse controle uitgevoerd worden.
Als ALT (SGPT) verhogingen van meer dan tweemaal de bovengrens van de normaalwaarden aanhouden of als ALT waarden hoger dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarden zijn, moet met leflunomide worden gestopt en een wash-out procedure worden gestart.
Het wordt aangeraden om leverenzymen te blijven controleren na het staken van leflunomidebehandeling totdat leverenzymspiegels zijn genormaliseerd.
In verband met de mogelijkheid van additieve hepatotoxische effecten wordt aanbevolen om alcoholgebruik te vermijden tijdens de behandeling met leflunomide.
Aangezien de actieve metaboliet van leflunomide, A771726, een hoge eiwitbinding heeft en uitgescheiden wordt via hepatische omzetting en uitscheiding via de gal, is het te verwachten dat de plasmaspiegels van A771726 verhoogd zijn in patiënten met hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie.
Arava is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Hematologische reacties
Tegelijkertijd met ALT, moet een bepaling van het complete bloedbeeld (inclusief het aantal leukocyten, leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) uitgevoerd worden voor het starten van de leflunomidebehandeling alsook iedere 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en iedere 8 weken daarna.
Bij patiënten met een reeds bestaande anemie, leukopenie en/of trombocytopenie alsook bij patiënten met een verminderde beenmergwerking of diegene met kans op beenmergsuppressies, is het risico van het optreden van hematologische effecten verhoogd.
Als dergelijke effecten zich voordoen, dient een wash-out (zie hierboven) om de plasmaspiegels van A771726 te verlagen, in overweging genomen te worden.
In het geval van ernstige hematologische reacties, inclusief pancytopenie, moet Arava en iedere andere beenmergremmende medicatie gestaakt worden en een leflunomide wash-out-procedure gestart worden.
Combinaties met andere behandelingen
Het gebruik van leflunomide in combinatie met antimalariamiddelen toegepast bij reumatische aandoeningen (b.v. chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen,
19 D-penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve middelen (met uitzondering van methotrexaat, zie rubriek 4.5) is vooralsnog niet bestudeerd.
Het risico dat gepaard gaat met een combinatietherapie met name bij langdurige behandeling is onbekend.
Omdat een dergelijke behandeling kan leiden tot additieve of zelfs synergistische toxiciteit (zoals hepato- of hematotoxiciteit), wordt combinatie met een andere DMARD (b.v. methotrexaat) niet aangeraden.
Voorzichtigheid is geboden wanneer leflunomide samen wordt gegeven met geneesmiddelen, anders dan NSAIDs, die gemetaboliseerd worden door CYP2C9 zoals fenytoïne, warfarine, fenprocoumon en tolbutamide.
Overschakelen op andere behandelingen
Aangezien leflunomide lang in het lichaam aanwezig blijft, kan het overschakelen op een andere DMARD (b.v. methotrexaat) zonder een wash-out procedure uit te voeren (zie hieronder) mogelijk leiden tot additieve risicoâ s zelfs gedurende een lange tijd na het overschakelen (d.i. een kinetische interactie, orgaantoxiciteit).
Evenzo kan een recente behandeling met hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen (b.v. methotrexaat) leiden tot meer bijwerkingen.
Derhalve dient het starten met een leflunomidebehande- ling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking de baten/risicoverhouding en wordt zorgvuldiger contoleren in de eerste fase na het overschakelen aangeraden..
Huidreacties
In geval van ulceratieve stomatitis, dient de toediening van leflunomide te worden gestaakt.
Zeer zeldzame gevallen van Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse zijn gerapporteerd bij patiënten die met leflunomide behandeld werden.
Zodra er huid en/of mucosale reacties gezien worden die deze ernstige reacties doen vermoeden, moet Arava en alle andere mogelijk gerelateerde medicatie gestaakt worden en onmiddellijk een leflunomide wash-out- procedure gestart worden.
Een volledige wash-out-procedure is dan essentieel.
In dergelijke gevallen is hernieuwde blootstelling aan leflunomide gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Infecties
Het is bekend dat geneesmiddelen die immunosuppressieve eigenschappen bezitten zoals leflunomide een patiënt vatbaarder kunnen maken voor infecties, inclusief opportunistische infecties.
Infecties kunnen ernstiger van aard zijn en derhalve een vroegtijdige en grondige behandeling vereisen.
Indien er ernstige infecties optreden die niet onder controle zijn, kan het noodzakelijk zijn om leflunomidebehandeling te onderbreken en een wash-out procedure toe te dienen zoals hieronder beschreven wordt.
Patiënten met een positieve tuberculinereactie moeten zorgvuldig worden gecontroleerd vanwege het risico van reactivering van de tuberculose.
Ademhalingsreacties
Interstitiële longaandoeningen zijn gemeld tijdens de behandeling met leflunomide (zie sectie 4.8).
Interstitiële longaandoening is een potentieel fatale aandoening, welke acuut kan optreden tijdens de behandeling.
Pulmonaire symptomen, zoals hoesten en dyspnoe, kunnen een reden zijn voor het staken van de therapie en voor verder onderzoek, waar gepast.
Bloeddruk
De bloeddruk moet worden gecontroleerd aan het begin van de leflunomidebehandeling en daarna periodiek.
20 Voortplanting (aanbevelingen voor mannen)
Mannelijke patiënten dienen zich bewust te zijn van mogelijke foetale toxiciteit die door de vader wordt overgebracht.
Betrouwbare anticonceptie dient gedurende de behandeling met leflunomide gegarandeerd te zijn.
Er zijn geen specifieke gegevens over een verhoogd risico op foetale toxiciteit die door de vader wordt overgebracht.
Er zijn echter geen speciale dierproeven gedaan om dit risico te onderzoeken.
Om enig mogelijk risico te minimaliseren, dienen mannen die vader willen worden te overwegen het gebruik van leflunomide te staken en driemaal per dag 8 g colestyramine te nemen gedurende een periode van 11 dagen, of viermaal per dag 50 g actieve kool in poedervorm gedurende een periode van 11 dagen.
In beide gevallen wordt de A771726 plasma concentratie dan voor de eerste keer gemeten.
Daarna dient de A771726 plasma concentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van tenminste 14 dagen.
Als beide plasma concentraties lager zijn dan 0,02 mg/l, en na een wachttijd van tenminste 3 maanden is het risico van foetale toxiciteit erg laag.
Washout-procedure
Colestyramine 8 g wordt 3 maal daags toegediend.
Als alternatief kan 50 g actieve kool in poedervorm 4 maal daags worden toegediend.
De duur van de volledige wash-out is doorgaans 11 dagen.
De duur kan worden aangepast afhankelijk van klinische- of laboratorium-variabelen.
Lactose
Arava bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen onder volwassenen uitgevoerd.
Meer bijwerkingen kunnen optreden in het geval van recentelijk of gelijktijdig gebruik van hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen of wanneer een leflunomidebehandeling wordt gevolgd door een behandeling met dergelijke geneesmiddelen zonder een wash-out periode (zie ook aanwijzingen voor de combinatie met andere behandelingen, rubriek 4.4).
Daarom wordt aangeraden leverenzymen en hematologische parameters zorgvuldiger te controleren in de eerste fase na de overschakeling.
In een kleine studie (n=30) waarin leflunomide (10 tot 20 mg per dag) tezamen werd gebruikt met methotrexaat (10 tot 25 mg per week) werd een 2- tot 3-voudige verhoging van de leverenzymen waargenomen bij 5 van de 30 patiënten.
Alle verhogingen verdwenen, twee bij voortzetting van het gebruik van beide geneesmiddelen en drie na het staken van leflunomide.
Een meer dan 3-voudige verhoging werd waargenomen bij 5 andere patiënten.
Deze verhogingen verdwenen ook allemaal, twee bij voortzetting van het gebruik van beide geneesmiddelen en 3 na het staken van leflunomide.
Bij patiënten met reumatoïde artritis, werd geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen leflunomide (10-20 mg/dag) en methotrexaat (10-25 mg/week).
Het verdient aanbeveling om patiënten die leflunomide gebruiken niet met colestyramine of actieve kool in poedervorm te behandelen, omdat dit leidt tot een snelle en significante daling van de plasmaconcentratie van A771726 (de actieve metaboliet van leflunomide; zie ook rubriek 5).
Het veronderstelde mechanisme is een onderbreking van de enterohepatische kringloop en/of gastro- intestinale dialyse van A771726.
Indien de patiënt reeds met NSAIDâ s en/of een lage dosering corticosteroïden wordt behandeld, dan mogen deze middelen worden voortgezet nadat de behandeling met leflunomide is gestart.
21 De enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van leflunomide en de metabolieten zijn niet precies bekend.
Een in vivo interactiestudie met cimetidine (een niet-specifieke remmer van cytochroom P450) heeft laten zien dat er geen significante interactie was.
Na gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis leflunomide aan personen die meervoudige doseringen van rifampicine (een stof die cytochroom P450 niet-specifiek induceert) kregen, waren de maximale A771726-spiegels verhoogd met ongeveer 40%, terwijl de AUC niet significant was veranderd.
Het mechanisme voor dit effect is onduidelijk.
In vitro studies geven aan dat A771726 de cytochroom P4502C9 (CYP2C9) activiteit remt.
In klinisch onderzoek werden geen problemen met betrekking tot de veiligheid waargenomen wanneer leflunomide en NSAIDs die door CYP2C9 worden gemetaboliseerd samen worden gebruikt.
Voorzichtigheid is geboden wanneer leflunomide samen wordt gegeven met geneesmiddelen, anders dan NSAIDs, die gemetaboliseerd worden door CYP2C9 zoals fenytoïne, warfarine, fenprocoumon en tolbutamide.
In een studie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers waarbij leflunomide gelijktijdig werd gegeven met een driefasenpil die 30 µg ethinylestradiol bevat, werd geen vermindering van de anticonceptieve werking van de pil geconstateerd en waren de farmacokinetische parameters van A771726 binnen het voorspelde bereik.
Vaccinaties
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van vaccinaties tijdens behandeling met leflunomide.
Vaccinatie met vaccins verkregen uit levende verzwakte micro- organismen wordt echter niet aangeraden.
De lange halfwaardetijd van leflunomide dient in aanmerking te worden genomen wanneer toediening van een vaccin verkregen uit levende verzwakte micro-organismen na het stoppen met Arava wordt overwogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De actieve metaboliet van leflunomide A771726 veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.
Arava is gecontraindiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens en tot 2 jaar na de behandeling (zie â wachttijdâ hieronder) of tot 11 dagen na behandeling (zie â wash-out procedureâ hieronder).
De patiënt dient het advies te krijgen dat zij, als de menses te laat is of er een andere reden is een zwangerschap te vermoeden, onmiddellijk contact moet opnemen met de arts voor een zwangerschapstest en indien deze positief is, moeten de arts en de patiënt het risico van de zwangerschap bespreken.
Het is mogelijk dat het snel omlaag brengen van de bloedspiegel van de actieve metaboliet, door de uitvoering van een eliminatieprocedure als hierna beschreven, meteen als de menses te laat is het risico voor de foetus door leflunomide kan verlagen.
Voor vrouwen die met leflunomide worden behandeld en die zwanger willen worden, wordt de volgende procedure aanbevolen om zeker te stellen dat de foetus niet blootgesteld wordt aan toxische concentraties A771726 (streefconcentratie lager dan 0,02 mg/l)
Wachttijd:
A771726 plasma spiegels kunnen boven 0,02 mg/l zijn voor een langere periode.
De concentratie neemt naar verwachting af tot onder 0,02 mg/l ongeveer 2 jaar na het stoppen met de behandeling met leflunomide.
Na een wachttijd van 2 jaar, wordt de A771726 concentratie voor het eerst gemeten.
Daarna dient de A771726 plasma concentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van tenminste
22 14 dagen.
Als beide plasma concentraties lager dan 0,02 mg/l zijn, wordt er geen teratogeen risico verwacht.
Voor meer informatie over de testen, kunt u contact opnemen met de registratiehouder of de lokale vertegenwoordiger (zie rubriek 7).
Washout-procedure:
Nadat de behandeling met leflunomide is gestaakt:
⢠wordt gedurende 11 dagen 3 maal daags 8 g colestyramine ingenomen,
⢠of als alternatief, wordt gedurende 11 dagen 4 maal daags 50 g actieve kool in poedervorm ingenomen.
Echter, voor elke washout-procedure is een bevestiging door middel van de twee tests met een tussenperiode van tenminste 14 dagen en een wachttijd van anderhalve maand tussen het eerste voorkomen van een plasma concentratie lager dan 0,02 mg/l en bevruchting nodig.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen verteld te worden dat een wachttijd van 2 jaar na stopzetting van de behandeling noodzakelijk is voordat ze zwanger zouden mogen worden.
Als een wachttijd tot ongeveer 2 jaar met gebruik van betrouwbare anticonceptie als niet haalbaar wordt beschouwd, kan het profylactisch instellen van een wash-out-procedure aan te bevelen zijn.
Zowel colestyramine als actieve kool in poedervorm kunnen de absorptie van oestrogenen en progestagenen zo beïnvloeden, dat betrouwbare anticonceptie met orale anticonceptiva niet gegarandeerd zou kunnen zijn tijdens de wash-out periode met colestyramine of actieve kool in poedervorm.
Het gebruik van alternatieve anticonceptiemethoden wordt aangeraden.
Borstvoeding
Uit dierproeven blijkt dat leflunomide en zijn metabolieten overgaan in de moedermelk.
In verband hiermee mogen vrouwen die borstvoeding geven niet met leflunomide worden behandeld.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In geval van bijwerkingen zoals duizeligheid kan het vermogen van de patiënt om zich te concentreren en goed te reageren zijn verminderd.
In dergelijke gevallen dienen patiënten af te zien van autorijden en het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen die vaak (⥠1/100 tot < 1/10) gerapporteerd werden bij leflunomide zijn: lichte bloeddrukstrijging, leukopenie, paresthesieën, hoofdpijn, duizeligheid, diarree, misselijkheid, braken, stoornissen van het mondslijmvlies (bijv. afteuze stomatitis, mondulceratie), buikpijn, toegenomen haarverlies, eczeem, rash (inclusief maculo-papulaire rash), pruritus, droge huid, tenosynovitis, gestegen CPK, anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie, lichte allergische reacties en stijging van de leverparameters (transaminasen (in het bijzonder ALT), minder vaak gamma-GT, alkalisch fosfatase, bilirubine)).
Zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen
Vaak: lichte verhoging van de bloeddruk
23 Zelden:
ernstige stijging van de bloeddruk
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: leukopenie (leukocyten > 2 G/l)
Soms: anemie, lichte trombocytopenie (plaatjes < 100 G/l)
Zelden:
pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme), leukopenie (leukocyten < 2 G/l), eosinofilie
Zeer zelden:
agranulocytose
Recentelijk, gelijktijdig of achtereenvolgend gebruik van mogelijk myelotoxische geneesmiddelen kunnen gerelateerd zijn aan een hoger risico van hematologische effecten.
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid
Zeer zelden:
perifere neuropathie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden:
interstitiële longaandoening (inclusief interstitiële pneumonitis), welke fataal kan zijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: diarree, misselijkheid, overgeven, aandoeningen aan het mondslijmvlies (bijv. stomatitis met aften en ulceratie in de mond), buikpijn
Soms: smaakstoornissen
Zeer zelden:
pancreatitis
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
nierinsufficiëntie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: toegenomen haaruitval, eczeem, uitslag (waaronder maculopapulaire uitslag), pruritus, droge huid
Soms: urticaria
Zeer zelden:
toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: tenosynovitis
Soms: peesruptuur
24 Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
CPK gestegen Soms: hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Zelden:
LDH gestegen
Niet bekend:
hypo-uricemie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden: ernstige infecties, waaronder sepsis met mogelijk fatale afloop
Zoals andere immunosuppressieve geneesmiddelen zou leflunomide de gevoeligheid voor infecties, waaronder opportunistische infecties, kunnen verhogen (zie ook rubriek 4.4).
De totale incidentie van infecties kan toenemen (in het bijzonder rhinitis, bronchitis en pneumonie).
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (waaronder cysten en poliepen)
Het risico op maligniteiten, in het bijzonder lymfoproliferatieve stoornissen, is toegenomen bij het gebruik van sommige immunosuppressieve geneesmiddelen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: lichte allergische reacties
Zeer zelden:
ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties, vasculitis waaronder necrotiserende cutane vasculitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak: verhogingen van de waarden van leverparameters (transaminasen [met name ALT], minder vaak gamma-GT, alkalische fosfatase en bilirubine)
Zelden:
hepatitis, geelzucht / cholestase
Zeer zelden:
ernstige leverletsels zoals leverinsufficiëntie en acute levernecrose die fataal kan zijn
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Niet bekend:
marginale (reversibele) afnamen van de spermaconcentratie, het totaal aantal spermacellen en de snelle progressieve motiliteit
Psychische stoornissen
Soms: angst
25 4.9 Overdosering
Symptomen
Er zijn meldingen van chronische overdosering bij patiënten die Arava gebruikten tot op 5 maal de aanbevolen dagelijkse dosering en meldingen van acute overdosering bij volwassenen en kinderen.
Bij de meerderheid van de gevallen zijn geen bijwerkingen gemeld.
Gemelde bijwerkingen kwamen overeen met het veiligheidsprofiel van Arava: de meest voorkomende was diarree, buikpijn, leukopenie, anemie en verhoogde leverfunctietests.
Behandeling
In geval van een overdosering of intoxicatie wordt colestyramine of actieve kool aanbevolen om eliminatie te versnellen.
Colestyramine dat in een dosering van 8 g driemaal daags gedurende 24 uur oraal werd toegediend aan drie gezonde vrijwilligers veroorzaakte een daling van de plasmaspiegels van A771726 van circa 40% in 24 uur en van 49 tot 65% in 48 uur.
Toediening van actieve kool (poeder waarvan een suspensie werd bereid) per os of via een maagsonde (gedurende 24 uur elke 6 uur 50 g) bleek de plasmaconcentraties van de actieve metaboliet A771726 te verlagen met 37% in 24 uur en met 48% in 48 uur.
Deze washout-procedures kunnen worden herhaald, als dit klinisch noodzakelijk is.
Studies met zowel hemodialyse en CAPD (continue ambulante peritoneaal dialyse) tonen aan dat A771726, de belangrijkste metaboliet van leflunomide, niet dialiseerbaar is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
L04AA13.
Humane farmacologie
Leflunomide is een "disease modifying antirheumaticum" met antiproliferatieve eigenschappen.
Farmacologie bij dieren
Leflunomide is in diermodellen werkzaam tegen artritis alsook tegen andere auto-immuunziekten en bij transplantatie, voornamelijk als het wordt toegediend tijdens de sensibiliseringsfase.
Het heeft immunomodulerende/immunosuppressieve kenmerken, werkt als een antiproliferatief middel en vertoont ontstekingsremmende eigenschappen.
Leflunomide heeft het beste beschermende effect in diermodellen van auto-immuunziekten, wanneer het gegeven wordt in de vroege fase van de progressie van de ziekte.
Het wordt in vivo snel en bijna volledig gemetaboliseerd tot A771726, dat in vitro werkzaam is en wordt als verantwoordelijk beschouwd voor het therapeutisch effect.
Werkingsmechanisme
A771726, de actieve metaboliet van leflunomide, remt het menselijke enzym dihydro-orotaat dehydrogenase(DHODH) en vertoont antiproliferatieve activiteit.
Reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Arava bij de behandeling van reumatoïde artritis werd aangetoond in 4 gecontroleerde onderzoeken (1 in fase II en 3 in fase III).
Het fase II onderzoek, studie YU203,
26 werden 402 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met placebo (n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) of 25 mg/dag (n=104).
De behandelingsduur was 6 maanden.
Alle leflunomide-patiënten in het fase III onderzoek gebruikten een startdosering van 100 mg gedurende 3 dagen.
In studie MN301 werden 358 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met leflunomide 20 mg/dag (n=133), sulfasalazine 2 g/dag (n=133), of placebo (n=92).
De behandelingsduur was 6 maanden.
Studie MN303 was een optionele geblindeerde continuering van 6 maanden van MN301 zonder de placebo-arm, resulterend in een vergelijking van leflunomide met sulfasalazine gedurende 12 maanden.
In studie MN302 werden 999 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met leflunomide 20 mg/dag (n=501) of 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week (n=498).
Aanvulling met folaat was optioneel en werd alleen bij 10% van de patiënten gebruikt.
De behandelingsduur was 12 maanden.
In studie US301 werden 482 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met leflunomide 20 mg/dag (n=182), 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week (n=182), of placebo (n=118).
Alle patiënten kregen twee maal daags 1 mg folaat.
De behandelingsduur was 12 maanden.
Leflunomide was, met een dagelijkse dosis van tenminste 10 mg (10 tot 25 mg in studie YU203, 20 mg in studies MN301 en US301), statistisch significant beter dan placebo in het verminderen van de kenmerken en symptomen van reumatoïde artritis in alle 3 placebo-gecontroleerde onderzoeken.
De ACR (American College of Rheumatology) response scores in studie YU203 waren 27,7% voor placebo, 31,9% voor 5 mg, 50,5% voor 10 mg en 54,5% voor 25 mg/dag.
In de fase III onderzoeken waren de ACR response scores voor leflunomide 20 mg/dag vs. placebo 54,6% vs.
28,6% (studie MN301) en 49,4% vs.
26,3% (studie US301).
Na 12 maanden actieve behandeling waren de ACR response scores in leflunomide-patiënten 52,3% (studies MN301/303), 50,5% (studie MN302) en 49,4% (studie US301) vergeleken met 52,3% (studies MN301/303) in sulfasalazine-patiënten, 64,8% (studie MN302) en 43,9% (studie US301) in methotrexaat-patiënten.
In studie MN302 was leflunomide significant minder effectief dan methotrexaat.
Desalniettemin werden in studie US301 geen significante verschillen gezien tussen leflunomide en methotrexaat in de primaire werkzaamheidsparameters.
Er werd geen verschil waargenomen tussen leflunomide en sulfasalazine (studie MN301).
Het effect van de leflunomide behandeling was duidelijk bij 1 maand, stabiliseerde bij 3 tot 6 maanden en zette voort gedurende de gehele behandeling.
Een gerandomiseerde, dubbel blinde, parallel groep non-inferiority studie vergeleek de relatieve werkzaamheid van twee verschillende dagelijkse onderhoudsdoseringen van leflunomide, 10 & 20 mg.
Uit de resultaten kan geconcludeerd worden dat de effectiviteit van de 20 mg onderhoudsdosering beter was, aan de andere kant waren de veiligheidsresultaten in het voordeel van de 10 mg dagelijkse onderhoudsdosering.
Pediatrie
Leflunomide werd bestudeerd in een enkelvoudig, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd onderzoek in meerdere onderzoekscentra bij 94 patiënten (47 per arm) met polyarticulair verlopende juveniele reumatoide artritis.
Patiënten waren 3-17 jaar oud met actieve polyarticulair verlopende JRA onafhankelijk van het type beginoorzaak en metotrexaat of lefunomide naïef.
In dit onderzoek, werden begin- en onderhoudsdosering van leflunomide gebaseerd op drie gewichtscategorieën: < 20kg, 20-40 kg, en > 40kg.
Na 16 weken behandeling was het verschil in respons score statistisch significant in het voordeel van metotrexaat voor de JRA Definition of Improvement (DOI) ⥠30% (p=0,02).
Bij responders hield dit effect aan gedurende 48 weken.
(zie rubriek 4.2).
Het patroon van bijwerkingen van leflunomide en methotrexaat lijkt vergelijkbaar te zijn, maar de dosering gebruikt bij lichtere patiënten resulteerde in een relatief lage blootstelling (zie rubriek 5.2).
Deze gegevens staan geen effectieve en veilige dosisaanbeveling toe.
Artritis psoriatica
27 De werkzaamheid van Arava is aangetoond in een gecontroleerde, gerandomiseerde, dubbel blinde studie 3L01 bij 188 patiënten met artritis psoriatica, welke behandeld werden met 20 mg/dag.
De duur van de behandeling was 6 maanden.
Leflunomide 20mg/dag was significant superieur ten opzichte van placebo bij het reduceren van de symptomen van artritis bij patiënten met artritis psoriatica: de PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) responders waren 59% in de leflunomide groep en 29,7% in de placebo groep na 6 maanden (p < 0,0001).
Het effect van leflunomide op de functieverbetering en op reductie van huidlaesies was bescheiden.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Leflunomide wordt in de darmwand en de lever snel omgezet in de actieve metaboliet A771726 via first-pass-metabolisme ("ring-opening").
In een studie met radioactief gemerkt (14C) - leflunomide bij drie gezonde vrijwilligers werd geen onveranderd leflunomide aangetoond in plasma, urine of feces.
In andere studies werden echter zelden plasmaspiegels van onveranderd leflunomide gevonden in het ng/ml bereik.
De enige radioactief gemerkte metaboliet die in plasma werd aangetoond was A771726.
Deze metaboliet is in wezen verantwoordelijk voor alle in-vivo activiteit van Arava.
Absorptie
Gegevens over uitscheiding uit de studie met (14C) - leflunomide geven aan dat tenminste 82 tot 95% van de dosis geabsorbeerd wordt.
De tijd om de maximale plasmaconcentraties A771726 te bereiken is zeer variabel; piekplasmaspiegels kunnen optreden tussen 1 en 24 uur na een eenmalige toediening.
Leflunomide kan met voedsel worden gegeven, aangezien de mate van absorptie vergelijkbaar is met eten en in nuchtere toestand.
Ten gevolge van de lange halfwaardetijd van A771726 (ongeveer 2 weken), werd een oplaaddosis van 100 mg gedurende 3 dagen gebruikt in de klinische studies om te bewerkstelligen dat de steady-state spiegels van A771726 snel worden bereikt.
Zonder oplaaddosis, zou naar schatting bijna 2 maanden doseren nodig zijn om de steady- state plasmaconcentraties te bereiken.
In studies met herhaalde doseringen bij patiënten met reumatoïde artritis waren de farmacokinetische parameters van A771726 lineair over het doseringsgebied van 5 tot 25 mg.
In deze studies vertoonde het klinische effect een nauwe relatie met de plasmaconcentratie van A771726 en met de dagdosering leflunomide.
Bij een dosering van 20 mg/dag, is de gemiddelde steady-state plasmaconcentratie van A771726 ongeveer 35 microgram/ml.
In de steady-state situatie vertonen de plasmaspiegels een accumulatie van 33 tot 35 maal ten opzichte van de enkelvoudige dosering.
Verdeling
In menselijk plasma, is A771726 in grote mate gebonden aan eiwit (albumine).
De niet-gebonden fractie van A771726 is ongeveer 0,62%.
De binding van A771726 is lineair over het therapeutische concentratiebereik.
De binding van A771726 schijnt licht verminderd te zijn en meer variabel in plasma van patiënten met reumatoïde artritis of chronisch nierfalen.
De hoge eiwitbinding van A771726 kan tot verdringing leiden van andere geneesmiddelen met een hoge eiwitbinding.
In vitro interactiestudies naar plasma-eiwitbinding met warfarine bij klinisch relevante concentraties toonde echter geen interactie.
Vergelijkbare studies toonden aan dat ibuprofen en diclofenac A771726 niet verdrongen, terwijl de niet-gebonden fractie A771726 2 tot 3 maal verhoogd wordt in de aanwezigheid van tolbutamide.
A771726 verdrong ibuprofen, diclofenac en tolbutamide, maar de niet-gebonden fractie van deze geneesmiddelen wordt slechts met 10% tot 50% verhoogd.
Er zijn geen aanwijzingen dat deze effecten klinisch relevant zijn.
In overeenstemming met de hoge eiwitbinding, heeft A771726 een laag schijnbaar verdelingsvolume (ongeveer 11 liter).
Er is geen bijzondere opname in de erytrocyten.
28 Metabolisme
Leflunomide wordt gemetaboliseerd tot een primaire (A771726) en minder belangrijke metabolieten, inclusief TFMA (4-trifluoromethylaniline).
De metabole biotransformatie van leflunomide tot A771726 en vervolgens het metaboliseren van A771726 wordt niet door een enkel enzym bepaald en het is aangetoond dat het plaatsvindt in de microsomale en cytosolcelfracties.
Interactiestudies met cimetidine (een niet-specifieke remmer van cytochroom P450) en rifampicine (een stof die cytochroom P450 niet-specifiek induceert) geven aan dat in vivo CYP enzymen enigszins betrokken zijn bij het metabolisme van leflunomide.
Eliminatie
Eliminatie van A771726 is langzaam en wordt gekarakteriseerd door een schijnbare klaring van 31 ml/uur.
De eliminatiehalfwaardetijd in patiënten is ongeveer 2 weken.
Na toediening van een dosis radioactief gemerkt leflunomide, werd de radioactiviteit gelijkelijk uitgescheiden in de feces, waarschijnlijk door uitscheiding via de gal, en in de urine.
A771726 kon 36 dagen na een enkelvoudige toediening nog in de urine en in de feces worden aangetoond.
De voornaamste metabolieten in de urine waren glucuronide producten afgeleid van leflunomide (voornamelijk in de monsters van 0 tot 24 uur) en een oxanylzuur-derivaat van A771726.
De voornaamste component in de feces was A771726.
Bij de mens is aangetoond dat toediening van een orale suspensie van actieve kool in poedervorm of colestyramine een snelle en significante stijging van de mate van eliminatie van A771726 veroorzaakt en een verlaging van de plasmaconcentraties (zie de rubriek 4.9).
Dit wordt toegeschreven aan een gastro-intestinaal dialysemechanisme en/of een onderbreking van de enterohepatische kringloop.
Farmacokinetiek bij nierinsufficiëntie
Leflunomide werd als enkelvoudige orale dosis van 100 mg toegediend aan 3 hemodialysepatiënten en aan 3 patiënten die met continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) werden behandeld.
De pharmacokinetiek van A771726 bij CAPD patiënten was gelijk aan die bij gezonde vrijwilligers.
Een snellere klaring van A771726 werd gezien bij hemodialyse patiënten, welke echter niet veroorzaakt werd door extractie van de stof in het dialysaat.
Farmacokinetiek bij leverinsufficiëntie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten met een verminderde leverfunctie.
De actieve metaboliet A771726 is in hoge mate eiwitgebonden en wordt geklaard door omzetting in de lever en secretie via de gal.
Deze processen kunnen door een leverinsufficiëntie worden beïnvloed.
Farmacokinetiek bij pediatrie
De farmacokinetiek van A771726 na orale toediening van leflunomide is onderzocht bij 73 pediatrische patiënten met polyarticulair verlopende Juveniele Reumatoïde Artritis (JRA) met leeftijden tussen 3 en 17 jaar.
De resultaten van een populatie-farmacokinetische analyse van deze onderzoeken hebben aangetoond dat, in vergelijking met volwassen reumatoïde artritis patiënten, pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht ⤠40 kg een verminderde systemische blootstelling hebben (gemeten aan Css) van A771726 (zie rubriek 4.2).
Farmacokinetiek bij ouderen
Farmacokinetische gegevens bij ouderen (> 65 jaar) zijn beperkt, maar komen overeen met die bij jonge volwassenen.
29 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies naar de acute toxiciteit is leflunomide, oraal en intraperitoneaal toegediend, bestudeerd bij muizen en ratten.
Herhaalde orale toediening van leflunomide aan muizen gedurende maximaal 3 maanden, ratten en honden gedurende maximaal 6 maanden en aan apen gedurende maximaal 1 maand toonde aan dat de voornaamste doelorganen voor toxiciteit het beenmerg, het bloed, het maagdarmkanaal, de huid, de milt, de thymus en de lymfeklieren zijn.
De voornaamste effecten waren anemie, leukopenie, verminderde aantallen bloedplaatjes en panmyelopathie en deze zijn een weerspiegeling van het basale werkingsmechanisme van het middel (remming van de DNA-synthese).
In ratten en honden werden Heinz-lichaampjes en/of Howell-Jolly-lichaampjes gevonden.
Andere effecten welke gevonden werden op het hart, de lever, de cornea en de luchtwegen, konden verklaard worden als infecties ten gevolge van de immunosuppressie.
Toxiciteit in dieren werd gevonden in doses welke equivalent zijn aan therapeutische doses in de mens.
Leflunomide was niet mutageen.De minder belangrijke metaboliet TFMA (4-trifluormethylaniline) veroorzaakte echter in vitro clastogeniciteit en puntmutaties, terwijl er onvoldoende informatie beschikbaar was over het vermogen om dit effect ook in vivo te geven.
Tijdens een twee jaar durend carcinogeniteitsonderzoek bij ratten vertoonde leflunomide geen carcinogeniteit.
In een carcinogeniteitsstudie bij muizen was sprake van een verhoogde incidentie van maligne lymfomen bij mannelijke dieren uit de groep die de hoogste dosering kreeg, hetgeen werd toegeschreven aan de immunosuppressieve werking van leflunomide.
Bij vrouwelijke muizen werd een verhoogde incidentie van dosis-afhankelijke bronchiolo-alveolaire adenomen en longcarcinomen geconstateerd.
De betekenis van de bevindingen in muizen in relatie tot het klinische gebruik van leflunomide bij de mens is niet bekend.
Leflunomide was niet antigeen in diermodellen.
Leflunomide was embryotoxisch en teratogeen bij ratten en konijnen bij doseringen zoals in het therapeutisch bereik bij de mens en het gaf negatieve effecten op de mannelijke voortplantingsorganen in toxiciteitsstudies met herhaalde doseringen.
De fertiliteit werd niet verminderd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Maïszetmeel povidon (E1201) crospovidon (E1202) colloïdaal siliciumdioxide magnesiumstearaat (E470b) lactosemonohydraat
Film-coating: talk (E553b) hypromellose (E464) titaandioxide (E171) macrogol 8000 geel ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
30 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Blisterverpakking:
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Fles:
De fles zorgvuldig gesloten houden.
6.5
Aard en
inhoud van de verpakking
Blisterverpakking:
Aluminium / aluminium blisterverpakking.
Verpakkingsgrootte:
30 en 100 filmomhulde tabletten.
Fles:
Fles à 100 ml van HDPE met brede hals en schroefdop voorzien van droogmiddel.
Verpakkingsgrootte:
30, 50 en100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/005-008 EU/1/99/118/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
2 september 1999 Datum van laatste hernieuwing:
2 september 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
31 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg leflunomide en 138,42 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit tot bijna witte ronde filmomhulde tablet met een diameter van ongeveer 1 cm, opdruk met ZBP op één zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Leflunomide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met Actieve reumatoïde artritis als een "disease modifying antirheumatic drug" (DMARD), Active artritis psoriatica
Recente of gelijktijdige behandeling met hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) kan leiden tot een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen.
Derhalve dient het starten met een leflunomidebehandeling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot baten/risicoverhouding.
Daarnaast kan het overschakelen van leflunomide op een andere DMARD zonder de wash-out procedure te volgen (zie rubriek 4.4) mogelijk leiden tot additieve risico's op bijwerkingen zelfs gedurende lange tijd na het overschakelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient ingesteld en gecontroleerd te worden door specialisten die ervaring hebben met de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica.
Het therapeutische effect begint gewoonlijk na 4 tot 6 weken en kan verder toenemen tot na 4 tot 6 maanden.
Arava wordt afgeraden voor patiënten jonger dan 18 jaar, omdat werkzaamheid en veiligheid bij juveniele reumatoïde artritis (JRA) niet zijn vastgesteld (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Alanine aminotransferase (ALT) (of serum glutamopyruvaattransferase SGPT) en het complete bloedbeeld (inclusief leukocyten differentiatie en het aantal trombocyten) moeten gelijktijdig gecontroleerd worden en met dezelfde frequentie: ⢠vóór het starten van de behandeling met leflunomide ⢠elke twee weken, gedurende de eerste zes maanden van de behandeling ⢠daarna elke acht weken (zie ook rubriek 4.4).
32 Dosering
De leflunomidetherapie wordt gestart met een begindosering van 100 mg eenmaal daags gedurende 3 dagen. ⢠De aanbevolen onderhoudsdosering bedraagt eenmaal daags 10 tot 20 mg leflunomide voor reumatoïde artritis Patiënten kunnen gestart worden op 10 mg of 20 mg, afhankelijk van de ernst (activiteit) van de ziekte. ⢠De aanbevolen onderhoudsdosering is 20 mg eenmaal daags voor patienten met artritis psoriatica (zie rubriek 5.1)
Er wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met milde nierinsufficiëntie.
Bij patiënten ouder dan 65 jaar is geen aanpassing van de dosering nodig.
Toediening
Arava tabletten moeten heel worden ingenomen met voldoende vloeistof.
De mate van absorptie van leflunomide wordt niet beïnvloed als het met voedsel wordt ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
⢠overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel (met name bij een eerder Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse of erythema multiforme) of voor een van de hulpstoffen.
⢠patiënten met leverinsufficiëntie,
⢠patiënten met een ernstige mate van immunodeficiëntie, b.v.
AIDS,
⢠patiënten met een ernstig verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie als gevolg van andere oorzaken dan reumatoïde artritis of artritis psoriatica,
⢠patiënten met ernstige infecties (zie sectie 4.4)
⢠patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, omdat er onvoldoende klinische ervaring is in deze patiëntengroep,
⢠patiënten met een ernstige hypoproteïnemie, b.v. bij nefrotisch syndroom,
⢠zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptie toepassen gedurende de behandeling met leflunomide en daarna, zolang de plasmaspiegels van de actieve metaboliet boven de 0,02 mg/l zijn (zie ook rubriek 4.6).
Zwangerschap dient te worden uitgesloten voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart.
⢠Vrouwen die borstvoeding geven (zie ook rubriek 4.6.)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Arava mag alleen aan patiënten worden gegeven onder zorgvuldige medische begeleiding.
Gelijktijdige toediening van hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) wordt niet aangeraden.
33 De actieve metaboliet van leflunomide, A771726, heeft een lange halfwaardetijd van doorgaans 1 tot 4 weken.
Ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen (b.v. hepatotoxiciteit, hematotoxiciteit of allergische reacties, zie hieronder) zelfs als de behandeling met leflunomide is gestaakt.
Daarom moet bij dergelijke toxiciteit of als A771726 om één of andere reden snel uit het organisme dient te worden geklaard, de washout- procedure worden gevolgd.
De procedure kan herhaald worden indien dit klinisch nodig wordt geacht.Voor washout-procedures en andere aanbevolen maatregelen bij een gewenste of onbedoelde zwangerschap, zie rubriek 4.6.
Leverreacties
Zeldzame gevallen van ernstige leverbeschadiging, waaronder ook gevallen met een fatale afloop, zijn tijdens de behandeling met leflunomide gerapporteerd.
De meeste van deze gevallen traden binnen de eerste zes maanden van de behandeling op.
In veel gevallen was er sprake van comedicatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen.
Het wordt echter noodzakelijk geacht de aanbevelingen voor controle strikt te volgen.
ALT (SGPT) moet voor het starten van de behandeling met leflunomide worden gecontroleerd en met dezelfde frequentie als het totale bloedbeeld (elke 2 weken) gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna iedere 8 weken.
Bij ALT (SGPT) verhogingen van twee- tot driemaal de bovengrens van de normaalwaarden, kan een dosisverlaging van 20 mg naar 10 mg overwogen worden en moet een wekelijkse controle uitgevoerd worden.
Als ALT (SGPT) verhogingen van meer dan tweemaal de bovengrens van de normaalwaarden aanhouden of als ALT waarden hoger dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarden zijn, moet met leflunomide worden gestopt en een wash-out procedure worden gestart.
Het wordt aangeraden om leverenzymen te blijven controleren na het staken van leflunomidebehandeling totdat leverenzymspiegels genormaliseerd zijn.
In verband met de mogelijkheid van additieve hepatotoxische effecten wordt aanbevolen om alcoholgebruik te vermijden tijdens de behandeling met leflunomide.
Aangezien de actieve metaboliet van leflunomide, A771726, een hoge eiwitbinding heeft en uitgescheiden wordt via hepatische omzetting en uitscheiding via de gal, is het te verwachten dat de plasmaspiegels van A771726 verhoogd zijn in patiënten met hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie.
Arava is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Hematologische reacties
Tegelijkertijd met ALT moet een bepaling van het complete bloedbeeld (inclusief het aantal leukocyten, leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) uitgevoerd worden voor het starten van de leflunomidebehandeling alsook iedere 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en iedere 8 weken daarna.
Bij patiënten met een reeds bestaande anemie, leukopenie en/of trombocytopenie alsook bij patiënten met een verminderde beenmergwerking of diegene met kans op beenmergsuppressies, is het risico van het optreden van hematologische effecten verhoogd.
Als dergelijke effecten zich voordoen, dient een wash-out (zie hierboven) om de plasmaspiegels van A771726 te verlagen, in overweging genomen te worden.
In het geval van ernstige hematologische reacties, inclusief pancytopenie, moet Arava en iedere andere beenmergremmende medicatie gestaakt worden en een leflunomide wash-out-procedure gestart worden.
Combinaties met andere behandelingen
34 Het gebruik van leflunomide in combinatie met antimalariamiddelen toegepast bij reumatische aandoeningen (b.v. chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen, D-penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve middelen (met uitzondering van methotrexaat, zie rubriek 4.5) is vooralsnog niet bestudeerd.
Het risico dat gepaard gaat met een combinatietherapie met name bij langdurige behandeling is onbekend.
Omdat een dergelijke behandeling kan leiden tot additieve of zelfs synergistische toxiciteit (zoals hepato- of hematotoxiciteit), wordt combinatie met een andere DMARD (b.v. methotrexaat) niet aangeraden.
Voorzichtigheid is geboden wanneer leflunomide samen wordt gegeven met geneesmiddelen, anders dan NSAIDs, die gemetaboliseerd worden door CYP2C9 zoals fenytoïne, warfarine, fenprocoumon en tolbutamide.
Overschakelen op andere behandelingen
Aangezien leflunomide lang in het lichaam aanwezig blijft, kan het overschakelen op een andere DMARD (b.v. methotrexaat) zonder een wash-out procedure uit te voeren (zie hieronder) mogelijk leiden tot additieve risicoâ s zelfs gedurende een lange tijd na het overschakelen (d.i. een kinetische interactie, orgaantoxiciteit).
Evenzo kan een recente behandeling met hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen (b.v. methotrexaat) leiden tot meer bijwerkingen.
Derhalve dient het starten met een leflunomidebehande- ling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot de baten/risicoverhouding en wordt zorgvuldiger contoleren in de eerste fase na het overschakelen aangeraden..
Huidreacties
In geval van ulceratieve stomatitis, dient de toediening van leflunomide te worden gestaakt.
Zeer zeldzame gevallen van Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse zijn gerapporteerd bij patiënten die met leflunomide behandeld werden.
Zodra er huid en/of mucosale reacties gezien worden die deze ernstige reacties doen vermoeden, moet Arava en alle andere mogelijk gerelateerde medicatie gestaakt worden en onmiddellijk een leflunomide wash-out- procedure gestart worden.
Een volledige wash-out-procedure is dan essentieel.
In dergelijke gevallen is hernieuwde blootstelling aan leflunomide gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Infecties
Het is bekend dat geneesmiddelen die immunosuppressieve eigenschappen bezitten zoals leflunomide een patiënt vatbaarder kunnen maken voor infecties, inclusief opportunistische infecties.
Infecties kunnen ernstiger van aard zijn en derhalve een vroegtijdige en grondige behandeling vereisen.
Indien er ernstige infecties optreden die niet onder controle zijn, kan het noodzakelijk zijn om leflunomidebehandeling te onderbreken en een wash-out procedure toe te dienen zoals hieronder beschreven wordt.
Patiënten met een positieve tuberculinereactie moeten zorgvuldig worden gecontroleerd vanwege het risico van reactivering van de tuberculose.
Ademhalingsreacties
Interstitiële longaandoeningen zijn gemeld tijdens de behandeling met leflunomide (zie sectie 4.8).
Interstitiële longaandoening is een potentieel fatale aandoening, welke acuut kan optreden tijdens de behandeling.
Pulmonaire symptomen, zoals hoesten en dyspnoe, kunnen een reden zijn voor het staken van de therapie en voor verder onderzoek, waar gepast.
35 Bloeddruk
De bloeddruk moet worden gecontroleerd aan het begin van de leflunomidebehandeling en daarna periodiek.
Voortplanting (aanbevelingen voor mannen)
Mannelijke patiënten dienen zich bewust te zijn van mogelijke foetale toxiciteit die door de vader wordt overgebracht.
Betrouwbare anticonceptie dient gedurende de behandeling met leflunomide gegarandeerd te zijn.
Er zijn geen specifieke gegevens over een verhoogd risico op foetale toxiciteit die door de vader wordt overgebracht.
Er zijn echter geen speciale dierproeven gedaan om dit risico te onderzoeken.
Om enig mogelijk risico te minimaliseren, dienen mannen die vader willen worden te overwegen het gebruik van leflunomide te staken en driemaal per dag 8 g colestyramine te nemen gedurende een periode van 11 dagen, of viermaal per dag 50 g actieve kool in poedervorm gedurende een periode van 11 dagen.
In beide gevallen wordt de A771726 plasma concentratie dan voor de eerste keer gemeten.
Daarna dient de A771726 plasma concentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van tenminste 14 dagen.
Als beide plasma concentraties lager zijn dan 0,02 mg/l, en na een wachttijd van tenminste 3 maanden is het risico van foetale toxiciteit erg laag.
Washout-procedure
Colestyramine 8 g wordt 3 maal daags toegediend.
Als alternatief kan 50 g actieve kool in poedervorm 4 maal daags worden toegediend.
De duur van de volledige wash-out is doorgaans 11 dagen.
De duur kan worden aangepast afhankelijk van klinische- of laboratorium variabelen.
Lactose
Arava bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen onder volwassenen uitgevoerd.
Meer bijwerkingen kunnen optreden in het geval van recentelijk of gelijktijdig gebruik van hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen of wanneer een leflunomidebehandeling wordt gevolgd door een behandeling met dergelijke geneesmiddelen zonder een wash-out periode (zie ook aanwijzingen voor de combinatie met andere behandelingen, zie rubriek 4.4).
Daarom wordt aangeraden leverenzymen en hematologische parameters zorgvuldiger te controleren in de eerste fase na overschakeling.
In een kleine studie (n=30) waarin leflunomide (10 tot 20 mg per dag) tezamen werd gebruikt met methotrexaat (10 tot 25 mg per week) werd een 2- tot 3-voudige verhoging van de leverenzymen waargenomen bij 5 van de 30 patiënten.
Alle verhogingen verdwenen, twee bij voortzetting van het gebruik van beide geneesmiddelen en drie na het staken van leflunomide.
Een meer dan 3-voudige verhoging werd waargenomen bij 5 andere patiënten.
Deze verhogingen verdwenen ook allemaal, twee bij voortzetting van het gebruik van beide geneesmiddelen en 3 na het staken van leflunomide.
Bij patiënten met reumatoïde artritis, werd geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen leflunomide (10-20 mg/dag) en methotrexaat (10-25 mg/week).
36 Het verdient aanbeveling om patiënten die leflunomide gebruiken niet met colestyramine of actieve kool in poedervorm te behandelen, omdat dit leidt tot een snelle en significante daling van de plasmaconcentratie van A771726 (de actieve metaboliet van leflunomide; zie ook rubriek 5).
Het veronderstelde mechanisme is een onderbreking van de enterohepatische kringloop en/of gastro- intestinale dialyse van A771726.
Indien de patiënt reeds met NSAIDâ s en/of een lage dosering corticosteroïden wordt behandeld, dan mogen deze middelen worden voortgezet nadat de behandeling met leflunomide is gestart.
De enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van leflunomide en de metabolieten zijn niet precies bekend.
Een in vivo interactiestudie met cimetidine (een niet-specifieke remmer van cytochroom P450) heeft laten zien dat er geen significante interactie was.
Na gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis leflunomide aan personen die meervoudige doseringen van rifampicine (een stof die cytochroom P450 niet-specifiek induceert) kregen, waren de maximale A771726-spiegels verhoogd met ongeveer 40%, terwijl de AUC niet significant was veranderd.
Het mechanisme voor dit effect is onduidelijk.
In vitro studies geven aan dat A771726 de cytochroom P4502C9 (CYP2C9) activiteit remt.
In klinisch onderzoek werden geen problemen met betrekking tot de veiligheid waargenomen wanneer leflunomide en NSAIDs die door CYP2C9 worden gemetaboliseerd samen worden gebruikt.
Voorzichtigheid is geboden wanneer leflunomide samen wordt gegeven met geneesmiddelen, anders dan NSAIDs, die gemetaboliseerd worden door CYP2C9 zoals fenytoïne, warfarine, fenprocoumon en tolbutamide.
In een studie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers waarbij leflunomide gelijktijdig werd gegeven met een driefasenpil die 30 µg ethinylestradiol bevat, werd geen vermindering van de anticonceptieve werking van de pil geconstateerd en waren de farmacokinetische parameters van A771726 binnen het voorspelde bereik.
Vaccinaties
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van vaccinaties tijdens behandeling met leflunomide.
Vaccinatie met vaccins verkregen uit levende verzwakte micro- organismen wordt echter niet aangeraden.
De lange halfwaardetijd van leflunomide dient in aanmerking te worden genomen wanneer toediening van een vaccin verkregen uit levende verzwakte micro-organismen na het stoppen met Arava wordt overwogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De actieve metaboliet van leflunomide A771726 veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.
Arava is gecontraindiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3.).
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens en tot 2 jaar na de behandeling (zie â wachttijdâ hieronder) of tot 11 dagen na behandeling (zie â wash-out procedureâ hieronder).
De patiënt dient het advies te krijgen dat zij, als de menses te laat is of er een andere reden is een zwangerschap te vermoeden, onmiddellijk contact moet opnemen met de arts voor een zwangerschapstest en indien deze positief is, moeten de arts en de patiënt het risico van de zwangerschap bespreken.
Het is mogelijk dat het snel omlaag brengen van de bloedspiegel van de actieve metaboliet, door de uitvoering van een eliminatieprocedure als hierna beschreven, meteen als de menses te laat is het risico voor de foetus door leflunomide kan verlagen.
Voor vrouwen die met leflunomide worden behandeld en die zwanger willen worden, wordt de volgende procedure aanbevolen om zeker te stellen dat de foetus niet blootgesteld wordt aan toxische concentraties A771726 (streefconcentratie lager dan 0,02 mg/l).
37 Wachttijd:
A771726 plasma spiegels kunnen boven 0,02 mg/l zijn voor een langere periode.
De concentratie neemt naar verwachting af tot onder 0,02 mg/l ongeveer 2 jaar na het stoppen met de behandeling met leflunomide.
Na een wachttijd van 2 jaar, wordt de A771726 concentratie voor het eerst gemeten.
Daarna dient de A771726 plasma concentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van tenminste 14 dagen.
Als beide plasma concentraties lager dan 0,02 mg/l zijn, wordt er geen teratogeen risico verwacht.
Voor meer informatie over de testen, kunt u contact opnemen met de registratiehouder of de lokale vertegenwoordiger (zie rubriek 7).
Washout-procedure
Nadat de behandeling met leflunomide is gestaakt:
⢠wordt gedurende 11 dagen 3 maal daags 8 g colestyramine ingenomen,
⢠of als alternatief, wordt gedurende 11 dagen 4 maal daags 50 g actieve kool in poedervorm ingenomen.
Echter, voor elke washout-procedure is een bevestiging door middel van de twee tests met een tussenperiode van tenminste 14 dagen en een wachttijd van anderhalve maand tussen het eerste voorkomen van een plasma concentratie lager dan 0,02 mg/l en bevruchting nodig.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen verteld te worden dat een wachttijd van 2 jaar na stopzetting van de behandeling noodzakelijk is voordat ze zwanger zouden mogen worden.
Als een wachttijd tot ongeveer 2 jaar met gebruik van betrouwbare anticonceptie als niet haalbaar wordt beschouwd, kan het profylactisch instellen van een wash-out-procedure aan te bevelen zijn.
Zowel colestyramine als actieve kool in poedervorm kunnen de absorptie van oestrogenen en progestagenen zo beïnvloeden, dat betrouwbare anticonceptie met orale anticonceptiva niet gegarandeerd zou kunnen zijn tijdens de wash-out periode met colestyramine of actieve kool in poedervorm.
Het gebruik van alternatieve anticonceptie-methoden wordt aangeraden.
Borstvoeding
Uit dierproeven blijkt dat leflunomide en zijn metabolieten overgaan in de moedermelk.
In verband hiermee mogen vrouwen die borstvoeding geven niet met leflunomide worden behandeld.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In geval van bijwerkingen zoals duizeligheid kan het vermogen van de patiënt om zich te concentreren en goed te reageren zijn verminderd.
In dergelijke gevallen dienen patiënten af te zien van autorijden en het bedienen van machines.
38 4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen die vaak (⥠1/100 tot < 1/10) gerapporteerd werden bij leflunomide zijn: lichte bloeddrukstrijging, leukopenie, paresthesieën, hoofdpijn, duizeligheid, diarree, misselijkheid, braken, stoornissen van het mondslijmvlies (bijv. afteuze stomatitis, mondulceratie), buikpijn, toegenomen haarverlies, eczeem, rash (inclusief maculo-papulaire rash), pruritus, droge huid, tenosynovitis, gestegen CPK, anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie, lichte allergische reacties en stijging van de leverparameters (transaminasen (in het bijzonder ALT), minder vaak gamma-GT, alkalisch fosfatase, bilirubine)).
Classificatie van verwachte frequenties:
Zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen
Vaak: lichte verhoging van de bloeddruk
Zelden:
ernstige stijging van de bloeddruk
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: leukopenie (leukocyten > 2 G/l)
Soms: anemie, lichte trombocytopenie (plaatjes < 100 G/l)
Zelden:
pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme), leukopenie (leukocyten < 2 G/l), eosinofilie
Zeer zelden:
agranulocytose
Recentelijk, gelijktijdig of achtereenvolgend gebruik van mogelijk myelotoxische geneesmiddelen kunnen gerelateerd zijn aan een hoger risico van hematologische effecten.
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid
Zeer zelden:
perifere neuropathie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden:
interstitiële longaandoening (inclusief interstitiële pneumonitis), welke fataal kan zijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: diarree, misselijkheid, overgeven, aandoeningen aan het mondslijmvlies (bijv. stomatitis met aften en ulceratie in de mond), buikpijn
Soms: smaakstoornissen
Zeer zelden:
pancreatitis
39 Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
nierinsufficiëntie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: toegenomen haaruitval, eczeem, uitslag (waaronder maculopapulaire uitslag), pruritus, droge huid
Soms: urticaria
Zeer zelden:
toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: tenosynovitis
Soms: peesruptuur
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
CPK gestegen
Soms: hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Zelden:
LDH gestegen
Niet bekend:
hypo-uricemie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden: ernstige infecties, waaronder sepsis met mogelijk fatale afloop
Zoals andere immunosuppressieve geneesmiddelen zou leflunomide de gevoeligheid voor infecties, waaronder opportunistische infecties, kunnen verhogen (zie ook rubriek 4.4).
De totale incidentie van infecties kan toenemen (in het bijzonder rhinitis, bronchitis en pneumonie).
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (waaronder cysten en poliepen)
Het risico op maligniteiten, in het bijzonder lymfoproliferatieve stoornissen, is toegenomen bij het gebruik van sommige immunosuppressieve geneesmiddelen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: lichte allergische reacties
Zeer zelden:
ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties, vasculitis waaronder necrotiserende cutane vasculitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak: verhogingen van de waarden van leverparameters (transaminasen [met name ALT], minder vaak gamma-GT, alkalische fosfatase en bilirubine)
40 Zelden:
hepatitis, geelzucht / cholestase
Zeer zelden:
ernstige leverletsels zoals leverinsufficiëntie en acute levernecrose die fataal kan zijn
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Niet bekend:
marginale (reversibele) afnamen van de spermaconcentratie, het totaal aantal spermacellen en de snelle progressieve motiliteit
Psychische stoornissen
Soms: angst
4.9 Overdosering
Symptomen
Er zijn meldingen van chronische overdosering bij patiënten die Arava gebruikten tot op 5 maal de aanbevolen dagelijkse dosering en meldingen van acute overdosering bij volwassenen en kinderen.
Bij de meerderheid van de gevallen zijn geen bijwerkingen gemeld.
Gemelde bijwerkingen kwamen overeen met het veiligheidsprofiel van Arava: de meest voorkomende was diarree, buikpijn, leukopenie, anemie en verhoogde leverfunctietests.
Behandeling
In geval van een overdosering of intoxicatie wordt colestyramine of actieve kool aanbevolen om eliminatie te versnellen.
Colestyramine dat in een dosering van 8 g driemaal daags gedurende 24 uur oraal werd toegediend aan drie gezonde vrijwilligers veroorzaakte een daling van de plasmaspiegels van A771726 van circa 40% in 24 uur en van 49 tot 65% in 48 uur.
Toediening van actieve kool (poeder waarvan een suspensie werd bereid) per os of via een maagsonde (gedurende 24 uur elke 6 uur 50 g) bleek de plasmaconcentraties van de actieve metaboliet A771726 te verlagen met 37% in 24 uur en met 48% in 48 uur.
Deze washout-procedures kunnen worden herhaald, als dit klinisch noodzakelijk is.
Studies met zowel hemodialyse en CAPD (continue ambulante peritoneaal dialyse) tonen aan dat A771726, de belangrijkste metaboliet van leflunomide, niet dialiseerbaar is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
L04AA13.
Humane farmacologie
Leflunomide is een "disease modifying antirheumaticum" met antiproliferatieve eigenschappen.
41 Farmacologie bij dieren
Leflunomide is in diermodellen werkzaam tegen artritis alsook tegen andere auto-immuunziekten en bij transplantatie, voornamelijk als het wordt toegediend tijdens de sensibiliseringsfase.
Het heeft immunomodulerende/immunosuppressieve kenmerken, werkt als een antiproliferatief middel en vertoont ontstekingsremmende eigenschappen.
Leflunomide heeft het beste beschermende effect in diermodellen van auto-immuunziekten, wanneer het gegeven wordt in de vroege fase van de progressie van de ziekte.
Het wordt in vivo snel en bijna volledig gemetaboliseerd tot A771726, dat in vitro werkzaam is en wordt als verantwoordelijk beschouwd voor het therapeutisch effect.
Werkingsmechanisme
A771726, de actieve metaboliet van leflunomide, remt het menselijke enzym dihydro-orotaat dehydrogenase(DHODH) en vertoont antiproliferatieve activiteit.
Reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Arava bij de behandeling van reumatoïde artritis werd aangetoond in 4 gecontroleerde onderzoeken (1 in fase II en 3 in fase III).
Het fase II onderzoek, studie YU203, werden 402 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met placebo (n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) of 25 mg/dag (n=104).
De behandelingsduur was 6 maanden.
Alle leflunomide-patiënten in het fase III onderzoek gebruikten een startdosering van 100 mg gedurende 3 dagen.
In studie MN301 werden 358 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met leflunomide 20 mg/dag (n=133), sulfasalazine 2 g/dag (n=133), of placebo (n=92).
De behandelingsduur was 6 maanden.
Studie MN303 was een optionele geblindeerde continuering van 6 maanden van MN301 zonder de placebo-arm, resulterend in een vergelijking van leflunomide met sulfasalazine gedurende 12 maanden.
In studie MN302 werden 999 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met leflunomide 20 mg/dag (n=501) of 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week (n=498).
Aanvulling met folaat was optioneel en werd alleen bij 10% van de patiënten gebruikt.
De behandelingsduur was 12 maanden.
In studie US301 werden 482 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met leflunomide 20 mg/dag (n=182), 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week (n=182), of placebo (n=118).
Alle patiënten kregen twee maal daags 1 mg folaat.
De behandelingsduur was 12 maanden.
Leflunomide was, met een dagelijkse dosis van tenminste 10 mg (10 tot 25 mg in studie YU203, 20 mg in studies MN301 en US301), statistisch significant beter dan placebo in het verminderen van de kenmerken en symptomen van reumatoïde artritis in alle 3 placebo-gecontroleerde onderzoeken.
De ACR (American College of Rheumatology) response scores in studie YU203 waren 27,7% voor placebo, 31,9% voor 5 mg, 50,5% voor 10 mg en 54,5% voor 25 mg/dag.
In de fase III onderzoeken waren de ACR response scores voor leflunomide 20 mg/dag vs. placebo 54,6% vs.
28,6% (studie MN301) en 49,4% vs.
26,3% (studie US301).
Na 12 maanden actieve behandeling waren de ACR response scores in leflunomide-patiënten 52,3% (studies MN301/303), 50,5% (studie MN302) en 49,4% (studie US301) vergeleken met 52,3% (studies MN301/303) in sulfasalazine-patiënten, 64,8% (studie MN302) en 43,9% (studie US301) in methotrexaat-patiënten.
In studie MN302 was leflunomide significant minder effectief dan methotrexaat.
Desalniettemin werden in studie US301 geen significante verschillen gezien tussen leflunomide en methotrexaat in de primaire werkzaamheidsparameters.
Er werd geen verschil waargenomen tussen leflunomide en sulfasalazine (studie MN301).
Het effect van de leflunomide behandeling was duidelijk bij 1 maand, stabiliseerde bij 3 tot 6 maanden en zette voort gedurende de gehele behandeling.
42 Een gerandomiseerde, dubbel blinde, parallel groep non-inferiority studie vergeleek de relatieve werkzaamheid van twee verschillende dagelijkse onderhoudsdoseringen van leflunomide, 10 & 20 mg.
Uit de resultaten kan geconcludeerd worden dat de effectiviteit van de 20 mg onderhoudsdosering beter was, aan de andere kant waren de veiligheidsresultaten in het voordeel van de 10 mg dagelijkse onderhoudsdosering.
Pediatrie
Leflunomide werd bestudeerd in een enkelvoudig, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd onderzoek in meerdere onderzoekscentra bij 94 patiënten (47 per arm) met polyarticulair verlopende juveniele reumatoide artritis.
Patiënten waren 3-17 jaar oud met actieve polyarticulair verlopende JRA onafhankelijk van het type beginoorzaak en metotrexaat of lefunomide naïef.
In dit onderzoek, werden begin- en onderhoudsdosering van leflunomide gebaseerd op drie gewichtscategorieën: < 20kg, 20-40 kg, en > 40kg.
Na 16 weken behandeling was het verschil in respons score statistisch significant in het voordeel van metotrexaat voor de JRA Definition of Improvement (DOI) ⥠30% (p=0,02).
Bij responders hield dit effect aan gedurende 48 weken.
(zie rubriek 4.2).
Het patroon van bijwerkingen van leflunomide en methotrexaat lijkt vergelijkbaar te zijn, maar de dosering gebruikt bij lichtere patiënten resulteerde in een relatief lage blootstelling (zie rubriek 5.2).
Deze gegevens staan geen effectieve en veilige dosisaanbeveling toe.
Artritis psoriatica
De werkzaamheid van Arava is aangetoond in een gecontroleerde, gerandomiseerde, dubbel blinde studie 3L01 bij 188 patiënten met artritis psoriatica, welke behandeld werden met 20 mg/dag.
De duur van de behandeling was 6 maanden.
Leflunomide 20mg/dag was significant superieur ten opzichte van placebo bij het reduceren van de symptomen van artritis bij patiënten met artritis psoriatica: de PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) responders waren 59% in de leflunomide groep en 29,7% in de placebo groep na 6 maanden (p < 0,0001).
Het effect van leflunomide op de functieverbetering en op reductie van huidlaesies was bescheiden.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Leflunomide wordt in de darmwand en de lever snel omgezet in de actieve metaboliet A771726 via first-pass-metabolisme ("ring-opening").
In een studie met radioactief gemerkt (14C) - leflunomide bij drie gezonde vrijwilligers werd geen onveranderd leflunomide aangetoond in plasma, urine of feces.
In andere studies werden echter zelden plasmaspiegels van onveranderd leflunomide gevonden in het ng/ml bereik.
De enige radioactief gemerkte metaboliet die in plasma werd aangetoond was A771726.
Deze metaboliet is in wezen verantwoordelijk voor alle in-vivo activiteit van Arava.
43 Absorptie
Gegevens over uitscheiding uit de studie met (14C) - leflunomide geven aan dat tenminste 82 tot 95% van de dosis geabsorbeerd wordt.
De tijd om de maximale plasmaconcentraties A771726 te bereiken is zeer variabel; piekplasmaspiegels kunnen optreden tussen 1 en 24 uur na een eenmalige toediening.
Leflunomide kan met voedsel worden gegeven, aangezien de mate van absorptie vergelijkbaar is met eten en in nuchtere toestand.
Ten gevolge van de lange halfwaardetijd van A771726 (ongeveer 2 weken), werd een oplaaddosis van 100 mg gedurende 3 dagen gebruikt in de klinische studies om te bewerkstelligen dat de steady-state spiegels van A771726 snel worden bereikt.
Zonder oplaaddosis, zou naar schatting bijna 2 maanden doseren nodig zijn om de steady- state plasmaconcentraties te bereiken.
In studies met herhaalde doseringen bij patiënten met reumatoïde artritis waren de farmacokinetische parameters van A771726 lineair over het doseringsgebied van 5 tot 25 mg.
In deze studies vertoonde het klinische effect een nauwe relatie met de plasmaconcentratie van A771726 en met de dagdosering leflunomide.
Bij een dosering van 20 mg/dag, is de gemiddelde steady-state plasmaconcentratie van A771726 ongeveer 35 microgram/ml.
In de steady-state situatie vertonen de plasmaspiegels een accumulatie van 33 tot 35 maal ten opzichte van de enkelvoudige dosering.
Verdeling
In menselijk plasma, is A771726 in grote mate gebonden aan eiwit (albumine).
De niet-gebonden fractie van A771726 is ongeveer 0,62%.
De binding van A771726 is lineair over het therapeutische concentratiebereik.
De binding van A771726 schijnt licht verminderd te zijn en meer variabel in plasma van patiënten met reumatoïde artritis of chronisch nierfalen.
De hoge eiwitbinding van A771726 kan tot verdringing leiden van andere geneesmiddelen met een hoge eiwitbinding.
In vitro interactiestudies naar plasma-eiwitbinding met warfarine bij klinisch relevante concentraties toonde echter geen interactie.
Vergelijkbare studies toonden aan dat ibuprofen en diclofenac A771726 niet verdrongen, terwijl de niet-gebonden fractie A771726 2 tot 3 maal verhoogd wordt in de aanwezigheid van tolbutamide.
A771726 verdrong ibuprofen, diclofenac en tolbutamide, maar de niet-gebonden fractie van deze geneesmiddelen wordt slechts met 10% tot 50% verhoogd.
Er zijn geen aanwijzingen dat deze effecten klinisch relevant zijn.
In overeenstemming met de hoge eiwitbinding, heeft A771726 een laag schijnbaar verdelingsvolume (ongeveer 11 liter).
Er is geen bijzondere opname in de erytrocyten.
Metabolisme
Leflunomide wordt gemetaboliseerd tot een primaire (A771726) en minder belangrijke metabolieten, inclusief TFMA (4-trifluoromethylaniline).
De metabole biotransformatie van leflunomide tot A771726 en vervolgens het metaboliseren van A771726 wordt niet door een enkel enzym bepaald en het is aangetoond dat het plaatsvindt in de microsomale en cytosolcelfracties.
Interactiestudies met cimetidine (een niet-specifieke remmer van cytochroom P450) en rifampicine (een stof die cytochroom P450 niet-specifiek induceert) geven aan dat in vivo CYP enzymen enigszins betrokken zijn bij het metabolisme van leflunomide.
Eliminatie
Eliminatie van A771726 is langzaam en wordt gekarakteriseerd door een schijnbare klaring van 31 ml/uur.
De eliminatiehalfwaardetijd in patiënten is ongeveer 2 weken.
Na toediening van een dosis radioactief gemerkt leflunomide, werd de radioactiviteit gelijkelijk uitgescheiden in de feces, waarschijnlijk door uitscheiding via de gal, en in de urine.
A771726 kon 36 dagen na een enkelvoudige toediening nog in de urine en in de feces worden aangetoond.
De voornaamste metabolieten in de urine waren glucuronide producten afgeleid van leflunomide (voornamelijk in de monsters van 0 tot 24 uur) en een oxanylzuur-derivaat van A771726.
De voornaamste component in de feces was A771726.
44 Bij de mens is aangetoond dat toediening van een orale suspensie van actieve kool in poedervorm of colestyramine een snelle en significante stijging van de mate van eliminatie van A771726 veroorzaakt en een verlaging van de plasmaconcentraties (zie de rubriek 4.9).
Dit wordt toegeschreven aan een gastro-intestinaal dialysemechanisme en/of een onderbreking van de enterohepatische kringloop.
Farmacokinetiek bij nierinsufficiëntie
Leflunomide werd als enkelvoudige orale dosis van 100 mg toegediend aan 3 hemodialysepatiënten en aan 3 patiënten die met continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) werden behandeld.
De pharmacokinetiek van A771726 bij CAPD patiënten was gelijk aan die bij gezonde vrijwilligers.
Een snellere klaring van A771726 werd gezien bij hemodialyse patiënten, welke echter niet veroorzaakt werd door extractie van de stof in het dialysaat.
Farmacokinetiek bij leverinsufficiëntie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten met een verminderde leverfunctie.
De actieve metaboliet A771726 is in hoge mate eiwitgebonden en wordt geklaard door omzetting in de lever en secretie via de gal.
Deze processen kunnen door een leverinsufficiëntie worden beïnvloed.
Farmacokinetiek bij pediatrie
De farmacokinetiek van A771726 na orale toediening van leflunomide is onderzocht bij 73 pediatrische patiënten met polyarticulair verlopende Juveniele Reumatoïde Artritis (JRA) met leeftijden tussen 3 en 17 jaar.
De resultaten van een populatie-farmacokinetische analyse van deze onderzoeken hebben aangetoond dat, in vergelijking met volwassen reumatoïde artritis patiënten, pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht ⤠40 kg een verminderde systemische blootstelling hebben (gemeten aan Css) van A771726 (zie rubriek 4.2).
Farmacokinetiek bij ouderen
Farmacokinetische gegevens bij ouderen (> 65 jaar) zijn beperkt, maar komen overeen met die bij jonge volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies naar de acute toxiciteit is leflunomide, oraal en intraperitoneaal toegediend, bestudeerd bij muizen en ratten.
Herhaalde orale toediening van leflunomide aan muizen gedurende maximaal 3 maanden, ratten en honden gedurende maximaal 6 maanden en aan apen gedurende maximaal 1 maand toonde aan dat de voornaamste doelorganen voor toxiciteit het beenmerg, het bloed, het maagdarmkanaal, de huid, de milt, de thymus en de lymfeklieren zijn.
De voornaamste effecten waren anemie, leukopenie, verminderde aantallen bloedplaatjes en panmyelopathie en deze zijn een weerspiegeling van het basale werkingsmechanisme van het middel (remming van de DNA-synthese).
In ratten en honden werden Heinz-lichaampjes en / of Howell-Jolly-lichaampjes gevonden.
Andere effecten welke gevonden werden op het hart, de lever, de cornea en de luchtwegen, konden verklaard worden als infecties ten gevolge van de immunosuppressie.
Toxiciteit in dieren werd gevonden in doses welke equivalent zijn aan therapeutische doses in de mens.
Leflunomide was niet mutageen.
De minder belangrijke metaboliet TFMA (4-trifluormethylaniline) veroorzaakte echter in vitro clastogeniciteit en puntmutaties, terwijl er onvoldoende informatie beschikbaar was over het vermogen om dit effect ook in vivo te geven.
45 Tijdens een twee jaar durend carcinogeniteitsonderzoek bij ratten vertoonde leflunomide geen carcinogeniteit.
In een carcinogeniteitsstudie bij muizen was sprake van een verhoogde incidentie van maligne lymfomen bij mannelijke dieren uit de groep die de hoogste dosering kreeg, hetgeen werd toegeschreven aan de immunosuppressieve werking van leflunomide.
Bij vrouwelijke muizen werd een verhoogde incidentie van dosis-afhankelijke bronchiolo-alveolaire adenomen en longcarcinomen geconstateerd.
De betekenis van de bevindingen in muizen in relatie tot het klinische gebruik van leflunomide bij de mens is niet bekend.
Leflunomide was niet antigeen in diermodellen.
Leflunomide was embryotoxisch en teratogeen bij ratten en konijnen bij doseringen zoals in het therapeutisch bereik bij de mens en het gaf negatieve effecten op de mannelijke voortplantingsorganen in toxiciteitsstudies met herhaalde doseringen.
De fertiliteit werd niet verminderd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Maïszetmeel povidon (E1201) crospovidon (E1202) talk (E553b) colloïdaal siliciumdioxide magnesiumstearaat (E470b) lactosemonohydraat
Film-coating: talk (E553b) hypromellose (E464) titaandioxide (E171) macrogol 8000
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
IBewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium / aluminium blisterverpakking.
Verpakkingsgrootte:
3 filmomhulde tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
46 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
2 september 1999 Datum van laatste hernieuwing: 2 september 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
47 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
48 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte:
Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex, Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
PSUR´s:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient 12-maandelijkse PSUR´s in te dienen.
49 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
50 A.
ETIKETTERING
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 10 mg filmomhulde tabletten Lefunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg leflunomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit geneesmiddel bevat lLactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking
52 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/001 30 tabletten EU/1/99/118/002 100 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Arava 10 mg
53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 10 mg filmomhulde tabletten Leflunomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
OVERIGE
54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING / FLESVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 10 mg filmomhulde tabletten Lefunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg leflunomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit geneesmiddel bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De verpakking zorgvuldig gesloten houden.
55 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/003 30 tabletten EU/1/99/118/004 100 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Arava 10 mg
56 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BINNENVERPAKKING / FLESVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 10 mg filmomhulde tabletten Lefunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De verpakking zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
57 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/003 30 tabletten EU/1/99/118/004 100 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING / BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 20 mg filmomhulde tabletten Lefunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg leflunomide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit geneesmiddel bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking
59 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/005 30 tabletten EU/1/99/118/006 100 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Arava 20 mg
60 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 20 mg filmomhulde tabletten Leflunomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
OVERIGE
61 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING / FLESVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 20 mg filmomhulde tabletten Lefunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg leflunomide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit geneesmiddel bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De verpakking zorgvuldig gesloten houden.
62 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/007 30 tabletten EU/1/99/118/010 50 tabletten EU/1/99/118/008 100 tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Arava 20 mg
63 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ETIKET BINNENVERPAKKING / FLESVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 20 mg filmomhulde tabletten Lefunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruikt de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De verpakking zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
64 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/007 30 tabletten EU/1/99/118/010 50 tabletten EU/1/99/118/008 100 tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Arava 20 mg
65 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING / BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 100 mg filmomhulde tabletten Lefunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg leflunomide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit geneesmiddel bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
3 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
66 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/009 3 tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Arava 100 mg
67 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 100 mg filmomhulde tabletten Leflunomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
OVERIGE
68 B.
BIJSLUITER
69 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Arava 10 mg filmomhulde tabletten Leflunomide
Lees de hele bijsluiter aandachtig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit
geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Arava en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Arava inneemt 3.
Hoe wordt Arava ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Arava 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ARAVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Arava behoort tot een groep van geneesmiddelen die anti-reumamiddelen worden genoemd.
Arava wordt gebruikt om volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis of actieve artritis psoriatica te behandelen.
Symptomen van reumatoïde artritis zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling, moeilijker bewegen en pijn.
Andere symptomen die het hele lichaam betreffen zijn verlies van eetlust, koorts, verlies van energie en bloedarmoede (tekort aan rode bloedcellen).
Symptomen van actieve artritis psoriatica zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling, moeilijk bewegen, pijn en rode, schilferige huidvlekken (huidletsels).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ARAVA INNEEMT
Neem Arava niet in:
- als u ooit een allergische reactie hebt gehad op leflunomide (vooral als u een ernstige
huidreactie heeft gehad, vaak gepaard gaand met koorts, gewrichtspijn, rode vlekken op de huid, of blaren (Steven-Johnson syndroom) of op één van de andere bestanddelen van Arava,
- als u leverproblemen hebt,
- als u matig-ernstige tot ernstige nierproblemen hebt,
- als u een zeer laag aantal eiwitten in uw bloed hebt (hypoproteïnemie),
- als u lijdt aan een aandoening die uw immuunsysteem aantast (b.v.
AIDS),
- als u problemen hebt met uw beenmerg, of als u een laag aantal rode of witte bloedcellen of een
verminderd aantal plaatjes hebt,
- als u lijdt aan een ernstige infectie,
- als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
70 Wees extra voorzichtig met Arava:
- als u ooit tuberculose (een longziekte) heeft gehad.
- als u een man bent en een kind wil verwekken, aangezien Arava geboorteafwijkingen kan
veroorzaken bij pasgeborenen.
Om het mogelijke risico zo klein mogelijk te maken, dienen mannen die vader willen worden contact op te nemen met hun arts die hen kan adviseren te stoppen met Arava en bepaalde geneesmiddelen te nemen die de verwijdering van Arava uit het lichaam versnellen.
U zult dan een bloedtest moeten ondergaan om zeker te zijn dat Arava voldoende uit uw lichaam is verwijderd en dan dient u nog ten minste 3 maanden te wachten.
Arava kan soms problemen met uw bloed, lever of longen veroorzaken.
Het kan ook sommige ernstige allergische reacties veroorzaken, of de kans op een ernstige infectie verhogen.
Lees voor meer informatie hierover rubriek 4 (Mogelijke bijwerkingen).
Uw arts zal regelmatig bloedtesten uitvoeren, vóór en tijdens de behandeling met Arava, om uw bloedcellen en uw lever te controleren.
Uw arts zal ook regelmatig uw bloeddruk controleren aangezien Arava een stijging van de bloeddruk kan veroorzaken.
Arava wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Dit is bijzonder belangrijk als u:
- andere geneesmiddelen voor reumatoïde artritis inneemt zoals anti-malariamiddelen (bijv.
chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen, D- penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv. methotrexaat) aangezien deze combinaties niet wenselijk zijn,
- het geneesmiddel colestyramine (gebruikt om een hoge cholesterolspiegel te verlagen) of
actieve kool aangezien deze geneesmiddelen de hoeveelheid Arava die geabsorbeerd wordt door het lichaam, kunnen verminderen,
- fenytoïne (gebruikt om epilepsie te behandelen), warfarine of fenprocoumon (gebruikt om het
bloed te verdunnen) of tolbutamide (gebruikt om type 2 diabetes te behandelen) aangezien deze geneesmiddelen het risico op bijwerkingen kunnen verhogen,
Als u reeds een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) en/of corticosteroïden inneemt, mag u deze blijven innemen nadat u met Arava bent gestart.
Vaccinaties Als u gevaccineerd moet worden, vraag dan uw arts om advies.
Sommige vaccinaties mogen niet toegediend worden terwijl u Arava inneemt, en gedurende een bepaalde periode na het stoppen van de behandeling.
Inname van Arava met voedsel en drank Het wordt niet aangeraden om alcohol te drinken gedurende de behandeling met Arava.
Het drinken van alcohol tijdens de behandeling met Arava kan het risico op leverbeschadiging verhogen.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Arava niet als u zwanger bent of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen Arava niet nemen zonder betrouwbare voorbehoedsmiddelen te gebruiken.
Vertel uw arts als u van plan bent zwanger te worden na het stoppen met Arava, aangezien u zeker moet weten dat alle sporen van Arava uit uw lichaam verwijderd zijn vóór u probeert zwanger te worden.
71 Dit kan tot 2 jaar duren.
Deze wachtperiode kan verkort worden tot enkele weken door bepaalde geneesmiddelen te nemen die de verwijdering van Arava uit uw lichaam versnellen.
In beide gevallen moet een bloedtest worden gedaan om er zeker van te zijn dat Arava in voldoende mate uit het lichaam is verwijderd en dan dient u ten minste een maand te wachten om zwanger te mogen worden.
Voor meer informatie over de tests, kunt u contact opnemen met de registratiehouder of zijn vertegenwoordiger.
Als u vermoedt dat u zwanger bent terwijl u Arava gebruikt of in de twee jaar na het stoppen met de behandeling, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts voor een zwangerschapstest.
Als de test bevestigt dat u zwanger bent, kan uw arts u een behandeling met sommige geneesmiddelen voorstellen waardoor de verwijdering van Arava uit het lichaam wordt versneld, aangezien dat het risico voor uw baby kan verkleinen.
Gebruik Arava niet als u borstvoeding geeft, aangezien leflunomide wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Arava kan u een duizelig gevoel geven, wat uw concentratie- en reactievermogen kan beïnvloeden.
Rijd geen auto en bedien geen machines als u hier last van hebt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Arava Arava bevat lactose.
Als uw arts u heeft medegedeeld dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, dient u contact op te nemen met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT ARAVA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Arava nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Arava wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
De gebruikelijke aanvangsdosering van Arava is eenmaal per dag één tablet van 100 mg gedurende de eerste drie dagen.
Daarna hebben de meeste mensen een dosering nodig van: voor reumatoïde artritis:
10 of 20 mg Arava dagelijks, afhankelijk van de ernst van de ziekte. voor artritis psoriatica:
20 mg Arava dagelijks.
Slik de tablet in zijn geheel door met voldoende water.
Het kan ongeveer 4 weken of langer duren voor u een verbetering van uw toestand opmerkt.
Sommige patiënten ervaren zelfs na 4 tot 6 maanden behandeling nog verdere verbeteringen.
Arava wordt gewoonlijk langdurig gebruikt.
Wat u moet doen als u meer Arava heeft ingenomen dan u zou mogen:
Als u meer van Arava heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts en vraag medisch advies.
Als het mogelijk is, neem dan de overgebleven tabletten of het doosje mee om aan uw arts te laten zien.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Arava in te nemen:
Als u een dosering vergeten bent, neem deze dan zodra u dit merkt, maar niet als het bijna tijd is voor de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
72 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Arava bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk en stop de inname van Arava:
- als u een zwakte ervaart, lichthoofdig of duizelig bent of als u ademhalingsmoeilijkheden
hebt, aangezien deze symptomen kunnen wijzen op een ernstige allergische reactie,
- als u een huiduitslag of mondzweren ontwikkelt, aangezien dit kan wijzen op ernstige, soms
levensbedreigende reacties (bijv.
Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme).
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als u één van de volgende symptomen vertoont:
- een bleke huid, vermoeidheid, of blauwe plekken aangezien dit kan wijzen op
bloedstoornissen als gevolg van een onbalans in de verschillende types bloedcellen waaruit het bloed is samengesteld,
- vermoeidheid, buikpijn of geelzucht (gele verkleuring van de ogen of de huid) aangezien dit
kan wijzen op ernstige aandoeningen zoals leverinsufficiëntie, die fataal kan zijn.
- symptomen van een infectie zoals koorts, keelpijn of hoest, aangezien Arava het risico op een
ernstige, eventueel levensbedreigende infectie kan verhogen,
- hoest of ademhalingsproblemen aangezien dit kan wijzen op een ontsteking van de longen
(interstitiële longaandoening).
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op 100 patiënten, maar minder dan 1 op 10 patiënten): een lichte afname van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie), lichte allergische reacties, verlies van eetlust, gewichtsverlies (meestal onbetekenend), vermoeidheid (asthenie), hoofdpijn, duizeligheid, abnormale gewaarwordingen op de huid zoals tintelingen (paresthesie), lichte verhoging van de bloeddruk, diarree, misselijkheid, overgeven, ontsteking van de mond of mondzweren, buikpijn, een verhoging van de uitslagen van sommige levertesten, toegenomen haaruitval, eczeem, droge huid, huiduitslag, jeuk, tendinitis (pijn veroorzaaakt door ontsteking van de membraan rond de pezen, gewoonlijk in de voeten of de handen), een stijging van sommige enzymen in het bloed (creatine fosfokinase).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op 1000 patiënten, maar minder dan 1 op 100 patiënten): een afname van aantal rode bloedlichaampjes (bloedarmoede) en een afname van het aantal bloedplaatjes (thrombocytopenie), een daling van de kaliumspiegel in het bloed, angst, smaakstoornissen, urticaria (netelroos), scheuren van een pees, een stijging van de vetspiegels in het bloed (cholesterol en triglyceriden), een daling van de fosfaatspiegels in het bloed.
73 Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op 10.000 patiënten, maar minder dan 1 op 1000 patiënten): een toename van het aantal bloedcellen, eosinofielen genoemd (eosinofilie); een lichte vermindering van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie); een daling van het aantal van alle bloedlichaampjes (pancytopenie), ernstige verhoging van de bloeddruk, longontsteking (interstitiële longaandoening), een toename van de uitslagen van sommige levertesten, welke zich kunnen ontwikkelen tot ernstige aandoeningen zoals hepatitis en geelzucht, ernstige infecties, sepsis genoemd, welke fataal kunnen zijn, een stijging van sommige enzymen in het bloed (lactaatdehydrogenase).
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij minder dan 1 op 10.000 patiënten): een duidelijke verlaging van sommige witte bloedlichaampjes (agranulocytose), hevige en mogelijk ernstige allergische reacties, ontsteking van de kleine bloedvaten (vasculitis, inclusief necrotiserende vasculitis van de huid), problemen met de zenuwen in de armen en benen (perifere neuropathie), ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), ernstige leverletsels, zoals leverinsufficiëntie of necrose die fataal kan zijn, ernstige, soms levensbedreigende reacties (Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme).
Andere bijwerkingen zoals nierinsufficiëntie, een verlaging van de urinezuurspiegels in uw bloed en mannelijke onvruchtbaarheid (die omkeerbaar is wanneer de behandeling met Arava wordt gestopt) kunnen ook optreden met een onbekende frequentie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ARAVA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Arava niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Blisterverpakking: bewaren in de oorspronkelijke verpakking..
Fles: de fles zorgvuldig gesloten houden..
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Arava
- Het werkzame bestanddeel is leflunomide.
Eén filmomhulde tablet bevat 10 mg leflunomide.
- De andere bestanddelen zijn: maïszetmeel, povidon (E1201), crospovidon (E1202), colloïdaal
siliciumdioxide, magnesiumstearaat (E470b) en lactosemonohydraat in de tabletkern en talk (E553b), hypromellose (E464), titaandioxide (E171) en macrogol 8000 in het tablet-omhulsel.
74 Hoe ziet Arava er uit en wat is de inhoud van de verpakking Arava 10 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot bijna wit en rond met een diameter van ongeveer 7 mm.
Opdruk op één zijde:
ZBN.
De tabletten zijn verpakt in blisters of flessen.
Er zijn verpakkingen van 30 en 100 tabletten verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
Fabrikant Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex, Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
75 France sanofi-aventis france Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
76 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Arava 20 mg filmomhulde tabletten Leflunomide
- Lees de hele bijsluiter aandachtig door voordat u start met het innemen van dit
geneesmiddel.Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit
geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Arava en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Arava inneemt 3.
Hoe wordt Arava ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Arava 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ARAVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Arava behoort tot een van geneesmiddelen die anti-reumamiddelen worden genoemd.
Arava wordt gebruikt om volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis of artritis psoriatica te behandelen.
Symptomen van reumatoïde artritis zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling, moeilijker bewegen en pijn.
Andere symptomen die het hele lichaam betreffen zijn verlies van eetlust, koorts, verlies van energie en bloedarmoede (tekort aan rode bloedcellen).
Symptomen van actieve artritis psoriatica zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling, moeilijk bewegen, pijn en rode, schilferige huidvlekken (huidletsels).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ARAVA INNEEMT
Neem Arava niet in
- als u ooit een allergische reactie hebt gehad op leflunomide (vooral als u een ernstige
huidreactie heeft gehad, vaak gepaard gaand met koorts, gewrichtspijn, rode vlekken op de huid, of blaren (Steven-Johnson syndroom) of op één van de andere bestanddelen van Arava,
- als u leverproblemen hebt,
- als u matig-ernstige tot ernstige nierproblemen hebt,
- als u een zeer laag aantal eiwitten in uw bloed hebt (hypoproteïnemie),
- als u lijdt aan een aandoening die uw immuunsysteem aantast (b.v.
AIDS),
- als u problemen hebt met uw beenmerg, of als u een laag aantal rode of witte bloedcellen of een
verminderd aantal plaatjes hebt,
- als u lijdt aan een ernstige infectie,
- als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
77 Wees extra voorzichtig met Arava:
- als u ooit tuberculose (een longziekte) heeft gehad.
- als u een man bent en een kind wil verwekken, aangezien Arava geboorteafwijkingen kan
veroorzaken bij pasgeborenen.
Om het mogelijke risico zo klein mogelijk te maken, dienen mannen die vader willen worden contact op te nemen met hun arts die hen adviseren te stoppen met Arava en bepaalde geneesmiddelen te nemen die de verwijdering van Arava uit het lichaam versnellen.
U zult dan een bloedtest moeten ondergaan om zeker te zijn dat Arava voldoende uit uw lichaam is verwijderd en dan dient u nog ten minste 3 maanden te wachten.
Arava kan soms problemen met uw bloed, lever of longen veroorzaken.
Het kan ook sommige ernstige allergische reacties veroorzaken, of de kans op een ernstige infectie verhogen.
Lees voor meer informatie hierover rubriek 4 (Mogelijke bijwerkingen).
Uw arts zal regelmatig bloedtesten uitvoeren, vóór en tijdens de behandeling met Arava, om uw bloedcellen en uw lever te controleren.
Uw arts zal ook regelmatig uw bloeddruk controleren aangezien Arava een stijging van de bloeddruk kan veroorzaken.
Arava wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Dit is bijzonder belangrijk als u:
- andere geneesmiddelen voor reumatoïde artritis inneemt zoals anti-malariamiddelen (bijv.
chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen.
D- penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv. methotrexaat) aangezien deze combinaties niet wenselijk zijn,
- het geneesmiddel genoemd colestyramine (gebruikt om een hoge cholesterolspiegel te
verlagen) of actieve kool aangezien deze geneesmiddelen de hoeveelheid Arava die geabsorbeerd wordt door het lichaam, kunnen verminderen,
- fenytoïne (gebruikt om epilepsie te behandelen), warfarine of fenprocoumon (gebruikt om het
bloed te verdunnen) of tolbutamide (gebruikt om type 2 diabetes te behandelen) aangezien deze geneesmiddelen het risico op bijwerkingen kunnen verhogen,
Als u reeds een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) en/of corticosteroïden inneemt, mag u deze blijven innemen natdat u met Arava bent gestart.
Vaccinaties Als u gevaccineerd moet worden, vraag dan uw arts om advies.
Sommige vaccinaties mogen niet toegediend worden terwijl u Arava inneemt, en gedurende een bepaalde periode na het stoppen van de behandeling.
Inname van Arava met voedsel en drank Het wordt niet aangeraden om alcohol te drinken gedurende de behandeling met Arava.
Het drinken van alcohol tijdens de behandeling met Arava kan het risico op leverbeschadiging verhogen.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Arava niet als u zwanger bent of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen Arava niet nemen zonder betrouwbare voorbehoedsmiddelen te gebruiken.
Vertel uw arts als u van plan bent zwanger te worden na het stoppen met Arava, aangezien u zeker moet weten dat alle sporen van Arava uit uw lichaam verwijderd zijn vóór u probeert zwanger te worden.
78 Dit kan tot 2 jaar duren.
Deze wachtperiode kan verkort worden tot enkele weken door bepaalde geneesmiddelen te nemen die de verwijdering van Arava uit uw lichaam versnellen.
In beide gevallen moet een bloedtest worden gedaan om er zeker van te zijn dat Arava in voldoende mate uit het lichaam is verwijderd en dan dient u ten minste een maand te wachten om zwanger te mogen worden.
Voor meer informatie over de tests, kunt u contact opnemen met de registratiehouder of zijn vertegenwoordiger.
Als u vermoedt dat u zwanger bent terwijl u Arava gebruikt of in de twee jaar na het stoppen met de behandeling, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts voor een zwangerschapstest.
Als de test bevestigt dat u zwanger bent, kan uw arts u een behandeling met sommige geneesmiddelen voorstellen waardoor de verwijdering van Arava uit het lichaam wordt versneld, aangezien dat het risico voor uw baby kan verkleinen.
Gebruik Arava niet als u borstvoeding geeft, aangezien leflunomide wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Arava kan u een duizelig gevoel geven, wat uw concentratie- en reactievermogen beïnvloeden.
Rijd geen auto en bedien geen machines als u hier last van hebt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Arava:
Arava bevat lactose.
Als uw arts u heeft medegedeeld dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, dient u contact op te nemen met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt
3.
HOE WORDT ARAVA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Arava nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker..
Arava wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
De gebruikelijke aanvangsdosering van Arava is eenmaal per dag één tablet van 100 mg gedurende de eerste drie dagen.
Daarna hebben de meeste mensen een dosering nodig van: voor reumatoïde artritis:
10 of 20 mg Arava dagelijks, afhankelijk van de ernst van de ziekte voor artritis psoriatica:
20 mg Arava dagelijks.
Slik de tablet in zijn geheel door met voldoende water.
Het kan ongeveer 4 weken of langer duren voor u een verbetering van uw toestand opmerkt.
Sommige patiënten ervaren zelfs na 4 tot 6 maanden behandeling nog verdere verbeteringen.
Arava wordt gewoonlijk langdurig gebruikt.
Wat u moet doen als u meer Arava heeft ingenomen dan u zou mogen:
Als u meer van Arava heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts en vraag medisch advies.
Als het mogelijk is, neem dan de overgebleven tabletten of het doosje mee om aan uw arts te laten zien.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Arava in te nemen:
Als u een dosering vergeten bent, neem deze dan zodra u dit merkt, maar niet als het bijna tijd is voor de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
79 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Arava bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk en stop de inname van Arava:
- als u een zwakte ervaart, lichthoofdig of duizelig bent of als u ademhalingsmoeilijkheden
hebt, aangezien deze symptomen kunnen wijzen op een ernstige allergische reactie,
- als u een huiduitslag of mondzweren ontwikkelt, aangezien dit kan wijzen op ernstige, soms
levensbedreigende reacties (bijv.
Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme).
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als u één van de volgende symptomen vertoont:
- een bleke huid, vermoeidheid, of blauwe plekken aangezien dit kan wijzen op
bloedstoornissen als gevolg van een onbalans in de verschillende types bloedcellen waaruit het bloed is samengesteld,
- vermoeidheid, buikpijn of geelzucht (gele verkleuring van de ogen of de huid) aangezien dit
kan wijzen op ernstige aandoeningen zoals leverinsufficiëntie, die fataal kan zijn.
- symptomen van een infectie zoals koorts, keelpijn of hoest, aangezien Arava het risico op een
ernstige, eventueel levensbedreigende infectie kan verhogen,
- hoest of ademhalingsproblemen aangezien dit kan wijzen op een ontsteking van de longen
(interstitiële longaandoening).
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op 100 patiënten, maar minder dan 1 op 10 patiënten): een lichte afname van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie), lichte allergische reacties, verlies van eetlust, gewichtsverlies (meestal onbetekenend), vermoeidheid (asthenie), hoofdpijn, duizeligheid, abnormale gewaarwordingen op de huid zoals tintelingen (paresthesie), lichte verhoging van de bloeddruk, diarree, misselijkheid, overgeven, ontsteking van de mond of mondzweren, buikpijn, een verhoging van de uitslagen van sommige levertesten, toegenomen haaruitval, eczeem, droge huid, huiduitslag, jeuk, tendinitis (pijn veroorzaakt door ontsteking van de membraan rond de pezen, gewoonlijk in de voeten of de handen), een stijging van sommige enzymen in het bloed (creatine fosfokinase).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op 1000 patiënten, maar minder dan 1 op 100 patiënten): een afname van het aantal rode bloedlichaampjes (bloedarmoede) en een afname van het aantal bloedplaatjes(thrombocytopenie), een daling van de kaliumspiegel in het bloed, angst, smaakstoornissen, urticaria (netelroos), scheuren van een pees, een stijging van de vetspiegels in het bloed (cholesterol en triglyceriden), een daling van de fosfaatspiegels in het bloed.
80 Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op 10.000 patiënten, maar minder dan 1 op 1000 patiënten): een toename van het aantal bloedcellen, eosinofielen genoemd (eosinofilie); een lichte vermindering van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie) een daling van het aantal van alle bloedlichaampjes (pancytopenie), ernstige verhoging van de bloeddruk, longontsteking (interstitiële longaandoening), een toename van de uitslagen van sommige levertesten, welke zich kunnen ontwikkelen tot ernstige aandoeningen zoals hepatitis en geelzucht, ernstige infecties, sepsis genoemd, welke fataal kunnen zijn, een stijging van sommige enzymen in het bloed (lactaatdehydrogenase).
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij minder dan 1 op 10.000 patiënten): een duidelijke verlaging van sommige witte bloedlichaampjes (agranulocytose), hevige en mogelijk ernstige allergische reacties, ontsteking van de kleine bloedvaten (vasculitis, inclusief necrotiserende vasculitis van de huid), problemen met de zenuwen in de armen en benen (perifere neuropathie), ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), ernstige leverletsels, zoals leverinsufficiëntie of necrose die fataal kan zijn, ernstige, soms levensbedreigende reacties (Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme).
Andere bijwerkingen zoals nierinsufficiëntie, een verlaging van de urinezuurspiegels in uw bloed en mannelijke onvruchtbaarheid (die omkeerbaar is wanneer de behandeling met Arava wordt gestopt) kunnen ook optreden met een onbekende frequentie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ARAVA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Arava niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Blisterverpakking: bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Fles: de fles zorgvuldig gesloten houden
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen met doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Arava
- Het werkzame bestanddeel is leflunomide.
Eén filmomhulde tablet bevat 20 mg leflunomide.
- De andere bestanddelen zijn: maïszetmeel, povidon (E1201), crospovidon (E1202), colloïdaal
siliciumdioxide, magnesiumstearaat (E470b) en lactosemonohydraat in de tabletkern en talk (E553b), hypromellose (E464), titaandioxide (E171), macrogol 8000 en geel ijzeroxide (E172) in het tablet-omhulsel.
81 Hoe ziet Arava er uit en wat is de inhoud van de verpakking Arava 20 mg filmomhulde tabletten zijn gelig tot oker driehoekig.
Opdruk op één zijde:
ZBO.
De tabletten zijn verpakt in blisters of flessen.
Er zijn verpakkingen van 30, 50 en 100 tabletten verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
Fabrikant Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex, Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
82 France sanofi-aventis france Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
83 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Arava 100 mg filmomhulde tabletten Leflunomide
- Lees de hele bijsluiter aandachtig door voordat u start met het innemen van dit
geneesmiddel.Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit
geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Arava en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat uArava inneemt 3.
Hoe wordt Arava ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Arava 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ARAVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Arava behoort tot een groep geneesmiddelen die anti-reumamiddelen worden genoemd.
Arava wordt gebruikt om volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis of artritis psoriatica.
Symptomen van reumatoïde artritis zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling, moeilijker bewegen en pijn.
Andere symptomen die het hele lichaam betreffen zijn verlies van eetlust, koorts, verlies van energie en bloedarmoede (tekort aan rode bloedcellen).
Symptomen van actieve artritis psoriatica zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling, moeilijk bewegen, pijn en rode, schilferige huidvlekken (huidletsels).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ARAVA INNEEMT
Neem Arava niet in:
- als u ooit een allergische reactie hebt gehad op leflunomide (vooral als u een ernstige
huidreactie heeft gehad, vaak gepaard gaand met koorts, gewrichtspijn, rode vlekken op de huid, of blaren (Steven-Johnson syndroom) of op één van de andere bestanddelen van Arava,
- als u leverproblemen hebt,
- als u matig-ernstige tot ernstige nierproblemen hebt,
- als u een zeer laag aantal eiwitten in uw bloed hebt (hypoproteïnemie),
- als u lijdt aan een aandoening die uw immuunsysteem aantast (b.v.
AIDS).
Anders kan de
vermindering van uw immuunafweer erger worden,
- als u problemen hebt met uw beenmerg, of als u een laag aantal rode of witte bloedcellen of een
verminderd aantal plaatjes hebt,
- als u lijdt aan een ernstige infectie,
- als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
84 Wees extra voorzichtig met Arava:
- als u ooit tuberculose (een longziekte) heeft gehad.
- als u een man bent en een kind wil verwekken, aangezien Arava geboorteafwijkingen kan
veroorzaken bij pasgeborenen.
Om het mogelijke risico zo klein mogelijk te maken, dienen mannen die vader willen worden contact op te nemen met hun arts die hen kan adviseren te stoppen met Arava en bepaalde geneesmiddelen te nemen die de verwijdering van Arava uit het lichaam versnellen.
U zult dan een bloedtest moeten ondergaan om zeker te zijn dat Arava voldoende uit uw lichaam is verwijderd en dan dient u nog ten minste 3 maanden te wachten.
Arava kan soms problemen met uw bloed, lever of longen veroorzaken.
Het kan ook sommige ernstige allergische reacties veroorzaken, of de kans op een ernstige infectie verhogen.
Lees voor meer informatie hierover rubriek 4 (Mogelijke bijwerkingen).
Uw arts zal regelmatig bloedtesten uitvoeren, vóór en tijdens de behandeling met Arava, om uw bloedcellen en uw lever te controleren.
Uw arts zal ook regelmatig uw bloeddruk controleren aangezien Arava een stijging van de bloeddruk kan veroorzaken.
Arava wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Dit is bijzonder belangrijk als u:
- andere geneesmiddelen voor reumatoïde artritis inneemt zoals anti-malariamiddelen (bijv.
chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen.
D- penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv. methotrexaat) aangezien deze combinaties niet wenselijk zijn,
- het geneesmiddel colestyramine (gebruikt om een hoge cholesterolspiegel te verlagen) of
actieve kool aangezien deze geneesmiddelen de hoeveelheid Arava die geabsorbeerd wordt door het lichaam, kunnen verminderen,
- fenytoïne (gebruikt om epilepsie te behandelen), warfarine of fenprocoumon (gebruikt om het
bloed te verdunnen) of tolbutamide (gebruikt om type 2 diabetes te behandelen) aangezien deze geneesmiddelen het risico op bijwerkingen kunnen verhogen,
Als u reeds een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) en/of corticosteroïden inneemt, mag u deze blijven innemen natdat u met Arava bent gestart.
Vaccinaties Als u gevaccineerd moet worden, vraag dan uw arts om advies.
Sommige vaccinaties mogen niet toegediend worden terwijl u Arava inneemt, en gedurende een bepaalde periode na het stoppen van de behandeling.
Inname van Arava met voedsel en drank Het wordt niet aangeraden om alcohol te drinken gedurende de behandeling met Arava.
Het drinken van alcohol tijdens de behandeling met Arava kan het risico op leverbeschadiging verhogen.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Arava niet als u zwanger bent of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen Arava niet nemen zonder betrouwbare voorbehoedsmiddelen te gebruiken.
Vertel uw arts als u van plan bent zwanger te worden na het stoppen met Arava, aangezien u zeker moet weten dat alle sporen van Arava uit uw lichaam verwijderd zijn vóór u probeert zwanger te worden.
85 Dit kan tot 2 jaar duren.
Deze wachtperiode kan verkort worden tot enkele weken door bepaalde geneesmiddelen te nemen die de verwijdering van Arava uit uw lichaam versnellen.
In beide gevallen moet een bloedtest worden gedaan om er zeker van te zijn dat Arava in voldoende mate uit het lichaam is verwijderd en dan dient u ten minste een maand te wachten om zwanger te mogen worden.
Voor meer informatie over de tests, kunt u contact opnemen met de registratiehouder of zijn vertegenwoordiger.
Als u vermoedt dat u zwanger bent terwijl u Arava gebruikt of in de twee jaar na het stoppen met de behandeling, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts voor een zwangerschapstest.
Als de test bevestigt dat u zwanger bent, kan uw arts u een behandeling met sommige geneesmiddelen voorstellen waardoor de verwijdering van Arava uit het lichaam wordt versneld, aangezien dat het risico voor uw baby kan verkleinen.
Gebruik Arava niet als u borstvoeding geeft, aangezien leflunomide wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Arava kan u een duizelig gevoel geven, wat uw concentratie- en reactievermogen beïnvloeden.
Rijd geen auto en bedien geen machines als u hier last van hebt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Arava:
Arava bevat lactose.
Als uw arts u heeft medegedeeld dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, dient u contact op te nemen met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt
3.
HOE WORDT ARAVA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Arava nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Arava wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
De gebruikelijke aanvangsdosering van Arava is eenmaal per dag één tablet van 100 mg gedurende de eerste drie dagen.
Daarna hebben de meeste mensen een dosering nodig van: voor reumatoïde artritis:
10 of 20 mg Arava dagelijks, afhankelijk van de ernst van de ziekte voor artritis psoriatica:
20 mg Arava dagelijks
Slik de tablet in zijn geheel door met voldoende water.
Het kan ongeveer 4 weken of langer duren voor u een verbetering van uw toestand opmerkt.
Sommige patiënten ervaren zelfs na 4 tot 6 maanden behandeling nog verdere verbeteringen.
Arava wordt gewoonlijk langdurig gebruikt.
Wat u moet doen als u meer Arava heeft ingenomen dan u zou mogen:
Als u meer Arava heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts en vraag medisch advies.
Als het mogelijk is, neem dan de overgebleven tabletten of het doosje mee om aan uw arts te laten zien.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Arava in te nemen:
Als u een dosering vergeten bent, neem deze dan zodra u dit merkt, maar niet als het bijna tijd is voor de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
86 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Arava bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk en stop de inname van Arava:
- als u een zwakte ervaart, lichthoofdig of duizelig bent of als u ademhalingsmoeilijkheden
hebt, aangezien deze symptomen kunnen wijzen op een ernstige allergische reactie,
- als u een huiduitslag of mondzweren ontwikkelt, aangezien dit kan wijzen op ernstige, soms
levensbedreigende reacties (bijv.
Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme).
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als u één van de volgende symptomen vertoont:
- een bleke huid, vermoeidheid, of blauwe plekken aangezien dit kan wijzen op
bloedstoornissen als gevolg van een onbalans in de verschillende types bloedcellen waaruit het bloed is samengesteld,
- vermoeidheid, buikpijn of geelzucht (gele verkleuring van de ogen of de huid) aangezien dit
kan wijzen op ernstige aandoeningen zoals leverinsufficiëntie, die fataal kan zijn.
- symptomen van een infectie zoals koorts, keelpijn of hoest, aangezien Arava het risico op een
ernstige, eventueel levensbedreigende infectie kan verhogen,
- hoest of ademhalingsproblemen aangezien dit kan wijzen op een ontsteking van de longen
(interstitiële longaandoening).
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op 100 patiënten, maar minder dan 1 op 10 patiënten): een lichte afname van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie), lichte allergische reacties, verlies van eetlust, gewichtsverlies (meestal onbetekenend), vermoeidheid (asthenie), hoofdpijn, duizeligheid, abnormale gewaarwordingen op de huid zoals tintelingen (paresthesie), lichte verhoging van de bloeddruk, diarree, misselijkheid, overgeven, ontsteking van de mond of mondzweren, buikpijn, een verhoging van de uitslagen van sommige levertesten toegenomen haaruitval, eczeem, droge huid, huiduitslag, jeuk, tendinitis (pijn veroorzaakt door ontsteking van de membraan rond de pezen, gewoonlijk in de voeten of de handen), een stijging van sommige enzymen in het bloed (creatine fosfokinase).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op 1000 patiënten, maar minder dan 1 op 100 patiënten): een afname van het aantal rode bloedlichaampjes (bloedarmoede) en een afname van het aantal bloedplaatjes(thrombocytopenie), een daling van de kaliumspiegel in het bloed, angst, smaakstoornissen, urticaria (netelroos), scheuren van een pees, een stijging van de vetspiegels in het bloed (cholesterol en triglyceriden), een daling van de fosfaatspiegels in het bloed.
87 Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op 10.000 patiënten, maar minder dan 1 op 1000 patiënten): een toename van het aantal bloedcellen, eosinofielen genoemd (eosinofilie); een lichte vermindering van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie); een daling van het aantal van alle bloedlichaampjes (pancytopenie), ernstige verhoging van de bloeddruk, longontsteking (interstitiële longaandoening), een toename van de uitslagen van sommige levertesten, welke zich kunnen ontwikkelen tot ernstige aandoeningen zoals hepatitis en geelzucht, ernstige infecties, sepsis genoemd, welke fataal kunnen zijn, een stijging van sommige enzymen in het bloed (lactaatdehydrogenase).
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij minder dan 1 op 10.000 patiënten); een duidelijke verlaging van sommige witte bloedlichaampjes (agranulocytose), hevige en mogelijk ernstige allergische reacties, ontsteking van de kleine bloedvaten (vasculitis, inclusief necrotiserende vasculitis van de huid), problemen met de zenuwen in de armen en benen (perifere neuropathie), ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), ernstige leverletsels, zoals leverinsufficiëntie of necrose die fataal kan zijn, ernstige, soms levensbedreigende reacties (Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme).
Andere bijwerkingen zoals nierinsufficiëntie, een verlaging van de urinezuurspiegels in uw bloed en mannelijke onvruchtbaarheid (die omkeerbaar is wanneer de behandeling met Arava wordt gestopt) kunnen ook optreden met een onbekende frequentie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ARAVA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Arava niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen met doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Arava
- Het werkzame bestanddeel is leflunomide.
Eén filmomhulde tablet bevat 100 mg leflunomide.
- De andere bestanddelen zijn: maïszetmeel, povidon (E1201), crospovidon (E1202), talk
(E553b), colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat (E470b) en lactosemonohydraat in de tabletkern en talk (E553b), hypromellose (E464), titaandioxide (E171) en macrogol 8000 in het tablet-omhulsel.
Hoe ziet Arava er uit en wat is de inhoud van de verpakking Arava 100 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot bijna wit en rond met een diameter van ongeveer 1 cm.
88 Opdruk op één zijde:
ZBP.
De tabletten zijn verpakt in blisters.
Verpakking van 3 tabletten zijn beschikbaar.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
Fabrikant Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex, Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis france Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
89 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
90
| human medication | Arava |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/552
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ARICLAIM
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Ariclaim?
Ariclaim is een geneesmiddel dat de werkzame stof duloxetine bevat.
Het is verkrijgbaar als maagsapresistente capsules (blauw (20 mg); wit en blauw (30 mg); oranje (40 mg); groen en blauw (60 mg)). â Maagsapresistentâ betekent dat de capsules onaangetast door de maag gaan en dat de inhoud pas in het darmkanaal vrijkomt.
Daardoor wordt voorkomen dat de werkzame stof door het maagzuur wordt afgebroken.
Wanneer wordt Ariclaim voorgeschreven?
Ariclaim wordt voorgeschreven voor de behandeling van ⢠vrouwen met matige tot ernstige stress-urine-incontinentie (SUI).
Dit is ongewild lekken van urine tijdens lichamelijke inspanning of bij het hoesten, lachen, niezen, tillen of sporten; ⢠pijn door perifere neuropathie (zenuwbeschadiging in handen en voeten) bij diabetespatiënten.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Ariclaim gebruikt?
In geval van SUI is de aanbevolen dosis Ariclaim 40 mg tweemaal daags.
Sommige patiënten kunnen baat hebben bij een startdosering van 20 mg tweemaal daags gedurende twee weken alvorens deze dosering wordt verhoogd tot 40 mg tweemaal daags om het risico van misselijkheid en duizeligheid te verminderen.
Het combineren van Ariclaim met bekkenbodemspiertraining kan extra baat geven.
In geval van perifere neuropathie bij diabetespatiënten is de aanbevolen dosis 60 mg eenmaal per dag, maar sommige patiënten kunnen een hogere dosis nodig hebben, namelijk van 120 mg per dag.
De respons op de behandeling dient twee maanden na aanvang van de therapie te worden beoordeeld.
Ariclaim kan al dan niet met voedsel worden ingenomen.
Het nut van de behandeling dient met regelmatige tussenpozen opnieuw te worden beoordeeld.
Ariclaim moet bij oudere patiënten met enige behoedzaamheid worden voorgeschreven.
Het middel mag niet worden gebruikt door patiënten met bepaalde lever- of ernstige nierproblemen.
Bij beëindiging van de behandeling moet de dosering geleidelijk worden verminderd.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Ariclaim?
De werkzame stof van Ariclaim is duloxetine, een serotonine-noradrenaline-heropnameremmer.
Het middel voorkomt dat de neurotransmitters 5-hydroxytrypamine (ook serotonine genoemd) en noradrenaline weer in de zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg worden opgenomen.
Neurotransmitters zijn chemische stoffen die ervoor zorgen dat zenuwcellen onderling met elkaar in verbinding staan.
Omdat duloxetine de heropname ervan blokkeert, verhoogt het de hoeveelheid neurotransmitters in de ruimten tussen de zenuwcellen en vergroot het zo de communicatie tussen deze cellen.
Hoe duloxetine werkt bij SUI, is niet geheel duidelijk, maar men gaat ervan uit dat duloxetine, door het 5-hydroxytrypamine- en noradrenalinegehalte te verhogen van de zenuwen die de spieren van de urethra (de urinebuis) sturen, zorgt voor een sterkere sluiting van de urethra tijdens urine-opslag.
Door een krachtigere sluiting van de urethra voorkomt Ariclaim het ongewild verliezen van urine tijdens lichamelijke inspanningen, zoals hoesten of lachen.
Aangezien deze neurotransmitters ook betrokken zijn bij het verminderen van pijnsensatie, kan het blokkeren van de heropname ervan in de zenuwcellen ook leiden tot een verlichting van de symptomen van neuropathische pijn.
Hoe is Ariclaim onderzocht?
Voor de behandeling van SUI is Ariclaim onderzocht bij in totaal 2 850 vrouwen.
De vier belangrijkste studies bij 1 913 vrouwen duurden 12 weken, waarbij Ariclaim (meestal in een dosis van 40 mg tweemaal daags) werd vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).
De voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren de urine-incontinentie-episodefrequentie (IEF, het aantal incontinentie-episodes per week) in dagboeken van patiënten en de scores die patiënten gaven in een vragenlijst over hun urine-incontinentiespecifieke levenskwaliteit (I-QOL).
Voor de behandeling van neuropathische pijn bij diabetespatiënten is Ariclaim in twee studies van elk twaalf weken onderzocht bij 809 volwassenen met diabetes die ten minste zes maanden lang elke dag pijn hadden.
De werkzaamheid van drie verschillende doses Ariclaim werd vergeleken met placebo.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering in de hevigheid van de pijn iedere week.
Patiënten moesten dit op een 11-puntenschaal in hun dagboeken aangeven.
Welke voordelen bleek Ariclaim tijdens de studies te hebben?
In de vier studies met betrekking tot SUI hadden de met Ariclaim behandelde patiënten na 12 weken minder incontinentie-episodes (ongeveer vier tot vijf incontinentie-episodes per week minder dan vóór de studie).
Er was een afname in IEF van 52% bij de Ariclaim-groep tegenover 33% bij de placebogroep.
De I-QOL-vragenlijstscores waren eveneens beter bij de Ariclaim-groep dan bij de placebogroep.
Ariclaim was alleen werkzamer dan placebo bij patiënten met een stress-incontinentie van meer dan 14 incontinentie-episodes per week (matige tot ernstige SUI) bij de aanvang van de studie.
Bij de behandeling van neuropathische pijn bij diabetespatiënten was Ariclaim bij doses van 60 mg een- of tweemaal per dag werkzamer dan placebo.
In beide studies werd pijnverlichting vastgesteld vanaf de eerste week van de behandeling tot 12 weken; patiënten die Ariclaim innamen hadden 1,17 tot 1,45 lagere pijnscores dan degenen die placebo kregen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Ariclaim in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Ariclaim bij de behandeling van SUI (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn misselijkheid, een droge mond, constipatie en vermoeidheid.
Meestal waren ze bij de aanvang van de behandeling gering of matig van aard en namen ze in de loop van de behandeling af.
De meest voorkomende bijwerkingen van Ariclaim bij de behandeling van neuropathische pijn bij diabetespatiënten (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, slaperigheid, misselijkheid en een droge mond.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Ariclaim.
Ariclaim mag niet worden gebruikt door patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor duloxetine of een van de andere bestanddelen van het middel.
Ariclaim mag evenmin worden gebruikt door patiënten met bepaalde leveraandoeningen of patiënten met een ernstige nierziekte.
Ariclaim mag niet worden gebruikt in combinatie met mono-amine-oxidase-remmers (een groep antidepressiva), fluvoxamine (een ander antidepressivum), ciprofloxacine of enoxacine (antibiotica).
Patiënten met ongecontroleerde hoge bloeddruk mogen niet met Ariclaim worden behandeld, vanwege een risico op een hypertensiecrisis (plotselinge, gevaarlijk hoge bloeddruk).
2/3 Waarom is Ariclaim goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Ariclaim groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van matige tot ernstige SUI en van perifere neuropathische pijn bij volwassen diabetespatiënten.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Ariclaim.
Overige informatie over Ariclaim:
De Europese Commissie heeft op 11 augustus 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning verleend voor het in de handel brengen van Ariclaim.
De vergunninghouder is Eli Lilly Nederland BV.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Ariclaim.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.
3/3
EU nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/04/283/001
Ariclaim
20 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
56
EU/1/04/283/002
Ariclaim
40 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
28
EU/1/04/283/003
Ariclaim
40 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
56
EU/1/04/283/004
Ariclaim
40 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
98
EU/1/04/283/005
Ariclaim
40 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
140
EU/1/04/283/006
Ariclaim
40 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
2 x 98
EU/1/04/283/007
Ariclaim
20 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
28
EU/1/04/283/008
Ariclaim
30 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
7
EU/1/04/283/009
Ariclaim
30 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
28
EU/1/04/283/010
Ariclaim
30 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
98
EU/1/04/283/011
Ariclaim
60 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
28
EU/1/04/283/012
Ariclaim
60 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
98
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 40 mg harde maagsapresistente capsules.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 40 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstof: sacharose 11,5 mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
Ondoorschijnende oranje romp met het opschrift â 40 mgâ en een ondoorschijnend blauw kapje met het opschrift â 9545â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
ARICLAIM is geïndiceerd bij vrouwen voor de behandeling van matige tot ernstige Stress-Urine- Incontinentie (SUI; inspanningsincontinentie), (zie rubriek 5.1).
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Stress-Urine-Incontinentie:
De aanbevolen dosis van ARICLAIM is tweemaal daags 40 mg onafhankelijk van de maaltijd in te nemen.
Na 2 - 4 weken behandeling dienen patiënten opnieuw te worden beoordeeld om het voordeel en het verdragen van de behandeling te evalueren.
Sommige patiënten kunnen baat hebben bij een start dosering van 20 mg tweemaal daags gedurende twee weken alvorens de dosering te verhogen tot de aanbevolen dosering van tweemaal daags 40 mg.
Dosis escalatie kan het risico van misselijkheid en duizeligheid verminderen maar niet ongedaan maken.
Er zijn echter beperkte gegevens beschikbaar die de werkzaamheid van ARICLAIM tweemaal daags 20 mg ondersteunen.
Er is ook een capsule van 20 mg verkrijgbaar.
De werkzaamheid van ARICLAIM is niet geëvalueerd gedurende een periode van meer dan drie maanden in placebogecontroleerde studies.
Het voordeel van de behandeling dient met regelmatige tussenpozen opnieuw te worden beoordeeld.
Het combineren van ARICLAIM met een programma van bekkenbodemspiertraining kan effectiever zijn dan beide behandelingen afzonderlijk.
Het wordt aanbevolen om gelijktijdige bekkenbodemspiertraining te overwegen.
Diabetische perifere neuropathische pijn:
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is dagelijks 60 mg met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote interindividuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).
Om die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.
2 De respons op het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.
Een additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).
Het therapeutisch voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.
Leverinsufficiëntie:
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie:
Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 - 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
ARICLAIM mag niet gebruikt worden door patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Ouderen:
Er wordt geen doseringsaanpassingen aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.
Bij het behandelen van ouderen is voorzichtigheid geboden.
Kinderen en adolescenten:
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 4.4).
Stopzetting van de behandeling:
Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.
Bij stopzetting van de behandeling met ARICLAIM dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.
Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen.
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele Monoamine Oxidase Remmers - MAO-remmers (zie rubriek 4.5).
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met CYP1A2-remmers, zoals fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine, aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).
Start van de behandeling met ARICLAIM is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies ARICLAIM dient met omzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
3 Gebruik samen met antidepressiva Het gebruik van ARICLAIM in combinatie met antidepressiva (in het bijzonder SSRI, SNRI en reversibele MAOIs) wordt niet aanbevolen (zie ook Depressie, suïcidale gedachten en gedrag, en rubriek 4.5).
Sint-janskruid Bijwerkingen kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van ARICLAIM en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Mydriasis In verband met duloxetine is melding gemaakt van mydriasis.
Derhalve dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer duloxetine wordt voorgeschreven bij patiënten met verhoogde intraoculaire druk of mensen die risico lopen op acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag Duloxetine wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij sommige patiënten.
Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.
Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.
Daarom wordt bij patiënten met een verhoogde bloeddruk en/of hartaandoening controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.
Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).
Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornissen Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).
Voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen, zie rubriek 4.3.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Bloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRI's) en Serotonine/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRIâ s) is melding gemaakt van bloedingafwijkingen zoals ecchymoses, purpura en gastrointestinale bloedingen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de plaatjesfunctie aantasten en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Stopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).
In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 44% van de patiënten behandeld met ARICLAIM en in 24% van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRIâ s en SNRIâ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis reductie.
De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.
Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.
Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.
Over in het algemeen zijn deze symptomen zelfbeperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 â 3 maanden, of langer).
Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
4 Hyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer ARICLAIM wordt toegediend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Hyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).
Depressie, suïcidale gedachten en gedrag Hoewel ARICLAIM niet geïndiceerd is voor de behandeling van depressie, bestaat het actieve bestanddeel (duloxetine) ook als een antidepressivum.
Het is algemene klinische ervaring met alle antidepressieve behandelingen dat patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling een groter risico hebben op suïcidale gedachten of suïcidepogingen gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd moeten worden.
Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens of depressieve symptomen altijd te melden.
Indien tijdens ARICLAIM therapie de patiënt agitatie of depressieve symptomen ontwikkelt moet er gespecialiseerd medisch advies worden gezocht.
Dit aangezien depressie een ernstige medische aandoening is.
Als het besluit wordt genomen om antidepressiva farmacotherapie te initiëren, wordt een geleidelijke discontinuering van ARICLAIM aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.
Langetermijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling ontbreken.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine is beschikbaar onder verschillende merknamen voor verschillende indicaties (behandeling van diabetische neuropathische pijn, depressie en stress urine incontinentie).
Het gebruik van meer dan één van deze merknamen gelijktijdig moet worden vermeden.
Verhoogde lever enzymen Er zijn gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (⥠10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8).
De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.
Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.
Duloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Acathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.
Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.
Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
5 Sacharose:
ARICLAIM maagsapresistente capsules bevatten sacharose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrose-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
Vanwege het risico op het serotoninesyndroom dient ARICLAIM niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer.
Op basis van de halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van ARICLAIM tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).
Serotoninesyndroom:
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRI's (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruikten met serotonerge geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden als ARICLAIM wordt gebruikt in combinatie met serotonerge antidepressiva zoals SSRI's, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, Sint Janskruid (Hypericum perforatum) venlafaxine, of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.
Centraal werkende geneesmiddelen:
Voorzichtigheid is geboden wanneer ARICLAIM wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen of stoffen, waaronder alcohol en sedatieve geneesmiddelen (benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sedatieve antihistaminica).
Effecten van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:
De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:
Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6.
Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.
Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de â steady state AUCâ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden als duloxetine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCAâs] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden:
Uit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.
Er zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.
Anticoagulantia en antiplatelet middelen:Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.
Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:
Gelijktijdige toediening van ARICLAIM met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.
CYP1A2-remmers:
Omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van ARICLAIM en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties
6 duloxetine.
Fluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.
Daarom dient ARICLAIM niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2- remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).
Middelen met CYP1A2-inducerende werking:
Uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.
ARICLAIM dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.
Vrouwen moeten worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.
De geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).
Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, is het gebruik van ARICLAIM niet aanbevolen tijdens het geven van borstvoeding
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten op het besturen van een auto of het bedienen van machines.
ARICLAIM kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat ze potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines dienen te vermijden indien ze sedatie of duizeligheid ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Stress-Urine-Incontinentie:
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies bij SUI en lagere urineweg aandoeningen bestaande uit totaal 7.976 patiënten (4.370 met duloxetine, 3.606 met placebo).
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten behandeld met ARICLAIM in klinische studies in SUI en lagere urineweg aandoeningen waren misselijkheid, droge mond, vermoeidheid en obstipatie.
Uit de gegevensanalyse van vier 12 weken durende, placebogecontroleerde klinische studies bij patiënten met SUI, onder wie 958 met duloxetine behandelde en 955 met placebo behandelde patiënten bleek dat de gemelde bijwerkingen doorgaans begonnen in de eerste week van de behandeling.
De meeste van de vaakst voorkomende bijwerkingen waren echter licht tot matig van aard en verdwenen binnen 30 dagen nadat ze waren opgetreden (bijv. misselijkheid).
7 Tabel 1.
Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1 / 10), soms (⥠1/1.000 en < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak Onderzoeken
Vaak
Soms
Zelden
Zeer Zelden
Frequentie niet bekend
Hartaandoeningen
Gewichtsaf- name Gewichtstoe- name Bloedchole- sterol verhoogd
Creatinine fosfokinase toename
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibril- leren
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn Duizeligheid Tremor Lethargie Slaperigheid Paresthesie
Slechte kwaliteit van slaap Stoornis in oplettendheid Nervositeit Verminderde smaak
Dyskinesie Myoclonus
Serotonine syndroom Psychomoto- rische rusteloosheid Convulsies Acathisie Extrapirami- dale symptomen
Oogaandoeningen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Tinnitus1 Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Geeuwen
Neusbloedin- gen Strak gevoel bij de keel
Misselijkheid Diarree (23,3%) Overgeven Droge mond Dyspepsie (11,9%) Obstipatie (10,3%)
Gastro- enteritis Stomatitis Gastritis Flatulentie Oprisping
Bloed in ontlasting
Maagdarm- bloedingen
8
Ademgeur, Nier- en urinewegaandoeningen
Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Abnormaal urinegeur
Verminderde urinestroom Polyurie
Urine retentie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Overmatig zweten
Rash Verhoogde neiging tot blauwe plekken Nachtelijk zweten Koud zweet
Fotosensitivi- teitreacties Contact- dermatitis Urticaria
Stevens- Johnson Syndroom Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierspasme Spierstijfheid Skeletspier- pijn Trismus
Spiertrekking- en
Endocriene aandoeningen
Hypothyroi- disme Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Dehydratatie
Hyperglyke- mie (vnl. bij diabetische patiënten) SIADH Hyponatrië- mie,
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Blozen
Flauwvallen2 Bloeddruk- verhoging
Hypertensieve crisis Orthostatische hypotensie2 Perifere kou
Hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeid- heid (10,9%)
Abdominale pijn Jeuk Zwakheid Rillingen
Malaise Warm gevoel van Abnormaal gevoel Dorst
Verstoring het lopen Koud gevoel
Pijn op de borst
9 Immuunsysteemaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Overgevoelig heidsstoornis
Anafylacti- sche reactie
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Acute leverbescha- diging
Leverfalen Geelzucht
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Menopausale symptomen Gynaecologi- sche bloedingen Psychische stoornissen 1
Slapeloosheid Desoriëntatie Angstgevoe- Abnormale lens dromen Slaapstoornis- Apathie sen Tandenknar- Agitatie sen Verminderd Orgasme libido abnormaal
Hallucinaties
Suïcidaal gedrag Suïcidale gedachten4 Manie Agressie en boosheid5
Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4) 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Tijdens 12 weken durende klinische studies werden elektrocardiogrammen gemaakt van 755 met duloxetine behandelde patiënten met SUI en 779 met placebo behandelde patiënten.
Het voor hartritme gecorrigeerde QT-interval bij met duloxetine behandelde patiënten verschilde niet van dat waargenomen bij met placebo behandelde patiënten.
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies van duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werd een kleine maar statistisch significante toename in nuchter bloedglucosewaarden waargenomen bij met duloxetine behandelde patiënten.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot
10 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
Diabetische Perifere Neuropathische Pijn Tabel 2 geeft de bijwerkingen aan die gezien zijn bij spontane meldingen en tijdens placebo gecontroleerde klinische onderzoeken (samen een totaal van 5253 patiënten, 3289 op duloxetine en 1964 op placebo De meest voorkomende geobserveerde bijwerkingen bij patiënten met die behandeld werden met ARICLAIM waren: misselijkheid, hoofdpijn, droge mond en slaperigheid.
Tabel 2:
Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1.000 en < 1/100, zelden (⥠1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie
Zelden niet bekend Onderzoeken
Gewichts-afname
Gewichtstoename Creatininefosfatase verhoogd
Bloedcholesterol verhoogd
Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibrilleren
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (13,8%)
Duizeligheid Tremor
Dyskinesie Slechte kwaliteit
Serotonine syndroom
Slaperigheid Lethargie
van slaap
(10,7%) Paresthesie Oogaandoeningen
Nervositeit Myoclonus Stoornis in oplettendheid Verminderde smaak
Convulsies Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid Extrapyrami- dale symptomen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus1
Vertigo Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Neusbloeding Strak gevoel bij de keel
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid (21,7%)
Diarree Obstipatie
Gastro-enteritis Stomatitis
Bloed in ontlasting
Maagdarm- bloedingen
11
Droge mond (13,2%)
Overgeven Dyspepsie Flatulentie
Gastritis Oprisping
Ademgeur
Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Urine retentie Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Polyurie Verminderde urinestroom
Abnormale urinegeur
Rash Overmatig zweten
Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging
Stevens- Johnson Syndroom
Nachtelijk zweten
tot blauwe plekken Contact dermatitis Urticaria Koud zweet
Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Skeletspierpijn Spier stijfheid Spierspasmen
Spiertrekkingen
Trismus
Endocriene aandoeningen Hypothyroidisme Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust Hyperglyke- mie (vnl. gerapporteerd bij diabetische patiënten)
Dehydratatie SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Flauwvallen2
Hypertensieve
Blozen
Orthostatische hypotensie2 Bloeddrukver- hoging Perifere kou
crisis Hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid Abdominale pijn
Warm gevoel Malaise Verstoring van het lopen Abnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Rillingen
Pijn op de borst
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheids- Anafylactische
stoornis
reactie
12 Lever- en galaandoeningen
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase)
Leverfalen Geelzucht
Acute leverbescha- diging
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiele disfunctie Sexuele disfunctie Ejaculatiestoornis Ejaculatie vertraagd Gynaecologische bloedingen
Menopausale symptomen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Agressie en
Suïcidaal
Abnormale dromen
boosheid5
gedrag4
Angstgevoe- lens Agitatie Verminderd libido
Slaapstoornis- sen Apathie Desoriëntatie
Manie
Suïcidale gedachten4 Hallucinaties
Orgasme abnormaal Tandenknar- sen 1 Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4) 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
Over het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze laboratorium waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
Er werden elektrocardiogrammen van 528 duloxetine behandelde patiënten en 205 placebo behandelde patiënten.met diabetische neuropathische pijn in klinische studies die tot maximaal 13 weken duurden.
De gecorrigeerde hartslag QT interval bij duloxetine behandelde patiënten waren niet verschillend dan
13 die bij placebo behandelde patiënten.
Er waren geen klinische significante verschillen warengenomen voor QT, PR, QRS of QTcB metingen tussen duloxetine en placebo behandelde patiënten.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.
Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.
Tekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.
Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).
De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.
Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.
Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.
Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.
Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Overige antidepressiva.
ATC code:
N06AX21
Duloxetine is een gecombineerde serotonine(5-HT) - en noradrenaline(NA) - heropnameremmer.
Het remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.
Bij dierproeven leiden verhoogde concentraties van 5-HT en NA in het sacrale ruggemerg tot een toegenomen tonus van de urethra door een verhoogde stimulatie van de nervus pudendus naar de urethrale dwarsgestreepte sfincterspier, die alleen tijdens de vulfase van de mictiecyclus optreedt.
Van een vergelijkbaar mechanisme bij vrouwen, wordt aangenomen dat het resulteert in sterkere urethrale sluiting tijdens urine-opslag met fysieke stress wat de werkzaamheid van duloxetine bij de behandeling van vrouwen met SUI zou kunnen verklaren.
Duloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropathische en ontstekingspijn modellen en het verfijnde pijngedrag in een persistent pijn model.
Het pijn remmend vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.
Stress-Urine-Incontinentie:
De werkzaamheid van duloxetine 40 mg tweemaal daags bij de behandeling van SUI werd vastgesteld in vier dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1913 vrouwen (22 - 83 jaar) met SUI werden gerandomiseerd; hierbij kregen 958 patiënten duloxetine en 955 patiënten een placebo toegewezen.
De voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren de urine-incontinentie-episodefrequentie (IEF) uit dagboeken en een urine- incontinentiespecifieke levenskwaliteitsscore (I-QOL).
Urine-incontinentie-episodefrequentie: bij alle vier onderzoeken vertoonde de met duloxetine behandelde groep een mediane afname in IEF van 50% of meer tegenover veranderingen in de placebogroep van 33%.
Er werden verschillen waargenomen bij iedere visite na 4 weken (duloxetine 54% en placebo 22%), na 8 weken (52% en 29%), en na 12 weken (52% en 33%) het geneesmiddel innemen.
14 Bij een aanvullend onderzoek dat zich beperkte tot patiënten met ernstige SUI werden alle reacties met duloxetine binnen 2 weken bereikt.
De werkzaamheid van ARICLAIM is niet geëvalueerd voor een langere periode dan drie maanden in placebogecontroleerde studies.
Het klinische voordeel van ARICLAIM vergeleken met placebo is niet aangetoond bij vrouwen met lichte SUI, in gerandomiseerde studies gedefinieerd als diegenen met een IEF van < 14 per week.
Bij deze vrouwen kan ARICLAIM geen voordeel geven boven dat wat verkregen wordt door conservatievere gedragsinterventies.
Kwaliteit van leven:
Incontinence Quality of Life (I-QOL) vragenlijst scores waren significant verbeterd in de met duloxetine behandelde patiëntengroep in vergelijking met de met placebo behandelde groep (9,2 versus 5,9 verbetering van de score, p < 0,001).
Met gebruikmaking van een schaal voor de globale verbetering (PGI), waren significant meer vrouwen die duloxetine gebruikten van mening dat hun symptomen van stress-incontinentie verbeterd waren tijdens de behandeling vergeleken met vrouwen die placebo namen (64,6% versus 50,1%, p < 0,001).
ARICLAIM en voorafgaande urine-incontinentiechirurgie:
Er zijn beperkte gegevens die suggereren dat de voordelen van ARICLAIM niet afnemen bij vrouwen met stress-urine-incontinentie die voorheen incontinentiechirurgie ondergaan hebben.
ARICLAIM en bekkenbodemspiertraining:
Gedurende een 12 weken durend geblindeerd, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek zorgde ARICLAIM voor grotere afnames in IEF dan bij alleen placebobehandeling of bij alleen bekkenbodemspiertraining.
Gecombineerde behandeling (duloxetine + bekkenbodemspiertraining) zorgde voor een sterkere verbetering ten aanzien van zowel gebruik van incontinentiemateriaal als aandoeningsspecifieke maatstaven voor levenskwaliteit dan alleen ARICLAIM of alleen bekkenbodemspiertraining.
Diabetische Perifere Neuropathische Pijn:
De werkzaamheid van duloxetine voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde,12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden.
Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.
De primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.
De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.
In beide studies, werd voor duloxetine 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significante pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.
Dit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.
Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.
Pijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.
Corresponderende getallen voor tenminste 50% pijnreductie zijn respectievelijk 50% en 26%.
Klinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling.
Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.
Klinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.
Patiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.
Hoewel gegevens van een 1-jaar open label studie wel wat bewijs geeft op de lange termijn effectiviteit, zijn er geen overtuigende gegevens beschikbaar over de behandeling langer dan 12 weken vanuit placebogecontroleerde studies.
15 5.2 Farmacokinetische gegevens
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.
De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 â 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%; n = 8 proefpersonen).
Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).
Duloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.
Duloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.
Zowel CYP2D6 als CYP1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5-hydroxy,6- methoxyduloxetine.
Op basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.
De farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.
Beperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.
De eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine na een orale dosis varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).
Na een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).
Na een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).
Speciale groepen patiënten:
Geslacht:
Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).
Op basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
Leeftijd:
Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (⥠65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.
Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen:
Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.
Farmacokinetische gegevens over duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.
Leverinsufficiëntie:
Matige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.
Vergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.
De farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.
16 Moeders die borstvoeding geven:
De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.
Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.
De hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.
Het geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.
In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.
Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.
Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.
In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.
Bij vrouwtjesratten die duloxetine toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).
In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.
In een pre-/postnatale toxiciteitsstudie bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose Hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triethylcitraat.
Capsule-omhulsel:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigocarmijn (E132) Rood ijzeroxide (E172) Geel ijzeroxide (E172) Eetbare zwarte inkt.
Eetbare zwarte inkt:
Zwart ijzeroxide â synthetisch (E172) Propyleenglycol Schellak.
17 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om tegen vocht te beschermen.
Niet bewaren boven 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoroethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.
Verpakkingen van 28, 56, 98, 140 en 196 (2x98) capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/002 EU/1/04/283/003 EU/1/04/283/004 EU/1/04/283/005 EU/1/04/283/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
11 augustus 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
18 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 20 mg harde maagsapresistente capsules.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 20 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstof: sacharose 5,7 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
Ondoorschijnende blauwe romp met het opschrift â 20 mgâ en een ondoorschijnend blauw kapje met het opschrift â 9544â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
ARICLAIM is geïndiceerd bij vrouwen voor de behandeling van matige tot ernstige Stress-Urine- Incontinentie (SUI; inspanningsincontinentie), (zie rubriek 5.1).
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Stress-Urine-Incontinentie:
De aanbevolen dosis van ARICLAIM is tweemaal daags 40 mg onafhankelijk van de maaltijd in te nemen.
Na 2 - 4 weken behandeling dienen patiënten opnieuw te worden beoordeeld om het voordeel en het verdragen van de behandeling te evalueren.
Sommige patiënten kunnen baat hebben bij een start dosering van 20 mg tweemaaldaags gedurende twee weken alvorens de dosering te verhogen tot de aanbevolen dosering van tweemaal daags 40 mg.
Dosis escalatie kan het risico van misselijkheid en duizeligheid verminderen maar niet ongedaan maken.
Er zijn echter beperkte gegevens beschikbaar die de werkzaamheid van ARICLAIM tweemaal daags 20 mg ondersteunen.
De werkzaamheid van ARICLAIM is niet geëvalueerd gedurende een periode van meer dan drie maanden in placebogecontroleerde studies.
Het voordeel van de behandeling dient met regelmatige tussenpozen opnieuw te worden beoordeeld.
Het combineren van ARICLAIM met een programma van bekkenbodemspiertraining kan effectiever zijn dan beide behandelingen afzonderlijk.
Het wordt aanbevolen om gelijktijdige bekkenbodemspiertraining te overwegen.
Diabetische Perifere Neuropathische Pijn:
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is dagelijks 60 mg met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote interindividuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).
Om die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.
De respons op het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.
Een additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).
19 Het therapeutisch voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.
Leverinsufficiëntie:
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie:
Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 - 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
ARICLAIM mag niet gebruikt worden door patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Ouderen:
Er wordt geen doseringsaanpassingen aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.Bij het behandelen van ouderen is voorzichtigheid geboden.
Kinderen en adolescenten:
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 4.4).
Stopzetting van de behandeling:
Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.
Bij stopzetting van de behandeling met ARICLAIM dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.
Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen.
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele Monoamine Oxidase Remmers - MAO-remmers (zie rubriek 4.5).
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met CYP1A2-remmers, zoals fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine, aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Start van de behandeling met ARICLAIM is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies ARICLAIM dient met omzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
Gebruik samen met antidepressiva Het gebruik van ARICLAIM in combinatie met antidepressiva (in het bijzonder SSRI, SNRI en reversibele MAOIs) wordt niet aanbevolen (zie ook Depressie, suïcidale gedachten en gedrag, en rubriek 4.5).
20 Sint-janskruid Bijwerkingen kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van ARICLAIM en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Mydriasis In verband met duloxetine is melding gemaakt van mydriasis.
Derhalve dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer duloxetine wordt voorgeschreven bij patiënten met verhoogde intraoculaire druk of mensen die risico lopen op acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag Duloxetine wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij sommige patiënten.
Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.
Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.
Daarom wordt bij patiënten met een verhoogde bloeddruk en/of hartaandoening controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.
Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).
Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3)..
Nierfunctiestoornissen Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).
Voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen, zie rubriek 4.3.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Bloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRI's) en Serotonine/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRIâ s) is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymoses, purpura en gastrointestinale bloedingen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de plaatjesfunctie aantasten en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Stopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).
In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 44% van de patiënten behandeld met ARICLAIM en in 24% van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRIâ s en SNRIâ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis reductie.
De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.
Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.
Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.
Over in het algemeen zijn deze symptomen zelfbeperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 â 3 maanden, of langer).
Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
Hyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer ARICLAIM wordt toegediend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Hyponatriëmie kan
21 worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).
Depressie, suïcidale gedachten en gedrag Hoewel ARICLAIM niet geïndiceerd is voor de behandeling van depressie, bestaat het actieve bestanddeel (duloxetine) ook als een antidepressivum.
Het is algemene klinische ervaring met alle antidepressieve behandelingen dat patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegene die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling een groter risico hebben op suïcidale gedachten of suïcidepogingen, gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd moeten worden.
Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens of depressieve symptomen altijd te melden.
Indien tijdens ARICLAIM therapie de patiënt agitatie of depressieve symptomen ontwikkelt moet er gespecialiseerd medisch advies worden gezocht.
Dit aangezien depressie een ernstige medische aandoening is.
Als het besluit wordt genomen om antidepressiva farmacotherapie te initiëren, wordt een geleidelijke discontinuering van ARICLAIM aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Aan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.
Langetermijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling ontbreken.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine is beschikbaar onder verschillende merknamen voor verschillende indicaties (behandeling van diabetische neuropathische pijn, depressie en stress urine incontinentie).
Het gebruik van meer dan één van deze merknamen gelijktijdig moet worden vermeden.
Verhoogde lever enzymen Er zijn gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8).
De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.
Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.
Duloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Acathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.
Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.
Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
Sacharose:
ARICLAIM maagsapresistente capsules bevatten sacharose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrose-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
22 Vanwege het risico op het serotoninesyndroom dient ARICLAIM niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer.
Op basis van de halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van ARICLAIM tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).
Serotoninesyndroom:
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRI's (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruikten met serotonerge geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden als ARICLAIM wordt gebruikt in combinatie met serotonerge antidepressiva zoals SSRI's, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, Sint Janskruid (Hypericum perforatum) venlafaxine, of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.
Centraal werkende geneesmiddelen:
Voorzichtigheid is geboden wanneer ARICLAIM wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen of stoffen, waaronder alcohol en sedativa (benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sedatieve antihistaminica).
Effecten van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:
De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:
Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6.
Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.
Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de â steady state AUCâ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden als duloxetine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCAâs] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden:
Uit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.
Er zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.
Anticoagulantia en antiplatelet middelen:Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.
Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:
Gelijktijdige toediening van ARICLAIM met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.
CYP1A2-remmers:
Omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van ARICLAIM en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties duloxetine.
Fluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.
Daarom dient ARICLAIM niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2-remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).
Middelen met CYP1A2-inducerende werking:
23 Uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.
ARICLAIM dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.
Vrouwen moeten worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.
De geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).
Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, is het gebruik van ARICLAIM niet aanbevolen tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten op het besturen van een auto of het bedienen van machines.
ARICLAIM kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat ze potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines dienen te vermijden indien ze sedatie of duizeligheid ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Stress-Urine-Incontinentie:
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies bij SUI en lagere urineweg aandoeningen bestaande uit totaal 7.976 patiënten (4.370 met duloxetine, 3.606 met placebo).
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten behandeld met ARICLAIM in klinische studies in SUI en lagere urineweg aandoeningen waren misselijkheid, droge mond, vermoeidheid en obstipatie.
Uit de gegevensanalyse van vier 12 weken durende, placebogecontroleerde klinische studies bij patiënten met SUI, onder wie 958 met duloxetine behandelde en 955 met placebo behandelde patiënten bleek dat de gemelde bijwerkingen doorgaans begonnen in de eerste week van de behandeling.
De meeste van de vaakst voorkomende bijwerkingen waren echter licht tot matig van aard en verdwenen binnen 30 dagen nadat ze waren opgetreden (bijv. misselijkheid).
24 Tabel 1.
Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1.000 en < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak Onderzoeken
Vaak
Soms
Zelden
Zeer Zelden
Frequentie niet bekend
Gewichtsaf- name Gewichts- toename Bloedchole- sterol verhoogd
Creatinine fosfokinase toename
Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventricu laire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibril- leren
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn Duizeligheid Tremor Lethargie Slaperigheid Paresthesie
Slechte kwaliteit van slaap Stoornis in oplettendheid Nervositeit Verminderde smaak
Dyskinesie Myoclonus
Serotonine syndroom Psychomoto- rische rusteloosheid Convulsies Acathisie Extrapyrami- dale symptomen
Oogaandoeningen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Tinnitus1 Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Neusbloedin- gen Strak gevoel bij de keel
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid Diarree (23,3%) Overgeven Droge mond Dyspepsie (11,9%)
Gastroenteri- tis Stomatitis Gastritis
Bloed in ontlasting
Maagdarm- bloedingen
25 Obstipatie (10,3%)
Flatulentie Oprisping Ademgeur,
Nier- en urinewegaandoeningen
Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Urinegeur abnormaal
Verminderde urinestroom Polyurie
Urine retentie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Overmatig zweten
Rash Verhoogde neiging tot blauwe plekken Nachtelijk zweten Koud zweet
Fotosensitivi- teitreacties Contactder- matitis Urticaria
Stevens- Johnson Syndroom Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierspasme Spierstijfheid Skeletspier- pijn Trismus
Spiertrek- kingen
Endocriene aandoeningen
Hypothyroidis me Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Dehydratatie
Hyperglyke- mie (vnl. bij diabetische patiënten) SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Blozen
Flauwvallen2 Bloeddruk- verhoging
Hypertensieve crisis Orthostatische hypotensie2 Perifere kou
Hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeid- heid (10,9%)
Abdominale pijn Jeuk Zwakheid Rillingen
Malaise Warm gevoel van Abnormaal gevoel Dorst
Verstoring het lopen Koud gevoel
Pijn op de borst
26
Immuunsysteemaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Overgevoelig heidsstoornis
Anafylacti- sche reactie
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Acute leverbescha- diging
Leverfalen Geelzucht
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Menopausale symptomen Gynaecologi- sche bloedingen Psychische stoornissen 1
Slapeloosheid Desoriëntatie Angstgevoe- Abnormale lens dromen Slaapstoornis- Apathie sen Tandenknar- Agitatie sen Verminderd Orgasme libido abnormaal
Hallucinaties
Suïcidaal gedrag4 Suïcidale gedachten4 Manie Agressie en boosheid 5
Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4) 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Tijdens 12 weken durende klinische studies werden elektrocardiogrammen gemaakt van 755 met duloxetine behandelde patiënten met SUI en 779 met placebo behandelde patiënten.
Het voor hartritme gecorrigeerde QT-interval bij met duloxetine behandelde patiënten verschilde niet van dat waargenomen bij met placebo behandelde patiënten.
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies van duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werd een kleine maar statistisch significante toename in nuchter bloedglucosewaarden waargenomen bij met duloxetine behandelde patiënten.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot
27 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
Diabetische Perifere Neuropathische Pijn Tabel 2 geeft de bijwerkingen aan die gezien zijn bij spontane meldingen en tijdens placebo gecontroleerde klinische onderzoeken (samen een totaal van 5253 patiënten, 3289 op duloxetine en 1964 op placebo).
De meest voorkomende geobserveerde bijwerkingen bij patiënten met die behandeld werden waren: misselijkheid, hoofdpijn, droge mond en slaperigheid,
Tabel 2:
Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1.000 en < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie
Onderzoeken
Zelden
niet bekend
Gewichts- afname
Gewichtstoename Creatininefosfatase verhoogd
Bloedcholesterol verhoogd
Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibrilleren
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (13,8%)
Duizeligheid Tremor
Dyskinesie Slechte kwaliteit
Serotonine syndroom
Slaperigheid Lethargie (10,7%) Paresthesie Oogaandoeningen
van slaap Nervositeit Myoclonus Stoornis in oplettendheid Verminderde smaak
Convulsies Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid Extrapyrami- dale symptomen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus1
Vertigo Oorpijn
28 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Neusbloeding Strak gevoel bij de keel
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Diarree (21,7%) Obstipatie Droge mond Overgeven (13,2%) Dyspepsie Flatulentie Nier- en urinewegaandoeningen
Gastroenteritis Stomatitis Gastritis Oprisping
Bloed in ontlasting Ademgeur
Maagdarm- bloedingen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urine retentie Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Polyuria Verminderde urinestroom
Urinegeur abnormaal
Rash Overmatig zweten Nachtelijk zweten
Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging tot blauwe plekken Contactdermatitis Urticaria Koud zweet
Stevens- Johnson Syndroom Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Skeletspier- pijn Spierstijfheid Spierspasmen
Spiertrekkingen
Trismus
Endocriene aandoeningen Hypothyroidisme Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Hyperglyke- mie (vnl. gerapporteerd bij diabetische patiënten)
Dehydratatie SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis
29 Bloedvataandoeningen
Blozen
Flauwvallen2 Orthostatische hypotensie2 Bloeddrukver- hoging Perifere kou
Hypertensieve crisis Hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid Abdominale pijn
Warm gevoel Malaise Verstoring van het lopen Abnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Rillingen
Pijn op de borst
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheids- Anafylactische Lever- en galaandoeningen
stoornis
reactie
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Acute leverbescha- diging
Leverfalen Geelzucht
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiele disfunctie
Sexuele disfunctie Ejaculatiestoornis Ejaculatie vertraagd Gynaecologische bloedingen
Menopausale symptomen
Psychische stoornissen 1
Slapeloosheid Abnormale dromen Angstgevoe- lens Agitatie Verminderd libido Orgasme abnormaal
Slaapstoornis- sen Apathie Desoriëntatie Tandenknar- sen
Agressie en boosheid5 Manie
Suïcidaal gedrag4 Suïcidale gedachten4 Hallucinaties
Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4) 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling
30 Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze laboratorium waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
Er werden elektrocardiogrammen van 528 duloxetine behandelde patiënten en 205 placebo behandelde patiënten.met diabetische neuropathische pijn in klinische studies die tot maximaal 13 weken duurden.
De gecorrigeerde hartslag QT interval bij duloxetine behandelde patiënten waren niet verschillend dan die bij placebo behandelde patiënten.
Er waren geen klinische significante verschillen warengenomen voor QT, PR, QRS of QTcB metingen tussen duloxetine en placebo behandelde patiënten.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.
Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.
Tekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie, Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).
De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.
Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.
Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.
Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.
Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Overige antidepressiva.
ATC code:
N06AX21
Duloxetine is een gecombineerde serotonine(5-HT) - en noradrenaline(NA) - heropnameremmer.
Het remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.
Bij dierproeven leiden verhoogde concentraties van 5-HT en NA in het sacrale ruggemerg tot een toegenomen tonus van de urethra door een verhoogde stimulatie van de nervus pudendus naar de urethrale dwarsgestreepte sfincterspier, die alleen tijdens de vulfase van de mictiecyclus optreedt.
Van een vergelijkbaar mechanisme bij vrouwen, wordt aangenomen dat het resulteert in sterkere urethrale
31 sluiting tijdens urine-opslag met fysieke stress wat de werkzaamheid van duloxetine bij de behandeling van vrouwen met SUI zou kunnen verklaren.
Duloxetine normaliseerde de pijndrempels in verschillende preklinische modellen van neuropathische en ontstekingspijn en verminderde pijn gedragingen in een model van aanhoudende pijn.
De pijn remmende actie van duloxetine zou een resultaat zijn van het versterken van de neerwaartse remmende pijnbanen in het centrale zenuw stelsel.
Stress-Urine-Incontinentie:
De werkzaamheid van duloxetine 40 mg tweemaal daags bij de behandeling van SUI werd vastgesteld in vier dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1913 vrouwen (22 - 83 jaar) met SUI werden gerandomiseerd; hierbij kregen 958 patiënten duloxetine en 955 patiënten een placebo toegewezen.
De voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren de urine-incontinentie- episodefrequentie (IEF) uit dagboeken en een urine-incontinentiespecifieke levenskwaliteitsscore (I- QOL).
Urine-incontinentie-episodefrequentie:
Bij alle vier onderzoeken vertoonde de met duloxetine behandelde groep een mediane afname in IEF van 50% of meer tegenover veranderingen in de placebogroep van 33%.
Er werden verschillen waargenomen bij iedere visite na 4 weken (duloxetine 54% en placebo 22%), na 8 weken (52% en 29%), en na 12 weken (52% en 33%) het geneesmiddel innemen.
Bij een aanvullend onderzoek dat zich beperkte tot patiënten met ernstige SUI werden alle reacties met duloxetine binnen 2 weken bereikt.
De werkzaamheid van ARICLAIM is niet geëvalueerd voor een langere periode dan drie maanden in placebogecontroleerde studies.
Het klinische voordeel van ARICLAIM vergeleken met placebo is niet aangetoond bij vrouwen met lichte SUI, in gerandomiseerde studies gedefinieerd als diegenen met een IEF van < 14 per week.
Bij deze vrouwen kan ARICLAIM geen voordeel geven boven dat wat verkregen wordt door conservatievere gedragsinterventies.
Kwaliteit van leven:
Incontinence Quality of Life (I-QOL) vragenlijst scores waren significant verbeterd in de met duloxetine behandelde patiëntengroep in vergelijking met de met placebo behandelde groep (9,2 versus 5,9 verbetering van de score, p < 0,001).
Met gebruikmaking van een schaal voor de globale verbetering (PGI), waren significant meer vrouwen die duloxetine gebruikten van mening dat hun symptomen van stress-incontinentie verbeterd waren tijdens de behandeling vergeleken met vrouwen die placebo namen (64,6% versus 50,1%, p < 0,001).
ARICLAIM en voorafgaande urine-incontinentiechirurgie:
Er zijn beperkte gegevens die suggereren dat de voordelen van ARICLAIM niet afnemen bij vrouwen met stress-urine-incontinentie die voorheen incontinentiechirurgie ondergaan hebben.
ARICLAIM en bekkenbodemspiertraining:
Gedurende een 12 weken durend geblindeerd, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek zorgde ARICLAIM voor grotere afnames in IEF dan bij alleen placebobehandeling of bij alleen bekkenbodemspiertraining.
Gecombineerde behandeling (duloxetine + bekkenbodemspiertraining) zorgde voor een sterkere verbetering ten aanzien van zowel gebruik van incontinentiemateriaal als aandoeningsspecifieke maatstaven voor levenskwaliteit dan alleen ARICLAIM of alleen bekkenbodemspiertraining.
Diabetische Perifere Neuropathische Pijn:
De werkzaamheid van duloxetine voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde,12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden.
Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.
De primaire uitkomstmaat was het
32 wekelijkse gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.
De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.
In beide studies, werd voor duloxetine 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significant pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.
Dit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.
Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.
Pijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.
Corresponderende getallen voor tenminste 50% pijnreductie zijn respectievelijk 50% en 26%.
Klinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling.
Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.
Klinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.
Patiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.
Hoewel gegevens van een 1-jaar open label studie wel wat bewijs geeft op de lange termijn effectiviteit, zijn er geen overtuigende gegevens beschikbaar over de behandeling langer dan 12 weken vanuit placebogecontroleerde studies.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.
De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 - 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%; n = 8 proefpersonen).
Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).
Duloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.
Duloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.
Zowel CYP2D6 als CYP1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5-hydroxy,6- methoxyduloxetine.
Op basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.
De farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.
Beperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.
De eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine na een orale dosis varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).
Na een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).
Na een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).
Speciale groepen patiënten:
Geslacht:
Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).
Op basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
33 Leeftijd:
Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (⥠65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.
Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen:
Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.
Farmacokinetische gegevens over duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.
Leverinsufficiëntie:
Matige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.
Vergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.
De farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.
Moeders die borstvoeding geven:
De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.
Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.
De hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.
Het geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.
In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.
Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.
Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.
In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.
Bij vrouwtjesratten die duloxetine toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).
In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.
In een pre-/postnatale toxiciteitsstudie bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose
34 Hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triethylcitraat.
Capsule-omhulsel:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigocarmijn (E132) Eetbare zwarte inkt.
Eetbare zwarte inkt:
Zwart ijzeroxide â synthetisch (E172) Propyleenglycol Schellak.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om tegen vocht te beschermen.
Niet bewaren boven 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoroethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.
Verpakkingen van 28 en 56 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/001 EU/1/04/283/007
35 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
11 augustus 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
36 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 30 mg harde maagsapresistente capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 30 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstof: sacharose 8,6 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
Ondoorzichtig witte romp met het opschrift â 30 mgâ en een ondoorzichtig blauw kapje met het opschrift â 9543â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Volwassenen De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is dagelijks 60 mg met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote interindividuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).
Om die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.
De respons op het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.
Een additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).
Het therapeutisch voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.
Ouderen Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.
Voorzichtigheid is echter geboden bij het behandelen van ouderen (zie rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.3 en 5.2).
37 Nierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
ARICLAIM moet niet worden gebruikt door patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Stopzetting van behandeling Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.
Bij stopzetting van de behandeling met ARICLAIM dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.
Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van ARICLAIM met niet-selectieve, irreversibele Monoamine-Oxidaseremmers (MAO-remmers) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine (d.w.z. krachtige CYP1A2-remmers) aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).
Start van de behandeling met ARICLAIM is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies ARICLAIM dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
Mydriasis Mydriasis is gemeld in samenhang met duloxetine.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer ARICLAIM wordt voorgeschreven aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of aan degenen met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag ARICLAIM wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij bepaalde patiënten.
Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.
Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.
Daarom wordt bij patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.
Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).
Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).
38 Nierfunctiestoornis Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).
Voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis, zie rubriek 4.3.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Gebruik samen met antidepressiva Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van ARICLAIM in combinatie met antidepressiva.
Met name de combinatie met selectieve reversibele MAO-remmers wordt niet aanbevolen.
Sint-janskruid Bijwerkingen kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van ARICLAIM en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Depressie, suïcidale gedachten en gedragingen Hoewel ARICLAIM niet geïndiceerd is voor de behandeling van depressie, bestaat het actieve bestanddeel (duloxetine) ook als een antidepressivum.
Depressie is geassocieerd met risico op suïcidale gedachten, zelf beschadiging en suïcide (suïcidegerelateerde voorvallen).
Het risico blijft bestaan totdat belangrijke remissie optreedt.
Aangezien het kan zijn dat er geen verbetering optreedt gedurende de eerste paar weken of langer van de behandeling, dient nauwkeurig toezicht te worden gehouden op deze patiënten totdat een dergelijke verbetering optreedt.
Het is algemene klinische ervaring met alle antidepressieve behandelingen dat patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling een groter risico hebben op suïcidale gedachten of suïcidepogingen gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd moeten worden.
Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens of depressieve symptomen altijd te melden.
Indien tijdens ARICLAIM therapie de patiënt agitatie of depressieve symptomen ontwikkelt moet er gespecialiseerd medisch advies worden gezocht.
Dit aangezien depressie een ernstige medische aandoening is.
Als het besluit wordt genomen om antidepressiva farmacotherapie te initiëren, wordt een geleidelijke discontinuering van ARICLAIM aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Aan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.
Indien desalniettemin, op basis van een klinische noodzaak, de beslissing wordt genomen om te behandelen, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd voor het optreden van suïcidale symptomen.
Daarnaast ontbreken langetermijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
Bloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRIâ s) en Serotonine/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRIâ s) is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymosen, purpura en gastrointestinale bloedingen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Hyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer ARICLAIM wordt toegediend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen,
39 cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Hyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).
Stopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).
In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 45% van de patiënten behandeld met ARICLAIM en in 23% van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRIâ s en SNRIâ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis reductie.
De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.
Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.
Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.
Over in het algemeen zijn deze symptomen zelfbeperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 â 3 maanden, of langer).
Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
Acathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.
Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.
Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine wordt toegepast onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (behandeling van zowel diabetische neuropathische pijn, als depressieve episoden als stress-urine- incontinentie).
Het gelijktijdige gebruik van meer dan één van deze producten dient te worden vermeden.
Verhoogde lever enzymen Zelden zijn gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8).
De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.
Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.
Duloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Sacharose ARICLAIM harde maagsapresistente capsules bevatten sacharose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sacharose-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS:
Het risico van het gebruik van duloxetine in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS is niet systematisch onderzocht, behalve in de gevallen beschreven in deze rubriek.
Daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd wanneer ARICLAIM wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen en stoffen waaronder alcohol en sedativa (bijvoorbeeld benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sederende antihistaminica).
40 Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
Vanwege het risico op het serotoninesyndroom dient ARICLAIM niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer.
Op basis van de halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van ARICLAIM tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).
Voor selectieve, reversibele MAO-remmers, zoals moclobemide, is het risico van serotoninesyndroom lager.
Gelijktijdig gebruik van ARICLAIM met selectieve, reversibele MAO-remmers wordt echter niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
Serotoninesyndroom:
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRIâ s (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruiken met serotonerge geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden als ARICLAIM tegelijk wordt gebruikt met serotonerge antidepressiva zoals SSRIâ s, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, sint-janskruid (Hypericum perforatum), venlafaxine of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.
Effect van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:
De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2-substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:
Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6.
Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.
Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de â steady state AUCâ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden als ARICLAIM gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCAâs] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden:
Uit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.
Er zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.
Anticoagulantia en antiplatelet middelen:
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.
Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:
Gelijktijdige toediening van duloxetine met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.
41 CYP1A2-remmers:
Omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van duloxetine en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties duloxetine.
Fluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.
Daarom dient ARICLAIM niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2- remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).
Middelen met CYP1A2-inducerende werking:
Uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.
ARICLAIM dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.
Vrouwen moeten worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.
De geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).
Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, wordt het gebruik van ARICLAIM tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten op het besturen van een auto of het bedienen van machines.
ARICLAIM kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat ze potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines dienen te vermijden indien ze sedatie of duizeligheid ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies, (in totaal 5253 patiënten waarvan 3289 met duloxetine en 1964 met placebo).
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten met diabetische neuropathische pijn behandeld met ARICLAIM waren: misselijkheid; hoofdpijn, droge mond en slaperigheid;.
42 Tabel 1:
Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1.000 en < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie niet
Onderzoeken
Zelden
bekend
Gewichtsafname
Gewichtstoename Creatinine fosfatase toename
Bloedcholesterol verhoogd
Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibrilleren
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (13,8%)
Duizeligheid Tremor
Dyskinesie Slechte kwaliteit
Serotonine syndroom
Slaperigheid (Lethargie 10,7%) Paresthesie
van slaap Nervositeit Myoclonus Stoornis in oplettendheid Verminderde smaak
Convulsies Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid Extrapyramidale symptomen
Oogaandoeningen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus1
Vertigo Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Neusbloeding Strak gevoel bij de keel
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid (21,7%) Droge mond (13,2%)
Diarree Obstipatie Overgeven Dyspepsie Flatulentie
Gastro-enteritis Stomatitis Gastritis Oprisping
Bloed in ontlasting Ademgeur
Maagdarm- bloedingen
43 Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Urine retentie Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Polyuria Verminderde urinestroom
Urinegeur abnormaal
Rash Overmatig zweten Nachtelijk zweten
Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging tot blauwe plekken Contactdermitis Urticaria Koud zweet
Stevens- Johnson Syndroom Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Skeletspierpijn Spierstijfheid Spierspasmen
Spiertrekkingen
Trismus
Endocriene aandoeningen Hypothyroidisme Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Hyperglyke- mie (vnl. gerapporteerd bij diabetische patiënten)
Dehydratatie SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Blozen
Flauwvallen2 Orthostatische hypotensie2 Bloeddrukver- hoging Perifere kou
Hypertensieve crisis Hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid Abdominale pijn
Warm gevoel Malaise Verstoring van het lopen Abnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Rillingen
Pijn op de borst
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheids- Anafylactische
stoornis
reactie
44 Lever- en galaandoeningen
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Acute leverbescha- diging
Leverfalen Geelzucht
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiele disfunctie
Sexuele disfunctie Ejaculatiestoornis Ejaculatie vertraagd Gynaecologische bloedingen
Menopausale symptomen
Psychische stoornissen 1
Slapeloosheid Abnormale dromen Angstgevoe- lens Agitatie Verminderd libido Orgasme abnormaal
Slaapstoornis- sen Apathie Desoriëntatie Tandenknarsen
Agressie en boosheid5 Manie
Suïcidale gedachten4 Suïcidale gedachten4 Hallucinaties
Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4) 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling.
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
45 Er werden elektrocardiogrammen van 528 duloxetine behandelde patiënten en 205 placebo behandelde patiënten.met diabetische neuropathische pijn in klinische studies die tot maximaal 13 weken duurden.De gecorrigeerde hartslag QT interval bij duloxetine behandelde patiënten waren niet verschillend dan die bij placebo behandelde patiënten.
Er waren geen klinische significante verschillen warengenomen voor QT, PR, QRS of QTcB metingen tussen duloxetine en placebo behandelde patiënten.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.
Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.
Tekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.
Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).
De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.
Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.
Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.
Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.
Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige antidepressiva.
ATC-code:
N06AX21.
Duloxetine is een gecombineerde serotonine (5-HT) - en noradrenaline (NA) - heropnameremmer.
Het remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.
Duloxetine verhoogt op dosisafhankelijke wijze de extracellulaire spiegels van serotonine en noradrenaline in verscheidene hersengebieden bij dieren.
Duloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropathische en ontstekingspijn modellen en het verfijnd pijngedrag in een persistent pijn model.
Het pijn remmend vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.
De werkzaamheid van duloxetine voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde, 12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden.
Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.
De primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.
De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.
In beide studies werd voor duloxetine 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significante pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.
Dit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.
Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.
Pijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.
Corresponderende getallen voor tenminste 50% pijn reductie zijn respectievelijk 50% en 26%.
Klinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij
46 de patiënt gedurende de behandeling.
Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.
Klinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.
Patiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.
Hoewel gegevens van een 1-jaar open label studie wel enig bewijs laat zien voor lange termijn effectiviteit, zijn er geen overtuigende gegevens beschikbaar uit placebogecontroleerde studies over behandelingen langer dan 12 weken.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.
De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 â 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%).
Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).
Deze veranderingen hebben geen klinische betekenis.
Duloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.
Duloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.
Zowel cytochroom P450-2D6 als 1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5- hydroxy,6-methoxyduloxetine.
Op basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.
De farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.
Beperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.
De eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).
Na een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).
Na een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).
Speciale groepen patiënten:
Geslacht:
Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).
Op basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
Leeftijd:
Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (⥠65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.
Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen:
Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.
Farmacokinetische gegevens over
47 duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.
Leverinsufficiëntie:
Matige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.
Vergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.
De farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.
Moeders die borstvoeding geven:
De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.
Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.
De hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.
Het geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.
In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.
Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.
Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.
In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.
Bij vrouwtjesratten die duloxetine (45 mg/kg/dag) toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).
In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.
In pre-/postnatale toxiciteitsstudies bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose Hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triëthylcitraat.
Capsule-omhulsel:
30 mg:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn (E132)
48 Eetbare groene inkt
Eetbare groene inkt bevat:
Zwart ijzeroxide - synthetisch (E172) Geel ijzeroxide - synthetisch (E172) Propyleenglycol Schellak.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om tegen vocht te beschermen.
Niet bewaren boven 30 ° C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoro-ethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.
ARICLAIM 30 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 28 en 98 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/008 EU/1/04/283/009 EU/1/04/283/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
49 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 60 mg harde maagsapresistente capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 60 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstof: sacharose 17,2 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
Ondoorzichtig groene romp met het opschrift â 60 mgâ en een ondoorzichtig blauw kapje met het opschrift â 9542â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Volwassenen De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote interindividuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).
Om die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.
De respons op het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.
Een additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).
Het therapeutisch voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.
Ouderen Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.
Voorzichtigheid is echter geboden bij het behandelen van ouderen (zie rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.3 en 5.2).
50 Nierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
ARICLAIM moet niet worden gebruikt door patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Stopzetting van behandeling Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.
Bij stopzetting van de behandeling met ARICLAIM dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.
Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van ARICLAIM met niet-selectieve, irreversibele Monoamine-Oxidaseremmers (MAO-remmers) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine (d.w.z. krachtige CYP1A2-remmers) aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Start van de behandeling met ARICLAIM is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies ARICLAIM dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
Mydriasis Mydriasis is gemeld in samenhang met duloxetine.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer ARICLAIM wordt voorgeschreven aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of aan degenen met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag ARICLAIM wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij bepaalde patiënten.
Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.
Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.
Daarom wordt bij patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.
Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).
Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).
51 Nierfunctiestoornis Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).
Voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis, zie rubriek 4.3.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Gebruik samen met antidepressiva Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van ARICLAIM in combinatie met antidepressiva.
Met name de combinatie met selectieve reversibele MAO-remmers wordt niet aanbevolen.
Sint-janskruid Bijwerkingen kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van ARICLAIM en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Depressie, suïcidale gedachten en gedragingen Hoewel ARICLAIM niet geïndiceerd is voor de behandeling van depressie, bestaat het actieve bestanddeel (duloxetine) ook als een antidepressivum.
Depressie is geassocieerd met risico op suïcidale gedachten, zelf beschadiging en suïcide (suïcidegerelateerde voorvallen).
Het risico blijft bestaan totdat belangrijke remissie optreedt.
Aangezien het kan zijn dat er geen verbetering optreedt gedurende de eerste paar weken of langer van de behandeling, dient nauwkeurig toezicht te worden gehouden op deze patiënten totdat een dergelijke verbetering optreedt.
Het is algemene klinische ervaring met alle antidepressieve behandelingen dat patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling een groter risico hebben op suïcidale gedachten of suïcidepogingen gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd moeten worden.
Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens of depressieve symptomen altijd te melden.
Indien tijdens ARICLAIM therapie de patiënt agitatie of depressieve symptomen ontwikkelt moet er gespecialiseerd medisch advies worden gezocht.
Dit aangezien depressie een ernstige medische aandoening is.
Als het besluit wordt genomen om antidepressiva farmacotherapie te initiëren, wordt een geleidelijke discontinuering van ARICLAIM aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Aan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.
Indien desalniettemin, op basis van een klinische noodzaak, de beslissing wordt genomen om te behandelen, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd voor het optreden van suïcidale symptomen.
Daarnaast ontbreken langetermijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
Bloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRIâ s) en Serotonin/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRIâ s) is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymosen, purpura en gastrointestinale bloedingen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Hyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer ARICLAIM wordt toegediend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen,
52 cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Hyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).
Stopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).
In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 45% van de patiënten behandeld met ARICLAIM en in 23% van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRIâ s en SNRIâ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis reductie.
De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.
Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.
Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.
Over in het algemeen zijn deze symptomen zelfbeperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 â 3 maanden, of langer).
Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
Acathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.
Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.
Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine wordt toegepast onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (behandeling van zowel diabetische neuropathische pijn, als depressieve episoden als stress-urine- incontinentie).
Het gelijktijdig gebruik van meer dan één van deze producten dient te worden vermeden.
Verhoogde lever enzymen Gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht zijn gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8) .De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.
Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.
Duloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Sacharose ARICLAIM harde maagsapresistente capsules bevatten sacharose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sacharose-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS:
Het risico van het gebruik van duloxetine in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS is niet systematisch onderzocht, behalve in de gevallen beschreven in deze rubriek.
Daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd wanneer ARICLAIM wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen en stoffen waaronder alcohol en sedativa (bijvoorbeeld benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sederende antihistaminica).
53 Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
Vanwege het risico op het serotoninesyndroom dient ARICLAIM niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer.
Op basis van de halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van ARICLAIM tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).
Voor selectieve, reversibele MAO-remmers, zoals moclobemide, is het risico van serotoninesyndroom lager.
Gelijktijdig gebruik van ARICLAIM met selectieve, reversibele MAO-remmers wordt echter niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
Serotoninesyndroom:
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRIâ s (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruiken met serotonerge geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden als ARICLAIM tegelijk wordt gebruikt met serotonerge antidepressiva zoals SSRIâ s, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, sint-janskruid (Hypericum perforatum), venlafaxine of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.
Effect van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:
De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:
Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6.
Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.
Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de â steady state AUCâ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden als ARICLAIM gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCAâs] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden:
Uit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.
Er zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.
Anticoagulantia en antiplatelet middelen:
Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4 Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.
Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:
Gelijktijdige toediening van duloxetine met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.
CYP1A2-remmers:
Omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van duloxetine en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties duloxetine.
Fluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.
Daarom dient ARICLAIM niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2- remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).
54 Middelen met CYP1A2-inducerende werking:
Uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.
ARICLAIM dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.
Vrouwen moeten worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.
De geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).
Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, wordt het gebruik van ARICLAIM tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten op het besturen van een auto of het bedienen van machines.
ARICLAIM kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat ze potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines dienen te vermijden indien ze sedatie of duizeligheid ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies bij depressie en diabetische neuropathische pijn, samengevat een totaal van 5253 patiënten (3289 van duloxetine en 1964 van placebo).
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten met diabetische neuropathische pijn die behandeld zijn met ARICLAIM zijn: misselijkheid, hoofdpijn, droge mond en slaperigheid
55 Tabel 1:Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1.000 en < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie
Onderzoeken
Zelden
niet bekend
Gewichtsafname
Gewichtstoename Creatinine fosfatase toename
Bloedcholesterol verhoogd
Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibrilleren
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (13,8%) Slaperigheid (10,7%)
Duizeligheid Tremor Lethargie Paresthesie
Dyskinesie Slechte kwaliteit van slaap Nervositeit Myoclonus Stoornis in oplettendheid Verminderde smaak
Serotonine syndroom Convulsies Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid Extrapyrami- dale symptomen
Oogaandoeningen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus1
Vertigo Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Neusbloeding Strak gevoel bij de keel
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid (21,7%) Droge mond (13,2%)
Diarree Obstipatie Overgeven Dyspepsie Flatulentie
Gastro-enteritis Stomatitis Gastritis Oprisping
Bloed in ontlasting Ademgeur
Maagdarm- bloedingen
56 Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Urine retentie Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Polyurie Verminderde urinestroom
Urinegeur abnormaal
Rash Overmatig zweten Nachtelijk zweten
Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging tot blauwe plekken Contactdermitis Urticaria Koud zweet
Stevens- Johnson Syndroom Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Skeletspierpijn Spierstijfheid Spierspasmen
Spiertrekkingen
Trismus
Endocriene aandoeningen Hypothyroidisme Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Hyperglyke- mie (vnl. gerapporteerd bij diabetische patiënten)
Dehydratatie SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Blozen
Flauwvallen2 Orthostatische hypotensie2 Bloeddrukver- hoging Perifere kou
Hypertensieve crisis Hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid Abdominale pijn
Warm gevoel Malaise Verstoring van het lopen Abnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Rillingen
Pijn op de borst
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheids- Anafylactische Lever- en galaandoeningen
Stoornis
reactie
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen
Leverfalen Geelzucht
(ALT, AST,
57
alkaline fosfatase) Acute leverbescha- diging Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiele disfunctie
Sexuele disfunctie Ejaculatiestoornis Ejaculatie vertraagd Gynaecologische bloedingen
Menopausale symptome
Psychische stoornissen 1
Slapeloosheid Abnormale dromen Angstgevoe- lens Agitatie Verminderd libido Orgasme abnormaal
Slaapstoornis- sen Apathie Desoriëntatie Tandenknarsen
Agressie en boosheid 5 Manie
Suïcidaal gedrag4 Suïcidale gedachten4 Hallucinaties
Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling.
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
Er werden elektrocardiogrammen van 528 duloxetine behandelde patiënten en 205 placebo behandelde patiënten.met diabetische neuropathische pijn in klinische studies die tot maximaal 13 weken duurden.De gecorrigeerde hartslag QT interval bij duloxetine behandelde patiënten waren niet verschillend dan die bij placebo behandelde patiënten.
Er waren geen klinische significante verschillen
58 warengenomen voor QT, PR, QRS of QTcB metingen tussen duloxetine en placebo behandelde patiënten.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere middelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.
Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.
Tekenen en symptomen van overdosering ((bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.
Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).
De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.
Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.
Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.
Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.
Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige antidepressiva.
ATC-code:
N06AX21.
Duloxetine is een gecombineerde serotonine (5-HT) - en noradrenaline (NA) - heropnameremmer.
Het remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.
Duloxetine verhoogt op dosisafhankelijke wijze de extracellulaire spiegels van serotonine en noradrenaline in verscheidene hersengebieden bij dieren.
Duloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropathische en ontstekingspijn modellen en het verfijnd pijngedrag in een persistent pijnmodel.
Het pijn remmend vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.
De werkzaamheid van duloxetine voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde,12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden.
Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.
De primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.
De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.
In beide studies, werd voor duloxetine 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significant pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.
Dit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.
Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.
Pijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.
Corresponderende getallen voor tenminste 50% pijnreductie zijn respectievelijk 50% en 26%.
Klinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling.
Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.
Klinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.
Patiënten waarbij binnen
59 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.
Hoewel gegevens van een één jaar openlabel studie enig bewijs geeft voor de lange termijn werkzaamheid, geen definitieve werkzaamheid gegevens omtrent behandeling langer dan 12 weken zijn beschikbaar van placebogecontroleerde studies.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.
De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 - 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%).
Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).
Deze veranderingen hebben geen klinische betekenis.
Duloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.
Duloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.
Zowel cytochroom P450-2D6 als 1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5-hydroxy,6-methoxyduloxetine.
Op basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.
De farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.
Beperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.
De eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).
Na een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).
Na een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).
Speciale groepen patiënten:
Geslacht:
Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).
Op basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
Leeftijd:
Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (⥠65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.
Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen:
Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.
Farmacokinetische gegevens over duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.
60 Leverinsufficiëntie:
Matige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.
Vergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.
De farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.
Moeders die borstvoeding geven:
De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.
Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.
De hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.
Het geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.
In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.
Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.
Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.
In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.
Bij vrouwtjesratten die duloxetine (45 mg/kg/dag) toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).
In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.
In pre-/postnatale toxiciteitsstudies bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose Hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triëthylcitraat.
Capsule-omhulsel:
60 mg:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn (E132) Geel ijzeroxide (E172) Eetbare witte inkt
61 Eetbare witte inkt bevat:
Titaniumdioxide (E171) Propyleenglycol Schellak Povidon.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om tegen vocht te beschermen.
Niet bewaren boven 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoro-ethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.
ARICLAIM 60 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 28 en, 98 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/011 EU/1/04/283/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
62 BIJLAGE II
A.
HOUDER
VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
63 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Lilly SA Avenida de la Industria No 30 28108 Alcobendas Madrid Spain
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
64 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
65 A.
ETIKETTERING
66 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOSJES VOOR 40 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 40 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 40 mg duloxetine (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde maagsapresistente capsules 56 harde maagsapresistente capsules 98 harde maagsapresistente capsules 140 harde maagsapresistente capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
67 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/002-005
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
ARICLAIM 40 mg
68 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOSJE VOOR 98 CAPSULES (40 mg) ALS DEELVERPAKKING / ONDERDEEL VAN EEN MEERVOUDIGE VERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 40 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 40 mg duloxetine (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
98 capsules.
Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 verpakkingen, waarvan ieder 98 capsules bevat.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
69 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
ARICLAIM 40 mg
70 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ETIKET OP DE BUITENSTE OMHULLING VAN DE MEERVOUDIGE VERPAKKINGEN (2X98 CAPSULES, 40 mg) OMHULD DOOR EEN FOLIE (INCLUSIEF BLAUW KADER)
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 40 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 40 mg duloxetine (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Meervoudige verpakking bestaande uit 2 verpakkingen, waarvan ieder 98 capsules bevat.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
71 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
ARICLAIM 40 mg
72 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD (40 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 40 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOSJES VOOR 20 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 20 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 20 mg duloxetine (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde maagsapresistente capsules 56 harde maagsapresistente capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
74 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/001 EU/1/04/283/007
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
ARICLAIM 20 mg
75 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD (20 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 20 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOSJES VOOR 30 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 30 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 30 mg duloxetine (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 harde maagsapresistente capsules 28 harde maagsapresistente capsules 98 harde maagsapresistente capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C
77 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/008 EU/1/04/283/009 EU/1/04/283/010
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ARICLAIM 30 mg
78 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 30 mg harde maagsapresistente capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 30 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
79 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOSJES VOOR 60 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 60 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 60 mg duloxetine (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde maagsapresistente capsules 98 harde maagsapresistente capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C
80 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/011 EU/1/04/283/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ARICLAIM 60 mg
81 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 60 mg harde maagsapresistente capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 60 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
82 B.
BIJSLUITER
83 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ARICLAIM, 40 mg harde maagsapresistente capsules ARICLAIM, 20 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine (als hydrochloride)
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ARICLAIM en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ARICLAIM gebruikt 3.
Hoe wordt ARICLAIM gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u ARICLAIM 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ARICLAIM EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ARICLAIM verhoogt de concentraties van serotonine en noradrenaline in het zenuwstelsel.
ARICLAIM is een geneesmiddel dat via de mond moet worden ingenomen voor het behandelen van stress-urine-incontinentie (SUI; inspanningsincontinentie) bij vrouwen of voor de behandeling van een aandoening genaamd diabetische neuropathische pijn bij volwassenen.
Stress-urine-incontinentie is een medische aandoening waarbij patiënten ongewild urine verliezen of urine lekken tijdens lichamelijke inspanning of activiteiten zoals lachen, hoesten, niezen, tillen of sporten.
Aangenomen wordt dat ARICLAIM werkt door de kracht te vergroten van de spier die urine tegenhoudt wanneer u lacht, niest of lichamelijke activiteiten uitvoert.
De werkzaamheid van ARICLAIM wordt versterkt wanneer het wordt gecombineerd met een trainingsprogramma genaamd bekkenbodemspiertraining.
Neuropathische pijn is een medische aandoening waarbij de pijn in het algemeen wordt omschreven als brandend, stekend, pijnscheuten of voortdurend, of overeenkomend met een elektrische shock.
Er kan verlies van gevoel optreden in het betrokken gebied, of gevoelens zoals aanraking, hitte, koude of druk kunnen pijn veroorzaken.
Het effect van ARICLAIM kan worden opgemerkt binnen 1 week behandeling bij veel patiënten met diabetische neuropathische pijn.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ARICLAIM GEBRUIKT
Gebruik ARICLAIM niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor duloxetine of voor één van de andere bestanddelen van
ARICLAIM.
84
- als u een ander geneesmiddel dat bekend is als monoamineoxidaseremmer (MAO-remmer)
gebruikt of de laatste 14 dagen heeft gebruikt (zie onderstaande rubriek: â Gebruik van andere geneesmiddelenâ).
- als u een leverziekte heeft.
- als u fluvoxamine gebruikt, wat gewoonlijk gebruikt wordt voor de behandeling van depressie,
ciprofloxacine of enoxacine, die gebruikt worden bij de behandeling van enkele infecties.
- wanneer u een ernstige nierziekte heeft.
- indien u lijdt aan ongecontroleerde hoge bloeddruk.
Wees extra voorzichtig met ARICLAIM Om de volgende redenen kan ARICLAIM niet geschikt zijn voor u.
Als één van deze redenen op u van toepassing is, dient u met uw arts te praten voordat u het geneesmiddel gebruikt:
- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie;
- Indien u een kruidenpreparaat met sint-janskruid (Hypericum perforatum) gebruikt.
- U heeft een nierziekte.
- U heeft een voorgeschiedenis van insulten (toevallen).
- U heeft een voorgeschiedenis van manie of een bipolaire stoornis.
- U heeft oogproblemen zoals bepaalde soorten glaucoom (verhoogde druk in het oog).
- U heeft een voorgeschiedenis van bloedingsstoornissen (neiging om bloeduitstortingen te
krijgen).
- Indien u bekend bent met een risico op een laag natrium gehalte.
- Indien u hoge bloeddruk heeft.
- Indien u op dit moment wordt behandeld met een andere geneesmiddel dat lever schade kan
veroorzaken.
- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.
- Indien u een intolerantie heeft van enkele suikers (zie hieronder).
- Indien u overweegt te stoppen met ARICLAIM (zie rubriek 3).
ARICLAIM kan een gevoel van rusteloosheid veroorzaken of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan.
U dient uw arts hiervan op de hoogte te stellen indien dit gebeurt.
Suicïdale gedachten en het verergeren van uw depressie of angststoornis Als u depressief bent of u lijdt aan angststoornissen kunt u soms gedachten hebben over het beschadigen van uzelf of over zelfdoding.
Deze kunnen verergeren als u voor de eerste keer antidepressiva gebruikt, omdat het voor al deze geneesmiddelen een tijd duurt, voordat deze gaan werken.
Meestal duurt dit 2 weken maar soms langer.
U zult grotere kans maken op dit soort gedachten:
- Als u eerder gedachten heeft gehad om uzelf te doden of te beschadigen
- Als u een jonge volwassen bent.
Uit klinisch onderzoek is gebleken dat de kans op
suïcidaal gedrag, bij volwassen onder de 25 jaar met een psychiatrische verleden die behandeld werden met antidepressiva, vergroot is Als u gedachten heeft over zelfdoding of het beschadigen van uzelf, moet u contact opnemen met de arts of moet u meteen naar een ziekenhuis gaan.
Het kan helpen als u een familielid of een goede vriend vertelt dat u depressief bent, of een angststoornis heeft, en hem te vragen de bijsluiter te lezen.
U kunt hen vragen, het u te vertellen indien zij vinden dat uw depressie of uw angsten zich verergeren, of indien zij zich zorgen maken over uw gedrag.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Ook moet u weten dat patiënten onder 18 jaar een verhoogd risico hebben op bijwerkingen zoals poging tot zelfdoding, gedachten van zelfdoding en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede), wanneer zij deze klasse van geneesmiddelen nemen.
Tevens zijn de effecten op de lange termijn van ARICLAIM met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling bij deze leeftijdsgroep nog niet aangetoond.
85 Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Het hoofdbestanddeel van ARICLAIM, duloxetine, wordt ook gebruikt in andere geneesmiddelen voor andere aandoeningen (depressie en stress urine incontinentie).
Het gelijktijdig gebruik van meer dan één van deze geneesmiddelen moet worden vermeden.
Overleg met uw arts indien u al een geneesmiddel gebruikt dat duloxetine bevat.
Uw arts dient te beslissen of u ARICLAIM in combinatie met andere geneesmiddelen kunt gebruiken.
Begin of stop niet met het gebruik van andere geneesmiddelen, inclusief geneesmiddelen die zijn gekocht zonder voorschrift en geneeskrachtige kruiden, zonder hierover met uw arts te hebben overlegd.
Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
U dient ARICLAIM niet te gebruiken in combinatie met een MAO-remmer of binnen 14 dagen nadat u met een MAO-remmer bent gestopt.
Het gebruik van een MAO-remmer in combinatie met een groot aantal geneesmiddelen op medisch voorschrift, waaronder ARICLAIM, kan ernstige of zelfs levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken.
Nadat u bent gestopt met het gebruik van een MAO- remmer moet u ten minste 14 dagen wachten voordat u ARICLAIM mag gebruiken.
Tevens moet u, nadat u bent gestopt met het gebruik van ARICLAIM, ten minste 5 dagen wachten voordat u een MAO-remmer gebruikt.
Centraal werkende geneesmiddelen:
Voorzichtigheid is geboden wanneer ARICLAIM wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen of stoffen, waaronder alcohol en sedativa (benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sedatieve antihistaminica).
Informeer uw arts indien u één van deze geneesmiddelen gebruikt.
Serotoninesyndroom:
U dient uw arts in te lichten als u een geneesmiddel gebruikt dat op een vergelijkbare wijze werkt als duloxetine.
Voorbeelden van deze geneesmiddelen zijn: triptanen, tramadol, tryptofaan, enkele antidepressiva:
SSRI's (zoals paroxetine en fluoxetine), tricyclische antidepressiva (zoals clomipramine, amitriptyline) en venlafaxine.
Deze geneesmiddelen verhogen het risico van bijwerkingen; als u bij gebruik van één van deze geneesmiddelen samen met ARICLAIM ongebruikelijke symptomen krijgt, dient u uw arts te bezoeken.
Orale anticoagulantia:
U dient uw arts te informeren indien u orale anticoagulantia gebruikt (middelen die het bloed dunner maken).
Deze geneesmiddelen zouden het risico op bloedingen kunnen verhogen.
Inname van ARICLAIM met voedsel en drank ARICLAIM kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
U dient u op te passen met het drinken van alcohol als u ARICLAIM gebruikt.
Zwangerschap en het geven van borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger geworden bent, of als u zwanger probeert te worden en u ARICLAIM gebruikt.
U dient ARICLAIM alleen te gebruiken nadat u de mogelijke voordelen en de mogelijke risicoâ s voor uw ongeboren kind met de arts heeft besproken.
U dient uw arts of apotheker om advies te vragen als u borstvoeding geeft.
Het gebruik van ARICLAIM is, als u borstvoeding geeft, niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
86 Rijvaardigheid en het gebruik van machines ARICLAIM kan u slaperig of duizelig maken.
U mag pas autorijden of gereedschap en machines bedienen als u weet welke invloed ARICLAIM op u heeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ARICLAIM ARICLAIM bevat sacharose.
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers niet verdraagt, dient u contact op te nemen met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT ARICLAIM GEBRUIKT
Volg bij gebruik van ARICLAIM nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
De aanbevolen dosis van ARICLAIM voor de behandeling van Stress Urine Incontinentie is 40 mg tweemaal daags (â s ochtends en in de namiddag of â s avonds).
Uw arts kan besluiten uw behandeling te starten met tweemaal daags één capsule van 20 mg gedurende twee weken voordat de dosering 40 mg tweemaal daags wordt.
De gebruikelijke dosering van ARICLAIM voor de behandeling van Neuropathische pijn is 60 mg eenmaal daags, maar uw arts zal de dosering voorschrijven die geschikt is voor u.
ARICLAIM dient via de mond te worden ingenomen.
U dient de capsule in zijn geheel met water in te nemen.
Om u eraan te herinneren dat u ARICLAIM moet gebruiken, kan het helpen om het middel iedere dag op dezelfde tijdstippen in te nemen.
Stop niet met het gebruik van ARICLAIM zonder dit met uw arts te bespreken.
Als u nog aanvullende vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag het aan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van ARICLAIM heeft ingenomen dan u zou mogen Bel onmiddellijk uw arts of apotheker als u meer ARICLAIM heeft ingenomen dan de hoeveelheid die is voorgeschreven door uw arts.
Wat u moet doen als u ARICLAIM bent vergeten in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u een dosis mist, neemt u deze in zodra u eraan denkt.
Als het echter tijd is voor uw volgende dosis, slaat u de gemiste dosis over en gebruikt u alleen de gebruikelijke enkele dosis.
Gebruik niet meer dan de hoeveelheid ARICLAIM die bij u is voorgeschreven voor één dag.
Als u stopt met het gebruik van ARICLAIM Stop niet met het innemen van uw capsules zonder dat dit door uw arts is geadviseerd, ook als u zich beter voelt.
Als uw arts van mening is dat u niet langer behoefte heeft aan ARICLAIM zal hij/zij u vragen om uw dosis gedurende 2 weken af te bouwen.
Sommige patiënten die na meer dan 1 week behandeling plotseling stopten met het gebruik van ARICLAIM hebben symptomen gehad zoals duizeligheid, tintelend gevoel zoals spelden en naalden, slaapstoornissen (heldere dromen, nachtmerries, onvermogen tot slapen), onrustig gevoel, bezorgde gevoelens, ziek voelen (misselijk) en ziek zijn (overgeven), tremor (rillerig), hoofdpijn, geïrriteerd gevoel, diarree, overmatig zweten of duizeligheid.
Deze symptomen zijn doorgaans niet ernstig en verdwijnen binnen een paar dagen, maar als u symptomen heeft die storend zijn, dient u uw arts om advies te vragen.
87 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ARICLAIM bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Deze bijwerkingen zijn normaal gesproken licht tot matig van aard en verdwijnen vaak na een korte periode.
Zeek vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij meer dan 1 op de 10 behandelde patiënten) van ARICLAIM wanneer dit wordt gebruikt voor de behandeling van stress urine incontinentie Ziek voelen (misselijkheid), droge mond and vermoeidheid.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij meer dan 1 op de 10 behandelde patiënten) van ARICLAIM wanneer dit wordt gebruikt voor de behandeling van diabetische neuropathische pijn Ziek voelen (misselijkheid), slaperigheid, hoofdpijn, duizeligheid en obstipatie
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers bij 100 behandelde patiënten) ⢠Angstig zijn, het hebben van abnormale dromen. ⢠Duizeligheid, tremoren of gevoelloosheid, inclusief gevoelloosheid of tintelingen van de huid. ⢠Ziek zijn (overgeven), zuurbranden, flatulentie, verminderde eetlust. ⢠Troebel zicht ⢠Hartkloppingen of opvliegers. ⢠Problemen met het krijgen van een erectie, veranderingen in orgasme of minder zin in seks hebben ⢠(jeukende) Uitslag. ⢠Spierpijn, spierstijfheid of spierspasmen.
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers van 1.000 behandelde patiënten) ⢠Keelontsteking ⢠Zich boos voelen, zich, gedesoriënteerd voelen, slaperig voelen, slechte kwaliteit van slaap hebben, gebrek aan motivatie of toenemend geeuwen. ⢠Een andere smaak dan gewoonlijk, stoornis in oplettendheid of spierspasmen en onwillekeurige bewegingen van de spieren. ⢠Gewichtsafname of -toename, boeren, slechte spijsvertering of maag- en darmontstekingen. ⢠Leverontsteking die buikpijn kan veroorzaken, vermoeidheid of het geel worden van de huid. ⢠Vertigo, tinnitus (oorsuizen) en oorpijn. ⢠Verwijde pupillen (donkere centrum van het oog) of visuele storingen. ⢠Blozen, verhoogde bloeddruk, koud gevoel in vingers en/of tenen, duizelig gevoel (vooral wanneer er te snel wordt opgestaan), snelle of onregelmatige hartslag, nachtelijk zweten, koud zweten, rillen of flauwvallen. ⢠Veranderingen in ejaculatie, abnormale menstruatie, inclusief hevige en verlengde menstruatie. ⢠Allergische reacties, verhoogde neiging tot blauwe plekken, blaren of gevoeligheid voor zonlicht. ⢠Spiertrekkingen. ⢠sâ Nachts moeten plassen of moeilijk of helemaal niet kunnen plassen. ⢠Tandenknarsen, uitdroging, warm/koud gevoel, dorst, strak gevoel bij de keel of neusbloedingen. ⢠Verhoogde cholesterolconcentratie in het bloed
Zelden voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers bij 10.000 behandelde patiënten) ⢠Manie (een stoornis met symptomen van overactiviteit, snelle gedachten en afgenomen slaapbehoefte), hallucinaties beleven. ⢠Verhoogde bloedsuikerspiegel in bloed, verlaagde natriumconcentratie in het bloed (verschijnselen zijn: misselijk en ziek voelen met spierzwakte of verward zijn), syndroom van inadequate secretie van anti diuretisch hormoon (SIADH) 88 ⢠Slechte ademgeur ⢠Verhoogde druk in de ogen. ⢠Menopausale symptomen. ⢠Sexuele problemen ⢠Abnormale manier van lopen, contractie van de kaakspier. ⢠Verlaagde activiteit van de schildklier, pijn op de borst of in de buik. ⢠De behoefte om meer te plassen dan gewoonlijk of vermindering van de urinestroom
Andere mogelijke bijwerkingen ⢠Optreden van agressie en boosheid, suïcidale gedachten en gedragingen. ⢠Een gevoel van rusteloosheid of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan, â Serotonine Syndroomâ (een zeldzame reactie wat gevoelens kan veroorzaken als grote vreugde, sufheid, lompheid, rusteloosheid, gevoel van dronken zijn, koorts, zweten of stijve spieren), toevallen of stijfheid. ⢠Helderrood bloed in de ontlasting, overgeven van bloed of zwarte teerachtige ontlasting. ⢠Abnormale geur van de urine ⢠Geel worden van de huid (geelzucht), leverfalen, Stevens-Johnson syndroom, plotselinge zwelling van huid of slijmvliezen (angioneurotisch oedeem).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ARICLAIM
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik ARICLAIM niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ARICLAIM
Het werkzame bestanddeel is duloxetine.
Elke capsule bevat 20 of 40 mg duloxetine (als duloxetinehydrochloride).
De andere bestanddelen zijn:
Capsule inhoud: hypromellose, hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat, sacharose, suikerbolletjes, talk, titaniumdioxide (E171), triethylcitraat.
Capsule wand: gelatine, natriumlaurylsulfaat, titaniumdioxide (E171), indigo karmijn (E132), rood ijzeroxide en geel ijzeroxide, eetbare zwarte inkt.
Eetbare inkt: zwart ijzeroxide - synthetisch (E172), propyleenglycol, schellak.
Hoe ziet ARICLAIM er uit en de inhoud van de verpakking
ARICLAIM is een harde maagsapresistente capsule.
Elke capsule ARICLAIM bevat korrels van de werkzame stof met een deklaag om deze te beschermen tegen maagzuur.
ARICLAIM is beschikbaar in twee sterktes:
20 en 40 mg
De capsule van 40 mg heeft een ondoorschijnende oranje romp met het opschrift â 40 mgâ en een ondoorschijnend blauw kapje met het opschrift â 9545â.
89 De capsule van 20 mg heeft een ondoorschijnende blauwe romp met het opschrift â 20 mgâ en een ondoorschijnend blauw kapje met het opschrift â 9544â.
ARICLAIM 40 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 28, 56, 98, 140 en 196 (2 x 98) capsules.
ARICLAIM 20 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 28 en 56 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
Fabrikant:
Lilly S.A., Avda.
De la Industria, 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien S.C.S.
Boehringer Ingelheim Comm.V.
Tél/Tel: +32 27 73 33 11 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel.: + 42 02 34 65 51 11 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Tel: +49 (0) 69 50 50 83 09 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: + 37 2 60 80 940 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.
Τηλ: +30 210 629 4600 España Dista S.A..
Tel: + 34 91 623 17 32 France Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353-(0) 1 661 4377 Ãsland Eli Lilly Danmark A/S, Ãtibú á Ãslandi Tel: + 354 520 34 00 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Luxembourg/Luxemburg S.C.S.
Boehringer Ingelheim Comm.V.
Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Magyarország Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +36 1 224 7120 Malta Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +356 25600 500 Nederland Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 30 6 02 59 14 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Ãsterreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 710 3739 Polska Boehringer Ingelheim Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 699 0 699 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda Tel: +351 21 313 53 00 România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +386 1 586 40 00 Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +421 2 5341 8445 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: +358 9 8545 250 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
90
Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: +37 167 24 00 68 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Tel.: +370 37 47 39 22
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 (0) 1256 315999
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA)http://www.emea.europa.eu /
91 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ARICLAIM 30 mg harde maagsapresistente capsules ARICLAIM 60 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine (als hydrochloride)
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ARICLAIM en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ARICLAIM inneemt 3.
Hoe wordt ARICLAIM ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ARICLAIM 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ARICLAIM EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ARICLAIM verhoogt de concentratie serotonine- en noradrenalinespiegels in het zenuwstelsel.
ARICLAIM wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van diabetische neuropathische pijn.
Neuropathische pijn is een medische aandoening waarbij de pijn in het algemeen wordt omschreven als brandend, stekende pijn, tinteling, steken, pijn of overeenkomend met een elektrische shock.
Er kan verlies van gevoel optreden in het betrokken gebied, of gevoelens zoals aanraking, hitte, koude of druk kunnen pijn veroorzaken.
Het effect van ARICLAIM kan worden opgemerkt binnen 1 week behandeling bij veel patiënten met diabetische neuropathische pijn.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ARICLAIM INNEEMT
Neem ARICLAIM niet in
- Als u overgevoelig (allergisch) bent voor duloxetine of voor één van de andere bestanddelen van
ARICLAIM.
- Als u een ander geneesmiddel tegen depressie, monoamino-oxidaseremmer (MAO-remmer)
genaamd, gebruikt of de afgelopen 14 dagen heeft gebruikt (zie ook hieronder in de rubriek: â Gebruik van ARICLAIM samen met andere geneesmiddelenâ).
- Als u een leverziekte heeft.
- Als u een ernstige nierziekte heeft.
- Als u fluvoxamine gebruikt, wat gewoonlijk gebruikt wordt voor de behandeling van depressie,
ciprofloxacine of enoxacine, die gebruikt worden bij de behandeling van enkele infecties.
- Indien u lijdt aan ongecontroleerde hoge bloeddruk.
Wees extra voorzichtig met ARICLAIM Om de volgende redenen kan ARICLAIM niet geschikt zijn voor u.
Als één van deze redenen op u van toepassing is, dient u met uw arts te praten voordat u het geneesmiddel gebruikt:
- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie.
- Indien u een kruidenpreparaat met sint-janskruid (Hypericum perforatum) gebruikt.
92
- U heeft een nierziekte.
- U heeft insulten (toevallen) gehad.
- U heeft een manie of bipolaire stoornis, of u heeft dit gehad.
- U heeft oogproblemen, zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het oog).
- U heeft een voorgeschiedenis van bloedstollingsstoornissen (neiging om bloeduitstortingen te
krijgen).
- Indien u bekend bent met een risico op een laag natriumgehalte.
- Indien u een hoge bloeddruk heeft.
- Indien u op dit moment wordt behandeld met een ander geneesmiddel dat leverschade kan
veroorzaken.
- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.
- Indien u een intolerantie heeft voor enkele suikers (zie hieronder).
- Indien u overweegt te stoppen met ARICLAIM (zie rubriek 3).
ARICLAIM kan een gevoel van rusteloosheid veroorzaken of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan.
U dient uw arts hiervan op de hoogte te stellen indien dit gebeurt.
Suicïdale gedachten en het verergeren van uw depressie of angststoornis Als u depressief bent of u lijdt aan angststoornissen kunt u soms gedachten hebben over het beschadigen van uzelf of over zelfdoding.
Deze kunnen verergeren als u voor de eerste keer antidepressiva gebruikt, omdat het voor al deze geneesmiddelen een tijd duurt, voordat deze gaan werken.
Meestal duurt dit 2 weken maar soms langer.
U zult grotere kans maken op dit soort gedachten:
- Als u eerder gedachten heeft gehad om uzelf te doden of te beschadigen
- Als u een jonge volwassen bent.
Uit klinisch onderzoek is gebleken dat de kans op suïcidaal
gedrag, bij volwassen onder de 25 jaar met een psychiatrische verleden die behandeld werden met antidepressiva, vergroot is Als u gedachten heeft over zelfdoding of het beschadigen van uzelf, moet u contact opnemen met de arts of moet u meteen naar een ziekenhuis gaan.
Het kan helpen als u een familielid of een goede vriend vertelt dat u depressief bent, of een angststoornis heeft, en hem te vragen de bijsluiter te lezen.
U kunt hen vragen, het u te vertellen indien zij vinden dat uw depressie of uw angsten zich verergeren, of indien zij zich zorgen maken over uw gedrag.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Ook moet u weten dat patiënten jonger dan 18 jaar een verhoogd risico op bijwerkingen hebben zoals suïcidepogingen, suïcidale gedachten en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) wanneer ze medicijnen uit deze klasse innamen.
Ondanks dit kan uw arts ARICLAIM voor patiënten jonger dan 18 jaar voorschrijven omdat hij/zij beslist dat het voor hun eigen belang is.
Als uw arts ARICLAIM heeft voorgeschreven bij een patiënt die jonger dan 18 jaar is en u wilt dit bespreken, vraag het dan aan uw arts.
U moet uw arts informeren indien een van de symptomen die hierboven zijn beschreven zich ontwikkelen of verslechteren als patiënten jonger dan 18 jaar ARICLAIM innemen.
Daarnaast ontbreken van ARICLAIM lange-termijn gegevens in deze leeftijdsgroep over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Het belangrijkste bestanddeel van ARICLAIM, duloxetine, wordt gebruikt in andere geneesmiddelen voor andere aandoeningen (depressie en urine-incontinentie).
Het gebruik van meer dan één van deze geneesmiddelen op hetzelfde moment moet worden vermeden.
Controleer bij uw arts of u al andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.
93 Uw arts dient te beslissen of u ARICLAIM in combinatie met andere geneesmiddelen kunt gebruiken.
Begin of stop niet met het gebruik van andere geneesmiddelen, inclusief geneesmiddelen die zijn gekocht zonder voorschrift en kruidenpreparaten, zonder hierover met uw arts te hebben overlegd.
Monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers):
U mag ARICLAIM niet gebruiken als u een ander geneesmiddel tegen depressie, monoamino- oxidaseremmer (MAO-remmer) genaamd, gebruikt of de afgelopen 14 dagen heeft gebruikt.
Het gebruik van een MAO-remmer in combinatie met een groot aantal geneesmiddelen op medisch voorschrift, waaronder ARICLAIM, kan ernstige of zelfs levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken.
Nadat u bent gestopt met het gebruik van een MAO-remmer moet u ten minste 14 dagen wachten voordat u ARICLAIM mag gebruiken.
Tevens moet u, nadat u bent gestopt met het gebruik van ARICLAIM, ten minste 5 dagen wachten voordat u een MAO-remmer gebruikt.
Geneesmiddelen die slaperigheid veroorzaken:
Licht uw arts in als u geneesmiddelen gebruikt die u slaperig maken.
Dit zijn onder meer geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts, zoals benzodiazepinen, krachtige pijnstillers, antipsychotica, fenobarbital, antihistaminica.
Serotoninesyndroom:
U moet uw arts inlichten als u een van de geneesmiddelen gebruikt die op dezelfde manier werken als duloxetine.
Voorbeelden van deze geneesmiddelen zijn onder meer triptanen, tramadol, tryptofaan, SSRIâ s (zoals paroxetine en fluoxetine), tricyclische middelen (zoals clomipramine, amitriptyline), pethidine, sint-janskruid en venlafaxine.
Deze geneesmiddelen vergroten het risico van bijwerkingen; als u een ongewoon verschijnsel bij uzelf constateert bij het gebruik van een van deze geneesmiddelen samen met ARICLAIM, dan moet u uw arts raadplegen.
Orale anticoagulantia:
U dient uw arts te informeren indien u orale anticoagulantia gebruikt (middelen die het bloed dunner maken).
Deze geneesmiddelen zouden het risico op bloedingen kunnen verhogen.
Inname van ARICLAIM met voedsel en drank ARICLAIM kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Voorzichtigheid is geboden als u alcohol drinkt tijdens uw behandeling met ARICLAIM.
Zwangerschap en borstvoeding Licht uw arts in als u zwanger wordt, of als u probeert zwanger te worden, terwijl u ARICLAIM gebruikt.
U dient ARICLAIM alleen te gebruiken nadat u met uw arts overlegd hebt wat het mogelijke voordeel is en wat mogelijke risicoâ s zijn voor uw ongeboren kind.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u borstvoeding geeft.
Het gebruik van ARICLAIM tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines ARICLAIM kan u slaperig of duizelig maken.
Rijd niet of gebruik geen gereedschap of bedien geen machines tot u weet welk effect ARICLAIM op u heeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ARICLAIM ARICLAIM bevat sacharose.
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers niet verdraagt, dient u contact op te nemen met uw arts voor u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT ARICLAIM INGENOMEN
Volg bij inname van ARICLAIM nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
94 De gebruikelijke dosering van ARICLAIM is 60 mg eenmaal daags, maar uw arts zal de dosering voorschrijven die geschikt is voor u.
ARICLAIM dient via de mond te worden ingenomen.
U dient de capsule in zijn geheel met water in te nemen.
Om u eraan te herinneren dat u ARICLAIM moet innemen, kan het helpen om het middel elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Praat met uw arts over hoe lang u ARICLAIM moet blijven gebruiken.
Stop niet met het gebruik van ARICLAIM zonder dit met uw arts te bespreken.
Wat u moet doen als u meer van ARICLAIM heeft ingenomen dan u zou mogen Bel onmiddellijk uw arts of apotheker als u meer ARICLAIM heeft ingenomen dan de hoeveelheid die is voorgeschreven door uw arts.
Wat u moet doen als u ARICLAIM bent vergeten in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u er weer aan denkt.
Als het echter tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de overgeslagen dosis over en neem alleen een enkele dosis zoals gewoonlijk.
Neem op één dag niet meer in dan de dagelijkse hoeveelheid ARICLAIM zoals die aan u is voorgeschreven.
Als u stopt met het gebruik van ARICLAIM Stop niet met het innemen van uw capsules zonder advies van uw arts zelfs niet als u zich beter voelt.
Als uw arts vindt dat u ARICLAIM niet meer hoeft te gebruiken, zal de arts u vragen uw dosis in de loop van minimaal 2 weken af te bouwen voor u helemaal met de behandeling stopt.
Bij sommige patiënten die plotseling met het gebruik van ARICLAIM stoppen, hebben zich verschijnselen voorgedaan als duizeligheid, tintelingen zoals spelden en naalden, slaapstoornissen (heldere dromen, nachtmerries, onvermogen om te slapen), onrustig gevoel of geagiteerd, bezorgde gevoelens, ziek voelen (misselijkheid) of ziek zijn (overgeven), trillen (rillen), hoofdpijnen, geïrriteerd gevoel, diarree, overmatig zweten of duizeligheid.
Deze verschijnselen zijn gewoonlijk niet ernstig en verdwijnen binnen enkele dagen, maar als u verschijnselen heeft die vervelend zijn, raadpleeg dan uw arts.
Als u nog aanvullende vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ARICLAIM bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Deze effecten zijn normaal gesproken licht tot matig van aard en verdwijnen vaak na enkele weken.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij meer dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Ziek voelen (misselijkheid) slaperigheid, hoofdpijn of duizeligheid
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij meer dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Ziek voelen (misselijkheid), hoofdpijn, droge mond en slaperigheid
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 van de 100 behandelde patiënten) ⢠Vermoeidheid, moeilijk kunnen slapen, angstig zijn, zich boos voelen of het hebben van abnormale dromen
95 ⢠Duizeligheid, tremoren of gevoelloosheid, inclusief gevoelloosheid of tintelingen van de huid. ⢠Diarree, obstipatie, ziek zijn (overgeven), zuurbranden, flatulentie, maagpijn ⢠Tinnitus (oorsuizen) ⢠Troebel zicht ⢠Hartkloppingen, blozen, meer zweten, nachtelijk zweten ⢠Problemen met het krijgen van een erectie, minder zin in seks ⢠(jeukende) Uitslag. ⢠Spierpijn, spierstijfheid of spierspasmen. ⢠Toenemend geeuwen ⢠Verminderde eetlust, gewichtsverlies
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 van 1.000 behandelde patiënten) ⢠Keelontsteking ⢠Gedesoriënteerd voelen, slaperig voelen, gebrek aan motivatie hebben. ⢠Een andere smaak dan gewoonlijk, stoornis in oplettendheid, stijfheid, spierspasmen en onwillekeurige bewegingen van de spieren, spiertrekkingen, abnormale manier van lopen ⢠Slechte kwaliteit van slaap ⢠Boeren, slechte spijsvertering, maag- en darmontsteking ⢠Vertigo, oorpijn ⢠Leverontsteking die buikpijn kan veroorzaken ⢠Verwijde pupillen (donkere centrum van het oog) of visuele storingen. ⢠Snelle of onregelmatige hartslag ⢠Sexuele problemen, inclusief veranderingen in ejaculatie, orgasme ⢠Abnormale menstruatie, inclusief hevige en verlengde menstruatie ⢠Allergische reacties, verhoogde neiging tot blauwe plekken, blaren of gevoeligheid voor zonlicht ⢠Verhoogde bloeddruk, koud gevoel in vingers en/of tenen, duizelig gevoel (vooral wanneer er te snel wordt opgestaan) koud zweten, rillen of flauwvallen. ⢠Verhoogd bloedsuikergehalte ⢠Meer moeten plassen dan gewoonlijk, sâ nachts moeten plassen, moeilijk kunnen plassen of helemaal niet plassen kunnen plassen of verminderdering van de urinestroom ⢠Tandenknarsen, warm/koud gevoel, dorst, strak gevoel bij de keel of neusbloedingen ⢠Gewichtstoename
Zelden voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 van de 10.000 behandelde patiënten) ⢠Verlaagde activiteit van de schildklier ⢠Uitdroging ⢠Manie (een stoornis met symptomen van overactiviteit, snelle gedachten en afgenomen slaapbehoefte) ⢠Slechte adem ⢠Verhoogde druk in de ogen ⢠Menopausale symptomen ⢠Contractie van de kaakspier ⢠Verhoogde concentraties van cholesterol in het bloed, verlaagde natriumconcentratie in het bloed (verschijnselen zijn: misselijk en ziek voelen met spierzwakte of verward zijn), syndroom van inadequate secretie van anti diuretisch hormoon (SIADH)
Andere mogelijke bijwerkingen ⢠Hallucinaties, suïcidale gedachten of gedrag, agressie of boosheid ⢠Een gevoel van rusteloosheid of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan, â Serotonine Syndroomâ (een zeldzame reactie wat gevoelens kan veroorzaken als grote vreugde, sufheid, lompheid, rusteloosheid, gevoel van dronken zijn, koorts, zweten of stijve spieren), toevallen ⢠Helderrood bloed in de ontlasting, overgeven van bloed of zwarte teerachtige ontlasting. ⢠Abnormale geur van de urine
96 ⢠Pijn op de borst ⢠Geel worden van de huid (geelzucht), leverfalen, Stevens-Johnson syndroom, plotselinge zwelling van huid of slijmvliezen (angioneurotisch oedeem).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ARICLAIM
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik ARICLAIM niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ARICLAIM Het werkzame bestanddeel is duloxetine.
Elke capsule bevat 30 of 60 mg duloxetine als (hydrochloride).
De andere bestanddelen zijn:
Capsule inhoud: hypromellose, hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat, sacharose, suikerbolletjes, talk, titaniumdioxide (E171), triethylcitraat.
Capsule wand: gelatine, natriumlaurylsulfaat, titaniumdioxide (E171), indigo karmijn (E132), geel ijzeroxide (E172) (alleen 60 mg) en eetbare groene inkt (30 mg) of eetbare witte inkt (60 mg).
Eetbare groene inkt: zwart ijzeroxide- synthetisch (E172), geel ijzeroxide - synthetisch (E172), propyleenglycol, schellak.
Eetbare witte inkt: titaniumdioxide (E171), propyleenglycol, schellak, povidon.
Hoe ziet ARICLAIM er uit en de inhoud van de verpakking ARICLAIM is een harde maagsapresistente capsule.
Elke capsule ARICLAIM bevat korrels van de werkzame stof met een deklaag om deze te beschermen tegen maagzuur.
ARICLAIM is beschikbaar in twee sterktes:
30 en 60 mg De capsules van 30 mg hebben een ondoorschijnende witte romp met het opschrift â 30 mgâ en een ondoorzichtbaar blauw kapje met het opschrift â 9543â.
De capsules van 60 mg hebben een ondoorzichtbare groene romp met het opschrift â 60 mgâ en een ondoorzichtbaar blauw kapje met het opschrift â 9542â.
ARICLAIM 30 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 28 en 98 capsules.
ARICLAIM 60 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 28 en 98 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
Fabrikant:
Lilly S.A., Avda.
De la Industria, 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
België/Belgique/Belgien S.C.S.
Boehringer Ingelheim Comm.V.
Tél/Tel: +32 27 73 33 11 ÐÑлгаÑиÑ
Luxembourg/Luxemburg S.C.S.
Boehringer Ingelheim Comm.V.
Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Magyarország
97
ТР"Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel.: + 42 02 34 65 51 11 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Tel: +49 (0) 69 50 50 83 09 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: + 37 2 60 80 940 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.
Τηλ: +30 210 629 4600 España Dista S.A..
Tel: + 34 91 623 17 32 France Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353-(0) 1 661 4377 Ãsland Eli Lilly Danmark A/S, Ãtibú á Ãslandi Tel: + 354 520 34 00 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: +37 167 24 00 68 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Tel.: +370 37 47 39 22
Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +36 1 224 7120 Malta Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +356 25600 500 Nederland Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 30 6 02 59 14 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Ãsterreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 710 3739 Polska Boehringer Ingelheim Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 699 0 699 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda Tel: +351 21 313 53 00 România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +386 1 586 40 00 Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +421 2 5341 8445 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: +358 9 8545 250 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 (0) 1256 315999
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA)http://www.emea.europa.eu /
98
| human medication | ariclaim |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/403
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ARIXTRA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Arixtra?
Arixtra is een oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Arixtra bevat de werkzame stof natriumfondaparinux (1,5 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg of 10 mg per spuit).
Wanneer wordt Arixtra voorgeschreven?
Arixtra (sterkte 1,5 en 2,5 mg) wordt voorgeschreven ter preventie van veneuze trombo-embolie (VTE, door bloedstolsels veroorzaakte problemen) bij patiënten die een belangrijke chirurgische ingreep ondergaan aan hun benen, bijvoorbeeld een ingreep voor een heupprothese of heupfractuur of een knieoperatie.
Het middel kan ook worden voorgeschreven aan patiënten die een verhoogd risico lopen (vanwege hun leeftijd of aandoening) wanneer zij een abdominale chirurgische ingreep ondergaan, met name in verband met kanker, of wanneer zij wegens een acute ziekte gedwongen zijn het bed te houden.
Hogere doseringen van Arixtra (5, 7,5 en 10 mg) kunnen worden toegediend voor de behandeling van vormen van VTE zoals diep-veneuze trombose (DVT, bloedstolsel in het been) of acute longembolie (PE, bloedstolsel in de long).
De dosis 2,5 mg wordt tevens gebruikt voor de behandeling van patiënten met instabiele angina (een soort pijn op de borst die in hevigheid varieert) of die een myocardinfarct hebben (hartinfarct): ⢠zonder â ST-segmentverhogingâ:
(een abnormale aflezing op de elektrocardiogram of ECG) bij patiënten die geen urgente angioplastiek ondergaan (binnen twee uur): angioplastiek of â percutane coronaire interventieâ (dotteren) (PCI) is een operatie om een vernauwing in de bloedvaten van het hart op te rekken; ⢠met â ST-segmentverhogingâ bij patiënten die trombolytische geneesmiddelen (â geneesmiddelen die bloedstolsels oplossenâ) krijgen toegediend of die geen andere behandeling krijgen om de bloedtoevoer naar het hart te herstellen.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Arixtra gebruikt?
Voor de preventie van TVE is de aanbevolen dosering van Arixtra 2,5 mg, eenmaal daags toe te dienen via subcutane injectie (vlak onder de huid).
Bij patiënten die een operatie ondergaan moet de eerste dosis worden toegediend zes uur nadat de operatie is voltooid.
De behandeling dient te worden voortgezet totdat het risico op VTE verminderd is.
Gewoonlijk is dit ten minste vijf tot negen dagen na
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged de operatie.
Het is mogelijk dat Arixtra niet geschikt is voor patiënten met nierproblemen, of de lagere dosis van 1,5 mg kan worden toegediend.
Voor de behandeling van DVT of PE is de aanbevolen dosis 7,5 mg, eenmaal daags toe te dienen via subcutane injectie (vlak onder de huid) doorgaans gedurende zeven dagen.
Afhankelijk van het lichaamsgewicht kan de dosis worden aangepast.
Voor patiënten met instabiele angina of een myocardinfarct is de aanbevolen dosering 2,5 mg eenmaal daags toe te dienen via subcutane injectie, maar de eerste dosis wordt intraveneus toegediend (in een ader) via een bestaande toegangsweg of als een infusie (via druppelinfusie) bij patiënten met ST- segementverhoging.
Na het stellen van de diagnose moet zo spoedig mogelijk met de behandeling worden begonnen en worden voortgezet tot maximaal acht dagen of totdat de patiënt uit het ziekenhuis wordt ontslagen.
Arixtra wordt niet aanbevolen bij patiënten die op het punt staan bepaalde vormen van PCI te ondergaan.
Raadpleeg voor meer informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Hoe werkt Arixtra?
Bloedstolling kan een probleem vormen wanneer de bloedstroom op enigerlei wijze wordt gehinderd.
Arixtra is een anticoagulans; het voorkomt dat het bloed coaguleert (stolt).
De werkzame stof in Arixtra, natriumfondaparinux, remt een van de stoffen (factoren) die een rol spelen bij het stollen van bloed, factor Xa.
Wanneer deze bloedstollingsfactor geremd wordt, kan er geen trombine (een andere factor) aangemaakt worden en kan er geen bloedstolsel ontstaan.
Door na een chirurgische ingreep Arixtra te gebruiken, neemt het risico van bloedstolsels aanzienlijk af.
Door bloedstolsels terug te dringen, kan Arixtra tevens helpen de bloedstroom naar het hart te behouden bij patiënten met angina of die een hartinfarct hebben.
Hoe is Arixtra onderzocht?
De effectiviteit van Arixtra is onderzocht voor de preventie van VTE en voor de behandeling van VTE.
In de preventiestudies werd Arixtra vergeleken met andere anticoagulanten: enoxaparine (bij een heup- of knieoperatie; meer dan 8 000 patiënten) of met dalteparine (bij abdominale chirurgische ingrepen; 2 927 patiënten).
Het werd ook vergeleken met een placebo (een schijnbehandeling) bij patiënten met een acute ziekte (839 patiënten) en patiënten die 24 dagen langer werden behandeld na een ingreep voor een heupfractuur (656 patiënten).
Voor de behandeling van VTE werd Arixtra vergeleken met enoxaparine (DVT:
2 192 patiënten) of met ongefractioneerde heparines (PE:
2 184 patiënten).
In alle studies was het voornaamste criterium de totale incidentie van VTE (hoe vaak er sprake was van problemen ten gevolge van bloedstolsels).
Arixtra is tevens onderzocht in twee hoofdonderzoeken bij patiënten met instabiele angina of een myocardinfarct.
In de eerste studie werden de effecten van Arixtra vergeleken met die van enoxaparine bij meer dan 20 000 patiënten met instabiele angina of een myocardinfarct zonder ST- segmentverhoging, en in de tweede studie werd Arixtra vergeleken met een standaardbehandeling (ongefractioneerde heparine bij patiënten die in aanmerking kwamen, of een placebo) bij meer dan 12 000 patiënten met een myocardinfarct met ST-segmentverhoging.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het percentage patiënten dat overleed of â een ischemische aanvalâ doormaakte (beperking in de bloedtoevoer naar een orgaan, met inbegrip van het hart).
Welke voordelen bleek Arixtra tijdens de studies te hebben?
De totale incidentie van VTE bij patiënten die behandeld werden met Arixtra was significant lager dan bij patiënten die waren behandeld met placebo of enoxaparine (voor patiënten die aan een been werden geopereerd) en was vergelijkbaar met de totale incidentie van VTE bij patiënten die behandeld werden met enoxaparine (voor de behandeling van DVT), dalteparine of ongefractioneerde heparines.
Arixtra was op zijn minst even werkzaam als enoxaparine ter voorkoming van overlijden of een ischemische aanval bij patiënten met instabiele angina of een myocardinfarct zonder ST- segmentverhoging, waarbij ongeveer 5% van de patiënten uit elk groep overleed of na negen dagen een ischemische aanval doormaakte.
In de studie naar een myocardinfarct met ST-segmentverhoging, bracht Arixtra het risico van overlijden of een ander hartinfarct terug met 14% na 30 dagen in vergelijking met een standaardbehandeling.
De resultaten toonden echter onvoldoende aan of Arixtra al dan niet werkzamer was dan ongefractioneerde heparines.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Arixtra Evenals bij andere antitrombotische middelen
©EMEA 2007 in? is bloeding de meest voorkomende bijwerking van
2/3
Arixtra.
Zie de bijsluiter voor de volledige Arixtra.
beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen
van
Arixtra dient niet te worden voorgeschreven aan patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor natriumfondaparinux of voor een van de andere bestanddelen, al een bloeding hebben, die een acute bacteriële endocarditis (een infectie van het hart) hebben of aan een ernstige nierziekte lijden.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is Arixtra goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Arixtra groter zijn dan de risicoâ s ervan voor zowel de preventie als de behandeling van VTE, instabiele angina en een myocardinfarct.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Arixtra.
Overige informatie over Arixtra:
De Europese Commissie heeft op 21 maart 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Arixtra verleend aan Glaxo Group Ltd.
De handelsvergunning werd op 21 maart 2007 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Arixtra.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU Nummer EU/1/02/206/001
Fantasie naam Arixtra
Sterkte 2.5 mg/0.5 ml
Farmaceutische vorm Oplossing voor injectie
Toedieningsweg Subcutaan of intravenous gebruik
Verpakking Voorgevulde spuit (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
Inhoud 0.5 ml
Verpakkingsgrootte 2 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/002
Arixtra
2.5 mg/0.5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intravenous gebruik
Voorgevulde spuit (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
0.5 ml
7 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/003
Arixtra
2.5 mg/0.5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intravenous gebruik
Voorgevulde spuit (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
0.5 ml
10 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/004
Arixtra
2.5 mg/0.5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intravenous gebruik
Voorgevulde spuit (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
0.5 ml
20 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/005
Arixtra
1.5 mg/0.3 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
0.3 ml
2 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/006
Arixtra
1.5 mg/0.3 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
0.3 ml
7 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/007
Arixtra
1.5 mg/0.3 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
0.3 ml
10 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/008
Arixtra
1.5 mg/0.3 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
0.3 ml
20 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/009
Arixtra
5 mg/0.4 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
0.4 ml
2 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/010
Arixtra
5 mg/0.4 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
0.4 ml
7 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/011
Arixtra
5 mg/0.4 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
0.4 ml
10 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/012
Arixtra
7.5 mg/0.6 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
0.6 ml
2 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/013
Arixtra
7.5 mg/0.6 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
0.6 ml
7 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/014
Arixtra
7.5 mg/0.6 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
0.6 ml
10 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/015
Arixtra
10 mg/0.8 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik 1/3
Voorgevulde spuit (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
0.8 ml
2 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/016
Arixtra
10 mg /
0.8 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) 0.8 ml met een automatisch veiligheidssysteem
7 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/017
Arixtra
10 mg /
0.8 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) 0.8 ml met een automatisch veiligheidssysteem
10 voorgevulde spuiten
EU/1/02/207/018
Arixtra
5 mg /
0,4 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit, 0,4 ml (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
20 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/019
Arixtra
7,5 mg /
0,6 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit, 0,6 ml (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
20 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/020
Arixtra
10 mg /
0,8 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit, 0,8 ml (glas) met een automatisch veiligheidssysteem
20 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/021
Arixtra
2,5 mg /
0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas) 0,5 ml met een handmatig veiligheidssysteem
2 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/022
Arixtra
2,5 mg /
0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas) 0,5 ml met een handmatig veiligheidssysteem
10 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/023
Arixtra
2,5 mg /
0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas) 0,5 ml met een handmatig veiligheidssysteem
20 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/024
Arixtra
1,5 mg /
0,3 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) 0,3 ml met een handmatig veiligheidssysteem
2 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/025
Arixtra
1,5 mg /
0,3 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) 0,3 ml met een handmatig veiligheidssysteem
10 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/026
Arixtra
1,5 mg /
0,3 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) 0,3 ml met een handmatig veiligheidssysteem
20 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/027
Arixtra
5 mg /
0,4 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) 0,4 ml met een handmatig veiligheidssysteem
2 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/028
Arixtra
5 mg /
0,4 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) 0,4 ml met een handmatig veiligheidssysteem
10 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/029
Arixtra
7,5 mg /
0,6 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) 0,6 ml met een handmatig veiligheidssysteem
2 voorgevulde spuiten
2/3
EU/1/02/206/030
Arixtra
7,5 mg /
0,6 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) 0,6 ml met een handmatig veiligheidssysteem
10 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/031
Arixtra
10 mg /
0,8 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) 0,8 ml met een handmatig veiligheidssysteem
2 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/032
Arixtra
10 mg /
0,8 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) 0,8 ml met een handmatig veiligheidssysteem
10 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/033
Arixtra
5 mg /
0,4 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) 0,4 ml met een handmatig veiligheidssysteem
20 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/034
Arixtra
7,5 mg /
0,6 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) 0,6 ml met een handmatig veiligheidssysteem
20 voorgevulde spuiten
EU/1/02/206/035
Arixtra
10 mg /
0,8 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas) 0,8 ml met een handmatig veiligheidssysteem
20 voorgevulde spuiten
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 1,5 mg/0,3 ml, oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit (0,3 ml) bevat 1,5 mg natriumfondaparinux.
Hulpstof(fen): bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in wezen natriumvrij.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is een heldere en kleurloze vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die een belangrijke orthopedisch- chirurgische ingreep ondergaan aan de onderste ledematen zoals een ingreep voor een heupfractuur of heupprothese of een ingrijpende knieoperatie.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die abdominale chirurgie ondergaan en die een verwacht verhoogd risico hebben op trombo-embolische complicaties, zoals patiënten die abdominale chirurgie wegens een maligniteit ondergaan (zie rubriek 5.1).
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij medische patiënten bij wie een hoog risico op VTE verwacht kan worden en die geïmmobiliseerd zijn vanwege een acute ziekte zoals hartinsufficiëntie en/of acute ademhalingsstoornissen, en/of acute infectieuze of inflammatoire ziekte.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Patiënten die een belangrijke orthopedisch chirurgische ingreep of abdominale chirurgie ondergaan De aanbevolen dosering van fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags postoperatief toegediend via subcutane injectie.
De eerste dosis dient zes uur na het sluiten van de wond te worden toegediend, mits hemostase is bereikt.
De behandeling dient te worden voortgezet totdat het risico op veneuze trombo-embolie verminderd is (doorgaans totdat de patiënt ambulant is), maar ten minste vijf tot negen dagen na de chirurgische ingreep.
Uit ervaring is gebleken dat bij patiënten die een ingreep voor een heupfractuur ondergaan, het risico op VTE langer dan negen dagen na de operatie blijft bestaan.
Bij deze patiënten dient te worden overwogen om de behandeling met fondaparinux te verlengen met een extra periode van 24 dagen (zie rubriek 5.1).
2 Medische patiënten met een hoog risico op trombo-embolische complicaties gebaseerd op een individuele risicobeoordeling De aanbevolen dosering van fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags toegediend via subcutane injectie.
De behandelingsduur van zes tot veertien dagen is klinisch bestudeerd bij medische patiënten (zie rubriek 5.1).
Speciale populaties Bij patiënten die een chirurgische ingreep ondergaan, dient het tijdstip van de eerste injectie van fondaparinux strikt in acht genomen te worden bij patiënten ⥠75 jaar en/of met een lichaamsgewicht < 50 kg en/of met een nierinsufficiëntie met een creatinineklaring tussen de 20 en 50 ml/min.
De eerste toediening van fondaparinux mag niet eerder dan zes uur na het sluiten van de wond worden gegeven.
De injectie dient niet te worden toegediend voordat hemostase is bereikt (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie - Fondaparinux mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring van < 20 ml/min (zie rubriek 4.3).
De dosis dient tot 1,5 mg per dag te worden gereduceerd bij patiënten met een creatinineklaring tussen de 20 en 50 ml/min (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Een dosisreductie is niet vereist bij patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring > 50 ml/min).
Leverinsufficiëntie - Een aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie.
Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient fondaparinux met voorzichtigheid te worden toegediend omdat deze groep patiënten niet is onderzocht (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Kinderen - Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Wijze van toediening Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt.
De injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en rechter posterolaterale buikwand.
Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie.
De naald dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.
Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- actieve klinisch significante bloeding
- acute bacteriële endocarditis
- ernstige nierinsufficiëntie gedefinieerd als creatinineklaring < 20 ml/min
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fondaparinux is uitsluitend bedoeld voor subcutane toediening.
Het mag niet intramusculair worden toegediend.
Bloedingen Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. aantal plaatjes < 50.000/mm3), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals hieronder beschreven.
3 Geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken mogen niet tegelijkertijd met fondaparinux gebruikt worden.
Hieronder vallen desirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa receptorantagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine (LMWH).
Indien gelijktijdige therapie met een vitamine-K-antagonist nodig is, dient dit te worden toegediend in overeenstemming met de informatie van rubriek 4.5.
Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon, ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht.
Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.
Spinale / epidurale anesthesie Bij patiënten die een belangrijke orthopedisch-chirurgische ingreep ondergaan, kan het ontstaan van epidurale of spinale hematomen (hetgeen kan leiden tot langdurige of permanente verlamming) niet worden uitgesloten bij het gelijktijdig gebruik van fondaparinux en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctie.
De kans op deze zeldzame complicaties kan groter zijn bij het gebruik van postoperatieve epidurale verblijfskatheters of het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden.
Oudere patiënten Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico.
Aangezien de nierfunctie in het algemeen afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2).
Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).
Laag lichaamsgewicht Patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg hebben een verhoogd bloedingsrisico.
De uitscheiding van fondaparinux neemt af met het gewicht.
Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubriek 4.2).
Nierinsufficiëntie Fondaparinux wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden.
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/min hebben een verhoogd risico op bloedingen en VTE en dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar bij patiënten met een creatinineklaring die lager is dan 30 ml/min.
Ernstige leverinsufficiëntie Het is niet nodig om de dosering van fondaparinux aan te passen.
Voorzichtigheid is echter geboden vanwege een hoger risico op bloedingen door deficiëntie in bloedstollingsfactoren bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) Fondaparinux moet met zorgvuldigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van Heparine Geïnduceerde Trombocytopenie (HIT).
De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux zijn niet uitdrukkelijk bestudeerd bij patiënten met HIT type II.
Fondaparinux bindt zich niet aan bloedplaatjes factor 4 en vertoont geen kruisreactie met sera van patiënten met HIT type II.
Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met fondaparinux werden behandeld ontvangen.
Tot nu toe is een causaal verband tussen behandeling met fondaparinux en het optreden van HIT niet vastgesteld.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.4).
Orale anticoagulantia (warfarine), plaatjesremmers (acetylsalicylzuur), NSAIDs (piroxicam) en digoxine hadden geen invloed op de farmacokinetiek van fondaparinux.
De fondaparinuxdosis (10 mg) die is gebruikt in de interactiestudies was hoger dan de aanbevolen dosis voor de huidige indicaties.
4 Fondaparinux had geen invloed op de INR van warfarine, noch op de bloedingstijd tijdens behandeling met acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.
Vervolgtherapie met een ander anticoagulans Als een vervolgtherapie dient te worden gestart met heparine of LMWH, dan dient de eerste injectie in het algemeen één dag na de laatste fondaparinuxinjectie te worden toegediend.
Als vervolgbehandeling met een vitamine-K-antagonist nodig is, dan dient de behandeling met fondaparinux te worden voortgezet totdat de gewenste INR-waarde is bereikt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van fondaparinux bij zwangere vrouwen.
Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte blootstelling.
Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Fondaparinux wordt uitgescheiden in rattenmelk, maar het is niet bekend of fondaparinux wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met fondaparinux.
Orale absorptie bij het kind is echter onwaarschijnlijk.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van fondaparinux 2,5 mg is geëvalueerd bij 3.595 patiënten die een belangrijke orthopedische operatie aan de onderste ledematen ondergingen en die tot negen dagen werden behandeld, bij 327 patiënten die een chirurgische ingreep voor een heupfractuur ondergingen en gedurende drie weken werden behandeld na een initiële profylaxe van één week, bij 1.407 patiënten die abdominale chirurgie ondergingen en gedurende negen dagen werden behandeld, als ook bij 425 medische patiënten die een risico hadden op trombo-embolische complicaties en die tot veertien dagen werden behandeld.
Bijwerkingen die door de onderzoeker werden gemeld met een op zijn minst mogelijke relatie met fondaparinux, worden gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: ⥠1/10; vaak: ⥠1/100 tot < 1/10; soms: ⥠1/1.000 tot ⤠1/100; zelden: ⥠1/10.000 tot ⤠1/1.000; zeer zelden: ⤠1/10.000) en binnen elke orgaanklasse naar afnemende ernst; deze bijwerkingen moeten in de chirurgische en medische context worden geïnterpreteerd.
5 Systeemorgaanklasse MedDRA
Bijwerkingen bij patiënten die een belangrijke orthopedisch- chirurgische ingreep van de onderste ledematen ondergingen of abdominale chirurgie
Bijwerkingen bij medische patiënten
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden: postoperatieve wondinfectie
Bloed- en lymfestelsel aandoeningen
Vaak: postoperatieve bloeding, anemie Soms: bloeding (epistaxis, gastro- intestinaal, hemoptoe, hematurie, hematoom), trombocytopenie, purpura, trombocytemie, abnormale bloedplaatjes, bloedingsstoornis
Vaak: bloeding (hematoom, hematurie, hemoptoe, tandvleesbloeding) Soms: anemie
Immuunsysteem aandoeningen
Zelden: allergische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zelden: hypokaliëmie
Zenuwstelsel aandoeningen
Zelden: angst, slaperigheid, draaierigheid, duizeligheid, hoofdpijn, verwardheid
Bloedvataandoeningen
Zelden: hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaan- doeningen
Zelden: dyspnoe, hoesten
Soms: dyspnoe
Maagdarmstelsel aandoeningen
Soms: misselijkheid, braken Zelden: buikpijn, dyspepsie, gastritis, obstipatie, diarree
Lever- en galaandoeningen
Soms: verhoogde leverenzymen, abnormale leverfunctie Zelden: bilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms: huiduitslag, jeuk
Soms: huiduitslag, jeuk
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Soms: oedeem, perifeer oedeem, koorts, secretie uit de wond Zelden: pijn op de borst, vermoeidheid, warmteopwellingen, pijn in het been, genitaal oedeem, blozen, syncope
Zelden: pijn op de borst
In andere studies of in postmarketing gegevens zijn zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale en retroperitoneale bloedingen gerapporteerd.
6 4.9 Overdosering
Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op bloedingen.
Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.
Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt en de hoofdoorzaak te worden gezocht.
Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen.
ATC code:
B01AX05.
Farmacodynamische effecten Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa).
De antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (ATIII) gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa.
Door selectieve binding aan ATIII potentieert fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door ATIII.
De neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de bloedstollingscascade en inhibeert zowel de trombinevorming als de trombusformatie.
Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II) niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.
Bij de 2,5 mg dosis heeft fondaparinux geen invloed op routine-coagulatietesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT) / International Normalised Ratio (INR) testen in plasma, noch op bloedingstijd of fibrinolytische activiteit.
Hoewel zelden spontane meldingen van een aPTT-verlenging zijn ontvangen.
Fondaparinux kruisreageert niet met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie.
Klinische studies
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die een belangrijke orthopedische chirurgische ingreep ondergingen aan de onderste ledematen en die tot negen dagen werden behandeld:
Het klinische programma van fondaparinux werd ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux aan te tonen in de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE), dat wil zeggen proximale en distale diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) bij patiënten die een belangrijke orthopedische operatie ondergaan aan de onderste ledematen, zoals een ingreep voor een heupfractuur of heupprothese of een ingrijpende knieoperatie.
Meer dan 8.000 patiënten (heupfractuur â 1.711, heupprothese â 5.829, ingrijpende knieoperatie â 1.367) zijn bestudeerd in gecontroleerde fase II en III klinische studies.
Eénmaal daags 2,5 mg fondaparinux-therapie, gestart zes tot acht uur postoperatief, werd vergeleken met eenmaal daags 40 mg enoxaparine-therapie, gestart twaalf uur voor de operatie, of tweemaal daags 30 mg enoxaparine-therapie, gestart 12 tot 24 uur na de operatie.
In een gepoolde analyse van deze studies was het aanbevolen doseringsschema van fondaparinux ten opzichte van enoxaparine geassocieerd met een significante reductie (54% [95% B.I., 44%; 63%]) in de incidentie van VTE, geëvalueerd t/m dag elf na de operatie en ongeacht het type van de uitgevoerde operatie.
De meerderheid van de VTEâ s werd gediagnostiseerd met een vooraf geplande venografie en bestond voornamelijk uit distale DVT, maar ook de incidentie van proximale DVT was significant verminderd.
De incidentie van symptomatische VTE, waaronder PE, was niet significant verschillend tussen de behandelingsgroepen.
7 In studies waarbij fondaparinux werd vergeleken met eenmaal daags 40 mg enoxaparine-therapie, gestart twaalf uur voor de operatie, werden ernstige bloedingen gezien bij 2,8% van de patiënten behandeld met fondaparinux in de aanbevolen dosis, tegen 2,6% van de patiënten behandeld met enoxaparine.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die een chirurgische ingreep voor een heupfractuur ondergingen en die tot 24 dagen werden behandeld na een initiële profylaxe van één week:
In een gerandomiseerde dubbelblinde klinische studie werd fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags toegediend gedurende 7 ± 1 dagen aan 737 patiënten die een heupfractuuroperatie ondergaan hebben.
Na deze periode werden 656 patiënten gerandomiseerd op fondaparinux 2,5 mg, eenmaal per dag of op placebo voor een extra periode van 21 ± 2 dagen.
Fondaparinux bewerkstelligde een significante vermindering van de totale incidentie van VTE vergeleken met placebo [3 patiënten (1,4%) ten opzichte van 77 patiënten (35%), respectievelijk].
Het grootste deel van deze waargenomen VTEâ s (70/80) waren venografisch gedetecteerde, niet-symptomatische gevallen van DVT.
Fondaparinux bewerkstelligde tevens een significante vermindering van de incidentie van symptomatische VTEâ s (DVT en/of PE) [1 (0,3%) ten opzichte van 9 (2,7%), respectievelijk], waaronder twee fatale PEâs in de placebogroep.
Ernstige bloedingen, alle ter hoogte van de operatiewond en waarvan geen enkele fataal, werden waargenomen bij 8 patiënten (2,4%) behandeld met fondaparinux 2,5 mg vergeleken met 2 patiënten (0,6%) behandeld met placebo.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die abdominale chirurgie ondergingen die een verwacht verhoogd risico hebben op trombo-embolische complicaties, zoals patiënten die abdominale kankerchirurgie ondergaan:
In een dubbelblinde klinische studie werden 2.927 patiënten gerandomiseerd in een groep die eenmaal daags 2,5 mg fondaparinux kreeg, of die eenmaal daags 5.000 IE dalteparine kreeg, met een pre- operatieve injectie van 2.500 IE en een eerste postoperatieve injectie van 2.500 IE, gedurende 7±2 dagen.
De belangrijkste operatieplaatsen waren het colon/rectaal, de maag, de lever, cholecystectomie of andere operaties aan de galwegen.
Negenenzestig procent van de patiënten onderging een operatie in verband met een maligniteit.
Patiënten die urologische (anders dan renale), gynaecologische, laparoscopische of vasculaire operaties ondergingen, werden niet in de studie geïncludeerd.
In deze studie was de incidentie van totale VTE 4,6% (47/1.027) met fondaparinux, versus 6,1% (62/1.021) met dalteparine: odds ratio reductie [95% CI] = -25,8% [-49,7%, 9,5%].
Het verschil in totale VTE-aantallen tussen de behandelgroepen, dat niet statistisch significant was, werd voornamelijk veroorzaakt door asymptomatische distale DVT.
De incidentie van symptomatische DVT was gelijk in de verschillende behandelgroepen:
6 patiënten (0,4%) in de fondaparinuxgroep versus 5 patiënten (0,3%) in de dalteparinegroep.
Bij de grote subgroep van patiënten die een operatie ondergingen in verband met een maligniteit (69% van de patiëntenpopulatie), was het VTE-aantal 4,7% in de fondaparinuxgroep versus 7,7% in de dalteparinegroep.
Ernstige bloeding werd gezien bij 3,4% van de patiënten in de fondaparinuxgroep en bij 2,4% in de dalteparinegroep.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij medische patiënten die een hoog risico hebben op trombo-embolische complicaties te wijten aan beperkte mobiliteit tijdens een acute ziekte:
In een gerandomizeerde dubbelblinde klinische studie werden 839 patiënten zes tot veertien dagen behandeld met fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags of met placebo.
Deze studie omvatte acuut zieke medische patiënten van 60 jaar of ouder van wie verwacht werd dat ze op zijn minst vier dagen bedlegerig zouden zijn, en die gehospitaliseerd werden voor congestieve hartinsufficiëntie, NYHA- klasse III/IV en/of voor acute ademhalingsstoornissen en/of voor acute infectieuze of inflammatoire ziekte.
Fondaparinux verminderde significant de totale incidentie van VTE vergeleken met placebo [respectievelijk 18 patiënten (5,6%) vs 34 patiënten (10,5%)].
De meerderheid van de complicaties was asymptomatische distale DVT.
Fondaparinux verminderde ook significant de incidentie van de vastgestelde fatale PEâ s [respectievelijk 0 patiënten (0,0%) vs 5 patiënten (1,2%)].
Ernstige bloedingen werden opgemerkt bij 1 patiënt (0,2%) van elke groep.
8 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute biobeschikbaarheid 100%).
Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde Cmax = 0,34 mg/l) twee uur na toediening bereikt.
Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde Cmax-waarde worden 25 minuten na toediening bereikt.
Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiek van fondaparinux lineair in het bereik van 2 tot 8 mg.
Na eenmaal daagse toediening worden steady state plasmaspiegels bereikt na drie tot vier dagen met een 1,3-voudige toename in Cmax en AUC.
Na behandeling met fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een heupvervangings- operatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state farmacokinetische parameters van fondaparinux als volgt:
Cmax (mg/l) â 0,39 (31%), Tmax (h) â 2,8 (18%) en Cmin (mg/l) â 0,14 (56%).
Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassocieerd aan hun hogere leeftijd, de steady state fondaparinux plasmaconcentraties als volgt:
Cmax (mg/l) â 0,50 (32%), Cmin (mg/l) â 0,19 (58%).
Distributie Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter).
Fondaparinux wordt in vitro grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombine-eiwit, met een dosisafhankelijke plasmaconcentratiebinding (98,6% tot 97,0% in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l).
Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).
Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan ATIII, zijn er geen interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.
Metabolisme Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.
Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4) in vitro niet.
Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux in vivo interfereert met andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.
Excretie/eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd (t½) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij gezonde oudere personen.
Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77% uitgescheiden als onveranderde verbinding.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten - Fondaparinux is niet onderzocht bij deze populatie.
Oudere patiënten - De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen.
Bij patiënten > 75 jaar die een orthopedisch-chirurgische ingreep ondergingen, was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager dan bij patiënten < 65 jaar.
Nierinsufficiëntie - Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/min) is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe vermindering van de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld twee keer lager bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min).
Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer vijf keer lager dan bij een normale
9 nierfunctie.
De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met matige en 72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Geslacht - Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het lichaamsgewicht.
Ras - Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief onderzocht.
Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen.
Zo werden evenmin verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische operatie ondergingen.
Lichaamsgewicht - De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9% toename per 10 kg).
Leverinsufficiëntie â Na een enkele, subcutane dosis fondaparinux bij personen met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B), waren de totale (zowel gebonden als ongebonden) Cmax en AUC verlaagd met respectievelijk 22% en 39% vergeleken met personen met een normale leverfunctie.
De lage plasmaconcentraties fondaparinux werden veroorzaakt door een afgenomen binding aan ATIII secundair aan de verlaagde ATIII plasmaconcentraties bij personen met een leverinsufficiëntie en daarom resulterend in een toegenomen renale klaring van fondaparinux.
Als gevolg hiervan is de verwachting dat de ongebonden fondaparinux concentraties onveranderd zullen zijn bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie.
Vandaar dat op basis van de farmacokinetiek geen dosisaanpassing nodig is.
De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van toxiciteitseffecten op reproductie, vanwege een beperkte blootstelling.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Water voor injecties Zoutzuur Natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de vriezer bewaren.
10 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glas.
De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en een bromobutyl of chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.
Arixtra is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten.
Er zijn twee verschillende soorten spuiten: ⢠spuit met een gele zuiger en een automatische beveiliging ⢠spuit met gele zuiger en een handmatige beveiliging Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit.
Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of verkleuring.
Instructies voor zelftoediening zijn opgenomen in de bijsluiter.
Het naaldbeveiligingssysteem van Arixtra voorgevulde spuiten is ontworpen om te voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
Alle ongebruikte producten of afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/005-008 EU/1/02/206/024 EU/1/02/206/025 EU/1/02/206/026
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
21 maart 2002 Datum van laatste hernieuwing:
21 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
11 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 2,5 mg/0,5 ml, oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat 2,5 mg natriumfondaparinux.
Hulpstof(fen): bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in wezen natriumvrij.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is een heldere en kleurloze vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die een belangrijke orthopedisch- chirurgische ingreep ondergaan aan de onderste ledematen zoals een ingreep voor een heupfractuur of heupprothese of een ingrijpende knieoperatie.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die abdominale chirurgie ondergaan en die een verwacht verhoogd risico hebben op trombo-embolische complicaties, zoals patiënten die abdominale chirurgie wegens een maligniteit ondergaan (zie rubriek 5.1).
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij medische patiënten bij wie een hoog risico op VTE verwacht kan worden en die geïmmobiliseerd zijn vanwege een acute ziekte zoals hartinsufficiëntie en/of acute ademhalingsstoornissen, en/of acute infectieuze of inflammatoire ziekte.
Behandeling van instabiele angina of non-ST-segment elevatie myocardinfarct (IA/NSTEMI) bij patiënten voor wie een urgente (< 120 minuten) invasieve behandeling (percutane coronaire interventie, PCI) niet is geïndiceerd (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Behandeling van ST-segment elevatie myocardinfarct (STEMI) bij patiënten die worden behandeld met trombolytica of die aanvankelijk geen andere vorm van reperfusietherapie krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Patiënten die een belangrijke orthopedisch-chirurgische ingreep of abdominale chirurgie ondergaan De aanbevolen dosering van fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags postoperatief toegediend via subcutane injectie.
De eerste dosis dient zes uur na het sluiten van de wond te worden toegediend, mits hemostase is bereikt.
De behandeling dient te worden voortgezet totdat het risico op veneuze trombo-embolie verminderd is (doorgaans totdat de patiënt ambulant is), maar ten minste vijf tot negen dagen na de chirurgische ingreep.
Uit ervaring is gebleken dat bij patiënten die een ingreep voor een heupfractuur ondergaan, het risico op VTE langer dan negen dagen na de operatie blijft bestaan.
Bij deze patiënten dient te worden
12 overwogen om de behandeling met fondaparinux te verlengen met een extra periode van 24 dagen (zie rubriek 5.1).
Medische patiënten met een hoog risico op trombo-embolische complicaties gebaseerd op een individuele risicobeoordeling De aanbevolen dosering van fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags toegediend via subcutane injectie.
De behandelingsduur van zes tot veertien dagen is klinisch bestudeerd bij medische patiënten (zie rubriek 5.1).
Behandeling van instabiele angina/non-ST-segment elevatie myocardinfarct (IA/NSTEMI) De aanbevolen dosering fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags toegediend door middel van subcutane injectie.
De behandeling dient zo spoedig mogelijk na diagnosestelling gestart te worden en dient voortgezet te worden gedurende maximaal acht dagen of tot ontslag uit het ziekenhuis, indien dat eerder is.
Indien een patiënt percutane coronaire interventie (PCI) moet ondergaan, dient ongefractioneerde heparine (OFH) volgens de lokale richtlijnen toegediend te worden tijdens PCI.
Hierbij dient rekening gehouden te worden met het mogelijke risico van de patiënt op bloedingen; dit is inclusief de tijd die is verstreken sinds de laatste dosis fondaparinux (zie rubriek 4.4).
Het tijdstip waarop subcutaan fondaparinux opnieuw wordt gestart na verwijdering van de katheterschacht moet gebaseerd zijn op klinische ervaring.
Tijdens het centrale klinische onderzoek naar IA/NSTEMI werd niet eerder opnieuw begonnen met de behandeling met fondaparinux dan twee uur na verwijdering van de katheterschacht.
Behandeling van ST-segment elevatie myocardinfarct (STEMI) De aanbevolen dosering fondaparinux is eenmaal daags 2,5 mg.
De eerste dosering fondaparinux wordt intraveneus toegediend en vervolgdoseringen worden door middel van subcutane injecties toegediend.
De behandeling dient zo spoedig mogelijk na diagnosestelling gestart te worden en dient voortgezet te worden gedurende maximaal acht dagen of tot ontslag uit het ziekenhuis, indien dat eerder is.
Indien een patiënt een niet-primaire PCI dient te ondergaan, dient ongefractioneerde heparine (OFH) volgens de lokale richtlijnen toegediend te worden tijdens de PCI.
Hierbij dient rekening te worden gehouden met het mogelijke risico van de patiënt op bloedingen; dit is inclusief de tijd die is verstreken sinds de laatste dosis fondaparinux (zie rubriek 4.4).
Het tijdstip waarop subcutaan fondaparinux opnieuw wordt gestart na verwijdering van de katheterschacht moet gebaseerd zijn op klinische ervaring.Tijdens het centrale klinische onderzoek naar STEMI werd niet eerder opnieuw met fondaparinux begonnen dan drie uur na verwijdering van de katheterschacht.
Bij STEMI of IA/NSTEMI patiënten die een coronaire bypasstransplantatie (CABG) moeten ondergaan dient fondaparinux, indien mogelijk, niet gedurende de 24 uur voor de operatie te worden gegeven; 48 uur na de operatie kan weer worden begonnen met de toediening van fondaparinux.
Speciale populaties
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) na een operatie Bij patiënten die een chirurgische ingreep ondergaan, dient het tijdstip van de eerste injectie van fondaparinux strikt in acht genomen te worden bij patiënten ⥠75 jaar en/of met een lichaamsgewicht < 50 kg en/of met een nierinsufficiëntie met een creatinineklaring tussen de 20 en 50 ml/min.
De eerste toediening van fondaparinux mag niet eerder dan zes uur na het sluiten van de wond worden gegeven.
De injectie dient niet te worden toegediend voordat hemostase is bereikt (zie rubriek 4.4).
13 Nierinsufficiëntie ⢠Profylaxe van VTE - fondaparinux mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring van < 20 ml/min (zie rubriek 4.3).
De dosis dient tot 1,5 mg per dag te worden gereduceerd bij patiënten met een creatinineklaring tussen de 20 en 50 ml/min (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Een dosisreductie is niet vereist bij patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring > 50 ml/min).
⢠Behandeling van IA/NSTEMI en STEMI - fondaparinux mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie rubriek 4.3).
Er is geen dosisverlaging noodzakelijk voor patiënten met een creatinineklaring > 20 ml/min.
Leverinsufficiëntie - Een aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie.
Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient fondaparinux met voorzichtigheid te worden toegediend omdat deze groep patiënten niet is onderzocht (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Kinderen - Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Wijze van toediening ⢠Subcutane toediening Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt.
De injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en rechter posterolaterale buikwand.
Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie.
De naald dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.
⢠Intraveneuze toediening (de eerste dosering, alleen bij patiënten met STEMI) Intraveneuze toediening dient via een bestaande intraveneuze lijn te gebeuren, direct of in een kleine hoeveelheid (25 of 50 ml) 0,9% zoutoplossing in een mini-infuuszak.
Om te voorkomen dat geneesmiddel verloren gaat bij het gebruik van de voorgevulde spuit dient de luchtbel niet voor injecteren uit de spuit verwijderd te worden.
De intraveneuze lijnen dienen na de injectie goed te worden doorgespoeld met een zoutoplossing om er zeker van te zijn dat de totale hoeveelheid geneesmiddel is toegediend.
Als fondaparinux via een mini-infuuszak wordt toegediend, dient het infuus te worden toegediend gedurende één of twee minuten.
Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- actieve klinisch significante bloeding
- acute bacteriële endocarditis
- ernstige nierinsufficiëntie gedefinieerd als creatinineklaring < 20 ml/min
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fondaparinux mag niet intramusculair worden toegediend.
Bloedingen Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. aantal plaatjes < 50.000/mm3), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals hieronder beschreven.
14 Voor de preventie van VTE mogen geneesmiddelen die het bloedingsrisico kunnen verhogen niet tegelijkertijd met fondaparinux gebruikt worden.
Hieronder vallen desirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa receptor antagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine (LMWH).
Indien gelijktijdige therapie met een vitamine-K-antagonist nodig is, dient dit te worden toegediend in overeenstemming met de informatie in rubriek 4.5.
Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon, ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht.
Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.
Voor de behandeling van IA/NSTEMI en STEMI dient fondaparinux voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met andere geneesmiddelen die het risico op bloeding vergroten (zoals GPIIb/IIIA remmers of trombolytica).
PCI en het risico op een stolsel in de geleidekatheter Bij STEMI-patiënten die primaire PCI ondergaan, wordt het gebruik van fondaparinux voor en tijdens PCI niet aanbevolen.
Bij IA/NSTEMI-patiënten met een levensbedreigende conditie bij wie een urgente revascularisatie vereist is, wordt het gebruik van fondaparinux vóór en tijdens PCI eveneens niet aanbevolen.
Het gaat hierbij om patiënten met een refractaire of recidief angina in combinatie met dynamische ST-afwijking, hartfalen, levensbedreigende aritmieën of hemodynamische instabiliteit.
Bij IA/NSTEMI- en STEMI-patiënten die een niet-primaire PCI ondergaan wordt het gebruik van fondaparinux als enig antistollingsmiddel niet aanbevolen, vandaar dat ongefractioneerde heparine gebruikt dient te worden volgens de lokale richtlijnen (zie rubriek 4.2).
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van ongefractioneerde heparine tijdens niet-primaire PCI bij patiënten die behandeld worden met fondaparinux (zie rubriek 5.1).
Bij die patiënten, die 6-24 uur na de laatste dosering fondaparinux een niet-primaire PCI hebben ondergaan, was de gemiddelde dosering ongefractioneerde heparine 8.000 IE en was de incidentie van ernstige bloedingen 2% (2/98).
Bij die patiënten, die < 6 uur na de laatste dosering fondaparinux een niet-primaire PCI ondergingen, was de gemiddelde dosering ongefractioneerde heparine 5.000 IE en was de incidentie van ernstige bloedingen 4,1% (2/49).
Klinisch onderzoek toonde, vergeleken met de controlegroep, een laag, maar toegenomen risico op een trombus in de geleidekatheter aan bij patiënten die alleen met fondaparinux behandeld werden.
De incidentie was bij non-primaire PCI bij IA/NSTEMI 1,0% versus 0,3% (fondaparinux versus enoxaparine).
Bij primaire PCI bij STEMI was deze incidentie 1,2% versus 0% (fondaparinux versus controlegroep).
Spinale / epidurale anesthesie Bij patiënten die een belangrijke orthopedisch-chirurgische ingreep ondergaan, kan het ontstaan van epidurale of spinale hematomen (hetgeen kan leiden tot langdurige of permanente verlamming) niet worden uitgesloten bij het gelijktijdig gebruik van fondaparinux en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctie.
De kans op deze zeldzame complicaties kan groter zijn bij het gebruik van postoperatieve epidurale verblijfskatheters of het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden.
Oudere patiënten Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico.
Aangezien de nierfunctie in het algemeen afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2).
Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).
15 Laag lichaamsgewicht Patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg hebben een verhoogd bloedingsrisico.
De uitscheiding van fondaparinux neemt af met het gewicht.
Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubriek 4.2).
Nierinsufficiëntie Fondaparinux wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden.
⢠Profylaxe van VTE â patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/min hebben een verhoogd risico op bloedingen en VTE en dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Er zijn beperkte klinsche gegevens beschikbaar van patiënten met een creatinineklaring van minder dan 30 ml/min.
⢠Behandeling van IA/NSTEMI en STEMI â voor de behandeling van IA/NSTEMI en STEMI zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags bij patiënten met een creatinineklaring tussen 20 en 30 ml/min.
Daarom dient de arts te bepalen of het voordeel van een behandeling opweegt tegen het risico (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
Ernstige leverinsufficiëntie Het is niet nodig om de dosering van fondaparinux aan te passen.
Voorzichtigheid is echter geboden vanwege een hoger risico op bloedingen door deficiëntie in bloedstollingsfactoren bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) Fondaparinux moet met zorgvuldigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van Heparine Geïnduceerde Trombocytopenie (HIT).
De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux zijn niet uitdrukkelijk bestudeerd bij patiënten met HIT type II.
Fondaparinux bindt zich niet aan bloedplaatsjes factor 4 en vertoont geen kruisreactie met sera van patiënten met HIT type II.
Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met fondaparinux werden behandeld ontvangen.
Tot nu toe is een causaal verband tussen behandeling met fondaparinux en het optreden van HIT niet vastgesteld.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.4).
Orale anticoagulantia (warfarine), plaatjesremmers (acetylsalicylzuur), NSAIDs (piroxicam) en digoxine hadden geen invloed op de farmacokinetiek van fondaparinux.
De fondaparinuxdosis (10 mg) die is gebruikt in de interactiestudies was hoger dan de aanbevolen dosis voor de huidige indicaties.
Fondaparinux had geen invloed op de INR van warfarine, noch op de bloedingstijd tijdens behandeling met acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.
Vervolgtherapie met een ander anticoagulans Als een vervolgtherapie dient te worden gestart met heparine of LMWH, dan dient de eerste injectie in het algemeen één dag na de laatste fondaparinuxinjectie te worden toegediend.
Als vervolgbehandeling met een vitamine-K-antagonist nodig is, dan dient de behandeling met fondaparinux te worden voortgezet totdat de gewenste INR-waarde is bereikt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van fondaparinux bij zwangere vrouwen.
Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte blootstelling.
Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
16 Fondaparinux wordt uitgescheiden in rattenmelk, maar het is niet bekend of fondaparinux wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met fondaparinux.
Orale absorptie bij het kind is echter onwaarschijnlijk.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van fondaparinux 2,5 mg is geëvalueerd bij:
- 3.595 patiënten die een belangrijke orthopedische operatie aan de onderste ledematen
ondergingen en die tot negen dagen werden behandeld
- 327 patiënten die, na een initiële profylaxe van één week, aan een heupfractuur geopereerd
werden en vervolgens gedurende drie weken werden behandeld
- 1.407 patiënten die abdominale chirurgie ondergingen en gedurende negen dagen werden
behandeld
- 425 patiënten die een risico hadden op trombo-embolische complicaties en die tot veertien
dagen werden behandeld
- 10.057 patiënten die werden behandeld voor IA of NSTEMI ACS (Acuut Coronair Syndroom)
- 6.036 patiënten die werden behandeld voor STEMI ACS
Voor de preventie van VTE worden de bijwerkingen, die door onderzoekers werden gemeld met op zijn minst een mogelijke relatie met fondaparinux, gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: ⥠1/10; vaak: ⥠1/100 tot < 1/10; soms: ⥠1/1.000 tot ⤠1/100; zelden: ⥠1/10.000 tot ⤠1/1.000; zeer zelden: ⤠1/10.000) en binnen elke orgaanklasse naar afnemende ernst; deze bijwerkingen moeten in de chirurgische en medische context worden geïnterpreteerd.
17 Systeemorgaanklasse MedDRA
Bijwerkingen bij patiënten die een belangrijke orthopedisch- chirurgische ingreep van de onderste ledematen ondergingen of abdominale chirurgie
Bijwerkingen bij medische patiënten
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden: postoperatieve wondinfectie
Bloed- en lymfestelsel aandoeningen
Vaak: postoperatieve bloeding, anemie Soms: bloeding (epistaxis, gastro- intestinaal, hemoptoe, hematurie, hematoom), trombocytopenie, purpura, trombocytemie, abnormale bloedplaatjes, bloedingsstoornis
Vaak: bloeding (hematoom, hematurie, hemoptoe, tandvleesbloeding) Soms: anemie
Immuunsysteem aandoeningen
Zelden: allergische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zelden: hypokaliëmie
Zenuwstelsel aandoeningen
Zelden: angst, slaperigheid, draaierigheid, duizeligheid, hoofdpijn, verwardheid
Bloedvataandoeningen
Zelden: hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum aandoeningen
Zelden: dyspnoe, hoesten
Soms: dyspnoe
Maagdarmstelsel aandoeningen
Soms: misselijkheid, braken Zelden: buikpijn, dyspepsie, gastritis, obstipatie, diarree
Lever- en galaandoeningen
Soms: verhoogde leverenzymen, abnormale leverfunctie Zelden: bilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms: huiduitslag, jeuk
Soms: huiduitslag, jeuk
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen
Soms: oedeem, perifeer oedeem, koorts, secretie uit de wond Zelden: pijn op de borst, vermoeidheid, warmteopwellingen, pijn in het been, genitaal oedeem, blozen, syncope
Zelden: pijn op de borst
In andere studies of in postmarketing gegevens zijn zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale en retroperitoneale bloedingen gerapporteerd.
18 Het bijwerkingenprofiel dat is omschreven in het ACS-programma komt overeen met de bijwerkingen die zijn gemeld bij VTE-profylaxe.
Bloeding was een vaak gerapporteerde bijwerking bij patiënten met IA/NSTEMI en STEMI.
De incidentie van als belangrijk beoordeelde ernstige bloedingen was 2,1% (fondaparinux) versus 4,1% (enoxaparine) tot en met dag negen in de fase III IA/NSTEMI-studie.
De incidentie van als ernstig beoordeelde hemorragie volgens gemodificeerde TIMI-criteria bedroeg 1,1% (fondaparinux) versus 1,4% (controle ongefractioneerde heparine/placebo) tot en met dag negen in de fase III STEMI-studie.
Tijdens het fase III IA/NSTEMI-onderzoek waren de meest voorkomende niet-bloedingsbijwerkingen (gerapporteerd bij ten minste 1% van de patiënten die fondaparinux kregen) hoofdpijn, pijn op de borst en atriumfibrilleren.
Tijdens het fase III-onderzoek onder STEMI-patiënten waren de meest gerapporteerde niet- bloedingsbijwerkingen (gerapporteerd bij ten minste 1% van de patiënten die fondaparinux kregen) atriumfibrilleren, pyrexie, pijn op de borst, hoofdpijn, ventriculaire tachycardie, braken en hypotensie.
4.9 Overdosering
Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op bloedingen.
Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.
Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt en de hoofdoorzaak te worden gezocht.
Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen.
ATC code:
B01AX05.
Farmacodynamische effecten Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa).
De antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (ATIII) gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa.
Door selectieve binding aan ATIII potentieert fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door ATIII.
De neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de bloedstollingscascade en inhibeert zowel de trombinevorming als de trombusformatie.
Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II) niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.
Bij de 2,5 mg dosis heeft fondaparinux geen invloed op routine-coagulatietesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT) / International Normalised Ratio (INR) testen in plasma, noch op bloedingstijd of fibrinolytische activiteit.
Hoewel zelden spontane meldingen van een aPTT-verlenging zijn ontvangen.
Fondaparinux kruisreageert niet met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie.
19 Klinische studies
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die een belangrijke orthopedische chirurgische ingreep ondergingen aan de onderste ledematen en die tot negen dagen werden behandeld:
Het klinische programma van fondaparinux werd ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux aan te tonen in de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE), dat wil zeggen proximale en distale diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE), bij patiënten die een belangrijke orthopedische operatie ondergaan aan de onderste ledematen, zoals een ingreep voor een heupfractuur of heupprothese of een ingrijpende knieoperatie.
Meer dan 8.000 patiënten (heupfractuur â 1.711, heupprothese â 5.829, ingrijpende knieoperatie â 1.367) zijn bestudeerd in gecontroleerde fase II en III klinische studies.
Eénmaal daags 2,5 mg fondaparinux-therapie, gestart zes tot acht uur postoperatief, werd vergeleken met eenmaal daags 40 mg enoxaparine-therapie, gestart twaalf uur voor de operatie, of tweemaal daags 30 mg enoxaparine-therapie, gestart 12 tot 24 uur na de operatie.
In een gepoolde analyse van deze studies was het aanbevolen doseringsschema van fondaparinux ten opzichte van enoxaparine geassocieerd met een significante reductie (54% [95% B.I., 44%; 63%]) in de incidentie van VTE, geëvalueerd t/m dag elf na de operatie en ongeacht het type van de uitgevoerde operatie.
De meerderheid van de VTEâ s werd gediagnostiseerd met een vooraf geplande venografie en bestond voornamelijk uit distale DVT, maar ook de incidentie van proximale DVT was significant verminderd.
De incidentie van symptomatische VTE, waaronder PE, was niet significant verschillend tussen de behandelingsgroepen.
In studies waarbij fondaparinux werd vergeleken met eenmaal daags 40 mg enoxaparine-therapie, gestart twaalf uur voor de operatie, werden ernstige bloedingen gezien bij 2,8% van de patiënten behandeld met fondaparinux in de aanbevolen dosis, tegen 2,6% van de patiënten behandeld met enoxaparine.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die een chirurgische ingreep voor een heupfractuur ondergingen en die tot 24 dagen werden behandeld na een initiële profylaxe van één week:
In een gerandomiseerde dubbelblinde klinische studie werd fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend gedurende 7 ± 1 dagen aan 737 patiënten die een heupfractuuroperatie ondergaan hebben.
Na deze periode werden 656 patiënten gerandomiseerd op fondaparinux 2,5 mg, eenmaal per dag of op placebo voor een extra periode van 21 ± 2 dagen.
Fondaparinux bewerkstelligde een significante vermindering van de totale incidentie van VTE vergeleken met placebo [3 patiënten (1,4%) ten opzichte van 77 patiënten (35%), respectievelijk].
Het grootste deel van deze waargenomen VTEâ s (70/80) waren venografisch gedetecteerde, niet-symptomatische gevallen van DVT.
Fondaparinux bewerkstelligde tevens een significante vermindering van de incidentie van symptomatische VTEâ s (DVT en/of PE) [1 (0,3%) t.o.v.
9 (2,7%), respectievelijk], waaronder twee fatale PEâs in de placebo groep.
Ernstige bloedingen, alle ter hoogte van de operatiewond en waarvan geen enkele fataal, werden waargenomen bij 8 patiënten (2,4%) behandeld met fondaparinux 2,5 mg vergeleken met 2 patiënten (0,6%) behandeld met placebo.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die abdominale chirurgie ondergingen die een verwacht verhoogd risico hebben op trombo-embolische complicaties, zoals patiënten die abdominale kankerchirurgie ondergaan:
In een dubbelblinde klinische studie werden 2.927 patiënten gerandomiseerd in een groep die eenmaal daags 2,5 mg fondaparinux kreeg, of die eenmaal daags 5.000 IE dalteparine kreeg, met een pre- operatieve injectie van 2.500 IE en een eerste postoperatieve injectie van 2.500 IE, gedurende 7±2 dagen.
De belangrijkste operatieplaatsen waren het colon/rectaal, de maag, de lever, cholecystectomie of andere operaties aan de galwegen.
Negenenzestig procent van de patiënten onderging een operatie in verband met een maligniteit.
Patiënten die urologische (anders dan renale), gynaecologische, laparoscopische of vasculaire operaties ondergingen, werden niet in de studie geïncludeerd.
In deze studie was de incidentie van totale VTE 4,6% (47/1.027) met fondaparinux, versus 6,1% (62/1.021) met dalteparine: odds ratio reductie [95% CI] = -25,8% [-49,7%, 9,5%].
Het verschil in
20 totale VTE-aantallen tussen de behandelgroepen, dat niet statistisch significant was, werd voornamelijk veroorzaakt door asymptomatische distale DVT.
De incidentie van symptomatische DVT was gelijk in de verschillende behandelgroepen:
6 patiënten (0,4%) in de fondaparinuxgroep versus 5 patiënten (0,3%) in de dalteparinegroep.
Bij de grote subgroep van patiënten die een operatie ondergingen in verband met een maligniteit (69% van de patiëntenpopulatie), was het VTE-aantal 4,7% in de fondaparinuxgroep versus 7,7% in de dalteparinegroep.
Ernstige bloeding werd gezien bij 3,4% van de patiënten in de fondaparinuxgroep en bij 2,4% in de dalteparinegroep.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij medische patiënten die een hoog risico hebben op trombo-embolische complicaties te wijten aan beperkte mobiliteit tijdens een acute ziekte:
In een gerandomizeerde dubbelblinde klinische studie werden 839 patiënten zes tot veertien dagen behandeld met fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags of met placebo.
Deze studie omvatte acuut zieke medische patiënten van 60 jaar of ouder van wie verwacht werd dat ze op zijn minst vier dagen bedlegerig zouden zijn, en die gehospitalizeerd werden voor congestieve hartinsufficiëntie, NYHA klasse III/IV en/of voor acute ademhalingsstoornissen en/of voor acute infectieuze of inflammatoire ziekte.
Fondaparinux verminderde significant de totale incidentie van VTE vergeleken met placebo [respectievelijk 18 patiënten (5,6%) vs 34 patiënten (10,5%)].
De meerderheid van de complicaties was asymptomatische distale DVT.
Fondaparinux verminderde ook significant de incidentie van de vastgestelde fatale PEâ s [respectievelijk 0 patiënten (0,0%) vs 5 patiënten (1,2%)].
Ernstige bloedingen werden opgemerkt bij 1 patiënt (0,2%) van elke groep.
Behandeling van instabiele angina of non-ST segment elevatie myocardinfact (IA/NSTEMI):
OASIS 5 was een dubbelblind, gerandomiseerd, non-inferieuriteitsonderzoek met eenmaal daags 2,5 mg fondaparinux subcutaan versus tweemaal daags 1 mg/kg enoxaparine subcutaan onder ongeveer 20.000 patiënten met IA/NSTEMI.
Alle patiënten kregen de standaard medische behandeling voor IA/NSTEMI, waarbij 34% van de patiënten PCI onderging en 9% CABG.
De gemiddelde behandelduur bedroeg 5,5 dagen in de fondaparinuxgroep en 5,2 dagen in de enoxaparinegroep.
Wanneer PCI werd uitgevoerd, kregen patiënten als toegevoegde behandeling intraveneus fondaparinux (fondaparinuxpatiënten) of op het gewicht aangepaste intraveneuze ongefractioneerde heparine (enoxaparinepatiënten.
Deze toegevoegde behandeling was afhankelijk van het tijdstip van toediening van de laatste subcutane dosering en het geplande gebruik van GP IIb/IIIa-remmer.
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 67 jaar en ongeveer 60% was ten minste 65 jaar oud.
Ongeveer 40% en 17% van de patiënten had een licht (creatinineklaring ⥠50 tot < 80 ml/min) respectievelijk matig (creatinineklaring ⥠30 tot < 50 ml/min) verminderde nierfunctie.
Het primaire bepalende eindpunt was een samenstelling van overlijden, myocardinfarct (MI) en refractaire ischemie (RI) binnen negen dagen na randomisatie.
Van de patiënten in de fondaparinuxgroep ondervond 5,8% een bijwerking op of vóór dag negen vergeleken met 5,7% van de met enoxaparine behandelde patiënten (risicoratio 1,01, 95% CI, 0,90; 1,13, eenzijdige non- inferieuriteits-p-waarde = 0,003).
Tot dag 30 reduceerde fondaparinux de incidentie van mortaliteit ten gevolge van wat dan ook aanzienlijk, van 3,5% op enoxaparine tot 2,9% (risicoratio 0,83, 95% CI, 0,71; 0,97, p=0,02).
Er was geen statistisch significant verschil tussen fondaparinux en enoxaparine met betrekking tot de incidentie van MI en RI.
Op dag negen bedroeg de incidentie van ernstige bloedingen bij fondaparinux en enoxaparine respectievelijk 2,1% en 4,1% (risicoratio 0,52, 95% CI, 0,44; 0,61, p < 0,001).
De bevindingen aangaande werkzaamheid en de resultaten met betrekking tot ernstige bloedingen waren consistent bij de van tevoren gedefinieerde subgroepen, zoals ouderen, patiënten met een verminderde nierfunctie, gelijktijdig gebruik van antistollingsmedicatie (aspirine, thienopyridines of GP IIb/IIIa remmers).
21 In de subgroep van patiënten die een PCI ondergingen en die behandeld werden met fondaparinux of enoxaparine, overleden/ondervonden MI/RI respectievelijk 8,8% en 8,2% van de patiënten binnen negen dagen na randomisatie (risicoratio 1,08, 95% CI, 0,92; 1,27).
In deze subgroep bedroeg de incidentie van ernstige bloedingen na fondaparinux en enoxaparine op dag 9 respectievelijk 2,2% en 5,0% (risicoratio 0,43, 95% CI, 0,33; 0,57).
Behandeling van ST-segment elevatie myocardinfarct (STEMI):
OASIS 6 was een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid van 2,5 mg fondaparinux eenmaal daags werd vergeleken met de gebruikelijke behandeling (placebo 47%) of ongefractioneerde heparine (53%) onder ongeveer 12.000 patiënten met STEMI.
Alle patiënten kregen de standaardbehandeling voor STEMI, inclusief primaire PCI (31%), trombolytica (45%) of geen reperfusie (24%).
Van de patiënten behandeld met een trombolyticum werd 84% behandeld met een niet-fibrinespecifiek middel, hoofdzakelijk streptokinase.
De gemiddelde behandelingsduur was 6,2 dagen op fondaparinux.
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 61 jaar en ongeveer 40% van de patiënten was ten minste 65 jaar oud.
Ongeveer 40% en 14% van de patiënten had een licht (creatinineklaring ⥠50 tot < 80 ml/min) respectievelijk matig (creatinineklaring ⥠30 tot < 50 ml/min) verminderde nierfunctie.
Het primaire eindpunt was een samenstelling van overlijden en opnieuw optredend MI (re-MI) binnen 30 dagen na randomisatie.
Fondaparinux verminderde de incidentie van overlijden/re-MI significant tot dag 30 van 11,1% voor de controlegroep tot 9,7% (risicoratio 0,86, 95% CI, 0,77; 0,96, p=0,008).
In van te voren gedefinieerde groepen waarin fondaparinux en placebo met elkaar vergeleken werden (patiënten respectievelijk behandeld met niet-fibrinespecifiek middel (77,3%), geen reperfusie (22%), fibrinespecifiek middel (0,3%), primaire PCI (0,4%)) was de incidentie van overlijden/re-MI op dag 30 significant verlaagd van 14,0% op placebo tot 11,3% (risicoratio 0,80, 95% CI, 0,69; 0,93, p=0,003).
In van te voren gedefinieerde groepen waarin fondaparinux en ongefractioneerde heparine (OFH) met elkaar werden vergeleken (patiënten behandeld met primaire PCI (58,5%), een fibrinespecifiek middel (13%), een niet-fibrinespecifiek middel (2,6%) en zonder reperfusie (25,9%)) waren de effecten van fondaparinux en OFH op de incidentie van overlijden/re-MI op dag 30 niet statistisch verschillend: respectievelijk 8,3% versus 8,7% (risicoratio 0,94, 95% CI, 0,79; 1,11 p=0,460).
Hoewel in deze groep, de subgroep die trombolyse ondergaat of zonder reperfusie (met andere woorden patiënten die geen primaire PCI ondergaan), de incidentie van overlijden/re-MI op dag 30 significant lager was van 14,3% met OFH tot 11,5% met fondaparinux (risicoratio 0,79, 95% CI, 0,64; 0,98, p=0,03)
Tot dag 30 verminderde fondaparinux ook het voorkomen van mortaliteit door welke oorzaak dan ook aanzienlijk tot dag 30 van 8,9% in de controlegroep tot 7,8% (risicoratio 0,87, 95% CI, 0,77; 0,98, p=0,02).
Het verschil in mortaliteit was statisch significant in stratum 1 (placebo-groep) maar niet in stratum 2 (OFH-groep).
Het voordeel met betrekking tot de mortaliteit bleef gehandhaafd tot het eind van de follow-up op dag 180.
Bij patiënten die gerevasculariseerd werden met een trombolyticum, reduceerde fondaparinux significant de incidentie van overlijden/re-MI tot dag 30 van 13,6% voor de controlegroep tot 10,9% (risicoratio 0,79, 95% CI, 0,68; 0,93, p=0,003).
Bij patiënten die in eerste instantie geen reperfusie hebben ondergaan, reduceerde fondaparinux significant de incidentie van overlijden/re-MI tot dag 30 van 15% voor de controlegroep tot 12,1% (risicoratio 0,79, 95% CI, 0,65; 0,97, p=0,023).
Bij patiënten die met primare PCI werden behandeld waren de effecten van fondaparinux en de controle van de incidentie van overlijden/re-MI tot dag 30 niet statistisch significant verschillend: respectievelijk 6,0% versus 4,8% (risicoratio 1,26, 95% CI 0,96; 1,66).
Tot dag negen trad er bij 1,1% van de patiënten behandeld met fondaparinux en 1,4% van de patiënten uit de controlegroep een ernstige hemorragie op.
Bij patiënten die een trombolyticum kregen, trad bij 1,3% van de fondaparinuxpatiënten en bij 2,0% van de patiënten uit de controlegroep ernstige hemorragie op.
Bij patiënten die in eerste instantie geen reperfusie ondergingen was de incidentie van ernstige hemorragie 1,2% in de fondaparinux versus 1,5% in de controlegroep.
Voor patiënten die
22 primaire PCI ondergingen was de incidentie van ernstige hemorragie 1,0% in fondaparinux en 0,4% in de controlegroep.
De bevindingen aangaande werkzaamheid en resultaten met betrekking tot ernstige bloedingen waren consistent over de van tevoren gedefinieerde subgroepen, zoals ouderen, patiënten met een verminderde nierfunctie, aard van de gelijktijdig gebruikte antistollingsmedicatie (aspirine, thienopyridines).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute biobeschikbaarheid 100%).
Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde Cmax = 0,34 mg/l) twee uur na toediening bereikt.
Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde Cmax-waarde worden 25 minuten na toediening bereikt.
Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiek van fondaparinux lineair in het bereik van 2 tot 8 mg.
Na eenmaal daagse subcutane toediening worden steady state plasmaspiegels bereikt na drie tot vier dagen met een 1,3-voudige toename in Cmax en AUC.
Na behandeling met fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een heupvervangingsoperatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state farmacokinetische parameters van fondaparinux als volgt:
Cmax (mg/l) â 0,39 (31%), Tmax (h) â 2,8 (18%) en Cmin (mg/l) â 0,14 (56%).
Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassociëerd aan hun hogere leeftijd, de steady state fondaparinux plasmaconcentraties als volgt:
Cmax (mg/l) â 0,50 (32%), Cmin (mg/l) â 0,19 (58%).
Distributie Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter).
Fondaparinux wordt in vitro grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombine-eiwit, met een dosisafhankelijke plasmaconcentratiebinding (98,6% tot 97,0% in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l).
Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).
Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan ATIII, zijn er geen interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.
Metabolisme Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.
Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4) in vitro niet.
Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux in vivo interfereert met andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.
Excretie/eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd (t½) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij gezonde oudere personen.
Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77% uitgescheiden als onveranderde verbinding.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten - Fondaparinux is niet onderzocht bij deze populatie.
Oudere patiënten - De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen.
Bij patiënten > 75 jaar die een
23 orthopedisch-chirurgische ingreep ondergingen, was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager dan bij patiënten < 65 jaar.
Nierinsufficiëntie - Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/min) is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe vermindering van de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld twee keer lager bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min).
Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer vijf keer lager dan bij een normale nierfunctie.
De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met matige en 72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Geslacht - Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het lichaamsgewicht.
Ras - Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief onderzocht.
Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen.
Zo werden evenmin verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische operatie ondergingen.
Lichaamsgewicht - De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9% toename per 10 kg).
Leverinsufficiëntie - Na een enkele, subcutane dosis fondaparinux bij personen met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B), waren de totale (zowel gebonden als ongebonden) Cmax en AUC verlaagd met respectievelijk 22% en 39% vergeleken met personen met een normale leverfunctie.
De lage plasmaconcentraties fondaparinux werden veroorzaakt door een afgenomen binding aan ATIII secundair aan de verlaagde ATIII plasmaconcentraties bij personen met een leverinsufficiëntie en daarom resulterend in een toegenomen renale klaring van fondaparinux.
Als gevolg hiervan is de verwachting dat de ongebonden fondaparinux concentraties onveranderd zullen zijn bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie.
Vandaar dat op basis van de farmacokinetiek geen dosisaanpassing nodig is.
De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van toxiciteitseffecten op reproductie, vanwege een beperkte blootstelling.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Water voor injecties Zoutzuur Natriumhydroxide
24 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Indien natriumfondaparinux wordt toegevoegd aan een mini-infuuszak met een 0,9% zoutoplossing, dient de ontstane oplossing bij voorkeur direct via een infuus toegediend te worden.
Deze oplossing kan echter gedurende maximaal 24 uur bij kamertemperatuur bewaard worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glas.
De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en een bromobutyl of chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.
Arixtra is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten.
Er zijn twee verschillende soorten spuiten: ⢠spuit met een blauwe zuiger en een automatische beveiliging ⢠spuit met een blauwe zuiger en een handmatige beveiliging Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit.
Intraveneuze toediening dient via een bestaande intraveneuze lijn te gebeuren, direct of door middel van een kleine hoeveelheid (25 of 50 ml) 0,9% zoutoplossing in een mini-infuuszak.
Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of verkleuring.
Instructies voor zelftoediening via een subcutane injectie zijn opgenomen in de bijsluiter.
Het naaldbeveiligingssysteem van Arixtra voorgevulde spuiten is ontworpen om te voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
Alle ongebruikte producten of afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
25 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/001-004 EU/1/02/206/021 EU/1/02/206/022 EU/1/02/206/023
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 maart 2002 Datum van laatste hernieuwing:
21 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
26 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 5 mg/0,4 ml, oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 5 mg natriumfondaparinux in 0,4 ml oplossing voor injectie.
Hulpstof(fen): bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in wezen natriumvrij.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van acute diep veneuze trombose (DVT) en behandeling van acute longembolie (PE), behalve bij hemodynamisch instabiele patiënten of patiënten die een trombolyse of een pulmonaire embolectomie moeten ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van fondaparinux is 7,5 mg (patiënten met lichaamsgewicht ⥠50, ⤠100kg) toegediend eenmaal per dag via subcutane injectie.
Bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg, is de aanbevolen dosis 5 mg.
Bij patiënten met een lichaamsgewicht > 100 kg, is de aanbevolen dosis 10 mg.
De behandeling dient te worden voortgezet gedurende minstens vijf dagen en tot er een adequate orale anticoagulatietherapie is ingesteld (INR (International Normalized Ratio) 2 tot 3).
Er dient zo snel mogelijk een gelijktijdige orale anticoagulatietherapie te worden opgestart, gewoonlijk binnen de 72 uur.
De gemiddelde toedieningsduur in de klinische studies was zeven dagen en de klinische ervaring met behandelingen langer dan tien dagen is beperkt.
Speciale populaties
Oudere patiënten - Er is geen dosisaanpassing vereist.
Bij patiënten ⥠75 jaar, dient fondaparinux met voorzorg te worden gebruikt, aangezien de nierfunctie vermindert met de leeftijd (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie - Fondaparinux dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met matige nierinsufficientië (zie rubriek 4.4).
Er is geen ervaring in de populatie van patiënten met zowel een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min).
Men kan in deze patiëntenpopulatie, na de initiële dagdosis van 10 mg, een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek 4.4).
Fondaparinux dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
27 Leverinsufficiëntie - Een aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie.
Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient fondaparinux met voorzichtigheid te worden toegediend omdat deze groep patiënten niet is onderzocht (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Kinderen - Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Wijze van toediening Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt.
De injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en rechter posterolaterale buikwand.
Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie.
De naald dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.
Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- actieve klinisch significante bloeding
- acute bacteriële endocarditis
- ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fondaparinux is uitsluitend bedoeld voor subcutane toediening.
Het mag niet intramusculair worden toegediend.
Er is beperkte ervaring met de behandeling met fondaparinux bij hemodynamisch instabiele patiënten en geen ervaring bij patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een plaatsing van een vena cava filter moeten ondergaan.
Bloedingen Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. aantal plaatjes < 50.000/mm3), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals hieronder beschreven.
Zoals voor de andere anticoagulantia, moet fondaparinux met de nodige voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten die recent (< 3 dagen) een chirurgische ingreep hebben ondergaan en slechts wanneer chirurgische hemostase bewerkstelligd is.
Geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken mogen niet tegelijkertijd met fondaparinux gebruikt worden.
Hieronder vallen desirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa receptorantagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine (LMWH).
Indien tijdens de behandeling van VTE (veneuze trombo-embolie) gelijktijdige therapie met een vitamine-K- antagonist nodig is, dient dit te worden toegediend in overeenstemming met de informatie van rubriek 4.5.
Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon, ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht.
Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.
Spinale / epidurale anesthesie Bij patiënten die fondaparinux krijgen voor de behandeling van VTE eerder dan voor profylaxe, mag er geen spinale/epidurale anesthesie toegepast worden in geval van chirurgische procedures.
28 Oudere patiënten Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico.
Aangezien de nierfunctie in het algemeen afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2).
Het optreden van bloedingen bij patiënten met het aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE en < 65 jaar, tussen 65 en 75 jaar en > 75 jaar oud, was respectievelijk 3,0%, 4,5% en 6,5%.
De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren respectievelijk 2,5%, 3,6% en 8,3%, terwijl de frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van PE respectievelijk 5,5%, 3,6% en 7,4% waren.
Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).
Laag lichaamsgewicht De klinische ervaring bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg is beperkt.
Fondaparinux, gedoseerd op 5 mg per dag, moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie Het risico op bloedingen stijgt met een verminderende nierfunctie.
Het is bekend dat fondaparinux vooral via de nieren wordt uitgescheiden.
Het optreden van bloedingen bij patiënten met het aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE met een normale nierfunctie, met een weinig, matig en ernstig verminderde nierfunctie, waren respectievelijk 3,0% (34/1.132), 4,4% (32/733) en 6,6% (21/318) en 14,5% (8/55).
De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren respectievelijk 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) en 11,1% (2/18).
De frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van PE waren respectievelijk 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,16% (18/162) en 10,7% (3/28).
Fondaparinux is gecontraïndiceerd in geval van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) en moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min).
De duur van de behandeling mag niet langer zijn dan degene die geëvalueerd werd tijdens klinisch onderzoek (gemiddeld zeven dagen) (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Er is geen ervaring met de populatie van patiënten met een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en matige nierfunctievermindering (creatinineklaring 30-50 ml/min).
Fondaparinux moet met voorzichtigheid bij deze patiënten gebruikt worden.
Na de initiële dagdosis van 10 mg, kan men een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek 4.2).
Ernstige leverinsufficiëntie Het gebruik van fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden overwogen omwille van een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een tekort aan stollingsfactoren bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) Fondaparinux moet met zorgvuldigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van Heparine Geïnduceerde Trombotycopenie (HIT).
De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux zijn niet bestudeerd bij patiënten met HIT Type II.
Fondaparinux bindt zich niet aan bloedplaatjes factor 4 en vertoont geen kruisreactie met sera van patiënten met HIT type II.
Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met fondaparinux werden behandeld ontvangen.
Tot nu toe is een causaal verband tussen behandeling met fondaparinux en het optreden van HIT niet vastgesteld.
29 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.4).
In de klinische studies uitgevoerd met fondaparinux, vertoonden de orale anticoagulantia (warfarine) geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux; bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
De plaatjesaggregatieremmers (acetylsalicylzuur), de NSAIDs (piroxicam) en digoxine vertoonden geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux.
Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de bloedingstijd tijdens een behandeling met acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens bekend over blootstelling van zwangere vrouwen.
Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte blootstelling.
Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Fondaparinux wordt uitgescheiden in rattenmelk, maar het is niet bekend of fondaparinux wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met fondaparinux.
Orale absorptie bij het kind is echter onwaarschijnlijk.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van fondaparinux werd geëvalueerd bij 2.517 patiënten die behandeld werden voor veneuze trombo-embolie en behandeld met fondaparinux gedurende gemiddeld zeven dagen.
De meest frequente bijwerkingen waren bloedingscomplicaties (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen die door de onderzoeker werden gemeld met een op zijn minst mogelijke relatie met fondaparinux, worden gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: ⥠1/10; vaak: ⥠1/100 tot < 1/10; soms: ⥠1/1.000 tot ⤠1/100; zelden: ⥠1/10.000 tot ⤠1/1.000; zeer zelden: ⤠1/10.000) en binnen elke orgaanklasse naar afnemende ernst; deze bijwerkingen moeten in de chirurgische en medische context worden geïnterpreteerd.
30 Systeemorgaanklasse MedDRA
Bijwerkingen bij patiënten behandeld voor VTE1
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: bloeding (gastro-intestinaal, hematurie, hematoom, epistaxis, hemoptysis, utero-vaginale bloeding, hemartrose, oogbloeding, purpura, blauwe plekken)
Soms: anemie, trombocytopenie
Zelden: andere bloedingen (hepatisch, retroperitoneaal, intracraniaal/intracerebraal), trombocytemie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden: allergische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zelden: gestegen niet-eiwitgebonden stikstof (Npn)2
Zenuwstelselaandoeningen
Soms: hoofdpijn
Zelden: duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms: misselijkheid, braken
Lever- en galaandoeningen
Soms: abnormale leverfunctie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden: erythemateuze rash
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms: pijn, oedeem Zelden: reactie op de plaats van injectie
1 Geïsoleerde bijwerkingen werden niet in acht genomen behalve indien ze medisch relevant waren.
2 Npn staat voor niet-eiwitgebonden stikstof zoals ureum, urinezuur, aminozuren, enz.
4.9 Overdosering
Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op bloedingen.
Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.
Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt en de hoofdoorzaak te worden gezocht.
Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of vers plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen.
ATC code:
B01AX05.
31 Farmacodynamische effecten Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa).
De antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (antitrombine) gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa.
Door selectieve binding aan antitrombine potentieert fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door antitrombine.
De neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de bloedstollingscascade en inhibeert zowel de trombinevorming als de trombusformatie.
Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II) niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.
Bij de doses gebruikt voor de behandeling, heeft fondaparinux geen klinisch relevante invloed op routine-coagulatietesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT) / International Normalised Ratio (INR) testen in plasma, noch op bloedingstijd of fibrinolytische activiteit.
Hoewel zelden spontane meldingen van een aPTT- verlenging zijn ontvangen.
Bij hogere doses kunnen lichte veranderingen in de aPTT optreden.
Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen significante invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
Fondaparinux kruisreageert niet met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie.
Klinische studies Het klinisch programma van fondaparinux bij de behandeling van veneuze trombo-embolie werd ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux bij de behandeling van diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) aan te tonen.
Meer dan 4.874 patiënten werden bestudeerd in de gecontroleerde Fase II en Fase III klinische studies.
Behandeling van diep veneuze trombose In een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie bij patiënten met een bevestigde diagnose van acute symptomatische DVT, werd fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht ⥠50 kg, ⤠100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) SC eenmaal per dag vergeleken met natrium enoxaparine 1 mg/kg SC tweemaal per dag.
In totaal werden er 2.192 patiënten behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens vijf dagen en tot maximaal 26 dagen (gemiddeld zeven dagen) behandeld.
Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen.
Het primaire werkzaamheidscriterium was het gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die gerapporteerd werden tot dag 97.
De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten opzichte van enoxaparine (incidentie VTE respectievelijk 3,9% en 4,1%).
Majeure bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,1% van de patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,2% van de patiënten onder enoxaparine.
Behandeling van longembolie Een gerandomiseerde, open-label klinische studie werd uitgevoerd bij patiënten met een acute symptomatische PE.
De diagnose werd bevestigd met objectieve testen (longscan, pulmonaire angiografie of spiraal CT-scan).
Patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een vena cava filter nodig hadden, werden uitgesloten.
De gerandomiseerde patiënten mochten vooraf behandeld zijn met UFH tijdens de screening maar patiënten die meer dan 24 uur behandeld waren met therapeutische doses anticoagulantia of met een ongecontroleerde hypertensie, werden uitgesloten.
Fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht ⥠50 kg, ⤠100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) SC eenmaal per dag werd vergeleken met een IV bolus niet- gefractioneerde heparine (5.000 IE) gevolgd door een continu IV-infuus waarvan de dosis werd aangepast om 1,5-2,5 maal boven de aPTT controlewaarde te blijven.
Er werden in totaal 2.184 patiënten behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens 5 dagen en tot maximaal 22 dagen (gemiddeld 7 dagen) behandeld.
Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige
32 dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen.
Het primaire werkzaamheidscriterium was het gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die gerapporteerd werden tot dag 97.
De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten opzichte van niet-gefractioneerde heparine (incidentie respectievelijk VTE 3,8% en 5,0%).
Majeure bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,3% van de patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,1% van de patiënten onder niet-gefractioneerde heparine.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van fondaparinux is afgeleid van de fondaparinux plasmaconcentraties bepaald via de anti-factor Xa activiteit.
Enkel fondaparinux kan gebruikt worden voor de ijking van de anti-Xa bepaling (de internationale standaarden voor heparine of LMWH zijn niet geschikt voor deze toepassing).
Hierdoor zijn de concentraties van fondaparinux uitgedrukt in milligrammen (mg).
Absorptie Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute biobeschikbaarheid 100%).
Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde Cmax = 0,34 mg/l) twee uur na toediening bereikt.
Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde Cmax-waarde worden 25 minuten na toediening bereikt.
Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiek van fondaparinux lineair in het bereik van 2 tot 8 mg.
Na eenmaal daagse toediening worden steady state plasmaspiegels bereikt na drie tot vier dagen met een 1,3-voudige toename in Cmax en AUC.
Na behandeling met fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een heupvervangingsoperatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state farmacokinetische parameters van fondaparinux als volgt:
Cmax (mg/l) â 0,39 (31%), Tmax (h) â 2,8 (18%) en Cmin (mg/l) â 0,14 (56%).
Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassocieerd aan hun hogere leeftijd, de steady state fondaparinux plasmaconcentraties als volgt:
Cmax (mg/l) â 0,50 (32%), Cmin (mg/l) â 0,19 (58%).
Bij de behandeling van DVT en PE waarbij de patiënten fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht 50-100 kg inclusief) en 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) eenmaal per dag krijgen, bieden de volgens het lichaamsgewicht aangepaste doses een vergelijkbare blootstelling over alle gewichtscategorieën.
De berekende gemiddelde (CV%) steady state farmacokinetische parameters van fondaparinux bij patiënten met VTE die het voorgestelde dosisschema van fondaparinux eenmaal per dag krijgen, zijn:
Cmax (mg/l) - 1,41 (23%), Tmax (h) â 2,4 (8%) en Cmin (mg/l) -0,52 (45%).
De bijhorende 5e en 95ste percentielen zijn respectievelijk, 0,97 and 1,92 voor Cmax (mg/l) and 0,24 and 0,95 voor Cmin (mg/l).
Distributie Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter).
Fondaparinux wordt in vitro grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombine-eiwit, met een dosisafhankelijke plasmaconcentratiebinding (98,6% tot 97,0% in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l).
Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).
Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan antitrombine, zijn er geen interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.
33 Metabolisme Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.
Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4) in vitro niet.
Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux in vivo interfereert met andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.
Excretie/eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd (t½) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij gezonde, oudere personen.
Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77% uitgescheiden als onveranderde verbinding.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten - Fondaparinux is niet onderzocht bij deze populatie.
Oudere patiënten - De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen.
Bij patiënten > 75 jaar die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen, was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager dan bij patiënten < 65 jaar.
Een vergelijkbaar patroon wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Nierinsufficiëntie - Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/min) die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen, is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe vermindering van de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld twee keer lager bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min).
Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer vijf keer lager dan bij een normale nierfunctie.
De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met matige en 72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Een vergelijkbaar patroon wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Lichaamsgewicht - De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9% toename per 10 kg).
Geslacht - Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het lichaamsgewicht.
Ras - Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief onderzocht.
Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen.
Zo werden evenmin verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische operatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie - Na een enkele, subcutane dosis fondaparinux bij personen met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B), waren de totale (zowel gebonden als ongebonden) Cmax en AUC verlaagd met respectievelijk 22% en 39% vergeleken met personen met een normale leverfunctie.
De lage plasmaconcentraties fondaparinux werden veroorzaakt door een afgenomen binding aan ATIII secundair aan de verlaagde ATIII plasmaconcentraties bij personen met een leverinsufficiëntie en daarom resulterend in een toegenomen renale klaring van fondaparinux.
Als gevolg hiervan is de verwachting dat de ongebonden fondaparinux concentraties onveranderd zullen zijn bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie.
Vandaar dat op basis van de farmacokinetiek geen dosisaanpassing nodig is.
De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
34 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en genotoxiciteit.
De toxiciteit bij herhaalde dosering en de reproductietoxiciteit hebben geen speciaal risico aangetoond, maar gaven geen voldoende documentatie voor veiligheidsmarges vanwege een te geringe blootstelling in diersoorten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Water voor injecties Zoutzuur Natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glas.
De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en zijn afgesloten met een chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.
Arixtra 5 mg/0,4 ml is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten.
Er zijn twee verschillende soorten spuiten: ⢠spuit met een oranje zuiger en een automatische beveiliging ⢠spuit met een oranje zuiger en een handmatige beveiliging Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit.
Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of verkleuring.
Instructies voor zelftoediening zijn opgenomen in de bijsluiter.
Het naaldbeveiligingssysteem van Arixtra voorgevulde spuiten is ontworpen om te voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
35 Alle ongebruikte producten of afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Dit geneesmiddel is bestemd voor eenmalig gebruik.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/009-011,018 EU/1/02/206/027 EU/1/02/206/028 EU/1/02/206/033
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
21 maart 2002 Datum van laatste hernieuwing:
21 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
36 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml, oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 7,5 mg natriumfondaparinux in 0,6 ml oplossing voor injectie.
Hulpstof(fen): bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in wezen natriumvrij.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van acute diep veneuze trombose (DVT) en behandeling van acute longembolie (PE), behalve bij hemodynamisch instabiele patiënten of patiënten die een trombolyse of een pulmonaire embolectomie moeten ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van fondaparinux is 7,5 mg (patiënten met lichaamsgewicht ⥠50, ⤠100kg) toegediend eenmaal per dag via subcutane injectie.
Bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg, is de aanbevolen dosis 5 mg.
Bij patiënten met een lichaamsgewicht > 100 kg, is de aanbevolen dosis 10 mg.
De behandeling dient te worden voortgezet gedurende minstens vijf dagen en tot er een adequate orale anticoagulatietherapie is ingesteld (INR (International Normalized Ratio) 2 tot 3).
Er dient zo snel mogelijk een gelijktijdige orale anticoagulatietherapie te worden opgestart, gewoonlijk binnen de 72 uur.
De gemiddelde toedieningsduur in de klinische studies was zeven dagen en de klinische ervaring met behandelingen langer dan tien dagen is beperkt.
Speciale populaties
Oudere patiënten - Er is geen dosisaanpassing vereist.
Bij patiënten ⥠75 jaar, dient fondaparinux met voorzorg te worden gebruikt, aangezien de nierfunctie vermindert met de leeftijd (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie - Fondaparinux dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met matige nierinsufficientië (zie rubriek 4.4).
Er is geen ervaring in de populatie van patiënten met zowel een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min).
Men kan in deze patiëntenpopulatie, na de initiële dagdosis van 10 mg, een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek 4.4).
Fondaparinux dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
37 Leverinsufficiëntie - Eeen aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie.
Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient fondaparinux met voorzichtigheid te worden toegediend omdat deze groep patiënten niet is onderzocht (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Kinderen - Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Wijze van toediening Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt.
De injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en rechter posterolaterale buikwand.
Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie.
De naald dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.
Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- actieve klinisch significante bloeding
- acute bacteriële endocarditis
- ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fondaparinux is uitsluitend bedoeld voor subcutane toediening.
Het mag niet intramusculair worden toegediend.
Er is beperkte ervaring met de behandeling met fondaparinux bij hemodynamisch instabiele patiënten en geen ervaring bij patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een plaatsing van een vena cava filter moeten ondergaan.
Bloedingen Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. aantal plaatjes < 50.000/mm3), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals hieronder beschreven.
Zoals voor de andere anticoagulantia, moet fondaparinux met de nodige voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten die recent (< 3 dagen) een chirurgische ingreep hebben ondergaan en slechts wanneer chirurgische hemostase bewerkstelligd is.
Geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken mogen niet tegelijkertijd met fondaparinux gebruikt worden.
Hieronder vallen desirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa receptorantagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine (LMWH).
Indien tijdens de behandeling van VTE (veneuze trombo-embolie) gelijktijdige therapie met een vitamine-K- antagonist nodig is, dient dit te worden toegediend in overeenstemming met de informatie van rubriek 4.5.
Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon, ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht.
Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.
Spinale / epidurale anesthesie Bij patiënten die fondaparinux krijgen voor de behandeling van VTE eerder dan voor profylaxe, mag er geen spinale/epidurale anesthesie toegepast worden in geval van chirurgische procedures.
38 Oudere patiënten Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico.
Aangezien de nierfunctie in het algemeen afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2).
Het optreden van bloedingen bij patiënten met het aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE en < 65 jaar, tussen 65 en 75 jaar en > 75 jaar oud, was respectievelijk 3,0%, 4,5% en 6,5%.
De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren respectievelijk 2,5%, 3,6% en 8,3%, terwijl de frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van PE respectievelijk 5,5%, 3,6% en 7,4% waren.
Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).
Laag lichaamsgewicht De klinische ervaring bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg is beperkt.
Fondaparinux, gedoseerd op 5 mg per dag, moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie Het risico op bloedingen stijgt met een verminderende nierfunctie.
Het is bekend dat fondaparinux vooral via de nieren wordt uitgescheiden.
Het optreden van bloedingen bij patiënten met het aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE met een normale nierfunctie, met een weinig, matig en ernstig verminderde nierfunctie, waren respectievelijk 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733) en 6,6% (21/318) en 14,5% (8/55).
De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren respectievelijk 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) en 11,1% (2/18).
De frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van PE waren respectievelijk 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,16% (18/162) en 10,7% (3/28).
Fondaparinux is gecontraindiceerd in geval van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) en moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min).
De duur van de behandeling mag niet langer zijn dan degene die geëvalueerd werd tijdens klinisch onderzoek (gemiddeld zeven dagen) (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Er is geen ervaring met de populatie van patiënten met een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en matige nierfunctievermindering (creatinineklaring 30-50 ml/min).
Fondaparinux moet met voorzichtigheid bij deze patiënten gebruikt worden.
Na de initiële dagdosis van 10 mg, kan men een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek 4.2).
Ernstige leverinsufficiëntie Het gebruik van fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden overwogen omwille van een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een tekort aan stollingsfactoren bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
(zie rubriek 4.2).
Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) Fondaparinux moet met zorgvuldigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenins van Heparine Geïnduceerde Trombocytopenie (HIT).
De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux zijn niet bestudeerd bij patiënten met HIT Type II.
Fonfaparinux bindt zich niet aan bloedplaatjes factor 4 en vertoont geen kruisreactie met sera van patiënten met HIT type II.
Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met fondaparinux werden behandeld ontvangen.
Tot nu toe is een causaal verband tussen behandeling met fondaparinux en het optreden van HIT niet vastgesteld.
39 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.4).
In de klinische studies uitgevoerd met fondaparinux, vertoonden de orale anticoagulantia (warfarine) geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux; bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
De plaatjesaggregatieremmers (acetylsalicylzuur), de NSAIDs (piroxicam) en digoxine vertoonden geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux.
Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de bloedingstijd tijdens een behandeling met acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens bekend over blootstelling van zwangere vrouwen.
Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte blootstelling.
Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Fondaparinux wordt uitgescheiden in rattenmelk, maar het is niet bekend of fondaparinux wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met fondaparinux.
Orale absorptie bij het kind is echter onwaarschijnlijk.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van fondaparinux werd geëvalueerd bij 2.517 patiënten die behandeld werden voor veneuze trombo-embolie en behandeld met fondaparinux gedurende gemiddeld zeven dagen.
De meest frequente bijwerkingen waren bloedingscomplicaties (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen die door de onderzoeker werden gemeld met een op zijn minst mogelijke relatie met fondaparinux, worden gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: ⥠1/10; vaak: ⥠1/100 tot < 1/10; soms: ⥠1/1.000 tot ⤠1/100; zelden: ⥠1/10.000 tot ⤠1/1.000; zeer zelden: ⤠1/10.000) en binnen elke orgaanklasse naar afnemende ernst; deze bijwerkingen moeten in de chirurgische en medische context worden geïnterpreteerd.
40 Systeemorgaanklasse MedDRA
Bijwerkingen bij patiënten behandeld voor VTE1
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: bloeding (gastro-intestinaal, hematurie, hematoom, epistaxis, hemoptysis, utero-vaginale bloeding, hemartrose, oogbloeding, purpura, blauwe plekken)
Soms: anemie, trombocytopenie
Zelden: andere bloedingen (hepatisch, retroperitoneaal, intracraniaal/intracerebraal), trombocytemie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden: allergische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zelden: gestegen niet-eiwitgebonden stikstof (Npn)2
Zenuwstelselaandoeningen
Soms: hoofdpijn
Zelden: duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms: misselijkheid, braken
Lever- en galaandoeningen
Soms: abnormale leverfunctie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden: erythemateuze rash
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms: pijn, oedeem Zelden: reactie op de plaats van injectie
1 Geïsoleerde bijwerkingen werden niet in acht genomen behalve indien ze medisch relevant waren.
2 Npn staat voor niet-eiwitgebonden stikstof zoals ureum, urinezuur, aminozuren, enz.
4.9 Overdosering
Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op bloedingen.
Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.
Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt en de hoofdoorzaak te worden gezocht.
Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of vers plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen.
ATC code:
B01AX05.
41 Farmacodynamische effecten Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa).
De antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (antitrombine) gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa.
Door selectieve binding aan antitrombine potentieert fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door antitrombine.
De neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de bloedstollingscascade en inhibeert zowel de trombinevorming als de trombusformatie.
Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II) niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.
Bij de doses gebruikt voor de behandeling, heeft fondaparinux geen klinisch relevante invloed op routine-coagulatietesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT) / International Normalised Ratio (INR) testen in plasma, noch op bloedingstijd of fibrinolytische activiteit.
Hoewel zelden spontane meldingen van een aPTT- verlenging zijn ontvangen.
Bij hogere doses kunnen lichte veranderingen in de aPTT optreden.
Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen significante invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
Fondaparinux kruisreageert niet met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie.
Klinische studies Het klinisch programma van fondaparinux bij de behandeling van veneuze trombo-embolie werd ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux bij de behandeling van diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) aan te tonen.
Meer dan 4.874 patiënten werden bestudeerd in de gecontroleerde Fase II en Fase III klinische studies.
Behandeling van diep veneuze trombose In een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie bij patiënten met een bevestigde diagnose van acute symptomatische DVT, werd fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht ⥠50 kg, ⤠100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) SC eenmaal per dag vergeleken met natrium enoxaparine 1mg/kg SC tweemaal per dag.
In totaal werden er 2.192 patiënten behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens 5 dagen en tot maximaal 26 dagen (gemiddeld 7 dagen) behandeld.
Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen.
Het primaire werkzaamheidscriterium was het gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die gerapporteerd werden tot dag 97.
De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten opzichte van enoxaparine (incidentie VTE respectievelijk 3,9% en 4,1%).
Majeure bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,1% van de patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,2% van de patiënten onder enoxaparine.
Behandeling van longembolie Een gerandomiseerde, open-label klinische studie werd uitgevoerd bij patiënten met een acute symptomatische PE.
De diagnose werd bevestigd met objectieve testen (longscan, pulmonaire angiografie of spiraal CT-scan).
Patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een vena cava filter nodig hadden, werden uitgesloten.
De gerandomiseerde patiënten mochten vooraf behandeld zijn met UFH tijdens de screening maar patiënten die meer dan 24 uur behandeld waren met therapeutische doses anticoagulantia of met een ongecontroleerde hypertensie, werden uitgesloten.
Fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht ⥠50kg, ⤠100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) SC eenmaal per dag werd vergeleken met een IV bolus niet- gefractioneerde heparine (5.000 IE) gevolgd door een continu IV-infuus waarvan de dosis werd aangepast om 1,5-2,5 maal boven de aPTT controlewaarde te blijven.
Er werden in totaal 2.184 patiënten behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens vijf dagen en tot maximaal 22 dagen (gemiddeld zeven dagen) behandeld.
Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige
42 dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen.
Het primaire werkzaamheidscriterium was het gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die gerapporteerd werden tot dag 97.
De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten opzichte van niet-gefractioneerde heparine (incidentie respectievelijk VTE 3,8% en 5,0%).
Majeure bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,3% van de patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,1% van de patiënten onder niet-gefractioneerde heparine.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van fondaparinux is afgeleid van de fondaparinux plasmaconcentraties bepaald via de anti-factor Xa activiteit.
Enkel fondaparinux kan gebruikt worden voor de ijking van de anti-Xa bepaling (de internationale standaarden voor heparine of LMWH zijn niet geschikt voor deze toepassing).
Hierdoor zijn de concentraties van fondaparinux uitgedrukt in milligrammen (mg).
Absorptie Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute biobeschikbaarheid 100%).
Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde Cmax = 0,34 mg/l) twee uur na toediening bereikt.
Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde Cmax-waarde worden 25 minuten na toediening bereikt.
Bij Oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiek van fondaparinux lineair in het bereik van 2 tot 8 mg.
Na eenmaal daagse toediening worden steady state plasmaspiegels bereikt na drie tot vier dagen met een 1,3-voudige toename in Cmax en AUC.
Na behandeling met fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een heupvervangingsoperatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state farmacokinetische parameters van fondaparinux als volgt:
Cmax (mg/l) â 0,39 (31%), Tmax (h) â 2,8 (18%) en Cmin (mg/l) â 0,14 (56%).
Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassocieerd aan hun hogere leeftijd, de steady state fondaparinux plasmaconcentraties als volgt:
Cmax (mg/l) â 0,50 (32%), Cmin (mg/l) â 0,19 (58%).
Bij de behandeling van DVT en PE waarbij de patiënten fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht 50-100 kg inclusief) en 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) eenmaal per dag krijgen, bieden de volgens het lichaamsgewicht aangepaste doses een vergelijkbare blootstelling over alle gewichtscategorieën.
De berekende gemiddelde (CV%) steady state farmacokinetische parameters van fondaparinux bij patiënten met VTE die het voorgestelde dosisschema van fondaparinux eenmaal per dag krijgen, zijn:
Cmax (mg/l) - 1,41 (23%), Tmax (h) â 2,4 (8%) en Cmin (mg/l) -0,52 (45%).
De bijhorende 5e en 95ste percentielen zijn respectievelijk, 0,97 and 1,92 voor Cmax (mg/l) and 0,24 and 0,95 voor Cmin (mg/l).
Distributie Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter).
Fondaparinux wordt in vitro grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombine-eiwit, met een dosisafhankelijke plasmaconcentratiebinding (98,6% tot 97,0% in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l).
Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).
Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan antitrombine, zijn er geen interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.
43 Metabolisme Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.
Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4) in vitro niet.
Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux in vivo interfereert met andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.
Excretie/eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd (t½) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij gezonde, oudere personen.
Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77% uitgescheiden als onveranderde verbinding.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten - Fondaparinux is niet onderzocht bij deze populatie.
Oudere patiënten - De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen.
Bij patiënten > 75 jaar die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen, was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager dan bij patiënten < 65 jaar.
Een vergelijkbaar patroon wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Nierinsufficiëntie - Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/min) die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen, is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe vermindering van de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld twee keer lager bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min).
Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer vijf keer lager dan bij een normale nierfunctie.
De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met matige en 72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Een vergelijkbaar patroon wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Lichaamsgewicht - De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9% toename per 10 kg).
Geslacht - Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het lichaamsgewicht.
Ras - Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief onderzocht.
Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen.
Zo werden evenmin verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische operatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie - Na een enkele, subcutane dosis fondaparinux bij personen met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B), waren de totale (zowel gebonden als ongebonden) Cmax en AUC verlaagd met respectievelijk 22% en 39% vergeleken met personen met een normale leverfunctie.
De lage plasmaconcentraties fondaparinux werden veroorzaakt door een afgenomen binding aan ATIII secundair aan de verlaagde ATIII plasmaconcentraties bij personen met een leverinsufficiëntie en daarom resulterend in een toegenomen renale klaring van fondaparinux.
Als gevolg hiervan is de verwachting dat de ongebonden fondaparinux concentraties onveranderd zullen zijn bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie.
Vandaar dat op basis van de farmacokinetiek geen dosisaanpassing nodig is.
De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
44 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en genotoxiciteit.
De toxiciteit bij herhaalde dosering en de reproductietoxiciteit hebben geen speciaal risico aangetoond, maar gaven geen voldoende documentatie voor veiligheidsmarges vanwege een te geringe blootstelling in diersoorten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Water voor injecties Zoutzuur Natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glas.
De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en zijn afgesloten met een chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.
Fondaparinux 7,5 mg/0,6 ml is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten.
Er zijn twee verschillende soorten spuiten: ⢠spuit met een magenta zuiger en een automatische beveiliging ⢠spuit met een magenta zuiger en een handmatige beveiliging Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit.
Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of verkleuring.
Instructies voor zelftoediening zijn opgenomen in de bijsluiter.
Het naaldbeveiligingssysteem van Arixtra voorgevulde spuiten is ontworpen om te voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
Alle ongebruikte producten of afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Dit geneesmiddel is bestemd voor eenmalig gebruik.
45 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/012-014, 019 EU/1/02/206/029 EU/1/02/206/030 EU/1/02/206/034
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 maart 2002 Datum van laatste hernieuwing:
21 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
46 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 10 mg/0,8 ml, oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 10 mg natriumfondaparinux in 0,8 ml oplossing voor injectie.
Hulpstof(fen): bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in wezen natriumvrij.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van acute diep veneuze trombose (DVT) en behandeling van acute longembolie (PE), behalve bij hemodynamisch instabiele patiënten of patiënten die een trombolyse of een pulmonaire embolectomie moeten ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van fondaparinux is 7,5 mg (patiënten met lichaamsgewicht ⥠50, ⤠100kg) toegediend eenmaal per dag via subcutane injectie.
Bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg, is de aanbevolen dosis 5 mg.
Bij patiënten met een lichaamsgewicht > 100 kg, is de aanbevolen dosis 10 mg.
De behandeling dient te worden voortgezet gedurende minstens vijf dagen en tot er een adequate orale anticoagulatietherapie is ingesteld (INR (International Normalized Ratio) 2 tot 3).
Er dient zo snel mogelijk een gelijktijdige orale anticoagulatietherapie te worden opgestart, gewoonlijk binnen de 72 uur.
De gemiddelde toedieningsduur in de klinische studies was zeven dagen en de klinische ervaring met behandelingen langer dan tien dagen is beperkt.
Speciale populaties
Oudere patiënten - Er is geen dosisaanpassing vereist.
Bij patiënten ⥠75 jaar, dient fondaparinux met voorzorg te worden gebruikt, aangezien de nierfunctie vermindert met de leeftijd (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie - Fondaparinux dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met matige nierinsufficientië (zie rubriek 4.4).
Er is geen ervaring in de populatie van patiënten met zowel een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min).
Men kan in deze patiëntenpopulatie, na de initiële dagdosis van 10 mg, een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek 4.4).
Fondaparinux dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
47 Leverinsufficiëntie - Een aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie.
Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient fondaparinux met voorzichtigheid te worden toegediend omdat deze groep patiënten niet is onderzocht (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Kinderen - Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Wijze van toediening Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt.
De injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en rechter posterolaterale buikwand.
Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie.
De naald dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.
Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- actieve klinisch significante bloeding
- acute bacteriële endocarditis
- ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fondaparinux is uitsluitend bedoeld voor subcutane toediening.
Het mag niet intramusculair worden toegediend.
Er is beperkte ervaring met de behandeling met fondaparinux bij hemodynamisch instabiele patiënten en geen ervaring bij patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een plaatsing van een vena cava filter moeten ondergaan.
Bloedingen Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. aantal plaatjes < 50.000/mm3), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals hieronder beschreven.
Zoals voor de andere anticoagulantia, moet fondaparinux met de nodige voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten die recent (< 3 dagen) een chirurgische ingreep hebben ondergaan en slechts wanneer chirurgische hemostase bewerkstelligd is.
Geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken mogen niet tegelijkertijd met fondaparinux gebruikt worden.
Hieronder vallen desirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa receptorantagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine (LMWH).
Indien tijdens de behandeling van VTE (veneuze trombo-embolie) gelijktijdige therapie met een vitamine-K- antagonist nodig is, dient dit te worden toegediend in overeenstemming met de informatie van rubriek 4.5.
Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon, ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht.
Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.
Spinale / epidurale anesthesie Bij patiënten die fondaparinux krijgen voor de behandeling van VTE eerder dan voor profylaxe, mag er geen spinale/epidurale anesthesie toegepast worden in geval van chirurgische procedures.
48 Oudere patiënten Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico.
Aangezien de nierfunctie in het algemeen afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2).
Het optreden van bloedingen bij patiënten met het aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE en < 65 jaar, tussen 65 en 75 jaar en > 75 jaar oud, was respectievelijk 3,0%, 4,5% en 6,5%.
De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren respectievelijk 2,5%, 3,6% en 8,3%, terwijl de frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van PE respectievelijk 5,5%, 3,6% en 7,4% waren.
Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).
Laag lichaamsgewicht De klinische ervaring bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg is beperkt.
Fondaparinux, gedoseerd op 5 mg per dag, moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie Het risico op bloedingen stijgt met een verminderende nierfunctie.
Het is bekend dat Fondaparinux vooral via de nieren wordt uitgescheiden.
Het optreden van bloedingen bij patiënten met het aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE met een normale nierfunctie, met een weinig, matig en ernstig verminderde nierfunctie, waren respectievelijk 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733) en 6,6% (21/318) en 14,5% (8/55).
De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren respectievelijk 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) en 11,1% (2/18).
De frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van PE waren respectievelijk 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,16% (18/162) en 10,7% (3/28).
Fondaparinux is gecontraïndiceerd in geval van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) en moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min).
De duur van de behandeling mag niet langer zijn dan degene die geëvalueerd werd tijdens klinisch onderzoek (gemiddeld zeven dagen) (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Er is geen ervaring met de populatie van patiënten met een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en matige nierfunctievermindering (creatinineklaring 30-50 ml/min).
Fondaparinux moet met voorzichtigheid bij deze patiënten gebruikt worden.
Na de initiële dagdosis van 10 mg, kan men een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek 4.2).
Ernstige leverinsufficiëntie Het gebruik van fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden overwogen omwille van een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een tekort aan stollingsfactoren bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) Fondaparinux moet met zorgvuldigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van Heparine Geïnduceerde Trombocytopenie (HIT).
De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux zijn niet bestudeerd bij patiënten met HIT Type II.
Fondaparinux bindt zich niet aan bloedplaatjes factor 4 en vertoont geen kruisreactie met sera van patiënten met HIT type II.
Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met fondaparinux werden behandeld ontvangen.
Tot nu toe is een causaal verband tussen behandeling met fondaparinux en het optreden van HIT niet vastgesteld.
49 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.4).
In de klinische studies uitgevoerd met fondaparinux, vertoonden de orale anticoagulantia (warfarine) geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux; bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
De plaatjesaggregatieremmers (acetylsalicylzuur), de NSAIDs (piroxicam) en digoxine vertoonden geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux.
Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de bloedingstijd tijdens een behandeling met acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens bekend over blootstelling van zwangere vrouwen.
Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte blootstelling.
Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Fondaparinux wordt uitgescheiden in rattenmelk, maar het is niet bekend of fondaparinux wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met fondaparinux.
Orale absorptie bij het kind is echter onwaarschijnlijk.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van fondaparinux werd geëvalueerd bij 2.517 patiënten die behandeld werden voor veneuze trombo-embolie en behandeld met fondaparinux gedurende gemiddeld zeven dagen.
De meest frequente bijwerkingen waren bloedingscomplicaties (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen die door de onderzoeker werden gemeld met een op zijn minst mogelijke relatie met fondaparinux, worden gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: ⥠1/10; vaak: ⥠1/100 tot < 1/10; soms: ⥠1/1.000 tot ⤠1/100; zelden: ⥠1/10.000 tot ⤠1/1.000; zeer zelden: ⤠1/10.000) en binnen elke orgaanklasse naar afnemende ernst; deze bijwerkingen moeten in de chirurgische en medische context worden geïnterpreteerd.
50 Systeemorgaanklasse MedDRA
Bijwerkingen bij patiënten behandeld voor VTE1
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: bloeding (gastro-intestinaal, hematurie, hematoom, epistaxis, hemoptysis, utero-vaginale bloeding, hemartrose, oogbloeding, purpura, blauwe plekken)
Soms: anemie, trombocytopenie
Zelden: andere bloedingen (hepatisch, retroperitoneaal, intracraniaal/intracerebraal), trombocytemie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden: allergische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zelden: gestegen niet-eiwitgebonden stikstof (Npn)2
Zenuwstelselaandoeningen
Soms: hoofdpijn
Zelden: duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms: misselijkheid, braken
Lever- en galaandoeningen
Soms: abnormale leverfunctie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden: erythemateuze rash
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms: pijn, oedeem Zelden: reactie op de plaats van injectie
1 Geïsoleerde bijwerkingen werden niet in acht genomen behalve indien ze medisch relevant waren.
2 Npn staat voor niet-eiwitgebonden stikstof zoals ureum, urinezuur, aminozuren, enz.
4.9 Overdosering
Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op bloedingen.
Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.
Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt en de hoofdoorzaak te worden gezocht.
Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of vers plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen.
ATC code:
B01AX05.
51 Farmacodynamische effecten Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa).
De antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (antitrombine) gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa.
Door selectieve binding aan antitrombine potentieert fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door antitrombine.
De neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de bloedstollingscascade en inhibeert zowel de trombinevorming als de trombusformatie.
Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II) niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.
Bij de doses gebruikt voor de behandeling, heeft fondaparinux geen klinisch relevante invloed op routine-coagulatietesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT) / International Normalised Ratio (INR) testen in plasma, noch op bloedingstijd of fibrinolytische activiteit.
Hoewel zelden spontane meldingen van een aPTT- verlenging zijn ontvangen.
Bij hogere doses kunnen lichte veranderingen in de aPTT optreden.
Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen significante invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
Fondaparinux kruisreageert niet met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie.
Klinische studies Het klinisch programma van fondaparinux bij de behandeling van veneuze trombo-embolie werd ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux bij de behandeling van diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) aan te tonen.
Meer dan 4.874 patiënten werden bestudeerd in de gecontroleerde Fase II en Fase III klinische studies.
Behandeling van diep veneuze trombose In een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie bij patiënten met een bevestigde diagnose van acute symptomatische DVT, werd fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht ⥠50 kg, ⤠100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) SC eenmaal per dag vergeleken met natrium enoxaparine 1mg/kg SC tweemaal per dag.
In totaal werden er 2.192 patiënten behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens 5 dagen en tot maximaal 26 dagen (gemiddeld 7 dagen) behandeld.
Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen.
Het primaire werkzaamheidscriterium was het gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die gerapporteerd werden tot dag 97.
De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten opzichte van enoxaparine (incidentie VTE respectievelijk 3,9% en 4,1%).
Majeure bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,1% van de patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,2% van de patiënten onder enoxaparine.
Behandeling van longembolie Een gerandomiseerde, open-label klinische studie bij patiënten met een bevestigde diagnose van acute symptomatische PE werd uitgevoerd bij patiënten met een acute symptomatische PE.
De diagnose werd bevestigd met objectieve testen (longscan, pulmonaire angiografie of spiraal CT-scan).
Patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een vena cava filter nodig hadden, werden uitgesloten.
De gerandomiseerde patiënten mochten vooraf behandeld zijn met UFH tijdens de screening maar patiënten die meer dan 24 uur behandeld waren met therapeutische doses anticoagulantia of met een ongecontroleerde hypertensie, werden uitgesloten.
Fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht ⥠50 kg, ⤠100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) SC eenmaal per dag werd vergeleken met een IV bolus niet-gefractioneerde heparine (5.000 IE) gevolgd door een continu IV-infuus waarvan de dosis werd aangepast om 1,5-2,5 maal boven de aPTT controlewaarde te blijven.
Er werden in totaal 2.184 patiënten behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens vijf dagen en tot maximaal 22 dagen (gemiddeld zeven dagen) behandeld.
Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7
52 dagen werd voortgezet, met regelmatige dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen.
Het primaire werkzaamheidscriterium was het gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die gerapporteerd werden tot dag 97.
De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten opzichte van niet-gefractioneerde heparine (incidentie respectievelijk VTE 3,8% en 5,0%).
Majeure bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,3% van de patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,1% van de patiënten onder niet-gefractioneerde heparine.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van fondaparinux is afgeleid van de fondaparinux plasmaconcentraties bepaald via de anti-factor Xa activiteit.
Enkel fondaparinux kan gebruikt worden voor de ijking van de anti-Xa bepaling (de internationale standaarden voor heparine of LMWH zijn niet geschikt voor deze toepassing).
Hierdoor zijn de concentraties van fondaparinux uitgedrukt in milligrammen (mg).
Absorptie Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute biobeschikbaarheid 100%).
Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde Cmax = 0,34 mg/l) twee uur na toediening bereikt.
Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde Cmax-waarde worden 25 minuten na toediening bereikt.
Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiek van fondaparinux lineair in het bereik van 2 tot 8 mg.
Na eenmaal daagse toediening worden steady state plasmaspiegels bereikt na drie tot vier dagen met een 1,3-voudige toename in Cmax en AUC.
Na behandeling met fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een heupvervangingsoperatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state farmacokinetische parameters van fondaparinux als volgt:
Cmax (mg/l) â 0,39 (31%), Tmax (h) â 2,8\ (18%) en Cmin (mg/l) â 0,14 (56%).
Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassocieerd aan hun hogere leeftijd, de steady state fondaparinux plasmaconcentraties als volgt:
Cmax (mg/l) â 0,50 (32%), Cmin (mg/l) â 0,19 (58%).
Bij de behandeling van DVT en PE waarbij de patiënten fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht 50-100 kg inclusief) en 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) eenmaal per dag krijgen, bieden de volgens het lichaamsgewicht aangepaste doses een vergelijkbare blootstelling over alle gewichtscategorieën.
De berekende gemiddelde (CV%) steady state farmacokinetische parameters van fondaparinux bij patiënten met VTE die het voorgestelde dosisschema van fondaparinux eenmaal per dag krijgen, zijn:
Cmax (mg/l) - 1,41 (23%), Tmax (h) â 2,4 (8%) en Cmin (mg/l) - 0,52 (45%).
De bijhorende 5e en 95ste percentielen zijn respectievelijk, 0,97 and 1,92 voor Cmax (mg/l) and 0,24 and 0,95 voor Cmin (mg/l).
Distributie Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter).
Fondaparinux wordt in vitro grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombineeiwit, met een dosisafhankelijke plasmaconcentratiebinding (98,6% tot 97,0% in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l).
Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).
Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan antitrombine, zijn er geen interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.
53 Metabolisme Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.
Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4) in vitro niet.
Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux in vivo interfereert met andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.
Excretie/eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd (t½) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij gezonde, oudere personen.
Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77% uitgescheiden als onveranderde verbinding.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten - Fondaparinux is niet onderzocht bij deze populatie.
Oudere patiënten - De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen.
Bij patiënten > 75 jaar die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen, was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager dan bij patiënten < 65 jaar.
Een vergelijkbaar patroon wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Nierinsufficiëntie - Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/min) die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen, is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe vermindering van de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld twee keer lager bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min).
Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer vijf keer lager dan bij een normale nierfunctie.
De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met matige en 72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Een vergelijkbaar patroon wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Lichaamsgewicht - De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9% toename per 10 kg).
Geslacht - Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het lichaamsgewicht.
Ras - Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief onderzocht.
Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen.
Zo werden evenmin verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische operatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie - Na een enkele, subcutane dosis fondaparinux bij personen met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B), waren de totale (gebonden en ongebonden) Cmax en AUC verlaagd met respectievelijk 22% en 39% vergeleken met personen met een normale leverfunctie.
De lage plasmaconcentraties fondaparinux werden veroorzaakt door een afgenomen binding aan ATIII secundair aan de verlaagde ATIII plasmaconcentraties bij personen met een leverinsufficiëntie en daarom resulterend in een toegenomen renale klaring van fondaparinux.
Als gevolg hiervan is de verwachting dat de ongebonden fondaparinux concentraties onveranderd zullen zijn bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie.
Vandaar dat op basis van de farmacokinetiek geen dosisaanpassing nodig is.
De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
54 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en genotoxiciteit.
De toxiciteit bij herhaalde dosering en de reproductietoxiciteit hebben geen speciaal risico aangetoond, maar gaven geen voldoende documentatie voor veiligheidsmarges vanwege een te geringe blootstelling in diersoorten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Water voor injecties Zoutzuur Natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glas.
De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en zijn afgesloten met een chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.
Arixtra 10 mg/0,8 ml is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten.
Er zijn twee verschillende soorten spuiten: ⢠spuit met een violette zuiger en een automatische beveiliging ⢠spuit met een violette zuiger en een handmatige beveiliging Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit.
Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of verkleuring.
Instructies voor zelftoediening zijn opgenomen in de bijsluiter.
Het naaldbeveiligingssysteem van Arixtra voorgevulde spuiten is ontworpen om te voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
Alle ongebruikte producten of afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
55 Dit geneesmiddel is bestemd voor eenmalig gebruik.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/015-017, 020 EU/1/02/206/031 EU/1/02/206/032 EU/1/02/206/035
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 maart 2002 Datum van laatste hernieuwing:
21 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
56 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
57 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Wellcome Production 1, rue de lâ Abbaye 76960 Notre Dame de Bondeville Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De vergunninghouder dient zich ervan te overtuigen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals omschreven in module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application (aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen) versie juni 2006, in gebruik is en functioneert in de periode vóór en terwijl het product op de markt is.
Risicomanagementplan De vergunninghouder verplicht zich de onderzoeken en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals gedetailleerd omschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 1.2 van het Risicomanagementplan (RMP) dat is beschreven in module 1.8.2 van de Marketing Authorisation Application (aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen) en elke volgende update van het RMP door de CHMP akkoord is bevonden.
Zoals staat vastgelegd in de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use dient de meest recente versie van het RMP tegelijkertijd te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien dient een nieuw RMP ingediend te worden:
â¢
Als er nieuwe informatie is ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsinformatie, op het huidige farmacovigilantieplan of op activiteiten die de risicoâ s kunnen minimaliseren.
â¢
Binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (farmacovigilantie of risicominimalisatie) wordt bereikt
â¢
Op verzoek van de EMEA.
58 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
59 A.
ETIKETTERING
60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 1,5 mg/0,3 ml oplossing voor injectie natriumfondaparinux
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Een voorgevulde spuit (0,3 ml) bevat 1,5 mg natriumfondaparinux.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging Oplossing voor injectie.
7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging Oplossing voor injectie.
10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging Oplossing voor injectie.
20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{maand/jaar}
61 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/005 â 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging EU/1/02/206/006 â 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging EU/1/02/206/007 â 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging EU/1/02/206/008 â 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/024 â 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging EU/1/02/206/025 â 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging EU/1/02/206/026 â 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
arixtra 1,5 mg/0,3ml
62 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Arixtra 1,5 mg/0,3 ml injectie fondaparinux Na
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
63 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENSTE DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 2,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie natriumfondaparinux
3.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Een voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat 2,5 mg natriumfondaparinux.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging Oplossing voor injectie.
7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging Oplossing voor injectie.
10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging Oplossing voor injectie.
20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{maand/jaar}
64 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/001 â 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging EU/1/02/206/002 â 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging EU/1/02/206/003 â 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging EU/1/02/206/004 â 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/021 â 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging EU/1/02/206/022 â 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging EU/1/02/206/023 â 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
arixtra 2,5 mg/0,5 ml
65 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Arixtra 2,5 mg/0,5 ml injectie fondaparinux Na
SC/IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
66 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENSTE DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 5 mg/0,4 ml oplossing voor injectie natriumfondaparinux
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Een voorgevulde spuit (0,4 ml) bevat 5 mg natriumfondaparinux.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging Oplossing voor injectie.
7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging Oplossing voor injectie.
10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging Oplossing voor injectie.
20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Lichaamsgewicht onder de 50 kg.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{maand/jaar}
67 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/009 â 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging EU/1/02/206/010 â 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging EU/1/02/206/011 â 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging EU/1/02/206/018 â 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/027 â 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging EU/1/02/206/028 â 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging EU/1/02/206/033 â 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
arixtra 5 mg/0,4 ml
68 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Arixtra 5 mg/0,4 ml injectie fondaparinux Na
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
69 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENSTE DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml oplossing voor injectie natriumfondaparinux
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Een voorgevulde spuit (0,6 ml) bevat 7,5 mg natriumfondaparinux.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging Oplossing voor injectie.
7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging Oplossing voor injectie.
10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging Oplossing voor injectie.
20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Lichaamsgewicht van 50 tot 100 kg.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{maand/jaar}
70 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/012 â 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging EU/1/02/206/013 â 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging EU/1/02/206/014 â 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging EU/1/02/206/019 â 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/029 â 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging EU/1/02/206/030 â 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging EU/1/02/206/034 â 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
arixtra 7,5 mg/0,6 ml
71 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml injectie fondaparinux Na
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
72 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENSTE DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 10 mg/0,8 ml oplossing voor injectie natriumfondaparinux
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Een voorgevulde spuit (0,8 ml) bevat 10 mg natriumfondaparinux.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging Oplossing voor injectie.
7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging Oplossing voor injectie.
10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging Oplossing voor injectie.
20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Lichaamsgewicht boven de 100 kg.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{maand/jaar}
73 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/015 â 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging EU/1/02/206/016 â 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging EU/1/02/206/017 â 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging EU/1/02/206/020 â 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/031 â 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging EU/1/02/206/032 â 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging EU/1/02/206/035 â 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
arixtra 10 mg/0,8 ml
74 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Arixtra 10 mg/0,8 ml injectie fondaparinux Na
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
75 B.
BIJSLUITER
76 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Arixtra ® 1,5 mg/0,3 ml oplossing voor injectie natriumfondaparinux
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde lijken te zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Arixtra en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Arixtra gebruikt 3.
Hoe wordt Arixtra gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Arixtra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ARIXTRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Arixtra is een geneesmiddel dat helpt om de vorming van bloedstolsels in bloedvaten te voorkomen (een antitrombotisch middel).
Arixtra bevat een synthetische stof genaamd natriumfondaparinux.
Deze stof remt de werking van stollingsfactor Xa (â tien-Aâ) in het bloed, waardoor de vorming van ongewenste bloedstolsels (trombose) in de bloedvaten wordt tegengegaan.
Arixtra wordt gebruikt om: ⢠de vorming van bloedstolsels in de bloedvaten van benen of longen te voorkomen in de periode na een orthopedische operatie, zoals een heup- of knie-operatie of na een buikoperatie ⢠de vorming van bloedstolsels te voorkomen tijdens en kort na een periode van beperkte beweeglijkheid door een acute ziekte.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ARIXTRA GEBRUIKT
Gebruik Arixtra niet: ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor natriumfondaparinux of voor één van de andere bestanddelen van Arixtra ⢠als u een ernstige bloeding heeft ⢠als u een bacteriële hartinfectie heeft ⢠als u een zeer ernstige nierziekte heeft â Vertel uw arts als u denkt dat één van bovenstaande punten op u van toepassing is.
Indien dit het geval is, dient u Arixtra niet te gebruiken.
Wees extra voorzichtig met Arixtra:
Voordat u Arixtra gebruikt, moet uw arts het weten: ⢠als u een verhoogde kans op ongecontroleerde bloedingen (hemorragie) heeft, zoals bij:
- een maagzweer
- bloedstollingsstoornissen
77
- een recente hersenbloeding (intracraniale bloeding)
- een recente operatie aan de hersenen, wervelkolom of ogen
⢠als u een ernstige leverziekte heeft ⢠als u een nierziekte heeft ⢠als u 75 jaar of ouder bent ⢠als u minder dan 50 kg weegt. â Vertel uw arts als één van de bovenstaande gevallen op van toepassing is.
Kinderen Arixtra is niet onderzocht voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 17 jaar.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder een voorschrift kunt kopen.
Sommigen andere geneesmiddelen kunnen de manier waarop Arixtra werkt beïnvloeden of kunnen worden beïnvloed door Arixtra.
Zwangerschap en borstvoeding Arixtra dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij het absoluut noodzakelijk is.
Het wordt niet aangeraden borstvoeding te geven tijdens de behandeling met Arixtra.
Als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn, of als u borstvoeding geeft: â vertel dit dan aan uw arts of apotheker.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Arixtra Dit geneesmiddel bevat minder dan 23 mg natrium per dosering en is derhalve nagenoeg natriumvrij.
3.
HOE WORDT ARIXTRA GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Arixtra nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is 2,5 mg eenmaal per dag, elke dag op ongeveer dezelfde tijd geïnjecteerd.
Indien u aan een nierziekte lijdt, kan de dosis worden verminderd tot 1,5 mg eenmaal per dag.
Hoe wordt Arixtra toegediend ⢠Arixtra wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutaan) in een huidplooi onderin de buikstreek.
De spuiten zijn voorgevuld met precies de juiste dosering die u nodig hebt.
Er zijn verschillende spuiten voor de doseringen van 2,5 mg en 1,5 mg.
Zie voor de stapsgewijze instructies verderop in deze bijsluiter. ⢠Injecteer Arixtra niet in een spier.
Hoe lang moet u Arixtra gebruiken U moet Arixtra net zo lang gebruiken als uw arts het u heeft voorgeschreven, aangezien Arixtra het ontstaan van een ernstige complicatie voorkomt.
Wat u moet doen als teveel Arixtra heeft geïnjecteerd Neem zo snel mogelijk voor advies contact op met uw arts of apotheker omdat er een verhoogde kans op een bloeding bestaat.
78 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Arixtra te gebruiken ⢠Injecteer de dosering direct als u eraan denkt.
Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. ⢠Raadpleeg uw arts of apotheker als u twijfelt wat u moet doen.
Stop niet zonder overleg met het gebruik van Arixtra Als u de behandeling stopt voordat uw arts dat heeft gezegd, dan heeft u een hogere kans op het ontwikkelen van een bloedstolsel in een bloedvat van uw been of longen.
Licht uw arts of apotheker in voordat u stopt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Arixtra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen optreden bij meer dan 1 op de 100 mensen die met Arixtra behandeld worden. ⢠bloeding (bijvoorbeeld op de plek van de operatie, door een bestaande maagzweer, een bloedneus of bloedend tandvlees) ⢠bloedarmoede (een verlaging van het aantal rode bloedcellen)
Soms voorkomende bijwerkingen Deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100 mensen die met Arixtra behandeld worden. ⢠blauwe plekken of zwelling (oedeem) ⢠zich ziek voelen of overgeven (misselijkheid of braken) ⢠pijn op de borst ⢠buiten adem zijn ⢠uitslag of jeukende huid ⢠verlies van wondvocht uit de operatiewond ⢠koorts ⢠afname of toename van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die nodig zijn voor de bloedstolling) ⢠toename van sommige stoffen (enzymen) die door de lever worden gemaakt.
Zelden voorkomende bijwerkingen Deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 1.000 mensen die met Arixtra behandeld worden. ⢠allergische reactie ⢠inwendige bloeding in hersenen of buik ⢠angst of verwarring ⢠hoofdpijn ⢠flauwvallen of duizeligheid, lage bloeddruk ⢠sufheid of moeheid ⢠blozen ⢠hoesten ⢠pijn in de benen of pijn in de maag ⢠diarree of verstopping ⢠spijsverteringsstoornis ⢠wondinfectie ⢠toename van bilirubine in het bloed (een stof die door de lever wordt gemaakt) ⢠afname van het kaliumgehalte in het bloed
79 Als u bijwerkingen krijgt â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig of storend wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ARIXTRA
⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Niet in de vriezer bewaren. ⢠Arixtra hoeft niet gekoeld bewaard te worden.
Gebruik Arixtra niet: ⢠na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de verpakking ⢠als u deeltjes constateert in de oplossing of als de oplossig is verkleurd ⢠als u constateert dat de spuit is beschadigd ⢠als u het harde beschermkapje van de naald van de spuit heeft verwijderd en de spuit niet meteen gebruikt
Wegwerpen van spuiten:
Geneesmiddelen en spuiten dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Arixtra ⢠Het werkzame bestanddeel is 1,5 mg natriumfondaparinux in 0,3 ml oplossing voor injectie.
⢠De andere bestanddelen zijn natriumchloride, water voor injectie en zoutzuur en/of natriumhydroxide om de pH in te stellen.
Arixtra bevat geen enkel dierlijk product.
Hoe ziet Arixtra er uit en wat is de inhoud van de verpakking Arixtra is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie.
Het wordt geleverd in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik, met een veiligheidssysteem dat dient te voorkomen dat iemand zich na gebruik per ongeluk aan de naald zou prikken.
Het is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten (het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Glaxo Wellcome Production, 1 rue de lâ Abbaye, F-76960 Notre Dame de Bondeville, Frankrijk.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
80 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑо CмиÑÐлайн ÎÎÎÐ Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp.
Z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal GlaxoSmithKline â Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel.: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]
81 Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 [email protected]
Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 [email protected]
82 Verschillende soorten veiligheidsspuiten Er zijn twee verschillende soorten veiligheidsspuiten in gebruik voor Arixtra die zijn ontworpen om te voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
Eén soort spuit heeft een automatisch naaldbeveiligingssysteem en de andere soort heeft een handmatig naaldbeveiligingssysteem.
Onderdelen van veiligheidsspuit
Hard beschermkapje van de naald
Zuiger
Vingergreep
Beschermhuls
Foto 1.
Veiligheidsspuit met een automatisch naaldbeveiligingssysteem
Foto 2.
Spuit met een handmatig naaldbeveiligingssysteem
Foto 3.
Spuit met een handmatig naaldbeveiligingssysteem waarbij de beschermhuls over de naald wordt getrokken NA GEBRUIK
83 STAPSGEWIJZE INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Instructies voor gebruik Deze instructies gelden voor beide soorten spuiten (automatisch en handmatig naaldbeveiligingssysteem).
Eventuele verschillen in instructies zijn duidelijk aangegeven.
1.
Was uw handen goed met water en zeep.
Afdrogen met een handdoek.
2.
Haal de spuit uit de verpakking en controleer of: ⢠de vervaldatum niet is verstreken ⢠de oplossing helder en kleurloos is en geen deeltjes bevat ⢠de spuit niet geopend of beschadigd is
3.
Ga zitten of liggen in een comfortabele positie.
Kies een plaats onderin de buikstreek, ten minste 5 cm onder de navel (tekening A).
Wissel voor elke injectie de linker en rechter zijde van de onderste buikstreek af.
Hiermee vermindert u het ongemak op de injectieplaats.
Als een injectie onderin de buikstreek niet mogelijk is, raadpleeg dan uw verpleegkundige of arts voor instructies.
Tekening A 4.
Maak de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Tekening B1 5.
Verwijder het harde beschermkapje van de naald door eerst te draaien (Tekening B1) en deze dan in een rechte lijn van de spuit af te trekken (Tekening B2).
Gooi het harde beschermkapje weg.
Let op ⢠Raak de naald niet aan en laat deze nergens mee in contact komen vóór de injectie. ⢠De aanwezigheid van een luchtbel in de spuit is normaal.
Tekening B2 Probeer niet deze luchtbel te verwijderen vóór de injectie - u kunt wat geneesmiddel verliezen als u dit doet.
84 6.
Knijp voorzichtig in de schoongemaakte huid om een plooi te krijgen.
Houd de huidplooi tussen duim en wijsvinger gedurende de hele injectie (Tekening C).
Tekening C
7.
Houd de spuit goed vast aan de vingergreep.
Steek de naald in zijn volle lengte in een rechte hoek in de huidplooi (Tekening D).
Tekening D
8.
Injecteer de GEHELE inhoud van de spuit door de zuiger zover mogelijk in te duwen (Tekening E).
Tekening E Spuit met automatisch naaldbeveiligingssysteem
9.
Laat de zuiger los en de naald zal automatisch uit de huid komen en in de beschermhuls terugschieten, waarna de spuit permanent geblokkeerd is (Tekening F).
Spuit met handmatig naaldbeveiligingssysteem
Tekening F
9.
Houd de spuit na injectie met één hand vast aan de beschermhuls, houdt met de andere hand de vingergreep vast en trek de spuit krachtig terug.
Hierdoor laat de beschermhuls los.
Schuif de beschermhuls over de spuit tot de beschermhuls over de naald vastzit.
Dit is te zien op Foto 3 aan het begin van deze instructies
Gooi de gebruikte spuit niet weg met het huidhoudelijk afval.
Gooi deze weg volgens instructies van uw arts of apotheker.
85 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Arixtra ® 2,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Natriumfondaparinux
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde lijken te zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Arixtra en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Arixtra gebruikt 3.
Hoe wordt Arixtra gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Arixtra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ARIXTRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Arixtra is een geneesmiddel dat helpt om de vorming van bloedstolsels in bloedvaten te voorkomen (een antitrombotisch middel).
Arixtra bevat een synthetische stof genaamd natriumfondaparinux.
Deze stof remt de werking van stollingsfactor Xa (â tien-Aâ) in het bloed, waardoor de vorming van ongewenste bloedstolsels (trombose) in de bloedvaten wordt tegengegaan.
Arixtra wordt gebruikt om: ⢠de vorming van bloedstolsels in de bloedvaten van benen of longen te voorkomen in de periode na een orthopedische operatie, zoals een heup- of knie-operatie of na een buikoperatie ⢠de vorming van bloedstolsels te voorkomen tijdens en kort na een periode van beperkte beweeglijkheid door een acute ziekte ⢠bepaalde soorten hartaanvallen en ernstige angina (pijn veroorzaakt door een vernauwing van de slagaders in het hart) te behandelen
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ARIXTRA GEBRUIKT
Gebruik Arixtra niet: ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor natriumfondaparinux of voor één van de andere bestanddelen van Arixtra ⢠als u een ernstige bloeding heeft ⢠als u een bacteriële hartinfectie heeft ⢠als u een zeer ernstige nierziekte heeft â Vertel uw arts als u denkt dat één van bovenstaande punten op u van toepassing is.
Indien dit het geval is, dient u Arixtra niet te gebruiken.
Wees extra voorzichtig met Arixtra:
Voordat u Arixtra gebruikt, moet uw arts het weten: ⢠als u een verhoogde kans op ongecontroleerde bloedingen (hemorragie) heeft, zoals bij:
86
- een maagzweer
- bloedstollingsstoornissen
- een recente hersenbloeding (intracraniale bloeding)
- een recente operatie aan de hersenen, wervelkolom of ogen
⢠als u een ernstige leverziekte heeft ⢠als u een nierziekte heeft ⢠als u 75 jaar of ouder bent ⢠als u minder dan 50 kg weegt â Vertel uw arts als één van bovenstaande gevallen op u van toepassing is.
Kinderen Arixtra is niet onderzocht voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 17 jaar.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder een voorschrift kunt kopen.
Sommige andere geneesmiddelen kunnen de manier waarop Arixtra werkt beïnvloeden of kunnen worden beïnvloed door Arixtra.
Zwangerschap en borstvoeding Arixtra dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij het absoluut noodzakelijk is.
Het wordt niet aangeraden borstvoeding te geven tijdens de behandeling met Arixtra.
Als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn, of als u borstvoeding geeft: â vertel dit dan aan uw arts of apotheker.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Arixtra Dit geneesmiddel bevat minder dan 23 mg natrium per dosering en is derhalve nagenoeg natriumvrij.
3.
HOE WORDT ARIXTRA GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Arixtra nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is 2,5 mg eenmaal per dag, elke dag op ongeveer dezelfde tijd geïnjecteerd.
Indien u aan een nierziekte lijdt, kan de dosis worden verminderd tot 1,5 mg eenmaal per dag.
Hoe wordt Arixtra toegediend ⢠Arixtra wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutaan) in een huidplooi onderin de buikstreek.
De spuiten zijn voorgevuld met precies de juiste dosering die u nodig hebt.
Er zijn verschillende spuiten voor de doseringen van 2,5 mg en 1,5 mg.
Zie voor de stapsgewijze instructies verderop in deze bijsluiter.
Om sommige soorten hartaanvallen te behandelen, kan een arts u de eerste dosering in een ader toedienen (intraveneus). ⢠Injecteer Arixtra niet in een spier.
Hoe lang moet u Arixtra gebruiken U moet Arixtra net zo lang gebruiken als uw arts het u heeft voorgeschreven, aangezien Arixtra het ontstaan van een ernstige complicatie voorkomt.
Wat u moet doen als u teveel Arixtra heeft geïnjecteerd Neem zo snel mogelijk voor advies contact op met uw arts of apotheker omdat er een verhoogde kans op een bloeding bestaat.
87 Wat moet u doen wanneer u bent vergeten Arixtra te gebruiken ⢠Injecteer de dosering direct als u eraan denkt.
Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. ⢠Raadpleeg uw arts of apotheker als u twijfelt wat u moet doen.
Stop niet zonder overleg met het gebruik van Arixtra Als u de behandeling stopt voordat uw arts dat heeft gezegd, dan heeft u een hogere kans op het ontwikkelen van een bloedstolsel in een bloedvat van uw been of longen.
Licht uw arts of apotheker in voordat u stopt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Arixtra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen optreden bij meer dan 1 op de 100 mensen die met Arixtra behandeld worden. ⢠bloeding (bijvoorbeeld op de plek van de operatie, door een bestaande maagzweer, een bloedneus of bloedend tandvlees) ⢠bloedarmoede (een verlaging van het aantal rode bloedcellen)
Soms voorkomende bijwerkingen Deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100 mensen die met Arixtra behandeld worden ⢠blauwe plekken of zwelling (oedeem) ⢠zich ziek voelen of overgeven (misselijkheid of braken) ⢠pijn op de borst ⢠buiten adem zijn ⢠uitslag of jeukende huid ⢠verlies van wondvocht uit een operatiewond ⢠koorts ⢠afname of toename van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die nodig zijn voor de bloedstolling) ⢠toename van sommige stoffen (enzymen) die door de lever worden gemaakt
Zelden voorkomende bijwerkingen Deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 1.000 personen die met Arixtra behandeld worden ⢠allergische reactie ⢠inwendige bloeding in hersenen of buik ⢠angst of verwarring ⢠hoofdpijn ⢠flauwvallen of duizeligheid, lage bloeddruk ⢠sufheid of moeheid ⢠blozen ⢠hoesten ⢠pijn in de benen of pijn in de maag ⢠diarree of verstopping ⢠spijsverteringsstoornis ⢠wondinfectie ⢠toename van bilirubine in het bloed (een stof die door de lever wordt gemaakt) ⢠afname van het kaliumgehalte in het bloed
88 Als u bijwerkingen krijgt â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig of storend wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ARIXTRA
⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden ⢠Niet in de vriezer bewaren ⢠Arixtra hoeft niet gekoeld bewaard te worden.
Gebruik Arixtra niet: ⢠na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de verpakking ⢠als u deeltjes constateert in de oplossing of als de oplossing is verkleurd ⢠als u constateert dat de spuit is beschadigd ⢠als u het harde beschermkapje van de naald van een spuit heeft verwijderd en de spuit niet meteen gebruikt
Wegwerpen van spuiten:
Geneesmiddelen en spuiten dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Arixtra ⢠Het werkzame bestanddeel is 2,5 mg natriumfondaparinux in 0,5 ml oplossing voor injectie.
⢠De andere bestanddelen zijn natriumchloride, water voor injectie en zoutzuur en/of natriumhydroxide om de pH in te stellen.
Arixtra bevat geen enkel dierlijk product.
Hoe ziet Arixtra er uit en wat is de inhoud van de verpakking Arixtra is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie.
Het wordt geleverd in een voorgevulde spuit voor éénmalig gebruik, met een veiligheidssysteem dat dient te voorkomen dat iemand zich na gebruik per ongeluk aan de naald zou prikken.
Het is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten (het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Glaxo Wellcome Production, 1 rue de lâ Abbaye, F-76960 Notre Dame de Bondeville, Frankrijk.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
89 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑо CмиÑÐлайн ÎÎÎÐ Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp.
Z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal GlaxoSmithKline â Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel.: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]
90 Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 [email protected]
Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 [email protected]
91 Verschillende soorten veiligheidsspuiten Er zijn twee verschillende soorten veililgheidsspuiten in gebruik voor Arixtra die zijn ontworpen om te voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
Eén soort spuit heeft een automatisch naaldbeveiligingssysteem en de andere soort heeft een handmatig naaldbeveiligingssysteem.
Onderdelen van veiligheidsspuit
Hard beschermkapje van de naald
Zuiger
Vingergreep
Beschermhuls
Foto 1.
Veiligheidsspuit met een automatisch naaldbeveiligingssysteem
Foto 2.
Spuit met een handmatig naaldbeveiligingssysteem
Foto 3.
Spuit met een handmatig naaldbeveiligingssysteem waarbij de beschermhuls over de naald wordt getrokken NA GEBRUIK
92 STAPSGEWIJZE INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Instructies voor gebruik Deze instructies gelden voor beide soorten spuiten (automatisch en handmatig naaldbeveiligingssysteem).
Eventuele verschillen in instructies zijn duidelijk aangegeven.
1.
Was uw handen goed met water en zeep.
Afdrogen met een handdoek.
2.
Haal de spuit uit de verpakking en controleer of: ⢠de vervaldatum niet is verstreken ⢠de oplossing helder en kleurloos is en geen deeltjes bevat ⢠de spuit niet geopend of beschadigd is
3.
Ga zitten of liggen in een comfortabele positie.
Kies een plaats onderin de buikstreek, ten minste 5 cm onder de navel (Tekening A).
Wissel voor elke injectie de linker en rechter zijde van de onderste buikstreek af.
Hiermee vermindert u het ongemak op de injectieplaats.
Als een injectie onderin de buikstreek niet mogelijk is, raadpleeg dan uw verpleegkundige of arts voor instructies.
Tekening A 4.
Maak de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Tekening B1 5.
Verwijder het harde beschermkapje van de naald door eerst te draaien (Tekening B1) en deze dan in een rechte lijn van de spuit af te trekken (Tekening B2).
Gooi het harde beschermkapje weg.
Let op ⢠Raak de naald niet aan en laat deze nergens mee in contact komen vóór de injectie. ⢠De aanwezigheid van een luchtbel in de spuit is normaal.
Tekening B2 Probeer niet deze luchtbel te verwijderen vóór de injectie - u kunt wat geneesmiddel verliezen als u dit doet.
93 6.
Knijp voorzichtig in de schoongemaakte huid om een plooi te krijgen.
Houd de huidplooi tussen duim en wijsvinger gedurende de hele injectie (Tekening C).
Tekening C
7.
Houd de spuit goed vast aan de vingergreep.
Steek de naald in zijn volle lengte in een rechte hoek in de huidplooi (Tekening D).
Tekening D
8.
Injecteer de GEHELE inhoud van de spuit door de zuiger zover mogelijk in te duwen (Tekening E).
Tekening E Spuit met automatisch naaldbeveiligingssysteem
9.
Laat de zuiger los en de naald zal automatisch uit de huid komen en in de beschermhuls terugschieten, waarna de spuit permanent geblokkeerd is (Tekening F).
Spuit met handmatig naaldbeveiligingssysteem
Tekening F
9.
Houd de spuit na injectie met één hand vast aan de beschermhuls, houdt met de andere hand de vingergreep vast en trek de spuit krachtig terug.
Hierdoor laat de beschermhuls los.
Schuif de beschermhuls over de spuit tot de beschermhuls over de naald vastzit.
Dit is te zien op Foto 3 aan het begin van deze instructies.
Gooi de gebruikte spuit niet weg met het huidhoudelijk afval.
Gooi deze weg volgens instructies van uw arts of apotheker.
94 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Arixtra ® 5 mg/0,4 ml oplossing voor injectie Arixtra ® 7,5 mg/0,6 ml oplossing voor injectie Arixtra ® 10 mg/0,8 ml oplossing voor injectie Natriumfondaparinux
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde lijken te zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Arixtra en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Arixtra gebruikt 3.
Hoe wordt Arixtra gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Arixtra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ARIXTRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Arixtra is een geneesmiddel dat helpt om de vorming van bloedstolsels in bloedvaten te voorkomen (een antitrombotisch middel).
Arixtra bevat een synthetische stof genaamd natriumfondaparinux.
Deze stof remt de werking van stollingsfactor Xa (â tien-Aâ) in het bloed, waardoor de vorming van ongewenste bloedstolsels (trombose) in de bloedvaten wordt tegengegaan.
Arixtra wordt gebruikt om patiënten te behandelen die een bloedklonter hebben in de bloedvaten van hun benen (diep veneuze trombose) en/of longen (longembolie).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ARIXTRA GEBRUIKT
Gebruik Arixtra niet: ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor natriumfondaparinux of voor één van de andere bestanddelen van Arixtra ⢠als u een ernstige bloeding heeft ⢠als u een bacteriële hartinfectie heeft ⢠als u een zeer ernstige nierziekte heeft â Vertel uw arts als u denkt dat één van bovenstaande punten op u van toepassing is.
Indien dit het geval is, dient u Arixtra niet te gebruiken.
Wees extra voorzichtig met Arixtra:
Voordat u Arixtra gebruikt, moet uw arts het weten: ⢠als u een verhoogde kans op ongecontroleerde bloedingen (hemorragie) heeft, zoals bij:
- een maagzweer
- bloedstollingsstoornissen
- een recente hersenbloeding (intracraniale bloeding)
- een recente operatie aan de hersenen, wervelkolom of ogen
95 ⢠als u een ernstige leverziekte heeft ⢠als u een nierziekte heeft ⢠als u 75 jaar of ouder bent
â Vertel uw arts als één van bovenstaande gevallen op u van toepassing is.
Kinderen Arixtra is niet onderzocht voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 17 jaar.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder een voorschrift kunt kopen.
Sommige andere geneesmiddelen kunnen de manier waarop Arixtra werkt beïnvloeden of kunnen worden beïnvloed door Arixtra.
Zwangerschap en borstvoeding Arixtra dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij absoluut noodzakelijk.
Het wordt niet aangeraden borstvoeding te geven tijdens de behandeling met Arixtra.
Als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn, of als u borstvoeding geeft: â vertel dit dan aan uw artst of apotheker.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Arixtra Dit geneesmiddel bevat minder dan 23 mg natrium per dosering en is derhalve nagenoeg natriumvrij.
3.
HOE WORDT ARIXTRA GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Arixtra nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw gewicht Onder 50 kg Tussen 50 kg en 100 kg Boven 100 kg
Gebruikelijke dosering 5 mg eenmaal per dag 7,5 mg eenmaal per dag 10 mg eenmaal per dag.
Deze dosering kan worden verlaagd tot 7,5 mg eenmaal per dag wanneer u een matige nierziekte heeft.
U dient elke dag op ongeveer dezelfde tijd te injecteren.
Hoe wordt Arixtra toegediend ⢠Arixtra wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutaan) in een huidplooi onderin de buikstreek.
De spuiten zijn voorgevuld met precies de juiste dosering die u nodig hebt.
Er zijn verschillende spuiten voor de doseringen van 5 mg, 7,5 mg en 10 mg.
Zie voor de stapsgewijze instructies verderop in deze bijsluiter. ⢠Injecteer Arixtra niet in een spier.
Hoe lang moet u Arixtra gebruiken U moet Arixtra net zo lang gebruiken als uw arts het u heeft voorgeschreven, aangezien Arixtra het ontstaan van een ernstige complicatie voorkomt.
96 Wat u moet doen als u teveel Arixtra heeft geïnjecteerd Neem zo snel mogelijk voor advies contact op met uw arts of apotheker omdat er een verhoogde kans op een bloeding bestaat.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Arixtra te gebruiken ⢠Injecteer de dosering direct als u eraan denkt.
Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. ⢠Raadpleeg uw arts of apotheker als u twijfelt wat u moet doen.
Stop niet zonder overleg met het gebruik van Arixtra Als u de behandeling stopt voordat uw arts dat heeft gezegd, dan heeft u een hogere kans op het ontwikkelen van een bloedstolsel in een bloedvat van uw been of longen.
Licht uw arts of apotheker in voordat u stopt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Arixtra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen optreden bij meer dan 1 op de 100 mensen die met Arixtra behandeld worden. ⢠bloeding (bijvoorbeeld op de plek van de operatie, een bestaande maagzweer, een bloedneus, blauwe plekken)
Soms voorkomende bijwerkingen Deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100 mensen die met Arixtra behandeld worden. ⢠zwelling (oedeem) ⢠hoofdpijn ⢠pijn ⢠zich ziek voelen of overgeven (misselijkheid of braken) ⢠verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) ⢠afname van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die nodig zijn voor de bloedstolling) ⢠toename van sommige stoffen (enzymen) die door de lever worden gemaakt
Zelden voorkomende bijwerkingen ⢠Deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 1.000 mensen die met Arixtra behandeld worden.allergische reactie ⢠inwendige bloeding in hersenen, lever of buik ⢠huiduitslag ⢠duizeligheid ⢠pijn en zwelling op de injectieplaats ⢠toename van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die nodig zijn voor de bloedstolling) ⢠toename van de hoeveelheid niet-eiwitgebonden stikstof in het bloed
Als u bijwerkingen krijgt â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig of storend wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
97 5.
HOE BEWAART U ARIXTRA
⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden ⢠Niet in de vriezer bewaren ⢠Arixtra hoeft niet gekoeld bewaard te worden.
Gebruik Arixtra niet: ⢠na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de verpakking ⢠als u deeltjes constateert in de oplossing of als de oplossing is verkleurd ⢠als u constateert dat de spuit is beschadigd ⢠als u het harde beschermkapje van de naald van een spuit heeft verwijderd en de spuit niet meteen gebruikt
Wegwerpen van spuiten Geneesmiddelen en spuiten dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Arixtra Het werkzame bestanddeel is: ⢠5 mg natriumfondaparinux in 0,4 ml oplossing voor injectie ⢠7,5 mg natriumfondaparinux in 0,6 ml oplossing voor injectie ⢠10 mg natriumfondaparinux in 0,8 ml oplossing voor injectie
De andere bestanddelen zijn natriumchloride, water voor injectie en zoutzuur en/of natriumhydroxide om de pH in te stellen.
Arixtra bevat geen enkel dierlijk product.
Hoe ziet Arixtra er uit en wat is de inhoud van de verpakking Arixtra is een heldere en kleurloze tot lichtgele oplossing voor injectie.
Het wordt geleverd in een voorgevulde spuit met een veiligheidssysteem dat dient te voorkomen dat iemand zich na gebruik per ongeluk aan de naald zou prikken.
Het is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten (het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Glaxo Wellcome Production, 1 rue de lâ Abbaye, F-76960 Notre Dame de Bondeville, Frankrijk.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
98 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑо CмиÑÐлайн ÎÎÎÐ Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp.
Z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal GlaxoSmithKline â Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel.: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]
99 Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 [email protected]
Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 [email protected]
100 Verschillende soorten veiligheidsspuiten Er zijn twee verschillende soorten veiligheidsspuiten in gebruik voor Arixtra die zijn ontworpen om te voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
Eén soort spuit heeft een automatisch naaldbeveiligingssysteem en de andere soort heeft een handmatig naaldbeveiligingssysteem.
Onderdelen van veiligheidsspuit
Hard beschermkapje van de naald
Zuiger
Vingergreep
Beschermhuls
Foto 1.
Veiligheidsspuit met een automatisch naaldbeveiligingssysteem
Foto 2.
Spuit met een handmatig naaldbeveiligingssysteem
Foto 3.
Spuit met een handmatig naaldbeveiligingssysteem waarbij de beschermhuls over de naald wordt getrokken NA GEBRUIK
101 STAPSGEWIJZE INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Instructies voor gebruik Deze instructies gelden voor beide soorten spuiten (automatisch en handmatig naaldbeveiligingssysteem).
Eventuele verschillen in instructies zijn duidelijk aangegeven.
1.
Was uw handen goed met water en zeep.
Afdrogen met een handdoek.
2.
Haal de spuit uit de verpakking en controleer of: ⢠de vervaldatum niet is verstreken ⢠de oplossing helder en kleurloos is en geen deeltjes bevat ⢠de spuit niet geopend of beschadigd is
3.
Ga zitten of liggen in een comfortabele positie.
Kies een plaats onderin de buikstreek, ten minste 5 cm onder de navel (Tekening A).
Wissel voor elke injectie de linker en rechter zijde van de onderste buikstreek af.
Hiermee vermindert u het ongemak op de injectieplaats.
Als een injectie onderin de buikstreek niet mogelijk is, raadpleeg dan uw verpleegkundige of arts voor instructies.
Tekening A 4.
Maak de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Tekening B1 5.
Verwijder het harde beschermkapje van de naald door eerst te draaien (Tekening B1) en deze dan in een rechte lijn van de spuit af te trekken (Tekening B2).
Gooi het harde beschermkapje weg.
Let op ⢠Raak de naald niet aan en laat deze nergens mee in contact komen vóór de injectie. ⢠De aanwezigheid van een luchtbel in de spuit is normaal.
Tekening B2 Probeer niet deze luchtbel te verwijderen vóór de injectie - u kunt wat geneesmiddel verliezen als u dit doet.
102 6.
Knijp voorzichtig in de schoongemaakte huid om een plooi te krijgen.
Houd de huidplooi tussen duim en wijsvinger gedurende de hele injectie (Tekening C).
Tekening C
7.
Houd de spuit goed vast aan de vingergreep.
Steek de naald in zijn volle lengte in een rechte hoek in de huidplooi (Tekening D).
Tekening D
8.
Injecteer de GEHELE inhoud van de spuit door de zuiger zover mogelijk in te duwen (Tekening E).
Tekening E Spuit met automatisch naaldbeveiligingssysteem
9.
Laat de zuiger los en de naald zal automatisch uit de huid komen en in de beschermhuls terugschieten, waarna de spuit permanent geblokkeerd is (Tekening F).
Spuit met handmatig naaldbeveiligingssysteem
Tekening F
9.
Houd de spuit na injectie met één hand vast aan de beschermhuls, houdt met de andere hand de vingergreep vast en trek de spuit krachtig terug.
Hierdoor laat de beschermhuls los.
Schuif de beschermhuls over de spuit tot de beschermhuls over de naald vastzit.
Dit is te zien op Foto 3 aan het begin van deze instructies
Gooi de gebruikte spuit niet weg met het huidhoudelijk afval.
Gooi deze weg volgens instructies van uw arts of apotheker.
103
| human medication | arixtra |
European Medicines Agency
Londen, 22 maart 2007 Doc. ref.
EMEA/44529/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van ARXXANT
Algemene internationale benaming (INN): ruboxistaurine
Op 13 maart 2007 heeft Eli Lilly Nederland B.V. het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing om haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van ARXXANT in te trekken.
ARXXANT was bedoeld voor de behandeling van diabetische retinopathie bij volwassen patiënten met matige tot ernstige niet- proliferatieve retinopathie.
Wat is ARXXANT?
ARXXANT is een geneesmiddel dat de werkzame stof ruboxistaurine bevat (in de vorm van 32 mg- tabletten).
Voor welke behandeling was ARXXANT bedoeld?
ARXXANT zou worden gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige niet-proliferatieve retinopathie als complicatie van diabetes.
Retinopathie is een beschadiging van de bloedvaten binnen het netvlies, het lichtgevoelige oppervlak achter in het oog.
Deze beschadiging leidt ertoe dat er vocht uit de bloedvaten lekt, waardoor het netvlies opzwelt.
Uiteindelijk kan retinopathie leiden tot verslechtering van het gezichtsvermogen en zelfs tot blindheid. â Niet- proliferatiefâ wil zeggen dat de aandoening zich in een vroeg stadium bevindt, waarin de patiënt mogelijk nog geen verandering in het gezichtsvermogen merkt.
Hoe werd verwacht dat ARXXANT zou werken?
De werkzame stof in ARXXANT, ruboxistaurine, blokkeert de werking van het enzym proteïnekinase- C-bèta (PKC-bèta).
Dit is een van nature voorkomend enzym dat verantwoordelijk is voor de regulering van de werking van de bloedvaten in het netvlies.
Bij patiënten met diabetes kunnen hoge glucosespiegels (suikerspiegels) in het bloed ertoe leiden dat dit enzym te sterk wordt geactiveerd, waardoor de bloedvaten beschadigd raken.
Door PKC-bèta te blokkeren voorkomt ruboxistaurine naar verwachting beschadiging van de bloedvaten en verlies van het gezichtsvermogen.
Welke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend om de aanvraag te ondersteunen?
De werking van ARXXANT werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De firma presenteerde de resultaten van één hoofdonderzoek met 685 patiënten met matig ernstige tot zeer ernstige niet-proliferatieve diabetische retinopathie.
In het onderzoek werd de werking van ARXXANT en van placebo (een schijnbehandeling) gedurende drie jaar vergeleken.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage patiënten in elke groep bij wie aan het eind van het onderzoek het gezichtsvermogen was verslechterd.
Dit werd beoordeeld door bepaling van het aantal letters dat ze konden onderscheiden op een standaardvisuskaart: een afname van 15 letters of meer in de loop van zes maanden werd beschouwd als verslechtering van het gezichtsvermogen.
In welke fase van de beoordeling werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 120 van de beoordelingsfase.
Het CHMP had een lijst met vragen opgesteld voor de firma, maar de firma had deze nog niet beantwoord.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29
E-mail: [email protected]
http://www.emea.europa.eu
©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Normaal gesproken heeft het CHMP tot 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.
Op basis van de bestudering van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP een vragenlijst op (op dag 120), die aan de firma wordt toegestuurd.
Wanneer deze vragen zijn beantwoord, bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt het, alvorens een advies uit te brengen, op dag 180 eventuele verdere vragen.
Nadat het CHMP advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer twee maanden voordat de Europese Commissie een vergunning afgeeft.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op grond van de beoordeling van de gegevens op het moment van de intrekking had het CHMP enige twijfels en was het de voorlopige mening toegedaan dat ARXXANT niet goedgekeurd had kunnen worden voor de behandeling van diabetische retinopathie bij volwassen patiënten met matige tot ernstige niet-proliferatieve retinopathie.
Wat waren de voornaamste twijfels van het CHMP?
Het CHMP was erover bezorgd dat de werkzaamheid van ARXXANT in het klinische onderzoek niet voldoende was aangetoond.
Het CHMP had ook bedenkingen over de bijwerkingen van het geneesmiddel, met name hartritmestoornissen.
Daarom was het CHMP op het tijdstip van de intrekking de mening toegedaan dat een voordeel van ARXXANT onvoldoende was aangetoond en dat eventuele voordelen niet opwogen tegen de waargenomen risicoâ s.
Welke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?
De brief van de firma waarin het EMEA op de hoogte wordt gesteld van de intrekking van de aanvraag, kan men hier vinden.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische studies met ARXXANT?
De firma heeft het CHMP geïnformeerd dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die op dit moment deelnemen aan klinische onderzoeken met ARXXANT.
Als u deelneemt aan een klinisch onderzoek en meer informatie nodig heeft over uw behandeling, kunt u contact opnemen met de arts bij wie u de behandeling volgt.
©EMEA 2007
2/2
| human medication | arxxant |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/752
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ATRIANCE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Atriance?
Atriance is een oplossing voor infusie die de werkzame stof nelarabine bevat.
Wanneer wordt Atriance voorgeschreven?
Atriance wordt gebruikt bij patiënten met T-cel acute lymfatische leukemie, (T-ALL) en T- lymfoblastair lymfoom (T-LBL).
Dit zijn vormen van kanker waarbij T-lymfoblasten (een soort onrijpe witte bloedcellen) zich te snel vermenigvuldigen.
Bij T-ALL bevinden de abnormale cellen zich voornamelijk in het bloed en het beenmerg, bij T-LBL hoofdzakelijk in het lymfestelsel (lymfeklieren of thymus).
Atriance wordt gebruikt bij patiënten bij wie de behandeling met ten minste twee soorten chemotherapie niet is aangeslagen of niet meer aanslaat.
Omdat het aantal patiënten met deze ziekten klein is en het dus zeldzame ziekten betreft, is Atriance op 16 juni 2005 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel dat wordt toegepast bij zeldzame ziekten).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Atriance gebruikt?
Atriance wordt toegediend via intraveneuze infusie (indruppeling in een ader) onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van dit soort geneesmiddelen.
De dosis en de infusiefrequentie zijn afhankelijk van de leeftijd en het lichaamsoppervlak van de patiënt.
Voor volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder is de aanbevolen aanvangsdosis 1 500 mg per vierkante meter toegediend gedurende twee uur op dag 1, 3 en 5.
Dit dient elke 21 dagen herhaald te worden.
Jongere patiënten krijgen een lagere dosis (650 mg per vierkante meter) toegediend gedurende één uur op vijf opeenvolgende dagen.
Dit dient elke 21 dagen herhaald te worden.
Dit schema kan ook worden gevolgd bij patiënten tussen 16 en 21 jaar.
De behandeling moet worden gestaakt als ernstige bijwerkingen optreden die van invloed zijn op de hersenen of het zenuwstelsel van de patiënt.
Patiënten die Atriance gebruiken, moeten regelmatig worden gecontroleerd op veranderingen in de aantallen bloedcellen en patiënten met een risico van een tumorlysissyndroom (een complicatie die wordt veroorzaakt door de afbraak van kankercellen) moeten voldoende vocht toegediend krijgen.
Patiënten met nieraandoeningen dienen tijdens de behandeling met Atriance nauwlettend op bijwerkingen te worden gecontroleerd.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Atriance wordt toegediend aan patiënten met leveraandoeningen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Atriance?
De werkzame stof in Atriance, nelarabine, is een cytotoxisch geneesmiddel, d.w.z een geneesmiddel dat delende cellen, zoals kankercellen, doodt.
Het middel behoort tot de groep van geneesmiddelen tegen kanker die worden aangeduid als â antimetabolietenâ.
Nelarabine wordt in de cellen omgezet in een analogon van (d.w.z. een stof die een soortgelijke werking heeft als) guanine, een van de basale chemische stoffen waaruit DNA is opgebouwd.
Dit werkzame analogon neemt in het lichaam de plaats in van guanine en hindert de enzymen die betrokken zijn bij de aanmaak van nieuw DNA, de DNA-polymerasen.
Hierdoor wordt de productie van DNA gestopt en dus de groei en vermenigvuldiging van tumorcellen afgeremd.
Doordat het werkzame guanine-analogon zich in T-cellen ophoopt en daar langer aanwezig blijft, vertraagt Atriance de groei en vermenigvuldiging van de cellen die een rol spelen bij T-ALL en T-LBL.
Hoe is Atriance onderzocht?
De werking van Atriance werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Atriance is beoordeeld in twee belangrijke onderzoeken bij patiënten met T-ALL en T-LBL die niet meer reageerden op één of meer eerdere behandelingen tegen kanker.
Aan het eerste onderzoek deden zeventig kinderen en jongvolwassenen onder de 21 jaar mee.
Bij het tweede onderzoek waren in totaal veertig volwassenen en adolescenten van 16 jaar of ouder betrokken.
Bij ongeveer de helft van de patiënten waren twee of meer eerdere behandelingen niet aangeslagen.
In beide onderzoeken werden de patiënten behandeld met Atriance, maar de werking ervan werd niet vergeleken met die van andere geneesmiddelen.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage patiënten dat binnen een maand na aanvang van de behandeling met Atriance op de behandeling reageerde, waarbij de respons werd gedefinieerd als geen aanwijzingen voor ziekte en herstel van het aantal bloedcellen.
Welke voordelen bleek Atriance tijdens de studies te hebben?
Atriance bleek in beide onderzoeken bij een deel van de patiënten werkzaam te zijn.
In het eerste onderzoek was na een maand bij vijf (13%) van de 39 kinderen en jongvolwassenen bij wie twee of meer eerdere behandelingen niet waren aangeslagen, sprake van een volledige respons op de behandeling; ze vertoonden geen aanwijzingen voor ziekte en het aantal bloedcellen was normaal.
In het tweede onderzoek vertoonden vijf (18%) van de 28 volwassenen en adolescenten bij wie twee of meer eerdere behandelingen niet waren aangeslagen, een volledige respons op de behandeling.
In beide onderzoeken vertoonden meer patiënten een gedeeltelijke respons op de behandeling met Atriance, waarbij het aantal bloedcellen weer normale waarden bereikte.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Atriance in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Atriance bij volwassenen (waargenomen bij meer dan één op de tien patiënten) zijn infecties, febriele neutropenie (laag aantal witte bloedcellen gepaard gaande met koorts), neutropenie (laag aantal witte bloedcellen), trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes), anemie (bloedarmoede: laag aantal rode bloedcellen), somnolentie (slaperigheid), perifere neuropathie (aantasting van de zenuwen in armen en benen), hypo-esthesie (verminderde tastzin), paresthesie (abnormale gevoelsgewaarwordingen), duizeligheid, hoofdpijn, dyspnoe (kortademigheid), hoesten, diarree, braken, obstipatie (verstopping), misselijkheid, myalgie (spierpijn), oedeem (zwelling), pyrexie (koorts), pijn, vermoeidheid en asthenie (zwakte).
De meeste van deze bijwerkingen werden ook zeer vaak waargenomen bij kinderen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Atriance.
Bij gebruik van Atriance werd melding gemaakt van ernstige bijwerkingen die van invloed zijn op de hersenen en het zenuwstelsel, waaronder somnolentie, convulsies (stuipen) en perifere neuropathie met als gevolg gevoelloosheid, ongewone gevoelsgewaarwordingen, zwakte en zelfs verlamming.
Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op deze bijwerkingen en zo nodig moet de behandeling worden gestaakt.
Atriance mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor nelarabine of voor een van de andere bestanddelen van het middel.
Waarom is Atriance goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft opgemerkt dat de informatie ter ondersteuning van de goedkeuring van Atriance beperkt is vanwege het kleine aantal patiënten met
©EMEA 2007
2/3
deze ziekten, maar onderkent dat het geneesmiddel enkele patiënten in staat zou kunnen stellen een beenmergtransplantatie te ondergaan en zo hun kans op overleving vergroot.
Het CHMP heeft derhalve geconcludeerd dat de voordelen van Atriance groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van patiënten met T-ALL en T-LBL bij wie de behandeling met ten minste twee chemotherapiekuren niet is aangeslagen of die na een dergelijke behandeling een terugval doormaken.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Atriance.
De vergunning voor het in de handel brengen van Atriance is verleend onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit houdt in dat het niet mogelijk was om volledige informatie te verkrijgen over Atriance, daar de ziekten zeer weinig voorkomen.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal eventuele nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze samenvatting worden aangepast.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Atriance?
De firma die Atriance vervaardigt zal informatie uit onderzoeken naar de veiligheid van Atriance bij kinderen en jongvolwassenen indienen, waaronder gegevens uit één onderzoek waarbij Atriance in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker wordt gebruikt.
Overige informatie over Atriance:
De Europese Commissie heeft op 22 augustus 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Atriance verleend aan de firma Glaxo Group Limited.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen inzake Atriance.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Atriance.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer EU/1/07/403/001
Fantasienaam Atriance
Sterkte 5 mg/ml
Farmaceutische vorm oplossing voor infusie
Toedieningsweg intraveneuze toediening
Verpakking injectieflacon (glas)
Inhoud 50 ml
Verpakkingsgrootte 6 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atriance 5 mg/ml oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat 5 mg nelarabine.
Elke injectieflacon bevat 250 mg nelarabine.
Hulpstoffen:
Elke ml bevat 1,725 mg (75 micromol) natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor intraveneuze infusie
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Nelarabine is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) en T-cel lymfoblastisch lymfoom (T-LBL) bij wie de behandeling niet is aangeslagen of die een terugval hebben na een voorafgaande behandeling met ten minste twee chemotherapiekuren.
Vanwege de kleine patiëntenpopulaties bij deze ziekte is de informatie om deze indicaties te ondersteunen gebaseerd op beperkte gegevens.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Nelarabine is slechts bestemd voor intraveneuze toediening en mag alleen worden toegediend onder begeleiding van een arts die ervaring heeft met het gebruik van cytotoxische middelen.
Nelarabine wordt niet verdund voor toediening.
De juiste dosis nelarabine wordt overgebracht in polyvinylchloride (PVC) of ethylvinylacetaat (EVA) infuuszakken of glazen flacons en dient te worden toegediend via een twee uur durend infuus bij volwassen patiënten of via een één uur durend infuus bij pediatrische patiënten.
Het bloedbeeld dient regelmatig te worden gecontroleerd door complete tellingen van bloedcellen inclusief bloedplaatjes (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Bij patiënten die nelarabine krijgen wordt aanbevolen intraveneuze hydratatie toe te dienen volgens de standaardbehandeling voor hyperurikemie bij patiënten die een risico hebben op een tumorlysissyndroom.
Bij patiënten met een risico op hyperurikemie dient het gebruik van allopurinol te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
2 Volwassenen en adolescenten (van 16 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering nelarabine voor volwassenen is 1.500 mg/m2 gedurende twee uur intraveneus toegediend op dagen 1, 3 en 5.
Dit dient elke 21 dagen herhaald te worden.
Kinderen en adolescenten (van 21 jaar en jonger)
De aanbevolen dosering nelarabine voor kinderen is 650 mg/m2 gedurende een uur dagelijks intraveneus toegediend op vijf opeenvolgende dagen.
Dit dient elke 21 dagen herhaald te worden.
In klinische studies zijn de doseringen van 650 mg/m2 en 1.500 mg/m2 beide gebruikt bij patiënten in de leeftijdscategorie van 16 tot 21 jaar.
Werkzaamheid en veiligheid waren identiek bij beide doseringsschema's.
De voorschrijvend arts dient af te wegen welk doseringsschema het best geschikt is bij het behandelen van patiënten in deze leeftijdscategorie.
Er zijn beperkte klinisch-farmacologische gegevens beschikbaar over patiënten jonger dan 4 jaar oud.
Dosisaanpassing
De toediening van nelarabine moet worden gestaakt bij de eerste tekenen van een neurologische afwijking vermeld in de Common Terminology Criteria Adverse Event (NCI CTCAE) van het National Cancer Institute van een klasse 2 of hoger.
Het is mogelijk een volgende dosering uit te stellen bij andere vormen van toxiciteit, inclusief hematologische toxiciteit.
Ouderen
Er zijn onvoldoende aantallen patiënten met een leeftijd vanaf 65 jaar behandeld met nelarabine om te kunnen bepalen of zij anders reageren dan jongere patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Verminderde nierfunctie
Nelarabine is niet onderzocht bij personen met een verminderde nierfunctie.
Nelarabine en 9-β -D-arabinofuranosylguanine (ara-G) worden gedeeltelijk via de nieren uitgescheiden (zie rubriek 5.2 â Verminderde nierfunctie).
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een aanbeveling voor een dosisaanpassing te onderbouwen bij patiënten met een creatinineklaring Clcr in de nier van minder dan 50 ml/min.
Patiënten met een nierinsufficiëntie dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op toxiciteiten als ze met nelarabine worden behandeld.
Afgenomen leverfunctie
Nelarabine is niet onderzocht bij patiënten met een afgenomen leverfunctie.
De behandeling van deze patiënten dient met voorzichtigheid te gebeuren.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
NEUROLOGISCHE BIJWERKINGEN Er zijn ernstige neurologische bijwerkingen gemeld bij het gebruik van nelarabine.
Deze bijwerkingen omvatten een verandere psychische toestand, waaronder ernstige somnolentie, effecten
3 op het centrale zenuwstelsel, waaronder convulsies en perifere neuropathie, variërend van een doof gevoel en paresthesieën tot motorische zwakte en paralyse.
Er zijn ook meldingen gedaan van bijwerkingen geassocieerd met demyelinisatie en oplopende perifere neuropathieën met kenmerken die lijken op het Guillain-Barré-syndroom.
Na het staken van de behandeling met nelarabine is niet in alle gevallen een volledig herstel opgetreden.
Vandaar dat nauwkeurige controle op neurologische effecten sterk wordt aanbevolen, en dat het gebruik van nelarabine gestaakt dient te worden bij de eerste tekenen van neurologische afwijkingen die vallen in de NCI CTCAE, klasse 2 of hoger.
Neurotoxiciteit is voor nelarabine de dosisbeperkende toxiciteit.
Er wordt aangeraden patiënten die met nelarabine behandeld worden nauwkeurig te controleren op tekenen en symptomen van neurologische toxiciteit.
Vaak voorkomende tekenen en symptomen van nelarabine-gerelateerde neurotoxiciteit zijn onder andere somnolentie, verwarring, convulsies, ataxie, paresthesieën and hypo-esthesie.
Ernstige neurologische toxiciteit kan zich manifesteren als coma, status epilepticus, demyelinisatie of toenemende neuropathie met kenmerken die lijken op het Guillain-Barré-syndroom (zie rubriek 4.8).
Patiënten die eerder behandeld zijn of momenteel behandeld worden met intrathecale chemotherapie of die eerder craniospinale bestraling hebben ondergaan, kunnen een verhoogd risico hebben op neurologische bijwerkingen (zie rubriek 4.2 - Dosisaanpassing).
Vandaar dat gelijktijdige intrathecale therapie en/of craniospinale bestraling niet wordt aangeraden.
Vaccinatie met gebruik van een vaccin met levende organismen heeft de potentie om een infectie te veroorzaken bij immunogecompromitteerde gastheren.
Vandaar dat vaccinatie met vaccins met levende organismen niet wordt aanbevolen.
Leukopenie, thrombocytopenie, anemie en neutropenie (waaronder febriele neutropenie) zijn in verband gebracht met de behandeling met nelarabine.
Het bloedbeeld dient regelmatig te worden gecontroleerd door complete tellingen van bloedcellen inclusief bloedplaatjes (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Bij patiënten die nelarabine krijgen wordt aanbevolen intraveneuze hydratatie toe te dienen volgens de standaardbehandeling voor hyperurikemie bij patiënten, die een risico hebben op een tumorlysissyndroom.
Bij patiënten met een risico op hyperurikemie dient het gebruik van allopurinol te worden overwogen.
Ouderen
Klinische studies met nelarabine bevatten niet voldoende aantallen patiënten van 65 jaar en ouder om te kunnen bepalen of zij anders reageren dan jongere patiënten.
In een verklarende analyse leek een hogere leeftijd, in het bijzonder een leeftijd van 65 jaar en ouder, samen te gaan met toegenomen incidentie van neurologische bijwerkingen.
Carcinogeniciteit en mutageniciteit
Er is met nelarabine geen carcinogeniciteitstest uitgevoerd.
Van nelarabine is echter bekend dat het genotoxisch is voor cellen van zoogdieren (zie rubriek 5.3).
Waarschuwing met betrekking tot natrium
Dit product bevat 1,725 mg/ml (75 mmol) natrium.
Hiermee dient rekening gehouden te worden bij patiënten met een zoutarm dieet.
4 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Nelarabine en ara-G remmen de activiteit van de belangrijkste hepatische cytochroom P450 (CYP) enzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A4 in vitro niet significant.
Gelijktijdige toediening van nelarabine in combinatie met adenosine-deaminaseremmers zoals pentostatine wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening kan de werkzaamheid van nelarabine verminderen en/of het bijwerkingenprofiel van een van beide actieve stoffen veranderen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van nelarabine bij zwangere vrouwen.
Uit dierproeven is gebleken, dat bij dieren reproductietoxiciteit, waaronder misvormingen, optreedt (zie rubriek 5.3).
Het potentieel risico voor de mens is onbekend, maar blootstelling tijdens de zwangerschap zal waarschijnlijk geboorteafwijkingen en misvormingen bij de foetus veroorzaken.
Nelarabine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Indien een patiënte zwanger wordt tijdens de behandeling met nelarabine, dient zij geïnformeerd te worden over de mogelijke gevaren voor de foetus.
Zowel sexueel actieve mannen als sexueel actieve vrouwen dienen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en tot ten minste drie maanden na het staken van de behandeling.
Het effect van nelarabine op de menselijke vruchtbaarheid is onbekend.
Gezien het farmacologische werkingsmechanisme van de stof zijn bijwerkingen die de vruchtbaarheid beïnvloeden mogelijk.
Indien van toepassing dient het plannen van een zwangerschap met de patiënten besproken te worden.
Het is niet bekend of nelarabine of haar metabolieten in de menselijke moedermelk worden uitgescheiden.
De uitscheiding van nelarabine in melk is niet onderzocht bij dieren.
Echter, vanwege de mogelijk ernstige bijwerkingen bij kinderen die borstvoeding krijgen, dient de borstvoeding te worden gestaakt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die met nelarabine behandeld worden hebben een mogelijk risico om tijdens en tot enkele dagen na de behandeling aan somnolentie te lijden.
Patiënten dienen gewaarschuwd te worden dat somnolentie het uitvoeren van taken die een vaardigheid vergen, zoals autorijden, kan beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
Klinische studiegegevens
Pivotal klinische studiegegevens
5 Het veiligheidsprofiel uit pivotal klinische studies met de aanbevolen doseringen nelarabine bij volwassenen (1.500 mg/m2) en kinderen (650 mg/m2) is gebaseerd op gegevens van respectievelijk 103 volwassen en 84 pediatische patiënten.
De meest vaak voorkomende bijwerkingen waren vermoeidheid; maagdarmstelselaandoeningen; hematologische afwijkingen; afwijkingen van het ademhalingsstelsel en pyrexie.
Neurotoxiciteit is bij de nelarabine behandeling de dosisbeperkende toxiciteit (zie rubriek 4.4).
De volgende afspraken zijn gebruikt voor de klassificatie van de frequentie: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 - < 1/10), soms (⥠1/1,000 - < 1/100), zelden (⥠1/10,000 - < 1/1,000) en zeer zelden (< 1/10,000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
MedDRA geprefereerde terminologie
Volwassenen (1.500 mg/m2) N=103 (%)
Kinderen (650 mg/m2) N=84 (%)
Infecties en parasitaire aandoeningen Infectie (inclusief, maar niet gelimiteerd tot: sepsis, bacteriëmie, pneumonie, schimmelinfectie)
Zeer vaak:
40 (39)
Zeer vaak:
13 (15)
Er was één enkele additionele melding van een via biopsie bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie in de volwassenenpopulatie.
Er zijn meldingen gedaan van in sommige gevallen fatale opportunistische infecties bij patiënten die met nelarabine werden behandeld.
Benigne en maligne neoplasma (inclusief cystes en poliepen) Tumorlysissyndroom (zie ook de gegevens uit het compassionate use programma en niet-pivotal studies)
Vaak:
1 (1)
NVT
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Febriele neutropenie Neutropenie Leukopenie Thrombocytopenie Anemie
Zeer vaak:
12 (12) Zeer vaak:
83 (81) Vaak:
3 (3) Zeer vaak:
89 (86) Zeer vaak:
102 (99)
Vaak:
1 (1) Zeer vaak:
79 (94) Zeer vaak:
32 (38) Zeer vaak:
74 (88) Zeer vaak:
80 (95)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie Hypocalciëmie Hypomagnesiëmie Hypokaliëmie Anorexie
NVT Vaak:
3 (3) Vaak:
4 (4) Vaak:
4 (4) Vaak:
9 (9)
Vaak:
5 (6) Vaak:
7 (8) Vaak:
5 (6) Zeer vaak:
9 (11) NVT
Psychische stoornissen
Verwarde toestand
Vaak:
8 (8)
Vaak:
2 (2)
6 MedDRA geprefereerde terminologie Zenuwstelselaandoeningen
Volwassenen (1.500 mg/m2) N=103 (%)
Kinderen (650 mg/m2) N=84 (%)
Insulten (waaronder convulsies, grand mal convulsies, status epilepticus)
Vaak:
1 (1)
Vaak:
5 (6)
Amnesie Somnolentie Perifere neurologische afwijkingen (sensorische en motorische)
Vaak:
3 (3) Zeer vaak:
24 (23) Zeer vaak:
22 (21)
NVT Vaak:
6 (7) Zeer vaak:
10 (12)
Hypo-esthesie Paresthesie Ataxie Evenwichtsstoornis Tremor Duizeligheid Hoofdpijn Dysgeusie
Zeer vaak:
18 (17) Zeer vaak:
15 (15) Vaak:
9 (9) Vaak:
2 (2) Vaak:
5 (5) Zeer vaak:
22 (21) Zeer vaak:
15 (15) Vaak:
3 (3)
Vaak:
5 (6) Vaak:
3 (4) Vaak:
2 (2) NVT Vaak:
3 (4) NVT Zeer vaak:
14 (17) NVT
Er zijn ook meldingen gedaan van bijwerkingen geassocieerd met demyelinisatie en oplopende perifere neuropathieën die in voorkomen vergelijkbaar zijn met het Guillain-Barré-syndroom.
Eén persoon in de pediatrische groep ontwikkelde een status epilepticus als fatale neurologische bijwerking.
Oogaandoeningen Wazig zien
Vaak:
4 (4)
NVT
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Vaak:
8 (8)
NVT
Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen Pleurale effusie Piepen Dyspnoea Hoesten
Vaak:
10 (10) Vaak:
5 (5) Zeer vaak:
21 (20) Zeer vaak:
26 (25)
NVT NVT NVT NVT
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree Stomatitis Braken Abdominale pijn
Zeer vaak:
23 (22) Vaak:
8 (8) Zeer vaak:
23 (22) Vaak:
9 (9)
Vaak:
2 (2) Vaak:
1 (1) Vaak:
8 (10) NVT
7 MedDRA geprefereerde terminologie Constipatie Nausea
Volwassenen (1.500 mg/m2) N=103 (%) Zeer vaak:
22 (21) Zeer vaak:
42 (41)
Kinderen (650 mg/m2) N=84 (%) Vaak:
1 (1) Vaak:
2 (2)
Immuunsysteemaandoeningen
Hyperbilirubinemie Transaminasen verhoogd Aspartaataminotransferase verhoogd
Vaak:
3 (3) NVT Vaak:
6 (6)
Vaak:
8 (10) Zeer vaak:
10 (12) NVT
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Spierzwakte Myalgie Artralgie Rugpijn Pijn in extremiteiten (ledematen)
Vaak:
8 (8) Zeer vaak:
13 (13) Vaak:
9 (9) Vaak:
8 (8) Vaak:
7 (7)
NVT NVT Vaak:
1 (1) NVT Vaak:
2 (2)
Nier- en urinewegaandoeningen
Bloedcreatinine verhoogd
Vaak:
2 (2)
Vaak:
5 (6)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem Loop abnormaal Perifeer oedeem Pyrexie Pijn Vermoeidheid Asthenie
Zeer vaak:
11 (11) Vaak:
6 (6) Zeer vaak:
15 (15) Zeer vaak:
24 (23) Zeer vaak:
11 (11) Zeer vaak:
51 (50) Zeer vaak:
18 (17)
NVT NVT NVT Vaak:
2 (2) NVT Vaak:
1 (1) Vaak:
5 (6)
Gegevens uit NCI studies/compassionate use programma en fase I studies
Naast de bijwerkingen die in de pivotal klinische studies zijn waargenomen, zijn er ook gegevens over 875 patiënten uit studies/compassionate use programma (694 patiënten) en fase I studies (181 patiënten) met nelarabine van het National Cancer Institute.
De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen:
Benigne en maligne neoplasma (inclusief cystes en poliepen)
Tumorlysissyndroom - 7 gevallen (zie rubrieken 4.2 en 4.4)
8 4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Nelarabine is in klinische studies toegediend in een dosering van maximaal 75 mg/kg (ongeveer 2.250 mg/m2) dagelijks gedurende vijf dagen aan een pediatrische patiënt, en van maximaal 60 mg/kg (ongeveer 2.400 mg/m2) dagelijks gedurende vijf dagen aan vijf volwassen patiënten en maximaal 2.900 mg/m2 bij nog twee volwassenen op dagen 1, 3 en 5).
Symptomen en tekenen
Het is waarschijnlijk dat een nelarabine overdosering zal resulteren in ernstige neurotoxiciteit (mogelijk met paralyse, coma), myelosuppressie en mogelijk overlijden.
Bij een dosering van 2.200 mg/m2 toegediend op dagen 1, 3 en 5 (in een kuur van 21 dagen), ontwikkelden twee patiënten een significant toenemende, sensorische neuropathie (klasse 3).
Evaluaties van MRI-scans van deze twee patiënten wezen op een demyelinatieproces van de cervicale wervelkolom.
Behandeling
Er is geen tegengif bekend tegen een nelarabine overdosering.
Volgens Good Clinical Practice dient er ondersteunende zorg geboden te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antineoplastische middelen, antimetabolieten, purine-analogen., ATC-code:
L01B B 07
Nelarabine is een prodrug van de deoxyguanosine-analoog ara-G.
Nelarabine wordt snel gedemethyleerd door adenosine-deaminase (ADA) tot ara-G en vervolgens intracellulair gefosforyleerd door deoxyguanosinekinase en deoxycytidinekinase tot zijn 5'-monofosfaat metaboliet.
De monofosfaatmetaboliet wordt vervolgens geconverteerd tot de actieve 5'-trifosfaatvorm, ara-GTP.
Door accumulatie van ara-GTP in leukemische blasten wordt ara-GTP in het deoxyribonucleïdezuur (DNA) ingebouwd, waardoor de DNA-synthese wordt geremd.
Dit heeft celdood als resultaat.
Andere mechanismes kunnen bijdragen aan de cytotoxische effecten van nelarabine.
In vitro zijn T-cellen gevoeliger dan B-cellen voor de cytotoxische effecten van nelarabine.
Klinische studies
Studies bij volwassenen
9 In een open-label studie, uitgevoerd door de Cancer and Leukaemia Group en de Southwest Oncology Group, werden de veiligheid en de werkzaamheid van nelarabine geëvalueerd bij 39 volwassenen met T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) of lymfoblastisch lymfoom (T-LBL).
Bij 28 van de 39 volwassen personen uit deze groep, in leeftijd variërend van 16 tot 65 jaar (gemiddeld 34 jaar oud), was de ziekte teruggekeerd of had de ziekte niet op ten minste twee eerdere inductiebehandelingen gereageerd.
Nelarabine werd in een dosering van 1.500 mg/m2/dag gedurende twee uur intraveneus toegediend op dagen 1, 3 en 5 in een kuur van 21 dagen.
Vijf van de 28 patiënten (18%) [95% CI:
6-37%] behandeld met nelarabine bereikte een complete respons (beenmergblastentellingen ⤠5%, geen ander bewijs van een ziekte, en volledig herstel van tellingen van perifere bloedcellen).
In totaal bereikten zes patiënten (21%) [95% CI:
8-41%] een complete response met of zonder hematologisch herstel.
De tijd tot complete respons (in beide complete classificaties) varieërde van 2,9 tot 11,7 weken.
De duur van de complete respons (in beide complete classificaties (n=5) varieërde van 15 en 195+ weken.
De mediane algehele overleving bedroeg 20,6 weken [95% CI:
10,4â 36,4%].
De overleving na één jaar bedroeg 29% [95% CI 12-45%].
Pediatrische studies
In een open-label, multicenter studie uitgevoerd door de Childrens Oncology Group (COG) werd nelarabine gedurende één uur intraveneus toegediend op vijf opeenvolgende dagen aan 151 patiënten van 21 jaar en jonger van wie er 149 leden aan een recidief of een ongevoelige T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) of T-cel lymfoblastisch lymfoom (T-LBL).
Vierentachtig (84) patiënten, van wie er 39 twee of meer eerdere inductiebehandelingen hadden ondergaan en van wie er 31 één eerdere inductiebehandeling hadden ondergaan, werden behandeld met 650 mg/ m2/ dag nelarabine dagelijks intraveneus toegediend gedurende 1 uur op vijf opeenvolgende dagen.
Deze behandeling werd elke 21 dagen herhaald.
Van de 39 patiënten die twee of meer eerdere inductiebehandelingen hadden ondergaan bereikten er vijf (13%) [95% CI:
4-27%] een complete respons (beenmergblastentellingen ⤠5%, geen ander bewijs van ziekte, en volledig herstel van tellingen van perifere bloedcellen) en 9 (23%) [95% CI:
11-39%] bereikten er een complete respons met of zonder volledig hematologisch herstel.
De duur van de respons in beide classificaties varieërde van 4,7 tot 36,4 weken en de mediane algehele overleving was 13,1 weken [95% Cl:
8,7-17,4%] en overleving na één jaar bedroeg 14% [95% Cl:
3-26%].
Dertien (42%) van de 31 patiënten behandeld met één eerdere inductiebehandeling bereikten een algehele complete respons.
Negen van deze 31 patiënten vertoonden geen reactie op eerdere inductie (patiënten die ongevoelig waren).
Vier (44%) van de negen patiënten die ongevoelig waren, vertoonden een complete respons op nelarabine.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Nelarabine is een prodrug van de deoxyguanosine-analoog ara-G.
Nelarabine wordt snel gedemethyleerd door adenosine-deaminase (ADA) tot ara-G en vervolgens intracellulair gefosforyleerd door deoxyguanosinekinase en deoxycytidinekinase tot zijn 5'-monofosfaat metaboliet.
De monofosfaatmetaboliet wordt vervolgens geconverteerd tot de actieve 5'-trifosfaatvorm, ara-GTP.
Door accumulatie van ara-GTP in leukemische blasten wordt ara-GTP in het deoxyribonucleïdezuur (DNA) ingebouwd, waardoor de DNA-synthese wordt geremd.
Dit heeft celdood als resultaat.
Andere mechanismes kunnen bijdragen aan de cytotoxische effecten van nelarabine.
In vitro zijn T-cellen gevoeliger dan B-cellen voor de cytotoxische effecten van nelarabine.
10 In een kruisstudieanalyse, die gegevens analylseerde uit vier fase I studies werd de farmacokinetiek van nelarabine en van ara-G gekenmerkt bij patiënten jonger dan 18 jaar en volwassen patiënten die leden aan refractaire leukemie of lymfoom.
Absorptie
Volwassenen
De plasma ara-G Cmax waarden traden in het algemeen op aan het einde van het nelarabine infuus en waren over het algemeen hoger dan de nelarabine Cmax waarden, wat lijkt te wijzen op een snelle en extensieve omzetting van nelarabine tot ara-G.
Na een infusie met 1.500 mg/ m2 nelarabine gedurende twee uren bij volwassen patiënten, bedroegen de gemiddelde (%CV) plasma-nelarabine Cmax- en AUCinf- waarden respectievelijk 13,9 µM (81%) en 13,5 µM. uur (56%).
De gemiddelde plasma ara-G Cmax- en AUCinf-waarden bedroegen respectievelijk 115 µM (16%) en 571 µM. uur (30%).
Intracellulaire Cmax voor ara-GTP trad binnen 3 tot 25 uur op, op dag 1.
De gemiddelde (%CV) intracellulaire ara-GTP Cmax- en AUC-waarden bedroegen 95,6 µM (139%) en 2214 µM. uur (263%) bij deze dosering.
Pediatrische patiënten
Na een infuus van 400 or 650 mg/ m2 nelarabine gedurende één uur bij 6 pediatrische patiënten, bedroegen de gemiddelde (%CV) plasma-nelarabine Cmax en AUCinf waarden, aangepast naar een dosering van 650 mg/ m2, respectievelijk 45,0 µM (40%) en 38,0 µM. h (39%).
De gemiddelde plasma ara-G Cmax- en AUCinf-waarden bedroegen respectievelijk 60.1 µM (17%) en 212 µM. uur (18%).
Verdeling
Nelarabine en ara-G worden uitgebreid over het lichaam verdeeld, gebaseerd op gecombineerde fase I farmacokinetiekgegevens over nelarabinedoseringen van 104 tot 2.900 mg/ m2.
Voor nelarabine in het bijzonder, bedroegen de gemiddelde VSS waardes (%CV) respectievelijk 115 l/ m2 (159%) en 89,4 l/ m2 (278%) bij volwassen en pediatrische patiënten.
Voor ara-G bedroegen de gemiddelde VSS/ F waarden respectievelijk 44,8 l/ m2 (32%) en 32,1 l/ m2 (25%) bij volwassenen en pediatrische patiënten.
Nelarabine en ara-G worden in vitro niet substantieel gebonden aan menselijke plasmaproteïnen (minder dan 25%) en de binding wordt niet bepaald door nelarabine of ara-G concentraties tot maximaal 600 µM.
Er werd geen stapeling van nelarabine of ara-G waargenomen in het plasma na nelarabinetoediening in een dagelijks behandelschema of in een behandelschema van dagen 1, 3 en 5.
Intracellulaire ara-GTP concentraties in leukemische blasten waren meetbaar gedurende een verlengde periode na nelarabinetoediening.
Intracellulair ara-GTP accumuleerde na herhaalde toediening van nelarabine.
In het behandelschema op dagen 1, 3 en 5, waren de Cmax- en de AUC(0-t)-waarden op dag 3 respectievelijk ongeveer 50% en 30%, hoger dan de Cmax- en de AUC(0-t) waarden op dag 1.
Metabolisme
De belangrijkste stofwisselingsroute van nelarabine is de vorming via O-demethylering door adenosine-deaminase tot ara-G, waaruit via hydrolyse guanine gevormd wordt.
Bovendien wordt een deel van de nelarabine gehydrolyseerd tot methylguanine, dat via O-demethylatie guanine vormt.
Guanine wordt ge-N-deamineerd om xanthine te vormen, wat verder wordt geoxideerd tot urinezuur.
11 Uitscheiding
Nelarabine en ara-G worden snel geklaard uit het plasma en hebben een halfwaardetijd van respectievelijk ongeveer 30 minuten en 3 uur.
Dit is aangetoond met gegevens van patiënten die lijden aan ongevoelige leukemie of lymfoom die een nelarabinedosering kregen van 1.500 mg/ m2 (volwassenen) of van 650 mg/ m2 (pediatische patiënten).
Gecombineerde fase 1 farmacokinetiekgegevens over nelarabinedoseringen van 104 tot 2.900 mg/ m2 wijzen op gemiddelde (%CV) klaringswaarden (CI) voor nelarabine van respectievelijk 138 l/ m2/ uur (104%) en 125 l/ m2/ uur (214%) bij volwassen en pediatrische patiënten op dag 1 (n=65 volwassen, n=21 pediatrische patiënten).
De zichtbare klaring van ara-G (CL/ F) is vergelijkbaar tussen de twee groepen [9,5 l/ m2/ uur (35%) bij volwassen patiënten en 10,8 l/ m2/ uur (36%) bij pediatrische patiënten] op dag 1.
Nelarabine en ara-G worden gedeeltelijk uitgescheiden door de nieren.
De gemiddelde uitscheiding van nelarabine en ara-G in de urine bedroeg respectievelijk 5,3% en 23,2% van de toegediende dosering bij 28 volwassen patiënten in de 24 uur na nelarabine-infusie op dag 1.
De renale klaring bedroeg gemiddeld 9,0 l/ m2/ uur (151%) voor nelarabine en 2,6 l/ m2/ uur (83%) voor ara-G bij 21 volwassen patiënten.
Aangezien het tijdsverloop van intracellulair ara-GTP verlengd was, kon de eliminatie-halfwaardetijd niet accuraat berekend worden.
Kinderen
Er zijn beperkte klinisch-farmacologische gegevens beschikbaar over patiënten jonger dan 4 jaar oud.
Gecombineerde fase 1 farmacokinetiekgegevens van nelarabinedoseringen van 104 tot 2.900 mg/ m2 geven aan dat de klarings- (CI) en Vss-waarden voor nelarabine en ara-G vergelijkbaar zijn in de twee groepen.
Aanvullende gegevens over de nelarabine en ara-G farmacokinetiek in de pediatrische populatie treft u in andere rubrieken aan.
Geslacht
Het geslacht heeft geen invloed op de plasmafarmacokinetiek van nelarabine of ara-G.
Intracellulair ara-GTP Cmax- en AUC(0-t)-waarden bij hetzelfde doseringsniveau waren gemiddeld twee- tot driemaal hoger bij volwassen vrouwelijke patiënten dan bij volwassen mannelijke patiënten.
Ras
Het effect van het ras op de farmacokinetiek van nelarabine en ara-G is niet specifiek onderzocht.
In een farmacokinetiek/ farmacodynamiek kruisstudieanalyse had het ras geen duidelijk effect op de farmacokinetiek van nelarabine, ara-G of intracellulair ara-GTP.
Verminderde nierfunctie
12 De farmacokinetiek van nelarabine en ara-G is niet specifiek onderzocht bij patiënten met een verminderde nierfunctie of patiënten die hemo-gedialyseerd worden.
Een klein gedeelte van de nelarabine wordt door de nieren uitgescheiden (5 tot 10% van de toegediende dosering).
Een groter gedeelte van de ara-G wordt door de nieren uitgescheiden (20 tot 30% van de toegediende dosering).
Volwassenen en kinderen werden in klinische studies gecategoriseerd in drie groepen gebaseerd op verminderde nierfunctie: normaal met Clcr hoger dan 80 ml/ min (n=56), licht met Clcr tussen 50 en 80 ml/ min (n=12), en matig met Clcr van minder dan 50 ml/ min (n=2).
De gemiddelde schijnbare klaring (Cl/ F) van ara-G was ongeveer 7% lager bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar om een doseringsadvies te kunnen geven voor patiënten met een Clcr van minder dan 50 ml/ min.
Ouderen
Leeftijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van nelarabine of ara-G.
Een verminderde nierfunctie, die vaker voorkomt bij ouderen, kan de ara-G klaring verminderen (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die niet in klinische studies zijn waargenomen, maar die wel zijn waargenomen bij dieren in blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met de klinische blootstellingsniveaus en die mogelijk relevant zijn voor het klinische gebruik, waren als volgt: nelarabine veroorzaakte histopathologische veranderingen in het centrale zenuwstelsel (witte massa), vacuolisatie en degenerative veranderingen van het cerebrum, cerebellum en ruggemerg van apen na dagelijkse behandeling met nelarabine gedurende 23 dagen, bij een blootstelling lager dan de menselijke therapeutische blootstelling.
Nelarabine vertoonde in vitro cytotoxiciteit voor monocyten en macrofagen.
Carcinogeniciteit
Er is met nelarabine geen carcinogeniciteitstest uitgevoerd.
Mutageniciteit
Nelarabine was mutageen voor L5178Y/ TK lymfoomcellen van de muis met en zonder metabole activering.
Reproductietoxiciteit
Vergeleken met de controlegroep veroorzaakte nelarabine een toegenomen incidentie van foetale misvormingen, anomalieën en variaties bij konijnen wanneer het werd toegediend in een dosering van ongeveer 24% van de volwassen humane dosering op een mg/ m2 basis, tijdens de periode van organogenese.
Bij konijnen die een dosering kregen toegediend die ongeveer het dubbele bedroeg van de volwassen menselijke dosering, werd een gespleten verhemelte waargenomen en bij konijnen die een dosering kregen die ongeveer 79% bedroeg van de volwassen menselijke dosering werd de afwezigheid van pollexen waargenomen, terwijl bij alle doseringen de afwezigheid van een galblaas, extra longkwabben, versmolten of extra sternum en vertraagde ossificatie werden waargenomen.
Toename van het lichaamsgewicht van de moeder en foetus waren verminderd bij konijnen die een dosering toegediend kregen die ongeveer het dubbele bedroeg van de volwassen menselijke dosering.
Vruchtbaarheid
13 Er zijn geen dierexperimentele studies uitgevoerd om de effecten van nelarabine op de vruchtbaarheid te onderzoeken.
Er werden echter geen bijwerkingen waargenomen in de testes of in de eierstokken bij apen die intraveneus nelarabine kregen toegediend in doseringen tot maximaal ongeveer 32% van de volwassen menselijke dosering op een mg/ m2 basis gedurende 30 opeenvolgende dagen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Water voor injecties Zoutzuur (om de pH te stellen) Natriumhydroxide (om de pH te stellen)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Na opening van de injectieflacon is Atriance maximaal 8 uur stabiel beneden 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doorzichtige glazen injectieflacons (type I) met een latexvrije bromobutylrubberen stop, met aluminium verzegeling.
Elke injectieflacon bevat 50 ml.
Atriance wordt geleverd in verpakkingen van 6 injectieflacons.
14 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De gebruikelijke procedures voor het correct hanteren en verwijderen van anti-tumor geneesmiddelen dienen in acht genomen te worden, namelijk:
- Het personeel moet zijn opgeleid om met het geneesmiddel om te gaan.
- Zwanger personeel dient te worden uitgesloten van het werken met dit geneesmiddel.
- Personeel dat met dit geneesmiddel werkt, dient beschermende kleding te dragen, inclusief masker,
bril en handschoenen.
- Alle materialen die nodig zijn voor de toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in een
hoog-risico afvalzak worden gebracht voor verbranding bij hoge temperaturen.
Vloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld.
- Accidentele aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water te
worden behandeld.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 403/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
22/ 08/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
15 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
16 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Operations UK Ltd.
Harmire Road Barnard Castle Durham, DL12 8DT Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De vergunninghouder dient zich ervan te overtuigen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals omschreven in versie 6.2, module 1.8.1 van de Marketing Authorisation Application in gebruik is en functioneert in de periode voordat en terwijl het product op de markt is.
Risk Management Plan
De vergunninghouder verplicht zich de studies en additionele farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals gedetailleerd omschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in versie 4 van het Risk Management Plan (RMP) dat is beschreven in Module 1.8.2. van de vergunningaanvraag en elke volgende update van het RMP door de CHMP is akkoordbevonden.
Zoals staat vastgelegd in de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use dient de meest recente versie van het RMP tegelijkertijd te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien dient een nieuw RMP ingediend te worden
⢠Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsinformatie, het huidige Farmacovigilantie Plan of op activiteiten die de risico's kunnen beperken ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (farmacovigilantie of risico minimalisatie) wordt bereikt ⢠Op verzoek van de EMEA
17 C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/ risicoverhouding.
Klinische aspecten
1.
De aanvrager heeft toegezegd gegevens te verschaffen over een lopende COG-studie AALL0434.
Initiële veiligheidsgegevens zullen worden ingediend zodra ze beschikbaar zijn (verwacht 2010); eindgegevens zullen worden ingediend zodra ze beschikbaar zijn (verwacht 2016).
2.
De aanvrager heeft toegezegd om gegevens te verschaffen over een Post-Marketing Surveillance studie met Atriance bij de beoogde patiëntenpopulatie jonger dan 21 jaar die een dosering van 650 mg/ m2 nelarabine krijgt toegediend.
Jaarlijkse rapporten zullen worden ingediend als onderdeel van de jaarlijkse herbeoordeling van de vergunning die onder uitzonderlijke omstandigheden is afgegeven.
Een samenvatting van de studie zal binnen zes maanden na afronding van de studie worden ingediend (verwacht 2012).
18 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
19 A.
ETIKETTERING
20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atriance 5 mg/ ml oplossing voor infusie
nelarabine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml bevat 5 mg nelarabine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur/ natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie
6 x 50 ml injectieflacons
250 mg/ 50 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
21 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Na opening van de injectieflacon maximaal 8 uur stabiel beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 403/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
22 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
23 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atriance 5 mg/ ml oplossing voor infusie
nelarabine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml bevat 5 mg nelarabine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur/ natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie
250 mg/ 50 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
24 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Na opening van de injectieflacon maximaal 8 uur stabiel beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 403/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
25 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
26 B.
BIJSLUITER
27 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Atriance 5 mg/ ml oplossing voor infusie nelarabine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Atriance en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Atriance krijgt toegediend 3.
Hoe wordt Atriance gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Atriance 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ATRIANCE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Atriance behoort tot een groep geneesmiddelen die wordt gebruikt om diverse vormen van kanker te behandelen.
Atriance wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met:.
⢠een bepaalde vorm van leukemie, genaamd T-cel acute lymfoblastische leukemie.
Leukemie veroorzaakt een abnormale toename van het aantal witte bloedcellen in het lichaam, en soms ook in het bloed.
Het type leukemie houdt verband met het type witte bloedcellen dat hier hoofdzakelijk bij betrokken is.
In dit geval worden de cellen lymfoblasten genoemd. ⢠een bepaalde vorm van lymfoom, genaamd T-cel lymfoblastisch lymfoom.
Dit lymfoom wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van veel lymfoblasten, een bepaald type witte bloedcel.
Als u vragen hebt over uw ziekte, neem dan contact op met uw arts.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ATRIANCE KRIJGT TOEGEDIEND
U (of uw kind, als uw kind behandeld wordt) mag geen Atriance toegediend krijgen ⢠als u (of uw kind, als uw kind behandeld wordt) allergisch is (overgevoelig) voor nelarabine of een van de andere bestanddelen van Atriance.
28 Wees extra voorzichtig met Atriance Er zijn ernstige neurologische bijwerkingen gemeld bij het gebruik van Atriance.
Symptomen zijn onder meer een veranderde psychische gesteldheid (zoals vermoeidheid), effecten op uw zenuwstelstel (bijv. stuiptrekkingen (convulsies), doof gevoel of tinteling, zwakheid, verlamming).
Uw arts zal u regelmatig op deze symptomen controleren (zie ook Mogelijke bijwerkingen).
Uw arts moet het volgende weten voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend:
⢠als u (of uw kind, als uw kind behandeld wordt) ernstige nier- of leverproblemen heeft.
Het kan zijn dat uw dosering Atriance moet worden aangepast. ⢠als u (of uw kind, als uw kind wordt behandeld) onlangs bent gevaccineerd, of van plan bent gevaccineerd te worden met een levend vaccin (bijv. polio, waterpokken, tyfus). ⢠als u zwanger bent, of van plan bent zwanger te worden. ⢠als u van plan bent een kind te verwekken.
Atriance kan schadelijk zijn voor een baby die voor, tijdens of vlak na de behandeling is verwekt.
U dient een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.
Vraag uw arts om advies. ⢠als u borstvoeding geeft.
Het geven van borstvoeding dient te worden gestaakt gedurende de periode dat u met Atriance behandeld wordt.
Bespreek de keuzemogelijkheden met uw arts.
Vertel het uw arts als een van de hierboven vermelde situaties op u van toepassing is.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt, of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor alle kruidenmiddelen of geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Denk eraan uw arts te informeren als u andere geneesmiddelen gaat gebruiken terwijl u Atriance gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding Atriance wordt niet aanbevolen voor zwangere vrouwen.
Atriance kan schadelijk zijn voor een baby die voor, tijdens of vlak na de behandeling is verwekt.
Er wordt aanbevolen om met uw arts een effectieve anticonceptiemethode te bespreken.
Probeer niet zwanger te worden of een kind te verwekken zonder het advies van uw arts over de veiligheid.
Mannelijke patiënten die van plan zijn een kind te verwekken, dienen met hun arts te overleggen over dit voornemen of de behandeling.
Als er zich tijdens de behandeling met Atriance een zwangerschap voordoet, dient u dit onmiddellijk met uw arts te bespreken.
Het is niet bekend of Atriance wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het geven van borstvoeding dient te worden gestaakt terwijl u met Atriance behandeld wordt.
Vraag uw arts of ziekenhuisapotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Zie rubriek "Wees extra voorzichtig met Atriance".
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Atriance kan ervoor zorgen dat mensen zich suf of slaperig voelen, zowel tijdens als tot een paar dagen na de behandeling.
Als u zich moe of zwak voelt, rijd dan geen auto en gebruik geen gereedschappen of machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Atriance Dit geneesmiddel bevat ten minste 23 mg natrium per dosering.
Hiermee dient rekening gehouden te worden bij patiënten met een zoutarm dieet.
29 3.
HOE WORDT ATRIANCE GEBRUIKT
De dosis Atriance die u krijgt toegediend, zal worden gebaseerd op:
⢠de lichaamsoppervlakte van u of uw kind (als uw kind wordt behandeld) (die door uw arts zal worden berekend, gebaseerd op uw lengte en gewicht). ⢠de resultaten van bloedonderzoeken die voor de behandeling zijn uitgevoerd
Volwassenen en adolescenten (van 16 jaar en ouder)
De gebruikelijke dosering is 1.500 mg/ m2 lichaamsoppervlakte per dag.
Een arts of verpleegkundige zal u de juiste dosis Atriance geven als een infuus.
Normaal gesproken loopt het infuus in een periode van ongeveer twee uur in uw arm. \x{FFFF}
U krijgt eenmaal per dag een infuus op de dagen 1, 3 en 5 van de behandeling.
Dit behandelschema zal normaal gesproken elke drie weken herhaald worden.
Deze behandeling kan variëren, afhankelijk van de resultaten van regelmatig uitgevoerde bloedcontroles.
Kinderen en adolescenten (van 21 jaar en jonger)
De gebruikelijke dosering is 650 mg/ m2 lichaamsoppervlakte per dag.
Een arts of verpleegkundige zal u of uw kind (als uw kind behandeld wordt) de juiste dosis Atriance geven als een infuus.
Normaal gespoken loopt het infuus in een periode van ongeveer een uur in uw arm. \x{FFFF}
U of uw kind (als uw kind wordt behandeld) krijgt eenmaal per dag gedurende vijf dagen een infuus.
Dit behandelschema zal normaal gesproken elke drie weken herhaald worden.
Deze behandeling kan variëren, afhankelijk van de resultaten van regelmatig uitgevoerde bloedcontroles.
Als u stopt met het gebruik van Atriance
Uw arts zal bepalen wanneer de behandeling gestopt wordt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Atriance bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meeste bijwerkingen die met Atriance gemeld zijn, zijn zowel bij volwassenen als bij kinderen en adolescenten waargenomen.
Enkele bijwerkingen werden vaker gemeld bij volwassen patiënten.
Hiervoor is geen reden bekend.
Als u zich zorgen maakt, bespreek dit dan met uw arts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen die met Atriance worden behandeld:
30 ⢠Tekenen van infectie.
Atriance kan het aantal witte bloedcellen verminderen en kan uw weerstand tegen infecties (waaronder longontsteking) verlagen.
Dit kan zelfs levensbedreigend zijn.
Tekenen van een infectie zijn onder meer: koorts ernstige verslechtering van uw algehele conditie lokale symptomen zoals een zere keel, zere mond of problemen met urineren (bijvoorbeeld een branderig voel bij het plassen, wat op een urineweginfectie kan duiden)
Vertel het uw arts direct als u een van deze tekenen krijgt.
Er zal een bloedmonster worden afgenomen om een mogelijke vermindering van het aantal witte bloedcellen te controleren.
Andere zeer vaak voorkomende bijwerkingen
⢠Veranderingen in het gevoel in handen of voeten, spierzwakte die zich uit in het moeilijk uit een stoel omhoog kunnen komen of moeilijkheden hebben met wandelen (perifere neuropathie); verminderde gevoeligheid voor lichte aanraking of pijn; een abnormaal gevoel zoals een branderig of een prikkelend gevoel of een gevoel dat er iets over de huid kruipt. ⢠Algeheel gevoel van zwakte en vermoeidheid (tijdelijke anemie).
In sommige gevallen kan het nodig zijn dat u een bloedtransfusie krijgt. ⢠Ongebruikelijke blauwe plekken of bloedingen, veroorzaakt door een afgenomen aantal stollingscellen in het bloed.
Dit kan leiden tot ernstige bloedingen uit relatief kleine verwondingen zoals een klein sneetje.
In zeldzame gevallen kan dit zelfs leiden tot een ernstiger bloeding (hemorragie).
Bespreek met uw arts of hij advies heeft over hoe u het risico op bloedingen kunt minimaliseren. ⢠Gevoel van sufheid en slaperigheid; hoofdpijn; duizeligheid. ⢠Kortademigheid, moeilijke of toegenomen ademhalingsarbeid; hoesten. ⢠Gevoel dat de maag van streek is (misselijkheid); misselijk zijn/ overgeven (braken); diarree; constipatie. ⢠Spierpijn. ⢠Zwelling van lichaamsdelen door de ophoping van abnormale hoeveelheden vocht (oedeem). ⢠Hoge lichaamstemperatuur (koorts); vermoeidheid; gevoel van zwakte/ krachtsverlies.
Vertel het uw arts als een van de hierboven vermelde situaties storend wordt.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen die met Atriance worden behandeld:
31 ⢠Krachtige, oncontroleerbare spiersamentrekkingen die vaak vergezeld gaan van bewustzijnsverlies die het gevolg kunnen zijn van een epileptische aanval (insulten). ⢠Onhandigheid en gebrek aan coördinatie die het evenwicht, wandelen, bewegingen van ledematen of ogen, of de spraak beïnvloeden. ⢠Ongewild ritmisch schudden van een of meerdere ledematen (tremoren). ⢠Spierzwakte (mogelijk in verband gebracht met perifere neuropathie - zie hierboven), pijn in de gewrichten, pijn in de rug; pijn in handen en voeten, waaronder spelden- en naaldenprikgevoel en doof gevoel. ⢠Verlaagde bloeddruk. ⢠Gewichtsafname en verlies van eetlust (anorexie); maagpijn; zere mond, aften of ontsteking in de mond. ⢠Geheugenproblemen, gevoel van desoriëntatie; wazig zien; veranderde of verdwenen smaak (dysgeusie) ⢠Ophoping van vocht rond de longen wat kan leiden tot pijn op de borst en moeizame ademhaling (pleurale effusie); piepend ademhalen ⢠Toegenomen gehalte bilirubine in uw bloed, dat kan leiden tot een gele verkleuring van de huid en wat ertoe kan leiden dat u zich lusteloos voelt. ⢠Toegenomen gehalte leverenzymen in het bloed. ⢠Toegenomen creatininegehalte in het bloed (een teken van nierproblemen, die kunnen leiden tot minder vaak plassen). ⢠Het vrijkomen van de inhoud van tumorcellen (tumorlysissyndroom), wat extra stress voor uw lichaam met zich meebrengt.
Initiële symptomen zijn onder meer misselijkheid en overgeven, kortademigheid en onregelmatige hartslag, vertroebeling van de urine, lusteloosheid en/ of ongemakken in de gewrichten.
Indien dit optreedt, zal het hoogstwaarschijnlijk optreden na de eerste dosis.
Uw arts zal de nodige voorzorgsmaatregelen nemen om het risico hierop te minimaliseren. ⢠Lage gehaltes in het bloed van sommige stoffen: â lage calciumgehaltes, die kunnen leiden tot spierkrampen, buikkrampen of spasmen â lage magnesiumgehaltes, die spierzwakte, verwarring, schokkerige bewegingen, hoge bloeddruk, onregelmatige hartritmes en vermindere reflexen met ernstig lage bloedmagnesiumgehaltes kunnen veroorzaken â lage kaliumgehaltes, die een gevoel van zwakte kunnen veroorzaken â lage glucosegehaltes, die misselijkheid, transpireren, zwakte, flauwte, verwarring of hallucinaties kunnen veroorzaken
Vertel het uw arts als een van de hierboven vermelde situaties storend wordt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ATRIANCE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Atriance niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op doos en injectieflacon.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Na opening van de injectieflacon is Atriance maximaal 8 uur stabiel beneden 30°C.
32 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Atriance ⢠Het actieve bestanddeel van Atriance is nelarabine.
Elke ml Atriance oplossing voor infusie bevat 5 mg nelarabine.
Elke injectieflacon bevat 250 mg nelarabine.
⢠De andere bestanddelen zijn natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur/ natriumhydroxide
Hoe ziet Atriance er uit en wat is de inhoud van de verpakking Atriance oplossing voor infusie is een heldere, kleurloze oplossing.
Het wordt geleverd in injectieflacons van helder glas met een latexvrije rubberen stop verzegeld met een aluminium dop.
Elke injectieflacon bevat 50 ml.
Atriance wordt geleverd in verpakkingen van 6 injectieflacons.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant Glaxo Operations UK Limited (handelend als Glaxo Wellcome Operations):
Harmire Road, Barnard Castle, County Durham DL12 8DT, Verenigd Koninkrijk.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34 Ä eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300 Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com Eesti GlaxoSmithKline Eesti OU Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com
33 Îλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100 España GlaxoSmithKline, S. A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com
Polska GSK Commercial Sp. z. o. o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal GlaxoSmithKline â Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com
România GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d. o. o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
Tel: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia. sk@gsk. com
Italia GlaxoSmithKline S. p. A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)31 67 09 00 info. produkt@gsk. com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk. com Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter zal worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
34 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN BIJ BEWAREN EN VERWIJDEREN VAN ATRIANCE
Bewaren van Atriance oplossing voor infusie
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Na opening van de injectieflacon is Atriance maximaal 8 uur stabiel beneden 30°C.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van Atriance en andere instructies
De gebruikelijke procedures voor het correct hanteren en verwijderen van anti-tumor geneesmiddelen dienen in acht genomen te worden, namelijk:
⢠Het personeel moet zijn opgeleid om met het geneesmiddel om te gaan. ⢠Zwanger personeel dient te worden uitgesloten van het werken met dit geneesmiddel. ⢠Personeel dat met dit geneesmiddel werkt, dient beschermende kleding te dragen, inclusief masker, bril en handschoenen. ⢠Alle materialen die nodig zijn voor de toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in een hoog-risico afvalzak worden gebracht voor verbranding bij hoge temperaturen.
Vloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld. ⢠Accidentele aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water te worden behandeld.
35
| human medication | atriance |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/797
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ATRIPLA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Atripla?
Atripla is een geneesmiddel dat drie werkzame stoffen bevat: efavirenz (600 mg), emtricitabine (200 mg) en tenofovirdisoproxil (245 mg).
Het is verkrijgbaar in de vorm van roze capsulevormige tabletten.
Wanneer wordt Atripla voorgeschreven?
Atripla is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten die zijn geïnfecteerd met het humane immunodeficiëntievirus type-1 (HIV-1), het virus dat de ziekte aids (verworven immunodeficiëntiesyndroom) veroorzaakt.
Het wordt alleen gebruikt bij patiënten bij wie het aantal HIV-deeltjes in het bloed (de virale last) bij hun huidige HIV- combinatietherapie langer dan drie maanden onder de 50 kopieën/ml ligt.
Het mag niet worden gebruikt bij patiënten bij wie enige voorafgaande HIV-combinatietherapie niet is aangeslagen of niet langer werkt.
Van de patiënten moet bekend zijn dat ze niet zijn geïnfecteerd met een vorm van HIV die waarschijnlijk niet op een van de drie werkzame stoffen in Atripla zal reageren, voor ze met hun eerste HIV-combinatietherapie begonnen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Atripla gebruikt?
De behandeling met Atripla moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-infecties.
De aanbevolen dosis is eenmaal daags één tablet die in zijn geheel met water wordt doorgeslikt.
Aanbevolen wordt Atripla op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapengaan.
Patiënten moeten het geneesmiddel regelmatig innemen en mogen geen doseringen overslaan.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Atripla wordt voorgeschreven aan oudere patiënten.
Atripla wordt afgeraden bij patiënten die een matige of ernstige nierfunctiestoornis hebben.
Patiënten die problemen hebben met hun lever moeten nauwkeurig op bijwerkingen worden gecontroleerd.
Patiënten die met de behandeling met efavirenz, emtricitabine of tenofovirdisoproxil moeten stoppen of een afwijkende dosering nodig hebben, moeten efavirenz, emtricitabine of tenofovirdisoproxil bevattende geneesmiddelen afzonderlijk gebruiken.
Atripla mag niet tegelijk worden ingenomen met andere geneesmiddelen die efavirenz, emtricitabine, tenofovirdisoproxil of lamivudine (een ander
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. antiviraal middel) bevatten.
Raadpleeg voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Hoe werkt Atripla?
Atripla bevat drie werkzame stoffen: efavirenz, een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI); emtricitabine, een nucleoside reverse-transcriptaseremmer en tenofovirdisoproxil, een zogenoemde â prodrugâ (voorstadium) van tenofovir, dat in het lichaam wordt omgezet in de werkzame stof tenofovir.
Tenofovir is een nucleotide reverse-transcriptaseremmer.
Zowel nucleoside als nucleotide reverse-transcriptaseremmers zijn algemeen bekend onder de naam NRTIâ s.
Deze drie werkzame stoffen blokkeren de werking van reverse transcriptase, een enzym dat door HIV wordt geproduceerd en met behulp waarvan het virus cellen in het lichaam kan infecteren en zich kan vermenigvuldigen.
Atripla houdt het HIV-gehalte in het bloed op een laag niveau.
Atripla kan de HIV- infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen.
De drie werkzame stoffen waren voorheen al verkrijgbaar in de Europese Unie (EU): efavirenz is sinds 1999 toegelaten onder de namen Sustiva en Stocrin, emtricitabine sinds 2003 onder de naam Emtriva, en tenofovirdisoproxil sinds 2002 onder de naam Viread.
De combinatie van tenofovirdisoproxil en emtricitabine is sinds 2005 toegelaten onder de naam Truvada.
Hoe is Atripla onderzocht?
Bij het hoofdonderzoek naar de werkzaamheid van Atripla waren 300 patiënten betrokken.
Zij werden al met succes voor hun HIV-infectie behandeld met diverse combinaties van antivirale geneesmiddelen.
In het onderzoek werd het effect van een overstap van een bestaande, succesvolle HIV-behandeling op Atripla-tabletten, ingenomen op lege maag, vergeleken met voortzetting van de succesvolle HIV-combinatietherapie.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie de virale last na 48 weken onder 200 kopieën/ml lag.
De firma onderzocht bovendien hoe de combinatietablet door het lichaam werd opgenomen in vergelijking met de afzonderlijke geneesmiddelen.
Welke voordelen bleek Atripla tijdens de studies te hebben?
In het hoofdonderzoek bleek een overstap naar Atripla net zo werkzaam als het blijven volgen van de voorgaande combinatietherapie.
Na 48 weken had 89% van de patiënten die Atripla innamen (181 van de 203 patiënten) en 88% van degenen die hun behandeling gewoon voortzetten (85 van de 97 patiënten) een virale last van minder dan 200 kopieën/ml.
De combinatietablet werd op dezelfde manier door het lichaam opgenomen als de afzonderlijke middelen wanneer zij zonder voedsel werden ingenomen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Atripla in?
De meest voorkomende bijwerking van Atripla (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is duizeligheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Atripla.
Atripla mag niet worden gebruikt bij personen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor efavirenz, emtricitabine, tenofovirdisoproxil of enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet worden gebruikt bij patiënten die lijden aan een ernstige leveraandoening of die een van onderstaande geneesmiddelen innemen ⢠terfenadine, astemizol (vaak gebruikt bij de behandeling van allergiesymptomen â deze geneesmiddelen zijn mogelijk zonder recept verkrijgbaar); ⢠cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten); ⢠midazolam, triazolam (gebruikt bij de behandeling van angstaanvallen of slaapproblemen); ⢠pimozide (gebruikt bij de behandeling van psychische aandoeningen); ⢠bepridil (gebruikt voor de behandeling van keelontsteking); ⢠ergotalkaloïden zoals ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine (gebruikt voor de behandeling van migraine); ⢠Sint-janskruid (een kruidenpreparaat gebruikt voor de behandeling van depressie); ⢠voriconazol (gebruikt bij de behandeling van schimmelinfecties).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die Atripla in combinatie met andere geneesmiddelen innemen.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
2/3 Net als bij andere middelen tegen HIV kunnen patiënten die Atripla nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Patiënten met leverproblemen (zoals een infectie met hepatitis B of C) lopen bij gebruik van Atripla een verhoogd risico op leverschade.
Net als andere geneesmiddelen die NRTIâ s bevatten, kan ook Atripla melkzuuracidose veroorzaken (een ophoping van melkzuur in het lichaam).
Waarom is Atripla goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) stelde vast dat Atripla op een lege maag moet worden ingenomen om bepaalde bijwerkingen te voorkomen.
Deze vorm van inname kan echter wel leiden tot een laag gehalte aan tenofovir in het bloed.
Op grond daarvan concludeerde het CHMP dat Atripla als handige â één tablet per dagâ -behandeling kan worden gebruikt voor de handhaving van een lage virale last bij patiënten die al voor hun HIV-infectie worden behandeld.
Er is echter onvoldoende informatie beschikbaar over de effecten van het middel bij patiënten die niet eerder zijn behandeld.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft daarom geconcludeerd dat de voordelen van Atripla groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van een infectie met HIV-1 bij volwassenen met een virussuppressie (onderdrukking) tot HIV-1 ribonucleïnezuur (RNA) concentraties van minder dan 50 kopieën/ml onder hun huidige antiretrovirale combinatietherapie van meer dan drie maanden.
Het CHMP stelde dat het bewijs voor de werkzaamheid van Atripla hoofdzakelijk is gebaseerd op de gegevens van het 48 weken durende onderzoek bij patiënten met een stabiele suppressie van HIV met een HIV-combinatietherapie die vervolgens op Atripla zijn overgestapt.
Er is geen informatie beschikbaar over de werkzaamheid van het geneesmiddel bij patiënten die niet eerder zijn behandeld of die in het verleden met een groot aantal verschillende middelen tegen HIV zijn behandeld.
Er is ook geen informatie beschikbaar over het gebruik van Atripla met andere middelen tegen HIV.
Het CHMP heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Atripla.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Atripla te waarborgen?
De fabrikant van Atripla zal ervoor zorgen dat het geneesmiddel op een veilige manier wordt gebruikt, waarbij hij rekening houdt met de zorgen over mogelijke effecten van tenofovirdisoproxil op de nieren.
Overige informatie over Atripla:
De Europese Commissie heeft op 13 december 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Atripla verleend aan de firma Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Atripla.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009.
3/3
EU-nummer EU/1/07/430/001
Fantasienaam Atripla
Sterkte 600 mg/200 mg/245 mg *
Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik
Verpakking Flacon (HDPE/Alu)
Verpakkingsgrootte 30 filmomhulde tabletten
EU/1/07/430/002
Atripla
600 mg/200 mg/245 mg *
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Flacon (HDPE/Alu)
3 x 30 filmomhulde tabletten
* efavirenz / emtricitabine / tenofovirdisoproxil (als fumaraat)
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat).
Hulpstof(fen):
Elke filmomhulde tablet bevat 1 mmol (23,6 mg) natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, capsulevormige, filmomhulde tablet, met aan de ene kant â 123â gegraveerd en aan de andere kant niets.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Atripla is een vaste dosiscombinatie efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat.
Het is geïndiceerd voor de behandeling van infectie met humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) bij volwassenen met een virussuppressie tot HIV-1-RNA-concentraties < 50 kopieën/ml onder hun huidige antiretrovirale combinatietherapie gedurende meer dan drie maanden.
Er mag bij patiënten geen virologisch falen zijn opgetreden bij eerdere antiretrovirale therapie en het moet bekend zijn dat patiënten voor het begin van hun eerste antiretrovirale behandeling niet geïnfecteerd waren door virusstammen met mutaties die een significante resistentie veroorzaken tegen een van de drie componenten van Atripla (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Het bewijs dat Atripla baat geeft, is voornamelijk gebaseerd op de gegevens na 48 weken van een klinisch onderzoek waarbij patiënten met stabiele virussuppressie onder antiretrovirale combinatietherapie overschakelden op Atripla (zie rubriek 5.1).
Er zijn op dit moment geen gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken over toediening van Atripla aan nog niet eerder behandelde of aan uitgebreid voorbehandelde patiënten.
Er zijn geen gegevens beschikbaar die de combinatie van Atripla met andere antiretrovirale middelen ondersteunen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van infecties met humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
Dosering Volwassenen:
De aanbevolen dosis Atripla is één tablet, eenmaal daags oraal in te nemen.
Wijze van toediening Aanbevolen wordt Atripla in zijn geheel met water door te slikken.
2 Aanbevolen wordt Atripla op de lege maag in te nemen, omdat voedsel de blootstelling aan efavirenz kan doen stijgen, waardoor de frequentie van bijwerkingen kan toenemen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Om de verdraagbaarheid van efavirenz met betrekking tot bijwerkingen aan het zenuwstelsel te verbeteren, wordt toediening voor het slapen gaan aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Het is te verwachten dat de blootstelling aan tenofovir na toediening van Atripla op de lege maag ongeveer 35% lager zal zijn ten opzichte van de afzonderlijke component tenofovirdisoproxilfumaraat wanneer die met voedsel wordt ingenomen (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten met virussuppressie is de klinische relevantie van deze afname naar verwachting beperkt (zie rubriek 5.1).
Verdere gegevens over de klinische vertaling van de verminderde farmacokinetische blootstelling worden verwacht.
Kinderen en adolescenten:
Atripla wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen:
In klinisch onderzoek met de componenten van Atripla zijn onvoldoende aantallen ouderen geëvalueerd om te kunnen bepalen of hun respons anders is dan die van jongere patiënten.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Atripla wordt voorgeschreven aan ouderen gezien het feit dat bij deze patiënten vaker een verminderde lever- of nierfunctie voorkomt.
Dosisaanpassing:
Als Atripla gelijktijdig met rifampicine wordt toegediend, wordt nog eens 200 mg/dag (in totaal 800 mg) efavirenz aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Nierinsufficiëntie:
Het gebruik van Atripla wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min).
Bij patiënten met een matig- ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing van het doseringsinterval van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis:
De farmacokinetiek van Atripla is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverziekte (Child-Pugh-Turcotte (CPT), graad A of B) kunnen worden behandeld met de normale aanbevolen dosis Atripla (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
De patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen, vooral symptomen van het zenuwstelsel die gerelateerd zijn aan efavirenz (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Als de behandeling met Atripla wordt gestopt bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV, dienen deze patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van exacerbatie van hepatitis (zie rubriek 4.4).
Om het overslaan van doses te voorkomen is het belangrijk dat Atripla volgens een regelmatig doseringsschema wordt ingenomen.
Patiënten moeten erop worden gewezen dat als zij vergeten om Atripla in te nemen, de overgeslagen dosis meteen moet worden ingenomen, tenzij het minder dan 12 uur duurt tot het tijdstip van de dosis van de volgende dag.
Patiënten moeten erop worden gewezen dat zij in dat geval de overgeslagen dosis niet mogen innemen en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip moeten innemen.
Indien stopzetting van de behandeling met een van de componenten van Atripla is geïndiceerd of indien dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat verkrijgbaar.
Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
Als de behandeling met Atripla wordt stopgezet, dient rekening te worden gehouden met de lange halfwaardetijd van efavirenz (zie rubriek 5.2) en de lange intracellulaire halfwaardetijden van tenofovir en emtricitabine.
Vanwege de interindividuele variabiliteit van deze parameters en het gevaar van ontwikkeling van resistentie dienen de richtlijnen voor de behandeling van HIV te worden geraadpleegd, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de reden voor stopzetting.
3 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen.
Atripla mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (CPT graad C) (zie rubriek 5.2).
Atripla mag niet gelijktijdig met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) worden gebruikt, omdat competitie door efavirenz om cytochroom P450 (CYP) 3A4 kan resulteren in een inhibitie van het metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken (bijvoorbeeld hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie) (zie rubriek 4.5).
Kruidengeneesmiddelen met St.
Janskruid (Hypericum perforatum) mogen niet worden gebruikt als tegelijkertijd ook Atripla wordt gebruikt, vanwege het risico van een lagere plasmaconcentratie en een geringer klinisch effect van efavirenz (zie rubriek 4.5).
Efavirenz verlaagt de plasmaconcentratie van voriconazol sterk, terwijl voriconazol de plasmaconcentratie van efavirenz juist sterk verhoogt.
Aangezien Atripla een combinatieproduct met vaste doses is, kan de dosering van efavirenz niet worden gewijzigd; daarom mogen voriconazol en Atripla niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen:
Als vaste combinatie dient Atripla niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die een van dezelfde werkzame componenten bevatten: efavirenz, emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat.
Vanwege overeenkomsten met emtricitabine dient Atripla niet gelijktijdig toegediend te worden met andere cytidine-analogen, zoals lamivudine (zie rubriek 4.5).
Atripla dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil.
De momenteel beschikbare gegevens laten een trend zien dat bij patiënten met een op een proteaseremmer gebaseerde antiretrovirale behandeling het overstappen op Atripla kan leiden tot een afname van de respons op de therapie (zie rubriek 5.1).
Deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op een stijging van de virusbelasting en - vanwege het verschil in veiligheidsprofiel van efavirenz en proteaseremmers - op bijwerkingen.
Lactaatacidose:
Bij het gebruik van nucleoside-analogen is melding gemaakt van lactaatacidose, gewoonlijk samengaand met hepatische steatosis.
Eerste symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten goedaardige digestieve symptomen (misselijkheid, braken en abdominale pijn), niet-specifieke malaise, gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, ademhalingssymptomen (snel en/of diep ademhalen) of neurologische symptomen (waaronder motorische zwakheid).
Lactaatacidose heeft vaak een dodelijke afloop en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, leverfalen of nierfalen.
Lactaatacidose trad over het algemeen op na een behandeling van enkele tot verscheidene maanden.
De behandeling met nucleoside-analogen moet gestopt worden bij het optreden van symptomatische hyperlactatemie en metabole acidose/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het toedienen van nucleoside-analogen aan patiënten (met name vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatosis (waaronder bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Gelijktijdige infectie met hepatitis C en behandeling met alfa-interferon en ribavirine kunnen een bijzonder risico vormen.
Patiënten met een verhoogd risico moeten nauwlettend gevolgd worden.
4 Opportunistische infecties:
Patiënten die Atripla of een andere antiretrovirale therapie krijgen, kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-infecties blijven ontwikkelen en moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met HIV-geassocieerde aandoeningen.
Overdracht van HIV:
Patiënten moeten erop worden gewezen dat niet is aangetoond dat antiretrovirale therapieën, inclusief Atripla, het risico van HIV-overdracht op anderen via seksueel contact of bloedcontaminatie kunnen voorkomen.
Men moet adequate voorzorgsmaatregelen blijven treffen.
Leverziekte:
De farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van Atripla zijn bij patiënten met een significante onderliggende leveraandoening niet vastgesteld (zie rubriek 5.2).
Atripla is gecontra- indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Omdat efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door het cytochroom-P450-systeem (CYP450-systeem), is bij toediening van Atripla aan patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverziekte voorzichtigheid geboden.
Deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen van efavirenz, vooral symptomen van het zenuwstelsel.
De leverziekte moet periodiek door middel van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met een al bestaande leverdysfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, doen leverfunctieafwijkingen zich tijdens de antiretrovirale combinatietherapie in een hogere frequentie voor en deze patiënten moeten dan ook volgens de standaardmethoden worden bewaakt.
Als er aanwijzingen zijn voor een verslechtering van de leverziekte of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen tot meer dan 5 maal de bovengrens van het normale bereik, moet het voordeel van voortgezette behandeling met Atripla worden afgewogen tegen de potentiële risicoâ s van een significante levertoxiciteit.
Bij deze patiënten moet een onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met levertoxiciteit, wordt controle van de leverenzymen ook aanbevolen.
Patiënten met HIV en gelijktijdige infectie met hepatitis-B- of -C-virus (HBV of HCV):
Patiënten met chronische hepatitis B of C die een antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen.
Artsen dienen de geldende richtlijnen voor de behandeling van HIV te raadplegen voor de optimale behandeling van HIV-infectie bij patiënten met gelijktijdige infectie met HBV.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie van hepatitis B of C ook de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
De veiligheid en werkzaamheid van Atripla zijn niet onderzocht voor de behandeling van chronische HBV-infectie.
Emtricitabine en tenofovir afzonderlijk en in combinatie hebben in farmacodynamische onderzoeken activiteit getoond tegen HBV (zie rubriek 5.1).
Beperkte klinische ervaring duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat activiteit tegen HBV hebben wanneer deze in een antiretrovirale combinatietherapie voor het onder controle brengen van HIV-infectie worden gebruikt.
Stoppen van de behandeling met Atripla bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis.
Patiënten met gelijktijdige HIV- en HBV-infectie die stoppen met Atripla, moeten gedurende ten minste vier maanden na het stoppen van de behandeling met Atripla middels klinisch vervolgonderzoek en laboratoriumonderzoek nauwlettend worden gecontroleerd.
Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling van hepatitis B gerechtvaardigd zijn.
Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden, omdat exacerbatie van hepatitis na het einde van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.
Psychische symptomen:
Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld.
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische stoornissen lijken een groter risico te hebben op deze ernstige psychische bijwerkingen.
Met name bij patiënten met depressie in de
5 voorgeschiedenis kwam een ernstige depressie vaker voor.
Er zijn ook post-marketing meldingen gedaan van ernstige depressie, overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen en psychoseachtig gedrag.
Aan patiënten moet het advies worden gegeven dat als zij symptomen krijgen zoals ernstige depressie, psychose of suïcidale gedachten, zij onmiddellijk contact moeten opnemen met hun arts om na te gaan of deze symptomen mogelijk verband houden met het gebruik van efavirenz en zo ja, vast te stellen of het risico van voortgezet gebruik zwaarder weegt dan de voordelen (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen:
Bij patiënten die in klinisch onderzoek 600 mg efavirenz per dag kregen, zijn vaak bijwerkingen gemeld met inbegrip van, maar niet beperkt tot, duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen.
In klinisch onderzoek met emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat werd ook duizeligheid gemeld.
In klinisch onderzoek met emtricitabine werd hoofdpijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen die samenhangen met het gebruik van efavirenz beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de therapie en verdwijnen over het algemeen na de eerste twee tot vier weken.
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat als deze veelvoorkomende symptomen optreden, deze meestal bij voortzetting van de therapie verbeteren en niet het optreden van de minder vaak voorkomende psychische bijwerkingen in een later stadium voorspellen.
Convulsies:
Bij patiënten die efavirenz gebruikten, zijn convulsies waargenomen, meestal bij een bekende voorgeschiedenis van toevallen.
Bij patiënten die gelijktijdig anticonvulsiva krijgen die voornamelijk door de lever worden gemetaboliseerd, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital, kan het nodig zijn periodiek de plasmaconcentraties te controleren.
In een onderzoek naar interactie van geneesmiddelen waren de plasmaconcentraties van carbamazepine bij gelijktijdige toediening van carbamazepine en efavirenz verlaagd (zie rubriek 4.5).
Bij alle patiënten met toevallen in de voorgeschiedenis moet voorzichtigheid worden betracht.
Nierfunctiestoornis:
Het gebruik van Atripla wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig- ernstige of ernstige nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing voor emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Het gebruik van Atripla dient te worden vermeden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel.
Indien gelijktijdig gebruik van Atripla en nefrotoxische middelen (bv. aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir, interleukine-2) onvermijdelijk is, moet de nierfunctie wekelijks worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).
Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat in de klinische praktijk (zie rubriek 4.8).
Het wordt aangeraden om bij alle patiënten de creatinineklaring te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Atripla.
De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) wordt gedurende het eerste jaar ook elke vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden.
Bij patiënten met een geschiedenis van renale dysfunctie of bij patiënten met het risico van renale dysfunctie moet vaker controleren van de nierfunctie worden overwogen.
Indien bij patiënten die Atripla krijgen het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring is gedaald naar < 50 ml/min, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalte in het bloed en van het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie).
Aangezien Atripla een combinatieproduct is en het doseringsinterval van de individuele componenten niet kan worden gewijzigd, moet de behandeling met Atripla worden onderbroken bij patiënten bij wie een creatinineklaring van < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) is bevestigd.
Indien stopzetting van de behandeling met een van de componenten van Atripla is geïndiceerd of indien dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat verkrijgbaar.
6 Huidreacties:
Lichte tot matig-ernstige huiduitslag is gemeld bij gebruik van de individuele componenten van Atripla.
De met de efavirenz-component geassocieerde huiduitslag verdwijnt gewoonlijk bij voortzetting van de therapie.
Geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden kunnen de verdraagbaarheid verbeteren en de uitslag sneller doen verdwijnen.
Ernstige huiduitslag met blaren, vochtige desquamatie of ulceratie is waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten die met efavirenz zijn behandeld (zie rubriek 4.8).
De incidentie van erythema multiforme of Stevens-Johnson- syndroom was ongeveer 0,1%.
Als de patiënten een ernstige uitslag ontwikkelen die gepaard gaat met blaren, desquamatie, mucosaletsels of koorts, moet de behandeling met Atripla worden stopgezet.
Patiënten bij wie de behandeling met andere non-nucleoside reverse transcriptase-remmers op grond van uitslag gestopt is, kunnen tijdens behandeling met Atripla een verhoogd risico op uitslag hebben.
Lipodystrofie en metabole afwijkingen:
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten.
De gevolgen op lange termijn van deze manifestaties zijn momenteel niet bekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Een samenhang tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers (PIâ s) en lipo-atrofie en nucleoside reverse transcriptase-remmers (NRTIâ s) is verondersteld.
Een hoger risico op lipodystrofie is in verband gebracht met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met geneesmiddel- geassocieerde factoren, zoals langere duur van antiretrovirale behandeling en hiermee gepaard gaande metabole stoornissen.
Een klinisch onderzoek moet een beoordeling op fysieke tekenen van herverdeling van vet omvatten.
Er moet aandacht besteed worden aan de meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose.
Lipidestoornissen moeten op klinisch geschikte wijze behandeld worden (zie rubriek 4.8).
Invloed van voedsel:
De toediening van Atripla met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz verhogen (zie rubriek 5.2) en kan tot een hogere frequentie van bijwerkingen leiden (zie rubriek 4.8).
Het verdient aanbeveling Atripla op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.
Mitochondriale dysfunctie:
In vitro en in vivo werd aangetoond dat nucleoside- en nucleotide-analogen mitochondriale schade veroorzaken in variabele gradaties.
Bij HIV-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale dysfunctie gerapporteerd.
De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele laat intredende neurologische afwijkingen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag).
Of de neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend.
Alle kinderen die in utero aan nucleoside- en nucleotide-analogen zijn blootgesteld, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinische en laboratorium nacontroles krijgen en bij relevante tekenen of symptomen nauwlettend worden gecontroleerd op eventuele mitochondriale dysfunctie.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van HIV.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen Pneumocystis carinii genoemd).
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
7 Bot:
In een 144 weken durend gecontroleerd klinisch onderzoek waarbij tenofovirdisoproxilfumaraat werd vergeleken met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz bij nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, werd in beide behandelingsgroepen een kleine afname in de botmineraaldichtheid van de heup en de wervelkolom waargenomen.
Afname van botmineraaldichtheid van de wervelkolom en veranderingen in biomarkers voor de botten vanaf de uitgangswaarde waren in week 144 significant groter in de groep die met tenofovirdisoproxilfumaraat werd behandeld.
Afname van de botmineraaldichtheid van de heup was in deze groep tot week 96 significant groter.
Er was echter geen verhoogd risico van fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen gedurende 144 weken.
Botafwijkingen (die zelden bijdragen aan het ontstaan van fracturen) kunnen worden geassocieerd met proximale niertubulopathie (zie rubriek 4.8).
Als botafwijkingen worden vermoed, dient geschikt medisch advies ingewonnen te worden.
Andere antiretrovirale middelen:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van Atripla in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Didanosine:
Gelijktijdige toediening van Atripla en didanosine wordt niet aanbevolen omdat de blootstelling aan didanosine significant stijgt na gelijktijdige toediening met tenofovirdisoproxilfumaraat (zie rubriek 4.5).
Patiënten met HIV-1 met mutaties:
Atripla dient vermeden te worden bij patiënten met HIV-1 met de K65R-, M184V/I- of K103N-mutatie (zie rubrieken 4.1 en 5.1).
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat 1 mmol (23,6 mg) natrium per dosis, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen onderzoeken verricht naar de interacties van Atripla met andere geneesmiddelen.
Omdat Atripla efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat bevat, kunnen interacties die met elk van deze middelen afzonderlijk zijn vastgesteld ook bij gebruik van Atripla optreden.
Onderzoek naar interacties met deze middelen is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Als vaste combinatie dient Atripla niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die een van de componenten efavirenz, emtricitabine of tenofovirdisoproxil als fumaraat bevatten.
Vanwege overeenkomsten met emtricitabine dient Atripla niet gelijktijdig toegediend te worden met andere cytidine-analogen, zoals lamivudine.
Atripla dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil.
Efavirenz is een inductor van CYP3A4 en een remmer van bepaalde CYP450-iso-enzymen, waaronder CYP3A4 (zie rubriek 5.2).
De plasmaconcentraties van andere verbindingen die substraten zijn van CYP3A4 kunnen bij gelijktijdig gebruik met efavirenz dalen.
De blootstelling aan efavirenz kan ook veranderen bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen of voedingsmiddelen (bijvoorbeeld grapefruitsap) die de activiteit van CYP3A4 beïnvloeden.
In vitro en klinisch farmacokinetisch interactie-onderzoek heeft aangetoond dat het potentieel voor CYP450-gemedieerde interacties van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat met andere geneesmiddelen laag is.
Contra-indicaties voor gelijktijdig gebruik Atripla mag niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine), omdat inhibitie van het metabolisme van deze stoffen tot ernstige, levensbedreigende bijwerkingen kan leiden (zie rubriek 4.3).
Voriconazol:
Gelijktijdige toediening van standaard doses efavirenz en voriconazol is gecontra- indiceerd.
Aangezien Atripla een combinatieproduct met vaste doses is, kan de dosering van efavirenz
8 niet worden gewijzigd; daarom mogen voriconazol en Atripla niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3 en tabel 1).
St.
Janskruid (Hypericum perforatum):
Gelijktijdige toediening van Atripla en St.
Janskruid of kruidengeneesmiddelen die St.
Janskruid bevatten, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen Atazanavir/ritonavir:
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een dosisaanbeveling voor atazanavir/ritonavir in combinatie met Atripla.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van atazanavir/ritonavir en Atripla niet aanbevolen (zie tabel 1).
Didanosine:
Gelijktijdige toediening van Atripla en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 en tabel 1).
Via de nieren uitgescheiden geneesmiddelen:
Omdat emtricitabine en tenofovir voornamelijk via de nieren worden uitgescheiden, kan gelijktijdige toediening van Atripla met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of die in competitie treden voor actieve tubulaire secretie (bv. cidofovir) leiden tot verhoogde serumconcentraties van emtricitabine, tenofovir en/of de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Gebruik van Atripla moet worden vermeden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel.
Enkele voorbeelden hiervan zijn onder andere aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2 (zie rubriek 4.4).
Andere interacties Interacties tussen de componenten van Atripla en proteaseremmers, andere antiretrovirale middelen dan proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen worden hieronder weergegeven in tabel 1 (een stijging wordt aangegeven als âââ, een daling als âââ, geen verandering als âââ, tweemaal daags als â b.i.d.â, eenmaal daags als â q.d.â en eenmaal per 8 uur als â q8hâ).
Voor zover beschikbaar, zijn 90%-betrouwbaarheidsintervallen tussen haakjes weergegeven.
Tabel 1:
Interacties tussen de afzonderlijke componenten van Atripla en andere geneesmiddelen
Geneesmiddel naar therapeutische
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
gebieden
geneesmiddel
gelijktijdige toediening
(dosis in mg)
Gemiddelde percentuele verandering
met Atripla
van AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
(efavirenz 600 mg,
ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen Proteaseremmers
betrouwbaarheidsintervallen, indien beschikbaar (mechanisme)
emtricitabine 200 mg, tenofovirdisoproxil- fumaraat 300 mg)
Amprenavir/Efavirenz (1.200 b.i.d. / 600 q.d.)
Amprenavir:
AUC: ~â 40% Cmax: ~â 40% Cmin: ~â 40% (inductie van CYP3A4, het effect van efavirenz wordt gecompenseerd door het farmacokinetische boostereffect van ritonavir) Zie de paragraaf over ritonavir hieronder voor gelijktijdige toediening van efavirenz met lage doses ritonavir in combinatie met een proteaseremmer.
Gelijktijdige toediening van amprenavir/ritonavir en Atripla wordt niet aanbevolen.
Amprenavir/Emtricitabine Amprenavir/Tenofovirdisoproxilfumaraat
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
9 Atazanavir/Ritonavir / Tenofovirdisoproxilfumaraat (300 q.d. / 100 q.d. / 300 q.d.)
Atazanavir:
AUC: â 25% (â 42 tot â 3) Cmax: â 28% (â 50 tot â 5) Cmin: â 26% (â 46 tot â 10) Gelijktijdige toediening van atazanavir/ritonavir met tenofovir resulteerde in een verhoogde blootstelling aan tenofovir.
Hogere tenofovirconcentraties kunnen tenofovir- gerelateerde bijwerkingen, waaronder nieraandoeningen, versterken.
Gelijktijdige toediening van atazanavir/ritonavir en Atripla wordt niet aanbevolen.
Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz
Gelijktijdige toediening van efavirenz met atazanavir in combinatie met lage doses ritonavir leidde tot een aanzienlijke verlaging van de blootstelling aan atazanavir als gevolg van inductie van CYP3A4, waardoor de dosis van atazanavir moest worden aangepast (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor het geneesmiddel dat atazanavir bevat).
Gelijktijdige toediening van efavirenz met atazanavir in combinatie met ritonavir kan tot een verhoogde blootstelling aan efavirenz leiden, waardoor efavirenz mogelijk minder goed wordt verdragen.
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Indinavir/Efavirenz (800 q8h/200 q.d.)
Efavirenz:
AUC: â Cmax: â Cmin: â
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een dosisaanbeveling voor indinavir bij toediening
Indinavir/Efavirenz (1.000 q8h/600 q.d.)
Indinavir:
AUC â s ochtends: â 33% * (â 26 tot â 39) AUC â s middags: â 37% * (â 26 tot â 46) AUC â s avonds: â 46% * (â 37 tot â 54) Cmax â s ochtends: â * Cmax â s middags: â * Cmax â s avonds: â 29% * (â 11 tot â 43) Cmin â s ochtends: â 39% * (â 24 tot â 51) Cmin â s middags: â 52% * (â 47 tot â 57) Cmin â s avonds: â 57% * (â 50 tot â 63) * bij vergelijking met alleen indinavir 800 q8h (inductie van CYP3A4) Zie de paragraaf over ritonavir hieronder voor gelijktijdige toediening van efavirenz met lage doses ritonavir in combinatie met een proteaseremmer.
samen met Atripla.
Hoewel de klinische betekenis van verlaagde indinavirconcentraties niet is vastgesteld, moet bij het kiezen van een behandelingsschema waarin efavirenz, een component van Atripla, met indinavir wordt gecombineerd, de omvang van de waargenomen farmacokinetische interactie in overweging worden genomen.
Indinavir/Emtricitabine (800 q8h/200 q.d.)
Indinavir:
AUC: â Cmax: â Emtricitabine:
AUC: â Cmax: â
Indinavir/Tenofovirdisoproxilfumaraat (800 q8h/300 q.d.)
Indinavir:
AUC: â Cmax: â Tenofovir:
AUC: â Cmax: â
10 Lopinavir/Ritonavir / Tenofovirdisoproxilfumaraat (400 b.i.d. / 100 b.i.d. / 300 q.d.)
Lopinavir/Ritonavir:
AUC: â Cmax: â Cmin: â Tenofovir:
AUC: â 32% (â 25 tot â 38) Cmax: â Cmin: â 51% (â 37 tot â 66) Hogere concentraties tenofovir zouden tenofovir-gerelateerde bijwerkingen, waaronder nieraandoeningen, kunnen versterken.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een dosisaanbeveling voor lopinavir/ritonavir bij toediening samen met Atripla.
Gelijktijdige toediening van lopinavir/ritonavir en Atripla wordt niet aanbevolen.
Lopinavir/Ritonavir/Efavirenz
Gelijktijdige toediening van lopinavir/ritonavir met efavirenz resulteerde in een aanzienlijke daling van de blootstelling aan lopinavir, waardoor een dosisaanpassing van lopinavir/ritonavir noodzakelijk werd.
Bij toepassing in combinatie met efavirenz en twee NRTIâ s gaf tweemaal daags 533/133 mg lopinavir/ritonavir (zachte capsules) een ongeveer gelijke plasmaconcentratie van lopinavir als tweemaal daags 400/100 mg lopinavir/ritonavir (zachte capsules) zonder efavirenz (gegevens uit eerder onderzoek).
Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken voor lopinavir/ritonavir tabletten voor de farmacokinetische gegevens wanneer deze formulering samen met efavirenz werd toegediend.
Zie de paragraaf over ritonavir hieronder voor gelijktijdige toediening van efavirenz met lage doses ritonavir in combinatie met een proteaseremmer.
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Ritonavir/Efavirenz (500 b.i.d. / 600 q.d.)
Ritonavir:
AUC â s ochtends: â 18% (â 6 tot â 33) AUC â s avonds: â Cmax â s ochtends: â 24% (â 12 tot â 38) Cmax â s avonds: â Cmin â s ochtends: â 42% (â 9 tot â 86) Cmin â s avonds: â 24% (â 3 tot â 50) Efavirenz:
AUC: â 21% (â 10 tot â 34) Cmax: â 14% (â 4 tot â 26) Cmin: â 25% (â 7 tot â 46) (inhibitie van het CYP-gemedieerde oxidatieve metabolisme) De combinatie van efavirenz en tweemaal daags 500 mg of 600 mg ritonavir werd niet goed verdragen (zo zijn duizeligheid, misselijkheid, paresthesie en verhoogde leverenzymen opgetreden).
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de verdraagbaarheid van efavirenz met lage doses ritonavir (100 mg, een- of tweemaal daags).
Gelijktijdige toediening van ritonavir in doses van 600 mg en Atripla wordt niet aanbevolen.
Bij gebruik van Atripla in een behandelingsschema waarin ook lage doses ritonavir worden gegeven, moet de mogelijkheid van een hogere incidentie van efavirenz-gerelateerde bijwerkingen in aanmerking worden genomen, vanwege een mogelijke farmacodynamische interactie.
Ritonavir/Emtricitabine (600 b.i.d. / 600 q.d.)
Interactie niet onderzocht.
11 Ritonavir/Tenofovirdisoproxilfumaraat (600 b.i.d. / 600 q.d.)
Interactie niet onderzocht.
Saquinavir/Efavirenz (1.200 zachte capsuleformulering q8h/600 q.d.)
Saquinavir:
AUC: â 62% (â 45 tot â 74) Cmax: â 50% (â 28 tot â 66) Cmin: â 56% (â 16 tot â 77) (afname van de concentraties saquinavir: inductie van CYP3A4) Efavirenz:
AUC: â 12% (â 4 tot â 19) Cmax: â 13% (â 5 tot â 20) Cmin: â 14% (â 2 tot â 24)
Het gebruik van Atripla in combinatie met saquinavir als enige proteaseremmer wordt niet aanbevolen.
Saquinavir/Tenofovirdisoproxilfumaraat (1.000 q.d. / 300 q.d.)
Saquinavir:
AUC: â Cmax: â Tenofovir:
AUC: â Cmax: â Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en met ritonavir versterkt saquinavir resulteerde ook niet in een farmacokinetische interactie.
Saquinavir/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz NRTIâ s en NNRTIâ s
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de potentiële interacties van efavirenz met de combinatie saquinavir en ritonavir.
Zie de paragraaf over ritonavir hierboven voor gelijktijdige toediening van efavirenz met lage doses ritonavir in combinatie met een proteaseremmer.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een dosisaanbeveling voor saquinavir/ritonavir bij toediening samen met Atripla.
Gelijktijdige toediening van saquinavir/ritonavir en Atripla wordt niet aanbevolen.
NRTIâ s/Efavirenz
De interactie tussen efavirenz en andere NRTIâ s dan lamivudine (zie rubriek 4.4), zidovudine en tenofovirdisoproxilfumaraat werd niet specifiek onderzocht.
Klinisch significante interacties zijn onwaarschijnlijk, aangezien de NRTIâ s anders worden gemetaboliseerd dan efavirenz en zij dus waarschijnlijk niet in competitie treden om dezelfde metabole enzymen en eliminatieroutes.
NNRTIâ s/Efavirenz
Interactie niet onderzocht.
De kans op farmacokinetische of farmacodynamische interacties is niet bekend.
Omdat is aangetoond dat gebruik van twee NNRTIâ s geen baat geeft wat betreft werkzaamheid en veiligheid, wordt gelijktijdige toediening van Atripla en een ander NNRTI niet aanbevolen.
12 Didanosine/Tenofovirdisoproxilfumaraat
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine resulteert in een stijging van 40-60% van de systemische blootstelling aan didanosine, waardoor het risico op didanosine-gerelateerde bijwerkingen mogelijk toeneemt.
Zeldzame gevallen van pancreatitis en lactaatacidose, soms met fatale gevolgen, zijn gemeld.
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine met een dosis van 400 mg per dag is gepaard gegaan met een significante afname van het aantal CD4-cellen, mogelijk veroorzaakt door een intracellulaire interactie die tot een stijging van gefosforyleerd (d.w.z. actief) didanosine leidt.
Een lagere dosering van 250 mg didanosine, gelijktijdig met tenofovirdisoproxilfumaraat toegediend, is gepaard gegaan met meldingen van een hoog percentage virologisch falen binnen verschillende geteste combinaties.
Gelijktijdige toediening van Atripla en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Didanosine/Efavirenz Didanosine/Emtricitabine Antibiotica
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Claritromycine/Efavirenz (500 b.i.d. / 400 q.d.)
Claritromycine:
AUC: â 39% (â 30 tot â 46) Cmax: â 26% (â 15 tot â 35) Claritromycine-14-hydroxymetaboliet:
AUC: â 34% (â 18 tot â 53) Cmax: â 49% (â 32 tot â 69) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â 11% (â 3 tot â 19) (inductie van CYP3A4) Bij 46% van de niet-geïnfecteerde vrijwilligers ontstond huiduitslag bij gebruik van de combinatie efavirenz en claritromycine.
De klinische betekenis van deze veranderingen in de claritromycineplasma- concentraties is niet bekend.
Alternatieven voor claritromycine (bv. azitromycine) kunnen worden overwogen.
Andere macrolide- antibiotica, zoals erytromycine, werden niet onderzocht in combinatie met Atripla.
Claritromycine/Emtricitabine Claritromycine/Tenofovirdisoproxil- fumaraat Antimycobacteriële middelen
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Rifabutine/Efavirenz (300 q.d. / 600 q.d.)
Rifabutine:
AUC: â 38% (â 28 tot â 47) Cmax: â 32% (â 15 tot â 46) Cmin: â 45% (â 31 tot â 56) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â Cmin: â 12% (â 24 tot â 1) (inductie van CYP3A4)
De dagelijkse dosis rifabutine moet bij toediening samen met Atripla met 50% worden verhoogd.
Verdubbeling van de dosis rifabutine is te overwegen bij behandelingsschemaâ s waarbij rifabutine 2 of
Rifabutine/Emtricitabine Rifabutine/Tenofovirdisoproxilfumaraat
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
3 maal per week in combinatie met Atripla wordt gegeven.
Rifampicine/Efavirenz (600 q.d. / 600 q.d.)
Efavirenz:
AUC: â 26% (â 15 tot â 36) Cmax: â 20% (â 11 tot â 28) Cmin: â 32% (â 15 tot â 46) (inductie van CYP3A4 en CYP2B6)
Nog eens 200 mg/dag (in totaal 800 mg) efavirenz wordt aanbevolen wanneer rifampicine gelijktijdig met Atripla wordt
13 Rifampicine/Tenofovirdisoproxilfumaraat (600 q.d. / 300 q.d.)
Rifampicine:
AUC: â Cmax: â Tenofovir:
AUC: â Cmax: â
toegediend.
Er wordt geen dosisaanpassing voor rifampicine aanbevolen bij gebruik samen met Atripla.
Rifampicine/Emtricitabine Antimycotica
Interactie niet onderzocht.
Itraconazol/Efavirenz (200 b.i.d. / 600 q.d.)
Itraconazol:
AUC: â 39% (â 21 tot â 53) Cmax: â 37% (â 20 tot â 51) Cmin: â 44% (â 27 tot â 58) (afname van de concentraties itraconazol: inductie van CYP3A4) Hydroxyitraconazol:
AUC: â 37% (â 14 tot â 55) Cmax: â 35% (â 12 tot â 52) Cmin: â 43% (â 18 tot â 60) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â Cmin: â
Er kunnen geen dosisaanbevelingen worden gedaan voor het gebruik van Atripla in combinatie met itraconazol.
Een andere antimycotische behandeling moet worden overwogen.
Itraconazol/Emtricitabine Itraconazol/Tenofovirdisoproxilfumaraat
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Voriconazol/Efavirenz (200 b.i.d. / 400 q.d.)
Voriconazol:
AUC: â 77% Cmax: â 61% Efavirenz:
AUC: â 44% Cmax: â 38% (competitieve inhibitie van het oxidatieve metabolisme) Gelijktijdige toediening van standaard doses efavirenz en voriconazol is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Aangezien Atripla een combinatieproduct met vaste doses is, kan de dosering van efavirenz niet worden gewijzigd; daarom mogen voriconazol en Atripla niet gelijktijdig worden toegediend.
Voriconazol/Emtricitabine Voriconazol/Tenofovirdisoproxilfumaraat ANTICONVULSIVA
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Carbamazepine/Efavirenz (400 q.d. / 600 q.d.)
Carbamazepine:
AUC: â 27% (â 20 tot â 33) Cmax: â 20% (â 15 tot â 24) Cmin: â 35% (â 24 tot â 44) Efavirenz:
AUC: â 36% (â 32 tot â 40) Cmax: â 21% (â 15 tot â 26) Cmin: â 47% (â 41 tot â 53) (afname van de concentraties carbamazepine: inductie van CYP3A4; afname van de concentraties efavirenz: inductie van CYP3A4 en CYP2B6) Gelijktijdige toediening van hogere doses van òf efavirenz òf carbamazepine is niet onderzocht.
Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan voor het gebruik van Atripla met carbamazepine.
Een ander anticonvulsivum moet worden overwogen.
De plasmaconcentratie van carbamazepine moet periodiek worden gecontroleerd.
Carbamazepine/Emtricitabine Carbamazepine/Tenofovirdisoproxil- fumaraat
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
14 Fenytoïne, Fenobarbital en andere anticonvulsiva die substraten van CYP450-iso-enzymen zijn
Interactie met efavirenz, emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat is niet onderzocht.
De plasmaconcentraties van fenytoïne, fenobarbital en andere anticonvulsiva die substraten van CYP450-iso-enzymen zijn, kunnen met efavirenz af- of toenemen.
Wanneer Atripla gelijktijdig wordt toegediend met een anticonvulsivum dat een substraat is van CYP450- iso-enzymen, moeten de concentraties anticonvulsivum periodiek worden gecontroleerd.
Vigabatrine/Efavirenz Gabapentine/Efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Klinisch belangrijke interacties worden niet verwacht omdat vigabatrine en gabapentine uitsluitend onveranderd in de urine worden uitgescheiden en waarschijnlijk niet in competitie treden om dezelfde metabole enzymen en eliminatieroutes als efavirenz.
Atripla en vigabatrine of gabapentine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Vigabatrine/Emtricitabine Gabapentine/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Vigabatrine/Tenofovirdisoproxilfumaraat Interactie niet onderzocht.
Gabapentine/Tenofovirdisoproxilfumaraat ANTIDEPRESSIVA Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRIâ s) Sertraline/Efavirenz (50 q.d. / 600 q.d.)
Sertraline:
AUC: â 39% (â 27 tot â 50) Cmax: â 29% (â 15 tot â 40) Cmin: â 46% (â 31 tot â 58) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â 11% (â 6 tot â 16) Cmin: â (inductie van CYP3A4)
Wanneer gelijktijdig met Atripla toegediend, moet de dosis sertraline op geleide van de klinische respons worden verhoogd.
Sertraline/Emtricitabine Sertraline/Tenofovirdisoproxilfumaraat
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Paroxetine/Efavirenz (20 q.d. / 600 q.d.)
Paroxetine:
AUC: â Cmax: â Cmin: â Efavirenz:
AUC: â Cmax: â Cmin: â
Atripla en paroxetine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Paroxetine/Emtricitabine Paroxetine/Tenofovirdisoproxilfumaraat
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Fluoxetine/Efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Omdat fluoxetine een soortgelijk metabool profiel heeft als paroxetine, d.w.z. een krachtig remmend effect op CYP2D6, wordt met fluoxetine evenmin belangrijke interactie verwacht.
Atripla en fluoxetine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Fluoxetine/Emtricitabine Fluoxetine/Tenofovirdisoproxilfumaraat
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
15 CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN Calciumantagonisten Diltiazem/Efavirenz (240 q.d. / 600 q.d.)
Diltiazem:
AUC: â 69% (â 55 tot â 79) Cmax: â 60% (â 50 tot â 68) Cmin: â 63% (â 44 tot â 75) Desacetyldiltiazem:
AUC: â 75% (â 59 tot â 84) Cmax: â 64% (â 57 tot â 69) Cmin: â 62% (â 44 tot â 75) N-monodesmethyldiltiazem:
AUC: â 37% (â 17 tot â 52) Cmax: â 28% (â 7 tot â 44) Cmin: â 37% (â 17 tot â 52) Efavirenz:
AUC: â 11% (â 5 tot â 18) Cmax: â 16% (â 6 tot â 26) Cmin: â 13% (â 1 tot â 26) (inductie van CYP3A4) De stijging van de farmacokinetische parameters van efavirenz wordt niet klinisch significant geacht.
Dosisaanpassingen voor diltiazem, wanneer gelijktijdig met Atripla toegediend, moeten plaatsvinden op geleide van de klinische respons (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor diltiazem).
Diltiazem/Emtricitabine Diltiazem/Tenofovirdisoproxilfumaraat
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Verapamil, Felodipine, Nifedipine en Nicardipine LIPIDENVERLAGENDE GENEESMIDDELEN HMG-CoA-reductaseremmers
Interactie met efavirenz, emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat is niet onderzocht.
Als efavirenz gelijktijdig wordt toegediend met een calciumantagonist die een substraat is van het CYP3A4-enzym, bestaat er kans op verlaging van de plasmaconcentraties van de calciumantagonist.
Dosisaanpassingen van calciumantagonisten, wanneer gelijktijdig met Atripla toegediend, moeten plaatsvinden op geleide van de klinische respons (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor de calciumantagonist).
Atorvastatine/Efavirenz (10 q.d. / 600 q.d.)
Atorvastatine:
AUC: â 43% (â 34 tot â 50) Cmax: â 12% (â 1 tot â 26) 2-hydroxy-atorvastatine:
AUC: â 35% (â 13 tot â 40) Cmax: â 13% (â 0 tot â 23) 4-hydroxy-atorvastatine:
AUC: â 4% (â 0 tot â 31) Cmax: â 47% (â 9 tot â 51) Totaal actieve HMG-CoA- reductaseremmers:
AUC: â 34% (â 21 tot â 41) Cmax: â 20% (â 2 tot â 26)
De cholesterolspiegels moeten periodiek worden gecontroleerd wanneer atorvastatine, pravastatine of simvastatine gelijktijdig met Atripla worden toegediend.
Dosisaanpassingen van de statinen kunnen noodzakelijk zijn (raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken voor
Atorvastatine/Emtricitabine Atorvastatine/Tenofovirdisoproxil- fumaraat
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
het statine).
Pravastatine/Efavirenz (40 q.d. / 600 q.d.)
Pravastatine:
AUC: â 40% (â 26 tot â 57) Cmax: â 18% (â 59 tot â 12)
Pravastatine/Emtricitabine Pravastatine/Tenofovirdisoproxilfumaraat
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
16 Simvastatine/Efavirenz (40 q.d. / 600 q.d.)
Simvastatine:
AUC: â 69% (â 62 tot â 73) Cmax: â 76% (â 63 tot â 79) Simvastatinezuur:
AUC: â 58% (â 39 tot â 68) Cmax: â 51% (â 32 tot â 58) Totaal actieve HMG-CoA- reductaseremmers:
AUC: â 60% (â 52 tot â 68) Cmax: â 62% (â 55 tot â 78) Totaal HMG-CoA-reductaseremmers:
AUC: â 60% (â 54 tot â 74) Cmax: â 70% (â 58 tot â 85) (inductie van CYP3A4) Gelijktijdige toediening van efavirenz met atorvastatine, pravastatine of simvastatine had geen invloed op de AUC- en Cmax-waarden van efavirenz.
Simvastatine/Emtricitabine Simvastatine/Tenofovirdisoproxilfumaraat HORMONALE ANTICONCEPTIVA
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Ethinyloestradiol/Efavirenz (50 µg enkelvoudige dosis/400 q.d.)
Ethinyloestradiol:
AUC: â 37% (â 25 tot â 51) Cmax: â Efavirenz:
AUC: â Cmax: â (mechanisme onbekend) De klinische betekenis van het effect op de AUC van ethinyloestradiol is niet bekend.
Aangezien de potentiële interactie van efavirenz, een component van Atripla, met orale anticonceptiva niet volledig is gekarakteriseerd, moet naast orale anticonceptiva een betrouwbare barrièremethode worden
Ethinyloestradiol/Tenofovirdisoproxil- fumaraat (-/300 q.d.)
Ethinyloestradiol:
AUC: â Cmax: â Tenofovir:
AUC: â Cmax: â
gebruikt (zie rubriek 4.6).
Norgestimaat/Ethinyloestradiol / Emtricitabine IMMUNOSUPPRESSIVA
Interactie niet onderzocht.
Tacrolimus/Efavirenz
Interactie niet onderzocht. â blootstelling aan tacrolimus kan worden verwacht (inductie van CYP3A4).
Het is niet te verwachten dat tacrolimus invloed heeft op de blootstelling aan efavirenz.
Dosisaanpassingen van tacrolimus kunnen noodzakelijk zijn.
Het wordt aangeraden om bij het starten of beëindigen van de behandeling met Atripla de concentraties
Tacrolimus/Emtricitabine/Tenofovirdiso- proxilfumaraat (0,1 mg/kg q.d. / 200 mg/300 mg q.d.)
Tacrolimus:
AUC: â Cmax: â C24: â Emtricitabine:
AUC: â Cmax: â C24: â
tacrolimus gedurende minstens twee weken (totdat stabiele concentraties zijn bereikt) nauwgezet te controleren.
Tenofovirdisoproxilfumaraat:
AUC: â Cmax: â C24: â
17 OPIOÃDEN Methadon/Efavirenz (35-100 q.d. / 600 q.d.)
Methadon:
AUC: â 52% (â 33 tot â 66) Cmax: â 45% (â 25 tot â 59) (inductie van CYP3A4) In een onderzoek bij HIV-geïnfecteerde gebruikers van intraveneuze drugs leidde gelijktijdige toediening van efavirenz en methadon tot een verlaagde plasmaconcentratie van methadon en tekenen van opiaatontwenning.
Ter verlichting van de ontwenningsverschijnselen werd de methadondosis met gemiddeld 22% verhoogd.
Patiënten die gelijktijdig methadon en Atripla krijgen, moeten op ontwenningsverschijnselen worden gecontroleerd en de methadondosis moet waar nodig worden verhoogd om deze verschijnselen te verlichten.
Methadon/Tenofovirdisoproxilfumaraat (40-110 q.d. / 300 q.d.)
Methadon:
AUC: â Cmax: â Cmin: â Tenofovir:
AUC: â Cmax: â Cmin: â
Methadon/Emtricitabine KRUIDENGENEESMIDDELEN
Interactie niet onderzocht.
St.
Janskruid (Hypericum perforatum) / Efavirenz
Bij gelijktijdig gebruik van St.
Janskruid kan de plasmaconcentratie van efavirenz dalen als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of transporteiwitten door St.
Janskruid.
Gelijktijdige toediening van Atripla en St.
Janskruid is gecontra- indiceerd.
Als een patiënt al St.
Janskruid gebruikt, moet het gebruik van
St.
Janskruid (Hypericum perforatum) / Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
St.
Janskruid gestopt en moeten de
St.
Janskruid (Hypericum perforatum) / Tenofovirdisoproxilfumaraat
Interactie niet onderzocht.
virusconcentraties en waar mogelijk de concentratie efavirenz gecontroleerd worden.
De efavirenzconcentratie kan na het stoppen met St.
Janskruid stijgen.
Het inductief effect van St.
Janskruid kan tot minstens 2 weken na stopzetting van de behandeling aanhouden.
Onderzoek naar gebruik met andere geneesmiddelen:
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische interacties waargenomen bij toediening van efavirenz met azitromycine, cetirizine, lorazepam, nelfinavir, zidovudine, aluminium-/magnesiumhydroxide-antacida, famotidine of fluconazol.
De potentiële interacties tussen efavirenz en andere imidazol-antimycotica, zoals ketoconazol, werden niet onderzocht.
Er waren geen klinisch significante farmacokinetische interacties bij gelijktijdige toediening van emtricitabine met stavudine, zidovudine of famciclovir.
Er waren geen klinisch significante farmacokinetische interacties bij gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat met adefovirdipivoxil, emtricitabine, nelfinavir of ribavirine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Atripla dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (d.w.z. er zijn geen andere passende behandelingsopties).
18 Vruchtbare vrouwen:
Bij vrouwen die Atripla ontvangen, moet zwangerschap worden voorkomen.
Er moet tijdens de behandeling met Atripla altijd een barrièremethode worden toegepast, samen met andere vormen van anticonceptie (zoals orale of andere hormonale anticonceptiva).
Vanwege de lange halfwaardetijd van efavirenz wordt aanbevolen om gedurende 12 weken na het stoppen met Atripla adequate anticonceptiemaatregelen toe te passen.
Vruchtbare vrouwen moeten voor instelling van de behandeling met Atripla een zwangerschapstest ondergaan.
Zwangerschap:
Er is bij zwangere vrouwen geen adequaat of goed gecontroleerd onderzoek met Atripla of componenten daarvan verricht.
Sinds de introductie van het geneesmiddel zijn via een register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale middelen meer dan 200 zwangerschappen gemeld waarbij in het eerste trimester efavirenz als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie werd gebruikt, zonder dat er een specifiek patroon van misvormingen werd waargenomen.
Retrospectief werd in dit register een gering aantal gevallen van neuraalbuisafwijkingen, waaronder meningomyelocele, gemeld, maar een causaal verband is niet vastgesteld.
Uit experimenteel onderzoek met efavirenz bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, waaronder uitgesproken teratogene effecten (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding:
In onderzoek bij ratten is aangetoond dat efavirenz en tenofovir in de moedermelk worden uitgescheiden; de concentraties efavirenz waren veel hoger dan die in het plasma van de moeder.
Het is niet bekend of efavirenz, emtricitabine of tenofovir bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het gevaar van HIV-overdracht en de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij babyâ s die borstvoeding krijgen, dienen moeders te worden geïnstrueerd geen borstvoeding te geven als ze Atripla ontvangen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Er is echter melding gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat.
Efavirenz kan ook concentratiestoornissen en/of slaperigheid veroorzaken.
Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij bij het optreden van deze symptomen geen potentieel risicovolle handelingen als autorijden en machines bedienen mogen verrichten.
4.8 Bijwerkingen
De beoordeling van bijwerkingen voor de vaste combinatie Atripla is gebaseerd op de ervaring die is opgedaan in: ⢠een 48 weken durend klinisch onderzoek naar Atripla (zie tabel 2) ⢠een klinisch onderzoek waarbij efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat gelijktijdig werden toegediend (zie tabel 3) ⢠klinisch onderzoek en op post-marketing ervaring met de individuele componenten van Atripla (zie tabel 4).
In de tabellen 2, 3 en 4 worden bijwerkingen binnen iedere frequentiegroep gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10) of soms (⥠1/1.000, < 1/100).
Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek met Atripla Tijdens een 48 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek onder met HIV geïnfecteerde patiënten die een succesvolle virussuppressie onder hun huidige antiretrovirale behandeling vertoonden, stapten patiënten of over op Atripla (n=203) of zetten hun oorspronkelijke antiretrovirale behandeling voort (n=97). Tijdens de behandeling opgetreden bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband houden met de onderzoeksgeneesmiddelen en gemeld werden voor patiënten die Atripla ontvingen tijdens onderzoek AI266073, worden in tabel 2 per lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie vermeld.
19 Tabel 2:
Alle tijdens de behandeling opgetreden bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband houden met Atripla en gemeld zijn tijdens onderzoek AI266073 (gedurende 48 weken)
Atripla (n=203) Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Vaak Soms
anorexie herverdeling van vet, hypertriglyceridemie, gewichtsverlies, verhoogde eetlust
Psychische stoornissen:
Vaak
nachtmerrie, depressie, depressieve stemming, angst, slapeloosheid, stemmingsverandering, abnormale dromen, slaapstoornis
Soms
verwarring, desoriëntatie, verandering in de persoonlijkheid, stemmingswisselingen, verminderd libido
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak Vaak Soms
duizeligheid slaperigheid, hoofdpijn onsamenhangende spraak
Oogaandoeningen:
Soms
wazig zien, veranderde visuele diepteperceptie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Soms
vertigo
Bloedvataandoeningen:
Vaak
opvlieger
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak Soms
diarree, misselijkheid acute pancreatitis, braken, orale paresthesie, orale hypo-esthesie, flatulentie, droge mond
Lever- en galaandoeningen:
Soms
acute hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak Soms
huiduitslag, nachtelijk zweten jeuk
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Soms
myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Vaak
verhoogde creatininespiegel in het bloed
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms
borstvergroting
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak Soms
vermoeidheid, toegenomen energie zich abnormaal voelen, zich zenuwachtig voelen, rillingen
Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek met efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxilfumaraat De volgende gegevens zijn afkomstig uit een klinisch onderzoek (GS-01-934) waarbij efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat gelijktijdig werden toegediend als afzonderlijke preparaten of als een tweevoudige vaste combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat met efavirenz, zonder op voedselinname te letten.
Geselecteerde tijdens de behandeling opgetreden bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband houden met de onderzoeksgeneesmiddelen in dit onderzoek en gemeld werden voor patiënten na 144 weken behandeling, worden in tabel 3 per lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie vermeld.
20 Tabel 3:
Geselecteerde tijdens de behandeling opgetreden bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband houden met de onderzoeksgeneesmiddelen (efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat) in het klinische onderzoek GS-01-934 gedurende 144 weken
Efavirenz+emtricitabine+tenofovirdisoproxilfumaraat (n=257) Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms
neutropenie
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak Vaak
duizeligheid slaperigheid, stupor, lethargie, hoofdpijn, aandachtsstoornis
Soms
amnesie, ataxie, evenwichtsstoornis, dysgeusie
Oogaandoeningen:
Soms
wazig zien
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Vaak
vertigo
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms
dyspnoe
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak Vaak
misselijkheid diarree, braken, abdominale pijn, flatulentie, opgezette buik, droge mond
Soms
dyspepsie
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak Vaak Soms
huiduitslag jeuk, hyperpigmentatie van de huid, dermatitis urticaria, droge huid, eczeem
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Vaak Soms
verminderde eetlust, verhoogde eetlust hypertriglyceridemie, anorexie
Bloedvataandoeningen:
Vaak
opvliegers
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak Soms
vermoeidheid, koorts asthenie, zich dronken voelen
Psychische stoornissen:
Zeer vaak Vaak
abnormale dromen nachtmerries, depressie, slapeloosheid, slaapstoornis, euforie
Soms
paranoia, psychomotorische agitatie, waanvoorstellingen, verwarring, angst, agressie, nervositeit, desoriëntatie
Laboratoriumafwijkingen:
Leverenzymen:
In een 144 weken durend klinisch onderzoek (GS-01-934) werden verhoogde waarden gemeld van aspartaataminotransferase (AST > 5 maal ULN (upper limit of normal, bovengrens van het normale bereik)) en alanineaminotransferase (ALT > 5 maal ULN) bij respectievelijk 3% en 2% van de patiënten die met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat werden behandeld (n=257) en 3% en 3% van de patiënten die met efavirenz en een vaste dosis zidovudine/lamivudine werden behandeld (n=254).
Bijwerkingen die samenhangen met de individuele componenten van Atripla De bijwerkingen uit klinisch onderzoek en post-marketing ervaring met de individuele componenten van Atripla bij antiretrovirale combinatietherapie worden in tabel 4 hieronder per lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie vermeld.
21 De meest opvallende bijwerkingen die in klinisch onderzoek met efavirenz zijn gemeld, zijn huiduitslag en symptomen van het zenuwstelsel.
De toediening van efavirenz met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz verhogen en kan tot een hogere frequentie van bijwerkingen leiden (zie rubriek 4.4).
In samenhang met tenofovirdisoproxilfumaraat zijn er post-marketing meldingen gedaan van nier- en urinewegaandoeningen inclusief nierfalen, proximale tubulopathie (inclusief syndroom van Fanconi), acute tubulaire necrose en nefrogene diabetes insipidus.
Tabel 4:
Bijwerkingen die gepaard gaan met de individuele componenten van Atripla op basis van klinisch onderzoek en post-marketing ervaring met betrekking tot de veiligheid
Efavirenz
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil- fumaraat
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Vaak neutropenie Soms anemie Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak Vaak
slaperigheid, hoofdpijn, aandachtsstoornis, duizeligheid
hoofdpijn duizeligheid
duizeligheid
Soms
convulsies, amnesie, abnormale gedachten, ataxie, gestoorde coördinatie, agitatie
Niet bekend * Oogaandoeningen:
cerebellaire coördinatie- en evenwichtsstoornissen
Soms wazig zien Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Soms vertigo Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Niet bekend * Maagdarmstelselaandoeningen:
dyspnoe
Zeer vaak
diarree, misselijkheid
diarree, braken, misselijkheid
Vaak diarree, braken, abdominale pijn, misselijkheid Soms acute pancreatitis
verhoogde amylasespiegels waaronder verhoogde pancreas- amylasespiegels, verhoogde serumlipasespiegels, braken, abdominale pijn, dyspepsie
flatulentie
Niet bekend *
pancreatitis
22 Nier- en urinewegaandoeningen:
Efavirenz
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil- fumaraat
Niet bekend *
nierfalen (acuut en chronisch), acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie waaronder syndroom van Fanconi, nefritis, acute interstitiële nefritis, nefrogene diabetes insipidus, verhoogde creatinine, proteïnurie
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak
huiduitslag (alle graden, 18%)
Vaak
jeuk
allergische reactie, vesiculobulaire uitslag, pustuleuze uitslag, maculopapulaire uitslag, huiduitslag, jeuk, urticaria, huidverkleuring (toegenomen pigmentatie)
Soms
Stevens-Johnson- syndroom, erythema multiforme, ernstige huiduitslag (< 1%)
Niet bekend *
foto-allergische dermatitis
huiduitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer vaak Niet bekend * Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
verhoogde creatinekinase
rabdomyolyse, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), spierzwakte, myopathie
Zeer vaak Vaak
hyperglykemie, hypertriglyceridemie
hypofosfatemie
Niet bekend *
lactaatacidose, hypokaliëmie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak Niet bekend *
vermoeidheid
pijn, asthenie
asthenie
Immuunsysteemaandoeningen:
Soms overgevoeligheid
23 Lever- en galaandoeningen:
Efavirenz
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil- fumaraat
Vaak verhoogde aspartaataminotransferase (AST) in serum en/of verhoogde alanineaminotransferase (ALT) in serum, hyperbilirubinemie Soms acute hepatitis Niet bekend *
leverfalen
hepatitis, verhoogde transaminasen, hepatische steatosis
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms gynaecomastie Psychische stoornissen:
Vaak
depressie (ernstig bij 1,6%), angst, abnormale dromen, slapeloosheid
abnormale dromen, slapeloosheid
Soms
zelfmoordpoging, suïcidale gedachten, manie, paranoia, hallucinatie, euforie, affectlabiliteit, verwarring, agressie
Niet bekend *
ten uitvoer gebrachte suïcide, psychose, waanvoorstellingen, neurose
* Deze bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens post-marketing bewaking met betrekking tot de veiligheid en de frequentie is niet bekend.
De volgende bijwerkingen, die onder de hierboven aangegeven lichaamssystemen zijn genoemd, kunnen optreden als gevolg van proximale niertubulopathie: rabdomyolyse, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), hypokaliëmie, spierzwakte, myopathie en hypofosfatemie.
Er wordt vanuit gegaan dat deze bijwerkingen bij afwezigheid van proximale niertubulopathie niet in een oorzakelijk verband staan met de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat.
Huiduitslag bij gebruik van efavirenz:
Gewoonlijk gaat het om lichte tot matig-ernstige maculopapulaire huiduitslag die optreedt in de eerste twee weken na instelling van de therapie met efavirenz.
Bij de meeste patiënten verdwijnt de uitslag bij voortzetting van de behandeling met efavirenz binnen een maand.
In klinisch onderzoek stopte 1,7% van de met efavirenz behandelde patiënten vanwege huiduitslag met de therapie.
Patiënten die de behandeling met efavirenz wegens uitslag onderbreken, kunnen die later hervatten.
Bij hervatting van de therapie met efavirenz wordt gebruik van geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden aanbevolen.
Er is weinig bekend over de effecten van efavirenz bij patiënten die stopten met het gebruik van andere antiretrovirale middelen uit de categorie non-nucleoside reverse transcriptase-remmers (NNRTIâ s).
Negentien patiënten die nevirapine vanwege het optreden van huiduitslag hebben stopgezet, werden met efavirenz behandeld.
Negen van deze patiënten ontwikkelden tijdens behandeling met efavirenz lichte tot matig-ernstige huiduitslag, en twee stopten daarom met de therapie.
24 Psychische symptomen bij gebruik van efavirenz:
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te lopen op de ernstige psychische bijwerkingen die staan vermeld in de kolom onder efavirenz in tabel 4, waarbij de frequentie van de bijwerkingen varieert van 0,3% voor manische reacties tot 2,0% voor zowel ernstige depressie als suïcidale gedachten.
Neurologische symptomen bij gebruik van efavirenz:
Bij gecontroleerd klinisch onderzoek had 19,4% van de patiënten matig-ernstige tot ernstige neurologische symptomen versus 9,0% van de patiënten in de controlegroepen.
De symptomen waren ernstig bij 2,0% van de patiënten die 600 mg efavirenz per dag kregen en bij 1,3% van de patiënten in de controlegroepen.
In klinisch onderzoek stopte 2,1% van de patiënten die 600 mg efavirenz kregen met de therapie wegens neurologische symptomen.
Neurologische symptomen beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de therapie en verdwijnen over het algemeen na de eerste twee tot vier weken.
Als efavirenz met de maaltijd wordt ingenomen, kunnen neurologische symptomen vaker optreden, mogelijk als gevolg van verhoogde efavirenzspiegels in het plasma (zie rubriek 5.2).
Bij toediening voor het slapen gaan lijkt de verdraagbaarheid van deze symptomen te verbeteren (zie rubriek 4.2).
Uit analyse van lange-termijn gegevens uit een klinisch onderzoek (mediane follow-up 180 weken, 102 weken en 76 weken voor patiënten die werden behandeld met respectievelijk efavirenz + zidovudine + lamivudine, efavirenz + indinavir en indinavir + zidovudine + lamivudine) bleek dat na 24 weken therapie de incidentie van nieuw optredende neurologische symptomen bij met efavirenz behandelde patiënten over het algemeen overeenkwam met die in de controlegroep.
Lactaatacidose:
Bij het gebruik van nucleoside-analogen is melding gemaakt van lactaatacidose, gewoonlijk samengaand met hepatische steatosis (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig met HIV/HBV of HCV geïnfecteerde patiënten:
Tijdens onderzoek GS-01-934 was slechts een beperkt aantal patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met HBV (n=13) of HCV (n=26).
Het bijwerkingenprofiel van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat bij HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie was gelijk aan het profiel dat waargenomen wordt bij HIV-patiënten zonder gelijktijdige HBV- of HCV-infectie.
Zoals echter te verwachten was bij deze patiëntengroep kwamen verhogingen in AST- en ALT-spiegels vaker voor dan bij de algemene met HIV geïnfecteerde groep.
Amylase:
In klinisch onderzoek werden bij 10% van de met efavirenz behandelde patiënten en 6% van de patiënten in de controlegroepen asymptomatische verhogingen van het serumamylase tot > 1,5 maal ULN gezien.
De klinische betekenis van asymptomatische verhogingen van het serumamylase is onbekend.
Lipiden, lipodystrofie en metabole afwijkingen:
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten waaronder het verlies van subcutaan vet in ledematen en gezicht, toegenomen vet in buikbereik en ingewanden, borsthypertrofie en dorsocervicale vetophoping (bizonnek) (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de CART wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Interactie met cannabinoïdtest:
Efavirenz bindt zich niet aan cannabinoïdreceptoren.
Bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz kregen, zijn vals-positieve testresultaten voor cannabinoïd in de urine gemeld.
Vals-positieve testresultaten zijn alleen waargenomen bij de CEDIA DAU Multi-Level THC-test, die voor screening wordt gebruikt, en niet bij andere geteste
25 cannabinoïdbepalingen, met inbegrip van tests die voor bevestiging van positieve resultaten worden gebruikt.
Osteonecrose:
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Bij enkele patiënten die per ongeluk tweemaal per dag 600 mg efavirenz innamen, werden sterkere neurologische symptomen gezien.
Bij één patiënt traden onwillekeurige spiercontracties op.
Bij een overdosis moet de patiënt op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) worden gecontroleerd, en moet waar nodig een ondersteunende standaardbehandeling worden toegepast.
Actieve kool kan worden gebruikt om niet-geabsorbeerd efavirenz te verwijderen.
Er bestaat geen specifiek antigif tegen een overdosis efavirenz.
Aangezien efavirenz zich sterk aan eiwitten bindt, is het onwaarschijnlijk dat er met dialyse significante hoeveelheden geneesmiddel uit het bloed worden verwijderd.
Maximaal 30% van de dosis emtricitabine en ongeveer 10% van de dosis tenofovir kan door middel van hemodialyse worden verwijderd.
Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir door middel van peritoneale dialyse kunnen worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATC-code:
J05AR06
Werkingsmechanisme:
Efavirenz is een NNRTI van HIV-1.
Efavirenz is een niet-competitieve remmer van HIV-1 reverse transcriptase (RT) en remt niet significant humaan immunodeficiëntievirus-2 (HIV-2) RT of cellulaire desoxyribonucleïnezuur (DNA) - polymerasen (α, β, γ en δ).
Emtricitabine is een nucleoside-analoog van cytidine.
Tenofovirdisoproxilfumaraat wordt in vivo omgezet in tenofovir, een nucleoside-monofosfaat (nucleotide) analoog van adenosine-monofosfaat.
Emtricitabine en tenofovir worden door cellulaire enzymen gefosforyleerd om zo respectievelijk emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat te vormen.
In vitro onderzoek heeft aangetoond dat zowel emtricitabine als tenofovir volledig kunnen worden gefosforyleerd wanneer ze in cellen samen worden gecombineerd.
Emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat remmen de HIV-1 reverse transcriptase competitief, wat DNA-keten-terminatie tot gevolg heeft.
Zowel emtricitabinetrifosfaat als tenofovirdifosfaat zijn zwakke remmers van DNA-polymerasen bij zoogdieren en in vitro noch in vivo was er bewijs van toxiciteit voor mitochondria.
Antivirale werking in vitro:
Efavirenz vertoonde antivirale werking tegen de meeste non-B-isolaten (subtypen A, AE, AG, C, D, F, G, J en N), maar had een verminderde antivirale werking tegen groep O-virussen.
Emtricitabine vertoonde antivirale werking tegen HIV-1-subtypen A, B, C, D, E, F en G.
Tenofovir vertoonde antivirale werking tegen HIV-1-subtypen A, B, C, D, E, F, G en O.
Zowel emtricitabine als tenofovir vertoonde stamspecifieke werking tegen HIV-2 en antivirale werking tegen HBV.
In onderzoek naar de antivirale werking van de combinaties efavirenz en emtricitabine, efavirenz en tenofovir en emtricitabine en tenofovir werden in vitro additieve tot synergistische antivirale effecten waargenomen.
26 Resistentie:
Resistentie tegen efavirenz kan in vitro worden geselecteerd en resulteerde in één of meer aminozuursubstituties in HIV-1-RT, waaronder L100I, V108I, V179D en Y181C.
K103N was de meest waargenomen RT-substitutie in virale isolaten van patiënten met een rebound in virusbelasting tijdens klinisch onderzoek met efavirenz.
Substituties in RT-posities 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 of 225 werden ook waargenomen, maar met lagere frequenties, en vaak alleen in combinatie met K103N.
De kruisresistentieprofielen van efavirenz, nevirapine en delavirdine in vitro toonden aan dat de K103N-substitutie een verlies van gevoeligheid voor alle drie NNRTIâ s veroorzaakt.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en NRTIâ s is klein door de verschillende bindingsplaatsen op het substraat en het verschillend werkingsmechanisme.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en PIâ s is klein door de verschillende betrokken enzymsubstraten.
In vitro en bij sommige met HIV-1 geïnfecteerde patiënten is resistentie tegen emtricitabine of tenofovir waargenomen door de ontwikkeling van een M184V- of M184I-substitutie in RT bij emtricitabine of een K65R-substitutie in RT bij tenofovir.
Er zijn geen andere routes van resistentie tegen emtricitabine of tenofovir vastgesteld.
Emtricitabine-resistente virussen met de M184V/I- mutatie waren kruisresistent tegen lamivudine, maar behielden hun gevoeligheid voor didanosine, stavudine, tenofovir en zidovudine.
De K65R-mutatie kan ook door abacavir of didanosine worden geselecteerd en resulteert in een verminderde gevoeligheid voor deze middelen en voor lamivudine, emtricitabine en tenofovir.
Tenofovirdisoproxilfumaraat dient vermeden te worden bij patiënten met HIV-1 met de mutatie K65R.
Zowel de K65R- als de M184V/I-mutatie blijven volledig gevoelig voor efavirenz.
Patiënten met HIV-1 bij wie drie of meer thymidine-analoog geassocieerde mutaties (TAMâ s) aanwezig zijn met ofwel een M41L- ofwel een L210W-substitutie in RT, vertoonden verminderde gevoeligheid voor behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat.
In vivo resistentie (nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten):
Er zijn op dit moment zeer beperkte gegevens beschikbaar over resistentie bij patiënten die zijn behandeld met Atripla.
Tijdens een 144 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) onder nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, waarbij efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat als afzonderlijke preparaten (of als efavirenz en de vaste combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat (Truvada) van week 96 tot 114) werden toegediend, werd echter genotypering verricht op HIV-1-isolaten in plasma bij alle patiënten met bevestigde HIV RNA > 400 kopieën/ml in week 144 of bij vroegtijdige stopzetting van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel (zie de paragraaf over Klinische ervaring).
In week 144:
⢠De M184V/I-mutatie ontwikkelde zich bij 2/19 (10,5%) geanalyseerde isolaten van patiënten in de groep met efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxilfumaraat en bij 10/29 (34,5%) geanalyseerde isolaten van patiënten in de groep met efavirenz + lamivudine/zidovudine (p-waarde < 0,05, Fisherâ s Exact test voor vergelijking van alle patiënten van de emtricitabine + tenofovirdisoproxilfumaraat-groep met die van de lamivudine/zidovudine- groep). ⢠Geen van de geanalyseerde virussen bevatte de K65R-mutatie. ⢠Genotypische resistentie tegen efavirenz, voornamelijk de K103N-mutatie, ontwikkelde zich in virus van 13/19 (68%) patiënten in de groep met efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxilfumaraat en in virus van 21/29 (72%) patiënten in de groep met efavirenz + lamivudine/zidovudine.
Een samenvatting van de ontwikkeling van resistentiemutaties wordt weergegeven in tabel 5.
27 Tabel 5:
Ontwikkeling van resistentie in onderzoek GS-01-934 tot en met week 144
Efavirenz+
Efavirenz+
emtricitabine+
lamivudine /
tenofovirdisoproxil- fumaraat (N=244)
zidovudine (N=243)
Resistentieanalyse tot week 144 Tijdens de therapie voorgekomen genotypen
19 19 (100%)
29
31 (100%)
Efavirenz-resistentie1
13 (68%)
21
(72%)
K103N K101E
8 3
(42%) (16%)
18 * 3
(62%) (10%)
G190A/S Y188C/H V108I P225H
2 1 1 0
(10,5%) (5%) (5%)
4 2 1 2
(14%) (7%) (3%) (7%)
M184V/I K65R
2
2 0
(10,5%)
10 * 0
(34,5%)
TAMs
2
(7%)
* p-waarde < 0,05, Fisherâ s Exact test voor vergelijking van alle patiënten van de efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxilfumaraat-groep met die van de efavirenz + lamivudine/zidovudine-groep.
1 Andere efavirenz-resistentiemutaties waren A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) en M230L (n=1).
2 Thymidine-analoog geassocieerde mutaties waren D67N (n=1) en K70R (n=1).
Raadpleeg voor aanvullende informatie over in vivo resistentie bij deze geneesmiddelen de Samenvatting van de Productkenmerken voor de afzonderlijke componenten.
Klinische ervaring
In een 144 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) ontvingen met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandeld waren, ofwel eenmaal daags efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat ofwel tweemaal daags een vaste combinatie van lamivudine en zidovudine (Combivir) plus eenmaal daags efavirenz (raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken voor Truvada).
Patiënten die de behandeling van 144 weken in één van de behandelingsgroepen van het onderzoek GS-01-934 voltooiden, konden ervoor kiezen om verder te gaan in een open-label verlengingsfase van het onderzoek met Atripla, in te nemen op de lege maag.
Er zijn voorlopige gegevens na 24 weken beschikbaar van in totaal 286 patiënten die zijn overgeschakeld op Atripla:
160 waren daarvoor met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat behandeld en 126 hadden daarvoor Combivir en efavirenz ontvangen.
Bij de meeste patiënten van beide aanvankelijke behandelingsgroepen bleef de virussuppressie na het overschakelen op Atripla gehandhaafd.
Bij 91% van de patiënten bleven de plasma-HIV-1-RNA- concentraties < 50 kopieën/ml en bij 97% < 400 kopieën/ml, na 24 weken behandeling met Atripla (intention-to-treat (ITT) - analyse, ontbreken = falen).
Onderzoek AI266073 was een 48 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij met HIV geïnfecteerde patiënten, waarbij de werkzaamheid van Atripla wordt vergeleken met die van een antiretrovirale therapie bestaande uit ten minste twee nucleoside of nucleotide reverse transcriptase-remmers (NRTIâ s) met een proteaseremmer of non-nucleoside reverse transcriptase- remmer; het was echter geen behandeling die alle Atripla-componenten bevatte (efavirenz,
28 emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat).
Atripla werd op de lege maag toegediend (zie rubriek 4.2).
Bij de patiënten was tijdens een eerdere antiretrovirale behandeling nooit virologisch falen opgetreden, de patiënten hadden geen bekende HIV-1-mutaties die resistentie veroorzaken tegen één van de drie componenten van Atripla en hadden bij aanvang van het onderzoek gedurende ten minste drie maanden virussuppressie.
De patiënten schakelden of over op Atripla (N=203), of zetten hun oorspronkelijke antiretrovirale behandeling voort (N=97).
De gegevens na 48 weken lieten zien dat bij de patiënten die gerandomiseerd waren voor de groep die overschakelde op Atripla een hoge mate van virussuppressie gehandhaafd bleef, vergelijkbaar met die tijdens de oorspronkelijke behandeling (zie tabel 6).
Tabel 6:
Gegevens met betrekking tot de werkzaamheid na 48 weken van onderzoek AI266073, waarin Atripla werd toegediend aan patiënten met virussuppressie onder antiretrovirale combinatietherapie
Behandelingsgroep
Eindpunt
Atripla (N=203) n/N (%)
Voortzetting van de
Verschil tussen Atripla en de oorspronkelijke behandeling
oorspronkelijke behandeling (N=97) n/N (%)
(95% BI)
Patiënten met HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml PVR (KM)
94,5%
85,5%
8,9% (-7,7% tot 25,6%)
M=Uitgesloten M=Falen
179/181 (98,9%) 179/203 (88,2%)
85/87 (97,7%) 85/97 (87,6%)
1,2% (-2,3% tot 6,7%) 0,5% (-7,0% tot 9,3%)
Gemodificeerd LOCF
190/203 (93,6%)
94/97 (96,9%)
-3,3% (-8,3% tot 2,7%)
Patiënten met HIV-1 RNA < 200 kopieën/ml PVR (KM)
98,4%
98,9%
-0,5% (-3,2% tot 2,2%)
M=Uitgesloten
181/181 (100%)
87/87 (100%)
0% (-2,4% tot 4,2%)
M=Falen
181/203 (89,2%)
87/97 (89,7%)
-0,5% (-7,6% tot 7,9%)
PVR (KM):
Pure virologic response, berekend volgens de Kaplan-Meier-methode (KM) M:
Ontbrekend Gemodificeerd LOCF:
Post-hoc analyse waarbij patiënten die virologisch faalden of vanwege de bijwerkingen met het gebruik stopten, als falen werden beschouwd; voor andere uitvallers werd de LOCF-methode (last observation carried forward) toegepast
Bij afzonderlijke analyse van de twee groepen (strata) waren de responspercentages in de groep met eerdere behandeling met proteaseremmer numeriek lager dan bij patiënten die op Atripla waren overgestapt [92,4% versus 94,0% voor de PVR (sensitiviteitsanalyse) voor respectievelijk Atripla- en SBR-patiënten (SBR, stayed on their baseline regimen); een verschil (95% BI) van -1,6% (-10,0%, 6,7%)].
In de groep met eerdere behandeling met NNRTI waren de responspercentages 98,9% versus 97,4% voor respectievelijk Atripla- en SBR-patiënten; een verschil (95% BI) van 1,4% (-4,0%, 6,9%).
Er zijn op dit moment geen gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken over toediening van Atripla aan nog niet eerder behandelde of aan uitgebreid voorbehandelde patiënten.
Er is geen klinische ervaring met Atripla bij patiënten bij wie virologisch falen optreedt tijdens een eerstelijns antiretrovirale behandeling of met Atripla in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV:
Beperkte klinische ervaring bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV duidt erop dat behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat in antiretrovirale combinatietherapie voor het onder controle brengen van
29 HIV-infectie ook resulteert in een reductie in HBV DNA (respectievelijk 3 log10 reductie of 4 tot 5 log10 reductie) (zie rubriek 4.4).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De afzonderlijke preparaten van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat werden gebruikt voor het bepalen van de farmacokinetiek van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat, afzonderlijk toegediend aan met HIV geïnfecteerde patiënten.
De bio- equivalentie van één Atripla filmomhulde tablet met één efavirenz 600 mg filmomhulde tablet plus één emtricitabine 200 mg harde capsule plus één tenofovirdisoproxil 245 mg filmomhulde tablet (overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat), samen toegediend, werd na toediening van één enkele dosis aan nuchtere gezonde proefpersonen vastgesteld in onderzoek GS-US-177-0105 (zie tabel 7).
Tabel 7:
Samenvatting van farmacokinetische gegevens uit onderzoek GS-US-177-0105
Efavirenz (n=45)
GMR (%)
Emtricitabine (n=45) GMR (%)
Tenofovirdisoproxilfumaraat (n=45) GMR (%)
Parameters
Test
Referentie (90% BI) Test 98,79
Referentie (90% BI) Test Referentie (90% BI) 88,84 91,46
Cmax (ng/ml)
2.264,3
2.308,6
(92,28,
2.130,6
2.384,4
(84,02,
325,1
352,9
(84,64,
(26,8)
(30,3)
105,76) 95,84
(25,3)
(20,4)
93,94) 97,98
(34,2)
(29,6)
98,83) 99,29
AUC0-last
125.623,6 132.795,7
(90,73,
10.682,6 10.874,4
(94,90,
1.948,8
1.969,0
(91,02,
(ng·h/ml)
(25,7) (27,0)
101,23) 95,87
(18,1) (14,9)
101,16) 97,96
(32,9)
(32,8)
108,32) 100,45
AUCinf
146.074,9 155.518,6
(89,63,
10.854,9 11.054,3
(94,86,
2.314,0
2.319,4
(93,22,
(ng·h/ml)
(33,1) (34,6)
102,55)
(17,9) (14,9)
101,16)
(29,2)
(30,3)
108,23)
T1/2 (h)
180,6 182,5 (45,3) (38,3)
14,5 14,6 (53,8) (47,8)
18,9 (20,8)
17,8 (22,6)
Test: een enkele tablet met vaste dosiscombinatie, ingenomen in nuchtere toestand.
Referentie: een enkele dosis van een tablet met 600 mg efavirenz, een capsule met 200 mg emtricitabine en een tablet met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat, ingenomen in nuchtere toestand.
De waarden voor Test en Referentie zijn: gemiddelde (% variatiecoëfficient) GMR = geometric least-squares mean ratio, BI = betrouwbaarheidsinterval
Absorptie:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten werden de piek-plasmaconcentraties van efavirenz na 5 uur bereikt en de steady-state concentraties na 6 tot 7 dagen.
Bij 35 patiënten die eenmaal daags 600 mg efavirenz kregen, was de steady-state piekconcentratie (Cmax) 12,9 ± 3,7 µM (29%) [gemiddelde ± standaarddeviatie (S.D.) (variatiecoëfficient (%CV))], de steady-state Cmin was 5,6 ± 3,2 µM (57%) en de AUC 184 ± 73 µMâ¢h (40%).
Emtricitabine wordt snel geabsorbeerd waarbij de piek-plasmaconcentraties 1 tot 2 uur na de dosisinname optreden.
Na orale toediening van meerdere doses emtricitabine aan 20 met HIV geïnfecteerde patiënten was de steady-state Cmax 1,8 ± 0,7 µg/ml (gemiddelde ± S.D.) (39%CV), de steady-state Cmin was 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) en de AUC 10,0 ± 3,1 µg⢠h/ml (31%) gedurende een doseringsinterval van 24 uur.
Na orale toediening van een enkele dosis van 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat aan met HIV-1 geïnfecteerde nuchtere patiënten werden binnen één uur maximale tenofovirconcentraties bereikt en waren de waarden voor Cmax en AUC (gemiddelde ± S.D.) (%CV) respectievelijk 296 ± 90 ng/ml (30%) en 2.287 ± 685 ng⢠h/ml (30%).
Bij nuchtere patiënten was de orale biologische beschikbaarheid van tenofovir in tenofovirdisoproxilfumaraat ongeveer 25%.
Invloed van voedsel:
De inname van Atripla in combinatie met voedsel is niet onderzocht.
30 Door toediening van efavirenz-capsules met een vetrijke maaltijd namen de gemiddelde AUC en Cmax van efavirenz met respectievelijk 28% en 79% toe, in vergelijking met toediening in nuchtere toestand.
In vergelijking met toediening in nuchtere toestand nam de gemiddelde AUC en Cmax van tenofovir bij dosering van tenofovirdisoproxilfumaraat en emtricitabine in combinatie met een vetrijke maaltijd of een lichte maaltijd met respectievelijk 35% en 15% toe, zonder dat daardoor de blootstelling aan emtricitabine werd beïnvloed.
Aanbevolen wordt Atripla op de lege maag toe te dienen, omdat voedsel de blootstelling aan efavirenz kan doen stijgen, waardoor de frequentie van bijwerkingen kan toenemen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Het is te verwachten dat de blootstelling aan tenofovir na toediening van Atripla op de lege maag ongeveer 35% lager zal zijn ten opzichte van de afzonderlijke component tenofovirdisoproxilfumaraat wanneer die met voedsel wordt ingenomen.
De gegevens na 48 weken van een klinisch onderzoek (AI266073) gaven aan dat de virussuppressie gehandhaafd bleef bij patiënten die stabiele virussuppressie hadden onder antiretrovirale combinatietherapie en vervolgens waren overgeschakeld op Atripla, met een aanbeveling voor toediening van Atripla op de lege maag.
Distributie:
Efavirenz bindt zich sterk (> 99%) aan humane plasmaproteïnen, hoofdzakelijk albumine.
In vitro binding van emtricitabine aan humane plasmaproteïnen is < 4% en onafhankelijk van de concentratie tussen 0,02 en 200 µg/ml.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van emtricitabine ongeveer 1,4 l/kg.
Na orale toediening wordt emtricitabine uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam.
De gemiddelde verhouding van plasma- tot bloedconcentratie was ongeveer 1,0 en de gemiddelde verhouding van sperma- tot plasmaconcentratie was ongeveer 4,0.
In vitro binding van tenofovir aan humaan plasma- of serumproteïne is minder dan respectievelijk 0,7% en 7,2%, bij een tenofovirconcentratie van 0,01 tot 25 µg/ml.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van tenofovir ongeveer 800 ml/kg.
Na orale toediening wordt tenofovir uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam.
Biotransformatie:
Onderzoek bij mensen en in vitro onderzoek met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat efavirenz hoofdzakelijk door het cytochroom P450-systeem wordt gemetaboliseerd tot gehydroxyleerde metabolieten die vervolgens geglucuronideerd worden.
Deze metabolieten zijn onwerkzaam tegen HIV-1.
Het in vitro onderzoek doet vermoeden dat CYP3A4 en CYP2B6 de belangrijkste iso-enzymen voor de metabolisatie van efavirenz zijn en dat efavirenz de P450-iso-enzymen 2C9, 2C19 en 3A4 remt.
Bij in vitro onderzoek bleek efavirenz CYP2E1 niet te remmen en CYP2D6 en CYP1A2 alleen bij concentraties die veel hoger waren dan waarden die klinisch werden bereikt.
De plasmablootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij patiënten met de homozygote genetische variant G516T van het iso-enzym CYP2B6.
De klinische implicaties van een dergelijke associatie zijn onbekend; de mogelijkheid van een verhoogde frequentie en ernst van efavirenz-gerelateerde bijwerkingen kan echter niet worden uitgesloten.
Van efavirenz is aangetoond dat het P450-enzymen induceert, en zo zijn eigen metabolisme induceert.
Meerdere doses van 200 tot 400 mg per dag gedurende 10 dagen resulteerden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers in een lagere accumulatie dan voorspeld (22 tot 42% lager) en een kortere terminale halfwaardetijd van 40 tot 55 uur (halfwaardetijd enkelvoudige dosis 52 tot 76 uur).
Emtricitabine wordt in beperkte mate gemetaboliseerd.
De biotransformatie van emtricitabine omvat oxidatie van de thiolgroep tot de 3â -sulfoxide diastereomeren (ongeveer 9% van de dosis) en conjugatie met glucuronzuur tot het 2â -O-glucuronide (ongeveer 4% van de dosis).
In vitro onderzoek heeft aangetoond dat tenofovirdisoproxilfumaraat noch tenofovir substraten zijn voor de CYP450-enzymen.
Emtricitabine noch tenofovir remde in vitro het geneesmiddelmetabolisme dat werd gemedieerd door een van de belangrijkste humane CYP450-isoformen die bij geneesmiddelbiotransformatie zijn betrokken.
Emtricitabine had ook geen remmende werking op uridine-5â -difosfoglucuronyltransferase, het enzym dat verantwoordelijk is voor glucuronidatie.
31 Eliminatie:
Efavirenz heeft een relatief lange terminale halfwaardetijd van minimaal 52 uur na enkelvoudige doses (zie ook de gegevens van het hierboven beschreven bio-equivalentieonderzoek) en van 40 tot 55 uur na meerdere doses.
Ongeveer 14 tot 34% van een radioactief gemerkte dosis efavirenz werd in de urine teruggevonden en minder dan 1% van de dosis werd ongewijzigd in urine uitgescheiden.
Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine ongeveer 10 uur.
Emtricitabine wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden, waarbij de dosis volledig in urine (ongeveer 86%) en faeces (ongeveer 14%) wordt teruggevonden.
Dertien procent van de dosis emtricitabine werd in de urine teruggevonden in de vorm van drie metabolieten.
De systemische klaring van emtricitabine bedroeg gemiddeld 307 ml/min.
Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van tenofovir ongeveer 12 tot 18 uur.
Tenofovir wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden, zowel door filtratie als door actief tubulair transport, waarbij na intraveneuze toediening ongeveer 70 tot 80% van de dosis onveranderd in urine wordt uitgescheiden.
De schijnbare klaring van tenofovir bedroeg gemiddeld ongeveer 307 ml/min.
De nierklaring is geschat op ongeveer 210 ml/min, wat boven de glomerulusfiltratiesnelheid ligt.
Dit wijst erop dat actieve tubulaire secretie een belangrijk deel vormt van de eliminatie van tenofovir.
Leeftijd, geslacht en etniciteit:
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir is bij mannelijke en vrouwelijke patiënten gelijk.
Hoewel men uit de beperkte gegevens kan opmaken dat zowel vrouwelijke patiënten als patiënten uit Azië en van de eilanden in de Stille Oceaan een hogere blootstelling aan efavirenz hebben, lijken zij efavirenz niet slechter te verdragen.
Er is bij ouderen (ouder dan 65 jaar) geen farmacokinetisch onderzoek met efavirenz, emtricitabine of tenofovir uitgevoerd.
Er is bij zuigelingen en kinderen geen farmacokinetisch onderzoek met Atripla uitgevoerd (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis:
De farmacokinetiek van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat na gelijktijdige toediening van de afzonderlijke preparaten of als Atripla is bij met HIV geïnfecteerde patiënten met een nierfunctiestoornis niet onderzocht.
De farmacokinetische parameters werden vastgesteld na toediening van enkelvoudige doses van de individuele preparaten emtricitabine 200 mg of tenofovirdisoproxil 245 mg aan niet met HIV geïnfecteerde patiënten met een nierfunctiestoornis in diverse gradaties.
De mate van nierfunctiestoornis werd gedefinieerd volgens de uitgangswaarde van de creatinineklaring (normale nierfunctie indien creatinineklaring > 80 ml/min; een lichte nierfunctiestoornis bij creatinineklaring = 50 tot 79 ml/min; een matig-ernstige nierfunctiestoornis bij creatinineklaring = 30 tot 49 ml/min en een ernstige nierfunctiestoornis bij creatinineklaring = 10 tot 29 ml/min).
De gemiddelde (%CV) blootstelling aan emtricitabine nam toe van 12 µg⢠h/ml (25%) bij personen met een normale nierfunctie tot 20 µg⢠h/ml (6%), 25 µg⢠h/ml (23%) en 34 µg⢠h/ml (6%) bij patiënten met respectievelijk een lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
De gemiddelde (%CV) blootstelling aan tenofovir nam toe van 2.185 ng⢠h/ml (12%) bij patiënten met een normale nierfunctie tot 3.064 ng⢠h/ml (30%), 6.009 ng⢠h/ml (42%) en 15.985 ng⢠h/ml (45%) bij patiënten met respectievelijk een lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met een terminale nieraandoening (end-stage renal disease, ESRD) die hemodialyse nodig hebben, namen tussen twee dialyses de concentraties bij emtricitabine gedurende 72 uur aanzienlijk toe tot 53 µg⢠h/ml (19%), en bij tenofovir gedurende 48 uur tot 42.857 ng⢠h/ml (29%).
32 De farmacokinetiek van efavirenz is niet onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Minder dan 1% van een dosis efavirenz wordt echter onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed van een eventuele nierfunctiestoornis op blootstelling aan efavirenz waarschijnlijk minimaal is.
Het gebruik van Atripla wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min).
Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing van het doseringsinterval van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornis:
De farmacokinetiek van Atripla is niet onderzocht bij met HIV geïnfecteerde patiënten met een leverfunctiestoornis.
Atripla moet met de nodige voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverziekte (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Atripla mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Bij de enige patiënt met een ernstige leverfunctiestoornis (CPT, graad C) die aan het onderzoek deelnam, was de halfwaardetijd van efavirenz verdubbeld, waardoor een veel hogere mate van accumulatie zou kunnen optreden.
De farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij niet met HBV geïnfecteerde patiënten met leverinsufficiëntie in diverse gradaties.
Over het algemeen was de farmacokinetiek van emtricitabine bij met HBV geïnfecteerde patiënten gelijk aan die bij gezonde proefpersonen en bij met HIV geïnfecteerde patiënten.
Aan niet met HIV geïnfecteerde patiënten met een verschillende mate van leverfunctiestoornis gedefinieerd volgens de CPT-classificatie werd één enkele dosis van 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat toegediend.
De farmacokinetiek van tenofovir veranderde bij personen met een leverfunctiestoornis niet substantieel, wat erop duidt dat er bij deze personen geen dosisaanpassing van tenofovirdisoproxilfumaraat noodzakelijk is.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij 3 van de 20 foetussen/neonati van met efavirenz behandelde cynomolgusapen, die doseringen kregen toegediend resulterend in plasma-efavirenzconcentraties overeenkomend met die bij de mens, werden misvormingen waargenomen.
Anencefalie en unilaterale anoftalmie met secundaire vergroting van de tong werden bij één foetus waargenomen, microftalmie bij een andere foetus en een gespleten gehemelte bij een derde foetus.
Bij ratten induceerde efavirenz foetale resorptie.
Er werden geen misvormingen waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde ratten en konijnen.
Conventioneel onderzoek van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat op het gebied van reproductie-/ontwikkelingstoxiciteit duidden niet op een speciaal risico voor mensen.
In carcinogeniteitsonderzoek met efavirenz bij muizen werd bij de vrouwtjes een hogere incidentie van lever- en longtumoren waargenomen, maar niet bij de mannetjes.
Het mechanisme van de tumorvorming en de mogelijke relevantie ervan voor de mens zijn niet bekend.
Carcinogeniteitsonderzoek met efavirenz bij mannetjesmuizen en mannetjes- en vrouwtjesratten was negatief.
Hoewel het carcinogene potentieel bij de mens onbekend is, maken deze gegevens aannemelijk dat het klinische voordeel van efavirenz zwaarder weegt dan het potentiële carcinogene risico voor mensen.
Bij een lange-termijn onderzoek naar de orale carcinogeniteit bij ratten vertoonde tenofovirdisoproxilfumaraat geen carcinogeen potentieel.
Bij een lange-termijn onderzoek naar de orale carcinogeniteit bij muizen bleek een lage incidentie van duodenumtumoren, die naar alle waarschijnlijkheid gerelateerd waren aan hoge plaatselijke concentraties in het maagdarmkanaal bij een dosis van 600 mg/kg/dag.
Hoewel het mechanisme van de tumorvorming nog niet bekend is, is het onwaarschijnlijk dat deze bevindingen relevant zijn voor de mens.
33 In lange-termijn onderzoek bij ratten en muizen vertoonde emtricitabine geen carcinogeen potentieel.
Efavirenz en emtricitabine waren bij conventionele genotoxiciteitstests negatief.
Tenofovirdisoproxilfumaraat was positief in twee van drie in vitro onderzoeken naar genotoxiciteit, maar negatief in de in vivo micronucleus-test.
De combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat was in de in vitro lymfoomtest bij de muis positief, met resultaten vergelijkbaar met die bij gebruik van alleen tenofovirdisoproxilfumaraat.
De combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat was in de bacteriële omgekeerde-mutatietest (Ames-test) negatief.
Biliaire hyperplasie werd waargenomen bij cynomolgusapen die gedurende 1 jaar of langer efavirenz kregen toegediend in een dosis die resulteerde in gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 2 maal groter waren dan die bij mensen die de aanbevolen dosering kregen.
Na stopzetting van de toediening werd regressie van biliaire hyperplasie gezien.
Biliaire fibrose is waargenomen bij ratten.
Bij sommige apen die gedurende 1 jaar of langer efavirenz kregen toegediend in doses die leidden tot plasma-AUC- waarden die 4 tot 13 maal hoger waren dan die bij mensen die de aanbevolen dosis kregen, zijn niet-aanhoudende convulsies waargenomen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Uit preklinisch onderzoek met tenofovirdisoproxilfumaraat uitgevoerd bij ratten, honden en apen bleken effecten op het bot en een afname van de serumfosfaatconcentratie.
De bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie (apen) en verminderde botmineraaldichtheid (ratten en honden).
De bevindingen in onderzoek op ratten en apen gaven aan dat er een substantie-afhankelijke vermindering van intestinale absorptie van fosfaat met mogelijk secundaire vermindering van botmineraaldichtheid was.
De mechanismen van deze toxiciteiten zijn nog niet helemaal duidelijk.
Uit een onderzoek bij honden gedurende een maand waarbij de combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat werd gebruikt, bleek er in vergelijking met de afzonderlijke componenten geen exacerbatie van toxicologische effecten op te treden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Croscarmellose-natrium Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat Microkristallijne cellulose Natriumlaurylsulfaat
Filmomhulling:
Zwart ijzeroxide Rood ijzeroxide Macrogol 3350 Poly(vinyl alcohol) Talk Titaniumdioxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
34 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De flacon zorgvuldig gesloten houden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van hoge-dichtheid polyethyleen (HDPE) met een polypropyleen kindveilige sluiting, met 30 filmomhulde tabletten en een silicagel droogmiddel.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 flacon à 30 filmomhulde tabletten en dozen met 3 flacons à 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock Co.
Dublin Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/430/001 EU/1/07/430/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
13 december 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
35 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
36 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Gilead Sciences Limited Unit 13 Stillorgan Industrial Park Blackrock Co.
Dublin Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de Productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient te waarborgen dat aanvullende activiteiten ter minimalisering van de risicoâ s betreffende de veiligheid voor de nieren van tenofovirdisoproxilfumaraat, één van de werkzame bestanddelen van Atripla, worden geïmplementeerd voor deze vaste combinatie zoals voor alle geneesmiddelen die tenofovirdisoproxilfumaraat bevatten.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet waarborgen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 2.0 (28/02/2008) en onderdeel van de Type II variatie (EMEA/H/C/000797/II/0003), geïnstalleerd is en functioneert voordat en terwijl het product in de handel is.
Risicomanagementplan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot uitvoering van de onderzoeken en de bijkomende activiteiten voor de geneesmiddelenbewaking die zijn opgesomd in het Geneesmiddelenbewakingsplan zoals overeengekomen in versie 3 (februari 2008) van het risicomanagementplan (RMP) voorgelegd met de eerste PSUR en in alle volgende actualiseringen van het RMP die door het CHMP goedgekeurd zijn.
Overeenkomstig de CHMP Richtlijn voor risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dient het geactualiseerde RMP tegelijk met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.
37 Bovendien dient een geactualiseerd RMP ingediend te worden: ⢠Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsgegevens, het Geneesmiddelenbewakingsplan of de activiteiten voor het minimaliseren van risicoâ s ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (wat betreft geneesmiddelenbewaking of minimalisering van risicoâ s) ⢠Op verzoek van de EMEA
38 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
39 A.
ETIKETTERING
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR ETIKET OP FLACON EN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmomhulde tabletten efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten 3 x 30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De flacon zorgvuldig gesloten houden.
41 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock Co.
Dublin Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/430/001 30 filmomhulde tabletten EU/1/07/430/002 3 x 30 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Atripla [alleen op de buitenverpakking]
42 B.
BIJSLUITER
43 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK (ST)ER
Atripla 600 mg/ 200 mg/ 245 mg filmomhulde tabletten efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Atripla en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Atripla inneemt 3.
Hoe wordt Atripla ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Atripla 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ATRIPLA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Atripla bevat drie werkzame bestanddelen die worden gebruikt voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV):
- Efavirenz is een non-nucleoside reverse transcriptase-remmer (NNRTI)
- Emtricitabine is een nucleoside reverse transcriptase-remmer (NRTI)
- Tenofovir is een nucleotide reverse transcriptase-remmer (NtRTI)
De werking van elk van deze werkzame bestanddelen, ook bekend als antiretrovirale geneesmiddelen, berust op het belemmeren van de normale werking van een enzym (reverse transcriptase) dat voor de vermenigvuldiging van het virus belangrijk is.
Atripla is een behandeling voor infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) bij volwassenen die 18 jaar of ouder zijn en die eerder zijn behandeld met andere antiretrovirale geneesmiddelen en hun HIV-1-infectie gedurende ten minste drie maanden onder controle hebben.
Bij patiënten mag een eerdere HIV-behandeling niet gefaald hebben.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ATRIPLA INNEEMT
Neem Atripla niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor efavirenz, emtricitabine, tenofovir,
tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de andere bestanddelen van Atripla die aan het einde van deze bijsluiter staan vermeld.
- als u een ernstige leveraandoening heeft.
- als u momenteel een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
astemizol of terfenadine (wordt gebruikt voor de behandeling van hooikoorts of andere allergieën)
- -
bepridil (wordt gebruikt voor de behandeling van hartziekte) cisapride (wordt gebruikt voor de behandeling van brandend maagzuur)
44
-
ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) (wordt gebruikt voor de behandeling van migraine en clusterhoofdpijn)
- - -
midazolam of triazolam (wordt gebruikt als slaapmiddel) pimozide (wordt gebruikt voor de behandeling van bepaalde psychische aandoeningen) St.
Janskruid (Hypericum perforatum) (een kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van depressie en angst)
-
voriconazol (wordt gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties)
Als u een van deze geneesmiddelen inneemt, licht dan uw arts onmiddellijk in.
Het innemen van deze geneesmiddelen samen met Atripla kan ernstige of levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken of ervoor zorgen dat deze geneesmiddelen minder goed werken.
Wees extra voorzichtig met Atripla
- Vrouwen dienen tijdens de behandeling met Atripla en gedurende 12 weken daarna niet
zwanger te worden (zie Zwangerschap en borstvoeding).
- Dien Atripla niet toe aan kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Het gebruik van
Atripla bij kinderen en adolescenten is nog niet onderzocht.
- Wanneer u dit geneesmiddel gebruikt, kunt u nog steeds anderen besmetten met HIV.
Daarom is het belangrijk om voorzorgsmaatregelen te treffen om besmetting van andere mensen via seksueel contact of bloedcontact te voorkomen.
Met dit geneesmiddel kan een HIV-infectie niet worden genezen.
Het is mogelijk dat u in de tijd dat u Atripla gebruikt toch infecties of andere ziektes krijgt die verband houden met HIV-infectie.
- U mag Atripla enkel gebruiken onder toezicht van uw arts.
- Licht uw arts in:
-
als u andere geneesmiddelen gebruikt die efavirenz, emtricitabine, tenofovirdisoproxil, lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten.
Atripla dient niet samen met een van deze geneesmiddelen te worden ingenomen.
-
als u een nierziekte heeft of heeft gehad, of als onderzoeken problemen met uw nieren aan het licht hebben gebracht.
Het gebruik van Atripla wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig ernstige tot ernstige nierziekte.
Atripla kan uw nieren aantasten.
Voordat met de behandeling begonnen wordt, kan uw arts bloedonderzoek laten doen om de werking van uw nieren te controleren.
Uw arts kan ook tijdens de behandeling bloedonderzoek laten doen om de werking van uw nieren te controleren.
Atripla wordt gewoonlijk niet gebruikt met andere geneesmiddelen die uw nieren kunnen beschadigen (zie Inname met andere geneesmiddelen).
Indien dit onvermijdelijk is, zal uw arts uw nierfunctie eenmaal per week controleren.
-
als u een psychische aandoening, inclusief depressie, of een verslaving aan alcohol of andere middelen heeft of vroeger gehad heeft.
Licht uw arts onmiddellijk in als u zich depressief voelt, zelfmoordgedachten of vreemde gedachten heeft (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
-
als u in het verleden convulsies (toevallen of stuipen) heeft doorgemaakt of als u wordt behandeld met een anticonvulsivum (een middel tegen stuipen) zoals carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne.
Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt, kan het zijn dat uw arts de concentratie van het anticonvulsivum in uw bloed moet
45 controleren om er zeker van te zijn dat deze niet tijdens het gebruik van Atripla wordt beïnvloed.
Het kan zijn dat uw arts u een ander anticonvulsivum geeft.
- als u een leverziekte heeft of vroeger gehad heeft, inclusief chronische actieve
hepatitis (leverontsteking).
Patiënten met een leverziekte, inclusief chronische hepatitis B of C, die worden behandeld met een combinatie van antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel levensbedreigende leverproblemen.
Uw arts kan ook bloedonderzoek laten doen om te controleren hoe goed uw lever werkt.
Neem Atripla niet in als u een ernstige leveraandoening heeft (zie hierboven in rubriek 2, Neem Atripla niet in).
Als u een hepatitis-B-infectie heeft, kunnen uw symptomen na het stoppen met Atripla verergeren.
Uw arts kan in dat geval regelmatig bloedonderzoek laten doen om te controleren hoe goed uw lever werkt (zie rubriek 3, Als u stopt met het innemen van Atripla).
- als u diabetes heeft (suikerpatiënt bent), aan overgewicht lijdt of een hoog
cholesterolgehalte heeft.
Antiretrovirale combinatietherapieën (inclusief Atripla) kunnen de bloedsuikerspiegel verhogen, het vetgehalte in het bloed verhogen (hyperlipemie), veranderingen in het lichaamsvet en insulineresistentie veroorzaken (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
- als u ouder dan 65 jaar bent.
Er zijn onvoldoende patiënten ouder dan 65 jaar
onderzocht.
Als u ouder bent dan 65 jaar en Atripla voorgeschreven krijgt, zal uw arts u nauwgezet controleren.
- Als u eenmaal begint met het innemen van Atripla, let dan op:
- mogelijke tekenen van melkzuuracidose.
Sommige geneesmiddelen tegen HIV,
inclusief Atripla, die nucleoside-analogen bevatten, kunnen melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed) veroorzaken, samen met een vergrote lever.
Diep, snel ademhalen, slaperigheid en symptomen als misselijkheid, braken en buikpijn kunnen op het ontstaan van melkzuuracidose duiden.
Deze zelden voorkomende, maar ernstige bijwerking heeft in enkele gevallen een fatale afloop gehad.
Melkzuuracidose komt vaker bij vrouwen voor, vooral bij vrouwen met overgewicht, en bij mensen met een leverziekte.
Terwijl u met Atripla wordt behandeld, zal uw arts u nauwgezet controleren op tekenen dat u melkzuuracidose aan het ontwikkelen bent.
Licht onmiddellijk uw arts in als u symptomen van melkzuuracidose opmerkt.
- tekenen van duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratieproblemen of
abnormale dromen.
Deze bijwerkingen kunnen op de eerste dag of de eerste twee dagen van de behandeling beginnen en verdwijnen gewoonlijk na de eerste 2 tot 4 weken.
- tekenen van huiduitslag.
Atripla kan huiduitslag veroorzaken.
Als u tekenen van een
ernstige huiduitslag met blaarvorming of koorts ontdekt, stop dan met het innemen van Atripla en licht onmiddellijk uw arts in.
Als u bij gebruik van een andere NNRTI huiduitslag kreeg, is eventueel het risico dat u bij gebruik van Atripla ook huiduitslag krijgt groter.
- tekenen van ontsteking of infectie.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden
HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
46
-
botproblemen.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Botproblemen (die soms tot botbreuken leiden) kunnen ook optreden bij patiënten die beschadiging van de tubuluscellen in de nieren vertonen (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
Inname met andere geneesmiddelen
U mag Atripla niet samen met bepaalde andere geneesmiddelen gebruiken.
Deze geneesmiddelen staan vermeld aan het begin van rubriek 2, onder Neem Atripla niet in.
Bij deze middelen horen ook een aantal veel gebruikte geneesmiddelen en sommige kruidengeneesmiddelen (waaronder St.
Janskruid) die ernstige wisselwerkingen kunnen veroorzaken.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en voor kruidengeneesmiddelen.
Atripla dient ook niet gelijktijdig gebruikt te worden met andere geneesmiddelen die efavirenz, emtricitabine, tenofovirdisoproxil, lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten.
Licht uw arts in als u andere geneesmiddelen gebruikt die uw nieren kunnen beschadigen.
Enkele voorbeelden hiervan zijn:
- aminoglycosiden, vancomycine (geneesmiddelen voor bacteriële infecties)
- foscarnet, ganciclovir, cidofovir (geneesmiddelen voor virusinfecties)
- amfotericine B, pentamidine (geneesmiddelen voor schimmelinfecties)
- interleukine-2 (voor behandeling van kanker)
Wisselwerkingen van Atripla met andere geneesmiddelen zijn mogelijk.
Als gevolg hiervan kan de hoeveelheid Atripla of de hoeveelheid van een ander geneesmiddel in uw bloed worden beïnvloed.
Hierdoor kan het zijn dat uw geneesmiddelen minder goed werken.
Ook kunnen eventuele bijwerkingen verergeren.
In sommige gevallen kan het zijn dat uw arts uw dosis moet aanpassen of de concentratie in uw bloed wil controleren.
Het is belangrijk uw arts in te lichten als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- Geneesmiddelen die didanosine bevatten (voor HIV-infectie):
Het gebruik van Atripla met
andere antivirale geneesmiddelen die didanosine bevatten, kan de bloedspiegels van didanosine doen stijgen en het aantal CD4-cellen doen afnemen.
Er zijn zeldzame gevallen gemeld van ontsteking van de alvleesklier en van melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed), die soms overlijden veroorzaakte, wanneer geneesmiddelen met tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine samen werden ingenomen.
Uw arts zal zorgvuldig overwegen of u behandeld zult worden met geneesmiddelen die tenofovir en didanosine bevatten.
- Andere geneesmiddelen die bij HIV-infectie worden gebruikt: de volgende
proteaseremmers: amprenavir, indinavir, lopinavir/ ritonavir, ritonavir, of met ritonavir versterkt atazanavir of saquinavir.
Uw arts kan overwegen om u een ander geneesmiddel voor te schrijven of om de dosis van de proteaseremmers aan te passen.
- Geneesmiddelen die worden gebruikt voor het verlagen van bloedvetten (ook wel statinen
genoemd): atorvastatine, pravastatine, simvastatine.
Atripla kan de hoeveelheid statinen in uw bloed verlagen.
Uw arts zal uw cholesterolwaarden controleren en zal zo nodig overwegen om de dosis van uw statine aan te passen.
47
- Geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van toevallen/ stuipen
(anticonvulsiva): carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital.
Atripla kan de hoeveelheid anticonvulsivum in uw bloed verlagen.
Carbamazepine kan de hoeveelheid efavirenz, een van de werkzame bestanddelen van Atripla, in uw bloed verlagen.
Het kan nodig zijn dat uw arts overweegt om u een ander anticonvulsivum voor te schrijven.
- Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties,
inclusief tuberculose en AIDS-gerelateerd mycobacterium avium complex: claritromycine, rifabutine, rifampicine.
Het kan nodig zijn dat uw arts overweegt om uw dosis aan te passen of u een ander antibioticum voor te schrijven.
Bovendien kan uw arts overwegen om u een extra dosis efavirenz voor te schrijven voor de behandeling van uw HIV-infectie.
- Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties
(antimycotica): itraconazol.
Atripla kan de hoeveelheid itraconazol in uw bloed verlagen.
Het kan nodig zijn dat uw arts overweegt om u een ander antimycoticum voor te schrijven.
- Hormonale anticonceptiva (bv. de pil of een implanteerbaar anticonceptiemiddel).
Omdat
nog niet volledig is onderzocht of er een wisselwerking kan optreden tussen efavirenz, een werkzaam bestanddeel van Atripla, en hormonale anticonceptiva, moet naast het gebruik van het hormonale anticonceptiemiddel altijd ook een betrouwbare vorm van barrière-anticonceptie (bijvoorbeeld een condoom) worden gebruikt (zie de rubriek Zwangerschap en borstvoeding).
- Methadon, een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van verslaving aan opiaten
(verdovende middelen), omdat uw arts mogelijk uw dosis methadon moet aanpassen.
- Sertraline, een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van depressie, omdat uw
arts mogelijk uw dosis sertraline moet aanpassen.
- Diltiazem of vergelijkbare geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd): als u begint
met het innemen van Atripla moet uw arts mogelijk de dosis van uw calciumantagonist aanpassen.
- Geneesmiddelen die tacrolimus bevatten (een geneesmiddel dat wordt gebruikt om te
voorkomen dat getransplanteerde organen worden afgestoten, ook immunosuppressivum genoemd).
Wanneer u begint of stopt met het nemen van Atripla zal uw arts de plasmaconcentraties tacrolimus nauwgezet controleren en mogelijk de dosis daarvan moeten aanpassen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen dienen tijdens de behandeling met Atripla en gedurende 12 weken daarna niet zwanger te worden.
Het kan zijn dat uw arts u vraagt een zwangerschapstest te ondergaan om er zeker van te zijn dat u niet zwanger bent voordat u met de behandeling met Atripla begint.
Als u zwanger zou kunnen worden terwijl u Atripla gebruikt, moet u naast andere anticonceptiemethoden zoals orale (de pil) of andere hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld implantaten, injectie) ook een betrouwbare barrièremethode (bijvoorbeeld een condoom) gebruiken.
Efavirenz, een van de werkzame bestanddelen van Atripla, kan nog een tijd na het stoppen van de behandeling in uw bloed aanwezig blijven.
Daarom moet u gedurende 12 weken na het stoppen met het gebruik van Atripla blijven doorgaan met het toepassen van anticonceptiemaatregelen zoals hierboven is beschreven.
Licht uw arts onmiddellijk in als u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Als u zwanger bent, mag u Atripla alleen gebruiken als u en uw arts overtuigd zijn van de noodzaak hiervan.
Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen waargenomen bij ongeboren dieren en bij babyâ s van vrouwen die tijdens de zwangerschap met efavirenz werden behandeld.
Als u tijdens uw zwangerschap Atripla heeft gebruikt, kan uw arts regelmatig bloedonderzoek en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
48 Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Atripla.
Zowel HIV als de bestanddelen van Atripla kunnen in de moedermelk worden doorgegeven en dit kan ernstige gevolgen voor uw baby hebben.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Atripla kan duizeligheid, concentratiestoornissen en slaperigheid veroorzaken.
Als u daar last van heeft, mag u niet rijden en geen gereedschap gebruiken of machines bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Atripla
Dit geneesmiddel bevat 1 mmol (23,6 mg) natrium per tablet, waarmee rekening moet worden gehouden wanneer u een gecontroleerd natriumdieet heeft.
3.
HOE WORDT ATRIPLA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Atripla nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering voor volwassenen is elke dag één tablet, in te nemen via de mond.
Atripla dient op de lege maag te worden ingenomen (over het algemeen wordt hiermee bedoeld 1 uur vóór of 2 uur na de maaltijd).
Slik Atripla in zijn geheel met water door.
Atripla moet elke dag worden ingenomen.
Het kan helpen als u Atripla voor het slapen gaan inneemt.
Hierdoor kunnen sommige bijwerkingen (bijvoorbeeld duizeligheid, slaperigheid) minder vervelend worden.
Als uw arts besluit te stoppen met een van de werkzame bestanddelen van Atripla, kunt u efavirenz, emtricitabine en/ of tenofovirdisoproxil afzonderlijk of samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van uw HIV-infectie krijgen.
Wat u moet doen als u meer van Atripla heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk teveel Atripla tabletten heeft ingenomen, raadpleeg dan uw arts of de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Houd de flacon met de tabletten bij u, zodat u eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Atripla in te nemen
Het is belangrijk dat u geen dosis Atripla overslaat.
Als u een dosis Atripla heeft overgeslagen, moet u deze zo spoedig mogelijk innemen, en daarna uw volgende dosis op het gewone tijdstip nemen.
Als het toch al bijna tijd is voor uw volgende dosis (minder dan 12 uur), neem de overgeslagen dosis dan niet in.
Wacht en neem de volgende dosis op het gewone tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u de tablet (vlak na het innemen van Atripla) uitspuugt omdat u moet overgeven, neem dan een andere tablet in.
Wacht niet tot het tijd is voor uw volgende dosis.
49 Als u stopt met het innemen van Atripla
Stop niet met het innemen van Atripla zonder met uw arts te overleggen.
Het stoppen met Atripla kan een ernstige negatieve invloed hebben op uw reactie op toekomstige behandelingen.
Als u bent gestopt met Atripla, raadpleeg dan uw arts voordat u opnieuw begint met het innemen van Atripla tabletten.
Uw arts kan overwegen om u de werkzame bestanddelen van Atripla afzonderlijk te geven wanneer u problemen heeft of wanneer uw dosis moet worden aangepast.
Als u bijna door uw voorraad Atripla heen bent, vul hem dan aan bij uw arts of apotheker.
Dat is erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs voor een korte periode.
Het kan dan moeilijker worden het virus te behandelen.
Als u zowel HIV-infectie als hepatitis B heeft, is het bijzonder belangrijk om niet te stoppen met uw behandeling met Atripla zonder eerst uw arts te hebben geraadpleegd.
Bij sommige patiënten duidden bloedonderzoek of symptomen erop dat hun hepatitis was verslechterd na het stoppen met emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat (twee van de drie werkzame bestanddelen van Atripla).
Als u bent gestopt met Atripla, kan uw arts u aanraden om de hepatitis-B-behandeling te hervatten.
Eventueel moet er gedurende 4 maanden na het stoppen met de behandeling bloedonderzoek bij u worden gedaan om te controleren hoe uw lever werkt.
Bij sommige patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden omdat dit tot een verslechtering van uw hepatitis kan leiden, die levensbedreigend kan zijn.
Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het stoppen met de behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met hepatitis-B-infectie in verband brengt.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Atripla bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de behandeling van HIV-infectie is het niet altijd mogelijk te bepalen of sommige van de bijwerkingen door Atripla worden veroorzaakt of door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd inneemt, of door de HIV-ziekte zelf.
Licht uw arts in als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers optreden)
- duizeligheid, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, braken
- huiduitslag (waaronder rode vlekken of plekken, soms met blaarvorming en zwelling van de
huid), die een allergische reactie kan zijn
Onderzoeken kunnen ook het volgende aantonen:
- een daling van de fosfaatspiegel in het bloed
- een verhoogde creatinekinasespiegel in het bloed, die kan leiden tot spierpijn en spierzwakte
Vaak voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers optreden)
- veranderingen in de huidskleur inclusief het vlekvormig donkerder worden van de huid, wat
vaak op de handen en voetzolen begint
- pijn, buikpijn
- slapeloosheid, abnormale dromen, nachtmerries, nachtelijk zweten, concentratieproblemen,
slaperigheid
- zich ongerust of depressief voelen, stemmingswisselingen
- problemen met spijsvertering die leiden tot klachten na maaltijden, winderigheid (flatulentie)
50
- verlies van eetlust
- opvliegers
- zich zwak voelen, vermoeidheid en gebrek aan energie
- toegenomen energie
- jeuk
Onderzoeken kunnen ook het volgende aantonen:
- een verlaagd aantal witte bloedlichaampjes (hierdoor kunt u vatbaarder worden voor infecties)
- een verhoogd gehalte vetzuren (triglyceriden), verhoging van de galkleurstof (bilirubine) in het
bloed of een verhoogde bloedsuikerspiegel
- problemen met lever en alvleesklier
Soms voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers optreden)
- boos gedrag, zelfmoordgedachten, vreemde gedachten, paranoia, niet helder kunnen denken,
dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties), zelfmoordpogingen, verandering in de persoonlijkheid, zich abnormaal voelen
- vergeetachtigheid, verwarring, problemen met de coördinatie, toevallen (stuipen), desoriëntatie,
onsamenhangende spraak, zich zenuwachtig voelen
- wazig zien, stoornis van het gezichtsvermogen
- een duizelig of draaierig gevoel (vertigo)
- een tintelend of verdoofd gevoel in de mond, droge mond
- een allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties kan veroorzaken (Stevens-
Johnson-syndroom, erythema multiforme, zie rubriek 2)
- gele huid of ogen, jeuk of pijn in de onderbuik veroorzaakt door een ontsteking van de lever
- pijn in de onderbuik veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier
- herverdeling van vet, gewichtsverlies, verhoogde eetlust
- borstvergroting bij mannen
- bloedarmoede (een verlaagd aantal rode bloedlichaampjes)
- minder zin in seks
- spierpijn
- rillingen
Andere mogelijke effecten (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Melkzuuracidose (overmaat van melkzuur in het bloed) is een ernstige bijwerking die levensbedreigend kan zijn.
De volgende bijwerkingen kunnen tekenen van melkzuuracidose zijn:
- diep, snel ademhalen
- vermoeidheid
- misselijkheid, braken en buikpijn.
Als u vermoedt dat u melkzuuracidose heeft, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Bijwerkingen aan de nieren zijn gemeld.
Hieronder vallen veranderingen in uw urine, een verhoogde creatininespiegel in uw bloed en rugpijn veroorzaakt door nierproblemen, waaronder nierfalen en beschadiging van de tubuluscellen in de nieren.
Uw arts zal mogelijk bloedonderzoek doen om te controleren of uw nieren goed werken.
U kunt ook last hebben van een nierontsteking, veel moeten plassen en dorstgevoel.
Afbraak van spierweefsel, zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken), spierpijn, spierzwakte en een daling van het kalium- of fosfaatgehalte in het bloed kunnen ook optreden bij patiënten die beschadiging van de tubuluscellen in de nieren vertonen.
Psychische bijwerkingen naast de bijwerkingen die hierboven al zijn gemeld, zijn onder meer waanvoorstellingen, neurose, psychose (veranderingen in de persoonlijkheid).
Sommige patiënten hebben zelfmoord gepleegd.
Deze problemen worden over het algemeen vaker gezien bij mensen bij
51 wie sprake is geweest van een psychische aandoening.
Waarschuw altijd onmiddellijk uw arts als u deze symptomen opmerkt.
Tot de overige bijwerkingen behoren: huiduitslag met jeuk veroorzaakt door een reactie op zonlicht, kortademigheid, vetlever, coördinatie- en evenwichtsstoornissen.
Antiretrovirale combinatietherapie (zoals Atripla) kan uw lichaamsvorm veranderen door de manier waarop lichaamsvet wordt verdeeld te veranderen.
U kunt vet in uw benen, armen en gezicht verliezen; meer vet krijgen rond de buik en inwendige organen; grotere borsten of vetknobbels achterin de nek (â bizonnekâ) krijgen.
De oorzaak en effecten op lange termijn van deze veranderingen zijn nog niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook een verhoogd vetgehalte in het bloed (hyperlipemie) en insulineresistentie veroorzaken.
Uw arts zal u onderzoeken op deze veranderingen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ATRIPLA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Atripla niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket van de flacon en de doos na {EXP}.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De flacon zorgvuldig gesloten houden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Atripla
- De werkzame bestanddelen zijn efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil.
Elke
filmomhulde tablet Atripla bevat 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat).
- De andere bestanddelen van de tablet zijn croscarmellose-natrium, hydroxypropylcellulose,
magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat.
- De andere bestanddelen in de filmomhulling van de tablet zijn zwart ijzeroxide, rood ijzeroxide,
macrogol 3350, poly(vinyl alcohol), talk, titaniumdioxide.
Hoe ziet Atripla er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Atripla filmomhulde tabletten zijn roze, capsulevormige tabletten, met aan de ene kant het nummer â 123â gegraveerd en aan de andere kant niets.
Atripla wordt geleverd in flacons met 30 tabletten (met een zakje silicagel dat in de flacon moet worden bewaard om uw tabletten te blijven beschermen).
Het silicagel droogmiddel bevindt zich in een afzonderlijk zakje en mag niet worden doorgeslikt.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 flacon à 30 filmomhulde tabletten en dozen met 3 flacons à 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
52 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock Co.
Dublin Ierland
Fabrikant:
Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock Co.
Dublin Ierland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Gilead Sciences Netherlands B. V.
Tél/ Tel: + 31 (0) 20 718 3698
Luxembourg/ Luxemburg Gilead Sciences Netherlands B. V.
Tél/ Tel: + 31 (0) 20 718 3698
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.
Тел.: + 359 800 12 400
Magyarország Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.
Tel.: + 36 1 301 9700
Ä eská republika Bristol-Myers Squibb spol. s r. o.
Tel: + 420 221 016 111
Malta Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Nederland Gilead Sciences Netherlands B. V.
Tel: + 31 (0) 20 718 3698
Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Eesti Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.
Tel: + 372 640 1301
Ãsterreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830
Îλλάδα Gilead Sciences ÎÎ»Î»Î¬Ï Î .ÎÎ Î.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o. o.
Tel.: + 48 22 5796666
España Gilead Sciences, S. L.
Tel: + 34 91 378 98 30
Portugal Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21 7928790
53 France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 42 73 70 70
România Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.
Tel: + 40 (0) 21 350 04 88
Ireland Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 1223 897555
Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r. o.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland Gilead Sciences Sweden AB SÃmi: + 46 (0) 8 5057 1849
Slovenská republika Bristol-Myers Squibb spol. s r. o.
Tel: + 421 2 59298411
Italia Gilead Sciences S. r. l.
Tel: + 39 02 439201
Suomi/ Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/ Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
ÎÏÏÏÎ¿Ï Gilead Sciences ÎÎ»Î»Î¬Ï Î .ÎÎ Î.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Latvija Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 1223 897555
Lietuva Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ YYYY}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
54
| human medication | atripla |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/587
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ATRYN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is ATryn?
ATryn is een wit poeder bedoeld voor de bereiding van een oplossing voor intraveneuze infusie (langzame indruppeling in een ader).
ATryn bevat de werkzame stof antitrombine alfa.
Wanneer wordt ATryn voorgeschreven?
ATryn wordt gebruikt bij patiënten met een erfelijk bepaald tekort aan het eiwit antitrombine (aangeboren antitrombinetekort of congenitale antitrombinedeficiëntie), die een operatie moeten ondergaan, ter voorkoming van problemen als gevolg van stolselvorming in de bloedvaten (trombo- embolie).
ATryn wordt normaal gesproken toegediend samen met heparine (een ander geneesmiddel dat stolling tegengaat).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt ATryn gebruikt?
De behandeling met ATryn mag alleen worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met een aangeboren antitrombinetekort.
De behandeling heeft tot doel om, zolang als bij de patiënt een risico bestaat, de antitrombineactiviteit op een normaal niveau terug te brengen.
De arts moet de te gebruiken doses berekenen op basis van zowel het gewicht van de patiënt als het niveau van de antitrombineactiviteit bij de patiënt.
Het geneesmiddel wordt als een intraveneuze infusie toegediend.
De eerste infusie duurt 15 minuten (aanvangsdosis), gevolgd door een continue infusie.
De patiënten moeten voortdurend worden gecontroleerd om de infusiesnelheid zodanig in te kunnen stellen dat hun antitrombineactiviteit gedurende de behandeling ten minste 80% van het normale niveau bedraagt.
Zie de bijsluiter voor de volledige instructies met betrekking tot de berekening en aanpassing van de doses.
Hoe werkt ATryn?
ATryn is een middel dat stolling tegengaat (antistollingsmiddel).
De werkzame stof in ATryn, antitrombine alfa, is een kopie van het natuurlijke bloedeiwit, en wordt geproduceerd door middel van recombinant-DNA-technologie.
Het wordt gewonnen uit de melk van geiten waarbij een gen is ingebracht waardoor ze in hun melk het menselijke eiwit produceren.
In het lichaam blokkeert antitrombine de werking van trombine, een van de stoffen die betrokken zijn bij de bloedstolling (stolselvorming).
Trombine speelt een centrale rol bij dit proces van stolselvorming.
Patiënten met een aangeboren antitrombinetekort hebben bloedspiegels van 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged antitrombine die lager zijn dan normaal, wat kan leiden tot een verminderde antistollingscapaciteit van het bloed.
Dit verhoogt het risico van stolselvorming in risicovolle situaties.
ATryn corrigeert het tekort aan antitrombine en toediening ervan resulteert in een tijdelijke controle van de stollingsstoornis.
Hoe is ATryn onderzocht?
De werking van ATryn werd eerst in het laboratorium getest voordat het bij mensen werd onderzocht.
Er werd één studie uitgevoerd bij 14 patiënten in de leeftijd van 21 tot 74 jaar met een aangeboren antitrombinetekort en een risico op een trombo-embolische gebeurtenis (operatie [5 patiënten] of bevalling [9 patiënten]).
In de studies werd na 30 dagen behandeling onderzocht hoeveel patiënten diepveneuze trombose (DVT) ontwikkelden: de vorming van een stolsel in de bloedvaten van de benen) optrad.
De aandoening komt zelden voor (naar schatting komt een aangeboren antitrombinetekort voor bij ca. één op de 3 000 tot 5 000 personen), hetgeen verklaart waarom tijdens de studie maar zo weinig patiënten zijn behandeld.
Welke voordelen bleek ATryn tijdens de studies te hebben?
In de studie deed zich een episode van DVT voor bij 2 van de 13 patiënten bij wie de werkzaamheid van de behandeling kon worden beoordeeld; van deze 2 patiënten hoefde er maar 1 te worden behandeld.
Bovendien werd geen trombo-embolie waargenomen toen ATryn werd toegepast bij 5 patiënten die het geneesmiddel tijdens een operatie kregen toegediend in het kader van een â compassionate useâ -programma (wanneer een firma het middel voordat het volledig is goedgekeurd beschikbaar stelt aan artsen voor de behandeling van een specifieke patiënt die het nodig heeft).
De resultaten tezamen ondersteunen de werkzaamheid van ATryn om trombo-embolie bij dergelijke patiënten te voorkomen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van ATryn in?
Tijdens de studies met ATryn waren de meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij tussen de 1 en 10 op de 100 patiënten) duizeligheid, hoofdpijn, hemorragie (bloeding, inclusief bloeding op de prikplaats of bloeding na een operatie), misselijkheid en wondvocht (afscheiding op de plaats waar de chirurgische insnijding is gemaakt).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van ATryn.
Omdat ATryn een eiwit is dat door injectie wordt toegediend, kunnen patiënten antilichamen vormen (het lichaam produceert dan eiwitten specifiek gericht tegen het geneesmiddel), wat gepaard gaat met een risico van een allergische reactie wanneer de injectie wordt toegediend.
Tot nu toe is dit nog niet waargenomen bij met ATryn behandelde patiënten.
ATryn mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor een van de bestanddelen of voor geiten of geitenmelk.
Waarom is ATryn goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de door de firma verstrekte gegevens hebben aangetoond dat ATryn, bij gebruik in een dosis die is berekend zoals aanbevolen, de antitrombineactiviteit kan terugbrengen tot een acceptabel niveau bij niet-zwangere patiënten met een aangeboren antitrombinetekort, die een operatie ondergaan.
Het is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van ATryn groter zijn dan de risicoâ s en het bracht een positief advies uit voor goedkeuring voor het in de handel brengen van ATryn.
De goedkeuring voor ATryn is verleend onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit houdt in dat, omdat de aandoening maar zelden voorkomt, het niet mogelijk is volledige informatie over ATryn te verzamelen.
Elk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voor zover nodig aan.
Welke informatie wordt nog verwacht voor ATryn?
De firma die ATryn produceert, zal een thans lopende studie voltooien om met name het gebruik van ATryn te beoordelen tijdens de bevalling bij zwangere vrouwen met een aangeboren antitrombinetekort.
Daarnaast worden er, voor het middel op de markt komt, programmaâ s ontwikkeld om ervoor te zorgen dat artsen verslag kunnen uitbrengen over de patiënten die ze behandelen, met name om de ontwikkeling van antilichamen tegen ATryn te controleren.
©EMEA 2007
2/ 3
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van ATryn te waarborgen?
Zodra het geneesmiddel op de markt is gebracht, houdt de firma die ATryn produceert nauwlettend de veiligheid van het middel in het oog door met name te kijken naar de ontwikkeling van antilichamen.
Overige informatie over ATryn:
De Europese Commissie heeft op 28 juli 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van ATryn verleend aan LEO Pharma A/ S.
Klik hier voor het volledige EPAR van Atryn.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.
©EMEA 2007
3/ 3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/06/355/001
ATryn
1750 IE
Poeder voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Flacon (glas)
1 flacon
EU/1/06/355/002
ATryn
1750 IE
Poeder voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Flacon (glas)
10 flacons
EU/1/06/355/003
ATryn
1750 IE
Poeder voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Flacon (glas)
25 flacons
1/1
BIJLAGE 1
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ATryn 1750 IE poeder voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
ATryn wordt geleverd als een poeder voor oplossing voor infusie dat nominaal 1750 IE antitrombine alfa per injectieflacon bevat.
Het product bevat ongeveer 175 IE/ml antitrombine alfa, wanneer het gereconstitueerd wordt met 10 ml steriel water voor injectie.
Antitrombine alfa is een recombinante vorm van humaan antitrombine en wordt in de melk van transgene geiten door recombinante DNA-technologie geproduceerd.
De potentie (IE) wordt bepaald met behulp van de chromogene assay van de Europese Pharmacopee.
De specifieke werking van ATryn is ongeveer 7 IE/mg eiwit.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor infusie.
Wit tot gebroken wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
ATryn is geïndiceerd voor de profylaxe van veneuze trombo-embolie tijdens operatieve ingrepen bij patiënten met congenitale antitrombine-deficiëntie.
ATryn wordt normaal gegeven in combinatie met heparine of een laag moleculair gewicht heparine.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden aangevangen onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met congenitale antitrombine-deficiëntie.
Dosering
Vanwege de verschillen in farmacokinetische eigenschappen tussen antitrombine alfa en van plasma afgeleid antitrombine, dient een behandeling met ATryn volgens de hieronder beschreven specifieke doseringsaanbevelingen te geschieden.
De dosering en duur van de behandeling dient in de behandeling van congenitale antitrombine-deficiëntie aan de individuele patiënt aangepast te worden, waarbij de familiegeschiedenis met betrekking tot trombo-embolische complicaties, de feitelijke risicofactoren en de laboratoriumwaarden in aanmerking genomen worden.
Het aantal eenheden antitrombine alfa dat wordt toegediend, wordt uitgedrukt in internationale eenheden (IE), die samenhangen met de huidige WHO-standaard voor antitrombineconcentraat.
De werkzaamheid van antitrombine (AT) in plasma wordt of uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van humaan plasma) of in internationale eenheden (ten opzichte van de internationale standaard voor antitrombine in plasma).
De werkzaamheid van één internationale eenheid (IE) antitrombine komt overeen met de hoeveelheid antitrombine in één ml normaal humaan plasma.
De berekening van de
2 vereiste dosis antitrombine alfa wordt gebaseerd op de werkzaamheid van antitrombine in plasma vóór de behandeling en het lichaamsgewicht.
Het therapeutische doel van een behandeling met ATryn is het vergroten van de werkzaamheid van antitrombine en handhaving van de werkzaamheid tot een waarde tussen 80 â 120% (0,8 â 1,2 IE/ml) voor de duur van de behandeling.
De behandeling begint met een aanvangsdosis ATryn, waarbij een werkzaamheidsniveau van antitrombine beoogd wordt van 100%.
Deze aanvangsdosis wordt gebaseerd op het lichaamsgewicht en het werkzaamheidsniveau van antitrombine vóór de behandeling.
De benodigde aanvangsdosis wordt bepaald met behulp van de volgende formule:
Aanvangsdosis (IE) = [(100 â AT-werkzaamheidsniveau van de patiënt vóór de behandeling in%) /2.28] x lichaamsgewicht in kg
De gebruikelijke aanvangsdosis voor chirurgische patiënten (uitgangswaarde AT-werkzaamheid 50%, lichaamsgewicht 75 kg) met congenitale antitrombine-deficiëntie in klinisch risicovolle situaties is 20- 25 IE/kg lichaamsgewicht.
De aanvangsdosis dient toegediend te worden als een infuus van 15 minuten, onmiddellijk gevolgd door het onderhoudsinfuus.
De benodigde onderhoudsdosis voor chirurgische patiënten wordt gegeven als een continu infuus en wordt bepaald met behulp van de volgende formule:
Onderhoudsdosis (IE/uur) = [(100 â AT-werkzaamheidsniveau van de patiënt vóór de behandeling in%) /10.22] x lichaamsgewicht in kg
De gebruikelijke onderhoudsdosis voor chirurgische patiënten met congenitale antitrombine-deficiëntie in klinisch risicovolle situaties is 4-5 IE/kg/uur.
De feitelijke dosis kan in tijden van hoger verbruik (bv. ingrijpende operaties, gelijktijdig gebruik van heparine) hoger zijn.
Zie therapeutische controle en de aanbevelingen voor het bijstellen van de dosis hieronder.
Therapeutische controle en bijstellen van de dosis
De dosis dient bijgesteld te worden op basis van laboratoriumwaarden voor de werkzaamheid van antitrombine.
De response op ATryn kan van patiënt tot patiënt verschillen, waarbij verschillende niveaus van in vivo herstel en verschillende halfwaardetijden bereikt worden.
Regelmatige bepalingen van de werkzaamheid van antitrombine en aanpassingen van de dosis kunnen nodig zijn aan het begin van de behandeling en net na een ingreep.
Nadat begonnen is met de infusie van de onderhoudsdosis, dient 45 minuten na de aanvang van het infuus met de aanvangsdosis bloed afgenomen te worden om de AT-werkzaamheid te bepalen.
Als het AT-werkzaamheidsniveau tussen 80% en 120% ligt (0,8 â 1,2 IE/ml), is aanpassing van de dosis niet nodig.
Als het AT-werkzaamheidsniveau kleiner is dan 80%, verhoogt u de snelheid van het onderhoudsinfuus met 50%.
Als het AT-werkzaamheidsniveau groter is dan 120%, verlaagt u de snelheid van het infuus met 30%.
Controleer het AT-werkzaamheidsniveau 30 minuten nadat de infusiesnelheid veranderd is of vier uur nadat een waarde verkregen is die binnen het doelbereik ligt.
Daarna dient de werkzaamheid van antitrombine 1-2 maal daags gecontroleerd te worden, waarna de dosis zo nodig aangepast kan worden.
Het antitrombinewerkzaamheidsniveau dient voor de duur van de behandeling gehandhaafd te worden op meer dan 80%, tenzij de klinische bijzonderheden een ander werkzaamheidsniveau indiceren.
De kans bestaat dat de chirurgische procedure het AT-werkzaamheidsniveau beïnvloedt.
Daarom dient het AT-werkzaamheidsniveau ook gecontroleerd te worden na de chirurgische ingreep.
Als het werkzaamheidsniveau lager is dan 80%, dient een bolusinfusie van AT gegeven te worden over 15 minuten om het AT-werkzaamheidsniveau vlug te herstellen.
De dosis kan berekend worden door
3 het AT-werkzaamheidsniveau van na de ingreep in de hierboven beschreven formule voor de aanvangsdosis te gebruiken.
Wijze van toediening
Los het preparaat op zoals beschreven in rubriek 6.6.
Het product dient intraveneus toegediend te worden.
Pediatrische patiënten
Er is geen ervaring opgedaan met kinderen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor één van de bestanddelen.
Overgevoeligheid voor geiteneiwitten of geitenmelkcomponenten.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Net als met alle intraveneuze eiwitproducten, kunnen overgevoeligheidsreacties van allergische aard optreden.
Patiënten dienen tijdens de infusieperiode zorgvuldig geobserveerd en nauwkeurig gecontroleerd te worden op het optreden van symptomen.
Patiënten dienen op de hoogte gebracht te worden van de vroege tekenen van een overgevoeligheidsreactie zoals netelroos, gegeneraliseerde urticaria, benauwdheid, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Als deze symptomen zich na toediening voordoen, dienen ze contact op te nemen met hun arts.
Wanneer shock optreedt, dient de standaard medische behandeling voor shock gegeven te worden.
Patiënten die met ATryn behandeld zijn, dienen gecontroleerd te worden op eventuele klinische immunologische reacties.
Antilichaamstatus dient gecontroleerd en gerapporteerd te worden.
Er is slechts beperkte ervaring met herhaalde behandelingen met ATryn.
In dergelijke situaties is het met name belangrijk dat de patiënt goed bewaakt wordt met betrekking tot immunologische reacties.
Wegens het verschil in farmacokinetische eigenschappen van ATryn bij zwangere versus niet- zwangere patiënten, kunnen er geen aanbevelingen gedaan worden over de dosering tijdens de zwangerschap of de periode rondom de bevalling.
Klinische en biologische bewaking bij het gebruik van antitrombine met heparine, een laag moleculair gewicht heparine en andere anticoagulantia die de anticoagulatieve werking van antitrombine kunnen versterken:
- Om de dosis anticoagulans aan te passen en excessieve hypocoagulabiliteit te voorkomen, dienen
controles voor de mate van anticoagulatie (APTT en waar nodig anti-factor Xa-activiteit) regelmatig en snel na elkaar verricht te worden, in het bijzonder in de eerste minuten/uren na de aanvang met de antitrombinebehandeling.
- Om de individuele dosis bij te stellen, dienen dagelijkse bepalingen gedaan te worden van het
antitrombineniveau.
Het risico op verlaging van het antitrombineniveau door langdurige behandeling met ongefractioneerde heparine, dient in aanmerking genomen te worden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Vervanging van antitrombine tijdens de toediening van anticoagulantia die de anticoagulatieve werking van antitrombine versterken (bv. heparine, laag moleculair gewicht heparine) kan het risico op bloedingen vergroten.
De halfwaardetijd van recombinante antitrombine kan veranderen onder invloed van concomitante behandeling met deze anticoagulantia door een gewijzigde omzetting van 4 antitrombine.
Gelijktijdige toediening van antitrombine met heparine, heparine met een laag moleculair gewicht heparine of andere anticoagulantia die de anticoagulatieve werking van antitrombine kunnen versterken bij een patiënt die een toegenomen risico heeft op bloedingen, dient dus klinisch en biologisch bewaakt te worden.
Er zijn geen interactieonderzoeken verricht.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van ATryn bij zwangere vrouwen.
De beschikbare gegevens geven geen indicatie van een schadelijk effect op moeder of kind.
Vanwege het verschil in farmacokinetische eigenschappen van ATryn bij zwangere versus niet- zwangere patiënten kan echter op dit moment geen aanbeveling gedaan worden omtrent de dosis tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.4).
Dieronderzoek bij ratten geven geen indicatie van schadelijke effecten op de bevalling en de embryonale/foetale en postnatale ontwikkeling.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek met patiënten met congenitale antitrombine-deficiëntie (n=35), werd één milde bijwerking gerapporteerd met betrekking tot de behandeling met ATryn in de vorm van â jeuk op de plaats van toedieningâ.
In ander klinisch onderzoek bij patiënten met verworven antitrombine-deficiëntie die een hartoperatie ondergingen (n=118) en gezonde vrijwilligers (n=102) zijn bijwerkingen met betrekking tot ATryn gerapporteerd.
De bijwerkingen die vaker dan één keer voorkwamen zijn opgenomen in onderstaande SOC (System Organ Class) - tabel.
Vaak (1-10% van de patiënten) Zenuwstelselaandoeningen Duizeligheid Hoofdpijn Bloedvataandoeningen Bloedingen Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen bloeding op de plaats waar de venapunctie verricht is Letsels en intoxicaties Postprocedurele bloedingen Wondsecretie
Soms (0,1-1% van de patiënten) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Heet gevoel Roodheid op de plaats van de infusie Pijn op de plaats van de infusie Uitslag op de plaats van de infusie Blauwe plek op de plaats van de venapunctie
Er zijn geen antilichamen tegen antitrombine alfa aangetroffen in de eerste 90 dagen na behandeling met ATryn.
5 4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen: heparinegroep.
ATC-code:
B01AB02.
Antitrombine, een 58 kD, 432 aminozuurglycoproteïne, behoort tot de serpine (serine protease inhibitor)-superfamilie.
Het is een van de belangrijkste natuurlijke bloedstollingsremmers.
De factoren die het sterkst geremd worden zijn trombine en factor Xa, maar ook contactactivatiefactoren, intrinsieke systeemfactoren en het factor VIIa/weefselfactorcomplex.
Antitrombineactiviteit wordt aanzienlijk versterkt door heparine en de anticoagulatieve effecten van heparine zijn afhankelijk van de aanwezigheid van antitrombine.
Antitrombine bevat twee functioneel belangrijke domeinen.
Het eerste bevat het reactieve centrum en levert een knipplaats voor proteïnases zoals trombine, een noodzakelijke voorwaarde voor de vorming van een stabiel proteïnase-inhibitorcomplex.
Het tweede is een glycosaminoglycaan bindingsdomein dat verantwoordelijk is voor de interactie met heparine en verwante stoffen, die de remming van trombine versnellen.
De remmer-coagulatie -enzymcomplexen worden door het reticulo-endotheliale systeem verwijderd.
Normale antitrombine activiteit in volwassenen is 80 - 120% (0,8-1,2 IE/ml) en in pasgeborenen bedragen deze niveaus ongeveer 40 â 60% (0,4 â 0,6 IE/ml).
In een formeel klinisch onderzoek waarin gebruik gemaakt werd van seriële Duplex ultrasone onderzoeken, werd de doeltreffendheid aangetoond van antitrombine alfa bij de preventie van trombo- embolische complicaties bij veertien patiënten met congenitale antitrombine-deficiëntie in klinische hoog risico situaties.
Aanvullende gegevens werden verkregen van een aantal patiënten in een compassionate use-programma.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na intraveneuze toediening van ATryn (IV-bolusdosis van 50 IE/kg of 100 IE/kg lichaamsgewicht) aan patiënten met congenitale antitrombine-deficiëntie zonder klinische symptomen van trombose en die geen heparine gebruikten, bedroeg het incrementele herstel 2,07 ± 1,54% / IE/kg lichaamsgewicht (gemiddelde ± SD).
De farmacokinetische parameters voor de populatie voor ATryn, die in hetzelfde onderzoek afgeleid werden, waren (gemiddelde ± SD): ⢠Oppervlak onder de curve:
587,88 ± 1,63 (% x uur) ⢠Verdeling halfwaardetijd:
1,74 ± 1,28 uur, eliminatie -halfwaardetijd:
10,16 ± 1,28 uur ⢠Gemiddelde verblijfsduur:
8,57 ± 1,24 uur ⢠Klaring:
0,665 ± 0,0493 l/uur (gemiddelde ± SE)
6 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens op basis van conventionele onderzoeken naar de veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit duiden niet op een speciaal gevaar voor mensen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glycine Natriumcitraat Natriumchloride
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon:
3 jaar.
Het verdient de aanbeveling het product onmiddellijk voorafgaand aan het gebruik te reconstitueren.
Het gereconstitueerde product dient onmiddellijk na de bereiding gebruikt te worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Poeder met 1750 IE antitrombine alfa in een doorzichtige injectieflacon (type I glas) met een stopper (gesiliconiseerd bromobutyl rubber) en afgedekt met een zegel (aluminium) en een flip-off dop (plastic).
Verpakkingen:
1, 10 of 25 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Iedere injectieflacon ATryn bevat een gelyofiliseerd poeder van 1750 IE antitrombine alfa en is uitsluitend voor eenmalig gebruik bestemd.
Injectieflacons dienen voor reconstitutie op kamertemperatuur gebracht te worden en mogen daarna niet langer dan 3 uur bewaard worden.
Het poeder dient gereconstitueerd te worden met 10 ml steriel water voor injectie dat langs de wand van de injectieflacon geïnjecteerd wordt en dient daarna voorzichtig gedraaid te worden (niet geschud) om schuimvorming te voorkomen.
Het gereconstitueerde product dient voor toediening visueel geïnspecteerd te worden op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
De oplossing dient helder of enigszins opalescent te zijn.
Oplossingen die troebel zijn of neerslag bevatten, niet gebruiken.
Het gereconstitueerde product mag nadat het volledig opgelost is, in een steriele wegwerpspuit opgezogen worden.
Het gereconstitueerde product dient via een intraveneus infuus toegediend te worden met behulp van een steriele wegwerpspuit of een infuuszak met een in-line filter met een porie grootte van 0,22 micron.
Een isotone natriumchlorideoplossing van 9 mg/ml (0,9%) mag toegevoegd worden om het product te verdunnen tot een concentratie die geschikt is voor toediening.
De inhoud van de
7 infuusspuiten of de verdunde oplossing in de infuuszakken dienen binnen 8 uur na de bereiding ervan toegediend te worden.
Het is aangetoond dat PVC infuuslijnen compatibel zijn met in-line filters.
Enig ongebruikt product of afvalmateriaal dient in overeenstemming met de plaatselijke richtlijnen weggeworpen te worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/355/001-003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING
28/07/2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
8 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
9 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Lonza Hopkinton, Inc.
97 South Street Hopkinton, MA 01748-2204 VS
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Denemarken
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie Bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, Rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient te verzekeren dat het geneesmiddelenbewakingsprogramma opgezet is en functioneert voordat dit product in de handel gebracht wordt.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van de onderzoeken en de aanvullende farmacovigilantie activiteiten die in het Farmacovigilantieplan uiteengezet zijn.
Een bijgewerkt risicobeheersplan dient overhandigd te worden in overeenstemming met de CHMP- richtlijn met betrekking tot risicobeheersystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.
10 Klinische aspecten
1.
Protocol GTC AT HD 012-04:
Een multicenter, multinationaal onderzoek waarin de veiligheid en de werkzaamheid van antitrombine alfa geëvalueerd wordt bij patiënten met erfelijke antitrombine (AT) - deficiëntie in situaties die een hoog risic o vormen voor trombose.
De resultaten van het lopende onderzoek GTC AT HD 012-04 en met name de resultaten van onderzoeken bij zwangere vrouwen die gedurende de peripartum-periode behandeld werden, zullen ingediend worden nadat de inschrijving compleet is (een totaal van 17 patiënten, waarvan sommige chirurgische patiënten en andere zwangere vrouwen zijn).
Aangenomen dat de resultaten van het onderzoek positief zullen zijn, zal een wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen worden aangevraagd met een uitbreiding van indicaties en dosering voor zwangere vrouwen.
De status van het onderzoek wordt jaarlijks bijgewerkt en ingediend tot het onderzoek afgerond is.
2.
Post-marketing surveillance a) Voor het geneesmiddel in een lidstaat van de EU op de markt gebracht wordt, zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen een postmarketing surveillanceprogramma opzetten, waarin de volgende gegevens verzameld worden over congenitale AT-deficiënte patiënten die met ATryn behandeld zijn:
⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠â¢
Demografische gegevens Indicatie Dosering Behandelingsduur Eerdere behandeling met ATryn Gebruik van anticoagulantia Bijwerkingen, waaronder gebrek aan werkzaamheid Ontwikkeling van antilichamen
Artsen dienen aangemoedigd te worden patiënten bij het surveillanceprogramma in te schrijven en de resultaten van de surveillance dienen in het bijgewerkte rapport aan de EU-RMP of op het moment van de jaarlijkse evaluatie vermeld te worden, welk van beide eerst komt.
b) Voordat het geneesmiddel in een lidstaat van de EU in de handel gebracht wordt, zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen een immuunsurveillanceprogramma voor artsen opzetten waarin op de aanwezigheid van antilichamen tegen ATryn getest wordt.
Deze antilichaam-test dient op verzoek van de arts uitgevoerd te worden en ook wanneer de houder van de vergunning voor het in de handel brengen een rapport ontvangt waarin het vermoeden bestaat van een mogelijke immuunreactie of gebrek aan werkzaamheid.
c) De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal ervoor zorgen dat artsen materiaal ontvangen met informatie over het postmarketing surveillanceprogramma en het immuunsurveillanceprogramma.
Deze post-marketing surveillance zal duren totdat 40 patiënten ingeschreven zijn.
11 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
12 A.
ETIKETTERING
13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (1 INJECTIEFLACON)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ATryn 1750 IE poeder voor oplossing voor infusie.
Antitrombine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Ongeveer 175 IE/ml antitrombine alfa bij reconstitutie met 10 ml water voor injectie.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Glycine Natriumchloride Natriumcitraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 Injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ)
14 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Voor eenmalig gebruik.
Eventuele resterende oplossing moet worden weggegooid.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/355/001
13.
PARTIJNUMMER
Partij (nummer)
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (10 INJECTIEFLACONS)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ATryn 1750 IE poeder voor oplossing voor infusie.
Antitrombine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Ongeveer 175 IE/ml antitrombine alfa bij reconstitutie met 10 ml water voor injectie.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Glycine Natriumchloride Natriumcitraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ)
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
16 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Voor eenmalig gebruik.
Eventuele resterende oplossing moet worden weggegooid.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/355/002
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (25 INJECTIEFLACONS)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ATryn 1750 IE poeder voor oplossing voor infusie.
Antitrombine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Ongeveer 175 IE/ml antitrombine alfa bij reconstitutie met 10 ml water voor injectie.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Glycine Natriumchloride Natriumcitraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
25 injectieflacons.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ)
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
18 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Voor eenmalig gebruik.
Eventuele resterende oplossing moet worden weggegooid.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/355/003
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN INDIEN NODIG DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ATryn 1750 IE poeder voor oplossing voor infusie.
Antitrombine alfa Voor intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ)
4.
PARTIJNUMMER
Partijnummer
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Ongeveer 175 IE/ml antitrombine alfa bij reconstitutie met 10 ml water voor injectie
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast.
LEO Pharma A/S, DK-2750 Ballerup, Denemarken
20 B.
BIJSLUITER
21 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
ATryn 1750 IE poeder voor oplossing voor infusie Antitrombine alfa.
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Als u nog vragen heeft, raadpleeg dan uw arts.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ATryn en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ATryn gebruikt 3.
Hoe wordt ATryn gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u ATryn 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ATRYN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ATryn is een antistollingsmiddel dat antitrombine alfa bevat; deze stof lijkt op menselijke antitrombine.
Antitrombine alfa wordt uit geitenmelk geproduceerd door recombinant DNA-technologie.
Als u congenitale antitrombine-deficiëntie hebt, is uw antitrombinespiegel lager dan normaal, wat kan leiden tot een verminderd anti-stollingsvermogen van uw bloed.
Als uw antistollingsvermogen verlaagd is, loopt u een groter risico op stolselvorming in de bloedvaten in uw benen (diep-veneuze trombose) of in andere bloedvaten in uw lichaam (trombo-embolie) tijdens ingrijpende operaties.
Daarom is het belangrijk dat uw antitrombinespiegel onder deze omstandigheden op een voldoende hoog niveau gehandhaafd wordt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ATryn GEBRUIKT
Gebruik Atryn niet Als u allergisch (overgevoelig) bent voor antitrombine alfa of voor één van de andere bestanddelen van ATryn.
Wees extra voorzichtig met ATryn Als u allergisch bent voor geitenproducten, dient u uw behandelende arts hiervan op de hoogte te brengen, gezien u ATryn niet mag gebruiken.
Net als met alle intraveneuze eiwitproducten, kunnen allergische reacties optreden.
Als u last hebt van netelroos, jeukende bulten of striemen over uw gehele huid, benauwdheid of een piepende ademhaling (moeite om te ademen), dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, aangezien dit symptomen kunnen zijn van een ernstige allergische reactie.
Om te testen op het optreden van een allergische reactie, wordt voor de behandeling en enige tijd na de behandeling met Atryn bloed afgenomen en getest.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Wanneer ATryn gebruikt wordt in combinatie met heparine (een antistollingsmiddel), of een ander antistollingsmiddel, kan dit tot een verhoogd risico op bloedingen leiden.
Uw arts zal daarom het gebruik
22 van ATryn zorgvuldig controleren, wanneer dit in combinatie met deze antistollingsmiddelen toegediend wordt.
Gebruik van ATryn met voedsel en drank Er hoeven geen specia le voorzorgsmaatregelen genomen te worden wanneer u eet of drinkt.
Zwangerschap ATryn is niet aangewezen voor gebruik bij zwangere patiënten.
Borstvoeding Het is onbekend of ATryn aanwezig is in de moedermelk.
Het wordt derhalve afgeraden om tijdens de behandeling met ATryn borstvoeding te geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Niet van toepassing.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ATryn Niet van toepassing.
3.
HOE WORDT ATryn GEBRUIKT
Uw medische zorgverlener bereidt een ATryn-oplossing, die via een infuus rechtstreeks in een bloedvat toegediend wordt.
Bloedspiegels voor antitrombine worden regelmatig gecontroleerd en het kan nodig zijn de dosis aan te passen.
Wat u moet doen als u meer ATryn heeft gebruikt dan u zou mogen
De arts zal u een aangepaste behandeling geven als u bepaalde negatieve gevolgen ondervindt.
Als u stopt met het gebruik van ATryn
U wordt verzocht de mogelijkheid om de behandeling te stoppen met uw arts te bespreken.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ATryn bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen zich voordoen tijdens de behandeling met ATryn, zoals bloedingen, blauwe plekken, roodheid of pijn op de plaats van de injectie, misselijkheid, hoofdpijn, een heet gevoel, duizeligheid, kneuzingen en toegenomen bloedverlies.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U ATryn
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Ongeopende injectieflacons:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
23 ATryn niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na de letters EXP.
Verdunde oplossingen:
Het product dient onmiddellijk gebruikt te worden.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ATryn
- Het werkzaam bestanddeel is antitrombine alfa
- De andere bestanddelen zijn: glycine, natriumchloride en natriumcitraat
Hoe ziet ATryn er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Poeder voor oplossing voor infusie.
Wit tot gebroken wit poeder.
Verpakkingen:
1, 10 of 25 injectieflacons per doos.
Iedere injectieflacon ATryn bevat een nominale waarde van 1750 IE recombinant antitrombine alfa.
Het poeder wordt opgelost voor het als een infuusvloeistof kan worden toegediend.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen LEO Pharma A/S, Industriparken 55, DK-2750 Ballerup, Denemarken
Houder van de vergunning voor de vervaardiging verantwoordelijk voor vrijgifte LEO Pharma A/S, Industriparken 55, DK-2750 Ballerup, Denemarken
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg:
Iedere injectieflacon ATryn bevat een gelyofiliseerd poeder van 1750 IE antitrombine alfa en is uitsluitend voor eenmalig gebruik bestemd.
Injectieflacons dienen voor reconstitutie op kamertemperatuur gebracht te worden en kunnen vervolgens maximaal 3 uur bewaard worden.
Het poeder dient gereconstitueerd te worden met 10 ml steriel water voor injectie dat langs de wand van de injectieflacon geïnjecteerd wordt en dient daarna voorzichtig gedraaid te worden (niet geschud) om schuimvorming te voorkomen.
Het gereconstitueerde product dient voor toediening visueel geïnspecteerd te worden op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
De oplossing dient helder of enigszins opalescent te zijn.
Oplossingen die troebel zijn of neerslag bevatten, niet gebruiken.
Het gereconstitueerde product mag nadat het volledig opgelost is, in een steriele wegwerpspuit opgezogen worden.
Het gereconstitueerde product dient via een intraveneus infuus toegediend te worden met behulp van een steriele wegwerpspuit of een infuuszak met een in-line filter, bv. een
24 methylcellulosefilter met een poriegrootte van 0,2 micron.
Een isotone natriumchlorideoplossing van 9 mg/ml (0,9%) mag toegevoegd worden om het product te verdunnen tot een concentratie die geschikt is voor toediening.
De inhoud van de infuusspuiten of de verdunde oplossing in de infuuszakken dienen binnen 8 uur na de bereiding ervan toegediend te worden.
Het is aangetoond dat PVC infuuslijnen compatibel zijn met in-line filters.
Enig ongebruikt product of afvalmateriaal dient in overeenstemming met de plaatselijke richtlijnen weggeworpen te worden.
Het therapeutisch doel van een behandeling met ATryn is het vergroten van de werkzaamheid van antitrombine en handhaving van de werkzaamheid tot een waarde tussen 80 â 120% (0,8 â 1,2 IE/ml) voor de duur van de behandeling.
De behandeling begint met een aanvangsdosis ATryn, waarbij een werkzaamheidsniveau van antitrombine beoogd wordt van 100%.
Deze aanvangsdosis wordt gebaseerd op het lichaamsgewicht en het werkzaamheidsniveau van antitrombine van vóór de behandeling.
De benodigde aanvangsdosis wordt bepaald met behulp van de volgende formule:
Aanvangsdosis (IE) = [(100 â AT-werkzaamheidsniveau van de patiënt vóór de behandeling in%) /2.28] x lichaamsgewicht in kg
De gebruikelijke aanvangsdosis voor chirurgische patiënten (uitgangswaarde AT-werkzaamheid 50%, lichaamsgewicht 75 kg) met congenitale antitrombine-deficiëntie in klinisch risicovolle situaties is 20-25 IE/kg lichaamsgewicht.
De aanvangsdosis dient toegediend te worden als een infuus van 15 minuten, onmiddellijk gevolgd door het onderhoudsinfuus.
De benodigde onderhoudsdosis voor chirurgische patiënten wordt gegeven als een continu infuus en wordt bepaald met behulp van de volgende formule:
Onderhoudsdosis (IE/uur) = [(100 â AT-werkzaamheidsniveau van de patiënt vóór de behandeling in%) /10.22] x lichaamsgewicht in kg
De gebruikelijke onderhoudsdosis voor chirurgische patiënten met congenitale antitrombine-deficiëntie in klinisch risicovolle situaties is 4-5 IE/kg/uur.
De feitelijke dosis kan in tijden van hoger verbruik (bv. ingrijpende operaties, gelijktijdig gebruik van heparine) hoger zijn.
Zie therapeutische controle en de aanbevelingen voor het bijstellen van de dosis hieronder.
Therapeutische controle en bijstellen van de dosis
De dosis dient bijgesteld te worden op basis van laboratoriumwaarden voor de werkzaamheid van antitrombine.
De response op ATryn kan van patiënt tot patiënt verschillen, waarbij verschillende niveaus van in vivo herstel en verschillende halfwaardetijden bereikt worden.
Regelmatige bepalingen van de werkzaamheid van antitrombine en aanpassingen van de dosis kunnen nodig zijn aan het begin van de behandeling en net na een ingreep.
Nadat begonnen is met de infusie van de onderhoudsdosis, dient 45 minuten na de aanvang van het infuus met de aanvangsdosis bloed afgenomen te worden om de AT-werkzaamheid te bepalen.
Als het AT-werkzaamheidsniveau tussen 80% en 120% ligt (0,8 â 1,2 IE/ml), is aanpassing van de dosis niet nodig.
Als het AT-werkzaamheidsniveau kleiner is dan 80%, verhoogt u de snelheid van het onderhoudsinfuus met 50%.
Als het AT-werkzaamheidsniveau groter is dan 120%, verlaagt u de snelheid van het infuus met 30%.
Controleer het AT-werkzaamheidsniveau 30 minuten nadat de infusiesnelheid veranderd is of vier uur nadat een waarde verkregen is die binnen het doelbereik ligt.
Daarna dient de werkzaamheid van antitrombine 1-2 maal daags gecontroleerd te worden, waarna de dosis zo nodig aangepast kan worden.
Het antitrombinewerkzaamheidsniveau dient voor de duur van de behandeling gehandhaafd te worden op meer dan 80%, tenzij de klinische bijzonderheden een ander werkzaamheidsniveau indiceren.
25 De kans bestaat dat de chirurgische procedure het AT-werkzaamheidniveau beïnvloedt.
Daarom dient het AT-werkzaamheidsniveau ook gecontroleerd te worden na de chirurgische ingreep.
Als het werkzaamheidsniveau lager is dan 80%, dient een bolusinfusie van AT gegeven te worden over 15 minuten om het AT-werkzaamheidsniveau vlug te herstellen.
De dosis kan berekend worden door het AT-werkzaamheidsniveau van na de ingreep in de hierboven beschreven formule voor de aanvangsdosis te gebruiken.
Er is geen ervaring met kinderen opgedaan.
26
| human medication | atryn |
EU Nummer EU/1/06/349/001
Fantasie naam Avaglim
Sterkte 4 mg/4 mg
Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik
Verpakking Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
Inhoud 14
EU/1/06/349/002
Avaglim
4 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
28
EU/1/06/349/003
Avaglim
4 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
56
EU/1/06/349/004
Avaglim
4 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
112
EU/1/06/349/005
Avaglim
8 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
14
EU/1/06/349/006
Avaglim
8 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
28
EU/1/06/349/007
Avaglim
8 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
56
EU/1/06/349/008
Avaglim
8 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
112
EU/1/06/349/009
Avaglim
4 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
84
EU/1/06/349/010
Avaglim
8 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
84
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/675
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AVAGLIM
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Avaglim?
Avaglim is een geneesmiddel met twee werkzame bestanddelen, rosiglitazon en glimepiride.
Het is verkrijgbaar in de vorm van driehoekige tabletten (in de kleuren: roze - 4 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride of rood - 8 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride).
Wanneer wordt Avaglim voorgeschreven?
Avaglim wordt voorgeschreven ter behandeling van volwassen patiënten met type 2-diabetes (niet- insulineafhankelijke diabetes).
Avaglim wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de bloedsuikerspiegel onvoldoende onder controle kan worden gehouden met een adequate dosis van een sulfonylureumderivaat (een type geneesmiddel tegen diabetes) alleen en voor wie metformine (een ander type geneesmiddel tegen diabetes) niet geschikt is.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Avaglim gebruikt?
Avaglim moet eenmaal daags worden ingenomen, kort voor of tijdens een van de maaltijden, meestal het ontbijt.
Artsen moeten bij overschakeling op Avaglim zeer voorzichtig te werk gaan bij patiënten die risico lopen op ontwikkeling van hypoglycemie (lage bloedsuikerspiegel), zoals ouderen, personen met een laag lichaamsgewicht of personen die bepaalde andere geneesmiddelen hebben ingenomen.
De patiënt kan eerst beginnen met aparte tabletten die ofwel rosiglitazon ofwel een sulfonylureumderivaat bevatten en daarna, zodra de bloedsuikerspiegel stabiel is, overschakelen op de combinatietablet.
Gestart wordt met een dosis van 4 mg/4 mg (in de vorm van één tablet) en deze dosis kan na 8 weken zonodig worden verhoogd tot 8 mg/4 mg.
Hierbij moet echter voorzichtigheid worden betracht gezien het risico van vochtretentie (het vasthouden van vocht).
Als de patiënt hypoglycemie ontwikkelt zal moeten worden teruggeschakeld op de aparte tabletten, zodat de dosis glimepiride kan worden aangepast.
Hoe werkt Avaglim?
Type 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om het bloedsuikergehalte op het juiste niveau te houden of waarbij het lichaam niet in staat is de insuline effectief te gebruiken.
Avaglim bevat twee werkzame bestanddelen die elk op een verschillende manier werken.
Rosiglitazon maakt cellen (vet-, spier- en levercellen) gevoeliger voor insuline, zodat
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
©European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. het lichaam de eigen geproduceerde insuline beter gebruikt.
Glimepiride is een sulfonylureumderivaat; het stimuleert de alvleesklier tot de aanmaak van meer insuline.
Door de werking van beide werkzame bestanddelen wordt het bloedsuikergehalte verlaagd, waardoor type 2 diabetes beter kan worden gestabiliseerd.
Hoe is Avaglim onderzocht?
Daar rosiglitazon als op zichzelf staande behandeling sinds 2000 in de Europese Unie (EU) onder de naam Avandia is toegelaten werden de studies naar rosiglitazon alleen gebruikt als basis voor Avaglim.
Glimepiride is ook sinds 1995 in de EU verkrijgbaar.
Voor glimepiride werd informatie gebruikt uit wetenschappelijke publicaties.
Daarnaast werden vier studies uitgevoerd waarin de combinatie van de beide bestanddelen werd vergeleken met ieder bestanddeel apart, bij patiënten die nog nooit waren behandeld en bij patiënten bij wie de bloedsuikerspiegel niet onder controle werd gekregen met slechts een van de bestanddelen.
In de studies werd het gehalte van een bepaalde substantie (HbA1c, versuikerde hemoglobine) in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte.
Welke voordelen bleek Avaglim tijdens de studies te hebben?
In alle vier studies bleek de combinatie van rosiglitazon en glimepride betere resultaten op te leveren in termen van verlaging van de HbA1c-waarden dan elk van de bestanddelen apart.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Avaglim in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Avaglim (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hypoglycemie (lage bloedsuikerspiegel) en oedeem (zwellingen).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Avaglim.
Avaglim mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor rosiglitazon, glimepiride of een van de andere bestanddelen, en evenmin aan patiënten die lijden aan hartfalen, een acuut coronair syndroom als instabiele angina (een ernstig type in intensiteit variërende borstpijn), aan bepaalde typen hartaanvallen, of aan leverproblemen dan wel ernstige nierproblemen.
Het mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met insulineafhankelijke diabetes of bij patiënten met diabetescomplicaties hebben (diabetisch ketoacidose, comateuze diabetes).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Het kan ook nodig zijn de doses Avaglim aan te passen, wanneer het samen met andere geneesmiddelen wordt gegeven (zoals gemfibrozil of rifampicine).
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst.
Waarom is Avaglim goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat voldoende is aangetoond dat de toevoeging van rosiglitazon aan sulfonylureumderivaten, met name glimepiride, werkzaam is.
Het besloot dat de voordelen van Avaglim groter zijn dan de risicoâ s bij de behandeling van type 2-diabetes bij patiënten die hun bloedsuikerspiegel niet voldoende onder controle kunnen krijgen met een optimale dosis van een sulfonylureumderivaat alleen en voor wie metformine niet geschikt is wegens een contra-indicatie of omdat het middel niet wordt verdragen.
Het adviseerde goedkeuring van de vergunning voor het in de handel brengen van Avaglim.
Overige informatie over Avaglim:
De Europese Commissie heeft op 27 juni 2006 voor Avaglim een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan de firma SmithKline Beecham plc.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Avaglim.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2008.
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVAGLIM 4 mg/4 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 4 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride.
Hulpstof
- bevat lactose (ongeveer 104 mg)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, afgerond driehoekig tablet, met â gskâ op de ene zijde en â 4/4â op de andere.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AVAGLIM is bestemd voor behandeling van patiënten met Type 2 diabetes mellitus bij wie de bloedglucosespiegels onvoldoende onder controle kan worden gebracht met de optimale dosering sulfonylureumderivaat monotherapie en voor wie metformine niet toepasbaar is vanwege contra- indicatie of intolerantie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering AVAGLIM moet per patiënt individueel worden vastgesteld.
Voordat de therapie met AVAGLIM wordt gestart moet de aangewezen klinische beoordeling worden verricht om het risico van de patiënt op het ontwikkelen van hypoglykemie te bepalen (zie rubriek 4.4)
AVAGLIM moet één maal per dag worden ingenomen kort vóór of tijdens een maaltijd (meestal de eerste maaltijd van de dag).
Als een dosering wordt vergeten, mag de volgende dosering niet worden verhoogd.
Voor patiënten die onvoldoende onder controle worden gebracht met glimepiride monotherapie (meestal 4 mg).
Gelijktijdige toediening moet worden overwogen voordat de patiënt wordt overgeschakeld op AVAGLIM.
Waar dat klinisch gezien aan de orde is, kan direct overschakelen van glimepiride monotherapie op AVAGLIM worden overwogen.
De startdosering is 4 mg/dag rosiglitazon plus 4 mg/dag glimepiride (gegeven als één tablet AVAGLIM 4 mg/4 mg).
Patiënten bij wie de bloedglucosespiegels onvoldoende onder controle kunnen worden gebracht met ten minste de halve maximumdosering van andere sulfonylureumderivaten monotherapie (behalve chloorpropamide, zie rubriek 4.4).
Rosiglitazon 4 mg moet gelijktijdig worden toegediend met de dosering sulfonylureumderivaten die reeds is ingenomen.
Zodra de glykemische controle stabiel is bij deze doseringen kan AVAGLIM worden gegeven in een startdosering van 4 mg rosiglitazon/4 mg glimepiride één maal per dag.
AVAGLIM kan gebruikt worden ter vervanging van gelijktijdige sulfonylureumderivaten en rosiglitazon bij orale combinatietherapie mits de patiënt minimaal de halve maximale dosering sulfonylureumderivaten heeft bereikt.
2 De dosering van de rosiglitazoncomponent kan indien nodig na 8 weken worden verhoogd.
De maximum aanbevolen dagelijkse dosis is 8 mg rosiglitazon/4 mg glimepiride (gegeven als één tablet AVAGLIM 8 mg/4 mg, één maal daags).
Verhoging van de rosiglitazoncomponent tot 8 mg/dag moet met de nodige voorzichtigheid worden uitgevoerd, nadat een geschikte klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Indien hypoglykemische symptomen optreden, moet de patiënt weer teruggaan naar gelijktijdige therapie en de dosis glimepiride aanpassen zoals nodig is.
Ouderen Door de mogelijkheid van verminderde nierfunctie moet het initiëren en onderhouden van therapie met AVAGLIM bij oudere patiënten plaatsvinden onder nauwgezette medische supervisie vanwege een toegenomen gevoeligheid voor hypoglykemie (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie Lichte of matig-ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min):
- Patiënten die overstappen naar AVAGLIM van andere sulfonylureumderivaten behandelingen
dan glimepiride kunnen een verhoogd risico lopen op hypoglykemie (zie rubriek 4.4).
Nauwgezette controle wordt dan geadviseerd.
AVAGLIM is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min, zie rubriek 4.3).
Patiënten met leverinsufficiëntie AVAGLIM is gecontraïndiceerd bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Kinderen en adolescenten AVAGLIM wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 18 jaar omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid en werkzaamheid in die groep.
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van AVAGLIM is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
â overgevoeligheid voor rosiglitazon, glimepiride, andere sulfonylureumderivaten of sulfonamiden of voor één van de hulpstoffen â hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV) â een Acuut Coronair Syndroom (onstabiele angina, NSTEMI en STEMI) (zie rubriek 4.4) â leverinsufficiëntie â ernstige nierinsufficiëntie, d.w.z. creatinineklaring minder dan 30 ml/min (inclusief nierdialyse) â insuline-afhankelijke diabetes â diabetische keto-acidose of diabetisch coma
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
AVAGLIM is niet geïndiceerd voor gecombineerd gebruik met metformine en moet daarom niet worden gebruikt in orale tripeltherapie van diabetes.
De volgende omschrijvingen hebben betrekking op AVAGLIM of de twee afzonderlijke actieve bestanddelen (rosiglitazon en glimepiride).
Hypoglykemie Patiënten die AVAGLIM krijgen kunnen risico lopen op dosisgerelateerde hypoglykemie (zie rubriek 4.8).
Geadviseerd wordt dat patiënten die op gelijktijdige behandeling met rosiglitazon en chloorpropamide zijn ingesteld niet moeten overschakelen naar AVAGLIM, omdat chloorpropamide
3 een lange halfwaardetijd heeft die het risico op hypoglykemie kan verhogen.
Indien risicofactoren voor hypoglykemie aanwezig zijn (inclusief nierinsufficiëntie, laag lichaamsgewicht, ondervoeding, toediening samen met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5) of indien de leefstijl van de patiënt verandert) kan het noodzakelijk zijn om terug te gaan naar gelijktijdige therapie en de dosis glimepiride omlaag te titreren.
Een overschakeling naar insuline moet worden overwogen in spanningssituaties (bijv. trauma, chirurgische ingreep, infecties).
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, dat tekenen of symptomen van congestief hartfalen kan verergeren of uitlokken.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline krijgen, die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
Rosiglitazon dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Hartfalen werd ook vaker gemeld bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; oedeem en hartfalen werd ook vaker gemeld bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Er moet voorzichtigheid worden betracht bij patiënten ouder dan 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
Omdat zowel NSAIDâ s als rosiglitazon in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik het risico van oedeem toenemen.
Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische onderzoeken bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico van hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazon therapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische onderzoeken met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acuut coronair symptoom.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende postmarketing ervaring met rosiglitazon gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Er is beperkte ervaring met het gebruik van rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymen (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Daarom moeten de leverenzymen bij alle patiënten worden gecontroleerd voordat de behandeling met AVAGLIM wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd, gebaseerd op klinisch oordeel.
Een behandeling met AVAGLIM dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde basis leverenzymwaarden (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
Indien tijdens een behandeling met rosiglitazon de ALT-waarden > 3 maal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden > 3 maal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen ontwikkelt die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder
4 onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om de behandeling met AVAGLIM bij de patiënt al dan niet voort te zetten, dient te worden genomen op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van de laboratoriumresultaten.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Postmarketingrapporten van beginnend of verslechterend maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gemeld met thiazolidinedionen waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Patiënten met nierinsufficiëntie Patiënten met lichte of matig-ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) kunnen een verhoogd risico hebben op hypoglykemie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Geschikte monitoring wordt geadviseerd.
Premenopauzale anovulatoire vrouwen Gedurende klinisch onderzoek hebben pre-menopauzale vrouwen rosiglitazon gekregen.
Hoewel in preklinische studies hormonale disbalans is gezien (zie rubriek 5.3), zijn er geen belangrijke bijwerkingen met betrekking tot menstruatiestoornissen gezien.
Als gevolg van het verbeteren van de insulinegevoeligheid kan hervatting van de ovulatie optreden bij patiënten die anovulatoir zijn door insulineresistentie.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van het risico van zwangerschap (zie rubriek 4.6).
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisafhankelijke gewichtstoename aangetoond, deze gewichtstoename was groter wanneer rosiglitazon gebruikt werd in combinatie met insuline.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, omdat gewichtstoename aan vochtretentie kan worden toegeschreven.
Deze vochtretentie kan weer geassocieerd worden met hartfalen.
Hematologische monitoring Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisafhankelijke afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met AVAGLIM.
Periodieke hematologische monitoring (met name leukocyten en trombocyten) is vereist gedurende behandeling met AVAGLIM.
Behandeling van patiënten met G6PD-deficiëntie met sulfonylureumderivaten kan leiden tot hemolytische anemie.
Aangezien glimepiride behoort tot de chemische klasse van de sulfonylureumderivaten, dient het met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een G6PD-deficiëntie.
In dit geval dient een niet-sulfonylureumderivaat als alternatief overwogen te worden.
Botafwijkingen In een langetermijn onderzoek werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar van de behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
Toediening met andere geneesmiddelen Rosiglitazon moet met voorzichtigheid gebruikt worden gedurende gelijktijdige toediening van CYP2C8-remmers (bijv. gemfibrozil) of -induceerders (bijv. rifampicine).
Glimepiride moet met
5 voorzichtigheid gebruikt worden gedurende gelijktijdige toediening van CYP2C9-remmers (bijv. fluconazol) of -induceerders (zie rubriek 4.5).
De glykemische controle moet nauwgezet gemonitord worden.
AVAGLIM dosisaanpassing binnen de aanbevolen dosering of veranderingen in de diabetesbehandeling moeten worden overwogen.
Lactose-intolerantie AVAGLIM tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet te worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke gevolgen van galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies voor AVAGLIM uitgevoerd, maar het gelijktijdig gebruik van de actieve bestanddelen bij patiënten in klinisch onderzoek en wijdverbreid klinisch gebruik heeft niet geleid tot enige onverwachte interactie.
De volgende passages geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (rosiglitazon en glimepiride) beschikbare informatie weer.
Rosiglitazon In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteert in een tweevoudige verhoging van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen kan een verlaging van de rosiglitazon dosering nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een CYP2C8- induceerder) resulteerde in een verlaging met 66% van de rosiglitazon plasmaconcentraties.
Het is niet uitgesloten dat andere induceerders (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en St.-Janskruid) tevens een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Een verhoging van de rosiglitazon dosis kan nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig gebruik van rosiglitazon met de orale anti-diabetica metformine, glimepiride, glibenclamide en acarbose had geen klinisch relevante farmacokinetische interacties tot gevolg.
Geen klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4- substraten nifedipine, ethinyloestradiol en norethisteron werden waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
Glimepiride Indien glimepiride gelijktijdig wordt genomen met bepaalde andere geneesmiddelen, kunnen zowel ongewenste stijgingen als dalingen van de hypoglykemische werking van glimepiride optreden.
Daarom mogen andere geneesmiddelen uitsluitend worden genomen met medeweten (of op voorschrift) van de arts.
Glimepiride wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 2C9 (CYP2C9).
Het is onbekend of het metabolisme beïnvloed wordt door gelijktijdige toediening van CYP2C9-induceerders (bijv. rifampicine) of -remmers (bijv. fluconazol).
Resultaten van een in vivo interactiestudie gemeld in de literatuur toonden dat de glimepiride AUC ongeveer tweevoudig is gestegen door fluconazol, een van de krachtigste CYP2C9-remmers.
Op basis van de ervaring met glimepiride en met andere sulfonylureumderivaten moeten de volgende interacties worden genoemd.
6 Potentiëring van het bloedglucoseverlagend effect en daardoor kan in sommige gevallen hypoglykemie optreden als een van de volgende geneesmiddelen wordt genomen:
fenylbutazon, azapropazon en oxyfenbutazon, insuline en orale antidiabetica, metformine, salicylaten en p-amino-salicylzuur, anabole steroïden en mannelijke geslachtshormonen, chlooramfenicol, coumarine anticoagulantia fenfluramine, fibraten, ACE-remmers, fluoxetine, allopurinol, sympatholytica, cyclo-, tro- en ifosfamiden,
sulfinpyrazon, bepaalde langwerkende sulfonamiden, tetracyclinen, MAO-remmers, quinolonen antibiotica, probenecide, miconazol, pentoxifylline (hoge dosis parenteraal), tritoqualine, fluconazol.
Verzwakking van het bloedglucoseverlagend effect en daardoor kunnen optreden als een van de volgende geneesmiddelen wordt
verhoogde bloedglucosespiegels genomen:
oestrogenen en progestagenen, saluretica, thiazidediuretica, schildklierstimulerende agentia, glucocorticoïden, fenothiazinederivaten, chloorpromazine, adrenaline en sympathicomimetica, nicotinezuur (hoge doseringen) en nicotinezuurderivaten, laxantia (langdurig gebruik), fenytoïne, diazoxide, glucagon, barbituraten en rifampicine, acetozolamide.
H2-antagonisten, bètablokkers, clonidine en reserpine kunnen leiden tot potentiëring of verzwakking van het bloedglucoseverlagend effect.
Onder de invloed van sympatholytica zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine kunnen de tekenen van adrenerge tegenregulatie van hypoglykemie verminderd of afwezig zijn.
Alcoholinname kan de hypoglykemische werking van glimepiride op een onvoorspelbare manier versterken of verzwakken.
Glimepiride kan de effecten van coumarinederivaten versterken of verzwakken.
7 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor AVAGLIM zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.
Van rosiglitazon is gerapporteerd dat het de humane placenta kan passeren en detecteerbaar is in foetale weefsels.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van een van de actieve stoffen (rosiglitazon en glimepiride) bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Derhalve dient AVAGLIM niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en wordt het gebruik van insuline aanbevolen.
Als een patiënt zwanger wenst te worden of als zwangerschap optreedt, moet de behandeling met AVAGLIM worden stopgezet.
Zowel rosiglitazon als glimepiride zijn aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
AVAGLIM mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Niettemin moet rekening gehouden worden met de mogelijkheid van hypoglykemie bij het overwegen van het vermogen van de patiënt om taken te verrichten die beoordelingsvermogen of motorisch of cognitief vermogen vereisen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn hieronder aangegeven voor elk van de bestanddelen van AVAGLIM.
Een bijwerking wordt alleen aangegeven voor de vaste dosis combinatie als deze niet gezien is in één van de bestanddelen van AVAGLIM of als deze is opgetreden in een hogere frequentie dan die die voor een bestanddeel wordt aangegeven.
AVAGLIM
Gegevens uit dubbelblind onderzoek bevestigen dat het veiligheidsprofiel van gelijktijdig gebruikt rosiglitazon en metformine vergelijkbaar is met dat van het gecombineerde bijwerkingenprofiel van de twee actieve bestanddelen.
Beperkte gegevens van AVAGLIM zijn eveneens consistent met dit gecombineerde bijwerkingenprofiel.
Rosiglitazon
Gegevens uit klinisch onderzoek De bijwerkingen voor elk behandelingsregime worden hieronder aangegeven naar systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van ervaring in klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden tijdens de normale klinische praktijk.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100).
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinisch onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patiënten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie
8 voor het rosiglitazon monotherapie behandelingsregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie van de bijwerking naar behandelingsregime Rosiglitazon monotherapie Rosiglitazon met sulfonylureumderivaten
Hartaandoeningen
hartfalen2 hartischemie3 *
Vaak Vaak Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen anemie leukopenie thrombocytopenie
Vaak
Vaak Vaak Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid *
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen constipatie
Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen botfracturen4
Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen hypercholesterolemie1 hypertriglyceridemie hyperlipemie gewichtstoename verhoogde eetlust hypoglykemie
Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak Vaak Vaak Soms Zeer vaak
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
oedeem
Vaak
Zeer vaak
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patiënten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels van totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal cholesterol:HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatietherapie- ofwel in tripeltherapie) en deze leek hoger met 8 mg rosiglitazon vergeleken met 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1,1% bij een therapie met alleen insuline.
Bovendien bleek uit een placebogecontroleerde één jaar durende trial dat patiënten met congestief hartfalen NYHA klasse I-II een verslechtering of mogelijke verslechtering van het hartfalen
9 vertoonden van 6,4% bij de patiënten die behandeld werden met rosiglitazon, ten opzichte van 3,5% in de placebogroep.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische onderzoeken was de totale incidentie van voorvallen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschemaâ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschemaâ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en die daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten bij de start goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor behandelschemaâ s met rosiglitazon en 17,57 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische onderzoeken (gemiddelde studieduur 41 maanden; 41.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico van myocardischemie.
4 In een langetermijn gerandomiseerd (4 tot 6 jaar) monotherapie onderzoek bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblinde klinische studies met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en minder dan die van de actieve comparators (0,5% metformine/sulfonylureumderivaten).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in elke behandelingsgroep en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens
Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
De frequenties worden gedefinieerd als: zelden ⥠1/10.000, < 1/1000 en zeer zelden < 1/10.000 waaronder geïsoleerde meldingen.
10 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Hartaandoeningen
congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Oogaandoening
Maculair oedeem
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie immuunsysteemaandoeningen)
Angioedeem Huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag)
Zeer zelden Zeer zelden
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
Anafylactische reactie
Zeer zelden
Lever- en galaandoeningen
5
leverdysfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn gemeld.
In zeer zeldzame gevallen is een fatale afloop gemeld.
Glimepiride
Gegevens uit klinisch onderzoek en post-marketing gegevens In tabel 3 worden de bijwerkingen weergegeven naar systeemorgaanklasse en naar frequentiecategorie.
Frequentiecategorieën zijn gebaseerd op ervaringen met glimepiride en andere sulfonylureumderivaten.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10.000 waaronder geïsoleerde meldingen).
11 Tabel 3.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met glimepiride
Bijwerking
Frequentie
Onderzoeken
serumnatrium verlaagd
Zeer zelden
Bloed- en lymfestelselaandoeningen agranulocytose granulocytopenie pancytopenie hemolytische anemie thrombocytopenie leukopenie erytrocytopenie
Zelden Zelden Zelden Zelden Zelden Zelden Zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
overgeven diarree misselijkheid abdominale distensie abdominale pijn abdominale ongemak
Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen11 overgevoeligheid van de huid voor licht
Zeer zelden
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hypoglykemie8
Zeer vaak
Immuunsysteemaandoeningen6 allergische vasculitis overgevoeligheidsreacties7
Zeer zelden Zeer zelden
Lever- en galaandoeningen9
leverfunctiestoornissen (bijv. met cholestase en geelzucht) hepatitis10 6
Zeer zelden Zeer zelden
Kruisallergeniciteit met sulfonylureumderivaten, sulfonamides of verwante stoffen is mogelijk.
7 Milde overgevoeligheidsreacties kunnen zich ontwikkelen in ernstige reacties met dyspnoe, bloeddrukdalingen en soms shock.
8 Gebaseerd op wat bekend is over andere sulfonylureumderivaten kan hypoglyekemie verlengd zijn.
In zeldzame gevallen kunnen hypoglykemische reacties onmiddellijk optreden en deze kunnen ernstig zijn en niet altijd eenvoudig te corrigeren.
9 Verhoging van leverenzymen kan optreden.
10 Hepatitis kan zich ontwikkelen tot leverfalen.
11 Overgevoeligheidsreacties van de huid, zoals jeuk, uitslag en urticaria, kunnen voorkomen.
Voorbijgaande visuele stoornissen kunnen optreden in het bijzonder bij de start van de behandeling, vanwege veranderingen in de bloedglucosespiegels.
12 4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens over overdosering van AVAGLIM beschikbaar.
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis van rosiglitazon bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale doses tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
Een grote overdosis sulfonylureumderivaten, inclusief glimepiride, kan leiden tot ernstige levensbedreigende hypoglykemie die 12 tot 72 uur duurt en die kan terugkeren na schijnbaar herstel.
De symptomen kunnen gedurende tot 24 uur vertraagd worden na het innemen.
Ziekenhuisopname moet worden overwogen als dat nodig is.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon en glimepiride binden zich beide in hoge mate aan eiwitten en worden naar verwachting niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATC- code:
A10BD04
AVAGLIM combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met Type 2 diabetes te verbeteren: rosiglitazonmaleaat, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en glimepiride, een lid van de sulfonylureuaklasse.
Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en sulfonylureumderivaten werken voornamelijk door het stimuleren van de afgifte van insuline uit functionerende pancreatische β -cellen.
Een onderzoek ter vergelijking van AVAGLIM met monotherapie rosiglitazon of glimepiride toonde een toenemend profijt aan voor wat betreft de controle van glykemie van de vaste-dosis combinatie vergeleken met monotherapie.
Er werden geen nieuwe veiligheidsbevindingen waargenomen.
Het klinische onderzoeksprogramma ter ondersteuning van deze vaste dosering combinatie vergeleek uitsluitend rosiglitazon en glimepiride met glimepiride monotherapie en niet met monotherapie met andere sulfonylureumderivaten.
Rosiglitazon Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ ï (peroxisomal proliferator activated gamma) kernreceptor en behoort tot de thiazolidinedion-groep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetesdiermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie bij Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met obesitas.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
In klinisch onderzoek treden de bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de plasmaglucose bij vasten (fasting plasma glucose, FPG) circa 8
13 weken na aanvang van de behandeling.
De verbeterde glykemie is geassocieerd aan de daling van vasten- en post-prandiale glucose.
Rosiglitazon werd geassocieerd met een gewichtstoename.
In mechanische studies bleek de gewichtstoename voornamelijk te wijten aan een toename in onderhuids vet en afname van visceraal en intrahepatisch vet.
Consistent met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een orale combinatiebehandeling van rosiglitazon met een sulfonylureumderivaat of metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering in combinatietherapie met metformine een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de lange-termijn voordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
In een nog lopende lange-termijn studie met een comparator was rosiglitazon in combinatietherapie met metformine na 18 maanden non-inferieur aan de combinatie sulfonylureumderivaat plus metformine in het verlagen van HbA1c.
Er zijn geen voltooide studies beschikbaar die het cardiovasculair lange-termijnvoordeel onderzoeken voor patiënten die rosiglitazon krijgen.
Glimepiride Glimepiride is een oraal actieve hypoglykemische stof die behoort tot de groep van de sulfonylureumderivaten.
Het kan gebruikt worden bij niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus.
Glimepiride werkt voornamelijk door het stimuleren van de afgifte van insuline uit de bètacellen van de pancreas.
Net als geldt voor andere sulfonylureumderivaten is dit effect gebaseerd op een verbetering van de responsiviteit van bètacellen in de pancreas op de fysiologische glucosestimulus.
Bovendien lijkt glimepiride uitgesproken extrapancreatische effecten te hebben, ook vereist voor andere sulfonylureumderivaten.
Sulfonylureumderivaten regelen de insulinesecretie door het sluiten van de ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het bètacelmembraan.
Sluiting van de kaliumkanalen leidt tot de depolarisatie van de bètacellen en resulteert in de opening van de calciumkanalen en waardoor een toename van de instroom van calcium in de cel.
Dit leidt tot de afgifte van insuline door exocytose.
Glimepiride bindt met een hoge uitwisselingssnelheid aan een proteïne in het bètacelmembraan dat geassocieerd is met het ATP-gevoelige kaliumkanaal maar dat verschilt van de gebruikelijke sulfonylureumderivaten bindingsplaats.
Tot de extrapancreatische effecten behoren een verbetering in insulinegevoeligheid van perifeer weefsel en een vermindering van de opname van insuline door de lever.
Glimepiride vermeerdert het aantal actieve glucosetransportmolecules in de plasmamembranen van spier- en vetcellen zeer snel, wat leidt tot het stimuleren van glucose-opname.
Glimepiride verhoogt de activiteit van glycosyl-fosfatidylinositol-specifieke fosfolipase C, die geassocieerd kan zijn met door geneesmiddel geïnduceerde lipogenese en glycogenese in geïsoleerde vet- en spiercellen.
Glimepiride remt de glucoseproductie in de lever door het verhogen van de intracellulaire concentratie van fructose-2,6 bisfosfaat, die op zijn beurt de gluconeogenese remt.
14 De minimum effectieve orale dosis is ongeveer 0,6 mg.
Het effect van glimepiride is dosisafhankelijk en reproduceerbaar.
De fysiologische respons op acute lichaamsbeweging, een vermindering van de insulinesecretie, wordt gehandhaafd tijdens behandeling met glimepiride.
Er was geen significant verschil in effect, ongeacht of het geneesmiddel werd genomen 30 minuten vóór of onmiddellijk vóór een maaltijd.
Bij diabetespatiënten kan goede metabolische controle gedurende 24 uur worden bereikt met één dagelijkse dosis.
Hoewel de hydroxymetaboliet van glimepiride een kleine maar significante vermindering van het serumglucose veroorzaakte, gaat het echter om slechts een klein deel van het totale geneesmiddeleffect.
5.2 Farmacokinetische gegevens
AVAGLIM
Enkelvoudige orale doseringen glimepiride bij 14 gezonde volwassen proefpersonen had geen klinisch significant effect op de steady-state farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon.
Geen klinisch significante verminderingen van de glimepiride AUC en Cmax werden waargenomen na herhaalde doseringen rosiglitazon gedurende acht dagen bij gezonde volwassen proefpersonen.
In een bioequivalentie-onderzoek in nuchtere toestand waren de AUC en de Cmax van rosiglitazon en de AUC van glimepiride na een enkelvoudige dosering van een 4 mg/4 mg combinatietablet bioequivalent met gelijktijdige toediening van rosiglitazon 4 mg en glimepiride 4 mg.
Bij toediening met voedsel waren de snelheid en de mate van absorptie van de rosiglitazon-glimepiride 4 mg/4 mg combinatie equivalent aan gelijktijdige toediening van 4 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride.
Toediening van de 4 mg/4 mg combinatie met voedsel leidde tot een toename van de glimepiride blootstelling vergeleken met die die werd waargenomen bij toediening in nuchtere toestand.
De glimepiride AUC0-t, AUC0-inf en Cmax werden verhoogd met respectievelijk 30%, 19% en 55% gemiddeld.
Voor rosiglitazon daalden de Cmax waarden met ongeveer 32% met voedsel.
De AUC en Cmax van glimepiride stegen op een dosisevenredige manier na toediening van rosiglitazon-glimepiride 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg, en 4 mg/4 mg.
De volgende informatie geeft de farmacokinetische eigenschappen weer van de afzonderlijke componenten van AVAGLIM.
Rosiglitazon Absorptie:
De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (ongeveer 20-28%) en een vertraging in tmax (ongeveer 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurtegraad in de maag.
Distributie:
Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 l in gezonde vrijwilligers.
De plasmaeiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
15 Metabolisme:
Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt niet tot bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolisme-gerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 μ M) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 μ M) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9-substraten in vivo.
Eliminatie:
Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de faeces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderde active stof wordt via de urine of de faeces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (parahydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Glimepiride Absorptie Na orale toediening wordt glimepiride volledig (100%) opgenomen uit het maagdarmkanaal.
Onderzoeken met enkelvoudige orale doseringen bij normale proefpersonen en met meervoudige orale doseringen bij patiënten met Type 2 diabetes mellitus hebben significante absorptie van glimepiride getoond binnen 1 uur na toediening en een Cmax na ongeveer 2,5 uur.
Er is sprake van een lineair verband tussen dosering en zowel Cmax als AUC.
Distributie Na intraveneuze dosering bij normale proefpersonen was het distributievolume 8,8 l (113 ml/kg) en de totale lichaamsklaring 47,8 ml/min.
De eiwitbinding was groter dan 99,5%.
Metabolisme Glimepiride wordt geheel gemetaboliseerd door oxidatieve biotransformatie na een intraveneuze of een orale dosis.
De voornaamste metabolieten zijn het cyclohexylhydroxymethyl derivaat (M1) en het carboxyl derivaat (M2).
Aangetoond is dat CYP2C9 betrokken is bij de biotransformatie van glimepiride in M1.
M1 wordt verder gemetaboliseerd in M2 door een of meerdere cytosole enzymen.
M1, maar niet M2, bezit ongeveer 1/3 van de farmacologische activiteit vergeleken met haar parent in een diermodel.
De klinische significantie van het glucoseverlagend effect van M1 is onduidelijk.
Eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd van glimepiride is ongeveer 5 tot 8 uur.
Indien 14C-glimepiride oraal werd gegeven, werd ongeveer 60% van de totale radioactiviteit binnen 7 dagen teruggevonden in de urine en M1 (predominant) en M2 waren verantwoordelijk voor 80 tot 90% van die in de urine teruggevonden radioactiviteit.
Ongeveer 40% van de totale radioactiviteit werd teruggevonden in de
16 faeces en M1 en M2 (predominant) waren verantwoordelijk voor ongeveer 70% van de in de faeces teruggevonden radioactiviteit.
Geen parent-geneesmiddel werd teruggevonden in de urine of de faeces.
Na intraveneuze dosering bij patiënten werd geen significante bilaire excretie van glimepiride of van de M1 metaboliet daarvan waargenomen.
Speciale populaties Geslacht:
In de gepoolde populatie farmacokinetische analyse was geen sprake van duidelijke verschillen in de farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon of glimepiride tussen mannen en vrouwen.
Ouderen: in een gepoolde populatie farmacokinetische analyse bleek leeftijd geen significante invloed te hebben op de farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon of glimepiride.
Leverinsufficiëntie: na behandeling met rosiglitazon bij patiënten met cirrose met matig-ernstige (Child-Pugh B) leverinsufficiëntie waren de ongebonden Cmax en AUC 2- tot 3-maal zo hoog als bij normale proefpersonen.
De variabiliteit tussen proefpersonen was groot, met een 7-voudig verschil in ongebonden AUC tussen patiënten.
Er zijn geen adequate farmacokinetische onderzoeken naar glimepiride verricht bij proefpersonen met functionele leverinsufficiëntie.
Daarom moet AVAGLIM niet worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie: er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon bij patiënten met nierinsufficiëntie of nierziekte in het eindstadium die chronische dialyse ondergaan.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van glimepiride bij patiënten die nierdialyse ondergaan (zie rubriek 4.3).
Een multiple-dose titratie-onderzoek met glimepiride uitgevoerd bij 16 patiënten met Type 2 diabetes mellitus met nierinsufficiëntie die doseringen gebruikten die varieerden van 1 tot 8 mg per dag gedurende drie maanden toonde dat alle patiënten met een creatinineklaring van minder dan 22 ml/min adequate controle hadden van hun glucosespiegels met een doseringsregime van slechts 1 mg daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in AVAGLIM.
De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met rosiglitazon of glimepiride afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Rosiglitazon De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor â familial adenomatous polyposis (FAP )â, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij twee knaagdiersoorten.
17 Glimepiride Preklinische effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die als voldoende boven de maximum humane blootstelling werden beschouwd, hetgeen weinig relevantie aangaf voor klinisch gebruik of werd veroorzaakt door het farmacodynamisch effect (hypoglykemie) van de stof.
Dit was gebaseerd op conventionele onderzoeken of veiligheidsfarmacologie, herhaalde dosering toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeniciteit en vruchtbaarheid.
Uit onderzoek naar embryofoetale ontwikkeling en pre- en postnatale ontwikkeling kwamen oogmisvormingen, skeletafwijkingen, abortussen en een verhoogd foetaal sterftecijfer naar voren.
Bevindingen op het gebied van reproductietoxicologie kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werking van glimepiride.
Glimepiride wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Hoge doseringen gegeven aan moederratten veroorzaken hypoglykemie bij borstvoeding krijgende jonge ratten (zie rubriek 4.6).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
4/4 Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat Type A Hypromellose (E464) Microkristallijne cellulose (E460) Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
Filmcoating:
Hypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Macrogol 400 Zwart ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Opake blisterverpakkingen (PVC/PVDC/aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56 of 112 tabletten.
Niet alle verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht.
18 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/349/001-004
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
27 juni 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
19 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVAGLIM 8 mg/4 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 8 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride.
Hulpstof
- bevat lactose (ongeveer 235 mg)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Rood, biconvex, afgerond driehoekig tablet met â gskâ op de ene zijde en â 8/4â op de andere.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AVAGLIM is bestemd voor behandeling van patiënten met Type 2 diabetes mellitus bij wie de bloedglucosespiegels onvoldoende onder controle kan worden gebracht met de optimale dosering sulfonylureumderivaat monotherapie en voor wie metformine niet toepasbaar is vanwege contra- indicatie of intolerantie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering AVAGLIM moet per patiënt individueel worden vastgesteld.
Voordat de therapie met AVAGLIM wordt gestart moet de aangewezen klinische beoordeling worden verricht om het risico van de patiënt op het ontwikkelen van hypoglykemie te bepalen (zie rubriek 4.4).
AVAGLIM moet één maal per dag worden ingenomen kort vóór of tijdens een maaltijd (meestal de eerste maaltijd van de dag).
Als een dosering wordt vergeten, mag de volgende dosering niet worden verhoogd.
Voor patiënten die onvoldoende onder controle worden gebracht met glimepiride monotherapie (meestal 4 mg).
Gelijktijdige toediening moet worden overwogen voordat de patiënt wordt overgeschakeld op AVAGLIM.
Waar dat klinisch gezien aan de orde is, kan direct overschakelen van glimepiride monotherapie op AVAGLIM worden overwogen.
De startdosering is 4 mg/dag rosiglitazon plus 4 mg/dag glimepiride (gegeven als één tablet AVAGLIM 4 mg/4 mg).
Patiënten bij wie de bloedglucosespiegels onvoldoende onder controle kunnen worden gebracht met tenminste de halve maximumdosering van andere sulfonylureumderivaten monotherapie (behalve chloorpropamide, zie rubriek 4.4).
Rosiglitazon 4 mg moet gelijktijdig worden toegediend met de dosering sulfonylureumderivaten die reeds is ingenomen.
Zodra de glykemische controle stabiel is bij deze doseringen kan AVAGLIM worden gegeven in een startdosering van 4 mg rosiglitazon/4 mg glimepiride één maal per dag.
AVAGLIM kan gebruikt worden ter vervanging van gelijktijdige sulfonylureumderivaten en rosiglitazon bij orale combinatietherapie mits de patiënt minimaal de halve maximale dosering sulfonylureumderivaten heeft bereikt.
20 De dosering van de rosiglitazoncomponent kan indien nodig na 8 weken worden verhoogd.
De maximum aanbevolen dagelijkse dosis is 8 mg rosiglitazon/4 mg glimepiride (gegeven als één tablet AVAGLIM 8 mg/4 mg, één maal daags).
Verhoging van de rosiglitazon component tot 8 mg/dag moet met de nodige voorzichtigheid worden uitgevoerd, nadat een geschikte klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Indien hypoglykemische symptomen optreden, moet de patiënt weer teruggaan naar gelijktijdige therapie en de dosis glimepiride aanpassen zoals nodig is.
Ouderen Door de mogelijkheid van verminderde nierfunctie moet het initiëren en onderhouden van therapie met AVAGLIM bij oudere patiënten plaatsvinden onder nauwgezette medische supervisie vanwege een toegenomen gevoeligheid voor hypoglykemie (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie Lichte of matig-ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min):
- Patiënten die overstappen naar AVAGLIM van andere sulfonylureumderivaten behandelingen
dan glimepiride kunnen een verhoogd risico lopen op hypoglykemie (zie rubriek 4.4).
Nauwgezette controle wordt dan geadviseerd.
AVAGLIM is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min, zie rubriek 4.3).
Patiënten met leverinsufficiëntie AVAGLIM is gecontraïndiceerd bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Kinderen en adolescenten AVAGLIM wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 18 jaar omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid en werkzaamheid in die groep.
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van AVAGLIM is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
â overgevoeligheid voor rosiglitazon, glimepiride, andere sulfonylureumderivaten of sulfonamiden of voor één van de hulpstoffen â hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA-klasse I tot IV) â een Acuut Coronair Syndroom (onstabiele angina, NSTEMI en STEMI) (zie rubriek 4.4) â leverinsufficiëntie â ernstige nierinsufficiëntie, d.w.z. creatinineklaring minder dan 30 ml/min (inclusief nierdialyse) â insuline-afhankelijke diabetes â diabetische keto-acidose of diabetisch coma
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
AVAGLIM is niet geïndiceerd voor gecombineerd gebruik met metformine en moet daarom niet worden gebruikt in drievoudig orale combinatietherapie van diabetes.
De volgende omschrijvingen hebben betrekking op AVAGLIM of de twee afzonderlijke actieve bestanddelen (rosiglitazon en glimepiride).
Hypoglykemie Patiënten die AVAGLIM krijgen kunnen risico lopen op dosisgerelateerde hypoglykemie (zie rubriek 4.8).
Geadviseerd wordt dat patiënten die op gelijktijdige behandeling met rosiglitazon en chloorpropamide zijn ingesteld niet moeten overschakelen naar AVAGLIM, omdat chloorpropamide
21 een lange halfwaardetijd heeft die het risico op hypoglykemie kan verhogen.
Indien risicofactoren voor hypoglykemie aanwezig zijn (inclusief nierinsufficiëntie, laag lichaamsgewicht, ondervoeding, toediening samen met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5) of indien de leefstijl van de patiënt verandert) kan het noodzakelijk zijn om terug te gaan naar gelijktijdige therapie en de dosis glimepiride omlaag te titreren.
Een overschakeling naar insuline moet worden overwogen in spanningssituaties (bijv. trauma, chirurgische ingreep, infecties).
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, dat tekenen of symptomen van congestief hartfalen kan verergeren of uitlokken.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld, omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline krijgen, die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
Rosiglitazon dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Een toegenomen incidentie in hartfalen is waargenomen in klinische studies als rosiglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline (zie rubriek 4.3).
Hartfalen werd ook vaker gemeld bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; oedeem en hartfalen werd ook vaker gemeld bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Er moet voorzichtigheid worden betracht bij patiënten ouder dan 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
Omdat zowel NSAIDâ s als rosiglitazon in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik het risico van oedeem toenemen.
Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische onderzoeken bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico van hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazon therapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische onderzoeken met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acuut coronair symptoom.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende post-marketing ervaring met rosiglitazon gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Er is beperkte ervaring met het gebruik van rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymen (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Daarom moeten de leverenzymen bij alle patiënten worden gecontroleerd voordat de behandeling met AVAGLIM wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd, gebaseerd op klinisch oordeel.
Een behandeling met AVAGLIM dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde basis leverenzymwaarden (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
22 Indien tijdens een behandeling met rosiglitazon de ALT-waarden > 3 maal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden > 3 maal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen ontwikkelt die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om de behandeling met AVAGLIM bij de patiënt al dan niet voort te zetten, dient te worden genomen op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van de laboratoriumresultaten.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Postmarketingrapporten van beginnend of verslechterend maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gemeld met thiazolidinedionen waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Patiënten met nierinsufficiëntie Patiënten met lichte of matig-ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) kunnen een verhoogd risico hebben op hypoglykemie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Geschikte monitoring wordt geadviseerd.
Premenopauzale anovulatoire vrouwen Gedurende klinisch onderzoek hebben pre-menopauzale vrouwen rosiglitazon gekregen.
Hoewel in preklinische studies hormonale disbalans is gezien (zie rubriek 5.3), zijn er geen belangrijke bijwerkingen met betrekking tot menstruatiestoornissen gezien.
Als gevolg van het verbeteren van de insulinegevoeligheid kan hervatting van de ovulatie optreden bij patiënten die anovulatoir zijn door insulineresistentie.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van het risico van zwangerschap (zie rubriek 4.6).
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename geconstateerd, deze gewichtstoename was groter wanneer rosiglitazon gebruikt werd in combinatie met insuline.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, omdat gewichtstoename aan vochtretentie kan worden toegeschreven.
Deze vochtretentie kan weer geassocieerd worden met hartfalen.
Hematologische monitoring Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisafhankelijke afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met AVAGLIM.
Periodieke hematologische monitoring (met name leukocyten en trombocyten) is vereist gedurende behandeling met AVAGLIM.
Behandeling van patiënten met G6PD-deficiëntie met sulfonylureumderivaten kan leiden tot hemolytische anemie.
Aangezien glimepiride behoort tot de chemische klasse van de sulfonylureumderivaten, dient het met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een G6PD-deficiëntie.
In dit geval dient een niet-sulfonylureumderivaat als alternatief overwogen te worden.
Botafwijkingen In een langetermijn onderzoek werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar van de behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
23 Toediening met andere geneesmiddelen Rosiglitazon moet met voorzichtigheid gebruikt worden gedurende gelijktijdige toediening van CYP2C8-remmers (bijv. gemfibrozil) of -induceerders (bijv. rifampicine).
Glimepiride moet met voorzichtigheid gebruikt worden gedurende gelijktijdige toediening van CYP2C9-remmers (bijv. fluconazol) of -induceerders (zie rubriek 4.5).
De glykemische controle moet nauwgezet gemonitord worden.
AVAGLIM dosisaanpassing binnen de aanbevolen dosering of veranderingen in de diabetesbehandeling moeten worden overwogen.
Lactose-intolerantie AVAGLIM tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet te worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke gevolgen van galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies voor AVAGLIM uitgevoerd, maar het gelijktijdig gebruik van de actieve bestanddelen bij patiënten in klinisch onderzoek en wijdverbreid klinisch gebruik heeft niet geleid tot enige onverwachte interactie.
De volgende passages geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (rosiglitazon en glimepiride) beschikbare informatie weer.
Rosiglitazon In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteert in een tweevoudige verhoging van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen kan een verlaging van de rosiglitazon dosering nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een CYP2C8- induceerder) resulteerde in een verlaging met 66% van de rosiglitazon plasmaconcentraties.
Het is niet uitgesloten dat andere induceerders (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en St.-Janskruid) tevens een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Een verhoging van de rosiglitazon dosis kan nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig gebruik van rosiglitazon met de orale anti-diabetica metformine, glimepiride, glibenclamide en acarbose had geen klinisch relevante farmacokinetische interacties tot gevolg.
Geen klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4- substraten nifedipine, ethinyloestradiol en norethisteron werden waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
Glimepiride Indien glimepiride gelijktijdig wordt genomen met bepaalde andere geneesmiddelen, kunnen zowel ongewenste stijgingen als dalingen van de hypoglykemische werking van glimepiride optreden.
Daarom mogen andere geneesmiddelen uitsluitend worden genomen met medeweten (of op voorschrift) van de arts.
Glimepiride wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 2C9 (CYP2C9).
Het is onbekend of het metabolisme beïnvloed wordt door gelijktijdige toediening van CYP2C9-induceerders (bijv. rifampicine) of -remmers (bijv. fluconazol).
Resultaten van een in vivo interactiestudie gemeld in de literatuur toonden dat de glimepiride AUC ongeveer tweevoudig is gestegen door fluconazol, een van de krachtigste CYP2C9-remmers.
24 Op basis van de ervaring met glimepiride en met andere sulfonylureumderivaten moeten de volgende interacties worden genoemd.
Potentiering van het bloedglucoseverlagend effect en daardoor kan in sommige gevallen hypoglykemie optreden als een van de volgende geneesmiddelen wordt genomen:
fenylbutazon, azapropazon en oxyfenbutazon, insuline en orale antidiabetica, metformine, salicylaten en p-amino-salicylzuur, anabole steroïden en mannelijke geslachtshormonen, chlooramfenicol, coumarine anticoagulantia fenfluramine, fibraten, ACE-remmers, fluoxetine, allopurinol, sympatholytica, cyclo-, tro- en ifosfamiden,
sulfinpyrazon, bepaalde langwerkende sulfonamiden, tetracyclinen, MAO-remmers, quinolonen antibiotica, probenecide, miconazol, pentoxifylline (hoge dosis parenteraal), tritoqualine, fluconazol.
Verzwakking van het bloedglucoseverlagend effect en daardoor kunnen optreden als een van de volgende geneesmiddelen wordt
verhoogde bloedglucosespiegels genomen:
oestrogenen en progestagenen, saluretica, thiazidediuretica, schildklierstimulerende agentia, glucocorticoïden, fenothiazinederivaten, chloorpromazine, adrenaline en sympathicomimetica, nicotinezuur (hoge doseringen) en nicotinezuurderivaten, laxantia (langdurig gebruik), fenytoïne, diazoxide, glucagon, barbituraten en rifampicine, acetozolamide.
H2-antagonisten, bètablokkers, clonidine en reserpine kunnen leiden tot potentiëring of verzwakking van het bloedglucoseverlagend effect.
Onder de invloed van sympatholytica zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine kunnen de tekenen van adrenerge tegenregulatie van hypoglykemie verminderd of afwezig zijn.
Alcoholinname kan de hypoglykemische werking van glimepiride op een onvoorspelbare manier versterken of verzwakken.
Glimepiride kan de effecten van coumarinederivaten versterken of verzwakken.
25 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor AVAGLIM zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.
Van rosiglitazon is gerapporteerd dat het de humane placenta kan passeren en detecteerbaar is in foetale weefsels.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van een van de actieve stoffen (rosiglitazon en glimepiride) bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Derhalve dient AVAGLIM niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en wordt het gebruik van insuline aanbevolen.
Als een patiënt zwanger wenst te worden of als zwangerschap optreedt, moet de behandeling met AVAGLIM worden stopgezet.
Zowel rosiglitazon als glimepiride zijn aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
AVAGLIM mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Niettemin moet rekening gehouden worden met de mogelijkheid van hypoglykemie bij het overwegen van het vermogen van de patiënt om taken te verrichten die beoordelingsvermogen of motorisch of cognitief vermogen vereisen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn hieronder aangegeven voor elk van de bestanddelen van AVAGLIM.
Een bijwerking wordt alleen aangegeven voor de vaste dosis combinatie als deze niet gezien is in één van de bestanddelen van AVAGLIM of als deze is opgetreden in een hogere frequentie dan die die voor een bestanddeel wordt aangegeven.
AVAGLIM
Gegevens uit dubbelblind onderzoek bevestigen dat het veiligheidsprofiel van gelijktijdig gebruikt rosiglitazon en metformine vergelijkbaar is met dat van het gecombineerde bijwerkingenprofiel van de twee actieve bestanddelen.
Beperkte gegevens van AVAGLIM zijn eveneens consistent met dit gecombineerde bijwerkingenprofiel.
Rosiglitazon
Gegevens uit klinisch onderzoek De bijwerkingen voor elk behandelingsregime worden hieronder aangegeven naar systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van ervaring in klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden tijdens de normale klinische praktijk.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100).
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinisch onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patiënten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie
26 voor het rosiglitazon monotherapie behandelingsregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie van de bijwerking naar behandelingsregime Rosiglitazon monotherapie Rosiglitazon met sulfonylureumderivaten
Hartaandoeningen
hartfalen2 hartischemie3 *
Vaak Vaak Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen anemie leukopenie thrombocytopenie
Vaak
Vaak Vaak Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid *
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen constipatie
Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen botfracturen4
Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen hypercholesterolemie1 hypertriglyceridemie hyperlipemie gewichtstoename verhoogde eetlust hypoglykemie
Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak Vaak Vaak Soms Zeer vaak
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
oedeem
Vaak
Zeer vaak
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patiënten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels van totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal cholesterol:HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatietherapie ofwel in drievoudige therapie) en deze incidentie leek hoger te zijn bij 8 mg rosiglitazon dan bij 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1,1% bij een therapie met alleen insuline.
27 Bovendien bleek uit een placebogecontroleerde één jaar durende trial dat patiënten met congestief hartfalen NYHA klasse I-II een verslechtering of mogelijke verslechtering van het hartfalen vertoonden van 6,4% bij de patiënten die behandeld werden met rosiglitazon, ten opzichte van 3,5% in de placebogroep.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische onderzoeken was de totale incidentie van voorvallen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschemaâ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschemaâ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en die daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten bij de start goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor behandelschemaâ s met rosiglitazon en 17,57 gebeurtenissen perr 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische onderzoeken (gemiddelde studieduur 41 maanden; 41.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico van myocardischemie.
4 In een langetermijn gerandomiseerd (4 tot 6 jaar) monotherapie onderzoek bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblinde klinische studies met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en minder dan die van de actieve comparators (0,5% metformine/sulfonylureumderivaten).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in elke behandelingsgroep en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens
Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
De frequenties worden gedefinieerd als: zelden ⥠1/10.000, < 1/1000 en zeer zelden < 1/10.000 waaronder geïsoleerde meldingen.
28 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Hartaandoeningen
congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Oogaandoening
Maculair oedeem
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie immuunsysteemaandoeningen)
Angioedeem Huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag)
Zeer zelden Zeer zelden
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
Anafylactische reactie
Zeer zelden
Lever- en galaandoeningen
5
leverdysfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn gemeld.
In zeer zeldzame gevallen is een fatale afloop gemeld.
Glimepiride
Gegevens uit klinisch onderzoek en post-marketing gegevens In tabel 3 worden de bijwerkingen weergegeven naar systeemorgaanklasse en naar frequentiecategorie.
Frequentiecategorieën zijn gebaseerd op ervaringen met glimepiride en andere sulfonylureumderivaten.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10.000 waaronder geïsoleerde meldingen).
29 Tabel 3.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met glimepiride
Bijwerking
Frequentie
Onderzoeken
serumnatrium verlaagd
Zeer zelden
Bloed- en lymfestelselaandoeningen agranulocytose granulocytopenie pancytopenie hemolytische anemie thrombocytopenie leukopenie erytrocytopenie
Zelden Zelden Zelden Zelden Zelden Zelden Zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
overgeven diarree misselijkheid abdominale distensie abdominale pijn abdominale ongemak
Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen11 overgevoeligheid van de huid voor licht
Zeer zelden
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hypoglykemie8
Zeer vaak
Immuunsysteemaandoeningen6 allergische vasculitis overgevoeligheidsreacties7
Zeer zelden Zeer zelden
Lever- en galaandoeningen9
leverfunctiestoornissen (bijv. met cholestase en geelzucht) hepatitis10 6
Zeer zelden Zeer zelden
Kruisallergeniciteit met sulfonylureumderivaten, sulfonamides of verwante stoffen is mogelijk.
7 Milde overgevoeligheidsreacties kunnen zich ontwikkelen in ernstige reacties met dyspnoe, bloeddrukdalingen en soms shock.
8 Gebaseerd op wat bekend is over andere sulfonylureumderivaten kan hypoglykemie verlengd zijn.
In zeldzame gevallen kunnen hypoglykemische reacties onmiddellijk optreden en deze kunnen ernstig zijn en niet altijd eenvoudig te corrigeren.
9 Verhoging van leverenzymen kan optreden.
10 Hepatitis kan zich ontwikkelen tot leverfalen.
11 Overgevoeligheidsreacties van de huid, zoals jeuk, uitslag en urticaria, kunnen voorkomen.
Voorbijgaande visuele stoornissen kunnen optreden in het bijzonder bij de start van de behandeling, vanwege veranderingen in de bloedglucosespiegels.
optredenglykemische
30 4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens over overdosering van AVAGLIM beschikbaar.
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis van rosiglitazon bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale doses tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
Een grote overdosis sulfonylureumderivaten, inclusief glimepiride, kan leiden tot ernstige levensbedreigende hypoglykemie die 12 tot 72 uur duurt en die kan terugkeren na schijnbaar herstel.
De symptomen kunnen gedurende tot 24 uur vertraagd worden na het innemen.
Ziekenhuisopname moet worden overwogen als dat nodig is.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon en glimepiride binden zich beide in hoge mate aan eiwitten en worden naar verwachting niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATC- code:
A10BD04
AVAGLIM combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met Type 2 diabetes te verbeteren: rosiglitazonmaleaat, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en glimepiride, een lid van de sulfonylureumderivatenklasse.
Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en sulfonylureumderivaten werken voornamelijk door het stimuleren van de afgifte van insuline uit functionerende pancreatische β -cellen.
Een onderzoek ter vergelijking van AVAGLIM met monotherapie rosiglitazon of glimepiride toonde een toenemend profijt aan voor wat betreft de controle van glykemie van de vaste-dosis combinatie vergeleken met monotherapie.
Er werden geen nieuwe veiligheidsbevindingen waargenomen.
Het klinische onderzoeksprogramma ter ondersteuning van deze vaste dosering combinatie vergeleek uitsluitend rosiglitazon en glimepiride met glimepiride monotherapie en niet met monotherapie met andere sulfonylureumderivaten.
Rosiglitazon Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγï (peroxisomal proliferator activated gamma) kernreceptor en behoort tot de thiazolidinedion-groep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetesdiermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie bij Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met obesitas.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
In klinisch onderzoek treden de bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de plasmaglucose bij vasten (fasting plasma glucose, FPG) circa 8
31 weken na aanvang van de behandeling.
De verbeterde glykemie is geassocieerd aan de daling van vasten- en post-prandiale glucose.
Rosiglitazon werd geassocieerd met een gewichtstoename.
In mechanische studies bleek de gewichtstoename voornamelijk te wijten aan een toename in onderhuids vet en afname van visceraal en intrahepatisch vet.
Consistent met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een orale combinatiebehandeling van rosiglitazon met een sulfonylureumderivaat of metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering in combinatietherapie met metformine een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de lange-termijn voordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
In een nog lopende lange-termijn studie met een comparator was rosiglitazon in combinatietherapie met metformine na 18 maanden non-inferieur aan de combinatie sulfonylureumderivaat plus metformine in het verlagen van HbA1c.
Er zijn geen voltooide studies beschikbaar die het cardiovasculair lange-termijnvoordeel onderzoeken voor patiënten die rosiglitazon krijgen.
Glimepiride Glimepiride is een oraal actieve hypoglykemische stof die behoort tot de groep van de sulfonylureumderivaten.
Het kan gebruikt worden bij niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus.
Glimepiride werkt voornamelijk door het stimuleren van de afgifte van insuline uit de bètacellen van de pancreas.
Net als geldt voor andere sulfonylureumderivaten is dit effect gebaseerd op een verbetering van de responsiviteit van bètacellen in de pancreas op de fysiologische glucosestimulus.
Bovendien lijkt glimepiride uitgesproken extrapancreatische effecten te hebben, ook vereist voor andere sulfonylureumderivaten.
Sulfonylureumderivaten regelen de insulinesecretie door het sluiten van de ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het bètacelmembraan.
Sluiting van de kaliumkanalen leidt tot de depolarisatie van de bètacellen en resulteert in de opening van de calciumkanalen en waardoor een toename van de instroom van calcium in de cel.
Dit leidt tot de afgifte van insuline door exocytose.
Glimepiride bindt met een hoge uitwisselingssnelheid aan een proteïne in het bètacelmembraan dat geassocieerd is met het ATP-gevoelige kaliumkanaal maar dat verschilt van de gebruikelijke sulfonylureumderivaten bindingsplaats.
Tot de extrapancreatische effecten behoren een verbetering in insulinegevoeligheid van perifeer weefsel en een vermindering van de opname van insuline door de lever.
Glimepiride vermeerdert het aantal actieve glucosetransportmolecules in de plasmamembranen van spier- en vetcellen zeer snel, wat leidt tot het stimuleren van glucose-opname.
Glimepiride verhoogt de activiteit van glycosyl-fosfatidylinositol-specifieke fosfolipase C, die geassocieerd kan zijn met door geneesmiddel geïnduceerde lipogenese en glycogenese in geïsoleerde vet- en spiercellen.
Glimepiride remt de glucoseproductie in de lever door het verhogen van de intracellulaire concentratie van fructose-2,6 bisfosfaat, die op zijn beurt de gluconeogenese remt.
32 De minimum effectieve orale dosis is ongeveer 0,6 mg.
Het effect van glimepiride is dosisafhankelijk en reproduceerbaar.
De fysiologische respons op acute lichaamsbeweging, een vermindering van de insulinesecretie, wordt gehandhaafd tijdens behandeling met glimepiride.
Er was geen significant verschil in effect, ongeacht of het geneesmiddel werd genomen 30 minuten vóór of onmiddellijk vóór een maaltijd.
Bij diabetespatiënten kan goede metabolische controle gedurende 24 uur worden bereikt met één dagelijkse dosis.
Hoewel de hydroxymetaboliet van glimepiride een kleine maar significante vermindering van het serumglucose veroorzaakte, gaat het echter om slechts een klein deel van het totale geneesmiddeleffect.
5.2 Farmacokinetische gegevens
AVAGLIM
Enkelvoudige orale doseringen glimepiride bij 14 gezonde volwassen proefpersonen had geen klinisch significant effect op de steady-state farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon.
Geen klinisch significante verminderingen van de glimepiride AUC en Cmax werden waargenomen na herhaalde doseringen rosiglitazon gedurende acht dagen bij gezonde volwassen proefpersonen.
In een bioequivalentie-onderzoek in nuchtere toestand waren de AUC en de Cmax van rosiglitazon en de AUC van glimepiride na een enkelvoudige dosering van een 4 mg/4 mg combinatietablet bioequivalent met gelijktijdige toediening van rosiglitazon 4 mg en glimepiride 4 mg.
Bij toediening met voedsel waren de snelheid en de mate van absorptie van de rosiglitazon-glimepiride 4 mg/4 mg combinatie equivalent aan gelijktijdige toediening van 4 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride.
Toediening van de 4 mg/4 mg combinatie met voedsel leidde tot een toename van de glimepiride blootstelling vergeleken met die die werd waargenomen bij toediening in nuchtere toestand.
De glimepiride AUC0-t, AUC0-inf en Cmax werden verhoogd met respectievelijk 30%, 19% en 55% gemiddeld.
Voor rosiglitazon daalden de Cmax waarden met ongeveer 32% met voedsel.
De AUC en Cmax van glimepiride stegen op een dosisevenredige manier na toediening van rosiglitazon-glimepiride 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg, en 4 mg/4 mg.
De volgende informatie geeft de farmacokinetische eigenschappen weer van de afzonderlijke componenten van AVAGLIM.
Rosiglitazon Absorptie:
De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (ongeveer 20-28%) en een vertraging in tmax (ongeveer 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurtegraad in de maag.
Distributie:
Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 l in gezonde vrijwilligers.
De plasmaeiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
33 Metabolisme:
Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt niet tot bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolisme-gerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 μ M) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 μ M) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9 substraten in vivo.
Eliminatie:
Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de faeces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderde active stof wordt via de urine of de faeces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (parahydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Glimepiride Absorptie Na orale toediening wordt glimepiride volledig (100%) opgenomen uit het maagdarmkanaal.
Onderzoeken met enkelvoudige orale doseringen bij normale proefpersonen en met meervoudige orale doseringen bij patiënten met Type 2 diabetes mellitus hebben significante absorptie van glimepiride getoond binnen 1 uur na toediening en een Cmax na ongeveer 2,5 uur.
Er is sprake van een lineair verband tussen dosering en zowel Cmax als AUC.
Distributie Na intraveneuze dosering bij normale proefpersonen was het distributievolume 8,8 l (113 ml/kg) en de totale lichaamsklaring 47,8 ml/min.
De eiwitbinding was groter dan 99,5%.
Metabolisme Glimepiride wordt geheel gemetaboliseerd door oxidatieve biotransformatie na een intraveneuze of een orale dosis.
De voornaamste metabolieten zijn het cyclohexylhydroxymethyl derivaat (M1) en het carboxyl derivaat (M2).
Aangetoond is dat CYP2C9 betrokken is bij de biotransformatie van glimepiride in M1.
M1 wordt verder gemetaboliseerd in M2 door een of meerdere cytosole enzymen.
M1, maar niet M2, bezit ongeveer 1/3 van de farmacologische activiteit vergeleken met haar parent in een diermodel.
De klinische significantie van het glucoseverlagend effect van M1 is onduidelijk.
Eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd van glimepiride is ongeveer 5 tot 8 uur.
Indien 14C-glimepiride oraal werd gegeven, werd ongeveer 60% van de totale radioactiviteit binnen 7 dagen teruggevonden in de urine en M1 (predominant) en M2 waren verantwoordelijk voor 80 tot 90% van die in de urine teruggevonden radioactiviteit.
Ongeveer 40% van de totale radioactiviteit werd teruggevonden in de
34 faeces en M1 en M2 (predominant) waren verantwoordelijk voor ongeveer 70% van de in de faeces teruggevonden radioactiviteit.
Geen parent-geneesmiddel werd teruggevonden in de urine of de faeces.
Na intraveneuze dosering bij patiënten werd geen significante bilaire excretie van glimepiride of van de M1 metaboliet daarvan waargenomen.
Speciale populaties Geslacht:
In de gepoolde populatie farmacokinetische analyse was geen sprake van duidelijke verschillen in de farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon of glimepiride tussen mannen en vrouwen.
Ouderen: in een gepoolde populatie farmacokinetische analyse bleek leeftijd geen significante invloed te hebben op de farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon of glimepiride.
Leverinsufficiëntie: na behandeling met rosiglitazon bij patiënten met cirrose met matig-ernstige (Child-Pugh B) leverinsufficiëntie waren de ongebonden Cmax en AUC 2 tot 3 maal zo hoog als bij normale proefpersonen.
De variabiliteit tussen proefpersonen was groot, met een 7-voudig verschil in ongebonden AUC tussen patiënten.
Er zijn geen adequate farmacokinetische onderzoeken naar glimepiride verricht bij proefpersonen met functionele leverinsufficiëntie.
Daarom moet AVAGLIM niet worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3)
Nierinsufficiëntie: er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon bij patiënten met nierinsufficiëntie of nierziekte in het eindstadium die chronische dialyse ondergaan.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van glimepiride bij patiënten die nierdialyse ondergaan (zie rubriek 4.3).
Een multiple-dose titratie-onderzoek met glimepiride uitgevoerd bij 16 patiënten met Type 2 diabetes mellitus met nierinsufficiëntie die doseringen gebruikten die varieerden van 1 tot 8 mg per dag gedurende drie maanden toonde dat alle patiënten met een creatinineklaring van minder dan 22 ml/min adequate controle hadden van hun glucosespiegels met een doseringsregime van slechts 1 mg daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in AVAGLIM.
De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met rosiglitazon of glimepiride afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Rosiglitazon De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor â familial adenomatous polyposis (FAP )â, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij twee knaagdiersoorten.
35 Glimepiride Preklinische effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die als voldoende boven de maximum humane blootstelling werden beschouwd, hetgeen weinig relevantie aangaf voor klinisch gebruik of werd veroorzaakt door het farmacodynamisch effect (hypoglykemie) van de stof.
Dit was gebaseerd op conventionele onderzoeken of veiligheidsfarmacologie, herhaalde dosering toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeniciteit en vruchtbaarheid.
Uit onderzoek naar embryofoetale ontwikkeling en pre- en postnatale ontwikkeling kwamen oogmisvormingen, skeletafwijkingen, abortussen en een verhoogd foetaal sterftecijfer naar voren.
Bevindingen op het gebied van reproductietoxicologie kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werking van glimepiride.
Glimepiride wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Hoge doseringen gegeven aan moederratten veroorzaken hypoglykemie bij borstvoeding krijgende jonge ratten (zie rubriek 4.6).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
8/4 Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat Type A Hypromellose (E464) Microkristallijne cellulose (E460) Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
Filmcoating:
Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Macrogol 400 Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Opake blisterverpakkingen (PVC/PVDC/aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56 of 112 tabletten.
Niet alle verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
36 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/349/005-008
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
27 juni 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
37 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
38 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura, 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spain
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De vergunninghouder moet verzekeren dat een systeem van farmacovigilantie aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht.
De houder van de vergunning legt zich vast om studies en extra farmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals uitgewerkt in het farmacovigilantieplan.
39 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
40 A.
ETIKETTERING
41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVAGLIM 4 mg/4 mg filmomhulde tabletten. rosiglitazon/glimepiride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 4 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tabletten
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 112 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts Vóór gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
42 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/349/001 EU/1/06/349/002 EU/1/06/349/003 EU/1/06/349/004
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 112 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
LOT
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
AVAGLIM 4 mg/4 mg
43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVAGLIM 4 mg/4 mg filmomhulde tabletten. rosiglitazon/glimepiride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER ER
LOT
5.
OVERIGE
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVAGLIM 8 mg/4 mg filmomhulde tabletten. rosiglitazon/glimepiride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 8 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tabletten
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 112 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts Vóór gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
45 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/349/005 EU/1/06/349/006 EU/1/06/349/007 EU/1/06/349/008
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 112 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
LOT
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
AVAGLIM 8 mg / 4 mg
46 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVAGLIM 8 mg/4 mg filmomhulde tabletten. rosiglitazon/glimepiride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER ER
LOT
5.
OVERIGE
47 B.
BIJSLUITER
48 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
AVAGLIM 4 mg/4 mg filmomhulde tabletten AVAGLIM 8 mg/4 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/glimepiride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt, of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Avaglim en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Avaglim inneemt 3.
Hoe wordt Avaglim ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Avaglim 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AVAGLIM EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Avaglim tabletten zijn een combinatie van twee verschillende geneesmiddelen: rosiglitazon en glimepiride.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van type-2-diabetes.
Personen met type 2 diabetes maken ofwel niet genoeg insuline (een hormoon dat het bloedglucoseniveau onder controle houdt), of ze reageren niet goed op insuline die door het lichaam zelf wordt gemaakt.
Rosiglitazon en glimepiride werken samen zodat uw lichaam beter gebruik maakt van de insuline die het zelf maakt.
Hierdoor wordt uw bloedglucoseniveau tot een normaal niveau verlaagd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AVAGLIM INNEEMT
Om uw diabetes goed onder controle te houden is het belangrijk dat u alle adviezen van uw arts over het volgen van een dieet en manier van leven opvolgt, en dat u Avaglim volgens voorschrift inneemt.
Neem Avaglim niet in ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor rosiglitazon, glimepiride, of voor één van de andere bestanddelen van Avaglim (zie rubriek 6), of voor andere sulfonylureumderivaten ⢠als u een hartaanval heeft gehad of een ernstige angina, die in een ziekenhuis wordt behandeld ⢠als u hartfalen heeft of dit in het verleden heeft gehad ⢠als u een leveraandoening heeft ⢠als u diabetische keto-acidose heeft gehad (een complicatie van diabetes met snel gewichtsverlies, misselijkheid of braken) ⢠als u een ernstige nierziekte heeft ⢠als u type I diabetes heeft - hiervoor is een andere behandeling nodig
Raadpleeg uw arts als u denkt dat één van bovenstaande punten betrekking heeft op u.
Gebruik in dat geval geen Avaglim.
49 Wees extra voorzichtig met Avaglim
Avaglim wordt niet aangeraden bij personen onder de 18 jaar omdat er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid en de werkzaamheid.
Als u angina heeft (borstkaspijn) of een perifere arteriële aandoening (verminderde bloedtoevoer naar de benen):
Raadpleeg uw arts omdat Avaglim niet geschikt voor u zou kunnen zijn.
Hemolytische anemie: als u een erfelijke aandoening hebt, waarbij uw rode bloedcellen niet voldoende van het enzym G6PD aanmaken, kan het zijn dat door Avaglim uw rode bloedcellen te snel vernietigd worden (hemolytische anemie).
Vertel het uw arts als u denkt dat u lijdt aan deze aandoening, omdat Avaglim niet geschikt voor u zou kunnen zijn.
Aandoeningen om in de gaten te houden Avaglim en andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes kunnen bestaande aandoeningen doen verslechteren of kunnen ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Om het risico op problemen te voorkomen dient u bepaalde symptomen in de gaten te houden.
Zie 'Aandoeningen die u in de gaten dient te houden', verderop in rubriek 4.
Ovulatie kan opnieuw beginnen Bij vrouwen die onvruchtbaar zijn door een eierstokaandoening (zoals polycysteus ovarium- syndroom) kan de ovulatie opnieuw beginnen als zij starten met het gebruik van Avaglim.
Als dit voor u geldt, gebruik dan geschikte anticonceptie om de mogelijkheid van een ongeplande zwangerschap te voorkomen (zie 'Zwangerschap en borstvoeding' verderop in rubriek 2).
Er zal regelmatig bloed bij u worden afgenomen Avaglim kan ervoor zorgen dat sommige soorten bloedcellen in aantal afnemen.
Uw arts moet uw bloed regelmatig onderzoeken terwijl u Avaglim gebruikt.
Uw nierfunctie zal worden gecontroleerd Als u ouder bent dan 65 jaar of als uw nierfunctie erg afwijkend is dient uw nierfunctie te worden gecontroleerd terwijl u Avaglim gebruikt.
Gebruik van andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en kruidenpreparaten.
Van sommige geneesmiddelen (en alcohol) is bekend dat ze van invloed kunnen zijn op de manier waarop Avaglim de hoeveelheid suiker in uw bloed regelt.
Uw bloedglucoseniveau kan te hoog of te laag worden (zie 'Lage bloedglucose' in rubriek 4).
Van sommige geneesmiddelen is bekend dat deze hoogstwaarschijnlijk invloed hebben op uw bloedglucoseniveau: ⢠gemfibrozil (gebruikt om cholesterol te verlagen) ⢠rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose en andere infecties) ⢠fluconazol(gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties) Vertel het uw arts of apotheker als u denkt dat Avaglim niet werkt zoals het zou moeten, in het bijzonder als u andere geneesmiddelen gebruikt.
Het kan nodig zijn dat de dosering wordt aangepast of dat de andere geneesmiddelen die u gebruikt worden veranderd.
Sommige geneesmiddelen die worden gebruikt om een hoge bloeddruk te behandelen (zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine of reserpine) kunnen u minder alert maken op waarschuwingstekenen van een laag bloedglucoseniveau (zweten; snelle, onregelmatige hartslag).
Het regelmatig controleren van uw bloedglucoseniveau is zeer belangrijk als u een van deze geneesmiddelen gebruikt, zelfs als u zich goed voelt.
50 Avaglim kan ook de effecten van geneesmiddelen ter voorkoming van bloedstolsels versterken of afzwakken (anticoagulantia zoals warfarine).
Vertel het uw arts als u anticoagulantia gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding ⢠Gebruik van Avaglim wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap.
Vertel het uw arts als u zwanger bent, denkt te zijn of van plan bent zwanger te worden. ⢠Geef geen vorstvoeding terwijl u Avaglim gebruikt.
Bestanddelen van Avaglim kunnen in de moedermelk terechtkomen en kunnen zo uw baby schaden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Door Avaglim kunt u duizelig worden of kan ervoor zorgen dat uw bloedglucose lager is dan normaal (zie "Lage bloedglucose" in rubriek 4).
Rijd niet en gebruik geen machines tenzij u zich goed voelt.
Avaglim bevat lactose Avaglim bevat een geringe hoeveelheid lactose.
Patiënten die lactose-intolerant zijn of patiënten met het zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
3.
HOE WORDT AVAGLIM INGENOMEN
Volg bij het innemen van Avaglim nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u gebruiken De gebruikelijke aanvangsdosering is één combinatietablet (4 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride) eenmaal daags.
Dit kan worden ingenomen als één 4 mg tablet eenmaal daags, of als één 2 mg tablet tweemaal daags.
Na ongeveer 8 weken kan uw arts zonodig uw dosering verhogen.
De maximumdosering is één combinatietablet van 8 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride eenmaal daags.
Hoe neemt u de tabletten in De tabletten dienen in hun geheel met een slok water doorgeslikt te worden.
Aangeraden wordt Avaglim tijdens of net voor de maaltijd in te nemen, normaal gesproken bij de eerste maaltijd van de dag, Neem uw tabletten elke dag op hetzelfde tijdstip in en volg alle dieetadviezen van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Avaglim heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk meer Avaglim heeft ingenomen dan u zou mogen, vertel dit dan onmiddellijk aan een arts of apotheker.
U kunt het risico lopen van een verlaagde bloedglucose, waarvoor behandeling in het ziekenhuis nodig kan zijn.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Avaglim in te nemen Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Neem gewoon uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
Stop niet met het gebruik van Avaglim
51 Gebruik Avaglim zo lang als uw arts het voorschrijft.
Als u stopt met het gebruik van Avaglim zal uw bloedglucose niet onder controle worden gehouden en kunt u zich onwel gaan voelen.
Raadpleeg uw arts als u wilt stoppen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Avaglim bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Aandoeningen die u in de gaten moet houden
Allergische reacties: deze komen zeer zelden voor bij patiënten die Avaglim gebruiken.
Symptomen zijn: ⢠gezwollen en jeukende huiduitslag (galbulten) ⢠zwellingen, soms van het gelaat of mond (angio-oedeem), dit veroorzaakt ademhalingsmoeilijkheden ⢠flauwvallen (collaps) Neem onmiddellijk contact op met een arts als u één van deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van Avaglim.
Vocht vasthouden en hartfalen:
Avaglim kan het vasthouden van vocht (vochtretentie) veroorzaken met zwellingen en gewichtstoename als gevolg.
Extra lichaamsvocht kan sommige bestaande hartproblemen verergeren of hartfalen veroorzaken.
De kans hierop is groter als u ook andere geneesmiddelen voor behandeling van uw diabetes gebruikt (zoals insuline), als u nierproblemen heeft, of als u ouder bent dan 65 jaar.
Controleer uw gewicht regelmatig: als uw gewicht snel toeneemt, vertel het uw arts.
Symptomen van hartfalen zijn: ⢠kortademigheid, 's nachts kortademig wakker worden ⢠snel moe worden na lichte fysieke inspanning zoals wandelen ⢠snelle gewichtstoename ⢠gezwollen enkels en voeten Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u enige van deze symptomen krijgt - dit kan zijn als u ze voor de eerste keer krijgt of als bestaande symptomen verslechteren.
Laag bloedglucose (hypoglykemie): als u Avaglim gebruikt geldt in sommige situaties, dat de kans groter is dat uw bloedglucosespiegel onder het normale niveau daalt.
Deze situaties zijn: ⢠gebruik van andere geneesmiddelen om diabetes te behandelen ⢠nierziekte ⢠laag lichaamsgewicht of slecht dieet ⢠stressvolle situaties (zoals trauma, operatie of infecties) Vroege symptomen van een laag bloedglucoseniveau zijn: ⢠rillen, zweten, zich flauw voelen ⢠nervositeit, hartkloppingen ⢠honger De ernst kan toenemen, dit kan tot verwarring en bewustzijnsverlies leiden.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u enige van deze symptomen krijgt.
Het kan nodig zijn de dosering van uw geneesmiddel te verlagen.
Leverproblemen: voor u begint met het gebruik van Avaglim moet u bloed laten afnemen om uw leverfunctie te bepalen.
Het kan nodig zijn deze test regelmatig te herhalen.
Tekenen van leverproblemen kunnen zijn: ⢠misselijkheid en braken ⢠buik- (abdominale) pijn ⢠verlies van eetlust ⢠donkergekleurde urine Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u deze symptomen krijgt.
52 Oogproblemen: zwelling van het netvlies (de retina) achter in het oog (macula-oedeem), waardoor een vertroebeld zicht veroorzaakt kan worden, kan een probleem zijn voor diabetespatiënten.
Nieuwe of verergerde gevallen van macula-oedeem hebben plaatsgevonden bij patiënten die Avaglim en vergelijkbare geneesmiddelen gebruiken.
Bespreek het met uw arts als u zich zorgen maakt over uw zicht.
Botbreuken: botbreuken kunnen voorkomen bij diabetespatiënten.
De kans hierop kan hoger zijn bij vrouwen die langer dan één jaar rosiglitazon gebruiken.
De meest voorkomende breuken zijn voet-, hand- en armbreuken.
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen, bij meer dan 1 op de 10 personen: ⢠lagere bloedglucose dan normaal (hypoglykemie) ⢠gelokaliseerde zwelling (oedeem) door het vasthouden van vocht
Bijwerkingen die vaak voorkomen, bij maximaal 1 op de 10 personen: ⢠pijn op de borst (angina) ⢠hartfalen ⢠gebroken botten ⢠gewichtstoename, toegenomen eetlust ⢠duizeligheid ⢠verstopping ⢠een laag aantal rode bloedcellen (anemie), een laag aantal witte bloedcellen (leukopenie) en laag aantal bloedplaatjes benodigd voor stolling (thrombocytopenie) ⢠een kleine toename van cholesterol in het bloed, een toename van vetten in het bloed
Bijwerkingen die zelden voorkomen, bij maximaal 1 op de 1.000 personen: ⢠vochtophoping in de longen (pulmonaal oedeem), dit veroorzaakt ademloosheid ⢠zwelling van het netvlies achter in het oog (macula oedeem) ⢠afname van het aantal rode bloedcellen, of een type witte bloedcellen (granulocytopenie), dat ernstig kan zijn (agranulocytose), afname van alle soorten bloedcellen (pancytopenie) ⢠de lever werkt niet zo goed als zou moeten (verhoging van leverenzymen)
Bijwerkingen die zeer zelden voorkomen, bij minder dan 1 op de 10.000 personen: ⢠allergische reacties, ontsteking van de bloedvaten (allergische vasculitis) ⢠verhoogde overgevoeligheid van de huid voor zonlicht, wat huiduitslag veroorzaakt ⢠ontsteking van de lever (hepatitis), geelverkleuring van de huid (geelzucht) ⢠snelle en sterke gewichtstoename als gevolg van vochtophoping ⢠maagpijn, vol gevoel in de maag, misselijkheid, braken of diarree ⢠daling van de hoeveelheid natrium of â zoutâ in uw bloed
Als u bijwerkingen krijgt Wanneer één van de vermelde bijwerkingen ernstig of storend wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AVAGLIM
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Avaglim niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
53 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Avaglim
De werkzame bestanddelen zijn rosiglitazon en glimepiride.
Avaglim tabletten zijn verkrijgbaar in verschillende sterktes.
Elke tablet bevat 4 mg of 8 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride.
De andere bestanddelen zijn: natrium zetmeelglycollaat (Type A), hypromellose (E464), microkristallijne cellulose (E460), lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, titaandioxide (E171), macrogol 400, zwart en/of rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Avaglim er uit en de inhoud van de verpakking Avaglim 4 mg/4 mg wordt u geleverd als roze, afgeronde driehoekige filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met "gsk" op de ene en "4/4" op de andere zijde.
Avaglim 8 mg/4 mg wordt u geleverd als rode, afgeronde driehoekige filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met "gsk" op de ene en "8/4" op de andere zijde.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 112 filmomhulde tabletten.
Niet alle verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanje.
t
54 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal GlaxoSmithKline â Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
Tel: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 [email protected]
55 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA), website: http://www.emea.europa.eu /
56
| human medication | avaglim |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/770
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AVAMYS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is AVAMYS?
AVAMYS is een neusspray die de werkzame stof fluticasonfuroaat bevat.
Wanneer wordt AVAMYS voorgeschreven?
AVAMYS wordt gebruikt om de symptomen van allergische rhinitis te behandelen.
Dit is een ontsteking van de neusdoorgangen, die veroorzaakt wordt door een allergie en leidt tot een loopneus, verstopte neus, jeuk en niezen.
Allergische rhinitis gaat vaak gepaard met symptomen van de ogen, zoals irritatie, waterige ogen of roodheid.
AVAMYS wordt gebruikt bij volwassenen en kinderen van zes jaar en ouder.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt AVAMYS gebruikt?
De aanbevolen dosis AVAMYS voor volwassenen en jongvolwassenen van twaalf jaar en ouder is eenmaal daags twee verstuivingen in ieder neusgat.
Zodra de symptomen verminderen, kan de dosis worden teruggebracht tot één verstuiving in elk neusgat.
Voor kinderen tussen zes en twaalf jaar is de aanbevolen dosis eenmaal daags één verstuiving in ieder neusgat, hoewel deze dosis kan worden verhoogd naar twee verstuivingen als de symptomen niet afnemen.
Om zoveel mogelijk baat te hebben bij dit geneesmiddel moet het regelmatig en elke dag op dezelfde tijd worden gebruikt.
Meestal begint de werking vanaf acht uur na de eerste verstuiving, maar het kan enkele dagen duren voordat de patiënt er maximaal baat bij vindt.
AVAMYS moet alleen worden gebruikt zolang de patiënt is blootgesteld aan het allergeen, zoals pollen, huisstofmijt of andere dieren.
Hoe werkt AVAMYS?
De werkzame stof in AVAMYS, fluticasonfuoraat, is een corticosteroïd (bijnierschorshormoon).
Het werkt op dezelfde manier als natuurlijk voorkomende bijnierschorshormonen en vermindert de activiteit van het immuunsysteem door te hechten aan receptoren in verschillende soorten immuuncellen.
Dit leidt tot een vermindering van de afgifte van stoffen die een rol spelen in het ontstekingsproces, zoals histamine, waardoor de allergiesymptomen verminderen.
Hoe is AVAMYS onderzocht?
De effecten van AVAMYS zijn eerst in experimentele modellen getest voordat het middel bij mensen werd onderzocht.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
De werkzaamheid van AVAMYS is bestudeerd in zes hoofdonderzoeken waaraan bijna 2 500 patiënten deelnamen en waarin AVAMYS werd vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).
In de eerste vier onderzoeken is AVAMYS bekeken wanneer het werd gebruikt bij volwassenen en jongvolwassenen van twaalf jaar of ouder.
Drie ervan waren kortetermijnonderzoeken die twee weken duurden en waaraan in totaal 886 patiënten met seizoensgebonden allergische rhinitis (hooikoorts) deelnamen.
Het vierde onderzoek duurde vier weken en er deden 302 patiënten aan mee met niet- seizoensgebonden allergieën, zoals allergieën voor de huidschilfers van dieren (huid en haar).
De laatste twee onderzoeken zijn gedaan bij kinderen tussen de twee en elf jaar oud; in deze onderzoeken zijn twee doses AVAMYS vergeleken met placebo.
Aan het eerste onderzoek deden 558 kinderen mee met niet-seizoensgebonden allergische rhinitis en aan het tweede onderzoek deden 554 kinderen mee met seizoensgebonden allergische rhinitis.
In alle onderzoeken was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid de verandering in vier allergiesymptomen van de neus.
Elk symptoom werd gemeten op een schaal van 0 tot 3, met een maximale totaalscore van 12.
Welke voordelen bleek AVAMYS tijdens de studies te hebben?
AVAMYS was werkzamer dan placebo bij het verminderen van de symptomen van allergische rhinitis bij patiënten van zes jaar en ouder.
In de onderzoeken naar seizoensgebonden allergische rhinitis bij volwassenen en jongvolwassenen verminderde AVAMYS de symptoomscores vanaf een startpunt van ongeveer 9 punten met tussen 3,6 en 5,4 punten per week, vergeleken met een vermindering van 2,3 tot 3,7 punten bij placebo.
In het onderzoek naar niet-seizoensgebonden allergische rhinitis verminderde AVAMYS de scores na vier weken met 3,6 punten, tegen een vermindering van 2,8 punten met placebo.
Gelijksoortige resultaten zijn gezien bij kinderen van zes jaar en ouder.
Het was echter niet mogelijk om vast te stellen of AVAMYS werkzaam was bij kinderen jonger dan zes jaar, omdat te weinig kinderen onder deze leeftijd aan de onderzoeken deelnamen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van AVAMYS in?
De meest voorkomende bijwerking van het gebruik van AVAMYS (gezien bij meer dan 1 van de 10 patiënten) is een bloedneus.
Deze bijwerking is meestal licht of gematigd en treedt vooral op bij volwassenen die AVAMYS langer dan zes weken hadden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van AVAMYS.
AVAMYS mag niet worden gebruikt door mensen die allergisch zijn voor fluticasonfuoraat of voor een van de andere bestanddelen.
Waarom is AVAMYS goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van AVAMYS groter zijn dan de risico's ervan voor de behandeling van de symptomen van allergische rhinitis bij patiënten van zes jaar en ouder.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van AVAMYS.
Overige informatie over AVAMYS:
De Europese Commissie heeft op 11 januari 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning verleend voor het in de handel brengen van AVAMYS aan Glaxo Group Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor AVAMYS.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007.
©EMEA 2008
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische Vorm
Toedienings Weg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/07/434/001
Avamys
27.5 microgram/verstuiving
Neusspray suspensie
Intranasaal gebruik
Fles (glas) in plastic 30 verstuivingen hulpmiddel
1 fles
EU/1/07/434/002
Avamys
27.5 microgram/verstuiving
Neusspray suspensie
Intranasaal gebruik
Fles (glas) in plastic 60 verstuivingen hulpmiddel
1 fles
EU/1/07/434/003
Avamys
27.5 microgram/verstuiving
Neusspray suspensie
Intranasaal gebruik
Fles (glas) in plastic 120 verstuivingen hulpmiddel
1 fles
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVAMYS 27,5 microgram per dosis, neusspraysuspensie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke dosis bevat:
27,5 microgram fluticason (als furoaat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Neusspray, suspensie.
Witte suspensie
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder) en kinderen (6 tot 12 jaar)
Avamys is geïndiceerd voor de behandeling van: ⢠De symptomen behorend bij allergische rhinitis.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Fluticasonfuroaat neusspray is alleen geschikt voor intranasale toediening.
Voor een goede therapeutische werking wordt regelmatig gebruik aangeraden.
Reeds 8 uur na de eerste toediening wordt effect waargenomen.
Het kan echter enkele dagen duren voordat de behandeling het maximale effect heeft bereikt.
De patiënt moet worden geïnformeerd dat symptomen zullen verbeteren bij regelmatig gebruik (zie rubriek 5.1).
De duur van de behandeling moet worden beperkt tot de periode waarin blootstelling aan allergenen plaatsvindt.
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder) De aanbevolen startdosis is eenmaal per dag 2 verstuivingen (27,5 microgram fluticasonfuroaat per verstuiving) in elk neusgat (totale dagdosis, 110 microgram).
Als voldoende controle van de symptomen is bereikt, kan verlaging van de dosis tot één verstuiving in elk neusgat (totale dagdosis 55 microgram) effectief zijn als onderhoudsbehandeling.
Kinderen (6 tot 12 jaar) De aanbevolen startdosering is eenmaal per dag 1 verstuiving (27,5 microgram fluticasonfuroaat per verstuiving) in elk neusgat (totale dagdosis, 55 microgram).
Patiënten die niet voldoende reageren op eenmaal per dag 1 verstuiving in elk neusgat (totale dagdosis, 55 microgram) kunnen eenmaal per dag 2 verstuivingen in elk neusgat gebruiken (totale dagdosis, 110 microgram).
Als voldoende controle van de symptomen is bereikt, wordt reductie tot eenmaal per dag 1 verstuiving in elk neusgat aanbevolen (totale dagdosis, 55 microgram).
2 Kinderen jonger dan 6 jaar:
De ervaring bij kinderen jonger dan 6 jaar is beperkt (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Veiligheid en werkzaamheid in deze groep zijn nog niet goed vastgesteld.
Oudere patiënten:
Het is niet nodig om de dosering bij deze patiënten aan te passen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met nierfunctiestoornis:
Het is niet nodig om de dosering bij deze patiënten aan te passen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met leverfunctiestoornis:
Het is niet nodig om de dosering bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis aan te passen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2)
Vóór gebruik de neusspray goed schudden:
Voor het gereedmaken van de neusspray houdt u deze rechtop en terwijl u de nevelopening van u af houdt, spuit u ongeveer 6 keer in de lucht door het knopje op de zijkant in te drukken totdat een fijne mist zichtbaar wordt.
Opnieuw voor gebruik gereed maken is alleen nodig als het beschermkapje gedurende 5 dagen niet erop is geplaatst of als de neusspray gedurende ten minste 30 dagen niet is gebruikt.
Na elk gebruik moet het apparaatje worden schoongemaakt en moet het beschermkapje worden teruggeplaatst.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen in Avamys.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fluticasonfuroaat ondergaat een uitgebreid first-pass metabolisme, waardoor de systemische belasting van intranasaal fluticasonfuroaat bij patiënten met een ernstige leverziekte waarschijnlijk toeneemt.
Dit kan resulteren in een hogere frequentie van systemische bijwerkingen (zie rubrieken 4.2, en 5.2).
Voorzichtigheid bij de behandeling van deze patiënten wordt geadviseerd.
Ritonavir Gelijktijdige toediening met ritonavir wordt niet aanbevolen vanwege het risico van toegenomen systemische belasting van fluticasonfuroaat (zie rubriek 4.5).
Systemische effecten van nasale corticosteroïden kunnen voorkomen, in het bijzonder bij hoge doseringen gedurende langere perioden.
Deze effecten variëren van patiënt tot patiënt en van corticosteroïd tot corticosteroïd (zie rubriek 5.2).
Behandeling met hogere doseringen nasale corticosteroïden dan wordt aanbevolen, kan leiden tot klinisch significante adrenerge suppressie.
Als er bewijs is dat hogere doseringen zijn gebruikt dan de aanbevolen doseringen moet het geven van aanvullend systemisch corticosteroïd worden overwogen gedurende perioden van stress of electieve chirurgie.
Bij volwassen, adolescenten en kinderen kon fluticasonfuroaat 110 microgram eenmaal per dag niet worden geassocieerd met een onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (HPA-as).
Echter, de dosering van intranasaal fluticasonfuroaat moet worden verlaagd tot de laagste werkzame dosering waarmee een effectieve controle van de rhinitissymptomen wordt gehandhaafd.
Zoals met alle intranasale corticosteroïden, moet rekening worden gehouden met de systemische belasting als gelijktijdig andere behandelingen met corticosteroiden worden voorgeschreven.
Bij enkele nasale corticosteroïden is met geregistreerde doseringen bij kinderen groeivertraging gerapporteerd.
Bij gebruik van nasale corticosteroïden gedurende langere perioden wordt aanbevolen om de lengte van kinderen regelmatig te controleren.
Als de groei is vertraagd, moet de behandeling worden herzien met het doel indien mogelijk de dosering nasale corticosteroïden te verlagen tot de
3 laagste werkzame dosering waarmee effectieve controle van symptomen wordt gehandhaafd.
Daarnaast moet worden overwogen de patiënt te verwijzen naar een kinderarts (zie rubriek 5.1).
Als er aanwijzingen zijn om te geloven dat de bijnierfunctie is afgenomen, dient het overzetten van patiënten van een behandeling met systemische steroïden naar fluticasonfuroaat met zorgvuldigheid te te geschieden.
Avamys bevat benzalkoniumchloride.
Dit kan irritatie van het neusslijmvlies veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Fluticasonfuroaat wordt snel geklaard door een uitgebreid first-pass metabolisme, door middel van het enzym Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
Gebaseerd op gegevens van een ander glucocorticosteroïd (fluticasonpropionaat), dat wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, wordt toediening tegelijk met ritonavir niet aanbevolen vanwege het risico op toename van de systemische belasting door fluticasonfuroaat.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen als fluticasonfuroaat tegelijkertijd met krachtige CYP3A4-remmers wordt gegeven, aangezien een toename in systemische belasting niet kan worden uitgesloten.
In een interactiestudie van intranasaal fluticasonfuroaat met de krachtige CYP3A4-remmer ketoconazol werden in vergelijking met placebo (1 van de 20 personen) meer personen met een meetbare fluticasonfuroaatconcentratie (6 van de 20 personen) gezien.
Deze kleine verhoging in belasting resulteerde niet in een statistisch significant verschil tussen beide groepen betreffende de 24-uurs serumcorticolspiegels (zie rubriek 4.4)
De enzyminductie en data over remming wijzen erop dat er geen theoretische basis is voor verwachte metabole interacties tussen fluticasonfuroaat en het cytochroom P450 gemedieerd metabolisme van andere stoffen in klinisch relevante intranasale doseringen.
Daarom is geen klinisch onderzoek uitgevoerd naar interacties tussen fluticasonfuroaat en andere geneesmiddelen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van fluticasonfuroaat bij zwangere vrouwen.
In dierexperimentele studies is gebleken dat glucocorticosteroïden misvormingen induceren, zoals een gespleten gehemelte en intra-uteriene groeivertraging.
Dit is niet relevant voor mensen, gezien de aanbevolen intranasale doseringen die resulteren in minimale systemische belasting (zie rubriek 5.2).
Fluticasonfuroaat kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt, maar alleen als de voordelen voor de moeder opwegen tegen de potentiële risicoâ s voor foetus of kind.
Het is onbekend of nasaal toegediend fluticasonfuroaat bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Gebruik van fluticasonfuoraat bij vrouwen die borstvoeding geven, kan alleen worden overwogen als de verwachte voordelen voor de moeder groter zijn dan de mogelijke nadelen voor het kind.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, omdat van fluticasonfuroaat geen effect hierop wordt verwacht.
4.8 Bijwerkingen
Voor de bepaling van de frequentie van bijwerkingen werd gebruik gemaakt van gegevens uit grote klinische studies.
4 De volgende conventie was van toepassing op de classificatie van frequenties.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (⥠1/10); Vaak (⥠1/100, < 1/10); Soms (⥠1/1.000, < 1/100); Zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000) Zeer zelden (< 1/10.000).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer vaak Vaak
Bloedneus Neus-ulceratie
Over het algemeen waren de neusbloedingen van een lichte tot matige intensiteit.
Bij volwassenen en adolescenten was de incidentie van neusbloedingen hoger bij langduriger gebruik (meer dan 6 weken) dan bij kortdurend gebruik (tot 6 weken).
Bij kinderen was in klinische studies met een duur tot 12 weken de incidentie van neusbloedingen bij patiënten die fluticasonfuroaat kregen gelijk aan de incidentie daarvan bij patiënten die placebo kregen.
4.9 Overdosering
In een biologische beschikbaarheidsstudie, waarin gedurende 3 dagen tot 2640 microgram per dag werd toegediend, werden geen systemische effecten als bijwerkingen waargenomen (zie rubriek 5.2).
Bij acute overdosering is het onwaarschijnlijk dat een andere therapie dan observatie vereist is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Corticosteroïden.
ATC-code:
R01AD12
Fluticasonfuroaat is een synthetisch trifluor gesubstitueerd corticosteroïd dat een zeer hoge affiniteit voor de glucocorticoidreceptor en een krachtige ontstekingsremmende werking heeft.
Klinische ervaring:
Seizoensgebonden allergische rhinitis bij volwassenen en adolescenten Vergeleken met placebo, verbeterde eenmaal per dag 110 microgram fluticasonfuroaat neusspray significant nasale symptomen (bestaande uit rhinorroea, neusverstopping, niezen en jeukende neus) en oculaire symptomen (bestaande uit jeuk/branderigheid, tranende/waterige ogen en roodheid van de ogen) in alle 4 studies.
De werkzaamheid hield de volle 24 uur aan gedurende de doseerperiode met een eenmaal daagse toediening.
Reeds 8 uur na de eerste toediening is een beginnend therapeutisch effect waarneembaar met een verdere verbetering gedurende enkele dagen daarna.
In alle 4 studies verbetert fluticasonfuroaat-neusspray significant de gewaarwording van de patiënt betreffende de totale reactie op de behandeling en de ziektegerelateerde kwaliteit van leven (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire â RQLQ).
Niet-seizoensgebonden allergische rhinitis bij volwassenen en adolescenten Vergeleken met placebo verbeterde eenmaal per dag 110 microgram fluticasonfuroaat neusspray nasale symptomen significant, evenals de gewaarwording van de patiënt betreffende de totale reactie op de behandeling in beide studies.
In één studie verbeterde, in vergelijking met placebo, eenmaal per dag 110 microgram fluticasonfuroaat neusspray significant oculaire symptomen en eveneens verbeterde de ziektegerelateerde kwaliteit van leven (RQLQ).
Het effect hield de volle 24 uur aan gedurende de doseerperiode met eenmaal daagse toediening.
Seizoensgebonden en niet-seizoensgebonden allergische rhinitis bij kinderen
5 De dosering bij kinderen is gebaseerd op de beoordeling van de werkzaamheidsgegevens over de gehele populatie kinderen met allergische rhinitis.
In seizoensgebonden allergische rhinitis was eenmaal per dag 110 microgram fluticasonfuroaat neusspray effectief, maar er werden geen significante verschillen waargenomen tussen eenmaal per dag 55 microgram fluticasonfuroaat neusspray en placebo.
In niet-seizoensgebonden allergische rhinitis, vertoonde eenmaal per dag 55 microgram fluticason- furoaat neusspray een meer consistent werkzaamheidsprofiel dan eenmaal per dag 110 microgram fluticasonfuroaat neusspray tijdens een 4 weken durende behandeling.
Post-hoc analyse over 6 en 12 weken in dezelfde studie, evenals een 6 weken durende HPA-as veiligheidsstudie, ondersteunde de effectiviteit van eenmaal daags 110 microgram fluticasonfuroaat neusspray.
Een 6 weken durende studie naar het effect op de bijnierfunctie bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 12 jaar liet, in vergelijking met placebo, geen significant effect op het 24-uurs serumcortisolprofiel zien.
Resultaten uit een placebogecontroleerde lichaamslengtestudie met eenmaal per dag 110 microgram fluticasonfuroaat neusspray liet geen klinisch relevant effect op korte-termijn groeisnelheid van het onderbeen van kinderen (6 tot 12 jaar) zien.
Seizoensgebonden en niet-seizoensgebonden allergische rhinitis bij kinderen (onder 6 jaar):
Veiligheid en effectiviteit is nog niet goed onderzocht.
Veiligheids- en effectiviteitsstudies werden uitgevoerd met totaal 271 patiënten met seizoensgebonden en niet-seizoensgebonden allergische rhinitis in de leeftijd van 2 tot 5 jaar.
176 hiervan kregen fluticasonfuroaat.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:Fluticasonfuroaat ondergaat onvolledige absorptie en een uitgebreid first-pass metabolisme in de lever en darm resulterend in een verwaarloosbare systemische blootstelling.
De intranasale dosering van eenmaal per dag 110 microgram resulteert niet kenmerkend in meetbare plasmaconcentraties (< 10 pg/ml).
De absolute biologische beschikbaarheid voor intranasaal fluticasonfuroaat is 0,50%, zodat minder dan 1 microgram systemisch beschikbaar komt na toediening van 110 microgram fluticasonfuroaat (zie rubriek 4.9).
Distributie:
De plasma-eiwitbinding van fluticasonfuroaat is groter dan 99%.
Fluticasonfuroaat wordt uitgebreid gedistribueerd met een distributievolume tijdens steady-state van gemiddeld 608 l.
Metabolisme:
Fluticasonfuroaat wordt snel uit de systemische circulatie geklaard (totale plasmaklaring 58,7 l/uur) hoofdzakelijk door levermetabolisme naar een inactief 17β -carboxylmetaboliet (GW694301X), door het Cytochroom P450 enzym CYP3A4.
De belangrijkste metabolisme route was hydrolyse van de S-fluoromethyl-carbothioaatfunctie om een 17β -carboxylzuur metaboliet te vormen.
In vivo studies hebben geen bewijs opgeleverd voor vorming van fluticason door afsplitsing van het furoaat deel.
Eliminatie:
Na orale en intraveneuze toediening was eliminatie in de eerste plaats via de fecale route kenmerkend voor de uitscheiding van fluticasonfuroaat en haar metabolieten via de gal.
Na intraveneuze toediening was de de eliminatiehalfwaardetijd gemiddeld 15,1 uur.
Uitscheiding in de urine bedroeg ongeveer 1% en 2% van de orale, respectievelijk intraveneus toegediende dosis.
Kinderen:
Bij de meerderheid van de patiënten is fluticasonfuroaat na intranasale dosering van eenmaal daags 110 microgram niet meetbaar (< 10 pg/ml).
Na intranasale dosering van eenmaal daags 110 microgram werden meetbare spiegels waargenomen in 15,1% van de kinderen en na eenmaal daags 55 microgram slechts 6,8% van kinderen.
Er was geen bewijs voor hogere meetbare spiegels van fluticasonfuroaat bij jongere kinderen (jonger dan 6 jaar).
De mediane fluticasonfuroaatconcentraties bij deze personen met meetbare spiegels na 55 microgram waren 18,4 pg/ml en 18,9 pg/ml bij respectievelijk 2 tot 6 jarige en 6 tot 12 jarigen.
Bij 110 microgram, waren mediane concentraties in personen met meetbare concentraties 14,3 pg/ml en 14,4 pg/ml voor respectievelijk 2 tot 6 jarigen en 6 tot 12 jarigen.
De waarden kwamen overeen met de waarden die
6 werden gezien in volwassenen (12+) waarbij de mediane concentraties in personen met meetbare spiegels 15,4 pg/ml en 21,8 pg/ml na respectievelijk 55 microgram en 110 microgram.
Ouderen:
Van slechts een klein aantal oudere patiënten (⥠65 jaar, n=23/872; 2,6%) werden farmacokinetische gegevens verkregen.
Er was geen bewijs voor een hogere incidentie van meetbare spiegels van fluticasonfuroaat bij ouderen in vergelijking met jongere patiënten.
Gestoorde nierfunctie:
Na intranasaal doseren is geen fluticasonfuroaat aantoonbaar in urine van gezonde vrijwilligers.
Minder dan 1% van het dosisgerelateerde materiaal wordt uitgescheiden in de urine en daarom wordt bij een gestoorde nierfunctie niet verwacht, dat dit invloed heeft op de farmacokinetiek van fluticasonfuroaat.
Gestoorde leverfunctie:
Er zijn geen gegevens over intranasaal fluticasonfuroaat bij patiënten met een gestoorde leverfunctie.
Een studie met een eenmalige dosis van 400 microgram fluticasonfuroaat per inhalatie bij patiënten met een matig gestoorde leverfunctie resulteerde in een toename van de Cmax (42%) en de AUC (0- â) (172%) en een bescheiden afname van cortisolspiegels (gemiddeld 23%) in vergelijking met gezonde personen.
Uit deze studie wordt niet verwacht, dat de gemiddelde voorspelde blootstelling met 110 microgram intranasaal fluticasonfuroaat bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis zal resulteren in een onderdrukking van cortisol.
Daarom wordt niet voorspeld dat matige leverfunctiestoornis zal resulteren in een klinisch relevant effect bij de normale dosering voor volwassenen.
Er zijn geen gegevens van patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis; daarom kan geen voorstel worden gedaan voor dosisaanbeveling in deze patiëntenpopulatie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bevindingen in algemene toxicologische studies waren in overeenstemming met waarnemingen bij andere glucocorticoïden en worden geassocieerd met buitensporige farmacologische activiteit.
Het is niet aannemelijk dat deze bevindingen relevant zijn voor mensen, die de aanbevolen nasale doseringen, resulterend in een minimale systemische belasting, kregen.
Er werden met conventioneel genotoxisch onderzoek geen genotoxische effecten van fluticasonfuroaat waargenomen.
Verder waren er in 2 jaar durende inhalatiestudies bij ratten en muizen geen behandelinggerelateerde toename in de incidentie van tumoren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Dextrose Microkristallijne cellulose Polysorbaat 80 Benzalkoniumchloride EDTA, dinatriumzout Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
7 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Houdbaarheid van de geopende verpakking:
2 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Avamys neusspray is een voornamelijk gebroken wit plastic hulpmiddel met een dosisindicatievenster en aan de zijkant een lichtblauw palletje en klepje dat in verbinding staat met een afsluiter.
Het plastic hulmiddel bevat een neusspraysuspensie in een type I amberkleurig glazen flesje, waarop een verneveldoseerpompje is gemonteerd.
Het geneesmiddel is verkrijgbaar in 3 verpakkingsgroottes:
30, 60 and 120 verstuivingen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd.
Greenford, Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /
8 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR DE VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voorvrijgifte
Glaxo Operations UK, Ltd, (handelend als Glaxo Wellcome Operations) Harmire Road Barnard Castle County Durham DL12 8DT Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOOWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De vergunninghouder dient zich ervan te overtuigen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals omschreven versie YM2007/0033/00, dat is beschreven in module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application (aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen), in gebruik is en functioneert in de periode vóór en terwijl het product op de markt is.
Risicomanagementplan
De vergunninghouder verplicht zich de onderzoeken en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals gedetailleerd omschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie GM2006/00247/02 van het Risicomanagementplan (RMP) dat is beschreven in module 1.8.2 van de Marketing Authorisation Application (aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen) en elke volgende update van het RMP door de CHMP akkoord is bevonden.
Zoals staat vastgelegd in de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use dient de meest recente versie van het RMP tegelijkertijd te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien dient een nieuw RMP ingediend te worden: ⢠Als er nieuwe informatie is ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsinformatie, op het huidige farmacovigilantieplan of op activiteiten die de risicoâ s kunnen minimaliseren. ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (farmacovigilantie of risicominimalisatie) wordt bereikt ⢠Op verzoek van de EMEA.
10 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
11 A.
ETIKETTERING
12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Avamys 27,5 microgram/dosis, neusspray uspensie fluticasonfuroaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke dosering levert 27,5 microgram fluticasonfuroaat
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: dextrose, microkristallijne cellulose, polysorbaat 80, benzalkoniumchloride, EDTA dinatriumzout, gezuiverd water
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Neusspray, suspensie 1 flesje à 30 verstuivingen 1 flesje à 60 verstuivingen 1 flesje à 120 verstuivingen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Goed schudden voor gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen Voor nasaal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ] Houdbaarheid van de geopende verpakking:
2 maanden
13 9.
BIJZONDERE VOORZORRGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd.
Greenford, Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 0/ 00/ 000/ 000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Avamys
14 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTRANASALE SPRAY/ VERNEVELAAR ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG
Avamys 27,5 microgram/ dosis, neusspray suspensie fluticasonfuoraat
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ YYYY]
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME EN EENHEID
30 verstuivingen 60 verstuivingen 120 verstuivingen
6.
OVERIGE
15 B.
BIJSLUITER
16 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Avamys 27,5 microgram/ dosis, neusspray suspensie fluticasonfuroaat
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar de bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter::
1.
Wat is Avamys en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Avamys gebruikt 3.
Hoe wordt Avamys gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Avamys 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AVAMYS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Avamys neusspray wordt gebruikt om symptomen van allergische rhinitis bij volwassenen en kinderen van 6 jaar en ouder te behandelen, inclusief een verstopte neus of loopneus of jeukende neus, niezen of jeukende of rode ogen.
Symptomen kunnen voorkomen tijdens specifieke perioden in het jaar en worden veroorzaakt door allergieën door graspollen of pollen van bomen (hooikoorts), of ze kunnen het hele jaar door voorkomen en worden veroorzaakt door allergieën voor dieren, huisstof mijten of schimmels.
Avamys behoort tot een groep geneesmiddelen glucocorticoiden genaamd.
Avamys werkt door de ontsteking, veroorzaakt door allergie (rhinitis), af te remmen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AVAMYS GEBRUIKT
Gebruik Avamys niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor fluticasonfuroaat of voor een van de andere bestanddelen van Avamys.
Wees extra voorzichtig met Avamys Als u klachten heeft die verband houden met uw lever, vertel het uw arts of apotheker.
In dat geval kan uw arts de dosis Avamys aanpassen.
Langdurige behandeling met nasale corticosteroïden (zoals Avamys) kan een vertraagde groei bij kinderen veroorzaken.
De arts zal regelmatig de lichaamslengte van uw kind controleren, en ervoor zorgen dat hij of zij de laagst mogelijke effectieve dosis krijgt.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als uw andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen In het bijzonder is het belangrijk om uw arts te vertellen als u een van volgende geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt: ⢠Geïnjecteerde of orale steroïden
17 ⢠Steroïd bevattende crèmes ⢠Geneesmiddelen tegen astma ⢠Ritonavir, een antiviraal geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van HIV ⢠Ketoconazol, antischimmelgeneesmiddel
Uw arts zal onderzoeken of u Avamys samen met deze geneesmiddelen kunt gebruiken.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Avamys niet als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, tenzij uw arts of apotheker anders bepaalt.
Gebruik Avamys niet als u borstvoeding geeft, tenzij uw arts of apotheker anders bepaalt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat het gebruik van Avamys het vermogen om auto te rijden en machines te bedienen beïnvloedt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Avamys Avamys bevat benzalkoniumchloride.
In sommige patiënten kan dit irritatie in de neus veroorzaken Vertel uw arts of apotheker als u ongemak ondervindt van het gebruik van de neusspray.
3.
HOE WORDT AVAMYS GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Avamys altijd nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Wanneer en hoe gebruiken Avamys wordt in de neus toegediend als een fijne nevel.
Het heeft praktisch geen smaak.
Avamys is niet geschikt om in de ogen te gebruiken.
Wanneer moet u Avamys gebruiken ⢠Gebruik het eenmaal per dag ⢠Gebruik het iedere dag op dezelfde tijd Dit zal uw symptomen gedurende de hele dag en de nacht behandelen.
Hoe lang duurt het voordat Avamys werkt Sommige mensen zullen de volle werkzaamheid niet eerder ervaren dan verscheidene dagen na het eerste gebruik van Avamys.
Echter, in de regel is het effectief binnen 8 tot 24 uur gebruik.
Volwassenen en kinderen (12 jaar en ouder) ⢠De gebruikelijke startdosis is eenmaal daags 2 verstuivingen in elk neusgat. ⢠Als de symptomen eenmaal onder controle zijn, zou u de dosis kunnen verlagen tot eenmaal daags 1 verstuiving in elk neusgat.
Kinderen jonger dan 12 jaar ⢠Bij kinderen in de leeftijd van 6 tot 12 jaar is de gebruikelijke startdosis eenmaal daags 1 verstuiving in elk neusgat. ⢠Als symptomen zeer ernstig zijn, kan uw arts de dosis verhogen naar eenmaal daags naar 2 verstuivingen in elk neusgat tot de symptomen onder controle zijn.
Het kan dan mogelijk zijn om de dosis te reduceren tot eenmaal daags 1 verstuiving in elk neusgat. ⢠Gebruik Avamys niet in kinderen onder de zes jaar.
18 Testen van de neusspray voor gebruik De neusspray ⢠Het geneesmiddel zit in een glazen flesje in een plastic omhulsel. ⢠Het glazen flesje bevat 30, 60 of 120 verstuivingen. ⢠Een venster op de zijkant van het omhulsel stelt u in staat om te zien hoeveel geneesmiddel nog aanwezig is.
Een flesje met 30 verstuivingen zal niet vol lijken als u het ontvangt. ⢠Het geneesmiddel wordt verneveld uit een tuitje als de knop op de zijkant krachtig wordt ingedrukt. ⢠Het tuitje wordt beschermd door een verwijderbaar beschermkapje.
beschermkapje
tuitje
knop waardoor nevel vrijkomt
venster, voorkant/ achterkant
Het testen van de neusspray
a b
De eerste keer dat u de neusspray gebruikt, moet u eerst testen of deze goed werkt.
Als u het beschermkapje niet heeft teruggeplaatst of als u de neusspray ongeveer een maand niet heeft gebruikt, moet u stap 1-4 zoals hieronder beschreven volgen.
1.
Schud de neusspray goed met het schermkapje op zijn plaats.
2.
Verwijder het beschermkapje door voorzichtig met duim en wijsvinger in het beschermkapje te knijpen en trek het er dan recht af â zie afbeelding a.
3.
Houd de neusspray rechtop, houd het tuitje van u af en druk ten minste 6 keer krachtig op de knop aan de zijkant om een fijne nevel in de lucht te spuiten â zie afbeelding b.
4.
De neusspray is nu klaar voor gebruik.
Als u de neusspray heeft laten vallen, controleer op beschadiging en test het nogmaals (zie bovenstaande punt 1-4).
Als de neusspray beschadigd is, produceert het van alles behalve een fijne nevel (zoals een straal of vloeistof), of als u zich onzeker voelt of de neusspray nog kan worden gebruikt:
Breng het dan terug naar uw apotheek.
Het gebruik van uw neusspray
19 c d
Snuit uw neus om uw neusgaten te reinigen.
Schud de neusspray zachtjes voor elk gebruik.
1.
Houd uw hoofd een beetje schuin naar voren.
2.
Houd de neusspray rechtop en plaats het tuitje voorzichtig in een van uw neusgaten â zie afbeelding c.
3.
Houd het eind van het tuitje gericht naar de buitenkant van uw neus, weg van het neustussenschot Dit helpt om het geneesmiddel op de juiste plaats in uw neus te krijgen.
4.
Druk eenmaal krachtig op de knop om het geneesmiddel in uw neus te verstuiven, terwijl u inademt door uw neus â zie afbeelding d.
Pas op dat u geen nevel in uw ogen spuit.
Als het toch gebeurt, spoel dan uw ogen met water.
5.
Neem het tuitje uit uw neus en adem uit door uw mond.
6.
Herhaal stap 1 tot en met 5 voor uw andere neusgat.
7.
Als uw arts u heeft verteld dat u 2 verstuivingen per neusgat moet gebruiken, herhaal dan alle 6 bovenstaande handelingen.
Het reinigen van uw neusspray
e f
1.
Na elk gebruik, veeg dan het tuitje en de binnenkant van het beschermkapje schoon â zie afbeeldingen e en afbeelding f.
Gebruik hierbij geen water, maar veeg het af met een schone, droge tissue.
Als de neusspray verstopt raakt, probeer dan niet om het tuitje weer vrij te maken met een speld of een scherp voorwerp, aangezien dit het spray mechanisme kan beschadigen:
Breng de neusspray terug naar de apotheek.
2. Plaats het beschermkapje als u klaar bent met het gebruik altijd terug om stof buiten te houden.
Wat moet u doen als u meer Avamys heeft gebruikt dan u zou mogen Vertel het uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Avamys te gebruiken ⢠Als u een dosis heeft gemist, neem het dan wanneer u het zich herinnert.
20 ⢠Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, wacht dan tot dat tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om de vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Avamys bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Mogelijke bijwerkingen zijn hieronder beschreven:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 patiënten): ⢠Bloedneuzen (in het algemeen gering), in het bijzonder als u Avamys gedurende meer dan 6 weken aaneengesloten gebruikt.
Vaak (bij meer dan 1 op de 100, maar minder dan 1 op de 10 patiënten): ⢠Irritatie of onbehaaglijk gevoel in uw neus â u kunt ook sliertjes bloed ervaren bij het snuiten van uw neus.
Dit kan ook komen van een zweertje in uw neus.
Als u bijwerkingen krijgt Wanneer één van de bijwerkingen ernstig of bezwaarlijk wordt of als bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AVAMYS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Avamys niet na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en het doosje.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Avamys neusspray moet worden gebruikt binnen 2 maanden, na het voor de eerste keer openen.
Niet in de koelkast en de vriezer bewaren
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Avamys Het werkzame bestanddeel is fluticasonfuroaat.
Elke dosis levert 27,5 microgram fluticasonfuroaat.
De andere bestanddelen zijn: dextrose, microkristallijn cellulose, polysorbaat 80, benzalkonium chloride, EDTA dinatrium zout, gezuiverd water.
Hoe ziet Avamys er uit en wat is de inhoud van de verpakking Het geneesmiddel, is een witte neusspray suspensie in een amberkleurig glazen flesje, waarop een pompje is gemonteerd.
Het flesje zit in een gebroken wit plastic omhulsel met een licht blauw kapje en er is een bedieningsknop aan de zijkant.
Het omhulsel heeft een venster om de inhoud van het flesje te kunnen zien.
Avamys is verkrijgbaar verpakkingsgroottes van 30, 60 en 120 verstuivingen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is:
Glaxo Group Ltd Greenford, Middlesex, UB6 0NN
21 Verenigd Koninkrijk
De fabrikant is:
Glaxo Operations UK, Ltd, (trading as Glaxo Wellcome Operations) Harmire Road Barnard Castle County Durham, DL12 8DT Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐЪлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐРТел.: +359 2 953 1034
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.
Tel.: +420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com
Îλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S. A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com
Portugal GlaxoSmithKline- Productos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com
România GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L.
Tel.:
4021 3028 208
22 Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d. o. o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com
Italia GlaxoSmithKline S. p. A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk. com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk. com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
23
| human medication | avamys |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Verpakkings- grootten
EU/1/03/258/001 EU/1/03/258/002 EU/1/03/258/003 EU/1/03/258/004 EU/1/03/258/005 EU/1/03/258/006 EU/1/03/258/007 EU/1/03/258/008 EU/1/03/258/009 EU/1/03/258/010 EU/1/03/258/011 EU/1/03/258/012 EU/1/03/258/013 EU/1/03/258/014 EU/1/03/258/015 EU/1/03/258/016 EU/1/03/258/017 EU/1/03/258/018 EU/1/03/258/019 EU/1/03/258/020 EU/1/03/258/021 EU/1/03/258/022
Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet
1 mg/500 mg 1 mg/500 mg 1 mg/500 mg 2 mg/500 mg 2 mg/500 mg 2 mg/500 mg 2 mg/1000 mg 2 mg/1000 mg 2 mg/1000 mg 4 mg/1000 mg 4 mg/1000 mg 4 mg/1000 mg 2 mg/1000 mg 4 mg/1000 mg 1 mg/500 mg 2 mg/500 mg 2 mg/1000 mg 4 mg/1000 mg 1 mg/500 mg 2 mg/500 mg 2 mg/1000 mg 4 mg/1000 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu)
28 56 112 28 56 112 14 28 56 14 28 56 112 112 336 336 168 168 360 360 180 180
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/522
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AVANDAMET
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Avandamet?
Avandamet is een geneesmiddel dat twee werkzame bestanddelen bevat: rosiglitazon en metforminehydrochloride.
Het is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (geel:
1 mg rosiglitazon + 500 mg metforminehydrochloride en 2 mg rosiglitazon + 1000 mg metforminehydrochloride; lichtroze:
2 mg rosiglitazon + 500 mg metforminehydrochloride; roze:
4 mg rosiglitazon + 1000 mg metforminehydrochloride).
Wanneer wordt Avandamet voorgeschreven?
Avandamet wordt voorgeschreven aan patiënten (in het bijzonder aan patiënten met overgewicht) met type 2-diabetes (niet-insulineafhankelijke diabetes).
Avandamet wordt gebruikt bij patiënten bij wie een behandeling met uitsluitend metformine (een middel tegen diabetes) in de maximaal getolereerde dosis onvoldoende regulerend werkt (de zogenaamde tweeledige therapie).
Avandamet kan ook worden gebruikt met een sulfonylureumderivaat (een ander middel tegen diabetes) bij patiënten bij wie een behandeling met metformine en het sulfonylureumderivaat in de maximaal getolereerde doses niet voldoende werkt (de zogenaamde drieledige therapie).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Avandamet gebruikt?
De aanbevolen begindosis bedraagt 4 mg/dag rosiglitazon plus 2000 mg/dag metforminehydrochloride (toegediend in twee doses van twee tabletten van 1 mg/500 mg of van één tablet van 2 mg/1000 mg).
De dosis rosiglitazon kan zo nodig na acht weken worden verhoogd tot 8 mg per dag indien een betere regulering van de bloedsuikerspiegel vereist is.
Bij patiënten die ook een sulfonylureumderivaat gebruiken is voorzichtigheid geboden gezien het risico op vochtretentie (het vasthouden van vocht).
De dosis wordt bijgesteld om de best mogelijke regulering te verkrijgen.
De maximale aanbevolen dagelijkse dosis bedraagt 8 mg/2000 mg.
De dosis rosiglitazon kan worden toegevoegd aan metformine en worden aangepast alvorens de patiënt te laten overschakelen op Avandamet.
Voor een behandeling met drie medicijnen (de drieledige therapie) bij patiënten die al metformine en een sulfonylureumderivaat krijgen, wordt Avandamet in eerste instantie in een dosis van 4 mg/dag rosiglitazon voorgeschreven tegelijk met de voor de patiënt gebruikelijke dosis metformine.
Volgt de
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source acknowledged. patiënt reeds een behandeling met drie medicijnen, dan wordt Avandamet in dezelfde dosis rosiglitazon en metformine als voordien voorgeschreven.
Door Avandamet bij of net na het eten in te nemen kunnen maagproblemen door metformine worden verminderd.
Hoe werkt Avandamet?
Type 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier onvoldoende insuline aanmaakt om het bloedsuikergehalte op het juiste niveau te houden of waarbij het lichaam de insuline niet effectief gebruikt.
Avandamet bevat twee werkzame bestanddelen die elk op een verschillende manier werken: ⢠rosiglitazon maakt cellen (vet-, spier- en levercellen) gevoeliger voor insuline, zodat het lichaam de eigen geproduceerde insuline beter benut; ⢠metformine werkt voornamelijk door de glucoseproductie te remmen en de opname ervan in de darm te verminderen.
Door de werking van beide bestanddelen wordt het bloedsuikergehalte verlaagd, waardoor type 2- diabetes beter onder controle kan worden gehouden.
De behandeling van type 2-diabetes met Avandamet is een aanvulling op een dieet en lichaamsbeweging.
Hoe is Avandamet onderzocht?
Rosiglitazon als op zichzelf staande behandeling (monotherapie) is sinds 2000 in de Europese Unie (EU) toegelaten onder de naam Avandia, en is bedoeld om samen met metformine te worden voorgeschreven aan patiënten met type 2-diabetes wier bloedsuikergehalte onvoldoende onder controle kon worden gehouden met enkel metformine.
De studies over Avandia, in afzonderlijke tabletten samen met metformine gebruikt, vormden de onderbouwing voor het gebruik van Avandamet bij dezelfde indicatie.
Er werd ook een studie uitgevoerd waarin de toevoeging van rosiglitazon aan metformine werd vergeleken met toevoeging van een placebo (schijnbehandeling).
Bij de drieledige therapie werd gekeken naar de werkzaamheid van rosiglitazon als toevoeging aan de behandeling van 1 202 patiënten die al een sulfonylureumderivaat (glibenclamide) en metformine gebruikten, maar bij wie deze behandeling onvoldoende aansloeg.
In de studies werd het gehalte van een bepaalde substantie (HbA1c â versuikerde hemoglobine) in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte.
Welke voordelen bleek Avandamet tijdens de studies te hebben?
Avandamet was duidelijk effectiever dan enkel metformine en dan een placebo, in termen van verlaging van het HbA1c-gehalte.
Toevoeging van rosiglitazon aan de behandeling met metformine en een sulfonylureumderivaat leidde tot een kleine, maar significante extra verlaging van het HbA1c- gehalte.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Avandamet in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Avandamet (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hypoglycemie (lage bloedsuikerspiegel), oedeem (zwelling) en maagdarmklachten (maag die van streek is).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Avandamet.
Avandamet mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor rosiglitazon, metformine of een van de andere bestanddelen, noch aan patiënten die lijden aan hartfalen, een acuut coronair syndroom zoals instabiele angina (een ernstig type in intensiteit variërende borstpijn) of bepaalde typen hartaanvallen, ziekten met gevolgen voor de zuurstoftoevoer naar diverse weefsels (long- of hartproblemen, recente hartaanval of shock), lever- of nierproblemen, een acute alcoholvergiftiging (buitensporig alcoholgebruik), alcoholisme of diabetescomplicaties (diabetische ketoacidose of comateuze diabetes).
De doses Avandamet moeten mogelijk worden aangepast bij toediening in combinatie met een aantal geneesmiddelen zoals gemfibrozil of rifampicine.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst.
Waarom is Avandamet goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Avandamet groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van type 2-diabetes mellitus.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Avandamet.
2/3 Overige informatie over Avandamet:
De Europese Commissie heeft op 20 oktober 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen voor Avandamet verleend aan de firma SmithKline Beecham.
Deze vergunning werd op 20 oktober 2008 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Avandamet.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 1 mg/500 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 1 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 500 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 390 mg metformine vrije base).
Hulpstof Elke tablet bevat lactose (ongeveer 6 mg)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Gele filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met â gskâ op een zijde en â 1/500â op de andere.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AVANDAMET is bestemd voor behandeling van patiënten met Type 2 diabetes mellitus, vooral patiënten met overgewicht:
- bij wie, ondanks een behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine, de
bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
- in orale tripeltherapie met een sulfonylureumderivaat bij patiënten met onvoldoende controle
van de bloedglucosespiegel ondanks orale combinatiebehandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine en een sulfonylureumderivaat (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
AVANDAMET dient tweemaal daags te worden ingenomen.
De gebruikelijke startdosering AVANDAMET is 4 mg/dag rosiglitazon plus 2000 mg/dag metformine hydrochloride (totale dagelijkse dosering).
Rosiglitazon kan na 8 weken worden verhoogd tot 8 mg/dag als een betere regulering van de bloedglucosespiegel vereist is.
De maximale aanbevolen dagelijkse dosering AVANDAMET is 8 mg rosiglitazon plus 2000 mg metforminehydrochloride (totale dagelijkse dosering).
De totale dagelijkse dosering AVANDAMET moet worden verdeeld over twee doses.
Titratie van de dosering rosiglitazon (toegevoegd aan de optimale dosering metformine) kan overwogen worden voordat de patiënt naar AVANDAMET overschakelt.
Indien klinisch relevant, kan een directe overschakeling van metformine monotherapie naar AVANDAMET worden overwogen.
Door AVANDAMET met of net na de maaltijd in te nemen kunnen gastro-intestinale klachten die samenhangen met metformine worden verminderd.
2 Orale tripeltherapie (rosiglitazon, metformine en een sulfonylureumderivaat) (zie rubriek 4.4)
- Patiënten op metformine en een sulfonylureumderivaat: wanneer dat van toepassing is, kan
AVANDAMET gestart worden op 4 mg/dag waarbij de metforminedosering de dosering die al ingenomen wordt, vervangt.
Verhoging van de rosiglitazoncomponent tot 8 mg/dag moet met de nodige voorzichtigheid worden uitgevoerd, nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
- nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden bij patiënten ingesteld op
orale tripeltherapie: wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET de doseringen rosiglitazon en metformine die al ingenomen worden, vervangen.
Wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET worden gebruikt om gelijktijdige gebruikt rosiglitazon en metformine in een bestaande combinatie- of tripeltherapie te vervangen, teneinde de behandeling te versimpelen.
Ouderen Omdat metformine uitgescheiden wordt via de nier en oudere patiënten een neiging naar een verminderde nierfunctie hebben, dient de nierfunctie van oudere patiënten die AVANDAMET gebruiken regelmatig gevolgd te worden.
(zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie AVANDAMET dient niet te worden gebruikt bij patiënten met nierfalen of nierinsufficiëntie, bijvoorbeeld serumcreatinineniveaus > 135 µmol/l bij mannen en > 110 µmol/l bij vrouwen en/of creatinineklaring < 70 ml/min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar over het gebruik van rosiglitazon bij kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar en daarom wordt het gebruik van AVANDAMET bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van AVANDAMET is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
â overgevoeligheid voor rosiglitazon, voor metforminehydrochloride of een van de hulpstoffen â hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (New York Heart Association (NYHA) stadium I tot IV) â een Acuut Coronair Syndroom (onstabiele angina, NSTEMI en STEMI) (zie rubriek 4.4) â acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals:
- - -
hartfalen of pulmonale disfunctie recent hartinfarct shock
â leverinsufficiëntie â acute alcoholvergiftiging, alcoholisme (zie rubriek 4.4) â diabetische ketoacidose of precoma diabeticum â nierfalen of nierinsufficiëntie, bijvoorbeeld serumcreatinineniveaus > 135 µmol/l bij mannen en > 110 µmol/l bij vrouwen en/of creatinineklaring < 70 ml/min (zie rubriek 4.4) â acute ziektes die de nierfunctie zouden kunnen veranderen, zoals: â
- - - - borstvoeding
uitdroging ernstige infectie shock intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4)
3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Lactaatacidose Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine.
Gerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, zijn primair vastgesteld bij diabetespatiënten met significant nierfalen.
De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere risicofactoren te beoordelen, zoals slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en alle omstandigheden die geassocieerd worden hypoxie.
Diagnostiek:
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie gevolgd door een coma.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel boven 5 mmol/l en een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaatratio zien.
Bij verdenking op metabole acidose moet de behandeling met het geneesmiddel worden gestopt en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Nierfunctie Omdat metformine door de nieren wordt uitgescheiden, moet de serumcreatininewaarde regelmatig worden bepaald:
- minstens eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie
- minstens twee tot vier maal per jaar bij patiënten bij wie de creatininewaarde tegen de
bovengrens zit en bij ouderen
Een afgenomen nierfunctie bij ouderen is frequent en asymptomatisch.
Speciale zorg moet worden geboden in situaties waar nierfunctiestoornissen optreden, bijvoorbeeld bij de start van antihypertensie of urineafdrijvende therapie met een NSAID.
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, waardoor tekenen of symptomen van congestief hartfalen kunnen verergeren of worden uitgelokt.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline maar ook sulfonylureumderivaattherapie krijgen, diegenen die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
AVANDAMET dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Het gebruik van AVANDAMET in combinatie met een sulfonylureumderivaat of insuline kan in verband worden gebracht met een toegenomen risico op vochtretentie en hartfalen (zie rubriek 4.8).
Bij de beslissing om met AVANDAMET te starten in combinatie met een sulfonylureumderivaat dient rekening gehouden te worden met alternatieve therapieën.
Een toegenomen controle van de patiënt wordt aanbevolen indien AVANDAMET wordt gebruikt in een combinatie, in het bijzonder met insuline maar ook met een sulfonylureumderivaat.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; oedeem.
Oedeem en hartfalen werdwerden ook vaker gemeldwaargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Er moet voorzichtigheid worden betracht bij patiënten ouder dan 75 jaar, vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
Omdat zowel NSAIDâ s als insuline als rosiglitazon alle in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik de kans op oedeem toenemen.
Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische studies bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico vanop
4 ischemisch hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazontherapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische studies bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon daarom niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acuut coronair acute coronaire aandoening.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende post-marketing ervaring gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Er is beperkte ervaring met het gebruik van rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymen (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Daarom moeten de leverenzymen bij alle patiënten worden gecontroleerd voordat de behandeling met AVANDAMET wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd, gebaseerd op klinisch oordeel.
Een behandeling met AVANDAMET dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde basis leverenzymwaarden (ALT-verhoging van meer dan 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
Indien tijdens een behandeling met AVANDAMET de ALT-waarden > 3 maal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymenspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden > 3 maal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen gaat vertonen die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
In afwachting van de uitslag van de laboratoriumbepalingen, dient de beslissing om de behandeling met AVANDAMET bij de patiënt al dan niet voort te zetten, geleid te worden op basis van een klinische beoordeling van laboratoriumresultaten.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Post marketing rapporten van startende of verslechterende maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinediones waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisafhankelijke gewichtstoename geconstateerd, deze.
Deze toename was groter wanneer rosiglitazon in combinatie met insuline werd gebruikt.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, aangezien gewichtstoename veroorzaakt kan worden door vochtretentie.
Vochtretentie kan geassocieerd zijn met hartfalen.
Anemie Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisafhankelijke afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met rosiglitazon.
5 Hypoglykemie Patiënten die AVANDAMET in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline krijgen, kunnen een risico op een dosisgerelateerde hypoglykemie lopen.
Een intensievere controle van de patiënt en een verlaging van de dosis van de gelijktijdig ingenomen geneesmiddelen kan nodig zijn.
Chirurgische ingrepen Omdat AVANDAMET metforminehydrochloride bevat, dient de behandeling 48 uur voor electieve chirurgie onder algehele anesthesie te worden onderbroken en dient deze niet eerder dan 48 uur daarna te worden hervat.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Vanwege het actieve bestanddeel metformine dient AVANDAMET daarom voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
Botafwijkingen In een langetermijnonderzoek werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
Andere voorzorgen Gedurende klinisch onderzoek hebben pre-menopauzale vrouwen rosiglitazon gekregen.
Hoewel in pre-klinische studies hormonaal onevenwicht is gezien (zie rubriek 5.3), zijn er geen belangrijke bijwerkingen met betrekking tot menstruatiestoornissen gezien.
Als gevolg van het verbeteren van de insulinegevoeligheid kan hervatting van de ovulatie optreden bij patiënten die anovulatoir zijn door insulineresistentie.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van het risico van zwangerschap (zie rubriek 4.6).
AVANDAMET moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik van CYP2C8- remmers (bijv. gemfibrozil) of â induceerders (bijv. rifampicine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van rosiglitazon (zie rubriek.4.5).
Bovendien moet AVANDAMET met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik met katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van metformine (zie rubriek 4.5).
De bloedglucosespiegel moet nauwgezet gevolgd worden.
Een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema of veranderingen in de diabetische behandeling moeten overwogen worden.
Alle patiënten moeten doorgaan met hun dieet met regelmatige verdeling van de koolhydraatopname over de dag.
Patiënten met overgewicht dienen hun energie-arme dieet voort te zetten.
De gebruikelijke laboratoriumtesten voor het controleren op diabetes dienen regelmatig te worden uitgevoerd.
AVANDAMET tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet te worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke gevolgen van galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactosemalabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies voor AVANDAMET uitgevoerd, maar het gelijktijdig gebruik van de actieve bestanddelen bij patiënten in klinisch onderzoek en wijdverbreid klinisch gebruik heeft niet geleid tot enige onverwachte interactie.
De volgende passages geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (rosiglitazon en metformine) beschikbare informatie weer.
6 Er is een verhoogd risico op lactaatacidose bij acute alcoholvergiftiging (met name in geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) vanwege de metforminecomponent van AVANDAMET (zie rubriek 4.4).
Consumptie van alcohol en alcoholbevattende geneesmiddelen moeten vermeden worden.
Katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen een interactie met metformine geven door competitie voor gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen.
Een onderzoek dat is uitgevoerd bij zeven normale gezonde vrijwilligers liet zien dat cimetidine, dat als tweemaal daags 400 mg werd toegediend, de systemische blootstelling van metformine verhoogde (AUC) met 50% en de Cmax met 81%.
Daarom moeten het nauwgezet volgen van de bloedglucosespiegel, een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema en veranderingen in de diabetische behandeling overwogen worden, wanneer katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4).
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteert in een tweevoudige verhoging van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen kan een verlaging van de rosiglitazon dosering nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een CYP2C8-induceerder) resulteerde in een verlaging met 66% van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Het is niet uitgesloten dat andere induceerders (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en St.-Janskruid) tevens een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Een verhoging van de rosiglitazondosis kan nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig gebruik van rosiglitazon met de orale anti-diabetica, glibenclamide en acarbose had geen enkele klinisch relevante farmacokinetische interacties tot gevolg.
Klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4-substraten nifedipine, ethinyloestradiol en norethisteron werden niet waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op lactaatacidose.
Metformine dient voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden.
Combinatie die speciale voorzorgsmaatregelen vereist Glucocorticosteroïden (toegediend via systemische en lokale weg), bèta-2-agonisten en diuretica hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosespiegel moet vaker opgevolgd worden, speciaal bij aanvang van de behandeling.
Als nodig dient de dosering van het antihyperglykemische geneesmiddel aangepast te worden gedurende de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
ACE-inhibitoren kunnen de bloedglucosespiegels doen dalen.
Als nodig moet de dosis van antihyperglykemiërende producten worden aangepast tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor AVANDAMET zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.
7 Er is gemeld dat rosiglitazon de menselijke placenta passeert en dat het in foetaal weefsel detecteerbaar is.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van rosiglitazon bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Derhalve dient AVANDAMET niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
Als een patiënt zwanger wenst te geraken, of zwanger blijkt te zijn, moet de behandeling met AVANDAMET worden stopgezet tenzij het beoogde voordeel voor de moeder, het potentiële risico voor de foetus overstijgt.
Zowel rosiglitazon als metformine zijn aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Rosiglitazon mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
AVANDAMET heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn hieronder aangegeven voor elk van de bestanddelen van AVANDAMET.
Een bijwerking wordt alleen aangegeven voor de vaste dosis combinatie als deze niet gezien is in een van de bestanddelen van AVANDAMET of als deze is opgetreden in een hogere frequentie dan voor een bestanddeel wordt aangegeven.
Bijwerkingen bij elk behandelschema worden hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen reflecteerde de frequentiecategorie de hogere dosering rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Frequentiecategorieën van bijwerkingen die worden toegewezen op basis van ervaring opgedaan in klinisch onderzoek Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van ervaring in klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden tijdens de normale klinische praktijk.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 < 1/10), soms (⥠1.000 < 1/100), zelden (⥠1/10.000 < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000, inclusief geïsoleerde meldingen).
AVANDAMET
Gegevens uit dubbelblind onderzoek bevestigen dat het veiligheidsprofiel van gelijktijdig gebruikt rosiglitazon en metformine vergelijkbaar is met dat van het gecombineerde bijwerkingenprofiel van de twee geneesmiddelen.
De gegevens van AVANDAMET zijn eveneens consistent met dit gecombineerde bijwerkingenprofiel.
Gegevens uit klinisch onderzoek (toevoeging van insuline aan ingestelde AVANDAMET therapie) In een enkelvoudig onderzoek (n=322) waarin insuline werd toegevoegd bij patiënten die waren ingesteld op AVANDAMET, werden geen nieuwe bijwerkingen waargenomen naast de bijwerkingen die al waren vastgesteld voor AVANDAMET of voor rosiglitazon combinatietherapieën.
Echter, het risico op zowel vochtgerelateerde bijwerkingen als hypoglykemie is toegenomen als AVANDAMET wordt gebruikt in combinatie met insuline.
Rosiglitazon
Gegevens uit klinisch onderzoek De bijwerkingen voor elk behandelingsregime worden hieronder aangegeven naar systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen
8 geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinisch onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patiënten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie voor het rosiglitazon monotherapie behandelingsregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie van de bijwerking naar behandelingsregime Rosiglitazon Rosiglitazon met Rosiglitazon met monotherapie metformine metformine en sulfonylurea
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie Granulocytopenie
Vaak Vaak
Vaak Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypercholesterolemie1 Hypertriglyceridemie
Vaak Vaak
Vaak
Vaak
Hyperlipemie Gewichtstoename Verhoogde eetlust
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Vaak Vaak
Hypoglykemie
Vaak
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid * Hoofdpijn *
Vaak
Vaak
Hartaandoeningen Hartfalen2
Vaak
Hartischemie3 *
Vaak Vaak
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen Constipatie
Vaak Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Botfracturen4 Myalgie *
Vaak
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem
Vaak Vaak
Zeer vaak
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patienten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels van totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal cholesterol:
HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
9 2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatietherapie ofwel in tripeltherapie).
Het voorkomen van hartfalen leek echter hoger met 8 mg rosiglitazon vergeleken met 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
De incidentie van hartfalen bij orale tripeltherapie was 1,4% in de dubbelblinde hoofdstudie, ten opzichte van 0,4% voor een combinatietherapie van metformine plus een sulfonylureumderivaat.
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1,1% bij een therapie met alleen insuline.
In een placebogecontroleerd, één jaar durend onderzoek bij patiënten met congestief hartfalen, NYHA- klasse I-II, trad verergering of mogelijke verergering op van het hartfalen bij 6,4% van de patiënten die met rosiglitazon behandeld waren, in vergelijking met 3,5% in de placebogroep.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische studies was de totale incidentie van gebeurtenissen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschemaâ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschemaâ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en die daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten bij de start goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor behandelschemaâ s met rosiglitazon en 17,57 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studies (gemiddelde studieduur 41 maanden; 14.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico vanop myocardischemie.
4 In een langetermijn gerandomiseerd (4 tot 6 jaar) monotherapie-onderzoek bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblind klinisch onderzoek met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en geringer dan die van de actieve vergelijkingsmedicatie (0,5% metformine/sulfonylurea).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in elke behandelingsgroep en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
10 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
Anafylactische reactie
Zeer zelden
Oogaandoening
Maculair oedeem
Zelden
Hartaandoeningen
Congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Lever- en galaandoeningen Leverdisfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie immuunsysteemaandoeningen)
Angio-oedeem Huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag) 5
Zeer zelden Zeer zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn gerapporteerd.
In zeer zeldzame gevallen werd een fatale afloop gemeld.
Metformine
Gegevens uit klinisch onderzoek en post-marketing gegevens
In tabel 3 worden de bijwerkingen weergegeven naar systeemorgaanklasse en naar frequentiecategorie.
Frequentiecategorieën zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is uit de Samenvatting van de Productkenmerken van metformine in de EU.
11 Tabel 3.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met metformine
Bijwerking
Frequentie
Maagdarmstelselaandoeningen
Maagdarmstelselsymptomen6
Zeer vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Lactic acidosis Vitamine B12 deficiëntie7
Zeer zelden Zeer zelden
Zenuwstelselaandoeningen
Metaalachtige smaak
Vaak
Lever- en galaandoeningen Leverfunctiestoornissen Hepatitis
Zeer zelden Zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urticaria Erytheem Pruritis 6
Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden
Gastro-intestinale klachten zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust komen zeer vaak voor .Deze komen meestal in het begin van de behandeling voor en ze verdwijnen in de meeste gevallen vanzelf.
7 Langetermijnbehandeling met metformine gaat gepaard met een afname van de vitamine B12- absorptie die zeer zelden kan leiden tot klinisch significante vitamine B12-deficiëntie (bijv. megaloblastische anemie).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens over overdosering van AVANDAMET beschikbaar.
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis van rosiglitazon bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale dosis tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
Een grote overdosis metformine (of bestaande risicofactoren voor lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose; dit is een medisch noodgeval en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon bindt zich in hoge mate aan plasma-eiwitten en wordt niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC code:
A10BD03
12 AVANDAMET combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met Type 2 diabetes te verbeteren: rosiglitazonmaleaat, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en metforminehydrochloride, een lid van de biguanideklasse.
Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en biguaniden door het verlagen van de endogene glucoseproductie door de lever.
Rosiglitazon Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) kernreceptor en behoort tot de thiazolidinedion-groep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetes- diermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie in Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met overgewicht.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
In klinisch onderzoek treden de bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de FPG circa 8 weken na aanvang van de behandeling.
De verbeterde glykemie is geassocieerd aan de daling van vasten- en post-prandiale glucose.
Rosiglitazon ging gepaard met een gewichtstoename.
In mechanische studies bleek de gewichtstoename voornamelijk te wijten aan een toename in onderhuids vet en afname van visceraal en intrahepatisch vet.
In overeenstemming met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon in combinatie met metformine de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een combinatiebehandeling van rosiglitazon met metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering in combinatietherapie met metformine een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de langetermijnvoordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
In een nog lopende langetermijnstudie met een comparator was rosiglitazon in combinatietherapie met metformine na 18 maanden non-inferieur aan de combinatie sulfonylureumderivaat plus metformine in het verlagen van HbA1c.
Een actief gecontroleerde, 24 weken durende klinische studie (rosiglitazon tot 8 mg dagelijks of metformine tot 2.000 mg dagelijks) werd uitgevoerd bij 197 kinderen (10-17 jaar oud) met Type 2 diabetes.
Een verbetering van de HbA1c vanaf het startpunt werd alleen in de metforminegroep statistisch significant.
Rosiglitazon kon geen non-inferioriteit demonstreren ten opzichte van metformine.
Na de behandeling met rosiglitazon werden er bij kinderen geen nieuwe veiligheidsbezwaren gemeld vergeleken met volwassen patiënten met Type 2 diabetes mellitus.
Voor kinderen zijn geen langetermijnwerkzaamheids- en -veiligheidsgegevens beschikbaar.
13 Er zijn geen voltooide studies beschikbaar die het cardiovasculair langetermijnvoordeel onderzoeken voor patiënten die rosiglitazon in combinatie met metformine krijgen.
Metformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische werking en verlaagt zowel basale als post- prandiale plasmaglucosewaarden.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom geen hypoglykemie.
Metformine kan via drie mechanismen werken:
- door vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de
gluconeogenese en glycogenolyse in de spieren,
- in de spieren, door het matig verhogen van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere
glucoseopname en â gebruik,
- door vertraging van de absorptie van glucose in de darm
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie.
Dit is voor de therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDLc- en triglyceridenspiegels.
Het prospectieve, gerandomiseerde onderzoek UKPDS heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedplasmaregulatie bij Type 2 diabetes aangetoond.
Analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het falen van alleen dieet heeft aangetoond:
- een significante reductie van het absolute risico van elke diabetes gerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (40,1 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034
- een significante reductie van het absolute risico op diabetes gerelateerde mortaliteit: metformine
7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017
- een significante reductie van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine 13,5
gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (18,9 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,021
- een significante reductie van het absolute risico op myocardinfarct: metformine 11
voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,01.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
AVANDAMET Absorptie Er is geen statistisch significant verschil gezien tussen de absorptiekarakteristieken van rosiglitazon en metformine uit de AVANDAMET tablet en die van de afzonderlijke rosiglitazonmaleaat en metforminehydrochloride tabletten.
Voedsel had geen effect op de AUC van rosiglitazon of metformine wanneer AVANDAMET werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.
In de gevoede fase was de Cmax lager (22% rosiglitazon en 15% metformine) en de tmax vertraagd (met ongeveer 1,5 uur rosiglitazon en 0,5 uur metformine).
Dit voedseleffect wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd.
De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van AVANDAMET weer.
14 Rosiglitazon Absorptie De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (ongeveer 20-28%) en een vertraging in tmax (ongeveer 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurgraad in de maag.
Distributie Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 l bij gezonde vrijwilligers.
De plasma- eiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
Metabolisme Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt tot geen bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolisme-gerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 µM) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 µM) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9 substraten in vivo.
Eliminatie Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de feces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderd geneesmiddel wordt via de urine of de feces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (para- hydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Bijzondere groepen Geslacht:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatieanalyse bleek dat er geen uitgesproken verschillen waren in de farmacokinetiek van rosiglitazon tussen mannen en vrouwen.
15 Ouderen:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatieanalyse bleek dat leeftijd geen significante invloed had op de farmacokinetiek van rosiglitazon.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische populatieanalyse van 96 kinderen van 10 tot 18 jaar oud en met een gewicht van 35 tot 178 kg suggereerde vergelijkbare gemiddelde CL/F bij kinderen en volwassenen.
De individuele CL/F in de uit kinderen bestaande populatie vertoonde dezelfde spreiding als gegevens bij individuele volwassenen.
CL/F leek niet samen te hangen met leeftijd, maar nam toe met het gewicht in de uit kinderen bestaande populatie.
Gestoorde leverfunctie:
Bij levercirrose-patiënten met een matige gestoorde leverfunctie (Child-Pugh), was de ongebonden Cmax en AUC 2-3 maal zo hoog, als bij normale patiënten.
De variabiliteit tussen patiënten was groot, met tussen patiënten een 7-voudig verschil in ongebonden AUC.
Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van rosiglitazon bij patiënten met een nierfunctiestoornis of bij patiënten met een in het eindstadium bevindende nieraandoening die chronische dialyse ondergaan.
Metformine Absorptie Na orale toediening van metformine wordt de tmax in 2,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metformine tablet is ongeveer 50-60% bij gezonde vrijwilligers.
Na orale toediening was de niet geabsorbeerde fractie teruggevonden in de feces 20-30%.
Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig.
Aangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet lineair is.
Bij de gebruikelijke dosering en doseerschema worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt en zijn deze over het algemeen lager dan 1 µg/ml.
Bij gecontroleerd klinisch onderzoek kwam de maximale piekplasmaconcentratie (Cmax) niet boven de 4 µg/ml, zelfs bij maximale doseringen.
Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine.
Na toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40%, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie geconstateerd.
De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.
Distributie Plasmabinding is verwaarloosbaar.
Metformine gaat over in erythrocyten.
De piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.
De erythrocyten lijken een secundair verdelingscompartiment.
Het gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter.
Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij de mens is geen enkele metaboliet geïdentificeerd.
Eliminatie De renale klaring van metformine is groter dan 400 ml/min, en dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager, evenredig met de creatinineklaring hetgeen de eliminatiehalfwaardetijd verlengt c.q. leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in AVANDAMET.
De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met rosiglitazon of metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
16 Rosiglitazon De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten, ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor â familial adenomatous polyposis (FAP )â, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij 2 knaagdiersoorten.
Metformine Uit nonklinisch onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde doseringtoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risicoâ s voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat Hypromellose (E464) Microkristallijne cellulose (E460) Lactosemonohydraat Povidon (E1201) Magnesiumstearaat
Filmcoating:
Hypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Macrogol Geel ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
17 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Opake blisterverpakkingen (PVC/PVdC/aluminium).
Verpakkingen van 28, 56, 112, 336 (3x112) en 360 tabletten.
Niet alle verpakkingen worden op de markt gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/001-003 EU/1/03/258/015 EU/1/03/258/019
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
20 oktober 2003 Datum van hernieuwing:
20 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
18 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/500 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 2 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 500 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 390 mg metformine vrije base).
Hulpstof Elke tablet bevat lactose (ongeveer 11 mg)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Licht roze filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met â gskâ op een zijde en â 2/500â op de andere.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AVANDAMET is bestemd voor behandeling van patiënten met Type 2 diabetes mellitus, vooral patiënten met overgewicht:
- bij wie, ondanks een behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine, de
bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
- in orale tripeltherapie met een sulfonylureumderivaat bij patiënten met onvoldoende controle
van de bloedglucosespiegel ondanks tweevoudige orale behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine en een sulfonylureumderivaat (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
AVANDAMET dient tweemaal daags te worden ingenomen.
De gebruikelijke startdosering AVANDAMET is 4 mg/dag rosiglitazon plus 2000 mg/dag metformine hydrochloride (totale dagelijkse dosering).
Rosiglitazon kan na 8 weken worden verhoogd tot 8 mg/dag als een betere regulering van de bloedglucosespiegel vereist is.
De maximale aanbevolen dagelijkse dosering AVANDAMET is 8 mg rosiglitazon plus 2000 mg metforminehydrochloride (totale dagelijkse dosering).
De totale dagelijkse dosering AVANDAMET moet worden verdeeld over twee doses.
Titratie van de dosering rosiglitazon (toegevoegd aan de optimale dosering metformine) kan overwogen worden voordat de patiënt naar AVANDAMET overschakelt.
Indien klinisch relevant, kan een directe overschakeling van metformine monotherapie naar AVANDAMET worden overwogen.
Door AVANDAMET met of net na de maaltijd in te nemen kunnen gastro-intestinale klachten die samenhangen met metformine worden verminderd.
19 Orale tripeltherapie (rosiglitazon, metformine en een sulfonylureumderivaat) (zie rubriek 4.4)
- Patiënten op metformine en een sulfonylureumderivaat: wanneer dat van toepassing is, kan
AVANDAMET gestart worden op 4 mg/dag waarbij de metforminedosering de dosering die al ingenomen wordt, vervangt.
Verhoging van de rosiglitazoncomponent tot 8 mg/dag moet met de nodige voorzichtigheid worden uitgevoerd, nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
- nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden bij patiënten ingesteld op
orale tripeltherapie: wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET de doseringen rosiglitazon en metformine die al ingenomen worden, vervangen.
Wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET worden gebruikt om gelijktijdige gebruikt rosiglitazon en metformine in een bestaande combinatie- of tripeltherapie te vervangen, teneinde de behandeling te versimpelen.
Ouderen Omdat metformine uitgescheiden wordt via de nier en oudere patiënten een neiging naar een verminderde nierfunctie hebben, dient de nierfunctie van oudere patiënten die AVANDAMET gebruiken regelmatig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie AVANDAMET dient niet te worden gebruikt bij patiënten met nierfalen of nierinsufficiëntie, bijvoorbeeld serumcreatinineniveaus > 135 µmol/l bij mannen en > 110 µmol/l bij vrouwen en/of creatinineklaring < 70 ml/min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar over het gebruik van rosiglitazon bij kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar en daarom wordt het gebruik van AVANDAMET bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van AVANDAMET is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
â overgevoeligheid voor rosiglitazon, metforminehydrochloride of een van de hulpstoffen â hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (New York Heart Association (NYHA) stadium I tot IV) â acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals:
- - -
hartfalen of pulmonale disfunctie recent hartinfarct shock
â leverinsufficiëntie â acute alcoholvergiftiging, alcoholisme (zie rubriek 4.4) â diabetische ketoacidose of precoma diabeticum â nierfalen of nierinsufficiëntie, bijvoorbeeld serumcreatinineniveaus > 135 µmol/l bij mannen en > 110 µmol/l bij vrouwen en/of creatinineklaring < 70 ml/min (zie rubriek 4.4) â acute ziektes die de nierfunctie zouden kunnen veranderen, zoals: â
- - - - borstvoeding
uitdroging ernstige infectie shock intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4)
20 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Lactaatacidose Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine.
Gerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, zijn primair vastgesteld bij diabetespatiënten met significant nierfalen.
De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere risicofactoren te beoordelen, zoals slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en alle omstandigheden die geassocieerd worden hypoxie.
Diagnostiek:
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie gevolgd door een coma.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel boven 5 mmol/l en een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaatratio zien.
Bij verdenking op metabole acidose moet de behandeling met het geneesmiddel worden gestopt en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Nierfunctie Omdat metformine door de nieren wordt uitgescheiden, moet de serumcreatininewaarde regelmatig worden bepaald:
- minstens eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie
- minstens twee tot vier maal per jaar bij patiënten bij wie de creatininewaarde tegen de
bovengrens zit en bij ouderen
Een afgenomen nierfunctie bij ouderen is frequent en asymptomatisch.
Speciale zorg moet worden geboden in situaties waar nierfunctiestoornissen optreden, bijvoorbeeld bij de start van antihypertensie of urineafdrijvende therapie met een NSAID.
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, waardoor tekenen of symptomen van congestief hartfalen kunnen verergeren of worden uitgelokt.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline maar ook sulfonylureumtherapie krijgen, diegenen die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
AVANDAMET dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Het gebruik van AVANDAMET in combinatie met een sulfonylureumderivaat of insuline kan in verband worden gebracht met een toegenomen risico op vochtretentie en hartfalen (zie rubriek 4.8).
Bij de beslissing om met AVANDAMET te starten in combinatie met een sulfonylureumderivaat dient rekening gehouden te worden met alternatieve therapieën.
Een toegenomen controle van de patiënt wordt aanbevolen indien AVANDAMET wordt gebruikt in een combinatie, in het bijzonder met insuline maar ook met een sulfonylureumderivaat.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
Oedeem en hartfalen werden ook vaker waargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Er moet voorzichtigheid worden betracht bij patiënten ouder dan 75 jaar, vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntgroep.
Omdat zowel NSAIDâ s, als insuline als rosiglitazon alle in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik de kans op oedeem toenemen.
Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische studies bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico op
21 ischemisch hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazontherapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische studies bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon daarom niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acute coronaire aandoening.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende post-marketing ervaring gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Er is beperkte ervaring met het gebruik van rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymen (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Daarom moeten de leverenzymen bij alle patiënten worden gecontroleerd voordat de behandeling met AVANDAMET wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd gebaseerd op klinisch oordeel.
Een behandeling met AVANDAMET dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde basis leverenzymwaarden (ALT-verhoging van meer dan 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
Indien tijdens een behandeling met AVANDAMET de ALT-waarden > 3 maal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymenspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden > 3 maal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen gaat vertonen die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
In afwachting van de uitslag van de laboratoriumbepalingen, dient de beslissing om de behandeling met AVANDAMET bij de patiënt al dan niet voort te zetten, geleid te worden op basis van een klinische beoordeling van laboratoriumresultaten.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Post marketing rapporten van startende of verslechterende maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinediones waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisafhankelijke gewichtstoename geconstateerd.
Deze toename was groter wanneer rosiglitazon in combinatie met insuline werd gebruikt.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, aangezien gewichtstoename veroorzaakt kan worden door vochtretentie.
Vochtretentie kan geassocieerd zijn met hartfalen.
Anemie Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisafhankelijke afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met rosiglitazon.
22 Hypoglykemie Patiënten die AVANDAMET in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline krijgen, kunnen een risico op een dosisgerelateerde hypoglykemie lopen.
Een intensievere controle van de patiënt en een verlaging van de dosis van de gelijktijdig ingenomen geneesmiddelen kan nodig zijn.
Chirurgische ingrepen Omdat AVANDAMET metforminehydrochloride bevat, dient de behandeling 48 uur voor electieve chirurgie onder algehele anesthesie te worden onderbroken en dient deze niet eerder dan 48 uur daarna te worden hervat.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Vanwege het actieve bestanddeel metformine dient AVANDAMET daarom voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
Botafwijkingen In een langetermijnonderzoek werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
Andere voorzorgen Gedurende klinisch onderzoek hebben pre-menopauzale vrouwen rosiglitazon gekregen.
Hoewel in pre-klinische studies hormonaal onevenwicht is gezien (zie rubriek 5.3), zijn er geen belangrijke bijwerkingen met betrekking tot menstruatiestoornissen gezien.
Als gevolg van het verbeteren van de insulinegevoeligheid kan hervatting van de ovulatie optreden bij patiënten die anovulatoir zijn door insulineresistentie.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van het risico van zwangerschap (zie rubriek 4.6).
AVANDAMET moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik van CYP2C8- remmers (bijv. gemfibrozil) of â induceerders (bijv. rifampicine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van rosiglitazon (zie rubriek.4.5).
Bovendien moet AVANDAMET met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik met katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van metformine (zie rubriek 4.5).
De bloedglucosespiegel moet nauwgezet gevolgd worden.
Een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema of veranderingen in de diabetische behandeling moeten overwogen worden.
Alle patiënten moeten doorgaan met hun dieet met regelmatige verdeling van de koolhydraatopname over de dag.
Patiënten met overgewicht dienen hun energie-arme dieet voort te zetten.
De gebruikelijke laboratoriumtesten voor het controleren op diabetes dienen regelmatig te worden uitgevoerd.
AVANDAMET tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet te worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke gevolgen van galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactosemalabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies voor AVANDAMET uitgevoerd, maar het gelijktijdig gebruik van de actieve bestanddelen bij patiënten in klinisch onderzoek en wijdverbreid klinisch gebruik heeft niet geleid tot enige onverwachte interactie.
De volgende passages geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (rosiglitazon en metformine) beschikbare informatie weer.
23 Er is een verhoogd risico op lactaatacidose bij acute alcoholvergiftiging (met name in geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) vanwege de metforminecomponent van AVANDAMET (zie rubriek 4.4).
Consumptie van alcohol en alcoholbevattende geneesmiddelen moeten vermeden worden.
Katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen een interactie met metformine geven door competitie voor gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen.
Een onderzoek dat is uitgevoerd bij zeven normale gezonde vrijwilligers liet zien dat cimetidine, dat als tweemaal daags 400 mg werd toegediend, de systemische blootstelling van metformine verhoogde (AUC) met 50% en de Cmax met 81%.
Daarom moeten het nauwgezet volgen van de bloedglucosespiegel, een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema en veranderingen in de diabetische behandeling overwogen worden, wanneer katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4).
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteert in een tweevoudige verhoging van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen kan een verlaging van de rosiglitazon dosis nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een CYP2C8-induceerder) resulteerde in een verlaging met 66% van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Het is niet uitgesloten dat andere induceerders (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en St.-Janskruid) tevens een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Een verhoging van de rosiglitazon dosis kan nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig gebruik van rosiglitazon met de orale anti-diabetica, glibenclamide en acarbose had geen enkele klinisch relevante farmacokinetische interacties tot gevolg.
Klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4-substraten nifedipine, ethinyloestradiol en norethisteron werden niet waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op lactaatacidose.
Metformine dient voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden.
Combinatie die speciale voorzorgsmaatregelen vereist Glucocorticosteroïden (toegediend via systemische en lokale weg), bèta-2-agonisten en diuretica hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosespiegel moet vaker opgevolgd worden, speciaal bij aanvang van de behandeling.
Als nodig dient de dosering van het antihyperglykemische geneesmiddel aangepast te worden gedurende de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
ACE-inhibitoren kunnen de bloedglucosespiegels doen dalen.
Als nodig moet de dosis van antihyperglykemiërende producten worden aangepast tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor AVANDAMET zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.
24 Er is gemeld dat rosiglitazon de menselijke placenta passeert en dat het in foetaal weefsel detecteerbaar is.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van rosiglitazon bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Derhalve dient AVANDAMET niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
Als een patiënt zwanger wenst te geraken, of zwanger blijkt te zijn, moet de behandeling met AVANDAMET worden stopgezet tenzij het beoogde voordeel voor de moeder, het potentiële risico voor de foetus overstijgt.
Zowel rosiglitazon als metformine zijn aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Rosiglitazon mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
AVANDAMET heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn hieronder aangegeven voor elk van de bestanddelen van AVANDAMET.
Een bijwerking wordt alleen aangegeven voor de vaste dosis combinatie als deze niet gezien is in een van de bestanddelen van AVANDAMET of als deze is opgetreden in een hogere frequentie dan voor een bestanddeel wordt aangegeven.
Bijwerkingen bij elk behandelschema worden hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen reflecteerde de frequentiecategorie de hogere dosering rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Frequentiecategorieën van bijwerkingen die worden toegewezen op basis van ervaring opgedaan in klinisch onderzoek Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van ervaring in klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden tijdens de normale klinische praktijk.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 < 1/10), soms (⥠1.000 < 1/100), zelden (⥠1/10.000 < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000, inclusief geïsoleerde meldingen).
AVANDAMET
Gegevens uit dubbelblind onderzoek bevestigen dat het veiligheidsprofiel van gelijktijdig gebruikt rosiglitazon en metformine vergelijkbaar is met dat van het gecombineerde bijwerkingenprofiel van de twee geneesmiddelen.
De gegevens van AVANDAMET zijn eveneens consistent met dit gecombineerde bijwerkingenprofiel.
Gegevens uit klinisch onderzoek (toevoeging van insuline aan ingestelde AVANDAMET therapie) In een enkelvoudig onderzoek (n=322) waarin insuline werd toegevoegd bij patiënten die waren ingesteld op AVANDAMET, werden geen nieuwe bijwerkingen waargenomen naast de bijwerkingen die al waren vastgesteld voor AVANDAMET of voor rosiglitazon combinatietherapieën.
Echter, het risico op zowel vochtgerelateerde bijwerkingen als hypoglykemie is toegenomen als AVANDAMET wordt gebruikt in combinatie met insuline.
Rosiglitazon
Gegevens uit klinisch onderzoek De bijwerkingen voor elk behandelingsregime worden hieronder aangegeven naar systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de
25 frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinisch onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patienten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie voor het rosiglitazon monotherapie behandelingsregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie van de bijwerking naar behandelingsregime Rosiglitazon Rosiglitazon met Rosiglitazon met monotherapie metformine metformine en sulfonylurea
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie Granulocytopenie
Vaak Vaak
Vaak Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypercholesterolemie1 Hypertriglyceridemie
Vaak Vaak
Vaak
Vaak
Hyperlipemie Gewichtstoename Verhoogde eetlust
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Vaak Vaak
Hypoglykemie
Vaak
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid * Hoofdpijn *
Vaak
Vaak
Hartaandoeningen Hartfalen2
Vaak
Hartischemie3 *
Vaak Vaak
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen Constipatie
Vaak Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Botfracturen4 Myalgie *
Vaak
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem
Vaak Vaak
Zeer vaak
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patienten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels van totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal
26 cholesterol:
HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatie- ofwel in tripeltherapie) en deze leek hoger met 8 mg rosiglitazon vergeleken met 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
De incidentie van hartfalen bij orale tripeltherapie was 1,4% in de dubbelblinde hoofdstudie, ten opzichte van 0,4% voor een combinatietherapie van metformine plus een sulfonylureumderivaat.
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1,1% bij een therapie met alleen insuline.
In een placebogecontroleerd, één jaar durend onderzoek bij patiënten met congestief hartfalen, NYHA-klasse I-II, trad verergering of mogelijke verergering op van het hartfalen bij 6,4% van de patiënten die met rosiglitazon behandeld waren, in vergelijking met 3,5% in de placebogroep.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische studies was de totale incidentie van gebeurtenissen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschemaâ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschemaâ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en die daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten in de basis goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor behandelschemaâ s met rosiglitazon en 17,57 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studies (gemiddelde studieduur 41 maanden; 14.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico op myocardischemie.
4 In een langetermijn gerandomiseerd (4 tot 6 jaar) monotherapie-onderzoek bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblind klinisch onderzoek met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en geringer dan die van de actieve vergelijkingsmedicatie (0,5% metformine/sulfonylurea).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in elke behandelingsgroep en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
27 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
Anafylactische reactie
Zeer zelden
Oogaandoening
Maculair oedeem
Zelden
Hartaandoeningen
Congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Lever- en galaandoeningen Leverdisfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie immuunsysteemaandoeningen)
Angio-oedeem Huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag) 5
Zeer zelden Zeer zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn gerapporteerd.
In zeer zeldzame gevallen werd een fatale afloop gemeld.
Metformine
Gegevens uit klinisch onderzoek en post-marketing gegevens
In tabel 3 worden de bijwerkingen weergegeven naar systeemorgaanklasse en naar frequentiecategorie.
Frequentiecategorieën zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is uit de Samenvatting van de Productkenmerken van metformine in de EU.
28 Tabel 3.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met metformine
Bijwerking
Frequentie
Maagdarmstelselaandoeningen
Maagdarmstelselsymptomen6
Zeer vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Lactic acidosis Vitamine B12 deficiëntie7
Zeer zelden Zeer zelden
Zenuwstelselaandoeningen
Metaalachtige smaak
Vaak
Lever- en galaandoeningen Leverfunctiestoornissen Hepatitis
Zeer zelden Zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urticaria Erytheem Pruritis 6
Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden
Gastro-intestinale klachten zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust komen zeer vaak voor .Deze komen meestal in het begin van de behandeling voor en ze verdwijnen in de meeste gevallen vanzelf.
7 Langetermijnbehandeling met metformine gaat gepaard met een afname van de vitamine B12- absorptie die zeer zelden kan leiden tot klinisch significante vitamine B12-deficiëntie (bijv. megaloblastische anemie).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens over overdosering van AVANDAMET beschikbaar.
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis van rosiglitazon bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale dosis tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
Een grote overdosis metformine (of bestaande risicofactoren voor lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose; dit is een medisch noodgeval en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon bindt zich in hoge mate aan plasma-eiwitten en wordt niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC code:
A10BD03
AVANDAMET combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met Type 2 diabetes te
29 verbeteren: rosiglitazonmaleaat, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en metforminehydrochloride, een lid van de biguanideklasse.
Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en biguaniden door het verlagen van de endogene glucoseproductie door de lever.
Rosiglitazon Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) kernreceptor en behoort tot de thiazolidinedion-groep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetes- diermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie in Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met overgewicht.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
In klinisch onderzoek treden de bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de FPG circa 8 weken na aanvang van de behandeling.
De verbeterde glykemie is geassocieerd aan de daling van vasten- en post-prandiale glucose.
Rosiglitazon ging gepaard met een gewichtstoename.
In mechanische studies bleek de gewichtstoename voornamelijk te wijten aan een toename in onderhuids vet en afname van visceraal en intrahepatisch vet.
In overeenstemming met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon in combinatie met metformine de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een combinatiebehandeling van rosiglitazon met metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering in combinatietherapie met metformine een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de langetermijnvoordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
In een nog lopende langetermijnstudie met een comparator was rosiglitazon in combinatietherapie met metformine na 18 maanden non-inferieur aan de combinatie sulfonylureumderivaat plus metformine in het verlagen van HbA1c.
Een actief gecontroleerde, 24 weken durende klinische studie (rosiglitazon tot 8 mg dagelijks of metformine tot 2.000 mg dagelijks) werd uitgevoerd bij 197 kinderen (10-17 jaar oud) met Type 2 diabetes.
Een verbetering van de HbA1c vanaf het startpunt werd alleen in de metforminegroep statistisch significant.
Rosiglitazon kon geen non-inferioriteit demonstreren ten opzichte van metformine.
Na de behandeling met rosiglitazon werden er bij kinderen geen nieuwe veiligheidsbezwaren gemeld vergeleken met volwassen patiënten met Type 2 diabetes mellitus.
Voor kinderen zijn geen langetermijnwerkzaamheids- en -veiligheidsgegevens beschikbaar.
Er zijn geen voltooide studies beschikbaar die het cardiovasculair langetermijnvoordeel onderzoeken voor patiënten die rosiglitazon in combinatie met metformine krijgen.
30 Metformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische werking en verlaagt zowel basale als post- prandiale plasmaglucosewaarden.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom geen hypoglykemie.
Metformine kan via drie mechanismen werken:
- door vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de
gluconeogenese en glycogenolyse in de spieren
- in de spieren, door het matig verhogen van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere
glucoseopname en â gebruik
- door vertraging van de absorptie van glucose in de darm
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie.
Dit is voor de therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDLc- en triglyceridenspiegels.
Het prospectieve, gerandomiseerde onderzoek UKPDS heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedplasmaregulatie bij Type 2 diabetes aangetoond.
Analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het falen van alleen dieet heeft aangetoond:
- een significante reductie van het absolute risico van elke diabetes gerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (40,1 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034
- een significante reductie van het absolute risico op diabetes gerelateerde mortaliteit: metformine
7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017
- een significante reductie van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine 13,5
gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (18,9 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,021
- een significante reductie van het absolute risico op myocardinfarct: metformine 11
voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,01.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
AVANDAMET Absorptie Er is geen statistisch significant verschil gezien tussen de absorptiekarakteristieken van rosiglitazon en metformine uit de AVANDAMET tablet en die van de afzonderlijke rosiglitazonmaleaat en metforminehydrochloride tabletten.
Voedsel had geen effect op de AUC van rosiglitazon of metformine wanneer AVANDAMET werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.
In de gevoede fase was de Cmax lager (22% rosiglitazon en 15% metformine) en de tmax vertraagd (met ongeveer 1,5 uur rosiglitazon en 0,5 uur metformine).
Dit voedseleffect wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd.
De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van AVANDAMET weer.
Rosiglitazon
31 Absorptie De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (ongeveer 20-28%) en een vertraging in tmax (ongeveer 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurgraad in de maag.
Distributie Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 l bij gezonde vrijwilligers.
De plasma- eiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
Metabolisme Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt tot geen bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolisme-gerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 µM) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 µM) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9-substraten in vivo.
Eliminatie Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de feces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderd geneesmiddel wordt via de urine of de feces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (para- hydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Bijzondere groepen Geslacht:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatieanalyse bleek dat er geen uitgesproken verschillen waren in de farmacokinetiek van rosiglitazon tussen mannen en vrouwen.
Ouderen:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatieanalyse bleek dat leeftijd geen significante invloed had op de farmacokinetiek van rosiglitazon.
32 Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische populatieanalyse van 96 kinderen van 10 tot 18 jaar oud en met een gewicht van 35 tot 178 kg suggereerde vergelijkbare gemiddelde CL/F bij kinderen en volwassenen.
De individuele CL/F in de uit kinderen bestaande populatie vertoonde dezelfde spreiding als gegevens bij individuele volwassenen.
CL/F leek niet samen te hangen met leeftijd, maar nam toe met het gewicht in de uit kinderen bestaande populatie.
Gestoorde leverfunctie:
Bij levercirrose-patiënten met een matige gestoorde leverfunctie (Child-Pugh), was de ongebonden Cmax en AUC 2-3 maal zo hoog, als bij normale patiënten.
De variabiliteit tussen patiënten was groot, met tussen patiënten een 7-voudig verschil in ongebonden AUC.
Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van rosiglitazon bij patiënten met een nierfunctiestoornis of bij patiënten met een in het eindstadium bevindende nieraandoening die chronische dialyse ondergaan.
Metformine Absorptie Na orale toediening van metformine wordt de tmax in 2,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metformine tablet is ongeveer 50-60% bij gezonde vrijwilligers.
Na orale toediening was de niet geabsorbeerde fractie teruggevonden in de feces 20-30%.
Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig.
Aangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet lineair is.
Bij de gebruikelijke dosering en doseerschema worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt en zijn deze over het algemeen lager dan 1 µg/ml.
Bij gecontroleerd klinisch onderzoek kwam de maximale piekplasmaconcentratie (Cmax) niet boven de 4 µg/ml, zelfs bij maximale doseringen.
Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine.
Na toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40%, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie geconstateerd.
De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.
Distributie Plasmabinding is verwaarloosbaar.
Metformine gaat over in erythrocyten.
De piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.
De erythrocyten lijken een secundair verdelingscompartiment.
Het gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter.
Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij de mens is geen enkele metaboliet geïdentificeerd.
Eliminatie De renale klaring van metformine is groter dan 400 ml/min, en dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager, evenredig met de creatinineklaring hetgeen de eliminatiehalfwaardetijd verlengt c.q. leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in AVANDAMET.
De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met rosiglitazon of metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Rosiglitazon
33 De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten, ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor â familial adenomatous polyposis (FAP )â, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast, was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij 2 knaagdiersoorten.
Metformine Uit nonklinisch onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde doseringtoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risicoâ s voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat Hypromellose (E464) Microkristallijne cellulose (E460) Lactosemonohydraat Povidon (E1201) Magnesiumstearaat
Filmcoating:
Hypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Macrogol Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
34 Opake blisterverpakkingen (PVC/PVdC/aluminium).
Verpakkingen van 28, 56, 112, 336 (3x112) en 360 tabletten.
Niet alle verpakkingen worden op de markt gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/004-006 EU/1/03/258/016 EU/1/03/258/020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
20 oktober 2003 Datum van hernieuwing:
20 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
35 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg / 1000 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 2 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine vrije base).
Hulpstof Elke tablet bevat bevat lactose (ongeveer 11 mg)
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Gele filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met â gskâ op een zijde en â 2/1000â op de andere.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AVANDAMET is bestemd voor behandeling van patiënten met Type 2 diabetes mellitus, vooral patiënten met overgewicht:
- bij wie, ondanks een behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine, de
bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
- in orale tripeltherapie met een sulfonylureumderivaat bij patiënten met onvoldoende controle
van de bloedglucosespiegel ondanks tweevoudige orale behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine en een sulfonylureumderivaat (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
AVANDAMET dient tweemaal daags te worden ingenomen.
Voor de verschillende doseringsschemaâ s zijn AVANDAMET tabletten verkrijgbaar in meerdere, verschillende sterktes.
De gebruikelijke startdosering AVANDAMET is 4 mg/dag rosiglitazon plus 2000 mg/dag metforminehydrochloride (totale dagelijkse dosering).
Rosiglitazon kan na 8 weken worden verhoogd tot 8 mg/dag als een betere regulering van de bloedglucosespiegel vereist is.
De maximale aanbevolen dagelijkse dosering AVANDAMET is 8 mg rosiglitazon plus 2000 mg metforminehydrochloride (totale dagelijkse dosering).
De totale dagelijkse dosering AVANDAMET moet worden verdeeld over twee doses.
Titratie van de dosering rosiglitazon (toegevoegd aan de optimale dosering metformine) kan overwogen worden voordat de patiënt naar AVANDAMET overschakelt.
Indien klinisch relevant, kan een directe overschakeling van metformine monotherapie naar AVANDAMET worden overwogen.
36 Door AVANDAMET met of net na de maaltijd in te nemen kunnen gastro-intestinale klachten die samenhangen met metformine worden verminderd.
Orale tripeltherapie (rosiglitazon, metformine en een sulfonylureumderivaat) (zie rubriek 4.4)
- Patiënten op metformine en een sulfonylureumderivaat: wanneer dat van toepassing is, kan
AVANDAMET gestart worden op 4 mg/dag waarbij de metforminedosering de dosering die al ingenomen wordt, vervangt Verhoging van de rosiglitazoncomponent tot 8 mg/dag moet met de nodige voorzichtigheid worden uitgevoerd, nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
- nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden bij patiënten ingesteld op
orale tripeltherapie: wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET de doseringen rosiglitazon en metformine die al ingenomen worden, vervangen.
Wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET worden gebruikt om gelijktijdige gebruikt rosiglitazon en metformine in een bestaande combinatie of tripeltherapie te vervangen, teneinde de behandeling te versimpelen.
Ouderen Omdat metformine uitgescheiden wordt via de nier en oudere patiënten een neiging naar een verminderde nierfunctie hebben, dient de nierfunctie van oudere patiënten die AVANDAMET gebruiken regelmatig gevolgd te worden.
(zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie AVANDAMET dient niet te worden gebruikt bij patiënten met nierfalen of nierinsufficiëntie, bijvoorbeeld serumcreatinineniveaus > 135 µmol/l bij mannen en > 110 µmol/l bij vrouwen en/of creatinineklaring < 70 ml/min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar over het gebruik van rosiglitazon bij kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar en daarom wordt het gebruik van AVANDAMET bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van AVANDAMET is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
â overgevoeligheid voor rosiglitazon, metforminehydrochloride of een van de hulpstoffen â hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (New York Heart Association (NYHA) stadium I tot IV) â een Acuut Coronair Syndroom (onstabiele angina, NSTEMI en STEMI) (zie rubriek 4.4) â acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals:
- - -
hartfalen of pulmonale disfunctie recent hartinfarct shock
â leverinsufficiëntie â acute alcoholvergiftiging, alcoholisme (zie rubriek 4.4) â diabetische ketoacidose of precoma diabeticum â nierfalen of nierinsufficiëntie, bijvoorbeeld serumcreatinineniveaus > 135 µmol/l bij mannen en > 110 µmol/l bij vrouwen en/of creatinineklaring < 70 ml/min (zie rubriek 4.4) â acute ziektes die de nierfunctie zouden kunnen veranderen, zoals:
- - - -
uitdroging ernstige infectie shock intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie
rubriek 4.4)
37 â borstvoeding
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Lactaatacidose Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine.
Gerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, zijn primair vastgesteld bij diabetespatiënten met significant nierfalen.
De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere risicofactoren te beoordelen, zoals slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en alle omstandigheden die geassocieerd worden hypoxie.
Diagnostiek:
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie gevolgd door een coma.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel boven 5 mmol/l en een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaatratio zien.
Bij verdenking op metabole acidose moet de behandeling met het geneesmiddel worden gestopt en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Nierfunctie Omdat metformine door de nieren wordt uitgescheiden, moet de serumcreatininewaarde regelmatig worden bepaald:
- minstens eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie
- minstens twee tot vier maal per jaar bij patiënten bij wie de creatininewaarde tegen de
bovengrens zit en bij ouderen
Een afgenomen nierfunctie bij ouderen is frequent en asymptomatisch.
Speciale zorg moet worden geboden in situaties waar nierfunctiestoornissen optreden, bijvoorbeeld bij de start van antihypertensie of urineafdrijvende therapie met een NSAID.
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, waardoor tekenen of symptomen van congestief hartfalen kunnen verergeren of worden uitgelokt.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline maar ook sulfonylureumtherapie krijgen, diegenen die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
AVANDAMET dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Het gebruik van AVANDAMET in combinatie met een sulfonylureumderivaat of insuline kan in verband worden gebracht met een toegenomen risico op vochtretentie en hartfalen (zie rubriek 4.8).
Bij de beslissing om met AVANDAMET te starten in combinatie met een sulfonylureumderivaat dient rekening gehouden te worden met alternatieve therapieën.
Een toegenomen controle van de patiënt wordt aanbevolen indien AVANDAMET wordt gebruikt in een combinatie, in het bijzonder met insuline, maar ook met een sulfonylureumderivaat.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
Oedeem en hartfalen werden ook vaker waargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Er moet voorzichtigheid worden betracht bij patiënten ouder dan 75 jaar, vanwege de beperkte ervaring in de ze patiëntgroep.
Omdat zowel NSAIDâ s, als insuline als rosiglitazon alle in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik de kans op oedeem toenemen.
38 Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische studies bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico op ischemisch hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazontherapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische studies bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon daarom niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acute coronaire aandoening.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende post-marketing ervaring gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Er is beperkte ervaring met het gebruik van rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymen (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Daarom moetende leverenzymen bij alle patiënten worden gecontroleerd voordat de behandeling met AVANDAMET wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd gebaseerd op klinisch oordeel.
Een behandeling met AVANDAMET dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde basis leverenzymwaarden (ALT-verhoging van meer dan 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
Indien tijdens een behandeling met AVANDAMET de ALT-waarden > 3 maal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymenspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden > 3 maal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen gaat vertonen die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
In afwachting van de uitslag van de laboratoriumbepalingen, dient de beslissing om de behandeling met AVANDAMET bij de patiënt al dan niet voort te zetten, geleid te worden op basis van een klinische beoordeling van laboratoriumresultaten.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Post marketing rapporten van startende of verslechterende maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinediones waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisafhankelijke gewichtstoename geconstateerd.
Deze toename was groter wanneer rosiglitazon in combinatie met insuline werd gebruikt.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, aangezien gewichtstoename veroorzaakt kan worden door vochtretentie.
Vochtretentie kan geassocieerd zijn met hartfalen.
39 Anemie Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisafhankelijke afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met rosiglitazon.
Hypoglykemie Patiënten die AVANDAMET in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline krijgen, kunnen een risico op een dosisgerelateerde hypoglykemie lopen.
Een intensievere controle van de patiënt en een verlaging van de dosis van het gelijktijdig ingenomen geneesmiddel kan nodig zijn.
Chirurgische ingrepen Omdat AVANDAMET metforminehydrochloride bevat, dient de behandeling 48 uur voor electieve chirurgie onder algehele anesthesie te worden onderbroken en dient deze niet eerder dan 48 uur daarna te worden hervat.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Vanwege het actieve bestanddeel metformine dient AVANDAMET daarom voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
Botafwijkingen In een langetermijnonderzoek werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
Andere voorzorgen Gedurende klinisch onderzoek hebben pre-menopauzale vrouwen rosiglitazon gekregen.
Hoewel in pre-klinische studies hormonaal onevenwicht is gezien (zie rubriek 5.3), zijn er geen belangrijke bijwerkingen met betrekking tot menstruatiestoornissen gezien.
Als gevolg van het verbeteren van de insulinegevoeligheid kan hervatting van de ovulatie optreden bij patiënten die anovulatoir zijn door insulineresistentie.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van het risico van zwangerschap (zie rubriek 4.6).
AVANDAMET moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik van CYP2C8- remmers (bijv. gemfibrozil) of â induceerders (bijv. rifampicine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van rosiglitazon (zie rubriek.4.5).
Bovendien moet AVANDAMET met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik met katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van metformine (zie rubriek 4.5).
De bloedglucosespiegel moet nauwgezet gevolgd worden.
Een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema of veranderingen in de diabetische behandeling moeten overwogen worden.
Alle patiënten moeten doorgaan met hun dieet met regelmatige verdeling van de koolhydraatopname over de dag.
Patiënten met overgewicht dienen hun energie-arme dieet voort te zetten.
De gebruikelijke laboratoriumtesten voor het controleren op diabetes dienen regelmatig te worden uitgevoerd.
AVANDAMET tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet te worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke gevolgen van galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactosemalabsorptie.
40 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies voor AVANDAMET uitgevoerd, maar het gelijktijdig gebruik van de actieve bestanddelen bij patiënten in klinisch onderzoek en wijdverbreid klinisch gebruik heeft niet geleid tot enige onverwachte interactie.
De volgende passages geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (rosiglitazon en metformine) beschikbare informatie weer.
Er is een verhoogd risico op lactaatacidose bij acute alcoholvergiftiging (met name in geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) vanwege de metforminecomponent van AVANDAMET (zie rubriek 4.4).
Consumptie van alcohol en alcoholbevattende geneesmiddelen moeten vermeden worden.
Katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen een interactie met metformine geven door competitie voor gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen.
Een onderzoek dat is uitgevoerd bij zeven normale gezonde vrijwilligers liet zien dat cimetidine, dat als tweemaal daags 400 mg werd toegediend, de systemische blootstelling van metformine verhoogde (AUC) met 50% en de Cmax met 81%.
Daarom moeten het nauwgezet volgen van de bloedglucosespiegel, een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema en veranderingen in de diabetische behandeling overwogen worden, wanneer katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4).
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteert in een tweevoudige verhoging van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen kan een verlaging van de rosiglitazon dosis nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een CYP2C8-induceerder) resulteerde in een verlaging met 66% van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Het is niet uitgesloten dat andere induceerders (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en St.-Janskruid) tevens een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Een verhoging van de rosiglitazon-dosis kan nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig gebruik van rosiglitazon met de orale antidiabetica, glibenclamide en acarbose had geen enkele klinisch relevante farmacokinetische interacties tot gevolg.
Klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4-substraten nifedipine, ethinyloestradiol en norethisteron werden niet waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op lactaatacidose.
Metformine dient voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden.
Combinatie die speciale voorzorgsmaatregelen vereist Glucocorticosteroïden (toegediend via systemische en lokale weg), bèta-2-agonisten en diuretica hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosespiegel moet vaker opgevolgd worden, speciaal bij aanvang van de behandeling.
Als nodig dient de dosering van het antihyperglykemische geneesmiddel aangepast te worden gedurende de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
41 ACE-inhibitoren kunnen de bloedglucosespiegels doen dalen.
Als nodig moet de dosis van antihyperglykemiërende producten worden aangepast tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor AVANDAMET zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.
Er is gemeld dat rosiglitazon de menselijke placenta passeert en dat het in foetaal weefsel detecteerbaar is.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van rosiglitazon bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Derhalve dient AVANDAMET niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
Als een patiënt zwanger wenst te geraken, of zwanger blijkt te zijn, moet de behandeling met AVANDAMET worden stopgezet tenzij het beoogde voordeel voor de moeder, het potentiële risico voor de foetus overstijgt.
Zowel rosiglitazon als metformine zijn aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Rosiglitazon mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
AVANDAMET heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn hieronder aangegeven voor elk van de bestanddelen van AVANDAMET.
Een bijwerking wordt alleen aangegeven voor de vaste dosis combinatie als deze niet gezien is in een van de bestanddelen van AVANDAMET of als deze is opgetreden in een hogere frequentie dan voor een bestanddeel wordt aangegeven.
Bijwerkingen bij elk behandelschema worden hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen reflecteerde de frequentiecategorie de hogere dosering rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Frequentiecategorieën van bijwerkingen die worden toegewezen op basis van ervaring opgedaan in klinisch onderzoek Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van ervaring in klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden tijdens de normale klinische praktijk.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 < 1/10), soms (⥠1.000 < 1/100), zelden (⥠1/10.000 < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000, inclusief geïsoleerde meldingen).
AVANDAMET
Gegevens uit dubbelblind onderzoek bevestigen dat het veiligheidsprofiel van gelijktijdig gebruikt rosiglitazon en metformine vergelijkbaar is met dat van het gecombineerde bijwerkingenprofiel van de twee geneesmiddelen.
De gegevens van AVANDAMET zijn eveneens consistent met dit gecombineerde bijwerkingenprofiel.
Gegevens uit klinisch onderzoek (toevoeging van insuline aan ingestelde AVANDAMET therapie) In een enkelvoudig onderzoek (n=322) waarin insuline werd toegevoegd bij patiënten die waren ingesteld op AVANDAMET, werden geen nieuwe bijwerkingen waargenomen naast de bijwerkingen die al waren vastgesteld voor AVANDAMET of voor rosiglitazon combinatietherapieën.
42 Echter, het risico op zowel vochtgerelateerde bijwerkingen als hypoglykemie is toegenomen als AVANDAMET wordt gebruikt in combinatie met insuline.
Rosiglitazon
Gegevens uit klinisch onderzoek De bijwerkingen voor elk behandelingsregime worden hieronder aangegeven naar systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinisch onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patienten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie voor het rosiglitazon monotherapie behandelingsregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie van de bijwerking naar behandelingsregime Rosiglitazon Rosiglitazon met Rosiglitazon met monotherapie metformine metformine en sulfonylurea
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie Granulocytopenie
Vaak Vaak
Vaak Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypercholesterolemie1 Hypertriglyceridemie
Vaak Vaak
Vaak
Vaak
Hyperlipemie Gewichtstoename Verhoogde eetlust
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Vaak Vaak
Hypoglykemie
Vaak
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid * Hoofdpijn *
Vaak
Vaak
Hartaandoeningen Hartfalen2
Vaak
Hartischemie3 *
Vaak Vaak
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen Constipatie
Vaak Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Botafwijkingen4 Myalgie *
Vaak
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem
Vaak Vaak
Zeer vaak
43 * De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patienten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels van totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal cholesterol:
HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatie- ofwel in tripeltherapie) en leek hoger met 8 mg rosiglitazon vergeleken met 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
De incidentie van hartfalen bij orale tripeltherapie was 1,4% in de dubbelblinde hoofdstudie, ten opzichte van 0,4% voor een combinatietherapie van metformine plus een sulfonylureumderivaat.
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1,1% bij een therapie met alleen insuline.
In een placebogecontroleerd, één jaar durend onderzoek bij patiënten met congestief hartfalen, NYHA-klasse I-II, trad verergering of mogelijke verergering op van het hartfalen bij 6,4% van de patiënten die met rosiglitazon behandeld waren, in vergelijking met 3,5% in de placebogroep.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische studies was de totale incidentie van gebeurtenissen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschemaâ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51 voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschemaâ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en die daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten in de basis goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor behandelschemaâ s met rosiglitazon en 17,57 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studies (gemiddelde studieduur 41 maanden; 14.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico op myocardischemie.
4 In een langetermijn gerandomiseerd (4 tot 6 jaar) monotherapie-onderzoek bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblind klinisch onderzoek met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en geringer dan die van de actieve vergelijkingsmedicatie (0,5% metformine/sulfonylurea).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in elke behandelingsgroep en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
44 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
Anafylactische reactie
Zeer zelden
Oogaandoening
Maculair oedeem
Zelden
Hartaandoeningen
Congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Lever- en galaandoeningen Leverdisfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie immuunsysteemaandoeningen)
Angio-oedeem Huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag) 5
Zeer zelden Zeer zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn gerapporteerd.
In zeer zeldzame gevallen werd een fatale afloop gemeld.
Metformine
Gegevens uit klinisch onderzoek en post-marketing gegevens
In tabel 3 worden de bijwerkingen weergegeven naar systeemorgaanklasse en naar frequentiecategorie.
Frequentiecategorieën zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is uit de Samenvatting van de Productkenmerken van metformine in de EU.
45 Tabel 3.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met metformine
Bijwerking
Frequentie
Maagdarmstelselaandoeningen
Maagdarmstelselsymptomen6
Zeer vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Lactic acidosis Vitamine B12 deficiëntie7
Zeer zelden Zeer zelden
Zenuwstelselaandoeningen
Metaalachtige smaak
Vaak
Lever- en galaandoeningen Leverfunctiestoornissen Hepatitis
Zeer zelden Zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urticaria Erytheem Pruritis 6
Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden
Gastro-intestinale klachten zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust komen zeer vaak voor .Deze komen meestal in het begin van de behandeling voor en ze verdwijnen in de meeste gevallen vanzelf.
7 Langetermijnbehandeling met metformine gaat gepaard met een afname van de vitamine B12- absorptie die zeer zelden kan leiden tot klinisch significante vitamine B12-deficiëntie (bijv. megaloblastische anemie).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens over overdosering van AVANDAMET beschikbaar.
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis van rosiglitazon bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale dosis tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
Een grote overdosis metformine (of bestaande risicofactoren voor lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose; dit is een medisch noodgeval en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon bindt zich in hoge mate aan plasma-eiwitten en wordt niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC code:
A10BD03
AVANDAMET combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met Type 2 diabetes te
46 verbeteren: rosiglitazonmaleaat, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en metforminehydrochloride, een lid van de biguanideklasse.
Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en biguaniden door het verlagen van de endogene glucoseproductie door de lever.
Rosiglitazon Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) kernreceptor en behoort tot de thiazolidinedion-groep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetes- diermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie in Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met overgewicht.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
In klinisch onderzoek treden de bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de FPG circa 8 weken na aanvang van de behandeling.
De verbeterde glykemie is geassocieerd aan de daling van vasten- en post-prandiale glucose.
Rosiglitazon ging gepaard met een gewichtstoename.
In mechanische studies bleek de gewichtstoename voornamelijk te wijten aan een toename in onderhuids vet en afname van visceraal en intrahepatisch vet.
In overeenstemming met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon in combinatie met metformine de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een combinatiebehandeling van rosiglitazon met metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering in combinatietherapie met metformine een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de langetermijnvoordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
In een nog lopende langetermijnstudie met een comparator was rosiglitazon in combinatietherapie met metformine na 18 maanden non-inferieur aan de combinatie sulfonylureumderivaat plus metformine in het verlagen van HbA1c.
Een actief gecontroleerde, 24 weken durende klinische studie (rosiglitazon tot 8 mg dagelijks of metformine tot 2.000 mg dagelijks) werd uitgevoerd bij 197 kinderen (10-17 jaar oud) met Type 2 diabetes.
Een verbetering van de HbA1c vanaf het startpunt werd alleen in de metforminegroep statistisch significant.
Rosiglitazon kon geen non-inferioriteit demonstreren ten opzichte van metformine.
Na de behandeling met rosiglitazon werden er bij kinderen geen nieuwe veiligheidsbezwaren gemeld vergeleken met volwassen patiënten met Type 2 diabetes mellitus.
Voor kinderen zijn geen langetermijnwerkzaamheids- en -veiligheidsgegevens beschikbaar.
Er zijn geen voltooide studies beschikbaar die het cardiovasculair langetermijnvoordeel onderzoeken voor patiënten die rosiglitazon in combinatie met metformine krijgen.
47 Metformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische werking en verlaagt zowel basale als post- prandiale plasmaglucosewaarden.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom geen hypoglykemie.
Metformine kan via drie mechanismen werken:
- door vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de
gluconeogenese en glycogenolyse in de spieren
- in de spieren, door het matig verhogen van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere
glucoseopname en â gebruik
- door vertraging van de absorptie van glucose in de darm
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie.
Dit is voor de therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDLc- en triglyceridenspiegels.
Het prospectieve, gerandomiseerde onderzoek UKPDS heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedplasmaregulatie bij Type 2 diabetes aangetoond.
Analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het falen van alleen dieet heeft aangetoond:
- een significante reductie van het absolute risico van elke diabetes gerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (40,1 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034
- een significante reductie van het absolute risico op diabetes gerelateerde mortaliteit: metformine
7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017
- een significante reductie van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine 13,5
gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (18,9 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,021
- een significante reductie van het absolute risico op myocardinfarct: metformine 11
voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,01.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
AVANDAMET Absorptie Er is geen statistisch significant verschil gezien tussen de absorptiekarakteristieken van rosiglitazon en metformine uit de AVANDAMET tablet en die van de afzonderlijke rosiglitazonmaleaat en metforminehydrochloride tabletten.
Voedsel had geen effect op de AUC van rosiglitazon of metformine wanneer AVANDAMET werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.
In de gevoede fase was de Cmax lager (22% rosiglitazon en 15% metformine) en de tmax vertraagd (met ongeveer 1,5 uur rosiglitazon en 0,5 uur metformine).
Dit voedseleffect wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd.
De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van AVANDAMET weer.
48 Rosiglitazon Absorptie De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (ongeveer 20-28%) en een vertraging in tmax (ongeveer 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurgraad in de maag.
Distributie Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 l bij gezonde vrijwilligers.
De plasma- eiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
Metabolisme Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt tot geen bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolisme-gerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 µM) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 µM) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9 substraten in vivo.
Eliminatie Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de feces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderd geneesmiddel wordt via de urine of de feces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (para- hydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Bijzondere groepen Geslacht:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatieanalyse bleek dat er geen uitgesproken verschillen waren in de farmacokinetiek van rosiglitazon tussen mannen en vrouwen.
Ouderen:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatieanalyse bleek dat leeftijd geen significante invloed had op de farmacokinetiek van rosiglitazon.
49 Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische populatieanalyse van 96 kinderen van 10 tot 18 jaar oud en met een gewicht van 35 tot 178 kg suggereerde vergelijkbare gemiddelde CL/F bij kinderen en volwassenen.
De individuele CL/F in de uit kinderen bestaande populatie vertoonde dezelfde spreiding als gegevens bij individuele volwassenen.
CL/F leek niet samen te hangen met leeftijd, maar nam toe met het gewicht in de uit kinderen bestaande populatie.
Gestoorde leverfunctie:
Bij levercirrose-patiënten met een matige gestoorde leverfunctie (Child-Pugh), was de ongebonden Cmax en AUC 2-3 maal zo hoog, als bij normale patiënten.
De variabiliteit tussen patiënten was groot, met tussen patiënten een 7-voudig verschil in ongebonden AUC.
Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van rosiglitazon bij patiënten met een nierfunctiestoornis of bij patiënten met een in het eindstadium bevindende nieraandoening die chronische dialyse ondergaan.
Metformine Absorptie Na orale toediening van metformine wordt de tmax in 2,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metformine tablet is ongeveer 50-60% bij gezonde vrijwilligers.
Na orale toediening was de niet geabsorbeerde fractie teruggevonden in de feces 20-30%.
Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig.
Aangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet lineair is.
Bij de gebruikelijke dosering en doseerschema worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt en zijn deze over het algemeen lager dan 1 µg/ml.
Bij gecontroleerd klinisch onderzoek kwam de maximale piekplasmaconcentratie (Cmax) niet boven de 4 µg/ml, zelfs bij maximale doseringen.
Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine.
Na toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40%, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie geconstateerd.
De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.
Distributie Plasmabinding is verwaarloosbaar.
Metformine gaat over in erythrocyten.
De piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.
De erythrocyten lijken een secundair verdelingscompartiment.
Het gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter.
Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij de mens is geen enkele metaboliet geïdentificeerd.
Eliminatie De renale klaring van metformine is groter dan 400 ml/min, en dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager, evenredig met de creatinineklaring hetgeen de eliminatiehalfwaardetijd verlengt c.q. leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in AVANDAMET.
De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met rosiglitazon of metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
50 Rosiglitazon De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten, ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor â familial adenomatous polyposis (FAP )â, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij 2 knaagdiersoorten.
Metformine Uit nonklinisch onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde doseringtoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risicoâ s voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat Hypromellose (E464) Microkristallijne cellulose (E460) Lactosemonohydraat Povidon (E1201) Magnesiumstearaat
Filmcoating:
Hypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Macrogol Geel ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
51 Opake blisterverpakkingen (PVC/PVdC/aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 112 (2x56), 168 (3x56) en 180 tabletten.
Niet alle verpakkingen worden op de markt gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/007-009 EU/1/03/258/013 EU/1/03/258/017 EU/1/03/258/021
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
20 oktober 2003 Datum van hernieuwing:
20 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
52 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 4 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 4 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine vrije base).
Hulpstof Elke tablet bevat lactose (ongeveer 23 mg)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met â gskâ op een zijde en â 4/1000â op de andere.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AVANDAMET is bestemd voor behandeling van patiënten met Type 2 diabetes mellitus, vooral patiënten met overgewicht:
- bij wie, ondanks een behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine, de
bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
- in orale tripeltherapie met een sulfonylureumderivaat bij patiënten met onvoldoende controle
van de bloedglucosespiegel ondanks tweevoudige orale behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine en een sulfonylureumderivaat (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
AVANDAMET dient tweemaal daags te worden ingenomen.
Voor de verschillende doseringsschemaâ s zijn AVANDAMET tabletten verkrijgbaar in meerdere, verschillende sterktes.
De gebruikelijke startdosering AVANDAMET is 4 mg/dag rosiglitazon plus 2000 mg/dag metforminehydrochloride(totale dagelijkse dosering).
Rosiglitazon kan na 8 weken worden verhoogd tot 8 mg/dag als een betere regulering van de bloedglucosespiegel vereist is.
De maximale aanbevolen dagelijkse dosering AVANDAMET is 8 mg rosiglitazon plus 2000 mg metforminehydrochloride (totale dagelijkse dosering).
De totale dagelijkse dosering AVANDAMET moet worden verdeeld over twee doses.
Titratie van de dosering rosiglitazon (toegevoegd aan de optimale dosering metformine) kan overwogen worden voordat de patiënt naar AVANDAMET overschakelt.
Indien klinisch relevant, kan een directe overschakeling van metformine monotherapie naar AVANDAMET worden overwogen.
53 Door AVANDAMET met of net na de maaltijd in te nemen kunnen gastro-intestinale klachten die samenhangen met metformine worden verminderd.
Orale tripeltherapie (rosiglitazon, metformine en een sulfonylureumderivaat) (zie rubriek 4.4) Patiënten op metformine en een sulfonylureumderivaat: wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET gestart worden op 4 mg/dag waarbij de metforminedosering de dosering die al ingenomen wordt, vervangt.
Verhoging van de rosiglitazoncomponent tot 8 mg/dag moet met de nodige voorzichtigheid worden uitgevoerd, nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
- nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden bij patiënten ingesteld op
orale tripeltherapie: wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET de doseringen rosiglitazon en metformine die al ingenomen worden, vervangen.
Wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET worden gebruikt om gelijktijdige gebruikt rosiglitazon en metformine in een bestaande combinatie of tripeltherapie te vervangen, teneinde de behandeling te versimpelen.
Ouderen Omdat metformine uitgescheiden wordt via de nier en oudere patiënten een neiging naar een verminderde nierfunctie hebben, dient de nierfunctie van oudere patiënten die AVANDAMET gebruiken regelmatig gevolgd te worden.
(zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie AVANDAMET dient niet te worden gebruikt bij patiënten met nierfalen of nierinsufficiëntie, bijvoorbeeld serumcreatinineniveaus > 135 µmol/l bij mannen en > 110 µmol/l bij vrouwen en/of creatinineklaring < 70 ml/min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar over het gebruik van rosiglitazon bij kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar en daarom wordt het gebruik van AVANDAMET bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van AVANDAMET is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
â overgevoeligheid voor rosiglitazon, metforminehydrochloride of een van de hulpstoffen â hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA stadium I tot IV) â een Acuut Coronair Syndroom (onstabiele angina, NSTEMI en STEMI) (zie rubriek 4.4) â acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals:
- - -
hartfalen of pulmonale disfunctie recent hartinfarct shock
â leverinsufficiëntie â acute alcoholvergiftiging, alcoholisme (zie rubriek 4.4) â diabetische ketoacidose of precoma diabeticum â nierfalen of nierinsufficiëntie, bijvoorbeeld serumcreatinineniveaus > 135 µmol/l bij mannen en > 110 µmol/l bij vrouwen en/of creatinineklaring < 70 ml/min (zie rubriek 4.4) â acute ziektes die de nierfunctie zouden kunnen veranderen, zoals:
- - - -
uitdroging ernstige infectie shock intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie
rubriek 4.4) â borstvoeding
54 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Lactaatacidose Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine.
Gerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, zijn primair vastgesteld bij diabetespatiënten met significant nierfalen.
De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere risicofactoren te beoordelen, zoals slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en alle omstandigheden die geassocieerd worden hypoxie.
Diagnostiek:
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie gevolgd door een coma.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel boven 5 mmol/l en een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaatratio zien.
Bij verdenking op metabole acidose moet de behandeling met het geneesmiddel worden gestopt en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Nierfunctie Omdat metformine door de nieren wordt uitgescheiden, moet de serumcreatininewaarde regelmatig worden bepaald:
- minstens eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie
- minstens twee tot vier maal per jaar bij patiënten bij wie de creatininewaarde tegen de
bovengrens zit en bij ouderen
Een afgenomen nierfunctie bij ouderen is frequent en asymptomatisch.
Speciale zorg moet worden geboden in situaties waar nierfunctiestoornissen optreden, bijvoorbeeld bij de start van antihypertensie of urineafdrijvende therapie met een NSAID.
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, waardoor tekenen of symptomen van congestief hartfalen kunnen verergeren of worden uitgelokt.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline maar ook sulfonylureumtherapie krijgen, diegenen die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
AVANDAMET dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Het gebruik van AVANDAMET in combinatie met een sulfonylureumderivaat of insuline kan in verband worden gebracht met een toegenomen risico op vochtretentie en hartfalen (zie rubriek 4.8).
Bij de beslissing om met AVANDAMET te starten in combinatie met een sulfonylureumderivaat dient rekening gehouden te worden met alternatieve therapieën.
Een toegenomen controle van de patiënt wordt aanbevolen indien AVANDAMET wordt gebruikt in een combinatie, in het bijzonder met insuline, maar ook met een sulfonylureumderivaat.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
Oedeem en hartfalen werden ook vaker waargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Er moet voorzichtigheid worden betracht bij patiënten ouder dan 75 jaar, vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntgroep.
Omdat zowel NSAIDâ s, als insuline als rosiglitazon alle in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik de kans op oedeem toenemen.
Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische studies bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met
55 vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico op ischemisch hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazontherapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische studies bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon daarom niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acute coronaire aandoening.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende post-marketing ervaring gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Er is beperkte ervaring met het gebruik van rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymen (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Daarom moetende leverenzymen bij alle patiënten worden gecontroleerd voordat de behandeling met AVANDAMET wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd gebaseerd op klinisch oordeel.
Een behandeling met AVANDAMET dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde basis leverenzymwaarden (ALT-verhoging van meer dan 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
Indien tijdens een behandeling met AVANDAMET de ALT-waarden > 3 maal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymenspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden > 3 maal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen gaat vertonen die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
In afwachting van de uitslag van de laboratoriumbepalingen, dient de beslissing om de behandeling met AVANDAMET bij de patiënt al dan niet voort te zetten, geleid te worden op basis van een klinische beoordeling van laboratoriumresultaten.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Post marketing rapporten van startende of verslechterende maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinediones waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisafhankelijke gewichtstoename geconstateerd.
Deze toename was groter wanneer rosiglitazon in combinatie met insuline werd gebruikt.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, aangezien gewichtstoename veroorzaakt kan worden door vochtretentie.
Vochtretentie kan geassocieerd zijn met hartfalen.
Anemie Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisafhankelijke afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met rosiglitazon.
56 Hypoglykemie Patiënten die AVANDAMET in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline krijgen, kunnen een risico op een dosisgerelateerde hypoglykemie lopen.
Een intensievere controle van de patiënt en een verlaging van de dosis van de gelijktijdig ingenomen geneesmiddelen kan nodig zijn.
Chirurgische ingrepen Omdat AVANDAMET metforminehydrochloride bevat, dient de behandeling 48 uur voor electieve chirurgie onder algehele anesthesie te worden onderbroken en dient deze niet eerder dan 48 uur daarna te worden hervat.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Vanwege het actieve bestanddeel metformine dient AVANDAMET daarom voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
Botafwijkingen In een langetermijnonderzoek werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
Andere voorzorgen Gedurende klinisch onderzoek hebben pre-menopauzale vrouwen rosiglitazon gekregen.
Hoewel in pre-klinische studies hormonaal onevenwicht is gezien (zie rubriek 5.3), zijn er geen belangrijke bijwerkingen met betrekking tot menstruatiestoornissen gezien.
Als gevolg van het verbeteren van de insulinegevoeligheid kan hervatting van de ovulatie optreden bij patiënten die anovulatoir zijn door insulineresistentie.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van het risico van zwangerschap (zie rubriek 4.6).
AVANDAMET moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik van CYP2C8- remmers (bijv. gemfibrozil) of -induceerders (bijv. rifampicine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van rosiglitazon (zie rubriek.4.5).
Bovendien moet AVANDAMET met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik met katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van metformine (zie rubriek 4.5).
De bloedglucosespiegel moet nauwgezet gevolgd worden.
Een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema of veranderingen in de diabetische behandeling moeten overwogen worden.
Alle patiënten moeten doorgaan met hun dieet met regelmatige verdeling van de koolhydraatopname over de dag.
Patiënten met overgewicht dienen hun energie-arme dieet voort te zetten.
De gebruikelijke laboratoriumtesten voor het controleren op diabetes dienen regelmatig te worden uitgevoerd.
AVANDAMET tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet te worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke gevolgen van galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactosemalabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies voor AVANDAMET uitgevoerd, maar het gelijktijdig gebruik van de actieve bestanddelen bij patiënten in klinisch onderzoek en wijdverbreid klinisch gebruik heeft niet geleid tot enige onverwachte interactie.
De volgende passages geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (rosiglitazon en metformine) beschikbare informatie weer.
57 Er is een verhoogd risico op lactaatacidose bij acute alcoholvergiftiging (met name in geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) vanwege de metforminecomponent van AVANDAMET (zie rubriek 4.4).
Consumptie van alcohol en alcoholbevattende geneesmiddelen moeten vermeden worden.
Katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen een interactie met metformine geven door competitie voor gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen.
Een onderzoek dat is uitgevoerd bij zeven normale gezonde vrijwilligers liet zien dat cimetidine, dat als tweemaal daags 400 mg werd toegediend, de systemische blootstelling van metformine verhoogde (AUC) met 50% en de Cmax met 81%.
Daarom moeten het nauwgezet volgen van de bloedglucosespiegel, een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema en veranderingen in de diabetische behandeling overwogen worden, wanneer katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4).
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteert in een tweevoudige verhoging van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen kan een verlaging van de rosiglitazon dosis nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een CYP2C8-induceerder) resulteerde in een verlaging met 66% van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Het is niet uitgesloten dat andere induceerders (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en St.-Janskruid) tevens een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Een verhoging van de rosiglitazondosis kan nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig gebruik van rosiglitazon met de orale antidiabetica, glibenclamide en acarbose had geen enkele klinisch relevante farmacokinetische interacties tot gevolg.
Klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4-substraten nifedipine, ethinyloestradiol en norethisteron werden niet waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op lactaatacidose.
Metformine dient voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden.
Combinatie die speciale voorzorgsmaatregelen vereist Glucocorticosteroïden (toegediend via systemische en lokale weg), bèta-2-agonisten en diuretica hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosespiegel moet vaker opgevolgd worden, speciaal bij aanvang van de behandeling.
Als nodig dient de dosering van het antihyperglykemische geneesmiddel aangepast te worden gedurende de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
ACE-inhibitoren kunnen de bloedglucosespiegels doen dalen.
Als nodig moet de dosis van antihyperglykemiërende producten worden aangepast tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor AVANDAMET zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.
58 Er is gemeld dat rosiglitazon de menselijke placenta passeert en dat het in foetaal weefsel detecteerbaar is.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van rosiglitazon bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Derhalve dient AVANDAMET niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
Als een patiënt zwanger wenst te geraken, of zwanger blijkt te zijn, moet de behandeling met AVANDAMET worden stopgezet tenzij het beoogde voordeel voor de moeder, het potentiële risico voor de foetus overstijgt.
Zowel rosiglitazon als metformine zijn aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Rosiglitazon mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
AVANDAMET heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn hieronder aangegeven voor elk van de bestanddelen van AVANDAMET.
Een bijwerking wordt alleen aangegeven voor de vaste dosis combinatie als deze niet gezien is in een van de bestanddelen van AVANDAMET of als deze is opgetreden in een hogere frequentie dan voor een bestanddeel wordt aangegeven.
Bijwerkingen bij elk behandelschema worden hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen reflecteerde de frequentiecategorie de hogere dosering rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Frequentiecategorieën van bijwerkingen die worden toegewezen op basis van ervaring opgedaan in klinisch onderzoek Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van ervaring in klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden tijdens de normale klinische praktijk.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 < 1/10), soms (⥠1.000 < 1/100), zelden (⥠1/10.000 < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000, inclusief geïsoleerde meldingen).
AVANDAMET
Gegevens uit dubbelblind onderzoek bevestigen dat het veiligheidsprofiel van gelijktijdig gebruikt rosiglitazon en metformine vergelijkbaar is met dat van het gecombineerde bijwerkingenprofiel van de twee geneesmiddelen.
De gegevens van AVANDAMET zijn eveneens consistent met dit gecombineerde bijwerkingenprofiel.
Gegevens uit klinisch onderzoek (toevoeging van insuline aan ingestelde AVANDAMET therapie) In een enkelvoudig onderzoek (n=322) waarin insuline werd toegevoegd bij patiënten die waren ingesteld op AVANDAMET, werden geen nieuwe bijwerkingen waargenomen naast de bijwerkingen die al waren vastgesteld voor AVANDAMET of voor rosiglitazon combinatietherapieën.
Echter, het risico op zowel vochtgerelateerde bijwerkingen als hypoglykemie is toegenomen als AVANDAMET wordt gebruikt in combinatie met insuline.
Rosiglitazon
Gegevens uit klinisch onderzoek De bijwerkingen voor elk behandelingsregime worden hieronder aangegeven naar systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de
59 frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinisch onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patienten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie voor het rosiglitazon monotherapie behandelingsregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie van de bijwerking naar behandelingsregime Rosiglitazon Rosiglitazon met Rosiglitazon met monotherapie metformine metformine en sulfonylurea
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie Granulocytopenie
Vaak Vaak
Vaak Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypercholesterolemie1 Hypertriglyceridemie
Vaak Vaak
Vaak
Vaak
Hyperlipemie Gewichtstoename Verhoogde eetlust
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Vaak Vaak
Hypoglykemie
Vaak
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid * Hoofdpijn *
Vaak
Vaak
Hartaandoeningen Hartfalen2
Vaak
Hartischemie3 *
Vaak Vaak
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen Constipatie
Vaak Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Botfracturen4 Myalgie *
Vaak
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem
Vaak Vaak
Zeer vaak
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patienten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels van totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal cholesterol:
HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
60 2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatie- ofwel in tripeltherapie) en het leek hoger met 8 mg rosiglitazon vergeleken met 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
De incidentie van hartfalen bij orale tripeltherapie was 1,4% in de dubbelblinde hoofdstudie, ten opzichte van 0,4% voor een combinatietherapie van metformine plus een sulfonylureumderivaat.
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1,1% bij een therapie met alleen insuline.
In een placebogecontroleerd, één jaar durend onderzoek bij patiënten met congestief hartfalen, NYHA- klasse I-II, trad verergering of mogelijke verergering op van het hartfalen bij 6,4% van de patiënten die met rosiglitazon behandeld waren, in vergelijking met 3,5% in de placebogroep.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische studies was de totale incidentie van gebeurtenissen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschemaâ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschemaâ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en die daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten in de basis goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor behandelschemaâ s met rosiglitazon en 17,57 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studies (gemiddelde studieduur 41 maanden; 14.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico op myocardischemie.
4 In een langetermijn gerandomiseerd (4 tot 6 jaar) monotherapie-onderzoek bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblind klinisch onderzoek met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en geringer dan die van de actieve vergelijkingsmedicatie (0,5% metformine/sulfonylurea).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in elke behandelingsgroep en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
61 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
Anafylactische reactie
Zeer zelden
Oogaandoening
Maculair oedeem
Zelden
Hartaandoeningen
Congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Lever- en galaandoeningen Leverdisfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie immuunsysteemaandoeningen)
Angio-oedeem Huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag) 5
Zeer zelden Zeer zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn gerapporteerd.
In zeer zeldzame gevallen werd een fatale afloop gemeld.
Metformine
Gegevens uit klinisch onderzoek en post-marketing gegevens
In tabel 3 worden de bijwerkingen weergegeven naar systeemorgaanklasse en naar frequentiecategorie.
Frequentiecategorieën zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is uit de Samenvatting van de Productkenmerken van metformine in de EU.
62 Tabel 3.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met metformine
Bijwerking
Frequentie
Maagdarmstelselaandoeningen
Maagdarmstelselsymptomen6
Zeer vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Lactic acidosis Vitamine B12 deficiëntie7
Zeer zelden Zeer zelden
Zenuwstelselaandoeningen
Metaalachtige smaak
Vaak
Lever- en galaandoeningen Leverfunctiestoornissen Hepatitis
Zeer zelden Zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urticaria Erytheem Pruritis 6
Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden
Gastro-intestinale klachten zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust komen zeer vaak voor .Deze komen meestal in het begin van de behandeling voor en ze verdwijnen in de meeste gevallen vanzelf.
7 Langetermijnbehandeling met metformine gaat gepaard met een afname van de vitamine B12- absorptie die zeer zelden kan leiden tot klinisch significante vitamine B12-deficiëntie (bijv. megaloblastische anemie).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens over overdosering van AVANDAMET beschikbaar.
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis van rosiglitazon bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale dosis tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
Een grote overdosis metformine (of bestaande risicofactoren voor lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose; dit is een medisch noodgeval en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon bindt zich in hoge mate aan plasma-eiwitten en wordt niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC code:
A10BD03
AVANDAMET combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met Type 2 diabetes te
63 verbeteren: rosiglitazonmaleaat, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en metforminehydrochloride, een lid van de biguanideklasse.
Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en biguaniden door het verlagen van de endogene glucoseproductie door de lever.
Rosiglitazon Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) kernreceptor en behoort tot de thiazolidinedion-groep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetes- diermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie in Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met overgewicht.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
In klinisch onderzoek treden de bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de FPG circa 8 weken na aanvang van de behandeling.
De verbeterde glykemie is geassocieerd aan de daling van vasten- en post-prandiale glucose.
Rosiglitazon ging gepaard met een gewichtstoename.
In mechanische studies bleek de gewichtstoename voornamelijk te wijten aan een toename in onderhuids vet en afname van visceraal en intrahepatisch vet.
In overeenstemming met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon in combinatie met metformine de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een combinatiebehandeling van rosiglitazon met metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering in combinatietherapie met metformine een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de langetermijnvoordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
In een nog lopende langetermijnstudie met een comparator was rosiglitazon in combinatietherapie met metformine na 18 maanden non-inferieur aan de combinatie sulfonylureumderivaat plus metformine in het verlagen van HbA1c.
Een actief gecontroleerde, 24 weken durende klinische studie (rosiglitazon tot 8 mg dagelijks of metformine tot 2.000 mg dagelijks) werd uitgevoerd bij 197 kinderen (10-17 jaar oud) met Type 2 diabetes.
Een verbetering van de HbA1c vanaf het startpunt werd alleen in de metforminegroep statistisch significant.
Rosiglitazon kon geen non-inferioriteit demonstreren ten opzichte van metformine.
Na de behandeling met rosiglitazon werden er bij kinderen geen nieuwe veiligheidsbezwaren gemeld vergeleken met volwassen patiënten met Type 2 diabetes mellitus.
Voor kinderen zijn geen langetermijnwerkzaamheids- en -veiligheidsgegevens beschikbaar.
Er zijn geen voltooide studies beschikbaar die het cardiovasculair langetermijnvoordeel onderzoeken voor patiënten die rosiglitazon in combinatie met metformine krijgen.
64 Metformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische werking en verlaagt zowel basale als postprandiale plasmaglucosewaarden.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom geen hypoglykemie.
Metformine kan via drie mechanismen werken:
- door vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de
gluconeogenese en glycogenolyse in de spieren
- in de spieren, door het matig verhogen van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere
glucoseopname en â gebruik
- door vertraging van de absorptie van glucose in de darm
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie.
Dit is voor de therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDLc- en triglyceridenspiegels.
Het prospectieve, gerandomiseerde onderzoek UKPDS heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedplasmaregulatie bij Type 2 diabetes aangetoond.
Analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het falen van alleen dieet heeft aangetoond:
- een significante reductie van het absolute risico van elke diabetes gerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (40,1 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034
- een significante reductie van het absolute risico op diabetes gerelateerde mortaliteit: metformine
7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017
- een significante reductie van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine 13,5
gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (18,9 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,021
- een significante reductie van het absolute risico op myocardinfarct: metformine 11
voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,01.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
AVANDAMET Absorptie Er is geen statistisch significant verschil gezien tussen de absorptiekarakteristieken van rosiglitazon en metformine uit de AVANDAMET tablet en die van de afzonderlijke rosiglitazonmaleaat en metforminehydrochloride tabletten.
Voedsel had geen effect op de AUC van rosiglitazon of metformine wanneer AVANDAMET werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.
In de gevoede fase was de Cmax lager (22% rosiglitazon en 15% metformine) en de tmax vertraagd (met ongeveer 1,5 uur rosiglitazon en 0,5 uur metformine).
Dit voedseleffect wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd.
De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van AVANDAMET weer.
65 Rosiglitazon Absorptie De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (ongeveer 20-28%) en een vertraging in tmax (ongeveer 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurgraad in de maag.
Distributie Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 l bij gezonde vrijwilligers.
De plasma- eiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
Metabolisme Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt tot geen bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolisme-gerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 µM) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 µM) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9 substraten in vivo.
Eliminatie Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de feces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderd geneesmiddel wordt via de urine of de feces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (para- hydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Bijzondere groepen Geslacht:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatieanalyse bleek dat er geen uitgesproken verschillen waren in de farmacokinetiek van rosiglitazon tussen mannen en vrouwen.
Ouderen:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatieanalyse bleek dat leeftijd geen significante invloed had op de farmacokinetiek van rosiglitazon.
66 Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische populatieanalyse van 96 kinderen van 10 tot 18 jaar oud en met een gewicht van 35 tot 178 kg suggereerde vergelijkbare gemiddelde CL/F bij kinderen en volwassenen.
De individuele CL/F in de uit kinderen bestaande populatie vertoonde dezelfde spreiding als gegevens bij individuele volwassenen.
CL/F leek niet samen te hangen met leeftijd, maar nam toe met het gewicht in de uit kinderen bestaande populatie.
Gestoorde leverfunctie:
Bij levercirrose-patiënten met een matige gestoorde leverfunctie (Child-Pugh), was de ongebonden Cmax en AUC 2-3 maal zo hoog, als bij normale patiënten.
De variabiliteit tussen patiënten was groot, met tussen patiënten een 7-voudig verschil in ongebonden AUC.
Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van rosiglitazon bij patiënten met een nierfunctiestoornis of bij patiënten met een in het eindstadium bevindende nieraandoening die chronische dialyse ondergaan.
Metformine Absorptie Na orale toediening van metformine wordt de tmax in 2,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metformine tablet is ongeveer 50-60% bij gezonde vrijwilligers.
Na orale toediening was de niet geabsorbeerde fractie teruggevonden in de feces 20-30%.
Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig.
Aangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet lineair is.
Bij de gebruikelijke dosering en doseerschema worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt en zijn deze over het algemeen lager dan 1 µg/ml.
Bij gecontroleerd klinisch onderzoek kwam de maximale piekplasmaconcentratie (Cmax) niet boven de 4 µg/ml, zelfs bij maximale doseringen.
Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine.
Na toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40%, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie geconstateerd.
De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.
Distributie Plasmabinding is verwaarloosbaar.
Metformine gaat over in erythrocyten.
De piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.
De erythrocyten lijken een secundair verdelingscompartiment.
Het gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter.
Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij de mens is geen enkele metaboliet geïdentificeerd.
Eliminatie De renale klaring van metformine is groter dan 400 ml/min, en dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager, evenredig met de creatinineklaring hetgeen de eliminatiehalfwaardetijd verlengt c.q. leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in AVANDAMET.
De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met rosiglitazon of metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Rosiglitazon
67 De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten, ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor â familial adenomatous polyposis (FAP )â, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij 2 knaagdiersoorten.
Metformine Uit nonklinisch onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde doseringtoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risicoâ s voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat Hypromellose (E464) Microkristallijne cellulose (E460) Lactosemonohydraat Povidon (E1201) Magnesiumstearaat
Filmcoating:
Hypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Macrogol Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
68 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Opake blisterverpakkingen (PVC/PVdC/aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 112 (2x56), 168 (3x56) en 180 tabletten.
Niet alle verpakkingen worden op de markt gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/010-012 EU/1/03/258/014 EU/1/03/258/018 EU/1/03/258/022
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
20 oktober 2003 Datum van hernieuwing:
20 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
69 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
70 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Wellcome, S.A.
Avenida de Extremadura, 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spanje
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Risk Management Plan
De vergunninghouder verplicht zich de studies en additionele farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals gedetailleerd omschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in versie 2 (augustus 2007) van het Risk Management Plan (RMP) dat is beschreven in Module 1.8.2. van de vergunningaanvraag en elke volgende update van het RMP door de CHMP akkoord is bevonden.
Zoals staat vastgelegd in de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use dient de meest recente versie van het RMP tegelijkertijd te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien dient een nieuw RMP ingediend te worden
⢠Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsinformatie, het huidige Farmacovigilantie Plan of op activiteiten die de risico's kunnen beperken ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (farmacovigilantie of risicominimalisatie) wordt bereikt ⢠Op verzoek van de EMEA
PSUR
Volgend op de vernieuwing van de vergunning voor het in de handel brengen, zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen jaarlijks een PSUR indienen totdat de CHMP anders beslist.
71 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
72 A.
ETIKETTERING
73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS (MET BLUE BOX) (BEHALVE MULTIVERPAKKINGEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 1 mg/500 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 1 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 500 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten 56 tabletten 112 tabletten 360 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
74 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/001 28 tabletten EU/1/03/258/002 56 tabletten EU/1/03/258/003 112 tabletten EU/1/03/258/019 360 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
75 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENSTE WIKKELLABEL (MET BLUE BOX) ALLEEN VOOR MULTIVERPAKKING (3 X 112 TABLETTEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 1 mg/500 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 1 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 500 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking met drie doosjes, die elk 112 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
76 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/015
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
77 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BINNENVERPAKKING, DOOSJE (ZONDER BLUE BOX) ALLEEN VOOR MULTIVERPAKKING (112 TABLETTEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 1 mg/500 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 1 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 500 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
112 tabletten.
Onderdeel van een multiverpakking bestaande uit drie doosverpakkingen die elk 112 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
78 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/015
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
79 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 1 mg/500 mg tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS (MET BLUE BOX) (BEHALVE MULTIVERPAKKINGEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/500 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 2 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 500 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten 56 tabletten 112 tabletten 360 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
81 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/004 28 tabletten EU/1/03/258/005 56 tabletten EU/1/03/258/006 112 tabletten EU/1/03/258/020 360 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
82 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ALLEEN VOOR MULTIVERPAKKINGEN BUITENSTE WIKKELLABEL (MET BLUE BOX)
- 3 X 112 TABLETTEN, VERPAKT IN EEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/500 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 2 mg rosiglitazon (als maleaat) en 500 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking met drie doosjes, die elk 112 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
83 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
84 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ALLEEN VOOR MULTIVERPAKKINGEN BINNENVERPAKKING, DOOSJE (ZONDER BLUE BOX)
- 112 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/500 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 2 mg rosiglitazon (als maleaat) en 500 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
112 tabletten Onderdeel van een multiverpakking, bestaande uit drie verpakkingen die elk 112 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
85 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
86 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/500 mg tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
87 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS (MET BLUE BOX) (BEHALVE MULTIVERPAKKINGEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/1000 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 2 mg rosiglitazon (als maleaat) en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 180 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
88 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/007 14 tabletten EU/1/03/258/008 28 tabletten EU/1/03/258/009 56 tabletten EU/1/03/258/021 180 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
89 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ALLEEN VOOR MULTIVERPAKKINGEN BUITENSTE WIKKELLABEL (MET BLUE BOX)
- 2 X 56 TABLETTEN, VERPAKT IN DOORZICHTIG PLASTIC
- 3 X 56 TABLETTEN, VERPAKT IN EEN DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/1000 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 2 mg rosiglitazon (als maleaat) en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking bestaande uit twee verpakkingen, die elk 56 filmomhulde tabletten bevatten.
Multiverpakking bestaande uit drie verpakkingen, die elk 56 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
90 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/013, 56 tabletten, onderdeel van een multiverpakking van 112 tabletten EU/1/03/258/017, 56 tabletten, onderdeel van een multiverpakking van 168 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
91 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ALLEEN VOOR MULTIVERPAKKINGEN BINNENVERPAKKING, DOOSJE (ZONDER BLUE BOX)
- 56 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/1000 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 2 mg rosiglitazon (als maleaat) en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 tabletten Onderdeel van een multiverpakking bestaande uit twee verpakkingen, die elk 56 filmomhulde tabletten bevatten.
56 tabletten Onderdeel van een multiverpakking bestaande uit drie verpakkingen, die elk 56 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
92 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/013, 56 tabletten, onderdeel van een multiverpakking van 112 tabletten EU/1/03/258/017, 56 tabletten, onderdeel van een multiverpakking van 168 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
93 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/1000 mg tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
94 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS (MET BLUE BOX) (BEHALVE MULTIVERPAKKINGEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 4 mg/1000 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 4 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 180 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
95 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/010 14 tabletten EU/1/03/258/011 28 tabletten EU/1/03/258/012 56 tabletten EU/1/03/258/022 180 tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
96 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ALLEEN VOOR MULTIVERPAKKINGEN BUITENSTE WIKKELLABEL (MET BLUE BOX)
- 2 X 56 TABLETTEN, VERPAKT IN DOORZICHTIG PLASTIC
- 3 X 56 TABLETTEN, VERPAKT IN EEN DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 4 mg/1000 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 4 mg rosiglitazon (als maleaat) en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking bestaande uit twee verpakkingen, die elk 56 filmomhulde tabletten bevatten.
Multiverpakking bestaande uit drie verpakkingen, die elk 56 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
97 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/014, 56 tabletten, onderdeel van een multiverpakking die 112 tabletten bevat.
EU/1/03/258/018, 56 tabletten, onderdeel van een multiverpakking die 168 tabletten bevat.
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
98 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ALLEEN VOOR MULTIVERPAKKINGEN BINNENVERPAKKING, DOOSJE (ZONDER BLUE BOX)
- 56 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 4 mg/1000 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 4 mg rosiglitazon (als maleaat) en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 tabletten Onderdeel van een multiverpakking bestaande uit twee verpakkingen, die elk 56 filmomhulde tabletten bevatten.
56 tabletten Onderdeel van een multiverpakking bestaande uit drie verpakkingen, die elk 56 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
99 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/014, 56 tabletten, onderdeel van een multiverpakking van 112 tabletten EU/1/03/258/018, 56 tabletten, onderdeel van een multiverpakking van 168 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
100 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 4 mg/1000 mg tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
101 B.
BIJSLUITER
102 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
AVANDAMET 1 mg / 500 mg filmomhulde tabletten AVANDAMET 2 mg / 500 mg filmomhulde tabletten AVANDAMET 2 mg / 1000 mg filmomhulde tabletten AVANDAMET 4 mg / 1000 mg filmomhulde tabletten Rosiglitazon/metformine HCL
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innenmen van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Avandamet en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Avandamet inneemt 3.
Hoe wordt Avandamet ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Avandamet 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AVANDAMET EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Avandamet tabletten zijn een combinatie van twee verschillende geneesmidddelen: rosiglitazon en metformine.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes.
Personen met type 2-diabetes maken òf niet genoeg insuline (een hormoon dat de bloedglucosespiegel onder controle houdt), òf ze reageren niet goed op insuline dat door het lichaam zelf wordt gemaakt.
Rosiglitazon en metformine werken samen zodat uw lichaam beter gebruik maakt van de insuline die het zelf maakt.
Hierdoor wordt uw bloedglucosespiegel tot een normaal niveau verlaagd.
Avandamet kan alleen worden gebruikt of in combinatie met sulfonylureumderivaten, dit zijn andere geneesmiddelen voor diabetes.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AVANDAMET INNEEMT
Om uw diabetes goed onder controle te houden is het belangrijk dat u alle adviezen van uw arts over het volgen van een dieet en manier van leven opvolgt, en dat u AVANDAMET volgens voorschrift inneemt.
Neem Avandamet niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor de werkzame bestanddelen of voor één van de andere bestanddelen van Avandamet (zie rubriek 6) â als u een hartaanval heeft gehad of een ernstige angina, die in een ziekenhuis wordt behandeld â als u hartfalen heeft of in het verleden heeft gehad â als u ernstige ademhalingsmoeilijkheden heeft â als u een leveraandoening heeft â als u overmatig alcohol gebruikt - als u regelmatig veel drinkt of als u bij sommige gelegenheden erg veel drinkt â als u diabetische keto-acidose heeft gehad (een complicatie van diabetes waardoor snel gewichtsverlies, misselijkheid of braken optreedt)
103 â als u een nieraandoening heeft â als u een ernstige infectie heeft of uitgedroogd bent (zie: â Terwijl u Avandamet gebruikt dient uw arts te wetenâ verderop in rubriek 2) â als u een röntgenfoto laat maken met behulp van een injecteerbare contrastvloeistof (zie: â Terwijl u Avandamet gebruikt dient uw arts te wetenâ verderop in rubriek 2) â als u borstvoeding geeft (zie :â Zwangerschap en borstvoedingâ verderop in rubriek 2) â Raadpleeg uw arts als u denkt dat één van bovenstaande punten betrekking heeft op u.
Gebruik in dat geval geen Avandamet.
Wees extra voorzichtig met Avandamet
Avandamet wordt niet aangeraden bij personen onder de 18 jaar omdat er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid en werkzaamheid.
Als u angina heeft (pijn op de borst) of een perifere arteriële aandoening (verminderde bloedtoevoer naar de benen). â Raadpleeg uw arts omdat Avandamet niet geschikt voor u zou kunnen zijn.
Aandoeningen om in de gaten te houden Avandamet en andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes kunnen bestaande aandoeningen verslechteren of kunnen ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Om het risico op problemen te voorkomen dient u bepaalde symptomen in de gaten te houden.
Zie â Aandoeningen die u in de gaten dient te houdenâ, verderop in rubriek 4.
Ovulatie kan opnieuw beginnnen Bij vrouwen die onvruchtbaar zijn door een eierstokaandoening (zoals polycysteus ovarium- syndroom) kan de ovulatie opnieuw beginnen als zij beginnen met het gebruik van Avandamet.
Als dit voor u geldt, gebruik dan geschikte anticonceptie om de mogelijkeid van een ongeplande zwangerschap te voorkomen (zie :â Zwangerschap en borstvoedingâ verderop in rubriek 2).
Uw nierfunctie zal worden gecontroleerd Uw nieren dienen tenminste één keer per jaar te worden gecontroleerd â deze controle moet vaker als u ouder bent dan 65 jaar of als uw nierfunctie erg afwijkend is.
Zo lang als u Avandamet gebruikt dient uw arts te weten: ⢠als u gedehydrateerd raakt â bijvoorbeeld als gevolg van hevig overgeven, diarree of koorts.
Dit kan ernstig verlies van water (dehydratatie) veroorzaken.
Raadpleeg uw arts, omdat u misschien tijdelijk met het gebruik van Avandamet dient te stoppen. ⢠als u onder algehele narcose geopereerd gaat worden.
Uw arts zal u adviseren om tenminste gedurende 48 uur voor en na de operatie geen Avandamet te gebruiken ⢠als u een röntgenfoto laat maken met behulp van een injecteerbare contrastvloeistof.
Uw arts zal u adviseren om met Avandamet te stoppen voordat de röntgenfoto gemaakt wordt en gedurende 48 uur na het laten maken van de röntgenfoto geen Avandamet te gebruiken.
De arts zal uw nierfunctie controleren voordat u weer begint met de behandeling.
Gebruik van andere medicijnen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Van sommige geneesmiddelen is bekend dat deze hoogstwaarschijnlijk invloed hebben op uw bloedglucosespiegel: ⢠steroïden (gebruikt voor de behandeling van ontstekingen), zoals prednisolon of dexamethason. ⢠beta-2-agonisten (gebruikt voor de behandeling van astma), zoals salbutamol of salmeterol ⢠diuretica (gebruikt om water kwijt te raken), zoals furosemide of indapamide
104 ⢠ACE-remmers (gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk), zoals enalapril of captopril ⢠gemfibrozil (gebruikt om de cholesterol te verlagen) ⢠rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose en andere infecties) ⢠cimetidine (gebruikt om maagzuur te verminderen) â Vertel uw arts of apotheker als u enige van deze geneesmiddelen gebruikt.
Uw bloedsuiker zal worden gecontroleerd en zonodig kan uw dosis Avandamet worden veranderd.
Zwangerschap en borstvoeding ⢠Gebruik van Avandamet wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Vertel uw arts als u zwanger bent of zwanger zou kunnen zijn voordat u Avandamet gaat gebruiken. ⢠Geef geen borstvoeding terwijl u Avandamet gebruikt.
Bestanddelen van Avandamet kunnen in de moedermelk terecht komen en kunnen zo uw baby schaden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
Avandamet bevat lactose Avandamet bevat een kleine hoeveelheid lactose.
Patiënten die lactose niet kunnen verdragen of patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
3.
HOE WORDT AVANDAMET INGENOMEN
Volg bij het innemen van Avandamet nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Gebruik niet meer dan de aanbevolen dosis.. De gebruikelijke aanvangsdosering is één combinatietablet van 2 mg rosiglitazon en 1000 mg metformine, tweemaal daags, â s ochtends en â s avonds.
Na ongeveer 8 weken kan uw arts zonodig uw dosis verhogen.
De maximale dosis is 4 mg rosiglitazon en 1000 mg metformine, tweemaal daags.
U kunt deze dosering ook nemen als twee tabletten van 2 mg/500 mg, tweemaal daags.
De tabletten dienen in hun geheel met een slok water doorgeslikt te worden.
Aangeraden wordt Avandamet tijdens of net na de maaltijd in te nemen.
Dit vermindert de kans op maagproblemen (zoals spijsverteringsstoornissen, misselijkheid, braken en diarree).
Neem uw tabletten elke dag op hetzelfde tijdstip in en volg alle dieetadviezen van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Avandamet heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Avandamet in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Neem gewoon uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
Stop niet met gebruik van Avandamet Gebruik Avandamet zo lang als uw arts het voorschrijft.
Als u stopt met het gebruik van Avandamet, zal uw bloedglucose niet onder controle worden gehouden en kunt u zich onwel gaan voelen.
Raadpleeg uw arts als u wilt stoppen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
105 Zoals alle geneesmiddelen kan Avandamet bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Aandoeningen die u in de gaten moet houden
Allergische reacties:
Deze komen zeer zelden voor bij patiënten die Avandamet gebruiken.
Symptomen zijn: ⢠Gezwollen en jeukende huiduitslag (galbulten) ⢠Zwellingen, soms van het gelaat of mond (angio-oedeem), dit veroorzaakt ademhalingsmoeilijkheden ⢠Flauwvallen (collaps) Neem onmiddellijk contact op met een arts als u één van deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van Avandamet.
Lactaatacidose:
Een toename van de hoeveelheid melkzuur in het bloed (lactaatacidose), dit is een zeer zeldzame bijwerking van metformine.
Dit betreft meestal patiënten met een ernstige nieraandoening.
Symptomen van lactaatacidose zijn ⢠snelle ademhaling ⢠koud gevoel ⢠buikpijn, misselijkheid en braken Neem onmiddellijk contact op met een arts als u deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van Avandamet.
Vocht vasthouden en hartfalen:
Avandamet kan het vasthouden van vocht (vochtretentie) veroorzaken met zwellingen en gewichtstoename als gevolg.
Extra lichaamsvocht kan sommige bestaande hartproblemen verergeren of hartfalen veroorzaken.
De kans hierop is groter als u ook andere geneesmiddelen voor behandeling van uw diabetes gebruikt (zoals insuline), als u nierproblemen heeft, of als u ouder bent dan 65 jaar.
Controleer uw gewicht regelmatig; als uw gewicht snel toeneemt, vertel het uw arts.
Symptomen van hartfalen zijn: ⢠kortademigheid, â s nachts kortademig wakker worden ⢠snel moe worden na lichte fysieke inspanning zoals wandelen ⢠snelle gewichtstoename ⢠gezwollen enkels en voeten Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u enige van deze symptomen krijgt â dit kan zijn als u ze voor de eerste keer krijgt of als bestaande symptomen verslechteren.
Laag bloedglucose (hypoglykemie): als u Avandamet tegelijkertijd met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes gebruikt, is de kans grotere dat uw bloedglucosespiegel onder het normale niveau daalt.
Vroege symptomen van een lage bloedglucosespiegel zijn ⢠rillen, zweten, zich flauw voelen ⢠nervositeit, hartkloppingen ⢠honger De ernst kan toenemen, dit kan tot verwarring en bewustzijnsverlies leiden.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u enige van deze symptomen krijgt.
Het kan nodig zijn de dosering van uw geneesmiddel te verlagen
Leverproblemen:
Voor u begint met het gebruik van Avandamet moet u bloed laten afnemen om uw leverfunctie te bepalen.
Het kan nodig zijn deze test regelmatig te herhalen.
Tekenen van leverproblemen kunnen zijn: ⢠misselijkheid en braken ⢠buik- (abdominale) pijn ⢠verlies van eetlust ⢠donkergekleurde urine Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u deze symptomen krijgt.
106 Oogproblemen:
Zwelling van het netvlies (de retina) achter in het oog (macula-oedeem), waardoor een vertroebeld zicht veroorzaakt kan worden, kan een probleem zijn voor diabetespatiënten.
Nieuwe of verergerde gevallen van macula-oedeem hebben plaatsgevonden in patiënten die Avandamet en vergelijkbare geneesmiddelen gebruiken. â Bespreek het met uw arts als u zich zorgen maakt over uw zicht.
Botbreuken:
Botbreuken kunnen voorkomen bij diabetespatiënten.
De kans hierop kan hoger zijn bij vrouwen die langer dan één jaar rosiglitazon gebruiken.
De meest voorkomende breuken zijn voet-, hand- en armbreuken.
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen, bij meer dan 1 op 10 personen: ⢠buikpijn, misselijkheid (nausea), braken, diarree of verlies van eetlust.
Bijwerkingen die vaak voorkomen, bij meer dan 1 op 100, maar bij minder dan 1 op 10 personen: ⢠pijn op de borst (angina) ⢠gebroken botten ⢠een laag aantal rode bloedcellen (anemie) ⢠een kleine toename van cholesterol in het bloed, een toename van vetten in het bloed ⢠gewichtstoename, verhoogde eetlust ⢠duizeligheid ⢠verstopping ⢠lagere bloedglucoses dan normaal (hypoglykemie) ⢠zwelling (oedeem) door het vasthouden van vocht ⢠metaalachtige smaak in de mond
Bijwerkingen die zelden voorkomen, bij meer dan 1 op 10.000, maar bij minder dan 1 op 1000 personen: ⢠vochtophoping in de longen (pulmonaal oedeem), dit veroorzaakt ademloosheid ⢠hartfalen ⢠zwelling van het netvlies achter in het oog (macula-oedeem) ⢠de lever werkt niet zo goed als zou moeten (verhoging van leverenzymen).
Bijwerkingen die zeer zelden voorkomen, bij minder dan 1 op 10.000 personen: ⢠allergische reacties ⢠onsteking van de lever (hepatitis) ⢠verlaagde vitamine B12-spiegels in het bloed ⢠snelle en buitensporige gewichtstoename, veroorzaakt door het vasthouden van vocht ⢠toename van melkzuur in het bloed
Als u bijwerkingen krijgt Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AVANDAMET
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Avandamet niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op de verpakking en de blisterverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand..
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarvoorwaarden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
107 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Avandamet
De werkzame bestanddelen zijn rosiglitazon en metformine.
Avandamet tabletten hebben verschillende sterktes.
De respectievelijke tabletten kunnen bevatten:
1 mg rosiglitazon en 500 mg metformine; 2 mg rosiglitazon en 500 mg metformine; 2 mg rosiglitazon en 1000 mg metformine; 4 mg rosiglitazon en 1000 mg metformine.
De andere bestanddelen zijn: natriumzetmeelglycollaat, hypromellose (E464), microkristallijne cellulose (E460), lactosemonohydraat, povidon (E1201), magnesiumstearaat, titaandioxide (E171), macrogol, geel of rood ijzeroxide (E172)
Hoe ziet Avandamet er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Avandamet 1 mg/500 mg tabletten zijn geel en gemerkt met â gskâ op een zijde en â 1/500â op de andere zijde.
Avandamet 2 mg/500 mg tabletten zijn roze en gemerkt met â gskâ op een zijde en â 2/500â op de andere zijde.
Deze tabletten worden geleverd in een blisterverpakking met 28, 56, 112, 3x112 of 360 filmomhulde tabletten.
Avandamet 2 mg/1000 mg tabletten zijn geel en gemerkt met â gskâ op een zijde en â 2/1000â op de andere zijde.
Avandamet 4 mg/1000 mg zijn roze en gemerkt met â gskâ op een zijde en â 4/1000â op de andere zijde.
Deze tabletten worden geleverd in een blisterverpakking met 14, 28, 56, 2x56, 3x56 of 180 filmomhulde tabletten.
Niet alle verpakkingen worden op de markt gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
GlaxoSmithKline BV Zeist 030-693 8100 [email protected]
Fabrikant:
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extramadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spanje.
108 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal GlaxoSmithKline â Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]
109 Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 [email protected]
Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA), http://www.emea.europa.eu
110 BIJLAGE IV
REDENEN VOOR EEN EXTRA HERNIEUWING
111 REDENEN VOOR EEN EXTRA HERNIEUWING
Op grond van de gegevens die sinds de verlening van de eerste vergunning voor het in de handel brengen beschikbaar zijn gekomen, is het CHMP van oordeel dat de baten-risicoverhouding van AVANDAMET nog altijd positief is.
AVANDAMET wordt toegepast bij de behandeling van patiënten met type 2-diabetes na zorgvuldige individuele baten-risicobeoordeling en op voorwaarde dat de voorzorgen en waarschuwingen in de productinformatie in acht worden genomen.
Het veiligheidsprofiel van het middel moet echter om de onderstaande redenen nauwlettend worden gevolgd:
De cardiale veiligheid van rosiglitazon vormt een belangrijke bron van zorg.
Op dit moment kan nog geen definitieve conclusie worden getrokken over het risico van cardiale ischemie (zowel congestief hartfalen als myocardischemie).
Er zijn meer gegevens nodig, waaronder de resultaten van het RECORD-onderzoek, om een conclusie te kunnen trekken over de cardiale veiligheid en de hiermee samenhangende klinische implicaties.
Daarnaast blijft het risico van botfracturen een andere bron van zorg.
Vanwege de onzekerheid met betrekking tot de cardiovasculaire veiligheid en het risico van botfracturen bij gebruik van rosiglitazon moet de baten-risicoverhouding van AVANDAMET regelmatig worden herbeoordeeld in periodieke veiligheidsupdates (PSUR's) of wanneer nieuwe relevante informatie beschikbaar komt.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet jaarlijks een PSUR indienen.
Op grond van het veiligheidsprofiel van AVANDAMET, dat een doorlopende beoordeling noodzakelijk maakt, heeft het CHMP geconcludeerd dat de vergunninghouder over 5 jaar nogmaals een hernieuwingsaanvraag moet indienen.
112
| human medication | avandamet |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/00/137/002 EU/1/00/137/003 EU/1/00/137/004 EU/1/00/137/005 EU/1/00/137/006 EU/1/00/137/007 EU/1/00/137/008 EU/1/00/137/009 EU/1/00/137/010 EU/1/00/137/011 EU/1/00/137/012 EU/1/00/137/013 EU/1/00/137/014 EU/1/00/137/015 EU/1/00/137/016 EU/1/00/137/017 EU/1/00/137/018
Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia
2 mg 2 mg 2 mg 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg 8 mg 8 mg 8 mg 2 mg 4 mg 8 mg 2 mg 4 mg 8 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu)
56 112 56 (56 x 1) 7 28 56 112 56 (56 x 1) 7 28 112 168 84 84 180 90 90
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/268
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AVANDIA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Avandia?
Avandia is een geneesmiddel dat de werkzame stof rosiglitazon bevat.
Avandia is verkrijgbaar als roze (2 mg), oranje (4 mg) of roodbruine (8 mg) tablet.
Wanneer wordt Avandia voorgeschreven?
Avandia wordt voorgeschreven aan volwassen patiënten (in het bijzonder aan patiënten met overgewicht) met niet-insulineafhankelijke diabetes (type 2-diabetes).
Avandia kan afzonderlijk worden gebruikt bij patiënten bij wie een behandeling met metformine (een geneesmiddel tegen diabetes) niet geschikt is.
Avandia mag ook in combinatie met metformine (duale of tweeledige therapie) worden gebruikt bij patiënten met type 2-diabetes voor wie metformine alleen onvoldoende regulerend werkt, of in combinatie met een sulfonylureumderivaat (een ander soort antidiabeticum) wanneer metformine niet geschikt is.
Avandia mag ook samen met metformine en een sulfonylureumderivaat (triple of drieledige therapie) worden gebruikt bij patiënten wier ziekte met een behandeling met twee orale geneesmiddelen onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Avandia gebruikt?
Avandia-tabletten kunnen al dan niet bij de maaltijd worden ingenomen.
De aanbevolen aanvangsdosis per dag is 4 mg, in één enkele dosis, of in twee doses van 2 mg.
Het kan zijn dat deze dosis, als het bloedsuikergehalte beter moet worden gereguleerd, na acht weken opgevoerd moet worden naar 8 mg per dag, in de vorm van één enkele dosis of in twee doses van 4 mg elk.
Hierbij moet echter voorzichtigheid worden betracht wanneer het patiënten betreft die ook een sulfonylureumderivaat gebruiken, vanwege het risico op vochtretentie (het vasthouden van vocht).
Hoe werkt Avandia?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedglucosespiegel (de bloedsuikerconcentratie) op het juiste niveau te houden of het lichaam niet in staat is de insuline effectief te gebruiken.
Rosiglitazon, de werkzame stof van Avandia, maakt de cellen (vet-, spier-en levercellen) gevoeliger voor insuline, waardoor het lichaam beter gebruikt maakt van de hoeveelheid insuline die door het lichaam wordt aangemaakt en de bloedsuikerconcentratie afneemt; dit helpt om type 2-diabetes beter onder controle te houden.
De behandeling van type 2- diabetes met Avandia wordt aangevuld met een dieet en meer lichaamsbeweging.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe is Avandia onderzocht?
Avandia is onderzocht in studies waar het middel afzonderlijk werd toegediend en vergeleken werd met placebo (schijnbehandeling), met metformine of glibenclamide (een sulfonylureumderivaat).
Het werd ook onderzocht bij patiënten die reeds werden behandeld met één van beide antidiabetesmiddelen (metformine of een sulfonylureumderivaat), of die reeds een combinatie van de beide antidiabetesmiddelen gebruikten (metformine en een sulfonylureumderivaat).
In de studies werd het gehalte van een bepaalde stof (HbA1c â versuikerde hemoglobine) in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van de bloedglucosespiegel.
Welke voordelen bleek Avandia tijdens de studies te hebben?
Avandia, afzonderlijk toegediend, was doeltreffender dan placebo in termen van verlaging van het HbA1c-gehalte.
Een combinatie met een ander antidiabetesmiddel leidde tot een verdere daling van het HbA1c-gehalte, een aanwijzing dat de bloedsuikerconcentratie afnam.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Avandia in?
De meest voorkomende bijwerkingen met Avandia (waargenomen bij tussen 1 en 10 op de 100 patiënten) zijn anemie (laag aantal rode bloedcellen), hypercholesterolemie (hoge concentratie cholesterol in het bloed), hypertriglyceridemie (hoge concentratie triglyceriden, een type vetten, in het bloed), hyperlipidemie (hoge concentraties lipiden, een ander type vetten, in het bloed), gewichtstoename, toegenomen eetlust, cardiale ischemie (verminderde zuurstoftoevoer naar de hartspier), obstipatie, botbreuken (gebroken botten), hypoglykemie (laag bloedsuikergehalte) en oedeem (zwelling).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Avandia.
Avandia mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor rosiglitazon of één van de andere bestanddelen, noch aan patiënten die lijden aan hartfalen, leverproblemen, een acuut coronair syndroom als instabiele angina (een ernstig type in intensiteit variërende borstpijn), bepaalde typen hartaanvallen of diabetescomplicaties (diabetische ketoacidose of precomateuze diabetes).
De dosering van Avandia moet mogelijk worden aangepast bij toediening in combinatie met enkele geneesmiddelen als gemfibrozil of rifampicine.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst.
Waarom is Avandia goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Avandia voor de behandeling van type 2-diabetes groter zijn dan de risico's.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Avandia.
Overige informatie over Avandia:
De Europese Commissie heeft op 11 juli 2000 voor Avandia een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan de firma SmithKline Beecham plc.
De vergunning werd verlengd op 11 juli 2005.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Avandia.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2008.
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 2 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 2 mg rosiglitazon.
Hulpstof Bevat lactose (ongeveer 108 mg).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet Roze filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met â GSKâ op een zijde en â 2â op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rosiglitazon is bestemd voor behandeling van type 2 diabetes mellitus:
Als monotherapie
- bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) die onvoldoende onder controle worden
gebracht door dieet en inspanning en bij wie metformine niet toepasbaar is vanwege contra- indicaties of intolerantie
Als tweevoudige orale combinatietherapie met
- metformine, bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) bij wie de bloedglucosespiegel
onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met maximaal getolereerde dosering metformine als orale monotherapie
- een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die metformine niet verdragen of bij wie
metformine is gecontraïndiceerd, en bij wie de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met een sulfonylureumderivaat als monotherapie
Als drievoudige orale combinatietherapie met
- metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) bij
wie de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met tweevoudige orale combinatietherapie (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Ervaring met rosiglitazon in klinische studies is momenteel beperkt tot drie jaar.
De langetermijnvoordelen van een behandeling met rosiglitazon zijn niet aangetoond (zie rubriek 5.1).
Rosiglitazon therapie wordt gewoonlijk begonnen met 4 mg/dag.
Deze dosering kan worden verhoogd naar 8 mg/dag na acht weken indien een betere regulering van de bloedglucosespiegel vereist is.
Bij patiënten die rosiglitazon in combinatie met een sulfonylureumderivaat kregen toegediend, dient men een verhoging van de rosiglitazon tot 8 mg/dag met de nodige voorzichtigheid uit te voeren.
Dit dient pas uitgevoerd te worden nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
2 Rosiglitazon kan 1 of 2 maal per dag worden gegeven.
Rosiglitazon kan met en zonder voedsel worden ingenomen.
Ouderen (zie rubriek 4.4) Een aanpassing van de dosering is niet vereist voor ouderen.
Patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4) Een aanpassing van de dosering is niet vereist bij patiënten met een milde en matige nierinsufficiëntie.
Over patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) zijn beperkte gegevens beschikbaar en daarom dient rosiglitazon bij deze patiënten voorzichtig te worden gebruikt.
Patiënten met leverinsufficiëntie Rosiglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van rosiglitazon bij patiënten jonger dan 10 jaar.
Voor kinderen in de leeftijd van 10 tot 17 jaar zijn er beperkte gegevens beschikbaar over rosiglitazon als monotherapie (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
De beschikbare gegevens geven geen ondersteuning voor de werkzaamheid in de kinderpopulatie en daarom wordt toepassing daarvoor niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van rosiglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
â bekende overgevoeligheid voor rosiglitazon of een van de hulpstoffen,
â hartfalen of hartfalen in de anamnese (NYHA klasse I tot IV),
â een acuut coronair syndroom (onstabiele angina, NSTEMI en STEMI) (zie rubriek 4.4)
â leverinsufficiëntie.
â diabetische ketoacidose of diabetisch precoma
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, dat tekenen of symptomen van congestief hartfalen kan verergeren of uitlokken.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline of een sulfonylureumderivaat krijgen, diegenen die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
Het wordt aangeraden de patiënt vaker te controleren als rosiglitazon wordt gebruikt in combinatie met metformine en insuline.
Rosiglitazon dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij patiënten met hartfalen in de anamnese en met oedeem.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Vanwege beperkte informatie over deze patiëntengroep, dient met voorzichtigheid
3 te worden omgegaan met patiënten boven de 75 jaar.
Omdat zowel NSAIDâ s als rosiglitazon in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik de kans op oedeem toenemen.
Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische studies bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico van hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazon therapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische studies bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon daarom niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acute coronaire aaandoening.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende â post-marketing experienceâ (zie rubriek 4.8) gerapporteerd.
Er is beperkte ervaring opgedaan met rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymwaarden (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Bij alle patiënten moeten daarom de leverenzymen worden gecontroleerd voordat de behandeling met rosiglitazon wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd op basis van klinisch oordeel.
Een behandeling met rosiglitazon dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde â baselineâ leverenzymwaarden (ALT-verhoging van meer dan 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
Indien tijdens een behandeling met rosiglitazon de ALT-waarden tot meer dan driemaal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymenspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden meer dan driemaal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen gaat vertonen die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
In afwachting van de uitslag van de laboratoriumbepalingen, dient de beslissing om de behandeling met rosiglitazon bij de patiënt al dan niet voort te zetten, plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Post marketing rapporten van startende of verslechterende maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinediones waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename geconstateerd, deze gewichtstoename was groter wanneer rosiglitazon gebruikt werd in combinatie met insuline.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, omdat gewichtstoename aan vochtretentie kan worden toegeschreven.
Deze vochtretentie kan weer geassocieerd worden met hartfalen.
Anemie
4 Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisgerelateerde afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met rosiglitazon.
Hypoglykemie Patiënten die behandeld worden met rosiglitazon in combinatietherapie met een sulfonylureumderivaat of met insuline lopen mogelijk het risico van dosisafhankelijke hypoglykemie.
Verhoogde controle van de patiënt en een verlaging van de dosering van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel kan dan nodig zijn.
Drievoudige orale combinatietherapie Het gebruik van rosiglitazon in drievoudige orale combinatietherapie met metformine en een sulfonylureumderivaat wordt mogelijk in verband gebracht met een verhoogd risico op vochtretentie en hartfalen, alsmede op hypoglykemie (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen de patiënt vaker te controleren en het kan nodig zijn de dosering van het sulfonylureumderivaat aan te passen.
Alvorens het besluit te nemen om met drievoudige orale combinatietherapie te starten dient het alternatief, het overzetten van de patiënt naar insuline, te zijn overwogen.
Botafwijkingen In een langetermijnstudie werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
Overige Gedurende klinische studies hebben premenopauzale vrouwen rosiglitazon ontvangen.
Alhoewel in preklinische studies (zie rubriek 5.3) een invloed op de hormonale balans is gezien, zijn geen significante ongewenste effecten waargenomen die geassocieerd zijn met menstruatiestoornissen.
Bij patiënten met anovulatie, veroorzaakt door insulineresistentie, kan door de verhoogde gevoeligheid voor insuline de ovulatie weer op gang worden gebracht.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van het zwangerschapsrisico.
Als een patiënt zwanger wenst te worden of als zwangerschap optreedt, dient de behandeling te worden gestopt (zie rubriek 4.6).
Rosiglitazon dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).
Rosiglitazon dient met voorzichtigheid te worden gebruikt tijdens gelijktijdig gebruik van CYP2C8 remmers (bijvoorbeeld gemfibrozil) of induceerders (bijvoorbeeld rifampicine).
De bloedsuikerspiegel moet nauwgezet gevolgd worden.
Aanpassing van de dosering van rosiglitazon, binnen het aanbevolen schema, of veranderingen in de behandeling van diabetes moeten in overweging worden genomen (zie rubriek 4.5).
AVANDIA tabletten bevatten lactose en mogen daarom niet worden voorgeschreven aan patiënten met één van de volgende, zeldzame, erfelijke aandoeningen: galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Het tegelijkertijd toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteerde in een tweevoudige verhoging van de plasmaconcentratie van rosiglitazon.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico van dosisgerelateerde bijwerkingen, kan een afname van de dosering van rosiglitazon nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedsuikerspiegel moet worden overwogen (zie rubriek 4.4).
5 Het tegelijkertijd toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een induceerder van CYP2C8) resulteerde in een afname van 66% van de plasmaconcentratie van rosiglitazon.
Het kan niet worden uitgesloten dat andere induceerders (bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St.- Janskruid) ook een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Het kan nodig zijn de dosering van rosiglitazon te verhogen.
Nauwgezette controle van de bloedsuikerspiegel moet worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig gebruik van de orale antidiabetica metformine, glibenclamide en acarbose had geen enkele klinisch relevante farmacokinetische interacties met rosiglitazon tot gevolg.
Een matige inname van alcohol gelijktijdig met rosiglitazon heeft geen invloed op de regulering van de bloedglucosespiegel.
Klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4-substraten nifedipine ethinyloestradiol en norethisteron werden niet waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is gemeld dat rosiglitazon de menselijke placenta passeert en dat het in foetaal weefsel detecteerbaar is.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van rosiglitazon bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Avandia dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Rosiglitazon is aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Rosiglitazon dient daarom niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
AVANDIA heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Gegevens uit klinisch onderzoek De bijwerkingen voor elk behandelingsregime zijn hieronder aangegeven per orgaansysteem en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van ervaring in klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden tijdens de normale klinische praktijk.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ⥠1/10, vaak ⥠1/100, < 1/10; en soms ⥠1/1000, < 1/100.
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinische onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patiënten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie voor het rosiglitazon monotherapie behandelregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
6 Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek
Bijwerking
Frequentie van bijwerking naar behandelingsregime RSG RSG + MET RSG + SU
RSG +MET +SU
Bloed- en lymfstelselaandoeningen
anemie leukopenie trombocytopenie granulocytopenie
Vaak Vaak
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hypercholesterolemie1 hypertriglyceridemie
Vaak Vaak
Vaak
Vaak Vaak
Vaak
hyperlipemie gewichtstoename verhoogde eetlust
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Vaak Vaak Soms
Vaak Vaak
hypoglykemie
Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid * hoofdpijn *
Vaak
Vaak
Vaak
Hartaandoeningen
hartfalen2
Vaak
Vaak
hartischemie3
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
constipatie
Vaak Vaak Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- botfracturen4 myalgie *
en bindweefselaandoeningen Vaak
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
oedeem
Vaak Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
RSG - Rosiglitazon monotherapie; RSG + MET â Rosiglitazon met metformine; RSG + SU â Rosiglitazon met sulfonylurea; RSG + MET + SU â Rosiglitazon met metformine en sulfonylurea
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patiënten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal cholesterol:HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatie ofwel in tripeltherapie).
Hartfalen leek echter frequenter voor te komen met 8 mg rosiglitazon vergeleken met 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
Het voorkomen van hartfalen in drievoudige orale
7 combinatietherapie was 1,4% in de dubbelblinde hoofdstudie, ten opzichte van 0,4% voor een combinatietherapie van metformine plus sulfonylureumderivaat.
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1,1% bij een therapie met alleen insuline.
Bovendien toonde bij patiënten met congestief hartfalen NYHA klasse I-II een placebogecontroleerde 1 jaar durende trial verslechtering of mogelijke verslechtering van hartfalen aan bij 6,4% van de patiënten behandeld met rosiglitazon, vergeleken met 3,5% bij placebogebruikers.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische studies was de totale incidentie van voorvallen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschemaâ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschemaâ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en die daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten bij de start goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 voorvallen per 1000 personenjaren voor behandelschemaâ s met rosiglitazon en 17,57 voorvallen per 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn-, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studies (gemiddelde studieduur 41 maanden; 14.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico op myocardischemie.
4 In een langetermijn-, gerandomiseerde (4 tot 6 jaar) monotherapiestudie bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblinde klinische studies met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en geringer dan die van de actieve vergelijkingsmedicatie (0,5% metformine/sulfonylureumderivaten).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in alle behandelingsgroepen en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
De frequenties worden gedefinieerd als: zelden ⥠1/10.000, < 1/1000 en zeer zelden < 1/10.000 waaronder geïsoleerde meldingen.
8 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
Immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
anafylactische reactie
Zeer zelden
Oogaandoening
maculair oedeem
Zelden
Hartaandoeningen
congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Lever- en galaandoeningen
leverdisfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie Immuunsysteemaandoeningen) 5
angio-oedeem huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag)
Zeer zelden Zeer zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn gemeld.
In zeer zeldzame gevallen is een fatale afloop gerapporteerd.
4.9 Overdosering
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale doses tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon bindt zich in hoge mate aan plasma-eiwitten en wordt niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucoseverlagende middelen; thiazolidinedionen, ATC-code:
A10 BG 02.
Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) nucleaire receptor en behoort tot de thiazolidinediongroep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
Preklinische gegevens De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetes- diermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich 9 manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie in Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met overgewicht.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
Klinische gegevens De bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon treden geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de FPG circa 8 weken na aanvang van de behandeling.
De verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel wordt geassocieerd met verlaging van glucose zowel na vasten als na een maaltijd.
Rosiglitazon ging gepaard met een gewichtstoename.
In studies naar het mechanisme werd voornamelijk aangetoond dat de gewichtstoename het gevolg is van toegenomen onderhuids vet en afgenomen visceraal en intrahepatisch vet.
In overeenstemming met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een tweevoudige orale combinatietherapie van rosiglitazon met een sulfonylureumderivaat of met metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar, bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie (therapie-effect studie) met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de langetermijnvoordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
Na 18 maanden, in een lopende langetermijnstudie met vergelijkbare geneesmiddelen, bleek rosiglitazon in tweevoudige orale combinatietherapie met metformine of met een sulfonylureumderivaat non-inferieur te zijn ten opzichte van de combinatie van een sulfonylureumderivaat met metformine voor wat betreft het verlagen van HbA1c.
Een gecontroleerde, vergelijkende klinische studie (dagelijks tot 8 mg rosiglitazon of dagelijks tot 2000 mg metformine) met een duur van 24 weken werd uitgevoerd bij 197 kinderen (10-17 jaar) met Type 2 diabetes.
Alleen in de metforminegroep trad statistisch significante verbetering op van HbA1c, vergeleken met de uitgangswaarden.
Er kon niet worden aangetoond dat rosiglitazon non-inferieur was ten opzichte van metformine.
Na behandeling met rosiglitazon werden bij kinderen geen nieuwe aspecten met betrekking tot de veiligheid gevonden ten opzichte van volwassen patiënten met Type 2 diabetes mellitus.
Er zijn geen werkzaamheids- en veiligheidsgegevens op de lange termijn beschikbaar voor patiënten in de jeugdleeftijd.
Voltooide studies ter beoordeling van de langetermijn, cardiovasculaire effecten bij patiënten die zijn behandeld met zijn niet beschikbaar.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een 10 orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (circa 20% tot 28%) en een vertraging in tmax (circa 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurgraad in de maag.
Distributie Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 liter in gezonde vrijwilligers.
De plasma- eiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
Metabolisme Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt tot geen bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolismegerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 µM) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 µM) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9 substraten in vivo.
Eliminatie Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de feces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderd geneesmiddel wordt via de urine of de feces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (para- hydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Bijzondere groepen Geslacht:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatie analyse bleek dat er geen uitgesproken verschillen waren in de farmacokinetiek van rosiglitazon tussen mannen en vrouwen.
Ouderen:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatie analyse bleek dat leeftijd geen significante invloed had op de farmacokinetiek van rosiglitazon.
11 Kinderen en jongeren:
Analyse van de farmacokinetiek in een populatie van 96 patiënten in de leeftijd van 10 tot 18 jaar en met een gewicht van 35 tot 178 kg suggereerde soortgelijke gemiddelde CL/F bij kinderen en volwassenen.
De individuele CL/F in de jeugdpopulatie lagen in dezelfde orde van grootte als bij de individuele gegevens van volwassenen.
CL/F leek onafhankelijk te zijn van de leeftijd, maar nam in de jeugdpopulatie toe met het gewicht.
Gestoorde leverfunctie:
Bij levercirrose-patiënten met een matige gestoorde leverfunctie (Child-Pugh), was de ongebonden Cmax en AUC 2-3 maal zo hoog als bij normale patiënten.
De variabiliteit tussen patiënten was groot, met tussen patiënten een 7-voudig verschil in ongebonden AUC.
Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van rosiglitazon bij patiënten met een nierfunctiestoornis of bij patiënten met een in het eindstadium bevindende nieraandoening die chronische dialyse ondergaan.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt het de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor â familial adenomatous polyposis (FAP )â, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij 2 knaagdiersoorten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat (Type A) hypromellose microkristallijne cellulose lactosemonohydraat magnesiumstearaat
Filmcoating (Opadry roze OY-L-24802) Hypromellose 6cP Titaandioxide E171 Macrogol 3000 Lactosemonohydraat Glyceroltriacetaat Rood ijzeroxide E172
12 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Opake blisterverpakkingen (PVC/Aluminium).
56, 112, 168 of 180 filmomhulde tabletten of 56 filmomhulde tabletten, eenheidsdosisverpakking.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/137/002-004, EU/1/00/137/013, EU/1/00/137/016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
11 juli 2000.
Datum van laatste hernieuwing:
11 juli 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit medicijn is verkrijgbaar via de website van het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 4 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 4 mg rosiglitazon.
Hulpstof Bevat lactose (ongeveer 105 mg).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet Oranje filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met â GSKâ op een zijde en â 4â op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rosiglitazon is bestemd voor behandeling van type 2 diabetes mellitus:
Als monotherapie
- bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) die onvoldoende onder controle worden
gebracht door dieet en inspanning en bij wie metformine niet toepasbaar is vanwege contra- indicaties of intolerantie
Als tweevoudige orale combinatietherapie met
- metformine, bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) bij wie de bloedglucosespiegel
onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met maximaal getolereerde dosering metformine als orale monotherapie
- een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die metformine niet verdragen of bij wie
metformine is gecontraïndiceerd, en bij wie de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met een sulfonylureumderivaat als monotherapie
Als drievoudige orale combinatietherapie met
- metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) bij
wie de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met tweevoudige orale combinatietherapie (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Ervaring met rosiglitazon in klinische studies is momenteel beperkt tot drie jaar.
De langetermijnvoordelen van een behandeling met rosiglitazon zijn niet aangetoond (zie rubriek 5.1).
Rosiglitazon therapie wordt gewoonlijk begonnen met 4 mg/dag.
Deze dosering kan worden verhoogd naar 8 mg/dag na acht weken indien een betere regulering van de bloedglucosespiegel vereist is.
Bij patiënten die rosiglitazon in combinatie met een sulfonylureumderivaat kregen toegediend, dient men een verhoging van de rosiglitazon tot 8 mg/dag met de nodige voorzichtigheid uit te voeren.
Dit dient pas uitgevoerd te worden nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
14 Rosiglitazon kan 1 of 2 maal per dag worden gegeven.
Rosiglitazon kan met en zonder voedsel worden ingenomen.
Ouderen (zie rubriek 4.4) Een aanpassing van de dosering is niet vereist voor ouderen.
Patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4) Een aanpassing van de dosering is niet vereist bij patiënten met een milde en matige nierinsufficiëntie.
Over patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) zijn beperkte gegevens beschikbaar en daarom dient rosiglitazon bij deze patiënten voorzichtig te worden gebruikt.
Patiënten met leverinsufficiëntie Rosiglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van rosiglitazon bij patiënten jonger dan 10 jaar.
Voor kinderen in de leeftijd van 10 tot 17 jaar zijn er beperkte gegevens beschikbaar over rosiglitazon als monotherapie (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
De beschikbare gegevens geven geen ondersteuning voor de werkzaamheid in de kinderpopulatie en daarom wordt toepassing daarvoor niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van rosiglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
â bekende overgevoeligheid voor rosiglitazon of een van de hulpstoffen
â hartfalen of hartfalen in de anamnese (NYHA klasse I tot IV)
â een acuut coronair syndroom (onstabiele angina, NSTEMI en STEMI) (zie rubriek 4.4)
â leverinsufficiëntie
â diabetische ketoacidose of diabetisch precoma
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, dat tekenen of symptomen van congestief hartfalen kan verergeren of uitlokken.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline of een sulfonylureumderivaat krijgen, diegenen die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
Het wordt aangeraden de patiënt vaker te controleren als rosiglitazon wordt gebruikt in combinatie met metformine en insuline.
Rosiglitazon dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij patiënten met hartfalen in de anamnese en met oedeem.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Vanwege beperkte informatie over deze patiëntengroep, dient met voorzichtigheid te worden omgegaan met patiënten boven de 75 jaar.
Omdat zowel NSAIDâ s als rosiglitazon in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik de kans op oedeem toenemen.
15 Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische studies bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico van hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazon therapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische studies bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon daarom niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acute coronaire aandoening.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende â post-marketing experienceâ (zie rubriek 4.8) gerapporteerd.
Er is beperkte ervaring opgedaan met rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymwaarden (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Bij alle patiënten moeten daarom de leverenzymen worden gecontroleerd voordat de behandeling met rosiglitazon wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd op basis van klinisch oordeel.
Een behandeling met rosiglitazon dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde â baselineâ leverenzymwaarden (ALT-verhoging van meer dan 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
Indien tijdens een behandeling met rosiglitazon de ALT-waarden tot meer dan driemaal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden meer dan driemaal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen gaat vertonen die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
In afwachting van de uitslag van de laboratoriumbepalingen, dient de beslissing om de behandeling met rosiglitazon bij de patiënt al dan niet voort te zetten, plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Post marketing rapporten van startende of verslechterende maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinediones waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename geconstateerd, deze gewichtstoename was groter wanneer rosiglitazon gebruikt werd in combinatie met insuline.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, omdat gewichtstoename aan vochtretentie kan worden toegeschreven.
Deze vochtretentie kan weer geassocieerd worden met hartfalen.
Anemie
16 Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisgerelateerde afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met rosiglitazon.
Hypoglykemie Patiënten die behandeld worden met rosiglitazon in combinatietherapie met een sulfonylureumderivaat of met insuline lopen mogelijk het risico van dosisafhankelijke hypoglykemie.
Verhoogde controle van de patiënt en een verlaging van de dosering van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel kan dan nodig zijn.
Drievoudige orale combinatietherapie Het gebruik van rosiglitazon in drievoudige orale combinatietherapie met metformine en een sulfonylureumderivaat wordt mogelijk in verband gebracht met een verhoogd risico op vochtretentie en hartfalen, alsmede op hypoglykemie (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen de patiënt vaker te controleren en het kan nodig zijn de dosering van het sulfonylureumderivaat aan te passen.
Alvorens het besluit te nemen om met drievoudige orale combinatietherapie te starten dient het alternatief, het overzetten van de patiënt naar insuline, te zijn overwogen.
Botafwijkingen In een langetermijnstudie werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
Overige Gedurende klinische studies hebben premenopauzale vrouwen rosiglitazon ontvangen.
Hoewel in preklinische studies (zie rubriek 5.3) een invloed op de hormonale balans is gezien, zijn geen significante ongewenste effecten waargenomen die geassocieerd zijn met menstruatiestoornissen.
Bij patiënten met anovulatie, veroorzaakt door insulineresistentie, kan door de verhoogde gevoeligheid voor insuline de ovulatie weer op gang worden gebracht.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van het zwangerschapsrisico.
Als een patiënt zwanger wenst te worden of als zwangerschap optreedt, dient de behandeling te worden gestopt (zie rubriek 4.6).
Rosiglitazon dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).
Rosiglitazon dient met voorzichtigheid te worden gebruikt tijdens gelijktijdig gebruik van CYP2C8 remmers (bijvoorbeeld gemfibrozil) of induceerders (bijvoorbeeld rifampicine).
De bloedsuikerspiegel moet nauwgezet gevolgd worden.
Aanpassing van de dosering van rosiglitazon, binnen het aanbevolen schema, of veranderingen in de behandeling van diabetes moeten in overweging worden genomen (zie rubriek 4.5).
AVANDIA tabletten bevatten lactose en mogen daarom niet worden voorgeschreven aan patiënten met één van de volgende, zeldzame, erfelijke aandoeningen: galactose intolerantie, Lapp lactase- deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Het tegelijkertijd toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteerde in een tweevoudige verhoging van de plasmaconcentratie van rosiglitazon.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico van dosisgerelateerde bijwerkingen, kan een afname van de dosering van rosiglitazon nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedsuikerspiegel moet worden overwogen (zie rubriek 4.4).
17 Het tegelijkertijd toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een induceerder van CYP2C8) resulteerde in een afname van 66% van de plasmaconcentratie van rosiglitazon.
Het kan niet worden uitgesloten dat andere induceerders (bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St.- Janskruid) ook een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Het kan nodig zijn de dosering van rosiglitazon te verhogen.
Nauwgezette controle van de bloedsuikerspiegel moet worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig gebruik van de orale antidiabetica metformine, glibenclamide en acarbose had geen enkele klinisch relevante farmacokinetische interacties met rosiglitazon tot gevolg.
Een matige inname van alcohol gelijktijdig met rosiglitazon heeft geen invloed op de regulering van de bloedglucosespiegel.
Klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4-substraten nifedipine ethinyloestradiol en norethisteron werden niet waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is gemeld dat rosiglitazon de menselijke placenta passeert en dat het in foetaal weefsel detecteerbaar is.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van rosiglitazon bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Avandia dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Rosiglitazon is aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Rosiglitazon dient daarom niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
AVANDIA heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Gegevens uit klinisch onderzoek
De bijwerkingen voor elk behandelingsregime zijn hieronder aangegeven per orgaansysteem en absolute frequentie.
De bijwerkingen voor elk behandelingsregime.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden bij de normale klinische praktijk.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ⥠1/10, vaak ⥠1/100, < 1/10; soms ⥠1/1000, < 1/100.
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinische onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patiënten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie voor het rosiglitazon monotherapie behandelregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
18 Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek
Bijwerking
Frequentie van bijwerking naar behandelingsregime RSG RSG + MET RSG + SU
RSG +MET +SU
Bloed- en lymfstelselaandoeningen
anemie leukopenie trombocytopenie granulocytopenie
Vaak Vaak
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hypercholesterolemie1 hypertriglyceridemie
Vaak Vaak
Vaak
Vaak Vaak
Vaak
hyperlipemie gewichtstoename verhoogde eetlust
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Vaak Vaak Soms
Vaak Vaak
hypoglykemie
Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid * hoofdpijn *
Vaak
Vaak
Vaak
Hartaandoeningen
hartfalen2
Vaak
Vaak
Hartischemie3
Vaak Vaak
Vaak
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
constipatie
Vaak Vaak Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
botfracturen4 myalgie *
Vaak
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
oedeem
Vaak Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
RSG - Rosiglitazon monotherapie; RSG + MET â Rosiglitazon met metformine; RSG + SU â Rosiglitazon met sulfonylurea; RSG + MET + SU â Rosiglitazon met metformine en sulfonylurea
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patiënten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal cholesterol:HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatie ofwel in tripeltherapie).
Hartfalen
19 leek echter frequenter voor te komen met 8 mg rosiglitazon vergeleken met 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
Het voorkomen van hartfalen in drievoudige orale combinatietherapie was 1,4% in de dubbelblinde hoofdstudie, ten opzichte van 0,4% voor een combinatietherapie van metformine plus sulfonylureumderivaat.
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1,1% bij een therapie met alleen insuline.
Bovendien toonde bij patiënten met congestief hartfalen NYHA klasse I-II een placebogecontroleerde 1 jaar durende trial verslechtering of mogelijke verslechtering van hartfalen aan bij 6,4% van de patiënten behandeld met rosiglitazon, vergeleken met 3,5% bij placebogebruikers.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische studies was de totale incidentie van voorvallen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschemaâ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschemaâ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en die daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten bij de start goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 voorvallen per 1000 personenjaren voor behandelschemaâ s met rosiglitazon en 17,57 voorvallen per 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn-, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studies (gemiddelde studieduur 41 maanden; 14.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico op myocardischemie.
4 In een langetermijn-, gerandomiseerde (4 tot 6 jaar) monotherapiestudie bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblinde klinische studies met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en geringer dan die van de actieve vergelijkingsmedicatie (0,5% metformine/sulfonylureumderivaten).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in alle behandelingsgroepen en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
De frequenties worden gedefinieerd als: zelden ⥠1/10.000, < 1/1000 en zeer zelden < 1/10.000 waaronder geïsoleerde meldingen.
20 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
Immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
anafylactische reactie
Zeer zelden
Oogaandoening
maculair oedeem
Zelden
Hartaandoeningen
congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Lever- en galaandoeningen
leverdisfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie Immuunsysteemaandoeningen)
5
Angio-oedeem huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag)
Zeer zelden Zeer zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn gemeld.
In zeer zeldzame gevallen is een fatale afloop gerapporteerd.
4.9 Overdosering
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale doses tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon bindt zich in hoge mate aan plasma-eiwitten en wordt niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucoseverlagende middelen; thiazolidinedionen, ATC-code:
A10 BG 02.
Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) nucleaire receptor en behoort tot de thiazolidinediongroep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
Preklinische gegevens De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetes- diermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie in Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen
21 bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met overgewicht.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
Klinische gegevens De bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon treden geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de FPG circa 8 weken na aanvang van de behandeling.
De verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel wordt geassocieerd met verlaging van glucose zowel na vasten als na een maaltijd.
Rosiglitazon ging gepaard met een gewichtstoename.
In studies naar het mechanisme werd voornamelijk aangetoond dat de gewichtstoename het gevolg is van toegenomen onderhuids vet en afgenomen visceraal en intrahepatisch vet.
In overeenstemming met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een tweevoudige orale combinatietherapie van rosiglitazon met een sulfonylureumderivaat of met metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar, bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie (therapie-effect studie) met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de langetermijnvoordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
Na 18 maanden, in een lopende langetermijnstudie met vergelijkbare geneesmiddelen, bleek rosiglitazon in tweevoudige orale combinatietherapie met metformine of met een sulfonylureumderivaat non-inferieur te zijn ten opzichte van de combinatie van een sulfonylureumderivaat met metformine voor wat betreft het verlagen van HbA1c.
Een gecontroleerde, vergelijkende klinische studie (dagelijks tot 8 mg rosiglitazon of dagelijks tot 2000 mg metformine) met een duur van 24 weken werd uitgevoerd bij 197 kinderen (10-17 jaar) met Type 2 diabetes.
Alleen in de metformine groep trad statistisch significante verbetering op van HbA1c, vergeleken met de uitgangswaarden.
Er kon niet worden aangetoond dat rosiglitazon non-inferieur was ten opzichte van metformine.
Na behandeling met rosiglitazon werden bij kinderen geen nieuwe aspecten met betrekking tot de veiligheid gevonden ten opzichte van volwassen patiënten met Type 2 diabetes mellitus.
Er zijn geen werkzaamheids- en veiligheidsgegevens op de lange termijn beschikbaar voor patiënten in de jeugdleeftijd.
Voltooide studies ter beoordeling van de langetermijn, cardiovasculaire effecten bij patiënten die zijn behandeld met zijn niet beschikbaar.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (circa 20% tot 28%) en een vertraging in tmax (circa 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine 22 veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurgraad in de maag.
Distributie Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 liter in gezonde vrijwilligers.
De plasma- eiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
Metabolisme Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt tot geen bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolismegerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 µM) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 µM) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9 substraten in vivo.
Eliminatie Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de feces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderd geneesmiddel wordt via de urine of de feces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (para- hydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Bijzondere groepen Geslacht:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatie analyse bleek dat er geen uitgesproken verschillen waren in de farmacokinetiek van rosiglitazon tussen mannen en vrouwen.
Ouderen:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatie analyse bleek dat leeftijd geen significante invloed had op de farmacokinetiek van rosiglitazon.
Kinderen en jongeren:
Analyse van de farmacokinetiek in een populatie van 96 patiënten in de leeftijd van 10 tot 18 jaar en met een gewicht van 35 tot 178 kg suggereerde soortgelijke gemiddelde CL/F bij kinderen en volwassenen.
De individuele CL/F in de jeugdpopulatie lagen in dezelfde orde van grootte als bij de individuele gegevens van volwassenen.
CL/F leek onafhankelijk te zijn van de leeftijd, maar nam in de jeugdpopulatie toe met het gewicht.
Gestoorde leverfunctie:
Bij levercirrose-patiënten met een matige gestoorde leverfunctie (Child-Pugh), was de ongebonden Cmax en AUC 2-3 maal zo hoog als bij normale patiënten.
De variabiliteit tussen patiënten was groot, met tussen patiënten een 7-voudig verschil in ongebonden AUC.
23 Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van rosiglitazon bij patiënten met een nierfunctiestoornis of bij patiënten met een in het eindstadium bevindende nieraandoening die chronische dialyse ondergaan.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt het de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor â familial adenomatous polyposis (FAP )â, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij 2 knaagdiersoorten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat (Type A) hypromellose microkristallijne cellulose lactosemonohydraat magnesiumstearaat
Filmcoating (Opadry oranje OY-L-23028):
Hypromellose 6cP Titaandioxide E171 Macrogol 3000 Gezuiverde talk Lactosemonohydraat Glyceroltriacetaat Rood ijzeroxide E172 Geel ijzeroxide E172
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
24 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Opake blisterverpakkingen (PVC/Aluminium).
7, 28, 56, 84, 90, 112 filmomhulde tabletten of 56 filmomhulde tabletten, eenheidsdosisverpakking.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/137/005-009 EU/1/00/137/014, EU/1/00/137/017
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
11 juli 2000.
Datum van laatste hernieuwing:
11 juli 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit medicijn is verkrijgbaar via de website van het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 8 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 8 mg rosiglitazon.
Hulpstof Bevat lactose (ongeveer 209 mg).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet Roodbruine filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met â GSKâ op een zijde en â 8â op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rosiglitazon is bestemd voor behandeling van type 2 diabetes mellitus:
Als monotherapie
- bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) die onvoldoende onder controle worden
gebracht door dieet en inspanning en bij wie metformine niet toepasbaar is vanwege contra- indicaties of intolerantie
Als tweevoudige orale combinatietherapie met
- metformine, bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) bij wie de bloedglucosespiegel
onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met maximaal getolereerde dosering metformine als orale monotherapie
- een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die metformine niet verdragen of bij wie
metformine is gecontraïndiceerd, en bij wie de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met een sulfonylureumderivaat als monotherapie
Als drievoudige orale combinatietherapie met
- metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) bij
wie de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met tweevoudige orale combinatietherapie (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Ervaring met rosiglitazon in klinische studies is momenteel beperkt tot drie jaar.
De langetermijnvoordelen van een behandeling met rosiglitazon zijn niet aangetoond (zie rubriek 5.1).
Rosiglitazon therapie wordt gewoonlijk begonnen met 4 mg/dag.
Deze dosering kan worden verhoogd naar 8 mg/dag na acht weken indien een betere regulering van de bloedglucosespiegel vereist is.
Bij patiënten die rosiglitazon in combinatie met een sulfonylureumderivaat kregen toegediend, dient men een verhoging van de rosiglitazon tot 8 mg/dag met de nodige voorzichtigheid uit te voeren.
Dit dient pas uitgevoerd te worden nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om
26 het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Rosiglitazon kan 1 of 2 maal per dag worden gegeven.
Rosiglitazon kan met en zonder voedsel worden ingenomen.
Ouderen (zie rubriek 4.4) Een aanpassing van de dosering is niet vereist voor ouderen.
Patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4) Een aanpassing van de dosering is niet vereist bij patiënten met een milde en matige nierinsufficiëntie.
Over patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) zijn beperkte gegevens beschikbaar en daarom dient rosiglitazon bij deze patiënten voorzichtig te worden gebruikt.
Patiënten met leverinsufficiëntie Rosiglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van rosiglitazon bij patiënten jonger dan 10 jaar.
Voor kinderen in de leeftijd van 10 tot 17 jaar zijn er beperkte gegevens beschikbaar over rosiglitazon als monotherapie (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
De beschikbare gegevens geven geen ondersteuning voor de werkzaamheid in de kinderpopulatie en daarom wordt toepassing daarvoor niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van rosiglitazon is gecontrïndiceerd bij patiënten met:
â bekende overgevoeligheid voor rosiglitazon of een van de hulpstoffen van de tablet
â hartfalen of hartfalen in de anamnese (NYHA klasse I tot IV)
â een acuut coronair syndroom (onstabiele angina, NSTEMI en STEMI) (zie rubriek 4.4)
â leverinsufficiëntie
â diabetische ketoacidose of diabetisch precoma
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, dat tekenen of symptomen van congestief hartfalen kan verergeren of uitlokken.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline of een sulfonylureumderivaat krijgen, diegenen die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
Het wordt aangeraden de patiënt vaker te controleren als rosiglitazon wordt gebruikt in combinatie met metformine en insuline.
Rosiglitazon dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij patiënten met hartfalen in de anamnese en met oedeem.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Vanwege beperkte informatie over deze patiëntengroep, dient met voorzichtigheid
27 te worden omgegaan met patiënten boven de 75 jaar.
Omdat zowel NSAIDâ s als rosiglitazon in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik de kans op oedeem toenemen.
Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische studies bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico van hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazon therapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische studies bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon daarom niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acute coronaire aandoening.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende â post-marketing experienceâ (zie rubriek 4.8) gerapporteerd.
Er is beperkte ervaring opgedaan met rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymwaarden (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Bij alle patiënten moeten daarom de leverenzymen worden gecontroleerd voordat de behandeling met rosiglitazon wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd op basis van klinisch oordeel.
Een behandeling met rosiglitazon dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde â baselineâ leverenzymwaarden (ALT-verhoging van meer dan 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
Indien tijdens een behandeling met rosiglitazon de ALT-waarden tot meer dan driemaal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden meer dan driemaal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen gaat vertonen die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
In afwachting van de uitslag van de laboratoriumbepalingen, dient de beslissing om de behandeling met rosiglitazon bij de patiënt al dan niet voort te zetten, plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Post marketing rapporten van startende of verslechterende maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinediones waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename geconstateerd, deze gewichtstoename was groter wanneer rosiglitazon gebruikt werd in combinatie met insuline.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, omdat gewichtstoename aan vochtretentie kan worden toegeschreven.
Deze vochtretentie kan weer geassocieerd worden met hartfalen.
Anemie 28 Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisgerelateerde afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met rosiglitazon.
Hypoglykemie Patiënten die behandeld worden met rosiglitazon in combinatietherapie met een sulfonylureumderivaat of met insuline lopen mogelijk het risico van dosisafhankelijke hypoglykemie.
Verhoogde controle van de patiënt en een verlaging van de dosering van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel kan dan nodig zijn.
Drievoudige orale combinatietherapie Het gebruik van rosiglitazon in drievoudige orale combinatietherapie met metformine en een sulfonylureumderivaat wordt mogelijk in verband gebracht met een verhoogd risico op vochtretentie en hartfalen, alsmede op hypoglykemie (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen de patiënt vaker te controleren en het kan nodig zijn de dosering van het sulfonylureumderivaat aan te passen.
Alvorens het besluit te nemen om met drievoudige orale combinatietherapie te starten dient het alternatief, het overzetten van de patiënt naar insuline, te zijn overwogen.
Botafwijkingen In een langetermijnstudie werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
Overige Gedurende klinische studies hebben premenopauzale vrouwen rosiglitazon ontvangen.
Hoewel in preklinische studies (zie rubriek 5.3) een invloed op de hormonale balans is gezien, zijn geen significante ongewenste effecten waargenomen die geassocieerd zijn met menstruatiestoornissen.
Bij patiënten met anovulatie, veroorzaakt door insulineresistentie, kan door de verhoogde gevoeligheid voor insuline de ovulatie weer op gang worden gebracht.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van het zwangerschapsrisico.
Als een patiënt zwanger wenst te worden of als zwangerschap optreedt, dient de behandeling te worden gestopt (zie rubriek 4.6).
Rosiglitazon dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).
Rosiglitazon dient met voorzichtigheid te worden gebruikt tijdens gelijktijdig gebruik van CYP2C8 remmers (bijvoorbeeld gemfibrozil) of induceerders (bijvoorbeeld rifampicine).
De bloedsuikerspiegel moet nauwgezet gevolgd worden.
Aanpassing van de dosering van rosiglitazon, binnen het aanbevolen schema, of veranderingen in de behandeling van diabetes moeten in overweging worden genomen (zie rubriek 4.5).
AVANDIA tabletten bevatten lactose en mogen daarom niet worden voorgeschreven aan patiënten met één van de volgende, zeldzame, erfelijke aandoeningen: galactose intolerantie, Lapp lactase- deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Het tegelijkertijd toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteerde in een tweevoudige verhoging van de plasmaconcentratie van rosiglitazon.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico van dosisgerelateerde bijwerkingen, kan een afname van de dosering van rosiglitazon nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedsuikerspiegel moet worden overwogen (zie rubriek 4.4).
29 Het tegelijkertijd toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een induceerder van CYP2C8) resulteerde in een afname van 66% van de plasmaconcentratie van rosiglitazon.
Het kan niet worden uitgesloten dat andere induceerders (bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St.- Janskruid) ook een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Het kan nodig zijn de dosering van rosiglitazon te verhogen.
Nauwgezette controle van de bloedsuikerspiegel moet worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig gebruik van de orale antidiabetica metformine, glibenclamide en acarbose had geen enkele klinisch relevante farmacokinetische interacties met rosiglitazon tot gevolg.
Een matige inname van alcohol gelijktijdig met rosiglitazon heeft geen invloed op de regulering van de bloedglucosespiegel.
Klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4-substraten nifedipine ethinyloestradiol en norethisteron werden niet waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is gemeld dat rosiglitazon de menselijke placenta passeert en dat het in foetaal weefsel detecteerbaar is.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van rosiglitazon bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Avandia dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Rosiglitazon is aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Rosiglitazon dient daarom niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
AVANDIA heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Gegevens uit klinisch onderzoek
De bijwerkingen voor elk behandelingsregime zijn hieronder aangegeven per orgaansysteem en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van ervaring in klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden tijdens de normale klinische praktijk.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ⥠1/10, vaak ⥠1/100, < 1/10; soms ⥠1/1000, < 1/100.
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinische onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patiënten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie voor het rosiglitazon monotherapie behandelregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
30 Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek
Bijwerking
Frequentie van bijwerking naar behandelingsregime RSG RSG + MET RSG + SU
RSG +MET +SU
Bloed- en lymfstelselaandoeningen
anemie leukopenie trombocytopenie granulocytopenie
Vaak Vaak
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hypercholesterolemie1 hypertriglyceridemie
Vaak Vaak
Vaak
Vaak Vaak
Vaak
hyperlipemie gewichtstoename verhoogde eetlust
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Vaak Vaak Soms
Vaak Vaak
hypoglykemie
Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid * hoofdpijn *
Vaak
Vaak
Vaak
Hartaandoeningen
hartfalen2
Vaak
Vaak
hartischemie
Vaak Vaak
Vaak
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
constipatie
Vaak Vaak Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- botfracturen4 myalgie *
en bindweefselaandoeningen Vaak
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
oedeem
Vaak Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
RSG - Rosiglitazon monotherapie; RSG + MET â Rosiglitazon met metformine; RSG + SU â Rosiglitazon met sulfonylurea; RSG + MET + SU â Rosiglitazon met metformine en sulfonylurea
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patiënten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal cholesterol:HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatie ofwel in tripeltherapie).
31 Hartfalen leek echter frequenter voor te komen met 8 mg rosiglitazon vergeleken met 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
Het voorkomen van hartfalen in drievoudige orale combinatietherapie was 1,4% in de dubbelblinde hoofdstudie, ten opzichte van 0,4% voor een combinatietherapie van metformine plus sulfonylureumderivaat.
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1.1% bij een therapie met alleen insuline.
Bovendien toonde bij patiënten met congestief hartfalen NYHA klasse I-II een placebogecontroleerde 1 jaar durende trial verslechtering of mogelijke verslechtering van hartfalen aan bij 6,4% van de patiënten behandeld met rosiglitazon, vergeleken met 3,5% bij placebogebruikers.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische studies was de totale incidentie van voorvallen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschemaâ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschemaâ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten bij de start goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 voorvallen per 1000 personenjaren voor behandelschemaâ s met rosiglitazon en 17,57 voorvallen per 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn-, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studies (gemiddelde studieduur 41 maanden; 14.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico op myocardischemie.
4 In een langetermijn-, gerandomiseerde (4 tot 6 jaar) monotherapiestudie bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblinde klinische studies met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en geringer dan die van de actieve vergelijkingsmedicatie (0,5% metformine/sulfonylureumderivaten).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in alle behandelingsgroepen en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens
Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
De frequenties worden gedefinieerd als: zelden ⥠1/10.000, < 1/1000 en zeer zelden < 1/10.000 waaronder geïsoleerde meldingen.
32 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
Immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
anafylactische reactie
Zeer zelden
Oogaandoening
maculair oedeem
Zelden
Hartaandoeningen
congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Lever- en galaandoeningen
leverdisfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie Immuunsysteemaandoeningen)
5
Angio-oedeem huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag)
Zeer zelden Zeer zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn gemeld.
In zeer zeldzame gevallen is een fatale afloop gerapporteerd.
4.9 Overdosering
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale doses tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon bindt zich in hoge mate aan plasma-eiwitten en wordt niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucoseverlagende middelen; thiazolidinedionen, ATC-code:
A10 BG 02.
Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) nucleaire receptor en behoort tot de thiazolidinediongroep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
Preklinische gegevens De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetes- diermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en
33 voorkwam het optreden van hyperglykemie in Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met overgewicht.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
Klinische gegevens De bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon treden geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de FPG circa 8 weken na aanvang van de behandeling.
De verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel wordt geassocieerd met verlaging van glucose zowel na vasten als na een maaltijd.
Rosiglitazon ging gepaard met een gewichtstoename.
In studies naar het mechanisme werd voornamelijk aangetoond dat de gewichtstoename het gevolg is van toegenomen onderhuids vet en afgenomen visceraal en intrahepatisch vet.
In overeenstemming met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een tweevoudige orale combinatietherapie van rosiglitazon met een sulfonylureumderivaat of met metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar, bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie (therapie-effect studie) met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de langetermijnvoordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
Na 18 maanden, in een lopende langetermijnstudie met vergelijkbare geneesmiddelen, bleek rosiglitazon in tweevoudige orale combinatietherapie met metformine of met een sulfonylureumderivaat non-inferieur te zijn ten opzichte van de combinatie van een sulfonylureumderivaat met metformine voor wat betreft het verlagen van HbA1c.
Een gecontroleerde, vergelijkende klinische studie (dagelijks tot 8 mg rosiglitazon of dagelijks tot 2000 mg metformine) met een duur van 24 weken werd uitgevoerd bij 197 kinderen (10-17 jaar) met Type 2 diabetes.
Alleen in de metformine groep trad statistisch significante verbetering op van HbA1c, vergeleken met de uitgangswaarden.
Er kon niet worden aangetoond dat rosiglitazon non-inferieur was ten opzichte van metformine.
Na behandeling met rosiglitazon werden bij kinderen geen nieuwe aspecten met betrekking tot de veiligheid gevonden ten opzichte van volwassen patiënten met Type 2 diabetes mellitus.
Er zijn geen werkzaamheids- en veiligheidsgegevens op de lange termijn beschikbaar voor patiënten in de jeugdleeftijd.
Voltooide studies ter beoordeling van de langetermijn, cardiovasculaire effecten bij patiënten die zijn behandeld met zijn niet beschikbaar.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van 34 Cmax (circa 20% tot 28%) en een vertraging in tmax (circa 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurgraad in de maag.
Distributie Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 liter in gezonde vrijwilligers.
De plasma- eiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
Metabolisme Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt tot geen bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolismegerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 µM) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 µM) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9 substraten in vivo.
Eliminatie Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de feces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderd geneesmiddel wordt via de urine of de feces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (para- hydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Bijzondere groepen Geslacht:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatie analyse bleek dat er geen uitgesproken verschillen waren in de farmacokinetiek van rosiglitazon tussen mannen en vrouwen.
Ouderen:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatie analyse bleek dat leeftijd geen significante invloed had op de farmacokinetiek van rosiglitazon.
Kinderen en jongeren:
Analyse van de farmacokinetiek in een populatie van 96 patiënten in de leeftijd van 10 tot 18 jaar en met een gewicht van 35 tot 178 kg suggereerde soortgelijke gemiddelde CL/F bij kinderen en volwassenen.
De individuele CL/F in de jeugdpopulatie lagen in dezelfde orde van grootte als bij de individuele gegevens van volwassenen.
CL/F leek onafhankelijk te zijn van de leeftijd, maar nam in de jeugdpopulatie toe met het gewicht.
35 Gestoorde leverfunctie:
Bij levercirrose-patiënten met een matige gestoorde leverfunctie (Child-Pugh), was de ongebonden Cmax en AUC 2-3 maal zo hoog als bij normale patiënten.
De variabiliteit tussen patiënten was groot, met tussen patiënten een 7-voudig verschil in ongebonden AUC.
Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van rosiglitazon bij patiënten met een nierfunctiestoornis of bij patiënten met een in het eindstadium bevindende nieraandoening die chronische dialyse ondergaan.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt het de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor â familial adenomatous polyposis (FAP )â, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij 2 knaagdiersoorten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat (Type A) hypromellose microkristallijne cellulose lactosemonohydraat magnesiumstearaat
Filmcoating (Opadry roze OY-L-24803):
Hypromellose 6cP Titaandioxide E171 Macrogol 3000 Lactosemonohydraat Glyceroltriacetaat Rood ijzeroxide E172
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
36 6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Opake blisterverpakkingen (PVC/Aluminium).
7, 28, 84, 90 of 112 filmomhulde tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/137/010-012, EU/1/00/137/015, EU/1/00/137/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
11 juli 2000.
Datum van laatste herziening:
11 juli 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit medicijn is verkrijgbaar via de website van het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
37 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
38 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Wellcome Production Z.I.
Du Terras 53100 Mayenne Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETEREKKING TOT VEILIG EN EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
Na de vernieuwing van de vergunning voor het in de handel brengen, zal de vergunninghouder nog één 6 maandelijks Periodic Safety Update Report (PSUR) indienen, hierna zal dit op jaarlijkse basis gebeuren, tenzij anders besloten door de CHMP.
De vergunninghouder zal de farmacovigilantie activiteiten uitvoeren zoals vastgelegd in het farmacovigilantieplan.
Een bijgewerkt risico management plan zal worden geleverd zoals vastgelegd in de CHMP richtlijn over risico management systemen voor medicinale producten voor humaan gebruik.
39 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
40 A.
ETIKETTERING
41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 2 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 2 mg rosiglitazon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten 112 filmomhulde tabletten 168 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten, eenheid-afleververpakking
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
42 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/137/002 56 tabletten EU/1/00/137/003 112 tabletten EU/1/00/137/013 168 tabletten EU/1/00/137/016 180 tabletten EU/1/00/137/004 56 tabletten, eenheid-afleververpakking
13.
PARTIJNUMMER
LOT
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 2 mg tabletten rosiglitazon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
LOT
5.
OVERIG
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 4 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 4 mg rosiglitazon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 112 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten, eenheid-afleververpakking
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
45 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/137/005 7 tabletten EU/1/00/137/006 28 tabletten EU/1/00/137/007 56 tabletten EU/1/00/137/014 84 tabletten EU/1/00/137/017 90 tabletten EU/1/00/137/008 112 tabletten EU/1/00/137/009 56 tabletten, eenheid-afleververpakking
13.
PARTIJNUMMER
LOT
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
46 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 4 mg tabletten rosiglitazon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
LOT
5.
OVERIG
47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 8 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 8 mg rosiglitazon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 112 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
48 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/137/010 7 tabletten EU/1/00/137/011 28 tabletten EU/1/00/137/015 84 tabletten EU/1/00/137/018 90 tabletten EU/1/00/137/012 112 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
LOT
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
49 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 8 mg tabletten rosiglitazon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
LOT
5.
OVERIG
50 B.
BIJSLUITER
51 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
AVANDIA 2 mg filmomhulde tabletten AVANDIA 4 mg filmomhulde tabletten AVANDIA 8 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt, of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is AVANDIA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u AVANDIA inneemt 3.
Hoe wordt AVANDIA ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u AVANDIA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AVANDIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
Avandia wordt gebruikt voor de behandeling van type 2 diabetes.
Personen met type 2 diatebes maken ofwel niet genoeg insuline (een hormoon dat het bloedsuikerniveau onder controle houdt), of ze reageren niet goed op insuline die door het lichaam zelf wordt gemaakt.
Avandia helpt uw lichaam zodat het beter gebruik maakt van de insuline die het zelf maakt.
Hierdoor wordt uw bloedsuikerniveau tot een normaal niveau verlaagd.
Avandia kan alleen worden gebruikt of in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes (zoals metformine of een sulfonureumderivaat).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AVANDIA INNEEMT
Om uw diabetes goed onder controle te houden is h et belangrijk dat u alle adviezen van uw arts over het volgen van een dieet en manier van leven opvolgt, en dat u Avandia volgens voorschrift inneemt.
Neem Avandia niet in: â als u allergisch (overgevoelig) bent voor rosiglitazon of voor een van de andere bestanddelen van Avandia (zie rubriek 6) â als u een hartaanval heeft gehad of een ernstige angina, die in een ziekenhuis wordt behandeld â als u lijdt aan hartfalen of dit heeft gehad. â als u een leveraandoening heeft â als u diabetische ketoacidose heeft (een complicatie van diabetes waardoor snel gewichtsverlies, misselijkheid of overgeven optreedt)
Raadpleeg uw arts als u denkt dat één van bovenstaande punten betrekking heeft op u.
Gebruik in dat geval geen Avandia.
52 Wees extra voorzichtig met Avandia
Gebruik van Avandia wordt niet aangeraden bij personen onder de 18 jaar omdat er geen informatie beschikbaar is over de gevoeligheid en werkzaamheid.
Als u angina heeft (pijn op de borstkas) of een perifere arteriële aandoening (verminderde bloedtoevoer naar de benen):
raadpleeg uw arts omdat Avandia niet geschikt voor u zou kunnen.
Aandoeningen om in de gaten te houden Avandia en andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes kunnen bestaande aandoeningen doen verslechteren of kunnen ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Om het risico op problemen te voorkomen dient u bepaalde symptomen in de gaten te houden..
Zie Aandoeningen die u in de gaten dient te houden, verderop in rubriek 4.
Ovulatie kan opnieuw beginnen Bij vrouwen die onvruchtbaar zijn door een eierstokaandoening (zoals polycysteus ovarium- syndroom) kan de ovulatie opnieuw beginnen als zij starten met het gebruik van Avandia.
Als dit voor u geldt, gebruik dan geschikte anticonceptie om de mogelijkheid van een ongeplande zwangerschap te voorkomen (zie Zwangerschap en borstvoeding verderop in rubriek 2).
Gebruik van andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Van sommige geneesmiddelen is bekend dat deze hoogstwaarschijnlijk invloed hebben op uw bloedsuikerniveau: ⢠gemfibrozil (gebruikt om de cholesterol te verlagen) ⢠rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose en andere infecties) Vertel het uw arts of apotheker als u enige van deze geneesmiddelen gebruikt.
Uw bloedsuiker zal worden gecontroleerd en zonodig kan uw dosis Avandia worden veranderd.
Zwangerschap en borstvoeding ⢠Gebruik van Avandia wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Vertel het uw arts als u zwanger bent of zwanger zou kunnen zijn voordat u Avandia gaat gebruiken. ⢠Geef geen borstvoeding terwijl u Avandia gebruikt.
Bestanddelen van Avandia kunnen in de moedermelk terechtkomen en kunnen zo uw baby schaden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
Avandia bevat lactose Avandia bevat een kleine hoeveelheid lactose.
Patiënten die lactose niet kunnen verdragen of patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
53 3.
HOE WORDT AVANDIA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Avandia nauwgezet het advies van uw arts.
Gebruik niet meer dan de aanbevolen dosis.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u gebruiken De gebruikelijke aanvangsdosering is 4 mg per dag.
Dit kan worden ingenomen als één 4 mg tablet eenmaal daags, of als één 2 mg tablet tweemaal daags.
Na ongeveer 8 weken kan uw arts zonodig uw dosis verhogen.
De maximale dosis is 8 mg Avandia per dag.
Hoe neemt u de tabletten in De tabletten dienen in hun geheel met een slok water doorgeslikt te worden.
Aangeraden wordt Avandia tijdens of net na de maaltijd in te nemen.
Dit vermindert de kans op maagproblemen.
Neem uw tabletten elke dag op hetzelfde tijdstip in en volg alle dieetadviezen van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Avandia heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Avandia in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Neem gewoon uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
Stop niet met het gebruik van Avandia Gebruik Avandia zo lang als uw arts het voorschrijft.
Als u stopt met het gebruik van Avandia zal uw bloedsuiker niet onder controle worden gehouden en kunt u zich onwel gaan voelen.
Raadpleeg uw arts als u wilt stoppen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Avandia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Aandoeningen die u in de gaten moet houden
Allergische reacties: deze komen zeer zelden voor bij patiënten die Avandia gebruiken.
Symptomen zijn: ⢠gezwollen en jeukende huiduitslag (galbulten) ⢠zwellingen, soms van het gelaat of mond (angio-oedeem), dit veroorzaakt ademhalingsmoeilijkheden ⢠flauwvallen (collaps) Neem onmiddellijk contact op met een arts als u één van deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van Avandia.
Vocht vasthouden en hartfalen:
Avandia kan het vasthouden van vocht (vochtretentie) veroorzaken met zwellingen en gewichtstoename als gevolg.
Extra lichaamsvocht kan sommige bestaande hartproblemen verergeren of hartfalen veroorzaken.
De kans hierop is groter als u ook andere geneesmiddelen voor behandeling van uw diabetes gebruikt (zoals insuline), als u nierproblemen heeft, of als u ouder bent dan 65 jaar.
Controleer uw gewicht regelmatig: als uw gewicht snel toeneemt, vertel het uw arts.
Symptomen van hartfalen zijn: ⢠kortademigheid, 's nachts kortademig wakker worden ⢠snel moe worden na lichte fysieke inspanning zoals wandelen ⢠snelle gewichtstoename
54 ⢠gezwollen enkels en voeten Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u enige van deze symptomen krijgt - dit kan zijn als u ze voor de eerste keer krijgt of als bestaande symptomen verslechteren.
Laag bloedsuiker (hypoglykemie):
Laag bloedsuiker (hypoglykemie): als u Avaglim gebruikt in sommige situaties geldt, dat de kans groter is dat uw bloedsuikerspiegel onder het normale niveau daalt.
Deze situaties zijn: ⢠gebruik van andere geneesmiddelen om diabetes te behandelen ⢠nierziekte ⢠laag lichaamsgewicht of slecht dieet ⢠stressvolle situaties (zoals trauma, operatie of infecties) Vroege symptomen van een laag bloedsuikerniveau zijn: ⢠rillen, zweten, zich flauw voelen ⢠nervositeit, hartkloppingen ⢠honger De ernst kan toenemen, dit kan tot verwarring en bewustzijnsverlies leiden.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u enige van deze symptomen krijgt.
Het kan nodig zijn de dosering van uw geneesmiddel te verlagen. als u Avandia tegelijkertijd met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes gebruikt, is de kans groter dat uw bloedsuikerspiegel onder het normale niveau daalt.
Vroege symptomen van een laag bloedsuikerniveau zijn: ⢠rillen, zweten, zich flauw voelen ⢠nervositeit, hartkloppingen ⢠honger De ernst kan toenemen, dit kan tot verwarring en bewustzijnsverlies leiden.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u enige van deze symptomen krijgt.
Het kan nodig zijn de dosering van uw geneesmiddel te verlagen.
Leverproblemen: voor u begint met het gebruik van Avandia moet u bloed laten afnemen om uw leverfunctie te bepalen.
Het kan nodig zijn deze test regelmatig te herhalen.
Tekenen van leverproblemen kunnen zijn: ⢠misselijkheid en braken ⢠buik- (abdominale) pijn ⢠verlies van eetlust ⢠donkergekleurde urine Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u deze symptomen krijgt.
Oogproblemen: zwelling van het netvlies (de retina) achter in het oog (macula-oedeem), waardoor een vertroebeld zicht veroorzaakt kan worden, kan een probleem zijn voor diabetespatiënten.
Nieuwe of verergerde gevallen van macula-oedeem hebben plaatsgevonden bij patiënten die Avandia en vergelijkbare geneesmiddelen gebruiken.
Bespreek het met uw arts als u zich zorgen maakt over uw zicht.
Botbreuken: botbreuken kunnen voorkomen bij diabetespatiënten.
De kans hierop kan hoger zijn bij vrouwen die langer dan één jaar Avandia gebruiken.
De meest voorkomende breuken zijn voet-, hand- en armbreuken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen, bij meer 1 op de 10 personen: ⢠pijn op de borst (angina) ⢠gebroken botten ⢠een laag aantal rode bloedcellen (anemie) ⢠een kleine toename van cholesterol in het bloed, een toename van vetten in het bloed ⢠gewichtstoename, verhoogde eetlust ⢠verstopping ⢠metaalachtige smaak in de mond
55 Bijwerkingen die soms voorkomen, bij minder dan 1 op de 1.000 personen: ⢠vloeistof in de longen (pulmonaal oedeem), dit veroorzaakt ademloosheid ⢠hartfalen ⢠zwelling van het netvlies achter in het oog (macula-oedeem) ⢠de lever werkt niet zo goed als zou moeten
Bijwerkingen die zeer zelden voorkomen, bij minder dan 1 op de 10.000 personen: ⢠allergische reacties ⢠snelle en buitensporige gewichtstoename, veroorzaakt door het vasthouden van vocht
Als u bijwerkingen krijgt Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Als een van de genoemde bijwerkingen ernstig wordt of als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts of apotheker in.
5.
HOE BEWAART U AVANDIA
Buiten bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Avandia niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op de verpakking achter EXP.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
56 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Avandia
Het werkzame bestanddeel is rosiglitazon.
Avandia tabletten zijn verkrijgbaar in verschillende sterktes.
Elke tablet bevat respectievelijk 2 mg, 4 mg of 8 mg rosiglitazon.
De andere bestanddelen zijn: natriumzetmeelglycollaat (type A), hypromellose, hypromellose 6cP, microkistrallijne cellulose, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, titaandioxide (E171), macrogol 3000, lactosemonohydraat, glyceroltriacetaat en rood ijzeroxide (E172).
De 4 mg tablet bevat ook gezuiverde talk en geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Avandia eruit en wat is de inhoud van de verpakking Avandia 2 mg tabletten zijn roze en zijn gemerkt met 'GSK' op de ene zijde en '2' op de andere zijde.
De tabletten worden geleverd in een blisterverpakking met 56, 112, 168 of 180 filmomhulde tabletten of 56 filmomhulde tabletten in een eenheidsdosisverpakking.
Avandia 4 mg tabletten zijn oranje en zijn gemerkt met 'GSK' op de ene zijde en '4' op de andere zijde.
De tabletten worden geleverd in een blisterverpakking met 7, 28, 56, 84, 90 of 112 filmomhulde tabletten of 56 filmomhulde tabletten in een eenheidsdosisverpakking.
Avandia 8 mg tabletten zijn roodbruin en zijn gemerkt met 'GSK' op de ene zijde en '8' op de andere zijde.
De tabletten worden geleverd in een blisterverpakking met 7, 28, 84, 90 of 112 filmomhulde tabletten.
Niet alle verpakkingen worden op de markt gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Glaxo Wellcome Production, ZI du Terras, 53100 Mayenne, Frankrijk
of
Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanje.
of
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
57 België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal GlaxoSmithKline â Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 [email protected]
58 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit medicijn is verkrijgbaar via de website van het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
59
| human medication | Avandia |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/582
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AVASTIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Avastin?
Avastin is een concentraat voor oplossing voor infusie (indruppeling in een ader).
Het bevat de werkzame stof bevacizumab.
Wanneer wordt Avastin voorgeschreven?
Avastin wordt gebruikt in combinatie met andere middelen tegen kanker voor de behandeling van: ⢠gemetastaseerde kanker aan de karteldarm (deel van de dikke darm) of endeldarm, in combinatie met chemotherapie (middelen tegen kanker) die een â fluoropyrimidineâ (bijvoorbeeld 5- fluorouracil) bevat. â Gemetastaseerdâ betekent dat de kanker is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam; ⢠gemetastaseerde borstkanker, in combinatie met paclitaxel; ⢠gevorderde, gemetastaseerde of gerecidiveerde, niet-kleincellige longkanker waarvan de tumor niet door operatie alleen kan worden verwijderd, bij patiënten bij wie de kankercellen niet van het type â plaveiselcelâ zijn, in combinatie met chemotherapie die een â op platina gebaseerdâ middel bevat; ⢠gevorderde of gemetastaseerde nierkanker, in combinatie met interferon alfa-2a.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Avastin gebruikt?
Avastin moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van kanker.
Avastin wordt via langzame indruppeling in een ader (intraveneuze infusie) toegediend.
De behandeling wordt voortgezet totdat de toestand van de patiënt weer verslechtert (ziekteprogressie).
De eerste infusie moet 90 minuten duren, maar de duur van de toediening van volgende infusies kan worden verkort als de eerste infusie goed wordt verdragen.
De dosis ligt bij 5 tot 15 mg per kilogram lichaamsgewicht eenmaal per twee of drie weken, afhankelijk van het type kanker dat wordt behandeld.
Zie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Avastin?
De werkzame stof in Avastin, bevacizumab, is een monoklonaal antilichaam.
Dat is een soort eiwit dat een specifieke structuur in het lichaam (een antigen) op bepaalde cellen of in de bloedstroom herkent en zich daaraan hecht.
Bevacizumab hecht zich aan de zogenoemde vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF).
VEGF is een factor in het bloed die de groei van bloedvaten stimuleert.
Door zich aan VEGF te hechten, belemmert Avastin de werking van deze stof.
De kankercellen kunnen bijgevolg geen eigen bloedvaten meer aanmaken en krijgen geen zuurstof en voedingsstoffen meer.
Hierdoor kan de groei van tumoren worden vertraagd.
Hoe is Avastin onderzocht?
Voor karteldarm- of endeldarmkanker werd het effect van toevoeging van Avastin aan combinaties van geneesmiddelen tegen kanker die een fluoropyrimidine bevatten onderzocht in drie belangrijke onderzoeken.
Bij de eerste twee onderzoeken ging het om patiënten die hun gemetastaseerde ziekte voor het eerst lieten behandelen (â eerstelijnsbehandelingâ): het eerste onderzoek (923 patiënten) vergeleek chemotherapie met en zonder Avastin, terwijl het tweede onderzoek (1 401 patiënten) de toevoeging van Avastin vergeleek met de toevoeging van een placebo.
Bij het derde onderzoek ging het om 829 patiënten waarbij een eerdere behandeling met een fluoropyrimidine en irinotecan (een ander middel tegen kanker) had gefaald.
Bij het onderzoek naar borstkanker waren 722 patiënten betrokken.
Er werd onderzoek gedaan naar de werkzaamheid van toevoeging van Avastin aan een behandeling met paclitaxel.
Bij het onderzoek naar longkanker waren 878 patiënten betrokken.
Er werd vergelijkend onderzoek gedaan naar de werkzaamheid van een combinatietherapie van Avastin met op platina gebaseerde chemotherapie tegenover de werkzaamheid van chemotherapie alleen.
Bij het onderzoek naar nierkanker waren 649 patiënten betrokken wier ziekte in een gevorderd of gemetastaseerd stadium verkeerde.
Avastin werd met een placebo vergeleken, beide in combinatie met interferon alfa-2a.
In alle onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid de overlevingsduur of de tijdsduur tot ziekteprogressie (de periode tot verslechtering of overlijden van de patiënt).
Welke voordelen bleek Avastin tijdens de studies te hebben?
Bij patiënten met karteldarm- of endeldarmkanker verlengde Avastin de overlevingsduur en de tijdsduur tot ziekteprogressie wanneer het middel werd toegevoegd aan fluoropyrimidine bevattende chemotherapie.
Bij het eerste onderzoek met nog niet eerder behandelde patiënten verlengde de toevoeging van Avastin de overlevingsduur van gemiddeld 15,6 maanden tot 20,3 maanden.
Bij het tweede onderzoek bedroeg de tijdsduur tot ziekteprogressie bij de placebopatiënten 8,0 maanden en bij de patiënten die Avastin kregen 9,4 maanden.
Bij reeds eerder behandelde patiënten steeg door de toevoeging van Avastin de overlevingsduur van 10,8 naar 13,0 maanden.
Bij borstkanker kon de progressievrije overlevingsduur worden verlengd van 6,7 tot 13,3 maanden bij patiënten die werden behandeld met Avastin en paclitaxel, in vergelijking met patiënten die alleen paclitaxel kregen toegediend.
Bij longkanker overleefden patiënten die Avastin met paclitaxel en carboplatine kregen toegediend gemiddeld 12,3 maanden, tegen een overlevingsduur van 10,3 maanden bij patiënten die alleen met paclitaxel of carboplatine werden behandeld.
Bij nierkanker nam door de toevoeging van Avastin aan interferon alfa-2a de progressievrije overlevingsduur toe van 5,4 tot 10,2 maanden.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Avastin in?
De meest voorkomende bijwerkingen tijdens de Avastin-behandeling van patiënten die al dan niet chemotherapie ondergingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten), waren leukopenie (laag gehalte aan leukocyten, een type witte bloedcel), trombocytopenie (verlaagd aantal bloedplaatjes in het bloed), neutropenie (lage concentratie neutrofielen, een type witte bloedcel), perifere sensorische neuropathie (schade aan de zenuwen in handen en voeten), hypertensie (hoge bloeddruk), diarree, misselijkheid, braken, asthenie (zwakte), vermoeidheid, anorexie (verminderde eetlust), dysgeusie (stoornis in de smaakgewaarwording), hoofdpijn, oogaandoeningen, dyspneu (bemoeilijkte ademhaling), neusbloedingen, verstopte neus, constipatie, ontsteking van het mondslijmvlies, rectale bloedingen (bloedingen vanuit de endeldarm), exfoliatieve dermatitis (schilferige huid), droge huid, huidverkleuringen, proteïnurie (eiwit in de urine), koorts en pijn.
De meest ernstige bijwerkingen zijn 2/3 gastro-intestinale perforaties (gaten in de darm), fistels (abnormale kanaalvormige verbindingen tussen organen), bloedingen en arteriële trombo-embolie (bloedpropjes in de slagaders).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Avastin.
Avastin mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor bevacizumab of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
Avastin mag niet worden gebruikt bij patiënten die overgevoelig zijn voor producten van eierstokcellen van Chinese hamsters of andere recombinante antilichamen.
Het middel mag ook niet worden toegediend aan zwangere vrouwen of aan patiënten met onbehandelde CZS-metastasen (secundaire kanker in de hersenen of het ruggenmerg).
Waarom is Avastin goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Avastin in combinatie met andere antikankermiddelen groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van gemetastaseerde kanker in de karteldarm- of endeldarm en voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde borstkanker, niet-opereerbare gevorderde, gemetastaseerde of gerecidiveerde niet-kleincellige longkanker, anders dan met overheersend plaveiselcelhistologie en gevorderde en/of gemetastaseerde niercelkanker.
Het Comité heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Avastin.
Overige informatie over Avastin:
De Europese Commissie heeft op 12 januari 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Avastin verleend aan de firma Roche Registration Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Avastin.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings- grootte
EU/1/04/300/001
Avastin
25 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon
100 mg/4 ml (25 mg/ml)
1 Injectieflacon
EU/1/04/300/002
Avastin
25 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon
400 mg/16 ml (25 mg/ml)
1 Injectieflacon
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Avastin 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Bevacizumab 25 mg per ml.
Elke flacon bevat respectievelijk 100 mg bevacizumab in 4 ml en 400 mg in 16 ml.
Bevacizumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam geproduceerd door middel van DNA technologie in ovarium cellen van de Chinese Hamster.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Heldere tot licht opalescente, kleurloze tot lichtbruine vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Avastin (bevacizumab) in combinatie met fluorpyrimidine bevattende chemotherapie is geïndiceerd voor behandeling van patiënten met gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom.
Avastin in combinatie met paclitaxel is geïndiceerd voor eerstelijns behandeling van patiënten met gemetastaseerd borstkanker.
Avastin, toegevoegd aan platina bevattende chemotherapie, is geïndiceerd voor eerstelijns behandeling van patiënten met niet-reseceerbaar, gevorderd, gemetastaseerd of gerecidiveerd niet-kleincellig longkanker, anders dan met overheersend plaveiselcel histologie.
Avastin (bevacizumab) in combinatie met interferon alfa-2a is geïndiceerd voor eerstelijns behandeling van patiënten met gevorderde en/of gemetastaseerde niercelkanker.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Algemeen
Avastin moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen.
Het wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten totdat progressie van de onderliggende ziekte optreedt.
De aanvangsdosis moet gedurende 90 minuten worden toegediend door middel van een intraveneuze infusie.
Wanneer de eerste infusie goed wordt verdragen, kan de tweede infusie gedurende 60 minuten worden toegediend.
Wanneer de 60-minuten infusie goed wordt verdragen, kunnen alle daarop volgende infusies gedurende 30 minuten worden toegediend.
Niet in één keer of als intraveneuze bolus toedienen.
2 Instructies voor het bereiden van Avastin infusies staan vermeld in rubriek 6.6.
Avastin infusies moeten niet toegediend of gemengd worden met glucose oplossingen (zie rubriek 6.2).
Gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom (mCRC)
De aanbevolen dosis Avastin, toegediend als intraveneuze infusie, is 5 mg/kg of 10 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken of 7,5 mg/kg of 15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken
Dosisvermindering als gevolg van bijwerkingen wordt niet aanbevolen.
Wanneer daar aanleiding toe is, moet de behandeling permanent worden gestaakt of tijdelijk worden gestaakt zoals beschreven in rubriek 4.4.
Gemetastaseerd borstkanker (mBC)
De aanbevolen dosis Avastin is 10 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken of 15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken, toegediend als intraveneuze infusie.
Niet-kleincellig longkanker (NSCLC)
Avastin wordt toegediend naast platina bevattende chemotherapie tot 6 behandelingskuren, gevolgd door Avastin monotherapie tot progressie van de ziekte.
De aanbevolen dosis Avastin is 7,5 mg/kg of 15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken, toegediend als intraveneuze infusie.
Klinisch voordeel bij NSCLC patiënten is aangetoond bij zowel 7,5 mg/kg en 15 mg/kg doseringen.
Zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen, niet-kleincellig longkanker (NSCLC)
Gevorderde en/of gemetastaseerde niercelkanker (mRCC)
De aanbevolen dosis Avastin is 10 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken, toegediend als intraveneuze infusie.
Speciale populaties
Kinderen en adolescenten:
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld.
Avastin wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.3).
Ouderen:
Bij ouderen is geen dosisaanpassing vereist.
Nierfunctiestoornis:
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornis.
Leverfunctiestoornis:
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis.
4.3 Contra-indicaties
â Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. â Overgevoeligheid voor Chinese hamster ovarium (CHO) cel producten of andere recombinante humane of gehumaniseerde antilichamen. â Zwangerschap (zie rubriek 4.6). â Avastin is gecontra-indiceerd bij patiënten met onbehandelde CZS metastasen (zie rubriek 4.4 en 4.8).
3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Maag-darm perforaties (zie rubriek 4.8) Patiënten hebben mogelijk een verhoogd risico van het ontstaan van maag-darm perforatie wanneer zij behandeld worden met Avastin.
Een ontsteking in de buikholte kan een risicofactor zijn voor maag- darm perforaties bij patiënten met gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom, daarom is voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten worden behandeld.
De therapie dient definitief gestaakt te worden bij patiënten die een maag-darm perforatie ontwikkelen.
Fistels (zie rubriek 4.8) Patiënten die behandeld worden met Avastin kunnen een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van fistels.
Behandeling met Avastin dient permanent te worden beëindigt bij patiënten met TE (tracheo-oesofagale) fistels of andere graad 4 fistels.
Er is beperkte informatie beschikbaar over langdurig gebruik van Avastin bij patiënten met andere fistels.
In gevallen van interne fistels buiten het maagdarmstelsel dient discontinuering van Avastin te worden overwogen.
Complicaties bij de wondgenezing (zie rubriek 4.8) Avastin kan het proces van wondgenezing nadelig beïnvloeden.
Behandeling dient niet gestart te worden binnen ten minste 28 dagen na een ingrijpende operatie of totdat de operatiewond geheel genezen is.
Bij patiënten die complicaties bij de wondgenezing hebben meegemaakt gedurende de therapie dient behandeling achterwege te worden gelaten totdat de wond geheel genezen is.
Behandeling moet achterwege worden gelaten voor een geplande operatie.
Hypertensie (zie rubriek 4.8) Een verhoogde incidentie van hypertensie is waargenomen bij met Avastin behandelde patiënten.
De klinische veiligheidsgegevens suggereren dat de incidentie van hypertensie waarschijnlijk dosisafhankelijk is.
Reeds bestaande hypertensie dient adequaat gecontroleerd te worden voordat de behandeling met Avastin gestart wordt.
Er is geen informatie over het effect van Avastin bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie bij het begin van de therapie.
Bloeddrukcontrole gedurende de therapie wordt algemeen aanbevolen.
In de meeste gevallen werd hypertensie adequaat onder controle gehouden met standaard antihypertensieve behandeling, passend bij de individuele situatie van de betreffende patiënt.
Het gebruik van diuretica om de hypertensie onder controle te houden wordt niet geadviseerd bij patiënten die een op cisplatine gebaseerde chemotherapie behandeling krijgen.
Behandeling met Avastin dient permanent gestopt te worden als medisch significante hypertensie niet adequaat onder controle gehouden kan worden met antihypertensieve therapie, of als bij de patiënt een hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie optreedt.
Reversibele Posterieure Leuko-encefalopathie Syndroom (RPLS) (zie rubriek 4.8) In zeldzame gevallen is bij Avastin patiënten melding gemaakt van het ontwikkelen van symptomen die overeenkomen met Reversibele Posterieure Leuko-encefalopathie Syndroom (RPLS), een zeldzame neurologische aandoening die onder andere de volgende symptomen kan geven: toevallen, hoofdpijn, veranderde gemoedstoestand, visuele verstoringen, of corticale blindheid, met of zonder daaraan verbonden hypertensie.
De diagnose RPLS vereist bevestiging door middel van beelden van de hersenen.
Bij patiënten die RPLS ontwikkelen wordt behandeling van de specifieke symptomen aanbevolen, inclusief beheersing van hypertensie, alsmede discontinuatie van Avastin.
Het is niet bekend of het veilig is om Avastin therapie te hervatten bij patiënten die eerder RPLS hebben ondervonden.
Proteïnurie (zie rubriek 4.8) Patiënten met hypertensie in de anamnese kunnen een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van proteïnurie wanneer ze behandeld worden met Avastin.
Er zijn aanwijzingen dat Graad 1 [US National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) versie 2.0] proteïnurie gerelateerd kan zijn aan de dosis.
Het wordt aanbevolen voor het begin en gedurende behandeling te controleren op proteïnurie door middel van urinesticks.
Therapie dient permanent te worden gestopt bij patiënten die Graad 4 proteïnurie (nefrotisch syndroom) ontwikkelen.
4 Arteriële trombo-embolie (zie rubriek 4.8) In vijf gerandomiseerde klinische studies, was de incidentie van arteriële trombo- embolischevoorvallen inclusief cerebrovasculaire accidenten (CVAâ s), transient ischaemic attacks (TIAâ s) en myocard infarcten (MIâ s) hoger bij patiënten die Avastin kregen in combinatie met chemotherapie in vergelijking tot diegene die alleen chemotherapie kregen.
Patiënten, die Avastin plus chemotherapie krijgen, met een voorgeschiedenis van arteriële trombo- embolie of een leeftijd hoger dan 65 jaar hebben een verhoogd risico op ontwikkeling van arteriële trombo-embolische voorvallen gedurende behandeling.
Voorzichtigheid is geboden wanneer deze patiënten met Avastin worden behandeld.
De behandeling dient definitief gestopt te worden bij patiënten die arteriële trombo-embolische voorvallen ontwikkelen.
Veneuze tromboembolie (zie rubriek 4.8) Patiënten kunnen risico lopen op ontwikkeling van veneuze tromboembolische aandoeningen, waaronder pulmonaire embolie, tijdens behandeling met Avastin.
Behandeling met Avastin dient gestopt te worden bij patiënten met levensbedreigende (Graad 4) pulmonaire embolie, patiënten met ⤠Graad 3 dienen nauwgezet gecontroleerd te worden.
Bloedingen De kans op bloedingen in het CZS bij patiënten met CZS metastasen die Avastin krijgen kon niet volledig worden geëvalueerd, omdat deze patiënten in het klinisch onderzoek werden uitgesloten.
Avastin dient derhalve niet te worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubriek 4.3 en 4.8).
Patiënten die behandeld worden met Avastin hebben een verhoogd risico op bloedingen, vooral op tumor geassocieerde bloedingen.
Avastin moet permanent gestopt worden bij patiënten die Graad 3 of 4 bloedingen ondervinden gedurende Avastin therapie (zie rubriek 4.8).
Er is geen informatie over het veiligheidsprofiel van Avastin bij patiënten met een aangeboren bloedingsneiging, een verworven coagulopathie of bij patiënten die een volledige dosering antistollingsmiddelen krijgen als behandeling van trombo-embolie voor het begin van Avastin behandeling, daar deze patiënten in het klinisch onderzoek werden uitgesloten.
Voorzichtigheid dient daarom in acht te worden genomen voordat met behandeling wordt begonnen bij deze patiënten.
Echter, bij patiënten die veneuze trombose ontwikkelden tijdens behandeling bleek geen verhoogd aantal graad 3 of hoger bloedingen op te treden tijdens behandeling met een volledige dosering warfarine in combinatie met Avastin.
Pulmonaire bloedingen/Hemoptyse Patiënten met niet-kleincellig longkanker die behandeld worden met Avastin hebben mogelijk risico op ernstige, en in enkele gevallen fatale, pulmonaire bloedingen/hemoptyse.
Patiënten met recente pulmonaire bloedingen/hemoptyse (> 2,5 ml rood bloed) dienen niet behandeld te worden met Avastin.
Congestief hartfalen (CHF) (zie rubriek 4.8) Voorvallen die samenhangen met CHF werden tijdens klinische onderzoeken gemeld.
De symptomen varieerden van asymptomatische afname van de linker ventriculaire ejectie fractie tot symptomatische CHF, waarbij behandeling of opname in het ziekenhuis nodig was.
De meeste patiënten die CHF kregen, hadden gemetastaseerde borstkanker en waren voorafgaand behandeld met antracyclinen, radiotherapie op de linker borstwand of hadden andere risicofactoren voor CHF, zoals reeds bestaande coronaire hartaandoeningen of gelijktijdige cardiotoxische therapie.
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij behandeling van patiënten met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen of met reeds aanwezig congestief hartfalen met Avastin.
5 Neutropenie (zie rubriek 4.8) Een toename in het aantal voorvallen van ernstige neutropenie, febriele neutropenie of infectie met ernstige neutropenie (inclusief enkele fatale gevallen) zijn waargenomen bij patiënten die behandeld zijn met enkele myelotoxische chemotherapie kuren in combinatie met Avastin in vergelijking tot chemotherapie alleen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het effect van antineoplastische middelen op de farmacokinetiek van bevacizumab
Er is geen klinisch relevante farmacokinetische interactie van gelijktijdig toegediende chemotherapie op de dispositie van Avastin waargenomen gebaseerd op de resultaten van een populatie PK analyse.
Er was geen verschil in de klaring van Avastin bij patiënten die behandeld waren met Avastin monotherapie in vergelijking tot patiënten die Avastin in combinatie met het bolus-IFL regime toegediend kregen.
Het effect op andere gelijktijdig toegediende chemotherapie op de klaring van Avastin wordt als niet klinisch significant beschouwd.
Het effect van bevacizumab op de farmacokinetiek van andere antineoplastische middelen
Resultaten van een specifieke geneesmiddelinteractiestudie toonden aan dat er geen significant effect was van bevacizumab op de farmacokinetiek van irinotecan en de actieve metaboliet SN38 daarvan.
Resultaten van een onderzoek bij patiënten met gemetastaseerd colorectaalcarcinoom toonden aan dat er geen significant effect was van bevacizumab op de farmacokinetiek van capecitabine en de metabolieten ervan, en op de farmacokinetiek van oxaliplatine, vastgesteld door het meten van de vrije en totale hoeveelheid platina.
Resultaten van een onderzoek bij patiënten met niercelkanker toonden aan dat er geen significant effect van bevacizumab op de farmacokinetiek van interferon alfa-2a is.
Het potentieel effect van bevacizumab op de farmacokinetiek van cisplatine en gemcitabine is onderzocht bij patiënten met niet-plaveiselcel NSCLC.
De onderzoeksresultaten toonden geen significant effect aan van bevacizumab op de farmacokinetiek van cisplatine.
Wegens de hoge variabiliteit tussen de patiënten en gelimiteerde steekproeven, is het niet mogelijk om uit de resultaten van dit onderzoek harde conclusies te trekken over de invloed van bevacizumab op de farmacokinetiek van gemcitabine.
Combinatie van bevacizumab en sunitinibmalaat
In twee klinische studies bij metastatisch niercelcarcinoom werd microangiopathische hemolytische anemie (HAMA) gemeld bij 7 van 19 patiënten die waren behandeld met de combinatie bavacizumab (10 mg/kg iedere 2 weken) en sunitinibmalaat (dagelijks 50 mg).
MAHA is een bloedafwijking dat zich kan uiten door fragmentatie van rode bloedcellen, anemie en trombocytopenie.
Bovendien werden hypertensie (inclusief hypertensieve crisis), verhoogde creatinine en neurologische symptomen waargenomen bij sommige van deze patiënten.
Al deze bevindingen waren omkeerbaar wanneer bevacizumab en sunitinibmalaat werden gestaakt (zie hypertensie, proteïnurie, RPLS in rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).
Radiotherapie
De veiligheid en effectiviteit van gelijktijdige toediening van radiotherapie en Avastin is niet vastgesteld.
6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van Avastin bij zwangere vrouwen.
Dierproeven hebben reproductietoxiciteit waaronder misvormingen laten zien (zie rubriek 5.3).
Het is bekend dat IgGs de placenta passeren en verwacht wordt dat Avastin de angiogenese in de foetus onderdrukt.
Hierdoor wordt verwacht dat Avastin ernstige geboorteafwijkingen veroorzaakt wanneer het gebruikt wordt tijdens de zwangerschap.
Avastin is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens zwangerschap.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen effectieve contraceptie te gebruiken tijdens en gedurende ten minste 6 maanden na behandeling.
Borstvoeding Het is onbekend of bevacizumab in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Aangezien IgG van de moeder overgaat in moedermelk en bevacizumab de groei en ontwikkeling van het kind kan schaden (zie rubriek 5.3), moeten vrouwen de borstvoeding staken gedurende de therapie en geen borstvoeding geven gedurende ten minste zes maanden na de laatste dosis Avastin.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd met betrekking tot de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Echter, er zijn geen aanwijzingen dat Avastin behandeling een toename van de bijwerkingen geeft die de rijvaardigheid of het bedienen van machines nadelig zouden kunnen beïnvloeden of het psychisch vermogen kunnen schaden.
4.8 Bijwerkingen
Het totale veiligheidsprofiel van Avastin is gebaseerd op gegevens van meer dan 3500 patiënten met verschillende tumoren, die overwegend behandeld zijn met Avastin in combinatie met chemotherapie in klinische onderzoeken.
De meest ernstige bijwerkingen zijn:
â Maag-darm perforaties (zie rubriek 4.4). â Bloedingen, waaronder pulmonaire bloedingen/hemoptyse, dat vaker voorkomt bij patiënten met niet-kleincellig longkanker (zie rubriek 4.4). â Arteriële trombo-embolie (zie rubriek 4.4).
De meest frequent waargenomen bijwerkingen in klinische onderzoeken bij patiënten die Avastin kregen zijn hypertensie, vermoeidheid of asthenie, diarree en buikpijn.
Analyses van de klinische veiligheidsgegevens suggereren dat het voorkomen van hypertensie en proteïnurie tijdens Avastin behandeling waarschijnlijk dosis afhankelijk is.
In Tabel 1 staan bijwerkingen vermeld die geassocieerd zijn met het gebruik van Avastin in combinatie met verschillende chemotherapie behandelingen bij meerdere indicaties.
Deze bijwerkingen waren opgetreden met òf minstens een verschil van 2% in vergelijking met de controle arm (NCI-CTC graad 3-5 reacties) òf met een verschil van minstens 10% in vergelijking met de controle arm (NCI-CTC graad 1-5 reacties), bij minstens één van de belangrijkste klinische onderzoeken.
De bijwerkingen die vermeld staan in deze tabel worden ingedeeld in de volgende categorieën:
Zeer vaak (⥠10%) en Vaak (⥠1% - < 10%).
Bijwerkingen zijn ingedeeld onder de geschikte categorie in onderstaande tabel volgens de hoogst waargenomen incidentie in één van de belangrijkste klinische onderzoeken.
Binnen iedere frequentie groep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Enkele bijwerkingen zijn reacties die gewoonlijk gezien worden bij chemotherapie, (zoals palmoplantaire erythrodysesthesie syndroom bij capecitabine en perifere sensorische
7 neuropathie bij paclitaxel of oxaliplatine), echter een verergering door behandeling met Avastin kan niet worden uitgesloten.
Tabel 1:
Zeer vaak en vaak voorkomende bijwerkingen
NCI-CTC graad 3-5 reacties
Alle graden reacties
Systeem/orgaanklassen
(⥠2% verschil tussen onderzoeksarmen bij minstens één klinisch onderzoek)
(⥠10% verschil tussen onderzoeksarmen bij minstens één klinisch onderzoek)
Zeer vaak Vaak
Zeer vaak
Infecties en parasitaire
Sepsis
aandoeningen
Abcessen Infectie
Bloed- en
Leukopenie
Febriele neutropenie
lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie Neutropenie
Anemie
Voedings- en
Dehydratie
Anorexie
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie
Cerebrovasculair accident Syncope Somnolentie Hoofdpijn
Dysgeusie Hoofdpijn
Oogaandoeningen
Oogaandoening
Hartaandoeningen
Congestief hartfalen Supraventriculaire tachycardie
Bloedvat aandoeningen
Hypertensie
Trombo-embolie (Arterieel) * Diep veneuze trombose Bloedingen
Hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas-, en mediastinumaandoeningen
Pulmonaire embolie Dyspnoe Hypoxie Epistaxis
Dyspnoe Epistaxis Rinitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Maagdarm perforatie
Obstipatie
Misselijkheid
Ileus
Stomatitis
Braken
Darmobstructie Buikpijn
Rectale bloeding
Gastrointestinale stoornis
Huid- en
Palmoplantair
Exfoliatieve dermatitis
onderhuidaandoeningen
erythrodysesthesie
Droge huid
syndroom
Huidverkleuring
Skeletspierstelsel en
Spierzwakte
bindweefselaandoeningen, Nier- en urinewegaandoeningen
Proteïnurie
Proteïnurie
Urineweg infectie
Algemene aandoeningen en
Asthenie
Pijn
Pyrexie
toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid
Lethargie
Asthenie Pijn
8
* Samengevoegde lijst van arteriële trombo-embolische voorvallen inclusief cerebrovasculair accident, myocardinfarct, transient ischaemic attack en andere arteriële trombo-embolische voorvallen.
Gegevens zijn niet aangepast voor de verschillen in behandelingsduur.
Nadere informatie over de geselecteerde bijwerkingen:
Maagdarm perforaties (zie rubriek 4.4):
Avastin is in verband gebracht met ernstige gevallen van maagdarm perforatie of fistels (zie ook sectie Fistels).
Maagdarm perforaties zijn tijdens klinische onderzoeken gemeld met een incidentie van minder dan 1% bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker of niet-plaveiselcel niet-kleincellig longkanker, en tot 2,0% bij patiënten met gemetastaseerd colorectaalkanker.
Een fataal verloop werd gemeld bij ongeveer een derde van de ernstige gevallen van maagdarm perforatie, dat 0,2% â 1% is van alle met Avastin behandelde patiënten.
De uiting van deze bijwerkingen verschilde in type en hevigheid, variërend van vrije lucht, gezien op röntgenfotoâ s van de buik, welke zonder behandeling verdween, tot een intestinale perforatie met abdominaal abces en fataal gevolg.
Bij enkele gevallen was er een onderliggende intra-abdominale ontsteking aanwezig, door ofwel een maagzweer, tumor necrose, diverticulitis, of chemotherapie geassocieerde colitis.
Fistels (zie rubriek 4.4):
Het gebruik van Avastin is geassocieerd met ernstige gevallen van fistels waaronder gevallen die de dood tot gevolg hebben.
Tijdens klinisch onderzoek zijn fistels in het maagdarmstelsel gemeld met een incidentie tot 2% bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal kanker.
Maar fistels zijn ook minder vaak gemeld bij patiënten met andere vormen van kanker.
Soms (⥠0,1% tot < 1%) zijn andere soorten fistels gemeld die voorkomen in delen van het lichaam buiten het maagdarmstelsel (bijv. brochopleurale, urogenitale of fistels in de galblaas) bij verschillende indicaties.
Fistels zijn ook gemeld nadat het product in de handel is gebracht.
Gevallen van fistels zijn gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling, variërend van binnen 1 week tot meer dan 1 jaar na start van behandeling met Avastin.
De meeste gevallen kwamen voor binnen 6 maanden na aanvang van de behandeling.
Wondgenezing (zie rubriek 4.4):
Aangezien Avastin een nadelige invloed kan hebben op de wondgenezing, werden patiënten die minder dan 28 dagen ervoor een grote operatie hadden ondergaan, uitgesloten van deelname aan de fase III klinische onderzoeken.
In klinische studies bij gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom werd er geen verhoogd risico op post-operatieve bloedingen of op complicaties van de wondgenezing waargenomen bij patiënten die 28 - 60 dagen voor het starten van de therapie met Avastin grote operaties hadden ondergaan.
Een verhoogde incidentie van post-operatieve bloedingen of complicaties met wondgenezing optredend binnen 60 dagen na een grote operatie was waargenomen wanneer de patiënt behandeld was met Avastin op het moment van de operatie.
De incidentie varieerde tussen 10% (4/40) en 20% (3/15).
Bij lokaal terugkerend en gemetastaseerd borstkanker zijn Graad 3-5 complicaties met wondgenezing waargenomen bij 1,1% van de patiënten die Avastin + paclitaxel kregen en bij geen enkele patiënt die alleen paclitaxel kreeg.
Hypertensie (zie rubriek 4.4):
Tijdens klinische onderzoeken is bij met Avastin behandelde patiënten een toename van hypertensie (alle graden) waargenomen tot 34% in vergelijking met een toename tot 14% bij patiënten die met de comparator behandeld zijn.
Graad 3 en 4 hypertensie (waarbij orale antihypertensieve medicatie
9 vereist is) bij patiënten die Avastin kregen varieerde van 3,0% tot 17,9%.
Graad 4 hypertensie (hypertensieve crisis) kwam voor bij tot 1,0% van de patiënten die behandeld zijn met Avastin en chemotherapie in vergelijking tot 0,2% van de patiënten die behandeld zijn met alleen dezelfde chemotherapie.
Hypertensie werd in het algemeen adequaat onder controle gehouden met orale anti-hypertensiva zoals angiotensine converting enzyme remmers, diuretica en calciumkanaalblokkeerders.
Het resulteerde zelden in beëindiging van de behandeling met Avastin of ziekenhuisopname.
Er zijn zeer zeldzame gevallen van hypertensieve encefalopathie gemeld, waarvan enkele met fatale afloop.
De kans op Avastin geassocieerde hypertensie had geen relatie met de uitgangskenmerken van de patiënt, onderliggende ziekte of comedicatie.
Proteïnurie (zie rubriek 4.4):
Proteïnurie is in klinisch onderzoek gemeld variërend van 0,7% tot 38% van de patiënten die met Avastin behandeld zijn.
Proteïnurie varieerde in ernst van klinisch asymptomatisch, voorbijgaand, spoor proteïnurie tot nefrotisch syndroom, met een aanzienlijke meerderheid Graad 1 proteïnurie.
Graad 3 proteïnurie was gemeld bij < 3% van de behandelde patiënten: echter, bij patiënten die waren behandeld voor gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom was dit tot 7%.
Graad 4 proteïnurie (nefrotisch syndroom) was gezien bij tot 1,4% van de behandelde patiënten.
De proteïnurie gezien in klinische onderzoeken werd niet geassocieerd met nierfunctiestoornis en het was zelden nodig om de behandeling permanent te stoppen.
Onderzoek naar proteïnurie voorafgaand aan de start van de behandeling met Avastin wordt aanbevolen.
In de meeste klinische onderzoeken leidde proteïnewaarden van ⥠2g/24 uur tot onderbreken van de behandeling met Avastin tot herstel tot waarden < 2g/24 uur.
Bloedingen (zie rubriek 4.4):
In klinisch onderzoek bij alle indicaties varieerde de totale incidentie van NCI-CTC Graad 3-5 bloedingen van 0,4% tot 5% bij patiënten behandeld met Avastin, in vergelijking met tot 2,9% van de patiënten in de chemotherapie controlegroep.
De bloedingen die waargenomen zijn in klinische studies waren hoofdzakelijk tumor-geassocieerde bloedingen (zie hieronder) en kleine slijmvliesbloedingen (bijv. epistaxis).
Tumorgeassocieerde bloedingen (zie rubriek 4.4) Ernstige of grote pulmonaire hemorragie/hemoptyse is voornamelijk tijdens onderzoeken waargenomen bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC).
Mogelijke risicofactoren zijn plaveiselcel histologie, behandeling met antireumatica/ontstekingsremmende geneesmiddelen, behandeling met anticoagulantia, voorafgaande radiotherapie, behandeling met Avastin, eerdere medische geschiedenis met arteriosclerose, centrale tumor locatie en cavitatie van tumoren voorafgaande of tijdens behandeling.
De enige variabelen die statistisch significante correlatie met bloedingen vertoonden zijn behandeling met Avastin en plaveiselcel histologie.
Patiënten met NSCLC met bekende plaveiselcel histologie of met verschillende celtypen met overheersend plaveiselcel histologie waren uitgesloten van deelname aan fase III vervolgonderzoeken, terwijl patiënten met een onbekende tumor histologie in het onderzoek werden opgenomen.
Bij patiënten met NSCLC, exclusief patiënten met overheersend plaveiselcel histologie, werden alle graden bijwerkingen gezien met een frequentie tot 9% wanneer behandeld met Avastin plus chemotherapie in vergelijking met 5% bij patiënten behandeld met alleen chemotherapie.
Graad 3-5 bijwerkingen zijn waargenomen bij tot 2,3% van de patiënten behandeld met Avastin plus chemotherapie in vergelijking tot < 1% bij behandeling met alleen chemotherapie.
Ernstige of grote pulmonaire hemorragie/hemoptyse kan plotseling optreden en tot twee derde van de ernstige pulmonaire bloedingen hadden een fataal verloop.
10 Gastro-intestinale bloedingen, waaronder rectale bloedingen en melaena, zijn gemeld bij patiënten met colorectaalkanker.
Deze bloedingen zijn vastgesteld als tumorgeassocieerde bloedingen.
Tumor geassocieerde bloedingen werden ook zelden gezien in andere tumor types en locaties, waaronder een voorval van bloeding in het centrale zenuwstelsel (CZS) bij een patiënt met een hepatoom met occulte CZS metastasen (zie rubriek 4.3) en een andere patiënt waarbij continu bloedsijpelen van een dijsarcoom met necrose optrad.
Over alle klinische studies, werden bij 20% - 40% van met Avastin behandelde patiënten bloedingen van het slijmvlies gezien.
De meest voorkomende waren NCI-CTC Graad 1 neusbloedingen die minder dan 5 minuten duurden, herstelden zonder medisch ingrijpen en vereisten geen veranderingen in de behandeling met Avastin.
Klinische veiligheidsgegevens suggereren dat de incidentie van kleine slijmvliesbloedingen (bijv. epistaxis) dosisafhankelijk kunnen zijn.
Er waren ook minder veel voorkomende gevallen van kleine slijmvliesbloedingen op andere locaties, zoals tandvleesbloedingen of vaginale bloedingen.
Trombo-embolieën (zie rubriek 4.4):
Arteriële trombo-embolieën:
Een verhoogde incidentie van arteriële trombo-embolische voorvallen was waargenomen bij patiënten behandeld met Avastin met verschillende indicaties, waaronder cerebrovasculaire accidenten, myocard infarct, transient ischemic attacks (TIAâ s) en andere trombo-embolische voorvallen.
In klinische onderzoeken varieerde de totale incidentie van arteriële trombo-embolische voorvallen van tot 3,8% bij de armen behandeld met Avastin met 1,7% in de controle armen met chemotherapie.
Fataal verloop was gemeld bij 0,8% van de patiënten die Avastin kregen in vergelijking tot 0,5% bij patiënten die alleen chemotherapie kregen.
Cerebrovasculaire accidenten (waaronder TIAâ s) zijn gemeld bij tot 2,3% van de patiënten behandeld met Avastin in combinatie met chemotherapie in vergelijking tot 0,5%van de patiënten behandeld met chemotherapie alleen.
Myocard infarct was gemeld bij 1,4% van de patiënten behandeld met Avastin in combinatie met chemotherapie in vergelijking tot 0,7% van de patiënten behandeld met chemotherapie alleen.
In één klinisch onderzoek, AVF2192g, zijn patiënten met gemetastaseerd colorectaalkanker die geen kandidaten waren voor behandeling met irinotecan opgenomen.
In dit onderzoek zijn arteriële trombo- embolische voorvallen waargenomen bij 11% (11/100) van de patiënten in vergelijking tot 5,8% (6/104) in de chemotherapie controlegroep.
Veneuze trombo-embolieën:
De incidentie van veneuze trombo-embolische voorvallen tijdens klinisch onderzoek was gelijk bij patiënten die Avastin in combinatie met chemotherapie kregen als bij patiënten die alleen chemotherapie kregen.
Veneuze trombo-embolische voorvallen omvatten diep veneuze trombose, pulmonaire embolie en tromboflebitis.
In klinisch onderzoek bij verschillende indicaties varieerde de totale incidentie van veneuze trombo- embolische voorvallen van 2,8% tot 17,3% bij patiënten behandeld met Avastin in vergelijking tot 3,2% tot 15,6% bij de controlegroepen.
Graad 3-5 veneuze trombo-embolische voorvallen zijn gemeld bij tot 7,8% van de patiënten behandeld met chemotherapie plus bevacizumab, vergeleken met tot 4,9% van de patiënten behandeld met chemotherapie alleen.
Patiënten bij wie een veneus trombo-embolisch voorval is opgetreden kunnen mogelijk een hoger risico hebben op herhaling als ze Avastin krijgen in combinatie met chemotherapie versus chemotherapie alleen.
11 Congestief hartfalen(CHF) In klinische onderzoeken met Avastin was congestief hartfalen (CHF) waargenomen bij alle tot nu toe onderzochte kanker indicaties, maar kwam vooral voor bij patiënten met gemetastaseerd borstkanker.
In twee fase III onderzoeken (AVF2119g en E2100) bij patiënten met gemetastaseerd borstkanker was een toename van CHF Graad 3 of meer gezien bij Avastin.
CHF werd waargenomen bij tot 3,5% van de patiënten behandeld met Avastin vergeleken met tot 0,9% in de controle arm.
De meeste patiënten vertoonden verbeterde symptomen en/of verbetering van linker ventrikel functie nadat zij de juiste medische therapie kregen.
Bij de meeste klinische onderzoeken met Avastin werden patiënten met reeds bestaand CHF (New York Heart Association (NYHA) II-IV) uitgesloten van deelname.
Hierdoor is er geen informatie beschikbaar over het risico van CHF in deze populatie.
Eerdere blootstelling aan antracyclines en/of bestraling van de borstwand kunnen mogelijke risicofactoren zijn voor ontwikkeling van CHF.
Oudere patiënten Tijdens gerandomiseerde klinische onderzoeken is een leeftijd > 65 jaar geassocieerd met een verhoogd risico op het ontstaan van arteriële trombo-embolie gevallen, inclusief cerebrovasculaire accidenten (CVAâ s), transient ischaemic attacks (TIAâ s) en myocard infarcten (MIâ s).
Andere reacties die met een hogere frequentie gezien werden bij patiënten ouder dan 65 jaar waren graad 3-4 leukopenie en trombocytopenie; en alle graden neutropenie, diarree, misselijkheid, hoofdpijn en vermoeidheid, in vergelijking tot patiënten met een leeftijd ⤠65 jaar wanneer behandeld met Avastin (zie rubriek 4.4 en 4.8 onder Trombo-embolieën).
Er werd geen verhoogde incidentie van andere bijwerkingen, inclusief gastrointestinale perforatie, wondgenezings complicaties, hypertensie, proteïnurie, congestief hartfalen en bloedingen waargenomen bij oudere patiënten (> 65 jaar) met gemetastaseerd colon- of rectumkanker die Avastin kregen in vergelijking tot patiënten met een leeftijd ⤠65 jaar behandeld met Avastin.
Laboratorium afwijkingen:
Een verminderd aantal neutrofielen, een verminderd aantal witte bloedlichaampjes en de aanwezigheid van eiwitten in de urine kan in verband worden gebracht met behandeling met Avastin.
Tijdens verschillende klinische onderzoeken zijn de volgende Graad 3 en 4 laboratorium afwijkingen waargenomen bij patiënten behandeld met Avastin met ten minste 2% verschil in vergelijking tot de patiënten uit de controlegroepen: hyperglykemie, verlaagd hemoglobinegehalte, hypokaliëmie, hyponatriëmie, verlaagd aantal witte bloedcellen, verhoogde internationaal genormaliseerde ratio (INR).
12 Ervaring na op de markt komen:
Tabel 2:
Bijwerkingen die zijn gemeld na op de markt komen
Systeem/orgaanklassen
Reacties (frequentie *)
Zenuwstelselaandoeningen Hypertensieve encefalopathie (zeer zelden) (zie ook rubriek 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen voor gebruik, en hypertensie in rubriek 4.8 Bijwerkingen) Reversibele Posterieure Leuko-encefalopathie Syndroom (RPLS) (zelden) (zie ook rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik)
Bloedvataandoeningen
Renale Trombotische Microangiopathie, wat zich klinisch manifesteert als proteinurie (frequentie is onbekend).
Voor meer informatie over proteïnurie, zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en rubriek 4.8 Bijwerkingen)
Ademhalingsstelsel-, Nasale septum perforatie (onbekend) borstkas- en Pulmonaire hypertensie (onbekend) mediastinumaandoeningen Dysfonie (onbekend) * indien gespecificeerd, is de frequentie verkregen uit klinische studiegegevens
4.9 Overdosering
De hoogste dosis getest bij mensen (20 mg/kg lichaamsgewicht, intraveneus, iedere 2 weken) werd in verband gebracht met ernstige migraine bij verschillende patiënten.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antineoplastische middelen, monoklonaal antilichaam, ATC-code:
L01XC07
Werkingsmechanisme Bevacizumab bindt aan de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), de belangrijkste factor voor vasculogenese en angiogenese, en remt daardoor de binding van VEGF aan zijn receptoren, Flt-1 (VEGFR-1) en KDR (VEGFR-2), op het oppervlak van de endotheelcellen.
Neutralisering van de biologische activiteit van VEGF verzwakt de vascularisatie van tumoren, normaliseert de achtergebleven tumorvasculatuur en remt de vorming van nieuwe tumorvasculatuur, en remt daarmee de tumorgroei.
Farmacodynamische effecten Toediening van bevacizumab of zijn parentale murine-antilichaam aan xenotransplant modellen van kanker in naakte muizen resulteerde in uitgebreide anti-tumor activiteit in humane kankers, waaronder colon, borst, pancreas en prostaat.
Metastatische progressie van de aandoening werd geremd en microvasculaire doorlaatbaarheid werd verminderd.
13 Klinische werkzaamheid
Gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom (mCRC)
De veiligheid en werkzaamheid van de aanbevolen dosis (5 mg/kg lichaamsgewicht iedere 2 weken) bij gemetastaseerd carcinoom van het colon of rectum zijn onderzocht in drie gerandomiseerde, actief gecontroleerde klinische studies in combinatie met eerstelijns chemotherapie op basis van een fluoropyrimidine.
Avastin werd gecombineerd met twee chemotherapie regimes:
â AVF2107g: een wekelijks schema van irinotecan/bolus 5-fluorouracil/folinezuur (IFL) gedurende een totaal van 4 weken van iedere 6 weekse kuur (Saltz regime). â AVF0780g: in combinatie met bolus 5-fluorouracil / folinezuur (5-FU/FA) gedurende een totaal van 6 weken van iedere 8 weekse kuur (Roswell Park regime). â AVF219g: in combinatie met bolus 5-FU/FA gedurende een totaal van 6 weken van iedere 8 weekse kuur (Roswel Park regime) bij patiënten die geen optimale kandidaten waren voor eerstelijns irinotecanbehandeling.
Er zijn twee additionele onderzoeken uitgevoerd bij eerstelijns (NO16966) en tweedelijns (E3200) behandeling van gemetastaseerd carcinoom van het colon of rectum.
Avastin werd hierbij toegediend in de volgende doseringsregimes, in combinatie met FOLFOX-4 (5-FU/LV/Oxaliplatine) en XELOX (Capecitabine/Oxaliplatine):
⢠NO16966:
Avastin 7,5 mg/kg lichaamsgewicht iedere 3 weken in combinatie met oraal capecitabine en intraveneus oxaliplatine (XELOX) of Avastin 5 mg/kg iedere 2 weken in combinatie met leucovorine plus 5-fluorouracil bolus, gevolgd door 5-fluorouracil infusie, met intraveneus oxaliplatine (FOLFOX-4).
⢠E3200:
Avastin 10 mg/kg lichaamsgewicht iedere 2 weken in combinatie met leucovorine en 5-fluorouracil bolus, gevolgd door 5-fluorouracil infusie, met intraveneus oxaliplatine (FOLFOX-4).
AVF2107g: dit was een fase III gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd klinisch onderzoek naar Avastin in combinatie met IFL als eerstelijns behandeling voor gemetastaseerd carcinoom van het colon of rectum.
Achthonderd dertien patiënten werden gerandomiseerd om IFL + placebo (arm 1) of IFL + Avastin (5 mg/kg iedere 2 weken, arm 2) te ontvangen.
Een derde groep van 110 patiënten ontving bolus 5-FU/FA + Avastin (arm 3).
Zodra de veiligheid van Avastin met het IFL regime was vastgesteld en acceptabel gevonden werd, werd zoals vooraf vastgesteld, deelname in arm 3 gestopt.
Alle behandelingen werden voortgezet tot progressie van de ziekte.
De totale gemiddelde leeftijd was 59,4 jaar.
56,6% van de patiënten had een ECOG performance status van 0, 43% had een waarde van 1 en 0,4% had een waarde van 2.
15,5% was vooraf behandeld met radiotherapie en 28,4% met chemotherapie.
De primaire effectiviteitsvariabele van het onderzoek was totale overleving.
De toevoeging van Avastin aan IFL resulteerde in statistisch significante stijgingen van de totale overleving, progressievrije overleving en totale respons (zie Tabel 3).
Het klinisch voordeel, gemeten als totale overleving, werd gezien in alle vooraf gespecificeerde patiënten subgroepen, inclusief diegenen die gedefinieerd werden naar leeftijd, sexe, performance status, lokatie van oorspronkelijke tumor, aantal betrokken organen en de duur van de metastatische ziekte.
De werkzaamheidsresultaten van Avastin in combinatie met IFL-chemotherapie worden in Tabel 3 weergegeven.
14 Tabel 3
Effectiviteitsresultaten van studie AVF2107g
AVF2107g
Arm 1
Arm 2
Aantal patiënten Totale overleving
IFL
+ Placebo 411
IFL +
Avastina 402
Mediane tijd (maanden)
15,6
20,3
95% betrouwbaarheidsinterval
14,29 â 16,99
18,46 â 24,18
Hazard ratiob
0,660
(p-waarde = 0,00004) Progressie-vrije overleving
Mediane tijd (maanden) Hazard ratio
6,2
0,54
10,6
(p-waarde < 0,0001)
Totale respons ratio
Ratio (%)
34,8
44,8
a
(p-waarde = 0,0036)
b
5
mg/kg iedere 2 weken
Relatief t.o.v. controle arm
Onder de 110 patiënten gerandomiseerd voor Arm 3 (5-FU/FA+ Avastin) voor het afbreken van deze arm, was de mediane totale overlevingsduur 18,3 maanden en de mediane progressievrije overleving was 8,8 maanden.
AVF2192g:
Dit was een fase II gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd klinisch onderzoek dat de werkzaamheid en veiligheid evalueerde van Avastin in combinatie met 5-FU/FA als eerstelijns behandeling voor gemetastaseerd colorectaal kanker bij patiënten die geen optimale kandidaten waren voor eerstelijns irinotecan behandeling.
Honderd en vijf patiënten werden gerandomiseerd naar de 5- FU/FA+ placebo arm en 104 patiënten naar de 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg iedere 2 weken) arm.
Alle behandelingen werden voortgezet tot progressie van de ziekte werd waargenomen.
De toevoeging van Avastin 5 mg/kg iedere twee weken aan 5-FU/FA resulteerde in hogere objectieve respons rates, significant langere progressievrije overleving en een neiging naar langere overleving in vergelijking met 5-FU/FA chemotherapie alleen.
AVF0780g:
Dit was een fase II gerandomiseerd, aktief gecontroleerd, open label klinisch onderzoek waarin Avastin in combinatie met 5-FU/FA werd onderzocht als eerstelijns behandeling voor gemetastaseerd colorectaal kanker.
De mediane leeftijd was 64 jaar.
19% van de patiënten was vooraf behandeld met chemotherapie gekregen en 14% met radiotherapie.
Eenenzeventig patiënten werden gerandomiseerd om bolus 5-FU/FA of 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg iedere 2 weken) te ontvangen.
Een derde groep van 33 patiënten ontving bolus 5-FU/FA+ Avastin (10 mg/kg iedere 2 weken).
Patiënten werden behandeld tot progressie van de ziekte optrad.
De primaire eindpunten van het onderzoek waren objectieve respons rate en progressievrije overleving.
De toevoeging van Avastin 5 mg/kg iedere twee weken aan 5-FU/FA resulteerde in hogere objectieve respons rates, langere progressievrije overleving en een trend naar langere overleving, in vergelijking met 5-FU/FA chemotherapie alleen (zie Tabel 4).
Deze werkzaamheidsgegevens komen overeen met de resultaten van studies AVF2107g.
De werkzaamheidsgegevens van studies AVF0780g en AVF2192g waarin Avastin in combinatie met 5-FU/FA-chemotherapie werd onderzocht zijn samengevat in Tabel 4.
15 Tabel 4:
Werkzaamheidsresultaten van studies AVF0780g en AVF2192g
AVF0780g
AVF2192g
5-FU/FA
5-FU/FA +
5-FU/FA +
5-FU/ FA +
5-FU/ FA +
Avastina
Avastinb
placebo
Avastin
Aantal patiënten Totale overleving
36
35
33
105
104
Mediane tijd (maanden) 95%
13,6
17,7
15,2
12,9
16,6
betrouwbaarheidsinterval
10,35 â 16,95
13,63 â 19,32
Risicofactor p-waarde Progressie-vrije overleving
-
0,52 0,073
1,01 0,978
0,79 0,16
Mediane tijd (maanden) Risicofactor
5,2
9,0 0,44
7,2 0,69
5,5
9,2 0,5
p-waarde Totale responsratio
-
0,0049
0,217
0,0002
Ratio (procent) 95% BI p-waarde Responsduur
16,7 7,0 â 33,5
40,0 24,4 â 57,8 0,029
24,2 11,7 â 42,6 0,43
15,2 9,2 â 23,9
26 18,1 â 35,6 0,055
Mediane tijd (maanden) 25-75 percentiel (maanden) a 5 mg/kg iedere 2 weken b 10 mg/kg iedere 2 weken c Relatief t.o.v. controlegroep NB = Niet bereikt
NB 5,5 â NB
9,3 6,1 â NB
5,0 3,8 â 7,8
6,8 5,59 â 9,17
9,2 5,88 â 13,01
NO16966
Dit was een fase III gerandomiseerd, dubbelblind (voor bevacizumab) klinisch onderzoek naar Avastin 7,5 mg/kg in combinatie met oraal capecitabine en IV oxaliplatine (XELOX), toegediend volgens een 3-wekelijks schema; met Avastin 5 mg/kg in combinatie met leucovorine met 5-fluorouracil bolus, gevolgd door 5-fluorouracil infusie, met IV oxaliplatine (FOLFOX-4), toegediend volgens een 2- wekelijks schema.
Het onderzoek bestond uit twee delen: een initieel ongeblindeerd 2-armig deel (Deel I) waarbij patiënten gerandomiseerd waren naar twee verschillende behandelgroepen (XELOX en FOLFOX-4) en een daarop volgend 2 x 2 factoriaal 4-armig deel (Part II) waarbij patiënten gerandomiseerd waren naar vier behandel groepen (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin).
In Deel II was het toewijzen van de behandeling dubbelblind met betrekking tot Avastin.
Ongeveer 350 patiënten waren gerandomiseerd naar een van de 4 onderzoeksarmen in Deel II van het onderzoek.
16 Tabel 5
Behandelingsregimes in onderzoek N016966 (mCRC)
Behandeling Start Dosering
Schema
FOLFOX-4 of
Oxaliplatine Leucovorine
85 mg/m2 IV 2 h 2 200 mg/m IV 2 h
Oxaliplatine op dag 1 Leucovorine op dag 1 en 2
FOLFOX-4 +
5-fluorouracil IV bolus-infuus, beide
Avastin
5-Fluorouracil
400 mg/m2 IV bolus, 600 mg / m2 IV 22 h
op dag 1 en 2
Placebo of Avastin
5 mg/kg IV 30-90 min
Dag 1, voorafgaand aan FOLFOX-4, iedere 2 weken
XELOX of
Oxaliplatine Capecitabine
130 mg/m2 IV 2 h 2 1000 mg/m oraal
Oxaliplatine op dag 1 Capecitabine oraal tweemaal daags
XELOX+ Avastin
tweemaal daags
gedurende 2 weken (gevolgd door 1 week behandelingsvrij)
Placebo of Avastin
7,5 mg/kg IV 30-90 min
Dag 1, voorafgaand aan XELOX, eenmaal per 3 weken
5-Fluorouracil:
IV bolus injectie direct na leucovorine
De primaire werkzaamheidsparameter van het onderzoek was de duur van de progressievrije overleving.
Dit onderzoek had twee primaire doelstellingen: aantonen dat XELOX niet-inferieur was aan FOLFOX-4 en aantonen dat Avastin in combinatie met FOLFOX-4 of XELOX chemotherapie superieur was aan chemotherapie alleen.
Beide co-primaire doelstellingen zijn gehaald:
i)
Non-inferioriteit van de XELOX- armen in vergelijking met de FOLFOX-4- armen in de algehele vergelijking was aangetoond in termen van progressievrije overleving en totale overleving in de toegelaten per-protocol populatie.
ii)
Superioriteit van de Avastin-armen versus de chemotherapie alleen armen in de algehele vergelijking was aangetoond in termen van progressievrije overleving in de ITT populatie (Tabel 6)
Secundaire PFS analyses, op basis van op â on-treatmentâ -gebaseerde respons beoordelingen, bevestigde het significant superieure klinisch voordeel voor patiënten behandeld met Avastin (analyses zie Tabel 6), consistent met het statistisch significant voordeel dat naar voren kwam uit de gepoolde analyse.
17 Tabel 6
Belangrijkste werkzaamheidsresultaten van de superioriteitsanalyse
(ITT populatie, onderzoek NO16966)
Eindpunt (maanden)
FOLFOX-4 of XELOX
FOLFOX-4 of XELOX
P waarde
Primair eindpunt
+ Placebo (n=701)
+
Bevacizumab (n=699)
Mediane PFS * *
8,0
9,4
0,0023
Hazard ratio (97,5% BI)a
0,83 (0,72â 0,95)
Secundair eindpunt
Mediane PFS (on treatment) * *
7,9
10,4
< 0,0001
Hazard ratio (97,5% BI)
0,63 (0,52-0,75)
Totale respons (Onderz. beoordeling) * *
49,2%,
46,5%
Mediane totale overleving *
19,9
21,2
0,0769
Hazard ratio (97,5% BI)
0,89 (0,76-1,03)
* Totale overlevings analyse bij klinische cut-off 31 januari 2007 * * Primaire analyse bij klinische cut-off 31 januari 2006 a vergeleken met de controle-arm
In de FOLFOX-arm was de mediane PFS 8,6 maanden voor placebo en 9,4 maanden voor de met bevacizumab behandelde patiënten, HR = 0,89; 97,5 BI = [0,73; 1,08]; p-waarde = 0,1871.
De overeenkomstige resultaten voor de XELOX behandel-arm zijn 7,4 vs.
9,3 maanden, HR= 0,77; 97,5% BI = [0,63; 0,94]; p-waarde = 0,0026.
De mediane totale overleving was 20,3 maanden voor de met placebo en 21,2 maanden voor de met bevacizumab behandelde patiënten in de FOLFOX behandel-arm, HR=0,94; 97,5% BI = [0,75; 1,16]; p-waarde = 0,4937.
De overeenkomstige resultaten voor de XELOX behandel-arm zijn 19,2 vs.
21,4 maanden, HR = 0,84; 97,5% BI = [0,68; 1,04]; p-waarde = 0,0698.
ECOG E3200 Dit was een fase III gerandomiseerd, actief gecontroleerde, open-label onderzoek naar Avastin 10 mg/kg in combinatie met leucovorine met 5-fluorouracil bolus en vervolgens 5-fluorouracil per infusie, met IV oxaliplatine (FOLFOX-4), toegediend volgens een 2-wekelijks schema bij eerder behandelde patiënten (tweedelijn) met gevorderde colorectaal kanker.
De FOLFOX-4 regimes in de chemotherapie armen hebben dezelfde dosering en schema als weergegeven in Tabel 5 voor onderzoek NO16966.
De primaire werkzaamheidsparameter van het onderzoek was totale overleving, gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot overlijden, onafhankelijk van de oorzaak.
Achthonderd negenentwintig patiënten waren gerandomiseerd (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 en 244 Avastin monotherapie).
De toevoeging van Avastin aan FOLFOX-4 resulteerde in een statistisch significante verlenging van de overleving.
Statistisch significante verbeteringen in progressievrije overleving en objectieve respons zijn ook waargenomen (zie Tabel 7).
18 Tabel 7
Werkzaamheidsresultaten voor onderzoek E3200
E3200
FOLFOX-4
FOLFOX-4 + Avastina
Aantal of patiënten
292
293
Totale overleving
Mediaan (maanden)
10,8
13,0
95% betrouwbaarheidsinterval b
10,12 â 11,86
12,09 â 14,03
Hazard ratio
0,751
(p-waarde = 0,0012)
Progressie-vrije overleving
Mediaan (maanden) Hazard ratio
4,5
0,518
7,5
(p-waarde < 0,0001) Objectieve respons
waarde
8,6%
(p-waarde < 0,0001)
22,2%
a 10 mg/ kg iedere 2 weken b Vergeleken met de controle-arm
Er werd geen significant verschil gezien in de duur van de totale respons tussen patiënten die Avastin monotherapie toegediend kregen en patiënten die behandeld werden FOLFOX-4.
De progressievrije overleving en de objectieve respons waren slechter voor de Avastin monotherapie-arm in vergelijking met de FOLFOX-4 arm.
Het voordeel van Avastin herbehandeling bij patiënten met gemetastaseerde colorectaalkanker die zijn blootgesteld aan Avastin in voorafgaande behandelingen is niet onderzocht in gerandomiseerde klinische onderzoeken.
Gemetastaseerd borstkanker (mBC)
Studie E2100 was een klinische open-label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde, multicenter studie voor de evaluatie van Avastin in combinatie met paclitaxel voor lokaal recidiverende of gemetastaseerde borstkanker bij patiënten die niet eerder chemotherapie ontvangen hebben voor lokaal recidiverende of gemetastaseerde ziekte.
Patiënten zijn gerandomiseerd op paclitaxel monotherapie (90 mg/ m2 i. v. gedurende 1 uur eenmaal per week voor drie van de vier weken) of in combinatie met Avastin (10 mg/ kg i. v. infusie eenmaal in de twee weken).
Voorafgaande hormonale therapie voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte is toegestaan.
Adjuvante taxaantherapie was enkel toegestaan als deze ten minste 12 maanden voor inclusie in de studie was afgerond.
De meerderheid van de 722 patiënten die deelnamen aan de studie had HER2-negatieve ziekte (90%), een klein aantal patiënten had een onbekende status (8%) of een bevestigde HER2-positieve status (2%) en was eerder behandeld met of ongeschikt geacht voor behandeling met trastuzumab.
Daarnaast had 65% van de patiënten adjuvante behandeling met chemotherapie gekregen, waaronder 19% met taxanen en 49% met antracyclinen.
Patiënten met centraal zenuwstelsel metastasen, waaronder eerder behandelende patiënten of patiënten met operatief verwijderde hersenlaesies, waren uitgesloten.
In studie E2100 werden patiënten behandeld tot ziekteprogressie.
In situaties waarbij eerder staken met chemotherapie noodzakelijk was, werd behandeling met Avastin monotherapie voortgezet tot progressie van de ziekte.
De karakteristieken van patiënten waren vergelijkbaar tussen beide studie- armen.
Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS), gebaseerd op de
19 beoordeling van de ziekteprogressie door de onderzoeksartsen.
Daarnaast is ook een onafhankelijke beoordeling van het primaire eindpunt uitgevoerd.
De resultaten van deze studie worden weergegeven in Tabel 8.
Tabel 8
Werkzaamheidresultaten Studie E2100:
Progressie-vrije overleving
Beoordeling door onderzoeksartsen*
Beoordeling door IRF
Paclitaxel (n=354)
Paclitaxel/ Avastin Paclitaxel (n=368) (n=354)
Paclitaxel/ Avastin (n=368)
Mediaan PFS (maanden)
5,8
11,4 5,8
11,3
HR
0,421
0,483
(95% BI) p-waarde
(0,343; 0,516) < 0,0001
(0,385; 0,607) < 0,0001
Respons (voor patiënten met meetbare ziekte)
Beoordeling door onderzoeksartsen
Beoordeling door IRF
Paclitaxel (n=243)
Paclitaxel/ Avastin Paclitaxel (n=229) (n=243)
Paclitaxel/ Avastin (n=229)
% patiënten met
23,4
48,0 22,2
49,8
objectieve respons
p-waarde
< 0,0001
< 0,0001
* primaire analyse
Totale overleving
Paclitaxel (n=354)
Paclitaxel/ Avastin (n=368)
Mediane totale
24,8
26,5
overleving (maanden)
HR
0.869
(95% BI) p-waarde
(0,722; 1,046) 0,1374
Het klinische voordeel van Avastin zoals bepaald aan de hand van de PFS is zichtbaar bij alle vooraf gespecificeerde subgroepen die onderzocht zijn (inclusief ziektevrije interval, aantal gemetastaseerde plekken, eerder ontvangen adjuvante chemotherapie en oestrogene receptor (ER) status).
Niet-kleincellig longkanker (NSCLC)
De veiligheid en werkzaamheid van Avastin, toegevoegd aan op platina gebaseerde chemotherapie, bij de eerstelijns behandeling van patiënten met niet-plaveiselcel niet-kleincellig longkanker (NSCLC) is onderzocht in onderzoeken E4599 en BO17704.
Een totaal overlevingsvoordeel is aangetoond in onderzoek E4599 met een dosering van 15 mg/ kg bevacizumab eenmaal per 3 weken.
Onderzoek BO17704 heeft aangetoond dat zowel een dosering van 7,5 mg/ kg eenmaal per 3 weken als een dosering van 15 mg/ kg eenmaal per 3 weken de progressievrije overleving en de respons verhogen.
Wegens een korte periode van follow-up in onderzoek BO17704 kan er geen conclusie getrokken worden over het voordeel in totale overleving.
E4599 was een openlabel, gerandomiseerd, actief-gecontrolleerd, multicenter klinisch onderzoek waarin Avastin onderzocht werd als eerstelijns behandeling van patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIb met maligne pleurale effusie), gemetastaseerd of gerecidiveerd NSCLC anders dan predominant plaveiselcel histologie.
Patiënten waren gerandomiseerd naar een op platina gebaseerde chemotherapie (paclitaxel 200 mg/ m2 en carboplatine AUC = 6,0; beide middels IV infusie) (PC) op dag 1 van elke kuur van 3 weken voor tot 6 kuren of op PC in combinatie met Avastin bij een dosering van 15 mg/ kg IV infusie op dag 1 van elke kuur van 3 weken.
Na afronding van 6 kuren met carboplatine-paclitaxel chemotherapie of na
20 vroegtijdige afbreking van de chemotherapie bleven patiënten uit de Avastin + carboplatineâ paclitaxel arm iedere 3 weken Avastin monotherapie ontvangen tot progressie van de ziekte.
Er waren 878 patiënten gerandomiseerd in de twee armen.
Gedurende het onderzoek ontvingen van de patiënten die onderzoeksmedicatie kregen 32,2% (136/ 422) 7 â 12 toedieningen Avastin en 21,1% (89/ 422) van de patiënten kreeg meer dan 13 toedieningen met Avastin.
Het primaire eindpunt was overlevingsduur.
Resultaten staan weergegeven in Tabel 9.
Tabel 9
Werkzaamheidresultaten voor onderzoek E4599
Arm 1
Arm 2
Carboplatine/ Paclitaxel
Carboplatine/ Paclitaxel + Avastin 15 mg/ kg q 3 weken
Aantal Patiënten Totale overleving
444
434
Mediaan (maanden)
10,3
12,3
Hazard ratio
0,80 (p=0,003)
95% BI (0,69; 0,93) Progressievrije overleving
Mediaan (maanden) Hazard ratio
4,8
0,65 (p < 0,0001)
6,4
95% BI (0,56; 0,76) Totale respons
Respons (percentage)
12,9
29,0 (p < 0,0001)
Uit een explorerende analyse blijkt dat de mate van voordeel van Avastin op de totale overleving minder duidelijk was in de subgroep met patiënten die geen adenocarcinoom histologie hadden.
Onderzoek BO17704 was een gerandomiseerd, dubbelblind fase III onderzoek met Avastin toegevoegd aan cisplatine en gemcitabine versus placebo, cisplatine en gemcitabine bij patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIb met supraclaviculaire lymfklier metastasen of met maligne pleurale of pericardiale effusie), gemetastaseerd of gerecidiveerd niet-plaveiselcel NSCLC, die geen eerdere chemotherapie gekregen hadden.
Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS).
Patiënten waren gerandomiseerd naar op platina gebaseerde chemotherapie, cisplatine 80 mg/ m2 i. v. infusie op dag 1 en gemcitabine 1250 mg/ m2 i. v. infusie op dag 1 en 8 van elke kuur van 3 weken voor tot 6 kuren (CG) met placebo of op CG met Avastin met een dosering van 7,5 of 15 mg/ kg IV infusie op dag 1 van elke kuur van 3 weken.
In de armen met Avastin konden patiënten Avastin monotherapie ontvangen iedere 3 weken tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
Onderzoeksresultaten tonen aan dat 94% (277 / 296) van de geschikte patiënten doorging met het ontvangen van bevacizumab monotherapie op week 7.
De werkzaamheidsresultaten staan weergegeven in Tabel 10.
21 Tabel 10
Werkzaamheidsresultaten voor onderzoek BO17704
Cisplatine/ Gemcitabine Cisplatine/ Gemcitabine + Avastin + placebo 7,5 mg/ kg q 3 weken
Cisplatine/ Gemcitabine + Avastin 15 mg/ kg q 3 weken
Aantal patiënten
347
345
351
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden)
6,1
(p =
6,7 0,0026)
(p =
6,5 0,0301)
Hazard ratio
0,75
0,82
[0,62; 0,91]
[0,68; 0,98]
Beste totale respons a
20,1%
34,1% (p < 0,0001)
30,4% (p=0,0023)
a patiënten met meetbare ziekte bij aanvang
Gevorderd en/ of gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC)
Avastin in combinatie met interferon alfa-2a voor de eerstelijns behandeling van gevorderd en/ of gemetastaseerd niercelkanker (BO17705)
Dit was een gerandomiseerd, dubbelblind fase III onderzoek dat uitgevoerd werd om de werkzaamheid en veiligheid van Avastin in combinatie met interferon (IFN) alfa-2a (Roferon®) versus IFN alfa-2a monotherapie als eerstelijns behandeling bij mRCC te beoordelen.
De 649 gerandomiseerde patiënten (waarvan 641 behandeld) hadden een Karnofsky Performance Status (KPS) van ⥠70%, geen CZS metastasen en een adequate orgaanfunctie.
Bij patiënten werd een nefrectomie uitgevoerd voor primair niercelcarcinoom.
Iedere 2 weken werd Avastin 10 mg/ kg lichaamsgewicht toegediend tot progressie van de ziekte.
IFN alfa-2a werd toegediend tot 52 weken of tot ziekteprogressie met de aanbevolen startdosering van 9 MIU drie keer per week, met mogelijkheid tot een verlaging van de dosering tot 3 MIU drie keer per week in 2 stappen.
Patiënten werden gestratificeerd naar land en Motzer score en de prognostische factoren bleken evenwichtig verdeeld over de behandelingsarmen.
Op het moment van data cut-off waren er 505 voorvallen van progressie opgetreden, bleven 111 patiënten onder behandeling, waren 287 patiënten gestopt (stoppen van de onderzoeksbehandeling als gevolg van bijwerkingen bedroeg 12% met IFN alfa-2a vs.
28% met IFN alfa-2a + Avastin), en 251 patiënten waren gestorven.
Zevenennegentig (97) patiënten in de IFN alfa-2a arm en 131 patiënten in de Avastin arm verminderde de IFN alfa-2a dosering van 9 MIU tot of 6 of 3 MIU drie keer per week zoals aangegeven in het protocol.
Doseringsverlaging van IFN alfa-2a bleek geen invloed te hebben op de werkzaamheid van de combinatie van Avastin en IFN alfa-2a, gebaseerd op PFS event-vrije waarden in een bepalde periode, als aangetoond door een subgroep analyse.
De 131 patiënten in de Avastin + IFN alfa-2a arm die de dosering IFN alfa-2a verlaagde en aanhielden tot 6 of 3 MIU gedurende het onderzoek, toonden op 6, 12 en 18 maanden PFS event-vrije waarden aan van respectievelijk 73, 52 en 21%, in vergelijking met 61, 43 en 17% in de totale populatie die Avastin + IFN alfa-2a kreeg.
Toevoeging van Avastin aan IFN alfa-2a verhoogde significant de PFS en de objectieve tumorrespons (Tabel 11).
De gegevens met betrekking tot de totale overleving (OS) waren niet volledig op het moment van de interim analyse.
22 Tabel 11
Werkzaamheidsresultaten van onderzoek BO17705
BO17705
Placebo+ IFNa
Bvb + IFNa
Aantal patiënten
322
327
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden) Hazard ratio
5,4
0,63
10,2
95% BI
0,52; 0,75
(p-waarde < 0,0001) Objectieve Respons waarde (%) bij patiënten met meetbare ziekte
n
289
306
a
Respons waarde
12,8%
(p-waarde < 0,0001)
31,4%
Interferon alfa-2a 9 MIU 3x/ week b Bevacizumab 10 mg/ kg q 2 wk
AVF2938
Dit was een gerandomiseerd, dubbelblind, klinisch fase III onderzoek waarin gekeken werd naar Avastin 10 mg/ kg, toegediend volgens een tweewekelijks schema en een gelijke dosis Avastin in combinatie met 150 mg erlotinib dagelijks, bij patiënten met gemetastaseerd clear cell RCC.
In totaal zijn 104 patiënten gerandomiseerd voor behandeling in deze studie, waarvan 53 patiënten iedere 2 weken Avastin 10 mg/ kg plus placebo ontvingen en 51 patiënten iedere 2 weken Avastin 10 mg/ kg plus 150 mg erlotinib per dag.
De analyse van de primaire eindpunten toonde geen verschil aan tussen de Avastin + placebo en de Avastin + erlotinib-arm (mediaan PFS 8,5 versus 9,9 maanden).
Zeven patiënten uit iedere arm hadden een objectief respons.
Toevoeging van erlotinib aan bevacizumab resulteerde niet in een verbetering van de OS (HR = 1,764; p=0,1789), duur van de respons (6,7 vs.
9,1 maanden) of tijd tot progressie (HR = 1,172, p= 0,5076).
AVF0890
Dit was een gerandomiseerd fase II onderzoek, uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab te vergelijken met die van placebo.
Een totaal van 116 patiënten waren gerandomiseerd aan het ontvangen van bevacizumab 3 mg/ kg iedere 2 weken (n=39), 10 mg/ kg iedere 2 weken (n=37), of placebo (n=40).
Een interim analyse toonde aan dat er een significante verlenging was van de tijd tot progressie van de ziekte in de groep van 10 mg/ kg in vergelijking met de placebogroep (hazard ratio 2,55; p < 0,001).
Er was een klein verschil, van twijfelachtige significantie, tussen de tijd tot progressie van de ziekte in de 3 mg/ kg groep en die in de placebogroep (hazard ratio 1,26; p=0,053).
Vier patiënten hadden een objectieve (partiële) respons, en deze hadden allemaal de dosering van 10 mg/ kg bevacizumab gekregen; de ORR voor de 10 mg/ kg dosering was 10%.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische gegevens voor bevacizumab zijn beschikbaar uit acht klinische onderzoeken bij patiënten met solide tumoren.
In alle klinische onderzoeken werd bevacizumab toegediend als een IV infusie.
De infusiesnelheid was gebaseerd op verdraagzaamheid, met een initiële infusieduur van 90 minuten.
De farmacokinetiek van bevacizumab was lineair bij doseringen van 1 tot 10 mg/ kg.
Absorptie Niet van toepassing.
23 Distributie Gebaseerd op een populatie farmacokinetische analyse van 491 patiënten die wekelijks, iedere 2 weken of iedere 3 weken Avastin kregen, in doses variërend van 1 tot 20 mg/ kg, was het volume van het centrale compartiment (Vc) 2,92 l.
Resultaten gaven ook aan, dat na correctie voor het lichaamsgewicht, mannelijke patiënten een groter Vc (+22%) hadden dan vrouwen.
Metabolisme Beoordeling van het bevacizumab metabolisme in konijnen na een enkele IV dosis van 125 I-bevacizumab gaf aan dat het metabole profiel gelijk was aan wat verwacht werd voor een natuurlijk IgG molecuul dat zich niet bindt aan VEGF.
Het metabolisme en de eliminatie van bevacizumab is vergelijkbaar met dat van endogeen IgG, d. w. z. hoofdzakelijk via proteolytische katabolisme door het gehele lichaam, inclusief endotheelcellen en is niet hoofdzakelijk afhankelijk van eliminatie door de nieren en de lever.
Het binden van IgG aan de FcRn receptor resulteert in een bescherming van cellulair metabolisme en een lange terminale halfwaardetijd.
Eliminatie De klaring van bevacizumab was 0,231 l/ dag.
Het volume van het centrale compartiment (Vc) en de klaring komen overeen met een aanvangshalfwaardetijd van 1,4 dagen en een eindhalfwaardetijd van ongeveer 20 dagen.
Deze halfwaardetijd komt overeen met de eindhalfwaardetijd voor humaan endogeen IgG, die 18 tot 23 dagen is.
Bij patiënten met een laag albumine (⤠29g/ l) en een hoog alkalisch fosfatase (⥠484U/ l) (beiden markers voor de ernst van de ziekte), was de klaring ongeveer 20% hoger dan bij patiënten met mediane laboratoriumwaarden.
Farmacokinetiek bij Speciale Populaties De populatie farmacokinetiek werd geanalyseerd om de effecten van demografische karakteristieken te evalueren.
De resultaten gaven geen significante verschillen in de farmacokinetiek van bevacizumab aan in relatie tot leeftijd.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetiek van bevacizumab is onderzocht onder een beperkt aantal pediatrische patiënten.
De daaruit voortgekomen farmacokinetische gegevens suggereren dat het distributievolume en de klaring van bevacizumab vergelijkbaar zijn met die van volwassenen met solide tumoren.
Gestoorde nierfunctie: er zijn geen studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van bevacizumab te onderzoeken bij patiënten met een gestoorde nierfunctie, omdat de nieren niet de voornaamste organen zijn voor het metaboliseren van bevacizumab of voor de excretie.
Gestoorde leverfunctie: er zijn geen studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van bevacizumab te onderzoeken bij patiënten met een gestoorde leverfunctie, omdat de lever niet het voornaamste orgaan is voor het metaboliseren van bevacizumab of voor de excretie
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies met een duur tot 26 weken bij cynomolgus apen, werd fysieke dysplasie waargenomen bij jonge dieren met open groeischijven, bij gemiddelde bevacizumab serumconcentraties onder de verwachte humane therapeutische gemiddelde serumconcentraties.
Bij konijnen, werd gezien dat bevacizumab de wondgenezing remt bij doses die lager zijn dan de voorgestelde klinische dosis.
Effecten op wondgenezing bleken volledig reversibel te zijn.
Er zijn geen studies uitgevoerd om het mutagene en carcinogene vermogen van bevacizumab te beoordelen.
Er zijn geen specifieke dierproeven uitgevoerd om het effect op de vruchtbaarheid te evalueren.
Een nadelig effect op de vruchtbaarheid bij vrouwen kan echter verwacht worden daar herhaalde doses toxiciteitstudies bij dieren verhindering van de rijping van ovarium follikels en een vermindering/ afwezigheid van corpora lutea en daarmee in verband staande vermindering in gewicht van ovaria en uterus als ook een vermindering in het aantal menstruele cycli, hebben laten zien.
24 Bevacizumab blijkt embryotoxisch en teratogeen te zijn wanneer het wordt toegediend aan konijnen.
Waargenomen effecten omvatten verminderingen in lichaamsgewicht van moeder en foetus, een toegenomen aantal foetale resorpties en een verhoogde incidentie van specifiek grove en skeletachtige foetale misvormingen.
Nadelige effecten op de foetus zijn waargenomen bij alle geteste doseringen, waarvan de laagste dosis resulteerde in gemiddelde serumconcentraties ongeveer 3 maal groter dan bij mensen die 5 mg/ kg iedere 2 weken kregen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Trehalose dihydraat Natriumfosfaat Polysorbaat 20 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Er werd een concentratie afhankelijk afbraakprofiel van bevacizumab waargenomen wanneer het verdund werd met glucoseoplossingen (5%).
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 48 uur bij 2°C tot 30°C in 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie.
Uit microbiologisch oogpunt, dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
Wanneer het niet direct gebruikt wordt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijd en condities tijdens gebruik en deze zullen gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2°C tot 8°C, tenzij verdunning heeft plaats gevonden in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet bevriezen.
Houd de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacons voor eenmalig gebruik (Type I glas) met butyl rubberen stop, met 100 mg bevacizumab in 4 ml concentraat voor oplossing voor infusie.
Flacons voor eenmalig gebruik (Type I glas) met butyl rubberen stop, met 400 mg bevacizumab in 16 ml concentraat voor oplossing voor infusie.
Verpakking van 1 flacon met 4 ml.
Verpakking van 1 flacon met 16 ml.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Avastin bevat geen enkel antimicrobieel conserveermiddel; daarom is voorzichtigheid geboden om de steriliteit van de bereide oplossing te garanderen.
25 Avastin moet door een medisch deskundige bereid worden op aseptische wijze.
Zuig de nodige hoeveelheid bevacizumab op en verdun dit tot het benodigde toedieningsvolume met 0,9% natriumchloride oplossing voor injectie.
De concentratie van de uiteindelijke bevacizumab-oplossing dient tussen 1,4 â 16,5 mg/ ml te zijn.
Gooi eventuele ongebruikte in de flacon overgebleven porties weg, daar het product geen conserveermiddelen bevat.
Voorafgaand aan gebruik dienen parenterale oplossingen visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring.
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Avastin en polyvinyl chloride of polyolefine zakjes of infusiesetjes.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 300/ 001 â 100 mg/ 4 ml flacon EU/ 1/ 04/ 300/ 002 â 400 mg/ 16 ml flacon
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
12 januari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
26 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
27 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel
Genentech, Inc.
1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990 USA
Genentech, Inc.
1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 USA
Genentech, Inc.
1 Antibody Way Oceanside, CA 92056 USA
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Roche Pharma AG Emil-Barrell-Str.
1, D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
â VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
â ANDERE VOORWAARDEN
Risk Management Plan De houder van de vergunning verplicht zich tot het uitvoeren van onderzoeken en aanvullende activiteiten voor farmacovigilantie zoals zijn beschreven in het Pharmacovigilance Plan, zoals overeengekomen in versie 4.0 van het Risk Management Plan (RMP) gegeven in Module 1.8.2 van de Marketing Authorisation Application en alle volgende updates van het RMP, zoals overeengekomen door de CHMP.
Zoals in de CHMP "Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use" beschreven, dient de ge-update RMP gelijktijdig ingediend te worden met het eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
28 Aanvullend dient een vernieuwde RMP ingediend te worden â Wanneer nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige Safety Specification, Pharmacovigilance Plan of activiteiten gericht op het minimaliseren van risico â Binnen 60 dagen na bereiken van een belangrijke mijlpaal (farmacovigilantie of minimaliseren van risico) â Op verzoek van de EMEA
29 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
30 A.
ETIKETTERING
31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Avastin 25 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie Bevacizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke flacon bevat 100 mg bevacizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Trehalose dihydraat, natriumfosfaat, polysorbaat 20, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie 100 mg 1 flacon van 4 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning Lees vóór gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit geneesmiddel bevat geen conserveermiddelen
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
32 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet bevriezen Houd de flacon in de buitenverpakking
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 300/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Niet van toepassing
33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Avastin 25 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie Bevacizumab
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneus gebruik na verdunning
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg, 4 ml
6.
OVERIGE
34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Avastin 25 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie Bevacizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke flacon bevat 400 mg bevacizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Trehalose dihydraat, natriumfosfaat, polysorbaat 20, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie 400 mg 1 flacon van 16 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning Lees vóór gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit geneesmiddel bevat geen conserveermiddelen
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
35 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet bevriezen Houd de flacon in de buitenverpakking
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 300/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Niet van toepassing
36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Avastin 25 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie Bevacizumab
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneus gebruik na verdunning
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
400 mg, 16 ml
6.
OVERIGE
37 B.
BIJSLUITER
38 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Avastin 25 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie Bevacizumab
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Avastin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Avastin gebruikt 3.
Hoe wordt Avastin gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Avastin 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AVASTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Avastin is een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van vergevorderde kanker van de dikke darm, d. w. z. van het colon of het rectum.
Avastin wordt gebruikt in combinatie met behandeling met chemotherapie die een geneesmiddel dat fluorpyrimidine heet bevat.
Avastin wordt ook gebruikt voor de behandeling van gevorderde borstkanker.
Wanneer het wordt gebruikt bij patiënten met borstkanker, wordt het in combinatie met chemotherapie die paclitaxel genoemd wordt toegediend.
Avastin wordt ook gebruikt voor de behandeling van gevorderde niet-kleincellig longkanker.
Avastin zal toegediend worden in combinatie met een platina bevattende chemotherapiekuur.
Avastin wordt ook gebruikt voor de behandeling van gevorderde nierkanker.
Wanneer het wordt gebruikt bij patiënten met nierkanker, zal het worden toegediend met een ander type geneesmiddel, interferon genoemd.
Avastin bevat de werkzame stof bevacizumab, dat een menselijk monoklonaal antilichaam is.
Monoklonale antilichamen zijn eiwitten die specifiek andere unieke eiwitten in het lichaam herkennen en er aan binden.
Bevacizumab bindt selectief aan een eiwit dat vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) wordt genoemd.
VEGF wordt aangetroffen aan de binnenkant van bloed- en lymfevaten in het lichaam.
VEGF zorgt ervoor dat bloedvaten naar en binnen tumoren groeien, deze bloedvaten leveren voedingsstoffen en zuurstof aan de tumor.
Wanneer bevacizumab éénmaal gebonden is aan VEGF, belemmert het VEGF om juist te werken.
Dit heeft het effect van voorkomen van tumorgroei door het blokkeren van de groei van bloedvaten die voedingsstoffen en zuurstof naar de tumor brengen.
Iedere verpakking Avastin concentraat voor oplossing voor infusie bevat één flacon.
Deze flacon bevat of 4 ml of 16 ml van licht ondoorzichtig, kleurloos tot lichtbruin steriel vloeibaar concentraat.
Het concentraat moet voor gebruik verdund worden om een oplossing voor intraveneuze infusie te maken.
39 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AVASTIN GEBRUIKT
Gebruik Avastin niet wanneer:
- u allergisch (overgevoelig) bent voor bevacizumab of voor enig ander bestanddeel van Avastin.
- u allergisch (overgevoelig) bent voor Chinese hamster ovarium (CHO) celproducten of andere
recombinante humane of gehumaniseerde antilichamen.
- u kanker in uw hersenen heeft die niet behandeld is.
- u zwanger bent.
Pas goed op met Avastin:
- wanneer u een aandoening hebt die een ontsteking in de buik veroorzaakt (bijv. diverticulitis,
maagzweren, colitis in verband met chemotherapie), daar het mogelijk is dat Avastin het risico van ontwikkeling van gaten in de darmwand kan verhogen.
- wanneer u een operatie moet ondergaan of wanneer u een zware operatie heeft ondergaan in de
laatste 28 dagen of wanneer u nog steeds een ongenezen wond heeft als gevolg van een operatie mag u Avastin niet toegediend krijgen, daar Avastin het risico van bloedingen kan verhogen of het risico van problemen met wondgenezing kan verhogen na een operatie.
- wanneer u een hoge bloeddruk heeft die niet goed onder controle is met
bloeddrukgeneesmiddelen, daar Avastin het voorkomen van hoge bloeddruk kan verhogen.
Uw arts dient er voor te zorgen dat uw bloeddruk onder controle is voordat de behandeling met Avastin gestart wordt.
- wanneer u een hoge bloeddruk heeft, daar u een hoger risico van eiwit in uw urine kunt hebben.
- wanneer u ouder dan 65 jaar bent en u in het verleden ook bloedstolsels in uw slagaderen (een
soort bloedvaten) heeft gehad, daar deze factoren het risico van verdere bloedstolsels in de slagaderen kunnen verhogen.
- wanneer u of uw familie de neiging tot bloedingsproblemen heeft of wanneer u geneesmiddelen
gebruikt om uw bloed te verdunnen ter behandeling van bloedstolsels.
- wanneer u bloed heeft opgehoest of gespuugt, of als u bloedingen in uw longen heeft gehad.
- wanneer u ooit antracyclinen hebt gekregen (bijvoorbeeld doxorubicine, een bepaald type
chemotherapie dat gebruikt wordt voor de behandeling van sommige vormen van kanker) of wanneer u radiotherapie op uw borst heeft gehad of een hartaandoening heeft gehad, daar Avastin het risico van het ontwikkelen van een zwak hart kan verhogen.
Raadpleeg uw arts, zelfs wanneer deze punten in het verleden voor u van toepassing waren.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Vertel uw arts wanneer u recentelijk radiotherapie heeft gekregen, of nog steeds krijgt.
Zwangerschap en borstvoeding U moet Avastin niet gebruiken wanneer u zwanger bent.
Avastin kan schade aan uw ongeboren baby veroorzaken omdat het de vorming van nieuwe bloedvaten kan remmen.
Uw arts moet u adviseren over anticonceptie tijdens behandeling met Avastin en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van Avastin.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent, zwanger wordt tijdens de behandeling met Avastin of van plan bent in de nabije toekomst zwanger te worden.
40 U moet geen borstvoeding geven aan uw baby tijdens de behandeling met Avastin en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis Avastin omdat Avastin de groei en ontwikkeling van uw baby kan verstoren.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Het is niet aangetoond dat Avastin invloed heeft op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken.
3.
HOE WORDT AVASTIN GEBRUIKT
Dosering en frequentie van toediening De dosis Avastin die nodig is, hangt af van uw lichaamsgewicht en het soort kanker dat behandeld wordt.
De aanbevolen dosis is 5, 7,5, 10 of 15 mg per kilogram van uw lichaamsgewicht.
Uw arts zal u een dosis voorschrijven die goed is voor u.
U zult eenmaal per twee of eenmaal per drie weken behandeld worden met Avastin.
Het aantal infusies dat u ontvangt zal afhankelijk zijn van de manier waarop u reageert op de behandeling; u moet doorgaan met het ontvangen van dit geneesmiddel totdat Avastin de groei van uw tumor niet meer remt.
Uw arts zal dit met u bespreken.
Wijze van toediening en toedieningsweg Avastin is een concentraat voor oplossing voor infusie.
Afhankelijk van de aan u voorgeschreven dosis, zal vóór gebruik een gedeelte of de gehele inhoud van de flacon met Avastin opgelost worden in een fysiologische zoutoplossing.
Een arts of verpleger zal u deze verdunde Avastin-oplossing toedienen via intraveneuze infusie.
De eerste infusie zal gedurende 90 minuten worden gegeven.
Wanneer dit goed verdragen wordt zal de tweede infusie gedurende 60 minuten worden gegeven.
Latere infusies kunnen gedurende 30 minuten worden toegediend.
De toediening van Avastin dient tijdelijk onderbroken te worden:
- wanneer u ernstig hoge bloeddruk krijgt, die behandeld moet worden met
bloeddrukgeneesmiddelen,
- wanneer u problemen heeft met wondgenezing na een operatie,
- wanneer u een operatie ondergaat.
De toediening van Avastin dient permanent gestopt te worden wanneer u het volgende ontwikkelt:
- ernstig hoge bloeddruk die niet onder controle gebracht kan worden met
bloeddrukgeneesmiddelen; of plotselinge ernstige stijging in bloeddruk,
- aanwezigheid van eiwit in uw urine, gepaard gaande met zwelling van uw lichaam,
- een gat in uw darmwand,
- een ongewone buisvormige connectie of doorgang tussen de luchtpijp en de slokdarm, of tussen
inwendige organen en huid of andere weefsels die normaliter niet met elkaar verbonden zijn, en die door uw arts ernstig gevonden worden,
- een bloedstolsel in uw aderen,
- een bloedstolsel in de aderen van uw longen,
- elke ernstige bloeding.
Indien teveel Avastin werd toegediend:
- kunt u een ernstige migraine ontwikkelen.
Wanneer dit gebeurt, bespreek dit dan onmiddellijk
met uw arts of apotheker.
Indien een dosis Avastin vergeten werd:
- zal uw arts beslissen wanneer uw volgende dosis Avastin gegeven moet worden.
U zult dit met
uw arts moeten bespreken.
41 Als u stopt met gebruik van Avastin:
Stoppen met de behandeling van Avastin kan het effect op tumorgroei beëindigen.
Stop niet met behandeling van Avastin tenzij u dit met uw arts heeft overlegd.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Avastin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
De hieronder beschreven bijwerkingen zijn waargenomen wanneer Avastin gegeven werd samen met chemotherapie.
Dit betekent niet noodzakelijk dat deze bijwerkingen strikt veroorzaakt werden door Avastin.
Bijwerkingen beschreven als zeer vaak kwamen voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten.
Bijwerkingen beschreven als vaak kwamen voor bij minder dan 1 op de 10 patiënten.
U moet onmiddellijk hulp zoeken wanneer u één van bovengenoemde bijwerkingen ondervindt.
De vaak (minder dan 1 op de 10 patiënten) voorkomende meest ernstige bijwerkingen zijn:
- perforatie van de darm,
- bloedingen, waaronder bloedingen in de longen bij patiënten met niet-kleincellig longkanker,
- verstopping van slagaders door een bloedstolsel,
- verstopping van de aderen van de longen door een bloedstolsel.
De ernstige bijwerkingen, die zeer vaak (meer dan 1 op de 10 patiënten) kunnen voorkomen, omvatten:
- hoge bloeddruk,
- problemen met wondgenezing na een operatie,
- gevoelloosheid of tintelingen in de handen en voeten,
- verlaagd aantal bloedcellen, waaronder witte bloedcellen die helpen bij het bestrijden van
infecties, en cellen die helpen om het bloed te laten stollen
- gebrek aan energie of vermoeidheid,
- misselijkheid en braken.
De ernstige bijwerkingen die vaak (minder dan 1 op de 10 patiënten) kunnen voorkomen, omvatten:
- verlaagd aantal bloedcellen van het bloed, waaronder witte bloedcellen (dit kan optreden bij
koorts), en rode bloedcellen,
- bloeding, die in verband wordt gebracht met de tumor,
- gebrek aan energie,
- buikpijn,
- droge mond in combinatie met dorst en/ of verminderde of donkere urine
- diarree,
- pijn, waaronder hoofdpijn
- bloedstolsel in de diepe aderen van de benen of moeilijkheden met het stollen van het bloed,
- plaatselijke pusophoping,
- infectie, voornamelijk infectie in het bloed of in de blaas,
- verminderde bloedtoevoer naar de hersenen of een beroerte,
- bloedstolsels in de slagaders die kunnen leiden tot een beroerte en een hartaanval,
- in slaap vallen of flauwvallen,
- hartproblemen gepaard gaande met ademhalingsproblemen,
- neusbloedingen,
- verhoogde hartslag,
42
- darmverstopping,
- afwijking bij urinetest (eiwit in de urine)
- kortademigheid of een laag zuurstofniveau in het bloed.
In zeldzame gevallen kunnen bijwerkingen als toevallen, hoofdpijn, verwarring, veranderingen in het zien, of een ongewone buisvormige verbinding tussen de luchtpijp en de slokdarm optreden.
U moet zo snel mogelijk hulp zoeken wanneer u één van bovengenoemde bijwerkingen ondervindt.
De zeer vaak (meer dan 1 op de 10 patiënten) voorkomende bijwerkingen die niet ernstig waren, omvatten:
- hoge bloeddruk,
- pijn,
- energiegebrek,
- obstipatie, bloeding van het lagere deel van de dikke darm, ontsteking van de mond,
- verlies van eetlust,
- eiwit in de urine,
- neusbloeding,
- koorts,
- hoofdpijn.
De vaak (minder dan 1 op de 10 patiënten) voorkomende bijwerkingen die niet ernstig waren, omvatten:
- kortademigheid,
- neusbloeding,
- loopneus,
- droge huid, schilfering en ontsteking van de huid, verandering van de huidskleur,
- verandering in het gevoel van smaak,
- oogproblemen (tranen),
- veranderingen in stem, heesheid.
Andere minder vaak voorkomende bijwerkingen van enige ernst die zijn gemeld, zijn hartfalen en bloedingen van de binnenkant van de mond en vagina, en een ongewone buisvormige verbinding tussen inwendige organen en huid of andere weefsels die normaal niet met elkaar verbonden zijn.
Zeer zelden zijn meldingen gemaakt van patiënten waarbij een gat ontstaat in het neusseptum, het schotje tussen beide neusgaten.
Sommige bijwerkingen kwamen vaker voor bij oudere patiënten.
Deze bijwerkingen omvatten een bloedstolsel in de slagaders, wat kan leiden tot een hersenbloeding of een hartaanval.
Bovendien hebben oudere patiënten een verhoging van het risico van vermindering van het aantal witte bloedlichaampjes in het bloed, en van cellen die helpen het bloed te stollen.
Andere bijwerkingen die met een hogere frequentie gemeld zijn bij oudere patiënten zijn diarree, misselijkheid, hoofdpijn en vermoeidheid.
Avastin kan ook veranderingen veroorzaken in laboratoriumtesten uitgevoerd door uw arts.
Hiertoe behoren een verminderd aantal witte bloedcellen, met name van het aantal neutrofielen (een soort witte bloedcellen die helpen bij de bescherming tegen infecties) in het bloed; aanwezigheid van eiwit in de urine; verlaagd kalium gehalte van het bloed; verlaagd natrium- of fosforgehalte van het bloed (mineralen); verhoogd bloedsuiker, verhoogd alkalisch fosfatase in het bloed (een enzym); verminderd hemoglobine (bevindt zich in rode bloedcellen, die zuurstof dragen), dat ernstig zou kunnen zijn.
43 5.
HOE BEWAART U AVASTIN
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
In de koelkast bewaren (2°C â 8°C).
Niet bevriezen.
Bewaar de flacon in de buitenverpakking.
Gebruik Avastin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het flaconetiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Infusieoplossingen dienen onmiddellijk na verdunning te worden gebruikt.
Gooi ongebruikt geneesmiddel weg.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Avastin
- De werkzame stof is bevacizumab.
- De andere bestanddelen zijn trehalose dihydraat, natriumfosfaat, polysorbaat 20 en water voor
injecties.
Hoe ziet Avastin er uit en de inhoud van de verpakking Avastin is een heldere, kleurloze tot lichtbruine vloeistof in een glazen flacon met een rubberen stop.
Elke flacon bevat 100 mg bevacizumab in 4 ml oplossing of 400 mg bevacizumab in 16 ml oplossing.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str.
1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien N. V.
Roche S. A.
Tél/ Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/ Luxemburg (Voir/ siehe Belgique/ Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Ä eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/ s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B. V.
Tel: +31 (0) 348 438050
44 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 177 380
Ãsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Îλλάδα Roche (Hellas) A. E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp. z o. o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S. A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S. R. L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d. o. o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ãsland Roche a/ s c/ o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s. r. o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S. p. A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/ Finland Roche Oy Puh/ Tel: +358 (0) 10 554 500
KÏÏÏÎ¿Ï Î .Î .ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}
45
| human medication | avastin |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootten
EU/1/97/033/002
Avonex
30 µg (6 miljoen IE)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intramusculair gebruik
poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde injectiespuit (glas)
poeder:
30 µg; oplosmiddel:
1 ml
4 injectieflacons met Biosetinrichting + 4 voorgevulde inectiespuiten
EU/1/97/033/003
Avonex
30 µg/0,5 ml (6 miljoen IE)
Oplossing voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde injectiespuit (glas)
0,5 ml
4 voorgevulde injectiespuiten + 4 injectienaalden
EU/1/97/033/004
Avonex
30 µg/0,5 ml (6 miljoen IE)
Oplossing voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde injectiespuit (glas)
0,5 ml
12 voorgevulde injectiespuiten + 12 injectienaalden
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/102
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AVONEX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Avonex?
Avonex is een poeder en oplosmiddel in een flacon die moeten worden gemengd om een oplossing voor injectie te verkrijgen.
Het is ook beschikbaar als een oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
Elke flacon en injectiespuit bevat 30 microgram (zes miljoen internationale eenheden of â MIEâ) van de werkzame stof interferon bèta-1a.
Waarvoor wordt Avonex gebruikt?
Avonex wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende categorieën patiënten: ⢠patiënten met â relapsingâ multiple sclerose (MS).
Dit is de vorm van MS waarbij zich bij de patiënt aanvallen (relapsen) voordoen naast perioden zonder symptomen.
Avonex vertraagt de progressie van de functionele beperkingen en vermindert het aantal aanvallen; ⢠patiënten bij wie de symptomen van MS zich voor het eerst hebben voorgedaan en bij wie deze ernstig genoeg zijn om behandeling met geïnjecteerde corticosteroïden (ontstekingsremmende geneesmiddelen) te rechtvaardigen.
Het middel wordt gebruikt wanneer wordt ingeschat dat de patiënt een hoog risico heeft om MS te ontwikkelen.
Voordat Avonex kan worden gebruikt, moeten artsen andere oorzaken van de symptomen uitsluiten.
Avonex wordt gebruikt voor patiënten vanaf twaalf jaar.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Avonex gebruikt?
Behandeling met Avonex moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van MS.
De aanbevolen dosis Avonex is 30 microgram eenmaal per week, toegediend door middel van injectie in een spier.
De arts kan patiënten helpen zich aan de behandeling te gewennen door aan te bevelen dat zij beginnen met ongeveer een halve dosis eenmaal per week en deze daarna te verhogen tot een hele dosis.
Dit kan alleen worden gedaan met een voorgevulde injectiespuit die voorzien is van een speciaal mechanisme dat op de spuit wordt bevestigd en dat enkel inspuiting van een halve dosis Avonex mogelijk maakt.
De injectieplaats moet per week worden afgewisseld.
De patiënten mogen Avonex zelf injecteren, mits hun dit goed is aangeleerd.
Voor elke injectie en gedurende 24 uur daarna kan een pijnstiller met koortsremmende werking worden toegediend om de griepachtige verschijnselen te verminderen die
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. zich tijdens de eerste maanden van de behandeling kunnen voordoen.
Behandeling met Avonex moet worden stopgezet bij patiënten bij wie MS verergert.
Hoe werkt Avonex?
MS is een aandoening van de zenuwen waarbij de beschermende schede rond de zenuwen door ontsteking wordt vernietigd.
Dit proces wordt â demyelinisatieâ genoemd.
Het werkzame bestanddeel in Avonex, interferon bèta-1a, behoort tot de groep van de â interferonenâ.
Dit zijn natuurlijke stoffen die door het lichaam worden geproduceerd om aanvallen zoals door virussen veroorzaakte infecties beter te kunnen bestrijden.
De precieze manier waarop Avonex bij MS werkt, is nog niet bekend maar interferon bèta lijkt het afweersysteem rustig te houden en voorkomt aanvallen van MS.
Interferon bèta-1a wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekendstaat als â recombinant- DNA-technologieâ, en wel door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht zodat interferon bèta-1a kan worden aangemaakt.
Het vervangende interferon bèta-1a werkt op dezelfde manier als het van nature geproduceerde interferon bèta.
Hoe is Avonex onderzocht?
Avonex is in drie belangrijke studies onderzocht.
In de eerste studie werd Avonex vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) bij 301 patiënten met â relapsingâ MS.
De patiënten hadden de laatste drie jaar ten minste twee aanvallen gehad of ten minste één aanval per jaar indien ze minder dan drie jaar aan de ziekte leden.
Hun behandeling duurde maximaal twee jaar.
De belangrijkste maatstaf voor de werking was het aantal patiënten wier functionele beperkingen verergerden.
In de tweede studie werd bij 802 patiënten de werking van een dosis van 60 microgram vergeleken met die van 30 microgram.
In de derde studie werd bij 383 patiënten met één enkele aanval van demyelinisatie de werking van Avonex vergeleken met placebo wat betreft verlaging van het risico van een tweede aanval.
De firma heeft geen enkel officieel onderzoek onder patiënten jonger dan 16 jaar uitgevoerd.
De firma heeft echter wel gegevens ingediend van gepubliceerde onderzoeken naar het gebruik van Avonex bij kinderen tussen 12 en 18 jaar.
Welke voordelen bleek Avonex tijdens de studies te hebben?
In de eerste studie bleken de functionele beperkingen na twee jaar verergerd bij 22% van de patiënten met â relapsingâ MS die met Avonex werden behandeld en bij 35% van de met placebo behandelde patiënten.
De tweede studie toonde aan dat er ten aanzien van de werking geen verschil bestaat tussen beide doses.
In de derde studie bleek het geschatte risico van een tweede aanval van demyelinatie bij de patiënten die Avonex gebruikten lager dan bij de placebopatiënten: met Avonex was het risico van een tweede aanval 21% in twee jaar en 35% in drie jaar, terwijl het risico met een placebo in twee jaar 39% bedroeg en in drie jaar 50%.
Bij patiënten tussen 12 en 18 jaar is uit gepubliceerde onderzoeken een verminderd percentage aanvallen gebleken.
Dit zou het gevolg kunnen zijn van de behandeling met Avonex.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Avonex in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Avonex (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, griepachtige verschijnselen, koorts, koude rillingen en zweten.
Deze bijwerkingen nemen af wanneer de behandeling wordt voortgezet.
Dezelfde bijwerkingen zijn bij kinderen aangetroffen.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Avonex.
Avonex mag niet worden gebruikt bij mensen met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid (allergie) voor natuurlijk of recombinant-interferon-bèta, albumine van menselijke herkomst of enig ander bestanddeel van het middel.
De voorgevulde injectiespuiten bevatten geen menselijke albumine.
Behandeling met Avonex mag niet tijdens de zwangerschap worden gestart.
Als een vrouw zwanger wordt terwijl ze het middel gebruikt, moet ze haar arts raadplegen.
Avonex mag ook niet worden gebruikt bij patiënten die aan ernstige depressie lijden of zelfmoordgedachten hebben.
2/3 Waarom is Avonex goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Avonex groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van patiënten bij wie â relapsingâ MS is vastgesteld of die één enkele episode van demyelinisatie hebben doorgemaakt, met daarbij een actief ontstekingsproces, wanneer deze ernstig genoeg is om behandeling met intraveneuze corticosteroïden te rechtvaardigen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Avonex.
Avonex was oorspronkelijk goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ omdat om wetenschappelijke redenen op het moment van goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar was.
Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie heeft verstrekt, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 22 maart 2006 niet langer van kracht.
Overige inlichtingen over Avonex De Europese Commissie heeft op 13 maart 1997 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Avonex verleend.
De vergunning werd op 13 maart 2002 en 13 maart 2007 verlengd.
De houder van de handelsvergunning is Biogen Idec Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Avonex.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVONEX 30 microgram poeder en oplosmiddel voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon BIO-SET bevat 30 microgram (6 miljoen IE) interferon bèta-1a.
Na reconstitutie met het oplosmiddel (water voor injectie) bevat de injectieflacon 1,0 ml oplossing.
De concentratie is 30 microgram per ml.
Op basis van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) Internationale Standaard voor Interferon, heeft 30 microgram AVONEX een antivirale activiteit ter grootte van 6 miljoen IE.
De activiteit op basis van andere standaarden is onbekend.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
De injectieflacon bevat een witte tot gebroken witte cake.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AVONEX is geïndiceerd voor de behandeling van
⢠Patiënten waarbij de diagnose relapsing multiple sclerose (MS) is gesteld.
Tijdens klinisch onderzoek werd dit gekenmerkt door twee of meer acute exacerbaties (relapses) in de voorafgaande drie jaren zonder aanwijzingen voor continue progressie tussen de exacerbaties in; AVONEX vertraagt de progressie van invaliditeit en verlaagt de frequentie van exacerbaties.
⢠Patiënten die een enkele episode van demyelinisatie met een actief ontstekingsproces hebben doorgemaakt als deze exacerbatie ernstig genoeg is om behandeling met intraveneuze corticosteroïden te rechtvaardigen, als alternatieve diagnoses zijn uitgesloten en als is vastgesteld dat deze patiënten een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van klinisch definitieve MS (zie rubriek 5.1).
AVONEX dient te worden gestaakt bij patiënten bij wie een progressieve vorm van MS ontstaat.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanvang van de behandeling dient te gebeuren onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Volwassenen:
De aanbevolen dosering van AVONEX voor de behandeling van in exacerbaties verlopende vormen van MS is 30 microgram (oplossing van 1 ml), eenmaal per week middels intramusculaire injectie (IM) toegediend (zie rubriek 6.6).
Er is geen additioneel gunstig effect aangetoond bij toediening van een hogere dosis (60 microgram) eenmaal per week.
2 Kinderen en adolescenten:
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of adolescenten.
Uit beperkte gepubliceerde gegevens blijkt echter dat het veiligheidsprofiel bij adolescenten van 12 tot 16 jaar, die eens per week intramusculair 30 microgram AVONEX krijgen toegediend, gelijk is aan het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt waargenomen.
Er is geen informatie over het gebruik van AVONEX bij kinderen jonger dan 12 jaar, daarom mag AVONEX bij deze populatie niet worden gebruikt.
Ouderen:
Bij klinische studies zijn te weinig patiënten van 65 jaar en ouder geïncludeerd om vast te kunnen stellen of deze groep anders op AVONEX reageert dan jongere patiënten.
Op basis van de wijze van klaring van de werkzame stof, zijn er echter geen theoretische redenen voor dosisaanpassing bij ouderen.
De intramusculaire injectie dient elke week op een andere plaats te worden toegediend (zie rubriek 5.3).
Mogelijk schrijven artsen een 25 mm, 25 gauge naald voor aan patiënten voor wie een dergelijke naald geschikt is voor het toedienen van een intramusculaire injectie.
Voorafgaand aan en 24 uur na elke injectie wordt toediening van een antipyretisch analgeticum geadviseerd teneinde de griepachtige symptomen, die gerelateerd zijn aan toediening van AVONEX, te verminderen.
Deze symptomen zijn gewoonlijk aanwezig gedurende de eerste paar maanden van de behandeling.
Momenteel is het niet bekend hoe lang patiënten behandeld dienen te worden.
Patiënten dienen na twee jaar behandeling klinisch te worden geëvalueerd en tot voortzetting van de behandeling dient door de behandelend arts op individuele basis te worden besloten.
De behandeling dient te worden gestaakt wanneer de patiënt chronisch progressieve MS ontwikkelt.
4.3 Contra-indicaties
- Initiatie van de behandeling tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.6).
- Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een natuurlijk of
recombinant interferon-Ã, voor menselijk albumine, of voor één van de hulpstoffen.
- Patiënten met een actuele ernstige depressie en/of suïcidale gedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
AVONEX dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een eerdere of actuele depressieve stoornis, met name bij die stoornissen met voorboden van suïcidale gedachten (zie rubriek 4.3).
Het is bekend dat depressie en suïcidale gedachten in toenemende frequentie optreden bij patiënten met multiple sclerose en in samenhang met het gebruik van interferon.
Aan patiënten moet worden geadviseerd symptomen van depressie en/of suïcidale gedachten onmiddellijk aan de voorschrijvend arts te melden.
Patiënten die symptomen van depressie vertonen moeten tijdens de behandeling goed worden geobserveerd en waar nodig worden behandeld.
Staken van de behandeling met AVONEX moet worden overwogen (zie ook de rubrieken 4.3 en 4.8).
AVONEX moet met de nodige voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies, bij patiënten die met anti-epileptica worden behandeld, met name indien de epilepsie niet afdoende kan worden gereguleerd met anti-epileptica (zie de rubrieken 4.5 en 4.8).
Voorzichtigheid is geboden en nauwgezette observatie moet worden overwogen bij het toedienen van AVONEX aan patiënten met ernstige nier- en leverinsufficiëntie en aan patiënten met ernstige myelosuppressie.
3 Bij het gebruik van interferon bèta is postmarketing leverbeschadiging gemeld, waaronder verhoogde leverenzymconcentraties in serum, hepatitis, auto-immuun hepatitis en leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen traden deze reacties op bij gebruik van andere geneesmiddelen die in verband worden gebracht met leverbeschadiging.
Niet vastgesteld is wat het eventuele bijkomende effect is van meerdere geneesmiddelen of andere hepatotoxische middelen (zoals alcohol).
Patiënten moeten worden gecontroleerd op aanwijzingen voor leverbeschadiging en voorzichtigheid moet worden betracht wanneer interferonen gelijktijdig worden gebruikt met andere geneesmiddelen die in verband worden gebracht met leverbeschadiging.
Patiënten met hartziekten, zoals angina pectoris, decompensatio cordis of aritmieën, moeten goed worden geobserveerd om te beoordelen of hun klinische toestand verergert tijdens behandeling met AVONEX.
Griepachtige symptomen in verband met de AVONEX-behandeling kunnen belastend zijn voor patiënten met onderliggende cardiale problemen.
Het gebruik van interferonen kan gepaard gaan met afwijkende laboratoriumuitslagen.
In aanvulling op de laboratoriumonderzoeken, die standaard nodig zijn bij de controle van patiënten met MS wordt daarom aanbevolen gedurende behandeling met AVONEX het aantal en type leukocyten, het aantal trombocyten en bloedchemie, waaronder leverfunctietesten, uit te voeren.
Bij patiënten met myelosuppressie kan intensievere controle van het volledige bloedbeeld inclusief trombocytentelling nodig zijn.
Patiënten kunnen antilichamen tegen AVONEX ontwikkelen.
De antilichamen van enkele van deze patiënten verminderen de activiteit in vitro van interferon bèta-1a (neutraliserende antilichamen).
Neutraliserende antilichamen worden in verband gebracht met een vermindering van de biologische effecten in vivo van AVONEX en kunnen eventueel in verband worden gebracht met een verminderde klinische werkzaamheid.
Bekend is dat de plateaufase voor de incidentie van antilichaamvorming wordt bereikt na 12 maanden behandeling.
Gegevens verkregen met patiënten die tot 2 jaar zijn behandeld met AVONEX duiden erop dat ongeveer 8% van de patiënten neutraliserende antilichamen ontwikkelt.
Het in gebruik zijn van verschillende testmethoden om antilichamen in het serum tegen interferonen te detecteren beperkt de mogelijkheid om de antigeniciteit van de diverse producten te vergelijken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele studies bij de mens uitgevoerd naar interactie met andere geneesmiddelen.
De interactie van AVONEX met corticosteroïden of adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet systematisch onderzocht.
De klinische studies duiden erop dat MS-patiënten tijdens exacerbaties gelijktijdig met AVONEX en corticosteroïden of ACTH kunnen worden behandeld.
Er is beschreven dat interferonen bij mensen en dieren de activiteit verminderen van enzymen die afhankelijk zijn van hepatisch cytochroom P450.
Het effect van toediening van een hoge dosis AVONEX op het P450-afhankelijke metabolisme is bestudeerd bij apen en er werden geen veranderingen waargenomen in de metaboliserende capaciteit van de lever.
Voorzichtigheid is geboden indien AVONEX wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die voor klaring grotendeels afhankelijk zijn van het hepatische cytochroom P450-systeem in de lever, bijv. anti-epileptica en sommige klassen antidepressiva.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is beperkte informatie over het gebruik van AVONEX tijdens de zwangerschap.
De beschikbare gegevens duiden erop dat er een verhoogd risico kan bestaan op een spontane abortus.
Initiatie van de behandeling tijdens de zwangerschap is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
4 Vruchtbare vrouwen
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken.
Als patiënte tijdens het gebruik van AVONEX zwanger wordt of van plan is zwanger te worden, dient zij te worden geïnformeerd over de mogelijke gevaren en moet het staken van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 5.3).
Bij patiënten met een hoog schubpercentage voordat met de behandeling werd gestart moet het risico van een ernstige terugval na het staken van de behandeling met AVONEX worden afgewogen tegen het mogelijk hogere risico van een spontane abortus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of AVONEX in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Vanwege de kans op ernstige bijwerkingen bij zogende baby's moet worden besloten hetzij de borstvoeding, hetzij de behandeling met AVONEX te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten van AVONEX op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen kunnen bij daarvoor gevoelige patiënten van geringe invloed zijn op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De hoogste incidentie van bijwerkingen die samenhangen met de behandeling met AVONEX zijn gerelateerd aan griepachtige symptomen.
De meest gerapporteerde griepachtige symptomen zijn spierpijn, koorts, koude rillingen, zweten, asthenie, hoofdpijn en misselijkheid.
Deze griepachtige symptomen komen vooral bij aanvang van de behandeling voor en nemen bij voortzetting van de behandeling zowel in frequentie als in ernst af.
Na injecties kunnen neurologische symptomen van voorbijgaande aard optreden die op MS-exacerbaties lijken.
Voorbijgaande episodes van hypertonie en/of ernstige spierzwakte die willekeurige bewegingen verhinderen kunnen op elk moment tijdens de behandeling optreden.
Deze episodes zijn van beperkte duur, in tijd gerelateerd aan de injecties en kunnen na volgende injecties weer optreden.
In sommige gevallen gaan deze symptomen gepaard met griepachtige symptomen.
De frequentie van bijwerkingen wordt uitgedrukt in patiëntjaren en als volgt geclassificeerd:
Zeer vaak (⥠1/10 patiëntjaren); Vaak (⥠1/100 tot < 1/10 patiëntjaren); Soms (⥠1/1.000 tot < 1/100 patiëntjaren); Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000 patiëntjaren); Zeer zelden (< 1/10.000 patiëntjaren); Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden geschat).
Patiënttijd is de som van individuele tijdseenheden die de patiënt in de studie is blootgesteld aan AVONEX voordat de bijwerking optrad.
Zo kunnen 100 patiëntjaren worden waargenomen bij 100 patiënten die gedurende een jaar werden behandeld of bij 200 patiënten die gedurende een half jaar werden behandeld.
Bijwerkingen die in studies zijn vastgesteld (klinische studies en observationele studies, waarbij de follow-up-periode varieert van twee jaar tot zes jaar) en andere bijwerkingen die aan de hand van spontane meldingen uit de markt zijn vastgesteld, waarbij de frequentie onbekend is, worden in de tabel hieronder vermeld.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
5 Onderzoeken
vaak verlaagd aantal lymfocyten, verlaagd aantal witte bloedcellen, verlaagd aantal neutrofielen, verlaagde hematocrietwaarde, verhoogde kaliumwaarde in bloed, verhoogde ureumstikstofwaarde in bloed
soms verlaagd aantal trombocyten
niet bekend
gewichtsverlies, gewichtstoename, leverfunctietests afwijkend
Hartaandoeningen
niet bekend
cardiomyopathie, decompensatio cordis (zie rubriek 4.4), palpitaties, aritmie, tachycardie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
niet bekend
pancytopenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
zeer vaak
hoofdpijn2
vaak
spasticiteit, hypo-esthesie
niet bekend
neurologische symptomen, syncope3, hypertonie, duizeligheid, paresthesie, convulsies, migraine
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
vaak rhinorrhoea
zelden
dyspnoe
Maagdarmstelselaandoeningen
vaak braken, diarree, misselijkheid2
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak uitslag, verhoogde transpiratie, contusie
soms alopecia
niet bekend
angioneurotisch oedeem, pruritus, vesiculaire uitslag, urticaria, aggravatie van psoriasis
6 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak spierkramp, nekpijn, myalgie2, artralgie, pijn in de extremiteiten, rugpijn, spierstijfheid, skeletspierstijfheid
niet bekend
systemische lupus erythematosus, spierzwakte, artritis
Endocriene aandoeningen
niet bekend
hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak anorexie
Infecties en parasitaire aandoeningen
niet bekend
abces op de injectieplaats1
Bloedvataandoeningen
vaak blozen
niet bekend
vasodilatatie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
zeer vaak
griepachtige symptomen, pyrexie2, koude rillingen2, transpireren2
vaak
pijn op de injectieplaats, erytheem op de injectieplaats, bloeduitstorting op de injectieplaats, asthenie2, pijn, vermoeidheid2, malaise, nachtelijk transpireren
soms branderig gevoel op de injectieplaats
niet bekend
reactie op de injectieplaats, ontsteking op de injectieplaats, cellulitis op de injectieplaats1, necrose op de injectieplaats, bloeding op de injectieplaats, pijn op de borst
Immuunsysteemaandoeningen
niet bekend
anafylactische reactie, anafylactische shock, overgevoeligheidsreacties (angio-oedeem, dyspneu, urticaria, uitslag, pruritische uitslag)
7 Lever- en galaandoeningen
niet bekend
leverfalen (zie rubriek 4.4), hepatitis, auto-immune hepatitis
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms metrorragie, menorragie
Psychische stoornissen
vaak depressie (zie rubriek 4.4), insomnia
niet bekend
suicide, psychose, angst, verwarring, emotionele labiliteit
1 Er zijn reacties op de injectieplaats gemeld, zoals pijn, ontsteking en in zeer zeldzame gevallen een abces of cellulitis waarbij een operatie noodzakelijk was.
2 De frequentie van deze bijwerkingen is aan het begin van de behandeling hoger.
3 Flauwvallen kan optreden na injectie met AVONEX; het betreft gewoonlijk een eenmalig verschijnsel dat over het algemeen optreedt aan het begin van de behandeling, en niet terugkeert bij volgende injecties.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Bij toediening van een overdosis moet de patiënt echter ter observatie worden opgenomen en een adequate ondersteunende behandeling krijgen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: interferonen, ATC-code:
L03 AB07.
Interferonen vormen een groep natuurlijk voorkomende eiwitten die door eukaryotische cellen worden geproduceerd in reactie op virale infecties of andere biologische stimuli.
Interferonen zijn cytokinen die antivirale, antiproliferatieve en immunomodulerende activiteiten teweeg brengen.
Er worden drie hoofdvormen van interferonen onderscheiden: alfa, bèta en gamma.
De interferonen alfa en bèta worden geclassificeerd als Type I interferonen, terwijl interferon gamma een Type II interferon is.
Deze interferonen vertonen elkaar overlappende maar duidelijk van elkaar te onderscheiden biologische activiteiten.
Ook kan er verschil bestaan in hun cellulaire syntheseplaatsen.
Interferon bèta wordt door verschillende celtypen geproduceerd, waaronder fibroblasten en macrofagen.
Natuurlijk interferon bèta en AVONEX (interferon bèta-1a) zijn geglycosyleerd en hebben één enkele N-gebonden complexe koolwaterstofgroep.
Het is bekend dat glycosylering van andere eiwitten hun stabiliteit, activiteit, biologische verdeling en halfwaardetijd in bloed beïnvloeden.
De effecten van interferon bèta die van glycosylering afhankelijk zijn, zijn echter nog niet volledig gedefinieerd.
AVONEX oefent zijn biologische werking uit door zich te binden aan specifieke receptoren op het oppervlak van menselijke cellen.
Deze binding brengt een complexe cascade van intracellulaire processen op gang, die resulteren in de expressie van een groot aantal door interferon geïnduceerde 8 genproducten en markers.
Hiertoe behoren MHC-klasse I, Mx-eiwit, 2 ', 5'-oligoadenylaatsynthetase, β 2-microglobuline en neopterine.
Sommige van deze producten zijn aangetoond in het serum en celfracties van bloed dat afgenomen was van patiënten die met AVONEX behandeld werden.
Na toediening van één enkele intramusculaire dosis AVONEX blijft de serumconcentratie van deze producten tenminste vier tot zeven dagen verhoogd.
Of het werkingsmechanisme van AVONEX bij MS langs dezelfde weg verloopt als de hierboven beschreven biologische effecten is niet bekend omdat de pathofysiologie van MS niet goed duidelijk is.
De effecten van gevriesdroogde AVONEX bij de behandeling van MS werden aangetoond tijdens een placebo-gecontroleerd onderzoek onder 301 patiënten (AVONEX, n=158; placebo, n=143) met in exacerbaties verlopende vorm van MS.
Deze vorm van MS wordt gekenmerkt door 2 of meer exacerbaties in de voorafgaande 3 jaar of tenminste 1 exacerbatie per jaar vóór deelname indien de ziekteduur korter was dan 3 jaar.
Patiënten met een EDSS van 1 tot 3,5 werden geïncludeerd in het onderzoek.
Door de opzet van de studie werden de patiënten gedurende een variabele tijd gevolgd.
Honderdvijftig met AVONEX behandelde patiënten zijn één jaar en 85 patiënten gedurende twee jaar onderzocht.
In deze studie was het cumulatieve percentage patiënten met invaliditeitsprogressie (berekend volgens de Kaplan-Meier-methode) aan het einde van de twee jaar 35% voor de met placebo behandelde patiënten en 22% voor de met AVONEX behandelde patiënten.
Invaliditeitsprogressie werd gemeten als een ten minste zes maanden aanhoudende toename van 1,0 punt op de Expanded Disability Status Scale (EDSS).
Ook werd aangetoond dat het jaarlijkse exacerbatiepercentage met eenderde daalde.
Laatstgenoemde klinische effect werd waargenomen na behandeling van meer dan een jaar.
In een dubbelblinde gerandomiseerde dosisvergelijkingsstudie van 802 patiënten met de in exacerbaties verlopende vorm van MS (AVONEX 30 microgram n=402, AVONEX 60 microgram n=400) zijn geen statistisch significante verschillen of trends in klinische parameters en algemene MRI-parameters aangetoond tussen de 30 microgram en de 60 microgram AVONEX doseringen.
De effecten van AVONEX bij de behandeling van MS zijn ook aangetoond in een gerandomiseerde dubbelblinde studie uitgevoerd met 383 patiënten (AVONEX n=193, placebo n=190) die een enkele episode van demyelinisatie, geassocieerd met ten minste twee bijpassende hersenlaesies op de MRI-scan hadden doorgemaakt.
In de met AVONEX behandelde groep werd een reductie van het risico van een tweede exacerbatie waargenomen.
Er werd ook een effect op MRI-parameters gezien.
Het risico van een tweede exacerbatie was in de placebogroep 50% in drie jaar en 39% in twee jaar en in de AVONEX groep 35% (drie jaar) en 21% (twee jaar). In een post-hoc-analyse hadden patiënten met tenminste één Gd-aankleurende laesie en negen T2-laesies op de MRI-scan bij baseline een tweejaars risico van 56% in de placebogroep en 21% in de AVONEX groep, om een tweede exacerbatie door te maken.
De invloed van vroege behandeling met AVONEX is zelfs in deze subgroep met een verhoogd risico onbekend, aangezien de studie voornamelijk was opgezet om de tijd tot een tweede exacerbatie en niet zozeer de evolutie van de ziekte op lange termijn te beoordelen.
Er is echter vooralsnog geen gedegen definitie van patiënten met een verhoogd risico, al bestaat de conservatieve benadering om ten minste negen hyperintense T2-laesies op de eerste scan en ten minste één nieuwe T2-laesie of één nieuwe Gd-aankleurende laesie op een volgende scan, die ten minste drie maanden na de eerste scan verricht is, te accepteren als indicatief voor een verhoogd risico.
In ieder geval moet behandeling alleen worden overwogen voor patiënten die geclassificeerd zijn als hebbende een verhoogd risico.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Het farmacokinetisch profiel van AVONEX is indirect onderzocht met een test waarmee de antivirale activiteit van interferon wordt gemeten.
Deze test is van beperkte waarde omdat hij wel gevoelig is voor interferon maar specificiteit mist voor interferon bèta.
Alternatieve testmethoden zijn onvoldoende gevoelig.
9 Na intramusculaire toediening van AVONEX wordt de piek van antivirale activiteit in het serum tussen vijf en 15 uur na toediening bereikt.
Deze activiteit neemt af met een halfwaardetijd van ongeveer tien uur.
Na correctie voor de snelheid van opname op de plaats van de injectie is de berekende biologisch beschikbaarheid ongeveer 40%.
De berekende biologische beschikbaarheid is zonder dergelijke correcties groter.
De biologische beschikbaarheid na intramusculaire toediening is drie keer zo hoog als na subcutane toediening.
Subcutane toediening kan intramusculaire toediening niet vervangen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Carcinogenese: er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot de carcinogeniciteit van interferon bèta-1a bij mens of dier.
Chronische toxiciteit: in een 26 weken durende toxiciteitsstudie met herhaalde doses kregen resusapen eenmaal per week intramusculair een dosis interferon bèta-1a toegediend samen met een ander immunomodulerend middel, een anti-CD40-ligand monoklonaal antilichaam.
Er werden geen immuunrespons tegen interferon bèta-1a en geen tekenen van toxiciteit aangetoond.
Lokale tolerantie: intramusculaire irritatie na herhaalde toediening op dezelfde injectieplaats is niet in dieren geëvalueerd.
Mutagenese: beperkte doch relevante mutageniciteitstesten zijn uitgevoerd met negatief resultaat.
Aantasting van de vruchtbaarheid: er zijn vruchtbaarheids- en ontwikkelingsstudies met een verwante vorm van interferon bèta-1a uitgevoerd bij resusapen.
Bij zeer hoge doses werden bij proefdieren anovulatoire en abortieve effecten waargenomen.
Soortgelijke dosisgerelateerde effecten op de voortplanting zijn ook waargenomen met andere vormen van alfa- en bèta-interferonen.
Er zijn geen teratogene effecten of effecten op foetale ontwikkeling waargenomen, maar de beschikbare informatie over de effecten van interferon bèta-1a in de peri- en postnatale periode is beperkt.
Er is geen informatie beschikbaar met betrekking tot de effecten van interferon bèta-1a op de vruchtbaarheid bij mannen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Menselijk serumalbumine, Dibasisch natriumfosfaat, Monobasisch natriumfosfaat, Natriumchloride.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
AVONEX dient na het oplossen zo spoedig mogelijk te worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing mag echter alvorens te worden geïnjecteerd ten hoogste nog zes uur bij 2 ° C -8 ° C worden bewaard.
10 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 ° C.
Het poeder of het opgeloste product NIET IN DE VRIEZER BEWAREN.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
AVONEX is verkrijgbaar in een verpakking met vier individuele doses.
Elke dosis wordt geleverd in een doorzichtige glazen injectieflacon van 3 ml met BIO-SET-applicatie en een broombutyl rubber afsluiting (diameter 13 mm).
Er worden een voorgevulde glazen injectiespuit van 1 ml met oplosmiddel (water voor injectie) en één naald meegeleverd
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gebruik de bijgeleverde, voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel voor het oplossen ten behoeve van injectie van AVONEX.
Gebruik géén ander oplosmiddel.
Injecteer de inhoud van de spuit in de injectieflacon met AVONEX door de injectiespuit met oplosmiddel aan de BIO-SET-applicatie te bevestigen.
Zwenk de inhoud van de injectieflacon wordt zachtjes totdat al het poeder is opgelost; NIET SCHUDDEN.
Inspecteer het opgeloste product: als het deeltjes bevat of niet kleurloos tot lichtgeel is, mag het niet worden gebruikt.
Zuig na het oplossen 1 ml uit de injectieflacon op (merkteken op de voorgevulde injectiespuit) voor de toediening van 30 microgram AVONEX.
De naald voor intramusculaire injectie is bijgeleverd.
Het preparaat bevat geen conserveermiddel.
Iedere injectieflacon met AVONEX bevat slechts één enkele dosis.
Gooi het ongebruikte restant AVONEX weg.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOGEN IDEC LIMITED Innovation House 70 Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4AY Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/033/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
13 maart 1997 Datum van laatste hernieuwing:
13 maart 2007
11 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /..
0H1
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVONEX 30 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml bevat 30 microgram (6 miljoen IE) interferon bèta-1a.
De concentratie is 30 microgram per 0,5 ml.
Op basis van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) Internationale Standaard voor Interferon, heeft 30 microgram AVONEX een antivirale activiteit ter grootte van 6 miljoen IE.
De activiteit op basis van andere standaarden is onbekend.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AVONEX is geïndiceerd voor de behandeling van
⢠Patiënten waarbij de diagnose relapsing multiple sclerose (MS) is gesteld.
Tijdens klinisch onderzoek werd dit gekenmerkt door twee of meer acute exacerbaties (relapses) in de voorafgaande drie jaren zonder aanwijzingen voor continue progressie tussen de exacerbaties in; AVONEX vertraagt de progressie van invaliditeit en verlaagt de frequentie van exacerbaties.
⢠Patiënten die een enkele episode van demyelinisatie met een actief ontstekingsproces hebben doorgemaakt als deze exacerbatie ernstig genoeg is om behandeling met intraveneuze corticosteroïden te rechtvaardigen, als alternatieve diagnoses zijn uitgesloten en als is vastgesteld dat deze patiënten een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van klinisch definitieve MS (zie rubriek 5.1).
AVONEX dient te worden gestaakt bij patiënten bij wie een progressieve vorm van MS ontstaat.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanvang van de behandeling dient te gebeuren onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Volwassenen:
De aanbevolen dosering voor de behandeling van in exacerbaties verlopende vormen van MS is 30 microgram (oplossing van 0,5 ml), eenmaal per week middels intramusculaire (IM) injectie toegediend (zie rubriek 6.6).
13 Bij het begin van de behandeling kan worden gestart met een volledige dosis van 30 microgram (0,5 ml oplossing) of met ongeveer de helft van de dosis eenmaal per week om de patiënten te helpen te wennen aan de behandeling.
Als eerst ongeveer de helft wordt gegeven, kan de dosis daarna worden verhoogd tot een volledige dosis van 30 microgram (0,5 ml oplossing).
Om voldoende werkzaamheid te verkrijgen, moet een dosis van 30 microgram (0,5 ml oplossing) eenmaal per week worden bereikt en onderhouden na de oorspronkelijke titratieperiode.
Voor patiënten die beginnen met de AVONEX- behandeling is een handmatig titratiehulpmiddel beschikbaar waarmee het toedienen van ongeveer de helft van de dosis mogelijk is.
Er is geen additioneel gunstig effect aangetoond bij toediening van een hogere dosis (60 microgram) eenmaal per week.
Kinderen en adolescenten:
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of adolescenten.
Uit beperkte gepubliceerde gegevens blijkt echter dat het veiligheidsprofiel bij adolescenten van 12 tot 16 jaar, die eens per week intramusculair 30 microgram AVONEX krijgen toegediend, gelijk is aan het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt waargenomen.
Er is geen informatie over het gebruik van AVONEX bij kinderen jonger dan 12 jaar, daarom mag AVONEX bij deze populatie niet worden gebruikt.
Ouderen:
Bij klinische studies zijn te weinig patiënten van 65 jaar en ouder geïncludeerd om vast te kunnen stellen of deze groep anders op AVONEX reageert dan jongere patiënten.
Op basis van de wijze van klaring van de werkzame stof, zijn er echter geen theoretische redenen voor dosisaanpassing bij ouderen.
De intramusculaire injectie dient elke week op een andere plaats te worden toegediend (zie rubriek 5.3).
Mogelijk schrijven artsen een 25 mm, 25 gauge naald voor aan patiënten voor wie een dergelijke naald geschikt is voor het toedienen van een intramusculaire injectie.
Voorafgaand aan en 24 uur na elke injectie wordt toediening van een antipyretisch analgeticum geadviseerd teneinde de griepachtige symptomen, die gerelateerd zijn aan toediening van AVONEX, te verminderen.
Deze symptomen zijn gewoonlijk aanwezig gedurende de eerste paar maanden van de behandeling.
Momenteel is het niet bekend hoe lang patiënten behandeld dienen te worden.
Patiënten dienen na twee jaar behandeling klinisch te worden geëvalueerd en tot voortzetting van de behandeling dient door de behandelend arts op individuele basis te worden besloten.
De behandeling dient te worden gestaakt wanneer de patiënt chronisch progressieve MS ontwikkelt.
4.3 Contra-indicaties
- Initiatie van de behandeling tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.6).
- Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een natuurlijk of recombinant
interferon-à of voor één van de hulpstoffen.
- Patiënten met een actuele ernstige depressie en/of suïcidale gedachten (zie de rubrieken 4.4 en
4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
AVONEX dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een eerdere of actuele depressieve stoornis, met name bij die stoornissen met voorboden van suïcidale gedachten (zie rubriek 4.3).
Het is bekend dat depressie en suïcidale gedachten in toenemende frequentie optreden bij patiënten met multiple sclerose en in samenhang met het gebruik van interferon.
Aan patiënten moet worden geadviseerd symptomen van depressie en/of suïcidale gedachten onmiddellijk aan de voorschrijvend arts te melden.
Patiënten die symptomen van depressie vertonen moeten tijdens de behandeling goed
14 worden geobserveerd en waar nodig worden behandeld.
Staken van de behandeling met AVONEXmoet worden overwogen (zie ook de rubrieken 4.3 en 4.8).
AVONEX moet met de nodige voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies, bij patiënten die met anti-epileptica worden behandeld, met name indien de epilepsie niet afdoende kan worden gereguleerd met anti-epileptica (zie de rubrieken 4.5 en 4.8).
Voorzichtigheid is geboden en nauwgezette observatie moet worden overwogen bij het toedienen van AVONEX aan patiënten met ernstige nier- en leverinsufficiëntie en aan patiënten met ernstige myelosuppressie.
Bij het gebruik van interferon bèta is post-marketing leverbeschadiging gemeld, waaronder verhoogde leverenzymconcentraties in serum, hepatitis, auto-immuunhepatitis en leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen traden deze reacties op bij gebruik van andere geneesmiddelen die in verband worden gebracht met leverbeschadiging.
Niet vastgesteld is wat het eventuele bijkomende effect is van meerdere geneesmiddelen of andere hepatotoxische middelen (zoals alcohol).
Patiënten moeten worden gecontroleerd op aanwijzingen voor leverbeschadiging en voorzichtigheid moet worden betracht wanneer interferonen gelijktijdig worden gebruikt met andere geneesmiddelen die in verband worden gebracht met leverbeschadiging.
Patiënten met hartziekten, zoals angina pectoris, decompensatio cordis of aritmieën, moeten goed worden geobserveerd om te beoordelen of hun klinische toestand verergert tijdens de behandeling met AVONEX.
Griepachtige symptomen in verband met de AVONEX-behandeling kunnen belastend zijn voor patiënten met onderliggende cardiale problemen.
Het gebruik van interferonen kan gepaard gaan met afwijkende laboratoriumuitslagen.
In aanvulling op de laboratoriumonderzoeken, die standaard nodig zijn bij de controle van patiënten met MS wordt daarom aanbevolen gedurende behandeling met AVONEX het aantal en type leukocyten, het aantal trombocyten en bloedchemie, waaronder leverfunctietesten, uit te voeren.
Bij patiënten met myelosuppressie kan intensievere controle van het volledige bloedbeeld inclusief trombocytentelling nodig zijn.
Patiënten kunnen antilichamen tegen AVONEX ontwikkelen.
De antilichamen van enkele van deze patiënten verminderen de activiteit in vitro van interferon bèta-1a (neutraliserende antilichamen).
Neutraliserende antilichamen worden in verband gebracht met een vermindering van de biologische effecten in vivo van AVONEX en kunnen eventueel in verband worden gebracht met een verminderde klinische werkzaamheid.
Bekend is dat de plateaufase voor de incidentie van antilichaamvorming wordt bereikt na 12 maanden behandeling.
Gegevens verkregen met patiënten die tot drie jaar zijn behandeld met AVONEX duiden erop dat ongeveer 5% tot 8% van de patiënten neutraliserende antilichamen ontwikkelt.
Het in gebruik zijn van verschillende testmethoden om antilichamen in het serum tegen interferonen te detecteren beperkt de mogelijkheid om de antigeniciteit van de diverse producten te vergelijken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele studies bij de mens uitgevoerd naar interactie met andere geneesmiddelen.
De interactie van AVONEX met corticosteroïden of adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet systematisch onderzocht.
De klinische studies duiden erop dat MS-patiënten tijdens exacerbaties gelijktijdig met AVONEX en corticosteroïden of ACTH kunnen worden behandeld.
Er is beschreven dat interferonen bij mensen en dieren de activiteit verminderen van enzymen die afhankelijk zijn van hepatisch cytochroom P450.
Het effect van toediening van een hoge dosis AVONEX op het P450-afhankelijke metabolisme is bestudeerd bij apen en er werden geen veranderingen waargenomen in de metaboliserende capaciteit van de lever.
Voorzichtigheid is
15 geboden indien AVONEX wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die voor klaring grotendeels afhankelijk zijn van het hepatische cytochroom P450-systeem in de lever, bijv. anti-epileptica en sommige klassen antidepressiva.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is beperkt informatie beschikbaar over het gebruik van AVONEX tijdens de zwangerschap.
Uit de beschikbare gegevens blijkt dat er mogelijk een verhoogd risico is van een spontane abortus.
Tijdens de zwangerschap is starten met de behandeling gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Vruchtbare vrouwen
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken.
Als patiënte tijdens het gebruik van AVONEX zwanger wordt of van plan is zwanger te worden, dient zij te worden geïnformeerd over de mogelijke gevaren en moet het staken van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 5.3).
Bij patiënten met een hoog schubpercentage voordat met de behandeling werd gestart moet het risico van een ernstige terugval na het staken van de behandeling met AVONEX worden afgewogen tegen het mogelijk hogere risico van een spontane abortus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of AVONEX in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Vanwege de kans op ernstige bijwerkingen bij zogende baby's moet worden besloten hetzij de borstvoeding, hetzij de behandeling met AVONEX te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten van AVONEX op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen kunnen bij daarvoor gevoelige patiënten van geringe invloed zijn op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen(zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De hoogste incidentie van bijwerkingen die samenhangen met de behandeling met AVONEX zijn gerelateerd aan griepachtige symptomen.
De meest gerapporteerde griepachtige symptomen zijn spierpijn, koorts, koude rillingen, zweten, asthenie, hoofdpijn en misselijkheid.
Deze griepachtige symptomen komen vooral bij aanvang van de behandeling voor en nemen bij voortzetting van de behandeling zowel in frequentie als in ernst af.
Na injecties kunnen neurologische symptomen van voorbijgaande aard optreden die op MS-exacerbaties lijken.
Voorbijgaande episodes van hypertonie en/of ernstige spierzwakte die willekeurige bewegingen verhinderen kunnen op elk moment tijdens de behandeling optreden.
Deze episodes zijn van beperkte duur, in tijd gerelateerd aan de injecties en kunnen na volgende injecties weer optreden.
In sommige gevallen gaan deze symptomen gepaard met griepachtige symptomen.
De frequentie van bijwerkingen wordt uitgedrukt in patiëntjaren en als volgt geclassificeerd:
Zeer vaak (⥠1/10 patiëntjaren); Vaak (⥠1/100 tot < 1/10 patiëntjaren); Soms (⥠1/1.000 tot < 1/100 patiëntjaren); Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000 patiëntjaren); Zeer zelden (< 1/10.000 patiëntjaren) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden geschat).
16 Patiënttijd is de som van de individuele tijdseenheden die de patiënt in de studie is blootgesteld aan AVONEX voordat de bijwerking optrad.
Zo kunnen 100 patiëntjaren worden waargenomen bij 100 patiënten die gedurende een jaar werden behandeld of bij 200 patiënten die gedurende een half jaar werden behandeld.
Bijwerkingen die in studies zijn vastgesteld (klinische studies en observationele studies, waarbij de follow-up-periode varieert van twee jaar tot zes jaar) en andere bijwerkingen die aan de hand van spontane meldingen uit de markt zijn vastgesteld, waarbij de frequentie onbekend is, worden in de tabel hieronder vermeld.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken
vaak verlaagd aantal lymfocyten, verlaagd aantal witte bloedcellen, verlaagd aantal neutrofielen, verlaagde hematocrietwaarde, verhoogde kaliumwaarde in bloed, verhoogde ureumstikstofwaarde in bloed
soms verlaagd aantal trombocyten
niet bekend
gewichtsverlies, gewichtstoename, leverfunctietests afwijkend
Hartaandoeningen
niet bekend
cardiomyopathie, decompensatio cordis (zie rubriek 4.4), palpitaties, aritmie, tachycardie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
niet bekend
pancytopenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
zeer vaak
hoofdpijn2
vaak
spasticiteit, hypo-esthesie
niet bekend
neurologische symptomen, syncope3, hypertonie, duizeligheid, paresthesie, convulsies, migraine
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
vaak rhinorrhoea
zelden
dyspnoe
Maagdarmstelselaandoeningen
vaak braken, diarree, misselijkheid2
17 Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak uitslag, verhoogde transpiratie, contusie
soms alopecia
niet bekend
angioneurotisch oedeem, pruritus, vesiculaire uitslag, urticaria, aggravatie van psoriasis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak spierkramp, nekpijn, myalgie2, artralgie, pijn in de extremiteiten, rugpijn, spierstijfheid, skeletspierstijfheid
niet bekend
systemische lupus erythematosus, spierzwakte, artritis
Endocriene aandoeningen
niet bekend
hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak anorexie
Infecties en parasitaire aandoeningen
niet bekend
abces op de injectieplaats1
Bloedvataandoeningen
vaak blozen
niet bekend
vasodilatatie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
zeer vaak
griepachtige symptomen, pyrexie2, koude rillingen2, transpireren2
vaak
pijn op de injectieplaats, erytheem op de injectieplaats, bloeduitstorting op de injectieplaats, asthenie2, pijn, vermoeidheid2, malaise, nachtelijk transpireren
soms branderig gevoel op de injectieplaats
niet bekend
reactie op de injectieplaats, ontsteking op de injectieplaats, cellulitis op de injectieplaats1, necrose op de injectieplaats, bloeding op de injectieplaats, pijn op de borst
18 Immuunsysteemaandoeningen
niet bekend
anafylactische reactie, anafylactische shock, overgevoeligheidsreacties (angio-oedeem, dyspneu, urticaria, uitslag, pruritische uitslag)
Lever- en galaandoeningen
niet bekend
leverfalen (zie rubriek 4.4), hepatitis, auto- immune hepatitis
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms metrorragie, menorragie
Psychische stoornissen
vaak depressie (zie rubriek 4.4), insomnia
niet bekend
suicide, psychose, angst, verwarring, emotionele labiliteit
1 Er zijn reacties op de injectieplaats gemeld, zoals pijn, ontsteking en in zeer zeldzame gevallen een abces of cellulitis waarbij een operatie noodzakelijk was.
2 De frequentie van deze bijwerkingen is aan het begin van de behandeling hoger.
3 Flauwvallen kan optreden na injectie met AVONEX; het betreft gewoonlijk een eenmalig verschijnsel dat over het algemeen optreedt aan het begin van de behandeling, en niet terugkeert bij volgende injecties.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Bij toediening van een overdosis moet de patiënt echter ter observatie worden opgenomen en een adequate ondersteunende behandeling krijgen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Interferonen, ATC-code:
L03 AB07.
Interferonen vormen een groep natuurlijk voorkomende eiwitten die door eukaryotische cellen worden geproduceerd in reactie op virale infecties of andere biologische stimuli.
Interferonen zijn cytokinen die antivirale, antiproliferatieve en immunomodulerende activiteiten teweeg brengen.
Er worden drie hoofdvormen van interferonen onderscheiden: alfa, bèta en gamma.
De interferonen alfa en bèta worden geclassificeerd als Type I interferonen, terwijl interferon gamma een Type II interferon is.
Deze interferonen vertonen elkaar overlappende maar duidelijk van elkaar te onderscheiden biologische activiteiten.
Ook kan er verschil bestaan in hun cellulaire syntheseplaatsen.
Interferon bèta wordt door verschillende celtypen geproduceerd, waaronder fibroblasten en macrofagen.
Natuurlijk interferon bèta en AVONEX (interferon bèta-1a) zijn geglycosyleerd en hebben één enkele N-gebonden complexe koolwaterstofgroep.
Het is bekend dat glycosylering van andere eiwitten hun stabiliteit, activiteit, biologische verdeling en halfwaardetijd in bloed beïnvloeden.
19 De effecten van interferon bèta die van glycosylering afhankelijk zijn, zijn echter nog niet volledig gedefinieerd.
AVONEX oefent zijn biologische werking uit door zich te binden aan specifieke receptoren op het oppervlak van menselijke cellen.
Deze binding brengt een complexe cascade van intracellulaire processen op gang, die resulteren in de expressie van een groot aantal door interferon geïnduceerde genproducten en markers.
Hiertoe behoren MHC-klasse I, Mx-eiwit, 2 ', 5'-oligoadenylaatsynthetase, β 2-microglobuline en neopterine.
Sommige van deze producten zijn aangetoond in het serum en celfracties van bloed dat afgenomen was van patiënten die met AVONEX behandeld werden.
Na toediening van één enkele intramusculaire dosis AVONEX blijft de serumconcentratie van deze producten tenminste vier tot zeven dagen verhoogd.
Of het werkingsmechanisme van AVONEX bij MS langs dezelfde weg verloopt als de hierboven beschreven biologische effecten is niet bekend omdat de pathofysiologie van MS niet goed duidelijk is.
De effecten van gevriesdroogde AVONEX bij de behandeling van MS werden aangetoond tijdens een placebo-gecontroleerd onderzoek onder 301 patiënten (AVONEX, n=158; placebo, n=143) met in exacerbaties verlopende vorm van MS.
Deze vorm van MS wordt gekenmerkt door 2 of meer exacerbaties in de voorafgaande 3 jaar of tenminste 1 exacerbatie per jaar vóór deelname indien de ziekteduur korter was dan 3 jaar.
Patiënten met een EDSS van 1 tot 3,5 werden geïncludeerd in het onderzoek.
Door de opzet van de studie werden de patiënten gedurende een variabele tijd gevolgd.
Honderdvijftig met AVONEX behandelde patiënten zijn één jaar en 85 patiënten gedurende twee jaar onderzocht.
In deze studie was het cumulatieve percentage patiënten met invaliditeitsprogressie (berekend volgens de Kaplan-Meier-methode) aan het einde van de twee jaar 35% voor de met placebo behandelde patiënten en 22% voor de met AVONEX behandelde patiënten.
Invaliditeitsprogressie werd gemeten als een ten minste zes maanden aanhoudende toename van 1,0 punt op de Expanded Disability Status Scale (EDSS).
Ook werd aangetoond dat het jaarlijkse exacerbatiepercentage met eenderde daalde.
Laatstgenoemde klinische effect werd waargenomen na behandeling van meer dan een jaar.
In een dubbelblinde gerandomiseerde dosisvergelijkingsstudie van 802 patiënten met de in exacerbaties verlopende vorm van MS (AVONEX 30 microgram n=402, AVONEX 60 microgram n=400) zijn geen statistisch significante verschillen of trends in klinische parameters en algemene MRI-parameters aangetoond tussen de 30 microgram en de 60 microgram AVONEX doseringen.
De effecten van AVONEX bij de behandeling van MS zijn ook aangetoond in een gerandomiseerde dubbelblinde studie uitgevoerd met 383 patiënten (AVONEX n=193, placebo n=190) die een enkele episode van demyelinisatie, geassocieerd met ten minste 2 bijpassende hersenlaesies op de MRI-scan hadden doorgemaakt.
In de met AVONEX behandelde groep werd een reductie van het risico van een tweede exacerbatie waargenomen.
Er werd ook een effect op MRI-parameters gezien.
Het risico van een tweede exacerbatie was in de placebogroep 50% in drie jaar en 39% in twee jaar en in de AVONEX groep 35% (drie jaar) en 21% (twee jaar).
In een post-hoc-analyse hadden patiënten met ten minste één Gd-aankleurende laesie en negen T2-laesies op de MRI-scan bij baseline een tweejaars risico van 56% in de placebogroep en 21% in de AVONEX-groep om een tweede exacerbatie door te maken.
De invloed van vroege behandeling met AVONEX is zelfs in deze subgroep met een verhoogd risico onbekend, aangezien de studie voornamelijk was opgezet om de tijd tot een tweede exacerbatie en niet zozeer de evolutie van de ziekte op lange termijn te beoordelen.
Er is echter vooralsnog geen gedegen definitie van patiënten met een verhoogd risico, al bestaat de conservatieve benadering dat ten minste negen hyperintense T2-laesies op de eerste scan en ten minste één nieuwe T2-laesie of één nieuwe Gd-aankleurende laesie op een volgende scan, die tenminste drie maanden na de eerste scan verricht is, te accepteren als indicatief voor een verhoogd risico.
In ieder geval moet behandeling alleen worden overwogen voor patiënten die geclassificeerd zijn als hebbende een verhoogd risico.
20 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Het farmacokinetisch profiel van AVONEX is indirect onderzocht met een test waarmee de antivirale activiteit van interferon wordt gemeten.
Deze test is van beperkte waarde omdat hij wel gevoelig is voor interferon maar specificiteit mist voor interferon bèta.
Alternatieve testmethoden zijn onvoldoende gevoelig.
Na intramusculaire toediening van AVONEX wordt de piek van antivirale activiteit in het serum tussen vijf en 15 uur na toediening bereikt.
Deze activiteit neemt af met een halfwaardetijd van ongeveer tien uur.
Na correctie voor de snelheid van opname op de plaats van de injectie is de berekende biologisch beschikbaarheid ongeveer 40%.
De berekende biologische beschikbaarheid is zonder dergelijke correcties groter.
De biologische beschikbaarheid na intramusculaire toediening is 3 keer zo hoog als na subcutane toediening.
Subcutane toediening kan intramusculaire toediening niet vervangen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Carcinogenese: er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot de carcinogeniciteit van interferon bèta-1a bij mens of dier.
Chronische toxiciteit: in een 26 weken durende toxiciteitsstudie met herhaalde doses kregen resusapen eenmaal per week intramusculair interferon bèta-1a toegediend samen met een ander immunomodulerend middel, een anti-CD40-ligand monoklonaal antilichaam.
Er werden geen immuunrespons tegen interferon bèta-1a en geen tekenen van toxiciteit aangetoond.
Lokale tolerantie: intramusculaire irritatie na herhaalde toediening op dezelfde injectieplaats is niet in dieren geëvalueerd.
Mutagenese: beperkte doch relevante mutageniciteitstesten zijn uitgevoerd met negatief resultaat.
Aantasting van de vruchtbaarheid: er zijn vruchtbaarheids- en ontwikkelingsstudies met een verwante vorm van interferon bèta-1a uitgevoerd bij resusapen.
Bij zeer hoge doses werden bij proefdieren anovulatoire en abortieve effecten waargenomen.
Soortgelijke dosisgerelateerde effecten op de voortplanting zijn ook waargenomen met andere vormen van alfa- en bèta-interferonen.
Er zijn geen teratogene effecten of effecten op foetale ontwikkeling waargenomen, maar de beschikbare informatie over de effecten van interferon bèta-1a in de peri- en post-natale periode is beperkt.
Er is geen informatie beschikbaar met betrekking tot de effecten van interferon bèta-1a op de vruchtbaarheid bij mannen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumacetaattrihydraat, IJsazijnzuur, Argininehydrochloride, Polysorbaat 20, Water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
21 6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C-8 ° C).
NIET IN DE VRIEZER BEWAREN.
AVONEX kan maximaal gedurende één week bij kamertemperatuur worden bewaard (tussen 15 ° C en 30 ° C).
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (verzegeld plastic bakje) ter bescherming tegen licht (zie rubriek 6.5).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Een voorgevulde 1 ml injectiespuit van glas (type 1) met een verzegelde afsluitdop en zuiger (broombutyl) die 0,5 ml oplossing bevat.
Inhoud verpakking: doos met vier of twaalf voorgevulde injectiespuiten met 0,5 ml.
Iedere injectiespuit is verpakt in een verzegeld plastic bakje dat ook één injectienaald voor intramusculair gebruik bevat.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
AVONEX wordt in een voorgevulde injectiespuit geleverd als oplossing voor injectie die klaar is voor gebruik.
Nadat AVONEX in een voorgevulde spuit uit de koelkast gehaald is, moet AVONEX op kamertemperatuur (15 ° C-30 ° C) komen, wat ongeveer 30 minuten duurt.
Gebruik geen externe warmtebron, zoals heet water, om AVONEX 30 microgram oplossing voor injectie te verwarmen.
Als de oplossing voor injectie deeltjes bevat of niet helder en kleurloos is, mag de voorgevulde injectiespuit niet worden gebruikt.
De injectienaald voor intramusculaire injectie is meegeleverd.
Het preparaat bevat geen conserveermiddel.
Iedere met AVONEX voorgevulde injectiespuit bevat slechts één enkele dosis.
Gooi het ongebruikte restant in een voorgevulde injectiespuit weg.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOGEN IDEC LIMITED Innovation House 70 Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4AY Verenigd Koninkrijk
22 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/033/003 EU/1/97/033/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
13 maart 1997 Datum van laatste hernieuwing:
13 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /..
2H3
23 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
24 A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzame bestanddeel
Biogen Idec Inc., 14 Cambridge Center, Cambridge, Massachusetts 02142, VS
Biogen Idec Inc., 5000 Davis Drive, PO 14627, Research Triangle Park, North Carolina, 27709, VS
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Biogen Idec B.V., Robijnlaan 8, 2132 WX Hoofddorp, Nederland
Biogen Idec Denmark Manufacturing ApS, Biogen Idec Allé 1, DK-3400 Hillerød, Denemarken
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
25 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
26 A.
ETIKETTERING
27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BIO-SET PRESENTATIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVONEX 30 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Interferon bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere injectieflacon bevat 30 microgram (6 miljoen IE) interferon bèta-1a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Menselijk serum albumine, natriumchloride, di- en monobasisch natriumfosfaat.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Verpakking van 4 doses geleverd als: injectieflacon met BIO-SET-applicatie met geneesmiddel, voorgevulde injectiespuit met water voor injectie, één injectienaald voor intramusculair gebruik.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intramusculair gebruik na oplossing met het oplosmiddel.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
28 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 ° C.
NIET IN DE VRIEZER BEWAREN.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOGEN IDEC LTD.
Innovation House 70 Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4AY Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/033/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
AVONEX
29 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVONEX 30 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Interferon bèta-1a
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOGEN IDEC LTD.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Voor intramusculair gebruik na oplossing met het oplosmiddel.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Bewaren beneden 25 ° C.
NIET IN DE VRIEZER BEWAREN.
30 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Geneesmiddel (3 ml injectieflacon)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
AVONEX 30 microgram poeder voor injectie
Interferon bèta-1a
IM
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Zie bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 microgram interferon bèta-1a
6.
OVERIGE
31 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Oplosmiddel:
(1 ml voorgevulde injectiespuit)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injectie
IM
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVONEX 30 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie.
Interferon bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml bevat 30 microgram (6 miljoen IE) interferon bèta-1a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumacetaattrihydraat, ijsazijnzuur, argininehydrochloride, polysorbaat 20, water voor injectie.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
Doos met vier voorgevulde injectiespuiten met 0,5 ml oplossing.
Doos met twaalf voorgevulde injectiespuiten met 0,5 ml oplossing.
Iedere injectiespuit is verpakt in een verzegeld plastic bakje dat ook één injectienaald voor intramusculair gebruik bevat.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intramusculair gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
33 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
AVONEX kan maximaal één week bij kamertemperatuur worden bewaard (tussen 15 ° C en 30 ° C).
NIET IN DE VRIEZER BEWAREN.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (verzegeld plastic bakje) ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOGEN IDEC LTD.
Innovation House 70 Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4AY Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/033/003 verpakking met 4 voorgevulde injectiespuiten EU/1/97/033/004 verpakking met 12 voorgevulde injectiespuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
34 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
AVONEX
35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVONEX 30 microgram / 0,5 ml oplossing voor injectie
Interferon bèta-1a
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOGEN IDEC LTD.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Voor intramusculair gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Bewaren in de koelkast.
AVONEX kan maximaal één week bij kamertemperatuur worden bewaard (tussen 15 ° C en 30 ° C).
NIET IN DE VRIEZER BEWAREN.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (verzegeld plastic bakje) ter bescherming tegen licht.
36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
AVONEX 30 microgram / 0,5 ml oplossing voor injectie
Interferon bèta-1a
IM
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Zie bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
37 B.
BIJSLUITER
38 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
AVONEX 30 microgram poeder en oplossing voor injectie (Interferon bèta-1a) BIO-SET-presentatie
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Lees deze bijsluiter ook door als u al eerder Avonex hebt gebruikt, het kan zijn dat een deel van de informatie is veranderd.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
(Aanvullende informatie)
Laatste versie:
{MM/JJJJ} deze bijsluiter wordt van tijd tot tijd aangepast.
Controleer na elk herhalingsrecept of de bijsluiter is bijgewerkt.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is AVONEX en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u AVONEX gebruikt 3.
Hoe wordt AVONEX gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u AVONEX 6.
Aanvullende informatie 7.
Hoe injecteert u AVONEX
1.
WAT IS AVONEX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is AVONEX
Het werkzame bestanddeel in Avonex is een eiwit met de naam interferon bèta-1a.
Interferonen zijn natuurlijke stoffen die in uw lichaam worden aangemaakt en die u tegen infecties en ziekten beschermen.
Het eiwit in Avonex bestaat uit precies dezelfde bestanddelen als het interferon-bèta dat in het menselijk lichaam wordt aangetroffen.
Waarvoor wordt AVONEX gebruikt
Avonex wordt gebruikt bij de behandeling van multiple sclerose (MS).
Door behandeling met Avonex kan worden voorkomen dat de ziekte erger wordt, hoewel MS er niet door zal genezen.
De MS-symptomen verschillen per patiënt.
Deze kunnen bestaan uit:
- het gevoel hebben uw evenwicht te verliezen of u licht in het hoofd voelen, problemen met
lopen, stijfheid en spierkrampen, vermoeidheid, een doof gevoel in het gezicht, de armen of de benen
- acute of chronische pijn, blaas- en darmproblemen, seksuele problemen en problemen met het
zien van dingen
- problemen met denken en concentreren, depressie.
Bij MS komen van tijd tot tijd opflakkeringen voor: dit wordt een schub of terugval genoemd.
39 (Aanvullende informatie)
Avonex werkt het beste als u het regelmatig, eens per week, op hetzelfde tijdstip, gebruikt.
Stop uw behandeling met Avonex niet zonder uw neuroloog te raadplegen.
Avonex kan bijdragen aan het verminderen van het aantal schubs (terugvallen) dat u hebt en kan de invaliderende effecten van MS vertragen.
Uw arts adviseert u hoe lang u Avonex kunt gebruiken en wanneer u moet stoppen.
Hoe werkt AVONEX
Multiple sclerose gaat gepaard met zenuwbeschadiging (hersenen of ruggenmerg).
Bij MS valt het immuunsysteem van uw lichaam uw eigen myeline â de 'isolatie' die om de zenuwvezels zit â aan.
Bij beschadiging van de myeline worden de boodschappen tussen de hersenen en andere delen van het lichaam onderbroken.
Hierdoor worden de symptomen van MS veroorzaakt.
Het lijkt erop dat Avonex ervoor zorgt dat uw immuunsysteem uw myeline niet meer aanvalt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AVONEX GEBRUIKT
Gebruik AVONEX niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon-bèta, menselijk serum albumine of een van
de overige bestanddelen van Avonex
- als u zwanger bent, begin dan niet met het gebruik van Avonex
- als u aan een zware depressie lijdt of nadenkt over het plegen van zelfmoord.
Informeer direct een arts als een van deze situaties op u van toepassing is.
(Aanvullende informatie)
Avonex en allergische reacties.
Omdat Avonex van een eiwit is gemaakt, is er een kleine kans op een allergische reactie.
Meer over depressie.
Als u aan een zware depressie lijdt of nadenkt over het plegen van zelfmoord, mag u geen Avonex gebruiken.
Het kan zijn dat uw arts u toch Avonex voorschrijft terwijl u een depressie hebt, maar het is belangrijk dat u het aan uw arts laat weten als u een depressie heeft gehad of vergelijkbare problemen die uw stemming beïnvloeden.
Pas goed op met AVONEX
Praat eerst met uw artsals u nu aan een van de volgende aandoeningen lijdt of hier in het verleden aan hebt geleden:
-
- een depressie of problemen die uw stemming beïnvloeden
- gedachten over het plegen van zelfmoord
Als zich veranderingen in uw stemming voordoen, als u zelfmoordgedachten hebt, als u zich ongebruikelijk verdrietig, angstig of waardeloos voelt, meld dit dan onmiddellijk aan uw arts.
- epilepsie of een andere aandoening met epileptische aanvallen die niet door medicatie onder
controle zijn
40
- ernstige nier- of leverproblemen
- een laag aantal witte bloedcellen of bloedplaatjes, waardoor een groter risico van infectie,
bloeding of bloedarmoede kan ontstaan
- problemen met uw hart die symptomen kunnen veroorzaken als pijn op de borst (angina
pectoris), vooral na inspanning, opgezette enkels, kortademigheid (congestief hartfalen) of een hartritmestoornis (aritmie).
Licht uw arts in als u een van deze aandoeningen hebt, of als ze erger worden terwijl u Avonex gebruikt.
Als u AVONEX gebruikt, vertel dit dan aan uw arts:
- wanneer u een bloedtest ondergaat.
Avonex kan de uitslagen beïnvloeden.
(Aanvullende informatie)
Soms moet u ander medisch personeel eraan herinneren dat u met Avonex wordt behandeld, bijvoorbeeld wanneer er aan u andere geneesmiddelen worden voorgeschreven, of als u een bloedonderzoek ondergaat.
Avonex kan de werking van andere geneesmiddelen of de uitslag van een bloedonderzoek beïnvloeden.
Gebruik met andere geneesmiddelen
- als u ook andere geneesmiddelen gebruikt, met name geneesmiddelen die worden gebruikt bij
de behandeling van epilepsie of een depressie.
Avonex kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden of er zelf door worden beïnvloed.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding:
Als u zwanger bent, begin dan niet met het gebruik van Avonex.
- Als u zwanger zou kunnen worden, dan moet u gedurende de tijd dat u AVONEX gebruikt een
effectieve anticonceptiemethode toepassen.
- Als u plannen maakt om zwanger te worden of als u zwanger wordt terwijl u AVONEX
gebruikt, vertel dit dan aan uw arts.
U kunt dan samen met uw arts bespreken of u door moet gaan met de behandeling.
- Als u zwanger bent of denkt dat u dit misschien bent, ga dan zo snel mogelijk met uw arts praten.
- Als u borstvoeding wilt geven, bespreek dit dan eerst met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Bestuur geen voertuig als u zich duizelig voelt.
Bij sommige mensen veroorzaakt Avonex duizeligheid.
Als dit bij u gebeurt, of als u andere bijwerkingen krijgt die uw rijvaardigheid kunnen beïnvloeden, bestuur dan geen voertuig en gebruik geen machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van AVONEX:
Dit geneesmiddel is praktisch 'natriumvrij'.
Elke wekelijkse dosis bevat minder dan 23 mg (1 mmol) natrium.
3.
HOE WORDT AVONEX GEBRUIKT
De gebruikelijke dosering voor volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder
Eenmaal per week één injectie Avonex.
Probeer Avonex elke week op dezelfde dag op hetzelfde tijdstip te gebruiken.
41 Niet voor kinderen Avonex mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Uzelf injecteren
U kunt Avonex bij uzelf injecteren zonder de hulp van uw arts, als u is geleerd hoe u dit moet doen.
Aan het einde van deze bijsluiter vindt u de instructies voor het uzelf injecteren (zie rubriek 7, Hoe injecteert u AVONEX).
Als het voor u moeilijk is om met de injectiespuit om te gaan, vraag het dan aan uw arts.
Hij kan u daarbij helpen.
(Aanvullende informatie)
Aan het einde van deze bijsluiter vindt u meer details over het injecteren van Avonex.
Andere naald:
Uw verpakking Avonex bevat al een injectienaald.
Het is mogelijk dat uw arts u afhankelijk van uw lichaamstype een kortere en dunnere naald heeft voorgeschreven.
Bespreek met uw arts of dit op u van toepassing is.
Als u het gebruik van de injectiespuit moeilijk vindt, vraag dan aan uw arts of u een injectiespuithouder kunt gebruiken.
Dit is een speciaal ontwikkelde houder die u helpt bij het injecteren van Avonex.
Hoe lang wordt AVONEX gebruikt
Uw arts vertelt u hoe lang u Avonex moet blijven gebruiken.
Het is belangrijk dat u Avonex regelmatig blijft gebruiken.
U mag alleen veranderingen in de toediening aanbrengen wanneer uw arts dat zegt.
Als u te veel injecteert
U mag per week maar één injectie Avonex krijgen.
Als u in een periode van drie dagen meer dan één injectie Avonex hebt gekregen, neem dan voor advies onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Als u een injectie hebt overgeslagen
Als u uw wekelijkse dosis hebt overgeslagen, injecteer dan zo snel mogelijk een dosis.
Wacht daarna een week voordat u weer Avonex gebruikt.
Injecteer vervolgens elke week op deze nieuwe dag.
Als u voorkeur heeft voor een bepaalde dag voor het injecteren van Avonex, bespreek dan met uw arts hoe u met de dosis om kunt gaan om weer uit te komen op de dag die uw voorkeur heeft.
Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten injectie in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Avonex bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
42 (Aanvullende informatie)
Hoewel de lijst met mogelijke bijwerkingen verontrustend kan lijken, bestaat ook de kans dat u geen enkele bijwerking ervaart.
Ernstige bijwerkingen: zorg voor medische hulp
Ernstige allergische reacties Als u een of meer van deze symptomen opmerkt:
- zwelling van uw gezicht, lippen of tong
- moeilijkheden met ademhalen
- huiduitslag.
Bel onmiddellijk een arts.
Gebruik geen Avonex meer totdat u met een arts hebt gesproken.
Depressie Als u symptomen van een depressie opmerkt, zoals:
- u ongebruikelijk droevig, angstig of waardeloos voelen.
Bel dan onmiddellijk een arts.
Leverproblemen Als u een of meer van deze symptomen opmerkt:
- geelverkleuring van uw huid of van het wit van uw ogen (geelzucht)
- overal jeuk
- u misselijk of ziek voelen (misselijkheid en braken)
- grote kans op onderhuidse bloedingen.
Bel uw arts onmiddellijk op omdat dit tekenen kunnen zijn die mogelijk wijzen op een probleem met uw lever.
Tijdens klinisch onderzoek gemelde bijwerkingen
(Aanvullende informatie)
Tijdens klinisch onderzoek gemelde bijwerkingen.
Dit zijn de bijwerkingen die door mensen zijn gemeld terwijl Avonex werd getest.
De aantallen zijn gebaseerd op het aantal mensen dat aangaf dat ze deze bijwerkingen hadden.
Het geeft u een indruk hoe waarschijnlijk het is dat u dezelfde bijwerkingen ervaart.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (minimaal 1 op de 10 mensen had hier last van)
- griepachtige symptomen â hoofdpijn, spierpijn, koude rillingen of koorts: zie Griepachtige
symptomen, hieronder
- hoofdpijn.
Vaak voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op de 10 mensen had hier last van)
- verlies van eetlust
- zich zwak en moe voelen
- slaapproblemen
- depressie
- blozen
- loopneus
- diarree (dunne ontlasting)
- zich misselijk of ziek voelen (misselijkheid of braken)
- een doof of tintelend gevoel van de huid
43
- huiduitslag, kans op onderhuidse bloedingen
- toegenomen transpiratie, nachtelijk transpireren
- pijn in de spieren, gewrichten, armen, benen of nek
- spierkrampen, stijfheid in de gewrichten en spieren
- pijn, onderhuidse bloedingen en roodheid op de injectieplaats
- veranderingen in bloeduitslagen.
Symptomen die u kunt opmerken, zijn vermoeidheid,
herhaaldelijk infecties, onverklaarbare blauwe plekken of bloedingen.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op de 100 mensen had hier last van)
- haaruitval
- veranderingen in uw menstruatie
- brandend gevoel op de injectieplaats.
Zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op de 1.000 mensen had hier last van)
- moeilijkheden met ademhalen.
Wanneer één van de bijwerkingen u zorgen baart, praat hier dan met uw arts over.
Andere bijwerkingen
(Aanvullende informatie)
Deze bijwerkingen zijn waargenomen bij mensen die Avonex gebruiken, maar we weten niet hoe groot de kans is dat deze bijwerkingen zich voordoen.
- een onderactieve of overactieve schildklier
- nervositeit of angst, emotionele instabiliteit, irrationele gedachten of hallucinaties (dingen zien
of horen die niet echt zijn), verwarring of zelfmoord
- een doof gevoel, duizeligheid, stuiptrekkingen of epileptische aanvallen en migraine
- u bewust zijn van uw hartslag (hartkloppingen), een snelle of onregelmatige hartslag, of
hartproblemen die de volgende symptomen kunnen geven: minder in staat tot inspanning, niet plat in bed kunnen liggen, kortademigheid of gezwollen enkels
- leverproblemen zoals hierboven beschreven
- netelroos of blaarachtige huiduitslag, jeuk, verergering van psoriasis als u daar last van hebt
- zwelling of bloeding op de injectieplaats, of pijn op de borst na een injectie
- gewichtstoename of â verlies
- veranderingen in testuitslagen, inclusief veranderingen in de leverfunctietests.
Wanneer één van de bijwerkingen u zorgen baart, praat hier dan met uw arts over.
Effecten van de injectie
- Zich zwak voelen: uw eerste injectie met Avonex wordt mogelijk door uw arts toegediend.
Het
kan zijn dat u zich hierdoor slap voelt.
Het kan ook zijn dat u flauwvalt.
Het is onwaarschijnlijk dat dit nogmaals gebeurt.
- Vlak na een injectie kunnen uw spieren gespannen of erg zwak aanvoelen â alsof u een
terugval heeft.
Dit komt slechts zelden voor.
Het gebeurt alleen wanneer u injecteert en deze effecten gaan snel weer voorbij.
Nadat u met Avonex bent begonnen, kan dit op elk moment optreden.
- Als u na een injectie irritatie of huidproblemen opmerkt, bespreek dit dan met uw arts.
44 Griepachtige symptomen
(Aanvullende informatie)
Drie eenvoudige manieren om de invloed van griepachtige symptomen te verminderen:
1.
Injecteer Avonex vlak voor u naar bed gaat.
Hierdoor kunt u door de bijwerkingen heen slapen.
2.
Neem een half uur voor uw Avonex-injectie paracetamol of ibuprofen in en blijf dit een dag lang innemen.
Bespreek met uw arts of apotheker welke dosis voor u geschikt is.
3.
Als u koorts hebt, drink dan ruim voldoende water om uitdroging te voorkomen.
Sommige mensen merken dat ze na een Avonex-injectie het gevoel krijgen dat ze griep hebben.
De symptomen hiervoor zijn:
- hoofdpijn
- spierpijn
- rillingen of koorts.
Deze symptomen worden echter niet door griep veroorzaakt.
U kunt een ander niet besmetten.
Ze treden vaker op na het eerste gebruik van Avonex.
Als u doorgaat met de injecties zullen de griepachtige symptomen geleidelijk aan afnemen.
5.
HOE BEWAART U AVONEX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Avoenx niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
Bewaar beneden 25 ° C.
Dien de injectie zo snel mogelijk toe nadat deze in de injectiespuit is klaargemaakt.
De voorbereide injectiespuit mag echter voorafgaand aan het injecteren gedurende maximaal 6 uur in een koelkast worden bewaard (tussen 2 ° C en 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
Haal de injectiespuit een half uur voor uw injectie uit de koelkast.
Gebruik Avonex NIET als u opmerkt dat:
- de verzegeling van de dop van het BIO-SET-presentatie is verbroken
- het verzegelde plastic bakje beschadigd of geopend is
- de vloeistof in de injectieflacon na het oplossen niet kleurloos of lichtgeel is of als u er deeltjes in
kunt zien zweven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Bestanddelen
Het werkzame bestanddeel is:
Interferon-bèta-1a 30 microgram De andere bestanddelen zijn: menselijk serumalbumine, natriumchloride, di- en monobasisch natriumfosfaat.
45 Wat er in uw Avonex-verpakking zit
Elke doos Avonex Bio-set bevat vier doses Avonex.
Elke dosis wordt geleverd in een verzegeld plastic bakje en bevat wit tot gebroken wit poeder in een glazen flesje (injectieflacon) en een met water gevulde injectiespuit.
Het poeder wordt met het water vermengd om de bij u toe te dienen injectie te verkrijgen (oplossing voor injectie).
Het bakje bevat ook een aparte naald waarmee de injectie kan worden toegediend.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY, Verenigd Koninkrijk.
Avonex wordt vervaardigd door:
Biogen Idec BV, Robijnlaan 8, NL-2132 WX Hoofddorp, Nederland.
Biogen Idec Denmark Manufacturing ApS, Biogen Idec Allé 1, DK-3400 Hillerød, Denemarken.
Neem voor een versie van deze bijsluiter met een groter lettertype contact op met de lokale vertegenwoordiger.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
België/Belgique/Belgien Biogen Idec Belgium N.V. / S.A. +32 2 2191218
Luxembourg/Luxemburg Biogen Idec Belgium N.V. / S.A. +32 2 2191218
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐÐÐФÐÐ ÐÐ +359 2 962 12 00
Magyarország Gedeon Richter Plc. +36 1 432 6097
Ä eská republika Biogen Idec Czech Republic s.r.o. +420 222 191 640
Malta Interpharma Co.
Ltd. +356 21354582
Danmark Biogen Idec Denmark A/S +45 77 41 57 57
Nederland Biogen Idec International B.V. +31 20 542 2000
Deutschland Biogen Idec GmbH +49 (0) 89 99 6170
Norge Biogen Idec Norway AS +47 23 00 52 50
Eesti Richter Gedeon Eesti filiaal +372 742 7056
Ãsterreich Biogen Idec Austria GmbH. +43 1 484 46 13
Îλλάδα Genesis Pharma SA +30 210 8771500
Polska Gedeon Richter Plc.
S.A.
Przedstawicielstwo w Polsce. +48 (22) 642-67-39
España Biogen Idec Iberia SL +34 91 310 7110
Portugal Biogen Idec Portugal, Sociedade Unipessoal, Lda. +351 21 318 8450
46 France Biogen Idec France +33 (0)1 41 37 9595
România MEDISON PHARMA SRL + 40 31 7104035
Ireland Biogen Idec (Ireland) Ltd. +353 (0)1 463 7799
Slovenija Biogen Idec d.o.o. +386 1 589 91 04
Ãsland Icepharma hf +354 540 8000
Slovenská republika Biogen Idec (Slovak Republic) s.r.o +421 2 32410188
Italia Biogen-Dompé s.r.l. +39 02 583 831
Suomi/Finland Biogen Idec Finland Oy +358 207 401 200
ÎÏÏÏÎ¿Ï Genesis Pharma Cyprus Ltd +3572 2 769946
Sverige BiogenIdec Sweden AB +46 8 594 113 60
Latvija Gedeon Richter Plc. +36 1 432 6097
United Kingdom Biogen Idec Limited +44 (0) 1628 50 1000
Lietuva Gedeon Richter Plc. +36 1 432 6097
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
4H
7.
HOE INJECTEERT U AVONEX
Als het goed is, heeft u instructie gekregen over het injecteren van Avonex.
Deze aanwijzingen zijn bedoeld als herinnering.
Raadpleeg uw arts of apotheker wanneer u vragen heeft of ergens niet zeker van bent.
Plaats van injectie
⢠Avonex wordt in een spier geïnjecteerd, bijvoorbeeld in de spieren van het bovenbeen.
Het injecteren van Avonex in de billen wordt niet aangeraden. ⢠Gebruik elke week een andere injectieplaats.
Hierdoor wordt het risico op irritatie van uw huid en spier kleiner.
⢠Kies voor de injectie geen stuk van uw huid dat gekneusd, pijnlijk of geïnfecteerd is of waar een open wond zit.
47 A.
Voorbereiding
1.
Haal het bakje uit de doos.
Controleer de uiterste gebruiksdatum op de deksel van het bakje.
Gebruik het bakje niet als de datum is verlopen.
Trek het papieren deksel helemaal weg.
Controleer of het blisterbakje het volgende bevat: ⢠één BIO-SET (injectieflacon + basis + dop) ⢠één injectiespuit ⢠één injectienaald (zie de afbeelding 'Inhoud van het plastic bakje').
2.
Was uw handen grondig met water en zeep en droog ze af.
3.
Leg watjes met alcohol en pleisters klaar (niet bijgeleverd) als u deze nodig hebt.
4.
Zoek een schoon, hard oppervlak waarop de spullen die u bij de injectie nodig hebt neer kunt leggen.
Leg daar het bakje op.
B.
De injectie voorbereiden
1 Verwijder de dop van de injectieflacon Draai de dop eerst rond en trek deze er daarna af.
Raak hierbij het verbindingsstuk niet aan.
2 Trek de dop van de injectiespuit af Houd de basis van de injectiespuit vast.
Trek de dop eraf.
Raak hierbij het verbindingsstuk niet aan.
Druk niet op de zuiger.
48 3 Breng de injectiespuit en de injectieflacon op één lijn.
Plaats de Bio-Set op een vlak oppervlak.
Breng de twee verbindingspoorten op één lijn zodat ze een rechte lijn vormen.
Houd de injectiespuit aan de basis vast.
Schroef deze stevig rechtsom op de injectieflacon.
4 Duw de injectiespuit naar beneden totdat deze klikt.
Plaats de Bio-Set op een plat oppervlak en houd de injectiespuit aan de basis vast.
Houd ze op één rechte lijn.
NB:
Als de injectiespuit een hoek maakt ten opzichte van de Bio-Set, zal deze lekken.
Duw op de injectiespuit totdat deze klikt.
5 Vermeng het water met het poeder Injecteer al het water langzaam vanuit de injectiespuit in de injectieflacon.
NB:
Druk niet te snel op de zuiger.
Hierdoor kan schuimvorming van de oplossing ontstaan, waardoor de oplossing niet in de injectiespuit kan worden opgetrokken.
Duw de zuiger recht naar beneden zodat de lucht uit de injectiespuit kan ontsnappen.
6 Los het poeder volledig op Pak de injectieflacon en de injectiespuit op, waarbij ze met elkaar verbonden en rechtop blijven.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond totdat al het poeder is opgelost.
Niet schudden: hierdoor kan schuim ontstaan
7 Vul de injectiespuit Draai de injectiespuit en de injectieflacon ondersteboven, houdt ze daarbij nog steeds uitgelijnd.
NB:
Als de injectiespuit een hoek maakt ten opzichte van de Bio-Set, zal deze lekken.
Trek de zuiger langzaam terug totdat alle vloeistof in de injectiespuit zit.
8 Haal de injectiespuit los van de injectieflacon Houd de gevulde injectiespuit aan de basis vast.
Draai deze tegen de klok in om hem te verwijderen uit de Bio-Set-injectieflacon.
Raak het verbindingsstuk van de injectiespuit niet aan.
C:
De injectie toedienen
1 Controleer de vloeistof in de injectiespuit Deze moet helder en vrij van deeltjes zijn.
Als de oplossing een andere kleur dan kleurloos of lichtgeel heeft, of als u er deeltjes in kunt zien zweven, injecteer de vloeistof dan niet.
49 2 Plaats de naald Open de naald zodat het verbindingsstuk vrij komt.
Laat de beschermhuls zitten.
Druk en draai de naald met de klok mee op de injectiespuit.
Trek nu de plastic beschermhuls van de naald eraf.
Draai er niet aan.
NB:
Als u de naaldbeschermer wilt verwijderen en u draait eraan, dan bestaat de kans dat u per ongeluk ook de naald verwijdert.
3 Laat eventuele lucht ontsnappen Houd voor het laten ontsnappen van de lucht de injectienaald naar boven gericht.
Klop zachtjes op het reservoir zodat de luchtbelletjes naar boven drijven.
Duw de zuiger voorzichtig omhoog om alle lucht te verwijderen.
Laat niet meer dan een klein druppeltje vloeistof ontsnappen.
4 Reinig de plaats van injectie en rek deze uit Gebruik zonodig een alcoholwatje om de huid op de door u gekozen injectieplaats te reinigen.
Laad de huid opdrogen.
Houd met één hand de huid rond de injectieplaats strak.
Ontspan de spier.
5 Dien de injectie toe Steek de injectienaald met een snelle beweging â zoals bij het gooien van een dartpijltje â en in een rechte hoek ten opzichte van de huid (loodrecht) in de spier.
De naald moet er volledig in gaan.
Injecteer langzaam totdat de injectiespuit leeg is.
6 Trek de naald terug Houd de huid strak gespannen of knijp in de huid rondom de injectieplaats en trek de naald eruit.
Als u alcoholwatjes gebruikt, druk er dan een op de injectieplaats.
Plak zo nodig een pleister op de injectieplaats.
Het afval op de juiste manier weggooien
Gooi na elke injectie de naald, de injectiespuit en de injectieflacon in een speciaal afvalbakje (zoals een scherpafvalcontainer), en niet bij het normale afval.
Tissues en gebruikte watjes of alcoholdoekjes mogen gewoon in de vuilnisbak.
50 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
AVONEX 30 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie (Interferon bèta-1a) Presentatie in voorgevulde spuit
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Lees deze bijsluiter ook door als u al eerder Avonex hebt gebruikt, het kan zijn dat een deel van de informatie is veranderd.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
(Aanvullende informatie)
Laatste versie:
{MM/JJJJ} deze bijsluiter wordt van tijd tot tijd aangepast.
Controleer na elk herhalingsrecept of de bijsluiter is bijgewerkt.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is AVONEX en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u AVONEX gebruikt 3.
Hoe wordt AVONEX gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u AVONEX 6.
Aanvullende informatie 7.
Hoe injecteert u AVONEX
1.
WAT IS AVONEX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is AVONEX
Het werkzame bestanddeel in Avonex is een eiwit met de naam interferon bèta-1a.
Interferonen zijn natuurlijke stoffen die in uw lichaam worden aangemaakt en die u tegen infecties en ziekten beschermen.
Het eiwit in Avonex bestaat uit precies dezelfde bestanddelen als het interferon-bèta dat in het menselijk lichaam wordt aangetroffen.
Waarvoor wordt AVONEX gebruikt
Avonex wordt gebruikt bij de behandeling van multiple sclerose (MS).
Door behandeling met Avonex kan worden voorkomen dat de ziekte erger wordt, hoewel MS er niet door zal genezen.
De MS-symptomen verschillen per patiënt.
Deze kunnen bestaan uit:
- het gevoel hebben uw evenwicht te verliezen of u licht in het hoofd voelen, problemen met
lopen, stijfheid en spierkrampen, vermoeidheid, een doof gevoel in het gezicht, de armen of de benen
- acute of chronische pijn, blaas- en darmproblemen, seksuele problemen en problemen met het
zien van dingen
- problemen met denken en concentreren, depressie.
Bij MS komen van tijd tot tijd opflakkeringen voor: dit wordt een schub of terugval genoemd.
51 (Aanvullende informatie)
Avonex werkt het beste als u het regelmatig, eens per week, op hetzelfde tijdstip, gebruikt.
Stop uw behandeling met Avonex niet zonder uw neuroloog te raadplegen.
Avonex kan bijdragen aan het verminderen van het aantal schubs (terugvallen) dat u hebt en kan de invaliderende effecten van MS vertragen.
Uw arts adviseert u hoe lang u Avonex kunt gebruiken en wanneer u moet stoppen.
Hoe werkt AVONEX
Multiple sclerose gaat gepaard met zenuwbeschadiging (hersenen of ruggenmerg).
Bij MS valt het immuunsysteem van uw lichaam uw eigen myeline â de 'isolatie' die om de zenuwvezels zit â aan.
Bij beschadiging van de myeline worden de boodschappen tussen de hersenen en andere delen van het lichaam onderbroken.
Hierdoor worden de symptomen van MS veroorzaakt.
Het lijkt erop dat Avonex ervoor zorgt dat uw immuunsysteem uw myeline niet meer aanvalt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AVONEX GEBRUIKT
Gebruik AVONEX niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon-bèta of voor één van de andere
bestanddelen van Avonex
- als u zwanger bent, begin dan niet met het gebruik van Avonex
- als u aan een zware depressie lijdt of nadenkt over het plegen van zelfmoord.
Informeer direct een arts als een van deze situaties op u van toepassing is.
(Aanvullende informatie)
Avonex en allergische reacties.
Omdat Avonex van een eiwit is gemaakt, is er een kleine kans op een allergische reactie.
Meer over depressie.
Als u aan een zware depressie lijdt of nadenkt over het plegen van zelfmoord, mag u geen Avonex gebruiken.
Het kan zijn dat uw arts u toch Avonex voorschrijft terwijl u een depressie hebt, maar het is belangrijk dat u het aan uw arts laat weten als u een depressie heeft gehad of vergelijkbare problemen die uw stemming beïnvloeden.
Pas goed op met AVONEX
Praat eerst met uw arts: als u nu aan een van de volgende aandoeningen lijdt of hier in het verleden aan hebt geleden:
- een depressie of problemen die uw stemming beïnvloeden
- gedachten over het plegen van zelfmoord.
Als zich veranderingen in uw stemming voordoen, als u zelfmoordgedachten hebt, als u zich ongebruikelijk verdrietig, angstig of waardeloos voelt, meld dit dan onmiddellijk aan uw arts.
- epilepsie of een andere aandoening met epileptische aanvallen die niet door medicatie onder
controle zijn
- ernstige nier- of leverproblemen
52
- een laag aantal witte bloedcellen of bloedplaatjes, waardoor een groter risico van infectie,
bloeding of bloedarmoede kan ontstaan
- problemen met uw hart die symptomen kunnen veroorzaken als pijn op de borst (angina
pectoris), vooral na inspanning, opgezette enkels, kortademigheid (congestief hartfalen) of een hartritmestoornis (aritmie).
Licht uw arts in als u een van deze aandoeningen hebt, of als ze erger worden terwijl u Avonex gebruikt.
Als u AVONEX gebruikt, vertel dit dan aan uw arts:
- als u een bloedtest ondergaat.
Avonex kan de uitslagen beïnvloeden.
(Aanvullende informatie)
Soms moet u ander medisch personeel eraan herinneren dat u met Avonex wordt behandeld, bijvoorbeeld wanneer er aan u andere geneesmiddelen worden voorgeschreven, of als u een bloedonderzoek ondergaat.
Avonex kan de werking van andere geneesmiddelen of de uitslag van een bloedonderzoek beïnvloeden.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Als u andere geneesmiddelen gebruikt, in het bijzonder geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van epilepsie of depressie.
Avonex kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden of er zelf door worden beïnvloed.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding:
Als u zwanger bent, begin dan niet met het gebruik van Avonex.
- Als u zwanger zou kunnen worden, dan moet u gedurende de tijd dat u AVONEX gebruikt een
effectieve anticonceptiemethode toepassen.
- Als u plannen maakt om zwanger te worden of als u zwanger wordt terwijl u AVONEX
gebruikt, vertel dit dan aan uw arts.
U kunt dan samen met uw arts bespreken of u door moet gaan met de behandeling.
- Als u zwanger bent of denkt dat u dit misschien bent, ga dan zo snel mogelijk met uw arts praten.
- Als u borstvoeding wilt geven, bespreek dit dan eerst met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Bestuur geen voertuig als u zich duizelig voelt.
Bij sommige mensen veroorzaakt Avonex duizeligheid.
Als dit bij u gebeurt, of als u andere bijwerkingen krijgt die uw rijvaardigheid kunnen beïnvloeden, bestuur dan geen voertuig en gebruik geen machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van AVONEX:
Dit geneesmiddel is praktisch 'natriumvrij'.
Elke wekelijkse dosis bevat minder dan 23 mg (1 mmol) natrium.
3.
HOE WORDT AVONEX GEBRUIKT
De gebruikelijke dosering voor volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder
Eenmaal per week één injectie Avonex.
Probeer Avonex elke week op dezelfde dag op hetzelfde tijdstip te gebruiken.
53 Niet voor kinderen Avonex mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Als u hebt besloten te beginnen met een behandeling met Avonex, kan het zijn dat uw arts u aanraadt te beginnen met een halve dosis voordat u overgaat tot het verhogen van de dosis tot een volledige dosis.
Uw arts kan u een Avostartclip geven die wordt vastgemaakt op de spuit, waarmee de dosis Avonex die wordt geïnjecteerd, tot de helft wordt verminderd.
(Aanvullende informatie)
Beginnen met Avonex Als u voor het eerst Avonex gaat gebruiken, is het mogelijk dat uw arts u adviseert te beginnen met het gebruiken van een lagere dosis, zodat u kunt wennen aan de effecten van Avonex voordat de dosis wordt verhoogd tot een volledige dosis.
U kunt daarvoor een Avostartclip krijgen.
Deze Avostartclip wordt vastgemaakt aan de spuit en hiermee kan een halve dosis Avonex worden toegediend.
Raadpleeg de instructies bij de Avostartclip voor meer informatie over het gebruik van dit hulpmiddel.
Uzelf injecteren
U kunt Avonex bij uzelf injecteren zonder de hulp van uw arts, als u is geleerd hoe u dit moet doen.
Aan het einde van deze bijsluiter vindt u de instructies voor het uzelf injecteren (zie rubriek 7, Hoe injecteert u AVONEX).
Als het voor u moeilijk is om met de injectiespuit om te gaan, vraag het dan aan uw arts.
Hij kan u daarbij helpen.
(Aanvullende informatie)
Aan het einde van deze bijsluiter vindt u meer details over het injecteren van Avonex.
Andere naald:
Uw verpakking Avonex bevat al een injectienaald.
Het is mogelijk dat uw arts u afhankelijk van uw lichaamstype een kortere en dunnere naald heeft voorgeschreven.
Bespreek met uw arts of dit op u van toepassing is.
Als u het gebruik van de injectiespuit moeilijk vindt, vraag dan aan uw arts of u een injectiespuithouder kunt gebruiken.
Dit is een speciaal ontwikkelde houder die u helpt bij het injecteren van Avonex.
Hoelang wordt AVONEX gebruikt
Uw arts vertelt u hoe lang u Avonex moet blijven gebruiken.
Het is belangrijk dat u Avonex regelmatig blijft gebruiken.
U mag alleen veranderingen in de toediening aanbrengen wanneer uw arts dat zegt.
Als u te veel injecteert
U mag per week maar één injectie Avonex krijgen.
Als u in een periode van drie dagen meer dan één injectie Avonex hebt gekregen, neem dan voor advies onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
54 Als u een injectie hebt overgeslagen
Als u uw wekelijkse dosis hebt overgeslagen, injecteer dan zo snel mogelijk een dosis.
Wacht daarna een week voordat u weer Avonex gebruikt.
Injecteer vervolgens elke week op deze nieuwe dag.
Als u voorkeur heeft voor een bepaalde dag voor het injecteren van Avonex, bespreek dan met uw arts hoe u met de dosis om kunt gaan om weer uit te komen op de dag die uw voorkeur heeft.
Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten injectie in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Avonex bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
(Aanvullende informatie)
Hoewel de lijst met mogelijke bijwerkingen verontrustend kan lijken, bestaat ook de kans dat u geen enkele bijwerking ervaart.
Ernstige bijwerkingen: zorg voor medische hulp
Ernstige allergische reacties Als u een of meer van deze symptomen opmerkt:
- zwelling van uw gezicht, lippen of tong
- moeilijkheden met ademhalen
- huiduitslag.
Bel onmiddellijk een arts.
Gebruik geen Avonex meer totdat u met een arts hebt gesproken.
Depressie Als u symptomen van een depressie opmerkt, zoals:
- u ongebruikelijk droevig, angstig of waardeloos voelen.
Bel dan onmiddellijk een arts.
Leverproblemen Als u een of meer van deze symptomen opmerkt:
- geelverkleuring van uw huid of van het wit van uw ogen (geelzucht)
- overal jeuk
- u misselijk of ziek voelen (misselijkheid en braken)
- grote kans op onderhuidse bloedingen.
Bel uw arts onmiddellijk op omdat dit tekenen kunnen zijn die mogelijk wijzen op een probleem met uw lever.
Tijdens klinisch onderzoek gemelde bijwerkingen
(Aanvullende informatie)
Tijdens klinisch onderzoek gemelde bijwerkingen.
Dit zijn de bijwerkingen die door mensen zijn gemeld terwijl Avonex werd getest.
De aantallen zijn gebaseerd op het aantal mensen dat aangaf dat ze deze bijwerkingen hadden.
Het geeft u een indruk hoe waarschijnlijk het is dat u dezelfde bijwerkingen ervaart.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (minimaal 1 op de 10 mensen had hier last van)
55
- griepachtige symptomen â hoofdpijn, spierpijn, koude rillingen of koorts: zie Griepachtige
symptomen, hieronder
- hoofdpijn.
Vaak voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op de 10 mensen had hier last van)
- verlies van eetlust
- zich zwak en moe voelen
- slaapproblemen
- depressie
- blozen
- loopneus
- diarree (dunne ontlasting)
- zich misselijk of ziek voelen (misselijkheid of braken)
- een doof of tintelend gevoel van de huid
- huiduitslag, kans op onderhuidse bloedingen
- toegenomen transpiratie, nachtelijk transpireren
- pijn in de spieren, gewrichten, armen, benen of nek
- spierkrampen, stijfheid in de gewrichten en spieren
- pijn, onderhuidse bloedingen en roodheid op de injectieplaats
- veranderingen in bloeduitslagen.
Symptomen die u kunt opmerken, zijn vermoeidheid,
herhaaldelijk infecties, onverklaarbare blauwe plekken of bloedingen.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op de 100 mensen had hier last van)
- haaruitval
- veranderingen in uw menstruatie
- brandend gevoel op de injectieplaats.
Zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op de 1.000 mensen had hier last van)
- moeilijkheden met ademhalen.
Wanneer één van de bijwerkingen u zorgen baart, praat hier dan met uw arts over.
Andere bijwerkingen
(Aanvullende informatie)
Deze bijwerkingen zijn waargenomen bij mensen die Avonex gebruiken, maar we weten niet hoe groot de kans is dat deze bijwerkingen zich voordoen.
- een onderactieve of overactieve schildklier
- nervositeit of angst, emotionele instabiliteit, irrationele gedachten of hallucinaties (dingen zien
of horen die niet echt zijn), verwarring of zelfmoord
- een doof gevoel, duizeligheid, stuiptrekkingen of epileptische aanvallen en migraine
- u bewust zijn van uw hartslag (hartkloppingen), een snelle of onregelmatige hartslag, of
hartproblemen die de volgende symptomen kunnen geven: minder in staat tot inspanning, niet plat in bed kunnen liggen, kortademigheid of gezwollen enkels
- leverproblemen zoals hierboven beschreven
- netelroos of blaarachtige huiduitslag, jeuk, verergering van psoriasis als u daar last van hebt
- zwelling of bloeding op de injectieplaats, of pijn op de borst na een injectie
- gewichtstoename of â verlies
- veranderingen in testuitslagen, inclusief veranderingen in de leverfunctietests.
Wanneer één van de bijwerkingen u zorgen baart, praat hier dan met uw arts over.
56 Effecten van de injectie
- Zich zwak voelen: uw eerste injectie met Avonex wordt mogelijk door uw arts toegediend.
Het
kan zijn dat u zich hierdoor slap voelt.
Het kan ook zijn dat u flauwvalt.
Het is onwaarschijnlijk dat dit nogmaals gebeurt.
- Vlak na een injectie kunnen uw spieren gespannen of erg zwak aanvoelen â alsof u een
terugval heeft.
Dit komt slechts zelden voor.
Het gebeurt alleen wanneer u injecteert en deze effecten gaan snel weer voorbij.
Nadat u met Avonex bent begonnen, kan dit op elk moment optreden.
- Als u na een injectie irritatie of huidproblemen opmerkt, bespreek dit dan met uw arts.
Griepachtige symptomen
(Aanvullende informatie)
Drie eenvoudige manieren om de invloed van griepachtige symptomen te verminderen:
1.
Injecteer Avonex vlak voor u naar bed gaat.
Hierdoor kunt u door de bijwerkingen heen slapen.
2.
Neem een half uur voor uw Avonex-injectie paracetamol of ibuprofen in en blijf dit een dag lang innemen.
Bespreek met uw arts of apotheker welke dosis voor u geschikt is.
3.
Als u koorts hebt, drink dan ruim voldoende water om uitdroging te voorkomen.
Sommige mensen merken dat ze na een Avonex-injectie het gevoel krijgen dat ze griep hebben.
De symptomen hiervoor zijn:
- hoofdpijn
- spierpijn
- rillingen of koorts.
Deze symptomen worden echter niet door griep veroorzaakt.
U kunt een ander niet besmetten.
Ze treden vaker op na het eerste gebruik van Avonex.
Als u doorgaat met de injecties zullen de griepachtige symptomen geleidelijk aan afnemen.
5.
HOE BEWAART U AVONEX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Avonex niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (verzegeld plastic bakje) om blootstelling aan licht te voorkomen.
Bewaren in een koelkast (tussen 2 ° C en 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
Avonex kan ook maximaal gedurende één week bij kamertemperatuur worden bewaard (tussen 15 ° C en 30 ° C).
Gebruik Avonex NIET als u opmerkt dat:
- de voorgevulde injectiespuit gebroken is.
- het verzegelde plastic bakje beschadigd of geopend is.
- de oplossing verkleurd is of als u er deeltjes in ziet zweven.
- de verzegelde afsluitdop is beschadigd.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
57 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Bestanddelen
Het werkzame bestanddeel is:
Interferon-bèta-1a 30 microgram/0,5 ml De andere bestanddelen zijn: natriumacetaat trihydraat, ijsazijnzuur, argininehydrochloride, polysorbaat 20 en water voor injectie.
Wat er in uw Avonex-verpakking zit:
Avonex oplossing voor injectie wordt als gebruiksklare oplossing geleverd.
Een doos Avonex bevat vier of twaalf gebruiksklare (voorgevulde) injectiespuiten, elk gevuld met 0,5 ml heldere, kleurloze vloeistof.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Elke injectiespuit is verpakt in een verzegeld plastic bakje.
Het bakje bevat ook een aparte naald waarmee de injectie kan worden toegediend.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY, Verenigd Koninkrijk.
Avonex wordt vervaardigd door:
Biogen Idec BV, Robijnlaan 8, NL-2132 WX Hoofddorp, Nederland.
Biogen Idec Denmark Manufacturing ApS, Biogen Idec Allé 1, DK-3400 Hillerød, Denemarken
Neem voor een versie van deze bijsluiter met een groter lettertype contact op met de lokale vertegenwoordiger.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Biogen Idec Belgium N.V. / S.A. +32 2 2191218
Luxembourg/Luxemburg Biogen Idec Belgium N.V. / S.A. +32 2 2191218
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐÐÐФÐÐ ÐÐ +359 2 962 12 00
Magyarország Gedeon Richter Plc. +36 1 432 6097
Ä eská republika Biogen Idec Czech Republic s.r.o. +420 222 191 640
Malta Interpharma Co.
Ltd. +356 21354582
Danmark Biogen Idec Denmark A/S +45 77 41 57 57
Nederland Biogen Idec International B.V. +31 20 542 2000
Deutschland Biogen Idec GmbH +49 (0) 89 99 6170
Norge Biogen Idec Norway AS +47 23 00 52 50
58 Eesti Ãsterreich Richter Gedeon Eesti filiaal +372 742 7056
Biogen Idec Austria GmbH. +43 1 484 46 13
Îλλάδα Genesis Pharma SA +30 210 8771500
Polska Gedeon Richter Plc.
S.A.
Przedstawicielstwo w Polsce. +48 (22) 642-67-39
España Biogen Idec Iberia SL +34 91 310 7110
Portugal Biogen Idec Portugal, Sociedade Unipessoal, Lda. +351 21 318 8450
France Biogen Idec France +33 (0)1 41 37 9595
România MEDISON PHARMA SRL + 40 31 7104035
Ireland Biogen Idec (Ireland) Ltd. +353 (0)1 463 7799
Slovenija Biogen Idec d.o.o. +386 1 589 91 04
Ãsland Icepharma hf +354 540 8000
Slovenská republika Biogen Idec (Slovak Republic) s.r.o +421 2 32410188
Italia Biogen-Dompé s.r.l. +39 02 583 831
Suomi/Finland Biogen Idec Finland Oy +358 207 401 200
ÎÏÏÏÎ¿Ï Genesis Pharma Cyprus Ltd +3572 2 769946
Sverige BiogenIdec Sweden AB +46 8 594 113 60
Latvija Gedeon Richter Plc. +36 1 432 6097
United Kingdom Biogen Idec Limited +44 (0) 1628 50 1000
Lietuva Gedeon Richter Plc. +36 1 432 6097
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
5H
7.
HOE INJECTEERT U AVONEX
Als het goed is, heeft u instructie gekregen over het injecteren van Avonex.
Deze aanwijzingen zijn bedoeld als herinnering.
Raadpleeg uw arts of apotheker wanneer u vragen heeft of ergens niet zeker van bent.
59 Plaats van injectie
⢠Avonex wordt in een spier geïnjecteerd, bijvoorbeeld in de spieren van het bovenbeen.
Het injecteren van Avonex in de billen wordt niet aangeraden. ⢠Gebruik elke week een andere injectieplaats.
Hierdoor wordt het risico van irritatie van uw huid en spier kleiner. ⢠Kies voor de injectie geen stuk van uw huid dat gekneusd, pijnlijk of geïnfecteerd is of waar een open wond zit.
A.
Voorbereiding
1.
Haal een verzegeld bakje uit de koelkast.
- Controleer de uiterste gebruiksdatum op de deksel van het bakje.
Gebruik het bakje niet als
de datum is verlopen.
- Trek het papieren deksel helemaal weg.
Controleer of het blisterbakje een voorgevulde
injectiespuit en een injectienaald bevat (zie de afbeelding 'Inhoud van het plastic bakje').
2.
Laat de injectiespuit opwarmen
- Laat de injectiespuit gedurende een half uur bij kamertemperatuur liggen.
Dit zorgt ervoor
dat de injectie comfortabeler is dan wanneer de oplossing rechtstreeks vanuit de koelkast wordt geïnjecteerd.
NB:
Gebruik geen externe warmtebron zoals heet water om de injectiespuit te verwarmen.
3.
Was uw handen grondig met water en zeep en droog ze af.
4.
Leg watjes met alcohol en pleisters klaar (niet bijgeleverd) als u deze nodig hebt.
Zoek een schoon, hard oppervlak waarop de spullen die u bij de injectie nodig hebt neer kunt leggen.
Leg daar het bakje op.
60 B.
De injectie voorbereiden
1 Controleer de vloeistof in de injectiespuit Deze moet helder en vrij van deeltjes zijn.
Als de oplossing troebel is, of verkleurd, of als deze zwevende deeltjes bevat, gebruik de oplossing dan niet.
2 Verwijder de dop van de injectiespuit De injectiespuit is voorzien van een verzegelde afsluitdop.
Let erop dat de dop intact is en niet is geopend.
Als het eruit ziet alsof hij is geopend, gebruik die injectiespuit dan niet.
Houd de injectiespuit zo vast dat de witte dop naar boven wijst.
Buig de dop in een rechte hoek totdat deze losschiet.
Raak hierbij het verbindingsstuk niet aan.
Druk niet op de zuiger.
3 Plaats de naald Open de naald zodat het verbindingsstuk vrij komt.
Laat de beschermhuls zitten.
Druk de naald op de injectiespuit.
Draai de naald met de klok mee totdat deze op zijn plaats klikt.
NB:
Controleer of de injectienaald stevig op de injectiespuit is bevestigd.
Anders kan deze gaan lekken.
Als aan u een halve dosis Avonex is voorgeschreven, kan het zijn dat u de Avostartclip moet gebruiken die uw arts u zal geven.
Volg de instructies op die worden geleverd bij de Avostartclip.
Trek nu de plastic beschermhuls van de naald eraf.
Draai er niet aan.
NB:
Als u de beschermhuls wilt verwijderen en u draait eraan, dan bestaat de kans dat u per ongeluk ook de naald verwijdert.
C.
De injectie toedienen
1 Reinig de plaats van injectie en rek deze uit Gebruik zonodig een alcoholwatje om de huid op de door u gekozen injectieplaats te reinigen.
Laat de huid opdrogen.
Houd met één hand de huid rond de injectieplaats strak.
Ontspan de spier.
2 Dien de injectie toe Steek de injectienaald met een snelle beweging â zoals bij het gooien van een dartpijltje â en in een rechte hoek ten opzichte van de huid (loodrecht) in de spier.
De naald moet er volledig in gaan.
Injecteer langzaam totdat de injectiespuit leeg is.
Als u de spuit in combinatie met de Avostartclip gebruikt, krijgt u slechts ongeveer de halve dosis Avonex.
De spuit zal niet leeg raken.
61 3 Trek de naald terug Houd de huid strak gespannen of knijp in de huid rondom de injectieplaats en trek de naald eruit.
Als u alcoholwatjes gebruikt, druk er dan een op de injectieplaats.
Plak zo nodig een pleister op de injectieplaats.
Het afval op de juiste manier weggooien
Gooi na elke injectie de naald en de injectiespuit in een speciaal afvalbakje (zoals een scherpafvalcontainer), en niet bij het normale afval.
Nadat u de Avostartclip hebt gebruikt, moeten de spuit en de Avostartclip worden weggegooid.
Het niet-gebruikte deel van Avonex mag niet opnieuw worden gebruikt.
Tissues en gebruikte watjes of alcoholdoekjes mogen gewoon in de vuilnisbak.
62
| human medication | avonex |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/378
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AXURA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Axura?
Axura is een geneesmiddel dat de werkzame stof memantinehydrochloride bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van langwerpige tabletten (wit:
5 en 10 mg, oranje:
15 mg, rood:
20 mg) en druppels voor oraal gebruik (0,5 mg per druppel).
De tabletten van 10 mg hebben een speciale breuklijn, zodat ze gemakkelijk in tweeën kunnen worden gebroken.
Wanneer wordt Axura voorgeschreven?
Axura wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
De ziekte van Alzheimer is een vorm van dementie (een hersenaandoening) waarbij geleidelijk het geheugen, de intellectuele capaciteiten en het gedrag worden aangetast.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Axura gebruikt?
De behandeling met Axura moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft met de diagnosestelling en behandeling van de ziekte van Alzheimer.
De behandeling mag alleen worden gestart als er een zorgverlener beschikbaar is die regelmatig kan controleren of de patiënt Axura inneemt.
Axura moet één keer per dag met of zonder voedsel worden ingenomen, steeds op ongeveer hetzelfde moment van de dag.
Ter voorkoming van bijwerkingen wordt deze dosis gedurende drie weken geleidelijk verhoogd: van de startdosis van 5 mg in de eerste week naar een dosis van 10 mg in de tweede week en dosis van 15 mg in de derde week.
Vanaf de vierde week is de aanbevolen onderhoudsdosis 20 mg, éénmaal daags.
De dosis moet mogelijk worden verlaagd bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis.
De veiligheid en werkzaamheid van Axura is niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
Hoe werkt Axura?
De werkzame stof in Axura, memantinehydrochloride, is een middel tegen dementie.
De oorzaak van de ziekte van Alzheimer is onbekend, maar men vermoedt dat het bij deze ziekte voorkomende geheugenverlies veroorzaakt wordt door een storing van de signaaloverdracht in de hersenen.
Axura werkt door specifieke typen receptoren (NMDA-receptoren) te blokkeren waaraan zich normaal gesproken de neurotransmitter glutamaat hecht.
Neurotransmitters zijn chemische stoffen in het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. zenuwstelsel met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.
Men heeft het geheugenverlies dat bij de ziekte van Alzheimer optreedt, in verband kunnen brengen met een verandering in de manier waarop glutamaat signalen in de hersenen doorgeeft.
Bovendien kunnen hoge glutamaatconcentraties in de hersenen ertoe leiden dat de zenuwcellen overgestimuleerd raken.
Dit kan leiden tot celbeschadigingen of het afsterven van cellen.
Door de NMDA-receptoren te blokkeren gaat memantinehydrochloride deze effecten van glutamaat tegen.
Hierdoor verbetert de signaaloverdracht in de hersenen en nemen de symptomen van de ziekte van Alzheimer af.
Hoe is Axura onderzocht?
Axura is onderzocht in drie hoofdonderzoeken met in totaal 1 125 patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Sommige van deze patiënten hadden in het verleden al andere middelen tegen hun ziekte ingenomen.
Bij het eerste onderzoek waren 252 patiënten met een matig ernstige tot ernstige vorm van Alzheimer betrokken, terwijl aan de twee andere onderzoeken in totaal 873 patiënten met een milde tot matige vorm van de ziekte deelnamen.
De werkzaamheid van Axura werd gedurende 24 tot 28 weken vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering van de symptomen op drie hoofdgebieden: functioneel (de mate van invaliditeit), cognitief (het vermogen om te denken, te leren en te herinneren) en algemeen (een combinatie van verschillende gebieden, zoals algemeen functioneren, cognitieve symptomen, gedrag en het vermogen om alledaagse taken uit te voeren).
Axura is daarnaast onderzocht in drie aanvullende onderzoeken waarbij in totaal 1 186 patiënten met een milde tot ernstige vorm van de ziekte waren betrokken.
Welke voordelen bleek Axura tijdens de studies te hebben?
Axura bleek werkzamer dan de placebo voor de beheersing van de symptomen van de ziekte van Alzheimer.
In het onderzoek bij patiënten met een matig ernstige tot ernstige vorm van Alzheimer vertoonden patiënten die met Axura werden behandeld na 28 weken minder symptomen dan de patiënten uit de placebogroep.
Die vermindering werd zowel bij de algemene als in de functionele scores vastgesteld.
In de twee onderzoeken met de milde tot matige vorm van de ziekte van Alzheimer werden bij patiënten die met Axura werden behandeld na 24 weken minder ernstige symptomen vastgesteld, zowel bij de algemene als bij de cognitieve scores.
Toen deze resultaten echter naast de resultaten van de drie aanvullende onderzoeken werden gelegd, bleek dat de werkzaamheid van Axura minder was bij patiënten met een milde vorm van de ziekte.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Axura in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Axura (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn hoofdpijn, somnolentie (slaperigheid), hypertensie (hoge bloeddruk), constipatie (verstopping) en duizeligheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van bijwerkingen die in verband met Axura werden gemeld.
Axura mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor memantinehydrochloride of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
Waarom is Axura goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Axura groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van patiënten met een matige ernstige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Axura.
Overige inlichtingen over Axura:
De Europese Commissie heeft op 17 mei 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Axura verleend aan de firma Merz Pharmaceuticals GmbH.
De handelsvergunning werd verlengd op 17 mei 2007.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Axura.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasie- naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud Verpakkingsgrootte
EU/1/02/218/001 EU/1/02/218/002 EU/1/02/218/003
Axura Axura Axura
10 mg 10 mg 10 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP)
30 tabletten 50 tabletten 100 tabletten
EU/1/02/218/004
Axura
10 mg/g
Druppels voor oraal gebruik, oplossing
Oraal gebruik
Fles (glas)
20g
1 fles
EU/1/02/218/005
Axura
10 mg/g
Druppels voor oraal gebruik, oplossing
Oraal gebruik
Fles (glas)
50g
1 fles
EU/1/02/218/006
Axura
10 mg/g
Druppels voor oraal gebruik, oplossing
Oraal gebruik
Fles (glas)
100g
1 fles
EU/1/02/218/007 EU/1/02/218/008 EU/1/02/218/009 EU/1/02/218/010
Axura Axura Axura Axura
10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP)
28 tabletten 56 tabletten 112 tabletten 1000 (20 x 50) tabletten
EU/1/02/218/011
Axura
10 mg/g
Druppels voor oraal gebruik, oplossing
Oraal gebruik
Fles (glas)
50g
10 flessen
EU/1/02/218/012 EU/1/02/218/013 EU/1/02/218/014 EU/1/02/218/015 EU/1/02/218/016
Axura Axura Axura Axura Axura
10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 5mg+10mg+ 15mg+20mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP)
14 tabletten 42 tabletten 98 tabletten 980 (10 x 98) tabletten 7 x 5 mg + 7 x 10 mg + 7 x 15 mg + 7 x 20 mg tabletten
EU/1/02/218/017 EU/1/02/218/018 EU/1/02/218/019 EU/1/02/218/020 EU/1/02/218/021 EU/1/02/218/022 EU/1/02/218/023
Axura Axura Axura Axura Axura Axura Axura
20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 5mg+10mg+ 15mg+20mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) PVDC/PE/PVC/AL
14 tabletten 28 tabletten 42 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 840 (20 x 42) tabletten 7 x 5 mg + 7 x 10 mg + 7 x 15 mg + 7 x 20 mg tabletten
EU/1/02/218/024 EU/1/02/218/025 EU/1/02/218/026 EU/1/02/218/027 EU/1/02/218/028 EU/1/02/218/029
Axura Axura Axura Axura Axura Axura
20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL
14 tabletten 28 tabletten 42 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 840 (20 x 42) tabletten
1/1
BIJLAGE 1
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 10 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 8,31 mg memantine.
Hulpstof: elke filmomhulde tablet bevat 166 mg lactose, zie rubriek 4.4
Voor een volledige lijst met hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Witte tot gebroken-witte filmomhulde tabletten, langwerpig met een versmalling in het midden, biconvex, met aan weerskanten een enkele breukstreep.
Een tablet kan in 2 gelijke helften worden gedeeld.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het Alzheimer-type.
De behandeling mag alleen worden gestart indien een verzorger beschikbaar is voor regelmatige controle van de inname van het geneesmiddelproduct door de patiënt.
De diagnose moet worden gesteld conform de huidige richtlijnen.
Axura dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip.
De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Volwassenen:
Dosistitratie De maximale dagelijkse dosis is 20 mg per dag.
Om het risico op ongewenste effecten te verlagen wordt de onderhoudsdosis bereikt door toenemende titratie in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste 3 weken, op de volgende wijze:
Week 1 (dag 1-7):
De patiënt dient een halve 10 mg filmomhulde tablet (5 mg) per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag 8-14) De patiënt dient één 10 mg filmomhulde tablet (10 mg) per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag 15-21):
De patiënt dient anderhalve 10 mg filmomhulde tablet (15 mg) per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Vanaf week 4 De patient dient twee 10 mg filmomhulde tabletten (20 mg) per dag in te nemen.
2 Onderhoudsdosering De aanbevolen onderhoudsdosering is 20 mg per dag.
Bejaarden:
Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag (twee tabletten van 10 mg eenmaal daags), zoals hierboven wordt beschreven.
Kinderen en adolescenten:
Aangezien de veiligheid en werkzaamheid van Axura bij kinderen onder 18 jaar nog onvoldoende zijn onderzocht, wordt het gebruik bij kinderen afgeraden
Nierinsufficiëntie:
Bij patiënten met milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50-80 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Indien deze dosering na 7 dagen goed wordt verdragen, kan de dosis volgens het standaard titratieschema worden verhoogd naar 20 mg/dag.
Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 5-29 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Leverinsufficiëntie:
Bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A en Child- Pugh B) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van memantine voor patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
Toediening van Axura bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen wordt niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - antagonisten zoals amantadine, ketamine of dextromethorfan dient te worden vermeden.
Deze verbindingen werken op hetzelfde receptorsysteem als memantine, en daarom kunnen bijwerkingen (voornamelijk Centraal Zenuwstelsel- CZS- gerelateerde) meer frequent of meer geprononceerd zijn (zie ook rubriek 4.5).
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 â Eliminatieâ) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt.
Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers.
Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urineweg met Proteus-bacteriën.
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct, niet-gecompenseerde congestieve hartinsufficiëntie (NYHA III-IV) of ongecontroleerde hypertensie uitgesloten.
Tengevolge hiervan zijn er slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar; patiënten met deze aandoeningen dienen onder zorgvuldige controle te staan.
Hulpstoffen: de filmomhulde tabletten bevatten lactosemonohydraat.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen niet te worden behandeld met dit geneesmiddel.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
3 ⢠De werkingswijze suggereert dat de effecten van L-dopa, dopaminerge agonisten en anticholinergica kunnen worden verhoogd door gelijktijdige behandeling met NMDA- antagonisten zoals memantine.
De effecten van barbituraten en neuroleptica kunnen worden verminderd.
Gelijktijdige toediening van memantine met de spasmolytica dantroleen of baclofen kan van invloed zijn op de werking van die middelen, waardoor een aanpassing van de dosis eventueel noodzakelijk wordt. ⢠Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose.
Beide verbindingen zijn chemisch gerelateerde NMDA antagonisten.
Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4).
Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne. ⢠Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels. ⢠Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend. ⢠Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld.
Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond, wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombine tijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische (PK) - onderzoeken bij jonge gezonde vrijwilligers blootgesteld aan een enkele dosis memantine werd geen relevante werkzaam bestanddeel - werkzaam bestanddeel interactie waargenomen met metformine/glibenclamide of donepezil.
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde vrijwilligers werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen inhibitie van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavinebevattende mono-oxygenase, epoxide hydrolase of sulfatering in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen.
Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor mensen is onbekend.
Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval.
Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarnaast heeft Axura een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines, zodat poliklinische patiënten moeten worden gewaarschuwd grote voorzichtigheid in acht te nemen.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek naar milde tot ernstige dementie, waarbij 1784 patiënten met Axura behandeld werden en 1595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig.
De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de Axura-groep voorkwamen dan in de placebogroep waren
4 duizeligheid (6,3% versus respectievelijk 5,6%), hoofdpijn (5,2% versus 3,9%), obstipatie (4,6% versus 2,6%), slaperigheid (3,4% versus 2,2%) en hypertensie (4,1% vs 2,8%).
In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met Axura in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen.
Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Bijwerkingen zijn geclassificeerd naar orgaansysteem, met de volgende omrekening: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000) zeer zelden (< 1/10.000) onbekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Soms Vaak Soms Zeer zelden
Hartfalen Duizeligheid Abnormale loop Convulsies
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Soms Onbekend
Obstipatie Braken Pancreatitis2
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Schimmelinfecties
Bloedvataandoeningen
Vaak Soms
Hypertensie Veneuze trombose/trombo- embolie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Hoofdpijn
Soms
Vermoeidheid
Psychische stoornissen
Vaak Soms Soms Onbekend
Slaperigheid Verwardheid Hallucinaties1 Psychotische reacties2
1 Hallucinaties zijn met name gezien bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2 Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Axura.
4.9 Overdosering
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosis uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen:
Bij meldingen van relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn of alleen symptomen vermeld van vermoeidheid en zwakte, of geen symptomen vermeld.
Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, slaperigheid, vermoeidheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) of het gastrolintestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en agitatie).
De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese.
De patiënt herstelde zonder blijvend letsels.
5 In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook.
De patiënt nam oraal 400 mg memantine.
De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling:
In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie.
Standaard klinische procedures om de werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige Anti-dementiegeneesmiddelen, ATC-code:
N06DX01.
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de NMDA receptoren, bij neurodegeneratieve dementie bijdraagt aan zowel het tot uitdrukking komen van de symptomen als de progressie van de aandoening.
Memantine is een voltage-afhankelijke, niet-competitieve NMDA-receptor-antagonist met matige affiniteit.
Het moduleert de effecten van pathologisch verhoogde tonische concentraties van glutamaat die kunnen leiden tot neuronale dysfunctie.
Klinisch onderzoek:
In een beslissende monotherapie studie bij de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (mini mental state examination (MMSE) totale score bij aanvang tussen 3 en 14) werden totaal 252 poliklinische patiënten ingesloten.
In de studie werden voordelen van memantine behandeling t.o.v. placebobehandeling aangetoond na 6 maanden (observed cases analyse voor clinicianâ s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimerâ s disease cooperative study â activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).
In een beslissende monotherapie memantine studie bij de behandeling van milde tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) werden 403 patiënten geïncludeerd.
Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden een significant beter effect dan met placebo behandelde patiënten op de primaire eindpunten:
Alzheimer â s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) en CIBIC-plus (p=0,004) in week 24 last observation carried forward (LOCF). In een andere monotherapie studie bij milde tot matige ziekte van Alzheimer werden totaal 470 patiënten (MMSE totale score bij aanvang tussen 11 en 23) gerandomiseerd.
Significantie werd niet bereikt op de primaire eindpunt in week 24 bij de prospectief gedefinieerde primaire analyse.
Een meta-analyse van patiënten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score < 20) van de zes fase III, placebo-gecontroleerde studies gedurende 6 maanden (inclusief monotherapie studies en studies met patiënten die een stabiele dosis acetylcholinesteraseremmers gebruikten) liet een statistisch significant voordeel zien van memantine behandeling op de domeinen cognitie, globaal, en functioneren.
Bij selectie van patiënten met een verslechtering in alle drie domeinen, bleek memantine verslechtering statistisch significant te voorkomen, aangezien twee keer zoveel placebo patiënten verslechterden op alle drie domeinen vergeleken met memantine (21% versus 11%, p < 0,0001).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
6 Resorptie:
Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%.
Tmax ligt tussen 3 en 8 uur.
Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie:
Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot steady-state-plasmaconcentraties van memantine variërend van 70 tot 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) met grote interindividuele verschillen.
Bij toediening van dagelijkse doses van 5 tot 30 mg werd een gemiddelde verhouding tussen de cerebrospinale vloeistof (CSF) en het serum van 0,52 berekend.
Het distributievolume is ongeveer 10 l/kg.
Ongeveer 45% van memantine is gebonden aan plasmaproteïnen.
Biotransformatie:
Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding.
De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn N-3,5- dimethyl-gludantaan, het isomere mengsel van 4- en 6-hydroxy-memantine en 1-nitroso-3,5-dimethyl- adamantaan.
Geen van deze metabolieten vertoont NMDA-antagonistische activiteit.
Er kon geen cytochroom P 450-afhankelijk metabolisme in vitro worden gedetecteerd.
In een onderzoek waarbij oraal toegediend 14C-memantine werd gebruikt, werd gemiddeld 84% van de dosis binnen 20 dagen teruggevonden; meer dan 99% werd via de nieren uitgescheiden.
Eliminatie:
Memantine wordt op een mono-exponentiële manier uitgescheiden met een terminale halfwaardetijd t½ van 60 tot 100 uur.
Onder proefpersonen met een normale nierfunctie loopt de totale klaring (Cltot) op tot 170 ml/min/1,73 m2, waarbij een gedeelte van de totale nierklaring wordt bereikt door tubulaire secretie.
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen.
Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor van 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit:
Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie:
Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de ki-waarde (ki = inhibitieconstante) van memantine, die 0,5 µmol is in de frontale cortex van de mens.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere NMDA-antagonisten alleen neuronale vacuolisatie en necrose (Olney-lesies) na doseringen die leiden tot zeer hoge piekserumconcentraties.
Ataxie en andere preklinische tekenen gingen vooraf aan de vacuolisatie en necrose.
Daar de effecten niet zijn waargenomen in langdurig onderzoek onder knaagdieren of niet- knaagdieren, is de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend.
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering onder knaagdieren en honden, maar niet bij apen.
Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen.
Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen.
Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen.
Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine.
In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor
7 carcinogeniciteit gevonden.
Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit.
Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern tablet:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Talk Magnesiumstearaat
Omhulling tablet:
Methacrylzuur-ethylacrylaat-copolymeer (1:1) Natriumlaurylsulfaat Polysorbaat 80 Talk Triacetine Simeticon-emulsie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen met 7, 10, 14 of 20 tabletten per (Alu/PP) blisterstrip.
Er zijn verpakkingen verkrijgbaar met 14, 28, 30, 42, 50, 56, 98, 100, 112, 980 (10 x 98) of 1000 (20 x 50) tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland
8 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/001 EU/1/02/218/002 EU/1/02/218/003 EU/1/02/218/007 EU/1/02/218/008 EU/1/02/218/009 EU/1/02/218/010 EU/1/02/218/012 EU/1/02/218/013 EU/1/02/218/014 EU/1/02/218/015
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
17/05/2002 Datum van laatste hernieuwing:
17/05/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
9 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 10 mg/g druppels voor oraal gebruik, oplossing.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 g oplossing bevat 10 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 8,31 mg memantine.
Eén druppel oplossing is gelijk aan 0,5 mg memantine hydrochloride.
Hulpstoffen:
1 g oplossing bevat 100 mg sorbitol E420 en 0,5 mg kalium, zie rubriek 4.4.
Voor een volledige lijst met hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Druppels voor oraal gebruik, oplossing.
De oplossing is helder en kleurloos tot lichtgeel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het Alzheimer-type.
De behandeling mag alleen worden gestart indien een verzorger beschikbaar is voor regelmatige controle van de inname van het geneesmiddelproduct door de patiënt.
De diagnose moet worden gesteld conform de huidige richtlijnen.
Axura dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip.
De druppels kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Volwassenen:
Dosistitratie De maximale dagelijkse dosis is 20 mg per dag.
Om het risico op ongewenste effecten te verlagen wordt de onderhoudsdosis bereikt door toenemende titratie in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste 3 weken, op de volgende wijze:
Week 1 (dag 1-7):
De patiënt dient 10 druppels (5 mg) per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag 8-14) De patiënt dient 20 druppels (10 mg) per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag 15-21):
De patiënt dient 30 druppels (15 mg) per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Vanaf week 4 De patient dient 40 druppels (20 mg) per dag in te nemen.
10 Onderhoudsdosering De aanbevolen onderhoudsdosering is 20 mg per dag.
Bejaarden:
Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag (40 druppels eenmaal daags), zoals hierboven wordt beschreven.
Kinderen en adolescenten:
Aangezien de veiligheid en werkzaamheid van Axura bij kinderen onder 18 jaar nog onvoldoende zijn onderzocht, wordt het gebruik bij kinderen afgeraden.
Nierinsufficiëntie:
Bij patiënten met milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50-80 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Indien deze dosering na 7 dagen goed wordt verdragen, kan de dosis volgens het standaard titratieschema worden verhoogd naar 20 mg/dag.
Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 5-29 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Leverinsufficiëntie:
Bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A en Child-Pugh B) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van memantine voor patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
Toediening van Axura bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen wordt niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van andere N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - antagonisten zoals amantadine, ketamine of dextromethorfan dient te worden vermeden.
Deze verbindingen werken op hetzelfde receptorsysteem als memantine, en daarom kunnen bijwerkingen (voornamelijk Centraal Zenuwstelsel (CZS) - gerelateerd) meer frequent of meer geprononceerd zijn (zie ook rubriek 4.5).
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 â Eliminatieâ) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt.
Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers.
Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urineweg met Proteus-bacteriën.
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct, niet-gecompenseerde congestieve hartinsufficiëntie (NYHA III-IV) of ongecontroleerde hypertensie uitgesloten.
Tengevolge hiervan zijn er slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar; patiënten met deze aandoeningen dienen onder zorgvuldige controle te staan.
Hulpstoffen:
De druppels bevatten Sorbitol.
Patiënten met de zeldzame erfelijke afwijking fructose- intolerantie dienen niet te worden behandeld met dit geneesmiddel.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
11 ⢠De werkingswijze suggereert dat de effecten van L-dopa, dopaminerge agonisten en anticholinergica kunnen worden verhoogd door gelijktijdige behandeling met NMDA- antagonisten zoals memantine.
De effecten van barbituraten en neuroleptica kunnen worden verminderd.
Gelijktijdige toediening van memantine met de spasmolytica dantroleen of baclofen kan van invloed zijn op de werking van die middelen, waardoor een aanpassing van de dosis eventueel noodzakelijk wordt. ⢠Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose.
Beide verbindingen zijn chemisch gerelateerde NMDA- antagonisten.
Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4).
Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne. ⢠Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels. ⢠Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend. ⢠Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld.
Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond, wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombine tijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische (PK) - onderzoeken bij jonge gezonde vrijwilligers blootgesteld aan een enkele dosis memantine werd geen relevante werkzaam bestanddeel-werkzaam bestanddeel interactie waargenomen met metformine/glibenclamide of donepezil.
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde vrijwilligers werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen inhibitie van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavinebevattende mono-oxygenase, epoxide hydrolase of sulfatering in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen.
Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor mensen is onbekend.
Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval.
Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarnaast heeft Axura een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen machines te gebruiken, zodat poliklinische patiënten moeten worden gewaarschuwd grote voorzichtigheid in acht te nemen bij het autorijden of bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek naar milde tot ernstige dementie, waarbij 1784 patiënten met Axura behandeld werden en 1595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig.
De meest
12 voorkomende bijwerkingen die vaker in de Axura-groep voorkwamen dan in de placebogroep waren duizeligheid (6,3% versus respectievelijk 5,6%), hoofdpijn (5,2% versus 3,9%), obstipatie (4,6% versus 2,6%), slaperigheid (3,4% versus 2,2%) en hypertensie (4,1% vs 2,8%).
In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met Axura in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen.
Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Bijwerkingen zijn geclassificeerd naar orgaansysteem, met de volgende omrekening: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1000) zeer zelden (< 1/10.000) onbekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Soms Vaak Soms Zeer zelden
Hartfalen Duizeligheid Abnormale loop Convulsies
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Soms Onbekend
Obstipatie Braken Pancreatitis2
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Schimmelinfecties
Bloedvataandoeningen
Vaak Soms
Hypertensie Veneuze trombose/trombo- embolie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Hoofdpijn
Soms
Vermoeidheid
Psychische stoornissen
Vaak Soms Soms Onbekend
Slaperigheid Verwardheid Hallucinaties1 Psychotische reacties2
1 Hallucinaties zijn met name gezien bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2 Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Axura.
4.9 Overdosering
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosering uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen:
Bij meldingen van relatief hoge overdosis (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn of alleen symptomen vermeld van vermoeidheid en zwakte, of geen symptomen vermeld.
Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, slaperigheid, vermoeidheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) of het gastrolintestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma voor 10 dagen en later dubbelzien en agitatie).
De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese.
De patiënt herstelde zonder blijvend letsels.
13 In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook.
De patiënt nam oraal 400 mg memantine.
De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling:
In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie.
Standaard klinische procedures om de werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-dementiegeneesmiddelen, ATC-code:
N06DX01.
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de NMDA-receptoren, bij neurodegeneratieve dementie bijdraagt aan zowel het tot uitdrukking komen van de symptomen als de progressie van de aandoening.
Memantine is een voltage-afhankelijke, niet-competitieve NMDA-receptor-antagonist met matige affiniteit.
Het moduleert de effecten van pathologisch verhoogde tonische concentraties van glutamaat die kunnen leiden tot neuronale dysfunctie.
Klinisch onderzoek:
In een cruciale monotherapiestudie naar een populatie van patiënten die lijden aan matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (mini mental state examination (MMSE) totale score bij aanvang tussen 3 en 14) werden in totaal 252 poliklinische patiënten geobserveerd.
In de studie werden voordelen van behandeling met memantine t.o.v. placebobehandeling aangetoond na 6 maanden (analyse van geobserveerde gevallen voor the clinicianâ s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimerâ s disease cooperative study â activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).
In een cruciale monotherapiestudie naar memantine bij de behandeling van milde tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) werden 403 proefpersonen geobserveerd.
Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden een significant beter effect dan met placebo behandelde patiënten op de primaire eindpunten:
Alzheimerâ s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) en CIBIC-plus (p=0,004) in week 24 last observation carried forward (LOCF).
In een andere monotherapiestudie bij milde tot matige ziekte van Alzheimer werden in totaal 470 patiënten (MMSE totale score bij aanvang tussen 11 en 23) gerandomiseerd.
Significantie werd niet bereikt op het primaire doelmatigheidseindpunt in week 24 bij de prospectief gedefinieerde primaire analyse.
Een meta-analyse van patiënten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score < 20) van de zes fase III, placebo-gecontroleerde studies gedurende 6 maanden (inclusief monotherapiestudies en studies met patiënten die een stabiele dosis acetylcholinesteraseremmers gebruiken) liet een statistisch significant voordeel zien van memantine behandeling op de domeinen cognitie, globaal, en functioneren.
Bij selectie van patiënten met een verslechtering in alle drie domeinen, bleek memantine verslechtering statistisch significant te voorkomen, aangezien twee keer zoveel placebo patiënten verslechterden op alle drie domeinen vergeleken met memantine (21% versus 11%, p < 0,0001).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
14 Resorptie:
Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%.
Tmax ligt tussen 3 en 8 uur.
Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie:
Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot steady-state-plasmaconcentraties van memantine variërend van 70 tot 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) met grote interindividuele verschillen.
Bij toediening van dagelijkse doses van 5 tot 30 mg werd een gemiddelde verhouding tussen de cerebrospinale vloeistof (CSF) en het serum van 0,52 berekend.
Het distributievolume is ongeveer 10 l/kg.
Ongeveer 45% van memantine is gebonden aan plasmaproteïnen.
Biotransformatie:
Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding.
De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn N-3,5- dimethyl-gludantaan, het isomere mengsel van 4- en 6-hydroxy-memantine en 1-nitroso-3,5-dimethyl- adamantaan.
Geen van deze metabolieten vertoont NMDA-antagonistische activiteit.
Er kon geen cytochroom P 450-afhankelijk metabolisme in vitro worden gedetecteerd.
In een onderzoek waarbij oraal toegediend 14C-memantine werd gebruikt, werd gemiddeld 84% van de dosis binnen 20 dagen teruggevonden; meer dan 99% werd via de nieren uitgescheiden.
Eliminatie:
Memantine wordt op een mono-exponentiële manier uitgescheiden met een terminale halfwaardetijd t½ van 60 tot 100 uur.
Onder proefpersonen met een normale nierfunctie loopt de totale klaring (Cltot) op tot 170 ml/min/1,73 m2, waarbij een gedeelte van de totale nierklaring wordt bereikt door tubulaire secretie.
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen.
Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor van 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit:
Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie:
Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de ki-waarde (ki = inhibitieconstante) van memantine, die 0,5 µmol is in de frontale cortex van de mens.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere NMDA-antagonisten alleen neuronale vacuolisatie en necrose (Olney-lesies) na doseringen die leiden tot zeer hoge piekserumconcentraties.
Ataxie en andere preklinische tekenen gingen vooraf aan de vacuolisatie en necrose.
Daar de effecten niet zijn waargenomen in langdurig onderzoek onder knaagdieren of niet- knaagdieren, is de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend.
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering onder knaagdieren en honden, maar niet bij apen.
Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen.
Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen.
Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen.
Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine.
In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden.
Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal
15 toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit.
Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kaliumsorbaat Sorbitol E420 Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
De inhoud van de fles dient binnen 3 maanden na opening te worden gebruikt.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 ° C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Bruine glazen flessen (hydrolytische klasse III) met druppelpipet en een inhoud van 20, 50, 100 of 10 x 50 g oplossing.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/004 EU/1/02/218/005 EU/1/02/218/006 EU/1/02/218/011
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
17/05/2002
16 Datum van laatste hernieuwing:
17/05/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
17 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 5 mg filmomhulde tabletten.
Axura 10 mg filmomhulde tabletten Axura 15 mg filmomhulde tabletten Axura 20 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 4,15 mg memantine.
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 8,31 mg memantine Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 12,46 mg memantine Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 16,62 mg memantine
Hulpstof: de 10 mg filmomhulde tablet bevat 166 mg lactose, zie rubriek 4.4
Voor een volledige lijst met hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
De 5 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met op de ene zijde â 5â en op de andere zijde â MEMâ gegraveerd.
De 10 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, langwerpig met een versmalling in het midden, biconvex, met aan weerskanten een enkele breukstreep.
De tablet kan in 2 gelijke helften worden gedeeld.
De 15 mg filmomhulde tabletten zijn oranje tot grijs-oranje, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met gravering â 15â op de ene zijde en â MEMâ op de andere zijde.
De 20 mg filmomhulde tabletten zijn lichtrood tot grijs-rood, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met gravering â 20â op de ene zijde en â MEMâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het Alzheimer-type.
De behandeling mag alleen worden gestart indien een verzorger beschikbaar is voor regelmatige controle van de inname van het geneesmiddelproduct door de patiënt.
De diagnose moet worden gesteld conform de huidige richtlijnen.
Axura dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip.
De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Volwassenen:
Dosistitratie De aanbevolen startdosis is 5 mg per dag dat stapsgewijs verhoogd wordt in de eerste 4 weken van behandeling waarbij de aanbevolen onderhoudsdosering als volgt wordt bereikt:
Week 1 (dag 1-7)
18 De patient dient gedurende 7 dagen 1 filmomhulde tablet van 5 mg (wit tot gebroken wit, ovaal- langwerpig) per dag in te nemen.
Week 2 (dag 8-14) De patient dient gedurende 7 dagen 1 filmomhulde tablet van 10 mg (wit tot gebroken wit, langwerpig met een versmalling in het midden, biconvex, met aan weerskanten een enkele breukstreep) per dag in te nemen.
Week 3 (dag 15-21) De patient dient gedurende 7 dagen 1 filmomhulde tablet van 15 mg (grijs-oranje, ovaal-langwerpige film) per dag in te nemen.
Week 4 (dag 22-28) De patient dient gedurende 7 dagen 1 filmomhulde tablet (grijs-rood, ovaal-langwerpige film) per dag in te nemen.
Onderhoudsdosering
Bejaarden:
Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag (20 mg eenmaal daags), zoals hierboven wordt beschreven.
Kinderen en adolescenten:
Aangezien de veiligheid en werkzaamheid van Axura bij kinderen onder 18 jaar nog onvoldoende zijn onderzocht, wordt het gebruik bij kinderen afgeraden
Nierinsufficiëntie:
Bij patiënten met milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50-80 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Indien deze dosering na 7 dagen goed wordt verdragen, kan de dosis volgens het standaard titratieschema worden verhoogd naar 20 mg/dag.
Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 5-29 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Leverinsufficiëntie:
Bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A en Child- Pugh B) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van memantine voor patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
Toediening van Axura bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen wordt niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - antagonisten zoals amantadine, ketamine of dextromethorfan dient te worden vermeden.
Deze verbindingen werken op hetzelfde receptorsysteem als memantine, en daarom kunnen bijwerkingen (voornamelijk Centraal Zenuwstelsel- CZS- gerelateerde) meer frequent of meer geprononceerd zijn (zie ook rubriek 4.5).
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 â Eliminatieâ) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt.
Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers.
Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urineweg met Proteus-bacteriën.
19 In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct, niet-gecompenseerde congestieve hartinsufficiëntie (NYHA III-IV) of ongecontroleerde hypertensie uitgesloten.
Tengevolge hiervan zijn er slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar; patiënten met deze aandoeningen dienen onder zorgvuldige controle te staan.
Hulpstoffen: de filmomhulde tabletten bevatten lactosemonohydraat.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen niet te worden behandeld met dit geneesmiddel.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
⢠De werkingswijze suggereert dat de effecten van L-dopa, dopaminerge agonisten en anticholinergica kunnen worden verhoogd door gelijktijdige behandeling met NMDA- antagonisten zoals memantine.
De effecten van barbituraten en neuroleptica kunnen worden verminderd.
Gelijktijdige toediening van memantine met de spasmolytica dantroleen of baclofen kan van invloed zijn op de werking van die middelen, waardoor een aanpassing van de dosis eventueel noodzakelijk wordt. ⢠Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose.
Beide verbindingen zijn chemisch gerelateerde NMDA antagonisten.
Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4).
Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne. ⢠Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels. ⢠Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend. ⢠Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld.
Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond, wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombine tijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische (PK) - onderzoeken bij jonge gezonde vrijwilligers blootgesteld aan een enkele dosis memantine werd geen relevante werkzaam bestanddeel - werkzaam bestanddeel interactie waargenomen met metformine/glibenclamide of donepezil.
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde vrijwilligers werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen inhibitie van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavinebevattende mono-oxygenase, epoxide hydrolase of sulfatering in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen.
Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor mensen is onbekend.
Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval.
Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
20 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarnaast heeft Axura een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines, zodat poliklinische patiënten moeten worden gewaarschuwd grote voorzichtigheid in acht te nemen.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek naar milde tot ernstige dementie, waarbij 1784 patiënten met Axura behandeld werden en 1595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig.
De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de Axura-groep voorkwamen dan in de placebogroep waren duizeligheid (6,3% versus respectievelijk 5,6%), hoofdpijn (5,2% versus 3,9%), obstipatie (4,6% versus 2,6%), slaperigheid (3,4% versus 2,2%) en hypertensie (4,1% vs 2,8%).
In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met Axura in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen.
Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Bijwerkingen zijn geclassificeerd naar orgaansysteem, met de volgende omrekening: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000) zeer zelden (< 1/10.000) onbekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Soms Vaak Soms Zeer zelden
Hartfalen Duizeligheid Abnormale loop Convulsies
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Soms Onbekend
Obstipatie Braken Pancreatitis2
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Schimmelinfecties
Bloedvataandoeningen
Vaak Soms
Hypertensie Veneuze trombose/trombo- embolie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Hoofdpijn
Soms
Vermoeidheid
Psychische stoornissen 1
Vaak Soms Soms Onbekend
Slaperigheid Verwardheid Hallucinaties1 Psychotische reacties2
Hallucinaties zijn met name gezien bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2 Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Axura.
4.9 Overdosering
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosis uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
21 Symptomen:
Bij meldingen van relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn of alleen symptomen vermeld van vermoeidheid en zwakte, of geen symptomen vermeld.
Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, slaperigheid, vermoeidheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) of het gastrolintestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en agitatie).
De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese.
De patiënt herstelde zonder blijvend letsels.
In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook.
De patiënt nam oraal 400 mg memantine.
De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling:
In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie.
Standaard klinische procedures om de werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige Anti-dementiegeneesmiddelen, ATC-code:
N06DX01.
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de NMDA receptoren, bij neurodegeneratieve dementie bijdraagt aan zowel het tot uitdrukking komen van de symptomen als de progressie van de aandoening.
Memantine is een voltage-afhankelijke, niet-competitieve NMDA-receptor-antagonist met matige affiniteit.
Het moduleert de effecten van pathologisch verhoogde tonische concentraties van glutamaat die kunnen leiden tot neuronale dysfunctie.
Klinisch onderzoek:
In een beslissende monotherapie studie bij de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (mini mental state examination (MMSE) totale score bij aanvang tussen 3 en 14) werden totaal 252 poliklinische patiënten ingesloten.
In de studie werden voordelen van memantine behandeling t.o.v. placebobehandeling aangetoond na 6 maanden (observed cases analyse voor clinicianâ s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimerâ s disease cooperative study â activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).
In een beslissende monotherapie memantine studie bij de behandeling van milde tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) werden 403 patiënten geïncludeerd.
Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden een significant beter effect dan met placebo behandelde patiënten op de primaire eindpunten:
Alzheimer â s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) en CIBIC-plus (p=0,004) in week 24 last observation carried forward (LOCF). In een andere monotherapie studie bij milde tot matige ziekte van Alzheimer werden totaal
22 470 patiënten (MMSE totale score bij aanvang tussen 11 en 23) gerandomiseerd.
Significantie werd niet bereikt op de primaire eindpunt in week 24 bij de prospectief gedefinieerde primaire analyse.
Een meta-analyse van patiënten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score < 20) van de zes fase III, placebo-gecontroleerde studies gedurende 6 maanden (inclusief monotherapie studies en studies met patiënten die een stabiele dosis acetylcholinesteraseremmers gebruikten) liet een statistisch significant voordeel zien van memantine behandeling op de domeinen cognitie, globaal, en functioneren.
Bij selectie van patiënten met een verslechtering in alle drie domeinen, bleek memantine verslechtering statistisch significant te voorkomen, aangezien twee keer zoveel placebo patiënten verslechterden op alle drie domeinen vergeleken met memantine (21% versus 11%, p < 0,0001).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Resorptie:
Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%.
Tmax ligt tussen 3 en 8 uur.
Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie:
Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot steady-state-plasmaconcentraties van memantine variërend van 70 tot 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) met grote interindividuele verschillen.
Bij toediening van dagelijkse doses van 5 tot 30 mg werd een gemiddelde verhouding tussen de cerebrospinale vloeistof (CSF) en het serum van 0,52 berekend.
Het distributievolume is ongeveer 10 l/kg.
Ongeveer 45% van memantine is gebonden aan plasmaproteïnen.
Biotransformatie:
Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding.
De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn N-3,5- dimethyl-gludantaan, het isomere mengsel van 4- en 6-hydroxy-memantine en 1-nitroso-3,5-dimethyl- adamantaan.
Geen van deze metabolieten vertoont NMDA-antagonistische activiteit.
Er kon geen cytochroom P 450-afhankelijk metabolisme in vitro worden gedetecteerd.
In een onderzoek waarbij oraal toegediend 14C-memantine werd gebruikt, werd gemiddeld 84% van de dosis binnen 20 dagen teruggevonden; meer dan 99% werd via de nieren uitgescheiden.
Eliminatie:
Memantine wordt op een mono-exponentiële manier uitgescheiden met een terminale halfwaardetijd t½ van 60 tot 100 uur.
Onder proefpersonen met een normale nierfunctie loopt de totale klaring (Cltot) op tot 170 ml/min/1,73 m2, waarbij een gedeelte van de totale nierklaring wordt bereikt door tubulaire secretie.
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen.
Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor van 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit:
Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie:
Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de ki-waarde (ki = inhibitieconstante) van memantine, die 0,5 µmol is in de frontale cortex van de mens.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere NMDA-antagonisten alleen neuronale vacuolisatie en necrose (Olney-lesies) na doseringen die leiden tot zeer hoge piekserumconcentraties.
Ataxie en andere preklinische tekenen gingen vooraf aan de vacuolisatie en necrose.
Daar de effecten niet zijn waargenomen in langdurig onderzoek onder knaagdieren of niet- knaagdieren, is de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend.
23 Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering onder knaagdieren en honden, maar niet bij apen.
Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen.
Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen.
Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen.
Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine.
In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden.
Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit.
Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern 5, 15, 20 mg filmomhulde tablet Microkristallijne cellulose Croscarmellose natrium Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulling 5, 15 en 20 mg filmomhulde tablet:
Hypromellose Macrogol 400 Titaniumdioxide (E171)
Extra voor 15 mg en 20 mg filmomhulde tabletten:
IJzeroxide geel en rood (E172)
Kern 10 mg filmomhulde tablet Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Talk Magnesiumstearaat
Omhulling 10 mg filmomhulde tablet:
Methacrylzuur-ethylacrylaat-copolymeer (1:1) Natriumlaurylsulfaat Polysorbaat 80 Talk Triacetine Simeticon-emulsie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
24 6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat 28 filmomhulde tabletten in 4 PVDC/PE/PVC/AI blister of PP/AI blisters met 7 filmomhulde tabletten van 5 mg, 7 filmomhulde tabletten van 10 mg, 7 filmomhulde tabletten van 15 mg en 7 filmomhulde tabletten van 20 mg.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/016 EU/1/02/218/023
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
08/05/2008 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 20 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 16,62 mg memantine.
Voor een volledige lijst met hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Lichtrood tot grijs-rood, ovaal-langwerpige tabletten met op de ene zijde â 20â en op de andere zijde â MEMâ gegraveerd.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het Alzheimer-type.
De behandeling mag alleen worden gestart indien een verzorger beschikbaar is voor regelmatige controle van de inname van het geneesmiddelproduct door de patiënt.
De diagnose moet worden gesteld conform de huidige richtlijnen.
Axura dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip.
De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Volwassenen:
Dosistitratie De maximale dagelijkse dosis is 20 mg per dag.
Om het risico op ongewenste effecten te verlagen wordt de onderhoudsdosis bereikt door toenemende titratie in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste 3 weken, op de volgende wijze:
Week 1 (dag 1-7):
De patiënt dient één 5 mg filmomhulde tablet per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag 8-14) De patiënt dient één 10 mg filmomhulde tablet per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag 15-21):
De patiënt dient één 15 mg filmomhulde tablet per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Vanaf week 4 De patient dient één 20 mg filmomhulde tabletten per dag in te nemen.
Onderhoudsdosis De aanbevolen onderhoudsdosering is 20 mg per dag.
26 Bejaarden:
Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag (eenmaal daags 20 mg), zoals hierboven wordt beschreven.
Kinderen en adolescenten:
Aangezien de veiligheid en werkzaamheid van Axura bij kinderen onder 18 jaar nog onvoldoende zijn onderzocht, wordt het gebruik bij kinderen afgeraden
Nierinsufficiëntie:
Bij patiënten met milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50-80 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Indien deze dosering na 7 dagen goed wordt verdragen, kan de dosis volgens het standaard titratieschema worden verhoogd naar 20 mg/dag.
Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 5-29 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Leverinsufficiëntie:
Bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A en Child- Pugh B) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van memantine voor patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie..
Toediening van Axura bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen wordt niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - antagonisten zoals amantadine, ketamine of dextromethorfan dient te worden vermeden.
Deze verbindingen werken op hetzelfde receptorsysteem als memantine, en daarom kunnen bijwerkingen (voornamelijk Centraal Zenuwstelsel- CZS- gerelateerde) meer frequent of meer geprononceerd zijn (zie ook rubriek 4.5).
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 â Eliminatieâ) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt.
Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers.
Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urineweg met Proteus-bacteriën.
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct, niet-gecompenseerde congestieve hartinsufficiëntie (NYHA III-IV) of ongecontroleerde hypertensie uitgesloten.
Tengevolge hiervan zijn er slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar; patiënten met deze aandoeningen dienen onder zorgvuldige controle te staan.
Hulpstoffen: de filmomhulde tabletten bevatten lactosemonohydraat.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen niet te worden behandeld met dit geneesmiddel.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
⢠De werkingswijze suggereert dat de effecten van L-dopa, dopaminerge agonisten en anticholinergica kunnen worden verhoogd door gelijktijdige behandeling met NMDA- antagonisten zoals memantine.
De effecten van barbituraten en neuroleptica kunnen worden verminderd.
Gelijktijdige toediening van memantine met de spasmolytica dantroleen of
27 baclofen kan van invloed zijn op de werking van die middelen, waardoor een aanpassing van de dosis eventueel noodzakelijk wordt. ⢠Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose.
Beide verbindingen zijn chemisch gerelateerde NMDA antagonisten.
Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4).
Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne. ⢠Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels. ⢠Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend. ⢠Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld.
Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond, wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombine tijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische (PK) - onderzoeken bij jonge gezonde vrijwilligers blootgesteld aan een enkele dosis memantine werd geen relevante werkzaam bestanddeel - werkzaam bestanddeel interactie waargenomen met metformine/glibenclamide of donepezil.
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde vrijwilligers werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen inhibitie van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavinebevattende mono-oxygenase, epoxide hydrolase of sulfatering in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen.
Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor mensen is onbekend.
Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval.
Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarnaast heeft Axura een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines, zodat poliklinische patiënten moeten worden gewaarschuwd grote voorzichtigheid in acht te nemen.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek naar milde tot ernstige dementie, waarbij 1784 patiënten met Axura behandeld werden en 1595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig.
De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de Axura-groep voorkwamen dan in de placebogroep waren duizeligheid (6,3% versus respectievelijk 5,6%), hoofdpijn (5,2% versus 3,9%), obstipatie (4,6% versus 2,6%), slaperigheid (3,4% versus 2,2%) en hypertensie (4,1% vs 2,8%).
28 In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met Axura in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen.
Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Bijwerkingen zijn geclassificeerd naar orgaansysteem, met de volgende omrekening: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000) zeer zelden (< 1/10.000) onbekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Soms Vaak Soms Zeer zelden
Hartfalen Duizeligheid Abnormale loop Convulsies
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Soms Onbekend
Obstipatie Braken Pancreatitis2
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Schimmelinfecties
Bloedvataandoeningen
Vaak Soms
Hypertensie Veneuze trombose/trombo- embolie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Hoofdpijn
Soms
Vermoeidheid
Psychische stoornissen 1
Vaak Soms Soms Onbekend
Slaperigheid Verwardheid Hallucinaties1 Psychotische reacties2
Hallucinaties zijn met name gezien bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2 Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Axura.
4.9 Overdosering
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosis uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen:
Bij meldingen van relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn of alleen symptomen vermeld van vermoeidheid en zwakte, of geen symptomen vermeld.
Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, slaperigheid, vermoeidheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) of het gastrolintestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en agitatie).
De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese.
De patiënt herstelde zonder blijvend letsels.
In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook.
De patiënt nam oraal 400 mg memantine.
De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
29 Behandeling:
In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie.
Standaard klinische procedures om de werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige Anti-dementiegeneesmiddelen, ATC-code:
N06DX01.
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de NMDA receptoren, bij neurodegeneratieve dementie bijdraagt aan zowel het tot uitdrukking komen van de symptomen als de progressie van de aandoening.
Memantine is een voltage-afhankelijke, niet-competitieve NMDA-receptor-antagonist met matige affiniteit.
Het moduleert de effecten van pathologisch verhoogde tonische concentraties van glutamaat die kunnen leiden tot neuronale dysfunctie.
Klinisch onderzoek:
In een beslissende monotherapie studie bij de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (mini mental state examination (MMSE) totale score bij aanvang tussen 3 en 14) werden totaal 252 poliklinische patiënten ingesloten.
In de studie werden voordelen van memantine behandeling t.o.v. placebobehandeling aangetoond na 6 maanden (observed cases analyse voor clinicianâ s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimerâ s disease cooperative study â activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).
In een beslissende monotherapie memantine studie bij de behandeling van milde tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) werden 403 patiënten geïncludeerd.
Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden een significant beter effect dan met placebo behandelde patiënten op de primaire eindpunten:
Alzheimer â s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) en CIBIC-plus (p=0,004) in week 24 last observation carried forward (LOCF). In een andere monotherapie studie bij milde tot matige ziekte van Alzheimer werden totaal 470 patiënten (MMSE totale score bij aanvang tussen 11 en 23) gerandomiseerd.
Significantie werd niet bereikt op de primaire eindpunt in week 24 bij de prospectief gedefinieerde primaire analyse.
Een meta-analyse van patiënten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score < 20) van de zes fase III, placebo-gecontroleerde studies gedurende 6 maanden (inclusief monotherapie studies en studies met patiënten die een stabiele dosis acetylcholinesteraseremmers gebruikten) liet een statistisch significant voordeel zien van memantine behandeling op de domeinen cognitie, globaal, en functioneren.
Bij selectie van patiënten met een verslechtering in alle drie domeinen, bleek memantine verslechtering statistisch significant te voorkomen, aangezien twee keer zoveel placebo patiënten verslechterden op alle drie domeinen vergeleken met memantine (21% versus 11%, p < 0,0001).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Resorptie:
Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%.
Tmax ligt tussen 3 en 8 uur.
Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie:
Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot steady-state-plasmaconcentraties van memantine variërend van 70 tot 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) met grote interindividuele verschillen.
Bij toediening van dagelijkse doses van 5 tot 30 mg werd een gemiddelde verhouding tussen de
30 cerebrospinale vloeistof (CSF) en het serum van 0,52 berekend.
Het distributievolume is ongeveer 10 l/kg.
Ongeveer 45% van memantine is gebonden aan plasmaproteïnen.
Biotransformatie:
Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding.
De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn N-3,5- dimethyl-gludantaan, het isomere mengsel van 4- en 6-hydroxy-memantine en 1-nitroso-3,5-dimethyl- adamantaan.
Geen van deze metabolieten vertoont NMDA-antagonistische activiteit.
Er kon geen cytochroom P 450-afhankelijk metabolisme in vitro worden gedetecteerd.
In een onderzoek waarbij oraal toegediend 14C-memantine werd gebruikt, werd gemiddeld 84% van de dosis binnen 20 dagen teruggevonden; meer dan 99% werd via de nieren uitgescheiden.
Eliminatie:
Memantine wordt op een mono-exponentiële manier uitgescheiden met een terminale halfwaardetijd t½ van 60 tot 100 uur.
Onder proefpersonen met een normale nierfunctie loopt de totale klaring (Cltot) op tot 170 ml/min/1,73 m2, waarbij een gedeelte van de totale nierklaring wordt bereikt door tubulaire secretie.
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen.
Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor van 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit:
Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie:
Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de ki-waarde (ki = inhibitieconstante) van memantine, die 0,5 µmol is in de frontale cortex van de mens.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere NMDA-antagonisten alleen neuronale vacuolisatie en necrose (Olney-lesies) na doseringen die leiden tot zeer hoge piekserumconcentraties.
Ataxie en andere preklinische tekenen gingen vooraf aan de vacuolisatie en necrose.
Daar de effecten niet zijn waargenomen in langdurig onderzoek onder knaagdieren of niet- knaagdieren, is de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend.
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering onder knaagdieren en honden, maar niet bij apen.
Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen.
Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen.
Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen.
Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine.
In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden.
Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit.
Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
31 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern tablet:
Microkristallijne cellulose Croscarmellose natrium Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulling tablet:
Hypromellose Macrogol 400 Titaniumdioxide IJzeroxide geel en rood (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen met 14 tabletten per PVDC/PE/PVC/Al blister of PP/Al blisterstrip.
Er zijn verpakkingen verkrijgbaar met 14, 28, 42, 56, 98 of 840 (20 x 42) tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/017 EU/1/02/218/018 EU/1/02/218/019 EU/1/02/218/020 EU/1/02/218/021 EU/1/02/218/022 EU/1/02/218/024 EU/1/02/218/025
32 EU/1/02/218/026 EU/1/02/218/027 EU/1/02/218/028 EU/1/02/218/029
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
08/05/2008 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
33 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
34 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Merz Pharma GmbH & Co.
KGaA Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelen Bewakingssysteem De MAH moet ervoor zorgen dat het Geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 2.0 (7 mei 2007) in Module 1.8.1. van de Marketing Authorisation, ter plaatse is en functioneert voordat en gedurende dat het product op de markt is.
Risicobeheersingsplan De MAH verzorgt de onderzoeken en aanvullende Geneesmiddelenbwakingsactiviteiten zoals nader omschreven in het Geneesmiddelenbewakingsplan, zoals overeengekomen in versie 4 (7 februari 2008) van het Risicobeheersingsplan- Risk Management Plan (RMP) in Module 1.8.2. van de Marketing Authorisation en eventuele volgende updates van de RMP overeengekomen met de CHMP.
Zoals beschreven in de CHMP Richtlijn voor Risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelproducten voor humaan gebruik, dienen de updates van het Risk Management Plan tegelijkertijd worden ingediend met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarnaast moet de bijgewerkte RMP worden ingediend ⢠Na ontvangst van nieuwe inforamtie die invloed kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificatie, Geneesmiddelen Bewakingssysteem of risicobeperkende activiteiten. ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (qua geneesmiddelenbewaking of risicobeperking) mijlpaal is bereikt. ⢠Op verzoek van EMEA.
Periodic Safety Update Reports (PSURs) De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het indienen van jaarlijkse PSURs, tenzij anders gevraagd door de CHMP.
35 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
36 A.
ETIKETTERING
37 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 10 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride (overeenkomend met 8,31 mg memantine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De filmomhulde tabletten bevatten tevens lactosemonohydraat.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten 14filmomhulde tabletten 28filmomhulde tabletten 30filmomhulde tabletten 42filmomhulde tabletten 50filmomhulde tabletten 56filmomhulde tabletten 98filmomhulde tabletten 100filmomhulde tabletten 112filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
38 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/012 14filmomhulde tabletten EU/1/02/218/007 28filmomhulde tabletten EU/1/02/218/001 30filmomhulde tabletten EU/1/02/218/013 42filmomhulde tabletten EU/1/02/218/002 50filmomhulde tabletten EU/1/02/218/008 56filmomhulde tabletten EU/1/02/218/014 98filmomhulde tabletten EU/1/02/218/003 100filmomhulde tabletten EU/1/02/218/009 112filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Axura 10 mg tabletten
39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR 50 EN 98 TABLETTEN ALS TUSSENVERPAKKING / ONDERDEEL VAN EEN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 10 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 8,31 mg memantine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Defilmomhulde tabletten bevatten tevens lactosemonohydraat.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten, 50 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking bestaande uit 20 verpakkingen van elk 50 filmomhulde tabletten.
Niet voor separate verkoop.
Filmomhulde tabletten, 98 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking bestaande uit 10 verpakkingen van elk 98 filmomhulde tabletten.
Niet voor separate verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
40 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/010 20 x 50filmomhulde tabletten EU/1/02/218/015 10 x 98filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Axura 10 mg tabletten
41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENWIKKELETIKET OP MULTIVERPAKKINGEN (20x 50 TABLETTEN EN 10 X 98 TABLETTEN) GEWIKKELD IN FOLIE (INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 10 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 8,31 mg memantine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Defilmomhulde tabletten bevatten tevens lactosemonohydraat.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking bestaande uit 20 verpakkingen, elk van 50 filmomhulde tabletten.
10 verpakkingen, elk van 98 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
42 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/010 20 x 50filmomhulde tabletten EU/1/02/218/015 10 x 98filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Axura 10 mg tabletten
43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE BLISTERS OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD:
BLISTER VOOR TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 10 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} Zie ingestanst stempel
4.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer} Zie ingestanst stempel
5.
OVERIGE
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE DIRECTE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS EN ETIKET VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 10 mg/g orale druppels, oplossing Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 g oplossing (20 druppels) bevat 10 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 8,31 mg memantine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat eveneens kaliumsorbaat en sorbitol E420.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Orale druppels, oplossing 20 g 50 g 100 g
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30°C Na openen binnen 3 maanden gebruiken
45 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/004 20 g.
EU/1/02/218/005 50 g.
EU/1/02/218/006 100 g.
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Axura 10 mg/g oplossing
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE DIRECTE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS EN ETIKET VOOR 50 g FLES ALS TUSSENVERPAKKING / ONDERDEEL VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 10 mg/g orale druppels, oplossing Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 g oplossing (20 druppels) bevat 10 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 8,31 mg memantine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat eveneens kaliumsorbaat en sorbitol E420.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Orale druppels, oplossing 50 g Onderdeel van een multiverpakking van 10 verpakkingen met elk 1 fles met 50 g orale druppels, oplossing.
Niet voor separate verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
47 Niet bewaren boven 30°C Na openen binnen 3 maanden gebruiken
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/011
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Axura 10 mg/g oplossing
48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENWIKKELETIKET OP MULTIVERPAKKINGEN (10 X 50 DRUPPELS) GEWIKKELD IN FOLIE (INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 10 mg/g orale druppels, oplossing Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 g oplossing (20 druppels) bevat 10 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 8,31 mg memantine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat eveneens kaliumsorbaat en sorbitol E420.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Orale druppels, oplossing 50 g Multiverpakking van 10 verpakkingen met elk 1 fles met 50 g orale druppels, oplossing.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
49 Niet bewaren boven 30°C Na openen binnen 3 maanden gebruiken
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/011
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Axura 10 mg/g oplossing
50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR 28 TABLETTEN VERPAKKING VOOR START BEHANDELING - 4 WEEKS BEHANDELINGSSCHEMA
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 5 mg filmomhulde tabletten Axura 10 mg filmomhulde tabletten Axura 15 mg filmomhulde tabletten Axura 20 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 4,15 mg memantine.
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 8,31 mg memantine Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 12,46 mg memantine Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 16,62 mg memantine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Axura 10 mg filmomhulde tabletten bevatten lactosemonohydraat.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Elke verpakking met 28 filmomhulde tabletten voor een 4-weeks behandelschema bevat:
7 filmomhulde tabletten van Axura 5 mg 7 filmomhulde tabletten van Axura 10 mg 7 filmomhulde tabletten van Axura 15 mg 7 filmomhulde tabletten van Axura 20 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Eenmaal daags
Raadpleeg uw arts voor vervolg van de behandeling.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
51 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/016 28 Filmomhulde tabletten EU/1/02/218/023 28 Filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Axura 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg tabletten
52 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 20 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 16,62 mg memantine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten.
28 filmomhulde tabletten 42 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 840 (20 x 42) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Eenmaal daags
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
53 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/017 14 Filmomhulde tabletten EU/1/02/218/018 28 Filmomhulde tabletten EU/1/02/218/019 42 Filmomhulde tabletten EU/1/02/218/020 56 Filmomhulde tabletten EU/1/02/218/021 98 Filmomhulde tabletten EU/1/02/218/022 840 (20 x 42) Filmomhulde tabletten EU/1/02/218/024 14 Filmomhulde tabletten EU/1/02/218/025 28 Filmomhulde tabletten EU/1/02/218/026 42 Filmomhulde tabletten EU/1/02/218/027 56 Filmomhulde tabletten EU/1/02/218/028 98 Filmomhulde tabletten EU/1/02/218/029 840 (20 x 42) Filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Axura 20 mg tabletten
54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR 42 TABLETTEN ALS TUSSENVERPAKKING/ONDERDEEL VAN EEN MULTI-VERPAKKING (ZONDER â BLUE BOXâ)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 20 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 16,62 mg memantine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten.
42 filmomhulde tabletten.
Onderdeel van een multi-verpakking bestaande uit 20 verpakkingen, die elk 42 filmomhulde tabletten bevatten.
Niet voor separate verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Eenmaal daags
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
55 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/022 840 (20 x 42) Filmomhulde tabletten EU/1/02/218/029 840 (20 x 42) Filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Axura 20 mg tabletten
56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
WIKKELETIKET VAN DE MULTI-VERPAKKING (20 X 42 TABLETTEN DIE OMWIKKELD IS IN FOLIE (INCLUSIEF â BLUE BOXâ)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 20 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 16,62 mg memantine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multi-verpakking bestaande uit 20 verpakkingen, die elk 42 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Eenmaal daags
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
57 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/022 840 (20 x 42) Filmomhulde tabletten EU/1/02/218/029 840 (20 x 42) Filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Axura 20 mg tabletten
58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE BLISTERS OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD:
BLISTER VOOR TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 20 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} Zie ingestanst stempel
4.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer} Zie ingestanst stempel
5.
OVERIGE
59 B.
BIJSLUITER
60 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Axura 10 mg filmomhulde tabletten memantine hydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Axura en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Axura inneemt 3.
Hoe wordt Axura ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Axura 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AXURA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Hoe werkt Axura Axura behoort tot een groep van geneesmiddelen bekend als anti-dementie-middelen.
Geheugenverlies bij de ziekte van Alzheimer is te wijten aan een verstoring van berichtsignalen in de hersenen.
De hersenen bevatten zogenaamde N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - receptoren die zijn betrokken bij de overdracht van zenuwsignalen die van belang zijn voor leerprocessen en het geheugen.
Axura behoort tot de groep geneesmiddelen die worden aangeduid als NMDA-receptor- antagonisten.
Axura werkt op deze NMDA-receptoren en verbetert de overdracht van zenuwsignalen en het geheugen.
Waarvoor wordt Axura gebruikt Axura wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AXURA INNEEMT
Neem Axura niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor memantine hydrochloride of voor één van de andere
bestanddelen van Axurafilmomhulde tabletten (zie rubriek 6).
Wees extra voorzichtig met Axura
- als u een voorgeschiedenis heeft van epileptische aanvallen
- als u onlangs een myocardinfarct (hartaanval) heeft gehad of als u lijdt aan congestieve
hartinsufficiëntie of aan hypertensie (te hoge bloeddruk) die niet onder controle is.
In deze gevallen dient de behandeling onder zorgvuldige controle te staan en dienen de klinische voordelen van Axura regelmatig opnieuw door uw arts te worden beoordeeld.
Indien u aan een nierfunctiestoornis (nieraandoening) lijdt, dient uw arts uw nierfunctie zorgvuldig te controleren en indien nodig de memantinedosering op basis hiervan aan te passen.
61 Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen als amantadine (voor de behandeling van de ziekte van Parkinson), ketamine (een middel dat over het algemeen als narcosemiddel wordt gebruikt), dextromethorfan (algemeen gebruikt tegen hoest) en andere NMDA-antagonisten dient te worden vermeden.
Axura wordt niet aanbevolen voor kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
De effecten van de volgende geneesmiddelen in het bijzonder kunnen worden beïnvloed door Axura, en de dosering ervan dient wellicht door uw arts te worden aangepast:
amantadine, ketamine, dextromethorfan dantroleen, baclofen cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine, nicotine hydrochloorthiazide (of een combinatie met hydrochloorthiazide) anticholinergica (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt voor de behandeling van bewegingsstoornissen of darmkrampen) anti-epileptica (stoffen die worden gebruikt om aanvallen te voorkomen en te verminderen) barbituraten (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt om slaap op te wekken) dopaminerge agonisten (stoffen als L-dopa of bromocriptine) neuroleptica (stoffen die worden gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) orale anticoagulantia
Als u in het ziekenhuis moet worden opgenomen, laat de arts dan weten dat u Axura inneemt.
Inname van Axura met voedsel en drank U dient uw arts ervan op de hoogte te stellen als u onlangs uw voedingspatroon drastisch heeft gewijzigd of van plan bent dit te doen (b.v. van een normaal dieet naar een strikt vegetarisch dieet) of als u lijdt aan een vorm van renale tubulaire acidose (RTA, een teveel aan zuurvormende stoffen in het bloed vanwege nierfunctiestoornissen (slechte nierfunctie) of ernstige infecties aan de urineweg (urineuitscheidingssysteem), omdat uw arts de dosering van uw geneesmiddel dan wellicht dient aan te passen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken.
Het gebruik van memantine wordt afgeraden voor zwangere vrouwen.
Vrouwen die Axura innemen, dienen geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw arts kan u vertellen of u met uw aandoening mag rijden of machines veilig kunt bedienen.
Axura kan uw reactievermogen aantasten.
Het is daarom af te raden om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Axura
Dit geneesmiddel bevat lactose.
Indien u van uw arts heeft vernomen dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Uw arts zal u advies geven.
62 3.
HOE WORDT AXURA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Axura nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering De aanbevolen dosering van Axura voor volwassenen en oudere patiënten is 20 mg, eenmaal daags.
Om het risico van bijwerkingen te verkleinen wordt deze dosis geleidelijk opgebouwd volgens het weergegeven dagelijkse behandelingsschema.
week 1
een halvetablet van 10 mg
week 2
een tablet van 10 mg
week 3
anderhalve tablet van 10 mg
week 4 en daarna
tweefilmomhulde tabletten van 10 mg eenmaal daags
De gebruikelijke aanvangsdosis is éénmaal per dag een halve tablet (1x 5 mg) in de eerste week.
Dit wordt verhoogd tot een tablet eenmaal daags (1 x 10 mg) in de tweede week en tot 1½ tablet eenmaal daags in de derde week.
Vanaf de vierde week is de gebruikelijke dosering 2filmomhulde tabletten eenmaal daags (1 x 20 mg).
Dosering voor patiënten met een gestoorde nierfunctie Als u last heeft van een gestoorde nierfunctie, bepaalt uw arts de geschikte dosering voor uw conditie.
In dit geval dient uw nierfunctie op regelmatige tijdstippen te worden gecontroleerd door uw arts.
Toediening Axura dient eenmaal per dag oraal te worden toegediend.Voor een zo goed mogelijk resultaat van uw behandeling dient u defilmomhulde tabletten regelmatig, elke dag te nemen op dezelfde tijd van de dag.
Defilmomhulde tabletten dienen met een beetje water te worden doorgeslikt.
Defilmomhulde tabletten kunnen zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Duur van de behandeling U kunt Axura innemen zolang u hier baat bij heeft.
Uw arts dient uw behandeling op regelmatige tijdstippen te beoordelen.
Wat u moet doen als u meer van Axura heeft ingenomen dan u zou mogen
- Over het algemeen heeft het innemen van te veel Axura geen schadelijke gevolgen.
U kunt in
verhoogde mate de symptomen ervaren die worden beschreven in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ.
- Als u een grote overdosis Axura heeft ingenomen, dient u contact op te nemen met uw arts of
medische hulp in te roepen, want die is dan mogelijk noodzakelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Axura in te nemen:
- Als u merkt dat u bent vergeten een dosis Axura in te nemen, wacht u en neemt u uw volgende
dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u verdere vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
63 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Axura bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Over het algemeen zijn de waargenomen bijwerkingen licht tot matig.
Vaak (bij 1 tot 10 gebruikers op de 100): ⢠hoofdpijn, slaperigheid, obstipatie, duizeligheid en verhoogde bloeddruk.
Soms (bij 1 tot 10 gebruikers op de 1000): ⢠vermoeidheid, schimmelinfecties, verwardheid, hallucinaties, braken, abnormale loop, hartfalen en bloedklontering in de aderen (trombose/tromboembolisme)
Zeer zelden (bij minder dan 1 gebruiker op de 10.000): ⢠stuiptrekkingen.
Onbekend (frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens) ⢠Ontsteking van de alvleesklier en psychotische reacties
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Deze voorvallen zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Axura.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AXURA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Axura niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Axura
Het werkzame bestanddeel is memantine hydrochloride.
Elke tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride wat overeenkomt met 8,31 mg memantine.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, talk en magnesiumstearaat (alles in de kern van het tablet), en methacrylzuur- ethylacrylaat-copolymeer (1:1), natriumlaurylsulfaat, polysorbaat 80, talk, triacetine en simeticon- emulsie (alles in de omhulling van het tablet).
Hoe ziet Axura er uit en wat is de inhoud van de verpakking:
Axura filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken-witte, langwerpige, filmomhulde tabletten, met een versmalling in het midden, biconvex, met aan weerskanten een enkele breukstreep.
64 Axura filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 14filmomhulde tabletten, 28filmomhulde tabletten, 30filmomhulde tabletten, 42filmomhulde tabletten, 50filmomhulde tabletten, 56filmomhulde tabletten, 98filmomhulde tabletten, 100filmomhulde tabletten, 112filmomhulde tabletten of 980 (10 x 98)filmomhulde tabletten of 1000 (20x50)filmomhulde tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Duitsland/Allemagne/Deutschland Tél/Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Luxembourg/Luxemburg Ets.
Hanff Frères B.P.
No.
1706 L-1017 Luxembourg Tél: +352 45 07 07
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt ÐеÑÐ¼Ð°Ð½Ð¸Ñ Tel.: +49 (0)69 1503 â 1
Magyarország Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Németország Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Ä eská republika Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt NÄ mecko Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Malta Clinipharm Co.
Ltd Farrugia Buildings Triq tat-Torba Attard BZN 12 Tel: +356 21 43 74 15
Danmark Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Tyskland Tlf: +49 (0)69 1503 â 1
Nederland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Duitsland Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Deutschland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Norge Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Tyskland Tlf: +49 (0)69 1503 â 1
65 Eesti Ãsterreich H.
Abbe Pharma GmbH Pirita tee 20 EE-10127 Tallinn Tel.: +372 6 460980
Merz Pharma Austria GmbH Guglgasse 17 A-1110 Wien Tel: +43 (1) 869 16 04
Îλλάδα Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt ÎεÏμανία Τηλ: +49 (0)69 1503 - 1
Polska Natur Produkt Zdrovit Sp. z o.o. ul.
Nocznickiego 31 PL-01-918 Warszawa Tel: +48 22 56 98 200
España Laboratorios Andrómaco, S.A.
C/Dr.
Zamenhof, 36 E-28027 Madrid Tel: +34 (91) 301 93 00
Portugal Grünenthal, S.A.
Rua Alfredo da Silva, 16 P-2610-016 Amadora Tel: +351 / 214 72 63 00
France Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Allemagne Tél: +49 (0)69 1503 â 1
România Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Germania Tel.: +49 (0)69 1503 â 1
Ireland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Germany Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Slovenija Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt NemÄ ija Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Ãsland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Ãýskaland Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Slovenská republika Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Nemecko Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Italia Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Germania Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Suomi/Finland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Saksa Puh/Tel: +49 (0)69 1503 â 1
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D -603 18 Frankfurt ÎεÏμανία Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Sverige Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Tyskland Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Latvija H.
Abbe Pharma GmbH
United Kingdom Merz Pharmaceuticals GmbH
66
Bauskas 58a LV-1004 Riga Tel.: +371 7 103203
Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Germany Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Lietuva H.
Abbe Pharma GmbH M.
Marcinkeviciaus g.
19-1 LT-2021 Vilnius Tel.: +370 52 711710
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in xx/xx Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
67 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Axura 10 mg/g druppels voor oraal gebruik, oplossing Memantine hydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Axura en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Axura inneemt 3.
Hoe wordt Axura ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Axura 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AXURA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Hoe werkt Axura Axura behoort tot een groep van geneesmiddelen bekend als anti-dementie-middelen.
Geheugenverlies bij de ziekte van Alzheimer is te wijten aan een verstoring van berichtsignalen in de hersenen.
De hersenen bevatten zogenaamde N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - receptoren die zijn betrokken bij de overdracht van zenuwsignalen die van belang zijn voor leerprocessen en het geheugen.
Axura behoort tot de groep geneesmiddelen die worden aangeduid als NMDA-receptor- antagonisten.
Axura werkt op deze NMDA-receptoren en verbetert de overdracht van zenuwsignalen en het geheugen.
Waarvoor wordt Axura gebruikt Axura wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AXURA INNEEMT
Neem Axura niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor memantine hydrochloride of voor één van de andere bestanddelen van Axura oplossing (zie rubriek 6).
Wees extra voorzichtig met Axura â als u een voorgeschiedenis heeft van epileptische aanvallen â als u onlangs een myocardinfarct (hartaanval) heeft gehad of als u lijdt aan congestieve hartinsufficiëntie of aan te hoge bloeddruk die niet onder controle is.
In deze gevallen dient de behandeling onder zorgvuldige controle te staan en dienen de klinische voordelen van Axura regelmatig opnieuw door uw arts te worden beoordeeld.
68 Indien u aan een nierfunctiestoornis lijdt, dient uw arts uw nierfunctie zorgvuldig te controleren en indien nodig de memantinedosering op basis hiervan aan te passen.
Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen als amantadine (voor de behandeling van de ziekte van Parkinson), ketamine (een stof die algemeen gebruikt wordt als narcosemiddel), dextromethorfan (algemeen gebruikt tegen hoest) en andere NMDA-antagonisten dient te worden vermeden.
Axura wordt niet aanbevolen voor kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
De effecten van de volgende geneesmiddelen in het bijzonder kunnen worden beïnvloed door Axura, en de dosering ervan dient wellicht door uw arts te worden aangepast:
amantadine, ketamine, dextromethorfan dantroleen, baclofen cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine, nicotine hydrochloorthiazide (of een combinatie met hydrochloorthiazide) anticholinergica (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt voor de behandeling van bewegingsstoornissen of darmkrampen) anti-epileptica (stoffen die worden gebruikt om aanvallen te voorkomen en te verminderen) barbituraten (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt om slaap op te wekken) dopaminerge agonisten (stoffen als L-dopa of bromocriptine) neuroleptica (stoffen die worden gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) orale anticoagulantia
Als u in het ziekenhuis moet worden opgenomen, laat de arts dan weten dat u Axura inneemt.
Inname van Axura met voedsel en drank U dient uw arts ervan op de hoogte te stellen als u onlangs uw voedingspatroon drastisch heeft gewijzigd of van plan bent dit te doen (b.v. van een normaal dieet naar een strikt vegetarisch dieet) of als u lijdt aan een vorm van renale tubulaire acidose (RTA, een teveel aan zuurvormende stoffen in het bloed vanwege een gestoorde nierfunctie) of ernstige infecties aan de urineweg (urineuitscheidingssysteem), omdat uw arts de dosering van uw geneesmiddel dan wellicht dient aan te passen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken.
Het gebruik van memantine wordt afgeraden voor zwangere vrouwen.
Vrouwen die Axura innemen, dienen geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw arts kan u vertellen of u met uw aandoening mag rijden of veilig machines kunt bedienen.
Axura kan uw reactievermogen aantasten.
Het is daarom af te raden om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Axura
Dit geneesmiddel bevat sorbitol.
Indien u van uw arts heeft vernomen dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Uw arts zal u advies geven.
69 Verder bevat dit geneesmiddel kalium, minder dan 1 mmol (39 mmol (39 mg) per dosis, d.w.z. is in wezen kaliumvrij.
3.
HOE WORDT AXURA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Axura nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering De aanbevolen dosering van Axura voor volwassenen en oudere patiënten is 20 mg (2x 20 druppels) per dag.
Om het risico van bijwerkingen te verkleinen wordt deze dosis geleidelijk opgebouwd volgens het weergegeven dagelijkse behandelingsschema.
week 1
10 druppels
week 2
20 druppels
week 3
30 druppels
week 4 en daarna
40 druppels
De gebruikelijke aanvangsdosis is éénmaal per dag 10 druppels (1x 5 mg) in de eerste week.
Dit wordt verhoogd tot 20 druppels eenmaal daags (1x 10 mg) in de tweede week en tot 30 druppels eenmaal daags in de derde week.
Vanaf de vierde week is de aanbevolen dosering eenmaal daags 40 druppels (1 x 20 mg).
Dosering voor patiënten met een gestoorde nierfunctie Als u last heeft van een gestoorde nierfunctie, bepaalt uw arts de geschikte dosering voor uw conditie.
In dit geval dient uw nierfunctie op regelmatige tijdstippen te worden gecontroleerd door uw arts.
Toediening Axura dient eenmaal per dag oraal te worden toegediend..
Voor een zo goed mogelijk resultaat van uw behandeling dient u de tabletten regelmatig, elke dag te nemen op dezelfde tijd van de dag.
De druppels dienen met een beetje water te worden doorgeslikt.
De druppels kunnen zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Duur van de behandeling U kunt Axura innemen zolang u hier baat bij heeft.
Uw arts dient uw behandeling op regelmatige tijdstippen te beoordelen.
Wat u moet doen als u meer van Axura heeft ingenomen dan u zou mogen â Over het algemeen heeft het innemen van te veel Axura geen schadelijke gevolgen.
U kunt in verhoogde mate de symptomen ervaren die worden beschreven in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ. â Als u een grote overdosis Axura heeft ingenomen, dient u contact op te nemen met uw arts of medische hulp in te roepen, want die is dan mogelijk noodzakelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Axura in te nemen â Als u merkt dat u bent vergeten een dosis Axura in te nemen, wacht u en neemt u uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in. â Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u verdere vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
70 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Axura bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Over het algemeen zijn de waargenomen bijwerkingen licht tot matig.
Vaak (bij 1 tot 10 gebruikers op de 100): ⢠hoofdpijn, slaperigheid, obstipatie, duizeligheid en verhoogde bloeddruk.
Soms (bij 1 tot 10 gebruikers op de 1000): ⢠vermoeidheid, schimmelinfecties, verwardheid, hallucinaties, braken, abnormale loop, hartfalen en bloedklontering in de aderen (trombose/tromboembolisme)
Zeer zelden (bij minder dan 1 gebruiker op de 10.000): ⢠stuiptrekkingen.
Onbekend (frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens) ⢠ontsteking van de alvleesklier en psychotische reacties
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Deze voorvallen zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Axura.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AXURA
â Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Axura niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30 ° C
De inhoud van de fles dient binnen 3 maanden na opening te worden gebruikt.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Axura
Het werkzame bestanddeel is memantine hydrochloride.
Elke gram van de oplossing bevat 10 mg memantine hydrochloride wat overeen komt met 8,31 mg memantine.
De andere bestanddelen zijn kaliumsorbaat, sorbitol E420 en gezuiverd water.
Hoe ziet Axura er uit en wat is de inhoud van de verpakking:
71 Axura druppels voor oraal gebruik, oplossing komt voor als een heldere, kleurloze tot geelachtige oplossing.
Axura oplossing is verkrijgbaar in flessen van 20 g, 50 g, 100 g of 10 x 50 g.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Duitsland/Allemagne/Deutschland Tél/Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Luxembourg/Luxemburg Ets.
Hanff Frères B.P.
No.
1706 L-1017 Luxembourg Tél: +352 45 07 07
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100
Magyarország Merz Pharmaceuticals GmbH
D-60318 Frankfurt ÐеÑÐ¼Ð°Ð½Ð¸Ñ Tel.: +49 (0)69 1503 â 1
Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Németország Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Ä eská republika Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt NÄ mecko Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Malta Clinipharm Co.
Ltd Farrugia Buildings Triq tat-Torba Attard BZN 12 Tel: +356 21 43 74 15
Danmark Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Tyskland Tlf: +49 (0)69 1503 â 1
Nederland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Duitsland Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Deutschland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Norge Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Tyskland Tlf: +49 (0)69 1503 â 1
Eesti Ãsterreich H.
Abbe Pharma GmbH Pirita tee 20 EE-10127 Tallinn
Merz Pharma Austria GmbH Guglgasse 17 A-1110 Wien
72
Tel.: +372 6 460980
Tel: +43 (1) 869 16 04
Îλλάδα Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt ÎεÏμανία Τηλ: +49 (0)69 1503 - 1
Polska Natur Produkt Zdrovit Sp. z o.o. ul.
Nocznickiego 31 PL-01-918 Warszawa Tel: +48 22 56 98 200
España Laboratorios Andrómaco, S.A.
C/Dr.
Zamenhof, 36 E-28027 Madrid Tel: +34 (91) 301 93 00
Portugal Grünenthal, S.A.
Rua Alfredo da Silva, 16 P-2610-016 Amadora Tel: +351 / 214 72 63 00
France Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Allemagne Tél: +49 (0)69 1503 â 1
România Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Germania Tel.: +49 (0)69 1503 â 1
Ireland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Germany Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Slovenija Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt NemÄ ija Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Ãsland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Ãýskaland Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Slovenská republika Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Nemecko Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Italia Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Germania Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Suomi/Finland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Saksa Puh/Tel: +49 (0)69 1503 â 1
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D -603 18 Frankfurt ÎεÏμανία Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Sverige Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Tyskland Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Latvija H.
Abbe Pharma GmbH Bauskas 58a LV-1004 Riga Tel.: +371 7 103203
United Kingdom Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Germany Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Lietuva H.
Abbe Pharma GmbH M.
Marcinkeviciaus g.
19-1 LT-2021 Vilnius Tel.: +370 52 711710
73
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in xx/xx Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
74 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Axura 5 mg filmomhulde tabletten Axura 10 mg filmomhulde tabletten Axura 15 mg filmomhulde tabletten Axura 20 mg filmomhulde tabletten memantine hydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Axura en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Axura inneemt 3.
Hoe wordt Axura ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Axura 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AXURA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Hoe werkt Axura
Axura behoort tot een groep van geneesmiddelen bekend als anti-dementie-middelen.
Geheugenverlies bij de ziekte van Alzheimer is te wijten aan een verstoring van berichtsignalen in de hersenen.
De hersenen bevatten zogenaamde N-Methyl-D-Aspartaat (NMDA) - receptoren die zijn betrokken bij de overdracht van zenuwsignalen die van belang zijn voor leerprocessen en het geheugen.
Axura behoort tot de groep geneesmiddelen die worden aangeduid als NMDA-receptor- antagonisten.
Axura werkt op deze NMDA-receptoren en verbetert de overdracht van zenuwsignalen en het geheugen.
Waarvoor wordt Axura gebruikt
Axura wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AXURA INNEEMT
Neem Axura niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor memantine hydrochloride of voor één van de andere
bestanddelen van Axura tabletten (zie rubriek 6).
Wees extra voorzichtig met Axura
- als u een voorgeschiedenis heeft van epileptische aanvallen
75
- als u onlangs een myocardinfarct (hartaanval) heeft gehad of als u lijdt aan congestieve
hartinsufficiëntie of aan hypertensie (te hoge bloeddruk) die niet onder controle is.
In deze gevallen dient de behandeling onder zorgvuldige controle te staan en dienen de klinische voordelen van Axura regelmatig opnieuw door uw arts te worden beoordeeld.
Indien u aan een nierfunctiestoornis lijdt, dient uw arts uw nierfunctie zorgvuldig te controleren en indien nodig de memantinedosering op basis hiervan aan te passen.
Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen als amantadine (voor de behandeling van de ziekte van Parkinson), ketamine (een stof die algemeen gebruikt wordt als narcosemiddel), dextromethorfan (algemeen gebruikt tegen hoest) en andere NMDA-antagonisten dient te worden vermeden.
Axura wordt niet aanbevolen voor kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
De effecten van de volgende geneesmiddelen in het bijzonder kunnen worden beïnvloed door Axura, en de dosering ervan dient wellicht door uw arts te worden aangepast:
amantadine, ketamine, dextromethorfan dantroleen, baclofen cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine, nicotine hydrochloorthiazide (of een combinatie met hydrochloorthiazide) anticholinergica (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt voor de behandeling van bewegingsstoornissen of darmkrampen) anti-epileptica (stoffen die worden gebruikt om aanvallen te voorkomen en te verminderen) barbituraten (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt om slaap op te wekken) dopaminerge agonisten (stoffen als L-dopa of bromocriptine) neuroleptica (stoffen die worden gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) orale anticoagulantia
Als u in het ziekenhuis moet worden opgenomen, laat de arts dan weten dat u Axura inneemt.
Inname van Axura met voedsel en drank U dient uw arts ervan op de hoogte te stellen als u onlangs uw voedingspatroon drastisch heeft gewijzigd of van plan bent dit te doen (b.v. van een normaal dieet naar een strikt vegetarisch dieet) of als u lijdt aan een vorm van renale tubulaire acidose (RTA, een teveel aan zuurvormende stoffen in het bloed vanwege een gestoorde nierfunctie) of ernstige infecties aan de urineweg (urineuitscheidingssysteem), omdat uw arts de dosering van uw geneesmiddel dan wellicht dient aan te passen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken.
Het gebruik van memantine wordt afgeraden voor zwangere vrouwen.
Vrouwen die Axura innemen, dienen geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw arts kan u vertellen of u met uw aandoening mag rijden of machines veilig kunt bedienen.
Axura kan uw reactievermogen aantasten.
Het is daarom af te raden om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
76 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Axura
Dit geneesmiddel bevat lactose.
Indien u van uw arts heeft vernomen dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Uw arts zal u advies geven.
3.
HOE WORDT AXURA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Axura nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering De aanbevolen dosering van Axura wordt geleidelijk opgebouwd in de eerste 3 weken van de behandeling.
Het behandelingsschema wordt ook aangegeven op de startverpakking.
Gebruik eenmaal daags een tablet..
Week 1 (dag 1-7):
Neem een 5 mg tablet eenmaal daags (wit tot gebroken wit, ovaal, langwerpig) gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag 8-14):
Neem een 10 mg tablet eenmaal daags (wit tot gebroken wit, met een versmalling in het midden, biconvex met een enkele breukstreep op beide zijden) gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag 15-21):
Neem een 15 mg tablet eenmaal daags (grijs-oranje, ovaal-biconvex film) gedurende 7 dagen.
Week 4 (day 22-28):
Neem een 20 mg tablet eenmaal daags (grijs-rood, ovaal-biconvex film) gedurende 7 dagen.
week 1
5 mg tablet
week 2
10 mg tablet
week 3
15 mg tablet
week 4 en daarna
20 mg tabletten eenmaal daags
Onderhoudsdosering
De aanbevolen dosering van Axura is behandeling uw arts.
20 mg, eenmaal daags.
Raadpleeg voor het vervolgen van de
Dosering voor patiënten met een gestoorde nierfunctie Als u last heeft van een gestoorde nierfunctie, bepaalt uw arts de geschikte dosering voor uw conditie.
In dit geval dient uw nierfunctie op regelmatige tijdstippen te worden gecontroleerd door uw arts.
Toediening Axura dient eenmaal per dag oraal te worden toegediend.Voor een zo goed mogelijk resultaat van uw behandeling dient u de tabletten regelmatig, elke dag te nemen op dezelfde tijd van de dag.
De tabletten dienen met een beetje water te worden doorgeslikt.
De tabletten kunnen zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Duur van de behandeling U kunt Axura innemen zolang u hier baat bij heeft en geen last krijgt van onaanvaardbare bijwerkingen.
Uw arts dient uw behandeling op regelmatige tijdstippen te beoordelen.
77 Wat u moet doen als u meer van Axura heeft ingenomen dan u zou mogen
- Over het algemeen heeft het innemen van te veel Axura geen schadelijke gevolgen.
U kunt in
verhoogde mate de symptomen ervaren die worden beschreven in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ.
- Als u een grote overdosis Axura heeft ingenomen, dient u contact op te nemen met uw arts of
medische hulp in te roepen, want die is dan mogelijk noodzakelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Axura in te nemen:
- Als u merkt dat u bent vergeten een dosis Axura in te nemen, wacht u en neemt u uw volgende
dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u verdere vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Axura bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Over het algemeen zijn de waargenomen bijwerkingen licht tot matig.
Vaak (bij 1 tot 10 gebruikers op de 100): ⢠hoofdpijn, slaperigheid, obstipatie, duizeligheid en verhoogde bloeddruk.
Soms (bij 1 tot 10 gebruikers op de 1000): ⢠vermoeidheid, schimmelinfecties, verwardheid, hallucinaties, braken, abnormale loop, hartfalen en bloedklontering in de aderen (trombose/tromboembolisme)
Zeer zelden (bij minder dan 1 gebruiker op de 10.000): ⢠stuiptrekkingen.
Onbekend (frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens): ⢠ontsteking van de alvleesklier en psychotische reacties
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Deze voorvallen zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Axura.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AXURA
1.
-
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Axura niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
78 Wat bevat Axura
Het werkzame bestanddeel is memantine hydrochloride.
Elke tablet bevat 5/10/15/20 mg memantine hydrochloride wat overeenkomt met 4,15/8,31/12,46/16,62 mg memantine.
De andere bestanddelen zijn voor Axura 5/15 en 20 mg filmomhulde tabletten microkristallijne cellulose, croscarmellose natrium, colloïdaal watervrij siliciumdioxide en magnesiumstearaat (alles in de kern van het tablet), en hypromellose, macrogol 400, titaniumdioxide (E171) en daarnaast voor Axura 15 mg en Axura 20 mg filmomhulde tabletten ijzeroxide geel en rood (E172) alles in de omhulling van het tablet.
De andere bestanddelen zijn voor Axura 10 mg filmomhulde tabletten lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, talk en magnesiumstearaat (alles in de kern van het tablet) en methacrylzuur-ethylacrylaat-copolymeer (1:1), natriumlaurylsulfaat, polysorbaat 80, talk, triacetine en simeticon-emulsie (alles in de omhulling van het tablet).
Hoe ziet Axura er uit en wat is de inhoud van de verpakking:
Axura 5 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met op de ene zijde â 5â en op de andere zijde â MEMâ gegraveerd.
Axura 10 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, langwerpig met een versmalling in het midden, biconvex, met aan weerskanten een enkele breukstreep.
De tablet kan in 2 gelijke helften worden gedeeld.
Axura 15 mg filmomhulde tabletten zijn oranje tot grijs-oranje, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met gravering â 15â op de ene zijde en â MEMâ op de andere zijde.
Axura 20 mg filmomhulde tabletten zijn lichtrood tot grijs-rood, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met gravering â 20â op de ene zijde en â MEMâ op de andere zijde.
Een behandelingsstartverpakking bevat 28 tabletten in 4 doordrukstips met 7 tabletten Axura 5 mg, 7 tabletten Axura 10 mg, 7 tabletten Axura 15 mg en 7 tabletten Axura 20 mg.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Duitsland/Allemagne/Deutschland Tél/Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Luxembourg/Luxemburg Ets.
Hanff Frères B.P.
No.
1706 L-1017 Luxembourg Tél: +352 45 07 07
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100
Magyarország Merz Pharmaceuticals GmbH
D-60318 Frankfurt ÐеÑÐ¼Ð°Ð½Ð¸Ñ Tel.: +49 (0)69 1503 â 1
Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Németország Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Ä eská republika
Malta
79 Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt NÄ mecko Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Clinipharm Co.
Ltd Farrugia Buildings Triq tat-Torba Attard BZN 12 Tel: +356 21 43 74 15
Danmark Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Tyskland Tlf: +49 (0)69 1503 â 1
Nederland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Duitsland Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Deutschland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Norge Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Tyskland Tlf: +49 (0)69 1503 â 1
Eesti Ãsterreich H.
Abbe Pharma GmbH Pirita tee 20 EE-10127 Tallinn Tel.: +372 6 460980
Merz Pharma Austria GmbH Guglgasse 17 A-1110 Wien Tel: +43 (1) 869 16 04
Îλλάδα Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt ÎεÏμανία Τηλ: +49 (0)69 1503 - 1
Polska Natur Produkt Zdrovit Sp. z o.o. ul.
Nocznickiego 31 PL-01-918 Warszawa Tel: +48 22 56 98 200
España Laboratorios Andrómaco, S.A.
C/Dr.
Zamenhof, 36 E-28027 Madrid Tel: +34 (91) 301 93 00
Portugal Grünenthal, S.A.
Rua Alfredo da Silva, 16 P-2610-016 Amadora Tel: +351 / 214 72 63 00
France Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Allemagne Tél: +49 (0)69 1503 â 1
România Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Germania Tel.: +49 (0)69 1503 â 1
Ireland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Germany Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Slovenija Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt NemÄ ija Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Ãsland Merz Pharmaceuticals GmbH
Slovenská republika Merz Pharmaceuticals GmbH
80 Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Ãýskaland Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Nemecko Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Italia Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Germania Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Suomi/Finland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Saksa Puh/Tel: +49 (0)69 1503 â 1
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D -603 18 Frankfurt ÎεÏμανία Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Sverige Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Tyskland Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Latvija H.
Abbe Pharma GmbH Bauskas 58a LV-1004 Riga Tel.: +371 7 103203
United Kingdom Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Germany Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Lietuva H.
Abbe Pharma GmbH M.
Marcinkeviciaus g.
19-1 LT-2021 Vilnius Tel.: +370 52 711710
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in xx/xx Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
81 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Axura 20 mg filmomhulde tabletten memantine hydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Axura en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Axura inneemt 3.
Hoe wordt Axura ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Axura 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AXURA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Hoe werkt Axura Axura behoort tot een groep van geneesmiddelen bekend als anti-dementie-middelen.
Geheugenverlies bij de ziekte van Alzheimer is te wijten aan een verstoring van berichtsignalen in de hersenen.
De hersenen bevatten zogenaamde N-METHYL-d-ASPARTAAT (NMDA) - receptoren die zijn betrokken bij de overdracht van zenuwsignalen die van belang zijn voor leerprocessen en het geheugen.
Axura behoort tot de groep geneesmiddelen die worden aangeduid als NMDA-receptor- antagonisten.
Axura werkt op deze NMDA-receptoren en verbetert de overdracht van zenuwsignalen en het geheugen.
Waarvoor wordt Axura gebruikt
Axura wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AXURA INNEEMT
Neem Axura niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor memantine hydrochloride of voor één van de andere
bestanddelen van Axura tabletten (zie rubriek 6).
Wees extra voorzichtig met Axura
- als u een voorgeschiedenis heeft van epileptische aanvallen
- als u onlangs een myocardinfarct (hartaanval) heeft gehad of als u lijdt aan congestieve
hartinsufficiëntie of aan hypertensie (te hoge bloeddruk) die niet onder controle is.
In deze gevallen dient de behandeling onder zorgvuldige controle te staan en dienen de klinische voordelen van Axura regelmatig opnieuw door uw arts te worden beoordeeld.
82 Indien u aan een nierfunctiestoornis lijdt, dient uw arts uw nierfunctie zorgvuldig te controleren en indien nodig de memantinedosering op basis hiervan aan te passen.
Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen als amantadine (voor de behandeling van de ziekte van Parkinson), ketamine (een stof die algemeen gebruikt wordt als narcosemiddel), dextromethorfan (algemeen gebruikt tegen hoest) en andere NMDA-antagonisten dient te worden vermeden.
Axura wordt niet aanbevolen voor kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
De effecten van de volgende geneesmiddelen in het bijzonder kunnen worden beïnvloed door Axura, en de dosering ervan dient wellicht door uw arts te worden aangepast:
amantadine, ketamine, dextromethorfan dantroleen, baclofen cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine, nicotine hydrochloorthiazide (of een combinatie met hydrochloorthiazide) anticholinergica (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt voor de behandeling van bewegingsstoornissen of darmkrampen) anti-epileptica (stoffen die worden gebruikt om aanvallen te voorkomen en te verminderen) barbituraten (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt om slaap op te wekken) dopaminerge agonisten (stoffen als L-dopa of bromocriptine) neuroleptica (stoffen die worden gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) orale anticoagulantia
Als u in het ziekenhuis moet worden opgenomen, laat de arts dan weten dat u Axura inneemt.
Inname van Axura met voedsel en drank U dient uw arts ervan op de hoogte te stellen als u onlangs uw voedingspatroon drastisch heeft gewijzigd of van plan bent dit te doen (b.v. van een normaal dieet naar een strikt vegetarisch dieet) of als u lijdt aan een vorm van renale tubulaire acidose (RTA, een teveel aan zuurvormende stoffen in het bloed vanwege een gestoorde nierfunctie) of ernstige infecties aan de urineweg (urineuitscheidingssysteem), omdat uw arts de dosering van uw geneesmiddel dan wellicht dient aan te passen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken.
Het gebruik van memantine wordt afgeraden voor zwangere vrouwen.
Vrouwen die Axura innemen, dienen geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw arts kan u vertellen of u met uw aandoening mag rijden of machines veilig kunt bedienen.
Axura kan uw reactievermogen aantasten.
Het is daarom af te raden om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
3.
HOE WORDT AXURA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Axura nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
83 Dosering De aanbevolen dosering van Axura voor volwassenen en oudere patiënten is 20 mg, eenmaal daags.
Om het risico van bijwerkingen te verkleinen wordt deze dosis geleidelijk opgebouwd volgens het weergegeven dagelijkse behandelingsschema.
Voor het opbouwen van de dosering zijn andere tabletsterkten verkrijgbaar.
In het begin van de behandeling begint u met Axura 5 mg filmomhulde tabletten eenmaal daags.
Dit wordt wekelijks verhoogd met 5 mg totdat de aanbevolen onderhoudsdosering is bereikt.
De aanbevolen onderhoudsdosering is eenmaal daags 20 mg, wat in het begin van de vierde week wordt bereikt.
Dosering voor patiënten met een gestoorde nierfunctie Als u last heeft van een gestoorde nierfunctie, bepaalt uw arts de geschikte dosering voor uw conditie.
In dit geval dient uw nierfunctie op regelmatige tijdstippen te worden gecontroleerd door uw arts.
Toediening Axura dient eenmaal per dag oraal te worden toegediend.Voor een zo goed mogelijk resultaat van uw behandeling dient u de tabletten regelmatig, elke dag te nemen op dezelfde tijd van de dag.
De tabletten dienen met een beetje water te worden doorgeslikt.
De tabletten kunnen zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Duur van de behandeling U kunt Axura innemen zolang u hier baat bij heeft.
Uw arts dient uw behandeling op regelmatige tijdstippen te beoordelen.
Wat u moet doen als u meer van Axura heeft ingenomen dan u zou mogen
- Over het algemeen heeft het innemen van te veel Axura geen schadelijke gevolgen.
U kunt in
verhoogde mate de symptomen ervaren die worden beschreven in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ.
- Als u een grote overdosis Axura heeft ingenomen, dient u contact op te nemen met uw arts of
medische hulp in te roepen, want die is dan mogelijk noodzakelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Axura in te nemen:
- Als u merkt dat u bent vergeten een dosis Axura in te nemen, wacht u en neemt u uw volgende
dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u verdere vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Axura bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Over het algemeen zijn de waargenomen bijwerkingen licht tot matig.
Vaak (bij 1 tot 10 gebruikers op de 100): ⢠hoofdpijn, slaperigheid, obstipatie, duizeligheid en verhoogde bloeddruk.
Soms (bij 1 tot 10 gebruikers op de 1000): ⢠vermoeidheid, schimmelinfecties, verwardheid, hallucinaties, braken, abnormale loop, hartfalen en bloedklontering in de aderen (trombose/tromboembolisme)
Zeer zelden (bij minder dan 1 gebruiker op de 10.000): ⢠stuiptrekkingen.
84 Onbekend (frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens): ⢠ontsteking van de alvleesklier en psychotische reacties
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Deze voorvallen zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Axura.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AXURA
- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Axura niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Axura
Het werkzame bestanddeel is memantine hydrochloride.
Elke tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride wat overeenkomt met 8,31 mg memantine.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, talk en magnesiumstearaat (alles in de kern van het tablet), en methacrylzuur- ethylacrylaat-copolymeer (1:1), natriumlaurylsulfaat, polysorbaat 80, talk, triacetine en simeticon- emulsie (alles in de omhulling van het tablet).
Hoe ziet Axura er uit en wat is de inhoud van de verpakking:
Axura filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken-witte, langwerpige, filmomhulde tabletten, met een versmalling in het midden, biconvex, met aan weerskanten een enkele breukstreep.
Axura filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 28 tabletten, 30 tabletten, 50 tabletten, 56 tabletten, 100 tabletten, 112 tabletten of 1000 (20x50) tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr.
100 D-60318 Frankfurt/Main Duitsland.
85 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Duitsland/Allemagne/Deutschland Tél/Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Luxembourg/Luxemburg Ets.
Hanff Frères B.P.
No.
1706 L-1017 Luxembourg Tél: +352 45 07 07
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100
Magyarország Merz Pharmaceuticals GmbH
D-60318 Frankfurt ÐеÑÐ¼Ð°Ð½Ð¸Ñ Tel.: +49 (0)69 1503 â 1
Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Németország Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Ä eská republika Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt NÄ mecko Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Malta Clinipharm Co.
Ltd Farrugia Buildings Triq tat-Torba Attard BZN 12 Tel: +356 21 43 74 15
Danmark Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Tyskland Tlf: +49 (0)69 1503 â 1
Nederland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Duitsland Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Deutschland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Norge Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Tyskland Tlf: +49 (0)69 1503 â 1
Eesti Ãsterreich H.
Abbe Pharma GmbH Pirita tee 20 EE-10127 Tallinn Tel.: +372 6 460980
Merz Pharma Austria GmbH Guglgasse 17 A-1110 Wien Tel: +43 (1) 869 16 04
Îλλάδα Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt ÎεÏμανία Τηλ: +49 (0)69 1503 - 1
Polska Natur Produkt Zdrovit Sp. z o.o. ul.
Nocznickiego 31 PL-01-918 Warszawa Tel: +48 22 56 98 200
España Laboratorios Andrómaco, S.A.
C/Dr.
Zamenhof, 36 E-28027 Madrid
Portugal Grünenthal, S.A.
Rua Alfredo da Silva, 16
86
Tel: +34 (91) 301 93 00
P-2610-016 Amadora Tel: +351 / 214 72 63 00
France Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Allemagne Tél: +49 (0)69 1503 â 1
România Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Germania Tel.: +49 (0)69 1503 â 1
Ireland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Germany Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Slovenija Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt NemÄ ija Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Ãsland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Ãýskaland Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Slovenská republika Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Nemecko Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Italia Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Germania Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Suomi/Finland Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Saksa Puh/Tel: +49 (0)69 1503 â 1
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D -603 18 Frankfurt ÎεÏμανία Tel: +49 (0)69 1503 - 1
Sverige Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Tyskland Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Latvija H.
Abbe Pharma GmbH Bauskas 58a LV-1004 Riga Tel.: +371 7 103203
United Kingdom Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer LandstraÃe 100 D-60318 Frankfurt Germany Tel: +49 (0)69 1503 â 1
Lietuva H.
Abbe Pharma GmbH M.
Marcinkeviciaus g.
19-1 LT-2021 Vilnius Tel.: +370 52 711710
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in xx/xx Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
87
| human medication | axura |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/960
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AZARGA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Azarga?
Azarga is een suspensie voor gebruik als oogdruppels die twee werkzame stoffen bevat: brinzolamide en timolol.
Wanneer wordt Azarga voorgeschreven?
Azarga wordt voorgeschreven om de druk in het oog (intraoculaire oogdruk) te verlagen.
Het middel wordt gebruikt bij volwassenen met openkamerhoekglaucoom (een aandoening waarbij de druk in het oog toeneemt, doordat de afvoer van vocht uit het oog wordt belemmerd) of met oculaire hypertensie (een hogere oogdruk dan normaal).
Azarga wordt gebruikt wanneer behandeling met een geneesmiddel dat slechts één werkzame stof bevat, de oogdruk onvoldoende verminderde.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Azarga gebruikt?
Azarga wordt toegediend als tweemaal daags één druppel in het aangedane oog (de aangedane ogen).
De suspensie (een poeder dat in een vloeistof zwevende blijft) moet voor gebruik goed worden geschud.
Hoe werkt Azarga?
Verhoogde oogdruk veroorzaakt schade aan het netvlies (het lichtgevoelige oppervlak achter in het oog) en aan de oogzenuw, die signalen van het oog aan de hersenen doorgeeft.
Dit kan leiden tot een ernstige aantasting van het gezichtsvermogen en zelfs blindheid.
Door de oogdruk te verlagen, vermindert Azarga het risico van beschadiging.
Azarga bevat twee werkzame stoffen, brinzolamide en timolol.
De twee stoffen werken doordat ze de aanmaak van kamerwater (het waterige vocht in het oog) op verschillende manieren verminderen.
Brinzolamide is een koolzuuranhydraseremmer, die werkt door blokkering van het enzym koolzuuranhydrase dat in het lichaam bicarbonaationen produceert.
Bicarbonaat is onmisbaar voor de productie van het kamerwater.
Brinzolamide is al sinds 2000 in de Europese Unie (EU) toegelaten onder de naam Azopt.
Timolol is een bètablokker die al sinds de jaren zeventig vaak wordt gebruikt voor de behandeling van glaucoom.
Het gecombineerde effect van beide stoffen is groter dan het effect van elk van de stoffen afzonderlijk.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 14 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe is Azarga onderzocht?
De werking van Azarga werd eerst in proefmodellen getest, voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Azarga is onderzocht in twee hoofdonderzoeken, waaraan in totaal 960 volwassenen met openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie deelnamen.
Het eerste was een zes maanden durend onderzoek waarin Azarga bij 523 patiënten werd vergeleken met zowel brinzolamide als met timolol afzonderlijk.
Het tweede was een twaalf maanden durend onderzoek waarin Azarga bij 437 patiënten werd vergeleken met de combinatie van timolol en dorzolamide (een andere koolzuuranhydraseremmer).
In beide onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid de verandering in oogdruk gedurende de eerste zes maanden van behandeling.
De oogdruk werd gemeten in 'millimeter kwikdruk' (mmHg).
Welke voordelen bleek Azarga tijdens de studies te hebben?
Azarga was werkzamer dan elk van de werkzame stoffen afzonderlijk en was even werkzaam als de combinatie van timolol en dorzolamide.
In het eerste onderzoek daalde de oogdruk van ongeveer 21 mmHg bij de patiënten die Azarga gebruikten met 8,0 tot 8,7 mmHg, tegenover 5,1 tot 5,6 mmHg bij degenen die brinzolamide gebruikten, en 5,7 tot 6,9 mmHg met timolol.
In het tweede onderzoek was de oogdruk na zes maanden vanaf ongeveer 26 mmHg gedaald met ongeveer 8,3 mmHg.
Welke risico's houdt het gebruik van Azarga in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Azarga (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn dysgeusie (een bittere of ongebruikelijke smaak in de mond), wazig zien, oogpijn, oogirritatie en het gevoel alsof er een vuiltje in het oog zit.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Azarga.
Azarga mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor de werkzame stoffen, een van de andere bestanddelen, andere bètablokkers (zoals sommige geneesmiddelen voor het hart) of sulfonamiden (zoals sommige antibiotica).
Het mag niet worden gebruikt door patiënten die: ï· astma hebben gehad; ï· ernstige chronische obstructieve longziekte hebben (een ziekte die vernauwing van de luchtwegen veroorzaakt); ï· bepaalde hartproblemen hebben; ï· een ernstige allergie hebben waardoor de neus en luchtwegen aangedaan zijn; ï· hyperchloremische acidose hebben (te veel zuur in het bloed door een overmaat chloride); ï· ernstige nierproblemen hebben.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Azarga bevat benzalkoniumchloride, waarvan bekend is dat het zachte contactlenzen doet verkleuren.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij mensen die zachte contactlenzen dragen.
Waarom is Azarga goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) stelde dat de combinatie van de twee werkzame stoffen in Azarga behandeling vereenvoudigt en ertoe bijdraagt dat patiënten zich aan hun behandeling houden.
Het CHMP heeft geconcludeerd dat de voordelen van Azarga groter zijn dan de risicoâ s voor het verlagen van de oogdruk bij volwassen patiënten met openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie voor wie met monotherapie onvoldoende verlaging van de oogdruk wordt bereikt.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Azarga.
Overige informatie over Azarga:
De Europese Commissie heeft op 25 november 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Azarga verleend aan de firma Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Azarga.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2008.
2/2
EU-nummer
Handelsnaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/08/482/001
AZARGA
10 mg/ml + 5 mg/ml
Oogdruppels, suspensie
Oculair gebruik
Fles (LDPE)
5 ml
1 fles
EU/1/08/482/002
AZARGA
10 mg/ml + 5 mg/ml
Oogdruppels, suspensie
Oculair gebruik
Fles (LDPE)
5 ml
3 flessen
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml oogdruppels, suspensie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml suspensie bevat 10 mg brinzolamide en 5 mg timolol (als timololmaleaat).
Hulpstoffen:
Eén ml suspensie bevat 0,10 mg benzalkoniumchloride.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oogdruppels, suspensie (oogdruppels) Witte tot gebroken witte egale suspensie, pH 7.2 (bij benadering).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Verlaging van de intraoculaire druk (IOD) bij volwassenen met open-kamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie waarbij monotherapie onvoldoende daling van de intraoculaire druk geeft (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Gebruik bij volwassenen, inclusief ouderen De dosis is één druppel AZARGA in de conjunctivale zak van het (de) aangedane oog (ogen) tweemaal daags.
Nasolacrimale occlusie of het zachtjes sluiten van het ooglid na indruppeling wordt aanbevolen.
Dit kan de systemische absorptie van oculair toegediende geneesmiddelen en daarmee systemische bijwerkingen verminderen.
Indien meer dan één topisch oftalmisch geneesmiddel wordt gebruikt, moeten deze geneesmiddelen met een tussenperiode van minimaal 5 minuten worden toegediend.
Als een dosis wordt vergeten, dient de behandeling volgens schema voortgezet te worden met de volgende dosis.
De dosis mag niet hoger zijn dan tweemaal daags één druppel in het (de) aangedane oog (ogen).
Wanneer een ander oftalmisch antiglaucoommiddel wordt vervangen door AZARGA, moet het gebruik van het andere middel worden stopgezet en de volgende dag met AZARGA worden begonnen.
Kinderen AZARGA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
2 Gebruik bij lever- en nierfunctiestoornissen Er is geen onderzoek verricht met AZARGA of timolol 5 mg/ml oogdruppels bij patiënten met lever-of nierfunctiestoornissen.
Een dosisaanpassing is niet nodig bij patiënten met leverfunctiestoornissen of bij patiënten met lichte tot matige nierfunctiestoornissen.
AZARGA is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min) of bij patiënten met hyperchloremische acidose.
Aangezien brinzolamide en zijn belangrijkste metabolieten voornamelijk via de nieren worden uitgescheiden, is AZARGA gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.3).
Wijze van toediening Voor oculair gebruik.
Instrueer patiënten het flesje vóór gebruik goed te schudden.
Om besmetting van de druppelteller en de suspensie te voorkomen, moet er op gelet worden dat de druppelteller niet in contact komt met de oogleden, het omringende gedeelte of andere oppervlakken.
Instrueer patiënten het flesje goed te sluiten wanneer het niet wordt gebruikt.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen. ⢠Astma bronchiale, een anamnese van astma bronchiale of ernstige chronische obstructieve longziekte. ⢠Sinus bradycardie, tweede-of derdegraads atrioventriculair blok, manifest hartfalen of cardiogene shock. ⢠Ernstige allergische rhinitis en bronchiale hyperreactiviteit; overgevoeligheid voor andere bèta-blokkers. ⢠Hyperchloremische acidose (zie rubriek 4.2). ⢠Ernstige nierfunctiestoornissen. ⢠Overgevoeligheid voor sulfonamiden (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Systemische effecten Net als andere topisch toegediende oftalmische geneesmiddelen, worden brinzolamide en timolol systemisch geabsorbeerd.
Door de bèta-adrenerge component, timolol, kunnen dezelfde cardiovasculaire en pulmonale bijwerkingen optreden als bij systemische bèta-adrenerge blokkers.
Hartfalen moet afdoende worden gecontroleerd voordat een behandeling met timolol kan worden gestart.
Patiënten met een voorgeschiedenis van een ernstige hartziekte moeten onderzocht worden op symptomen van hartfalen en hun hartslag moet worden gecontroleerd.
Na toediening van timololmaleaat werden respiratoire en cardiale reacties, met inbegrip van overlijden door bronchospasmen bij patiënten met astma, alsmede zeldzame gevallen van overlijden door hartfalen waargenomen.
Bèta-adrenerge blokkers moeten met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met spontane hypoglykemieën en aan patiënten met onstabiele insulineafhankelijke diabetes, omdat bèta-adrenerge blokkers de tekenen en symptomen van acute hypoglykemie kunnen maskeren.
Bètablokkers kunnen ook de tekenen van hyperthyreoïdie maskeren en een verergering van Prinzmetal angina pectoris, ernstige perifere en centrale circulatiestoornissen en hypotensie veroorzaken.
AZARGA bevat brinzolamide, een sulfonamide.
Dezelfde bijwerkingen die toegeschreven worden aan sulfonamiden kunnen optreden na topische toediening.
Verstoringen van de zuur-base balans zijn gemeld met orale koolzuuranhydraseremmers.
Het gebruik van dit geneesmiddel dient gestaakt te worden wanneer tekenen van ernstige reacties of overgevoeligheid zich voordoen.
3 Er is kans op een additief effect bovenop de bekende systemische effecten van koolzuuranhydraseremmers bij patiënten die een orale koolzuuranhydraseremmer en AZARGA toegediend krijgen.
Gelijktijdige toediening van AZARGA en orale koolzuuranhydraseremmers werd niet bestudeerd en wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anafylactische reacties Patiënten met een anamnese van atopie of van ernstige anafylactische reacties op uiteenlopende allergenen die bèta-adrenerge blokkers gebruiken, zullen mogelijk niet reageren op de gebruikelijke dosis adrenaline gebruikt voor de behandeling van anafylactische reacties.
Gelijktijdige behandeling Timolol kan interacties geven met andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
Het effect op de intraoculaire druk of de bekende effecten van systemische bètablokkade kunnen worden versterkt als AZARGA aan patiënten wordt gegeven die reeds een orale bèta-adrenerge blokker gebruiken.
Het gebruik van twee lokale bèta-adrenerge blokkers of twee lokale koolzuuranhydraseremmers wordt niet aanbevolen.
Oculaire effecten Er is beperkte ervaring met AZARGA bij de behandeling van patiënten met pseudoexfoliatief glaucoom of pigmentglaucoom.
Dergelijke patiënten dienen met de nodige voorzichtigheid te worden behandeld en nauwlettende controle van de IOD wordt aanbevolen.
AZARGA is niet onderzocht bij patiënten met nauwe-kamerhoekglaucoom en het gebruik wordt niet aanbevolen bij deze patiënten.
Bij bejaarde patiënten kunnen orale koolzuuranhydraseremmers het vermogen verminderen om taken uit te voeren die mentale nauwlettendheid en/of fysische coördinatie vereisen.
AZARGA wordt systemisch geabsorbeerd en daarom zou dit kunnen voorkomen bij topische toediening.
De mogelijke rol van brinzolamide op de corneale endotheelfunctie werd niet onderzocht bij patiënten met gecompromitteerde corneae (voornamelijk in patiënten met een laag aantal endotheelcellen).
In het bijzonder patiënten die contactlenzen dragen werden niet bestudeerd en zorgvuldige controle van deze patiënten bij gebruik van brinzolamide wordt aanbevolen, aangezien koolzuuranhydraseremmers de corneale hydratie kunnen beïnvloeden en het dragen van contactlenzen het risico voor de corneae kan vergroten.
Zorgvuldige controle van patiënten met gecompromitterde corneae, zoals patiënten met diabetes mellitus of corneale dystrofie, wordt aanbevolen.
Er werd gerapporteerd dat benzalkoniumchloride, dat vaak als conserveermiddel in oftalmische producten wordt gebruikt, keratopathia punctata en/of toxische ulceratieve keratopathie veroorzaakt.
Aangezien AZARGA benzalkoniumchloride bevat, is nauwlettend toezicht vereist bij frequent of langdurig gebruik.
AZARGA bevat benzalkoniumchloride, dat het oog kan irriteren en waarvan bekend is dat het zachte contactlenzen kan verkleuren.
Contact met zachte contactlenzen dient te worden vermeden.
De patiënten moeten geïnstrueerd worden vóór toediening van AZARGA hun contactlenzen te verwijderen en 15 minuten te wachten na indruppeling van de dosis voordat zij hun contactlenzen weer kunnen inzetten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met AZARGA.
4 AZARGA bevat brinzolamide, een koolzuuranhydraseremmer, en alhoewel het topisch wordt toegediend, wordt het systemisch geabsorbeerd.
Verstoringen van de zuur-base balans werden gerapporteerd bij orale koolzuuranhydraseremmers.
Er moet rekening worden gehouden met de kans op interacties bij patiënten die AZARGA krijgen toegediend.
De cytochroom P-450 iso-enzymen verantwoordelijk voor het metabolisme van brinzolamide omvatten CYP3A4 (hoofdzakelijk), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 en CYP2C9.
Het is te verwachten dat CYP3A4-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir en troleandomycine het metabolisme van brinzolamide via CYP3A4 zullen remmen.
Voorzichtigheid is aangewezen wanneer gelijktijdig CYP3A4-remmers worden toegediend.
Accumulatie van brinzolamide is echter niet waarschijnlijk omdat renale eliminatie de belangrijkste route is.
Brinzolamide is geen remmer van de cytochrome P-450 iso-enzymen.
Er bestaat een kans op additieve effecten die leiden tot hypotensie en/of duidelijke bradycardie wanneer oogdruppels met timolol gelijktijdig worden gebruikt met orale calciumkanaalblokkers, guanethidine of bètablokkers, anti-arrhythmica, digitalisglycosiden of parasympathicomimetica.
De hypertensieve reactie na plotseling stoppen van clonidine kan worden versterkt bij gebruik van bèta-blokkers.
Bij gelijktijdige behandeling met CYP2D6-remmers (bv. kinidine, cimetidine) en timolol is een versterkte systemische bèta-blokkade (bv. vertraagde hartslag) gemeld.
Bètablokkers kunnen het hypoglykemisch effect van antidiabetica verhogen en de tekenen en symptomen van hypoglykemie maskeren (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van brinzolamide bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Goed gecontroleerd epidemiologisch onderzoek met systemisch gebruik van bètablokkers toonde geen misvormende effecten aan, echter sommige farmacologische effecten zoals bradycardie werden waargenomen bij foetussen en pasgeborenen.
Volgens de gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft timolol in oogdruppels geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind, echter in één geval zijn bradycardie en aritmie gerapporteerd bij de foetus van een vrouw die met timolol-oogdruppels werd behandeld.
Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.
AZARGA mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Borstvoeding Het is niet bekend of brinzolamide in de humane moedermelk wordt uitgescheiden.
Dierstudies hebben de excretie van brinzolamide in borstvoeding aangetoond.
Timolol wordt uitgescheiden in de humane moedermelk.
Bij therapeutische dosering van AZARGA worden echter geen effecten op de pasgeborenen/kinderen die borstvoeding krijgen, verwacht.
AZARGA kan tijdens de borstvoeding gebruikt worden.
5 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zoals met elke oogdruppel kunnen tijdelijk wazig zien of andere visuele stoornissen van invloed zijn op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
Als de patiënt na het indruppelen wazig ziet, moet hij/zij wachten tot het gezichtsvermogen weer is hersteld alvorens een voertuig te besturen of een machine te bedienen.
Bij bejaarde patiënten kunnen orale koolzuuranhydraseremmers het vermogen verminderen om taken uit te voeren die mentale nauwlettendheid en/of fysische coördinatie vereisen (zie rubriek 4.4).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel In twee klinische studies van 6 respectievelijk 12 maanden, waarbij 394 patiënten werden behandeld met AZARGA, was de meest gerapporteerde bijwerking voorbijgaand wazig zicht na indruppeling (3,6%), variërend van een paar seconden tot een paar minuten.
Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm De volgende bijwerkingen zijn gerangschikt volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1.000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000), of zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/Orgaanklasse Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen
MedDRA voorkeursterm Soms: insomnia Vaak: dysgeusia Vaak: wazig zicht, oogpijn, oogirritatie, corpus alienum gevoel in de ogen Soms: corneale erosie, keratitis punctate, droog oog, oogafscheiding, pruritus aan het oog, oculaire hyperemie, blefaritis, allergische conjunctivitis, aandoening van de cornea, flare in de voorste oogkamer, conjunctivale hyperemie, korstvorming op de ooglidrand, astenopie, abnormaal gevoel in het oog, pruritus van de oogleden, allergische blefaritis, erytheem aan het ooglid
Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms: verlaagde bloeddruk Soms: chronisch obstructieve pulmonaire aandoening, faryngolaryngale pijn, rhinorrhoea, hoesten Soms: aandoening van het haar, lichen planus
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Dysgeusie (bittere of vreemde smaak in de mond na indruppeling) was een frequent gerapporteerde systemische bijwerking die in verband werd gebracht met het gebruik van AZARGA tijdens klinische studies.
Het wordt waarschijnlijk veroorzaakt door de passage van de oogdruppels in de nasofarynx via het nasolacrimale kanaal en is toe te schrijven aan brinzolamide.
Nasolacrimale occlusie of het zachtjes sluiten van het ooglid na indruppeling kan helpen om de incidentie van dit effect te beperken (zie rubriek 4.2).
AZARGA bevat brinzolamide, een sulfonamideremmer van koolzuuranhydrase, die systemisch wordt geabsorbeerd.
Effecten op het maagdarmstelsel, op het zenuwstelsel en hematologische, renale en metabole effecten worden gewoonlijk in verband gebracht met systemische koolzuuranhydraseremmers.
Gelijksoortige bijwerkingen als die worden toegeschreven aan orale koolzuuranhydraseremmers kunnen voorkomen bij topische toediening.
6 AZARGA bevat brinzolamide en timolol (als timololmaleaat).
Bijkomende bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van de individuele bestanddelen die waargenomen zijn tijdens klinische studies en postmarketing ervaring en die mogelijk kunnen voorkomen met AZARGA:
7
Brinzolamide 10 mg/ml
Timolol 5 mg/ml
Systeem/Orgaanklasse
MedDRA voorkeursterm
Infecties en parasitaire aandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
nasofaryngitis, faryngitis, sinusitis, rinitis verminderde hoeveelheid rode bloedcellen, verhoogde hoeveelheid chloride in het bloed
Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
overgevoeligheid
hypoglykemie
Psychische stoornissen
apathie, depressie, depressieve stemming, verminderd libido, nachtmerries, nervositeit
depressie
Zenuwstelselaandoeningen
slaperigheid, motorische disfunctie, amnesie, geheugenstoornis, duizeligheid, paresthesie, tremor, hoofdpijn, hypoesthesie, ageusie
cerebrale ischemie, cerebrovasculair accident, syncope, myasthenia gravis, paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid
Oogaandoeningen
keratitis, keratopathie, verhoogde cup/disc ratio van de oogzenuw, defect van het cornea-epitheel, aandoening van het cornea-epitheel, verhoogde intraoculaire druk, afzetting op het oog, verkleuring van de cornea, cornea-oedeem, conjunctivitis, meibomianitis, diplopie, glare, fotofobie, fotopsie, verminderde gezichtsscherpte, pterygium, oculair ongemak, keratoconjunctivitis sicca, hypoesthesie van het oog, sclerale pigmentatie, subconjunctivale cyste, toegenomen lacrimatie, visuele stoornissen, zwelling van het oog, oogallergie, madarosis, ooglidstoornis, ooglidoedeem
conjunctivitis, diplopie, ooglidptosis, keratitis, visuele stoornis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
tinnitus, vertigo
Hartaandoeningen
cardio-respiratoire uitputting, angina pectoris, bradycardie, onregelmatige hartslag, arrythmie, palpitaties, tachycardie, versnelde hartslag
hartstilstand, hartfalen, arrythmie, atrioventriculair blok, bradycardie, palpitaties
Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas-, en mediastinumaandoeningen
verhoogde bloeddruk, hypertensie dyspneu, astma, bronchiale hyperactiviteit, epistaxis, irritatie van de keel, nasale congestie, congestie van de bovenste luchtwegen, postnasale drip, niezen, nasale droogte
hypotensie respiratoir falen, bronchospasme, dyspneu, nasale congestie
8 Maagdarmstelselaandoeningen
droge mond, oesofagitis, braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie, pijn in de bovenbuik, abdominaal ongemak, maagklachten, frequente bewegingen van de darm, gastrointestinale aandoening, orale hypoesthesie, orale paresthesie, flatulentie
diarree, nausea
Lever- en galaandoeningen
abnormale leverwaarden
Huid- en onderhuidaandoeningen
urticaria, maculo-papulaire uitslag, uitslag, algemene pruritus, alopecia, strakke huid, dermatitis, erytheem
alopecia, uitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstkasaandoeningen
rugpijn, spierkrampen, myalgie, arthralgie, pijn in de extremiteiten nierpijn, pollakiurie erectiele dysfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
pijn, asthenie, ongemak ter hoogte van de borst, vermoeidheid, abnormaal gevoel, zenuwachtig gevoel, geïrriteerdheid, pijn op de borst, perifeer oedeem, malaise, medicatieresidu
asthenie, pijn op de borst
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
corpus-alienum in het oog
Kinderen
AZARGA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.9 Overdosering
Er werd geen geval van overdosering gerapporteerd.
In geval er zich een overdosering met AZARGA oogdruppels voordoet, moet de behandeling symptomatisch en ondersteunend zijn.
Verstoring van de elektrolytenbalans, ontwikkeling van acidose en mogelijke effecten op het zenuwstelsel kunnen voorkomen.
De elektrolytenconcentraties in het serum (in het bijzonder van kalium) en pH-waarden in het bloed moeten worden gecontroleerd.
Studies hebben aangetoond dat timolol niet gemakkelijk door middel van dialyse kan worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antiglaucoompreparaten en miotica ATC-code:
S01ED51
9 Werkingsmechanisme AZARGA bevat twee actieve bestanddelen: brinzolamide en timololmaleaat.
Deze twee bestanddelen verlagen een verhoogde IOD hoofdzakelijk door de secretie van kamerwater te reduceren.
Zij doen dit echter via een verschillend werkingsmechanisme.
Het gecombineerde effect van de twee actieve bestanddelen zorgt voor een additionele IOD-verlaging vergeleken met ieder bestanddeel afzonderlijk.
Brinzolamide is een krachtige remmer van humaan koolzuuranhydrase II (CA-II), het meest voorkomende iso-enzym in het oog.
De inhibitie van koolzuuranhydrase in de ciliaire processi van het oog, vermindert de afscheiding van kamerwater, waarschijnlijk door de vorming van bicarbonaationen te vertragen, met een vermindering van natrium-en vloeistoftransport als gevolg.
Timolol is een niet-selectieve adrenerge blokker die geen intrinsiek sympathicomimetisch, direct myocardonderdrukkend of membraanstabiliserend effect heeft.
Uit tonografisch en fluorofotometrisch onderzoek bij de mens blijkt dat de belangrijkste werking is gerelateerd aan verminderde kamerwaterproductie en een lichte toename van de uitstroom.
Farmacodynamische effecten Klinische effecten:
In een 12 maanden durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met open-kamerglaucoom of oculaire hypertensie, die volgens de onderzoeker voordeel zouden kunnen hebben bij een combinatietherapie en een gemiddelde IOD-uitgangswaarde hadden van 25 tot 27 mmHg, was het gemiddelde IOD-verlagend effect van een tweemaal daagse dosis AZARGA 7 tot 9 mmHg.
Bij alle meetpunten gedurende alle onderzoeksdagen werd de non-inferioriteit op de gemiddelde IOD-reductie van AZARGA ten opzichte van dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml aangetoond.
In een 6 maanden durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met open-kamerglaucoom of oculaire hypertensie en een gemiddelde IOD-uitgangswaarde van 25 tot 27 mm Hg, was het gemiddelde IOD-verlagend effect bij een tweemaal daagse dosis AZARGA, 7 tot 9 mmHg.
Dit was tot 3 mmHg hoger dan een tweemaal daagse dosis brinzolamide van 10 mg/ml en tot 2 mmHg hoger dan een tweemaal daagse dosis timolol van 5 mg/ml.
Een statistisch superieure reductie in gemiddelde IOD ten opzichte van zowel brinzolamide als timolol werd waargenomen op alle meetpunten en onderzoeksdagen tijdens de studie.
In drie gecontroleerde klinische studies was het oculair ongemak na indruppeling van AZARGA significant lager dan dat van dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na topische oculaire toediening worden brinzolamide en timolol geabsorbeerd door de cornea en komen terecht in de systemische circulatie.
In een farmacokinetische studie, ontvingen gezonde proefpersonen voordat gestart werd met de toediening van AZARGA, oraal tweemaal daags brinzolamide (1 mg) gedurende 2 weken om de tijd te reduceren die nodig is om steady-state te bereiken.
Na een tweemaal daagse dosering van AZARGA gedurende 13 weken, was de gemiddelde concentratie brinzolamide in rode bloedcellen (RBC) 18,8 ± 3,29 µM, 18,1 ± 2,68 µM en 18,4 ± 3,01 µM na respectievelijk 4, 10 en 15 weken.
Dit toont aan dat de steady state RBC concentratie van brinzolamide gehandhaafd bleef.
Na toediening van AZARGA gedurende steady state, was de gemiddelde Cmax in plasma en de AUC0-12h van timolol 27% respectievelijk 28% lager (Cmax:
0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0-12h:
4,71 ± 4,29 ng h/ml) in vergelijking met de toediening van 5 mg/ml timolol (Cmax:
1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0-12h:
6,58 ± 3,18 ng h/ml).
De lagere systemische blootstelling aan timolol na toediening van AZARGA is klinisch niet relevant.
Na toediening van AZARGA werd de gemiddelde Cmax van timolol bereikt na 0,79 ± 0,45 uur.
10 Distributie De eiwitbinding van brinzolamide in plasma is matig (ongeveer 60%).
Brinzolamide accumuleert in RBCs vanwege zijn hoge affiniteit aan CA-II en in mindere mate aan CA-I te binden.
De actieve N-desethyl metaboliet accumuleert ook in RBCs, waar het voornamelijk bindt aan CA-I.
De affiniteit van brinzolamide en zijn metaboliet voor RBC en CA in weefsel resulteert in lage plasma-concentraties.
Distributiegegevens in oogweefsel van konijnen tonen aan dat timolol in kamerwater gemeten kan worden tot 48 uur na toediening van AZARGA.
Bij steady-state concentraties kan timolol tot 12 uur na toediening van AZARGA gemeten worden in humaan plasma.
Metabolisme Bij de metabolisatie-routes voor het metaboliseren van brinzolamide zijn N-dealkylatie, O-dealkylatie en oxidatie van de N-propyl zijketen betrokken.
N-desethyl brinzolamide is de voornaamste metaboliet van brinzolamide die in de mens gevormd wordt.
In aanwezigheid van brinzolamide bindt N-desethyl brinzolamide ook aan CA-I en accumuleert in RBCs.
In vitro studies tonen aan dat bij de metabolisatie van brinzolamide hoofdzakelijk CYP3A4 betrokken is alsmede ten minste vier andere isoenzymen (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 en CYP2C9).
Timolol wordt via twee routes gemetaboliseerd.
Eén route geeft een ethanolaminezijketen op de thiadiazolring en de andere geeft een ethanolzijketen op de morfolinestikstof en een tweede vergelijkbare zijketen met een carbonylgroep naast de stikstof.
De metabolisatie van timolol wordt voornamelijk verzorgd door CYP2D6.
Excretie Brinzolamide wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden (ongeveer 60%).
Ongeveer 20% van de dosis werd in de urine teruggevonden als metaboliet.
Brinzolamide en N-desethyl-brinzolamide zijn de voornaamste bestanddelen die in de urine gevonden worden, samen met sporenconcentraties van (< 1%) N-desmethoxypropyl en O-desmethyl metabolieten.
Timolol en zijn metabolieten worden voornamelijk via de nieren uitgescheiden.
Ongeveer 20% van een dosis timolol wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
De rest wordt in de urine uitgescheiden in de vorm van metabolieten.
De plasmahalfwaardetijd van timolol is 4,8 uur na toediening van AZARGA.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Brinzolamide Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen voor brinzolamide.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Ontwikkelingstoxiciteitsstudies bij konijnen met een orale doses brinzolamide tot 6 mg/kg/dag (214 keer de aanbevolen dagelijkse klinische dosis van 28 μ g/kg/dag) lieten geen effect zien op de foetale ontwikkeling, ondanks significante maternale toxiciteit.
Vergelijkbare studies bij ratten resulteerden in een geringe vermindering in ossificatie van de schedel en sternebrae van foetussen van moederdieren bij brinzolamide doses van 18 mg/kg/dag (642 keer de aanbevolen dagelijkse klinische dosis), maar niet bij doses van 6 mg/kg/dag.
Deze bevindingen werden gezien bij doses die metabole acidose veroorzaakten met een afname in de groei van het lichaamsgewicht van het moederdier en een afname van het gewicht van de foetus.
Dosis-gerelateerde afnamen in het gewicht van de foetus werden geobserveerd in jongen van moederdieren die brinzolamide oraal kregen toegediend, variërend van een lichte afname (ongeveer 5-6%) bij 2 mg/kg/dag tot bijna 14% bij 18 mg/kg/dag.
Tijdens lactatie was de maximale dosering waarbij geen bijwerkingen optraden bij de jongen 5 mg/kg/dag.
11 Timolol Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen voor timolol.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
In reproductietoxiciteitsstudies met timolol werd een vertraagde foetale ossificatie bij ratten aangetoond, echter zonder bijwerkingen op de postnatale ontwikkeling (bij 50 mg/kg/dag of 3500 keer de dagelijkse klinische dosis van 14 μ g/kg/dag) en een toegenomen foetale resorptie bij konijnen (bij 90 mg/kg/dag of 6400 keer de dagelijkse klinische dosis).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen Benzalkoniumchloride Mannitol (E421) Carbopol 974P Tyloxapol Dinatriumedetaat Natriumchloride Zoutzuur en/of natriumhydroxide (voor het instellen van de pH) Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
4 weken na eerste opening
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Rond flesje van 5 ml uit ondoorzichtig polyethyleen van lage dichtheid met een druppelteller en een witte polypropyleen schroefdop (DROPTAINER) met 5 ml suspensie
Kartonnen doosje met 1 of 3 flesjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Pentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD Verenigd Koninkrijk
12 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
13 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
S.A.
Alcon-Couvreur N.V.
Rijksweg 14 B-2870 Puurs België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 4.0 van 21 juni 2007 opgenomen in Module 1.8.1 van de aanvraag tot vergunning voor het in de handel brengen, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht en zo lang als het op de markt is.
Risico Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich tot het uitvoeren van de studies en de bijkomende farmacovigilantie-activiteiten nader beschreven in het Farmacovigilantieplan zoals overeengekomen in versie 01 van 30 september 2007 (van kracht vanaf 16 mei 2008) van het Risico Management Plan (RMP) opgenomen in Module 1.8.2 van de aanvraag tot vergunning voor het in de handel brengen en alle daaropvolgende updates van het RMP goedgekeurd door het CHMP.
Overeenkomstig de CHMP-richtlijn betreffende â Risk Management Systemsâ voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet elke herziene versie van het RMP worden ingediend samen met het volgende periodiek veiligheidsrapport (Periodic Safety Update Report = PSUR).
Bovendien moet een bijgewerkt RMP worden ingediend:
⢠Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen, die een invloed kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificatie, het Farmacovigilantieplan of activiteiten rond het minimaliseren van risicoâ s ⢠Binnen de 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (op het gebied van farmacovigilantie of risicominimalisering) werd gehaald
Op verzoek van het EMEA
15 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
16 A.
ETIKETTERING
17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE VOOR 1 FLESJE VAN 5 ml + DOOSJE VOOR 3 FLESJES VAN 5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml oogdruppels, suspensie Brinzolamide/Timolol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml suspensie bevat 10 mg brinzolamide en 5 mg timolol (als timololmaleaat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: benzalkoniumchloride, mannitol (E421), carbopol 974P, tyloxapol, dinatriumedetaat, natriumchloride, zoutzuur en/of natriumhydroxide (om de pH in te stellen), gezuiverd water.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oogdruppels, suspensie 1 x 5 ml 3 x 5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Voor oculair gebruik.
Goed schudden voor gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Weggooien 4 weken na eerste opening.
Geopend:
18 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Pentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/001 1 x 5 ml EU/0/00/000/002 3 x 5 ml
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
azarga
19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP HET FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml oogdruppels Brinzolamide/Timolol Oculair gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Weggooien 4 weken na eerste opening.
Geopend:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
20 B.
BIJSLUITER
21 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml oogdruppels, suspensie Brinzolamide/Timolol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- - -
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
-
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter
1.
Wat is AZARGA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u AZARGA gebruikt 3.
Hoe wordt AZARGA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u AZARGA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AZARGA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
AZARGA wordt gebruikt om verhoogde druk in het oog te behandelen.
Deze druk kan leiden tot een ziekte die glaucoom wordt genoemd.
AZARGA is een combinatieproduct voor de behandeling van glaucoom.
Het bevat twee actieve bestanddelen die samenwerken om de druk in het oog te verlagen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AZARGA GEBRUIKT
Gebruik AZARGA niet
- als u allergisch bent voor één van de bestanddelen van AZARGA.
Zie rubriek 6 voor de
volledige lijst met bestanddelen.
- als u ademhalingsproblemen heeft zoals astma, bronchitis of andere ademhalingsmoeilijkheden.
- als u een vertraagde hartslag of een aandoening van het hartritme heeft, of lijdt aan hartfalen.
- als u een te hoog zuurgehalte in uw bloed heeft (een aandoening die hyperchloremische acidose
genoemd wordt).
- als u ernstige nierproblemen heeft.
Wees extra voorzichtig met AZARGA
â¢
als u angina pectoris (pijn op de borst), stoornissen in de bloedsomloop of een lage bloeddruk heeft.
AZARGA kan deze aandoeningen verergeren.
Als u bezorgd bent over veranderingen in de symptomen die bij deze aandoeningen horen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
22
â¢
als u een ernstige allergische reactie krijgt wanneer u AZARGA gebruikt, ongeacht de oorzaak hiervan.
Een behandeling met adrenaline kan mogelijk minder effectief zijn.Vertel daarom de arts dat u AZARGA gebruikt wanneer u een andere behandeling krijgt.
â¢
als u suikerziekte heeft.
AZARGA kan de symptomen van een laag suikergehalte in het bloed (hypoglykemie), zoals trillen en duizeligheid, verbergen.
Daarom moet u AZARGA met voorzichtigheid gebruiken.
⢠⢠â¢
als u leverproblemen heeft.
Bespreek dit met uw arts. als u droge ogen of problemen met het hoornvlies heeft.
Bespreek dit met uw arts.
AZARGA wordt niet aanbevolen voor kinderen onder 18 jaar.
Gebruik met andere geneesmiddelen
AZARGA kan een effect hebben op andere geneesmiddelen die u gebruikt, of andere geneesmiddelen kunnen een effect hebben op AZARGA, inclusief andere oogdruppels voor de behandeling van glaucoom.
Vertel uw arts wanneer u geneesmiddelen gebruikt, of geneesmiddelen gaat gebruiken, die de bloeddruk verlagen, een werking hebben op het hart, geneesmiddelen die suikerziekte of maagzweren behandelen, of antischimmel, antivirale of antibacteriële geneesmiddelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik AZARGA niet als u zwanger bent, of zwanger zou kunnen worden.
Bespreek dit met uw arts voordat u AZARGA gebruikt.
Als u borstvoeding geeft, kunt u AZARGA gebruiken.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rijd niet of gebruik geen machines totdat u weer helder ziet.
Uw zicht kan enige tijd wazig zijn na gebruik van AZARGA.
Eén van de actieve bestanddelen kan het vermogen van oudere patiënten verminderen om taken uit te voeren die geestelijke waakzaamheid en/of lichamelijke coördinatie vereisen.
Wanneer dit voor u van toepassing is, moet u voorzichtig zijn bij het (auto)rijden of het gebruik van machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van AZARGA
AZARGA bevat een conserveermiddel (benzalkoniumchloride) dat zachte contactlenzen kan verkleuren en oogirritatie kan veroorzaken.
Draag daarom geen contactlenzen wanneer u AZARGA gebruikt.
Wacht 15 minuten na gebruik van AZARGA voordat u uw lenzen weer inzet.
3.
HOE WORDT AZARGA GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van AZARGA nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is
Volwassenen: één druppel in uw oog of ogen tweemaal daags, â s morgens en â s avonds.
Gebruik AZARGA alleen in beide ogen als uw arts u dit heeft gezegd.
Gebruik het zo lang als uw arts heeft aangegeven.
23
1
2
3
⢠⢠⢠⢠⢠â¢
Pak het flesje AZARGA en een spiegel.
Was uw handen.
Schud het flesje goed voor gebruik.
Draai de dop van het flesje.
Houd het flesje ondersteboven vast tussen uw duim en vingers.
Houd uw hoofd achterover.
Trek uw ooglid met een schone vinger naar beneden, tot er een â zakjeâ ontstaat tussen het ooglid en uw oog.
De druppel moet hierin vallen (figuur 1).
â¢
Breng het uiteinde van het flesje dicht bij uw oog.
Gebruik hierbij de spiegel als u dat handig vindt.
â¢
Raak uw oog of ooglid, de omliggende gebieden of andere oppervlakken niet aan met de druppelteller.
Het zou de druppels kunnen besmetten.
⢠â¢
Druk zachtjes op de bodem van het flesje zodat er één druppel AZARGA per keer uit komt.
Knijp niet in het flesje.
Het is zo ontworpen dat een zachte druk op de bodem van het flesje voldoende is (figuur 2).
â¢
Druk na gebruik van AZARGA met een vinger in de hoek van uw oog, naast de neus (figuur 3).
Dit helpt te voorkomen dat AZARGA in de rest van uw lichaam terecht komt.
⢠⢠â¢
Herhaal de stappen voor uw andere oog als u druppels in beide ogen gebruikt.
Draai direct na gebruik de dop stevig op het flesje.
Maak eerst een flesje leeg, voordat u een ander flesje openmaakt.
Als er een druppel naast uw oog terecht komt, probeer het dan opnieuw.
Wat u moet doen als u meer van AZARGA heeft gebruikt dan u zou mogen.
Spoel uw oog met warm water.
Breng geen druppels meer in uw oog tot het tijd is voor u volgende normale dosis.
Wat u moet doen als u bent vergeten AZARGA te gebruiken.
Ga verder met de volgende dosis volgens schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Gebruik niet meer dan één druppel in het aangedane oog (ogen) tweemaal daags.
Als u stopt met het gebruik van AZARGA zonder uw arts te raadplegen, is de druk in uw oog niet meer onder controle.
Dit kan leiden tot verlies van het gezichtsvermogen.
Als u andere oogdruppels gebruikt, wacht dan tenminste 5 minuten tussen het gebruik van AZARGA en de andere druppels.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan AZARGA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Over het algemeen kunt u de druppels blijven gebruiken, tenzij de bijwerkingen ernstig zijn.
Als u zich zorgen maakt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
24 De volgende bijwerkingen kunnen voorkomen bij gebruik van AZARGA:
Vaak voorkomende bijwerkingen (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op 100)
Effecten op het oog: wazig zicht, oogirritatie, oogpijn, abnormaal gevoel in de ogen
Algemene bijwerkingen: slechte smaak in de mond
Soms voorkomende bijwerkingen (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op 1000)
Effecten op het oog: ontsteking van het oogoppervlak met beschadiging van het oogoppervlak, ontsteking binnenin het oog, rood oog, jeukend oog; jeukend, rood of gezwollen ooglid of korstvorming op het ooglid; oogafscheiding, allergie van het oog, droog oog, vermoeide ogen
Algemene bijwerkingen: langdurige longziekte, verlaagde bloeddruk, irritatie van de keel, hoesten, moeilijkheden met slapen, ontsteking van de huid, rode of jeukende huid, loopneus, haarproblemen
Aanvullend:
AZARGA is een combinatie van 2 geneesmiddelen die op dit moment verkrijgbaar zijn.
Bijwerkingen waargenomen bij de individuele geneesmiddelen en die kunnen optreden bij AZARGA zijn de volgende:
Effecten op het oog: beschadiging van de oogzenuw, toegenomen druk in het oog, afzettingen op het oogoppervlak, aandoening van het hoornvlies, verminderd gevoel in het oog, ontsteking of infectie van het hoornvlies, abnormaal, dubbel of verminderd zicht, toegenomen pigmentatie van het oog, groei op het oppervlak van het oog, toegenomen traanproductie, zwelling van het oog, gevoeligheid voor licht, vermindering van groei of aantal wimpers, afhangende oogleden, ontsteking van de ooglidklieren
Algemene bijwerkingen:
Hart en bloedsomloop: veranderingen in hartslag of hartritme, pijn op de borst, verminderde werking van het hart, hartstilstand, verhoogde bloeddruk, verminderde bloedtoevoer naar de hersenen, beroerte, zwelling van handen of voeten
Ademhaling: kortademigheid of moeilijkheden met ademhalen, tekenen van verkoudheid, borstcongestie, voorhoofdsholteontsteking, niezen, verstopte neus, droge neus, bloedneus, astma
Zenuwstelsel en algemene aandoeningen: neerslachtigheid, moeilijkheden met het geheugen, hoofdpijn, zenuwachtigheid, prikkelbaarheid, vermoeidheid, beverig, abnormaal gevoel, flauwvallen, duizeligheid, slaperigheid, algemene of ernstige zwakte
Maag en darmen: misselijkheid, braken, diarree, winderigheid of buikpijn, ontsteking van de slokdarm, droog of abnormaal gevoel in de mond, afgenomen smaakgewaarwording, spijsverteringsmoeilijkheden, maagpijn
Bloed: abnormale leverfunctiewaarden, toegenomen hoeveelheid chloor in het bloed, verminderde hoeveelheid rode bloedcellen bij een bloedtest
Allergie: toename in allergische symptomen
Oor: rinkelend geluid in het oor, draaierigheid of duizeligheid
25 Huid: jeuk, huiduitslag, abnormaal of verminderd gevoel van de huid, haaruitval
Spieren: algemene pijn in de rug, gewrichten of spieren, spierkrampen, pijn in handen of voeten, spierzwakte
Nieren: nierpijn zoals pijn onderin de rug, vaak moeten plassen
Voortplanting: minder zin in sex, bij mannen sexuele moeilijkheden
Stofwisseling: laag bloedsuikergehalte
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AZARGA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik AZARGA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het flesje en het doosje na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities
Om besmetting te voorkomen, moet u 4 weken na eerste opening het flesje weggooien en een nieuw flesje openmaken.
Noteer de datum waarop u het flesje heeft geopend op het etiket van het flesje en het doosje op de hiervoor aangeduide plaats.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat AZARGA
De werkzame bestanddelen zijn brinzolamide en timolol.
Eén ml suspensie bevat 10 mg brinzolamide en 5 mg timolol.
De andere bestanddelen zijn benzalkoniumchloride, carbopol 974P, dinatriumedetaat, mannitol (E421), gezuiverd water, natriumchloride, tyloxapol, zoutzuur en/of natriumhydroxide.
Zeer kleine hoeveelheden zoutzuur en/of natriumhydroxide worden toegevoegd om de zuurgraad (pH-waarde) op peil te houden.
Hoe ziet AZARGA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
AZARGA is een vloeistof (egale, witte tot gebroken witte suspensie) en wordt geleverd in een doosje met een plastic flesje van 5 ml of drie flesjes van 5 ml met een schroefdop.
Niet alle genoemde verpakkingsgroottes hoeven in de handel te zijn.
26 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Pentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD Verenigd Koninkrijk
Fabrikant S.A.
Alcon-Couvreur N.V.
Rijksweg 14 B-2870 Puurs België
27 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg SA Alcon-Couvreur NV + 32 (0)3 890 27 11 (België/Belgique/Belgien)
Lietuva Alcon Pharmaceuticals Ltd. atstovybÄ + 370 5 2 314 756
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ðлкон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ + 359 2 950 15 65
Magyarország Alcon Hungária Gyógyszerkereskedelmi Kft. + 36-1-463-9080
Nederland Ä eská republika Alcon Nederland BV Alcon Pharmaceuticals (Czech Republic) s.r.o. + 31 (0) 183 654321 + 420 225 377 300
Danmark Alcon Danmark A/S + 45 3636 3434
Norge Alcon Norge AS + 47 23 25 25 50
Deutschland Alcon Pharma GmbH + 49 (0)761 1304-0
Ãsterreich Alcon Ophthalmika GmbH + 43 (0)1 596 69 70
Îλλάδα ÎÏÏÏÎ¿Ï Îλκον ÎαμÏοÏάÏοÏÎ¹Ï ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ + 30 210 68 78 300 (Îλλάδα)
Polska Alcon Polska Sp. z o.o. + 48 22 820 3450
Eesti Alcon Eesti + 372 6 313 214
Portugal Alcon Portugal â Produtos e Equipamentos Oftalmológicos, Lda. + 351 214 400 300
España Alcon CusÃ, S.A. + 34 93 497 7000
România S.C.
Alcon Romania S.R.L.: + 40 21 203 93 24
France Laboratoires Alcon + 33 (0)1 47 10 47 10
Slovenija Alcon d.o.o. + 386 1 422 5280
Ireland Malta United Kingdom Alcon Laboratories (UK) Ltd. + 44 (0) 1442 34 1234 (United Kingdom)
Slovenská Republika Alcon Pharmaceuticals Ltd â oz + 421 2 5441 0378
Ãsland K.
Pétursson ehf. + 354 â 567 3730
Suomi/Finland Alcon Finland Oy + 358 (0)9 8520 2260
28 Italia Alcon Italia S.p.A. + 39 02 81803.1
Sverige Alcon Sverige AB + 46 (0)8 634 40 00 E-post: [email protected]
Latvija Alcon Pharmaceuticals Ltd + 371 7 321 121
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
29
| human medication | azarga |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/574
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AZILECT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is AZILECT?
AZILECT is een geneesmiddel dat de werkzame stof rasagiline bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van witte ronde tabletten (1 mg).
Wanneer wordt AZILECT voorgeschreven?
AZILECT wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.
De ziekte van Parkinson is een progressieve (voortschrijdende) hersenaandoening die gepaard gaat met beven, traagheid van bewegen en spierstijfheid.
AZILECT kan als monotherapie (op zichzelf staande behandeling) worden gebruikt of als aanvulling op levodopa (een ander geneesmiddel voor de ziekte van Parkinson) bij patiënten met "fluctuaties" aan het einde van de periode tussen twee doses levodopa.
Fluctuaties worden geassocieerd met een vermindering van de werkzaamheid van levodopa.
De patiënt krijgt dan te maken met het zogenoemde "on-off-fenomeen", waarbij hij het ene moment kan bewegen ("on"- fase) en het andere moment weer immobiel is (" off"-fase).
AZILECT is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt AZILECT gebruikt?
De standaarddosis AZILECT is één tablet eenmaal daags.
Het middel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
AZILECT mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis en moet worden vermeden bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis.
Patiënten met een milde leverfunctiestoornis moeten AZILECT voorzichtig gebruiken en moeten de behandeling stopzetten als hun leverproblemen verergeren.
Hoe werkt AZILECT?
De werkzame stof in AZILECT, rasagiline, is een monoamineoxidase-B-remmer.
Het blokkeert het enzym monoamineoxidase type B dat verantwoordelijk is voor de afbraak van de "neurotransmitter" dopamine in de hersenen.
Neurotransmitters zijn chemische stoffen die zorgen dat zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson sterven de cellen die dopamine produceren, langzaam af, waardoor de hoeveelheid dopamine in de hersenen daalt.
De patiënten verliezen hierdoor de controle over hun bewegingen.
AZILECT zorgt voor een verhoging van de dopamineconcentratie in de delen van de hersenen die verantwoordelijk zijn voor de controle van bewegingen en de coördinatie.
Hierdoor verminderen de verschijnselen en symptomen van de ziekte van Parkinson, zoals stijfheid en traagheid van bewegen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is AZILECT onderzocht?
De werkzaamheid van AZILECT werd eerst met behulp van experimentele modellen getest, voordat het middel bij mensen werd onderzocht.
AZILECT werd onderzocht in drie hoofdonderzoeken met in totaal 1 563 patiënten die de ziekte van Parkinson hadden.
Tijdens het eerste onderzoek werd bij 404 patiënten in een vroeg stadium van de ziekte de werkzaamheid van twee verschillende doses AZILECT als monotherapie vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering van de symptomen over een periode van 26 weken, vastgesteld aan de hand van een standaardschaal (Unified Parkinsonâ s Disease Rating Scale, UPDRS).
Bij de andere twee onderzoeken waren in totaal 1 159 patiënten betrokken in een later stadium van de ziekte.
Bij deze onderzoeken werd AZILECT toegevoegd aan de bestaande behandeling van de patiënt met levodopa, en vergekeken met een placebo of entacapone (een ander geneesmiddel voor de behandeling van de ziekte van Parkinson).
De onderzoeken duurden respectievelijk 26 en 18 weken.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de tijd die de patiënt overdag doorbracht in de "off"-fase, vastgesteld aan de hand van de dagboeken van de patiënt.
Welke voordelen bleek AZILECT tijdens de studies te hebben?
AZILECT bleek in alle onderzoeken werkzamer dan de placebo.
In het onderzoek waarin AZILECT als monotherapie was gebruikt, was bij patiënten die eenmaal daags 1 mg van het geneesmiddel innamen sprake van een gemiddelde daling van de UPDRS-score met 0,13 punten ten opzichte van een baseline (uitgangswaarde) van 24,69 gedurende de 26 weken van het onderzoek.
Bij patiënten uit de placebogroep steeg de UPCRS-score daarentegen met 4,07 punten ten opzichte van een uitgangswaarde van 24,54.
Uit een daling van de UPDRS-score blijkt een verbetering van de symptomen, terwijl een stijging een verslechtering van de symptomen aangeeft.
Bij patiënten die 1 mg AZILECT als aanvulling op levodopa gebruikten, werd de "off"-fase sterker verkort dan bij patiënten uit de placebogroep.
In beide onderzoeken brachten patiënten die AZILECT als aanvulling gebruikten, gemiddeld ongeveer één uur minder lang in de "off"-fase door dan patiënten die de placebo als aanvulling gebruikten.
Een vergelijkbare verkorting van de "off"-fase kon worden vastgesteld bij patiënten die entacapone innamen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van AZILECT in?
De meest voorkomende bijwerking bij de behandeling met AZILECT (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is hoofdpijn.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van bijwerkingen die in verband met AZILECT werden gemeld.
AZILECT mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor rasagiline of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
AZILECT mag niet worden gebruikt in combinatie met andere monoamineoxidaseremmers of pethidine (een pijnstiller).
Er dienen minimaal 14 dagen te zijn verstreken tussen de stopzetting van de behandeling met AZILECT en de start van de behandeling met een andere monoamineoxidaseremmer of pethidine.
AZILECT mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die AZILECT in combinatie met andere geneesmiddelen innemen.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
Waarom is AZILECT goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van AZILECT groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van de idiopathische (zelfstandige) vorm van de ziekte van Parkinson als monotherapie (zonder levodopa) of als aanvullende therapie (met levodopa) bij patiënten met fluctuaties aan het einde van de doses.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van AZILECT.
Overige informatie over AZILECT:
De Europese Commissie heeft op 21 februari 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van AZILECT verleend aan de firma Teva Pharma GmbH.
Klik hier voor het volledige EPAR voor AZILECT.
©EMEA 2007
2/3
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/04/304/001
AZILECT
1 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (Alu/Alu)
7
EU/1/04/304/002
AZILECT
1 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (Alu/Alu)
10
EU/1/04/304/003
AZILECT
1 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (Alu/Alu)
28
EU/1/04/304/004
AZILECT
1 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (Alu/Alu)
30
EU/1/04/304/005
AZILECT
1 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (Alu/Alu)
100
EU/1/04/304/006
AZILECT
1 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (Alu/Alu)
112
EU/1/04/304/007
AZILECT
1 mg
Tablet
Oraal gebruik
Flessen (HDPE)
30
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AZILECT 1 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 1 mg rasagiline (als mesilaat)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte tot gebroken witte, ronde, platte, afgekante tabletten, met aan de ene kant van de tablet de inscripties â GILâ en daaronder â 1â en glad aan de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AZILECT is geïndiceerd voor de behandeling van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson (PD), als monotherapie (zonder levodopa) of als aanvullende therapie (met levodopa) bij patiënten met fluctuaties aan het einde van de dosering.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Rasagiline wordt oraal toegediend, in een dosering van 1 mg eenmaal per dag met of zonder levodopa.
Rasagiline kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Ouderen:
Een aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk bij oudere patiënten.
Kinderen en adolescenten (< 18 jaar):
Gebruik wordt niet aangeraden, aangezien de veiligheid en effectiviteit bij deze groep niet zijn vastgesteld.
Patiënten met verminderde leverfunctie:
Het gebruik van rasagiline bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie is gecontraïndiceerd (zie sectie 4.3).
Het gebruik van rasagiline bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie dient voorkomen te worden.
Voorzichtigheid is geboden wanneer een behandeling met rasagiline wordt gestart bij patiënten met milde leverinsufficiëntie.
Indien bij patiënten met een mild verminderde leverfunctie een verergering optreedt van mild naar matig, dient het gebruik van rasagiline te worden gestaakt (zie sectie 4.4).
Patiënten met verminderde nierfunctie:
Een aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie sectie 6.1).
Gelijktijdige behandeling met andere monoamine oxidase (MAO) remmers of pethidine (zie sectie 4.5).
Indien de behandeling met rasagiline gestaakt wordt, dienen minimaal 14 dagen te verstrijken alvorens gestart kan worden met een behandeling met MAO remmers of pethidine.
2 Rasagiline is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gelijktijdig gebruik van rasagiline en fluoxetine of fluvoxamine moet worden vermeden (zie sectie 4.5).
Een periode van minimaal 5 weken dient in acht te worden genomen tussen het staken van de behandeling met fluoxetine en de start van de behandeling met rasagiline.
Er dienen minimaal 14 dagen te zijn verstreken tussen het stoppen van de behandeling met rasagiline en de start van de behandeling met fluoxetine of fluvoxamine.
Gelijktijdig gebruik van rasagiline en dextromethorfan of sympathicomimetica zoals deze welke aanwezig zijn in nasale en orale decongestiva, of middelen tegen verkoudheid die efedrine of pseudo- efedrine bevatten, wordt niet aangeraden (zie sectie 4.5).
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma gaf het verschijnen van een aantal gevallen van melanomen aanleiding tot het overwegen van een mogelijke samenhang met rasagiline.
De verzamelde gegevens geven aan dat de ziekte van Parkinson, en niet een bepaald geneesmiddel, wordt geassocieerd met een verhoogd risico op huidkanker (niet uitsluitend melanomen).
Elke verdachte huidlesie dient door een specialist bekeken te worden.
Voorzichtigheid is geboden wanneer een behandeling met rasagiline wordt gestart bij patiënten met milde lever insufficiëntie.
Het gebruik van rasagiline bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie dient voorkomen te worden.
Indien bij patiënten de leverfunctie verslechtert van milde tot matige leverinsufficiëntie, dient rasagiline te worden gestaakt.
(zie sectie 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn een aantal bekende interacties tussen niet selectieve MAO remmers en andere geneesmiddelen.
Rasagiline dient niet samen met andere MAO remmers te worden gebruikt, vanwege een mogelijk risico op niet-selectieve MAO remming, wat kan leiden tot hypertensieve crises (zie sectie 4.3).
Er zijn ernstige bijwerkingen gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik van pethidine en MAO remmers, als ook met een andere selectieve MAO-B remmer.
De gelijktijdige toediening van rasagiline en pethidine is gecontraïndiceerd (zie sectie 4.3).
Gelijktijdig gebruik van rasagiline en fluoxetine of fluvoxamine dient vermeden te worden (zie sectie 4.4).
Er zijn meldingen geweest van geneesmiddelinteracties bij gebruik van MAO remmers, als ook met een andere selectieve MAO-B remmer, in combinatie met sympathicomimetische geneesmiddelen.
Daarom wordt, gezien de MAO remmende activiteit van rasagiline, gelijktijdige toediening van rasagiline en sympathicomimetica zoals deze welke aanwezig zijn in nasale en orale decongestiva, of middelen tegen verkoudheid, die efedrine of pseudo-efedrine bevatten, niet aanbevolen (zie sectie 4.4).
Er zijn meldingen geweest van geneesmiddelinteracties bij gelijktijdig gebruik van dextromethorfan en niet-selectieve MAO remmers.
Daarom wordt, gezien de MAO remmende activiteit van rasagiline, gelijktijdige toediening van rasagiline en dextromethorfan niet aanbevolen (zie sectie 4.4).
Ernstige bijwerkingen zijn gemeld bij gelijktijdig gebruik van selectieve serotonine heropname remmers (SSRIs), tricyclische antidepressiva, tetracyclische antidepressiva en MAO remmers, als ook met een andere selectieve MAO-B remmer.
Daarom dienen, gezien de MAO remmende activiteit van rasagiline, antidepressiva met voorzichtigheid te worden toegediend.
3 In patiënten met de ziekte van Parkinson die chronische behandeling met levodopa als aanvullende therapie ontvingen, werd geen klinisch significant effect van levodopa op de rasagiline klaring waargenomen.
Cytochroom P450 1A2 (CYP1A2) is het voornaamste enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van rasagiline, zo is gebleken uit in vitro metabolisme onderzoek.
Gelijktijdige toediening van rasagiline en ciprofloxacine (een remmer van CYP1A2) verhoogde de AUC van rasagiline met 83%.
Gelijktijdige toediening van rasagiline en theophylline (een substraat van CYP1A2) had geen invloed op de farmacokinetiek van één van beide producten.
Dit betekent dat potente CYP1A2 remmers de rasagiline plasma spiegels kunnen veranderen en met voorzichtigheid dienen te worden toegediend.
Er is een risico dat de plasmaspiegels van rasagiline bij patiënten die roken verlaagd zijn vanwege inductie van het metaboliserende enzym CYP1A2.
In vitro studies hebben aangetoond dat rasagiline bij een concentratie van 1 µg/ml (equivalent aan een niveau van 160 keer de gemiddelde Cmax ~ 5.9-8.5 ng/ml in patiënten met de ziekte van Parkinson na meervoudige dosering van 1 mg rasagiline), geen remming veroorzaakt van de cytochroom P450 iso- enzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 en CYP4A.
Deze resultaten geven aan dat het onwaarschijnlijk is dat de therapeutische concentraties van rasagiline een klinisch significante wisselwerking met substraten van deze enzymen geven.
Gelijktijdige toediening van rasagiline en entacapone verhoogde de orale rasagiline klaring met 28%.
Tyramine/rasagiline interactie:
De resultaten van vier onderzoeken met tyramine â challengeâ (in vrijwilligers en patiënten met de ziekte van Parkinson), evenals de resultaten van thuiscontroles van de bloeddruk na de maaltijden (van 464 patiënten behandeld met 0,5 of 1 mg rasagiline per dag of placebo als aanvullende therapie op levodopa gedurende 6 maanden, zonder tyramine beperkingen), en het feit dat er geen meldingen waren van een tyramine/rasagiline interactie tijdens klinische studies die werden uitgevoerd zonder tyramine beperkingen, geven aan dat rasagiline veilig kan worden gebruikt zonder beperking van tyramine in de voeding.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Met betrekking tot rasagiline zijn geen gegevens bij de mens over gebruik tijdens de zwangerschap beschikbaar.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie sectie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Experimentele data geven aan dat rasagiline de prolactine secretie remt, waardoor de lactatie geremd kan worden.
Het is niet bekend of rasagiline wordt uitgescheiden in humane moedermelk.
Voorzichtigheid is geboden indien rasagiline wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tijdens het klinische programma voor rasagiline zijn in totaal 1361 patiënten behandeld met rasagiline gedurende 3076.4 patiëntenjaren.
In de dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies zijn 529 patiënten behandeld met rasagiline 1 mg/dag gedurende 212 patiëntenjaren en 539 patiënten kregen placebo gedurende 213 patiëntenjaren.
4 Monotherapie De onderstaande lijst vermeldt de bijwerkingen die zijn gemeld met een hogere incidentie dan placebo in de placebo gecontroleerde studies, bij patiënten die 1 mg/dag rasagiline kregen (rasagiline groep n=149, placebo groep n=151).
Bijwerkingen met minimaal 2% verschil ten opzichte van placebo zijn schuin vermeld.
Tussen haakjes is de incidentie van de bijwerking vermeld (% van de patiënten) voor respectievelijk rasagiline vs. placebo.
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, waarbij de volgende categorieën zijn gebruikt: zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10000) inclusief incidentele meldingen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: zeer vaak: hoofdpijn (14.1% vs.
11.9%), vaak: griep syndroom (6% vs.
0.7%), malaise (2.0% vs.
0%), nekpijn (2.0% vs.
0%), allergische reactie (1.3% vs.
0.7%), koorts (2.7% vs.
1.3%) Bloedvataandoeningen: vaak: angina pectoris (1.3% vs.
0%), soms: cerebrovasculair accident (0.7% vs.
0%), myocard infarct(0.7% vs.
0%) Maagdarmstelselaandoeningen: vaak: dyspepsie (6.7% vs.
4%), anorexia (1.3% vs.
0%) Bloed- en lymfestelselaandoeningen: vaak:leukopenie (1.3% vs.
0%) Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: vaak: arthralgie (7.4% vs.
4%), arthritis (2.0% vs.
0.7%) Psychische stoornissen: vaak: depressie (5.4% vs.
2%), vertigo (2.0% vs.
0.7%), hallucinaties (1.3% vs.
0.7%) Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: vaak: rhinitis (2.7% vs.
1.3%) Oogaandoeningen: vaak: conjunctivitis (2.7% vs.
0.7%) Huid- en onderhuidaandoeningen: vaak: contact dermatitis (1.3% vs.
0%), vesiculobulleuze uitslag (1.3% vs.
0%), huid carcinoom (1.3% vs.
0.7%) Nier- en urinewegaandoeningen: vaak:aandrang tot urineren (1.3% vs.
0%)
Aanvullende therapie De onderstaande lijst geeft de bijwerkingen die zijn gemeld met een hogere incidentie dan placebo in de placebo gecontroleerde studies bij patiënten die 1 mg/dag rasagiline innamen (rasagiline groep n=380, placebo groep n=388).
Tussen haakjes is de incidentie van de bijwerking vermeld (% van de patiënten) voor respectievelijk rasagiline vs. placebo.
Bijwerkingen met minimaal 2% verschil ten opzichte van placebo zijn schuin vermeld.
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, waarbij de volgende categorieën zijn gebruikt: zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10000) inclusief incidentele meldingen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: vaak: abdominale pijn (3.9% vs.
1.3%), accidentele verwondingen (voornamelijk vallen) (8.2% vs.
5.2%), nekpijn (1.6% vs.
0.5%) Bloedvataandoeningen: vaak: orthostatische hypotensie (4.7% vs.1.3%), soms: angina pectoris (0.5% vs.
0%), cerebrovasculair accident (0.5% vs.
0.3%) Maagdarmstelselaandoeningen: vaak: constipatie (4.2% vs.
2.1%), braken (3.4% vs.
1.0%), anorexia (2.1% vs.
0.5%), droge mond (3.4% vs.
1.8%) Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: vaak: arthralgie (3.2% vs.
1.3%), tenosynovitis (1.3% vs.
0%) Voedings- en stofwisselingsstoornissen: vaak: gewichtsverlies (4.2% vs.
1.5%) Zenuwstelselaandoeningen: zeer vaak: dyskinesie (10.3% vs.
6.4%), vaak: dystonie (2.4% vs.
0.8%), abnormale dromen (2.1% vs.
0.8%), ataxie (1.3% vs.
0,3%), hallucinaties (2.9% vs.
2.1%), soms: verwardheid (0.8% vs.
0.8%).
Huid- en onderhuidaandoeningen: vaak: huiduitslag (2.6% vs.
1.5%), soms: huid melanoom (0.5% vs.
0.3%)
5 Andere belangrijke bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies met rasagiline (met andere doseringen of in studies zonder placebo controle) en die bij twee patiënten optraden, waren rhabdomyolyse (in beide gevallen na een val en langdurige immobilisatie) en abnormale antidiuretisch hormoon (ADH) secretie.
De gecompliceerde aard van deze gevallen maakt het onmogelijk om vast te stellen welke rol, als hier al sprake van is, rasagiline heeft gespeeld in de pathogenese.
De ziekte van Parkinson wordt in verband gebracht met de symptomen hallucinaties en verwardheid.
In postmarketing onderzoek worden deze symptomen ook waargenomen bij Parkinson patiënten die behandeld worden met rasagiline.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Theoretisch kan een overdosering significante remming van zowel MAO-A als MAO-B veroorzaken.
In een mono-dosis studie kregen gezonde vrijwilligers een dosering van 20 mg/dag en in een tiendaagse studie kregen gezonde vrijwilligers een dosering van 10 mg/dag.
Bijwerkingen waren mild tot matig van aard en niet gerelateerd aan de behandeling met rasagiline.
In een dosis escalatie studie met patiënten die chronisch behandeld werden met levodopa en aanvullend werden behandeld met 10 mg/dag rasagiline, werden cardiovasculaire bijwerkingen (inclusief hypertensie en orthostatische hypotensie) gemeld, welke verdwenen na staken van de behandeling.
Deze symptomen kunnen lijken op de symptomen die zijn gezien met niet-selectieve MAO remmers.
Er is geen specifiek antidotum bekend.
In geval van overdosering, dienen patiënten te worden gecontroleerd en moet adequate symptomatische en ondersteunende therapie worden ingesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-Parkinson-middelen, Monoamine oxidase-B remmers, ATC-code:
N04BD02
Werkingsmechanisme:
Rasagiline is gebleken een potente, irreversibele selectieve MAO-B remmer te zijn, welke een toename van het extracellulaire dopamine concentraties in het striatum kan veroorzaken.
De verhoogde dopamine concentratie en de daarop volgende verhoogde dopaminerge activiteit zorgen waarschijnlijk voor de gunstige effecten van rasagiline die zijn waargenomen in modellen voor dopaminerge motor dysfunctie.
1-Aminoindan, is een belangrijke actieve metaboliet, en het is geen MAO-B remmer.
Klinische studies:
De effectiviteit van rasagiline is vastgesteld in drie onderzoeken: als monotherapie behandeling in studie I en als aanvullende therapie bij levodopa in de studies II en III.
Monotherapie:
In studie I werden 404 patiënten gerandomiseerd aangewezen om behandeld te worden met placebo (138 patiënten), rasagiline 1 mg/dag (134 patiënten) of rasagiline 2 mg/dag (132 patiënten) en werden behandeld gedurende 26 weken, er was geen actieve vergelijking.
In dit onderzoek was het primaire meetpunt voor effectiviteit de verandering ten opzichte van baseline voor de totale score van de â Unified Parkinson´s Disease Rating Scaleâ (UPDRS, deel I-III).
Het verschil tussen de gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 26/studiebeëindiging (LOCF, Last Observation Carried Forward) was statistisch significant (UPDRS, deel I-III: voor rasagiline 1 mg in vergelijking met placebo -4.2, 95% CI [-5.7, -2.7]; p < 0.0001; voor rasagiline 2 mg in vergelijking met placebo â 3.6, 95% CI [-5.0, -2.1]; p < 0.0001), UPDRS motor, deel II: voor rasagiline 1 mg in vergelijking met placebo -2.7, 95% CI [-3.87, -1.55], p < 0.0001; voor rasagiline 2 mg in vergelijking
6 met placebo â 1.68, 95% CI [-2.85, -0.51], p=0.0050).
Het effect was duidelijk, maar de effectgrootte was matig voor de patiënten groep met milde ziekte.
Er was een significant en gunstig effect op de kwaliteit van leven (gemeten met de PD-QUALIF schaal).
Aanvullende therapie In studie II werden patiënten gerandomiseerd aangewezen om behandeld te worden met placebo (229 patiënten), rasagiline 1 mg/ dag (231 patiënten) of de catechol-O-methyl transferase (COMT) remmer entacapone 200 mg in combinatie met geplande doseringen levodopa (LD)/ decarboxylase remmer (227 patiënten) en werden behandeld gedurende 18 weken.
In studie III werden patiënten gerandomiseerd aangewezen om behandeld te worden met placebo (159 patiënten), rasagiline 0.5 mg/ dag (164 patiënten) of rasagiline 1 mg/ dag (149 patiënten) en behandeld gedurende 26 weken.
In beide studies was het primaire meetpunt voor effectiviteit de verandering ten opzichte van de baseline voor de behandelperiode als het gemiddelde aantal uren dat gedurende de dag werd doorgebracht in de â OFFâ -fase (bepaald met behulp van â 24-uursâ dagboeken voor thuis, die gedurende 3 dagen voorafgaand aan ieder controle bezoek werden ingevuld).
In studie II was het gemiddelde verschil in het aantal uren dat werd doorgebracht in de â OFFâ -fase in vergelijking met placebo -0.78 uur, 95% CI [-1.18, -0.39], p=0,0001.
De gemiddelde totale dagelijkse vermindering in tijd in de â OFFâ -fase was vergelijkbaar voor de entacapone groep (- 0.80 uur, 95% CI [-1.20, -0.41], p < 0.0001) en de rasagiline 1 mg groep.
In studie III was het gemiddelde verschil in vergelijking met placebo -0.94 uur, 95% CI [-1.36, -0.51], p < 0.0001.
Er was ook een statistisch significante verbetering ten opzichte van placebo in de rasagiline 0.5 mg groep, echter deze verbetering was minder groot.
De robuustheid van de resultaten voor het primaire eindpunt werd bevestigd in een serie additionele statistische modellen en werd aangetoond in drie cohorten (ITT, per protocol en patiënten die de hele studie afmaakten).
De secundaire metingen voor effectiviteit omvatten globale beoordeling van verbetering door de onderzoeker, Activities of Daily Living (ADL) subschaal scores tijdens de â OFFâ periode en UPDRS motor scores tijdens de â ONâ periode.
Rasagiline zorgde voor een statistisch significante verbetering in vergelijking met placebo.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Rasagiline wordt snel geabsorbeerd, de piek plasma concentratie (Cmax) wordt na ongeveer 0.5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van een enkelvoudige rasagiline dosering is ongeveer 36%.
Voedsel heeft geen invloed op de Tmax van rasagiline, hoewel de Cmax en blootstelling (AUC) worden verminderd met respectievelijk ongeveer 60% en 20% indien het product wordt ingenomen bij een maaltijd met veel vet.
Omdat de AUC niet substantieel wordt beïnvloed, kan rasagiline zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Distributie: het gemiddelde verdelingsvolume na een enkelvoudige intraveneuze dosis rasagiline is 243 l.
De plasma eiwitbinding na een enkelvoudige orale dosering 14C-gelabeld rasagiline is ongeveer 60 tot 70%.
Metabolisme:
Rasagiline wordt bijna volledig gemetaboliseerd in de lever voorafgaand aan uitscheiding.
Het metabolisme van rasagiline verloopt via twee belangrijke routes:
N-dealkylering en/ of hydroxylatie met de vorming van:
1-Aminoindan, 3-hydroxy-N-propargyl-1 aminoindan en 3- hydroxy-1-aminoindan.
In vitro experimenten wijzen uit dat beide routes voor rasagiline metabolisme afhankelijk zijn van het cytochroom P450 systeem, met CYP1A2 als het belangrijkste iso-enzym dat betrokken is bij het metabolisme van rasagiline.
Conjugatie van rasagiline en zijn metabolieten bleek eveneens een belangrijke eliminatie route, waarbij glucuronides werden gevormd.
Excretie:
Na orale toediening van 14C-gelabeld rasagiline verliep de eliminatie in de eerste plaats via de urine (62.6%) en in de tweede plaats via de faeces (21.8%), waarbij 84,4% van de dosis werd teruggevonden na een periode van 38 dagen.
Minder dan 1% rasagiline wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Lineariteit/ niet-lineariteit:
De farmacokinetiek van rasagiline is lineair met de dosering bij doseringen tussen 0.5 en 2 mg.
De terminale halfwaardetijd is 0.6-2 uur.
7 Eigenschappen in patiënten
Patiënten met verminderde leverfunctie:
Bij personen met licht verminderde leverfunctie, waren de AUC en Cmax verhoogd met respectievelijk 80% en 38%.
Bij personen met matig verminderde leverfunctie, waren de AUC en Cmax verhoogd met respectievelijk 568% en 83% (zie sectie 4.4).
Patiënten met verminderde nierfunctie:
De farmacokinetische eigenschappen van rasagiline bij personen met milde (CLcr 50-80 ml/ min) en matig (CLcr 30-49 ml/ min) verminderde nierfunctie waren vergelijkbaar met die in gezonde personen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Rasagiline vertoonde geen genotoxische potentie in vivo, noch in verschillende in vitro systemen met bacteriën of hepatocyten.
In de aanwezigheid van metabolische activiteit veroorzaakte rasagiline een toename van chromosomale afwijkingen bij concentraties met buitensporige cytotoxiciteit welke niet verkregen worden bij de klinische gebruiksvoorwaarden.
Rasagiline was niet carcinogeen bij ratten bij een systemische blootstelling, 84-339 maal de te verwachten plasmaspiegels bij de mens bij 1 mg/ dag.
Bij muizen werden hogere incidenties van gecombineerd broncheolair/ alveolair adenomen en/ of carcinomen gevonden bij een systemische blootstelling, 144-213 maal de te verwachten plasmaspiegels bij de mens bij 1 mg/ dag.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Maïszetmeel Gepregelatiniseerd maïszetmeel Watervrij colloïdaal silica Stearinezuur Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Blisters:
3 jaar Flacons:
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25°C.
Bewaren in de originele verpakking.
8 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisters:
Aluminium/ aluminium blisterverpakking met 7, 10, 28, 30, 100 of 112 tabletten.
Flacons: witte, high-density polyethyleen flacon met of zonder kinderveilige sluiting met 30 tabletten.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Teva Pharma GmbH Kandelstr 10 D-79199 Kirchzarten Germany
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 304/ 001-007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
21/ 02/ 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
9 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Teva Pharmaceuticals Europe B. V.
Computerweg 10 3542 DR Utrecht THE NETHERLANDS
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
11 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
12 A.
ETIKETTERING
13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
(DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING)
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
AZILECT 1 mg tabletten rasagiline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Bevat 1 mg rasagiline (als mesilaat) per tablet.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7, 10, 28, 30, 100, 112 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25°C.
Bewaren in de originele verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
14 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Teva Pharma GmbH D-79199 Kirchzarten, Germany
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 304/ 001-006
13.
PARTIJNUMMER
Charge {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
AZILECT
15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AZILECT 1 mg tabletten rasagiline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Teva Pharma GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Charge {nummer}
5.
OVERIGE
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
(DOOS VOOR FLACON) GEGEVENS DIE OP DE FLACON MOETEN WORDEN VERMELD:
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
AZILECT 1 mg tabletten rasagiline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Bevat 1 mg rasagiline (als mesilaat) per tablet.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25°C.
Bewaren in de originele verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
17 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Teva Pharma GmbH D-79199 Kirchzarten, Germany
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 304/ 007
13.
PARTIJNUMMER
Charge {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
AZILECT
18 B.
BIJSLUITER
19 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
AZILECT 1 mg tabletten Rasagiline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Het kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is AZILECT en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u AZILECT inneemt 3.
Hoe wordt AZILECT ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u AZILECT 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AZILECT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
AZILECT wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson als monotherapie (zonder levodopa) of als aanvullende therapie (samen met levodopa).
Bij de ziekte van Parkinson is er in bepaalde delen van de hersenen een verlies aan cellen die dopamine maken.
AZILECT zorgt voor een toename en stabilisatie van de hoeveelheid dopamine in deze gebieden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AZILECT INNEEMT
Neem AZILECT niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor rasagiline of voor één van de andere bestanddelen van
AZILECT.
- als u een ernstig verminderde werking van de lever heeft.
Gebruik geen andere monoamine oxidase (MAO) remmers tijdens uw behandeling met Azilect.
Deze MAO remmers kunnen u voorgeschreven zijn voor de behandeling van depressie, voor de behandeling van de ziekte van Parkinson of een andere indicatie (hiertoe kunnen ook medicinale en natuur producten behoren die u zonder recept van de arts kunt verkrijgen zoals bijvoorbeeld Sint-Janskruid).
Gebruik de sterke pijnstiller, pethidine, niet gelijktijdig met AZILECT.
U dient minstens 14 dagen na het staken van de behandeling met AZILECT te wachten voor u start met een behandeling met MAO remmers of pethidine.
Wees extra voorzichtig met AZILECT
- als u een licht tot matig verminderde werking van de lever heeft.
- wanneer u geneesmiddelen gebruikt die fluoxetine, fluvoxamine, dextromethorfan of
sympathicomimetica bevatten, zie rubriek â Inname van AZILECT samen met andere geneesmiddelenâ.
AZILECT is niet aanbevolen voor gebruik door personen jonger dan 18 jaar.
20 Inname met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen
De volgende geneesmiddelen vereisen specifiek medisch advies voordat ze gelijktijdig met AZILECT kunnen worden ingenomen:
Bepaalde antidepressiva (selectieve serotonine heropname remmers, tricyclische of tetracyclische antidepressiva), het antibioticum ciprofloxacine wat gebruikt wordt voor de behandeling van infecties, het hoest onderdrukkende middel dextromethorfan, sympathicomimetica welke aanwezig zijn in slijmoplossende middelen voor het neusslijmvlies die via de neus en mond worden ingenomen en medicijnen bij verkoudheid die efedrine of pseudo-efedrine bevatten.
Het gebruik van AZILECT gelijktijdig met antidepressiva die fluoxetine of fluvoxamine bevatten dient vermeden te worden.
U dient minstens vijf weken te wachten na het staken van de behandeling met fluoxetine voor met de behandeling met AZILECT begonnen wordt.
U dient minstens 14 dagen na het staken van de behandeling met AZILECT te wachten voor u begint met de behandeling met fluoxetine of fluvoxamine.
Inname van AZILECT met voedsel en drank AZILECT kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid en het gebruik van machines.
3.
HOE WORDT AZILECT INGENOMEN
Volg bij het innemen van AZILECT nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
De gebruikelijke dosering van AZILECT is een tablet van 1 mg eenmaal per dag via de mond in te nemen.
Wat u moet doen als u meer van AZILECT heeft ingenomen dan u zou mogen Indien u denkt dat u teveel AZILECT tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Neem het AZILECT doosje of flacon mee om aan uw arts of apotheker te laten zien.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten AZILECT in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van AZILECT Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan AZILECT bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen werden gemeld in placebo gecontroleerde onderzoeken:
21 Zeer vaak (meer dan 10% van de patiënten):
Bewegingsstoornissen (dyskinesie), hoofdpijn.
Vaak (tussen 1-10% van de patiënten):
Buikpijn, verwonding door ongelukken (vooral vallen), allergische reactie, koorts, griep, malaise, nekpijn, angina pectoris, lage bloeddruk bij het opstaan (orthostatische hypotensie), verlies aan eetlust (anorexia), constipatie, gestoorde spijsvertering (dyspepsie), droge mond, braken, abnormale uitslagen van bloedtesten (leukopenie), gewrichtspijn (arthralgie), gewrichtsontsteking, peesschedeontsteking, gewichtsverlies, abnormale dromen, moeilijkheden met de coördinatie van de spieren (ataxie), depressie, draaiduizelingen, verlengde spiercontracties (dystonie), ontsteking van het neusslijmvlies, contactallergie, huiduitslag, blaasjesachtige huiduitslag, oogvliesontsteking, aandrang tot urineren.
Soms (tussen 0,1-1% van de patiënten):
Herseninfarct (cerebrovasculair accident), hartinfarct.
Tevens is huidkanker waargenomen bij ongeveer 1% van de patiënten in de placebo gecontroleerde klinische onderzoeken.
Er zijn echter wetenschappelijke aanduidingen dat de ziekte van Parkinson, en niet een bepaald geneesmiddel, wordt geassocieerd met een verhoogd risico op huidkanker (niet uitsluitend melanomen).
U dient contact op te nemen met uw arts over elke verdachte verandering van uw huid.
De ziekte van Parkinson wordt in verband gebracht met de symptomen hallucinaties en verwardheid.
In postmarketing onderzoek worden deze symptomen ook waargenomen bij Parkinson patiënten die behandeld worden met AZILECT.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AZILECT
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Niet bewaren boven 25°C.
Bewaren in de originele verpakking.
Gebruik AZILECT niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos, flacon of blister.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat AZILECT
- Het werkzame bestanddeel is rasagiline.
Elke tablet bevat 1 mg rasagiline (als mesilaat).
- De andere bestanddelen zijn mannitol, watervrij colloïdaal silica, maïszetmeel, gepregelatineerd
maïszetmeel, stearinezuur, talk.
Hoe ziet AZILECT er uit en wat is de inhoud van de verpakking AZILECT tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde, platte, afgekante tabletten, met aan de ene kant van de tablet de inscripties â GILâ en daaronder â 1â en glad aan de andere kant.
De tabletten zijn beschikbaar in blisterverpakkingen met 7, 10, 28, 30, 100 of 112 tabletten of in een flacon met 30 tabletten.
22 Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Teva Pharma GmbH Kandelstrasse 10 D-79199 Kirchzarten Duitsland
fabrikant Teva Pharmaceuticals Europe B. V.
Computerweg 10 3542 DR Utrecht Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:
Belgique/ België/ Belgien Lundbeck S. A. / N. V.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: +32 2 340 2828
Luxembourg/ Luxemburg Lundbeck S. A.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: +32 2 340 2828
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑндбек ÐкÑпоÑÑ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво ÐÐСÐÐ 2000 ÐÑл. âÐ.
ÐапÑаÑовâ â 55 СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 962 46 96
Magyarország Biogal-Teva Pharma Zrt Rákóczi út 70-72.
H-1074 Budapest Tel: +36 1 288 6400
Ä eská republika Lundbeck Ä eská republika s. r. o.
BozdÄ chova 7 CZ-150 00 Praha 5 Tel: +420 225 275 600
Malta Lundbeck Limited Lundbeck House Caldecotte Lake Business Park Caldecotte Milton Keynes MK7 8LF - UK Tel: +44 1908 64 9966
Danmark Lundbeck Pharma A/ S Dalbergstrøget 5 DK-2630 Taastrup Tlf: +45 4371 4270
Nederland Teva Pharma B. V.
P. O.
Box 217 NL-3640 AE Mijdrecht Tel: +31 23 514 7157
Deutschland Lundbeck GmbH Karnapp 25 D-21079 Hamburg Tel: +49 40 23649 0
Norge H.
Lundbeck AS Postboks 361 N-1326 Lysaker Tlf: +47 91300800
Eesti Lundbeck Eesti AS Weizenbergi 29 EE-10150 Tallinn Tel: +372 605 9350
Ãsterreich Lundbeck Austria GmbH Dresdner Strasse 82 A-1200 Wien Tel: +43 1 331 070
23 Îλλάδα Lundbeck Hellas S. A.
ÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 64 GR-151 25 ÎαÏοÏÏι, Îθήνα Τηλ: +30 210 610 5036
Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. ul.
Krzywickiego 34 PL-02-078 Warszawa Tel: +48 22 626 93 00
España Lundbeck España S. A.
Av.
Diagonal, 605, 9-1a E-08028 Barcelona Tel: +34 93 494 9620
Portugal Lundbeck Portugal Lda Quinta da Fonte EdifÃcio D.
João I â Piso 0 Ala A P-2770-203 Paço dâ Arcos Tel: +351 21 00 45 900
France Lundbeck SAS 37 Avenue Pierre 1er de Serbie F-75008 Paris Tél: +33 1 5367 4200
România Lundbeck Export A/ S Reprezentanţ a din România Bd.
Poligrafiei nr.
3A, et 2, sector 1 BucureÅ ti 013704-RO Tel: +40 21 319 88 26
Ireland Lundbeck (Ireland) Limited 7 Riverwalk Citywest Business Campus IRL - Dublin 24 Tel: +353 4689800
Slovenija Lundbeck Pharma d. o. o.
Titova c.
8 SI-2000 Maribor Tel: +386 2 229 45 00
Ãsland Lundbeck A/ S, útibú á Ãslandi Ãrmúla 1 IS-108 Reykjavik SÃmi: +354 414 7070
Slovenská republika Lundbeck Slovensko s. r. o.
Zvolenská 19 SK-821 09 Bratislava 2 Tel: +421 2 5341 4218
Italia Lundbeck Italia S. p. A.
Via G.
Fara 35 I-20124 Milano Tel: +39 02 677 4171
Suomi/ Finland Oy H.
Lundbeck Ab Itäinen Pitkäkatu 4 FIN-20520 Turku (Ã
bo) Puh/ Tel: +358 2 276 5000
ÎÏÏÏÎ¿Ï Lundbeck Hellas A. E Îε µ. âÎÏβη â ΦλÏÏÎ¯Î½Î·Ï STADYL BUILDING CY-1066 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357 22490305
Sverige H.
Lundbeck AB Rundgången 30 B Box 23 S-250 53 Helsingborg Tel: +46 42 254300
Latvija SIA Lundbeck Latvia Kleistu iela 24 LV-1067 Riga Tel: +371 7 067 884
United Kingdom Lundbeck Limited Lundbeck House Caldecotte Lake Business Park Caldecotte Milton Keynes MK7 8LF - UK Tel: +44 1908 64 9966
24 Lietuva UAB Lundbeck Lietuva L.
Stuokos-GuceviÄ iaus 9-3 LT-01122 Vilnius Tel: +370 5 231 4188
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
25
| human medication | Azilect |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/310
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AZOMYR
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Azomyr?
Azomyr is een geneesmiddel dat de werkzame stof desloratadine bevat.
Het is verkrijgbaar als tablet van 5 mg, als oraal lyofilisaat (dispergeerbare tablet) van 5 mg, als orodispergeerbare tabletten (tabletten die smelten op de tong) van 2,5 mg en 5 mg, als siroop van 0,5 mg/ml en als orale oplossing van 0,5 mg/ml.
Waarvoor wordt Azomyr gebruikt?
Azomyr wordt gebruikt voor de verlichting van de symptomen van allergische rhinitis (ontsteking van de neusholten veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of een allergie voor stofmijt) of urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie, met symptomen zoals jeuk en netelroos).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Azomyr gebruikt?
De aanbevolen dosis voor volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder) is 5 mg eenmaal daags.
Bij kinderen is de dosis afhankelijk van hun leeftijd.
Voor kinderen van 1 t/m 5 jaar is de dosis 1,25 mg eenmaal daags, toegediend als siroop of orale oplossing van 2,5 ml.
Voor kinderen van 6 t/m 11 jaar is de dosis 2,5 mg eenmaal daags, in de vorm van 5 ml siroop of orale oplossing, of als één smelttablet van 2,5 mg.
Bij volwassenen en adolescenten mag iedere vorm van het geneesmiddel worden gebruikt.
Azomyr kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Hoe werkt Azomyr?
De werkzame stof in Azomyr, desloratadine, is een antihistamine.
Het blokkeert de receptoren waaraan histamine, een stof in het lichaam die allergische symptomen veroorzaakt, zich normaal vasthecht.
Wanneer de receptoren geblokkeerd worden, heeft histamine dit effect niet meer, wat leidt tot een vermindering van de symptomen van de allergie.
Hoe is Azomyr onderzocht?
Azomyr is onderzocht in acht studies waarbij ongeveer 4 800 volwassen en adolescente patiënten met allergische rhinitis betrokken waren (waaronder vier studies naar seizoensgebonden allergische rhinitis en twee studies onder patiënten die ook astma hadden).
De werkzaamheid van Azomyr werd gemeten
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. door te kijken naar de verandering van de symptomen (loopneus, jeuk, niezen en verstopping) vóór en na een behandeling van twee of vier weken.
Azomyr is ook onderzocht bij 416 patiënten met urticaria.
De werkzaamheid werd gemeten door te kijken naar de verandering van de symptomen (jeuk, aantal plekken met netelroos en de grootte ervan, slaap- en dagritmestoornissen) voorafgaand aan en volgend op zes weken behandeling.
In alle studies werd de werkzaamheid van Azomyr vergeleken met die van een placebo (schijnbehandeling).
Aanvullende studies werden gepresenteerd om aan te tonen dat de siroop, orale oplossing en smelttabletten op dezelfde manier door het lichaam werden behandeld als de tabletten en om aan te tonen dat deze veilig bij kinderen kunnen worden gebruikt.
Welke voordelen bleek Azomyr tijdens de studies te hebben?
Uit de gecombineerde resultaten van alle onderzoeken naar allergische rhinitis bleek dat de symptoomscore na twee weken behandeling met 5 mg Azomyr gemiddeld met 25 tot 32% was gedaald, ten opzichte van 12 tot 26% bij placebobehandeling.
In de twee onderzoeken naar urticaria was de daling van de symptoomscore na zes weken behandeling met Azomyr 58% en 67%, tegenover 40% en 33% bij placebobehandeling.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Azomyr in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij volwassenen en adolescenten zijn vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).
Bij kinderen zijn de bijwerkingen vergelijkbaar.
Bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn de meest voorkomende bijwerkingen diarree (3,7%), koorts (2,3%) en slapeloosheid (2,3%).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van de gerapporteerde bijwerkingen van Azomyr.
Azomyr mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor desloratadine of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Azomyr goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Azomyr groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de verlichting van de symptomen in verband met allergische rhinitis of urticaria.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Azomyr.
Overige informatie over Azomyr:
De Europese Commissie heeft op 15 januari 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Azomyr verleend aan de firma SP Europe.
De handelsvergunning werd op 15 januari 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Azomyr.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/00/157/001
Azomyr
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
1 tablet
EU/1/00/157/002
Azomyr
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
2 tabletten
EU/1/00/157/003
Azomyr
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
3 tabletten
EU/1/00/157/004
Azomyr
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
5 tabletten
EU/1/00/157/005
Azomyr
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
7 tabletten
EU/1/00/157/006
Azomyr
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
10 tabletten
EU/1/00/157/007
Azomyr
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
14 tabletten
EU/1/00/157/008
Azomyr
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
15 tabletten
EU/1/00/157/009
Azomyr
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
20 tabletten
EU/1/00/157/010
Azomyr
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
21 tabletten
EU/1/00/157/011
Azomyr
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
30 tabletten
EU/1/00/157/012
Azomyr
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
50 tabletten
EU/1/00/157/013
Azomyr
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)
100 tabletten
EU/1/00/157/014
Azomyr
0,5 mg/ml
Stroop
Oraal gebruik
fles (glazen)
30 ml
1 fles met 1 lepel
EU/1/00/157/015
Azomyr
0,5 mg/ml
Stroop
Oraal gebruik
fles (glazen)
50 ml
1 fles met 1 lepel
EU/1/00/157/016
Azomyr
0,5 mg/ml
Stroop
Oraal gebruik
fles (glazen)
60 ml
1 fles met 1 lepel
1/4 EU/1/00/157/017
Azomyr
0,5 mg/ml
Stroop
Oraal gebruik
fles (glazen)
100 ml
1 fles met 1 lepel
EU/1/00/157/018
Azomyr
0,5 mg/ml
Stroop
Oraal gebruik
fles (glazen)
120 ml
1 fles met 1 lepel
EU/1/00/157/019
Azomyr
0,5 mg/ml
Stroop
Oraal gebruik
fles (glazen)
150 ml
1 fles met 1 lepel
EU/1/00/157/020
Azomyr
0,5 mg/ml
Stroop
Oraal gebruik
fles (glazen)
225 ml
1 fles met 1 lepel
EU/1/00/157/021
Azomyr
0,5 mg/ml
Stroop
Oraal gebruik
fles (glazen)
300 ml
1 fles met 1 lepel
EU/1/00/157/022
Azomyr
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
1
EU/1/00/157/023
Azomyr
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
2
EU/1/00/157/024
Azomyr
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
3
EU/1/00/157/025
Azomyr
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
5
EU/1/00/157/026
Azomyr
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
7
EU/1/00/157/027
Azomyr
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
10
EU/1/00/157/028
Azomyr
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
14
EU/1/00/157/029
Azomyr
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
15
EU/1/00/157/030
Azomyr
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
20
EU/1/00/157/031
Azomyr
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
21
EU/1/00/157/032
Azomyr
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
30
EU/1/00/157/033
Azomyr
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
50
2/4 EU/1/00/157/034
Azomyr
5 mg
Lyophilisaat voor oraal gebruik
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/Alu)
100
EU/1/00/157/035
Azomyr
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
5 tabletten
EU/1/00/157/036
Azomyr
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
6 tabletten
EU/1/00/157/037
Azomyr
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
10 tabletten
EU/1/00/157/038
Azomyr
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
12 tabletten
EU/1/00/157/039
Azomyr
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
15 tabletten
EU/1/00/157/040
Azomyr
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
18 tabletten
EU/1/00/157/041
Azomyr
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
20 tabletten
EU/1/00/157/042
Azomyr
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
30 tabletten
EU/1/00/157/043
Azomyr
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
50 tabletten
EU/1/00/157/044
Azomyr
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
60 tabletten
EU/1/00/157/045
Azomyr
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
90 tabletten
EU/1/00/157/046
Azomyr
2,5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
100 tabletten
EU/1/00/157/047
Azomyr
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
5 tabletten
EU/1/00/157/048
Azomyr
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
6 tabletten
EU/1/00/157/049
Azomyr
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
10 tabletten
EU/1/00/157/050
Azomyr
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
12 tabletten
3/4 EU/1/00/157/051
Azomyr
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
15 tabletten
EU/1/00/157/052
Azomyr
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
18 tabletten
EU/1/00/157/053
Azomyr
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
20 tabletten
EU/1/00/157/054
Azomyr
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
30 tabletten
EU/1/00/157/055
Azomyr
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
50 tabletten
EU/1/00/157/056
Azomyr
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
60 tabletten
EU/1/00/157/057
Azomyr
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
90 tabletten
EU/1/00/157/058
Azomyr
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/OPA/alu)
100 tabletten
EU/1/00/157/059 EU/1/00/157/060 EU/1/00/157/061 EU/1/00/157/062 EU/1/00/157/063 EU/1/00/157/064 EU/1/00/157/065 EU/1/00/157/066 EU/1/00/157/067
Azomyr Azomyr Azomyr Azomyr Azomyr Azomyr Azomyr Azomyr Azomyr
0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml
Drank Drank Drank Drank Drank Drank Drank Drank Drank
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
fles (glazen) + lepel (plastic) fles (glazen) + lepel (plastic) fles (glazen) + lepel (plastic) fles (glazen) + lepel (plastic) fles (glazen) + lepel (plastic) fles (glazen) + lepel (plastic) fles (glazen) + spuit (plastic) fles (glazen) + lepel (plastic) fles (glazen) + lepel (plastic)
30 ml 50 ml 60 ml 100 ml 120 ml 150 ml 150 ml 225 ml 300 ml
1 fles 1 fles 1 fles 1 fles 1 fles 1 fles 1 fles 1 fles 1 fles
4/4
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azomyr 5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 5 mg desloratadine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Azomyr is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:
- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)
- urticaria (zie rubriek 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): één tablet, eenmaal per dag, wel of niet bij de maaltijd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).
Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.
Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid en de veiligheid van Azomyr tabletten bij kinderen jonger dan 12 jaar werden nog niet vastgesteld.
Bij ernstige nierinsufficiëntie moet Azomyr met omzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 5.2).
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
2 Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met desloratadinetabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).
In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Azomyr gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.
De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.
Daarom wordt het gebruik van Azomyr tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Azomyr niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.
Patiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria werden er bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag bijwerkingen waargenomen bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Azomyr dan bij degenen behandeld met placebo.
De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).
In een klinisch onderzoek met 578 adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar was hoofdpijn de meest voorkomende bijwerking; dit kwam voor bij 5,9% van de patiënten die met desloratadine behandeld werden en bij 6,9% van de patiënten die placebo kregen.
Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Psychische stoornissen Hallucinaties Zenuwstelselaandoeningen Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen Hartaandoeningen Tachycardie, palpitaties Maagdarmstelselaandoeningen Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree Lever- en galaandoeningen Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Myalgie Algemene aandoeningen Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)
4.9 Overdosering
3 Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren.
Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis, waarbij tot 45 mg desloratadine werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.
Desloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:
R06A X27
Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.
Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.
Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.
De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.
In een klinisch farmacologisch onderzoek waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (negen keer de klinische dosis) werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.
Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.
Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.
In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.
Toediening van één dosis van 7,5 mg Azomyr per dag beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.
Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardmetingen van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.
In klinische farmacologische onderzoeken potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de door alcohol geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.
Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.
Bij patiënten met allergische rhinitis verlichtte Azomyr doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.
Azomyr hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.
De werkzaamheid van Azomyr- tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.
Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.
Intermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per
4 week of gedurende minder dan 4 weken.
Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.
Azomyr verlichtte doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjunctivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.
De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.
Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.
Aangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.
In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met patiënten met chronische idiopathische urticaria bleek Azomyr aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.
In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.
Zoals voor andere onderzoeken met antihistaminica voor chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.
Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, vergeleken met 19% van de patiënten behandeld met placebo.
De behandeling met Azomyr verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening.
Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.
De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.
De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.
In een farmacokinetisch onderzoek waarbij de demografie van de patiënten vergelijkbaar was met die van de algemene seizoengebonden allergische rhinitis-populatie, werd een hogere concentratie desloratadine bereikt bij 4% van de patiënten.
Dit percentage kan variëren in functie van de etnische achtergrond.
De maximale desloratadineconcentratie was ongeveer 3 maal hoger na ongeveer 7 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.
Het veiligheidsprofiel van deze patiënten verschilde niet van dat van de algemene populatie.
Desloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).
Er is geen bewijs van klinisch significante geneesmiddelaccumulatie na één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag gedurende 14 dagen.
Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.
Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.
In een onderzoek met eenmalige dosis waarbij de dosis desloratadine 7,5 mg bedroeg, bleek voedsel (vetrijk, calorierijk ontbijt) geen effect te hebben op de beschikbaarheid van desloratadine.
Uit een ander onderzoek is gebleken dat grapefruitsap (pompelmoessap) geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
5 Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.
Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Het ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern: calciumwaterstoffosfaat dihydraat, microkristallijne cellulose, maïszetmeel, talk.
Tabletomhulling: filmomhulling (bevat lactose monohydraat, hypromellose, titaniumdioxide, macrogol 400, indigotine (E 132)), heldere omhulling (bevat hypromellose, macrogol 400), carnauba was, witte was.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Azomyr wordt geleverd in een blisterverpakking met enkelvoudige dosis, van laminaat blisterfolie met een foliedichting.
De blisterverpakking bestaat uit een polychlorotrifluoroethyleen (PCTFE) / Polyvinylchloride (PVC) film (zijde waarmee het product in contact komt) en een aluminium foliedichting bedekt met een vinyllaag die er door middel van warmte op werd aangebracht (zijde waarmee het product in contact komt); ze worden door middel van warmte aan elkaar gelast.
Verpakkingen van 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50 en 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
6 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/157/001-013
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:
15 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
7 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azomyr 0,5 mg/ml stroop
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml stroop bevat 0,5 mg desloratadine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Stroop
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Azomyr is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:
- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)
- urticaria (zie rubriek 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Azomyr kan wel of niet bij de maaltijd genomen worden voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).
De voorschrijver dient zich ervan bewust te zijn dat de meeste gevallen van rhinitis bij kinderen jonger dan 2 jaar infectieus van oorsprong zijn (zie rubriek 4.4) en dat er geen gegevens beschikbaar zijn die de behandeling van infectieuze rhinitis met Azomyr ondersteunen.
Kinderen van 1 tot en met 5 jaar:
2,5 ml (1,25 mg) Azomyr stroop eenmaal per dag.
Kinderen van 6 tot en met 11 jaar:
5 ml (2,5 mg) Azomyr stroop eenmaal per dag.
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder):
10 ml (5 mg) Azomyr stroop eenmaal per dag.
Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.
Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
8 De werkzaamheid en de veiligheid van Azomyr stroop bij kinderen jonger dan 1 jaar werden nog niet vastgesteld.
Bij kinderen jonger dan 2 jaar is de diagnose van allergische rhinitis bijzonder moeilijk te onderscheiden van andere vormen van rhinitis.
De afwezigheid van een bovenste luchtweginfectie of structurele abnormaliteiten, alsook de voorgeschiedenis van de patiënt, lichamelijke onderzoeken en geschikte laboratorium- en huidtesten moeten overwogen worden.
Ongeveer 6% van de volwassenen en kinderen van 2 tot 11 jaar zijn wat fenotype betreft trage metaboliseerders van desloratadine en vertonen een hogere blootstelling (zie rubriek 5.2).
De veiligheid van Azomyr stroop bij kinderen van 2 tot 11 jaar die trage metaboliseerders zijn is dezelfde als bij kinderen die normale metaboliseerders zijn.
De effecten van Azomyr stroop bij trage metaboliseerders < 2 jaar werden niet bestudeerd.
Bij ernstige nierinsufficiëntie moet Azomyr met omzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 5.2).
Dit geneesmiddel bevat sucrose en sorbitol; patiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat de kleurstof E 110 die allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Azomyr tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).
In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Azomyr tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.
De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.
Daarom wordt het gebruik van Azomyr tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Azomyr niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.
Patiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken met een pediatrische populatie werd Azomyr stroop aan een totaal van 246 kinderen van 6 maanden tot en met 11 jaar toegediend.
De totale incidentie van bijwerkingen bij kinderen van 2 tot 11 jaar was dezelfde voor de groepen die Azomyr stroop of placebo kregen.
Bij zuigelingen en peuters van 6 tot 23 maanden waren de meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan bij placebo diarree (3,7%), koorts (2,3%) en slapeloosheid (2,3%).
In klinische onderzoeken met volwassenen en adolescenten met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria, werden er bij de aanbevolen dosis
9 bijwerkingen gemeld bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Azomyr dan bij degenen behandeld met placebo.
De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).
Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen
Hallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen
Hartaandoeningen
Tachycardie, palpitaties
Maagdarmstelselaandoeningen
Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree
Lever- en galaandoeningen
Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myalgie
Algemene aandoeningen
Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)
4.9 Overdosering
Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren.
Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarbij tot 45 mg desloratadine aan volwassenen en adolescenten werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.
Desloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:
R06A X27
Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.
Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.
Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.
De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.
De werkzaamheid van Azomyr stroop is niet onderzocht in afzonderlijke pediatrische onderzoeken.
De veiligheid van Azomyr stroop werd aangetoond in drie pediatrische onderzoeken.
Kinderen van 1 - 11 jaar die kandidaat waren voor een therapie met antihistaminica kregen een dagdosis van 1,25 mg (1
10 tot en met 5 jaar) of 2,5 mg (6 tot en met 11 jaar) desloratadine.
De behandeling werd goed verdragen, wat bleek uit klinische laboratoriumtesten, vitale functies en ECG-intervalgegevens, waaronder QTc.
Bij de aanbevolen doses waren de plasmaconcentraties van desloratadine (zie rubriek 5.2) vergelijkbaar bij de pediatrische en de volwassenenpopulatie.
Aangezien het verloop van allergische rhinitis/chronische idiopathische urticaria en het profiel van desloratadine vergelijkbaar zijn bij volwassen en pediatrische patiënten, kunnen de gegevens over de werkzaamheid van desloratadine voor de pediatrische populatie geëxtrapoleerd worden.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks aan volwassenen en adolescenten werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.
In een klinisch farmacologisch onderzoek met volwassenen en adolescenten waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (9 keer de klinische dosis) aan volwassenen werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.
Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.
In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag voor volwassenen en adolescenten was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.
Toediening van één dosis van 7,5 mg Azomyr tabletten per dag aan volwassenen en adolescenten beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.
Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.
In klinische farmacologische onderzoeken met volwassenen potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.
Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.
Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.
De werkzaamheid van Azomyr stroop is niet bestudeerd in pediatrische onderzoeken bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Bij volwassenen en adolescenten met allergische rhinitis verlichtte Azomyr tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.
Azomyr hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.
De werkzaamheid van Azomyr tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.
Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.
Intermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken.
Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.
Azomyr tabletten verlichtten doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjuncitivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.
De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.
Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.
Aangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting
11 werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.
In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met chronische idiopathische urticaria- patiënten bleek Azomyr aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.
In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.
Zoals in andere onderzoeken met antihistaminica voor chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.
Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, vergeleken met 19% van de patiënten behandeld met placebo.
De behandeling met Azomyr verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening van desloratadine aan volwassenen en adolescenten.
Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.
De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.
De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.
In een reeks farmacokinetische en klinische studies bereikte 6% van de patiënten een hogere desloratadineconcentratie.
De prevalentie van deze fenotypisch trage metaboliseerder was vergelijkbaar voor volwassenen (6%) en pediatrische patiënten van 2 tot 11 jaar oud (6%), en groter bij de zwarte populatie (18% volwassenen, 16% kinderen) dan bij de blanke populatie (2% volwassenen, 3% kinderen) voor beide patiëntengroepen.
In een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de tabletformulering werd toegediend aan gezonde volwassen patiënten, bleken vier patiënten trage metaboliseerders van desloratadine te zijn.
Deze patiënten hadden een Cmax-concentratie die 3 keer hoger was na ongeveer 7 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.
Gelijkaardige farmacokinetische parameters werden waargenomen in een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de stroopformulering werd toegediend aan pediatrische trage metaboliseerders van 2 tot 11 jaar oud, bij wie de diagnose van allergische rhinitis werd gesteld.
De blootstelling (AUC) aan desloratadine was ongeveer 6 keer hoger en de Cmax was ongeveer 3 tot 4 keer hoger na 3-6 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 120 uur.
Blootstelling was dezelfde bij volwassen en pediatrische trage metaboliseerders indien ze behandeld werden met doses aangepast aan de leeftijd.
Het totale veiligheidsprofiel van deze patiënten verschilde niet van dat van de algemene populatie.
De effecten van Azomyr stroop bij trage metaboliseerders < 2 jaar werd niet bestudeerd.
Desloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).
Er is geen bewijs van klinisch significante accumulatie van het actief bestanddeel na toediening van één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag aan volwassenen en adolescenten gedurende 14 dagen.
In een cross-over-onderzoek met eenmalige dosis desloratadine bleken de tablet- en de stroopformulering bio-equivalent te zijn.
In afzonderlijke onderzoeken met eenmalige dosis hadden pediatrische patiënten bij de aanbevolen doses AUC- en Cmax-waarden voor desloratadine die vergelijkbaar waren met die van volwassenen die een dosis van 5 mg desloratadinestroop kregen.
Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.
12 Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.
In een onderzoek met eenmalige dosis waarbij de dosis desloratadine 7,5 mg bedroeg, bleek voedsel (vetrijk, calorierijk ontbijt) geen effect te hebben op de beschikbaarheid van desloratadine.
Uit een ander onderzoek is gebleken dat grapefruitsap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.
Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Het ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Propyleenglycol, sorbitol, watervrij citroenzuur, natriumcitraat, natriumbenzoaat, dinatriumedetaat, gezuiverd water, sucrose, natuurlijke en kunstmatige smaakstof (kauwgomsmaakstof), oranje kleurstof E110.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
13 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Azomyr stroop wordt geleverd in flessen van 30, 50, 60, 100, 120, 150, 225 en 300 ml in type III amberkleurige glazen flessen met een kinderveilige polypropyleen dop.
De dop is afgedicht met polyethyleen met een lage densiteit (LDPE), polyethyleenschuim, ethyleenvinylacetaat (EVA) en polyvinylideenchloride (PvDC).
De zijde waarmee het product in contact komt is LDPE.
Azomyr stroop wordt geleverd met een hard, doorzichtig, polystyreen maatlepeltje, voorzien van een dosisaanduiding van 2,5 ml en 5 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/157/014-021
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:
15 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azomyr 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén dosis Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik bevat 5 mg desloratadine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Lyophilisaat voor oraal gebruik
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Azomyr is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:
- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)
- urticaria (zie rubriek 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): eenmaal per dag één dosis Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik op de tong leggen voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).
Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik valt onmiddellijk uiteen en water of een andere vloeistof is niet nodig.
De dosis kan wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.
Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.
Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.
De blisterverpakking dient vlak voor gebruik voorzichtig te worden opengetrokken en het lyophilisaat voor oraal gebruik moet eruit worden gehaald zonder deze te beschadigen.
Het lyophilisaat voor oraal gebruik wordt op de tong gelegd, waar deze direct uiteen zal vallen.
Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.
De dosis dient onmiddelijk na opening van de blisterverpakking te worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.
15 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid en de veiligheid van Azomyr tabletten bij kinderen jonger dan 12 jaar werden nog niet vastgesteld.
Bij ernstige nierinsufficiëntie moet Azomyr met omzichtigheid worden gebruikt.
Dit product bevat 1,75 mg aspartaam per dosis.
Aspartaam bevat fenylalanine, die schadelijk kan zijn voor personen met fenylketonurie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Azomyr tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).
In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Azomyr tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.
De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.
Daarom wordt het gebruik van Azomyr tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Azomyr niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.
Patiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria werden er bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag bijwerkingen waargenomen bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Azomyr tabletten dan bij degenen behandeld met placebo.
De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).
In een klinisch onderzoek met 578 adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar was hoofdpijn de meest voorkomende bijwerking; dit kwam voor bij 5,9% van de patiënten die met desloratadine behandeld werden en bij 6,9% van de patiënten die placebo kregen.
Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen
Hallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen
Hartaandoeningen
Tachycardie, palpitaties
Maagdarmstelselaandoeningen
Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree
Lever- en galaandoeningen
Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myalgie
16
Algemene aandoeningen Zeer zelden:
Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)
4.9 Overdosering
Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren.
Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis, waarbij tot 45 mg desloratadine werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.
Desloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:
R06A X27
Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.
Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.
Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.
De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.
In twee onderzoeken met eenmalige dosis werd Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik goed verdragen, zoals blijkt uit klinische laboratoriumbevindingen, lichamelijke onderzoeken, vitale functies en gegevens over de ECG-intervallen.
Bij de aanbevolen dosis bleek Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik bio-equivalent te zijn met de klassieke tabletformuleringen van desloratadine.
Daarom wordt er verwacht dat de werkzaamheid van Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik overeenkomt met die van de tabletformulering van Azomyr.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.
In een klinisch farmacologisch onderzoek waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (negen keer de klinische dosis) werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.
Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.
Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.
In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.
Toediening van één dosis van 7,5 mg Azomyr tabletten per dag beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.
Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.
In klinische farmacologische onderzoeken potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.
Er werden geen significante
17 verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.
Bij patiënten met allergische rhinitis verlichtte Azomyr tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.
Azomyr tabletten hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.
De werkzaamheid van Azomyr tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.
Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.
Intermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken.
Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.
Azomyr verlichtte doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjunctivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.
De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.
Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.
Aangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.
In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met patiënten met chronische idiopathische urticaria bleek Azomyr aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.
In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.
Zoals voor andere onderzoeken met antihistaminica in chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.
Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, in vergelijking met 19% van de patiënten behandeld met placebo.
De behandeling met Azomyr verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening.
Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.
De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.
De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.
In een farmacokinetisch onderzoek waarbij de demografie van de patiënten vergelijkbaar was met die van de algemene seizoengebonden allergische rhinitis-populatie, werd een hogere concentratie desloratadine bereikt bij 4% van de patiënten.
Dit percentage kan variëren in functie van de etnische achtergrond.
De maximale desloratadineconcentratie was ongeveer 3 maal hoger na ongeveer 7 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.
Het veiligheidsprofiel van deze patiënten verschilde niet van dat van de algemene populatie.
18 Desloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).
Er is geen bewijs van klinisch significante geneesmiddelaccumulatie na één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag gedurende 14 dagen.
Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.
Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.
In cross-over-onderzoeken met eenmalige dosis Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik en Azomyr tabletten bleken de formuleringen bio-equivalent te zijn.
De aanwezigheid van voedsel heeft geen significant effect op de AUC en Cmax van Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik, hoewel de aanwezigheid van voedsel de Tmax van desloratadine verlengt van 2,5 tot 4 uur en de Tmax van 3-OH-desloratadine van 4 tot 6 uur.
Uit een afzonderlijk onderzoek is gebleken dat pompelmoessap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.
Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Een onderzoek bij hamsters naar slijmvlieslaagirritatie in de wangzak met de snel oplossende vorm wees geen significant lokaal irriterend effect uit.
Het ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
gelatine mannitol aspartaam (E951) kaliumpolacriline Dye Opatint Red (bevat rood ijzeroxide (E172) en hypromellose (E464)) tuttifrutti-aroma watervrij citroenzuur
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
19 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik wordt geleverd in blisterverpakkingen met enkelvoudige dosis, van laminaat blisterfolie met een foliedichting.
De blisterverpakking bestaat uit een polyvinylchloride (PVC) film (zijde waarmee het product in contact komt) en een samengesmolten aluminium foliedichting bedekt met een vinyllaag die er door middel van warmte op werd aangebracht (zijde waarmee het product in contact komt); ze worden door middel van warmte aan elkaar gelast.
Verpakkingen met 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 doses lyophilisaat voor oraal gebruik.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/157/022-034
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:
15 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
20 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azomyr 2,5 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere dosis Azomyr orodispergeerbare tablet bevat 2,5 mg desloratadine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tablet
Lichtrode, vlakke, ronde, gespikkelde tabletten, met aan één zijde de inscriptie âKâ.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Azomyr is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:
- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)
- urticaria (zie rubriek 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Kinderen van 6 tot 11 jaar: eenmaal per dag één 2,5 mg Azomyr orodispergeerbare tablet in de mond nemen voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): eenmaal per dag twee 2,5 mg Azomyr orodispergeerbare tabletten in de mond nemen voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).
De dosis kan onafhankelijk van de maaltijd ingenomen worden.
Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.
Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.
De blisterverpakking dient vlak voor gebruik voorzichtig te worden opengetrokken en de orodispergeerbare tablet moet eruit worden gehaald zonder deze te beschadigen.
De orodispergeerbare tablet wordt op de tong gelegd, waar deze direct uiteen zal vallen.
Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.
De dosis dient onmiddelijk na opening van de blisterverpakking te worden ingenomen.
21 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid en veiligheid van Azomyr 2,5 mg orodispergeerbare tabletten bij kinderen jonger dan 6 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Bij ernstige nierinsufficiëntie moet Azomyr met omzichtigheid worden gebruikt.
Dit product bevat 1,4 mg fenylalanine per 2,5 mg dosis Azomyr orodispergeerbare tablet.
Fenylalanine kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Azomyr tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).
In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Azomyr tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.
De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.
Daarom wordt het gebruik van Azomyr tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Azomyr niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.
Patiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken werd desloratadine in de stroopformulering toegediend aan een pediatrische populatie.De totale incidentie van bijwerkingen was gelijk bij de desloratadine stroop-groep en de placebogroep en verschilde niet significant van het veiligheidsprofiel dat bij volwassen patiënten werd waargenomen.
In klinische onderzoeken met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria werden er bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag bijwerkingen waargenomen bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Azomyr tabletten dan bij degenen behandeld met placebo.
De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).
In een klinisch onderzoek met 578 adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar was hoofdpijn de meest voorkomende bijwerking; dit kwam voor bij 5,9% van de patiënten die met desloratadine behandeld werden en bij 6,9% van de patiënten die placebo kregen.
Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen
22
Hallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid,
psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen Hartaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen
Tachycardie, palpitaties Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen Zeer zelden:
Myalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)
4.9 Overdosering
Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren.
Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis, waarbij tot 45 mg desloratadine werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.
Desloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:
R06A X27
Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.
Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.
Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.
De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.
In twee onderzoeken met eenmalige dosis werd Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik goed verdragen, zoals blijkt uit klinische laboratoriumbevindingen, lichamelijke onderzoeken, vitale functies en gegevens over de ECG-intervallen.
Bovendien werden Azomyr orodispergeerbare tabletten goed verdragen in een onderzoek met meervoudige doses.
Bij de aanbevolen dosis bleek Azomyr 5 mg orodispergeerbare tablet bio-equivalent te zijn met de conventionele Azomyr 5 mg tabletformulering en de formulering van Azomyr 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik van desloratadine.
Daarom wordt er verwacht dat de werkzaamheid van Azomyr orodispergeerbare tablet overeenkomt met die van de tabletformulering van Azomyr.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.
In een klinisch farmacologisch onderzoek waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (negen keer de klinische dosis) werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.
Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.
23 Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.
In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.
Toediening van één dosis van 7,5 mg Azomyr tabletten per dag beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.
Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.
In klinische farmacologische onderzoeken potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.
Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.
Bij patiënten met allergische rhinitis verlichtte Azomyr tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.
Azomyr tabletten hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.
De werkzaamheid van Azomyr tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.
Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.
Intermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken.
Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.
Azomyr verlichtte doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjunctivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.
De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.
Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.
Aangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.
In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met patiënten met chronische idiopathische urticaria bleek Azomyr aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.
In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.
Zoals voor andere onderzoeken met antihistaminica in chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.
Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, in vergelijking met 19% van de patiënten behandeld met placebo.
De behandeling met Azomyr verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.
24 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening.
Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.
De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.
De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.
In een reeks farmacokinetische en klinische onderzoeken bereikte 6% van de patiënten een hogere desloratadineconcentratie.
De prevalentie van dit fenotype van trage metaboliseerders was vergelijkbaar voor volwassen (6%) en pediatrische patiënten van 2 tot 11 jaar (6%), en groter bij zwarte personen (18% volwassenen, 16% kinderen) dan bij blanke personen (2% volwassenen, 3% kinderen), hoewel voor beide populaties het veiligheidsprofiel van deze patiënten niet verschilde van dat van de algemene populatie.
In een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de tabletformulering werd toegediend aan gezonde volwassen patiënten, bleken vier patiënten trage metaboliseerders van desloratadine te zijn.
Deze patiënten hadden een Cmax concentratie die na ongeveer 7 uur ongeveer 3 maal hoger lag met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.
Desloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).
Er is geen bewijs van klinisch significante geneesmiddelaccumulatie na één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag gedurende 14 dagen.
Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.
Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.
In cross-over-onderzoeken met Azomyr 5 mg orodispergeerbare tabletten en Azomyr 5 mg conventionele tabletten of Azomyr 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik bleken de formuleringen bio- equivalent te zijn.
Azomyr 2,5 mg tabletten is niet geëvalueerd bij pediatrische patiënten.
De farmacokinetische gegevens voor Azomyr orodispergeerbare tabletten samen met de dosisstudies bij pediatrische patiënten ondersteunen echter het gebruik van de 2,5 mg dosis bij pediatrische patiënten van 6 tot 11 jaar.
De aanwezigheid van voedsel heeft geen significant effect op de AUC en Cmax van Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik, hoewel de aanwezigheid van voedsel de Tmax van desloratadine verlengt van 2,5 tot 4 uur en de Tmax van 3-OH-desloratadine van 4 tot 6 uur.
Uit een afzonderlijk onderzoek is gebleken dat pompelmoessap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.
Water had geen effect op de biologische beschikbaarheid van Azomyr orodispergeerbare tabletten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.
Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.
Niet-klinische met desloratadine gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
De collectieve analyse van preklinische en klinische studies op het gebied van irritatie tonen voor de orodispergeerbare tablet aan dat deze formulering waarschijnlijk geen risico vormt voor lokale irritatie tijdens klinisch gebruik.
Het
25 ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
microkristallijne cellulose gepregelatineerd zetmeel natriumzetmeelglycolaat magnesiumstearaat copolymeer van gebutyleerd methacrylaat crospovidon natriumhydrogeencarbonaat citroenzuur colloïdaal silicium dioxide ijzeroxide mannitol aspartaam (E951) tuttifruttismaak
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Azomyr orodispergeerbare tabletten worden geleverd in unit-dose blisterverpakkingen, van laminaat blisterfolie met een foliedichting.
De blisterverpakking bestaat uit een aluminiumfolie laminaat koude vorm blister film van vier lagen en een film van paperback gelamineerde aluminiumfolie dichting.
De koude blister film bestaat uit een polyvinylchloride (PVC) film, een geörienteerd polyamide (OPA) film, aluminiumfolie en een polyvinylchloride (PVC) film die door lamineren aan elkaar zijn vastgehecht.
Verpakkingen met 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 en 100 orodispergeerbare tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
26 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/157/035-046
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:
15 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azomyr 5 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere dosis Azomyr orodispergeerbare tablet bevat 5 mg desloratadine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tablet
Lichtrode, vlakke, ronde, gespikkelde tabletten, met aan één zijde de inscriptie âAâ.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Azomyr is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:
- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)
- urticaria (zie rubriek 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): eenmaal per dag één 5 mg Azomyr orodispergeerbare tablet in de mond nemen voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).
De dosis kan onafhankelijk van de maaltijd ingenomen worden.
Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.
Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.
De blisterverpakking dient vlak voor gebruik voorzichtig te worden opengetrokken en de orodispergeerbare tablet moet eruit worden gehaald zonder deze te beschadigen.
De orodispergeerbare tablet wordt op de tong gelegd, waar deze direct uiteen zal vallen.
Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.
De dosis dient onmiddelijk na opening van de blisterverpakking te worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.
28 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid en veiligheid van Azomyr orodispergeerbare tabletten bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Bij ernstige nierinsufficiëntie moet Azomyr met omzichtigheid worden gebruikt.
Dit product bevat 2,9 mg fenylalanine per 5 mg dosis Azomyr orodispergeerbare tablet.
Fenylalanine kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Azomyr tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).
In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Azomyr tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.
De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.
Daarom wordt het gebruik van Azomyr tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Azomyr niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.
Patiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria werden er bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag bijwerkingen waargenomen bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Azomyr tabletten dan bij degenen behandeld met placebo.
De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).
In een klinisch onderzoek met 578 adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar was hoofdpijn de meest voorkomende bijwerking; dit kwam voor bij 5,9% van de patiënten die met desloratadine behandeld werden en bij 6,9% van de patiënten die placebo kregen.
Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen
Hallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen
Hartaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen
Tachycardie, palpitaties Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen Zeer zelden:
Myalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)
4.9 Overdosering
29
Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren.
Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis, waarbij tot 45 mg desloratadine werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.
Desloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:
R06A X27
Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.
Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.
Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.
De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.
In twee onderzoeken met eenmalige dosis werd Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik goed verdragen, zoals blijkt uit klinische laboratoriumbevindingen, lichamelijke onderzoeken, vitale functies en gegevens over de ECG-intervallen.
Bovendien werden Azomyr orodispergeerbare tabletten goed verdragen in een onderzoek met meervoudige doses.
Bij de aanbevolen dosis bleek Azomyr 5 mg orodispergeerbare tablet bio-equivalent te zijn met de conventionele Azomyr 5 mg tabletformulering en de formulering van Azomyr 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik van desloratadine.
Daarom wordt er verwacht dat de werkzaamheid van Azomyr orodispergeerbare tablet overeenkomt met die van de tabletformulering van Azomyr.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.
In een klinisch farmacologisch onderzoek waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (negen keer de klinische dosis) werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.
Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.
Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.
In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.
Toediening van één dosis van 7,5 mg Azomyr tabletten per dag beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.
Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.
30 In klinische farmacologische onderzoeken potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.
Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.
Bij patiënten met allergische rhinitis verlichtte Azomyr tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.
Azomyr tabletten hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.
De werkzaamheid van Azomyr tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.
Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.
Intermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken.
Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.
Azomyr verlichtte doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjunctivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.
De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.
Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.
Aangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.
In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met patiënten met chronische idiopathische urticaria bleek Azomyr aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.
In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.
Zoals voor andere onderzoeken met antihistaminica in chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.
Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, in vergelijking met 19% van de patiënten behandeld met placebo.
De behandeling met Azomyr verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening.
Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.
De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.
De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.
In een reeks farmacokinetische en klinische onderzoeken bereikte 6% van de patiënten een hogere desloratadineconcentratie.
De prevalentie van dit fenotype van trage metaboliseerders was groter bij zwarte volwassenen dan bij blanke volwassenen (18% vs 2%), hoewel het veiligheidsprofiel van deze patiënten niet verschilde van dat van de algemene populatie.
In een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de tabletformulering werd toegediend aan gezonde volwassen patiënten, bleken vier patiënten trage metaboliseerders van desloratadine te
31 zijn.
Deze patiënten hadden een Cmax concentratie die na ongeveer 7 uur ongeveer 3 maal hoger lag met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.
Desloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).
Er is geen bewijs van klinisch significante geneesmiddelaccumulatie na één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag gedurende 14 dagen.
Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.
Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.
In cross-over-onderzoeken met eenmalige dosis Azomyr 5 mg orodispergeerbare tabletten en Azomyr 5 mg conventionele tabletten of Azomyr 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik bleken de formuleringen bio-equivalent te zijn.
De aanwezigheid van voedsel heeft geen significant effect op de AUC en Cmax van Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik, hoewel de aanwezigheid van voedsel de Tmax van desloratadine verlengt van 2,5 tot 4 uur en de Tmax van 3-OH-desloratadine van 4 tot 6 uur.
Uit een afzonderlijk onderzoek is gebleken dat pompelmoessap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.
Water had geen effect op de biologische beschikbaarheid van Azomyr orodispergeerbare tabletten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.
Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
De collectieve analyse van preklinische en klinische studies op het gebied van irritatie tonen voor de orodispergeerbare tablet aan dat deze formulering waarschijnlijk geen risico vormt voor lokale irritatie tijdens klinisch gebruik.
Het ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.
32 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
microkristallijne cellulose gepregelatineerd zetmeel natriumzetmeelglycolaat magnesiumstearaat copolymeer van gebutyleerd methacrylaat crospovidon natriumhydrogeencarbonaat citroenzuur colloïdaal silicium dioxide ijzeroxide mannitol aspartaam (E951) tuttifruttismaak
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Azomyr orodispergeerbare tabletten worden geleverd in unit-dose blisterverpakkingen, van laminaat blisterfolie met een foliedichting.
De blisterverpakking bestaat uit een aluminiumfolie laminaat koude vorm blister film van vier lagen en een film van paperback gelamineerde aluminiumfolie dichting.
De koude blister film bestaat uit een polyvinylchloride (PVC) film, een geörienteerd polyamide (OPA) film, aluminiumfolie en een polyvinylchloride (PVC) film die door lamineren aan elkaar zijn vastgehecht.
Verpakkingen met 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 en 100 orodispergeerbare tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
33 EU/1/00/157/047-058
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:
15 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
34 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azomyr 0,5 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml drank bevat 0,5 mg desloratadine.
Dit geneesmiddel bevat 150 mg/ml sorbitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Azomyr is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:
- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)
- urticaria (zie rubriek 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Azomyr kan wel of niet bij de maaltijd genomen worden voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).
De voorschrijver dient zich ervan bewust te zijn dat de meeste gevallen van rhinitis bij kinderen jonger dan 2 jaar infectieus van oorsprong zijn (zie rubriek 4.4) en dat er geen gegevens beschikbaar zijn die de behandeling van infectieuze rhinitis met Azomyr ondersteunen.
Kinderen van 1 tot en met 5 jaar:
2,5 ml (1,25 mg) Azomyr drank eenmaal per dag.
Kinderen van 6 tot en met 11 jaar:
5 ml (2,5 mg) Azomyr drank eenmaal per dag.
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder):
10 ml (5 mg) Azomyr drank eenmaal per dag.
Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.
Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.
35 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid en de veiligheid van Azomyr drank bij kinderen jonger dan 1 jaar werden nog niet vastgesteld.
Bij kinderen jonger dan 2 jaar is de diagnose van allergische rhinitis bijzonder moeilijk te onderscheiden van andere vormen van rhinitis.
De afwezigheid van een bovenste luchtweginfectie of structurele abnormaliteiten, alsook de voorgeschiedenis van de patiënt, lichamelijke onderzoeken en geschikte laboratorium- en huidtesten moeten overwogen worden.
Ongeveer 6% van de volwassenen en kinderen van 2 tot 11 jaar zijn wat fenotype betreft trage metaboliseerders van desloratadine en vertonen een hogere blootstelling (zie rubriek 5.2).
De veiligheid van desloratadine bij kinderen van 2 tot 11 jaar die trage metaboliseerders zijn is dezelfde als bij kinderen die normale metaboliseerders zijn.
De effecten van desloratadine bij trage metaboliseerders < 2 jaar werden niet bestudeerd.
Bij ernstige nierinsufficiëntie moet Azomyr met omzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 5.2).
Dit geneesmiddel bevat sorbitol; patiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie, glucose- galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Azomyr tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).
In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Azomyr tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.
De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.
Daarom wordt het gebruik van Azomyr tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Azomyr niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.
Patiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken met een pediatrische populatie werd de desloratadine stroopformulering aan een totaal van 246 kinderen van 6 maanden tot en met 11 jaar toegediend.
De totale incidentie van bijwerkingen bij kinderen van 2 tot 11 jaar was dezelfde voor de groepen die desloratadine of placebo kregen.
Bij zuigelingen en peuters van 6 tot 23 maanden waren de meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan bij placebo diarree (3,7%), koorts (2,3%) en slapeloosheid (2,3%).
In een
36 bijkomende studie werden geen bijwerkingen waargenomen bij patiënten tussen 6 en 11 jaar na een enkelvoudige dosis van 2,5 mg desloratadine drank.
In klinische onderzoeken met volwassenen en adolescenten met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria, werden er bij de aanbevolen dosis bijwerkingen gemeld bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Azomyr dan bij degenen behandeld met placebo.
De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).
Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen
Hallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen
Hartaandoeningen
Tachycardie, palpitaties
Maagdarmstelselaandoeningen
Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree
Lever- en galaandoeningen
Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen
Myalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)
4.9 Overdosering
Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzame bestanddeel te elimineren.
Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarbij tot 45 mg desloratadine aan volwassenen en adolescenten werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.
Desloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:
R06A X27
Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.
Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.
Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.
De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.
De werkzaamheid van Azomyr drank is niet onderzocht in afzonderlijke pediatrische onderzoeken.
De veiligheid van Azomyr stroop, die dezelfde concentratie desloratadine bevat, werd echter aangetoond in drie pediatrische onderzoeken.
Kinderen van 1 - 11 jaar die kandidaat waren voor een therapie met antihistaminica kregen een dagdosis van 1,25 mg (1 tot en met 5 jaar) of 2,5 mg (6 tot en met 11 jaar)
37 desloratadine.
De behandeling werd goed verdragen, wat bleek uit klinische laboratoriumtesten, vitale functies en ECG-intervalgegevens, waaronder QTc.
Bij de aanbevolen doses waren de plasmaconcentraties van desloratadine (zie rubriek 5.2) vergelijkbaar bij de pediatrische en de volwassenenpopulatie.
Aangezien het verloop van allergische rhinitis/chronische idiopathische urticaria en het profiel van desloratadine vergelijkbaar zijn bij volwassen en pediatrische patiënten, kunnen de gegevens over de werkzaamheid van desloratadine voor de pediatrische populatie geëxtrapoleerd worden.
In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks aan volwassenen en adolescenten werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.
In een klinisch farmacologisch onderzoek met volwassenen en adolescenten waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (9 keer de klinische dosis) aan volwassenen werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.
Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.
In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag voor volwassenen en adolescenten was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.
Toediening van één dosis van 7,5 mg Azomyr tabletten per dag aan volwassenen en adolescenten beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.
Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.
In klinische farmacologische onderzoeken met volwassenen potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.
Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.
Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.
De werkzaamheid van Azomyr stroop is niet bestudeerd in pediatrische onderzoeken bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Bij volwassenen en adolescenten met allergische rhinitis verlichtte Azomyr tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.
Azomyr hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.
De werkzaamheid van Azomyr-tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.
Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.
Intermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken.
Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.
Azomyr tabletten verlichtten doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjuncitivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.
De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.
Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.
Aangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting
38 werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.
In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met chronische idiopathische urticaria- patiënten bleek Azomyr aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.
In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.
Zoals in andere onderzoeken met antihistaminica voor chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.
Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, vergeleken met 19% van de patiënten behandeld met placebo.
De behandeling met Azomyr verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening van desloratadine aan volwassenen en adolescenten.
Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.
De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.
De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.
In een reeks farmacokinetische en klinische studies bereikte 6% van de patiënten een hogere desloratadineconcentratie.
De prevalentie van deze fenotypisch trage metaboliseerder was vergelijkbaar voor volwassenen (6%) en pediatrische patiënten van 2 tot 11 jaar oud (6%), en groter bij de zwarte populatie (18% volwassenen, 16% kinderen) dan bij de blanke populatie (2% volwassenen, 3% kinderen) voor beide patiëntengroepen.
In een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de tabletformulering werd toegediend aan gezonde volwassen patiënten, bleken vier patiënten trage metaboliseerders van desloratadine te zijn.
Deze patiënten hadden een Cmax-concentratie die 3 keer hoger was na ongeveer 7 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.
Gelijkaardige farmacokinetische parameters werden waargenomen in een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de stroopformulering werd toegediend aan pediatrische trage metaboliseerders van 2 tot 11 jaar oud, bij wie de diagnose van allergische rhinitis werd gesteld.
De blootstelling (AUC) aan desloratadine was ongeveer 6 keer hoger en de Cmax was ongeveer 3 tot 4 keer hoger na 3-6 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 120 uur.
Blootstelling was dezelfde bij volwassen en pediatrische trage metaboliseerders indien ze behandeld werden met doses aangepast aan de leeftijd.
Het totale veiligheidsprofiel van deze patiënten verschilde niet van dat van de algemene populatie.
De effecten van desloratadine bij trage metaboliseerders < 2 jaar werd niet bestudeerd.
Desloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).
Er is geen bewijs van klinisch significante accumulatie van het actief bestanddeel na toediening van één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag aan volwassenen en adolescenten gedurende 14 dagen.
In een cross-over-onderzoek met eenmalige dosis desloratadine bleken de tablet- en de stroopformulering bio-equivalent te zijn.
Aangezien Azomyr drank dezelfde concentratie desloratadine bevat, was een bio-equivalentiestudie niet nodig en wordt verwacht dat die concentratie equivalent is aan die van stroop en tablet.
In afzonderlijke onderzoeken met eenmalige dosis hadden pediatrische patiënten bij de aanbevolen doses AUC- en Cmax-waarden voor desloratadine die vergelijkbaar waren met die van volwassenen die een dosis van 5 mg desloratadinestroop kregen.
39 Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.
Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.
In een onderzoek met eenmalige dosis waarbij de dosis desloratadine 7,5 mg bedroeg, bleek voedsel (vetrijk, calorierijk ontbijt) geen effect te hebben op de beschikbaarheid van desloratadine.
Uit een ander onderzoek is gebleken dat grapefruitsap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.
Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.
Niet-klinische gegevens met desloratadine duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Het ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sorbitol, propyleenglycol, sucralose E 955, hypromellose 2910, natriumcitraatdihydraat, natuurlijke en kunstmatige smaakstof (kauwgomsmaak), watervrij citroenzuur, dinatriumedetaat, gezuiverd water.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Azomyr drank wordt geleverd in type III amberkleurige glazen flessen van 30, 50, 60, 100, 120, 150, 225 en 300 ml met een plastic kinderveilige schroefdop (C/R) die afgedicht is met multipel polyethyleen.
Alle verpakkingen behalve de 150 ml verpakking worden geleverd met een maatlepeltje met dosisaanduidingen van 2,5 ml en 5 ml.
Bij de 150 ml verpakking wordt een maatlepeltje of doseerspuit voor orale toediening geleverd, met dosisaanduidingen van 2,5 ml en 5 ml.
40 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/157/059-067
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:
15 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
41 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
42 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte voor filmomhulde tabletten
SP Labo N.V.
Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg België
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte voor lyophilisaat voor oraal gebruik
SP Labo N.V.
Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg België
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte voor stroop
SP Labo N.V.
Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg België
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte voor orodispergeerbare tabletten
SP Labo N.V.
Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg België
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte voor drank
SP Labo N.V.
Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
43 ⢠ANDERE VOORWAARDEN
Na de hernieuwing van de vergunning voor het in de handel brengen, zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen tweejaarlijks periodieke veiligheidsupdates indienen, tenzij anders beslist door het CHMP.
44 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
45 A.
ETIKETTERING
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azomyr 5 mg filmomhulde tabletten desloratadine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet bevat 5 mg desloratadine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat:
Lactose Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 filmomhulde tablet 2 filmomhulde tabletten 3 filmomhulde tabletten 5 filmomhulde tabletten 7 filmomhulde tabletten 10 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 15 filmomhulde tabletten 20 filmomhulde tabletten 21 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Slik de gehele tablet met water in.
Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
47 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/157/001 EU/1/00/157/002 EU/1/00/157/003 EU/1/00/157/004 EU/1/00/157/005 EU/1/00/157/006 EU/1/00/157/007 EU/1/00/157/008 EU/1/00/157/009 EU/1/00/157/010 EU/1/00/157/011 EU/1/00/157/012 EU/1/00/157/013
1 tablet 2 tabletten 3 tabletten 5 tabletten 7 tabletten 10 tabletten 14 tabletten 15 tabletten 20 tabletten 21 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 100 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
48 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Azomyr
49 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azomyr 5 mg tabletten desloratadine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
FLES VAN 30 ML, 50 ML, 60 ML, 100 ML, 120 ML, 150 ML, 225 ML, 300 ML
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azomyr 0,5 mg/ml stroop desloratadine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén ml stroop bevat 0,5 mg desloratadine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat:
Propyleenglycol, sorbitol, sucrose, oranje kleurstof E110.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
stroop 30 ml met 1 lepel 50 ml met 1 lepel 60 ml met 1 lepel 100 ml met 1 lepel 120 ml met 1 lepel 150 ml met 1 lepel 225 ml met 1 lepel 300 ml met 1 lepel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
51 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/157/014 EU/1/00/157/015 EU/1/00/157/016 EU/1/00/157/017 EU/1/00/157/018 EU/1/00/157/019 EU/1/00/157/020 EU/1/00/157/021
30 ml met 1 lepel 50 ml met 1 lepel 60 ml met 1 lepel 100 ml met 1 lepel 120 ml met 1 lepel 150 ml met 1 lepel 225 ml met 1 lepel 300 ml met 1 lepel
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Azomyr
52 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLES VAN 30 ML, 50 ML, 60 ML, 100 ML, 120 ML, 150 ML, 225 ML, 300 ML
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Azomyr 0,5 mg/ml stroop desloratadine
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Oraal gebruik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 ml 50 ml 60 ml 100 ml 120 ml 150 ml 225 ml 300 ml
6.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat:
Propyleenglycol, sorbitol, sucrose, oranje kleurstof E110.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
7.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
53 8.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 DOSES LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azomyr 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik desloratadine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén dosis lyophilisaat voor oraal gebruik bevat 5 mg desloratadine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat mannitol en aspartaam.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 dosis lyophilisaat voor oraal gebruik 2 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 3 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 5 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 7 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 10 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 14 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 15 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 20 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 21 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 30 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 50 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 100 doses lyophilisaat voor oraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
55 EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/157/022 EU/1/00/157/023 EU/1/00/157/024 EU/1/00/157/025 EU/1/00/157/026 EU/1/00/157/027 EU/1/00/157/028 EU/1/00/157/029 EU/1/00/157/030 EU/1/00/157/031 EU/1/00/157/032 EU/1/00/157/033 EU/1/00/157/034
1 dosis lyophilisaat voor oraal gebruik 2 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 3 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 5 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 7 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 10 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 14 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 15 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 20 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 21 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 30 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 50 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 100 doses lyophilisaat voor oraal gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
56 Azomyr
57 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 DOSES LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azomyr 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik desloratadine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ORODISPERGEERBARE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azomyr 2,5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere dosis orodispergeerbare tablet bevat 2,5 mg desloratadine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat mannitol en aspartaam.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 orodispergeerbare tabletten 6 orodispergeerbare tabletten 10 orodispergeerbare tabletten 12 orodispergeerbare tabletten 15 orodispergeerbare tabletten 18 orodispergeerbare tabletten 20 orodispergeerbare tabletten 30 orodispergeerbare tabletten 50 orodispergeerbare tabletten 60 orodispergeerbare tabletten 90 orodispergeerbare tabletten 100 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
59 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/157/035 EU/1/00/157/036 EU/1/00/157/037 EU/1/00/157/038 EU/1/00/157/039 EU/1/00/157/040 EU/1/00/157/041 EU/1/00/157/042 EU/1/00/157/043 EU/1/00/157/044 EU/1/00/157/045 EU/1/00/157/046
5 orodispergeerbare tabletten 6 orodispergeerbare tabletten 10 orodispergeerbare tabletten 12 orodispergeerbare tabletten 15 orodispergeerbare tabletten 18 orodispergeerbare tabletten 20 orodispergeerbare tabletten 30 orodispergeerbare tabletten 50 orodispergeerbare tabletten 60 orodispergeerbare tabletten 90 orodispergeerbare tabletten 100 orodispergeerbare tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
60 Azomyr 2,5 mg orodispergeerbare tablet
61 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azomyr 2,5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ORODISPERGEERBARE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azomyr 5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere dosis orodispergeerbare tablet bevat 5 mg desloratadine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat mannitol en aspartaam.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 orodispergeerbare tabletten 6 orodispergeerbare tabletten 10 orodispergeerbare tabletten 12 orodispergeerbare tabletten 15 orodispergeerbare tabletten 18 orodispergeerbare tabletten 20 orodispergeerbare tabletten 30 orodispergeerbare tabletten 50 orodispergeerbare tabletten 60 orodispergeerbare tabletten 90 orodispergeerbare tabletten 100 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
63 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/157/047 EU/1/00/157/048 EU/1/00/157/049 EU/1/00/157/050 EU/1/00/157/051 EU/1/00/157/052 EU/1/00/157/053 EU/1/00/157/054 EU/1/00/157/055 EU/1/00/157/056 EU/1/00/157/057 EU/1/00/157/058
5 orodispergeerbare tabletten 6 orodispergeerbare tabletten 10 orodispergeerbare tabletten 12 orodispergeerbare tabletten 15 orodispergeerbare tabletten 18 orodispergeerbare tabletten 20 orodispergeerbare tabletten 30 orodispergeerbare tabletten 50 orodispergeerbare tabletten 60 orodispergeerbare tabletten 90 orodispergeerbare tabletten 100 orodispergeerbare tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
64 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Azomyr 5 mg orodispergeerbare tablet
65 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azomyr 5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
66 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLES VAN 30 ML, 50 ML, 60 ML, 100 ML, 120 ML, 150 ML, 225 ML, 300 ML
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azomyr 0,5 mg/ml drank desloratadine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén ml drank bevat 0,5 mg desloratadine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat:
Propyleenglycol, sorbitol.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
drank 30 ml met 1 lepel 50 ml met 1 lepel 60 ml met 1 lepel 100 ml met 1 lepel 120 ml met 1 lepel 150 ml met 1 lepel 150 ml met 1 doseerspuit voor orale toediening 225 ml met 1 lepel 300 ml met 1 lepel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
67 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/157/059 EU/1/00/157/060 EU/1/00/157/061 EU/1/00/157/062 EU/1/00/157/063 EU/1/00/157/064 EU/1/00/157/067 EU/1/00/157/065 EU/1/00/157/066
30 ml met 1 lepel 50 ml met 1 lepel 60 ml met 1 lepel 100 ml met 1 lepel 120 ml met 1 lepel 150 ml met 1 lepel 150 ml met 1 doseerspuit voor orale toediening 225 ml met 1 lepel 300 ml met 1 lepel
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Azomyr
68 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLES VAN 30 ML, 50 ML, 60 ML, 100 ML, 120 ML, 150 ML, 225 ML, 300 ML
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Azomyr 0,5 mg/ml drank desloratadine
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Oraal gebruik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 ml 50 ml 60 ml 100 ml 120 ml 150 ml 225 ml 300 ml
6.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat:
Propyleenglycol, sorbitol.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
7.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
69 8.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
70 B.
BIJSLUITER
71 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Azomyr 5 mg filmomhulde tabletten desloratadine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Azomyr en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Azomyr inneemt 3.
Hoe wordt Azomyr ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Azomyr 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AZOMYR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Azomyr is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.
Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.
Azomyr verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).
Deze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.
Azomyr wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.
Deze symptomen zijn onder andere jeuk en netelroos.
De verlichting van de symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en goed kunt slapen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AZOMYR INNEEMT
Neem Azomyr niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor één van de andere bestanddelen
van Azomyr of voor loratadine.
Azomyr is aangewezen voor volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder).
Wees extra voorzichtig met Azomyr
- als u een zwakke nierfunctie heeft.
Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Azomyr inneemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties tussen Azomyr en andere geneesmiddelen bekend.
72 Inname van Azomyr met voedsel en drank Azomyr kan wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Het gebruik van Azomyr wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Azomyr wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.
In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Azomyr Azomyr tabletten bevatten lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT AZOMYR INGENOMEN
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag één tablet in.
Slik de gehele tablet met water in, wel of niet bij de maaltijd.
Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Azomyr moet innemen.
Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.
Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.
Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.
Volg daarom de instructies van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Azomyr heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Azomyr alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.
Er worden geen ernstige problemen verwacht met een toevallige overdosis.
Als u echter meer Azomyr inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Azomyr in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Azomyr bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij volwassenen waren de bijwerkingen ongeveer dezelfde als met een namaaktablet.
Echter, vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn werden vaker gemeld dan met een namaaktablet.
Bij adolescenten was hoofdpijn de meest gemelde bijwerking.
Sinds Azomyr in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.
Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.
73 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AZOMYR
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik Azomyr niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van de tabletten.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Azomyr
- Het werkzaam bestanddeel is desloratadine 5 mg.
- De andere bestanddelen van de tabletten zijn calciumwaterstoffosfaat dihydraat,
microkristallijne cellulose, maïszetmeel, talk.
Tabletomhulling: filmomhulling (bevat lactose monohydraat, hypromellose, titaniumdioxide, macrogol 400, indigotine (E132)), heldere omhulling (bevat hypromellose, macrogol 400), carnauba was, witte was.
Hoe ziet Azomyr er uit en de inhoud van de verpakking
Azomyr 5 mg filmomhulde tabletten worden verpakt in een blisterverpakking met enkelvoudige dosis van 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50 of 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.
Fabrikant:
SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
74 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected]
Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Ãsterreich Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Laboratorios Menarini S.A.
C/Alfonso XII, 587 E-08918 - Badalona â Barcelona Tel: +34-93 462 88 00
Portugal Ferraz, Lynce, S.A.
R.
Consiglieri Pedroso n. ° 123 Queluz de Baixo P-2731-901 Barcarena Tel: + 351-21 434 52 12
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30
75 Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
76 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Azomyr 0,5 mg/ml stroop desloratadine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Azomyr en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Azomyr inneemt 3.
Hoe wordt Azomyr ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Azomyr 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AZOMYR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Azomyr stroop is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.
Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.
Azomyr stroop verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).
Deze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.
Azomyr stroop wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.
Deze symptomen zijn onder andere jeuk en netelroos.
De verlichting van de symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en goed kunt slapen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AZOMYR INNEEMT
Neem Azomyr niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor loratadine of voor één van de
andere bestanddelen van Azomyr, in het bijzonder de kleurstof E110.
Azomyr stroop is aangewezen voor kinderen van 1 tot en met 11 jaar, adolescenten (12 jaar en ouder) en volwassenen, inclusief bejaarden.
Wees extra voorzichtig met Azomyr
- als u een zwakke nierfunctie heeft.
Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Azomyr inneemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen 77 Er zijn geen interacties tussen Azomyr en andere geneesmiddelen bekend.
Inname van Azomyr met voedsel en drank Azomyr kan wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Het gebruik van Azomyr wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Azomyr wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.
In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Azomyr U mag Azomyr stroop niet gebruiken als u allergisch bent voor de kleurstof E110.
Azomyr stroop bevat sucrose en sorbitol.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT AZOMYR INGENOMEN
Kinderen van 1 tot en met 5 jaar: neem één keer per dag 2,5 ml (½ lepel van 5 ml) stroop.
Kinderen van 6 tot en met 11 jaar: neem één keer per dag 5 ml (één lepel van 5 ml) stroop.
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag 10 ml (twee lepels van 5 ml) stroop.
Ingeval een doseerspuit voor orale toediening wordt geleverd bij de fles met stroop, kan u dit als alternatief gebruiken om de juiste hoeveelheid stroop in te nemen.
Slik de dosis stroop door en drink daarna een beetje water.
U kunt dit geneesmiddel wel of niet bij de maaltijd innemen.
Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Azomyr stroop moet innemen.
Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.
Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.
Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.
Volg daarom de instructies van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Azomyr heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Azomyr stroop alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.
Er worden geen ernstige problemen verwacht met een toevallige overdosis.
Als u echter meer Azomyr stroop inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Azomyr in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
78 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Azomyr stroop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de meeste kinderen en volwassenen waren de bijwerkingen van Azomyr ongeveer dezelfde als met een namaaktablet of -oplossing.
Vaak voorkomende bijwerkingen bij kinderen jonger dan 2 jaar waren echter diarree, koorts en slapeloosheid, terwijl bij volwassenen vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn vaker gemeld werden dan met een namaaktablet.
Sinds Azomyr in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.
Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AZOMYR
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik Azomyr niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van de stroop.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Azomyr
- Het werkzaam bestanddeel is desloratadine 0,5 mg/ml.
- De andere bestanddelen van de stroop zijn propyleenglycol, sorbitol, watervrij citroenzuur,
natriumcitraat, natriumbenzoaat, dinatriumedetaat, gezuiverd water, sucrose, natuurlijke en kunstmatige smaakstof (kauwgomsmaakstof) en oranje kleurstof E110.
Hoe ziet Azomyr er uit en de inhoud van de verpakking
Azomyr stroop is verkrijgbaar in flessen van 30, 50, 60, 100, 120, 150, 225 en 300 ml met een kinderveilige dop.
Een maatlepeltje met schaalverdelingen van 2,5 ml en 5 ml is in de verpakking ingesloten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
79 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.
Fabrikant:
SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected]
Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Laboratorios Menarini S.A.
C/Alfonso XII, 587 E-08918 - Badalona â Barcelona Tel: +34-93 462 88 00
Portugal Ferraz, Lynce, S.A.
R.
Consiglieri Pedroso n. ° 123 Queluz de Baixo P-2731-901 Barcarena Tel: + 351-21 434 52 12
80 France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 210189.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
81 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Azomyr 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik desloratadine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik inneemt 3.
Hoe wordt Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AZOMYR LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.
Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.
Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).
Deze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.
Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.
Deze symptomen zijn onder andere jeuk en netelroos.
De verlichting van de symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en goed kunt slapen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AZOMYR LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK INNEEMT
Neem Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor één van de andere bestanddelen
van Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik of voor loratadine.
Azomyr lyophil isaat voor oraal gebruik is aangewezen voor volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder).
Wees extra voorzichtig met Azomyr
- als u een zwakke nierfunctie heeft.
Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Azomyr inneemt.
82 Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties tussen Azomyr en andere geneesmiddelen bekend.
Inname van Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik met voedsel en drank Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik hoeft niet ingenomen te worden met water of een andere vloeistof.
Bovendien kan Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Het gebruik van Azomyr wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Azomyr wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.
In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik Dit product bevat 1,75 mg aspartaam/dosis.
Aspartaam bevat fenylalanine, wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie.
3.
HOE WORDT AZOMYR LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK INGENOMEN
Trek vóór gebruik de blisterverpakking voorzichtig open en haal het lyophilisaat voor oraal gebruik eruit zonder deze te beschadigen.
Leg het lyophilisaat op uw tong, waar deze direct uiteen zal vallen.
Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag één dosis Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik in.
Neem de dosis onmiddellijk in nadat u die uit de blisterverpakking heeft genomen.
Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Azomyr moet innemen.
Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.
Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.
Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.
Volg daarom de instructies van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.
Er worden geen ernstige problemen verwacht met een toevallige overdosis.
Als u echter meer Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
83 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Azomyr bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij volwassenen waren de bijwerkingen ongeveer dezelfde als met een namaaktablet.
Echter, vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn werden vaker gemeld dan met een namaaktablet.
Bij adolescenten was hoofdpijn de meest gemelde bijwerking.
Sinds Azomyr in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.
Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AZOMYR LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik
- Het werkzaam bestanddeel is desloratadine 5 mg
- De andere bestanddelen zijn gelatine, mannitol, aspartaam (E951), kaliumpolacriline, Dye
Opatint Red (bevat rood ijzeroxide (E172) en hypromellose (E464)), tuttifrutti-aroma en watervrij citroenzuur.
Hoe ziet Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik er uit en de inhoud van de verpakking
Azomyr lyophilisaat voor oraal gebruik wordt verpakt in een blisterverpakking met enkelvoudige dosis in een verpakking met 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50 en 100 dosissen lyophilisaat voor oraal gebruik.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant 84 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.
Fabrikant:
SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected]
Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Ferraz, Lynce, S.A.
R.
Consiglieri Pedroso n. ° 123 Queluz de Baixo P-2731-901 Barcarena Tel: + 351-21 434 52 12
85 France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
86 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Azomyr 2,5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Azomyr orodispergeerbare tablet en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Azomyr orodispergeerbare tablet inneemt 3.
Hoe wordt Azomyr orodispergeerbare tablet ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Azomyr orodispergeerbare tablet 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AZOMYR ORODISPERGEERBARE TABLET EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Azomyr orodispergeerbare tablet is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.
Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.
Azomyr orodispergeerbare tablet verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).
Deze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.
Azomyr orodispergeerbare tablet wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.
Deze symptomen zijn onder andere jeuk en netelroos.
Verlichting van deze symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en kunt doorslapen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AZOMYR ORODISPERGEERBARE TABLET INNEEMT
Neem Azomyr orodispergeerbare tablet niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor één van de andere bestanddelen
van Azomyr orodispergeerbare tablet of voor loratadine.
Azomyr 2,5 mg orodispergeerbare tablet is geschikt voor volwassenen en kinderen (6 jaar en ouder).
Wees extra voorzichtig met Azomyr orodispergeerbare tablet
- als u een zwakke nierfunctie heeft.
Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Azomyr inneemt.
87 Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties tussen Azomyr en andere geneesmiddelen bekend.
Inname van Azomyr orodispergeerbare tablet met voedsel en drank Azomyr orodispergeerbare tablet hoeft niet ingenomen te worden met water of een andere vloeistof.
Bovendien kan Azomyr orodispergeerbare tablet wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Het gebruik van Azomyr wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Azomyr wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.
In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Azomyr orodispergeerbare tablet Dit product bevat aspartaam.
Aspartaam bevat fenylalanine, wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie.
3.
HOE WORDT AZOMYR ORODISPERGEERBARE TABLET INGENOMEN
Trek vóór gebruik de blisterverpakking voorzichtig open en haal de orodispergeerbare tablet eruit zonder deze te beschadigen.
Leg de orodispergeerbare tablet op uw tong, waar deze direct uiteen zal vallen.
Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.
Kinderen van 6 tot 11 jaar: neem één keer per dag één Azomyr 2,5 mg orodispergeerbare tablet in.
Neem de dosis onmiddellijk in nadat u die uit de blisterverpakking heeft genomen.
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag twee Azomyr 2,5 mg orodispergeerbare tabletten in.
Neem de dosis onmiddellijk in nadat u die uit de blisterverpakking heeft genomen.
Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Azomyr orodispergeerbare tablet moet innemen.
Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.
Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.
Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.
Volg daarom de instructies van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Azomyr orodispergeerbare tablet heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Azomyr orodispergeerbare tablet alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.
Er worden geen ernstige problemen verwacht met een éénmalige overdosis.
Als u echter meer Azomyr orodispergeerbare tablet inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
88 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Azomyr orodispergeerbare tablet in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.
Neem geen dubbele dosis om vergeten individuele doses in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Azomyr bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij volwassenen waren de bijwerkingen ongeveer dezelfde als met een namaaktablet.
Echter, vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn werden vaker gemeld dan met een namaaktablet.
Bij adolescenten was hoofdpijn de meest gemelde bijwerking.
Sinds Azomyr in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.
Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AZOMYR ORODISPERGEERBARE TABLET
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik Azomyr orodispergeerbare tablet niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van Azomyr orodispergeerbare tablet.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
89 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Azomyr orodispergeerbare tablet
- Het werkzame bestanddeel is desloratadine 2,5 mg
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, gepregelatineerd zetmeel,
natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat, copolymeer van gebutyleerd methacrylaat, crospovidon, natriumhydrogeencarbonaat, citroenzuur, colloïdaal silicium dioxide, ijzeroxide, mannitol, aspartaam (E951) en tuttifruttismaak.
Hoe ziet Azomyr orodispergeerbare tablet er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Azomyr 2,5 mg orodispergeerbare tablet is lichtrood, bespikkeld en rond met de inscriptie â Kâ aan één zijde.
Azomyr orodispergeerbare tablet is verpakt in unit-dose blisters in verpakkingen van 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 en 100 doses orodispergeerbare tablet.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.
Fabrikant:
SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected]
Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
90 Eesti Ãsterreich Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Laboratorios Menarini S.A.
C/Alfonso XII, 587 E-08918 - Badalona â Barcelona Tel: +34-93 462 88 00
Portugal Ferraz, Lynce, S.A.
R.
Consiglieri Pedroso n. ° 123 Queluz de Baixo P-2731-901 Barcarena Tel: + 351-21 434 52 12
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
91 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
92 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Azomyr 5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Azomyr orodispergeerbare tablet en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Azomyr orodispergeerbare tablet inneemt 3.
Hoe wordt Azomyr orodispergeerbare tablet ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Azomyr orodispergeerbare tablet 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AZOMYR ORODISPERGEERBARE TABLET EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Azomyr orodispergeerbare tablet is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.
Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.
Azomyr orodispergeerbare tablet verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).
Deze symptomen zijn onder andere niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.
Azomyr orodispergeerbare tablet wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.
Deze symptomen zijn onder andere jeuk en rode huiduitslag.
Verlichting van deze symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en kunt doorslapen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AZOMYR ORODISPERGEERBARE TABLET INNEEMT
Neem Azomyr orodispergeerbare tablet niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor één van de andere bestanddelen
van Azomyr orodispergeerbare tablet of voor loratadine.
Azomyr 5 mg orodispergeerbare tablet is geschikt voor volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder).
Wees extra voorzichtig met Azomyr orodispergeerbare tablet
- als u een zwakke nierfunctie heeft.
93 Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Azomyr inneemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties tussen Azomyr en andere geneesmiddelen bekend.
Inname van Azomyr orodispergeerbare tablet met voedsel en drank Azomyr orodispergeerbare tablet hoeft niet ingenomen te worden met water of een andere vloeistof.
Bovendien kan Azomyr orodispergeerbare tablet wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Het gebruik van Azomyr wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Azomyr wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.
In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Azomyr orodispergeerbare tablet Dit product bevat aspartaam.
Aspartaam bevat fenylalanine, wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie.
3.
HOE WORDT AZOMYR ORODISPERGEERBARE TABLET INGENOMEN
Trek vóór gebruik de blisterverpakking voorzichtig open en haal de orodispergeerbare tablet eruit zonder deze te beschadigen.
Leg de orodispergeerbare tablet op uw tong, waar deze direct uiteen zal vallen.
Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag Azomyr 5 mg orodispergeerbare tablet in.
Neem de dosis onmiddellijk in nadat u die uit de blisterverpakking heeft genomen.
Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Azomyr orodispergeerbare tablet moet innemen.
Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.
Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.
Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.
Volg daarom de instructies van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Azomyr orodispergeerbare tablet heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Azomyr orodispergeerbare tablet alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.
Er worden geen ernstige problemen verwacht met een éénmalige overdosis.
Als u echter meer Azomyr orodispergeerbare tablet inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Azomyr orodispergeerbare tablet in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.
Neem geen dubbele dosis om vergeten individuele doses in te halen.
94 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Azomyr bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij volwassenen waren de bijwerkingen ongeveer dezelfde als met een namaaktablet.
Echter, vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn werden vaker gemeld dan met een namaaktablet.
Bij adolescenten was hoofdpijn de meest gemelde bijwerking.
Sinds Azomyr in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.
Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AZOMYR ORODISPERGEERBARE TABLET
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik Azomyr orodispergeerbare tablet niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van Azomyr orodispergeerbare tablet.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Azomyr orodispergeerbare tablet
- Het werkzame bestanddeel is desloratadine 5 mg
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, gepregelatineerd zetmeel,
natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat, copolymeer van gebutyleerd methacrylaat, crospovidon, natriumhydrogeencarbonaat, citroenzuur, colloïdaal silicium dioxide, ijzeroxide, mannitol, aspartaam (E951) en tuttifruttismaak.
Hoe ziet Azomyr orodispergeerbare tablet er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Azomyr 5 mg orodispergeerbare tablet is lichtrood, bespikkeld en rond met de inscriptie â Aâ aan één zijde.
Azomyr orodispergeerbare tablet is verpakt in unit-dose blisters in verpakkingen van 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 en 100 doses orodispergeerbare tablet.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
95 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.
Fabrikant:
SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected]
Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Laboratorios Menarini S.A.
C/Alfonso XII, 587 E-08918 - Badalona â Barcelona Tel: +34-93 462 88 00
Portugal Ferraz, Lynce, S.A.
R.
Consiglieri Pedroso n. ° 123 Queluz de Baixo P-2731-901 Barcarena Tel: + 351-21 434 52 12
France
România
96 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
Å os.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
97 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Azomyr 0,5 mg/ml drank desloratadine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Azomyr en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Azomyr inneemt 3.
Hoe wordt Azomyr ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Azomyr 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AZOMYR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Azomyr drank is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.
Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.
Azomyr drank verlicht symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).
Deze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.
Azomyr drank wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.
Deze symptomen zijn bijvoorbeeld jeuk en netelroos.
Verlichting van deze symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en kunt doorslapen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AZOMYR INNEEMT
Neem Azomyr niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor loratadine of voor één van de
andere bestanddelen van Azomyr.
Azomyr drank is aangewezen voor kinderen van 1 tot en met 11 jaar, adolescenten (12 jaar en ouder) en volwassenen, inclusief bejaarden.
Wees extra voorzichtig met Azomyr
- als u een zwakke nierfunctie heeft.
Als dit op u van toepassing is of als udit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Azomyr inneemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen 98 Er zijn geen interacties tussen Azomyr en andere geneesmiddelen bekend.
Inname van Azomyr met voedsel en drank Azomyr kan wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Het gebruik van Azomyr wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Azomyr wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.
In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Azomyr Azomyr drank bevat sorbitol.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT AZOMYR INGENOMEN
Kinderen van 1 tot en met 5 jaar: neem één keer per dag 2,5 ml (½ lepel van 5 ml) drank.
Kinderen van 6 tot en met 11 jaar: neem één keer per dag 5 ml (één lepel van 5 ml) drank.
Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag 10 ml (twee lepels van 5 ml) drank.
Indien een doseerspuit voor orale toediening wordt geleverd bij de fles met drank, kan u dit als alternatief gebruiken om de juiste hoeveelheid drank in te nemen.
Slik de dosis drank door en drink daarna een beetje water.
U kunt dit geneesmiddel wel of niet bij de maaltijd innemen.
Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Azomyr drank moet innemen.
Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.
Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.
Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.
Volg daarom de instructies van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Azomyr heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Azomyr drank alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.
Er worden geen ernstige problemen verwacht met een éénmalige overdosis.
Als u echter meer Azomyr drank inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Azomyr in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
99 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Azomyr drank bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de meeste kinderen en volwassenen waren de bijwerkingen van Azomyr ongeveer dezelfde als met een namaaktablet of -oplossing.
Vaak voorkomende bijwerkingen bij kinderen jonger dan 2 jaar waren echter diarree, koorts en slapeloosheid, terwijl bij volwassenen vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn vaker gemeld werden dan met een namaaktablet.
Sinds Azomyr in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.
Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AZOMYR
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik Azomyr niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uiterlijk van de drank.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Azomyr
- Het werkzame bestanddeel is desloratadine 0,5 mg/ml.
- De andere bestanddelen van de drank zijn sorbitol, propyleenglycol, sucralose E 955,
hypromellose 2910, natriumcitraatdihydraat, natuurlijke en kunstmatige smaakstof (kauwgomsmaak), watervrij citroenzuur, dinatriumedetaat en gezuiverd water.
Hoe ziet Azomyr er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Azomyr drank is verkrijgbaar in flessen van 30, 50, 60, 100, 120, 150, 225 en 300 ml met een kinderveilige dop.
Bij alle verpakkingen, behalve die van de 150 ml fles, wordt een maatlepeltje met schaalverdelingen van 2,5 ml en 5 ml meegeleverd.
Bij de 150 ml verpakking wordt een maatlepeltje of doseerspuit voor orale toediening met schaalverdelingen van 2,5 ml en 5 ml meegeleverd.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
100 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.
Fabrikant:
SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected]
Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Laboratorios Menarini S.A.
C/Alfonso XII, 587 E-08918 - Badalona â Barcelona Tel: +34-93 462 88 00
Portugal Ferraz, Lynce, S.A.
R.
Consiglieri Pedroso n. ° 123 Queluz de Baixo P-2731-901 Barcarena Tel: + 351-21 434 52 12
France
România
101 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
Å os.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
102
| human medication | azomyr |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/267
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AZOPT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Azopt?
Azopt is een witte suspensie voor gebruik als oogdruppels.
Het bevat de werkzame stof brinzolamide (10 mg/ml).
Wanneer wordt Azopt voorgeschreven?
Azopt wordt voorgeschreven om de intraoculaire druk (de druk in het oog) te verlagen bij patiënten met oculaire hypertensie (een hogere oogdruk dan normaal) of openkamerhoekglaucoom (een aandoening waarbij de oogdruk toeneemt doordat de afvoer van vocht uit het oog wordt belemmerd).
Azopt wordt gebruikt als aanvullende behandeling bij bètablokkers of prostaglandineanalogen (andere geneesmiddelen die voor deze aandoeningen worden gebruikt) of als monotherapie (op zichzelf staande behandeling) bij patiënten die geen bètablokkers kunnen gebruiken of er niet op reageren.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Azopt gebruikt?
De dosis van Azopt is tweemaal daags één druppel in het (de) aangedane oog (ogen).
Sommige patiënten hebben meer baat bij één druppel driemaal daags.
De suspensie dient voor gebruik geschud te worden.
Azopt wordt niet aanbevolen bij patiënten met leverziekte, omdat er onvoldoende informatie voorhanden is over de veiligheid en werkzaamheid bij deze groepen patiënten.
Azopt mag niet worden gebruikt door patiënten met ernstige nierziekte.
Er is beperkte informatie voorhanden over het gebruik van Azopt bij kinderen.
Hoe werkt Azopt?
Verhoogde intraoculaire druk veroorzaakt schade aan het netvlies (het lichtgevoelige oppervlak achterin het oog) en aan de oogzenuw, die signalen van het oog naar de hersenen verzendt.
Dit kan leiden tot een ernstige aantasting van het gezichtsvermogen en zelfs blindheid.
Door de druk te verlagen vermindert Azopt het risico van schade.
De werkzame stof in Azopt, brinzolamide, is een koolzuuranhydraseremmer.
De stof werkt door een enzym te blokkeren, genaamd koolzuuranhydrase, dat bicarbonaatdeeltjes (ionen) in het lichaam produceert.
Bicarbonaat is nodig voor de productie van het kamerwater (het waterige vocht in het
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. oog).
Door de productie van bicarbonaat in het oog te blokkeren vertraagt Azopt de productie van kamerwater, waardoor de druk in het oog daalt.
Hoe is Azopt onderzocht?
De werkzaamheid van Azopt is onderzocht in zeven hoofdstudies waaraan in totaal 2 173 patiënten met openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie deelnamen.
In drie studies is een monotherapie van twee- of driemaal daags Azopt vergeleken met dorzolamide (een andere koolzuuranhydraseremmer) en met timolol (een bètablokker).
Twee van deze studies duurden drie maanden en de derde studie, waarin Azopt werd vergeleken met timolol, duurde achttien maanden.
In twee andere studies zijn drie maanden lang de effecten van de toevoeging van Azopt, dorzolamide of placebo (â schijngeneesmiddelâ) vergeleken met de toevoeging van timolol.
Tot slot is gedurende twaalf weken bij in totaal 390 patiënten de werkzaamheid van tweemaal daags Azopt vergeleken met timolol, beide als aanvullende behandeling bij travoprost (een prostaglandineanaloog).
In alle studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid de verandering in de oogdruk, gemeten in millimeter kwikdruk (mmHg).
Welke voordelen bleek Azopt tijdens de studies te hebben?
Als monotherapie was Azopt minder werkzaam dan timolol.
Azopt leidde tot een verlaging van de oogdruk van 2,7 tot 5,7 mmHg, vergeleken met een verlaging van 5,2 tot 6,0 mmHg bij de personen die timolol kregen.
Bij een patiënt met glaucoom is de oogdruk over het algemeen hoger dan 21 mmHg.
Azopt was even werkzaam als dorzolamide wanneer het als monotherapie of als aanvullende behandeling bij timolol werd gebruikt, met verlagingen van 3,4 tot 5,7 mmHg.
Dorzolamide leidde tot verlagingen van 4,3 tot 4,9 mmHg.
Azopt was ook werkzamer dan placebo wanneer het werd gebruikt als aanvullende behandeling bij timolol.
Als aanvullende behandeling bij travoprost was de werkzaamheid van Azopt voor het verlagen van de oogdruk vergelijkbaar met die van timolol.
In beide studies zorgden zowel Azopt als timolol na twaalf weken voor een verdere daling van de oogdruk met ongeveer 3,5 mmHg.
In het algemeen toonde Azopt een gelijksoortige werkzaamheid wanneer het twee- of driemaal daags werd gebruikt.
De resultaten wezen er echter op dat sommige patiënten een grotere verlaging van de oogdruk vertonen wanneer ze de druppels driemaal daags gebruiken.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Azopt in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Azopt (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn dysgeusie (een bittere of ongebruikelijke smaak in de mond), hoofdpijn, blefaritis (ontsteking van de oogleden), wazig zicht, oogirritatie, oogpijn, droge ogen, oogafscheiding, pruritus (jeuk), een gevoel dat er iets in het oog zit, oculaire hyperemie (rode ogen) en een droge mond.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Azopt.
Azopt mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor brinzolamide of een van de andere bestanddelen, of voor sulfonamiden (zoals sommige antibiotica).
Het geneesmiddel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierziekte of hyperchloremische acidose (een overmaat aan zuur in het bloed, veroorzaakt door te veel chloride).
Azopt bevat benzalkoniumchloride, waarvan bekend is dat het zachte contactlenzen verkleurt.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij mensen die zachte contactlenzen dragen.
Waarom is Azopt goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Azopt groter zijn dan de risicoâ s ervan voor het verlagen van verhoogde intraoculaire druk bij patiënten met oculaire hypertensie en openkamerhoekglaucoom.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Azopt.
Overige informatie over Azopt:
De Europese Commissie heeft op 9 maart 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Azopt verleend aan de firma Alcon Laboratories (UK) Limited.
Deze vergunning werd op 9 maart 2005 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Azopt.
2/3 Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedienings-weg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/00/129/01
Azopt
10 mg/ml
Oogdruppels, suspensie
Oculair gebruik
Fles (LDPE)
5 ml
1 fles
EU/1/00/129/02
Azopt
10 mg/ml
Oogdruppels, suspensie
Oculair gebruik
Fles (LDPE)
10 ml
1 fles
EU/1/00/129/03
Azopt
10 mg/ml
Oogdruppels, suspensie
Oculair gebruik
Fles (LDPE)
5 ml
3 flessen
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AZOPT 10 mg/ml oogdruppels, suspensie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml suspensie bevat 10 mg brinzolamide.
Hulpstof:
0,15 mg benzalkoniumchloride (zie rubriek 4.4).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oogdruppels, suspensie.
Azopt is een witte tot gebroken witte suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AZOPT is aangewezen om verhoogde intraoculaire druk te verlagen bij: ⢠oculaire hypertensie ⢠open-hoek-glaucoom als monotherapie bij patiënten die niet reageren op bètablokkers of bij patiënten bij wie bètablokkers gecontra-indiceerd zijn, of als ondersteunende therapie bij bètablokkers of prostaglandine-analogen (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Bij gebruik als monotherapie of ondersteunende therapie bedraagt de dosis één druppel AZOPT tweemaal daags in de conjunctivale zak van het (de) aangedane oog (ogen).
Sommige patiënten kunnen een betere respons hebben bij één druppel driemaal daags.
Nasolacrimale occlusie of het zachtjes sluiten van het ooglid is aanbevolen na instillatie.
Dit kan de systemische resorptie van oculair toegediende geneesmiddelen verminderen en leiden tot een vermindering van systemische bijwerkingen.
Wanneer een ander oftalmisch antiglaucoommiddel wordt gesubstitueerd door AZOPT, moet het gebruik van het andere middel worden stopgezet en de volgende dag met de behandeling met AZOPT worden gestart.
Indien meer dan één topisch oftalmisch geneesmiddel wordt gebruikt, moeten deze medicijnen met een tussenperiode van minimaal 5 minuten worden toegediend.
Goed schudden voor gebruik.
Om contaminatie van de druppelaar en de suspensie te voorkomen, moet er op gelet worden dat de oogleden, omliggende gebieden of andere oppervlakken niet worden aangeraakt met de druppelaar van het flesje.
Houd het flesje goed gesloten wanneer het niet wordt gebruikt.
Gebruik bij bejaarden Er is geen wijziging van de dosis noodzakelijk bij bejaarde patiënten.
2 Gebruik bij kinderen De werkzaamheid en veiligheid van AZOPT bij patiënten beneden 18 jaar werden niet aangetoond en het gebruik is niet aanbevolen bij deze patiënten.
Er is echter beperkte ervaring bij kinderen.
De veiligheid en werkzaamheid van AZOPT werd bestudeerd bij een klein aantal kinderen jonger dan 6 jaar (zie ook 4.4, 4.8 en 5.1).
Gebruik bij hepatische en renale insufficiëntie AZOPT werd niet bestudeerd bij patiënten met hepatische insufficiëntie en is daarom niet aanbevolen bij deze patiënten.
AZOPT werd niet bestudeerd bij patiënten met ernstige renale insufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min.) of bij patiënten met hyperchloremische acidose.
Aangezien brinzolamide en zijn belangrijkste metaboliet hoofdzakelijk via de nieren worden uitgescheiden, is AZOPT gecontra-indiceerd bij deze patiënten (zie ook 4.3).
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor brinzolamide of voor één van de hulpstoffen. ⢠Bekende overgevoeligheid voor sulfonamiden (zie ook 4.4). ⢠Ernstige renale insufficiëntie. ⢠Hyperchloremische acidose (zie ook 4.2.).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
AZOPT is een sulfonamideremmer van koolzuuranhydrase en, hoewel topisch toegediend, wordt het systemisch geabsorbeerd.
Verstoringen van de zuur-base balans werden gerapporteerd bij orale koolzuuranhydraseremmers.
Brinzolamide werd niet bestudeerd bij vroeggeboren zuigelingen (zwangerschapsduur van minder dan 36 weken) of bij zuigelingen van minder dan 1 week oud.
Patiënten waarbij de renale tubulus significant onvolgroeid is of afwijkingen vertoont, mogen brinzolamide alleen toegediend krijgen na zorgvuldige afweging van het risico en de voordelen, vanwege het mogelijke risico op metabole acidose.
Dezelfde ongewenste reacties die worden toegeschreven aan sulfonamiden kunnen zich voordoen na topische toediening.
Indien tekenen van ernstige reacties of overgevoeligheid voorkomen, moet het gebruik van dit preparaat worden stopgezet.
Er is kans op een additief effect boven op de bekende systemische effecten van koolzuuranhydraseremmers bij patiënten die een orale koolzuuranhydraseremmer en AZOPT toegediend krijgen.
Gelijktijdige toediening van AZOPT en orale koolzuuranhydraseremmers werd niet bestudeerd en is niet aanbevolen.
Er is beperkte ervaring met AZOPT bij de behandeling van patiënten met pseudo-exfoliatief-glaucoom of pigment-glaucoom.
AZOPT werd primair geëvalueerd bij gelijktijdige toediening met timolol als ondersteunende behandeling van glaucoom.
Verder werd het IOD-verlagend effect van AZOPT als ondersteunende therapie bij de prostaglandine-analoog travoprost bestudeerd.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over langdurig gebruik van AZOPT als ondersteunende therapie bij travoprost (zie rubriek 5.1).
AZOPT werd niet bestudeerd bij patiënten met nauwe-hoek-glaucoom.
De mogelijke rol van brinzolamide op de corneale endotheel functie is niet onderzocht bij patiënten met gecompromitteerde cornea (voornamelijk in patiënten met een laag aantal endotheelcellen).
In het bijzonder, patiënten die contactlenzen dragen zijn niet bestudeerd en zorgvuldige controle van deze patiënten bij gebruik van brinzolamide wordt aanbevolen, aangezien koolzuuranhydraseremmers de corneale hydratie kunnen beïnvloeden en het dragen van contactlenzen het risico voor de cornea kan vergroten.
Eveneens in andere gevallen van gecompromitteerde cornea, zoals patiënten met diabetes mellitus, wordt zorgvuldige controle aanbevolen.
3 Er werd gerapporteerd dat benzalkoniumchloride, dat vaak als conserveermiddel in oftalmische producten wordt gebruikt, keratopathia punctata en/of toxische ulceratieve keratopathie kan veroorzaken.
Aangezien AZOPT benzalkoniumchloride bevat, is nauwlettend toezicht vereist bij frequent of langdurig gebruik door patiënten met droge ogen, of in omstandigheden waarbij de cornea gecompromitteerd is.
AZOPT werd niet bestudeerd bij patiënten die contactlenzen dragen.
AZOPT bevat het conserveermiddel benzalkoniumchloride dat oogirritatie kan veroorzaken.
Benzalkoniumchloride kan door zachte contactlenzen geabsorbeerd worden en het is bekend dat het zachte contactlenzen kan doen verkleuren.
Daarom moet aan de patiënten worden geïnstrueerd om na instillatie van AZOPT 15 minuten te wachten alvorens de contactlenzen in te brengen.
AZOPT mag niet worden toegediend tijdens het dragen van contactlenzen.
Mogelijke terugval effecten na stoppen van de behandeling met AZOPT zijn niet bestudeerd; er wordt verwacht dat het IOP verlagend effect 5-7 dagen duurt.
Orale koolzuuranhydraseremmers kunnen het vermogen verminderen om taken uit te voeren die mentale nauwlettendheid en/of fysische coördinatie bij bejaarde patiënten vereisen.
AZOPT wordt systemisch geabsorbeerd en daarom zou dit kunnen voorkomen bij topische toediening.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Specifieke studies met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden niet uitgevoerd met AZOPT.
In klinische studies werd AZOPT gelijktijdig met prostaglandine-analogen en timolol-bevattende oogpreparaten gebruikt zonder tekenen van ongewenste interacties.
Een associatie tussen AZOPT en miotica of adrenerge agonisten werd niet geëvalueerd bij ondersteunende glaucoomtherapie.
AZOPT is een koolzuuranhydraseremmer en, alhoewel het product topisch wordt toegediend, wordt het systemisch geabsorbeerd.
Verstoringen van de zuur-base-balans werden gerapporteerd bij orale koolzuuranhydraseremmers.
Er moet rekening worden gehouden met de kans op interacties bij patiënten die AZOPT krijgen toegediend.
De cytochrome P-450 iso-enzymen verantwoordelijk voor het metabolisme van brinzolamide omvatten CYP3A4 (hoofdzakelijk), CYP2A6, CYP2C8 en CYP2C9.
Het is te verwachten dat CYP3A4-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir en troleandomycine het metabolisme van brinzolamide via CYP3A4 zullen inhiberen.
Voorzichtigheid is aangewezen wanneer gelijktijdig CYP3A4-remmers worden toegediend.
Accumulatie van brinzolamide is echter niet waarschijnlijk omdat renale eliminatie de belangrijkste route is.
Brinzolamide is geen inhibitor van cytochrome P-450 iso-enzymen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van brinzolamide bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
AZOPT dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Vrouwen die borstvoeding geven Het is niet bekend of brinzolamide in de humane melk wordt uitgescheiden; deze substantie wordt echter uitgescheiden in de melk van de rat.
Het is sterk aanbevolen het gebruik van AZOPT te vermijden bij het geven van borstvoeding.
4 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tijdelijk wazig zien of andere visuele stoornissen kunnen de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden (zie ook 4.8 Bijwerkingen).
Wanneer wazig zicht optreedt na instillatie, moet de patiënt wachten tot hij of zij weer helder ziet alvorens een voertuig te besturen of een machine te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tijdens klinische onderzoeken onder meer dan 1800 patiënten die behandeld werden met AZOPT als monotherapie of ondersteunende therapie bij 5 mg/ml timololmaleaat, waren de meest gerapporteerde behandelingsgerelateerde bijwerkingen: smaakafwijking (5,8%) (bittere of vreemde smaak, zie beschrijving hieronder) en tijdelijk wazig zicht (5,8%) na instillatie, gedurende een paar seconden tot een paar minuten (zie ook 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen).
De volgende bijwerkingen werden beoordeeld als gerelateerd aan de behandeling en zijn ingedeeld volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1.000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen:
Soms: cardio-respiratoire uitputting, angina pectoris, bradycardie, onregelmatige hartslag
Bloed en lymfestelselaandoeningen:
Soms: vermindering van het aantal rode bloedcellen, toename van chloride in het bloed
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: dysgeusie, hoofdpijn Soms: slaperigheid, motorische disfunctie, amnesie, geheugenfunctiestoornis, duizeligheid, paresthesie
Oogaandoeningen:
Vaak: blefaritis, wazig zicht, oogirritatie, oogpijn, droog oog, oogafscheiding, pruritis aan het oog, corpus-alienum gevoel in de ogen, oculaire hyperemie Soms: corneale erosie, keratitis, keratitis punctata, keratopathie, afzetting op het oog, verkleuring van de cornea, defect van het cornea-epitheel, verhoogde intraoculaire druk, vergroting van de cup/disc ratio van de oogzenuw, cornea-oedeem, conjunctivitis, meibomianitis, diplopie, glare, fotofobie, fotopsie, verminderde gezichtsscherpte, allergische conjunctivitis, pterygium, sclerale pigmentatie, asthenopie, oculair ongemak, abnormaal gevoel in het oog, keratoconjunctivitis sicca, hypoesthesie van het oog, subconjunctivale cyste, conjunctivale hyperemie, pruritis van de oogleden, korstvorming op de ooglidrand, verhoogde tranenvloed
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Soms: tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: dyspnoe, bronchiale hyperactiviteit, hoesten, epistaxis, faryngolaryngeale pijn, irritatie van de keel, nasale congestie, congestie van de bovenste luchtwegen, postnasale drip, rhinorree, niezen, nasale droogte
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: droge mond Soms: oesofagitis, diarree, misselijkheid, dyspepsie, pijn in de bovenste buik, abdominaal ongemak, ongemak van de maag, flatulentie, frequente bewegingen van de darm, gastro-intestinale aandoeningen, orale hypoaesthesie, orale paraesthesie
5 Nier- en urinewegaandoeningen Soms: renale pijn
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: urticaria, uitslag, maculo-papullaire uitslag, algemene pruritis, alopecia, strakke huid
Skeletspierstelsel en bindweefselaandoeningen Soms: rugpijn, spierkrampen, myalgie
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Soms: nasofaryngitis, faryngitis, sinusitis
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms: corpus alienum in het oog
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: pijn, ongemak ter hoogte van de borst, asthenie, vermoeidheid, abnormaal gevoel, zenuwachtig gevoel, geïrriteerdheid
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: erectiestoornissen
Psychische stoornissen:
Soms: apathie, depressie, depressieve stemming, verminderd libido, nachtmerries, slapeloosheid, nervositeit
Hieronder worden bijwerkingen vermeld die tijdens postmarketing-ervaringen zijn vastgesteld en die niet eerder tijdens klinisch onderzoek met AZOPT werden gerapporteerd.
Ze zijn verkregen uit spontane meldingen, waarvan de frequentie niet kan worden vastgesteld.
De frequentiegroep is derhalve gecategoriseerd als onbekend.
Hartaandoeningen: aritmie, palpitaties, tachycardie, hypertensie, verhoogde bloeddruk, versnelde hartslag
Zenuwstelselaandoeningen: tremoren, hypoaesthesie, ageusie
Oogaandoeningen: aandoening van het cornea epitheel, aandoening van de cornea, visuele stoornis, zwelling van het oog, oogallergie, madarosis, aandoening van het ooglid, ooglidoedeem, erytheem van het ooglid
Evenwichtsorgaan-en ooraandoeningen: duizeligheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: astma
Maagdarmstelselaandoeningen: braken
Nier- en urinewegaandoeningen: pollakiurie
Huid- en onderhuidaandoeningen: dermatitis, erytheem
Skeletspierstelsel en bindweefselaandoeningen: artralgie, pijn in de extremiteiten
Infecties en parasitaire aandoeningen: rhinitis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: pijn op de borst, perifeer oedeem, malaise, medicatieresidu
6 Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheid
Lever- en galaandoeningen: afwijkende leverfunctietest
Tijdens kleinschalige kortdurende klinische onderzoeken werden bij ongeveer 12,5% van de kinderen aan het geneesmiddel gerelateerde bijwerkingen waargenomen.
Van deze bijwerkingen bestond het merendeel uit lokale, niet-ernstige oculaire bijwerkingen, zoals conjunctivale hyperemie, oculaire irritatie, oculaire afscheiding en verhoogde tranenvloed (zie rubriek 5.1).
Dysgeusie (bittere of vreemde smaak in de mond na indruppeling) was de meest gerapporteerde systemische bijwerking die in verband werd gebracht met het gebruik van Azopt tijdens klinische onderzoeken.
Het wordt waarschijnlijk veroorzaakt door de passage van de oogdruppels in de nasofarynx via het nasolacrimale kanaal.
Nasolacrimale afsluiting of het zachtjes sluiten van het ooglid na indruppeling kan helpen om de incidentie van dit effect te beperken (zie ook 4.2 Dosering en wijze van toediening).
AZOPT is een sulfonamideremmer van koolzuuranhydrase met systemische absorptie.
Effecten op het maagdarmstelsel, op het zenuwstelsel en hematologische, renale en metabole effecten worden gewoonlijk in verband gebracht met systemische koolzuuranhydraseremmers.
Gelijksoortige bijwerkingen als die worden toegeschreven aan orale koolzuuranhydraseremmers kunnen voorkomen bij lokale toediening.
Er werden geen onverwachte bijwerkingen waargenomen bij het gebruik van AZOPT als ondersteunende therapie bij travoprost.
De bijwerkingen die zich voordeden bij de ondersteunende therapie werden waargenomen bij elk afzonderlijk actief bestanddeel.
4.9 Overdosering
Er werd geen geval van overdosering gerapporteerd.
De behandeling moet symptomatisch en ondersteunend zijn.
Verstoring van de elektrolytenbalans, ontwikkeling van acidose en mogelijke effecten op het zenuwstelsel kunnen voorkomen.
De elektrolytenconcentraties in het serum (in het bijzonder van kalium) en pH-waarden in het bloed moeten worden gevolgd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antiglaucoompreparaten en miotica, koolzuuranhydraseremmers.
ATC code:
S01EC.
Koolzuuranhydrase (CA) is een enzym dat in vele weefsels van het lichaam voorkomt, ook in het oog.
Koolzuuranhydrase katalyseert de omkeerbare reactie van de hydratie van kooldioxide en de dehydratie van koolzuur.
De inhibitie van koolzuuranhydrase in de processus ciliaires van het oog, vermindert de afscheiding van kamerwater, waarschijnlijk door de vorming van bicarbonaationen te vertragen, met een vermindering van natrium- en vloeistoftransport als gevolg.
Dit resulteert in een verlaging van de intraoculaire druk (IOD) wat een belangrijke risico factor is bij de pathogenese van schade aan de oogzenuw en glaucomateus gezichtsveldverlies.
Brinzolamide is een koolzuuranhydrase II (CA-II) - remmer, het voornaamste iso-enzym in het oog, met een in vitro IC50 van 3,2 nM en een Ki van 0,13 nM tegen CA-II.
7 Het IOD-verlagend effect van AZOPT als ondersteunende therapie bij de prostaglandine-analoog travoprost werd bestudeerd.
Na gebruik van travoprost gedurende 4 weken werden patiënten met een IOD ⥠19 mmHg gerandomiseerd om behandeld te worden met een additionele therapie van brinzolamide of timolol.
Er werd een bijkomende verlaging van de gemiddelde dagelijkse IOD van 3,2 tot 3,4 mmHg voor de brinzolamide-groep en van 3,2 tot 4,2 mmHg voor de timololgroep waargenomen.
Over het algemeen kwamen niet-ernstige bijwerkingen aan het oog, voornamelijk gerelateerd aan tekenen van plaatselijke irritatie, vaker voor bij de brinzolamide/travoprostgroep.
Deze bijwerkingen waren mild en hadden geen effect op de totale hoeveelheid patienten die de studie staakten (zie rubriek 4.8).
Er werd een klinisch onderzoek met AZOPT uitgevoerd onder 32 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar, gediagnostiseerd met glaucoom of oculaire hypertensie.
Sommige patiënten gebruikten geen IOD medicatie, terwijl anderen (een) ander(e) IOD verlagend(e) geneesmiddel(en) gebruikten.
Degenen die IOD-geneesmiddelen gebruikten waren niet verplicht hun IOD-verlagend(e) geneesmiddel(en) te staken, tot het inzetten van AZOPT als monotherapie.
Bij de patiënten die geen IOD-verlagende medicatie gebruikten (10 patiënten) was de werkzaamheid van AZOPT vergelijkbaar met wat eerder werd waargenomen bij volwassenen, met een gemiddelde IOD reductie vanaf de uitgangswaarde oplopend tot 5 mmHg.
Bij de patiënten die lokale IOD-verlagende geneesmiddelen gebruikten (22 patienten), nam de gemiddelde IOD in de groep die AZOPT gebruikte enigszins toe vanaf de uitgangswaarde.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na topische oculaire toediening wordt brinzolamide in de systemische circulatie geabsorbeerd.
Wegens zijn hoge affiniteit voor CA-II wordt brinzolamide in hoge mate gedistribueerd in de rode bloedcellen en vertoont een lange halfwaardetijd in compleet bloed (gemiddeld ongeveer 24 weken).
Bij de mens wordt de metaboliet N-desethyl-brinzolamide gevormd, die ook aan CA bindt en accumuleert in rode bloedcellen.
Deze metaboliet bindt zich hoofdzakelijk aan CA-I in aanwezigheid van brinzolamide.
In het plasma zijn zowel de brinzolamide-als N-desethyl-brinzolamideconcentraties laag en in het algemeen onder de kwantificeringslimiet van de gehaltebepalingsmethode (< 7,5 ng/ml).
De binding met plasmaproteïnen is niet hoog (ongeveer 60%).
Brinzolamide wordt hoofdzakelijk via renale excretie (ongeveer 60%) geëlimineerd.
Ongeveer 20% van de dosis wordt teruggevonden in de urine als metaboliet.
Brinzolamide en N-desethyl-brinzolamide zijn de belangrijkste componenten in de urine, samen met sporengehaltes van de N-desmethoxypropyl-en O-desmethyl-metabolieten.
In een orale farmacokinetische studie kregen gezonde vrijwilligers tweemaal daags, tot 32 weken, 1 mg-capsules brinzolamide toegediend en werd de CA-activiteit in de rode bloedcellen gemeten om de mate van systemische CA-remming te bepalen.
Brinzolamide-verzadiging van CA-II in de rode bloedcellen werd binnen de 4 weken bereikt (concentraties in de rode bloedcellen van ongeveer 20 µM).
N-desethyl-brinzolamide accumuleerde in de rode bloedcellen tot steady-state binnen de 20-28 weken en bereikte daarbij concentraties variërend van 6-30 µM.
De inhibitie van de totale CA-activiteit in de rode bloedcellen bedroeg bij steady-state ongeveer 70-75%.
Personen met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 30-60 ml/minuut) kregen 1 mg brinzolamide, tweemaal daags, tot 54 weken, oraal toegediend.
De brinzolamide-concentratie in de rode bloedcellen varieerde van ongeveer 20 tot 40 µM in de vierde week van behandeling.
Bij steady-state varieerden concentraties van brinzolamide en zijn metaboliet in de rode bloedcellen van respectievelijk 22,0 tot 46,1 en 17,1 tot 88,6 µM.
De N-desethyl-brinzolamideconcentraties in de rode bloedcellen namen toe en de totale CA-activiteit in de rode bloedcellen nam af met afnemende creatinineklaring, terwijl de brinzolamide-concentraties en de CA-II-activiteit in de rode bloedcellen niet veranderden.
Bij personen met de hoogste graad van renale beschadigingen was de inhibitie van de totale CA-activiteit groter, alhoewel het minder was dan 90% van de steady-state.
8 In een topische oculaire studie bij steady-state waren de brinzolamide-concentraties in de rode bloedcellen vergelijkbaar met die welke werden vastgesteld in de orale studie, maar concentraties van N-desethyl-brinzolamide waren lager.
De koolzuuranhydrase-activiteit bedroeg ongeveer 40-70% van de waarden die voor de toediening waren vastgesteld.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Topische oculaire toediening van brinzolamide bij konijnen van een tot zes maanden resulteerde in lichte, statistisch significante toenamen van de corneale dikte, bij vier maal daagse toediening van concentraties van 1%, 2% en 4%; deze veranderingen werden niet vastgesteld bij andere species.
Chronische toediening van brinzolamide aan ratten bij een dosis van 8 mg/kg/dag (tot 250 maal de aanbevolen humane oculaire dosis) resulteerde in veranderingen die geassocieerd zijn met de farmacologie van koolzuuranhydrase remming (b.v. veranderingen in urine volume en elektrolytenbalans, kleine verschillen in de serumelektrolyten).
Een statistisch significante toename van urineblaastumoren werd vastgesteld bij vrouwtjesmuizen waaraan oraal 10 mg/kg/dag (250 maal de aanbevolen humane oculaire dosis) brinzolamide werd toegediend gedurende 24 maanden.
Dosis-gerelateerde proliferatieve veranderingen van de urineblaas werden vastgesteld bij vrouwtjesmuizen bij 1, 3 en 10 mg/kg/dag, en bij mannetjes bij 3 en 10 mg/kg/dag.
De verhoogde incidentie van blaastumoren, die statistisch significant was, was voornamelijk te wijten aan de verhoogde incidentie van een tumor die als uniek voor de muis wordt beschouwd.
Ontwikkelingstoxiciteitsstudies bij konijnen bij orale doses van brinzolamide tot 6 mg/kg/dag (125 maal de aanbevolen humane oculaire dosis) lieten geen effect zien op de foetale ontwikkeling, ondanks significante maternale toxiciteit.
Vergelijkbare studies bij ratten resulteerden in milde reductie van ossificatie van de schedel en sternebrae van foetussen van moederdieren bij brinzolamide doses van 18 mg/kg/dag (375 maal de aanbevolen humane oculaire dosis), maar niet bij doses van 6 mg/kg/dag.
Deze bevindingen werden gezien bij doses die metabole acidose veroorzaakten met een afname in de groei van het lichaamsgewicht van het moederdier en een afname van het gewicht van de foetus.
Dosis-gerelateerde afnamen in het gewicht van de foetus werden geobserveerd in jongen van moederdieren die brinzolamide oraal kregen toegediend, variërend van een milde afname (ongeveer 5-6%) bij 2 mg/kg/dag tot bijna 14% bij 18 mg/kg/dag.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Benzalkoniumchloride, mannitol, carbomeer 974P, tyloxapol, dinatriumedetaat, natriumchloride, zoutzuur/natriumhydroxide (voor het instellen van de pH) gezuiverd water.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
9 6.3 Houdbaarheid
2 jaar
4 weken na het eerste openen.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml en 10 ml druppelflesjes van ondoorzichtig polyethyleen met een lage dichtheid, met polypropyleen schroefdoppen (droptainer).
De volgende verpakkingen zijn beschikbaar: doosjes met 1 x 5 ml, 3 x 5 ml en 1 x 10 ml flesjes.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen op de markt gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Pentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/129/001-3
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
9 maart 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
10 BIJLAGE II
A.
HOUDER
VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
11 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
SA Alcon-Couvreur NV Rijksweg 14 B-2870 Puurs België
of
Alcon Cusà S.A.
Camil Fabra 58 08320 El Masnou (Barcelona) Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 4.0 en opgenomen in Module 1.8.1 van de vergunning voor het in de handel brengen, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht, en wanneer het op de markt is.
Risico Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich tot het uitvoeren van de studies en de bijkomende farmacovigilantie-activiteiten, nader beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 01 van het Risico Management Plan (RMP) en opgenomen in Module 1.8.2 van de vergunning voor het in de handel brengen, en alle latere updates van het RMP goedgekeurd door de CHMP.
Overeenkomstig de CHMP-richtlijn betreffende het â Risk Management Systemâ voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet elke herziene versie van de RMP worden ingediend samen met het volgende periodiek veiligheidsrapport (Periodic Safety Update Report = PSUR).
12 Bovendien moet een bijgewerkte RMP worden ingediend:
⢠Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen, die een invloed kan hebben op de huidige Veiligheid Specificatie, het Farmacovigilantie Plan of activiteiten rond het minimaliseren van risicoâ s
⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (op het gebied van farmacovigilantie of risicominimalisering) werd bereikt
⢠Op verzoek van de EMEA
PSURS moeten jaarlijks ingediend worden tot de tweede aanvraag voor hernieuwing van de registratie.
13 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
14 A.
ETIKETTERING
15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN VERPAKKING VOOR 1 FLESJE, 5 ml, 10 ml + KARTONNEN BUITENVERPAKKING VOOR 3 x 5 ml FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AZOPT 10 mg/ml oogdruppels, suspensie Brinzolamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 10 mg brinzolamide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Benzalkoniumchloride, mannitol, carbomeer 974P, tyloxapol, dinatriumedetaat, natriumchloride, zoutzuur/natriumhydroxide (voor het regelen van de pH) en gezuiverd water.
Bevat benzalkoniumchloride.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oogdruppels, suspensie; 5 ml 10 ml 3 x 5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Oculair gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Goed schudden vóór gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAASCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: xx/xxxx Weggooien vier weken na het eerste openen.
Geopend:
Geopend (1):
Geopend (2):
Geopend (3):
16 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Pentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts, HP2 7UD Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/129/001 1 x 5 ml EU/1/00/129/002 1 x 10 ml EU/1/00/129/003 3 x 5 ml
13.
PARTIJNUMMER
Lot: xxxxx
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Azopt
17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET FLESJE, 5 ml & 10 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
AZOPT 10 mg/ml oogdruppels, suspensie.
Brinzolamide 10 mg/ml.
Oculair gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Weggooien vier weken na het eerste openen.
Geopend:
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: xx/xxxx
4.
PARTIJNUMMER
Lot: xxxxx
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml 10 ml
6.
OVERIGE
18 B.
BIJSLUITER
19 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
AZOPT 10 mg/ml oogdruppels, suspensie Brinzolamide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen na het lezen van de bijsluiter, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter
1.
Wat is AZOPT en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u AZOPT gebruikt 3.
Hoe wordt AZOPT gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u AZOPT 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AZOPT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
AZOPT maakt deel uit van een groep geneesmiddelen tegen glaucoom die koolzuuranhydraseremmers worden genoemd.
Het werkt door de productie van vloeistof te verminderen, waardoor de druk in het oog wordt verlaagd.
Het kan alleen gebruikt worden of samen met andere druppels genaamd bètablokkers of prostaglandine-analogen die ook de druk verlagen.
AZOPT oogdruppels worden gebruikt om verhoogde druk in het oog te behandelen.
Deze druk kan leiden tot een ziekte die glaucoom wordt genoemd.
Verhoogde druk in het oog.
Uw oogbollen bevatten een heldere, waterige vloeistof die de binnenkant van het oog voedt.
Er vloeit steeds vloeistof weg uit het oog, en er wordt steeds vloeistof aangemaakt.
Als het oog sneller wordt gevuld dan het wordt geleegd, stijgt de druk binnenin het oog.
Als de druk te hoog wordt, kan dat uw gezichtsvermogen schaden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AZOPT GEBRUIKT
Gebruik AZOPT niet
- als u nierproblemen hebt.
- als u allergisch bent voor brinzolamide of voor één van de andere bestanddelen.
- als u allergisch bent voor geneesmiddelen die sulfonamiden worden genoemd.
AZOPT kan
dezelfde allergie veroorzaken.
- als u een aandoening heeft die hyperchloremische acidose wordt genoemd (een te hoog
zuurgehalte in uw bloed)
- Vraag uw arts om advies.
20 Wees extra voorzichtig met AZOPT Vertel het uw arts
- als u leverproblemen heeft.
- als u droge ogen of hoornvliesproblemen heeft.
Bespreek dit met uw arts.
- als u zachte contactlenzen draagt.
Gebruik de druppels niet met uw lenzen in.
Wacht
15 minuten na gebruik van de druppels voordat u uw lenzen weer inzet.
Een conserveermiddel in AZOPT (benzalkoniumchloride) kan oogirritatie veroorzaken en het is ook bekend dat het zachte contactlenzen kan doen verkleuren.
AZOPT dient niet te worden gebruikt door personen beneden de 18 jaar, tenzij dit geadviseerd wordt door uw arts.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Bespreek het met uw arts als u andere koolzuuranhydraseremmers (acetazolamide of dorzolamide, zie rubriek 1 â WAT IS AZOPT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKTâ) gebruikt.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden, bespreek dit dan met uw arts alvorens AZOPT te gebruiken.
Als u borstvoeding geeft, gebruik AZOPT dan niet; het zou in uw moedermelk terecht kunnen komen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Mogelijk ziet u een tijdje wazig nadat u AZOPT heeft gebruikt.
Sommige mensen voelden zich slaperig of duizelig terwijl ze AZOPT gebruikten.
Rijd niet of bedien geen machines totdat dit is uitgewerkt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van AZOPT Als u zachte contactlenzen draagt, mag u de oogdruppels niet gebruiken met uw lenzen in.
Wacht na het indruppelen 15 minuten voordat u uw lenzen weer inzet.
AZOPT bevat een conserveermiddel (benzalkoniumchloride) dat zachte lenzen kan aantasten.
3.
HOE WORDT AZOPT GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van AZOPT nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is
1 druppel in het oog of de ogen, tweemaal per dag-'s ochtends en 's avonds.
Gebruik deze hoeveelheid tenzij uw arts u iets anders gezegd heeft.
Gebruik AZOPT alleen in beide ogen als uw arts dat gezegd heeft.
Gebruik het zolang als uw arts heeft aangegeven.
Gebruik AZOPT uitsluitend om in uw ogen te druppelen.
Draai de pagina om voor meer advies
Nu omslaan >
21 3.
HOE WORDT AZOPT GEBRUIKT (vervolg)
1
2
3
Hoeveel te
gebruiken
< zie eerste pagina
⢠Neem het flesje AZOPT en een spiegel. ⢠Was uw handen. ⢠Schud het flesje en draai het dopje eraf. ⢠Houd het flesje, naar beneden gericht, tussen uw duim en middelvinger. ⢠Houd uw hoofd achterover.
Trek uw ooglid met een schone vinger naar beneden, tot er zich een 'zakje' vormt tussen het ooglid en uw oog.
De druppel moet daarin vallen.
(figuur 1) ⢠Breng de tip van het flesje dicht bij het oog.
Het kan handig zijn hierbij de spiegel te gebruiken. ⢠Raak uw oog of ooglid, omliggende gebieden of andere oppervlakken niet aan met de druppelaar.
Het zou de druppels kunnen infecteren. ⢠Druk licht met de wijsvinger op de onderzijde van het flesje zodat per keer één druppel AZOPT vrijkomt. ⢠Knijp niet in het flesje: het werd zo ontworpen zodat een zachte druk op de onderzijde volstaat.
(figuur 2) ⢠Druk, na gebruik van AZOPT, met een vinger in uw ooghoek, naast de neus (figuur 3).
Dat helpt te verhinderen dat AZOPT in de rest van uw lichaam komt. ⢠Indien u druppels in beide ogen gebruikt, herhaal dan de werkwijze voor uw andere oog. ⢠Schroef onmiddellijk na gebruik het dopje weer stevig op het flesje. ⢠Gebruik een flesje op alvorens het volgende flesje te openen.
Als een druppel niet in uw oog is terechtgekomen, probeer het dan opnieuw.
Als u te veel in uw ogen krijgt, spoel het dan volledig uit met warm water.
Breng niet meer druppels in tot het tijd is voor uw volgende gewone dosis.
Als u AZOPT bent vergeten te gebruiken, gebruik één enkele druppel zodra u het zich herinnert, en pas daarna weer uw gewone schema toe.
Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van AZOPT zonder hierover eerst met uw arts te praten, zal uw oogdruk niet voldoende onder controle zijn.
Dit kan leiden tot verlies van het gezichtsvermogen.
Als u andere oogdruppels gebruikt, moet u minstens 5 minuten wachten na het inbrengen van AZOPT voordat u de andere druppels gebruikt.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan AZOPT bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Over het algemeen kunt u de druppels blijven gebruiken tenzij de bijwerkingen ernstig zijn.
22 Vaak voorkomende bijwerkingen (1 tot 10 gebruikers op 100) Effecten op het oog: wazig zicht, oogirritatie, oogpijn, oogafscheiding, jeukend oog, droog oog, een abnormaal gevoel in uw oog, rood oog, jeukend, rood of gezwollen ooglid.
Algemene bijwerkingen: vieze smaak in de mond, hoofdpijn, droge mond.
Soms voorkomende bijwerkingen (1 tot 10 gebruikers op 1000) Effecten op het oog: verhoogde druk in het oog, beschadiging aan de oogzenuw, abnormaal, dubbel of verminderd zicht, overgevoeligheid voor licht, ontsteking of infectie van het bindvlies, oogallergie, zwelling van het oog, aandoening van het hoornvlies, ontsteking van de klieren van het ooglid, verminderd ooggevoel, groeisel op het oogoppervlak, toegenomen pigmentatie van het oog, vermoeide ogen, korstvorming op het ooglid, verhoogde traanproductie.
Algemene bijwerkingen: vertraagde of onregelmatige hartslag, verminderde hartfunctie, pijn in de borst, astma, moeilijkheden met ademhalen, kortademigheid, verminderde hoeveelheid rode bloedcellen in het bloed, toegenomen hoeveelheid chloor in het bloed, duizeligheid, slaperigheid, geheugenverlies, depressie, moeilijkheden met slapen, zenuwachtigheid, geïrriteerdheid, vermoeidheid, algehele zwakte, abnormale gevoelswaarneming, pijn, beven, rinkelend geluid in het oor, minder zin in seks, erectiestoornis, gevoel van kou, drukkend gevoel in de borst, hoesten, voorhoofdsholteontsteking, irritatie van de keel, abnormaal of verminderd gevoel in de mond, ontsteking van de wand van de slokdarm, buikpijn, misselijkheid, lichte maagstoornis, onrustige darmen, diarree, darmgassen, stoornis in de spijsvertering, pijn in de nieren, spierpijn, spierkrampen, rugpijn, bloedneus, droge neus, loopneus, verstopte neus, niezen, huiduitslag, abnormaal gevoel van de huid, jeuk, haaruitval.
De volgende aanvullende bijwerkingen zijn gemeld:
Effecten op het oog: afwijking van het ooglid, verminderde groei van de wimpers of verminderd aantal wimpers
Algemene bijwerkingen: toename in allergische verschijnselen, verhoogde bloeddruk, versnelde hartslag, abnormale leverbloedtesten, braken, vaak moeten plassen, opzwellen van handen en voeten, verminderd gevoel, verminderde smaak, pijn in de gewrichten, pijn in handen en voeten, rode, ontstoken of jeukende huid.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5 HOE BEWAART U AZOPT
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik AZOPT niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het flesje na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities.
Gooi het flesje 4 weken na eerste opening weg om infecties te voorkomen.
Schrijf van elk flesje de datum op wanneer u het de eerste keer geopend hebt in de ruimte hieronder en in de ruimte op het etiket van het flesje en het doosje.
Schrijf slechts één datum op voor een verpakking met één flesje.
Geopend (1):
Geopend (2):
Geopend (3):
23 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat AZOPT
Het werkzame bestanddeel is 10 mg/ml brinzolamide.
De andere bestanddelen zijn: benzalkoniumchloride, carbomeer 974P, dinatriumedetaat, mannitol, gezuiverd water, natriumchloride, tyloxapol.
Zeer kleine hoeveelheden zoutzuur of natriumhydroxide zijn toegevoegd om de zuurgraad (pH) op peil te houden.
Hoe ziet AZOPT er uit en wat is de inhoud van de verpakking AZOPT is een melkachtige vloeistof (een suspensie) die wordt geleverd in een verpakking met een plastic (droptainer) flesje van 5 of 10 ml met een schroefdop of in een verpakking met drie plastic (droptainer) flesjes van 5 ml met schroefdop.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Pentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD Verenigd Koninkrijk
Fabrikant S.A.
Alcon-Couvreur N.V.
Rijksweg 14 B-2870 Puurs België
Fabrikant Alcon CusÃ, S.A.
Camil Fabra 58 08320 El Masnou Spanje
24 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg SA Alcon-Couvreur NV + 32 (0)3 890 27 11 (België/Belgique/Belgien)
Lietuva Alcon Pharmaceuticals Ltd. atstovybÄ + 370 5 2 314 756
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ðлкон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ + 359 2 950 15 65
Magyarország Alcon Hungária Gyógyszerkereskedelmi Kft + 36-1-463-9080
Ä eská republika Alcon Pharmaceuticals (Czech Republic) s.r.o. + 420 225 377 300
Nederland Alcon Nederland BV + 31 (0) 183 654321
Danmark Alcon Danmark A/S + 45 3636 3434
Norge Alcon Norge AS + 47 23 25 25 50
Deutschland Alcon Pharma GmbH + 49 (0)761 1304-0
Ãsterreich Alcon Ophthalmika GmbH + 43 (0)1 596 69 70
Îλλάδα ÎÏÏÏÎ¿Ï Îλκον ÎαμÏοÏάÏοÏÎ¹Ï ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ + 30 210 68 78 300 (Îλλάδα)
Polska Alcon Polska Sp. z o.o. + 48 22 820 3450
Eesti Portugal Alcon Eesti + 372 6 313 214
Alcon Portugal â Produtos e Equipamentos Oftalmológicos, Lda. + 351 214 400 300
España Alcon CusÃ, S.A. + 34 93 497 7000
România S.C.
Alcon Romania S.R.L.: + 40 21 203 93 24
France Laboratoires Alcon + 33 (0)1 47 10 47 10
Slovenija Alcon d.o.o. + 386 1 422 5280
Ireland Malta United Kingdom Alcon Laboratories (UK) Ltd. + 44 (0) 1442 34 1234 (United Kingdom)
Slovenská Republika Alcon Pharmaceuticals Ltd â oz + 421 2 5441 0378
Ãsland K.
Pétursson ehf. + 354 â 567 3730
Suomi/Finland Alcon Finland Oy + 358 (0)9 8520 2260
25 Italia Alcon Italia S.p.A. + 39 02 81803.1
Sverige Alcon Sverige AB + 46 (0)8 634 40 00 E-post: [email protected]
Latvija Alcon Pharmaceuticals Ltd + 371 7 321 121
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
26
| human medication | Azopt |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/623
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BARACLUDE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Baraclude?
Baraclude bevat het werkzame bestanddeel entecavir.
Het is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (wit:
0,5 mg, roze:
1 mg) of als drank (0,05 mg/ml).
Wanneer wordt Baraclude voorgeschreven?
Baraclude wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische (langdurige) hepatitis B (leverziekte als gevolg van een infectie met het hepatitis-B-virus).
Het wordt gebruikt bij patiënten met gecompenseerde leverziekte (d.w.z. wanneer de lever beschadigd is maar normaal functioneert) die tekenen vertonen van actieve virale multiplicatie en van leverbeschadiging (verhoogde leverenzymen, tekenen van beschadiging bij onderzoek van leverweefsel onder de microscoop).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Baraclude gebruikt?
De behandeling met Baraclude moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis B.
Baraclude wordt eenmaal per dag ingenomen.
De dosis is ervan afhankelijk of de patiënt al dan niet eerder behandeld is voor chronische hepatitis B met een middel uit dezelfde groep als Baraclude (een nucleoside-analoog zoals b.v. lamivudine).
Aan patiënten die nog niet eerder behandeld zijn met een nucleoside-analoog wordt een dosis van 0,5 mg toegediend, terwijl de dosis van 1 mg gebruikt wordt bij patiënten die eerder lamivudine hebben gekregen, maar die nu niet meer reageren op lamivudine (d.w.z. lamivudine-refractair zijn).
De 0,5 mg-dosis kan met of zonder voedsel worden ingenomen maar de 1 mg-dosis moet ten minste 2 uur vóór of 2 uur ná een maaltijd worden ingenomen.
Voor patiënten met nierproblemen is de dosering lager; voor hen kan Baraclude als drank worden gebruikt.
De duur van de behandeling wordt bepaald overeenkomstig de respons van de patiënt.
Hoe werkt Baraclude?
Het werkzame bestanddeel van Baraclude is entecavir, een antiviraal middel dat behoort tot de categorie van de nucleoside-analogen.
Entecavir belemmert de werking van een viraal enzym, DNA- polymerase, dat bij de vorming van viraal DNA een rol speelt.
Entecavir stopt de DNA-aanmaak door het virus en weerhoudt het ervan zich te vermenigvuldigen en te verspreiden.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Baraclude onderzocht?
De werking van Baraclude werd eerst in experimentele modellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De werkzaamheid van Baraclude bij chronische hepatitis B werd in 3 belangrijke klinische studies vergeleken met die van lamivudine.
De patiënten waren over het algemeen mannen, in de leeftijd tussen 35 en 44 jaar, zij werden gedurende ten minste een jaar behandeld met Baraclude of met lamivudine.
Er werden twee studies (1 363 patiënten) uitgevoerd onder nucleoside-naïeve patiënten (dit zijn patiënten die niet eerder behandeld werden met nucleoside-analogen).
De derde studie (293 patiënten) werd uitgevoerd onder patiënten die niet meer reageerden op de behandeling met lamivudine.
In de studies werd de werkzaamheid van de behandeling gemeten door te kijken naar de ontwikkeling van de leverbeschadiging na 48 weken behandeling (aan de hand van een leverbiopsie, waarbij een leverweefselmonster wordt genomen en onderzocht onder de microscoop) alsook andere tekenen van de ziekte zoals leverenzymspiegels (ALT) of viraal DNA dat in het bloed van de patiënten circuleert.
Welke voordelen bleek Baraclude tijdens de studies te hebben?
Baraclude bleek werkzamer dan lamivudine bij nog niet eerder behandelde patiënten: er werd een verbetering van de levertoestand waargenomen bij iets meer dan 70% van de met Baraclude behandelde patiënten, tegenover iets meer dan 60% van de met lamivudine behandelde patiënten.
Deze resultaten werden vastgesteld zowel bij â HBeAg-positieve (met het algemene hepatitis-B-virus geïnfecteerde) patiënten als bij â HBeAG-negatieveâ patiënten.
Laatstgenoemden zijn geïnfecteerd met een gemuteerd virus dat een vorm van chronische hepatitis B veroorzaakt, die moeilijker te behandelen is.
Baraclude bleek ook werkzamer dan lamivudine bij lamivudine-refractaire patiënten:
55% van de met Baraclude behandelde patiënten toonde een verbetering van de levertoestand, tegenover 28% van de met lamivudine behandelde patiënten.
Aan het eind van de studie had 55% van de met Baraclude behandelde patiënten een normaal ALT-niveau en viraal DNA bleek niet aanwijsbaar in hun bloed.
Daarentegen toonde 4% van de lamivudine behandelde patiënten dezelfde resultaten.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Baraclude in?
De gedurende de klinische studies meest frequent waargenomen bijwerkingen waren hoofdpijn (9% van de patiënten), vermoeidheid (6%), duizeligheid (4%) en misselijkheid (3%).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Baraclude.
Baraclude mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor entecavir of enig ander bestanddeel van het middel.
Patiënten en artsen moeten zich ervan bewust zijn dat Baraclude tot een groep geneesmiddelen â de nucleoside-analogen â behoort, die een â lactaatacidoseâ kunnen veroorzaken hierbij wordt de concentratie chemisch melkzuur in het bloed abnormaal hoog, hetgeen leidt tot misselijkheid, braken en maagpijn.
Patiënten moeten ook weten dat de leverziekte ernstiger kan worden.
Dit kan optreden gedurende de behandeling of nadat deze is stopgezet.
Resistentie tegen entecavir (d.w.z. dat een virus ongevoelig wordt voor de antivirale werkzame stof) is waargenomen bij lamivudine-refractaire patiënten.
Aangezien resistentie een invloed kan hebben op de werkzaamheid, moet dit gedurende de follow-up op de lange termijn nauwlettend gevolgd worden.
Waarom is Baraclude goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Baraclude heeft aangetoond even doelmatig of doelmatiger te zijn dan de huidige behandeling voor hepatitis B- virusinfecties.
Het comité heeft besloten dat de voordelen van Baraclude groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis B met gecompenseerde leverziekte.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Baraclude.
Overige informatie over Baraclude:
De Europese Commissie heeft op 26 juni 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Baraclude verleend aan BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG.
©EMEA 2006
2/3
Klik hier voor het volledige EPAR voor Baraclude.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in mei 2006.
©EMEA 2006
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/06/343/001 EU/1/06/343/003 EU/1/06/343/002 EU/1/06/343/004
Baraclude Baraclude Baraclude Baraclude
0,5 mg 0,5 mg 1 mg 1 mg
Filmomhulde tablet Oraal gebruik Filmomhulde tablet Oraal gebruik Filmomhulde tablet Oraal gebruik Filmomhulde tablet Oraal gebruik
Fles (HDPE) Blister (alu/alu) Fles (HDPE) Blister (alu/alu)
30 tabletten 30 x 1 tabletten 30 tabletten 30 x 1 tabletten
EU/1/06/343/005 EU/1/06/343/006 EU/1/06/343/007
Baraclude Baraclude Baraclude
0,05 mg/ml 0,5 mg 1 mg
Drank Oraal gebruik Filmomhulde tablet Oraal gebruik Filmomhulde tablet Oraal gebruik
Fles (HDPE) Blister (alu/alu) Blister (alu/alu)
210 ml
1 fles + maatlepel 90 x 1 tabletten 90 x 1 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Baraclude 0,5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 0,5 mg entecavir (als monohydraat).
Hulpstoffen: elke tablet bevat 120,5 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Driehoekig, wit tot gebroken wit tablet met de tekst â BMSâ gegraveerd op de ene zijde en de tekst â 1611â op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALT) - spiegels en histologische tekenen van actieve ontsteking en/of fibrose.
Deze indicatie is gebaseerd op klinisch onderzoek bij nucleoside- naïeve patiënten met een HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve infectie.
Wat betreft patiënten met lamivudine-refractaire hepatitis B, zie rubrieken 4.4 en 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis B infectie.
Baraclude moet eenmaal per dag oraal worden ingenomen.
Nucleoside-naïeve patiënten: de aanbevolen dosis is 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.
Lamivudine-refractaire patiënten (met tekenen van viremie tijdens de behandeling met lamivudine of de aanwezigheid van lamivudine resistentie [LVDr] mutaties) (zie rubrieken 4.4 en 5.1): de aanbevolen dosis is 1 mg eenmaal daags en dient op een lege maag te worden ingenomen (meer dan twee uur vóór of meer dan twee uur na een maaltijd) (zie rubrieken 5.2).
Behandelingsduur: de optimale behandelingsduur is niet bekend.
Houd bij het stopzetten van de behandeling rekening met het volgende:
Bij HBeAG-positieve patiënten moet de behandeling ten minste worden voortgezet totdat HBe- seroconversie (verlies van HBeAg en HBV DNA met anti-HBe-detectie in twee opeenvolgende serummonsters waartussen een periode van ten minste drie tot zes maanden zit) of HBs- seroconversie optreedt of totdat verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd (zie rubriek 4.4).
Bij HBeAg-negatieve patiënten moet de behandeling ten minste worden voortgezet totdat HBs- seroconversie optreedt of totdat er bewijs is van verminderde werkzaamheid.
Bij voortgezette
2 behandeling van meer dan twee jaar wordt regelmatige herbeoordeling aanbevolen om na te gaan of voortzetting van de geselecteerde behandeling nog steeds geschikt is voor de patiënt.
Kinderen en adolescenten:
Baraclude wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen: aanpassing van de dosis op basis van leeftijd is niet vereist.
De dosis moet worden aangepast aan de nierfunctie van de patiënt (zie doseringsaanbevelingen bij nierfunctiestoornissen en rubriek 5.2).
Geslacht en ras: aanpassing van de dosis op basis van geslacht of ras is niet vereist.
Nierfunctiestoornissen: de klaring van entecavir daalt bij verminderde creatinineklaring (zie rubriek 5.2).
Aanpassing van de dosis wordt als volgt aanbevolen voor patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min, inclusief patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan.
Een verlaging van de dagelijkse dosering, gebruik makend van Baraclude drank volgens de tabel, wordt aanbevolen.
Als alternatief kan, indien de drank niet beschikbaar is, de dosering worden aangepast door de doseerintervallen te verhogen.
Dit wordt ook weergegeven in de tabel.
De voorgestelde dosisaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie van beperkte gegevens en de bijbehorende veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinisch onderzocht.
Daarom dient de virologische respons nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Dosering van Baraclude *
Creatinineklaring (ml/min)
Nucleoside-naïeve patiënten
Lamivudine-refractair
⥠50
eenmaal per dag 0,5 mg
eenmaal per dag 1 mg
30 - 49
eenmaal per
dag 0,25 mg * OF
eenmaal per dag 0,5 mg
0,5 mg elke 48 uur
10 - 29
eenmaal per
dag 0,15 mg * OF
eenmaal per dag 0,3 mg * OF
0,5 mg elke 72 uur
0,5 mg elke 48 uur
< 10
eenmaal per dag 0,05 mg *
eenmaal per dag 0,1 mg *
hemodialyse of CAPD * *
OF
OF
0,5 mg elke 5-7 dagen
0,5 mg elke 72 uur
* voor doses van minder dan 0,5 mg wordt Baraclude drank aanbevolen. * * entecavir moet op dagen dat de patiënt hemodialyse ondergaat nà hemodialyse worden ingenomen.
Leverfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering is voor patiënten met een leverfunctiestoornis niet vereist.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering wordt aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
De voorgestelde dosisaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie van beperkte gegevens en de bijbehorende veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinisch onderzocht.
Daarom dient de virologische respons nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Exacerbatie van hepatitis: spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door kortstondige verhogingen van serum-ALT.
Na het starten van een
3 antivirale behandeling kan serum-ALT bij sommige patiënten toenemen terwijl de serum-HBV DNA- spiegels afnemen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die met entecavir behandeling exacerbaties hadden, traden deze gemiddeld 4 tot 5 weken na het starten van de behandeling op.
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-ALT over het algemeen niet gepaard met een verhoging van serumbilirubineconcentraties of hepatische decompensatie.
Patiënten met cirrose hebben na exacerbatie van hepatitis mogelijk meer kans op hepatische decompensatie en moeten daarom tijdens de behandeling nauwlettend in de gaten worden gehouden.
Acute exacerbatie van hepatitis is ook gemeld bij patiënten die met de behandeling voor hepatitis B zijn gestopt.
Exacerbaties na staken van de behandeling gaan meestal gepaard met verhoogd HBV DNA, en lijken merendeels zelf-limiterend te zijn.
Er zijn echter gevallen van ernstige exacerbaties gemeld, waaronder enkele met fatale afloop.
Bij nucleoside-naïeve patiënten die na het staken van de entecavir behandeling exacerbaties hadden, traden deze gemiddeld 23 tot 24 weken na het stopzetten van de behandeling op.
De meeste gevallen werden gemeld bij HBeAg-negatieve patiënten (zie rubriek 4.8).
Na het stopzetten van de behandeling voor hepatitis B moet de leverfunctie van patiënten gedurende ten minste 6 maanden regelmatig worden gecontroleerd middels klinische follow-up en laboratoriumonderzoek.
Indien van toepassing kan hervatting van de behandeling voor hepatitis B gerechtvaardigd zijn.
Patiënten met gedecompenseerde cirrose: bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie.
Deze waarneming is gebaseerd op beperkte ervaring bij 45 patiënten met een Child-Pugh score ⥠7 bij aanvang van de behandeling met entecavir.
Deze patiënten dienen tijdens de behandeling, en indien van toepassing tot 6 maanden na staken van de behandeling, regelmatig gecontroleerd te worden op klinische, virologische en serologische parameters die geassocieerd worden met hepatitis B, lever- en nierfunctie en antivirale respons.
Patiënten, die tekenen hebben van leverfalen tijdens of na de behandeling, dienen waar nodig frequenter te worden gecontroleerd.
Lactaatacidose en ernstige hepatomegalie met steatose: voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen.
Aangezien entecavir een nucleosideanaloog is, kan dit risico niet worden uitgesloten.
De behandeling met nucleosideanalogen moet worden stopgezet wanneer snel stijgende aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole acidose/lactaatacidose van onbekende etiologie optreden.
Goedaardige digestieve symptomen, zoals misselijkheid, braken en abdominale pijn, kunnen een aanwijzing zijn voor de ontwikkeling van lactaatacidose.
Ernstige gevallen, soms met fatale afloop, zijn geassocieerd met pancreatitis, leverfalen/hepatische steatose, nierfalen en hogere serumlactaatspiegels.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van nucleoside-analogen aan elke patiënt (met name vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte.
Deze patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd.
Om onderscheid te maken tussen verhogingen in aminotransferases als gevolg van een respons op de behandeling en verhogingen mogelijk gerelateerd aan lactaatacidose, moeten artsen nagaan of veranderingen in ALT gepaard gaan met verbeteringen in andere laboratoriummarkers van chronische hepatitis B.
Resistentie en specifieke voorzorgen voor lamivudine-refractaire patiënten: mutaties in het HBV polymerase die lamivudine resistentie mutaties coderen kunnen leiden tot een opvolgende verergering van secondaire substituties, waaronder die gepaard gaan met entecavir geassocieerde resistentie (ETVr).
Bij een klein percentage van lamivudine-refractaire patiënten waren er bij aanvang ETVr- substituties aangetroffen op de residuen rtT184, rtS202 of rtM250.
Patiënten met een lamivudine- resistente HBV hebben een groter risico op ontwikkeling van entecavir resistentie dan patiënten zonder lamivudine resistentie.
De cummulatieve waarschijnlijkheid op het optreden van genotypische entecavir resistentie na behandeling van 1, 2, 3, 4 en 5 jaren in lamivudine-refractaire studies waren respectievelijk 6%, 15%, 36%, 47% en 51%.
Virologische response dient regelmatig te worden gecontroleerd in de lamivudine-refractaire populatie en geschikte resistentietesten dienen te worden
4 uitgevoerd.
Na een behandeling van 24 weken met entecavir dient er bij patiënten met een suboptimale virologische response een aanpassing van de behandeling te worden overwogen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan: er is beperkte informatie beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van entecavir bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan.
De nierfunctie van patiënten die na een levertransplantatie cyclosporine of tacrolimus gebruiken, moet voor en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige infectie met hepatitis C of D: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van entecavir bij patiënten die tevens zijn geïnfecteerd met het hepatitis C- of D-virus.
Patiënten met gelijktijdige infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) / HBV die geen antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een hiv/HBV co-infectie die niet gelijktijdig een effectieve hiv-behandeling kregen.
Ontwikkeling van hiv-resistentie is waargenomen wanneer entecavir werd gebruikt om chronische hepatitis B te behandelen bij patiënten met hiv-infectie zonder gelijktijdige behandeling met Highly Active AntiRetroviral Therapy (HAART) (zie rubriek 5.1).
Daarom dient entecavir niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/HBV co-infectie die geen HAART krijgen.
Entecavir is niet onderzocht als behandeling tegen hiv en wordt daarom afgeraden.
Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv/HBV die antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is onderzocht bij 68 volwassenen met hiv/HBV co-infectie die HAART-behandeling inclusief lamivudine kregen (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van entecavir bij HBeAg-negatieve patiënten, die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met hiv.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met een hiv co-infectie die lage CD4 celgetallen hebben (< 200 cellen/mm3).
Algemeen: patiënten moeten erop worden gewezen dat het niet is aangetoond dat een behandeling met entecavir het risico van overdracht van HBV vermindert en dat zij daarom toch passende voorzorgsmaatregelen moeten nemen.
Lactose: dit geneesmiddel bevat per 0,5 mg dagelijkse dosis 120,5 mg lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Voor deze patiënten is er een lactosevrije Baraclude drank beschikbaar.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Omdat entecavir voornamelijk wordt uitgescheiden door de nieren (zie rubriek 5.2), kan gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of worden uitgescheiden middels actieve tubulaire secretie de serumconcentraties van elk van deze middelen verhogen.
Met uitzondering van lamivudine, adefovirdipivoxil en tenofovirdisoproxilfumaraat is het effect van gelijktijdige toediening van entecavir met geneesmiddelen die via de nieren worden uitgescheiden of de nierfunctie beïnvloeden, niet geëvalueerd.
Patiënten die naast entecavir ook dergelijke geneesmiddelen gebruiken, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen.
Er zijn geen farmacokinetische interacties tussen entecavir en lamivudine, adefovir of tenofovir waargenomen.
Entecavir is geen substraat, inductor of remmer van cytochroom P450 (CYP450) - enzymen (zie rubriek 5.2).
De kans op CYP450-gemedieerde interacties van entecavir met andere geneesmiddelen is daarom klein.
5 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van entecavir bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit bij hoge dosering gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Baraclude dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Gezien het feit dat de mogelijke risicoâ s voor de ontwikkelende foetus onbekend zijn, dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptie te gebruiken.
Er zijn geen gegevens over het effect van entecavir op de overdracht van HBV van moeder op pasgeborene.
Daarom moeten passende maatregelen worden getroffen om te voorkomen dat pasgeborenen worden geïnfecteerd met HBV.
Of entecavir wordt uitgescheiden in moedermelk is niet bekend.
In experimenteel onderzoek bij dieren is entecavir in moedermelk aangetroffen.
Borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met Baraclude.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Een dergelijk effect op deze activiteiten wordt niet verwacht op basis van het farmacodynamische profiel van entecavir.
Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn vaak voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verslechteren.
4.8 Bijwerkingen
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op vier klinische studies waarbij 1.720 patiënten met chronische hepatitis B infectie gedurende maximaal 107 weken dubbelblind werden behandeld met 0,5 mg/dag entecavir (n = 679), 1 mg/dag entecavir (n = 183) of lamivudine (n = 858).
Het veiligheidsprofiel van entecavir en lamivudine, inclusief afwijkende laboratoriumwaarden, was in deze studies vergelijkbaar.
De meest voorkomende bijwerkingen, ongeacht de ernst ervan, die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met entecavir, zijn hoofdpijn (9%), vermoeidheid (6%), duizeligheid (4%) en misselijkheid (3%).
Bijwerkingen die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met de behandeling met entecavir zijn gerangschikt per lichaamssysteem en orgaanklasse.
De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/10) of vaak (⥠1/100, < 1/10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Ervaring bij nucleoside-naïeve patiënten (HBeAg-positief en -negatief):
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op behandeling met eenmaal per dag 0,5 mg entecavir voor een mediane duur van 53 weken.
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid
Psychische stoornissen:
vaak: slapeloosheid
6 Afwijkende laboratoriumwaarden: bij 2% van de patiënten was de ALT-spiegel gestegen tot > 10 keer de bovengrens van het normale bereik (ULN) en tot > 2 keer de uitgangswaarde, bij 5% was de ALT- spiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was de ALT-spiegel verhoogd (> 2 keer uitgangswaarde), en het totale biliburinegehalte gestegen (> 2 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde).
Bij < 1% van de patiënten werd een albuminespiegel < 2,5 g/dl gemeten, bij 2% amylasespiegel > 3 keer de uitgangswaarde, bij 11% lipasespiegel > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was het aantal trombocyten minder dan 50.000 per mm3.
Behandeling langer dan 48 weken: verlenging van de behandeling met entecavir tot een mediane duur van 96 weken resulteerde niet in nieuwe veiligheidssignalen.
Ervaring bij lamivudine-refractaire patiënten:
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op behandeling met eenmaal per dag 1 mg entecavir voor een mediane duur van 69 weken.
Zenuwstelselaandoeningen:
zeer vaak: hoofdpijn vaak: duizeligheid, slaperigheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid
Psychische stoornissen:
vaak: slapeloosheid
Afwijkende laboratoriumwaarden: bij 2% van de patiënten was sprake van een verhoogde ALT- spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde), bij 4% was de ALT-spiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was de ALT-spiegel verhoogd (> 2 keer uitgangswaarde)en het totale biliburinegehalte gestegen (> 2 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde).
Bij 2% van de patiënten werd een amylasespiegel van > 3 keer de uitgangswaarde gemeten, bij 18% een lipasespiegel van > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was het aantaltrombocyten minder dan 50.000 per mm3.
Behandeling langer dan 48 weken: verlenging van de behandeling met entecavir tot een gemiddelde duur van 96 weken bracht geen nieuwe veiligheidssignalen aan het licht.
Exacerbaties tijdens de behandeling: in studies bij nucleoside-naïeve patiënten was bij 2% van de patiënten die met entecavir werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde) ten opzichte van 4% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
In studies met lamivudine-refractaire patiënten was bij 2% van de patiënten die met entecavir werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde) ten opzichte van 11% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
Bij patiënten die met entecavir werden behandeld, was na een mediane duur van 4 tot 5 weken na het starten van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel.
Deze situatie normaliseerde veelal tijdens de voortgezette behandeling.
Deze ALT-elevaties waren in het merendeel van de gevallen geassocieerd met een daling van de virale load van ⥠2 log10/ml op.
Aanbevolen wordt de leverfunctie tijdens de behandeling regelmatig te controleren.
Exacerbaties na het stopzetten van de behandeling: acute exacerbaties van hepatitis zijn gemeld bij patiënten die gestopt zijn met de antivirale behandeling van hepatitis B, waaronder behandeling met entecavir (zie rubriek 4.4).
In studies bij nucleoside-naïeve patiënten was bij 6% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij 10% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer referentie [laagste waarde van uitgangswaarde of laatst gemeten waarde na laatste dosis]) tijdens de follow-up na staken van de behandeling.
Bij nucleoside-naïeve patiënten die met entecavir werden behandeld, was na een mediane duur van 23 tot 24 weken na het stopzetten van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel en 86% (24/28) van de gevallen waarbij sprake was van een verhoogde ALT-spiegel betrof HBeAg- negatieve patiënten.
In studies met lamivudine-refractaire patiënten, waarbij de follow-up slechts een
7 beperkt aantal patiënten omvatte, was er bij 11% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij geen van de patiënten die met lamivudine werden behandeld tijdens de follow-up na staken van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel.
In de klinische studies werd de behandeling met entecavir stopgezet als de patiënt een vooraf gespecificeerde respons vertoonde.
Als de behandeling wordt stopgezet zonder acht te slaan op de respons, kunnen kortstondige ALT-verhogingen na de behandeling mogelijk vaker voorkomen.
Ervaring bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met hiv: het veiligheidsprofiel van entecavir was bij een beperkt aantal patiënten met hiv/HBV onder HAART-behandeling (Highly Active AntiRetroviral Therapy) met ook lamivudine gelijk aan het veiligheidsprofiel van patiënten die alleen met HBV waren geïnfecteerd (zie rubriek 4.4).
Geslacht/leeftijd: er was geen duidelijk verschil in het veiligheidsprofiel van entecavir met betrekking tot geslacht (â 25% vrouwen in de klinische studies) of leeftijd (â 5% van de patiënten was ouder dan 65 jaar).
Gedecompenseerde cirrose: bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn vaker ernstige bijwerkingen voor de lever waargenomen dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie.
Deze waarneming is gebaseerd op beperkte ervaring bij 45 patiënten met een Child-Pugh score ⥠7 bij aanvang van de behandeling met entecavir.
Post-marketing ervaring: naast de reeds waargenomen bijwerkingen uit klinische onderzoeken, is de volgende bijwerking van entecavir waargenomen tijdens post-marketing observaties.
Huid-
en onderhuidaandoeningen:
Frequentie onbekend: huiduitslag
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Gezonde deelnemers die gedurende maximaal 14 dagen maximaal 20 mg/dag innamen, en enkelvoudige doses van maximaal 40 mg, vertoonden geen onverwachte bijwerkingen.
Bij overdosering moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van toxiciteit en dient zo nodig de gebruikelijke ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside en nucleotide reverse-transcriptaseremmers ATC-code:
J05AF10
Werkingsmechanisme: entecavir is een nucleosideanaloog van guanosine met activiteit tegen HBV- polymerase.
De stof wordt efficiënt gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatvorm (TP) en heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 15 uur.
Door te concurreren met het natuurlijke substraat deoxyguanosine TP, remt entecavir-TP drie functionele activiteiten van het virale polymerase:
(1) priming van het HBV-polymerase, (2) reverse-transcriptie van de negatieve streng DNA van het pregenome boodschapper-RNA en (3) synthese van de positieve streng HBV-DNA.
De entecavir-TP Ki voor HBV-DNA-polymerase is 0,0012 μ M.
Entecavir-TP is een zwakke remmer van het cellulaire DNA-polymerasen α, β en δ met Ki-waarden van 18 tot 40 µM.
Daarnaast heeft blootstelling aan grote hoeveelheden entecavir geen relevante nadelige effecten op γ -polymerase of synthese van mitochondrisch DNA in HepG2-cellen (Ki > 160 µM).
Antivirale activiteit: entecavir remt de synthese van HBV-DNA (50% reductie, EC50) bij een concentratie van 0,004 µM in menselijke HepG2-cellen getransfecteerd met wild-type HBV.
De mediane EC50-waarde van entecavir bij LVDr HBV (rtL180M en rtM204V) was 0,026 µM (bereik
8 0,010 - 0,059 µM).
Recombinantvirussen die op rtN236T of rtA181V adefovir-resistente substituties coderen, bleven geheel gevoelig voor entecavir.
Een analyse van de remmende activiteit van entecavir tegen een groep laboratorium- en klinische hiv- 1-isolaten, met behulp van een verscheidenheid aan cellen en testomstandigheden, leverde EC50- waarden op variërend van 0,026 tot > 10 µM; de lagere EC50-waarden werden waargenomen wanneer tijdens de test lagere hoeveelheden virus werden gebruikt.
In celcultuur selecteerde entecavir voor een M184I-substitutie bij micromolaire concentraties.
Dit bevestigt onderdrukking van hiv bij hoge entecavir-concentraties.
Hiv-varianten die de M184V-substitutie bevatten, lieten verminderde gevoeligheid voor entecavir zien (zie rubriek 4.4).
Bij HBV-combinatietesten in celcultuur bleken abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir of zidovudine in een breed scala aan concentraties niet antagonistisch voor de anti-HBV-activiteit van entecavir.
Bij testen met hiv-antivirale middelen bleek entecavir in micromolaire concentraties niet antagonistisch voor de anti-hiv-activiteit in celcultuur van deze zes NRTI's of emtricitabine.
Resistentie in celcultuur:
LVDr-virussen met rtM204V en rtL180M substituties in de reverse- transcriptase zijn acht keer minder gevoelig voor entecavir dan wild-type HBV.
De integratie van de additionele ETVr aminozuurveranderingen rtT184, rtS202 en/of rtM250 vermindert entecavir gevoeligheid in celcultuur.
Substituties die in klinische isolaten worden waargenomen (rtT184A, C, F, G, I, L, M of S; rtS202 C, G of I; en/of rtM250I, L of V) verminderden entecavir gevoeligheid verder met 16 tot 741 keer ten opzichte van het wild-type virus.
De ETVr substituties bij alleen residuen rtT184, rtS202 en rtM250 hebben slechts een gering effect op entecavir gevoeligheid, en zijn niet waargenomen in de afwezigheid van LVDr substituties in meer dan 1000 opeenvolgende patiëntmonsters.
De resistentie wordt gemedieerd door afgenomen remmer die aan de veranderde HBV reverse transcriptase bindt, en resistent HBV laat verminderde replicatiecapaciteit in celcultuur zien.
Klinische ervaring: het bewijs van het voordeel is gebaseerd op histologische, virologische, biochemische en serologische reacties na 48 weken behandeling in actief-gecontroleerde klinische studies met 1.633 volwassenen met chronische hepatitis B infectie en tekenen van virale replicatie.
Histologische verbetering werd in alle studies gedefinieerd als een afname van de Knodell-necro- ontstekingsscore ⥠2 punten ten opzichte van de uitgangswaarde, zonder verslechtering van de Knodell-fibrosescore.
De respons van patiënten met een initiële Knodell-fibrosescore van 4 (cirrose) was vergelijkbaar met de overall respons op alle parameters van werkzaamheid (al deze patiënten hadden een gecompenseerde leverziekte).
Hoge Knodell necro-ontstekingsscores als uitgangswaarde (> 10) zijn in verband gebracht met een grotere histologische verbetering bij nucleoside-naïeve patiënten.
ALT spiegels ⥠2 x ULN als uitgangswaarde en HBV DNA ⤠9,0 log10 kopieën/ml als uitgangswaarde waren beide geassocieerd met sneller optreden van een virologische respons (Week 48 HBV DNA < 400 kopieën/ml) bij nucleoside naïeve HBeAg-positieve patiënten.
Onafhankelijk van de uitgangswaarden vertoonde de meerderheid van de patiënten een histologische en virologische respons op de behandeling.
Ervaring bij nucleoside-naïeve patiënten met gecompenseerde leverziekte:
De onderstaande tabel bevat de resultaten van gerandomiseerde, dubbelblinde studies waarin entecavir (ETV) werd vergeleken met lamivudine (LVD) bij HBeAg-positieve (022) en HBeAg-negatieve (027) patiënten.
9 Nucleoside-naïef
HBeAg-positief (studie 022)
HBeAg-negatief (studie 027)
ETV
LVD ETV
ETV LVD ETV
LVD
0,5 mg
100 mg 0,5 mg
0,5 mg 100 mg 0,5 mg
100 mg
eenmaal per dag
eenmaal per eenmaal dag per dag
eenmaal per dag
n Histologische verbeteringb Verbetering Ishak-fibrosescore Verslechtering Ishak-fibrosescore n Vermindering virale belasting (log10 kopieën/ml)c
314a 72% * 39% 8% 354 -6,86 *
314a 296a 62% 70% * 35% 36% 10% 12% 355 325 -5,39 -5,04 *
287a 61% 38% 15% 313 -4,53
HBV DNA niet aantoonbaar (< 300 kopieën/ml met PCR)c
67% *
36% 90% *
72%
Normalisatie ALT-spiegel (⤠1 keer ULN)
68% *
60% 78% *
71%
HBeAg-seroconversie * p-waarde vs lamivudine < 0,05 a
21%
18%
patiënten met een evalueerbare histologische uitgangswaarde (Knodell-necro-ontstekingsscore bij aanvang studie ⤠2) b een primair eindpunt c PCR-test met Roche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 kopieën/ml)
Ervaring bij lamivudine-refractaire patiënten:
Er is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie (026) uitgevoerd bij HBeAg-positieve, lamivudine- refractaire patiënten van wie 85% bij aanvang van de studie LVDr-mutaties vertoonde.
De patiënten, die vóór de studie lamivudine gebruikten, schakelden bij aanvang van de studie over op eenmaal per dag 1 mg entecavir (zonder washout of overlap, n = 141) of bleven lamivudine gebruiken (eenmaal per dag 100 mg, n = 145).
De onderstaande tabel toont de resultaten na 48 weken.
Lamivudine-refractair HBeAg-positief (studie 026)
ETV 1,0 mg eenmaal per dag a
LVD 100 mg
eenmaal per dag
n Histologische verbeteringb Verbetering Ishak-fibrosescore Verslechtering Ishak-fibrosescore n Vermindering virale belasting (log10 kopieën/ml)c
124 55% * 34% * 11% 141 -5,11 *
116a 28% 16% 26% 145 -0,48
HBV DNA niet aantoonbaar (< 300 kopieën/ml met PCR)c
19% *
1%
Normalisatie ALT-spiegel (⤠1 keer ULN)
61% *
15%
HBeAg-seroconversie * p-waarde vs lamivudine < 0,05 a
8%
3%
patiënten met een evalueerbare histologische uitgangswaarde (Knodell-necro-ontstekingsscore bij aanvang studie ⥠2) b een primair eindpunt c PCR-test met Roche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 kopieën/ml)
10 Resultaten na behandelingsduur van meer dan 48 weken:
De behandeling werd stopgezet indien na 48 weken of in de loop van het tweede jaar van de behandeling was voldaan aan vooraf gespecificeerde responscriteria.
De vooraf gespecificeerde responscriteria betroffen HBV-virologische suppressie (HBV DNA < 0,7 MEq/ml met bDNA) en verlies van HBeAg (bij HBeAg-positieve patiënten), of ALT < 1,25 keer ULN (bij HBeAg-negatieve patiënten).
Patiënten die deze reacties vertoonden, werden na de behandeling nog eens 24 weken gevolgd.
Patiënten die wel de virologische, maar niet de serologische of biochemische reacties vertoonden, bleven deelnemen aan de geblindeerde studie.
Patiënten die geen virologische reacties vertoonden, kregen een alternatieve behandeling aangeboden.
Nucleoside-naïef:
HBeAg-positief (studie 022): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 354) resulteerde in een cumulatieve respons van 80% voor HBV DNA < 300 kopieën/ml met PCR, 87% voor normalisatie van de ALT-spiegel, 31% voor HBeAg-seroconversie en 2% voor HBsAg seroconversie (5% voor verlies van HBsAg).
Voor lamivudine (n = 355) was de cumulatieve respons 39% voor HBV DNA < 300 kopieën/ml met PCR, 79% voor normalisatie van de ALT-spiegel, 26% voor HBeAg-seroconversie en 2% voor HBsAg seroconversie (3% voor verlies van HBsAg).
Van de patiënten die langer dan 52 weken onder behandeling stonden (mediane duur 96 weken), werd na de laatste dosis bij 81% van de 243 patiënten die met entecavir werden behandeld, en bij 39% van de 164 patiënten die met lamivudine werden behandeld, een HBV DNA-waarde van minder dan 300 kopieën/ml gemeten met PCR terwijl normalisatie van de ALT-spiegel (⤠1 keer ULN) werd gemeten bij 79% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij 68% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
HBeAg-negatief (studie 027): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 325) resulteerde in een cumulatieve respons van 94% voor HBV DNA < 300 kopieën/ml gemeten met PCR en 89% voor normalisatie van de ALT-spiegel, versus 77% voor HBV DNA < 300 kopieën/ml met PCR en 84% voor normalisatie van de ALT-spiegel bij patiënten die met lamivudine werden behandeld (n = 313).
Voor 26 patiënten, die langer dan 52 weken (mediane duur 96 weken) werden behandeld met entecavir en 28 patiënten die langer dan 52 weken (mediaan 96 weken) werden behandeld met lamivudine had 96% van de entecavir-groep patiënten en 64% van de lamivudine-groep patiënten na de laatste dosis een HBV DNA-waarde < 300 kopieën/ml gemeten met PCR.
Normalisatie van de ALT-spiegel (⤠1 keer ULN) na de laatste dosis werd gemeten bij 27% van de patiënten die met entecavir werden behandeld, en bij 21% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
Onder de patiënten die voldeden aan de responscriteria van het protocol, hield de respons de volle 24 weken van de follow-up na behandeling aan bij 75% (83/111) van de patiënten die met entecavir werden behandeld versus 73% (68/93) van de patiënten die met lamivudine werden behandeld in studie 022, en bij 46% (131/286) van de patiënten die met entecavir werden behandeld versus 31% (79/253) van de patiënten die met lamivudine werden behandeld in studie 027.
Op 48 weken follow-up na behandeling verloor een substantieel deel van de HBeAg negatieve patiënten respons.
Lamivudine-refractair:
HBeAg-positief (studie 026): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 141) resulteerde in een cumulatieve respons van 30% voor HBV DNA < 300 kopieën/ml met PCR en 85% voor normalisatie van de ALT-spiegel en 17% vertoonde HBeAg-seroconversie.
Van de 77 patiënten die langer dan 52 weken werden behandeld met entecavir (gemiddelde behandelingsduur 96 weken) werd na de laatste dosis bij 40% een HBV DNA-waarde van minder dan 300 kopieën/ml gemeten met PCR, en bij 81% was de ALT-spiegel genormaliseerd (⤠1 keer ULN).
Leeftijd/geslacht:
Er was geen duidelijk verschil in de werkzaamheid van entecavir op basis van geslacht (â 25% vrouwen in klinische studies) of leeftijd (â 5% van de patiënten was ouder dan 65 jaar).
11 Speciale populaties Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hiv/HBV die HAART-behandeling krijgen: studie 038 omvatte 67 HBeAg positieve en 1 HBeAg negatieve patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met hiv.
Bij deze patiënten was het hiv stabiel en onder controle (hiv RNA < 400 kopieën/ml).
Er was sprake van recidief HBV-viremie en zij ondergingen HAART-behandeling inclusief lamivudine.
De HAART-behandeling omvatte geen emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat.
Bij aanvang van de studie hadden de patiënten die met entecavir werden behandeld gemiddeld gedurende 4,8 jaar lamivudine gebruikt.
Hun gemiddelde CD4-telling was 494 cellen/mm3 (waarvan slechts 5 proefpersonen een CD4-getal < 200 cellen/mm3 hadden).
Patiënten zetten het gebruik van lamivudine voort en ontvingen daarnaast gedurende 24 weken eenmaal per dag 1 mg entecavir (n = 51) of een placebo (n = 17).
Deze periode werd gevolgd door nog eens 24 weken, waarin alle patiënten entecavir ontvingen.
Na 24 weken was de virale load van HBV aanzienlijk verminderd onder patiënten die met entecavir werden behandeld (-3,65 versus een toename van 0,11 log10 kopieën/ml).
Bij patiënten die in eerste instantie werden behandeld met entecavir, bedroeg de vermindering van HBV DNA na 48 weken - 4,20 log10 kopieën/ml, bij 37% van de patiënten met een abnormale ALT - spiegel bij aanvang van de studie was de ALT-spiegel genormaliseerd en geen van de patiënten bereikte HBeAg-seroconversie.
Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv / HBV zonder HAART-behandeling: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een hiv/HBV co-infectie die niet gelijktijdig een effectieve hiv- behandeling ondergingen.
Afnames in hiv-RNA zijn gemeld bij patiënten met een hiv/HBV co-infectie die werden behandeld met entecavir monotherapie zonder gelijktijdige behandeling met HAART.
In enkele gevallen werd de M184V-mutatie in het hiv-virus waargenomen, hetgeen gevolgen heeft voor de selectie van HAART-behandelingen die de patiënten in de toekomst mogen ondergaan.Vanwege de kans op het ontwikkelen van hiv-resistentie dient entecavir in deze omstandigheden niet te worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
Patiënten met gedecompenseerde leverziekte: er loopt momenteel een gerandomiseerde open-label studie (048) waarin een dosis van eenmaal per dag 1,0 mg entecavir wordt vergeleken met eenmaal per dag 10 mg adefovir bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte.
Klinische resistentie: patiënten in klinische studies die aanvankelijk werden behandeld met entecavir 0,5 mg (nucleoside-naïef) of 1,0 mg (lamivudine-refractair) en met een PCR HBV DNA meting tijdens therapie op of na week 24, werden gecontroleerd op resistentie.
Tijdens een 240 weken durend nucleoside-naïeve onderzoek werd genotypisch bewijs van ETVr substituties op rtT184, rtS202 of rtM250 geïdentificeerd bij 3 van de patiënten behandeld met entecavir, waarvan 2 een virologische doorbraak kregen (zie tabel).
Deze substituties zijn alleen waargenomen in de aanwezigheid van LVDr substituties (rtM204V en rtL180M).
Gebleken genotypische entecavir resistentie tot jaar 5, nucleoside-naïeve onderzoeken
j
aar 1
jaar 2
a jaar 3
jaar 4a
jaar 5a
Patiënten behandeld en
b
663
278
149
121
108
gecontroleerd op resistentie Patiënten in specifiek jaar met: â opkomende genotypische ETVrc
1
1 1
â genotypische ETVrc met virologische doorbaak Cummulatieve waarschijnlijkheid van:
1
0 1
â opkomende ETVrc â genotypische ETVrc met virologische doorbraakd
0,2% 0,2%
0,5% 0,2%
1,2% 1,2% 0,8% 0,8%
1,2% 0,8%
12 a Resultaten geven het gebruik weer van een 1 mg dosering entecavir bij 147 van de 149 patiënten binnen jaar 3 en alle patiënten in jaar 4 en 5 van een combinatie entecavir-lamivudine therapie voor een mediaan van 20 weken (gevolgd door lange-termijn entecavir therapie) bij 130 van de 149 patiënten in jaar 3 en voor 1 week voor 1 uit 121 patienten in jaar 4 in een rollover onderzoek. b Inclusief patiënten met tenminste één HBV DNA meting tijdens therapie door PCR op of na week 24 tot en met week 58 (jaar 1), na week 58 tot en met week 102 (jaar 2), na week 102 tot en met week 156 (jaar 3), na week 156 tot en met week 204 (jaar 4), of na week 204 tot en met week 252 (jaar 5). c Patiënten hebben ook LVDr substituties. d ⥠1 log10 toename boven het laagste punt voor HBV DNA door PCR, bevestigd door opvolgende metingen of aan het eind van het tijdsinterval.
ETVr substituties (in additie tot LVDr substituties rtM204V/I ± rtL 180M) werden gezien op uitgangsniveau in isolaten van 10/187 (5%) lamivudine-refractaire patiënten, behandeld met entecavir en gecontroleerd op resistentie.
Dit geeft aan dat voorafgaande lamivudine behandeling deze resistentie substituties kan selecteren en dat ze op een lage frequentie kunnen bestaan voor entecavir behandeling.
Tot en met week 240 ondervonden 3 van de 10 patiënten virologische doorbraak (⥠1 log10 toename boven het laagste punt).
De gebleken entecavir resistentie tijdens lamivudine-refractaire onderzoeken tot en met week 240 is samengevat in de tabel.
Genotypische entecavir resistentie tot jaar 5, lamivudine-refractaire onderzoeken
j
aar 1
jaar 2
a jaar 3
jaar 4a
jaar 5a
Patiënten behandeld en
b
187
146
80
52
33
gecontroleerd op resistentie Patiënten in specifiek jaar met: â opkomende genotypische ETVrc
11
12
1
6 6
2
â genotypische ETVrc met virologische doorbaak Cummulatieve waarschijnlijkheid van:
2e
14e
13e
9e
1e
â opkomende ETVrc
6,2%
15%
36,3%
46,6%
51,45%
â genotypische ETVrc met virologische doorbraakd a
1,1%
10,7%
27%
41,3%
43,6%
Resultaten geven het gebruik weer van een combinatie entecavir-lamivudine therapie (gevolgd door lange-termijn entecavir therapie) voor een mediaan van 13 weken bij 48 van de 80 patiënten in jaar 3, een mediaan van 38 weken voor 10 van de 52 patiënten in jaar 4 en voor 16 weken voor 1 uit 33 patiënten in jaar 5 in een rollover onderzoek. b Inclusief patiënten met tenminste één HBV DNA meting tijdens therapie door PCR op of na week 24 tot en met week 58 (jaar 1), na week 58 tot en met week 102 (jaar 2), na week 102 tot en met week 156 (jaar 3), na week 156 tot en met week 204 (jaar 4) of na week 204 tot en met week 252 (jaar 5). c Patiënten hebben ook LVDr substituties. d ⥠1 log10 toename boven het laagste punt voor HBV DNA door PCR, bevestigd door opvolgende metingen of aan het eind van het tijdsinterval. e ETVr voorkomend in elk jaar; virologische doorbraak in gespecificeerd jaar.
Onder lamivudine-refractaire patiënten met een HBV DNA uitgangswaarde van < 107 log10 kopieen/ml bereikte 64% (9/14) een HBV DNA < 300 kopieen/ml in week 48.
Deze 14 patienten hadden een lagere genotypsiche entecavir resistentie (cummulatieve waarschijnlijkheid 18.8% tot 5 jaar na follow- up) dan de algehele studiepopulatie (zie tabel).
Tevens hadden lamivudine-refractaire patiënten met een HBV DNA < 104 log10 kopieen/ml door middel van PCR in week 24 een lagere resistentiegraad vergeleken met diegenen zonder (5 jaar cumulatieve waarschijnlijkheid respectievelijk 17,6% [n=50] versus 60,5% [n=135]).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie: entecavir wordt snel geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties tussen 0,5 - 1,5 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid is niet vastgesteld.
Op basis van de urinaire excretie van het ongewijzigde geneesmiddel wordt de biologische beschikbaarheid geschat op ten minste 70%.
Er is een dosisproportionele toename van Cmax en AUC-waarden volgend op meerdere doses (van 0,1 tot
13 1 mg).
Steady-state na eenmaal daagse inname wordt bereikt tussen 6 - 10 dagen, met accumulatie tot ongeveer het tweevoudige.
Cmax en Cmin bedragen in steady-state respectievelijk 4,2 en 0,3 ng/ ml voor een dosis van 0,5 mg, en respectievelijk 8,2 en 0,5 ng/ ml voor een dosis van 1 mg.
De tablet en de drank waren bioequivalent bij gezonde proefpersonen; daarom zijn beide vormen onderling verwisselbaar voor gebruik.
Toediening van 0,5 mg entecavir met een standaard vetrijke maaltijd (945 kcal, 54,6 g vet) of een lichte maaltijd (379 kcal, 8,2 g fat) resulteerde in minimale vertraging van de absorptie (1 - 1,5 uur na de maaltijd versus 0,75 uur op de nuchtere maag), 44 - 46% lagere Cmax -waarden en 18 - 20% lagere AUC-waarden.
De lagere Cmax - en AUC-waarden bij inname met voedsel worden niet gezien als klinisch relevant bij nucleoside-naïeve patiënten, maar zouden de werkzaamheid wel kunnen beïnvloeden bij lamivudine-refractaire patiënten (zie rubriek 4.2).
Distributie: het geschatte distributievolume voor entecavir is hoger dan het totale lichaamsvolume.
De in vitro binding aan humane serumproteïnen bedraagt ongeveer 13%.
Metabolisme: entecavir is geen substraat, remmer of inductor van het CYP450-enzymsysteem.
Na toediening van 14C-entecavir zijn geen oxidatieve of geacetyleerde metabolieten en slechts kleine hoeveelheden van de fase II-metabolieten glucuronide en sulfaatconjugaat waargenomen.
Eliminatie: entecavir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.
In steady-state wordt ongeveer 75% van de dosis in ongewijzigde vorm in de urine teruggevonden.
De renale klaring is onafhankelijk van dosering en ligt tussen 360 - 471 ml/ min, wat erop duidt dat entecavir via glomerulaire filtratie en netto tubulaire secretie wordt uitgescheiden.
Na het bereiken van het piekniveau verminderen de plasmaconcentraties van entecavir op bi-exponentiële wijze, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van â 128 - 149 uur.
De waargenomen geneesmiddelaccumulatie is â 2 keer bij dosering eenmaal per dag, wat duidt op een effectieve halfwaardetijd van de accumulatie van 24 uur.
Leverfunctiestoornissen: de farmacokinetische parameters bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornissen zijn vergelijkbaar met die van patiënten met een normale leverfunctie.
Nierfunctiestoornissen: de klaring van entecavir daalt bij verminderde creatinineklaring.
Na 4 uur hemodialyse was â 13% van de dosis verwijderd.
Met CAPD was 0,3% verwijderd.
De farmacokinetiek van entecavir na inname van één dosis van 1 mg door patiënten zonder chronische hepatitis B infectie wordt in de onderstaande tabel weergegeven:
Uitgangswaarden creatinineklaring (ml/ min)
Niet aangetast > 80
Mild > 50; ⤠80
Matig 30-50
Ernstig 20- < 30
Ernstig, onder controle met hemodialyse
Ernstig, onder controle met CAPD
(n = 6)
(n = 6)
(n = 6)
(n = 6)
(n = 6)
(n = 4)
Cmax (ng/ ml) (CV%)
8,1 (30,7)
10,4 (37,2)
10,5 (22,7)
15,3 (33,8)
15,4 (56,4)
16,6 (29,7)
AUC(0-T) (ng·h / ml)
27,9
51,5
69,5
145,7
233,9
221,8
(CV)
(25,6)
(22,8)
(22,7)
(31,5)
(28,4)
(11,6)
CLR (ml/ min)
383,2
197,9
135,6
40,3
NVT
NVT
(SD)
(101,8)
(78,1)
(31,6)
(10,1)
CLT/ F (ml/ min)
588,1
309,2
226,3
100,6
50,6
35,7
(SD)
(153,7)
(62,6)
(60,1)
(29,1)
(16,5)
(19,6)
14 Na levertransplantatie: de blootstelling aan entecavir was bij met HBV geïnfecteerde patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan en op een stabiele dosis van cyclosporine A of tacrolimus (n = 9) staan â 2 keer de blootstelling bij gezonde personen met een normale nierfunctie.
Veranderde nierfunctie verhoogde bij deze patiënten de blootstelling aan entecavir (zie rubriek 4.4).
Geslacht: de AUC-waarde was 14% hoger bij vrouwen dan bij mannen, vanwege het verschil in nierfunctie en gewicht.
Na aanpassing voor verschillen in creatinineklaring en lichaamsgewicht was er geen verschil in blootstelling tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten.
Ouderen: het effect van leeftijd op de farmacokinetiek van entecavir is geëvalueerd door ouderen in de leeftijd van 65 tot 83 jaar (gemiddelde leeftijd vrouwen 69 jaar, mannen 74 jaar) te vergelijken met jongeren in de leeftijd van 20 tot 40 jaar (gemiddelde leeftijd vrouwen 29 jaar, mannen 25 jaar).
De AUC-waarde van ouderen was 29% hoger dan bij jongeren, voornamelijk vanwege het verschil in nierfunctie en gewicht.
Na aanpassing voor verschillen in creatinineklaring en lichaamsgewicht was de AUC-waarde bij ouderen 12,5% hoger dan bij jongeren.
De bij farmacokinetische analyse betrokken populatie van patiënten in de leeftijd van 16 tot 75 jaar gaf geen aanleiding leeftijd aan te duiden als belangrijke beïnvloedende factor bij de farmacokinetiek van entecavir.
Ras: de farmacokinetische analyse van de populatie gaf geen aanleiding ras aan te duiden als belangrijke factor bij de farmacokinetiek van entecavir.
Deze conclusie kan echter alleen worden getrokken voor het blanke en Aziatische ras; er waren te weinig deelnemers in de andere categorieën.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxicologisch onderzoek met herhaalde dosering is bij honden reversibele perivasculaire ontsteking in het centrale zenuwstelsel waargenomen, waarvoor de nuleffectdosis overeenkomt met blootstellingen van 19 en 10 keer de menselijke dosis (respectievelijk bij 0,5 en 1 mg).
Deze resultaten zijn niet naar voren gekomen uit onderzoek met herhaalde dosering bij andere diersoorten, waaronder apen die gedurende één jaar dagelijks meer dan 100 keer de dagelijkse dosis entecavir van mensen kregen toegediend.
Uit onderzoek naar de reproductieve toxiciteit waarbij mannelijke en vrouwelijke dieren gedurende maximaal 4 weken entecavir kregen toegediend, blijkt dat ratten geen tekenen van verminderde vruchtbaarheid vertonen.
Toxicologisch onderzoek met herhaalde dosering bij knaagdieren en honden toonden wel veranderingen in de testikels (degeneratie van de seminifere tubuli) aan bij blootstelling aan meer dan 26 keer de menselijke dosis.
In een één jaar durend onderzoek bij apen zijn geen veranderingen in de testikels waargenomen.
Bij drachtige ratten en konijnen die entecavir kregen toegediend was de nuleffectdosis voor embryotoxiciteit en maternale toxiciteit ⥠21 keer die bij de mens.
Bij ratten die zijn blootgesteld aan hoge doses zijn maternale toxiciteit, embryo-foetale toxiciteit (resorpties), een lager foetaal lichaamsgewicht, misvorming van staart en ruggenwervel, verminderde ossificatie (wervels, borstbeen en vingerkootjes) en extra lendenwervels en ribben waargenomen.
Bij konijnen die zijn blootgesteld aan hoge doses zijn embryo-foetale toxiciteit (resorpties) en verminderde ossificatie (tongbeen) waargenomen en is vaker een dertiende rib gevonden.
Uit een peri-postnataal onderzoek bij ratten zijn geen nadelige gevolgen voor het nageslacht waargenomen.
In een afzonderlijk onderzoek waarbij entecavir werd toegediend aan drachtige, zogende ratten met een dosering van 10 mg/ kg, zijn zowel de blootstelling van de foetus aan entecavir als de uitscheiding van entecavir in melk aangetoond.
Er is geen bewijs van genotoxiciteit gevonden bij een Ames bacteriële mutageniciteitstest, een genmutatietest met cellen van zoogdieren en een transformatietest met cellen van embryo's van Syrische hamsters.
Een micronucleusostudie en een DNA-reparatiestudie bij ratten waren ook negatief.
Entecavir is in concentraties die substantieel hoger zijn dan de klinisch bereikte concentraties clastogeen gebleken voor menselijke lymfocytculturen.
15 Carcinogeniteitsonderzoeken met een looptijd van twee jaar: bij mannelijke muizen werd bij blootstelling aan ⥠4 en ⥠2 keer de menselijke dosis (respectievelijk bij 0,5 mg en 1 mg) een toename in het aantal longtumoren waargenomen.
Voorafgaand aan de ontwikkeling van tumoren werd proliferatie van de pneumocyten in de longen geconstateerd.
Dit deed zich niet voor bij ratten, honden of apen en dat geeft aan dat een belangrijke stap bij de ontwikkeling van longtumoren bij muizen soortspecifiek is.
Alleen bij blootstelling aan hoge doses gedurende de gehele levensduur werden bij mannelijke en vrouwelijke ratten vaker andersoortige tumoren aangetroffen (onder andere hersentumoren), bij mannelijke muizen levertumoren, bij vrouwelijke muizen goedaardige vasculaire tumoren en bij vrouwelijke ratten goedaardige en kwaadaardige levertumoren.
Hierbij kon het nuleffectniveau echter niet nauwkeurig worden vastgesteld.
Het is niet bekend in hoeverre deze bevindingen mogelijke gevolgen voor mensen voorspellen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet:
Crospovidon Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Microkristallijne cellulose Povidon
Filmomhulling:
Titaniumdioxide Hypromellose Macrogol 400 Polysorbaat 80 (E433)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Doordrukstrips:
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Flessen:
Bewaren beneden 25°C.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Iedere verpakking bevat mogelijk:
30 filmomhulde tabletten, verdeeld over 3 aluminium doordrukstrips met ieder 10 filmomhulde tabletten of, 90 filmomhulde tabletten, verdeeld over 9 aluminium doordrukstrips met ieder 10 filmomhulde tabletten.
Een fles van hogedichtheid-polyethyleen (HDPE), voorzien van een kindveilige polypropyleen sluiting, met daarin 30 filmomhulde tabletten.
Iedere verpakking bevat één fles.
16 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten en -soorten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Doordrukstrips:
EU/ 1/ 06/ 343/ 003 EU/ 1/ 06/ 343/ 006
Flessen:
EU/ 1/ 06/ 343/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
26 juni 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
17 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Baraclude 1 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 1 mg entecavir (als monohydraat).
Hulpstoffen: elke tablet bevat 241 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Driehoekig, roze tablet met de tekst â BMSâ gegraveerd op de ene zijde en de tekst â 1612â op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALT)-spiegels en histologische tekenen van actieve ontsteking en/ of fibrose.
Deze indicatie is gebaseerd op klinisch onderzoek bij nucleoside- naïeve patiënten met een HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve infectie.
Wat betreft patiënten met lamivudine-refractaire hepatitis B, zie rubrieken 4.4 en 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis B infectie.
Baraclude moet eenmaal per dag oraal worden ingenomen.
Nucleoside-naïeve patiënten: de aanbevolen dosis is 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.
Lamivudine-refractaire patiënten (met tekenen van viremie tijdens de behandeling met lamivudine of de aanwezigheid van lamivudine resistentie [LVDr] mutaties) (zie rubrieken 4.4 en 5.1): de aanbevolen dosis is 1 mg eenmaal daags en dient op een lege maag te worden ingenomen (meer dan twee uur vóór of meer dan twee uur na een maaltijd) (zie rubrieken 5.2).
Behandelingsduur: de optimale behandelingsduur is niet bekend.
Houd bij het stopzetten van de behandeling rekening met het volgende:
Bij HBeAG-positieve patiënten moet de behandeling ten minste worden voortgezet totdat HBe- seroconversie (verlies van HBeAg en HBV DNA met anti-HBe-detectie in twee opeenvolgende serummonsters waartussen een periode van ten minste drie tot zes maanden zit) of HBs- seroconversie optreedt of totdat verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd (zie rubriek 4.4).
Bij HBeAg-negatieve patiënten moet de behandeling ten minste worden voortgezet totdat HBs- seroconversie optreedt of totdat er bewijs is van verminderde werkzaamheid.
Bij voortgezette
18 behandeling van meer dan twee jaar wordt regelmatige herbeoordeling aanbevolen om na te gaan of voortzetting van de geselecteerde behandeling nog steeds geschikt is voor de patiënt.
Kinderen en adolescenten:
Baraclude wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen: aanpassing van de dosis op basis van leeftijd is niet vereist.
De dosis moet worden aangepast aan de nierfunctie van de patiënt (zie doseringsaanbevelingen bij nierfunctiestoornissen en rubriek 5.2).
Geslacht en ras: aanpassing van de dosis op basis van geslacht of ras is niet vereist.
Nierfunctiestoornissen: de klaring van entecavir daalt bij verminderde creatinineklaring (zie rubriek 5.2).
Aanpassing van de dosis wordt als volgt aanbevolen voor patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/ min, inclusief patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan.
Een verlaging van de dagelijkse dosering, gebruik makend van Baraclude drank volgens de tabel, wordt aanbevolen.
Als alternatief kan, indien de drank niet beschikbaar is, de dosering worden aangepast door de doseerintervallen te verhogen.
Dit wordt ook weergegeven in de tabel.
De voorgestelde dosisaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie van beperkte gegevens en de bijbehorende veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinisch onderzocht.
Daarom dient de virologische respons nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Dosering van Baraclude*
Creatinineklaring (ml/ min)
Nucleoside-naïeve patiënten
Lamivudine-refractair
⥠50
eenmaal per dag 0,5 mg
eenmaal per dag 1 mg
30 - 49
eenmaal per
dag 0,25 mg* OF
eenmaal per dag 0,5 mg
0,5 mg elke 48 uur
10 - 29
eenmaal per
dag 0,15 mg* OF
eenmaal per dag 0,3 mg* OF
0,5 mg elke 72 uur
0,5 mg elke 48 uur
< 10
eenmaal per dag 0,05 mg*
eenmaal per dag 0,1 mg*
hemodialyse of CAPD**
OF
OF
0,5 mg elke 5-7 dagen
0,5 mg elke 72 uur
* voor doses van minder dan 0,5 mg wordt Baraclude drank aanbevolen. ** entecavir moet op dagen dat de patiënt hemodialyse ondergaat nà hemodialyse worden ingenomen.
Leverfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering is voor patiënten met een leverfunctiestoornis niet vereist.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering wordt aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
De voorgestelde dosisaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie van beperkte gegevens en de bijbehorende veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinisch onderzocht.
Daarom dient de virologische respons nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Exacerbatie van hepatitis: spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door kortstondige verhogingen van serum-ALT.
Na het starten van een
19 antivirale behandeling kan serum-ALT bij sommige patiënten toenemen terwijl de serum-HBV DNA- spiegels afnemen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die met entecavir behandeling exacerbaties hadden, traden deze gemiddeld 4 tot 5 weken na het starten van de behandeling op.
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-ALT over het algemeen niet gepaard met een verhoging van serumbilirubineconcentraties of hepatische decompensatie.
Patiënten met cirrose hebben na exacerbatie van hepatitis mogelijk meer kans op hepatische decompensatie en moeten daarom tijdens de behandeling nauwlettend in de gaten worden gehouden.
Acute exacerbatie van hepatitis is ook gemeld bij patiënten die met de behandeling voor hepatitis B zijn gestopt.
Exacerbaties na staken van de behandeling gaan meestal gepaard met verhoogd HBV DNA, en lijken merendeels zelf-limiterend te zijn.
Er zijn echter gevallen van ernstige exacerbaties gemeld, waaronder enkele met fatale afloop.
Bij nucleoside-naïeve patiënten die na het staken van de entecavir behandeling exacerbaties hadden, traden deze gemiddeld 23 tot 24 weken na het stopzetten van de behandeling op.
De meeste gevallen werden gemeld bij HBeAg-negatieve patiënten (zie rubriek 4.8).
Na het stopzetten van de behandeling voor hepatitis B moet de leverfunctie van patiënten gedurende ten minste 6 maanden regelmatig worden gecontroleerd middels klinische follow-up en laboratoriumonderzoek.
Indien van toepassing kan hervatting van de behandeling voor hepatitis B gerechtvaardigd zijn.
Patiënten met gedecompenseerde cirrose: bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie.
Deze waarneming is gebaseerd op beperkte ervaring bij 45 patiënten met een Child-Pugh score ⥠7 bij aanvang van de behandeling met entecavir.
Deze patiënten dienen tijdens de behandeling, en indien van toepassing tot 6 maanden na staken van de behandeling, regelmatig gecontroleerd te worden op klinische, virologische en serologische parameters die geassocieerd worden met hepatitis B, lever- en nierfunctie en antivirale respons.
Patiënten, die tekenen hebben van leverfalen tijdens of na de behandeling, dienen waar nodig frequenter te worden gecontroleerd.
Lactaatacidose en ernstige hepatomegalie met steatose: voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen.
Aangezien entecavir een nucleosideanaloog is, kan dit risico niet worden uitgesloten.
De behandeling met nucleosideanalogen moet worden stopgezet wanneer snel stijgende aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole acidose/ lactaatacidose van onbekende etiologie optreden.
Goedaardige digestieve symptomen, zoals misselijkheid, braken en abdominale pijn, kunnen een aanwijzing zijn voor de ontwikkeling van lactaatacidose.
Ernstige gevallen, soms met fatale afloop, zijn geassocieerd met pancreatitis, leverfalen/ hepatische steatose, nierfalen en hogere serumlactaatspiegels.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van nucleoside-analogen aan elke patiënt (met name vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte.
Deze patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd.
Om onderscheid te maken tussen verhogingen in aminotransferases als gevolg van een respons op de behandeling en verhogingen mogelijk gerelateerd aan lactaatacidose, moeten artsen nagaan of veranderingen in ALT gepaard gaan met verbeteringen in andere laboratoriummarkers van chronische hepatitis B.
Resistentie en specifieke voorzorgen voor lamivudine-refractaire patiënten: mutaties in het HBV polymerase die lamivudine resistentie mutaties coderen kunnen leiden tot een opvolgende verergering van secondaire substituties, waaronder die gepaard gaan met entecavir geassocieerde resistentie (ETVr).
Bij een klein percentage van lamivudine-refractaire patiënten waren er bij aanvang ETVr- substituties aangetroffen op de residuen rtT184, rtS202 of rtM250.
Patiënten met een lamivudine- resistente HBV hebben een groter risico op ontwikkeling van entecavir resistentie dan patiënten zonder lamivudine resistentie.
De cummulatieve waarschijnlijkheid op het optreden van genotypische entecavir resistentie na behandeling van 1, 2, 3, 4 en 5 jaren in lamivudine-refractaire studies waren respectievelijk 6%, 15%, 36%, 47% en 51%.
Virologische response dient regelmatig te worden gecontroleerd in de lamivudine-refractaire populatie en geschikte resistentietesten dienen te worden
20 uitgevoerd.
Na een behandeling van 24 weken met entecavir dient er bij patiënten met een suboptimale virologische response een aanpassing van de behandeling te worden overwogen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan: er is beperkte informatie beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van entecavir bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan.
De nierfunctie van patiënten die na een levertransplantatie cyclosporine of tacrolimus gebruiken, moet voor en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige infectie met hepatitis C of D: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van entecavir bij patiënten die tevens zijn geïnfecteerd met het hepatitis C- of D-virus.
Patiënten met gelijktijdige infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv)/ HBV die geen antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een hiv/ HBV co-infectie die niet gelijktijdig een effectieve hiv-behandeling kregen.
Ontwikkeling van hiv-resistentie is waargenomen wanneer entecavir werd gebruikt om chronische hepatitis B te behandelen bij patiënten met hiv-infectie zonder gelijktijdige behandeling met Highly Active AntiRetroviral Therapy (HAART) (zie rubriek 5.1).
Daarom dient entecavir niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/ HBV co-infectie die geen HAART krijgen.
Entecavir is niet onderzocht als behandeling tegen hiv en wordt daarom afgeraden.
Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv/ HBV die antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is onderzocht bij 68 volwassenen met hiv/ HBV co-infectie die HAART-behandeling inclusief lamivudine kregen (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van entecavir bij HBeAg-negatieve patiënten, die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met hiv.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met een hiv co-infectie die lage CD4 celgetallen hebben (< 200 cellen/ mm3).
Algemeen: patiënten moeten erop worden gewezen dat het niet is aangetoond dat een behandeling met entecavir het risico van overdracht van HBV vermindert en dat zij daarom toch passende voorzorgsmaatregelen moeten nemen.
Lactose: dit geneesmiddel bevat per 1 mg dagelijkse dosis 241 mg lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Voor deze patiënten is er een lactosevrije Baraclude drank beschikbaar.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Omdat entecavir voornamelijk wordt uitgescheiden door de nieren (zie rubriek 5.2), kan gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of worden uitgescheiden middels actieve tubulaire secretie de serumconcentraties van elk van deze middelen verhogen.
Met uitzondering van lamivudine, adefovirdipivoxil en tenofovirdisoproxilfumaraat is het effect van gelijktijdige toediening van entecavir met geneesmiddelen die via de nieren worden uitgescheiden of de nierfunctie beïnvloeden, niet geëvalueerd.
Patiënten die naast entecavir ook dergelijke geneesmiddelen gebruiken, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen.
Er zijn geen farmacokinetische interacties tussen entecavir en lamivudine, adefovir of tenofovir waargenomen.
Entecavir is geen substraat, inductor of remmer van cytochroom P450 (CYP450)-enzymen (zie rubriek 5.2).
De kans op CYP450-gemedieerde interacties van entecavir met andere geneesmiddelen is daarom klein.
21 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van entecavir bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit bij hoge dosering gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Baraclude dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Gezien het feit dat de mogelijke risicoâ s voor de ontwikkelende foetus onbekend zijn, dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptie te gebruiken.
Er zijn geen gegevens over het effect van entecavir op de overdracht van HBV van moeder op pasgeborene.
Daarom moeten passende maatregelen worden getroffen om te voorkomen dat pasgeborenen worden geïnfecteerd met HBV.
Of entecavir wordt uitgescheiden in moedermelk is niet bekend.
In experimenteel onderzoek bij dieren is entecavir in moedermelk aangetroffen.
Borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met Baraclude.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Een dergelijk effect op deze activiteiten wordt niet verwacht op basis van het farmacodynamische profiel van entecavir.
Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn vaak voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verslechteren.
4.8 Bijwerkingen
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op vier klinische studies waarbij 1.720 patiënten met chronische hepatitis B infectie gedurende maximaal 107 weken dubbelblind werden behandeld met 0,5 mg/ dag entecavir (n = 679), 1 mg/ dag entecavir (n = 183) of lamivudine (n = 858).
Het veiligheidsprofiel van entecavir en lamivudine, inclusief afwijkende laboratoriumwaarden, was in deze studies vergelijkbaar.
De meest voorkomende bijwerkingen, ongeacht de ernst ervan, die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met entecavir, zijn hoofdpijn (9%), vermoeidheid (6%), duizeligheid (4%) en misselijkheid (3%).
Bijwerkingen die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met de behandeling met entecavir zijn gerangschikt per lichaamssysteem en orgaanklasse.
De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/ 10) of vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Ervaring bij nucleoside-naïeve patiënten (HBeAg-positief en -negatief):
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op behandeling met eenmaal per dag 0,5 mg entecavir voor een mediane duur van 53 weken.
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid
Psychische stoornissen:
vaak: slapeloosheid
22 Afwijkende laboratoriumwaarden: bij 2% van de patiënten was de ALT-spiegel gestegen tot > 10 keer de bovengrens van het normale bereik (ULN) en tot > 2 keer de uitgangswaarde, bij 5% was de ALT- spiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was de ALT-spiegel verhoogd (> 2 keer uitgangswaarde), en het totale biliburinegehalte gestegen (> 2 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde).
Bij < 1% van de patiënten werd een albuminespiegel < 2,5 g/dl gemeten, bij 2% amylasespiegel > 3 keer de uitgangswaarde, bij 11% lipasespiegel > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was het aantal trombocyten minder dan 50.000 per mm3.
Behandeling langer dan 48 weken: verlenging van de behandeling met entecavir tot een mediane duur van 96 weken resulteerde niet in nieuwe veiligheidssignalen.
Ervaring bij lamivudine-refractaire patiënten:
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op behandeling met eenmaal per dag 1 mg entecavir voor een mediane duur van 69 weken.
Zenuwstelselaandoeningen:
zeer vaak: hoofdpijn vaak: duizeligheid, slaperigheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid
Psychische stoornissen:
vaak: slapeloosheid
Afwijkende laboratoriumwaarden: bij 2% van de patiënten was sprake van een verhoogde ALT- spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde), bij 4% was de ALT-spiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was de ALT-spiegel verhoogd (> 2 keer uitgangswaarde)en het totale biliburinegehalte gestegen (> 2 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde).
Bij 2% van de patiënten werd een amylasespiegel van > 3 keer de uitgangswaarde gemeten, bij 18% een lipasespiegel van > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was het aantaltrombocyten minder dan 50.000 per mm3.
Behandeling langer dan 48 weken: verlenging van de behandeling met entecavir tot een gemiddelde duur van 96 weken bracht geen nieuwe veiligheidssignalen aan het licht.
Exacerbaties tijdens de behandeling: in studies bij nucleoside-naïeve patiënten was bij 2% van de patiënten die met entecavir werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde) ten opzichte van 4% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
In studies met lamivudine-refractaire patiënten was bij 2% van de patiënten die met entecavir werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde) ten opzichte van 11% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
Bij patiënten die met entecavir werden behandeld, was na een mediane duur van 4 tot 5 weken na het starten van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel.
Deze situatie normaliseerde veelal tijdens de voortgezette behandeling.
Deze ALT-elevaties waren in het merendeel van de gevallen geassocieerd met een daling van de virale load van ⥠2 log10/ ml op.
Aanbevolen wordt de leverfunctie tijdens de behandeling regelmatig te controleren.
Exacerbaties na het stopzetten van de behandeling: acute exacerbaties van hepatitis zijn gemeld bij patiënten die gestopt zijn met de antivirale behandeling van hepatitis B, waaronder behandeling met entecavir (zie rubriek 4.4).
In studies bij nucleoside-naïeve patiënten was bij 6% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij 10% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer referentie [laagste waarde van uitgangswaarde of laatst gemeten waarde na laatste dosis]) tijdens de follow-up na staken van de behandeling.
Bij nucleoside-naïeve patiënten die met entecavir werden behandeld, was na een mediane duur van 23 tot 24 weken na het stopzetten van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel en 86% (24/ 28) van de gevallen waarbij sprake was van een verhoogde ALT-spiegel betrof HBeAg- negatieve patiënten.
In studies met lamivudine-refractaire patiënten, waarbij de follow-up slechts een
23 beperkt aantal patiënten omvatte, was er bij 11% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij geen van de patiënten die met lamivudine werden behandeld tijdens de follow-up na staken van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel.
In de klinische studies werd de behandeling met entecavir stopgezet als de patiënt een vooraf gespecificeerde respons vertoonde.
Als de behandeling wordt stopgezet zonder acht te slaan op de respons, kunnen kortstondige ALT-verhogingen na de behandeling mogelijk vaker voorkomen.
Ervaring bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met hiv: het veiligheidsprofiel van entecavir was bij een beperkt aantal patiënten met hiv/ HBV onder HAART-behandeling (Highly Active AntiRetroviral Therapy) met ook lamivudine gelijk aan het veiligheidsprofiel van patiënten die alleen met HBV waren geïnfecteerd (zie rubriek 4.4).
Geslacht/ leeftijd: er was geen duidelijk verschil in het veiligheidsprofiel van entecavir met betrekking tot geslacht (â 25% vrouwen in de klinische studies) of leeftijd (â 5% van de patiënten was ouder dan 65 jaar).
Gedecompenseerde cirrose: bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn vaker ernstige bijwerkingen voor de lever waargenomen dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie.
Deze waarneming is gebaseerd op beperkte ervaring bij 45 patiënten met een Child-Pugh score ⥠7 bij aanvang van de behandeling met entecavir.
Post-marketing ervaring: naast de reeds waargenomen bijwerkingen uit klinische onderzoeken, is de volgende bijwerking van entecavir waargenomen tijdens post-marketing observaties.
Huid-
en onderhuidaandoeningen:
Frequentie onbekend: huiduitslag
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Gezonde deelnemers die gedurende maximaal 14 dagen maximaal 20 mg/ dag innamen, en enkelvoudige doses van maximaal 40 mg, vertoonden geen onverwachte bijwerkingen.
Bij overdosering moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van toxiciteit en dient zo nodig de gebruikelijke ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside en nucleotide reverse-transcriptaseremmers ATC-code:
J05AF10
Werkingsmechanisme: entecavir is een nucleosideanaloog van guanosine met activiteit tegen HBV- polymerase.
De stof wordt efficiënt gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatvorm (TP) en heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 15 uur.
Door te concurreren met het natuurlijke substraat deoxyguanosine TP, remt entecavir-TP drie functionele activiteiten van het virale polymerase:
(1) priming van het HBV-polymerase, (2) reverse-transcriptie van de negatieve streng DNA van het pregenome boodschapper-RNA en (3) synthese van de positieve streng HBV-DNA.
De entecavir-TP Ki voor HBV-DNA-polymerase is 0,0012 μ M.
Entecavir-TP is een zwakke remmer van het cellulaire DNA-polymerasen α, β en δ met Ki-waarden van 18 tot 40 µM.
Daarnaast heeft blootstelling aan grote hoeveelheden entecavir geen relevante nadelige effecten op γ -polymerase of synthese van mitochondrisch DNA in HepG2-cellen (Ki > 160 µM).
Antivirale activiteit: entecavir remt de synthese van HBV-DNA (50% reductie, EC50) bij een concentratie van 0,004 µM in menselijke HepG2-cellen getransfecteerd met wild-type HBV.
De mediane EC50-waarde van entecavir bij LVDr HBV (rtL180M en rtM204V) was 0,026 µM (bereik
24 0,010 - 0,059 µM).
Recombinantvirussen die op rtN236T of rtA181V adefovir-resistente substituties coderen, bleven geheel gevoelig voor entecavir.
Een analyse van de remmende activiteit van entecavir tegen een groep laboratorium- en klinische hiv- 1-isolaten, met behulp van een verscheidenheid aan cellen en testomstandigheden, leverde EC50- waarden op variërend van 0,026 tot > 10 µM; de lagere EC50-waarden werden waargenomen wanneer tijdens de test lagere hoeveelheden virus werden gebruikt.
In celcultuur selecteerde entecavir voor een M184I-substitutie bij micromolaire concentraties.
Dit bevestigt onderdrukking van hiv bij hoge entecavir-concentraties.
Hiv-varianten die de M184V-substitutie bevatten, lieten verminderde gevoeligheid voor entecavir zien (zie rubriek 4.4).
Bij HBV-combinatietesten in celcultuur bleken abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir of zidovudine in een breed scala aan concentraties niet antagonistisch voor de anti-HBV-activiteit van entecavir.
Bij testen met hiv-antivirale middelen bleek entecavir in micromolaire concentraties niet antagonistisch voor de anti-hiv-activiteit in celcultuur van deze zes NRTI's of emtricitabine.
Resistentie in celcultuur:
LVDr-virussen met rtM204V en rtL180M substituties in de reverse- transcriptase zijn acht keer minder gevoelig voor entecavir dan wild-type HBV.
De integratie van de additionele ETVr aminozuurveranderingen rtT184, rtS202 en/ of rtM250 vermindert entecavir gevoeligheid in celcultuur.
Substituties die in klinische isolaten worden waargenomen (rtT184A, C, F, G, I, L, M of S; rtS202 C, G of I; en/ of rtM250I, L of V) verminderden entecavir gevoeligheid verder met 16 tot 741 keer ten opzichte van het wild-type virus.
De ETVr substituties bij alleen residuen rtT184, rtS202 en rtM250 hebben slechts een gering effect op entecavir gevoeligheid, en zijn niet waargenomen in de afwezigheid van LVDr substituties in meer dan 1000 opeenvolgende patiëntmonsters.
De resistentie wordt gemedieerd door afgenomen remmer die aan de veranderde HBV reverse transcriptase bindt, en resistent HBV laat verminderde replicatiecapaciteit in celcultuur zien.
Klinische ervaring: het bewijs van het voordeel is gebaseerd op histologische, virologische, biochemische en serologische reacties na 48 weken behandeling in actief-gecontroleerde klinische studies met 1.633 volwassenen met chronische hepatitis B infectie en tekenen van virale replicatie.
Histologische verbetering werd in alle studies gedefinieerd als een afname van de Knodell-necro- ontstekingsscore ⥠2 punten ten opzichte van de uitgangswaarde, zonder verslechtering van de Knodell-fibrosescore.
De respons van patiënten met een initiële Knodell-fibrosescore van 4 (cirrose) was vergelijkbaar met de overall respons op alle parameters van werkzaamheid (al deze patiënten hadden een gecompenseerde leverziekte).
Hoge Knodell necro-ontstekingsscores als uitgangswaarde (> 10) zijn in verband gebracht met een grotere histologische verbetering bij nucleoside-naïeve patiënten.
ALT spiegels ⥠2 x ULN als uitgangswaarde en HBV DNA ⤠9,0 log10 kopieën/ ml als uitgangswaarde waren beide geassocieerd met sneller optreden van een virologische respons (Week 48 HBV DNA < 400 kopieën/ ml) bij nucleoside naïeve HBeAg-positieve patiënten.
Onafhankelijk van de uitgangswaarden vertoonde de meerderheid van de patiënten een histologische en virologische respons op de behandeling.
Ervaring bij nucleoside-naïeve patiënten met gecompenseerde leverziekte:
De onderstaande tabel bevat de resultaten van gerandomiseerde, dubbelblinde studies waarin entecavir (ETV) werd vergeleken met lamivudine (LVD) bij HBeAg-positieve (022) en HBeAg-negatieve (027) patiënten.
25 Nucleoside-naïef
HBeAg-positief (studie 022)
HBeAg-negatief (studie 027)
ETV
LVD ETV
ETV LVD ETV
LVD
0,5 mg
100 mg 0,5 mg
0,5 mg 100 mg 0,5 mg
100 mg
eenmaal per dag
eenmaal per eenmaal dag per dag
eenmaal per dag
n Histologische verbeteringb Verbetering Ishak-fibrosescore Verslechtering Ishak-fibrosescore n Vermindering virale belasting (log10 kopieën/ ml)c
314a 72%* 39% 8% 354 -6,86*
314a 296a 62% 70%* 35% 36% 10% 12% 355 325 -5,39 -5,04*
287a 61% 38% 15% 313 -4,53
HBV DNA niet aantoonbaar (< 300 kopieën/ ml met PCR)c
67%*
36% 90%*
72%
Normalisatie ALT-spiegel (⤠1 keer ULN)
68%*
60% 78%*
71%
HBeAg-seroconversie *p-waarde vs lamivudine < 0,05 a
21%
18%
patiënten met een evalueerbare histologische uitgangswaarde (Knodell-necro-ontstekingsscore bij aanvang studie ⤠2) b een primair eindpunt c PCR-test met Roche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 kopieën/ ml)
Ervaring bij lamivudine-refractaire patiënten:
Er is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie (026) uitgevoerd bij HBeAg-positieve, lamivudine- refractaire patiënten van wie 85% bij aanvang van de studie LVDr-mutaties vertoonde.
De patiënten, die vóór de studie lamivudine gebruikten, schakelden bij aanvang van de studie over op eenmaal per dag 1 mg entecavir (zonder washout of overlap, n = 141) of bleven lamivudine gebruiken (eenmaal per dag 100 mg, n = 145).
De onderstaande tabel toont de resultaten na 48 weken.
Lamivudine-refractair HBeAg-positief (studie 026)
ETV 1,0 mg eenmaal per dag a
LVD 100 mg
eenmaal per dag
n Histologische verbeteringb Verbetering Ishak-fibrosescore Verslechtering Ishak-fibrosescore n Vermindering virale belasting (log10 kopieën/ ml)c
124 55%* 34%* 11% 141 -5,11*
116a 28% 16% 26% 145 -0,48
HBV DNA niet aantoonbaar (< 300 kopieën/ ml met PCR)c
19%*
1%
Normalisatie ALT-spiegel (⤠1 keer ULN)
61%*
15%
HBeAg-seroconversie *p-waarde vs lamivudine < 0,05 a
8%
3%
patiënten met een evalueerbare histologische uitgangswaarde (Knodell-necro-ontstekingsscore bij aanvang studie ⥠2) b een primair eindpunt c PCR-test met Roche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 kopieën/ ml)
26 Resultaten na behandelingsduur van meer dan 48 weken:
De behandeling werd stopgezet indien na 48 weken of in de loop van het tweede jaar van de behandeling was voldaan aan vooraf gespecificeerde responscriteria.
De vooraf gespecificeerde responscriteria betroffen HBV-virologische suppressie (HBV DNA < 0,7 MEq/ ml met bDNA) en verlies van HBeAg (bij HBeAg-positieve patiënten), of ALT < 1,25 keer ULN (bij HBeAg-negatieve patiënten).
Patiënten die deze reacties vertoonden, werden na de behandeling nog eens 24 weken gevolgd.
Patiënten die wel de virologische, maar niet de serologische of biochemische reacties vertoonden, bleven deelnemen aan de geblindeerde studie.
Patiënten die geen virologische reacties vertoonden, kregen een alternatieve behandeling aangeboden.
Nucleoside-naïef:
HBeAg-positief (studie 022): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 354) resulteerde in een cumulatieve respons van 80% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR, 87% voor normalisatie van de ALT-spiegel, 31% voor HBeAg-seroconversie en 2% voor HBsAg seroconversie (5% voor verlies van HBsAg).
Voor lamivudine (n = 355) was de cumulatieve respons 39% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR, 79% voor normalisatie van de ALT-spiegel, 26% voor HBeAg-seroconversie en 2% voor HBsAg seroconversie (3% voor verlies van HBsAg).
Van de patiënten die langer dan 52 weken onder behandeling stonden (mediane duur 96 weken), werd na de laatste dosis bij 81% van de 243 patiënten die met entecavir werden behandeld, en bij 39% van de 164 patiënten die met lamivudine werden behandeld, een HBV DNA-waarde van minder dan 300 kopieën/ ml gemeten met PCR terwijl normalisatie van de ALT-spiegel (⤠1 keer ULN) werd gemeten bij 79% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij 68% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
HBeAg-negatief (studie 027): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 325) resulteerde in een cumulatieve respons van 94% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml gemeten met PCR en 89% voor normalisatie van de ALT-spiegel, versus 77% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR en 84% voor normalisatie van de ALT-spiegel bij patiënten die met lamivudine werden behandeld (n = 313).
Voor 26 patiënten, die langer dan 52 weken (mediane duur 96 weken) werden behandeld met entecavir en 28 patiënten die langer dan 52 weken (mediaan 96 weken) werden behandeld met lamivudine had 96% van de entecavir-groep patiënten en 64% van de lamivudine-groep patiënten na de laatste dosis een HBV DNA-waarde < 300 kopieën/ ml gemeten met PCR.
Normalisatie van de ALT-spiegel (⤠1 keer ULN) na de laatste dosis werd gemeten bij 27% van de patiënten die met entecavir werden behandeld, en bij 21% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
Onder de patiënten die voldeden aan de responscriteria van het protocol, hield de respons de volle 24 weken van de follow-up na behandeling aan bij 75% (83/ 111) van de patiënten die met entecavir werden behandeld versus 73% (68/ 93) van de patiënten die met lamivudine werden behandeld in studie 022, en bij 46% (131/ 286) van de patiënten die met entecavir werden behandeld versus 31% (79/ 253) van de patiënten die met lamivudine werden behandeld in studie 027.
Op 48 weken follow-up na behandeling verloor een substantieel deel van de HBeAg negatieve patiënten respons.
Lamivudine-refractair:
HBeAg-positief (studie 026): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 141) resulteerde in een cumulatieve respons van 30% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR en 85% voor normalisatie van de ALT-spiegel en 17% vertoonde HBeAg-seroconversie.
Van de 77 patiënten die langer dan 52 weken werden behandeld met entecavir (gemiddelde behandelingsduur 96 weken) werd na de laatste dosis bij 40% een HBV DNA-waarde van minder dan 300 kopieën/ ml gemeten met PCR, en bij 81% was de ALT-spiegel genormaliseerd (⤠1 keer ULN).
Leeftijd/ geslacht:
Er was geen duidelijk verschil in de werkzaamheid van entecavir op basis van geslacht (â 25% vrouwen in klinische studies) of leeftijd (â 5% van de patiënten was ouder dan 65 jaar).
27 Speciale populaties Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hiv/ HBV die HAART-behandeling krijgen: studie 038 omvatte 67 HBeAg positieve en 1 HBeAg negatieve patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met hiv.
Bij deze patiënten was het hiv stabiel en onder controle (hiv RNA < 400 kopieën/ ml).
Er was sprake van recidief HBV-viremie en zij ondergingen HAART-behandeling inclusief lamivudine.
De HAART-behandeling omvatte geen emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat.
Bij aanvang van de studie hadden de patiënten die met entecavir werden behandeld gemiddeld gedurende 4,8 jaar lamivudine gebruikt.
Hun gemiddelde CD4-telling was 494 cellen/ mm3 (waarvan slechts 5 proefpersonen een CD4-getal < 200 cellen/ mm3 hadden).
Patiënten zetten het gebruik van lamivudine voort en ontvingen daarnaast gedurende 24 weken eenmaal per dag 1 mg entecavir (n = 51) of een placebo (n = 17).
Deze periode werd gevolgd door nog eens 24 weken, waarin alle patiënten entecavir ontvingen.
Na 24 weken was de virale load van HBV aanzienlijk verminderd onder patiënten die met entecavir werden behandeld (-3,65 versus een toename van 0,11 log10 kopieën/ ml).
Bij patiënten die in eerste instantie werden behandeld met entecavir, bedroeg de vermindering van HBV DNA na 48 weken -4,20 log10 kopieën/ ml, bij 37% van de patiënten met een abnormale ALT- spiegel bij aanvang van de studie was de ALT-spiegel genormaliseerd en geen van de patiënten bereikte HBeAg-seroconversie.
Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv / HBV zonder HAART-behandeling: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een hiv/ HBV co-infectie die niet gelijktijdig een effectieve hiv- behandeling ondergingen.
Afnames in hiv-RNA zijn gemeld bij patiënten met een hiv/ HBV co-infectie die werden behandeld met entecavir monotherapie zonder gelijktijdige behandeling met HAART.
In enkele gevallen werd de M184V-mutatie in het hiv-virus waargenomen, hetgeen gevolgen heeft voor de selectie van HAART-behandelingen die de patiënten in de toekomst mogen ondergaan. Vanwege de kans op het ontwikkelen van hiv-resistentie dient entecavir in deze omstandigheden niet te worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
Patiënten met gedecompenseerde leverziekte: er loopt momenteel een gerandomiseerde open-label studie (048) waarin een dosis van eenmaal per dag 1,0 mg entecavir wordt vergeleken met eenmaal per dag 10 mg adefovir bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte.
Klinische resistentie: patiënten in klinische studies die aanvankelijk werden behandeld met entecavir 0,5 mg (nucleoside-naïef) of 1,0 mg (lamivudine-refractair) en met een PCR HBV DNA meting tijdens therapie op of na week 24, werden gecontroleerd op resistentie.
Tijdens een 240 weken durend nucleoside-naïeve onderzoek werd genotypisch bewijs van ETVr substituties op rtT184, rtS202 of rtM250 geïdentificeerd bij 3 van de patiënten behandeld met entecavir, waarvan 2 een virologische doorbraak kregen (zie tabel).
Deze substituties zijn alleen waargenomen in de aanwezigheid van LVDr substituties (rtM204V en rtL180M).
Gebleken genotypische entecavir resistentie tot jaar 5, nucleoside-naïeve onderzoeken
j
aar 1
jaar 2
a jaar 3
jaar 4a
jaar 5a
Patiënten behandeld en
b
663
278
149
121
108
gecontroleerd op resistentie Patiënten in specifiek jaar met: â opkomende genotypische ETVrc
1
1 1
â genotypische ETVrc met virologische doorbaak Cummulatieve waarschijnlijkheid van:
1
0 1
â opkomende ETVrc â genotypische ETVrc met virologische doorbraakd
0,2% 0,2%
0,5% 0,2%
1,2% 1,2% 0,8% 0,8%
1,2% 0,8%
28 a Resultaten geven het gebruik weer van een 1 mg dosering entecavir bij 147 van de 149 patiënten binnen jaar 3 en alle patiënten in jaar 4 en 5 van een combinatie entecavir-lamivudine therapie voor een mediaan van 20 weken (gevolgd door lange-termijn entecavir therapie) bij 130 van de 149 patiënten in jaar 3 en voor 1 week voor 1 uit 121 patienten in jaar 4 in een rollover onderzoek. b Inclusief patiënten met tenminste één HBV DNA meting tijdens therapie door PCR op of na week 24 tot en met week 58 (jaar 1), na week 58 tot en met week 102 (jaar 2), na week 102 tot en met week 156 (jaar 3), na week 156 tot en met week 204 (jaar 4), of na week 204 tot en met week 252 (jaar 5). c Patiënten hebben ook LVDr substituties. d ⥠1 log10 toename boven het laagste punt voor HBV DNA door PCR, bevestigd door opvolgende metingen of aan het eind van het tijdsinterval.
ETVr substituties (in additie tot LVDr substituties rtM204V/ I ± rtL 180M) werden gezien op uitgangsniveau in isolaten van 10/ 187 (5%) lamivudine-refractaire patiënten, behandeld met entecavir en gecontroleerd op resistentie.
Dit geeft aan dat voorafgaande lamivudine behandeling deze resistentie substituties kan selecteren en dat ze op een lage frequentie kunnen bestaan voor entecavir behandeling.
Tot en met week 240 ondervonden 3 van de 10 patiënten virologische doorbraak (⥠1 log10 toename boven het laagste punt).
De gebleken entecavir resistentie tijdens lamivudine-refractaire onderzoeken tot en met week 240 is samengevat in de tabel.
Genotypische entecavir resistentie tot jaar 5, lamivudine-refractaire onderzoeken
j
aar 1
jaar 2
a jaar 3
jaar 4a
jaar 5a
Patiënten behandeld en
b
187
146
80
52
33
gecontroleerd op resistentie Patiënten in specifiek jaar met: â opkomende genotypische ETVrc
11
12
1
6 6
2
â genotypische ETVrc met virologische doorbaak Cummulatieve waarschijnlijkheid van:
2e
14e
13e
9e
1e
â opkomende ETVrc
6,2%
15%
36,3%
46,6%
51,45%
â genotypische ETVrc met virologische doorbraakd a
1,1%
10,7%
27%
41,3%
43,6%
Resultaten geven het gebruik weer van een combinatie entecavir-lamivudine therapie (gevolgd door lange-termijn entecavir therapie) voor een mediaan van 13 weken bij 48 van de 80 patiënten in jaar 3, een mediaan van 38 weken voor 10 van de 52 patiënten in jaar 4 en voor 16 weken voor 1 uit 33 patiënten in jaar 5 in een rollover onderzoek. b Inclusief patiënten met tenminste één HBV DNA meting tijdens therapie door PCR op of na week 24 tot en met week 58 (jaar 1), na week 58 tot en met week 102 (jaar 2), na week 102 tot en met week 156 (jaar 3), na week 156 tot en met week 204 (jaar 4) of na week 204 tot en met week 252 (jaar 5). c Patiënten hebben ook LVDr substituties. d ⥠1 log10 toename boven het laagste punt voor HBV DNA door PCR, bevestigd door opvolgende metingen of aan het eind van het tijdsinterval. e ETVr voorkomend in elk jaar; virologische doorbraak in gespecificeerd jaar.
Onder lamivudine-refractaire patiënten met een HBV DNA uitgangswaarde van < 107 log10 kopieen/ ml bereikte 64% (9/ 14) een HBV DNA < 300 kopieen/ ml in week 48.
Deze 14 patienten hadden een lagere genotypsiche entecavir resistentie (cummulatieve waarschijnlijkheid 18.8% tot 5 jaar na follow- up) dan de algehele studiepopulatie (zie tabel).
Tevens hadden lamivudine-refractaire patiënten met een HBV DNA < 104 log10 kopieen/ml door middel van PCR in week 24 een lagere resistentiegraad vergeleken met diegenen zonder (5 jaar cumulatieve waarschijnlijkheid respectievelijk 17,6% [n=50] versus 60,5% [n=135]).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie: entecavir wordt snel geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties tussen 0,5 - 1,5 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid is niet vastgesteld.
Op basis van de urinaire excretie van het ongewijzigde geneesmiddel wordt de biologische beschikbaarheid geschat op ten minste 70%.
Er is een dosisproportionele toename van Cmax en AUC-waarden volgend op meerdere doses (van 0,1 tot
29 1 mg).
Steady-state na eenmaal daagse inname wordt bereikt tussen 6 - 10 dagen, met accumulatie tot ongeveer het tweevoudige.
Cmax en Cmin bedragen in steady-state respectievelijk 4,2 en 0,3 ng/ ml voor een dosis van 0,5 mg, en respectievelijk 8,2 en 0,5 ng/ ml voor een dosis van 1 mg.
De tablet en de drank waren bioequivalent bij gezonde proefpersonen; daarom zijn beide vormen onderling verwisselbaar voor gebruik.
Toediening van 0,5 mg entecavir met een standaard vetrijke maaltijd (945 kcal, 54,6 g vet) of een lichte maaltijd (379 kcal, 8,2 g fat) resulteerde in minimale vertraging van de absorptie (1 - 1,5 uur na de maaltijd versus 0,75 uur op de nuchtere maag), 44 - 46% lagere Cmax -waarden en 18 - 20% lagere AUC-waarden.
De lagere Cmax - en AUC-waarden bij inname met voedsel worden niet gezien als klinisch relevant bij nucleoside-naïeve patiënten, maar zouden de werkzaamheid wel kunnen beïnvloeden bij lamivudine-refractaire patiënten (zie rubriek 4.2).
Distributie: het geschatte distributievolume voor entecavir is hoger dan het totale lichaamsvolume.
De in vitro binding aan humane serumproteïnen bedraagt ongeveer 13%.
Metabolisme: entecavir is geen substraat, remmer of inductor van het CYP450-enzymsysteem.
Na toediening van 14C-entecavir zijn geen oxidatieve of geacetyleerde metabolieten en slechts kleine hoeveelheden van de fase II-metabolieten glucuronide en sulfaatconjugaat waargenomen.
Eliminatie: entecavir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.
In steady-state wordt ongeveer 75% van de dosis in ongewijzigde vorm in de urine teruggevonden.
De renale klaring is onafhankelijk van dosering en ligt tussen 360 - 471 ml/ min, wat erop duidt dat entecavir via glomerulaire filtratie en netto tubulaire secretie wordt uitgescheiden.
Na het bereiken van het piekniveau verminderen de plasmaconcentraties van entecavir op bi-exponentiële wijze, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van â 128 - 149 uur.
De waargenomen geneesmiddelaccumulatie is â 2 keer bij dosering eenmaal per dag, wat duidt op een effectieve halfwaardetijd van de accumulatie van 24 uur.
Leverfunctiestoornissen: de farmacokinetische parameters bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornissen zijn vergelijkbaar met die van patiënten met een normale leverfunctie.
Nierfunctiestoornissen: de klaring van entecavir daalt bij verminderde creatinineklaring.
Na 4 uur hemodialyse was â 13% van de dosis verwijderd.
Met CAPD was 0,3% verwijderd.
De farmacokinetiek van entecavir na inname van één dosis van 1 mg door patiënten zonder chronische hepatitis B infectie wordt in de onderstaande tabel weergegeven:
Uitgangswaarden creatinineklaring (ml/min)
Niet aangetast > 80
Mild > 50; ⤠80
Matig 30-50
Ernstig 20- < 30
Ernstig, onder controle met hemodialyse
Ernstig, onder controle met CAPD
(n = 6)
(n = 6)
(n = 6)
(n = 6)
(n = 6)
(n = 4)
Cmax (ng/ ml) (CV%)
8,1 (30,7)
10,4 (37,2)
10,5 (22,7)
15,3 (33,8)
15,4 (56,4)
16,6 (29,7)
AUC(0-T) (ng·h / ml)
27,9
51,5
69,5
145,7
233,9
221,8
(CV)
(25,6)
(22,8)
(22,7)
(31,5)
(28,4)
(11,6)
CLR (ml/ min)
383,2
197,9
135,6
40,3
NVT
NVT
(SD)
(101,8)
(78,1)
(31,6)
(10,1)
CLT/ F (ml/ min)
588,1
309,2
226,3
100,6
50,6
35,7
(SD)
(153,7)
(62,6)
(60,1)
(29,1)
(16,5)
(19,6)
30 Na levertransplantatie: de blootstelling aan entecavir was bij met HBV geïnfecteerde patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan en op een stabiele dosis van cyclosporine A of tacrolimus (n = 9) staan â 2 keer de blootstelling bij gezonde personen met een normale nierfunctie.
Veranderde nierfunctie verhoogde bij deze patiënten de blootstelling aan entecavir (zie rubriek 4.4).
Geslacht: de AUC-waarde was 14% hoger bij vrouwen dan bij mannen, vanwege het verschil in nierfunctie en gewicht.
Na aanpassing voor verschillen in creatinineklaring en lichaamsgewicht was er geen verschil in blootstelling tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten.
Ouderen: het effect van leeftijd op de farmacokinetiek van entecavir is geëvalueerd door ouderen in de leeftijd van 65 tot 83 jaar (gemiddelde leeftijd vrouwen 69 jaar, mannen 74 jaar) te vergelijken met jongeren in de leeftijd van 20 tot 40 jaar (gemiddelde leeftijd vrouwen 29 jaar, mannen 25 jaar).
De AUC-waarde van ouderen was 29% hoger dan bij jongeren, voornamelijk vanwege het verschil in nierfunctie en gewicht.
Na aanpassing voor verschillen in creatinineklaring en lichaamsgewicht was de AUC-waarde bij ouderen 12,5% hoger dan bij jongeren.
De bij farmacokinetische analyse betrokken populatie van patiënten in de leeftijd van 16 tot 75 jaar gaf geen aanleiding leeftijd aan te duiden als belangrijke beïnvloedende factor bij de farmacokinetiek van entecavir.
Ras: de farmacokinetische analyse van de populatie gaf geen aanleiding ras aan te duiden als belangrijke factor bij de farmacokinetiek van entecavir.
Deze conclusie kan echter alleen worden getrokken voor het blanke en Aziatische ras; er waren te weinig deelnemers in de andere categorieën.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxicologisch onderzoek met herhaalde dosering is bij honden reversibele perivasculaire ontsteking in het centrale zenuwstelsel waargenomen, waarvoor de nuleffectdosis overeenkomt met blootstellingen van 19 en 10 keer de menselijke dosis (respectievelijk bij 0,5 en 1 mg).
Deze resultaten zijn niet naar voren gekomen uit onderzoek met herhaalde dosering bij andere diersoorten, waaronder apen die gedurende één jaar dagelijks meer dan 100 keer de dagelijkse dosis entecavir van mensen kregen toegediend.
Uit onderzoek naar de reproductieve toxiciteit waarbij mannelijke en vrouwelijke dieren gedurende maximaal 4 weken entecavir kregen toegediend, blijkt dat ratten geen tekenen van verminderde vruchtbaarheid vertonen.
Toxicologisch onderzoek met herhaalde dosering bij knaagdieren en honden toonden wel veranderingen in de testikels (degeneratie van de seminifere tubuli) aan bij blootstelling aan meer dan 26 keer de menselijke dosis.
In een één jaar durend onderzoek bij apen zijn geen veranderingen in de testikels waargenomen.
Bij drachtige ratten en konijnen die entecavir kregen toegediend was de nuleffectdosis voor embryotoxiciteit en maternale toxiciteit ⥠21 keer die bij de mens.
Bij ratten die zijn blootgesteld aan hoge doses zijn maternale toxiciteit, embryo-foetale toxiciteit (resorpties), een lager foetaal lichaamsgewicht, misvorming van staart en ruggenwervel, verminderde ossificatie (wervels, borstbeen en vingerkootjes) en extra lendenwervels en ribben waargenomen.
Bij konijnen die zijn blootgesteld aan hoge doses zijn embryo-foetale toxiciteit (resorpties) en verminderde ossificatie (tongbeen) waargenomen en is vaker een dertiende rib gevonden.
Uit een peri-postnataal onderzoek bij ratten zijn geen nadelige gevolgen voor het nageslacht waargenomen.
In een afzonderlijk onderzoek waarbij entecavir werd toegediend aan drachtige, zogende ratten met een dosering van 10 mg/ kg, zijn zowel de blootstelling van de foetus aan entecavir als de uitscheiding van entecavir in melk aangetoond.
Er is geen bewijs van genotoxiciteit gevonden bij een Ames bacteriële mutageniciteitstest, een genmutatietest met cellen van zoogdieren en een transformatietest met cellen van embryo's van Syrische hamsters.
Een micronucleusostudie en een DNA-reparatiestudie bij ratten waren ook negatief.
Entecavir is in concentraties die substantieel hoger zijn dan de klinisch bereikte concentraties clastogeen gebleken voor menselijke lymfocytculturen.
31 Carcinogeniteitsonderzoeken met een looptijd van twee jaar: bij mannelijke muizen werd bij blootstelling aan ⥠4 en ⥠2 keer de menselijke dosis (respectievelijk bij 0,5 mg en 1 mg) een toename in het aantal longtumoren waargenomen.
Voorafgaand aan de ontwikkeling van tumoren werd proliferatie van de pneumocyten in de longen geconstateerd.
Dit deed zich niet voor bij ratten, honden of apen en dat geeft aan dat een belangrijke stap bij de ontwikkeling van longtumoren bij muizen soortspecifiek is.
Alleen bij blootstelling aan hoge doses gedurende de gehele levensduur werden bij mannelijke en vrouwelijke ratten vaker andersoortige tumoren aangetroffen (onder andere hersentumoren), bij mannelijke muizen levertumoren, bij vrouwelijke muizen goedaardige vasculaire tumoren en bij vrouwelijke ratten goedaardige en kwaadaardige levertumoren.
Hierbij kon het nuleffectniveau echter niet nauwkeurig worden vastgesteld.
Het is niet bekend in hoeverre deze bevindingen mogelijke gevolgen voor mensen voorspellen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet:
Crospovidon Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Microkristallijne cellulose Povidon
Filmomhulling:
Titaniumdioxide Hypromellose Macrogol 400 Rood ijzeroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Doordrukstrips:
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Flessen:
Bewaren beneden 25°C.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Iedere verpakking bevat mogelijk:
30 filmomhulde tabletten, verdeeld over 3 aluminium doordrukstrips met ieder 10 filmomhulde tabletten of, 90 filmomhulde tabletten, verdeeld over 9 aluminium doordrukstrips met ieder 10 filmomhulde tabletten.
Een fles van hogedichtheid-polyethyleen (HDPE), voorzien van een kindveilige polypropyleen sluiting, met daarin 30 filmomhulde tabletten.
Iedere verpakking bevat één fles.
32 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten en -soorten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Doordrukstrips:
EU/ 1/ 06/ 343/ 004 EU/ 1/ 06/ 343/ 007
Flessen:
EU/ 1/ 06/ 343/ 002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
26 juni 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
33 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Baraclude 0,05 mg/ ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml drank bevat 0,05 mg entecavir (als monohydraat).
Hulpstoffen:
650 mg vloeibaar maltitol/ ml 2 mg methylhydroxybenzoaat/ ml 0,28 mg propylhydroxybenzoaat/ ml
Voor een volledige
lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALT)-spiegels en histologische tekenen van actieve ontsteking en/ of fibrose.
Deze indicatie is gebaseerd op klinisch onderzoek bij nucleoside- naïeve patiënten met een HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve infectie.
Wat betreft patiënten met lamivudine-refractaire hepatitis B, zie rubrieken 4.4 en 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis B infectie.
Baraclude moet eenmaal per dag oraal worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om de doseerlepel na elke dagelijkse dosering af te spoelen met water.
Nucleoside-naïeve patiënten: de aanbevolen dosis is 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.
Lamivudine-refractaire patiënten (met tekenen van viremie tijdens de behandeling met lamivudine of de aanwezigheid van lamivudine resistentie [LVDr] mutaties) (zie rubrieken 4.4 en 5.1): de aanbevolen dosis is 1 mg eenmaal daags en dient op een lege maag te worden ingenomen (meer dan twee uur vóór of meer dan twee uur na een maaltijd) (zie rubriek 5.2).
Behandelingsduur: de optimale behandelingsduur is niet bekend.
Houd bij het stopzetten van de behandeling rekening met het volgende:
Bij HBeAG-positieve patiënten moet de behandeling ten minste worden voortgezet totdat HBe- seroconversie (verlies van HBeAg en HBV DNA met anti-HBe-detectie in twee opeenvolgende serummonsters waartussen een periode van ten minste drie tot zes maanden zit) of HBs- seroconversie optreedt of totdat verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd (zie rubriek 4.4).
34 Bij HBeAg-negatieve patiënten moet de behandeling ten minste worden voortgezet totdat HBs- seroconversie optreedt of totdat er bewijs is van verminderde werkzaamheid.
Bij voortgezette behandeling van meer dan twee jaar wordt regelmatige herbeoordeling aanbevolen om na te gaan of voortzetting van de geselecteerde behandeling nog steeds geschikt is voor de patiënt.
Kinderen en adolescenten:
Baraclude wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen: aanpassing van de dosis op basis van leeftijd is niet vereist.
De dosis moet worden aangepast aan de nierfunctie van de patiënt (zie doseringsaanbevelingen bij nierfunctiestoornissen en rubriek 5.2).
Geslacht en ras: aanpassing van de dosis op basis van geslacht of ras is niet vereist.
Nierfunctiestoornissen: de klaring van entecavir daalt bij verminderde creatinineklaring (zie rubriek 5.2).
Aanpassing van de dosis wordt als volgt aanbevolen voor patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/ min, inclusief patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan.
Een verlaging van de dagelijkse dosering, gebruik makend van Baraclude drank volgens de tabel, wordt aanbevolen.
Als alternatief kan, indien de drank niet beschikbaar is, de dosering worden aangepast door de doseerintervallen te verhogen.
Dit wordt ook weergegeven in de tabel.
De voorgestelde dosisaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie van beperkte gegevens en de bijbehorende veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinisch onderzocht.
Daarom dient de virologische respons nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Dosering van Baraclude
Creatinineklaring (ml/ min)
Nucleoside-naïeve patiënten
Lamivudine-refractair
⥠50
eenmaal per dag 0,5 mg
eenmaal per dag 1 mg
30 - 49
eenmaal per
dag 0,25 mg OF
eenmaal per dag 0,5 mg
0,5 mg elke 48 uur
10 - 29
eenmaal per
dag 0,15 mg OF
eenmaal per dag 0,3 mg OF
0,5 mg elke 72 uur
0,5 mg elke 48 uur
< 10
eenmaal per dag 0,05 mg
eenmaal per dag 0,1 mg
hemodialyse of CAPD**
OF
OF
0,5 mg elke 5-7 dagen
0,5 mg elke 72 uur
** entecavir moet op dagen dat de patiënt hemodialyse ondergaat nà hemodialyse worden ingenomen.
Leverfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering is voor patiënten met een leverfunctiestoornis niet vereist.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering wordt aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
De voorgestelde dosisaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie van beperkte gegevens en de bijbehorende veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinisch onderzocht.
Daarom dient de virologische respons nauwkeurig gecontroleerd te worden.
35 Exacerbatie van hepatitis: spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door kortstondige verhogingen van serum-ALT.
Na het starten van een antivirale behandeling kan serum-ALT bij sommige patiënten toenemen terwijl de serum-HBV DNA- spiegels afnemen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die met entecavir behandeling exacerbaties hadden, traden deze gemiddeld 4 tot 5 weken na het starten van de behandeling op.
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-ALT over het algemeen niet gepaard met een verhoging van serumbilirubineconcentraties of hepatische decompensatie.
Patiënten met cirrose hebben na exacerbatie van hepatitis mogelijk meer kans op hepatische decompensatie en moeten daarom tijdens de behandeling nauwlettend in de gaten worden gehouden.
Acute exacerbatie van hepatitis is ook gemeld bij patiënten die met de behandeling voor hepatitis B zijn gestopt.
Exacerbaties na staken van de behandeling gaan meestal gepaard met verhoogd HBV DNA, en lijken merendeels zelf-limiterend te zijn.
Er zijn echter gevallen van ernstige exacerbaties gemeld, waaronder enkele met fatale afloop.
Bij nucleoside-naïeve patiënten die na het staken van de entecavir behandeling exacerbaties hadden, traden deze gemiddeld 23 tot 24 weken na het stopzetten van de behandeling op.
De meeste gevallen werden gemeld bij HBeAg-negatieve patiënten (zie rubriek 4.8).
Na het stopzetten van de behandeling voor hepatitis B moet de leverfunctie van patiënten gedurende ten minste 6 maanden regelmatig worden gecontroleerd middels klinische follow-up en laboratoriumonderzoek.
Indien van toepassing kan hervatting van de behandeling voor hepatitis B gerechtvaardigd zijn.
Patiënten met gedecompenseerde cirrose: bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie.
Deze waarneming is gebaseerd op beperkte ervaring bij 45 patiënten met een Child-Pugh score ⥠7 bij aanvang van de behandeling met entecavir.
Deze patiënten dienen tijdens de behandeling, en indien van toepassing tot 6 maanden na staken van de behandeling, regelmatig gecontroleerd te worden op klinische, virologische en serologische parameters die geassocieerd worden met hepatitis B, lever- en nierfunctie en antivirale respons.
Patiënten, die tekenen hebben van leverfalen tijdens of na de behandeling, dienen waar nodig frequenter te worden gecontroleerd.
Lactaatacidose en ernstige hepatomegalie met steatose: voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen.
Aangezien entecavir een nucleosideanaloog is, kan dit risico niet worden uitgesloten.
De behandeling met nucleosideanalogen moet worden stopgezet wanneer snel stijgende aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole acidose/ lactaatacidose van onbekende etiologie optreden.
Goedaardige digestieve symptomen, zoals misselijkheid, braken en abdominale pijn, kunnen een aanwijzing zijn voor de ontwikkeling van lactaatacidose.
Ernstige gevallen, soms met fatale afloop, zijn geassocieerd met pancreatitis, leverfalen/ hepatische steatose, nierfalen en hogere serumlactaatspiegels.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van nucleoside-analogen aan elke patiënt (met name vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte.
Deze patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd.
Om onderscheid te maken tussen verhogingen in aminotransferases als gevolg van een respons op de behandeling en verhogingen mogelijk gerelateerd aan lactaatacidose, moeten artsen nagaan of veranderingen in ALT gepaard gaan met verbeteringen in andere laboratoriummarkers van chronische hepatitis B.
Resistentie en specifieke voorzorgen voor lamivudine-refractaire patiënten: mutaties in het HBV polymerase die lamivudine resistentie mutaties coderen kunnen leiden tot een opvolgende verergering van secondaire substituties, waaronder die gepaard gaan met entecavir geassocieerde resistentie (ETVr).
Bij een klein percentage van lamivudine-refractaire patiënten waren er bij aanvang ETVr- substituties aangetroffen op de residuen rtT184, rtS202 of rtM250.
Patiënten met een lamivudine- resistente HBV hebben een groter risico op ontwikkeling van entecavir resistentie dan patiënten zonder lamivudine resistentie.
De cummulatieve waarschijnlijkheid op het optreden van genotypische entecavir resistentie na behandeling van 1, 2, 3, 4 en 5 jaren in lamivudine-refractaire studies waren
36 respectievelijk 6%, 15%, 36%, 47% en 51%.
Virologische response dient regelmatig te worden gecontroleerd in de lamivudine-refractaire populatie en geschikte resistentietesten dienen te worden uitgevoerd.
Na een behandeling van 24 weken met entecavir dient er bij patiënten met een suboptimale virologische response een aanpassing van de behandeling te worden overwogen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan: er is beperkte informatie beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van entecavir bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan.
De nierfunctie van patiënten die na een levertransplantatie cyclosporine of tacrolimus gebruiken, moet voor en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige infectie met hepatitis C of D: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van entecavir bij patiënten die tevens zijn geïnfecteerd met het hepatitis C- of D-virus.
Patiënten met gelijktijdige infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv)/ HBV die geen antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een hiv/ HBV co-infectie die niet gelijktijdig een effectieve hiv behandeling kregen.
Ontwikkeling van hiv-resistentie is waargenomen wanneer entecavir werd gebruikt om chronische hepatitis B te behandelen bij patiënten met hiv-infectie zonder gelijktijdige behandeling met Highly Active AntiRetroviral Therapy (HAART) (zie rubriek 5.1).
Daarom dient entecavir niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/ HBV co-infectie die geen HAART krijgen.
Entecavir is niet onderzocht als behandeling tegen hiv en wordt daarom afgeraden.
Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv/ HBV die antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is onderzocht bij 68 volwassenen met hiv/ HBV co-infectie die HAART-behandeling inclusief lamivudine kregen (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van entecavir bij HBeAg-negatieve patiënten, die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met hiv.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met een hiv co-infectie die lage CD4 celgetallen hebben (< 200 cellen/ mm3).
Algemeen: patiënten moeten erop worden gewezen dat het niet is aangetoond dat een behandeling met entecavir het risico van overdracht van HBV vermindert en dat zij daarom toch passende voorzorgsmaatregelen moeten nemen.
Maltitol:
Baraclude drank bevat maltitol (13 g vloeibaar maltitol per 20 ml dosis).
Baraclude kan een mild laxerend effect hebben.
De calorische waarde is 2,3 kcal/ g maltitol.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen door fructose intolerantie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Baraclude tabletten bevatten geen maltitol en kunnen worden ingenomen door patiënten met fructose intolerantie.
Parahydroxybenzoaten:
Baraclude drank bevat de conserveermiddelen methylhydroxybenzoaat en propylhydroxybenzoaat, die (mogelijk vertraagde) allergische reacties kunnen veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Omdat entecavir voornamelijk wordt uitgescheiden door de nieren (zie rubriek 5.2), kan gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of worden uitgescheiden middels actieve tubulaire secretie de serumconcentraties van elk van deze middelen verhogen.
Met uitzondering van lamivudine, adefovirdipivoxil en tenofovirdisoproxilfumaraat is het effect van gelijktijdige toediening van entecavir met geneesmiddelen die via de nieren worden uitgescheiden of de nierfunctie beïnvloeden, niet geëvalueerd.
Patiënten die naast entecavir ook dergelijke geneesmiddelen gebruiken, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen.
Er zijn geen farmacokinetische interacties tussen entecavir en lamivudine, adefovir of tenofovir waargenomen.
37 Entecavir is geen substraat, inductor of remmer van cytochroom P450 (CYP450)-enzymen (zie rubriek 5.2).
De kans op CYP450-gemedieerde interacties van entecavir met andere geneesmiddelen is daarom klein.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van entecavir bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit bij hoge dosering gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Baraclude dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Gezien het feit dat de mogelijke risicoâ s voor de ontwikkelende foetus onbekend zijn, dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptie te gebruiken.
Er zijn geen gegevens over het effect van entecavir op de overdracht van HBV van moeder op pasgeborene.
Daarom moeten passende maatregelen worden getroffen om te voorkomen dat pasgeborenen worden geïnfecteerd met HBV.
Of entecavir wordt uitgescheiden in moedermelk is niet bekend.
In experimenteel onderzoek bij dieren is entecavir in moedermelk aangetroffen.
Borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met Baraclude.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Een dergelijk effect op deze activiteiten wordt niet verwacht op basis van het farmacodynamische profiel van entecavir.
Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn vaak voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verslechteren.
4.8 Bijwerkingen
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op vier klinische studies waarbij 1.720 patiënten met chronische hepatitis B infectie gedurende maximaal 107 weken dubbelblind werden behandeld met 0,5 mg/ dag entecavir (n = 679), 1 mg/ dag entecavir (n = 183) of lamivudine (n = 858).
Het veiligheidsprofiel van entecavir en lamivudine, inclusief afwijkende laboratoriumwaarden, was in deze studies vergelijkbaar.
De meest voorkomende bijwerkingen, ongeacht de ernst ervan, die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met entecavir, zijn hoofdpijn (9%), vermoeidheid (6%), duizeligheid (4%) en misselijkheid (3%).
Bijwerkingen die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met de behandeling met entecavir zijn gerangschikt per lichaamssysteem en orgaanklasse.
De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/ 10) of vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Ervaring bij nucleoside-naïeve patiënten (HBeAg-positief en -negatief):
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op behandeling met eenmaal per dag 0,5 mg entecavir voor een mediane duur van 53 weken.
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid
38
Psychische stoornissen:
vaak: slapeloosheid
Afwijkende laboratoriumwaarden: bij 2% van de patiënten was de ALT-spiegel gestegen tot > 10 keer de bovengrens van het normale bereik (ULN) en tot > 2 keer de uitgangswaarde, bij 5% was de ALT- spiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was de ALT-spiegel verhoogd (> 2 keer uitgangswaarde), en het totale biliburinegehalte gestegen (> 2 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde).
Bij < 1% van de patiënten werd een albuminespiegel < 2,5 g/dl gemeten, bij 2% amylasespiegel > 3 keer de uitgangswaarde, bij 11% lipasespiegel > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was het aantal trombocyten minder dan 50.000 per mm3.
Behandeling langer dan 48 weken: verlenging van de behandeling met entecavir tot een mediane duur van 96 weken resulteerde niet in nieuwe veiligheidssignalen.
Ervaring bij lamivudine-refractaire patiënten:
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op behandeling met eenmaal per dag 1 mg entecavir voor een mediane duur van 69 weken.
Zenuwstelselaandoeningen:
zeer vaak: hoofdpijn vaak: duizeligheid, slaperigheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid
Psychische stoornissen:
vaak: slapeloosheid
Afwijkende laboratoriumwaarden: bij 2% van de patiënten was sprake van een verhoogde ALT- spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde), bij 4% was de ALT-spiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was de ALT-spiegel verhoogd (> 2 keer uitgangswaarde)en het totale biliburinegehalte gestegen (> 2 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde).
Bij 2% van de patiënten werd een amylasespiegel van > 3 keer de uitgangswaarde gemeten, bij 18% een lipasespiegel van > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was het aantaltrombocyten minder dan 50.000 per mm3.
Behandeling langer dan 48 weken: verlenging van de behandeling met entecavir tot een gemiddelde duur van 96 weken bracht geen nieuwe veiligheidssignalen aan het licht.
Exacerbaties tijdens de behandeling: in studies bij nucleoside-naïeve patiënten was bij 2% van de patiënten die met entecavir werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde) ten opzichte van 4% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
In studies met lamivudine-refractaire patiënten was bij 2% van de patiënten die met entecavir werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde) ten opzichte van 11% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
Bij patiënten die met entecavir werden behandeld, was na een mediane duur van 4 tot 5 weken na het starten van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel.
Deze situatie normaliseerde veelal tijdens de voortgezette behandeling.
Deze ALT-elevaties waren in het merendeel van de gevallen geassocieerd met een daling van de virale load van ⥠2 log10/ ml op.
Aanbevolen wordt de leverfunctie tijdens de behandeling regelmatig te controleren.
Exacerbaties na het stopzetten van de behandeling: acute exacerbaties van hepatitis zijn gemeld bij patiënten die gestopt zijn met de antivirale behandeling van hepatitis B, waaronder behandeling met entecavir (zie rubriek 4.4).
In studies bij nucleoside-naïeve patiënten was bij 6% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij 10% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer referentie [laagste waarde van uitgangswaarde of laatst gemeten waarde na laatste dosis]) tijdens de follow-up na staken van de behandeling.
Bij nucleoside-naïeve patiënten die met entecavir werden behandeld, was na een mediane
39 duur van 23 tot 24 weken na het stopzetten van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel en 86% (24/ 28) van de gevallen waarbij sprake was van een verhoogde ALT-spiegel betrof HBeAg- negatieve patiënten.
In studies met lamivudine-refractaire patiënten, waarbij de follow-up slechts een beperkt aantal patiënten omvatte, was er bij 11% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij geen van de patiënten die met lamivudine werden behandeld tijdens de follow-up na staken van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel.
In de klinische studies werd de behandeling met entecavir stopgezet als de patiënt een vooraf gespecificeerde respons vertoonde.
Als de behandeling wordt stopgezet zonder acht te slaan op de respons, kunnen kortstondige ALT-verhogingen na de behandeling mogelijk vaker voorkomen.
Ervaring bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met hiv: het veiligheidsprofiel van entecavir was bij een beperkt aantal patiënten met hiv/ HBV onder HAART-behandeling (Highly Active AntiRetroviral Therapy) met ook lamivudine gelijk aan het veiligheidsprofiel van patiënten die alleen met HBV waren geïnfecteerd (zie rubriek 4.4).
Geslacht/ leeftijd: er was geen duidelijk verschil in het veiligheidsprofiel van entecavir met betrekking tot geslacht (â 25% vrouwen in de klinische studies) of leeftijd (â 5% van de patiënten was ouder dan 65 jaar).
Gedecompenseerde cirrose: bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn vaker ernstige bijwerkingen voor de lever waargenomen dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie.
Deze waarneming is gebaseerd op beperkte ervaring bij 45 patiënten met een Child-Pugh score ⥠7 bij aanvang van de behandeling met entecavir.
Post-marketing ervaring: naast de reeds waargenomen bijwerkingen uit klinische onderzoeken, is de volgende bijwerking van entecavir waargenomen tijdens post-marketing observaties.
Huid-
en onderhuidaandoeningen:
Frequentie onbekend: huiduitslag
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Gezonde deelnemers die gedurende maximaal 14 dagen maximaal 20 mg/ dag innamen, en enkelvoudige doses van maximaal 40 mg, vertoonden geen onverwachte bijwerkingen.
Bij overdosering moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van toxiciteit en dient zo nodig de gebruikelijke ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside en nucleotide reverse-transcriptaseremmers ATC-code:
J05AF10
Werkingsmechanisme: entecavir is een nucleosideanaloog van guanosine met activiteit tegen HBV- polymerase.
De stof wordt efficiënt gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatvorm (TP) en heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 15 uur.
Door te concurreren met het natuurlijke substraat deoxyguanosine TP, remt entecavir-TP drie functionele activiteiten van het virale polymerase:
(1) priming van het HBV-polymerase, (2) reverse-transcriptie van de negatieve streng DNA van het pregenome boodschapper-RNA en (3) synthese van de positieve streng HBV-DNA.
De entecavir-TP Ki voor HBV-DNA-polymerase is 0,0012 μ M.
Entecavir-TP is een zwakke remmer van het cellulaire DNA-polymerasen α, β en δ met Ki-waarden van 18 tot 40 µM.
Daarnaast heeft blootstelling aan grote hoeveelheden entecavir geen relevante nadelige effecten op γ -polymerase of synthese van mitochondrisch DNA in HepG2-cellen (Ki > 160 µM).
40 Antivirale activiteit: entecavir remt de synthese van HBV-DNA (50% reductie, EC50) bij een concentratie van 0,004 µM in menselijke HepG2-cellen getransfecteerd met wild-type HBV.
De mediane EC50-waarde van entecavir bij LVDr HBV (rtL180M en rtM204V) was 0,026 µM (bereik 0,010 - 0,059 µM).
Recombinantvirussen die op rtN236T of rtA181V adefovir-resistente substituties coderen, bleven geheel gevoelig voor entecavir.
Een analyse van de remmende activiteit van entecavir tegen een groep laboratorium- en klinische hiv- 1-isolaten, met behulp van een verscheidenheid aan cellen en testomstandigheden leverde EC50- waarden op variërend van 0,026 tot > 10 µM; de lagere EC50-waarden werden waargenomen wanneer tijdens de test lagere hoeveelheden virus werden gebruikt.
In celcultuur selecteerde entecavir voor een M184I-substitutie bij micromolaire concentraties.
Dit bevestigt onderdrukking van hiv bij hoge entecavir-concentraties.
Hiv-varianten, die de M184V-substitutie bevatten, lieten verminderde gevoeligheid voor entecavir zien (zie rubriek 4.4).
Bij HBV-combinatietesten in celcultuur bleken abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir of zidovudine in een breed scala aan concentraties niet antagonistisch voor de anti-HBV-activiteit van entecavir.
Bij testen met hiv-antivirale middelen bleek entecavir in micromolaire concentraties niet antagonistisch voor de anti-hiv-activiteit in celcultuur van deze zes NRTI's of emtricitabine.
Resistentie in celcultuur:
LVDr-virussen met rtM204V en rtL180M substituties in de reverse- transcriptase zijn acht keer minder gevoelig voor entecavir dan wild-type HBV.
De integratie van de additionele ETVr aminozuurveranderingen rtT184, rtS202 en/ of rtM250 vermindert entecavir gevoeligheid in celcultuur.
Substituties die in klinische isolaten worden waargenomen (rtT184A, C, F, G, I, L, M of S; rtS202 C, G of I; en/ of rtM250I, L of V) verminderden entecavir gevoeligheid verder met 16 tot 741 keer ten opzichte van het wild-type virus.
De ETVr substituties bij alleen residuen rtT184, rtS202 en rtM250 hebben slechts een gering effect op entecavir gevoeligheid, en zijn niet waargenomen in de afwezigheid van LVDr substituties in meer dan 1000 opeenvolgende patiëntmonsters.
De resistentie wordt gemedieerd door afgenomen remmer die aan de veranderde HBV reverse transcriptase bindt, en resistent HBV laat verminderde replicatiecapaciteit in celcultuur zien.
Klinische ervaring: het bewijs van het voordeel is gebaseerd op histologische, virologische, biochemische en serologische reacties na 48 weken behandeling in actief-gecontroleerde klinische studies met 1.633 volwassenen met chronische hepatitis B infectie en tekenen van virale replicatie.
Histologische verbetering werd in alle studies gedefinieerd als een afname van de Knodell-necro- ontstekingsscore ⥠2 punten ten opzichte van de uitgangswaarde, zonder verslechtering van de Knodell-fibrosescore.
De respons van patiënten met een initiële Knodell-fibrosescore van 4 (cirrose) was vergelijkbaar met de overall respons op alle parameters van werkzaamheid (al deze patiënten hadden een gecompenseerde leverziekte).
Hoge Knodell necro-ontstekingsscores als uitgangswaarde (> 10) zijn in verband gebracht met een grotere histologische verbetering bij nucleoside-naïeve patiënten.
ALT spiegels ⥠2 x ULN als uitgangswaarde en HBV DNA ⤠9,0 log10 kopieën/ ml als uitgangswaarde waren beide geassocieerd met sneller optreden van een virologische respons (Week 48 HBV DNA < 400 kopieën/ ml) bij nucleoside naïeve HBeAg-positieve patiënten.
Onafhankelijk van de uitgangswaarden vertoonde de meerderheid van de patiënten een histologische en virologische respons op de behandeling.
Ervaring bij nucleoside-naïeve patiënten met gecompenseerde leverziekte:
De onderstaande tabel bevat de resultaten van gerandomiseerde, dubbelblinde studies waarin entecavir (ETV) werd vergeleken met lamivudine (LVD) bij HBeAg-positieve (022) en HBeAg-negatieve (027) patiënten.
41 Nucleoside-naïef
HBeAg-positief (studie 022)
HBeAg-negatief (studie 027)
ETV
LVD ETV
ETV LVD ETV
LVD
0,5 mg
100 mg 0,5 mg
0,5 mg 100 mg 0,5 mg
100 mg
eenmaal per dag
eenmaal per eenmaal dag per dag
eenmaal per dag
n Histologische verbeteringb Verbetering Ishak-fibrosescore Verslechtering Ishak-fibrosescore n Vermindering virale belasting (log10 kopieën/ ml)c
314a 72%* 39% 8% 354 -6,86*
314a 296a 62% 70%* 35% 36% 10% 12% 355 325 -5,39 -5,04*
287a 61% 38% 15% 313 -4,53
HBV DNA niet aantoonbaar (< 300 kopieën/ ml met PCR)c
67%*
36% 90%*
72%
Normalisatie ALT-spiegel (⤠1 keer ULN)
68%*
60% 78%*
71%
HBeAg-seroconversie *p-waarde vs lamivudine < 0,05 a
21%
18%
patiënten met een evalueerbare histologische uitgangswaarde (Knodell-necro-ontstekingsscore bij aanvang studie ⥠2) b een primair eindpunt c PCR-test met Roche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 kopieën/ ml)
Ervaring bij lamivudine-refractaire patiënten:
Er is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie (026) uitgevoerd bij HBeAg-positieve, lamivudine- refractaire patiënten van wie 85% bij aanvang van de studie LVDr-mutaties vertoonde.
De patiënten, die vóór de studie lamivudine gebruikten, schakelden bij aanvang van de studie over op eenmaal per dag 1 mg entecavir (zonder washout of overlap, n = 141) of bleven lamivudine gebruiken (eenmaal per dag 100 mg, n = 145).
De onderstaande tabel toont de resultaten na 48 weken.
Lamivudine-refractair HBeAg-positief (studie 026)
ETV 1,0 mg eenmaal per dag
LVD 100 mg
eenmaal per dag
n Histologische verbeteringb Verbetering Ishak-fibrosescore Verslechtering Ishak-fibrosescore n Vermindering virale belasting (log10 kopieën/ ml)c
124a 55%* 34%* 11% 141 -5,11*
116a 28% 16% 26% 145 -0,48
HBV DNA niet aantoonbaar (< 300 kopieën/ ml met PCR)c
19%*
1%
Normalisatie ALT-spiegel (⤠1 keer ULN)
61%*
15%
HBeAg-seroconversie *p-waarde vs lamivudine < 0,05 a
8%
3%
patiënten met een evalueerbare histologische uitgangswaarde (Knodell-necro-ontstekingsscore bij aanvang studie ⥠2) b een primair eindpunt c PCR-test met Roche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 kopieën/ ml)
42 Resultaten na behandelingsduur van meer dan 48 weken:
De behandeling werd stopgezet indien na 48 weken of in de loop van het tweede jaar van de behandeling was voldaan aan vooraf gespecificeerde responscriteria.
De vooraf gespecificeerde responscriteria betroffen HBV-virologische suppressie (HBV DNA < 0,7 MEq/ ml met bDNA) en verlies van HBeAg (bij HBeAg-positieve patiënten), of ALT < 1,25 keer ULN (bij HBeAg-negatieve patiënten).
Patiënten die deze reacties vertoonden, werden na de behandeling nog eens 24 weken gevolgd.
Patiënten die wel de virologische, maar niet de serologische of biochemische reacties vertoonden, bleven deelnemen aan de geblindeerde studie.
Patiënten die geen virologische reacties vertoonden, kregen een alternatieve behandeling aangeboden.
Nucleoside-naïef:
HBeAg-positief (studie 022): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 354) resulteerde in een cumulatieve respons van 80% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR, 87% voor normalisatie van de ALT-spiegel, 31% voor HBeAg-seroconversie en 2% voor HBsAg seroconversie (5% voor verlies van HBsAg).
Voor lamivudine (n = 355) was de cumulatieve respons 39% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR, 79% voor normalisatie van de ALT-spiegel, 26% voor HBeAg-seroconversie en 2% voor HBsAg seroconversie (3% voor verlies van HBsAg).
Van de patiënten die langer dan 52 weken onder behandeling stonden (mediane duur 96 weken), werd na de laatste dosis bij 81% van de 243 patiënten die met entecavir werden behandeld, en bij 39% van de 164 patiënten die met lamivudine werden behandeld, een HBV DNA-waarde van minder dan 300 kopieën/ ml gemeten met PCR terwijl normalisatie van de ALT-spiegel (⤠1 keer ULN) werd gemeten bij 79% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij 68% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
HBeAg-negatief (studie 027): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 325) resulteerde in een cumulatieve respons van 94% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml gemeten met PCR en 89% voor normalisatie van de ALT-spiegel, versus 77% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR en 84% voor normalisatie van de ALT-spiegel bij patiënten die met lamivudine werden behandeld (n = 313).
Voor 26 patiënten, die langer dan 52 weken (mediane duur 96 weken) werden behandeld met entecavir en 28 patiënten die langer dan 52 weken (mediaan 96 weken) werden behandeld met lamivudine had 96% van de entecavir-groep patiënten en 64% van de lamivudine-groep patiënten na de laatste dosis een HBV DNA-waarde < 300 kopieën/ ml gemeten met PCR.
Normalisatie van de ALT-spiegel (⤠1 keer ULN) na de laatste dosis werd gemeten bij 27% van de patiënten die met entecavir werden behandeld, en bij 21% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
Onder de patiënten die voldeden aan de responscriteria van het protocol, hield de respons de volle 24 weken van de follow-up na behandeling aan bij 75% (83/ 111) van de patiënten die met entecavir werden behandeld versus 73% (68/ 93) van de patiënten die met lamivudine werden behandeld in studie 022, en bij 46% (131/ 286) van de patiënten die met entecavir werden behandeld versus 31% (79/ 253) van de patiënten die met lamivudine werden behandeld in studie 027.
Op 48 weken follow-up na behandeling verloor een substantieel deel van de HBeAg negatieve patiënten respons.
Lamivudine-refractair:
HBeAg-positief (studie 026): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 141) resulteerde in een cumulatieve respons van 30% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR en 85% voor normalisatie van de ALT-spiegel en 17% vertoonde HBeAg-seroconversie.
Van de 77 patiënten die langer dan 52 weken werden behandeld met entecavir (gemiddelde behandelingsduur 96 weken) werd na de laatste dosis bij 40% een HBV DNA-waarde van minder dan 300 kopieën/ ml gemeten met PCR, en bij 81% was de ALT-spiegel genormaliseerd (⤠1 keer ULN).
Leeftijd/ geslacht:
Er was geen duidelijk verschil in de werkzaamheid van entecavir op basis van geslacht (â 25% vrouwen in klinische studies) of leeftijd (â 5% van de patiënten was ouder dan 65 jaar).
43 Speciale populaties Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hiv/ HBV die HAART-behandeling krijgen: studie 038 omvatte 67 HBeAg positieve en 1 HBeAg negatieve patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met hiv.
Bij deze patiënten was het hiv stabiel en onder controle (hiv RNA < 400 kopieën/ ml).
Er was sprake van recidief HBV-viremie en zij ondergingen HAART-behandeling inclusief lamivudine.
De HAART-behandeling omvatte geen emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat.
Bij aanvang van de studie hadden de patiënten die met entecavir werden behandeld gemiddeld gedurende 4,8 jaar lamivudine gebruikt.
Hun gemiddelde CD4-telling was 494 cellen/ mm3 (waarvan slechts 5 proefpersonen een CD4-getal < 200 cellen/ mm3 hadden).
Patiënten zetten het gebruik van lamivudine voort en ontvingen daarnaast gedurende 24 weken eenmaal per dag 1 mg entecavir (n = 51) of een placebo (n = 17).
Deze periode werd gevolgd door nog eens 24 weken, waarin alle patiënten entecavir ontvingen.
Na 24 weken was de virale load van HBV aanzienlijk verminderd onder patiënten die met entecavir werden behandeld (-3,65 versus een toename van 0,11 log10 kopieën/ ml).
Bij patiënten die in eerste instantie werden behandeld met entecavir, bedroeg de vermindering van HBV DNA na 48 weken -4,20 log10 kopieën/ ml, bij 37% van de patiënten met een abnormale ALT- spiegel bij aanvang van de studie was de ALT-spiegel genormaliseerd en geen van de patiënten bereikte HBeAg-seroconversie.
Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv / HBV zonder HAART-behandeling: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een hiv/ HBV co-infectie die niet gelijktijdig een effectieve hiv- behandeling ondergingen.
Afnames in hiv-RNA zijn gemeld bij patiënten met een hiv/ HBV co-infectie die werden behandeld met entecavir monotherapie zonder gelijktijdige behandeling met HAART.
In enkele gevallen werd de M184- mutatie in het hiv-virus waargenomen, hetgeen gevolgen heeft voor de selectie van HAART-behandelingen, die de patiënten in de toekomst mogen ondergaan. Vanwege de kans op het ontwikkelen van hiv-resistentie dient entecavir in deze omstandigheden niet te worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
Patiënten met gedecompenseerde leverziekte: er loopt momenteel een gerandomiseerde open-label studie (048) waarin een dosis van eenmaal per dag 1,0 mg entecavir wordt vergeleken met eenmaal per dag 10 mg adefovir bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte.
Klinische resistentie: patiënten in klinische studies die aanvankelijk werden behandeld met entecavir 0,5 mg (nucleoside-naïef) of 1,0 mg (lamivudine-refractair) en met een PCR HBV DNA meting tijdens therapie op of na week 24, werden gecontroleerd op resistentie.
Tijdens een 240 weken durend nucleoside-naïeve onderzoek werd genotypisch bewijs van ETVr substituties op rtT184, rtS202 of rtM250 geïdentificeerd bij 3 van de patiënten behandeld met entecavir, waarvan 2 een virologische doorbraak kregen (zie tabel).
Deze substituties zijn alleen waargenomen in de aanwezigheid van LVDr substituties (rtM204V en rtL180M).
Gebleken genotypische entecavir resistentie tot jaar 5, nucleoside-naïeve onderzoeken
j
aar 1
jaar 2
a jaar 3
jaar 4a
jaar 5a
Patiënten behandeld en
b
663
278
149
121
108
gecontroleerd op resistentie Patiënten in specifiek jaar met: â opkomende genotypische ETVrc
1
1 1
â genotypische ETVrc met virologische doorbaak Cummulatieve waarschijnlijkheid van:
1
0 1
â opkomende ETVrc â genotypische ETVrc met virologische doorbraakd
0,2% 0,2%
0,5% 0,2%
1,2% 1,2% 0,8% 0,8%
1,2% 0,8%
44 a Resultaten geven het gebruik weer van een 1 mg dosering entecavir bij 147 van de 149 patiënten binnen jaar 3 en alle patiënten in jaar 4 en 5 van een combinatie entecavir-lamivudine therapie voor een mediaan van 20 weken (gevolgd door lange-termijn entecavir therapie) bij 130 van de 149 patiënten in jaar 3 en voor 1 week voor 1 uit 121 patienten in jaar 4 in een rollover onderzoek. b Inclusief patiënten met tenminste één HBV DNA meting tijdens therapie door PCR op of na week 24 tot en met week 58 (jaar 1), na week 58 tot en met week 102 (jaar 2), na week 102 tot en met week 156 (jaar 3), na week 156 tot en met week 204 (jaar 4), of na week 204 tot en met week 252 (jaar 5). c Patiënten hebben ook LVDr substituties. d ⥠1 log10 toename boven het laagste punt voor HBV DNA door PCR, bevestigd door opvolgende metingen of aan het eind van het tijdsinterval.
ETVr substituties (in additie tot LVDr substituties rtM204V/ I ± rtL 180M) werden gezien op uitgangsniveau in isolaten van 10/ 187 (5%) lamivudine-refractaire patiënten, behandeld met entecavir en gecontroleerd op resistentie.
Dit geeft aan dat voorafgaande lamivudine behandeling deze resistentie substituties kan selecteren en dat ze op een lage frequentie kunnen bestaan voor entecavir behandeling.
Tot en met week 240 ondervonden 3 van de 10 patiënten virologische doorbraak (⥠1 log10 toename boven het laagste punt).
De gebleken entecavir resistentie tijdens lamivudine-refractaire onderzoeken tot en met week 240 is samengevat in de tabel.
Genotypische entecavir resistentie tot jaar 5, lamivudine-refractaire onderzoeken
j
aar 1
jaar 2
a jaar 3
jaar 4a
jaar 5a
Patiënten behandeld en
b
187
146
80
52
33
gecontroleerd op resistentie Patiënten in specifiek jaar met: â opkomende genotypische ETVrc
11
12
1
6 6
2
â genotypische ETVrc met virologische doorbaak Cummulatieve waarschijnlijkheid van:
2e
14e
13e
9e
1e
â opkomende ETVrc
6,2%
15%
36,3%
46,6%
51,45%
â genotypische ETVrc met virologische doorbraakd a
1,1%
10,7%
27%
41,3%
43,6%
Resultaten geven het gebruik weer van een combinatie entecavir-lamivudine therapie (gevolgd door lange-termijn entecavir therapie) voor een mediaan van 13 weken bij 48 van de 80 patiënten in jaar 3, een mediaan van 38 weken voor 10 van de 52 patiënten in jaar 4 en voor 16 weken voor 1 uit 33 patiënten in jaar 5 in een rollover onderzoek. b Inclusief patiënten met tenminste één HBV DNA meting tijdens therapie door PCR op of na week 24 tot en met week 58 (jaar 1), na week 58 tot en met week 102 (jaar 2), na week 102 tot en met week 156 (jaar 3), na week 156 tot en met week 204 (jaar 4) of na week 204 tot en met week 252 (jaar 5). c Patiënten hebben ook LVDr substituties. d ⥠1 log10 toename boven het laagste punt voor HBV DNA door PCR, bevestigd door opvolgende metingen of aan het eind van het tijdsinterval. e ETVr voorkomend in elk jaar; virologische doorbraak in gespecificeerd jaar.
Onder lamivudine-refractaire patiënten met een HBV DNA uitgangswaarde van < 107 log10 kopieen/ ml bereikte 64% (9/ 14) een HBV DNA < 300 kopieen/ ml in week 48.
Deze 14 patienten hadden een lagere genotypsiche entecavir resistentie (cumulatieve waarschijnlijkheid 18.8% tot 5 jaar na follow- up) dan de algehele studiepopulatie (zie tabel).
Tevens hadden lamivudine-refractaire patiënten met een HBV DNA < 104 log10 kopieen/ ml door middel van PCR in week 24 een lagere resistentiegraad vergeleken met diegenen zonder (5 jaar cummulatieve waarschijnlijkheid respectievelijk 17,6% [n=50] versus 60,5% [n=135]).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie: entecavir wordt snel geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties tussen 0,5 - 1,5 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid is niet vastgesteld.
Op basis van de urinaire excretie van het ongewijzigde geneesmiddel wordt de biologische beschikbaarheid geschat op ten minste 70%.
Er is een dosisproportionele toename van Cmax en AUC-waarden volgend op meerdere doses (van 0,1 tot 1 mg).
Steady-state na eenmaal daagse inname wordt bereikt tussen 6 - 10 dagen, met accumulatie tot
45 ongeveer het tweevoudige.
Cmax en Cmin bedragen in steady-state respectievelijk 4,2 en 0,3 ng/ml voor een dosis van 0,5 mg, en respectievelijk 8,2 en 0,5 ng/ml voor een dosis van 1 mg.
De tablet en de drank waren bioequivalent bij gezonde proefpersonen; daarom zijn beide vormen onderling verwisselbaar voor gebruik.
Toediening van 0,5 mg entecavir met een standaard vetrijke maaltijd (945 kcal, 54,6 g vet) of een lichte maaltijd (379 kcal, 8,2 g fat) resulteerde in minimale vertraging van de absorptie (1 - 1,5 uur na de maaltijd versus 0,75 uur op de nuchtere maag), 44 - 46% lagere Cmax -waarden en 18 - 20% lagere AUC-waarden.
De lagere Cmax - en AUC-waarden bij inname met voedsel worden niet gezien als klinisch relevant bij nucleoside-naïeve patiënten, maar zouden de werkzaamheid wel kunnen beïnvloeden bij lamivudine-refractaire patiënten (zie rubriek 4.2).
Distributie: het geschatte distributievolume voor entecavir is hoger dan het totale lichaamsvolume.
De in vitro binding aan humane serumproteïnen bedraagt ongeveer 13%.
Metabolisme: entecavir is geen substraat, remmer of inductor van het CYP450-enzymsysteem.
Na toediening van 14C-entecavir zijn geen oxidatieve of geacetyleerde metabolieten en slechts kleine hoeveelheden van de fase II-metabolieten glucuronide en sulfaatconjugaat waargenomen.
Eliminatie: entecavir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.
In steady-state wordt ongeveer 75% van de dosis in ongewijzigde vorm in de urine teruggevonden.
De renale klaring is onafhankelijk van dosering en ligt tussen 360 - 471 ml/min, wat erop duidt dat entecavir via glomerulaire filtratie en netto tubulaire secretie wordt uitgescheiden.
Na het bereiken van het piekniveau verminderen de plasmaconcentraties van entecavir op bi-exponentiële wijze, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van â 128 - 149 uur.
De waargenomen geneesmiddelaccumulatie is â 2 keer bij dosering eenmaal per dag, wat duidt op een effectieve halfwaardetijd van de accumulatie van 24 uur.
Leverfunctiestoornissen: de farmacokinetische parameters bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornissen zijn vergelijkbaar met die van patiënten met een normale leverfunctie.
Nierfunctiestoornissen: de klaring van entecavir daalt bij verminderde creatinineklaring.
Na 4 uur hemodialyse was â 13% van de dosis verwijderd.
Met CAPD was 0,3% verwijderd.
De farmacokinetiek van entecavir na inname van één dosis van 1 mg door patiënten zonder chronische hepatitis B infectie wordt in de onderstaande tabel weergegeven:
Uitgangswaarden creatinineklaring (ml/min)
Niet aangetast > 80
Mild > 50; ⤠80
Matig 30-50
Ernstig 20- < 30
Ernstig, onder controle met hemodialyse
Ernstig, onder controle met CAPD
(n = 6)
(n = 6)
(n =
6) (n = 6)
(n = 6)
(n = 4)
Cmax (ng/ml)
8,1
10,4
10,5
15,3
15,4
16,6
(CV%)
(30,7)
(37,2)
(22,7)
(33,8)
(56,4)
(29,7)
AUC(0-T) (ng·h / ml)
27,9
51,5
69,5
145,7
233,9
221,8
(CV)
(25,6)
(22,8)
(22,7)
(31,5)
(28,4)
(11,6)
CLR (ml/ min)
383,2
197,9
135,6
40,3
NVT
NVT
(SD)
(101,8)
(7 8,1)
(31,6)
(10,1)
CLT/ F (ml/ min)
588,1
309,2
226,3
100,6
50,6
35,7
(SD)
(153,7)
(62,6)
(60,1)
(29,1)
(16,5)
(19,6)
46 Na levertransplantatie: de blootstelling aan entecavir was bij met HBV geïnfecteerde patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan en op een stabiele dosis van cyclosporine A of tacrolimus (n = 9) staan â 2 keer de blootstelling bij gezonde personen met een normale nierfunctie.
Veranderde nierfunctie verhoogde bij deze patiënten de blootstelling aan entecavir (zie rubriek 4.4).
Geslacht: de AUC-waarde was 14% hoger bij vrouwen dan bij mannen, vanwege het verschil in nierfunctie en gewicht.
Na aanpassing voor verschillen in creatinineklaring en lichaamsgewicht was er geen verschil in blootstelling tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten.
Ouderen: het effect van leeftijd op de farmacokinetiek van entecavir is geëvalueerd door ouderen in de leeftijd van 65 tot 83 jaar (gemiddelde leeftijd vrouwen 69 jaar, mannen 74 jaar) te vergelijken met jongeren in de leeftijd van 20 tot 40 jaar (gemiddelde leeftijd vrouwen 29 jaar, mannen 25 jaar).
De AUC-waarde van ouderen was 29% hoger dan bij jongeren, voornamelijk vanwege het verschil in nierfunctie en gewicht.
Na aanpassing voor verschillen in creatinineklaring en lichaamsgewicht was de AUC-waarde bij ouderen 12,5% hoger dan bij jongeren.
De bij farmacokinetische analyse betrokken populatie van patiënten in de leeftijd van 16 tot 75 jaar gaf geen aanleiding leeftijd aan te duiden als belangrijke beïnvloedende factor bij de farmacokinetiek van entecavir.
Ras: de farmacokinetische analyse van de populatie gaf geen aanleiding ras aan te duiden als belangrijke factor bij de farmacokinetiek van entecavir.
Deze conclusie kan echter alleen worden getrokken voor het blanke en Aziatische ras; er waren te weinig deelnemers in de andere categorieën.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxicologisch onderzoek met herhaalde dosering is bij honden reversibele perivasculaire ontsteking in het centrale zenuwstelsel waargenomen, waarvoor de nuleffectdosis overeenkomt met blootstellingen van 19 en 10 keer de menselijke dosis (respectievelijk bij 0,5 en 1 mg).
Deze resultaten zijn niet naar voren gekomen uit onderzoek met herhaalde dosering bij andere diersoorten, waaronder apen die gedurende één jaar dagelijks meer dan 100 keer de dagelijkse dosis entecavir van mensen kregen toegediend.
Uit onderzoek naar de reproductieve toxiciteit waarbij mannelijke en vrouwelijke dieren gedurende maximaal 4 weken entecavir kregen toegediend, blijkt dat ratten geen tekenen van verminderde vruchtbaarheid vertonen.
Toxicologisch onderzoek met herhaalde dosering bij knaagdieren en honden toonden wel veranderingen in de testikels (degeneratie van de seminifere tubuli) aan bij blootstelling aan meer dan 26 keer de menselijke dosis.
In een één jaar durend onderzoek bij apen zijn geen veranderingen in de testikels waargenomen.
Bij drachtige ratten en konijnen die entecavir kregen toegediend was de nuleffectdosis voor embryotoxiciteit en maternale toxiciteit ⥠21 keer die bij de mens.
Bij ratten die zijn blootgesteld aan hoge doses zijn maternale toxiciteit, embryo-foetale toxiciteit (resorpties), een lager foetaal lichaamsgewicht, misvorming van staart en ruggenwervel, verminderde ossificatie (wervels, borstbeen en vingerkootjes) en extra lendenwervels en ribben waargenomen.
Bij konijnen die zijn blootgesteld aan hoge doses zijn embryo-foetale toxiciteit (resorpties) en verminderde ossificatie (tongbeen) waargenomen en is vaker een dertiende rib gevonden.
Uit een peri-postnataal onderzoek bij ratten zijn geen nadelige gevolgen voor het nageslacht waargenomen.
In een afzonderlijk onderzoek waarbij entecavir werd toegediend aan drachtige, zogende ratten met een dosering van 10 mg/ kg, zijn zowel de blootstelling van de foetus aan entecavir als de uitscheiding van entecavir in melk aangetoond.
Er is geen bewijs van genotoxiciteit gevonden bij een Ames bacteriële mutageniciteitstest, een genmutatietest met cellen van zoogdieren en een transformatietest met cellen van embryo's van Syrische hamsters.
Een micronucleusostudie en een DNA-reparatiestudie bij ratten waren ook negatief.
Entecavir is in concentraties die substantieel hoger zijn dan de klinisch bereikte concentraties clastogeen gebleken voor menselijke lymfocytculturen.
Carcinogeniteitsonderzoeken met een looptijd van twee jaar: bij mannelijke muizen werd bij blootstelling aan ⥠4 en ⥠2 keer de menselijke dosis (respectievelijk bij 0,5 mg en 1 mg) een toename
47 in het aantal longtumoren waargenomen.
Voorafgaand aan de ontwikkeling van tumoren werd proliferatie van de pneumocyten in de longen geconstateerd.
Dit deed zich niet voor bij ratten, honden of apen en dat geeft aan dat een belangrijke stap bij de ontwikkeling van longtumoren bij muizen soortspecifiek is.
Alleen bij blootstelling aan hoge doses gedurende de gehele levensduur werden bij mannelijke en vrouwelijke ratten vaker andersoortige tumoren aangetroffen (onder andere hersentumoren), bij mannelijke muizen levertumoren, bij vrouwelijke muizen goedaardige vasculaire tumoren en bij vrouwelijke ratten goedaardige en kwaadaardige levertumoren.
Hierbij kon het nuleffectniveau echter niet nauwkeurig worden vastgesteld.
Het is niet bekend in hoeverre deze bevindingen mogelijke gevolgen voor mensen voorspellen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Vloeibaar maltitol (E965) Natriumcitraat Watervrij citroenzuur Methylhydroxybenzoaat (E218) Propylhydroxybenzoaat (E216) Sinaasappel smaakstoffen (acacia en natuurlijke smaken) Natriumhydroxide voor aanpassing pH tot ongeveer 6 Hydrochloorzuur voor aanpassing pH tot ongeveer 6 Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met water, andere vloeistoffen of andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar Na opening kan de drank worden gebruikt tot de vervaldatum op de fles.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaar de fles in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
210 ml drank in een HDPE fles met kindveilige sluiting (polypropyleen).
Elke verpakking bevat een maatlepel (polypropyleen) met milliliter maatstrepen van 1 tot 10 ml.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
48 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 343/ 005
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
26 juni 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
49 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
50 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Bristol-Myers Squibb, Rue du Docteur André Gilles, 28230 Epernon, Frankrijk
Bristol-Myers Squibb, La Goualle B. P.6, 19250 Meymac, Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S. r. l., Contrada Fontana del Ceraso, 03012 Anagni (FR), Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
ANDERE VOORWAARDEN
Pharmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het pharmacovigilantie systeem, zoals beschreven in versie 3.0 gepresenteerd in Module 1.8.1. van de aanvraag van marktauthorisatie, op orde is en functioneert voordat en gedurende de periode dat het product in de handel gebracht wordt.
Risk Management plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen commiteert zich om de studies en additionele pharmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals, beschreven in het pharmacovigilantie plan, overeengekomen in versie 2.0 van het Risk Management plan (RMP) gepresenteerd in Module 1.8.1. van de aanvraag van marktauthorisatie en elke daaropvolgende vernieuwing van het RMP zoals overeengekomen door de CHMP.
Conform de CHMP richtlijn van risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik dient de vernieuwde RMP gelijktijdig te worden ingediend met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Additioneel zal er een vernieuwd RMP worden ingediend als er nieuwe informatie wordt ontvangen die een gevolg kan hebben op de huidige veiligheidsspecificaties, pharmacovigilantieplan of risicoverkleinende activiteiten. binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (pharmacovigilantie of risicominimaliserende) mijlpaal op verzoek van de EMEA.
51 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
52 A.
ETIKETTERING
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP BUITENVERPAKKING (FLES EN BLISTER PRESENTATIES) TEKST OP DE ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Baraclude 0,5 mg filmomhulde tabletten entecavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 0,5 mg entecavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Blister pack:
30 x 1 filmomhulde tabletten 90 x 1 filmomhulde tabletten Bottle pack:
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Blister pack:
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
54 Bottle pack:
Bewaren beneden 25°C.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Blister pack:
EU/ 1/ 06/ 343/ 003 EU/ 1/ 06/ 343/ 006
30 x 1 filmomhulde tabletten 90 x 1 filmomhulde tabletten
Bottle pack:
EU/ 1/ 06/ 343/ 001
30 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking:
Baraclude 0,5 mg
55 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Baraclude 0,5 mg tabletten entecavir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP BUITENVERPAKKING (FLES EN BLISTER PRESENTATIES) TEKST OP DE ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Baraclude 1 mg filmomhulde tabletten entecavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 1 mg entecavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Blister pack:
30 x 1 filmomhulde tabletten 90 x 1 filmomhulde tabletten Bottle pack:
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Blister pack:
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
57 Bottle pack:
Bewaren beneden 25°C.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Blister pack:
EU/ 1/ 06/ 343/ 004 EU/ 1/ 06/ 343/ 007
30 x 1 filmomhulde tabletten 90 x 1 filmomhulde tabletten
Bottle pack:
EU/ 1/ 06/ 343/ 002
30 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking:
Baraclude 1 mg
58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Baraclude 1 mg tabletten entecavir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP BUITENVERPAKKING TEKST OP DE ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Baraclude 0,05 mg/ ml drank entecavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml bevat 0,05 mg entecavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: maltitol, conserveermiddelen E216, E218.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
210 ml drank met een maatlepel.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
De fles in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
60 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 343/ 005
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking:
Baraclude 0,05 mg/ ml
61 B.
BIJSLUITER
62 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Baraclude 0,5 mg filmomhulde tabletten Entecavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Baraclude en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Baraclude inneemt 3.
Hoe wordt Baraclude ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Baraclude 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BARACLUDE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Baraclude tabletten zijn antivirale geneesmiddelen, die worden gebruikt om chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassenen te behandelen.
Infectie met het hepatitis B virus kan leiden tot schade aan de lever.
Baraclude vermindert de hoeveelheid virus in uw lichaam en verbetert de conditie van de lever.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BARACLUDE INNEEMT
Neem Baraclude niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor entecavir of voor één van de andere bestanddelen van Baraclude.
Wees extra voorzichtig met Baraclude als u ooit problemen met uw nieren heeft gehad, vertel dit dan aan uw arts.
Dit is belangrijk omdat Baraclude via de nieren uw lichaam verlaat en uw dosis of doseerschema aanpassingen nodig kan hebben.
stop niet met het innemen van Baraclude zonder advies van uw arts omdat de hepatitis kan verergeren na stoppen van de behandeling.
Nadat uw behandeling met Baraclude wordt gestopt, zal uw arts u gedurende een aantal maanden nog controleren en zal hij bloed afnemen.
overleg met uw arts als u levercirrose heeft en wat de mogelijke effecten op de behandeling met Baraclude kunnen zijn.
als u ook geïnfecteerd bent met hiv (humaan immunodeficiëntievirus) dient u dit zeker aan uw arts te melden.
U dient Baraclude niet te gebruiken voor de behandeling van uw hepatitis B- infectie, tenzij u tegelijkertijd geneesmiddelen tegen hiv gebruikt, omdat anders het effect van toekomstige hiv-behandeling nadelig beïnvloed kan worden.
Baraclude zal uw hiv-infectie niet onder controle houden.
63 het innemen van Baraclude voorkomt niet dat u andere mensen kan infecteren met hepatitis B (HBV) door sexueel contact of lichaamsvloeistoffen (inclusief besmetting door bloed).
Daarom is het belangrijk om goede voorzorgen te nemen om te voorkomen dat andere mensen geïnfecteerd worden met HBV.
Een vaccin is beschikbaar om personen te beschermen, die risico lopen om besmet te raken met HBV.
Baraclude behoort tot de groep geneesmiddelen die melkzuuracidose (teveel melkzuur in uw bloed) en vergroting van de lever kunnen veroorzaken.
Symptomen zoals misselijkheid, braken en buikpijn kunnen een teken zijn voor de ontwikkeling van melkzuuracidose.
Deze zeldzame maar ernstige bijwerking is incidenteel fataal geweest.
Melkzuuracidose treedt vaker op bij vrouwen, met name als ze veel overgewicht hebben.
Uw arts zal u regelmatig controleren als u Baraclude krijgt.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel aan uw arts indien u zwanger bent of het voornemen heeft om zwanger te worden.
Het is niet aangetoond dat Baraclude veilig is om te gebruiken tijdens de zwangerschap.
Baraclude mag niet tijdens de zwangerschap gebruikt worden, tenzij op specifieke aanwijzing van uw arts.
Het is belangrijk dat vrouwen die met Baraclude behandeld worden in de vruchtbare leeftijd, effectieve anticonceptie maatregelen nemen om zwangerschap te voorkomen.
Tijdens de behandeling met Baraclude dient er geen borstvoeding te worden gegeven.
Vertel aan uw arts als u borstvoeding geeft.
Het is niet bekend of entecavir, het werkzaam bestanddeel van Baraclude, wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat Baraclude van invloed is op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn vaak voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verslechteren.
Laat het uw arts weten als u vragen heeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Baraclude tabletten Dit geneesmiddel bevat lactose.
Als u van een arts heeft gehoord dat u sommige suikers niet verdraagt, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT BARACLUDE INGENOMEN
Niet alle patiënten dienen dezelfde Baraclude dosering in te nemen.
Volg bij inname van Baraclude nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is òf 0,5 mg òf 1 mg eenmaal per dag (via de mond).
Uw dosering is afhankelijk van: of u eerder bent behandeld voor HBV infectie en welk geneesmiddel u kreeg. of u nierproblemen heeft.
Uw arts kan een lagere dosering voorschrijven of kan instructies geven om het minder vaak dan eenmaal per dag in te nemen.
Uw arts weet welke dosering goed voor u is.
Neem altijd de door uw arts voorgeschreven dosering in om te zorgen dat het geneesmiddel volledig werkt en om de ontwikkeling van resistentie tegen de behandeling te verminderen.
Neem Baraclude zo lang in als uw arts heeft gezegd.
Uw arts zal u vertellen of en wanneer u de behandeling moet stoppen.
64 Inname van Baraclude met voedsel en drank In de meeste gevallen mag u Baraclude met of zonder voedsel innemen.
Echter, als u eerder behandeld bent met een geneesmiddel met lamivudine als werkzaam bestanddeel moet u het volgende goed overwegen.
Als u overgezet bent naar Baraclude omdat de behandeling met lamivudine niet goed werkte, moet u Baraclude eenmaal per dag innemen op een lege maag.
Een lege maag betekent tenminste 2 uur na een maaltijd of tenminste 2 uur voor de volgende maaltijd.
Wat u moet doen als u meer van Baraclude heeft ingenomen dan u zou mogen Neem direct contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Baraclude in te nemen Het is belangrijk om geen enkele dosis over te slaan.
Als u een Baraclude dosis heeft gemist, neem deze dan zo snel mogelijk in en neem de volgende dosis op de normale tijd.
Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem de overgeslagen dosis dan niet in.
Wacht en neem de volgende dosis op de normale tijd in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met Baraclude zonder advies van uw arts Sommige mensen krijgen zeer ernstige symptomen van leverontsteking nadat ze gestopt zijn met het innemen van Baraclude.
Laat het uw arts direct weten als u na het stoppen van de behandeling veranderingen in symptomen opmerkt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Baraclude bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Patiënten die in klinisch geneesmiddelenonderzoek behandeld werden met Baraclude hebben de volgende bijwerkingen gemeld: zeer vaak (ten minste 1 van de 10 patiënten): hoofdpijn vaak (ten minste 1 van de 100 patiënten): slapeloosheid, extreme vermoeidheid, duizeligheid, somnolentie (slaperigheid), braken, diarree, misselijkheid en dyspepsie (stoornis in de spijsvertering).
Sommige patiënten kunnen tevens last krijgen van huiduitslag.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BARACLUDE
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Baraclude niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles, de blister of de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Verpakkingen met doordrukstrips: bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Verpakkingen met een fles: bewaren beneden 25°C.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
65 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Baraclude Het werkzame bestanddeel is entecavir.
Elke filmomhulde tablet bevat 0,5 mg entecavir.
De andere bestanddelen zijn:
Kern van de tablet: crospovidon, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose en povidon.
Omhulsel van de tablet: hypromellose, macrogol 400, titaniumdioxide (E171) en polysorbaat 80 (E433).
Hoe ziet Baraclude er uit en de inhoud van de verpakking De filmomhulde tabletten (tabletten) zijn wit tot gebroken wit en driehoekig.
Ze zijn gemarkeerd met â BMSâ op de ene kant en â 1611â op de andere.
Baraclude 0,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 30 x 1 of 90 x 1 filmomhulde tabletten (per stuk in een doordrukstrip) en in flessen met daarin 30 filmomhulde tabletten.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb Rue du Docteur André Gilles 28230 Epernon Frankrijk
Bristol-Myers Squibb La Goualle B. P.6 19250 Meymac Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S. r. l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
66 Ä eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O. O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S. A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î .Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
67 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
68 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Baraclude 1 mg filmomhulde tabletten Entecavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Baraclude en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Baraclude inneemt 3.
Hoe wordt Baraclude ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Baraclude 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BARACLUDE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Baraclude tabletten zijn antivirale geneesmiddelen, die worden gebruikt om chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassenen te behandelen.
Infectie met het hepatitis B virus kan leiden tot schade aan de lever.
Baraclude vermindert de hoeveelheid virus in uw lichaam en verbetert de conditie van de lever.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BARACLUDE INNEEMT
Neem Baraclude niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor entecavir of voor één van de andere bestanddelen van Baraclude.
Wees extra voorzichtig met Baraclude als u ooit problemen met uw nieren heeft gehad, vertel dit dan aan uw arts.
Dit is belangrijk omdat Baraclude via de nieren uw lichaam verlaat en uw dosis of doseerschema aanpassingen nodig kan hebben.
stop niet met het innemen van Baraclude zonder advies van uw arts omdat de hepatitis kan verergeren na stoppen van de behandeling.
Nadat uw behandeling met Baraclude wordt gestopt, zal uw arts u gedurende een aantal maanden nog controleren en zal hij bloed afnemen.
overleg met uw arts als u levercirrose heeft en wat de mogelijke effecten op de behandeling met Baraclude kunnen zijn.
als u ook geïnfecteerd bent met hiv (humaan immunodeficiëntievirus) dient u dit zeker aan uw arts te melden.
U dient Baraclude niet te gebruiken voor de behandeling van uw hepatitis B- infectie, tenzij u tegelijkertijd geneesmiddelen tegen hiv gebruikt, omdat anders het effect van toekomstige hiv-behandeling nadelig beïnvloed kan worden.
Baraclude zal uw hiv-infectie niet onder controle houden.
69 het innemen van Baraclude voorkomt niet dat u andere mensen kan infecteren met hepatitis B (HBV) door sexueel contact of lichaamsvloeistoffen (inclusief besmetting door bloed).
Daarom is het belangrijk om goede voorzorgen te nemen om te voorkomen dat andere mensen geïnfecteerd worden met HBV.
Een vaccin is beschikbaar om personen te beschermen, die risico lopen om besmet te raken met HBV.
Baraclude behoort tot de groep geneesmiddelen die melkzuuracidose (teveel melkzuur in uw bloed) en vergroting van de lever kunnen veroorzaken.
Symptomen zoals misselijkheid, braken en buikpijn kunnen een teken zijn voor de ontwikkeling van melkzuuracidose.
Deze zeldzame maar ernstige bijwerking is incidenteel fataal geweest.
Melkzuuracidose treedt vaker op bij vrouwen, met name als ze veel overgewicht hebben.
Uw arts zal u regelmatig controleren als u Baraclude krijgt.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel aan uw arts indien u zwanger bent of het voornemen heeft om zwanger te worden.
Het is niet aangetoond dat Baraclude veilig is om te gebruiken tijdens de zwangerschap.
Baraclude mag niet tijdens de zwangerschap gebruikt worden, tenzij op specifieke aanwijzing van uw arts.
Het is belangrijk dat vrouwen die met Baraclude behandeld worden in de vruchtbare leeftijd, effectieve anticonceptie maatregelen nemen om zwangerschap te voorkomen.
Tijdens de behandeling met Baraclude dient er geen borstvoeding te worden gegeven.
Vertel aan uw arts als u borstvoeding geeft.
Het is niet bekend of entecavir, het werkzaam bestanddeel van Baraclude, wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat Baraclude van invloed is op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn vaak voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verslechteren.
Laat het uw arts weten als u vragen heeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Baraclude tabletten Dit geneesmiddel bevat lactose.
Als u van een arts heeft gehoord dat u sommige suikers niet verdraagt, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT BARACLUDE INGENOMEN
Niet alle patiënten dienen dezelfde Baraclude dosering in te nemen.
Volg bij inname van Baraclude nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is òf 0,5 mg òf 1 mg eenmaal per dag (via de mond).
Uw dosering is afhankelijk van: of u eerder bent behandeld voor HBV infectie en welk geneesmiddel u kreeg. of u nierproblemen heeft.
Uw arts kan een lagere dosering voorschrijven of kan instructies geven om het minder vaak dan eenmaal per dag in te nemen.
Uw arts weet welke dosering goed voor u is.
Neem altijd de door uw arts voorgeschreven dosering in om te zorgen dat het geneesmiddel volledig werkt en om de ontwikkeling van resistentie tegen de behandeling te verminderen.
Neem Baraclude zo lang in als uw arts heeft gezegd.
Uw arts zal u vertellen of en wanneer u de behandeling moet stoppen.
70 Inname van Baraclude met voedsel en drank In de meeste gevallen mag u Baraclude met of zonder voedsel innemen.
Echter, als u eerder behandeld bent met een geneesmiddel met lamivudine als werkzaam bestanddeel moet u het volgende goed overwegen.
Als u overgezet bent naar Baraclude omdat de behandeling met lamivudine niet goed werkte, moet u Baraclude eenmaal per dag innemen op een lege maag.
Een lege maag betekent tenminste 2 uur na een maaltijd of tenminste 2 uur voor de volgende maaltijd.
Wat u moet doen als u meer van Baraclude heeft ingenomen dan u zou mogen Neem direct contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Baraclude in te nemen Het is belangrijk om geen enkele dosis over te slaan.
Als u een Baraclude dosis heeft gemist, neem deze dan zo snel mogelijk in en neem de volgende dosis op de normale tijd.
Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem de overgeslagen dosis dan niet in.
Wacht en neem de volgende dosis op de normale tijd in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met Baraclude zonder advies van uw arts Sommige mensen krijgen zeer ernstige symptomen van leverontsteking nadat ze gestopt zijn met het innemen van Baraclude.
Laat het uw arts direct weten als u na het stoppen van de behandeling veranderingen in symptomen opmerkt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Baraclude bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Patiënten die in klinisch geneesmiddelenonderzoek behandeld werden met Baraclude hebben de volgende bijwerkingen gemeld: zeer vaak (ten minste 1 van de 10 patiënten): hoofdpijn vaak (ten minste 1 van de 100 patiënten): slapeloosheid, extreme vermoeidheid, duizeligheid, somnolentie (slaperigheid), braken, diarree, misselijkheid en dyspepsie (stoornis in de spijsvertering).
Sommige patiënten kunnen tevens last krijgen van huiduitslag.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BARACLUDE
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Baraclude niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles, de blister of de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Verpakkingen met doordrukstrips: bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Verpakkingen met een fles: bewaren beneden 25°C.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
71 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Baraclude Het werkzame bestanddeel is entecavir.
Elke filmomhulde tablet bevat 1 mg entecavir.
De andere bestanddelen zijn:
Kern van de tablet: crospovidon, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose en povidon.
Omhulsel van de tablet: hypromellose, macrogol 400, titaniumdioxide (E171) en rood ijzeroxide.
Hoe ziet Baraclude er uit en de inhoud van de verpakking De filmomhulde tabletten (tabletten) zijn roze en driehoekig.
Ze zijn gemarkeerd met â BMSâ op de ene kant en â 1612â op de andere.
Baraclude 1 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 30 x 1 of 90 x 1 filmomhulde tabletten (per stuk in een doordrukstrip) en in flessen met daarin 30 filmomhulde tabletten.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb Rue du Docteur André Gilles 28230 Epernon Frankrijk
Bristol-Myers Squibb La Goualle B. P.6 19250 Meymac Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S. r. l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
72 Ä eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O. O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S. A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î .Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
73 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
74 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Baraclude 0,05 mg/ ml drank Entecavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Baraclude en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Baraclude inneemt 3.
Hoe wordt Baraclude ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Baraclude 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BARACLUDE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Baraclude drank is een antiviraal geneesmiddel, dat wordt gebruikt om chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassenen te behandelen.
Infectie met het hepatitis B virus kan leiden tot schade aan de lever.
Baraclude vermindert de hoeveelheid virus in uw lichaam en verbetert de conditie van de lever.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BARACLUDE INNEEMT
Neem Baraclude niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor entecavir of voor één van de andere bestanddelen van Baraclude.
Wees extra voorzichtig met Baraclude als u ooit problemen met uw nieren heeft gehad, vertel dit dan aan uw arts.
Dit is belangrijk omdat Baraclude via de nieren uw lichaam verlaat en uw dosis of doseerschema aanpassingen nodig kan hebben.
stop niet met het innemen van Baraclude zonder advies van uw arts omdat de hepatitis kan verergeren na stoppen van de behandeling.
Nadat uw behandeling met Baraclude wordt gestopt, zal uw arts u gedurende een aantal maanden nog controleren en zal hij bloed afnemen.
overleg met uw arts als u levercirrose heeft en wat de mogelijke effecten op de behandeling met Baraclude kunnen zijn.
als u ook geïnfecteerd bent met hiv (humaan immunodeficiëntievirus) dient u dit zeker aan uw arts te melden.
U dient Baraclude niet te gebruiken voor de behandeling van uw hepatitis B- infectie, tenzij u tegelijkertijd geneesmiddelen tegen hiv gebruikt, omdat anders het effect van toekomstige hiv-behandeling nadelig beïnvloed kan worden.
Baraclude zal uw hiv-infectie niet onder controle houden.
75 het innemen van Baraclude voorkomt niet dat u andere mensen kan infecteren met hepatitis B (HBV) door sexueel contact of lichaamsvloeistoffen (inclusief besmetting door bloed).
Daarom is het belangrijk om goede voorzorgen te nemen om te voorkomen dat andere mensen geïnfecteerd worden met HBV.
Een vaccin is beschikbaar om personen te beschermen, die risico lopen om besmet te raken met HBV.
Baraclude behoort tot de groep geneesmiddelen die melkzuuracidose (teveel melkzuur in uw bloed) en vergroting van de lever kunnen veroorzaken.
Symptomen zoals misselijkheid, braken en buikpijn kunnen een teken zijn voor de ontwikkeling van melkzuuracidose.
Deze zeldzame maar ernstige bijwerking is incidenteel fataal geweest.
Melkzuuracidose treedt vaker op bij vrouwen, met name als ze veel overgewicht hebben.
Uw arts zal u regelmatig controleren als u Baraclude krijgt.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel aan uw arts indien u zwanger bent of het voornemen heeft om zwanger te worden.
Het is niet aangetoond dat Baraclude veilig is om te gebruiken tijdens de zwangerschap.
Baraclude mag niet tijdens de zwangerschap gebruikt worden, tenzij op specifieke aanwijzing van uw arts.
Het is belangrijk dat vrouwen die met Baraclude behandeld worden in de vruchtbare leeftijd, effectieve anticonceptie maatregelen nemen om zwangerschap te voorkomen.
Tijdens de behandeling met Baraclude dient er geen borstvoeding te worden gegeven.
Vertel aan uw arts als u borstvoeding geeft.
Het is niet bekend of entecavir, het werkzaam bestanddeel van Baraclude, wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat Baraclude van invloed is op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn vaak voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verslechteren.
Laat het uw arts weten als u vragen heeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Baraclude drank Dit geneesmiddel bevat maltitol dat een mild laxerend effect kan hebben (13 g vloeibaar maltitol per 20 ml dosis).
De calorische waarde is 2,3 kcal/ g maltitol.
Als u van een arts heeft gehoord dat u sommige suikers niet verdraagt, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dit product bevat methylhydroxybenzoaat (E218) en propylhydroxybenzoaat (E216).
Deze bestanddelen kunnen (mogelijk vertraagde) allergische reacties veroorzaken.
3.
HOE WORDT BARACLUDE INGENOMEN
Niet alle patiënten dienen dezelfde Baraclude dosering in te nemen.
Volg bij inname van Baraclude nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is òf 0,5 mg (10 ml) òf 1 mg (20 ml) eenmaal per dag (via de mond).
Uw dosering is afhankelijk van: of u eerder bent behandeld voor HBV infectie en welk geneesmiddel u kreeg. of u nierproblemen heeft.
Uw arts kan een lagere dosering voorschrijven of kan instructies geven om het minder vaak dan eenmaal per dag in te nemen.
Uw arts weet welke dosering goed voor u is.
Neem altijd de door uw arts voorgeschreven dosering in om te zorgen dat het geneesmiddel volledig werkt en om de ontwikkeling van resistentie tegen de
76 behandeling te verminderen.
Neem Baraclude zo lang in als uw arts heeft gezegd.
Uw arts zal u vertellen of en wanneer u de behandeling moet stoppen.
Entecavir drank is klaar voor gebruik.
Verdun of meng deze oplossing niet met water of iets anders.
Baraclude drank wordt geleverd met een maatlepel met milliliter maatstrepen van 1 tot 10 milliliters.
Gebruik de maatlepel als volgt:
1.
Houd de lepel in een verticale (rechtopstaande) positie en vul hem geleidelijk tot de maatstreep die hoort bij de voorgeschreven dosering.
Houd de lepel met de maatstrepen op ooghoogte om te controleren dat de lepel tot de goede maatstreep gevuld is.
2.
Slik het geneesmiddel direct vanaf de maatlepel.
3.
Spoel de maatlepel af met water na ieder gebruik en laat deze aan de lucht drogen.
Inname van Baraclude met voedsel en drank In de meeste gevallen mag u Baraclude met of zonder voedsel innemen.
Echter, als u eerder behandeld bent met een geneesmiddel met lamivudine als werkzaam bestanddeel moet u het volgende goed overwegen.
Als u overgezet bent naar Baraclude omdat de behandeling met lamivudine niet goed werkte, moet u Baraclude eenmaal per dag innemen op een lege maag.
Een lege maag betekent tenminste 2 uur na een maaltijd of tenminste 2 uur voor de volgende maaltijd.
Wat u moet doen als u meer van Baraclude heeft ingenomen dan u zou mogen Neem direct contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Baraclude in te nemen Het is belangrijk om geen enkele dosis over te slaan.
Als u een Baraclude dosis heeft gemist, neem deze dan zo snel mogelijk in en neem de volgende dosis op de normale tijd.
Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem de overgeslagen dosis dan niet in.
Wacht en neem de volgende dosis op de normale tijd in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met Baraclude zonder advies van uw arts Sommige mensen krijgen zeer ernstige symptomen van leverontsteking nadat ze gestopt zijn met het innemen van Baraclude.
Laat het uw arts direct weten als u na het stoppen van de behandeling veranderingen in symptomen opmerkt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Baraclude bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Patiënten die in klinisch geneesmiddelenonderzoek behandeld werden met Baraclude hebben de volgende bijwerkingen gemeld: zeer vaak (ten minste 1 van de 10 patiënten): hoofdpijn
77 vaak (ten minste 1 van de 100 patiënten): slapeloosheid, extreme vermoeidheid, duizeligheid, somnolentie (slaperigheid), braken, diarree, misselijkheid en dyspepsie (stoornis in de spijsvertering).
Sommige patiënten kunnen tevens last krijgen van huiduitslag.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BARACLUDE
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Baraclude niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles of de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaar de fles in de omdoos ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Baraclude Het werkzame bestanddeel is entecavir.
Elke ml drank bevat 0,05 mg entecavir.
De andere bestanddelen zijn: watervrij citroenzuur, vloeibaar maltitol (E965), methylhydroxybenzoaat (E218), propylhydroxybenzoaat (E216), sinaasappel smaakstoffen (acacia en natuurlijke smaken), natriumcitraat, natriumhydroxide, hydrochloorzuur en gezuiverd water.
Hoe ziet Baraclude er uit en de inhoud van de verpakking De drank is een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
Baraclude 0,05 mg/ ml drank wordt geleverd in een fles met 210 ml drank.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb Rue du Docteur André Gilles 28230 Epernon Frankrijk
Bristol-Myers Squibb La Goualle B. P.6 19250 Meymac Frankrijk
78 Bristol-Myers Squibb S. r. l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Ä eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O. O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S. A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 421 2 59298411
79 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î .Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
De maatlepel wordt gefabriceerd door:
Comar Plastics Division, One Comar Place, Buena, NJ 08310, Verenigde Staten van Amerika.
Geauthoriseerde vertegenwoordiger in de EEA voor Comar Plastics:
MDSS, Burckhardstrasse 1, 30163 Hannover, Duitsland.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
80
| human medication | baraclude |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/139
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BENEFIX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is BeneFIX?
BeneFIX bestaat in een poeder en oplosmiddel die worden gemengd met het oog op injectie.
BeneFIX bevat de werkzame stof nonacog alfa (recombinante stollingsfactor IX), die de bloedstolling stimuleert.
Wanneer wordt BeneFIX voorgeschreven?
BeneFIX wordt gebruikt bij de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie B (een erfelijke bloedziekte veroorzaakt door een gebrek aan factor IX).
BeneFIX kan worden voorgeschreven aan volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar.
BeneFIX is geschikt voor zowel kortdurend als langdurig gebruik.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt BeneFIX gebruikt?
De behandeling met BeneFIX moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
BeneFIX wordt gegeven via langzame infusie in een ader (meestal maximaal 4 ml per minuut).
BeneFIX mag niet met andere infusies worden vermengd of worden gegeven met behulp van een andere infusieset dan die welke bij het geneesmiddel wordt geleverd.
De dosering hangt af van het doel van de toediening van BeneFIX: behandeling van hemorragieën (bloedingen) of preventie van bloedingen tijdens operaties.
De dosering wordt ook aangepast aan de ernst van de bloeding of het type chirurgische ingreep.
In het algemeen wordt het eenmaal daags toegediend, behalve in levensbedreigende situaties.
Zie de bijsluiter voor alle gegevens over de wijze van berekening van de BeneFIX-doses.
Hoe werkt BeneFIX?
BeneFIX bevat nonacog alfa.
Nonacog alfa is een bloedstollingsfactoreiwit.
Factor IX is een van de stoffen (factoren) in het lichaam die een rol spelen bij de bloedstolling (coagulatie).
Patiënten met hemofilie B hebben geen of onvoldoende factor IX, waardoor zij bloedstollingsproblemen krijgen, zoals bloedingen in de gewrichten, spieren of inwendige organen.
BeneFIX wordt ter vervanging van de ontbrekende factor IX ingezet, corrigeert het gebrek aan factor IX en zorgt ervoor dat de bloedziekte tijdelijk onder controle wordt gehouden.
Nonacog alfa wordt niet onttrokken aan menselijk plasma, maar vervaardigd met een methode die bekend staat als â recombinant DNA-technologieâ: het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht, waardoor deze cel de humane stollingsfactor IX kan produceren.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is BeneFIX onderzocht?
BeneFIX is onderzocht bij eerder behandelde patiënten met matig ernstige tot ernstige hemofilie B, als preventieve behandeling (profylaxe) of tijdens en na operaties.
Het middel is tevens onderzocht bij patiënten die geen enkele behandeling voor hun hemofilie hebben gehad.
In de studies werd het aantal bloedingsepisodes dat optrad geëvalueerd en werd de werkzaamheid van BeneFIX beoordeeld aan de hand van een schaal met vier categorieën: â uitstekendâ, â goedâ, â matigâ en â geen responsâ.
Welke voordelen bleek BeneFIX tijdens de studies te hebben?
Bij eerder behandelde patiënten stelpte één enkele infusie BeneFIX de bloedingen in 566 van de 693 behandelde gevallen (82%).
De respons werd bij 815 van de 972 infusies (84%) als goed of uitstekend beoordeeld.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van BeneFIX in?
Hemofilie B-patiënten kunnen antilichamen (inhibitoren) tegen factor IX ontwikkelen.
In dat geval werkt BeneFIX niet effectief.
Soms zijn overgevoeligheid of allergische reacties waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor IX bevattende geneesmiddelen.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van bijwerkingen die in verband met BeneFIX werden gemeld.
BeneFIX mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor menselijke stollingsfactor IX of enig ander bestanddeel van het middel, of voor hamstereiwitten.
Waarom is BeneFIX goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van BeneFIX bij de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor VIII-defect) groter zijn dan de risicoâ s.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van BeneFIX.
De handelsvergunning voor BeneFIX is verleend â onder uitzonderlijke omstandighedenâ.
Deze voorwaarde is toegevoegd aangezien het niet mogelijk is gebleken uitputtende informatie over het middel te verkrijgen.
Elk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voorzover nodig aan.
Welke informatie wordt nog verwacht voor BeneFIX?
De firma die BeneFIX vervaardigt houdt een register bij van alle nieuwe patiënten die in Europa met BeneFIX worden behandeld; zij zal het geneesmiddel tevens nader bestuderen bij eerder behandelde patiënten alsook een studie uitvoeren bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Overige informatie over BeneFIX:
De Europese Commissie heeft de firma Wyeth Europa Ltd. op 27 augustus 1997 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van BeneFIX verleend.
Deze vergunning werd op 27 augustus 2002 hernieuwd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor BeneFIX.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in maart 2006
©EMEA 2006
2/2
BIJLAGE A EU-nummer
Fantasienaa m
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/97/047/001
BeneFIX
250 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas), oplosmiddel: injectieflacon (glas)
poeder: oplosmiddel:
(50 IE/ml)
250 IE; 5 ml
1 injectieflacon 1 injectieflacon 1 injectieset
+ +
EU/1/97/047/002
BeneFIX
500 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas), oplosmiddel: injectieflacon (glas)
poeder:
500 IE; oplosmiddel:
5 ml (100 IE/ml)
1 injectieflacon 1 injectieflacon 1 injectieset
+ +
EU/1/97/047/003
BeneFIX
1000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas)
poeder:
1000 IE; oplosmiddel:
10 ml (100 IE/ml)
1 injectieflacon 1 injectieflacon 1 injectieset
+ +
EU/1/97/047/004
BeneFIX
250 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas), oplosmiddel: voorgevulde spuit (glas)
poeder:
250 IE; oplosmiddel:
5 ml (50 IE/ml)
1 injectieflacon 1 voorgevulde spuit 1 injectieset
+ +
EU/1/97/047/005
BeneFIX
500 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas), oplosmiddel: voorgevulde spuit (glas)
poeder:
500 IE; oplosmiddel:
5 ml (100 IE/ml)
1 injectieflacon 1 voorgevulde spuit 1 injectieset
+ +
EU/1/97/047/006
BeneFIX
1000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas), oplosmiddel: voorgevulde spuit (glas)
poeder:
1000 IE; oplosmiddel:
5 ml (200 IE/ml)
1 injectieflacon 1 voorgevulde spuit 1 injectieset
+ +
EU/1/97/047/007
BeneFIX
2000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas), oplosmiddel: voorgevulde spuit (glas)
poeder:
2000 IE; oplosmiddel:
5 ml (400 IE/ml)
1 injectieflacon 1 voorgevulde spuit 1 injectieset
+ +
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 250 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml water voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 50 IE nonacog alfa.
De sterkte (IE) wordt bepaald met behulp van het eenfasige stollingsonderzoek beschreven in de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van BeneFIX bedraagt niet minder dan 200 IE/mg proteïne.
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (INN = nonacog alfa).
Nonacog alfa is een gezuiverd proteïne die 415 aminozuren in één enkele keten heeft.
Het heeft een primaire opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de Ala148 allelische vorm van de plasma-afgeleide factor IX en sommige post-translatorische veranderingen van de recombinantmolecuul zijn verschillend van deze van de plasma-afgeleide molecuul.
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen afgeleid van een Chinese hamster ovarium (CHO) cellijn.
Hulpstoffen:
Elke injectieflacon bevat 25 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Wit / bijna wit poeder en helder en kleurloos oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van en profylaxe tegen bloedingen bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX- deficiëntie).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering
De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor-IX- deficiëntie, de locatie en de omvang van de bloedingen, en de klinische toestand van de patiënt.
Dosering van BeneFIX kan verschillen van die van van plasma afgeleide factor-IX-producten.
Om er zeker van te zijn dat het gewenste niveau van de factor-IX-activiteit werd bereikt, wordt een precieze controle met gebruik van de raming van de factor-IX-activiteit aangeraden.
Om de dosis op de juiste wijze te kunnen aanpassen, moeten de doses worden berekend met inachtneming van de farmacokinetische parameters van de factor-IX-activiteit, zoals halfwaardetijd en recovery, en van de klinische toestand.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening moeten steeds per patiënt worden bepaald in relatie tot de klinische werkzaamheid.
Factor-IX-producten hoeven zelden meer dan eenmaal per dag te worden toegediend.
Het aantal toegediende factor-IX-eenheden wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die in overeenstemming zijn met de huidige WHO-standaard voor factor-IX-producten.
De factor-IX- activiteit in plasma wordt uitgedrukt in procent (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in Internationale Eenheden (ten opzichte van een internationale standaard voor factor IX in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor-IX-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor IX in één ml normaal humaan plasma.
Een schatting van de vereiste dosis BeneFIX kan worden gebaseerd op de verwachting dat één eenheid factor-IX-activiteit per kg lichaamsgewicht in volwassen patiënten van vijftien jaar of ouder het circulatieniveau van factor IX met een gemiddelde van 0,8 IE/dl doet stijgen (gaande van 0,4 tot 1,4 IE/dl).
De farmacokinetiek moet regelmatig worden gecontroleerd bij elke patiënt en de dosering moet overeenkomstig worden aangepast.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
reciproque van waargenomen recovery
In geval van een recovery van 0,7 IE/dl (gemiddelde stijging van factor IX), dan:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
1,4 IE/kg
In geval van volgende bloedingen mag de factor-IX-activiteit niet dalen tot onder de gegeven niveaus van de plasma-activiteit (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens de chirurgische ingreep:
Ernst van de bloeding / Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereiste factor- IX-activiteit (%) of (IE/dl)
Frequentie van toediening (uren) / Therapieduur (dagen)
Beginnende hemartrose, spierbloeding of bloeding in de mondholte
20-40
Herhaal de infusie om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn is gestild) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide hemartrose, spierbloeding of hematoom
30-60
Herhaal de infusie om de 24 uur gedurende 3-4 dagen of langer tot de pijn gestild is en het functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep
60-100
Herhaal de infusie om de 8 tot 24 uur tot het levensgevaar geweken is.
Kleine ingrepen: met inbegrip van tandextracties
30-60
Om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80-100 (pre- en
Herhaal de infusie om de 8-24 uur tot genezing van de wond.
Vervolgens
postoperatief)
behandelen gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor-IX-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
Gedurende het verloop van de behandeling is het aanbevolen om het gehalte factor IX exact te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de infusies.
Vooral bij zware ingrepen is het noodzakelijk de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen door middel van een bloedstollingsonderzoek (factor-IX-activiteit in het plasma).
De respons op factor IX kan van patiënt tot patiënt verschillen, waarbij de mate van in vivo recovery kan verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Voor langetermijnprofylaxe tegen bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie B mag BeneFIX worden toegediend.
In een klinische studie naar routine secundaire profylaxe bedroeg de gemiddelde dosis voor eerder behandelde patiënten (PTPâ s) 40 IE/kg (gaande van 13 tot 78 IE/kg) met intervallen van 3 tot 4 dagen.
Bij jongere patiënten kunnen kortere doseringsintervallen of hogere doses noodzakelijk zijn.
Pediatrische patiënten
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
In klinische studies verhoogden 57% van de pediatrische patiënten hun doses als gevolg van een lagere dan verwachte recovery of om een voldoende therapeutische reactie te verkrijgen, of beide.
Sommige patiënten haalden een gemiddelde dosis van > 50 IE/kg.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit en een berekening van de farmacokinetische parameters, zoals recovery en halfwaardetijd, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.
Dit om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien doses van > 100 IE/kg herhaaldelijk moesten worden toegediend tijdens routine profylaxe of behandeling, moet worden overwogen naar een ander FIX-product om te schakelen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors.
Indien de verwachte plasmaniveaus van de factor-IX-activiteit niet worden verkregen of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een aangepaste dosis, moeten biologische testen worden uitgevoerd om te kunnen bepalen of een factor-IX-inhibitor aanwezig is.
Bij patiënten met hoge inhibitorniveaus is het mogelijk dat de factor-IX-therapie niet werkzaam is en andere therapeutische opties moeten worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden geleid door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten.
Zie ook rubriek 4.4.
Wijze van toediening
BeneFIX wordt toegediend als intraveneuze infusie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor oplossing voor injectie met steriel water voor injectie (zie rubriek 6.6.).
BeneFIX moet worden toegediend tegen een lage infusiesnelheid.
In de meeste gevallen werd een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut gebruikt.
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald aan de hand van het comfortniveau van de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Bekende allergische reactie op hamsterproteïnen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Activiteitsneutraliserende antilichamen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTPâ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moeten patiënten die met BeneFIX worden behandeld, nauwkeurig worden gevolgd om de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors na te gaan die moeten worden getitreerd in Bethesda-eenheden door gebruik te maken van de geschikte biologische testen.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies met BeneFIX over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUPâ s).
Op het ogenblik wordt er aanvullend onderzoek gedaan naar de veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten, die eerder behandeld zijn, een minimale behandeling ontvangen hebben of niet eerder behandeld zijn.
Bij klinische studies met BeneFIX is geen rekening gehouden met een hoog genoeg aantal patiënten van 65 jaar of ouder om te bepalen of ze anders reageren dan patiënten die jonger zijn.
De dosering moet voor bejaarde patiënten net zoals voor elke patiënt die BeneFIX ontvangt individueel worden vastgesteld.
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product bevat sporen van hamsterproteïnen.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische/anafylactoïde reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden ingesteld.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
In geval van shock moeten de huidige, medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden geraadpleegd.
In geval van ernstige, allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Patiënten die allergische reacties ondervinden moeten dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
De preliminaire informatie suggereert dat er een relatie kan bestaan tussen de aanwezigheid van aanzienlijke deletiemutaties in een factor-IX-gen van een patiënt en een verhoogd risico van inhibitorinformatie en van acute overgevoeligheidsreacties.
Patiënten van wie bekend is dat zij aanzienlijke deletiemutaties van het factor-IX-gen hebben dienen nauwlettend geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van acute overgevoeligheidsreacties, met name tijdens de beginfases van eerste blootstelling aan het product.
Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moeten de initiële toedieningen van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
De dosering moet worden aangepast overeenkomstig de farmacokinetiek van elke patiënt.
Hoewel BeneFIX alleen factor IX bevat, moet het risico op trombose en verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) worden erkend.
Aangezien het gebruik van concentraten van factor-IX-complexen historisch werd geassocieerd met de ontwikkeling van trombo-embolische complicaties, kan het gebruik van producten die factor IX bevatten mogelijk gevaarlijk zijn bij patiënten die tekenen vertonen van fibrinolyse en bij patiënten met een verspreide intravasculaire coagulatie (VIC).
Gezien het potentiële risico op trombotische complicaties, moet een klinisch toezicht worden ingesteld voor het opsporen van vroege tekenen van trombotische coagulopathie en verbruikscoagulopathie met de geschikte biologische testen, bij de toediening van dit product aan patiënten met leverziektes, postoperatieve patiënten, pasgeborenen of patiënten die het risico lopen op trombotische verschijnselen of VIC.
In elk van deze situaties moet het voordeel van een behandeling met BeneFIX worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de kans op agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de slang ingaat te beperken.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX- oplossing) weg en begint u de toediening met een nieuwe verpakking.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na een poging tot inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
De veiligheid en de werkzaamheid van BeneFIX om inductie van immunotolerantie te verkrijgen, werden niet vastgesteld.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er werden geen studies met factor IX uitgevoerd naar de voortplanting bij dieren.
Op basis van het zeldzame optreden van hemofilie B bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding.
Daarom mag factor IX uitsluitend worden toegediend tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding indien hiervoor een duidelijke indicatie bestaat.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tot op heden kwamen er in associatie met BeneFIX geen gemelde bijwerkingen voor met een frequentie van ⥠1/100 tot < 1/10 (vaak).
De frequentie van bijwerkingen gemeld in associatie met BeneFIX wordt gecategoriseerd als soms (⥠1/1000 tot ⤠1/100) of zelden (⥠1/10.000 tot ⤠1/1000). Hiervan zijn de meest significante: anafylaxie, cellulitis, flebitis, en neutraliserende antilichamen.
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies en postmarketing ervaring worden gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Deze frequenties zijn geschat per infusie en worden beschreven aan de hand van de volgende categorieën: soms (⥠1/1000 tot ⤠1/100); zelden (⥠1/10.000 tot ⤠1/1000).
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms:
Cellulitis, flebitis, reactie op de injectieplaats (waaronder brandend gevoel op de infusieplaats en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, Zelden:
Pyrexie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Neutraliserende antilichamen (factor IX inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, deze reacties kunnen zijn anafylaxie *, bronchospasme/ademnood, hypotensie, angio-oedeem, tachycardie, gevoel van beklemming op de borst, gegeneraliseerde urticaria, galbulten, uitslag, brandend gevoel in kaak en schedel, rillingen (koorts), tintelingen, blozen, lethargie, rusteloosheid, droge hoest/niezen
* zie hieronder
voor meer informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook rubriek 4.4.).
De etiologie van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet.
In geval van ernstige allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerking (zie ook rubriek 4.4.).
Als gevolg van het productieproces bevat BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten (waaronder 9 patiënten die alleen aan de chirurgische studie deelnamen), die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder anamnestische verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij PUPâ s.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma- afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX- inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
Aandoeningen van de nieren
In een klinische studie ontwikkelde één patiënt met hepatitis-C-antistoffen een nierinfarct twaalf dagen na de toediening van een dosis BeneFIX ter behandeling van een bloeding.
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
De patiënt werd verder behandeld met BeneFIX.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragische Bloedcoagulatiefactor IX; ATC-code:
B02BD09
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (nonacog alfa).
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne bestaande uit één enkele keten met een benaderde moleculaire massa van 55.000 Daltons.
Het behoort tot de familie van de serine-proteasen van vitamine-K-afhankelijke coagulatiefactoren.
Recombinante coagulatiefactor IX is een recombinant proteïne-geneesmiddel op basis van DNA, dat structurele en functionele eigenschappen bezit die vergelijkbaar zijn met de endogene factor IX.
Factor IX wordt geactiveerd door het factor VII/weefselfactor-complex in de extrinsieke baan alsook door factor XIa in de intrinsieke coagulatiebaan.
De geactiveerde factor IX, in combinatie met de geactiveerde factor VIII, activeert factor X.
Dit resulteert uiteindelijk in de conversie van protrombine in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine waardoor een klonter kan worden gevormd.
De factor-IX-activiteit is afwezig of erg gereduceerd bij patiënten met hemofilie B en een substitutietherapie kan noodzakelijk zijn.
Hemofilie B is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde factor-IX-niveaus en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve traumaâ s.
Door substitutietherapie worden de plasmaniveaus van factor IX verhoogd, waarbij de factor-IX-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk worden gecorrigeerd.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De infusie van BeneFIX bij 56 patiënten (PTPâ s) (gegevens bij aanvang) met hemofilie B heeft een in vivo recovery aangetoond die varieerde tussen 15 en 62% (een gemiddelde van 33,7 +/- 10,3%).
Eén Internationale Eenheid BeneFIX toonde een gemiddelde stijging van 0,75 IE/dl (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl) aan in het circulatieniveau van factor IX.
De biologische halfwaardetijd varieerde tussen 11 en 36 uur (een gemiddelde van 19,3 +/- 5,0 uur).
Voor een deelgroep van de 56 patiënten zijn er gegevens beschikbaar over een periode van 24 maanden.
De farmacokinetische gegevens voor deze patiënten op verschillende tijdstippen zijn opgenomen in de volgende tabel:
Tabel 1.
Recombinant factor IX-overzicht van farmacokinetische parameters voor activiteitsgegevens per maand bij eerder behandelde patiënten
Parameter Recovery (%)
Maand n Gemidd.
Mediaan SD Bereik 0 56 33,7 31,5 10,31 15,3 â 62,2 6 53 31,8 31,0 9,04 15,3 â 56,7 12 50 31,3 30,5 8,75 16,2 â 53,1 18 47 30,7 28,9 9,24 12,6 â 62,1 24 47 31,0 30,6 8,80 16,2 â 59,4
95% CI 30,9; 36,4 29,4; 34,3 28,8; 33,7 28,0; 33,5 28,4; 33,6
FIX-stijging
0 56 0,75 0,70 0,23 0,34 â 1,38
0,69; 0,81
(IE/dl per IE/kg)
6 12 18 24
53 50 47 47
0,71 0,70 0,68 0,69
0,69 0,68 0,64 0,68
0,20 0,19 0,21 0,20
0,34 â 1,26 0,36 â 1,18 0,28 â 1,38 0,36 â 1,32
0,65; 0,76 0,64; 0,75 0,62; 0,74 0,63; 0,75
Verwijdering halfwaardetijd (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
19,3 19,8 18,5 18,9 18,9
19,1 18,2 16,6 16,3 17,3
4,97 6,26 5,89 7,02 6,84
11,1 â 36,4 9,6 â 38,2 10,6 â 33,7 10,7 â 38,3 10,9 â 42,2
18,0; 20,7 18,1; 21,6 16,8; 20,2 16,8; 21,0 16,8; 20,9
AUC0-â (IE Ã h/dl)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
619,8 579,8 575,7 561,8 577,6
605,2 562,2 566,0 560,9 551,7
155,7 146,1 151,0 155,6 154,7
366,5 â 1072,6 330,9 â 900,1 290,3 â 1080,8 254,5 â 940,8 284,1 â 1045,4
578,1; 661,5 539,5; 620,1 532,4; 619,1 515,7; 608,0 531,1; 624,1
Halfwaardetijd Beginfase (h)
0 6 12 18 24
54 52 48 44 43
2,0 2,3 2,2 2,0 1,8
1,5 1,0 1,2 1,3 0,78
1,60 2,62 2,70 1,94 2,07
0,07 â 5,73 0,12 â 9,98 0,13 â 14,34 0,13 â 6,21 0,11 â 7,43
1,6; 2,5 1,5; 3,0 1,5; 3,0 1,4; 2,6 1,1; 2,4
Klaring (ml/h/kg)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
8,4 9,2 9,3 9,6 9,2
8,2 8,9 8,8 8,9 9,1
2,01 2,48 2,53 2,85 2,40
4,66 â 13,64 5,55 â 15,11 4,63 â 17,22 5,31 â 19,65 4,78 â 17,60
7,86; 8,94 8,53; 9,89 8,56; 10,01 8,78; 10,47 8,52; 9,96
MRT (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
26,0 25,6 24,6 24,7 25,1
25,8 25,3 22,2 22,7 23,9
6,07 5,68 6,47 7,40 6,94
15,81 â 46,09 13,44 â 42,26 14,83 â 38,75 15,30 â 50,75 15,65 â 47,52
24,35; 27,60 24,01; 27,15 22,75; 26,47 22,55; 26,94 23,00; 27,17
De gegevens omvatten niet de waarden die bij één patiënt verzameld zijn, nadat bewijs van ontwikkeling van inhibitors waargenomen werd op 9 maanden.
AUC0 - â = Oppervlakte onder de curve MRT = Gemiddelde verblijftijd SD = Standaard deviatie CI = Betrouwbaarheidsinterval
De recovery van recombinant factor IX lag 28% lager in vergelijking met de recovery van plasma- afgeleide Factor IX.
De farmacokinetische parameters van recombinant Factor IX werden eveneens bepaald na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze doses bij verschillende diersoorten.
De farmacokinetische parameters die werden verkregen in vergelijkende studies met recombinant Factor IX en plasma-afgeleide Factor IX, waren gelijk aan deze die werden verkregen bij onderzoek bij mensen.
Structurele verschillen van het recombinant Factor IX-molecuul in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX lijken bij te dragen tot de verschillende recovery in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit.
Er werden geen onderzoeken verricht naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Glycine L-Histidine Polysorbaat 80
Oplosmiddel Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
Uitsluitend de bijgeleverde infusieset mag worden gebruikt.
Het is mogelijk dat de behandeling mislukt als gevolg van de adsorptie van humane coagulatiefactor IX aan de binnenzijde van bepaald infusiemateriaal.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Het gereconstitueerde product dient onmiddellijk of niet later dan 3 uur na reconstitutie te worden gebruikt.
Chemische en fysische â in-useâ stabiliteit is aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor ambulant gebruik kan het product van gekoeld bewaren worden vrijgesteld en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
250 IE poeder in een injectieflacon (type 1 glas) met een stop (chlorobutyl) en een flip-off krimpzegel (aluminium).
Een tip-dopje (bromobutyl) en een steriele filternaald, een steriele infusie-set, twee alcoholdoekjes, twee pleisters.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gedetailleerde instructies voor de bereiding en toediening zijn opgenomen in de bijsluiter die bij BeneFIX wordt geleverd.
Reconstitueer gevriesdroogd BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie met het bijgeleverde oplosmiddel (water voor injectie) door gebruik te maken van de steriele transfernaald met dubbel uiteinde.
Reconstitutie dient te worden uitgevoerd op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel om zeker te stellen dat de naald op de juiste manier is gepositioneerd op de flacon en verticaal wordt ingebracht, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond totdat alle poeder is opgelost.
Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald (bijgeleverd) in een steriele wegwerpspuit geleid.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
De oplossing moet worden weggegooid indien zichtbare partikeltjes of verkleuring worden waargenomen.
BeneFIX wordt door middel van een intraveneuze (IV) injectie toegediend na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met het bijgeleverde water voor injecties.
Na reconstitutie bevat BeneFIX polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de mate van di-(2-ethylhexyl)ftalaat- (DEHP-) extractie uit polyvinylchloride doet toenemen.
Bij de toebereiding en toediening van BeneFIX moet u daar rekening mee houden.
Het is daarom belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 4.2 nauwgezet navolgt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk gebruikt te worden of binnen 3 uur.
Aangezien het gebruik van BeneFix per continue infusie niet is onderzocht, dient BeneFix niet met infusie-oplossingen gemengd te worden of per druppelinfuus te worden toegediend.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27 augustus 1997.
Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 500 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml water voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 100 IE/ml nonacog alfa.
De sterkte (IE) wordt bepaald met behulp van het eenfasige stollingsonderzoek beschreven in de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van BeneFIX bedraagt niet minder dan 200 IE/mg proteïne.
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (INN = nonacog alfa).
Nonacog alfa is een gezuiverd proteïne die 415 aminozuren in één enkele keten heeft.
Het heeft een primaire opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de Ala148 allelische vorm van de plasma-afgeleide factor IX en sommige post-translatorische veranderingen van de recombinantmolecuul zijn verschillend van deze van de plasma-afgeleide molecuul.
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen afgeleid van een Chinese hamster ovarium (CHO) cellijn.
Hulpstoffen:
Elke injectieflacon bevat 50 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Wit/bijna wit poeder en helder en kleurloos oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van en profylaxe tegen bloedingen bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX- deficiëntie).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering
De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor-IX- deficiëntie, de locatie en de omvang van de bloedingen, en de klinische toestand van de patiënt.
Dosering van BeneFIX kan verschillen van die van van plasma afgeleide factor-IX-producten.
Om er zeker van te zijn dat het gewenste niveau van de factor-IX-activiteit werd bereikt, wordt een precieze controle met gebruik van de raming van de factor-IX-activiteit aangeraden.
Om de dosis op de juiste wijze te kunnen aanpassen, moeten de doses worden berekend met inachtneming van de farmacokinetische parameters van de factor-IX-activiteit, zoals halfwaardetijd en recovery, en van de klinische toestand.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening moeten steeds per patiënt worden bepaald in relatie tot de klinische werkzaamheid.
Factor-IX-producten hoeven zelden meer dan eenmaal per dag te worden toegediend.
Het aantal toegediende factor-IX-eenheden wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die in overeenstemming zijn met de huidige WHO-standaard voor factor-IX-producten.
De factor-IX- activiteit in plasma wordt uitgedrukt in procent (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in Internationale Eenheden (ten opzichte van een internationale standaard voor factor IX in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor-IX-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor IX in één ml normaal humaan plasma.
Een schatting van de vereiste dosis BeneFIX kan worden gebaseerd op de verwachting dat één eenheid factor-IX-activiteit per kg lichaamsgewicht in volwassen patiënten van vijftien jaar of ouder het circulatieniveau van factor IX met een gemiddelde van 0,8 IE/dl doet stijgen (gaande van 0,4 tot 1,4 IE/dl).
De farmacokinetiek moet regelmatig worden gecontroleerd bij elke patiënt en de dosering moet overeenkomstig worden aangepast.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
reciproque van waargenomen recovery
In geval van een recovery van 0,7 IE/dl (gemiddelde stijging van factor IX), dan:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
1,4 IE/kg
In geval van volgende bloedingen mag de factor-IX-activiteit niet dalen tot onder de gegeven niveaus van de plasma-activiteit (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens de chirurgische ingreep:
Ernst van de bloeding / Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereiste factor-IX- activiteit (%) of (IE/dl)
Frequentie van toediening (uren) / Therapieduur (dagen)
Beginnende hemartrose, spierbloeding of bloeding in de mondholte
20-40
Herhaal de infusie om de 24 uur ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn is gestild) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide hemartrose, spierbloeding of hematoom
30-60
Herhaal de infusie om de 24 uur gedurende 3-4 dagen of langer tot de pijn gestild is en het functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep
60-100
Herhaal de infusie om de 8 tot 24 uur tot het levensgevaar geweken is.
Kleine ingrepen: met inbegrip van tandextracties
30-60
Om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80-100 (pre- en
Herhaal de infusie om de 8-24 uur tot genezing van de wond.
Vervolgens
postoperatief)
behandelen gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor-IX-
activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
Gedurende het verloop van de behandeling is het aanbevolen om het gehalte factor IX exact te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de infusies.
Vooral bij zware ingrepen is het noodzakelijk de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen door middel van een bloedstollingsonderzoek (factor-IX-activiteit in het plasma).
De respons op factor IX kan van patiënt tot patiënt verschillen, waarbij de mate van in vivo recovery kan verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Voor langetermijnprofylaxe tegen bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie B mag BeneFIX worden toegediend.
In een klinische studie naar routine secundaire profylaxe bedroeg de gemiddelde dosis voor eerder behandelde patiënten (PTPâ s) 40 IE/kg (gaande van 13 tot 78 IE/kg) met intervallen van 3 tot 4 dagen.
Bij jongere patiënten kunnen kortere doseringsintervallen of hogere doses noodzakelijk zijn.
Pediatrische patiënen
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
In klinische studies verhoogden 57% van de pediatrische patiënten hun doses als gevolg van een lagere dan verwachte recovery of om een voldoende therapeutische reactie te verkrijgen, of beide.
Sommige patiënten haalden een gemiddelde dosis van > 50 IE/kg.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit en een berekening van de farmacokinetische parameters, zoals recovery en halfwaardetijd, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.
Dit om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien doses van > 100 IE/kg herhaaldelijk moesten worden toegediend tijdens routine profylaxe of behandeling, moet worden overwogen naar een ander FIX-product om te schakelen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors.
Indien de verwachte plasmaniveaus van de factor-IX-activiteit niet worden verkregen of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een aangepaste dosis, moeten biologische testen worden uitgevoerd om te kunnen bepalen of een factor-IX-inhibitor aanwezig is.
Bij patiënten met hoge inhibitorniveaus is het mogelijk dat de factor-IX-therapie niet werkzaam is en andere therapeutische opties moeten worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden geleid door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten.
Zie ook rubriek 4.4.
Wijze van toediening
BeneFIX wordt toegediend als intraveneuze infusie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor oplossing voor injectie met steriel water voor injectie (zie rubriek 6.6.).
BeneFIX moet worden toegediend tegen een lage infusiesnelheid.
In de meeste gevallen werd een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut gebruikt.
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald aan de hand van het comfortniveau van de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Bekende allergische reactie op hamsterproteïnen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Activiteitsneutraliserende antilichamen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTPâ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moeten patiënten die met BeneFIX worden behandeld, nauwkeurig worden gevolgd om de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors na te gaan die moeten worden getitreerd in Bethesda-eenheden door gebruik te maken van de geschikte biologische testen.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies met BeneFIX over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUPâ s).
Op het ogenblik wordt er aanvullend onderzoek gedaan naar de veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten, die eerder behandeld zijn, een minimale behandeling ontvangen hebben of niet eerder behandeld zijn.
Bij klinische studies met BeneFIX is geen rekening gehouden met een hoog genoeg aantal patiënten van 65 jaar of ouder om te bepalen of ze anders reageren dan patiënten die jonger zijn.
De dosering moet voor bejaarde patiënten net zoals voor elke patiënt die BeneFIX ontvangt individueel worden vastgesteld.
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product bevat sporen van hamsterproteïnen.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische/anafylactoïde reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden ingesteld.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
In geval van shock moeten de huidige, medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden geraadpleegd.
In geval van ernstige, allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Patiënten die allergische reacties ondervinden moeten dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
De preliminaire informatie suggereert dat er een relatie kan bestaan tussen de aanwezigheid van aanzienlijke deletiemutaties in een factor-IX-gen van een patiënt en een verhoogd risico van inhibitorinformatie en van acute overgevoeligheidsreacties.
Patiënten van wie bekend is dat zij aanzienlijke deletiemutaties van het factor-IX-gen hebben dienen nauwlettend geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van acute overgevoeligheidsreacties, met name tijdens de beginfases van eerste blootstelling aan het product.
Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moeten de initiële toedieningen van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
De dosering moet worden aangepast overeenkomstig de farmacokinetiek van elke patiënt.
Hoewel BeneFIX alleen factor IX bevat, moet het risico op trombose en verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) worden erkend.
Aangezien het gebruik van concentraten van factor-IX-complexen historisch werd geassocieerd met de ontwikkeling van trombo-embolische complicaties, kan het gebruik van producten die factor IX bevatten mogelijk gevaarlijk zijn bij patiënten die tekenen vertonen van fibrinolyse en bij patiënten met een verspreide intravasculaire coagulatie (VIC).
Gezien het potentiële risico op trombotische complicaties, moet een klinisch toezicht worden ingesteld voor het opsporen van vroege tekenen van trombotische coagulopathie en verbruikscoagulopathie met de geschikte biologische testen, bij de toediening van dit product aan patiënten met leverziektes, postoperatieve patiënten, pasgeborenen of patiënten die het risico lopen op trombotische verschijnselen of VIC.
In elk van deze situaties moet het voordeel van een behandeling met BeneFIX worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de kans op agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de slang ingaat te beperken.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX- oplossing) weg en begint u de toediening met een nieuwe verpakking.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na een poging tot inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
De veiligheid en de werkzaamheid van BeneFIX om inductie van immunotolerantie te verkrijgen, werden niet vastgesteld.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er werden geen studies met factor IX uitgevoerd naar de voortplanting bij dieren.
Op basis van het zeldzame optreden van hemofilie B bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding.
Daarom mag factor IX uitsluitend worden toegediend tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding indien hiervoor een duidelijke indicatie bestaat.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tot op heden kwamen er in associatie met BeneFIX geen gemelde bijwerkingen voor met een frequentie van ⥠1/100 tot < 1/10 (vaak).
De frequentie van bijwerkingen gemeld in associatie met BeneFIX wordt gecategoriseerd als soms (⥠1/1000 tot ⤠1/100) of zelden (⥠1/10.000 tot ⤠1/1000). Hiervan zijn de meest significante: anafylaxie, cellulitis, flebitis, en neutraliserende antilichamen.
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies en postmaketing ervaring worden gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Deze frequenties zijn geschat per infusie en worden beschreven aan de hand van de volgende categorieën: soms (⥠1/1000 tot ⤠1/100); zelden (⥠1/10.000 tot ⤠1/1000).
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms:
Cellulitis, flebitis, reactie op de injectieplaats (waaronder brandend gevoel op de infusieplaats en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, Zelden:
Pyrexie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Neutraliserende antilichamen (factor IX inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, deze reacties kunnen zijn anafylaxie *, bronchospasme/ademnood, hypotensie, angio-oedeem, tachycardie, gevoel van beklemming op de borst, gegeneraliseerde urticaria, galbulten, uitslag, brandend gevoel in kaak en schedel, rillingen (koorts), tintelingen, blozen, lethargie, rusteloosheid, droge hoest/niezen
* zie hieronder
voor meer informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook rubriek 4.4.).
De etiologie van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet.
In geval van ernstige allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerking (zie ook rubriek 4.4.).
Als gevolg van het productieproces bevat BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten (waaronder 9 patiënten die alleen aan de chirurgische studie deelnamen), die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder anamnestische verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij PUPâ s.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma- afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX- inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
Aandoeningen van de nieren
In een klinische studie ontwikkelde één patiënt met hepatitis-C-antistoffen een nierinfarct twaalf dagen na de toediening van een dosis BeneFIX ter behandeling van een bloeding.
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
De patiënt werd verder behandeld met BeneFIX.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragische Bloedcoagulatiefactor IX; ATC-code:
B02BD09
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (nonacog alfa).
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne bestaande uit één enkele keten met een benaderde moleculaire massa van 55.000 Daltons.
Het behoort tot de familie van de serine-proteasen van vitamine-K-afhankelijke coagulatiefactoren.
Recombinante coagulatiefactor IX is een recombinant proteïne-geneesmiddel op basis van DNA, dat structurele en functionele eigenschappen bezit die vergelijkbaar zijn met de endogene factor IX.
Factor IX wordt geactiveerd door het factor VII/weefselfactor-complex in de extrinsieke baan alsook door factor XIa in de intrinsieke coagulatiebaan.
De geactiveerde factor IX, in combinatie met de geactiveerde factor VIII, activeert factor X.
Dit resulteert uiteindelijk in de conversie van protrombine in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine waardoor een klonter kan worden gevormd.
De factor-IX-activiteit is afwezig of erg gereduceerd bij patiënten met hemofilie B en een substitutietherapie kan noodzakelijk zijn.
Hemofilie B is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde factor-IX-niveaus en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve traumaâ s.
Door substitutietherapie worden de plasmaniveaus van factor IX verhoogd, waarbij de factor-IX-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk worden gecorrigeerd.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De infusie van BeneFIX bij 56 patiënten (PTPâ s) (gegevens bij aanvang) met hemofilie B heeft een in vivo recovery aangetoond die varieerde tussen 15 en 62% (een gemiddelde van 33,7 +/- 10,3%).
Eén Internationale Eenheid BeneFIX toonde een gemiddelde stijging van 0,75 IE/dl (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl) aan in het circulatieniveau van factor IX.
De biologische halfwaardetijd varieerde tussen 11 en 36 uur (een gemiddelde van 19,3 +/- 5,0 uur).
Voor een deelgroep van de 56 patiënten zijn er gegevens beschikbaar over een periode van 24 maanden.
De farmacokinetische gegevens voor deze patiënten op verschillende tijdstippen zijn opgenomen in de volgende tabel:
Tabel 1.
Recombinant Factor IX-overzicht van farmacokinetische parameters voor activiteitsgegevens per maand bij eerder behandelde patiënten
Parameter Recovery (%)
Maand n Gemidd.
Mediaan SD Bereik 0 56 33,7 31,5 10,31 15,3 â 62,2 6 53 31,8 31,0 9,04 15,3 â 56,7 12 50 31,3 30,5 8,75 16,2 â 53,1 18 47 30,7 28,9 9,24 12,6 â 62,1 24 47 31,0 30,6 8,80 16,2 â 59,4
95% CI 30,9; 36,4 29,4; 34,3 28,8; 33,7 28,0; 33,5 28,4; 33,6
FIX-stijging (IE/dl per IE/kg)
0 56 0,75 0,70 0,23 0,34 â 1,38 6 53 0,71 0,69 0,20 0,34 â 1,26 12 50 0,70 0,68 0,19 0,36 â 1,18 18 47 0,68 0,64 0,21 0,28 â 1,38 24 47 0,69 0,68 0,20 0,36 â 1,32
0,69; 0,81 0,65; 0,76 0,64; 0,75 0,62; 0,74 0,63; 0,75
Verwijdering halfwaardetijd (h)
0 56 19,3 19,1 4,97 11,1 â 36,4 6 53 19,8 18,2 6,26 9,6 â 38,2 12 49 18,5 16,6 5,89 10,6 â 33,7 18 46 18,9 16,3 7,02 10,7 â 38,3 24 45 18,9 17,3 6,84 10,9 â 42,2
18,0; 20,7 18,1; 21,6 16,8; 20,2 16,8; 21,0 16,8; 20,9
AUC0-â (IE Ã h/dl)
0 56 619,8 605,2 155,7 366,5 â 1072,6 6 53 579,8 562,2 146,1 330,9 â 900,1 12 49 575,7 566,0 151,0 290,3 â 1080,8 18 46 561,8 560,9 155,6 254,5 â 940,8 24 45 577,6 551,7 154,7 284,1 â 1045,4
578,1; 661,5 539,5; 620,1 532,4; 619,1 515,7; 608,0 531,1; 624,1
Halfwaardetijd Beginfase (h)
0 54 2,0 1,5 1,60 0,07 â 5,73 6 52 2,3 1,0 2,62 0,12 â 9,98 12 48 2,2 1,2 2,70 0,13 â 14,34 18 44 2,0 1,3 1,94 0,13 â 6,21 24 43 1,8 0,78 2,07 0,11 â 7,43
1,6; 2,5 1,5; 3,0 1,5; 3,0 1,4; 2,6 1,1; 2,4
Klaring (ml/h/kg)
0 56 8,4 8,2 2,01 4,66 â 13,64 6 53 9,2 8,9 2,48 5,55 â 15,11 12 49 9,3 8,8 2,53 4,63 â 17,22 18 46 9,6 8,9 2,85 5,31 â 19,65 24 45 9,2 9,1 2,40 4,78 â 17,60
7,86; 8,94 8,53; 9,89 8,56; 10,01 8,78; 10,47 8,52; 9,96
MRT (h)
0 56 26,0 25,8 6,07 15,81 â 46,09 6 53 25,6 25,3 5,68 13,44 â 42,26 12 49 24,6 22,2 6,47 14,83 â 38,75 18 46 24,7 22,7 7,40 15,30 â 50,75 24 45 25,1 23,9 6,94 15,65 â 47,52
24,35; 27,60 24,01; 27,15 22,75; 26,47 22,55; 26,94 23,00; 27,17
De gegevens omvatten niet de waarden die bij één patiënt verzameld zijn, nadat bewijs van ontwikkeling van inhibitors waargenomen werd op 9 maanden.
AUC0 - â = Oppervlakte onder de curve MRT = Gemiddelde verblijftijd SD = Standaard deviatie CI = Betrouwbaarheidsinterval
De recovery van recombinant Factor IX lag 28% lager in vergelijking met de recovery van plasma- afgeleide Factor IX.
De farmacokinetische parameters van recombinant Factor IX werden eveneens bepaald na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze doses bij verschillende diersoorten.
De farmacokinetische parameters die werden verkregen in vergelijkende studies met recombinant Factor IX en plasma-afgeleide Factor IX, waren gelijk aan deze die werden verkregen in onderzoek bij mensen.
Structurele verschillen van het recombinant Factor IX-molecuul in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX lijken bij te dragen tot de verschillende recovery in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit.
Er werden geen onderzoeken verricht naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Glycine L-Histidine Polysorbaat 80
Oplosmiddel Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
Uitsluitend de bijgeleverde infusieset mag worden gebruikt.
Het is mogelijk dat de behandeling mislukt als gevolg van de adsorptie van humane coagulatiefactor IX aan de binnenzijde van bepaald infusiemateriaal.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Het gereconstitueerde product dient onmiddellijk of niet later dan 3 uur na reconstitutie te worden gebruikt.
Chemische en fysische â in-useâ stabiliteit is aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet bewaren in de vriezer.
Voor ambulant gebruik kan het product van gekoeld bewaren worden vrijgesteld en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
500 IE poeder in een injectieflacon (type 1 glas) met een stop (chlorobutyl) en een flip-off krimpzegel (aluminium).
Een tip-dopje (bromobutyl) en een steriele filternaald, een steriele infusie-set, twee alcoholdoekjes, twee pleisters.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gedetailleerde instructies voor de bereiding en toediening zijn opgenomen in de bijsluiter die bij BeneFIX wordt geleverd.
Reconstitueer gevriesdroogd BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie met het bijgeleverde oplosmiddel (water voor injectie) door gebruik te maken van de steriele transfernaald met dubbel uiteinde.
Reconstitutie dient te worden uitgevoerd op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel om zeker te stellen dat de naald op de juiste manier is gepositioneerd op de flacon en verticaal wordt ingebracht, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond totdat alle poeder is opgelost.
Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald (bijgeleverd) in een steriele wegwerpspuit geleid.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
De oplossing moet worden weggegooid indien zichtbare partikeltjes of verkleuring worden waargenomen.
BeneFIX wordt door middel van een intraveneuze (IV) injectie toegediend na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met het bijgeleverde water voor injecties.
Na reconstitutie bevat BeneFIX polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de mate van di-(2-ethylhexyl)ftalaat- (DEHP-) extractie uit polyvinylchloride doet toenemen.
Bij de toebereiding en toediening van BeneFIX moet u daar rekening mee houden.
Het is daarom belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 4.2 nauwgezet navolgt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk gebruikt te worden of binnen 3 uur.
Aangezien het gebruik van BeneFix per continue infusie niet is onderzocht, dient BeneFix niet met infusie-oplossingen gemengd te worden of per druppelinfuus te worden toegediend.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27 augustus 1997.
Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 1000 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 10 ml water voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 100 IE.
De sterkte (IE) wordt bepaald met behulp van het eenfasige stollingsonderzoek beschreven in de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van BeneFIX bedraagt niet minder dan 200 IE/mg proteïne.
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (INN = nonacog alfa).
Nonacog alfa is een gezuiverd proteïne die 415 aminozuren in één enkele keten heeft.
Het heeft een primaire opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de Ala148 allelische vorm van de plasma-afgeleide factor IX en sommige post-translatorische veranderingen van de recombinantmolecuul zijn verschillend van deze van de plasma-afgeleide molecuul.
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen afgeleid van een Chinese hamster ovarium (CHO) cellijn.
Hulpstoffen:
Elke injectieflacon bevat 100 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Wit/bijna wit poeder en helder en kleurloos oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van en profylaxe tegen bloedingen bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX- deficiëntie).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering
De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor-IX- deficiëntie, de locatie en de omvang van de bloedingen, en de klinische toestand van de patiënt.
Dosering van BeneFIX kan verschillen van die van van plasma afgeleide factor-IX-producten.
Om er zeker van te zijn dat het gewenste niveau van de factor-IX-activiteit werd bereikt, wordt een precieze controle met gebruik van de raming van de factor-IX-activiteit aangeraden.
Om de dosis op de juiste wijze te kunnen aanpassen, moeten de doses worden berekend met inachtneming van de farmacokinetische parameters van de factor-IX-activiteit, zoals halfwaardetijd en recovery, en van de klinische toestand.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening moeten steeds per patiënt worden bepaald in relatie tot de klinische werkzaamheid.
Factor-IX-producten hoeven zelden meer dan eenmaal per dag te worden toegediend.
Het aantal toegediende factor-IX-eenheden wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die in overeenstemming zijn met de huidige WHO-standaard voor factor-IX-producten.
De factor-IX- activiteit in plasma wordt uitgedrukt in procent (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in Internationale Eenheden (ten opzichte van een internationale standaard voor factor IX in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor-IX-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor IX in één ml normaal humaan plasma.
Een schatting van de vereiste dosis BeneFIX kan worden gebaseerd op de verwachting dat één eenheid factor-IX-activiteit per kg lichaamsgewicht in volwassen patiënten van vijftien jaar of ouder het circulatieniveau van factor IX met een gemiddelde van 0,8 IE/dl doet stijgen (gaande van 0,4 tot 1,4 IE/dl).
De farmacokinetiek moet regelmatig worden gecontroleerd bij elke patiënt en de dosering moet overeenkomstig worden aangepast.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
reciproque van waargenomen recovery
In geval van een recovery van 0,7 IE/dl (gemiddelde stijging van factor IX), dan:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
1,4 IE/kg
In geval van volgende bloedingen mag de factor-IX-activiteit niet dalen tot onder de gegeven niveaus van de plasma-activiteit (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens de chirurgische ingreep:
Ernst van de bloeding / Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereiste factor- IX-activiteit (%) of (IE/dl)
Frequentie van toediening (uren) / Therapieduur (dagen)
Beginnende hemartrose, spierbloeding of bloeding in de mondholte
20-40
Herhaal de infusie om de 24 uur ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn is gestild) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide hemartrose, spierbloeding of hematoom
30-60
Herhaal de infusie om de 24 uur gedurende 3-4 dagen of langer tot de pijn gestild is en het functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep
60-100
Herhaal de infusie om de 8 tot 24 uur tot het levensgevaar geweken is.
Kleine ingrepen: met inbegrip van tandextracties
30-60
Om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80-100 (pre- en
Herhaal de infusie om de 8-24 uur tot genezing van de wond.
Vervolgens
postoperatief)
behandelen gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor-IX-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
Gedurende het verloop van de behandeling is het aanbevolen om het gehalte factor IX exact te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de infusies.
Vooral bij zware ingrepen is het noodzakelijk de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen door middel van een bloedstollingsonderzoek (factor-IX-activiteit in het plasma).
De respons op factor IX kan van patiënt tot patiënt verschillen, waarbij de mate van in vivo recovery kan verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Voor langetermijnprofylaxe tegen bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie B mag BeneFIX worden toegediend.
In een klinische studie naar routine secundaire profylaxe bedroeg de gemiddelde dosis voor eerder behandelde patiënten (PTPâ s) 40 IE/kg (gaande van 13 tot 78 IE/kg) met intervallen van 3 tot 4 dagen.
Bij jongere patiënten kunnen kortere doseringsintervallen of hogere doses noodzakelijk zijn.
Pediatrische patiënen
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
In klinische studies verhoogden 57% van de pediatrische patiënten hun doses als gevolg van een lagere dan verwachte recovery of om een voldoende therapeutische reactie te verkrijgen, of beide.
Sommige patiënten haalden een gemiddelde dosis van > 50 IE/kg.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit en een berekening van de farmacokinetische parameters, zoals recovery en halfwaardetijd, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.
Dit om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien doses van > 100 IE/kg herhaaldelijk moesten worden toegediend tijdens routine profylaxe of behandeling, moet worden overwogen naar een ander FIX-product om te schakelen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors.
Indien de verwachte plasmaniveaus van de factor-IX-activiteit niet worden verkregen of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een aangepaste dosis, moeten biologische testen worden uitgevoerd om te kunnen bepalen of een factor-IX-inhibitor aanwezig is.
Bij patiënten met hoge inhibitorniveaus is het mogelijk dat de factor-IX-therapie niet werkzaam is en andere therapeutische opties moeten worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden geleid door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten.
Zie ook rubriek 4.4.
Wijze van toediening
BeneFIX wordt toegediend als intraveneuze infusie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor oplossing voor injectie met steriel water voor injectie (zie rubriek 6.6.).
BeneFIX moet worden toegediend tegen een lage infusiesnelheid.
In de meeste gevallen werd een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut gebruikt.
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald aan de hand van het comfortniveau van de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Bekende allergische reactie op hamsterproteïnen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Activiteitsneutraliserende antilichamen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTPâ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moeten patiënten die met BeneFIX worden behandeld, nauwkeurig worden gevolgd om de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors na te gaan die moeten worden getitreerd in Bethesda-eenheden door gebruik te maken van de geschikte biologische testen.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies met BeneFIX over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUPâ s).
Op het ogenblik wordt er aanvullend onderzoek gedaan naar de veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten, die eerder behandeld zijn, een minimale behandeling ontvangen hebben of niet eerder behandeld zijn.
Bij klinische studies met BeneFIX is geen rekening gehouden met een hoog genoeg aantal patiënten van 65 jaar of ouder om te bepalen of ze anders reageren dan patiënten die jonger zijn.
De dosering moet voor bejaarde patiënten net zoals voor elke patiënt die BeneFIX ontvangt individueel worden vastgesteld.
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product bevat sporen van hamsterproteïnen.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische/anafylactoïde reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden ingesteld.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
In geval van shock moeten de huidige, medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden geraadpleegd.
In geval van ernstige, allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Patiënten die allergische reacties ondervinden moeten dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
De preliminaire informatie suggereert dat er een relatie kan bestaan tussen de aanwezigheid van aanzienlijke deletiemutaties in een factor-IX-gen van een patiënt en een verhoogd risico van inhibitorinformatie en van acute overgevoeligheidsreacties.
Patiënten van wie bekend is dat zij aanzienlijke deletiemutaties van het factor-IX-gen hebben dienen nauwlettend geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van acute overgevoeligheidsreacties, met name tijdens de beginfases van eerste blootstelling aan het product.
Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moeten de initiële toedieningen van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
De dosering moet worden aangepast overeenkomstig de farmacokinetiek van elke patiënt.
Hoewel BeneFIX alleen factor IX bevat, moet het risico op trombose en verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) worden erkend.
Aangezien het gebruik van concentraten van factor-IX-complexen historisch werd geassocieerd met de ontwikkeling van trombo-embolische complicaties, kan het gebruik van producten die factor IX bevatten mogelijk gevaarlijk zijn bij patiënten die tekenen vertonen van fibrinolyse en bij patiënten met een verspreide intravasculaire coagulatie (VIC).
Gezien het potentiële risico op trombotische complicaties, moet een klinisch toezicht worden ingesteld voor het opsporen van vroege tekenen van trombotische coagulopathie en verbruikscoagulopathie met de geschikte biologische testen, bij de toediening van dit product aan patiënten met leverziektes, postoperatieve patiënten, pasgeborenen of patiënten die het risico lopen op trombotische verschijnselen of VIC.
In elk van deze situaties moet het voordeel van een behandeling met BeneFIX worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de kans op agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de slang ingaat te beperken.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX- oplossing) weg en begint u de toediening met een nieuwe verpakking.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na een poging tot inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
De veiligheid en de werkzaamheid van BeneFIX om inductie van immunotolerantie te verkrijgen, werden niet vastgesteld.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er werden geen studies met factor IX uitgevoerd naar de voortplanting bij dieren.
Op basis van het zeldzame optreden van hemofilie B bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding.
Daarom mag factor IX uitsluitend worden toegediend tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding indien hiervoor een duidelijke indicatie bestaat.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tot op heden kwamen er in associatie met BeneFIX geen gemelde bijwerkingen voor met een frequentie van ⥠1/100 tot < 1/10 (vaak).
De frequentie van bijwerkingen gemeld in associatie met BeneFIX wordt gecategoriseerd als soms (⥠1/1000 tot ⤠1/100) of zelden (⥠1/10.000 tot ⤠1/1000). Hiervan zijn de meest significante: anafylaxie, cellulitis, flebitis, en neutraliserende antilichamen.
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies en postmaketing ervaring worden gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Deze frequenties zijn geschat per infusie en worden beschreven aan de hand van de volgende categorieën: soms (⥠1/1000 tot ⤠1/100); zelden (⥠1/10.000 tot ⤠1/1000).
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Cellulitis, flebitis, reactie op de injectieplaats (waaronder brandend gevoel op de infusieplaats en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, Zelden:
Pyrexie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Neutraliserende antilichamen (factor IX inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, deze reacties kunnen zijn anafylaxie *, bronchospasme/ademnood, hypotensie, angio-oedeem, tachycardie, gevoel van beklemming op de borst, gegeneraliseerde urticaria, galbulten, uitslag, brandend gevoel in kaak en schedel, rillingen (koorts), tintelingen, blozen, lethargie, rusteloosheid, droge hoest/niezen
* zie hieronder
voor meer informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook rubriek 4.4.).
De etiologie van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet.
In geval van ernstige allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerking (zie ook rubriek 4.4.).
Als gevolg van het productieproces bevat BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten (waaronder 9 patiënten die alleen aan de chirurgische studie deelnamen), die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder anamnestische verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij PUPâ s.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma- afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX- inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
Aandoeningen van de nieren
In een klinische studie ontwikkelde één patiënt met hepatitis-C-antistoffen een nierinfarct twaalf dagen na de toediening van een dosis BeneFIX ter behandeling van een bloeding.
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
De patiënt werd verder behandeld met BeneFIX.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragische Bloedcoagulatiefactor IX; ATC-code:
B02BD09
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (nonacog alfa).
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne bestaande uit één enkele keten met een benaderde moleculaire massa van 55.000 Daltons.
Het behoort tot de familie van de serine-proteasen van vitamine-K-afhankelijke coagulatiefactoren.
Recombinante coagulatiefactor IX is een recombinant proteïne-geneesmiddel op basis van DNA, dat structurele en functionele eigenschappen bezit die vergelijkbaar zijn met de endogene factor IX.
Factor IX wordt geactiveerd door het factor VII/weefselfactor-complex in de extrinsieke baan alsook door factor XIa in de intrinsieke coagulatiebaan.
De geactiveerde factor IX, in combinatie met de geactiveerde factor VIII, activeert factor X.
Dit resulteert uiteindelijk in de conversie van protrombine in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine waardoor een klonter kan worden gevormd.
De factor-IX-activiteit is afwezig of erg gereduceerd bij patiënten met hemofilie B en een substitutietherapie kan noodzakelijk zijn.
Hemofilie B is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde factor-IX-niveaus en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve traumaâ s.
Door substitutietherapie worden de plasmaniveaus van factor IX verhoogd, waarbij de factor-IX-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk worden gecorrigeerd.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De infusie van BeneFIX bij 56 patiënten (PTPâ s) (gegevens bij aanvang) met hemofilie B heeft een in vivo recovery aangetoond die varieerde tussen 15 en 62% (een gemiddelde van 33,7 +/- 10,3%).
Eén Internationale Eenheid BeneFIX toonde een gemiddelde stijging van 0,75 IE/dl (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl) aan in het circulatieniveau van factor IX.
De biologische halfwaardetijd varieerde tussen 11 en 36 uur (een gemiddelde van 19,3 +/- 5,0 uur).
Voor een deelgroep van de 56 patiënten zijn er gegevens beschikbaar over een periode van 24 maanden.
De farmacokinetische gegevens voor deze patiënten op verschillende tijdstippen zijn opgenomen in de volgende tabel:
Tabel 1.
Recombinant Factor IX-overzicht van farmacokinetische parameters voor activiteitsgegevens per maand bij eerder behandelde patiënten
Parameter Recovery (%)
Maand n Gemidd.
Mediaan SD Bereik 0 56 33,7 31,5 10,31 15,3 â 62,2 6 53 31,8 31,0 9,04 15,3 â 56,7 12 50 31,3 30,5 8,75 16,2 â 53,1 18 47 30,7 28,9 9,24 12,6 â 62,1 24 47 31,0 30,6 8,80 16,2 â 59,4
95% CI 30,9; 36,4 29,4; 34,3 28,8; 33,7 28,0; 33,5 28,4; 33,6
FIX-stijging
0 56 0,75 0,70 0,23 0,34 â 1,38
0,69; 0,81
(IE/dl per IE/kg)
6 12 18 24
53 50 47 47
0,71 0,70 0,68 0,69
0,69 0,68 0,64 0,68
0,20 0,19 0,21 0,20
0,34 â 1,26 0,36 â 1,18 0,28 â 1,38 0,36 â 1,32
0,65; 0,76 0,64; 0,75 0,62; 0,74 0,63; 0,75
Verwijdering halfwaardetijd (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
19,3 19,8 18,5 18,9 18,9
19,1 18,2 16,6 16,3 17,3
4,97 6,26 5,89 7,02 6,84
11,1 â 36,4 9,6 â 38,2 10,6 â 33,7 10,7 â 38,3 10,9 â 42,2
18,0; 20,7 18,1; 21,6 16,8; 20,2 16,8; 21,0 16,8; 20,9
AUC0-â (IE Ã h/dl)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
619,8 579,8 575,7 561,8 577,6
605,2 562,2 566,0 560,9 551,7
155,7 146,1 151,0 155,6 154,7
366,5 â 1072,6 330,9 â 900,1 290,3 â 1080,8 254,5 â 940,8 284,1 â 1045,4
578,1; 661,5 539,5; 620,1 532,4; 619,1 515,7; 608,0 531,1; 624,1
Halfwaardetijd Beginfase (h)
0 6 12 18 24
54 52 48 44 43
2,0 2,3 2,2 2,0 1,8
1,5 1,0 1,2 1,3 0,78
1,60 2,62 2,70 1,94 2,07
0,07 â 5,73 0,12 â 9,98 0,13 â 14,34 0,13 â 6,21 0,11 â 7,43
1,6; 2,5 1,5; 3,0 1,5; 3,0 1,4; 2,6 1,1; 2,4
Klaring (ml/h/kg)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
8,4 9,2 9,3 9,6 9,2
8,2 8,9 8,8 8,9 9,1
2,01 2,48 2,53 2,85 2,40
4,66 â 13,64 5,55 â 15,11 4,63 â 17,22 5,31 â 19,65 4,78 â 17,60
7,86; 8,94 8,53; 9,89 8,56; 10,01 8,78; 10,47 8,52; 9,96
MRT (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
26,0 25,6 24,6 24,7 25,1
25,8 25,3 22,2 22,7 23,9
6,07 5,68 6,47 7,40 6,94
15,81 â 46,09 13,44 â 42,26 14,83 â 38,75 15,30 â 50,75 15,65 â 47,52
24,35; 27,60 24,01; 27,15 22,75; 26,47 22,55; 26,94 23,00; 27,17
De gegevens omvatten niet de waarden die bij één patiënt verzameld zijn, nadat bewijs van ontwikkeling van inhibitors waargenomen werd op 9 maanden.
AUC0 - â = Oppervlakte onder de curve MRT = Gemiddelde verblijftijd SD = Standaard deviatie CI = Betrouwbaarheidsinterval
De recovery van recombinant Factor IX lag 28% lager in vergelijking met de recovery van plasma- afgeleide Factor IX.
De farmacokinetische parameters van recombinant Factor IX werden eveneens bepaald na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze doses bij verschillende diersoorten.
De farmacokinetische parameters die werden verkregen in vergelijkende studies met recombinant Factor IX en plasma-afgeleide Factor IX, waren gelijk aan deze die werden verkregen in onderzoek bij mensen.
Structurele verschillen van het recombinant Factor IX-molecuul in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX lijken bij te dragen tot de verschillende recovery in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit.
Er werden geen onderzoeken verricht naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Glycine L-Histidine Polysorbaat 80
Oplosmiddel Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
Uitsluitend de bijgeleverde infusieset mag worden gebruikt.
Het is mogelijk dat de behandeling mislukt als gevolg van de adsorptie van humane coagulatiefactor IX aan de binnenzijde van bepaald infusiemateriaal.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Het gereconstitueerde product dient onmiddellijk of niet later dan 3 uur na reconstitutie te worden gebruikt.
Chemische en fysische â in-useâ stabiliteit is aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor ambulant gebruik kan het product van gekoeld bewaren worden vrijgesteld en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1000 IE poeder in een injectieflacon (type 1 glas) met een stop (chlorobutyl) en een flip-off krimpzegel (aluminium).
Een tip-dopje (bromobutyl) en een steriele filternaald, een steriele infusie- set, twee alcoholdoekjes, twee pleisters.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gedetailleerde instructies voor de bereiding en toediening zijn opgenomen in de bijsluiter die bij BeneFIX wordt geleverd.
Reconstitueer gevriesdroogd BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie met het bijgeleverde oplosmiddel (water voor injectie) door gebruik te maken van de steriele transfernaald met dubbel uiteinde.
Reconstitutie dient te worden uitgevoerd op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel om zeker te stellen dat de naald op de juiste manier is gepositioneerd op de flacon en verticaal wordt ingebracht, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond totdat alle poeder is opgelost.
Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald (bijgeleverd) in een steriele wegwerpspuit geleid.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
De oplossing moet worden weggegooid indien zichtbare partikeltjes of verkleuring worden waargenomen.
BeneFIX wordt door middel van een intraveneuze (IV) injectie toegediend na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met het bijgeleverde water voor injecties.
Na reconstitutie bevat BeneFIX polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de mate van di-(2-ethylhexyl)ftalaat- (DEHP-) extractie uit polyvinylchloride doet toenemen.
Bij de toebereiding en toediening van BeneFIX moet u daar rekening mee houden.
Het is daarom belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 4.2 nauwgezet navolgt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk gebruikt te worden of binnen 3 uur.
Aangezien het gebruik van BeneFix per continue infusie niet is onderzocht, dient BeneFix niet met infusie-oplossingen gemengd te worden of per druppelinfuus te worden toegediend.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27 augustus 1997.
Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 250 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml (0,234%) natriumchlorideoplossing voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 50 IE nonacog alfa.
De sterkte (IE) wordt bepaald met behulp van het eenfasige stollingsonderzoek beschreven in de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van BeneFIX bedraagt niet minder dan 200 IE/mg proteïne.
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (INN = nonacog alfa).
Nonacog alfa is een gezuiverd proteïne die 415 aminozuren in één enkele keten heeft.
Het heeft een primaire opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de Ala148 allelische vorm van de plasma-afgeleide factor IX en sommige post-translatorische veranderingen van de recombinantmolecuul zijn verschillend van deze van de plasma-afgeleide molecuul.
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen afgeleid van een Chinese hamster ovarium (CHO) cellijn.
Hulpstoffen:
Elke flacon bevat 40 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Wit/bijna wit poeder en helder en kleurloos oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van en profylaxe tegen bloedingen bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX- deficiëntie).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering
De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor-IX- deficiëntie, de locatie en de omvang van de bloedingen, en de klinische toestand van de patiënt.
Dosering van BeneFIX kan verschillen van die van van plasma afgeleide factor-IX-producten.
Om er zeker van te zijn dat het gewenste niveau van de factor-IX-activiteit werd bereikt, wordt een precieze controle met gebruik van de raming van de factor-IX-activiteit aangeraden.
Om de dosis op de juiste wijze te kunnen aanpassen, moeten de doses worden berekend met inachtneming van de farmacokinetische parameters van de factor-IX-activiteit, zoals halfwaardetijd en recovery, en van de klinische toestand.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening moeten steeds per patiënt worden bepaald in relatie tot de klinische werkzaamheid.
Factor-IX-producten hoeven zelden meer dan eenmaal per dag te worden toegediend.
Het aantal toegediende factor-IX-eenheden wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die in overeenstemming zijn met de huidige WHO-standaard voor factor-IX-producten.
De factor-IX- activiteit in plasma wordt uitgedrukt in procent (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in Internationale Eenheden (ten opzichte van een internationale standaard voor factor IX in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor-IX-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor IX in één ml normaal humaan plasma.
Een schatting van de vereiste dosis BeneFIX kan worden gebaseerd op de verwachting dat één eenheid factor-IX-activiteit per kg lichaamsgewicht in volwassen patiënten van vijftien jaar of ouder het circulatieniveau van factor IX met een gemiddelde van 0,8 IE/dl doet stijgen (gaande van 0,4 tot 1,4 IE/dl).
De farmacokinetiek moet regelmatig worden gecontroleerd bij elke patiënt en de dosering moet overeenkomstig worden aangepast.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
reciproque van waargenomen recovery
In geval van een recovery van 0,8 IE/dl (gemiddelde stijging van factor IX), dan:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
1,3 IE/kg
In geval van volgende bloedingen mag de factor-IX-activiteit niet dalen tot onder de gegeven niveaus van de plasma-activiteit (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens de chirurgische ingreep:
Ernst van de bloeding / Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereiste factor- IX-activiteit (%) of (IE/dl)
Frequentie van toediening (uren) / Therapieduur (dagen)
Beginnende hemartrose, spierbloeding of bloeding in de mondholte
20-40
Herhaal de infusie om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn weg is) of tot genezing van de wond is bereikt.
Meer uitgebreide hemartrose, spierbloeding of hematoom
30-60
Herhaal de infusie om de 24 uur gedurende 3-4 dagen of langer tot de pijn en het acute functieverlies verdwenen zijn.
Levensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep
60-100
Herhaal de infusie om de 8 tot 24 uur tot het levensgevaar geweken is.
Kleine ingrepen: met inbegrip van tandextracties
30-60
Om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot genezing van de wond bereikt is.
Zware ingrepen
80-100 (pre- en
Herhaal de infusie om de 8-24 uur tot adequate genezing van de wond.
Vervolgens
postoperatief)
behandelen gedurende nog ten minste 7 dagen om de factor-IX-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
Gedurende het verloop van de behandeling is het aanbevolen om het gehalte factor IX exact te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de infusies.
Vooral bij zware ingrepen is het noodzakelijk de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen door middel van een bloedstollingsonderzoek (factor-IX-activiteit in het plasma).
De respons op factor IX kan van patiënt tot patiënt verschillen, waarbij de mate van in vivo recovery kan verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Voor langetermijnprofylaxe tegen bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie B mag BeneFIX worden toegediend.
In een klinische studie naar routine secundaire profylaxe bedroeg de gemiddelde dosis voor eerder behandelde patiënten (PTPâ s) 40 IE/kg (gaande van 13 tot 78 IE/kg) met intervallen van 3 tot 4 dagen.
Bij jongere patiënten kunnen kortere doseringsintervallen of hogere doses noodzakelijk zijn.
Pediatrische patiënen
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
In klinische studies verhoogden 57% van de pediatrische patiënten hun doses als gevolg van een lagere dan verwachte recovery of om een voldoende therapeutische reactie te verkrijgen, of beide.
Sommige patiënten haalden een gemiddelde dosis van > 50 IE/kg.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit en een berekening van de farmacokinetische parameters, zoals recovery en halfwaardetijd, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.
Dit om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien doses van > 100 IE/kg herhaaldelijk moesten worden toegediend tijdens routine profylaxe of behandeling, moet worden overwogen naar een ander FIX-product om te schakelen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors.
Indien de verwachte plasmaniveaus van de factor-IX-activiteit niet worden verkregen of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een aangepaste dosis, moeten biologische testen worden uitgevoerd om te kunnen bepalen of een factor-IX-inhibitor aanwezig is.
Bij patiënten met hoge inhibitorniveaus is het mogelijk dat de factor-IX-therapie niet werkzaam is en andere therapeutische opties moeten worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden geleid door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten.
Zie ook rubriek 4.4.
Wijze van toediening
BeneFIX wordt toegediend als intraveneuze infusie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor oplossing voor injectie met 0,234% natriumchloride-oplossing (zie rubriek 6.6.).
BeneFIX moet worden toegediend tegen een lage infusiesnelheid.
In de meeste gevallen was een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut goed te verdragen.
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald aan de hand van het comfortniveau van de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Bekende allergische reactie op hamsterproteïnen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Activiteitsneutraliserende antilichamen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTPâ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moeten patiënten die met BeneFIX worden behandeld, nauwkeurig worden gevolgd om de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors na te gaan die moeten worden getitreerd in Bethesda-eenheden door gebruik te maken van de geschikte biologische testen.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies met BeneFIX over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUPâ s).
Op het ogenblik wordt er aanvullend onderzoek gedaan naar de veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten, die eerder behandeld zijn, een minimale behandeling ontvangen hebben of niet eerder behandeld zijn.
Bij klinische studies met BeneFIX is geen rekening gehouden met een hoog genoeg aantal patiënten van 65 jaar of ouder om te bepalen of ze anders reageren dan patiënten die jonger zijn.
De dosering moet voor bejaarde patiënten net zoals voor elke patiënt die BeneFIX ontvangt individueel worden vastgesteld.
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product bevat sporen van hamsterproteïnen.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische/anafylactoïde reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden ingesteld.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
In geval van shock moeten de huidige, medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden geraadpleegd.
In geval van ernstige, allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Patiënten die allergische reacties ondervinden moeten dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
De preliminaire informatie suggereert dat er een relatie kan bestaan tussen de aanwezigheid van aanzienlijke deletiemutaties in een factor-IX-gen van een patiënt en een verhoogd risico van inhibitorinformatie en van acute overgevoeligheidsreacties.
Patiënten van wie bekend is dat zij aanzienlijke deletiemutaties van het factor-IX-gen hebben dienen nauwlettend geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van acute overgevoeligheidsreacties, met name tijdens de beginfases van eerste blootstelling aan het product.
Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moeten de initiële toedieningen van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
De dosering moet worden aangepast overeenkomstig de farmacokinetiek van elke patiënt.
Hoewel BeneFIX alleen factor IX bevat, moet het risico op trombose en verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) worden erkend.
Aangezien het gebruik van concentraten van factor-IX-complexen historisch werd geassocieerd met de ontwikkeling van trombo-embolische complicaties, kan het gebruik van producten die factor IX bevatten mogelijk gevaarlijk zijn bij patiënten die tekenen vertonen van fibrinolyse en bij patiënten met een verspreide intravasculaire coagulatie (VIC).
Gezien het potentiële risico op trombotische complicaties, moet een klinisch toezicht worden ingesteld voor het opsporen van vroege tekenen van trombotische coagulopathie en verbruikscoagulopathie met de geschikte biologische testen, bij de toediening van dit product aan patiënten met leverziektes, postoperatieve patiënten, pasgeborenen of patiënten die het risico lopen op trombotische verschijnselen of VIC.
In elk van deze situaties moet het voordeel van een behandeling met BeneFIX worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de mogelijkheid van agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de buis ingaat te limiteren.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX-oplossing) weg en begint u de toediening met een nieuwe verpakking.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na een poging tot inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
De veiligheid en de werkzaamheid van BeneFIX om inductie van immunotolerantie te verkrijgen, werden niet vastgesteld.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er werden geen studies met factor IX uitgevoerd naar de voortplanting bij dieren.
Op basis van het zeldzame optreden van hemofilie B bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding.
Daarom mag factor IX uitsluitend worden toegediend tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding indien hiervoor een duidelijke indicatie bestaat.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tot op heden kwamen er in associatie met BeneFIX geen gemelde bijwerkingen voor met een frequentie van ⥠1/100 tot < 1/10 (vaak).
De frequentie van bijwerkingen gemeld in associatie met BeneFIX wordt gecategoriseerd als soms (⥠1/1000 tot ⤠1/100) of zelden (⥠1/10.000 tot ⤠1/1000). Hiervan zijn de meest significante: anafylaxie, cellulitis, flebitis, en neutraliserende antilichamen.
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies en postmaketing ervaring worden gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Deze frequenties zijn geschat per infusie en worden beschreven aan de hand van de volgende categorieën: soms (⥠1/1000 tot ⤠1/100); zelden (⥠1/10.000 tot ⤠1/1000).
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Cellulitis, flebitis, reactie op de injectieplaats (waaronder brandend gevoel op de infusieplaats en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, Zelden:
Pyrexie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Neutraliserende antilichamen (factor IX inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, deze reacties kunnen zijn anafylaxie *, bronchospasme/ademnood, hypotensie, angio-oedeem, tachycardie, gevoel van beklemming op de borst, gegeneraliseerde urticaria, galbulten, uitslag, brandend gevoel in kaak en schedel, rillingen (koorts), tintelingen, blozen, lethargie, rusteloosheid, droge hoest/niezen
* zie hieronder
voor meer informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook rubriek 4.4.).
De etiologie van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet.
In geval van ernstige allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerking (zie ook rubriek 4.4.).
Als gevolg van het productieproces bevat BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten (waaronder 9 patiënten die alleen aan de chirurgische studie deelnamen), die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder anamnestische verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij PUPâ s.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma- afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX- inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
Aandoeningen van de nieren
In een klinische studie ontwikkelde één patiënt met hepatitis-C-antistoffen een nierinfarct twaalf dagen na de toediening van een dosis BeneFIX ter behandeling van een bloeding.
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
De patiënt werd verder behandeld met BeneFIX.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragische Bloedcoagulatiefactor IX; ATC-code:
B02BD09
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (nonacog alfa).
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne bestaande uit één enkele keten met een benaderde moleculaire massa van 55.000 Daltons.
Het behoort tot de familie van de serine-proteasen van vitamine-K-afhankelijke coagulatiefactoren.
Recombinante coagulatiefactor IX is een recombinant proteïne-geneesmiddel op basis van DNA, dat structurele en functionele eigenschappen bezit die vergelijkbaar zijn met de endogene factor IX.
Factor IX wordt geactiveerd door het factor VII/weefselfactor-complex in de extrinsieke baan alsook door factor XIa in de intrinsieke coagulatiebaan.
De geactiveerde factor IX, in combinatie met de geactiveerde factor VIII, activeert factor X.
Dit resulteert uiteindelijk in de conversie van protrombine in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine waardoor een klonter kan worden gevormd.
De factor-IX-activiteit is afwezig of erg gereduceerd bij patiënten met hemofilie B en een substitutietherapie kan noodzakelijk zijn.
Hemofilie B is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde factor-IX-niveaus en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve traumaâ s.
Door substitutietherapie worden de plasmaniveaus van factor IX verhoogd, waarbij de factor-IX-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk worden gecorrigeerd.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De infusie van BeneFIX bij 56 patiënten (PTPâ s) (gegevens bij aanvang) met hemofilie B heeft een in vivo recovery aangetoond die varieerde tussen 15 en 62% (een gemiddelde van 33,7 +/- 10,3%).
Eén Internationale Eenheid BeneFIX toonde een gemiddelde stijging van 0,75 IE/dl (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl) aan in het circulatieniveau van factor IX.
De biologische halfwaardetijd varieerde tussen 11 en 36 uur (een gemiddelde van 19,3 +/- 5,0 uur).
Voor een deelgroep van de 56 patiënten zijn er gegevens beschikbaar over een periode van 24 maanden.
De farmacokinetische gegevens voor deze patiënten op verschillende tijdstippen zijn opgenomen in de volgende tabel:
Tabel 1.
Recombinant Factor IX-overzicht van farmacokinetische parameters voor activiteitsgegevens per maand bij eerder behandelde patiënten
Parameter Recovery (%)
Maand n Gemidd.
Mediaan SD Bereik 0 56 33,7 31,5 10,31 15,3 â 62,2 6 53 31,8 31,0 9,04 15,3 â 56,7 12 50 31,3 30,5 8,75 16,2 â 53,1 18 47 30,7 28,9 9,24 12,6 â 62,1 24 47 31,0 30,6 8,80 16,2 â 59,4
95% CI 30,9; 36,4 29,4; 34,3 28,8; 33,7 28,0; 33,5 28,4; 33,6
FIX-stijging
0 56 0,75 0,70 0,23 0,34 â 1,38
0,69; 0,81
(IE/dl per IE/kg)
6 12 18 24
53 50 47 47
0,71 0,70 0,68 0,69
0,69 0,68 0,64 0,68
0,20 0,19 0,21 0,20
0,34 â 1,26 0,36 â 1,18 0,28 â 1,38 0,36 â 1,32
0,65; 0,76 0,64; 0,75 0,62; 0,74 0,63; 0,75
Verwijdering halfwaardetijd (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
19,3 19,8 18,5 18,9 18,9
19,1 18,2 16,6 16,3 17,3
4,97 6,26 5,89 7,02 6,84
11,1 â 36,4 9,6 â 38,2 10,6 â 33,7 10,7 â 38,3 10,9 â 42,2
18,0; 20,7 18,1; 21,6 16,8; 20,2 16,8; 21,0 16,8; 20,9
AUC0-â (IE Ã h/dl)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
619,8 579,8 575,7 561,8 577,6
605,2 562,2 566,0 560,9 551,7
155,7 146,1 151,0 155,6 154,7
366,5 â 1072,6 330,9 â 900,1 290,3 â 1080,8 254,5 â 940,8 284,1 â 1045,4
578,1; 661,5 539,5; 620,1 532,4; 619,1 515,7; 608,0 531,1; 624,1
Halfwaardetijd Beginfase (h)
0 6 12 18 24
54 52 48 44 43
2,0 2,3 2,2 2,0 1,8
1,5 1,0 1,2 1,3 0,78
1,60 2,62 2,70 1,94 2,07
0,07 â 5,73 0,12 â 9,98 0,13 â 14,34 0,13 â 6,21 0,11 â 7,43
1,6; 2,5 1,5; 3,0 1,5; 3,0 1,4; 2,6 1,1; 2,4
Klaring (ml/h/kg)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
8,4 9,2 9,3 9,6 9,2
8,2 8,9 8,8 8,9 9,1
2,01 2,48 2,53 2,85 2,40
4,66 â 13,64 5,55 â 15,11 4,63 â 17,22 5,31 â 19,65 4,78 â 17,60
7,86; 8,94 8,53; 9,89 8,56; 10,01 8,78; 10,47 8,52; 9,96
MRT (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
26,0 25,6 24,6 24,7 25,1
25,8 25,3 22,2 22,7 23,9
6,07 5,68 6,47 7,40 6,94
15,81 â 46,09 13,44 â 42,26 14,83 â 38,75 15,30 â 50,75 15,65 â 47,52
24,35; 27,60 24,01; 27,15 22,75; 26,47 22,55; 26,94 23,00; 27,17
De gegevens omvatten niet de waarden die bij één patiënt verzameld zijn, nadat bewijs van ontwikkeling van inhibitors waargenomen werd op 9 maanden.
AUC0 - â = Oppervlakte onder de curve MRT = Gemiddelde verblijftijd SD = Standaard deviatie CI = Betrouwbaarheidsinterval
De recovery van recombinant Factor IX lag 28% lager in vergelijking met de recovery van plasma- afgeleide Factor IX.
De farmacokinetische parameters van recombinant Factor IX werden eveneens bepaald na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze doses bij verschillende diersoorten.
De farmacokinetische parameters die werden verkregen in vergelijkende studies met recombinant Factor IX en plasma-afgeleide Factor IX, waren gelijk aan deze die werden verkregen in onderzoek bij mensen.
Structurele verschillen van het recombinant Factor IX-molecuul in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX lijken bij te dragen tot de verschillende recovery in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit.
Er werden geen onderzoeken verricht naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Glycine L-Histidine Polysorbaat 80
Oplosmiddel Natriumchloride-oplossing
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van compatibiliteitsstudies, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
Uitsluitend de bijgeleverde infusieset mag worden gebruikt.
Het is mogelijk dat de behandeling mislukt als gevolg van de adsorptie van humane coagulatiefactor IX aan de binnenzijde van bepaald infusiemateriaal.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Het gereconstitueerde product dient bij voorkeur onmiddellijk gebruikt te worden, maar niet later dan 3 uur na reconstitutie.
Chemische en fysische â in-useâ stabiliteit is aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen deze niet bewaren in de vriezer.
Voor ambulant gebruik kan het product van deze bewaarvoorwaarden worden vrijgesteld en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
250 IE poeder in een 10 ml injectieflacon (type I glas) met een stop (chloorbuthyl) en een flip-off zegel (aluminium) en 5 ml oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (type 1 glas) met een zuiger (bromobutyl), een dopje (bromobutyl) en een steriele flaconadapter voor reconstitutie, een steriele infusieset, twee alcoholdoekjes, een pleister en een gaasje.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
BeneFIX wordt door middel van een intraveneuze (IV) injectie toegediend na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met het bijgeleverde oplosmiddel (0,234% natriumchloride- oplossing) in de voorgevulde injectiespuit.
Na reconstitutie bevat BeneFIX polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de mate van di-(2-ethylhexyl)ftalaat- (DEHP-) extractie uit polyvinylchloride doet toenemen.
Bij de toebereiding en toediening van BeneFIX moet u daar rekening mee houden.
Het is daarom belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 4.2 nauwgezet navolgt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk gebruikt te worden of binnen 3 uur.
Aangezien het gebruik van BeneFix per continue infusie niet is onderzocht, dient BeneFix niet met infusie-oplossingen gemengd te worden of per druppelinfuus te worden toegediend.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27 augustus 1997.
Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 500 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml (0,234%) natriumchloride-oplossing voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 100 IE nonacog alfa.
De sterkte (IE) wordt bepaald met behulp van het eenfasige stollingsonderzoek beschreven in de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van BeneFIX bedraagt niet minder dan 200 IE/mg proteïne.
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (INN = nonacog alfa).
Nonacog alfa is een gezuiverd proteïne die 415 aminozuren in één enkele keten heeft.
Het heeft een primaire opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de Ala148 allelische vorm van de plasma-afgeleide factor IX en sommige post-translatorische veranderingen van de recombinantmolecuul zijn verschillend van deze van de plasma-afgeleide molecuul.
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen afgeleid van een Chinese hamster ovarium (CHO) cellijn.
Hulpstoffen
Elke flacon bevat 40 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Wit/bijna wit poeder en helder en kleurloos oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van en profylaxe tegen bloedingen bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX- deficiëntie).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering
De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor-IX- deficiëntie, de locatie en de omvang van de bloedingen, en de klinische toestand van de patiënt.
Dosering van BeneFIX kan verschillen van die van van plasma afgeleide factor-IX-producten.
Om er zeker van te zijn dat het gewenste niveau van de factor-IX-activiteit werd bereikt, wordt een precieze controle met gebruik van de raming van de factor-IX-activiteit aangeraden.
Om de dosis op de juiste wijze te kunnen aanpassen, moeten de doses worden berekend met inachtneming van de farmacokinetische parameters van de factor-IX-activiteit, zoals halfwaardetijd en recovery, en van de klinische toestand.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening moeten steeds per patiënt worden bepaald in relatie tot de klinische werkzaamheid.
Factor-IX-producten hoeven zelden meer dan eenmaal per dag te worden toegediend.
Het aantal toegediende factor-IX-eenheden wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die in overeenstemming zijn met de huidige WHO-standaard voor factor-IX-producten.
De factor-IX- activiteit in plasma wordt uitgedrukt in procent (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in Internationale Eenheden (ten opzichte van een internationale standaard voor factor IX in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor-IX-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor IX in één ml normaal humaan plasma.
Een schatting van de vereiste dosis BeneFIX kan worden gebaseerd op de verwachting dat één eenheid factor-IX-activiteit per kg lichaamsgewicht in volwassen patiënten van vijftien jaar of ouder het circulatieniveau van factor IX met een gemiddelde van 0,8 IE/dl doet stijgen (gaande van 0,4 tot 1,4 IE/dl).
De farmacokinetiek moet regelmatig worden gecontroleerd bij elke patiënt en de dosering moet overeenkomstig worden aangepast.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
reciproque van waargenomen recovery
In geval van een recovery van 0,8 IE/dl (gemiddelde stijging van factor IX), dan:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
1,3 IE/kg
In geval van volgende bloedingen mag de factor-IX-activiteit niet dalen tot onder de gegeven niveaus van de plasma-activiteit (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens de chirurgische ingreep:
Ernst van de bloeding / Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereiste factor- IX-activiteit (%) of (IE/dl)
Frequentie van toediening (uren) / Therapieduur (dagen)
Beginnende hemartrose, spierbloeding of bloeding in de mondholte
20-40
Herhaal de infusie om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn weg is) of tot genezing van de wond is bereikt.
Meer uitgebreide hemartrose, spierbloeding of hematoom
30-60
Herhaal de infusie om de 24 uur gedurende 3-4 dagen of langer tot de pijn en het acute functieverlies verdwenen zijn.
Levensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep
60-100
Herhaal de infusie om de 8 tot 24 uur tot het levensgevaar geweken is.
Kleine ingrepen: met inbegrip van tandextracties
30-60
Om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot genezing van de wond bereikt is.
Zware ingrepen
80-100 (pre- en
Herhaal de infusie om de 8-24 uur tot adequate genezing van de wond.
Vervolgens
postoperatief)
behandelen gedurende nog ten minste 7 dagen om de factor-IX-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
Gedurende het verloop van de behandeling is het aanbevolen om het gehalte factor IX exact te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de infusies.
Vooral bij zware ingrepen is het noodzakelijk de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen door middel van een bloedstollingsonderzoek (factor-IX-activiteit in het plasma).
De respons op factor IX kan van patiënt tot patiënt verschillen, waarbij de mate van in vivo recovery kan verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Voor langetermijnprofylaxe tegen bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie B mag BeneFIX worden toegediend.
In een klinische studie naar routine secundaire profylaxe bedroeg de gemiddelde dosis voor eerder behandelde patiënten (PTPâ s) 40 IE/kg (gaande van 13 tot 78 IE/kg) met intervallen van 3 tot 4 dagen.
Bij jongere patiënten kunnen kortere doseringsintervallen of hogere doses noodzakelijk zijn.
Pediatrische patiënen
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
In klinische studies verhoogden 57% van de pediatrische patiënten hun doses als gevolg van een lagere dan verwachte recovery of om een voldoende therapeutische reactie te verkrijgen, of beide.
Sommige patiënten haalden een gemiddelde dosis van > 50 IE/kg.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit en een berekening van de farmacokinetische parameters, zoals recovery en halfwaardetijd, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.
Dit om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien doses van > 100 IE/kg herhaaldelijk moesten worden toegediend tijdens routine profylaxe of behandeling, moet worden overwogen naar een ander FIX-product om te schakelen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors.
Indien de verwachte plasmaniveaus van de factor-IX-activiteit niet worden verkregen of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een aangepaste dosis, moeten biologische testen worden uitgevoerd om te kunnen bepalen of een factor-IX-inhibitor aanwezig is.
Bij patiënten met hoge inhibitorniveaus is het mogelijk dat de factor-IX-therapie niet werkzaam is en andere therapeutische opties moeten worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden geleid door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten.
Zie ook rubriek 4.4.
Wijze van toediening
BeneFIX wordt toegediend als intraveneuze infusie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor oplossing voor injectie met 0,234% natriumchloride-oplossing (zie rubriek 6.6.).
BeneFIX moet worden toegediend tegen een lage infusiesnelheid.
In de meeste gevallen was een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut goed te verdragen.
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald aan de hand van het comfortniveau van de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Bekende allergische reactie op hamsterproteïnen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Activiteitsneutraliserende antilichamen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTPâ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moeten patiënten die met BeneFIX worden behandeld, nauwkeurig worden gevolgd om de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors na te gaan die moeten worden getitreerd in Bethesda-eenheden door gebruik te maken van de geschikte biologische testen.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies met BeneFIX over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUPâ s).
Op het ogenblik wordt er aanvullend onderzoek gedaan naar de veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten, die eerder behandeld zijn, een minimale behandeling ontvangen hebben of niet eerder behandeld zijn.
Bij klinische studies met BeneFIX is geen rekening gehouden met een hoog genoeg aantal patiënten van 65 jaar of ouder om te bepalen of ze anders reageren dan patiënten die jonger zijn.
De dosering moet voor bejaarde patiënten net zoals voor elke patiënt die BeneFIX ontvangt individueel worden vastgesteld.
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product bevat sporen van hamsterproteïnen.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische/anafylactoïde reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden ingesteld.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
In geval van shock moeten de huidige, medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden geraadpleegd.
In geval van ernstige, allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Patiënten die allergische reacties ondervinden moeten dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
De preliminaire informatie suggereert dat er een relatie kan bestaan tussen de aanwezigheid van aanzienlijke deletiemutaties in een factor-IX-gen van een patiënt en een verhoogd risico van inhibitorinformatie en van acute overgevoeligheidsreacties.
Patiënten van wie bekend is dat zij aanzienlijke deletiemutaties van het factor-IX-gen hebben dienen nauwlettend geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van acute overgevoeligheidsreacties, met name tijdens de beginfases van eerste blootstelling aan het product.
Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moeten de initiële toedieningen van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
De dosering moet worden aangepast overeenkomstig de farmacokinetiek van elke patiënt.
Hoewel BeneFIX alleen factor IX bevat, moet het risico op trombose en verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) worden erkend.
Aangezien het gebruik van concentraten van factor-IX-complexen historisch werd geassocieerd met de ontwikkeling van trombo-embolische complicaties, kan het gebruik van producten die factor IX bevatten mogelijk gevaarlijk zijn bij patiënten die tekenen vertonen van fibrinolyse en bij patiënten met een verspreide intravasculaire coagulatie (VIC).
Gezien het potentiële risico op trombotische complicaties, moet een klinisch toezicht worden ingesteld voor het opsporen van vroege tekenen van trombotische coagulopathie en verbruikscoagulopathie met de geschikte biologische testen, bij de toediening van dit product aan patiënten met leverziektes, postoperatieve patiënten, pasgeborenen of patiënten die het risico lopen op trombotische verschijnselen of VIC.
In elk van deze situaties moet het voordeel van een behandeling met BeneFIX worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de mogelijkheid van agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de buis ingaat te limiteren.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX-oplossing) weg en begint u de toediening met een nieuwe verpakking.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na een poging tot inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
De veiligheid en de werkzaamheid van BeneFIX om inductie van immunotolerantie te verkrijgen, werden niet vastgesteld.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er werden geen studies met factor IX uitgevoerd naar de voortplanting bij dieren.
Op basis van het zeldzame optreden van hemofilie B bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding.
Daarom mag factor IX uitsluitend worden toegediend tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding indien hiervoor een duidelijke indicatie bestaat.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tot op heden kwamen er in associatie met BeneFIX geen gemelde bijwerkingen voor met een frequentie van ⥠1/100 tot < 1/10 (vaak).
De frequentie van bijwerkingen gemeld in associatie met BeneFIX wordt gecategoriseerd als soms (⥠1/1000 tot ⤠1/100) of zelden (⥠1/10000 tot ⤠1/1000). Hiervan zijn de meest significante: anafylaxie, cellulitis, flebitis, en neutraliserende antilichamen.
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies en postmaketing ervaring worden gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Deze frequenties zijn geschat per infusie en worden beschreven aan de hand van de volgende categorieën: soms (⥠1/1000 tot ⤠1/100); zelden (⥠1/10000 tot ⤠1/1000).
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Cellulitis, flebitis, reactie op de injectieplaats (waaronder brandend gevoel op de infusieplaats en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, Zelden:
Pyrexie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Neutraliserende antilichamen (factor IX inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, deze reacties kunnen zijn anafylaxie *, bronchospasme/ademnood, hypotensie, angio-oedeem, tachycardie, gevoel van beklemming op de borst, gegeneraliseerde urticaria, galbulten, uitslag, brandend gevoel in kaak en schedel, rillingen (koorts), tintelingen, blozen, lethargie, rusteloosheid, droge hoest/niezen
* zie hieronder
voor meer informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook rubriek 4.4.).
De etiologie van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet.
In geval van ernstige allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerking (zie ook rubriek 4.4.).
Als gevolg van het productieproces bevat BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten (waaronder 9 patiënten die alleen aan de chirurgische studie deelnamen), die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder anamnestische verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij PUPâ s.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma- afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX- inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
Aandoeningen van de nieren
In een klinische studie ontwikkelde één patiënt met hepatitis-C-antistoffen een nierinfarct twaalf dagen na de toediening van een dosis BeneFIX ter behandeling van een bloeding.
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
De patiënt werd verder behandeld met BeneFIX.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragische Bloedcoagulatiefactor IX; ATC-code:
B02BD09
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (nonacog alfa).
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne bestaande uit één enkele keten met een benaderde moleculaire massa van 55.000 Daltons.
Het behoort tot de familie van de serine-proteasen van vitamine-K-afhankelijke coagulatiefactoren.
Recombinante coagulatiefactor IX is een recombinant proteïne-geneesmiddel op basis van DNA, dat structurele en functionele eigenschappen bezit die vergelijkbaar zijn met de endogene factor IX.
Factor IX wordt geactiveerd door het factor VII/weefselfactor-complex in de extrinsieke baan alsook door factor XIa in de intrinsieke coagulatiebaan.
De geactiveerde factor IX, in combinatie met de geactiveerde factor VIII, activeert factor X.
Dit resulteert uiteindelijk in de conversie van protrombine in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine waardoor een klonter kan worden gevormd.
De factor-IX-activiteit is afwezig of erg gereduceerd bij patiënten met hemofilie B en een substitutietherapie kan noodzakelijk zijn.
Hemofilie B is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde factor-IX-niveaus en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve traumaâ s.
Door substitutietherapie worden de plasmaniveaus van factor IX verhoogd, waarbij de factor-IX-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk worden gecorrigeerd.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De infusie van BeneFIX bij 56 patiënten (PTPâ s) (gegevens bij aanvang) met hemofilie B heeft een in vivo recovery aangetoond die varieerde tussen 15 en 62% (een gemiddelde van 33,7 +/- 10,3%).
Eén Internationale Eenheid BeneFIX toonde een gemiddelde stijging van 0,75 IE/dl (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl) aan in het circulatieniveau van factor IX.
De biologische halfwaardetijd varieerde tussen 11 en 36 uur (een gemiddelde van 19,3 +/- 5,0 uur).
Voor een deelgroep van de 56 patiënten zijn er gegevens beschikbaar over een periode van 24 maanden.
De farmacokinetische gegevens voor deze patiënten op verschillende tijdstippen zijn opgenomen in de volgende tabel:
Tabel 1.
Recombinant Factor IX-overzicht van farmacokinetische parameters voor activiteitsgegevens per maand bij eerder behandelde patiënten
Parameter Recovery (%)
Maand n Gemidd.
Mediaan SD Bereik 0 56 33,7 31,5 10,31 15,3 â 62,2 6 53 31,8 31,0 9,04 15,3 â 56,7 12 50 31,3 30,5 8,75 16,2 â 53,1 18 47 30,7 28,9 9,24 12,6 â 62,1 24 47 31,0 30,6 8,80 16,2 â 59,4
95% CI 30,9; 36,4 29,4; 34,3 28,8; 33,7 28,0; 33,5 28,4; 33,6
FIX-stijging
0 56 0,75 0,70 0,23 0,34 â 1,38
0,69; 0,81
(IE/dl per IE/kg)
6 12 18 24
53 50 47 47
0,71 0,70 0,68 0,69
0,69 0,68 0,64 0,68
0,20 0,19 0,21 0,20
0,34 â 1,26 0,36 â 1,18 0,28 â 1,38 0,36 â 1,32
0,65; 0,76 0,64; 0,75 0,62; 0,74 0,63; 0,75
Verwijdering halfwaardetijd (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
19,3 19,8 18,5 18,9 18,9
19,1 18,2 16,6 16,3 17,3
4,97 6,26 5,89 7,02 6,84
11,1 â 36,4 9,6 â 38,2 10,6 â 33,7 10,7 â 38,3 10,9 â 42,2
18,0; 20,7 18,1; 21,6 16,8; 20,2 16,8; 21,0 16,8; 20,9
AUC0-â (IE Ã h/dl)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
619,8 579,8 575,7 561,8 577,6
605,2 562,2 566,0 560,9 551,7
155,7 146,1 151,0 155,6 154,7
366,5 â 1072,6 330,9 â 900,1 290,3 â 1080,8 254,5 â 940,8 284,1 â 1045,4
578,1; 661,5 539,5; 620,1 532,4; 619,1 515,7; 608,0 531,1; 624,1
Halfwaardetijd Beginfase (h)
0 6 12 18 24
54 52 48 44 43
2,0 2,3 2,2 2,0 1,8
1,5 1,0 1,2 1,3 0,78
1,60 2,62 2,70 1,94 2,07
0,07 â 5,73 0,12 â 9,98 0,13 â 14,34 0,13 â 6,21 0,11 â 7,43
1,6; 2,5 1,5; 3,0 1,5; 3,0 1,4; 2,6 1,1; 2,4
Klaring (ml/h/kg)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
8,4 9,2 9,3 9,6 9,2
8,2 8,9 8,8 8,9 9,1
2,01 2,48 2,53 2,85 2,40
4,66 â 13,64 5,55 â 15,11 4,63 â 17,22 5,31 â 19,65 4,78 â 17,60
7,86; 8,94 8,53; 9,89 8,56; 10,01 8,78; 10,47 8,52; 9,96
MRT (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
26,0 25,6 24,6 24,7 25,1
25,8 25,3 22,2 22,7 23,9
6,07 5,68 6,47 7,40 6,94
15,81 â 46,09 13,44 â 42,26 14,83 â 38,75 15,30 â 50,75 15,65 â 47,52
24,35; 27,60 24,01; 27,15 22,75; 26,47 22,55; 26,94 23,00; 27,17
De gegevens omvatten niet de waarden die bij één patiënt verzameld zijn, nadat bewijs van ontwikkeling van inhibitors waargenomen werd op 9 maanden.
AUC0 - â = Oppervlakte onder de curve MRT = Gemiddelde verblijftijd SD = Standaard deviatie CI = Betrouwbaarheidsinterval
De recovery van recombinant Factor IX lag 28% lager in vergelijking met de recovery van plasma- afgeleide Factor IX.
De farmacokinetische parameters van recombinant Factor IX werden eveneens bepaald na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze doses bij verschillende diersoorten.
De farmacokinetische parameters die werden verkregen in vergelijkende studies met recombinant Factor IX en plasma-afgeleide Factor IX, waren gelijk aan deze die werden verkregen in onderzoek bij mensen.
Structurele verschillen van het recombinant Factor IX-molecuul in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX lijken bij te dragen tot de verschillende recovery in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit.
Er werden geen onderzoeken verricht naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Glycine L-Histidine Polysorbaat 80
Oplosmiddel Natriumchloride-oplossing
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van compatibiliteitsstudies, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
Uitsluitend de bijgeleverde infusieset mag worden gebruikt.
Het is mogelijk dat de behandeling mislukt als gevolg van de adsorptie van humane coagulatiefactor IX aan de binnenzijde van bepaald infusiemateriaal.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Het gereconstitueerde product dient bij voorkeur onmiddellijk gebruikt te worden, maar niet later dan 3 uur na reconstitutie.
Chemische en fysische â in-useâ stabiliteit is aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren, om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen.
Voor ambulant gebruik kan het product van deze bewaarvoorwaarden worden vrijgesteld en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
500 IE poeder in een 10 ml injectieflacon (type I glas) met een stop (chloorbuthyl) en een flip-off zegel (aluminium) en 5 ml oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (type 1 glas) met een zuiger (bromobutyl), een dopje (bromobutyl) en een steriele flaconadapter voor reconstitutie, een steriele infusieset, twee alcoholdoekjes, een pleister en een gaasje.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
BeneFIX wordt door middel van een intraveneuze (IV) injectie toegediend na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met het bijgeleverde oplosmiddel (0,234% natriumchloride- oplossing) in de voorgevulde injectiespuit.
Na reconstitutie bevat BeneFIX polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de mate van di-(2-ethylhexyl)ftalaat- (DEHP-) extractie uit polyvinylchloride doet toenemen.
Bij de toebereiding en toediening van BeneFIX moet u daar rekening mee houden.
Het is daarom belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 4.2 nauwgezet navolgt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk gebruikt te worden of binnen 3 uur.
Aangezien het gebruik van BeneFix per continue infusie niet is onderzocht, dient BeneFix niet met infusie-oplossingen gemengd te worden of per druppelinfuus te worden toegediend.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27 augustus 1997.
Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 1000 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml (0,234%) natriumchloride-oplossing voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 200 IE nonacog alfa.
De sterkte (IE) wordt bepaald met behulp van het eenfasige stollingsonderzoek beschreven in de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van BeneFIX bedraagt niet minder dan 200 IE/mg proteïne.
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (INN = nonacog alfa).
Nonacog alfa is een gezuiverd proteïne die 415 aminozuren in één enkele keten heeft.
Het heeft een primaire opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de Ala148 allelische vorm van de plasma-afgeleide factor IX en sommige post-translatorische veranderingen van de recombinantmolecuul zijn verschillend van deze van de plasma-afgeleide molecuul.
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen afgeleid van een Chinese hamster ovarium (CHO) cellijn.
Hulpstoffen
Elke flacon bevat 40 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Wit/bijna wit poeder en helder en kleurloos oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van en profylaxe tegen bloedingen bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX- deficiëntie).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering
De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor-IX- deficiëntie, de locatie en de omvang van de bloedingen, en de klinische toestand van de patiënt.
Dosering van BeneFIX kan verschillen van die van van plasma afgeleide factor-IX-producten.
Om er zeker van te zijn dat het gewenste niveau van de factor-IX-activiteit werd bereikt, wordt een precieze controle met gebruik van de raming van de factor-IX-activiteit aangeraden.
Om de dosis op de juiste wijze te kunnen aanpassen, moeten de doses worden berekend met inachtneming van de farmacokinetische parameters van de factor-IX-activiteit, zoals halfwaardetijd en recovery, en van de klinische toestand.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening moeten steeds per patiënt worden bepaald in relatie tot de klinische werkzaamheid.
Factor-IX-producten hoeven zelden meer dan eenmaal per dag te worden toegediend.
Het aantal toegediende factor-IX-eenheden wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die in overeenstemming zijn met de huidige WHO-standaard voor factor-IX-producten.
De factor-IX- activiteit in plasma wordt uitgedrukt in procent (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in Internationale Eenheden (ten opzichte van een internationale standaard voor factor IX in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor-IX-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor IX in één ml normaal humaan plasma.
Een schatting van de vereiste dosis BeneFIX kan worden gebaseerd op de verwachting dat één eenheid factor-IX-activiteit per kg lichaamsgewicht in volwassen patiënten van vijftien jaar of ouder het circulatieniveau van factor IX met een gemiddelde van 0,8 IE/dl doet stijgen (gaande van 0,4 tot 1,4 IE/dl).
De farmacokinetiek moet regelmatig worden gecontroleerd bij elke patiënt en de dosering moet overeenkomstig worden aangepast.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
reciproque van waargenomen recovery
In geval van een recovery van 0,8 IE/dl (gemiddelde stijging van factor IX), dan:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
1,3 IE/kg
In geval van volgende bloedingen mag de factor-IX-activiteit niet dalen tot onder de gegeven niveaus van de plasma-activiteit (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens de chirurgische ingreep:
Ernst van de bloeding / Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereiste factor- IX-activiteit (%) of (IE/dl)
Frequentie van toediening (uren) / Therapieduur (dagen)
Beginnende hemartrose, spierbloeding of bloeding in de mondholte
20-40
Herhaal de infusie om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn weg is) of tot genezing van de wond is bereikt.
Meer uitgebreide hemartrose, spierbloeding of hematoom
30-60
Herhaal de infusie om de 24 uur gedurende 3-4 dagen of langer tot de pijn en het acute functieverlies verdwenen zijn.
Levensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep
60-100
Herhaal de infusie om de 8 tot 24 uur tot het levensgevaar geweken is.
Kleine ingrepen: met inbegrip van tandextracties
30-60
Om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot genezing van de wond bereikt is.
80-100
Herhaal de infusie om de 8-24 uur tot adequate
Zware ingrepen
(pre- en
genezing van de wond.
Vervolgens behandelen
postoperatief)
gedurende nog ten minste 7 dagen om de factor- IX-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
Gedurende het verloop van de behandeling is het aanbevolen om het gehalte factor IX exact te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de infusies.
Vooral bij zware ingrepen is het noodzakelijk de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen door middel van een bloedstollingsonderzoek (factor-IX-activiteit in het plasma).
De respons op factor IX kan van patiënt tot patiënt verschillen, waarbij de mate van in vivo recovery kan verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Voor langetermijnprofylaxe tegen bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie B mag BeneFIX worden toegediend.
In een klinische studie naar routine secundaire profylaxe bedroeg de gemiddelde dosis voor eerder behandelde patiënten (PTPâ s) 40 IE/kg (gaande van 13 tot 78 IE/kg) met intervallen van 3 tot 4 dagen.
Bij jongere patiënten kunnen kortere doseringsintervallen of hogere doses noodzakelijk zijn.
Pediatrische patiënen
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
In klinische studies verhoogden 57% van de pediatrische patiënten hun doses als gevolg van een lagere dan verwachte recovery of om een voldoende therapeutische reactie te verkrijgen, of beide.
Sommige patiënten haalden een gemiddelde dosis van > 50 IE/kg.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit en een berekening van de farmacokinetische parameters, zoals recovery en halfwaardetijd, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.
Dit om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien doses van > 100 IE/kg herhaaldelijk moesten worden toegediend tijdens routine profylaxe of behandeling, moet worden overwogen naar een ander FIX-product om te schakelen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors.
Indien de verwachte plasmaniveaus van de factor-IX-activiteit niet worden verkregen of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een aangepaste dosis, moeten biologische testen worden uitgevoerd om te kunnen bepalen of een factor-IX-inhibitor aanwezig is.
Bij patiënten met hoge inhibitorniveaus is het mogelijk dat de factor-IX-therapie niet werkzaam is en andere therapeutische opties moeten worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden geleid door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten.
Zie ook rubriek 4.4.
Wijze van toediening
BeneFIX wordt toegediend als intraveneuze infusie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor oplossing voor injectie met 0,234% natriumchloride-oplossing (zie rubriek 6.6.).
BeneFIX moet worden toegediend tegen een lage infusiesnelheid.
In de meeste gevallen was een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut goed te verdragen.
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald aan de hand van het comfortniveau van de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Bekende allergische reactie op hamsterproteïnen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Activiteitsneutraliserende antilichamen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTPâ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moeten patiënten die met BeneFIX worden behandeld, nauwkeurig worden gevolgd om de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors na te gaan die moeten worden getitreerd in Bethesda-eenheden door gebruik te maken van de geschikte biologische testen.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies met BeneFIX over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUPâ s).
Op het ogenblik wordt er aanvullend onderzoek gedaan naar de veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten, die eerder behandeld zijn, een minimale behandeling ontvangen hebben of niet eerder behandeld zijn.
Bij klinische studies met BeneFIX is geen rekening gehouden met een hoog genoeg aantal patiënten van 65 jaar of ouder om te bepalen of ze anders reageren dan patiënten die jonger zijn.
De dosering moet voor bejaarde patiënten net zoals voor elke patiënt die BeneFIX ontvangt individueel worden vastgesteld.
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product bevat sporen van hamsterproteïnen.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische/anafylactoïde reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden ingesteld.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
In geval van shock moeten de huidige, medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden geraadpleegd.
In geval van ernstige, allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Patiënten die allergische reacties ondervinden moeten dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
De preliminaire informatie suggereert dat er een relatie kan bestaan tussen de aanwezigheid van aanzienlijke deletiemutaties in een factor-IX-gen van een patiënt en een verhoogd risico van inhibitorinformatie en van acute overgevoeligheidsreacties.
Patiënten van wie bekend is dat zij aanzienlijke deletiemutaties van het factor-IX-gen hebben dienen nauwlettend geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van acute overgevoeligheidsreacties, met name tijdens de beginfases van eerste blootstelling aan het product.
Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moeten de initiële toedieningen van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
De dosering moet worden aangepast overeenkomstig de farmacokinetiek van elke patiënt.
Hoewel BeneFIX alleen factor IX bevat, moet het risico op trombose en verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) worden erkend.
Aangezien het gebruik van concentraten van factor-IX-complexen historisch werd geassocieerd met de ontwikkeling van trombo-embolische complicaties, kan het gebruik van producten die factor IX bevatten mogelijk gevaarlijk zijn bij patiënten die tekenen vertonen van fibrinolyse en bij patiënten met een verspreide intravasculaire coagulatie (VIC).
Gezien het potentiële risico op trombotische complicaties, moet een klinisch toezicht worden ingesteld voor het opsporen van vroege tekenen van trombotische coagulopathie en verbruikscoagulopathie met de geschikte biologische testen, bij de toediening van dit product aan patiënten met leverziektes, postoperatieve patiënten, pasgeborenen of patiënten die het risico lopen op trombotische verschijnselen of VIC.
In elk van deze situaties moet het voordeel van een behandeling met BeneFIX worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de mogelijkheid van agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de buis ingaat te limiteren.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX-oplossing) weg en begint u de toediening met een nieuwe verpakking.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na een poging tot inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
De veiligheid en de werkzaamheid van BeneFIX om inductie van immunotolerantie te verkrijgen, werden niet vastgesteld.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er werden geen studies met factor IX uitgevoerd naar de voortplanting bij dieren.
Op basis van het zeldzame optreden van hemofilie B bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding.
Daarom mag factor IX uitsluitend worden toegediend tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding indien hiervoor een duidelijke indicatie bestaat.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tot op heden kwamen er in associatie met BeneFIX geen gemelde bijwerkingen voor met een frequentie van ⥠1/100 tot < 1/10 (vaak).
De frequentie van bijwerkingen gemeld in associatie met BeneFIX wordt gecategoriseerd als soms (⥠1/1000 tot ⤠1/100) of zelden (⥠1/10000 tot ⤠1/1000). Hiervan zijn de meest significante: anafylaxie, cellulitis, flebitis, en neutraliserende antilichamen.
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies en postmaketing ervaring worden gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Deze frequenties zijn geschat per infusie en worden beschreven aan de hand van de volgende categorieën: soms (⥠1/1000 tot ⤠1/100); zelden (⥠1/10000 tot ⤠1/1000).
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Cellulitis, flebitis, reactie op de injectieplaats (waaronder brandend gevoel op de infusieplaats en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, Zelden:
Pyrexie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Neutraliserende antilichamen (factor IX inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, deze reacties kunnen zijn anafylaxie *, bronchospasme/ademnood, hypotensie, angio-oedeem, tachycardie, gevoel van beklemming op de borst, gegeneraliseerde urticaria, galbulten, uitslag, brandend gevoel in kaak en schedel, rillingen (koorts), tintelingen, blozen, lethargie, rusteloosheid, droge hoest/niezen
* zie hieronder
voor meer informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook rubriek 4.4.).
De etiologie van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet.
In geval van ernstige allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerking (zie ook rubriek 4.4.).
Als gevolg van het productieproces bevat BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten (waaronder 9 patiënten die alleen aan de chirurgische studie deelnamen), die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder anamnestische verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij PUPâ s.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma- afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX- inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
Aandoeningen van de nieren
In een klinische studie ontwikkelde één patiënt met hepatitis-C-antistoffen een nierinfarct twaalf dagen na de toediening van een dosis BeneFIX ter behandeling van een bloeding.
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
De patiënt werd verder behandeld met BeneFIX.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragische Bloedcoagulatiefactor IX; ATC-code:
B02BD09
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (nonacog alfa).
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne bestaande uit één enkele keten met een benaderde moleculaire massa van 55.000 Daltons.
Het behoort tot de familie van de serine-proteasen van vitamine-K-afhankelijke coagulatiefactoren.
Recombinante coagulatiefactor IX is een recombinant proteïne-geneesmiddel op basis van DNA, dat structurele en functionele eigenschappen bezit die vergelijkbaar zijn met de endogene factor IX.
Factor IX wordt geactiveerd door het factor VII/weefselfactor-complex in de extrinsieke baan alsook door factor XIa in de intrinsieke coagulatiebaan.
De geactiveerde factor IX, in combinatie met de geactiveerde factor VIII, activeert factor X.
Dit resulteert uiteindelijk in de conversie van protrombine in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine waardoor een klonter kan worden gevormd.
De factor-IX-activiteit is afwezig of erg gereduceerd bij patiënten met hemofilie B en een substitutietherapie kan noodzakelijk zijn.
Hemofilie B is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde factor-IX-niveaus en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve traumaâ s.
Door substitutietherapie worden de plasmaniveaus van factor IX verhoogd, waarbij de factor-IX-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk worden gecorrigeerd.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De infusie van BeneFIX bij 56 patiënten (PTPâ s) (gegevens bij aanvang) met hemofilie B heeft een in vivo recovery aangetoond die varieerde tussen 15 en 62% (een gemiddelde van 33,7 +/- 10,3%).
Eén Internationale Eenheid BeneFIX toonde een gemiddelde stijging van 0,75 IE/dl (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl) aan in het circulatieniveau van factor IX.
De biologische halfwaardetijd varieerde tussen 11 en 36 uur (een gemiddelde van 19,3 +/- 5,0 uur).
Voor een deelgroep van de 56 patiënten zijn er gegevens beschikbaar over een periode van 24 maanden.
De farmacokinetische gegevens voor deze patiënten op verschillende tijdstippen zijn opgenomen in de volgende tabel:
Tabel 1.
Recombinant Factor IX-overzicht van farmacokinetische parameters voor activiteitsgegevens per maand bij eerder behandelde patiënten
Parameter Recovery (%)
Maand n Gemidd.
Mediaan SD Bereik 0 56 33,7 31,5 10,31 15,3 â 62,2 6 53 31,8 31,0 9,04 15,3 â 56,7 12 50 31,3 30,5 8,75 16,2 â 53,1 18 47 30,7 28,9 9,24 12,6 â 62,1 24 47 31,0 30,6 8,80 16,2 â 59,4
95% CI 30,9; 36,4 29,4; 34,3 28,8; 33,7 28,0; 33,5 28,4; 33,6
FIX-stijging
0 56 0,75 0,70 0,23 0,34 â 1,38
0,69; 0,81
(IE/dl per IE/kg)
6 12 18 24
53 50 47 47
0,71 0,70 0,68 0,69
0,69 0,68 0,64 0,68
0,20 0,19 0,21 0,20
0,34 â 1,26 0,36 â 1,18 0,28 â 1,38 0,36 â 1,32
0,65; 0,76 0,64; 0,75 0,62; 0,74 0,63; 0,75
Verwijdering halfwaardetijd (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
19,3 19,8 18,5 18,9 18,9
19,1 18,2 16,6 16,3 17,3
4,97 6,26 5,89 7,02 6,84
11,1 â 36,4 9,6 â 38,2 10,6 â 33,7 10,7 â 38,3 10,9 â 42,2
18,0; 20,7 18,1; 21,6 16,8; 20,2 16,8; 21,0 16,8; 20,9
AUC0-â (IE Ã h/dl)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
619,8 579,8 575,7 561,8 577,6
605,2 562,2 566,0 560,9 551,7
155,7 146,1 151,0 155,6 154,7
366,5 â 1072,6 330,9 â 900,1 290,3 â 1080,8 254,5 â 940,8 284,1 â 1045,4
578,1; 661,5 539,5; 620,1 532,4; 619,1 515,7; 608,0 531,1; 624,1
Halfwaardetijd Beginfase (h)
0 6 12 18 24
54 52 48 44 43
2,0 2,3 2,2 2,0 1,8
1,5 1,0 1,2 1,3 0,78
1,60 2,62 2,70 1,94 2,07
0,07 â 5,73 0,12 â 9,98 0,13 â 14,34 0,13 â 6,21 0,11 â 7,43
1,6; 2,5 1,5; 3,0 1,5; 3,0 1,4; 2,6 1,1; 2,4
Klaring (ml/h/kg)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
8,4 9,2 9,3 9,6 9,2
8,2 8,9 8,8 8,9 9,1
2,01 2,48 2,53 2,85 2,40
4,66 â 13,64 5,55 â 15,11 4,63 â 17,22 5,31 â 19,65 4,78 â 17,60
7,86; 8,94 8,53; 9,89 8,56; 10,01 8,78; 10,47 8,52; 9,96
MRT (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
26,0 25,6 24,6 24,7 25,1
25,8 25,3 22,2 22,7 23,9
6,07 5,68 6,47 7,40 6,94
15,81 â 46,09 13,44 â 42,26 14,83 â 38,75 15,30 â 50,75 15,65 â 47,52
24,35; 27,60 24,01; 27,15 22,75; 26,47 22,55; 26,94 23,00; 27,17
De gegevens omvatten niet de waarden die bij één patiënt verzameld zijn, nadat bewijs van ontwikkeling van inhibitors waargenomen werd op 9 maanden.
AUC0 - â = Oppervlakte onder de curve MRT = Gemiddelde verblijftijd SD = Standaard deviatie CI = Betrouwbaarheidsinterval
De recovery van recombinant Factor IX lag 28% lager in vergelijking met de recovery van plasma- afgeleide Factor IX.
De farmacokinetische parameters van recombinant Factor IX werden eveneens bepaald na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze doses bij verschillende diersoorten.
De farmacokinetische parameters die werden verkregen in vergelijkende studies met recombinant Factor IX en plasma-afgeleide Factor IX, waren gelijk aan deze die werden verkregen in onderzoek bij mensen.
Structurele verschillen van het recombinant Factor IX-molecuul in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX lijken bij te dragen tot de verschillende recovery in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit.
Er werden geen onderzoeken verricht naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Glycine L-Histidine Polysorbaat 80
Oplosmiddel Natriumchloride-oplossing
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van compatibiliteitsstudies, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
Uitsluitend de bijgeleverde infusieset mag worden gebruikt.
Het is mogelijk dat de behandeling mislukt als gevolg van de adsorptie van humane coagulatiefactor IX aan de binnenzijde van bepaald infusiemateriaal.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Het gereconstitueerde product dient bij voorkeur onmiddellijk gebruikt te worden, maar niet later dan 3 uur na reconstitutie.
Chemische en fysische â in-useâ stabiliteit is aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet bewaren in de vriezer om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen.
Voor ambulant gebruik kan het product van deze bewaarvoorwaarden worden vrijgesteld en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1000 IE poeder in een 10 ml injectieflacon (type I glas) met een stop (chloorbuthyl) en een flip-off zegel (aluminium) en 5 ml oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (type 1 glas) met een zuiger (bromobutyl), een dopje (bromobutyl) en een steriele flaconadapter voor reconstitutie, een steriele infusieset, twee alcoholdoekjes, een pleister en een gaasje.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
BeneFIX wordt door middel van een intraveneuze (IV) injectie toegediend na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met het bijgeleverde oplosmiddel (0,234% natriumchloride- oplossing) in de voorgevulde injectiespuit.
Na reconstitutie bevat BeneFIX polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de mate van di-(2-ethylhexyl)ftalaat- (DEHP-) extractie uit polyvinylchloride doet toenemen.
Bij de toebereiding en toediening van BeneFIX moet u daar rekening mee houden.
Het is daarom belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 4.2 nauwgezet navolgt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk gebruikt te worden of binnen 3 uur.
Aangezien het gebruik van BeneFix per continue infusie niet is onderzocht, dient BeneFix niet met infusie-oplossingen gemengd te worden of per druppelinfuus te worden toegediend.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27 augustus 1997.
Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 2000 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml (0,234%) natriumchloride-oplossing voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 400 IE nonacog alfa.
De sterkte (IE) wordt bepaald met behulp van het eenfasige stollingsonderzoek beschreven in de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van BeneFIX bedraagt niet minder dan 200 IE/mg proteïne.
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (INN = nonacog alfa).
Nonacog alfa is een gezuiverd proteïne die 415 aminozuren in één enkele keten heeft.
Het heeft een primaire opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de Ala148 allelische vorm van de plasma-afgeleide factor IX en sommige post-translatorische veranderingen van de recombinantmolecuul zijn verschillend van deze van de plasma-afgeleide molecuul.
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen afgeleid van een Chinese hamster ovarium (CHO) cellijn.
Hulpstoffen
Elke flacon bevat 40 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Wit/bijna wit poeder en helder en kleurloos oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van en profylaxe tegen bloedingen bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX- deficiëntie).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering
De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor-IX- deficiëntie, de locatie en de omvang van de bloedingen, en de klinische toestand van de patiënt.
Dosering van BeneFIX kan verschillen van die van van plasma afgeleide factor-IX-producten.
Om er zeker van te zijn dat het gewenste niveau van de factor-IX-activiteit werd bereikt, wordt een precieze controle met gebruik van de raming van de factor-IX-activiteit aangeraden.
Om de dosis op de juiste wijze te kunnen aanpassen, moeten de doses worden berekend met inachtneming van de farmacokinetische parameters van de factor-IX-activiteit, zoals halfwaardetijd en recovery, en van de klinische toestand.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening moeten steeds per patiënt worden bepaald in relatie tot de klinische werkzaamheid.
Factor-IX-producten hoeven zelden meer dan eenmaal per dag te worden toegediend.
Het aantal toegediende factor-IX-eenheden wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die in overeenstemming zijn met de huidige WHO-standaard voor factor-IX-producten.
De factor-IX- activiteit in plasma wordt uitgedrukt in procent (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in Internationale Eenheden (ten opzichte van een internationale standaard voor factor IX in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor-IX-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor IX in één ml normaal humaan plasma.
Een schatting van de vereiste dosis BeneFIX kan worden gebaseerd op de verwachting dat één eenheid factor-IX-activiteit per kg lichaamsgewicht in volwassen patiënten van vijftien jaar of ouder het circulatieniveau van factor IX met een gemiddelde van 0,8 IE/dl doet stijgen (gaande van 0,4 tot 1,4 IE/dl).
De farmacokinetiek moet regelmatig worden gecontroleerd bij elke patiënt en de dosering moet overeenkomstig worden aangepast.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
reciproque van waargenomen recovery
In geval van een recovery van 0,8 IE/dl (gemiddelde stijging van factor IX), dan:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
1,3 IE/kg
In geval van volgende bloedingen mag de factor-IX-activiteit niet dalen tot onder de gegeven niveaus van de plasma-activiteit (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens de chirurgische ingreep:
Ernst van de bloeding / Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereiste factor- IX-activiteit (%) of (IE/dl)
Frequentie van toediening (uren) / Therapieduur (dagen)
Beginnende hemartrose, spierbloeding of bloeding in de mondholte
20-40
Herhaal de infusie om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn weg is) of tot genezing van de wond is bereikt.
Meer uitgebreide hemartrose, spierbloeding of hematoom
30-60
Herhaal de infusie om de 24 uur gedurende 3-4 dagen of langer tot de pijn en het acute functieverlies verdwenen zijn.
Levensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep
60-100
Herhaal de infusie om de 8 tot 24 uur tot het levensgevaar geweken is.
Kleine ingrepen: met inbegrip van tandextracties
30-60
Om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot genezing van de wond bereikt is.
80-100
Herhaal de infusie om de 8-24 uur tot adequate
Zware ingrepen
(pre- en
genezing van de wond.
Vervolgens behandelen
postoperatief)
gedurende nog ten minste 7 dagen om de factor-IX- activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
Gedurende het verloop van de behandeling is het aanbevolen om het gehalte factor IX exact te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de infusies.
Vooral bij zware ingrepen is het noodzakelijk de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen door middel van een bloedstollingsonderzoek (factor-IX-activiteit in het plasma).
De respons op factor IX kan van patiënt tot patiënt verschillen, waarbij de mate van in vivo recovery kan verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Voor langetermijnprofylaxe tegen bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie B mag BeneFIX worden toegediend.
In een klinische studie naar routine secundaire profylaxe bedroeg de gemiddelde dosis voor eerder behandelde patiënten (PTPâ s) 40 IE/kg (gaande van 13 tot 78 IE/kg) met intervallen van 3 tot 4 dagen.
Bij jongere patiënten kunnen kortere doseringsintervallen of hogere doses noodzakelijk zijn.
Pediatrische patiënen
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
In klinische studies verhoogden 57% van de pediatrische patiënten hun doses als gevolg van een lagere dan verwachte recovery of om een voldoende therapeutische reactie te verkrijgen, of beide.
Sommige patiënten haalden een gemiddelde dosis van > 50 IE/kg.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit en een berekening van de farmacokinetische parameters, zoals recovery en halfwaardetijd, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.
Dit om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien doses van > 100 IE/kg herhaaldelijk moesten worden toegediend tijdens routine profylaxe of behandeling, moet worden overwogen naar een ander FIX-product om te schakelen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors.
Indien de verwachte plasmaniveaus van de factor-IX-activiteit niet worden verkregen of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een aangepaste dosis, moeten biologische testen worden uitgevoerd om te kunnen bepalen of een factor-IX-inhibitor aanwezig is.
Bij patiënten met hoge inhibitorniveaus is het mogelijk dat de factor-IX-therapie niet werkzaam is en andere therapeutische opties moeten worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden geleid door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten.
Zie ook rubriek 4.4.
Wijze van toediening
BeneFIX wordt toegediend als intraveneuze infusie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor oplossing voor injectie met 0,234% natriumchloride-oplossing (zie rubriek 6.6.).
BeneFIX moet worden toegediend tegen een lage infusiesnelheid.
In de meeste gevallen was een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut goed te verdragen.
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald aan de hand van het comfortniveau van de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Bekende allergische reactie op hamsterproteïnen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Activiteitsneutraliserende antilichamen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTPâ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moeten patiënten die met BeneFIX worden behandeld, nauwkeurig worden gevolgd om de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors na te gaan die moeten worden getitreerd in Bethesda-eenheden door gebruik te maken van de geschikte biologische testen.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies met BeneFIX over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUPâ s).
Op het ogenblik wordt er aanvullend onderzoek gedaan naar de veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten, die eerder behandeld zijn, een minimale behandeling ontvangen hebben of niet eerder behandeld zijn.
Bij klinische studies met BeneFIX is geen rekening gehouden met een hoog genoeg aantal patiënten van 65 jaar of ouder om te bepalen of ze anders reageren dan patiënten die jonger zijn.
De dosering moet voor bejaarde patiënten net zoals voor elke patiënt die BeneFIX ontvangt individueel worden vastgesteld.
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product bevat sporen van hamsterproteïnen.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische/anafylactoïde reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden ingesteld.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
In geval van shock moeten de huidige, medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden geraadpleegd.
In geval van ernstige, allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Patiënten die allergische reacties ondervinden moeten dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
De preliminaire informatie suggereert dat er een relatie kan bestaan tussen de aanwezigheid van aanzienlijke deletiemutaties in een factor-IX-gen van een patiënt en een verhoogd risico van inhibitorinformatie en van acute overgevoeligheidsreacties.
Patiënten van wie bekend is dat zij aanzienlijke deletiemutaties van het factor-IX-gen hebben dienen nauwlettend geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van acute overgevoeligheidsreacties, met name tijdens de beginfases van eerste blootstelling aan het product.
Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moeten de initiële toedieningen van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
De dosering moet worden aangepast overeenkomstig de farmacokinetiek van elke patiënt.
Hoewel BeneFIX alleen factor IX bevat, moet het risico op trombose en verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) worden erkend.
Aangezien het gebruik van concentraten van factor-IX-complexen historisch werd geassocieerd met de ontwikkeling van trombo-embolische complicaties, kan het gebruik van producten die factor IX bevatten mogelijk gevaarlijk zijn bij patiënten die tekenen vertonen van fibrinolyse en bij patiënten met een verspreide intravasculaire coagulatie (VIC).
Gezien het potentiële risico op trombotische complicaties, moet een klinisch toezicht worden ingesteld voor het opsporen van vroege tekenen van trombotische coagulopathie en verbruikscoagulopathie met de geschikte biologische testen, bij de toediening van dit product aan patiënten met leverziektes, postoperatieve patiënten, pasgeborenen of patiënten die het risico lopen op trombotische verschijnselen of VIC.
In elk van deze situaties moet het voordeel van een behandeling met BeneFIX worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de mogelijkheid van agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de buis ingaat te limiteren.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX-oplossing) weg en begint u de toediening met een nieuwe verpakking.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na een poging tot inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
De veiligheid en de werkzaamheid van BeneFIX om inductie van immunotolerantie te verkrijgen, werden niet vastgesteld.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er werden geen studies met factor IX uitgevoerd naar de voortplanting bij dieren.
Op basis van het zeldzame optreden van hemofilie B bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding.
Daarom mag factor IX uitsluitend worden toegediend tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding indien hiervoor een duidelijke indicatie bestaat.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tot op heden kwamen er in associatie met BeneFIX geen gemelde bijwerkingen voor met een frequentie van ⥠1/100 tot < 1/10 (vaak).
De frequentie van bijwerkingen gemeld in associatie met BeneFIX wordt gecategoriseerd als soms (⥠1/1000 tot ⤠1/100) of zelden (⥠1/10.000 tot ⤠1/1000). Hiervan zijn de meest significante: anafylaxie, cellulitis, flebitis, en neutraliserende antilichamen.
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies en postmaketing ervaring worden gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Deze frequenties zijn geschat per infusie en worden beschreven aan de hand van de volgende categorieën: soms (⥠1/1000 tot ⤠1/100); zelden (⥠1/10.000 tot ⤠1/1000).
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Cellulitis, flebitis, reactie op de injectieplaats (waaronder brandend gevoel op de infusieplaats en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, Zelden:
Pyrexie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Neutraliserende antilichamen (factor IX inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, deze reacties kunnen zijn anafylaxie *, bronchospasme/ademnood, hypotensie, angio-oedeem, tachycardie, gevoel van beklemming op de borst, gegeneraliseerde urticaria, galbulten, uitslag, brandend gevoel in kaak en schedel, rillingen (koorts), tintelingen, blozen, lethargie, rusteloosheid, droge hoest/niezen
* zie hieronder
voor meer informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook rubriek 4.4.).
De etiologie van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet.
In geval van ernstige allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerking (zie ook rubriek 4.4.).
Als gevolg van het productieproces bevat BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten (waaronder 9 patiënten die alleen aan de chirurgische studie deelnamen), die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder anamnestische verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij PUPâ s.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma- afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX- inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
Aandoeningen van de nieren
In een klinische studie ontwikkelde één patiënt met hepatitis-C-antistoffen een nierinfarct twaalf dagen na de toediening van een dosis BeneFIX ter behandeling van een bloeding.
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
De patiënt werd verder behandeld met BeneFIX.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragische Bloedcoagulatiefactor IX; ATC-code:
B02BD09
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (nonacog alfa).
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne bestaande uit één enkele keten met een benaderde moleculaire massa van 55.000 Daltons.
Het behoort tot de familie van de serine-proteasen van vitamine-K-afhankelijke coagulatiefactoren.
Recombinante coagulatiefactor IX is een recombinant proteïne-geneesmiddel op basis van DNA, dat structurele en functionele eigenschappen bezit die vergelijkbaar zijn met de endogene factor IX.
Factor IX wordt geactiveerd door het factor VII/weefselfactor-complex in de extrinsieke baan alsook door factor XIa in de intrinsieke coagulatiebaan.
De geactiveerde factor IX, in combinatie met de geactiveerde factor VIII, activeert factor X.
Dit resulteert uiteindelijk in de conversie van protrombine in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine waardoor een klonter kan worden gevormd.
De factor-IX-activiteit is afwezig of erg gereduceerd bij patiënten met hemofilie B en een substitutietherapie kan noodzakelijk zijn.
Hemofilie B is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde factor-IX-niveaus en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve traumaâ s.
Door substitutietherapie worden de plasmaniveaus van factor IX verhoogd, waarbij de factor-IX-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk worden gecorrigeerd.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De infusie van BeneFIX bij 56 patiënten (PTPâ s) (gegevens bij aanvang) met hemofilie B heeft een in vivo recovery aangetoond die varieerde tussen 15 en 62% (een gemiddelde van 33,7 +/- 10,3%).
Eén Internationale Eenheid BeneFIX toonde een gemiddelde stijging van 0,75 IE/dl (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl) aan in het circulatieniveau van factor IX.
De biologische halfwaardetijd varieerde tussen 11 en 36 uur (een gemiddelde van 19,3 +/- 5,0 uur).
Voor een deelgroep van de 56 patiënten zijn er gegevens beschikbaar over een periode van 24 maanden.
De farmacokinetische gegevens voor deze patiënten op verschillende tijdstippen zijn opgenomen in de volgende tabel:
Tabel 1.
Recombinant Factor IX-overzicht van farmacokinetische parameters voor activiteitsgegevens per maand bij eerder behandelde patiënten
Parameter
Maand n Gemidd.
Mediaan SD Bereik
95% CI
Recovery (%)
0 6 12 18 24
56 53 50 47 47
33,7 31,8 31,3 30,7 31,0
31,5 31,0 30,5 28,9 30,6
10,31 9,04 8,75 9,24 8,80
15,3 â 62,2 15,3 â 56,7 16,2 â 53,1 12,6 â 62,1 16,2 â 59,4
30,9; 36,4 29,4; 34,3 28,8; 33,7 28,0; 33,5 28,4; 33,6
FIX-stijging (IE/dl per IE/kg)
0 6 12 18 24
56 53 50 47 47
0,75 0,71 0,70 0,68 0,69
0,70 0,69 0,68 0,64 0,68
0,23 0,20 0,19 0,21 0,20
0,34 â 1,38 0,34 â 1,26 0,36 â 1,18 0,28 â 1,38 0,36 â 1,32
0,69; 0,81 0,65; 0,76 0,64; 0,75 0,62; 0,74 0,63; 0,75
Verwijdering halfwaardetijd (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
19,3 19,8 18,5 18,9 18,9
19,1 18,2 16,6 16,3 17,3
4,97 6,26 5,89 7,02 6,84
11,1 â 36,4 9,6 â 38,2 10,6 â 33,7 10,7 â 38,3 10,9 â 42,2
18,0; 20,7 18,1; 21,6 16,8; 20,2 16,8; 21,0 16,8; 20,9
AUC0-â (IE Ã h/dl)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
619,8 579,8 575,7 561,8 577,6
605,2 562,2 566,0 560,9 551,7
155,7 146,1 151,0 155,6 154,7
366,5 â 1072,6 330,9 â 900,1 290,3 â 1080,8 254,5 â 940,8 284,1 â 1045,4
578,1; 661,5 539,5; 620,1 532,4; 619,1 515,7; 608,0 531,1; 624,1
Halfwaardetijd Beginfase (h)
0 6 12 18 24
54 52 48 44 43
2,0 2,3 2,2 2,0 1,8
1,5 1,0 1,2 1,3 0,78
1,60 2,62 2,70 1,94 2,07
0,07 â 5,73 0,12 â 9,98 0,13 â 14,34 0,13 â 6,21 0,11 â 7,43
1,6; 2,5 1,5; 3,0 1,5; 3,0 1,4; 2,6 1,1; 2,4
Klaring (ml/h/kg)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
8,4 9,2 9,3 9,6 9,2
8,2 8,9 8,8 8,9 9,1
2,01 2,48 2,53 2,85 2,40
4,66 â 13,64 5,55 â 15,11 4,63 â 17,22 5,31 â 19,65 4,78 â 17,60
7,86; 8,94 8,53; 9,89 8,56; 10,01 8,78; 10,47 8,52; 9,96
MRT (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
26,0 25,6 24,6 24,7 25,1
25,8 25,3 22,2 22,7 23,9
6,07 5,68 6,47 7,40 6,94
15,81 â 46,09 13,44 â 42,26 14,83 â 38,75 15,30 â 50,75 15,65 â 47,52
24,35; 27,60 24,01; 27,15 22,75; 26,47 22,55; 26,94 23,00; 27,17
De gegevens omvatten niet de waarden die bij één patiënt verzameld zijn, nadat bewijs van ontwikkeling van inhibitors waargenomen werd op 9 maanden.
AUC0 - â = Oppervlakte onder de curve MRT = Gemiddelde verblijftijd SD = Standaard deviatie CI = Betrouwbaarheidsinterval
De recovery van recombinant Factor IX lag 28% lager in vergelijking met de recovery van plasma- afgeleide Factor IX.
De farmacokinetische parameters van recombinant Factor IX werden eveneens bepaald na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze doses bij verschillende soorten.
De farmacokinetische parameters die werden verkregen in vergelijkende studies met recombinant Factor IX en plasma-afgeleide Factor IX, waren gelijk aan deze die werden verkregen in onderzoek bij mensen.
Structurele verschillen van het recombinant Factor IX-molecuul in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX lijken bij te dragen tot de verschillende recovery in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit.
Er werden geen onderzoeken verricht naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Glycine L-Histidine Polysorbaat 80
Oplosmiddel Natriumchloride-oplossing
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van compatibiliteitsstudies, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
Uitsluitend de bijgeleverde infusieset mag worden gebruikt.
Het is mogelijk dat de behandeling mislukt als gevolg van de adsorptie van humane coagulatiefactor IX aan de binnenzijde van bepaald infusiemateriaal.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Het gereconstitueerde product dient bij voorkeur onmiddellijk gebruikt te worden, maar niet later dan 3 uur na reconstitutie.
Chemische en fysische â in-useâ stabiliteit is aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen, deze niet bewaren in de vriezer.
Voor ambulant gebruik kan het product van deze bewaarvoorwaarden worden vrijgesteld en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
2000 IE poeder in een 10 ml injectieflacon (type I glas) met een stop (chloorbuthyl) en een flip-off zegel (aluminium) en 5 ml oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (type 1 glas) met een zuiger (bromobutyl), een dopje (bromobutyl) en een steriele flaconadapter voor reconstitutie, een steriele infusieset, twee alcoholdoekjes, een pleister en een gaasje.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
BeneFIX wordt door middel van een intraveneuze (IV) injectie toegediend na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met het bijgeleverde oplosmiddel (0,234% natriumchloride- oplossing) in de voorgevulde injectiespuit.
Na reconstitutie bevat BeneFIX polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de mate van diethylhexylftalaat- (DEHP-) extractie uit polyvinylchloride doet toenemen.
Bij de toebereiding en toediening van BeneFIX moet u daar rekening mee houden.
Het is daarom belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 4.2 nauwgezet navolgt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk gebruikt te worden of binnen 3 uur.
Aangezien het gebruik van BeneFix per continue infusie niet is onderzocht, dient BeneFix niet met infusie-oplossingen gemengd te worden of per druppelinfuus te worden toegediend.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27 augustus 1997.
Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING verantwoordelijk voor vrijgifte
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Wyeth BioPharma One Burtt Road Andover MA 01810 Verenigde Staten
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor import en vrijgifte
Wyeth Farma S.A Carretera.
A-1, Km.
23.
Desvio Algete, Km.
1, 28700 S.
Sebastian de los Reyes, Madrid Spanje
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal ervoor zorgen dat, op het moment van het op de markt brengen, alle artsen van wie wordt verwacht dat zij BeneFIX gaan voorschrijven/gebruiken, worden voorzien van een Opleidingspakket dat het volgende bevat: ⢠Artseninformatiepakket ⢠Patiënteninformatiepakket
Beide informatiepakketten dienen onderdeel te zijn van een opleidingsplan dat tot doel heeft de kans op medicatiefouten die in verband kunnen worden gebracht met de overgang naar geherformuleerd BeneFIX en een nieuwe sterkte van BeneFIX te minimaliseren
Het artseninformatiepakket dient de volgende sleutelelementen te bevatten: ⢠Samenvatting van de productkenmerken, inclusief de gemarkeerde wijzigingen die voor geherformuleerd BeneFIX zijn aangebracht. ⢠Duidelijk onderscheid tussen geherformuleerd BeneFIX en het originele BeneFIX, met duidelijke beschrijvingen van de nieuwe EU-specifieke verpakking voor geherformuleerd BeneFIX. ⢠Trainingsmateriaal en instructies met betrekking tot het stap-voor-stap gebruik van het R2 reconstitutiemateriaal. ⢠Informatie over het beheer van de overgang met betrekking tot toediening van nieuw geherformuleerd BeneFIX, om verwisseling met de bestaande BeneFIX te voorkomen en informatie over het gebruik van de nieuwe doseringsinjectieflacon van 2000 IE. ⢠Informatie met betrekking tot het gewijzigde oplosmiddel van steriel water voor injectie naar 0,234% normaal zout, en met betrekking tot het verminderde oplosvolume van enkele doseringsinjectieflacons.
Tezamen met markering van de juiste toedieningstechniek heeft dit tot doel de kans op agglutinatie van rode bloedcellen te verminderen.
Het patiënteninformatiepakket is voor gebruik door de beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg voor uitleg aan de patiënt: ⢠Patiëntenbijsluiter ⢠R2 trainingsmateriaal ⢠Visueel materiaal voor de juiste bereiding en toediening van het product ⢠Instructies voor de patiënt om de voorraad van het huidige BeneFIX op te maken via het gebruikelijke doseringsschema, voordat met het geherformuleerde BeneFIX wordt gestart.
Dit betekent voortzetting van het gebruik van injectieflacons van het originele BeneFIX-product met het correcte gebruik van het bijgeleverde originele BeneFIX oplosmiddel steriel water. ⢠Instructies voor patiënten dat deze de injectieflacons van het bestaande BeneFIX en het geherformuleerde product niet door elkaar moeten gebruiken om een dosis te bereiken voordat is overgegaan op het nieuwe geherformuleerde BeneFIX, en de noodzaak deze twee producten niet te mengen.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven is in de in april 2006 ingediende versie van Module 1.8.1 van de registratie, ter plaatse en in werking is voordat en terwijl het product op de markt wordt gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen committeert zichzelf tot het uitvoeren van studies en het uitvoeren van aanvullende geneesmiddelenbewakingsactiviteiten zoals in detail is beschreven in het â Pharmacovigilance Planâ, zoals is overeengekomen in het â Risk Management Planâ (RMP), versie 19 april 2007, van Module 1.8.2. van de registratieaanvraag en elke volgende aanpassing van het RMP overeengekomen door de CHMP.
Volgens de CHMP Richtlijn met betrekking tot â Risk Management Systemenâ voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het aangepaste RMP te worden ingediend op hetzelfde tijdstip als de volgende periodieke veiligheidsrapportage (PSUR).
Bovendien moet een aangepast RMP worden ingediend: ⢠Als nieuwe informatie wordt ontvangen die gevolgen heeft voor de huidige veiligheidsspecificatie, het Pharmacovigilance Plan of voor risicoverlagende activiteiten. ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (pharmacovigilance of risicoverlagende) mijlpaal is bereikt ⢠Op verzoek van de EMEA.
De registratiehouder zal 6-maandelijkse PSURs indienen, tenzij anders gespecificeerd door de CHMP.
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.
Specifieke verplichtingen (klinisch)
1.
Registratie van ALLE NIEUWE PATIÃNTEN die in Europa met BeneFix worden behandeld.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zegt toe deze gegevens te blijven registreren totdat het CPMP de gegevens van de nieuwe studies met eerder behandelde patiënten en kinderen heeft geaccepteerd.
Het is de bedoeling dat ieder half jaar verslagen worden ingediend.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER A.
ETIKETTERING GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat nominaal 250 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met het bijgeleverde 5 ml water voor injecties, bevat elke ml oplossing ongeveer 50 IE.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose, glycine, L-histidine, polysorbaat 80 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 250 IE nonacog alfa en hulpstoffen Eén injectieflacon met 5 ml water voor injecties Eén naald met dubbel uiteinde Eén filternaald Eén steriele mini-infusieset Eén steriele wegwerpbare toedieningsspuit van 10 ml Twee alcoholdoekjes Twee pleisters
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(GEN)
Voor intraveneus gebruik, enkel voor éénmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet bewaren in de vriezer.
BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie kan gedurende 1 maand beneden 25ºC bewaard worden zonder opnieuw gekoeld te worden gedurende deze periode en het moet daarna worden weggegooid als het niet is gebruikt.
Datum van bewaring bij een temperatuur beneden 25ºC:
Datum waarop de fles moet worden vernietigd:
Onmiddellijk gebruiken of binnen 3 uur na reconstitutie.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
BeneFIX 250 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
BeneFIX 250 IE, poeder voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX) Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor éénmalige injectie.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte.
Zie voorkant etiket (Lot, Exp., Sterkte.)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 IE
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast (2-8ºC).
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET MIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor reconstitutie van het bijgeleverde product BeneFIX 250 IE of 500 IE poeder voor oplossing voor injectie.
5 ml injectieflacon voor éénmalig gebruik.
Gebruik de volledige inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
Wyeth Europa Ltd
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN
Eén injectieflacon bevat nominaal 500 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met het bijgeleverde 5 ml water voor injecties, bevat elke ml oplossing ongeveer 100 IE nonacog alfa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose, glycine, L-histidine, polysorbaat 80 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 500 IE nonacog alfa en hulpstoffen Eén injectieflacon met 5 ml water voor injecties Eén naald met dubbel uiteinde Eén filternaald Eén steriele mini-infusieset Eén steriele wegwerpbare toedieningsspuit van 10 ml Twee alcoholdoekjes Twee pleisters
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(GEN)
Voor intraveneus gebruik, enkel voor éénmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet bewaren in de vriezer.
BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie kan gedurende 1 maand beneden 25ºC bewaard worden zonder opnieuw gekoeld te worden gedurende deze periode en het moet daarna worden weggegooid als het niet is gebruikt.
Datum van bewaring bij een temperatuur beneden 25ºC:
Datum waarop de fles moet worden vernietigd:
Onmiddellijk gebruiken of binnen 3 uur na reconstitutie.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
BeneFIX 500 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
BeneFIX 500 IE, poeder voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX) Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor éénmalige injectie.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte.
Zie voorkant etiket (Lot, Exp., Sterkte.)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 IE
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast (2-8ºC).
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET MIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor reconstitutie van het bijgeleverde product BeneFIX 250 IE of 500 IE poeder voor oplossing voor injectie.
5 ml injectieflacon voor éénmalig gebruik.
Gebruik de volledige inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
Wyeth Europa Ltd
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN
Eén injectieflacon bevat nominaal 1000 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met het bijgeleverde 10 ml water voor injecties, bevat elke ml oplossing ongeveer 100 IE nonacog alfa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose, glycine, L-histidine, polysorbaat 80 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 1000 IE nonacog alfa en hulpstoffen Eén injectieflacon met 10 ml water voor injecties Eén naald met dubbel uiteinde Eén filternaald Eén steriele mini-infusieset Eén steriele wegwerpbare toedieningsspuit van 10 ml Twee alcoholdoekjes Twee pleisters
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(GEN)
Voor intraveneus gebruik, enkel voor éénmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet bewaren in de vriezer.
BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie kan gedurende 1 maand beneden 25ºC bewaard worden zonder opnieuw gekoeld te worden gedurende deze periode en het moet daarna worden weggegooid als het niet is gebruikt.
Datum van bewaring bij een temperatuur beneden 25ºC:
Datum waarop de fles moet worden vernietigd:
Onmiddellijk gebruiken of binnen 3 uur na reconstitutie.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
BeneFIX 1000 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
BeneFIX 1000 IE, poeder voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX) Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor éénmalige injectie.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte.
Zie voorkant etiket (Lot, Exp., Sterkte.)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1000 IE
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast (2-8ºC).
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET MIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor reconstitutie van het bijgeleverde product BeneFIX 1000 IE poeder voor oplossing voor injectie.
10 ml injectieflacon voor éénmalig gebruik.
Gebruik de volledige inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
Wyeth Europa Ltd
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN
Eén injectieflacon bevat nominaal 250 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml (0,234%) natriumchloride-oplossing voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 50 IE nonacog alfa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose, glycine, L-histidine, natriumchloride en polysorbaat 80.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 250 IE nonacog alfa en hulpstoffen.
Eén voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel, 5 ml steriele 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie voor reconstitutie, met één zuiger Eén steriele flaconadapter voor reconstitutie Eén steriele infusieset Twee alcoholdoekjes Eén pleister Eén gaasje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(GEN)
Voor intraveneus gebruik, enkel voor éénmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel uit de verpakking.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen deze niet bewaren in de vriezer.
BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie kan maximaal 1 maand beneden 25°C worden bewaard zonder opnieuw gekoeld te worden gedurende deze periode en moet worden verwijderd als het hierna niet gebruikt wordt.
Datum van bewaring bij een temperatuur beneden 25ºC:
Datum waarop de fles moet worden vernietigd:
Onmiddellijk gebruiken of binnen 3 uur na reconstitutie.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
BeneFIX 250 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
HOUDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatie factor IX)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING
Wyeth Europa Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik
Voor éénmalige injectie
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACONLABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
BeneFIX 250 IE poeder voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX) Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor éénmalige injectie.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
Sterkte
Zie voorkant etiket (Lot, Exp., Sterkte)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 IE
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Gebruik voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit uit de verpakking.
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET SPUIT MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET MIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor BeneFIX
Voor intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Gebruik de volledige inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
Wyeth Europa Ltd
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Bevat 5 ml 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie
6.
OVERIGE GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN
Eén injectieflacon bevat nominaal 500 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml (0,234%) natriumchloride-oplossing voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 100 IE nonacog alfa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose, glycine, L-histidine, natriumchloride en polysorbaat 80.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 500 IE nonacog alfa en hulpstoffen.
Eén voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel, 5 ml steriele 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie voor reconstitutie, met één zuiger Eén steriele flaconadapter voor reconstitutie Eén steriele infusieset Twee alcoholdoekjes Eén pleister Eén gaasje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(GEN)
Voor intraveneus gebruik, enkel voor éénmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel uit de verpakking.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen deze niet bewaren in de vriezer.
BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie kan maximaal 1 maand beneden 25°C worden bewaard zonder opnieuw gekoeld te worden gedurende deze periode en moet worden verwijderd als het hierna niet gebruikt wordt.
Datum van bewaring bij een temperatuur beneden 25ºC:
Datum waarop de fles moet worden vernietigd:
Onmiddellijk gebruiken of binnen 3 uur na reconstitutie.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/005
13.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
BeneFIX 500 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
HOUDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatie factor IX)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING
Wyeth Europa Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik
Voor éénmalige injectie
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACONLABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
BeneFIX 500 IE poeder voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX) Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor éénmalige injectie.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
Sterkte
Zie voorkant etiket (Lot, Exp., Sterkte)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 IE
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Gebruik voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit uit de verpakking.
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET SPUIT MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET MIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor BeneFIX
Voor intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Gebruik de volledige inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
Wyeth Europa Ltd
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Bevat 5 ml 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie
6.
OVERIGE GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN
Eén injectieflacon bevat nominaal 1000 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml (0,234%) natriumchloride-oplossing voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 200 IE nonacog alfa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose, glycine, L-histidine, natriumchloride en polysorbaat 80.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 1000 IE nonacog alfa en hulpstoffen.
Eén voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel, 5 ml steriele 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie voor reconstitutie, met één zuiger Eén steriele flaconadapter voor reconstitutie Eén steriele infusieset Twee alcoholdoekjes Eén pleister Eén gaasje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(GEN)
Voor intraveneus gebruik, enkel voor éénmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel uit de verpakking.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen deze niet bewaren in de vriezer.
BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie kan maximaal 1 maand beneden 25°C worden bewaard zonder opnieuw gekoeld te worden gedurende deze periode en moet worden verwijderd als het hierna niet gebruikt wordt.
Datum van bewaring bij een temperatuur beneden 25ºC:
Datum waarop de fles moet worden vernietigd:
Onmiddellijk gebruiken of binnen 3 uur na reconstitutie.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
BeneFIX 1000 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
HOUDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatie factor IX)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING
Wyeth Europa Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik
Voor éénmalige injectie
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACONLABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
BeneFIX 1000 IE poeder voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX) Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor éénmalige injectie.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
Sterkte
Zie voorkant etiket (Lot, Exp., Sterkte)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1000 IE
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Gebruik voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit uit de verpakking.
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET SPUIT MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET MIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor BeneFIX
Voor intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Gebruik de volledige inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot Wyeth Europa Ltd
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Bevat 5 ml 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie
6.
OVERIGE GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN
Eén injectieflacon bevat nominaal 2000 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml (0,234%) natriumchloride-oplossing voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 400 IE nonacog alfa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose, glycine, L-histidine, natriumchloride en polysorbaat 80.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 2000 IE nonacog alfa en hulpstoffen.
Eén voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel, 5 ml steriele 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie voor reconstitutie, met één zuiger Eén steriele flaconadapter voor reconstitutie Eén steriele infusieset Twee alcoholdoekjes Eén pleister Eén gaasje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(GEN)
Voor intraveneus gebruik, enkel voor éénmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel uit de verpakking.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen deze niet bewaren in de vriezer.
BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie kan maximaal 1 maand beneden 25°C worden bewaard zonder opnieuw gekoeld te worden gedurende deze periode en moet worden verwijderd als het hierna niet gebruikt wordt.
Datum van bewaring bij een temperatuur beneden 25ºC:
Datum waarop de fles moet worden vernietigd:
Onmiddellijk gebruiken of binnen 3 uur na reconstitutie.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/007
13.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
BeneFIX 2000 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
HOUDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatie factor IX)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING
Wyeth Europa Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik
Voor éénmalige injectie
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACONLABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
BeneFIX 2000 IE poeder voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX) Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor éénmalige injectie.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
Sterkte
Zie voorkant etiket (Lot, Exp., Sterkte)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2000 IE
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Gebruik voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit uit de verpakking.
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET SPUIT MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET MIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor BeneFIX
Voor intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Gebruik de volledige inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
Wyeth Europa Ltd
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Bevat 5 ml 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie
6.
OVERIGE B.
BIJSLUITER BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
BeneFIX 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is BeneFIX en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u BeneFIX gebruikt 3.
Hoe wordt BeneFIX gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u BeneFIX 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BENEFIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
BeneFIX is een coagulatiefactor-IX-product dat is geproduceerd door recombinanttechnologie.
Patiënten met hemofilie B (Christmas-ziekte) hebben een tekort aan coagulatiefactor IX.
BeneFIX vervangt factor IX bij hemofilie-B-patiënten zodat hun bloed kan stollen.
BeneFIX wordt gebruikt ter behandeling en preventie van bloedingen (profylaxe) bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX-deficiëntie).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BENEFIX GEBRUIKT
Gebruik BeneFIX niet
â als u allergisch (overgevoelig) bent voor nonacog alfa of voor één van de andere bestanddelen van BeneFIX. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor hamsterproteïnen.
Wees extra voorzichtig met BeneFIX
â Raadpleeg onmiddellijk uw arts indien de bloeding niet stopt zoals verwacht.
â Activiteitsneutraliserende antistoffen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTPâ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moet u nauwlettend worden gecontroleerd en gevolgd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors terwijl u met BeneFIX wordt behandeld.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUPâ s) met BeneFIX. â Uit de klinische studies met BeneFIX is niet gebleken of patiënten die ouder zijn dan 65 anders reageren dan jongere patiënten.
Als u bejaard bent selecteert uw dokter voor u net als voor iedere andere patiënt die BeneFIX ontvangt een speciaal aan u aangepaste dosering.
â Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product kan sporen van hamsterproteïnen bevatten.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
U zal worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, een te lage bloeddruk en anafylaxie (ernstige overgevoeligheidsreactie die moeilijk slikken en/of ademen, een rood aangezwollen gezicht en/of handen kan veroorzaken).
â Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet, en moet onmiddellijk een arts of de dienst spoedgevallen worden geraadpleegd, of onmiddellijk dringende, medische hulp worden gezocht.
In geval van ernstige allergische reacties moet alternatieve therapie worden overwogen.
â Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Indien u allergische reacties ondervindt, zoals ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling of een te lage bloeddruk, moet u dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
â De productie van factor IX in het lichaam wordt geregeld door het factor-IX-gen.
Bij patiënten die aanzienlijke deletiemutaties van hun factor-IX-gen hebben kan het waarschijnlijker zijn dat zij factor-IX-inhibitor en een allergische reactie hebben.
Daarom, wanneer bekend is dat u een aanzienlijke deletiemutatie van het factor-IX-gen hebt, zal uw arts u nauwlettend observeren op tekenen van een allergische reactie, met name wanneer u voor het eerst begint met het innemen van BeneFIX.
â Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moet uw initiële toediening van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
â Zelfs bij afwezigheid van een factor-IX-inhibitor kunnen hogere doses van BeneFIX nodig zijn dan de doses die nodig zijn voor plasma-afgeleide factor IX.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit alsook een farmacokinetische beoordeling worden uitgevoerd om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien de bloeding niet onder controle kan worden gebracht met de aanbevolen dosis, moet u uw arts raadplegen.
â Indien u lijdt aan een lever- of hartaandoening of indien u recent een operatie heeft ondergaan, bestaat er een verhoogd risico op coagulatiecomplicaties.
â Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de kans op agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de slang ingaat te beperken.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX-oplossing) weg en begint u opnieuw met de toediening met een nieuwe verpakking. â Het optreden van een nierstoornis (nefrotisch syndroom) werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma-afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B- patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
â Het wordt aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer Be`neFIX wordt toegediend.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, mag u BeneFIX alleen gebruiken op specifieke instructie van uw arts.
Men weet niet of BeneFIX de voortplanting kan aantasten of schade toebrengt aan de foetus wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend.
Uw arts kan u aanraden om de behandeling met BeneFIX stop te zetten als u borstvoeding geeft of als u zwanger wordt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT BENEFIX GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van BeneFIX nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Uw arts zal beslissen welke dosis BeneFIX u zult krijgen.
Deze dosis en de duur van de behandeling zullen afhangen van uw individuele behoefte aan factor-IX-vervangingsbehandeling en van de farmacokinetiek (recovery en halfwaardetijd) die regelmatig moet worden gecontroleerd.
U zult mogelijk een verschil opmerken in de dosis die u ontvangt wanneer u overschakelt van een van plasma afgeleid factor-IX-product op BeneFIX.
Uw arts kan beslissen om de dosis BeneFIX die u krijgt toegediend gedurende de behandeling, te veranderen.
Reconstitutie en toediening
De hierna vermelde aanwijzingen gelden als richtlijn voor de reconstitutie en de toediening van BeneFIX.
Patiënten moeten de specifieke aanwijzingen voor venepunctie volgen zoals aanbevolen door hun arts.
Was altijd uw handen vóór u de volgende procedures uitvoert.
Tijdens de reconstitutieprocedure moet een aseptische techniek (dit betekent proper en kiemvrij) worden gebruikt.
Reconstitutie:
BeneFIX zal worden toegediend door intraveneuze infusie (IV) na reconstitutie met steriel water voor injectie (oplosmiddel).
1.
Laat de gevriesdroogde injectieflacon BeneFIX en het oplosmiddel op kamertemperatuur komen.
2.
Verwijder de doppen van de injectieflacon met BeneFIX-concentraat en van de injectieflacon met oplosmiddel om het centrale gedeelte van de rubber stoppen bloot te stellen.
3.
Wrijf de bovenkant van de injectieflacons af met een bijgeleverd alcoholdoekje of gebruik een andere antiseptische oplossing en laat drogen.
4.
Verwijder de transparante beschermhuls van het korte uiteinde van de steriele naald met dubbel uiteinde en breng dat uiteinde van de naald in het midden van de stop van de injectieflacon met oplosmiddel in.
N.B.: de injectieflacon met oplosmiddel dient op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel te worden geplaatst en de naald dient verticaal ingebracht te worden, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
5.
Verwijder de gekleurde beschermhuls van het lange uiteinde van de steriele naald met dubbel uiteinde.
Keer de injectieflacon met oplosmiddel om en, om lekkage tot een minimum te beperken, brengt u het lange uiteinde van de naald snel in het midden van de stop van de verticaal geplaatste injectieflacon met BeneFIX in.
N.B.
BeneFIX-injectieflacon dient op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel te worden geplaatst en het lange uiteinde van de naald dient verticaal ingebracht te worden, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
Zie Fig.
1.
6.
Het vacuüm trekt het oplosmiddel in de injectieflacon met BeneFIX.
N.B.:
Terwijl het oplosmiddel in de BeneFIX-injectieflacon wordt gezogen, dient u de naald met dubbel uiteinde naar de wand van de BeneFIX-injectieflacon te richten om excessieve schuimvorming te voorkomen.
7.
Als de transfer beëindigd is, verwijdert u het lange uiteinde van de naald uit de injectieflacon met BeneFIX en gooit u de naald samen met de injectieflacon met oplosmiddel weg op de gepaste manier.
Opmerking:
Indien het oplosmiddel niet volledig wordt getransfereerd naar de injectieflacon met BeneFIX, mag u de inhoud van de injectieflacon NIET gebruiken.
Merk op dat een kleine hoeveelheid vloeistof in de injectieflacon met oplosmiddel mag achterblijven na de transfer.
8.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond om het poeder op te lossen.
Zie Fig.
2.
9.
De uiteindelijke oplossing moet vóór de toediening worden geïnspecteerd op partikeltjes.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
BeneFIX moet onmiddellijk of binnen 3 uur na de reconstitutie worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing kan vóór de toediening bij kamertemperatuur worden bewaard.
Toediening (Intraveneuze injectie):
BeneFIX moet worden toegediend door gebruik te maken van één enkele steriele plastic wegwerpspuit.
Bovendien moet de oplossing uit de injectieflacon worden teruggetrokken door gebruik van de filternaald.
1.
Bevestig de filternaald aan de steriele wegwerpbare spuit door een aseptische techniek toe te passen.
Opmerking:
Stuw GEEN lucht in de injectieflacon met BeneFIX.
Dit kan gedeeltelijk productverlies veroorzaken.
2.
Breng het uiteinde van de filternaald in de stop van de injectieflacon met BeneFIX.
Zie Fig.
3.
3.
Keer de injectieflacon om en trek de gereconstitueerde oplossing terug in de spuit.
Zie Fig.
4.
4.
Verwijder de filternaald en gooi ze weg.
Opmerking:
Als u meer dan één injectieflacon BeneFIX moet ontvangen, kan de inhoud van meerdere injectieflacons in dezelfde spuit worden getrokken door een afzonderlijke ongebruikte filternaald.
5.
Bevestig de spuit aan het (luer-)uiteinde van de adapter van de infusieset.
6.
Breng de BeneFIX-oplossing in de slang door op de zuiger van de spuit te duwen tot de slang volledig gevuld is.
7.
Tijdens de venepunctie is het belangrijk de aanwijzingen te volgen om de hoeveelheid bloed te beperken die in de slang stroomt.
Er mag geen bloed in de spuit stromen.
8.
Voer de venepunctie uit zoals uw arts u heeft opgedragen.
Om er zeker van te zijn dat de naald zich in de ader bevindt, controleert u de terugstroming van bloed door de zuiger van de spuit zeer lichtjes terug te trekken.
9.
Trek de zuiger niet verder terug zodra bloed in de slang stroomt en injecteer BeneFIX intraveneus gedurende enkele minuten.
In de meeste gevallen werd een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut goed te verdragen.
BeneFIX dient intraveneus geïnjecteerd te worden gedurende enkele minuten.
Uw arts kan uw aanbevolen infusiesnelheid veranderen om de infusie comfortabeler te maken.
Aangezien het gebruik van BeneFIX in een continu infuus niet werd geëvalueerd, mag BeneFIX niet worden gemengd met infusieoplossingen of worden toegediend in een continu infuus.
Gelieve alle niet-gebruikte oplossingen, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten weg te gooien in een container die bestemd is voor het wegwerpen van afval dat andere personen zou kunnen verwonden indien het niet op de geschikte manier wordt behandeld.
Wat u moet doen als u meer van BeneFIX heeft gebruikt dan u zou mogen
Gelieve onmiddellijk uw arts op de hoogte te stellen indien u meer BeneFIX injecteert dan uw arts u had aanbevolen.
Als u stopt met het gebruik van BeneFIX
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan BeneFIX bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Indien u merkt dat u steeds meer BeneFIX moet gebruiken om een bloeding onder controle te houden, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Uw bloed moet dan worden gecontroleerd op inhibitors van de factor-IX-activiteit.
De mogelijke bijwerkingen zijn gerangschikt volgens onderstaande categorieën:
Soms: tussen 1/100 en 1/1.000 patiënten Zelden:
tussen 1/1.000 en 1/10.000 patiënten
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Ontwikkeling van neutraliserende antistoffen (inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, zoals brandend gevoel in kaak en schedel, koude rillingen (koortsrillingen), droge hoest/niezen, blozen, slaapzucht, rusteloosheid, tintelingen, urticaria, jeuk en huiduitslag, lage bloeddruk, versnelde hartslag, beklemmend gevoel op de borst, piepende ademhaling, opzwellen van de keel, anafylaxie *, huiduitslag
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningplaatsstoornissen
Soms:
Reacties op de injectieplaats (waaronder brandend en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, cellulitis, flebitis Zelden:
Koorts
* zie verder voor bijkomende informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook â Wees extra voorzichtig met BeneFIXâ).
De oorzaak van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet u de toediening van BeneFIX onmiddellijk stopzetten en moet u uw arts raadplegen of onmiddellijk dringende medische hulp zoeken.
In geval van ernstige allergische reacties moet alternatieve therapie worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerkingen (zie ook â Wees extra voorzichtig met BeneFIXâ).
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Met BeneFIX behandelde patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de ontwikkeling van inhibitors.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij voorheen onbehandelde patiënten (PUPâ s).
Als gevolg van het productieproces kan BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen bevatten.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Het optreden van een nierstoornis werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma-afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties (zie ook â Wees extra voorzichtig met BeneFIXâ).
Aandoeningen van de nieren
Eén patiënt ontwikkelde hevige abdominale pijnen die werden veroorzaakt door een deel van de nieren dat de noodzakelijke bloedtoevoer niet had gekregen (aangeduid als nierinfarct).
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BENEFIX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik BeneFIX niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de flacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C).
Voor het gemak van de patiënt kan het product worden verwijderd uit een dergelijke opslagruimte en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggeworpen.
De datum waarop het product uit de koelkast is gehaald en bij kamerteperatuur wordt bewaard (niet boven 25°C) en de datum waarop de fles verwijderd moet worden, dienen op de doos genoteerd te worden.
Niet bewaren in de vriezer..
Het gereconstitueerde product onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Gebruik BeneFIX niet als de oplossing niet helder en kleurloos is.
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, elke keer als u BeneFIX gebruikt, het lotnummer van het product dat op de flacon staat te noteren.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat BeneFIX
â Het werkzame bestanddeel is nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Elke injectieflacon met BeneFIX bevat nominaal 250 IE nonacog alfa. â De andere bestanddelen zijn sucrose, glycine, L-histidine, polysorbaat 80.
Water voor injectie wordt ook meegeleverd voor reconstitutie. â Na reconstitutie met het meegeleverde water voor injectie, bevat elke flacon 50 IE nonacog alfa per 1 ml van de geprepareerde oplossing voor injectie.
Hoe ziet BeneFIX er uit en wat is de inhoud van de verpakking
BeneFIX wordt geleverd als een poeder voor injectie in een glazen flacon.
De verpakking bevat:
⢠één flacon met BeneFIX 250 IE poeder ⢠één flacon, 5 ml steriel water ⢠één naald met dubbel uiteinde ⢠één filternaald ⢠één steriele mini-infusieset ⢠één 10 ml steriele wegwerp-injectiespuit voor toediening ⢠twee alcoholdoekjes ⢠twee pleisters
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Wyeth Farma S.A Carretera.
A-1, Km.
23.
Desvio Algete, Km.
1, 28700 S.
Sebastian de los Reyes, Madrid Spanje 6.
Aanvullende informatie Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel:+32 10 49 47 11 Fax:+32 10 49 48 70
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel:+39 06 927151 Fax:+39 06 23325555
Ä eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel:+420 2 67 294 111 Fax:+420 2 67 294 199
KÏÏÏÎ¿Ï Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαξ: +357 22 751855
Danmark Wyeth Danmark Tlf:+45 44 88 88 05 Fax:+45 44 88 88 06
Magyarország Wyeth Kft Tel:+36 1 453 33 30 Fax:+36 1 240 4632
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel:+49 251 2040 Fax:+49 251 204 1128
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel:+356 21 344610 Fax:+356 21 341087
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ / Eesti/Latvija/Lietuva / Ãsterreich / România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr:+43 1 89 1140 Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel:+31 23 567 2567 Fax:+31 23 567 2599
Îλλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: +30 2 10 99 81 600 Φαξ: +30 2 10 99 21 994
Norge Wyeth Tlf:+47 22 128 410 Fax:+47 22 128 440
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+34 91 334 65 65 Fax:+34 91 663 65 53
Polska Wyeth Sp. z o.o.
Tel:+48 22 457 1000 Fax:+48 22 457 1001
France Wyeth-Pharmaceuticals France, S.A.
Tél:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel:+351 21 412 82 00 Fax:+351 21 412 01 11
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel:+353 1 449 3500 Fax:+353 1 679 3773
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizaÄ ná zlož ka Tel:+42 1 2 654 128 16 Fax:+42 1 2 654 128 17
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel:+358 20 7414 870 Fax:+358 20 7414 879
Sverige Wyeth AB Tel:+46 8 470 3200 Fax:+46 8 730 0666
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel:+44 1628 415330 Fax:+44 1628 414802
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
BeneFIX 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is BeneFIX en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u BeneFIX gebruikt 3.
Hoe wordt BeneFIX gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u BeneFIX 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BENEFIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
BeneFIX is een coagulatiefactor-IX-product dat is geproduceerd door recombinanttechnologie.
Patiënten met hemofilie B (Christmas-ziekte) hebben een tekort aan coagulatiefactor IX.
BeneFIX vervangt factor IX bij hemofilie-B-patiënten zodat hun bloed kan stollen.
BeneFIX wordt gebruikt ter behandeling en preventie van bloedingen (profylaxe) bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX-deficiëntie).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BENEFIX GEBRUIKT
Gebruik BeneFIX niet
â als u allergisch (overgevoelig) bent voor nonacog alfa of voor één van de andere bestanddelen van BeneFIX. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor hamsterproteïnen.
Wees extra voorzichtig met BeneFIX
â Raadpleeg onmiddellijk uw arts indien de bloeding niet stopt zoals verwacht.
â Activiteitsneutraliserende antistoffen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTPâ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moet u nauwlettend worden gecontroleerd en gevolgd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors terwijl u met BeneFIX wordt behandeld.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUPâ s) met BeneFIX. â Uit de klinische studies met BeneFIX is niet gebleken of patiënten die ouder zijn dan 65 anders reageren dan jongere patiënten.
Als u bejaard bent selecteert uw dokter voor u net als voor iedere andere patiënt die BeneFIX ontvangt een speciaal aan u aangepaste dosering.
â Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product kan sporen van hamsterproteïnen bevatten.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
U zal worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, een te lage bloeddruk en anafylaxie (ernstige overgevoeligheidsreactie die moeilijk slikken en/of ademen, een rood aangezwollen gezicht en/of handen kan veroorzaken).
â Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet, en moet onmiddellijk een arts of de dienst spoedgevallen worden geraadpleegd, of onmiddellijk dringende, medische hulp worden gezocht.
In geval van ernstige allergische reacties moet alternatieve therapie worden overwogen.
â Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Indien u allergische reacties ondervindt, zoals ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling of een te lage bloeddruk, moet u dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
â De productie van factor IX in het lichaam wordt geregeld door het factor-IX-gen.
Bij patiënten die aanzienlijke deletiemutaties van hun factor-IX-gen hebben kan het waarschijnlijker zijn dat zij factor-IX-inhibitor en een allergische reactie hebben.
Daarom, wanneer bekend is dat u een aanzienlijke deletiemutatie van het factor-IX-gen hebt, zal uw arts u nauwlettend observeren op tekenen van een allergische reactie, met name wanneer u voor het eerst begint met het innemen van BeneFIX.
â Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moet uw initiële toediening van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
â Zelfs bij afwezigheid van een factor-IX-inhibitor kunnen hogere doses van BeneFIX nodig zijn dan de doses die nodig zijn voor plasma-afgeleide factor IX.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit alsook een farmacokinetische beoordeling worden uitgevoerd om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien de bloeding niet onder controle kan worden gebracht met de aanbevolen dosis, moet u uw arts raadplegen.
â Indien u lijdt aan een lever- of hartaandoening of indien u recent een operatie heeft ondergaan, bestaat er een verhoogd risico op coagulatiecomplicaties.
â Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de kans op agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de slang ingaat te beperken.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX-oplossing) weg en begint u opnieuw met de toediening met een nieuwe verpakking. â Het optreden van een nierstoornis (nefrotisch syndroom) werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma-afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B- patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
â Het wordt aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, mag u BeneFIX alleen gebruiken op specifieke instructie van uw arts.
Men weet niet of BeneFIX de voortplanting kan aantasten of schade toebrengt aan de foetus wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend.
Uw arts kan u aanraden om de behandeling met BeneFIX stop te zetten als u borstvoeding geeft of als u zwanger wordt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT BENEFIX GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van BeneFIX nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Uw arts zal beslissen welke dosis BeneFIX u zult krijgen.
Deze dosis en de duur van de behandeling zullen afhangen van uw individuele behoefte aan factor-IX-vervangingsbehandeling en van de farmacokinetiek (recovery en halfwaardetijd) die regelmatig moet worden gecontroleerd.
U zult mogelijk een verschil opmerken in de dosis die u ontvangt wanneer u overschakelt van een van plasma afgeleid factor-IX-product op BeneFIX.
Uw arts kan beslissen om de dosis BeneFIX die u krijgt toegediend gedurende de behandeling, te veranderen.
Reconstitutie en toediening
De hierna vermelde aanwijzingen gelden als richtlijn voor de reconstitutie en de toediening van BeneFIX.
Patiënten moeten de specifieke aanwijzingen voor venepunctie volgen zoals aanbevolen door hun arts.
Was altijd uw handen vóór u de volgende procedures uitvoert.
Tijdens de reconstitutieprocedure moet een aseptische techniek (dit betekent proper en kiemvrij) worden gebruikt.
Reconstitutie:
BeneFIX zal worden toegediend door intraveneuze infusie (IV) na reconstitutie met steriel water voor injectie (oplosmiddel).
1.
Laat de gevriesdroogde injectieflacon BeneFIX en het oplosmiddel op kamertemperatuur komen.
2.
Verwijder de doppen van de injectieflacon met BeneFIX-concentraat en van de injectieflacon met oplosmiddel om het centrale gedeelte van de rubber stoppen bloot te stellen.
3.
Wrijf de bovenkant van de injectieflacons af met een bijgeleverd alcoholdoekje of gebruik een andere antiseptische oplossing en laat drogen.
4.
Verwijder de transparante beschermhuls van het korte uiteinde van de steriele naald met dubbel uiteinde en breng dat uiteinde van de naald in het midden van de stop van de injectieflacon met oplosmiddel in.N.B.: de injectieflacon met oplosmiddel dient op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel te worden geplaatst en de naald dient verticaal ingebracht te worden, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
5.
Verwijder de gekleurde beschermhuls van het lange uiteinde van de steriele naald met dubbel uiteinde.
Keer de injectieflacon met oplosmiddel om en, om lekkage tot een minimum te beperken, brengt u het lange uiteinde van de naald snel in het midden van de stop van de verticaal geplaatste injectieflacon met BeneFIX in.
N.B.
BeneFIX-injectieflacon dient op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel te worden geplaatst en het lange uiteinde van de naald dient verticaal ingebracht te worden, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
Zie Fig.
1.
6.
Het vacuüm trekt het oplosmiddel in de injectieflacon met BeneFIX.
N.B.:
Terwijl het oplosmiddel in de BeneFIX-injectieflacon wordt gezogen, dient u de naald met dubbel uiteinde naar de wand van de BeneFIX-injectieflacon te richten om excessieve schuimvorming te voorkomen.
7.
Als de transfer beëindigd is, verwijdert u het lange uiteinde van de naald uit de injectieflacon met BeneFIX en gooit u de naald samen met de injectieflacon met oplosmiddel weg op de gepaste manier.
Opmerking:
Indien het oplosmiddel niet volledig wordt getransfereerd naar de injectieflacon met BeneFIX, mag u de inhoud van de injectieflacon NIET gebruiken.
Merk op dat een kleine hoeveelheid vloeistof in de injectieflacon met oplosmiddel mag achterblijven na de transfer.
8.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond om het poeder op te lossen.
Zie Fig.
2.
9.
De uiteindelijke oplossing moet vóór de toediening worden geïnspecteerd op partikeltjes.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
BeneFIX moet onmiddellijk of binnen 3 uur na de reconstitutie worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing kan vóór de toediening bij kamertemperatuur worden bewaard.
Toediening (Intraveneuze injectie):
BeneFIX moet worden toegediend door gebruik te maken van één enkele steriele plastic wegwerpspuit.
Bovendien moet de oplossing uit de injectieflacon worden teruggetrokken door gebruik van de filternaald.
1.
Bevestig de filternaald aan de steriele wegwerpbare spuit door een aseptische techniek toe te passen.
Opmerking:
Stuw GEEN lucht in de injectieflacon met BeneFIX.
Dit kan gedeeltelijk productverlies veroorzaken.
2.
Breng het uiteinde van de filternaald in de stop van de injectieflacon met BeneFIX.
Zie Fig.
3.
3.
Keer de injectieflacon om en trek de gereconstitueerde oplossing terug in de spuit.
Zie Fig.
4.
4.
Verwijder de filternaald en gooi ze weg.
Opmerking:
Als u meer dan één injectieflacon BeneFIX moet ontvangen, kan de inhoud van meerdere injectieflacons in dezelfde spuit worden getrokken door een afzonderlijke ongebruikte filternaald.
5.
Bevestig de spuit aan het (luer-)uiteinde van de adapter van de infusieset.
6.
Breng de BeneFIX-oplossing in de slang door op de zuiger van de spuit te duwen tot de slang volledig gevuld is.
7.
Tijdens de venepunctie is het belangrijk de aanwijzingen te volgen om de hoeveelheid bloed te beperken die in de slang stroomt.
Er mag geen bloed in de spuit stromen.
8.
Voer de venepunctie uit zoals uw arts u heeft opgedragen.
Om er zeker van te zijn dat de naald zich in de ader bevindt, controleert u de terugstroming van bloed door de zuiger van de spuit zeer lichtjes terug te trekken.
9.
Trek de zuiger niet verder terug zodra bloed in de slang stroomt en injecteer BeneFIX intraveneus gedurende enkele minuten.
In de meeste gevallen werd een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut goed te verdragen.
BeneFIX dient intraveneus geïnjecteerd te worden gedurende enkele minuten.
Uw arts kan uw aanbevolen infusiesnelheid veranderen om de infusie comfortabeler te maken.
Aangezien het gebruik van BeneFIX in een continu infuus niet werd geëvalueerd, mag BeneFIX niet worden gemengd met infusieoplossingen of worden toegediend in een continu infuus.
Gelieve alle niet-gebruikte oplossingen, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten weg te gooien in een container die bestemd is voor het wegwerpen van afval dat andere personen zou kunnen verwonden indien het niet op de geschikte manier wordt behandeld.
Wat u moet doen als u meer van BeneFIX heeft gebruikt dan u zou mogen
Gelieve onmiddellijk uw arts op de hoogte te stellen indien u meer BeneFIX injecteert dan uw arts u had aanbevolen.
Als u stopt met het gebruik van BeneFIX
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan BeneFIX bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Indien u merkt dat u steeds meer BeneFIX moet gebruiken om een bloeding onder controle te houden, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Uw bloed moet dan worden gecontroleerd op inhibitors van de factor-IX-activiteit.
De mogelijke bijwerkingen zijn gerangschikt volgens onderstaande categorieën:
Soms: tussen 1/100 en 1/1.000 patiënten Zelden:
tussen 1/1.000 en 1/10.000 patiënten
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Ontwikkeling van neutraliserende antistoffen (inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, zoals brandend gevoel in kaak en schedel, koude rillingen (koortsrillingen), droge hoest/niezen, blozen, slaapzucht, rusteloosheid, tintelingen, urticaria, jeuk en huiduitslag, lage bloeddruk, versnelde hartslag, beklemmend gevoel op de borst, piepende ademhaling, opzwellen van de keel, anafylaxie *, huiduitslag
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningplaatsstoornissen
Soms:
Reacties op de injectieplaats (waaronder brandend en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, cellulitis, flebitis Zelden:
Koorts
* zie verder voor bijkomende informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook â Wees extra voorzichtig met BeneFIXâ).
De oorzaak van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet u de toediening van BeneFIX onmiddellijk stopzetten en moet u uw arts raadplegen of onmiddellijk dringende medische hulp zoeken.
In geval van ernstige allergische reacties moet alternatieve therapie worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerkingen (zie ook â Wees extra voorzichtig met BeneFIXâ).
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Met BeneFIX behandelde patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de ontwikkeling van inhibitors.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij voorheen onbehandelde patiënten (PUPâ s).
Als gevolg van het productieproces kan BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen bevatten.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Het optreden van een nierstoornis werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma-afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties (zie ook â Wees extra voorzichtig met BeneFIXâ).
Aandoeningen van de nieren
Eén patiënt ontwikkelde hevige abdominale pijnen die werden veroorzaakt door een deel van de nieren dat de noodzakelijke bloedtoevoer niet had gekregen (aangeduid als nierinfarct).
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BENEFIX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik BeneFIX niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de flacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C).
Voor het gemak van de patiënt kan het product worden verwijderd uit een dergelijke opslagruimte en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggeworpen.
De datum waarop het product uit de koelkast is gehaald en bij kamerteperatuur wordt bewaard (niet boven 25°C) en de datum waarop de fles verwijderd moet worden, dienen op de doos genoteerd te worden.
Niet bewaren in de vriezer.
Het gereconstitueerde product onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Gebruik BeneFIX niet als de oplossing niet helder en kleurloos is.
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, elke keer als u BeneFIX gebruikt, het lotnummer van het product dat op de flacon staat te noteren.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat BeneFIX
â Het werkzame bestanddeel is nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Elke flacon met BeneFIX bevat nominaal 500 IE nonacog alfa. â De andere bestanddelen zijn sucrose, glycine, L-histidine, polysorbaat 80.
Water voor injectie wordt ook meegeleverd voor reconstitutie. â Na reconstitutie met het meegeleverde water voor injectie, bevat elke flacon 100 IE nonacog alfa per 1 ml van de geprepareerde oplossing voor injectie.
Hoe ziet BeneFIX er uit en wat is de inhoud van de verpakking
BeneFIX wordt geleverd als een poeder voor injectie in een glazen flacon.
De verpakking bevat:
⢠één flacon met BeneFIX 250 IE poeder ⢠één flacon, 5 ml steriel water ⢠één naald met dubbel uiteinde ⢠één filternaald ⢠één steriele mini-infusieset ⢠één 10 ml steriele wegwerp-injectiespuit voor toediening ⢠twee alcoholdoekjes ⢠twee pleisters
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Wyeth Farma S.A Carretera.
A-1, Km.
23.
Desvio Algete, Km.
1, 28700 S.
Sebastian de los Reyes, Madrid Spanje 6.
Aanvullende informatie Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel:+32 10 49 47 11 Fax:+32 10 49 48 70
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel:+39 06 927151 Fax:+39 06 23325555
Ä eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel:+420 2 67 294 111 Fax:+420 2 67 294 199
KÏÏÏÎ¿Ï Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαξ: +357 22 751855
Danmark Wyeth Danmark Tlf:+45 44 88 88 05 Fax:+45 44 88 88 06
Magyarország Wyeth Kft Tel:+36 1 453 33 30 Fax:+36 1 240 4632
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel:+49 251 2040 Fax:+49 251 204 1128
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel:+356 21 344610 Fax:+356 21 341087
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ / Eesti/Latvija/Lietuva / Ãsterreich / România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr:+43 1 89 1140 Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel:+31 23 567 2567 Fax:+31 23 567 2599
Îλλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: +30 2 10 99 81 600 Φαξ: +30 2 10 99 21 994
Norge Wyeth Tlf:+47 22 128 410 Fax:+47 22 128 440
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+34 91 334 65 65 Fax:+34 91 663 65 53
Polska Wyeth Sp. z o.o.
Tel:+48 22 457 1000 Fax:+48 22 457 1001
France Wyeth-Pharmaceuticals France, S.A.
Tél:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel:+351 21 412 82 00 Fax:+351 21 412 01 11
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel:+353 1 449 3500 Fax:+353 1 679 3773
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizaÄ ná zlož ka Tel:+42 1 2 654 128 16 Fax:+42 1 2 654 128 17
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel:+358 20 7414 870 Fax:+358 20 7414 879
Sverige Wyeth AB Tel:+46 8 470 3200 Fax:+46 8 730 0666
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel:+44 1628 415330 Fax:+44 1628 414802
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
BeneFIX 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is BeneFIX en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u BeneFIX gebruikt 3.
Hoe wordt BeneFIX gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u BeneFIX 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BENEFIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
BeneFIX is een coagulatiefactor-IX-product dat is geproduceerd door recombinanttechnologie.
Patiënten met hemofilie B (Christmas-ziekte) hebben een tekort aan coagulatiefactor IX.
BeneFIX vervangt factor IX bij hemofilie-B-patiënten zodat hun bloed kan stollen.
BeneFIX wordt gebruikt ter behandeling en preventie van bloedingen (profylaxe) bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX-deficiëntie).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BENEFIX GEBRUIKT
Gebruik BeneFIX niet
â als u allergisch (overgevoelig) bent voor nonacog alfa of voor één van de andere bestanddelen van BeneFIX. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor hamsterproteïnen.
Wees extra voorzichtig met BeneFIX
â Raadpleeg onmiddellijk uw arts indien de bloeding niet stopt zoals verwacht.
â Activiteitsneutraliserende antistoffen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTPâ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moet u nauwlettend worden gecontroleerd en gevolgd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors terwijl u met BeneFIX wordt behandeld.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUPâ s) met BeneFIX. â Uit de klinische studies met BeneFIX is niet gebleken of patiënten die ouder zijn dan 65 anders reageren dan jongere patiënten.
Als u bejaard bent selecteert uw dokter voor u net als voor iedere andere patiënt die BeneFIX ontvangt een speciaal aan u aangepaste dosering.
â Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product kan sporen van hamsterproteïnen bevatten.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
U zal worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, een te lage bloeddruk en anafylaxie (ernstige overgevoeligheidsreactie die moeilijk slikken en/of ademen, een rood aangezwollen gezicht en/of handen kan veroorzaken).
â Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet, en moet onmiddellijk een arts of de dienst spoedgevallen worden geraadpleegd, of onmiddellijk dringende, medische hulp worden gezocht.
In geval van ernstige allergische reacties moet alternatieve therapie worden overwogen.
â Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Indien u allergische reacties ondervindt, zoals ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling of een te lage bloeddruk, moet u dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
â De productie van factor IX in het lichaam wordt geregeld door het factor-IX-gen.
Bij patiënten die aanzienlijke deletiemutaties van hun factor-IX-gen hebben kan het waarschijnlijker zijn dat zij factor-IX-inhibitor en een allergische reactie hebben.
Daarom, wanneer bekend is dat u een aanzienlijke deletiemutatie van het factor-IX-gen hebt, zal uw arts u nauwlettend observeren op tekenen van een allergische reactie, met name wanneer u voor het eerst begint met het innemen van BeneFIX.
â Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moet uw initiële toediening van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
â Zelfs bij afwezigheid van een factor-IX-inhibitor kunnen hogere doses van BeneFIX nodig zijn dan de doses die nodig zijn voor plasma-afgeleide factor IX.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit alsook een farmacokinetische beoordeling worden uitgevoerd om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien de bloeding niet onder controle kan worden gebracht met de aanbevolen dosis, moet u uw arts raadplegen.
â Indien u lijdt aan een lever- of hartaandoening of indien u recent een operatie heeft ondergaan, bestaat er een verhoogd risico op coagulatiecomplicaties.
â Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de kans op agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de slang ingaat te beperken.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX-oplossing) weg en begint u opnieuw met de toediening met een nieuwe verpakking. â Het optreden van een nierstoornis (nefrotisch syndroom) werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma-afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B- patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
â Het wordt aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, mag u BeneFIX alleen gebruiken op specifieke instructie van uw arts.
Men weet niet of BeneFIX de voortplanting kan aantasten of schade toebrengt aan de foetus wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend.
Uw arts kan u aanraden om de behandeling met BeneFIX stop te zetten als u borstvoeding geeft of als u zwanger wordt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT BENEFIX GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van BeneFIX nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Uw arts zal beslissen welke dosis BeneFIX u zult krijgen.
Deze dosis en de duur van de behandeling zullen afhangen van uw individuele behoefte aan factor-IX-vervangingsbehandeling en van de farmacokinetiek (recovery en halfwaardetijd) die regelmatig moet worden gecontroleerd.
U zult mogelijk een verschil opmerken in de dosis die u ontvangt wanneer u overschakelt van een van plasma afgeleid factor-IX-product op BeneFIX.
Uw arts kan beslissen om de dosis BeneFIX die u krijgt toegediend gedurende de behandeling, te veranderen.
Reconstitutie en toediening
De hierna vermelde aanwijzingen gelden als richtlijn voor de reconstitutie en de toediening van BeneFIX.
Patiënten moeten de specifieke aanwijzingen voor venepunctie volgen zoals aanbevolen door hun arts.
Was altijd uw handen vóór u de volgende procedures uitvoert.
Tijdens de reconstitutieprocedure moet een aseptische techniek (dit betekent proper en kiemvrij) worden gebruikt.
Reconstitutie:
BeneFIX zal worden toegediend door intraveneuze infusie (IV) na reconstitutie met steriel water voor injectie (oplosmiddel).
1.
Laat de gevriesdroogde injectieflacon BeneFIX en het oplosmiddel op kamertemperatuur komen.
2.
Verwijder de doppen van de injectieflacon met BeneFIX-concentraat en van de injectieflacon met oplosmiddel om het centrale gedeelte van de rubber stoppen bloot te stellen.
3.
Wrijf de bovenkant van de injectieflacons af met een bijgeleverd alcoholdoekje of gebruik een andere antiseptische oplossing en laat drogen.
4.
Verwijder de transparante beschermhuls van het korte uiteinde van de steriele naald met dubbel uiteinde en breng dat uiteinde van de naald in het midden van de stop van de injectieflacon met oplosmiddel in.N.B.: de injectieflacon met oplosmiddel dient op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel te worden geplaatst en de naald dient verticaal ingebracht te worden, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
5.
Verwijder de gekleurde beschermhuls van het lange uiteinde van de steriele naald met dubbel uiteinde.
Keer de injectieflacon met oplosmiddel om en, om lekkage tot een minimum te beperken, brengt u het lange uiteinde van de naald snel in het midden van de stop van de verticaal geplaatste injectieflacon met BeneFIX in.
N.B.
BeneFIX-injectieflacon dient op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel te worden geplaatst en het lange uiteinde van de naald dient verticaal ingebracht te worden, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
Zie Fig.
1.
6.
Het vacuüm trekt het oplosmiddel in de injectieflacon met BeneFIX.
N.B.:
Terwijl het oplosmiddel in de BeneFIX-injectieflacon wordt gezogen, dient u de naald met dubbel uiteinde naar de wand van de BeneFIX-injectieflacon te richten om excessieve schuimvorming te voorkomen.
7.
Als de transfer beëindigd is, verwijdert u het lange uiteinde van de naald uit de injectieflacon met BeneFIX en gooit u de naald samen met de injectieflacon met oplosmiddel weg op de gepaste manier.
Opmerking:
Indien het oplosmiddel niet volledig wordt getransfereerd naar de injectieflacon met BeneFIX, mag u de inhoud van de injectieflacon NIET gebruiken.
Merk op dat een kleine hoeveelheid vloeistof in de injectieflacon met oplosmiddel mag achterblijven na de transfer.
8.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond om het poeder op te lossen.
Zie Fig.
2.
9.
De uiteindelijke oplossing moet vóór de toediening worden geïnspecteerd op partikeltjes.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
BeneFIX moet onmiddellijk of binnen 3 uur na de reconstitutie worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing kan vóór de toediening bij kamertemperatuur worden bewaard.
Toediening (Intraveneuze injectie):
BeneFIX moet worden toegediend door gebruik te maken van één enkele steriele plastic wegwerpspuit.
Bovendien moet de oplossing uit de injectieflacon worden teruggetrokken door gebruik van de filternaald.
1.
Bevestig de filternaald aan de steriele wegwerpbare spuit door een aseptische techniek toe te passen.
Opmerking:
Stuw GEEN lucht in de injectieflacon met BeneFIX.
Dit kan gedeeltelijk productverlies veroorzaken.
2.
Breng het uiteinde van de filternaald in de stop van de injectieflacon met BeneFIX.
Zie Fig.
3.
3.
Keer de injectieflacon om en trek de gereconstitueerde oplossing terug in de spuit.
Zie Fig.
4.
4.
Verwijder de filternaald en gooi ze weg.
Opmerking:
Als u meer dan één injectieflacon BeneFIX moet ontvangen, kan de inhoud van meerdere injectieflacons in dezelfde spuit worden getrokken door een afzonderlijke ongebruikte filternaald.
5.
Bevestig de spuit aan het (luer-)uiteinde van de adapter van de infusieset.
6.
Breng de BeneFIX-oplossing in de slang door op de zuiger van de spuit te duwen tot de slang volledig gevuld is.
7.
Tijdens de venepunctie is het belangrijk de aanwijzingen te volgen om de hoeveelheid bloed te beperken die in de slang stroomt.
Er mag geen bloed in de spuit stromen.
8.
Voer de venepunctie uit zoals uw arts u heeft opgedragen.
Om er zeker van te zijn dat de naald zich in de ader bevindt, controleert u de terugstroming van bloed door de zuiger van de spuit zeer lichtjes terug te trekken.
9.
Trek de zuiger niet verder terug zodra bloed in de slang stroomt en injecteer BeneFIX intraveneus gedurende enkele minuten.
In de meeste gevallen werd een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut goed te verdragen.
BeneFIX dient intraveneus geïnjecteerd te worden gedurende enkele minuten.
Uw arts kan uw aanbevolen infusiesnelheid veranderen om de infusie comfortabeler te maken.
Aangezien het gebruik van BeneFIX in een continu infuus niet werd geëvalueerd, mag BeneFIX niet worden gemengd met infusieoplossingen of worden toegediend in een continu infuus.
Gelieve alle niet-gebruikte oplossingen, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten weg te gooien in een container die bestemd is voor het wegwerpen van afval dat andere personen zou kunnen verwonden indien het niet op de geschikte manier wordt behandeld.
Wat u moet doen als u meer van BeneFIX heeft gebruikt dan u zou mogen
Gelieve onmiddellijk uw arts op de hoogte te stellen indien u meer BeneFIX injecteert dan uw arts u had aanbevolen.
Als u stopt met het gebruik van BeneFIX
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan BeneFIX bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Indien u merkt dat u steeds meer BeneFIX moet gebruiken om een bloeding onder controle te houden, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Uw bloed moet dan worden gecontroleerd op inhibitors van de factor-IX-activiteit.
De mogelijke bijwerkingen zijn gerangschikt volgens onderstaande categorieën:
Soms: tussen 1/100 en 1/1.000 patiënten Zelden:
tussen 1/1.000 en 1/10.000 patiënten
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Ontwikkeling van neutraliserende antistoffen (inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, zoals brandend gevoel in kaak en schedel, koude rillingen (koortsrillingen), droge hoest/niezen, blozen, slaapzucht, rusteloosheid, tintelingen, urticaria, jeuk en huiduitslag, lage bloeddruk, versnelde hartslag, beklemmend gevoel op de borst, piepende ademhaling, opzwellen van de keel, anafylaxie *, huiduitslag
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningplaatsstoornissen
Soms:
Reacties op de injectieplaats (waaronder brandend en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, cellulitis, flebitis Zelden:
Koorts
* zie verder voor bijkomende informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook â Wees extra voorzichtig met BeneFIXâ).
De oorzaak van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet u de toediening van BeneFIX onmiddellijk stopzetten en moet u uw arts raadplegen of onmiddellijk dringende medische hulp zoeken.
In geval van ernstige allergische reacties moet alternatieve therapie worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerkingen (zie ook â Wees extra voorzichtig met BeneFIXâ).
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Met BeneFIX behandelde patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de ontwikkeling van inhibitors.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij voorheen onbehandelde patiënten (PUPâ s).
Als gevolg van het productieproces kan BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen bevatten.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Het optreden van een nierstoornis werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma-afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties (zie ook â Wees extra voorzichtig met BeneFIXâ).
Aandoeningen van de nieren
Eén patiënt ontwikkelde hevige abdominale pijnen die werden veroorzaakt door een deel van de nieren dat de noodzakelijke bloedtoevoer niet had gekregen (aangeduid als nierinfarct).
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BENEFIX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik BeneFIX niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de flacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C).
Voor het gemak van de patiënt kan het product worden verwijderd uit een dergelijke opslagruimte en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggeworpen.
De datum waarop het product uit de koelkast is gehaald en bij kamerteperatuur wordt bewaard (niet boven 25°C) en de datum waarop de fles verwijderd moet worden, dienen op de doos genoteerd te worden.
Niet bewaren in de vriezer.
Het gereconstitueerde product onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Gebruik BeneFIX niet als de oplossing niet helder en kleurloos is.
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, elke keer als u BeneFIX gebruikt, het lotnummer van het product dat op de flacon staat te noteren.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat BeneFIX
â Het werkzame bestanddeel is nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Elke flacon met BeneFIX bevat nominaal 1000 IE nonacog alfa. â De andere bestanddelen zijn sucrose, glycine, L-histidine, polysorbaat 80.
Water voor injectie wordt ook meegeleverd voor reconstitutie. â Na reconstitutie met het meegeleverde water voor injectie, bevat elke flacon 100 IE nonacog alfa per 1 ml van de geprepareerde oplossing voor injectie.
Hoe ziet BeneFIX er uit en wat is de inhoud van de verpakking
BeneFIX wordt geleverd als een poeder voor injectie in een glazen flacon.
De verpakking bevat:
⢠één flacon met BeneFIX 250 IE poeder ⢠één flacon, 10 ml steriel water ⢠één naald met dubbel uiteinde ⢠één filternaald ⢠één steriele mini-infusieset ⢠één 10 ml steriele wegwerp-injectiespuit voor toediening ⢠twee alcoholdoekjes ⢠twee pleisters
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Wyeth Farma S.A Carretera.
A-1, Km.
23.
Desvio Algete, Km.
1, 28700 S.
Sebastian de los Reyes, Madrid Spanje 6.
Aanvullende informatie Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel:+32 10 49 47 11 Fax:+32 10 49 48 70
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel:+39 06 927151 Fax:+39 06 23325555
Ä eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel:+420 2 67 294 111 Fax:+420 2 67 294 199
KÏÏÏÎ¿Ï Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαξ: +357 22 751855
Danmark Wyeth Danmark Tlf:+45 44 88 88 05 Fax:+45 44 88 88 06
Magyarország Wyeth Kft Tel:+36 1 453 33 30 Fax:+36 1 240 4632
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel:+49 251 2040 Fax:+49 251 204 1128
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel:+356 21 344610 Fax:+356 21 341087
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ / Eesti/Latvija/Lietuva / Ãsterreich / România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr:+43 1 89 1140 Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel:+31 23 567 2567 Fax:+31 23 567 2599
Îλλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: +30 2 10 99 81 600 Φαξ: +30 2 10 99 21 994
Norge Wyeth Tlf:+47 22 128 410 Fax:+47 22 128 440
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+34 91 334 65 65 Fax:+34 91 663 65 53
Polska Wyeth Sp. z o.o.
Tel:+48 22 457 1000 Fax:+48 22 457 1001
France Wyeth-Pharmaceuticals France, S.A.
Tél:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel:+351 21 412 82 00 Fax:+351 21 412 01 11
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel:+353 1 449 3500 Fax:+353 1 679 3773
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizaÄ ná zlož ka Tel:+42 1 2 654 128 16 Fax:+42 1 2 654 128 17
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel:+358 20 7414 870 Fax:+358 20 7414 879
Sverige Wyeth AB Tel:+46 8 470 3200 Fax:+46 8 730 0666
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel:+44 1628 415330 Fax:+44 1628 414802
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
BeneFIX 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie BeneFIX 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie BeneFIX 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie BeneFIX 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is BeneFIX en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u BeneFIX gebruikt 3.
Hoe wordt BeneFIX gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u BeneFIX 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BENEFIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
BeneFIX is een coagulatiefactor-IX-product dat is geproduceerd door recombinanttechnologie.
Patiënten met hemofilie B (Christmas-ziekte) hebben een tekort aan coagulatiefactor IX.
BeneFIX vervangt factor IX bij hemofilie-B-patiënten zodat hun bloed kan stollen.
BeneFIX wordt gebruikt ter behandeling en preventie van bloedingen (profylaxe) bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX-deficiëntie).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BENEFIX GEBRUIKT
Gebruik BeneFIX niet
â als u allergisch (overgevoelig) bent voor nonacog alfa of voor één van de andere bestanddelen van BeneFIX. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor hamsterproteïnen.
Wees extra voorzichtig met BeneFIX
â Raadpleeg onmiddellijk uw arts indien de bloeding niet stopt zoals verwacht.
â Activiteitsneutraliserende antistoffen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTPâ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moet u nauwlettend worden gecontroleerd en gevolgd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors terwijl u met BeneFIX wordt behandeld. - Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUPâ s) met BeneFIX.
â Uit de klinische studies met BeneFIX is niet gebleken of patiënten die ouder zijn dan 65 anders reageren dan jongere patiënten.
Als u bejaard bent selecteert uw dokter voor u net als voor iedere andere patiënt die BeneFIX ontvangt een speciaal aan u aangepaste dosering.
â Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product kan sporen van hamsterproteïnen bevatten.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
U zal worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, een te lage bloeddruk en anafylaxie (ernstige overgevoeligheidsreactie die moeilijk slikken en/of ademen, een rood aangezwollen gezicht en/of handen kan veroorzaken).
â Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet, en moet onmiddellijk een arts of de dienst spoedgevallen worden geraadpleegd, of onmiddellijk dringende, medische hulp worden gezocht.
In geval van ernstige allergische reacties moet alternatieve therapie worden overwogen.
â Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Indien u allergische reacties ondervindt, zoals ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling of een te lage bloeddruk, moet u dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
â De productie van factor IX in het lichaam wordt geregeld door het factor-IX-gen.
Bij patiënten die aanzienlijke deletiemutaties van hun factor-IX-gen hebben kan het waarschijnlijker zijn dat zij factor-IX-inhibitor en een allergische reactie hebben.
Daarom, wanneer bekend is dat u een aanzienlijke deletiemutatie van het factor-IX-gen hebt, zal uw arts u nauwlettend observeren op tekenen van een allergische reactie, met name wanneer u voor het eerst begint met het innemen van BeneFIX.
â Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moet uw initiële toediening van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
â Zelfs bij afwezigheid van een factor-IX-inhibitor kunnen hogere doses van BeneFIX nodig zijn dan de doses die nodig zijn voor plasma-afgeleide factor IX.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit alsook een farmacokinetische beoordeling worden uitgevoerd om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien de bloeding niet onder controle kan worden gebracht met de aanbevolen dosis, moet u uw arts raadplegen.
â Indien u lijdt aan een lever- of hartaandoening of indien u recent een operatie heeft ondergaan, bestaat er een verhoogd risico op coagulatiecomplicaties.
â Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de mogelijkheid van agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de buis ingaat te limiteren.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX-oplossing) weg en begint u opnieuw met de toediening met een nieuwe verpakking.
â Het optreden van een nierstoornis (nefrotisch syndroom) werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma-afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B- patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
â Het wordt aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of als u borstvoeding geeft, mag u BeneFIX alleen nemen op specifieke instructie van uw arts.
Men weet niet of BeneFIX de voortplanting kan aantasten of schade toebrengt aan de foetus wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend.
Uw arts kan u aanraden om de behandeling met BeneFIX stop te zetten als u borstvoeding geeft of zwanger wordt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT BENEFIX GEBRUIKT
Volg bij gebruik van BeneFIX nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Uw arts zal beslissen welke dosis BeneFIX u zal krijgen.
Deze dosis en de duur van de behandeling zullen afhangen van uw individuele behoefte aan factor-IX-vervangingsbehandeling en van de farmacokinetiek (recovery en halfwaardetijd) die regelmatig moet worden gecontroleerd.
U zult mogelijk een verschil opmerken in de dosis die u ontvangt wanneer u overschakelt van een van plasma afgeleid factor-IX-product op BeneFIX.
Uw arts kan beslissen om de dosis BeneFIX die u krijgt toegediend gedurende de behandeling, te veranderen.
Reconstitutie en toediening:
De hierna vermelde aanwijzingen gelden als richtlijn voor de reconstitutie en de toediening van BeneFIX.
Patiënten moeten de specifieke aanwijzingen voor venepunctie volgen zoals aanbevolen door hun arts.
BeneFIX wordt toegediend door middel van een intraveneuze (IV) injectie na reconstitutie van het poeder voor injectie met het bijgeleverde oplosmiddel (0,234% natriumchloride-oplossing) in de voorgevulde injectiespuit.
Was altijd uw handen vóór u de volgende procedures uitvoert.
Tijdens de reconstitutieprocedure moet een aseptische techniek (dit betekent schoon en kiemvrij) worden gebruikt.
Reconstitutie:
1.
Laat de flacon met gevriesdroogd BeneFIX en de voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel op kamertemperatuur komen.
2.
Verwijder het plastic flip-off dopje van de Benefix flacon zodat het midden van de rubberen stop zichtbaar wordt.
3.
Veeg de bovenkant van de flacon schoon met het bijgeleverde alcoholdoekje, of gebruik een andere antiseptische vloeistof en laat het drogen.
Na het reinigen de rubberen stop niet meer met uw hand aanraken en geen ander oppervlak laten raken.
4.
Trek de bovenkant van de helder plastic verpakking van de flaconadapter af.
Haal de adapter niet uit de verpakking.
5.
Plaats de flacon op een plat oppervlak.
Plaats de flaconadapter, terwijl deze nog in de verpakking zit, over de flacon.
Duw de verpakking stevig naar beneden totdat de adapter op zâ n plaats klikt op de bovenkant van de flacon en de punt van de adapter door de flaconstop heen steekt.
6.
Haal de verpakking van de adapter af en gooi de verpakking weg.
7.
Bevestig de zuiger in de injectiespuit met oplosmiddel door stevig aan te duwen en draaien.
8.
Verwijder het beschermende plastic dopje van de tip van de injectiespuit met oplosmiddel door het dopje langs de perforatie te breken.
Dit doet u door het dopje naar boven en beneden te buigen totdat de perforatie wordt gebroken.
Raak de binnenkant van het dopje of de tip van de injectiespuit niet aan.
Het kan nodig zijn om het dopje weer terug te plaatsen (als de reconstitueerde BeneFIX-oplossing niet onmiddellijk gebruikt wordt), zet het dopje daarom aan de kant door het ondersteboven neer te zetten.
9.
Plaats de flacon op een plat oppervlak.
Bevestig de injectiespuit met oplosmiddel aan de flaconadapter door de tip van de injectiespuit in de adapteropening te steken en de injectiespuit hard te duwen en met de klok mee te draaien totdat de verbinding stevig vastzit.
10.
Duw de zuiger langzaam naar beneden om al het oplosmiddel in de BeneFIX flacon te injecteren.
11.
Draai de flacon, terwijl de spuit er nog steeds aan vast zit, voorzichtig rond totdat het poeder opgelost is.
12.
De uiteindelijke oplossing dient voor toediening visueel geïnspecteerd te worden op vuildeeltjes.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Let op:
Als u meer dan één flacon met BeneFIX per infusie gebruikt, dient elke flacon volgens bovenstaande instructies gereconstitueerd te worden.
De injectiespuit dient te worden verwijderd, terwijl de adapter op zâ n plaats blijft, en een separate grote â luer-lockâ spuit kan gebruikt worden om de gereconstitueerde inhoud van elke flacon op te trekken.
13.
Draai de flacon ondersteboven terwijl u zich ervan verzekert dat de zuiger nog steeds geheel ingedrukt is.
Trek dan langzaam alle oplossing terug in de injectiespuit.
14.
Maak de injectiespuit los van de flacon door voorzichtig te trekken en de spuit tegen de klok in te draaien.
Gooi de flacon met de adapter er nog aan weg.
Let op:
Als de oplossing niet onmiddellijk gebruikt wordt, dient het dopje voorzichtig op de injectiepuit teruggeplaatst te worden.
Raak de tip van de injectiespuit of de binnenkant van het dopje niet aan.
BeneFIX moet onmiddellijk of binnen de 3 uur na reconstitutie worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing kan vóór de toediening bij kamertemperatuur worden bewaard.
Toediening (Intraveneuze injectie):
BeneFIX moet worden toegediend door gebruik te maken van de bijgeleverde voorgevulde injectiespuit met oplosmidel of een enkele steriele plastic â luer-lockâ spuit.
Bovendien moet de oplossing uit de flacon worden teruggetrokken door gebruik te maken van de flaconadapter.
BeneFIX dient intraveneus geïnjecteerd te worden gedurende enkele minuten.
Uw arts kan uw aanbevolen infusiesnelheid veranderen om de infusie comfortabeler te maken.
Aangezien het gebruik van BeneFIX in een continu infuus niet werd geëvalueerd, mag BeneFIX niet worden gemengd met infusieoplossingen of worden toegediend in een continu infuus.
Gelieve alle niet-gebruikte oplossingen, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten weg te gooien in een container die bestemd is voor het wegwerpen van afval dat andere personen zou kunnen verwonden indien het niet op de geschikte manier wordt behandeld.
Wat u moet doen wanneer u meer BeneFIX heeft gebruikt dan u zou mogen
Gelieve onmiddellijk uw arts op de hoogte te stellen indien u meer BeneFIX injecteert dan uw arts u had aanbevolen.
Als u stopt met het gebruik van BeneFIX
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan BeneFIX bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Indien u merkt dat u steeds meer BeneFIX moet gebruiken om een bloeding onder controle te houden, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Uw bloed moet dan worden gecontroleerd op inhibitors van de factor-IX-activiteit.
De mogelijke bijwerkingen zijn gerangschikt volgens onderstaande categorieën:
Soms: tussen 1/100 en 1/1000 patiënten Zelden:
tussen 1/1000 en 1/10.000 patiënten
Aandoeningen van het immuunsysteem
Soms:
Ontwikkeling van neutraliserende antistoffen (inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, zoals brandend gevoel in kaak en schedel, rillingen (koorts), droge hoest/niezen, blozen, slaapzucht, rusteloosheid, tintelingen, urticaria, jeuk en huiduitslag, een te lage bloeddruk, versnelde hartslag, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, opzwellen van de keel, anafylaxie *, huiduitslag
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Aandoeningen van het maag-darmstelsel
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening
Soms:
Reacties op de injectieplaats (waaronder brandend en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, cellulitis, flebitis Zelden:
Koorts
* zie verder voor bijkomende informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook â Wees extra voorzichtig met BeneFIXâ).
De oorzaak van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet u de toediening van BeneFIX onmiddellijk stopzetten en moet u uw arts raadplegen of onmiddellijk dringende medische hulp zoeken.
In geval van ernstige allergische reacties moet alternatieve therapie worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerkingen (zie ook â Wees extra voorzichtig met BeneFIXâ).
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Met BeneFIX behandelde patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de ontwikkeling van inhibitors.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij PUPâ s.
Als gevolg van het productieproces kan BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen bevatten.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Het optreden van een nierstoornis werd gemeld na de toediening van hoge doses paFIX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties (zie ook â Wees extra voorzichtig met BeneFIXâ).
Aandoeningen van de nieren
Eén patiënt ontwikkelde hevige abdominale pijnen die werden veroorzaakt door een deel van de nieren dat de noodzakelijke bloedtoevoer niet had gekregen (aangeduid als nierinfarct).
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BENEFIX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik BeneFIX niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de flacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik BeneFIX niet als de vloeistof niet helder en kleurloos is.
Bewaren beneden 25ºC.
BeneFIX moet continu in de koelkast worden bewaard bij een temperatuur van 2°C tot 8°C en moet worden gebruikt vóór de vervaldatum die op het etiket staat vermeld.
Voor ambulant gebruik kan het product worden verwijderd uit een dergelijke opslagruimte en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Aan het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggeworpen.
De datum waarop het product uit de koelkast is gehaald en bij kamerteperatuur wordt bewaard (niet boven 25°C) en de datum waarop de fles verwijderd moet worden, dienen op de doos genoteerd te worden.
Niet bewaren in de vriezer om beschadiging aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen.
De gereconstitueerde oplossing onmiddellijk gebruiken, of binnen 3 uur na reconstitutie.
Voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit uit de verpakkinggebruiken.
Voor toediening kunnen andere steriele wegwerp-injectiespuiten worden gebruikt
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
Wat bevat BeneFIX
â Het werkzame bestanddeel is nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX). Elke flacon met BeneFIX bevat nominaal 250, 500, 1000 of 2000 IE nonacog alfa. â De andere bestanddelen zijn sucrose, glycine, L-histidine, polysorbaat 80.
Een oplosmiddel (0,234% natriumchloride-oplossing) wordt ook meegeleverd voor reconstitutie. â Na reconstitutie met het meegeleverde oplosmiddel (0,234% natriumchloride-oplossing), bevat elke flacon 50, 100, 200 of 400 IE/ml (zie tabel 1).
Tabel 1.
Sterkte van BeneFIX per ml bereide oplossing
Hoeveelheid BeneFIX per injectieflacon
Hoevelheid Benefix per 1 ml bereide oplossing voor injectie
250 IE 500 IE 1000 IE 2000 IE
50 IE 100 IE 200 IE 400 IE
Hoe ziet BeneFIX er uit en wat is de inhoud van de verpakking
BeneFIX wordt geleverd als een poeder voor injectie in een glazen flacon en een oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit.
De verpakking bevat:
⢠één flacon met BeneFIX 250, 500, 1000 of 2000 IE poeder ⢠één voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel, 5 ml steriele 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie voor reconstitutie, met één zuiger ⢠één steriele flaconadapter voor reconstitutie ⢠één steriele infusieset ⢠twee alcoholdoekjes ⢠één pleister ⢠één gaasje
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Wyeth Farma S.A Carretera.
A-1, Km.
23.
Desvio Algete, Km.
1, 28700 S.
Sebastian de los Reyes, Madrid Spanje Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel:+32 10 49 47 11 Fax:+32 10 49 48 70
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel:+39 06 927151 Fax:+39 06 23325555
Ä eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel:+420 2 67 294 111 Fax:+420 2 67 294 199
KÏÏÏÎ¿Ï Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαξ: +357 22 751855
Danmark Wyeth Danmark Tlf:+45 44 88 88 05 Fax:+45 44 88 88 06
Magyarország Wyeth Kft Tel:+36 1 453 33 30 Fax:+36 1 240 4632
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel:+49 251 2040 Fax:+49 251 204 1128
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel:+356 21 344610 Fax:+356 21 341087
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ / Eesti/Latvija/Lietuva / Ãsterreich / România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr:+43 1 89 1140 Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel:+31 23 567 2567 Fax:+31 23 567 2599
Îλλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: +30 2 10 99 81 600 Φαξ: +30 2 10 99 21 994
Norge Wyeth Tlf:+47 22 128 410 Fax:+47 22 128 440
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+34 91 334 65 65 Fax:+34 91 663 65 53
Polska Wyeth Sp. z o.o.
Tel:+48 22 457 1000 Fax:+48 22 457 1001
France Wyeth-Pharmaceuticals France, S.A.
Tél:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel:+351 21 412 82 00 Fax:+351 21 412 01 11
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel:+353 1 449 3500 Fax:+353 1 679 3773
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizaÄ ná zlož ka Tel:+42 1 2 654 128 16 Fax:+42 1 2 654 128 17
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel:+358 20 7414 870 Fax:+358 20 7414 879
Sverige Wyeth AB Tel:+46 8 470 3200 Fax:+46 8 730 0666
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel:+44 1628 415330 Fax:+44 1628 414802
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
| human medication | Benefix |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/206
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BEROMUN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Beromun?
Beromun is een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie (indruppeling in een ader).
Het bevat de werkzame stof tasonermin.
Wanneer wordt Beromun voorgeschreven?
Beromun wordt gebruikt bij patiënten met wekedelensarcoom (een type kanker) van de ledematen (arm of been) in combinatie met melfalan (een middel tegen kanker), met behulp van een techniek genaamd 'geïsoleerde ledemaatperfusie' (ILP): hierbij worden beide geneesmiddelen in het betreffende lichaamsdeel geïnjecteerd terwijl de bloedsomloop in die arm/dat been wordt geïsoleerd (gescheiden) van de rest van het lichaam.
Het kan worden gebruikt voorafgaand aan een operatieve ingreep om de grootte van de tumor te terug te brengen of in plaats van een operatie als de tumor niet helemaal kan worden verwijderd door alleen een chirurgische ingreep.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Beromun gebruikt?
De behandeling met Beromun mag alleen worden uitgevoerd in gespecialiseerde klinieken door teams van chirurgen die ervaring hebben met de behandeling van dit type kanker en de ILP-techniek.
In deze klinieken moeten bovendien intensive care units direct beschikbaar zijn plus voorzieningen om met behulp van radioactieve tracers nauwlettend in de gaten te houden of het geneesmiddel naar de rest van het lichaam lekt.
Voordat Beromun wordt toegediend, wordt de arm/het been geïsoleerd: de patiënt wordt onder volledige narcose gebracht en er wordt een strakke band aan de bovenkant van de arm/het been geplaatst om de bloedtoevoer af te sluiten en om te voorkomen dat het geneesmiddel in de rest van het lichaam terecht komt.
De bloedsomloop in de arm/het been wordt vervolgens vervangen door de 'perfusie' (doorstroming) met een speciale vloeistof, en het lichaamsdeel wordt verwarmd tot een temperatuur van tussen 38 en 39°C.
Hierna wordt Beromun in de perfusievloeistof geïnjecteerd in een dosis van 3 mg voor een arm en 4 mg voor een been.
De duur van de perfusie bedraagt 90 minuten.
In dezelfde procedure wordt 60 minuten lang melfalan toegediend.
Het middel wordt 30 minuten na de start van de perfusie met Beromun toegevoegd, waarbij de temperatuur moet worden verhoogd tot 39 tot 40°C.
De dosis melfalan is afhankelijk van de grootte van de arm/het been.
Aan het einde van de 90 minuten durende procedure worden de geneesmiddelen met behulp van een passende vloeistof uit
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. de arm/het been gespoeld.
De restanten van de tumor moeten worden verwijderd zodra dit mogelijk is, doorgaans na enkele weken.
Beromun wordt normaal gesproken slechts één keer gebruikt.
Na zes tot acht weken na de eerste perfusie kan echter een tweede perfusie worden overwogen.
Beromun wordt niet aanbevolen voor patiënten jonger dan 18 jaar, aangezien er onvoldoende informatie over de veiligheid en de werkzaamheid bij deze leeftijdsgroep beschikbaar is.
Hoe werkt Beromun?
De werkzame stof in Beromun, tasonermin, is een kopie van de menselijke Tumor Necrose Factor alfa-1a (TNFα).
Het werkingsmechanisme van TNFα tegen bepaalde typen kanker is nog niet duidelijk, maar men vermoedt dat de stof tumorcellen rechtstreeks kan doden, de bloedvaten naar de tumor kan vernietigen, en het immuunsysteem ertoe kan aanzetten om de tumoren aan te vallen.
Hierdoor sterft de tumor af en wordt kleiner, vooral als het geneesmiddel wordt gecombineerd met andere cytotoxische (celdodende) geneesmiddelen en een verhoogde temperatuur.
De werkzame stof in Beromun, tasonermin, wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als 'recombinant-DNA-techniek' en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat TNFα kan worden aangemaakt.
De vervangende TNFα werkt op dezelfde manier als het op natuurlijke wijze aangemaakte eiwit.
Hoe is Beromun onderzocht?
Beromun is onderzocht in vier hoofdonderzoeken met in totaal 188 patiënten.
Deze patiënten kregen Beromun toegediend in combinatie met melfalan.
Tweeënzestig patiënten kregen bovendien interferon-gamma (een ander middel tegen kanker) toegediend.
Uit een beoordeling van de onderzoeken door drie onafhankelijke experts bleek dat slechts bij 145 van deze patiënten een amputatie of een operatieve verwijdering van de tumor nodig zou zijn, hetgeen tot een belangrijk functieverlies (handicap) zou leiden.
Daarom was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid gebaseerd op de beoordeling door de experts van het resultaat voor deze 145 patiënten, in vergelijking met het resultaat dat zonder Beromun kon worden verwacht.
Welke voordelen bleek Beromun tijdens de studies te hebben?
De onafhankelijke beoordelaars waren het erover eens dat bij 62% van de patiënten die met Beromun en melfalan waren behandeld (90 van de 145), sprake was van een beter resultaat dan verwacht.
Bij deze patiënten kon de arm/het been worden gered zonder operatieve verwijdering van de tumor of werd de tumor verwijderd zonder substantieel functieverlies.
Er waren te weinig patiënten die ook met interferon-gamma werden behandeld, om te kunnen bepalen of de resultaten voor deze patiënten nog beter zouden zijn geweest.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Beromun in?
De meeste patiënten die Beromun krijgen toegediend, krijgen koorts die in de meeste gevallen licht tot matig is.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn infecties, cardiale aritmie (onregelmatige hartslag), misselijkheid, braken, leverschade, vermoeidheid, rillingen, pijn in de arm/het been, zenuwbeschadigingen, huidreacties, oedeem (zwelling) en wondinfecties.
Sommige bijwerkingen van Beromun zijn ernstig en kunnen tot gevolg hebben dat een patiënt na de behandeling enige tijd in een intensive care unit moet verblijven.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Beromun.
Beromun mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor tasonermin of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
Het mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige cardiovasculaire (m.b.t. hart en vaten) aandoeningen, ernstige longaandoeningen, een recente of actieve maagzweer, ernstige ascites (ophoping van vocht in de buikholte), bloedziekten, nier- of leverfunctiestoornissen of hypercalciëmie (verhoogd calciumgehalte van het bloed) of bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Het mag ook niet worden gebruikt bij patiënten die geen vasopressoren (geneesmiddelen ter verhoging van de bloeddruk), antistollingsmiddelen (geneesmiddelen ter voorkoming van bloedstolsels) dan wel geneesmiddelen die slecht zijn voor het hart kunnen nemen.
Beromun mag niet worden gebruikt bij patiënten die geen melfalan mogen gebruiken of die geen ILP mogen ondergaan.
Zie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
2/3 Waarom is Beromun goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Beromun groter zijn dan de risicoâ s ervan als adjuvans (aanvulling) bij een operatieve ingreep ter verwijdering van de tumor om amputatie te voorkomen dan wel uit te stellen, of voor de palliatieve behandeling bij niet-operabel wekedelensarcoom van de ledematen in combinatie met melfalan door middel van licht hyperthermische ILP.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Beromun.
Overige informatie over Beromun:
De Europese Commissie heeft op 13 april 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Beromun verleend aan Boehringer Ingelheim International GmbH.
Deze vergunning werd op 13 april 2004 en op 13 april 2009 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Beromun.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2009.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/99/097/001 Beromun
1 mg/5 ml
Poeder en oplosmiddel voor geïsoleerde ledemaatperfusie oplossing voor intraveneuze (intra-arterieel gebruik) infusie
Poeder: injectieflacon (glas) Poeder:
1 mg Oplosmiddel:
Ampul (glas) Oplosmiddel:
5 ml (0,2 mg/ml)
4 injectieflacons + 4 ampullen
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Beromun 1 mg/5ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén flacon bevat 1 mg tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a; TNFα -1a) met een activiteit van 3,0-6,0 x 107 IU.
Eén ampul oplosmiddel bevat 5 ml 0,9% natriumchlorideoplossing.
Na reconstitutie is de sterkte 0,2 mg/ml.
Tasonermin wordt door middel van recombinant DNA technologie in E. coli geproduceerd.
Voor hulpstoffen, zie paragraaf 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor intraveneuze infusie (voor geïsoleerde ledemaatperfusie; ILP).
Het poeder is wit tot gebroken wit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Als adjuvans bij chirurgie ter verwijdering van de tumor om amputatie te voorkomen dan wel uit te stellen, of palliatief bij niet-operabele weke-delensarcomen van de ledematen in combinatie met melfalan door middel van licht hyperthermische geïsoleerde ledemaatperfusie (ILP).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Beromun:
Bovenste ledematen: totale dosis 3 mg bij geïsoleerde ledemaatperfusie.
Onderste ledematen: totale dosis 4 mg bij geïsoleerde ledemaatperfusie.
Melfalan:
De melfalan-dosering moet worden berekend volgens de liter-volumemethode van Wieberdink (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA.
Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions.
Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18:
905-910.), met een maximale dosering van 150 mg:
13 mg/liter geperfundeerd volume in bovenste ledemaat; 10 mg/liter geperfundeerd volume in onderste ledemaat.
Deze behandeling mag slechts in gespecialiseerde klinieken worden toegepast door teams van chirurgen die ervaring hebben met behandeling van sarcomen van de ledematen en de ILP- procedure.
Daarbij moet een intensive care unit beschikbaar zijn en dienen er voorzieningen te zijn om lekken van het geneesmiddel in de systemische circulatie continu te bewaken.
Beromun mag worden toegediend middels milde hyperthermische geïsoleerde ledemaatperfusie.
Het perfusiecircuit (rollerpomp, oxygenator met geïntegreerd reservoir, wamtewisselaar, verbindende
2 slangen) dient voor de operatie klaar gemaakt en gevuld te worden met 700 â 800 ml perfusievloeistof, met hematocriet 0,25 â 0,30.
Het perfusieniveau dient zo te worden gekozen dat het aangedane weefsel wordt bereikt (arteria iliaca externa, femoraal, femoro-popliteaal, popliteaal, axillair en brachiaal zijn geaccepteerde toedieningwegen).
Katheters moeten worden ingebracht.
Warmteverlies aan de oppervlakte van de ledemaat moet voorkomen worden door het gebruik van thermische dekens.
De ledemaattemperatuur dient continu te worden gecontroleerd door thermistor sondes, die in subcutane weefsels en spieren zijn aangebracht.
Wanneer de hand of voet niet is aangedaan, dient deze te worden beschermd door Esmarch (afsluitend) verband.
Een tourniquet dient proximaal van de ledemaat te worden aangebracht.
Na aansluiting van de ledemaat op het geïsoleerde circuit, dient de stromingssnelheid te worden aangepast tot 35 tot 40 ml/liter ledemaatvolume/minuut en dient de lekkage vanuit de ledemaat in het systemische circuit te worden gecontroleerd door het gebruik van een radioactief gelabelde tracer techniek (zie rubriek 4.4).
Aanpassing van de stromingssnelheid en tourniquet kan nodig zijn om er zeker van te zijn dat de lekkage van het perfusiecircuit in het systemische circuit stabiel is (systemische niveau van radioactiviteit heeft een plateau bereikt) en niet boven de 10% uitkomt.
Beromun mag alleen worden toegediend wanneer de lekkage minder is dan 10%.
Wanneer de temperatuur in het distale subcutane weefsel van de ledemaat 38°C (niet hoger dan 39°C) heeft bereikt en de pH van de perfusievloeistof tussen de 7,2 en 7,35 ligt, dient Beromun als een bolus in een arteriële lijn van het circuit te worden geïnjecteerd.
Na 30 minuten perfusie van alleen Beromun dient melfalan als een bolus in het reservoir van het circuit, of langzaam in een arteriële lijn van het circuit te worden toegevoegd.
De temperatuur dient dan te worden verhoogd tot 39°C (niet hoger dan 40°C) in twee aparte meetgebieden nabij de tumor.
De duur van de perfusie van melfalan dient 60 minuten te zijn.
De duur van de totale perfusie moet dus 90 minuten zijn.
Aan het einde van de perfusie moet de perfusievloeistof in het reservoir verzameld worden, terwijl de wasvloeistof tegelijkertijd aan het circuit wordt toegevoegd en op dezelfde stromingssnelheid van 35 tot 40 ml/liter ledemaatvolume/minuut wordt gecirculeerd.
Het uitwassen moet doorgaan totdat de kleur van de perfusievloeistof helder is (roze, transparant; zie paragraaf 4.4).
Bij kinderen jonger dan 16 jaar zijn de veiligheid en werkzaamheid niet vastgesteld.
Chirurgisch verwijderen van het restant van de tumor dient zo mogelijk te worden uitgevoerd.
Zonodig kan een tweede ILP overwogen worden, 6 tot 8 weken na de eerste ILP.
4.3 Contra-indicaties
Contra-indicaties voor Beromun geïsoleerde ledemaatperfusie, onderverdeeld in verschillende componenten van de procedure zijn:
Contra-indicaties van Beromun:
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ernstige hart- en vaatziekten, bijv. congestief hartfalen (New York Heart Association Klasse II, III of IV), ernstige angina pectoris, hartritmestoornissen, myocard-infarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de behandeling, veneuze trombose, occlusieve perifere arteriële aandoeningen, recente longembolie.
Ernstige functiestoornis van de longen.
Recent doorgemaakte of actieve ulcus pepticum.
Ernstige ascites.
Significante hematologische functiestoornis, bijv. leukocyten < 2,5 x 109/l, hemoglobine < 9 g/dl, thrombocyten < 60 x 109/l, hemorrhagische diathese of actieve bloedingsaandoening.
3 Significante nierfunctiestoornis, bijv. nefrotisch syndroom, serumcreatinine > 150 µmol/l of een creatinineklaring van < 50 ml/minuut.
Significante leverfunctiestoornis, bijvoorbeeld > 2 x de bovengrens van normale spiegels van aspartaat-aminotransferase, alanine-aminotransferase, of alkalische fosfatase, of bilirubinespiegel > 1,25 x de normale bovengrens.
Hypercalciëmie > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).
Patiënten met contra-indicaties voor gebruik van bloeddrukverhogende middelen.
Patiënten met contra-indicaties voor gebruik van anticoagulantia.
Gelijktijdig gebruik met cardiotoxische middelen (bv antracyclines).
Het gebruik tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Contra-indicaties voor melfalan
Zie de Samenvatting van productkenmerken van melfalan.
Contra-indicaties voor de geïsoleerde ledemaatperfusie:
Ernstige ascites.
Ernstig lymfoedeem van de ledemaat.
Patiënten met contra-indicaties voor gebruik van bloeddrukverhogende middelen.
Patiënten met contra-indicaties voor gebruik van anticoagulantia.
Patiënten met contra-indicaties voor radioactieve tracer monitoring.
Patiënten met contra-indicaties voor ledemaat hyperthermie.
Patiënten bij wie vermoed wordt dat de bloedvoorziening naar de extremiteit distaal van de tumor in hoge mate afhankelijk is van met de tumor samenhangende bloedvaten.
Dit kan via een arteriogram worden nagegaan.
Het gebruik tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Deze behandeling mag slechts in gespecialiseerde klinieken worden toegepast door teams van chirurgen die ervaring hebben met behandeling van sarcomen van de ledematen en de ILP-procedure.
Daarbij moet een intensive care unit beschikbaar zijn en dienen er voorzieningen te zijn om lekken van het geneesmiddel in de systemische circulatie continu te bewaken.
Beromun mag niet systemisch worden toegediend.
Zie de Samenvatting van productkenmerken van melfalan voor de aanvang van een ILP procedure.
De inductie van algehele narcose en daaropvolgend kunstmatige beademing moeten volgens standaard methoden worden toegepast.
Het is belangrijk de narcose op een constant niveau te houden om grote schommelingen in de bloeddruk te voorkomen, welke het lekken tussen de systemische circulatie en het perfusiecircuit kan beïnvloeden.
Het wordt sterk aanbevolen om tijdens de ILP de centrale veneuze en arteriële druk te bewaken.
Bovendien dienen gedurende de eerste 24 tot 48 uur na de ILP, of indien geïndiceerd langer, standaard de bloeddruk, diurese en ECG te worden bewaakt.
Overwogen kan worden om tijdens de ILP en de
4 postoperatieve periode een Swan-Ganz-katheter te gebruiken om de longslagaderdruk en de wiggedruk te bewaken.
Voorafgaand aan de ILP kan paracetamol (oraal of rectaal) of een ander analgeticum/antipyreticum toegediend worden om koorts, koude rillingen en griepachtige symptomen die kunnen optreden bij toediening van Beromun te voorkomen en te behandelen.
Voor de profylaxe van shock, moeten patiënten altijd maximaal gehydrateerd worden voor, gedurende en na de perfusie procedure.
Dit is om optimale hemodynamische condities en een hoge diurese te verzekeren vooral na de perfusie, om een snelle klaring van resterende Beromun mogelijk te maken.
Aanvullende resuscitatie vloeistoffen (crystalloïde en colloïde oplossingen) moeten aanwezig zijn voor volumevergroting in geval van een significante daling van de bloeddruk.
Colloïd of hydroxyethyl zetmeel worden geprefereerd, omdat de kans dat deze uit het vasculaire systeem lekken kleiner is.
Mocht de klinische situatie het vereisen, kan overwogen worden een bloeddrukverhogend middel, bv dopamine, toe te dienen zowel gedurende de ILP procedure, als tijdens de postoperatieve periode.
In geval van een ernstige shock voor het einde van de ILP procedure moet de ledemaat perfusie worden gestaakt en geschikte therapie worden toegepast.
Om het risico van het lekken van de perfusievloeistof naar de systemische circulatie te minimaliseren, mag de stroomsnelheid van de perfusie niet meer bedragen dan 40 ml/liter ledemaatvolume/minuut.
Eventuele lekkage moet worden gemeten via radioactief gelabeld albumine of rode bloedlichaampjes die in het perfusiecircuit wordt gespoten.
Er dienen dan ook afdoende maatregelen te worden getroffen om de radioactieve lekkage in de systemische circulatie (Hoekstra HJ, Naujocks T, Schraffordt Koops H, Beekhuis H, van Groningen a Stuling R, ter Veen H, et. al..
Continuous leakage monitoring during hyperthermic isolated regional perfusion of the lower limb: techniques and results.
Reg Cancer Treat 1992; 4:
301-304.
Klaase JM, Kroon BBR, Van Geel AN, Eggermont AMM, Franklin HR.
Systemic leakage during isolated limb perfusion for melanoma.
Br J Surg 1993; 80:
1124-1126.
Sprenger HJ, Markwardt J, Schlag PM.
Quantitative Leckkontrolle mit Radionukliden bei der isolierten Extremitätenperfusion.
Nuklearmedizin 1994; 33:
248-253.) continu te kunnen bewaken.
Aanpassing van de stromingssnelheid en de tourniquet kan nodig zijn om de lekkage te stabiliseren (systemische hoeveelheid radioactiviteit heeft een plateau bereikt) die niet boven de 10% uitkomt.
Indien de cumulatieve lekkage in de systemische circulatie > 10% bedraagt, dient de perfusie te worden gestaakt.
In een dergelijk geval moet een standaard uitwasprocedure worden gevolgd, waarbij ten minste 2 liter Dextran 70 intraveneuze infusievloeistof of een vergelijkbare vloeistof wordt gebruikt.
Na de ILP moet altijd een standaard uitwasprocedure worden toegepast, waarvoor Dextran 70 intraveneuze infusievloeistof of een vergelijkbare vloeistof wordt gebruikt.
Na perfusie van een onderste ledemaat moet 3 tot 6 liter worden gebruikt, na perfusie van een bovenste ledemaat 1 tot 2 liter.
Bij popliteale en brachiale perfusie dient niet meer dan 1 liter te worden gebruikt.
Het uitwassen dient te worden voortgezet totdat een heldere (roze, transparante) veneuze afvloeiing wordt verkregen.
Er dienen maatregelen te worden getroffen om de perioden van onderbreking van de zuurstofvoorziening naar de ledemaat zo kort mogelijk te houden (maximaal 20 minuten).
Als een tweede ILP is geïndiceerd, dienen de artsen rekening te houden met de lekkagesnelheid van de vorige ILP.
De maximale tolerabele dosis (MTD) van Beromun voor ILP bedraagt 4 mg, hetgeen neerkomt op 10 maal de systemische MTD.
Daarom zijn ernstige ongewenste effecten te verwachten wanneer er aanzienlijke systemische lekkage van Beromun optreedt.
Via ILP zijn wel doses tot 6 mg van andere TNFα -preparaten toegediend, maar deze dosis bleek onaanvaardbaar in termen van loco-regionale toxiciteit.
Wanneer symptomen van systemische toxiciteit zich voordoen bijvoorbeeld koorts, hartritmestoornissen, shock/hypotensie, shocklong (ARDS), dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden toegepast en dient de patiënt onmiddellijk te worden overgebracht naar een Intensive Care afdeling voor bewaking.
Volumevergrotende en bloeddrukverhogende middelen
5 worden aangeraden.
Kunstmatige beademing kan nodig zijn als de shock-long zich verder ontwikkelt.
De functie van de nieren en lever dient nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Hematologische functiestoornissen, vooral leukopenie, thrombocytopenie en stollingsstoornissen kunnen worden verwacht.
Gevallen van het compartiment syndroom gekarakteriseerd door pijn, zwelling en neurologische symptomen, als ook spierschade aan de geperfuseerde ledemaat zijn waargenomen in afzonderlijke patiënten die zijn behandeld met Beromun.
De patiënten dienen daarom de eerste drie dagen na de ILP te worden gevolgd.
In het geval dat de klinische diagnose van het compartiment syndroom is gesteld, dient de volgende behandeling te worden overwogen:
1.
Fasciotomie van alle spiercompartimenten van de aangetaste ledemaat.
2.
Geforceerde diurese en alkalisering van de urine indien een spierbeschadiging optreedt met toegenomen myoglobinespiegels in plasma en urine.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactie studies met Beromun uitgevoerd.
Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen dan melfalan, zoals in het standaardregime, wordt ontraden.
In de ILP-setting is Beromun gelijktijdig toegediend met interferon-gamma, maar de toegevoegde waarde hiervan is niet aangetoond.
De toevoeging van interferon-gamma aan de tasonermin perfusievloeistof lijkt niet geassocieerd te zijn met significante stijgingen van de endogene productie van tasonermin of andere inflammatoire cytokinen, zoals is aangetoond in patiënten met ernstig trauma.
Klinische gegevens tonen echter aan dat de totale incidentie van bijwerkingen is verhoogd, als patiënten tegelijkertijd aan tasonermin en interferon-gamma worden blootgesteld,
Combinaties met cardiotoxische middelen (bv antracyclines) dienen vermeden te worden, omdat de mogelijkheid bestaat dat tasonermin de cardiotoxiciteit verhoogt, zoals is waargenomen in 13-weekse preklinische toxicologische onderzoeken.
Tijdens de ILP en in de onmiddellijke postoperatieve periode wordt standaard een aantal therapeutische maatregelen getroffen, waaronder standaard anaesthetica, analgetica, antipyretica, intraveneuze vloeistof, anticoagulantia en bloeddrukverhogende middelen.
Er is geen bewijs dat één van deze middelen de farmacodynamische effecten van TNFα -1a tegenwerkt.
Tot dusverre zijn geen significante interacties opgemerkt, maar voorzichtigheid blijft geboden.
Gelijktijdige toediening van stoffen die aanzienlijke hypotensie kunnen veroorzaken wordt afgeraden.
Voor informatie betreffende de interacties tussen melfalan en andere geneesmiddelen dient de samenvatting van productkenmerken van melfalan te worden geraadpleegd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen diergegevens of humane gegevens beschikbaar over het gebruik van Beromun tijdens de zwangerschap.
Beromun dient niet te worden toegediend aan zwangere vrouwen of aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen toereikende anticonceptieve maatregelen hebben getroffen.
Het is niet bekend of Beromun in de menselijke moedermelk wordt uitgescheiden.
Vanwege het onbekende risico voor het kind, is borstvoeding derhalve gecontra-indiceerd tot 7 dagen na de ILP.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen kunnen gerelateerd zijn aan Beromun, aan melfalan, aan de geïsoleerde ledemaatperfusie procedure en aanverwante maatregelen of aan een combinatie van deze factoren.
6 De bijwerkingen zijn ongeacht de ernst gerangschikt naar frequentie, gebruik makend van de volgende indeling: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (< 1/100).
Ongewenste systemische bijwerkingen:
De meeste patiënten krijgen milde tot matige koorts.
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak: infectie Vaak: sepsis *
Aandoeningen van het bloed en het lymfatisch systeem Vaak: trombocytopenie, leukopenie
Aandoeningen van het zenuwstelsel Vaak: neurotoxiciteit, afname van het bewustzijn, hoofdpijn
Aandoeningen van het hart Zeer vaak: hartritmestoornissen Vaak: hartfunctiestoornissen
Aandoeningen van het ademhalingsstelsel, de borstkas en het mediastinum Vaak: shocklong (ARDS)
Aandoeningen van het maagdarmstelsel Zeer vaak: misselijkheid, braken Vaak: constipatie, diarree
Aandoeningen van de lever of gal Zeer vaak: leverschade
Aandoeningen van het skeletspierstelsel en bindweefsel Vaak: myalgie
Aandoeningen van de nieren en urinewegen Vaak: proteïnurie Soms: acuut nierfalen
Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening Zeer vaak: koorts, vermoeidheid, koude rillingen Vaak: shock, hypotensie, nachtelijk transpireren, overgevoeligheidsreacties *
Lokale bijwerkingen:
Aandoeningen van het zenuwstelsel Zeer vaak: pijn in ledemaat, beschadiging van zenuwen
Aandoeningen van de bloedvaten Vaak: arteriële trombose, veneuze trombose
Aandoeningen van huid of onderhuid Zeer vaak: huidreacties, oedeem Vaak: verlies van nagels, huidnecrose
Aandoeningen van het skeletspierstelsel en bindweefsel Vaak: compartiment syndroom *, spiernecrose
7 Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening Zeer vaak: wondinfectie Vaak: overgevoeligheidsreacties *
* Verondersteld wordt dat deze gebeurtenissen met een frequentie van minder dan 1/10 zijn gerapporteerd en ze zijn daarom systematisch als â vaakâ geclassificeerd.
Ernstige bijwerkingen zijn waargenomen tussen de bijwerkingen die hierboven vermeld zijn.
Ernstige systemische bijwerkingen die vaak worden gerapporteerd (WHO klasse III en IV, met een incidentie van minder dan 10%) zijn leverschade, trombocytopenie, koorts, hartfunctiestoornis, leukopenie, shock, infectie (inclusief sepsis), shocklong (ARDS) en hartritmestoornissen.
Acuut nierfalen werd soms, met een frequentie van 0,4%, gerapporteerd.
Lokale bijwerkingen zijn spier- of huidnecrose en compartiment syndroom met zodanige ernstige beschadiging van het weefsel dat amputatie nodig is.
Bij patiënten die Beromun kregen zijn zelden ernstige acute overgevoeligheidsreacties waargenomen.
4.9 Overdosering
Aangezien Beromun altijd door ervaren chirurgen wordt toegediend, is accidentele overdosis uiterst onwaarschijnlijk.
Mocht dit echter toch gebeuren, dan dient de ILP onmiddellijk te worden afgebroken en de ledemaat te worden gespoeld met ten minste 2 liter dextran 70 intraveneuze infusievloeistof of een vergelijkbare vloeistof (zie ook rubriek 4.4).
Indien zich tekenen van systemische toxiciteit voordoen [bijvoorbeeld koorts, hartritmestoornissen, shock/hypotensie, shock-long (ARDS)], moeten algemene ondersteunende maatregelen worden getroffen en dient de patiënt onmiddellijk voor bewaking naar een intensive care-afdeling te worden vervoerd.
Volumevergrotende en bloeddrukverhogende middelen worden aangeraden.
Indien zich een shock-long ontwikkelt, kan kunstmatige beademing noodzakelijk zijn.
De lever- en de nierfunctie dienen nauwgezet te worden bewaakt.
Verwacht kan worden dat zich hematologische storingen, met name leukopenie, trombocytopenie en stollingsstoornissen voordoen.
Er is momenteel geen specifiek antidotum voor Beromun.
Behandeling met anti-TNFα antilichamen wordt afgeraden.
Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van mefalan voor details bij overdosering van melfalan.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige Cytokinen en Immunomodulatoren, ATC-code:
LO3A X11
Werkingsmechanisme:
De antitumorwerking in vivo is waarschijnlijk gebaseerd op directe en indirecte effecten.
- Directe remming van tumorcelproliferatie
In vitro is tasonermin cytotoxisch of cytostatisch voor een verscheidenheid aan tumorcellijnen met verschillende histogenese.
- Directe effecten op de tumorvasculatuur
8 Tasonermin beïnvloedt de morfologie, vermindert de proliferatie van endotheelcellen en wijzigt de expressie van de specifieke celoppervlak- en afscheidingsproteïnen (waaronder adhesiemoleculen en proteïnen die invloed hebben op stolling, interleukinen en hematopoietische groeifactoren).
Deze veranderingen leiden op hun beurt tot een stollingsbevorderende toestand die leidt tot microvasculaire trombose.
Verder neemt de hechting en de extravasatie van leukocyten toe, wat leidt tot infiltratie in de tumor van lymfocyten, monocyten en granulocyten.
Momenteel is de reden voor het verschil in gevoeligheid voor tasonermin tussen de tumorvasculatuur (hoog) en de normale vasculatuur (laag) nog onbekend.
- Indirecte en directe immunomodulatie
Tasonermin heeft een grote invloed op cellen die deel uitmaken van het immuunsysteem.
De proliferatie van geactiveerde B- en T-lymfocyten, de ontwikkeling van cytotoxische T-cellen en immunoglobuline-afscheidende cellen wordt gestimuleerd, monocyten/macrofagen worden geactiveerd om tumorcellen te doden, granulocyten worden zodanig geactiveerd dat zij een verhoogde fagocytaire activiteit, respiratoire uitbarsting en degranulatie vertonen en zich beter aan het endoteel hechten.
Naast deze directe effecten wijzigt tasonermin verder de immuunrespons doordat de stof de aanmaak van zowel cytokinen als mediatoren met een laag moleculair gewicht (prostaglandine, bloedplaatjes-activerende factor) bevordert.
Verscheidene bevindingen wijzen erop dat deze immunomodulerende activiteiten relevant zijn voor de antitumoreffecten; de antitumoractiviteit van tasonermin treedt bijvoorbeeld bij immunodeficiënte dieren veel minder sterk op.
Daarnaast kunnen dieren die na behandeling met tasonermin experimentele tumoren afstoten, een specifieke immuniteit voor dit type tumorcel ontwikkelen.
Farmacodynamische effecten:
Via de klassieke bepaling van de tumornecrosefactor is aangetoond dat tasonermin actief is, en na lokale of systemische injectie hemorragische necrose van tumoren in muriene syngene en menselijke xenogene tumorsystemen veroorzaakt.
Systemische toepassing van tasonermin wordt beperkt door toxische effecten.
De op grond van preklinisch onderzoek voorspelde effectieve dosis ligt aanzienlijk hoger dan de waargenomen maximaal getolereerde dosis bij mensen.
Aangetoond is dat lokale toepassing van Beromun samen met melfalan uiterst werkzaam is bij weke-delensarcomen in de ledematen.
Echter, de behandeling is specifiek plaatselijk en heeft naar verwachting geen invloed op de overlevingstermijn.
Een paars- gewijze vergelijking op overleving van patiënten behandeld met Beromun en melfalan ILP en patiënten die in het verleden zijn behandeld als controle liet geen verschil in overleving zien (p=0,5).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Systemische farmacokinetiek:
Systemische farmacokinetische informatie over tasonermin is schaars.
Een dosis-afhankelijkheid is waargenomen zoals blijkt uit een verminderde klaring en een verhoogde halfwaardetijd bij hogere doseringen.
De terminale halfwaardetijd bij de maximaal tolereerbare intraveneuze dosis (150 µg/m2) bedroeg 15 â 30 minuten.
Farmacokinetiek bij geïsoleerde ledemaatperfusie:
Met geïsoleerde ledemaatperfusie kan een hoge en vrij constante concentratie tasonermin in de ledemaat worden toegediend.
Data verkregen uit 51 ILP patiënten hebben aangetoond dat maximale concentraties van tasonermin in het perfusiecircuit 30 minuten na de start van de ILP worden bereikt en variëren tussen 3000 en 4000 ng/ml.
Bij minder dan 2% systemische lekkage (in 38 van de 51 patiënten waargenomen) waren maximale systemische circulatie concentraties van tasonermin 5 minuten na de start van ILP bereikt en waren ongeveer 200 keer lager dan in het perfusiecircuit.
Bij meer dan 2% systemische lekkage (in 13 van de 51 patiënten waargenomen) waren maximale
9 systemische concentraties van tasonermin nog steeds tenminste 10 keer lager dan in het perfusiecircuit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het toxicologisch profiel van tasonermin is in preklinisch onderzoek bij muizen, ratten, konijnen, honden en apen onderzocht.
De belangrijkste bijwerkingen die bij herhaalde toediening van tasonermin werden waargenomen, waren hematologische veranderingen, veranderingen in de circulatie, verminderd welzijn, gewichtstoename en wijzigingen in de lever- en nierfunctie.
De hematologische veranderingen omvatten anemie, verhoogde hematocriet en vermeerdering of vermindering van leukocyten en bloedplaatjes, afhankelijk van diersoort en duur van de behandeling.
De veranderingen in de circulatie omvatten verlaagde bloeddruk en, in sommige studies, verhoogde hartfrequentie en verminderde contractiliteit.
Het synthetisch vermogen van de lever was verlaagd, zoals aangeduid door een verhoging van de leverenzymen.
Een veranderde nierfunctie omvatte verhoogde water en natrium excretie evenals verhoogde ureum en creatinine.
Bij het preklinische onderzoek kon geen NOTEL (No Observed Toxic Effect Level) worden vastgesteld, met uitzondering van een 7 dagen durende toediening van 0,1 µg/kg bij apen.
De veranderingen die bij de lage dosering van de 13 weken durende onderzoeken werden waargenomen, kunnen als minimaal en volledig reversibel worden aangemerkt.
Tasonermin passeert de bloed-hersenbarrière niet in significante hoeveelheden in muizen.
In de resusaap toonde autoradiografie van het hele lichaam na toediening van radioactief gelabelde tasonermin geen specifiek distributiepatroon aan.
Tasonermin passeert de placenta niet en gaat niet over in necrotische tumoren.
Farmacokinetische studies na intraveneuze injectie van tasonermin in de resusaap toonde een aspecifieke, onverzadigbare excretie via glomerulaire filtratie in de nieren aan.
Een tweede specifiek en verzadigbaar eliminatie mechanisme, waarbij tasonermin receptoren betrokken zijn, lijkt waarschijnlijk.
Er zijn geen bewijzen van mutagene effecten gevonden, zowel in vivo als in vitro.
Er is geen reproductietoxiciteitsonderzoek of carcinogeniciteitsstudie verricht, omdat deze tests niet van toepassing zijn.
Het beoogde klinisch gebruik van Beromun betreft namelijk toepassing tijdens ILP bij de behandeling van weke-delensarcomen.
Voor het beoogde klinische gebruik van Beromun werden ILP-experimenten uitgevoerd in de achterpoten van gezonde ratten waarbij verschillende doses werden toegediend in dezelfde tasonermin -concentratie als in de klinische situatie bij mensen.
Afgezien van een lichte toename van de ischemische effecten bij hogere doses, leverde het standaard histologische onderzoek van huid, spieren, botten, zenuwen en bloedvaten geen verschillen op tussen de dieren die met tasonermin werden behandeld en de dieren uit de controlegroep.
Er werden geen verlate schadelijke bijwerkingen van tasonermin waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder: natriumdihydrofosfaatdihydraat dinatriumfosfaatdodecahydraat natriumchloride humaan serumalbumine.
Oplosmiddel: natriumchloride water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
10 Bij geïsoleerde ledemaatperfusie zijn geen gevallen van onverenigbaarheid met andere bestanddelen van het perfusaat, met hyperthermie of met de membraanoxygenator en de siliconen tubes bekend.
Perfusaatmonsters van verscheidene ILP's vertoonden plateauspiegels van tasonermin (zoals gemeten door ELISA) tot maximaal 100 minuten na aanvang van de perfusie, zonder afname door afbraak.
Raadpleeg de Samenvatting van productkenmerken van melfalan voor details over onverenigbaarheden met melfalan.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Bereide oplossing:
De chemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond tot 48 uur bij 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Wanneer het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de houdbaarheid en condities waarbij de bereide oplossing wordt bewaard tot het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Dit zou normaal niet langer dan 24 uur zijn bij 2-8°C, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Gesteriliseerde 9 ml glazen flacons die vanwege het vriesdrogen zijn afgedicht met een steriele rubberen stop en verzegeld met een aluminium cap of flipp-off cap.
5 ml glazen ampullen.
4 flacons en 4 ampullen per verpakking.
6.6 Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering
Aangeraden wordt om bij de bereiding en verwerking van Beromun-oplossingen handschoenen te dragen.
Indien droog Beromun-poeder of de bereide oplossing met de huid of slijmvliezen in aanraking komt, dienen deze grondig met water te worden afgewassen.
Beromun dient gereconstitueerd te worden door 5 ml oplosmiddel voor infusie toe te voegen.
De hoeveelheid gereconstitueerde oplossing dient toegediend te worden zoals beschreven in paragraaf 4.2.
Door licht schudden wordt een homogene oplossing verkregen.
De oplossing van het bereide product moet voorafgaande aan toediening visueel op deeltjes worden geïnspecteerd.
De oplossing is helder tot lichtgeel van kleur.
Het preparaat bevat geen conserveermiddel en is geschikt voor eenmalig gebruik.
Normaal moet na opening de inhoud van een flacon onmiddellijk worden gebruikt (zie rubriek 6.3).
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
11 Binger StraÃe 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland.
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/097/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
13/04/99
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCHE WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCHE WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologische werkzame bestanddeel
Boehringer Ingelheim Austria GmbH, Dr.
Boehringer Gasse 5-11, 1121 Wenen, Oostenrijk.
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Boehringer Ingelheim Austria GmbH, Dr.
Boehringer Gasse 5-11, 1121 Wenen, Oostenrijk.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie Bijlage 1:
Samenvatting van de Product Kenmerken, 4.2)
14 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
15 A.
ETIKETTERING
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
{AARD/TYPE}
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
BEROMUN 1 mg/5ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor intraveneuze infusie. tasonermin
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén flacon bevat 1 mg tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a; TNFα -1a) met een activiteit van 3,0-6,0 x 107 IU.
Eén ampul oplosmiddel bevat 5 ml 0,9% natriumchlorideoplossing.
Na reconstitutie is de sterkte 0,2 mg/ml.
Tasonermin wordt door middel van recombinant DNA technologie in E. coli geproduceerd.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Poeder: natriumdihydrofosfaatdihydraat, dinatriumhydrofosfaatdodecahydraat, natriumchloride, humaan serumalbumine Oplosmiddel:
0.9% natriumchlorideoplossing
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor intraveneuze infusie (geïsoleerde ledemaatperfusie; ILP)
4 injectieflacons poeder voor oplossing voor intraveneuze infusie 4 ampullen oplosmiddel voor parenteraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor toediening via ILP (intra-arterieel gebruik) na reconstitutie met 5 ml oplosmiddel
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
17 EXP:
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Na reconstitutie dient het product direct te worden gebruikt.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Ongebruikte injectieflacons en inhoud volgens de geldende regels weggooien.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger StraÃe 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/097/001
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
18 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACONETIKET VOOR BEROMUN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
BEROMUN 1 mg/5ml poeder voor infusievloeistof tasonermin
Intra-arterieel gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
(ILP)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 mg
19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
AMPULETIKET VOOR OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor BEROMUN 1 mg/5ml
Intra-arterieel gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml steriele 0,9% natriumchloride oplossing
20 B.
BIJSLUITER
21 BIJSLUITER
Lees de gehele bijsluiter zorgvuldig voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend.
- Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig.
- Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is BEROMUN en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Informatie vóór gebruik 3.
Hoe wordt BEROMUN toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe wordt BEROMUN bewaard 6.
Aanvullende informatie
BEROMUN 1 mg/5ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Tasonermin
- De werkzame stof is tasonermin (Tumornecrosefactor-alfa-1a; TNFα -1a), welke door
recombinant DNA technologie in E. coli geproduceerd wordt.
- De andere bestanddelen zijn natriumdihydrofosfaatdihydraat,
dinatriumhydrofosfaatdodecahydraat, natriumchloride, humaan serumalbumine en 0,9% natriumchloride oplossing.
BEROMUN wordt op de markt gebracht door:
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger StraÃe 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
BEROMUN wordt geproduceerd door:
Boehringer Ingelheim Austria GmbH Dr.
Boehringer Gasse 5-11 1121 Wenen Oostenrijk
1.
WAT IS BEROMUN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Tasonermin behoort tot een categorie stoffen die bekend staan als middelen die de biologische reacties beïnvloeden.
Het werkt tegen tumoren.
Tasonermin is een tumornecrosefactor-alfa-1a; TNFα -1a, welke door recombinant DNA technologie in E. coli geproduceerd wordt.
BEROMUN wordt geleverd als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor intraveneuze infusie, in verpakkingen van vier glazen flacons die ieder 1 mg (3,0-6,0 x 107 IU) van het actieve bestanddeel tasonermin bevatten samen met vier glazen ampullen die steriele natriumchloride oplossing (fysiologische zoutoplossing) bevatten om de inhoud van de glazen flacons op te lossen.
Beromun is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Uw arts heeft u BEROMUN voorgeschreven en hij dient dit geneesmiddel samen met het antitumormiddel melfalan toe om weke-delensarcomen in uw arm of been te behandelen.
De behandeling met BEROMUN en melfalan is gericht op het kleiner maken van de tumor als uw arts heeft vastgesteld dat hij niet operatief verwijderd kan worden of dat een operatie tot ernstige invaliditeit zou leiden.
Wanneer de tumor kleiner is, kan hij gemakkelijker chirurgisch worden 22 verwijderd, zodat ernstige beschadiging van het omringende gezonde weefsel, zenuwen en bloedvaten wordt voorkomen en zodat het pas later, of misschien zelfs helemaal niet meer noodzakelijk is om de arm of het been te amputeren.
2.
INFORMATIE VÃÃR GEBRUIK
Wanneer mag BEROMUN niet worden gebruikt?
BEROMUN wordt niet door uw arts voorgeschreven en toegediend
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor tasonermin of voor één van de andere bestanddelen
van BEROMUN.
- als u lijdt aan hartklachten, ernstige angina, hartritmestoornissen of als u in de drie maanden
voor de behandeling met BEROMUN een hartaanval heeft gehad.
Ook als u andere stoornissen van de bloedsomloop heeft, is het mogelijk dat uw arts BEROMUN niet voorschrijft
- als u aan een ernstige longziekte lijdt
- als u een maagzweer heeft of die onlangs heeft gehad
- als u een tekort heeft aan verschillende soorten bloedcellen of andere bloedbestanddelen
- als u een ernstige lever- of nierziekte heeft
- als u geen bloeddrukverhogende middelen kunt verdragen
- als u geen bloedverdunners kunt verdragen (geneesmiddelen die worden gebruikt om stolling
van het bloed te voorkomen)
- als u geen radioactieve tracers kunt verdragen (radioactief gelabelde middelen die worden
gebruikt om lekkage te analyseren; zie Belangrijke informatie over BEROMUN, hieronder)
- als u tegelijkertijd wordt behandeld met geneesmiddelen die schadelijk zijn voor het hart
(bv. anthracyclines)
- als u een verhoogd calciumgehalte in uw bloed heeft
- als u bepaalde infecties heeft die niet reageren op een antibiotica-behandeling
- als er een grote zwelling bestaat in uw aangedane arm of been doordat er ter plaatse veel vocht
wordt vastgehouden, of als er veel vocht in uw buik zit
- als u verspreide of ernstige wonden, zweren of wondjes op uw aangedane arm of been heeft
- als u zwanger bent of van plan bent om zwanger te raken.
U mag gedurende ten minste zeven
dagen na de BEROMUN -behandeling geen borstvoeding geven.
Belangrijke informatie over BEROMUN:
BEROMUN wordt u toegediend met behulp van geïsoleerde ledemaatperfusie (ILP).
Op die manier blijft BEROMUN binnen uw aangedane arm of been en komt het middel niet in de rest van uw lichaam.
Als BEROMUN wel in andere delen van uw lichaam terechtkomt, spreken we van 'systemische lekkage'.
Het is belangrijk dat u zich realiseert dat dit gevaarlijk kan zijn, omdat BEROMUN ongewenste bijwerkingen kan hebben op de belangrijkste organen van het lichaam.
Daarom wordt de BEROMUN -behandeling uitgevoerd door een arts die goed op de hoogte is van de ILP-techniek en ervaring heeft met het uitvoeren ervan.
De arts zorgt ervoor dat de juiste voorzieningen en apparatuur beschikbaar zijn om ervoor te zorgen dat de toegediende BEROMUN in uw aangedane arm of been blijft en niet in de rest van uw lichaam terechtkomt.
Uw arts heeft ook de juiste voorzieningen en apparatuur tot zijn beschikking om u te behandelen als BEROMUN toch in andere delen van uw lichaam mocht komen.
Tijdens de ILP-procedure en korte tijd daarna worden uw bloeddruk en bloedsomloop zorgvuldig bewaakt.
Omdat voor de toediening van BEROMUN een chirurgische ingreep (ILP) nodig is die onder algehele verdoving wordt uitgevoerd, en ook omdat er bijwerkingen kunnen optreden (zie hieronder MOGELIJKE BIJWERKINGEN), kan het nodig zijn dat u direct na de ILP korte tijd op een intensive care-afdeling moet verblijven.
Bovendien moet u vanwege de aard van de ILP-techniek sowieso ongeveer zeven tot tien dagen na de ingreep in het ziekenhuis blijven.
Tijdens deze periode wordt u goed in de gaten gehouden om na te gaan of er bijwerkingen van BEROMUN optreden.
Er zal speciale aandacht worden geschonken aan
23 het optreden van spierbeschadiging met inbegrip van pijn, zwelling als ook neurologische symptomen van de geperfuseerde ledemaat, ook bekend als het â compartiment syndroomâ.
Deze aandoening, die in afzonderlijke gevallen is waargenomen na toediening van BEROMUN, kan zich ontwikkelen in de eerste drie dagen na de ILP.
Als het compartiment syndroom wordt gediagnosticeerd zal uw arts zorgen voor een geschikte behandeling.
Zwangerschap Informeer uw dokter wanneer u zwanger bent.
Uw dokter zal dan geen BEROMUN voor u voorschrijven.
Borstvoeding Wanneer u borstvoeding geeft, mag u uw kind tenminste 7 dagen na uw behandeling met BEROMUN geen borstvoeding geven.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van BEROMUN:
Informeer uw dokter wanneer u ooit een allergische reactie heeft gehad op humaan serumalbumine.
Uw dokter zal dan geen BEROMUN voorschrijven.
Gebruik van BEROMUN samen met andere geneesmiddelen:
Licht uw arts in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was.
BEROMUN wordt toegediend met behulp van geïsoleerde ledemaatperfusie (ILP).
Hierbij zal uw arts u ook enkele andere medicijnen voorschrijven, zoals het antitumormiddel melfalan, medicijnen voor de algehele verdoving tijdens de behandeling, pijnstillers, koortsverlagende middelen, medicijnen om uw bloeddruk en bloedsomloop te regelen en geneesmiddelen zoals antistollingsmiddelen, die nodig zijn om de ILP-techniek goed te laten werken.
Uw arts weet welke medicijnen nodig zijn en is direct verantwoordelijk voor de toediening ervan.
3.
HOE WORDT BEROMUN TOEGEDIEND
Voordat de arts het middel toedient, lost hij BEROMUN op in de meegeleverde zoutoplossing.
De aldus ontstane oplossing wordt samen met het antitumormiddel melfalan in een slagader in uw aangedane arm of been ingebracht.
Dit gebeurt via een techniek die geïsoleerde ledemaatperfusie (ILP) heet.
Deze behandeling vindt plaats terwijl u onder algehele verdoving en dus buiten bewustzijn bent.
Uw arts dient u BEROMUN toe via de techniek van geïsoleerde ledemaatperfusie (ILP).
Eerst wordt 30 minuten lang via de ILP-techniek een dosis van 3 mg (wanneer het een arm betreft) of 4 mg (als het om een been gaat) BEROMUN toegediend.
Daarna wordt een dosis van ten hoogste 150 mg melfalan aan het ILP-circuit toegevoegd, waarna er nog eens 60 minuten wordt gespoeld.
Zo wordt uw aangedane arm of been gedurende in totaal 90 minuten aan BEROMUN blootgesteld.
Daarbij wordt BEROMUN samen met melfalan via een katheter in de hoofdslagader in uw aangedane arm of been gebracht, terwijl het bloed via een andere katheter uit de hoofdader wordt afgevoerd.
Het bloed krijgt zuurstof in een hart-longmachine en wordt weer in de slagader in uw aangedane arm of been teruggepompt.
Op die manier kunnen alle tumorcellen in uw arm of been gedurende anderhalf uur aan een zeer hoge dosis van het medicijn worden blootgesteld, zodat de antitumorwerking het grootst is.
Om te voorkomen dat het bloed met de hoge dosis BEROMUN en melfalan naar de rest van uw lichaam stroomt, wordt de bloedstroom van en naar uw aangedane arm of been voor de duur van de operatie met behulp van een tourniquet onderbroken.
Aan het eind van de ILP-behandeling wordt uw arm of been met een geschikte vloeistof uitgespoeld om alle BEROMUN en melfalan eruit te verwijderen.
Zo wordt er nog eens extra voor gezorgd dat er heel weinig tot helemaal niets van de stoffen in uw bloedsomloop terechtkomen.
24 Meestal zult u geen tweede ILP-behandeling met BEROMUN hoeven te ondergaan.
Als dat wel het geval is, vindt de tweede behandeling op zijn vroegst zes weken na de eerste ILP plaats.
Wat gebeurt er wanneer u een overdosis heeft gekregen of wanneer bij u systemische lekkage is opgetreden?
Omdat BEROMUN altijd wordt toegediend door een ervaren en vakkundige specialist is het uiterst onwaarschijnlijk dat er per ongeluk een overdosis wordt toegediend.
Mocht dit echter toch gebeuren, dan zal uw arts uw aangedane arm of been onmiddellijk uitspoelen met een geschikte oplossing om BEROMUN te verwijderen en wordt de behandeling afgebroken.
Tijdens de ILP-procedure houdt uw arts nauwlettend in de gaten hoeveel BEROMUN er in de rest van uw lichaam terechtkomt.
Als meer dan 10% van de toegediende BEROMUN uw lichaam bereikt (dit staat bekend als systemische lekkage), zal uw arts dezelfde maatregelen treffen als hierboven beschreven voor de behandeling van overdoses.
In het onwaarschijnlijke geval dat uw arts denkt dat u gevaarlijke bijwerkingen heeft of kunt krijgen vanwege een overdosis of systemische lekkage, wordt u onmiddellijk naar de intensive care-afdeling van het ziekenhuis gebracht.
Daar kan uw arts u beter bewaken en een geschikte behandeling voorschrijven om de gevaarlijke bijwerkingen die zich eventueel voordoen, te behandelen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
U moet weten dat er bij de toediening van BEROMUN samen met melfalan via geïsoleerde ledemaatperfusie (ILP) bijwerkingen zullen optreden.
Sommige daarvan zijn het gevolg van BEROMUN, andere van melfalan en weer andere van de ILP-techniek.
Soms kunnen de bijwerkingen ook het gevolg zijn van de combinatie van deze drie dingen.
In zeldzame gevallen kunnen de bijwerkingen ernstig zijn, vooral als BEROMUN in de rest van uw lichaam terechtkomt (systemische lekkage; zie hieronder).
Uw arts zal al deze mogelijkheden met u bespreken en u uitleggen welke voordelen en risico's de behandeling met BEROMUN heeft.
De bijwerkingen zijn op frequentie onderverdeeld in groepen, onafhankelijk van de mate van ernst.
De volgende classificatie is gebruikt:
- zeer vaak 10%+ (meer dan 1 op 10);
- vaak > 1% en < 10% (minder dan 1 op 10 maar meer dan 1 op 100);
- soms 0,1% tot 1% (minder dan 1 op 100 maar meer dan 1 op 1000).
Direct na de behandeling met BEROMUN en melfalan, wanneer u bijgekomen bent van de ILP- procedure, kunt u de volgende effecten in uw aangedane arm of been merken:
De volgende bijwerkingen zijn zeer vaak gerapporteerd:
- pijn, infecties in of zwelling van uw aangedane arm of been
- beschadiging van zenuwen in uw aangedane arm of been
- blaarvorming op de huid, die soms leidt tot een plaatselijke wondinfectie
- vocht vasthouden in uw aangedane arm of been
De volgende bijwerkingen zijn vaak waargenomen:
- vorming van bloedstolsels in de slagader of ader in uw aangedane arm of been
- tijdelijk loslaten van vinger- of teennagels van uw aangedane arm of been
- compartiment syndroom *, gekarakteriseerd door pijn, zwelling en neurologische symptomen
evenals spierbeschadiging in uw aangedane arm of been
- overgevoeligheidsreacties *
In ongeveer 2% van de gevallen kan het weefsel van uw aangedane arm of been door BEROMUN zo ernstig beschadigd raken dat dit lichaamsdeel moet worden geamputeerd.
Direct na de behandeling met BEROMUN en melfalan, wanneer u bent bijgekomen van de ILP- procedure, kunt u de volgende algemene effecten merken (deze worden veroorzaakt door lekkage van
25 een kleine hoeveelheid BEROMUN naar de rest van uw lichaam, de zogenaamde systemische lekkage):
De volgende bijwerkingen zijn zeer vaak gerapporteerd:
- koorts
- stoornissen van uw hartslag
- misselijkheid, gebrek aan eetlust en mogelijk braken
- koude rillingen
- vermoeidheid
- leververgiftiging met als gevolg tijdelijke functieveranderingen
- toegenomen kans op bacteriële infecties
De volgende bijwerkingen zijn vaak waargenomen:
- stoornissen van uw hartfunctie en lage bloeddruk (shock)
- hoofdpijn en andere griepachtige symptomen (bijvoorbeeld spierpijn, nachtelijk transpireren)
- eiwit in uw urine
- vermoeidheid
- bloedvergiftiging *
- problemen met ademhalen
- verstopping of mogelijk diarree
- afname van het gehalte in het bloed van bepaalde bloedbestanddelen
- beschadigde zenuwen
- overgevoeligheidsreacties *
De volgende bijwerking is soms waargenomen:
- niervergiftiging met als gevolg tijdelijke functieveranderingen
* Vanwege het kleine aantal patiënten dat BEROMUN heeft gebruikt is de frequentie voor deze bijwerkingen moeilijk te berekenen.
Er wordt echter verondersteld dat ze vaak optreden.
Daarnaast is het van belang dat u zich realiseert dat de hierboven genoemde algemene bijwerkingen van de behandeling met BEROMUN en melfalan heviger en ernstiger kunnen worden.
Dit is waarschijnlijker naarmate er een grotere hoeveelheid (meer dan 10% van de toegediende dosis) BEROMUN en melfalan naar de rest van uw lichaam is weggelekt.
Als uw arts merkt dat u één van deze ernstige bijwerkingen heeft dan wel zou kunnen ontwikkelen, wordt u onmiddellijk naar de intensive care-afdeling van het ziekenhuis gebracht.
Uw arts kan u daar beter in de gaten houden en een geschikte behandeling voorschrijven om de gevaarlijke bijwerkingen te behandelen.
Als u het gevoel heeft dat één van de hierboven beschreven bijwerkingen ernstige vormen aanneemt en denkt dat uw arts dit niet in de gaten heeft, moet u dit onmiddellijk aan uw arts laten weten.
Als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts of apotheker in.
5.
HOE WORDT BEROMUN BEWAARD
BEROMUN moet in de koelkast (2°C - 8°C) worden bewaard in een ongeopende verpakking en in niet-opgeloste toestand.
Uw arts wordt aangeraden om BEROMUN zo snel mogelijk te gebruiken nadat het middel gemengd is met de meegeleverde zoutoplossing.
Uw arts kan op de verpakking lezen tot welke datum het middel houdbaar is.
Hierna mag BEROMUN niet meer gebruikt worden.
BEROMUN is voor éénmalig gebruik en resterende oplossing die niet is gebruikt zal zorgvuldig worden weggegooid door uw arts.
26 27 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België / Belgique/Belgien n.v.
Boehringer Ingelheim s.a.
Avenue Ariane, Arianelaan 16 B-1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Luxembourg/Luxemburg n.v.
Boehringer Ingelheim s.a.
Avenue Ariane, Arianelaan 16 B-1200 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél: +32 2 773 33 11
Ä eská republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Olivova 4 CZ-110 00 Praha 1 Tel.: + 420 234 655 111
Magyarország Boehringer Ingelheim Pharma H-1124 Budapest Dobsinai u.
19.
Tel.: +36 1 224 7120
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Strødamvej 52 DK-2100 København à Tlf: +45 39 15 88 49
Malta Boehringer Ingelheim Ltd.
Ellesfield Avenue Bracknell, Berkshire RG12 8YS-UK Tel: +44 1344 424 600
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Binger StraÃe 173 D-55216 Ingelheim Tel: +49 1805 / 77 90 90
Nederland Boehringer Ingelheim b.v.
Berenkoog 28 NL-1822 BJ Alkmaar Tel: +31 72 5 66 24 24
Eesti Norge Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti filiaal Weizenbergi 20 EE-10150 Tallinn Tel: + 372 60 80 940
Boehringer Ingelheim Norway KS Drengsrudbekken 25 N-1373 Asker Tlf: +47 66 76 13 00
Eλλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
EÎ»Î»Î·Î½Î¹ÎºÎ¿Ï 2 GRâ 167 77 EÎ»Î»Î·Î½Î¹ÎºÏ - Aθήνα Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Ãsterreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Dr.
Boehringer-Gasse 5-11 A-1121 Wien Tel: +43 1 80 105-0
España Boehringer Ingelheim España S.A.
Prat de la Riba, s/n Sector Turó de Can Matas E-08190 San Cugat del Vallés (Barcelona) Tel: +34 93 404 58 00
Polska Boehringer Ingelheim Sp.z o.o. ul.
Domaniewska 41 PL-02-672 Warszawa Tel.: +48 22 699 0 699
France Boehringer Ingelheim France S.A.S.
37-39, rue Boissière F-75116 Paris Tél: +33 3 26 50 45 33
Portugal Boehringer Ingelheim, Lda.
Av.
António Augusto de Aguiar 104 - 1. ° P-1069-029 Lisboa Tel: +351 21 313 53 00
28 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Corrig Court / Corrig Road Sandyford Industrial Estate IRL-Dublin 18 Tel: +353 1 295 9620
Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Podruž nica Ljubljana Goce DelÄ eva 1 1000 Ljubljana, Slovenija Tel.: +386 1 586 40 00
Ãsland PharmaNor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: + 354 535 7000
Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma organizacna zlozka Plynárenská 1 (BBC) 821 09 Bratislava Tel.: +421 2 5341 8445
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Via Lorenzini, 8 I-20139 Milano Tel: +39 02 53551
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky.
Tammasaarenkatu 5 FIN-00180 Helsinki / Helsingfors Puh/Tel: +358 10 3102 800
ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
EÎ»Î»Î·Î½Î¹ÎºÎ¿Ï 2 GRâ 167 77 EÎ»Î»Î·Î½Î¹ÎºÏ - Aθήνα Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Sverige Boehringer Ingelheim AB Box 47 608 S-11794 Stockholm Tel: +46 8 721 21 00
Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ BrÄ« vÄ« bas iela 40-37 RÄ« ga, LV-1050 Tel: +371 7240 068
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd.
Ellesfield Avenue Bracknell, Berkshire RG12 8YS-UK Tel: +44 1344 424 600
Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH AtstovybÄ Lietuvoje Taikos pr.
141 LT - 51132, Kaunas Tel.: +370 37 473922
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
29
| human medication | Beromun |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/81
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BETAFERON
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
Lees de wetenschappelijke discussie (ook onderdeel van het EPAR), indien u meer informatie wilt hebben over de basis van de CHMP-aanbeveling.
Wat is Betaferon?
Betaferon is een poeder en oplosmiddel voor een oplossing voor injectie.
Het bevat 250 microgram (8 miljoen internationale eenheden - MIE) van de werkzame stof interferon bèta-1b per ml.
Waarvoor wordt Betaferon gebruikt?
Betaferon wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met multiple sclerose (MS).
Het wordt voorgeschreven aan patiënten: ⢠die voor het eerst tekenen van MS hebben gehad, die ernstig genoeg zijn om een behandeling met intraveneuze corticosteroïden (ontstekingsremmende geneesmiddelen) te verantwoorden.
Het wordt voorgeschreven aan patiënten met een hoog risico op MS.
Alvorens het geneesmiddel voor te schrijven, dient de arts andere oorzaken voor de symptomen uit te sluiten; ⢠met relapsing-remitting MS, waarbij de patiënt aanvallen (recidieven) heeft in periodes zonder symptomen (remissies), en minstens 2 recidieven gedurende de laatste 2 jaar; ⢠met secundair progressieve MS (het type MS dat volgt op relapsing-remitting MS) bij wie de ziekte actief is.
Uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Betaferon gebruikt?
De behandeling met Betaferon moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van MS.
Er dient te worden gestart met een dosis van 62,5 microgram (een vierde van de dosis) om de andere dag, die geleidelijk over een periode van 2 en een halve week wordt verhoogd tot de aanbevolen dosis van 250 microgram (8 MIE) om de andere dag.
Betaferon wordt toegediend door onderhuidse injectie.
De patiënten kunnen de injectie met Betaferon zelf toedienen op voorwaarde dat het hen is geleerd.
De behandeling met Betaferon moet worden gestopt als de patiënt niet op de behandeling reageert.
Hoe werkt Betaferon?
MS is een ziekte van de zenuwen, waarbij het beschermende omhulsel rond de zenuwen door ontsteking wordt vernietigd (demyelinatie).
De werkzame stof in Betaferon, interferon bèta-1b, behoort tot de groep van de interferonen.
Interferonen zijn natuurlijke, door het lichaam geproduceerde stoffen die het lichaam verdedigen tegen aanvallen, zoals infecties veroorzaakt door
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged virussen.
Het werkingsmechanisme van Betaferon bij MS is nog niet precies bekend maar bèta- interferon lijkt het afweersysteem te kalmeren en voorkomt recidieven van MS.
Interferon bèta-1b wordt geproduceerd met behulp van de zogenoemde â recombinant-DNA- technologieâ.
Interferon bèta-1b wordt gemaakt door een bacterie waaraan een gen (DNA) is toegevoegd zodat de stof kan worden geproduceerd.
Recombinant interferon bèta-1b werkt op dezelfde manier als natuurlijk geproduceerd interferon bèta.
Hoe is Betaferon onderzocht?
Betaferon is gedurende 2 jaar onderzocht bij 338 patiënten met relapsing-remitting MS die zonder hulp konden lopen.
De werkzaamheid ervan werd vergeleken met die van een placebo (schijnbehandeling).
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de vermindering van het aantal recidieven.
Betaferon is eveneens onderzocht bij 1 657 patiënten in twee studies met patiënten met secundair progressieve MS die konden lopen, waarbij het werd vergeleken met een placebo.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het vertragen van de progressie van de invalidisering.
Bij de studie van Betaferon op patiënten met een eenmalig demyeliniserend voorval waren 487 patiënten betrokken die gedurende twee jaar Betaferon of een placebo toegediend kregen.
De maatstaf van de studie was de tijd die een patiënt nodig had om klinisch definitieve MS te ontwikkelen.
Welke voordelen bleek Betaferon tijdens de studies te hebben?
Bij patiënten met relapsing-remitting MS was Betaferon werkzamer dan placebo voor het verminderen van het aantal recidieven per jaar: patiënten die Betaferon toegediend kregen, hadden gemiddeld 0,84 recidieven per jaar terwijl patiënten die een placebo toegediend kregen gemiddeld 1,27 recidieven hadden.
In één van de twee studies bij patiënten met secundair progressieve MS werd een significante verlenging van de tijd tot invaliditeitsprogressie aangetoond (risicoreductie van 31% door Betaferon) en van de tijd tot rolstoelafhankelijkheid (39%).
In de tweede studie werd geen verlenging van de tijd tot invaliditeitsprogressie waargenomen.
In beide studies leidde Betaferon tot een vermindering van de frequentie (30%) van klinische recidieven.
In de studie bij patiënten met een eenmalig demyeliniserend voorval verminderde Betaferon het risico op het ontwikkelen van klinisch definitieve MS:
28% van de patiënten die Betaferon toegediend kregen, ontwikkelde MS tegenover 45% van de patiënten die een placebo toegediend kregen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Betaferon in?
De meest voorkomende bijwerkingen zijn griepachtige symptomen (koorts, rillingen, gewrichtspijn, malaise, hoofdpijn of spierpijn) en reacties op de injectieplaats.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Betaferon.
Betaferon mag niet worden toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid (allergie) voor een natuurlijk of recombinant interferon bèta, humane albumine of één van de andere bestanddelen.
De behandeling met Betaferon mag niet worden gestart tijdens de zwangerschap.
Indien een patiënte zwanger wordt tijdens de behandeling met Betaferon dient ze haar arts te raadplegen.
Betaferon mag niet worden toegediend aan patiënten met een ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten.
Betaferon mag niet worden toegediend aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte (wanneer de lever niet normaal werkt).
Waarom is Betaferon goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Betaferon groter zijn dan de risico's ervan voor de behandeling van patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose, secundair progressieve multiple sclerose, en van patiënten met een eenmalig demyeliniserend voorval, dat ernstig genoeg is om de behandeling met intraveneuze corticosteroïden te verantwoorden.
Het heeft geadviseerd om een vergunning voor het in de handel brengen van Betaferon te verlenen.
Betaferon is oorspronkelijk goedgekeurd onder "uitzonderlijke omstandigheden" omdat om wetenschappelijke redenen beperkte informatie beschikbaar was op het moment van de goedkeuring.
Daar de firma de vereiste bijkomende informatie heeft ingediend, werden de "uitzonderlijke voorwaarden" opgeheven op 3 april 2001.
Overige inlichtingen over Betaferon:
©EMEA 2007
2/3
De Europese Commissie heeft voor Betaferon op 30 november 1995 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Schering Aktiengesellschaft.
De handelsvergunning werd verlengd op 30 november 2000 en 30 november 2005.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Betaferon.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2006.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie
Verpakkingsgrootte
EU/1/95/003/003
Betaferon
0,25 mg/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder:
Injectieflacon (glas) Oplosmiddel:
Voorgevulde spuit (glas)
oplosmiddel1, 2 ml
15 injectieflacons + 15 voorgevulde spuiten
EU/1/95/003/004
Betaferon
0,25 mg/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder:
Injectieflacon (glas) Oplosmiddel:
Voorgevulde spuit (glas)
oplosmiddel1, 2 ml
5 injectieflacons + 5 voorgevulde spuiten
EU/1/95/003/005
Betaferon
0,25 mg/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder:
Injectieflacon (glas) Oplosmiddel:
Voorgevulde spuit (glas)
oplosmiddel1, 2 ml
15 x (1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 1 flaconadapter met naald + 2 alcoholdoekjes)
EU/1/95/003/006
Betaferon
0,25 mg/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder:
Injectieflacon (glas) Oplosmiddel:
Voorgevulde spuit (glas)
oplosmiddel1, 2 ml
5 x (1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 1 flaconadapter met naald + 2 alcoholdoekjes)
EU/1/95/003/007
Betaferon
0,25 mg/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder:
Injectieflacon (glas) Oplosmiddel:
Voorgevulde spuit (glas)
oplosmiddel1, 2 ml
3 x 15 x (1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 1 flaconadapter met naald + 2 alcoholdoekjes)
EU/1/95/003/008
Betaferon
0,25 mg/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder:
Injectieflacon (glas) Oplosmiddel:
Voorgevulde spuit (glas)
oplosmiddel1, 2 ml
12 x (1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 1 flaconadapter met naald + 2 alcoholdoekjes)
EU/1/95/003/009
Betaferon
0,25 mg/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder:
Injectieflacon (glas) Oplosmiddel:
Voorgevulde spuit (glas)
oplosmiddel1, 2 ml
14 x (1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 1 flaconadapter met naald + 2 alcoholdoekjes)
EU/1/95/003/010
Betaferon
0,25 mg/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder:
Injectieflacon (glas) Oplosmiddel:
Voorgevulde spuit (glas)
oplosmiddel1, 2 ml
3 x 14 x (1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 1 flaconadapter met naald + 2 alcoholdoekjes)
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Recombinant interferon beta-1b â 250 microgram (8,0 miljoen IE) per ml na reconstitutie.
Betaferon bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE) recombinant interferon beta-1b per flacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Steriel wit tot gebroken wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Betaferon is geïndiceerd voor de behandeling van ⢠patiënten met een eenmalig demyeliniserend voorval met een actief ontstekingsproces dat ernstig genoeg is om behandeling met intraveneuze corticosteroïden te verantwoorden, als alternatieve diagnoses zijn uitgesloten, en als is vastgesteld dat deze patiënten een hoog risico hebben om klinisch definitieve multipele sclerose te ontwikkelen (zie rubriek 5.1). ⢠patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose en twee of meer recidieven gedurende de laatste twee jaar. ⢠patiënten met secundair progressieve multipele sclerose bij wie de ziekte aantoonbaar actief is, dat wil zeggen recidiveert.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Betaferon dient te worden geïnitieerd onder toezicht van een arts die met de behandeling van de ziekte vertrouwd is.
Volwassenen:
De aanbevolen dosis Betaferon bedraagt 250 microgram (8,0 miljoen IE), die in 1 ml van de gereconstitueerde oplossing zit (zie rubriek 6.6), en die om de dag subcutaan moet worden ingespoten.
Kinderen en adolescenten:
Er zijn geen formele klinische studies of farmacokinetische studies uitgevoerd bij kinderen of adolescenten.
Beperkte gepubliceerde gegevens suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij adolescenten tussen 12 en 16 jaar die om de dag subcutaan Betaferon 8.0 miljoen IE kregen toegediend lijkt op het profiel dat bij volwassenen is waargenomen.
Er is geen informatie over het gebruik van Betaferon bij kinderen jonger dan 12 jaar en Betaferon dient daarom niet bij deze populatie te worden gebruikt.
In het algemeen wordt bij aanvang van de behandeling dosistitratie aanbevolen.
â geproduceerd met behulp van genetisch gemodificeerde stammen van Escherichia coli.
2 Gestart dient te worden met 62,5 microgram (0,25 ml) subcutaan om de dag, langzaam verhoogd naar een dosis van 250 microgram (1,0 ml) om de dag (zie tabel A).
De titratieperiode kan worden aangepast indien een significante ongewenste reactie optreedt.
Voor een adequate werkzaamheid, dient een dosis van 250 microgram (1,0 ml) om de dag te worden bereikt.
Tabel A:
Schema voor dosistitratie *
behandeldag
dosis
volume
1, 3, 5
62,5 microgram
0,25 ml
7, 9, 11
125 microgram
0,5 ml
13, 15, 17 ⥠19
187,5 microgram 250 microgram
0,75 ml 1,0 ml
* De titratieperiode kan worden aangepast, als een significante ongewenste reactie optreedt.
De optimale dosis is nog niet volledig opgehelderd.
Momenteel is het niet bekend hoe lang de patiënt behandeld moet worden.
Uit gecontroleerd klinisch onderzoek zijn over maximaal 5 jaar follow-up-gegevens afkomstig over patiënten met relapsing- remitting MS en over maximaal 3 jaar over patiënten met secundair progressieve MS.
Voor relapsing- remitting MS, is effectiviteit voor de eerste twee jaar aangetoond.
De beschikbare gegevens voor de extra 3 jaar wijzen op een aanhoudende werkzaamheid van de behandeling met Betaferon gedurende de gehele periode.
Voor patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose, is de werkzaamheid van een behandeling gedurende een periode van drie jaar aangetoond.
De behandeling wordt niet aanbevolen bij patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose bij wie zich minder dan 2 recidieven in de voorafgaande 2 jaar hebben voorgedaan of bij patiënten met secundair progressieve multipele sclerose bij wie de ziekte in de voorgaande 2 jaar niet actief geweest is.
Indien de patiënt niet reageert, bv. als er gedurende 6 maanden een constante progressie op de â expanded disability status scaleâ (EDSS) optreedt, of behandeling met ten minste 3 ACTH- of corticosteroïdenkuren gedurende een periode van één jaar noodzakelijk is ondanks de Betaferon- therapie, dient de behandeling met Betaferon te worden gestaakt.
4.3 Contra-indicaties
- Beginnen met behandeling tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.6 â Zwangerschap en
borstvoedingâ).
- Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een natuurlijk of recombinant
interferon bèta humane albumine of voor een van de hulpstoffen.
- Patiënten met een ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubriek 4.4 â Bijzondere
waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruikâ en 4.8 â Bijwerkingenâ).
- Patiënten met gedecompenseerde leverziekte (zie rubrieken 4.4, 4.5, 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Immuunsysteemaandoeningen
De toediening van cytokinen aan patiënten met een reeds bestaande monoklonale gammopathie is in verband gebracht met de ontwikkeling van systemisch capillaire-lek-syndroom met shock-achtige symptomen en fatale afloop.
Maagdarmstelselaandoeningen
In zeldzame gevallen werd pancreatitis waargenomen bij gebruik van Betaferon, vaak gepaard gaand met hypertriglyceridemie.
3 Zenuwstelselaandoeningen
Betaferon dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met vroegere of actuele depressieve stoornissen en in het bijzonder bij patiënten met zelfmoordgedachten (zie rubriek 4.3).
Depressie en zelfmoordgedachten zijn bekend om in toenemende mate voor te komen bij de multipele sclerose populatie en in associatie met interferon gebruik.
Patiënten die met Betaferon worden behandeld dienen te worden aangeraden elk symptoom van depressie en/of zelfmoordgedachten onmiddellijk aan de voorschrijvende arts te melden.
Patiënten die een depressie vertonen, moeten nauwgezet worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Betaferon en dienen passend te worden behandeld.
Staken van de behandeling met Betaferon dient te worden overwogen (zie ook rubriek 4.3 en rubriek 4.8).
Betaferon dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie, bij patiënten die behandeld worden met anti-epileptica, in het bijzonder bij die patiënten waar de epilepsie niet voldoende onder controle is met anti-epileptica (zie rubriek 4.5 en rubriek 4.8).
Dit product bevat humaan albumine en daarom brengt het een mogelijk risico van overdracht van virusziekten met zich mee.
Een risico van het overbrengen van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob kan niet worden uitgesloten.
Laboratoriumonderzoek
Het verdient aanbeveling bij patiënten met een voorgeschiedenis van schildklierdisfunctie regelmatig of wanneer klinisch geïndiceerd schildklierfunctietests te verrichten.
Behalve de onderzoeken die normaalgesproken nodig zijn voor de controle van patiënten met multipele sclerose, worden ook voorafgaand aan het starten met de behandeling en met een regelmatige interval na starten met de behandeling met Betaferon, en daarna periodiek bij het ontbreken van klinische symptomen de volgende onderzoeken aanbevolen: volledig bloedbeeld en differentiële witte bloedceltellingen, trombocytentelling en bloedchemie, inclusief leverfunctie (bv.
AST (SGOT), ALT (SGPT) en γ -GT).
Voor patiënten met anemie, trombocytopenie, leukopenie (alleen of in enige combinatie) kan een intensievere controle van het volledige bloedbeeld, met differentiële en trombocytentellingen noodzakelijk zijn.
Patiënten die neutropenie ontwikkelen, moeten zorgvuldig worden bewaakt op het ontwikkelen van koorts of een infectie.
Er zijn meldingen geweest van trombocytopenie, met sluipende dalingen van het aantal trombocyten.
Lever- en galaandoeningen
Asymptomatische verhogingen van serumtransaminases, in de meeste gevallen licht van aard en van korte duur, kwamen zeer vaak voor bij patiënten die tijdens klinisch onderzoek met Betaferon werden behandeld.
Net als bij andere beta interferonen is in zeldzame gevallen ernstige leverbeschadiging, waaronder gevallen van leverfalen, gemeld bij patiënten die met Betaferon worden behandeld.
De ernstigste gevallen kwamen dikwijls voor bij patiënten die aan andere geneesmiddelen of stoffen waren blootgesteld waarvan bekend is dat ze in verband worden gebracht met hepatotoxiciteit of in aanwezigheid van comorbide, medische aandoeningen (bijvoorbeeld een metastaserende, maligne ziekte, ernstige infectie en sepsis, alcoholmisbruik).
De patiënt moet worden geobserveerd op tekenen van leverbeschadiging.
Het optreden van verhogingen van serumtransaminases zou moeten leiden tot nauwkeurige begeleiding en onderzoek.
Staken van de therapie met Betaferon moet worden overwogen indien de waarden significant stijgen of indien ze met klinische symptomen zoals geelzucht in verband zijn gebracht.
Indien er geen klinische aanwijzingen zijn dat de lever beschadigd is en als de leverenzymen genormaliseerd zijn, kan overwogen worden opnieuw met de behandeling te beginnen.
De leverfuncties dienen in dit geval regelmatig te worden gecontroleerd.
4 Nier- en urinewegaandoeningen
Voorzichtigheid is geboden en zorgvuldige controle moet worden overwogen bij het toedienen van Interferon bèta aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Hartaandoeningen
Het dient eveneens voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een reeds bestaande hartaandoening.
Patiënten met reeds bestaande ernstige hartziekten, zoals decompensatio cordis, coronairlijden of aritmie, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op verslechtering van hun hartaandoening, met name tijdens het starten van de behandeling met Betaferon.
Hoewel Betaferon geen bekende direct-werkende cardiale toxiciteit heeft, kunnen symptomen van het griepachtig syndroom die samenhangen met bèta-interferonen voor patiënten met een reeds bestaande ernstige hartziekte belastend zijn.
Tijdens de postmarketing-periode zijn zeer zelden meldingen ontvangen van een verslechtering van de cardiale toestand bij patiënten met een reeds bestaande ernstige hartziekte die tijdelijk in verband wordt gebracht met de start van behandeling met Betaferon.
In zeldzame gevallen is cardiomyopathie gerapporteerd.
Als dit optreedt en er een relatie met Betaferon wordt vermoed, moet de behandeling worden gestaakt.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Er kunnen ernstige overgevoeligheidsreacties (zeldzame maar ernstige acute bijwerkingen zoals bronchospasme, anafylaxie en urticaria) optreden.
Als de bijwerkingen ernstig zijn, moet de behandeling met Betaferon worden gestaakt en moet de juiste medische interventie plaatsvinden.
Bij patiënten die Betaferon gebruiken, is ook necrose op de injectieplaats gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze kan omvangrijk zijn, en zowel de spierfascie als het vetweefsel kunnen erbij betrokken zijn en daarom kan dit littekenvorming tot gevolg hebben.
In zeldzame gevallen kan débridement en, nog minder vaak, een huidtransplantatie noodzakelijk zijn en de genezing kan tot 6 maanden duren.
Als de patiënt een huidbeschadiging opmerkt, die kan samenhangen met zwelling of afvoer van vocht van de injectieplaats, moet de patiënt het advies krijgen zijn/haar arts te raadplegen voordat de injecties met Betaferon worden gecontinueerd.
Als de patiënt meerdere laesies heeft, moet er worden gestopt met Betaferon worden gestaakt totdat genezing is opgetreden.
Patiënten met een enkele laesie kunnen doorgaan met het gebruik van Betaferon mits de necrose niet te uitgebreid is, omdat bij sommige patiënten tijdens het gebruik van Betaferon genezing van de necrose op de injectieplaats is opgetreden.
Om het risico van necrose op de injectieplaats te minimaliseren moet patiënten worden geadviseerd:
⢠een aseptische injectietechniek te gebruiken ⢠de injectieplaatsen bij elke dosis af te wisselen
De incidentie van injectieplaatsreacties kan verlaagd worden door het gebruik van een autoinjector.
In het kernonderzoek van patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose werd bij de meeste patiënten een autoinjector gebruikt.
Er werden in dit onderzoek minder vaak injectieplaatsreacties en necrose waargenomen dan in de andere kernonderzoeken.
De procedure voor het zelf toedienen door de patiënt moet periodiek worden beoordeeld, met name als er reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
5 Immunogeniciteit
Net als bij alle therapeutische eiwitten bestaat het gevaar van immunogeniciteit.
In gecontroleerd klinisch onderzoek werden elke 3 maanden serummonsters verzameld voor het controleren op de ontwikkeling van antilichamen tegen Betaferon.
In de verschillende gecontroleerde klinische onderzoeken ontwikkelde zich in het serum van tussen23% en 41% van de patiënten een voor interferon beta-1b neutraliserende activiteit, bevestigd door op zijn minst twee opeenvolgende positieve titers; van deze patiënten veranderde dit bij tussen 43% en 55% in een stabiele antilichaam-negatieve toestand (op basis van twee opeenvolgende negatieve titers) in de aansluitende observatieperiode van de onderscheiden studies.
Het ontstaan van neutraliserende activiteit is geassocieerd met een vermindering van de klinische werkzaamheid uitsluitend met betrekking tot de recidiefactiviteit.
Sommige analyses duiden er op dat dit effect bij patiënten met hoge titers neutraliserende activiteit groter zou kunnen zijn.
In het onderzoek bij patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose werd ten minste eenmaal neutraliserende activiteit waargenomen, gemeten om de 6 maanden, bij 32% van de patiënten (88) die direct met Betaferon waren behandeld; hiervan keerde 47% (41) terug naar de negatieve status binnen een periode van 3 jaar.
In deze periode werd de ontwikkeling van neutraliserende activiteit niet gerelateerd aan een vermindering in klinische werkzaamheid (wat betreft tijd tot klinisch definitieve multipele sclerose (CDMS) en tijd tot bevestigde EDSS progressie).
Er zijn geen nieuwe ongewenste voorvallen in verband gebracht met de ontwikkeling van de neutraliserende activiteit.
Er is in vitro aangetoond dat er een kruisreactie optreedt tussen Betaferon en natuurlijk interferon beta.
Er is echter geen in vivo onderzoek gedaan en de klinische relevantie is niet duidelijk.
Er is weinig bekend over patiënten die een neutraliserende activiteit hebben ontwikkeld en de Betaferon- behandeling hebben afgemaakt.
De beslissing om de behandeling voort te zetten of te staken moet gebaseerd zijn op de klinische activiteit van de ziekte in plaats van op de status van de neutraliserende activiteit.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
Het effect van het om de dag toedienen van 250 microgram (8,0 miljoen IE) Betaferon op het geneesmiddelenmetabolisme van patiënten met multipele sclerose is onbekend.
Corticosteroïd- of ACTH-behandeling van recidieven gedurende een periode tot 28 dagen, werd goed verdragen door patiënten die Betaferon kregen toegediend.
Vanwege het gebrek aan klinische ervaring bij patiënten met multipele sclerose wordt het gebruik van Betaferon samen met andere immunomodulatoren dan corticosteroïden of ACTH niet aangeraden.
Er is gerapporteerd dat interferonen de activiteit van levercytochroom P450-afhankelijke enzymen verminderen bij mens en dier.
Voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer interferon beta-1b wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die grotendeels van het levercytochroom P450-systeem afhankelijk zijn voor hun klaring, b.v. anti- epileptica.
Bij comedicatie die een effect heeft op het hematopoëtisch systeem, dient men extra voorzichtigheid te betrachten.
Er zijn geen interactiestudies met anti-epileptica verricht.
6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
⢠Zwangerschap
De informatie over het gebruik van Betaferon tijdens zwangerschap is beperkt.
Beschikbare gegevens duiden op een mogelijk verhoogd risico van het krijgen van een miskraam.
Starten van een behandeling is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.3).
⢠Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte contraceptieve maatregelen nemen.
Indien de patiënte zwanger wordt of zwanger wenst te worden tijdens de behandeling met Betaferon, dient zij ingelicht te worden over de mogelijke risico's en dient beëindiging van de behandeling overwogen te worden (zie rubriek 5.3). Bij patiënten die voordat ze met de behandeling begonnen veel aanvallen hadden, moet het risico van een ernstige aanval na het stoppen met Betaferon bij een zwangerschap afgewogen worden tegen het mogelijk verhoogde risico van een miskraam.
⢠Borstvoeding
Het is niet bekend of interferon beta-1b wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Gezien de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen, moet er een beslissing worden genomen om of het geven van borstvoeding, of de behandeling met Betaferon te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen die in verband gebracht worden met het gebruik van Betaferon kunnen de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen bij daarvoor gevoelige patiënten beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
a) Bij aanvang van de behandeling zijn bijwerkingen gebruikelijk maar in het algemeen nemen ze af bij verdere behandeling.
De meest frequent waargenomen bijwerkingen zijn een griepachtig symptoomcomplex (koorts, rillingen, gewrichtspijn, malaise, transpireren, hoofdpijn of spierpijn) en reacties op de injectieplaats, wat voornamelijk het gevolg is van de farmacologische werking van het geneesmiddel en reacties op de injectieplaats.
Reacties op de injectieplaats traden frequent op na toediening van Betaferon.
Roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn, overgevoeligheid, necrose en niet-specifieke bijwerkingen werden significant in verband gebracht met behandeling met 250 microgram (8 miljoen IE) Betaferon.
In het algemeen wordt in het begin van de behandeling dosistitratie geadviseerd om de tolerantie voor Betaferon te verhogen (zie rubriek 4.2).
Griepachtige symptomen kunnen ook worden verminderd door de toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen.
b) De volgende lijst bijwerkingen is gebaseerd op meldingen uit klinische studies (tabel 1, bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen) en uit de postmarketing surveillance (tabel 2, meldingscijfers gebaseerd op spontane meldingen van bijwerkingen, geclassificeerd als zeer gebruikelijk (⥠1/10), gebruikelijk (⥠1/100 tot < 1/10), ongewoon (⥠1/1000 tot < 1/100), zeldzaam (⥠1/10.000 tot < 1/1000) en zeer zeldzaam (< 1/10.000) van Betaferon gebruik.
De ervaring met Betaferon bij patiënten met MS is beperkt en als gevolg daarvan is het mogelijk dat bijwerkingen met een lage incidentie nog niet zijn waargenomen.
7 Tabel 1 (bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen met incidentiecijfers ⥠10% en de bijbehorende percentages van placebo; significant gerelateerde bijwerkingen < 10%).
Systeem/orgaanklassen
Eenmalig
Secundair Secundair
Relapsing-
voorval
progressieve progressieve
remitting
Bijwerkingen en
wijzend op multipele
multipele multipele sclerose sclerose
multipele sclerose
Laboratoriumafwij-
sclerose
(Europese
(Noord-
kingen
(BENEFIT) #
studie)
Amerikaanse studie)
Betaferon 250 Betaferon Betaferon
Betaferon
microgram (placebo)
250 microgram 250 microgram (Placebo) (Placebo)
250 microgram (Placebo)
n=292 (n=176)
n=360 (n=358)
n=317(n=308)
n=124 (n=123)
Infecties en parasitaire aandoeningen Infectie Abcessen
6% (3%) 0% (1%)
13% (11%) 4% (2%)
11% (10%) 4% (5%)
14% (13%) 1% (6%)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Lymfocytenaantal daling (< 1500/mm3) à Π°
79% (45%)
53% (28%)
88% (68%)
82% (67%)
Absolute neutrofielenaantal daling (< 1500/mm3) à Π* ° Witte bloedcellenaantal
11% (2%)
18% (5%)
4% (10%)
18% (5%)
daling (< 3000/mm³) à Π* °
11% (2%)
13% (4%)
13% (4%)
16% (4%)
Lymfadenopathie
1% (1%)
3% (1%)
11% (5%)
14% (11%)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Bloedglucose (< 55 mg/dl)
daling Ã
3% (5%)
27% (27%)
5% (3%)
15% (13%)
Psychische stoornissen Depressie Angst Zenuwstelselaandoeningen
10% (11%) 3% (5%)
24% (31%) 6% (5%)
44% (41%) 10% (11%)
25% (24%) 15% (13%)
Hoofdpijn Î
27% (17%)
47% (41%)
55% (46%)
84% (77%)
Duizeligheid
3% (4%)
14% (14%)
28% (26%)
35% 28%)
Slapeloosheid Migraine
8% (4%) 2% (2%)
12% (8%) 4% (3%)
26% (25%) 5% (4%)
31% (33%) 12% (7%)
Paresthesie Oogaandoeningen
16% (17%)
35% (39%)
40% (43%)
19% (21%)
Conjunctivitis Visie afwijking Î
1% (1%) 3% (1%)
2% (3%) 11% (15%)
6% (6%) 11% (11%)
12% (10%) 7% (4%)
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Oorpijn Hartaandoeningen
0% (1%)
< 1% (1%)
6% (8%)
16% (15%)
Palpitatie * Bloedvataandoeningen
1% (1%)
2% (3%)
5% (2%)
8% (2%)
Vasodilatatie Hypertensie °
0% (0%) 2% (0%)
6% (4%) 4% (2%)
13% (8%) 9% (8%)
18% (17%) 7% (2%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas-en mediastinumaandoeingen Bovenste luchtweginfectie
18% (19%)
3%
(2%)
-
-
8
Systeem/orgaanklassen
Eenmalig
Secundair Secundair
Relapsing-
voorval
progressieve progressieve
remitting
Bijwerkingen en
wijzend op multipele
multipele multipele sclerose sclerose
multipele sclerose
Laboratoriumafwij-
sclerose
(Europese
(Noord-
kingen
(BENEFIT) #
studie)
Amerikaanse studie)
Betaferon 250 Betaferon Betaferon
Betaferon
microgram (placebo)
250 microgram 250 microgram (Placebo) (Placebo)
250 microgram (Placebo)
n=292 (n=176)
n=360 (n=358)
n=317(n=308)
n=124 (n=123)
Sinusitis
4% (6%)
6% (6%)
16% (18%)
36% (26%)
Toegenomen hoesten Dyspneu * Maagdarmstelselaandoeningen
2% (2%) 0% (0%)
5% (10%) 3% (2%)
11% (15%) 8% (6%)
31% (23%) 8% (2%)
Diarree
4% (2%)
7% (10%)
21% (19%)
35% (29%)
Obstipatie Misselijkheid Braken ΠBuikpijn ° Lever-en galaandoeningen Alanine
1% (1%) 3% (4%) 5% (1%) 5% (3%)
12% (12%) 13% (13%) 4% (6%) 11% (6%)
22% (24%) 32% (30%) 10% (12%) 18% (16%)
24% (18%) 48% (49%) 21% (19%) 32% (24%)
aminotransferase verhoogd (SGPT > 5 maal basislijn) à Π* ° Aspartaat
18% (5%)
14% (5%)
4% (2%)
19% (6%)
aminotransferase stijging (SGOT > 5 maal basislijn) à Π* °
6% (1%)
4% (1%)
2% (1%)
4% (0%)
Huid- en onderhuidaandoeningen Huidaandoening
1% (0%)
4% (4%)
19% (17%)
6% (8%)
Uitslag Π°
11% (3%)
20% (12%)
26% (20%)
27% (32%)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Hypertonie ° Myalgie * ° Myasthenie
2% (1%) 8% (8%) 2% (2%)
41% (31%) 23% (9%) 39% (40%)
57% (57%) 19% (29%) 57% (60%)
26% (24%) 44% (28%) 13% (10%)
Rugpijn Pijn in extremiteit
10% (7%) 6% (3%)
26% (24%) 14% (12%)
31%
(32%) -
36% (37%) 0% (0%)
Nier- en urinewegaandoeningen Urineretentie
1% (1%)
4% (6%)
15% (13%)
-
Urine-eiwit positief (> 1+) Ã
25% (26%)
14% (11%)
5% (5%)
5% (3%)
Frequente urinelozing
1% (1%)
6% (5%)
12% (11%)
3% (5%)
Urine-incontinentie
1% (1%)
8% (15%)
20% (19%)
2% (1%)
Aandrang
1% (1%)
8% (7%)
21% (17%)
4% (2%)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Dysmenorroe
2% (0%)
< 1% (< 1%)
6% (5%)
18% (11%)
Menstruatiestoornissen *
1% (2%)
9% (13%)
10% (8%)
17% (8%)
Metrorragie Impotentie
2% (0%) 1% (0%)
12% (6%) 7% (4%)
10% (10%) 10% (11%)
15% (8%) 2% (1%)
9 Systeem/orgaanklassen
Eenmalig
Secundair Secundair
Relapsing-
voorval
progressieve progressieve
remitting
Bijwerkingen en
wijzend op multipele
multipele multipele sclerose sclerose
multipele sclerose
Laboratoriumafwij-
sclerose
(Europese
(Noord-
kingen
(BENEFIT) #
studie)
Amerikaanse studie)
Betaferon 250 Betaferon Betaferon
Betaferon
microgram (placebo)
250 microgram 250 microgram (Placebo) (Placebo)
250 microgram (Placebo)
n=292 (n=176)
n=360 (n=358)
n=317(n=308)
n=124 (n=123)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Reactie injectieplaats (diverse typen) Π* ° §
52% (11%)
78% (20%)
89% (37%)
85% (37%)
Necrose injectieplaats * °
1% (0%)
5% (0%)
6% (0%)
5% (0%)
Griepachtige symptomen & Π* °
44% (18%)
61% (40%)
43% (33%)
52% (48%)
Koorts Î * ° Pijn Pijn op de borst ° Perifeer oedeem Asthenie * Rillingen Î * ° Transpireren * Malaise * à Laboratoriumafwijking Î
13% (5%) 4% (4%) 1% (0%) 0% (0%) 22% (17%) 5% (1%) 2% (1%) 0% (1%)
40% (13%) 31% (25%) 5% (4%) 7% (7%) 63% (58%) 23% (7%) 6% (6%) 8% (5%)
29% (24%) 59% (59%) 15% (8%) 21% (18%) 64% (58%) 22% (12%) 10% (10%) 6% (2%)
59% (41%) 52% (48%) 15% (15%) 7% (8%) 49% (35%) 46% (19%) 23% (11%) 15% (3%)
Significant gerelateerd aan Betaferon-behandeling voor patiënten met eerste voorval wijzen op MS, p < 0,05 * Significant gerelateerd aan Betaferon-behandeling voor RRMS, p < 0,05 ° Significant gerelateerd aan Betaferon-behandeling voor SPMS, p < 0,05 § Injectieplaatsreactie (diverse typen) omvat alle bijwerkingen op en rond de injectieplaats, namelijk: injectieplaatsbloeding, injectieplaats overgevoeligheid, injectieplaats ontsteking, injectieplaats massa, injectieplaatsnecrose, injectieplaats pijn, injectieplaats reactie, injectieplaats oedeem, en injectieplaats atrofie. & â Griepachtige symptomencomplexâ is het griepsyndroom en/of een combinatie van tenminste twee bijwerkingen van koorts, rillingen, myalgie, malaise, transpiratie # Tijdens het derde jaar van de BENEFIT studie is er geen verandering in het bestaande veiligheidsprofiel van Betaferon waargenomen.
De meest toepasselijke MedDRA term wordt gebruikt om een bepaalde reactie te beschrijven en zijn synoniemen en verwante aandoeningen.
10 Tabel 2 (meldingscijfers (zeer vaak ⥠1/10, vaak (⥠1/100 tot < 1/10, soms ⥠1/1000 tot < 1/100, zelden ⥠1/10.000 tot < 1/1000, zeer zelden < 1/10.000) gebaseerd op spontane meldingen van bijwerkingen.
Systeem / orgaanklassen
Zeer vaak ⥠1/10
Vaak ⥠1/100 tot < 1/10
Soms ⥠1/1000 tot < 1/100
Zelden ⥠1/10.000 tot < 1/1000
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Anemie Trombocytopenie Leukopenie
Lymfadenopathie
Immuunsysteem- aandoeningen
Anafylactische reacties
Endocriene aandoeningen
Hyperthyroïdie Hypothyroïdie Gestoorde schildklierfunctie
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Bloedtriglyceriden stijging Anorexia
Psychische stoornissen
Depressie (zie ook rubriek 4.4)
Verwardheid Angst Emotionele labiliteit Zelfmoordpoging (zie ook rubriek 4.4)
Zenuwstelsel- aandoeningen
Convulsie
Hartaandoeningen
Cardiomyopathie Tachycardie Palpitatie
Bloedvataandoe- ningen
Hypertensie
Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Bronchospasme Dyspneu
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Braken Misselijkheid
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Stijging alanine aminotransferase Stijging aspartate aminotransferase
Stijging bloed bilirubine Stijging gamma- glutamyl-transferase Hepatitis
Huid- en onderhuidaan- doeningen
Urticaria Uitslag Pruritus Alopecia
Huidverkleuring
11 Systeem / orgaanklassen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Zeer vaak ⥠1/10
Vaak ⥠1/100 tot < 1/10
Soms ⥠1/1000 tot < 1/100 Myalgie Hypertonie
Zelden ⥠1/10.000 tot < 1/1000
Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen
Menstruatie- stoornissen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Griepachtige symptomen * Rillingen * Koorts * Reactie injectieplaats * Ontsteking injectieplaats * Pijn injectieplaats
Injectieplaats- necrose *
Pijn op de borst Malaise Transpireren
Onderzoeken
Gewichtsverlies
* frequenties gebaseerd op klinische studies
De meest toepasselijke MedDRA-term is gebruikt om een bepaalde reactie en zijn synoniemen en verwante aandoeningen te beschrijven.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
4.9 Overdosering
Interferon beta-1b is zonder ernstige bijwerkingen die de vitale functies zouden kunnen aantasten, toegediend bij volwassen kankerpatiënten in afzonderlijke doses tot wel 5500 microgram (176 miljoen IE) intraveneus, drie maal per week.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: cytokinen, interferonen, ATC-code:
L03 AB 08
Interferonen behoren tot de familie der cytokinen; dit zijn natuurlijk voorkomende eiwitten.
Interferonen hebben een molecuulgewicht variërend van 15.000 tot 21.000 Dalton.
Men heeft drie hoofdklassen interferonen geïdentificeerd: alfa, beta en gamma.
Interferon alfa, interferon beta en interferon gamma vertonen overlappende, doch van elkaar verschillende, biologische activiteiten.
De activiteiten van interferon beta-1b zijn soortgebonden, derhalve is de meest relevante farmacologische informatie verkregen uit studies van humane celkweken of uit humane in-vivo-studies.
Van interferon beta-1b is aangetoond dat het zowel antivirale als immunoregulatoire eigenschappen bezit.
Het werkingsmechanisme van interferon beta-1b bij multipele sclerose is niet geheel bekend.
Het is echter bekend dat de biologische responsemodificerende eigenschappen van interferon beta-1b worden gemedieerd door middel van de interacties met specifieke celreceptoren die aanwezig zijn op het humane celoppervlak.
De binding van interferon beta-1b aan deze receptoren induceert de expressie van een aantal genproducten, waarvan gedacht wordt dat ze de mediatoren zijn van de biologische activiteit van interferon beta-1b.
12 Een aantal van deze producten is aangetoond in serum en cellulaire fracties van bloed dat werd afgenomen bij patiënten die met interferon beta-1b werden behandeld.
Interferon beta-1b vermindert de bindingsaffiniteit en bevordert de internalisatie en degradatie van de interferon-gamma-receptor.
Interferon beta-1b bevordert tevens de suppressoractiviteit van de perifere mononucleaire bloedcellen.
Er is geen afzonderlijk onderzoek verricht naar de invloed van Betaferon op het cardiovasculair systeem, het ademhalingsstelsel en de functie van endocriene organen.
Klinische onderzoeken:
RR-MS:
Er werd één gecontroleerde klinische trial met Betaferon uitgevoerd bij patiënten met relapsing- remitting multipele sclerose die zonder hulp konden lopen (EDSS-uitgangswaarde 0 tot 5,5).
Bij de patiënten die Betaferon kregen toegediend bleken de frequentie (30%) en de ernst van de klinische recidieven af te nemen, alsmede het aantal opnamen vanwege de ziekte.
Bovendien nam de duur van het recidiefvrije interval toe.
Er is geen bewijs dat Betaferon effect heeft op de duur van de recidieven of op de symptomen tussen de recidieven in en er is geen significant effect gezien op de ziekteprogressie bij relapsing-remitting multipele sclerose.
SP-MS:
Er zijn twee gecontroleerde klinische trials uitgevoerd met Betaferon waar in totaal 1657 patiënten met secundair progressieve multipele sclerose betrokken waren (EDSS-uitgangswaarde 3 tot 6,5, dat wil zeggen dat de patiënten konden lopen).
Matig zieke patiënten en patiënten die niet konden lopen werden niet in de studie opgenomen.
De twee onderzoeken leverden inconsistente resultaten op voor de primaire eindpunttijd tot bevestigde progressie, dat een vertraging van de invaliditeitsprogressie weergeeft:
In een van de twee onderzoeken werd een statistisch significante verlenging van de tijd tot invaliditeitsprogressie aangetoond (hazard ratio = 0,69; 95% betrouwbaarheidsinterval (0,55; 0,86), p=0,0010, wat overeenkomt met een risicoreductie van 31% door Betaferon) en van de tijd tot rolstoelafhankelijkheid (hazard ratio = 0,61; 95% betrouwbaarheidsinterval (044; 0,85), p=0,0036, wat overeenkomt met een risicoreductie van 39% door Betaferon) bij patiënten die Betaferon kregen toegediend.
Dit effect bleef gedurende de observatieperiode van maximaal 33 maanden bestaan.
Het behandeleffect trad op bij patiënten op alle onderzochte invaliditeitsniveaus en onafhankelijk van recidiefactiviteit.
In de tweede Betaferon-trial naar secundair progressieve multipele sclerose werd geen verlenging van de tijd tot invaliditeitsprogressie waargenomen.
Er is bewijs dat de totale ziekteactiviteit van de bij dit onderzoek betrokken patiënten lager was dan in het andere onderzoek naar secundair progressieve multipele sclerose.
In een retrospectieve meta-analyse van de gegevens van beide onderzoeken werd een totaal behandeleffect gevonden dat statistisch significant was (p=0,0076; 8 miljoen IE Betaferon versus alle placebopatiënten).
Uit retrospectieve analyses van subgroepen bleek dat bij patiënten met ziekteactiviteit voor aanvang van de behandeling de kans op een behandeleffect op de invaliditeitsprogressie het grootst is [hazard ratio 0,72; 95% betrouwbaarheidsinterval (0,59; 0,88), p=0,0011, wat overeenkomt met een risicoreductie van 28% door Betaferon bij patiënten met recidieven of een uitgesproken EDSS- progressie, 8 miljoen IE Betaferon versus alle placebopatiënten].
Uit deze retrospectieve subgroepanalyses kwamen gegevens naar voren die er op duiden dat zowel recidieven als uitgesproken EDSS-progressie (EDSS > 1 punt of > 0,5 punt voor EDSS > =6 in de voorgaande twee jaar) gebruikt kunnen worden om patiënten met ziekteactiviteit te identificeren.
In beide trials werd bij patiënten met secundair progressieve multipele sclerose die Betaferon kregen toegediend een reductie van de frequentie (30%) van klinische recidieven aangetoond.
Er is geen bewijs dat Betaferon effect heeft op de duur van de recidieven.
13 Eenmalig demyeliniserend voorval wijzend op MS:
Een gecontroleerde klinische trial met Betaferon werd uitgevoerd bij patiënten met een eenmalig klinisch voorval en MRI kenmerken die wijzen op multipele sclerose (ten minste twee klinisch stille laesies op de T2-gewogen MRI).
Patiënten met monofocale of multifocale aanvang van de ziekte werden ingesloten (d.w.z. patiënten met klinisch bewijs voor respectievelijk een enkele of ten minste twee laesies van het centraal zenuwstelsel).
Elke andere ziekte dan multipele sclerose die de tekenen en symptomen van de patiënt beter verklaarde moest worden uitgesloten.
Deze studie kende 2 fasen: een placebo-gecontroleerde fase gevolgd door een vooraf vastgelegde follow-up fase.
De placebo- gecontroleerde fase duurde 2 jaar of minder indien de patiënt klinisch definitieve multipele sclerose (CDMS) ontwikkelde.
Na de placebo-gecontroleerde fase werd de patiënt opgenomen in een vooraf vastgelegde follow-up fase met Betaferon om de effecten te evalueren van directe versus vertraagde start van Betaferonbehandeling, waarbij patiënten die in eerste instantie gerandomiseerd waren naar Betaferon (â direct behandelde groepâ) vergeleken werden met patiënten die in eerste instantie gerandomiseerd waren naar placebo (â vertraagd behandelde groepâ).
Patiënten en onderzoekers bleven geblindeerd voor de aanvankelijk toegekende behandeling.
Tijdens de placebo-gecontroleerde fase vertraagde Betaferon de progressie van het eerste klinische voorval tot CDMS op een statistisch significante en klinisch betekenisvolle wijze, overeenkomend met een risicoreductie van 47% (HR 0,53, 95% betrouwbaarheidsinterval (0,39, 0,73, p < 0,0001).
Binnen twee jaar trad CDMS op bij 45% van de placebogroep, vergeleken met 28% van de Betaferon-groep (Kaplan-Meier schattingen).
Betaferon verlengde de tijdsduur tot CDMS met 363 dagen, van 255 dagen in de placebogroep tot 618 dagen in de Betaferon-groep (op basis van 25 percentielen).
Dit behandelingseffect was nog steeds zichtbaar na het additionele jaar van follow-up met een risicoreductie van 41% (HR = 0,59, 95% betrouwbaarheidsinterval (0,42, 0,83), p=0,0011).
Binnen de onderzoeksperiode van drie jaar trad CDMS op bij 51% van de vertraagd behandelde groep, vergeleken met 37% van de direct behandelde groep (Kaplan-Meier schattingen).
Het aanhoudende behandelingseffect werd gevonden hoewel de meerderheid van de patiënten uit de placebo-groep in het derde jaar van de studie met Betaferon werden behandeld.
De robuustheid van het behandelingseffect werd ook aangetoond door de vertraging tot multipele sclerose volgens de McDonald criteria.
Na twee jaar was het risico 85% bij de placebo-groep en 69% bij de Betaferon-groep (HR 0,57, 95% betrouwbaarheidsinterval (0,46, 0,71, p < 0,00001).
Bij een van te voren geplande interim analyse na drie jaar bleek dat EDSS progressie (bevestigde toename van EDSS van meer dan of gelijk aan 1,0 in vergelijking met baseline) optrad bij 24% van de patiënten in de vertraagd behandelde groep, vergeleken met 16% in de direct behandelde groep (HR = 0,6, 95% betrouwbaarheidsinterval (0,39, 0,92), p=0,022).
Er is geen bewijs voor een voordeel op het gebied van bevestigde voortschrijdende invaliditeit bij de meerderheid van de patiënten die â directeâ behandeling kregen.
De patiënten worden nog gevolgd om aanvullende gegevens te verkrijgen.
Er is geen voordeel gezien, toegeschreven aan Betaferon, op het gebied van kwaliteit van leven (gemeten met FAMS â Functional Assessment of MS:
Treatment Outcomes Index).
Subgroepanalyses toonden, volgens basislijnfactoren, substantieel bewijs voor werkzaamheid in alle beoordeelde subgroepen.
Significante effecten werden ook verkregen bij patiënten met minder gedissemineerde en minder actieve ziekte ten tijde van het eerste voorval.
Het risico in twee jaar voor progressie naar CDMS was bij patiënten met een monofocale aanvang met placebo 47% en 24% met Betaferon, zonder gadolinium (gd-) contrast 41% en 20%, met minder dan 9 T2 laesies 39% en 18%.
Verdere subgroepanalyses indiceerde een hoog risico voor progressie naar CDMS binnen twee jaar bij monofocale patiënten met tenminste 9 T2 laesies (55% risico voor CDMS in placebo, 26% in Betaferon) of Gd contrast (63% versus 33%).
Bij multifocale patiënten was het risico voor CDMS onafhankelijk van MRI-bevindingen op de basislijn.
Deze patiënten hebben een hoog risico voor CDMS, vanwege de disseminatie van de ziekte zoals gestaafd door klinische bevindingen.
Echter, de impact van vroege behandeling met Betaferon is zelfs in deze hoog risico subgroepen onbekend omdat dit onderzoek ontworpen werd ter beoordeling van de tijd tot CDMS en niet de lange termijn evolutie van de ziekte.
Bovendien is er tot op heden geen heldere definitie van een hoog risico patiënt.
In elk geval dient de behandeling uitsluitend te worden gegeven aan patiënten geclassificeerd als hoog risico.
14 Therapie met Betaferon werd goed verdragen in het onderzoek van patiënten met een eenmalig klinisch voorval zoals de hoge voltooide onderzoeken aangeven (92,8% in de Betaferon groep).
Ter verhoging van de tolerantie van Betaferon in het onderzoek van patiënten met een eerste klinisch voorval, werd dosistitratie toegepast en in het begin van het onderzoek werden niet-steroïde anti- inflammatoire geneesmiddelen toegediend.
Daarbij werd door het merendeel van de patiënten een autoinjector gebruikt.
RR-MS, SP-MS en eenmalig demyeliniserend voorval wijzend op MS; Betaferon reduceerde in alle onderzoeken naar multipele sclerose effectief de ziekteactiviteit (acute ontstekingsverschijnselen in het centrale zenuwstelsel en permanente weefselveranderingen) zoals die met magnetic resonance imaging (MRI) werd gemeten.
De relatie tussen de ziekteactiviteit van multipele sclerose zoals die met MRI wordt gemeten en het klinische resultaat is momenteel nog niet volledig duidelijk.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Serumwaarden van Betaferon werden gecontroleerd bij patiënten en vrijwilligers met behulp van een niet geheel specifieke bio-assay.
Maximale serumwaarden van ongeveer 40 IE/ml werden gevonden, 1-8 uur na subcutane injectie van 500 microgram (16,0 miljoen IE) interferon beta-1b.
Uit verscheidene onderzoeken konden de gemiddelde klaring en de halfwaardetijd van de dispositiefasen in het serum worden geschat op, respectievelijk, ten hoogste 30 ml·min-1·kg-1 en 5 uur.
Betaferon-injecties die om de dag worden gegeven, hebben geen verhoging van de serumwaarden tot gevolg en de farmacokinetiek lijkt geen verandering te ondergaan tijdens de behandeling.
De absolute biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediend interferon beta-1b is ongeveer 50%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen acute toxiciteitsstudies uitgevoerd.
Aangezien knaagdieren niet reageren op humaan interferon beta, werden studies met herhaalde toedieningen uitgevoerd bij resusapen.
Men heeft een voorbijgaande hyperthermie waargenomen, evenals een significante toename van lymfocyten en een significante afname van trombocyten en gesegmenteerde neutrofielen.
Er zijn geen langetermijn toxiciteitsstudies uitgevoerd.
Er zijn geen lange-termijnstudies verricht.
Voortplantingsstudies bij resusapen hebben een maternale toxiciteit en een toegenomen frequentie van spontane abortussen aan het licht gebracht, hetgeen resulteerde in prenatale mortaliteit.
Er zijn geen misvormingen vastgesteld bij de overlevende dieren.
Onderzoeken naar fertiliteit zijn niet uitgevoerd.
Er is geen invloed waargenomen op de oestrogeencyclus van de aap.
Ervaring met andere interferonen wijst op een potentieel risico van aantasting van de mannelijke en vrouwelijke fertiliteit.
In een enkelvoudige genotoxiciteitsstudie (Ames test) is geen mutageen effect waargenomen.
Carcinogenetische studies zijn niet uitgevoerd.
Een in vitro celtransformatietest gaf geen aanwijzing voor een tumorinducerend effect.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Flacon (met poeder voor oplossing en injectie): humaan albumine mannitol
15 Oplosmiddel:
(natriumchlorideoplossing 5,4 mg/ml (0,54% g/v)): natriumchloride, water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen met uitzondering van het bijgeleverde oplosmiddel dat genoemd wordt in 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
Echter, de stabiliteit bij gebruik is gedurende 3 uur bij 2-8°C aangetoond.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon (met poeder voor oplossing voor injectie): doorzichtige 3 ml flacon (type I glas) met een butylrubber stop (type I) en een aluminium verzegeling en
Oplosmiddel (met natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml (0,54%)): voorgevulde 1,2 ml injectiespuit (type I glas).
Verpakkingsgrootten:
- 5 flacons met poeder en 5 voorgevulde spuiten met oplosmiddel, of
- 15 flacons met poeder en 15 voorgevulde spuiten met oplosmiddel.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
⢠Reconstitutie
Om gelyofiliseerd interferon beta-1b te reconstitueren voor injectie, dienen de geleverde voorgevulde spuit met oplosmiddel en een naald te worden gebruikt om de 1,2 ml oplosmiddel (natriumchloride- oplossing, 5,4 mg/ml (0,54% g/v)) te injecteren in de flacon met Betaferon.
Het poeder volledig oplossen zonder schudden.
Trek na de reconstitutie 1,0 ml uit de flacon op in de spuit om 250 microgram Betaferon toe te dienen.
⢠Controle vóór gebruik
Het gereconstitueerde product visueel controleren alvorens te gebruiken.
Het gereconstitueerde product is kleurloos tot licht geel en licht glanzend tot glanzend.
Product dat deeltjes bevat of verkleurd is, niet gebruiken.
⢠Verwijdering
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
16 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/003 EU/1/95/003/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 november 1995 Datum van laatste hernieuwing:
31 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
17 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Recombinant interferon beta-1b â 250 microgram (8,0 miljoen IE) per ml na reconstitutie.
Betaferon bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE) recombinant interferon beta-1b per flacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Steriel wit tot gebroken wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Betaferon is geïndiceerd voor de behandeling van ⢠patiënten met een eenmalig demyeliniserend voorval met een actief ontstekingsproces dat ernstig genoeg is om behandeling met intraveneuze corticosteroïden te verantwoorden, als alternatieve diagnoses zijn uitgesloten, en als is vastgesteld dat deze patiënten een hoog risico hebben om klinisch definitieve multipele sclerose te ontwikkelen (zie rubriek 5.1). ⢠patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose en twee of meer recidieven gedurende de laatste twee jaar. ⢠patiënten met secundair progressieve multipele sclerose bij wie de ziekte aantoonbaar actief is, dat wil zeggen recidiveert.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Betaferon dient te worden geïnitieerd onder toezicht van een arts die met de behandeling van de ziekte vertrouwd is.
Volwassenen:
De aanbevolen dosis Betaferon bedraagt 250 microgram (8,0 miljoen IE), die in 1 ml van de gereconstitueerde oplossing zit (zie rubriek 6.6), en die om de dag subcutaan moet worden ingespoten.
Kinderen en adolescenten:
Er zijn geen formele klinische studies of farmacokinetische studies uitgevoerd bij kinderen of adolescenten.
Beperkte gepubliceerde gegevens suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij adolescenten tussen 12 en 16 jaar die om de dag subcutaan Betaferon 8.0 miljoen IE kregen toegediend lijkt op het profiel dat bij volwassenen is waargenomen.
Er is geen informatie over het gebruik van Betaferon bij kinderen jonger dan 12 jaar en Betaferon dient daarom niet bij deze populatie te worden gebruikt.
â geproduceerd met behulp van genetisch gemodificeerde stammen van Escherichia coli.
18 In het algemeen wordt bij aanvang van de behandeling dosistitratie aanbevolen.
Gestart dient te worden met 62,5 microgram (0,25 ml) subcutaan om de dag, langzaam verhoogd naar een dosis van 250 microgram (1,0 ml) om de dag (zie tabel A).
De titratieperiode kan worden aangepast indien een significante ongewenste reactie optreedt.
Voor een adequate werkzaamheid, dient een dosis van 250 microgram (1,0 ml) om de dag te worden bereikt.
Een titratieverpakking bestaande uit vier driestuksverpakkingen is beschikbaar voor de titratieperiode en de aanvankelijke behandeling van de patiënt met Betaferon.
Deze verpakking dekt de behoefte van de patiënt voor de eerste 12 injecties.
De driestuksverpakkingen worden geaccentueerd door verschillende kleuren (zie rubriek 6.5).
Tabel A:
Schema voor dosistitratie *
behandeldag
dosis
volume
1, 3, 5
62,5 microgram
0,25 ml
7, 9, 11
125 microgram
0,5 ml
13, 15, 17
187,5 microgram
0,75 ml
19, 21, 23 e.v.
250 microgram
1,0 ml
* De titratieperiode kan worden aangepast, als een significante ongewenste reactie optreedt.
De optimale dosis is nog niet volledig opgehelderd.
Momenteel is het niet bekend hoe lang de patiënt behandeld moet worden.
Uit gecontroleerd klinisch onderzoek zijn over maximaal 5 jaar follow-up-gegevens afkomstig over patiënten met relapsing- remitting MS en over maximaal 3 jaar over patiënten met secundair progressieve MS.
Voor relapsing- remitting MS, is effectiviteit voor de eerste twee jaar aangetoond.
De beschikbare gegevens voor de extra 3 jaar wijzen op een aanhoudende werkzaamheid van de behandeling met Betaferon gedurende de gehele periode.
Voor patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose, is de werkzaamheid van een behandeling gedurende een periode van drie jaar aangetoond.
De behandeling wordt niet aanbevolen bij patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose bij wie zich minder dan 2 recidieven in de voorafgaande 2 jaar hebben voorgedaan of bij patiënten met secundair progressieve multipele sclerose bij wie de ziekte in de voorgaande 2 jaar niet actief geweest is.
Indien de patiënt niet reageert, b.v. als er gedurende 6 maanden een constante progressie op de â expanded disability status scaleâ (EDSS) optreedt, of behandeling met ten minste 3 ACTH- of corticosteroïdkuren gedurende een periode van één jaar noodzakelijk is ondanks de Betaferon- therapie, dient de behandeling met Betaferon te worden gestaakt.
4.3 Contra-indicaties
- Beginnen met behandeling tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.6 â Zwangerschap en
borstvoedingâ).
- Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een natuurlijk of recombinant
interferon bèta humane albumine of voor een van de hulpstoffen.
- Patiënten met een ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubriek 4.4 â Bijzondere
waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruikâ en 4.8 â Bijwerkingenâ).
- Patiënten met gedecompenseerde leverziekte (zie rubrieken 4.4, 4.5, 4.8).
19 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Immuunsysteemaandoeningen
De toediening van cytokinen aan patiënten met een reeds bestaande monoklonale gammopathie is in verband gebracht met de ontwikkeling van systemisch capillaire-lek-syndroom met shock-achtige symptomen en fatale afloop.
Maagdarmstelselaandoeningen
In zeldzame gevallen werd pancreatitis waargenomen bij gebruik van Betaferon, vaak gepaard gaand met hypertriglyceridemie.
Zenuwstelselaandoeningen
Betaferon dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met vroegere of actuele depressieve stoornissen en in het bijzonder bij patiënten met zelfmoordgedachten (zie rubriek 4.3).
Depressie en zelfmoordgedachten zijn bekend om in toenemende mate voor te komen bij de multipele sclerose populatie en in associatie met interferon gebruik.
Patiënten die met Betaferon worden behandeld dienen te worden aangeraden elk symptoom van depressie en/of zelfmoordgedachten onmiddellijk aan de voorschrijvende arts te melden.
Patiënten die een depressie vertonen, moeten nauwgezet worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Betaferon en dienen passend te worden behandeld.
Staken van de behandeling met Betaferon dient te worden overwogen (zie ook rubriek 4.3 en rubriek 4.8).
Betaferon dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie, bij patiënten die behandeld worden met anti-epileptica, in het bijzonder bij die patiënten waar de epilepsie niet voldoende onder controle is met anti-epileptica (zie rubriek 4.5 en rubriek 4.8).
Dit product bevat humaan albumine en daarom brengt het een mogelijk risico van overdracht van virusziekten met zich mee.
Een risico van het overbrengen van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob kan niet worden uitgesloten.
Laboratoriumonderzoek
Het verdient aanbeveling bij patiënten met een voorgeschiedenis van schildklierdisfunctie regelmatig of wanneer klinisch geïndiceerd schildklierfunctietests te verrichten.
Behalve de onderzoeken die normaalgesproken nodig zijn voor de controle van patiënten met multipele sclerose, worden ook voorafgaand aan het starten met de behandeling en met een regelmatige interval na starten met de behandeling met Betaferon, en daarna periodiek bij het ontbreken van klinische symptomen de volgende onderzoeken aanbevolen: volledig bloedbeeld en differentiële witte bloedceltellingen, trombocytentelling en bloedchemie, inclusief leverfunctie (bv.
AST (SGOT), ALT (SGPT) en γ -GT).
Voor patiënten met anemie, trombocytopenie, leukopenie (alleen of in enige combinatie) kan een intensievere controle van het volledige bloedbeeld, met differentiële en trombocytentellingen noodzakelijk zijn.
Patiënten die neutropenie ontwikkelen, moeten zorgvuldig worden bewaakt op het ontwikkelen van koorts of een infectie.
Er zijn meldingen geweest van trombocytopenie, met sluipende dalingen van het aantal trombocyten.
20 Lever- en galaandoeningen
Asymptomatische verhogingen van serumtransaminases, in de meeste gevallen licht van aard en van korte duur, kwamen zeer vaak voor bij patiënten die tijdens klinisch onderzoek met Betaferon werden behandeld.
Net als bij andere beta interferonen is in zeldzame gevallen ernstige leverbeschadiging, waaronder gevallen van leverfalen, gemeld bij patiënten die met Betaferon worden behandeld.
De ernstigste gevallen kwamen dikwijls voor bij patiënten die aan andere geneesmiddelen of stoffen waren blootgesteld waarvan bekend is dat ze in verband worden gebracht met hepatotoxiciteit of in aanwezigheid van comorbide, medische aandoeningen (bijvoorbeeld een metastaserende, maligne ziekte, ernstige infectie en sepsis, alcoholmisbruik).
De patiënt moet worden geobserveerd op tekenen van leverbeschadiging.
Het optreden van verhogingen van serumtransaminases zou moeten leiden tot nauwkeurige begeleiding en onderzoek.
Staken van de therapie met Betaferon moet worden overwogen indien de waarden significant stijgen of indien ze met klinische symptomen zoals geelzucht in verband zijn gebracht.
Indien er geen klinische aanwijzingen zijn dat de lever beschadigd is en als de leverenzymen genormaliseerd zijn, kan overwogen worden opnieuw met de behandeling te beginnen.
De leverfuncties dienen in dit geval regelmatig te worden gecontroleerd.
Nier- en urinewegaandoeningen
Voorzichtigheid is geboden en zorgvuldige controle moet worden overwogen bij het toedienen van Interferon bèta aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Hartaandoeningen
Het dient eveneens voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een reeds bestaande hartaandoening.
Patiënten met reeds bestaande ernstige hartziekten, zoals decompensatio cordis, coronairlijden of aritmie, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op verslechtering van hun hartaandoening, met name tijdens het starten van de behandeling met Betaferon.
Hoewel Betaferon geen bekende direct-werkende cardiale toxiciteit heeft, kunnen symptomen van het griepachtig syndroom die samenhangen met bèta-interferonen voor patiënten met een reeds bestaande ernstige hartziekte belastend zijn.
Tijdens de postmarketing-periode zijn zeer zelden meldingen ontvangen van een verslechtering van de cardiale toestand bij patiënten met een reeds bestaande ernstige hartziekte die tijdelijk in verband wordt gebracht met de start van behandeling met Betaferon.
In zeldzame gevallen is cardiomyopathie gerapporteerd.
Als dit optreedt en er een relatie met Betaferon wordt vermoed, moet de behandeling worden gestaakt.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Er kunnen ernstige overgevoeligheidsreacties (zeldzame maar ernstige acute bijwerkingen zoals bronchospasme, anafylaxie en urticaria) optreden.
Als de bijwerkingen ernstig zijn, moet de behandeling met Betaferon worden gestaakt en moet de juiste medische interventie plaatsvinden.
Bij patiënten die Betaferon gebruiken, is ook necrose op de injectieplaats gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze kan omvangrijk zijn, en zowel de spierfascie als het vetweefsel kunnen erbij betrokken zijn en daarom kan dit littekenvorming tot gevolg hebben.
In zeldzame gevallen kan débridement en, nog minder vaak, een huidtransplantatie noodzakelijk zijn en de genezing kan tot 6 maanden duren.
Als de patiënt een huidbeschadiging opmerkt, die kan samenhangen met zwelling of afvoer van vocht van de injectieplaats, moet de patiënt het advies krijgen zijn/haar arts te raadplegen voordat de injecties met Betaferon worden gecontinueerd.
Als de patiënt meerdere laesies heeft, moet er worden gestopt met Betaferon worden gestaakt totdat genezing is opgetreden.
Patiënten met een enkele laesie kunnen doorgaan met het gebruik van
21 Betaferon mits de necrose niet te uitgebreid is, omdat bij sommige patiënten tijdens het gebruik van Betaferon genezing van de necrose op de injectieplaats is opgetreden.
Om het risico van necrose op de injectieplaats te minimaliseren moet patiënten worden geadviseerd:
⢠een aseptische injectietechniek te gebruiken ⢠de injectieplaatsen bij elke dosis af te wisselen
De incidentie van injectieplaatsreacties kan verlaagd worden door het gebruik van een autoinjector.
In het kernonderzoek van patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose werd bij de meeste patiënten een autoinjector gebruikt.
Er werden in dit onderzoek minder vaak injectieplaatsreacties en necrose waargenomen dan in de andere kernonderzoeken.
De procedure voor het zelf toedienen door de patiënt moet periodiek worden beoordeeld, met name als er reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Immunogeniciteit
Net als bij alle therapeutische eiwitten bestaat het gevaar van immunogeniciteit.
In gecontroleerd klinisch onderzoek werden elke 3 maanden serummonsters verzameld voor het controleren op de ontwikkeling van antilichamen tegen Betaferon.
In de verschillende gecontroleerde klinische onderzoeken ontwikkelde zich in het serum van tussen23% en 41% van de patiënten een voor interferon beta-1b neutraliserende activiteit, bevestigd door op zijn minst twee opeenvolgende positieve titers; van deze patiënten veranderde dit bij tussen 43% en 55% in een stabiele antilichaam-negatieve toestand (op basis van twee opeenvolgende negatieve titers) in de aansluitende observatieperiode van de onderscheiden studies.
Het ontstaan van neutraliserende activiteit is geassocieerd met een vermindering van de klinische werkzaamheid uitsluitend met betrekking tot de recidiefactiviteit.
Sommige analyses duiden er op dat dit effect bij patiënten met hoge titers neutraliserende activiteit groter zou kunnen zijn.
In het onderzoek bij patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose werd ten minste eenmaal neutraliserende activiteit waargenomen, gemeten om de 6 maanden, bij 32% van de patiënten (88) die direct met Betaferon waren behandeld; hiervan keerde 47% (41) terug naar de negatieve status binnen een periode van 3 jaar.
In deze periode werd de ontwikkeling van neutraliserende activiteit niet gerelateerd aan een vermindering in klinische werkzaamheid (wat betreft tijd tot klinisch definitieve multipele sclerose (CDMS) en tijd tot bevestigde EDSS progressie).
Er zijn geen nieuwe ongewenste voorvallen in verband gebracht met de ontwikkeling van de neutraliserende activiteit.
Er is in vitro aangetoond dat er een kruisreactie optreedt tussen Betaferon en natuurlijk interferon beta.
Er is echter geen in vivo onderzoek gedaan en de klinische relevantie is niet duidelijk.
Er is weinig bekend over patiënten die een neutraliserende activiteit hebben ontwikkeld en de Betaferon- behandeling hebben afgemaakt.
De beslissing om de behandeling voort te zetten of te staken moet gebaseerd zijn op de klinische activiteit van de ziekte in plaats van op de status van de neutraliserende activiteit.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
Het effect van het om de dag toedienen van 250 microgram (8,0 miljoen IE) Betaferon op het geneesmiddelenmetabolisme van patiënten met multipele sclerose is onbekend.
Corticosteroïd- of ACTH-behandeling van recidieven gedurende een periode tot 28 dagen, werd goed verdragen door patiënten die Betaferon kregen toegediend.
22 Vanwege het gebrek aan klinische ervaring bij patiënten met multipele sclerose wordt het gebruik van Betaferon samen met andere immunomodulatoren dan corticosteroïden of ACTH niet aangeraden.
Er is gerapporteerd dat interferonen de activiteit van levercytochroom P450-afhankelijke enzymen verminderen bij mens en dier.
Voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer interferon beta-1b wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die grotendeels van het levercytochroom P450-systeem afhankelijk zijn voor hun klaring, b.v. anti- epileptica.
Bij comedicatie die een effect heeft op het hematopoëtisch systeem, dient men extra voorzichtigheid te betrachten.
Er zijn geen interactiestudies met anti-epileptica verricht.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
⢠Zwangerschap
De informatie over het gebruik van Betaferon tijdens zwangerschap is beperkt.
Beschikbare gegevens duiden op een mogelijk verhoogd risico van het krijgen van een miskraam.
Starten van een behandeling is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.3).
⢠Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte contraceptieve maatregelen nemen.
Indien de patiënte zwanger wordt of zwanger wenst te worden tijdens de behandeling met Betaferon, dient zij ingelicht te worden over de mogelijke risico's en dient beëindiging van de behandeling overwogen te worden (zie rubriek 5.3). Bij patiënten die voordat ze met de behandeling begonnen veel aanvallen hadden, moet het risico van een ernstige aanval na het stoppen met Betaferon bij een zwangerschap afgewogen worden tegen het mogelijk verhoogde risico van een miskraam.
⢠Borstvoeding
Het is niet bekend of interferon beta-1b wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Gezien de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen, moet er een beslissing worden genomen om of het geven van borstvoeding, of de behandeling met Betaferon te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen die in verband gebracht worden met het gebruik van Betaferon kunnen de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen bij daarvoor gevoelige patiënten beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
a) Bij aanvang van de behandeling zijn bijwerkingen gebruikelijk maar in het algemeen nemen ze af bij verdere behandeling.
De meest frequent waargenomen bijwerkingen zijn een griepachtig symptoomcomplex (koorts, rillingen, gewrichtspijn, malaise, transpireren, hoofdpijn of spierpijn) en reacties op de injectieplaats, wat voornamelijk het gevolg is van de farmacologische werking van het geneesmiddel en reacties op de injectieplaats.
Reacties op de injectieplaats traden frequent op na toediening van Betaferon.
Roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn, overgevoeligheid, necrose en niet-specifieke bijwerkingen werden significant in verband gebracht met behandeling met 250 microgram (8 miljoen IE) Betaferon.
In het algemeen wordt in het begin van de behandeling dosistitratie geadviseerd om de tolerantie voor Betaferon te verhogen (zie rubriek 4.2).
Griepachtige symptomen kunnen ook worden verminderd door de toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen.
23 b) De volgende lijst bijwerkingen is gebaseerd op meldingen uit klinische studies (tabel 1, bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen) en uit de postmarketing surveillance (tabel 2, meldingscijfers gebaseerd op spontane meldingen van bijwerkingen, geclassificeerd als zeer gebruikelijk (⥠1/10), gebruikelijk (⥠1/100 tot < 1/10), ongewoon (⥠1/1000 tot < 1/100), zeldzaam (⥠1/10.000 tot < 1/1000) en zeer zeldzaam (< 1/10.000) van Betaferon gebruik.
De ervaring met Betaferon bij patiënten met MS is beperkt en als gevolg daarvan is het mogelijk dat bijwerkingen met een lage incidentie nog niet zijn waargenomen.
Tabel 1 (bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen met incidentiecijfers ⥠10% en de bijbehorende percentages van placebo; significant gerelateerde bijwerkingen < 10%).
Systeem/orgaanklassen
Eenmalig
Secundair Secundair
Relapsing-
voorval
progressieve progressieve
remitting
Bijwerkingen en
wijzend op multipele
multipele multipele sclerose sclerose
multipele sclerose
Laboratoriumafwij-
sclerose
(Europese
(Noord-
kingen
(BENEFIT) #
studie)
Amerikaanse studie)
Betaferon 250 Betaferon Betaferon
Betaferon
microgram (placebo)
250 microgram 250 microgram (Placebo) (Placebo)
250 microgram (Placebo)
n=292 (n=176)
n=360 (n=358)
n=317(n=308)
n=124 (n=123)
Infecties en parasitaire aandoeningen Infectie Abcessen
6% (3%) 0% (1%)
13% (11%) 4% (2%)
11% (10%) 4% (5%)
14% (13%) 1% (6%)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Lymfocytenaantal daling (< 1500/mm3) à Π°
79% (45%)
53% (28%)
88% (68%)
82% (67%)
Absolute neutrofielenaantal daling (< 1500/mm3) à Π* ° Witte bloedcellenaantal
11% (2%)
18% (5%)
4% (10%)
18% (5%)
daling (< 3000/mm³) à Π* °
11% (2%)
13% (4%)
13% (4%)
16% (4%)
Lymfadenopathie
1% (1%)
3% (1%)
11% (5%)
14% (11%)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Bloedglucose (< 55 mg/dl)
daling Ã
3% (5%)
27% (27%)
5% (3%)
15% (13%)
Psychische stoornissen Depressie Angst Zenuwstelselaandoeningen
10% (11%) 3% (5%)
24% (31%) 6% (5%)
44% (41%) 10% (11%)
25% (24%) 15% (13%)
Hoofdpijn Î Duizeligheid Slapeloosheid Migraine Paresthesie Oogaandoeningen
27% (17%) 3% (4%) 8% (4%) 2% (2%) 16% (17%)
47% (41%) 14% (14%) 12% (8%) 4% (3%) 35% (39%)
55% (46%) 28% (26%) 26% (25%) 5% (4%) 40% (43%)
84% (77%) 35% 28%) 31% (33%) 12% (7%) 19% (21%)
Conjunctivitis
1% (1%)
2% (3%)
6% (6%)
12% (10%)
24
Systeem/orgaanklassen
Eenmalig
Secundair Secundair
Relapsing-
voorval
progressieve progressieve
remitting
Bijwerkingen en
wijzend op multipele
multipele multipele sclerose sclerose
multipele sclerose
Laboratoriumafwij-
sclerose
(Europese
(Noord-
kingen
(BENEFIT) #
studie)
Amerikaanse studie)
Betaferon 250 Betaferon Betaferon
Betaferon
microgram (placebo)
250 microgram 250 microgram (Placebo) (Placebo)
250 microgram (Placebo)
n=292 (n=176)
n=360 (n=358)
n=317(n=308)
n=124 (n=123)
Visie afwijking Î
3% (1%)
11% (15%)
11% (11%)
7% (4%)
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Oorpijn Hartaandoeningen
0% (1%)
< 1% (1%)
6% (8%)
16% (15%)
Palpitatie * Bloedvataandoeningen
1% (1%)
2% (3%)
5% (2%)
8% (2%)
Vasodilatatie
0% (0%)
6% (4%)
13% (8%)
18% (17%)
Hypertensie °
2% (0%)
4% (2%)
9% (8%)
7% (2%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas-en mediastinumaandoeingen Bovenste luchtweginfectie
18% (19%)
3% (2%)
-
-
Sinusitis
4% (6%)
6% (6%)
16% (18%)
36% (26%)
Toegenomen hoesten Dyspneu * Maagdarmstelselaandoeningen
2% (2%) 0% (0%)
5% (10%) 3% (2%)
11% (15%) 8% (6%)
31% (23%) 8% (2%)
Diarree
4% (2%)
7% (10%)
21% (19%)
35% (29%)
Obstipatie Misselijkheid Braken ΠBuikpijn ° Lever-en galaandoeningen Alanine
1% (1%) 3% (4%) 5% (1%) 5% (3%)
12% (12%) 13% (13%) 4% (6%) 11% (6%)
22% (24%) 32% (30%) 10% (12%) 18% (16%)
24% (18%) 48% (49%) 21% (19%) 32% (24%)
aminotransferase verhoogd (SGPT > 5 maal basislijn) à Π* ° Aspartaat
18% (5%)
14% (5%)
4% (2%)
19% (6%)
aminotransferase stijging (SGOT > 5 maal basislijn) à Π* °
6% (1%)
4% (1%)
2% (1%)
4% (0%)
Huid- en onderhuidaandoeningen Huidaandoening Î
1% (0%)
4% (4%)
19% (17%)
6% (8%)
Uitslag °
11% (3%)
20% (12%)
26% (20%)
27% (32%)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Hypertonie ° Myalgie * ° Myasthenie
2% (1%) 8% (8%) 2% (2%)
41% (31%) 23% (9%) 39% (40%)
57% (57%) 19% (29%) 57% (60%)
26% (24%) 44% (28%) 13% (10%)
Rugpijn Pijn in extremiteit
10% (7%) 6% (3%)
26% (24%) 14% (12%)
31%
(32%) -
36% (37%) 0% (0%)
Nier- en urinewegaandoeningen Urineretentie
1% (1%)
4% (6%)
15% (13%)
-
Urine-eiwit positief (> 1+) Ã
25% (26%)
14% (11%)
5% (5%)
5% (3%)
25 Systeem/orgaanklassen
Eenmalig
Secundair Secundair
Relapsing-
voorval
progressieve progressieve
remitting
Bijwerkingen en
wijzend op multipele
multipele multipele sclerose sclerose
multipele sclerose
Laboratoriumafwij-
sclerose
(Europese
(Noord-
kingen
(BENEFIT) #
studie)
Amerikaanse studie)
Betaferon 250 Betaferon Betaferon
Betaferon
microgram (placebo)
250 microgram 250 microgram (Placebo) (Placebo)
250 microgram (Placebo)
n=292 (n=176)
n=360 (n=358)
n=317(n=308)
n=124 (n=123)
Frequente urinelozing
1% (1%)
6% (5%)
12% (11%)
3% (5%)
Urine-incontinentie
1% (1%)
8% (15%)
20% (19%)
2% (1%)
Aandrang
1% (1%)
8% (7%)
21% (17%)
4% (2%)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Dysmenorroe
2% (0%)
< 1% (< 1%)
6% (5%)
18% (11%)
Menstruatiestoornissen *
1% (2%)
9% (13%)
10% (8%)
17% (8%)
Metrorragie Impotentie
2% (0%) 1% (0%)
12% (6%) 7% (4%)
10% (10%) 10% (11%)
15% (8%) 2% (1%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Reactie injectieplaats Π§ (diverse typen) * °
52% (11%)
78% (20%)
89% (37%)
85% (37%)
Necrose injectieplaats * °
1% (0%)
5% (0%)
6% (0%)
5% (0%)
Griepachtige symptomen & Π* °
44% (18%)
61% (40%)
43% (33%)
52% (48%)
Koorts Î * ° Pijn Pijn op de borst ° Perifeer oedeem Asthenie * Rillingen Î * ° Transpireren * Malaise * à Laboratoriumafwijking Î
13% (5%) 4% (4%) 1% (0%) 0% (0%) 22% (17%) 5% (1%) 2% (1%) 0% (1%)
40% (13%) 31% (25%) 5% (4%) 7% (7%) 63% (58%) 23% (7%) 6% (6%) 8% (5%)
29% (24%) 59% (59%) 15% (8%) 21% (18%) 64% (58%) 22% (12%) 10% (10%) 6% (2%)
59% (41%) 52% (48%) 15% (15%) 7% (8%) 49% (35%) 46% (19%) 23% (11%) 15% (3%)
Significant gerelateerd aan Betaferon-behandeling voor patiënten met eerste voorval wijzen op MS, p < 0,05 * Significant gerelateerd aan Betaferon-behandeling voor RRMS, p < 0,05 ° Significant gerelateerd aan Betaferon-behandeling voor SPMS, p < 0,05 § Injectieplaatsreactie (diverse typen) omvat alle bijwerkingen op en rond de injectieplaats, namelijk: injectieplaatsbloeding, injectieplaats overgevoeligheid, injectieplaats ontsteking, injectieplaats massa, injectieplaatsnecrose, injectieplaats pijn, injectieplaats reactie, injectieplaats oedeem, en injectieplaats atrofie. & â Griepachtige symptomencomplexâ is het griepsyndroom en/of een combinatie van tenminste twee bijwerkingen van koorts, rillingen, myalgie, malaise, transpiratie # Tijdens het derde jaar van de BENEFIT studie is er geen verandering in het bestaande veiligheidsprofiel van Betaferon waargenomen.
De meest toepasselijke MedDRA term wordt gebruikt om een bepaalde reactie te beschrijven en zijn synoniemen en verwante aandoeningen.
26 Tabel 2 (meldingscijfers (zeer vaak ⥠1/10, vaak (⥠1/100 tot < 1/10, soms ⥠1/1000 tot < 1/100, zelden ⥠1/10.000 tot < 1/1000, zeer zelden < 1/10.000) gebaseerd op spontane meldingen van bijwerkingen.
Systeem / orgaanklassen
Zeer vaak ⥠1/10
Vaak ⥠1/100 tot < 1/10
Soms ⥠1/1000 tot < 1/100
Zelden ⥠1/10.000 tot < 1/1000
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Anemie Trombocytopenie Leukopenie
Lymfadenopathie
Immuunsysteem- aandoeningen
Anafylactische reacties
Endocriene aandoeningen
Hyperthyroïdie Hypothyroïdie Gestoorde schildklierfunctie
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Bloedtriglyceriden stijging Anorexia
Psychische stoornissen
Depressie (zie ook rubriek 4.4)
Verwardheid Angst Emotionele labiliteit Zelfmoordpoging (zie ook rubriek 4.4)
Zenuwstelsel- aandoeningen
Convulsie
Hartaandoeningen
Cardiomyopathie Tachycardie Palpitatie
Bloedvataandoe- ningen
Hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Bronchospasme Dyspneu
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Braken Misselijkheid
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Stijging alanine aminotransferase Stijging aspartate aminotransferase
Stijging bloed bilirubine Stijging gamma- glutamyl-transferase Hepatitis
Huid- en onderhuidaan- doeningen
Urticaria Uitslag Pruritus Alopecia
Huidverkleuring
27 Systeem / orgaanklassen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Zeer vaak ⥠1/10
Vaak ⥠1/100 tot < 1/10
Soms ⥠1/1000 tot < 1/100 Myalgie Hypertonie
Zelden ⥠1/10.000 tot < 1/1000
Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen
Menstruatie- stoornissen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Griepachtige symptomen * Rillingen * Koorts * Reactie injectieplaats * Ontsteking injectieplaats * Pijn injectieplaats
Injectieplaats- necrose *
Pijn op de borst Malaise Transpireren
Onderzoeken
Gewichtsverlies
* frequenties gebaseerd op klinische studies
De meest toepasselijke MedDRA-term is gebruikt om een bepaalde reactie en zijn synoniemen en verwante aandoeningen te beschrijven.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
4.9 Overdosering
Interferon beta-1b is zonder ernstige bijwerkingen die de vitale functies zouden kunnen aantasten, toegediend bij volwassen kankerpatiënten in afzonderlijke doses tot wel 5500 microgram (176 miljoen IE) intraveneus, drie maal per week.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: cytokinen, interferonen, ATC-code:
L03 AB 08
Interferonen behoren tot de familie der cytokinen; dit zijn natuurlijk voorkomende eiwitten.
Interferonen hebben een molecuulgewicht variërend van 15.000 tot 21.000 Dalton.
Men heeft drie hoofdklassen interferonen geïdentificeerd: alfa, beta en gamma.
Interferon alfa, interferon beta en interferon gamma vertonen overlappende, doch van elkaar verschillende, biologische activiteiten.
De activiteiten van interferon beta-1b zijn soortgebonden, derhalve is de meest relevante farmacologische informatie verkregen uit studies van humane celkweken of uit humane in-vivo-studies.
Van interferon beta-1b is aangetoond dat het zowel antivirale als immunoregulatoire eigenschappen bezit.
Het werkingsmechanisme van interferon beta-1b bij multipele sclerose is niet geheel bekend.
Het is echter bekend dat de biologische responsemodificerende eigenschappen van interferon beta-1b worden gemedieerd door middel van de interacties met specifieke celreceptoren die aanwezig zijn op het humane celoppervlak.
De binding van interferon beta-1b aan deze receptoren induceert de expressie van een aantal genproducten, waarvan gedacht wordt dat ze de mediatoren zijn van de biologische activiteit van interferon beta-1b.
28 Een aantal van deze producten is aangetoond in serum en cellulaire fracties van bloed dat werd afgenomen bij patiënten die met interferon beta-1b werden behandeld.
Interferon beta-1b vermindert de bindingsaffiniteit en bevordert de internalisatie en degradatie van de interferon-gamma-receptor.
Interferon beta-1b bevordert tevens de suppressoractiviteit van de perifere mononucleaire bloedcellen.
Er is geen afzonderlijk onderzoek verricht naar de invloed van Betaferon op het cardiovasculair systeem, het ademhalingsstelsel en de functie van endocriene organen.
Klinische onderzoeken:
RR-MS:
Er werd één gecontroleerde klinische trial met Betaferon uitgevoerd bij patiënten met relapsing- remitting multipele sclerose die zonder hulp konden lopen (EDSS-uitgangswaarde 0 tot 5,5).
Bij de patiënten die Betaferon kregen toegediend bleken de frequentie (30%) en de ernst van de klinische recidieven af te nemen, alsmede het aantal opnamen vanwege de ziekte.
Bovendien nam de duur van het recidiefvrije interval toe.
Er is geen bewijs dat Betaferon effect heeft op de duur van de recidieven of op de symptomen tussen de recidieven in en er is geen significant effect gezien op de ziekteprogressie bij relapsing-remitting multipele sclerose.
SP-MS:
Er zijn twee gecontroleerde klinische trials uitgevoerd met Betaferon waar in totaal 1657 patiënten met secundair progressieve multipele sclerose betrokken waren (EDSS-uitgangswaarde 3 tot 6,5, dat wil zeggen dat de patiënten konden lopen).
Matig zieke patiënten en patiënten die niet konden lopen werden niet in de studie opgenomen.
De twee onderzoeken leverden inconsistente resultaten op voor de primaire eindpunttijd tot bevestigde progressie, dat een vertraging van de invaliditeitsprogressie weergeeft:
In een van de twee onderzoeken werd een statistisch significante verlenging van de tijd tot invaliditeitsprogressie aangetoond (hazard ratio = 0,69; 95% betrouwbaarheidsinterval (0,55; 0,86), p=0,0010, wat overeenkomt met een risicoreductie van 31% door Betaferon) en van de tijd tot rolstoelafhankelijkheid (hazard ratio = 0,61; 95% betrouwbaarheidsinterval (044; 0,85), p=0,0036, wat overeenkomt met een risicoreductie van 39% door Betaferon) bij patiënten die Betaferon kregen toegediend.
Dit effect bleef gedurende de observatieperiode van maximaal 33 maanden bestaan.
Het behandeleffect trad op bij patiënten op alle onderzochte invaliditeitsniveaus en onafhankelijk van recidiefactiviteit.
In de tweede Betaferon-trial naar secundair progressieve multipele sclerose werd geen verlenging van de tijd tot invaliditeitsprogressie waargenomen.
Er is bewijs dat de totale ziekteactiviteit van de bij dit onderzoek betrokken patiënten lager was dan in het andere onderzoek naar secundair progressieve multipele sclerose.
In een retrospectieve meta-analyse van de gegevens van beide onderzoeken werd een totaal behandeleffect gevonden dat statistisch significant was (p=0,0076; 8 miljoen IE Betaferon versus alle placebopatiënten).
Uit retrospectieve analyses van subgroepen bleek dat bij patiënten met ziekteactiviteit voor aanvang van de behandeling de kans op een behandeleffect op de invaliditeitsprogressie het grootst is [hazard ratio 0,72; 95% betrouwbaarheidsinterval (0,59; 0,88), p=0,0011, wat overeenkomt met een risicoreductie van 28% door Betaferon bij patiënten met recidieven of een uitgesproken EDSS- progressie, 8 miljoen IE Betaferon versus alle placebopatiënten].
Uit deze retrospectieve subgroepanalyses kwamen gegevens naar voren die er op duiden dat zowel recidieven als uitgesproken EDSS-progressie (EDSS > 1 punt of > 0,5 punt voor EDSS > =6 in de voorgaande twee jaar) gebruikt kunnen worden om patiënten met ziekteactiviteit te identificeren.
In beide trials werd bij patiënten met secundair progressieve multipele sclerose die Betaferon kregen toegediend een reductie van de frequentie (30%) van klinische recidieven aangetoond.
Er is geen bewijs dat Betaferon effect heeft op de duur van de recidieven.
29 Eenmalig demyeliniserend voorval wijzend op MS:
Een gecontroleerde klinische trial met Betaferon werd uitgevoerd bij patiënten met een eenmalig klinisch voorval en MRI kenmerken die wijzen op multipele sclerose (ten minste twee klinisch stille laesies op de T2-gewogen MRI).
Patiënten met monofocale of multifocale aanvang van de ziekte werden ingesloten (d.w.z. patiënten met klinisch bewijs voor respectievelijk een enkele of ten minste twee laesies van het centraal zenuwstelsel).
Elke andere ziekte dan multipele sclerose die de tekenen en symptomen van de patiënt beter verklaarde moest worden uitgesloten.
Deze studie kende 2 fasen: een placebo-gecontroleerde fase gevolgd door een vooraf vastgelegde follow-up fase.
De placebo- gecontroleerde fase duurde 2 jaar of minder indien de patiënt klinisch definitieve multipele sclerose (CDMS) ontwikkelde.
Na de placebo-gecontroleerde fase werd de patiënt opgenomen in een vooraf vastgelegde follow-up fase met Betaferon om de effecten te evalueren van directe versus vertraagde start van Betaferonbehandeling, waarbij patiënten die in eerste instantie gerandomiseerd waren naar Betaferon (â direct behandelde groepâ) vergeleken werden met patiënten die in eerste instantie gerandomiseerd waren naar placebo (â vertraagd behandelde groepâ).
Patiënten en onderzoekers bleven geblindeerd voor de aanvankelijk toegekende behandeling.
Tijdens de placebo-gecontroleerde fase vertraagde Betaferon de progressie van het eerste klinische voorval tot CDMS op een statistisch significante en klinisch betekenisvolle wijze, overeenkomend met een risicoreductie van 47% (HR 0,53, 95% betrouwbaarheidsinterval (0,39, 0,73, p < 0,0001).
Binnen twee jaar trad CDMS op bij 45% van de placebogroep, vergeleken met 28% van de Betaferon-groep (Kaplan-Meier schattingen).
Betaferon verlengde de tijdsduur tot CDMS met 363 dagen, van 255 dagen in de placebogroep tot 618 dagen in de Betaferon-groep (op basis van 25 percentielen).
Dit behandelingseffect was nog steeds zichtbaar na het additionele jaar van follow-up met een risicoreductie van 41% (HR = 0,59, 95% betrouwbaarheidsinterval (0,42, 0,83), p=0,0011).
Binnen de onderzoeksperiode van drie jaar trad CDMS op bij 51% van de vertraagd behandelde groep, vergeleken met 37% van de direct behandelde groep (Kaplan-Meier schattingen).
Het aanhoudende behandelingseffect werd gevonden hoewel de meerderheid van de patiënten uit de placebo-groep in het derde jaar van de studie met Betaferon werden behandeld.
De robuustheid van het behandelingseffect werd ook aangetoond door de vertraging tot multipele sclerose volgens de McDonald criteria.
Na twee jaar was het risico 85% bij de placebo-groep en 69% bij de Betaferon-groep (HR 0,57, 95% betrouwbaarheidsinterval (0,46, 0,71, p < 0,00001).
Bij een van te voren geplande interim analyse na drie jaar bleek dat EDSS progressie (bevestigde toename van EDSS van meer dan of gelijk aan 1,0 in vergelijking met baseline) optrad bij 24% van de patiënten in de vertraagd behandelde groep, vergeleken met 16% in de direct behandelde groep (HR = 0,6, 95% betrouwbaarheidsinterval (0,39, 0,92), p=0,022).
Er is geen bewijs voor een voordeel op het gebied van bevestigde voortschrijdende invaliditeit bij de meerderheid van de patiënten die â directeâ behandeling kregen.
De patiënten worden nog gevolgd om aanvullende gegevens te verkrijgen.
Er is geen voordeel gezien, toegeschreven aan Betaferon, op het gebied van kwaliteit van leven (gemeten met FAMS â Functional Assessment of MS:
Treatment Outcomes Index).
Subgroepanalyses toonden, volgens basislijnfactoren, substantieel bewijs voor werkzaamheid in alle beoordeelde subgroepen.
Significante effecten werden ook verkregen bij patiënten met minder gedissemineerde en minder actieve ziekte ten tijde van het eerste voorval.
Het risico in twee jaar voor progressie naar CDMS was bij patiënten met een monofocale aanvang met placebo 47% en 24% met Betaferon, zonder gadolinium (gd-) contrast 41% en 20%, met minder dan 9 T2 laesies 39% en 18%.
Verdere subgroepanalyses indiceerde een hoog risico voor progressie naar CDMS binnen twee jaar bij monofocale patiënten met tenminste 9 T2 laesies (55% risico voor CDMS in placebo, 26% in Betaferon) of Gd contrast (63% versus 33%).
Bij multifocale patiënten was het risico voor CDMS onafhankelijk van MRI-bevindingen op de basislijn.
Deze patiënten hebben een hoog risico voor CDMS, vanwege de disseminatie van de ziekte zoals gestaafd door klinische bevindingen.
Echter, de impact van vroege behandeling met Betaferon is zelfs in deze hoog risico subgroepen onbekend omdat dit onderzoek ontworpen werd ter beoordeling van de tijd tot CDMS en niet de lange termijn evolutie van de ziekte.
Bovendien is er tot op heden geen heldere definitie van een hoog risico patiënt.
In elk geval dient de behandeling uitsluitend te worden gegeven aan patiënten geclassificeerd als hoog risico.
30 Therapie met Betaferon werd goed verdragen in het onderzoek van patiënten met een eenmalig klinisch voorval zoals de hoge voltooide onderzoeken aangeven (92,8% in de Betaferon groep).
Ter verhoging van de tolerantie van Betaferon in het onderzoek van patiënten met een eerste klinisch voorval, werd dosistitratie toegepast en in het begin van het onderzoek werden niet-steroïde anti- inflammatoire geneesmiddelen toegediend.
Daarbij werd door het merendeel van de patiënten een autoinjector gebruikt.
RR-MS, SP-MS en eenmalig demyeliniserend voorval wijzend op MS; Betaferon reduceerde in alle onderzoeken naar multipele sclerose effectief de ziekteactiviteit (acute ontstekingsverschijnselen in het centrale zenuwstelsel en permanente weefselveranderingen) zoals die met magnetic resonance imaging (MRI) werd gemeten.
De relatie tussen de ziekteactiviteit van multipele sclerose zoals die met MRI wordt gemeten en het klinische resultaat is momenteel nog niet volledigduidelijk.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Serumwaarden van Betaferon werden gecontroleerd bij patiënten en vrijwilligers met behulp van een niet geheel specifieke bio-assay.
Maximale serumwaarden van ongeveer 40 IE/ml werden gevonden, 1-8 uur na subcutane injectie van 500 microgram (16,0 miljoen IE) interferon beta-1b.
Uit verscheidene onderzoeken konden de gemiddelde klaring en de halfwaardetijd van de dispositiefasen in het serum worden geschat op, respectievelijk, ten hoogste 30 ml·min-1·kg-1 en 5 uur.
Betaferon-injecties die om de dag worden gegeven, hebben geen verhoging van de serumwaarden tot gevolg en de farmacokinetiek lijkt geen verandering te ondergaan tijdens de behandeling.
De absolute biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediend interferon beta-1b is ongeveer 50%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen acute toxiciteitsstudies uitgevoerd.
Aangezien knaagdieren niet reageren op humaan interferon beta, werden studies met herhaalde toedieningen uitgevoerd bij resusapen.
Men heeft een voorbijgaande hyperthermie waargenomen, evenals een significante toename van lymfocyten en een significante afname van trombocyten en gesegmenteerde neutrofielen.
Er zijn geen langetermijn toxiciteitsstudies uitgevoerd.
Er zijn geen lange-termijnstudies verricht.
Voortplantingsstudies bij resusapen hebben een maternale toxiciteit en een toegenomen frequentie van spontane abortussen aan het licht gebracht, hetgeen resulteerde in prenatale mortaliteit.
Er zijn geen misvormingen vastgesteld bij de overlevende dieren.
Onderzoeken naar fertiliteit zijn niet uitgevoerd.
Er is geen invloed waargenomen op de oestrogeencyclus van de aap.
Ervaring met andere interferonen wijst op een potentieel risico van aantasting van de mannelijke en vrouwelijke fertiliteit.
In een enkelvoudige genotoxiciteitsstudie (Ames test) is geen mutageen effect waargenomen.
Carcinogenetische studies zijn niet uitgevoerd.
Een in vitro celtransformatietest gaf geen aanwijzing voor een tumorinducerend effect.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Flacon (met poeder voor oplossing en injectie):
Humaan albumine Mannitol
31 Oplosmiddel:
(natriumchlorideoplossing 5,4 mg/ml (0,54% g/v)):
Natriumchloride, Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen met uitzondering van het bijgeleverde oplosmiddel dat genoemd wordt in 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
Echter, de stabiliteit bij gebruik is gedurende 3 uur bij 2-8°C aangetoond.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon (met poeder voor oplossing voor injectie): doorzichtige 3 ml flacon (type I glas) met een butylrubber stop (type I) en een aluminium verzegeling en
Oplosmiddel (met natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml (0,54%)): voorgevulde 2,25 ml injectiespuit (type I glas) met 1,2 ml oplosmiddel.
Verpakkingsgrootten:
- Verpakking met 5 enkelstuksverpakkingen, die elk 1 flacon met poeder, 1 voorgevulde spuit
met oplosmiddel, 1 flaconadapter met naald en 2 alcoholdoekjes bevatten, of
- Verpakking met 15 enkelstuksverpakkingen, die elk 1 flacon met poeder, 1 voorgevulde spuit
met oplosmiddel, 1 flaconadapter met naald en 2 alcoholdoekjes bevatten, of
- Verpakking voor 3 maanden met 3x15 enkelstuksverpakkingen, die elk 1 flacon met poeder,
1 voorgevulde spuit met oplosmiddel, 1 flaconadapter met naald en 2 alcoholdoekjes bevatten, of
- Verpakking voor 3 maanden met 3x14 enkelstuksverpakkingen, die elk 1 flacon met poeder,
1 voorgevulde spuit met oplosmiddel, 1 flaconadapter met naald en 2 alcoholdoekjes bevatten, of
- Titratieverpakking voor dosistitratie met vier verschillend gekleurde en genummerde
driestuksverpakkingen:
- geel, met het nummer â 1â (behandeldagen 1, 3 en 5; 0,25-ml spuitmarkering),
- rood, met nummer â 2â (behandeldagen 7, 9 en 11; 0,5-ml spuitmarkering)
- groen, met nummer â 3â (behandeldagen 13, 15 en 17; 0,75-ml spuitmarkering)
- blauw, met nummer â 4â (behandeldagen 19, 21 en 23; 0,25, 0,5, 0,75 en 1-ml spuitmarkering).
Iedere driestuksverpakking bevat 3 flacons met poeder, 3 voorgevulde spuiten met oplosmiddel, 3 flaconadapters met reeds vastgemaakte naald en 6 alcoholdoekjes voor het reinigen van de huid en flacon.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
32 ⢠Reconstitutie:
Om gelyofiliseerd interferon beta-1b te reconstitueren voor injectie, plaatst u de flaconadapter met de reeds bevestigde naald op de flacon.
Plaats de voorgevulde spuit met oplosmiddel op de flaconadapter en injecteer de 1,2 ml oplosmiddel (natriumchloride 5,4 mg/ml, (0,54% g/v)) in de flacon met Betaferon.
Het poeder volledig oplossen zonder schudden.
Trek na de reconstitutie 1,0 ml uit de flacon op in de spuit om 250 microgram Betaferon toe te dienen.
Trek voor de dosistitratie bij de start van de behandeling het respectievelijke volume op zoals aangegeven in rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening.
Verwijder voor het injecteren de flacon met de flaconadapter van de voorgevulde spuit.
Betaferon kan ook worden toegediend met een geschikte autoinjector.
⢠Controle vóór gebruik
Het gereconstitueerde product visueel controleren alvorens te gebruiken.
Het gereconstitueerde product is kleurloos tot licht geel en licht glanzend tot glanzend.
Product dat deeltjes bevat of verkleurd is, niet gebruiken.
⢠Verwijdering
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/005 EU/1/95/003/006 EU/1/95/003/007 EU/1/95/003/008 EU/1/95/003/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 november 1995 Datum van laatste hernieuwing:
31 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
33 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
34 A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzame bestanddeel
Boehringer Ingelheim Austria, Dr. -Boehringer-Gasse 5-11, A-1121 Wenen, Oostenrijk
Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.
5650 Hollis Street, Emeryville, CA 94608, Verenigde Staten
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
35 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
36 A.
ETIKETTERING
37 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD (15 FLACONS / 15 VOORGEVULDE SPUITEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon bèta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon beta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine en mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
15 flacons met poeder en 15 voorgevulde spuiten met oplosmiddel:
I.
1 flacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE).
Na reconstitutie bevat 1 ml 250 microgram (8 miljoen IE) interferon beta-1b *
II.
1 voorgevulde spuit met 1,2 ml oplosmiddel voor reconstitutie bevat natriumchloride- oplossing 5,4 mg/ml
* Betaferon is zodanig samengesteld dat het een berekende overmaat van 20% bevat.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane injectie na reconstitutie met 1,2 ml oplosmiddel Voor eenmalig gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
38 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (MM/JJJJ)
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/003
13.
PARTIJNUMMER
< Partij > < Charge > {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
(DOOS MET MEERVOUDSVERPAKKINGEN (15 X 1 ENKELSTUKSVERPAKKINGEN) (INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon beta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon beta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine en mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Meervoudsverpakking met 15 enkelstuksverpakkingen die elk bevatten:
I.
1 flacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE).
Na reconstitutie bevat 1 ml 250 microgram (8 miljoen IE) interferon beta-1b *
II.
1 voorgevulde spuit met 1,2 ml oplosmiddel voor reconstitutie bevat natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml.
III.
1 flaconadapter met naald + 2 alcoholdoekjes
* Betaferon is zodanig samengesteld dat het een berekende overmaat van 20% bevat.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane injectie na reconstitutie met 1,2 ml oplosmiddel Voor eenmalig gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
40 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/005
13.
PARTIJNUMMER
< PARTIJ > < CHARGE > {NUMMER}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD (5 FLACONS / 5 VOORGEVULDE SPUITEN (1,2 ml))
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en spuiten oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon bèta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon beta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine en mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 flacons met poeder en 5 voorgevulde spuiten met oplosmiddel:
I.
1 flacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE).
Na reconstitutie bevat 1 ml 250 microgram (8 miljoen IE) interferon beta-1b *.
II.
1 voorgevulde spuit met 1,2 ml oplosmiddel voor reconstitutie bevat natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml.
* Betaferon is zodanig samengesteld dat het een berekende overmaat van 20% bevat.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane toediening na reconstitutie met 1,2 ml oplosmiddel Voor eenmalig gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
42 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/004
13.
PARTIJNUMMER
< Partij > < Charge > {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
43 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD (DOOS MET MEERVOUDSVERPAKKINGEN (5 X 1 ENKELSTUKSVERPAKKINGEN) (INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon bèta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon beta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine en mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Meervoudsverpakking met 5 enkelstuksverpakkingen die elk bevatten:
I.
1 flacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE).
Na reconstitutie bevat 1 ml 250 microgram (8 miljoen IE) interferon beta-1b *
II.
1 voorgevulde spuit met 1,2 ml oplosmiddel voor reconstitutie bevat natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml
III.
1 flaconadapter met naald + 2 alcoholdoekjes
* Betaferon is zodanig samengesteld dat het een berekende overmaat van 20% bevat.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane injectie na reconstitutie met 1,2 ml oplosmiddel Voor eenmalig gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
44 Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/006
13.
PARTIJNUMMER
< PARTIJ > < CHARGE > {NUMMER}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 45 (3 x 15) ENKELSTUKSVERPAKKINGEN (INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon bèta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine, mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Verpakking voor 3 maanden die 45 (3x15) enkelstuksverpakkingen bevat die elk bevatten:
I.
1 flacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE).
Na reconstitutie bevat 1 ml 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b. *
II.
1 voorgevulde spuit met 1,2 ml oplosmiddel voor reconstitutie bevat natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml.
III.
1 flaconadapter met naald + 2 alcoholdoekjes
* Betaferon is zodanig samengesteld dat het een berekende overmaat van 20% bevat.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane injectie na reconstitutie met 1,2 ml oplosmiddel.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
46 EXP {MM/JJJJ}
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/007
13.
PARTIJNUMMER
< PARTIJ > < CHARGE > {NUMMER}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 42 (3 x 14) ENKELSTUKSVERPAKKINGEN (INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon bèta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine, mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Verpakking voor 3 maanden die 42 (3x14) enkelstuksverpakkingen bevat die elk bevatten:
I.
1 flacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE).
Na reconstitutie bevat 1 ml 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b. *
II.
1 voorgevulde spuit met 1,2 ml oplosmiddel voor reconstitutie bevat natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml.
III.
1 flaconadapter met naald + 2 alcoholdoekjes
* Betaferon is zodanig samengesteld dat het een berekende overmaat van 20% bevat.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane injectie na reconstitutie met 1,2 ml oplosmiddel.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
48 EXP {MM/JJJJ}
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/010
13.
PARTIJNUMMER
< PARTIJ > < CHARGE > {NUMMER}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 15 ENKELSTUKSVERPAKKINGEN, ONDERDEEL VAN EEN DOOS MET 45 (3 x 15) ENKELSTUKSVERPAKKINGEN (INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon bèta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine, mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Verpakking met 15 enkelstuksverpakkingen, onderdeel van een verpakking voor 3 maanden met 45 (3 x 15) enkelstuksverpakkingen.
Enkelstuksverpakkingen worden niet apart verkocht.
Elke enkelstuksverpakking bevat:
I.
1 flacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE).
Na reconstitutie bevat 1 ml 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b. *
II.
1 voorgevulde spuit met 1,2 ml oplosmiddel voor reconstitutie bevat natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml.
III.
1 flaconadapter met naald + 2 alcoholdoekjes
* Betaferon is zodanig samengesteld dat het een berekende overmaat van 20% bevat.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane injectie na reconstitutie met 1,2 ml oplosmiddel.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
50 EXP {MM/JJJJ}
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/007
13.
PARTIJNUMMER
< PARTIJ > < CHARGE > {NUMMER}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 14 ENKELSTUKSVERPAKKINGEN, ONDERDEEL VAN EEN DOOS MET 42 (3 x 14) ENKELSTUKSVERPAKKINGEN (INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon bèta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine, mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Verpakking met 15 enkelstuksverpakkingen, onderdeel van een verpakking voor 3 maanden met 45 (3 x 15) enkelstuksverpakkingen.
Enkelstuksverpakkingen worden niet apart verkocht.
Elke enkelstuksverpakking bevat:
I.
1 flacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE).
Na reconstitutie bevat 1 ml 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b. *
II.
1 voorgevulde spuit met 1,2 ml oplosmiddel voor reconstitutie bevat natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml.
III.
1 flaconadapter met naald + 2 alcoholdoekjes
* Betaferon is zodanig samengesteld dat het een berekende overmaat van 20% bevat.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane injectie na reconstitutie met 1,2 ml oplosmiddel.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
52 EXP {MM/JJJJ}
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/010
13.
PARTIJNUMMER
< PARTIJ > < CHARGE > {NUMMER}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 1 ENKELSTUKSVERPAKKING (1 INJECTIEFLACON/1 VOORGEVULDE SPUIT), ONDERDEEL VAN EEN DOOS MET 15 ENKELSTUKSVERPAKKINGEN IN EEN DOOS MET 3x15 ENKELSTUKSVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon bèta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine, mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Onderdeel van een verpakking met 15 enkelstuksverpakkingen in een verpakking voor 3 maanden met 3x15 enkelstuksverpakkingen.
Enkelstuksverpakkingen worden niet apart verkocht.
1 flacon met poeder:
300 microgram (9,6 miljoen IE) per flacon.
Na reconstitutie 250 microgram/ml (8 miljoen IE/ml) interferon bèta-1b.
1 voorgevulde spuit met 1,2 ml oplosmiddel: natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml, 1 flaconadapter met naald + 2 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane injectie na reconstitutie met oplosmiddel.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
54 Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/007
13.
PARTIJNUMMER
< PARTIJ > < CHARGE > {NUMMER}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 1 ENKELSTUKSVERPAKKING (1 INJECTIEFLACON/1 VOORGEVULDE SPUIT), ONDERDEEL VAN EEN DOOS MET 14 ENKELSTUKSVERPAKKINGEN IN EEN DOOS MET 3x14 ENKELSTUKSVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon bèta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine, mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Onderdeel van een verpakking met 14 enkelstuksverpakkingen in een verpakking voor 3 maanden met 3x14 enkelstuksverpakkingen.
Enkelstuksverpakkingen worden niet apart verkocht.
1 flacon met poeder:
300 microgram (9,6 miljoen IE) per flacon.
Na reconstitutie 250 microgram/ml (8 miljoen IE/ml) interferon bèta-1b.
1 voorgevulde spuit met 1,2 ml oplosmiddel: natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml, 1 flaconadapter met naald + 2 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane injectie na reconstitutie met oplosmiddel.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
56 Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/010
13.
PARTIJNUMMER
< PARTIJ > < CHARGE > {NUMMER}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD (TITRATIEVERPAKKING MET 4X1 DRIESTUKSVERPAKKING (3 FLACONS/3 VOORGEVULDE SPUITEN)), VOOR DE EERSTE 12 INJECTIES/BEHANDELDAGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon bèta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine, mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Titratieverpakking bevattende 4 driestuksverpakkingen, ieder met:
I.
3 Flacons met poeder voor oplossing voor injectie, ieder met 300 microgram (9,6 miljoen IE).
Na reconstitutie bevat 1 ml 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b. *
II.
3 Voorgevulde spuiten met oplosmiddel voor reconstitutie, ieder met 1,2 ml natriumchloride- oplossing 5,4 mg/ml.
III.
3 flaconadapters met naalden + 6 alcoholdoekjes
* Betaferon is zodanig samengesteld dat het een berekende overmaat van 20% bevat.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane injectie na reconstitutie met 1,2 ml oplosmiddel.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
58 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/008
13.
PARTIJNUMMER
< PARTIJ > < CHARGE > {NUMMER}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Gebruik de gele driestuksverpakking Nr.
1 voor behandeldagen 1, 3 en 5 Gebruik de rode driestuksverpakking Nr.
2 voor behandeldagen 7, 9 en 11 Gebruik de groene driestuksverpakking Nr.
3 voor behandeldagen 13, 15 en 17 Gebruik de blauwe driestuksverpakking Nr.
4 voor behandeldagen 19, 21 en 23
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 1 ENKELSTUKSVERPAKKING (1 FLACON / 1 VOORGEVULDE SPUIT) ALS ONDERDEEL VAN EEN MEERVOUDSVERPAKKING MET 15 ENKELSTUKSVERPAKKINGEN (ZONDER BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon beta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon beta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine en mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Onderdeel van een meervoudsverpakking met 15 enkelstuksverpakkingen.
Enkelstuksverpakkingen worden niet apart verkocht.
1 flacon met poeder:
300 microgram (9,6 miljoen IE) per flacon.
Na reconstitie 250 microgram/ml (8 miljoen IE/ml) interferon beta-1b, 1 voorgevulde spuit met 1,2 ml oplosmiddel: natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml, 1 flaconadapter met naald + 2 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane injectie na reconstitutie met oplosmiddel Voor eenmalig gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
60 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/005
13.
PARTIJNUMMER
< PARTIJ > < CHARGE > {NUMMER}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
61 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 1 ENKELSTUKSVERPAKKING (1 FLACON / 1 VOORGEVULDE SPUIT) ALS ONDERDEEL VAN EEN MEERVOUDSVERPAKKING MET 14 ENKELSTUKSVERPAKKINGEN (ZONDER BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon beta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon beta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine en mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Onderdeel van een meervoudsverpakking met 14 enkelstuksverpakkingen.
Enkelstuksverpakkingen worden niet apart verkocht.
1 flacon met poeder:
300 microgram (9,6 miljoen IE) per flacon.
Na reconstitie 250 microgram/ml (8 miljoen IE/ml) interferon beta-1b, 1 voorgevulde spuit met 1,2 ml oplosmiddel: natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml, 1 flaconadapter met naald + 2 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane injectie na reconstitutie met oplosmiddel Voor eenmalig gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
62 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/010
13.
PARTIJNUMMER
< PARTIJ > < CHARGE > {NUMMER}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
63 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1 ENKELSTUKSVERPAKKING (1 FLACON / 1 VOORGEVULDE SPUIT) ALS ONDERDEEL VAN EEN MEERVOUDSVERPAKKING MET 5 ENKELSTUKSVERPAKKINGEN (ZONDER BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon beta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon beta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine en mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Onderdeel van een meervoudsverpakking met 5 enkelstuksverpakkingen.
Enkelstuksverpakkingen worden niet apart verkocht.
1 flacon met poeder:
300 microgram (9,6 miljoen IE) per flacon.
Na reconstitie 250 microgram/ml (8 miljoen IE/ml) interferon beta-1b, 1 voorgevulde spuit met 1,2 ml oplosmiddel: natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml, 1 flaconadapter met naald + 2 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane injectie na reconstitutie met oplosmiddel.
Voor eenmalig gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
64 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/006
13.
PARTIJNUMMER
< PARTIJ > < CHARGE > {NUMMER}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
65 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1 DRIESTUKSVERPAKKING (3 FLACONS/3 VOORGEVULDE SPUITEN) ALS ONDERDEEL VAN EEN TITRATIEVERPAKKING MET 4 DRIESTUKSVERPAKKINGEN â BEHANDELDAGEN 1, 3, 5
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon beta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon beta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine en mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Driestuksverpakking 1 1ste doseringsstap (0,25 ml) voor behandeldagen 1, 3, 5
Deel van een titratieverpakking.
Wordt niet apart verkocht.
3 Flacons met poeder:
300 microgram (9,6 miljoen IE) per flacon.
Na reconstitie 250 microgram/ml (8 miljoen IE/ml) interferon beta-1b, 3 voorgevulde spuiten met 1,2 ml oplosmiddel: natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml, 3 flaconadapters met naald + 6 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane injectie na reconstitutie met oplosmiddel Voor eenmalig gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
66 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/008
13.
PARTIJNUMMER
< PARTIJ > < CHARGE > {NUMMER}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Geachte patiënt,
Driestuksverpakking 1 is ontworpen om u te helpen met het in gereedheid brengen van de eerste 3 injecties (dagen 1, 3 en 5).
Gebruik al het oplosmiddel in de spuit om het Betaferon poeder in de flacon op te lossen.
Trek dan de oplossing op tot aan de markering op de spuit:
0,25 ml voor de eerste drie injecties (op dag 1, 3 en 5 van de behandeling).
Gooi de flacon met de resterende oplossing weg.
67 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
68 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1 DRIESTUKSVERPAKKING (3 FLACONS/3 VOORGEVULDE SPUITEN) ALS ONDERDEEL VAN EEN TITRATIEVERPAKKING MET 4 DRIESTUKSVERPAKKINGEN â BEHANDELDAGEN 7, 9, 11
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon beta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon beta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine en mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Driestuksverpakking 2 2de doseringsstap (0,5 ml) voor behandeldagen 7, 9, 11
Deel van een titratieverpakking.
Wordt niet apart verkocht.
3 Flacons met poeder:
300 microgram (9,6 miljoen IE) per flacon.
Na reconstitie 250 microgram/ml (8 miljoen IE/ml) interferon beta-1b, 3 voorgevulde spuiten met 1,2 ml oplosmiddel: natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml, 3 flaconadapters met naald + 6 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane injectie na reconstitutie met oplosmiddel Voor eenmalig gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
69 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/008
13.
PARTIJNUMMER
< PARTIJ > < CHARGE > {NUMMER}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Geachte patiënt,
Driestuksverpakking 2 is ontworpen om u te helpen met het in gereedheid brengen van de volgende 3 injecties (dagen 7, 9 en 11).
Gebruik al het oplosmiddel in de spuit om het Betaferon poeder in de flacon op te lossen.
Trek dan de oplossing op tot aan de markering op de spuit:
0,5 ml voor de injecties op dag 7, 9 en 11 van de behandeling.
Gooi de flacon met de resterende oplossing weg.
70 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1 DRIESTUKSVERPAKKING (3 FLACONS/3 VOORGEVULDE SPUITEN) ALS ONDERDEEL VAN EEN TITRATIEVERPAKKING MET 4 DRIESTUKSVERPAKKINGEN â BEHANDELDAGEN 13, 15, 17
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon beta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon beta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine en mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Driestuksverpakking 3 3de doseringsstap (0,75 ml) voor behandeldagen 13, 15, 17
Deel van een titratieverpakking.
Wordt niet apart verkocht.
3 Flacons met poeder:
300 microgram (9,6 miljoen IE) per flacon.
Na reconstitie 250 microgram/ml (8 miljoen IE/ml) interferon beta-1b, 3 voorgevulde spuiten met 1,2 ml oplosmiddel: natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml, 3 flaconadapters met naald + 6 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane injectie na reconstitutie met oplosmiddel Voor eenmalig gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
72 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/008
13.
PARTIJNUMMER
< PARTIJ > < CHARGE > {NUMMER}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Geachte patiënt,
Driestuksverpakking 3 is ontworpen om u te helpen met het in gereedheid brengen van de volgende 3 injecties (dagen 13, 15 en 17).
Gebruik al het oplosmiddel in de spuit om het Betaferon poeder in de flacon op te lossen.
Trek dan de oplossing op tot aan de markering op de spuit:
0,75 ml voor de injecties op dag 13, 15 en 17 van de behandeling.
Gooi de flacon met de resterende oplossing weg.
73 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
74 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1 DRIESTUKSVERPAKKING (3 FLACONS/3 VOORGEVULDE SPUITEN) ALS ONDERDEEL VAN EEN TITRATIEVERPAKKING MET 4 DRIESTUKSVERPAKKINGEN â BEHANDELDAGEN 19, 21, 23
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon beta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon beta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine en mannitol
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Driestuksverpakking 4 4de doseringsstap (1,0 ml) voor behandeldagen 19, 21, 23
Deel van een titratieverpakking.
Wordt niet apart verkocht.
3 Flacons met poeder:
300 microgram (9,6 miljoen IE) per flacon.
Na reconstitie 250 microgram/ml (8 miljoen IE/ml) interferon beta-1b, 3 voorgevulde spuiten met 1,2 ml oplosmiddel: natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml, 3 flaconadapters met naald + 6 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutane injectie na reconstitutie met oplosmiddel Voor eenmalig gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
75 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/003/008
13.
PARTIJNUMMER
< PARTIJ > < CHARGE > {NUMMER}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Geachte patiënt,
Driestuksverpakking 4 is ontworpen om u te helpen met het in gereedheid brengen van de volgende 3 injecties (dagen 19, 21 en 23).
Gebruik al het oplosmiddel in de spuit om het Betaferon poeder in de flacon op te lossen.
Trek dan de oplossing op tot aan de 1,0 ml markering op de spuit:
1,0 ml voor de injecties op dag 19, 21 en 23 van de behandeling.
Gooi de flacon met de resterende oplossing weg.
76 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Betaferon
77 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD (OPLOSMIDDEL / BLISTERVERPAKKING VAN VOORGEVULDE SPUIT)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oplosmiddel voor reconstitutie van Betaferon 1,2 ml natriumchlorideoplossing 5,4 mg/ml
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
< Partij > < Charge > {nummer}
5.
OVERIGE
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
78 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD (OPLOSMIDDEL/VOORGEVULDE SPUIT)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Oplosmiddel voor reconstitutie van Betaferon 1,2 ml natriumchlorideoplossing 5,4 mg/ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
< Partij > < Charge > {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1,2 ml
6.
OVERIGE
79 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD (FLACONS BETAFERON (FLACONS/VOORGEVULDE SPUITEN))
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Betaferon 250 microgram/ml, poeder voor oplossing voor injectie Interferon bèta-1b Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
Na reconstitutie onmiddellijk gebruik aanbevolen.
Stabiliteit bij gebruik is aangetoond voor 3 uur bij 2-8°C.
4.
PARTIJNUMMER
< Partij > < Charge > {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 microgram (8 mln IE) per ml na reconstitutie
80 B.
BIJSLUITER
81 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Interferon bèta-1b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Betaferon en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Betaferon gebruikt 3.
Hoe wordt Betaferon gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Betaferon 6.
Aanvullende informatie Bijlage â Werkwijze voor zelfinjectie
1.
WAT IS BETAFERON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is Betaferon
Betaferon is een type geneesmiddel dat bekend is als interferon en wordt gebruikt voor de behandeling van multipele sclerose.
Interferonen zijn eiwitten die door het lichaam worden gemaakt en die helpen bij het bestrijden van aanvallen op het immuunsysteem, zoals virale infecties.
Hoe werkt Betaferon
Multipele sclerose (MS) is een langdurige aandoening waarbij het centrale zenuwstelsel (CZS), in het bijzonder de werking van de hersenen en het ruggenmerg, wordt aangetast.
Bij MS vernietigt een ontsteking de beschermende schede (myeline genaamd) rond de zenuwen van het CZS waardoor de zenuwen niet meer naar behoren kunnen werken.
Dit wordt demyelinisatie genoemd.
De precieze oorzaak van MS is onbekend.
Men vermoedt dat een abnormale reactie van het immuunsysteem van het lichaam een belangrijke rol speelt in het proces waardoor het CZS wordt beschadigd.
De schade aan het CZS kan worden toegebracht tijdens een MS-aanval (terugval).
Het kan tijdelijk invaliditeit veroorzaken, zoals moeilijkheden bij het lopen.
De symptomen kunnen geheel of gedeeltelijk verdwijnen.
Van interferon bèta-1b is aangetoond dat het de reactie van het afweersysteem verandert en dat het helpt om de activiteit van de ziekte te verminderen.
Hoe helpt Betaferon uw ziekte te bestrijden
Een eenmalig klinisch voorval dat wijst op een hoog risico op het ontwikkelen van multipele sclerose:
Het is aangetoond dat Betaferon de progressie naar klinisch definitieve multipele sclerose vertraagt.
Relapsing-remitting multipele sclerose:
Mensen met relapsing-remitting MS hebben incidentele aanvallen of terugvallen waarbij de symptomen duidelijk verergeren.
Men heeft aangetoond dat
82 Betaferon het aantal aanvallen vermindert en ze minder ernstig maakt.
Het vermindert ook het aantal ziektegerelateerde opnames in het ziekenhuis en verlengt de tijd tussen opeenvolgende terugvallen.
Secundaire progressieve multipele sclerose:
In sommige gevallen ondervinden mensen met relapsing-remitting MS dat hun symptomen verergeren, waardoor ze overgaan naar een andere vorm van MS, secundaire progressieve MS genaamd.
In deze fase merken de patiënten dat ze steeds ernstiger gehandicapt raken, ongeacht het aantal terugvallen.
Betaferon kan het aantal en de ernst van de aanvallen verminderen, en de progressie van de invaliditeit vertragen.
Waar wordt Betaferon voor gebruikt:
Betaferon is bestemd voor patiënten
⺠die voor de eerste maal symptomen hebben gehad die wijzen op een hoog risico voor de ontwikkeling van multipele sclerose.
Uw arts zal andere oorzaken, die de symptomen zouden kunnen verklaren, uitsluiten voordat u behandeld wordt.
⺠die lijden aan relapsing-remitting multipele sclerose, met minstens twee terugvallen binnen de laatste twee jaar.
⺠die lijden aan secundair progressieve multipele sclerose en bij wie de ziekte actief is zoals aangetoond door de terugvallen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BETAFERON GEBRUIKT
Gebruik Betaferon niet
â als u zwanger bent.
Een behandeling met Betaferon mag niet worden gestart (zie 'Zwangerschap'). â als u allergisch (overgevoelig) bent voor natuurlijk of recombinant interferon beta, humaan albumine of voor een van de andere bestanddelen van Betaferon. â als u lijdt aan een depressie en/of zelfmoordgedachten (zie â Wees extra voorzichtig met Betaferonâ en 4. â Mogelijke bijwerkingenâ), â als u een ernstige leveraandoening heeft (zie â Wees extra voorzichtig met Betaferonâ, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ en 4. â Mogelijke bijwerkingenâ).
⺠Breng uw arts op de hoogte als een van deze punten op u van toepassing is
Wees extra voorzichtig met Betaferon
Uw arts moet ook van de volgende punten op de hoogte worden gebracht voordat u Betaferon krijgt:
- Als u monoklonale gammopathie hebt.
Dit is een aandoening van het immuunsysteem
waarbij een afwijkend eiwit in het bloed wordt gevonden.
Er kunnen zich problemen met de kleine bloedvaten (haarvaten) voordoen bij gebruik van geneesmiddelen zoals Betaferon (systemisch capillair leksyndroom).
Dit kan leiden tot shock (collaps) en kan zelfs fataal zijn.
- Als u een depressie heeft gehad of zich depressief voelt, of als u in het verleden
zelfmoordgedachten heeft gehad.
Uw arts zal u tijdens de behandeling nauwlettend controleren.
Als uw depressie en/of zelfmoordgedachten ernstig zijn, zal Betaferon niet aan u worden voorgeschreven (zie ook 'Gebruik Betaferon niet').
- Als u ooit epileptische aanvallen heeft gehad of als u geneesmiddelen neemt tegen epilepsie
(anti-epileptica) (zie ook â Gebruik met andere geneesmiddelenâ en 4. â Mogelijke bijwerkingenâ).
Uw arts zal uw behandeling nauwlettend controleren.
83
- Als u ernstige nierproblemen heeft; uw arts kan tijdens de behandeling uw nierfunctie
controleren.
âº
Breng uw arts op de hoogte als een van deze punten op u van toepassing is
Uw arts moet ook van de volgende punten op de hoogte worden gebracht als u Betaferon gebruikt:
- Als u symptomen ervaart zoals jeuk over het gehele lichaam, zwelling van uw gezicht en/of
de tong of plotselinge kortademigheid.
Dit kunnen symptomen zijn van een ernstige allergische reactie (overgevoeligheid), die levensbedreigend kan worden.
- Als u zich merkbaar verdrietiger of hopelozer voelt dan voor de behandeling met
Betaferon, of als u gedachten over zelfmoord krijgt.
Als u een depressie krijgt terwijl u Betaferon gebruikt, kan een speciale behandeling nodig zijn en zal uw arts u tijdens de behandeling nauwgezet controleren en eventueel overwegen om uw behandeling stop te zetten.
Als u lijdt aan een ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten zal u niet worden behandeld met Betaferon (zie ook 'Gebruik Betaferon niet').
- Als u ongebruikelijke blauwe plekken opmerkt, overmatige bloedingen na een
verwonding, of als u toch wel erg veel infecties oploopt.
Dit kunnen symptomen zijn van een daling van het aantal bloedcellen of van het aantal bloedplaatjes in uw bloed (cellen, die helpen bij de bloedstolling).
Uw arts zal u hiervoor mogelijk extra moeten controleren.
- Als u uw eetlust verliest, vermoeid bent, zich ziek voelt (misselijk), herhaaldelijk moet
overgeven, vooral wanneer u jeuk krijgt over het gehele lichaam, de huid of het wit van de ogen geel wordt of als u gemakkelijk blauwe plekken krijgt.
Deze symptomen kunnen wijzen op een leverprobleem.
Er kwamen tijdens klinische studies veranderingen in de leverfunctiewaarden voor bij patiënten die werden behandeld met Betaferon.
Zoals bij andere beta-interferonen werd zelden ernstige leverbeschadiging, waaronder gevallen van leverfalen, gemeld bij patiënten die Betaferon namen.
De meest ernstige gevallen werden gemeld bij patiënten die andere geneesmiddelen namen of die aandoeningen hadden die de lever kunnen aantasten (bv. alcoholmisbruik, ernstige infectie).
- Als u symptomen ervaart zoals een onregelmatige hartslag, zwelling, van de enkels of de
benen bijvoorbeeld, of kortademigheid.
Dit kan wijzen op een aandoening van de hartspier (cardiomyopathie) die zelden werd gemeld bij patiënten die Betaferon gebruikten.
- Als u pijn in de buik voelt die uitstraalt naar de rug en/of als u zich misselijk voelt of
koorts heeft.
Dit kan wijzen op een ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), die werd gemeld bij gebruik van Betaferon.
Dit gaat vaak samen met een verhoging van bepaalde bloedvetten (triglyceriden).
⺠Stop met de inname van Betaferon en breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u een van deze punten ervaart.
Overige punten om rekening mee te houden als u Betaferon gebruikt
- Er zullen bloedonderzoeken moeten worden uitgevoerd om het aantal bloedcellen, de
samenstelling van het bloed en de leverenzymen te meten.
Dit gebeurt vóór u begint met het gebruik van Betaferon, regelmatig na het opstarten van de behandeling met Betaferon en met tussenperioden in de loop van de behandeling, zelfs als u geen specifieke symptomen vertoont.
Deze bloedonderzoeken worden uitgevoerd naast de onderzoeken die gewoonlijk worden uitgevoerd om uw MS te controleren.
- Als u aan een hartaandoening lijdt, kunnen de griepachtige symptomen die vaak
voorkomen bij het begin van de behandeling een extra belasting voor u betekenen.
Daarom moet men voorzichtig zijn bij het gebruik van Betaferon en zal uw arts controleren of uw
84 hartaandoening niet erger wordt, met name tijdens het begin van de behandeling.
Betaferon zelf heeft geen rechtstreekse invloed op het hart.
- De werking van uw schildklier zal worden gecontroleerd, op regelmatige basis of wanneer
uw arts het om andere redenen nodig vindt.
- Betaferon bevat humaan albumine en vormt daardoor een potentieel risico op het
overdragen van virale aandoeningen.
Het risico op overdracht van de ziekte van Creutzfeldt- Jakob (CJD) kan niet worden uitgesloten.
- Tijdens de behandeling met Betaferon kan uw lichaam stoffen produceren die
neutraliserende antistoffen worden genoemd, en die een reactie kunnen aangaan met Betaferon (neutraliserende activiteit).
Het is nog niet duidelijk of deze neutraliserende antistoffen de effectiviteit van de behandeling verminderen.
Neutraliserende antistoffen worden niet bij alle patiënten geproduceerd.
Op dit ogenblik is het niet mogelijk om te voorspellen welke patiënten bij deze groep behoren.
Reacties op de injectieplaats:
Tijdens de behandeling met Betaferon is het mogelijk dat u reacties op de injectieplaats ervaart.
De symptomen omvatten roodheid, zwelling, verkleuring van de huid, ontsteking, pijn en overgevoeligheid.
Dode huid en weefsel rond de injectieplaats (necrose) zijn minder vaak gemeld.
Reacties op de injectieplaats komen gewoonlijk minder vaak voor na verloop van tijd.
Afsterven van huid en weefsel op de injectieplaats kan leiden tot littekenvorming.
In ernstige gevallen moet de arts mogelijk lichaamsvreemd materiaal en dood weefsel verwijderen (débridement) en, minder vaak, is een huidtransplantatie noodzakelijk, waarbij de genezing kan oplopen tot 6 maanden.
Om het risico op reacties op de injectieplaats te verkleinen, moet u: â een steriele (aseptische) injectietechniek gebruiken, â bij elke injectie de injectieplaats afwisselen (zie Bijlage â Werkwijze voor zelfinjectieâ).
Reacties op de injectieplaats komen minder vaak voor als u een auto-injector gebruikt.
Uw arts kan u hierover inlichten.
Als u een huidbeschadiging opmerkt, die kan samenhangen met zwelling of het weglekken van vocht uit de injectieplaats:
⺠Stop met de injecties met Betaferon en raadpleeg uw arts.
⺠Als u slechts één pijnlijke injectieplaats heeft (laesie) en de weefselbeschadiging (necrose) niet te uitgebreid is, mag u Betaferon verder gebruiken.
⺠Als u meer dan één pijnlijke injectieplaats heeft (meerdere laesies) moet u het gebruik van Betaferon stopzetten tot uw huid genezen is.
Uw arts zal de manier waarop u uzelf injecteert regelmatig controleren, vooral indien u reacties heeft gehad op de injectieplaats.
85 Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd om na te gaan of Betaferon invloed heeft op andere geneesmiddelen of door andere geneesmiddelen beïnvloed wordt.
Gebruik van Betaferon in combinatie met andere geneesmiddelen die de reactie van het immuunsysteem veranderen is niet aanbevolen, met uitzondering van ontstekingsremmende geneesmiddelen van het type corticosteroïden en adrenocorticotroop hormoon (ACTH).
Voorzichtigheid is geboden wanneer Betaferon wordt toegediend in combinatie met:
- geneesmiddelen die een bepaald leverenzymsysteem (bekend als het cytochroom P450-
systeem) nodig hebben voor verwijdering uit het lichaam, bijvoorbeeld geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van epilepsie (zoals fenytoïne).
- geneesmiddelen die de aanmaak van bloedcellen beïnvloeden.
Gebruik van Betaferon met voedsel en drank
Betaferon wordt onderhuids ingespoten zodat niet wordt verwacht dat voedsel en drank die u consumeert enig effect zal hebben op Betaferon.
Kinderen en adolescenten
Er zijn geen formele klinische studies uitgevoerd bij kinderen of adolescenten.
Er zijn echter enkele gegevens beschikbaar over kinderen en adolescenten van 12 tot 16 jaar.
Deze gegevens doen vermoeden dat het veiligheidsprofiel van deze leeftijdsgroep gelijk is aan dat van volwassenen bij gebruik van Betaferon 8.0 miljoen IE (internationale eenheden) onderhuids (subcutaan) om de dag.
Betaferon dient niet te worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 jaar omdat er geen informatie is over dit gebruik.
Zwangerschap
Als u zwanger kunt worden, dient u contraceptiemiddelen te gebruiken tijdens uw behandeling met Betaferon.
⺠Als u zwanger bent of denkt te zijn, breng uw arts dan op de hoogte.
De behandeling met Betaferon mag niet worden gestart als u zwanger bent (zie ook 'Gebruik Betaferon niet').
⺠Indien u zwanger wenst te worden, moet u dit eerst met uw arts bespreken.
⺠Indien u zwanger wordt terwijl u Betaferon gebruikt, moet u de behandeling stoppen en onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Uw arts zal samen met u beslissen of de behandeling met Betaferon gestaakt zal worden of niet.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Borstvoeding
Het is niet bekend of interferon beta-1b bij de mens in de moedermelk terechtkomt.
Het is echter theoretisch mogelijk dat een zuigeling die borstvoeding krijgt ernstige bijwerkingen kan vertonen op Betaferon. ⺠Bespreek de beslissing of u stopt met borstvoeding of stopt met de Betaferonbehandeling eerst met uw arts.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
86 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Betaferon kan bijwerkingen veroorzaken in het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4. â Mogelijke bijwerkingenâ).
Als u zeer gevoelig bent kan uw vermogen om te rijden of om machines te bedienen hierdoor worden beïnvloed.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Betaferon
De hulpstoffen van Betaferon zijn onder meer kleine hoeveelheden mannitol, een natuurlijk voorkomende suiker en humaan albumine, een eiwit.
Wanneer u weet dat u allergisch (overgevoelig) bent voor een van de bestanddelen of als u dit wordt, dient u Betaferon niet te gebruiken.
3.
HOE WORDT BETAFERON GEBRUIKT
De behandeling met Betaferon moet worden gestart onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van multipele sclerose.
Gebruik Betaferon altijd precies zoals uw arts u heeft verteld.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosis:
De gebruikelijke dosis is:
Om de dag (eenmaal in de twee dagen), 1,0 ml van de bereide Betaferon-oplossing (zie bijlage) ingespoten onder de huid (subcutaan).
Dit is gelijk aan 250 microgram (8,0 miljoen IE) Interferon bèta-1b.
In het algemeen dient de behandeling gestart te worden met een lage dosis van 0,25 ml (62,5 microgram).
Uw doses zullen daarna geleidelijk worden verhoogd tot de volledige dosis van 1,0 ml (250 microgram).
De dosis dient bij elke vierde injectie verhoogd te worden in vier stappen (0,25 ml, 0,5 ml, 0,75 ml, 1,0 ml).
Uw arts kan samen met u beslissen om de tijdsintervallen voor dosisverhoging te veranderen, afhankelijk van de bijwerkingen die u aan het begin van de behandeling kunt ervaren.
Het bereiden van de injectie
Vóór injectie moet de Betaferon-oplossing worden bereid uit een flacon Betaferonpoeder en 1,2 ml vloeistof uit de voorgevulde spuit.
Toediening zal door uw arts of zijn/haar assistente óf door u zelf gedaan worden, nadat u zorgvuldig heeft geoefend.
Gedetailleerde instructies voor zelfinjectie van Betaferon onder de huid zijn opgenomen in de Bijlage achterin deze bijsluiter.
In deze instructie staat ook hoe de Betaferon-oplossing voor injectie moet worden bereid.
De injectieplaats moet regelmatig worden gewisseld.
Zie 'Wees extra voorzichtig met Betaferon' en volg de instructies onder 'De injectieplaatsen afwisselen' in de bijlage achterin deze bijsluiter.
Momenteel is niet bekend hoe lang de behandeling met Betaferon zou moeten duren.Uw arts zal samen met u beslissen hoe lang de behandeling zal duren.
87 Wat u moet doen als u meer van Betaferon heeft gebruikt dan u zou mogen
Het geven van een veelvoud van de bij de behandeling van MS aanbevolen dosis Betaferon heeft niet tot levensbedreigende situaties geleid.
⺠Raadpleeg uw arts als u te veel of te vaak Betaferon heeft geïnjecteerd.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Betaferon te gebruiken
Als u bent vergeten om uzelf op de juiste tijd een injectie te geven, doe dit dan zodra u het zich herinnert en ga 48 uur later door met de volgende injectie.
Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten enkele dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Betaferon
Praat er over met uw arts als u de behandeling stopt of wenst stop te zetten.
Er worden geen acute ontwenningsverschijnselen verwacht na het stoppen met Betaferon.
⺠Als u nog meer vragen heeft over het gebruik van dit product, stel deze dan aan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Betaferon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij aanvang van de behandeling zijn bijwerkingen gebruikelijk maar in het algemeen nemen ze af als de behandeling langer duurt.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn: ⺠Griepachtige verschijnselen zoals koorts, rillingen, gewrichtspijn, malaise, transpireren, hoofdpijn en spierpijn.
Deze verschijnselen kunnen worden verminderd door inname van paracetamol of niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen zoals ibuprofen.
⺠Reacties op de injectieplaats.
Symptomen kunnen roodheid, zwelling, verkleuring van de huid, ontsteking, pijn, overgevoeligheid en necrose zijn.
Zie 'Wees extra voorzichtig met Betaferon' in rubriek 2 voor meer informatie en advies als u een reactie ervaart op de injectieplaats.
De reacties kunnen worden verminderd door gebruik van een auto-injector.
Raadpleeg uw arts voor meer informatie.
Om de bijwerkingen bij de aanvang van de behandeling te verminderen, dient uw arts te starten met een lage dosis Betaferon en deze geleidelijk te verhogen.
(zie rubriek 3. â Hoe wordt Betaferon gebruiktâ).
Betaferon kan ook ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
⺠Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte en stop met het gebruik van Betaferon:
â als u symptomen ervaart zoals jeuk over het gehele lichaam, zwelling van uw gezicht en/of tong of plotselinge kortademigheid.
â als u zich merkbaar verdrietiger en hopelozer voelt dan voor de behandeling met Betaferon, of als u zelfmoordgedachten krijgt.
88 â als u ongebruikelijke blauwe plekken opmerkt, overmatige bloedingen na een verwonding of als u toch wel erg veel infecties oploopt.
â als u uw eetlust verliest, vermoeid bent, zich ziek voelt (misselijk), herhaaldelijk moet overgeven, vooral wanneer u jeuk krijgt over het gehele lichaam, de huid of het wit van de ogen geel wordt of als u gemakkelijk blauwe plekken krijgt.
â als u symptomen ervaart zoals een onregelmatige hartslag, zwelling van bijvoorbeeld de enkels of de benen, of kortademigheid.
â als u pijn in de buik voelt die uitstraalt naar de rug, en/of als u zich misselijk voelt of koorts heeft.
De volgende lijst bijwerkingen is gebaseerd op meldingen uit klinische studies met Betaferon (tabel 1) en van meldingen van bijwerkingen van het op de markt gebrachte product (tabel 2).
Tabel 1:
Bijwerkingen die zeer vaak (percentage ⥠10% van de gevallen) optraden in klinische studies met Betaferon en in een hoger percentage dan waargenomen bij placebo.
De tabel bevat ook bijwerkingen die bij minder dan 10% optraden maar die significant geassocieerd waren met de behandeling.
- infectie, abces
- afname van het aantal witte bloedcellen, gezwollen lymfeklieren
- afname van bloedsuiker
- depressie, angst
- hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, migraine, verdoofd gevoel of tintelingen
(paresthesie)
- conjunctivitis, abnormaal zien
- oorpijn
- onregelmatig, snel kloppen of pulsatie van het hart (hartkloppingen)
- roodheid en/of blozen in het gezicht als gevolg van verwijding van de bloedvaten,
verhoogde bloeddruk
- neusloop, hoesten, heesheid als gevolg van infectie van de bovenste luchtwegen,
sinusitis, toegenomen hoesten, kortademigheid
- diarree, verstopping, misselijkheid, braken, buikpijn
- stijging van de bloedspiegels van leverenzymen (wordt aangetoond met
bloedonderzoek)
- huidaandoening, huiduitslag
- spierstijfheid (hypertonie), pijnlijke spieren (myalgie), spierslapte (myasthenie),
rugpijn, pijn in ledematen zoals vingers en tenen
89
- ophouden van urine (urineretentie), eiwit in de urine (kan naar voren komen bij urine-
onderzoek), frequente urinelozing, urine-incontinentie, aandrang
- pijnlijke maandelijkse bloedingen (menstruatie), menstruatiestoornissen, veel
bloedverlies uit de baarmoeder met name tussen twee menstruaties, impotentie
- reactie op de injectieplaats (waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking,
pijn, allergische reactie (overgevoeligheid), zie 'Wees extra voorzichtig met Betaferon'), afsterven van huid en weefsel (necrose) op de injectieplaats (zie 'Wees extra voorzichtig met Betaferon'), griepachtige verschijnselen, koorts, pijn, pijn op de borst, vochtophoping in arm, been of gezicht, gebrek/verlies van kracht, rillingen, transpireren, malaise
Tabel 2:
Meldingen van bijwerkingen van het op de markt gebrachte product (spontane meldingen):
⺠Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 van iedere 10 gebruikers zullen deze bijwerkingen waarschijnlijk krijgen):
- griepachtige symptomen *,
- rillingen *,
- koorts *,
- reactie op de injectieplaats *,
- ontsteking op de injectieplaats *,
- pijn op de injectieplaats *.
(* frequenties gebaseerd op klinische onderzoeken)
⺠Vaak voorkomende bijwerkingen (1 tot 10 van iedere 100 gebruikers zal/zullen deze bijwerkingen waarschijnlijk krijgen):
- huid- en weefselafbraak (necrose) op de injectieplaats *
(* frequenties gebaseerd op klinische onderzoeken)
⺠Soms voorkomende bijwerkingen (1 tot 10 van iedere 1000 gebruikers zal/zullen deze bijwerkingen waarschijnlijk krijgen):
- de aantallen witte en rode bloedcellen kunnen dalen, het aantal bloedplaatjes (die helpen bij de
bloedstolling) kan dalen,
- depressie
- verhoogde bloeddruk,
- misselijkheid
- braken,
- verandering in de leverwaarden (verhoogde gehaltes leverenzymen in het bloed),
- gezwollen en meestal jeukende huidvlekken of slijmvliezen (urticaria),
- huiduitslag
- jeuk (pruritus),
- haaruitval op het hoofd,
- pijnlijke spieren,
- spierstijfheid.
⺠Zelden voorkomende bijwerkingen (1 tot 10 van iedere 10.000 gebruikers zal/zullen deze bijwerkingen waarschijnlijk krijgen):
- gezwollen lymfeklieren,
- ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties,
- de schildklier werk niet naar behoren (er wordt te veel of te weinig hormoon geproduceerd),
90
- een bepaalde soort bloedvetten (triglyceriden) kan toenemen, zie 'Wees extra voorzichtig met
Betaferon '(wordt aangetoond met bloedonderzoek),
- ernstig verlies van eetlust leidend tot gewichtsverlies (anorexia),
- verwarring,
- angst,
- stemmingswisselingen,
- zelfmoordpoging,
- stuipen,
- aandoening aan de hartspier (cardiomyopathie),
- versnelde hartslag,
- onregelmatig, sneller kloppen of pulsatie van het hart (palpitatie),
- plotselinge kortademigheid (bronchospasmen),
- kortademigheid (dyspneu),
- pancreatitis, zie 'Wees extra voorzichtig met Betaferon',
- een specifiek leverenzym (gamma-GT) en een roodachtig geel pigment (bilirubine), dat door de
lever wordt aangemaakt, kunnen toenemen (wordt aangetoond met bloedonderzoek),
- hepatitis,
- verkleuring van de huid,
- menstruatiestoornissen,
- pijn op de borst,
- malaise,
- transpireren,
- gewichtsverlies.
5.
HOE BEWAART U BETAFERON
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Niet gebruiken na de vervaldatum die op de verpakking staat vermeld.
Na bereiding van de oplossing dient deze onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien dit niet mogelijk is, blijft de oplossing echter 3 uur goed als het wordt bewaard bij 2-8 ° C (in een koelkast).
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Betaferon niet als u opmerkt dat het vaste deeltjes bevat of verkleurd is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Betaferon
- Het werkzame bestanddeel is Interferon bèta-1b, 250 microgram per milliliter nadat het bereid
is.
â De andere bestanddelen zijn
â â
in het poeder mannitol en humaan albumine, in het oplosmiddel (natriumchlorideoplossing 5,4 mg/ml (0,54% (g/v))): natriumchloride, water voor injecties.
91 Het Betaferonpoeder wordt geleverd in een injectieflacon van 3 milliliter, en bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE) interferon bèta-1b per injectieflacon.
Na bereiding bevat elke milliliter 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b.
Het oplosmiddel voor Betaferon wordt geleverd in een voorgevulde injectiespuit van 1,2 ml en bevat 1,2 ml natriumchlorideoplossing 5,4 mg/ml (0,54% (g/v)).
Hoe ziet Betaferon er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Betaferon is een steriel, wit tot gebroken wit poeder voor oplossing voor injectie.
Betaferon is verkrijgbaar in verpakkingen van:
5 injectieflacons interferon bèta-1b en 5 voorgevulde injectiespuiten met oplosmiddel (natriumchlorideoplossing), of 15 injectieflacons interferon bèta-1b en 15 voorgevulde injectiespuiten met oplosmiddel (natriumchlorideoplossing).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Bayer Schering Pharma AG, D-13342 Berlijn, Duitsland
92 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ä eská republika Danmark Deutschland Eesti Îλλάδα España.
France Ireland Ãsland Italia ÎÏÏÏÎ¿Ï Latvija Lietuva Luxembourg/Luxemburg Magyarország Malta.
Nederland Norge Ãsterreich Polska Portugal România Slovenija Slovenská republika Suomi/Finland Sverige United Kingdom
Bayer S.A. / N.V.
ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Bayer s.r.o.
Bayer A/S Bayer Vital GmbH Bayer Oà Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ QuÃmica Farmacéutica Bayer S.L.
Bayer Santé Bayer Limited Icepharma Bayer S.p.A.
NOVAGEM Limited SIA Bayer UAB Bayer see België/Belgique/Belgien:
Bayer Hungária KFT Alfred Gera & Sons Ltd Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Bayer AS Bayer Austria Ges.m.b.H.
Bayer Sp. zo.o.
Bayer Portugal S.A.
SC Bayer SRL Bayer d.o.o.
Bayer, spol. s r.o.
Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Bayer AB Bayer plc
Tel. + 32 (0)2-535 63 11 Ñел. + 359 02 81 401 01 Tel: +420 2 71 73 06 61 Tel.+ 45 45 235000 Tel. +49 (0)214-30 513 48 Tel. +372 655 8565 Τηλ. +30 210-618 75 00 Tel. + 34 93-495 65 00 Tel. +33 3 - 20 20 80 80 Tel. +353 1 2999313 Tel: + 354 540 8000 Tel. +39 02 397 81 Τηλ: +357 22 74 77 47 Tel.: +37 1 67 84 55 63 Tel.: +37 05 23 36 868 Tél/Tel. +32-(0)2-535 63 11 Tel. +36 14 87-41 00 Tel. +35 621 44 62 05 Tel. +31 (0)297-28 06 66 Tlf: + 47 24 11 18 00 Tel. +43-(0)1-711 46-0 Tel. +48 22 572 35 00 Tel. +351 21 416 42 00 Tel.: +40 21 528 59 00 Tel. +38 61-58 14 400 Tel. +42 12 59 21 31 11 Puh. / Tel.: +358 20 785 21 Tel. +46 (0)8-580 223 00 Tel.: +44-(0)16 35-56 30 00
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
93 Bijlage:
WERKWIJZE VOOR ZELFINJECTIE
De volgende instructies leggen uit hoe u Betaferon moet bereiden voor injectie en hoe u Betaferon bij uzelf moet injecteren.
Lees de instructies zorgvuldig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/haar assistent zal u helpen het proces van zelftoediening aan te leren.
Probeer niet om bij uzelf een injectie toe te dienen totdat u zeker weet dat u begrijpt hoe de injectieoplossing moet worden bereid en hoe u bij uzelf de injectie moet toedienen.
DEEL I:
STAP VOOR STAP INSTRUCTIES
De instructies bestaan uit de volgende stappen:
A) Algemeen advies B) Voorbereiding voor de injectie C) Bereiding van de oplossing, stap voor stap D) De injectievloeistof optrekken E) De injectie zetten F) Kort overzicht van de werkwijze
A) Algemeen advies
⢠Zorg voor een goed begin!
U zal merken dat de behandeling binnen enkele weken deel uitmaakt van uw dagelijkse routinebezigheden.
In het begin geven de volgende tips misschien ondersteuning:
- Richt een permanente bewaarplaats in op een handige plaats, buiten het bereik van kinderen,
zodat u de Betaferon en andere middelen altijd gemakkelijk kunt vinden.
Zie voor meer informatie over de bewaaromstandigheden punt 5.
'Hoe bewaart u Betaferon' in de bijsluiter.
- Probeer om de injectie elke dag op dezelfde tijd toe te dienen.
Op die manier onthoudt u het
gemakkelijker en is het gemakkelijker een tijdsduur in te plannen waarin u niet gestoord wordt.
Zie voor meer informatie over hoe u Betaferon moet gebruiken punt 3.
'Hoe wordt Betaferon gebruikt' van deze bijsluiter.
- Bereid een dosis pas als u klaar bent voor de injectie.
Na het mengen van het Betaferon moet u
de injectie direct toedienen.
(Als Betaferon niet onmiddellijk wordt gebruikt zie punt 5.
'Hoe bewaart u Betaferon') .''
⢠Belangrijke tips om te onthouden
- Wees consistent - gebruik Betaferon zoals beschreven onder punt 3 'Hoe wordt Betaferon
gebruikt'' van deze bijsluiter.
Controleer de dosering altijd tweemaal.
- Bewaar uw spuiten en de naaldcontainer voor de spuiten buiten het bereik van kinderen; sluit de
voorraad indien mogelijk af.
- Gebruik spuiten en naalden nooit opnieuw.
- Gebruik altijd een steriele (aseptische) techniek zoals hierin beschreven.
- Gooi de gebruikte spuiten altijd weg in de daarvoor bestemde naaldcontainer.
B) Voorbereiding voor de injectie
⢠Een injectieplaats kiezen
Beslis, voordat u de injectie klaarmaakt, waar u gaat spuiten.
U dient Betaferon te injecteren in de vetrijke laag tussen de huid en een spier (d.w.z. onderhuids, ongeveer 8 tot 12 mm onder de huid).
De beste plaatsen voor injecties zijn die waar de huid los en zacht is, en niet in de buurt van gewrichten, zenuwen en botten, bijvoorbeeld in de buik, arm, dij of bil.
94 Belangrijk:
Gebruik geen plaatsen waar u bobbels, harde knobbels, builen of pijn voelt, of die verkleuringen, ingevallen plekken, korstjes of open plekken vertonen.
Overleg met uw arts of verzorger over deze plekken en over eventuele andere ongebruikelijke plekken die u vindt.
U dient bij elke injectie de injectieplaats af te wisselen.
Als sommige gebieden te moeilijk te bereiken zijn, kunt u een familielid of vriend(in) vragen om u bij deze injecties te helpen.
Volg de serie stappen die is weergegeven in het schema aan het einde van de Bijlage (zie II: âAfwisseling van injectieplaatsenâ) en u bent na 8 injecties (16 dagen) weer terug bij de eerste injectieplaats.
Daardoor krijgt elke injectieplaats de kans om zich volledig te herstellen voordat een nieuwe injectie wordt toegediend.
Bekijk het rotatieschema aan het eind van deze bijlage om te leren hoe u een injectieplaats kiest.
Er is ook een voorbeeld van een patiëntendagboek om u een idee te geven hoe u de plaatsen en datums van de injecties bij kunt houden.
⢠Medicatie
U heeft nodig: ⢠1 Betaferonflacon (met poeder voor de oplossing voor injectie) ⢠1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor Betaferon (natriumchloride-oplossing (0,54% g/v)) ⢠21-gauge naald ⢠30-gauge naald ⢠alcoholdoekjes Daarnaast heeft u een naaldcontainer nodig voor de gebruikte spuiten en naalden.
Gebruik een geschikt ontsmettingsmiddel voor ontsmetting van de huid.
C) Bereiding van de oplossing, stap voor stap
1 â Was uw handen grondig met water en zeep voordat u aan de bereiding begint.
2 â Open de Betaferonflacon en plaats hem op de tafel.
U kunt het beste uw duim gebruiken i.p.v. uw nagel, omdat deze kan afbreken.
3 â Reinig de bovenkant van de flacon met een alcoholdoekje, waarbij het doekje slechts in één richting wordt bewogen.
Laat het doekje bovenop de flacon liggen.
4 â Neem de voorgevulde spuit met het oplosmiddel uit de verpakking.
Verwijder het kapje van de punt van de voorgevulde spuit door het los te draaien.
Let op dat u het blootgestelde uiteinde van de spuit niet aanraakt.
Druk de zuiger niet in.
5 â Neem de 21-gauge naald uit de verpakking en plaats deze stevig op de tip (tuit) van de spuit.
Verwijder de naaldbescherming van de naald.
Raak de naald niet aan.
6 â Houd de Betaferonflacon vast op een stabiel oppervlak, en steek langzaam de naald van de spuit (met daarin 1,2 ml vloeistof) helemaal door de stop van de flacon.
7 â Druk de zuiger langzaam naar beneden, richt de naald naar de zijkant van de flacon zodat de vloeistof langs de binnenwand van de flacon kan lopen.
Het oplosmiddel rechtstreeks in het poeder spuiten veroorzaakt overmatig schuimen.
Breng al het oplosmiddel over in de flacon.
Laat de zuiger los.
8 â Houd, nadat al het oplosmiddel uit de spuit in de Betaferonflacon is geïnjecteerd, de flacon tussen uw duim, wijsvinger en middelvinger terwijl de naald en de spuit tegen uw hand rusten en zwenk de flacon voorzichtig rond om het Betaferonpoeder volledig op te lossen.
U mag de flacon niet schudden.
95 9 â Bekijk de oplossing zorgvuldig.
Deze moet helder zijn en mag geen vaste deeltjes bevatten.
Als de oplossing verkleurd is of vaste deeltjes bevat, gooi deze dan weg en begin opnieuw met een nieuwe spuit en flacon uit de doos.
Als er schuim aanwezig is â wat kan gebeuren als de flacon wordt geschud of te krachtig wordt gezwenkt â laat de flacon dan rusten tot het schuim weg is getrokken.
D) De injectievloeistof optrekken
10 â Draai, om de oplossing terug in de spuit te trekken, het geheel van spuit en flacon om, zodat de naald naar boven wijst.
Trek de naald binnenin de flacon een klein stukje terug zodat de punt van de naald zich op het laagste punt van de flacon bevindt.
Houd de punt van de naald in de vloeistof, en trek de zuiger langzaam volledig terug om de oplossing in de spuit te trekken.
11 â Een eventueel teveel aan lucht stijgt naar de bovenzijde van de oplossing.
Verwijder de luchtbelletjes door voorzichtig tegen de spuit te tikken en de zuiger naar de 1 ml-markering te duwen, of naar het volume dat u door uw arts is voorgeschreven.
Als er te veel oplossing samen met de luchtbellen in de flacon komt, trek de zuiger dan een stukje terug om de oplossing weer uit de flacon in de spuit te trekken.
Doe dit tot alle lucht is verdwenen en er 1 ml van de klaargemaakte oplossing in de spuit zit.
12 â Maak de spuit los van de naald.
Laat de naald in de flacon.
13 â Neem de 30-gauge naald, neem hem uit de verpakking en plaats hem stevig op de tip (tuit) van de spuit.
14 â Gooi de flacon en de resterende, ongebruikte oplossing weg in de naaldcontainer.
15 â U bent nu klaar om te injecteren.
Als u, om welke reden dan ook, de Betaferon niet onmiddellijk kunt injecteren, kunt u de klaargemaakte oplossing in de spuit vóór gebruik gedurende maximaal 3 uur bewaren in de koelkast.
Zorg ervoor dat de beschermhuls van de naald stevig is bevestigd als de spuit in de koelkast wordt bewaard.
Vries de oplossing niet in, en wacht niet langer dan 3 uur voordat u hem injecteert.
Als er meer dan 3 uur voorbij is gegaan, gooi de medicatie dan weg en maak een nieuwe injectie klaar.
Wanneer u de oplossing gebruikt, warm deze dan eerst op in uw handen alvorens te injecteren om pijn te vermijden.
E) De injectie zetten
1 â Kies een injectieplaats (zie advies aan het begin en de tekeningen aan het einde van deze bijlage), en noteer dit in uw patiëntendagboek.
2 â Gebruik een alcoholdoekje om de huid op de injectieplaats te reinigen.
Laat de huid drogen aan de lucht.
Gooi het doekje weg.
Gebruik een geschikt ontsmettingsmiddel om de huid te ontsmetten.
96 3 â Verwijder de beschermhuls van de naald door te trekken; niet draaien.
4 â Knijp de huid zachtjes samen rond de ontsmette injectieplaats (om deze iets omhoog te brengen).
5 â Houd de spuit vast zoals een potlood of een dartpijltje, druk de naald onder een hoek van 90 ° recht in de huid met een snelle, vaste beweging.
6 â Injecteer het geneesmiddel met een langzame, constante druk op de zuiger.
(Druk de zuiger volledig in tot de spuit leeg is).
7 â Werp de spuit in de naaldcontainer
F) Kort overzicht van de werkwijze
1.
Neem de benodigdheden uit de doos (1 flacon, 1 voorgevulde spuit, 2 alcoholdoekjes, 21-gauge naald, 30-gauge naald) 2.
Verwijder het kapje van de flacon en reinig de rubber stop met een alcoholdoekje.
3.
Haal de 21-gauge naald uit de verpakking en plaats hem op de spuit waarvan u het beschermkapje verwijderd heeft.
4.
Breng het oplosmiddel van de spuit over in de flacon door de zuiger volledig in te drukken.
5.
Draai het geheel van spuit en flacon om en trek dan de zuiger terug om het opgeloste geneesmiddel op te trekken.
6.
Maak de naald los van de spuit, laat de naald in de flacon en werp beide weg.
7.
Haal de 30-gauge naald uit de verpakking en bevestig deze aan de spuit.
8.
Verwijder de beschermhuls van de naald vlak voor de injectie â u bent nu klaar om te injecteren.
OPMERKING:
De injectie moet onmiddellijk na het mengen worden toegediend (als de injectie wordt uitgesteld, plaats de oplossing dan in de koelkast en injecteer binnen 3 uur).
Niet invriezen.
DEEL II:
AFWISSELEN VAN INJECTIEPLAATS
U moet voor elke injectie een nieuwe plaats kiezen om het gebied de tijd te geven om te herstellen en zodoende infectie te voorkomen.
Advies over de te kiezen gebieden wordt gegeven in het eerste deel van deze Bijlage.
Het is een goed idee om te weten waar u de injectie wilt inbrengen voordat u de spuit klaarmaakt.
Het schema dat is weergegeven in het onderstaande diagram helpt u om voldoende afwisseling aan te brengen in de plaatsen.
Als de eerste injectie bijvoorbeeld wordt gegeven in de rechterzijde van de buik, kies dan de linkerzijde voor de tweede injectie, ga dan verder naar de rechter dij voor de derde, en zo verder volgens het diagram tot alle geschikte gebieden van het lichaam zijn gebruikt.
Noteer waar en wanneer u zichzelf een injectie hebt toegediend.
Dit kunt u o.a. doen door de injectieplaats te noteren op het bijgesloten patiëntendagboek.
Door dit schema te volgen komt u na 8 injecties (16 dagen) terug bij het eerste gebied (bijv. de rechterzijde van de buik).
Dit wordt een rotatiecyclus genoemd.
In ons voorbeeldschema wordt elk gebied op zijn beurt onderverdeeld in 6 injectieplaatsen (dit geeft in totaal 48 injectieplaatsen), linker,
97 rechter, bovenste, middelste en onderste gedeelte van elk gebied.
Als u na een rotatiecyclus terugkomt bij een gebied kiest u de verst gelegen injectieplaats binnen dit gebied.
Als een gebied pijnlijk wordt, overleg dan met uw arts of verpleegkundige over het kiezen van andere injectieplaatsen.
Rotatieschema:
Om voldoende afwisseling te brengen in de injectieplaatsen raden wij u aan om een rapport bij te houden van de data en de plaatsen van injectie.
U kunt het volgende rotatieschema gebruiken.
Werk elke rotatiecyclus om de beurt af.
Elke cyclus bestaat uit 8 injecties (16 dagen), die achtereenvolgens worden gegeven in gebied 1 tot en met gebied 8.
Door deze volgorde aan te houden, geeft u elk gebied de kans om te herstellen voordat er een nieuwe injectie in wordt gegeven.
Rotatiecyclus 1:
Linkerbovengedeelte van elk gebied
Rotatiecyclus 2:
Rechterondergedeelte van elk gebied
Rotatiecyclus 3:
Linkermiddengedeelte van elk gebied
Rotatiecyclus 4:
Rechterbovengedeelte van elk gebied
Rotatiecyclus 5:
Linkerondergedeelte van elk gebied
Rotatiecyclus 6:
Rechtermiddengedeelte van elk gebied
DEEL III:
BETAFERON Patiëntendagboek
Aanwijzingen voor het noteren van de injectieplaatsen en datums van uw injecties Begin met uw eerste injectie.
Kies een injectieplaats.
Als u al eerder Betaferon hebt gebruikt, start dan met het gebied dat tijdens de laatste rotatiecyclus, d.w.z. de laatste 16 dagen, niet gebruikt is.
Noteer na de injectie de gebruikte injectieplaats en de datum in de tabel in uw patiëntendagboek (Zie voorbeeld: âNoteren van de plaats en datum van uw injectiesâ).
98 ROTATIESCHEMA:
10-15 cm vanaf de schouder
GEBIED 1 Rechterarm
10-15 cm vanaf
GEBIED 2 Linkerarm
(achterkant
de elleboog
(achterkant
bovenarm)
bovenarm)
5 cm
GEBIED 3 Rechterkant buik (Laat ongeveer 5
GEBIED 4 Linkerkant buik (Laat ongeveer 5
cm rechts van de navel vrij)
10-15 cm vanaf schaamhaar
cm links van de navel vrij)
GEBIED 5
GEBIED 6
Rechterdij
Linkerdij
10-15 cm vanaf de knie middenbeenlijn
GEBIED 8
GEBIED 7
Linkerbil
Rechterbil
99 VOORBEELD VAN EEN PATIÃNTENDAGBOEK:
Noteren van plaats en datum van uw injecties
10-15 cm vanaf
Rechterarm
de schouder
Linkerarm
10-1 5 cm vanaf de elleboog
Rechterkant buik
5 cm
Linkerkant buik
10-15 cm vanaf
Rechterdij
schaamhaar
Linkerdij
10-15 cm vanaf de knie middenbeenlijn
Linkerbil
Rechterbil
100 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Interferon bèta-1b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Betaferon en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Betaferon gebruikt 3.
Hoe wordt Betaferon gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Betaferon 6.
Aanvullende informatie Bijlage â Werkwijze voor zelfinjectie
1.
WAT IS BETAFERON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is Betaferon
Betaferon is een type geneesmiddel dat bekend is als interferon en wordt gebruikt voor de behandeling van multipele sclerose.
Interferonen zijn eiwitten die door het lichaam worden gemaakt en die helpen bij het bestrijden van aanvallen op het immuunsysteem, zoals virale infecties.
Hoe werkt Betaferon
Multipele sclerose (MS) is een langdurige aandoening waarbij het centrale zenuwstelsel (CZS), in het bijzonder de werking van de hersenen en het ruggenmerg, wordt aangetast.
Bij MS vernietigt een ontsteking de beschermende schede (myeline genaamd) rond de zenuwen van het CZS waardoor de zenuwen niet meer naar behoren kunnen werken.
Dit wordt demyelinisatie genoemd.
De precieze oorzaak van MS is onbekend.
Men vermoedt dat een abnormale reactie van het immuunsysteem van het lichaam een belangrijke rol speelt in het proces waardoor het CZS wordt beschadigd.
De schade aan het CZS kan worden toegebracht tijdens een MS-aanval (terugval).
Het kan tijdelijk invaliditeit veroorzaken, zoals moeilijkheden bij het lopen.
De symptomen kunnen geheel of gedeeltelijk verdwijnen.
Van interferon bèta-1b is aangetoond dat het de reactie van het afweersysteem verandert en dat het helpt om de activiteit van de ziekte te verminderen.
Hoe helpt Betaferon uw ziekte te bestrijden:
Een eenmalig klinisch voorval dat wijst op een hoog risico op het ontwikkelen van multipele sclerose:
Het is aangetoond dat Betaferon de progressie naar klinisch definitieve multipele sclerose vertraagt.
Relapsing-remitting multipele sclerose:
Mensen met relapsing-remitting MS hebben incidentele aanvallen of terugvallen waarbij de symptomen duidelijk verergeren.
Men heeft aangetoond dat
101 Betaferon het aantal aanvallen vermindert en ze minder ernstig maakt.
Het vermindert ook het aantal ziektegerelateerde opnames in het ziekenhuis en verlengt de tijd tussen opeenvolgende terugvallen.
Secundaire progressieve multipele sclerose:
In sommige gevallen ondervinden mensen met relapsing-remitting MS dat hun symptomen verergeren, waardoor ze overgaan naar een andere vorm van MS, secundaire progressieve MS genaamd.
In deze fase merken de patiënten dat ze steeds ernstiger gehandicapt raken, ongeacht het aantal terugvallen.
Betaferon kan het aantal en de ernst van de aanvallen verminderen, en de progressie van de invaliditeit vertragen.
Waar wordt Betaferon voor gebruikt
Betaferon is bestemd voor patiënten
⺠die voor de eerste maal symptomen hebben gehad die wijzen op een hoog risico voor de ontwikkeling van multipele sclerose.
Uw arts zal andere oorzaken, die de symptomen zouden kunnen verklaren, uitsluiten voordat u behandeld wordt.
⺠die lijden aan relapsing-remitting multipele sclerose, met minstens twee terugvallen binnen de laatste twee jaar.
⺠die lijden aan secundair progressieve multipele sclerose en bij wie de ziekte actief is zoals aangetoond door de terugvallen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BETAFERON GEBRUIKT
Gebruik Betaferon niet
â als u zwanger bent.
Een behandeling met Betaferon mag niet worden gestart (zie âZwangerschapâ). â als u allergisch (overgevoelig) bent voor natuurlijk of recombinant interferon beta, humaan albumine of voor een van de andere bestanddelen van Betaferon. â als u lijdt aan een depressie en/of zelfmoordgedachten (zie â Wees extra voorzichtig met Betaferonâ en 4. âMogelijke bijwerkingenâ), â als u een ernstige leveraandoening heeft (zie 'Wees extra voorzichtig met Betaferon', 'Gebruik met andere geneesmiddelen' en 4. âMogelijke bijwerkingenâ).
⺠Breng uw arts op de hoogte als een van deze punten op u van toepassing is
Wees extra voorzichtig met Betaferon
Uw arts moet ook van de volgende punten op de hoogte worden gebracht voordat u Betaferon krijgt:
- Als u monoklonale gammopathie hebt.
Dit is een aandoening van het immuunsysteem
waarbij een afwijkend eiwit in het bloed wordt gevonden.
Er kunnen zich problemen met de kleine bloedvaten (haarvaten) voordoen bij gebruik van geneesmiddelen zoals Betaferon (systemisch capillair leksyndroom).
Dit kan leiden tot shock (collaps) en kan zelfs fataal zijn.
- Als u een depressie heeft gehad of zich depressief voelt, of als u in het verleden
zelfmoordgedachten heeft gehad.
Uw arts zal u tijdens de behandeling nauwlettend controleren.
Als uw depressie en/of zelfmoordgedachten ernstig zijn, zal Betaferon niet aan u worden voorgeschreven (zie ook âGebruik Betaferon nietâ).
- Als u ooit epileptische aanvallen heeft gehad of als u geneesmiddelen neemt tegen epilepsie
(anti-epileptica) (zie ook âGebruik met andere geneesmiddelenâ en 4. âMogelijke bijwerkingenâ).
Uw arts zal uw behandeling nauwlettend controleren.
102
- Als u ernstige nierproblemen heeft; kan uw arts tijdens de behandeling uw nierfunctie
controleren.
⺠Breng uw arts op de hoogte als een van deze punten op u van toepassing is
Uw arts moet ook van de volgende punten op de hoogte worden gebracht als u Betaferon gebruikt:
- Als u symptomen ervaart zoals jeuk over het gehele lichaam, zwelling van uw gezicht en/of
de tong of plotselinge kortademigheid.
Dit kunnen symptomen zijn van een ernstige allergische reactie (overgevoeligheid), die levensbedreigend kan worden.
- Als u zich merkbaar verdrietiger of hopelozer voelt dan voor de behandeling met
Betaferon, of als u gedachten over zelfmoord krijgt.
Als u een depressie krijgt terwijl u Betaferon gebruikt, kan een speciale behandeling nodig zijn en zal uw arts u tijdens de behandeling nauwgezet controleren en eventueel overwegen om uw behandeling stop te zetten.
Als u lijdt aan een ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten zal u niet worden behandeld met Betaferon (zie ook âGebruik Betaferon nietâ).
- Als u ongebruikelijke blauwe plekken opmerkt, overmatige bloedingen na een
verwonding, of als u toch wel erg veel infecties oploopt.
Dit kunnen symptomen zijn van een daling van het aantal bloedcellen of van het aantal bloedplaatjes in uw bloed (cellen, die helpen bij de bloedstolling).
Uw arts zal u hiervoor mogelijk extra moeten controleren.
- Als u uw eetlust verliest, vermoeid bent, zich ziek voelt (misselijk), herhaaldelijk moet
overgeven, vooral wanneer u jeuk krijgt over het gehele lichaam, de huid of het wit van de ogen geel wordt of als u gemakkelijk blauwe plekken krijgt.
Deze symptomen kunnen wijzen op een leverprobleem.
Er kwamen tijdens klinische studies veranderingen in de leverfunctiewaarden voor bij patiënten die werden behandeld met Betaferon.
Zoals bij andere beta -interferonen werd zelden ernstige leverbeschadiging, waaronder gevallen van leverfalen, gemeld bij patiënten die Betaferon namen.
De meest ernstige gevallen werden gemeld bij patiënten die andere geneesmiddelen namen of die aandoeningen hadden die de lever kunnen aantasten (bv. alcoholmisbruik, ernstige infectie).
- Als u symptomen ervaart zoals een onregelmatige hartslag, zwelling, van de enkels of de
benen bijvoorbeeld, of kortademigheid.
Dit kan wijzen op een aandoening van de hartspier (cardiomyopathie) die zelden werd gemeld bij patiënten die Betaferon gebruikten.
- Als u pijn in de buik voelt die uitstraalt naar de rug, en/of als u zich misselijk voelt of
koorts heeft.
Dit kan wijzen op een ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), die werd gemeld bij gebruik van Betaferon.
Dit gaat vaak samen met een verhoging van bepaalde bloedvetten (triglyceriden).
⺠Stop met de inname van Betaferon en breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u een van deze punten ervaart.
Overige punten om rekening mee te houden als u Betaferon gebruikt
- Er zullen bloedonderzoeken moeten worden uitgevoerd om het aantal bloedcellen, de
samenstelling van het bloed en de leverenzymen te meten.
Dit gebeurt vóór u begint met het gebruik van Betaferon, regelmatig na het opstarten van de behandeling met Betaferon en met tussenperioden in de loop van de behandeling, zelfs als u geen specifieke symptomen vertoont.
Deze bloedonderzoeken worden uitgevoerd naast de onderzoeken die gewoonlijk worden uitgevoerd om uw MS te controleren.
- Als u aan een hartaandoening lijdt, kunnen de griepachtige symptomen die vaak
voorkomen bij het begin van de behandeling een extra belasting voor u betekenen.
Daarom moet men voorzichtig zijn bij het gebruik van Betaferon en zal uw arts controleren of uw
103 hartaandoening niet erger wordt, met name tijdens het begin van de behandeling.
Betaferon zelf heeft geen rechtstreekse invloed op het hart.
- De werking van uw schildklier zal worden gecontroleerd, op regelmatige basis of wanneer
uw arts het om andere redenen nodig vindt.
- Betaferon bevat humaan albumine en vormt daardoor een potentieel risico op het
overdragen van virale aandoeningen.
Het risico op overdracht van de ziekte van Creutzfeldt- Jakob (CJD) kan niet worden uitgesloten.
- Tijdens de behandeling met Betaferon kan uw lichaam stoffen produceren die
neutraliserende antistoffen worden genoemd, en die een reactie kunnen aangaan met Betaferon (neutraliserende activiteit).
Het is nog niet duidelijk of deze neutraliserende antistoffen de effectiviteit van de behandeling verminderen.
Neutraliserende antistoffen worden niet bij alle patiënten geproduceerd.
Op dit ogenblik is het niet mogelijk om te voorspellen welke patiënten bij deze groep behoren.
Reacties op de injectieplaats:
Tijdens de behandeling met Betaferon is het mogelijk dat u reacties op de injectieplaats ervaart.
De symptomen omvatten roodheid, zwelling, verkleuring van de huid, ontsteking, pijn en overgevoeligheid.
Dode huid en weefsel rond de injectieplaats (necrose) zijn minder vaak gemeld.
Reacties op de injectieplaats komen gewoonlijk minder vaak voor na verloop van tijd.
Afsterven van huid en weefsel op de injectieplaats kan leiden tot littekenvorming.
In ernstige gevallen moet de arts mogelijk lichaamsvreemd materiaal en dood weefsel verwijderen (débridement) en, minder vaak, is een huidtransplantatie noodzakelijk, waarbij de genezing kan oplopen tot 6 maanden.
Om het risico op reacties op de injectieplaats te verkleinen, moet u:
- een steriele (aseptische) injectietechniek gebruiken,
- bij elke injectie de injectieplaats afwisselen (zie Bijlage âWerkwijze voor zelfinjectieâ, Deel II,
in het tweede deel van deze bijsluiter).
Reacties op de injectieplaats komen minder vaak voor als u een auto-injector gebruikt.
Uw arts kan u hierover inlichten.
Als u een huidbeschadiging opmerkt, die kan samenhangen met zwelling of het weglekken van vocht uit de injectieplaats:
⺠Stop met de injecties met Betaferon en raadpleeg uw arts
⺠Als u slechts één pijnlijke injectieplaats heeft (laesie) en de weefselbeschadiging (necrose) niet te uitgebreid is, mag u Betaferon verder gebruiken.
⺠Als u meer dan één pijnlijke injectieplaats heeft (meerdere laesies) moet u het gebruik van Betaferon stopzetten tot uw huid genezen is.
Uw arts zal de manier waarop u uzelf injecteert regelmatig controleren, vooral indien u reacties heeft gehad op de injectieplaats.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd om na te gaan of Betaferon invloed heeft op andere geneesmiddelen of door andere geneesmiddelen beïnvloed wordt.
104 Gebruik van Betaferon in combinatie met andere geneesmiddelen die de reactie van het immuunsysteem veranderen is niet aanbevolen, met uitzondering van ontstekingsremmende geneesmiddelen van het type corticosteroïden en adrenocorticotroop hormoon (ACTH).
Voorzichtigheid is geboden wanneer Betaferon wordt toegediend in combinatie met:
- geneesmiddelen die een bepaald leverenzymsysteem (bekend als het cytochroom P450-
systeem) nodig hebben voor verwijdering uit het lichaam, bijvoorbeeld geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van epilepsie (zoals fenytoïne).
- geneesmiddelen die de aanmaak van bloedcellen beïnvloeden.
Gebruik van Betaferon met voedsel en drank
Betaferon wordt onderhuids ingespoten zodat niet wordt verwacht dat voedsel en drank die u consumeert enig effect zal hebben op Betaferon.
Kinderen en adolescenten
Er zijn geen formele klinische studies uitgevoerd bij kinderen of adolescenten.
Er zijn echter enkele gegevens beschikbaar over kinderen en adolescenten van 12 tot 16 jaar.
Deze gegevens doen vermoeden dat het veiligheidsprofiel van deze leeftijdsgroep gelijk is aan dat van volwassenen bij gebruik van Betaferon 8.0 miljoen IE (internationale eenheden) onderhuids (subcutaan) om de dag.
Betaferon dient niet te worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 jaar omdat er geen informatie is over dit gebruik.
Zwangerschap
Als u zwanger kunt worden, dient u contraceptiemiddelen te gebruiken tijdens uw behandeling met Betaferon.
⺠Als u zwanger bent of denkt te zijn, breng uw arts dan op de hoogte.
De behandeling met Betaferon mag niet worden gestart als u zwanger bent (zie ook âGebruik Betaferon nietâ).
⺠Indien u zwanger wenst te worden, moet u dit eerst met uw arts bespreken.
⺠Indien u zwanger wordt terwijl u Betaferon gebruikt, moet u de behandeling stoppen en onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Uw arts zal samen met u beslissen of de behandeling met Betaferon gestaakt zal worden of niet.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Borstvoeding
Het is niet bekend of interferon beta-1b bij de mens in de moedermelk terechtkomt.
Het is echter theoretisch mogelijk dat een zuigeling die borstvoeding krijgt ernstige bijwerkingen kan vertonen op Betaferon.
⺠Bespreek de beslissing of u stopt met borstvoeding of stopt met de Betaferonbehandeling eerst met uw arts.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Betaferon kan bijwerkingen veroorzaken in het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4. âMogelijke bijwerkingenâ).
Als u zeer gevoelig bent kan uw vermogen om te rijden of om machines te bedienen hierdoor worden beïnvloed.
105 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Betaferon
De hulpstoffen van Betaferon zijn onder meer kleine hoeveelheden mannitol, een natuurlijk voorkomende suiker en humaan albumine, een eiwit.
Wanneer u weet dat u allergisch (overgevoelig) bent voor een van de bestanddelen of als u dit wordt, dient u Betaferon niet te gebruiken.
3.
HOE WORDT BETAFERON GEBRUIKT
De behandeling met Betaferon moet worden gestart onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van multipele sclerose.
Gebruik Betaferon altijd precies zoals uw arts u heeft verteld.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosis:
De gebruikelijke dosis is:
Om de dag (eenmaal in de twee dagen), 1,0 ml van de bereide Betaferon-oplossing (zie Bijlage Werkwijze voor zelfinjectie in het tweede deel van deze bijsluiter) ingespoten onder de huid (subcutaan).
Dit is gelijk aan 250 microgram (8,0 miljoen IE) Interferon bèta-1b.
Wanneer u de behandeling met Betaferon start, wordt Betaferon het beste verdragen door de dosis geleidelijk te verhogen, dat wil zeggen door te starten met slechts 0,25 ml van de medicatie en daarna te verhogen, na elke 3de injectie, naar 0,5 ml, 0,75 ml en tenslotte uiteindelijk naar de volledige (1 ml) dosis Betaferon.
Uw arts kan samen met u beslissen om het tijdsinterval tussen de verhogingen van de dosis in, te veranderen, afhankelijk van de bijwerkingen die u aan het begin van de behandeling kunt ervaren.
Om de dosis gemakkelijk te verhogen gedurende de eerste 12 injecties, kan aan u een speciale titratieverpakking worden gegeven.
Deze titratieverpakking bevat vier verschillend gekleurde verpakkingen met speciaal gemarkeerde spuiten en met gedetailleerde instructies in de aparte, inleidende bijsluiter voor de titratieverpakking.
Het bereiden van de injectie:
Vóór injectie moet de Betaferon-oplossing worden bereid uit een flacon Betaferonpoeder en 1,2 ml vloeistof uit de voorgevulde spuit.
Toediening zal door uw arts of zijn/haar assistente óf door u zelf gedaan worden, nadat u zorgvuldig heeft geoefend.
Voor details over de bereiding van de Betaferon oplossing voor injectie zie Bijlage âWerkwijze voor zelfinjectieâ, Deel I.
Gedetailleerde instructies voor zelfinjectie van Betaferon onder de huid zijn opgenomen in Deel IE van de Bijlage âWerkwijze voor zelfinjectieâ.
De injectieplaats moet regelmatig worden gewisseld.
Zie âWees extra voorzichtig met Betaferon:â en volg de instructies in Deel II âDe injectieplaatsen afwisselenâ en Deel III (Betaferon Patiëntendagboek) van de Bijlage âWerkwijze voor zelfinjectieâ.
Momenteel is niet bekend hoe lang de behandeling met Betaferon zou moeten duren.
Uw arts zal samen met u beslissen hoe lang de behandeling zal duren.
Wat u moet doen als u meer van Betaferon heeft gebruikt dan u zou mogen
Het geven van een veelvoud van de bij de behandeling van MS aanbevolen dosis Betaferon heeft niet tot levensbedreigende situaties geleid.
106
âº
Raadpleeg uw arts als u te veel of te vaak Betaferon heeft geïnjecteerd.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Betaferon te gebruiken
Als u bent vergeten om uzelf op de juiste tijd een injectie te geven, doe dit dan zodra u het zich herinnert en ga 48 uur later door met de volgende injectie.
Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten enkele dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Betaferon
Praat er over met uw arts als u de behandeling stopt of wenst stop te zetten.
Er worden geen acute ontwenningsverschijnselen verwacht na het stoppen met Betaferon.
⺠Als u nog meer vragen heeft over het gebruik van dit product, stel deze dan aan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Betaferon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij aanvang van de behandeling zijn bijwerkingen gebruikelijk maar in het algemeen nemen ze af als de behandeling langer duurt.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn: ⺠Griepachtige verschijnselen zoals koorts, rillingen, gewrichtspijn, malaise, transpireren, hoofdpijn en spierpijn.
Deze verschijnselen kunnen worden verminderd door inname van paracetamol of niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen zoals ibuprofen.
âº
Reacties op de injectieplaats.
Symptomen kunnen roodheid, zwelling, verkleuring van de huid, ontsteking, pijn, overgevoeligheid en necrose zijn.
Zie âWees extra voorzichtig met Betaferonâ in rubriek 2 voor meer informatie en advies als u een reactie ervaart op de injectieplaats.
De reacties kunnen worden verminderd door gebruik van een auto-injector.
Raadpleeg uw arts voor meer informatie.
Om de bijwerkingen bij de aanvang van de behandeling te verminderen, dient uw arts te starten met een lage dosis Betaferon en deze geleidelijk te verhogen.
(zie rubriek 3. âHoe wordt Betaferon gebruiktâ).
Betaferon kan ook ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
⺠Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte en stop met het gebruik van Betaferon:
â als u symptomen ervaart zoals jeuk over het gehele lichaam, zwelling van uw gezicht en/of tong of plotselinge kortademigheid.
â als u zich merkbaar verdrietiger en hopelozer voelt dan voor de behandeling met Betaferon, of als u zelfmoordgedachten krijgt.
â als u ongebruikelijke blauwe plekken opmerkt, overmatige bloedingen na een verwonding of als u toch wel erg veel infecties oploopt.
107 â als u uw eetlust verliest, vermoeid bent, zich ziek voelt (misselijk), herhaaldelijk moet overgeven, vooral wanneer u jeuk krijgt over het gehele lichaam, de huid of het wit van de ogen geel wordt of als u gemakkelijk blauwe plekken krijgt.
â als u symptomen ervaart zoals een onregelmatige hartslag, zwelling van bijvoorbeeld de enkels of de benen, of kortademigheid.
â als u pijn in de buik voelt die uitstraalt naar de rug, en/of als u zich misselijk voelt of koorts heeft.
De volgende lijst bijwerkingen is gebaseerd op meldingen uit klinische studies met Betaferon (tabel 1) en van meldingen van bijwerkingen van het op de markt gebrachte product (tabel 2).
Tabel 1:
Bijwerkingen die zeer vaak (percentage ⥠10% van de gevallen) optraden in klinische studies met Betaferon en in een hoger percentage dan waargenomen bij placebo.
De tabel bevat ook bijwerkingen die bij minder dan 10% optraden maar die significant geassocieerd waren met de behandeling.
- infectie, abces
- afname van het aantal witte bloedcellen, gezwollen lymfeklieren
- afname van bloedsuiker
- depressie, angst
- hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, migraine, verdoofd gevoel of tintelingen
(paresthesie)
- conjunctivitis, abnormaal zien
- oorpijn
- onregelmatig, snel kloppen of pulsatie van het hart (hartkloppingen)
- roodheid en/of blozen in het gezicht als gevolg van verwijding van de bloedvaten,
verhoogde bloeddruk
- neusloop, hoesten, heesheid als gevolg van infectie van de bovenste luchtwegen,
sinusitis, toegenomen hoesten, kortademigheid
- diarree, verstopping, misselijkheid, braken, buikpijn
- stijging van de bloedspiegels van leverenzymen (wordt aangetoond met
bloedonderzoek)
- huidaandoening, huiduitslag
- spierstijfheid (hypertonie), pijnlijke spieren (myalgie), spierslapte (myasthenie),
rugpijn, pijn in ledematen zoals vingers en tenen
- ophouden van urine (urineretentie), eiwit in de urine (kan naar voren komen bij
urine-onderzoek), frequente urinelozing, urine-incontinentie, aandrang
- pijnlijke maandelijkse bloedingen (menstruatie), menstruatiestoornissen, veel
bloedverlies uit de baarmoeder met name tussen twee menstruaties, impotentie 108
- reactie op de injectieplaats (waaronder roodheid, zwelling, verkleuring,
ontsteking, pijn, allergische reactie (overgevoeligheid), zie 'Wees extra voorzichtig met Betaferon'), afsterven van huid en weefsel (necrose) op de injectieplaats (zie 'Wees extra voorzichtig met Betaferon'), griepachtige verschijnselen, koorts, pijn, pijn op de borst, vochtophoping in arm, been of gezicht, gebrek/verlies van kracht, rillingen, transpireren, malaise
Tabel 2:
Meldingen van bijwerkingen van het op de markt gebrachte product (spontane meldingen):
⺠Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 van iedere 10 gebruikers zullen deze bijwerkingen waarschijnlijk krijgen):
- griepachtige symptomen*,
- rillingen*,
- koorts*,
- reactie op de injectieplaats*,
- ontsteking op de injectieplaats*,
- pijn op de injectieplaats*.
(*frequenties gebaseerd op klinische onderzoeken)
⺠Vaak voorkomende bijwerkingen (1 tot 10 van iedere 100 gebruikers zal/zullen deze bijwerkingen waarschijnlijk krijgen):
- huid- en weefselafbraak (necrose) op de injectieplaats*
(*frequenties gebaseerd op klinische onderzoeken)
⺠Soms voorkomende bijwerkingen (1 tot 10 van iedere 1000 gebruikers zal/zullen deze bijwerkingen waarschijnlijk krijgen):
- de aantallen witte en rode bloedcellen kunnen dalen, het aantal bloedplaatjes (die helpen bij de
bloedstolling) kan dalen,
- depressie
- verhoogde bloeddruk,
- misselijkheid
- braken,
- verandering in de leverwaarden (verhoogde gehaltes leverenzymen in het bloed),
- gezwollen en meestal jeukende huidvlekken of slijmvliezen (urticaria),
- huiduitslag
- jeuk (pruritus),
- haaruitval op het hoofd,
- pijnlijke spieren,
- spierstijfheid.
⺠Zelden voorkomende bijwerkingen (1 tot 10 van iedere 10.000 gebruikers zal/zullen deze bijwerkingen waarschijnlijk krijgen):
- gezwollen lymfeklieren,
- ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties,
- de schildklier werk niet naar behoren (er wordt te veel of te weinig hormoon geproduceerd),
- een bepaalde soort bloedvetten (triglyceriden) kan toenemen, zie 'Wees extra voorzichtig met
Betaferon' (wordt aangetoond met bloedonderzoek),
- ernstig verlies van eetlust leidend tot gewichtsverlies (anorexia),
- verwarring,
- angst,
- stemmingswisselingen,
- zelfmoordpoging,
109
- stuipen,
- aandoening aan de hartspier (cardiomyopathie),
- versnelde hartslag,
- onregelmatig, sneller kloppen of pulsatie van het hart (palpitatie),
- plotselinge kortademigheid (bronchospasmen),
- kortademigheid (dyspneu),
- pancreatitis, zie 'Wees extra voorzichtig met Betaferon',
- een specifiek leverenzym (gamma-GT) en een roodachtig geel pigment (bilirubine), dat door de
lever wordt aangemaakt, kunnen toenemen (wordt aangetoond met bloedonderzoek),
- hepatitis,
- verkleuring van de huid,
- menstruatiestoornissen,
- pijn op de borst,
- malaise,
- transpireren,
- gewichtsverlies.
5.
HOE BEWAART U BETAFERON
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Niet gebruiken na de vervaldatum die op de verpakking staat vermeld.
Na bereiding van de oplossing dient deze onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien dit niet mogelijk is, blijft de oplossing echter 3 uur goed als het wordt bewaard bij 2-8 °C (in een koelkast).
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Betaferon niet als u opmerkt dat het vaste deeltjes bevat of verkleurd is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Betaferon
- Het werkzame bestanddeel is Interferon bèta-1b, 250 microgram per milliliter nadat het bereid
is.
- De andere bestanddelen zijn
- -
in het poeder: mannitol en humaan albumine, in het oplosmiddel (natriumchlorideoplossing 5,4 mg/ml (0,54% (g/v))): natriumchloride, water voor injecties.
Het Betaferonpoeder wordt geleverd in een injectieflacon van 3 milliliter, en bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE) interferon bèta-1b per injectieflacon.
Na bereiding bevat elke milliliter 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b.
Het oplosmiddel voor Betaferon wordt geleverd in een voorgevulde injectiespuit van 2,25 milliliter en bevat 1,2 ml natriumchlorideoplossing 5,4 mg/ml (0,54 g/v%).
Hoe ziet Betaferon er uit en wat is de inhoud van de verpakking
110 Betaferon is een steriel, wit tot gebroken wit poeder voor oplossing voor injectie.
Betaferon is verkrijgbaar in verpakkingen van:
- verpakkingen met 5 enkelstuksverpakkingen, die elk 1 flacon met poeder, 1 voorgevulde
injectiespuit met oplosmiddel, 1 flaconadapter met naald en 2 alcoholdoekjes bevatten, of
- verpakkingen met 15 enkelstuksverpakkingen, die elk 1 flacon met poeder, 1 voorgevulde
injectiespuit met oplosmiddel, 1 flaconadapter met naald en 2 alcoholdoekjes bevatten, of
- verpakkingen voor 3 maanden met 3x15 enkelstuksverpakkingen, die elk 1 flacon met poeder,
1 voorgevulde spuit met oplosmiddel, 1 flaconadapter met naald en 2 alcoholdoekjes bevatten, of
- verpakkingen voor 3 maanden met 3x14 enkelstuksverpakkingen, die elk 1 flacon met poeder,
1 voorgevulde spuit met oplosmiddel, 1 flaconadapter met naald en 2 alcoholdoekjes bevatten, of
- titratieverpakking voor de eerste 12 injecties bestaande uit 4 driestuksverpakkingen, die elk 3
flacons met poeder, 3 voorgevulde injectiespuiten met oplosmiddel, 3 flaconadapters met naald en 6 alcoholdoekjes bevatten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Bayer Schering Pharma AG, D-13342 Berlijn, Duitsland
111 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Äeská republika Danmark Deutschland Eesti Îλλάδα España.
France Ireland Ãsland Italia ÎÏÏÏÎ¿Ï Latvija Lietuva Luxembourg/Luxemburg Magyarország Malta.
Nederland Norge Ãsterreich Polska Portugal România Slovenija Slovenská republika Suomi/Finland Sverige United Kingdom
Bayer S.A./N.V.
ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Bayer s.r.o.
Bayer A/S Bayer Vital GmbH Bayer Oà Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ QuÃmica Farmacéutica Bayer S.L.
Bayer Santé Bayer Limited Icepharma Bayer S.p.A.
NOVAGEM Limited SIA Bayer UAB Bayer see België/Belgique/Belgien:
Bayer Hungária KFT Alfred Gera & Sons Ltd Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Bayer AS Bayer Austria Ges.m.b.H.
Bayer Sp. zo.o.
Bayer Portugal S.A.
SC Bayer SRL Bayer d.o.o.
Bayer, spol. s r.o.
Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Bayer AB Bayer plc
Tel. + 32 (0)2-535 63 11 Ñел. + 359 02 81 401 01 Tel: +420 2 71 73 06 61 Tel.+ 45 45 235000 Tel. +49 (0)214-30 513 48 Tel. +372 655 8565 Τηλ. +30 210-618 75 00 Tel. + 34 93-495 65 00 Tel. +33 3 - 20 20 80 80 Tel. +353 1 2999313 Tel: + 354 540 8000 Tel. +39 02 397 81 Τηλ: +357 22 74 77 47 Tel.: +37 1 67 84 55 63 Tel.: +37 05 23 36 868 Tél/Tel. +32-(0)2-535 63 11 Tel. +36 14 87-41 00 Tel. +35 621 44 62 05 Tel. +31 (0)297-28 06 66 Tlf: + 47 24 11 18 00 Tel. +43-(0)1-711 46-0 Tel. +48 22 572 35 00 Tel. +351 21 416 42 00 Tel.: +40 21528 59 00 Tel. +38 61-58 14 400 Tel. +42 12 59 21 31 11 Puh./Tel.: +358 20 785 21 Tel. +46 (0)8-580 223 00 Tel.: +44-(0)16 35-56 30 00
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
112 Bijlage:
WERKWIJZE VOOR ZELFINJECTIE
Uw arts heeft Betaferon voorgeschreven om uw MS te behandelen.
U zult Betaferon in het begin het beste verdragen als u start met een lage dosis en deze geleidelijk verhoogt tot de volledige standaard dosis (zie eerste deel van deze bijsluiter, rubriek 3.
'Hoe wordt Betaferon gebruikt').
Om de dosis gemakkelijk te verhogen gedurende de eerste 12 injecties, kan men u een speciale titratieverpakking geven bevattende vier verschillend gekleurde driestuksverpakkingen met speciaal gemarkeerde spuiten en met gedetailleerde instructies in de aparte, inleidende bijsluiter voor de titratieverpakking.
De spuiten in deze titratieverpakking zijn dienovereenkomstig gemarkeerd met de gepaste doses (0,25; 0,5; 0,75 of 1,0 ml).
De volgende instructies en afbeeldingen leggen uit hoe u Betaferon moet bereiden voor injectie en hoe u Betaferon bij uzelf moet injecteren.
Lees de instructies zorgvuldig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/haar assistent zal u helpen het proces van zelftoediening aan te leren.
Probeer niet om bij uzelf een injectie toe te dienen totdat u zeker weet dat u begrijpt hoe de injectieoplossing moet worden bereid en hoe u bij uzelf de injectie moet toedienen.
DEEL I:
STAP VOOR STAP INSTRUCTIES
De instructies bestaan uit de volgende stappen:
A) Algemeen advies B) Voorbereiding voor de injectie C) Bereiding van de oplossing, stap voor stap D) De injectievloeistof optrekken E) De injectie zetten F) Kort overzicht van de werkwijze
A) Algemeen advies
⺠Zorg voor een goed begin!
U zult merken dat de behandeling binnen enkele weken deel uitmaakt van uw dagelijkse routinebezigheden.
In het begin geven de volgende tips misschien ondersteuning:
- Richt een permanente bewaarplaats in op een handige plaats, buiten het bereik van kinderen,
zodat u de Betaferon en andere middelen altijd gemakkelijk kunt vinden.
Zie voor meer informatie over de bewaaromstandigheden punt 5.
'Hoe bewaart u Betaferon' in het eerste deel van deze bijsluiter.
- Probeer om de injectie elke dag op dezelfde tijd toe te dienen.
Op die manier onthoudt u het
gemakkelijker en is het gemakkelijker een tijdsduur in te plannen waarin u niet gestoord wordt.
- Bereid een dosis pas als u klaar bent voor de injectie.
Na het mengen van het Betaferon moet u
de injectie direct toedienen.
(Als Betaferon niet onmiddellijk wordt gebruikt zie punt 5.
'Hoe bewaart u Betaferon' in het eerste deel van deze bijsluiter).
⺠Belangrijke tips om te onthouden
- Wees consistent â gebruik Betaferon zoals beschreven onder punt 3.
'Hoe wordt Betaferon
gebruikt' in het eerste deel van deze bijsluiter.
Controleer de dosering altijd tweemaal.
- Bewaar uw spuiten en de naaldcontainer voor de spuiten buiten het bereik van kinderen; sluit de
voorraad indien mogelijk af.
- Gebruik spuiten en naalden nooit opnieuw.
- Gebruik altijd een steriele (aseptische) techniek zoals hierin beschreven.
- Gooi de gebruikte spuiten altijd weg in de daarvoor bestemde naaldcontainer
113 B) Voorbereiding voor de injectie
⺠Een injectieplaats kiezen
Beslis, voordat u de injectie klaarmaakt, waar u gaat spuiten.
U dient Betaferon te injecteren in de vetrijke laag tussen de huid en een spier (d.w.z. onderhuids, ongeveer 8 tot 12 mm onder de huid).
De beste plaatsen voor injecties zijn die waar de huid los en zacht is, en niet in de buurt van gewrichten, zenuwen en botten, bijvoorbeeld in de buik, arm, dij of bil.
Belangrijk:
Gebruik geen plaatsen waar u bobbels, harde knobbels, builen of pijn voelt, of die verkleuringen, ingevallen plekken, korstjes of open plekken vertonen.
Overleg met uw arts of verzorger over deze plekken en over eventuele andere ongebruikelijke plekken die u vindt.
U dient bij elke injectie de injectieplaats af te wisselen.
Als sommige gebieden te moeilijk te bereiken zijn, kunt u een familielid of vriend(in) vragen om u bij deze injecties te helpen.
Volg de serie stappen die is weergegeven in het schema aan het einde van de Bijlage (zie deel II:
Afwisseling van injectieplaatsen) en u bent na 8 injecties (16 dagen) weer terug bij de eerste injectieplaats.
Daardoor krijgt elke injectieplaats de kans om zich volledig te herstellen voordat een nieuwe injectie wordt toegediend.
Bekijk het rotatieschema aan het eind van deze bijlage om te leren hoe u een injectieplaats kiest.
Er is ook een voorbeeld van een patiëntendagboek opgenomen (zie Annex deel III), om u een idee te geven hoe u de plaatsen en datums van de injecties bij kunt houden.
⺠Controle van de inhoud van de verpakking
In de Betaferonverpakking vindt u de volgende artikelen:
- 1 flacon Betaferon (met poeder voor oplossing voor injectie)
- 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor Betaferon (natriumchlorideoplossing 5,4 mg/ml
(0,54%)),
- 1 flaconadapter met een naald eraan bevestigd
- 2 alcoholdoekjes om de huid en de flacon schoon te vegen
Bovendien heeft u een naaldcontainer nodig voor gebruikte spuiten en naalden.
Gebruik een geschikt ontsmettingsmiddel om uw huid te desinfecteren.
Als u een Betaferon titratieverpakking heeft, zult u 4 verschillend gekleurde en genummerde driestuksverpakkingen aantreffen, ieder met: ⢠3 Betaferon flacons (met poeder voor oplossing voor injectie) ⢠3 voorgevulde spuiten met oplosmiddel voor het Betaferon poeder (natriumchloride oplossing 5,4 mg/ml (0,54%)) ⢠3 flaconadapters met een naald eraan bevestigd ⢠6 alcoholdoekjes voor het schoonvegen van de huid en de flacon
Bovendien heeft u een naaldcontainer nodig voor gebruikte spuiten en naalden.
Gebruik een geschikt ontsmettingsmiddel om uw huid te desinfecteren.
Start met de gele driestuksverpakking 1, die 3 spuiten bevat met een 0,25 ml markering, voor behandeldagen 1, 3 en 5.
Gebruik dan de rode driestukverpakking 2, die 3 spuiten bevat met een 0,5 ml markering, voor behandeldagen 7, 9 en 11.
Ga door met de groene driestuksverpakking 3, die 3 spuiten bevat met een 0,75 ml markering, voor behandeldagen 13, 15 en 17.
114 Gebruik de blauwe driestuksverpakking 4, die 3 spuiten bevat met een 0, 25; 0,5:
0,75 en 1,0 ml markering, voor behandeldagen 19, 21 en 23.
C) Bereiding van de oplossing, stap voor stap
1 - Was voordat u met de bereiding begint uw handen grondig met water en zeep.
2 - Open de flacon met Betaferon en zet hem op tafel.
U kunt het beste uw duim gebruiken i.p.v. uw nagel, omdat deze kan afbreken.
3 - Veeg de bovenkant van de flacon schoon met een alcoholdoekje, door het doekje slechts in één richting te bewegen.
Laat het doekje op de flacon liggen.
4 - Open de blisterverpakking met de flaconadapter, maar laat de flaconadapter in de verpakking.
Haal de flaconadapter op dit ogenblik niet uit de blisterverpakking.
Raak de flaconadapter niet aan.
Deze moet steriel blijven.
5 - Verwijder het alcoholdoekje en gooi het weg voordat u de adapter bevestigt en laat de flacon op een vlak oppervlak staan.
6 - Houd de blisterverpakking aan de buitenkant vast en plaats het bovenop de flacon.
Duw het geheel stevig omlaag totdat u voelt dat het op zijn plaats klikt op de flacon.
7 - Verwijder de blisterverpakking van de flaconadapter, waarbij u de randen van de blisterverpakking vasthoudt.
U bent nu klaar om de voorgevulde spuit met oplosmiddel op de flaconadapter te bevestigen.
115 8 - Pak de spuit.
Overtuig u er van dat het oranje dopje stevig bevestigd is aan de spuit met oplosmiddel!
Verwijder het dopje door het er af te draaien.
Gooi het dopje weg.
9 - Bevestig de spuit op de opening aan de zijkant van de flaconadapter, door het uiteinde van de spuit in de opening te steken en de spuit voorzichtig vast te zetten met een 'draai-en- duw'-beweging rechtsom (zie pijl).
De spuitset is nu gemonteerd.
10 - Houd de spuitset aan de onderkant van de flacon vast.
Duw de zuiger van de spuit langzaam helemaal in de spuit om al het oplosmiddel over te brengen in de flacon.
Laat dan de zuiger los.
Het kan zijn dat de zuiger terugkeert naar zijn uitgangspositie.
Dit is ook van toepassing op de titratieverpakking.
11 - Draai de flacon voorzichtig rond terwijl de spuitset er nog aan vast zit, om het droge Betaferonpoeder volledig op te lossen.
U mag de flacon niet schudden.
12 - Bekijk de oplossing zorgvuldig.
Hij moet helder zijn en mag geen vaste deeltjes bevatten.
Als de oplossing verkleurd is of vaste deeltjes bevat, moet u hem weggooien en opnieuw beginnen met een volledige nieuwe enkelstuksverpakking.
Als er schuim aanwezig is â dat kan gebeuren als de flacon te hard geschud of gedraaid is â laat u de flacon onaangeroerd staan totdat het schuim verdwenen is.
116 D) De injectievloeistof optrekken
13 - Als de zuiger is teruggekeerd in zijn oorspronkelijke positie, duwt u hem weer in de spuit en houdt u hem op zijn plaats.
Om uw injectie te bereiden keert u de spuitset om, zodat de flacon aan de bovenkant zit met de dop naar beneden.
Door dit te doen zorgt u dat de oplossing omlaag kan stromen, de spuit in.
Houd de spuit horizontaal.
Trek de zuiger langzaam terug om alle oplossing uit de flacon en in de spuit te trekken.
In het geval van de titratieverpakking trekt u de oplossing alleen terug tot aan de markering op de spuit:
0,25 ml voor de eerste drie injecties (op dag 1, 3, 5 van de behandeling), of 0,5 ml voor de injecties op dag 7, 9, 11van de behandeling, of 0,75 ml voor de injecties op dag 13, 15, 17 van de behandelin Gooi de flacon met resterende oplossing weg.
Vanaf dag 19 injecteert u de volledige dosis van 1,0 ml.
14 â Nadat de oplossing is opgetrokken, draait u de spuitset zo dat de naald omhoog wijst.
Hierdoor bewegen eventuele luchtbellen naar de bovenkant van de oplossing.
15 â Verwijder aanwezige luchtbellen door voorzichtig op de spuit te tikken en de zuiger in te duwen tot de 1 ml markering, of tot het door uw arts voorgeschreven volume.
Als u minder dan 1 ml injecteert met de titratieverpakking zou het kunnen dat er geen luchtbellen zijn.
Echter, bij injectie van een volledige dosis zouden er enkele luchtbellen te voorschijn kunnen komen.
Verwijder deze door voorzichtig op de spuit te tikken en de zuiger in te duwen tot de respectievelijke markering op de spuit.
Als er te veel oplossing samen met de luchtbellen in de flacon wordt geduwd, keer dan terug naar de horizontale positie (zie afbeelding 13) en trek de zuiger iets terug om de oplossing uit de flacon weer in de spuit te trekken.
16 - Houd nu de blauwe flaconadapter met de flacon eraan vast en haal hem van de spuit af door te draaien en hem dan van de spuit weg te trekken.
Houd alleen de blauwe plastic adapter vast om hem te verwijderen.
Houd de spuit horizontaal met de flacon onder de spuit.
117 Door de flacon en adapter te verwijderen, zorgt u ervoor dat de oplossing bij het inspuiten zeker uit de naald stroomt.
17 - Gooi de flacon en de resterende, ongebruikte oplossing weg in de naaldcontainer.
18 - U bent nu klaar om te injecteren.
Als u om een of andere reden nog niet klaar bent om het Betaferon onmiddellijk in te spuiten, kunt u de gereconstitueerde oplossing in de spuit maximaal 3 uur in de koelkast bewaren.
U mag de oplossing niet invriezen en niet langer dan 3 uur wachten met inspuiten.
Als er meer dan drie uur zijn verstreken, moet u de klaargemaakte Betaferonoplossing weggooien en een nieuwe injectie bereiden.
Wanneer u de oplossing gebruikt, warm deze dan eerst op in uw handen alvorens te injecteren om pijn te vermijden.
E) De injectie zetten
1 - Kies een injectieplaats (zie advies aan het begin en de tekeningen aan het einde van deze bijlage) en noteer dit in uw patiëntendagboek.
2 - Maak de huid op de plaats van de injectie schoon met een alcoholdoekje.
Laat de huid drogen aan de lucht.
Gooi het doekje weg.
Gebruik een geschikt ontsmettingsmiddel om de huid te ontsmetten.
3 - Verwijder de beschermhuls van de naald door te trekken; niet draaien.
4 - Knijp de huid voorzichtig samen rondom de gedesinfecteerde injectieplaats (om deze iets omhoog te brengen).
5 - Houd de spuit vast zoals een potlood of een dartpijltje, druk de naald onder een hoek van 90 ° recht in de huid met een snelle, vaste beweging.
Let op:
Betaferon kan ook worden toegediend met behulp van een auto-injector.
6 â Injecteer het geneesmiddel met een langzame, constante druk op de zuiger.
(Duw de zuiger volledig in tot de spuit leeg is.)
7 - Gooi de spuit in de naaldcontainer.
118 F) Kort overzicht van de werkwijze
- - - - - -
Neem de benodigdheden voor een injectie uit de verpakking Bevestig de flaconadapter aan de flacon Verbind de spuit met de flaconadapter Druk de zuiger van de spuit in om al het oplosmiddel in de flacon over te brengen Draai de spuiset om en trek de voorgeschreven hoeveelheid van de oplossing op Verwijder de flacon van de spuit â u bent nu klaar om te injecteren
OPMERKING:
De injectie moet onmiddellijk na het mengen worden toegediend (als de injectie wordt uitgesteld, plaats de oplossing dan in de koelkast en injecteer hem binnen 3 uur).
Niet invriezen.
119 DEEL II:
AFWISSELEN VAN INJECTIEPLAATS
U moet voor elke injectie een nieuwe plek kiezen om het gebied de tijd te geven om te herstellen en zo infecties te voorkomen.
Advies over de te kiezen gebieden wordt gegeven in het eerste deel van deze bijlage.
Het is handig om te weten waar u de injectie wilt inbrengen voordat u de spuit klaarmaakt.
Aan de hand van het schema in de onderstaande tekening kunt u op juiste wijze de plaatsen afwisselen.
Als u de eerste injectie bijvoorbeeld in de rechterkant van de buik toedient, kies dan de linkerkant voor de tweede injectie, ga dan naar de rechter dij voor de derde, en zo verder volgens de tekening totdat alle geschikte gebieden van het lichaam zijn gebruikt.
Noteer waar en wanneer u de laatste injectie heeft gegeven.
U kunt deze informatie noteren op het bijgevoegde kaartje voor het patiëntendagboek.
Door dit schema te volgen komt u na 8 injecties (16 dagen) terug bij het eerste gebied (bijvoorbeeld de rechterkant van de buik).
Dit wordt een rotatiecyclus genoemd.
In ons voorbeeldschema is elk injectiegebied weer opgedeeld in 6 injectieplaatsen (dit geeft in totaal 48 injectieplaatsen), het linker, rechter, bovenste, middelste en onderste deel van elk gebied.
Als u na een rotatiecyclus weer terugkomt bij een gebied, moet u de verst weg gelegen injectieplaats in dit injectiegebied kiezen.
Indien een gebied gevoelig geworden is, overleg dan met uw arts of u andere injectieplaatsen mag kiezen.
Rotatieschema:
Om voldoende afwisseling te brengen in de injectieplaatsen raden wij u aan om een rapport bij te houden van de data en de plaatsen van injectie.
U kunt het volgende rotatieschema gebruiken.
Werk elke rotatiecyclus om de beurt af.
Elke cyclus bestaat uit 8 injecties (16 dagen), die achtereenvolgens worden gegeven in gebied 1 tot en met gebied 8.
Door deze volgorde aan te houden, geeft u elk gebied de kans om te herstellen voordat er een nieuwe injectie in wordt gegeven.
Rotatiecyclus 1:
Linkerbovengedeelte van elk gebied
Rotatiecyclus 2:
Rechterondergedeelte van elk gebied
Rotatiecyclus 3:
Linkermiddengedeelte van elk gebied
Rotatiecyclus 4:
Rechterbovengedeelte van elk gebied
Rotatiecyclus 5:
Linkerondergedeelte van elk gebied
Rotatiecyclus 6:
Rechtermiddengedeelte van elk gebied
120 ROTATIESCHEMA:
10-15 cm vanaf de schouder
GEBIED 1 Rechterarm
10-15 cm vanaf
GEBIED 2 Linkerarm
(achterkant
de elleboog
(achterkant
bovenarm)
bovenarm)
5 cm
GEBIED 3 Rechterkant buik (Laat ongeveer 5
GEBIED 4 Linkerkant buik (Laat ongeveer 5
cm rechts van de navel vrij)
10-15 cm vanaf schaamhaar
cm links van de navel vrij)
GEBIED 5
GEBIED 6
Rechterdij
Linkerdij
10-15 cm vanaf de knie middenbeenlijn
GEBIED 8
GEBIED 7
Linkerbil
Rechterbil
121 DEEL III:
BETAFERON Patiëntendagboek
Aanwijzingen voor het noteren van de plaatsen en datums van uw injecties
- Kies een injectieplaats voor uw eerste injectie.
- Maak de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje en laat het drogen aan de lucht.
- Noteer na de injectie de gebruikte injectieplaats en de datum in de tabel in uw patiëntendagboek
(zie het voorbeeld: âNoteren van de plaats en datum van uw injectiesâ).
122 VOORBEELD VAN EEN PATIÃNTENDAGBOEK:
Noteren van plaats en datum van uw injecties
10-15 cm vanaf
Rechterarm
de schouder
Linkerarm
10-15 cm vanaf de elleboog
Rechterkant buik
5 cm
Linkerkant buik
10-15 cm vanaf
Rechterdij
schaamhaar
Linkerdij
10-15 cm vanaf de knie middenbeenlijn
Linkerbil
Rechterbil
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
123 Aparte Bijlage:
INLEIDENDE TOELICHTING BIJ DE TITRATIEVERPAKKING
Uw arts heeft Betaferon voorgeschreven om uw MS te behandelen.
U zult Betaferon in het begin het beste verdragen als u start met een lage dosis en deze geleidelijk verhoogt tot de volledige standaard dosis (zie eerste deel van deze bijsluiter, rubriek 3.
'Hoe wordt Betaferon gebruikt').
De spuiten in deze titratieverpakking zijn dienovereenkomstig gemarkeerd met de gepaste doses (0,25; 0,5; 0,75 of 1,0 ml).
⺠Controle van de inhoud van de verpakking
U zult in de Betaferon titratieverpakking 4 verschillend gekleurde en genummerde driestuksverpakkingen vinden, ieder met: ⢠3 Betaferon flacons (met poeder voor oplossing voor injectie) ⢠3 voorgevulde spuiten met oplosmiddel voor het Betaferon poeder (natriumchloride oplossing 5,4 mg/ml (0,54%)) ⢠3 flaconadapters met een naald eraan bevestigd ⢠6 alcoholdoekjes voor het schoonvegen van de huid en de flacon
Iedere driestuksverpakking bevat de spuiten die u nodig zult hebben om iedere dosis te bereiden.
De spuiten hebben speciale markeringen voor deze dosis.
Volg alstublieft nauwkeurig de instructies voor gebruik hieronder.
Start met de gele driestuksverpakking die duidelijk gemarkeerd is met een â1â boven aan de rechter kant van de doos.
Deze eerste driestuksverpakking moet worden gebruikt voor behandeldagen 1, 3 en 5.
Het bevat speciaal gemarkeerde spuiten met 0,25 ml markering.
Dit zal u helpen bij het injecteren van precies de benodigde dosis.
Nadat u klaar bent met de gele verpakking, begint u met de rode driestuks verpakking die duidelijk gemarkeerd is met een â2â boven aan de rechter kant van de doos.
Deze tweede driestuksverpakking moet worden gebruikt voor behandeldagen 7, 9 en 11.
Het bevat speciaal gemarkeerde spuiten met 0,50 ml markering.
Dit zal u helpen bij het injecteren van precies de benodigde dosis.
Nadat u klaar bent met de rode verpakking, begint u met de groene driestuksverpakking die duidelijk gemarkeerd is met een â3â boven aan de rechter kant van de doos.
Deze derde driestuksverpakking moet worden gebruikt voor behandeldagen 13, 15 en 17.
Het bevat speciaal gemarkeerde spuiten met 0,75 ml markering.
Dit zal u helpen bij het injecteren van precies de benodigde dosis.
Tenslotte, nadat u klaar bent met de groene verpakking, begint u met de blauwe driestuksverpakking die duidelijk gemarkeerd is met een â4â boven aan de rechter kant van de doos.
Deze laatste driestuksverpakking moet worden gebruikt voor behandeldagen 19, 21 en 23.
Het bevat speciaal gemarkeerde spuiten met 0,25, 0,50, 0,75 en 1,0 ml markeringen.
Dit zal u helpen bij het injecteren van precies de benodigde dosis.
Gebruik de gehele hoeveelheid oplosmiddel voor het oplossen van de Betaferon poeder en injecteer de volledige dosis van 1,0 ml.
Voor een beschrijving van hoe de Betaferon poeder te bereiden en gebruiken, gaat u naar rubriek 3. âHoe wordt Betaferon gebruiktâ in het eerste deel van de bijsluiter en naar de Bijlage âWerkwijze voor zelfinjectieâ in het tweede deel van de bijsluiter.
Daarnaast zult u een naaldcontainer nodig hebben voor gebruikte spuiten en naalden.
124
| human medication | Betaferon |
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÃMPLEMENTEERD
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÃMPLEMENTEERD
De lidstaten zullen ervoor zorgen dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorafgaand aan het in de handel brengen artsen en verpleegkundigen in dialysecentra en apothekers van de volgende informatie zal voorzien:
⢠Informatiefolder ⢠Samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter ⢠Koelboxen voor patiënten, voorzien van een duidelijk etiket met daarop een visuele aanduiding voor een juist gebruik van het product.
De informatiefolder bevat de volgende belangrijke elementen: ⢠dat het gebruik van epoëtine-alfaproducten immunogeniciteit kan veroorzaken, wat in zeldzame gevallen tot PRCA (Pure Red Cell Aplasia) kan leiden, ⢠dat bij andere epoëtineproducten het risico van immunogeniciteit bij een chronische nierziekte toeneemt bij toediening via de subcutane route, ⢠dat er onvoldoende gegevens over Binocrit beschikbaar zijn om te weten wat de omvang is van een verhoogd immunogeniciteitsrisico bij subcutaan gebruik, ⢠dat daarom de subcutane route niet wordt aanbevolen voor patiënten met een chronische nierziekte, ⢠dat het verlies van werkzaamheid of andere symptomen van de ontwikkeling van immunogeniciteit moeten worden onderzocht, ⢠dat elke casus waarbij verdenking bestaat op Pure Red Cell Aplasia of op de ontwikkeling van immunogeniciteit aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet worden gemeld.
2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/725
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BINOCRIT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Binocrit?
Binocrit is een oplossing voor injectie.
Het is verkrijgbaar in voorgevulde spuiten die 1 000 en 10 000 internationale eenheden (IE) van de werkzame stof, epoëtine alfa, bevatten.
Binocrit is een â biosimilairâ geneesmiddel.
Dit betekent dat Binocrit vergelijkbaar is met een biologisch geneesmiddel dat reeds goedgekeurd is in de Europese Unie en dat dezelfde werkzame stof bevat (ook wel â referentiegeneesmiddelâ genoemd).
Het referentiegeneesmiddel voor Binocrit is Eprex/Erypo.
Klik hier voor meer informatie over biosimilaire geneesmiddelen en het vraag-en- antwoorddocument.
Wanneer wordt Binocrit voorgeschreven?
Binocrit wordt voor de volgende indicaties gebruikt: ⢠behandeling van anemie (laag gehalte aan rode bloedcellen) veroorzaakt door chronisch nierfalen (langdurige, geleidelijke vermindering van het vermogen van de nieren om goed te functioneren) of andere nierproblemen; ⢠behandeling van anemie bij volwassenen die chemotherapie ondergaan voor bepaalde typen kanker en om de noodzaak voor bloedtransfusie terug te brengen; ⢠om de hoeveelheid bloed die kan worden afgenomen te vergroten kan het ook worden toegediend aan volwassen patiënten met matige anemie die hun eigen bloed doneren vóór een operatie (autologe bloedtransfusie); ⢠voor terugdringing van de noodzaak voor bloedtransfusie bij volwassenen met matige anemie die op het punt staan een grote orthopedische ingreep of botoperatie, zoals een heupoperatie, te ondergaan.
Het wordt gebruikt bij patiënten met een normaal ijzergehalte in het bloed bij wie complicaties zouden kunnen optreden als ze een bloedtransfusie kregen, bij wie voor de operatie geen voorraad eigen bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Binocrit gebruikt?
De behandeling met Binocrit moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met de indicaties waarvoor het geneesmiddel wordt gebruikt.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Bij patiënten met nierproblemen en die hun eigen bloed doneren moet Binocrit in een ader worden geïnjecteerd.
Bij patiënten die chemotherapie ondergaan of op het punt staan te worden geopereerd, moet Binocrit onder de huid worden toegediend.
Binocrit kan door de patiënt of verzorg(st)er onder de huid worden geïnjecteerd als hij of zij hiervoor de gepaste training heeft gekregen.
De doses, de injectiefrequentie en de duur van de behandeling variëren naargelang de reden voor het toedienen van Binocrit, en worden aangepast naar gelang de reactie van de patiënt.
Bij patiënten met chronisch nierfalen of die chemotherapie krijgen moeten de hemoglobinespiegels binnen de aanbevolen marge blijven (tussen 10 en 12 gram per deciliter bij volwassenen en tussen 9,5 en 11 g/dl bij kinderen).
Hemoglobine is het eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof in het lichaam transporteert.
Voor deze patiënten moet de laagste dosering worden gebruikt die de symptomen adequaat onder controle kan houden.
Het ijzergehalte van alle patiënten moet voor de behandeling worden gecontroleerd, om zeker te weten dat zij geen ijzertekort hebben, en tijdens de behandeling moeten ijzersupplementen worden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor een volledige beschrijving.
Hoe werkt Binocrit?
Het hormoon erytropoëtine bevordert de aanmaak van rode bloedcellen door het beenmerg.
Erytropoëtine wordt door de nieren aangemaakt.
Bij patiënten die chemotherapie ondergaan of bij patiënten met nierproblemen kan anemie worden veroorzaakt door een tekort aan erytropoëtine of door een ontoereikende reactie van het lichaam op de erytropoëtine die het van nature heeft.
In deze gevallen wordt erytropoëtine gebruikt om het ontbrekende hormoon te vervangen of om het gehalte aan rode bloedcellen te verhogen.
Erytropoëtine wordt ook voor operaties toegediend om het aantal rode bloedcellen te verhogen en de gevolgen van bloedverlies zoveel mogelijk te beperken.
De werkzame stof van Binocrit, epoëtine alfa, is een kopie van menselijk erytropoëtine en werkt op precies dezelfde manier als dit natuurlijke hormoon om de productie van rode bloedcellen te stimuleren.
Epoëtine alfa (de werkzame stof van Binocrit) wordt vervaardigd met behulp van de â recombinant-DNA-technologieâ: het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht dat deze cel in staat stelt om epoëtine alfa te produceren.
Hoe is Binocrit onderzocht?
Binocrit is onderzocht om aan te tonen dat het vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel, Eprex/Erypo, in experimentele modellen en bij mensen.
Intraveneus geïnjecteerd Binocrit werd vergeleken met het referentiegeneesmiddel in één hoofdstudie waarbij 479 patiënten met anemie veroorzaakt door nierproblemen betrokken waren.
Alle patiënten hadden Eprex/Erypo ten minste acht weken toegediend gekregen via intraveneuze injectie, voordat zij overgingen op Binocrit of verder gingen met hun behandeling met Eprex/Erypo.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering van het gehalte aan hemoglobine tussen de aanvang van de studie en de evaluatieperiode (tussen week 25 en 29).
De producent legde ook de resultaten voor van een studie waarbij de effecten van onderhuids geïnjecteerd Binocrit werden vergeleken met die van Eprex/Erypo, bij 114 kankerpatiënten die chemotherapie ondergingen.
Welke voordelen bleek Binocrit tijdens de studies te hebben?
Binocrit was even werkzaam als Eprex/Erypo wat betreft het verhogen en op peil houden van het gehalte aan rode bloedcellen.
Bij de studie bij patiënten met anemie ten gevolge van nierproblemen, behielden de op Binocrit overgeschakelde patiënten hun hemoglobinegehalte in dezelfde mate als de patiënten die Eprex/Erypo bleven innemen.
Gemiddeld nam het gehalte bij de patiënten die Binocrit innamen met 0,147 g/dl toe t.o.v. een startwaarde van 11,7 g/dl.
In vergelijking daarmee vertoonden de patiënten die Eprex/Erypo bleven innemen een toename van 0,063 g/dl t.o.v. een startwaarde van 12,0 g/dl De studie bij patiënten die chemotherapie ondergingen, toonde aan dat Binocrit ook even werkzaam was als Eprex/Erypo wanneer het onderhuids werd geïnjecteerd.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Binocrit in?
De meest voorkomende bijwerking van Binocrit is een stijging van de bloeddruk, hetgeen soms kan leiden tot symptomen van encefalopathie (hersenproblemen), zoals verwardheid en plotseling opkomende, op migraine lijkende stekende hoofdpijn.
Binocrit kan ook huiduitslag en griepachtige 2/3 symptomen tot gevolg hebben.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Binocrit.
Binocrit mag niet worden toegediend aan patiënten die overgevoelig (allergisch) zijn voor epoëtine alfa of één van de andere bestanddelen.
Het mag evenmin worden toegediend aan de volgende groepen: ⢠patiënten die rode-celaplasie (verminderde of stilgevallen productie van rode bloedcellen) hebben ontwikkeld na een behandeling met erytropoëtine; ⢠patiënten met niet-beheerste hypertensie (hoge bloeddruk); ⢠patiënten die hun eigen bloed gaan doneren die een beroerte of hartaanval hebben gehad in de afgelopen maand, patiënten met angina pectoris (een hevige pijn in de borst) of die risico lopen op een diep veneuze trombose (DVT: de vorming van een bloedstolsel in één van de diepe aders van het lichaam, gewoonlijk in de benen); ⢠patiënten die geen geneesmiddelen ter voorkoming van bloedklonters mogen innemen; ⢠patiënten die op het punt staan een grote orthopedische ingreep te ondergaan en ernstige cardiovasculaire problemen (hart- en vaatproblemen) hebben gehad, zoals een recente hartaanval of beroerte.
Subcutane injectie van Binocrit wordt niet aanbevolen voor de behandeling van nierproblemen, omdat meer studies nodig zijn om vast te stellen dat dit geen allergische reacties veroorzaakt.
Waarom is Binocrit goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat, in overeenstemming met de EU-eisen, aangetoond is dat Binocrit een met Eprex/Erypo vergelijkbaar kwaliteits-, veiligheids- en werkzaamheidsprofiel heeft.
Daarom was het CHMP van oordeel dat, zoals voor Eprex/Erypo, de voordelen groter zijn dan de vastgestelde risicoâ s.
Het heeft geadviseerd om een vergunning voor het in de handel brengen van Binocrit te verlenen.
Welke maatregelen worden genomen om een veilig gebruik van Binocrit te waarborgen?
De producent van Binocrit zal in alle lidstaten informatiepakketten voor zorgverleners verstrekken, met onder meer informatie over de veiligheid van het geneesmiddel.
De producent zal ook koelboxen voor patiënten verstrekken, met illustraties van hoe het geneesmiddel moet worden gebruikt.
Overige informatie over Binocrit:
De Europese Commissie heeft op 28 augustus 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Binocrit verleend aan Sandoz GmbH.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Binocrit.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgro otte
EU/1/07/410/001
Binocrit
1000 IE /
0,5 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (2000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/410/002
Binocrit
1000 IE /
0,5 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (2000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/410/003
Binocrit
2000 IE /
1,0 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (2000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/410/004
Binocrit
2000 IE /
1,0 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (2000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/410/005
Binocrit
3000 IE /
0,3 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/410/006
Binocrit
3000 IE /
0,3 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/410/007
Binocrit
4000 IE /
0,4 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,4 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/410/008
Binocrit
4000 IE /
0,4 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,4 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/410/009
Binocrit
5000 IE /
0,5 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/410/010
Binocrit
5000 IE /
0,5 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/410/011
Binocrit
6000 IE /
0,6 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/410/012
Binocrit
6000 IE /
0,6 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/410/013
Binocrit
8000 IE /
0,8 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/410/014
Binocrit
8000 IE /
0,8 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/410/015
Binocrit
10.000 IE
/ 1,0 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/410/016
Binocrit
10.000 IE
/ 1,0 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/410/017
Binocrit
7000 IE /
0,7 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,7 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/410/018
Binocrit
7000 IE /
0,7 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit 1/2
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,7 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/410/019
Binocrit
9000 IE /
0,9 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,9 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/410/020
Binocrit
9000 IE /
0,9 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,9 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 2000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 16,8 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 1000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 8,4 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Binocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Binocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
2 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Binocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
3 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
4 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
5 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Binocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
6 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Binocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
7 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
8 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
9 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 10
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Binocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
11 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
12 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Binocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
13 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
14 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,5 ml (1000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
15 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Binocrit mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH Biochemiestr.
10 A-6250 Kundl Oostenrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/001 EU/1/07/410/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
16 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 2000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 16,8 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 2000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 16,8 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Binocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Binocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
17 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Binocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
18 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
19 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
20 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Binocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
21 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Binocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
22 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
23 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
24 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 25
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Binocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
26 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
27 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Binocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
28 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
29 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 1 ml (2000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
30 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Binocrit mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH Biochemiestr.
10 A-6250 Kundl Oostenrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/003 EU/1/07/410/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
31 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,3 ml bevat 3000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 25,2 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Binocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Binocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
32 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Binocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
33 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
34 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
35 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Binocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
36 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Binocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
37 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
38 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
39 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 40
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Binocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
41 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
42 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Binocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
43 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
44 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,3 ml (3000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
45 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Binocrit mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH Biochemiestr.
10 A-6250 Kundl Oostenrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/005 EU/1/07/410/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
46 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 4000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 33,6 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Binocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Binocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
47 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Binocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
48 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
49 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
50 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Binocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
51 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Binocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
52 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
53 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
54 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 55
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Binocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
56 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
57 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Binocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
58 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
59 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,4 ml (4000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
60 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Binocrit mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH Biochemiestr.
10 A-6250 Kundl Oostenrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/007 EU/1/07/410/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
61 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 5000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 42,0 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Binocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Binocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
62 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Binocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
63 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
64 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
65 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Binocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
66 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Binocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
67 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
68 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
69 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 70
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Binocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
71 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
72 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Binocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
73 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
74 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,5 ml (5000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
75 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Binocrit mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH Biochemiestr.
10 A-6250 Kundl Oostenrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/009 EU/1/07/410/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
76 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,6 ml bevat 6000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 50,4 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Binocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Binocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
77 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Binocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
78 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
79 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
80 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Binocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
81 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Binocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
82 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
83 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
84 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 85
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Binocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
86 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
87 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Binocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
88 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
89 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,6 ml (6000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
90 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Binocrit mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH Biochemiestr.
10 A-6250 Kundl Oostenrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/011 EU/1/07/410/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
91 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,7 ml bevat 7000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 58,8 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Binocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Binocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
92 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Binocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
93 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
94 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
95 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Binocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
96 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Binocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
97 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
98 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
99 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 100
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Binocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
101 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
102 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Binocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
103 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
104 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,7 ml (7000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
105 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Binocrit mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH Biochemiestr.
10 A-6250 Kundl Oostenrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/017 EU/1/07/410/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
106 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 8000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 67,2 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Binocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Binocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
107 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Binocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
108 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
109 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
110 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Binocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
111 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Binocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
112 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
113 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
114 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 115
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Binocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
116 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
117 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Binocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
118 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
119 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,8 ml (8000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
120 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Binocrit mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH Biochemiestr.
10 A-6250 Kundl Oostenrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/013 EU/1/07/410/014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
121 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,9 ml bevat 9000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 75,6 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Binocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Binocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
122 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Binocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
123 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
124 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
125 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Binocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
126 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Binocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
127 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
128 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
129 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 130
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Binocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
131 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
132 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Binocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
133 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
134 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,9 ml (9000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
135 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Binocrit mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH Biochemiestr.
10 A-6250 Kundl Oostenrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/019 EU/1/07/410/020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
136 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 10.000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 84,0 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Binocrit kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Binocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
137 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Binocrit moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
138 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
139 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
140 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Binocrit moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Binocrit worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Binocrit worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Binocrit- therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
141 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Binocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
142 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
143 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
144 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 145
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Binocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
146 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
147 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Binocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf
148 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
149 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 1 ml (10.000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
150 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Binocrit mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH Biochemiestr.
10 A-6250 Kundl Oostenrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/015 EU/1/07/410/016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
151 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
152 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Rentschler Biotechnologie GmbH Erwin-Rentschler-Strasse 21 D-88471 Laupheim Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Voorafgaand aan het op de markt brengen en zoals is overeengekomen met de bevoegde autoriteiten in de lidstaten zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen artsen en verpleegkundigen in dialysecentra en apothekers voorzien van de volgende informatie: ⢠Informatiefolder ⢠Samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter ⢠Koelboxen voor patiënten, voorzien van een duidelijk etiket met daarop een visuele aanduiding voor een juist gebruik van het product.
De informatiefolder bevat de volgende belangrijke elementen: ⢠dat het gebruik van epoëtine-alfaproducten immunogeniciteit kan veroorzaken, wat in zeldzame gevallen tot PRCA (Pure Red Cell Aplasia) kan leiden, ⢠dat bij andere epoëtineproducten het risico van immunogeniciteit bij een chronische nierziekte toeneemt bij toediening via de subcutane route, ⢠dat er onvoldoende gegevens over Binocrit beschikbaar zijn om te weten wat de omvang is van een verhoogd immunogeniciteitsrisico bij subcutaan gebruik, ⢠dat daarom de subcutane route niet wordt aanbevolen voor patiënten met een chronische nierziekte, ⢠dat het verlies van werkzaamheid of andere symptomen van de ontwikkeling van immunogeniciteit moeten worden onderzocht, ⢠dat elke casus waarbij verdenking bestaat op Pure Red Cell Aplasia of op de ontwikkeling van immunogeniciteit aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet worden gemeld.
153 ⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3.0, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.
Risicobeheersingsplan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in versie 5 van het risicobeheersingsplan zoals gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.
Zoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend ⢠wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico kan hebben, ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt, ⢠op verzoek van de EMEA.
154 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
155 A.
ETIKETTERING
156 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 1000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 8,4 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
157 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH, Biochemiestr.
10, A-6250 Kundl, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/001 EU/1/07/410/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Binocrit 1000 IE/0,5 ml
158 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
159 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Binocrit 1000 IE/0,5 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
160 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 2000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 16,8 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 1 ml 6 voorgevulde spuiten van 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
161 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH, Biochemiestr.
10, A-6250 Kundl, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/003 EU/1/07/410/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Binocrit 2000 IE/1 ml
162 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
163 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Binocrit 2000 IE/1 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
164 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,3 ml bevat 3000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 25,2 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,3 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
165 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH, Biochemiestr.
10, A-6250 Kundl, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/005 EU/1/07/410/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Binocrit 3000 IE/0,3 ml
166 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
167 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Binocrit 3000 IE/0,3 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
168 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 4000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 33,6 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,4 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,4 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
169 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH, Biochemiestr.
10, A-6250 Kundl, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/007 EU/1/07/410/008
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Binocrit 4000 IE/0,4 ml
170 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
171 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Binocrit 4000 IE/0,4 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
172 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 5000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 42,0 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
173 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH, Biochemiestr.
10, A-6250 Kundl, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/009 EU/1/07/410/010
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Binocrit 5000 IE/0,5 ml
174 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
175 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Binocrit 5000 IE/0,5 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
176 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,6 ml bevat 6000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 50,4 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,6 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,6 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
177 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH, Biochemiestr.
10, A-6250 Kundl, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/011 EU/1/07/410/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Binocrit 6000 IE/0,6 ml
178 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
179 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Binocrit 6000 IE/0,6 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
180 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,7 ml bevat 7000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 58,8 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,7 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,7 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
181 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH, Biochemiestr.
10, A-6250 Kundl, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/017 EU/1/07/410/018
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Binocrit 7000 IE/0,7 ml
182 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
183 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Binocrit 7000 IE/0,7 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
184 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 8000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 67,2 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,8 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,8 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
185 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH, Biochemiestr.
10, A-6250 Kundl, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/013 EU/1/07/410/014
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Binocrit 8000 IE/0,8 ml
186 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
187 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Binocrit 8000 IE/0,8 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
188 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,9 ml bevat 9000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 75,6 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,9 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,9 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
189 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH, Biochemiestr.
10, A-6250 Kundl, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/019 EU/1/07/410/020
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Binocrit 9000 IE/0,9 ml
190 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
191 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Binocrit 9000 IE/0,9 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
192 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 10.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 84,0 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 1 ml 6 voorgevulde spuiten van 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
193 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH, Biochemiestr.
10, A-6250 Kundl, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/410/015 EU/1/07/410/016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Binocrit 10.000 IE/1 ml
194 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Binocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
195 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Binocrit 10.000 IE/1 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
196 B.
BIJSLUITER
197 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Binocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Binocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Binocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Binocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Binocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Binocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Binocrit 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Binocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Binocrit 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Binocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Epoëtine alfa
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Binocrit en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Binocrit gebruikt 3.
Hoe wordt Binocrit gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Binocrit 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BINOCRIT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Binocrit bevat een hormoon met de naam epoëtine alfa, dat de productie van rode bloedcellen bevordert.
Epoëtine alfa wordt via een gespecialiseerde gentechnologie geproduceerd en werkt op precies dezelfde wijze als het natuurlijke hormoon erytropoëtine.
Binocrit wordt gebruikt: voor de behandeling van symptomatische anemie (bloedarmoede) als gevolg van een nierziekte (toegediend via een injectie in een ader) bij kinderen en volwassenen die worden gedialyseerd bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan voor de behandeling van ernstige symptomatische anemie als gevolg van een nierziekte bij volwassenen die nog niet worden gedialyseerd (toegediend via een injectie in een ader) voor de behandeling van anemie en het verkleinen van de noodzaak voor een bloedtransfusie bij volwassenen die met chemotherapie worden behandeld voor vaste tumoren, voor maligne lymfomen of multipele myeloma, en bij wie het risico van een transfusie naar het oordeel van de arts verhoogd is
198 bij matig anemische patiënten die worden geopereerd en die daaraan voorafgaand bloed doneren zodat ze tijdens of na de operatie een bloedtransfusie met hun eigen bloed kunnen krijgen (autologe predonatie) als alternatief voor een bloedtransfusie bij volwassen patiënten die binnenkort een grote orthopedische operatie (een operatie aan de botten) ondergaan waarbij een hoog risico aanwezig is dat er bloedtransfusiecomplicaties optreden
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BINOCRIT GEBRUIKT
Gebruik Binocrit niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor epoëtine alfa of voor één van de andere bestanddelen
van Binocrit
- als u Pure Red Cell Aplasia hebt ontwikkeld (waarbij de productie van rode bloedcellen is
verminderd of gestopt) na behandeling met een erytropoëtine
- als u een hoge bloeddruk hebt die niet goed onder controle is
- als u voor uw operatie uw eigen bloed doneert, en:
⢠als u in de maand voor uw behandeling een hartaanval of een beroerte hebt gehad ⢠als u instabiele angina pectoris hebt (nieuwe of toenemende pijn op de borst) ⢠als u een verhoogd risico hebt voor bloedstolsels in uw aderen (diepe veneuze trombose) â bijvoorbeeld als u al eerder bloedstolsels hebt gehad
- als u niet afdoende kunt worden behandeld om bloedstolsels te voorkomen (antitrombotische
profylaxe)
- als u binnenkort een grote orthopedische ingreep moet ondergaan en:
als u ernstige aandoeningen hebt aan de bloedcirculatie van uw hart (ziekte aan uw kransslagaders), aan de slagaders van uw benen of armen (perifere arteriële occlusieve vaatziekte), van uw hals (vaatziekte van de arteria carotis) of van uw hersenen (cerebrovasculaire ziekte) als u onlangs een hartaanval of beroerte hebt doorgemaakt
Wanneer één van deze punten op u van toepassing is, of op u van toepassing zou kunnen zijn, meld dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Binocrit:
Algemeen
Bij alle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Binocrit moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een hoge bloeddruk (hypertensie) die niet is behandeld, niet goed is behandeld of slecht onder controle is.
Het kan noodzakelijk zijn dat bij u een behandeling van uw hoge bloeddruk wordt gestart of dat een reeds bestaande behandeling wordt verhoogd.
Als de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Binocrit worden gestaakt.
Wees extra voorzichtig met Binocrit als u lijdt aan epilepsie of aan een chronische leverziekte.
Tijdens behandeling met Binocrit kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal bloedplaatjes (trombocyten) binnen het normale bereik optreden, wat in de loop van de behandeling geleidelijk weer daalt.
Het kan zijn dat uw arts tijdens de eerste 8 weken van de behandeling regelmatig uw bloed onderzoekt om het aantal bloedplaatjes te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan ijzer, beschadiging van de rode bloedcellen (hemolyse), bloedverlies, een tekort aan vitamine B12 of folaat, moeten worden overwogen en B
behandeld voordat met de behandeling met Binocrit wordt gestart.
Om zeker te zijn van een optimale respons op Binocrit moet de ijzervoorraad in uw lichaam voldoende zijn: het kan zijn dat uw arts bloedonderzoek doet om na te gaan of u een ijzersupplement moet gaan gebruiken.
199 Pure Red Cell Aplasia (PRCA)
In zeer zeldzame gevallen is bij patiënten na maanden tot jaren subcutane behandeling (waarbij het middel via een injectie onder de huid wordt toegediend) PRCA gemeld wat door antilichamen tegen erytropoëtine is ontstaan.
Bij PRCA is uw lichaam niet in staat voldoende rode bloedcellen in het beenmerg aan te maken.
PRCA kan leiden tot een plotselinge en ernstige anemie (bloedarmoede), waarbij zich de volgende symptomen kunnen voordoen: zich ongebruikelijk moe voelen, zich duizelig voelen, kortademig zijn.
Als u deze symptomen ervaart, bespreek dit dan onmiddellijk met uw arts.
Uw arts kan beslissen of Binocrit bij u misschien niet goed werkt.
Als bij u PRCA ontstaat, dan moet uw behandeling met Binocrit worden gestopt en zal uw arts beslissen hoe uw anemie (bloedarmoede) het beste kan worden behandeld.
Nierpatiënten
Er is niet veel ervaring opgedaan met het subcutaan gebruik (injectie in de huid) van Binocrit bij nierpatiënten.
Daarom moet Binocrit bij u in een ader (intraveneus) worden toegediend als u voor een met anemie gepaard gaande nierziekte bent behandeld.
Uw arts controleert de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) in uw bloed regelmatig
- om te verzekeren dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde, omdat
een hoog hemoglobinegehalte ertoe kan leiden dat u een verhoogde kans heeft op hart- en vaatziekten en op overlijden
- om het risico op een stijging van uw bloeddruk zo klein mogelijk te maken.
In op zichzelf staande gevallen is het voorgekomen dat de kaliumwaarden stegen (hyperkaliëmie).
Als uw anemie (bloedarmoede) wordt gecorrigeerd, kan dit leiden tot een betere eetlust, en daardoor tot een grotere inname van kalium en eiwit.
Daarom kan het nodig zijn om de procedures voor dialyse aan te passen om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen de gewenste grenzen te houden.
De elektrolyten in bloedserum moeten worden gecontroleerd.
Als een verhoogde of stijgende kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, kan het zijn dat uw arts beslist om de behandeling met Binocrit te onderbreken totdat de kaliumwaarde weer binnen de normale grenzen ligt.
Tijdens de duur van de behandeling met Binocrit is tijdens hemodialyse vaak een hogere dosis van een bepaalde bloedverdunner (heparine) nodig.
Bij onvoldoende verdunning van het bloed door heparine (heparinisatie) kan het dialysesysteem verstopt raken.
Als u lijdt aan chronisch nierfalen, en een klinisch aantoonbare ziekte van uw kransslagaderen heeft, of als er aanwijzingen zijn voor stuwing (congestie) door een onvoldoende pompwerking van uw hart, zal uw arts ervoor zorgen dat uw hemoglobinewaarde niet hoger komt dan een bepaald niveau.
Volgens de gegevens die op dit moment bekend zijn, vindt er niet sneller een verergering plaats van het chronisch nierfalen (de nierinsufficiëntie) bij volwassenen die voor hun anemie (bloedarmoede) met Binocrit worden behandeld en die nog niet worden gedialyseerd.
Kankerpatiënten
Bij het beoordelen van de werkzaamheid van Binocrit moet rekening worden gehouden met de periode van 2 tot 3 weken die ligt tussen het toedienen van de epoëtine alfa en het optreden van de gewenste werking.
Uw arts controleert de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) in uw bloed regelmatig en zal uw dosis Binocrit aan de hand daarvan aanpassen om het risico van bloedstolling (trombotische voorvallen) te minimaliseren.
Bij kankerpatiënten die met erytropoëtine worden behandeld, is het risico van bloedstolsels/een bloedstolselziekte (een trombotisch vasculair voorval) verhoogd.
Dit risico moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die behandeling met epoëtine alfa kan opleveren, met name als u al een verhoogd risico van trombotische vasculaire voorvallen heeft, bijvoorbeeld als u veel overgewicht
200 hebt (obesitas) of als er zich bij u al eerder trombotische vasculaire voorvallen hebben voorgedaan (bv. diepe veneuze trombose of een longembolie).
Als u een kankerpatiënt bent, dan is het belangrijk dat u weet dat Binocrit kan werken als groeifactor voor bloedcellen en dat dit in sommige gevallen een negatieve invloed op uw kanker kan hebben.
Afhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie de voorkeur verdienen.
Bespreek dit met uw arts.
Patiënten die voorafgaand aan de operatie hun eigen bloed doneren
Uw arts houdt rekening met waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name volumevervanging.
Patiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland
Als bij u een grote orthopedische ingreep is gepland, moet de oorzaak van de anemie (bloedarmoede) indien mogelijk worden vastgesteld en moet de anemie ook worden behandeld voordat met de behandeling met Binocrit wordt begonnen.
Bloedstolsels (trombotische voorvallen) kunnen een risico inhouden.
Uw arts zal dit risico zorgvuldig afwegen tegen de voordelen die behandeling met epoëtine alfa voor u kan hebben.
Om bloedstolsels te voorkomen, met name als u aan hart- en vaataandoeningen lijdt, is het belangrijk dat u preventief voldoende met antistollingsmiddelen (trombotische profylaxe) wordt behandeld.
Als de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) te hoog is, mag u geen Binocrit toegediend krijgen, omdat hierdoor het risico van bloedstolsels na de operatie toeneemt.
Kans op tumorgroei
Als u kanker hebt, dan is het belangrijk dat u weet dat erytropoëtinen als groeifactor kunnen werken.
Bespreek dit met uw arts.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als u tijdens uw behandeling met Binocrit ook ciclosporine inneemt (een geneesmiddel dat uw immuunsysteem onderdrukt) kan het zijn dat uw arts extra bloedonderzoek aanvraagt om uw ciclosporinewaarden te controleren.
Uit laboratoriumonderzoek bleek geen wisselwerking tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF (G- CSF en GM-CSF zijn geneesmiddelen die het immuunsysteem stimuleren, bv. bij het krijgen van chemotherapie voor kanker of in geval van HIV).
Zwangerschap en borstvoeding
Er is niet veel ervaring opgedaan met het gebruik van Binocrit bij zwangere vrouwen of bij vrouwen die borstvoeding geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Binocrit
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
201 3.
HOE WORDT BINOCRIT GEBRUIKT
Algemeen
Uw arts zal onderzoek verrichten, bijvoorbeeld bloedonderzoek, om te beslissen of het voor u noodzakelijk is om Binocrit te gebruiken.
Hij/zij zal berekenen wat voor u de juiste dosis Binocrit is en hoe lang uw behandeling moet duren.
De dosis die u krijgt is afhankelijk van uw lichaamsgewicht in kilo's.
De voorgevulde spuit met Binocrit is klaar voor gebruik.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos en vrij van zichtbare deeltjes zijn, mogen worden geïnjecteerd.
Binocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Binocrit mag niet worden geschud.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
Bij aanvang van de behandeling wordt Binocrit mogelijk onder toezicht van ervaren medisch personeel geïnjecteerd.
Nierpatiënten
Binocrit wordt via een injectie in een ader (intraveneus) toegediend.
Niet toedienen via een injectie onder de huid (subcutaan).
Kankerpatiënten of patiënten bij wie een grote orthopedische ingreep is gepland
Binocrit wordt via een injectie onder de huid (subcutaan) toegediend.
Dosering
Volwassenen die hemodialyse ondergaan
De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt driemaal per week via een injectie in uw ader toegediend.
Afhankelijk van hoe uw anemie (bloedarmoede) op de behandeling reageert, kan de dosis ongeveer elke vier weken worden aangepast, totdat uw aandoening onder controle is.
Het kan zijn dat uw arts regelmatig bloedonderzoek laat doen, om te controleren of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat uw geneesmiddel goed blijft werken en uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
Nadat uw aandoening onder controle is, ontvangt u regelmatig doses Binocrit.
De aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE per kilogram.
Volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan
De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt tweemaal per week via een injectie in een ader toegediend.
Afhankelijk van hoe uw anemie op de behandeling reageert, kan de dosis worden aangepast totdat uw aandoening onder controle is.
Het kan zijn dat uw arts regelmatig bloedonderzoek laat doen, om te controleren of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat uw geneesmiddel goed blijft werken en uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
Wanneer uw aandoening eenmaal onder controle is, ontvangt u tweemaal per week, verdeeld over twee gelijke injecties, een vaste dosis Binocrit van tussen de 25 en 50 IE/kg.
Volwassenen met een nierziekte die nog niet wordt gedialyseerd
De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt driemaal per week toegediend via een injectie in een ader.
De startdosis kan ongeveer elke vier weken door uw arts worden aangepast, totdat uw aandoening onder controle is.
Uw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of uw aandoening onder controle is en om er zeker van te zijn dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
Wanneer uw aandoening eenmaal onder controle is, ontvangt u driemaal per week een vaste dosis Binocrit van 17 tot 33 IE/kg.
De dosis mag normaal niet hoger zijn dan 3 maal per week 200 IE per
202 kilogram.
Uw arts zal regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of dit geneesmiddel bij u goed blijft werken.
Kinderen die hemodialyse ondergaan
De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt driemaal per week toegediend, via een injectie in een ader.
Afhankelijk van hoe de anemie op de behandeling reageert, kan de dosis ongeveer elke vier weken worden aangepast, totdat de aandoening onder controle is.
Uw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat het hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
Kankerpatiënten
De gebruikelijke startdosis is 150 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt driemaal per week toegediend, via een injectie onder de huid (subcutaan).
Het is ook mogelijk Binocrit via een injectie onder de huid toe te dienen met een startdosis van eenmaal per week 450 IE/kg.
De dosis kan door uw arts worden aangepast, afhankelijk van hoe uw anemie (bloedarmoede) op de behandeling reageert.
Uw arts zal controleren dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
De behandeling met Binocrit moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden voortgezet.
Gebruik door volwassen patiënten in een autoloog predonatieprogramma
De gebruikelijke startdosis is 600 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt 2 maal per week toegediend via een injectie in een ader.
U ontvangt Binocrit gedurende de 3 weken voorafgaand aan uw operatie.
Om de effectiviteit van Binocrit te vergroten, gebruikt u ook ijzersupplementen voor en tijdens de behandeling met Binocrit.
Volwassen patiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland
De aanbevolen dosis is 600 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht per week, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep en op de dag van de ingreep wordt gegeven.
Deze dosis wordt via een injectie onder de huid (subcutaan) toegediend.
Bij patiënten bij wie het noodzakelijk is om de tijd tot aan de operatie in te korten, wordt een dosis van 300 IE/kg gegeven op elk van de volgende tien dagen voor de operatie, op de dag van de operatie en gedurende vier dagen erna.
Als uit het bloedonderzoek in de periode voor de operatie blijkt dat uw hemoglobinewaarde te hoog is, wordt de behandeling gestopt.
Het is belangrijk dat de ijzerwaarden in uw bloed tijdens de behandeling met Binocrit normaal zijn.
Daar waar nodig ontvangt u doses ijzer die u via de mond kunt innemen, waarmee bij voorkeur wordt gestart voordat de behandeling met Binocrit begint.
Instructies voor het injecteren van Binocrit onder de huid
Let op:
Als u nierpatiënt bent, moet Binocrit aan u via een injectie in een ader worden toegediend.
Niet toedienen via een injectie onder de huid (subcutaan).
De hoeveelheid die op één plaats mag worden geïnjecteerd, mag gewoonlijk niet groter zijn dan één milliliter (1 ml).
De injecties worden bij voorkeur in de dij of in de voorkant van de buikwand toegediend.
Mogelijk wordt Binocrit bij aanvang van de behandeling door het medisch personeel geïnjecteerd.
Uw arts kan echter beslissen dat u kunt leren zelf Binocrit onder uw huid te injecteren.
U zult hiervoor voldoende uitleg, hulp en instructies krijgen.
In geen geval mag u proberen uzelf te injecteren als u niet hebt geleerd hoe u dit moet doen.
1.
Was uw handen.
203 2.
Verwijder de injectiespuit uit de verpakking en verwijder de beschermende dop van de injectienaald.
3.
Reinig de huid op de injectieplaats met een desinfectiedepper.
4.
Vorm een huidplooi door de huid tussen duim en wijsvinger samen te knijpen.
5.
Steek de naald met een snelle, stevige beweging in de huidplooi.
Injecteer de Binocrit- oplossing.
Zorg ervoor dat u alleen die hoeveelheid injecteert die door uw arts of verpleegkundige is voorgeschreven.
Trek de naald snel terug en oefen met een droog steriel gaasje druk uit op de injectieplaats.
Gooi eventueel resterende vloeistof weg.
Gebruik elke injectiespuit slechts voor één injectie.
Wat u moet doen als u meer van Binocrit heeft geïnjecteerd dan u zou mogen
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u denkt dat u te veel Binocrit hebt geïnjecteerd.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Binocrit te gebruiken
Als u een injectie hebt overgeslagen, of te weinig hebt geïnjecteerd, overleg dan met uw arts.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Binocrit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als u hoofdpijn ervaart, met name een plotselinge, stekende, migraine-achtige hoofdpijn, of als u zich verward voelt of toevallen heeft, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Dit kunnen waarschuwingstekens zijn van een plotselinge stijging van de bloeddruk waarvoor dringend behandeling noodzakelijk is.
Andere bijwerkingen:
Algemeen
- Huiduitslag.
- Griepachtige symptomen, zoals hoofdpijn, pijn in de gewrichten, gevoelens van zwakte,
vermoeidheid en duizeligheid.
Deze komen bij het begin van de behandeling vaker voor.
- Er kan een stijging van het aantal bloedplaatjes (trombocyten) optreden.
Bloedplaatjes spelen
gewoonlijk een rol bij de vorming van een bloedstolsel.
Uw arts zal dit controleren.
- Trombotische voorvallen (bloedstolsels) in bloedvaten, zoals een verstoorde bloeddoorstroming
van het hart, een hartaanval, een hersenbloeding, een beroerte, een tijdelijk verstoring van de bloeddoorstroming in de hersenen, diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, verwijding van de wand van een bloedvat (aneurysma), retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die met erytropoëtine werden behandeld.
- In zeldzame gevallen zijn overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief zwelling, voornamelijk in
het gebied van de oogleden en de lippen (Quincke's oedeem) en shock-achtige allergische reacties met symptomen als tintelingen, roodheid, jeuk, opvliegers en een versnelde hartslag.
- In zeer zeldzame gevallen is bij patiënten na maanden tot jaren subcutane behandeling (waarbij
het middel via een injectie onder de huid wordt toegediend) met erytropoëtine pure red cell aplasia (PRCA) gemeld.
Bij PRCA is uw lichaam niet in staat voldoende rode bloedcellen in het beenmerg aan te maken (zie de rubriek 'Wees extra voorzichtig met het gebruik van Binocrit').
Nierpatiënten
- Een verhoogde bloeddruk waarvoor behandeling met geneesmiddelen noodzakelijk kan zijn of
een aanpassing van de dosis van de geneesmiddelen die u al voor uw hoge bloeddruk gebruikt.
204 Het kan zijn dat uw arts uw bloeddruk regelmatig controleert terwijl u Binocrit gebruikt, met name bij het begin van de behandeling.
- Een blokkade in de verbinding tussen slagader en ader (shunttrombose) kan optreden, met name
als u een lage bloeddruk heeft of als uw arterioveneuze fistel complicaties geeft.
Uw arts kan uw shunt controleren en een geneesmiddel voorschrijven om trombose te voorkomen.
Kankerpatiënten
- Bloedstolling (trombovasculaire voorvallen) (zie de rubriek 'Wees extra voorzichtig met
Binocrit ').
- Verhoging van de bloeddruk.
Als gevolg hiervan moeten zowel uw hemoglobinewaarde als uw
bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Patiënten die voorafgaand aan de operatie hun eigen bloed doneren
met onderliggende cardiovasculaire ziekte: nadat herhaalde malen bloed is gedoneerd kunnen onafhankelijk van de behandeling met Binocrit vasculaire en trombotische bijwerkingen (bloedstolsels) optreden.
Daarom is het mogelijk dat uw arts u een geneesmiddel voor volumevervanging voorschrijft (infusie).
Patiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland
Behandeling met Binocrit kan gepaard gaan met een verhoogd risico van bloedstolsels na een operatie (postoperatieve trombotische/vasculaire aandoeningen) als de hoeveelheid rode bloedkleurstof bij u te hoog is.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BINOCRIT
- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de
doos na 'EXP'.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
- De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
- Niet in de vriezer bewaren.
- Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
- U mag Binocrit uit de koelkast halen en gedurende maximaal 3 dagen bij kamertemperatuur
bewaren (tot maximaal 25°C).
Zodra een injectiespuit uit de koelkast is gehaald en op kamertemperatuur is gekomen (tot maximaal 25°C) moet deze binnen 3 dagen worden gebruikt of worden weggegooid.
Gebruik dit geneesmiddel niet
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk is bevroren.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Binocrit
- Het werkzame bestanddeel is epoëtine alfa.
Binocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit
205 van 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 1000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 8,4 microgram epoëtine alfa.
Binocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 1 ml oplossing voor injectie bevat 2000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 16,8 microgram epoëtine alfa.
Binocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 3000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 25,2 microgram epoëtine alfa.
Binocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,4 ml oplossing voor injectie bevat 4000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 33,6 microgram epoëtine alfa.
Binocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 5000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 42,0 microgram epoëtine alfa.
Binocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 6000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 50,4 microgram epoëtine alfa.
Binocrit 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,7 ml oplossing voor injectie bevat 7000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 58,8 microgram epoëtine alfa.
Binocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,8 ml oplossing voor injectie bevat 8000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 67,2 microgram epoëtine alfa.
Binocrit 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,9 ml oplossing voor injectie bevat 9000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 75,6 microgram epoëtine alfa.
Binocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 1 ml oplossing voor injectie bevat 10.000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 84,0 microgram epoëtine alfa.
- De andere bestanddelen zijn natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat,
natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties.
Hoe ziet Binocrit er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Binocrit wordt geleverd als een heldere, kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
De injectiespuiten worden verzegeld in een blisterverpakking geleverd.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Binocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,5 ml (1000 IE) oplossing.
Binocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 1 ml (2000 IE) oplossing.
Binocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,3 ml (3000 IE) oplossing.
Binocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,4 ml (4000 IE) oplossing.
Binocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,5 ml (5000 IE) oplossing.
Binocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,6 ml (6000 IE) oplossing.
206 Binocrit 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,7 ml (7000 IE) oplossing.
Binocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,8 ml (8000 IE) oplossing.
Binocrit 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,9 ml (9000 IE) oplossing.
Binocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 1 ml (10.000 IE) oplossing.
Verpakkingen met 1 of 6 voorgevulde spuit(en).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Sandoz GmbH Biochemiestr.
10 A-6250 Kundl Oostenrijk
Fabrikant
Hexal AG IndustriestraÃe 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 27229797
Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr.
10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво âСандоз д .д .â ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑ, ÑгÑада 8Ð, еÑ.
6 ÐладоÑÑ 4, 1766-СоÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 47 47
Magyarország Sandoz Hungaria Kft.
Timar u.
20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890
Ä eská republika Sandoz s.r.o.
Jeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611 [email protected]
Malta Sandoz GmbH Biochemiestr.
10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000
Danmark Sandoz A/S C.F.
Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SÃ Tlf: +45 63 95 10 00
Nederland Sandoz B.V.
Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: +31 36 52 41 648
207 Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH RaiffeisenstraÃe 11 D-83607 Holzkirchen Tel: +49 8024 902 4000 [email protected]
Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: +47 64913000
Eesti Sandoz d.d.
Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE â 11312 Tallinn Tel: +372 6652 400
Ãsterreich Sandoz GmbH Biochemiestr.
10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000
Îλλάδα Sandoz GmbH Biochemiestr.
10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000
Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul.
Domaniewska 50 C PL â 02 672 Warszawa Tel.: +48 22 549 15 00
España Sandoz Farmacéutica, SA Avda.
Osa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel. +34 91 740 12 80 [email protected]
Portugal Sandoz Farmacêutica Lda.
Alameda da Beloura, EdifÃcio 1 2o andar â Esc.
15 P-2710â 693 Sintra Tel: +351 21 924 19 19 [email protected]
France Sandoz SAS Direction Scientifique et Marketing Biotech 49, avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois-Perret Cedex Tél: +33 1 49 64 4800
România Sandoz SRL str.
Livezeni, Nr 7A Târgu MureÅ, 540472 - RO Tel: +40 265 208 120
Ireland Rowex Ltd Bantry Co.
Cork - IRL Tel: + 353 27 50077 [email protected]
Slovenija Lek farmacevtska druž ba d.d.
Verovš kova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: +386 1 580 21 11
Ãsland Sandoz A/S C.F.
Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SÃ SÃmi: +45 63 95 10 00
Slovenská republika Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Ruž inovská 42 SK-82103 Bratislava Tel: +421 2 48 200 600
Italia Sandoz S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio / VA Tel: +39 02 96541
Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B/Råtorpsvägen 41 B FIN-01640 Vantaa/Vanda Puh/Tel: +358 9 85 20 20 30
ÎÏÏÏÎ¿Ï Sandoz GmbH Biochemiestr.
10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000
Sverige Sandoz AB Berga Alle 1 E S-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065
208 [email protected]
Latvija Sandoz d.d.
PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Mež a iela 4 RÄ« ga, LV-1048 Tel: +371 7 892 006
United Kingdom Sandoz Ltd 37 Woolmer Way Bordon GU35 9QE â UK Tel: +44 1420 478301 [email protected]
Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Šeimyniš kių g.
3A LT â 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
209
| human medication | binocrit |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/826
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BIOGRASTIM
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Biograstim?
Biograstim is een oplossing voor injectie of infusie (langzame indruppeling in een ader) die de werkzame stof filgrastim bevat.
Biograstim is een â biosimilairâ (d.w.z. biologisch gelijkwaardig) geneesmiddel.
Dit betekent dat Biograstim vergelijkbaar is met een biologisch geneesmiddel dat reeds goedgekeurd is in de EU en dat dezelfde werkzame stof bevat (ook wel â referentiegeneesmiddelâ genoemd).
Neupogen is het referentiemiddel voor Biograstim.
Klik hier voor meer informatie over biosimilaire geneesmiddelen en het vraag-en-antwoorddocument.
Wanneer wordt Biograstim voorgeschreven?
Biograstim wordt gebruikt om de aanmaak van witte bloedcellen te stimuleren in de volgende gevallen: ⢠ter vermindering van de duur van neutropenie (laag gehalte aan neutrofielen, een soort witte bloedcel) en de kans op febriele neutropenie (neutropenie met koorts) bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen (een celdodende kankerbehandeling); ⢠ter vermindering van de duur van neutropenie bij patiënten die een behandeling ondergaan om de beenmergcellen te vernietigen vóór een beenmergtransplantatie (bijvoorbeeld bij sommige patiënten met leukemie) indien zij het risico lopen van langdurige, ernstige neutropenie; ⢠ter verhoging van het neutrofielgehalte en ter vermindering van de kans op infecties bij patiënten met neutropenie en een voorgeschiedenis van ernstige, recidiverende infecties; ⢠voor de behandeling van aanhoudende neutropenie bij patiënten met een hiv-infectie in een vergevorderd stadium om de kans op bacteriële infecties te verkleinen wanneer andere behandelingen ongeschikt zijn.
Biograstim kan ook worden gebruikt bij patiënten die op het punt staan bloedstamcellen te doneren voor transplantatie, zodat die cellen gemakkelijker door het beenmerg worden afgegeven.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Biograstim gebruikt?
Biograstim wordt toegediend door injectie onder de huid of door indruppeling in een ader.
Hoe het middel wordt toegediend, de dosis en de duur van de behandeling hangen af van de reden waarom het wordt gebruikt, van het gewicht van de patiënt en van de respons op de behandeling.
Biograstim wordt gewoonlijk toegediend in een gespecialiseerd behandelingscentrum, hoewel patiënten bij wie het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. middel via injectie onder de huid wordt toegediend, de injectie ook zelf kunnen toedienen zodra hun dat is aangeleerd.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Biograstim?
Filgrastim, de werkzame stof van Biograstim, lijkt sterk op het menselijke eiwit granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF).
Filgrastim wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekendstaat als â recombinant-DNA-techniekâ en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat Filgrastim kan worden aangemaakt.
De vervangingsstof werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte G-CSF, namelijk door het beenmerg ertoe aan te zetten meer witte bloedcellen te produceren.
Hoe is Biograstim onderzocht?
Biograstim werd onderzocht om aan te tonen dat het vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel, Neupogen.
Biograstim werd vergeleken met Neupogen en placebo (een schijnbehandeling) in één belangrijk onderzoek met 348 patiënten die borstkanker hadden.
In het onderzoek werd gekeken naar de duur van ernstige neutropenie bij patiënten tijdens de eerste cyclus van de cytotoxische chemotherapie.
Om de veiligheid van Biograstim na te gaan werden nog twee andere onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met longkanker en non-Hodgkin-lymfoom.
Welke voordelen bleek Biograstim tijdens de studies te hebben?
Door behandeling met Biograstim werd een vergelijkbare vermindering van de duur van ernstige neutropenie verkregen als met Neupogen.
Tijdens de eerste chemotherapiecyclus van 21 dagen vertoonden de patiënten die met Biograstim of Neupogen werden behandeld ernstige neutropenie gedurende gemiddeld 1,1 dagen, tegenover 3,8 dagen bij degenen die placebo kregen.
Daarmee was aangetoond dat Biograstim even werkzaam was als Neupogen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Biograstim in?
De meest voorkomende bijwerking van Biograstim (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is musculoskeletale pijn (pijn in spieren en botten).
Nog andere bijwerkingen kunnen bij meer dan 1 op de 10 patiënten worden waargenomen, afhankelijk van de aandoening waarvoor Biograstim wordt gebruikt.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Biograstim.
Biograstim mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor filgrastim of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Biograstim goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Biograstim een vergelijkbare kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid heeft als Neupogen.
Daarom was het CHMP van oordeel dat, net zoals voor Neupogen, het voordeel groter was dan het vastgestelde risico.
Het CHMP heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Biograstim.
Overige informatie over Biograstim:
De Europese Commissie heeft op 15 september 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Biograstim verleend aan de firma CT Arzneimittel GmbH.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Biograstim.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam Naam
Sterkte
Farmaceutische Vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/08/450/001
Biograstim
30 MIU (300 µg/0.5 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml
1 voorgevulde spuit
EU/1/08/450/002
Biograstim
30 MIU (300 µg/0.5 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml
5 voorgevulde spuiten
EU/1/08/450/003
Biograstim
30 MIU (300 µg/0.5 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml
2 x 5 voorgevulde spuiten
EU/1/08/450/004
Biograstim
30 MIU (300 µg/0.5 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml
10 voorgevulde spuiten
EU/1/08/450/005
Biograstim
48 MIU (480 µg/0.8 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0.8 ml
1 voorgevulde spuit
EU/1/08/450/006
Biograstim
48 MIU (480 µg/0.8 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0.8 ml
5 voorgevulde spuiten
EU/1/08/450/007
Biograstim
48 MIU (480 µg/0.8 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0.8 ml
2 x 5 voorgevulde spuiten
EU/1/08/450/008
Biograstim
48 MIU (480 µg/0.8 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0.8 ml
10 voorgevulde spuiten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Biograstim 30 MIU/0,5 ml, oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml oplossing voor injectie of infusie bevat 60 miljoen internationale eenheden [MIU] (600 μg) filgrastim.
Iedere voorgevulde spuit bevat 30 MIU (300 µg) filgrastim in 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie.
Filgrastim (recombinant-methionyl humane granulocyt-kolonie stimulerende factor) wordt gemaakt in Escherichia coli K802 met behulp van recombinant DNA-technologie.
Hulpstoffen: iedere ml oplossing bevat 50 mg sorbitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Biograstim is geïndiceerd voor de reductie van de duur van neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom) en voor de reductie van de duur van neutropenie bij patiënten die een myelo-ablatieve behandeling gevolgd door beenmergtransplantatie ondergaan bij wie rekening wordt gehouden met een verhoogd risico op een langdurige ernstige neutropenie.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen die met cytotoxische chemotherapie worden behandeld.
Biograstim is geïndiceerd voor de mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen (PBPC).
Bij patiënten, kinderen of volwassenen, met ernstige congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie met een absolute neutrofielen telling (count) of ANC van < 0,5 x 109/l en een verleden van ernstige of recidiverende infecties is langdurige toediening van Biograstim geïndiceerd om het aantal neutrofielen te verhogen en de incidentie en duur van met infectie gepaard gaande gebeurtenissen te verminderen.
Biograstim is geïndiceerd voor de behandeling van aanhoudende neutropenie (ANC kleiner of gelijk aan 1,0 x 109/l) bij patiënten met een HIV-infectie in een vergevorderd stadium om de kans op bacteriële infecties te verminderen wanneer andere opties om neutropenie te behandelen ongeschikt zijn.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Speciale vereisten
Filgrastim therapie dient alleen te worden toegediend in samenwerking met een oncologisch instituut dat ervaring heeft met granulocyten-kolonie stimulerende factor (G-CSF) behandelingen en
2 hematologie, en dat de noodzakelijke diagnostische faciliteiten heeft.
De mobilisatie- en afereseprocedures dienen alleen te worden uitgevoerd in samenwerking met een oncologisch- hematologisch instituut met redelijke ervaring in dit veld en waar de monitoring van hematopoietische voorlopercellen correct kan worden uitgevoerd.
Gangbare cytotoxische chemotherapie
De aanbevolen dosis van filgrastim is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag.
De eerste dosis filgrastim dient niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend.
Filgrastim kan worden toegediend als een dagelijkse subcutane injectie of als dagelijkse intraveneuze infusie verdund in een 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor infusie met een infusietijd van 30 minuten (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
In de meeste gevallen wordt de voorkeur gegeven aan de subcutane toediening.
Er zijn enkele aanwijzingen, gebaseerd op een onderzoek met een enkelvoudige dosis, dat intraveneuze toediening de duur van het effect kan verkorten.
De klinische relevantie van deze bevinding met betrekking tot toediening van een meervoudige dosis is onduidelijk.
De keuze van de toedieningswijze zal afhangen van de individuele klinische omstandigheden.
In gerandomiseerde klinische studies werd een subcutane dosis van 23 MIU (230 µg) / m2/dag (4,0 - 8,4 µg/kg/dag) gebruikt.
Dagelijks doseren van filgrastim dient te worden voortgezet totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.
Na gangbare chemotherapie voor vaste tumoren, lymfomen en lymfatische leukemieën is de verwachting dat de duur van de behandeling, teneinde aan deze criteria te kunnen voldoen, maximaal 14 dagen zal zijn.
Na inductie- en consolidatiebehandeling bij acute myeloïde leukemie kan de duur van de behandeling aanzienlijk langer zijn (tot 38 dagen), afhankelijk van de soort, de dosis en het toedieningsschema van de toegepaste cytotoxische chemotherapie.
Bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen, is een tijdelijke toename van het aantal neutrofielen een typische waarneming 1 à 2 dagen na aanvang van de behandeling met filgrastim.
Echter, voor een aanhoudend therapeutisch effect dient de behandeling met filgrastim niet te worden onderbroken voordat het verwachte nadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen weer de normaalwaarde heeft bereikt.
Voortijdig onderbreken van de behandeling met filgrastim, voor het verwachte neutrofielnadir, wordt niet aanbevolen.
Patiënten, behandeld met myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie
De aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten of 24 uur, of 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
De eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie worden toegediend en binnen 24 uur voor de beenmerginfusie.
Wanneer het neutrofielnadir is gepasseerd, dient de dagelijkse dosis filgrastim te worden getitreerd in functie van de neutrofielrespons, als volgt:
Aantal neutrofielen 9
Filgrastim dosisaanpassing
> 1,0 x 10 / l gedurende 3 opeenvolgende dagen 9 Vervolgens, indien ANC > 1,0 x 10 / l blijft gedurende 3 of
Reduceer tot 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag
meer daarop volgende dagen 9
Onderbreek filgrastim
Indien ANC daalt tot < 1,0 x 10 / l gedurende de behandelingsperiode dient de dosis filgrastim weer verhoogd te worden volgens de stappen hierboven.
3 Voor de mobilisatie van PBPCs bij patiënten die een myelosuppressieve of myelo-ablatieve behandeling ondergaan, gevolgd door transplantatie van autologe perifere bloedvoorlopercellen
De aanbevolen dosis van filgrastim alleen voor PBPC-mobilisatie is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur of eenmaal daags een subcutane injectie gedurende 5 tot 7 opeenvolgende dagen.
Voor infusies dient filgrastim verdund te worden in 20 ml glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
Tijdstip van leukaferese: een of twee leukafereses op dag 5 en 6 zijn meestal voldoende.
In andere omstandigheden kunnen bijkomende leukafereses nodig zijn.
Dosering met filgrastim dient te worden gehandhaafd tot aan de laatste leukaferese.
De aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie na myelosuppressieve chemotherapie is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag door middel van een dagelijks toe te dienen subcutane injectie, te beginnen op de eerste dag na het beëindigen van de chemotherapie totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.
Leukaferese dient te worden uitgevoerd in de periode dat de ANC stijgt van < 0,5 x 109/l tot > 5,0 x 109/l.
Voor patiënten die geen uitgebreide chemotherapie hebben ondergaan, is één leukaferese vaak voldoende.
Onder andere omstandigheden worden extra leukafereses aanbevolen.
Voor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren voorafgaand aan transplantatie van allogene perifere bloedvoorlopercellen
Voor PBPC mobilisatie bij normale donoren dient filgrastim subcutaan te worden toegediend in een dosis van 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.
Leukaferese dient te worden gestart op dag 5 en te worden voortgezet tot en met dag 6 om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen.
Patiënten met ernstige chronische neutropenie (SCN)
Congenitale neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 1,2 MIU (12 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.
Idiopathische of cyclische neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.
Dosisaanpassing Filgrastim dient dagelijks te worden toegediend door middel van een subcutane injectie totdat het aantal neutrofielen 1,5 x 109/l bereikt en boven dit niveau gehandhaafd kan blijven.
Zodra dit effect is verkregen dient de minimale effectieve dosis, waarmee dit niveau kan worden gehandhaafd, te worden bepaald.
Een dagelijkse toediening gedurende lange tijd is nodig om het aantal neutrofielen op een adequaat niveau te handhaven.
Na één of twee weken behandeling mag de aanvangsdosis worden verdubbeld of gehalveerd afhankelijk van het effect bij de patiënt.
Vervolgens kan de dosis iedere 1 tot 2 weken individueel worden aangepast, teneinde het gemiddelde aantal neutrofielen tussen 1,5 x 109/l en 10 x 109/l te handhaven.
Een snellere dosisverhoging kan worden overwogen bij patiënten met ernstige infecties.
In klinische studies had 97% van de patiënten die een reactie gaven een volledige respons bij doses van 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag.
De veiligheid op lange termijn van filgrastim toediening van meer dan 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag bij patiënten met SCN is niet vastgesteld.
Patiënten met een HIV-infectie
Ter correctie van een neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 0,1 MIU (1 µg) / kg/dag dagelijks subcutaan toe te dienen met titratie tot een maximum van 0,4 MIU (4 µg) / kg/dag totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC > 2,0 x 109/l).
In klinische studies reageerde meer dan
4 90% van de patiënten op deze dosis met een correctie van de neutropenie, na een mediane behandelingsduur van 2 dagen.
In een klein aantal patiënten (< 10%) waren doses tot 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag noodzakelijk om correctie van neutropenie te bereiken.
Ter handhaving van een normaal aantal neutrofielen Nadat correctie van neutropenie is bereikt dient de minimale effectieve dosis te worden bepaald waarmee een normaal aantal neutrofielen wordt gehandhaafd.
De initiële dosisaanpassing naar een dosis om de dag van 30 MIU (300 µg) / dag door middel van een subcutane injectie wordt aanbevolen.
Verdere dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn op basis van de ANC van de patiënt om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven.
In klinische studies was toediening van 30 MIU (300 µg) / dag gedurende 1 tot 7 dagen per week noodzakelijk om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven, met een mediane toedieningsfrequentie van 3 keer per week.
Langdurig gebruik kan noodzakelijk zijn om een ANC > 2,0 x 109/l te handhaven.
Bijzondere patiëntengroepen
Oudere patiënten In klinische studies met filgrastim werd een klein aantal oudere patiënten geïncludeerd, maar er zijn geen speciale studies uitgevoerd in deze groep en daarom kunnen geen specifieke doseringsadviezen worden gegeven.
Patiënten met nier- of leverschade Uit studies met filgrastim bij patiënten met een ernstige verminderde lever- of nierfunctie blijkt dat het farmacokinetische en farmacodynamische profiel hetzelfde is als bij normale personen.
Aanpassing van de dosis is niet vereist in deze omstandigheden.
Gebruik in de pediatrie bij ernstige SCN en kanker Vijfenzestig procent van de patiënten bestudeerd in het SCN onderzoeksprogramma waren jonger dan 18 jaar.
De werkzaamheid van de behandeling was duidelijk voor deze leeftijdsgroep, die vooral bestond uit patiënten met congenitale neutropenie.
Er waren geen verschillen in de veiligheidsprofielen voor de kinderen behandeld voor ernstige chronische neutropenie.
Gegevens uit klinische studies met kinderen wijzen erop dat de veiligheid en de werkzaamheid van filgrastim vergelijkbaar zijn bij volwassenen en kinderen die cytotoxische chemotherapie krijgen.
De doseringsadviezen bij kinderen zijn dezelfde als die bij volwassenen die myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie krijgen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere waarschuwingen
Filgrastim dient niet te worden gebruikt om de dosering van cytotoxische chemotherapie te verhogen tot boven de vastgestelde doseringsschemaâ s (zie hieronder).
Filgrastim mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie (syndroom van Kostman) die gepaard gaan met abnormale cytogenese (zie hieronder).
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met acute myeloïde leukemie
Maligne celgroei
5 Granulocyt-kolonie stimulerende factor kan de groei bevorderen van myeloïde cellen in vitro en vergelijkbare effecten kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloïde cellen in vitro.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toediening bij patiënten met myelodysplastisch syndroom of chronische myeloïde leukemie zijn niet vastgesteld.
Filgrastim is daartoe niet geïndiceerd voor gebruik bij deze aandoeningen.
Bijzondere aandacht dient te worden gegeven om de diagnose blastentransformatie bij chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie.
In het licht van beperkte veiligheids- en werkzaamheidgegevens bij patiënten met secundaire AML, dient filgrastim voorzichtig te worden toegediend.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toegediend bij de novo AML patiënten met een leeftijd < 55 jaar met goede cytogenese [t (8;21), t(15;17), en inv(16)] zijn niet vastgesteld.
Overige bijzondere voorzorgen Controle van de botdichtheid kan aangewezen zijn bij patiënten met onderliggende osteoporotische botziekten die een continue behandeling met filgrastim van langer dan 6 maanden ondergaan.
Zeldzame pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder interstitiële pneumonie, zijn gerapporteerd na toediening van G-CSF.
Patiënten met een recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie lopen een hoger risico.
Het ontstaan van pulmonale verschijnselen, zoals hoest, koorts en dyspnoe, die in verband worden gebracht met radiologische kenmerken van longinfiltraten en verslechtering van de longfunctie, kunnen voortekenen zijn van â Adult Respiratory Distress Syndromeâ (ARDS).
De toediening van filgrastim dient te worden gestaakt en een passende behandeling dient te worden gegeven in deze gevallen.
Bijzondere voorzorgen bij kankerpatiënten
Leukocytose Aantallen witte bloedcellen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die doses van filgrastim kregen van meer dan 0,3 MIU/kg/dag (3 µg/kg/dag).
Er werden geen bijwerkingen gemeld die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose.
Echter, gezien de mogelijke risicoâ s verbonden aan ernstige leukocytose, dient het aantal witte bloedcellen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens behandeling met filgrastim.
Indien het aantal leukocyten meer dan 50 x 109/l is na het verwachte nadir, dan dient de behandeling met filgrastim onmiddellijk te worden beëindigd.
Echter, gedurende de periode waarin filgrastim wordt toegediend voor PBPC mobilisatie dient behandeling met filgrastim te worden beëindigd of de dosering te worden verlaagd indien het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Risico's geassocieerd met verhoogde doses chemotherapie Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten worden behandeld met hoge doses chemotherapie, omdat verbetering in de tumorrespons niet werd aangetoond en verhoogde doses chemotherapeutica aanleiding kunnen geven tot verhoogde toxiciteit, inclusief cardiale, pulmonale, neurologische en dermatologische effecten (zie de specifieke productinformatie van de gebruikte chemotherapeutica).
Behandeling met alleen filgrastim sluit trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve chemotherapie niet uit.
Gezien de mogelijkheid om hogere doses chemotherapeutica te ontvangen (b.v. volledige doses volgens voorgeschreven schema) kan de patiënt een groter risico lopen op trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van het aantal trombocyten en het hematocriet wordt aanbevolen.
Bijzondere aandacht is geboden bij toedienen van chemotherapeutica, waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaken.
Het gebruik van door filgrastim gemobiliseerde PBPC heeft aangetoond dat de diepte en de duur van trombocytopenie na myelosuppressieve of myelo-ablatieve chemotherapie verminderen.
Overige bijzondere voorzorgen
6 De effecten van filgrastim bij patiënten met een substantiële verlaging van het aantal myeloïde voorlopercellen zijn niet onderzocht.
Filgrastim werkt hoofdzakelijk op de neutrofielvoorlopercellen waardoor het aantal neutrofielen stijgt.
Derhalve kan bij patiënten met een verminderd aantal voorlopercellen de neutrofielrespons verminderd zijn (zoals deze behandeld met uitgebreide radiotherapie of chemotherapie of met een beenmerginfiltratie door een tumor).
Het effect van filgrastim op graft versus host disease is niet vastgesteld.
Verhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als respons op groeifactor therapie wordt geassocieerd met voorbijgaande positieve botbeeldvormende bevindingen.
Dit dient te worden overwogen bij de interpretatie van botbeeldvormende resultaten.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten die mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan
Mobilisatie Er bestaan geen prospectief gerandomiseerde vergelijkingen van de twee aanbevolen mobilisatiemethoden (filgrastim alleen of in combinatie met myelosuppressieve chemotherapie) binnen dezelfde patiëntenpopulatie.
De mate van variatie tussen individuele patiënten en tussen de laboratoriumbepalingen van CD34+ cellen betekent dat een directe vergelijking tussen de verschillende onderzoeken moeilijk is.
Het is daarom moeilijk een optimale methode aan te raden.
De keuze van de mobilisatiemethode dient te worden overwogen in relatie tot het algehele doel van de behandeling van de individuele patiënt.
Eerdere blootstelling aan cytotoxische stoffen Bij patiënten die vooraf een zeer uitgebreide myelosuppressieve therapie hebben ondergaan kan het voorkomen dat de mobilisatie van PBPC niet voldoende is om de aanbevolen minimale opbrengst (2,0 x 106 CD34+ cellen/kg) of versnelling van het trombocytenherstel in dezelfde mate te bereiken.
Enkele cytotoxische stoffen vertonen bijzondere toxische eigenschappen voor de hematopoëtische voorlopercellen pool en kunnen een ongunstig effect hebben op de mobilisatie van voorlopercellen.
Stoffen zoals melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine, wanneer toegediend gedurende langere periodes voorafgaand aan pogingen om voorlopercellen te mobiliseren, kunnen een lagere opbrengst van voorlopercellen tot gevolg hebben.
Echter, toediening van melfalan, carboplatine of BCNU tezamen met filgrastim is doeltreffend gebleken bij de mobilisatie van voorlopercellen.
Indien transplantatie van perifere bloedvoorlopercellen wordt voorzien, is het raadzaam de mobilisatieprocedure van stamcellen in een vroeg stadium van de behandeling van de patiënt te plannen.
Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen bij deze patiënten voordat hoge dosis chemotherapie wordt toegediend.
Indien de opbrengsten onvoldoende zijn, zoals bepaald volgens bovenstaande criteria, dan dienen alternatieve behandelingen waarvoor geen ondersteuning met voorlopercellen nodig is te worden overwogen.
Bepalen van voorlopercelopbrengsten Bij bepaling van het aantal voorlopercellen die zijn geoogst bij patiënten behandeld met filgrastim, dient bijzondere aandacht te worden besteed aan de kwantificeringsmethode.
De resultaten van flow- cytometrische analyse van aantallen CD34+ cellen variëren afhankelijk van welke methodiek exact is toegepast en aanbevelingen van aantallen gebaseerd op onderzoeken van andere laboratoria dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.
Statistische analyse van de relatie tussen het aantal gereïnfundeerde CD34+ cellen en de mate van trombocytenherstel na hoge dosis chemotherapie laat een complexe doch continue relatie zien.
De aanbeveling van een minimale opbrengst van 2,0 x 106 CD34+ cellen/kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaringen resulterend in adequaat hematologisch herstel.
Hogere opbrengsten lijken te correleren met een sneller herstel, lagere opbrengsten met een langzamer herstel.
Bijzondere voorzorgen bij normale donoren die een mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan
7 Mobilisatie van PBPC biedt geen direct klinisch voordeel voor normale donoren en mag slechts in overweging worden genomen met als doel transplantatie van allogene stamcellen.
PBPC mobilisatie mag enkel in overweging worden genomen bij donoren die voldoen aan de normale klinische en laboratorium vereisten voor donatie van stamcellen, met bijzondere aandacht voor de hematologische waarden en voor infectieziekten.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn niet geëvalueerd bij normale donoren < 16 jaar of > 60 jaar.
Voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de bestudeerde personen.
Hierbij werden twee gevallen van trombocyten < 50 x 109/l gerapporteerd en beide werden toegeschreven aan de leukaferese procedure.
Indien meer dan één leukaferese is vereist, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan donoren met bloedplaatjes < 100 x 109/l voorafgaand aan de leukaferese; in het algemeen dient een aferese niet te worden uitgevoerd indien bloedplaatjes < 75 x 109/l.
De leukaferese dient niet te worden uitgevoerd bij donoren die worden behandeld met anticoagulantia of bij wie stollingsstoornissen bekend zijn.
De toediening van filgrastim dient te worden onderbroken of de dosering te worden verlaagd als het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Donoren die G-CSFs voor PBPC-mobilisatie toegediend krijgen, dienen te worden gecontroleerd totdat hematologische parameters normaliseren.
Voorbijgaande cytogene veranderingen zijn waargenomen bij normale donoren na het gebruik van G- CSF.
Het belang van deze veranderingen in termen van het ontwikkelen van hematologische maligniteit is onbekend.
Follow-up van de veiligheid op lange termijn bij donoren is gaande.
Het risico op het stimuleren van een maligne myeloïde kloon niet worden uitgesloten.
Het is aanbevolen dat het aferesecentrum de gegevens van de stamceldonoren systematisch bijhoudt om de monitoring van de veiligheid voor tenminste 10 jaar te kunnen garanderen.
Vaak maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegali en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na het toediening van G-CSFs.
Sommige gevallen van miltruptuur waren fataal.
Daarom dient de grootte van de milt gecontroleerd te worden (b.v. door klinisch onderzoek, echo).
De diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die pijn links boven in de buik of schouderpijn rapporteren.
Bijzondere voorzorgen bij ontvangers van allogene PBPC gemobiliseerd met filgrastim
Huidige gegevens tonen aan dat immunologische interacties tussen de allogene PBPC graft en de recipiënt kan samengaan met een verhoogd risico op acute en chronische Graft versus Host Disease in vergelijking met beenmergtransplantatie.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met SCN
Bloedcelaantallen Bloedplaatjesaantallen dienen nauwlettend te worden gecontroleerd, vooral tijdens de eerste paar weken van de behandeling met filgrastim.
Intermitterende stopzetting of dosisverlaging van filgrastim dient te worden overwogen bij patiënten die een trombocytopenie ontwikkelen, d.w.z. bloedplaatjes constant < 100.000/mm3.
8 Andere veranderingen van het bloedbeeld komen voor, waaronder anemie en tijdelijke toename van myeloïde voorlopercellen, die een nauwgezette controle van het bloedbeeld vereisen.
Transformatie naar leukemie of myelodysplastisch syndroom Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan de diagnose van ernstige chronische neutropenie om deze te onderscheiden van andere hematopoëtische afwijkingen, zoals aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie.
Een volledige controle van het bloedbeeld, inclusief differentiatie en telling van bloedplaatjes en een evaluatie van de beenmergmorfologie en het karyotype dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan een behandeling.
Er was een lage frequentie (ongeveer 3%) van myelodysplastische syndromen (MDS) of leukemie in klinische studies bij patiënten met een SCN behandeld met filgrastim.
Dit werd alleen waargenomen bij patiënten met congenitale neutropenie.
MDS en leukemieën zijn van nature voorkomende complicaties van de ziekte en het verband met een behandeling met filgrastim is onzeker.
Een subgroep van ongeveer 12% van de patiënten met normale cytogenetische evaluaties bij het begin van de behandeling vertoonden vervolgens afwijkingen, inclusief monosomie 7 bij herhaald routineonderzoek.
Indien patiënten met SCN cytogenetische afwijkingen ontwikkelen, dienen de risicoâ s en de voordelen van de voortzetting van filgrastim zorgvuldig te worden afgewogen; filgrastim dient te worden beëindigd indien MDS of leukemie optreedt.
Momenteel is het onduidelijk of een langdurige behandeling van patiënten met SCN deze patiënten predisponeert voor cytogenetische afwijkingen, MDS of transformatie naar leukemie.
Aanbevolen wordt om morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek bij patiënten uit te voeren met regelmatige tussenpozen (ongeveer iedere 12 maanden).
Overige bijzondere voorzorgen Oorzaken van tijdelijke neutropenie, zoals virale infecties, dienen te worden uitgesloten.
Miltvergroting is een direct effect van een behandeling met filgrastim.
Eenendertig procent (31%) van de patiënten in studies werd gedocumenteerd als het hebben van een palpabele miltvergroting.
Volumetoename, röntgenologisch gemeten, trad op in een vroeg stadium van de behandeling met filgrastim en neigde naar een plateau.
Dosisverlagingen bleken de progressie van miltvergroting te vertragen of te stoppen en bij 3% van de patiënten was een splenectomie noodzakelijk.
De grootte van de milt dient regelmatig te worden geëvalueerd.
Abdominale palpatie is voldoende om abnormale miltvergroting te detecteren.
Hematurie/proteïnurie kwamen voor bij een klein aantal patiënten.
Regelmatige urinecontrole dient daarom plaats te vinden.
De veiligheid en werkzaamheid bij neonaten en bij patiënten met een autoimmuun-neutropenie zijn niet vastgesteld.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met een HIV-infectie
Bloedcelaantallen Het aantal neutrofielen (ANC) dient nauwlettend te worden gevolgd, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling met filgrastim.
Sommige patiënten reageren zeer snel en met een aanzienlijke toename van het aantal neutrofielen op de initiële dosis van filgrastim.
Dagelijkse controle van het aantal neutrofielen gedurende de eerste 2 tot 3 dagen van de toediening van filgrastim wordt aanbevolen.
Daarna wordt aanbevolen dat gedurende de eerste 2 weken de ANC tenminste twee keer per week wordt bepaald en vervolgens één keer per week of om de week gedurende de onderhoudsbehandeling.
Tijdens de intermitterende toediening van 30 MIU (300 µg) / dag filgrastim kunnen er in de tijd grote schommelingen in de ANC optreden.
Om de dalspiegel of ANC nadir van de patiënt te bepalen wordt aanbevolen onmiddellijk voorafgaand aan de geplande toediening van filgrastim bloedmonsters af te nemen.
Risico verbonden aan verhoogde doses myelosuppressieve medicatie
9 Behandeling met alleen filgrastim kan het optreden van trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve medicatie niet verhinderen.
Als gevolg van het feit dat door de behandeling met filgrastim de mogelijkheid bestaat om hogere doses of een groter aantal van deze geneesmiddelen toe te dienen, kan de patiënt een hoger risico lopen op het optreden van trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van het bloedbeeld wordt aanbevolen (zie hierboven).
Infecties en maligniteiten die myelosuppressie veroorzaken Neutropenie kan het gevolg zijn van beenmerginfiltratie door opportunistische infecties, zoals Mycobacterium avium complex, of door maligniteiten zoals lymfomen.
Bij patiënten met beenmerginfiltratie door infectie of een maligniteit dient, naast de toediening van filgrastim ter behandeling van de neutropenie, een voor deze onderliggende conditie geschikte therapie te worden overwogen.
De effecten van filgrastim op neutropenie door beenmerginfiltratie ten gevolge van een infectie of een maligniteit zijn niet goed vastgesteld.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met sikkelcelanemie
Er zijn meldingen van sikkelcelcrises, in sommige gevallen met fatale afloop, in patiënten met sikkelcelanemie die behandeld werden met filgrastim.
Artsen dienen het gebruik van filgrastim bij patiënten met sikkelcelanemie met voorzichtigheid te overwegen, slechts na zorgvuldige afweging van de potentiële risicoâ s en voordelen.
Hulpstoffen
Biograstim bevat sorbitol.
Patiënten met erfelijke problemen van fructose intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim wanneer toegediend op dezelfde dag als myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie zijn niet definitief vastgesteld.
Gezien de gevoeligheid van snel delende myeloïde cellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie, wordt het gebruik van filgrastim in de periode 24 uur voor tot 24 uur na de chemotherapie niet aangeraden.
Voorlopige aanwijzingen bij een klein aantal patiënten, dat tegelijkertijd behandeld werd met filgrastim en 5-fluorouracil, wijzen erop dat de ernst van de neutropenie kan toenemen.
Mogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn nog niet onderzocht in klinische studies.
Omdat lithium het vrijkomen van neutrofielen stimuleert, versterkt lithium vermoedelijk het effect van filgrastim.
Hoewel deze interactie niet formeel is onderzocht, is er geen aanwijzing dat deze interactie schadelijk is.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van filgrastim bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductie toxiciteit aangetoond.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Filgrastim dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Het is niet bekend of filgrastim bij de mens overgaat in de moedermelk.
De uitscheiding van filgrastim in melk is niet onderzocht bij dieren.
Een beslissing om door te gaan of te stoppen met borstvoeding tijdens de behandeling met filgrastim dient te worden genomen na zorgvuldige afweging van de voordelen van borstvoeding voor het kind en de voordelen van filgrastim voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
10 Filgrastim heeft een kleine of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer de patiënt vermoeidheid ervaart, dan is voorzichtigheid geboden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Gedurende klinische studies werden 541 kankerpatiënten en 188 gezonde vrijwilligers blootgesteld aan Biograstim.
Het waargenomen veiligheidsprofiel van Biograstim bij deze klinische studies was gelijk aan het gerapporteerde veiligheidsprofiel van het referentieproduct wat gebruikt werd in deze studies.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij de behandeling met filgrastim, op basis van gepubliceerde informatie.
Het voorkomen van bijwerkingen is gebaseerd op de volgende frequenties:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
⥠1/10 ⥠1/100, < 1/10 ⥠1/1.000, < 1/100 ⥠1/10.000, < 1/1.000 < 1/10.000
Niet bekend:kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij kankerpatiënten
In klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim bij de aanbevolen dosis milde of matige spier- en skeletpijn, optredend bij 10%, en ernstige spier- en skeletpijn bij 3% van de patiënten.
Spier- en skeletpijn wordt in het algemeen onderdrukt met de gebruikelijke analgetica.
Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn mictie-afwijkingen voornamelijk lichte tot matig-ernstige dysurie.
In gerandomiseerde, placebo gecontroleerde klinische studies veroorzaakte filgrastim geen verhoging van de incidentie van met cytotoxische chemotherapie gepaard gaande bijwerkingen.
Bijwerkingen die in gelijke frequentie optraden bij patiënten die werden behandeld met filgrastim/chemotherapie en placebo/chemotherapie waren onder meer misselijkheid en braken, alopecia, diarree, vermoeidheid, anorexie, mucositis, hoofdpijn, hoesten, huiduitslag, pijn op de borst, algehele zwakte, keelpijn, obstipatie en niet gespecificeerde pijn.
Reversibele dosisafhankelijke en in het algemeen milde of matige stijgingen van lactaat dehydrogenase (LDH), alkalische fosfatase, serum urinezuur en gamma-glutamyltransferase (GGT) traden op bij gebruik van filgrastim bij respectievelijk ongeveer 50%, 35%, 25% en 10% van de patiënten bij aanbevolen doses.
Tijdelijke verlaging van de bloeddruk waarvoor geen klinische behandeling nodig was, werd in enkele gevallen gemeld.
Vasculaire aandoeningen, inclusief veno-occlusive aandoeningen en verstoringen van de vochtbalans, zijn incidenteel gemeld bij patiënten die hoge dosis chemotherapie ondergingen gevolgd door autologe beenmergtransplantatie.
Het oorzakelijke verband met filgrastim werd niet vastgesteld.
Zeer zeldzame gevallen van cutane vasculitis zijn gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met filgrastim.
Het mechanisme van vasculitis bij patiënten die filgrastim krijgen is onbekend.
Het optreden van het syndroom van Sweet (acute febriele dermatose) is incidenteel gemeld.
Echter omdat een significant percentage van deze patiënten leed aan leukemie, een aandoening waarvan
11 bekend is dat deze samen kan gaan met het syndroom van Sweet, is een oorzakelijk verband met filgrastim niet vastgesteld.
Exacerbatie van reumatoïde artritis is in individuele gevallen waargenomen.
Zeldzame pulmonale nadelige effecten, zoals interstitiële pneumonie, pulmonaal oedeem en longinfiltraten zijn gerapporteerd.
Sommige van de gerapporteerde voorvallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).
Allergische reacties:
Allergie-achtige reacties inclusief anafylaxie, huiduitslag, urticaria, angio- oedeem, dyspnoe en hypotensie die optreden bij de initiële of daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd bij patiënten die filgrastim kregen.
In het algemeen werden deze reacties vaker gerapporteerd bij IV-toediening.
In sommige gevallen traden de symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd.
Toediening van filgrastim dient permanent beëindigd te worden bij patiënten die een ernstige allergische reactie ervaren.
Geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises werden bij patiënten met sikkelcelziekte gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
Orgaansysteem Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Verhoogde alkalische fosfatase, verhoogd LDH, verhoogd urinezuur
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zelden
Bloedvataandoening
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Hoest, keelpijn
Zeer zelden
Longinfiltraten
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid/braken
Vaak
Constipatie, anorexie, diarree, mucositis
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Verhoogd GGT
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Alopecia, huiduitslag
Zeer zelden
Het syndroom van Sweet, cutane vasculitis
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak Zeer zelden
Pijn op de borst, spier- en skeletpijn Exacerbatie van reumatoïde artritis
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer zelden
Afwijkende urine
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Soms Zeer zelden
Vermoeidheid, algehele zwakte Niet-gespecificeerde pijn Allergische reactie
Bij perifere bloed voorloper cellen mobilisatie bij normale donoren
12 De meest frequent gerapporteerde bijwerking was lichte tot matig-ernstige voorbijgaande spier- en skeletpijn.
Leukocytose (WBC > 50 x 109/l) werd waargenomen bij 41% van de donoren en een voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de donoren.
Voorbijgaande, lichte stijgingen van alkalische fosfatase, LDH, SGOT (serumglutamaatoxalaat transaminase) en urinezuur werden gerapporteerd bij normale donoren die filgrastim kregen; deze hadden geen klinische gevolgen.
Verergering van artritissymptomen werd zeer zelden waargenomen.
Symptomen die kunnen duiden op ernstige allergische reacties werden zeer zelden waargenomen.
Hoofdpijnen, die toegeschreven werden aan filgrastim, werden gerapporteerd in studies bij PBPC donoren.
Vaak voorkomende maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegalie en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na toediening van G- CSFs (zie rubriek 4.4).
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Leukocytose, trombocytopenie
Soms
Miltaandoeningen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak Soms
Verhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH Verhoogd SGOT, hyperuricemie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
Soms
Exacerbatie reumatoïde artritis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms
Ernstige allergische reactie
Bij patiënten met SCN
Bijwerkingen gerelateerd aan filgrastim behandeling bij SCN patiënten werden gerapporteerd.
De frequentie van een aantal van deze bijwerkingen leek in de loop van de tijd af te nemen.
De meest frequent voorkomende klinische bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim waren botpijn en algehele spier- en skeletpijn.
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen omvatten vergroting van de milt, die in een minderheid van de gevallen progressief van aard kan zijn, en trombocytopenie.
Hoofdpijn en diarree werden gerapporteerd kort na de start van de behandeling met filgrastim, bij minder dan 10% van de patiënten.
Anemie en epistaxe werden ook gerapporteerd.
Voorbijgaande stijgingen zonder klinische symptomen werden geobserveerd in serumurinezuur, lactaatdehydrogenase en alkalische fosfatase.
Voorbijgaande matige dalingen in de niet-nuchtere bloedglucosewaarden zijn waargenomen.
13 Bijwerkingen die mogelijk verband houden met filgrastim behandeling en optreden bij < 2% van SCN patiënten waren reactie rond de injectieplaats, hoofdpijn, hepatomegalie, artralgie, alopecia, osteoporose en huiduitslag.
Tijdens langdurig gebruik werd bij 2% van de SCN patiënten cutane vasculitis gerapporteerd.
Er waren zeer weinig gevallen van proteïnurie/hematurie.
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Anemie, splenomegalie
Vaak
Trombocytopenie
Soms
Miltstoornissen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verlaagd glucose, verhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH, hyperuricemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Diarree
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Alopecia, cutane vasculitis, pijn op de injectieplaats, huiduitslag
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
Vaak
Osteoporose
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Hematurie, proteïnurie
Bij patiënten met HIV
In klinische studies waren de enige bijwerkingen, die consistent toe te schrijven waren aan de toediening van filgrastim, musculoskeletale pijn voornamelijk lichte tot matig-ernstige bot- en spierpijn.
De incidentie van deze bijwerkingen was gelijk aan deze gerapporteerd bij kankerpatiënten.
Vergroting van de milt werd gerapporteerd als zijnde gerelateerd aan de behandeling met filgrastim bij < 3% van de patiënten.
In alle gevallen bleek dit tijdens lichamelijk onderzoek mild tot matig te zijn en het klinische verloop was goedaardig; bij geen enkele patiënt werd de diagnose overmatige miltfunctie vastgesteld en geen enkele patiënt onderging een splenectomie.
Aangezien vergroting van de milt vaak voorkomt bij patiënten met een HIV-infectie en in variërende mate aanwezig is bij de meeste AIDS- patiënten is de relatie met de behandeling met filgrastim onduidelijk.
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Vaak
Bijwerking Miltstoornissen
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
14 4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Het staken van de filgrastim behandeling resulteert gewoonlijk in een 50% daling van circulerende neutrofielen binnen 1 Ã 2 dagen, die binnen 1 tot 7 dagen tot normale waarden terugkeren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Koloniestimulerende factoren, ATC-code:
L03AA02
Humaan G-CSF is een glycolproteïne dat de productie en afgifte van functionele neutrofielen door het beenmerg reguleert.
Biograstim, bevattend r-metHuG-CSF (filgrastim), veroorzaakt een duidelijke toename van het aantal neutrofielen in perifeer bloed binnen 24 uur met minimale stijgingen van monocyten.
Bij sommige SCN patiënten kan filgrastim ook een geringe stijging veroorzaken van het aantal circulerende eosinofielen en basofielen ten opzichte van de uitgangswaarde; sommige van deze patiënten hebben mogelijk reeds een eosinofilie of basofilie voorafgaande aan de behandeling.
De toename van het aantal neutrofielen is dosisafhankelijk bij de aanbevolen dosis.
Neutrofielen die als reactie op filgrastim zijn geproduceerd vertonen een normale of verbeterde functie, zoals aangetoond met behulp van chemotactische en fagocytische functietesten.
Na het beëindigen van de behandeling met filgrastim daalt het aantal circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen met 50% en is binnen 1 tot 7 dagen weer op een normaal niveau.
Het gebruik van filgrastim bij patiënten die een cytotoxische chemotherapie hebben ondergaan leidt tot significante verminderingen van de incidentie, de ernst en de duur van neutropenie en febriele neutropenie.
Behandeling met filgrastim vermindert significant de duur van febriele neutropenie, gebruik van antibiotica en hospitalisatie na inductie chemotherapie voor acute myeloïde leukemie of myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie.
De incidentie van koorts en gedocumenteerde infecties werden in geen van beide situaties verminderd.
De duur van koorts was niet verminderd in patiënten die een myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie ondergingen.
Het gebruik van filgrastim, alleen of na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen naar het perifere bloed.
Deze autologe PBPCs kunnen worden geoogst en na een behandeling met hoge dosis chemotherapie worden gereïnfundeerd, in plaats van of als aanvulling op beenmergtransplantatie.
Door infusie van PBPC herstelt de bloedcelvorming zich sneller waardoor de duur van het risico op bloedingcomplicaties en de noodzaak van thrombocytentransfusies wordt verminderd.
Ontvangers van met filgrastim gemobiliseerde allogene perifere bloedvoorlopercellen hebben een significant sneller hematologisch herstel, leidend tot een significant kortere periode tot niet- ondersteunt thrombocytenherstel in vergelijking met allogene beenmergtransplantaties.
Voorafgaand aan allogene PBPC transplantatie maakt het gebruik van filgrastim voor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren het mogelijk om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen na twee leukoferesen.
Normale donoren wordt een dosis gegeven 10 µg/kg/dag, subcutaan toegediend gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.
Het gebruik van filgrastim bij patiënten, kinderen of volwassenen, met SCN (ernstige congenitale, cyclische en idiopathische neutropenie) induceert een aanhoudende toename van het absolute aantal neutrofielen in het perifere bloed en een daling van infecties en hiermee samenhangende gebeurtenissen.
15 Gebruik van filgrastim bij HIV-geïnfecteerde patiënten handhaaft een normaal aantal neutrofielen wat geplande dosering van antivirale en/of andere myelosuppressieve medicatie mogelijk maakt.
Er is geen bewijs dat de HIV replicatie toeneemt in HIV-geïnfecteerde patiënten die worden behandeld met filgrastim.
Zoals bij andere bloedgroeifactoren zijn bij G-CSF in vitro stimulerende eigenschappen voor humane endotheelcellen gezien.
De effectiviteit en veiligheid van Biograstim is vastgesteld in gerandomiseerde, gecontroleerde fase III studies bij borstkanker, longkanker en Non-Hodgkin-Lymfoom.
Er werden geen relevante verschillen gevonden tussen Biograstim en het referentieproduct met betrekking tot de duur van ernstige neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gerandomiseerde, enkel-blinde, cross-over studies met een enkele dosis bij 196 gezonde vrijwilligers liet zien dat het farmacokinetisch profiel van Biograstim vergelijkbaar was met dat van het referentieproduct na subcutane en intraveneuze toediening.
De klaring van filgrastim verloopt volgens de eerste orde farmacokinetiek, zowel na subcutane als na intraveneuze toediening.
De serum eliminatiehalfwaardetijd van filgrastim is ongeveer 3,5 uur met een klaringssnelheid van ongeveer 0,6 ml/min/kg.
Continue infusie van filgrastim gedurende een periode van maximaal 28 dagen bij patiënten die herstellende waren van een autologe beenmergtransplantatie gaf geen aanwijzingen voor geneesmiddelcumulatie en de eliminatiehalfwaardetijden waren vergelijkbaar.
Er is een positieve lineaire correlatie tussen de dosis en de serumconcentratie van filgrastim zowel na intraveneuze als na subcutane toediening.
Na subcutane toediening van de aanbevolen doses werden serumconcentraties gemeten van meer dan 10 ng/ml gedurende 8 tot 16 uur.
Het verdelingsvolume in het bloed is ongeveer 150 ml/kg.
Bij kankerpatiënten was het farmacokinetisch profiel van Biograstim en het referentieproduct vergelijkbaar na een enkele dosering en na herhaalde subcutane toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen, gebaseerd op conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en locale tolerantie.
Pre-klinische data van conventionele studies naar herhaalde dosistoxiciteit lieten de te verwachten farmacologische effecten zien, inclusief een verhoging van het aantal leucocyten, myeloïde hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoiese en een vergrote milt.
Er zijn geen effecten waargenomen op de fertiliteit bij mannelijke en vrouwelijke ratten of op de gestatie bij ratten.
Er zijn geen aanwijzingen uit studies bij ratten en konijnen dat filgrastim teratogeen is.
Een verhoogde incidentie van het verlies van embryoâ s is waargenomen bij konijnen, hoewel er geen malformaties werden gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
IJsazijn Natriumhydroxide Sorbitol (E420) Polysorbaat 80 Water voor injectie
16 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Biograstim mag niet worden verdund met een natriumchlorideoplossing.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Verdund filgrastim kan worden geadsorbeerd aan glas en plastic materialen, met uitzondering wanneer opgelost, zoals genoemd in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na oplossen:
Chemische en fysische stabiliteit van de gebruiksklare verdunde oplossing voor infusie werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien niet onmiddellijk gebruikt zijn de bewaartijden en condities van de gebruiksklare verdunde oplossing, voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C)
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen, voorgevulde injectiespuit met een gegoten, roestvrijstalen naald.
De verpakking bevat 1, 5 of 10 voorgevulde spuiten met 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie of multipacks die 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde spuiten met 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Indien nodig kan Biograstim worden verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.
Verdunning tot een eindconcentratie van minder dan 0,2 MIU (2 µg) per ml wordt nimmer aanbevolen.
De oplossing dient voor gebruik visueel geïnspecteerd te worden.
Alleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.
Voor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot een concentratie lager dan 1,5 MIU (15 µg) per ml dient humaan serum albumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
Voorbeeld:
In een uiteindelijk injectievolume van 20 ml dient, bij een totale dosis van filgrastim van minder dan 30 MIU (300 µg) 0,2 ml 200 mg/ml (20%) humaan albumine oplossing te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
17 Indien verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie, is Biograstim verenigbaar met glas en een verscheidenheid aan plastics waaronder PVC, polyolefin (een co-polymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.
Biograstim bevat geen conserveermiddel.
Gelet op het mogelijke risico van microbiële contaminatie zijn Biograstim spuiten alleen bestemd voor eenmalig gebruik.
Onvoorziene blootstelling aan temperaturen beneden het vriespunt beïnvloed de stabiliteit van Biograstim niet negatief.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland [email protected]
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
18 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Biograstim 48 MIU/0,8 ml, oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml oplossing voor injectie of infusie bevat 60 miljoen internationale eenheden [MIU] (600 μg) filgrastim.
Iedere voorgevulde spuit bevat 48 MIU (480 µg) filgrastim in 0,8 ml oplossing voor injectie of infusie.
Filgrastim (recombinant-methionyl humane granulocyt-kolonie stimulerende factor) wordt gemaakt in Escherichia coli K802 met behulp van recombinant DNA-technologie.
Hulpstoffen: iedere ml oplossing bevat 50 mg sorbitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Biograstim is geïndiceerd voor de reductie van de duur van neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom) en voor de reductie van de duur van neutropenie bij patiënten die een myelo-ablatieve behandeling gevolgd door beenmergtransplantatie ondergaan bij wie rekening wordt gehouden met een verhoogd risico op een langdurige ernstige neutropenie.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen die met cytotoxische chemotherapie worden behandeld.
Biograstim is geïndiceerd voor de mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen (PBPC).
Bij patiënten, kinderen of volwassenen, met ernstige congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie met een absolute neutrofielen telling (count) of ANC van < 0,5 x 109/l en een verleden van ernstige of recidiverende infecties is langdurige toediening van Biograstim geïndiceerd om het aantal neutrofielen te verhogen en de incidentie en duur van met infectie gepaard gaande gebeurtenissen te verminderen.
Biograstim is geïndiceerd voor de behandeling van aanhoudende neutropenie (ANC kleiner of gelijk aan 1,0 x 109/l) bij patiënten met een HIV-infectie in een vergevorderd stadium om de kans op bacteriële infecties te verminderen wanneer andere opties om neutropenie te behandelen ongeschikt zijn.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Speciale vereisten
Filgrastim therapie dient alleen te worden toegediend in samenwerking met een oncologisch instituut dat ervaring heeft met granulocyten-kolonie stimulerende factor (G-CSF) behandelingen en
19 hematologie, en dat de noodzakelijke diagnostische faciliteiten heeft.
De mobilisatie- en afereseprocedures dienen alleen te worden uitgevoerd in samenwerking met een oncologisch- hematologisch instituut met redelijke ervaring in dit veld en waar de monitoring van hematopoietische voorlopercellen correct kan worden uitgevoerd.
Gangbare cytotoxische chemotherapie
De aanbevolen dosis van filgrastim is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag.
De eerste dosis filgrastim dient niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend.
Filgrastim kan worden toegediend als een dagelijkse subcutane injectie of als dagelijkse intraveneuze infusie verdund in een 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor infusie met een infusietijd van 30 minuten (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
In de meeste gevallen wordt de voorkeur gegeven aan de subcutane toediening.
Er zijn enkele aanwijzingen, gebaseerd op een onderzoek met een enkelvoudige dosis, dat intraveneuze toediening de duur van het effect kan verkorten.
De klinische relevantie van deze bevinding met betrekking tot toediening van een meervoudige dosis is onduidelijk.
De keuze van de toedieningswijze zal afhangen van de individuele klinische omstandigheden.
In gerandomiseerde klinische studies werd een subcutane dosis van 23 MIU (230 µg) / m2/dag (4,0 - 8,4 µg/kg/dag) gebruikt.
Dagelijks doseren van filgrastim dient te worden voortgezet totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.
Na gangbare chemotherapie voor vaste tumoren, lymfomen en lymfatische leukemieën is de verwachting dat de duur van de behandeling, teneinde aan deze criteria te kunnen voldoen, maximaal 14 dagen zal zijn.
Na inductie- en consolidatiebehandeling bij acute myeloïde leukemie kan de duur van de behandeling aanzienlijk langer zijn (tot 38 dagen), afhankelijk van de soort, de dosis en het toedieningsschema van de toegepaste cytotoxische chemotherapie.
Bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen, is een tijdelijke toename van het aantal neutrofielen een typische waarneming 1 à 2 dagen na aanvang van de behandeling met filgrastim.
Echter, voor een aanhoudend therapeutisch effect dient de behandeling met filgrastim niet te worden onderbroken voordat het verwachte nadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen weer de normaalwaarde heeft bereikt.
Voortijdig onderbreken van de behandeling met filgrastim, voor het verwachte neutrofielnadir, wordt niet aanbevolen.
Patiënten, behandeld met myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie
De aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten of 24 uur, of 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
De eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie worden toegediend en binnen 24 uur voor de beenmerginfusie.
Wanneer het neutrofielnadir is gepasseerd, dient de dagelijkse dosis filgrastim te worden getitreerd in functie van de neutrofielrespons, als volgt:
Aantal neutrofielen 9
Filgrastim dosisaanpassing
> 1,0 x 10 / l gedurende 3 opeenvolgende dagen 9 Vervolgens, indien ANC > 1,0 x 10 / l blijft gedurende 3 of
Reduceer tot 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag
meer daarop volgende dagen 9
Onderbreek filgrastim
Indien ANC daalt tot < 1,0 x 10 / l gedurende de behandelingsperiode dient de dosis filgrastim weer verhoogd te worden volgens de stappen hierboven.
20 Voor de mobilisatie van PBPCs bij patiënten die een myelosuppressieve of myelo-ablatieve behandeling ondergaan, gevolgd door transplantatie van autologe perifere bloedvoorlopercellen
De aanbevolen dosis van filgrastim alleen voor PBPC-mobilisatie is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur of eenmaal daags een subcutane injectie gedurende 5 tot 7 opeenvolgende dagen.
Voor infusies dient filgrastim verdund te worden in 20 ml glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
Tijdstip van leukaferese: een of twee leukafereses op dag 5 en 6 zijn meestal voldoende.
In andere omstandigheden kunnen bijkomende leukafereses nodig zijn.
Dosering met filgrastim dient te worden gehandhaafd tot aan de laatste leukaferese.
De aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie na myelosuppressieve chemotherapie is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag door middel van een dagelijks toe te dienen subcutane injectie, te beginnen op de eerste dag na het beëindigen van de chemotherapie totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.
Leukaferese dient te worden uitgevoerd in de periode dat de ANC stijgt van < 0,5 x 109/l tot > 5,0 x 109/l.
Voor patiënten die geen uitgebreide chemotherapie hebben ondergaan, is één leukaferese vaak voldoende.
Onder andere omstandigheden worden extra leukafereses aanbevolen.
Voor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren voorafgaand aan transplantatie van allogene perifere bloedvoorlopercellen
Voor PBPC mobilisatie bij normale donoren dient filgrastim subcutaan te worden toegediend in een dosis van 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.
Leukaferese dient te worden gestart op dag 5 en te worden voortgezet tot en met dag 6 om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen.
Patiënten met ernstige chronische neutropenie (SCN)
Congenitale neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 1,2 MIU (12 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.
Idiopathische of cyclische neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.
Dosisaanpassing Filgrastim dient dagelijks te worden toegediend door middel van een subcutane injectie totdat het aantal neutrofielen 1,5 x 109/l bereikt en boven dit niveau gehandhaafd kan blijven.
Zodra dit effect is verkregen dient de minimale effectieve dosis, waarmee dit niveau kan worden gehandhaafd, te worden bepaald.
Een dagelijkse toediening gedurende lange tijd is nodig om het aantal neutrofielen op een adequaat niveau te handhaven.
Na één of twee weken behandeling mag de aanvangsdosis worden verdubbeld of gehalveerd afhankelijk van het effect bij de patiënt.
Vervolgens kan de dosis iedere 1 tot 2 weken individueel worden aangepast, teneinde het gemiddelde aantal neutrofielen tussen 1,5 x 109/l en 10 x 109/l te handhaven.
Een snellere dosisverhoging kan worden overwogen bij patiënten met ernstige infecties.
In klinische studies had 97% van de patiënten die een reactie gaven een volledige respons bij doses van 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag.
De veiligheid op lange termijn van filgrastim toediening van meer dan 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag bij patiënten met SCN is niet vastgesteld.
Patiënten met een HIV-infectie
Ter correctie van een neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 0,1 MIU (1 µg) / kg/dag dagelijks subcutaan toe te dienen met titratie tot een maximum van 0,4 MIU (4 µg) / kg/dag totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC > 2,0 x 109/l).
In klinische studies reageerde meer dan
21 90% van de patiënten op deze dosis met een correctie van de neutropenie, na een mediane behandelingsduur van 2 dagen.
In een klein aantal patiënten (< 10%) waren doses tot 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag noodzakelijk om correctie van neutropenie te bereiken.
Ter handhaving van een normaal aantal neutrofielen Nadat correctie van neutropenie is bereikt dient de minimale effectieve dosis te worden bepaald waarmee een normaal aantal neutrofielen wordt gehandhaafd.
De initiële dosisaanpassing naar een dosis om de dag van 30 MIU (300 µg) / dag door middel van een subcutane injectie wordt aanbevolen.
Verdere dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn op basis van de ANC van de patiënt om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven.
In klinische studies was toediening van 30 MIU (300 µg) / dag gedurende 1 tot 7 dagen per week noodzakelijk om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven, met een mediane toedieningsfrequentie van 3 keer per week.
Langdurig gebruik kan noodzakelijk zijn om een ANC > 2,0 x 109/l te handhaven.
Bijzondere patiëntengroepen
Oudere patiënten In klinische studies met filgrastim werd een klein aantal oudere patiënten geïncludeerd, maar er zijn geen speciale studies uitgevoerd in deze groep en daarom kunnen geen specifieke doseringsadviezen worden gegeven.
Patiënten met nier- of leverschade Uit studies met filgrastim bij patiënten met een ernstige verminderde lever- of nierfunctie blijkt dat het farmacokinetische en farmacodynamische profiel hetzelfde is als bij normale personen.
Aanpassing van de dosis is niet vereist in deze omstandigheden.
Gebruik in de pediatrie bij ernstige SCN en kanker Vijfenzestig procent van de patiënten bestudeerd in het SCN onderzoeksprogramma waren jonger dan 18 jaar.
De werkzaamheid van de behandeling was duidelijk voor deze leeftijdsgroep, die vooral bestond uit patiënten met congenitale neutropenie.
Er waren geen verschillen in de veiligheidsprofielen voor de kinderen behandeld voor ernstige chronische neutropenie.
Gegevens uit klinische studies met kinderen wijzen erop dat de veiligheid en de werkzaamheid van filgrastim vergelijkbaar zijn bij volwassenen en kinderen die cytotoxische chemotherapie krijgen.
De doseringsadviezen bij kinderen zijn dezelfde als die bij volwassenen die myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie krijgen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere waarschuwingen
Filgrastim dient niet te worden gebruikt om de dosering van cytotoxische chemotherapie te verhogen tot boven de vastgestelde doseringsschemaâ s (zie hieronder).
Filgrastim mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie (syndroom van Kostman) die gepaard gaan met abnormale cytogenese (zie hieronder).
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met acute myeloïde leukemie
Maligne celgroei
22 Granulocyt-kolonie stimulerende factor kan de groei bevorderen van myeloïde cellen in vitro en vergelijkbare effecten kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloïde cellen in vitro.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toediening bij patiënten met myelodysplastisch syndroom of chronische myeloïde leukemie zijn niet vastgesteld.
Filgrastim is daartoe niet geïndiceerd voor gebruik bij deze aandoeningen.
Bijzondere aandacht dient te worden gegeven om de diagnose blastentransformatie bij chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie.
In het licht van beperkte veiligheids- en werkzaamheidgegevens bij patiënten met secundaire AML, dient filgrastim voorzichtig te worden toegediend.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toegediend bij de novo AML patiënten met een leeftijd < 55 jaar met goede cytogenese [t (8;21), t(15;17), en inv(16)] zijn niet vastgesteld.
Overige bijzondere voorzorgen Controle van de botdichtheid kan aangewezen zijn bij patiënten met onderliggende osteoporotische botziekten die een continue behandeling met filgrastim van langer dan 6 maanden ondergaan.
Zeldzame pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder interstitiële pneumonie, zijn gerapporteerd na toediening van G-CSF.
Patiënten met een recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie lopen een hoger risico.
Het ontstaan van pulmonale verschijnselen, zoals hoest, koorts en dyspnoe, die in verband worden gebracht met radiologische kenmerken van longinfiltraten en verslechtering van de longfunctie, kunnen voortekenen zijn van â Adult Respiratory Distress Syndromeâ (ARDS).
De toediening van filgrastim dient te worden gestaakt en een passende behandeling dient te worden gegeven in deze gevallen.
Bijzondere voorzorgen bij kankerpatiënten
Leukocytose Aantallen witte bloedcellen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die doses van filgrastim kregen van meer dan 0,3 MIU/kg/dag (3 µg/kg/dag).
Er werden geen bijwerkingen gemeld die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose.
Echter, gezien de mogelijke risicoâ s verbonden aan ernstige leukocytose, dient het aantal witte bloedcellen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens behandeling met filgrastim.
Indien het aantal leukocyten meer dan 50 x 109/l is na het verwachte nadir, dan dient de behandeling met filgrastim onmiddellijk te worden beëindigd.
Echter, gedurende de periode waarin filgrastim wordt toegediend voor PBPC mobilisatie dient behandeling met filgrastim te worden beëindigd of de dosering te worden verlaagd indien het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Risico's geassocieerd met verhoogde doses chemotherapie Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten worden behandeld met hoge doses chemotherapie, omdat verbetering in de tumorrespons niet werd aangetoond en verhoogde doses chemotherapeutica aanleiding kunnen geven tot verhoogde toxiciteit, inclusief cardiale, pulmonale, neurologische en dermatologische effecten (zie de specifieke productinformatie van de gebruikte chemotherapeutica).
Behandeling met alleen filgrastim sluit trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve chemotherapie niet uit.
Gezien de mogelijkheid om hogere doses chemotherapeutica te ontvangen (b.v. volledige doses volgens voorgeschreven schema) kan de patiënt een groter risico lopen op trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van het aantal trombocyten en het hematocriet wordt aanbevolen.
Bijzondere aandacht is geboden bij toedienen van chemotherapeutica, waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaken.
Het gebruik van door filgrastim gemobiliseerde PBPC heeft aangetoond dat de diepte en de duur van trombocytopenie na myelosuppressieve of myelo-ablatieve chemotherapie verminderen.
Overige bijzondere voorzorgen
23 De effecten van filgrastim bij patiënten met een substantiële verlaging van het aantal myeloïde voorlopercellen zijn niet onderzocht.
Filgrastim werkt hoofdzakelijk op de neutrofielvoorlopercellen waardoor het aantal neutrofielen stijgt.
Derhalve kan bij patiënten met een verminderd aantal voorlopercellen de neutrofielrespons verminderd zijn (zoals deze behandeld met uitgebreide radiotherapie of chemotherapie of met een beenmerginfiltratie door een tumor).
Het effect van filgrastim op graft versus host disease is niet vastgesteld.
Verhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als respons op groeifactor therapie wordt geassocieerd met voorbijgaande positieve botbeeldvormende bevindingen.
Dit dient te worden overwogen bij de interpretatie van botbeeldvormende resultaten.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten die mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan
Mobilisatie Er bestaan geen prospectief gerandomiseerde vergelijkingen van de twee aanbevolen mobilisatiemethoden (filgrastim alleen of in combinatie met myelosuppressieve chemotherapie) binnen dezelfde patiëntenpopulatie.
De mate van variatie tussen individuele patiënten en tussen de laboratoriumbepalingen van CD34+ cellen betekent dat een directe vergelijking tussen de verschillende onderzoeken moeilijk is.
Het is daarom moeilijk een optimale methode aan te raden.
De keuze van de mobilisatiemethode dient te worden overwogen in relatie tot het algehele doel van de behandeling van de individuele patiënt.
Eerdere blootstelling aan cytotoxische stoffen Bij patiënten die vooraf een zeer uitgebreide myelosuppressieve therapie hebben ondergaan kan het voorkomen dat de mobilisatie van PBPC niet voldoende is om de aanbevolen minimale opbrengst (2,0 x 106 CD34+ cellen/kg) of versnelling van het trombocytenherstel in dezelfde mate te bereiken.
Enkele cytotoxische stoffen vertonen bijzondere toxische eigenschappen voor de hematopoëtische voorlopercellen pool en kunnen een ongunstig effect hebben op de mobilisatie van voorlopercellen.
Stoffen zoals melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine, wanneer toegediend gedurende langere periodes voorafgaand aan pogingen om voorlopercellen te mobiliseren, kunnen een lagere opbrengst van voorlopercellen tot gevolg hebben.
Echter, toediening van melfalan, carboplatine of BCNU tezamen met filgrastim is doeltreffend gebleken bij de mobilisatie van voorlopercellen.
Indien transplantatie van perifere bloedvoorlopercellen wordt voorzien, is het raadzaam de mobilisatieprocedure van stamcellen in een vroeg stadium van de behandeling van de patiënt te plannen.
Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen bij deze patiënten voordat hoge dosis chemotherapie wordt toegediend.
Indien de opbrengsten onvoldoende zijn, zoals bepaald volgens bovenstaande criteria, dan dienen alternatieve behandelingen waarvoor geen ondersteuning met voorlopercellen nodig is te worden overwogen.
Bepalen van voorlopercelopbrengsten Bij bepaling van het aantal voorlopercellen die zijn geoogst bij patiënten behandeld met filgrastim, dient bijzondere aandacht te worden besteed aan de kwantificeringsmethode.
De resultaten van flow- cytometrische analyse van aantallen CD34+ cellen variëren afhankelijk van welke methodiek exact is toegepast en aanbevelingen van aantallen gebaseerd op onderzoeken van andere laboratoria dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.
Statistische analyse van de relatie tussen het aantal gereïnfundeerde CD34+ cellen en de mate van trombocytenherstel na hoge dosis chemotherapie laat een complexe doch continue relatie zien.
De aanbeveling van een minimale opbrengst van 2,0 x 106 CD34+ cellen/kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaringen resulterend in adequaat hematologisch herstel.
Hogere opbrengsten lijken te correleren met een sneller herstel, lagere opbrengsten met een langzamer herstel.
Bijzondere voorzorgen bij normale donoren die een mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan
24 Mobilisatie van PBPC biedt geen direct klinisch voordeel voor normale donoren en mag slechts in overweging worden genomen met als doel transplantatie van allogene stamcellen.
PBPC mobilisatie mag enkel in overweging worden genomen bij donoren die voldoen aan de normale klinische en laboratorium vereisten voor donatie van stamcellen, met bijzondere aandacht voor de hematologische waarden en voor infectieziekten.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn niet geëvalueerd bij normale donoren < 16 jaar of > 60 jaar.
Voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de bestudeerde personen.
Hierbij werden twee gevallen van trombocyten < 50 x 109/l gerapporteerd en beide werden toegeschreven aan de leukaferese procedure.
Indien meer dan één leukaferese is vereist, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan donoren met bloedplaatjes < 100 x 109/l voorafgaand aan de leukaferese; in het algemeen dient een aferese niet te worden uitgevoerd indien bloedplaatjes < 75 x 109/l.
De leukaferese dient niet te worden uitgevoerd bij donoren die worden behandeld met anticoagulantia of bij wie stollingsstoornissen bekend zijn.
De toediening van filgrastim dient te worden onderbroken of de dosering te worden verlaagd als het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Donoren die G-CSFs voor PBPC-mobilisatie toegediend krijgen, dienen te worden gecontroleerd totdat hematologische parameters normaliseren.
Voorbijgaande cytogene veranderingen zijn waargenomen bij normale donoren na het gebruik van G- CSF.
Het belang van deze veranderingen in termen van het ontwikkelen van hematologische maligniteit is onbekend.
Follow-up van de veiligheid op lange termijn bij donoren is gaande.
Het risico op het stimuleren van een maligne myeloïde kloon niet worden uitgesloten.
Het is aanbevolen dat het aferesecentrum de gegevens van de stamceldonoren systematisch bijhoudt om de monitoring van de veiligheid voor tenminste 10 jaar te kunnen garanderen.
Vaak maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegali en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na het toediening van G-CSFs.
Sommige gevallen van miltruptuur waren fataal.
Daarom dient de grootte van de milt gecontroleerd te worden (b.v. door klinisch onderzoek, echo).
De diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die pijn links boven in de buik of schouderpijn rapporteren.
Bijzondere voorzorgen bij ontvangers van allogene PBPC gemobiliseerd met filgrastim
Huidige gegevens tonen aan dat immunologische interacties tussen de allogene PBPC graft en de recipiënt kan samengaan met een verhoogd risico op acute en chronische Graft versus Host Disease in vergelijking met beenmergtransplantatie.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met SCN
Bloedcelaantallen Bloedplaatjesaantallen dienen nauwlettend te worden gecontroleerd, vooral tijdens de eerste paar weken van de behandeling met filgrastim.
Intermitterende stopzetting of dosisverlaging van filgrastim dient te worden overwogen bij patiënten die een trombocytopenie ontwikkelen, d.w.z. bloedplaatjes constant < 100.000/mm3.
25 Andere veranderingen van het bloedbeeld komen voor, waaronder anemie en tijdelijke toename van myeloïde voorlopercellen, die een nauwgezette controle van het bloedbeeld vereisen.
Transformatie naar leukemie of myelodysplastisch syndroom Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan de diagnose van ernstige chronische neutropenie om deze te onderscheiden van andere hematopoëtische afwijkingen, zoals aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie.
Een volledige controle van het bloedbeeld, inclusief differentiatie en telling van bloedplaatjes en een evaluatie van de beenmergmorfologie en het karyotype dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan een behandeling.
Er was een lage frequentie (ongeveer 3%) van myelodysplastische syndromen (MDS) of leukemie in klinische studies bij patiënten met een SCN behandeld met filgrastim.
Dit werd alleen waargenomen bij patiënten met congenitale neutropenie.
MDS en leukemieën zijn van nature voorkomende complicaties van de ziekte en het verband met een behandeling met filgrastim is onzeker.
Een subgroep van ongeveer 12% van de patiënten met normale cytogenetische evaluaties bij het begin van de behandeling vertoonden vervolgens afwijkingen, inclusief monosomie 7 bij herhaald routineonderzoek.
Indien patiënten met SCN cytogenetische afwijkingen ontwikkelen, dienen de risicoâ s en de voordelen van de voortzetting van filgrastim zorgvuldig te worden afgewogen; filgrastim dient te worden beëindigd indien MDS of leukemie optreedt.
Momenteel is het onduidelijk of een langdurige behandeling van patiënten met SCN deze patiënten predisponeert voor cytogenetische afwijkingen, MDS of transformatie naar leukemie.
Aanbevolen wordt om morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek bij patiënten uit te voeren met regelmatige tussenpozen (ongeveer iedere 12 maanden).
Overige bijzondere voorzorgen Oorzaken van tijdelijke neutropenie, zoals virale infecties, dienen te worden uitgesloten.
Miltvergroting is een direct effect van een behandeling met filgrastim.
Eenendertig procent (31%) van de patiënten in studies werd gedocumenteerd als het hebben van een palpabele miltvergroting.
Volumetoename, röntgenologisch gemeten, trad op in een vroeg stadium van de behandeling met filgrastim en neigde naar een plateau.
Dosisverlagingen bleken de progressie van miltvergroting te vertragen of te stoppen en bij 3% van de patiënten was een splenectomie noodzakelijk.
De grootte van de milt dient regelmatig te worden geëvalueerd.
Abdominale palpatie is voldoende om abnormale miltvergroting te detecteren.
Hematurie/proteïnurie kwamen voor bij een klein aantal patiënten.
Regelmatige urinecontrole dient daarom plaats te vinden.
De veiligheid en werkzaamheid bij neonaten en bij patiënten met een autoimmuun-neutropenie zijn niet vastgesteld.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met een HIV-infectie
Bloedcelaantallen Het aantal neutrofielen (ANC) dient nauwlettend te worden gevolgd, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling met filgrastim.
Sommige patiënten reageren zeer snel en met een aanzienlijke toename van het aantal neutrofielen op de initiële dosis van filgrastim.
Dagelijkse controle van het aantal neutrofielen gedurende de eerste 2 tot 3 dagen van de toediening van filgrastim wordt aanbevolen.
Daarna wordt aanbevolen dat gedurende de eerste 2 weken de ANC tenminste twee keer per week wordt bepaald en vervolgens één keer per week of om de week gedurende de onderhoudsbehandeling.
Tijdens de intermitterende toediening van 30 MIU (300 µg) / dag filgrastim kunnen er in de tijd grote schommelingen in de ANC optreden.
Om de dalspiegel of ANC nadir van de patiënt te bepalen wordt aanbevolen onmiddellijk voorafgaand aan de geplande toediening van filgrastim bloedmonsters af te nemen.
Risico verbonden aan verhoogde doses myelosuppressieve medicatie
26 Behandeling met alleen filgrastim kan het optreden van trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve medicatie niet verhinderen.
Als gevolg van het feit dat door de behandeling met filgrastim de mogelijkheid bestaat om hogere doses of een groter aantal van deze geneesmiddelen toe te dienen, kan de patiënt een hoger risico lopen op het optreden van trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van het bloedbeeld wordt aanbevolen (zie hierboven).
Infecties en maligniteiten die myelosuppressie veroorzaken Neutropenie kan het gevolg zijn van beenmerginfiltratie door opportunistische infecties, zoals Mycobacterium avium complex, of door maligniteiten zoals lymfomen.
Bij patiënten met beenmerginfiltratie door infectie of een maligniteit dient, naast de toediening van filgrastim ter behandeling van de neutropenie, een voor deze onderliggende conditie geschikte therapie te worden overwogen.
De effecten van filgrastim op neutropenie door beenmerginfiltratie ten gevolge van een infectie of een maligniteit zijn niet goed vastgesteld.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met sikkelcelanemie
Er zijn meldingen van sikkelcelcrises, in sommige gevallen met fatale afloop, in patiënten met sikkelcelanemie die behandeld werden met filgrastim.
Artsen dienen het gebruik van filgrastim bij patiënten met sikkelcelanemie met voorzichtigheid te overwegen, slechts na zorgvuldige afweging van de potentiële risicoâ s en voordelen.
Hulpstoffen
Biograstim bevat sorbitol.
Patiënten met erfelijke problemen van fructose intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim wanneer toegediend op dezelfde dag als myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie zijn niet definitief vastgesteld.
Gezien de gevoeligheid van snel delende myeloïde cellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie, wordt het gebruik van filgrastim in de periode 24 uur voor tot 24 uur na de chemotherapie niet aangeraden.
Voorlopige aanwijzingen bij een klein aantal patiënten, dat tegelijkertijd behandeld werd met filgrastim en 5-fluorouracil, wijzen erop dat de ernst van de neutropenie kan toenemen.
Mogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn nog niet onderzocht in klinische studies.
Omdat lithium het vrijkomen van neutrofielen stimuleert, versterkt lithium vermoedelijk het effect van filgrastim.
Hoewel deze interactie niet formeel is onderzocht, is er geen aanwijzing dat deze interactie schadelijk is.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van filgrastim bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductie toxiciteit aangetoond.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Filgrastim dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Het is niet bekend of filgrastim bij de mens overgaat in de moedermelk.
De uitscheiding van filgrastim in melk is niet onderzocht bij dieren.
Een beslissing om door te gaan of te stoppen met borstvoeding tijdens de behandeling met filgrastim dient te worden genomen na zorgvuldige afweging van de voordelen van borstvoeding voor het kind en de voordelen van filgrastim voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
27 Filgrastim heeft een kleine of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer de patiënt vermoeidheid ervaart, dan is voorzichtigheid geboden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Gedurende klinische studies werden 541 kankerpatiënten en 188 gezonde vrijwilligers blootgesteld aan Biograstim.
Het waargenomen veiligheidsprofiel van Biograstim bij deze klinische studies was gelijk aan het gerapporteerde veiligheidsprofiel van het referentieproduct wat gebruikt werd in deze studies.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij de behandeling met filgrastim, op basis van gepubliceerde informatie.
Het voorkomen van bijwerkingen is gebaseerd op de volgende frequenties:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
⥠1/10 ⥠1/100, < 1/10 ⥠1/1.000, < 1/100 ⥠1/10.000, < 1/1.000 < 1/10.000
Niet bekend:kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij kankerpatiënten
In klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim bij de aanbevolen dosis milde of matige spier- en skeletpijn, optredend bij 10%, en ernstige spier- en skeletpijn bij 3% van de patiënten.
Spier- en skeletpijn wordt in het algemeen onderdrukt met de gebruikelijke analgetica.
Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn mictie-afwijkingen voornamelijk lichte tot matig-ernstige dysurie.
In gerandomiseerde, placebo gecontroleerde klinische studies veroorzaakte filgrastim geen verhoging van de incidentie van met cytotoxische chemotherapie gepaard gaande bijwerkingen.
Bijwerkingen die in gelijke frequentie optraden bij patiënten die werden behandeld met filgrastim/chemotherapie en placebo/chemotherapie waren onder meer misselijkheid en braken, alopecia, diarree, vermoeidheid, anorexie, mucositis, hoofdpijn, hoesten, huiduitslag, pijn op de borst, algehele zwakte, keelpijn, obstipatie en niet gespecificeerde pijn.
Reversibele dosisafhankelijke en in het algemeen milde of matige stijgingen van lactaat dehydrogenase (LDH), alkalische fosfatase, serum urinezuur en gamma-glutamyltransferase (GGT) traden op bij gebruik van filgrastim bij respectievelijk ongeveer 50%, 35%, 25% en 10% van de patiënten bij aanbevolen doses.
Tijdelijke verlaging van de bloeddruk waarvoor geen klinische behandeling nodig was, werd in enkele gevallen gemeld.
Vasculaire aandoeningen, inclusief veno-occlusive aandoeningen en verstoringen van de vochtbalans, zijn incidenteel gemeld bij patiënten die hoge dosis chemotherapie ondergingen gevolgd door autologe beenmergtransplantatie.
Het oorzakelijke verband met filgrastim werd niet vastgesteld.
Zeer zeldzame gevallen van cutane vasculitis zijn gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met filgrastim.
Het mechanisme van vasculitis bij patiënten die filgrastim krijgen is onbekend.
Het optreden van het syndroom van Sweet (acute febriele dermatose) is incidenteel gemeld.
Echter omdat een significant percentage van deze patiënten leed aan leukemie, een aandoening waarvan
28 bekend is dat deze samen kan gaan met het syndroom van Sweet, is een oorzakelijk verband met filgrastim niet vastgesteld.
Exacerbatie van reumatoïde artritis is in individuele gevallen waargenomen.
Zeldzame pulmonale nadelige effecten, zoals interstitiële pneumonie, pulmonaal oedeem en longinfiltraten zijn gerapporteerd.
Sommige van de gerapporteerde voorvallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).
Allergische reacties:
Allergie-achtige reacties inclusief anafylaxie, huiduitslag, urticaria, angio- oedeem, dyspnoe en hypotensie die optreden bij de initiële of daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd bij patiënten die filgrastim kregen.
In het algemeen werden deze reacties vaker gerapporteerd bij IV-toediening.
In sommige gevallen traden de symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd.
Toediening van filgrastim dient permanent beëindigd te worden bij patiënten die een ernstige allergische reactie ervaren.
Geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises werden bij patiënten met sikkelcelziekte gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
Orgaansysteem Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Verhoogde alkalische fosfatase, verhoogd LDH, verhoogd urinezuur
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zelden
Bloedvataandoening
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Hoest, keelpijn
Zeer zelden
Longinfiltraten
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid/braken
Vaak
Constipatie, anorexie, diarree, mucositis
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Verhoogd GGT
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Alopecia, huiduitslag
Zeer zelden
Het syndroom van Sweet, cutane vasculitis
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak Zeer zelden
Pijn op de borst, spier- en skeletpijn Exacerbatie van reumatoïde artritis
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer zelden
Afwijkende urine
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Soms Zeer zelden
Vermoeidheid, algehele zwakte Niet-gespecificeerde pijn Allergische reactie
Bij perifere bloed voorloper cellen mobilisatie bij normale donoren
29 De meest frequent gerapporteerde bijwerking was lichte tot matig-ernstige voorbijgaande spier- en skeletpijn.
Leukocytose (WBC > 50 x 109/l) werd waargenomen bij 41% van de donoren en een voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de donoren.
Voorbijgaande, lichte stijgingen van alkalische fosfatase, LDH, SGOT (serumglutamaatoxalaat transaminase) en urinezuur werden gerapporteerd bij normale donoren die filgrastim kregen; deze hadden geen klinische gevolgen.
Verergering van artritissymptomen werd zeer zelden waargenomen.
Symptomen die kunnen duiden op ernstige allergische reacties werden zeer zelden waargenomen.
Hoofdpijnen, die toegeschreven werden aan filgrastim, werden gerapporteerd in studies bij PBPC donoren.
Vaak voorkomende maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegalie en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na toediening van G- CSFs (zie rubriek 4.4).
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Leukocytose, trombocytopenie
Soms
Miltaandoeningen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak Soms
Verhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH Verhoogd SGOT, hyperuricemie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
Soms
Exacerbatie reumatoïde artritis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms
Ernstige allergische reactie
Bij patiënten met SCN
Bijwerkingen gerelateerd aan filgrastim behandeling bij SCN patiënten werden gerapporteerd.
De frequentie van een aantal van deze bijwerkingen leek in de loop van de tijd af te nemen.
De meest frequent voorkomende klinische bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim waren botpijn en algehele spier- en skeletpijn.
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen omvatten vergroting van de milt, die in een minderheid van de gevallen progressief van aard kan zijn, en trombocytopenie.
Hoofdpijn en diarree werden gerapporteerd kort na de start van de behandeling met filgrastim, bij minder dan 10% van de patiënten.
Anemie en epistaxe werden ook gerapporteerd.
Voorbijgaande stijgingen zonder klinische symptomen werden geobserveerd in serumurinezuur, lactaatdehydrogenase en alkalische fosfatase.
Voorbijgaande matige dalingen in de niet-nuchtere bloedglucosewaarden zijn waargenomen.
30 Bijwerkingen die mogelijk verband houden met filgrastim behandeling en optreden bij < 2% van SCN patiënten waren reactie rond de injectieplaats, hoofdpijn, hepatomegalie, artralgie, alopecia, osteoporose en huiduitslag.
Tijdens langdurig gebruik werd bij 2% van de SCN patiënten cutane vasculitis gerapporteerd.
Er waren zeer weinig gevallen van proteïnurie/hematurie.
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Anemie, splenomegalie
Vaak
Trombocytopenie
Soms
Miltstoornissen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verlaagd glucose, verhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH, hyperuricemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Diarree
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Alopecia, cutane vasculitis, pijn op de injectieplaats, huiduitslag
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
Vaak
Osteoporose
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Hematurie, proteïnurie
Bij patiënten met HIV
In klinische studies waren de enige bijwerkingen, die consistent toe te schrijven waren aan de toediening van filgrastim, musculoskeletale pijn voornamelijk lichte tot matig-ernstige bot- en spierpijn.
De incidentie van deze bijwerkingen was gelijk aan deze gerapporteerd bij kankerpatiënten.
Vergroting van de milt werd gerapporteerd als zijnde gerelateerd aan de behandeling met filgrastim bij < 3% van de patiënten.
In alle gevallen bleek dit tijdens lichamelijk onderzoek mild tot matig te zijn en het klinische verloop was goedaardig; bij geen enkele patiënt werd de diagnose overmatige miltfunctie vastgesteld en geen enkele patiënt onderging een splenectomie.
Aangezien vergroting van de milt vaak voorkomt bij patiënten met een HIV-infectie en in variërende mate aanwezig is bij de meeste AIDS- patiënten is de relatie met de behandeling met filgrastim onduidelijk.
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Vaak
Bijwerking Miltstoornissen
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
31 4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Het staken van de filgrastim behandeling resulteert gewoonlijk in een 50% daling van circulerende neutrofielen binnen 1 Ã 2 dagen, die binnen 1 tot 7 dagen tot normale waarden terugkeren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Koloniestimulerende factoren, ATC-code:
L03AA02
Humaan G-CSF is een glycolproteïne dat de productie en afgifte van functionele neutrofielen door het beenmerg reguleert.
Biograstim, bevattend r-metHuG-CSF (filgrastim), veroorzaakt een duidelijke toename van het aantal neutrofielen in perifeer bloed binnen 24 uur met minimale stijgingen van monocyten.
Bij sommige SCN patiënten kan filgrastim ook een geringe stijging veroorzaken van het aantal circulerende eosinofielen en basofielen ten opzichte van de uitgangswaarde; sommige van deze patiënten hebben mogelijk reeds een eosinofilie of basofilie voorafgaande aan de behandeling.
De toename van het aantal neutrofielen is dosisafhankelijk bij de aanbevolen dosis.
Neutrofielen die als reactie op filgrastim zijn geproduceerd vertonen een normale of verbeterde functie, zoals aangetoond met behulp van chemotactische en fagocytische functietesten.
Na het beëindigen van de behandeling met filgrastim daalt het aantal circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen met 50% en is binnen 1 tot 7 dagen weer op een normaal niveau.
Het gebruik van filgrastim bij patiënten die een cytotoxische chemotherapie hebben ondergaan leidt tot significante verminderingen van de incidentie, de ernst en de duur van neutropenie en febriele neutropenie.
Behandeling met filgrastim vermindert significant de duur van febriele neutropenie, gebruik van antibiotica en hospitalisatie na inductie chemotherapie voor acute myeloïde leukemie of myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie.
De incidentie van koorts en gedocumenteerde infecties werden in geen van beide situaties verminderd.
De duur van koorts was niet verminderd in patiënten die een myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie ondergingen.
Het gebruik van filgrastim, alleen of na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen naar het perifere bloed.
Deze autologe PBPCs kunnen worden geoogst en na een behandeling met hoge dosis chemotherapie worden gereïnfundeerd, in plaats van of als aanvulling op beenmergtransplantatie.
Door infusie van PBPC herstelt de bloedcelvorming zich sneller waardoor de duur van het risico op bloedingcomplicaties en de noodzaak van thrombocytentransfusies wordt verminderd.
Ontvangers van met filgrastim gemobiliseerde allogene perifere bloedvoorlopercellen hebben een significant sneller hematologisch herstel, leidend tot een significant kortere periode tot niet- ondersteunt thrombocytenherstel in vergelijking met allogene beenmergtransplantaties.
Voorafgaand aan allogene PBPC transplantatie maakt het gebruik van filgrastim voor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren het mogelijk om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen na twee leukoferesen.
Normale donoren wordt een dosis gegeven 10 µg/kg/dag, subcutaan toegediend gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.
Het gebruik van filgrastim bij patiënten, kinderen of volwassenen, met SCN (ernstige congenitale, cyclische en idiopathische neutropenie) induceert een aanhoudende toename van het absolute aantal neutrofielen in het perifere bloed en een daling van infecties en hiermee samenhangende gebeurtenissen.
32 Gebruik van filgrastim bij HIV-geïnfecteerde patiënten handhaaft een normaal aantal neutrofielen wat geplande dosering van antivirale en/of andere myelosuppressieve medicatie mogelijk maakt.
Er is geen bewijs dat de HIV replicatie toeneemt in HIV-geïnfecteerde patiënten die worden behandeld met filgrastim.
Zoals bij andere bloedgroeifactoren zijn bij G-CSF in vitro stimulerende eigenschappen voor humane endotheelcellen gezien.
De effectiviteit en veiligheid van Biograstim is vastgesteld in gerandomiseerde, gecontroleerde fase III studies bij borstkanker, longkanker en Non-Hodgkin-Lymfoom.
Er werden geen relevante verschillen gevonden tussen Biograstim en het referentieproduct met betrekking tot de duur van ernstige neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gerandomiseerde, enkel-blinde, cross-over studies met een enkele dosis bij 196 gezonde vrijwilligers liet zien dat het farmacokinetisch profiel van Biograstim vergelijkbaar was met dat van het referentieproduct na subcutane en intraveneuze toediening.
De klaring van filgrastim verloopt volgens de eerste orde farmacokinetiek, zowel na subcutane als na intraveneuze toediening.
De serum eliminatiehalfwaardetijd van filgrastim is ongeveer 3,5 uur met een klaringssnelheid van ongeveer 0,6 ml/min/kg.
Continue infusie van filgrastim gedurende een periode van maximaal 28 dagen bij patiënten die herstellende waren van een autologe beenmergtransplantatie gaf geen aanwijzingen voor geneesmiddelcumulatie en de eliminatiehalfwaardetijden waren vergelijkbaar.
Er is een positieve lineaire correlatie tussen de dosis en de serumconcentratie van filgrastim zowel na intraveneuze als na subcutane toediening.
Na subcutane toediening van de aanbevolen doses werden serumconcentraties gemeten van meer dan 10 ng/ml gedurende 8 tot 16 uur.
Het verdelingsvolume in het bloed is ongeveer 150 ml/kg.
Bij kankerpatiënten was het farmacokinetisch profiel van Biograstim en het referentieproduct vergelijkbaar na een enkele dosering en na herhaalde subcutane toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen, gebaseerd op conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en locale tolerantie.
Pre-klinische data van conventionele studies naar herhaalde dosistoxiciteit lieten de te verwachten farmacologische effecten zien, inclusief een verhoging van het aantal leucocyten, myeloïde hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoiese en een vergrote milt.
Er zijn geen effecten waargenomen op de fertiliteit bij mannelijke en vrouwelijke ratten of op de gestatie bij ratten.
Er zijn geen aanwijzingen uit studies bij ratten en konijnen dat filgrastim teratogeen is.
Een verhoogde incidentie van het verlies van embryoâ s is waargenomen bij konijnen, hoewel er geen malformaties werden gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
IJsazijn Natriumhydroxide Sorbitol (E420) Polysorbaat 80 Water voor injectie
33 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Biograstim mag niet worden verdund met een natriumchlorideoplossing.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Verdund filgrastim kan worden geadsorbeerd aan glas en plastic materialen, met uitzondering wanneer opgelost, zoals genoemd in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na oplossen:
Chemische en fysische stabiliteit van de gebruiksklare verdunde oplossing voor infusie werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien niet onmiddellijk gebruikt zijn de bewaartijden en condities van de gebruiksklare verdunde oplossing, voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C)
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen, voorgevulde injectiespuit met een gegoten, roestvrijstalen naald.
De verpakking bevat 1, 5 of 10 voorgevulde spuiten met 0,8 ml oplossing voor injectie of infusie of multipacks die 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde spuiten met 0,8 ml oplossing voor injectie of infusie bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Indien nodig kan Biograstim worden verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.
Verdunning tot een eindconcentratie van minder dan 0,2 MIU (2 µg) per ml wordt nimmer aanbevolen.
De oplossing dient voor gebruik visueel geïnspecteerd te worden.
Alleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.
Voor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot een concentratie lager dan 1,5 MIU (15 µg) per ml dient humaan serum albumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
Voorbeeld:
In een uiteindelijk injectievolume van 20 ml dient, bij een totale dosis van filgrastim van minder dan 30 MIU (300 µg) 0,2 ml 200 mg/ml (20%) humaan albumine oplossing te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
34 Indien verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie, is Biograstim verenigbaar met glas en een verscheidenheid aan plastics waaronder PVC, polyolefin (een co-polymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.
Biograstim bevat geen conserveermiddel.
Gelet op het mogelijke risico van microbiële contaminatie zijn Biograstim spuiten alleen bestemd voor eenmalig gebruik.
Onvoorziene blootstelling aan temperaturen beneden het vriespunt beïnvloed de stabiliteit van Biograstim niet negatief.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland [email protected]
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
35 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
36 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het biologisch werkzame bestanddeel
SICOR Biotech UAB MolÄ tų pl.
5 LT-08409 Vilnius Litouwen
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merckle Biotec GmbH DornierstraÃe 10 DE-89079 Ulm Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient te garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 2.1 gepresenteerd in Module 1.8.1. van de Marketing Autorisation Application, van kracht is en werkend is voor en tijdens het op de markt zijn van het product.
Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zichzelf tot het doen van de studies en bijbehorende farmacovigilantie-activiteiten zoals uitgewerkt in het farmacovigilantieplan, dat is overeengekomen in versie 5 van het risicomanagementplan dat is gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Marketing Autorisation Application en daaropvolgende herziene versies van het risomanagementplan die goedgekeurd zijn door de CHMP.
Overeenkomstig met de CHMP-richtlijn over risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het herziene risicomanagementplan ingediend te worden op hetzelfde moment als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarnaast dient een herziene versie van het risicomanagementplan te worden ingediend ⢠als er nieuwe informatie wordt ontvangen die gevolgen kan hebben voor de huidige veiligheidsspecificaties, farmacovigilantieplan of risico-minimaliserende activiteiten
37 ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijk (farmacovigilantie of risico-minimaliserende) eikpunt is bereikt ⢠op verzoek van de EMEA
38 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
39 A.
ETIKETTERING
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Biograstim 30 MIU/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
1 voorgevulde spuit met 0,5 ml
5 voorgevulde spuiten met 0,5 ml
10 voorgevulde spuiten met 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
41 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland [email protected]
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Biograstim 30 MIU/0,5 ml
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Biograstim 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
1 voorgevulde spuit met 0,8 ml
5 voorgevulde spuiten met 0,8 ml
10 voorgevulde spuiten met 0,8 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
43 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland [email protected]
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Biograstim 48 MIU/0,8 ml
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket op het buitenste omslag op de multipacks die in transparante folie gewikkeld zijn â inclusief de blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Biograstim 30 MIU/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
10 voorgevulde spuiten met 0,5 ml
Eén multipack bevat 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
45 EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland [email protected]
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket op het buitenste omslag op de multipacks die in transparante folie gewikkeld zijn â inclusief de blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Biograstim 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
10 voorgevulde spuiten met 0,8 ml
Eén multipack bevat 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
47 EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland [email protected]
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Multipack doosje â zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Biograstim 30 MIU/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
5 voorgevulde spuiten met 0,5 ml
Onderdeel van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
49 EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland [email protected]
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Biograstim 30 MIU/0,5 ml
50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Multipack doosje â zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Biograstim 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
5 voorgevulde spuiten met 0,8 ml
Onderdeel van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
51 EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland [email protected]
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Biograstim 48 MIU/0,8 ml
52 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Biograstim 30 MIU/0,5ml, oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
SC IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Biograstim 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
SC IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,8 ml
6.
OVERIGE
54 B.
BIJSLUITER
55 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Biograstim 30 MIU/0,5 ml, oplossing voor injectie of infusie Biograstim 48 MIU/0,8 ml, oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Biograstim en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Biograstim gebruikt 3.
Hoe wordt Biograstim gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Biograstim 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS Biograstim EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is Biograstim Biograstim bevat het werkzame bestanddeel filgrastim.
Filgrastim is een eiwit, dat wordt geproduceerd vis biotechnologie in bacteriën die Escherichia coli worden genoemd.
Het behoort tot een groep eiwitten die cytokines wordt genoemd en die bijna identiek is aan een natuurlijk eiwit (granulocyt kolonie stimulerende factor [G-CSF]) dat wordt geproduceerd door uw eigen lichaam.
Biograstim stimuleert het beenmerg (waar nieuwe bloedcellen worden gemaakt) om meer bloedcellen, voornamelijk bepaalde witte bloedcellen te produceren.
Deze witte bloedcellen zijn belangrijk omdat ze uw lichaam helpen om infecties te bestrijden.
Waar wordt Biograstim voor gebruikt Uw arts heeft u Biograstim voorgeschreven om uw lichaam te helpen om meer witte bloedcellen aan te maken.
Uw arts zal u vertellen waarom u wordt behandeld met Biograstim.
Biograstim kan worden gebruikt bij een aantal verschillende aandoeningen, te weten:
- beenmergtransplantatie
- ernstige chronische neutropenie
- neutropenie bij patiënten met HIV-infectie
- mobiliseren van bloedvoorlopercellen
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U Biograstim GEBRUIKT
Gebruik Biograstim niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor filgrastim of voor één van de andere bestanddelen van
Biograstim.
Wees extra voorzichtig met Biograstim
- als u last krijgt van hoesten, koorts en moeilijk ademhalen.
Dit kan het gevolg zijn van een
longaandoening (zie rubriek 4, â Mogelijke bijwerkingenâ)
- als u sikkelcelanemie heeft
56
- als u pijn krijgt links bovenin uw buik of pijn in de punt van uw schouder.
Dit kan het gevolg
zijn van een miltaandoening (zie rubriek 4, â Mogelijke bijwerkingenâ)
U zal regelmatig bloedtesten ondergaan gedurende uw behandeling met Biograstim om het aantal neutrofielen en andere witte bloedcellen te bepalen in uw bloed.
Dit vertelt uw arts hoe goed de behandeling aanslaat en geeft een aanwijzing of verdere behandeling noodzakelijk is.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Biograstim is niet getest bij zwangere vrouwen.
Het is belangrijk om uw arts te vertellen dat u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Uw arts kan dan besluiten om dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Het is onbekend of filgrastim overgaat in moedermelk.
Daarom kan uw arts besluiten dat u dit geneesmiddel niet mag gebruiken als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Als u moeheid ervaart, bestuur dan geen voertuigen en gebruik geen machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Biograstim Dit geneesmiddel bevat sorbitol (een bepaald type suiker).
Indien uw arts u heeft medegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT Biograstim GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Biograstim nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is ⦠De hoeveelheid Biograstim die u nodig heeft hangt af van de aandoening waarvoor u Biograstim gebruikt en van uw lichaamsgewicht.
Uw arts zal u vertellen wanneer u mag stoppen met het gebruik van Biograstim.
Het is normaal dat u meerdere series met Biograstim behandelingen krijgt.
Biograstim en chemotherapie De normale dosis is 0,5 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.
Bijvoorbeeld als u 60 kg weegt, dan zal uw dagelijkse dosis 30 miljoen internationale eenheden (MIU) zijn.
Uw behandeling duurt gewoonlijk ongeveer 14 dagen.
Voor bepaalde type aandoeningen, kan een langere behandelingsduur nodig zijn tot ongeveer een maand.
Biograstim en beenmergtransplantatie De normale aanvangsdosering is 1 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.
Bijvoorbeeld als u 60 kg weegt, dan zal uw dagelijkse dosis 60 miljoen internationale eenheden (MIU) zijn.
Gewoonlijk ontvangt u uw eerste dosis Biograstim tenminste 24 uur na uw chemotherapie, maar binnen 24 uur voor het krijgen van uw beenmergtransplantatie.
Uw arts zal uw bloed dagelijks testen om te zien hoe goed de behandeling aanslaat en om de dosering te vinden die het beste is voor u.
De behandeling zal worden gestaakt wanneer de witte cellen in uw bloed een bepaald aantal hebben bereikt.
Biograstim en ernstige chronische neutropenie De normale aanvangsdosering ligt tussen 0,5 en 1,2 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag, in een enkele dosering of gedeelde doseringen.
Uw arts zal uw
57 bloed testen om te zien hoe goed uw behandeling aanslaat en om de juiste dosering voor u te vinden.
Er is een langdurige behandeling nodig met Biograstim voor neutropenie.
Biograstim en neutropenie bij patiënten met HIV-infectie De normale aanvangsdosering ligt tussen 0,1 en 0,4 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.
Uw arts zal uw bloed testen om te zien hoe goed uw behandeling werkt.
Wanneer het aantal witte bloedcellen in uw bloed terug zijn op hun normale niveau, dan kan de doseringsfrequentie terug worden gebracht tot minder dan één keer per dag.
Uw arts zal uw bloed regelmatig blijven testen en zal u de juiste dosering adviseren.
Er kan een langdurige behandeling nodig zijn met Biograstim om een normaal aantal witte bloedcellen in uw bloed te houden.
Biograstim en Perifere Bloed Stamcel Mobilisatie Als u stamcellen doneert voor uzelf, dan is de gebruikelijke dosering 0,5 miljoen tot 1 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.
De behandeling met Biograstim zal tot 2 weken duren en in uitzonderlijke gevallen langer.
Uw arts zal uw bloed in de gaten houden om het beste moment te bepalen om de stamcellen te verzamelen.
Wanneer u stamceldonor bent voor een ander, dan is de normale dosering 1 miljoen eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.
De behandeling met Biograstim zal 4 tot 5 dagen duren.
Wijze van gebruik Dit geneesmiddel wordt door injectie gegeven, ofwel via een intraveneus infuus (druppelinfuus), ofwel in het weefsel net onder de huid.
Dit heet een subcutane (SC) injectie.
Als u dit geneesmiddel gebruikt door subcutane injectie, dan kan uw arts voorstellen dat u leert hoe u uwzelf de injecties kunt geven.
Uw arts of verpleegkundige zal u instructies geven hoe u dit moet doen.
Probeer niet uzelf te injecteren zonder deze training.
Een deel van de informatie die u nodig heeft wordt gegeven aan het eind van deze bijsluiter, maar voor een correcte behandeling van uw aandoening heeft u een nauw contact en voortdurende overeenstemming met uw arts nodig.
Iedere voorgevulde spuit is voor eenmalig gebruik.
Wat u moet doen als u meer van Biograstim heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer Biograstim heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Biograstim te gebruiken Neem geen dubbele dosis om een vergeten injectie in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Biograstim Raadpleeg uw arts voordat u stopt met het gebruik van Biograstim.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Biograstim bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
Onbekend:
meer dan 1 op de 10 gebruikers meer dan 1 op de 100 gebruikers, maar bij minder dan 1 op de 10 meer dan 1 op de 1000 gebruikers, maar bij minder dan 1 op de 100 meer dan 1 op de 10.000 gebruikers, maar bij minder dan 1 op de 1000 minder dan 1 op de 10.000 gebruikers kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
58 Allergie-achtige reacties op filgrastim, inclusief huiduitslag, gezwollen gedeelten van de huid die jeuken en anaphylaxie (zwakte, daling van de bloeddruk, moeilijke ademhaling en zwelling van het gezicht) zijn gerapporteerd.
Als u denkt dat u dit type reactie heeft, stop dan met uw Biograstim injectie en zoek onmiddellijk medische hulp.
Een vergrote milt en zeldzame gevallen van miltscheuring zijn gemeld.
In enkele gevallen was de miltscheuring fataal.
Het is belangrijk om uw arts onmiddellijk te raadplegen, wanneer u pijn in de linkerbovenzijde van uw buik of in de linkerschouder heeft, omdat dit verband kan houden met een probleem met uw milt.
Het is ook erg belangrijk dat u uw arts raadpleegt als u denkt dat u een infectie heeft.
Er zijn veel manieren waarop een infectie zich kan uiten.
U moet letten op een temperatuur van 37,8 ° C of hoger, rillen of andere signalen van een infectie, zoals huiduitslag, keelpijn, diarree, oorpijn, moeilijk of pijnlijk ademen of problemen zoals hoesten of piepen.
Deze verschijnselen kunnen signalen zijn van ernstige bijwerkingen aan de longen, zoals longontsteking en het zogenaamde â Respiratory Distress Syndromeâ bij volwassenen, die fataal kunnen zijn.
Als u koorts heeft of één van deze verschijnselen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts en ga direct naar uw ziekenhuis.
Als u sikkelcelanemie heeft, zorg dan dat uw arts dit weet voordat u begint met het gebruik van Biograstim.
Sommige patiënten met sikkelcelziekte die filgrastim gebruikten, kregen een sikkelcelcrisis.
Als een veelvoorkomende bijwerking kan filgrastim botpijn en spierpijn veroorzaken.
Vraag uw arts welk geneesmiddel u kunt nemen om u hiermee te helpen.
U kunt last krijgen van de volgende bijwerkingen:
- een vermindering van het aantal witte bloedcellen die de huid bleek kunnen maken en zwakte of
buiten adem zijn kunnen veroorzaken, of een vermindering van het aantal bloedplaatjes wat de kans op bloedingen of kneuzingen verhoogd of een verhoogde spiegel van witte bloedcellen veroorzaakt.
- verhoogde waarden van bepaalde lever- of bloedenzymen, hoge bloedspiegels van urinezuur,
lage bloedspiegels van glucose.
- hoofdpijn
- voorbijgaande lage bloeddruk, bloedvataandoeningen (zie pijn, roodheid en zwelling van de
ledematen kunnen veroorzaken)
- bloedneus, hoesten, keelpijn
- zich misselijk voelen, braken, verstoppping, diarree, verlies van eetlust, pijnlijke ontsteking en
zweervorming van de slijmvliezen in het maagdarmkanaal (mucositis)
- pijn of moeilijkheden bij het plassen (zeer zelden), bloed in de urine, eiwit in de urine
- vergrote lever
- ontsteking van de bloedvaten, vaak met huiduitslag (zeer zelden); het voorkomen van
donkerrode verheven pijnlijke beschadigingen op de ledematen (soms het gezicht en de nek) in combinatie met koorts (het syndroom van Sweet, zeer zelden); haaruitval; pijn op de injectieplaats; huiduitslag
- gewrichtpijn, pijn in de borst, het erger worden van reumatische aandoeningen, verlies van
calcium uit de botten
- moeheid, algemene zwakte, niet-gespecificeerde pijn.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U Biograstim
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
59 Gebruik Biograstim niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de voorgevulde spuit na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2Ë C - 8Ë C).
Gebruik Biograstim niet als u merkt dat deze troebel is of dat er deeltjes in de oplossing zitten.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Biograstim
- Het werkzame bestanddeel is filgrastim.
Iedere ml oplossing voor injectie of infusie bevat 60
miljoen internationale eenheden [MIU] (600 microgram) filgrastim Biograstim 30 MIU/0,5 ml:
Iedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml oplossing.
Biograstim 48 MIU:
Iedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml oplossing.
- De andere bestanddelen zijn: natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water
voor injectie.
U vindt gedetailleerde informatie over het ingrediënt sorbitol (een suiker) in rubriek 2, onder het kopje â Belangrijke informatie over enkele ingrediënten van Biograstimâ.
Hoe ziet Biograstim er uit en wat is de inhoud van de verpakking Biograstim is een oplossing voor injectie of infusie in een voorgevulde spuit.
Biograstim is een heldere en kleurloze oplossing.
Iedere voorgevulde spuit bevat 0,5 ml of 0,8 ml oplossing.
Biograstim wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde spuiten of multipacks van 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde spuiten.
Niet alle verpakkingen worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen CT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland [email protected]
Fabrikant Merckle Biotec GmbH Dornierstrasse 10 D-89079 Ulm Duitsland
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
INFORMATIE OM UWZELF TE INJECTEREN
Deze rubriek bevat informatie hoe u uwzelf een injectie Biograstim kan geven.
Het is belangrijk dat u niet probeert uzelf te injecteren totdat u een speciale training door uw arts of verpleegkundige heeft gehad.
Het is tevens belangrijk dat u de spuit met naald weggooit in een speciale naalddichte container.
Als u zich onzeker voelt over het toedienen van de injectie of als u vragen heeft, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige.
60 Hoe injecteer ik Biograstim bij mezelf?
U zult zichzelf een injectie moeten geven in het weefsel net onder de huid.
Dit noemt men een subcutane injectie.
U heeft uw injecties iedere dag op dezelfde tijd nodig.
Benodigdheden waarover u moet beschikken Om uzelf een subcutane injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig:
- een voorgevulde spuit Biograstim,
- alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars,
- een naalddichte container (plastic container die door het ziekenhuis of de apotheek ter
beschikking wordt gesteld) zodat u de gebruikte spuiten veilig kunt weggooien.
Wat moet ik doen voordat ik mezelf een onderhuidse injectie met Biograstim kan toedienen?
1.
Probeer elke dag op ongeveer dezelfde tijd uzelf de injectie toe te dienen.
2.
Neem de voorgevulde spuit Biograstim uit de koelkast.
3.
Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (EXP.).
Gebruik de spuit niet als de datum van de laatste dag van de aangeduide maand overschreden is.
4.
Controleer hoe Biograstim eruitziet.
Het moet een heldere en kleurloze vloeistof zijn.
Als er deeltjes in zitten mag u het product niet gebruiken.
5.
Voor een comfortabelere injectie kunt u de voorgevulde spuit 30 minuten voorafgaande aan de injectie uit de koelkast halen om op kamertemperatuur te brengen of enkele minuten voorzichtig in uw handen houden.
Warm op geen enkele andere manier Biograstim op (bijvoorbeeld niet opwarmen in de magnetron of in warm water).
6.
Haal niet de beschermkap van de spuit totdat u klaar bent om te injecteren.
7.
Was uw handen goed.
8.
Zoek een comfortabele goed verlichte plaats en plaats alles wat u nodig heeft binnen handbereik (de Biograstim voorgevulde spuit, alcoholdoekjes en de naalddichte container).
Hoe bereid ik mijn Biograstim injectie?
Voordat u Biograstim injecteert, moet u het volgende doen:
1.
Neem de romp van de spuit en neem voorzichtig de beschermkap van de naald, zonder deze te draaien.
Trek rechtuit zoals te zien in afbeelding 1 en 2.
Raak de naald niet aan en druk niet op de zuiger.
1
2
2.
Het kan zijn dat u een kleine luchtbel in de voorgevulde spuit ziet.
Als er luchtbellen zichtbaar zijn, tik dan voorzichtig met uw vingers op de spuit, totdat de luchtbellen opstijgen naar de top
61 van de spuit.
Verwijder, terwijl u de spuit rechtop houdt, de lucht uit de spuit door de zuiger omhoog te drukken.
3.
De spuit heeft een schaal op de romp.
Duw de zuiger in totdat het aantal (ml) op de spuit overeen komt met de dosering van Biograstim die uw arts u heeft voorgeschreven.
4.
Controleer opnieuw of de juiste dosering Biograstim in de spuit aanwezig is.
5.
U kunt nu de voorgevulde spuit gebruiken.
Waar moet ik de injectie toedienen?
De meest geschikte plaatsen om uzelf te injecteren zijn:
- het bovendeel van uw dijen; en
- de buik, met uitzondering van de zone rond de navel (zie afbeelding 3).
3
4
Als iemand anders u injecteert, dan kan ook de achterkant van uw armen worden gebruikt (zie afbeelding 4).
Het is een beter om de injectieplaats iedere dag te veranderen zodat u geen irritatie krijgt op een bepaalde plaats.
Hoe dien ik mijn injectie toe?
1.
Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje en neem de huid tussen duim en wijsvinger, zonder erin te knijpen (zie afbeelding 5).
2.
Breng de naald volledig in de huid zoals uw arts of verpleegkundige u dat heeft laten zien (zie afbeelding 6).
3.
Trek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt.
Als u bloed ziet in de spuit, moet u de spuit terugtrekken en op een andere plaats inbrengen.
4.
Spuit de vloeistof langzaam en gelijkmatig in en houd hierbij nog steeds de huid vast.
5.
Injecteer alleen de dosis die uw arts u heeft voorgeschreven.
6.
Nadat de vloeistof is ingespoten, trekt u de spuit terug en laat u de huid los.
7.
Gebruik iedere spuit maar voor één injectie.
U mag de hoeveelheid Biograstim die nog in de spuit achterblijft niet meer gebruiken.
62 5
6 Denk eraan Als u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige.
Verwijdering van de gebruikte spuiten
- Plaats de beschermkap niet terug op de naald van de gebruikte naalden.
- Gooi de gebruikte spuiten weg in de naalddichte container en plaats deze buiten het bereik en
het zicht van kinderen.
- Verwijder de volle naalddichte container volgens de aanwijzingen van uw arts, verpleegkundige
of apotheker.
- Gooi de gebruikte spuiten nooit weg bij het normale huisafval.
DE VOLGENDE INFORMATIE IS ALLEEN BEDOELD VOOR MEDEWERKERS UIT DE GEZONDHEIDSZORG
Biograstim bevat geen conserveringsmiddelen.
Met het oog op mogelijke risicoâ s op microbiologische contaminatie zijn Biograstim spuiten alleen voor eenmalig gebruik.
Het onbedoeld blootstellen aan temperaturen onder nul, beïnvloed de stabiliteit van Biograstim niet negatief.
Biograstim dient niet te worden verdund met natriumchloride.
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen, behalve de geneesmiddelen die hieronder worden genoemd.
Verdund filgrastim kan worden geabsorbeerd aan glas en kunststofmaterialen, wanneer het niet verdund wordt zoals hieronder wordt genoemd.
Indien nodig kan Biograstim worden opgelost in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.
Verdunning naar een eindconcentratie van minder dan 0,2 MIU (2 μ g) per ml wordt in geen enkel geval aangeraden.
De oplossing dient voor gebruik visueel te worden geïnspecteerd.
Alleen heledere oplossingen zonder deeltjes dienen te worden gebruikt.
Bij patiënten die behandeld worden met filgrastim die wordt verdund tot concentraties beneden de 1,5 MIU (15 μ g) per ml, humaan serumalbumine (HSA) dient te worden toegevoegd tot een concentratie van 2 mg/ml.
Voorbeeld:
Bij een uiteindelijk injectievolume van 20 ml, dient de totale dosis filgrastim van minder dan 30 MIU (300 μ g) te worden gegeven met de toevoeging van 0,2 ml van 200 mg/ml (20%) humane serumalbumineoplossing.
Opgelost in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie, Biograstim is verenigbaar met glas en een verscheidenheid aan plastics, inclusief PVC, polyolefin (een co-polymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.
63 Na verdunnen:
Chemische en fysische in-use stabiliteit van de verdunde oplossing voor infusie is aangetoond voor 24 uur bij 2 ° C tot 8 ° C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Wanneer het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, dan zijn de lengte en de wijze van bewaren tot gebruik voor het risico van de gebruiker en dienen deze normaalgesproken niet langer te zijn dan 24 uur bij 2 ° C tot 8 ° C, tenzij de oplossing heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
64
| human medication | biograstim |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/502
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BONDENZA (voorheen Ibandroninezuur Roche)
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Bondenza?
Bondenza is een geneesmiddel dat de werkzame stof ibandroninezuur bevat.
Bondenza is verkrijgbaar in de vorm van witte, langwerpige tabletten (150 mg) en als oplossing voor injectie (3 mg).
Wanneer wordt Bondenza voorgeschreven?
Bondenza wordt gebruikt om osteoporose (een ziekte die de botten broos maakt) te behandelen bij vrouwen na de menopauze die een verhoogd risico op botfracturen (breuken) vertonen.
In studies is het effect ervan ten aanzien van vermindering van het risico op breuken van de wervelkolom aangetoond; het effect ervan op het risico van femurhalsfracturen (breuken van de bovenkant van het dijbeen) is echter niet vastgesteld.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Bondenza gebruikt?
Bondenza wordt hetzij in tabletvorm via de mond ingenomen, hetzij via intraveneuze injectie (inspuiting in een ader) toegediend.
Wanneer de tablet wordt gebruikt, is de dosis één tablet per maand.
De tabletten dienen steeds na een nacht vasten en één uur voor enig eten en drinken (met uitzondering van water) met een groot glas water te worden ingenomen.
Hij/zij mag gedurende één uur na inname van de tablet niet gaan liggen.
De injectiedosis bedraagt één dosis van 3 mg, om de drie maanden.
Patiënten die Bondenza gebruiken moeten eveneens vitamine D en calciumsupplementen innemen als de opname hiervan via hun voedselregime onvoldoende is.
Het gebruik van Bondenza bij patiënten met ernstige nierklachten wordt afgeraden.
Hoe werkt Bondenza?
Osteoporose treedt op wanneer er niet voldoende nieuw bot wordt aangemaakt ter vervanging van bot dat op natuurlijke wijze wordt afgebroken.
De botten worden geleidelijk aan dun en broos, en kunnen gemakkelijker breken.
Osteoporose komt vaker voor bij vrouwen na de menopauze, wanneer de spiegel van het vrouwelijk hormoon oestrogeen sterk daalt.
Ibandroninezuur, de werkzame stof van Bondenza, is een bisfosfonaat.
Deze stof stopt de werking van de osteoclasten, de cellen in het lichaam die betrokken zijn bij de afbraak van botweefsel.
Dit geeft aanleiding tot minder botverlies.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
©European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe is Bondenza onderzocht?
Bondenza is in drie hoofdstudies met vrouwen met osteoporose onderzocht.
In de eerste studie werd bij bijna 3 000 vrouwen Bondenza (in de vorm van tabletten van 2,5 mg, eenmaal daags ingenomen) vergeleken met een placebo (een schijnbehandeling) en werd nagegaan hoeveel nieuwe wervelbreuken de patiënten over een periode van 3 jaar kregen.
In de twee andere studies werden de eenmaal per maand ingenomen tabletten van 150 mg (1 609 patiënten) en de injectievorm (1 395 patiënten) vergeleken met de eenmaal daags ingenomen tablet van 2,5 mg.
In het kader van de studies werd twee jaar lang de verandering in dichtheid van de botten (wervelkolom, heup) bestudeerd.
Er zij op gewezen dat de in de studie gebruikte, eenmaal daags in te nemen tabletten van 2,5 mg niet langer toegestaan zijn.
Welke voordelen bleek Bondenza tijdens de studies te hebben?
In de eerste studie verminderde de dagelijkse behandeling met Bondenza 2,5 mg tabletten het risico van nieuwe wervelfracturen met 62% ten opzichte van de placebo.
Uit de twee andere studies bleek dat de maandtablet van 150 mg en de injecties effectiever waren dan de dagtablet van 2,5 mg in termen van toename van de botdichtheid van de wervelkolom en de heup.
Over een periode van twee jaar genomen nam de botdichtheid van de wervelkolom met 7% toe bij inname van de maandtabletten en met 6% bij toepassing van de injecties ten opzichte van 5% bij inname van de dagtabletten.
De botdichtheid van de heup nam met 4% toe bij inname van de maandtabletten en met 3% bij toepassing van de injecties ten opzichte van 2% bij inname van de dagtabletten.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Bondenza in?
De meest voorkomende bijwerkingen van de tabletten (vastgesteld bij 1 tot 10 van 100 patiënten) zijn gastritis (ontsteking van de maagwand), diarree, buikpijn, dyspepsie (gestoorde spijsvertering), misselijkheid, griepachtige symptomen, vermoeidheid, spier- en gewrichtspijn, artralgie (gewrichtspijn), myalgie (spierpijn) en stijfheid in spieren en gewrichten.
Bij de injectie wordt eveneens bij 1 tot 10 op 100 patiënten constipatie, hoofd- en rugpijn gezien.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Bondenza.
Bondenza mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor ibandroninezuur of enig ander bestanddeel van het middel.
Evenmin bij patiënten met hypocalciëmie (een laag calciumgehalte in het bloed).
De behandeling met Bondenza kan gepaard gaan met osteonecrose van de kaak (afsterven van het kaakbeenweefsel) en voorzichtigheid is geboden bij patiënten die het geneesmiddel krijgen en een tandbehandeling ondergaan.
Waarom is Bondenza goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is van oordeel dat de voordelen van Bondenza groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op botbreuken.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Bondenza.
Overige informatie over Bondenza:
De Europese Commissie heeft op 23 februari 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Ibandroninezuur Roche verleend aan de firma Roche Registration Limited.
De naam van het geneesmiddel werd op 18 augustus 2004 veranderd in Bondenza.
Op 23 februari 2009 werd de handelsvergunning verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Bondenza.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/03/266/003 EU/1/03/266/004
Bondenza Bondenza
150 mg 150 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC)
1 tablet 3 tabletten
EU/1/03/266/005 EU/1/03/266/006
Bondenza Bondenza
3 mg 3 mg
Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie
Intraveneus Voorgevulde spuit (glas) Intraveneus Voorgevulde spuit (glas)
3 ml (1 mg/ml) 3 ml (1 mg/ml)
1 voorgevulde spuit 4 voorgevulde spuiten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondenza 150 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ibandroninezuur (als ibandroninenatrium monohydraat).
Hulpstoffen:
Elke filmomhulde tablet bevat 162,75 mg lactose monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet Witte tot gebroken witte filmomhulde tabletten met een langwerpige vorm en met op de ene kant de markering â ingBNVAâ en op de andere kant de markering â 150â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1).
Een reductie van het risico op vertebrale fracturen is aangetoond; de effectiviteit bij femurhalsfracturen is niet vastgesteld.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering:
De aanbevolen dosis is één 150 mg filmomhulde tablet per maand.
De tablet dient bij voorkeur elke maand op dezelfde datum ingenomen te worden.
Bondenza dient ingenomen te worden na een nacht vasten (tenminste 6 uur) en 1 uur vóór het eerste voedsel of het eerste drinken (anders dan water) van de dag (zie rubriek 4.5) en voordat andere orale geneesmiddelen of supplementen (inclusief calcium) ingenomen worden:
Indien een dosis vergeten is, dient de patiënt geïnstrueerd te worden om 1 tablet Bondenza 150 mg in te nemen de ochtend nadat de vergeten dosis werd herinnerd, tenzij de periode tot de volgende geplande dosis 7 dagen of minder is.
Patiënten dienen vervolgens hun dosis eens per maand in te nemen op de oorspronkelijk geplande datum.
Indien de periode tot de volgende geplande dosis 7 dagen of minder is, dienen patiënten te wachten tot hun volgende dosis en dienen ze vanaf dan 1 tablet per maand in te nemen zoals oorspronkelijk gepland.
Patiënten mogen geen 2 tabletten in dezelfde week innemen.
Patiënten dienen aanvullend calcium en/of vitamine D te krijgen indien de opname via het dieet onvoldoende is (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).
Speciale populaties Patiënten met een verminderde nierfunctie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie waarbij de creatinineklaring groter of gelijk is aan 30 ml/min.
2 Bondenza wordt niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min vanwege de beperkte klinische ervaring (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Patiënten met een verminderde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).
Ouderen Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2)
Pediatrische populatie Er is geen relevante ervaring met Bondenza bij kinderen, en Bondenza is niet onderzocht in de pediatrische populatie.
Wijze van toediening:
Voor oraal gebruik.
De tabletten dienen in hun geheel met een glas leidingwater (180 tot 240 ml) te worden ingenomen terwijl de patiënt rechtop zit of staat.
Na de inname van Bondenza mogen patiënten gedurende 1 uur niet gaan liggen.
Leidingwater is de enige vloeistof waarmee Bondenza ingenomen mag worden.
Houd er rekening mee dat sommige soorten mineraalwater een hogere concentratie calcium kunnen bevatten en daarom niet gebruikt mogen worden.
Patiënten mogen niet op de tablet kauwen of zuigen vanwege mogelijke orofaryngeale ulceratie.
4.3 Contra-indicaties
- hypocalciëmie (zie rubriek 4.4)
- overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Maagdarmstelselaandoeningen Bisfosfonaten zijn geassocieerd met dysfagie, oesophagitis en slokdarm- of maagzweren.
Daarom moeten patiënten, vooral degenen met in de anamnese een verlengde passagetijd door de slokdarm, bijzondere aandacht besteden aan de doseringsinstructies en in staat zijn deze op te volgen.
(zie rubriek 4.2).
Artsen dienen tijdens de behandeling alert te zijn op tekenen en symptomen die een mogelijke slokdarmreactie aanduiden.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden om te stoppen met Bondenza en medische hulp te zoeken indien zij symptomen van slokdarmirritatie ontwikkelen, zoals nieuwe of erger wordende dysfagie, pijn bij het slikken, retrosternale pijn of brandend maagzuur.
Omdat niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) en bisfosfonaten beide geassocieerd worden met gastro-intestinale irritatie, dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdige toediening.
Hypocalciëmie Bestaande hypocalciëmie dient gecorrigeerd te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondenza.
Andere stoornissen in het bot- en mineraalmetabolisme dienen ook effectief behandeld te zijn.
Adequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.
Nierfunctiestoornis Vanwege de beperkte klinische ervaring wordt Bondenza niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min (zie rubriek 5.2).
3 Osteonecrose van de kaak Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.
Een tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).
Tijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.
Voor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.
Voor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.
De klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.
Galactose-intolerantie Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In het algemeen wordt de orale biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur verlaagd in de aanwezigheid van voedsel.
In het bijzonder producten die calcium of andere multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer), inclusief melk, bevatten, interfereren waarschijnlijk met de absorptie van Bondenza, wat overeenkomt met de bevindingen in dierstudies.
Daarom dienen patiënten â s nachts (tenminste 6 uur) te vasten vóór de inname van Bondenza en te blijven vasten gedurende 1 uur na de inname van Bondenza (zie rubriek 4.2).
Calciumsupplementen, antacida en sommige orale geneesmiddelen die multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer) bevatten, interfereren waarschijnlijk met de absorptie van Bondenza.
Daarom dienen patiënten geen andere orale geneesmiddelen in te nemen gedurende tenminste 6 uur voor de inname van Bondenza en gedurende 1 uur volgend op de inname van Bondenza.
Metabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht omdat ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 iso-enzymen niet remt en het aangetoond is dat ibandroninezuur het lever cytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert.
Verder is de plasma-eiwitbinding ongeveer 85% - 87% (in vitro bij therapeutische geneesmiddelconcentraties bepaald) en daarom is er een kleine mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.
Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale uitscheiding en ondergaat geen enkele biotransformatie.
De secretieroute lijkt niet de bekende zuur en basische transportsystemen te omvatten die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere actieve stoffen.
Tijdens een 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM 16549), bleek de incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal bij patiënten die gelijktijdig aspirine of NSAIDs gebruikten, na één en na twee jaar gelijk te zijn bij patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks of Bondenza 150 mg eens per maand innamen.
Van de meer dan 1500 patiënten opgenomen in studie BM 16549 (vergelijk van het maandelijkse met het dagelijkse ibandroninezuur doseerschema), gebruikten na één en na twee jaar respectievelijk 14% en 18% histamine-(H2-)blokkers of protonpomp-remmers.
Binnen deze groep bleek de incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal gelijk bij patiënten behandeld met Bondenza 150 mg eens per maand en ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.
4 Bij gezonde mannelijke vrijwilligers en postmenopauzale vrouwen veroorzaakt intraveneuze toediening van ranitidine een toename in de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur van ongeveer 20%, waarschijnlijk als gevolg van een verminderde zuurgraad van de maag.
Aangezien deze toename binnen de normale spreiding van de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur ligt, wordt een dosisaanpassing niet noodzakelijk geacht wanneer Bondenza toegediend wordt met H2- antagonisten of andere actieve stoffen die de pH in de maag verhogen.
Farmacokinetische interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid aangetoond van een mogelijke interactie met tamoxifen of hormoon substitutietherapie (oestrogeen).
Er werd geen interactie waargenomen bij gelijktijdige toediening met melfalan / prednisolon bij patiënten met multipel myeloom.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.
Studies bij ratten hebben enige reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Bondenza mag tijdens de zwangerschap niet gebruikt worden.
Borstvoeding Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.
Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage hoeveelheden ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening.
Bondenza mag niet gebruikt worden tijdens de periode van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen De veiligheid van ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks werd geëvalueerd bij 1251 patiënten behandeld in 4 placebogecontroleerde klinische studies; 73% van deze patiënten kwamen uit de cruciale studie waarbij gedurende 3 jaar werd behandeld (MF 4411).
Het totale veiligheidsprofiel van ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks was in al deze studies vergelijkbaar met dat van placebo.
Het totale aandeel van patiënten die een bijwerking ondervonden, d.w.z. een bijwerking met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met de studiemedicatie, in de cruciale studie (MF 4411) was 19,8% voor ibandroninezuur en 17,9% voor placebo.
Tijdens een 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM 16549) bleken de veiligheidsprofielen van Bondenza 150 mg eens per maand en ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks overeen te komen.
Het aantal patiënten dat een bijwerking ondervond was 22,7% en 25,0% voor Bondenza 150 mg eens per maand en 21,5% en 22,5% voor ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks na één en twee jaar respectievelijk.
De meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in intensiteit.
In de meeste gevallen werd de therapie niet beëindigd.
Tabel 1 en tabel 2 laten een overzicht zien van bijwerkingen die voorkwamen bij meer dan 1% van de patiënten die behandeld werden met ofwel Bondenza 150 mg eens per maand of 2,5 mg dagelijks in studie BM 16549 danwel bij patiënten behandeld met ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks in studie MF 4411.
De tabellen geven de bijwerkingen weer die in de 2 studies met een hogere incidentie voorkwamen dan bij de met placebo behandelde patiënten in studie MF 4411.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De gegevens na 1 jaar uit studie BM 16549 zijn weergegeven in tabel 1 en de cumulatieve gegevens over 2 jaar uit studie BM 16549 zijn weegegeven in tabel 2.
5 Tabel 1:
Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100, ⤠1/10) in fase III osteoporosestudies die volgens de onderzoeker mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan de behandeling - De gegevens na 1 jaar uit studie BM 16549 en de gegevens na 3 jaar uit de placebogecontroleerde fractuurstudie MF 4411
Gegevens na 1 jaar uit studie BM 16549
Gegevens na 3 jaar uit studie MF 4411
Systeem orgaanklasse / Bijwerking Maagdarmstelsel- aandoeningen
Bondenza ibandroninezuur 150 mg eens per 2,5 mg dagelijks maand (N=395) (N=396) (%) (%)
ibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)
Gastro-oesophageale reflux
0,5 1,0
0,4 0,1
Diarree Buikpijn Dyspepsie Nausea Flatulentie Zenuwstelsel- aandoeningen
2,5 1,8 3,5 2,8 3,3 5,8 3,3 3,5 0,5 1,0
1,4 1,0 2,1 2,9 4,3 2,9 1,8 2,3 0,4 0,7
Hoofdpijn Algemene aandoeningen
0,8 1,5
0,8 0,6
Griepachtige ziekteverschijnselen *
3,3 0,3
0,3 0,2
Vermoeidheid Skeletspierstelsel- aandoeningen
1,0 0,3
0,3 0,4
Artralgie Myalgie Huidaandoeningen
1,0 0,3 1,5 0,3
0,4 0,4 1,8 0,8
Rash MedDRA versie 6.1
0,8 1,0
1,2 0,7
* Tijdelijke griepachtige symptomen zijn gerapporteerd voor Bondenza 150 mg eens per maand, met name geassocieerd met de eerste dosis.
Zulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen vanzelf gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.
Griepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust of botpijn.
Tabel 2:
Cumulatieve vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100, ⤠1/10) in fase III osteoporosestudies die volgens de onderzoeker mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan de behandeling - De gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549 en de gegevens na 3 jaar uit de placebogecontroleerde fractuurstudie MF 4411
Cumulatieve gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549
Gegevens na 3 jaar uit studie MF 4411
Systeem orgaanklasse / Bijwerking Maagdarmstelsel- aandoeningen
Bondenza ibandroninezuur 150 mg eens per 2,5 mg dagelijks maand (N=395) (N=396) (%) (%)
ibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)
6
Cumulatieve gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549
Gegevens na 3 jaar uit studie MF 4411
Systeem orgaanklasse / Bijwerking
Bondenza ibandroninezuur 150 mg eens per 2,5 mg dagelijks maand (N=395) (N=396) (%) (%)
ibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)
Gastritis Gastro-oesophageale reflux
1,0 0,3 0,8 1,0
0,7 0,5 0,5 0,1
Oesophagitis Diarree Buikpijn Dyspepsie Nausea Zenuwstelsel- aandoeningen
0 1,0 2,5 2,0 4,0 3,0 4,0 6,3 3,0 3,5
0,5 0,4 1,4 1,0 2,1 2,9 4,0 2,7 1,8 2,3
Hoofdpijn Algemene aandoeningen
0,8 1,5
0,8 0,6
Griepachtige ziekteverschijnselen * Skeletspierstelsel- aandoeningen
3,3 0,3
0,3 0,2
Spierkramp Pijn aan skeletspieren Artralgie Myalgie
0,5 1,0 1,0 0,5 1,0 0,5 1,5 0,3
0,1 0,4 0 0 0,4 0,4 1,8 0,8
Stijfheid van skeletspieren Huidaandoeningen
1,
0 0 0
Rash MedDRA versie 7.1
0,8
1,0
1,2
0,7
* Tijdelijke griepachtige symptomen zijn gerapporteerd voor Bondenza 150 mg eens per maand, met name geassocieerd met de eerste dosis.
Zulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen vanzelf gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.
Griepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust of botpijn.
Bijwerkingen voorkomend met een frequentie van 1% of minder
De volgende lijst geeft informatie over bijwerkingen gemeld in studie MF 4411 die vaker voorkwamen bij ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks dan bij placebo en bijwerkingen gemeld in studie BM 16549 die vaker voorkwamen bij Bondenza 150 mg eens per maand dan bij ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:
Soms (1/100- 1/1.000) Maagdarmstelselaandoeningen:
gastritis, oesophagitis inclusief slokdarmulceraties en stricturen, braken dysfagie
Zenuwstelselaandoeningen:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
duizeligheid rugpijn
7 Zelden (1/1.000 â 1/10.000) Maagdarmstelselaandoeningen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Huid- en onderhuidaandoeningen:
duodenitis overgevoeligheidsreacties angio-oedeem, gezichtsoedeem, urticaria
In de â eens per maand-doseringâ studie waren patiënten opgenomen met gastro-intestinale aandoeningen in de anamnese, inclusief patiënten met ulcera peptica zonder recente bloedingen of ziekenhuisopname en patiënten met behandelde dyspepsie of reflux.
De incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal verschilde bij de met 150 mg eens per maand behandelde patiënten niet vergeleken met de met 2,5 mg dagelijks behandelde patiënten.
Laboratoriumonderzoeken:
In de 3 jaar durende cruciale studie met ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (MF 4411) was er geen verschil in vergelijking met placebo voor wat betreft de laboratoriumafwijkingen indicatief voor lever- of nier-dysfunctie, een verstoord hematologisch systeem, hypocalciëmie of hypofosfatemie.
Tussen de groepen in studie BM 16549 werd eveneens geen verschil gezien één jaar en twee jaar na aanvang.
Post-marketing ervaring Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.
De meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.
Osteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).
De diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bondenza.
Echter gebaseerd op de kennis van de klasse van stoffen, kan orale overdosering resulteren in bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal (zoals maagklachten, dyspepsie, oesophagitis, gastritis of ulceraties) of hypocalciëmie.
Om Bondenza te binden, dienen melk of antacida gegeven te worden en bijwerkingen moeten symptomatisch behandeld worden.
Vanwege het risico van slokdarmirritaties mag braken niet opgewekt worden en de patiënt dient volledig rechtop te blijven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Bisfosfonaten, ATC-code:
M05B A06
Werkingsmechanisme Ibandroninezuur is een zeer krachtig bisfosfonaat, behorend tot de stikstof-bevattende groep bisfosfonaten, die selectief werken op botweefsel en specifiek de osteoclastactiviteit remmen zonder direct de botvorming te beïnvloeden.
Het interfereert niet met de osteoclast aanmaak.
Ibandroninezuur resulteert in een progressieve netto verhoging van de botmassa en een verminderde incidentie van fracturen door middel van het verminderen van toegenomen botturnover tot premenopauzale waarden bij postmenopauzale vrouwen.
Farmacodynamische effecten De farmacodynamische werking van ibandroninezuur is remming van de botresorptie.
In vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak veroorzaakt door het stilleggen van gonadefunctie, retinoïden, tumoren of tumorextracten.
Bij jonge (snel groeiende) ratten, wordt de endogene botresorptie ook geremd, wat leidt tot toegenomen normale botmassa in vergelijking met onbehandelde dieren.
Diermodellen bevestigen dat ibandroninezuur een zeer krachtige remmer is van
8 de osteoclastactiviteit.
Bij groeiende ratten was er geen bewijs voor verstoorde mineralisatie, zelfs niet bij doses meer dan 5000 maal de dosis vereist voor osteoporose behandeling.
Zowel dagelijkse als intermitterende (met verlengde dosisvrije intervals) langdurige toediening bij ratten, honden en apen werd in verband gebracht met de vorming van nieuw bot van normale kwaliteit en gelijkblijvende of toegenomen mechanische sterkte zelfs bij doses in het toxische gebied.
Bij mensen werd de effectiviteit van zowel dagelijkse en intermitterende toediening (dosisvrij interval van 9-10 weken) van ibandroninezuur vastgesteld in een klinische studie (MF 4411), waarin de ibandroninezuur anti-fractuureffectiviteit werd aangetoond.
In diermodellen geeft ibandroninezuur biochemische veranderingen die een aanwijzing zijn voor dosis-afhankelijke remming van botresorptie, inclusief suppressie van urine biochemische merkers van bot collageenafbraak (zoals deoxypyridinoline en cross-linked N-telopeptiden van type I collageen (NTX)).
In een fase 1 bio-equivalentiestudie, uitgevoerd met 72 postmenopauzale vrouwen die in totaal 4 doses 150 mg oraal om de 28 dagen toegediend kregen, werd inhibitie van serum CTX al 24 uur na de eerste dosis gezien (mediane inhibitie 28%), met een mediane maximale inhibitie (69%) 6 dagen later.
Na de derde en vierde dosis was 6 dagen na inname de mediane maximale inhibitie 74%, met verlaging tot een mediane inhibitie van 56% 28 dagen na de vierde dosis.
Indien niet verder gedoseerd wordt, vermindert de suppressie van biochemische markers van botresorptie.
Klinische werkzaamheid Onafhankelijke risicofactoren, bijvoorbeeld lage BMD, leeftijd, het voorkomen van eerder opgelopen fracturen, een familiehistorie van fracturen en hoge botturnover, dienen beoordeeld te worden, met als doel vrouwen te identificeren met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen.
Bondenza 150 mg eens per maand
Botmineraaldichtheid (BMD) Bondenza 150 mg eens per maand bleek minstens even effectief in het verhogen van de BMD als ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks, in een 2 jaar durende, dubbelblinde, multicenter studie (BM 16549) bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (lumbale wervelkolom BMD T-score lager dan -2,5 SD bij aanvang).
Dit werd aangetoond in zowel de primaire analyse 1 jaar na aanvang en in de bevestigende eindpuntanalyse twee jaar na aanvang (zie Tabel 3).
Tabel 3:
Gemiddelde relatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter BMD één jaar na aanvang (primaire analyse) en twee jaar na aanvang van de behandeling (Per-Protocol Populatie) in studie BM 16549
Gegevens 1 jaar na aanvang uit studie BM 16549
Gegevens 2 jaar na aanvang uit studie BM 16549
Gemiddelde relatieve verandering ten opzichte van uitgangswaarde% [95% BI]
Bondenza ibandroninezuur 2,5 mg 150 mg eens per dagelijks maand (N=318) (N=320)
ibandroninezuur Bondenza 2,5 mg dagelijks 150 mg eens (N=294) per maand (N=291)
Lumbale wervelkolom L2- 3,9 [3,4 - 4,3] L4 BMD
4,9 [4,4 - 5,3]
5,0 [4,4 - 5,5]
6,6 [6,0 - 7,1]
Totale heup BMD 2,0 [1,7 - 2,3] Femurhals BMD 1,7 [1,3 - 2,1] Trochanter BMD 3,2 [2,8 - 3,7]
3,1 [2,8 - 3,4] 2,2 [1,9 - 2,6] 4,6 [4,2 - 5,1]
2,5 [2,1 - 2,9] 1,9 [1,4 - 2,4] 4,0 [3,5 - 4,5]
4,2 [3,8 - 4,5] 3,1 [2,7 - 3,6] 6,2 [5,7 - 6,7]
Verder bleek Bondenza 150 mg eens per maand voor toename in lumbale wervelkolom BMD superieur te zijn aan ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks, in een prospectief geplande analyse één jaar na aanvang, p=0,002, en twee jaar na aanvang, p < 0,001.
Eén jaar na aanvang (primaire analyse) bleek 91,3% (p=0,005) van de patiënten die Bondenza 150 mg eens per maand ontvingen, een lumbale wervelkolom BMD toename te hebben boven of gelijk aan de
9 uitgangswaarde (BMD responders), vergeleken met 84,0% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen.
Twee jaar na aanvang bleek 93,5% (p=0,004) en 86,4% van de patiënten die respectievelijk Bondenza 150 mg eens per maand of ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, responder te zijn.
Voor totale heup BMD, had een jaar na aanvang 90,0% (p < 0,001) van de patiënten die Bondenza 150 mg eens per maand ontvingen en 76,7% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen een totale heup BMD toenamen boven of gelijk aan de uitgangswaarde.
Twee jaar na aanvang had 93,4% (p < 0,001) van de patiënten die Bondenza 150 mg eens per maand ontvingen en 78,4% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen totale heup BMD toenamen boven of gelijk aan de uitgangswaarde.
Indien een stringenter criterium wordt gehanteerd, waarbij lumbale wervelkolom en totale heup BMD gecombineerd worden, bleek een jaar na aanvang 83,9% (p < 0,001) en 65,7% van de patiënten die respectievelijk Bondenza 150 mg eens per maand of ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, responder te zijn.
Twee jaar na aanvang voldeden 87,1% (p < 0,001) en 70,5% van de respectievelijk 150 mg eens per maand en 2,5 mg dagelijks groep aan dit criterium.
Biochemische markers van botturnover Een klinisch significante reductie van de serum CTX-waarden werd gezien op alle meetmomenten, dat wil zeggen na 3, 6, 12 en 24 maanden.
Een jaar na aanvang (primaire analyse) waren de mediane relatieve veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde - 76% voor de Bondenza 150 mg eens per maand dosering en - 67% voor de ibandroninezuur 2,5 mg dagelijkse dosering.
Twee jaar na aanvang was de mediane relatieve verandering - 68% en - 62% voor respectievelijk de 150 mg maandelijkse dosering en de 2,5 mg dagelijkse dosering.
Een jaar na aanvang werden 83,5% (p=0,006) van de patiënten die Bondenza 150 mg eens per maand ontvingen en 73,9% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, geïdentificeerd als responders (gedefinieerd als een vermindering ⥠50% ten opzichte van de uitgangwaarde).
Twee jaar na aanvang werden 78,7% (p=0,002) en 65,6% van de patiënten geïdentificeerd als responders in respectievelijk de 150 mg maandelijkse dosering en de 2,5 mg dagelijkse dosering groepen.
Gebaseerd op de resultaten van studie BM 16549 wordt verwacht dat Bondenza 150 mg eens per maand minstens even effectief is bij het voorkomen van fracturen als ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.
Ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks
In de initiële 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fractuurstudie (MF 4411), werd een statistisch significante en medisch relevante afname in de incidentie van nieuwe röntgenologische morfometrische en klinische vertebrale fracturen aangetoond (tabel 4).
In deze studie werd ibandroninezuur geëvalueerd bij orale doses van 2,5 mg dagelijks en 20 mg intermitterend als een experimenteel doseerregime.
Ibandroninezuur werd 60 minuten voor de eerste vloeistof- of voedselinname van de dag (post-dosis nuchtere periode) ingenomen.
Aan de studie namen vrouwen deel in de leeftijd van 55 tot 80 jaar, die tenminste 5 jaar postmenopauzaal waren en waarvan de BMD van de lumbale wervelkolom 2 tot 5 SD onder het premenopauzale gemiddelde (T-score) lag bij tenminste één wervel [L1-L4], en die één tot vier prevalente vertebrale fracturen hadden.
Alle patiënten kregen 500 mg calcium en 400 IE vitamine D dagelijks.
De werkzaamheid werd geëvalueerd bij 2928 patiënten.
Ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks toegediend toonde een statistisch significante en medisch relevante reductie in de incidentie van nieuwe vertebrale fracturen.
Dit regime verminderde het ontstaan van nieuwe röntgenologische wervelfracturen met 62% (p=0,0001) tijdens de drie jaar van de studie.
Een relatieve risicovermindering van 61% werd waargenomen na 2 jaar (p=0.0006).
Er werd geen statistisch significant verschil bereikt na 1 jaar van behandeling (p=0,056).
Het anti- fractuureffect was consistent tijdens de duur van de studie.
Er waren geen aanwijzingen voor het vervagen van het effect over de tijd.
10 De incidentie van klinische vertebrale fracturen was ook significant afgenomen met 49% (p=0,011).
Het sterke effect op vertebrale fracturen kwam bovendien tot uitdrukking door een statistisch significante reductie van lengteverlies in vergelijking met placebo (p < 0,0001).
Tabel 4:
Resultaten uit 3 jaar durende fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI)
Placebo (N=974)
ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)
Relatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
62% (40,9; 75,1)
Incidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
9,56% (7,5; 11,7)
4,68% (3,2; 6,2)
Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen
49% (14,03; 69,49)
Incidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar
5,33% (3,73; 6,92) 1,26% (0,8; 1,7)
2,75% (1,61; 3,89) 6,54% (6,1; 7,0)
BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.
-0,69% (-1,0; -0,4)
3,36% (3,0; 3,7)
Het effect van de behandeling met ibandroninezuur werd verder beoordeeld in een analyse van de subpopulatie van patiënten die een uitgangswaarde lumbale wervelkolom BMD T-score hadden lager dan â 2,5.
De vermindering van het risico op vertebrale fracturen was zeer consistent met wat gezien werd in de gehele populatie.
Tabel 5:
Resultaten uit 3 jaars fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI) voor patiënten met een wervelkolom BMD T-score lager dan â 2,5 als uitgangswaarde
Placebo (N=587)
ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=575)
Relatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
59% (34,5; 74,3)
Incidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
12,54% (9,53; 15,55)
5,36% (3,31; 7,41)
Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen
50% (9,49; 71,91)
Incidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar
6,97% (4,67; 9,27) 1,13% (0,6; 1,7)
3,57% (1,89; 5,24) 7,01% (6,5; 7,6)
BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.
-0,70% (-1,1; -0,2)
3,59% (3,1; 4,1)
Voor non-vertebrale fracturen werd binnen de gehele patiëntenpopulatie van studie MF441 geen reductie waargenomen, echter dagelijkse inname van ibandronaat bleek effectief te zijn in een hoog- risico subpopulatie (femurhals BMD T-score < -3,0), waar een non-vertebrale risicoreductie van 69% werd gezien.
Dagelijkse behandeling met 2,5 mg resulteerde in toenemende verhoging van BMD op vertebrale en non-vertebrale plaatsen van het skelet
11 Drie-jaars wervelkolom BMD toename in vergelijking met placebo was 5,3% en 6,5% in vergelijking met de uitgangswaarde.
Toenames bij de heup ten opzichte van de uitgangswaarde waren 2,8% bij de femurhals, 3,4% bij de totale heup en 5,5% bij de trochanter.
Biochemische markers van de botturnover (zoals urinair CTX en serumosteocalcine) vertoonden het verwachte patroon van suppressie tot pre-menopauzale spiegels en bereikten maximale suppressie binnen een periode van 3 tot 6 maanden.
Een klinische betekenisvolle afname van 50% van de biochemische markers van botresorptie werd al na 1 maand na de start van de behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg waargenomen.
Volgend op het stoppen van de behandeling, is er een terugkeer tot de pathologische snelheid van verhoogde botresorptie geassocieerd met postmenopauzale osteoporose van voor de behandeling.
De histologische analyse van botbiopsies na twee en drie jaar van behandeling van post-menopauzale vrouwen vertoonden bot van normale kwaliteit en geen indicatie van een mineralisatie defect.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De primaire farmacologische effecten van ibandroninezuur op het bot zijn niet direct gerelateerd aan de werkelijke plasmaconcentraties, zoals aangetoond in verscheidene studies bij dieren en bij mensen.
Absorptie De absorptie van ibandroninezuur in het bovenste deel van het maagdarmstelsel treedt snel op na orale toediening en plasmaconcentraties nemen op een dosis-proportionele wijze toe tot 50 mg orale inname; boven deze dosis werden meer dan dosis-proportionele toenames waargenomen.
Maximale waargenomen plasmaconcentraties werden bereikt binnen 0,5 tot 2 uur (mediaan 1 uur) in nuchtere toestand en de absolute biologische beschikbaarheid was ongeveer 0,6%.
De mate van absorptie is verstoord wanneer het samen met voedsel of dranken (anders dan leidingwater) ingenomen wordt.
De biologische beschikbaarheid neemt met ongeveer 90% af wanneer ibandroninezuur wordt toegediend met een standaard ontbijt in vergelijking met de biologische beschikbaarheid die gezien wordt bij nuchtere personen.
Er is geen betekenisvolle afname in biologische beschikbaarheid op voorwaarde dat ibandroninezuur ingenomen wordt 60 minuten voor het eerste voedsel van de dag.
Zowel de biologische beschikbaarheid als de BMD toenames zijn geringer wanneer voedsel of dranken binnen 60 minuten na inname van ibandroninezuur ingenomen worden.
Distributie Na de initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.
Bij mensen is het klaarblijkelijke eliminatie distributievolume tenminste 90 L en de dosishoeveelheid die het bot bereikt, wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.
Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 85 %-87% (in vitro bepaald bij therapeutische geneesmiddel-concentraties), en er is dus een lage potentie voor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.
Metabolisme Er zijn geen aanwijzingen dat ibandroninezuur gemetaboliseerd wordt bij dieren of mensen.
Eliminatie Het geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt verwijderd uit de circulatie via botabsorptie (naar schatting 40-50% bij postmenopauzale vrouwen) en het overblijfsel wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.
Het niet geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt onveranderd uitgescheiden via de faeces.
De spreiding van de waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed, maar de klaarblijkelijke eliminatie halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10-72 uur.
Aangezien de berekende waarden voornamelijk afhankelijk zijn van de duur van de studie, de gebruikte dosis en gevoeligheid van de analysemethode, is de werkelijke eliminatie halfwaardetijd waarschijnlijk substantieel langer, overeenkomend met andere bisfosfonaten.
Vroege plasmaspiegels dalen snel; 10% van de piekwaarde wordt binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening bereikt.
Totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/ min.
Nierklaring (ongeveer 60 ml/ min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale
12 klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.
Het verschil tussen de klaarblijkelijke totale en nierklaring wordt verondersteld de opname in het bot weer te geven.
Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties
Geslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ras Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs qua ibandroninezuur dispositie.
Er zijn enkele gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.
Patiënten met verstoorde nierfunctie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met verschillende maten van verstoorde nierfunctie is lineair gerelateerd aan creatinineklaring.
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring gelijk of groter dan 30 ml/ min), zoals aangetoond in studie BM 16549, waar de meerderheid van de patiënten een milde tot matig verstoorde nierfunctie had.
Personen met ernstig nierfalen (creatinineklaring minder dan 30 ml/ min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2- tot 3-voudige hogere plasmaconcentraties dan personen met normale nierfunctie en de totale klaring van ibandroninezuur was 44 ml/ min.
Na intraveneuze toediening van 0,5 mg, namen totaal, renaal en niet-renale klaringen respectievelijk af met 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen, maar er was geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename in de blootstelling.
Vanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, wordt Bondenza bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).
De farmacokinetiek van ibandroninezuur werd niet beoordeeld bij patiënten met eindstadium nierziekte die onder controle gehouden wordt op een andere manier dan door hemodialyse.
De farmacokinetiek van ibandroninezuur bij deze patiënten is onbekend en ibandroninezuur dient onder deze omstandigheden niet gebruikt te worden.
Patiënten met verstoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.
De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur dat niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.
Dosisaanpassing is daarom niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Ouderen In een multivariatieanalyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.
Aangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd is dit de enige factor die in overweging dient te worden genomen (zie paragraaf nierfunctiestoornis).
Pediatrische populatie Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bondenza bij deze leeftijdsgroepen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxische effecten bij dieren, bijv. tekenen van nierbeschadiging, werden uitsluitend waargenomen bij honden bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn bij klinisch gebruik.
Mutageniteit / Carcinogeniteit:
Er zijn geen aanwijzingen voor mogelijke carcinogeniteit waargenomen.
Testen voor genotoxiciteit leverden geen bewijs van genetische activiteit van ibandroninezuur.
13 Reproductietoxiciteit:
Er was geen bewijs voor een direct foetaal toxisch of teratogeen effect van ibandroninezuur bij oraal behandelde ratten en konijnen en er waren geen bijwerkingen op de ontwikkeling van F1 nakomelingen bij ratten bij een geëxtrapoleerde blootstelling van tenminste 35 maal boven de humane blootstelling.
Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteitsstudies in de rat waren die bijwerkingen die waargenomen worden bij bisfosfonaten als klasse.
Ze omvatten een verminderd aantal innestelingplaatsen, abnormaal baringsproces (dystokie) en een verhoging van viscerale variaties (nierbekken ureter syndroom)
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Lactose monohydraat Povidon Microkristallijne cellulose Crospovidon Stearinezuur Colloïdaal anhydraat silica
Tabletomhulsel Hypromellose Titaniumdioxide E171 Talk Macrogol 6000
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Bondenza 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in doordrukstrips (PVC/ PVDC) met 1 of 3 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
14 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 266/ 003 EU/ 1/ 03/ 266/ 004
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
23.02.2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondenza 3 mg oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit met 3 ml oplossing bevat 3 mg ibandroninezuur (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
De concentratie ibandroninezuur in de oplossing voor injectie is 1 mg per ml.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1).
Een reductie van het risico op vertebrale fracturen is aangetoond; de effectiviteit bij femurhalsfracturen is niet vastgesteld.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering:
De aanbevolen dosis van ibandroninezuur is 3 mg, toegediend als een intraveneuze injectie in 15-30 seconden, elke 3 maanden.
Patiënten dienen aanvullend calcium en vitamine D te krijgen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).
Indien een dosis gemist wordt, dient de injectie zodra het past, toegediend te worden.
Vervolgens dienen de injecties elke 3 maanden vanaf de datum van de laatste injectie toegediend te worden.
Speciale populaties Patiënten met nierinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie waarbij het serumcreatinine lager is dan of gelijk is aan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of waarbij de creatinineklaring (gemeten of geschat) groter is dan of gelijk is aan 30 ml/ min.
Bondenza injectie wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een serumcreatinine hoger dan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of met een creatinineklaring (gemeten of geschat) lager dan 30 ml/ min, vanwege de beperkte klinische gegevens uit studies met zulke patiënten (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Patiënten met leverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).
Ouderen Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).
16 Pediatrische populatie Er is geen relevante ervaring met Bondenza bij kinderen en Bondenza is niet onderzocht in de pediatrische populatie.
Wijze van toediening:
Voor intraveneus gebruik.
Het is vereist dat alleen intraveneus wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
- hypocalciëmie (zie rubriek 4.4)
- overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Toedieningsfouten Het is belangrijk dat de Bondenza injectie uitsluitend intraveneus wordt toegediend.
Er dient voor gezorgd te worden dat Bondenza injectie niet intra-arterieel of paraveneus wordt toegediend, aangezien dit weefselbeschadiging kan veroorzaken.
Hypocalciëmie Bondenza kan, zoals andere intraveneus toegediende bisfosfonaten, een tijdelijke afname van de serumcalciumwaarden veroorzaken.
Bestaande hypocalciëmie dient gecorrigeerd te worden vóór aanvang van de behandeling met Bondenza injectie.
Andere stoornissen in het bot- en mineraalmetabolisme dienen ook effectief behandeld te worden voor met de behandeling met Bondenza injectie gestart wordt.
Alle patiënten dienen een adequate aanvullende hoeveelheid calcium en vitamine D te krijgen.
Nierfunctiestoornis Patiënten met andere aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken welke mogelijk bijwerkingen met betrekking tot de nieren veroorzaken, dienen regelmatig, in lijn met goed medisch handelen, gecontroleerd te worden tijdens de behandeling.
Vanwege de beperkte klinische ervaring, wordt Bondenza injectie niet aanbevolen bij patiënten met een serumcreatinine hoger dan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of met een creatinineklaring lager dan 30 ml/ min (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).
Osteonecrose van de kaak Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/ of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.
Een tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).
Tijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.
Voor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.
Voor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.
De klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.
17 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddel-geneesmiddel interacties
Metabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht omdat ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 iso-enzymen niet remt en het aangetoond is dat ibandroninezuur het lever cytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert.
Verder is de plasma-eiwitbinding ongeveer 85% - 87% (in vitro bepaald bij therapeutische ibandroninezuur-concentraties) en daarom is er een lage potentie voor interacties met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.
Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale uitscheiding en ondergaat geen enkele biotransformatie.
De secretieroute lijkt niet de bekende zure of basische transportsystemen te omvatten die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere actieve stoffen.
Farmacokinetische interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben aangetoond dat er geen interactie plaatsvindt met tamoxifen of hormoonvervangende behandelingen (oestrogeen).
Na gelijktijdige toediening met melfalan/ prednisolon bij patiënten met multipel myeloom werd geen interactie waargenomen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.
Studies bij ratten hebben enige reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Bondenza mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Borstvoeding Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.
Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage hoeveelheden ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening.
Bondenza mag niet gebruikt worden tijdens de periode van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van een orale behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg eenmaal daags werd geëvalueerd bij 1251 patiënten, behandeld in 4 placebogecontroleerde klinische studies; 73% van deze patiënten kwamen uit de registratie studie waarbij gedurende 3 jaar werd behandeld (MF4411).
Het totale veiligheidsprofiel van ibandroninezuur 2,5 mg eenmaal daags was in al deze studies vergelijkbaar met dat van placebo.
Het totale aandeel van patiënten die een bijwerking ondervonden, d. w. z. een bijwerking met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met de studiemedicatie, in de registratie studie (MF4411) was 19,8% voor ibandroninezuur en 17,9% voor placebo.
Tijdens de 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM16550) bleken de totale veiligheidsprofielen gelijkwaardig tussen de via intraveneuze injectie toegediende Bondenza 3 mg, 3-maandelijkse toediening en de dagelijkse dosis oraal toegediende ibandroninezuur 2,5 mg.
Het totale aandeel van de patiënten die een bijwerking ondervonden, 26,0% en 28,6% Bondenza 3 mg injectie iedere 3 maanden en 20,4% en 22,6% voor de dagelijkse oraal ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg na één en twee jaar respectievelijk.
De meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in intensiteit.
In de meeste gevallen hadden de bijwerkingen niet tot gevolg dat de therapie werd beëindigd.
18 Tabel 1 en tabel 2 geven een overzicht van bijwerkingen die na respectievelijk 1 en 2 jaar behandelen werden gezien tijdens de registratie fase III studie BM16550, gerapporteerd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie en gezien werden bij meer dan 1% van de met eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bondenza 3 mg of per intraveneuze injectie toegediende placebo plus oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg behandelde patiënten.
Bijwerkingen gemeld bij met Bondenza 3 mg injectie behandelde patiënten die met een frequentie gelijk aan of minder dan bij oraal behandelde patiënten gerapporteerd werden, zijn niet in het overzicht opgenomen.
Tabel 1 en 2 geven tevens de bijwerkingen weer die gezien werden bij patiënten die 3 jaar werden behandeld met oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg tijdens de anti-fractuurstudie (MF4411).
Voor beide studies zijn de bijwerkingen weergegeven met een hogere incidentie voorkwamen bij met ibandroninezuur behandelde patiënten dan bij met placebo behandelde patiënten van de studie MF4411.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1:
Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/ 100, ⤠1/ 10) uit de fase III osteoporose studie BM16550 na één jaar behandelen en uit de fase III anti-fractuurstudie MF4411 (drie jaar durende studie), die door de onderzoeker beschouwd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie.
1-jaars gegevens uit studie BM16550
3-jaars gegevens uit
studie MF 4411
Systeem / Orgaan- klasse Bijwerking
Bondenza injectie Placebo injectie + 3 mg elke 3 maanden oraal (N=469) ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks Aant. meldingen (%) (N=465)
Oraal ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)
Placebo (N=975) Aant. meldingen
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Aant. meldingen (%)
Aant. meldingen (%)
(%)
Gastritis Diarree Buikpijn Dyspepsie Misselijkheid Obstipatie Skeletspierstelsel- aandoeningen
5 (1,1) 4 (0,9) 5 (1,1) 2 (0,4) 13 (2,8) 15 (3,2) 12 (2,6) 18 (3,9) 8 (1,7) 12 (2,6) 5 (1,1) 7 (1,5)
7 (0,7) 14 (1,4) 21 (2,1) 40 (4,1) 18 (1,8) 3 (0,3)
5 (0,5) 10 (1,0) 28 (2,9) 26 (2,7) 22 (2,3) 9 (0,9)
Skeletmusculatuur betreffende pijn
5 (1,1) 2 (0,4)
-
-
Artralgie Myalgie Algemene aandoeningen
11 (2,3) 4 (0,9) 8(1,7) 4 (0,9)
4 (0,4) 18 (1,8)
4 (0,4) 8 (0,8)
Griepachtige symptomen*
22 (4,7) 4 (0,9)
3 (0,3)
2 (0,2)
Vermoeidheid Zenuwstelsel- aandoeningen
5 (1,1) 2 (0,4)
3 (0,3)
4 (0,4)
Hoofdpijn Huidaandoeningen
5 (1,1) 3 (0,6)
8 (0,8)
6 (0,6)
Rash
4 (0,9) 3 (0,6)
12 (1,2)
7 (0,7)
19 MedDRA version 7.0
* Tijdelijke griepachtige symptomen, met name geassocieerd met de eerste dosis, zijn gerapporteerd bij patiënten die Bondenza 3 mg elke 3 maanden als intraveneuze injectie kregen toegediend.
Griepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust en botpijn.
Zulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.
Tabel 2:
Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/ 100, ⤠1/ 10) uit de fase III osteoporose studie BM16550 na twee jaar behandelen (cumulatieve gegevens) en uit de fase III anti-fractuurstudie MF4411 (drie jaar durende studie), die door de onderzoeker beschouwd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie.
2-jaars gegevens uit studie BM16550
3-jaars gegevens uit
studie MF 4411
Systeem / klasse Bijwerking
Orgaan-
Bondenza injectie Placebo injectie + 3 mg elke 3 maanden oraal (N=469) ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks Aant. meldingen (%) (N=465)
Oraal ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)
Placebo (N=975) Aant. meldingen
Aant. meldingen (%)
Aant. meldingen (%)
(%)
Maagdarmstelsel- aandoeningen Gastritis
6 (1,3)
4 (0,9)
7 (0,7)
5 (0,5)
Diarree
5 (1,1)
3 (0,6)
14 (1,4)
10 (1,0)
Buikpijn Dyspepsie Misselijkheid Obstipatie Skeletspierstelsel- aandoeningen
17 (3,6) 14 (3,0) 8 (1,7) 5 (1,1)
21 (4,5) 19 (4,1) 13 (2,8) 7 (1,5)
21 40 18 3
(2,1) (4,1) (1,8) (0,3)
28 26 22 9
(2,9) (2,7) (2,3) (0,9)
Skeletmusculatuur betreffende pijn
5 (1,1)
2 (0,4)
-
-
Artralgie Myalgie Rugpijn Algemene aandoeningen
13 (2,8) 8(1,7) 5 (1,1)
4(0,9) 4 (0,9) 1 (0,2)
4 (0,4) 18 (1,8) 3 (0,3)
4 (0,4) 8 (0,8) 2 (0,2)
Griepachtige symptomen*
21 (4,5)
4 (0,9)
3 (0,3)
2 (0,2)
Vermoeidheid Zenuwstelsel- aandoeningen
5 (1,1)
2 (0,4)
3 (0,3)
4 (0,4)
Hoofdpijn Huidaandoeningen
6 (1,3)
3 (0,6)
8 (0,8)
6 (0,6)
Rash MedDRA version 8.0
4 (0,9)
4 (0,9)
12 (1,2)
7 (0,7)
* Tijdelijke griepachtige symptomen, met name geassocieerd met de eerste dosis, zijn gerapporteerd bij patiënten die Bondenza 3 mg elke 3 maanden als intraveneuze injectie kregen toegediend.
Griepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust en botpijn.
Zulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.
20 Bijwerkingen uit studie BM16650 die voorkwamen met een frequentie ⤠1%:
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Soms (> 1/ 1.000 en < 1/ 100) Skeletspierstelselaandoeningen
Botpijn
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Asthenie Toedieningsplaatsreacties
Bloedvataandoeningen
Flebitis/ tromboflebitis
Zelden (> 1/ 10.000 en < 1/ 1.000)
Immuunsysteemaandoeningen:
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Overgevoeligheidsreacties Angio-oedeem Zwelling/ oedeem in gezicht Urticaria
Laboratoriumonderzoeken:
In de 3 jaar durende registratie studie met oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg (MF 4411) was er in vergelijking met placebo geen verschil voor wat betreft de laboratoriumafwijkingen indicatief voor lever- of nierdisfunctie, een verstoord hematologisch systeem, hypocalciëmie of hypofosfatemie.
Eveneens werd tussen de groepen in de registratie studie met eens per 3 maanden toegediende Bondenza 3 mg injectie (BM16550) geen verschil gezien.
Post-marketing ervaring Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.
De meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.
Osteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/ of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).
De diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bondenza.
Gebaseerd op kennis over deze klasse van stoffen, kan intraveneuze overdosering resulteren in hypocalciëmie, hypofosfatemie en hypomagnesiëmie.
Klinisch relevante verlaging van serumspiegels van calcium, fosfor en magnesium dienen respectievelijk gecorrigeerd te worden middels intraveneuze toediening van calciumgluconaat, kalium- of natriumfosfaat en magnesiumsulfaat.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Bisfosfonaten, ATC-code:
M05B A06
Werkingsmechanisme Ibandroninezuur is een zeer krachtig bisfosfonaat behorend tot de stikstof-bevattende groep bisfosfonaten, die selectief werken op botweefsel en specifiek de osteoclastactiviteit remmen zonder direct de botvorming te beïnvloeden.
Het interfereert niet met de osteoclastaanmaak.
Ibandroninezuur geeft een progressieve netto verhoging van de botmassa en een verminderde incidentie van fracturen door middel van de vermindering van toegenomen bot turnover tot premenopauzale waarden bij postmenopauzale vrouwen.
21 Farmacodynamische effecten De farmacodynamische werking van ibandroninezuur is remming van de botresorptie.
In vivo ibandroninezuur voorkomt botafbraak experimenteel veroorzaakt door het stilleggen van gonadefunctie, retinoïden, tumoren of tumorextracten.
Bij jonge (snel groeiende) ratten, wordt de endogene botresorptie ook geremd, wat leidt tot toegenomen normale botmassa in vergelijking met onbehandelde dieren.
Diermodellen bevestigen dat ibandroninezuur een zeer krachtige remmer is van de osteoclastactiviteit.
Bij groeiende ratten was er geen bewijs voor verstoorde mineralisatie, zelfs niet bij doses meer dan 5000 maal de dosis vereist voor osteoporose behandeling.
Zowel dagelijkse als intermitterende (met verlengde dosisvrije intervallen) langdurige toediening bij ratten, honden en apen werd in verband gebracht met de vorming van nieuw bot van normale kwaliteit en gelijkblijvende of toegenomen mechanische sterkte, zelfs bij doses in het toxische gebied.
Bij mensen werd de effectiviteit van zowel dagelijkse als intermitterende toediening (dosisvrij interval van 9-10 weken) van ibandroninezuur bevestigd in een klinische studie (MF4411), waarin de ibandroninezuur anti-fractuureffectiviteit werd aangetoond.
In diermodellen geeft ibandroninezuur biochemische veranderingen die een aanwijzing zijn voor dosis-afhankelijke remming van botresorptie, inclusief suppressie van urine biochemische merkers van bot collageenafbraak (zoals deoxypyridinoline en cross-linked N-telopeptiden van type I collageen (NTX)).
Zowel dagelijkse, intermitterende (met een dosisvrij interval van 9-10 weken per kwartaal) orale als intraveneuze ibandroninezuur doses bij postmenopauzale vrouwen veroorzaakten biochemische veranderingen indicatief voor dosisafhankelijke remming van botresorptie.
Bondenza intraveneuze injectie verlaagde de spiegels van plasma C-telopeptide van de alfa keten van type I collageen (CTX) binnen 3-7 dagen na het starten van de behandeling en verlaagde osteocalcinespiegels binnen 3 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling keren de pathologische verhoogde botresorptiewaarden, geassocieerd met postmenopauzale osteoporose, van voor de behandeling terug.
De histologische analyse van botbiopsies na twee en drie jaar behandeling van postmenopauzale vrouwen met orale eenmaal daagse doses ibandroninezuur 2,5 mg en intermitterende intraveneuze doses tot 1 mg elke 3 maanden, toonde bot van normale kwaliteit en er was geen indicatie van een mineralisatiedefect.
Een verwachte afname van bot turnover, normale kwaliteit van bot en afwezigheid van mineralisatieafwijkingen werden tevens gezien na twee jaar behandelen met Bondenza 3 mg injectie.
Klinische werkzaamheid Onafhankelijke risicofactoren, bijvoorbeeld lage BMD, leeftijd, het voorkomen van eerder opgelopen fracturen, een familiehistorie van fracturen en hoge botturnover, dienen beoordeeld te worden, met als doel vrouwen te identificeren met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen.
Bondenza 3 mg injectie elke 3 maanden
Botmineraaldichtheid (BMD)
Eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bondenza 3 mg bleek minstens zo effectief als oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg, tijdens een 2 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, non-inferioriteitsstudie (BM16550) bij postmenopauzale vrouwen (1386 vrouwen tussen de 55 en 80 jaar) met osteoporose (lumbale wervelkolom BMD T- score lager dan -2,5 SD bij aanvang).
Dit werd aangetoond in zowel de primaire analyse 1 jaar na aanvang en in de bevestigende eindpuntanalyse twee jaar na aanvang (zie Tabel 3).
22 De primaire analyse van gegevens uit studie BM16550 1 jaar na aanvang en de bevestigende analyse 2 jaar na aanvang toonde de non-inferioriteit van behandeling met elke 3 maanden 3 mg per injectie vergeleken met eenmaal daags 2,5 mg oraal aan, in termen van gemiddelde toename van de BMD van de lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter (Tabel 3).
Tabel 3:
Gemiddelde relatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter BMD één jaar na aanvang (primaire analyse) en twee jaar na aanvang van de behandeling (Per-Protocol Populatie) in studie BM16550.
Gegevens 1 jaar na aanvang uit studie BM16550
Gegevens 2 jaar na aanvang uit studie BM16550
Gemiddelde relatieve verandering ten opzichte van uitgangswaarde% [95% BI] Lumbale wervelkolom L2- L4 BMD
ibandroninezuur Bondenza 3 mg 2,5 mg eenmaal injectie elke 3 daags maanden (N=377) (N=365) 3,8 [3,4 - 4,2] 4,8 [4,5 - 5,2]
ibandroninezuur Bondenza 3 mg 2,5 mg eenmaal injectie elke 3 daags maanden (N=334) (N=334) 4,8 [4,3 - 5,4] 6,3 [5,7 - 6,8]
Totale heup BMD Femurhals BMD Trochanter BMD
1,8 [1,5 - 2,1] 2,4 [2,0 - 2,7] 1,6 [1,2 - 2,0] 2,3 [1,9 - 2,7] 3,0 [2,6 - 3,4] 3,8 [3,2 - 4,4]
2,2 [1,8 - 2,6] 3,1 [2,6 - 3,6] 2,2 [1,8 - 2,7] 2,8 [2,3 - 3,3] 3,5 [3,0 - 4,0] 4,9 [4,1 - 5,7]
Verder bleek eens per 3 maanden toegediende Bondenza 3 mg injectie voor toename in lumbale wervelkolom BMD superieur te zijn aan oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg, in een prospectief geplande analyse één jaar na aanvang, p < 0,001, en twee jaar na aanvang, p < 0,001.
Voor lumbale wervelkolom BMD, 92,1% van de patiënten die 3 mg per injectie elke 3 maanden toegediend hadden gekregen vertoonden een toegenomen of gelijk gebleven BMD na 1 jaar behandeling (d. w. z. responders) vergeleken met 84,9% van de patiënten die 2,5 mg eenmaal daags oraal innamen (p=0,002).
Na 2 jaar behandelen had 92,8% van de patiënten die 3 mg per injectie kregen toegediend en 84,7% van de patiënten die oraal 2,5 mg innamen een toegenomen of gelijk gebleven lumbale wervelkolom BMD (p=0,001).
Voor totale heup BMD, waren 82,3% van de patiënten die 3 mg per injectie elke 3 maanden toegediend hadden gekregen responder na 1 jaar behandeling, vergeleken met 75,1% van de patiënten die 2,5 mg eenmaal daags oraal ingenomen hadden (p=0,02).
Na 2 jaar behandelen had 85,6% van de patiënten die 3 mg per injectie kregen toegediend en 77,0% van de patiënten die oraal 2,5 mg innamen een toegenomen of gelijk gebleven totale heup BMD (p=0,004).
Het aandeel van patiënten met een toegenomen of gelijk gebleven BMD na 1 jaar van zowel de lumbale wervelkolom en totale heup was 76,2% in de 3 mg injectie elke 3 maanden arm en 67,2% in de 2,5 mg eenmaal daags orale arm (p=0,007).
Na twee jaar voldeden 80,1% en 68,8% van de patiënten aan dit criterium in respectievelijk de 3 mg injectie elke 3 maanden arm en de 2,5 mg eenmaal daags arm (p=0,001).
Biochemische markers van bot turnover
Klinisch significante reducties van de serum CTX-waarden werd gezien op alle meetmomenten.
Na twaalf maanden waren de mediane relatieve veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde - 58,6% voor de eens per 3 maanden intraveneuze 3 mg dosering en -62,6% voor de eenmaal daagse orale 2,5 mg dosering.
Tevens werd 64,8% van de patiënten die 3 mg elke 3 maanden per injectie kregen toegediend gekarakteriseerd als responder (gedefinieerd als een afname ⥠50% t. o. v. de uitgangswaarde), vergeleken met 64,9% van de patiënten die 2,5 mg dagelijks oraal innamen.
Serum CTX-afname werd gedurende 2 jaar gehandhaafd, waarbij meer dan de helft van de patiënten in beide behandelingsgroepen gekarakteriseerd werd als responder.
23 Gebaseerd op de resultaten van studie BM16550 wordt verwacht dat eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bondenza 3 mg minstens even effectief is bij het voorkomen van fracturen als de orale behandeling met eenmaal daags ibandroninezuur 2,5 mg.
Ibandroninezuur eenmaal daags 2,5 mg tabletten
In de initiële 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fractuurstudie (MF4411), werd een statistisch significante en medisch relevante afname in de incidentie van nieuwe röntgenologische morfometrische en klinische vertebrale fracturen aangetoond (tabel 4).
In deze studie werd ibandroninezuur geëvalueerd bij orale doses van 2,5 mg dagelijks en 20 mg intermitterend als een experimenteel doseerregime.
Ibandroninezuur werd 60 minuten voor de eerste vloeistof- of voedselinname van de dag (post-dosis nuchtere periode) ingenomen.
Aan de studie namen vrouwen deel in de leeftijd van 55 tot 80 jaar, die tenminste 5 jaar postmenopauzaal waren en waarvan de BMD van de lumbale wervelkolom -2 tot -5 SD onder het premenopauzale gemiddelde (T-score) lag bij tenminste één wervel [L1-L4], en die één tot vier prevalente vertebrale fracturen hadden.
Alle patiënten kregen 500 mg calcium en 400 IE vitamine D dagelijks.
De werkzaamheid werd geëvalueerd bij 2928 patiënten.
Ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks toegediend toonde een statistisch significante en medisch relevante reductie in de incidentie van nieuwe vertebrale fracturen.
Dit regime verminderde het ontstaan van nieuwe röntgenologische wervelfracturen met 62% (p=0,0001) tijdens de drie jaar van de studie.
Een relatieve risicovermindering van 61% werd waargenomen na 2 jaar (p=0,0006).
Er werd geen statistisch significant verschil bereikt na 1 jaar van behandeling (p=0,056).
Het anti- fractuureffect was consistent tijdens de duur van de studie.
Er waren geen aanwijzingen voor het vervagen van het effect over de tijd.
De incidentie van klinische vertebrale fracturen was ook significant afgenomen met 49% na 3 jaar (p=0,011).
Het sterke effect op vertebrale fracturen kwam bovendien tot uitdrukking door een statistisch significante reductie van lengteverlies in vergelijking met placebo (p < 0,0001).
Tabel 4:
Resultaten uit 3 jaar durende fractuurstudie MF4411 (%, 95% BI)
Placebo (N=974)
ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)
Relatieve risico afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
62% (40,9 - 75,1)
Incidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen
9,56% (7,5 - 11,7)
4,68% (3,2 - 6,2) 49% (14,03 - 69,49)
Incidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar
5,33% (3,73 - 6,92) 1,26% (0,8 - 1,7) -0,69% (-1,0 - -0,4)
2,75% (1,61 - 3,89) 6,54% (6,1 - 7,0) 3,36% (3,0 - 3,7)
Het effect van de behandeling met ibandroninezuur werd verder beoordeeld in een analyse van de subpopulatie van patiënten die een uitgangswaarde lumbale wervelkolom BMD T-score hadden lager dan â 2,5 (tabel 5).
De vermindering van het risico op vertebrale fracturen was zeer consistent met wat gezien werd in de gehele populatie.
24 Tabel 5:
Resultaten uit 3 jaars fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI) voor patiënten met een wervelkolom BMD T-score lager dan â 2,5 als uitgangswaarde.
Placebo (N=587)
ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=575)
Relatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
59% (34,5 - 74,3)
Incidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen
12,54% (9,53 - 15,55)
5,36% (3,31 - 7,41) 50% (9,49 - 71,91)
Incidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.
6,97% (4,67 - 9,27) 1,13% (0,6 - 1,7) -0,70% (-1,1 - -0,2)
3,57% (1,89 - 5,24) 7,01% (6,5 - 7,6) 3,59% (3,1 - 4,1)
Voor non-vertebrale fracturen werd binnen de gehele patiëntenpopulatie van studie MF441 geen reductie waargenomen, echter dagelijkse inname van ibandronaat bleek effectief te zijn in een hoog- risico subpopulatie (femurhals BMD T-score < -3,0), waar een non-vertebrale risicoreductie van 69% werd gezien.
Dagelijkse orale behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg tabletten resulteerde in progressieve verhogingen van BMD op vertebrale en non-vertebrale plaatsen van het skelet
Drie-jaars wervelkolom BMD-toename in vergelijking met placebo was 5,3% en 6,5% in vergelijking met de uitgangswaarde.
Toenames bij de heup ten opzichte van de uitgangswaarde waren 2,8% bij de femurhals, 3,4% bij de totale heup en 5,5% bij de trochanter.
Biochemische markers van de bot turnover (zoals urinair CTX en serumosteocalcine) vertoonden het verwachte patroon van suppressie tot premenopauzale spiegels en bereikten maximale suppressie binnen een periode van 3 tot 6 maanden gebruik van eenmaal daags ibandroninezuur 2,5 mg.
Een klinische betekenisvolle afname van 50% van de biochemische markers van botresorptie werd al na 1 maand na de start van de behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg waargenomen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De primaire farmacologische effecten van ibandroninezuur op het bot zijn niet direct gerelateerd aan de werkelijke plasmaconcentraties, zoals aangetoond in verscheidene studies bij dieren en bij mensen.
Plasmaconcentraties van ibandroninezuur stijgen in een dosis-proportionele wijze na intraveneuze toediening van 0,5 mg tot 6 mg.
Absorptie Niet van toepassing.
Distributie Na de initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.
Bij mensen is het klaarblijkelijke uiterste eliminatie-distributievolume tenminste 90 L en de dosishoeveelheid die het bot bereikt, wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.
Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 85 %-87% (in vitro bepaald bij therapeutische ibandroninezuur-concentraties), en er is dus een lage potentie voor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.
25 Metabolisme Er zijn geen aanwijzingen dat ibandroninezuur gemetaboliseerd wordt bij dieren of mensen.
Eliminatie Ibandroninezuur wordt verwijderd uit de circulatie via botabsorptie (naar schatting 40-50% bij postmenopauzale vrouwen) en het overblijfsel wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.
De spreiding van de waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed, de klaarblijkelijke eliminatie-halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10-72 uur.
Aangezien de berekende waarden voornamelijk afhankelijk zijn van de duur van de studie, de gebruikte dosis en de gevoeligheid van de analysemethode, is de werkelijke eliminatie-halfwaardetijd waarschijnlijk substantieel langer, overeenkomend met andere bisfosfonaten.
Vroege plasmaspiegels dalen snel; 10% van de piekwaarde wordt binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening bereikt.
Totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/ min.
Nierklaring (ongeveer 60 ml/ min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.
Het verschil tussen de klaarblijkelijke totale en nierklaring wordt verondersteld de opname in het bot weer te geven.
Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties
Geslacht De farmacokinetiek van ibandroninezuur is vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ras Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs qua ibandroninezuur dispositie.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten van Afrikaanse herkomst.
Patiënten met nierinsufficiëntie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende graad van nierinsufficiëntie is lineair gerelateerd aan de creatinineklaring (CLcr).
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (CLcr gelijk of groter dan 30 ml/ min).
Personen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr minder dan 30 ml/ min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2- tot 3-voudige hogere plasmaconcentraties dan personen met een normale nierfunctie en de totale klaring van ibandroninezuur was 44 ml/ min.
Na intraveneuze toediening van 0,5 mg ibandroninezuur, namen totaal, renaal en niet-renale klaringen respectievelijk af met 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen, maar er was geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename in de blootstelling.
Vanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, wordt Bondenza bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).
De farmacokinetiek van ibandroninezuur bij patiënten met eindstadium nierziekte werd alleen bij een klein aantal hemodialyse patiënten onderzocht.
Daardoor is de farmacokinetiek van ibandroninezuur bij patiënten die niet gedialyseerd worden onbekend.
Vanwege de beperkte hoeveelheid gegevens, dient ibandroninezuur niet gebruikt te worden bij patiënten met eindstadium nierziekte.
Patiënten met leverinsufficiëntie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.
De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur, dat niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.
Dosisaanpassing is daarom niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
26 Ouderen In een multivariatie-analyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.
Aangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd, is de nierfunctie de enige factor die in overweging dient te worden genomen (zie paragraaf nierinsufficiëntie).
Pediatrische populatie Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bondenza bij deze leeftijdsgroepen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxische effecten, bijv. tekenen van nierbeschadiging, werden bij honden uitsluitend waargenomen bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn bij klinisch gebruik.
Mutageniteit / Carcinogeniteit:
Er zijn geen aanwijzingen voor mogelijke carcinogeniteit waargenomen.
Testen voor genotoxiciteit leverden geen bewijs van genetische activiteit van ibandroninezuur.
Reproductietoxiciteit:
Specifieke studies voor de 3-maandelijkse dosering zijn niet uitgevoerd.
Uit studies met dagelijkse i. v. doseringen, werd geen bewijs voor een direct foetaal toxisch of teratogeen effect van ibandroninezuur bij ratten en konijnen gevonden.
De gewichtstoename was afgenomen bij F1 nakomelingen van ratten.
Andere bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteitsstudies in de rat, waren dezelfde bijwerkingen die waargenomen worden bij bisfosfonaten als klasse.
Ze omvatten een verminderd aantal innestelingplaatsen, abnormaal baringsproces (dystokie) en een verhoging van viscerale variaties (nierbekken ureter syndroom)
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride IJsazijn Natriumacetaat trihydraat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bondenza oplossing voor injectie mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen of andere intraveneus toegediende geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (5 ml), gemaakt van kleurloos glas type I en de grijze rubberen plunjer en het afsluitdopje zijn gemaakt van fluororesine-gelamineerd butylrubber, met 3 ml oplossing voor injectie.
Verpakkingen met 1 voorgevulde spuit en 1 injectienaald of 4 voorgevulde spuiten en 4 injectienaalden.
27 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Wanneer het product toegediend wordt via een bestaande intraveneuze infuuslijn, dient het infusaat beperkt te worden tot isotone zoutoplossing of 50 mg/ ml (5%) glucose-oplossing.
Dit geldt ook voor oplossingen gebruikt voor het spoelen van een vlinder of andere medische hulpmiddelen.
Alle ongebruikte oplossing voor injectie, spuiten en injectienaalden dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 266/ 005 EU/ 1/ 03/ 266/ 006
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
23.02.2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
28 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
29 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tabletten:
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit:
Roche Diagnostics GmbH Sandhoferstrasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠AAN DE VERGUNNINGHOUDER GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
â VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het indienen van jaarlijkse PSURs, tenzij anders aangegeven door de CHMP.
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient ervoor te zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in het document â Description of the PharmacoVigilance systemâ ingediend op 16 november 2005, en alle eventuele updates, is ingevoerd en functioneert vóór en tijdens het op de markt zijn van het product.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe de onderzoeken en bijkomende activiteiten betreffende farmacovigilantie uit te voeren zoals beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in het Risk Management Plan (RMP), rapport nr.
1021880 ingediend op 23 mei 2006, en eventuele updates van het RMP zoals geaccordeerd door de CHMP.
Volgens de CHMP Richtlijn betreffende Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het RMP ingediend worden op hetzelfde tijdstip als de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
30 Bovendien dient een geactualiseerd RMP te worden ingediend:
â¢
Wanneer er nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificaties, het huidige Farmacovigilantieplan of de risicobeperkende activiteiten
â¢
Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeperking) mijlpaal
â¢
Op verzoek van de EMEA
31 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
32 A.
ETIKETTERING
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondenza 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ibandroninezuur (als ibandroninenatrium monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens lactose.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 filmomhulde tablet 3 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Een keer per maand een tablet Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Maand 1 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten Maand 2 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten Maand 3 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten
Noteer de datum waarop u de tablet inneemt Open
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
34 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/266/003 1 filmomhulde tablet EU/1/03/266/004 3 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
bondenza 150 mg
35 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMID DEL
Bondenza 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING - 1 VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondenza 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Een voorgevulde spuit met 3 ml oplossing bevat 3 mg ibandroninezuur (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook natriumchloride, ijsazijn, natriumacetaat trihydraat, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit + 1 injectienaald 4 voorgevulde spuiten + 4 injectienaalden
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Alleen voor intraveneus gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
37 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/266/005 1 voorgevulde spuit EU/1/03/266/006 4 voorgevulde spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
[Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar]
38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Bondenza 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur Alleen voor i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 mg/3 ml
6.
OVERIGE
39 B.
BIJSLUITER
40 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
BONDENZA 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Onthouden wanneer Bondenza ingenomen moet worden met behulp van de stickers voor uw persoonlijke kalender 1.
Wat is Bondenza en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Bondenza inneemt 3.
Hoe wordt Bondenza ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Bondenza 6.
Aanvullende informatie
Blz
1.
WAT IS BONDENZA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Bondenza behoort tot de groep van geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.
Het bevat ibandroninezuur.
Het bevat geen hormonen.
Bondenza kan botverlies tegengaan door het voorkomen van verdere botafbraak en het verhogen van de botmassa bij de meeste vrouwen die het middel innemen, hoewel zij het verschil niet zullen kunnen zien of voelen.
Bondenza kan het risico op botbreuken (fracturen) verminderen.
Een vermindering van wervelfracturen is aangetoond, maar niet van heupfracturen.
Bondenza is aan u voorgeschreven om osteoporose te behandelen omdat u een verhoogd risico op fracturen heeft.
Een vermindering van het risico op wervelfracturen is aangetoond, maar niet van het risico op heupfracturen.
Osteoporose is het dunner en brozer worden van het bot.
Dit komt vaak voor bij vrouwen na de menopauze (overgang).
Tijdens de menopauze stoppen de eierstokken van een vrouw met het aanmaken van het vrouwelijke hormoon oestrogeen.
Dit hormoon helpt om het skelet van de vrouw gezond te houden.
Hoe eerder een vrouw in de menopauze komt, des te groter is haar risico op fracturen als gevolg van osteoporose.
Andere factoren die het risico op fracturen kunnen verhogen, zijn:
- niet genoeg calcium en vitamine D in het dieet
- roken of overmatig alcoholgebruik
- niet genoeg lopen of andere oefeningen die uw botten belasten
- een familiegeschiedenis van osteoporose.
Veel mensen met osteoporose hebben geen symptomen.Wanneer u geen symptomen heeft, kan het zijn dat u niet weet dat u de aandoening heeft.
Osteoporose kan er echter voor zorgen dat u sneller botten breekt wanneer u valt of zich stoot.
Een gebroken bot na de leeftijd van 50 jaar kan een teken zijn van osteoporose.
Osteoporose kan ook rugpijn, lengteverlies en een kromme rug veroorzaken.
41 Bondenza voorkomt het verlies van bot bij osteoporose en helpt om bot weer op te bouwen.
Daarom zorgt Bondenza ervoor dat het bot minder makkelijk breekt.
Een gezonde levensstijl zal ook helpen om zoveel mogelijk voordeel van uw behandeling te hebben.
Dit omvat het eten van een uitgebalanceerd dieet, rijk aan calcium en vitamine D, wandelen of het doen van andere oefeningen die de botten belasten, niet roken en niet teveel alcohol drinken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDENZA INNEEMT
Neem Bondenza niet in
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere
bestanddelen van Bondenza.
- Als u een laag calciumgehalte in het bloed heeft of deze in het verleden heeft gehad.
Overleg in dat geval met uw arts.
Geef Bondenza niet aan kinderen of jongeren.
Wees extra voorzichtig met Bondenza Sommige mensen moeten extra voorzichtig zijn wanneer zij Bondenza gebruiken.
Raadpleeg uw arts:
- Wanneer u stoornissen heeft van het mineraal metabolisme (zoals vitamine D gebrek)
- Wanneer u niet kunt staan of rechtop kunt zitten gedurende een uur achter elkaar
- Wanneer uw nieren niet normaal functioneren.
- Wanneer u ooit problemen met uw slokdarm heeft gehad (de buis die uw mond verbindt met uw
maag).
Slokdarmproblemen kunnen klachten geven zoals: ernstige pijn in de borst, ernstige pijn na het slikken van voedsel en/of dranken, ernstige misselijkheid of overgeven.
Als u deze symptomen krijgt, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
- Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige o peratie zult
ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bondenza.
Gebruik met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
In het bijzonder:
- Supplementen die calcium, magnesium, ijzer of aluminium bevatten, omdat deze de
werking van Bondenza kunnen beïnvloeden.
- Aspirine en andere niet-steroïdale anti-ontstekingsmiddelen (NSAIDs) (onder andere
ibuprofen, natriumdiclofenac en naproxen) kunnen de maag en darm irriteren.
Bisfosfonaten (zoals Bondenza) kunnen dat ook doen.
Wees dus extra voorzichtig als u pijnstillers of ontstekingsremmers neemt terwijl u Bondenza gebruikt.
Nadat u uw maandelijkse Bondenza tablet heeft doorgeslikt moet u 1 uur wachten voordat u andere geneesmiddelen neemt, waaronder spijsverteringstabletten of medicijnen, calcium supplementen of vitaminen.
Inname van Bondenza met voedsel en drank Neem Bondenza niet in met voedsel.
Bondenza werkt minder goed als het samen met voedsel ingenomen wordt.
U mag leidingwater drinken, maar geen andere vloeistoffen (zie 3.
HOE WORDT BONDENZA INGENOMEN).
42 Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Bondenza niet wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Wanneer u borstvoeding geeft, kan het zijn dat u hiermee moet stoppen om Bondenza te mogen gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines U mag rijden en machines bedienen, omdat het erg onwaarschijnlijk is dat Bondenza invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Bondenza Bondenza bevat de hulpstof lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT BONDENZA INGENOMEN
Neem Bondenza altijd exact zoals uw arts het u verteld heeft.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
De gebruikelijke dosis van Bondenza is 1 tablet eens per maand.
Het innemen van uw maandelijkse tablet Het is belangrijk dat u deze instructies nauwkeurig opvolgt.
Zij zijn opgesteld om ervoor te zorgen dat uw Bondenza tablet uw maag snel bereikt, waardoor de kans op irritatie afneemt.
- Neem 1 Bondenza 150 mg tablet eens per maand.
- Kies een dag van de maand die gemakkelijk te onthouden is.
U kunt bijvoorbeeld steeds
dezelfde datum kiezen (zoals de eerste dag van elke maand) of dezelfde dag (zoals de eerste zondag van elke maand) om uw Bondenza tablet in te nemen.
Kies een datum die het beste bij uw routine past.
- Neem uw Bondenza tablet tenminste 6 uur nadat u voor het laatst iets gegeten of gedronken
heeft, ander s dan leidingwater.
- Neem uw Bondenza tablet
- -
âs ochtends na het opstaan en voordat u iets eet of drinkt (op een nuchtere maag).
-
Neem Neem
uw tablet in met een vol glas leidingwater (tenminste 180 ml). uw tablet niet in met mineraalwater, vruchtensap of andere dranken.
- Slik uw tablet heel door â niet erop kauwen, niet fijnmalen en niet laten smelten in uw mond.
- Voor het volgende uur (60 minuten) nadat u uw tablet heeft ingenomen
-
Ga niet liggen; als u niet rechtop blijft (staan of zitten), kan er wat van het geneesmiddel teruglopen in uw slokdarm
-
Eet niets
- -
Drink niets (behalve leidingwater als Neem geen andere geneesmiddelen.
u dit nodig heeft)
43
- Nadat u een uur gewacht heeft, kunt u uw eerste eten of drinken van de dag gebruiken.
Als u
eenmaal gegeten heeft, kunt u gaan liggen als u dat wilt en kunt u andere geneesmiddelen innemen.
Neem uw tablet niet in voor het slapen gaan of voordat u opstaat.
Bondenza blijven gebruiken Het is belangrijk dat u Bondenza iedere maand blijft gebruiken, zolang uw arts het u voorschrijft.
Bondenza kan osteoporose alleen behandelen zolang u het gebruikt.
Wat u moet doen als u teveel Bondenza heeft ingenomen Als u per vergissing meer dan 1 tablet heeft ingenomen, drink dan een vol glas melk en neem onmiddellijk contact op met uw arts.
Probeer niet over te geven en ga niet liggen â dit kan ervoor zorgen dat Bondenza slokdarmirritatie veroorzaakt.
Als u een dosis vergeet Als u vergeet de tablet op de ochtend van de door u gekozen dag in te nemen, neem dan geen tablet later op deze dag, maar kijk op uw kalender om te zien wanneer uw volgende dosis gepland staat:
Indien de volgende tablet binnen 1 tot 7 dagen ingenomen moet worden⦠U dient te wachten tot het moment dat u de volgende tablet zou innemen.
Neem dan een tablet als gewoonlijk.
Neem vervolgens één tablet een keer per maand op de oorspronkelijk geplande dagen, zoals aangegeven op uw kalender.
Indien de volgende tablet meer dan 7 dagen later ingenomen moet worden⦠Neem 1 tablet de volgende morgen, na de dag dat u er weer aan denkt.
Neem vervolgens één tablet per maand op de oorspronkelijk geplande dagen, zoals aangegeven op uw kalender.
Neem nooit 2 Bondenza tabletten in dezelfde week.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Bondenza bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die als volgt gedefinieerd worden:
- zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
- vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers
- soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers
- zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers
- zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
- niet bekend: frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens.
Vaak voorkomende bijwerkingenzijn brandend maagzuur, verstoorde spijsvertering, diarree, buikpijn, misselijkheid en winderigheid.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn huiduitslag, spierkrampen, pijn in de spieren en gewrichten en hoofdpijn.
Ook komen griepachtige symptomen (pijn, beroerd voelen, vermoeidheid) vaak voor; deze symptomen zijn gewoonlijk mild en kortdurend, en verdwijnen snel na inname van de eerste dosis.
U zou dus in staat moeten zijn Bondenza te blijven gebruiken.
Overleg met uw arts als deze bijwerkingen lastig worden of lange tijd aanhouden.
Bondenza kan de slokdarm irriteren, hoewel u dit meestal kunt voorkomen door uw tablet in te nemen zoals beschreven in deze bijsluiter.
De volgende bijwerkingen komen soms voor, maar als u
44 symptomen krijgt zoals ernstige pijn in de borst, ernstige pijn na het doorslikken van voedsel of dranken, ernstige misselijkheid of overgeven, moet u dat uw arts onmiddellijk vertellen.
Andere soms voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid en rugpijn.
Zelden voorkomende bijwerkingen zijn zwelling en jeuk van het gezicht, de lippen en de mond.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BONDENZA
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op de buitenverpakking na "EXP".
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Bondenza
- Het werkzame bestanddeel is ibandroninezuur.
Eén tablet bevat 150 mg ibandroninezuur.
- De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat, povidon, microkristallijne cellulose, crospovidon, gezuiverd stearinezuur, colloïdaal watervrij silica
Tabletomhulsel: hypromellose, titaniumdioxide, talk, macrogol 6000
Hoe ziet Bondenza er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Bondenza tabletten zijn wit tot gebroken wit, langwerpig van vorm, met de markering âBNVAâ op een kant en â150â op de andere kant.
De tabletten worden geleverd in blisterstrips van 1 of 3 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
Registratiehouder:
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
45 België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Äeská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 112 401
Ãsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Faes Farma, S.A.
Tel: +34 â 94 481 83 00
Portugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
KÏÏÏÎ¿Ï G.A Stamatis & Co.(Cyprus) Ltd Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
46 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB âRoche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
47 TEKST OP GEHEUGENSTICKER
ONTHOUDEN WANNEER BONDENZA INGENOMEN MOET WORDEN
U moet uw Bondenza tablet eens per maand innemen.
Kies een dag van de maand die gemakkelijk te onthouden is:
- bijvoorbeeld steeds dezelfde datum (zoals de eerste dag van elke maand)
- of dezelfde dag (zoals de eerste zondag van elke maand).
Gebruik de stickers hieronder om de data te markeren op uw kalender.
Zet een vinkje in de daarvoor bestemde ruimte op de sticker als u uw tablet ingenomen heeft.
STICKERS VOOR UW PERSOONLIJKE KALENDER
Maandelijkse tablet Maandelijkse tablet
Maandelijkse tablet
Bondenza Bondenza
Bondenza
Het is belangrijk om Bondenza elke maand te blijven innemen.
48 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Bondenza 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Bondenza en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Bondenza gebruikt 3.
Hoe wordt Bondenza gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Bondenza 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BONDENZA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Bondenza behoort tot de groep van geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.
Het bevat ibandroninezuur.
Het bevat geen hormonen.
Bondenza kan botverlies tegengaan door het voorkomen van verdere botafbraak en het verhogen van de botmassa bij de meeste vrouwen die het middel innemen, hoewel zij het verschil niet zullen kunnen zien of voelen.
Bondenza kan het risico op botbreuken (fracturen) verminderen.
Een vermindering van wervelfracturen is aangetoond, maar niet van heupfracturen.
Bondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit is een oplossing voor intraveneuze injectie door een daartoe bevoegd persoon.
Injecteer Bondenza niet zelf.
Bondenza is aan u voorgeschreven om osteoporose te behandelen omdat u een verhoogd risico op fracturen heeft.
Een vermindering van het risico op wervelfracturen is aangetoond, maar niet van het risico op heupfracturen.
Osteoporose is het dunner en brozer worden van de botten.
Dit komt vaak voor bij vrouwen na de menopauze (overgang).
Tijdens de menopauze stoppen de eierstokken van een vrouw met het aanmaken van het vrouwelijke hormoon oestrogeen.
Dit hormoon helpt om het skelet van de vrouw gezond te houden.
Hoe eerder een vrouw in de menopauze komt, des te groter is haar kans op fracturen als gevolg van osteoporose.
Andere factoren die het risico op osteoporose kunnen verhogen, zijn:
- niet genoeg calcium en vitamine D in het dieet
- roken of overmatig alcoholgebruik
- niet voldoende wandelen of andere oefeningen die uw botten belasten
- een familiegeschiedenis van osteoporose.
Veel mensen met osteoporose hebben geen verschijnselen.Wanneer u geen verschijnselen heeft, kan het zijn dat u niet weet dat u de aandoening heeft.
Osteoporose kan er echter voor zorgen dat u sneller
49 botten breekt wanneer u valt of zich stoot.
Een gebroken bot na de leeftijd van 50 jaar kan een teken zijn van osteoporose.
Osteoporose kan ook rugpijn, lengteverlies en een kromme rug veroorzaken.
Bondenza voorkomt het verlies van bot door osteoporose en ondersteunt de heropbouw van het verloren bot.
Daarom zorgt Bondenza ervoor dat het bot minder gemakkelijk breekt.
Een gezonde levensstijl zal ook helpen om zoveel mogelijk voordeel van uw behandeling te hebben.
Dit omvat het eten van een uitgebalanceerd dieet, rijk aan calcium en vitamine D, wandelen of het doen van andere oefeningen die de botten belasten, niet roken en niet teveel alcohol drinken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDENZA GEBRUIKT
Gebruik Bondenza niet
- als u een laag calciumgehalte in het bloed heeft of deze in het verleden heeft gehad.
Overleg
in dat geval met uw arts.
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere
bestanddelen van Bondenza injectie
Wees extra voorzichtig met Bondenza Sommige patiënten moeten extra voorzichtig zijn wanneer zij Bondenza gebruiken.
Raadpleeg uw arts:
- wanneer u problemen met de nieren heeft of heeft gehad, lijdt aan nierfalen of ooit gedialyseerd
bent of wanneer u een andere ziekte heeft die invloed heeft op uw nieren
- wanneer u een stoornis heeft van de mineraal stofwisseling (zoals vitamine D gebrek)
- U dient aanvullende calcium en vitamine D supplementente gebruiken wanneer u Bondenza
gebruikt.
Wanneer dit voor u niet mogelijk is, dan moet u dit uw arts vertellen.
- Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult
ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bondenza.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding U mag geen Bondenza toegediend krijgen wanneer u zwanger bent, of zwanger kan worden.
Wanneer u borstvoeding geeft, dan moet u hiermee stoppen om Bondenza te mogen gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines U mag rijden en machines bedienen, omdat het erg onwaarschijnlijk is dat Bondenza invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen
3.
HOE WORDT BONDENZA GEBR UIKT
De aanbevolen dosering van Bondenza als intraveneuze injectie is 3 mg (1 voorgevulde spuit) eenmaal per 3 maanden.
De injectie dient in de ader toegediend te worden door een arts of daartoe bevoegde verpleegkundige.
U mag de injectie niet bij uzelf toedienen.
De oplossing voor injectie mag alleen in een ader worden toegediend, en niet op een andere plek in het lichaam.
50 Bondenza blijven gebruiken Om zo veel mogelijk baat te hebben bij de behandeling, is het belangrijk dat u de injecties iedere 3 maanden toegediend blijft krijgen, zolang uw arts het u voorschrijft.
Bondenza kan osteoporose alleen behandelen zolang u het gebruikt, ondanks dat u geen verschil zal zien of voelen.
U dient aanvullende calcium en vitamine D producten te gebruiken, zoals geadviseerd door uw arts.
Wat u moet doen als teveel Bondenza werd toegediend Het is mogelijk dat de hoeveelheid calcium, fosfor of magnesium in uw bloed te laag wordt.
Indien het nodig is, zal uw arts dit corrigeren door u een injectie te geven met deze mineralen.
Wat u moet doen wanneer een dosering Bondenza vergeten werd U dient zo spoedig mogelijk een afspraak te maken voor een nieuwe injectie.
Ga vervolgens vanaf de datum van deze laatste injectie verder met het ontvangen van de injecties iedere 3 maanden.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Bondenza bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die als volgt gedefinieerd worden:
- zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
- vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers
- soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers
- zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers
- zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
- niet bekend: frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens.
Bondenza kan, zoals andere gelijksoortige geneesmiddelen, de concentratie calcium in uw bloed verlagen.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn milde verschijnselen die binnen 1 dag na de eerste injectie ontstaan.
Ongeveer de helft van deze personen (ongeveer 1 op de 20) ervaart pijn in de spieren, botten of gewrichten.
De andere helft ervaart mogelijk griepachtige symptomen (koorts, rillingen, verhoging en pijn in de spieren, botten of gewrichten).
In de meeste gevallen zijn dit milde verschijnselen en zal er geen behandeling nodig zijn.
Het gebruik van paracetamol kan de verschijnselen doen verminderen.
De verschijnselen moeten snel verdwijnen (binnen twee of drie dagen na de injectie) en treden meestal niet meer op na de tweede injectie.
Wanneer ze toch optreden na de tweede injectie, zullen ze waarschijnlijk milder van aard zijn en na de derde of een volgende injectie volledig verdwijnen.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn:
- hoofdpijn,
- vermoeidheid,
- huiduitslag,
- diarree
Soms voorkomende bijwerkingen zijn huidreacties op de plaats van injectie, zoals roodheid, pijn en zwelling.
Zeldzame bijwerkingen zijn zwelling van het gezicht, de lippen en de mond.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BONDENZA
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
51 Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik Bondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op de verpakking en op de spuit na "EXP".
Diegene die de injectie toedient, dient een eventuele ongebruikte oplossing weg te gooien en de gebruikte spuit en injectienaald in een daarvoor geschikte afvalcontainer te stoppen.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Bondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten
- Het werkzame bestanddeel is ibandroninezuur.
Een voorgevulde spuit bevat 3 mg
ibandroninezuur in 3 ml oplossing (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
- De andere bestanddelen zijn natriumchloride, azijnzuur, natriumacetaat trihydraat en water voor
injecties.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis (3 ml), d.w.z. dat het in wezen ânatrium-vrijâ is.
Hoe ziet Bondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten er uit en de inhoud van de verpakking
Bondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten is een heldere, kleurloze oplossing.
Elke voorgevulde spuit bevat 3 ml oplossing.
Bondenza is beschikbaar in verpakkingen met 1 voorgevulde spuit en 1 injectienaald of met 4 voorgevulde spuiten en 4 injectienaalden.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
Registratiehouder:
Roche Registration Limited, 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Roche Diagnostics GmbH Sandhoferstrasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
52 Äeská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 112 401
Ãsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Faes Farma, S.A.
Tel: +34 â 94 481 83 00
Portugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
KÏÏÏÎ¿Ï G.A Stamatis & Co.(Cyprus) Ltd Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB âRoche Lietuvaâ Tel: +370 5 2 546799
53 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
54 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
INFORMATIE VOOR MEDISCH BEROEPSBEOEFENAREN
Zie de samenvatting van de productkenmerken voor meer informatie.
Toediening van Bondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit:
Bondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit dient intraveneus geïnjecteerd te worden in 15-30 seconden.
De oplossing is irriterend, daarom is het belangrijk dat de oplossing enkel en alleen intraveneus toegediend wordt.
Indien er onbedoeld geïnjecteerd wordt in het weefsel rondom de ader, zal de patiënt mogelijk op de plaats van toediening lokale irritatie, pijn en ontsteking ontwikkelen.
Bondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit mag niet gemengd worden met calciumhoudende oplossingen (zoals Ringer-lactaat-oplossing, calcium heparine) of andere geneesmiddelen die intraveneus toegediend worden.
Wanneer Bondenza toegediend wordt via een bestaande intraveneuze infusielijn, dan dient het intraveneuze infusaat beperkt te worden tot een isotone zoutoplossing of 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing.
Vergeten dosering:
Indien een dosis vergeten is, dient de injectie zo snel mogelijk toegediend te worden.
Vervolgens dienen de injecties vanaf de datum van de laatste injectie om de drie maanden toegediend te worden.
Overdosering:
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Bondenza injectie.
Gebaseerd op de beschikbare kennis over deze groep geneesmiddelen, kan intraveneuze overdosering resulteren in hypocalciëmie, hypofosfatemie en hypomagnesiëmie, wat paresthesiën kan veroorzaken.
In ernstige gevallen kan intraveneuze infusie van gepaste hoeveelheden calciumgluconaat, kalium- of natriumfosfaat en magnesiumsulfaat nodig zijn.
Algemeen advies:
Bondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit kan, zoals andere intraveneus toegediende bisfosfonaten, een tijdelijke daling van de serumcalciumwaarden veroorzaken.
Hypocalciëmie en andere stoornissen in bot- en mineraalmetabolisme dienen te worden beoordeeld en effectief behandeld te worden alvorens te starten met Bondenza injectietherapie.
Adequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk voor alle patiënten.
Alle patiënten dienen calcium en vitamine D supplementen te ontvangen.
Patiënten met andere aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken welke mogelijk bijwerkingen met betrekking tot de nieren veroorzaken, dienen regelmatig, in lijn met goed medisch handelen, gecontroleerd te worden.
Alle ongebruikte oplossing voor injectie, spuiten en injectienaalden dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
55 ANNEX IV
REDENEN VOOR EEN ADDITIONELE RENEWAL
56 REDENEN VOOR EEN ADDITIONELE RENEWAL Op basis van de gegevens die zijn vrijgekomen na het verlenen van initiële handelsvergunning, is CHMP van mening dat de risico-baten analyse van Bondenza positief blijft.
CHMP is echter van mening dat het veiligheidsprofiel nauwgezet gemonitord dient te worden om de volgende redenen:
De effecten van bisfosfonaten als klasse, zoals osteonecrose van de kaak en atypische stress fracturen vereisen herziening en continue controle en beoordeling.
Rekening houdend met het veiligheidsprofiel van Bondenza en het grote aantal patiënten heden opgenomen in zowel klinische en postmarketing studies voor het product als in de nog lopende postmarketing verplichtingen en de voortdurende meldingen van bijwerkingen aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, zal het veiligheidsprofiel nauwgezet gecontroleerd blijven worden.
Aanpassingen dienen regelmatig via 1-jaars PSUR's aan de CHMP worden aangeleverd.
Gezien het feit dat het veiligheidsprofiel van Bondenza jaarlijkse indiening van PSUR's vereist, heeft CHMP geconcludeerd dat de houder van de vergunning voor in de handel brengen een additionele renewal dient in te dienen over 5 jaar.
57
| human medication | bondenza |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/101
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BONDRONAT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Bondronat?
Bondronat is een geneesmiddel dat de werkzame stof ibandroninezuur bevat.
Het middel is verkrijgbaar in de vorm van een concentraat waarvan een oplossing voor intraveneuze infusie (indruppeling in een ader) moet worden gemaakt, en in de vorm van tabletten van 50 mg.
Wanneer wordt Bondronat voorgeschreven?
Bondronat wordt gebruikt: ⢠als een infusie of als een tablet voor het voorkómen van zogenoemde skeletgebeurtenissen (skeletal events, dat wil zeggen botbreuken of botcomplicaties die moeten worden behandeld) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen (wanneer de kanker is uitgezaaid naar het bot); ⢠als een infusie voor de behandeling van hypercalciëmie (hoge calciumspiegels in het bloed) veroorzaakt door tumoren.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Bondronat gebruikt?
De behandeling met Bondronat mag alleen worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van kanker.
Om skeletgebeurtenissen bij patiënten met borstkanker en botmetastasen te voorkomen, wordt Bondronat toegediend als een infusie van 6 mg gedurende ten minste 15 minuten om de drie tot vier weken, of als één tablet eenmaal daags.
De tablet moet altijd worden ingenomen nadat de patiënt ten minste zes uur gedurende de nacht niets heeft gegeten en ten minste 30 minuten vóór de eerste inname van voedsel of drinken, met een vol glas gewoon water terwijl de patiënt staat of zit.
De patiënt mag na inname van de tablet één uur lang niet gaan liggen.
Bij de behandeling van door een tumor veroorzaakte hypercalciëmie wordt Bondronat als een infusie van 2 of 4 mg toegediend, afhankelijk van het feit of de hypercalciëmie bij de patiënt matig van ernst is (lager dan 3 mmol/l) of ernstig (hoger dan 3 mmol/l).
Dit brengt de calciumspiegel in het bloed gewoonlijk binnen zeven dagen weer op normaal peil.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Bondronat?
De werkzame stof in Bondronat, ibandroninezuur, is een bisfosfonaat.
Deze stof stopt de werking van de osteoclasten, de cellen in het lichaam die een rol spelen bij de afbraak van botweefsel.
Dit leidt tot minder botverlies.
Patiënten met tumoren kunnen hoge calciumspiegels in het bloed hebben, doordat er calcium uit de botten vrijkomt.
Door te voorkomen dat er botweefsel wordt afgebroken, zorgt ibandroninezuur ervoor dat er minder calcium in het bloed terechtkomt.
De terugdringing van het botverlies draagt er ook toe bij dat botten minder snel breken, en dit is nuttig om fracturen (breuken) te voorkomen bij borstkankerpatiënten met botmetastasen.
Hoe is Bondronat onderzocht?
Bondronat is onderzocht bij de behandeling van hypercalciëmie als gevolg van kanker in drie onderzoeken van vier weken, waaraan in totaal 343 patiënten deelnamen.
Bondronat werd niet vergeleken met een andere behandeling.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering van het calciumgehalte in het bloed.
De werkzaamheid van Bondronat wat betreft het voorkómen van skeletgebeurtenissen bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is onderzocht in drie studies met 1 312 patiënten.
In één van de onderzoeken werd het middel als infusie (466 patiënten) toegediend en in de twee andere in de tabletvorm (846 patiënten).
In alle drie onderzoeken werd Bondronat gedurende 96 weken vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal nieuwe botcomplicaties.
Voorbeelden hiervan zijn wervelfracturen, fracturen anders dan die van wervels en elke botcomplicatie waarvoor behandeling door middel van bestraling of een operatie noodzakelijk was.
Welke voordelen bleek Bondronat tijdens de studies te hebben?
Bondronat was werkzaam voor de behandeling van hypercalciëmie als gevolg van kanker.
Ongeveer de helft tot twee derde van de patiënten reageerde op een dosis van 2 mg Bondronat, waarmee de calciumspiegels in het bloed tot binnen de normale waarden daalden.
Ongeveer drie kwart reageerde op een dosis van 4 mg.
Zoals bepaald aan de hand van het aantal botcomplicaties was Bondronat werkzamer dan placebo.
Bij patiënten die een injectie met Bondronat of Bondronat-tabletten kregen, duurde het langer tot een nieuwe botcomplicatie optrad dan bij patiënten met placebo (50 tot 76 weken tegenover 33 tot 48 weken).
Bondronat verlaagde het risico van een aan het skelet gerelateerde gebeurtenis met ongeveer 40% ten opzichte van placebo.
Welke risico's houdt het gebruik van Bondronat in?
De meest voorkomende bijwerking van Bondronat (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is pyrexie (stijging van de lichaamstemperatuur).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Bondronat.
Bondronat mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor ibandroninezuur of voor enig ander bestanddeel van het middel, of door patiënten die gevoelig zijn voor andere bisfosfonaten.
Bondronat mag niet worden gebruikt bij kinderen.
Net als bij alle andere bisfosfonaten gaat gebruik van Bondronat gepaard met een risico van osteonecrose (afsterven van botweefsel) in de kaak.
Waarom is Bondronat goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Bondronat groter zijn dan de risicoâ s voor het voorkómen van skeletgebeurtenissen (door een ziekte veroorzaakte fracturen en botcomplicaties die bestraling of een operatie noodzakelijk maken) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen, en voor de behandeling van door een tumor veroorzaakte hypercalciëmie met of zonder aanwezigheid van metastasen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Bondronat.
Overige informatie over Bondronat:
De Europese Commissie heeft op 25 juni 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Bondronat verleend aan de firma Roche Registration Limited.
Deze vergunning werd op 25 juni 2001 en op 25 juni 2006 verlengd.
2/3 Klik hier voor het volledige EPAR voor Bondronat.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.
3/3
EU nummer
Handelsnaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningswijze
Inhoud
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/96/012/004
Bondronat
2 mg 1
Concentraat voor oplossing voor infusie
intraveneus gebruik
flacon (glas)
2 ml
1 flacon
EU/1/96/012/009
Bondronat
50 mg
Film omhulde tablet
oraal gebruik
doordrukstrip (alu/alu)
28 tabletten
EU/1/96/012/010
Bondronat
50 mg
Film omhulde tablet
oraal gebruik
doordrukstrip (alu/alu)
84 tabletten
EU/1/96/012/011
Bondronat
6 mg 1
Concentraat voor oplossing voor infusie
intraveneus gebruik
flacon (glas) 6
ml
1 flacon
EU/1/96/012/012
Bondronat
6 mg 1
Concentraat voor oplossing voor infusie
intraveneus gebruik
flacon (glas)
6 ml
5 flacons
EU/1/96/012/013
Bondronat
6 mg 1
Concentraat voor oplossing voor infusie
intraveneus gebruik
flacon (glas)
6 ml
10 flacons
1 1 ml van de oplossing bevat 1,125 mg ibandroninezuur, mononatriumzout, monohydraat, equivalent met 1 mg ibandroninezuur.
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 2 mg Concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een flacon met 2 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 2 mg ibandroninezuur (als 2,25 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bondronat is geïndiceerd voor
- Preventie van skeletal events (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of
chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
- Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie met of zonder metastasen
4.2 Dosering en wijze van toediening
Bondronat therapie dient alleen geïnitieerd te worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.
Voor intraveneuze toediening
Enkel voor eenmalig gebruik.
Gebruik alleen heldere oplossing zonder deeltjes.
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen
De aanbevolen dosis bij preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is 6 mg intraveneuze injectie iedere 3-4 weken gegeven.
De dosis dient toegediend te worden als infuus over een periode van minstens 15 minuten.
Voor infusie mag de inhoud van de flacon(s) alleen toegevoegd worden aan 100 ml isotone natriumchlorideoplossing of 100 ml 5% glucoseoplossing.
Een kortere infusietijd (bijvoorbeeld 15 min.) dient alleen toegepast te worden bij patiënten met een normale nierfunctie of een matig verminderde nierfunctie.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van een kortere infusietijd bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min.
Voorschrijvers dienen de rubriek Patiënten met verminderde nierfunctie (rubriek 4.2) te raadplegen voor aanbevelingen betreft dosering en toediening bij deze patiëntgroep.
Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie
Alvorens te starten met de behandeling met Bondronat dient de patiënt adequaat te zijn gerehydrateerd met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride.
Er dient rekening te worden gehouden met de ernst van de
2 hypercalciëmie alsook met het type tumor.
Over het algemeen hebben patiënten met osteolytische botmetastasen lagere doses nodig dan patiënten met hypercalciëmie van het humorale type.
Bij de meeste patiënten met een ernstige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium * ⥠3 mmol/l of ⥠12 mg/dl) zal 4 mg een adequate eenmalige dosis zijn.
Bij patiënten met een matige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een effectieve dosis.
De maximale dosis gebruikt in klinische studies was 6 mg, waarbij echter geen verbetering van de werkzaamheid werd waargenomen.
* NB: albumine-gecorrigeerd serumcalcium wordt als volgt berekend:
albumine-gecorrigeerd serumcalcium (mmol/l)
=
Of
serumcalcium (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8
albumine-gecorrigeerd Serumcalcium (mg/dl)
=
serumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]
Voor het omrekenen van albumine-gecorrigeerd serumcalcium van mmol/l naar mg/dl dient men het met 4 te vermenigvuldigen
In de meeste gevallen kan de verhoogde serumcalciumspiegel binnen 7 dagen worden genormaliseerd.
De mediane tijd tot recidief (hernieuwde toename van het albumine-gecorrigeerde serumcalcium boven 3 mmol/l) bedraagt 18-19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses.
Voor de 6 mg dosis bedroeg de mediane tijd tot recidief 26 dagen.
Een beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kreeg een tweede infusie voor hypercalciëmie toegediend.
Herhaling van de behandeling kan overwogen worden bij hernieuwd optreden van hypercalciëmie of bij onvoldoende werkzaamheid.
Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie dient als intraveneus infuus te worden toegediend.
Daartoe dient de inhoud van de flacons aan een oplossing van 500 ml isotone natriumchloride (of een oplossing van 500 ml 5% glucose) te worden toegevoegd en per infuus te worden toegediend gedurende een periode van twee uur.
Omdat een onopzettelijke intra-arteriële toediening van preparaten, die niet uitdrukkelijk daarvoor bedoeld zijn alsook een paraveneuze toediening weefselschade kan veroorzaken, dient men zich ervan te verzekeren dat Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie intraveneus wordt toegediend.
Patiënten met gestoorde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubriek 5.2).
Patiënten met verminderde nierfunctie
Er is geen bewijs van een verminderde tolerantie als gevolg van een toegenomen blootstelling aan ibandronaat bij patiënten met een verschillende mate van verminderde nierfunctie.
Toch dienen de volgende aanbevelingen te worden gevolgd voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen:
Creatinineklaring
(ml/min)
Dosis / Infusietijd 1
Infusievolume 2
⥠50
6 mg / 15 minuten
100 ml
1
30 â¤
Clcr ⤠50 < 30
6 mg / 1 uur 2 mg / 1 uur
500 ml 500 ml
Toediening iedere 3 tot 4 weken
3 2 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing
Toediening via een 15 minuten durend infuus is niet onderzocht bij kankerpatiënten met een CLcr < 50 ml/min.
Bejaarden Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Kinderen en adolescenten Bondronat wordt niet aanbevolen bij patiënten onder de leeftijd van 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.
Bondronat mag niet bij kinderen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinische studies hebben geen bewijs getoond voor de verslechtering van nierfunctie bij langdurige Bondronat therapie.
Desalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt aanbevolen dat nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium gecontroleerd moeten worden bij patiënten die behandeld worden met Bondronat.
Voor patiënten met ernstige leverinsufficiëntie kan geen doseringsadvies worden gegeven daar er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Overhydratatie dient te worden vermeden bij patiënten met verhoogd risico op hartfalen.
Hypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme dienen effectief behandeld te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondronat voor gemetastaseerde botziekte.
Adequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.
Patiënten dienen extra calcium en/of vitamine D te krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.
Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.
Een tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).
Tijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.
Voor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.
Voor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.
De klinische
4 beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen.
Er werd geen interactie waargenomen bij toediening met melfalan/prednisolon bij patiënten met multiple myeloom, werd geen interactie waargenomen.
Andere interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid van enige interactiemogelijkheid met tamoxifen of hormoonsubstitutie therapie (oestrogeen) aangetoond
In relatie tot dispositie zijn geen geneesmiddelinteracties van klinische betekenis waarschijnlijk.
Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie.
De secretieroute lijkt geen zure of basische transportsystemen betrokken bij de excretie van andere werkzame stoffen te omvatten.
Bovendien remt ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 isoenzymen niet en induceert niet het levercytochroom P450 systeem bij ratten.
Plasma-eiwitbinding is laag bij therapeutische concentraties en het is daarom onwaarschijnlijk dat ibandroninezuur andere werkzame stoffen kan verdringen.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd wanneer bisfosfonaten worden toegediend met aminoglycosiden, aangezien beide middelen de serumcaliumspiegels gedurende langere perioden kunnen verlagen.
Aan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie dient ook aandacht te worden besteed.
In klinische studies is Bondronat toegediend samen met vaak gebruikte antikanker middelen, diuretica, antibiotica en analgetica zonder dat klinisch zichtbare interacties optraden.
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.
Studies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Als gevolg hiervan dient Bondronat niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap.
Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.
Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond volgend op intraveneuze toediening.
Bondronat mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies naar de beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen uitgevoerd.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen zijn gerangschikt aan de hand van frequentie.
De meest voorkomende eerst, waarbij de volgende indeling gebruikt wordt: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%) en zeer zelden (⤠0,01%).
Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Het veiligheidsprofiel van Bondronat is verkregen uit gecontroleerde klinische studies bij deze indicatie en na de intraveneuze toediening van Bondronat bij de aanbevolen doseringen.
Behandeling ging het meest samen met een verhoging van de lichaamstemperatuur.
Soms werd een op griep lijkend
5 syndroom bestaande uit koorts, koude rillingen, botpijn en/of op spierpijn gelijkende pijn, gemeld.
In de meeste gevallen is geen bijzondere behandeling noodzakelijk en worden de klachten na enkele uren of dagen vanzelf minder.
Tabel 1 geeft bijwerkingen weer die zijn opgenomen tijdens de studies (bijwerkingen werden opgenomen ongeacht of de oorzaak bepaald was).
Tabel 1
Aantal (percentage) patiënten die bijwerkingen meldden na behandeling met Bondronat tijdens gecontroleerde klinische studies bij door tumor veroorzaakte hypercalciëmie
Systeem/orgaanklasse / Bijwerking Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Frequentie Aantal (%) (n=352)
Vaak:
Hypocalciëmie
10 (2,8)
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak:
Botpijn Soms:
Myalgie
6 (1,7) 1 (0,3)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Soms:
Pyrexie Op influenza lijkende ziekte Rigor
39 (11,1) 2 (0,6) 1 (0,3)
Opmerking:
Gegevens voor zowel de 2 mg en 4 mg doses ibandroninezuur zijn gecombineerd.
Gebeurtenissen
werden opgenomen ongeacht een vaststelling van de causalitiet.
Vaak gaat een verlaagde renale calciumuitscheiding gepaard met een verlaging van de serumfosfaatspiegels.
Daarvoor zijn echter geen therapeutische maatregelen noodzakelijk.
Het serumcalcium kan dalen tot hypocalcemische waarden.
Andere minder vaak gemelde reacties zijn:
Immuunsysteemaandoeningen:
Zeer zelden:
Overgevoeligheid
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer zelden:
Angioneurotisch oedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zeer zelden:
Bronchospasmen
Toediening van andere bisfosfonaten is geassocieerd met bronchoconstrictie bij acetylsalicylzuur- gevoelige astmatische patiënten.
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen Het veiligheidsprofiel van intraveneus Bondronat bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is verkregen uit een gecontroleerde klinische studie in deze indicatie en na intraveneuze toediening van Bondronat in de aanbevolen dosering.
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer uit de cruciale Fase III studie (152 patiënten behandeld met Bondronat 6 mg), d.w.z. bijwerkingen die enigszins, mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd waren aan de studiemedicatie, vaak voorkomend en vaker in de actieve behandelingsgroep dan bij placebo.
6 Tabel 2
Gerelateerde bijwerkingen vaak voorkomend en meer dan placebo bij patiënten met gemetastaseerde botziekte als gevolg van borstkanker met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend
Bijwerking
Placebo Bondronat 6 mg (n = 157) (n = 152) No.
(%) No.
(%)
Infecties en
parasitaire aandoeningen:
Infectie
1 (0,6)
2 (1,3)
Endocriene aandoeningen:
Parathyroïd aandoening
1 (0,6)
2 (1,3)
Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn Duizeligheid Dysgeusie (smaakverstoring)
4 (2,5) 2 (1,3) 0 (0,0)
9 (5,9) 4 (2,6) 2 (1,3)
Oogaandoeningen:
Staar
1 (0,6)
2 (1,3)
Hartaandoeningen:
Bundeltak blok
1 (0,6)
2 (1,3)
Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zere keel
0 (0,0)
3 (2,0)
Maagdarmstelselaandoeningen:
Huid-
Diarree Dyspepsie Braken Maagdarm pijn Tandaandoening en onderhuidaandoeningen:
1 (0,6) 5 (3,2) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)
8 (5,3) 6 (3,9) 5 (3,3) 4 (2,6) 3 (2,0)
Huidaandoening Ecchymose
0 (0,0) 0 (0,0)
2 (1,3) 2 (1,3)
Bot, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Myalgie Artralgie Gewrichtsaandoening Artrose
6 (3,8) 1 (0,6) 0 (0.0) 0 (0,0)
8 (5,3) 2 (1,3) 2 (1,3) 2 (1,3)
Algemene aandoeningen:
Asthenie Op influenza lijkende ziekte Perifeer oedeem Overmatige dorst
8 (5,1) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)
10 (6,6) 8 (5,3) 3 (2,0) 2 (1,3)
Onderzoeken:
Gamma-GT verhoogd Creatinine verhoogd
1 (0,6) 1 (0,6)
4 (2,6) 3 (2,0)
Andere bijwerkingen gemeld met een lagere frequentie zijn:
Soms:
Infecties en parasitaire aandoeningen: cystitis, vaginitis, orale candidiasis Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen): benigne huidneoplasma Bloed- en lymfestelselaandoeningen: anemie, bloeddyscrasie Voedings- en stofwisselingsstoornissen: hypofosfatemie Psychische stoornissen: slaapstoornis, angst, verstoorde labiliteit Zenuwstelstelaandoeningen: cerbrovasculaire aandoening, zenuwwortelbeschadiging, amnesie, migraine, neuralgie, hypertonie, hyperesthesie, circumorale paresthesie, parosmie 7 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: doofheid Hartaandoeningen: myocardiale ischemie, cardiovasculaire aandoening, palpitaties Bloedvataandoeningen: hypertensie, lymfe-oedeem, varikeuze aderen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: longoedeem, stridor Maagdarmstelselaandoeningen: gastro-enteritis, dysfagie, gastritis, mondzweren, cheilitis Lever- en galaandoeningen: cholelithiasis Huid- en onderhuidaandoeningen: uitslag, alopecia Nier- en urinewegaandoeningen: urineretentie, niercyste Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: bekkenpijn Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: hypothermie Onderzoeken: verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname Letsel-, intoxicatie- en verrichtingencomplicaties: verwonding, pijn op de injectieplaats
Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.
De meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.
Osteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).
De diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Tot op heden is geen ervaring opgedaan met acute vergiftigingen door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.
Daar in preklinisch onderzoek bij hoge doses zowel de nieren als de lever de doelwitorganen voor toxiciteit bleken te zijn, dienen de nier- en leverfuncties te worden gecontroleerd.
Een klinisch relevante hypocalciëmie dient door intraveneuze toediening van calciumgluconaat te worden verholpen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmaco-therapeutische categorie:
Bisfosfonaat, ATC code:
M05B A 06
Ibandroninezuur behoort tot de groep van bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot.
De selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen.
Bisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.
In vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten.
De remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in Ca 45 kinetische studies en door het vrijkomen van radio- actieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.
Bij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.
Botresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming.
Ibandroninezuur remt selectief de osteoclastactiviteit.
Zo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.
Klinische studies naar de behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Klinisch onderzoek naar hypercalciëmie bij maligniteit heeft aangetoond dat de remmende werking van ibandroninezuur op een door tumor geïnduceerde osteolyse en vooral op een door tumor geïnduceerde hypercalciëmie, wordt gekenmerkt door afname van serumcalcium en cal- ciumuitscheiding via de urine.
8 Binnen de aanbevolen doseringsrichtlijnen zijn de volgende responspercentages met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen tijdens klinische onderzoeken aangetoond bij patiënten met als uitgangswaarde een albumine-gecorrigeerd serumcalcium ⥠3,0 mmol/l na adequate rehydratatie:
88
86
78
76 64
80 62
70
63
60 54
50 44 40 6 mg 30
20
4 mg
dosis ibandroninezuur
10
2 mg
hoog 90%
betrouw-
respons-
baarheids- interval
percentage
laag 90% betrouw-
baarheids- interval
De mediane tijd tot het bereiken van normocalciëmie bij deze patiënten en deze doseringen, bedraagt 4-7 dagen.
De mediane tijd tot recidief (toename van albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3,0 mmol/l) bedroeg 18 tot 26 dagen.
Klinische studies naar de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen Klinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen als gevolg van borstkanker met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend werd beoordeeld in één gerandomiseerde placebo gecontroleerde Fase III studie met een duur van 96 weken.
Vrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen, werden gerandomiseerd tussen placebo (158 patiënten) en 6 mg Bondronat (154 patiënten).
De resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.
Primaire werkzaamheid eindpunten Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR).
Dit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skelet gerelateerde gebeurtenissen (SRE) als sub-componenten had:
- Radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen / dreigende fracturen
- Chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen
- Vertebrale fracturen
- Non-vertebrale fracturen
9 De analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn.
Meerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse.
Gegevens uit deze studie toonden een significant voordeel voor intraveneus Bondronat 6 mg boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR (p=0,004).
Het aantal SREs was ook significant afgenomen met Bondronat 6 mg en er was een 40% afname in het risico van een SRE boven placebo (relatief risico 0,6, p=0,003).
De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 3.
Tabel 3
Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)
Alle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs) Placebo Bondronat 6 mg p-waarde n=158 n=154
SMPR (per patiënt jaar)
1,48
1,19
p=0,004
Aantal gebeurtenissen (per patiënt)
3,64
2,65
p=0,025
SRE relatief risico
-
0,60
p=0,003
Secundaire werkzaamheidseindpunten Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor intraveneus Bondronat 6 mg in vergelijking met placebo.
De pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica.
De vermindering in Kwaliteit van Leven was significant minder bij met Bondronat behandelde patiënten vergeleken met placebo.
Tabel 4 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.
Tabel 4
Secundaire Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)
Placebo Bondronat 6 mg p-waarde n=158 n=154
Botpijn *
0,21 -0,28 p < 0,001
Analgetica gebruik *
0,90
0,51
p=0,083
Kwaliteit van Leven *
-45,4
-10,3
p=0,004
* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling.
Er was een duidelijke afname van urinemarkers van botresorptie (pyridinoline en deoxypyridinoline) bij patiënten behandeld met Bondronat en deze was statistisch significant in vergelijking met placebo.
In een studie bij 130 patiënten met gemetastaseerde borstkanker is de veiligheid van Bondronat toegediend via een 1 uur durend infuus vergeleken met toediening via een 15 minuten durend infuus.
Er werd geen verschil gezien in de indicatoren voor de nierfunctie.
Het algemene bijwerkingprofiel van ibandroninezuur na toediening via een 15 minuten durend infuus was consistent met het bekende veiligheidsprofiel voor langere infusietijden en er werden geen nieuwe bevindingen gedaan met betrekking tot veiligheid die gerelateerd waren aan het gebruik van een infusietijd van 15 minuten.
Een infusietijd van 15 minuten werd niet bestudeerd in kankerpatiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/min.
5.2 Farmacokinetische gegevens 10 Na een twee uur durende infusie van 2, 4 of 6 mg ibandroninezuur zijn de farmacokinetische parameters evenredig met de dosis
Distributie Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.
Bij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.
Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87% bij therapeutische concentraties.
Geneesmiddel- geneesmiddel interactie als gevolg van substitutie is onwaarschijnlijk.
Metabolisme Er is geen bewijs dat ibandroninezuur bij dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.
Eliminatie Het bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur.
Vroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10% van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening.
Er werd geen systemische ophoping waargenomen wanneer ibandroninezuur intraveneus eenmaal iedere 4 weken gedurende 48 weken toegediend werd aan patiënten met gemetastaseerde botziekte.
De totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/min.
Nierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.
Er wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Geslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ras Er is geen bewijs voor klinisch relevante interethnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie.
Er is slechts een erg beperkt aantal gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.
Patiënten met verminderde nierfunctie De blootstelling aan ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornissen is gerelateerd aan de creatinineklaring (Clcr).
In de klinisch farmacologische trial WP18551 steeg na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 6 mg (15 minuten infusie), de gemiddelde AUC0-24 met 14% en 86%, respectievelijk bij patiënten met milde (gemiddeld geschatte CLcr=68,1 ml/min) en matige (gemiddeld geschatte CLcr=41,2 ml/min) nierfunctiestoornissen vergeleken met gezonde vrijwilligers (gemiddeld geschatte CLcr=120 ml/min).
De gemiddelde Cmax was niet verhoogd bij patiënten met milde nierfunctiestoornissen en nam met 12% toe bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis.
Er is geen bewijs voor een verband tussen afname van de tolerantie en toename van de blootstelling.
Toch wordt een aanpassing van de dosis of van de infusietijd aanbevolen voor patiënten met borstkanker en botmetastasen die worden behandeld met als doel de preventie van skeletal events.
(zie rubriek 4.2).
Patiënten met gestoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die leverfunctiestoornissen hebben.
De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur omdat het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard via uitscheiding via de nieren en door opname in het bot.
Daarom zijn dosisaanpassingen niet noodzakelijk bij patiënten met leverfunctiestoornissen.
Bovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch
11 significante verhogingen in de vrije plasmaconcentraties aangezien eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87% is bij therapeutische concentraties.
Bejaarden In een multivariantieanalyse werd niet gevonden dat leeftijd een onafhankelijke factor van een van de bestudeerde farmacokinetische parameters is.
Omdat de nierfunctie daalt met de leeftijd is dit de enige factor waar rekening mee gehouden moet worden (zie paragraaf verminderde nierfunctie)
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij patiënten jonger dan 18 jaar.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.
Evenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.
Mutageniteit / carcinogeniteit:
Er werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen.
Testen voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.
Reproductietoxiciteit:
Er werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen.
Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxociteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten).
Ze omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Azijnzuur (99%) Natriumacetaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Om eventuele onverenigbaarheden te vermijden dient Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie uitsluitend te worden verdund met een isotone oplossing van natriumchloride of van 5% glucose.
Bondronat mag niet gemengd worden met calcium bevattende oplossingen.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar Na reconstitutie:
24 uur
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Er zijn geen speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren vóór reconstitutie.
12 Na reconstitutie:
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de gebruiksbewaartijden en â omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normalerwijze niet langer dan 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C, tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Bondronat wordt geleverd in verpakkingen van 1 flacon (2 ml glas flacon, type I glas)
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25 juni 1996
Datum van laatste hernieuwing:
25 juni 2006
10.
DATUM VAN HERNIEUWING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 50 mg Filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg ibandroninezuur (als ibandronine natrium monohydraat).
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Bondronat tabletten bevatten lactose en mogen niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsoprtie.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten met een langwerpige vorm Witte tot gebroken witte filmomhulde tabletten, langwerpig van vorm, met â L2â gegraveerd op de ene zijde en â ITâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bondronat is geïndiceerd voor de preventie van skeletal events (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Bondronat therapie dient alleen gestart te worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.
Voor oraal gebruik.
De aanbevolen dosis is één 50 mg filmomhulde tablet eenmaal daags.
Bondronat tabletten dienen na een nacht vasten (ten minste 6 uur) en vóór het eerste voedsel of de eerste drank van de dag genomen te worden.
Geneesmiddelen of supplementen (inclusief calcium) dienen eveneens vermeden te worden voor de inname van Bondronat tabletten.
Het vasten moet voortgezet worden gedurende ten minste 30 minuten na het innemen van de tablet.
Gewoon water mag op iedere moment tijdens de duur van de Bondronat behandeling genomen worden.
- De tabletten dienen in zijn geheel met een vol glas gewoon water (180 tot 240 ml) doorgeslikt te
worden terwijl de patiënt rechtop zit of staat.
- Na de inname van Bondronat mogen patiënten gedurende 60 minuten niet gaan liggen.
- Patiënten mogen niet op de tablet kauwen of zuigen vanwege mogelijke oropharynx ulceratie.
- Gewoon water is de enige drank die met Bondronat genomen mag worden.
Notabene; sommige
mineraalwaters hebben een hogere concentratie calcium en mogen daarom niet gebruikt worden.
14 Patiënten met gestoorde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2)
Patiënten met een verminderde nierfunctie Er zijn geen dosisaanpassingen vereist bij patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornissen waarbij de creatinineklaring gelijk of groter is dan 30 ml/min.
Bij een creatinineklaring lager dan 30 ml/min is de aanbevolen dosis 50 mg eenmaal per week.
Zie de doseringsinstructies hierboven.
Bejaarden Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Kinderen en adolescenten Bondronat wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.
Bondronat dient niet bij kinderen gebruikt te worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.
Hypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme dienen effectief behandeld te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondronat.
Adequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.
Patiënten dienen extra calcium en/of vitamine D te krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.
Orale bisfosfonaten zijn geassocieerd met dysfagie, oesophagitis en slokdarm- of maagzweren.
Daarom dienen patiënten bijzondere aandacht te besteden aan de doseringsinstructies (zie rubriek 4.2)
Artsen dienen tijdens de behandeling alert te zijn op tekenen en symptomen die een mogelijke slokdarmreactie aanduiden.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden om te stoppen met Bondronat en medische hulp te zoeken indien zij symptomen van slokdarmirritatie ontwikkelen, zoals nieuwe of erger wordende dysfagie, pijn bij het slikken, retrosternale pijn of brandend maagzuur.
Aangezien NSAIDs geassocieerd worden met irritatie van het maagdarmstelsel, dient voorzichtigheid in acht te worden genomen, waanneer gelijktijdig orale medicatie met Bondronat genomen wordt.
Klinische studies hebben geen bewijs getoond voor de afname van nierfunctie bij langdurige Bondronat therapie.
Desalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt aanbevolen dat nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium gecontroleerd moeten worden bij patiënten die behandeld worden met Bondronat.
Bondronat tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet toegediend te worden aan patiënten met erfelijke problemen met galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.
15 Een tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).
Tijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.
Voor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.
Voor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.
De klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Geneesmiddel-voedsel interacties Het is waarschijnlijk dat calciumsupplementen, antacida en sommige orale medicamenten die multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer) bevatten, interfereren met de absorptie van Bondronat.
Daarom moet met dergelijke producten, inclusief voedsel, de inname 30 minuten uitgesteld worden volgend op orale toediening.
De biologische beschikbaarheid was ongeveer 75% verminderd wanneer Bondronat tabletten 2 uur na een standaard maal werden toegediend.
Daarom wordt aanbevolen dat de tabletten na een nacht vasten (ten minste 6 uur) worden ingenomen en het vasten moet voortgezet worden tot 30 minuten nadat de dosis genomen is (zie rubriek 4.2).
Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties Wanneer toegediend met melfalan/prednisolon bij patiënten met multiple myeloom, werd geen interactie waargenomen.
Andere interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid van enige interactiemogelijkheid met tamoxifen of hormoonsubstitutie therapie (oestrogeen) aangetoond.
Bij gezonde mannelijke vrijwilligers en bij postmenopauzale vrouwen veroorzaakte intraveneus ranitidine een verhoging in de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur met ongeveer 20% (wat de normale variatie van de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur is) waarschijnlijk als gevolg van een verminderde maagactiviteit.
Er is echter geen dosisaanpassing vereist wanneer Bondronat wordt toegediend met H2-antagonisten of andere geneesmiddelen die de maag pH verhogen.
In relatie tot dispositie zijn geen geneesmiddelinteracties van klinische betekenis waarschijnlijk.
Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie.
De secretieroute lijkt geen zure of basische transportsystemen betrokken bij de excretie van andere werkzame stoffen te omvatten.
Bovendien remt inbandroninezuur de voornaamste humane lever P450 isoenzymen niet en induceert niet het levercytochroom P450 systeem bij ratten.
Plasma-eiwitbinding is laag bij therapeutische concentraties en het is daarom onwaarschijnlijk dat ibandroninezuur andere werkzame stoffen kan verdringen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer bisfosfonaten toegediend worden samen met aminoglycosiden, aangezien beide middelen de serum calciumspiegels kunnen verlagen gedurende langere perioden.
Er dient eveneens aandacht te worden besteed aan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie.
In klinische studies is Bondronat toegediend samen met vaak gebruikte antikanker middelen, diuretica, antibiotica en analgetica zonder dat klinisch zichtbare interacties optraden.
16 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.
Studies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Als gevolg hiervan dient Bondronat niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap.
Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.
Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond volgend op intraveneuze toediening.
Bondronat mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel van Bondronat wordt verkregen uit gecontroleerde klinische studies bij de goedgekeurde indicatie en na orale toediening van Bondronat bij de aanbevolen dosis.
In de samengevoegde database van de 2 cruciale Fase III studies (286 patiënten behandeld met Bondronat 50 mg), is het aandeel van de patiënten die een bijwerking ervoeren met mogelijke of waarschijnlijke relatie tot Bondronat 27%.
Bijwerkingen zijn gerangschikt aan de hand van frequentie.
De meest voorkomende eerst, waarbij de volgende indeling gebruikt wordt: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%) en zeer zelden (⤠0,01%).
Tabel 1 toont de bijwerkingen uit de samengevoegde Fase III studies die vaak voorkwamen.
Bijwerkingen die even frequent voorkwamen in zowel de actieve als in de placebo groep of meer frequent bij de met placebo behandelde patiënten zijn weggelaten.
Tabel 1
Gerelateerde bijwerkingen vaak gemeld
en
groter dan placebo
Bijwerking
p.
Placebo o. dagelijks
Bondronat 50 mg p.o. dagelijks
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
(n=277 patiënten) No.
(%)
(n=286 patiënten) No.
(%)
Hypocalciëmie Maagdarmstelselaandoeningen
14 (5,1)
27 (9,4)
Dyspepsie Misselijkheid Buikpijn Oesophagitis Algemene aandoeningen
13 (4,7) 4 (1,4) 2 (0,7) 2 (0,7)
20 (7,0) 10 (3,5) 6 (2,1) 6 (2,1)
Astenie
2 (0,7)
4 (1,4)
Bijwerkingen gemeld met een frequentie < 1%:
De volgende lijst geeft informatie over bijwerkingen gemeld in studie MF 4414 en MF 4434 die vaker voorkwamen met Bondronat 50 mg dan met placebo:
Soms:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
anemie
17
Zenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
parestesie, dysgeusie (smaakverstoring) hemorragie, duodenale zweer, gastritis, dysfagie, buikpijn, droge mond
Huid- en onderhuidaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen:
Onderzoeken
pruritus azotemie (uremie) pijn op de borst, influenza-achtige ziekte, malaise, pijn parathyroid hormoon in het bloed verhoogd
Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten behandeld met bisfosfonaten.
De meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.
Osteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).
De diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bondronat.
Orale overdosering kan echter resulteren in gebeurtenissen in het bovenste maagdarmkanaal, zoals maagklachten, brandend maagzuur, oesophagitis, gastritis of een maagzweer.
Melk en antacida dienen gegeven te worden om Bondronat te binden.
Vanwege het risico van slokdarmirritatie, mag braken niet opgewekt te worden en de patiënt dient volledig rechtop te blijven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmaco-therapeutische categorie:
Bisfosfonaat, ATC code:
M05BA
Ibandroninezuur behoort tot de groep van bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot.
De selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen.
Bisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.
In vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten.
De remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in 45Ca kinetische studies en door het vrijkomen van radio- actieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.
Bij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.
Botresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming.
Ibandroninezuur remt selectief de osteoclast activiteit.
Zo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.
Klinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen met Bondronat 50 mg tabletten werd onderzocht in twee gerandomiseerde placebo gecontroleerde Fase III studie met een duur van 96 weken.
Vrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen
18 werden gerandomiseerd tussen placebo (277 patiënten) en 50 mg Bondronat (287 patiënten).
De resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.
Primaire werkzaamheid eindpunten Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR).
Dit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skelet gerelateerde gebeurtenissen (SRE) als sub-componenten had:
- Radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen / dreigende fracturen
- Chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen
- Vertebrale fracturen
- Non-vertebrale fracturen
De analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn.
Meerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse.
Samengevoegde gegevens uit deze studies toonden een significant voordeel voor Bondronat 50 mg p.o. boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR (p=0,041).
Er was een 38% afname in het risico om een SRE te ontwikkelen voor patiënten met Bondronat behandeld in vergelijking met placebo (relatief risico 0,62, p=0,003).
De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 2.
Tabel 2
Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)
Alle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs) Placebo Bondronat 50 mg p-waarde n=277 n=287
SMPR (per patiënt jaar)
1,15
0,99
p=0,041
SRE relatief risico
-
0,62
p=0,003
Secundaire werkzaamheidseindpunten Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor Bondronat 50 mg in vergelijking met placebo.
De pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica in vergelijking met placebo.
De afname in Kwaliteit van Leven en WHO performance status was significant minder bij met Bondronat behandelde patiënten in vergelijking met placebo.
Urine concentraties van botresorptiemerker CTx (C-terminaal telopeptide vrijgekomen uit type I collageen) waren significant afgenomen in de Bondronat groep in vergelijking met placebo.
Deze reductie van urine CTx spiegels was significant gecorreleerd met het primaire eindpunt SMPR (Kendall-tau-b (p < 0,001).
Tabel 3 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.
Tabel 3
Secundaire Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)
Placebo Bondronat 50 mg p-waarde n=277 n=287
Botpijn *
0,20 -0,10 P=0,001
Analgetica gebruik *
0,85
0,60
p=0,019
Kwaliteit van Leven *
-26,8
-8,3
p=0,032
WHO performance score *
0,54
0,33
P=0,008
19
Placebo n=277
Bondronat 50 mg n=287
p-waarde
Urine CTx * *
10,95
-77,32
P=0,001
* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling. * * Mediane verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie De absorptie van ibandroninezuur in het bovenste maagdarmkanaal is snel na orale toediening.
Maximale waargenomen plasmaconcentraties in nuchtere toestand werden bereikt binnen 0,5 tot 2 uur (mediaan 1 uur) in nuchtere toestand en de absolute biologische beschikbaarheid was ongeveer 0,6%.
De mate van absorptie is verstoord wanneer het samen met voedsel en dranken (anders dan gewoon water) ingenomen wordt.
De biologische beschikbaarheid is afgenomen met ongeveer 90% wanneer ibandroninezuur ingenomen wordt tegelijk met een standaardontbijt in vergelijking met de biologische beschikbaarheid die gezien wordt bij nuchtere personen.
Wanneer het 30 minuten voor een maal genomen wordt is de reductie in biologische beschikbaarheid ongeveer 30%.
Er is geen relevante afname in biologische beschikbaarheid als ibandroninezuur ingenomen wordt 60 minuten voor het eerste voedsel van de dag.
De biologische beschikbaarheid was met ongeveer 75% afgenomen wanneer Bondronat tabletten ongeveer 2 uur na een standaardmaal werden toegediend.
Daarom wordt het aanbevolen dat de tabletten ingenomen worden na een nacht vasten (minimaal 6 uur) en het vasten moet voortgezet worden gedurende ten minste 30 minuten nadat de dosis genomen is (zie rubriek 4.2).
Distributie Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.
Bij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.
Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87% bij therapeutische concentraties.
Geneesmiddel- geneesmiddel interactie als gevolg van substitutie is onwaarschijnlijk.
Metabolisme Er is geen bewijs dat ibandroninezuur in dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.
Eliminatie Het geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt uit de circulatie verwijderd via botabsorptie (geschat op 40-50%) en het overige wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.
Het niet geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt via de faeces onveranderd uitgescheiden.
Het bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur.
Vroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10% van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening.
De totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/min.
Nierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.
Er wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen
Geslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en bij vrouwen.
20 Ras Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie.
Er zijn enkele gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst
Patiënten met verminderde nierfunctie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met verschillende mate van verminderde nierfunctie is lineair gerelateerd aan creatinineklaring.
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornis (CLcr ⥠30 ml/min).
Personen met ernstig nierfalen (CLcr ⤠30 ml/min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2 tot 3 voudig hogere plasmaconcentraties dan personen met normale nierfunctie.
De totale klaring van ibandroninezuur was verminderd tot 44 ml/min bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis.
Na intraveneuze toediening van 0,5 mg, namen de totale, renale en niet-renale klaringen af met respectievelijk 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen.
Er was echter geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename van de blootstelling.
Vermindering van de orale dosis naar één 50 mg tablet eenmaal per week wordt aanbevolen bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CLcr < 30 ml/min) (zie rubriek 4.2).
Patiënten met gestoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.
De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur aangezien het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.
Daarom is dosisaanpassing niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Bovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch significante toenames in de vrije plasmaconcentratie, aangezien de eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87% is bij therapeutische concentraties.
Bejaarden In een multivariantieanalyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.
Aangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd is dit de enige factor die in overweging dient te worden genomen.
(zie paragraaf verminderde nierfunctie).
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bondronat bij patiënten jonger dan 18 jaar.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.
Evenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.
Mutageniteit / carcinogeniteit:
Er werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen.
Testen voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.
Reproductietoxiciteit:
Er werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen.
Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten).
Ze omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.
21 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Lactosemonohydraat Povidon Microkristallijne cellulose Crospovidon Stearinezuur Colloïdaal silica, watervrij
Tabletomhulsel Hypromellose Titaniumdioxide E171 Talk Macrogol 6000
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Bondronat 50 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in doordrukstrips (aluminium) met 7 tabletten per doordrukstrip, die geleverd worden in verpakkingen van 28 of 84 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/009 EU/1/96/012/010
22 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25 juni 1996
Datum van laatste hernieuwing:
25 juni 2006
10.
DATUM VAN HERNIEUWING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
23 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 6 mg Concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een flacon met 6 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 6 mg ibandroninezuur (als 6,75 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Heldere, kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bondronat is geïndiceerd voor
- Preventie van skeletal events (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of
chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
- Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie met of zonder metastasen
4.2 Dosering en wijze van toediening
Bondronat therapie dient alleen gestart te worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.
Voor intraveneuze toediening.
Enkel voor eenmalig gebruik.
Gebruik alleen heldere oplossing zonder deeltjes.
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
De aanbevolen dosis bij preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is 6 mg intraveneuze injectie, iedere 3-4 weken gegeven.
De dosis dient toegediend te worden als infuus over een periode van minstens 15 minuten.
Voor infusie mag de inhoud van de flacon(s) alleen toegevoegd worden aan 100 ml isotone natriumchlorideoplossing of 100 ml 5% glucoseoplossing.
Een kortere infusietijd (bijvoorbeeld 15 min.) dient alleen toegepast te worden bij patiënten met een normale nierfunctie of een matig verminderde nierfunctie.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van een kortere infusietijd bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min.
Voorschrijvers dienen de rubriek Patiënten met verminderde nierfunctie (rubriek 4.2) te raadplegen voor aanbevelingen betreft dosering en toediening bij deze patiëntgroep.
Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie
Alvorens te starten met de behandeling met Bondronat dient de patiënt adequaat te zijn gerehydrateerd met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride.
Er dient rekening te worden gehouden met de ernst van de
24 hypercalciëmie alsook met het type tumor.
Over het algemeen hebben patiënten met osteolytische botmetastasen lagere doses nodig dan patiënten met hypercalciëmie van het humorale type.
Bij de meeste patiënten met een ernstige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium * ⥠3 mmol/l of ⥠12 mg/dl) zal 4 mg een adequate eenmalige dosis zijn.
Bij patiënten met een matige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een effectieve dosis.
De maximale dosis gebruikt in klinische studies was 6 mg, waarbij echter geen verbetering van de werkzaamheid werd waargenomen.
* NB: albumine-gecorrigeerd serumcalcium wordt als volgt berekend:
albumine-gecorrigeerd serumcalcium (mmol/l)
=
serumcalcium (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8
Of
albumine-gecorrigeerd serumcalcium (mg/dl)
=
serumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]
Voor het omrekenen van albumine-gecorrigeerd serumcalcium van mmol/l naar mg/dl dient men het met 4 te vermenigvuldigen
In de meeste gevallen kan de verhoogde serumcalciumspiegel binnen 7 dagen worden genormaliseerd.
De mediane tijd tot recidief (hernieuwde toename van het albumine-gecorrigeerde serumcalcium boven 3 mmol/l) bedraagt 18-19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses.
Voor de 6 mg dosis bedroeg de mediane tijd tot recidief 26 dagen.
Een beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kreeg een tweede infusie voor hypercalciëmie toegediend.
Herhaling van de behandeling kan overwogen worden bij hernieuwd optreden van hypercalciëmie of bij onvoldoende werkzaamheid.
Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie dient als intraveneus infuus te worden toegediend.
Daartoe dient de inhoud van de flacons aan een oplossing van 500 ml isotone natriumchloride (of een oplossing van 500 ml 5% glucose) te worden toegevoegd en per infuus te worden toegediend gedurende een periode van twee uur.
Omdat een onopzettelijke intra-arteriële toediening van preparaten, die niet uitdrukkelijk daarvoor bedoeld zijn alsook een paraveneuze toediening weefselschade kan veroorzaken, dient men zich ervan te verzekeren dat Bondronat -concentraat voor oplossing voor infusie intraveneus wordt toegediend.
Patiënten met gestoorde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Patiënten met verminderde nierfunctie
Er is geen bewijs van een verminderde tolerantie als gevolg van een toegenomen blootstelling aan ibandronaat bij patiënten met een verschillende mate van verminderde nierfunctie.
Toch dienen de volgende aanbevelingen te worden gevolgd voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen:
Creatinineklaring
(ml/min)
Dosis / Infusietijd 1
Infusievolume 2
⥠50
6 mg / 15 minuten
100 ml
30
⤠CLcr ⤠50
6 mg / 1 uur
500 ml
1
< 30
2 mg / 1 uur
500 ml
Toediening iedere 3 tot 4 weken 2 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing
25 Toediening via een 15 minuten durend infuus is niet onderzocht bij kankerpatiënten met een CLcr < 50 ml/min.
Bejaarden Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Kinderen en adolescenten Bondronat wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.
Bondronat mag niet bij kinderen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinische studies hebben geen bewijs getoond voor de verslechtering van nierfunctie bij langdurige Bondronat therapie.
Desalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt, aanbevolen dat nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium gecontroleerd moeten worden bij patiënten die behandeld worden met Bondronat.
Voor patiënten met ernstige leverinsufficiëntie kan geen doseringsadvies worden gegeven daar er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Overhydratatie dient te worden vermeden bij patiënten met verhoogd risico op hartfalen.
Hypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme dienen effectief behandeld te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondronat voor gemetastaseerde botziekte.
Adequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.
Patiënten dienen extra calcium en/of vitamine D te krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.
Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.
Een tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).
Tijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.
Voor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.
Voor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.
De klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.
26 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bondronat mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen.
Er werd geen interactie waargenomen bij toediening samen met melfalan/prednisolon bij patiënten met multiple myeloom, werd geen interactie waargenomen.
Andere interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid van enige interactiemogelijkheid met tamoxifen of hormoonsubstitutie therapie (oestrogeen) aangetoond
In relatie tot dispositie zijn geen geneesmiddelinteracties van klinische betekenis waarschijnlijk.
Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie.
De secretieroute lijkt geen zure of basische transportsystemen betrokken bij de excretie van andere werkzame stoffen te omvatten.
Bovendien remt ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 isoenzymen niet en induceert niet het levercytochroom P450 systeem bij ratten.
Plasma-eiwitbinding is laag bij therapeutische concentraties en het is daarom onwaarschijnlijk dat ibandroninezuur andere werkzame stoffen kan verdringen.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd wanneer bisfosfonaten worden toegediend met aminoglycosiden, aangezien beide middelen de serumcaliumspiegels gedurende langere perioden kunnen verlagen.
Aan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie dient ook aandacht te worden besteed.
In klinische studies is Bondronat toegediend samen met vaak gebruikte antikanker middelen, diuretica, antibiotica en analgetica zonder dat klinisch zichtbare interacties optraden.
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.
Studies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Als gevolg hiervan dient Bondronat niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap.
Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.
Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond volgend op intraveneuze toediening.
Bondronat mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies naar de beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen uitgevoerd.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen zijn gerangschikt aan de hand van frequentie.
De meest voorkomende eerst, waarbij de volgende indeling gebruikt wordt: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%) en zeer zelden (⤠0,01%).
Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Het veiligheidsprofiel van Bondronat is verkregen uit gecontroleerde klinische studies bij deze indicatie en na de intraveneuze toediening van Bondronat bij de aanbevolen doseringen.
Behandeling ging het meest samen met een verhoging van de lichaamstemperatuur.
Soms werd een op griep lijkend syndroom bestaande uit koorts, koude rillingen, botpijn en/of op spierpijn gelijkende pijn, gemeld.
In de meeste gevallen is geen bijzondere behandeling noodzakelijk en worden de klachten na enkele uren of dagen vanzelf minder.
27 Tabel 1 geeft bijwerkingen weer die zijn opgenomen tijdens de studies (bijwerkingen werden opgenomen ongeacht of de oorzaak bepaald was).
Tabel 1
Aantal (percentage) patiënten die bijwerkingen meldden na behandeling met Bondronat tijdens gecontroleerde klinische studies bij door tumor veroorzaakte hypercalciëmie
Systeem/orgaanklasse / Bijwerking Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Frequentie Aantal (%) (n=352)
Vaak:
Hypocalciëmie
10 (2,8)
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak:
Botpijn Soms:
Myalgie
6 (1,7) 1 (0,3)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Soms:
Pyrexie Op influenza lijkende ziekte Rigor
39 (11,1) 2 (0,6) 1 (0,3)
Opmerking:
Gegevens voor zowel de 2 mg en 4 mg doses ibandroninezuur zijn gecombineerd.
Gebeurtenissen werden opgenomen ongeacht een vaststelling van de causalitiet.
Vaak gaat een verlaagde renale calciumuitscheiding gepaard met een verlaging van de serumfosfaatspiegels.
Daarvoor zijn echter geen therapeutische maatregelen noodzakelijk.
Het serumcalcium kan dalen tot hypocalcemische waarden.
Andere minder vaak gemelde reacties zijn:
Immuunsysteemaandoeningen:
Zeer zelden:
Overgevoeligheid
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer zelden:
Angioneurotisch oedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zeer zelden:
Bronchospasmen
Toediening van andere bisfosfonaten is geassocieerd met bronchoconstrictie bij acetylsalicylzuur- gevoelige astmatische patiënten.
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen Het veiligheidsprofiel van intraveneus Bondronat bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is verkregen uit een gecontroleerde klinische studie in deze indicatie en na intraveneuze toediening van Bondronat in de aanbevolen dosering.
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer uit de cruciale Fase III studie (152 patiënten behandeld met Bondronat 6 mg), d.w.z. bijwerkingen die enigszins, mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie, vaak voorkomend en vaker in de actieve behandelingsgroep dan bij placebo.
Tabel 2
Gerelateerde bijwerkingen vaak voorkomend en meer dan placebo bij patiënten met gemetastaseerde botziekte als gevolg van borstkanker met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend
28
Bijwerking
Placebo
Bondronat 6 mg
Infecties en parasitaire aandoeningen:
(n = 157) No.
(%)
(n = 152) No.
(%)
Infectie Endocriene aandoeningen:
1 (0,6)
2 (1,3)
Parathyroïd aandoening Zenuwstelselaandoeningen:
1 (0,6)
2 (1,3)
Hoofdpijn Duizeligheid Dysgeusie (smaakverstoring) Oogaandoeningen:
4 (2,5) 2 (1,3) 0 (0,0)
9 (5,9) 4 (2,6) 2 (1,3)
Staar Hartaandoeningen:
1 (0,6)
2 (1,3)
Bundeltak blok Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
1 (0,6)
2 (1,3)
Zere keel Maagdarmstelselaandoeningen:
0 (0,0)
3 (2,0)
Diarree Dyspepsie Braken Maagdarm pijn Tandaandoening Huid- en onderhuidaandoeningen:
1 (0,6) 5 (3,2) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)
8 (5,3) 6 (3,9) 5 (3,3) 4 (2,6) 3 (2,0)
Huidaandoening Bot, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
0 (0,0)
2 (1,3)
Myalgie Artralgie Gewrichtsaandoening Artrose Algemene aandoeningen:
6 (3,8) 1 (0,6) 0 (0.0) 0 (0,0)
8 (5,3) 2 (1,3) 2 (1,3) 2 (1,3)
Asthenie Op influenza lijkende ziekte Perifeer oedeem Ecchymose Overmatige dorst Onderzoeken:
8 (5,1) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0) 0 (0,0)
10 (6,6) 8 (5,3) 3 (2,0) 2 (1,3) 2 (1,3)
Gamma-GT verhoogd Creatinine verhoogd
1 (0,6) 1 (0,6)
4 (2,6) 3 (2,0)
Andere bijwerkingen gemeld met een lagere frequentie
zijn:
Soms:
Infecties en parasitaire aandoeningen: cystitis, vaginitis, orale candidiasis Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen): benigne huidneoplasma Bloed- en lymfestelselaandoeningen: anemie, bloeddyscrasie Voedings- en stofwisselingsstoornissen: hypofosfatemie Psychische stoornissen: slaapstoornis, angst, verstoorde labiliteit Zenuwstelstelaandoeningen: cerbrovasculaire aandoening, zenuwwortelbeschadiging, amnesie, migraine, neuralgie, hypertonie, hyperesthesie, circumorale paresthesie, parosmie Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: doofheid Hartaandoeningen: myocardiale ischemie, cardiovasculaire aandoening, palpitaties Bloedvataandoeningen: hypertensie, lymfe-oedeem, varikeuze aderen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: longoedeem, stridor 29 Maagdarmstelselaandoeningen: gastro-enteritis, dysfagie, gastritis, mondzweren, cheilitis Lever- en galaandoeningen: cholelithiasis Huid- en onderhuidaandoeningen: uitslag, alopecia Nier- en urinewegaandoeningen: urineretentie, niercyste NOS Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: bekkenpijn NOS Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: hypothermie Onderzoeken: verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname Letsel-, intoxicatie- en verrichtingencomplicaties: verwonding, pijn op de injectieplaats
Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten behandeld met bisfosfonaten.
De meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.
Osteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).
De diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Tot op heden is geen ervaring opgedaan met acute vergiftigingen door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.
Daar in preklinisch onderzoek bij hoge doses zowel de nieren als de lever de doelwitorganen voor toxiciteit bleken te zijn, dienen de nier- en leverfuncties te worden gecontroleerd.
Een klinisch relevante hypocalciëmie dient door intraveneuze toediening van calciumgluconaat te worden verholpen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmaco-therapeutische categorie:
Bisfosfonaat, ATC code:
M05B A 06
Ibandroninezuur behoort tot de groep van bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot.
De selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen.
Bisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.
In vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten.
De remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in Ca 45 kinetische studies en door het vrijkomen van radio- actieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.
Bij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.
Botresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming.
Ibandroninezuur remt selectief de osteoclastactiviteit.
Zo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.
Klinische studies naar de behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Klinisch onderzoek naar hypercalciëmie bij maligniteit heeft aangetoond dat de remmende werking van ibandroninezuur op een door tumor geïnduceerde osteolyse en vooral op een door tumor geïnduceerde hypercalciëmie, wordt gekenmerkt door afname van serumcalcium en cal- ciumuitscheiding via de urine.
Binnen de aanbevolen doseringsrichtlijnen zijn de volgende responspercentages met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen tijdens klinische onderzoeken aangetoond bij patiënten met als uitgangswaarde een albumine-gecorrigeerd serumcalcium ⥠3,0 mmol/l na adequate rehydratatie:
30 88
86
78
76 64
80 62
70
63
60 54
50 44 40 6 mg 30
20
4 mg
dosis ibandroninezuur
10
2 mg
hoog 90%
betrouw-
respons-
baarheids- interval
percentage
laag 90% betrouw- baarheids- interval
De mediane tijd tot het bereiken van normocalciëmie bij deze patiënten en deze doseringen, bedraagt 4- 7 dagen.
De mediane tijd tot recidief (toename van albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3,0 mmol/l) bedroeg 18 tot 26 dagen.
Klinische studies naar de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen Klinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend werd beoordeeld in één gerandomiseerde placebo gecontroleerde Fase III studie met een duur van 96 weken.
Vrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen, werden gerandomiseerd tussen placebo (158 patiënten) en 6 mg Bondronat (154 patiënten).
De resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.
Primaire werkzaamheid eindpunten Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR).
Dit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skelet gerelateerde gebeurtenissen (SRE) als sub-componenten had:
- Radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen / dreigende fracturen
- Chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen
- Vertebrale fracturen
- Non-vertebrale fracturen
De analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn.
Meerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse.
Gegevens uit deze studie toonden een significant voordeel voor intraveneus Bondronat 6 mg boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR
31 (p=0,004).
Het aantal SREs was ook significant afgenomen met Bondronat 6 mg en er was een 40% afname in het risico van een SRE boven placebo (relatief risico 0,6, p=0,003).
De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 3.
Tabel 3
Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)
Alle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs) Placebo Bondronat 6 mg p-waarde n=158 n=154
SMPR (per patiënt jaar)
1,48
1,19
p=0,004
Aantal gebeurtenissen (per patiënt)
3,64
2,65
p=0,025
SRE relatief risico
-
0,60
p=0,003
Secundaire werkzaamheidseindpunten Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor intraveneus Bondronat 6 mg in vergelijking met placebo.
De pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica.
De vermindering in Kwaliteit van Leven was significant minder bij met Bondronat behandelde patiënten vergeleken met placebo.
Tabel 4 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.
Tabel 4
Secundaire Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)
Placebo Bondronat 6 mg p-waarde n=158 n=154
Botpijn *
0,21 -0,28 p < 0,001
Analgetica gebruik *
0,90
0,51
p=0,083
Kwaliteit van Leven *
-45,4
-10,3
p=0,004
* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling.
Er was een duidelijke afname van urinemarkers van botresorptie (pyridinoline en deoxypyridinoline) bij patiënten behandeld met Bondronat en deze was statistisch significant in vergelijking met placebo.
In een studie bij 130 patiënten met gemetastaseerde borstkanker is de veiligheid van Bondronat toegediend via een 1 uur durend infuus vergeleken met toediening via een 15 minuten durend infuus.
Er werd geen verschil gezien in de indicatoren voor de nierfunctie.
Het algemene bijwerkingprofiel van ibandroninezuur na toediening via een 15 minuten durend infuus was consistent met het bekende veiligheidsprofiel voor langere infusietijden en er werden geen nieuwe bevindingen gedaan met betrekking tot veiligheid die gerelateerd waren aan het gebruik van een infusietijd van 15 minuten.
Een infusietijd van 15 minuten werd niet bestudeerd in kankerpatiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/min.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na een twee uur durende infusie van 2, 4 of 6 mg ibandroninezuur zijn de farmacokinetische parameters evenredig met de dosis
Distributie 32 Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.
Bij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.
Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87% bij therapeutische concentraties.
Geneesmiddel- geneesmiddel interactie als gevolg van substitutie is onwaarschijnlijk.
Metabolisme Er is geen bewijs dat ibandroninezuur bij dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.
Eliminatie Het bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur.
Vroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10% van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening.
Er werd geen systemische ophoping waargenomen wanneer ibandroninezuur intraveneus eenmaal iedere 4 weken gedurende 48 weken toegediend werd aan patiënten met gemetastaseerde botziekte.
De totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/min.
Nierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.
Er wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Geslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ras Er is geen bewijs voor klinisch relevante interethnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie.
Er is slechts een erg beperkt aantal gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.
Patiënten met verminderde nierfunctie De blootstelling aan ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornissen is gerelateerd aan de creatinineklaring (Clcr).
In de klinisch farmacologische trial WP18551 steeg na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 6 mg (15 minuten infusie), de gemiddelde AUC0-24 met 14% en 86%, respectievelijk bij patiënten met milde (gemiddeld geschatte CLcr=68,1 ml/min) en matige (gemiddeld geschatte CLcr=41,2 ml/min) nierfunctiestoornissen vergeleken met gezonde vrijwilligers (gemiddeld geschatte CLcr=120 ml/min).
De gemiddelde Cmax was niet verhoogd bij patiënten met milde nierfunctiestoornissen en nam met 12% toe bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis.
Er is geen bewijs voor een verband tussen afname van de tolerantie en toename van de blootstelling.
Toch wordt een aanpassing van de dosis of van de infusietijd aanbevolen voor patiënten met borstkanker en botmetastasen die worden behandeld met als doel de preventie van skeletal events.
(zie rubriek 4.2).
Patiënten met gestoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die leverfunctiestoornissen hebben.
De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur omdat het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard via uitscheiding via de nieren en door opname in het bot.
Daarom zijn dosisaanpassingen niet noodzakelijk bij patiënten met leverfunctiestoornissen.
Bovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch significante verhogingen in de vrije plasmaconcentraties aangezien eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87% is bij therapeutische concentraties.
Bejaarden
33 In een multivariantieanalyse werd niet gevonden dat leeftijd een onafhankelijke factor van een van de bestudeerde farmacokinetische parameters is.
Omdat de nierfunctie daalt met de leeftijd is dit de enige factor waar rekening mee gehouden moet worden (zie paragraaf verminderde nierfunctie)
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij patiënten jonger dan 18 jaar.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.
Evenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.
Mutageniteit / carcinogeniteit:
Er werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen.
Testen voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.
Reproductietoxiciteit:
Er werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen.
Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxociteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten).
Ze omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Azijnzuur (99%) Natriumacetaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Om eventuele onverenigbaarheden te vermijden dient Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie uitsluitend te worden verdund met een isotone oplossing van natriumchloride of van 5% glucose.
Bondronat mag niet gemengd worden met calcium bevattende oplossingen.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar Na reconstitutie:
24 uur
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.
Na reconstitutie:
Bewaren bij 2°C - 8°C (in de koelkast).
Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de gebruiksbewaartijden en â omstandigheden voorafgaand aan het
34 gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normalerwijze niet langer dan 24 uur bij 2°C - 8°C, tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Bondronat wordt geleverd in verpakkingen van 1, 5 en 10 flacons (6 ml glazen flacons, type I glas).
De flacons zijn afgesloten met rubber stoppen volgens de Ph.
Eur.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/011 EU/1/96/012/012 EU/1/96/012/013
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25 juni 1996
Datum van laatste hernieuwing:
25 juni 2006
10.
DATUM VAN HERNIEUWING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
35 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
36 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Concentraat voor infusievloeistof
Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland
Filmomhulde tabletten
Roche Pharma AG Emil-Barrel-Str.
1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
37 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
38 A.
ETIKETTERING
39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 2 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere flacon bevat 2 mg ibandroninezuur (als mononatriumzout, monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumacetaat, natriumchloride, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 flacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, voor infuus na verdunning.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.
Na verdunnen is de bereide infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° Câ 8 ° C (in een koelkast)
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 40 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Flacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Bondronat 2 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 ml
6.
OVERIGE
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 50 mg filmomhulde tabletten ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg ibandroninezuur (als ibandronine natrium monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose monohydraat, Povidon, Cellulose (microkristallijn), Crospovidon, Stearinezuur, Silica (watervrij colloïdaal), Hypromellose, Titaniumdioxide E171, Talk, Macrogol 6000.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Niet op de tabletten zuigen of kauwen Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De tabletten bevatten ook lactose
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht
43 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/009
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
bondronat 50 mg
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 50 mg filmomhulde tabletten ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg ibandroninezuur (als ibandronine natrium monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose monohydraat, Povidon, Cellulose (microkristallijn), Crospovidon, Stearinezuur, Silica (watervrij colloïdaal), Hypromellose, Titaniumdioxide E171, Talk, Macrogol 6000.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
84 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Niet op de tabletten zuigen of kauwen Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De tabletten bevatten ook lactose
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht
45 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/010
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
bondronat 50 mg
46 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 50 mg filmomhulde tabletten ibandroninezuur
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere flacon bevat 6 mg ibandroninezuur (als mononatriumzout, monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumacetaat, natriumchloride, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 flacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, voor infuus na verdunning.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.
Na verdunnen is de bereide infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C â 8 ° C (in een koelkast)
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 48 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/011
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere flacon bevat 6 mg ibandroninezuur (als mononatriumzout, monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumacetaat, natriumchloride, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 flacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, voor infuus na verdunning.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.
Na verdunnen is de bereide infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C â 8 ° C (in een koelkast)
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 50 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere flacon bevat 6 mg ibandroninezuur (als mononatriumzout, monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumacetaat, natriumchloride, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 flacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, voor infuus na verdunning.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.
Na verdunnen is de bereide infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C â 8 ° C (in een koelkast)
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 52 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/013
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Flacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Bondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6 ml
6.
OVERIGE
54 B.
BIJSLUITER
55 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Bondronat 2 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Bondronat en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Bondronat gebruikt 3.
Hoe wordt Bondronat gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Bondronat 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BONDRONAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
De werkzame stof van Bondronat, ibandroninezuur, behoort tot de groep van de bisfosfonaten.
Het remt het toegenomen verlies van calcium uit het bot (botresorptie).
Op deze manier worden verhoogde calciumgehaltes in het bloed teruggebracht naar normale waarden.
Het voorkomt ook botcomplicaties en fracturen gerelateerd aan de verspreiding van kanker tot in het bot.
Bondronat is geïndiceerd voor:
- Een pathologisch (abnormaal) verhoogd calciumgehalte in het bloed (hypercalciëmie) als
gevolg van tumoren.
- Preventie van skeletal events (skeletgebeurtenissen; pathologische fracturen, botcomplicaties
die radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDRONAT GEBRUIKT
Tijdens de behandeling kan uw bloed gecontroleerd worden om zeker te weten dat u de juiste dosering van Bondronat ontvangt.
Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bondronat.
Gebruik Bondronat niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel of voor één van de andere
bestanddelen van Bondronat.
Bondronat dient niet bij kinderen te worden gebruikt.
Wees extra voorzichtig met Bondronat: indien u weet of denkt dat u last heeft van:
56
- overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten
- lage calciumwaarden in uw bloed
- andere stoornissen van het mineraalmetabolisme (zoals vitamine D gebrek)
- ernstige leverziekte (nierinsufficiëntie d.w.z. creatinineklaring < 30 ml/min).
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen:
Vertel het uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Er werd geen interactie waargenomen wanneer ibandroninezuur gelijktijdig werd toegediend met tamoxifen of melfalan/prednisolon.
Voorzichtigheid is geboden, wanneer bisfosfonaten samen met aminoglycosiden worden toegediend, omdat beide middelen de calciumspiegels in het bloed voor langdurige perioden kunnen verlagen.
Ook moet worden gelet op het mogelijk gelijktijdig bestaan van hypomagnesiëmie (een tekort aan magnesium in het bloed).
Zwangerschap en borstvoeding Er mag geen Bondronat aan u worden toegediend als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
De werking van Bondronat op het rijvermogen en het vermogen machines te bedienen is niet onderzocht.
3.
HOE WORDT BONDRONAT GEBRUIKT
U zult Bondronat toegediend krijgen als een infusie.
Uw arts zal bepalen hoeveel Bondronat aan u toegediend zal worden afhankelijk van uw ziekte.
Uw arts kan uw dosering aanpassen als u nierklachten heeft.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Bondronat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
De onderstaande bijwerkingen werden gezien als Bondronat intraveneus werd toegediend.
⢠Bijwerkingen omschreven als zeer vaak optredend werden ervaren bij meer dan 1 op de 10 patiënten. ⢠Bijwerkingen omschreven als vaak optredend werden ervaren bij 1 op de 10 patiënten. ⢠Bijwerkingen omschreven als zelden of zeer zelden optredend werden ervaren door minder dan 1 op de 100 patiënten
Een zeer vaak optredende bijwerking is een stijging van de lichaamstemperatuur.
Vaak optredende bijwerkingen zijn griepachtige symptomen (waaronder koorts, rillingen, botpijn en spierpijn), vermoeidheid, diarree, indigestie, braken, hoofdpijn, duizeligheid, maag- of buikpijn, zere keel, en gezwollenheid in de lage ledematen.
Deze symptomen verdwijnen meestal binnen enkele uren/dagen.
Minder vaak werd door patiënten melding gemaakt van infecties, vreemde smaakervaring, cataracten, bundeltakblok, tandklachten, huidproblemen, zere gewrichten, artritis en dorst.
57 Zelden werd door patiënten melding gemaakt van het volgende: gastroenteritis, spruw, vaginitis, goedaardige huidaangroei, slaapstoornis, angst, labiliteit, geheugenverlies, gevoelloosheid rond de mond (circumorale paresthesie), hyperesthesie, hypertonie, beschadiging van de zenuwwortel, neuralgie, migraine, hersenbloedvatklachten, parosmie, doofheid, hart- en bloedsomloopklachten (inclusief hartkloppingen, myocard ischemie, hypertensie, spataderen), lymfoedeem, longoedeem, stridor, gastritis, cheilitis, moeite met slikken (dysfagie), zweren in de mond, galsteen cholethisiasis, uitslag, haarverlies, cystitis, niercyste, urineretentie, pijn in het bekken, pijn op de toedieningsplaats, gewichtsverlies en hypothermie.
Bondronat kan ook veranderingen veroorzaken in waarden van laboratoriumonderzoeken uitgevoerd door uw arts, waaronder: laag calciumgehalte (metaal), laag fosfaatgehalte (mineraal), verhoogde leverenzym en verhoogd creatinine, parathyroïdklacht (hormoon) in het bloed, laag hemoglobinen (en in zeldzame gevallen bloeddyscrasie).
Zeer zelden kregen patiënten een allergische reactie op Bondronat die hijgen en ademloosheid of huiduitslagen kan veroorzaken.
5.
HOE BEWAART U BONDRONAT
De houdbaarheid van Bondronat 2 mg injectieflacons is 5 jaar.
Na verdunnen is de infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C (in een koelkast).
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Bondronat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
Gebruik Bondronat niet indien u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.
Het restant van de oplossing moet worden weggegooid.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Bondronat
- Eén flacon met 2 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 2 mg ibandroninezuur (als
2,25 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
- De andere bestanddelen zijn natriumchloride, azijnzuur, natriumacetaat en water voor injecties.
Hoe ziet Bondronat er uit en de inhoud van de verpakking
Bondronat is een kleurloze, heldere oplossing.
Bondronat wordt geleverd als verpakkingen met 1 injectieflacon (2 ml injectieflacon van type I glas).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
58 Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Ä eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 112 401
Ãsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o Tel: +386 - 1 360 26 00
Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
59 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαµάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
Dosering:
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastases De aanbevolen dosis voor preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastases is 6 mg intraveneus gegeven elke 3-4 weken.
De dosis zou gedurende minstens 15 minuten via een infuus moeten worden toegediend.
Patiënten met een verminderde nierfunctie Er is geen bewijs voor verminderde tolerantie als gevolg van toegenomen blootstelling aan ibandronaat bij patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornis.
Toch dienen de onderstaande aanbevelingen te worden gevolgd voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en bot metastasen:
Creatinineklaring
(ml/min)
Dosis / Infusietijd 1
Infusievolume 2
> 50
6 mg / 15 minuten
100 ml
30
⤠CLcr ⤠50
6 mg / 1 uur
500 ml
1
< 30
2 mg / 1 uur
500 ml
Toediening iedere 3 tot 4 weken 2 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing
Een infusietijd van 15 minuten werd niet onderzocht bij kankerpatiënten met een Clcr < 50 ml/min.
Dosering:
Door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Bondronat wordt over het algemeen toegediend in een ziekenhuisomgeving.
De dosis wordt door de arts bepaald met inachtneming van de volgende factoren.
Voorafgaand aan behandeling met Bondronat moet de patiënt voldoende gerehydrateerd worden met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride.
Zowel de ernst van de hypercalciëmie als het type tumor moeten worden overwogen.
Bij de meeste patiënten met ernstige hypercalciëmie (voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde * ⥠3 mmol/l of ⥠12 mg/dl) zal 4 mg als enkele dosering voldoende zijn.
Bij
60 patiënten met een matige hypercalciëmie (voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een effectieve dosering.
De hoogste dosis gebruikt in klinische studies was 6 mg, maar deze dosis heeft geen toegevoegde waarde qua werkzaamheid.
* Voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde-concentraties werden als volgt berekend:
Voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde (mmol/l)
=
serum calcium (mmol/l) - [0.02 x albumine (g/l)] + 0.8 of
Voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde (mg/dl)
=
serum calcium (mg/dl) + 0.8 x [4 - albumine (g/dl)]
Om de voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde in mmol/l waarden om te zetten naar mg/dl, vermenigvuldig met 4.
In de meeste gevallen kan een verhoogd serum calciumgehalte teruggebracht worden naar de normale waarden binnen 7 dagen.
De mediane tijd tot terugval (herhaalde verhoging van voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarden tot boven 3 mmol/l) was 18-19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses.
De mediane tijd tot terugval was 26 dagen bij een dosis van 6 mg.
Dosering en wijze van toediening Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie moet worden toegediend als een intraveneuze infusie.
Voor dit doel wordt de inhoud van de flacon als volgt gebruikt:
⢠Hypercalciëmie - toegevoegd aan 500 ml isotone natriumchlorideoplossing of 500 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend via een infuus gedurende 1-2 uur ⢠Preventie van skeletal events â toegevoegd aan 100 ml isotone natriumchlorideoplossing of 100 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend via een infuus gedurende minstens 15 minuten.
Zie ook bovenstaande doseringsrubriek voor patiënten met nierfunctiestoornissen.
Let op:
Om mogelijke onverenigbaarheden te voorkomen, moet Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie alleen gemengd worden met isotone natriumchlorideoplossing of met 5% glucoseoplossing.
Calcium bevattende oplossingen mogen niet gemengd worden met Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.
Verdunde oplossingen zijn voor enkel gebruik.
Alleen heldere oplossingen zonder deeltje mogen worden gebruikt.
Het wordt aanbevolen om het product onmiddellijk na verdunning te gebruiken (zie punt 5 van deze bijsluiter â HOE BEWAART U BONDRONATâ).
Aangezien het per ongeluk intra-arterieel toedienen van niet hiervoor bedoelde preparaten, net zoals het paraveneus toedienen, kunnen leiden tot weefselschade, moet voorzichtigheid in acht genomen worden om zeker te weten dat Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie intraveneus wordt toegediend.
Frequentie van toediening Voor de behandeling van tumor-geïnduceerde hypercalciëmie wordt Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie meestal als enkele infusie toegediend.
61 Voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker of botmetastases wordt de Bondronat infusie herhaald met tussenpozen van 3-4 weken.
Duur van de behandeling Een beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kreeg een tweede infusie toegediend voor hypercalciëmie.
Herhaalde behandeling kan overwogen worden bij terugkerende hypercalciëmie of onvoldoende werkzaamheid.
Voor patiënten met borstkanker of botmetastases zou Bondronat infusie elke 3-4 weken toegediend moeten worden.
In klinische studies is de behandeling voortgezet tot 96 weken.
Wat te doen als u meer van Bondronat gebruikt heeft dan u zou mogen Tot nu toe is er geen ervaring met acute vergiftiging door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.
Aangezien zowel de nier als de lever doelwitorganen bleken te zijn voor toxiciteit in preklinische studies met hoge doseringen, zouden zowel de nier- als leverfunctie gecontroleerd moeten worden.
Klinisch relevante hypocalciëmie (zeer lage serum calciumwaarden) zou moeten worden gecorrigeerd door intraveneuze toediening van calciumgluconaat.
62 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Bondronat 50 mg filmomhulde tabletten ibandroninezuur
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Bondronat en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Bondronat inneemt 3.
Hoe wordt Bondronat ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Bondronat 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BONDRONAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
De werkzame stof van Bondronat, ibandroninezuur, behoort tot de groep van de bisfosfonaten.
Het remt het toegenomen verlies van calcium uit het bot (botresorptie) en het voorkomt botcomplicaties en fracturen gerelateerd aan de verspreiding van kankercellen tot in het bot.
Bondronat tabletten zijn geïndiceerd voor de preventie van skeletal events (skeletgebeurtenissen; pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie vereisen of chirurgie) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDRONAT INNEEMT
Tijdens de behandeling kan uw bloed gecontroleerd worden om zeker te weten dat u de juiste dosis Bondronat ontvangt.
Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bondronat.
Neem Bondronat niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere
bestanddelen van Bondronat.
Bondronat dient niet te worden gebruikt bij kinderen.
Wees extra voorzichtig met Bondronat indien u weet of denkt dat u last heeft van:
- overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten
- lage calciumwaarden in uw bloed
- andere stoornissen van het mineraalmetabolisme (zoals vitamine D gebrek)
- ernstige leverziekte (nierinsufficiëntie d.w.z. creatinineklaring < 30 ml/min).
63 of wanneer
- u in het verleden problemen hebt gehad met uw slokdarm
- u tekenen of symptomen bemerkt die mogelijk een reactie van de slokdarm kunnen betekenen
(dit kunnen zijn: pijn op de borst, brandend maagzuur, pijn na het doorslikken van eten en/of drinken).
In dit geval dient u direct te overleggen met uw arts.
- u eveneens niet-steroïdale anti-ontstekingsgeneesmiddelen (NSAIDs) gebruikt, aangezien beide
soorten geneesmiddelen (NSAIDs en bisfosfonaten) irritatie van de maag en de darm kunnen veroorzaken.
- u last heeft van galactose intolerantie of de Lapp lactase deficiëntie of wanneer u problemen
heeft met de opname van glucose-galactose.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Vertel het ook uw arts of apotheker wanneer u supplementen gebruikt die calcium, magnesium, ijzer of aluminium bevatten.
Er werd geen interactie waargenomen wanneer ibandroninezuur gelijktijdig werd toegediend met tamoxifen of melfalan/prednisolon.
De absorptie van Bondronat kan enigszins verhoogd zijn wanneer het samen met H2-antagonisten of andere geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen, gegeven wordt, maar er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Voorzichtigheid is geboden, wanneer bisfosfonaten samen met aminoglycosiden worden toegediend, omdat beide middelen de calciumspiegels in het bloed voor langdurige perioden kunnen verlagen.
Ook moet worden gelet op het mogelijk gelijktijdig bestaan van hypomagnesiëmie (een tekort aan magnesium in het bloed).
Na de inname van uw Bondronat tablet moet u ten minste 30 minuten wachten voordat u uw andere medicatie van de dag, waaronder indigestietabletten/geneesmiddelen, calciumsupplementen en vitamines, inneemt.
Inname van Bondronat met voedsel en drank U moet uw Bondronat tabletten innemen na een nacht vasten (ten minste 6 uur) en vóór het eerste voedsel of het eerste drinken van de dag.
Medicatie en supplementen moeten eveneens vermeden worden vóór het innemen van Bondronat tabletten.
Het vasten en het vermijden van inname van medicatie en supplementen moet tot ten minste 30 minuten na inname van de tablet voortgezet worden.
Gewoon water kan op ieder moment tijdens de duur van de behandeling met Bondronat genomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Bondronat dient tijdens zwangerschap en borstvoeding niet te worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines De werking van Bondronat op het rijvermogen en het vermogen tot het gebruik van machines is niet onderzocht.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Bondronat Bondronat tabletten bevatten tevens lactose.
3.
HOE WORDT BONDRONAT INGENOMEN
Volg bij inname van Bondronat nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
64 De gebruikelijke dosis Bondronat is één tablet per dag.
Indien u ernstige nierproblemen heeft kan uw arts uw dosering reduceren naar één tablet per week.
Om mogelijke irritatie te verminderen is het belangrijk dat u onderstaande instructies opvolgt:
- VOORDAT u uw eerste voedsel of uw eerste drinken van de dag of andere geneesmiddelen
neemt, moet u uw Bondronat tablet met alleen een vol glas gewoon water (ongeveer 200 ml) innemen.
Neem uw tablet niet met een andere drank dan gewoon water.
- Kauw of zuig niet op de tablet en laat de tablet niet in uw mond oplossen.
- Wacht ten minste 30 minuten nadat u uw Bondronat tablet hebt genomen voordat u het eerste
eten of drinken of andere medicatie van de dag neemt.
- U moet rechtop (zitten of staan) blijven terwijl u Bondronat tabletten neemt.
En u moet rechtop
blijven gedurende ten minste 60 minuten na de inname van uw tablet.
- Het is belangrijk dat u Bondronat blijft nemen voor zo lang als uw arts het geneesmiddel
voorschrijft.
Voor de werking van Bondronat is het belangrijk dat u uw tabletten blijft innemen.
Wat u moet doen als u meer van Bondronat heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel tabletten neemt, drink dan een vol glas melk en neem onmiddellijk contact op met uw arts.
Laat uzelf niet braken en ga niet liggen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Bondronat in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Neem de volgende dag gewoon één tablet zoals gebruikelijk.
Als u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Bondronat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Vaak voorkomende bijwerkingen zijn indigestie, misselijkheid, buikpijn, oesofagitis, vermoeidheid, en een vermindering van de calciumspiegels in het bloed.
Bijwerkingen die in sommige gevallen zijn gemeld, zijn vreemde smaakervaring, tintelend gevoel (paresthesie), droge mond, bloedende maagdarmzweer, moeite met slikken, gastritis, jeuk, pijn op de borst, griepachtige symptomen, zich onwel voelen, en pijn.
In sommige gevallen is in bloedonderzoeken laag hemoglobine, hoog ureumgehalte of hoog parathyroïdhormoongehalte gevonden.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BONDRONAT
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Bewaar de doordrukstrips in de buitenverpakking.
65 Gebruik Bondronat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doordrukstrip en de buitenverpakking.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Bondronat
- Elke filmomhulde tablet bevat 56,25 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat
overeenkomend met 50 mg ibandroninezuur.
De andere bestanddelen zijn:
- tabletkern: lactose monohydraat, povidon, microkristallijne cellulose, crospovidon, gezuiverd
stearinezuur, colloïdaal watervrij silicum
- tabletomhulsel: hypromellose, titaniumdioxide, talk, macrogol 6000.
Hoe ziet Bondronat er uit en de inhoud van de verpakking
De filmomhulde tabletten hebben een langwerpige vorm en een witte tot gebroken witte kleur.
L2/IT is er in gegraveerd.
Ze zijn beschikbaar in verpakkingen van 28 en 84 tabletten.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Roche Pharma AG Emil-Barrel-Str.
1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Ä eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
66 Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Ãsterreich Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 112 401
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o Tel: +386 - 1 360 26 00
Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
KÏÏÏÎ¿Ï Î .Î .ΣÏα µάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
67 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Bondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Bondronat en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Bondronat gebruikt 3.
Hoe wordt Bondronat gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Bondronat 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BONDRONAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
De werkzame stof van Bondronat, ibandroninezuur, behoort tot de groep van de bisfosfonaten.
Het remt het toegenomen verlies van calcium uit het bot (botresorptie).
Op deze manier worden verhoogde calciumgehaltes in het bloed teruggebracht naar normale waarden.
Het voorkomt ook botcomplicaties en fracturen gerelateerd aan de verspreiding van kanker tot in het bot.
Bondronat is geïndiceerd voor:
- Een pathologisch (abnormaal) verhoogd calciumgehalte in het bloed (hypercalciëmie) als
gevolg van tumoren.
- Preventie van skeletal events (skeletgebeurtenissen; pathologische fracturen, botcomplicaties
die radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDRONAT GEBRUIKT
Tijdens de behandeling kan uw bloed gecontroleerd worden om zeker te weten dat u de juiste dosis Bondronat krijgt.
Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u met Bondronat behandeld wordt.
Gebruik Bondronat niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel of voor één van de andere
bestanddelen van Bondronat.
Bondronat dient niet bij kinderen te worden gebruikt.
Wees extra voorzichtig met Bondronat indien u weet of denkt dat u last heeft van:
68
- overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten
- lage calciumwaarden in uw bloed
- andere stoornissen van het mineraalmetabolisme (zoals vitamine D gebrek)
- ernstige leverziekte (nierinsufficiëntie d.w.z. creatinineklaring < 30 ml/min).
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Er werd geen interactie waargenomen wanneer ibandroninezuur gelijktijdig werd toegediend met tamoxifen of melfalan/prednisolon.
Voorzichtigheid is geboden, wanneer bisfosfonaten samen met aminoglycosiden worden toegediend, omdat beide middelen de calciumspiegels in het bloed voor langdurige perioden kunnen verlagen.
Ook moet worden gelet op het mogelijk gelijktijdig bestaan van hypomagnesiëmie (een tekort aan magnesium in het bloed).
Zwangerschap en borstvoeding Bondronat mag niet aan u worden toegediend tijdens de zwangerschap of als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines De werking van Bondronat op het rijvermogen of het vermogen om machines te bedienen is niet onderzocht.
3.
HOE WORDT BONDRONAT GEBRUIKT
Bondronat zal u worden toegediend als een infusie.
Uw arts zal bepalen hoeveel Bondronat u krijgt afhankelijk van uw ziekte.
Uw arts kan de dosering aanpassen als u nierklachten heeft.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Als u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Bondronat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
De onderstaande bijwerkingen werden gezien als Bondronat intraveneus werd toegediend.
⢠Bijwerkingen omschreven als zeer vaak optredend werden ervaren bij meer dan 1 op de 10 patiënten. ⢠Bijwerkingen omschreven als vaak optredend werden ervaren bij 1 op de 10 patiënten. ⢠Bijwerkingen omschreven als zelden of zeer zelden optredend werden ervaren door minder dan 1 op de 100 patiënten
Een zeer vaak optredende bijwerking is een stijging van de lichaamstemperatuur.
Vaak optredende bijwerkingen zijn griepachtige symptomen (waaronder koorts, rillingen, botpijn en spierpijn), vermoeidheid, diarree, indigestie, braken, hoofdpijn, duizeligheid, maag- of buikpijn, zere keel, en gezwollenheid in de lage ledematen.
Deze symptomen verdwijnen meestal binnen enkele uren/dagen.
Minder vaak werd door patiënten melding gemaakt van infecties, vreemde smaakervaring, cataracten, bundeltakblok, tandklachten, huidproblemen, zere gewrichten, artritis en dorst.
69 Zelden werd door patiënten melding gemaakt van het volgende: gastroenteritis, spruw, vaginitis, goedaardige huidaangroei, slaapstoornis, angst, labiliteit, geheugenverlies, gevoelloosheid rond de mond (circumorale paresthesie), hyperesthesie, hypertonie, beschadiging van de zenuwwortel, neuralgie, migraine, hersenbloedvatklachten, parosmie, doofheid, hart- en bloedsomloopklachten (inclusief hartkloppingen, myocard ischemie, hypertensie, spataderen), lymfoedeem, longoedeem, stridor, gastritis, cheilitis, moeite met slikken (dysfagie), zweren in de mond, galsteen cholethisiasis, uitslag, haarverlies, cystitis, niercyste, urineretentie, pijn in het bekken, pijn op de toedieningsplaats, gewichtsverlies en hypothermie.
Bondronat kan ook veranderingen veroorzaken in waarden van laboratoriumonderzoeken uitgevoerd door uw arts, waaronder: laag calciumgehalte (metaal), laag fosfaatgehalte (mineraal), verhoogde leverenzym en verhoogd creatinine, parathyroïdklacht (hormoon) in het bloed, laag hemoglobinen (en in zeldzame gevallen bloeddyscrasie).
Zeer zelden kregen patiënten een allergische reactie op Bondronat die hijgen en ademloosheid of huiduitslagen kan veroorzaken.
5.
HOE BEWAART U BONDRONAT
De houdbaarheid van Bondronat 6 mg injectieflacons is 5 jaar.
Na verdunnen is de infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C (in een koelkast).
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Bondronat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
Gebruik Bondronat niet indien u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.
Het restant van de oplossing moet worden weggegooid.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Bondronat
- Eén flacon met 6 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 6 mg ibandroninezuur (als
6,75 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
- De andere bestanddelen zijn natriumchloride, azijnzuur, natriumacetaat en water voor injecties.
Hoe ziet Bondronat er uit en de inhoud van de verpakking
Bondronat is een kleurloze, heldere oplossing.
Bondronat wordt geleverd als verpakkingen met 1, 5 en 10 injectieflacons (6 ml injectieflacon van type I glas).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
70 Fabrikant Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Ä eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 112 401
Ãsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o Tel: +386 - 1 360 26 00
Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
71 Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
KÏÏÏÎ¿Ï Î .Î .ΣÏα µάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
Dosering:
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen De aanbevolen dosis bij preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is 6 mg intraveneus iedere 3-4 weken gegeven.
De dosis zou gedurende minstens 15 minuten via een infuus moeten worden toegediend.
Patiënten met een verminderde nierfunctie Er is geen bewijs voor verminderde tolerantie als gevolg van toegenomen blootstelling aan ibandronaat bij patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornis.
Toch dienen de onderstaande aanbevelingen te worden gevolgd voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en bot metastasen:
Creatinineklaring
(ml/min)
Dosis / Infusietijd 1
Infusievolume 2
⥠50
6 mg / 15 minuten
100 ml
30
⤠CLcr ⤠50
6 mg / 1 uur
500 ml
1
< 30
2 mg / 1 uur
500 ml
Toediening iedere 3 tot 4 weken 2 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing
Een infusietijd van 15 minuten werd niet onderzocht bij kankerpatiënten met een Clcr < 50 ml/min.
Dosering:
Door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie wordt gewoonlijk toegediend in het ziekenhuis.
Bij het bepalen van de dosis houdt de behandelend arts rekening met de volgende factoren.
72 Alvorens te starten met de toediening van Bondronat dient de patiënt voldoende vocht te hebben gehad door de toediening van een fysiologische zoutoplossing.
Er dient rekening te worden gehouden met de ernst van het verhoogde calciumgehalte in het bloed alsook met de aard van de tumor.
Bij de meeste patiënten met een ernstig verhoogd calciumgehalte (albumine-gecorrigeerd serumcalcium * ⥠3 mmol/l of ⥠12 mg/dl) zal 4 mg een werkzame dosis zijn die één keer gegeven wordt.
Bij patiënten met een matig verhoogd calciumgehalte (albumine-gecorrigeerd serumcalcium < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een werkzame dosis.
De maximale dosis gebruikt in klinische studies is 6 mg, waarbij echter geen verdere verbetering van de werkzaamheid werd waargenomen.
* NB: albumine-gecorrigeerd serumcalcium wordt als volgt berekend:
albumine-gecorrigeerd serumcalcium (mmol/l)
=
serumcalcium (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8
Of
albumine-gecorrigeerd serumcalcium (mg/dl)
=
serumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]
Voor het omrekenen van albumine-gecorrigeerd serumcalcium van mmol/l naar mg/dl dient men het met 4 te vermenigvuldigen
In de meeste gevallen kan het verhoogde calciumgehalte in het bloed binnen 7 dagen weer normaal worden.
De mediane tijd tot recidief (opnieuw toename van albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3 mmol/l) bedraagt 18 - 19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses.
De mediane tijd tot recidief voor de 6 mg dosis bedraagt 26 dagen.
Wijze van gebruik en toedieningsweg Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie moet worden toegediend als een intraveneuze infusie.
Voor dit doel wordt de inhoud van de flacon als volgt gebruikt:
⢠Hypercalciëmie - toegevoegd aan 500 ml isotone natriumchlorideoplossing of 500 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend via een infuus gedurende 1-2 uur ⢠Preventie van skeletal events - toegevoegd aan 100 ml isotone natriumchlorideoplossing of 100 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend via een infuus gedurende minstens 15 minuten.
Zie ook bovenstaande doseringsrubriek voor patiënten met nierfunctiestoornissen.
Let op:
Om mogelijke onverenigbaarheden te voorkomen, moet Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie alleen gemengd worden met isotone natriumchlorideoplossing of met 5% glucoseoplossing.
Calcium bevattende oplossingen mogen niet gemengd worden met Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.
Verdunde oplossingen zijn bestemd voor enkelvoudig gebruik.
Alleen heldere oplossingen dienen gebruikt te worden.
Het wordt aangeraden om verdund product, onmiddellijk te gebruiken (zie punt 5 van deze bijsluiter HOE BEWAART U BONDRONAT)
Omdat zowel het per ongeluk toedienen in een slagader van preparaten die niet uitdrukkelijk daarvoor bedoeld zijn als toediening naast een ader weefselschade kan veroorzaken, dient ervoor gezorgd te worden dat Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie alleen in een ader wordt toegediend.
Frequentie van toediening Voor de behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie wordt Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie in het algemeen als een eenmalige infusie gegeven.
73 Bij de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen wordt de Bondronat infusie herhaald met intervallen van 3-4 weken.
Duur van toediening Een beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kregen een tweede infusie toegediend voor een verhoogd calciumgehalte.
Aan herhaling van de behandeling kan gedacht worden bij hernieuwd optreden van een verhoogd calciumgehalte in het bloed of bij onvoldoende werkzaamheid.
Bij patiënten met borstkanker en botmetastasen dient Bondronat infusie iedere 3-4 weken toegediend te worden.
In klinische studies zijn patiënten tot maximaal 96 weken behandeld..
Wat u moet doen als u meer van Bondronat heeft gebruikt dan u zou mogen Tot nu toe zijn geen gegevens beschikbaar over acute vergiftiging door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.
Omdat uit preklinische onderzoeken met hoge doses gebleken is, dat zowel de nieren alsook de lever doelwitorganen zijn voor toxiciteit, dienen de nier- en leverfunctie te worden gecontroleerd.
Een klinisch relevant te laag calciumgehalte in het bloed dient door toediening van calciumgluconaat in het bloed te worden verholpen.
74
| human medication | Bondronat |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/501
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BONVIVA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Bonviva?
Bonviva is een geneesmiddel dat de werkzame stof ibandroninezuur bevat.
Bonviva is verkrijgbaar in de vorm van witte, langwerpige tabletten (150 mg) en als oplossing voor injectie (3 mg).
Wanneer wordt Bonviva voorgeschreven?
Bonviva wordt gebruikt om osteoporose (een ziekte die de botten broos maakt) te behandelen bij vrouwen na de menopauze die een verhoogd risico op botfracturen (breuken) vertonen.
In studies is het effect ervan ten aanzien van vermindering van het risico op breuken van de wervelkolom aangetoond; het effect ervan op het risico van femurhalsfracturen (breuken van de bovenkant van het dijbeen) is echter niet vastgesteld.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Bonviva gebruikt?
Bonviva wordt hetzij in tabletvorm via de mond ingenomen, hetzij via intraveneuze injectie (inspuiting in een ader) toegediend.
Wanneer de tablet wordt gebruikt, is de dosis één tablet per maand.
De tabletten dienen steeds na een nacht vasten en één uur voor enig eten en drinken (met uitzondering van water) met een groot glas water te worden ingenomen.
De patiënt mag gedurende één uur na inname van de tablet niet gaan liggen.
De injectiedosis bedraagt één dosis van 3 mg, om de drie maanden.
Patiënten die Bonviva gebruiken moeten eveneens vitamine D en calciumsupplementen innemen als de opname hiervan via hun voedselregime onvoldoende is.
Het gebruik van Bonviva bij patiënten met ernstige nierklachten wordt afgeraden.
Hoe werkt Bonviva?
Osteoporose treedt op wanneer er niet voldoende nieuw bot wordt aangemaakt ter vervanging van bot dat op natuurlijke wijze wordt afgebroken.
De botten worden geleidelijk aan dun en broos, en kunnen gemakkelijker breken.
Osteoporose komt vaker voor bij vrouwen na de menopauze, wanneer de spiegel van het vrouwelijk hormoon oestrogeen sterk daalt.
Ibandroninezuur, de werkzame stof van Bonviva, is een bisfosfonaat.
Deze stof stopt de werking van de osteoclasten, de cellen in het lichaam die betrokken zijn bij de afbraak van botweefsel.
Dit geeft aanleiding tot minder botverlies.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
©European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe is Bonviva onderzocht?
Bonviva is in drie hoofdstudies met vrouwen met osteoporose onderzocht.
In de eerste studie werd bij bijna 3 000 vrouwen Bonviva (in de vorm van tabletten van 2,5 mg, eenmaal daags ingenomen) vergeleken met een placebo (een schijnbehandeling) en werd nagegaan hoeveel nieuwe wervelbreuken de patiënten over een periode van 3 jaar kregen.
In de twee andere studies werden de eenmaal per maand ingenomen tabletten van 150 mg (1 609 patiënten) en de injectievorm (1 395 patiënten) vergeleken met de eenmaal daags ingenomen tablet van 2,5 mg.
In het kader van de studies werd twee jaar lang de verandering in dichtheid van de botten (wervelkolom, heup) bestudeerd.
Er zij op gewezen dat de eenmaal daags in te nemen tabletten van 2,5 mg niet langer zijn toegestaan.
Welke voordelen bleek Bonviva tijdens de studies te hebben?
In de eerste studie verminderde de dagelijkse behandeling met Bonviva 2,5 mg tabletten het risico van nieuwe wervelfracturen met 62% ten opzichte van de placebo.
Uit de twee andere studies bleek dat de maandtabletten van 150 mg en de injecties effectiever waren dan de dagtablet van 2,5 mg in termen van toename van de botdichtheid van de wervelkolom en de heup.
Over een periode van twee jaar genomen nam de botdichtheid van de wervelkolom met 7% toe bij inname van de maandtabletten en met 6% bij toepassing van de injecties ten opzichte van 5% bij inname van de dagtabletten.
De botdichtheid van de heup nam met 4% toe bij inname van de maandtabletten en met 3% bij toepassing van de injecties ten opzichte van 2% bij inname van de dagtabletten.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Bonviva in?
De meest voorkomende bijwerkingen van de tabletten (vastgesteld bij 1 tot 10 van 100 patiënten) zijn gastritis (ontsteking van de maagwand), diarree, buikpijn, dyspepsie (gestoorde spijsvertering), misselijkheid, griepachtige symptomen, vermoeidheid, spier- en gewrichtspijn, artralgie (gewrichtspijn), myalgie (spierpijn) en stijfheid in spieren en gewrichten.
Bij de injectie wordt eveneens bij 1 tot 10 op 100 patiënten constipatie, hoofd- en rugpijn gezien.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Bonviva.
Bonviva mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor ibandroninezuur of enig ander bestanddeel van het middel.
Evenmin bij patiënten met hypocalciëmie (een laag calciumgehalte in het bloed).
De behandeling met Bonviva kan gepaard gaan met osteonecrose van de kaak (afsterven van het kaakbeenweefsel) en voorzichtigheid is geboden bij patiënten die het geneesmiddel krijgen en een tandbehandeling ondergaan.
Waarom is Bonviva goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is van oordeel dat de voordelen van Bonviva groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op botbreuken.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Bonviva.
Overige informatie over Bonviva:
De Europese Commissie heeft op 23 februari 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Bonviva verleend aan de firma Roche Registration Limited.
Op 23 februari 2009 werd de handelsvergunning verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Bonviva.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (Concentratie) Verpakkingsgrootte
EU/1/03/265/003 EU/1/03/265/004 EU/1/03/265/005 EU/1/03/265/006
Bonviva Bonviva Bonviva Bonviva
150 mg 150 mg 3 mg 3 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie
Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC) Intraveneus Voorgevulde spuit (glas) Intraveneus Voorgevulde spuit (glas)
1 tablet 3 tabletten 3 ml (1 mg/ml) 1 voorgevulde spuit 3 ml (1 mg/ml) 4 voorgevulde spuiten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bonviva 150 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ibandroninezuur (als ibandroninenatrium monohydraat).
Hulpstoffen:
Elke filmomhulde tablet bevat 162,75 mg lactose monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet Witte tot gebroken witte filmomhulde tabletten met een langwerpige vorm en met op de ene kant de markering â ingBNVAâ en op de andere kant de markering â 150â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1).
Een reductie van het risico op vertebrale fracturen is aangetoond; de effectiviteit bij femurhalsfracturen is niet vastgesteld.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering:
De aanbevolen dosis is één 150 mg filmomhulde tablet per maand.
De tablet dient bij voorkeur elke maand op dezelfde datum ingenomen te worden.
Bonviva dient ingenomen te worden na een nacht vasten (tenminste 6 uur) en 1 uur vóór het eerste voedsel of het eerste drinken (anders dan water) van de dag (zie rubriek 4.5) en voordat andere orale geneesmiddelen of supplementen (inclusief calcium) ingenomen worden:
Indien een dosis vergeten is, dient de patiënt geïnstrueerd te worden om 1 tablet Bonviva 150 mg in te nemen de ochtend nadat de vergeten dosis werd herinnerd, tenzij de periode tot de volgende geplande dosis 7 dagen of minder is.
Patiënten dienen vervolgens hun dosis eens per maand in te nemen op de oorspronkelijk geplande datum.
Indien de periode tot de volgende geplande dosis 7 dagen of minder is, dienen patiënten te wachten tot hun volgende dosis en dienen ze vanaf dan 1 tablet per maand in te nemen zoals oorspronkelijk gepland.
Patiënten mogen geen 2 tabletten in dezelfde week innemen.
Patiënten dienen aanvullend calcium en/of vitamine D te krijgen indien de opname via het dieet onvoldoende is (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).
Speciale populaties Patiënten met een verminderde nierfunctie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie waarbij de creatinineklaring groter of gelijk is aan 30 ml/min.
2 Bonviva wordt niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min vanwege de beperkte klinische ervaring (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Patiënten met een verminderde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).
Ouderen Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2)
Pediatrische populatie Er is geen relevante ervaring met Bonviva bij kinderen en Bonviva is niet onderzocht in de pediatrische populatie.
Wijze van toediening:
Voor oraal gebruik.
De tabletten dienen in hun geheel met een glas leidingwater (180 tot 240 ml) te worden ingenomen terwijl de patiënt rechtop zit of staat.
Na de inname van Bonviva mogen patiënten gedurende 1 uur niet gaan liggen.
Leidingwater is de enige vloeistof waarmee Bonviva ingenomen mag worden.
Houd er rekening mee dat sommige soorten mineraalwater een hogere concentratie calcium kunnen bevatten en daarom niet gebruikt mogen worden.
Patiënten mogen niet op de tablet kauwen of zuigen vanwege mogelijke orofaryngeale ulceratie.
4.3 Contra-indicaties
- hypocalciëmie (zie rubriek 4.4)
- overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Maagdarmstelselaandoeningen Bisfosfonaten zijn geassocieerd met dysfagie, oesophagitis en slokdarm- of maagzweren.
Daarom moeten patiënten, vooral degenen met in de anamnese een verlengde passagetijd door de slokdarm, bijzondere aandacht besteden aan de doseringsinstructies en in staat zijn deze op te volgen.
(zie rubriek 4.2).
Artsen dienen tijdens de behandeling alert te zijn op tekenen en symptomen die een mogelijke slokdarmreactie aanduiden.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden om te stoppen met Bonviva en medische hulp te zoeken indien zij symptomen van slokdarmirritatie ontwikkelen, zoals nieuwe of erger wordende dysfagie, pijn bij het slikken, retrosternale pijn of brandend maagzuur.
Omdat niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) en bisfosfonaten beide geassocieerd worden met gastro-intestinale irritatie, dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdige toediening.
Hypocalciëmie Bestaande hypocalciëmie dient gecorrigeerd te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bonviva.
Andere stoornissen in het bot- en mineraalmetabolisme dienen ook effectief behandeld te zijn.
Adequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.
Nierfunctiestoornis Vanwege de beperkte klinische ervaring wordt Bonviva niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min (zie rubriek 5.2).
3 Osteonecrose van de kaak Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.
Een tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).
Tijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.
Voor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.
Voor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.
De klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.
Galactose-intolerantie Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In het algemeen wordt de orale biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur verlaagd in de aanwezigheid van voedsel.
In het bijzonder producten die calcium of andere multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer), inclusief melk, bevatten, interfereren waarschijnlijk met de absorptie van Bonviva, wat overeenkomt met de bevindingen in dierstudies.
Daarom dienen patiënten â s nachts (tenminste 6 uur) te vasten vóór de inname van Bonviva en te blijven vasten gedurende 1 uur na de inname van Bonviva (zie rubriek 4.2).
Calciumsupplementen, antacida en sommige orale geneesmiddelen die multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer) bevatten, interfereren waarschijnlijk met de absorptie van Bonviva.
Daarom dienen patiënten geen andere orale geneesmiddelen in te nemen gedurende tenminste 6 uur voor de inname van Bonviva en gedurende 1 uur volgend op de inname van Bonviva.
Metabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht omdat ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 iso-enzymen niet remt en het aangetoond is dat ibandroninezuur het lever cytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert.
Verder is de plasma-eiwitbinding ongeveer 85% - 87% (in vitro bij therapeutische geneesmiddelconcentraties bepaald) en daarom is er een kleine mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.
Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale uitscheiding en ondergaat geen enkele biotransformatie.
De secretieroute lijkt niet de bekende zuur en basische transportsystemen te omvatten die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere actieve stoffen.
Tijdens een 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM 16549), bleek de incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal bij patiënten die gelijktijdig aspirine of NSAIDs gebruikten, na één en na twee jaar gelijk te zijn bij patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks of Bonviva 150 mg eens per maand innamen.
Van de meer dan 1500 patiënten opgenomen in studie BM 16549 (vergelijk van het maandelijkse met het dagelijkse ibandroninezuur doseerschema), gebruikten na één en na twee jaar respectievelijk 14% en 18% histamine-(H2-)blokkers of protonpomp-remmers.
Binnen deze groep bleek de incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal gelijk bij patiënten behandeld met Bonviva 150 mg eens per maand en ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.
4 Bij gezonde mannelijke vrijwilligers en postmenopauzale vrouwen veroorzaakt intraveneuze toediening van ranitidine een toename in de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur van ongeveer 20%, waarschijnlijk als gevolg van een verminderde zuurgraad van de maag.
Aangezien deze toename binnen de normale spreiding van de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur ligt, wordt een dosisaanpassing niet noodzakelijk geacht wanneer Bonviva toegediend wordt met H2- antagonisten of andere actieve stoffen die de pH in de maag verhogen.
Farmacokinetische interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid aangetoond van een mogelijke interactie met tamoxifen of hormoon substitutietherapie (oestrogeen).
Er werd geen interactie waargenomen bij gelijktijdige toediening met melfalan / prednisolon bij patiënten met multipel myeloom.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.
Studies bij ratten hebben enige reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Bonviva mag tijdens de zwangerschap niet gebruikt worden.
Borstvoeding Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.
Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage hoeveelheden ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening.
Bonviva mag niet gebruikt worden tijdens de periode van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks werd geëvalueerd bij 1251 patiënten behandeld in 4 placebogecontroleerde klinische studies; 73% van deze patiënten kwamen uit de cruciale studie waarbij gedurende 3 jaar werd behandeld (MF 4411).
Het totale veiligheidsprofiel van ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks was in al deze studies vergelijkbaar met dat van placebo.
Het totale aandeel van patiënten die een bijwerking ondervonden, d.w.z. een bijwerking met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met de studiemedicatie, in de cruciale studie (MF 4411) was 19,8% voor ibandroninezuur en 17,9% voor placebo.
Tijdens een 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM 16549) bleken de veiligheidsprofielen van Bonviva 150 mg eens per maand en ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks overeen te komen.
Het aantal patiënten dat een bijwerking ondervond was 22,7% en 25,0% voor Bonviva 150 mg eens per maand en 21,5% en 22,5% voor ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks na één en twee jaar respectievelijk.
De meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in intensiteit.
In de meeste gevallen werd de therapie niet beëindigd.
Tabel 1 en tabel 2 laten een overzicht zien van bijwerkingen die voorkwamen bij meer dan 1% van de patiënten die behandeld werden met ofwel Bonviva 150 mg eens per maand of 2,5 mg dagelijks in studie BM 16549 danwel bij patiënten behandeld met ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks in studie MF 4411.
De tabellen geven de bijwerkingen weer die in de 2 studies met een hogere incidentie voorkwamen dan bij de met placebo behandelde patiënten in studie MF 4411.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De gegevens na 1 jaar uit studie BM 16549 zijn weergegeven in tabel 1 en de cumulatieve gegevens over 2 jaar uit studie BM 16549 zijn weegegeven in tabel 2.
5 Tabel 1:
Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100, ⤠1/10) in fase III osteoporosestudies die volgens de onderzoeker mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan de behandeling - De gegevens na 1 jaar uit studie BM 16549 en de gegevens na 3 jaar uit de placebogecontroleerde fractuurstudie MF 4411
Gegevens na 1 jaar uit studie BM 16549
Gegevens na 3 jaar uit studie MF 4411
Systeem orgaanklasse / Bijwerking Maagdarmstelsel- aandoeningen
Bonviva 150 mg ibandroninezuur eens per maand 2,5 mg dagelijks (N=396) (N=395) (%) (%)
ibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)
Gastro-oesophageale reflux
0,5 1,0
0,4 0,1
Diarree Buikpijn Dyspepsie Nausea Flatulentie Zenuwstelsel- aandoeningen
2,5 1,8 3,5 2,8 3,3 5,8 3,3 3,5 0,5 1,0
1,4 1,0 2,1 2,9 4,3 2,9 1,8 2,3 0,4 0,7
Hoofdpijn Algemene aandoeningen
0,8 1,5
0,8 0,6
Griepachtige ziekteverschijnselen *
3,3 0,3
0,3 0,2
Vermoeidheid Skeletspierstelsel- aandoeningen
1,0 0,3
0,3 0,4
Artralgie Myalgie Huidaandoeningen
1,0 0,3 1,5 0,3
0,4 0,4 1,8 0,8
Rash MedDRA versie 6.1
0,8 1,0
1,2 0,7
* Tijdelijke griepachtige symptomen zijn gerapporteerd voor Bonviva 150 mg eens per maand, met name geassocieerd met de eerste dosis.
Zulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen vanzelf gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.
Griepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust of botpijn.
Tabel 2:
Cumulatieve vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100, ⤠1/10) in fase III osteoporosestudies die volgens de onderzoeker mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan de behandeling - De gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549 en de gegevens na 3 jaar uit de placebogecontroleerde fractuurstudie MF 4411
Cumulatieve gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549
Gegevens na 3 jaar uit studie MF 4411
Systeem orgaanklasse / Bijwerking Maagdarmstelsel- aandoeningen
Bonviva 150 mg ibandroninezuur eens per maand 2,5 mg dagelijks (N=396) (N=395) (%) (%)
ibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)
Gastritis
1,0 0,3
0,7 0,5
6
Cumulatieve gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549
Gegevens na 3 jaar uit studie MF 4411
Systeem orgaanklasse / Bijwerking
Bonviva 150 mg ibandroninezuur eens per maand 2,5 mg dagelijks (N=396) (N=395) (%) (%)
ibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)
Gastro-oesophageale reflux
0,8 1,0
0,5 0,1
Oesophagitis Diarree Buikpijn Dyspepsie Nausea Zenuwstelsel- aandoeningen
0 1,0 2,5 2,0 4,0 3,0 4,0 6,3 3,0 3,5
0,5 0,4 1,4 1,0 2,1 2,9 4,0 2,7 1,8 2,3
Hoofdpijn Algemene aandoeningen
0,8 1,5
0,8 0,6
Griepachtige ziekteverschijnselen * Skeletspierstelsel- aandoeningen
3,3 0,3
0,3 0,2
Spierkramp Pijn aan skeletspieren Artralgie Myalgie
0,5 1,0 1,0 0,5 1,0 0,5 1,5 0,3
0,1 0,4 0 0 0,4 0,4 1,8 0,8
Stijfheid van skeletspieren Huidaandoeningen
1,0 0
0 0
Rash MedDRA versie 7.1
0,8 1,0
1,2 0,7
* Tijdelijke griepachtige symptomen zijn gerapporteerd voor Bonviva 150 mg eens per maand, met name geassocieerd met de eerste dosis.
Zulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen vanzelf gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.
Griepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust of botpijn.
Bijwerkingen voorkomend met een frequentie van 1% of minder
De volgende lijst geeft informatie over bijwerkingen gemeld in studie MF 4411 die vaker voorkwamen bij ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks dan bij placebo en bijwerkingen gemeld in studie BM 16549 die vaker voorkwamen bij Bonviva 150 mg eens per maand dan bij ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:
Soms (1/100- 1/1.000) Maagdarmstelselaandoeningen:
gastritis, oesophagitis inclusief slokdarmulceraties en stricturen, braken dysfagie
Zenuwstelselaandoeningen:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
duizeligheid rugpijn
Zelden (1/1.000 â 1/10.000)
Maagdarmstelselaandoeningen:
Immuunsysteemaandoeningen:
duodenitis overgevoeligheidsreacties
7 Huid- en onderhuidaandoeningen:
angio-oedeem, gezichtsoedeem, urticaria
In de â eens per maand-doseringâ studie waren patiënten opgenomen met gastro-intestinale aandoeningen in de anamnese, inclusief patiënten met ulcera peptica zonder recente bloedingen of ziekenhuisopname en patiënten met behandelde dyspepsie of reflux.
De incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal verschilde bij de met 150 mg eens per maand behandelde patiënten niet vergeleken met de met 2,5 mg dagelijks behandelde patiënten.
Laboratoriumonderzoeken:
In de 3 jaar durende cruciale studie met ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (MF 4411) was er geen verschil in vergelijking met placebo voor wat betreft de laboratoriumafwijkingen indicatief voor lever- of nier-dysfunctie, een verstoord hematologisch systeem, hypocalciëmie of hypofosfatemie.
Tussen de groepen in studie BM 16549 werd eveneens geen verschil gezien één jaar en twee jaar na aanvang.
Post-marketing ervaring Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.
De meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.
Osteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).
De diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bonviva.
Echter gebaseerd op de kennis van de klasse van stoffen, kan orale overdosering resulteren in bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal (zoals maagklachten, dyspepsie, oesophagitis, gastritis of ulceraties) of hypocalciëmie.
Om Bonviva te binden, dienen melk of antacida gegeven te worden en bijwerkingen moeten symptomatisch behandeld worden.
Vanwege het risico van slokdarmirritaties mag braken niet opgewekt worden en de patiënt dient volledig rechtop te blijven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Bisfosfonaten, ATC-code:
M05B A06
Werkingsmechanisme Ibandroninezuur is een zeer krachtig bisfosfonaat, behorend tot de stikstof-bevattende groep bisfosfonaten, die selectief werken op botweefsel en specifiek de osteoclastactiviteit remmen zonder direct de botvorming te beïnvloeden.
Het interfereert niet met de osteoclast aanmaak.
Ibandroninezuur resulteert in een progressieve netto verhoging van de botmassa en een verminderde incidentie van fracturen door middel van het verminderen van toegenomen botturnover tot premenopauzale waarden bij postmenopauzale vrouwen.
Farmacodynamische effecten De farmacodynamische werking van ibandroninezuur is remming van de botresorptie.
In vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak veroorzaakt door het stilleggen van gonadefunctie, retinoïden, tumoren of tumorextracten.
Bij jonge (snel groeiende) ratten, wordt de endogene botresorptie ook geremd, wat leidt tot toegenomen normale botmassa in vergelijking met onbehandelde dieren.
Diermodellen bevestigen dat ibandroninezuur een zeer krachtige remmer is van de osteoclastactiviteit.
Bij groeiende ratten was er geen bewijs voor verstoorde mineralisatie, zelfs niet bij doses meer dan 5000 maal de dosis vereist voor osteoporose behandeling.
Zowel dagelijkse als intermitterende (met verlengde dosisvrije intervals) langdurige toediening bij ratten, honden en apen werd in verband gebracht met de vorming van nieuw bot van normale kwaliteit
8 en gelijkblijvende of toegenomen mechanische sterkte zelfs bij doses in het toxische gebied.
Bij mensen werd de effectiviteit van zowel dagelijkse en intermitterende toediening (dosisvrij interval van 9-10 weken) van ibandroninezuur vastgesteld in een klinische studie (MF 4411), waarin de ibandroninezuur anti-fractuureffectiviteit werd aangetoond.
In diermodellen geeft ibandroninezuur biochemische veranderingen die een aanwijzing zijn voor dosis-afhankelijke remming van botresorptie, inclusief suppressie van urine biochemische merkers van bot collageenafbraak (zoals deoxypyridinoline en cross-linked N-telopeptiden van type I collageen (NTX)).
In een fase 1 bio-equivalentiestudie, uitgevoerd met 72 postmenopauzale vrouwen die in totaal 4 doses 150 mg oraal om de 28 dagen toegediend kregen, werd inhibitie van serum CTX al 24 uur na de eerste dosis gezien (mediane inhibitie 28%), met een mediane maximale inhibitie (69%) 6 dagen later.
Na de derde en vierde dosis was 6 dagen na inname de mediane maximale inhibitie 74%, met verlaging tot een mediane inhibitie van 56% 28 dagen na de vierde dosis.
Indien niet verder gedoseerd wordt, vermindert de suppressie van biochemische markers van botresorptie.
Klinische werkzaamheid Onafhankelijke risicofactoren, bijvoorbeeld lage BMD, leeftijd, het voorkomen van eerder opgelopen fracturen, een familiehistorie van fracturen en hoge botturnover, dienen beoordeeld te worden, met als doel vrouwen te identificeren met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen.
Bonviva 150 mg eens per maand
Botmineraaldichtheid (BMD) Bonviva 150 mg eens per maand bleek minstens even effectief in het verhogen van de BMD als ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks, in een 2 jaar durende, dubbelblinde, multicenter studie (BM 16549) bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (lumbale wervelkolom BMD T-score lager dan -2,5 SD bij aanvang).
Dit werd aangetoond in zowel de primaire analyse 1 jaar na aanvang en in de bevestigende eindpuntanalyse twee jaar na aanvang (zie Tabel 3).
Tabel 3:
Gemiddelde relatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter BMD één jaar na aanvang (primaire analyse) en twee jaar na aanvang van de behandeling (Per-Protocol Populatie) in studie BM 16549
Gegevens 1 jaar na aanvang uit studie BM 16549
Gegevens 2 jaar na aanvang uit studie BM 16549
Gemiddelde relatieve verandering ten opzichte van uitgangswaarde% [95% BI]
ibandroninezuur Bonviva 2,5 mg 150 mg eens per dagelijks maand (N=318) (N=320)
ibandroninezuur Bonviva 2,5 mg dagelijks 150 mg eens (N=294) per maand (N=291)
Lumbale wervelkolom L2- 3,9 [3,4 - 4,3] L4 BMD
4,9 [4,4 - 5,3]
5,0 [4,4 - 5,5]
6,6 [6,0 - 7,1]
Totale heup BMD 2,0 [1,7 - 2,3] Femurhals BMD 1,7 [1,3 - 2,1] Trochanter BMD 3,2 [2,8 - 3,7]
3,1 [2,8 - 3,4] 2,2 [1,9 - 2,6] 4,6 [4,2 - 5,1]
2,5 [2,1 - 2,9] 1,9 [1,4 - 2,4] 4,0 [3,5 - 4,5]
4,2 [3,8 - 4,5] 3,1 [2,7 - 3,6] 6,2 [5,7 - 6,7]
Verder bleek Bonviva 150 mg eens per maand voor toename in lumbale wervelkolom BMD superieur te zijn aan ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks, in een prospectief geplande analyse één jaar na aanvang, p=0,002, en twee jaar na aanvang, p < 0,001.
Eén jaar na aanvang (primaire analyse) bleek 91,3% (p=0,005) van de patiënten die Bonviva 150 mg eens per maand ontvingen, een lumbale wervelkolom BMD toename te hebben boven of gelijk aan de uitgangswaarde (BMD responders), vergeleken met 84,0% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen.
Twee jaar na aanvang bleek 93,5% (p=0,004) en 86,4% van de patiënten die respectievelijk Bonviva 150 mg eens per maand of ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, responder te zijn.
9 Voor totale heup BMD, had een jaar na aanvang 90,0% (p < 0,001) van de patiënten die Bonviva 150 mg eens per maand ontvingen en 76,7% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen een totale heup BMD toenamen boven of gelijk aan de uitgangswaarde.
Twee jaar na aanvang had 93,4% (p < 0,001) van de patiënten die Bonviva 150 mg eens per maand ontvingen en 78,4% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen totale heup BMD toenamen boven of gelijk aan de uitgangswaarde.
Indien een stringenter criterium wordt gehanteerd, waarbij lumbale wervelkolom en totale heup BMD gecombineerd worden, bleek een jaar na aanvang 83,9% (p < 0,001) en 65,7% van de patiënten die respectievelijk Bonviva 150 mg eens per maand of ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, responder te zijn.
Twee jaar na aanvang voldeden 87,1% (p < 0,001) en 70,5% van de respectievelijk 150 mg eens per maand en 2,5 mg dagelijks groep aan dit criterium.
Biochemische markers van botturnover Een klinisch significante reductie van de serum CTX-waarden werd gezien op alle meetmomenten, dat wil zeggen na 3, 6, 12 en 24 maanden.
Een jaar na aanvang (primaire analyse) waren de mediane relatieve veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde - 76% voor de Bonviva 150 mg eens per maand dosering en - 67% voor de ibandroninezuur 2,5 mg dagelijkse dosering.
Twee jaar na aanvang was de mediane relatieve verandering - 68% en - 62% voor respectievelijk de 150 mg maandelijkse dosering en de 2,5 mg dagelijkse dosering.
Een jaar na aanvang werden 83,5% (p=0,006) van de patiënten die Bonviva 150 mg eens per maand ontvingen en 73,9% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, geïdentificeerd als responders (gedefinieerd als een vermindering ⥠50% ten opzichte van de uitgangwaarde).
Twee jaar na aanvang werden 78,7% (p=0,002) en 65,6% van de patiënten geïdentificeerd als responders in respectievelijk de 150 mg maandelijkse dosering en de 2,5 mg dagelijkse dosering groepen.
Gebaseerd op de resultaten van studie BM 16549 wordt verwacht dat Bonviva 150 mg eens per maand minstens even effectief is bij het voorkomen van fracturen als ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.
Ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks
In de initiële 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fractuurstudie (MF 4411), werd een statistisch significante en medisch relevante afname in de incidentie van nieuwe röntgenologische morfometrische en klinische vertebrale fracturen aangetoond (tabel 4).
In deze studie werd ibandroninezuur geëvalueerd bij orale doses van 2,5 mg dagelijks en 20 mg intermitterend als een experimenteel doseerregime.
Ibandroninezuur werd 60 minuten voor de eerste vloeistof- of voedselinname van de dag (post-dosis nuchtere periode) ingenomen.
Aan de studie namen vrouwen deel in de leeftijd van 55 tot 80 jaar, die tenminste 5 jaar postmenopauzaal waren en waarvan de BMD van de lumbale wervelkolom 2 tot 5 SD onder het premenopauzale gemiddelde (T-score) lag bij tenminste één wervel [L1-L4], en die één tot vier prevalente vertebrale fracturen hadden.
Alle patiënten kregen 500 mg calcium en 400 IE vitamine D dagelijks.
De werkzaamheid werd geëvalueerd bij 2928 patiënten.
Ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks toegediend toonde een statistisch significante en medisch relevante reductie in de incidentie van nieuwe vertebrale fracturen.
Dit regime verminderde het ontstaan van nieuwe röntgenologische wervelfracturen met 62% (p=0,0001) tijdens de drie jaar van de studie.
Een relatieve risicovermindering van 61% werd waargenomen na 2 jaar (p=0.0006).
Er werd geen statistisch significant verschil bereikt na 1 jaar van behandeling (p=0,056).
Het anti- fractuureffect was consistent tijdens de duur van de studie.
Er waren geen aanwijzingen voor het vervagen van het effect over de tijd.
De incidentie van klinische vertebrale fracturen was ook significant afgenomen met 49% (p=0,011).
Het sterke effect op vertebrale fracturen kwam bovendien tot uitdrukking door een statistisch significante reductie van lengteverlies in vergelijking met placebo (p < 0,0001).
Tabel 4:
Resultaten uit 3 jaar durende fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI)
10
Placebo (N=974)
ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)
Relatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
62% (40,9; 75,1)
Incidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
9,56% (7,5; 11,7)
4,68% (3,2; 6,2)
Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen
49% (14,03; 69,49)
Incidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar
5,33% (3,73; 6,92) 1,26% (0,8; 1,7)
2,75% (1,61; 3,89) 6,54% (6,1; 7,0)
BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.
-0,69% (-1,0; -0,4)
3,36% (3,0; 3,7)
Het effect van de behandeling met ibandroninezuur werd verder beoordeeld in een analyse van de subpopulatie van patiënten die een uitgangswaarde lumbale wervelkolom BMD T-score hadden lager dan â 2,5.
De vermindering van het risico op vertebrale fracturen was zeer consistent met wat gezien werd in de gehele populatie.
Tabel 5:
Resultaten uit 3 jaars fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI) voor patiënten met een wervelkolom BMD T-score lager dan â 2,5 als uitgangswaarde
Placebo (N=587)
ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=575)
Relatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
59% (34,5; 74,3)
Incidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
12,54% (9,53; 15,55)
5,36% (3,31; 7,41)
Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen
50% (9,49; 71,91)
Incidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar
6,97% (4,67; 9,27) 1,13% (0,6; 1,7)
3,57% (1,89; 5,24) 7,01% (6,5; 7,6)
BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.
-0,70% (-1,1; -0,2)
3,59% (3,1; 4,1)
Voor non-vertebrale fracturen werd binnen de gehele patiëntenpopulatie van studie MF441 geen reductie waargenomen, echter dagelijkse inname van ibandronaat bleek effectief te zijn in een hoog- risico subpopulatie (femurhals BMD T-score < -3,0), waar een non-vertebrale risicoreductie van 69% werd gezien.
Dagelijkse behandeling met 2,5 mg resulteerde in toenemende verhoging van BMD op vertebrale en non-vertebrale plaatsen van het skelet
Drie-jaars wervelkolom BMD toename in vergelijking met placebo was 5,3% en 6,5% in vergelijking met de uitgangswaarde.
Toenames bij de heup ten opzichte van de uitgangswaarde waren 2,8% bij de femurhals, 3,4% bij de totale heup en 5,5% bij de trochanter.
Biochemische markers van de botturnover (zoals urinair CTX en serumosteocalcine) vertoonden het verwachte patroon van suppressie tot pre-menopauzale spiegels en bereikten maximale suppressie binnen een periode van 3 tot 6 maanden.
11 Een klinische betekenisvolle afname van 50% van de biochemische markers van botresorptie werd al na 1 maand na de start van de behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg waargenomen.
Volgend op het stoppen van de behandeling, is er een terugkeer tot de pathologische snelheid van verhoogde botresorptie geassocieerd met postmenopauzale osteoporose van voor de behandeling.
De histologische analyse van botbiopsies na twee en drie jaar van behandeling van post-menopauzale vrouwen vertoonden bot van normale kwaliteit en geen indicatie van een mineralisatie defect.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De primaire farmacologische effecten van ibandroninezuur op het bot zijn niet direct gerelateerd aan de werkelijke plasmaconcentraties, zoals aangetoond in verscheidene studies bij dieren en bij mensen.
Absorptie De absorptie van ibandroninezuur in het bovenste deel van het maagdarmstelsel treedt snel op na orale toediening en plasmaconcentraties nemen op een dosis-proportionele wijze toe tot 50 mg orale inname; boven deze dosis werden meer dan dosis-proportionele toenames waargenomen.
Maximale waargenomen plasmaconcentraties werden bereikt binnen 0,5 tot 2 uur (mediaan 1 uur) in nuchtere toestand en de absolute biologische beschikbaarheid was ongeveer 0,6%.
De mate van absorptie is verstoord wanneer het samen met voedsel of dranken (anders dan leidingwater) ingenomen wordt.
De biologische beschikbaarheid neemt met ongeveer 90% af wanneer ibandroninezuur wordt toegediend met een standaard ontbijt in vergelijking met de biologische beschikbaarheid die gezien wordt bij nuchtere personen.
Er is geen betekenisvolle afname in biologische beschikbaarheid op voorwaarde dat ibandroninezuur ingenomen wordt 60 minuten voor het eerste voedsel van de dag.
Zowel de biologische beschikbaarheid als de BMD toenames zijn geringer wanneer voedsel of dranken binnen 60 minuten na inname van ibandroninezuur ingenomen worden.
Distributie Na de initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.
Bij mensen is het klaarblijkelijke eliminatie distributievolume tenminste 90 L en de dosishoeveelheid die het bot bereikt, wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.
Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 85 %-87% (in vitro bepaald bij therapeutische geneesmiddel-concentraties), en er is dus een lage potentie voor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.
Metabolisme Er zijn geen aanwijzingen dat ibandroninezuur gemetaboliseerd wordt bij dieren of mensen.
Eliminatie Het geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt verwijderd uit de circulatie via botabsorptie (naar schatting 40-50% bij postmenopauzale vrouwen) en het overblijfsel wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.
Het niet geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt onveranderd uitgescheiden via de faeces.
De spreiding van de waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed, maar de klaarblijkelijke eliminatie halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10-72 uur.
Aangezien de berekende waarden voornamelijk afhankelijk zijn van de duur van de studie, de gebruikte dosis en gevoeligheid van de analysemethode, is de werkelijke eliminatie halfwaardetijd waarschijnlijk substantieel langer, overeenkomend met andere bisfosfonaten.
Vroege plasmaspiegels dalen snel; 10% van de piekwaarde wordt binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening bereikt.
Totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/ min.
Nierklaring (ongeveer 60 ml/ min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.
Het verschil tussen de klaarblijkelijke totale en nierklaring wordt verondersteld de opname in het bot weer te geven.
12 Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties
Geslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ras Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs qua ibandroninezuur dispositie.
Er zijn enkele gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.
Patiënten met verstoorde nierfunctie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met verschillende maten van verstoorde nierfunctie is lineair gerelateerd aan creatinineklaring.
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring gelijk of groter dan 30 ml/ min), zoals aangetoond in studie BM 16549, waar de meerderheid van de patiënten een milde tot matig verstoorde nierfunctie had.
Personen met ernstig nierfalen (creatinineklaring minder dan 30 ml/ min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2- tot 3-voudige hogere plasmaconcentraties dan personen met normale nierfunctie en de totale klaring van ibandroninezuur was 44 ml/ min.
Na intraveneuze toediening van 0,5 mg, namen totaal, renaal en niet-renale klaringen respectievelijk af met 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen, maar er was geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename in de blootstelling.
Vanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, wordt Bonviva bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).
De farmacokinetiek van ibandroninezuur werd niet beoordeeld bij patiënten met eindstadium nierziekte die onder controle gehouden wordt op een andere manier dan door hemodialyse.
De farmacokinetiek van ibandroninezuur bij deze patiënten is onbekend en ibandroninezuur dient onder deze omstandigheden niet gebruikt te worden.
Patiënten met verstoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.
De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur dat niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.
Dosisaanpassing is daarom niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Ouderen In een multivariatieanalyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.
Aangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd is dit de enige factor die in overweging dient te worden genomen (zie paragraaf nierfunctiestoornis).
Pediatrische populatie Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bonviva bij deze leeftijdsgroepen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxische effecten bij dieren, bijv. tekenen van nierbeschadiging, werden uitsluitend waargenomen bij honden bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn bij klinisch gebruik.
Mutageniteit / Carcinogeniteit:
Er zijn geen aanwijzingen voor mogelijke carcinogeniteit waargenomen.
Testen voor genotoxiciteit leverden geen bewijs van genetische activiteit van ibandroninezuur.
Reproductietoxiciteit:
Er was geen bewijs voor een direct foetaal toxisch of teratogeen effect van ibandroninezuur bij oraal behandelde ratten en konijnen en er waren geen bijwerkingen op de ontwikkeling van F1 nakomelingen bij ratten bij een geëxtrapoleerde blootstelling van tenminste 35 maal boven de humane
13 blootstelling.
Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteitsstudies in de rat waren die bijwerkingen die waargenomen worden bij bisfosfonaten als klasse.
Ze omvatten een verminderd aantal innestelingplaatsen, abnormaal baringsproces (dystokie) en een verhoging van viscerale variaties (nierbekken ureter syndroom)
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Lactose monohydraat Povidon Microkristallijne cellulose Crospovidon Stearinezuur Colloïdaal anhydraat silica
Tabletomhulsel Hypromellose Titaniumdioxide E171 Talk Macrogol 6000
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Bonviva 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in doordrukstrips (PVC/ PVDC) met 1 of 3 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
14 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 265/ 003 EU/ 1/ 03/ 265/ 004
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
23.02.2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bonviva 3 mg oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit met 3 ml oplossing bevat 3 mg ibandroninezuur (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
De concentratie ibandroninezuur in de oplossing voor injectie is 1 mg per ml.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1).
Een reductie van het risico op vertebrale fracturen is aangetoond; de effectiviteit bij femurhalsfracturen is niet vastgesteld.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering:
De aanbevolen dosis van ibandroninezuur is 3 mg, toegediend als een intraveneuze injectie in 15-30 seconden, elke 3 maanden.
Patiënten dienen aanvullend calcium en vitamine D te krijgen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).
Indien een dosis gemist wordt, dient de injectie zodra het past, toegediend te worden.
Vervolgens dienen de injecties elke 3 maanden vanaf de datum van de laatste injectie toegediend te worden.
Speciale populaties Patiënten met nierinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie waarbij het serumcreatinine lager is dan of gelijk is aan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of waarbij de creatinineklaring (gemeten of geschat) groter is dan of gelijk is aan 30 ml/ min.
Bonviva injectie wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een serumcreatinine hoger dan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of met een creatinineklaring (gemeten of geschat) lager dan 30 ml/ min, vanwege de beperkte klinische gegevens uit studies met zulke patiënten (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Patiënten met leverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).
Ouderen Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).
16 Pediatrische populatie Er is geen relevante ervaring met Bonviva bij kinderen en Bonviva is niet onderzocht in de pediatrische populatie.
Wijze van toediening:
Voor intraveneus gebruik.
Het is vereist dat alleen intraveneus wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
- hypocalciëmie (zie rubriek 4.4)
- overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Toedieningsfouten Het is belangrijk dat de Bonviva injectie uitsluitend intraveneus wordt toegediend.
Er dient voor gezorgd te worden dat Bonviva injectie niet intra-arterieel of paraveneus wordt toegediend, aangezien dit weefselbeschadiging kan veroorzaken.
Hypocalciëmie Bonviva kan, zoals andere intraveneus toegediende bisfosfonaten, een tijdelijke afname van de serumcalciumwaarden veroorzaken.
Bestaande hypocalciëmie dient gecorrigeerd te worden vóór aanvang van de behandeling met Bonviva injectie.
Andere stoornissen in het bot- en mineraalmetabolisme dienen ook effectief behandeld te worden voor met de behandeling met Bonviva injectie gestart wordt.
Alle patiënten dienen een adequate aanvullende hoeveelheid calcium en vitamine D te krijgen.
Nierfunctiestoornis Patiënten met andere aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken welke mogelijk bijwerkingen met betrekking tot de nieren veroorzaken, dienen regelmatig, in lijn met goed medisch handelen, gecontroleerd te worden tijdens de behandeling.
Vanwege de beperkte klinische ervaring, wordt Bonviva injectie niet aanbevolen bij patiënten met een serumcreatinine hoger dan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of met een creatinineklaring lager dan 30 ml/ min (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).
Osteonecrose van de kaak Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/ of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.
Een tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).
Tijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.
Voor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.
Voor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.
De klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.
17 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Metabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht omdat ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 iso-enzymen niet remt en het aangetoond is dat ibandroninezuur het lever cytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert.
Verder is de plasma-eiwitbinding ongeveer 85% - 87% (in vitro bepaald bij therapeutische ibandroninezuur-concentraties) en daarom is er een lage potentie voor interacties met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.
Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale uitscheiding en ondergaat geen enkele biotransformatie.
De secretieroute lijkt niet de bekende zure of basische transportsystemen te omvatten die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere actieve stoffen.
Farmacokinetische interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben aangetoond dat er geen interactie plaatsvindt met tamoxifen of hormoonvervangende behandelingen (oestrogeen).
Na gelijktijdige toediening met melfalan/ prednisolon bij patiënten met multipel myeloom werd geen interactie waargenomen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.
Studies bij ratten hebben enige reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Bonviva mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Borstvoeding Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.
Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage hoeveelheden ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening. Bonviva mag niet gebruikt worden tijdens de periode van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van een orale behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg eenmaal daags werd geëvalueerd bij 1251 patiënten, behandeld in 4 placebogecontroleerde klinische studies; 73% van deze patiënten kwamen uit de registratie studie waarbij gedurende 3 jaar werd behandeld (MF4411).
Het totale veiligheidsprofiel van ibandroninezuur 2,5 mg eenmaal daags was in al deze studies vergelijkbaar met dat van placebo.
Het totale aandeel van patiënten die een bijwerking ondervonden, d. w. z. een bijwerking met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met de studiemedicatie, in de registratie studie (MF4411) was 19,8% voor ibandroninezuur en 17,9% voor placebo.
Tijdens de 2 jaar durende registratie studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM16550) bleken de totale veiligheidsprofielen gelijkaardig tussen de via intraveneuze injectie toegediende Bonviva 3 mg, 3-maandelijkse toediening en de dagelijkse dosis oraal toegediende ibandroninezuur 2,5 mg.
Het aantaal patiënten dat een bijwerking ondervond was 26,0% en 28,6% voor de eens per 3 maanden toegediende Bonviva 3 mg injectie en 20,4% en 22,6% voor de dagelijkse oraal ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg na één en twee jaar respectievelijk.
De meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in intensiteit.
In de meeste gevallen hadden de bijwerkingen niet tot gevolg dat de therapie werd beëindigd.
Tabel 1 en tabel 2 geven een overzicht van bijwerkingen die na respectievelijk 1 en 2 jaar behandelen werden gezien tijdens de registratie fase III studie BM16550, gerapporteerd werden als mogelijk of
18 waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie en gezien werden bij meer dan 1% van de met eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bonviva 3 mg of per intraveneuze injectie toegediende placebo plus oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg behandelde patiënten.
Bijwerkingen gemeld bij met Bonviva 3 mg injectie behandelde patiënten die met een frequentie gelijk aan of minder dan bij oraal behandelde patiënten gerapporteerd werden, zijn niet in het overzicht opgenomen.
Tabel 1 en 2 geven tevens de bijwerkingen weer die gezien werden bij patiënten die 3 jaar werden behandeld met oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg tijdens de anti-fractuurstudie (MF4411).
Voor beide studies zijn de bijwerkingen weergegeven met een hogere incidentie voorkwamen bij met ibandroninezuur behandelde patiënten dan bij met placebo behandelde patiënten van de studie MF4411.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1:
Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/ 100, ⤠1/ 10) uit de fase III osteoporose studie BM16550 na één jaar behandelen en uit de fase III anti-fractuurstudie MF4411 (drie jaar durende studie), die door de onderzoeker beschouwd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie.
1-jaars gegevens uit studie BM16550
3-jaars gegevens uit
studie MF 4411
Systeem / klasse Bijwerking
Orgaan-
Bonviva injectie Placebo injectie + 3 mg elke 3 maanden oraal (N=469) ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks Aant. meldingen (%) (N=465)
Oraal ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)
Placebo (N=975) Aant. meldingen
Aant. meldingen (%)
Aant. meldingen (%)
(%)
Maagdarmstelsel- aandoeningen Gastritis
5 (1,1)
4 (0,9)
7 (0,7)
5 (0,5)
Diarree
5 (1,1)
2 (0,4)
14 (1,4)
10 (1,0)
Buikpijn Dyspepsie Misselijkheid Obstipatie Skeletspierstelsel- aandoeningen
13 (2,8) 12 (2,6) 8 (1,7) 5 (1,1)
15 (3,2) 18 (3,9) 12 (2,6) 7 (1,5)
21 (2,1) 40 (4,1) 18 (1,8) 3 (0,3)
28 (2,9) 26 (2,7) 22 (2,3) 9 (0,9)
Skeletmusculatuur betreffende pijn
5 (1,1)
2 (0,4)
-
-
Artralgie Myalgie Algemene aandoeningen
11 (2,3) 8(1,7)
4 (0,9) 4 (0,9)
4 (0,4) 18 (1,8)
4 (0,4) 8 (0,8)
Griepachtige symptomen*
22 (4,7)
4 (0,9)
3 (0,3)
2 (0,2)
Vermoeidheid Zenuwstelsel- aandoeningen
5 (1,1)
2 (0,4)
3 (0,3)
4 (0,4)
Hoofdpijn Huidaandoeningen
5 (1,1)
3 (0,6)
8 (0,8)
6 (0,6)
Rash MedDRA version 7.0
4 (0,9)
3 (0,6)
12 (1,2)
7 (0,7)
* Tijdelijke griepachtige symptomen, met name geassocieerd met de eerste dosis, zijn gerapporteerd bij patiënten die Bonviva 3 mg elke 3 maanden als intraveneuze injectie kregen toegediend.
Griepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust en botpijn.
Zulke symptomen waren over het
19 algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.
Tabel 2:
Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/ 100, ⤠1/ 10) uit de fase III osteoporose studie BM16550 na twee jaar behandelen (cumulatieve gegevens) en uit de fase III anti-fractuurstudie MF4411 (drie jaar durende studie), die door de onderzoeker beschouwd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie.
3-jaars gegevens uit studie MF 4411 2-jaars gegevens uit studie BM16550 Systeem / Orgaan-
Bonviva injectie
Placebo injectie +
Oraal
Placebo
klasse
3 mg elke 3 maanden
oraal
ibandroninezuur
(N=975)
Bijwerking
(N=469)
ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks
2,5
mg dagelijks (N=977)
Aant.
meldingen (%)
(N=465)
Aant. meldingen
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Aant. meldingen Aant.
(%)
meldingen (%)
(%)
Gastritis
6 (1,3)
4 (0,9)
7 (0,7)
5 (0,5)
Diarree
5 (1,1)
3 (0,6)
14 (1,4)
10 (1,0)
Buikpijn Dyspepsie Misselijkheid Obstipatie Skeletspierstelsel- aandoeningen
17 (3,6) 14 (3,0) 8 (1,7) 5 (1,1)
21 (4,5) 19 (4,1) 13 (2,8) 7 (1,5)
21 (2,1) 40 (4,1) 18 (1,8) 3 (0,3)
28 (2,9) 26 (2,7) 22 (2,3) 9 (0,9)
Skeletmusculatuur betreffende pijn
5 (1,1)
2 (0,4)
-
-
Artralgie Myalgie Rugpijn Algemene aandoeningen
13 (2,8) 8(1,7) 5 (1,1)
4(0,9) 4 (0,9) 1 (0,2)
4 (0,4) 18 (1,8) 3 (0,3)
4 (0,4) 8 (0,8) 2 (0,2)
Griepachtige symptomen*
21 (4,5)
4 (0,9)
3 (0,3)
2 (0,2)
Vermoeidheid Zenuwstelsel- aandoeningen
5 (1,1)
2 (0,4)
3 (0,3)
4 (0,4)
Hoofdpijn Huidaandoeningen
6 (1,3)
3 (0,6)
8 (0,8)
6 (0,6)
Rash MedDRA version 8.0
4 (0,9)
4 (0,9)
12 (1,2)
7 (0,7)
* Tijdelijke griepachtige symptomen, met name geassocieerd met de eerste dosis, zijn gerapporteerd bij patiënten die Bonviva 3 mg elke 3 maanden als intraveneuze injectie kregen toegediend.
Griepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust en botpijn.
Zulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.
Bijwerkingen uit studie BM16650 die voorkwamen met een frequentie ⤠1%:
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Soms (> 1/ 1.000 en < 1/ 100) Skeletspierstelselaandoeningen
Botpijn
20 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Asthenie Toedieningsplaatsreacties
Bloedvataandoeningen
Flebitis/ tromboflebitis
Zelden (> 1/ 10.000 en < 1/ 1.000) Immuunsysteemaandoeningen:
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Overgevoeligheidsreacties Angio-oedeem Zwelling/ oedeem in gezicht Urticaria
Laboratoriumonderzoeken:
In de 3 jaar durende registratie studie met oraal eenmaal daags (MF 4411) was er in vergelijking met placebo geen verschil voor
ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg wat betreft de
laboratoriumafwijkingen indicatief voor lever- of nierdisfunctie, een verstoord hematologisch systeem, hypocalciëmie of hypofosfatemie.
Eveneens werd tussen de groepen in de registratie studie met eens per 3 maanden toegediende Bonviva 3 mg injectie (BM16550) geen verschil gezien.
Post-marketing ervaring Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.
De meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.
Osteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/ of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).
De diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bonviva.
Gebaseerd op kennis over deze klasse van stoffen, kan intraveneuze overdosering resulteren in hypocalciëmie, hypofosfatemie en hypomagnesiëmie.
Klinisch relevante verlaging van serumspiegels van calcium, fosfor en magnesium dienen respectievelijk gecorrigeerd te worden middels intraveneuze toediening van calciumgluconaat, kalium- of natriumfosfaat en magnesiumsulfaat.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Bisfosfonaten, ATC-code:
M05B A06
Werkingsmechanisme Ibandroninezuur is een zeer krachtig bisfosfonaat behorend tot de stikstof-bevattende groep bisfosfonaten, die selectief werken op botweefsel en specifiek de osteoclastactiviteit remmen zonder direct de botvorming te beïnvloeden.
Het interfereert niet met de osteoclastaanmaak.
Ibandroninezuur geeft een progressieve netto verhoging van de botmassa en een verminderde incidentie van fracturen door middel van de vermindering van toegenomen bot turnover tot premenopauzale waarden bij postmenopauzale vrouwen.
Farmacodynamische effecten De farmacodynamische werking van ibandroninezuur is remming van de botresorptie.
In vivo ibandroninezuur voorkomt botafbraak experimenteel veroorzaakt door het stilleggen van gonadefunctie, retinoïden, tumoren of tumorextracten.
Bij jonge (snel groeiende) ratten, wordt de endogene botresorptie ook geremd, wat leidt tot toegenomen normale botmassa in vergelijking met onbehandelde dieren.
21 Diermodellen bevestigen dat ibandroninezuur een zeer krachtige remmer is van de osteoclastactiviteit.
Bij groeiende ratten was er geen bewijs voor verstoorde mineralisatie, zelfs niet bij doses meer dan 5000 maal de dosis vereist voor osteoporose behandeling.
Zowel dagelijkse als intermitterende (met verlengde dosisvrije intervallen) langdurige toediening bij ratten, honden en apen werd in verband gebracht met de vorming van nieuw bot van normale kwaliteit en gelijkblijvende of toegenomen mechanische sterkte, zelfs bij doses in het toxische gebied.
Bij mensen werd de effectiviteit van zowel dagelijkse als intermitterende toediening (dosisvrij interval van 9-10 weken) van ibandroninezuur bevestigd in een klinische studie (MF4411), waarin de ibandroninezuur anti-fractuureffectiviteit werd aangetoond.
In diermodellen geeft ibandroninezuur biochemische veranderingen die een aanwijzing zijn voor dosis-afhankelijke remming van botresorptie, inclusief suppressie van urine biochemische merkers van bot collageenafbraak (zoals deoxypyridinoline en cross-linked N-telopeptiden van type I collageen (NTX)).
Zowel dagelijkse, intermitterende (met een dosisvrij interval van 9-10 weken per kwartaal) orale als intraveneuze ibandroninezuur doses bij postmenopauzale vrouwen veroorzaakten biochemische veranderingen indicatief voor dosisafhankelijke remming van botresorptie.
Bonviva intraveneuze injectie verlaagde de spiegels van plasma C-telopeptide van de alfa keten van type I collageen (CTX) binnen 3-7 dagen na het starten van de behandeling en verlaagde osteocalcinespiegels binnen 3 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling keren de pathologische verhoogde botresorptiewaarden, geassocieerd met postmenopauzale osteoporose, van voor de behandeling terug.
De histologische analyse van botbiopsies na twee en drie jaar behandeling van postmenopauzale vrouwen met orale eenmaal daagse doses ibandroninezuur 2,5 mg en intermitterende intraveneuze doses tot 1 mg elke 3 maanden, toonde bot van normale kwaliteit en er was geen indicatie van een mineralisatiedefect.
Een verwachte afname van bot turnover, normale kwaliteit van bot en afwezigheid van mineralisatieafwijkingen werden tevens gezien na twee jaar behandelen met Bonviva 3 mg injectie.
Klinische werkzaamheid
Onafhankelijke risicofactoren, bijvoorbeeld lage BMD, leeftijd, het voorkomen van eerder opgelopen fracturen, een familiehistorie van fracturen en hoge botturnover, dienen beoordeeld te worden, met als doel vrouwen te identificeren met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen.
Bonviva 3 mg injectie elke 3 maanden
Botmineraaldichtheid (BMD)
Eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bonviva 3 mg bleek minstens zo effectief als oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg, tijdens een 2 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, non-inferioriteitsstudie (BM16550) bij postmenopauzale vrouwen (1386 vrouwen tussen de 55 en 80 jaar) met osteoporose (lumbale wervelkolom BMD T- score lager dan -2,5 SD bij aanvang).
Dit werd aangetoond in zowel de primaire analyse 1 jaar na aanvang en in de bevestigende eindpuntanalyse twee jaar na aanvang (zie Tabel 3).
De primaire analyse van gegevens uit studie BM16550 1 jaar na aanvang en de bevestigende analyse 2 jaar na aanvang toonde de non-inferioriteit van behandeling met elke 3 maanden 3 mg per injectie vergeleken met eenmaal daags 2,5 mg oraal aan, in termen van gemiddelde toename van de BMD van de lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter (Tabel 3).
22 Tabel 3:
Gemiddelde relatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter BMD één jaar na aanvang (primaire analyse) en twee jaar na aanvang van de behandeling (Per-Protocol Populatie) in studie BM16550.
Gegevens 1 jaar na aanvang uit studie BM16550
Gegevens 2 jaar na aanvang uit studie BM16550
Gemiddelde relatieve verandering ten opzichte van uitgangswaarde% [95% BI] Lumbale wervelkolom L2- L4 BMD
ibandroninezuur Bonviva 3 mg 2,5 mg eenmaal injectie elke 3 daags maanden (N=377) (N=365) 3,8 [3,4 - 4,2] 4,8 [4,5 - 5,2]
ibandroninezuur Bonviva 3 mg 2,5 mg eenmaal injectie elke 3 daags maanden (N=334) (N=334) 4,8 [4,3 - 5,4] 6,3 [5,7 - 6,8]
Totale heup BMD Femurhals BMD Trochanter BMD
1,8 [1,5 - 2,1] 2,4 [2,0 - 2,7] 1,6 [1,2 - 2,0] 2,3 [1,9 - 2,7] 3,0 [2,6 - 3,4] 3,8 [3,2 - 4,4]
2,2 [1,8 - 2,6] 3,1 [2,6 - 3,6] 2,2 [1,8 - 2,7] 2,8 [2,3 - 3,3] 3,5 [3,0 - 4,0] 4,9 [4,1 - 5,7]
Verder bleek eens per 3 maanden toegediende Bonviva 3 mg injectie voor toename in lumbale wervelkolom BMD superieur te zijn aan oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg, in een prospectief geplande analyse één jaar na aanvang, p < 0,001, en twee jaar na aanvang, p < 0,001.
Voor lumbale wervelkolom BMD, 92,1% van de patiënten die 3 mg per injectie elke 3 maanden toegediend hadden gekregen vertoonden een toegenomen of gelijk gebleven BMD na 1 jaar behandeling (d. w. z. responders) vergeleken met 84,9% van de patiënten die 2,5 mg eenmaal daags oraal innamen (p=0,002).
Na 2 jaar behandelen had 92,8% van de patiënten die 3 mg per injectie kregen toegediend en 84,7% van de patiënten die oraal 2,5 mg innamen een toegenomen of gelijk gebleven lumbale wervelkolom BMD (p=0,001).
Voor totale heup BMD, waren 82,3% van de patiënten die 3 mg per injectie elke 3 maanden toegediend hadden gekregen responder na 1 jaar behandeling, vergeleken met 75,1% van de patiënten die 2,5 mg eenmaal daags oraal ingenomen hadden (p=0,02).
Na 2 jaar behandelen had 85,6% van de patiënten die 3 mg per injectie kregen toegediend en 77,0% van de patiënten die oraal 2,5 mg innamen een toegenomen of gelijk gebleven totale heup BMD (p=0,004).
Het aandeel van patiënten met een toegenomen of gelijk gebleven BMD na 1 jaar van zowel de lumbale wervelkolom en totale heup was 76,2% in de 3 mg injectie elke 3 maanden arm en 67,2% in de 2,5 mg eenmaal daags orale arm (p=0,007).
Na twee jaar voldeden 80,1% en 68,8% van de patiënten aan dit criterium in respectievelijk de 3 mg injectie elke 3 maanden arm en de 2,5 mg eenmaal daags arm (p=0,001).
Biochemische markers van bot turnover
Klinisch significante reducties van de serum CTX-waarden werd gezien op alle meetmomenten.
Na twaalf maanden waren de mediane relatieve veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde - 58,6% voor de eens per 3 maanden intraveneuze 3 mg dosering en -62,6% voor de eenmaal daagse orale 2,5 mg dosering.
Tevens werd 64,8% van de patiënten die 3 mg elke 3 maanden per injectie kregen toegediend gekarakteriseerd als responder (gedefinieerd als een afname ⥠50% t. o. v. de uitgangswaarde), vergeleken met 64,9% van de patiënten die 2,5 mg dagelijks oraal innamen.
Serum CTX-afname werd gedurende 2 jaar gehandhaafd, waarbij meer dan de helft van de patiënten in beide behandelingsgroepen gekarakteriseerd werd als responder.
Gebaseerd op de resultaten van studie BM16550 wordt verwacht dat eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bonviva 3 mg minstens even effectief is bij het voorkomen van fracturen als de orale behandeling met eenmaal daags ibandroninezuur 2,5 mg.
23 Ibandroninezuur eenmaal daags 2,5 mg tabletten
In de initiële 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fractuurstudie (MF4411), werd een statistisch significante en medisch relevante afname in de incidentie van nieuwe röntgenologische morfometrische en klinische vertebrale fracturen aangetoond (tabel 4).
In deze studie werd ibandroninezuur geëvalueerd bij orale doses van 2,5 mg dagelijks en 20 mg intermitterend als een experimenteel doseerregime.
Ibandroninezuur werd 60 minuten voor de eerste vloeistof- of voedselinname van de dag (post-dosis nuchtere periode) ingenomen.
Aan de studie namen vrouwen deel in de leeftijd van 55 tot 80 jaar, die tenminste 5 jaar postmenopauzaal waren en waarvan de BMD van de lumbale wervelkolom -2 tot -5 SD onder het premenopauzale gemiddelde (T-score) lag bij tenminste één wervel [L1-L4], en die één tot vier prevalente vertebrale fracturen hadden.
Alle patiënten kregen 500 mg calcium en 400 IE vitamine D dagelijks.
De werkzaamheid werd geëvalueerd bij 2928 patiënten.
Ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks toegediend toonde een statistisch significante en medisch relevante reductie in de incidentie van nieuwe vertebrale fracturen.
Dit regime verminderde het ontstaan van nieuwe röntgenologische wervelfracturen met 62% (p=0,0001) tijdens de drie jaar van de studie.
Een relatieve risicovermindering van 61% werd waargenomen na 2 jaar (p=0,0006).
Er werd geen statistisch significant verschil bereikt na 1 jaar van behandeling (p=0,056).
Het anti- fractuureffect was consistent tijdens de duur van de studie.
Er waren geen aanwijzingen voor het vervagen van het effect over de tijd.
De incidentie van klinische vertebrale fracturen was ook significant afgenomen met 49% na 3 jaar (p=0,011).
Het sterke effect op vertebrale fracturen kwam bovendien tot uitdrukking door een statistisch significante reductie van lengteverlies in vergelijking met placebo (p < 0,0001).
Tabel 4:
Resultaten uit 3 jaar durende fractuurstudie MF4411 (%, 95% BI)
Placebo (N=974)
ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)
Relatieve risico afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
62% (40,9 - 75,1)
Incidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen
9,56% (7,5 - 11,7)
4,68% (3,2 - 6,2) 49% (14,03 - 69,49)
Incidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar
5,33% (3,73 - 6,92) 1,26% (0,8 - 1,7) -0,69% (-1,0 - -0,4)
2,75% (1,61 - 3,89) 6,54% (6,1 - 7,0) 3,36% (3,0 - 3,7)
Het effect van de behandeling met ibandroninezuur werd verder beoordeeld in een analyse van de subpopulatie van patiënten die een uitgangswaarde lumbale wervelkolom BMD T-score hadden lager dan â 2,5 (tabel 5).
De vermindering van het risico op vertebrale fracturen was zeer consistent met wat gezien werd in de gehele populatie.
24 Tabel 5:
Resultaten uit 3 jaars fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI) voor patiënten met een wervelkolom BMD T-score lager dan â 2,5 als uitgangswaarde.
Placebo (N=587)
ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=575)
Relatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
59% (34,5 - 74,3)
Incidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen
12,54% (9,53 - 15,55)
5,36% (3,31 - 7,41) 50% (9,49 - 71,91)
Incidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.
6,97% (4,67 - 9,27) 1,13% (0,6 - 1,7) -0,70% (-1,1 - -0,2)
3,57% (1,89 - 5,24) 7,01% (6,5 - 7,6) 3,59% (3,1 - 4,1)
Voor non-vertebrale fracturen werd binnen de gehele patiëntenpopulatie van studie MF441 geen reductie waargenomen, echter dagelijkse inname van ibandronaat bleek effectief te zijn in een hoog- risico subpopulatie (femurhals BMD T-score < -3,0), waar een non-vertebrale risicoreductie van 69% werd gezien.
Dagelijkse orale behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg tabletten resulteerde in progressieve verhogingen van BMD op vertebrale en non-vertebrale plaatsen van het skelet
Drie-jaars wervelkolom BMD-toename in vergelijking met placebo was 5,3% en 6,5% in vergelijking met de uitgangswaarde.
Toenames bij de heup ten opzichte van de uitgangswaarde waren 2,8% bij de femurhals, 3,4% bij de totale heup en 5,5% bij de trochanter.
Biochemische markers van de bot turnover (zoals urinair CTX en serumosteocalcine) vertoonden het verwachte patroon van suppressie tot premenopauzale spiegels en bereikten maximale suppressie binnen een periode van 3 tot 6 maanden gebruik van eenmaal daags ibandroninezuur 2,5 mg.
Een klinische betekenisvolle afname van 50% van de biochemische markers van botresorptie werd al na 1 maand na de start van de behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg waargenomen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De primaire farmacologische effecten van ibandroninezuur op het bot zijn niet direct gerelateerd aan de werkelijke plasmaconcentraties, zoals aangetoond in verscheidene studies bij dieren en bij mensen.
Plasmaconcentraties van ibandroninezuur stijgen in een dosis-proportionele wijze na intraveneuze toediening van 0,5 mg tot 6 mg.
Absorptie Niet van toepassing.
Distributie Na de initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.
Bij mensen is het klaarblijkelijke uiterste eliminatie-distributievolume tenminste 90 L en de dosishoeveelheid die het bot bereikt, wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.
Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 85 %-87% (in vitro bepaald bij therapeutische
25 ibandroninezuur-concentraties), en er is dus een lage potentie voor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.
Metabolisme Er zijn geen aanwijzingen dat ibandroninezuur gemetaboliseerd wordt bij dieren of mensen.
Eliminatie Ibandroninezuur wordt verwijderd uit de circulatie via botabsorptie (naar schatting 40-50% bij postmenopauzale vrouwen) en het overblijfsel wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.
De spreiding van de waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed, de klaarblijkelijke eliminatie-halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10-72 uur.
Aangezien de berekende waarden voornamelijk afhankelijk zijn van de duur van de studie, de gebruikte dosis en de gevoeligheid van de analysemethode, is de werkelijke eliminatie-halfwaardetijd waarschijnlijk substantieel langer, overeenkomend met andere bisfosfonaten.
Vroege plasmaspiegels dalen snel; 10% van de piekwaarde wordt binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening bereikt.
Totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/ min.
Nierklaring (ongeveer 60 ml/ min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.
Het verschil tussen de klaarblijkelijke totale en nierklaring wordt verondersteld de opname in het bot weer te geven.
Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties
Geslacht De farmacokinetiek van ibandroninezuur is vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ras Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs qua ibandroninezuur dispositie.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten van Afrikaanse herkomst.
Patiënten met nierinsufficiëntie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende graad van nierinsufficiëntie is lineair gerelateerd aan de creatinineklaring (CLcr).
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (CLcr gelijk of groter dan 30 ml/ min).
Personen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr minder dan 30 ml/ min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2- tot 3-voudige hogere plasmaconcentraties dan personen met een normale nierfunctie en de totale klaring van ibandroninezuur was 44 ml/ min.
Na intraveneuze toediening van 0,5 mg ibandroninezuur, namen totaal, renaal en niet-renale klaringen respectievelijk af met 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen, maar er was geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename in de blootstelling.
Vanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, wordt Bonviva bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).
De farmacokinetiek van ibandroninezuur bij patiënten met eindstadium nierziekte werd alleen bij een klein aantal hemodialyse patiënten onderzocht.
Daardoor is de farmacokinetiek van ibandroninezuur bij patiënten die niet gedialyseerd worden onbekend.
Vanwege de beperkte hoeveelheid gegevens, dient ibandroninezuur niet gebruikt te worden bij patiënten met eindstadium nierziekte.
Patiënten met leverinsufficiëntie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.
De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur, dat niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.
Dosisaanpassing is daarom niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
26 Ouderen In een multivariatie-analyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.
Aangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd, is de nierfunctie de enige factor die in overweging dient te worden genomen (zie paragraaf nierinsufficiëntie).
Pediatrische populatie Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bonviva bij deze leeftijdsgroepen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxische effecten, bijv. tekenen van nierbeschadiging, werden bij honden uitsluitend waargenomen bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn bij klinisch gebruik.
Mutageniteit / Carcinogeniteit:
Er zijn geen aanwijzingen voor mogelijke carcinogeniteit waargenomen.
Testen voor genotoxiciteit leverden geen bewijs van genetische activiteit van ibandroninezuur.
Reproductietoxiciteit:
Specifieke studies voor de 3-maandelijkse dosering zijn niet uitgevoerd.
Uit studies met dagelijkse i. v. doseringen, werd geen bewijs voor een direct foetaal toxisch of teratogeen effect van ibandroninezuur bij ratten en konijnen gevonden.
De gewichtstoename was afgenomen bij F1 nakomelingen van ratten.
Andere bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteitsstudies in de rat, waren dezelfde bijwerkingen die waargenomen worden bij bisfosfonaten als klasse.
Ze omvatten een verminderd aantal innestelingplaatsen, abnormaal baringsproces (dystokie) en een verhoging van viscerale variaties (nierbekken ureter syndroom)
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride IJsazijn Natriumacetaat trihydraat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bonviva oplossing voor injectie mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen of andere intraveneus toegediende geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (5 ml), gemaakt van kleurloos glas type I en de grijze rubberen plunjer en het afsluitdopje zijn gemaakt van fluororesine-gelamineerd butylrubber, met 3 ml oplossing voor injectie.
27 Verpakkingen met 1 voorgevulde spuit en 1 injectienaald of 4 voorgevulde spuiten en 4 injectienaalden.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Wanneer het product toegediend wordt via een bestaande intraveneuze infuuslijn, dient het infusaat beperkt te worden tot isotone zoutoplossing of 50 mg/ ml (5%) glucose-oplossing.
Dit geldt ook voor oplossingen gebruikt voor het spoelen van een vlinder of andere medische hulpmiddelen.
Alle ongebruikte oplossing voor injectie, spuiten en injectienaalden dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 265/ 005 EU/ 1/ 03/ 265/ 006
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
23.02.2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
28 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
29 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tabletten:
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit:
Roche Diagnostics GmbH Sandhoferstrasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠AAN DE VERGUNNINGHOUDER GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
â VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het indienen van jaarlijkse PSURs, tenzij anders aangegeven door de CHMP.
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient ervoor te zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in het document â Description of the PharmacoVigilance systemâ ingediend op 16 november 2005, en alle eventuele updates, is ingevoerd en functioneert vóór en tijdens het op de markt zijn van het product.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich de onderzoeken en bijkomende activiteiten betreffende farmacovigilantie uit te voeren zoals beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in het Risk Management Plan (RMP), rapport nr.
1021880 ingediend op 23 mei 2006, en eventuele updates van het RMP zoals geaccordeerd door de CHMP.
Volgens de CHMP Richtlijn betreffende Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het RMP ingediend worden op hetzelfde tijdstip als de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
30 Bovendien dient een geactualiseerd RMP te worden ingediend:
â¢
Wanneer er nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificaties, het huidige Farmacovigilantieplan of de risicobeperkende activiteiten
â¢
Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeperking) mijlpaal
â¢
Op verzoek van de EMEA
31 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
32 A.
ETIKETTERING
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bonviva 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ibandroninezuur (als ibandroninenatrium monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens lactose.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 filmomhulde tablet 3 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Een keer per maand een tablet Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Maand 1 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten Maand 2 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten Maand 3 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten
Noteer de datum waarop u de tablet inneemt Open
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
34 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/265/003 1 filmomhulde tablet EU/1/03/265/004 3 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
bonviva 150 mg
35 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMID DEL
Bonviva 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING - 1 VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bonviva 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Een voorgevulde spuit met 3 ml oplossing bevat 3 mg ibandroninezuur (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook natriumchloride, ijsazijn, natriumacetaat trihydraat, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit + 1 injectienaald 4 voorgevulde spuiten + 4 injectienaalden
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Alleen voor intraveneus gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
37 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/265/005 1 voorgevulde spuit EU/1/03/265/006 4 voorgevulde spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Bonviva 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur Alleen voor i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 mg/3 ml
6.
OVERIGE
39 B.
BIJSLUITER
40 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
BONVIVA 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Onthouden wanneer Bonviva ingenomen moet worden met behulp van de stickers voor uw persoonlijke kalender 1.
Wat is Bonviva en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Bonviva inneemt 3.
Hoe wordt Bonviva ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Bonviva 6.
Aanvullende informatie
Blz
1.
WAT IS BONVIVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Bonviva behoort tot de groep van geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.
Het bevat ibandroninezuur.
Het bevat geen hormonen.
Bonviva kan botverlies tegengaan door het voorkomen van verdere botafbraak en het verhogen van de botmassa bij de meeste vrouwen die het middel innemen, hoewel zij het verschil niet zullen kunnen zien of voelen.
Bonviva kan het risico op botbreuken (fracturen) verminderen.
Een vermindering van wervelfracturen is aangetoond, maar niet van heupfracturen.
Bonviva is aan u voorgeschreven om osteoporose te behandelen omdat u een verhoogd risico op fracturen heeft.
Osteoporose is het dunner en brozer worden van het bot.
Dit komt vaak voor bij vrouwen na de menopauze (overgang).
Tijdens de menopauze stoppen de eierstokken van een vrouw met het aanmaken van het vrouwelijke hormoon oestrogeen.
Dit hormoon helpt om het skelet van de vrouw gezond te houden.
Hoe eerder een vrouw in de menopauze komt, des te groter is haar risico op fracturen als gevolg van osteoporose.
Andere factoren die het risico op fracturen kunnen verhogen, zijn:
- niet genoeg calcium en vitamine D in het dieet
- roken of overmatig alcoholgebruik
- niet genoeg lopen of andere oefeningen die uw botten belasten
- een familiegeschiedenis van osteoporose.
Veel mensen met osteoporose hebben geen symptomen.Wanneer u geen symptomen heeft, kan het zijn dat u niet weet dat u de aandoening heeft.
Osteoporose kan er echter voor zorgen dat u sneller botten breekt wanneer u valt of zich stoot.
Een gebroken bot na de leeftijd van 50 jaar kan een teken zijn van osteoporose.
Osteoporose kan ook rugpijn, lengteverlies en een kromme rug veroorzaken.
Bonviva voorkomt het verlies van bot bij osteoporose en helpt om bot weer op te bouwen.
Daarom zorgt Bonviva ervoor dat het bot minder makkelijk breekt.
41 Een gezonde levensstijl zal ook helpen om zoveel mogelijk voordeel van uw behandeling te hebben.
Dit omvat het eten van een uitgebalanceerd dieet, rijk aan calcium en vitamine D, wandelen of het doen van andere oefeningen die de botten belasten, niet roken en niet teveel alcohol drinken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BONVIVA INNEEMT
Neem Bonviva niet in
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere
bestanddelen van Bonviva.
- Als u een laag calciumgehalte in het bloed heeft of deze in het verleden heeft gehad.
Overleg in dat geval met uw arts.
Geef Bonviva niet aan kinderen of jongeren.
Wees extra voorzichtig met Bonviva Sommige mensen moeten extra voorzichtig zijn wanneer zij Bonviva gebruiken.
Raadpleeg uw arts:
- Wanneer u stoornissen heeft van het mineraal metabolisme (zoals vitamine D gebrek)
- Wanneer u niet kunt staan of rechtop kunt zitten gedurende een uur achter elkaar
- Wanneer uw nieren niet normaal functioneren.
- Wanneer u ooit problemen met uw slokdarm heeft gehad (de buis die uw mond verbindt met uw
maag).
Slokdarmproblemen kunnen klachten geven zoals: ernstige pijn in de borst, ernstige pijn na het slikken van voedsel en/of dranken, ernstige misselijkheid of overgeven.
Als u deze symptomen krijgt, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige o peratie zult ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bonviva.
Gebruik met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
In het bijzonder:
- Supplementen die calcium, magnesium, ijzer of aluminium bevatten, omdat deze de werking
van Bonviva kunnen beïnvloeden.
- Aspirine en andere niet-steroïdale anti-ontstekingsmiddelen (NSAIDs) (onder andere
ibuprofen, natriumdiclofenac en naproxen) kunnen de maag en darm irriteren.
Bisfosfonaten (zoals Bonviva) kunnen dat ook doen.
Wees dus extra voorzichtig als u pijnstillers of ontstekingsremmers neemt terwijl u Bonviva gebruikt..
Nadat u uw maandelijkse Bonviva tablet heeft doorgeslikt moet u 1 uur wachten voordat u andere geneesmiddelen neemt, waaronder spijsverteringstabletten, calcium supplementen of vitaminen.
Inname van Bonviva met voedsel en drank Neem Bonviva niet in met voedsel.
Bonviva werkt minder goed als het samen met voedsel ingenomen wordt.
U mag leidingwater drinken, maar geen andere vloeistoffen (zie 3.
HOE WORDT BONVIVA INGENOMEN).
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Bonviva niet wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Wanneer u borstvoeding geeft, kan het zijn dat u hiermee moet stoppen om Bonviva te mogen gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
42 U mag rijden en machines bedienen, omdat het erg onwaarschijnlijk is dat Bonviva invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Bonviva Bonviva bevat de hulpstof lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT BONVIVA INGENOMEN
Neem Bonviva altijd exact zoals uw arts het u verteld heeft.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
De gebruikelijke dosis van Bonviva is 1 tablet eens per maand.
Het innemen van uw maandelijkse tablet Het is belangrijk dat u deze instructies nauwkeurig opvolgt.
Zij zijn opgesteld om ervoor te zorgen dat uw Bonviva tablet uw maag snel bereikt, waardoor de kans op irritatie afneemt.
- Neem 1 Bonviva 150 mg tablet eens per maand.
- Kies een dag van de maand die gemakkelijk te onthouden is.
U kunt bijvoorbeeld steeds
dezelfde datum kiezen (zoals de eerste dag van elke maand) of dezelfde dag (zoals de eerste zondag van elke maand) om uw Bonviva tablet in te nemen.
Kies een datum die het beste bij uw routine past.
- Neem uw Bonviva tablet tenminste 6 uur nadat u voor het laatst iets gegeten of gedronken
heeft, ander s dan leidingwater.
- Neem uw Bonviva tablet
- -
âs ochtends na het opstaan en voordat u iets eet of drinkt (op een nuchtere maag).
-
Neem Neem
uw tablet in met een vol glas leidingwater (tenminste 180 ml). uw tablet niet in met mineraalwater, vruchtensap of andere dranken.
- Slik uw tablet heel door â niet erop kauwen, niet fijnmalen en niet laten smelten in uw mond.
- Voor het volgende uur (60 minuten) nadat u uw tablet heeft ingenomen
-
Ga niet liggen; als u niet rechtop blijft (staan of zitten), kan er wat van het geneesmiddel teruglopen in uw slokdarm
-
Eet niets
- -
Drink niets (behalve leidingwater als u dit nodig heeft) Neem g een andere geneesmiddelen.
-
Nadat
u een uur gewacht heeft, kunt u uw eerste eten of drinken van de dag gebruiken.
Als u
eenmaal gegeten heeft, kunt u gaan liggen als u dat wilt en kunt u andere geneesmiddelen innemen.
43 Neem uw tablet niet in voor het slapen gaan of voordat u opstaat.
Bonviva blijven gebruiken Het is belangrijk dat u Bonviva iedere maand blijft gebruiken, zolang uw arts het u voorschrijft.
Bonviva kan osteoporose alleen behandelen zolang u het gebruikt.
Wat u moet doen als u teveel Bonviva heeft ingenomen Als u per vergissing meer dan 1 tablet heeft ingenomen, drink dan een vol glas melk en neem onmiddellijk contact op met uw arts.
Probeer niet over te geven en ga niet liggen â dit kan ervoor zorgen dat Bonviva slokdarmirritatie veroorzaakt.
Als u een dosis vergeet Als u vergeet de tablet op de ochtend van de door u gekozen dag in te nemen, neem dan geen tablet later op deze dag, maar kijk op uw kalender om te zien wanneer uw volgende dosis gepland staat:
Indien de volgende tablet binnen 1 tot 7 dagen ingenomen moet worden⦠U dient te wachten tot het moment dat u de volgende tablet zou innemen.
Neem dan een tablet als gewoonlijk.
Neem vervolgens één tablet een keer per maand op de oorspronkelijk geplande dagen, zoals aangegeven op uw kalender.
Indien de volgende tablet meer dan 7 dagen later ingenomen moet worden⦠Neem 1 tablet de volgende morgen, na de dag dat u er weer aan denkt.
Neem vervolgens één tablet per maand op de oorspronkelijk geplande dagen, zoals aangegeven op uw kalender.
Neem nooit 2 Bonviva tabletten in dezelfde week.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Bonviva bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die als volgt gedefinieerd worden:
- zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
- vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers
- soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers
- zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers
- zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
- niet bekend: frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens.
Vaak voorkomende bijwerkingen zijn brandend maagzuur, verstoorde spijsvertering, diarree, buikpijn, misselijkheid en winderigheid.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn huiduitslag, spierkrampen, pijn in de spieren en gewrichten en hoofdpijn.
Ook komen griepachtige symptomen (pijn, beroerd voelen, vermoeidheid) vaak voor; deze symptomen zijn gewoonlijk mild en kortdurend, en verdwijnen snel na inname van de eerste dosis.
U zou dus in staat moeten zijn Bonviva te blijven gebruiken.
Overleg met uw arts als deze bijwerkingen lastig worden of lange tijd aanhouden.
Bonviva kan de slokdarm irriteren, hoewel u dit meestal kunt voorkomen door uw tablet in te nemen zoals beschreven in deze bijsluiter.
De volgende bijwerkingen komen soms voor, maar als u symptomen krijgt zoals ernstige pijn in de borst, ernstige pijn na het doorslikken van voedsel of dranken, ernstige misselijkheid of overgeven, moet u dat uw arts onmiddellijk vertellen.
Andere soms voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid en rugpijn.
Zelden voorkomende bijwerkingen zijn zwelling en jeuk van het gezicht, de lippen en de mond.
44 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BONVIVA
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op de buitenverpakking na "EXP".
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Bonviva
- Het werkzame bestanddeel is ibandroninezuur.
Eén tablet bevat 150 mg ibandroninezuur.
- De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat, povidon, microkristallijne cellulose, crospovidon, gezuiverd stearinezuur, colloïdaal watervrij silica
Tabletomhulsel: hypromellose, titaniumdioxide, talk, macrogol 6000
Hoe ziet Bonviva er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Bonviva tabletten zijn wit tot gebroken wit, langwerpig van vorm, met de markering âBNVAâ op een kant en â150â op de andere kant.
De tabletten worden geleverd in blisterstrips van 1 of 3 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
Registratiehouder:
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
45 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Äeská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 676 900 [email protected]
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
KÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 - 22 89 95 01
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: +371 - 7312687
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
46 Lietuva UAB âGlaxoSmithKline Lietuvaâ Tel: +370 5 2 649000 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
47 TEKST OP GEHEUGENSTICKER
ONTHOUDEN WANNEER BONVIVA INGENOMEN MOET WORDEN
U moet uw Bonviva tablet eens per maand innemen.
Kies een dag van de maand die gemakkelijk te onthouden is:
- bijvoorbeeld steeds dezelfde datum (zoals de eerste dag van elke maand)
- of dezelfde dag (zoals de eerste zondag van elke maand).
Gebruik de stickers hieronder om de data te markeren op uw kalender.
Zet een vinkje in de daarvoor bestemde ruimte op de sticker als u uw tablet ingenomen heeft.
STICKERS VOOR UW PERSOONLIJKE KALENDER
Maandelijkse tablet Maandelijkse tablet
Maandelijkse tablet
Bonviva Bonviva
Bonviva
Het is belangrijk om Bonviva elke maand te blijven innemen.
48 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Bonviva 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Bonviva en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Bonviva gebruikt 3.
Hoe wordt Bonviva gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Bonviva 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BONVIVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Bonviva behoort tot de groep van geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.
Het bevat ibandroninezuur.
Het bevat geen hormonen.
Bonviva kan botverlies tegengaan door het voorkomen van verdere botafbraak en het verhogen van de botmassa bij de meeste vrouwen die het middel innemen, hoewel zij het verschil niet zullen kunnen zien of voelen.
Bonviva kan het risico op botbreuken (fracturen) verminderen.
Een vermindering van wervelfracturen is aangetoond, maar niet van heupfracturen.
Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit is een oplossing voor intraveneuze injectie door een daartoe bevoegd persoon.
Injecteer Bonviva niet zelf.
Bonviva is aan u voorgeschreven om osteoporose te behandelen omdat u een verhoogd risico op fracturen heeft.
Osteoporose is het dunner en brozer worden van de botten.
Dit komt vaak voor bij vrouwen na de menopauze (overgang).
Tijdens de menopauze stoppen de eierstokken van een vrouw met het aanmaken van het vrouwelijke hormoon oestrogeen.
Dit hormoon helpt om het skelet van de vrouw gezond te houden.
Hoe eerder een vrouw in de menopauze komt, des te groter is haar kans op fracturen als gevolg van osteoporose.
Andere factoren die het risico op osteoporose kunnen verhogen, zijn:
- niet genoeg calcium en vitamine D in het dieet
- roken of overmatig alcoholgebruik
- niet voldoende wandelen of andere oefeningen die uw botten belasten
- een familiegeschiedenis van osteoporose.
Veel mensen met osteoporose hebben geen verschijnselen.Wanneer u geen verschijnselen heeft, kan het zijn dat u niet weet dat u de aandoening heeft.
Osteoporose kan er echter voor zorgen dat u sneller botten breekt wanneer u valt of zich stoot.
Een gebroken bot na de leeftijd van 50 jaar kan een teken zijn van osteoporose.
Osteoporose kan ook rugpijn, lengteverlies en een kromme rug veroorzaken.
49 Bonviva voorkomt het verlies van bot door osteoporose en ondersteunt de heropbouw van het verloren bot.
Daarom zorgt Bonviva ervoor dat het bot minder gemakkelijk breekt.
Een gezonde levensstijl zal ook helpen om zoveel mogelijk voordeel van uw behandeling te hebben.
Dit omvat het eten van een uitgebalanceerd dieet, rijk aan calcium en vitamine D, wandelen of het doen van andere oefeningen die de botten belasten, niet roken en niet teveel alcohol drinken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BONVIVA GEBRUIKT
Gebruik Bonviva niet
- als u een laag calciumgehalte in het bloed heeft of deze in het verleden heeft gehad.
Overleg
in dat geval met uw arts.
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere
bestanddelen van Bonviva injectie
Wees extra voorzichtig met Bonviva Sommige patiënten moeten extra voorzichtig zijn wanneer zij Bonviva gebruiken.
Raadpleeg uw arts:
- wanneer u problemen met de nieren heeft of heeft gehad, lijdt aan nierfalen of ooit gedialyseerd
bent of wanneer u een andere ziekte heeft die invloed heeft op uw nieren
- wanneer u een stoornis heeft van de mineraal stofwisseling (zoals vitamine D gebrek)
- U dient aanvullende calcium en vitamine D supplementente gebruiken wanneer u Bonviva
gebruikt.
Wanneer dit voor u niet mogelijk is, dan moet u dit uw arts vertellen.
- Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult
ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bonviva.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding U mag geen Bonviva toegediend krijgen wanneer u zwanger bent, of zwanger kan worden.
Wanneer u borstvoeding geeft, dan moet u hiermee stoppen om Bonviva te mogen gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines U mag rijden en machines bedienen, omdat het erg onwaarschijnlijk is dat Bonviva invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT BONVIVA GEBR UIKT
De aanbevolen dosering van Bonviva als intraveneuze injectie is 3 mg (1 voorgevulde spuit) eenmaal per 3 maanden.
De injectie dient in de ader toegediend te worden door een arts of daartoe bevoegde verpleegkundige.
U mag de injectie niet bij uzelf toedienen.
De oplossing voor injectie mag alleen in een ader worden toegediend, en niet op een andere plek in het lichaam.
Bonviva blijven gebruiken Om zo veel mogelijk baat te hebben bij de behandeling, is het belangrijk dat u de injecties iedere 3 maanden toegediend blijft krijgen, zolang uw arts het u voorschrijft.
Bonviva kan osteoporose alleen behandelen zolang u het gebruikt, ondanks dat u geen verschil zal zien of voelen.
50 U dient aanvullende calcium en vitamine D producten te gebruiken, zoals geadviseerd door uw arts.
Wat u moet doen als teveel Bonviva werd toegediend Het is mogelijk dat de hoeveelheid calcium, fosfor of magnesium in uw bloed te laag wordt.
Indien het nodig is, zal uw arts dit corrigeren door u een injectie te geven met deze mineralen.
Wat u moet doen wanneer een dosering Bonviva vergeten werd U dient zo spoedig mogelijk een afspraak te maken voor een nieuwe injectie.
Ga vervolgens vanaf de datum van deze laatste injectie verder met het ontvangen van de injecties iedere 3 maanden.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Bonviva bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die als volgt gedefinieerd worden:
- zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
- vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers
- soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers
- zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers
- zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
- niet bekend: frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens.
Bonviva kan, zoals andere gelijksoortige geneesmiddelen, de concentratie calcium in uw bloed verlagen.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn milde verschijnselen die binnen 1 dag na de eerste injectie ontstaan.
Ongeveer de helft van deze personen (ongeveer 1 op de 20) ervaart pijn in de spieren, botten of gewrichten.
De andere helft ervaart mogelijk griepachtige symptomen (koorts, rillingen, verhoging en pijn in de spieren, botten of gewrichten).
In de meeste gevallen zijn dit milde verschijnselen en zal er geen behandeling nodig zijn.
Het gebruik van paracetamol kan de verschijnselen doen verminderen.
De verschijnselen moeten snel verdwijnen (binnen twee of drie dagen na de injectie) en treden meestal niet meer op na de tweede injectie.
Wanneer ze toch optreden na de tweede injectie, zullen ze waarschijnlijk milder van aard zijn en na de derde of een volgende injectie volledig verdwijnen.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn:
- hoofdpijn,
- vermoeidheid,
- huiduitslag,
- diarree
Soms voorkomende bijwerkingen zijn huidreacties op de plaats van injectie, zoals roodheid, pijn en zwelling.
Zeldzame bijwerkingen zijn zwelling van het gezicht, de lippen en de mond.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BONVIVA
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
51 Gebruik Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op de verpakking en op de spuit na "EXP".
Diegene die de injectie toedient, dient een eventuele ongebruikte oplossing weg te gooien en de gebruikte spuit en injectienaald in een daarvoor geschikte afvalcontainer te stoppen.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten
- Het werkzame bestanddeel is ibandroninezuur.
Een voorgevulde spuit bevat 3 mg
ibandroninezuur in 3 ml oplossing (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
- De andere bestanddelen zijn natriumchloride, azijnzuur, natriumacetaat trihydraat en water voor
injecties.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis (3 ml), d.w.z. dat het in wezen ânatrium-vrijâ is.
Hoe ziet Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten er uit en wat is de inhoud van de verpakking Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten is een heldere, kleurloze oplossing.
Elke voorgevulde spuit bevat 3 ml oplossing.
Bonviva is beschikbaar in verpakkingen met 1 voorgevulde spuit en 1 injectienaald of met 4 voorgevulde spuiten en 4 injectienaalden.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
Registratiehouder:
Roche Registration Limited, 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Roche Diagnostics GmbH Sandhoferstrasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Äeská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
52 Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 676 900 [email protected]
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
KÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 - 22 89 95 01
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: +371 - 7312687
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB âGlaxoSmithKline Lietuvaâ Tel: +370 5 2 649000 [email protected]
53 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
54 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
INFORMATIE VOOR MEDISCH BEROEPSBEOEFENAREN
Zie de samenvatting van de productkenmerken voor meer informatie.
Toediening van Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit:
Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit dient intraveneus geïnjecteerd te worden in 15-30 seconden.
De oplossing is irriterend, daarom is het belangrijk dat de oplossing enkel en alleen intraveneus toegediend wordt.
Indien er onbedoeld geïnjecteerd wordt in het weefsel rondom de ader, zal de patiënt mogelijk op de plaats van toediening lokale irritatie, pijn en ontsteking ontwikkelen.
Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit mag niet gemengd worden met calciumhoudende oplossingen (zoals Ringer-lactaat-oplossing, calcium heparine) of andere geneesmiddelen die intraveneus toegediend worden.
Wanneer Bonviva toegediend wordt via een bestaande intraveneuze infusielijn, dan dient het intraveneuze infusaat beperkt te worden tot een isotone zoutoplossing of 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing.
Vergeten dosering:
Indien een dosis vergeten is, dient de injectie zo snel mogelijk toegediend te worden.
Vervolgens dienen de injecties vanaf de datum van de laatste injectie om de drie maanden toegediend te worden.
Overdosering:
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Bonviva injectie.
Gebaseerd op de beschikbare kennis over deze groep geneesmiddelen, kan intraveneuze overdosering resulteren in hypocalciëmie, hypofosfatemie en hypomagnesiëmie, wat paresthesiën kan veroorzaken.
In ernstige gevallen kan intraveneuze infusie van gepaste hoeveelheden calciumgluconaat, kalium- of natriumfosfaat en magnesiumsulfaat nodig zijn.
Algemeen advies:
Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit kan, zoals andere intraveneus toegediende bisfosfonaten, een tijdelijke daling van de serumcalciumwaarden veroorzaken.
Hypocalciëmie en andere stoornissen in bot- en mineraalmetabolisme dienen te worden beoordeeld en effectief behandeld te worden alvorens te starten met Bonviva injectietherapie.
Adequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk voor alle patiënten.
Alle patiënten dienen calcium en vitamine D supplementen te ontvangen.
Patiënten met andere aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken welke mogelijk bijwerkingen met betrekking tot de nieren veroorzaken, dienen regelmatig, in lijn met goed medisch handelen, gecontroleerd te worden.
Alle ongebruikte oplossing voor injectie, spuiten en injectienaalden dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
55 ANNEX IV
REDENEN VOOR EEN ADDITIONELE RENEWAL
56 REDENEN VOOR EEN ADDITIONELE RENEWAL Op basis van de gegevens die zijn vrijgekomen na het verlenen van initiële handelsvergunning, is CHMP van mening dat de risico-baten analyse van Bonviva positief blijft.
CHMP is echter van mening dat het veiligheidsprofiel nauwgezet gemonitord dient te worden om de volgende redenen:
De effecten van bisfosfonaten als klasse, zoals osteonecrose van de kaak en atypische stress fracturen vereisen herziening en continue controle en beoordeling.
Rekening houdend met het veiligheidsprofiel van Bonviva en het grote aantal patiënten heden opgenomen in zowel klinische en postmarketing studies voor het product als in de nog lopende postmarketing verplichtingen en de voortdurende meldingen van bijwerkingen aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, zal het veiligheidsprofiel nauwgezet gecontroleerd blijven worden.
Aanpassingen dienen regelmatig via 1-jaars PSUR's aan de CHMP worden aangeleverd.
Gezien het feit dat het veiligheidsprofiel van Bonviva jaarlijkse indiening van PSUR's vereist, heeft CHMP geconcludeerd dat de houder van de vergunning voor in de handel brengen een additionele renewal dient in te dienen over 5 jaar.
57
| human medication | Bonviva |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/885
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BRIDION
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Bridion?
Bridion is een oplossing voor injectie die de werkzame stof sugammadex bevat (100 mg/ml).
Formatted
Wanneer wordt Bridion voorgeschreven?
Bridion wordt gebruikt om de werking van de spierverslappers rocuronium en vecuronium op te heffen.
Spierverslappers zijn middelen die bij bepaalde soorten operaties worden gebruikt om de spieren te verslappen, met inbegrip van de spieren die de patiënt helpen ademhalen.
Spierverslappers maken het voor de chirurg gemakkelijker de operatie uit te voeren.
Bridion wordt gebruikt om, doorgaans aan het einde van de operatie, de werking van de spierverslappers versneld ongedaan te maken.
Bridion kan worden gebruikt bij volwassenen die rocuronium of vecuronium hebben gekregen, en bij kinderen en adolescenten die rocuronium hebben gekregen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Bridion gebruikt?
Bridion mag uitsluitend worden toegediend door of onder toezicht van een anesthesist (narcosearts).
Het wordt gegeven als één intraveneuze â bolusinjectieâ (alles in één keer toegediend in een ader).
De standaarddosis van Bridion is 2 tot 4 mg per kilogram lichaamsgewicht, afhankelijk van de werking van de spierverslapper op de spieren.
Een dosis van 16 mg/kg kan worden toegepast als de werking van de spierverslapper snel ongedaan moet worden gemaakt.
Dit kan nodig zijn als patiënten nog tijdens de operatie weer op eigen kracht moet kunnen beginnen ademhalen.
Naar verwachting zal deze dosis slechts in een beperkt aantal gevallen (minder dan 1%) worden gebruikt.
Bij kinderen en jongeren is de aanbevolen dosis 2 mg/kg lichaamsgewicht.
Bridion wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten voor herstel na vecuronium of voor een snel herstel na alle spierverslappers, omdat het gebruik van Bridion in deze situaties niet is onderzocht.
Bridion wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar, omdat er onvoldoende informatie beschikbaar is over de veiligheid en werkzaamheid bij deze leeftijdsgroep.
Bridion wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die ernstige nierproblemen hebben.
Het middel moet met grote voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverproblemen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Bridion?
De werkzame stof in Bridion, sugammadex, is een stof die zich selectief aan spierverslappers hecht, namelijk aan de spierverslappers rocuronium en vecuronium, waarmee Bridion een â complexâ vormt dat de spierverslappers deactiveert.
Hierdoor wordt de spierverslappende werking van rocuronium of vecuronium opgeheven en beginnen de spieren weer normaal te werken, met inbegrip van de spieren die de patiënt helpen ademhalen.
Hoe is Bridion onderzocht?
De werking van Bridion werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Bridion is onderzocht in vier grote studies bij in totaal 579 volwassenen die een operatie ondergingen waarbij spierverslappers werden toegepast.
In twee van de onderzoeken, waarbij in totaal 282 patiënten betrokken waren, werd de werkzaamheid van 2 mg/kg Bridion onderzocht voor het opheffen van matige verslapping van de spieren door rocuronium of vecuronium.
Bridion werd vergeleken met neostigmine (een ander middel dat wordt gebruikt om het effect van spierverslappers ongedaan te maken), dat in het eerste onderzoek werd toegediend na rocuronium of vecuronium en in het tweede onderzoek na cisatracurium (een andere spierverslapper).
In het derde onderzoek werd bij 182 patiënten de werkzaamheid van 4 mg/kg Bridion vergeleken met die van neostigmine na sterke verslapping van de spieren door rocuronium of vecuronium.
In het vierde onderzoek, waarbij 115 patiënten betrokken waren, werd de werkzaamheid van 16 mg/kg Bridion onderzocht voor het snel opheffen van spierverslapping als gevolg van rocuronium, vergeleken met spontaan herstel na spierverslapping als gevolg van succinylcholine (een andere spierverslapper).
In een aanvullend onderzoek werd de werkzaamheid van Bridion onderzocht bij 90 kinderen en adolescenten, bij wie Bridion werd toegediend na rocuronium.
In alle studies was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid de hoeveelheid tijd die verstreek tot de spieren zich hadden hersteld.
Formatted
Welke voordelen bleek Bridion tijdens de studies te hebben?
Bridion was werkzamer dan neostigmine voor wat betreft het verkorten van de tijd die de spieren nodig hebben om zich te herstellen, zowel na matige als na sterke spierverslapping met rocuronium of vecuronium.
Na matige spierverslapping lag de gemiddelde hersteltijd tussen 1,4 en 2,1 minuten voor 2 mg/kg Bridion, tegenover 17,6 tot 18,9 minuten voor neostigmine.
Na sterke spierverslapping kostte het herstel gemiddeld circa 3,0 minuten bij 4 mg/kg Bridion, tegenover circa 49,5 minuten voor neostigmine.
Wanneer Bridion werd gebruikt voor een versneld herstel, herstelden patiënten die 16 mg/kg Bridion kregen, na 4,2 minuten, terwijl spontaan herstel 7,1 minuten duurde.
De werking van Bridion die werd waargenomen bij volwassenen, was vergelijkbaar met die bij adolescenten en kinderen ouder dan twee jaar.
Er waren te weinig kinderen jonger dan twee jaar om de veiligheid en werkzaamheid van Bridion in deze leeftijdsgroep vast te stellen.
Formatted
Welke risico's houdt het gebruik van Bridion in?
De meest voorkomende bijwerking van Bridion (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is dysgeusie (een bittere of ongewone smaak in de mond).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Bridion.
Bridion mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor sugammadex of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Formatted
Waarom is Bridion goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Bridion groter zijn dan de risicoâ s ervan voor het omkeren van neuromusculaire blokkade als gevolg van de toediening van rocuronium of vecuronium.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Bridion.
2/3 Overige informatie over Bridion:
De Europese Commissie heeft op 25 juli 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Bridion verleend aan N.V.
Organon.
Formatted
Klik hier voor het volledige EPAR voor Bridion.
Formatted
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings- grootte
EU/1/08/466/001
Bridion
100 mg/ml
Oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas), rubber stop 2 ml (100 mg/ml) en flip-off dop
10 x 2 ml
EU/1/08/466/002
Bridion
100 mg/ml
Oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas), rubber stop 5 ml (100 mg/ml) en flip-off dop
10 x 5 ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bridion 100 mg/ml oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml bevat sugammadex als natriumzout equivalent aan 100 mg sugammadex.
2 ml bevat sugammadex als natriumzout equivalent aan 200 mg sugammadex.
5 ml bevat sugammadex als natriumzout equivalent aan 500 mg sugammadex.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Hulpstof(fen):
Elke ml bevat 9,7 mg natrium (zie rubriek 4.4).
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof).
Een heldere en kleurloze tot lichtgele oplossing.
De pH ligt tussen 7 en 8 en de osmolaliteit tussen 300 en 500 mOsm/kg.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Opheffing van de door rocuronium of vecuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade.
Voor de pediatrische populatie: bij kinderen en adolescenten wordt het gebruik van sugammadex alleen aanbevolen bij standaardopheffing van een door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Sugammadex mag alleen worden toegediend door of onder supervisie van een anesthesist.
Het gebruik van een geschikte neuromusculaire monitortechniek wordt aanbevolen om het herstel van de neuromusculaire blokkade te bewaken.
Zoals na een neuromusculaire blokkade in de anesthesie gebruikelijk is, wordt gedurende de periode direct postoperatief aanbevolen de patiënt te controleren op ongewenste voorvallen inclusief het heroptreden van een blokkade (zie rubriek 4.4).
Indien bepaalde geneesmiddelen die verdringingsinteracties kunnen veroorzaken, binnen een periode van 6 uur na toediening van sugammadex parenteraal worden toegediend moet de patiënt gecontroleerd worden op tekenen van hernieuwd optreden van een blokkade (zie rubriek 4.4 en 4.5).
De aanbevolen dosis sugammadex is afhankelijk van het niveau van de op te heffen neuromusculaire blokkade.
De aanbevolen dosis is niet afhankelijk van de toegediende anesthesie.
Sugammadex kan worden gebruikt voor opheffing van verschillende niveaus van door rocuronium of vecuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade:
Volwassenen
Standaardopheffing:
Er wordt een dosis van 4 mg/kg sugammadex aanbevolen indien het herstel ten minste 1-2 posttetanische tellingen (PTC) heeft bereikt na een door rocuronium of vecuronium geïnduceerde blokkade.
De mediane hersteltijd van de T4/T1-ratio tot 0,9 is ongeveer 3 minuten (zie rubriek 5.1).
2 Een dosis van 2 mg/kg sugammadex wordt aanbevolen als spontaan herstel is opgetreden tot minimaal het terugkeren van T2 na een door rocuronium of vecuronium geïnduceerde blokkade.
De mediane hersteltijd van de T4/T1-ratio tot 0,9 is ongeveer 2 minuten (zie rubriek 5.1).
Het gebruik van de aanbevolen doses voor standaardopheffing na rocuronium zal ten opzichte van een door vecuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade leiden tot een iets snellere mediane hersteltijd van de T4/T1-ratio tot 0,9 (zie rubriek 5.1).
Onmiddellijke opheffing van een door rocuronium geïnduceerde blokkade:
Als er klinische noodzaak bestaat van onmiddellijke opheffing na toediening van rocuronium, wordt een dosis van 16 mg/kg sugammadex aanbevolen.
Als 16 mg/kg sugammadex 3 minuten na een bolusdosis van 1,2 mg/kg rocuroniumbromide wordt toegediend, kan een mediane hersteltijd van de T4/T1-ratio tot 0,9 van ongeveer 1,5 minuten worden verwacht (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens beschikbaar die het gebruik van sugammadex aanbevelen voor onmiddellijke opheffing na een door vecuronium geïnduceerde blokkade.
Hernieuwde toediening sugammadex:
In de uitzonderlijke situatie dat zich postoperatief, na een initiële dosis van 2 mg/kg of 4 mg/kg, opnieuw een blokkade voordoet (zie rubriek 4.4), wordt een herhalingsdosis van 4 mg/kg sugammadex aanbevolen.
Na een tweede dosis sugammadex moet de patiënt zorgvuldig gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat de neuromusculaire functie terugkeert.
Hernieuwde toediening van rocuronium of vecuronium na sugammadex:
Er moet rekening gehouden worden met een wachttijd van 24 uur (zie rubriek 4.4).
Aanvullende informatie met betrekking tot speciale populaties
Nierfunctiestoornis:
Bij lichte en matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ⥠30 en < 80 ml/min): de dosisaanbevelingen zijn dezelfde als voor volwassenen.
Het gebruik van sugammadex bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (inclusief dialysepatiënten (creatinineklaring < 30 ml/min)), wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Ouderen:
Na toediening van sugammadex bij terugkeer van T2 na een door rocuronium geïnduceerde blokkade was de mediane hersteltijd van de T4/T1-ratio tot 0,9 bij volwassenen (18-64 jaar) 2,2 minuten, bij ouderen (65-74 jaar) 2,6 minuten en bij zeer oude patiënten (75 jaar of ouder) 3,6 minuten.
Hoewel bij ouderen het herstel vaak trager optreedt, dient dezelfde dosisaanbeveling als voor volwassenen te worden aangehouden (zie rubriek 4.4).
Patiënten met obesitas:
Bij patiënten met obesitas dient de dosering van sugammadex te worden gebaseerd op het feitelijke lichaamsgewicht.
Dezelfde dosisaanbevelingen als voor volwassenen dienen te worden aangehouden.
Leverfunctiestoornis:
Bij lichte tot matige leverfunctiestoornis: aangezien sugammadex voornamelijk renaal wordt uitgescheiden, zijn er geen dosisaanpassingen vereist.
Er zijn geen studies gedaan bij patiënten met een leverfunctiestoornis en daarom moeten patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis met grote voorzichtigheid worden behandeld (zie rubriek 4.4).
Pediatrische populatie:
De gegevens betreffende de pediatrische populatie zijn beperkt (één studie gericht op opheffing van een door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade, bij terugkeer van T2).
Kinderen en adolescenten:
3 Bij kinderen en adolescenten (2-17 jaar) wordt voor standaardopheffing bij terugkeer van T2 na een door rocuronium geïnduceerde blokkade 2 mg/kg sugammadex aanbevolen.
Andere situaties van standaardopheffing zijn niet onderzocht en worden daarom niet aanbevolen totdat nadere gegevens beschikbaar komen.
Onmiddellijke opheffing is bij kinderen en adolescenten niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen totdat nadere gegevens beschikbaar komen.
Bridion 100 mg/ml kan worden verdund tot 10 mg/ml ten behoeve van een betere nauwkeurigheid van de dosering in de pediatrische populatie (zie rubriek 6.6).
Voldragen pasgeborenen en zuigelingen:
De ervaring met het gebruik van sugammadex bij zuigelingen (30 dagen tot 2 jaar) is beperkt en voldragen pasgeborenen (jonger dan 30 dagen) zijn niet onderzocht.
Het gebruik van sugammadex bij voldragen pasgeborenen en zuigelingen wordt daarom niet aanbevolen totdat nadere gegevens beschikbaar komen.
Wijze van toediening
Sugammadex dient intraveneus te worden toegediend als eenmalige bolusinjectie.
De bolusinjectie moet snel worden gegeven, binnen 10 seconden rechtstreeks in een ader of in een bestaande intraveneuze lijn (zie rubriek 6.6).
Sugammadex is in klinische onderzoeken uitsluitend als eenmalige bolusinjectie toegediend.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bewaking ademhalingsfunctie tijdens herstel:
Patiënten moeten kunstmatig worden beademd totdat de spontane ademhaling na opheffing van de neuromusculaire blokkade voldoende is hersteld.
Zelfs bij een volledig herstel van de neuromusculaire blokkade kunnen andere geneesmiddelen die tijdens en na de operatie zijn gebruikt, de ademhalingsfunctie onderdrukken, zodat kunstmatige beademing nog steeds noodzakelijk kan zijn.
In geval van hernieuwd optreden van een neuromusculaire blokkade na extubatie moet worden zorg gedragen voor adequate beademing.
Hernieuwd optreden van een blokkade:
In klinische onderzoeken werd vooral bij toediening van suboptimale doses (in dose-finding onderzoeken) hernieuwd optreden van de blokkade gerapporteerd.
Om hernieuwd optreden van neuromusculaire blokkade te voorkomen, dienen de aanbevolen doses (zie rubriek 4.2) te worden gebruikt.
Wachttijden voor hernieuwde toediening van neuromusculair blokkerende stoffen na opheffing met sugammadex:
Indien na opheffing met sugammadex hernieuwde toediening van rocuronium of vecuronium is vereist, wordt een wachttijd van 24 uur aanbevolen.
Indien neuromusculaire blokkade is vereist vóór het verstrijken van de aanbevolen wachttijd, dient een niet-steroïd neuromusculair blokkerende stof te worden gebruikt.
Nierfunctiestoornis:
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) werd een vertraagde uitscheiding van sugammadex of het sugammadex-rocuroniumcomplex waargenomen.
Deze patiënten vertoonden echter geen tekenen van hernieuwd optreden van neuromusculaire blokkade.
Gegevens van een beperkt aantal patiënten met nierfunctiestoornis bij wie dialyse noodzakelijk was, duiden op een inconsistente daling van plasmaspiegels van sugammadex door hemodialyse.
Het gebruik van sugammadex bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis wordt niet aanbevolen.
4 Interacties als gevolg van het aanhoudende effect van rocuronium of vecuronium:
Wanneer in de postoperatieve periode geneesmiddelen worden gebruikt die een neuromusculaire blokkade versterken, moet vooral worden gelet op de mogelijkheid van hernieuwd optreden van een blokkade.
Zie de bijsluiter van rocuronium of vecuronium voor een lijst van specifieke geneesmiddelen die neuromusculaire blokkade versterken.
In geval dat hernieuwd optreden van een blokkade wordt waargenomen, kunnen kunstmatige beademing van de patiënt en hernieuwde toediening van sugammadex noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2).
Mogelijke interacties: ⢠Bindingsinteracties:
Door de toediening van sugammadex kan de werkzaamheid van bepaalde geneesmiddelen verminderen als gevolg van een daling van de (vrije) plasmaconcentraties (zie rubriek 4.5, hormonale anticonceptiva).
In een dergelijke situatie wordt de arts geadviseerd om het geneesmiddel opnieuw toe te dienen of de toediening van een therapeutisch gelijkwaardig geneesmiddel (bij voorkeur uit een andere chemische klasse) en/of niet-farmacologische interventies te overwegen, afhankelijk van wat passend is. ⢠Verdringingsinteracties:
Door de toediening van bepaalde geneesmiddelen na sugammadex, is het theoretisch mogelijk dat rocuronium of vecuronium uit sugammadex worden verdrongen.
Als gevolg daarvan kan er opnieuw een blokkade optreden.
In deze situatie moet de patiënt kunstmatig worden beademd.
In geval van infusie dient de toediening van het geneesmiddel dat de verdringing veroorzaakte te worden gestaakt.
In situaties waar mogelijke verdringingsinteracties verwacht kunnen worden, dienen patiënten zorgvuldig gecontroleerd te worden op tekenen van hernieuwd optreden van een blokkade (voor maximaal ongeveer 15 minuten), na parenterale toediening van een ander geneesmiddel binnen een periode van 6 uur na toediening van sugammadex.
Op dit moment worden verdringingsinteracties slechts bij enkele geneesmiddelen verwacht (toremifeen, flucloxacilline en fusidinezuur, zie rubriek 4.5).
Lichte anesthesie:
Wanneer in klinische onderzoeken de neuromusculaire blokkade tijdens de anesthesie met opzet werd opgeheven, werden soms tekenen van lichte anesthesie waargenomen (beweging, hoesten, grimassen en zuigen op de beademingstube).
Indien de neuromusculaire blokkade wordt opgeheven tijdens voortzetting van de anesthesie, dienen aanvullende doses van het anestheticum en/of opioïd te worden gegeven op geleide van de klinische indicatie.
Leverfunctiestoornis:
Sugammadex wordt niet gemetaboliseerd of uitgescheiden door de lever; daarom zijn er geen specifieke onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met leverfunctiestoornis.
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis moeten met grote voorzichtigheid worden behandeld.
Gebruik in de Intensive Care:
Sugammadex is niet onderzocht bij patiënten, die rocuronium of vecuronium krijgen binnen een Intensive Care-omgeving.
Gebruik voor opheffing van neuromusculair blokkerende stoffen anders dan rocuronium of vecuronium:
Sugammadex mag niet worden gebruikt voor opheffing van blokkades geïnduceerd door niet-steroïde neuromusculair blokkerende stoffen als succinylcholine of benzylisoquinoliniumverbindingen.
Sugammadex mag niet worden gebruikt voor opheffing van neuromusculaire blokkade geïnduceerd door steroïde neuromusculair blokkerende stoffen anders dan rocuronium of vecuronium, aangezien er voor deze situaties geen gegevens zijn met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over opheffing van door pancuronium geïnduceerde blokkades, maar geadviseerd wordt om sugammadex in deze situatie niet te gebruiken.
5 Vertraagd herstel:
Aandoeningen waarbij sprake is van een verlengde circulatietijd, zoals cardiovasculaire aandoeningen, gevorderde leeftijd (zie rubriek 4.2 voor de hersteltijd bij ouderen) of oedeemvorming kunnen gepaard gaan met langere hersteltijden.
Allergische reacties:
Artsen moeten voorbereid zijn op de mogelijkheid van allergische reacties en de nodige voorzorgsmaatregelen treffen (zie rubriek 4.8).
Patiënten op een natriumbeperkt dieet:
Elke ml oplossing bevat 9,7 mg natrium.
Een dosis van 23 mg natrium wordt beschouwd als min of meer â natriumvrijâ.
Indien er meer dan 2,4 ml oplossing moet worden toegediend, dient hier rekening mee te worden gehouden bij patiënten met een natriumbeperkt dieet.
Verlenging van het QTc-interval:
Twee grondig uitgevoerde QTc onderzoeken (N=146), beide met vrijwilligers die bij bewustzijn waren, toonden aan dat sugammadex alleen of in combinatie met rocuronium of vecuronium niet geassocieerd is met een verlenging van het QTc-interval.
In beide studies waren voor elk van de 12-13 geëvalueerde meetpunten de eenzijdige 95% bovenste betrouwbaarheidslimieten van het QTc verschil ten opzichte van placebo minder dan de 10 msec marge.
In het klinisch programma zijn een aantal gevallen van verlenging van het QTc-interval gemeld (QTc > 500 msec of een QTc toename van > 60 msec) in klinische onderzoeken waarbij patiënten sugammadex kregen toegediend in combinatie met sevofluraan of propofol.
Gedurende anesthesie worden diverse geneesmiddelen (bijv. sevofluraan) toegediend die mogelijk het QTc-interval kunnen verlengen.
De routinematige voorzorgsmaatregelen voor de behandeling van aritmie moeten in overweging worden genomen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij volwassenen naar de interactie van sugammadex met andere geneesmiddelen.
De informatie in deze rubriek is gebaseerd op de bindingsaffiniteit tussen sugammadex en andere geneesmiddelen, preklinische experimenten en simulaties gebruikmakend van een model dat rekening houdt met de farmacodynamische effecten van neuromusculair blokkerende stoffen en de farmacokinetische interactie tussen neuromusculair blokkerende stoffen en sugammadex.
Op basis van in-vitrogegevens en rekening houdend met de farmacokinetica en andere relevante informatie, worden er geen klinisch significante farmacodynamische interacties met andere geneesmiddelen verwacht, met uitzondering van de volgende:
Voor toremifeen, flucloxacilline en fusidinezuur konden verdringingsinteracties niet worden uitgesloten (er zijn geen klinisch relevante bindingsinteracties te verwachten).
Voor hormonale anticonceptiva kon een klinisch relevante bindingsinteractie niet worden uitgesloten (verdringingsinteracties zijn niet te verwachten).
Interacties die de werkzaamheid van sugammadex mogelijk kunnen beïnvloeden (zie ook rubriek 4.4):
Toremifeen:
In geval van toremifeen, dat een relatief hoge affiniteitconstante en relatief hoge plasmaconcentraties heeft, kan enige verdringing van vecuronium of rocuronium uit het complex met sugammadex optreden.
Het herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9 kan daarom vertraagd zijn bij patiënten die toremifeen hebben gekregen op dezelfde dag als de operatie.
Intraveneuze toediening van flucloxacilline en fusidinezuur:
Intraveneuze toediening van fusidinezuur en hoge doses flucloxacilline (infusie van 500 mg of meer) kan een lichte verdringing van rocuronium of vecuronium uit sugammadex veroorzaken.
Het gebruik van deze geneesmiddelen in de preoperatieve fase kan het herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9 enigszins vertragen.
Het gebruik van deze geneesmiddelen moet worden vermeden tijdens de bewakingsperiode van 6 uur in de postoperatieve fase na standaardopheffing (zie rubriek 4.4).
Indien toediening
6 van flucloxacilline of fusidinezuur binnen deze periode niet kan worden vermeden, dient de ademhaling nauwlettend in de gaten te worden gehouden, vooral tijdens de eerste 15 minuten na toediening.
Zie rubriek 4.2 voor hernieuwde toediening van sugammadex.
Interacties die de werkzaamheid van andere geneesmiddelen mogelijk kunnen beïnvloeden (zie ook rubriek 4.4):
Hormonale anticonceptiva:
De interactie tussen 4 mg/kg sugammadex en een progestageen leidt naar verwachting tot een verlaging van de blootstelling aan progestageen (34% van AUC), vergelijkbaar met de verlaging die optreedt wanneer een gemiste dagelijkse dosis van een oraal anticonceptivum 12 uur te laat wordt ingenomen, hetgeen tot een verminderde effectiviteit kan leiden.
Voor oestrogenen is het effect naar verwachting lager.
Daarom wordt de toediening van een bolusdosis sugammadex beschouwd als gelijkstaand aan één overgeslagen dagelijkse dosis orale contraceptieve steroïden (gecombineerd of uitsluitend progestageen).
Indien sugammadex op dezelfde dag wordt toegediend als een oraal anticonceptivum, wordt er verwezen naar het advies met betrekking tot een vergeten tablet in de bijsluiter van het orale anticonceptivum.
In het geval van niet-orale hormonale anticonceptiva dient de patiënt gedurende de volgende 7 dagen een aanvullende niet-hormonale anticonceptiemethode te gebruiken en het advies in de bijsluiter van het product raadplegen.
Interferentie met laboratoriumtests:
In het algemeen interfereert sugammadex niet met laboratoriumtests, met als mogelijke uitzondering de progesteronbepaling in serum en bepaalde stollingsparameters (geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), protrombinetijd (PT) en de protrombinetijd (international normalized ratio) (PT(inr)).
Deze interferentie werd waargenomen in plasmamonsters met een concentratie sugammadex in hetzelfde bereik als verkregen voor Cmax na een dosis van 16 mg/kg.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onduidelijk, aangezien dit niet is onderzocht bij patiënten.
Pediatrische populatie
Er is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd.
De bovengenoemde interacties voor volwassenen en de waarschuwingen in rubriek 4.4 moeten ook in aanmerking worden genomen voor de pediatrische populatie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor sugammadex geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van sugammadex aan zwangere vrouwen.
Het is niet bekend of sugammadex wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Experimenteel onderzoek bij dieren heeft uitscheiding van sugammadex in de moedermelk aangetoond.
De orale absorptie van cyclodextrines is in het algemeen laag en er zijn geen effecten bij de zuigeling te verwachten na toediening van een eenmalige dosis aan een vrouw die borstvoeding geeft.
Sugammadex kan worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van sugammadex is beoordeeld op basis van een geïntegreerde veiligheidsdatabase van ongeveer 1700 patiënten en 120 vrijwilligers.
De meest gerapporteerde bijwerking dysgeusie (metalen
7 of bittere smaak) werd vooral waargenomen na doses van 32 mg/kg sugammadex of hoger.
In een paar gevallen zijn allergieachtige reacties (bijv. bloedstuwing, erythemateuze huiduitslag) gerapporteerd na gebruik van sugammadex waarvan er een als milde allergische reactie is bevestigd.
Systeem/orgaanklassen Immuunsysteemaandoeningen
Frequentie Soms (⥠1/1000, < 1/100)
Bijwerking Allergische reacties (zie rubriek 4.4)
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak (⥠1/100, < 1/10) Soms (⥠1/1000, < 1/100)
Complicaties bij anesthesie (zie rubriek 4.4) Ongewenste awareness gedurende anesthesie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (⥠1/10) bij vrijwilligers
Dysgeusie
Complicaties bij anesthesie:
Complicaties bij anesthesie, indicatief voor herstel van neuromusculaire functie, zijn beweging van een ledemaat of het lichaam of hoesten gedurende de anesthesieprocedure of gedurende de operatie, grimassen of zuigen op de beademingstube.
Zie rubriek 4.4 lichte anesthesie.
Awareness:
Na behandeling met sugammadex zijn een paar gevallen van awareness gerapporteerd.
De relatie tot gebruik van sugammadex is onzeker.
Hernieuwd optreden van een blokkade:
In de database van samengevoegde fase I-III studies met een placebogroep was de incidentie van het hernieuwd optreden van een blokkade, gemeten met neuromusculaire monitortechniek, 2% na gebruik van sugammadex en 0% in de placebogroep.
Vrijwel al deze gevallen kwamen voor in dose-finding onderzoeken waarin suboptimale doses (minder dan 2 mg/kg) werden toegediend (zie rubriek 4.4).
Aanvullende informatie met betrekking tot speciale populaties
Longpatiënten:
In één klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van longcomplicaties werd bij twee patiënten bronchospasme gemeld als mogelijke bijwerking en een causaal verband kon niet volledig worden uitgesloten.
Net als bij alle patiënten met een voorgeschiedenis van longcomplicaties, dient de arts zich bewust te zijn van het mogelijke optreden van bronchospasmen.
Pediatrische populatie
Uit een beperkte database blijkt dat het veiligheidsprofiel van sugammadex (tot maximaal 4 mg/kg) bij pediatrische patiënten gelijk is aan dat bij volwassenen.
4.9 Overdosering
In klinische onderzoeken is 1 geval van onbedoelde overdosering met 40 mg/kg gerapporteerd zonder enige aanzienlijke bijwerkingen.
In een tolerantiestudie bij de mens werd sugammadex toegediend in doses van maximaal 96 mg/kg.
Er werden geen dosisgerelateerde of ernstige bijwerkingen gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: alle overige therapeutische producten, ATC-code:
V03AB35
8 Werkingsmechanisme:
Sugammadex is een gemodificeerd gammacyclodextrine, een â Selective Relaxant Binding Agentâ.
Het vormt een complex met de neuromusculair blokkerende stoffen rocuronium of vecuronium in plasma en reduceert daardoor de hoeveelheid neuromusculair blokkerende stof die zich kan binden aan nicotinereceptoren in de neuromusculaire junctie.
Dit resulteert in de opheffing van de door rocuronium of vecuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade.
Farmacodynamische effecten:
In dosisresponsstudies van door rocuronium geïnduceerde blokkades (0,6, 0,9, 1,0 en 1,2 mg/kg rocuroniumbromide met en zonder onderhoudsdoses) en door vecuronium geïnduceerde blokkades (0,1 mg/kg vecuroniumbromide met of zonder onderhoudsdoses) is sugammadex toegediend in doses variërend van 0,5 mg/kg tot 16 mg/kg op verschillende tijdstippen/dieptes van de blokkade.
Bij deze studies werd een duidelijke dosisresponsrelatie waargenomen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid:
Sugammadex kan worden toegediend op verschillende tijdstippen na toediening van rocuronium- of vecuroniumbromide:
Standaardopheffing â diepe neuromusculaire blokkade:
In een pivotal studie werden patiënten willekeurig ingedeeld bij de rocuronium- of de vecuroniumgroep.
Na de laatste dosis rocuronium of vecuronium, bij 1-2 PTCâ s, werd 4 mg/kg sugammadex of 70 mcg/kg neostigmine toegediend in willekeurige volgorde.
De tijd van het begin van de toediening van sugammadex of neostigmine tot herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9 was:
Tijd (minuten) vanaf toediening van sugammadex of neostigmine bij diepe neuromusculaire blokkade (1-2 PTCâ s) na rocuronium of vecuronium tot herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9
Neuromusculair blokkerende
Behandelingsregime
stof Rocuronium
Sugammadex (4 mg/kg)
Neostigmine (70 mcg/kg)
N Mediaan (minuten) Spreiding Vecuronium
37 2,7 1,2-16,1
37 49,0 13,3-145,7
N Mediaan (minuten) Spreiding
47 3,3 1,4-68,4
36 49,9 46,0-312,7
Standaardopheffing â gematigde neuromusculaire blokkade:
In een ander pivotal studie werden patiënten willekeurig ingedeeld bij de rocuronium- of de vecuroniumgroep.
Na de laatste dosis rocuronium of vecuronium werd bij terugkeer van T2 2 mg/kg sugammadex of 50 mcg/kg neostigmine toegediend in willekeurige volgorde.
De tijd van het begin van de toediening van sugammadex of neostigmine tot het herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9 was:
Tijd (minuten) vanaf toediening van sugammadex of neostigmine bij terugkeer van T2 na rocuronium of vecuronium tot herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9
Neuromusculair blokkerende
Behandelingsregime
stof Rocuronium
Sugammadex (2 mg/kg)
Neostigmine (50 mcg/kg)
N Mediaan (minuten) Spreiding
48 1,4 0,9-5,4
48 17,6 3,7-106,9
9 Vecuronium N Mediaan (minuten) Spreiding
48 2,1 1,2-64,2
45 18,9 2,9-76,2
Opheffing van de door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade met sugammadex werd vergeleken met de opheffing van de door cisatracurium geïnduceerde neuromusculaire blokkade met neostigmine.
Bij terugkeer van T2 werd een dosis van 2 mg/kg sugammadex of 50 mcg/kg neostigmine toegediend.
Sugammadex leidde tot een snellere opheffing van de door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade dan de opheffing met neostigmine van de door cisatracurium geïnduceerde neuromusculaire blokkade:
Tijd (minuten) vanaf toediening van sugammadex of neostigmine bij terugkeer van T2 na rocuronium of cisatracurium tot herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9 Neuromusculair blokkerende
Behandelingsregime
stof
Rocuronium en sugammadex (2 mg/kg)
Cisatracurium en neostigmine (50 mcg/kg)
N Mediaan (minuten) Spreiding
34 1,9 0,7-6,4
39 7,2 4,2-28,2
Voor onmiddellijke opheffing:
De hersteltijd van de door succinylcholine geïnduceerde neuromusculaire blokkade (1 mg/kg) werd vergeleken met door sugammadex (16 mg/kg, 3 minuten later) geïnduceerd herstel van de door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade (1,2 mg/kg).
Tijd (minuten) vanaf toediening van rocuronium en sugammadex of succinylcholine tot herstel van de T1 10% Neuromusculaire blokkerende
Behandelingsregime
stof
Rocuronium en sugammadex (16 mg/kg)
Succinylcholine (1 mg/kg)
N Mediaan (minuten) Bereik
55 4,2 3,5-7,7
55 7,1 3,7-10,5
In een gepoolde analyse werden de volgende hersteltijden voor 16 mg/kg sugammadex na 1,2 mg/kg rocuroniumbromide gerapporteerd:
Tijd (minuten) vanaf toediening van sugammadex bij 3 minuten na rocuronium tot herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9, 0,8 of 0,7
T4/T1 tot 0,9
T4/T1 tot 0,8
T4/T1 tot 0,7
N Mediaan (minuten)
65 1,5
65 1,3
65 1,1
Spreiding
0,5-14,3
0,5-6,2
0,5-3,3
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische parameters van sugammadex zijn berekend uit de totale som van niet- complexgebonden en complexgebonden concentraties van sugammadex.
Aangenomen wordt dat de farmacokinetische parameters zoals klaring en distributievolume gelijk zijn voor niet- complexgebonden en complexgebonden sugammadex in patiënten onder narcose.
Distributie:
10 Het distributievolume bij steady-state van sugammadex is ongeveer 11 tot 14 liter.
Noch sugammadex noch het complex van sugammadex en rocuronium bindt aan plasmaproteïnen of erytrocyten, zoals in vitro is aangetoond in van mannen afkomstig humaan plasma en vol bloed.
Sugammadex vertoont lineaire kinetica in het dosisbereik van 1 tot 16 mg/kg bij toediening als een IV bolusdosis.
Metabolisme:
In preklinisch en klinisch onderzoek werden geen metabolieten van sugammadex waargenomen en werd sugammadex alleen in ongewijzigde vorm via de nieren geëlimineerd.
Eliminatie:
De eliminatiehalfwaardetijd (t½) van sugammadex bij volwassenen is 1,8 uur en de plasmaklaring wordt geschat op 88 ml/min.
Een massabalansonderzoek heeft aangetoond dat > 90% van de dosis binnen 24 uur werd uitgescheiden.
96% van de dosis werd uitgescheiden in de urine, waarvan minstens 95% kon worden toegeschreven aan ongewijzigd sugammadex.
Uitscheiding via feces of uitgeademde lucht bedroeg minder dan 0,02% van de dosis.
Toediening van sugammadex aan gezonde vrijwilligers resulteerde in een verhoogde renale eliminatie van rocuronium in complexvorm.
Speciale populaties:
Ouderen en nierfunctiestoornis:
De farmacokinetische parameters gebaseerd op farmacokinetische modellen bij representatieve ouderen en/of patiënten met nierfunctiestoornis worden hieronder weergegeven:
Representatieve patiënt (75 kg lichaamsgewicht)
Klaring (ml/min)
Distributievolume bij steady-state (l)
Eliminatie- halfwaardetijd (uur)
Volwassene Normaal CrKL:
(40 jaar) 100 ml/min
88 (25,0%)
11,4 (22,9%)
1,8 (32,9%)
Volwassene Lichte (40 jaar) nierfunctiestoornis CrKL:
50 ml/min
71 (23,6%)
11,4 (23,0%)
2,2 (33,3%)
Volwassene Matige (40 jaar) nierfunctiestoornis CrKL:
30 ml/min
28 (24,4%)
11,4 (23,5%)
5,2 (32,9%)
Oudere Normaal CrKL:
(75 jaar) 80 ml/min
80 (24,0%)
13,5 (24,4%)
2,4 (34,9%)
Oudere Lichte (75 jaar) nierfunctiestoornis CrKL:
50 ml/min
72 (24,5%)
13,2 (24,2%)
2,6 (34,6%)
Oudere Matige (75 jaar) nierfunctiestoornis CrCL:
30 ml/min
28 (24,7%)
13,4 (23,8%)
6,1 (36,5%)
Gemiddelde en variatiecoëfficiënt (%) worden weergegeven.
Pediatrische patiënten:
De farmacokinetiek bij pediatrische patiënten (n=51) in de leeftijd variërend van 0 tot 17 jaar werd beoordeeld met behulp van een farmacokinetische (PK) populatieanalyse.
Bij patiënten onder de 18 jaar stijgen het distributievolume en de klaring met de leeftijd van de patiënt.
De variabiliteit van plasmaconcentraties van sugammadex bij pediatrische patiënten is vergelijkbaar met de variabiliteit
11 bij volwassen patiënten.
De farmacokinetische (PK) parameters van twee representatieve pediatrische patiënten zijn hieronder samengevat:
PK-parameters van sugammadex bij representatieve pediatrische patiënten PK-parameter Eliminatiehalfwaardetijd (uur) Distributievolume bij steady-state (l)
Kind (leeftijd:
8 jaar) 0,9 3,1
Adolescent (leeftijd:
15 jaar) 1,7 9,1
Klaring (ml/min)
41
71
Geslacht:
Er werden geen verschillen tussen de geslachten waargenomen.
Ras:
In een onderzoek bij gezonde Japanse en blanke patiënten werden geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetische parameters waargenomen.
De beperkte gegevens geven geen aanwijzing voor verschillen in farmacokinetische parameters bij negroïden of Afrikaanse Amerikanen.
Lichaamsgewicht:
Een farmacokinetische populatieanalyse van volwassen en oudere patiënten heeft geen klinisch relevant verband aangetoond van de klaring en het distributievolume met het lichaamsgewicht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxisch potentieel, reproductietoxiciteit, lokale tolerantie of compatibiliteit met bloed.
Sugammadex wordt uit de meeste organen snel geklaard; bij de rat treedt echter enige retentie van de verbinding op in botten en gebit.
Het bestanddeel dat hoogstwaarschijnlijk bij de reversibele binding is betrokken, is hydroxyapatiet, de anorganische matrix in deze weefsels.
Preklinisch onderzoek bij jongvolwassen en volwassen ratten heeft aangetoond dat deze retentie geen nadelige invloed heeft op de kleur van het gebit en de kwaliteit, structuur, turnover en ontwikkeling van het bot.
Bij juveniele ratten werd een witachtige verkleuring van de snijtanden waargenomen en bij herhaalde toediening verstoring van de glazuurvorming, maar pas bij blootstellingniveaus van 48-480 maal de klinische blootstelling bij 4 mg/kg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zoutzuur 3,7% en/of natriumhydroxide (voor pH-aanpassing) Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld in rubriek 6.6.
Fysische onverenigbaarheid is gerapporteerd met verapamil, ondansetron en ranitidine.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
12 Na de eerste opening en reconstitutie is chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 48 uur bij 2 ° C tot 25 ° C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het gereconstitueerde product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de gehanteerde gebruikstermijn en bewaarcondities voorafgaand aan gebruik; dit is normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2 ° C tot 8 ° C, tenzij reconstitutie is uitgevoerd onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen injectieflacon voor eenmalig gebruik, afgesloten met een grijze chlorobutyl rubber stop met aluminium krulkapje en flip-off dop.
De rubber stop van de injectieflacon bevat geen latex.
Verpakkingsgrootten:
10 injectieflacons van 2 ml of 10 injectieflacons van 5 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Indien Bridion wordt toegediend via dezelfde infuuslijn die ook wordt gebruikt voor andere geneesmiddelen, is het belangrijk dat de infuuslijn voldoende wordt gespoeld (bijv. met natriumchloride 9 mg/ml (0,9% oplossing)) tussen de toediening van Bridion en geneesmiddelen waarvoor onverenigbaarheid met Bridion is aangetoond of waarvoor verenigbaarheid met Bridion niet is vastgesteld.
Sugammadex kan worden geïnjecteerd in de intraveneuze lijn van een lopend infuus met de volgende intraveneuze oplossingen: natriumchloride 9 mg/ml (0,9%), glucose 50 mg/ml (5%), natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%) en glucose 25 mg/ml (2,5%), Ringer-lactaatoplossing, Ringer-oplossing, glucose 50 mg/ml (5%) in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%).
Voor pediatrische patiënten kan Bridion worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) tot een concentratie van 10 mg/ml (zie rubriek 6.3).
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
N.V.
Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
13 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
N.V.
Organon Kloosterstraat 6 Postbus 20 5340 BH Oss, Nederland
Organon (Ireland) Ltd., Drynam Road, Swords Co.
Dublin Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 1.2 in module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, functioneert voordat en terwijl het product in de handel is
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van onderzoeken en verdere farmacovigilantie-activiteiten die beschreven zijn in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 2.0 van het Risk Management Plan (RMP) weergegeven in module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en alle volgende herziene versies van het RMP die zijn goedgekeurd door de CHMP.
Zoals beschreven in de CHMP richtlijn over Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor gebruik bij mensen, dient de herziene versie van het RMP gelijktijdig ingediend te worden met het volgende Periodieke Veiligheidsrapport (PSUR).
15 Bovendien dient een herziene versie van het RMP ingediend te worden ⢠Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificaties, het farmacovigilantieplan of risicoverminderende activiteiten ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie of risicoverminderende) mijlpaal wordt bereikt ⢠Op verzoek van de EMEA
16 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
17 A.
ETIKETTERING
18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWKARTON, 10 x 5 ml injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bridion 100 mg/ml oplossing voor injectie sugammadex
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 mg sugammadex (als natriumzout).
5 ml = 500 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: zoutzuur 3,7% en/of natriumhydroxide (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
IV Intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gooi alle ongebruikte oplossing weg.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
19 Bewaren beneden 30 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Na eerste opening en verdunning bewaren bij 2-8 ° C en binnen 24 uur gebruiken.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
N.V.
Organon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
20 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACONETIKET, 10 x 5 ml injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Bridion 100 mg/ml injectievloeistof sugammadex IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWKARTON, 10 x 2 ml injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bridion 100 mg/ml oplossing voor injectie sugammadex
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 mg sugammadex (als natriumzout).
2 ml = 200 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: zoutzuur 3,7% en/of natriumhydroxide (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
IV Intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gooi alle ongebruikte oplossing weg.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
22 Bewaren beneden 30 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Na eerste opening en verdunning bewaren bij 2-8 ° C en binnen 24 uur gebruiken.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
N.V.
Organon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACONETIKET, 10 x 2 ml injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Bridion 100 mg/ml injectievloeistof sugammadex IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 ml
6.
OVERIGE
24 B.
BIJSLUITER
25 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Bridion 100 mg/ml oplossing voor injectie sugammadex
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw anesthesist. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw anesthesist of arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Bridion en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Bridion krijgt toegediend 3.
Hoe wordt Bridion toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe wordt Bridion bewaard 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BRIDION EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Bridion behoort tot de geneesmiddelengroep die Selective Relaxant Binding Agents wordt genoemd.
Het wordt gebruikt om het herstel van uw spieren na een operatie te versnellen.
Bij bepaalde operaties moeten uw spieren volledig ontspannen zijn.
Zo kan de chirurg de operatie makkelijker uitvoeren.
Daarom worden bij de algehele narcose die u krijgt geneesmiddelen gebruikt die uw spieren ontspannen.
Dit zijn zogenaamde spierverslappers en voorbeelden daarvan zijn rocuroniumbromide en vecuroniumbromide.
Aangezien deze geneesmiddelen ook uw ademhalingsspieren ontspannen, heeft u hulp nodig bij het ademhalen (kunstmatige beademing) tijdens en na uw operatie, totdat u weer zelfstandig kunt ademhalen.
Bridion wordt gebruikt om de werking van de spierverslappers te stoppen.
Dit gebeurt doordat het zich bindt aan het rocuroniumbromide of vecuroniumbromide in uw lichaam.
Bridion wordt gegeven om uw herstel van de spierverslapping te versnellen â bijvoorbeeld aan het eind van de operatie, zodat u sneller weer normaal kunt ademhalen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BRIDION KRIJGT TOEGEDIEND
U moet geen Bridion toegediend krijgen ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor sugammadex of voor één van de andere bestanddelen van Bridion. â Vertel het uw anesthesist als dit voor u geldt.
Wees extra voorzichtig met Bridion ⢠of u een nierziekte heeft of in het verleden heeft gehad.
Dit is belangrijk omdat Bridion via uw nieren uit uw lichaam wordt verwijderd. ⢠of u een hartaandoening heeft of in het verleden heeft gehad. ⢠of u een leveraandoening heeft of in het verleden heeft gehad. ⢠of bij u sprake is van vochtretentie (oedeem). ⢠of u op een zoutbeperkt dieet staat. â Vertel het uw anesthesist als een van bovenstaande voor u geldt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
26 â Vertel het uw anesthesist als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, ook de geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen of kruidenmiddelen.
Bridion kan invloed hebben op of worden beïnvloed door andere geneesmiddelen.
Sommige geneesmiddelen verminderen het effect van Bridion â Het is met name belangrijk dat u uw anesthesist vertelt of u onlangs de volgende geneesmiddelen heeft gebruikt: ⢠toremifeen (gebruikt voor de behandeling van borstkanker). ⢠flucloxacilline (een antibioticum). ⢠fusidinezuur (een antibioticum).
Bridion kan invloed hebben op hormonale anticonceptiva ⢠Bridion kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva â met inbegrip van de â pilâ, anticonceptiering, implantaten of een hormonaal intra-uterien systeem (IUS, spiraaltje) â verminderen omdat het ervoor zorgt dat u minder van het progestageen hormoon opneemt.
De hoeveelheid progestageen die verloren gaat door het gebruik van Bridion, is ongeveer hetzelfde als wanneer u één dag de pil zou overslaan. â Als u de pil gebruikt op dezelfde dag als dat u Bridion krijgt toegediend, volg dan de instructies voor een vergeten tablet in de bijsluiter van uw pil. â Als u andere hormonale anticonceptiva gebruikt (bijvoorbeeld een anticonceptiering, implantaat of IUS), dient u de komende 7 dagen een aanvullende, niet-hormonale anticonceptiemethode (zoals een condoom) te gebruiken en het advies in de bijsluiter te volgen.
Effecten op bloedtesten In het algemeen heeft Bridion geen effect op laboratoriumtesten.
Het kan echter wel de resultaten van een bloedtest voor het hormoon progesteron en bepaalde stollingstesten beïnvloeden.
Zwangerschap en borstvoeding â Vertel het uw anesthesist als u zwanger bent of kunt zijn.
U kunt Bridion toch nog toegediend krijgen, maar dit moet eerst besproken worden.
Sugammadex kan tijdens het geven van borstvoeding gebruikt worden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw arts zal u vertellen wanneer het veilig is om een motorvoertuig te besturen of machines te bedienen nadat u Bridion toegediend heeft gekregen.
Van Bridion is niet bekend dat het invloed heeft op de alertheid of het concentratievermogen.
3.
HOE WORDT BRIDION TOEGEDIEND
De dosis Uw anesthesist zal de voor u benodigde dosis van Bridion vaststellen op basis van: ⢠uw gewicht ⢠in hoeverre de spierverslapper nog effect bij u heeft.
De gebruikelijke dosis is 2-4 mg per kg lichaamsgewicht.
Er kan een hogere dosis worden gegeven als de anesthesist wil dat u sneller herstelt.
De dosis van Bridion voor kinderen is 2 mg/kg (kinderen en adolescenten van 2-17 jaar).
Hoe wordt Bridion toegediend Bridion wordt door uw anesthesist toegediend.
Het wordt als enkelvoudige injectie in een ader (intraveneus) ingespoten.
Wat u moet doen als u meer Bridion toegediend heeft gekregen dan zou mogen
27 Aangezien uw anesthesist uw toestand nauwlettend zal bewaken, is het niet waarschijnlijk dat u te veel Bridion krijgt toegediend.
Mocht dit toch gebeuren, dan zal dit waarschijnlijk geen problemen veroorzaken.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Bridion bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als deze bijwerkingen optreden tijdens de narcose, zullen ze door uw anesthesist worden opgemerkt en behandeld.
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op 10 patiënten) ⢠Een tijdelijke onaangename smaak in uw mond.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) ⢠Lichte anesthesie â u kunt uit diepe slaap beginnen te komen, zodat u meer anesthetica nodig heeft.
Dit kan er voor zorgen dat u gaat bewegen of hoesten aan het eind van de operatie. ⢠Uw spieren kunnen weer slap worden na de operatie (als een te lage dosis is toegediend).
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij 1 tot 10 van de 1.000 patiënten) ⢠Wakker zijn gedurende de operatie (awareness onder anesthesie). ⢠Kortademigheid als gevolg van spierkrampen van de luchtwegen (bronchospasme) trad op bij patiënten met een voorgeschiedenis van astma. ⢠Allergische (overgevoeligheids) reacties â zoals huiduitslag of roodverkleuring van de huid.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE WORDT BRIDION BEWAARD
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Bridion niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de injectieflacon en de doos.
Bewaren beneden 30 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Na eerste opening en verdunning bewaren bij 2 tot 8 ° C en binnen 24 uur gebruiken.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Bridion
- Het werkzame bestanddeel is sugammadex.
1 ml oplossing voor injectie bevat 100 mg sugammadex (als natriumzout).
- De andere bestanddelen zijn water voor injecties, zoutzuur 3,7% en/of natriumhydroxide (voor
pH-aanpassing).
Hoe ziet Bridion er uit en wat is de inhoud van de verpakking Bridion is een heldere en kleurloze tot lichtgele oplossing voor injectie.
28 Er zijn twee verschillende verpakkingsgrootten, een met 10 injectieflacons met 2 ml en een met 10 injectieflacons met 5 ml oplossing voor injectie.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant N.V.
Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland
Fabrikanten ⢠N.V.
Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland ⢠Organon (Ireland) Ltd., Drynam Road, Swords, Co.
Dublin, Ierland
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Voor gedetailleerde informatie wordt verwezen naar de Samenvatting van de Productkenmerken van BRIDION.
29
| human medication | bridion |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/472
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BUSILVEX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Busilvex?
Busilvex is een concentraat waarmee een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.
Het bevat de werkzame stof busulfan.
Wanneer wordt Busilvex voorgeschreven?
Busilvex wordt gebruikt bij volwassenen en kinderen als voorbereidende behandeling voor een transplantatie van hematopoietische stamcellen (cellen die bloedcellen aanmaken).
Dit soort transplantatie wordt toegepast bij patiënten bij wie bloedvormende cellen dienen te worden vervangen omdat ze een bloedziekte (zoals een zeldzame vorm van anemie) of bloedkanker hebben.
De behandeling met Busilvex wordt dan gevolgd door een behandeling met een ander geneesmiddel, met name cyclofosfamide bij volwassenen en cyclofosfamide of melfalan bij kinderen.
Gezien het geringe aantal patiënten in de Europese Unie dat dit soort voorbereidende behandeling en transplantatie ondergaat, werd busulfan op 29 december 2000 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel gebruikt bij zeldzame aandoeningen).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Busilvex gebruikt?
Busilvex dient te worden gebruikt door een arts met ervaring in behandelingen die toegediend worden voorafgaand aan een transplantatie.
De aanbevolen dosis Busilvex bij volwassenen is 0,8 mg/kg lichaamsgewicht.
Bij kinderen tot 17 jaar varieert de aanbevolen dosis Busilvex van 0,8 tot 1,2 mg/kg, naargelang het gewicht van het kind.
Busilvex wordt toegediend als centraal intraveneus infuus (langzame indruppeling in een centrale ader in de borstkas).
Elke infusie duurt twee uur en wordt gedurende vier opeenvolgende dagen om de zes uur toegediend aan de patiënt voorafgaand aan een behandeling met cyclofosfamide of melfalan en de transplantatie.
Voordat de patiënten Busilvex krijgen, worden ze behandeld met anticonvulsieve geneesmiddelen (om epileptische aanvallen te voorkomen) en anti-emetische geneesmiddelen (om braken te voorkomen).
Hoe werkt Busilvex?
Busulfan, de werkzame stof in Busilvex, behoort tot de groep geneesmiddelen die â alkylerende middelenâ worden genoemd.
Deze stoffen zijn â cytotoxischâ: ze doden cellen, voornamelijk cellen die zich snel ontwikkelen, zoals kankercellen of stamcellen.
Busulfan wordt vóór een transplantatie gebruikt om abnormale cellen en de bestaande hematopoietische stamcellen van de patiënt te
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. vernietigen.
Dit wordt â myeloablatieâ genoemd.
Vervolgens wordt cyclofosfamide of melfalan toegediend om het immuunsysteem te onderdrukken, zodat de natuurlijke afweer van het lichaam vermindert.
Dit helpt de transplantaatcellen â aan te slaanâ (d.w.z. dat de cellen beginnen te groeien en normale bloedcellen beginnen te produceren).
Hoe is Busilvex onderzocht?
De werking van Busilvex werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De aanvrager heeft ook gegevens afkomstig uit wetenschappelijke tijdschriften gepresenteerd.
Busilvex is bestudeerd bij patiënten, hoofdzakelijk met bloedkanker, die een transplantatie van hemopoëtische stamcellen nodig hadden.
Er zijn twee belangrijke klinische studies bij 103 volwassenen en één studie bij 55 kinderen uitgevoerd.
De voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren het aantal patiënten met myeloablatie (verminderde hoeveelheid witte bloedcellen en bloedplaatjes) en het aanslaan (tijdsduur voor het opnieuw toenemen in aantal van de witte bloedcellen).
Welke voordelen bleek Busilvex tijdens de studies te hebben?
Bij alle volwassenen en kinderen trad myeloablatie op.
Aanslaan werd gemiddeld na 10 dagen bij volwassenen of na 11 dagen bij kinderen bereikt in het geval van â autotransplantatieâ (wanneer de patiënten hun eigen, vóór de behandeling verkregen en bewaarde cellen krijgen).
Aanslaan werd gemiddeld na 13 dagen bij volwassenen en na 21 dagen bij kinderen bereikt in het geval van â allotransplantatieâ (wanneer de patiënten cellen van een donor krijgen).
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Busilvex in?
Naast een afname van het aantal bloedcellen, wat het beoogde effect van het geneesmiddel is, zijn infecties, leveraandoeningen zoals afsluiting van een leverader, graft-versus-host disease (waarbij de transplantaatcellen het lichaam aanvallen) en aandoeningen van de luchtwegen (longen) de meest ernstige bijwerkingen van Busilvex.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Busilvex.
Busilvex mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor busulfan of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet worden toegediend aan vrouwen die zwanger zijn.
Vrouwen die borstvoeding geven moeten hiermee stoppen bij aanvang van de behandeling met Busilvex.
Busilvex kan de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen beïnvloeden.
Daarom is het niet raadzaam voor vrouwelijke patiënten om zwanger te worden tijdens de behandeling en tot zes maanden na afloop; mannelijke patiënten wordt aangeraden geen kind te verwekken gedurende de behandeling en tot zes maanden daarna.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Busilvex gelijktijdig wordt gebruikt met andere geneesmiddelen, zoals itraconazol (om bepaalde infecties te behandelen), ketobemidon (om pijn te behandelen) en paracetamol.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Waarom is Busilvex goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van Busilvex is aangetoond en dat het een alternatief is voor busulfan-tabletten, die nadelen hebben zoals het grote aantal tabletten dat moet worden ingenomen.
Het Comité heeft geconcludeerd dat de voordelen van Busilvex groter zijn dan de risicoâ s als voorbereidende behandeling voorafgaand aan een hematopoietische stamceltransplantatie.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Busilvex.
Overige informatie over Busilvex:
De Europese Commissie heeft op 9 juli 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Busilvex verleend aan de firma Pierre Fabre Médicament.
De handelsvergunning werd op 9 juli 2008 verlengd.
Klik hier voor de gegevens over de aanwijzing van Busilvex als weesgeneesmiddel hier.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Busilvex.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.
2/2
EU Nummer
Handelsnaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/03/254/002
Busilvex
6 mg/ml
concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
8 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Busilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml concentraat bevat 6 mg busulfan (60 mg in 10 ml).
Na verdunning:
1 ml oplossing bevat 0,5 mg busulfan.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie (steriel concentraat).
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Busilvex gevolgd door cyclofosfamide (BuCy2) is geïndiceerd als voorbereidende behandeling voor een conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij volwassen patiënten als deze combinatie beschouwd wordt als de beste optie.
Busilvex gevolgd door cyclofosfamide (BuCy4) of melfalan (BuMel) is geïndiceerd als voorbereidende behandeling voor een conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie bij pediatrische patiënten.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De toediening van Busilvex moet worden uitgevoerd onder verantwoordelijkheid van een arts met ervaring in de voorbereidende behandeling voor een hemopoëtische stamceltransplantatie.
Busilvex wordt toegediend voorafgaand aan de conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT).
Dosering bij volwassenen De aanbevolen dosering en het toedieningsschema is:
- 0,8 mg/kg lichaamsgewicht busulfan als een twee uur durende intraveneuze infusie, elke 6 uur
gedurende 4 opeenvolgende dagen, tot een totaal van 16 doses,
- gevolgd door 60 mg/kg/dag cyclofosfamide gedurende 2 dagen, minimaal 24 uur na de 16de
dosis Busilvex (zie rubriek 4.5).
Dosering bij pediatrische patiënten (0 tot 17 jaar) De aanbevolen dosis Busilvex is als volgt:
Werkelijk
lichaamsgewicht (kg) < 9 9 tot < 16 16 tot 23 > 23 tot 34 > 34
Busilvex dosis (mg/kg) 1,0 1,2 1,1 0,95 0,8
1
gevolgd door:
- 4 cycli van 50 mg/kg lichaamsgewicht (BW) cyclofosfamide (BuCy4) of
- één toediening van 140 mg/m² melfalan (BuMel)
minimaal 24 uur na de 16de dosis Busilvex (zie rubriek 4.5).
Busilvex wordt toegediend als een twee uur durende infusie, elke 6 uur, gedurende 4 opeenvolgende dagen, tot een totaal van 16 doses, voorafgaand aan cyclofosfamide of melfalan en een conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT).
Toediening Voorafgaand aan de toediening moet Busilvex worden verdund (zie rubriek 6.6).
De eindconcentratie dient ongeveer 0,5 mg/ml busulfan te zijn.
Busilvex moet worden toegediend m.b.v. een intraveneus infuus via een centraalveneuze katheter.
Busilvex moet niet worden gegeven als snelle intraveneuze injectie, als bolus of als perifere injectie.
Alle patiënten dienen voorbehandeld te worden met anticonvulsieve geneesmiddelen om epileptische aanvallen te voorkomen, welke gerapporteerd werden bij het gebruik van hoge doses busulfan.Aanbevolen wordt anticonvulsiva te geven van 12 uur voor Busilvex tot 24 uur na de laatste dosis Busilvex.
Bij de volwassenen kregen alle onderzochte patiënten fenytoïne.
Er is geen ervaring met andere anticonvulsieve stoffen zoals benzodiazepinen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Bij de kinderen kregen de onderzochte patiënten ofwel fenytoïne of benzodiazepinen.
Voorafgaand aan de eerste dosis Busilvex en verder volgens een vast schema tijdens de behandeling dienen anti-emetica gegeven te worden volgens gebruik ter plaatse.
Obese patiënten
Bij volwassenen Bij obese patiënten moet overwogen worden de dosering aan te passen op basis van het gecorrigeerde ideale lichaamsgewicht (AIBW).
Het ideale lichaamsgewicht (IBW) wordt als volgt berekend:
IBW mannen (kg) = 50 + 0,91x(lengte in cm - 152); IBW vrouwen (kg) = 45 + 0,91x(lengte in cm - 152).
Het gecorrigeerde ideale lichaamsgewicht (AIBW) wordt als volgt berekend:
AIBW = IBW + 0,25x(werkelijk lichaamsgewicht - IBW).
Bij pediatrische patiënten Gebruik van het geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij obese kinderen en adolescenten met een body mass index Gewicht (kg) / (m²) > 30 kg/m2 tot meer informatie beschikbaar is.
Patiënten met nierklachten:
Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met nierklachten, maar omdat busulfan in matige hoeveelheden via de urine wordt uitgescheiden, wordt een aanpassing van de dosis bij deze patiënten niet aanbevolen.
Extra oplettendheid is echter wel geboden (zie 4.8 en 5.2).
Patiënten met een verminderde leverfunctie:
Busilvex en busulfan zijn niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
2 Extra oplettendheid is wel geboden, met name bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
Oudere patiënten:
Patiënten ouder dan 50 (n=23) zijn met goed resultaat behandeld met Busilvex, zonder aanpassing van de dosis.
De hoeveelheid gegevens over het veilige gebruik van Busilvex bij patiënten boven de 60 jaar is echter beperkt.
Voor ouderen moet dezelfde dosis (zie rubriek 5.2) als voor volwassenen (< 50 jaar) worden gebruikt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Zwangerschap (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij alle patiënten die met de aanbevolen dosering en volgens het behandelschema zijn behandeld met Busilvex treedt een sterke myelosuppressie op.
Er kan een ernstige granulocytopenie, trombocytopenie of anemie ontstaan, of elke combinatie daarvan.
Tijdens de behandeling en dit tot aan het herstel dienen regelmatig bloedmonsters te worden onderzocht, bv. door de differentiële telling van de witte bloedcellen en bepaling van het aantal bloedplaatjes.
Ter preventie en behandeling van infecties tijdens de duur van de neutropenie dient het profylactische of empirische gebruik van infecties tegengaande middelen (bacteriën, fungi, virussen) te worden overwogen.
Indien medisch geïndiceerd dient de hoeveelheid bloedplaatjes en rode bloedcellen te worden ondersteund en kan ook gebruik gemaakt worden van groeifactoren, zoals een stimulerend middel voor granulocytkolonie (G-CSF).
Bij volwassenen was de absolute neutrofielentelling gemiddeld 4 dagen na de transplantatie bij 100% van de patiënten < 0,5x109/l en dit herstelde na gemiddeld 10 c.q.
13 dagen na een autologe resp. allogene transplantatie (een gemiddelde duur van neutropenie van 6, respectievelijk 9 dagen).
Trombocytopenie (< 25x109/l of waarvoor een bloedplaatjestransfusie nodig is) kwam na gemiddeld 5
- 6 dagen voor bij 98% van de patiënten.
Anemie (hemoglobine < 8,0 g/dl) trad op bij 69% van de
patiënten.
Bij pediatrische patiënten was de absolute neutrofielentelling gemiddeld 3 dagen na de transplantatie bij 100% van de patiënten < 0,5x109/l; dit duurde 5 en 18,5 dagen bij een autologe, respectievelijk een allogene transplantatie.
Bij kinderen trad trombocytopenie (< 25x109/l of waarvoor een bloedplaatjestransfusie nodig is) op bij 100% van de patiënten.
Anemie (hemoglobine < 8,0 g/dl) trad op bij 100% van de patiënten.
De Fanconi anemiecellen zijn overgevoelig voor cross-linking agentia.
Er is een beperkte klinische ervaring met het gebruik van busulfan als onderdeel van een conditionerende kuur voor HPCT bij kinderen met Fanconi-anemie.
Dientengevolge moet Busilvex met voorzichtigheid gebruikt worden bij dit type patiënten.
Zowel busilvex als busulfan zijn niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Omdat busulfan voornamelijk via de lever wordt gemetaboliseerd, moet extra worden opgelet wanneer Busilvex gebruikt wordt bij patiënten met een bestaande verminderde leverfunctie, vooral bij een ernstig verminderde functie.
Om een eventuele hepatotoxiciteit vroegtijdig te kunnen constateren bij de behandeling van dergelijke patiënten, dienen de waarden van serumtransaminase, alkalinefosfatase en bilirubine regelmatig te worden bepaald gedurende 28 dagen na de transplantatie.
Een veno-occlusieve aandoening van de lever is een belangrijke mogelijke complicatie tijdens de behandeling met Busilvex.
Bij patiënten die eerder een bestraling hebben ondergaan, sterker of gelijk aan drie cycli chemotherapie, of waarbij eerder een stamceltransplantatie heeft plaatsgevonden, bestaat er mogelijk een verhoogd risico (zie rubriek 4.8).
3 Extra voorzichtigheid is geboden als paracetamol samen met of voorafgaand (minder dan 72 uur) aan Busilvex wordt gebruikt, vanwege een mogelijk verminderd metabolisme van busulfan (zie rubriek 4.5).
Tijdens klinische onderzoeken zijn bij geen van de behandelde patiënten harttamponades of andere specifieke met Busilvex verbandhoudende verschijnselen van cardiale toxiciteit opgetreden.
Bij patiënten die met Busilvex worden behandeld moet de hartfunctie echter regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen duidelijke etiologie kon worden vastgesteld, is er bij de onderzoeken met Busilvex een geval opgetreden van ARDS (acute respiratory distress syndrome), met daaropvolgend respiratoir falen, geassocieerd met interstitiële longfibrose, met fatale afloop.
Daarnaast kan busulfan een longvergiftiging veroorzaken waardoor het totale effect van andere cytotoxische stoffen kan toenemen.
Daarom moet er bij patiënten die eerder een bestraling hebben ondergaan van het mediastinum of de longen extra aandacht worden geschonken aan dit pulmonair aspect (zie rubriek 4.8).
Tijdens de behandeling met Busilvex moet het regelmatig controleren van de nierfunctie worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij hoog gedoseerde busulfanbehandelingen is verslag gedaan van epileptische aanvallen.
Bij de behandeling met de aanbevolen dosis Busilvex van patiënten met een geschiedenis van epileptische aanvallen dient extra voorzichtigheid in acht te worden genomen.
Patiënten dienen een afdoende anticonvulsieve profylaxe te krijgen.
Bij volwassenen is bij alle Busilvex-gegevens fenytoïne gebruikt.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van andere anticonvulsieve stoffen zoals benzodiazepinen.
Het is daarom niet bekend wat de invloed is van anticonvulsiva (andere dan fenytoïne) op de farmacokinetiek van busulfan.
(zie rubrieken 4.2 en 4.5) Bij pediatrische patiënten zijn de gegevens omtrent Busilvex verkregen met gebruikmaking van benzodiazepinen of fenytoïne.
Het verhoogde risico van een secundaire maligniteit dient aan de patiënt te worden uitgelegd.
Op basis van de via onderzoek op mensen verkregen gegevens is busulfan door de International Agency for Research on Cancer (IARC) geclassificeerd als een menselijk carcinogeen.
De Wereld Gezondheids Organisatie heeft vastgesteld dat er een causaal verband is tussen de blootstelling aan busulfan en kanker.
Van de met busulfan behandelde leukemiepatiënten ontwikkelden velen verschillende cytologische afwijkingen en bij sommigen ontstonden carcinomen.
Busulfan is waarschijnlijk leukemogeen.
Vruchtbaarheid:
Busulfan kan de vruchtbaarheid verminderen.
Daarom wordt aan met Busilvex behandelde mannen geadviseerd tijdens, en gedurende zes maanden na de behandeling geen kinderen te verwekken en advies te vragen over het voorafgaand aan de behandeling invriezen van sperma, aangezien de behandeling met Busilvex een onomkeerbare onvruchtbaarheid kan veroorzaken.
Bij pre- menopauzale patiënten treden vaak een met menopauzeklachten gepaard gaande ovariumsuppressie en amenorroe op.
De behandeling met busulfan heeft bij een pre-adolescent meisje geleid tot het niet op gang komen van de puberteit vanwege een ovariumfunctiestoornis.
Bij mannelijke patiënten kwamen impotentie, steriliteit, azoöspermie en testiculaire atrofie voor.
Ook het oplosmiddel dimethylacetamide (DMA) kan de vruchtbaarheid verminderen.
DMA vermindert de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke knaagdieren (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken gedaan naar de onderlinge geneesmiddelwisselwerkingen tussen intraveneuze busulfan en itraconazol.
In gepubliceerde onderzoeken met volwassenen is beschreven dat het toedienen van itraconazol aan patiënten die hooggedoseerde busulfan kregen de klaring van busulfan mogelijk vermindert.
Als bij intraveneuze busulfan itraconazol wordt gebruikt als schimmelprofylaxe moeten patiënten gecontroleerd worden op aanwijzingen voor een busulfanvergiftiging.
4 In gepubliceerde onderzoeken met volwassenen is beschreven dat ketobemidon (analgeticum) mogelijk een verhoogde busulfanspiegel in het plasma veroorzaakt.
Daarom is bij het gecombineerde gebruik van deze twee middelen extra oplettendheid geboden.
Voor volwassenen is aangaande de BuCy2-behandeling gemeld dat het tijdsinterval tussen de laatste orale dosis busulfan en de eerste dosis cyclofosfamide van invloed kan zijn op de ontwikkeling van vergiftigingsverschijnselen.
Bij patiënten waarbij de tijdruimte tussen de laatste orale dosis busulfan en de eerste dosis cyclofosfamide groter was dan 24 uur was er een verminderde incidentie van HVOD (afsluiting van een leverader) en andere met de behandeling verbandhoudende vergiftigingen.
Bij pediatrische patiënten is bij de BuMel-behandeling gemeld dat de toediening van melfalan binnen 24 uur na de laatste orale toediening van busulfan van invloed kan zijn op het optreden van vergiftigingen.
Aangaande paracetamol is beschreven dat het de glutathionspiegel in bloed en weefsels verlaagt, zodat er bij gecombineerd gebruik met busulfan een verminderde busulfanklaring kan optreden (zie rubriek 4.4).
Aan alle patiënten in de klinische onderzoeken met intraveneuze busulfan is als profylaxe voor epileptische aanvallen fenytoïne of benzodiazepinen gegeven.
Het gelijktijdig systemisch toedienen van fenytoïne aan patiënten die hooggedoseerde busulfan kregen toegediend versterkte de klaring van busulfan door het induceren van glutathion-S-transferase.
Voor dit effect is er echter in de intraveneuze gegevens geen bewijs gevonden (zie rubriek 4.4).
Bij het gebruik van benzodiazepinen als diazepam, clonazepam of lorazepam ter preventie van epileptische aanvallen samen met hooggedoseerde busulfan was er geen sprake van onderlinge geneesmiddelwisselwerking (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Bij het gecombineerde gebruik van busulfan en fluconazol (anti-schimmelmiddel) of 5-HT3-anti- emetica als ondansetron of granisetron was er geen sprake van onderlinge geneesmiddelwisselwerking.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Bij zwangere vrouwen is HPCT gecontraïndiceerd en daarom is Busilvex gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap.
In preklinische onderzoeken heeft busulfan embryofoetale letaliteit en misvormingen veroorzaakt (zie rubriek 5.3).
Er zijn geen adequate gegevens naar het effect van het gebruik van busulfan of DMA bij zwangere vrouwen.
Bij een lage dosis orale busulfan zijn er enkele gevallen van congenitale afwijkingen voorgekomen die niet noodzakelijkerwijze aan het actieve middel te wijten waren.
Blootstelling in het derde trimester van de zwangerschap kan een verminderde intra-uteriene groei tot gevolg hebben.
Vrouwen die mogelijk zwanger kunnen raken, moeten tijdens en tot 6 maand na de behandeling een zwangerschap voorkomen.
Borstvoeding Het is niet bekend of busulfan en DMA in de moedermelk worden uitgescheiden.
Omdat uit onderzoek bij mensen en dieren is gebleken dat busulfan potentieel carcinogeen is, moet de borstvoeding bij het begin van de behandeling worden gestaakt.
Vruchtbaarheid Busulfan en DMA kunnen schadelijk zijn voor mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid.
Het wordt hierom aanbevolen geen kinderen te verwekken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na behandeling en om advies in te winnen met betrekking tot cryopreservatie van sperma voorafgaand aan de behandeling wegens het risico op mogelijk onomkeerbare onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
5 Niet van toepassing.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen bij volwassenen
De gegevens over ongewenste bijwerkingen komen uit twee klinische onderzoeken (n=103) met Busilvex.
Ernstige vergiftigingsverschijnselen ten aanzien van bloed, lever en ademhaling zijn beoordeeld als verwachte consequenties van de voorbereidende behandeling en de transplantatie.
Daaronder vallen ontsteking en graft versus host disease (GVHD) die, hoewel er geen direct verband was, de belangrijkste oorzaken waren van morbiditeit en mortaliteit, vooral bij allogene HPCT.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Myelosuppressie en immunosuppressie waren de gewenste therapeutische effecten van de voorbereidende behandeling.
Om die reden was er bij alle patiënten sprake van een ernstige cytopenie: leucopenie 96%, trombocytopenie 94% en anemie 88%.
De gemiddelde tijd tot neutropenie was bij zowel de autologe als allogene patiënten 4 dagen.
De gemiddelde duur van de neutropenie was 6 dagen bij autologe en 9 dagen bij allogene patiënten.
Immuunsysteemaandoeningen:
De incidentie van acute graft versus host disease (a-GVHD) - gegevens is verzameld in het OMC-BUS-4-onderzoek (allogeen) (n=61).
Bij in totaal 11 patiënten (18%) trad een a-GVHD op.
De incidentie van a-GVHD graad I - II was 13% (8/61), de incidentie van graad III - IV was 5% (3/61).
De acute GVHD werd bij 3 patiënten als ernstig beoordeeld.
Van chronische GVHD (c-GVHD) is verslag gedaan als deze ernstig was of de oorzaak van overlijden; bij 3 patiënten werd dit als doodsoorzaak aangegeven.
Infecties en parasitaire aandoeningen:
39% van de patiënten (40/103) had last van één of meer infecties en hiervan werd 83% (33/40) als licht of matig beoordeeld.
Bij 1% (1/103) trad een fatale pneumonie op en de pneumonie was levensbedreigend bij 3% van de patiënten.
Andere infecties werden bij 3% van de patiënten als ernstig beoordeeld.
Koorts kwam voor bij 87% van de patiënten; deze was licht tot matig bij 84% en hoog bij 3% van de patiënten.
47% van de patiënten had last van koude rillingen die licht tot matig waren bij 46% en ernstig bij 1% van de patiënten.
Lever- en galaandoeningen:
Bij 15% van de ernstige bijwerkingen was er sprake van leververgiftiging.
Een HVOD is na de transplantatie een bekende potentiële complicatie van een voorbereidende behandeling.
Bij zes van de 103 patiënten (6%) trad een HVOD op.
HVOD kwam voor bij:
8,2% (5/61) van de allogene patiënten (en was fataal bij 2 patiënten) en 2,5% (1/42) van de autologe patiënten.
Ook verhoogde bilirubine (n=3) en verhoogde AST (n=1) kwamen voor.
Twee van de hiervoor genoemde vier patiënten met een ernstige serumhepatotoxiciteit behoorden tot de patiënten met een gediagnosticeerde HVOD.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Bij de onderzoeken met Busilvex trad bij één patiënt een acute ARDS (acute respiratory distress syndrome) op met daaropvolgend respiratoir falen, geassocieerd met interstitiële longfibrose, met fatale afloop.
Daarnaast vermeldt het literatuuroverzicht dat bij het gebruik van orale busulfan veranderingen aan de cornea en de ooglens kunnen optreden.
Bijwerkingen bij pediatrische patiënten
Gegevens over bijwerkingen zijn afkomstig van het klinische onderzoek met pediatrische patiënten (n = 55).
Ernstige vergiftigingsverschijnselen ten aanzien van lever en ademhaling zijn beoordeeld als verwachte consequenties van de voorbereidende behandeling en de transplantatie.
6 Immuunsysteemaandoeningen:
De incidentiegegevens over acute graft versus host disease (a-GVHD) zijn verzameld bij allogene patiënten (n = 28).
Bij in totaal 14 patiënten (50%) trad een a-GVHD op.
De incidentie van a-GVHD graad I - II was 46,4% (13/28), de incidentie van graad III - IV was 3,6% (1/28).
Van chronische GVHD is alleen verslag gedaan als dit de oorzaak van overlijden was; 1 patiënt overleed 13 maanden na de transplantatie.
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Infecties (gedocumenteerde en niet-gedocumenteerde febriele neutropenie) kwamen voor bij 89% van de patiënten (49/55).
Een geringe tot matige koorts werd gemeld bij 76% van de patiënten.
Lever- en galaandoeningen:
Graad 3 verhoogde transaminases kwamen voor bij 24% van de patiënten.
Veno-occlusieve aandoeningen (VOD) kwamen voor bij 15% (4/27) en 7% (2/28) van de autologe, respectievelijk allogene transplantaties.
De waargenomen VOD was niet fataal of ernstig en herstelde in alle gevallen.
Onderstaand worden de bijwerkingen vermeld die zowel bij volwassenen als pediatrische patiënten in meer dan een enkel geval zijn voorgekomen, per systeem/orgaanklasse en per frequentie.
Per frequentiegroep worden de bijwerkingen getoond op volgorde van afnemende ernstigheid.
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100).
Orgaansysteem Infecties en infestaties
Zeer vaak Rhinitis Pharyngitis
Vaak
Soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neutropenie Trombocytopenie Febriele neutropenie Anemie Pancytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Anorexia Hyperglykemie Hypocalciëmie Hypokaliemie Hypomagnesemie Hypofosfatemie
Hyponatremie
Psychische stoornissen
Angst Depressie Slapeloosheid
Verwarring
Delirium Nervositeit Hallucinaties Agitatie
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn Duizeligheid
Epileptische aanvallen Encefalopatie Cerebrale bloeding
Hartaandoeningen
Tachycardie
Aritmie Atriumfibrilleren Cardiomegalie Pericardiale effusie Pericarditis
Ventriculaire extrasystoles Bradycardie
7 Vasculaire aandoeningen
Hypertensie Hypotensie Trombose Vasodilatatie
Trombose van dijbeenslagader Capillair leak- syndroom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Dyspnoe Hoest Epistaxis Hikken Neusbloedingen
Hyperventilatie Ademnood Alveolaire bloedingen Astma Atelectase Pleurale effusie
Hypoxie
Maagdarmstelselaandoeningen
Stomatitis Diarree Buikpijn Misselijkheid Braken Dyspepsie Ascites Constipatie Anaal ongemak
Hematemese Ileus Oesophagitis
Bloedingen van het maagdarmstelsel
Lever- en galaandoeningen
Hepatomegalie Geelzucht
Huid- en onderhuidaandoeningen
Uitslag Pruritus Alopecie
Vervellen van de huid Erytheem Pigmentatiestoornis- sen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myalgie Rugpijn Arthralgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Dysurie Oligurie
Hematurie Matige nier- insufficiëntie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie Koude rillingen Koorts Pijn aan de borst
Oedeem Oedeem algemeen
Pijn
Pijn of ontsteking op de plaats van de injectie
Slijmvliesontsteking
8 Onderzoeken
Verhoogde transaminases Verhoogde bilirubine Verhoogde GGT Verhoogde alkalische fosfatase Gewichtstoename
Verhoogde Bun Verminderde ejectiefractie
Afwijkende ademgeluiden Verhoogde creatinine
4.9 Overdosering
Het belangrijkste toxische effect is een sterke myeloablatie en pancytopenie, maar ook het centrale zenuwstelsel, lever, longen en maagdarmkanaal kunnen worden aangetast.
Er bestaat geen bekend antidotum voor Busilvex, anders dan hemopoëtische stamceltransplantatie.
Als er geen hemopoëtische stamceltransplantatie zou worden uitgevoerd, zou de aanbevolen dosering Busilvex een overdosis zijn.
De hematologische status moet nauwkeurig worden gecontroleerd en indien geïndiceerd moeten krachtige ondersteunende maatregelen worden genomen.
Er is tweemaal gemeld dat busulfan kan worden gedialyseerd; bij overdosering moet de mogelijkheid van dialyse dus worden overwogen.
Omdat busulfan gemetaboliseerd wordt via conjugatie met glutathion kan gedacht worden aan het toedienen van glutathion.
Er moet rekening mee worden gehouden dat er bij een overdosis Busilvex eveneens sprake is van een verhoogde blootstelling aan DMA.
Bij de mens waren de belangrijkste toxische effecten hepatotoxiciteit en effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS).
De meer ernstige bijwerkingen worden voorafgegaan door aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.
Er is geen bekend specifiek antidotum voor een overdosis DMA.
Bij een overdosis bestaat de behandeling onder meer uit algemeen ondersteunende maatregelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Alkylsulfonaten, ATC-code:
L01AB01.
Busulfan is een krachtige cytotoxische en bifunctioneel alkylerende stof.
In waterige media ontstaan door het loslaten van de methaansulfonaatgroepen koolstofionen die het DNA kunnen alkyleren; dit wordt beschouwd als een belangrijk fysiologisch mechanisme voor het cytotoxische effect van het middel.
Klinische onderzoeken met volwassenen
De gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van Busilvex, in combinatie met cyclofosfamide bij de BuCy2-behandeling voorafgaand aan conventionele allogene en/of autologe HPCT, zijn afkomstig uit twee klinische onderzoeken (OMC-BUS-4 en OMC-BUS-3).
Er zijn twee prospectieve, open label, fase II onderzoeken, met één arm, zonder controlegroep, uitgevoerd met patiënten met een hematologische aandoening, waarbij het merendeel van de patiënten een gevorderd stadium van de aandoening had.
9 Tot de aandoeningen behoorden acute leukemie na de eerste remissie, in het eerste of volgende recidief, in eerste remissie (hoog risico), of met een niet geslaagde inductie; chronische myelogene leukemie in een chronisch of gevorderd stadium: primair refractaire of resistent recidieve morbus Hodgkin of non-Hodgkin-lymfoom, en myelodysplastisch syndroom.
De patiënten kregen busulfan toegediend in doses van 0,8 mg/kg, elke 6 uur een intraveneuze infusie, tot een totaal van 16 doses, gevolgd door cyclofosfamide, 60 mg/kg, eenmaal per dag gedurende twee dagen (BuCy2-behandeling).
In deze onderzoeken waren de primaire parameters voor de beoordeling van de werkzaamheid de myeloablatie, het aanslaan, het recidief en de overleving.
In beide onderzoeken kregen alle patiënten 16 van 16 doses Busilvex toegediend.
Er werden geen patiënten uit het onderzoek genomen vanwege met Busilvex verbandhoudende bijwerkingen.
Bij alle patiënten trad een sterke myelosuppressie op.
De tijd tot een absolute neutrofielentelling (ANC) hoger dan 0,5x109/l was 13 dagen (spreiding 9 tot 29 dagen) bij de allogene patiënten (OMC- BUS 4) en 10 dagen (spreiding 8 tot 19 dagen) bij de autologe patiënten (OMC-BUS 3).
Alle evalueerbare patiënten sloegen aan.
Er is geen sprake van primaire of secundaire transplantaatrejectie.
Bij patiënten met een allotransplantatie was de algehele mortaliteit en non-recidiefmortaliteit bij +100 dagen na de transplantatie 13% (8/61), respectievelijk 10% (6/61).
In dezelfde periode waren er in de autologe groep geen gevallen van overlijden.
Klinische onderzoeken met pediatrische patiënten De gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van Busilvex in combinatie met cyclofosfamide bij de BuCy4-behandeling, of in combinatie met melfalan bij de BuMel-behandeling, voorafgaand aan conventionele allogene en/of autologe HPCT, zijn afkomstig van het klinische onderzoek F60002 IN 101 G0.
De patiënten kregen de in rubriek 4.2 genoemde dosering.
Bij alle patiënten trad een sterke myelosuppressie op.
De tijd tot een absolute neutrofielentelling (ANC) hoger dan 0,5 x 109/l was 21 dagen (spreiding 12 tot 47 dagen) bij de allogene patiënten en 11 dagen (spreiding 10 tot 15 dagen) bij de autologe patiënten.
Alle kinderen sloegen aan.
Er is geen sprake van primaire of secundaire transplantaatrejectie.
Bij 93% van de allogene patiënten was sprake van een volledig chimerisme.
Er waren geen behandelinggerelateerde overlijdens in de eerste 100 dagen na de transplantatie en tot één jaar na de transplantatie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van Busilvex is onderzocht.
De gegevens over het metabolisme en de eliminatie zijn gebaseerd op orale busulfan.
Farmacokinetiek bij volwassenen Absorptie De farmacokinetiek van intraveneuze busulfan is onderzocht bij 124 evalueerbare patiënten, na in totaal 16 doses, gegeven via 2 uur durende intraveneuze infusen, verdeeld over vier dagen.
Na intraveneuze infusie van busulfan is de dosis onmiddellijk en volledige beschikbaar.
Bij volwassen patiënten bij wie orale en intraveneuze doses busulfan werden toegediend van respectievelijk 1 mg/kg en 0,8 mg/kg, werden vergelijkbare plasmaconcentraties gemeten.
Bij een farmacokinetische populatieanalyse, uitgevoerd op 102 patiënten, is een lage inter-(CV=21%) en intra-(CV=12%) patiëntvariabiliteit van de blootstelling aan busulfan gemeten.
Distributie Het eindvolume van de distributie Vz was 0,62 - 0,85 l/kg.
Hoewel deze concentraties waarschijnlijk onvoldoende zijn voor een anti-neoplastisch effect is de busulfanconcentratie in de cerebrospinale vloeistof vergelijkbaar met die in het plasma.
De reversibele binding aan plasma-eiwitten was ongeveer 7% terwijl de irreversibele binding, voornamelijk aan albumine, ongeveer 32% was.
Metabolisme
10 Busulfan wordt vooral gemetaboliseerd via conjugatie met glutathion (zowel spontaan als via tussenkomst van glutathion-S-transferase).
Het glutathionconjugaat wordt vervolgens in de lever verder gemetaboliseerd via oxidatie.
Waarschijnlijk draagt geen van de metabolieten significant bij aan de werkzaamheid of toxiciteit.
Eliminatie De volledige klaring in het plasma was 2,25 - 2,74 ml/min/kg.
De terminale halfwaardetijd was 2,8 - 3,9 uur.
Ongeveer 30% van de toegediende doses werd in de loop van 48 uur uitgescheiden via de urine, waarvan ongeveer 1% ongewijzigde busulfan.
De eliminatie via de ontlasting is verwaarloosbaar.
De achtergrond voor het onvolledige herstel is wellicht een irreversibele proteïnebinding.
Mogelijk is er een bijdrage van lang in het lichaam verblijvende metabolieten.
Farmacokinetische lineariteit De dosisafhankelijke toename van de blootstelling aan busulfan is bepaald door middel van intraveneuze busulfan tot maximaal 1 mg/kg.
Farmacokinetische/farmacodynamische verbanden De literatuur betreffende busulfan noemt een therapeutisch venster tussen 900 en 1500 µMol.min voor AUC.
Bij klinische onderzoeken met intraveneuze busulfan bleef 90% van de AUC van de patiënten onder de bovengrens van de AUC (1500 µMol.min) en bij tenminste 80% bleef deze binnen het beoogde therapeutische venster (900-1500 µMol.min.).
Bijzondere populaties De effecten van nierstoornissen op de beschikbaarheid van intraveneuze busulfan zijn niet onderzocht.
De effecten van leverstoornissen op de beschikbaarheid van intraveneuze busulfan zijn niet onderzocht.
Toch kan het risico van levertoxiciteit bij deze populatie verhoogd zijn.
De beschikbare gegevens over intraveneuze busulfan bij patiënten ouder dan 60 jaar leveren geen aanwijzingen voor het feit dat de leeftijd van invloed is op de klaring van busulfan.
Farmacokinetiek bij pediatrische patiënten Er is een continue spreiding van de klaring van 2,49 tot 3,92 ml/minuut/kg bij kinderen in de leeftijd van < 6 maanden tot 17 jaar bewezen.
De terminale halfwaardetijd lag tussen 2,26 en 2,52 uur.
De in rubriek 4.2 aanbevolen dosering zorgt ervoor dat een gelijke AUC kan worden bereikt, ongeacht de leeftijd van de kinderen, waarbij het beoogde bereik van de AUC dezelfde is als bij volwassenen.
De inter- en intrapatiëntvariabiliteit van de plasmablootstelling was lager dan respectievelijk 20% en 10%.
Farmacokinetische/farmacodynamische relaties:
Het feit dat het aanslaan bij alle patiënten in de fase II-trials succesvol was, duidt erop dat de beoogde AUCs juist waren.
Het voorkomen van VOD was niet gerelateerd aan overblootstelling.
Er werd een farmacokinetische/farmacodynamische relatie waargenomen tussen stomatitis en AUCs bij autologe patiënten en tussen verhoging van bilirubine en AUCs in een gecombineerde autologe en allogene patiëntenanalyse.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Busulfan is mutageen en clastogeen.
Busulfan is mutageen gebleken bij Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster en gerst.
Busulfan induceerde zowel in vitro (knaagdiercellen en menselijke cellen) als in vivo (knaagdieren en mensen) chromosomale afwijkingen.
In cellen van patiënten die orale busulfan kregen, zijn verschillende chromosoomafwijkingen vastgesteld.
Busulfan behoort tot een klasse stoffen die op basis van het werkingsmechanisme ervan potentieel carcinogeen zijn.
Op basis van de via onderzoek op mensen verkregen gegevens is busulfan door de IARC geclassificeerd als een menselijk carcinogeen.
De WHO heeft vastgesteld dat er een causaal verband is tussen de blootstelling aan busulfan en kanker.
De resultaten bij proefdieren ondersteunen
11 het carcinogene potentieel van busulfan.
Na intraveneuze toediening van busulfan bij muizen was er een significant verhoogde incidentie van thymus- en ovariumtumoren.
Busulfan is teratogeen bij ratten, muizen en konijnen.
Optredende misvormingen en afwijkingen waren o.a. belangrijke veranderingen in het skeletspierstelsel, gewichtstoename en lichaamsomvang.
Bij zwangere ratten veroorzaakte busulfan steriliteit bij zowel mannelijk als vrouwelijk nageslacht door het ontbreken van kiemcellen in de testes en de ovaria.
Er is aangetoond is dat busulfan steriliteit bij knaagdieren veroorzaakte.
Busulfan verminderde het aantal oöcyten bij vrouwelijke ratten en veroorzaakte steriliteit bij mannelijke ratten en hamsters.
Herhaalde doses DMA veroorzaakten tekenen van levertoxiciteit, met als eerste aanwijzing een verhoging van de klinische serumenzymen, gevolgd door histopathologische afwijkingen in de hepatocyten.
Hogere doses kunnen levernecrose veroorzaken en na een enkelvoudige hoge blootstelling kunnen leverbeschadigingen optreden.
DMA is teratogeen bij ratten.
Doses van 400 mg/kg/dag DMA die tijdens de organogenese werden toegediend veroorzaakten significante ontwikkelingsafwijkingen.
De misvormingen omvatten onder meer ernstige afwijkingen van het hart en/of de grote bloedvaten: een gemeenschappelijke truncus arteriosus en een afwezige ductus arteriosus, coarctatie van de truncus pulmonalis en de longslagaders, intraventriculaire defecten van de hart.
Andere vaak voorkomende afwijkingen waren een gespleten gehemelte, anasarca en skeletafwijkingen van de wervels en ribben.
DMA vermindert de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke knaagdieren.
Een enkele s.c. dosis van 2,2 g/kg, toegediend op de 4e dag van de zwangerschap, beëindigde die zwangerschap bij 100% van de onderzochte hamsters.
Bij ratten veroorzaakte een gedurende negen dagen dagelijks gegeven dosis van 450 mg/kg DMA een stilstand van de spermatogenese.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Dimethylacetamide Macrogol 400.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Gebruik voor Busilvex geen polycarbonaat spuiten.
6.3 Houdbaarheid
Flacons:
2 jaar.
Verdunde oplossing:
De chemische en fysische stabiliteit na verdunning in glucose 5% of natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) is aangetoond gedurende:
- 8 uur (inclusief infusietijd) na verdunning, indien bewaard bij 20 ° C ± 5 ° C.
- 12 uur na verdunning, indien bewaard bij 2 ° C â 8 ° C, gevolgd door 3 uur bewaren bij 20 ° C ±
5 ° C (inclusief infusietijd).
Microbiologisch gezien dient het product meteen na verdunning gebruikt te worden.
Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, ligt de verantwoordelijkheid voor de bewaartijden- en condities tot aan het gebruik bij de gebruiker; als de verdunning is uitgevoerd onder gecontroleerde en gevalideerde 12 aseptische condities zouden deze tijden en omstandigheden normalerwijze niet langer of slechter mogen zijn dan hiervoor genoemd.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast (2 ° C â 8 ° C).
De verdunde oplossing niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie in heldere type I glazen flacons met butylrubberen stop, bedekt met een paarse flip-off aluminium verzegeling.
Verpakkingsformaat:
8 flacons per verpakking.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en overige omgang met product
Bereiden van Busilvex
Werk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelproducten tegen kanker..
Werk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur m.b.v. een afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten Busilvex-oplossingen voorzichtig worden verwerkt en bereid.
- Het gebruik van handschoenen en beschermende kleding wordt aanbevolen.
- Was huid of slijmvliezen onmiddellijk goed met water als Busilvex of een verdunde
Busilvexoplossing daarmee in aanraking is gekomen.
Berekening van de hoeveelheden te verdunnen Busilvex en oplosmiddel
Busilvex moet voorafgaand aan het gebruik worden verdund met ofwel een 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie of een 5% glucoseoplossing voor injectie.
De hoeveelheid oplosmiddel dient 10 maal het volume Busilvex te zijn, zodat de eindconcentratie busulfan ongeveer 0,5 mg/ml bedraagt.
Voorbeeld:
De toe te dienen hoeveelheid Busilvex en oplosmiddel worden als volgt berekend: voor een patiënt met een lichaamsgewicht van Y kg:
⢠Hoeveelheid Busilvex:
Y (kg) x D (mg/kg) = A ml te verdunnen Busilvex 6 (mg/ml)
Y: lichaamsgewicht van de patiënt in kg D: dosis Busilvex (zie rubriek 4.2)
⢠Hoeveelheid oplosmiddel:
(A ml Busilvex) x (10) = B ml oplosmiddel.
Voeg voor de bereiding van de eindoplossing voor intraveneuze infusie (A) ml Busilvex toe aan (B) ml oplosmiddel (natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucoseoplossing voor injectie 5%).
13 Bereiding van de intraveneuze oplossing voor infusie ⢠Busilvex dient bereid te worden door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, met behulp van steriele transfertechnieken.
Gebruik een spuit (niet van polycarbonaat) voorzien van een naald:
-
het berekende volume Busilvex dient uit de flacon gezogen te worden,
-
de inhoud van de spuit dient in een intraveneuze zak (of spuit) overgebracht te worden die al de berekende hoeveelheid van het gekozen oplosmiddel bevat.
Busilvex dient altijd toegevoegd te worden aan het oplosmiddel; voeg geen oplosmiddel toe aan Busilvex.
Busilvex dient niet in een intraveneuze zak zonder natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie (5%) gedaan te worden.
⢠De verdunde oplossing dient goed gemengd te worden door deze meermaals te keren.
Na verdunning bevat 1 ml van de oplossing voor intraveneuze infusie 0,5 mg busulfan.
Verdunde Busilvex is een heldere kleurloze oplossing.
Instructies voor gebruik
Spoel de katheterslang voor en na elk infuus met ongeveer 5 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie (5%).
Het overgebleven geneesmiddelproduct mag niet in de katheterslangen gespoeld worden, aangezien een snelle infusie van Busilvex niet onderzocht is en niet wordt aanbevolen.
De totale voorgeschreven dosis Busilvex dient in 2 uur toegediend te worden.
Geringe hoeveelheden kunnen gedurende 2 uur worden toegediend met elektrische spuiten.
In dat geval moeten infuussets worden gebruikt met een gering eigen volume (0,3 - 0,6 ml) die voor het begin van het daadwerkelijke Busilvex-infuus gevuld zijn met oplossing van het geneesmiddelproduct; daarna moet gespoeld worden met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucose (5%) oplossing voor injectie.
Het infuus mag niet toegediend worden samen met een andere intraveneuze oplossing.
Polycarbonaat spuiten dienen niet gebruikt te worden in combinatie met Busilvex.
Uitsluitend voor enkelvoudig gebruik.
Er mag uitsluitend een heldere oplossing worden gebruikt, zonder vaste deeltjes.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden afgevoerd volgens de lokale voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelproducten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pierre Fabre Médicament, place Abel Gance 45, F-92654 Boulogne Billancourt cedex Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 9.EU/1/03/254/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
09 juli 2003 Datum van meest recente hernieuwing:
08 juli 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
16 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pierre Fabre Médicament Production Site Aquitaine Pharm International Avenue du Béarn -Idron F-64320 Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, 4.2)
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
17 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
18 A.
ETIKETTERING
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
{doosje met 8 flacons van 10 ml)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Busilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie busulfan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Ãén ml concentraat bevat 6 mg busulfan en na verdunning is de concentratie 0,5 mg/ml
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Elke flacon bevat dimethylacetamide en macrogol 400
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Doosje met 8 flacons van 10 ml voor enkelvoudig gebruik 60 mg per flacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik (IV) Moet voor gebruik worden verdund Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxische stof, bijzondere aanwijzingen voor verwerking
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
20 Bewaren in een koelkast (2 ° C â 8 ° C)
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten of afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pierre Fabre Médicament Place Abel Gance 45 F-92654 Boulogne Billancourt cedex Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/254/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel voor specifieke medische toepassingen.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
21 GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
{doosje met 4 flacons van 10 ml)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Busilvex 6 mg/ml busulfan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
60 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik (IV) Moet voor gebruik worden verdund
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast (2 ° C â 8 ° C)
Voor gebruik de bijsluiter lezen
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE 22 AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/254/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
{10 ml type I glazen flacon}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Busilvex 6 mg/ml steriel concentraat IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
60 mg/10 ml
6.
OVERIGE
24 BIJSLUITER
25 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Busilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie busulfan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Busilvex en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Busilvex gebruikt 3.
Hoe wordt Busilvex gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Busilvex 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BUSILVEX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Busilvex bevat de stof busulfan, behorend tot een groep geneesmiddelen die alkylerende stoffen worden genoemd.
Voordat de transplantatie plaatsvindt, vernietigt Busilvex het oorspronkelijke beenmerg.
Busilvex wordt bij volwassenen, pasgeborenen, kinderen en adolescenten gebruikt als behandeling voorafgaand aan een transplantatie.
Bij volwassenen wordt Busilvex gebruikt in combinatie met cyclofosfamide.
Bij pasgeborenen, kinderen en adolescenten wordt Busilvex gebruikt in combinatie met cyclofosfamide of melfalan.
Dit voorbereidende middel wordt gegeven voordat u een transplantatie krijgt met ofwel beenmerg ofwel hemopoëtische stamcellen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BUSILVEX GEBRUIKT
Gebruik Busilvex niet:
â als u allergisch (overgevoelig) bent voor busulfan of voor één van de andere bestanddelen van Busilvex â als u zwanger of mogelijk zwanger bent
Wees extra voorzichtig met Busilvex:
Busilvex is een krachtig cytotoxisch geneesmiddel dat een sterke afname van bloedcellen veroorzaakt.
Bij de aanbevolen dosis is dit het beoogde effect.
Tijdens de behandeling wordt u daarom nauwkeurig onder controle gehouden.
Na het gebruik van Busilvex is er mogelijk een verhoogd risico op het later ontstaan van andere maligniteiten.
Waarschuw uw arts in de volgende gevallen: â u hebt lever-, nier-, hart- of longklachten 26 â u hebt eerder epileptische aanvallen gehad â u gebruikt op dit moment andere geneesmiddelen
Na de behandeling met busulfan kunt u mogelijk niet meer zwanger worden (onvruchtbaarheid).
Als u zich zorgen maakt over het krijgen van kinderen, bespreek dit dan voor de behandeling met uw arts.
Busilvex kan ook menopauzeklachten veroorzaken en bij pre-adolescente meisjes kan verhinderd worden dat de puberteit op gang komt.
Aan met Busilvex behandelde mannen wordt geadviseerd tijdens de behandeling en zes maanden daaropvolgend geen kinderen te verwekken.
Gebruik met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Busilvex kan een wisselwerking hebben met andere geneesmiddelen.
Extra voorzichtigheid is geboden als u itraconazol (bij bepaalde soorten infecties) of ketobemidon (een pijnstiller) gebruikt, want daardoor kunnen de bijwerkingen verergeren.
Wees voorzichtig met het gebruik van paracetamol gedurende 72 uur voorafgaand aan en tijdens de toediening van Busilvex.
Zwangerschap en borstvoeding
Waarschuw uw arts als u zwanger bent, mogelijk zwanger bent of borstvoeding geeft voordat u met Busilvex wordt behandeld.
Vrouwen mogen tijdens de behandeling met Busilvex en 6 maanden daaropvolgend niet zwanger zijn.
Vrouwen dienen borstvoeding voorafgaand aan de behandeling met Busilvex te beëindigen.
Zorg voor een afdoende anticonceptie als een van beide partners wordt behandeld met Busilvex.
3.
HOE WORDT BUSILVEX GEBRUIKT
Dosering:
Bij volwassenen:
De dosis wordt berekend aan de hand van uw lichaamsgewicht.
In combinatie met cyclofosfamide is de aanbevolen dosis Busilvex bij volwassen patiënten 0,8 mg per kg lichaamsgewicht.
Bij pasgeboren, kinderen en adolescenten (0 tot 17 jaar):
De aanbevolen dosis Busilvex in combinatie met cyclofosfamide of melfalan is gebaseerd op uw lichaamsgewicht en ligt tussen 0,8 en 1,2 mg/kg.
Toediening:
â Busilvex wordt, na verdunning van de inhoud van één flacon, als centraal intraveneus infuus toegediend door een bevoegd geneeskundige.
Elke infusie duurt 2 uur. â Busilvex wordt elke 6 uur toegediend, gedurende 4 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de transplantatie.
Geneesmiddelen die u voorafgaand aan Busilvex krijgt:
Voordat u Busilvex krijgt, wordt u behandeld met
27 â anticonvulsieve geneesmiddelen waarmee epileptische aanvallen worden voorkomen (fenytoïne of benzodiazepinen) en â anti-emetische geneesmiddelen die braken voorkomen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Busilvex bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Ernstige bijwerkingen:
De ernstigste bijwerkingen van de behandeling met Busilvex of de transplantatie kunnen de afname van de hoeveelheid circulerende bloedcellen (dit is een bedoeld effect van geneesmiddel en is de voorbereiding op het transplantatie-infuus), infectie, leveraandoeningen zoals afsluiting van een leverader, graft versus host disease (het transplantaat valt uw lichaam aan) en longcomplicaties omvatten.
Uw arts zal de bepaling van de bloedcellen en van de leverenzymen regelmatig controleren om afwijkingen te kunnen opsporen en behandelen.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Bloed: afname van de hoeveelheid circulerende bloedcellen (rode en witte) en bloedplaatjes.
Zenuwstelsel: slapeloosheid, angst, duizeligheid en depressie.
Voeding en stofwisseling: gebrek aan eetlust, afname van de hoeveelheden magnesium, calcium, kalium en fosfaat in het bloed en verhoging van de bloedsuikerspiegel.
Hart: snellere hartslag, hogere of lagere bloeddruk, vasodilatatie (verwijde bloedvaten) en stolsels.
Ademhaling: ademnood, afscheiding uit de neus (rhinitis), keelpijn, hoest, hikken, neusbloedingen, afwijkende ademgeluiden.
Maag en darmen: misselijkheid, ontsteking van het slijmvlies van de mond, braken, buikpijn, diarree, verstopping, zuurbranden, anaal ongemak, vloeistof in de buik.
Lever: vergrote lever, geelzucht.
Huid: uitslag, jeuk, haaruitval.
Spieren en botten: pijn in de rug, spieren en gewrichten.
Nieren: verhoogde uitscheiding van creatinine, ongemak bij het plassen en minder plassen.
Algemeen: koorts, hoofdpijn, zwakte, koude rillingen, pijn, allergische reactie, oedeem, algemene pijn of ontsteking op de plaats van de injectie, pijn aan de borst, ontsteking van slijmvliezen.
Onderzoeken: verhoogde leverenzymen, gewichtstoename.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers van de 100 patiënten):
Zenuwstelsel: verwarring.
Voeding en stofwisseling: lage natriumspiegel in het bloed.
Hart: veranderingen en afwijkingen in het hartritme, vasthouden van vocht of ontsteking rond het hart, vermindering van het hartminuutvolume.
Ademhaling: versnelde ademhaling, ademnood, alveolaire bloedingen, astma, collaps van kleine delen van de longen, vloeistof rond de longen.
Maag en darmen: ontsteking van het slijmvlies van de slokdarm, verlamming van de darmen, bloedbraken.
Huid:
Afwijkend gekleurde huid, roodheid van de huid, vervellen van de huid.
Nieren: toename van de hoeveelheid stikstofcomponenten in het bloed, bloed in de urine, matig verminderde nierfunctie.
Soms voorkomende bijwerkingen (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 patiënten) Zenuwstelsel: delirium, nervositeit, hallucinaties, agitatie, afwijkende hersenfuncties, hersenbloeding en epileptische aanvallen.
Hart: stolsels in de dijbeenslagader, trombose, extra hartslagen, langzamer slaan van het hart, diffuse lekkage van vloeistof uit de capillairen (kleine bloedvaten).
Ademhaling: afname van de hoeveelheid zuurstof in het bloed.
Maag en darmen: bloeding in de maag en/of de darmen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BUSILVEX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
28 Gebruik Busilvex niet na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
â Bewaren in een koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Verdunde oplossing:
De chemische en fysische stabiliteit na verdunning in glucose 5% of natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) is aangetoond gedurende 8 uur (inclusief infusietijd) na verdunning, indien bewaard bij 20 ° C ± 5 ° C of 12 uur na verdunning, indien bewaard bij 2 ° C â 8 ° C, gevolgd door 3 uur bewaren bij 20 ° C ± 5 ° C (inclusief infusietijd).
Niet in de vriezer bewaren.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Busilvex
- Het werkzame bestanddeel is busulfan.
Eén ml concentraat bevat 6 mg busulfan (60 mg in de
flacon).
Na verdunning: één ml oplossing bevat ongeveer 0,5 mg busulfan.
- De andere bestanddelen zijn dimethylacetamide en macrogol 400
Hoe ziet Busilvex er uit en wat is de inhoud van de verpakking Busilvex is een concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie en wordt geleverd in kleurloze glazen flacons; elke flacon bevat 60 mg busulfan.
Verdund is Busilvex een heldere kleurloze oplossing.
Busilvex wordt geleverd in een doos met 8 flacons.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Pierre Fabre Médicament, place Abel Gance 45, F-92654 Boulogne Billancourt cedex Frankrijk
Fabrikant:
Pierre Fabre Médicament Production, site Aquitaine Pharm International Avenue du béarn F-64320 Idron Frankrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in:
< ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
BEREIDINGSHANDLEIDING
Busilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Busulfan
Lees deze handleiding aandachtig door voordat Busilvex wordt bereid en toegediend.
1.
AFLEVERING 29 Busilvex wordt geleverd als heldere kleurloze oplossing in 10 ml flacons van helder glas (type I).
Voorafgaand aan de toediening moet Busilvex worden verdund.
2.
AANBEVELING VOOR HET VEILIG VERWERKEN VAN HET MIDDEL
Werk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelproducten tegen kanker.
Werk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur m.b.v. een afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten Busilvex oplossingen voorzichtig worden verwerkt en bereid.
- Aanbevolen wordt handschoenen en beschermende kleding te dragen.
- Was huid of slijmvliezen onmiddellijk goed met water als Busilvex of een verdunde
Busilvexoplossing daarmee in aanraking is gekomen.
Berekening van de hoeveelheden te verdunnen Busilvex en oplosmiddel
Busilvex moet voorafgaand aan het gebruik worden verdund met ofwel een 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie of een 5% glucoseoplossing voor injectie.
De hoeveelheid oplosmiddel dient 10 maal het volume Busilvex te zijn, zodat de eindconcentratie busulfan ongeveer 0,5 mg/ml bedraagt.
De toe te dienen hoeveelheid Busilvex en oplosmiddel worden als volgt berekend: voor een patiënt met een lichaamsgewicht van Y kg:
⢠Hoeveelheid Busilvex:
Y (kg) x D (mg/kg) = A ml te verdunnen Busilvex 6 (mg/ml)
Y: lichaamsgewicht van de patiënt in kg D: dosis Busilvex (zie SKP rubriek 4.2)
⢠Hoeveelheid oplosmiddel:
(A ml Busilvex) x (10) = B ml oplosmiddel
Voeg voor de bereiding van de eindoplossing voor intraveneuze infusie (A) ml Busilvex toe aan (B) ml oplosmiddel (natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucoseoplossing voor injectie 5%).
Bereiding van de intraveneuze oplossing voor infusie Busilvex dient bereid te worden door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met behulp van steriele transfertechnieken. ⢠Gebruik een spuit (niet van polycarbonaat) voorzien van een naald:
-
het berekende volume Busilvex dient uit de flacon gezogen te worden,
-
de inhoud van de spuit dient in een intraveneuze zak (of spuit) overgebracht te worden die al de berekende hoeveelheid van het gekozen oplosmiddel bevat.
Busilvex dient altijd aan het oplosmiddel toegevoegd te worden; voeg geen oplosmiddel toe aan Busilvex.
Busilvex dient
30 niet in een intraveneuze zak zonder natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie 5% gedaan te worden.
⢠De verdunde oplossing dient goed gemengd te worden door deze meermaals te keren.
Na verdunning bevat 1 ml van de oplossing voor intraveneuze infusie 0,5 mg busulfan.
Verdunde Busilvex is een heldere kleurloze oplossing.
Instructies voor gebruik
Spoel de katheterslang voor en na elk infuus met ongeveer 5 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie (5%).
Het overgebleven geneesmiddelproduct mag niet in de katheterslangen gespoeld worden, aangezien een snelle infusie van Busilvex niet onderzocht is en niet wordt aanbevolen.
De totale voorgeschreven dosis Busilvex dient in 2 uur toegediend te worden.
Geringe hoeveelheden kunnen gedurende 2 uur worden toegediend met elektrische spuiten.
In dat geval moeten infuussets worden gebruikt met een gering eigen volume (0,3 - 0,6 ml) die voor het begin van het daadwerkelijke Busilvex-infuus gevuld zijn met oplossing van het geneesmiddelproduct; daarna moet gespoeld worden met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucose (5%) oplossing voor injectie.
Busilvex dient niet samen met een andere intraveneuze oplossing in een infuus toegediend te worden.
Polycarbonaat spuiten dienen niet in combinatie met Busilvex gebruikt te worden.
Uitsluitend voor enkelvoudig gebruik.
Er mag uitsluitend een heldere oplossing worden gebruikt, zonder vaste deeltjes.
3.
PROCEDURE VOOR DE MANIER VAN VERWIJDEREN
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden afgevoerd volgens de lokale voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelproducten..
31
| human medication | busilvex |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/698
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BYETTA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Byetta?
Byetta is een oplossing voor injectie die de werkzame stof exenatide bevat.
Het is verkrijgbaar als voorgevulde injectiepen die 5 of 10 microgram exenatide per dosis afgeeft.
Wanneer wordt Byetta voorgeschreven?
Byetta wordt met andere antidiabetica (metformine en/of sulfonylureumderivaten) gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes bij patiënten bij wie de bloedsuikerspiegels niet adequaat onder controle kunnen worden gebracht met de maximaal verdraagbare doses van de andere geneesmiddelen.
Type-2-diabetes wordt ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes genoemd.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Byetta gebruikt?
Byetta wordt toegediend door injectie onder de huid van het bovenbeen, de buik of de bovenarm met behulp van de injectiepen.
De pen wordt met een gebruikershandleiding geleverd.
De behandeling met Byetta moet worden gestart met een dosis van 5 microgram tweemaal daags gedurende ten minste één maand.
Daarna kan de dosis worden verhoogd tot 10 microgram tweemaal daags.
Een hogere dosis dan 10 microgram tweemaal daags wordt niet aanbevolen.
De eerste dosis van de dag wordt toegediend binnen één uur voor het ontbijt en de tweede dosis binnen één uur voor de avondmaaltijd.
Byetta mag nooit na een maaltijd worden toegediend.
Zorgvuldigheid moet worden betracht wanneer Byetta aan sulfonylureumderivaten wordt toegevoegd, aangezien er een risico van hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) bestaat.
Toevoeging van Byetta aan metformine gaat niet met dit risico gepaard.
Byetta mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierproblemen.
Patiënten die met Byetta worden behandeld, moeten zich aan hun dieet en bewegingsprogrammaâ s blijven houden.
De veiligheid en werkzaamheid van Byetta is niet vastgesteld bij patiënten onder de 18 jaar.
Hoe werkt Byetta?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline produceert om de suikerspiegel in het bloed onder controle te houden of waarbij het lichaam insuline niet effectief kan gebruiken.
Exenatide, het werkzame bestanddeel in Byetta, is een â incretinemimeticumâ.
Dit betekent
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. dat het op dezelfde manier werkt als incretines (in de darm geproduceerde hormonen): het verhoogt de hoeveelheid insuline die de alvleesklier in reactie op voedsel afgeeft.
Hierdoor wordt onder meer de bloedsuikerspiegel gereguleerd.
Hoe is Byetta onderzocht?
De werking van Byetta werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Byetta is onderzocht in vijf hoofdonderzoeken met bijna 2 400 patiënten.
In drie van deze onderzoeken werd Byetta vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) bij toediening als aanvullende behandeling bij patiënten die al metformine (336 patiënten), sulfonylureumderivaten (377 patiënten) of beide typen antidiabetica (733 patiënten) gebruikten.
In beide andere studies werd toevoeging van Byetta vergeleken met toevoeging van een insuline aan een bestaande behandeling met metformine en sulfonylureumderivaten.
In één studie werd Byetta vergeleken met insuline glargine (456 patiënten) en in de andere studie werd Byetta vergeleken met bifasische insuline (483 patiënten).
In alle studies was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid de verandering van het gehalte van een stof in het bloed die geglycosyleerd (versuikerd) hemoglobine (HbA1c) heet.
Uit de HbA1c- spiegels kan worden afgeleid hoe goed de bloedsuikerspiegel wordt gereguleerd.
Welke voordelen bleek Byetta tijdens de studies te hebben?
Byetta was werkzamer dan placebo wat betreft verlaging van de HbA1c-spiegels wanneer het werd gebruikt in combinatie met andere antidiabetica.
Bij een dosis van 5 microgram tweemaal daags daalden de HbA1c-spiegels na 30 weken met 0,46 tot 0,66% en bij een dosis van 10 microgram tweemaal daags met 0,86 tot 0,91%.
Met placebo werd weinig of geen effect waargenomen.
Byetta was even effectief als geïnjecteerde insuline.
Een dosis van 10 microgram Byetta tweemaal daags verlaagde de HbA1c met 1,13% ten opzichte van 1,10% met insuline glargine na 6 maanden behandeling.
In de laatste studie verlaagde een dosis van 10 microgram Byetta tweemaal daags de HbA1c na een jaar met 1,01% ten opzichte van 0,86% met bifasische insuline.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Byetta in?
In klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen van Byetta (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) lage bloedsuikerspiegel (bij toepassing in combinatie met een sulfonylureumderivaat) misselijkheid, braken en diarree.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Byetta.
Byetta mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor exenatide of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Byetta goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Byetta in combinatie met metformine en/of sulfonylureumderivaten groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes die hun ziekte niet met de maximaal verdraagbare dosis van genoemde geneesmiddelen onder controle kunnen krijgen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Byetta.
Overige informatie over Byetta:
De Europese Commissie heeft op 20 november 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Byetta verleend aan Eli Lilly Nederland B.V.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Byetta.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
2/2
EU-nummer EU/1/06/362/001 EU/1/06/362/002 EU/1/06/362/003 EU/1/06/362/004
Fantasienaam BYETTA BYETTA BYETTA BYETTA
Sterkte 5 microgram 5 microgram 10 microgram 10 microgram
Farmaceutische vorm Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie
Toedieningsweg subcutaan gebruik subcutaan gebruik subcutaan gebruik subcutaan gebruik
Verpakking Voorgevulde pen (glas) Voorgevulde pen (glas) Voorgevulde pen (glas) Voorgevulde pen (glas)
Inhoud 1,2 ml 1,2 ml 2,4 ml 2,4 ml
Verpakkingsgrootte 1 voorgevulde pen 3 voorgevulde pennen 1 voorgevulde pen 3 voorgevulde pennen
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BYETTA, 5 microgram, oplossing voor injectie, voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke dosis bevat 5 microgram (µg) synthetische exenatide in 20 microliter (µl), (0,25 mg exenatide per ml).
Hulpstoffen:
Elke dosis bevat 44 µg metacresol.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium per dosis, d.w.z. in essentie â natrium-vrijâ.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie, voorgevulde pen.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
BYETTA is geïndiceerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat bij patiënten bij wie geen adequate glykemische controle werd bereikt bij maximaal verdraagbare doseringen van deze orale behandelingen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Ter verbetering van de verdraagbaarheid dient behandeling met BYETTA te worden gestart met 5 μ g exenatide per dosis tweemaal daags gedurende ten minste één maand.
De dosis van exenatide kan voor verdere verbetering van de glykemische controle vervolgens worden verhoogd tot 10 μ g tweemaal daags.
Doseringen hoger dan 10 μ g tweemaal daags worden niet aanbevolen.
BYETTA is zowel beschikbaar als een 5 μ g of een 10 μ g exenatide per dosis voorgevulde pen.
BYETTA kan worden toegediend op elk gewenst moment binnen de 60 minuten voorafgaand aan de ochtend- en avondmaaltijd (of de twee hoofdmaaltijden, met daartussen een interval van ongeveer 6 uur of langer).
BYETTA mag niet na een maaltijd worden toegediend.
Als er een injectie is vergeten, dient de behandeling met de volgende geplande dosis te worden voortgezet.
Elke dosis moet subcutaan in de dij, buik of bovenarm worden geïnjecteerd.
BYETTA wordt aanbevolen voor gebruik door patiënten met diabetes mellitus type 2 die al metformine en/of een sulfonylureumderivaat krijgen.
Wanneer BYETTA wordt toegevoegd aan behandeling met metformine, kan de huidige dosis metformine worden voortgezet aangezien geen verhoogd risico van hypoglykemie wordt verwacht in vergelijking met metformine alleen.
Wanneer BYETTA wordt toegevoegd aan behandeling met een sulfonylureumderivaat, moet een verlaging van de dosis sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico van hypoglykemie te verlagen (zie rubriek 4.4.).
2 De dosering van BYETTA hoeft niet dagelijks aangepast te worden op basis van zelfcontrole van bloedglucosewaarden.
Echter, het zelf meten van de bloedglucose kan nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat aan te passen.
Er is beperkte ervaring met de combinatie van BYETTA met thiazolidinedionen (zie rubriek 5.1).
Specifieke patiëntgroepen Ouderen BYETTA dient voorzichtig gebruikt te worden.
De dosisverhoging van 5 μ g naar 10 μ g dient met conservatief beleid te gebeuren bij patiënten ouder dan 70 jaar.
De klinische ervaring met patiënten ouder dan 75 jaar is erg beperkt.
Patiënten met nierinsufficiëntie Er is geen doseringsaanpassing van BYETTA noodzakelijk voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 - 80 ml/min).
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring:
30 â 50 ml/min) moet de dosisverhoging van 5 µg naar 10 µg voorzichtig worden uitgevoerd (zie rubriek 5.2).
BYETTA wordt niet aanbevolen voor gebruik door patiënten met terminale nierziekte of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverfunctiestoornis Er is geen doseringsaanpassing van BYETTA nodig bij patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten De veiligheid en effectiviteit van exenatide is niet vastgesteld bij patiënten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
BYETTA mag niet worden gebruikt door patiënten met type 1 diabetes mellitus of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
BYETTA mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 2 diabetes mellitus die insuline behandeling nodig hebben als gevolg van disfunctie van de bètacellen.
Intraveneuze of intramusculaire injectie van BYETTA wordt niet aanbevolen.
Bij patiënten met terminale nierziekte die worden gedialyseerd, namen de frequentie en ernst van ongewenste gastro-intestinale effecten toe bij toediening van enkelvoudige doses BYETTA 5 μ g.
BYETTA wordt niet aanbevolen voor gebruik door patiënten met terminale nierziekte of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).
De klinische ervaring bij patiënten met matige nierinsufficiëntie is erg beperkt.
Er zijn zeldzame, spontaan gemelde voorvallen van een veranderde nierfunctie geweest, waaronder een toegenomen serumkreatinine, nierinsufficiëntie, verslechterd chronisch nierfalen en acuut chronisch nierfalen, waarbij soms hemodialyse nodig was.
Soms betrof dit patiënten die voorvallen ondervonden die invloed kunnen hebben op de hydratatie, waaronder misselijkheid, overgeven, en/of diarree en/of die geneesmiddelen gebruikten waarvan bekend is dat deze de nierfunctie/hydratatiestatus beïnvloeden.
Gelijktijdig gebruikte middelen waren angiotensine- omzettend enzymremmers, angiotensine-II antagonisten, niet-steroïde anti-inflammatoire
3 geneesmiddelen en diuretica.
Omkeerbaarheid van de veranderde nierfunctie is waargenomen bij ondersteunende behandeling en het staken van het gebruik van middelen die mogelijk de oorzaak waren, waaronder BYETTA.
BYETTA is niet onderzocht bij patiënten met ernstige ziekte van het maagdarmstelsel, waaronder gastroparese.
Het gebruik van BYETTA gaat vaak gepaard met gastro-intestinale bijwerkingen, waaronder misselijkheid, braken en diarree.
Daarom wordt het gebruik van BYETTA niet aanbevolen bij patiënten met ernstige gastro-intestinale ziekte.
Er zijn zeldzame, spontaan gemelde voorvallen van acute pancreatitis geweest.
Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de karakteristieke kenmerken van acute pancreatitis: aanhoudende, ernstige abdominale pijn.
Genezing van pancreatitis is waargenomen bij ondersteunende behandeling.
Als er een vermoeden van pancreatitis is, dient het gebruik van BYETTA en andere mogelijk verdachte geneesmiddelen gestaakt te worden.
Het gelijktijdige gebruik van BYETTA met insuline, derivaten van D-fenylalanine (meglitiniden) of alfaglucosidaseremmers is niet onderzocht en kan niet worden aanbevolen.
De ervaring bij patiënten met BMI ⤠25 is beperkt.
Dit geneesmiddel bevat metacresol, wat allergische reacties kan veroorzaken.
Hypoglykemie Bij gebruik van BYETTA in combinatie met een sulfonylureumderivaat was de incidentie van hypoglykemie hoger dan bij placebo in combinatie met een sulfonylureumderivaat.
In klinische studies hadden patiënten met lichte nierinsufficiëntie die een combinatie met een sulfonylureumderivaat kregen, een verhoogd optreden van hypoglykemie vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie.
Om het risico van hypoglykemie bij gebruik van een sulfonylureumderivaat te verlagen, dient verlaging van de dosis van het sulfonylureumderivaat te worden overwogen.
Interacties Het vertragende effect van BYETTA op de maaglediging kan de mate en snelheid van de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen.
BYETTA dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten die orale geneesmiddelen krijgen waarvoor snelle gastro-intestinale absorptie noodzakelijk is en geneesmiddelen met een smalle therapeutische ratio.
Specifieke aanbevelingen betreffende de inname van deze geneesmiddelen in relatie tot BYETTA worden gegeven in rubriek 4.5.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het vertragende effect van BYETTA op de maaglediging kan de mate en snelheid van de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen.
Patiënten die geneesmiddelen krijgen met een smalle therapeutische ratio of geneesmiddelen die zorgvuldige klinische controle vereisen, moeten nauwlettend worden gevolgd.
Deze geneesmiddelen dienen op een gestandaardiseerde manier te worden ingenomen in relatie tot de BYETTA-injectie.
Als dergelijke geneesmiddelen met voedsel moeten worden ingenomen, moet patiënten worden geadviseerd deze, indien mogelijk, in te nemen met een maaltijd waarbij BYETTA niet wordt toegediend.
Voor orale geneesmiddelen die voor de werkzaamheid hoofdzakelijk afhankelijk zijn van drempelconcentraties, zoals antibiotica, moet patiënten worden geadviseerd deze geneesmiddelen ten minste 1 uur voor de BYETTA-injectie in te nemen.
Het is niet aannemelijk dat BYETTA enig klinisch relevant effect heeft op de farmacokinetiek van metformine of sulfonylureumderivaten.
Daarom is er geen beperking nodig van het tijdstip waarop deze geneesmiddelen dienen te worden ingenomen in relatie tot de BYETTA-injectie.
4 Maagsapresistente recepturen die bestanddelen bevatten die gevoelig zijn voor degradatie in de maag, zoals protonpompremmers, dienen tenminste 1 uur vóór of meer dan 4 uur ná injectie met BYETTA ingenomen te worden.
Paracetamol Paracetamol werd gebruikt als een modelgeneesmiddel voor de beoordeling van het effect van exenatide op de maaglediging.
Wanneer 1000 mg paracetamol werd toegediend met 10 µg BYETTA (0 uur) en 1 uur, 2 uur en 4 uur na injectie van BYETTA, nam de AUC van paracetamol af met respectievelijk 21%, 23%, 24% en 14%, daalde de Cmax met respectievelijk 37%, 56%, 54% en 41%, en nam de tmax toe van 0,6 uur in de controleperiode tot respectievelijk 0,9 uur, 4,2 uur, 3,3 uur en 1,6 uur.
AUC, Cmax en tmax van paracetamol veranderden niet significant wanneer paracetamol 1 uur vóór injectie van BYETTA werd toegediend.
Gebaseerd op deze onderzoeksresultaten is er geen dosisaanpassing vereist voor paracetamol.
HMG-CoA-reductaseremmers AUC en Cmax van lovastatine werden met respectievelijk ongeveer 40% en 28% verlaagd, en Tmax werd met ongeveer 4 uur vertraagd wanneer BYETTA (10 μ g tweemaal daags) gelijktijdig met een enkelvoudige dosis lovastatine (40 mg) werd toegediend in vergelijking met toediening van alleen lovastatine.
In de 30 weken durende placebogecontroleerde klinische onderzoeken ging gelijktijdig gebruik van BYETTA en HMG-CoA-reductaseremmers niet gepaard met consistente veranderingen in lipidenprofielen (zie rubriek 5.1).
Hoewel er geen vooraf vastgestelde aanpassing van de dosis nodig is, dient men bedacht te zijn op mogelijke veranderingen in LDL-C of totaal cholesterol.
Lipidenprofielen dienen regelmatig gecontroleerd te worden.
Digoxine, lisinopril en warfarine Een vertraging in Tmax van ongeveer 2 uur werd waargenomen wanneer digoxine, lisinopril of warfarine 30 min. na exenatide werd toegediend.
Er werden geen klinisch relevante effecten op Cmax of AUC waargenomen.
Echter, sinds de marktintroductie, is verhoogd INR gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik van warfarine en BYETTA.
INR dient regelmatig gecontroleerd te worden bij aanvang en dosisverhoging van de BYETTA behandeling bij patiënten die warfarine en/of cumarinederivaten krijgen (zie rubriek 4.8).
Ethinyl estradiol en levonorgestrel De toediening van een combinatie van orale anticonceptiva (30 μ g ethinyl estradiol plus 150 μ g levonorgestrel) één uur voor BYETTA (10 μ g BID) gaf geen veranderingen in de AUC, Cmax of de Cmax van zowel ethinylestradiol als levonorgestrel.
Toediening van orale anticonceptiva 30 minuten na BYETTA had geen effect op de AUC, maar resulteerde in een vermindering van de Cmax van ethinylestradiol met 45% en de Cmax van levonorgestrel met 41% en een vertraging van de Tmax van 2 tot 4 uur door een vertraagde maaglediging.
De vermindering van de Cmax is van beperkte klinische relevantie en een dosisaanpassing van orale anticonceptiva is niet nodig.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van BYETTA bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
BYETTA dient niet door zwangere vrouwen te worden gebruikt en het gebruik van insuline wordt aanbevolen.
Indien een patiënt zwanger wenst te worden of indien zwangerschap optreedt, dient behandeling met BYETTA te worden gestaakt.
Het is niet bekend of exenatide bij de mens overgaat in de moedermelk.
BYETTA mag niet worden gebruikt wanneer borstvoeding wordt gegeven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer BYETTA wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat moet patiënten worden geadviseerd voorzorgen te nemen om hypoglykemie
5 tijdens het besturen van voertuigen/deelname aan het verkeer en het gebruik van machines te voorkomen.
4.8 Bijwerkingen
In tabel 1 staan de bijwerkingen die zijn gemeld tijdens fase-3-onderzoeken.
De tabel vermeldt bijwerkingen die optraden met een incidentie van ⥠5% en zich vaker voordeden bij met BYETTA behandelde patiënten dan bij patiënten behandeld met insuline of placebo.
De tabel vermeldt tevens bijwerkingen die optraden met een incidentie van ⥠1% en met een statistisch significant hogere en/of ⥠2 maal zo hoge incidentie bij met BYETTA behandelde patiënten dan bij patiënten behandeld met insuline of placebo.
De reacties zijn hieronder weergegeven als MedDRA-voorkeursterm per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
Patiëntfrequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10) en vaak (⥠1/100, < 1/10).
Tabel 1:
Bijwerkingen gemeld in langlopende gecontroleerde fase-3-onderzoeken1
Termen voor orgaansysteem/bijwerking
Frequentie van optreden
Reacties
Vaak
Zeer vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie (met metformine en een sulfonylureumderivaat) 2
X
Hypoglykemie (met een sulfonylureumderivaat)
X
Verminderde eetlust Zenuwstelselaandoeningen
X
Hoofdpijn 2 Duizeligheid Maagdarmstelselaandoeningen
X X
Misselijkheid Braken Diarree Dyspepsie Buikpijn Gastro-oesofageale refluxziekte Abdominale distensie Huid- en onderhuidaandoeningen
X X X X
X X X
Hyperhidrose 2 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
X
Schrikachtigheid 2
X
Asthenie
X
N = 1788 met BYETTA behandelde intent-to-treat (ITT) - patiënten.
1 Gegevens afkomstig van comparatorgecontroleerde fase-3-onderzoeken versus placebo, insuline glargine of 30% oplosbaar insuline aspart / 70% insuline aspart protamine in kristallijne vorm (bifasisch insuline aspart) waarin de patiënten naast BYETTA of een comparator metformine, thiazolidinedionen of sulfonylureumderivaten kregen toegediend.
2 In met insuline als comparator gecontroleerde onderzoeken waarin metformine en een sulfonylureumderivaat gelijktijdig werden toegediend, was voor patiënten behandeld met insuline en BYETTA de incidentie ten aanzien van deze bijwerkingen vergelijkbaar.
6 Hypoglykemie In onderzoek met patiënten die behandeld werden met BYETTA en een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine), was het optreden van hypoglykemie toegenomen in vergelijking tot placebo (23,5% en 25,2% versus 12,6% en 3,3%) en bleek afhankelijk van de dosering van zowel BYETTA als het sulfonylureum.
De meeste episodes van hypoglykemie waren licht tot matig in intensiteit en alle verdwenen na orale toediening van carbohydraat.
Misselijkheid De meest gemelde bijwerking was misselijkheid.
Van de patiënten behandeld met 5 µg of 10 µg BYETTA maakte over het algemeen 40 â 50% melding van ten minste één episode van misselijkheid.
De meeste episoden van misselijkheid waren licht tot matig van aard en traden dosisafhankelijk op.
Bij voortzetting van de behandeling namen bij de meeste patiënten die in eerste instantie last hadden van misselijkheid, de frequentie en ernst hiervan af.
De incidentie van terugtrekking uit de langlopende gecontroleerde onderzoeken (16 weken of langer) in verband met bijwerkingen was 8% voor patiënten behandeld met BYETTA, 3% voor patiënten behandeld met placebo en 1% voor patiënten behandeld met insuline.
De meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten behandeld met BYETTA die leidden tot terugtrekking waren misselijkheid (4% van de patiënten) en braken (1%).
Van de patiënten behandeld met placebo of insuline trok < 1% zich terug in verband met misselijkheid of braken.
Na 82 weken werden gedurende de open-label-extensie-onderzoeken vergelijkbare typen bijwerkingen waargenomen bij met BYETTA behandelde patiënten als bij de controletrials.
Reacties op de injectieplaats Reacties op de injectieplaats zijn gemeld bij ongeveer 5,1% van de proefpersonen die BYETTA kregen in langlopende (16 weken of langer) gecontroleerde onderzoeken.
Deze reacties waren doorgaans licht van aard en leidden gewoonlijk niet tot stopzetting van BYETTA.
Immunogeniciteit Overeenkomstig de potentieel immunogene eigenschappen van geneesmiddelen op basis van eiwitten en peptiden kunnen patiënten na behandeling met BYETTA antilichamen tegen exenatide ontwikkelen.
Bij de meeste patiënten die antilichamen ontwikkelen, dalen de antilichaamtiters na verloop van tijd en blijven laag gedurende de 82 weken.
Over het geheel genomen was het percentage antilichaampositieve patiënten in de verschillende klinische onderzoeken consistent.
Bij patiënten die antilichamen tegen exenatide ontwikkelden, kwamen de aantallen en typen bijwerkingen overeen met die van degenen zonder antilichamen tegen exenatide.
In de drie placebogecontroleerde onderzoeken had bij 30 weken (n = 963) 38% van de patiënten lage titers van antilichamen tegen exenatide.
In deze groep was de mate van glykemische controle (HbA1c) over het algemeen vergelijkbaar met die bij degenen zonder antilichaamtiters.
Nog eens 6% van de patiënten had hogere antilichaamtiters bij 30 weken.
Ongeveer de helft van deze 6% (3% van het totale aantal patiënten dat BYETTA in de gecontroleerde onderzoeken kreeg toegediend) had geen duidelijke glykemische respons op BYETTA; de rest had een glykemische respons die overeenkwam met die van patiënten zonder antilichamen.
In twee met insuline als comparator gecontroleerde onderzoeken (n = 475) werden vergelijkbare werkzaamheid en bijwerkingen waargenomen bij met BYETTA behandelde patiënten met en zonder antilichaamtiters.
Onderzoek van antilichaampositieve monsters van één langlopend niet-gecontroleerd onderzoek liet geen significante kruisreactiviteit zien met soortgelijke endogene peptiden (glucagon of GLP-1).
Spontane meldingen Sinds de marktintroductie van BYETTA zijn de volgende additionele bijwerkingen gemeld:
Immuunsysteemaandoeningen: anafylactische reactie, zeer zelden.
7 Voedings- en stofwisselingsstoornissen: uitdroging, in het algemeen als gevolg van misselijkheid, braken, en/of diarree.
Zenuwstelselaandoeningen: stoornis in de smaakgewaarwording, slaperigheid.
Maagdarmstelselaandoeningen: ructus, obstipatie, flatulentie, acute pancreatitis (zie rubriek 4.4).
Nier-en urinewegstoornissen: veranderde nierfunctie, waaronder acuut nierfalen, verslechterd chronisch nierfalen, nierinsufficiëntie, toegenomen serumkreatinine (zie rubriek 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen: vlekkerige of pukkelvormige huiduitslag, jeuk, urticaria, angioneurotisch-oedeem,
Onderzoeken: international normalised ratio (INR) verhoogd met gelijktijdig gebruik van warfarine, in sommige rapportages geassocieerd met bloedingen (zie rubriek 4.5).
4.9 Overdosering
Klachten en verschijnselen van een overdosis kunnen onder meer zijn ernstige misselijkheid, ernstig braken en snel dalende bloedglucoseconcentraties.
In geval van een overdosis moet de aangewezen ondersteunende behandeling (mogelijk parenteraal) worden gestart afhankelijk van de klinische klachten en verschijnselen van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, met uitzondering van insulines, ATC-code:
A10BX04.
Werkingsmechanisme Exenatide is een incretinemimeticum dat een aantal antihyperglykemische werkingen vertoont van glucagonachtig peptide-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1).
De aminozuurvolgorde van exenatide overlapt gedeeltelijk die van humaan GLP-1.
Het is aangetoond dat exenatide in vitro bindt aan de bekende humane GLP-1-receptor en deze activeert; het werkingsmechanisme ervan wordt gemedieerd door cyclisch AMP en/of andere intracellulaire signaleringsroutes.
Exenatide verhoogt de secretie van insuline door pancreatische bètacellen op een glucose-afhankelijke basis.
Als bloedglucoseconcentraties dalen, neemt de insulineafgifte af.
Wanneer exenatide werd gebruikt in combinatie met metformine alleen, werd geen toename in het optreden van hypoglykemie gezien in vergelijking tot placebo in combinatie met metformine.
Dit zou veroorzaakt kunnen worden door het glucose-afhankelijke insulinotropisch mechanisme (zie rubriek 4.4).
Exenatide onderdrukt de glucagonafgifte, waarvan bekend is dat deze veel te hoog is bij type 2 diabetes.
Lagere glucagonconcentraties leiden tot verminderde hepatische glucoseafgifte.
Echter exenatide vermindert niet de normale glucagonrespons en andere hormonale reacties op hypoglykemie.
Exenatide vertraagt de maaglediging waardoor de snelheid van opname van de maaltijdafkomstige glucose in het bloed afneemt.
Farmacodynamische effecten BYETTA verbetert de glykemische controle door middel van de onmiddellijke en langdurige effecten van verlaging van zowel de postprandiale als nuchtere glucoseconcentraties bij patiënten met type 2 diabetes.
8 Klinische werkzaamheid De klinische onderzoeken bestonden uit 3945 proefpersonen (2997 behandeld met exenatide), 56% mannen en 44% vrouwen, 319 proefpersonen (230 behandeld met exenatide) waren ⥠70 jaar oud en 34 proefpersonen (27 behandeld met exenatide) waren ⥠75 jaar oud.
BYETTA verlaagde het HbA1c en lichaamsgewicht bij patiënten die gedurende 30 weken werden behandeld in drie placebogecontroleerde onderzoeken, ongeacht of BYETTA werd toegevoegd aan metformine, een sulfonylureumderivaat of een combinatie van beide.
Deze verlagingen van HbA1c werden doorgaans waargenomen op 12 weken na aanvang van de behandeling.
Zie tabel 2.
In de groep van patiënten met 10 µg tweemaal daags die beide placebogecontroleerde onderzoeken en de niet- gecontroleerde extensie voltooiden (n = 137) hield de daling van HbA1c aan en bleef het gewichtsverlies doorgaan gedurende ten minste 82 weken.
Tabel 2:
De gecombineerde resultaten van de 30 weken durende placebogecontroleerde onderzoeken (intent-to-treat patiënten)
Placebo
BYETTA 5µg tweemaal daags
BYETTA 10µg tweemaal daags
N Uitgangswaarde HbA1c (%) HbA1c (%) verandering t.o.v. uitgangswaarde
483 8,48 0,08
480 8,42 -0,59
483 8,45 -0,89
Deel van de patiënten (%) die een HbA1c bereikten lager dan 7%
7,9
25,3
33,6
Deel van de patiënten (%) die een HbA1c bereikten lager dan 7% (patiënten die onderzoek voltooiden)
10,0
29,6
38,5
Uitgangswaarde gewicht (kg) Verandering van gewicht t.o.v. uitgangswaarde (kg)
99,26 -0,65
97,10 -1,41
98,11 -1,91
In een 16 weken durend placebo-gecontroleerd onderzoek, werd BYETTA (n=121) of placebo (n=112) toegevoegd aan de bestaande thiazolidinedionbehandeling, met of zonder metformine.
BYETTA (5 µg tweemaal daags gedurende 4 weken, gevolgd door 10 µg tweemaal daags) bereikte een statistisch significante afname t.o.v. uitgangswaarde HbA1c in vergelijking met placebo (-0,8% versus +0,1%) evenals een significante afname van het lichaamsgewicht (-1,5 versus -0,2 kg).
Wanneer BYETTA werd gebruikt in combinatie met een thiazolidinedion was de frequentie van optreden van hypoglykemie vergelijkbaar met dat van placebo in combinatie met een thiazolidinedion.
De ervaring bij patiënten > 65 jaar en bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.
In insuline-comparator onderzoeken, verbeterde BYETTA (5 µg tweemaal daags gedurende 4 weken, gevolgd door 10 µg tweemaal daags) in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat significant (statistisch en klinisch) de glykemische controle zoals gemeten d.m.v.
HbA1c daling.
Dit behandelingseffect was vergelijkbaar met dat van insuline glargine in een 26 weken durend onderzoek (gemiddelde insulinedosis 24,9 IE/dag met een spreiding van 4-95 IE/dag aan het einde van het onderzoek) en bifasisch insuline aspart in een 52 weken durend onderzoek (gemiddelde insulinedosis 24,4 IE/dag met een spreiding van 3-78 IE/dag, aan het einde van het onderzoek).
BYETTA verlaagde het HbA1c van 8,21 (n=228) en 8,6% (n=222) met 1,13 en 1,01% terwijl insuline glargine dit verlaagde van 8,24 (n=227) met 1,10% en bifasisch insuline aspart van 8,67 (n=224) met 0,86%.
Gewichtsverlies vanaf het oorspronkelijke lichaamsgewicht van 2,3 kg (2,6%) werd bereikt met BYETTA in de 26 weken durende studie en een verlies van 2,5 kg (2,7%) in de 52 weken durende studie terwijl behandeling met insuline werd geassocieerd met gewichtstoename.
Verschillen in de behandeling (BYETTA minus comparator) waren -4,1 kg in de 26 weken durende studie en -5,4 kg in de 52 weken durende studie.
In insuline comparator onderzoeken lieten 7-punts zelfbepaalde bloedglucoseprofielen (vóór en na de maaltijden en om 3 uur â s nachts) significant afgenomen
9 glucosewaarden zien vergeleken bij insuline in de postprandiale perioden na BYETTA-injectie.
De bloedglucosewaarden voor de maaltijd waren over het algemeen lager bij patiënten die insuline namen in vergelijking tot BYETTA.
Gemiddelde dagelijkse bloedglucosewaarden waren vergelijkbaar voor BYETTA en insuline.
In deze studies was het optreden van hypoglykemie vergelijkbaar voor BYETTA en insulinebehandeling.
BYETTA heeft geen nadelige effecten op lipidenparameters laten zien.
Een trend van een afname van de triglyceriden is waargenomen bij gewichtsverlies.
Klinische onderzoeken met BYETTA duidden op een verbeterde bètacelfunctie aan de hand van maten als de beoordeling met het homeostasemodel van de bètacelfunctie (homeostasis model assessment for beta-cell function, HOMA-B) en de pro-insuline/insulineratio.
Een farmacodynamisch onderzoek bij patiënten met type 2 diabetes (n=13) liet een herstel zien van eerste fase insuline secretie en verbeterde tweede fase insuline secretie als respons op een intraveneuze bolus van glucose.
Een afname in het lichaamsgewicht werd geconstateerd bij patiënten behandeld met BYETTA onafhankelijk van het optreden van misselijkheid hoewel de afname groter was in de groep met misselijkheid (gemiddelde afname 2,4 kg versus 1,7 kg) in de lange termijn gecontroleerde onderzoeken t/m 52 weken.
Toediening van exenatide heeft aangetoond de voedselinname te verlagen als gevolg van verminderde eetlust en verhoogde verzadiging.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na subcutane toediening aan patiënten met type 2 diabetes bereikt exenatide mediane piekplasmaconcentraties in 2 uur.
De gemiddelde piekconcentratie van exenatide (Cmax) bedroeg 211 pg/ml en de algehele gemiddelde oppervlakte onder de curve (AUC0-oneindig) bedroeg 1036 pg ⢠h/ml na subcutane toediening van een 10 μ g dosis exenatide.
Blootstelling aan exenatide nam proportioneel toe binnen het therapeutische dosisbereik van 5 μ g tot 10 μ g.
Een vergelijkbare blootstelling wordt bereikt met subcutane toediening van exenatide in de buik, dij of arm.
Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume van exenatide na subcutane toediening van een enkelvoudige dosis exenatide bedraagt 28 l.
Afbraak en eliminatie Uit niet-klinische onderzoeken is gebleken dat exenatide hoofdzakelijk wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie met daaropvolgende proteolytische afbraak.
In klinische onderzoeken bedroeg de gemiddelde klaring van exenatide 9 l/uur en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedraagt 2,4 uur.
Deze farmacokinetische kenmerken van exenatide zijn onafhankelijk van de dosis.
Speciale populaties Patiënten met nierinsufficiëntie Bij patiënten met lichte (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min) was de klaring van exenatide licht verminderd in vergelijking met de klaring bij personen met normale nierfunctie (afname met 13% bij lichte en met 36% bij matige nierinsufficiëntie).
De klaring was significant verminderd met 84% bij patiënten met terminale nierziekte die werden gedialyseerd (zie rubriek 4.2).
Patiënten met leverinsufficiëntie Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Exenatide wordt voornamelijk geklaard door de nier; daarom heeft leverfunctiestoornis waarschijnlijk geen invloed op de exenatideconcentraties in het bloed.
Geslacht en ras Geslacht en ras hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van exenatide.
10 Ouderen Gegevens bij ouderen zijn beperkt, maar duiden niet op opvallende veranderingen in blootstelling aan exenatide bij een hogere leeftijd tot ongeveer 75 jaar.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor patiënten > 75 jaar.
Kinderen en adolescenten In een farmacokinetische studie met enkelvoudige dosering bij 13 patiënten met type 2 diabetes tussen de 12 en 16 jaar, resulteerde de toediening van exenatide (5 μ g) in een iets lagere gemiddelde AUC (16% lager) en Cmax (25% lager) vergeleken met die zijn waargenomen bij volwassen patiënten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele onderzoeken op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering of genotoxiciteit.
Bij vrouwtjesratten die 2 jaar exenatide kregen, werd een verhoogde incidentie van goedaardige C- celadenomaâ s in de schildklier waargenomen bij de hoogste dosis, 250 µg/kg/dag, een dosis die een plasmablootstelling aan exenatide opleverde die 130 maal de klinische blootstelling bij de mens is.
Deze incidentie was niet statistisch significant bij aanpassing voor overleving.
Er was geen tumorigene respons bij mannetjesratten of bij muizen van beide geslachten.
Onderzoeken bij dieren duidden niet op directe schadelijke effecten ten aanzien van vruchtbaarheid of zwangerschap.
Hoge doses exenatide in de periode halverwege de zwangerschapsduur hadden effect op het skelet en verminderden de foetusgroei bij muizen en bij konijnen.
Neonatale groei bleef achter bij muizen die aan hoge doses waren blootgesteld aan het eind van de zwangerschapsduur en tijdens de lactatieperiode.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
metacresol mannitol ijsazijnzuur natriumacetaattrihydraat water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid van pen in gebruik:
30 dagen.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C) Niet in de vriezer bewaren.
Bij gebruik Bewaren beneden 25 ° C.
11 De pen mag niet worden bewaard met de naald erop bevestigd.
Plaats de dop terug op de pen om te beschermen tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Een type-I glazen patroon met een (bromobutyl) rubber zuiger, rubber schijf en aluminium verzegeling.
Elke patroon is gemonteerd in een wegwerppen-injector (pen).
Elke voorgevulde pen bevat 60 doses van de steriel bewaarde oplossing (ca.
1,2 ml).
Verpakkingsgrootten van 1 en 3 pennen.
Het kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Injectienaalden zijn niet bijgesloten.
De volgende zijn voorbeelden van wegwerpnaalden die gebruikt kunnen worden voor de BYETTA pen:
29, 30 of 31 gauge (diameter 0,25 â 0,33 mm) en 12,7, 8 of 5 mm lengte.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies.
De patiënt moet instructie krijgen om na elke injectie de naald weg te gooien.
Alles van het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik BYETTA dient door één enkel persoon gebruikt te worden.
De instructies voor gebruik van de pen, ingesloten bij de bijsluiter, dienen zorgvuldig gevolgd te worden.
De pen wordt bewaard zonder de naald.
BYETTA dient niet gebruikt te worden indien er deeltjes zichtbaar zijn of indien de oplossing troebel en/of gekleurd is.
BYETTA dat bevroren is geweest, mag niet gebruikt worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/362/001 â 2
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 november 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BYETTA, 10 microgram, oplossing voor injectie, voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke dosis bevat 10 microgram (µg) synthetische exenatide in 40 microliter (µl), (0,25 mg exenatide per ml).
Hulpstoffen:
Elke dosis bevat 88 µg metacresol.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium per dosis, d.w.z. in essentie â natrium-vrijâ.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie, voorgevulde pen.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
BYETTA is geïndiceerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat bij patiënten bij wie geen adequate glykemische controle werd bereikt bij maximaal verdraagbare doseringen van deze orale behandelingen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Ter verbetering van de verdraagbaarheid dient behandeling met BYETTA te worden gestart met 5 μ g exenatide per dosis tweemaal daags gedurende ten minste één maand.
De dosis van exenatide kan voor verdere verbetering van de glykemische controle vervolgens worden verhoogd tot 10 μ g tweemaal daags.
Doseringen hoger dan 10 μ g tweemaal daags worden niet aanbevolen.
BYETTA is zowel beschikbaar als een 5 μ g of een 10 μ g exenatide per dosis voorgevulde pen.
BYETTA kan worden toegediend op elk gewenst moment binnen de 60 minuten voorafgaand aan de ochtend- en avondmaaltijd (of de twee hoofdmaaltijden, met daartussen een interval van ongeveer 6 uur of langer).
BYETTA mag niet na een maaltijd worden toegediend.
Als er een injectie is vergeten, dient de behandeling met de volgende geplande dosis te worden voortgezet.
Elke dosis moet subcutaan in de dij, buik of bovenarm worden geïnjecteerd.
BYETTA wordt aanbevolen voor gebruik door patiënten met diabetes mellitus type 2 die al metformine en/of een sulfonylureumderivaat krijgen.
Wanneer BYETTA wordt toegevoegd aan behandeling met metformine, kan de huidige dosis metformine worden voortgezet aangezien geen verhoogd risico van hypoglykemie wordt verwacht in vergelijking met metformine alleen.
Wanneer BYETTA wordt toegevoegd aan behandeling met een sulfonylureumderivaat, moet een verlaging van de dosis sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico van hypoglykemie te verlagen (zie rubriek 4.4.).
13 De dosering van BYETTA hoeft niet dagelijks aangepast te worden op basis van zelfcontrole van bloedglucosewaarden.
Echter, het zelf meten van de bloedglucose kan nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat aan te passen.
Er is beperkte ervaring met de combinatie van BYETTA met thiazolidinedionen (zie rubriek 5.1).
Specifieke patiëntgroepen Ouderen BYETTA dient voorzichtig gebruikt te worden.
De dosisverhoging van 5 μ g naar 10 μ g dient met conservatief beleid te gebeuren bij patiënten ouder dan 70 jaar.
De klinische ervaring met patiënten ouder dan 75 jaar is erg beperkt.
Patiënten met nierinsufficiëntie Er is geen doseringsaanpassing van BYETTA noodzakelijk voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 â 80 ml/min).
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring:
30 - 50 ml/min) moet de dosisverhoging van 5 µg naar 10 µg voorzichtig worden uitgevoerd (zie rubriek 5.2).
BYETTA wordt niet aanbevolen voor gebruik door patiënten met terminale nierziekte of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverfunctiestoornis Er is geen doseringsaanpassing van BYETTA nodig bij patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten De veiligheid en effectiviteit van exenatide is niet vastgesteld bij patiënten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
BYETTA mag niet worden gebruikt door patiënten met type 1 diabetes mellitus of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
BYETTA mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 2 diabetes mellitus die insuline behandeling nodig hebben als gevolg van disfunctioneren van de bètacellen.
Intraveneuze of intramusculaire injectie van BYETTA wordt niet aanbevolen.
Bij patiënten met terminale nierziekte die worden gedialyseerd, namen de frequentie en ernst van ongewenste gastro-intestinale effecten toe bij toediening van enkelvoudige doses BYETTA 5 μ g.
BYETTA wordt niet aanbevolen voor gebruik door patiënten met terminale nierziekte of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).
De klinische ervaring bij patiënten met matige nierinsufficiëntie is erg beperkt.
Er zijn zeldzame, spontaan gemelde voorvallen van een veranderde nierfunctie geweest, waaronder een toegenomen serumkreatinine, nierinsufficiëntie, verslechterd chronisch nierfalen en acuut chronisch nierfalen, waarbij soms hemodialyse nodig was.
Soms betrof dit patiënten die voorvallen ondervonden die invloed kunnen hebben op de hydratatie, waaronder misselijkheid, overgeven, en/of diarree en/of die geneesmiddelen gebruikten waarvan bekend is dat deze de nierfunctie/hydratatiestatus beïnvloeden.
Gelijktijdig gebruikte middelen waren angiotensine- omzettend enzymremmers, angiotensine-II antagonisten, niet-steroïde anti-inflammatoire
14 geneesmiddelen en diuretica.
Omkeerbaarheid van de veranderde nierfunctie is waargenomen bij ondersteunende behandeling en het staken van het gebruik van middelen die mogelijk de oorzaak waren, waaronder BYETTA.
BYETTA is niet onderzocht bij patiënten met ernstige ziekte van het maagdarmstelsel, waaronder gastroparese.
Het gebruik van BYETTA gaat vaak gepaard met gastro-intestinale bijwerkingen, waaronder misselijkheid, braken en diarree.
Daarom wordt het gebruik van BYETTA niet aanbevolen bij patiënten met ernstige gastro-intestinale ziekte.
Er zijn zeldzame, spontaan gemelde voorvallen van acute pancreatitis geweest.
Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de karakteristieke kenmerken van acute pancreatitis: aanhoudende, ernstige abdominale pijn.
Genezing van pancreatitis is waargenomen bij ondersteunende behandeling.
Als er een vermoeden van pancreatitis is, dient het gebruik van BYETTA en andere mogelijk verdachte geneesmiddelen gestaakt te worden.
Het gelijktijdige gebruik van BYETTA met insuline, derivaten van D-fenylalanine (meglitiniden) of alfaglucosidaseremmers is niet onderzocht en kan niet worden aanbevolen.
De ervaring bij patiënten met BMI ⤠25 is beperkt.
Dit geneesmiddel bevat metacresol, wat allergische reacties kan veroorzaken.
Hypoglykemie Bij gebruik van BYETTA in combinatie met een sulfonylureumderivaat was de incidentie van hypoglykemie hoger dan bij placebo in combinatie met een sulfonylureumderivaat.
In klinische studies hadden patiënten met lichte nierinsufficiëntie die een combinatie met een sulfonylureumderivaat kregen, een verhoogd optreden van hypoglykemie vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie.
Om het risico van hypoglykemie bij gebruik van een sulfonylureumderivaat te verlagen, dient verlaging van de dosis van het sulfonylureumderivaat te worden overwogen.
Interacties Het vertragende effect van BYETTA op de maaglediging kan de mate en snelheid van de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen.
BYETTA dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten die orale geneesmiddelen krijgen waarvoor snelle gastro-intestinale absorptie noodzakelijk is en geneesmiddelen met een smalle therapeutische ratio.
Specifieke aanbevelingen betreffende de inname van deze geneesmiddelen in relatie tot BYETTA worden gegeven in rubriek 4.5.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het vertragende effect van BYETTA op de maaglediging kan de mate en snelheid van de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen.
Patiënten die geneesmiddelen krijgen met een smalle therapeutische ratio of geneesmiddelen die zorgvuldige klinische controle vereisen, moeten nauwlettend worden gevolgd.
Deze geneesmiddelen dienen op een gestandaardiseerde manier te worden ingenomen in relatie tot de BYETTA-injectie.
Als dergelijke geneesmiddelen met voedsel moeten worden ingenomen, moet patiënten worden geadviseerd deze, indien mogelijk, in te nemen met een maaltijd waarbij BYETTA niet wordt toegediend.
Voor orale geneesmiddelen die voor de werkzaamheid hoofdzakelijk afhankelijk zijn van drempelconcentraties, zoals antibiotica, moeten patiënten worden geadviseerd deze geneesmiddelen ten minste 1 uur voor de BYETTA-injectie in te nemen.
Het is niet aannemelijk dat BYETTA enig klinisch relevant effect heeft op de farmacokinetiek van metformine of sulfonylureumderivaten.
Daarom is er geen beperking nodig van het tijdstip waarop deze geneesmiddelen dienen te worden ingenomen in relatie tot de BYETTA-injectie.
15 Maagsapresistente recepturen die bestanddelen bevatten die gevoelig zijn voor degradatie in de maag, zoals proton pompremmers, dienen tenminste 1 uur vóór of meer dan 4 uur ná injectie met BYETTA ingenomen te worden.
Paracetamol Paracetamol werd gebruikt als een modelgeneesmiddel voor de beoordeling van het effect van exenatide op de maaglediging.
Wanneer 1000 mg paracetamol werd toegediend met 10 µg BYETTA (0 uur) en 1 uur, 2 uur en 4 uur na injectie van BYETTA, nam de AUC van paracetamol af met respectievelijk 21%, 23%, 24% en 14%, daalde de Cmax met respectievelijk 37%, 56%, 54% en 41%, en nam de tmax toe van 0,6 uur in de controleperiode tot respectievelijk 0,9 uur, 4,2 uur, 3,3 uur en 1,6 uur.
AUC, Cmax en tmax van paracetamol veranderden niet significant wanneer paracetamol 1 uur vóór injectie van BYETTA werd toegediend.
Gebaseerd op deze onderzoeksresultaten is er geen dosisaanpassing vereist voor paracetamol.
HMG-CoA-reductaseremmers AUC en Cmax van lovastatine werden met respectievelijk ongeveer 40% en 28% verlaagd, en Tmax werd met ongeveer 4 uur vertraagd wanneer BYETTA (10 μ g tweemaal daags) gelijktijdig met een enkelvoudige dosis lovastatine (40 mg) werd toegediend in vergelijking met toediening van alleen lovastatine.
In de 30 weken durende placebogecontroleerde klinische onderzoeken ging gelijktijdig gebruik van BYETTA en HMG-CoA-reductaseremmers niet gepaard met consistente veranderingen in lipidenprofielen (zie rubriek 5.1).
Hoewel er geen vooraf vastgestelde aanpassing van de dosis nodig is, dient men bedacht te zijn op mogelijke veranderingen in LDL-C of totaal cholesterol.
Lipidenprofielen dienen regelmatig gecontroleerd te worden.
Digoxine, lisinopril en warfarine Een vertraging in Tmax van ongeveer 2 uur werd waargenomen wanneer digoxine, lisinopril of warfarine 30 min. na exenatide werd toegediend.
Er werden geen klinisch relevante effecten op Cmax of AUC waargenomen.
Echter, sinds de marktintroductie, is verhoogd INR gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik van warfarine en BYETTA.
INR dient regelmatig gecontroleerd te worden bij aanvang en dosisverhoging van de BYETTA behandeling bij patiënten die warfarine en/of cumarinederivaten krijgen (zie rubriek 4.8).
Ethinyl estradiol en levonorgestrel De toediening van een combinatie van orale anticonceptiva (30 μ g ethinyl estradiol plus 150 μ g levonorgestrel) één uur voor BYETTA (10 μ g BID) gaf geen veranderingen in de AUC, Cmax of de Cmax van zowel ethinylestradiol als levonorgestrel.
Toediening van orale anticonceptiva 30 minuten na BYETTA had geen effect op de AUC, maar resulteerde in een vermindering van de Cmax van ethinylestradiol met 45% en de Cmax van levonorgestrel met 41% en een vertraging van de Tmax van 2 tot 4 uur door een vertraagde maaglediging.
De vermindering van de Cmax is van beperkte klinische relevantie en een dosisaanpassing van orale anticonceptiva is niet nodig.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van BYETTA bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
BYETTA dient niet door zwangere vrouwen te worden gebruikt en het gebruik van insuline wordt aanbevolen.
Indien een patiënt zwanger wenst te worden of indien zwangerschap optreedt, dient behandeling met BYETTA te worden gestaakt.
Het is niet bekend of exenatide bij de mens overgaat in de moedermelk.
BYETTA mag niet worden gebruikt als borstvoeding wordt gegeven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer BYETTA wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat moet patiënten worden geadviseerd voorzorgen te nemen om hypoglykemie
16 tijdens het besturen van voertuigen/deelname aan het verkeer en het gebruik van machines te voorkomen.
4.8 Bijwerkingen
In tabel 1 staan de bijwerkingen die zijn gemeld tijdens fase-3-onderzoeken.
De tabel vermeldt bijwerkingen die optraden met een incidentie van ⥠5% en zich vaker voordeden bij met BYETTA behandelde patiënten dan bij patiënten behandeld met insuline of placebo.
De tabel vermeldt tevens bijwerkingen die optraden met een incidentie van ⥠1% en met een statistisch significant hogere en/of ⥠2 maal zo hoge incidentie bij met BYETTA behandelde patiënten dan bij patiënten behandeld met insuline of placebo.
De reacties zijn hieronder weergegeven als MedDRA-voorkeursterm per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
Patiëntfrequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10) en vaak (⥠1/100, < 1/10).
Tabel 1:
Bijwerkingen gemeld in langlopende gecontroleerde fase-3-onderzoeken1
Termen voor orgaansysteem/bijwerking
Frequentie van optreden
Reacties
Vaak
Zeer vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie (met metformine en een sulfonylureumderivaat) 2
X
Hypoglykemie (met een sulfonylureumderivaat)
X
Verminderde eetlust Zenuwstelselaandoeningen
X
Hoofdpijn 2 Duizeligheid Maagdarmstelselaandoeningen
X X
Misselijkheid Braken Diarree Dyspepsie Buikpijn Gastro-oesofageale refluxziekte Abdominale distensie Huid- en onderhuidaandoeningen
X X X X
X X X
Hyperhidrose 2 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
X
Schrikachtigheid 2
X
Asthenie
X
N = 1788 met BYETTA behandelde intent-to-treat (ITT) - patiënten.
1 Gegevens afkomstig van comparatorgecontroleerde fase-3-onderzoeken versus placebo, insuline glargine of 30% oplosbaar insuline aspart/70% insuline aspart protamine in kristallijne vorm (bifasisch insuline aspart) waarin de patiënten naast BYETTA of een comparator metformine, thiazolidinedionen of sulfonylureumderivaten kregen toegediend.
2 In met insuline als comparator gecontroleerde onderzoeken waarin metformine en een sulfonylureumderivaat gelijktijdig werden toegediend, was voor patiënten behandeld met insuline en BYETTA de incidentie ten aanzien van deze bijwerkingen vergelijkbaar.
17 Hypoglykemie In onderzoek met patiënten die behandeld werden met BYETTA en een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine), was het optreden van hypoglykemie toegenomen in vergelijking tot placebo (23,5% en 25,2% versus 12,6% en 3,3%) en bleek afhankelijk van de dosering van zowel BYETTA als het sulfonylureum.
De meeste episodes van hypoglykemie waren licht tot matig in intensiteit en alle verdwenen na orale toediening van carbohydraat.
Misselijkheid De meest gemelde bijwerking was misselijkheid.
Van de patiënten behandeld met 5 µg of 10 µg BYETTA maakte over het algemeen 40 - 50% melding van ten minste één episode van misselijkheid.
De meeste episoden van misselijkheid waren licht tot matig van aard en traden dosisafhankelijk op.
Bij voortzetting van de behandeling namen bij de meeste patiënten die in eerste instantie last hadden van misselijkheid, de frequentie en ernst hiervan af.
De incidentie van terugtrekking uit de langlopende gecontroleerde onderzoeken (16 weken of langer) in verband met bijwerkingen was 8% voor patiënten behandeld met BYETTA, 3% voor patiënten behandeld met placebo en 1% voor patiënten behandeld met insuline.
De meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten behandeld met BYETTA die leidden tot terugtrekking waren misselijkheid (4% van de patiënten) en braken (1%).
Van de patiënten behandeld met placebo of insuline trok < 1% zich terug in verband met misselijkheid of braken.
Na 82 weken werden gedurende de open-label-extensie-onderzoeken vergelijkbare typen bijwerkingen waargenomen bij met BYETTA behandelde patiënten als bij de controletrials.
Reacties op de injectieplaats Reacties op de injectieplaats zijn gemeld bij ongeveer 5,1% van de proefpersonen die BYETTA kregen in langlopende (16 weken of langer) gecontroleerde onderzoeken.
Deze reacties waren doorgaans licht van aard en leidden gewoonlijk niet tot stopzetting van BYETTA.
Immunogeniciteit Overeenkomstig de potentieel immunogene eigenschappen van geneesmiddelen op basis van eiwitten en peptiden kunnen patiënten na behandeling met BYETTA antilichamen tegen exenatide ontwikkelen.
Bij de meeste patiënten die antilichamen ontwikkelen, dalen de antilichaamtiters na verloop van tijd en blijven laag gedurende de 82 weken.
Over het geheel genomen was het percentage antilichaampositieve patiënten in de verschillende klinische onderzoeken consistent.
Bij patiënten die antilichamen tegen exenatide ontwikkelden, kwamen de aantallen en typen bijwerkingen overeen met die van degenen zonder antilichamen tegen exenatide.
In de drie placebogecontroleerde onderzoeken had bij 30 weken (n = 963) 38% van de patiënten lage titers van antilichamen tegen exenatide.
In deze groep was de mate van glykemische controle (HbA1c) over het algemeen vergelijkbaar met die bij degenen zonder antilichaamtiters.
Nog eens 6% van de patiënten had hogere antilichaamtiters bij 30 weken.
Ongeveer de helft van deze 6% (3% van het totale aantal patiënten dat BYETTA in de gecontroleerde onderzoeken kreeg toegediend) had geen duidelijke glykemische respons op BYETTA; de rest had een glykemische respons die overeenkwam met die van patiënten zonder antilichamen.
In twee met insuline als comparator gecontroleerde onderzoeken (n = 475) werden vergelijkbare werkzaamheid en bijwerkingen waargenomen bij met BYETTA behandelde patiënten met en zonder antilichaamtiters.
Onderzoek van antilichaampositieve monsters van één langlopend niet-gecontroleerd onderzoek liet geen significante kruisreactiviteit zien met soortgelijke endogene peptiden (glucagon of GLP-1).
Spontane meldingen Sinds marktintroductie van BYETTA zijn de volgende additionele bijwerkingen gemeld:
Immuunsysteemaandoeningen: anafylactische reactie, zeer zelden.
18 Voedings- en stofwisselingsstoornissen: uitdroging, in het algemeen als gevolg van misselijkheid, braken, en/of diarree.
Zenuwstelselaandoeningen: stoornis in de smaakgewaarwording, slaperigheid.
Maagdarmstelselaandoeningen: ructus, obstipatie, flatulentie, acute pancreatitis (zie rubriek 4.4).
Nier-en urinewegstoornissen: veranderde nierfunctie, waaronder acuut nierfalen, verslechterd chronisch nierfalen, nierinsufficiëntie, toegenomen serumkreatinine (zie rubriek 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen: vlekkerige of pukkelvormige huiduitslag, jeuk, urticaria, angioneurotisch-oedeem,
Onderzoeken: international normalised ratio (INR) verhoogd met gelijktijdig gebruik van warfarine, in sommige rapportages geassocieerd met bloedingen (zie rubriek 4.5).
4.9 Overdosering
Klachten en verschijnselen van een overdosis kunnen onder meer zijn ernstige misselijkheid, ernstig braken en snel dalende bloedglucoseconcentraties.
In geval van een overdosis moet de aangewezen ondersteunende behandeling (mogelijk parenteraal) worden gestart afhankelijk van de klinische klachten en verschijnselen van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, met uitzondering van insulines, ATC-code:
A10BX04.
Werkingsmechanisme Exenatide is een incretinemimeticum dat een aantal antihyperglykemische werkingen vertoont van glucagonachtig peptide-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1).
De aminozuurvolgorde van exenatide overlapt gedeeltelijk die van humaan GLP-1.
Het is aangetoond dat exenatide in vitro bindt aan de bekende humane GLP-1-receptor en deze activeert; het werkingsmechanisme ervan wordt gemedieerd door cyclisch AMP en/of andere intracellulaire signaleringsroutes.
Exenatide verhoogt de secretie van insuline door pancreatische bètacellen op een glucose-afhankelijke basis.
Als bloedglucoseconcentraties dalen, neemt de insulineafgifte af.
Wanneer exenatide werd gebruikt in combinatie met metformine alleen, werd geen toename in het optreden van hypoglykemie gezien in vergelijking tot placebo in combinatie met metformine.
Dit zou veroorzaakt kunnen worden door het glucose-afhankelijke insulinotropisch mechanisme (zie rubriek 4.4).
Exenatide onderdrukt de glucagonafgifte, waarvan bekend is dat deze veel te hoog is bij type 2 diabetes.
Lagere glucagonconcentraties leiden tot verminderde hepatische glucoseafgifte.
Echter exenatide vermindert niet de normale glucagonrespons en andere hormonale reacties op hypoglykemie.
Exenatide vertraagt de maaglediging waardoor de snelheid van opname van de maaltijdafkomstige glucose in het bloed afneemt..
Farmacodynamische effecten BYETTA verbetert de glykemische controle door middel van de onmiddellijke en langdurige effecten van verlaging van zowel de postprandiale als nuchtere glucoseconcentraties bij patiënten met type 2 diabetes.
19 Klinische werkzaamheid De klinische onderzoeken bestonden uit 3945 proefpersonen (2997 behandeld met exenatide), 56% mannen en 44% vrouwen, 319 proefpersonen (230 behandeld met exenatide) waren ⥠70 jaar oud en 34 proefpersonen (27 behandeld met exenatide) waren ⥠75 jaar oud.
BYETTA verlaagde het HbA1c en lichaamsgewicht bij patiënten die gedurende 30 weken werden behandeld in drie placebogecontroleerde onderzoeken, ongeacht of BYETTA werd toegevoegd aan metformine, een sulfonylureumderivaat of een combinatie van beide.
Deze verlagingen van HbA1c werden doorgaans waargenomen op 12 weken na aanvang van de behandeling.
Zie tabel 2.
In de groep van patiënten met 10 µg tweemaal daags die beide placebogecontroleerde onderzoeken en de niet- gecontroleerde extensie voltooiden (n = 137) hield de daling van HbA1c aan en bleef het gewichtsverlies doorgaan gedurende ten minste 82 weken.
Tabel 2:
De gecombineerde resultaten van de 30 weken durende placebogecontroleerde onderzoeken (intent-to-treat patiënten)
Placebo
BYETTA 5µg tweemaal daags
BYETTA 10µg tweemaal daags
N Uitgangswaarde HbA1c (%) HbA1c (%) verandering t.o.v. uitgangswaarde
483 8,48 0,08
480 8,42 -0,59
483 8,45 -0,89
Deel van de patiënten (%) die een HbA1c bereikten lager dan 7%
7,9
25,3
33,6
Deel van de patiënten (%) die een HbA1c bereikten lager dan 7% (patiënten die onderzoek voltooiden)
10,0
29,6
38,5
Uitgangswaarde gewicht (kg) Verandering van gewicht t.o.v. uitgangswaarde (kg)
99,26 -0,65
97,10 -1,41
98,11 -1,91
In een 16 weken durend placebo-gecontroleerd onderzoek, werd BYETTA (n=121) of placebo (n=112) toegevoegd aan de bestaande thiazolidinedionbehandeling, met of zonder metformine.
BYETTA (5 µg tweemaal daags gedurende 4 weken, gevolgd door 10 µg tweemaal daags) bereikte een statistisch significante afname t.o.v. uitgangswaarde HbA1c in vergelijking met placebo (-0,8% versus +0,1%) evenals een significante afname van het lichaamsgewicht (-1,5 versus -0,2 kg).
Wanneer BYETTA werd gebruikt in combinatie met een thiazolidinedion was de frequentie van optreden van hypoglykemie vergelijkbaar met dat van placebo in combinatie met een thiazolidinedion.
De ervaring bij patiënten > 65 jaar en bij patiënten met nierfunctiestoornis is beperkt.
In insuline-comparator onderzoeken, verbeterde BYETTA (5 µg tweemaal daags gedurende 4 weken, gevolgd door 10 µg tweemaal daags) in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat significant (statistisch en klinisch) de glykemische controle zoals gemeten d.m.v.
HbA1c daling.
Dit behandelingseffect was vergelijkbaar met dat van insuline glargine in een 26 weken durend onderzoek (gemiddelde insulinedosis 24,9 IE/dag met een spreiding van 4-95 IE/dag aan het einde van het onderzoek) en bifasisch insuline aspart in een 52 weken durend onderzoek (gemiddelde insulinedosis 24,4 IE/dag met een spreiding van 3-78 IE/dag, aan het einde van het onderzoek).
BYETTA verlaagde het HbA1c van 8,21 (n=228) en 8,6% (n=222) met 1,13 en 1,01% terwijl insuline glargine dit verlaagde van 8,24 (n=227) met 1,10% en bifasisch insuline aspart van 8,67 (n=224) met 0,86%.
Gewichtsverlies vanaf het oorspronkelijke lichaamsgewicht van 2,3 kg (2,6%) werd bereikt met BYETTA in de 26 weken durende studie en een verlies van 2,5 kg (2,7%) in de 52 weken durende studie terwijl behandeling met insuline werd geassocieerd met gewichtstoename.
Verschillen in de behandeling (BYETTA minus comparator) waren -4,1 kg in de 26 weken durende studie en - 5,4 kg in de 52 weken durende studie.
In insuline comparator onderzoeken lieten 7-punts zelfbepaalde
20 bloedglucoseprofielen (vóór en na de maaltijden en om 3 uur â s nachts) significant afgenomen glucosewaarden zien vergeleken bij insuline in de postprandiale perioden na BYETTA-injectie.
De bloedglucosewaarden voor de maaltijd waren over het algemeen lager bij patiënten die insuline namen in vergelijking tot BYETTA.
Gemiddelde dagelijkse bloedglucosewaarden waren vergelijkbaar voor BYETTA en insuline.
In deze studies was het optreden van hypoglykemie vergelijkbaar voor BYETTA en insulinebehandeling.
BYETTA heeft geen nadelige effecten op lipidenparameters laten zien.
Een trend van een afname van de triglyceriden is waargenomen bij gewichtsverlies.
Klinische onderzoeken met BYETTA duidden op een verbeterde bètacelfunctie aan de hand van maten als de beoordeling met het homeostasemodel van de bètacelfunctie (homeostasis model assessment for beta-cell function, HOMA-B) en de pro-insuline/insulineratio.
Een farmacodynamisch onderzoek bij patiënten met type 2 diabetes (n=13) liet een herstel zien van eerste fase insuline secretie en verbeterde tweede fase insuline secretie als respons op een intraveneuze bolus van glucose.
Een afname in het lichaamsgewicht werd geconstateerd bij patiënten behandeld met BYETTA onafhankelijk van het optreden van misselijkheid hoewel de afname groter was in de groep met misselijkheid (gemiddelde afname 2,4 kg versus 1,7 kg) in de lange termijn gecontroleerde onderzoeken t/m 52 weken.
Toediening van exenatide heeft aangetoond de voedselinname te verlagen als gevolg van verminderde eetlust en verhoogde verzadiging.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na subcutane toediening aan patiënten met type 2 diabetes bereikt exenatide mediane piekplasmaconcentraties in 2 uur.
De gemiddelde piekconcentratie van exenatide (Cmax) bedroeg 211 pg/ml en de algehele gemiddelde oppervlakte onder de curve (AUC0-oneindig) bedroeg 1036 pg ⢠h/ml na subcutane toediening van een 10 μ g dosis exenatide.
Blootstelling aan exenatide nam proportioneel toe binnen het therapeutische dosisbereik van 5 μ g tot 10 μ g.
Een vergelijkbare blootstelling wordt bereikt met subcutane toediening van exenatide in de buik, dij of arm.
Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume van exenatide na subcutane toediening van een enkelvoudige dosis exenatide bedraagt 28 l.
Afbraak en eliminatie Uit niet-klinische onderzoeken is gebleken dat exenatide hoofdzakelijk wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie met daaropvolgende proteolytische afbraak.
In klinische onderzoeken bedroeg de gemiddelde klaring van exenatide 9 l/uur en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedraagt 2,4 uur.
Deze farmacokinetische kenmerken van exenatide zijn onafhankelijk van de dosis.
Speciale populaties Patiënten met nierinsufficiëntie Bij patiënten met lichte (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min) was de klaring van exenatide licht verminderd in vergelijking met de klaring bij personen met normale nierfunctie (afname met 13% bij lichte en met 36% bij matige nierinsufficiëntie).
De klaring was significant verminderd met 84% bij patiënten met terminale nierziekte die werden gedialyseerd (zie rubriek 4.2).
Patiënten met leverinsufficiëntie Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Exenatide wordt voornamelijk geklaard door de nier; daarom heeft leverfunctiestoornis waarschijnlijk geen invloed op de exenatideconcentraties in het bloed.
21 Geslacht en ras Geslacht en ras hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van exenatide.
Ouderen Gegevens bij ouderen zijn beperkt, maar duiden niet op opvallende veranderingen in blootstelling aan exenatide bij een hogere leeftijd tot ongeveer 75 jaar.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor patiënten > 75 jaar.
Kinderen en adolescenten In een farmacokinetische studie met enkelvoudige dosering bij 13 patiënten met type 2 diabetes tussen de 12 en 16 jaar, resulteerde de toediening van exenatide (10 μ g) in een iets lagere gemiddelde AUC (16% lager) en Cmax (25% lager) vergeleken met die zijn waargenomen bij volwassen patiënten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele onderzoeken op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering of genotoxiciteit.
Bij vrouwtjesratten die 2 jaar exenatide kregen, werd een verhoogde incidentie van goedaardige C - celadenomaâ s in de schildklier waargenomen bij de hoogste dosis, 250 µg/kg/dag, een dosis die een plasmablootstelling aan exenatide opleverde die 130 maal de klinische blootstelling bij de mens is.
Deze incidentie was niet statistisch significant bij aanpassing voor overleving.
Er was geen tumorigene respons bij mannetjesratten of bij muizen van beide geslachten.
Onderzoeken bij dieren duidden niet op directe schadelijke effecten ten aanzien van vruchtbaarheid of zwangerschap.
Hoge doses exenatide in de periode halverwege de zwangerschapsduur hadden effect op het skelet en verminderden de foetusgroei bij muizen en bij konijnen.
Neonatale groei bleef achter bij muizen die aan hoge doses waren blootgesteld aan het eind van de zwangerschapsduur en tijdens de lactatieperiode.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
metacresol mannitol ijsazijnzuur natriumacetaattrihydraat water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid van pen in gebruik:
30 dagen.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C) Niet in de vriezer bewaren.
22 Bij gebruik Bewaren beneden 25 ° C.
De pen mag niet worden bewaard met de naald erop bevestigd.
Plaats de dop terug op de pen om te beschermen tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Een type-I glazen patroon met een (bromobutyl) rubber zuiger, rubber schijf en aluminium verzegeling.
Elke patroon is gemonteerd in een wegwerppen-injector (pen).
Elke voorgevulde pen bevat 60 doses van de steriel bewaarde oplossing (ca.
2,4 ml).
Verpakkingsgrootten van 1 en 3 pennen.
Het kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Injectienaalden zijn niet bijgesloten.
De volgende zijn voorbeelden van wegwerpnaalden die gebruikt kunnen worden voor de BYETTA pen:
29, 30 of 31 gauge (diameter 0,25 â 0,33 mm) en 12,7, 8 of 5 mm lengte.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies.
De patiënt moet instructie krijgen om na elke injectie de naald weg te gooien.
Alles van het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik BYETTA dient door één enkel persoon gebruikt te worden.
De instructies voor gebruik van de pen, ingesloten bij de bijsluiter, dienen zorgvuldig gevolgd te worden.
De pen wordt bewaard zonder de naald.
BYETTA dient niet gebruikt te worden indien er deeltjes zichtbaar zijn of indien de oplossing troebel en/of gekleurd is.
BYETTA dat bevroren is geweest, mag niet gebruikt worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/362/003 â 4
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 november 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
24 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.
KG Teichweg 3 35396 Giessen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning dient ervoor in te staan dat het Farmacovigilantiesysteem op orde is en functioneert voordat het product op de markt komt en zolang als het product op de markt in gebruik is.
25 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
26 A.
ETIKETTERING
27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
{DOOS VAN ÃÃN} {DOOS VAN DRIE}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BYETTA 5 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen Exenatide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke dosis bevat 5 microgram exenatide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, ijsazijnzuur, natriumacetaattrihydraat, water voor injecties.
Bevat metacresol.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, voorgevulde pen.
1 pen (60 doses) 3 pennen (3x 60 doses)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter en de gebruikershandleiding van de pen lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik, neem dan contact op met uw apotheker.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (MM/JJJJ) Gooi de pen weg 30 dagen na eerste gebruik.
28 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren.
Eenmaal in gebruik:
Tot en met 30 dagen te bewaren beneden 25 ° C.
Niet bewaren met een daarop bevestigde naald.
Plaats de dop weer terug op de pen om te beschermen tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/362/001 EU/1/06/362/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot (Nr.)
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Byetta 5
29 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
{ETIKET VOORGEVULDE PEN}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
BYETTA 5 µg injectie Exenatide Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (MM/JJJJ)
4.
PARTIJNUMMER
Lot (Nr.).
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
60 doses (1,2 ml)
6.
OVERIGE
30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
{DOOS VAN ÃÃN} {DOOS VAN DRIE}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BYETTA 10 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen Exenatide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke dosis bevat 10 microgram exenatide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, ijsazijnzuur, natriumacetaattrihydraat, water voor injecties.
Bevat metacresol.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, voorgevulde pen 1 pen (60 doses) 3 pennen (3 x 60 doses)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter en gebruikershandleiding van de pen lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik, neem dan contact op met uw apotheker.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (MM/JJJJ) Gooi de pen weg 30 dagen na eerste gebruik.
31 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren.
Eenmaal in gebruik:
Tot en met 30 dagen te bewaren beneden 25 ° C.
Niet bewaren met een op de pen bevestigde naald.
Plaats de dop weer terug op de pen om te beschermen tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/362/003 EU/1/06/362/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot (Nr.)
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Byetta 10
32 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
{ETIKET VOORGEVULDE PEN}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
BYETTA 10 µg injectie Exenatide Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (MM/JJJJ)
4.
PARTIJNUMMER
Lot (Nr).
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
60 doses (2,4 ml)
6.
OVERIGE
33 B.
BIJSLUITER
34 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
BYETTA 5 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen BYETTA 10 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen (exenatide)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is BYETTA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u BYETTA gebruikt 3.
Hoe wordt BYETTA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u BYETTA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BYETTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
BYETTA is een te injecteren geneesmiddel dat wordt gebruikt ter verbetering van de bloedsuikerregulering bij volwassenen met type 2 (niet-insulineafhankelijke) diabetes mellitus.
BYETTA wordt gebruikt met andere antidiabetische geneesmiddelen, zoals metformine en/of sulfonylureumderivaten.
Uw arts schrijft u nu BYETTA voor als een aanvullend geneesmiddel om uw bloedsuiker beter te kunnen reguleren.
Blijf uw dieet en bewegingsprogramma voortzetten.
U heeft diabetes doordat uw lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de hoeveelheid suiker in uw bloed te reguleren of doordat uw lichaam niet in staat is om de insuline goed te gebruiken.
BYETTA helpt uw lichaam om de productie van insuline te verhogen wanneer uw bloedsuiker hoog is.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BYETTA GEBRUIKT
Gebruik BYETTA niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor exenatide of voor één van de andere bestanddelen van
BYETTA, vermeld aan het eind van deze bijsluiter.
Wees extra voorzichtig met BYETTA:
- Wanneer u BYETTA in combinatie met een sulfonylureumderivaat gebruikt, aangezien dan een
lage bloedsuiker (hypoglykemie) kan optreden.
Raadpleeg uw arts of apotheker als u twijfelt of een van uw andere geneesmiddelen een sulfonylureumderivaat bevat.
- BYETTA moet onder de huid worden geïnjecteerd en niet in een ader of in de spier.
35
- Als u ernstige problemen heeft met de lediging van uw maag (waaronder gastroparese) of de
vertering van voedsel.
Het gebruik van BYETTA wordt niet aanbevolen als u ernstige problemen heeft met de maag (waaronder gastroparese) of de vertering van voedsel.
BYETTA vertraagt de lediging van de maag zodat voedsel uw maag langzamer passeert.
- Het gebruik van BYETTA met insulines wordt niet aanbevolen.
- Er is weinig ervaring met BYETTA bij patiënten met nierproblemen.
Het gebruik van BYETTA
wordt niet aanbevolen indien u een ernstige nierziekte heeft of dialyse ondergaat.
- Er is geen ervaring met BYETTA bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Daarom wordt
BYETTA niet aanbevolen in deze leeftijdsgroep.
Gebruik met andere geneesmiddelen:
BYETTA vertraagt de maaglediging en kan invloed hebben op geneesmiddelen die de maag snel moeten passeren.
Vraag uw arts of het tijdstip waarop u eventuele tabletten inneemt (bijvoorbeeld antibiotica), moet worden veranderd.
Tabletten die u met voedsel moet innemen, kunnen mogelijk het best worden ingenomen met een maaltijd waarbij BYETTA niet wordt toegediend.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van BYETTA met voedsel en drank:
Gebruik BYETTA op elk gewenst moment in de 60 minuten (1 uur) vóór uw maaltijd.
(Zie 'Hoe wordt BYETTA gebruikt').
Gebruik BYETTA niet na de maaltijd.
Zwangerschap en borstvoeding:
Het is niet bekend of BYETTA schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind.
Vertel het uw arts indien u zwanger bent, denkt zwanger te zijn, of zwanger wenst te worden aangezien BYETTA niet gebruikt dient te worden tijdens de zwangerschap.
Het is niet bekend of BYETTA overgaat in de moedermelk.
BYETTA dient niet gebruikt te worden indien u borstvoeding geeft.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Als u BYETTA gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan er een lage bloedsuiker (hypoglykemie) optreden.
Hypoglykemie kan uw concentratievermogen verminderen.
Houd rekening met dit mogelijke probleem in alle situaties waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bijv. bij het autorijden of het bedienen van machines).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van BYETTA:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium per dosering, d.w.z. in essentie â natrium-vrijâ.
Dit geneesmiddel bevat metacresol wat allergische reacties kan veroorzaken.
3.
HOE WORDT BYETTA GEBRUIKT
Volg bij gebruik van BYETTA nauwgezet het advies van uw arts of diabetesverpleegkundige.
Raadpleeg bij twijfel uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
36 Er zijn twee varianten van BYETTA verkrijgbaar:
BYETTA 5 microgram (µg) en BYETTA 10 microgram (µg).
Het is mogelijk dat uw arts BYETTA 5 µg tweemaal daags voorschrijft om de behandeling te starten.
Nadat u 30 dagen BYETTA 5 µg tweemaal daags heeft gebruikt, kan uw arts uw dosis verhogen tot BYETTA 10 µg tweemaal daags.
Met één injectie met uw voorgevulde pen dient u uw dosis toe.
Verander uw dosis niet tenzij uw arts dat heeft gezegd.
BYETTA moet worden geïnjecteerd op een willekeurig tijdstip in de 60 minuten (1 uur) vóór uw ochtend- en avondmaaltijd, of vóór uw twee hoofdmaaltijden van de dag met daartussen een interval van ongeveer 6 uur of langer.
Gebruik BYETTA niet na uw maaltijd.
BYETTA wordt onder de huid (subcutane injectie) van uw bovenbeen (dij), buik (abdomen) of bovenarm geïnjecteerd.
U hoeft uw suikerspiegels niet dagelijks te controleren om de dosering van BYETTA te bepalen.
Echter, indien u ook een sulfonylureumderivaat gebruikt, kan uw arts u vragen om uw bloedsuikerspiegels te controleren om de dosering van het sulfonylureumderivaat aan te passen.
Zie de meegeleverde gebruikershandleiding voor de pen voor instructies voor gebruik van de BYETTA-pen.
Uw arts of verpleegkundige moet u leren hoe u BYETTA moet injecteren vóór u het voor de eerste keer gebruikt.
Injectienaalden zijn niet bijgesloten.
Hier volgen voorbeelden van naalden voor eenmalig gebruik die met uw BYETTA-pen kunnen worden gebruikt: ⢠29 (dun), 30 of 31 (dunner) gauge (diameter 0,25 â 0,33 mm) en ⢠12,7, 8 of 5 mm lengte.
Vraag uw arts of verpleegkundige welke naalddikte en -lengte voor u het best is.
Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald en gooi deze na elk gebruik weg.
Dit geneesmiddel is voor u persoonlijk; deel een BYETTA-pen nooit met anderen.
Wat u moet doen als u meer BYETTA heeft gebruikt dan u zou mogen:
Als u te veel BYETTA gebruikt, kan het zijn dat u onmiddellijk medische behandeling nodig heeft.
Te veel BYETTA kan misselijkheid, braken, duizeligheid of verschijnselen van een lage bloedsuiker veroorzaken.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten BYETTA te gebruiken:
Als u een dosis BYETTA mist, sla deze dosis dan over en dien uw volgende dosis toe op het eerstvolgende voorgeschreven tijdstip.
Neem geen dubbele dosis of verhoog de hoeveelheid van uw volgende dosis niet om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met gebruik van BYETTA:
Als u het gevoel heeft dat u beter met BYETTA kunt stoppen, raadpleeg dan uw arts.
Als u stopt met het gebruik van BYETTA kan dit invloed hebben op uw bloedsuikerspiegels.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan BYETTA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
37 Zeer vaak, meer dan één op de tien patiënten had er last van: misselijkheid, (misselijkheid komt het meest voor bij het eerste gebruik van BYETTA, maar bij de meeste patiënten verdwijnt dit na enige tijd), braken of diarree.
Wanneer BYETTA wordt gebruikt met een geneesmiddel dat een sulfonylureumderivaat bevat, kunnen episodes van lage bloedsuiker (hypoglykemie) zeer vaak optreden (over het algemeen licht tot matig).
Het kan nodig zijn de dosis van uw sulfonylureumbevattende geneesmiddel te verlagen zolang u BYETTA gebruikt.
De klachten en verschijnselen van een lage bloedsuikerspiegel kunnen onder meer zijn: hoofdpijn, slaperigheid, zwakte, duizeligheid, verwardheid, prikkelbaarheid, honger, snelle hartslag, transpireren en schrikachtigheid.
Uw arts moet u vertellen wat u moet doen bij een lage bloedsuikerspiegel.
Vaak, minder dan 1 op de 10 maar meer dan 1 op de 100 patiënten had er last van: duizeligheid, hoofdpijn, verminderde eetlust, schrikachtigheid, pijn in de maagstreek, opzwellen, maag- en darmproblemen, verhoogde transpiratie, verlies van energie en kracht, of zuurbranden, reacties op de injectieplaats (roodheid).
Daarnaast zijn enkele andere bijwerkingen gemeld: angio oedeem, overgevoeligheid (huiduitslag, jeuk en snel opzwellen van de weefsels van hals, gezicht, mond of keel), afname in nierfunctie, uitdroging, soms met een afname van de nierfunctie, vreemde smaak in de mond, slaperigheid, obstipatie, oprispingen, flatulentie.
Veranderingen in INR (meting van bloedverdunning) zijn gemeten wanneer gelijktijdig toegediend met warfarine.
Gevallen van pancreatitis zijn gemeld (symptomen van o.a. aanhoudende, ernstige pijn in de buikstreek).
Zeer zelden zijn enkele ernstige allergische reacties (anafylaxie) gemeld.
U dient onmiddellijk uw arts in te lichten als u een van de volgende symptomen ervaart: ⢠Opgezwollen gezicht, tong of keel ⢠Problemen met slikken ⢠Galbulten en problemen met ademen
BYETTA kan uw eetlust, de hoeveelheid voedsel die u eet en uw gewicht verminderen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BYETTA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik BYETTA niet meer na de vervaldatum die op het etiket en de doos vermeld staat.
Bewaren in de koelkast (2 ° C -8 ° C).
Zodra de BYETTA-pen in gebruik is genomen, moet deze bewaard worden beneden 25 ° C.
Plaats de dop weer terug op de pen om te beschermen tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
Gooi een BYETTA-pen altijd weg als deze bevroren is geweest.
Gebruik een BYETTA-pen niet langer dan 30 dagen.
Gooi een gebruikte BYETTA-pen na 30 dagen weg, zelfs als er nog wat geneesmiddel in de pen zit.
Gebruik BYETTA niet als u vaste deeltjes in de oplossing bemerkt, of als deze troebel of gekleurd is.
Bewaar de BYETTA-pen niet met een daarop bevestigde naald.
Als de naald erop blijft zitten, kan er geneesmiddel uit de pen lekken of kunnen er luchtbellen in de patroon komen.
38 Medicijnen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen helpen het milieu te beschermen.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat BYETTA
- Het werkzame bestanddeel is exenatide.
- Twee voorgevulde pennen zijn beschikbaar: één met dosisafgifte van 5 microgram (μ g) en één met
10 microgram (μ g).
- Elke dosis van BYETTA 5 microgram oplossing voor injectie bevat 5 microgram exenatide in
20 microliter.
- Elke dosis van BYETTA 10 microgram oplossing voor injectie bevat 10 microgram exenatide in
40 microliter.
- Elke milliliter (ml) van de oplossing voor injectie bevat 0,25 milligram (mg) exenatide.
- De andere bestanddelen zijn metacresol (44 microgram/dosis in BYETTA 5 microgram oplossing
voor injectie en 88 microgram/dosis in BYETTA 10 microgram oplossing voor injectie), mannitol, ijsazijnzuur, natriumacetaattrihydraat en water voor injectie.
Hoe ziet BYETTA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
BYETTA is een heldere en kleurloze vloeistof (oplossing voor injectie) in een glazen patroon in een pen.
Wanneer de pen leeg is, kunt u hem niet meer gebruiken.
Elke pen bevat 60 doses voor twee injecties per dag gedurende 30 dagen.
De pen is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten van 1 of 3 pennen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
Fabrikant:
Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.
KG, Teichweg 3, D- 35396 Giessen, Duitsland.
39 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V.
Tél. / Tel.: +32-(0) 2 548 84 84
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V.
Tél. / Tel.: +32-(0) 2 548 84 84
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S Tlf: + 47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Eli Lilly Ges.m.b.H Tel: +43-(0) 1 711 780
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .ΠΤηλ: +30 210 629 4600
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 (0) 22 440 33 00
España Lilly S.A.
Tel: + 34 91 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 4126600
France Lilly France S.A.
Tél.: +33-(0)1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Co.
(Ireland) Limited, Tel: +353-(0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly, farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
Simi: + 354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39-055 42571
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00
Latvija
United Kingdom
40 Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 67364000
Eli Lilly and Company Limited Tel: +44-(0) 1256 315999
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in XXX.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA)http://www.emea.europa.eu /
41 GEBRUIKERSHANDLEIDING PEN
Rubriek 1 WAT U DIENT TE WETEN OVER UW BYETTA PEN
Lees deze rubriek volledig voordat u begint.
Ga daarna naar Rubriek 2 â Starten met gebruik
BYETTA 5 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen (exenatide)
Lees deze instructies aandachtig VOORDAT u uw BYETTA pen gebruikt.
Lees ook de BYETTA bijsluiter, deze is bijgevoegd in de BYETTA penverpakking.
U dient uw pen op de juiste manier te gebruiken om zoveel mogelijk profijt uit BYETTA te halen.
Het niet volledig opvolgen van deze instructies kan leiden tot bijvoorbeeld een verkeerde dosis, een gebroken pen of een infectie.
Deze instructies vervangen niet het gesprek met uw zorgverlener over uw medische conditie of uw behandeling.
Indien u problemen heeft met het gebruik van uw BYETTA pen, neem dan contact op met uw zorgverlener.
BELANGRIJKE INFORMATIE OVER UW BYETTA PEN
⢠BYETTA wordt twee maal per dag geïnjecteerd, de pen bevat voldoende geneesmiddel voor 30 dagen.
U hoeft geen dosis af te meten, de pen meet elke dosis voor u af. ⢠DIT GENEESMIDDEL NIET OVERHEVELEN VAN DE PEN NAAR EEN INJECTIESPUIT. ⢠Als een onderdeel van uw pen kapot of beschadigd lijkt te zijn, gebruik de pen dan niet. ⢠Gebruik van deze pen door blinde of slechtziende personen wordt niet aanbevolen.
Hulp van iemand die geoefend is in het juiste gebruik van de pen is noodzakelijk. ⢠Gezondheidszorgmedewerkers of andere zorgverleners dienen de lokale voorschriften of de voorschriften van de instelling op te volgen ten aanzien van de omgang met naalden. ⢠Volg de instructies voor een hygiënische injectietechniek zoals aanbevolen door uw zorgverlener. ⢠Volg rubriek 2 alleen om een nieuwe pen vóór het eerste gebruik klaar te maken. ⢠Rubriek 3 van deze handleiding dient gevolgd te worden voor elke injectie.
OVER INJECTIENAALDEN
Welke soorten naalden kunnen gebruikt worden met mijn BYETTA pen? ⢠Injectienaalden zijn niet inbegrepen.
Hier volgen voorbeelden van naalden voor éénmalig gebruik die met uw BYETTA-pen kunnen worden gebruikt:
- 29 (dun), 30 of 31 (dunner) gauge (diameter 0,25-0,33 mm) en
- 12,7 - 8 -, of 5 mm lengte.
Vraag uw zorgverlener welke naalddikte en -lengte voor u het best is.
Dien ik voor elke injectie een nieuwe naald te gebruiken? ⢠Ja.
Gebruik geen gebruikte naalden.
42 ⢠Verwijder de naald direct na elke injectie.
Dit helpt weglekken van BYETTA en vorming van luchtbellen voorkomen, vermindert verstopping van de naald en minimaliseert het risico op infectie. ⢠Druk nooit op de injectieknop, tenzij er een naald op de pen is bevestigd.
Hoe gooi ik mijn naalden weg? ⢠Gooi gebruikte naalden weg in een prikbestendige container of volgens de aanwijzingen van uw zorgverlener. ⢠Gooi de pen niet weg met een daarop bevestigde naald.
Deel uw pen of naalden niet met anderen.
BEWAREN VAN UW BYETTA PEN
Hoe moet ik mijn BYETTA pen bewaren? ⢠Bewaren in de koelkast (2 ° C tot 8 ° C). ⢠Niet in de vriezer bewaren.
Gooi een BYETTA-pen altijd weg als deze bevroren is geweest. ⢠Eenmaal in gebruik, moet uw BYETTA-pen bewaard worden beneden 25 ° C. ⢠Plaats de pendop terug op de pen om deze te beschermen tegen licht. ⢠Bewaar de BYETTA-pen niet met de naald er nog op.
Als de naald erop blijft zitten, kan het geneesmiddel uit de BYETTA-pen lekken of kunnen er luchtbellen in de patroon komen.
Houd uw pen en naalden buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Hoe lang kan ik een BYETTA pen gebruiken? ⢠Gebruik een BYETTA-pen slechts 30 dagen na het klaarmaken van een nieuwe pen voor het eerste gebruik.
Doe een gebruikte Byetta-pen na 30 dagen weg, zelfs als er nog geneesmiddel achterblijft in de pen. ⢠Noteer de datum waarop u de pen voor het eerst gebruikt en de datum 30 dagen later in de ruimte hieronder:
Datum van eerste gebruik:
Datum waarop pen dient te worden weggegooid:
⢠Gebruik BYETTA niet na de vervaldatum die op het etiket en doos vermeld staat.
Hoe moet ik mijn BYETTA pen schoonmaken? ⢠Veeg de buitenkant van de pen indien nodig met een schone vochtige doek af. ⢠Tijdens normaal gebruik kunnen er witte deeltjes verschijnen op de buitenste punt van de patroon.
U mag deze met een wattenstokje met alcohol of een alcoholdoekje verwijderen.
Zie ook de bijgevoegde BYETTA bijsluiter.
Voor meer informatie, neem contact op met uw zorgverlener.
Rubriek 2 STARTEN MET GEBRUIK
Lees en volg de instructies in deze rubriek alleen nadat u rubriek 1 -Wat u dient te weten over uw BYETTA pen - heeft gelezen.
Maak uw pen klaar vlak voordat u hem voor de eerste keer gaat gebruiken.
Volg het â klaarmaken van nieuwe pen â slechts éénmaal.
Voor standaard gebruik, het â klaarmaken van nieuwe pen â niet herhalen.
Indien u dat wel herhaalt, zal uw BYETTA op zijn vóór de 30 dagen gebruikstermijn.
BYETTA PEN ONDERDELEN
43 Blauwe Pen Dop NAALD ONDERDELEN (Naalden niet inbegrepen)
Patroon
BYETTA Etiket Vloeistof DOSEERVENSTER
Doseer Doseer Venster Knop SYMBOLEN
Injectie Knop
gereed om doseerknop uit te trekken gereed om op de juiste dosis in te stellen klaar voor het injecteren van 5 µg Buitenste
Binnenste
Naald
Papieren
doseerknop
ingedrukt en
Naald Naald
Beschermlaagje
gereed om opnieuw in te
Beschermer Beschermer
stellen
KLAARMAKEN VAN NIEUWE PEN â DOE DIT SLECHTS ÃÃNMAAL
STAP A Controleer de Pen
⢠Was uw handen voor gebruik. ⢠Controleer het etiket van de pen om u ervan te verzekeren dat het uw BYETTA-pen van 5 µg is. ⢠Trek de blauwe dop van de pen.
Controleer BYETTA in de patroon.
De vloeistof moet helder, kleurloos en vrij van vaste deeltjes zijn.
Gebruik de pen niet als dit niet het geval is.
Let op:
Een kleine luchtbel in de patroon is normaal.
STAP B Bevestig de Naald
⢠Verwijder het papieren beschermlaagje van de buitenste naaldbescherming. ⢠Duw de naald met de bescherming erom recht op de pen, schroef daarna de naald erop tot hij stevig vast zit.
44 ⢠Trek de buitenste naaldbescherming eraf.
Gooi deze niet weg.
De buitenste naaldbeschermer zal worden gebruikt als u de naald van de pen verwijderd na de injectie.
⢠Verwijder de binnenste naaldbescherming en gooi deze weg.
Een kleine druppel vloeistof kan verschijnen.
Dit is normaal.
STAP C Dosis instellen
â¢
Controleer of
in het doseervenster zichtbaar is.
Is dit niet het geval, draai dan de
doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en zichtbaar is.
in het doseervenster
â¢
Trek de doseerknop uit tot het niet verder kan en
in het doseervenster zichtbaar is.
â¢
Draai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.
Zorg ervoor dat de 5 met de streep eronder zichtbaar is in centrum van het doseervenster.
in het het
Opmerking:
Indien u de knop niet met de klok mee kan draaien tot de Vragen, nummer 8, in rubriek 4 van deze gebruikshandleiding.
, zie Vaak Gestelde
STAP D Klaarmaken van de Pen
⢠Richt de naald omhoog en weg bij u vandaan.
45 seconden
DUW & HOUD VAST ⢠Gebruik uw duim om de injectieknop stevig in te drukken tot het niet verder kan.
Houd de injectieknop ingedrukt en tel langzaam tot 5. ⢠Indien u geen stroompje of enkele druppels uit de punt van de naald ziet komen, herhaal dan Stappen C & D.
â¢
Het klaarmaken van de pen is gereed wanneer
zichtbaar is in het centrum van het
doseervenster EN wanneer u een stroompje of enkele druppels uit de punt van de naald heeft zien komen.
Opmerking:
Indien u na 4 pogingen nog geen vloeistof heeft gezien, zie Vaak Gestelde Vragen, nummer 3, Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.
STAP E Voltooi Klaarmaken Nieuwe Pen
â¢
Draai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.
in het
⢠Het Klaarmaken van de Nieuwe Pen is nu gereed.
Herhaal rubriek 2 niet voor elk standaard gebruik.
Als u dit wel voor elk standaard gebruik herhaalt, heeft u niet genoeg BYETTA in uw pen voor 30 dagen. ⢠U bent nu klaar voor uw eerste dosis BYETTA. ⢠Ga naar Rubriek 3, Stap 3, voor instructies hoe u uw eerste standaard dosis dient te injecteren.
Opmerking:
Indien u niet de doseerknop kan draaien, zie Vaak Gestelde Vragen, nummer 8, Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.
Rubriek 3 STANDAARD GEBRUIK
Nu dat u uw nieuwe pen klaar gemaakt heeft, volg Rubriek 3 voor al uw injecties.
46 STAP 1 Controleer de Pen
⢠Was uw handen voor gebruik. ⢠Controleer het etiket van de pen om u ervan te verzekeren dat het uw pen van 5 µg is. ⢠Trek de blauwe dop van de pen.
⢠Controleer BYETTA in de patroon. ⢠De vloeistof moet helder, kleurloos en vrij van vaste deeltjes zijn.
Gebruik de pen niet als dit niet het geval is.
Opmerking:
Een kleine luchtbel is niet schadelijk voor u en heeft ook geen invloed op uw dosis.
STAP 2 Bevestig de Naald
⢠Verwijder het papieren beschermlaagje van de buitenste naaldbescherming. ⢠Duw de naald met de bescherming erom recht op de pen, schroef daarna de naald erop tot hij stevig vast zit.
⢠Trek de buitenste naaldbescherming eraf.
Gooi deze niet weg.
De buitenste naaldbeschermer zal worden gebruikt als u de naald van de pen verwijderd na de injectie.
⢠Verwijder de binnenste naaldbescherming en gooi deze weg.
Een kleine druppel vloeistof kan verschijnen.
Dit is normaal.
47 STAP 3 Dosis instellen
â¢
Controleer of
in het doseervenster zichtbaar is.
Is dit niet het geval, draai dan de
doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en zichtbaar is.
in doseervenster
â¢
Trek de doseerknop uit tot het niet verder kan en
in het doseervenster zichtbaar is.
â¢
Draai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.
Zorg ervoor dat de 5 met de streep eronder zichtbaar is in het centrum van het doseervenster.
in het
Opmerking:
Indien u de knop niet met de klok mee kan draaien tot de Vragen, nummer 8, in rubriek 4 van deze gebruikshandleiding.
, zie Vaak Gestelde
STAP 4 Injecteer de dosis
⢠Neem de pen stevig in uw hand. ⢠Breng de naald in de huid met behulp van de door uw zorgverlener aanbevolen hygiënische injectietechniek.
seconden
48 DUWEN EN VASTHOUDEN ⢠Druk met uw duim stevig op de injectieknop tot het niet verder kan.
Houd dan de injectieknop stevig ingedrukt en tel langzaam tot 5 om de volledige dosis toe te dienen. ⢠Verwijder de naald uit de huid.
â¢
De injectie is voltooid wanneer
verschijnt in het centrum van het doseervenster.
⢠De pen is nu klaar om opnieuw te worden ingesteld.
Opmerking: als er na de injectie een aantal druppels BYETTA uit de naald lekt, is de injectieknop niet helemaal ingedrukt geweest.
Zie â Vaak Gestelde Vragenâ, nummer 4, in Rubriek 4 van de gebruikershandleiding.
STAP 5 De Pen opnieuw instellen
â¢
Draai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.
in het
Opmerking: als u de doseerknop niet kunt draaien of uw pen lekt, is niet uw volledige dosis toegediend.
Zie Vaak Gestelde Vragen, nummer 4 en 8, in Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.
STAP 6 Verwijderen en weggooien van de naald
⢠Verwijder de naald na elke injectie. ⢠Plaats voorzichtig de buitenste naaldbescherming terug over de naald.
⢠Draai de naald los. ⢠Plaats de blauwe pendop terug op de pen voor het bewaren.
49 ⢠Gooi de naalden altijd weg in een prikbestendige container of zoals geïnstrueerd door uw zorgverlener.
STAP 7 Bewaren van de pen tot de volgende dosis
⢠Bewaar uw pen op de juiste manier.
(Zie Bewaren van uw Byetta Pen in Rubriek 1 van deze gebruikershandleiding voor meer informatie). ⢠Wanneer het tijd is voor uw volgende standaarddosis, ga naar Rubriek 3, Stap 1, en herhaal Stap 1 tot 7.
Rubriek 4 VAAK GESTELDE VRAGEN
1.
Moet ik voor elke dosis de procedure â Klaarmaken van nieuwe penâ volgen? ⢠Nee.
Het â Klaarmaken van nieuwe penâ hoeft maar één keer gedaan te worden, vlak voor het eerste gebruik van elke nieuwe pen. ⢠Het doel van deze procedure is om er zeker van te zijn dat uw BYETTA pen klaar is voor gebruik voor de volgende 30 dagen. ⢠Als u 'Klaarmaken van nieuwe pen' voor elk standaard gebruik herhaalt, heeft u niet genoeg BYETTA in uw pen voor 30 dagen.
De kleine hoeveelheid die bij het klaarmaken van de nieuwe pen wordt verbruikt, heeft geen invloed op de voorraad BYETTA voor 30 dagen.
2.
Hoe komt het dat er luchtbellen in de patroon zitten? ⢠Een kleine luchtbel is normaal.
Deze is niet schadelijk voor u en heeft ook geen invloed op uw dosis. ⢠Als de pen wordt bewaard met een daarop bevestigde naald, kunnen er luchtbellen ontstaan in de patroon.
Bewaar de pen niet met de naald er nog op.
3.
Wat moet ik doen als er geen BYETTA uit de punt van de naald komt na 4 pogingen van het klaarmaken van een nieuwe pen? ⢠Plaats voorzichtig de buitenste naaldbescherming over de naald terug en verwijder de naald.
Draai los en gooi op de juiste manier weg. ⢠Bevestig een nieuwe naald en herhaal Klaarmaken van Nieuwe Pen, Stap B tot E, in Rubriek 2 van deze gebruikershandleiding.
Zodra u enkele druppels of een stroompje vloeistof uit de punt van de naald ziet komen, is de voorbereiding voltooid.
4.
Hoe komt het dat ik BYETTA na een injectie uit de naald zie lekken?
Na voltooiing van een injectie kan een enkele druppel achterblijven.
Dit is normaal.
Als u meer dan één druppel ziet: ⢠Is het mogelijk dat u niet uw volledige dosis heeft gekregen.
Dien niet nog een dosis toe.
Vraag uw zorgverlener hoe om te gaan met een gedeeltelijke dosis. ⢠Om dit te voorkomen bij uw volgende dosis, houd de injectieknop stevig ingedrukt en tel langzaam tot 5 (zie Rubriek 3, Stap 4:
Injecteer de Dosis).
50 5.
Wat betekenen de pijlen
De pijlen betekenen dat u klaar bent voor de volgende stap.
Deze pijlen om de doseerknop uit te trekken of te draaien in de volgende stap.
Dit symbool doseerknop is ingedrukt en de pen klaar is om opnieuw ingesteld te worden.
geven de richting aan betekent dat de
6.
Hoe weet ik wanneer de injectie is voltooid?
De injectie is voltooid wanneer:
⢠U de injectieknop stevig en helemaal heeft ingedrukt tot het niet verder kan en ⢠U langzaam tot 5 heeft geteld terwijl u de injectieknop ingedrukt houdt en de naald nog steeds in uw huid is en â¢
Het symbool
zichtbaar is in het midden van het doseervenster
7.
Waar moet ik BYETTA injecteren?
BYETTA dient geïnjecteerd te worden in uw buik, dij, of bovenarm volgens de injectiemethode zoals uw zorgverlener dat u geadviseerd heeft.
Voorkant
Achterkant
8.
Ik kan de doseerknop niet uittrekken, draaien of indrukken.
Wat moet ik doen?
Controleer het symbool in het doseervenster.
Volg de stappen naast het bijbehorende symbool.
Als in doseervenster zichtbaar is: â¢
Trek dan de doseerknop uit tot
verschijnt.
Als in het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop kan niet worden gedraaid: ⢠De patroon in uw BYETTA pen bevat mogelijk niet voldoende vloeistof voor een volledige dosis.
Er blijft altijd een kleine hoeveelheid BYETTA in de patroon achter.
Als de patroon nog maar een kleine hoeveelheid bevat of leeg lijkt, zorg dan voor een nieuwe BYETTA-pen.
Als
en een deel van de
in het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop niet kan
worden ingedrukt: ⢠De doseerknop was niet helemaal gedraaid.
Blijf draaien met de wijzers van de klok mee tot in het midden van het doseervenster verschijnt.
Als een deel van de
en een deel van
in het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop
kan niet ingedrukt worden: ⢠De naald kan verstopt, gebogen of niet correct bevestigd zijn. ⢠Bevestig een nieuwe naald.
Zorg ervoor dat de naald er recht op zit en helemaal is vastgedraaid. ⢠Druk de injectieknop stevig en helemaal in.
BYETTA zou nu uit de punt van de naald moeten komen.
Als in het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop kan niet worden gedraaid: ⢠De injectieknop is niet helemaal ingedrukt geweest en er is geen volledige dosis toegediend.
Vraag uw zorgverlener om advies hoe om te gaan met een gedeeltelijke dosis.
51 ⢠Volg deze stappen om uw pen opnieuw in te stellen voor uw volgende injectie:
- Druk de injectieknop stevig en helemaal in tot het niet verder kan.
Blijf de injectieknop
ingedrukt houden en tel langzaam tot 5.
Draai vervolgens de doseerknop met de wijzers van de
klok mee tot
in het doseervenster verschijnt.
- Als u de doseerknop niet kunt draaien, is de naald mogelijk verstopt.
Vervang de naald en
herhaal de stap hierboven.
- Zorg dat u bij uw volgende dosis de injectieknop stevig ingedrukt houdt en langzaam tot 5
telt voordat u de naald uit de huid verwijdert.
Zie ook de bijgevoegde bijsluiter.
Voor meer informatie, raadpleeg uw zorgverlener.
52 GEBRUIKERSHANDLEIDING PEN
Rubriek 1 WAT U DIENT TE WETEN OVER UW BYETTA PEN
Lees deze rubriek volledig voordat u begint.
Ga daarna naar Rubriek 2 â Starten met gebruik
BYETTA 10 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen (exenatide)
Lees deze instructies aandachtig VOORDAT u uw BYETTA pen gebruikt.
Lees ook de BYETTA bijsluiter, deze is bijgevoegd in de BYETTA penverpakking.
U dient uw pen op de juiste manier te gebruiken om zoveel mogelijk profijt uit BYETTA te halen.
Het niet volledig opvolgen van deze instructies kan leiden tot bijvoorbeeld een verkeerde dosis, een gebroken pen of een infectie.
Deze instructies vervangen niet het gesprek met uw zorgverlener over uw medische conditie of uw behandeling.
Indien u problemen heeft met het gebruik van uw BYETTA pen, neem dan contact op met uw zorgverlener.
BELANGRIJKE INFORMATIE OVER UW BYETTA PEN
⢠BYETTA wordt twee maal per dag geïnjecteerd, de pen bevat voldoende geneesmiddel voor 30 dagen.
U hoeft geen dosis af te meten, de pen meet elke dosis voor u af. ⢠DIT GENEESMIDDEL NIET OVERHEVELEN VAN DE PEN NAAR EEN INJECTIESPUIT. ⢠Als een onderdeel van uw pen kapot of beschadigd lijkt te zijn, gebruik de pen dan niet. ⢠Gebruik van deze pen door blinde of slechtziende personen wordt niet aanbevolen.
Hulp van iemand die geoefend is in het juiste gebruik van de pen is noodzakelijk. ⢠Gezondheidszorgmedewerkers of andere zorgverleners dienen de lokale voorschriften of de voorschriften van de instelling op te volgen ten aanzien van de omgang met naalden. ⢠Volg de instructies voor een hygiënische injectietechniek zoals aanbevolen door uw zorgverlener. ⢠Volg rubriek 2 alleen om een nieuwe pen vóór het eerste gebruik klaar te maken. ⢠Rubriek 3 van deze handleiding dient gevolgd te worden voor elke injectie.
OVER INJECTIENAALDEN
Welke soorten naalden kunnen gebruikt worden met mijn BYETTA pen? ⢠Injectienaalden zijn niet inbegrepen.
Hier volgen voorbeelden van naalden voor éénmalig gebruik die met uw BYETTA-pen kunnen worden gebruikt:
- 29 (dun), 30 of 31 (dunner) gauge (diameter 0,25 -0,33 mm) en
- 12,7 - 8 -, of 5 mm lengte.
Vraag uw zorgverlener welke naalddikte en -lengte voor u het best is.
53 Dien ik voor elke injectie een nieuwe naald te gebruiken? ⢠Ja.
Gebruik geen gebruikte naalden. ⢠Verwijder de naald direct na elke injectie.
Dit helpt weglekken van BYETTA en vorming van luchtbellen voorkomen, vermindert verstopping van de naald en minimaliseert het risico op infectie. ⢠Druk nooit op de injectieknop, tenzij er een naald op de pen is bevestigd.
Hoe gooi ik mijn naalden weg? ⢠Gooi gebruikte naalden weg in een prikbestendige container of volgens de aanwijzingen van uw zorgverlener. ⢠Gooi de pen niet weg met een daarop bevestigde naald.
Deel uw pen en naalden niet met anderen.
BEWAREN VAN UW BYETTA PEN
Hoe moet ik mijn BYETTA pen bewaren? ⢠Bewaren in de koelkast (2 ° C tot 8 ° C). ⢠Niet in de vriezer bewaren.
Gooi een BYETTA-pen altijd weg als deze bevroren is geweest. ⢠Eenmaal in gebruik, moet uw BYETTA-pen bewaard worden beneden 25 ° C. ⢠Plaats de pendop terug op de pen om tegen licht te beschermen. ⢠Bewaar de BYETTA-pen niet met de naald er nog op.
Als de naald erop blijft zitten, kan er geneesmiddel uit de BYETTA-pen gaan lekken of kunnen er luchtbellen in de patroon komen.
Houd uw pen en naalden buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Hoe lang kan ik een BYETTA pen gebruiken? ⢠Gebruik de BYETTA-pen slechts 30 dagen na het klaarmaken van een nieuwe pen voor het eerste gebruik.
Doe een gebruikte Byetta-pen na 30 dagen weg, zelfs als er nog geneesmiddel achterblijft in de pen. ⢠Noteer de datum waarop u de pen voor het eerst gebruikt en de datum 30 dagen later in de ruimte hieronder:
Datum van eerste gebruik:
Datum waarop pen dient te worden weggegooid:
⢠Gebruik BYETTA niet na de vervaldatum die op het etiket en de doos vermeld staat.
Hoe moet ik mijn BYETTA pen schoonmaken? ⢠Veeg de buitenkant van de pen indien nodig met een schone vochtige doek af. ⢠Tijdens normaal gebruik kunnen er witte deeltjes verschijnen op de buitenste punt van de patroon.
U mag deze met een wattenstokje met alcohol of een alcoholdoekje verwijderen.
Zie ook de bijgevoegde BYETTA bijsluiter.
Voor meer informatie, neem contact op met uw zorgverlener.
Rubriek 2 STARTEN MET GEBRUIK
Lees en volg de instructies in deze rubriek alleen nadat u rubriek 1 -Wat u dient te weten over uw BYETTA pen - heeft gelezen.
54 Maak uw pen klaar vlak voordat u hem voor de eerste keer gaat gebruiken.
Volg het â klaarmaken van nieuwe pen â slechts éénmaal.
Voor standaard gebruik, het â klaarmaken van nieuwe pen â niet herhalen.
Indien u dat wel herhaalt, zal uw BYETTA op zijn vóór de 30 dagen gebruikstermijn.
BYETTA PEN ONDERDELEN
Blauwe Pen Dop NAALD ONDERDELEN (Naalden niet inbegrepen)
Patroon
BYETTA Etiket Vloeistof DOSEERVENSTER
Doseer Doseer Venster Knop SYMBOLEN
Injectie Knop
gereed om doseerknop uit te trekken gereed om op de juiste dosis in te stellen klaar voor het injecteren van 10 µg Buitenste
Binnenste
Naald
Papieren
doseerknop
ingedrukt
en
Naald Naald
Beschermlaagje
gereed om opnieuw in te
Beschermer Beschermer
stellen
KLAARMAKEN VAN NIEUWE PEN â DOE DIT SLECHTS ÃÃNMAAL
STAP A Controleer de Pen
⢠Was uw handen voor gebruik. ⢠Controleer het etiket van de pen om u ervan te verzekeren dat het uw BYETTA-pen van 10 µg is. ⢠Trek de blauwe dop van de pen.
Controleer BYETTA in de patroon.
De vloeistof moet helder, kleurloos en vrij van vaste deeltjes zijn.
Gebruik de pen niet als dit niet het geval is.
Let op:
Een kleine luchtbel in de patroon is normaal.
STAP B Bevestig de Naald
⢠Verwijder het papieren beschermlaagje van de buitenste naaldbescherming.
55 ⢠Duw de naald met de bescherming erom recht op de pen, schroef daarna de naald erop tot hij stevig vast zit.
⢠Trek de buitenste naaldbescherming eraf.
Gooi deze niet weg.
De buitenste naaldbeschermer zal worden gebruikt als u de naald van de pen verwijderd na de injectie.
⢠Verwijder de binnenste naaldbescherming en gooi deze weg.
Een kleine druppel vloeistof kan verschijnen.
Dit is normaal.
STAP C Dosis instellen
â¢
Controleer of
in het doseervenster zichtbaar is.
Is dit niet het geval, draai dan de
doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en zichtbaar is.
in het doseervenster
â¢
Trek de doseerknop uit tot het niet verder kan en
in het doseervenster zichtbaar is.
â¢
Draai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en
. in het
doseervenster zichtbaar is.
Zorg ervoor dat de 10 met de streep eronder zichtbaar is in het centrum van het doseervenster.
Opmerking:
Indien u de knop niet met de klok mee kan draaien tot de Vragen, nummer 8, in rubriek 4 van deze gebruikshandleiding.
., zie Vaak Gestelde
56 STAP D Klaarmaken van de Pen
⢠Richt de naald omhoog en weg bij u vandaan.
seconden
DUW & HOUD VAST ⢠Gebruik uw duim om de injectieknop stevig in te drukken tot het niet verder kan.
Houd de injectieknop ingedrukt en tel langzaam tot 5. ⢠Indien u geen stroompje of enkele druppels uit de punt van de naald ziet komen, herhaal dan Stappen C & D.
â¢
Het klaarmaken van de pen is gereed wanneer
zichtbaar is in het centrum van het
doseervenster EN wanneer u een stroompje of enkele druppels uit de punt van de naald heeft zien komen.
Opmerking:
Indien u na 4 pogingen nog geen vloeistof heeft gezien, zie Vaak Gestelde Vragen, nummer 3, Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.
STAP E Voltooi Klaarmaken Nieuwe Pen
â¢
Draai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.
in het
⢠Het Klaarmaken van de Nieuwe Pen is nu gereed.
Herhaal rubriek 2 niet voor elk standaard gebruik.
Als u dit wel voor elk standaard gebruik herhaalt, heeft u niet genoeg BYETTA in uw pen voor 30 dagen. ⢠U bent nu klaar voor uw eerste dosis BYETTA. ⢠Ga naar Rubriek 3, Stap 3, voor instructies hoe u uw eerste standaard dosis dient te injecteren.
Opmerking:
Indien u niet de doseerknop kan draaien, zie Vaak Gestelde Vragen, nummer 8, Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.
57 Rubriek 3 STANDAARD GEBRUIK
Nu dat u uw nieuwe pen klaar gemaakt heeft, volg Rubriek 3 voor al uw injecties.
STAP 1 Controleer de Pen
⢠Was uw handen voor gebruik. ⢠Controleer het etiket van de pen om u ervan te verzekeren dat het uw pen van 10 µg is. ⢠Trek de blauwe dop van de pen.
⢠Controleer BYETTA in de patroon. ⢠De vloeistof moet helder, kleurloos en vrij van vaste deeltjes zijn.
Gebruik de pen niet als dit niet het geval is.
Opmerking:
Een kleine luchtbel is niet schadelijk voor u en heeft ook geen invloed op uw dosis.
STAP 2 Bevestig de Naald
⢠Verwijder het papieren beschermlaagje van de buitenste naaldbescherming. ⢠Duw de naald met de bescherming erom recht op de pen, schroef daarna de naald erop tot hij stevig vast zit.
⢠Trek de buitenste naaldbescherming eraf.
Gooi deze niet weg.
De buitenste naaldbeschermer zal worden gebruikt als u de naald van de pen verwijderd na de injectie.
58 ⢠Verwijder de binnenste naaldbescherming en gooi deze weg.
Een kleine druppel vloeistof kan verschijnen.
Dit is normaal.
STAP 3 Dosis instellen
â¢
Controleer of
in het doseervenster zichtbaar is.
Is dit niet het geval, draai dan de
doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en zichtbaar is.
in doseervenster
â¢
Trek de doseerknop uit tot het niet verder kan en
in het doseervenster zichtbaar is.
â¢
Draai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en
in het
doseervenster zichtbaar is.
Zorg ervoor dat de 10 met de streep eronder zichtbaar is in het centrum van het doseervenster.
Opmerking:
Indien u de knop niet met de klok mee kan draaien tot de Vragen, nummer 8, in rubriek 4 van deze gebruikshandleiding.
, zie Vaak Gestelde
STAP 4 Injecteer de dosis
⢠Neem de pen stevig in uw hand. ⢠Breng de naald in de huid met behulp van de door uw zorgverlener aanbevolen hygiënische injectietechniek.
59 seconden
DUWEN EN VASTHOUDEN ⢠Druk met uw duim stevig op de injectieknop tot het niet verder kan.
Houd dan de injectieknop stevig ingedrukt en tel langzaam tot 5 om de volledige dosis toe te dienen. ⢠Verwijder de naald uit de huid.
â¢
De injectie is voltooid wanneer
verschijnt in het centrum van het doseervenster.
⢠De pen is nu klaar om opnieuw te worden ingesteld.
Opmerking: als er na de injectie een aantal druppels BYETTA uit de naald lekt, is de injectieknop niet helemaal ingedrukt geweest.
Zie â Vaak Gestelde Vragenâ, nummer 4, in Rubriek 4 van de gebruikershandleiding.
STAP 5 De Pen opnieuw instellen
â¢
Draai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.
in het
Opmerking: als u de doseerknop niet kunt draaien of uw pen lekt, is niet uw volledige dosis toegediend.
Zie Vaak Gestelde Vragen, nummer 4 en 8, in Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.
STAP 6 Verwijderen en weggooien van de naald
⢠Verwijder de naald na elke injectie. ⢠Plaats voorzichtig de buitenste naaldbescherming terug over de naald.
60 ⢠Draai de naald los. ⢠Plaats de blauwe pendop terug op de pen voor het bewaren.
⢠Gooi de naalden altijd weg in een prikbestendige container of zoals geïnstrueerd door uw zorgverlener.
STAP 7 Bewaren van de pen tot de volgende dosis
⢠Bewaar uw pen op de juiste manier.
(Zie Bewaren van uw Byetta Pen in Rubriek 1 van deze gebruikershandleiding voor meer informatie). ⢠Wanneer het tijd is voor uw volgende standaarddosis, ga naar Rubriek 3, Stap 1, en herhaal Stap 1 tot 7.
Rubriek 4 VAAK GESTELDE VRAGEN
1.
Moet ik voor elke dosis de procedure â Klaarmaken van nieuwe penâ volgen? ⢠Nee.
Het â Klaarmaken van nieuwe penâ hoeft maar één keer gedaan te worden, vlak voor het eerste gebruik van elke nieuwe pen. ⢠Het doel van deze procedure is om er zeker van te zijn dat uw BYETTA pen klaar is voor gebruik voor de volgende 30 dagen. ⢠Als u 'Klaarmaken van nieuwe pen' voor elk standaard gebruik herhaalt, heeft u niet genoeg BYETTA in uw pen voor 30 dagen.
De kleine hoeveelheid die bij het klaarmaken van de nieuwe pen wordt verbruikt, heeft geen invloed op de voorraad BYETTA voor 30 dagen.
2.
Hoe komt het dat er luchtbellen in de patroon zitten? ⢠Een kleine luchtbel is normaal.
Deze is niet schadelijk voor u en heeft ook geen invloed op uw dosis. ⢠Als de pen wordt bewaard met een daarop bevestigde naald, kunnen er luchtbellen ontstaan in de patroon.
Bewaar de pen niet met de naald er nog op.
3.
Wat moet ik doen als er geen BYETTA uit de punt van de naald komt na 4 pogingen van het klaarmaken van een nieuwe pen? ⢠Plaats voorzichtig de buitenste naaldbescherming over de naald terug en verwijder de naald.
Draai los en gooi op de juiste manier weg. ⢠Bevestig een nieuwe naald en herhaal Klaarmaken van Nieuwe Pen, Stap B tot E, in Rubriek 2 van deze gebruikershandleiding.
Zodra u enkele druppels of een stroompje vloeistof uit de punt van de naald ziet komen, is de voorbereiding voltooid.
4.
Hoe komt het dat ik BYETTA na een injectie uit de naald zie lekken?
Na voltooiing van een injectie kan een enkele druppel achterblijven.
Dit is normaal.
Als u meer dan één druppel ziet: ⢠Is het is mogelijk dat u niet uw volledige dosis heeft gekregen.
Dien niet nog een dosis toe.
Vraag uw zorgverlener hoe om te gaan met een gedeeltelijke dosis.
61 ⢠Om dit te voorkomen bij uw volgende dosis, houd de injectieknop stevig ingedrukt en tel langzaam tot 5 (zie Rubriek 3, Stap 4:
Injecteer de Dosis).
5.
Wat betekenen de pijlen?
De pijlen betekenen dat u klaar bent voor de volgende stap.
Deze pijlen om de doseerknop uit te trekken of te draaien in de volgende stap.
Dit symbool doseerknop is ingedrukt en de pen klaar is om opnieuw ingesteld te worden.
geven de richting aan betekent dat de
6.
Hoe weet ik wanneer de injectie is voltooid?
De injectie is voltooid wanneer: ⢠U de injectieknop stevig en helemaal heeft ingedrukt tot het niet verder kan en ⢠U langzaam tot 5 heeft geteld terwijl u de injectieknop ingedrukt houdt en de naald nog steeds in uw huid is en â¢
Het symbool
zichtbaar is in het midden van het doseervenster
7.
Waar moet ik BYETTA injecteren?
BYETTA dient geïnjecteerd te worden in uw buik, dij, of bovenarm volgens de injectiemethode zoals uw zorgverlener dat u geadviseerd heeft.
Voorkant
Achterkant
8.
Ik kan de doseerknop niet uittrekken, draaien of indrukken.
Wat moet ik doen?
Controleer het symbool in het doseervenster.
Volg de stappen naast het bijbehorende symbool.
Als in doseervenster zichtbaar is: â¢
Trek dan de doseerknop uit tot
verschijnt.
Als in het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop kan niet worden gedraaid: ⢠De patroon in uw BYETTA pen bevat mogelijk niet voldoende vloeistof voor een volledige dosis.
Er blijft altijd een kleine hoeveelheid BYETTA in de patroon achter.
Als de patroon nog maar een kleine hoeveelheid bevat of leeg lijkt, zorg dan voor een nieuwe BYETTA-pen.
Als
en een deel van de
in het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop niet kan
worden ingedrukt: ⢠De doseerknop was niet helemaal gedraaid.
Blijf draaien met de wijzers van de klok mee tot in het midden van het doseervenster verschijnt.
Als een deel van de kan niet ingedrukt
en een deel van worden:
in het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop
⢠De naald kan verstopt, gebogen of niet correct bevestigd zijn. ⢠Bevestig een nieuwe naald.
Zorg ervoor dat de naald er recht op zit en helemaal is vastgedraaid. ⢠Druk de injectieknop stevig en helemaal in.
BYETTA zou nu uit de punt van de naald moeten komen.
62 Als in het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop kan niet worden gedraaid: ⢠De injectieknop is niet helemaal ingedrukt geweest en er is geen volledige dosis toegediend.
Vraag uw zorgverlener om advies hoe om te gaan met een gedeeltelijke dosis. ⢠Volg deze stappen om uw pen opnieuw in te stellen voor uw volgende injectie:
- Druk de injectieknop stevig en helemaal in tot het niet verder kan.
Blijf de injectieknop
ingedrukt houden en tel langzaam tot 5.
Draai vervolgens de doseerknop met de wijzers van de
klok mee tot
in het doseervenster verschijnt.
- Als u de doseerknop niet kunt draaien, is de naald mogelijk verstopt.
Vervang de naald en
herhaal de stap hierboven.
- Zorg dat u bij uw volgende dosis de injectieknop stevig ingedrukt houdt en langzaam tot 5
telt voordat u de naald uit de huid verwijdert.
Zie ook de bijgevoegde bijsluiter.
Voor meer informatie, raadpleeg uw zorgverlener.
63
| human medication | byetta |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/89
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CAELYX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Caelyx?
Caelyx is een concentraat voor bereiding van een infuusoplossing (langzame indruppeling in een ader).
Het bevat de werkzame stof doxorubicinehydrochloride (2 mg/ml).
Waar wordt Caelyx voor gebruikt?
Caelyx wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende soorten kanker: ⢠gemetastaseerde borstkanker bij patiënten met een verhoogde kans op hartproblemen.
Gemetastaseerd betekent dat de kanker zich heeft uitgezaaid naar andere delen van het lichaam; voor deze ziekte wordt Caelyx alleen gebruikt; ⢠ovariumkanker (kanker van de eierstok) in een gevorderd stadium, bij vrouwen bij wie de vorige behandeling met onder andere platinabevattende geneesmiddelen tegen kanker niet meer werkt; ⢠Kaposi-sarcoom (kanker van de bloedvaten) bij patiënten met AIDS (acquired immune deficiency syndrome â verworven immunodeficiëntiesyndroom) met een ernstig beschadigd immuunsysteem en uitgebreide sarcomen van de huid, de vochtige lichaamsoppervlakken of de inwendige organen.
Caelyx wordt gebruikt als andere geneesmiddelen niet meer werken of niet verdragen worden; ⢠progressief multipel myeloom (kanker van de beenmergcellen) bij patiënten met voortschrijdende ziekte die in het verleden behandeld zijn met ten minste één ander geneesmiddel en die niet in aanmerking komen voor beenmergtransplantatie.
Caelyx wordt gebruikt in combinatie met bortezomib (een ander geneesmiddel tegen kanker).
Caelyx is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Caelyx gebruikt?
Caelyx mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van cytotoxische (celdodende) geneesmiddelen.
Het kan niet afwisselend gebruikt worden met andere geneesmiddelen die doxorubicinehydrochloride bevatten.
De aanbevolen aanvangsdosis van Caelyx voor borstkanker en ovariumkanker is 50 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak (berekend uit de lengte en het gewicht van de patiënt) om de 4 weken, zo lang de ziekte stabiel blijft en de patiënt de behandeling kan verdragen.
Bij Kaposi-sarcoom is de dosering 20 mg/m2 om de twee tot drie weken, gedurende twee tot drie maanden en bij multipel myeloom is de dosering 30 mg/m2 op dag vier van iedere 3-weekse bortezomib behandelcyclus, zo lang de patiënt goed reageert op de behandeling en de behandeling kan verdragen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Bij bepaalde bijwerkingen of stoornissen van de leverfunctie moet de dosering verminderd, of de behandeling beëindigd worden.
Caelyx wordt niet aanbevolen voor behandeling van kinderen of van patiënten bij wie de milt verwijderd is.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Hoe werkt Caelyx?
Het werkzame bestanddeel van Caelyx, doxorubicinehydrochloride, is een cytotoxisch geneesmiddel uit de groep â anthracyclinenâ.
Het werkt in op het DNA van de cellen en voorkomt dat de cellen meer DNA-kopieën en eiwitten maken.
De kankercellen kunnen zich dan niet meer vermenigvuldigen en zullen uiteindelijk afsterven.
Caelyx wordt geconcentreerd in gebieden van het lichaam waar de bloedvaten abnormaal van vorm zijn, zoals in tumoren.
Deze bloedvaten vormen het aangrijpingspunt voor de werking van Caelyx.
Doxorubicinehydrochloride is sinds de jaren â 60 op de markt.
In Caelyx is het middel ingekapseld in â gepegyleerde liposomenâ (kleine vetbolletjes die omhuld zijn met een stof die polyethyleenglycol heet).
Dit vermindert de afbraaksnelheid van de werkzame stof waardoor deze langer in het bloed kan circuleren en ook het effect op niet-kankerweefsel en â cellen, zodat er minder bijwerkingen te verwachten zijn.
Hoe is Caelyx onderzocht?
Caelyx is onderzocht bij totaal 2 512 patiënten in 7 grote studies.
Bij uitgezaaide borstkanker werd Caelyx vergeleken met standaard doxorubicine in een groot onderzoek bij 509 vrouwen.
Bij ovariumkanker in een gevorderd stadium werd Caelyx vergeleken met topotecan (een ander geneesmiddel tegen kanker) in een onderzoek bij 474 vrouwen die eerder behandeld waren met een platinabevattend chemotherapeuticum.
Bij AIDS-gerelateerd Kaposi-sarcoom werd de werkzaamheid van Caelyx bestudeerd in twee grote studies onder 384 patiënten, waarvan er 77 eerder behandeld waren.
In andere studies werd Caelyx vergeleken met een combinatie van doxorubicine, bleomycine en vincristine (andere geneesmiddelen tegen kanker) bij 258 patiënten en met een combinatie van bleomycine en vincristine bij 241 patiënten.
Bij multipel myeloom werd de werkzaamheid van een combinatie van Caelyx en bortezomib vergeleken met die van bortezomib alleen bij 646 patiënten.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de tijd tot aan verergering van de ziekte of, in geval van Kaposi-syndroom, het aantal patiënten dat gunstig reageerde op de behandeling.
Welke voordelen bleek Caelyx tijdens de studies te hebben?
Bij borstkanker was Caelyx even werkzaam als standaard doxorubicine: de tijd tot aan verergering van de ziekte was ongeveer 7,5 maanden in beide groepen.
Bij de patiënten die met Caelyx behandeld werden, was de kans op hartproblemen echter kleiner.
Bij ovariumkanker gaf Caelyx even veel verlenging van de tijd tot aan verergering van de ziekte als topotecan.
Bij Kaposi-sarcoom had 70% van de patiënten een complete of gedeeltelijke respons op de behandeling; bij patiënten die al eerder behandeld waren, werden dezelfde resultaten waargenomen.
In de andere studies werd aangetoond dat Caelyx ook beter werkzaam was dan de combinaties waarmee het vergeleken werd.
Bij multipel myeloom gaf toevoeging van Caelyx aan bortezomib een verlenging van de tijd tot aan verergering van de ziekte van 6,5 tot 9,3 maanden.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Caelyx in?
De bijwerkingen van Caelyx zijn afhankelijk van het soort kanker dat behandeld wordt.
De meest voorkomende bijwerking bij alle vormen van kanker (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is misselijkheid.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn onder andere: palmair-plantair erythrodysesthesiesyndroom (handpalm-voetzoolsyndroom met roodheid en pijn in de handen en voeten), braken, stomatitis (ontsteking van het mondslijmvlies), huiduitslag, asthenie (zwakte), lage concentratie bloedcellen, anorexie (eetlustverlies), alopecia (haaruitval), vermoeidheid, diarree, obstipatie en mucositis (ontsteking van de mond en keel).
Zie de bijsluiter voor een volledige lijst van de bijwerkingen die bij gebruik van Caelyx gerapporteerd werden.
2/3 Caelyx mag niet gebruikt worden bij mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor doxorubicinehydrochloride of een van de andere bestanddelen.
Caelyx mag niet gebruikt worden voor de behandeling van een Kaposi-sarcoom als dat ook effectief behandeld zou kunnen worden met geneesmiddelen voor lokaal gebruik of door toediening van alfa-interferon voor het hele lichaam.
Waarom is Caelyx goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Caelyx groter zijn dan de risicoâ s bij de behandeling van uitgezaaide borstkanker, ovariumkanker in gevorderd stadium, AIDS-gerelateerd Kaposi-sarcoom en bij progressief multipel myeloom in combinatie met bortezomib.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Caelyx.
Overige informatie over Caelyx:
De Europese Commissie heeft op 21 juni 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Caelyx verleend.
De vergunninghouder is SP Europe.
De vergunning voor het in de handel brengen werd op 21 juni 2001 en 21 juni 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Caelyx.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/96/011/001
CAELYX
2 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
1 Injectieflacon
EU/1/96/011/002
CAELYX
2 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
10 Injectieflacons
EU/1/96/011/003
CAELYX
2 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
25 ml
1 Injectieflacon
EU/1/96/011/004
CAELYX
2 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
25 ml
10 Injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Caelyx 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml Caelyx bevat 2 mg doxorubicinehydrochloride in een gepegyleerde liposomale formulering.
Caelyx, een liposoomformulering, is doxorubicinehydrochloride, ingekapseld in liposomen, voorzien van oppervlaktegebonden methoxypolyethyleenglycolmoleculen (MPEG).
Dit proces, pegylering genaamd, beschermt de liposomen tegen detectie door het mononucleaire fagocyterende systeem (MFS), waardoor de liposomen langer in het bloed circuleren.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
De suspensie is steriel, doorzichtig en rood.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Caelyx is geïndiceerd:
- Als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom bij wie er een verhoogd
risico op hartaandoeningen is.
- Voor de behandeling van een gevorderd ovariumcarcinoom bij vrouwen bij wie een
eerstelijnsbehandeling met een chemotherapie op basis van platina gefaald heeft.
- In combinatie met bortezomib voor de behandeling van progressief multipel myeloom bij
patiënten die ten minste één eerdere behandeling hebben gekregen en die reeds een beenmergtransplantatie hebben ondergaan of hiervoor niet in aanmerking komen.
- Voor de behandeling van het met AIDS geassocieerde Kaposi-sarcoom (KS) bij patiënten met
een lage CD4-telling (< 200 CD4-lymfocyten/mm³) en een uitgebreide mucocutane of viscerale ziekte.
Caelyx kan worden gebruikt als systemische eerstelijnschemotherapie, of als tweedelijnschemotherapie bij AIDS-KS-patiënten bij wie de ziekte al gevorderd is ondanks, of bij patiënten die intolerant geworden zijn voor, de eerder toegepaste systemische combinatiechemotherapie met tenminste twee van de volgende stoffen: een vinca-alkaloïde, bleomycine en standaard doxorubicine (of een ander antracycline).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Caelyx mag uitsluitend toegediend worden onder toezicht van een ervaren oncoloog gespecialiseerd in de toediening van cytotoxische stoffen.
Caelyx vertoont unieke farmacokinetische eigenschappen en mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride.
Mammacarcinoom/Ovariumcarcinoom:
Een dosis van 50 mg/m2 Caelyx wordt eenmaal om de 4 weken intraveneus toegediend zolang de aandoening niet verder evolueert en de patiënt de behandeling blijft verdragen.
2 Multipel Myeloom:
Een dosis van 30 mg/m² Caelyx wordt toegediend op dag 4 van de 3 weken durende behandeling met bortezomib als een 1 uur durende infusie onmiddellijk na de infusie met bortezomib.
De behandeling met bortezomib bestaat uit een dosis van 1,3 mg/m² op dag 1, 4, 8 en 11 om de 3 weken.
De dosis moet worden herhaald zolang patiënten voldoende respons vertonen en de behandeling verdragen.
Dosering van beide geneesmiddelen op dag 4 kan worden uitgesteld met maximaal 48 uur indien medisch noodzakelijk.
De doses bortezomib moeten worden toegediend met een interval van ten minste 72 uur.
Voor doses < 90 mg: verdun Caelyx in 250 ml van een 5% (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie.
Voor doses ⥠90 mg: verdun Caelyx in 500 ml van een 5% (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie.
Om het risico op infusiereacties te minimaliseren, moet de initiële dosis toegediend worden met een infusiesnelheid van niet meer dan 1 mg/minuut.
Als er geen infusiereactie wordt waargenomen, mogen de volgende infusies van Caelyx over een periode van 60 minuten worden toegediend.
Bij patiënten die een infusiereactie ondervinden, mag de toediening van de intraveneuze infusie als volgt worden aangepast:
5% van de totale dosis mag langzaam worden toegediend per intraveneuze infusie gedurende de eerste 15 minuten.
Indien er geen reactie optreedt, kan de infusiesnelheid verdubbeld worden gedurende de volgende 15 minuten.
Indien het product goed verdragen wordt, kan de volledige dosis toegediend worden gedurende het volgende uur.
De totale infusieduur bedraagt 90 minuten.
Met AIDS geassocieerd KS:
Een dosis van 20 mg/m2 Caelyx wordt iedere twee tot drie weken intraveneus toegediend.
Intervallen van minder dan 10 dagen dienen vermeden te worden, aangezien accumulatie van het geneesmiddel en verhoogde toxiciteit niet uitgesloten kunnen worden.
Het wordt aanbevolen de patiënten gedurende twee tot drie maanden te behandelen om een therapeutische respons te verkrijgen.
De behandeling voortzetten, indien noodzakelijk, om een therapeutische respons te handhaven.
De dosis Caelyx wordt verdund in 250 ml van een 5% (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie en wordt toegediend door middel van een 30 minuten durende intraveneuze infusie.
Voor alle patiënten:
Als de patiënt vroegtijdige symptomen of tekens van een infusiereactie vertoont (zie rubrieken 4.4 en 4.8), moet de infusie onmiddellijk stopgezet worden, moet een passende premedicatie worden toegediend (antihistaminicum en/of kortwerkend corticosteroïd) en moet met een lagere snelheid herbegonnen worden.
Dien Caelyx niet toe als een bolusinjectie of in de vorm van een onverdunde oplossing.
Het wordt aanbevolen de infuuslijn voor Caelyx aan te sluiten via de zijklep van een intraveneus infuus van 5% (50 mg/ml) glucose, om verdere verdunning mogelijk te maken en het risico op trombose en extravasatie te vermijden.
De infusie mag in een perifere vene worden toegediend.
Niet gebruiken met in-line filters.
Caelyx mag niet intramusculair of subcutaan toegediend worden (zie rubriek 6.6).
Om bijwerkingen zoals palmair-plantaire erytrodysesthesie (PPE), stomatitis of hematologische toxiciteit te behandelen, kan de dosis verminderd of de toediening vertraagd worden.
De onderstaande tabellen geven richtlijnen voor het aanpassen van de dosis Caelyx als gevolg van deze bijwerkingen.
De graden van toxiciteit die in deze tabellen vermeld worden, zijn gebaseerd op de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).
De tabellen voor PPE (Tabel 1) en stomatitis (Tabel 2) geven het schema dat gevolgd werd voor aanpassing van de dosis tijdens klinische onderzoeken naar de behandeling van mamma- of ovariumcarcinoom (aanpassing van de aanbevolen behandelingscyclus van 4 weken).
Als deze
3 toxiciteiten zich voordoen bij patiënten met een met AIDS geassocieerd KS, kan de aanbevolen cyclus van 2 tot 3 weken behandeling op soortgelijke wijze aangepast worden.
De tabel voor de hematologische toxiciteit (Tabel 3) geeft het schema dat gevolgd werd voor aanpassing van de dosis tijdens klinische onderzoeken enkel naar de behandeling van patiënten met mamma- of ovariumcarcinoom.
De aanpassing van de dosis voor AIDS-KS-patiënten wordt in rubriek 4.8 besproken.
4 Richtlijnen voor de aanpassing van de dosis Caelyx
Tabel 1.
PALMAIR â PLANTAIRE ERYTRODYSESTHESIE Week na de vorige toediening van Caelyx Toxiciteitsgraad bij de huidige evaluatie Graad 1
Week 4
Week 5
Week 6
Volgende dosis Volgende dosis
Verminder de dosis
(mild erytheem, zwelling of
tenzij tenzij patiënt vroeger patiënt vroeger
met 25%; keer terug naar een
desquamatio zonder
graad 3 of 4 graad 3 of 4
interval van
verstoring van de
huidtoxiciteit huidtoxiciteit
4 weken
dagelijkse activiteiten)
vertoonde; in dat
vertoonde; in dat
Graad 2
geval een extra week wachten
geval een extra week wachten
Wacht een extra
Wacht een extra
Verminder de dosis
(erytheem,
week week
met 25%; keer
desquamatio of zwelling met verstoring van normale fysieke
terug naar een interval van 4 weken
activiteiten, zonder deze te beletten; kleine blaren of zweren kleiner dan 2 cm in diameter) Graad 3
(blaren, zweren of
Wacht een extra Wacht een extra week week
Trek patiënt terug
zwelling die lopen of normale dagelijkse activiteiten verstoren; kan geen gewone kleding dragen) Graad 4 (verspreid of lokaal proces dat infectieuze complicaties veroorzaakt, of bedlegerigheid of ziekenhuisopname)
Wacht een extra Wacht een extra week week
Trek patiënt terug
5 Tabel 2.
STOMATITIS Week na de vorige toediening van Caelyx Toxiciteitsgraad bij de huidige evaluatie Graad 1
4
5
6
Volgende dosis Volgende dosis
Verminder de dosis
(pijnloze zweren, erytheem of milde pijn)
tenzij tenzij patiënt vroeger patiënt vroeger graad 3 of 4 graad 3 of 4
met 25%; keer terug naar een interval van
stomatitis vertoonde; stomatitis vertoonde;
4 weken of trek
in dat geval een extra in dat geval een extra week wachten week wachten
patiënt terug, volgens het oordeel van de arts
Graad 2
Wacht een extra Wacht een extra
Verminder de dosis
(pijnlijk erytheem, oedeem of ulcers, maar kan eten)
week week
met 25%; keer terug naar een interval van 4 weken of trek
patiënt terug, volgens het oordeel van de arts
Graad 3 (pijnlijk erytheem, oedeem of ulcers, maar kan niet eten)
Wacht een extra Wacht een extra week week
Trek patiënt terug
Graad 4
(vereist parenterale of enterale ondersteuning)
Wacht een extra Wacht een extra week week
Trek patiënt terug
6 Tabel 3.
HEMATOLOGISCHE TOXICITEIT (ANC (neutrofielen) OF TROMBOCYTEN) â BEHANDELINGSSTRATEGIE VOOR PATIENTEN MET MAMMA- OF OVARIUMCARCINOOM
GRAAD
ANC
TROMBOCYTEN
WIJZIGING
(neutrofielen)
Graad 1
1.500 â 1.900
75.000 â 150.000
Hervat de behandeling zonder dosisreductie.
Graad 2
1.000 â < 1.500
50.000 â < 75.000
Wacht tot ANC ⥠1.500 en bloedplaatjes ⥠75.000; dien een volgende dosis toe zonder dosisreductie.
Graad 3
500 â < 1.000
25.000 â < 50.000
Wacht tot ANC ⥠1.500 en bloedplaatjes ⥠75.000; dien een volgende dosis toe zonder dosisreductie.
Graad 4
< 500
< 25.000
Wacht tot ANC ⥠1.500 en bloedplaatjes ⥠75.000; verminder de dosis met 25% of dien de volledige dosis toe met ondersteuning van groeifactor.
Bij patiënten met multipel myeloom die met Caelyx in combinatie met bortezomib worden behandeld en PPE of stomatitis ondervinden, moet de dosis Caelyx worden gewijzigd zoals beschreven in respectievelijk Tabel 1 en 2 hierboven.
Tabel 4 hieronder beschrijft het schema dat wordt gevolgd voor andere dosisveranderingen tijdens het klinisch onderzoek naar de behandeling van patiënten met multipel myeloom die met Caelyx in combinatie met bortezomib worden behandeld.
Voor gedetailleerde informatie over dosering en dosisaanpassingen van bortezomib, zie de SPC van bortezomib.
Tabel 4.
DOSISAANPASSINGEN VAN CAELYX + BORTEZOMIB COMBINATIETHERAPIE â PATIENTEN MET MULTIPEL MYELOOM Toestand patiënt
Caelyx
Bortezomib
Koorts ⥠38â C en ANC < 1.000/mm3
Vóór Dag 4, doseer deze cyclus niet; na Dag 4, verminder de volgende dosis met 25%.
Verminder de volgende dosis met 25%.
Op elke dag van toediening van het geneesmiddel na Dag 1 van elke cyclus:
Bloedplaatjestelling < 25.000/mm3 Hemoglobine < 8 g/dl ANC < 500/mm3
Vóór Dag 4, doseer deze cyclus niet; na Dag 4, verminder de volgende dosis met 25% tijdens de volgende cycli als bortezomib wordt verminderd vanwege hematologische toxiciteit. *
Doseer niet; als 2 of meer doses niet worden gegeven tijdens een cyclus, verminder de dosis met 25% tijdens de volgende cycli.
Graad 3 of 4 niet- hematologische aan het geneesmiddel gerelateerde toxiciteit
Doseer niet totdat de Graad weer < 2 is en verminder de dosis met 25% voor alle volgende doses.
Doseer niet totdat de Graad weer < 2 is en verminder de dosis met 25% voor alle volgende doses.
7
Neuropathische pijn of perifere neuropathie
Geen dosisaanpassingen.
Zie de SPC van bortezomib.
* voor meer informatie over dosering en dosisaanpassing van bortezomib, zie de SPC van bortezomib
Patiënten met gestoorde leverfunctie:
De farmacokinetische eigenschappen van Caelyx die bepaald werden bij een klein aantal patiënten met verhoogde totale bilirubinewaarden, verschillen niet van die bij patiënten met normale totale bilirubine.
Tot nadere gegevens beschikbaar zijn, moet de dosis Caelyx bij patiënten met een leverdysfunctie evenwel verminderd worden op basis van de ervaring uit de klinische onderzoeken naar mamma- en ovariumcarcinoom, op de hiernavolgende wijze.
Als de bilirubineconcentratie in het begin van de behandeling tussen 1,2 en 3,0 mg/dl ligt, moet de eerste dosis met 25% verminderd worden.
Bij een bilirubineconcentratie > 3,0 mg/dl moet de eerste dosis met 50% verminderd worden.
Als de patiënt de eerste dosis verdraagt zonder een stijging van de serumbilirubine of de leverenzymen, kan de dosis voor cyclus 2 verhoogd worden tot het volgende dosisniveau, d.w.z. bij een vermindering van de eerste dosis met 25%: stijging tot de volledige dosis voor cyclus 2; bij een vermindering van de eerste dosis met 50%: verhoging tot 75% van de volledige dosis voor cyclus 2.
Als het product goed verdragen wordt, kan de dosis voor de volgende cycli verhoogd worden tot de volledige dosis.
Caelyx mag toegediend worden aan patiënten met levermetastasen met een gelijktijdige verhoging van de bilirubine en de leverenzymen tot viermaal de bovengrens van de normale waarden.
Vóór de toediening van Caelyx moet de leverfunctie geëvalueerd worden door middel van conventionele klinische laboratoriumtests zoals ALT/AST, alkalische fosfatase en bilirubine.
Patiënten met gestoorde nierfunctie:
Aangezien doxorubicine gemetaboliseerd wordt door de lever en uitgescheiden wordt in de gal, is een dosisaanpassing in principe niet nodig.
Farmacokinetische gegevens op basis van een populatie (binnen het bereik van een geteste creatinineklaring van 30- 156 ml/min) tonen aan dat de klaring van Caelyx niet wordt beïnvloed door de nierfunctie.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring van minder dan 30 ml/min.
AIDS-KS-patiënten met splenectomie:
Aangezien men geen ervaring heeft met Caelyx bij patiënten die een splenectomie ondergaan hebben, is een behandeling met Caelyx niet aan te raden.
Pediatrische patiënten:
De ervaring bij kinderen is beperkt.
Caelyx wordt niet aanbevolen bij patiënten beneden 18 jaar.
Oudere patiënten:
Een populatie-gebaseerde analyse toont aan dat de leeftijd over het geteste bereik (21 - 75 jaar) geen significante invloed heeft op de farmacokinetische eigenschappen van Caelyx.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Caelyx mag niet worden gebruikt voor de behandeling van AIDS-KS dat doeltreffend behandeld kan worden met lokale therapie of systemische alfa-interferontherapie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Cardiale toxiciteit:
Het wordt aanbevolen alle patiënten die Caelyx toegediend krijgen routinematig te onderwerpen aan ECG-monitoring.
Kortstondige ECG-wijzigingen, zoals afplatting van de T-golf, onderdrukking van het S-T-segment en het optreden van goedaardige aritmieën, worden niet beschouwd als verplichte indicaties tot stopzetten van de Caelyx-therapie.
Een vermindering van het QRS-complex is echter een duidelijkere aanwijzing voor cardiale toxiciteit.
Bij het optreden van een dergelijke wijziging moet overwogen worden de test die het beste uitsluitsel kan geven voor myocardletsel door antracyclinegebruik, nl. een endomyocardiale biopsie, uit te voeren.
Meer specifieke methoden voor de evaluatie en monitoring van de hartfunctie in vergelijking met het ECG zijn: een meting van de linker ventriculaire ejectiefractie door echocardiografie of bij voorkeur
8 door â multigatedâ angiografie (MUGA).
Alvorens de therapie met Caelyx te starten, moeten deze methodes routinematig toegepast worden en periodiek herhaald worden tijdens de behandeling.
De linker ventriculaire functie moet worden geëvalueerd vóór iedere bijkomende toediening van Caelyx die de levenslange cumulatieve dosis antracycline van 450 mg/m2 overschrijdt.
De evaluatietesten en -methoden zoals hierboven vermeld i.v.m. de monitoring van de hartfunctie tijdens antracyclinetherapie, moeten in de volgende volgorde toegepast worden:
ECG-monitoring, meting van de linker ventriculaire ejectiefractie, endomyocardiale biopsie.
Indien het resultaat van een van deze testen mogelijke cardiale letsels aantoont die in verband gebracht kunnen worden met de therapie met Caelyx, moeten de voordelen van het voortzetten van de therapie zorgvuldig afgewogen worden tegen het risico op myocardiale letsels.
Bij patiënten met hartziekten die een behandeling vereisen, mag Caelyx uitsluitend toegediend worden als de voordelen voor de patiënten opwegen tegen de risicoâ s.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met hartdysfunctie wanneer die Caelyx toegediend krijgen.
Bij vermoeden van cardiomyopathie, d.w.z. dat de linker ventriculaire ejectiefractie aanzienlijk gedaald is ten opzichte van de waarden van vóór de behandeling en/of de linker ventriculaire ejectiefractie lager is dan de prognostisch relevante waarde (bv. < 45%), kan een endomyocardiale biopsie overwogen worden en moeten de voordelen van het voortzetten van de therapie zorgvuldig afgewogen worden tegen het risico op irreversibel cardiaal letsel.
Congestief hartfalen ten gevolge van cardiomyopathie kan plotseling optreden zonder voorafgaande ECG-wijzigingen en kan ook verschillende weken nadat de therapie gestopt werd, optreden.
Patiënten die andere antracyclinepreparaten toegediend kregen, moeten nauwgezet gevolgd worden.
Voor de totale dosis doxorubicinehydrochloride moet ook rekening gehouden worden met vroegere (of gelijktijdige) therapie met cardiotoxische geneesmiddelen zoals andere antracyclines/antraquinonen of bijvoorbeeld 5-fluorouracil.
Cardiale toxiciteit kan zich ook voordoen bij cumulatieve doses antracycline lager dan 450 mg/m2 bij patiënten die eerder een bestraling van het mediastinum ondergingen of bij patiënten die een gelijktijdige behandeling met cyclofosfamide krijgen.
Het cardiale veiligheidsprofiel voor het aanbevolen doseringsschema voor zowel mamma- als ovariumcarcinoom (50 mg/m2) komt overeen met het profiel van 20 mg/m2 bij AIDS-KS-patiënten (zie rubriek 4.8).
Myelosuppressie:
Veel patiënten die met Caelyx behandeld worden, hebben baseline myelosuppressie te wijten aan factoren zoals hun voorafbestaande HIV-ziekte of gelijktijdig of eerder gebruik van verscheidene soorten medicatie, of tumoren die het beenmerg aantasten.
Tijdens het belangrijkste onderzoek bij patiënten met ovariumcarcinoom die behandeld werden met een dosis van 50 mg/m2 was de myelosuppressie doorgaans licht tot matig, omkeerbaar en niet gerelateerd aan episoden van neutropenische infectie of sepsis.
Tijdens een gecontroleerd klinisch onderzoek met Caelyx vs. topotecan was de incidentie van behandelingsgerelateerde sepsis bovendien aanzienlijk lager bij met Caelyx behandelde patiënten met ovariumcarcinoom in vergelijking met de met topotecan behandelde groep.
Een vergelijkbare lage incidentie van myelosuppressie werd waargenomen bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom die Caelyx als eerstelijnsbehandeling toegediend kregen tijdens een klinisch onderzoek.
In tegenstelling tot de ervaring bij patiënten met mamma- of ovariumcarcinoom lijkt myelosuppressie bij AIDS-KS-patiënten de dosisbeperkende bijwerking te zijn (zie rubriek 4.8).
Wegens het potentiële gevaar voor beenmergsuppressie moeten periodieke bloedtellingen herhaaldelijk uitgevoerd worden gedurende de therapie met Caelyx en in ieder geval vóór iedere toediening van Caelyx.
Ernstige, langdurige myelosuppressie kan resulteren in superinfectie of bloedingen.
9 Tijdens gecontroleerde vergelijkende klinische onderzoeken bij patiënten met AIDS-KS versus een bleomycine/vincristineschema, bleken opportunistische infecties vaker voor te komen tijdens behandeling met Caelyx.
Patiënten en artsen moeten op de hoogte zijn van deze hogere incidentie en de aangewezen maatregelen nemen.
Net zoals het geval is met andere antineoplastische agentia die het DNA aantasten, werden secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplasie gerapporteerd bij patiënten die een combinatietherapie met doxorubicine kregen.
Daarom dient elke patiënt die met doxorubicine behandeld wordt onder hematologische controle gehouden te worden.
Caelyx mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride vanwege het verschil in farmacokinetisch profiel en doseringsschema's.
Aan infusie gerelateerde reacties:
Ernstige en soms levensbedreigende infusiereacties, die gekenmerkt worden door allergieachtige of anafylactoïdachtige reacties, met symptomen zoals astma, flush, urticariële uitslag, pijn op de borst, koorts, hypertensie, tachycardie, pruritus, transpireren, kortademigheid, faciaal oedeem, rillingen, rugpijn, beklemming op de borst en de keel en/of hypotensie, kunnen binnen enkele minuten na het starten van de infusie van Caelyx optreden.
Zeer zelden werden eveneens convulsies waargenomen geassocieerd met infusiereacties (zie rubriek 4.8).
Het tijdelijk stopzetten van de infusie leidde doorgaans tot het verdwijnen van deze symptomen zonder verdere behandeling.
Medicatie voor de behandeling van deze symptomen (b.v. antihistaminica, corticosteroïden, adrenaline en anticonvulsiva), evenals noodvoorzieningen moeten echter onmiddellijk beschikbaar zijn voor gebruik.
Bij de meeste patiënten kan de behandeling hervat worden nadat alle symptomen verdwenen zijn, zonder recurrentie.
Infusiereacties keren na de eerste behandelingscyclus zelden weer.
Om het risico op infusiereacties te minimaliseren, moet de initiële dosis toegediend worden met een infusiesnelheid van niet meer dan 1 mg/minuut (zie rubriek 4.2).
Patiënten met diabetes:
Denk eraan dat iedere injectieflacon Caelyx sucrose bevat en dat Caelyx wordt toegediend in een 5% (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie.
Voor vaak voorkomende bijwerkingen die dosisaanpassing of stopzetting vereisten, zie rubriek 4.8.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Met Caelyx werden geen formele geneesmiddeleninteractieonderzoeken uitgevoerd, hoewel bij patiënten met maligniteiten van gynaecologische aard fase-II-combinatieonderzoeken met conventionele chemotherapie werden uitgevoerd.
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat die een reactie aangaan met standaard doxorubicinehydrochloride.
Het is mogelijk dat Caelyx, net zoals andere doxorubicinehydrochloridepreparaten, de toxiciteit van andere therapieën tegen kanker potentieert.
Tijdens klinische onderzoeken bij patiënten met vaste tumoren (waaronder mamma- en ovariumcarcinoom) die tegelijk met cyclofosfamiden of taxanen werden behandeld, werden geen nieuwe bijkomende toxiciteiten vastgesteld.
Bij patiënten met AIDS werden exacerbatie van door cyclofosfamide veroorzaakte hemorragische cystitis en verergering van levertoxiciteit van 6- mercaptopurine gerapporteerd met standaard doxorubicinehydrochloride.
Voorzichtigheid moet betracht worden als andere cytotoxische middelen - vooral myelotoxische middelen - tegelijkertijd worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Doxorubicinehydrochloride veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.
Daarom dient Caelyx niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet aangeraden worden om zwangerschap te vermijden terwijl zijzelf of hun mannelijke partner Caelyx toegediend krijgen en tijdens de zes maanden na het beëindigen van de Caelyx-therapie (zie rubriek 5.3).
10 Borstvoeding:
Het is niet bekend of Caelyx wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Aangezien veel geneesmiddelen, met inbegrip van antracyclines, worden uitgescheiden in de moedermelk, en aangezien er potentieel ernstige bijwerkingen kunnen optreden bij zuigelingen, moeten moeders het geven van borstvoeding stopzetten alvorens de behandeling met Caelyx te starten.
Medische deskundigen bevelen aan dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen geval borstvoeding geven aan hun kinderen om transmissie van HIV te vermijden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Caelyx heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Tijdens tot op heden uitgevoerde klinische onderzoeken echter werd duizeligheid en slaperigheid soms (< 5%) toegeschreven aan de toediening van Caelyx.
Patiënten die dit ondervinden moeten het besturen en het bedienen van machines vermijden.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens klinische onderzoeken naar mamma- en ovariumcarcinoom (50 mg/m2 om de vier weken) was palmair-plantaire erytrodysesthesie (PPE).
De totale incidentie van gemelde PPE bedroeg respectievelijk 44,0% en 46,1%.
Deze bijwerkingen waren voornamelijk licht, in respectievelijk 17% en 19,5% van de gevallen waren ze ernstig (graad III).
De incidentie van levensbedreigende gevallen (graad IV) bedroeg < 1%.
Soms leidde PPE tot een definitieve stopzetting van de behandeling (respectievelijk 3,7% en 7,0%).
PPE wordt gekarakteriseerd door pijnlijke maculeuze rode huiduitslag.
Als patiënten dit krijgen, wordt het meestal vastgesteld na twee of drie behandelingscycli.
Bij de meeste patiënten verdwijnt dit binnen een of twee weken, in sommige gevallen kan het vier weken of langer duren vooraleer het volledig verdwenen is.
Een dosis pyridoxine van 50-150 mg/dag en corticosteroïden werden gebruikt voor de profylaxe en de behandeling van PPE; deze therapieën werden echter niet geëvalueerd tijdens fase-III- onderzoeken.
Andere strategieën voor de preventie en de behandeling van PPE, die 4 tot 7 dagen na de behandeling met Caelyx kunnen worden begonnen, omvatten het koel houden van de handen en de voeten door ze in koud water te houden (dompelen, baden of zwemmen), het vermijden van overmatige warmte en heet water en het onbedekt houden (geen sokken, handschoenen of nauwzittende schoenen).
PPE blijkt hoofdzakelijk gerelateerd te zijn aan het doseringsschema en kan beperkt worden door het dosisinterval met 1-2 weken te verlengen (zie rubriek 4.2).
Deze reactie kan echter bij sommige patiënten ernstig en verzwakkend zijn en kan de stopzetting van de behandeling vereisen.
Stomatitis/mucositis en misselijkheid werden ook vaak gemeld bij patiëntenpopulaties met mamma- en ovariumcarcinoom, terwijl bij de AIDS-KS-patiënten (20 mg/m2 om de twee weken), myelosuppressie (voornamelijk leukopenie) de meest frequent voorkomende bijwerking was (zie AIDS-KS).
PPE werd gemeld bij 16% van de patiënten met multipel myeloom die een combinatietherapie van Caelyx plus bortezomib kregen.
Graad 3 PPE werd gemeld bij 5% van de patiënten.
Graad 4 PPE werd niet gemeld.
De meest voorkomende (geneesmiddelgerelateerde, uit de behandeling voortkomende) bijwerkingen tijdens de combinatietherapie (Caelyx + bortezomib) waren misselijkheid (40%), diarree (35%), neutropenie (33%), trombocytopenie (29%), braken (28%), vermoeidheid (27%) en constipatie (22%).
Patiënten met mammacarcinoom:
509 patiënten met gevorderd mammacarcinoom die vooraf geen chemotherapie voor metastasen hadden gekregen, werden om de 4 weken met 50 mg/m2 Caelyx (n=254), of om de 3 weken met 60 mg/m2 doxorubicine (n=255), behandeld tijdens een klinisch fase- III-onderzoek (I97-328).
Volgende gemeenschappelijke bijwerkingen werden vaker gemeld bij doxorubicine dan bij Caelyx: misselijkheid (53% vs.
37%; Graad III/IV 5% vs.
3%), braken (31% vs.
19%; Graad III/IV 4% vs. minder dan 1%), om het even welke alopecie (66% vs.
20%), uitgesproken alopecie 54% vs.
7%) en neutropenie (10% vs.
4%; Graad III/IV 8% vs.
2%).
Mucositis (23% vs.
13%; Graad III/IV 4% vs.
2%) en stomatitis (22% vs.
15%; Graad III/IV 5% vs.
2%) werden vaker gemeld bij Caelyx dan bij doxorubicine.
De gemiddelde duur voor de meest ernstige gemeenschappelijke bijwerkingen (Graad III/IV) voor beide groepen bedroeg 30 dagen of minder.
Zie Tabel 5 voor een volledig overzicht van de bijwerkingen die gemeld werden bij patiënten die met Caelyx behandeld werden.
11 De incidentie van levensbedreigende hematologische bijwerkingen (graad IV) bedroeg < 1,0% en sepsis werd bij 1% van de patiënten gemeld.
Ondersteuning met groeifactor of een transfusie was nodig bij respectievelijk 5,1% en 5,5% van de patiënten (zie rubriek 4.2).
Klinisch significante afwijkingen in de laboratoriumwaarden (graad III en IV) bij deze groep waren laag met verhoging van de totale bilirubine, AST en ALT bij respectievelijk 2,4%, 1,6% en < 1% van de patiënten.
Er werd geen klinisch significante verhoging van de creatinineconcentratie in het serum gemeld.
Tabel 5.
Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken naar mammacarcinoom (50 mg/m2 om de 4 weken) (met Caelyx behandelde patiënten) volgens ernst, MedDRA lichaamssysteem en verkozen term Zeer vaak (⥠1/10); Vaak (⥠1/100, < 1/10); Soms (⥠1/1.000, < 1/100) CIOMS III Bijwerking volgens
Mammacarcinoom Mammacarcinoom
Mammacarcinoom
lichaamssysteem
Alle graden van ernst
Graad III/IV
n=404
n=254 n=254
(1-5%)
Infecties en parasitaire aandoeningen
(⥠5%) (⥠5%)
niet eerder gemeld tijdens klinische onderzoeken
Vaak
Faryngitis
Folliculitis, schimmelinfectie, koortslip (geen herpes), infectie van de bovenste luchtwegen
Soms Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Faryngitis
Vaak
Leukopenie, anemie, neutropenie, trombocytopenie
Leukopenie, anemie
Trombocytemie
Soms Neutropenie Voedings- en stofwisselings- stoornissen Zeer vaak
Anorexie
Vaak Zenuwstelsel- aandoeningen
Anorexie
Vaak
Paresthesie
Paresthesie
Perifere neuropathie
Soms Slaperigheid Oogaandoeningen Vaak Tranende ogen, troebel zicht Hartaandoeningen Vaak Ventriculaire aritmie
12 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen Vaak Epistaxis Maagdarmstelsel- aandoeningen Zeer vaak
Misselijkheid, stomatitis, braken
Vaak
Abdominale pijn, constipatie, diarree, dyspepsie, ulceratie van de mond
Abdominale pijn, diarree, misselijkheid, stomatitis
Orale pijn
Soms Ulceratie van de mond, constipatie, braken Huid- en onderhuid- aandoeningen Zeer vaak
PPE *, alopecie, uitslag
PPE*
Vaak
Droge huid, huidverkleuring, afwijkende pigmentatie, erytheem
Uitslag
Eruptio bullosa, dermatitis, erythemateuze uitslag, nagelafwijking, schilferende huid
Soms Afwijkende pigmentatie, erytheem Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen Vaak Kramp in de benen, pijn in de botten, pijn in spieren en skelet Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen Vaak Pijn in de borst Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Zeer vaak
Asthenie, vermoeidheid, mucositis NOS
Vaak Soms
Zwakte, koorts, pijn
Asthenie, mucositis NOS Vermoeidheid, zwakte, pijn
Oedeem, oedeem in de benen
* palmair-plantaire erythrodysesthesie (handpalm-voetzoolsyndroom).
Patiënten met ovariumcarcinoom:
512 patiënten met ovariumcarcinoom (een subgroep van 876 patiënten met vaste tumoren) werden tijdens klinische onderzoeken behandeld met een dosis
13 Caelyx van 50 mg/m2.
Zie tabel 6 voor bijwerkingen gemeld bij patiënten die met Caelyx behandeld werden.
Tabel 6.
Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken naar ovariumcarcinoom (50 mg/m2 om de 4 weken) (met Caelyx behandelde patiënten) volgens ernst, MedDRA lichaamssysteem en verkozen term Zeer vaak (⥠1/10); Vaak (⥠1/100, < 1/10); Soms (⥠1/1.000, < 1/100) CIOMS III Bijwerking volgens lichaamssysteem Infecties en parasitaire aandoeningen
Ovariumcarcinoom Alle graden van ernst n=512 (⥠5%)
Ovariumcarcinoom Graad III/IV n=512 (⥠5%)
Ovariumcarcinoom n=512 (1-5%)
Vaak
Faryngitis
Infectie, orale candidiase, herpes zoster, urineweginfectie
Soms Faryngitis Bloed- en lymfestelselaan- doeningen Zeer vaak
Leukopenie, anemie, neutropenie, trombocytopenie
Neutropenie
Soms Immuunsysteem- aandoeningen
Leukopenie, anemie, trombocytopenie
Hypochrome anemie
Vaak
Allergische reactie
Voedings- en stofwisselings- stoornissen Zeer vaak
Anorexie
Vaak
Dehydratie, cachexie
Soms Anorexie Psychische stoornissen Vaak Angst, depressie, slapeloosheid Zenuwstelsel- aandoeningen Vaak
Paresthesie, slaperigheid
Hoofdpijn, duizeligheid, neuropathie, hypertonie
Soms Oogaandoeningen
Paresthesie, slaperigheid
Vaak
Conjunctivitis
14 Hartaandoeningen Vaak Cardiovasculaire stoornis Bloedvat- aandoeningen Vaak Vasodilatatie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen Vaak Dyspnoe, meer hoesten Maagdarmstelsel- aandoeningen Zeer vaak
Constipatie, diarree, misselijkheid, stomatitis, braken
Vaak Soms Huid- en onderhuid- aandoeningen
Abdominale pijn, dyspepsie, ulceratie van de mond
Misselijkheid, stomatitis, braken, abdominale pijn, diarree Constipatie, dyspepsie, ulceratie van de mond
Ulceratie van de mond, oesofagitis, misselijkheid en braken, gastritis, dysfagie, droge mond, flatulentie, gingivitis, smaakverandering
Zeer vaak
PPE *, alopecie, uitslag
PPE*
Vaak Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Droge huid, huidverkleuring
Alopecie, uitslag
Vesiculo-papuleuze uitslag, pruritus, exfoliatieve dermatitis, huidafwijking, maculo- papuleuze uitslag, transpireren, acne, huidulcus
Vaak Nier- en urineweg- aandoeningen
Rugpijn, myalgie
Vaak Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen
Dysurie
Vaak
Vaginitis
15 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Zeer vaak
Asthenie, slijmvliesafwijking
Vaak
Koorts, pijn
Asthenie, slijmvliesafwijking, pijn
Rillingen, pijn op de borst, malaise, perifeer oedeem
Soms Koorts Onderzoeken Vaak Gewichtsverlies * palmair-plantaire erythrodysesthesie (handpalm-voetzoolsyndroom).
Myelosuppressie was voornamelijk licht tot matig en kon onder controle gehouden worden.
Sepsis in verband met leukopenie werd zelden waargenomen (< 1%).
Ondersteuning met groeifactor was zelden (< 5%) nodig en ondersteuning met transfusie was nodig bij ongeveer 15% van de patiënten (zie rubriek 4.2).
In een subgroep van 410 patiënten met ovariumcarcinoom bestonden de klinisch significante laboratoriumafwijkingen tijdens klinische onderzoeken met Caelyx uit een toename van de totale bilirubine (doorgaans bij patiënten met levermetastasen) (5%) en van de serumcreatinine (5%).
Verhogingen van AST werden minder frequent (< 1%) gemeld.
Patiënten met vaste tumoren: in een grotere cohorte van 929 patiënten met vaste tumoren (waaronder mammacarcinoom en ovariumcarcinoom) die voornamelijk behandeld werden met een dosis van 50 mg/m2 om de 4 weken, waren het veiligheidsprofiel en de incidentie van bijwerkingen vergelijkbaar met die van patiënten die behandeld werden tijdens de belangrijkste klinische onderzoeken naar mamma- en ovariumcarcinoom.
Patiënten met multipel myeloom:
Van de 646 patiënten met multipel myeloom die ten minste 1 eerdere behandeling hebben gekregen, werden 318 patiënten behandeld met de combinatietherapie van Caelyx 30 mg/m2 als een 1 uur durende intraveneuze infusie toegediend op dag 4 na bortezomib dat wordt toegediend in een dosis van 1,3 mg/m² op dag 1, 4, 8 en 11, om de drie weken of met bortezomib monotherapie tijdens een klinisch fase-III-onderzoek.
Zie Tabel 7 voor bijwerkingen gemeld bij ⥠5% van de patiënten behandeld met de combinatietherapie van Caelyx plus bortezomib.
Neutropenie, trombocytopenie en anemie waren de meest frequent gemelde hematologische bijwerkingen met zowel de combinatietherapie van Caelyx plus bortezomib als met bortezomib monotherapie.
De incidentie van graad 3 en 4 neutropenie was hoger bij de combinatietherapiegroep dan bij de monotherapiegroep (28% vs.
14%).
De incidentie van graad 3 en 4 trombocytopenie was hoger bij de combinatietherapiegroep dan bij de monotherapiegroep (22% vs.
14%).
De incidentie van anemie was gelijk bij beide behandelingsgroepen (7% vs.
5%).
Stomatitis werd vaker gemeld bij de combinatietherapiegroep (16%) dan bij de monotherapiegroep (3%), en de meeste gevallen waren graad 2 of minder in ernst.
Graad 3 stomatitis werd gemeld bij 2% van de patiënten in de combinatietherapiegroep.
Graad 4 stomatitis werd niet gemeld.
Misselijkheid en braken werden vaker gemeld bij de combinatietherapiegroep (40% en 28%) dan bij de monotherapiegroep (32% en 15%) en waren hoofdzakelijk graad 1 en 2 in ernst.
Stopzetting van de behandeling met één of beide stoffen vanwege bijwerkingen werd gezien bij 38% van de patiënten.
Vaak voorkomende bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling met bortezomib en Caelyx waren PPE, neuralgie, perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie, trombocytopenie, verminderde ejectiefractie en vermoeidheid.
16 Tabel 7.
Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens een klinisch onderzoek naar multipel myeloom (Caelyx 30 mg/m2 in combinatie met bortezomib om de 3 weken) volgens ernst, MedDRA lichaamssysteem en verkozen term Zeer vaak (⥠1/10); Vaak (⥠1/100, < 1/10); Soms (⥠1/1.000, < 1/100) CIOMS III Bijwerking volgens lichaamssysteem
Alle graden van ernst n=318 (⥠5%)
Graad III/IV * * n=318 (⥠5%)
Alle graden van ernst n=318 (1-5%)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Herpes simplex, herpes zoster
Herpes zoster
Pneumonie, nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen, orale candidiase
Zeer vaak
Anemie, neutropenie, trombocytopenie
Neutropenie, trombocytopenie
Vaak Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Leukopenie
Anemie, leukopenie
Febriele neutropenie, lymfopenie
Zeer vaak
Anorexie
Vaak
Verminderde eetlust
Anorexie
Dehydratie, hypokaliëmie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie
Soms Psychische stoornissen
Verminderde eetlust
Vaak
Slapeloosheid
Angst
17 Zenuwstelsel- aandoeningen Zeer vaak
Perifere sensorische neuropathie, neuralgie, hoofdpijn
Vaak
Perifere neuropathie, neuropathie, paresthesie, polyneuropathie, duizeligheid, dysgeusie
Neuralgie, perifere neuropathie, neuropathie
Lethargie, hypo- esthesie, syncope, dysesthesie
Soms Hoofdpijn, perifere sensorische neuropathie, paresthesie, duizeligheid Oogaandoeningen Vaak Conjunctivitis Bloedvat- aandoeningen Vaak Hypotensie, orthostatische hypotensie, flush, hypertensie, flebitis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen Vaak
Dyspnoe
Hoest, epistaxis, inspanningsdyspnoe
Soms
Dyspnoe
18 Maagdarmstelsel- aandoeningen Zeer vaak
Misselijkheid, diarree, braken, constipatie, stomatitis
Vaak
Abdominale pijn, dyspepsie
Misselijkheid, diarree, braken, stomatitis
Pijn in de bovenbuik, ulceratie van de mond, droge mond, dysfagie, stomatitis aphthosa
Soms Huid- en onderhuid- aandoeningen
Constipatie, abdominale pijn, dyspepsie
Zeer vaak
PPE *, uitslag
Vaak
Droge huid
PPE *
Pruritus, papulaire uitslag, allergische dermatitis, erytheem, hyperpigmentatie van de huid, petechiae, alopecie, geneesmiddeleneruptie
Soms Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Uitslag
Vaak Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen
Pijn in de ledematen
Artralgie, myalgie, spierkrampen, spierzwakte, pijn van het skeletspierstelsel, musculoskeletale pijn op de borst
Vaak Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Scrotaal erytheem
Zeer vaak
Asthenie, vermoeidheid, koorts
Vaak
Asthenie, vermoeidheid
Perifeer oedeem, rillingen, griepachtige ziekte, malaise, hyperthermie
Soms
Koorts
19 Onderzoeken Vaak
Verminderd gewicht
Verhoogd aspartaatamino- transferase, verminderde ejectiefractie, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd alanineamino- transferase
* palmair-plantaire erythrodysesthesie (handpalm-voetzoolsyndroom). * * Graad 3/4 bijwerkingen zijn gebaseerd op de bijwerkingen in alle graden van ernst met een totale incidentie ⥠5% (zie de bijwerkingen in de eerste kolom van de lijst).
AIDS-KS-patiënten:
Uit klinische onderzoeken bij AIDS-KS-patiënten die behandeld werden met een dosis Caelyx van 20 mg/m2, blijkt dat myelosuppressie de meest voorkomende bijwerking is in relatie tot Caelyx.
Dit kwam zeer vaak voor (bij ongeveer de helft van de patiënten).
Leukopenie is de meest voorkomende bijwerking van Caelyx bij deze populatie; neutropenie, anemie en trombocytopenie werden ook vastgesteld.
Deze bijwerkingen kunnen al in een vroeg stadium van de behandeling optreden.
Bij hematologische toxiciteit kan een dosisvermindering, of stopzetting of uitstel van therapie noodzakelijk zijn.
Onderbreek tijdelijk de therapie met Caelyx bij patiënten waarvan de ANC-telling < 1.000/mm3 is en/of de telling van de bloedplaatjes < 50.000/mm3 is.
Als aanvullende therapie mag G-CSF (of GM-CSF) gegeven worden om de bloedtelling te ondersteunen wanneer de ANC-telling < 1.000/mm3 is in de volgende cycli.
De hematologische toxiciteit bij patiënten met ovariumcarcinoom is minder ernstig dan in het kader van met AIDS geassocieerd KS (zie hierboven het gedeelte over patiënten met ovariumcarcinoom).
Respiratoire bijwerkingen kwamen vaak voor tijdens klinische onderzoeken met Caelyx, en zouden in verband gebracht kunnen worden met opportunistische infecties (OI's) bij patiënten met AIDS.
OI's zijn vastgesteld bij KS-patiënten na toediening van Caelyx en worden regelmatig vastgesteld bij patiënten met door HIV veroorzaakte immunodeficiëntie.
De meest algemeen waargenomen OI's vastgesteld tijdens klinische onderzoeken waren candidiase, cytomegalovirus, herpes simplex, Pneumocystis carinii pneumonia en mycobacterium-aviumcomplex.
Bijwerkingen waargenomen bij patiënten met AIDS-KS volgens CIOMS III categorieën van frequentie (Zeer vaak (> 1/10); Vaak (> 1/100, < 1/10); Soms (> 1/1.000, < 1/100)) waren de volgende:
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Vaak: orale candidiase
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Zeer vaak: neutropenie, anemie, leukopenie Vaak: trombocytopenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Vaak: anorexie
Psychische stoornissen:
Soms: verwardheid
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid Soms: paresthesie
Oogaandoeningen:
20 Vaak: retinitis
Bloedvataandoeningen:
Vaak: vasodilatatie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Vaak: dyspnoe
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid Vaak: diarree, stomatitis, braken, ulceratie van de mond, abdominale pijn, glossitis, constipatie, misselijkheid en braken
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: alopecie, uitslag Soms: palmair-plantaire erythrodysesthesie (PPE)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: asthenie, koorts, aan infusie gerelateerde acute reacties
Onderzoeken:
Vaak: gewichtsverlies.
Andere minder frequent voorkomende bijwerkingen (< 5%) omvatten overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties.
Sinds Caelyx in de handel is gebracht, is bij deze populatie zelden eruptio bullosa gemeld.
Klinisch significante laboratoriumafwijkingen die frequent (⥠5%) voorkwamen omvatten een verhoogde alkalische fosfatase, AST en bilirubine die, naar men denkt, verband houden met de onderliggende ziekte en niet met Caelyx.
Verlaging van hemoglobine en bloedplaatjes werden minder frequent gerapporteerd (< 5%).
Sepsis in verband met leukopenie kwam zelden voor (< 1%).
Sommige van deze afwijkingen zouden verband kunnen houden met de onderliggende HIV-infectie en niet met Caelyx.
Alle patiënten:
Van 100 van de 929 patiënten (10,8%) met vaste tumoren werd gemeld dat zij een aan de infusie gerelateerde reactie ondervonden tijdens de behandeling met Caelyx, zoals die gedefinieerd wordt in de volgende Costart-termen: allergische reactie, anafylactische reactie, astma, oedeem van het aangezicht, hypotensie, vasodilatatie, urticaria, rugpijn, pijn op de borst, rillingen, koorts, hypertensie, tachycardie, dyspepsie, misselijkheid, duizeligheid, dyspnoe, faryngitis, uitslag, pruritus, transpireren, reactie op de injectieplaats en geneesmiddeleninteractie.
Definitieve stopzetting van de behandeling werd soms gemeld, nl. in 2% van de gevallen.
Een gelijkaardige incidentie van infusiereacties (12,4%) en stopzetting van de behandeling (1,5%) werd waargenomen bij patiënten met mammacarcinoom.
Bij patiënten met multipel myeloom die Caelyx plus bortezomib kregen, zijn aan de infusie gerelateerde reacties gemeld met een incidentie van 3%.
Bij AIDS-KS-patiënten werden de aan de infusie gerelateerde reacties gekenmerkt door flush, kortademigheid, faciaal oedeem, hoofdpijn, rillingen, rugpijn, beklemming op de borst en de keel en/of hypotensie en kunnen in 5% tot 10% van de gevallen verwacht worden.
Zeer zelden werden convulsies waargenomen geassocieerd met infusiereacties.
Aan infusie gerelateerde reacties traden bij alle patiënten hoofdzakelijk tijdens de eerste infusie op.
Het tijdelijk stoppen van de infusie leidde doorgaans tot het verdwijnen van deze symptomen zonder verdere behandeling.
Bij vrijwel alle patiënten kan de behandeling met Caelyx na het verdwijnen van alle symptomen hervat worden zonder recurrentie.
Infusiereacties keren na de eerste behandelingscyclus met Caelyx zelden terug (zie rubriek 4.2).
Myelosuppressie geassocieerd met anemie, trombocytopenie, leukopenie, en in zeldzame gevallen met febriele neutropenie, werd gerapporteerd bij patiënten die met Caelyx behandeld werden.
21 Stomatitis is beschreven bij patiënten die continue infusies van conventioneel doxorubicinehydrochloride toegediend kregen en werd frequent gerapporteerd bij patiënten die Caelyx kregen.
Het belette de voltooiing van de therapie niet en aanpassing van de dosering is doorgaans niet noodzakelijk, tenzij stomatitis de patiënt belemmerde om te eten.
In dat geval kan het dosisinterval met 1-2 weken verlengd worden of kan de dosis verminderd worden (zie rubriek 4.2).
Een frequenter voorkomen van congestief hartfalen wordt in verband gebracht met de doxorubicinetherapie bij levenslange cumulatieve doses van > 450 mg/m² of bij lagere doses voor patiënten met een risico op hartaandoeningen.
Bij negen van de tien endomyocardiale biopsieën van AIDS-KS-patiënten die cumulatieve doseringen Caelyx van meer dan 460 mg/m² toegediend kregen, werd geen door antracycline geïnduceerde cardiomyopathie aangetoond.
De aanbevolen dosis van Caelyx voor AIDS-KS-patiënten is 20 mg/m² om de twee tot drie weken.
De cumulatieve dosis waarbij cardiotoxiciteit voor deze AIDS-KS-patiënten zorgwekkend zou worden (> 400 mg/m²) zou meer dan 20 kuren met Caelyx vragen gedurende 40 tot 60 weken.
Er werden bovendien endomyocardiale biopsieën uitgevoerd bij8 patiënten met vaste tumoren die cumulatieve doses antracycline van 509 mg/m² - 1.680 mg/m² kregen.
Het bereik van de cardiotoxiciteitsscores volgens Billingham bedroeg graad 0 - 1,5.
Deze scores komen overeen met geen of lichte cardiale toxiciteit.
Tijdens het belangrijkste fase-III-onderzoek versus doxorubicine beantwoordden 58/509 (11,4%) van de gerandomiseerde patiënten (10 behandeld met 50 mg/m2 Caelyx om de 4 weken versus 48 behandeld met 60 mg/m2 doxorubicine om de 3 weken), aan de criteria voor cardiale toxiciteit tijdens de behandeling en/of follow-up, zoals die in het protocol vastgelegd waren.
Cardiale toxiciteit werd gedefinieerd als een daling van 20 punten of meer ten opzichte van de uitgangswaarde als de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) in rusttoestand binnen het normale bereik bleef, of als een daling van 10 punten of meer als de LVEF afweek (minder dan de onderste limiet voor normaal).
Geen van de 10 patiënten die Caelyx kregen en cardiale toxiciteit hadden volgens de criteria voor de LVEF, ontwikkelden tekenenen en symptomen van CHF.
10 van de 48 patiënten die doxorubicine kregen en cardiale toxiciteit hadden volgens de criteria voor de LVEF, ontwikkelden daarentegen tekenen en symptomen van CHF.
Bij patiënten met vaste tumoren, waaronder een subgroep van patiënten met mamma- en ovariumcarcinoom, die behandeld werden met een dosis van 50 mg/m² / cyclus met een levenslange cumulatieve dosis antracycline tot 1.532 mg/m², was de incidentie van klinisch significante cardiale dysfunctie laag.
Van de 418 patiënten behandeld met Caelyx 50 mg/m² / cyclus, bij wie initiële metingen van de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF), tenminste één follow-up meting en een beoordeling met een MUGA-scan werden uitgevoerd, hadden 88 patiënten een cumulatieve dosis antracycline van > 400 mg/m², d.w.z. een blootstelling die met de conventionele doxorubicine gepaard gaat met een verhoogd risico op cardiovasculaire toxiciteit.
Slechts 13 van deze 88 patiënten (15%) hadden ten minste één klinisch significante verandering van de LVEF, gedefinieerd als een LVEF- waarde van minder dan 45% of een vermindering met ten minste 20 punten van de initiële waarde.
Bovendien zette slechts 1 patiënt (cumulatieve dosis antracycline van 944 mg/m²) de onderzoeksbehandeling stop vanwege klinische symptomen van congestieve decompensatio cordis.
Net zoals het geval is met andere antineoplastische agentia die het DNA aantasten, werden secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplasie gerapporteerd bij patiënten die een combinatietherapie met doxorubicine kregen.
Daarom dient elke patiënt die met doxorubicine behandeld wordt onder hematologische controle gehouden te worden.
Hoewel tot op heden plaatselijke necrose tengevolge van extravasatie slechts zeer zelden werd gemeld, wordt Caelyx als irriterend beschouwd.
Uit dierproeven blijkt dat toediening van doxorubicinehydrochloride als een liposomale formulering, de kans op extravasatieverwonding reduceert.
Als tekenen of symptomen van extravasatie (bijvoorbeeld een stekend gevoel, erytheem) optreden, onderbreek de infusie onmiddellijk en start opnieuw in een andere ader.
Teneinde de plaatselijke reactie te verlichten, kan het raadzaam zijn gedurende 30 minuten ijs op de plaats van de extravasatie aan te brengen.
Caelyx mag niet intramusculair of subcutaan toegediend worden.
22 Het hernieuwd optreden van huidreacties doordat vooraf radiotherapie toegepast werd, kwam zelden voor bij toediening van Caelyx.
Sinds Caelyx in de handel is gebracht, werden zeer zelden ernstige huidaandoeningen met inbegrip van erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse gemeld.
Bij patiënten die behandeld worden met Caelyx, zijn soms gevallen van veneuze trombo-embolie, waaronder tromboflebitis, veneuze trombose en longembolie, gezien.
Echter, omdat patiënten met kanker een verhoogd risico op trombo-embolische ziekte hebben, kan een causaal verband niet worden vastgesteld.
4.9 Overdosering
Acute overdosering met doxorubicinehydrochloride verergert de toxische effecten van mucositis, leukopenie en trombocytopenie.
De behandeling van een acute overdosis bij een patiënt met ernstige myelosuppressie bestaat uit ziekenhuisopname, antibiotica, bloedplaatjes- en granulocytentransfusies en een symptomatische behandeling van mucositis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Cytotoxische stoffen (antracyclines en verwante stoffen), ATC- code:
L01DB.
Het werkzame bestanddeel van Caelyx is doxorubicinehydrochloride, een cytotoxisch antracyclineantibioticum, verkregen uit Streptomyces peucetius var. caesius.
Het exacte mechanisme van de antitumoractiviteit van doxorubicine is onbekend.
In het algemeen wordt aangenomen dat de blokkering van DNA, RNA en de proteïnesynthese verantwoordelijk is voor het merendeel van de cytotoxische effecten.
Dit is waarschijnlijk het resultaat van intercalatie van de antracycline tussen belendende baseparen van de dubbele DNA-spiraal waardoor het ontrollen voor replicatie wordt voorkomen.
Een gerandomiseerd fase-III-onderzoek met Caelyx versus doxorubicine bij patiënten met metastaserend mammacarcinoom werd bij 509 patiënten voltooid.
Er werd beantwoord aan de doelstelling die de non-inferioriteit tussen Caelyx en doxorubicine aantoont, zoals die in het protocol vastgelegd was; de hazard ratio (HR) voor progressive-free survival (PFS) bedroeg 1,00 (95% CI met HR=0,82 â 1,22).
De HR-behandeling voor PFS aangepast aan de prognostische variabelen, kwam overeen met PFS voor de ITT-populatie.
Het voornaamste onderzoek naar cardiale toxiciteit toonde aan dat het risico op het ontwikkelen van een hartaandoening in functie van cumulatieve dosis antracycline, aanzienlijk lager lag bij Caelyx dan 2 bij doxorubicine (HR=3,16, p < 0,001).
Bij doses van meer dan 450 mg/m werden bij Caelyx geen hartaandoeningen gemeld.
Een vergelijkend fase-III-onderzoek met Caelyx versus topotecan bij patiënten met epitheliale ovariumkanker waarbij een eerstelijnsbehandeling met een chemotherapie op basis van platina gefaald had, werd bij 474 patiënten voltooid.
Er was een voordeel in de overall survival (OS) voor patiënten die met Caelyx behandeld worden ten opzichte van patiënten die met topotecan behandeld worden, zoals aangeduid door een hazard ratio (HR) van 1,216 (95% CI; 1,000, 1,478), p=0,050.
De overlevingskansen na 1, 2 en 3 jaar waren respectievelijk 56,3%, 34,7% en 20,2% voor Caelyx, ten opzichte van 54,0%, 23,6% en 13,2% voor topotecan.
23 Voor de subgroep van patiënten met platinum-gevoelige ziekte was het verschil groter:
HR van 1,432 (95% CI; 1,066, 1,923), p=0,017.
De overlevingskansen na 1, 2 en 3 jaar waren respectievelijk 74,1%, 51,2% en 28,4% voor Caelyx, ten opzichte van 66,2%, 31,0% en 17,5% voor topotecan.
De behandelingen waren gelijkaardig voor de subgroep van patiënten die refractair zijn tegen platina:
HR van 1,069 (95% CI; 0,823, 1,387), p=0,618.
De overlevingskansen na 1, 2 en 3 jaar waren respectievelijk 41,5%, 21,1% en 13,8% voor Caelyx, ten opzichte van 43,2%, 17,2% en 9,5% voor topotecan.
Een gerandomiseerd, parallelgroep, open-label, fase-III-multicenteronderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid van Caelyx plus bortezomib combinatietherapie werd vergeleken met bortezomib monotherapie bij patiënten met multipel myeloom die ten minste 1 eerdere behandeling hebben gekregen en die geen verbetering ondervonden terwijl ze een op antracycline gebaseerde therapie kregen, werd uitgevoerd bij 646 patiënten.
Er was een significante verbetering in het primaire eindpunt van de tijd tot progressie (TTP) voor patiënten behandeld met de combinatietherapie van Caelyx plus bortezomib vergeleken met patiënten behandeld met de bortezomib monotherapie zoals aangetoond door een risicoreductie (RR) van 35% (95% CI; 21-47%), p < 0,0001, gebaseerd op 407 TTP- gevallen.
De mediane TTP was 6,9 maanden voor de patiënten uit de bortezomib monotherapiegroep vergeleken met 8,9 maanden voor de patiënten uit de Caelyx plus bortezomib combinatietherapiegroep.
Een in het protocol gedefinieerde interimanalyse (gebaseerd op 249 TTP- gevallen) leidde tot vroege stopzetting van het onderzoek vanwege werkzaamheid.
Deze interimanalyse vertoonde een TTP-risicoreductie van 45% (95% CI; 29-57%), p < 0,0001.
De mediane TTP was 6,5 maanden voor de patiënten uit de bortezomib monotherapiegroep vergeleken met 9,3 maanden voor de patiënten uit de Caelyx plus bortezomib combinatietherapiegroep.
Deze resultaten vormen, hoewel niet volledig uitgewerkt, de basis voor de in het protocol gedefinieerde eindanalyse.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Caelyx is een lang-circulerende, gepegyleerde liposoomformulering van doxorubicinehydrochloride.
Gepegyleerde liposomen bevatten oppervlakte-geënte segmenten van het hydrofiele polymeer methoxypolyethyleenglycol (MPEG).
Deze lineaire MPEG-groepen lopen vanaf het oppervlak van de liposoom naar buiten en creëren een beschermende laag waardoor interactie tussen het dubbellagige membraan van het lipide en de plasmacomponenten wordt gereduceerd.
Hierdoor kunnen de Caelyx- liposomen langere tijd in de bloedstroom circuleren.
Gepegyleerde liposomen zijn klein genoeg (gemiddelde diameter van ongeveer 100 nm) om intact (extravasaat) door de defecte bloedvaten te passeren die de tumoren voeden.
Het bewijs van penetratie van gepegyleerde liposomen vanuit de bloedvaten en hun intrede en accumulatie in de tumoren werd vastgesteld bij muizen met C- 26 coloncarcinomatumoren en bij transgene muizen met KS-achtige laesies.
De gepegyleerde liposomen hebben tevens een lipidematrix met lage permeabiliteit en een intern waterhoudend buffersysteem waardoor, in combinatie, doxorubicinehydrochloride ingekapseld blijft gedurende de tijd dat het liposoom in de bloedstroom aanwezig is.
De plasmafarmacokinetiek van Caelyx in de mens wijkt significant af van die gerapporteerd in de literatuur voor standaard doxorubicinehydrochloridepreparaten.
Caelyx vertoonde een lineaire farmacokinetiek bij lagere doses (10 mg/m² - 20 mg/m²).
Over het dosisgebied van 10 mg/m² tot 60 mg/m² vertoonde Caelyx een niet-lineaire farmacokinetiek.
Standaard doxorubicinehydrochloride vertoont een uitgebreide weefselverdeling (verdelingsvolume:
700 tot 1.100 l/m²) en een snelle eliminatieklaring (24 tot 73 l/h/m²).
Daarmee in tegenstelling vormt het farmacokinetische profiel van Caelyx een indicatie voor het feit dat Caelyx hoofdzakelijk beperkt blijft tot het vasculaire vloeistofvolume en dat de klaring van doxorubicine uit het bloed afhankelijk is van de liposomale drager.
Doxorubicine komt vrij nadat extravasatie van de liposomen heeft plaatsgevonden en deze het weefselcompartiment bereikt hebben.
Bij equivalente doseringen liggen de plasmaconcentratie en AUC-waarden van Caelyx die voornamelijk gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride vertegenwoordigen (met 90% tot
24 95% van het gemeten doxorubicine) aanzienlijk hoger dan die verkregen met standaard doxorubicinehydrochloridepreparaten.
Caelyx mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride.
Populatiefarmacokinetiek De farmacokinetische eigenschappen van Caelyx werden onderzocht bij 120 patiënten uit 10 verschillende klinische onderzoeken met de methode van de populatiefarmacokinetiek.
De farmacokinetische eigenschappen van Caelyx over het dosisgebied van 10 mg/m² tot 60 mg/m² konden het best beschreven worden met een niet-lineair twee-compartimentenmodel met een input van orde nul en een Michaelis-Menten-eliminatie.
De gemiddelde intrinsieke klaring van Caelyx bedroeg 0,030 l/h/m² (spreiding 0,008 tot 0,152 l/h/m²) en het gemiddelde centrale distributievolume bedroeg 1,93 l/m² (spreiding 0,96 - 3,85 l/m²), wat het plasmavolume benadert.
De schijnbare halfwaardetijd ligt tussen 24 en 231 uur met een gemiddelde van 73,9 uur.
Patiënten met borstkanker De farmacokinetische eigenschappen van Caelyx bepaald bij 18 patiënten met een mammacarcinoom, waren vergelijkbaar met de farmacokinetiek bepaald in een grotere populatie van 120 patiënten met diverse kankers.
De gemiddelde intrinsieke klaring was 0,016 l/h/m² (spreiding 0,008 â 0,027 l/h/m²), het gemiddelde centrale distributievolume was 1,46 l/m² (spreiding 1,10 â 1,64 l/m²).
De gemiddelde schijnbare halfwaardetijd was 71,5 uur (spreiding 45,2 â 98,5 uur).
Patiënten met ovariumkanker De farmacokinetische eigenschappen van Caelyx bepaald bij 11 patiënten met een ovariumcarcinoom, waren vergelijkbaar met de farmacokinetiek bepaald in een grotere populatie van 120 patiënten met diverse kankers.
De gemiddelde intrinsieke klaring was 0,021 l/h/m² (spreiding 0,009 â 0,041 l/h/m²), het gemiddelde centrale distributievolume was 1,95 l/m² (spreiding 1,67 - 2,40 l/m²).
De gemiddelde schijnbare halfwaardetijd was 75,0 uur (spreiding 36,1 - 125 uur).
AIDS-KS-patiënten De plasmafarmacokinetiek van Caelyx is onderzocht bij 23 patiënten met KS die enkelvoudige doseringen kregen van 20 mg/m², toegediend in de vorm van een 30 minuten durende infusie.
De farmacokinetische parameters van Caelyx (voornamelijk bepaald door gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride en lage gehalten van niet-ingekapseld doxorubicinehydrochloride) vastgesteld na de 20 mg/m² doseringen zijn weergegeven in tabel 8.
Tabel 8.
Farmacokinetische parameters bij met Caelyx behandelde AIDS-KS- patiënten
Gemiddelde + standaarddeviatie
20 mg/m² (n=23) Parameter
Maximum plasmaconcentratie * (μ g/ml)
8,34 ± 0,49
*
Plasmaklaring (l/h/m²) Verdelingsvolume (l/m²) AUC (μ g/mlâ
h) λ 1 halfwaardetijd (uren) λ 2 halfwaardetijd (uren) Gemeten aan het eind van een infusie van 30 minuten
0,041 ± 0,004 2,72 ± 0,120 590,00 ± 58,7 5,2 ± 1,4 55,0 ± 4,8
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
25 Het toxiciteitsprofiel van Caelyx in onderzoeken met herhaalde doseringen bij dieren komt in grote lijnen overeen met het profiel dat werd gerapporteerd na langdurige infusies van standaard doxorubicinehydrochloride bij mensen.
De inkapseling van doxorubicinehydrochloride in gepegyleerde liposomen bij Caelyx resulteert in deze effecten, met een verschillende sterkte, als volgt:
Cardiotoxiciteit:
Onderzoeken bij konijnen toonden aan dat de cardiotoxiciteit van Caelyx lager is in vergelijking met de conventionele doxorubicinehydrochloridepreparaten.
Dermale toxiciteit:
Bij onderzoeken uitgevoerd op ratten en honden na herhaalde toediening van Caelyx, werden uitgesproken huidirriterende laesies en ulceraties vastgesteld bij klinisch relevante doseringen.
Bij het onderzoek bij honden kon men het optreden en de ernst van deze laesies verminderen door de dosis te verminderen of het doseringsinterval te verhogen.
Gelijksoortige huidlaesies bekend als palmair-plantaire erytrodysthesie zijn ook gemeld bij patiënten na langdurige intraveneuze infusie (zie rubriek 4.8).
Anafylactische respons:
Tijdens toxicologische onderzoeken bij honden met herhaalde doseringen werd een acute respons gekenmerkt door hypotensie, bleke slijmvliezen, speekselafscheiding, emesis en periodes van hyperactiviteit gevolgd door hypoactiviteit en lethargie vastgesteld na het toedienen van gepegyleerde liposomen (placebo).
Een gelijksoortige, maar minder uitgesproken respons werd ook waargenomen bij honden die met Caelyx en met standaard doxorubicine behandeld werden.
Hypotensie werd verminderd door een voorafgaande behandeling met antihistaminica.
De reactie was echter niet levensbedreigend en de honden herstelden snel na stopzetting van de behandeling.
Lokale toxiciteit:
Tolerantieonderzoeken naar subcutane reacties suggereren dat Caelyx tegenover standaard doxorubicinehydrochloride minder lokale irritatie of schade aan weefsel veroorzaakt na een mogelijke extravasatie.
Mutageniteit en carcinogeniteit:
Hoewel er geen onderzoeken met Caelyx werden uitgevoerd, is gebleken dat doxorubicinehydrochloride, het farmacologisch werkzaam bestanddeel van Caelyx, mutagene en carcinogene eigenschappen heeft.
Gepegyleerde placeboliposomen zijn noch mutageen noch genotoxisch.
Reproductietoxiciteit:
Bij muizen, na een eenmalige dosis van 36 mg/kg, resulteerde Caelyx in zwakke tot gematigde atrofie van ovarium en testikel.
Vermindering van het testikelgewicht en hypospermie werden waargenomen bij ratten na herhaalde doseringen van ⥠0,25 mg/kg/dag en diffuse degeneratie van de tubuli seminiferis en een opmerkelijke vermindering van de spermatogenese werden vastgesteld bij honden na herhaalde doseringen van 1 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).
Nefrotoxiciteit:
Een studie heeft aangetoond dat Caelyx met een eenmalige intraveneuze dosis van meer dan twee keer de klinische dosis renale toxiciteit bij apen veroorzaakt.
Renale toxiciteit werd waargenomen met nog lagere doses doxorubicine HCl bij ratten en konijnen.
Aangezien een evaluatie van de post-marketing databank met betrekking tot de veiligheid van Caelyx bij patiënten niet heeft gewezen op een significant risico op nefrotoxiciteit van Caelyx, zijn deze bevindingen bij apen mogelijk niet relevant voor de risicobeoordeling bij patiënten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
α -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)-Ï -methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout (MPEG-DSPE) volledig gehydrogeneerd sojafosfatidylcholine (HSPC) cholesterol ammoniumsulfaat sucrose
26 histidine water voor injecties zoutzuur natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
20 maanden
Na verdunning:
- Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C
tot 8 °C.
- Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Als het niet
onmiddellijk gebruikt wordt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product gebruikt wordt onder verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen onder normale omstandigheden niet meer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C.
- Gedeeltelijk gebruikte injectieflacons moeten weggegooid worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen injectieflacons, met een gesiliconiseerde grijze bromobutyl stop, en een aluminium afdichting, met een afleverbaar volume van 10 ml (20 mg) of 25 ml (50 mg).
Caelyx is verkrijgbaar in een verpakking met één of tien injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Gebruik geen materiaal waarin neerslag of andere deeltjes wordt aangetroffen.
Caelyx oplossing moet uiterst voorzichtig behandeld worden.
Het gebruik van handschoenen is verplicht.
Als Caelyx in contact komt met de huid of slijmvliezen, onmiddellijk en grondig wassen met water en zeep.
Caelyx moet worden behandeld en vernietigd op dezelfde manier als andere kankerbestrijdende geneesmiddelen overeenkomstig lokale voorschriften.
Bepaal de toe te dienen dosis Caelyx (gebaseerd op de aanbevolen dosering en de lichaamsoppervlakte van de patiënt).
Zuig de juiste hoeveelheid Caelyx op in een steriele injectiespuit.
Aseptische technieken altijd strikt toepassen aangezien in Caelyx geen conserveermiddel of bacteriostatisch middel aanwezig is.
Vóór toediening moet de zo nauwkeurig mogelijk bepaalde dosis Caelyx verdund worden in 5% (50 mg/ ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie.
Voor doses < 90 mg moet Caelyx verdund worden in 250 ml en voor doses ⥠90 mg, wordt Caelyx verdund in 500 ml.
Deze verdunning kan door middel van een infusie van 60 of 90 minuten worden toegediend zoals uitgelegd in rubriek 4.2.
27 Het gebruik van een ander verdunningsmiddel dan de 5% (50 mg/ ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie of de aanwezigheid van eventuele bacteriostatische middelen zoals benzylalcohol kan tot gevolg hebben dat Caelyx neerslaat.
Het wordt aanbevolen de infuuslijn voor Caelyx aan te sluiten via de zijklep van een intraveneus infuus met 5% (50 mg/ ml) glucose.
De infusie mag in een perifere vene worden toegediend.
Niet gebruiken met in-line filters.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B - 1180 Brussel, België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 96/ 011/ 001 EU/ 1/ 96/ 011/ 002 EU/ 1/ 96/ 011/ 003 EU/ 1/ 96/ 011/ 004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 juni 1996 Datum van laatste hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
28 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
29 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
SP Labo, Industriepark 30, 2220, Heist-op-den-Berg, België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
(Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in de versie van juni 2007, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.
Risicobeheersingsplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in de versie van 1 juni 2007 van het risicobeheersingsplan, gepresenteerd in module 1.8.2 van de de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.
Zoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend: ⢠wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt ⢠op verzoek van de EMEA
30 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
31 A.
ETIKETTERING
32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CAELYX DOOSJE 20 mg/ 10 ml â 1 injectieflacon CAELYX DOOSJE 20 mg/ 10 ml â 10 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Caelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén ml Caelyx bevat 2 mg gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: α -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)-Ï - methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout, volledig gehydrogeneerd sojafosfatidylcholine, cholesterol, ammoniumsulfaat, sucrose, histidine, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon 10 injectieflacons 20 mg/ 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na verdunning in 5% (50 mg/ ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
MAG NIET ONDERLING VERWISSELD WORDEN MET ANDERE FORMULERINGEN VAN DOXORUBICINEHYDROCHLORIDE.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
33 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gedeeltelijk gebruikte injectieflacons dienen vernietigd te worden.
Caelyx moet worden behandeld en vernietigd op dezelfde manier als andere cytotoxische geneesmiddelen.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 96/ 011/ 001 (1 injectieflacon) EU/ 1/ 96/ 011/ 002 (10 injectieflacons)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Caelyx 20 mg/ 10 ml
34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CAELYX DOOSJE 50 mg/ 25 ml â 1 injectieflacon CAELYX DOOSJE 50 mg/ 25 ml â 10 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Caelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén ml Caelyx bevat 2 mg gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: α -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)-Ï - methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout, volledig gehydrogeneerd sojafosfatidylcholine, cholesterol, ammoniumsulfaat, sucrose, histidine, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon 10 injectieflacons 50 mg/ 25 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na verdunning in 5% (50 mg/ ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
MAG NIET ONDERLING VERWISSELD WORDEN MET ANDERE FORMULERINGEN VAN DOXORUBICINEHYDROCHLORIDE.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
35 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gedeeltelijk gebruikte injectieflacons dienen vernietigd te worden.
Caelyx moet worden behandeld en vernietigd op dezelfde manier als andere cytotoxische geneesmiddelen.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 96/ 011/ 003 (1 injectieflacon) EU/ 1/ 96/ 011/ 004 (10 injectieflacons)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Caelyx 50 mg/ 25 ml
36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
CAELYX ETIKET 20 mg/ 10 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
Caelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
20 mg/ 10 ml
6.
OVERIGE
37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
CAELYX ETIKET 50 mg/ 25 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
Caelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
50 mg/ 25 ml
6.
OVERIGE
38 B.
BIJSLUITER
39 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Caelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Caelyx en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Caelyx gebruikt 3.
Hoe wordt Caelyx gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Caelyx 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CAELYX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Caelyx is een middel tegen tumor.
Caelyx wordt gebruikt voor de behandeling van borstkanker bij patiënten met een risico op hartproblemen.
Caelyx wordt eveneens gebruikt voor de behandeling van ovariumkanker.
Het wordt gebruikt om kankercellen te doden, de afmetingen van de tumor te verkleinen, de groei van de tumor te vertragen en uw overlevingskansen te verhogen.
Caelyx wordt ook gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel, bortezomib, voor de behandeling van multipel myeloom, een vorm van bloedkanker bij patiënten die ten minste 1 eerdere behandeling hebben gekregen.
Caelyx wordt ook gebruikt om een verbetering te bewerkstelligen in uw Kaposi-sarcoom, inclusief het verzwakken, verlichten en zelfs het krimpen van de kanker.
Andere symptomen van Kaposi-sarcoom, zoals zwelling rond de tumor, kunnen ook verbeteren of verdwijnen.
Caelyx bevat een geneesmiddel dat op zodanige wijze een interactie met cellen aangaat dat de kankercellen selectief worden gedood.
Het doxorubicinehydrochloride in Caelyx is ingekapseld in kleine bolletjes die gepegyleerde liposomen worden genoemd en die helpen het geneesmiddel van de bloedstroom naar het door kanker aangetaste weefsel te brengen, eerder dan naar gezond normaal weefsel.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CAELYX GEBRUIKT
Gebruik Caelyx niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor doxorubicinehydrochloride of voor één van de andere
bestanddelen van Caelyx.
Wees extra voorzichtig met Caelyx
- als u behandeld wordt voor hart- of leverziekte;
40
- als u aan suikerziekte lijdt, aangezien Caelyx suiker bevat, hetgeen een aanpassing van de
behandeling van uw suikerziekte kan vergen;
- als u Kaposi-sarcoom hebt en onlangs een ingreep heeft ondergaan om uw milt weg te nemen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker
- als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor
geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
- over andere kankerbestrijdende behandelingen waaraan u bent of was onderworpen, aangezien
bijzondere aandacht besteed dient te worden aan behandelingen die het aantal witte bloedcellen doen verminderen, aangezien dit een verdere vermindering van het aantal witte bloedcellen kan veroorzaken.
Weet u niet met zekerheid welke behandelingen u heeft gekregen of aan welke ziekten u heeft geleden, dan wordt u verzocht dit ook met uw arts te bespreken.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Aangezien de werkzame stof doxorubicinehydrochloride in Caelyx aangeboren afwijkingen kan veroorzaken, dient u het uw arts te vertellen als u denkt dat u zwanger bent.
U zult moeten vermijden zwanger te worden terwijl u of uw partner Caelyx krijgt, evenals gedurende de zes maanden na stopzetting van de behandeling met Caelyx.
Aangezien doxorubicinehydrochloride schadelijk kan zijn bij het geven van borstvoeding, moet de borstvoeding stopgezet worden vóór het begin van de behandeling met Caelyx.
Medische deskundigen bevelen aan dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen geval borstvoeding geven aan hun kinderen om overdracht van HIV te vermijden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of gebruik geen werktuigen of machines als u zich vermoeid of slaperig voelt tijdens de behandeling met Caelyx.
3.
HOE WORDT CAELYX GEBRUIKT
Caelyx is een bijzondere formulering.
Het mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride.
Caelyx zal u door uw arts worden toegediend.
Dit geschiedt in de vorm van een druppelinfusie in een ader.
Afhankelijk van de dosis en de indicatie kan dit tussen 30 minuten en meer dan een uur (d. w. z.
90 minuten) in beslag nemen.
Als u wordt behandeld voor borstkanker of ovariumkanker, zal Caelyx worden toegediend in een dosis van 50 mg per vierkante meter van uw lichaamsoppervlakte (op basis van uw lengte en uw gewicht).
De toediening wordt om de 4 weken herhaald, zolang de ziekte zich niet verder uitbreidt en u in staat bent de behandeling te verdragen.
Als u wordt behandeld voor multipel myeloom, en al ten minste 1 eerdere behandeling heeft gekregen, zal Caelyx worden toegediend in een dosis van 30 mg per vierkante meter van uw lichaams- oppervlakte (op basis van uw lengte en uw gewicht) als een 1 uur durende intraveneus infuus op Dag 4 van de 3 weken durende behandeling met bortezomib onmiddellijk na het infuus met bortezomib.
De dosis wordt herhaald zolang u voldoende respons vertoont en de behandeling verdraagt.
Indien u wordt behandeld voor Kaposi-sarcoom, zal Caelyx worden toegediend in een dosis van 20 mg per vierkante meter van uw lichaamsoppervlakte (op basis van uw lengte en uw gewicht).
De toediening wordt herhaald om de 2 tot 3 weken gedurende een periode van 2 - 3 maanden, daarna zo vaak als het nodig is om de verbetering van uw toestand te handhaven.
Wat u moet doen als u meer van Caelyx heeft gebruikt dan u zou mogen
41 Acute overdosering verergert de bijwerkingen zoals pijn in de mond of vermindert het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes in het bloed.
De behandeling zal de toediening van antibiotica, transfusies van bloedplaatjes, het aanwenden van factoren die de productie van witte bloedcellen opwekken en de symptomatische behandeling van pijn in de mond omvatten.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Caelyx bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Tijdens de infusie van Caelyx kunnen de volgende reacties zich voordoen: roodheid in het gelaat, kortademigheid, hoofdpijn, rillingen, rugpijn, beklemmend gevoel op de borst en/ of de keel, keelpijn, lage of verhoogde bloeddruk, snelle hartslag, zwelling van het gelaat, koorts, duizeligheid, misselijkheid, spijsverteringsstoornissen, jeuk, huiduitslag en zweten.
In zeer zeldzame gevallen traden stuiptrekkingen (convulsies) op.
Pijn of zwellen van de huid op de infusieplaats kan ook voorkomen.
Als de infusie pijn doet of als u een stekend gevoel ervaart terwijl u een dosis Caelyx toegediend krijgt, dient u onmiddellijk uw arts te raadplegen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als:
- u rode, pijnlijke huid op handen of voeten krijgt,
- uw huid pijnlijk rood wordt en/ of als u blaasjes krijgt op uw lichaam of in uw mond,
- u hartproblemen krijgt,
- u mondzweren krijgt,
- u koorts krijgt of andere ontstekingsverschijnselen krijgt,
- u plotseling last hebt van kortademigheid of stekende pijn op de borst die kan verergeren
wanneer u diep ademhaalt of hoest,
- u een zwelling, warmte of gevoeligheid krijgt in de zachte weefsels van uw been, soms met pijn
die toeneemt wanneer u staat of loopt.
Tussen de infusies kan het volgende optreden:
- roodheid, zwelling en zweren op handpalmen en voetzolen.
Deze bijwerkingen werden vaak
waargenomen en zijn soms ernstig.
In ernstige gevallen kunnen deze bijwerkingen bepaalde dagelijkse activiteiten beïnvloeden, en kan het 4 weken of langer duren vooraleer ze volledig verdwenen zijn.
Uw arts kan het nodig achten de volgende behandeling uit te stellen en/ of de dosis te verminderen (zie hieronder Strategieën voor de preventie en de behandeling van een handpalm-voetzoolsyndroom);
- pijn of zweren in de mond of keel, misselijkheid, braken, maagpijn, diarree, verstopping, spruw
(schimmelinfectie in de mond), zweren in de neus, bloeden uit de neus, koortslip, verlies van de eetlust, gewichtsverlies en ontsteking van de tong;
- een vermindering van het aantal witte bloedcellen, waardoor de kans op ontsteking kan
verhogen.
Anemie (vermindering van rode bloedcellen) kan vermoeidheid veroorzaken en een lager aantal bloedplaatjes kan het risico op bloedingen verhogen.
In zeldzame gevallen kan een laag aantal witte bloedcellen leiden tot ernstige ontstekingen.
Laboratoriumwaarden betreffende de leverfunctie kunnen zowel dalen als stijgen tijdens de Caelyx-behandeling.
Door de mogelijke wijzigingen in de bloedcellen zullen regelmatig bloedtesten moeten worden uitgevoerd.
Uit een klinische onderzoek bij patiënten met AIDS-KS, waarin Caelyx werd vergeleken met een andere behandeling (bleomycine/ vincristine), bleek dat er mogelijk een hoger risico op sommige infecties was met Caelyx.
In tegenstelling tot de ervaring bij patiënten met een met AIDS geassocieeerd KS was het gevaar voor infecties bij de patiënten behandeld met Caelyx aanzienlijk lager, wanneer vergeleken werd met een standaard behandeling voor ovariumkanker (topotecan).
Het risico op lage bloedtellingen en infecties lag even laag in studies met borstkanker.
Sommige van deze effecten kunnen te wijten zijn aan uw ziekte en niet aan Caelyx;
42
- algemeen gevoel van vermoeidheid, slaperigheid, verwardheid, duizeligheid, slapte, pijn in de
botten, pijn in de borst, spierpijn, kramp in de benen of opgezwollen benen, algemene zwelling, ontsteking van het netvlies (lichtdetecterend membraan van het oog), verhoogde traanproductie, troebel zicht, tintelingen en gevoel van naaldprikken of pijn in handen en voeten;
- haaruitval, ontsteking van haarfollikelen, schilferende huid, ontsteking of uitslag, afwijkende
huidpigmentatie (ontkleuring) en nagelafwijking;
- hartproblemen, bv. onregelmatige hartslag, verwijde bloedvaten;
- koorts, verhoogde temperatuur of andere tekenen van ontsteking die veroorzaakt kunnen
worden door uw ziekte;
- ademhalingsproblemen zoals moeilijk ademen of hoesten, wat verband kan houden met
ontstekingen die u heeft als gevolg van uw ziekte;
- als u tevoren huidreacties had tijdens radiotherapie, zoals pijn, rode en droge huid, kan dit ook
voorkomen met Caelyx.
Andere bijwerkingen die kunnen voorkomen bij een combinatie van Caelyx en bortezomib zijn:
- gewrichtspijn, verminderde of abnormale gevoeligheid voor prikkelingen, ontsteking van het
hoornvlies (cornea), rode ogen, roodheid van de balzak (scrotum).
Wanneer Caelyx alleen wordt gebruikt, zullen sommige bijverschijnselen vermoedelijk niet voorkomen en sommige zijn helemaal niet voorgekomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Strategieën voor de preventie en de behandeling van een handpalm-voetzoolsyndroom:
Elke dag gedurende 4 tot 7 dagen onmiddellijk na de behandeling met Caelyx moet u:
- uw handen en/ of voeten zo mogelijk in een bad met koud water dompelen (bijv. tijdens het tv-
kijken, het lezen of het luisteren naar de radio);
- uw handen en voeten onbedekt houden (geen handschoenen, sokken, enz.);
- op koele plaatsen blijven;
- bij heet weer koele baden nemen;
- intensieve inspanningen die trauma aan de voeten zouden kunnen veroorzaken (bijv. joggen)
vermijden;
- blootstelling van de huid aan zeer heet water vermijden (bijv. jacuzzi, sauna);
- vermijden nauwzittend schoeisel of schoenen met hoge hakken te dragen.
Pyridoxine (Vitamine B6):
- Vitamine B6 is beschikbaar zonder voorschrift.
- Neem 50 - 150 mg/ dag, te beginnen bij de eerste tekens van roodheid of tintelingen.
5.
HOE BEWAART U CAELYX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Na verdunning:
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C tot 8 °C.
Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk gebruikt wordt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product gebruikt wordt onder verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen onder normale omstandigheden niet meer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C.
Gedeeltelijk gebruikte injectieflacons moeten vernietigd worden.
Gebruik Caelyx niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
43 Gebruik Caelyx niet als u bemerkt dat het duidelijk neerslag vertoont of welke andere deeltjes dan ook.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Caelyx
- Het werkzame bestanddeel is doxorubicinehydrochloride.
Eén ml Caelyx bevat 2 mg
doxorubicinehydrochloride in een gepegyleerde liposomale formulering.
- De andere bestanddelen zijn α -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)-Ï -
methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout (MPEG-DSPE), volledig gehydrogeneerde sojafosfatidylcholine (HSPC), cholesterol, ammoniumsulfaat, sucrose, histidine, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.
Caelyx concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie: injectieflacons met 10 ml (20 mg) of 25 ml (50 mg).
Hoe ziet Caelyx er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De oplossing voor intraveneuze infusie is steriel, doorzichtig en rood.
Caelyx is verkrijgbaar in een verpakking met één of tien injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B- 1180 Brussel, België.
Fabrikant:
SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten
44 Tlf: + 45-44 39 50 00
Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Ãsterreich Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
45 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
46 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg (zie rubriek 3):
Er moet voorzichtig worden omgesprongen met Caelyx-oplossing.
Het gebruik van handschoenen is verplicht.
Als Caelyx in contact komt met de huid of de slijmvliezen, moet onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen.
Caelyx moet behandeld en vernietigd worden op dezelfde manier als andere kankerbestrijdende middelen in overeenstemming met lokale vereisten.
Bepaal de dosis Caelyx die moet worden toegediend (gebaseerd op de aanbevolen dosering en de lichaamsoppervlakte van de patiënt).
Zuig de juiste hoeveelheid Caelyx op in een steriele spuit.
Er moet absoluut strikt op toegezien worden dat aseptisch gewerkt wordt want Caelyx bevat geen conserveermiddel of bacteriostatisch middel.
De geschikte dosis Caelyx moet vóór toediening verdund worden in een 5% (50 mg/ ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie.
Voor doses < 90 mg moet Caelyx in 250 ml verdund worden, voor doses ⥠90 mg wordt Caelyx verdund in 500 ml.
Om het risico op infusiereacties te minimaliseren, moet de initiële dosis toegediend worden met een debiet van niet meer dan 1 mg/ minuut.
Als er geen infusiereacties optreden, mogen de volgende infusies van Caelyx over een periode van 60 minuten worden toegediend.
Tijdens klinische onderzoeken naar borstkanker werd bij patiënten die een infusiereactie ondervonden toegestaan de toediening van intraveneuze infusie als volgt aan te passen:
5% van de totale dosis werd langzaam toegediend per intraveneuze infusie gedurende de eerste 15 minuten.
Indien geen reactie optrad, werd de infusiesnelheid verdubbeld gedurende de volgende 15 minuten.
Indien het product goed werd verdragen, werd de volledige dosis toegediend gedurende het volgende uur.
De totale infusieduur bedroeg 90 minuten.
Als de patiënt vroegtijdige symptomen of tekens van een infusiereactie vertoont, moet de infusie onmiddellijk stopgezet worden, moet een passende premedicatie worden toegediend (antihistaminicum en/ of kortwerkend corticosteroïd) en moet met een lagere snelheid herbegonnen worden.
Het gebruik van een ander verdunningsmiddel dan 5% (50 mg/ ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie of de aanwezigheid van eventuele bacteriostatische middelen zoals benzylalcohol kunnen tot gevolg hebben dat Caelyx neerslaat.
Het wordt aanbevolen de Caelyx-infuuslijn aan te sluiten via de zijklep van een intraveneus infuus van een 5% (50 mg/ ml) glucose.
De infusie mag in een perifere vene worden toegediend.
Niet gebruiken met in-line filters.
47
| human medication | Caelyx |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/379
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CANCIDAS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Cancidas?
Cancidas is een poeder waarmee een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.
Het bevat de werkzame stof caspofungine.
Wanneer wordt Cancidas voorgeschreven?
Cancidas is een geneesmiddel tegen schimmelinfecties.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen, jongvolwassenen en kinderen met: ⢠invasieve candidiasis (een soort schimmelinfectie veroorzaakt door de schimmel Candida); ⢠invasieve aspergillose (een ander soort schimmelinfectie veroorzaakt door de schimmel Aspergillus) wanneer de patiënt niet reageert op amfotericine B of itraconazol (andere geneesmiddelen tegen schimmelinfecties) of deze geneesmiddelen niet verdraagt; ⢠vermoede schimmelinfecties (zoals die veroorzaakt door Candida of Aspergillus) wanneer bij de patiënt sprake is van koorts en neutropenie (tekort aan witte bloedcellen).
Dit wordt â empirische behandelingâ genoemd: de behandeling wordt gestart op basis van observatie van de patiënt voordat de arts bevestiging van de ziekte heeft gekregen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Cancidas gebruikt?
De behandeling met Cancidas moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van invasieve schimmelinfecties.
Cancidas moet voor gebruik worden opgelost in een oplosmiddel dat geen glucose bevat.
Het wordt eenmaal daags toegediend door langzame intraveneuze infusie gedurende ongeveer een uur.
Bij volwassenen begint de behandeling met een oplaaddosis van 70 mg, gevolgd door een dagelijkse dosis van 50 mg (70 mg als de patiënt zwaarder is dan 80 kg).
Een lagere dosering kan noodzakelijk zijn bij volwassenen die een matige leverfunctiestoornis hebben.
Bij patiënten tussen 12 maanden en 17 jaar is de dosis afhankelijk van het lichaamsoppervlak (berekend aan de hand van de lengte en het gewicht van het kind).
Cancidas moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 maanden, omdat het in deze leeftijdsgroep niet voldoende onderzocht is.
De behandeling moet na genezing van de infectie nog maximaal twee weken worden voortgezet.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Cancidas?
De werkzame stof in Cancidas, caspofungine, behoort tot een groep geneesmiddelen tegen schimmelinfecties die â echinocandinenâ worden genoemd.
Het middel verstoort de vorming van een bestanddeel (glucaanpolysacharide) van de schimmelcelwand, die de schimmel nodig heeft om te blijven leven en te groeien.
Schimmelcellen die met Cancidas zijn behandeld, hebben onvolledige of gebrekkige celwanden.
Hierdoor worden de cellen kwetsbaar en kunnen ze niet groeien.
Het overzicht van schimmels waartegen Cancidas werkzaam is, staat vermeld in de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Hoe is Cancidas onderzocht?
Cancidas werd onderzocht in vijf hoofdstudies.
Drie studies keken naar de effecten van Cancidas in de behandeling van invasieve candidiasis of aspergillose: aan een studie deden 239 volwassenen met invasieve candidiasis mee, aan een andere 69 volwassenen met invasieve aspergillose en aan de derde studie deden 49 patiënten mee in de leeftijd van zes maanden tot 17 jaar met ofwel candidiasis ofwel aspergillose.
In de studie onder volwassenen met invasieve candidiasis werd Cancidas vergeleken met intraveneus toegediende amfotericine B.
Voor de empirische behandeling van patiënten met koorts en neutropenie werd Cancidas vergeleken met amfotericine B in twee studies: aan de ene studie namen 1 111 volwassenen deel en aan de tweede 82 patiënten tussen twee en 17 jaar oud.
In alle vijf studies was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid het aantal patiënten dat op de behandeling reageerde.
Dit is gebaseerd op de verbetering van de symptomen en op een aantal andere criteria, zoals eliminatie van de schimmel uit patiëntenmonsters.
Welke voordelen bleek Cancidas tijdens de studies te hebben?
Bij invasieve candidiasis vertoonde 73% van de met Cancidas behandelde volwassen patiënten die konden worden beoordeeld, een positieve respons (80 van de 109), vergeleken met 62% van de met amfotericine B behandelde volwassenen (71 van de 115).
Bij invasieve aspergillose vertoonde 41% van de volwassenen een positieve respons aan het einde van de studie (26 van de 63).
Van de volwassenen die niet reageerden op andere behandelingen, reageerde 36% op Cancidas (19 van de 53).
Van degenen die de andere behandelingen niet verdroegen, reageeerde 70% op Cancidas (7 van de 10).
Vergelijkbare resultaten waren te zien bij kinderen en jongvolwassenen:
50% van degenen met invasieve candidiasis (5 van de 10) en 81% van degenen met invasieve aspergillose (30 van de 37) reageerden op Cancidas.
Wat betreft de empirische behandeling van patiënten met koorts en neutropenie bleek Cancidas even werkzaam als amfotericine B.
In de studie onder volwassenen vertoonde 34% van beide groepen een positieve respons.
Vergelijkbare resultaten werden geboekt in de studie onder kinderen en jongvolwassenen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Cancidas in?
De meest voorkomende bijwerking van Cancidas (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is koorts.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Cancidas.
Cancidas mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor caspofungine of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Cancidas goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Cancidas groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van invasieve candidiasis of aspergillose en empirische behandeling van veronderstelde schimmelinfecties bij volwassen of pediatrische patiënten.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cancidas.
De handelsvergunning voor Cancidas werd oorspronkelijk verleend onder â uitzonderlijke omstandighedenâ, omdat er op het moment van goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar was.
Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie had aangeleverd, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 29 september 2006 niet langer van kracht.
2/3 Overige informatie over Cancidas:
De Europese Commissie heeft op 24 oktober 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Caspofungin MSD verleend aan Merck Sharpe and Dohme Limited.
De naam van het geneesmiddel werd op 9 april 2003 gewijzigd in Cancidas.
Deze vergunning werd op 24 oktober 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Cancidas.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/01/196/001
Cancidas
50 mg
poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intravenous gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
1 injectieflacon
EU/1/01/196/003
Cancidas
70 mg
poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intravenous gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
1 injectieflacon
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CANCIDAS 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 50 mg caspofungin (als acetaat).
Elke 50 mg injectieflacon bevat 35,7 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Wit tot gebroken wit, compact, gevriesdroogd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
⢠Behandeling van invasieve candidiasis bij volwassen patiënten of kinderen. ⢠Behandeling van invasieve aspergillose bij volwassen patiënten of kinderen die niet reageren op amfotericine B, toedieningsvormen van amfotericine B met lipiden en/of itraconazol of deze niet verdragen.
Niet reageren wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of geen verbetering na minimaal 7 dagen therapeutische doses van een effectieve schimmeldodende therapie. ⢠Empirische therapie voor vermoede schimmelinfecties (zoals Candida of Aspergillus) bij volwassen patiënten of kinderen met koorts en neutropenie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
CANCIDAS moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van invasieve schimmelinfecties.
Na reconstitutie en verdunning moet de oplossing worden toegediend via een langzaam intraveneuze infusie van ongeveer 1 uur.
CANCIDAS mag niet met andere geneesmiddelen worden gemengd of gelijktijdig worden geïnfundeerd omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, additiva of geneesmiddelen.
GEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN, omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.
Voor aanwijzingen voor reconstitutie, zie rubriek 6.6.
Injectieflacons met 70 mg en 50 mg zijn beschikbaar.
CANCIDAS moet éénmaal daags als infuus worden toegediend.
Dosering bij volwassen patiënten Op dag 1 moet een eenmalige oplaaddosis van 70 mg worden toegediend, nadien gevolgd door 50 mg daags.
Bij patiënten die meer wegen dan 80 kg wordt, na de initiële 70 mg oplaaddosis, CANCIDAS 70 mg daags aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Doses hoger dan 70 mg daags zijn niet voldoende bestudeerd.
De dosis hoeft niet op basis van geslacht of ras te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
2 Dosering bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar) Bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) moet de dosering worden gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt (zie Instructies voor gebruik bij kinderen, Mosteller 1 -formule).
Voor alle indicaties moet op Dag 1 een eenmalige oplaaddosis van 70 mg/m2 (de dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden toegediend, daarna gevolgd door 50 mg / m2 daags (de dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg daags).
Als de dosis van 50 mg/m2 daags goed wordt verdragen maar geen adequate klinische respons geeft, kan de dagelijkse dosis worden verhoogd naar 70 mg/m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg).
De effectiviteit en veiligheid van CANCIDAS zijn niet voldoende onderzocht in klinisch onderzoek bij pasgeborenen en zuigelingen die jonger zijn dan 12 maanden.
Bij behandeling van deze leeftijdsgroep is voorzichtigheid geboden.
Er zijn beperkte gegevens die suggereren dat CANCIDAS 25 mg/m2 daags bij pasgeborenen en zuigelingen (jonger dan 3 maanden oud) en 50 mg/m2 daags bij jonge kinderen (3 tot 11 maanden oud) overwogen kan worden (zie rubriek 5.2).
Duur van de behandeling De duur van empirische therapie dient op basis van de klinische respons van de patiënt te worden vastgesteld.
De therapie dient tot 72 uur nadat de neutropenie (ANC⥠500) is verdwenen, te worden voortgezet.
Patiënten bij wie een schimmelinfectie is gediagnosticeerd, dienen minimaal 14 dagen te worden behandeld; de behandeling dient minstens zeven dagen nadat zowel de neutropenie als de klinische verschijnselen zijn verdwenen, te worden voortgezet.
De duur van de behandeling van invasieve candidiasis moet worden gebaseerd op de klinische en microbiologische respons van de patiënt.
Als de tekenen en symptomen van invasieve candidiasis verbeterd zijn en de kweken negatief zijn, kan een overstap naar orale antifungale therapie worden overwogen.
Over het algemeen moet schimmeldodende therapie tot minstens 14 dagen na de laatste positieve kweek worden voortgezet.
De duur van de behandeling van invasieve aspergillosis moet geval per geval worden bepaald en moet worden gebaseerd op de ernst van de onderliggende ziekte bij de patiënt, herstel van immunosuppressie, en klinische respons.
Over het algemeen moet de behandeling tot minstens 7 dagen nadat de symptomen zijn verdwenen, worden voortgezet.
Dosering bij oudere patiënten Bij oudere patiënten (65 jaar of ouder) neemt het oppervlak onder de curve (AUC) met ongeveer 30% toe.
Systematische dosisaanpassing is echter niet vereist.
Er is beperkte ervaring met behandeling bij patiënten van 65 jaar en ouder.
Dosering bij patiënten met een nierfunctiestoornis De dosis hoeft niet op basis van nierfunctie te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Dosering bij patiënten met een leverfunctiestoornis Bij volwassen patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 5 tot 6) hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Voor volwassen patiënten met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 7 tot 9) wordt op basis van farmacokinetische gegevens CANCIDAS 35 mg daags aanbevolen.
Een oplaaddosis van 70 mg dient op Dag-1 te worden toegediend.
Er is geen klinische ervaring bij volwassen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score hoger dan 9) en bij kinderen met elke mate van leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met inductoren van metabole enzymen
Beperkte beschikbare gegevens maken aannemelijk dat een verhoging van de dagelijkse dosis van CANCIDAS naar 70 mg, volgend op de oplaaddosis van 70 mg, moet worden overwogen bij gelijktijdige toediening van CANCIDAS bij volwassen patiënten met bepaalde inductoren van metabole enzymen (zie rubriek 4.5).
Als CANCIDAS bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) gelijktijdig wordt toegediend met
1 Mosteller RD:
Simplified Calculation of Body Surface Area.
N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098 (letter)
3 deze zelfde inductoren van metabole enzymen (zie rubriek 4.5) moet een dosis CANCIDAS van 70 mg/m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden overwogen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Op grond van beperkte gegevens is aannemelijk dat minder vaak voorkomende niet-Candida-gisten en niet- Aspergillus-schimmels niet door caspofungine worden bestreden.
De werkzaamheid van caspofungine tegen deze fungale pathogenen is niet vastgesteld.
Gelijktijdig gebruik van CANCIDAS met ciclosporine is onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij volwassen patiënten.
Sommige gezonde volwassen vrijwillligers die twee doses van 3 mg/kg ciclosporine samen met caspofungine kregen, vertoonden een voorbijgaande verhoging van het alaninetransaminase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) van minder dan of gelijk aan 3 maal de bovenste waarde van het normale bereik (ULN), die bij stopzetting van de behandeling verdween.
In een retrospectief onderzoek bij 40 patiënten die 1 tot 290 dagen (mediaan 17,5 dagen) werden behandeld met op de markt verkrijgbare CANCIDAS en ciclosporine, werden geen ernstige bijwerkingen aan de lever opgemerkt.
Deze gegevens maken aannemelijk dat CANCIDAS gebruikt kan worden bij patiënten die ciclosporine krijgen als de mogelijke voordelen opwegen tegen de potentiële risico's.
Zorgvuldige controle van de leverenzymen moet worden overwogen als CANCIDAS en ciclosporine gelijktijdig worden gebruikt.
Bij volwassen patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is de AUC met ongeveer 20 respectievelijk 75% verhoogd.
Bij volwassen patiënten met een matige leverfunctiestoornis wordt een verlaging van de dagelijkse dosis naar 35 mg aanbevolen.
Er is geen klinische ervaring bij volwassenen met ernstige leverinsufficiëntie of bij kinderen met elke mate van leverinsufficiëntie.
Te verwachten valt dat de blootstelling hoger is dan bij matige leverinsufficiëntie; bij deze patiënten moet CANCIDAS voorzichtig worden toegepast (zie paragrafen 4.2 en 5.2.).
De gegevens over de veiligheid van een behandeling die langer duurt dan 4 weken zijn beperkt.
Dit geneesmiddel bevat sucrose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uit in-vitro-onderzoek blijkt dat caspofungineacetaat geen van de enzymen van het cytochroom P450 (CYP) - systeem remt.
In klinisch onderzoek gaf caspofungine geen inductie van het CYP3A4-metabolisme van andere stoffen.
Caspofungin is geen substraat voor P-glycoproteïne en is een slecht substraat voor cytochroom-P450- enzymen.
In farmacologisch en klinisch onderzoek bleek caspofungine echter met andere geneesmiddelen een interactie te vertonen (zie onder).
In twee klinische studies bij gezonde volwassen proefpersonen verhoogde ciclosporine A (één dosis van 4 mg/kg of 2 doses van 3 mg/kg met een interval van 12 uur) de AUC van caspofungine met ongeveer 35%.
Deze verhogingen van de AUC worden waarschijnlijk veroorzaakt door een verminderde opname van caspofungine door de lever.
CANCIDAS gaf geen verhoging van de plasmaspiegel van ciclosporine.
Bij gelijktijdige toediening van CANCIDAS en ciclosporine traden er voorbijgaande verhogingen van de leverenzymen ALT en AST op van minder dan of gelijk aan driemaal de bovenste waarde van het normale bereik (ULN), die verdwenen na stopzetting van de geneesmiddelen.
In een retrospectief onderzoek bij 40 patiënten die 1 tot 290 dagen (mediaan 17,5 dagen) werden behandeld met op de markt verkrijgbare CANCIDAS en ciclosporine, werden geen ernstige bijwerkingen aan de lever opgemerkt (zie rubriek 4.4).
Als de twee geneesmiddelen gelijktijdig worden toegepast, moet zorgvuldige controle van de leverenzymen worden overwogen.
4 CANCIDAS verlaagde de dalwaarde van de tacrolimusspiegel met 26% bij gezonde volwassen vrijwilligers.
Voor patiënten die beide therapieën krijgen, moeten standaardcontroles van de tacrolimusspiegel in het bloed en waar nodig aanpassing van de dosis tacrolimus plaatsvinden.
Uit klinisch onderzoek bij gezonde volwassen vrijwilligers blijkt dat de farmacokinetiek van CANCIDAS niet klinisch relevant veranderd wordt door itraconazol, amfotericine B, mycofenolaat, nelfinavir of tacrolimus.
Caspofungine had geen invloed op de farmacokinetiek van amfotericine B, itraconazol, rifampicine of mycofenolaatmofetil.
Hoewel de veiligheidsgegevens beperkt zijn, lijken er geen bijzondere voorzorgen nodig te zijn als amfotericine B, itraconazol, nelfinavir of mycofenolaatmofetil gelijktijdig met caspofungine worden toegediend.
Als rifampicine gelijktijdig met caspofungine werd ingesteld bij gezonde volwassen vrijwilligers, gaf rifampicine op de eerste dag van het gelijktijdig gebruik een verhoging van 60% van de AUC en een verhoging van 170% van de dalconcentratie van caspofungine.
Bij herhaalde toediening namen de dalconcentraties van caspofungine geleidelijk af.
Na twee weken toediening had rifampicine een beperkt effect op de AUC maar de dalwaarden waren 30% lager dan bij volwassen personen die caspofungine alleen kregen.
Het interactiemechanisme hangt mogelijk samen met een initiële remming en daaropvolgende inductie van transporteiwitten.
Een soortgelijk effect valt te verwachten voor andere geneesmiddelen die metabole enzymen induceren.
Beperkte gegevens uit farmacokinetisch onderzoek in populaties wijzen uit dat gelijktijdig gebruik van CANCIDAS met de inductoren efavirenz, nevirapine, rifampicine, dexamethason, fenytoïne of carbamazepine kan leiden tot een verlaging van de AUC van caspofungine.
Bij gelijktijdige toediening met inductoren van metabole enzymen moet een verhoging van de dagelijkse dosis CANCIDAS naar 70 mg, volgend op de oplaaddosis van 70 mg worden overwogen bij volwassen patiënten (zie rubriek 4.2).
Bij kinderen is het op grond van resultaten van regressieanalyses van farmacokinetische gegevens aannemelijk dat gelijktijdige toediening van dexamethason met CANCIDAS een klinisch belangrijke verlaging van de dalconcentraties van caspofungine kan geven.
Deze bevinding kan er op wijzen dat er bij kinderen een soortgelijke verlaging met inductoren zal optreden als bij volwassenen.
Als CANCIDAS bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) gelijktijdig wordt toegediend met inductoren van geneesmiddelklaring, zoals rifampicine, efavirenz, nevirapine, fenytoïne, dexamethason of carbamazepine, moet een dosis CANCIDAS van 70 mg/m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden overwogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling aan CANCIDAS tijdens de zwangerschap.
Caspofungine moet niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van caspofungine bij zwangere vrouwen.
In ontwikkelingsstudies bij dieren zijn bijwerkingen waargenomen (zie rubriek 5.3).
Caspofungine bleek in dierstudies de placentabarrière te passeren.
Het potentiële risico voor de menselijke foetus is onbekend.
Caspofungine wordt bij dieren in de moedermelk uitgescheiden.
Het is onbekend of het bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Vrouwen die caspofungine krijgen mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
5 4.8 Bijwerkingen
Volwassen patiënten In klinisch onderzoek kregen 1440 volwassen personen eenmalige of meervoudige doses CANCIDAS:
564 patiënten met koorts en neutropenie (onderzoek naar empirische therapie), 125 patiënten met invasieve candidiasis, 72 patiënten met invasieve aspergillose, 285 patiënten met gelokaliseerde Candida infecties en 394 personen namen deel aan de fase-1-studies.
In het onderzoek naar empirische therapie hadden de patiënten wegens een maligniteit chemotherapie gekregen of ze hadden een transplantatie met hematopoëtische stamcellen ondergaan (waaronder 39 allogene transplantaties).
In de studies met patiënten met vaststaande Candida-infecties had de meerderheid van de patiënten met invasieve Candida-infecties ernstige onderliggende aandoeningen (bijvoorbeeld hematologische of andere maligniteit, recente ingrijpende chirurgie, HIV) waarvoor meerdere geneesmiddelen tegelijkertijd nodig waren.
De patiënten in de niet- vergelijkende Aspergillus-studie hadden vaak ernstige predisponerende aandoeningen (bijvoorbeeld beenmerg- of perifere stamceltransplantaties, hematologische maligniteiten, vaste tumoren of orgaantransplantaties) waarvoor meerdere geneesmiddelen gelijktijdig nodig waren.
Flebitis was in alle patiëntpopulaties een vaak gemelde lokale bijwerking op de injectieplaats.
Andere locale reacties waren erytheem, pijn/gevoeligheid, jeuk, afscheiding, en een brandend gevoel.
De gemelde klinische en laboratoriumafwijkingen bij alle met CANCIDAS behandelde volwassen patiënten (totaal 989) waren over het algemeen licht en maakten zelden stopzetting noodzakelijk.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld:
[Zeer vaak (â¥1/10), Vaak (â¥1/100, < 1/10)}
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Vaak: anemie
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn
Hartaandoeningen:
Vaak: tachycardie
Bloedvataandoeningen:
Vaak:
Flebitis/thromboflebitis, roodheid
Aandoeningen van het ademhalingsstelsel, de borstkas en het mediastinum:
Vaak: dyspnoe
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: buikpijn, misselijkheid, diarree, braken
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: uitslag, pruritus, transpiratie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: koorts Vaak: pijn, rillingen, complicaties aan het infusievat
6 Onderzoeken:
Vaak: verhoogde leverwaarden (AST, ALT, alkalische fosfatase, direct en totaal bilirubine), verhoogd serum creatinine, verlaagd hemoglobine, verlaagd hematocriet, verlaagd kalium in bloed, hypomagnesiëmie, laag albuminegehalte, verminderd aantal leukocyten, vergroot aantal eosinofielen, verminderd aantal bloedplaatjes, verminderd aantal neutrofielen, vergroot aantal erytrocyten in de urine, verlengde partiële tromboplastinetijd, verlaagd totaal serumeiwit, toegenomen eiwitten in de urine, verlengde protrombinetijd, verlaagd natrium in bloed, vergroot aantal leukocyten in de urine en laag calciumgehalte.
Een verhoogd calciumgehalte is soms (⥠1/1000, < 1/100) gemeld.
Mogelijk door histamine gemedieerde symptomen zijn gemeld, waaronder meldingen van uitslag, zwelling van het gelaat, pruritus, warmtegewaarwording, of bronchospasmen.
Bij de toediening van CANCIDAS is melding gedaan van anafylaxie.
Bij patiënten met invasieve aspergillose werd ook melding gedaan van pulmonair oedeem, adult respiratory distress syndrome (ARDS) en radiografische infiltraten.
Kinderen In klinisch onderzoek kregen 171 kinderen éénmalige of meervoudige doses CANCIDAS:
104 febriele, neutropene patiënten, 56 patiënten met invasieve candidiasis, 1 patiënt met oesofageale candidiasis; en 10 patiënten met invasieve aspergillose.
Het algehele veiligheidsprofiel van CANCIDAS bij kinderen is over het algemeen vergelijkbaar met dat bij volwassenen.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld:
[Zeer vaak (â¥1/10), Vaak (â¥1/100, < 1/10)}
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn
Hartaandoeningen:
Vaak: tachycardie
Bloedvataandoeningen:
Vaak: flushing, hypotensie
Lever- en galaandoeningen:
Vaak: verhoogde leverenzymen (AST, ALT)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: uitslag, pruritus
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: koorts Vaak: rillingen, pijn op de injectieplaats
Onderzoeken:
Vaak: verlaagd kalium, hypomagnesiëmie, verhoogd glucose, verlaagd fosfor, verhoogd fosfor en verhoogde eosinofielen.
Net als bij volwassenen zijn bij kinderen ook soortgelijke, door histamine gemedieerde symptomen gemeld.
Post-marketingervaring:
Sinds de introductie van het product zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Aandoeningen van de lever of gal: leverfunctiestoornis
7 Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening: zwelling en perifeer oedeem
Onderzoeken: hypercalciëmie
4.9 Overdosering
Onbedoelde toediening van tot 140 mg caspofungine op één dag is gemeld.
Deze leidde niet tot klinisch belangrijke bijwerkingen.
Caspofungine is niet dialyseerbaar.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antimycotica voor systemisch gebruik, ATC-code:
J 02 AX 04
Caspofungineacetaat is een semisynthetisch lipopeptide (echinocandine) dat gesynthetiseerd wordt uit een fermentatieproduct van Glarea lozoyensis.
Caspofungineacetaat remt de synthese van bèta-(1,3) - D-glucan, een essentieel bestanddeel van de celwand van vele filamenteuze schimmels en gisten.
Bèta-(1,3) - D-glucan komt niet in zoogdiercellen voor.
Met caspofungine is een fungicide werking tegen Candida-gisten aangetoond.
In onderzoek in vitro en in vivo is aangetoond dat blootstelling van Aspergillus aan caspofungine leidt tot lysis en dood van de uiteinden van de schimmeldraden en de aftakpunten waar celgroei en -deling plaatsvindt.
In vitro is caspofungine actief tegen Aspergillus-species (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52]), en Aspergillus candidus [N = 3]).
Caspofungine is in vitro ook werkzaam tegen Candida-species (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] en Candida tropicalis [N = 258]), waaronder isolaten met âmultiple resistanceâ transportmutaties en die met verworven of intrinsieke resistentie tegen fluconazol, amfotericine B en 5-flucytosine.
Gevoeligheidsonderzoek werd verricht volgens aangepaste versies van zowel de Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, voorheen bekend als National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) methode M38-P (voor Aspergillus-species) en methode M27-A (voor Candida-species).
Er zijn echter geen gestandaardiseerde technieken voor gevoeligheidsonderzoek bij schimmeldodende middelen waaronder bèta (1,3)-D-glucansyntheseremmers, en de resultaten van gevoeligheidsonderzoek stroken niet noodzakelijkerwijs met de klinische uitkomsten.
Bij sommige patiënten zijn tijdens de behandeling mutanten van Candida met verminderde gevoeligheid voor caspofungine geïdentificeerd.
Er zijn echter geen gestandaardiseerde technieken voor gevoeligheidsbepalingen voor antifungale middelen, waaronder bèta-(1,3)-D- glucansyntheseremmers.
MIC-waarden voor caspofungine moeten niet worden gebruikt om de klinische uitkomst te voorspellen, omdat een verband tussen MIC-waarden en klinische uitkomst niet is vastgesteld.
Het optreden van resistentie in vitro tegen caspofungine bij Aspergillus-species is niet onderzocht.
In de beperkte klinische ervaring is er geen resistentie tegen caspofungine bij patiënten met invasieve aspergillose waargenomen.
De incidentie van resistentie tegen caspofungine van diverse klinische isolaten van Candida en Aspergillus is onbekend.
8 Invasieve candidiasis bij volwassen patiënten:
239 patiënten werden gerekruteerd in een studie voor de vergelijking van caspofungine en amfotericine B bij de behandeling van invasieve candidiasis.
Vierentwintig patiënten hadden neutropenie.
De meest voorkomende diagnoses waren infecties in het bloed (candidemie) (77%, n=186) en Candida-peritonitis (8%, n=19); patiënten met Candida endocarditis, osteomyelitis of meningitis worden uitgesloten van deze studie. caspofungine 50 mg eenmaal daags werd toegediend na een oplaaddosis van 70 mg, terwijl amfotericine B werd toegediend in een dosering van 0,6 tot 0,7 mg/ kg/ dag aan niet-neutropenische patiënten of 0,7 tot 1,0 mg/ kg/ dag aan neutropenische patiënten.
De gemiddelde duur van de intraveneuze therapie was 11,9 dagen, met een range van 1 tot 28 dagen.
Een gunstige respons hield zowel een symptomatische verdwijning als een microbiologische klaring van de Candida-infectie in.
Aan het einde van de intraveneuze studietherapie namen 224 patiënten deel aan de primaire werkzaamheidsanalyse (MITT analyse) van de respons; caspofungine en amfotericine B vertoonden een vergelijkbaar gunstig respons percentage voor de behandeling van invasieve candidiasis (73% [80/ 109]) respectievelijk 62% (71/ 115) [% verschil 12,7 (95,6% CI â 0,7; 26,0)].
Bij de patiënten met candidemie waren gunstige respons percentages aan het einde van intraveneuze studietherapie bij de primaire werkzaamheidsanalyse (MITT analyse) vergelijkbaar voor caspofungine (72% [66/ 92]) en amfotericine B (63% [59/ 94][% verschil 10,0 (95,0% CI â 4,5; 24,5)].
De gegevens over patiënten met infecties elders dan in het bloed waren beperkter.
Het gunstige respons percentage bij neutropenische patiënten was 7/ 14 (50%) in de groep met caspofungine en 4/ 10 (40%) in de groep met amfotericine B.
Deze beperkte gegevens worden ondersteund door de uitkomsten van het onderzoek naar empirische therapie..
Invasieve aspergillose bij volwassen patiënten:
Negenenzestig volwassen patiënten (leeftijd 18-80) met invasieve aspergillose werden opgenomen in een open-label-, niet-vergelijkende studie van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van caspofungine.
Patiënten moesten hetzij niet reageren op (dat wil zeggen dat er ziekteprogressie was of geen verbetering met andere schimmeldodende therapieën die minstens 7 dagen waren toegediend) (84% van de geïncludeerde patiënten) andere standaard schimmeldodende therapieën of konden deze niet verdragen (16% van de geïncludeerde patiënten).
De meeste patiënten hadden onderliggende aandoeningen (hematologische maligniteit [N = 24], allogene botmergtransplantatie of stamceltransplantatie [N = 18], orgaantransplantatie [N = 8], vaste tumor [N = 3], of andere aandoeningen [N = 10]).
Er werden stringente definities naar het model van de Mycoses Study Group Criteria gebruikt voor de diagnose invasieve aspergillose en voor respons op therapie (voor een gunstige respons moesten zowel röntgenfotoâ s als de objectieve en subjectieve symptomen een significante verbetering te zien geven).
De gemiddelde duur van de therapie was 33,7 dagen, met een bereik van 1 tot 162 dagen.
Een onafhankelijk deskundig panel bepaalde dat 41% (26/ 63) van de patiënten die minstens één dosis caspofungine hadden gekregen een gunstige respons vertoonde.
Van de patiënten die meer dan 7 dagen met caspofungine waren behandeld vertoonde 50% (26/ 52) een gunstige respons.
De frequentie van een gunstige respons bij patiënten die niet reageerden op eerdere therapieën of deze niet verdroegen was 36% (19/ 53) respectievelijk 70% (7/ 10).
Hoewel de doses van eerdere antischimmel therapieën bij 5 patiënten die als niet-reagerend werden geïncludeerd lager was dan die welke vaak voor invasieve aspergillosis wordt toegediend, was het gunstige respons percentage tijdens behandeling met caspofungine in deze patiënten gelijk aan die in de resterende niet- reagerende patiënten (2/ 5 versus 17/ 48, respectievelijk).
Het respons percentage bij patiënten met een pulmonaire of extrapulmonaire aandoening was 47% (21/ 45) respectievelijk 28% (5/ 18).
Bij de patiënten met een extrapulmonaire aandoening vertoonden 2 van de 8 patiënten bij wie het CZS beslist, waarschijnlijk of mogelijk was aangetast een gunstige respons.
9 Empirische therapie bij volwassen patiënten met koorts en neutropenie:
In totaal namen 1111 patiënten met aanhoudende koorts en neutropenie aan een klinisch onderzoek deel en die werden behandeld hetzij met 50 mg caspofungine eenmaal daags na een oplaaddosis van 70 mg, hetzij met 3,0 mg/kg/dag liposomaal amfotericine B.
De in aanmerking komende patiënten hadden wegens een maligniteit chemotherapie gekregen of hadden een transplantatie met hematopoëtische stamcellen ondergaan en vertoonden neutropenie (< 500 cellen/mm3 gedurende 96 uur) en koorts (> 38 ,0 °C) die niet op ⥠96 uur parenterale antibacteriële therapie reageerden.
De patiënten zouden worden behandeld tot 72 uur nadat de neutropenie was verdwenen, met een maximumduur van 28 dagen.
De patiënten die een vaststaande schimmelinfectie bleken te hebben, konden echter langer worden behandeld.
Indien het middel goed werd verdragen maar de koorts bij de patiënt aanhield en de klinische toestand achteruitging na vijf dagen behandeling, kon de dosering van het studiegeneesmiddel worden verhoogd tot 70 mg caspofungine daags (13,3% van de behandelde patiënten) of tot 5,0 mg/ kg/ dag liposomaal amfotericine B (14,3% van de behandelde patiënten).
De analyse van de algeheel gunstige respons volgens het principe van de Modified Intention-To-Treat (MITT) omvatte 1095 patiënten; caspofungine (33,9%) was even effectief als liposomaal amfotericine B (33,7%) [procentueel verschil 0,2 (95,2% BI â 5,6, 6,0)]. Van een algeheel gunstige respons was sprake als aan elk van deze vijf criteria werd voldaan:
(1) een geslaagde behandeling van iedere initiële schimmelinfectie (caspofungine 51,9% [14/ 27]), liposomaal amfotericine B 25,9% [7/ 27]), (2) geen doorbraak van schimmelinfecties tijdens toediening van het studiegeneesmiddel of binnen zeven dagen na voltooiing van de behandeling (caspofungine 94,8% [527/ 556], liposomaal amfotericine B 95,5% [515/ 539]), (3) een overlevingsduur van zeven dagen na voltooiing van de studietherapie (caspofungine 92,6% [515/ 556], liposomaal amfotericine B 89,2% [481/ 539]), (4) geen staken van het studiegeneesmiddel wegens met het middel verband houdende toxiciteit of gebrek aan werkzaamheid (caspofungine 89,7% [499/ 556], liposomaal amfotericine B 85,5% [461/ 539]) en (5) verdwijning van de koorts tijdens de periode van neutropenie (caspofungine 41,2% [229/ 556], liposomaal amfotericine B 41,4% [223/ 539]).
De respons percentages op caspofungine en liposomaal amfotericine B na initiële infecties ten gevolge van Aspergillus-soorten bedroegen respectievelijk 41,7% (5/12) en 8,3% (1/12) en ten gevolge van Candida-soorten 66,7% (8/12) en 41,7% (5/12).
Patiënten in de caspofunginegroep kregen doorbraakinfecties vanwege de volgende, niet vaak voorkomende gisten en schimmels:
Trichosporon-species (1); Fusarium-species (1), Mucor-species (1) en Rhizopus-species (1).
Kinderen De veiligheid en effectiviteit van CANCIDAS zijn in twee prospectieve, klinische multicenterstudies onderzocht bij kinderen van 3 maanden tot 17 jaar oud.
De onderzoeksopzet, diagnostische criteria, en criteria voor beoordeling van de effectiviteit waren vergelijkbaar met de overeenkomstige studies bij volwassen patiënten (zie rubriek 5.1).
Het eerste onderzoek, waaraan 82 patiënten tussen 2 en 17 jaar oud deelnamen, was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek waarin CANCIDAS (50 mg/ m2 IV 1 dd na een oplaaddosis van 70 mg/ m2 op Dag 1 (niet hoger dan 70 mg daags)) werd vergeleken met liposomaal amfotericine B (3 mg/ kg IV daags) in een verhouding van 2:1 (56 op caspofungine, 26 op liposomaal amfotericine B) als empirische therapie bij kinderen met aanhoudende koorts en neutropenie.
De algehele successcores in de MITT-analyseresultaten, aangepast per risicostratum, waren als volgt:
46,6% (26/ 56) voor CANCIDAS en 32,2% (8/ 25) voor liposomaal amfotericine B.
Het tweede onderzoek was een prospectief, open-label, niet-vergelijkend onderzoek waarin een schatting werd gemaakt van de veiligheid en effectiviteit van caspofungine bij kinderen (leeftijd 6 maanden tot 17 jaar) met invasieve candidiasis, oesofageale candidiasis, en invasieve aspergillose (als rescue-therapie).
49 patiënten namen deel en kregen CANCIDAS als 50 mg/ m2 IV 1 dd na een oplaaddosis van 70 mg/ m2 op Dag 1 (niet hoger dan 70 mg daags), waarvan er 48 in de MITT-analyse werden opgenomen.
Daarvan hadden er 37 invasieve candidiasis, 10 hadden invasieve aspergillose, en 1 patiënt had oesofageale candidiasis.
De geschatte respons na behandeling met caspofungine was in de MITT-analyse als volgt:
81% (30/ 37) bij invasieve candidiasis, 50% (5/ 10) bij invasieve aspergillose, en 100% (1/ 1) bij oesofageale candidiasis.
10 5.2 Farmacokinetische gegevens
Distributie Caspofungine wordt in hoge mate gebonden aan albumine.
De ongebonden fractie van caspofungine in het plasma varieert van 3,5% bij gezonde vrijwilligers tot 7,6% bij patiënten met invasieve candidiasis.
Distributie speelt een belangrijke rol bij de plasmafarmacokinetiek van caspofungine en is de snelheidsbepalende stap in zowel de alfa- als bèta-dispositiefases.
De distributie naar de weefsels bereikte 1,5 tot 2 dagen na toediening een piek toen 92% van de dosis naar de weefsels was verdeeld.
Waarschijnlijk keert slechts een klein deel van de in de weefsels opgenomen caspofungine later naar het plasma terug als moedercomponent.
Daarom treedt in de afwezigheid van een distributie-evenwicht eliminatie op; het is momenteel niet mogelijk een nauwkeurige schatting te maken van het distributievolume van caspofungine.
Metabolisme Caspofungine ondergaat spontane afbraak naar een openringverbinding.
Bij voortgaand metabolisme treedt peptidehydrolyse en N-acetylering op.
Twee tussenproducten, die ontstaan bij de afbraak van caspofungine naar deze openringverbinding, vormen covalente adducten aan plasma-eiwitten die in geringe mate tot een irreversibele binding aan plasma-eiwitten leiden.
Uit onderzoek in vitro blijkt dat caspofungine geen remmer is van cytochroom P450- enzymen 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 of 3A4.
In klinisch onderzoek gaf caspofungine geen inductie of remming van het CYP3A4- metabolisme van andere geneesmiddelen.
Caspofungine is geen substraat voor P-glycoproteïne en is een slecht substraat voor cytochroom P450-enzymen.
Eliminatie en uitscheiding De eliminatie van caspofungine uit het plasma is langzaam met een klaring van 10-12 ml/ min.
Na een eenmalige intraveneuze infusie van een uur neemt de plasmaconcentratie van caspofungine polyfasisch af.
Onmiddellijk na de infusie treedt een korte alfafase in, gevolgd door een bètafase met een halfwaardetijd van 9 tot 11 uur.
Dan volgt een gammafase met een halfwaardetijd van 45 uur.
De plasmaklaring wordt vooral beïnvloed door de distributie en niet zozeer door de uitscheiding of de biotransformatie.
Ongeveer 75% van een radioactieve dosis werd teruggevonden gedurende 27 dagen:
41% in de urine en 34% in de feces.
In de eerste 30 uur na toediening is er weinig uitscheiding of biotransformatie van caspofungine.
De uitscheiding is langzaam en de terminale halfwaardetijd van de radioactiviteit was 12 tot 15 dagen.
Een geringe hoeveelheid caspofungine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden (ongeveer 1,4% van de dosis).
Caspofungine vertoont een matige niet-lineaire farmacokinetiek waarbij met hogere doses de accumulatie toeneemt, en vertoont bij meervoudige doses dosisafhankelijkheid gedurende de tijd die nodig is om de steady state te bereiken.
Bijzondere populaties Een verhoogde blootstelling aan caspofungine werd gezien bij volwassen patiënten met nierstoornis en lichte leverstoornis, bij vrouwen, en bij ouderen.
Over het algemeen was deze verhoging beperkt en niet groot genoeg om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.
Bij volwassen patiënten met matige leverstoornis of bij patiënten met een hoger gewicht kan een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie hieronder).
Gewicht:
Bij de farmacokinetische analyse in de populatie met volwassen candidiasispatiënten bleek gewicht van invloed te zijn op de farmacokinetiek van caspofungine.
Met toenemend gewicht neemt de plasmaconcentratie af.
De gemiddelde blootsteling bij een volwassen patiënt die 80 kg weegt zal naar verwachting ongeveer 23% lager zijn dan bij een volwassen patiënt die 60 kg weegt (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornis:
Bij volwassen patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is de AUC met ongeveer 20 respectievelijk 75% verhoogd.
Er is geen klinische ervaring bij volwassen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie en bij kinderen bij een mate van leverinsufficiëntie.
In een onderzoek met meervoudige doses bleek een dosisvermindering van de dagelijkse dosis naar 35 mg bij volwassen patiënten met een matige leverfunctiestoornis een AUC op te leveren die overeenkwam met die bij volwassen personen met een normale leverfunctie die de standaardbehandeling kregen (zie rubriek 4.2).
11 Nierfunctiestoornis:
In een klinische studie met eenmalige doses van 70 mg was de farmacokinetiek van caspofungine bij volwassen vrijwilligers met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/ min) ongeveer gelijk aan die in de controlegroep.
Matige (creatinineklaring 31-49 ml/ min), gevorderde (creatinineklaring 5â 30 ml/ min) en eindstadium (creatinineklaring < 10 ml/ min en dialyse-afhankelijk) nierinsufficiëntie gaf na toediening van één dosis een matige verhoging van de plasmaconcentratie van caspofungine (bereik:
30-49% voor AUC).
Maar bij volwassen patiënten met invasieve candidiasis, oesofageale candidiasis of invasieve aspergillose die meervoudige dagelijkse doses CANCIDAS 50 mg kregen, was er geen significant effect van lichte tot gevorderde nierfunctiestoornis te zien op de dalconcentratie van caspofungine.
Voor patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Caspofungine is niet dialyseerbaar, dus na hemodialyse hoeven geen extra doses te worden toegediend.
Geslacht:
De plasmaconcentratie van caspofungine was bij vrouwen gemiddeld 17-38% hoger dan bij mannen.
Ouderen:
Bij oudere mannelijke deelnemers werd er in vergelijking met jonge mannelijke deelnemers een bescheiden verhoging van de AUC (28%) en C24h (32%) waargenomen.
Bij patiënten die empirisch werden behandeld of die invasieve candidiasis hadden werd een vergelijkbaar bescheiden leeftijdseffect gezien in oudere patiënten vergeleken met jongere patiënten.
Ras:
Farmacokinetische gegevens van patiënten wees uit dat er tussen blanken, negroïden, Latijns-Amerikanen en Mesties geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van caspofungine waren.
Kinderen:
Bij adolescenten (leeftijd 12-17 jaar) die caspofungine kregen als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) was de plasma-AUC0-24h van caspofungine over het algemeen vergelijkbaar met die welke werd gezien bij volwassenen die caspofungine 50 mg/ dag kregen.
Alle adolescenten kregen doses > 50 mg/ dag en in feite kregen 6 van de 8 de maximale dosis van 70 mg/ dag.
De plasmaconcentraties caspofungine bij deze adolescenten waren lager dan bij volwassenen die 70 mg/ dag kregen, de meest aan adolescenten toegediende dosis.
Bij kinderen (leeftijd 2-11 jaar) die caspofungine kregen als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) was de plasma-AUC0-24h van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die bij volwassenen die caspofungine 50 mg/ dag kregen.
Bij jonge kinderen en peuters (leeftijd 12-23 maanden) die caspofungine als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) kregen was de plasma-AUC0-24h van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die bij volwassenen die caspofungine als 50 mg/ dag kregen en met die bij oudere kinderen (2 tot 11 jaar oud) die de 50 mg/ m2 dosis kregen.
In zijn algemeenheid zijn de beschikbare gegevens over farmacokinetiek, effectiviteit en veiligheid bij patiënten van 3-10 maanden beperkt.
Op grond van farmacokinetische gegevens bij een 10 maanden oud kind dat 50 mg/ m2 daags kreeg, viel de AUC0-24h binnen hetzelfde bereik als is gezien bij oudere kinderen en volwassenen die de dosis 50 mg/ m2 resp.
50 mg kregen, terwijl bij een 6 maanden oud kind dat de dosis 50 mg/ m2 kreeg de AUC0-24h iets hoger was.
Bij pasgeborenen en zuigelingen (< 3 maanden) die caspofungine als 25 mg/ m2 daags kregen (corresponderende gemiddelde dagelijkse dosis van 2,1 mg/ kg) waren de piekconcentratie (C1h) en dalconcentratie (C24h) van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die welke werden gezien bij volwassenen die caspofungine als 50 mg/ dag kregen.
Op Dag 1 was de C1h vergelijkbaar en C24h bij deze pasgeborenen en zuigelingen matig verhoogd (36%) ten opzichte van volwassenen.
Maar er was wel sprake van variabiliteit voor zowel de C1h (geometrisch gemiddelde op Dag 4:
11,73 µg/ ml, bereik 2,63 tot 22,05 µg/ ml) en C24h (geometische gemiddelde Dag 4:
3,55 µg/ ml, bereik 0,13 tot 7,17 µg/ ml).
Meting van de AUC0-24h werd in dit onderzoek niet gedaan vanwege de beperkte monstername van plasma.
Merk op dat de effectiviteit en veiligheid van CANCIDAS niet afdoende zijn onderzocht in prospectief klinisch onderzoek bij pasgeborenen en zuigelingen die jonger zijn dan 3 maanden.
12 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij herhaald toxiciteitsonderzoek bij ratten en apen met intraveneuze doses tot 7-8 mg/ kg werden bij ratten en apen reacties op de injectieplaats waargenomen, bij ratten tekenen van histamine-afgifte, en bij apen aanwijzingen voor levergerelateerde bijwerkingen.
Bij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten bleek dat caspofungine bij doses van 5 mg/ kg een verlaging gaf van het foetale lichaamsgewicht en verhoging van de incidentie van onvolledige ossificatie van wervels, sternebra en schedelbot die samenhingen met ongunstige effecten bij het moederdier zoals tekenen van histamine-afgifte bij drachtige ratten.
Ook werd een verhoogde incidentie van halsribben opgemerkt.
Bij in-vitro testen was caspofungine negatief voor wat betreft potentiële genotoxiciteit; datzelfde gold voor de chromosoomtest op muisbotmerg in vivo.
Er is geen langdurig dieronderzoek verricht naar het carcinogeen potentieel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sucrose Mannitol IJsazijn Natriumhydroxide (om de pH bij te stellen)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet mengen met oplosmiddelen die glucose bevatten, want in oplosmiddelen met glucose is CANCIDAS niet stabiel.
Meng of infundeer CANCIDAS niet samen met andere geneesmiddelen, omdat er geen gegevens zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Gereconstitueerd concentraat: moet onmiddellijk worden gebruikt.
Houdbaarheidsonderzoek wijst uit dat het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie tot 24 uur kan worden bewaard als de injectieflacon wordt bewaard bij 25°C of minder en wordt gereconstitueerd met water voor injectie.
Verdunde, aan de patiënt toe te dienen infusieoplossing: moet onmiddellijk worden gebruikt.
Houdbaarheidsonderzoek wijst uit dat het product binnen 24 uur kan worden gebruikt als het wordt bewaard bij 25°C of minder, of binnen 48 uur als de intraveneuze infusiezak (fles) gekoeld wordt bewaard (2-8°C) en wordt verdund met een oplossing van natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), of 2,25 mg/ ml (0,225%) voor infusie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.
CANCIDAS bevat geen conserveermiddelen.
Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Als het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8 ºC, tenzij reconstitutie en verdunning hebben plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende injectieflacons: bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde en verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
13 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen injectieflacons 10 ml Type I met grijze butyl stop en een plastic dop met een rood alumiumbandje, voor eenmalig gebruik.
Beschikbaar in verpakking met 1 injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Reconstitutie van CANCIDAS GEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN, omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.
CANCIDAS MAG NIET MET ANDERE GENEESMIDDELEN WORDEN GEMENGD OF GELIJKTIJDIG WORDEN GEÃNFUNDEERD, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.
Controleer de infusieoplossing visueel op deeltjes of verkleuring.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ VOLWASSEN PATIÃNTEN
Stap 1 Reconstitutie van conventionele injectieflacons Om het poeder te reconstitueren, moet de injectieflacon eerst op kamertemperatuur worden gebracht, waarna aseptisch 10,5 ml water voor injectie wordt toegevoegd.
De concentratie van de gereconstitueerde injectieflacon wordt dan 5,2 mg/ ml.
Het witte tot gebroken witte, compacte, gevriesdroogde poeder zal geheel oplossen.
Rustig vermengen totdat een heldere oplossing wordt verkregen.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden gecontroleerd op deeltjes of verkleuring.
Deze gereconstitueerde oplossing mag tot 24 uur lang bij of onder 25°C worden bewaard.
Stap 2 Toevoeging van gereconstitueerde CANCIDAS aan infusieoplossing voor de patiënt Verdunningsmiddelen voor de uiteindelijke oplossing voor intraveneuze infusie zijn: natriumchlorideoplossing voor injectie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.
De oplossing voor intraveneuze infusie wordt bereid door aseptisch de benodigde hoeveelheid gereconstitueerd concentraat (zoals aangegeven in de onderstaande tabel) toe te voegen aan een infusiezak of -fles van 250 ml.
Een lager infusievolume van 100 ml kan worden gebruikt waar dat medisch noodzakelijk is voor de dagelijkse dosis van 50 mg of 35 mg.
Gebruik de oplossing niet als deze troebel is of bezinksel bevat.
Deze infusieoplossing moet binnen 24 uur worden gebruikt als het bij of onder 25°C wordt bewaard of binnen 48 uur als het bij 2-8°C gekoeld wordt bewaard.
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik van de verdunde oplossing in een steriele lactaatbevattende Ringer-oplossing en natriumchlorideoplossing 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), en 2,25 mg/ ml (0,225%) voor infusie is aangetoond bij 25 ºC gedurende 24 uur en bij 2-8 ºC gedurende 48 uur.
Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.
Als het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8 ºC, tenzij reconstitutie en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
14 BEREIDING VAN DE OPLOSSING VOOR INTRAVENEUZE INFUSIE BIJ VOLWASSENEN
DOSIS*
Volume gereconstitueerde CANCIDAS voor overheveling in intraveneuze zak of fles
Standaardbereiding (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 250 ml) uiteindelijke concentratie
Infusie van lager volume (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 100 ml) uiteindelijke concentratie
50 mg 50 mg in lager volume 35 mg voor matige leverinsufficiëntie (uit een injectieflacon van 50 mg)
10 ml 10 ml 7 ml
0,19 mg/ ml - 0,14 mg/ ml
- 0,45 mg/ ml -
35 mg voor matige leverinsufficiëntie (uit een injectieflacon van 50 mg) in lager volume
7 ml
-
0,33 mg/ ml
* Voor alle injectieflacons moet 10,5 ml worden gebruikt voor reconstitutie
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ KINDEREN
Berekening van lichaamsoppervlak (Body Surface Area â BSA) voor toediening aan kinderen Bereken vóór de bereiding van de infusie het lichaamsoppervlak (BSA) van de patiënt aan de hand van de volgende formule (Mosteller-formule):
Lengte (cm) Ã Gewicht (kg) BSA (m 2) = 3600 Bereiding van de infusie 70 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 50 mg) 1.
Bepaal de bij het kind te gebruiken oplaaddosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:
BSA (m2) X 70 mg/ m2 = Oplaaddosis De maximale oplaaddosis op Dag 1 mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.
2.
Laat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.
3.
Voeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.
Deze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.
De concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 5,2 mg/ ml.
4, Trek de berekende oplaaddosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).
Breng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met 250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie.
Ook kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.
Deze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.
Bereiding van de infusie 50 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 50 mg) 1.
Bepaal de bij het kind te gebruiken dagelijkse onderhoudsdosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:
BSA (m2) X 50 mg/ m2 = Dagelijkse onderhoudsdosis De dagelijkse onderhoudsdosis mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.
2.
Laat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.
3.
Voeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.
Deze
15 gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.
De concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 5,2 mg/ ml.
4, Trek de berekende dagelijkse onderhoudsdosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).
Breng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met
250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor Ook kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.
Deze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.
injectie.
Opmerkingen bij bereiding:
a.
De wit-beige cake lost geheel op.
Roer voorzichtig tot een heldere oplossing is verkregen.
b.
Controleer de gereconstitueerde oplossing tijdens reconstitutie en voor infusie visueel op deeltjes of verkleuring.
Gebruik de oplossing niet als deze troebel is of er zich neerslag vormt.
c.
CANCIDAS levert de volledige dosis op het flaconetiket (50 mg) als er 10 ml uit de flacon wordt opgetrokken.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 196/ 001
9.
DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste verlening van de vergunning:
24 oktober 2001 Datum van de laatste hernieuwing:
29 september 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
16 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CANCIDAS 70 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 70 mg caspofungin (als acetaat)
Elke 70 mg injectieflacon bevat 50,0 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Wit tot gebroken wit, compact, gevriesdroogd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
⢠Behandeling van invasieve candidiasis bij volwassen patiënten of kinderen. ⢠Behandeling van invasieve aspergillose bij volwassen patiënten of kinderen die niet reageren op amfotericine B, toedieningsvormen van amfotericine B met lipiden en/ of itraconazol of deze niet verdragen.
Niet reageren wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of geen verbetering na minimaal 7 dagen therapeutische doses van een effectieve schimmeldodende therapie. ⢠Empirische therapie voor vermoede schimmelinfecties (zoals Candida of Aspergillus) bij volwassen patiënten of kinderen met koorts en neutropenie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
CANCIDAS moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van invasieve schimmelinfecties.
Na reconstitutie en verdunning moet de oplossing worden toegediend via een langzaam intraveneuze infusie van ongeveer 1 uur.
CANCIDAS mag niet met andere geneesmiddelen worden gemengd of gelijktijdig worden geïnfundeerd omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, additiva of geneesmiddelen.
GEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN, omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.
Voor aanwijzingen voor reconstitutie, zie rubriek 6.6.
Injectieflacons met 70 mg en 50 mg zijn beschikbaar.
CANCIDAS moet éénmaal daags als infuus worden toegediend.
Dosering bij volwassen patiënten Op dag 1 moet een eenmalige oplaaddosis van 70 mg worden toegediend, nadien gevolgd door 50 mg daags.
Bij patiënten die meer wegen dan 80 kg wordt, na de initiële 70 mg oplaaddosis, CANCIDAS 70 mg daags aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Doses hoger dan 70 mg daags zijn niet voldoende bestudeerd.
De dosis hoeft niet op basis van geslacht of ras te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
17 Dosering bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar) Bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) moet de dosering worden gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt (zie Instructies voor gebruik bij kinderen, Mosteller 2 -formule).
Voor alle indicaties moet op Dag 1 een eenmalige oplaaddosis van 70 mg/ m2 (de dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden toegediend, daarna gevolgd door 50 mg/ m2 daags (de dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg daags).
Als de dosis 50 mg/ m2 daags goed wordt verdragen maar geen adequate klinische respons geeft, kan de dagelijkse dosis worden verhoogd naar 70 mg/ m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg).
De effectiviteit en veiligheid van CANCIDAS zijn niet voldoende onderzocht in klinisch onderzoek bij pasgeborenen en zuigelingen die jonger zijn dan 12 maanden.
Bij behandeling van deze leeftijdsgroep is voorzichtigheid geboden.
Er zijn beperkte gegevens die suggereren dat CANCIDAS 25 mg/ m2 daags bij pasgeborenen en zuigelingen (jonger dan 3 maanden oud) en 50 mg/ m2 daags bij jonge kinderen (3 tot 11 maanden oud) overwogen kan worden (zie rubriek 5.2).
Duur van de behandeling De duur van empirische therapie dient op basis van de klinische respons van de patiënt te worden vastgesteld.
De therapie dient tot 72 uur nadat de neutropenie (ANC⥠500) is verdwenen, te worden voortgezet.
Patiënten bij wie een schimmelinfectie is gediagnosticeerd, dienen minimaal 14 dagen te worden behandeld; de behandeling dient minstens zeven dagen nadat zowel de neutropenie als de klinische verschijnselen zijn verdwenen, te worden voortgezet.
De duur van de behandeling van invasieve candidiasis moet worden gebaseerd op de klinische en microbiologische respons van de patiënt.
Als de tekenen en symptomen van invasieve candidiasis verbeterd zijn en de kweken negatief zijn, kan een overstap naar orale antifungale therapie worden overwogen.
Over het algemeen moet schimmeldodende therapie tot minstens 14 dagen na de laatste positieve kweek worden voortgezet.
De duur van de behandeling van invasieve aspergillosis moet geval per geval worden bepaald en moet worden gebaseerd op de ernst van de onderliggende ziekte bij de patiënt, herstel van immunosuppressie, en klinische respons.
Over het algemeen moet de behandeling tot minstens 7 dagen nadat de symptomen zijn verdwenen, worden voortgezet.
Dosering bij oudere patiënten Bij oudere patiënten (65 jaar of ouder) neemt het oppervlak onder de curve (AUC) met ongeveer 30% toe.
Systematische dosisaanpassing is echter niet vereist.
Er is beperkte ervaring met behandeling bij patiënten van 65 jaar en ouder.
Dosering bij patiënten met een nierfunctiestoornis De dosis hoeft niet op basis van nierfunctie te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Dosering bij patiënten met een leverfunctiestoornis Bij volwassen patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 5 tot 6) hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Voor volwassen patiënten met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 7 tot 9) wordt op basis van farmacokinetische gegevens CANCIDAS 35 mg daags aanbevolen.
Een oplaaddosis van 70 mg dient op dag-1 te worden overwogen.
Er is geen klinische ervaring bij volwassen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score hoger dan 9) en bij kinderen met elke mate van leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met inductoren van metabole enzymen Beperkte beschikbare gegevens maken aannemelijk dat een verhoging van de dagelijkse dosis van CANCIDAS naar 70 mg, volgend op de oplaaddosis van 70 mg moet worden overwogen bij gelijktijdige toediening van CANCIDAS bij volwassen patiënten met bepaalde inductoren van metabole enzymen (zie rubriek 4.5).
Als CANCIDAS bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) gelijktijdig wordt toegediend met
2 Mosteller RD:
Simplified Calculation of Body Surface Area.
N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17):1098 (letter)
18 deze zelfde inductoren van metabole enzymen (zie rubriek 4.5) moet een dosis CANCIDAS van 70 mg/ m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden overwogen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Op grond van beperkte gegevens is aannemelijk dat minder vaak voorkomende niet-Candida-gisten en niet- Aspergillus-schimmels niet door caspofungine worden bestreden.
De werkzaamheid van caspofungine tegen deze fungale pathogenen is niet vastgesteld.
Gelijktijdig gebruik van CANCIDAS met ciclosporine is onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij volwassen patiënten.
Sommige gezonde volwassen vrijwillligers die twee doses van 3 mg/ kg ciclosporine samen met caspofungine kregen, vertoonden een voorbijgaande verhoging van het alaninetransaminase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) van minder dan of gelijk aan 3 maal de bovenste waarde van het normale bereik (ULN), die bij stopzetting van de behandeling verdween.
In een retrospectief onderzoek bij 40 patiënten die 1 tot 290 dagen (mediaan 17,5 dagen) werden behandeld met op de markt verkrijgbare CANCIDAS en ciclosporine, werden geen ernstige bijwerkingen aan de lever opgemerkt.
Deze gegevens maken aannemelijk dat CANCIDAS gebruikt kan worden bij patiënten die ciclosporine krijgen als de mogelijke voordelen opwegen tegen de potentiële risico's.
Zorgvuldige controle van de leverenzymen moet worden overwogen als CANCIDAS en ciclosporine gelijktijdig worden gebruikt.
Bij volwassen patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is de AUC met ongeveer 20 respectievelijk 75% verhoogd.
Bij volwassen patiënten met een matige leverfunctiestoornis wordt een verlaging van de dagelijkse dosis naar 35 mg aanbevolen.
Er is geen klinische ervaring bij volwassenen met ernstige leverinsufficiëntie of bij kinderen met een mate van leverinsuffiëntie.
Te verwachten valt dat de blootstelling hoger is dan bij matige leverinsufficiëntie; bij deze patiënten moet CANCIDAS voorzichtig worden toegepast (zie paragrafen 4.2 en 5.2.).
De gegevens over de veiligheid van een behandeling die langer duurt dan 4 weken zijn beperkt.
Dit geneesmiddel bevat sucrose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uit in-vitro-onderzoek blijkt dat caspofungineacetaat geen van de enzymen van het cytochroom P450 (CYP)- systeem remt.
In klinisch onderzoek gaf caspofungine geen inductie van het CYP3A4-metabolisme van andere stoffen.
Caspofungin is geen substraat voor P-glycoproteïne en is een slecht substraat voor cytochroom-P450- enzymen.
In farmacologisch en klinisch onderzoek bleek caspofungine echter met andere geneesmiddelen een interactie te vertonen (zie onder).
In twee klinische studies bij gezonde volwassen proefpersonen verhoogde ciclosporine A (één dosis van 4 mg/ kg of 2 doses van 3 mg/ kg met een interval van 12 uur) de AUC van caspofungine met ongeveer 35%.
Deze verhogingen van de AUC worden waarschijnlijk veroorzaakt door een verminderde opname van caspofungine door de lever.
CANCIDAS gaf geen verhoging van de plasmaspiegel van ciclosporine.
Bij gelijktijdige toediening van CANCIDAS en ciclosporine traden er voorbijgaande verhogingen van de leverenzymen ALT en AST op van minder dan of gelijk aan driemaal de bovenste waarde van het normale bereik (ULN), die verdwenen na stopzetting van de geneesmiddelen.
In een retrospectief onderzoek bij 40 patiënten die 1 tot 290 dagen (mediaan 17,5 dagen) werden behandeld met op de markt verkrijgbare CANCIDAS en ciclosporine, werden geen ernstige bijwerkingen aan de lever opgemerkt (zie rubriek 4.4).
Als de twee geneesmiddelen gelijktijdig worden toegepast, moet zorgvuldige controle van de leverenzymen worden overwogen.
19 CANCIDAS verlaagde de dalwaarde van de tacrolimusspiegel met 26% bij gezonde volwassen vrijwilligers.
Voor patiënten die beide therapieën krijgen, moeten standaardcontroles van de tacrolimusspiegel in het bloed en waar nodig aanpassing van de dosis tacrolimus plaatsvinden.
Uit klinisch onderzoek bij gezonde volwassen vrijwilligers blijkt dat de farmacokinetiek van CANCIDAS niet klinisch relevant veranderd wordt door itraconazol, amfotericine B, mycofenolaat, nelfinavir of tacrolimus.
Caspofungine had geen invloed op de farmacokinetiek van amfotericine B, itraconazol, rifampicine of mycofenolaatmofetil.
Hoewel de veiligheidsgegevens beperkt zijn, lijken er geen bijzondere voorzorgen nodig te zijn als amfotericine B, itraconazol, nelfinavir of mycofenolaatmofetil gelijktijdig met caspofungine worden toegediend.
Als rifampicine gelijktijdig met caspofungine werd ingesteld bij gezonde volwassen vrijwilligers, gaf rifampicine op de eerste dag van het gelijktijdig gebruik een verhoging van 60% van de AUC en een verhoging van 170% van de dalconcentratie van caspofungine.
Bij herhaalde toediening namen de dalconcentraties van caspofungine geleidelijk af.
Na twee weken toediening had rifampicine een beperkt effect op de AUC maar de dalwaarden waren 30% lager dan bij volwassen personen die caspofungine alleen kregen.
Het interactiemechanisme hangt mogelijk samen met een initiële remming en daaropvolgende inductie van transporteiwitten.
Een soortgelijk effect valt te verwachten voor andere geneesmiddelen die metabole enzymen induceren.
Beperkte gegevens uit farmacokinetisch onderzoek in populaties wijzen uit dat gelijktijdig gebruik van CANCIDAS met de inductoren efavirenz, nevirapine, rifampicine, dexamethason, fenytoïne of carbamazepine kan leiden tot een verlaging van de AUC van caspofungine.
Bij gelijktijdige toediening met inductoren van metabole enzymen moet een verhoging van de dagelijkse dosis CANCIDAS naar 70 mg, volgend op de oplaaddosis van 70 worden overwogen bij volwassen patiënten (zie rubriek 4.2).
Bij kinderen is het op grond van resultaten van regressieanalyses van farmacokinetische gegevens aannemelijk dat gelijktijdige toediening van dexamethason met CANCIDAS een klinisch belangrijke verlaging van de dalconcentraties van caspofungine kan geven.
Deze bevinding kan er op wijzen dat er bij kinderen een soortgelijke verlaging met inductoren zal optreden als bij volwassenen.
Als CANCIDAS bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) gelijktijdig wordt toegediend met inductoren van geneesmiddelklaring, zoals rifampicine, efavirenz, nevirapine, fenytoïne, dexamethason of carbamazepine, moet een dosis CANCIDAS van 70 mg/ m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden overwogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling aan CANCIDAS tijdens de zwangerschap.
Caspofungine moet niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van caspofungine bij zwangere vrouwen.
In ontwikkelingsstudies bij dieren zijn bijwerkingen waargenomen (zie rubriek 5.3).
Caspofungine bleek in dierstudies de placentabarrière te passeren.
Het potentiële risico voor de menselijke foetus is onbekend.
Caspofungine wordt bij dieren in de moedermelk uitgescheiden.
Het is onbekend of het bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Vrouwen die caspofungine krijgen mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
20 4.8 Bijwerkingen
Volwassen patiënten In klinisch onderzoek kregen 1440 volwassen personen eenmalige of meervoudige doses CANCIDAS:
564 patiënten met koorts en neutropenie (onderzoek naar empirische therapie), 125 patiënten met invasieve candidiasis, 72 patiënten met invasieve aspergillose, 285 patiënten met gelokaliseerde Candida infecties en 394 personen namen deel aan de fase-1-studies.
In het onderzoek naar empirische therapie hadden de patiënten wegens een maligniteit chemotherapie gekregen of ze hadden een transplantatie met hematopoëtische stamcellen ondergaan (waaronder 39 allogene transplantaties)..
In de studies met patiënten met vaststaande Candida-infecties had de meerderheid van de patiënten met invasieve Candida-infecties ernstige onderliggende aandoeningen (bijvoorbeeld hematologische of andere maligniteit, recente ingrijpende chirurgie, HIV) waarvoor meerdere geneesmiddelen tegelijkertijd nodig waren.
De patiënten in de niet- vergelijkende Aspergillus-studie hadden vaak ernstige predisponerende aandoeningen (bijvoorbeeld beenmerg- of perifere stamceltransplantaties, hematologische maligniteiten, vaste tumoren of orgaantransplantaties) waarvoor meerdere geneesmiddelen gelijktijdig nodig waren.
Flebitis was in alle patiëntpopulaties een vaak gemelde lokale bijwerking op de injectieplaats.
Andere locale reacties waren erytheem, pijn/ gevoeligheid, jeuk, afscheiding, en een brandend gevoel.
De gemelde klinische en laboratoriumafwijkingen bij alle met CANCIDAS behandelde volwassen patiënten (totaal 989) waren over het algemeen licht en maakten zelden stopzetting noodzakelijk.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld:
[Zeer vaak (⥠1/ 10), Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)}
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Vaak: anemie
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn
Hartaandoeningen:
Vaak: tachycardie
Bloedvataandoeningen:
Vaak:
Flebitis/ thromboflebitis, roodheid
Aandoeningen van het ademhalingsstelsel, de borstkas en het mediastinum:
Vaak: dyspnoe
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: buikpijn, misselijkheid, diarree, braken
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: uitslag, pruritus, transpiratie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: koorts Vaak: pijn, rillingen, complicaties aan het infusievat
21 Onderzoeken:
Vaak: verhoogde leverwaarden (AST, ALT, alkalische fosfatase, direct en totaal bilirubine), verhoogd serum creatinine, verlaagd hemoglobine, verlaagd hematocriet, verlaagd kalium in bloed, hypomagnesiëmie, laag albuminegehalte, verminderd aantal leukocyten, vergroot aantal eosinofielen, verminderd aantal bloedplaatjes, verminderd aantal neutrofielen, vergroot aantal erytrocyten in de urine, verlengde partiële tromboplastinetijd, verlaagd totaal serumeiwit, toegenomen eiwitten in de urine, verlengde protrombinetijd, verlaagd natrium in bloed, vergroot aantal leukocyten in de urine en laag calciumgehalte.
Een verhoogd calciumgehalte is soms (⥠1/ 1000, < 1/ 100) gemeld.
Mogelijk door histamine gemedieerde symptomen zijn gemeld, waaronder meldingen van uitslag, zwelling van het gelaat, pruritus, warmtegewaarwording of bronchospasmen.
Bij de toediening van CANCIDAS is melding gedaan van anafylaxie.
Bij patiënten met invasieve aspergillose werd ook melding gedaan van pulmonair oedeem, adult respiratory distress syndrome (ARDS) en radiografische infiltraten.
Kinderen In klinisch onderzoek kregen 171 kinderen éénmalige of meervoudige doses CANCIDAS:
104 febriele, neutropene patiënten, 56 patiënten met invasieve candidiasis, 1 patiënt met oesofageale candidiasis; en 10 patiënten met invasieve aspergillose.
Het algehele veiligheidsprofiel van CANCIDAS bij kinderen is over het algemeen vergelijkbaar met dat bij volwassenen.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld:
[Zeer vaak (⥠1/ 10), Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)}
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn
Hartaandoeningen:
Vaak: tachycardie
Bloedvataandoeningen:
Vaak: flushing, hypotensie
Lever- en galaandoeningen:
Vaak: verhoogde leverenzymen (AST, ALT)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: uitslag, pruritus
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: koorts Vaak: rillingen, pijn op de injectieplaats
Onderzoeken:
Vaak: verlaagd kalium, hypomagnesiëmie, verhoogd glucose, verlaagd fosfor, verhoogd fosfor en verhoogde eosinofielen.
Net als bij volwassenen zijn bij kinderen ook soortgelijke, door histamine gemedieerde symptomen gemeld.
Post-marketingervaring:
Sinds de introductie van het product zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Aandoeningen van de lever of gal: leverfunctiestoornis
22 Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening: zwelling en perifeer oedeem
Onderzoeken: hypercalciëmie
4.9 Overdosering
Onbedoelde toediening van tot 140 mg caspofungine op één dag is gemeld.
Deze leidde niet tot klinisch belangrijke bijwerkingen.
Caspofungine is niet dialyseerbaar.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antimycotica voor systemisch gebruik, ATC-code:
J 02 AX 04
Caspofungineacetaat is een semisynthetisch lipopeptide (echinocandine) dat gesynthetiseerd wordt uit een fermentatieproduct van Glarea lozoyensis.
Caspofungineacetaat remt de synthese van bèta-(1,3)-D-glucan, een essentieel bestanddeel van de celwand van vele filamenteuze schimmels en gisten.
Bèta-(1,3)-D-glucan komt niet in zoogdiercellen voor.
Met caspofungine is een fungicide werking tegen Candida-gisten aangetoond.
In onderzoek in vitro en in vivo is aangetoond dat blootstelling van Aspergillus aan caspofungine leidt tot lysis en dood van de uiteinden van de schimmeldraden en de aftakpunten waar celgroei en -deling plaatsvindt.
In vitro is caspofungine actief tegen Aspergillus-species (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8],Aspergillus terreus [N = 52], en Aspergillus candidus [N = 3]).
Caspofungine is in vitro ook werkzaam tegen Candida-species (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] en Candida tropicalis [N = 258]), waaronder isolaten met âmultiple resistanceâ transportmutaties en die met verworven of intrinsieke resistentie tegen fluconazol, amfotericine B en 5-flucytosine.
Gevoeligheidsonderzoek werd verricht volgens aangepaste versies van zowel de Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, voorheen bekend als National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) methode M38-P (voor Aspergillus-species) en methode M27-A (voor Candida-species).
Er zijn echter geen gestandaardiseerde technieken voor gevoeligheidsonderzoek bij schimmeldodende middelen waaronder bèta (1,3)-D-glucansyntheseremmers, en de resultaten van gevoeligheidsonderzoek stroken niet noodzakelijkerwijs met de klinische uitkomsten.
Bij sommige patiënten zijn tijdens de behandeling mutanten van Candida met verminderde gevoeligheid voor caspofungine geïdentificeerd.
Er zijn echter geen gestandaardiseerde technieken voor gevoeligheidsbepalingen voor antifungale middelen, waaronder bèta-(1,3)-D- glucansyntheseremmers.
MIC-waarden voor caspofungine moeten niet worden gebruikt om de klinische uitkomst te voorspellen, omdat een verband tussen MIC-waarden en klinische uitkomst niet is vastgesteld.
Het optreden van resistentie in vitro tegen caspofungine bij Aspergillus-species is niet onderzocht.
In de beperkte klinische ervaring is er geen resistentie tegen caspofungine bij patiënten met invasieve aspergillose waargenomen.
De incidentie van resistentie tegen caspofungine van diverse klinische isolaten van Candida en Aspergillus is onbekend.
Invasieve candidiasis bij volwassen patiënten:
239 patiënten werden gerekruteerd in een studie voor de vergelijking van caspofungine en amfotericine B bij de behandeling van invasieve candidiasis.
Vierentwintig patiënten hadden neutropenie.
De meest voorkomende diagnoses waren infecties in het bloed (candidemie) (77%, n=186) en Candida-peritonitis (8%, n=19); patiënten met Candida endocarditis, osteomyelitis of meningitis worden uitgesloten van deze studie.
Caspofungine 50 mg eenmaal daags werd toegediend na een oplaaddosis van 70 mg, terwijl amfotericine B werd toegediend in een dosering van 0,6 tot 0,7 mg/ kg/ dag aan
23 niet-neutropenische patiënten of 0,7 tot 1,0 mg/ kg/ dag aan neutropenische patiënten.
De gemiddelde duur van de intraveneuze therapie was 11,9 dagen, met een range van 1 tot 28 dagen.
Een gunstige respons hield zowel een symptomatische verdwijning als een microbiologische klaring van de Candida-infectie in.
Aan het einde van de intraveneuze studietherapie namen 224 patiënten deel aan de primaire werkzaamheidsanalyse (MITT analyse) van de respons; caspofungine en amfotericine B vertoonden een vergelijkbaar gunstig respons percentage voor de behandeling van invasieve candidiasis (73% [80/ 109]) respectievelijk 62% (71/ 115) [% verschil 12,7 (95,6% CI â 0,7; 26,0)].
Bij de patiënten met candidemie waren gunstige respons percentages aan het einde van intraveneuze studietherapie bij de primaire werkzaamheidsanalyse (MITT analyse) vergelijkbaar voor caspofungine (72% [66/ 92]) en amfotericine B (63% [59/ 94]) [% verschil 10,0 (95,0% CI â 4,5; 24,5)].
De gegevens over patiënten met infecties elders dan in het bloed waren beperkter.
Het gunstige respons percentage bij neutropenische patiënten was 7/ 14 (50%) in de groep met caspofungine en 4/ 10 (40%) in de groep met amfotericine B.
Deze beperkte gegevens worden ondersteund door de uitkomsten van het onderzoek naar empirische therapie.
Invasieve aspergillose bij volwassen patiënten:
Negenenzestig volwassen patiënten (leeftijd 18-80) met invasieve aspergillose werden opgenomen in een open-label-, niet-vergelijkende studie van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van caspofungine.
Patiënten moesten hetzij niet reageren op (dat wil zeggen dat er ziekteprogressie was of geen verbetering met andere schimmeldodende therapieën die minstens 7 dagen waren toegediend)(84% van de geïncludeerde patiënten) andere standaard schimmeldodende therapieën of konden deze niet verdragen (16% van de geïncludeerde patiënten).
De meeste patiënten hadden onderliggende aandoeningen (hematologische maligniteit [N = 24], allogene botmergtransplantatie of stamceltransplantatie [N = 18], orgaantransplantatie [N = 8], vaste tumor [N = 3], of andere aandoeningen [N = 10]).
Er werden stringente definities naar het model van de Mycoses Study Group Criteria gebruikt voor de diagnose invasieve aspergillose en voor respons op therapie (voor een gunstige respons moesten zowel röntgenfotoâ s als de objectieve en subjectieve symptomen een significante verbetering te zien geven).
De gemiddelde duur van de therapie was 33,7 dagen, met een bereik van 1 tot 162 dagen.
Een onafhankelijk deskundig panel bepaalde dat 41% (26/ 63) van de patiënten die minstens één dosis caspofungine hadden gekregen een gunstige respons vertoonde.
Van de patiënten die meer dan 7 dagen met caspofungine waren behandeld vertoonde 50% (26/ 52) een gunstige respons.
De frequentie van een gunstige respons bij patiënten die niet reageerden op eerdere therapieën of deze niet verdroegen was 36% (19/ 53) respectievelijk 70% (7/ 10).
Hoewel de doses van eerdere antischimmel therapieën bij 5 patiënten die als niet-reagerend werden geïncludeerd lager was dan die welke vaak voor invasieve aspergillosis wordt toegediend, was het gunstige respons perc entage tijdens behandeling met caspofungine in deze patiënten gelijk aan die in de resterende niet- reagerende patiënten (2/5 versus 17/48, respectievelijk).
Het respons percentage bij patiënten met een pulmonaire of extrapulmonaire aandoening was 47% (21/ 45) respectievelijk 28% (5/ 18).
Bij de patiënten met een extrapulmonaire aandoening vertoonden 2 van de 8 patiënten bij wie het CZS beslist, waarschijnlijk of mogelijk was aangetast een gunstige respons.
Empirische therapie bij volwassen patiënten met koorts en neutropenie:
In totaal namen 1111 patiënten met aanhoudende koorts en neutropenie aan een klinisch onderzoek deel en die werden behandeld hetzij met 50 mg caspofungine eenmaal daags na een oplaaddosis van 70 mg, hetzij met 3,0 mg/ kg/ dag liposomaal amfotericine B.
De in aanmerking komende patiënten hadden wegens een maligniteit chemotherapie gekregen of hadden een transplantatie met hematopoëtische stamcellen ondergaan en vertoonden neutropenie (< 500 cellen/mm3 gedurende 96 uur) en koorts (> 38,0 °C) die niet op ⥠96 uur parenterale antibacteriële therapie reageerden.
De patiënten zouden worden behandeld tot 72 uur nadat de neutropenie was verdwenen, met een maximumduur van 28 dagen.
De patiënten die een vaststaande schimmelinfectie bleken te hebben, konden echter langer worden behandeld.
Indien het middel goed werd verdragen maar de koorts bij de patiënt aanhield en de klinische toestand achteruitging na vijf dagen behandeling, kon de dosering van het studiegeneesmiddel worden verhoogd tot 70 mg caspofungine daags (13,3% van de behandelde patiënten) of tot 5,0 mg/ kg/ dag liposomaal amfotericine B (14,3% van de behandelde patiënten).
De analyse van de algeheel gunstige respons volgens het principe van de Modified Intention-To-Treat (MITT) omvatte 1095 patiënten; caspofungine (33,9%) was even effectief als liposomaal amfotericine B (33,7%) [procentueel verschil 0,2 (95,2% BI â 5,6, 6,0)]. Van een algeheel gunstige respons was sprake als aan elk van deze vijf criteria werd voldaan:
(1) een geslaagde behandeling van iedere initiële schimmelinfectie (caspofungine 51,9% [14/ 27]), liposomaal amfotericine B 25,9% [7/ 27]), (2) geen doorbraak van schimmelinfecties tijdens toediening van het studiegeneesmiddel of binnen zeven dagen na voltooiing van de behandeling (caspofungine 94,8% [527/ 556], liposomaal amfotericine B 95,5% [515/ 539]), (3) een overlevingsduur van zeven dagen na voltooiing van de
24 studietherapie (caspofungine 92,6% [515/ 556], liposomaal amfotericine B 89,2% [481/ 539]), (4) geen staken van het studiegeneesmiddel wegens met het middel verband houdende toxiciteit of gebrek aan werkzaamheid (caspofungine 89,7% [499/ 556], liposomaal amfotericine B 85,5% [461/ 539]) en (5) verdwijning van de koorts tijdens de periode van neutropenie (caspofungine 41,2% [229/ 556], liposomaal amfotericine B 41,4% [223/ 539]).
De respons percentages op caspofungine en liposomaal amfotericine B na initiële infecties ten gevolge van Aspergillus-soorten bedroegen respectievelijk 41,7% (5/12) en 8,3% (1/12) en ten gevolge van Candida-soorten 66,7% (8/12) en 41,7% (5/12).
Patiënten in de caspofunginegroep kregen doorbraakinfecties vanwege de volgende, niet vaak voorkomende gisten en schimmels:
Trichosporon-species (1); Fusarium-species (1), Mucor-species (1) en Rhizopus-species (1).
Kinderen De veiligheid en effectiviteit van CANCIDAS zijn in twee prospectieve, klinische multicenters onderzocht bij kinderen van 3 maanden tot 17 jaar oud.
De onderzoeksopzet, diagnostische criteria, en criteria voor beoordeling van de effectiviteit waren vergelijkbaar met de overeenkomstige studies bij volwassen patiënten (zie rubriek 5.1).
Het eerste onderzoek, waaraan 82 patiënten tussen 2 en 17 jaar oud deelnamen, was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek waarin CANCIDAS (50 mg/ m2 IV 1 dd na een oplaaddosis van 70 mg/ m2 op Dag 1 (niet hoger dan 70 mg daags)) werd vergeleken met liposomaal amfotericine B (3 mg/ kg IV daags) in een verhouding van 2:1 (56 op caspofungine, 26 op liposomaal amfotericine B) als empirische therapie bij kinderen met aanhoudende koorts en neutropenie.
De algehele successcores in de MITT-analyseresultaten, aangepast per risicostratum, waren als volgt:
46,6% (26/ 56) voor CANCIDAS en 32,2% (8/ 25) voor liposomaal amfotericine B.
Het tweede onderzoek was een prospectief, open-label, niet-vergelijkend onderzoek waarin een schatting werd gemaakt van de veiligheid en effectiviteit van caspofungine bij kinderen (leeftijd 6 maanden tot 17 jaar) met invasieve candidiasis, oesofageale candidiasis, en invasieve aspergillose (als rescue-therapie).
49 patiënten namen deel en kregen CANCIDAS als 50 mg/ m2 IV 1 dd na een oplaaddosis van 70 mg/ m2 op Dag 1 (niet hoger dan 70 mg daags), waarvan er 48 in de MITT-analyse werden opgenomen.
Daarvan hadden er 37 invasieve candidiasis, 10 hadden invasieve aspergillose, en 1 patiënt had oesofageale candidiasis.
De geschatte respons na behandeling met caspofungine was in de MITT-analyse als volgt:
81% (30/ 37) bij invasieve candidiasis, 50% (5/ 10) bij invasieve aspergillose, en 100% (1/ 1) bij oesofageale candidiasis.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Distributie Caspofungine wordt in hoge mate gebonden aan albumine.
De ongebonden fractie van caspofungine in het plasma varieert van 3,5% bij gezonde vrijwilligers tot 7,6% bij patiënten met invasieve candidiasis.
Distributie speelt een belangrijke rol bij de plasmafarmacokinetiek van caspofungine en is de snelheidsbepalende stap in zowel de alfa- als bèta-dispositiefases.
De distributie naar de weefsels bereikte 1,5 tot 2 dagen na toediening een piek toen 92% van de dosis naar de weefsels was verdeeld.
Waarschijnlijk keert slechts een klein deel van de in de weefsels opgenomen caspofungine later naar het plasma terug als moedercomponent.
Daarom treedt in de afwezigheid van een distributie-evenwicht eliminatie op; het is momenteel niet mogelijk een nauwkeurige schatting te maken van het distributievolume van caspofungine.
Metabolisme Caspofungine ondergaat spontane afbraak naar een openringverbinding.
Bij voortgaand metabolisme treedt peptidehydrolyse en N-acetylering op.
Twee tussenproducten, die ontstaan bij de afbraak van caspofungine naar deze openringverbinding, vormen covalente adducten aan plasma-eiwitten die in geringe mate tot een irreversibele binding aan plasma-eiwitten leiden.
Uit onderzoek in vitro blijkt dat caspofungine geen remmer is van cytochroom P450- enzymen 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 of 3A4.
In klinisch onderzoek gaf caspofungine geen inductie of remming van het CYP3A4- metabolisme van andere geneesmiddelen.
Caspofungine is geen substraat voor P-glycoproteïne en is een slecht substraat voor cytochroom P450-enzymen.
25 Eliminatie en uitscheiding De eliminatie van caspofungine uit het plasma is langzaam met een klaring van 10-12 ml/ min.
Na een eenmalige intraveneuze infusie van een uur neemt de plasmaconcentratie van caspofungine polyfasisch af.
Onmiddellijk na de infusie treedt een korte alfafase in, gevolgd door een bètafase met een halfwaardetijd van 9 tot 11 uur.
Dan volgt een gammafase met een halfwaardetijd van 45 uur.
De plasmaklaring wordt vooral beïnvloed door de distributie en niet zozeer door de uitscheiding of de biotransformatie.
Ongeveer 75% van een radioactieve dosis werd teruggevonden gedurende 27 dagen:
41% in de urine en 34% in de feces.
In de eerste 30 uur na toediening is er weinig uitscheiding of biotransformatie van caspofungine.
De uitscheiding is langzaam en de terminale halfwaardetijd van de radioactiviteit was 12 tot 15 dagen.
Een geringe hoeveelheid caspofungine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden (ongeveer 1,4% van de dosis).
Caspofungine vertoont een matige niet-lineaire farmacokinetiek waarbij met hogere doses de accumulatie toeneemt, en vertoont bij meervoudige doses dosisafhankelijkheid gedurende de tijd die nodig is om de steady state te bereiken.
Bijzondere populaties Een verhoogde blootstelling aan caspofungine werd gezien bij volwassen patiënten met nierstoornis en lichte leverstoornis, bij vrouwen, en bij ouderen.
Over het algemeen was deze verhoging beperkt en niet groot genoeg om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.
Bij volwassen patiënten met matige leverstoornis of bij patiënten met een hoger gewicht kan een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie hieronder).
Gewicht:
Bij de farmacokinetische analyse in de populatie met volwassen candidiasispatiënten bleek gewicht van invloed te zijn op de farmacokinetiek van caspofungine.
Met toenemend gewicht neemt de plasmaconcentratie af.
De gemiddelde blootsteling bij een volwassen patiënt die 80 kg weegt zal naar verwachting ongeveer 23% lager zijn dan bij een volwassen patiënt die 60 kg weegt (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornis:
Bij volwassen patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is de AUC met ongeveer 20 respectievelijk 75% verhoogd.
Er is geen klinische ervaring bij volwassen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie en bij kinderen bij een mate van leverinsuffiëntie.
In een onderzoek met meervoudige doses bleek een dosisvermindering van de dagelijkse dosis naar 35 mg bij volwassen patiënten met een matige leverfunctiestoornis een AUC op te leveren die overeenkwam met die bij volwassen personen met een normale leverfunctie die de standaardbehandeling kregen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis:
In een klinische studie met eenmalige doses van 70 mg was de farmacokinetiek van caspofungine bij volwassen vrijwilligers met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/ min) ongeveer gelijk aan die in de controlegroep.
Matige (creatinineklaring 31-49 ml/ min), gevorderde (creatinineklaring 5 â 30 ml/ min) en eindstadium (creatinineklaring < 10 ml/ min en dialyse-afhankelijk) nierinsufficiëntie gaf na toediening van één dosis een matige verhoging van de plasmaconcentratie van caspofungine (bereik:
30-49% voor AUC).
Maar bij volwassen patiënten met invasieve candidiasis, oesofageale candidiasis of invasieve aspergillose die meervoudige dagelijkse doses CANCIDAS 50 mg kregen, was er geen significant effect van lichte tot gevorderde nierfunctiestoornis te zien op de dalconcentratie van caspofungine.
Voor patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Caspofungine is niet dialyseerbaar, dus na hemodialyse hoeven geen extra doses te worden toegediend.
Geslacht:
De plasmaconcentratie van caspofungine was bij vrouwen gemiddeld 17-38% hoger dan bij mannen.
Ouderen:
Bij oudere mannelijke deelnemers werd er in vergelijking met jonge mannelijke deelnemers een bescheiden verhoging van de AUC (28%) en C24h (32%) waargenomen.
Bij patiënten die empirisch werden behandeld of die invasieve candidiasis hadden werd een vergelijkbaar bescheiden leeftijdseffect gezien in oudere patiënten vergeleken met jongere patiënten.
Ras:
Farmacokinetische gegevens van patiënten wees uit dat er tussen blanken, negroïden, Latijns-Amerikanen en Mesties geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van caspofungine waren.
26 Kinderen:
Bij adolescenten (leeftijd 12-17 jaar) die caspofungine kregen als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) was de plasma-AUC0-24h van caspofungine over het algemeen vergelijkbaar met die welke werd gezien bij volwassenen die caspofungine 50 mg/ dag kregen.
Alle adolescenten kregen doses > 50 mg/ dag en in feite kregen 6 van de 8 de maximale dosis van 70 mg/ dag.
De plasmaconcentraties caspofungine bij deze adolescenten waren lager dan bij volwassenen die 70 mg/ dag kregen, de meest aan adolescenten toegediende dosis.
Bij kinderen (leeftijd 2-11 jaar) die caspofungine kregen als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) was de plasma-AUC0-24h van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die bij volwassenen die caspofungine 50 mg/ dag kregen.
Bij jonge kinderen en peuters (leeftijd 3-23 maanden) die caspofungine als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) kregen was de plasma-AUC0-24h van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die bij volwassenen die caspofungine als 50 mg/ dag kregen en met die bij oudere kinderen (2 tot 11 jaar oud) die de 50 mg/ m2 dosis kregen.
In zijn algemeenheid zijn de beschikbare gegevens over farmacokinetiek, effectiviteit en veiligheid bij patiënten van 3-10 maanden beperkt.
Op grond van farmacokinetische gegevens bij een 10 maanden oud kind dat 50 mg/ m2 daags kreeg, viel de AUC0-24h binnen hetzelfde bereik als is gezien bij oudere kinderen en volwassenen die de dosis 50 mg/ m2 resp.
50 mg kregen, terwijl bij een 6 maanden oud kind dat de dosis 50 mg/ m2 kreeg de AUC0-24h iets hoger was.
Bij pasgeborenen en zuigelingen (< 3 maanden) die caspofungine als 25 mg/ m2 daags kregen (corresponderende gemiddelde dagelijkse dosis van 2,1 mg/ kg) waren de piekconcentratie (C1h) en dalconcentratie (C24h) van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die welke werden gezien bij volwassenen die caspofungine als 50 mg/ dag kregen.
Op Dag 1 was de C1h vergelijkbaar en C24h bij deze pasgeborenen en zuigelingen matig verhoogd (36%) ten opzichte van volwassenen.
Maar er was wel sprake van variabiliteit voor zowel de C1h (geometrisch gemiddelde op Dag 4:
11,73 µg/ ml, bereik 2,63 tot 22,05 µg/ ml) en C24h (geometische gemiddelde Dag 4:
3,55 µg/ ml, bereik 0,13 tot 7,17 µg/ ml).
Meting van de AUC0-24h werd in dit onderzoek niet gedaan vanwege de beperkte monstername van plasma.
Merk op dat de effectiviteit en veiligheid van CANCIDAS niet afdoende zijn onderzocht in prospectief klinisch onderzoek bij pasgeborenen en zuigelingen die jonger zijn dan 3 maanden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij herhaald toxiciteitsonderzoek bij ratten en apen met intraveneuze doses tot 7-8 mg/ kg werden bij ratten en apen reacties op de injectieplaats waargenomen, bij ratten tekenen van histamine-afgifte, en bij apen aanwijzingen voor levergerelateerde bijwerkingen.
Bij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten bleek dat caspofungine bij doses van 5 mg/ kg een verlaging gaf van het foetale lichaamsgewicht en verhoging van de incidentie van onvolledige ossificatie van wervels, sternebra en schedelbot die samenhingen met ongunstige effecten bij het moederdier zoals tekenen van histamine-afgifte bij drachtige ratten.
Ook werd een verhoogde incidentie van halsribben opgemerkt.
Bij in-vitro testen was caspofungine negatief voor wat betreft potentiële genotoxiciteit; datzelfde gold voor de chromosoomtest op muisbotmerg in vivo.
Er is geen langdurig dieronderzoek verricht naar het carcinogeen potentieel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sucrose Mannitol IJsazijn Natriumhydroxide (om de pH bij te stellen)
27 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet mengen met oplosmiddelen die glucose bevatten, want in oplosmiddelen met glucose is CANCIDAS niet stabiel.
Meng of infundeer CANCIDAS niet samen met andere geneesmiddelen, omdat er geen gegevens zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Gereconstitueerd concentraat: moet onmiddellijk worden gebruikt.
Houdbaarheidsonderzoek wijst uit dat het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie tot 24 uur kan worden bewaard als de injectieflacon wordt bewaard bij 25°C of minder en wordt gereconstitueerd met water voor injectie.
Verdunde, aan de patiënt toe te dienen infusieoplossing: moet onmiddellijk worden gebruikt.
Houdbaarheidsonderzoek wijst uit dat het product binnen 24 uur kan worden gebruikt als het wordt bewaard bij 25°C of minder, of binnen 48 uur als de intraveneuze infusiezak (fles) gekoeld wordt bewaard (2-8°C) en wordt verdund met een oplossing van natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), of 2,25 mg/ ml (0,225%) voor infusie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.
CANCIDAS bevat geen conserveermiddelen. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Als het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8 ºC, tenzij reconstitutie en verdunning hebben plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende injectieflacons: bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde en verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen injectieflacons 10 ml Type I met grijze butyl stop en een plastic dop met een geel/ oranje aluminiumbandje, voor eenmalig gebruik.
Beschikbaar in verpakking met 1 injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Reconstitutie van CANCIDAS GEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN, omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.
CANCIDAS MAG NIET MET ANDERE GENEESMIDDELEN WORDEN GEMENGD OF GELIJKTIJDIG WORDEN GEÃNFUNDEERD, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.
Controleer de infusieoplossing visueel op deeltjes of verkleuring.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ VOLWASSEN PATIÃNTEN
Stap 1 Reconstitutie van conventionele injectieflacons Om het poeder te reconstitueren, moet de injectieflacon eerst op kamertemperatuur worden gebracht, waarna aseptisch 10,5 ml water voor injectie wordt toegevoegd.
De concentraties van de gereconstitueerde injectieflacons wordt dan 7,2 mg/ ml.
28 Het witte tot gebroken witte, compacte, gevriesdroogde poeder zal geheel oplossen.
Rustig vermengen totdat een heldere oplossing wordt verkregen.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden gecontroleerd op deeltjes of verkleuring.
Deze gereconstitueerde oplossing mag tot 24 uur lang bij of onder 25°C worden bewaard.
Stap 2 Toevoeging van gereconstitueerde CANCIDAS aan infusieoplossing voor de patiënt Verdunningsmiddelen voor de uiteindelijke oplossing voor intraveneuze infusie zijn: natriumchlorideoplossing voor injectie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.
De oplossing voor intraveneuze infusie wordt bereid door aseptisch de benodigde hoeveelheid gereconstitueerd concentraat (zoals aangegeven in de onderstaande tabel) toe te voegen aan een infusiezak of -fles van 250 ml.
Indien medisch aangewezen kan voor de dagelijkse doses 50 mg of 35 mg een lager volume van 100 ml geïnfundeerd worden.
Gebruik de oplossing niet als deze troebel is of bezinksel bevat.
Deze infusieoplossing moet binnen 24 uur worden gebruikt als het bij of onder 25°C wordt bewaard of binnen 48 uur als het bij 2 8°C gekoeld wordt bewaard.
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik van de verdunde oplossing in een steriele lactaatbevattende Ringer-oplossing en natriumchloride- oplossing 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), en 2,25 mg/ ml (0,225%) voor intraveneuse infusie is aangetoond bij 25 ºC gedurende 24 uur en bij 2-8 ºC gedurende 48 uur.
Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.
Als het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8 ºC, tenzij reconstitutie en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
BEREIDING VAN DE OPLOSSING VOOR INTRAVENEUZE INFUSIE BIJ VOLWASSENEN
DOSIS*
Volume gereconstitueerde CANCIDAS voor overheveling in intraveneuze zak of fles
Standaardbereiding (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 250 ml) uiteindelijke concentratie
Infusie van lager volume (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 100 ml) uiteindelijke concentratie
70 mg 70 mg (uit twee injectieflacons van 50 mg)**
10 ml 14 ml
0,27 mg/ ml 0,27 mg/ ml
Niet aanbevolen Niet aanbevolen
35 mg bij matige leverinsufficiëntie (uit één injectieflacon van 70 mg)
5 ml
0,14 mg/ ml
0,33 mg/ ml
* Voor alle injectieflacons moet 10,5 ml worden gebruikt voor reconstitutie **Als de injectieflacon van 70 mg niet beschikbaar is, kan de dosis 70 mg worden bereid uit twee injectieflacons van 50 mg
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ KINDEREN
Berekening van lichaamsoppervlak (Body Surface Area â BSA) voor toediening aan kinderen Bereken vóór de bereiding van de infusie het lichaamsoppervlak (BSA) van de patiënt aan de hand van de volgende formule (Mosteller-formule):
Lengte (cm) Ã Gewicht (kg) BSA (m 2) = 3600 Bereiding van de infusie 70 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 70 mg) 1.
Bepaal de bij het kind te gebruiken oplaaddosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:
BSA (m2) X 70 mg/ m2 = Oplaaddosis De maximale oplaaddosis op Dag 1 mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.
29 2.
Laat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.
3.
Voeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.
Deze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.
De concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 7,2 mg/ ml.
4, Trek de berekende oplaaddosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).
Breng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met 250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie.
Ook kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.
Deze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.
Bereiding van de infusie 50 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 70 mg) 1.
Bepaal de bij het kind te gebruiken dagelijkse onderhoudsdosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:
BSA (m2) X 50 mg/ m2 = Dagelijkse onderhoudsdosis De dagelijkse onderhoudsdosis mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.
2.
Laat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.
3.
Voeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.
Deze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.
De concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 7,2 mg/ ml.
4, Trek de berekende dagelijks onderhoudsdosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).
Breng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met
250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor Ook kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.
Deze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.
injectie.
Opmerkingen bij bereiding:
a.
De wit-beige cake lost geheel op.
Roer voorzichtig tot een heldere oplossing is verkregen.
b.
Controleer de gereconstitueerde oplossing tijdens reconstitutie en voor infusie visueel op deeltjes of verkleuring.
Gebruik de oplossing niet als deze troebel is of er zich neerslag vormt.
c.
CANCIDAS levert de volledige dosis op het flaconetiket (70 mg) als er 10 ml uit de flacon wordt opgetrokken.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom
30 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 196/ 003
9.
DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste verlening van de vergunning:
24 oktober 2001 Datum van de laatste hernieuwing:
29 september 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
31 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
32 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Sharp and Dohme B. V., Waarderweg 39, P. O.
Box 581, 2003 PC Haarlem, Nederland
Een vergunning voor de vervaardiging is verleend op 21 maart 2001 door het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Inspectie voor de gezondheidszorg van het Staatstoezicht op de Volksgezondheid, Postbus 16119, 2500 BC Den Haag, Nederland.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
PSUR:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal elke twee jaar periodic safety update reports blijven indienen.
33 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
34 A.
ETIKETTERING
35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
CANCIDAS 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat)
2.
GEH/ ALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat:
50 mg caspofungine (als acetaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose, mannitol, ijsazijn en natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees de bijsluiter voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
36 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 196/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
CANCIDAS 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat) Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
CANCIDAS 70 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat:
70 mg caspofungine (als acetaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose, mannitol, ijsazijn en natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees de bijsluiter voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
39 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 196/ 003
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
CANCIDAS 70 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat) Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
41 B.
BIJSLUITER
42 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CANCIDAS 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u of uw kind start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig. ⢠Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. ⢠Dit geneesmiddel is alleen aan u of uw kind voorgeschreven.
Geef het dus niet door aan iemand anders.
Het kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u of uw kind een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CANCIDAS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CANCIDAS gebruikt 3.
Hoe wordt CANCIDAS gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CANCIDAS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CANCIDAS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
CANCIDAS is een antischimmelmiddel dat de productie verstoort van een bestanddeel (glucaanpolysacharide) van de celwand van de schimmel dat nodig is om de schimmel te laten leven en groeien.
Schimmelcellen die aan CANCIDAS worden blootgesteld, hebben onvolledige of defecte celwanden, waardoor ze kwetsbaar worden en niet kunnen groeien.
CANCIDAS kan zijn voorgeschreven voor de behandeling van een ernstige schimmelinfectie die invasieve candidiasis wordt genoemd.
De infectie wordt veroorzaakt door schimmelcellen die Candida worden genoemd.
Deze schimmelcellen komen onder normale omstandigheden in het spijsverteringskanaal voor en veroorzaken daar geen infectie tenzij ze in de bloedstroom terechtkomen (de infectie wordt dan candidemie genoemd) of andere weefsels of organen, zoals de binnenbekleding van de buik (peritonitis), het hart, de nieren, de lever, botten, spieren, gewrichten, milt of ogen.
Mensen met een hoog risico op invasieve candidiasis zijn onder meer patiënten die een operatie hebben ondergaan en personen van wie het immuunsysteem is aangetast.
De meest voorkomende symptomen van een dergelijke infectie zijn koorts en rillingen die niet op antibiotica reageren.
Het kan ook zijn dat uw arts CANCIDAS heeft voorgeschreven voor de behandeling van een schimmelinfectie in uw neus, neusholtes of longen omdat andere schimmeldodende behandelingen niet zo goed hebben gewerkt als verwacht of omdat de andere schimmeldodende behandelingen bijwerkingen geven.
Deze infectie wordt veroorzaakt door organismen die Aspergillus worden genoemd. Aspergillus schimmelinfecties beginnen in het ademhalingssysteem (in de neus, sinussen of longen) omdat de sporen van de schimmel voorkomen in de lucht die we elke dag inademen.
Deze infectie wordt invasieve aspergillose genoemd.
De schimmel kan zich naar andere weefsels en organen verspreiden.
De meeste gezonde mensen hebben een natuurlijke afweer tegen de sporen waardoor deze worden vernietigd en uit het lichaam worden verwijderd.
Sommige ziektes verlagen de weerstand van het lichaam tegen ziekte.
Ook kunnen bepaalde geneesmiddelen die worden voorgeschreven aan patiënten die een orgaan- of beenmergtransplantatie ondergaan de weerstand van het lichaam tegen ziekte verminderen.
Dat zijn de patiënten die de meeste kans hebben op deze infecties.
Aanhoudende koorts door een infectie kan optreden na chemotherapie of in medische situaties waarbij de weerstand van het lichaam tegen ziekte door vermindering van de aantallen van bepaalde witte
43 bloedlichaampjes is afgenomen.
Indien de koorts door behandeling met een antibioticum niet gedaald is, kan uw arts vermoeden dat u een schimmelinfectie hebt en ter behandeling ervan CANCIDAS voorschrijven.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CANCIDAS GEBRUIKT
Gebruik CANCIDAS niet
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor caspofungine of één van de andere bestanddelen van
CANCIDAS.
Pas goed op met CANCIDAS
- indien u problemen met de lever hebt of hebt gehad.
Bij sommige patiënten met leverproblemen kan het
nodig zijn de dosering aan te passen.
- indien u ciclosporine gebruikt, een geneesmiddel dat afstoting van getransplanteerde organen helpt
voorkomen of waarmee bepaalde aandoeningen van het immuunsysteem worden behandeld.
Tijdens uw behandeling kan uw arts nog aanvullend bloedonderzoek laten verrichten.
- indien u allergisch bent.
Informeer uw arts over alle ziektes die u hebt of hebt gehad.
Kinderen en jongvolwassenen
CANCIDAS is goedgekeurd voor het gebruik bij kinderen en jongvolwassenen voor de behandeling van alle infecties die hierboven zijn omschreven.
De dosering die wordt gebruikt bij kinderen kan anders zijn dan de dosering die wordt gebruikt bij volwassen patiënten..
Gebruik met andere geneesmiddelen
Uw arts zal vaststellen of er iets moet worden veranderd aan andere geneesmiddelen die u mogelijk gebruikt.
Als u cyclosporine krijgt, kan uw arts tijdens de behandeling aanvullend bloedonderzoek laten verrichten.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is voor uw arts vooral belangrijk om te weten of u bepaalde medicijnen tegen HIV gebruikt (waaronder efavirenz of nevirapine), de medicijnen tegen epilepsie fenytoïne en carbamazepine, het steroïd dexamethason, het antibioticum rifampicine en het middel tegen immuunreacties tacrolimus.
Zwangerschap en borstvoeding
CANCIDAS is niet onderzocht bij zwangere vrouwen.
Tijdens de zwangerschap mag CANCIDAS alleen worden gebruikt als het mogelijke voordeel opweegt tegen de mogelijke risicoâ s voor de foetus.
Vrouwen die CANCIDAS krijgen mogen geen borstvoeding geven.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen gegevens die doen vermoeden dat CANCIDAS invloed heeft op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele van de bestanddelen van CANCIDAS
CANCIDAS bevat sucrose.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
44 3.
HOE WORDT CANCIDAS GEBRUIKT
CANCIDAS wordt altijd bereid en toegediend door een arts of andere zorgverlener.
CANCIDAS moet eenmaal daags door langzame intraveneuze infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend.
Uw arts zal bepalen hoe lang u moet worden behandeld en hoeveel CANCIDAS u daags krijgt.
Uw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren.
De dosis hoeft niet te worden aangepast op grond van uw leeftijd of als uw nieren minder goed werken.
Als u meer weegt dan 80 kg, kan het nodig zijn de dosis aan te passen.
Wat u moet doen als u meer CANCIDAS heeft gekregen dan u zou mogen
Uw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren om vast te stellen welke behandeling met CANCIDAS nodig is.
Als u echter bang bent dat u te veel CANCIDAS krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of andere zorgverlener.
Wat u moet doen als u een dosis CANCIDAS niet heeft gekregen
Uw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren om vast te stellen welke behandeling met CANCIDAS nodig is.
Als u echter bang bent dat u een dosis CANCIDAS niet heeft gekregen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of een andere zorgverlener.
Wanneer de behandeling met CANCIDAS wordt gestopt
Er zijn geen ontwenningsverschijnselen bekend.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan CANCIDAS bijwerkingenveroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.
Zeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Soms (bij minstens 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten) Zelden (bij minstens 1 op de 10.000 en minder dan 1 op de 1000 behandelde patiënten) Onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet worden geschat)
Volwassenen van 18 jaar of ouder:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn
Hartaandoeningen:
Vaak: snelle hartslag Onbekend: zwelling van de handen, enkels of voeten
Bloedvataandoeningen:
Vaak: blozen
45 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Vaak: kortademigheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: buikpijn, misselijkheid, braken, diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: uitslag, jeuk, zweten
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: koorts Vaak: pijn, rillingen, irritatie aan ader op toedieningsplaats (waaronder jeuk, roodheid, afscheiding, zwelling, brandend gevoel, of stolsels)
Lever- en galaandoeningen:
Zelden: gestoorde leverfunctie
Onderzoeken:
Vaak: veranderingen in bepaalde bloedonderzoeken in het laboratorium (waaronder minder rode bloedcellen en hogere waarden van bepaalde lever- en nieronderzoeken).
Soms: verhoogd calcium
Kinderen en jongvolwassenen (12 maanden tot 17 jaar oud):
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn
Hartaandoeningen:
Vaak: versnelde hartslag
Bloedvataandoeningen:
Vaak: opvliegers, lage bloeddruk
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: uitslag, jeuk
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: koorts Vaak: rillingen, pijn op de injectieplaats
Onderzoeken:
Vaak: veranderingen bij bloedonderzoek in het laboratorium (met inbegrip van verhoogde leverwaarden)
Mogelijke door histamine veroorzaakte verschijnselen zijn gemeld waaronder meldingen van uitslag, zwelling van gelaat en/ of lippen, jeuk, gevoel van warmte, of moeilijk ademen.
Levensbedreigende allergische reacties mogelijk met moeilijke, piepende ademhaling of verergering van een bestaande uitslag zijn tevens zelden gemeld tijdens toediening van CANCIDAS.
Ook kunnen zelden andere bijwerkingen optreden.
Net als met alle geneesmiddelen op medisch voorschrift kunnen sommige bijwerkingen ernstig zijn.
Vraag uw arts om meer informatie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
46 5.
HOE BEWAART U CANCIDAS
Houd dit geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik CANCIDAS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het flesje.
De eerste 2 cijfers verwijzen naar de maand; de volgende 4 cijfers verwijzen naar het jaar.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2 °C tot 8 °C).
Gereconstitueerd CANCIDAS moet onmiddellijk worden opgebruikt omdat het geen bewaarmiddelen bevat om besmetting met bacteriën te voorkomen.
Alleen een bevoegde zorgverlener die de volledige gebruiksaanwijzing heeft gelezen (zie onder â Instructies voor het reconstitueren en oplossen van CANCIDASâ) kan dit geneesmiddel op de juiste wijze voor gebruik bereiden.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CANCIDAS Het werkzame bestanddeel is caspofungine (als acetaat).
De andere bestanddelen zijn: sucrose, mannitol, ijsazijn en natriumhydroxide.
Hoe ziet CANCIDAS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CANCIDAS is een steriel, wit tot gebroken wit gevriesdroogd compact poeder.
Elke verpakking bevat 1 flesje met 50 mg caspofungine (als acetaat)
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Marketing Authorisation Holder Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Product Manufacturer Merck Sharp & Dohme B.
V.
Waarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit
geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien Merck Sharp & Dohme B. V.
Tél/ Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck. com
Luxembourg/ Luxemburg Merck Sharp & Dohme B. V.
Tél/ Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck. com
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck. com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck. com
Ä eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck. com
Malta A. M. Mangion Ltd Tel: +356 25 442600 medinfo_mt@merck. com
47 Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck. com
Nederland Merck Sharp & Dohme B. V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck. com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GmbH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd. de
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd. no
Eesti Ãsterreich Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 (Nimi) msdeesti@merck. com
Merck Sharp & Dohme G. m. b. H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck. com
Îλλάδα BIANEÎ Î .Î, Τηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex. gr
Polska MSD Polska Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck. com
España Merck Sharp & Dohme de España, S. A.
Tel: +34 91 321 06 00 cancidas@msd. es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck. com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france. com
România Merck Sharp & Dohme Romania S. R. L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck. com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998771 medinfo_ireland@merck. com
Slovenija Merck Sharp & Dohme inovativna zdravila d. o. o., Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck. com
Ãsland Merck Sharp & Dohme Ãsland ehf.
SÃmi: +354 520 8600 ISmail@merck. com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck. com
Italia Merck Sharp & Dohme (Italia) S. p. A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck. com
Suomi/ Finland Suomen MSD Oy Puh/ Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd. fi
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck. com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck. com
Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck. com
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck. com
48 Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
Instructies voor het reconstitueren en oplossen van CANCIDAS:
Reconstitutie van CANCIDAS GEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.
CANCIDAS MAG NIET MET ANDERE GENEESMIDDELEN WORDEN GEMENGD OF GELIJKTIJDIG WORDEN GEÃNFUNDEERD, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.
Controleer de infusieoplossing visueel op deeltjes of verkleuring.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ VOLWASSEN PATIÃNTEN
Stap 1 Reconstitutie van conventionele injectieflacons Om het poeder te reconstitueren, moet de injectieflacon eerst op kamertemperatuur worden gebracht, waarna aseptisch 10,5 ml water voor injectie wordt toegevoegd.
De concentratie van de gereconstitueerde injectieflacon wordt dan 5,2 mg/ ml.
Het witte tot gebroken witte, compacte, gevriesdroogde poeder zal geheel oplossen.
Rustig vermengen totdat een heldere oplossing wordt verkregen.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden gecontroleerd op deeltjes of verkleuring.
Deze gereconstitueerde oplossing mag tot 24 uur lang bij of onder 25°C worden bewaard.
Stap 2 Toevoeging van gereconstitueerde CANCIDAS aan infusieoplossing voor de patiënt Verdunningsmiddelen voor de uiteindelijke oplossing voor intraveneuze infusie zijn: natriumchlorideoplossing voor injectie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.
De oplossing voor intraveneuze infusie wordt bereid door aseptisch de benodigde hoeveelheid gereconstitueerd concentraat (zoals aangegeven in de onderstaande tabel) toe te voegen aan een infusiezak of -fles van 250 ml.
Een lager infusievolume van 100 ml kan worden gebruikt waar dat medisch noodzakelijk is voor de dagelijkse dosis van 50 mg of 35 mg.
Gebruik de oplossing niet wanneer deze troebel is of bezinksel bevat.
Deze infusieoplossing moet binnen 24 uur worden gebruikt als ze bij of onder 25°C wordt bewaard of binnen 48 uur als ze bij 2-8°C gekoeld wordt bewaard.
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik van de verdunde oplossing in een steriele lactaatbevattende Ringer- oplossing en natriumchlorideoplossing 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), en 2,25 mg/ ml (0,225%) voor infusie is aangetoond bij 25ºC gedurende 24 uur en bij 2-8ºC gedurende 48 uur.
Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.
Als het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8ºC, tenzij reconstitutie en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
49 BEREIDING VAN DE OPLOSSING VOOR INTRAVENEUZE INFUSIE BIJ VOLWASSENEN
DOSIS*
Volume gereconstitueerde CANCIDAS voor overheveling in intraveneuze zak of fles
Standaard bereiding (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 250 ml) uiteindelijke concentratie
Infusie van lager volume (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 100 ml) uiteindelijke concentratie
50 mg 50 mg in lager volume 35 mg voor matige leverinsufficiëntie (uit een injectieflacon van 50 mg)
10 ml 10 ml 7 ml
0,19 mg/ ml - 0,14 mg/ ml
- 0,45 mg/ ml -
35 mg voor matige leverinsufficiëntie (uit een injectieflacon van50 mg) in lager volume
7 ml
-
0,33 mg/ ml
* Voor alle injectieflacons moet 10,5 ml worden gebruikt voor reconstitutie
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ KINDEREN
Berekening van lichaamsoppervlak (Body Surface Area â BSA) voor toediening aan kinderen Bereken vóór de bereiding van de infusie het lichaamsoppervlak (BSA) van de patiënt aan de hand van de volgende formule (Mosteller 3 -formule):
Lengte (cm) Ã Gewicht (kg) BSA (m 2) = 3600 Bereiding van de infusie 70 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 50 mg) 1.
Bepaal de bij het kind te gebruiken oplaaddosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:
BSA (m2) X 70 mg/ m2 = Oplaaddosis De maximale oplaaddosis op Dag 1 mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.
2.
Laat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.
3.
Voeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.
Deze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.
De concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 5,2 mg/ ml.
4, Trek de berekende oplaaddosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).
Breng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met 250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie.
Ook kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.
Deze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.
3 Mosteller RD:
Simplified Calculation of Body Surface Area.
N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17):1098 (letter)
50 Bereiding van de infusie 50 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 50 mg) 1.
Bepaal de bij het kind te gebruiken dagelijkse onderhoudsdosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:
BSA (m2) X 50 mg/ m2 = Dagelijkse onderhoudsdosis De dagelijkse onderhoudsdosis mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.
2.
Laat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.
3.
Voeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.
Deze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.
De concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 5,2 mg/ ml.
4, Trek de berekende dagelijkse onderhoudsdosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).
Breng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met
250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor Ook kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.
Deze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.
injectie.
Opmerkingen bij bereiding:
a.
De wit-beige cake lost geheel op.
Roer voorzichtig tot een heldere oplossing is verkregen.
b.
Controleer de gereconstitueerde oplossing tijdens reconstitutie en voor infusie visueel op deeltjes of verkleuring.
Gebruik de oplossing niet als deze troebel is of er zich neerslag vormt.
c.
CANCIDAS levert de volledige dosis op het flaconetiket (50 mg) als er 10 ml uit de flacon wordt opgetrokken.
51 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CANCIDAS 70 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig doorvoordat u of uw kind start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig. ⢠Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. ⢠Dit geneesmiddel is alleen aan u of uw kind voorgeschreven.
Geef het dus niet door aan iemand anders.
Het kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u of uw kind een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CANCIDAS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CANCIDAS gebruikt 3.
Hoe wordt CANCIDAS gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CANCIDAS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CANCIDAS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
CANCIDAS is een antischimmelmiddel dat de productie verstoort van een bestanddeel (glucaanpolysacharide) van de celwand van de schimmel dat nodig is om de schimmel te laten leven en groeien.
Schimmelcellen die aan CANCIDAS worden blootgesteld, hebben onvolledige of defecte celwanden, waardoor ze kwetsbaar worden en niet kunnen groeien.
CANCIDAS kan zijn voorgeschreven voor de behandeling van een ernstige schimmelinfectie die invasieve candidiasis wordt genoemd.
De infectie wordt veroorzaakt door schimmelcellen die Candida worden genoemd.
Deze schimmelcellen komen onder normale omstandigheden in het spijsverteringskanaal voor en veroorzaken daar geen infectie tenzij ze in de bloedstroom terechtkomen (de infectie wordt dan candidemie genoemd) of andere weefsels of organen, zoals de binnenbekleding van de buik (peritonitis), het hart, de nieren, de lever, botten, spieren, gewrichten, milt of ogen.
Mensen met een hoog risico op invasieve candidiasis zijn onder meer patiënten die een operatie hebben ondergaan en personen van wie het immuunsysteem is aangetast.
De meest voorkomende symptomen van een dergelijke infectie zijn koorts en rillingen die niet op antibiotica reageren.
Het kan ook zijn dat uw arts CANCIDAS heeft voorgeschreven voor de behandeling van een schimmelinfectie in uw neus, neusholtes of longen omdat andere schimmeldodende behandelingen niet zo goed hebben gewerkt als verwacht of omdat de andere schimmeldodende behandelingen bijwerkingen geven.
Deze infectie wordt veroorzaakt door organismen die Aspergillus worden genoemd. Aspergillus schimmelinfecties beginnen in het ademhalingssysteem (in de neus, sinussen of longen) omdat de sporen van de schimmel voorkomen in de lucht die we elke dag inademen.
Deze infectie wordt invasieve aspergillose genoemd.
De schimmel kan zich naar andere weefsels en organen verspreiden.
De meeste gezonde mensen hebben een natuurlijke afweer tegen de sporen waardoor deze worden vernietigd en uit het lichaam worden verwijderd.
Sommige ziektes verlagen de weerstand van het lichaam tegen ziekte.
Ook kunnen bepaalde geneesmiddelen die worden voorgeschreven aan patiënten die een orgaan- of beenmergtransplantatie ondergaan de weerstand van het lichaam tegen ziekte verminderen.
Dat zijn de patiënten die de meeste kans hebben op deze infecties.
52 Aanhoudende koorts door een infectie kan optreden na chemotherapie of in medische situaties waarbij de weerstand van het lichaam tegen ziekte door vermindering van de aantallen van bepaalde witte bloedlichaampjes is afgenomen.
Indien de koorts door behandeling met een antibioticum niet gedaald is, kan uw arts vermoeden dat u een schimmelinfectie hebt en ter behandeling ervan CANCIDAS voorschrijven.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CANCIDAS GEBRUIKT
Gebruik CANCIDAS niet
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor caspofungine of één van de andere bestanddelen van
CANCIDAS.
Pas goed op met CANCIDAS
- indien u problemen met de lever hebt of hebt gehad.
Bij sommige patiënten met leverproblemen kan het
nodig zijn de dosering aan te passen.
- indien u ciclosporine gebruikt, een geneesmiddel dat afstoting van getransplanteerde organen helpt
voorkomen of waarmee bepaalde aandoeningen van het immuunsysteem worden behandeld.
Tijdens uw behandeling kan uw arts nog aanvullend bloedonderzoek laten verrichten.
- indien u allergisch bent.
Informeer uw arts over alle ziektes die u hebt of hebt gehad.
Kinderen en jongvolwassenen
CANCIDAS is goedgekeurd voor het gebruik bij kinderen en jongvolwassenen voor de behandeling van alle infecties die hierboven zijn omschreven.
De dosering die wordt gebruikt bij kinderen kan anders zijn dan de dosering die wordt gebruikt bij volwassen patiënten.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Uw arts zal vaststellen of er iets moet worden veranderd aan andere geneesmiddelen die u mogelijk gebruikt.
Als u cyclosporine krijgt, kan uw arts tijdens de behandeling aanvullend bloedonderzoek laten verrichten.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is voor uw arts vooral belangrijk om te weten of u bepaalde medicijnen tegen HIV gebruikt (waaronder efavirenz of nevirapine), de medicijnen tegen epilepsie fenytoïne en carbamazepine, het steroïd dexamethason, het antibioticum rifampicine en het middel tegen immuunreacties tacrolimus.
Zwangerschap en borstvoeding
CANCIDAS is niet onderzocht bij zwangere vrouwen.
Tijdens de zwangerschap mag CANCIDAS alleen worden gebruikt als het mogelijke voordeel opweegt tegen de mogelijke risicoâ s voor de foetus.
Vrouwen die CANCIDAS krijgen mogen geen borstvoeding geven.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen gegevens die doen vermoeden dat CANCIDAS invloed heeft op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen.
53 Belangrijke informatie over enkele van de bestanddelen van CANCIDAS
CANCIDAS bevat sucrose.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT CANCIDAS GEBRUIKT
CANCIDAS wordt altijd bereid en toegediend door een arts of andere zorgverlener.
CANCIDAS moet eenmaal daags door langzame intraveneuze infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend.
Uw arts zal bepalen hoe lang u moet worden behandeld en hoeveel CANCIDAS u daags krijgt.
Uw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren.
De dosis hoeft niet te worden aangepast op grond van uw leeftijd of als uw nieren minder goed werken.
Als u meer weegt dan 80 kg, kan het nodig zijn de dosis aan te passen.
Wat u moet doen als u meer CANCIDAS heeft gekregen dan u zou mogen
Uw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren om vast te stellen welke behandeling met CANCIDAS nodig is.
Als u echter bang bent dat u te veel CANCIDAS krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of andere zorgverlener.
Wat u moet doen als u een dosis CANCIDAS niet heeft gekregen
Uw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren om vast te stellen welke behandeling met CANCIDAS nodig is.
Als u echter bang bent dat u een dosis CANCIDAS niet heeft gekregen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of een andere zorgverlener.
Wanneer de behandeling met CANCIDAS wordt gestopt
Er zijn geen ontwenningsverschijnselen bekend.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan CANCIDAS bijwerkingenveroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.
Zeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Soms (bij minstens 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten) Zelden (bij minstens 1 op de 10.000 en minder dan 1 op de 1000 behandelde patiënten) Onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet worden geschat)
Volwassenen van 18 jaar of ouder:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn
Hartaandoeningen:
Vaak: snelle hartslag Onbekend: zwelling van de handen, enkels of voeten
54 Bloedvataandoeningen:
Vaak: blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Vaak: kortademigheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: buikpijn, misselijkheid, braken, diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: uitslag, jeuk, zweten
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: koorts Vaak: pijn, rillingen, irritatie aan ader op toedieningsplaats (waaronder jeuk, roodheid, afscheiding, zwelling, brandend gevoel, of stolsels).
Lever- en galaandoeningen:
Zelden: gestoorde leverfunctie
Onderzoeken:
Vaak: veranderingen in bepaalde bloedonderzoeken in het laboratorium (waaronder minder rode bloedcellen en hogere waarden van bepaalde lever- en nieronderzoeken).
Soms: verhoogd calcium
Kinderen en jongvolwassenen (12 maanden tot 17 jaar oud):
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn
Hartaandoeningen:
Vaak: versnelde hartslag
Bloedvataandoeningen:
Vaak: opvliegers, lage bloeddruk
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: uitslag, jeuk
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: koorts Vaak: rillingen, pijn op de injectieplaats
Onderzoeken:
Vaak: veranderingen bij bloedonderzoek in het laboratorium (met inbegrip van verhoogde leverwaarden)
Mogelijke door histamine veroorzaakte verschijnselen zijn gemeld waaronder meldingen van uitslag, zwelling van gelaat en/ of lippen, jeuk, gevoel van warmte, of moeilijk ademen.
Levensbedreigende allergische reacties mogelijk met moeilijke, piepende ademhaling of verergering van een bestaande uitslag zijn tevens zelden gemeld tijdens toediening van CANCIDAS.
Ook kunnen zelden andere bijwerkingen optreden.
Net als met alle geneesmiddelen op medisch voorschrift kunnen sommige bijwerkingen ernstig zijn.
Vraag uw arts om meer informatie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
55 5.
HOE BEWAART U CANCIDAS
Houd dit geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik CANCIDAS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het flesje.
De eerste 2 cijfers verwijzen naar de maand; de volgende 4 cijfers verwijzen naar het jaar.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaar in de koelkast (2 °C tot 8 °C).
Gereconstitueerd CANCIDAS moet onmiddellijk worden opgebruikt omdat het geen bewaarmiddelen bevat om besmetting met bacteriën te voorkomen.
Alleen een bevoegde zorgverlener die de volledige gebruiksaanwijzing heeft gelezen (zie onder â Instructies voor het reconstitueren en oplossen van CANCIDASâ) kan dit geneesmiddel op de juiste wijze voor gebruik bereiden.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CANCIDAS Het werkzame bestanddeel is caspofungine (als acetaat).
De andere bestanddelen zijn: sucrose, mannitol, ijsazijn en natriumhydroxide.
Hoe ziet CANCIDAS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CANCIDAS is een steriel, wit tot gebroken wit gevriesdroogd compact poeder.
Elke verpakking bevat 1 flesje met 70 mg caspofungine (als acetaat)
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Marketing Authorisation Holder Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Product Manufacturer Merck Sharp & Dohme B.
V.
Waarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit
geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien Merck Sharp & Dohme B. V.
Tél/ Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck. com
Luxembourg/ Luxemburg Merck Sharp & Dohme B. V.
Tél/ Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck. com
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck. com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck. com
Ä eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck. com
Malta A. M. Mangion Ltd Tel: +356 21 442010 medinfo_mt@merck. com
56 Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck. com
Nederland Merck Sharp & Dohme B. V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck. com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GmbH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd. de
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd. no
Eesti Ãsterreich Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 (Nimi) msdeesti@merck. com
Merck Sharp & Dohme G. m. b. H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck. com
Îλλάδα BIANEÎ Î .ΠΤηλ: +30 210 80091 11 Mailbox@vianex. gr
Polska MSD Polska Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck. com
España Merck Sharp & Dohme de España, S. A.
Tel: +34 91 321 06 00 cancidas@msd. es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck. com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france. com
România Merck Sharp & Dohme Romania S. R. L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck. com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998771 medinfo_ireland@merck. com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d. o. o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck. com
Ãsland Merck Sharp & Dohme Ãsland ehf.
SÃmi: +354 520 8600 ISmail@merck. com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck. com
Italia Merck Sharp & Dohme (Italia) S. p. A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck. com
Suomi/ Finland Suomen MSD Oy Puh/ Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd. fi
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck. com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck. com
Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck. com
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck. com
57 Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
Instructies voor het reconstitueren en oplossen van CANCIDAS:
Reconstitutie van CANCIDAS GEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.
CANCIDAS MAG NIET MET ANDERE GENEESMIDDELEN WORDEN GEMENGD OF GELIJKTIJDIG WORDEN GEÃNFUNDEERD, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.
Controleer de infusieoplossing visueel op deeltjes of verkleuring.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ VOLWASSEN PATIÃNTEN
Stap 1 Reconstitutie van conventionele injectieflacons Om het poeder te reconstitueren, moet de injectieflacon eerst op kamertemperatuur worden gebracht, waarna aseptisch 10,5 ml water voor injectie wordt toegevoegd.
De concentratie van de gereconstitueerde injectieflacon wordt dan 7,2 mg/ ml.
Het witte tot gebroken witte, compacte, gevriesdroogde poeder zal geheel oplossen.
Rustig vermengen totdat een heldere oplossing wordt verkregen.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden gecontroleerd op deeltjes of verkleuring.
Deze gereconstitueerde oplossing mag tot 24 uur lang bij of onder 25°C worden bewaard.
Stap 2 Toevoeging van gereconstitueerde CANCIDAS aan infusieoplossing voor de patiënt Verdunningsmiddelen voor de uiteindelijke oplossing voor intraveneuze infusie zijn: natriumchlorideoplossing voor injectie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.
De oplossing voor intraveneuze infusie wordt bereid door aseptisch de benodigde hoeveelheid gereconstitueerd concentraat (zoals aangegeven in de onderstaande tabel) toe te voegen aan een infusiezak of -fles van 250 ml.
Indien medisch aangewezen kan voor de dagelijkse doses 50 mg of 35 mg een lager volume van 100 ml geïnfundeerd worden.
Gebruik de oplossing niet wanneer deze troebel is of bezinksel bevat.
Deze infusieoplossing moet binnen 24 uur worden gebruikt als ze bij of onder 25°°C wordt bewaard of binnen 48 uur als ze bij 2-8°°C gekoeld wordt bewaard.
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik van de verdunde oplossing in een steriele lactaatbevattende Ringer-oplossing en natriumchlorideoplossing 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), en 2,25 mg/ ml (0,225%) voor infusie is aangetoond bij 25ºC gedurende 24 uur en bij 2-8°ºC gedurende 48 uur.
Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.
Als het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8ºC, tenzij reconstitutie en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
58 BEREIDING VAN DE OPLOSSING VOOR INTRAVENEUZE INFUSIE BIJ VOLWASSENEN
DOSIS*
Volume gereconstitueerde CANCIDAS voor overheveling in intraveneuze zak of fles
Standaard bereiding (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 250 ml) uiteindelijke concentratie
Infusie van lager volume (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 100 ml) uiteindelijke concentratie
70 mg 70 mg (uit twee injectieflacons van 50 mg)**
10 ml 14 ml
0,27 mg/ ml 0,27 mg/ ml
Niet aanbevolen Niet aanbevolen
35 mg bij matige leverinsufficiëntie (uit één injectieflacon van 70 mg)
5 ml
0,14 mg/ ml
0,33 mg/ ml
* Voor alle injectieflacons moet 10,5 ml worden gebruikt voor reconstitutie **Als de injectieflacon van 70 mg niet beschikbaar is, kan de dosis 70 mg worden bereid uit twee injectieflacons van 50 mg
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ KINDEREN
Berekening van lichaamsoppervlak (Body Surface Area â BSA) voor toediening aan kinderen Bereken vóór de bereiding van de infusie het lichaamsoppervlak (BSA) van de patiënt aan de hand van de volgende formule (Mosteller 4 -formule):
Lengte (cm) Ã Gewicht (kg) BSA (m 2) = 3600
Bereiding van de infusie 70 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 70 mg) 1.
Bepaal de bij het kind te gebruiken oplaaddosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:
BSA (m2) X 70 mg/ m2 = Oplaaddosis De maximale oplaaddosis op Dag 1 mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.
2.
Laat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.
3.
Voeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.
Deze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.
De concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 7,2 mg/ ml.
4, Trek de berekende oplaaddosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).
Breng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met 250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie.
Ook kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.
Deze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.
4 Mosteller RD:
Simplified Calculation of Body Surface Area.
N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17):1098 (letter)
59 Bereiding van de infusie 50 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 70 mg) 1.
Bepaal de bij het kind te gebruiken dagelijkse onderhoudsdosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:
BSA (m2) X 50 mg/ m2 = Dagelijkse onderhoudsdosis De dagelijkse onderhoudsdosis mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.
2.
Laat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.
3.
Voeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.
Deze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.
De concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 7,2 mg/ ml.
4, Trek de berekende dagelijkse onderhoudsdosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).
Breng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met 250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie.
Ook kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.
Deze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.
Opmerkingen bij bereiding:
a.
De wit-beige cake lost geheel op.
Roer voorzichtig tot een heldere oplossing is verkregen.
b.
Controleer de gereconstitueerde oplossing tijdens reconstitutie en voor infusie visueel op deeltjes of verkleuring.
Gebruik de oplossing niet als deze troebel is of er zich neerslag vormt.
c.
CANCIDAS levert de volledige dosis op het flaconetiket (70 mg) als er 10 ml uit de flacon wordt opgetrokken.
60
| human medication | cancidas |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/02/246/001 EU/1/02/246/002 EU/1/02/246/003
Carbaglu Carbaglu Carbaglu
200 mg 200 mg 200 mg
Dispergeerbare tablet Dispergeerbare tablet Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
tablettencontainer tablettencontainer tablettencontainer
15 dispergeerbare tabletten 60 dispergeerbare tabletten 5 dispergeerbare tabletten
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/461
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CARBAGLU
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
Lees de wetenschappelijke discussie (ook onderdeel van het EPAR), indien u meer informatie wilt hebben over de basis van de CHMP-aanbeveling.
Wat is Carbaglu?
Carbaglu is een geneesmiddel dat de werkzame stof carglumaatzuur bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van dispergeerbare tabletten (tabletten die kunnen worden gemengd in water).
Waarvoor wordt Carbaglu gebruikt?
Carbaglu wordt gebruikt voor de behandeling van hyperammoniëmie (hoge bloedconcentraties van ammoniak) bij patiënten die een tekort aan het enzym N-acetylglutamaatsynthase (NAGS) vertonen.
Dit enzym breekt in normale gevallen ammoniak in het lichaam af.
Indien het enzym niet aanwezig is, kan ammoniak in het bloed niet worden afgebroken, wat de concentratie ervan doet stijgen.
Deze aandoening is zeer zeldzaam.
Patiënten met een ernstige complete NAGS-deficiëntie ontwikkelen reeds kort na de geboorte hoge concentraties ammoniak in het bloed.
Patiënten met een gedeeltelijke NAGS-deficiëntie (een mildere vorm van de aandoening) kunnen symptomen vertonen op eender welk tijdstip in het leven, opgewekt na een stressvolle gebeurtenis zoals een infectie of een virale ziekte.
Aangezien het aantal patiënten met NAGS-deficiëntie klein is, wordt de ziekte als â zeldzaamâ beschouwd en werd Carbaglu op 18 oktober 2000 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Carbaglu gebruikt?
De behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft in het behandelen van patiënten met stofwisselingsziekten.
De behandeling kan al op de eerste levensdag worden gestart.
De eerste dagelijkse dosis is 100 mg per kilogram lichaamsgewicht, maar er mag tot 250 mg/kg worden gebruikt indien nodig.
De dosis dient nadien te worden aangepast om een normale ammoniakconcentratie in het bloed te handhaven.
De dagelijkse doses variëren doorgaans van 10 tot 100 mg/kg.
De tabletten moeten worden gemengd in een beetje water vooraleer ze aan de patiënt worden toegediend.
Ze kunnen gemakkelijk in twee gelijke helften worden gebroken.
De patiënt moet het geneesmiddel zijn hele leven gebruiken.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Carbaglu?
Mensen met NAGS-deficiëntie zijn niet in staat om ammoniak af te breken of uit te scheiden.
De hoeveelheid ammoniak in het bloed hoopt zich dan ook op, wat giftig is voor het lichaam en in het bijzonder voor de hersenen.
De structuur van Carbaglu is vergelijkbaar met die van N-acetylglutamaat, dat een enzym activeert dat ammoniak afbreekt.
Hierdoor helpt Carbaglu ammoniak af te breken en aldus de concentratie ammoniak in het bloed en de toxische effecten ervan te verlagen.
Hoe is Carbaglu onderzocht?
Carbaglu is onderzocht bij twintig patiënten waarvan er twaalf aan NAGS-deficiëntie leden en gemiddeld drie jaar werden behandeld.
De overige acht patiënten werden behandeld voor hyperammoniëmie met een andere oorzaak.
De firma verstrekte ook informatie uit gepubliceerde vakliteratuur over vier andere patiënten die met de werkzame stof van Carbaglu waren behandeld.
Welke voordelen bleek Carbaglu tijdens de studies te hebben?
Bij de meeste patiënten werden de ammoniakgehaltes na een behandeling met Carbaglu tot normale waarden teruggebracht.
Patiënten die Carbaglu toegediend kregen, konden stabiel blijven zonder dieetbeperkingen en zonder het gebruik van andere geneesmiddelen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Carbaglu in?
De meest voorkomende bijwerking van Carbaglu (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) is frequenter zweten.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Carbaglu.
Carbaglu mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor carglumaatzuur of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Carbaglu goedgekeurd?
NAGS-deficiëntie is een zeldzame, ernstige aandoening, met potentieel verregaande gevolgen en er zijn geen gelijkaardige behandelingen voorhanden.
Op basis van de beperkte informatie die werd verstrekt inzake werkzaamheid en veiligheid, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) geconcludeerd dat Carbaglu doeltreffend was in het verlagen van het ammoniakgehalte in het bloed tot normale waarden.
Het Comité was van mening dat de voordelen van Carbaglu voor de behandeling van door NAGS-deficiëntie veroorzaakte hyperammoniëmie groter zijn de risicoâ s.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Carbaglu.
De handelsvergunning voor Carbaglu werd in eerste instantie verleend â onder uitzonderlijke omstandighedenâ.
Deze voorwaarde was toegevoegd aangezien het een zeldzame ziekte betreft en het niet mogelijk was gebleken uitputtende informatie over het middel te verkrijgen.
Aangezien de firma de aanvullende informatie waarom was verzocht heeft verstrekt, is de voorwaarde â onder uitzonderlijke omstandighedenâ op 26 juni 2006 komen te vervallen.
Overige informatie over Carbaglu:
De Europese Commissie heeft op 24 januari 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Carbaglu verleend aan Orphan Europe.
Deze vergunning werd op 24 januari 2008 verlengd.
Klik hier voor de gegevens over de aanwijzing van Carbaglu als weesgeneesmiddel.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Carbaglu.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Carbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk tablet bevat 200 mg carglumaatzuur.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Dispergeerbare tablet De tabletten zijn wit en langwerpig met drie inkepingen.
De tablet kan in gelijke helften worden verdeeld.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van hyperammoniëmie ten gevolge van N-acetylglutamaat synthasedeficiëntie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Carbaglu behandeling moet toegediend worden onder toezicht van een arts ervaren in het behandelen van metabole aandoeningen.
Gebaseerd op klinisch onderzoek, mag de behandeling vanaf de eerste levensdag worden gestart.
De aanvankelijke dagelijkse dosis moet 100 mg/kg tot 250 mg/kg indien nodig bedragen.
Daarna moet de behandeling individueel aangepast worden om een normaal ammonia plasmagehalte te waarborgen (zie sectie 4.4).
Op lange termijn, is het niet altijd noodzakelijk de dosis te verhogen in functie van het lichaamsgewicht, voor zover er een aangepaste metabole controle wordt bereikt; dagelijkse doses gaan van 10 mg/kg tot 100 mg/kg.
Gevoeligheidstest voor Carglumaatzuur Het is aanbevolen de individuele gevoeligheid van carglumaatzuur te testen alvorens een langdurige behandeling te beginnen.
Bijvoorbeeld:
- Voor een comateus kind, begin met een dosis van 100 tot 250 mg/kg/dag en meet de
concentratie van het ammoniaplasma, minstens voor elke toediening; deze moet binnen enkele uren na het toedienen van Carbaglu genormaliseerd zijn.
- Voor een patiënt met matige hyperammoniëmie, geef een testdosis van 100 tot 200 mg/kg/dag
gedurende 3 dagen met een constante inname van proteïnen en herhaaldelijke metingen van de concentratie ammoniaplasma (voor en 1 uur na een maaltijd); pas de dosis aan om de gehalten ammoniaplasma normaal te houden.
Gebaseerd op farmacokinetische gegevens en klinische ervaring, is het aanbevolen de totale dagelijkse dosis in twee tot vier dosissen te verdelen en in te nemen voor maaltijden of voedingen.
Door de tabletten te breken, verkrijgt men doorgaans de vereiste, aangepaste posologie.
Soms kan het gebruik van één vierde van een tablet nuttig zijn om de door de arts voorgeschreven posologie aan te passen.
De tabletten moeten in minimum 5-10 ml water worden opgelost en onmiddellijk worden ingenomen of door een snelle druk met een injectiespuit in het nasogastrisch kanaal worden toegediend.
De suspensie heeft een licht zurige smaak.
2 4.3 Contra-indicaties
Hypergevoeligheid voor de actieve substanties of voor één van de samenstellende hulpstoffen.
Het geven van borstvoeding tijdens het gebruik van carglumaatzuur is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.6 en 5.3).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Therapeutische monitoring De plasmagehalten van ammonia en aminozuren dienen binnen normale grenzen gehouden te worden.
Aangezien er weinig gegevens inzake de veiligheid van carglumaatzuur beschikbaar zijn, is een systematische controle van lever-, nier-, hartfuncties en hematologische parameters ten strengste aanbevolen.
Voedingsmanagement Eiwitarme voeding en een aanvulling van arginine kunnen aangewezen zijn in geval van lage eiwittolerantie.
4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geen specifieke interactiestudies werden in dit verband uitgevoerd
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor carglumaatzuur geen klinische gegevens voorhanden over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst minimale ontwikkelingstoxiciteit uit (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Hoewel niet bekend is of carglumaatzuur wordt uitgescheiden in borstvoeding, is het aangetroffen in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3).
Daarom is het geven van borstvoeding tijdens het gebruik van carglumaatzuur gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Klinische ervaring is gedurende ongeveer 170 patiëntjaren verzameld.
Gemelde nadelige reacties worden hieronder vermeld, zowel op systeemorgaanklasse als op frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100) tot < 1/10) en soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst
Onderzoeken Huid- en onderhuid- aandoeningen
Soms: verhoogde transaminasen Vaak: verhoogde transpiratie
3 4.9 Overdosering
Bij één patiënt, behandeld met carglumaatzuur, waarbij de dosis verhoogd werd tot 750 mg/kg/dag, traden intoxicatiesymptomen op, hetgeen beschouwd kan worden als een sympathicomimetische reactie: tachycardie, overvloedig zweten, verhoogde bronchiale secreties, verhoogde lichaamstemperatuur en rusteloosheid.
Deze symptomen verdwenen na een dosisvermindering.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Aminozuren en derivaten; ATC code:
A16A-A05
Carglumaatzuur is een analoge structuur van N-acetylglutamaat, welke de natuurlijke activator is van carbamoylfosfaat synthetase, het eerste enzym van de ureumcyclus.
Het werd aangetoond dat carglumaatzuur in vitro levercarbamoylfosfaat synthetase activeert.
Ondanks een lagere affiniteit van carbamoylfosfaat synthetase voor carglumaatzuur dan voor N- acetylglutamaat, bleek carglumaatzuur in vivo toch carbamoylfosfaat synthetase te stimuleren en veel efficiënter te zijn dan N- acetylglutamaat voor de bescherming tegen ammonia-intoxicatie bij ratten.
Dit kan uitgelegd door de volgende observaties: i) Het mitochondrionmembraan is beter doordringbaar voor carglumaatzuur dan voor N- acetylglutamaat. ii) Carglumaatzuur is meer bestendig dan N-acetylglutamaat tegen hydrolyse door amino-acylase, aanwezig in de cytosol.
Andere studies werden op ratten uitgevoerd onder andere experimentele condities waardoor de aanwezigheid van ammonia verhoogd werd (verhongering, proteïnevrij dieet of dieet met hoog proteïnegehalte).
Hieruit bleek dat carglumaatzuur de gehalten van bloedammonia deed dalen en de ureumgehalten in het bloed en de urine deed stijgen, terwijl de inhoud van de lever aan carbamoylfosfaat synthetase activatoren aanzienlijk steeg.
Bij patiënten met N-acetylglutamaat synthetasedeficiëntie, bleek dat carglumaatzuur een snelle normalisatie van de plasma ammoniaspiegels met zich meebracht, gewoonlijk in minder dan 24 uur.
Als de behandeling begonnen werd vóór een permanente hersenschade, bleken de patiënten een normale groeicursus en psychomotorische ontwikkeling te hebben.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van carglumaatzuur werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers die zowel radiogelabeld als niet-gelabeld product hebben gebruikt.
Absorptie Na een enkele orale dosis van 100 mg/kg lichaamsgewicht wordt naar schatting 30% van het carglumaatzuur geabsorbeerd.
Op dat dosisniveau bereikte de plasmaconcentratie de piek op 2,6 µg/ml (mediaan; bereik 1,8-4,8) bij 12 vrijwilligers die Carbaglu kregen toegediend na 3 uur (mediaan; bereik 2-4).
Distributie De plasma-eliminatiecurve van carglumaatzuur is bifasisch met een snelle fase gedurende de eerste 12 uur na toediening gevolgd door een trage fase (terminale halfwaardetijd tot maximaal 28 uur).
Diffusie in erytrocyten bestaat niet.
Proteïnebinding werd niet bepaald.
Metabolisme Een proportie van carglumaatzuur wordt gemetaboliseerd.
Er wordt gesuggereerd dat afhankelijk van hun activiteit, de bacteriële darmflora kunnen bijdragen tot het initiëren van het degradatieproces, hetgeen leidt tot een variabele mate van metabolisme van de molecuul.
Eén metaboliet die is
4 geïdentificeerd in de faeces is glutaminezuur.
Metabolieten zijn te vinden in plasma met een piek na 36-48 uur en een zeer trage afname (halfwaardetijd ongeveer 100 uur).
Het eindproduct van carglumaatzuurmetabolisme is kooldioxide dat wordt geëlimineerd via de longen.
Eliminatie Na een enkele orale dosis van 100 mg/kg lichaamsgewicht, wordt 9% van de dosis onveranderd uitgescheiden in de urine en maximaal 60% in de faeces.
Plasmagehaltes van carglumaatzuur werden bij patiënten van alle leeftijdscategorieën, gaande van pasgeborenen tot adolescenten, behandeld met verschillende dagelijkse dosissen (7 â 122 mg/kg/dag), gemeten.
Hun gehalte was consequent met deze gemeten bij gezonde volwassenen, zelfs bij de groep van de pasgeborenen.
Wat ook de dagelijkse dosis was, in 15 uren daalden ze langzaam tot gehaltes rond de 100 ng/ml.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Farmacologische studies inzake veiligheid toonden aan dat Carbaglu, oraal toegediend aan dosissen van 250, 500, 1000 mg/kg geen statistisch significant effect hadden op de ademhaling, centraal zenuwstelsel en het cardiovasculair systeem.
Carbaglu toonde geen significante mutagene activiteit in een batterij genotoxiciteitstesten uitgevoerd in vitro (Ames test, menselijke lymfocyt metafase analyse) en in vivo (micronucleus test bij de rat).
Een enkele dosis van carglumaatzuur tot 2800 mg/kg oraal en 239 mg/kg intraveneus veroorzaakte geen enkel geval van sterfte of abnormale klinische symptomen bij de volwassen rat.
Bij pasgeboren ratten die dagelijks carglumaatzuur door orale sondevoeding gedurende 18 dagen toegediend kregen, zowel als bij jonge ratten die dagelijks carglumaatzuur gedurende 26 weken toegediend kregen, werd het No Observed Effect Level (NOEL) vastgesteld op 500 mg/kg/dag en het No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) op 1000 mg/kg/dag.
Er zijn geen bijwerkingen opgemerkt op de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen.
Bij ratten en konijnen zijn geen aanwijzingen gezien van embryotoxiciteit, foetotoxiciteit en teratogeniciteit tot maternotoxische doses die leiden tot een blootstelling van vijftig keer in vergelijking met mensen bij ratten en zeven keer bij konijnen.
Carglumaatzuur wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten en hoewel de ontwikkelingsparameters niet werden beïnvloed, was er enige invloed op het lichaamsgewicht / de gewichtstoename bij pups die werden gezoogd door vrouwtjes behandeld met 500 mg/kg/dag en een hoger sterftecijfer van pups van vrouwtjes behandeld met 2000 mg/kg/dag, een dosis die maternotoxiciteit veroorzaakte.
De systemische blootstellingen van de moeders na 500 en 2000 mg/kg/dag waren vijfentwintig keer en zeventig keer de verwachte menselijke blootstelling.
Studies inzake de carcinogeniteit met carglumaatzuur werden niet uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijn cellulose natriumlaurilsulfaat hypromellose natriumcroscarmellose silica watervrij colloïdaal natriumstearylfumaraat
5 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
30 maanden Na de eerste opening van de tablettenverpakking:
1 maand
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Na de eerste opening van de tablettenverpakking:
Niet in de koelkast bewaren.
Niet bewaren boven 30°C.
Houd de verpakking goed gesloten om vocht te vermijden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5-, 15- of 60- polypropyleen tablettenverpakkingen gesloten door een polyethyleen dop met een droogmiddel.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen specifieke eisen
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orphan Europe Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/246/001 (15 dispergeerbare tabletten) EU/1/02/246/002 (60 dispergeerbare tabletten) EU/1/02/246/003 (5 dispergeerbare tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
24 januari 2003
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www/emea.europa.eu /
6 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Orphan Europe, Immeuble â Le Wilsonâ, 70 avenue du Général de Gaulle, 92800 Puteaux, Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
8 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
9 A.
ETIKETTERING
10 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE KARTON EN TABLETVERPAKKING ETIKET X 5 TABLETTEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Carbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten Carglumaatzuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat 200 mg carglumaatzuur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} Weggooien één maand na de eerste opening.
Geopend op:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Na de eerste opening van de tablettenverpakking:
Niet in de koelkast bewaren.
Niet bewaren boven 30°C.
Houd de verpakking goed gesloten om vocht te vermijden.
11 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orphan Europe Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/246/003
13.
PARTIJNUMMER
Charge {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Carbaglu 200 mg
12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE KARTON EN TABLETVERPAKKING ETIKET X 15 TABLETTEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Carbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten Carglumaatzuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat 200 mg carglumaatzuur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
15 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} Weggooien één maand na de eerste opening.
Geopend op:
13 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Na de eerste opening van de tablettenverpakking: niet in de koelkast bewaren.
Niet bewaren boven 30°C.
Houd de verpakking goed gesloten om vocht te vermijden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orphan Europe Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/246/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Carbaglu 200 mg
14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE KARTON EN TABLETVERPAKKING ETIKET x 60 TABLETTEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Carbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten Carglumaatzuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat 200 mg carglumaatzuur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} Weggooien één maand na de eerste opening.
Geopend op:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Na de eerste opening van de tablettenverpakking:
Niet in de koelkast bewaren.
Niet bewaren boven 30°C.
Houd de verpakking goed gesloten om vocht te vermijden.
15 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orphan Europe Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/246/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Carbaglu 200 mg
16 B.
BIJSLUITER
17 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Carbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten Carglumaatzuur
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen
- Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig.
- Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft..
- Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven.
Geef het dus niet door aan iemand anders.
Het
kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Carbaglu en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Carbaglu inneemt 3.
Hoe wordt Carbaglu ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Carbaglu 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CARBAGLU EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Carbaglu kan helpen bij het elimineren van overmatige hyperammoniëmie (hoog ammoniakgehalte in het bloed), ten gevolge van een gebrek aan een specifiek leverenzym N-acetylglutamaat synthetase.
Patiënten met deze zeldzame aandoening kunnen daardoor geen stikstofafval verwijderen, dat zich opstapelt na het eten van eiwitten.
Stikstofafval komt voor in de vorm van ammonia, dat vooral giftig is voor de hersenen en in ernstige gevallen leidt tot een bewustzijnvermindering en tot coma.
Deze aandoening zal het volledig leven van de patiënt aanhouden en daardoor is deze behandeling levenslang.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CARBAGLU INNEEMT
Neem Carbaglu niet: als u overgevoelig (allergisch) bent voor carglumaatzuur of voor één van de andere bestanddelen van Carbaglu. als u borstvoeding geeft
Pas goed op met Carbaglu:
De Carbaglu behandeling moet toegediend worden onder toezicht van een arts, ervaren in het behandelen van metabole aandoeningen.
Uw arts zal uw individuele gevoeligheid voor carglumaatzuur testen alvorens een behandeling op lange termijn te beginnen.
De dosis is individueel aangepast om normale ammoniaplasmagehaltes te behouden.
Uw arts kan aanvullende arginine voorschrijven of uw eiwittoename beperken.
Om uw conditie en uw behandeling te volgen, kan uw arts regelmatig uw lever, uw nieren, uw hart en uw bloed onderzoeken.
Inname met andere geneesmiddelen
18 Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Inname van Carbaglu met voedsel en drank Carbaglu moet vóór maaltijden of voedingen oraal worden ingenomen.
De tabletten moeten worden opgelost in minimaal 5 tot 10 ml water en onmiddellijk worden ingenomen.
De suspensie heeft een iets zure smaak.
Zwangerschap en borstvoeding De effecten van Carbaglu op zwangerschap en het ongeboren kind zijn niet bekend.
Raadpleeg uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken.
De uitscheiding van carglumaatzuur in borstvoeding is niet bestudeerd bij vrouwen.
Desondanks, daar is gebleken dat carglumaatzuur aanwezig is in de melk van zogende ratten met mogelijk toxische gevolgen voor hun pups die de voeding krijgen, dient u uw baby geen borstvoeding te geven als u Carbaglu gebruikt.
Rijvaardigheid en bediening van machines Effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te besturen, zijn niet bekend.
3.
HOE WORDT CARBAGLU INGENOMEN
Neem Carbaglu altijd exact als door uw artsaangewezen.
Bij twijfels, neem contact op met uw arts of apotheker.
De gewoonlijke dosis:
- De aanvankelijke dosis is doorgaans 100 mg per kilogram lichaamsgewicht, tot een maximum van
250 mg per kilogram lichaamsgewicht (bijvoorbeeld, wanneer u 10 kg weegt, dient u 1 g per dag, of 5 tabletten te nemen)
- Op lange termijn bedraagt de dagelijkse dosis gewoonlijk 10 mg tot 100 mg per kilogram
lichaamsgewicht.
Uw arts zal de dosis bepalen die voor u is aangepast om normale ammoniagehaltes in uw bloed te behouden.
Als de patiënt zich in een hyperammoniëmie coma bevindt, moet Carbaglu door een snelle druk met een injectiespuit in de sonde die is opgezet en wordt gebruikt om u te voeden worden toegediend.
Wat u moet doen als u meer van Carbaglu heeft ingenomen dan u zou mogen:
Vraag uw arts of apotheker om raad.
Wat u moet doen als u vergeet Carbaglu te nemen:
Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan Carbaglu bijwerkingen hebben.
De volgende bijwerkingen werden als volgt gerapporteerd: zeer vaak (doet zich voor bij tenminste één op de 10 patiënten), vaak (doet zich voor bij tenminste één op de 100 patiënten), soms (doet zich voor bij tenminste één op de 1.000 patiënten), zelden (doet zich bij tenminste één op de 10.000 patiënten voor), zeer zelden (doet zich voor bij tenminste één op de 100.000 patiënten).
⢠Vaak: verhoogde transpiratie ⢠Soms: verhoogde transaminasen
19 Als u bijwerkingen constateert, licht dan uw arts of apotheker in.
5.
HOE BEWAART U CARBAGLU
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Carbaglu niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Na de eerste opening van verpakking:
Niet in de koelkast bewaren.
Niet bewaren boven 30°C.
Houd de verpakking goed gesloten om vocht te vermijden.
Schrijf de openingsdatum op de tablettenverpakking.
Gooi de verpakking weg één maand na de eerste opening.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Carbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten Carglumaatzuur
- Het werkzame bestanddeel is carglumaatzuur.
Elke tablet bevat 200 mg carglumaatzuur.
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, hypromellose,
croscarmellosenatrium, siliciumdioxide colloïdaal watervrij, natriumstearylfumaraat.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Orphan Europe Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Frankrijk Tel: +33 1 4773 6458 Fax: +33 1 4900 1800
20 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Orphan Europe Benelux Koning Albert laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel (Brussels) Tel: +32 2 46101 36
Luxembourg/Luxemburg Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel(Brussels) Belgique/Belgien Tel: +32 2 46101 36
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach ÐеÑÐ¼Ð°Ð½Ð¸Ñ Teл.: + 49 6074 812160
Magyarország Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D - 63128 Dietzenbach Németország Tel: +49 6074 812160
Ä eská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D - 63128 Dietzenbach NÄ mecko Tel: +49 6074 812160
Malta Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris La Défense Franza Tél: +33 1 47 73 64 58
Danmark Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Sverige Tlf: +46 8 545 80 230
Nederland Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel (Brussels) België Tel: +32 2 46101 36
Deutschland Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D - 63128 Dietzenbach Tel: +49 (0)6074 812160
Norge Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Sverige Tlf: +46 8 545 80 230
Eesti Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Rootsi Tel: +46 8 545 80 230
Ãsterreich Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D - 63128 Dietzenbach Deutschland Tel: +49 6074 812160
Îλλάδα Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris La Défense Îαλλία Tél: +33 1 47 73 64 58
Polska Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D - 63128 Dietzenbach Niemcy Tel: +49 6074 812160
21 España Orphan Europe, S.L.
Gran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 E-08010 Barcelona Tel: +34 93 342 51 20
Portugal Orphan Europe, S.L.
Gran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 E-08010 Barcelona Espanha Tel: +34 93 342 51 20
France Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris La Défense Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
România Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach Germania Tel: + 49 6074 812160
Ireland Orphan Europe (UK) Ltd.
Isis House, 43 Station Road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT, UK Tel: +44 1491 414333
Slovenija Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D - 63128 Dietzenbach NemÄ ija Tel: +49 6074 812160
Ãsland Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm SvÃþjóð Tel: +46 8 545 80 230
Slovenská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D - 63128 Dietzenbach Nemecko Tel: +49 6074 812160
Italia Orphan Europe (Italy) Srl Via Cellini 11 I - 20090 Segrate (Milano) Tel: +39 02 26 95 01 39
Suomi/Finland Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Sverige Puh/Tel: +46 8 545 80 230
ÎÏÏÏÎ¿Ï Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris La Défense Îαλλία Tél: +33 1 47 73 64 58
Sverige Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Tel: +46 (0)8 545 80 230
22 Latvija Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Zviedrija Tel: +46 8 545 80 230
United Kingdom Orphan Europe (UK) Ltd.
Isis House, 43 Station Road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT Tel: +44 (0)1491 414333
Lietuva Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Å vedija Tel: +46 8 545 80 230
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
23
| human medication | carbaglu |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/082
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CELLCEPT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is CellCept?
CellCept is een geneesmiddel dat de werkzame stof mycofenolaatmofetil bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van capsules (250 mg), tabletten (500 mg), een poeder voor een drank die oraal (via de mond) wordt ingenomen (1 g/5 ml) en een poeder voor oplossing voor intraveneuze infusie (indruppeling in een ader; 500 mg).
Wanneer wordt CellCept voorgeschreven?
CellCept wordt gebruikt om te voorkomen dat het lichaam een getransplanteerde nier of lever of een getransplanteerd hart afstoot.
Het wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden (andere geneesmiddelen om afstoting van een orgaan te voorkomen).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt CellCept gebruikt?
De behandeling met CellCept moet worden gestart en voortgezet door een gekwalificeerde specialist in transplantaties.
De wijze van toediening en de dosering zijn afhankelijk van het type orgaantransplantatie en van de leeftijd en lichaamsbouw van de patiënt.
Bij niertransplantaten is de aanbevolen dosis bij volwassenen 1,0 g tweemaal daags via de mond (capsules, tabletten of suspensie voor oraal gebruik), waarmee binnen 72 uur na de transplantatie moet worden begonnen.
CellCept kan ook als een twee uur durende infusie worden toegediend, te beginnen binnen 24 uur na de transplantatie, gedurende maximaal veertien dagen.
Bij kinderen en jongeren van twee tot achttien jaar wordt de dosis CellCept berekend op basis van de lengte en het gewicht en moet via de mond worden toegediend.
Voor harttransplantaten is de aanbevolen dosis bij volwassenen 1,5 g tweemaal daags via de mond, waarmee binnen vijf dagen na de transplantatie moet worden begonnen.
Bij levertransplantaten bij volwassenen moet CellCept worden toegediend als een 1 g-infusie tweemaal daags gedurende de eerste vier dagen na de transplantatie.
Vervolgens wordt, zodra de patiënt dit verdraagt, overgeschakeld op 1,5 g tweemaal daags via de mond.
CellCept wordt afgeraden voor toepassing bij kinderen na hart- of levertransplantaties vanwege het gebrek aan informatie over de effecten ervan in deze groep.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Bij patiënten met een lever- of nieraandoening moet de dosis mogelijk worden aangepast.
Raadpleeg voor meer informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Hoe werkt CellCept?
De werkzame stof in CellCept, mycofenolaatmofetil, is een middel dat het afweermechanisme onderdrukt.
In het lichaam wordt CellCept omgezet in mycofenolzuur, dat het enzym inosine- monofosfaatdehydrogenase blokkeert.
Dit enzym speelt een belangrijke rol bij de vorming van DNA in de cellen, met name in de lymfocyten (een type witte bloedcel die betrokken is bij de afstoting van getransplanteerde organen).
Door de vorming van nieuw DNA te voorkomen, verlaagt CellCept de snelheid waarmee de lymfocyten zich vermenigvuldigen.
Hierdoor worden ze minder effectief in het herkennen en aanvallen van het getransplanteerde orgaan, waardoor het risico op afstoting van het orgaan afneemt.
Hoe is CellCept onderzocht?
CellCept-capsules en -tabletten zijn bestudeerd in drie onderzoeken na niertransplantatie met in totaal 1 493 volwassenen, in één onderzoek na harttransplantatie met 650 volwassenen en in één onderzoek na levertransplantatie met 565 volwassenen.
CellCept werd in alle onderzoeken vergeleken met azathioprine (een ander geneesmiddel tegen afstoting) met uitzondering van een van de onderzoeken na niertransplantatie, waarin het werd vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).
Een aanvullend onderzoek bestudeerde het effect van CellCept als suspensie voor oraal gebruik bij 100 kinderen na een niertransplantatie.
In alle onderzoeken kreeg iedere patiënt ook ciclosporine en corticosteroïden toegediend.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage patiënten bij wie het nieuwe orgaan na zes maanden was afgestoten.
Uit aanvullende onderzoeken bleek dat het gebruik van de oplossing voor intraveneuze infusie, van de orale oplossing en van de capsules resulteerde in een vergelijkbare concentratie van de werkzame stof in het bloed.
Welke voordelen bleek CellCept tijdens de studies te hebben?
CellCept was even werkzaam als azathioprine en werkzamer dan placebo wat betreft het voorkomen van afstoting van getransplanteerde nieren na zes maanden.
Bij kinderen die een niertransplantatie hadden ondergaan, kwamen de afstotingspercentages overeen met die van volwassenen die CellCept gebruikten en waren ze lager dan die in andere onderzoeken waarin kinderen geen CellCept kregen.
In het onderzoek na harttransplantatie was bij ongeveer 38% van zowel de patiënten die CellCept gebruikten als van degenen die azathioprine gebruikten, na zes maanden afstoting opgetreden.
Na levertransplantatie was bij 38% van de patiënten die CellCept gebruikten de nieuwe lever na zes maanden afgestoten, tegenover 48% van degenen die azathioprine gebruikten, maar het percentage patiënten bij wie de nieuwe lever na een jaar was afgestoten, was met ongeveer 4% in beide groepen vergelijkbaar.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van CellCept in?
Het ernstigste risico verbonden aan CellCept, is de mogelijke ontwikkeling van kanker, met name lymfoom en huidkanker.
De meest voorkomende bijwerkingen van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn sepsis (bloedvergiftiging), gastro-intestinale candidiasis (een schimmelinfectie in maag of darmen), urineweginfectie (infectie van de structuren die urine afvoeren), herpes simplex (een virusinfectie die koortsuitslag veroorzaakt), herpes zoster (een virusinfectie die waterpokken en gordelroos veroorzaakt), leukopenie (vermindering van het aantal witte bloedcellen), trombocytopenie (vermindering van het aantal bloedplaatjes), anemie (vermindering van het aantal rode bloedcellen), braken, buikpijn, diarree en misselijkheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van CellCept.
CellCept mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor mycofenolaatmofetil of mycofenolzuur.
Cellcept mag niet worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven.
Behandeling met CellCept wordt afgeraden bij zwangere vrouwen en mag bij vrouwen alleen worden gestart na een negatieve zwangerschapstest en indien voor, tijdens en gedurende zes weken na de behandeling met CellCept effectieve anticonceptie wordt toegepast.
2/3 Waarom is CellCept goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden groter zijn dan de risico's ervan voor de preventieve behandeling van acute transplantaatafstoting bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie hebben ondergaan.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van CellCept.
Overige informatie over CellCept:
De Europese Commissie heeft op 14 februari 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van CellCept verleend aan de firma Roche Registration Limited.
De handelsvergunning werd verlengd op 14 februari 2001 en op 14 februari 2006.
Klik hier voor het volledige EPAR voor CellCept.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings- grootte
EU/1/96/005/001
CellCept
250 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
Blister (PVC/Alu)
100 capsules
EU/1/96/005/003
CellCept
250 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
Blister (PVC/Alu)
300 capsules
EU/1/96/005/005
CellCept
500 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
4 flacons
EU/1/96/005/006 EU/1/96/005/002 EU/1/96/005/004
CellCept CellCept CellCept
1 g/5 ml 500 mg 500 mg
Poeder voor orale suspensie Tablet Tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (HDPE) Blister (PVC/Alu) Blister (PVC/Alu)
110 g
1 fles 50 tabletten 150 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CellCept 250 mg capsules.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere capsule bevat 250 mg mycofenolaat mofetil.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Capsules, hard.
CellCept capsules: langwerpige, blauw/bruine capsule met zwart opschrift "CellCept 250" op de kap van de capsule en het Roche-logo op het centrale deel van de capsule.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CellCept wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient aangevangen en voortgezet te worden door een terzake gekwalificeerde specialist in transplantaties.
Toepassing bij niertransplantaties:
Volwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie.
De aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is twee maal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).
Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): de aanbevolen dosis mycofenolaat mofetil is 600 mg/m² tweemaal daags oraal toegediend (tot een maximum van 2 g per dag).
CellCept capsules dienen uitsluitend te worden voorgeschreven bij patiënten met een lichaamsoppervlak van ten minste 1,25 m².
Bij patiënten met een lichaamsoppervlak van 1,25 tot 1,5 m² kunnen CellCept capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 750 mg (dagelijkse dosis 1,5 g).
Bij patiënten met een lichaamsoppervlak van meer dan 1,5 m² kunnen CellCept capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).
Omdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen.
Kinderen (< 2 jaar): er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de effectiviteit bij kinderen jonger dan 2 jaar.
Die zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
Toepassing bij harttransplantaties:
Volwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie.
De aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g).
2 Kinderen:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen.
Toediening bij levertransplantaties:
Volwassenen:
CellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal CellCept te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen.
De aanbevolen dosis bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 gram (dagelijkse dosis 3 g).
Kinderen:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen
Toepassing bij bejaarden (⥠65 jaar): de aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij niertransplantatiepatiënten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor bejaarden.
Toepassing bij gestoorde nierfunctie: bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠min-1⢠1.73 m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden.
Deze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd.
Aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie.
Toepassing bij ernstige gestoorde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.
Behandeling tijdens afstotingsepisoden:
MPA (mycofenolzuur) is de actieve metaboliet van mycofenolaat mofetil.
Afstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist.
Er is geen grond voor dosisaanpassing van CellCept na afstoting van het harttransplantaat.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat.
4.3 Contra-indicaties
Allergische reacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8).
Daarom wordt CellCept afgeraden voor patiënten met een overgevoeligheid voor mycofenolaat mofetil of mycofenolzuur.
CellCept is gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).
Voor informatie over het gebruik tijdens de zwangerschap en anticonceptiemaatregelen zie rubriek 4.6.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8).
Het risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.
Beperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.
3 Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden.
Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8).
Tot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus, geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoencefalopathie (PML).
Deze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden.
Artsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen.
Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren.
Bij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar.
Indien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103 / μ l), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen.
Patiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).
Influenzavaccinatie kan van waarde zijn.
Voorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie.
Omdat CellCept in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel.
CellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer.
Op theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine- guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller- syndroom.
Het wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht.
Met het oog op de significante reductie van de AUC van MPA door colestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van CellCept en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.
De baten/risico-verhouding van mycofenolaat mofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Aciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaat mofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasma- concentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk.
De veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd.
Omdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat
4 betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden.
Antacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaat mofetil was verminderd bij gelijktijdige toediening van antacida
Colestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaat mofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Er dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.
Geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.
Ciclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaat mofetil.
Als de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%.
Ganciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaat mofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir.
Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist.
Bij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd.
Orale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2).
Rifampicine: bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%.
Het wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt.
Sirolimus: bij niertransplantatiepatiënten resulteerde gelijktijdig gebruik van CellCept en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiënten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses CellCept gebruikten (zie tevens rubriek 4.4).
Sevelameer: na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting).
Desondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer.
Trimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen.
Norfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol.
Echter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept.
5 Tacrolimus: bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus.
Bij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan patiënten die tacrolimus kregen.
Bij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4).
Andere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaat mofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd.
Andere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd.
Levend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend.
De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Aanbevolen wordt om niet met de behandeling met CellCept te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken.
Effectieve contraceptie dient te worden gebruikt vóór, tijdens en gedurende zes weken na de beëindiging van de behandeling met CellCept (zie rubriek 4.5).
Patiënten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap.
Het gebruik van CellCept tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; CellCept dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is.
CellCept dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van CellCept bij zwangere vrouwen.
Echter, congenitale misvormingen, waaronder oorafwijkingen, d.w.z. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor, zijn gemeld bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.
Er zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiënten blootgesteld aan CellCept.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Onderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaat mofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden.
Het is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden.
Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaat mofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is.
4.8 Bijwerkingen
De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies:
De voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4).
Maligniteiten:
Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4).
In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6%
6 van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom.
Non- melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten.
Vergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten.
Levertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd.
Opportunistische infecties:
Alle transplantatiepatiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting.
(zie rubriek 4.4).
In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex.
Het aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%.
Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):
In een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags werd toegediend.
In vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie.
Bejaarde patiënten (⥠65 jaar):
In het algemeen kunnen bejaarde patiënten (⥠65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie.
In vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiënten die CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem.
Andere bijwerkingen:
Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ⥠1/10 en bij ⥠1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.
Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden
Binnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Sepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster
7
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
Vaak
Pneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zeer vaak Vaak
- Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak
Leukopenie, thrombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose - Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperuricemie, jicht, anorexie
Psychische stoornissen
Zeer vaak Vaak
- Agitatie, verwarring, depressie, angst, abnormaal denken, slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak
- Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, myasthenisch syndroom, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie
Hartaandoeningen
Zeer vaak Vaak
- Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak Vaak
- Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak
- Pleurale effusie, dyspnoe, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, oprispingen
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak Vaak
- Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
-
Vaak
Huid hypertrofie, rash, acne, alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak
- Artralgie - Nierinsufficiëntie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak Vaak
- Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie
Onderzoeken
Zeer vaak
-
8
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
Vaak
Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname
N.B.
501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept), 289 patiënten (dagelijks 3 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV / 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier-, hart- en levertransplantaat.
De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen:
De aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies.
Bijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend.
Gastro-intestinaal: colitis inclusief cytomegalovirus colitis (⥠1/100 tot < 1/10), pancreatitis (⥠1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie.
Aandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie.
Er zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld.
Agranulocytose (⥠1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).
Er zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop.
Allergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld.
Congenitale misvormingen: zie voor details rubriek 4.6.
4.9 Overdosering
Overdosering met mycofenolaat mofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik.
Bij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld.
In de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel.
Het is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4).
Indien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4).
Het valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden.
Galzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2).
9 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code:
L04AA06
Mycofenolaat mofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA.
MPA is een krachtige, selectieve, niet- competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de "de novo"-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA.
Omdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van "de novo"-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de" salvageâ -routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening is mycofenolaat mofetil onderhevig aan een snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA.
Zoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van CellCept gecorreleerd aan de MPA-concentratie.
De gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaat mofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot IV-mycofenolaat mofetil.
Voedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaat mofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiënten.
De Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel.
Mycofenolaat mofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma.
Bij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine.
Door de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen.
Het gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat.
MPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is.
Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine.
Bij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaat mofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden:
93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces.
Het merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG.
MPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse.
Bij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd.
In de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUCâ s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie).
Gestoorde nierwerking:
Bij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠minâ 1⢠1.73 m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis.
Echter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren.
Meervoudige dosering van mycofenolaat mofetil bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis.
10 Vertraagde niertransplantaatfunctie:
Bij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie.
De gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie.
Er kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie.
Dosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn.
Gestoorde leverwerking:
Bij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte.
Effecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte.
Leverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen.
Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):
Farmacokinetische parameters werden geëvalueerd bij 49 pediatrische niertransplantatiepatiënten aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend.
De met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantatiepatiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags in de vroege en late post- transplantatieperiode werd toegediend.
De AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode.
Bejaarde patiënten (⥠65 jaar):
Bij bejaarde patiënten is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geëvalueerd.
Orale contraceptiva:
De farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5).
In een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-contraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond.
De serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In onderzoeksmodellen was mycofenolaat mofetil niet tumorverwekkend.
De hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag en in 1,3 - 2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag.
Twee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken.
Deze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen.
Andere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien.
Mycofenolaat mofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg⢠kg-1⢠dag-1.
De systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatie- patiënten en met 1,3 - 2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.
In een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg⢠kg-1⢠dag-1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.
11 De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.
Er was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.
In onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.
De systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.
Zie ook rubriek 4.6.
De hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap.
Deze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten.
Gastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
Gastro- intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling).
Het niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaat mofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie. (zie rubriek 4.8)
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
CellCept capsules: gepregelatineerd maïszetmeel croscarmellosenatrium polyvidon (K-90) magnesiumstearaat.
Capsulehuls: gelatine indigokarmijn (E132) geel ijzeroxide (E172) rood ijzeroxide (E172) titaniumdioxide (E171) zwart ijzeroxide (E172) kaliumhydroxide schellak.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
12 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 ° C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
CellCept 250 mg capsules:
1 doosje bevat 100 capsules (in doordrukstrips van 10) 1 doosje bevat 300 capsules (in doordrukstrips van 10)
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Vanwege aangetoonde teratogene invloed van mycofenolaat mofetil op ratten en konijnen dienen CellCept capsules niet te worden verkruimeld en niet te worden geopend.
Vermijd inademing of direct contact van de huid of slijmvliezen met het poeder in de CellCept capsules.
Als zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met gewoon schoon water.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/005/001 CellCept (100 capsules) EU/1/96/005/003 CellCept (300 capsules)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
14 februari 1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
14 februari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere injectieflacon bevat het equivalent van 500 mg mycofenolaat mofetil (in de vorm van hydrochloridezout).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Vóór toediening aan de patiënt moet CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie worden gereconstitueerd en verder verdund met 5% glucose voor intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6.).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier- of levertransplantatie ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met CellCept dient aangevangen en voortgezet te worden door een ter zake gekwalificeerde specialist in transplantaties.
CAVE:
CELLCEPT I.V.
OPLOSSING MAG NOOIT TOEGEDIEND WORDEN DOOR MIDDEL VAN EEN SNELLE OF BOLUS INTRAVENEUZE INJECTIE.
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is een alternatieve doseringsvorm voor de orale vormen van CellCept (capsules, tabletten en poeder voor orale suspensie) die tot maximaal 14 dagen mag worden toegediend.
De eerste dosis CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie dient te worden gegeven binnen 24 uur na transplantatie.
Na reconstitutie tot een concentratie van 6 mg/ml, moet CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie toegediend worden door middel van langzame intraveneuze infusie over een periode van 2 uur via een perifere of een centrale vene (zie rubriek 6.6).
Toepassing bij niertransplantaties: de aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is twee maal daags 1 g (2 g dagelijkse dosis).
Toepassing bij levertransplantatie: de aanbevolen dosis van CellCept voor infusie bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1 g (2 g dagelijkse dosis).
CellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden voortgezet; daarna dient met CellCept oraal te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen.
De aanbevolen orale dosis CellCept is bij levertransplantatiepatiënten tweemaal daags 1,5 g (3 g dagelijkse dosis).
14 Toepassing bij kinderen: veiligheid en werkzaamheid bij kinderen van CellCept voor infusie zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens over CellCept voor infusie beschikbaar over het gebruik bij niertransplantaties bij kinderen.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij kinderen na een levertransplantatie.
Toepassing bij bejaarden (⥠65 jaar): de aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij nier- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor bejaarden.
Toepassing bij gestoorde nierfunctie: bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠minâ 1⢠1.73 m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan 1 g, tweemaal daags, te worden vermeden.
Deze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd.
Aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie.
Toepassing bij ernstige gestoorde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.
Behandeling tijdens afstotingsepisoden:
MPA (mycofenolzuur) is de actieve metaboliet van mycofenolaat mofetil.
Afstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat.
4.3 Contra-indicaties
Allergische reacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8).
Daarom wordt CellCept afgeraden voor patiënten met een overgevoeligheid voor mycofenolaat mofetil of mycofenolzuur.
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is gecontraïndiceerd bij patiënten, die allergisch reageren op polysorbaat 80.
CellCept is gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).
Voor informatie over het gebruik tijdens de zwangerschap en anticonceptiemaatregelen zie rubriek 4.6.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8).
Het risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.
Beperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.
Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden.
Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8).
Tot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoëncefalopathie (PML).
Deze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden.
Artsen moeten hierop
15 bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen
Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren.
Bij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar.
Indien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103 / μ l), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen.
Patiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).
Influenzavaccinatie kan van waarde zijn.
Voorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie.
Omdat CellCept in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel.
CellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer.
Op theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller-syndroom.
Het wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht.
Met het oog op de significante reductie van de AUC van MPA door colestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van CellCept en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.
De baten/risico-verhouding van mycofenolaat mofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Aciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaat mofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasma- concentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk.
De veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd.
Omdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden.
Antacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaat mofetil was verminderd bij gelijktijdige toediening van antacida
Colestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaat mofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Er dient
16 voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.
Geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.
Ciclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaat mofetil.
Als de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%.
Ganciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaat mofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir.
Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist.
Bij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd.
Orale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2).
Rifampicine: bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%.
Het wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt.
Sirolimus: bij niertransplantatiepatiënten resulteerde gelijktijdig gebruik van CellCept en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiënten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses CellCept gebruikten (zie tevens rubriek 4.4).
Sevelameer: na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting).
Desondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer.
Trimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen.
Norfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol.
Echter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept.
Tacrolimus: bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus.
Bij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan patiënten die tacrolimus kregen.
Bij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4).
17 Andere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaat mofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd.
Andere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd.
Levend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend.
De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Aanbevolen wordt om niet met de behandeling met CellCept te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken.
Effectieve contraceptie dient te worden gebruikt vóór, tijdens en gedurende zes weken na de beëindiging van de behandeling met CellCept (zie rubriek 4.5).
Patiënten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap.
Het gebruik van CellCept tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; CellCept dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is.
CellCept dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van CellCept bij zwangere vrouwen.
Echter, congenitale misvormingen, waaronder oorafwijkingen, d.w.z. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor, zijn gemeld bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.
Er zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiënten blootgesteld aan CellCept.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Onderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaat mofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden.
Het is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden.
Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaat mofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is.
4.8 Bijwerkingen
De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies:
De voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4).
Het is gebleken dat het bijwerkingenprofiel van CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie hetzelfde is als is waargenomen na de orale toediening.
Maligniteiten:
Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4).
In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom.
Non-melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten.
Vergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten.
Levertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd.
18 Opportunistische infecties:
Alle transplantatie patiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting.
(zie rubriek 4.4).
In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex.
Het aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%.
Bejaarde patiënten (⥠65 jaar):
In het algemeen kunnen bejaarde patiënten (⥠65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie.
In vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiënten die CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem.
Andere bijwerkingen:
De volgende gegevens hebben betrekking op de ervaring ten aanzien van de veiligheid, opgedaan met oraal CellCept bij niertransplantatiepatiënten.
De gegevens met betrekking tot levertransplantatie- patiënten zijn gebaseerd op i.v. toediening van CellCept tot 14 dagen gevolgd door orale toediening.
Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ⥠1/10 en bij ⥠1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens) en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.
Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier- en leverstudies in combinatie met ciclosporine and corticosteroïden
Binnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak Vaak
Sepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster Pneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zeer vaak Vaak
- Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak
Leukopenie, thrombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose - Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, anorexie
Psychische stoornissen
Zeer vaak
-
19
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
Vaak
Depressie, abnormaal denken, slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak
- Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, hoofdpijn, paresthesie
Hartaandoeningen
Zeer vaak Vaak
- Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak Vaak
- Hypotensie, hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak
- Pleurale effusie, dyspnoe, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak Vaak
- Hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
-
Vaak
Rash, acne, alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak
- Artralgie - Nierinsufficiëntie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak Vaak
- Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie
Onderzoeken
Zeer vaak Vaak
- Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname
N.B.
501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV / 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier- en levertransplantaat.
Bijwerkingen, toe te schrijven aan de perifere veneuze infusie, waren flebitis en trombose; beide werden waargenomen bij 4% van de patiënten, die CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie kregen.
De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen:
De bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, zijn vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier- en levertransplantatiestudies.
Bijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend.
Gastro-intestinaal: colitis inclusief cytomegalovirus colitis (⥠1/100 tot < 1/10), pancreatitis (⥠1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie
Aandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie.
Er zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale
20 Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld.
Agranulocytose (⥠1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).
Er zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop.
Allergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld.
Congenitale misvormingen: zie voor details rubriek 4.6.
4.9 Overdosering
Overdosering met mycofenolaat mofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik.
Bij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld.
In de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel.
Het is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4).
Indien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4).
Het valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden.
Galzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code:
L04AA06
Mycofenolaat mofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA.
MPA is een krachtige, selectieve, niet-competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de "de novo"-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA.
Omdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van "de novo"-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de" salvageâ -routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na intraveneuze toediening wordt mycofenolaat mofetil snel en volledig gemetaboliseerd tot de werkzame metaboliet MPA.
Bij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine.
De moederstof, mycofenolaat mofetil is systemisch meetbaar gedurende de intraveneuze infusie; na orale toediening is het echter beneden de kwantificeerbare grens (0,4 μ g/ml).
Door de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen.
Het gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat.
MPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is.
21 Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine.
Bij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaat mofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden:
93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces.
Het merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG.
MPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse.
Bij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd.
In de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUCâ s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie).
De AUC-waarden van MPA, die worden verkregen na de intraveneuze toediening van 1 g tweemaal daags CellCept 500 mg aan niertransplantatiepatiënten in de vroege fase na de transplantatie, zijn vergelijkbaar met die, welke werden waargenomen na de orale dosering van 1 g CellCept.
Bij levertransplantatiepatiënten resulteerde de toediening van 1 g intraveneus CellCept tweemaal daags, gevolg door 1,5 g CellCept oraal, in AUC-waarden van MPA die overeenkwamen met de waarden, gevonden bij niertransplantatiepatiënten die 1 g CellCept tweemaal daags kregen.
Gestoorde nierwerking:
Bij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠min-1⢠1.73 m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis.
Echter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren.
Meervoudige dosering van mycofenolaat mofetil bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis.
Vertraagde niertransplantaatfunctie:
Bij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie.
De gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie.
Er kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie.
Dosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn.
Gestoorde leverwerking:
Bij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte.
Effecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte.
Leverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen.
Bejaarde patiënten (⥠65 jaar):
Bij bejaarde patiënten is het farmacokinetische gedrag niet formeel geëvalueerd.
Orale contraceptiva:
De farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5).
In een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-contraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond.
De serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.
22 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In onderzoeksmodellen was mycofenolaat mofetil niet tumorverwekkend.
De hoogste dosis in de carcinogeniteistonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag.
Twee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken.
Deze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen.
Andere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien.
Mycofenolaat mofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg⢠kg-1⢠dag-1.
De systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag.
In een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg⢠kg-1⢠dag-1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.
De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag.
Er was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.
In onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.
De systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag.
Zie ook rubriek 4.6.
De hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap.
Deze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag.
Gastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
Gastro-intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling).
Het niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaat mofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie. (zie rubriek 4.8)
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie:
Polysorbaat 80 citroenzuur zoutzuur natriumchloride.
23 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie mag niet gemengd worden of via dezelfde catheter tezamen met andere intraveneuze geneesmiddelen of infusietoevoegingen worden toegediend.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie:
3 jaar.
Gereconstitueerde oplossing en oplossing voor infusie:
Indien de oplossing voor infusie niet onmiddellijk voor de toediening wordt bereid, dient het begin van de toediening van de oplossing voor infusie te geschieden binnen 3 uur na de reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: bewaren beneden 30 ° C.
Gereconstitueerde oplossing en oplossing voor infusie: bewaren bij 15-30 ° C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
20 ml type I helder glazen injectieflacons met grijze butyl-rubber stop en aluminium sluiting, voorzien van een afneembare plastic dop.
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is beschikbaar in verpakkingen met 4 injectieflacons.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bereiding van de oplossing voor infusie (6 mg/ml)
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat geen antibacterieel conserveermiddel; daarom moeten reconstitutie en verdunning onder aseptische omstandigheden uitgevoerd worden.
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet in twee stappen bereid worden: de eerste stap is een reconstitutiestap door middel van 5% glucose voor intraveneuze infusie en de tweede stap is een verdunningsstap met 5% glucose voor intraveneuze infusie.
Een uitgebreide beschrijving van de bereiding volgt hieronder.
Stap 1 a.
Voor het bereiden van elke 1 g dosis worden twee injectieflacons CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie gebruikt.
Reconstitueer de inhoud van elke injectieflacon door 14 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie te injecteren.
b.
Schud de injectieflacon zachtjes om het geneesmiddel op te lossen hetgeen een enigszins gele oplossing oplevert.
c.
Inspecteer de verkregen oplossing op partikels en verkleuring alvorens tot verdere verdunning over te gaan.
Gooi de injectieflacon weg als partikels of verkleuring wordt waargenomen.
24 Stap 2 a.
Verdun de inhoud van de twee gereconstitueerde injectieflacons (ongeveer 2 x 15 ml) verder in 140 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie.
De uiteindelijke concentratie van de oplossing is 6 mg/ml mycofenolaat mofetil.
b.
Inspecteer de oplossing voor infusie op partikels of verkleuring.
Gooi de oplossing voor infusie weg als er partikels of verkleuring worden waargenomen.
Indien de oplossing voor infusie niet onmiddellijk voor de toediening wordt bereid, dient het begin van de toediening van de oplossing voor infusie te geschieden binnen 3 uur na de reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel.
Bewaar de oplossing bij 15-30 ° C.
Vermijd direct contact van de bereide oplossingen van CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie met de huid of slijmvliezen, omdat een teratogene invloed van mycofenolaat mofetil op ratten en konijnen is aangetoond.
Als zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met gewoon schoon water.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/005/005 CellCept (4 injectieflacons)
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
14 februari 1996 Datum van hernieuwing van de vergunning:
14 februari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke fles bevat 35 g mycofenolaat mofetil in 110 g poeder voor suspensie voor oraal gebruik.
5 ml van de gereconstitueerde suspensie bevat 1 g mycofenolaat mofetil.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor orale suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting, bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient aangevangen en voortgezet te worden door een ter zake gekwalificeerde specialist in transplantaties.
Toepassing bij niertransplantaties:
Volwassenen: de toediening van CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie.
De aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is twee maal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).
Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): de aanbevolen dosis CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie is 600 mg/m² tweemaal daags toegediend (tot een maximum van 2 g/10 ml orale suspensie per dag).
Omdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen.
Kinderen (< 2 jaar): er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de effectiviteit bij kinderen jonger dan 2 jaar.
Die zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
Toepassing bij harttransplantaties:
Volwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie.
De aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g).
Kinderen:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen.
Toediening bij levertransplantaties:
26 Volwassenen:
CellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal CellCept te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen De aanbevolen dosis bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 gram (dagelijkse dosis 3 g).
Kinderen:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen.
Toepassing bij bejaarden (⥠65 jaar): de aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij niertransplantatiepatiënten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor bejaarden.
Toepassing bij gestoorde nierfunctie: bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠min-1⢠1.73 m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden.
Deze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd.
Aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie.
Toepassing bij ernstige gestoorde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.
Behandeling tijdens afstotingsepisoden:
MPA (mycofenolzuur) is de actieve metaboliet van mycofenolaat mofetil.
Afstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist.
Er is geen grond voor dosisaanpassing na afstoting van het harttransplantaat.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat.
Opmerking Indien gewenst kan CellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik door middel van een maagslang via de neus met een minimum grootte van 8 French (een minimale inwendige diameter van 1,7 mm) toegediend worden.
4.3 Contra-indicaties
Allergische reacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8).
Daarom wordt CellCept afgeraden voor patiënten met een overgevoeligheid voor mycofenolaat mofetil of mycofenolzuur.
CellCept is gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).
Voor informatie over het gebruik tijdens de zwangerschap en anticonceptiemaatregelen zie rubriek 4.6.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8).
Het risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.
Beperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.
27 Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden.
Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieël, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8).
Tot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoëncefalopathie (PML).
Deze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden.
Artsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen
Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren.
Bij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar.
Indien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103 / μ l), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen.
Patiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden.
(zie rubriek 4.5).
Influenzavaccinatie kan van waarde zijn.
Voorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie.
Omdat CellCept in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel.
CellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer.
Op theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller-syndroom.
Het wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht.
Met het oog op de significante reductie van de AUC van MPA door colestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van CellCept en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.
CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie bevat aspartaam.
Daarom moet voorzichtigheid betracht worden als CellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik wordt toegediend aan patiënten met fenylketonurie (zie rubriek 6.1).
De baten/risico-verhouding van mycofenolaat mofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5).
Dit geneesmiddel bevat sorbitol.
Patiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
28 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Aciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaat mofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasma- concentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk.
De veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd.
Omdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden.
Antacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaat mofetil was verminderd bij gelijktijdige toediening van antacida
Colestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaat mofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Er dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.
Geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.
Ciclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaat mofetil.
Als de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%.
Ganciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaat mofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir.
Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist.
Bij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd.
Orale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2).
Rifampicine: bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%.
Het wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt.
Sirolimus: bij niertransplantatiepatiënten resulteerde gelijktijdig gebruik van CellCept en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiënten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses CellCept gebruikten (zie tevens rubriek 4.4).
Sevelameer: na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting).
Desondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te
29 minimaliseren.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer.
Trimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen.
Norfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol.
Echter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept.
Tacrolimus: bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus.
Bij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan patiënten die tacrolimus kregen.
Bij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4).
Andere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaat mofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd.
Andere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd.
Levend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend.
De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Aanbevolen wordt om niet met de behandeling met CellCept te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken.
Effectieve contraceptie dient te worden gebruikt vóór, tijdens en gedurende zes weken na de beëindiging van de behandeling met CellCept (zie rubriek 4.5).
Patiënten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap.
Het gebruik van CellCept tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; CellCept dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is.
CellCept dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van CellCept bij zwangere vrouwen.
Echter, congenitale misvormingen, waaronder oorafwijkingen, d.w.z. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor, zijn gemeld bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.
Er zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiënten blootgesteld aan CellCept.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Onderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaat mofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden.
Het is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden.
Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaat mofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is.
30 4.8 Bijwerkingen
De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies:
De voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4).
Maligniteiten:
Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4).
In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom.
Non-melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten.
Vergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten.
Levertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd.
Opportunistische infecties:
Alle transplantatiepatiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting.
(zie rubriek 4.4).
In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex.
Het aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%.
Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):
In een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags werd toegediend.
In vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie.
Bejaarde patiënten (⥠65 jaar):
In het algemeen kunnen bejaarde patiënten (⥠65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie.
In vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiëntendie CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem.
Andere bijwerkingen:
Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ⥠1/10 en bij ⥠1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.
31 Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine and corticosteroïden
Binnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak Vaak
Sepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster Pneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zeer vaak Vaak
- Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak
Leukopenie, thrombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose - Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperuricemie, jicht, anorexie
Psychische stoornissen
Zeer vaak Vaak
- Agitatie, verwarring, depressie, angst, abnormaal denken, slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak
- Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, myasthenisch syndroom, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie
Hartaandoeningen
Zeer vaak Vaak
- Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak Vaak
- Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak
- Pleurale effusie, dyspnoe, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, oprispingen
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak Vaak
- Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak Vaak Zeer vaak
- Huid hypertrofie, rash, acne, alopecia -
32
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak Zeer vaak Vaak
Artralgie - Nierinsufficiëntie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak Vaak
- Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie
Onderzoeken
Zeer vaak Vaak
- Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname
N.B.
501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept), 289 patiënten (dagelijks 3 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV / 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier-, hart- en levertransplantaat.
De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen:
De aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies.
Bijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend.
Gastro-intestinaal: colitis inclusief cytomegalovirus colitis (⥠1/100 tot < 1/10), pancreatitis (⥠1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie.
Aandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie.
Er zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld.
Agranulocytose (⥠1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).
Er zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop.
Allergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld.
Congenitale misvormingen: zie voor details rubriek 4.6.
4.9 Overdosering
Overdosering met mycofenolaat mofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik.
Bij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld.
In de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel.
Het is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4).
Indien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4).
Het valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden.
Galzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2).
33 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code:
L04AA06
Mycofenolaat mofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA.
MPA is een krachtige, selectieve, niet-competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de "de novo"-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA.
Omdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van "de novo"-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de" salvageâ -routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening is mycofenolaat mofetil onderhevig aan een snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA.
Zoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van CellCept gecorreleerd aan de MPA-concentratie.
De gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaat mofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot IV-mycofenolaat mofetil.
Voedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaat mofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiënten.
De Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel.
Mycofenolaat mofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma.
Bij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine.
Door de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen.
Het gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat.
MPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is.
Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine.
Bij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaat mofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden:
93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces.
Het merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG.
MPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse.
Bij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd.
In de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUCâ s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie).
Gestoorde nierfunctie:
Bij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠minâ 1⢠1.73 m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis.
Echter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren.
Meervoudige dosering van mycofenolaat mofetil
34 bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis.
Vertraagde niertransplantaatfunctie:
Bij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie.
De gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie.
Er kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie.
Dosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn.
Gestoorde leverfunctie:
Bij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte.
Effecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte.
Leverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen.
Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):
Farmacokinetische parameters werden geëvalueerd bij 49 pediatrische niertransplantatiepatiënten aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend.
De met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantiepatiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags in de vroege en late post- transplantatieperiode werd toegediend.
De AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode.
Bejaarde patiënten (⥠65 jaar):
Bij bejaarde patiënten is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geëvalueerd.
Orale contraceptiva:
De farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5).
In een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-contraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond.
De serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In onderzoeksmodellen was mycofenolaat mofetil niet tumorverwekkend.
De hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag en in 1,3 - 2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag.
Twee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken.
Deze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen.
Andere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien.
Mycofenolaat mofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg⢠kg-1⢠dag-1.
De systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatie- patiënten en met 1,3 - 2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.
In een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij
35 ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg⢠kg-1⢠dag-1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.
De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.
Er was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.
In onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.
De systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.
Zie ook rubriek 4.6.
De hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap.
Deze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten.
Gastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
Gastro- intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling).
Het niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaat mofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie. (zie rubriek 4.8)
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie: sorbitol colloïdaal siliciumdioxide natriumcitraat sojaboonlecithine gemengd fruitsmaakstof xanthaangom aspartaam * (E951) methyl-p-hydroxybenzoaat (E218) watervrij citroenzuur.
* bevat fenylanaline equivalent aan 2,78 mg per 5 ml suspensie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
36 6.3 Houdbaarheid
De poeder voor orale suspensie is gedurende twee jaar houdbaar.
De houdbaarheid van de gereconstitueerde suspensie is twee maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Poeder voor orale suspensie en gereconstitueerde suspensie: bewaren beneden 30 ° C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke fles bevat 110 g poeder voor suspensie voor oraal gebruik.
Na reconstitutie is het volume van de suspensie 175 ml wat een bruikbaar volume van 160-165 ml oplevert.
Een flessentussenstuk en 2 dispensers voor orale toediening worden eveneens geleverd.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Vermijd inademing en direct contact met de huid of slijmvliezen van het droge poeder als ook direct contact van de gereconstitueerde suspensie met de huid, omdat een teratogene invloed van mycofenolaat mofetil op ratten en konijnen is aangetoond.
Als zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met gewoon schoon water.
Het wordt aanbevolen dat CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie door de apotheker wordt gereconstitueerd voordat het wordt afgeleverd aan de patiënt.
Bereiding van de suspensie
1.
Tik meerdere keren op de gesloten fles om het poeder los te maken.
2.
Meet 94 ml gezuiverd water af in een cilinderglas met maatverdeling.
3.
Voeg ongeveer de helft van de totale hoeveelheid gezuiverd water toe aan de fles en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut.
4.
Voeg de rest van het water toe en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut.
5.
Verwijder de kindveilige sluiting en druk het flessentussenstuk in de hals van de fles.
6.
Bevestig de kindveilige sluiting stevig op de fles.
Dit zorgt ervoor dat het flessentussenstuk op de juiste wijze in de fles zit en dat deze kindveilig is.
7.
Schrijf de vervaldatum van de gereconstitueerde suspensie op het etiket van de fles.
(De gereconstitueerde suspensie is twee maanden houdbaar.)
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/005/006 (1 fles met 110 g)
37 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
14 februari 1996 Datum van hernieuwing van de vergunning:
14 februari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
38 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CellCept 500 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet bevat 500 mg mycofenolaat mofetil.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
CellCept-tabletten: lavendelblauwe tablet met de indruk "CellCept 500" aan de ene en het â Bedrijfslogoâ aan de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CellCept wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient aangevangen en voortgezet te worden door een terzake gekwalificeerde specialist in transplantaties.
Toepassing bij niertransplantaties:
Volwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie.
De aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is twee maal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).
Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): de aanbevolen dosis mycofenolaat mofetil is 600 mg/m² tweemaal daags oraal toegediend (tot een maximum van 2 g per dag).
CellCept tabletten dienen uitsluitend te worden voorgeschreven bij patiënten met een lichaamsoppervlak groter dan 1,5 m2 in een dosis van tweemaal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).
Omdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen.
Kinderen (< 2 jaar): er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de effectiviteit bij kinderen jonger dan 2 jaar.
Die zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
Toepassing bij harttransplantaties:
Volwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie.
De aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g).
Kinderen:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen.
39 Toediening bij levertransplantaties:
Volwassenen:
CellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal CellCept te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen.
De aanbevolen dosis bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 gram (dagelijkse dosis 3 g).
Kinderen:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen.
Toepassing bij bejaarden (⥠65 jaar): de aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij niertransplantatiepatiënten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor bejaarden.
Toepassing bij gestoorde nierfunctie: bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠minâ 1⢠1.73 m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden.
Deze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd.
Aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie.
Toepassing bij ernstige gestoorde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.
Behandeling tijdens afstotingsepisoden:
MPA (mycofenolzuur) is de actieve metaboliet van mycofenolaat mofetil.
Afstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist.
Er is geen grond voor dosisaanpassing van CellCept na afstoting van het harttransplantaat.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat.
4.3 Contra-indicaties
Allergische reacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8).
Daarom wordt CellCept afgeraden voor patiënten met een overgevoeligheid voor mycofenolaat mofetil of mycofenolzuur.
CellCept is gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).
Voor informatie over het gebruik tijdens de zwangerschap en anticonceptiemaatregelen zie rubriek 4.6.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8).
Het risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.
Beperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.
Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden.
40 Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8).
Tot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoencefalopathie (PML).
Deze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden.
Artsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen
Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren.
Bij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar.
Indien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103 / μ l), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen.
Patiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).
Influenzavaccinatie kan van waarde zijn.
Voorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie.
Omdat CellCept in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel.
CellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer.
Op theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller-syndroom.
Het wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht.
Met het oog op de significante reductie van de AUC van MPA door colestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van CellCept en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.
De baten/risico-verhouding van mycofenolaat mofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Aciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaat mofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasma- concentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk.
De veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd.
Omdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden.
41 Antacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaat mofetil was verminderd bij gelijktijdige toediening van antacida
Colestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaat mofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Er dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.
Geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.
Ciclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaat mofetil.
Als de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%.
Ganciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaat mofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir.
Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist.
Bij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd.
Orale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2).
Rifampicine: bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%.
Het wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt.
Sirolimus: bij niertransplantatiepatiënten resulteerde gelijktijdig gebruik van CellCept en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiënten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses CellCept gebruikten (zie tevens rubriek 4.4).
Sevelameer: na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting).
Desondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer.
Trimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen.
Norfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol.
Echter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept.
Tacrolimus: bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant
42 beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus.
Bij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan patiënten die tacrolimus kregen.
Bij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4).
Andere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaat mofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd.
Andere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd.
Levend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend.
De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Aanbevolen wordt om niet met de behandeling met CellCept te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken.
Effectieve contraceptie dient te worden gebruikt vóór, tijdens en gedurende zes weken na de beëindiging van de behandeling met CellCept (zie rubriek 4.5).
Patiënten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap.
Het gebruik van CellCept tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; CellCept dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is.
CellCept dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van CellCept bij zwangere vrouwen.
Echter, congenitale misvormingen, waaronder oorafwijkingen, d.w.z. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor, zijn gemeld bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.
Er zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiënten blootgesteld aan CellCept.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Onderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaat mofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden.
Het is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden.
Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaat mofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is.
4.8 Bijwerkingen
De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies:
De voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4).
Maligniteiten:
Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4).
In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom.
Non-melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten.
Vergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten
43 de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten.
Levertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd.
Opportunistische infecties:
Alle transplantatiepatiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting.
(zie rubriek 4.4).
In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex.
Het aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%.
Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):
In een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags werd toegediend.
In vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie.
Bejaarde patiënten (⥠65 jaar):
In het algemeen kunnen bejaarde patiënten (⥠65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie.
In vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiënten die CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem.
Andere bijwerkingen:
Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ⥠1/10 en bij ⥠1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.
Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine and corticosteroïden
Binnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak Vaak
Sepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster Pneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis
Neoplasmata, benigne, maligne
Zeer vaak
-
44
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Vaak
Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak
Leukopenie, thrombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose - Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperuricemie, jicht, anorexie
Psychische stoornissen
Zeer vaak Vaak
- Agitatie, verwarring, depressie, angst, abnormaal denken, slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak
- Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, myasthenisch syndroom, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie
Hartaandoeningen
Zeer vaak Vaak
- Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak Vaak
- Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak
- Pleurale effusie, dyspnoe, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, oprispingen
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak Vaak
- Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak
- Huid hypertrofie, rash, acne, alopecia - Artralgie - Nierinsufficiëntie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak Vaak
- Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie
Onderzoeken
Zeer vaak Vaak
- Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname
N.B.
501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept), 289 patiënten (dagelijks 3 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV / 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier-, hart- en levertransplantaat.
45 De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen:
De aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies.
Bijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend.
Gastro-intestinaal: colitis inclusief cytomegalovirus colitis (⥠1/100 tot < 1/10), pancreatitis (⥠1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie.
Aandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie.
Er zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld.
Agranulocytose (⥠1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).
Er zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop.
Allergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld.
Congenitale misvormingen: zie voor details rubriek 4.6.
4.9 Overdosering
Overdosering met mycofenolaat mofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik.
Bij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld.
In de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel.
Het is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4).
Indien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4).
Het valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden.
Galzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code:
L04AA06
Mycofenolaat mofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA.
MPA is een krachtige, selectieve, niet- competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de "de novo"-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA.
Omdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van "de novo"-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de" salvageâ -routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen.
46 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening is mycofenolaat mofetil onderhevig aan een snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA.
Zoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van CellCept gecorreleerd aan de MPA-concentratie.
De gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaat mofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot IV-mycofenolaat mofetil.
Voedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaat mofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiënten.
De Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel.
Mycofenolaat mofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma.
Bij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine.
Door de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen.
Het gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat.
MPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is.
Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine.
Bij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaat mofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden:
93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces.
Het merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG.
MPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse.
Bij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd.
In de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUCâ s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie).
Gestoorde nierwerking:
Bij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠minâ 1⢠1.73 m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis.
Echter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren.
Meervoudige dosering van mycofenolaat mofetil bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis.
Vertraagde niertransplantaatfunctie:
Bij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie.
De gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie.
Er kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie.
Dosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn.
Gestoorde leverwerking:
Bij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte.
Effecten van een leveraandoening op dit proces
47 hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte.
Leverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen.
Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):
Farmacokinetische parameters werden geëvalueerd bij 49 pediatrische niertransplantatiepatiënten aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend.
De met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantiepatiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags in de vroege en late post- transplantatieperiode werd toegediend.
De AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode.
Bejaarde patiënten (⥠65 jaar):
Bij bejaarde patiënten is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geëvalueerd.
Orale contraceptiva:
De farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5).
In een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-contraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond.
De serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In onderzoeksmodellen was mycofenolaat mofetil niet tumorverwekkend.
De hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag en in 1,3 - 2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag.
Twee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken.
Deze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen.
Andere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien.
Mycofenolaat mofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg⢠kg-1⢠dag-1.
De systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatie- patiënten en met 1,3 - 2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.
In een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg⢠kg-1⢠dag-1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.
De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.
Er was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.
In onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.
De systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer
48 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.
Zie ook rubriek 4.6.
De hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap.
Deze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten.
Gastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
Gastro-intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling).
Het niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaat mofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.8).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
CellCept tabletten: microkristallijne cellulose polyvidon (K-90) croscarmellosenatrium magnesiumstearaat.
Tablet coating: hydroxypropylmethylcellulose hydroxypropylcellulose titaniumdioxide (E171) polyethyleenglycol 400 indigokarmijnaluminiumpigment (E132) rood ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 ºC.
De blister in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
CellCept 500 mg tabletten:
1 doosje bevat 50 tabletten (in doordrukstrips van 10) 1 doosje bevat 150 tabletten (in doordrukstrips van 10)
49 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Vanwege aangetoonde teratogene invloed van mycofenolaat mofetil op ratten en konijnen dienen CellCept tabletten niet te worden verkruimeld.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/005/002 CellCept (50 tabletten) EU/1/96/005/004 CellCept (150 tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
14 februari 1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
14 februari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
50 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
51 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
- CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
- CellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik:
Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str.
1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
- CellCept 250 mg capsules
- CellCept 500 mg tabletten:
Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str.
1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
52 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
53 A.
ETIKETTERING
54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CellCept 250 mg capsules Mycofenolaat mofetil
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke capsule bevat 250 mg mycofenolaat mofetil.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor orale toediening Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Behandel de CellCept-capsules voorzichtig Maak de capsules niet open en gebruik geen beschadigde capsules Vermijd contact van het poeder met de huid en adem het niet in
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht
55 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/005/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Cellcept 250 mg
56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CellCept 250 mg capsules Mycofenolaat mofetil
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke capsule bevat 250 mg mycofenolaat mofetil.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
300 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor orale toediening Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Behandel de CellCept-capsules voorzichtig Maak de capsules niet open en gebruik geen beschadigde capsules Vermijd contact van het poeder met de huid en adem het niet in
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht
57 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/005/003
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Cellcept 250 mg
58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE BLISTERVERPAKKING OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CellCept 250 mg capsules Mycofenolaat mofetil
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Mycofenolaat mofetil
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke injectieflacon bevat het equivalent van 500 mg mycofenolaat mofetil als het hydrochloridezout.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook polysorbaat 80, citroenzuur, zoutzuur en natriumchloride.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor intraveneuze infusie Vóór gebruik reconstitueren en verdunnen Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Vermijd contact van de oplossing voor infusie met de huid
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C
60 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/005/005
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
61 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Mycofenolaat mofetil
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Uitsluitend voor intraveneuze infusie Voor het gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie Mycofenolaat mofetil
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEELSTOF(FEN)
5 ml suspensie bevat 1 g mycofenolaat mofetil na reconstitutie.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook aspartaam (E951) en methyl-p-hydroxybenzoaat (E218).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 fles met 110 g poeder voor orale suspensie Het bruikbare volume van de gereconstitueerde suspensie is 160-165 ml Een flessentussenstuk en 2 dispensers voor orale toediening zijn bijgesloten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor orale toediening na reconstitutie
De fles goed schudden vóór gebruik
Het wordt aanbevolen dat de suspensie door de apotheker wordt gereconstitueerd vóór aflevering aan de patiënt
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Adem vóór reconstitutie het poeder niet in of laat het niet in contact komen met de huid Vermijd huidcontact met de gereconstitueerde suspensie
63 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C De gereconstitueerde suspensie is 2 maanden houdbaar
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/005/006
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Cellcept
64 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie Mycofenolaat mofetil
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
5 ml suspensie bevat 1 g mycofenolaat mofetil na reconstitutie.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook aspartaam (E951) en methyl-p-hydroxybenzoaat (E218).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 fles met 110 g poeder voor orale suspensie Het bruikbare volume van de gereconstitueerde suspensie is 160-165 ml Een flessentussenstuk en 2 dispensers voor orale toediening zijn bijgesloten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor orale toediening na reconstitutie
De fles goed schudden vóór gebruik
Het wordt aanbevolen dat de suspensie door de apotheker wordt gereconstitueerd vóór aflevering aan de patiënt
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Adem vóór reconstitutie het poeder niet in of laat het niet in contact komen met de huid Vermijd huidcontact met de gereconstitueerde suspensie
65 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C De gereconstitueerde suspensie is 2 maanden houdbaar Te gebruiken vóór
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/005/006
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
66 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CellCept 500 mg tabletten Mycofenolaat mofetil
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke tablet bevat 500 mg mycofenolaat mofetil.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
50 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor orale toediening Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Behandel de CellCept-tabletten voorzichtig Tabletten niet fijn maken
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C De blister in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
67 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/005/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Cellcept 500 mg
68 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CellCept 500 mg tabletten Mycofenolaat mofetil
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke tablet bevat 500 mg mycofenolaat mofetil.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
150 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor orale toediening Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Behandel de Cellcept-tabletten voorzichtig Tabletten niet fijn maken
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C De blister in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
69 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/005/004
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Cellcept 500 mg
70 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE BLISTERVERPAKKING OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CellCept 500 mg tabletten Mycofenolaat mofetil
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
71 B.
BIJSLUITER
72 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CellCept 250 mg capsules mycofenolaat mofetil
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CellCept en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CellCept inneemt 3.
Hoe wordt CellCept ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CellCept 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CELLCEPT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Immunosuppressief middel.
CellCept capsules worden gebruikt ter voorkoming van afstoting van een getransplanteerde nier, hart of lever door uw lichaam.
CellCept wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, namelijk ciclosporine en corticosteroïden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CELLCEPT INNEEMT
Neem CellCept niet in:
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur of voor één van
de andere bestanddelen van CellCept.
- Als u borstvoeding geeft.
Wees extra voorzichtig met CellCept:
U dient direct uw arts te raadplegen:
- Bij elke aanwijzing voor een infectie (bijv. koorts, keelpijn), onverwachte blauwe plekken en/of
bloedingen.
- Indien u problemen heeft of ooit heeft gehad met uw spijsvertering, bijv. maagzweren.
CellCept onderdrukt het afweermechanisme van het lichaam.
Daardoor is er een verhoogd risico op huidkanker.
Daarom dient u blootstelling aan zonlicht en UV-licht te beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.
73 Inname in combinatie met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Als het antwoord op één van de volgende vragen â jaâ is, raadpleeg dan uw arts voordat u CellCept inneemt:
- Gebruikt u een geneesmiddel dat een van de volgende stoffen bevat: azathioprine of andere
stoffen die het afweermechanisme van het lichaam remmen (die soms ook na een transplantatie worden gegeven), colestyramine (wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een te hoog cholesterolgehalte in het bloed), rifampicine (antibioticum), maagzuurremmende geneesmiddelen, fosfaatbinders (gebruikt bij patiënten met chronisch nierfalen om de absorptie van fosfaat te verminderen) of een ander geneesmiddel (ook geneesmiddelen die niet door een arts zijn voorgeschreven) zonder dat dit bij uw behandelend arts bekend is?
- Moet bij u een vaccin toegediend worden (met levend vaccin)?
De arts zal u moeten vertellen
wat voor u geschikt is.
Inname van CellCept met voedsel en drank:
Inname van voedsel en dranken heeft geen invloed op uw behandeling met CellCept.
Zwangerschap en borstvoeding:
Gebruik CellCept niet als u borstvoeding geeft.
Gebruik CellCept niet als u zwanger bent, tenzij uw arts het nadrukkelijk adviseert.
Uw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van CellCept, tijdens het gebruik van CellCept en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van CellCept.
Dit omdat CellCept een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren.
Vertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Het is niet aangetoond dat CellCept de rijvaardigheid of het bedienen van machines beïnvloedt.
3.
HOE WORDT CELLCEPT INGENOMEN
Volg bij inname van CellCept nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is:
Niertransplantatie
Volwassenen:
De eerste dosis zal binnen 72 uur na de transplantatie worden toegediend.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 8 capsules (2 gram van het werkzame bestanddeel) verdeeld over twee doses per dag.
Dit betekent dat u 's ochtends 4 capsules inneemt en 's avonds 4 capsules.
Kinderen (2 tot 18 jaar):
De toe te dienen dosis is afhankelijk van de grootte van het kind.
Uw arts zal de meest geschikte dosis vaststellen op basis van het lichaamsoppervlak (lengte en gewicht).
De aanbevolen dosis is tweemaal daags 600 mg/m².
Harttransplantatie
Volwassenen:
De eerste dosis zal binnen 5 dagen na de transplantatie worden toegediend.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 12 capsules (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.
Dit betekent dat u 's ochtends 6 capsules inneemt en 's avonds 6 capsules.
74 Kinderen:
Er zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een harttransplantatie hebben gehad.
Levertransplantatie
Volwassenen:
De eerste orale dosis CellCept zal u op zijn vroegst 4 dagen na de transplantatie worden toegediend en als u in staat bent de orale medicatie in te nemen.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 12 capsules (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.
Dit betekent dat u 's ochtends 6 capsules inneemt en 's avonds 6 capsules.
Kinderen:
Er zijn geen gegevens om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een levertransplantatie hebben gehad.
De wijze van innemen
Neem de capsules in hun geheel in met een glas water.
Maak ze niet open en neem geen capsule in die is opengebarsten.
Vermijd contact met poeder dat uit een beschadigde capsule is gekomen.
Als een capsule per ongeluk openbreekt, was dan het poeder van uw huid af met water en zeep.
Als er poeder in uw ogen of in uw mond terechtkomt, spoel dan grondig met een ruime hoeveelheid gewoon schoon water.
De behandeling zal voortgezet worden zolang als het nodig is om uw afweermechanisme te onderdrukken om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen.
Wat u moet doen als u meer van CellCept heeft ingenomen dan u zou mogen:
Als u meer capsules hebt ingenomen per keer of per dag dan voorgeschreven is of als iemand anders per ongeluk uw geneesmiddel inneemt, dient u direct uw arts of de eerstehulpafdeling van het ziekenhuis te raadplegen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CellCept in te nemen:
Indien u een keer vergeten heeft uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u er aan denkt en ga gewoon door met innemen op de normale tijdstippen.
Als u stopt met het innemen van CellCept:
Het stoppen van de behandeling met CellCept kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen.
Stop niet met innemen van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan CellCept bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Een paar van de meest voorkomende problemen zijn diarree, verminderd aantal witte en/of rode cellen in uw bloed, infectie en braken.
Uw arts zal regelmatig bloedtesten bij u uitvoeren om verandering in het aantal bloedcellen te controleren of verandering in het gehalte van andere stoffen die zich in het bloed bevinden zoals suiker, vet en cholesterol.
Kinderen kunnen waarschijnlijk meer dan volwassenen last hebben van bijwerkingen als diarree, infecties en minder witte en rode bloedlichaampjes.
CellCept vermindert het eigen afweersysteem van uw lichaam om afstoting van de getransplanteerde nier, het hart of de lever tegen te gaan.
Uw lichaam zal daardoor minder goed in staat zijn infecties te bestrijden dan normaal.
Als u CellCept gebruikt, kunt u daardoor meer infecties oplopen dan normaal, zoals infectie van de hersenen, huid, mond, maag en darmen, longen en urinewegen.
Zoals kan
75 gebeuren bij patiënten die dit type geneesmiddel gebruiken, heeft zich bij een heel klein aantal CellCept gebruikers kanker van het lymfeweefsel en de huid ontwikkeld.
Algemene ongewenste effecten die het gehele lichaam betreffen, kunnen zijn overgevoeligheid (zoals anafylaxie en angio-oedeem), koorts, slaapzucht, slaapproblemen, pijnen (zoals buikpijn, pijn op de borst, gewrichts- of spierpijn, pijn bij het plassen), hoofdpijn, griepachtige verschijnselen en zwellingen.
Andere ongewenste effecten kunnen zijn:
Huidaandoeningen zoals acne, koortsblaasjes, gordelroos, versnelde aanmaak van huidcellen, haaruitval, uitslag, jeuk.
Aandoeningen van de urinewegen zoals nierproblemen of sterke aandrang om te plassen.
Aandoeningen van het spijsverteringskanaal en de mond zoals verstopping, misselijkheid, indigestie, ontsteking van de alvleesklier, darmklachten inclusief darmbloeding, maagontsteking, leverproblemen, ontsteking van de dikke darm, verlies van eetlust, winderigheid en mondzweren.
Aandoeningen van de zenuwen en zintuigen zoals stuipen, bevingen, duizeligheid, depressie, slaperigheid, verdoofd gevoel, spierspasmen, angst, veranderingen in het denken of stemmingsveranderingen.
Aandoeningen van stofwisseling, bloed en bloedvaten kunnen worden waargenomen zoals gewichtsverlies, jicht, verhoogd bloedsuikergehalte, bloedingen, stolsels en blauwe plekken, veranderingen in bloeddruk, abnormale hartslag en verwijding van de bloedvaten.
Aandoeningen van de longen zoals longontsteking, bronchitis, kortademigheid, hoesten, vocht op de longen / in de borstholte, bijholteproblemen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Stop echter niet met het innemen van het geneesmiddel voordat u dit met uw arts heeft besproken.
5.
HOE BEWAART U CELLCEPT
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik de capsules niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos (EXP).
Bewaren beneden 30 ° C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CellCept
- Het werkzaam bestanddeel is mycofenolaat mofetil.
- De andere bestanddelen zijn:
76 CellCept capsules: gepregelatineerd maïszetmeel croscarmellosenatrium polyvidon (K-90) magnesiumstearaat.
Capsulehuls: gelatine indigokarmijn (E132) geel ijzeroxide (E172) rood ijzeroxide (E172) titaniumdioxide (E171) zwart ijzeroxide (E172) kaliumhydroxide schellak.
Hoe ziet CellCept er uit en wat is de inhoud van de verpakking
CellCept 250 mg capsules:
1 doosje bevat 100 capsules (in doordrukstrips van 10) 1 doosje bevat 300 capsules (in doordrukstrips van 10)
Capsules, hard:
CellCept capsules zijn langwerpig en blauw/bruin van kleur.
Aan de ene kant staat in zwart op de capsule vermeld "CellCept 250" en op de andere kant staat het Roche-logo.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str.
1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Ä eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
77 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 177 380
Ãsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
78 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie mycofenolaat mofetil
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter 1.
Wat is CellCept en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CellCept gebruikt 3.
Hoe wordt CellCept gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CellCept 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CELLCEPT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Immunosuppressief middel.
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie wordt gebruikt ter voorkoming van afstoting van een getransplanteerde nier of lever door uw lichaam.
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, namelijk ciclosporine en corticosteroïden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CELLCEPT GEBRUIKT
Gebruik CellCept niet:
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur, polysorbaat 80
of voor één van de andere bestanddelen van CellCept.
Neem contact op met uw arts als dit voor u van toepassing is.
- Als u borstvoeding geeft.
Wees extra voorzichtig met CellCept:
U dient direct uw arts te raadplegen:
- Bij elke aanwijzing voor een infectie (bijv. koorts, keelpijn), onverwachte blauwe plekken en/of
bloedingen.
- Indien u problemen heeft of ooit heeft gehad met uw spijsvertering, bijv. maagzweren.
CellCept onderdrukt het afweermechanisme van het lichaam.
Daardoor is er een verhoogd risico op huidkanker.
Daarom dient u blootstelling aan zonlicht en UV-licht te beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.
79 Inname in combinatie met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Als het antwoord op één van de volgende vragen â jaâ is, raadpleeg dan uw arts voordat u CellCept gebruikt:
- Gebruikt u een geneesmiddel dat een van de volgende stoffen bevat: azathioprine of andere
stoffen die het afweermechanisme van het lichaam remmen (die soms ook na een transplantatie worden gegeven), colestyramine (wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een te hoog cholesterolgehalte in het bloed), rifampicine (antibioticum), maagzuurremmende geneesmiddelen, fosfaatbinders (gebruikt bij patiënten met chronisch nierfalen om de absorptie van fosfaat te verminderen) of een ander geneesmiddel (ook geneesmiddelen die niet door een arts zijn voorgeschreven) zonder dat dit bij uw behandelend arts bekend is?
- Moet bij u een vaccin toegediend worden (met levend vaccin)?
De arts zal u moeten vertellen
wat voor u geschikt is.
Zwangerschap en borstvoeding:
Gebruik CellCept niet als u borstvoeding geeft.
Gebruik CellCept niet als u zwanger bent, tenzij uw arts het nadrukkelijk adviseert.
Uw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van CellCept, tijdens het gebruik van CellCept en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van CellCept.
Dit omdat CellCept een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren.
Vertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Het is niet aangetoond dat CellCept de rijvaardigheid of het bedienen van machines beïnvloedt.
3.
HOE WORDT CELLCEPT GEBRUIKT
De intraveneuze infusie zal bij u worden toegediend volgens het voorschrift van de arts.
De gebruikelijke dosering is:
Niertransplantatie
De eerste dosis dient binnen 24 uur na de transplantatie te worden toegediend.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 1 g tweemaal daags (2 g dagelijks).
Levertransplantatie
De eerste intraveneuze dosis CellCept zal zo spoedig mogelijk na de transplantatie worden toegediend en zal ten minste 4 dagen worden voortgezet.
De aanbevolen dosis van CellCept poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bij levertransplantatiepatiënten is 1 g tweemaal daags (2 g dagelijkse dosis).
Met orale toediening van CellCept zal begonnen worden zodra u de orale toediening kunt verdragen.
De aanbevolen orale dosis CellCept is bij levertransplantatiepatiënten 1,5 g tweemaal daags (3 g dagelijkse dosis).
De wijze van gebruiken
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat geen antibacterieel conserveermiddel; daarom moeten reconstitutie en verdunning onder aseptische omstandigheden uitgevoerd worden.
80 De inhoud van een injectieflacon CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet opgelost (gereconstitueerd) worden in 14 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie.
Een verdere verdunning met 5% glucose voor intraveneuze infusie is vereist tot een uiteindelijke concentratie van 6 mg/ml is bereikt.
Dat betekent dat om een dosis van 1 g mycofenolaat mofetil te bereiden, de inhoud van 2 gereconstitueerde injectieflacons (ongeveer 2 x 15 ml) verder verdund moet worden in 140 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie.
Als de oplossing voor infusie niet direct vóór de toediening wordt klaargemaakt, dient het begin van de toediening van de oplossing voor infusie te gebeuren binnen 3 uur na het klaarmaken van de oplossing.
Vermijd huidcontact met de bereide oplossing.
Als zoâ n contact plaatsvindt, grondig met water en zeep wassen; de ogen met gewoon helder water spoelen.
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet als een intraveneuze infusie worden toegediend.
De infusiesnelheid dient overeen te komen met een periode van 2 uur.
CellCept i.v. oplossing mag nooit snel of ineens als intraveneuze injectie toegediend worden.
Zodra u in staat bent om CellCept in de vorm van tabletten, capsules of orale suspensie te verdragen, zal de arts daartoe overgaan.
De duur van de behandeling wordt door uw arts beslist.
Wat u moet doen als u meer van CellCept i.v. oplossing heeft gebruikt dan u zou mogen:
Als de u toegediende dosis CellCept i.v. oplossing naar uw weten groter is dan de door de arts aanbevolen dosis, win dan onmiddellijk medisch advies in.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CellCept te gebruiken:
Als een dosis CellCept wordt overgeslagen, moet deze dosis zo spoedig mogelijk worden toegediend.
De verdere doseringen moeten daarna op de gebruikelijke tijd worden toegediend.
Als u stopt met het gebruik van CellCept:
Het stoppen van de behandeling met CellCept kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen.
Stop niet met de toediening van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan CellCept bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Een paar van de meest voorkomende problemen zijn diarree, verminderd aantal witte en/of rode cellen in uw bloed, infectie en braken.
Uw arts zal regelmatig bloedtesten bij u uitvoeren om verandering in het aantal bloedcellen te controleren of verandering in het gehalte van andere stoffen die zich in het bloed bevinden zoals suiker, vet en cholesterol.
CellCept vermindert het eigen afweersysteem van uw lichaam om afstoting van de getransplanteerde nier of lever tegen te gaan.
Uw lichaam zal daardoor minder goed in staat zijn infecties te bestrijden dan normaal.
Mensen die CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie gebruiken, kunnen daardoor meer infecties oplopen dan normaal, zoals infectie van de hersenen, huid, mond, maag en darmen, longen en urinewegen.
Zoals kan gebeuren bij patiënten die dit type geneesmiddel gebruiken, heeft zich bij een heel klein aantal CellCept gebruikers kanker van het lymfeweefsel en de huid ontwikkeld.
Algemene ongewenste effecten die het gehele lichaam betreffen kunnen zijn overgevoeligheid (zoals anafylaxie en angio-oedeem, koorts, slaapzucht, slaapproblemen, pijnen (zoals buikpijn, pijn op de borst, gewrichts- of spierpijn, pijn bij het plassen), hoofdpijn, griepachtige verschijnselen en zwellingen.
81 Andere ongewenste effecten kunnen zijn:
Huidaandoeningen zoals acne, koortsblaasjes, gordelroos, haaruitval, uitslag, jeuk.
Aandoeningen van de urinewegen zoals nierproblemen of sterke aandrang om te plassen.
Aandoeningen van het spijsverteringskanaal en de mond zoals verstopping, misselijkheid, indigestie, ontsteking van de alvleesklier, darmklachten inclusief darmbloeding, maagontsteking, leverproblemen, ontsteking van de dikke darm, verlies van eetlust, winderigheid en mondzweren.
Aandoeningen van de zenuwen en zintuigen zoals stuipen, bevingen, depressie, slaperigheid, verdoofd gevoel, spierspasmen, veranderingen in het denken of stemmingsveranderingen.
Aandoeningen van stofwisseling, bloed en bloedvaten kunnen worden waargenomen zoals uitdrogingsverschijnselen, gewichtsverlies, verhoogd bloedsuikergehalte, bloedingen, stolsels en blauwe plekken, veranderingen in bloeddruk en abnormale hartslag.
Andere ongewenste effecten, veroorzaakt door de intraveneuze infusie, omvatten ontsteking van de aders ter plaatse.
Aandoeningen van de longen zoals longontsteking, bronchitis, kortademigheid, hoesten, vocht op de longen / in de borstholte, bijholteproblemen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CELLCEPT
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik het poeder voor oplossing voor infusie niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de injectieflacons (EXP).
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: bewaren beneden 30 ° C.
Gereconstitueerde oplossing en verdunde oplossing: bewaren bij 15 â 30 ° C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CellCept
- Het werkzaam bestanddeel is mycofenolaat mofetil.
- De andere bestanddelen zijn:
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: polysorbaat 80 citroenzuur zoutzuur natriumchloride.
82 Hoe ziet CellCept er uit en wat is de inhoud van de verpakking
20 ml type I helder glazen injectieflacons met grijze butyl-rubber stop en aluminium sluiting, voorzien van een afneembare plastic dop.
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is beschikbaar in verpakkingen met 4 injectieflacons.
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie:
CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet opgelost (gereconstitueerd) en verder verdund worden met 5% glucose voor intraveneuze infusie, voordat het als infuus wordt toegediend.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str.
1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Ä eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Ãsterreich Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 177 380
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
83 France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
84 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie mycofenolaat mofetil
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CellCept en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CellCept inneemt 3.
Hoe wordt CellCept ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CellCept 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CELLCEPT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Immunosuppressief middel.
CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie wordt gebruikt om te voorkomen dat uw lichaam een getransplanteerde nier, hart of lever afstoot.
CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, namelijk ciclosporine en corticosteroïden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CELLCEPT INNEEMT
Neem CellCept niet in:
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur of voor één van
de andere bestanddelen van CellCept.
- Als u borstvoeding geeft.
Wees extra voorzichtig met CellCept:
U dient direct uw arts te raadplegen:
- Bij elke aanwijzing voor een infectie (bijv. koorts, keelpijn), onverwachte blauwe plekken en/of
bloedingen.
- Indien u problemen heeft of ooit heeft gehad met uw spijsvertering, bijv. maagzweren.
- Indien u lijdt aan fenylketonurie (een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte).
CellCept onderdrukt het afweermechanisme van het lichaam.
Daardoor is er een verhoogd risico op huidkanker.
Daarom dient u blootstelling aan zonlicht en UV-licht te beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.
85 Inname in combinatie met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Als het antwoord op één van de volgende vragen â jaâ is, raadpleeg dan uw arts voordat u CellCept inneemt:
- Gebruikt u een geneesmiddel dat een van de volgende stoffen bevat: azathioprine of andere
stoffen die het afweermechanisme van het lichaam remmen (die soms ook na een transplantatie worden gegeven), colestyramine (wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een te hoog cholesterolgehalte in het bloed), rifampicine (antibioticum), maagzuurremmende geneesmiddelen, fosfaatbinders (gebruikt bij patiënten met chronisch nierfalen om de absorptie van fosfaat te verminderen) of een ander geneesmiddel (ook geneesmiddelen die niet door een arts zijn voorgeschreven) zonder dat dit bij uw behandelend arts bekend is?
- Moet bij u een vaccin toegediend worden (met levend vaccin)?
De arts zal u moeten vertellen
wat voor u geschikt is.
Inname van CellCept met voedsel en drank:
Inname van voedsel en dranken heeft geen invloed op uw behandeling met CellCept.
Zwangerschap en borstvoeding:
Gebruik CellCept niet als u borstvoeding geeft.
Gebruik CellCept niet als u zwanger bent, tenzij uw arts het nadrukkelijk adviseert.
Uw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van CellCept, tijdens het gebruik van CellCept en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van CellCept.
Dit omdat CellCept een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren.
Vertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Het is niet aangetoond dat CellCept de rijvaardigheid of het bedienen van machines beïnvloedt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie:
CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie bevat aspartaam.
Als u lijdt aan fenylketonurie (een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte) bespreek dit dan met uw arts voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel.
Dit geneesmiddel bevat sorbitol.
Dit is een suiker.
Als u verteld is dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, bijvoorbeeld sorbitol, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT CELLCEPT INGENOMEN
Volg bij inname van CellCept nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is:
Niertransplantatie
Volwassenen:
De eerste dosis zal binnen 72 uur na de transplantatie worden gegeven.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 10 ml suspensie (2 gram van het werkzame bestanddeel) verdeeld over twee doses per dag.
Dit betekent dat u 's ochtends 5 ml suspensie inneemt en 's avonds nog eens 5 ml suspensie.
86 Kinderen (2 tot 18 jaar):
De toe te dienen dosis is afhankelijk van de grootte van het kind.
Uw arts zal de meest geschikte dosis vaststellen op basis van het lichaamsoppervlak (lengte en gewicht).
De aanbevolen dosis is tweemaal daags 600 mg/m².
Harttransplantatie
Volwassenen:
De eerste dosis zal binnen 5 dagen na de transplantatie worden toegediend.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 15 ml suspensie (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.
Dit betekent dat u 's ochtends 7,5 ml suspensie inneemt en 's avonds 7,5 ml suspensie.
Kinderen:
Er zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een harttransplantatie hebben gehad.
Levertransplantatie
Volwassenen:
De eerste orale dosis CellCept zal u op zijn vroegst 4 dagen na de transplantatie worden toegediend en als u in staat bent de orale medicatie in te nemen.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 15 ml suspensie (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.
Dit betekent dat u 's ochtends 7,5 ml suspensie inneemt en 's avonds 7,5 ml suspensie.
Kinderen:
Er zijn geen gegevens om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een levertransplantatie hebben gehad.
De wijze van innemen
Het wordt aanbevolen dat de apotheker CellCept orale suspensie klaarmaakt voor gebruik, voordat het aan u afgeleverd wordt.
Om de suspensie te bereiden, zal de apotheker als volgt handelen
Bereiding van de suspensie
1.
Tik meerdere keren op de gesloten fles om het poeder los te maken.
2.
Meet 94 ml gezuiverd water af in een cilinderglas met maatverdeling.
3.
Voeg ongeveer de helft van de totale hoeveelheid gezuiverd water toe aan de fles en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut.
4.
Voeg de rest van het water toe en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut.
5.
Verwijder de kindveilige sluiting en druk het flessentussenstuk in de hals van de fles.
6.
Sluit de kindveilige sluiting stevig.
Dit zorgt ervoor dat het flessentussenstuk op de juiste wijze in de fles zit en deze kindveilig is.
7.
Schrijf de vervaldatum van de gereconstitueerde suspensie op het etiket van de fles.
(De gereconstitueerde suspensie is 2 maanden houdbaar).
Vermijd inademing en direct contact met de huid of slijmvliezen van het droge poeder alsook direct contact van de gereconstitueerde suspensie met de huid.
Als zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met gewoon schoon water.
87 Handel als volgt om de suspensie met het spuitje voor oraal gebruik uit de fles te halen.
1.
Voor elk gebruik de gesloten fles gedurende ongeveer 5 seconden goed schudden.
2.
Verwijder de kindveilige sluiting.
3.
Alvorens de punt van het spuitje in het flessentussenstuk wordt gestoken, de zuiger helemaal naar beneden richting de punt van het spuitje duwen.
Steek de punt stevig in de opening van het flessentussenstuk.
4.
Draai het geheel (fles en spuitje) ondersteboven.
5.
Trek de zuiger langzaam terug tot de gewenste hoeveelheid geneesmiddel in het spuitje zit (zie afbeelding).
6.
Draai het geheel weer rechtop en neem het spuitje langzaam uit de fles.
7.
De suspensie rechtstreeks in de mond spuiten en doorslikken.
Voor toediening niet mengen met enige andere vloeistof.
8.
Sluit na gebruik de fles met de kindveilige sluiting.
9.
Direct na de toediening:
Haal het spuitje uit elkaar, spoel het onder stromend water schoon en laat het aan de lucht drogen vóór het volgende gebruik.
Voorzichtigheid moet betracht worden om te voorkomen dat de huid in contact komt met de suspensie.
Als contact met de huid optreedt, grondig met water en zeep wassen.
De behandeling zal voortgezet worden zolang als het nodig is om uw afweermechanisme te onderdrukken om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen.
Wat u moet doen als u meer van CellCept heeft ingenomen dan u zou mogen:
Als u meer suspensie hebt ingenomen per keer of per dag dan voorgeschreven is, of als iemand anders per ongeluk uw geneesmiddel inneemt, dient u direct uw arts of de eerstehulpafdeling van het ziekenhuis te raadplegen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CellCept in te nemen:
Indien u een keer vergeten heeft uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u er aan denkt en ga gewoon door met innemen op de normale tijdstippen.
88 Als u stopt met het innemen van CellCept:
Het stoppen van de behandeling met CellCept kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen.
Stop niet met innemen van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan CellCept bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Een paar van de meest voorkomende problemen zijn diarree, verminderd aantal witte en/of rode cellen in uw bloed, infectie en braken.
Uw arts zal regelmatig bloedtesten bij u uitvoeren om verandering in het aantal bloedcellen te controleren of verandering in het gehalte van andere stoffen die zich in het bloed bevinden zoals suiker, vet en cholesterol.
Kinderen kunnen waarschijnlijk meer dan volwassenen last hebben van bijwerkingen als diarree, infecties en minder witte en rode bloedlichaampjes.
CellCept vermindert het eigen afweersysteem van uw lichaam om afstoting van de getransplanteerde nier, het hart of de lever tegen te gaan.
Uw lichaam zal daardoor minder goed in staat zijn infecties te bestrijden dan normaal.
Als u CellCept gebruikt, kunt u daardoor meer infecties oplopen dan normaal, zoals infectie van de hersenen, huid, mond, maag en darmen, longen en urinewegen.
Zoals kan gebeuren bij patiënten die dit type geneesmiddel gebruiken, heeft zich bij een heel klein aantal CellCept gebruikers kanker van het lymfeweefsel en de huid ontwikkeld.
Algemene ongewenste effecten die het gehele lichaam betreffen kunnen zijn overgevoeligheid (zoals anafylaxie en angio-oedeem), koorts, slaapzucht, slaapproblemen, pijnen (zoals buikpijn, pijn op de borst, gewrichts- of spierpijn, pijn bij het plassen), hoofdpijn, griepachtige verschijnselen en zwellingen.
Andere ongewenste effecten kunnen zijn:
Huidaandoeningen zoals acne, koortsblaasjes, gordelroos, versnelde aanmaak van huidcellen, haaruitval, uitslag, jeuk.
Aandoeningen van de urinewegen zoals nierproblemen of sterke aandrang om te plassen.
Aandoeningen van het spijsverteringskanaal en de mond zoals verstopping, misselijkheid, indigestie, ontsteking van de alvleesklier, darmklachten inclusief darmbloeding, maagontsteking, leverproblemen, ontsteking van de dikke darm, verlies van eetlust, winderigheid en mondzweren.
Aandoeningen van de zenuwen en zintuigen zoals stuipen, bevingen, duizeligheid, depressie, slaperigheid, verdoofd gevoel, spierspasmen, angst, veranderingen in het denken of stemmingsveranderingen.
Aandoeningen van stofwisseling, bloed en bloedvaten kunnen worden waargenomen zoals gewichtsverlies, jicht, verhoogd bloedsuikergehalte, bloedingen, stolsels en blauwe plekken, veranderingen in bloeddruk, abnormale hartslag en verwijding van de bloedvaten.
Aandoeningen van de longen zoals longontsteking, bronchitis, kortademigheid, hoesten, vocht op de longen / in de borstholte, bijholteproblemen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Stop echter niet met het innemen van het geneesmiddel voordat u dit met uw arts heeft besproken.
89 5.
HOE BEWAART U CELLCEPT
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het etiket (EXP).
De bereide suspensie is twee maanden houdbaar.
De apotheker zal de datum tot wanneer de suspensie gebruikt mag worden op het etiket van de fles schrijven in het zwartomlijnde vakje naast:
"Te gebruiken vóór:".
Na die datum de suspensie niet meer gebruiken.
Het poeder voor orale suspensie: bewaren beneden 30 ° C.
De bereide suspensie: bewaren beneden 30 ° C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CellCept
- Het werkzaam bestanddeel is mycofenolaat mofetil.
- De andere bestanddelen zijn:
CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie: sorbitol colloïdaal siliciumdioxide natriumcitraat sojaboonlecithine gemengd fruitsmaakstof xanthaangom aspartaam * (E951) methyl-p hydroxybenzoaat (E218) watervrij citroenzuur.
* bevat fenylalanine overeenkomend met 2,78 mg / 5 ml suspensie.
Hoe ziet CellCept er uit en wat is de inhoud van de verpakking
CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie:
Elke fles bevat 110 g poeder voor suspensie voor oraal gebruik.
Na bereiding is het volume van de suspensie 175 ml wat een bruikbaar volume van 160-165 ml oplevert.
Een flessentussenstuk en 2 dispensers voor orale toediening worden eveneens geleverd.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str.
1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.
90 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Ä eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Ãsterreich Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 177 380
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
91 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
92 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CellCept 500 mg tabletten mycofenolaat mofetil
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CellCept en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CellCept inneemt 3.
Hoe wordt CellCept ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CellCept 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CELLCEPT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Immunosuppressief middel.
CellCept tabletten worden gebruikt ter voorkoming van afstoting van een getransplanteerde nier, hart of lever door uw lichaam.
CellCept wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, namelijk ciclosporine en corticosteroïden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CELLCEPT INNEEMT
Neem CellCept niet in:
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur of voor één van
de andere bestanddelen van CellCept.
- Als u borstvoeding geeft.
Wees extra voorzichtig met CellCept U dient direct uw arts te raadplegen:
- Bij elke aanwijzing voor een infectie (bijv. koorts, keelpijn), onverwachte blauwe plekken en/of
bloedingen.
- Indien u problemen heeft of ooit heeft gehad met uw spijsvertering, bijv. maagzweren.
CellCept onderdrukt het afweermechanisme van het lichaam.
Daardoor is er een verhoogd risico op huidkanker.
Daarom dient u blootstelling aan zonlicht en UV-licht te beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.
93 Inname in combinatie met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Als het antwoord op één van de volgende vragen â jaâ is, raadpleeg dan uw arts voordat u CellCept inneemt:
- Gebruikt u een geneesmiddel dat een van de volgende stoffen bevat: azathioprine of andere
stoffen die het afweermechanisme van het lichaam remmen (die soms ook na een transplantatie worden gegeven), colestyramine (wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een te hoog cholesterolgehalte in het bloed), rifampicine (antibioticum), maagzuurremmende geneesmiddelen, fosfaatbinders (gebruikt bij patiënten met chronisch nierfalen om de absorptie van fosfaat te verminderen) of een ander geneesmiddel (ook geneesmiddelen die niet door een arts zijn voorgeschreven) zonder dat dit bij uw behandelend arts bekend is?
- Moet bij u een vaccin toegediend worden (met levend vaccin)?
De arts zal u moeten vertellen
wat voor u geschikt is.
Inname van CellCept met voedsel en drank:
Inname van voedsel en dranken heeft geen invloed op uw behandeling met CellCept.
Zwangerschap en borstvoeding:
Gebruik CellCept niet als u borstvoeding geeft.
Gebruik CellCept niet als u zwanger bent, tenzij uw arts het nadrukkelijk adviseert.
Uw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van CellCept, tijdens het gebruik van CellCept en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van CellCept.
Dit omdat CellCept een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren.
Vertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Het is niet aangetoond dat CellCept de rijvaardigheid of het bedienen van machines beïnvloedt.
3.
HOE WORDT CELLCEPT INGENOMEN
Volg bij inname van CellCept nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is:
Niertransplantatie
Volwassenen:
De eerste dosis zal binnen 72 uur na de transplantatie worden toegediend.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 4 tabletten (2 gram van het werkzame bestanddeel) verdeeld over twee doses per dag.
Dit betekent dat u 's ochtends 2 tabletten inneemt en 's avonds 2 tabletten.
Kinderen (2 tot 18 jaar):
De toe te dienen dosis is afhankelijk van de grootte van het kind.
Uw arts zal de meest geschikte dosis vaststellen op basis van het lichaamsoppervlak (lengte en gewicht).
De aanbevolen dosis is tweemaal daags 600 mg/m².
Harttransplantatie
Volwassenen:
De eerste dosis zal binnen 5 dagen na de transplantatie worden toegediend.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 6 tabletten (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.
Dit betekent dat u 's ochtends 3 tabletten inneemt en 's avonds 3 tabletten.
94 Kinderen:
Er zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een harttransplantatie hebben gehad.
Levertransplantatie
Volwassenen:
De eerste orale dosis CellCept zal u op zijn vroegst 4 dagen na de transplantatie worden toegediend en als u in staat bent de orale medicatie in te nemen.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 6 tabletten (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.
Dit betekent dat u 's ochtends 3 tabletten inneemt en 's avonds 3 tabletten.
Kinderen:
Er zijn geen gegevens om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een levertransplantatie hebben gehad.
De wijze van innemen
Neem de tabletten in hun geheel in met een glas water.
Breek de tabletten niet en maak ze niet fijn.
De behandeling zal voortgezet worden zolang als het nodig is om uw afweermechanisme te onderdrukken om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen.
Wat u moet doen als u meer van CellCept heeft ingenomen dan u zou mogen:
Als u meer tabletten hebt ingenomen per keer of per dag dan voorgeschreven is of als iemand anders per ongeluk uw geneesmiddel inneemt, dient u direct uw arts of de eerstehulpafdeling van het ziekenhuis te raadplegen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CellCept in te nemen:
Indien u een keer vergeten heeft uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u er aan denkt en ga gewoon door met innemen op de normale tijdstippen.
Als u stopt met het innemen van CellCept:
Het stoppen van de behandeling met CellCept kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen.
Stop niet met innemen van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan CellCept bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Een paar van de meest voorkomende problemen zijn diarree, verminderd aantal witte en/of rode cellen in uw bloed, infectie en braken.
Uw arts zal regelmatig bloedtesten bij u uitvoeren om verandering in het aantal bloedcellen te controleren of verandering in het gehalte van andere stoffen die zich in het bloed bevinden zoals suiker, vet en cholesterol.
Kinderen kunnen waarschijnlijk meer dan volwassenen last hebben van bijwerkingen als diarree, infecties en minder witte en rode bloedlichaampjes.
CellCept vermindert het eigen afweersysteem van uw lichaam om afstoting van de getransplanteerde nier, het hart of de lever tegen te gaan.
Uw lichaam zal daardoor minder goed in staat zijn infecties te bestrijden dan normaal.
Als u CellCept gebruikt, kunt u daardoor meer infecties oplopen dan normaal, zoals infectie van de hersenen, huid, mond, maag en darmen, longen en urinewegen.
Zoals kan gebeuren bij patiënten die dit type geneesmiddel gebruiken, heeft zich bij een heel klein aantal CellCept gebruikers kanker van het lymfeweefsel en de huid ontwikkeld.
95 Algemene ongewenste effecten die het gehele lichaam betreffen, kunnen zijn overgevoeligheid (zoals anafylaxie en angio-oedeem), koorts, slaapzucht, slaapproblemen, pijnen (zoals buikpijn, pijn op de borst, gewrichts- of spierpijn, pijn bij het plassen), hoofdpijn, griepachtige verschijnselen en zwellingen.
Andere ongewenste effecten kunnen zijn:
Huidaandoeningen zoals acne, koortsblaasjes, gordelroos, versnelde aanmaak van huidcellen, haaruitval, uitslag, jeuk.
Aandoeningen van de urinewegen zoals nierproblemen of sterke aandrang om te plassen.
Aandoeningen van het spijsverteringskanaal en de mond zoals verstopping, misselijkheid, indigestie, ontsteking van de alvleesklier, darmklachten inclusief darmbloeding, maagontsteking, leverproblemen, ontsteking van de dikke darm, verlies van eetlust, winderigheid en mondzweren.
Aandoeningen van de zenuwen en zintuigen zoals stuipen, bevingen, duizeligheid, depressie, slaperigheid, verdoofd gevoel, spierspasmen, angst, veranderingen in het denken of stemmingsveranderingen.
Aandoeningen van stofwisseling, bloed en bloedvaten kunnen worden waargenomen zoals gewichtsverlies, jicht, verhoogd bloedsuikergehalte, bloedingen, stolsels en blauwe plekken, veranderingen in bloeddruk, abnormale hartslag en verwijding van de bloedvaten.
Aandoeningen van de longen zoals longontsteking, bronchitis, kortademigheid, hoesten, vocht op de longen / in de borstholte, bijholteproblemen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Stop echter niet met het innemen van het geneesmiddel voordat u dit met uw arts heeft besproken.
5.
HOE BEWAART U CELLCEPT
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik de tabletten niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos (EXP).
Bewaren beneden 30 ° C.
In de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CellCept
- Het werkzaam bestanddeel is mycofenolaat mofetil.
- De andere bestanddelen zijn:
CellCept tabletten: microkristallijne cellulose polyvidon (K-90) croscarmellosenatrium magnesiumstearaat.
96 De buitenlaag (coating) van de tablet: hydroxypropylmethylcellulose hydroxypropylcellulose titaniumdioxide (E171) polyethyleenglycol 400 indigokarmijn aluminiumpigment (E132) rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet CellCept er uit en wat is de inhoud van de verpakking
CellCept 500 mg tabletten:
1 doosje bevat 50 tabletten (in doordrukstrips van 10) 1 doosje bevat 150 tabletten (in doordrukstrips van 10)
CellCept tabletten: lavendelkleurige, ovale tabletten.
Op de ene zijde staat â CellCept 500â en op de andere zijde staat het Roche-logo.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str.
1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Ä eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Ãsterreich Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 177 380
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
97 Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
98
| human medication | Cellcept |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/811
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CELSENTRI
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is CELSENTRI?
CELSENTRI is een geneesmiddel dat de werkzame stof maraviroc bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van blauwe, ovale tabletten (150 of 300 mg).
Wanneer wordt CELSENTRI voorgeschreven?
CELSENTRI is een antiviraal geneesmiddel (geneesmiddel tegen virussen).
Het wordt gebruikt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van volwassenen die geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), een virus dat het "acquired immune deficiency syndrome" (aids) veroorzaakt.
CELSENTRI wordt alleen toegepast bij patiënten die al eerder voor hiv-infectie zijn behandeld en uitsluitend wanneer ze met "CCR5-troop" hiv-1 geïnfecteerd zijn, wat door middel van een bloedonderzoek wordt vastgesteld.
"CCR-troop" houdt in dat wanneer het virus een cel infecteert, het zich hecht aan een specifiek eiwit, CCR5 genaamd, dat op het celoppervlak voorkomt.
CELSENTRI is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt CELSENTRI gebruikt?
Behandeling met CELSENTRI moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infectie.
Voorafgaand aan de behandeling moet de arts nagaan of het bloed van de patiënt alleen met CCR5-troop virus is geïnfecteerd.
Dit moet worden gecontroleerd in een vers afgenomen bloedmonster en met behulp van een betrouwbare "tropismebepaling".
De aanbevolen dosis bedraagt 150, 300 of 600 mg tweemaal daags, afhankelijk van de andere geneesmiddelen die de patiënt gebruikt.
Het geneesmiddel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
CELSENTRI dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten ouder dan 65 jaar en bij patiënten met leverproblemen.
Patiënten met nierproblemen moeten CELSENTRI mogelijk minder vaak innemen als ze andere geneesmiddelen gebruiken die in het lichaam op dezelfde manier als CELSENTRI worden afgebroken (gemetaboliseerd); bij deze patiënten moet hun respons op de behandeling nauwlettend worden gecontroleerd.
Zie voor meer informatie de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR).
Er is geen informatie beschikbaar over overschakeling van een ander type geneesmiddel tegen hiv- infectie op CELSENTRI door patiënten bij wie hiv met succes wordt behandeld en wanneer het virus niet in hun bloed kan worden aangetoond.
Er is ook geen informatie beschikbaar over patiënten die in
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged het verleden al eerder CELSENTRI hebben gebruikt, maar bij wie het niet langer werkte en die dit middel opnieuw gaan gebruiken.
In deze gevallen moeten andere behandelingen worden overwogen.
Hoe werkt CELSENTRI?
De werkzame stof in CELSENTRI, maraviroc, is een "CCR5-antagonist".
Het blokkeert een eiwit met de naam CCR5, dat voorkomt op het oppervlak van de lichaamscellen die door hiv worden geïnfecteerd.
Het CCR5-trope hiv gebruikt dit eiwit om de cellen binnen te dringen.
Doordat maraviroc zich aan het eiwit hecht, voorkomt het dat het virus de cellen binnendringt.
Maraviroc kan zijn werking niet uitoefenen wanneer het virus in een bloedmonster zich hecht aan een ander eiwit, CXCR4 genaamd, of wanneer het zich aan zowel CCR5 als CXCR4 kan hechten.
Doordat hiv zich alleen binnen cellen kan vermenigvuldigen, verlaagt CELSENTRI, als het in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen wordt gebruikt, het aantal CCR5-trope hiv-deeltjes in het bloed van patiënten en houdt het dit aantal laag.
CELSENTRI geneest een hiv-infectie of aids niet, maar het kan wel de aantasting van het afweersysteem tegengaan evenals het optreden van infecties en ziekten die met aids samenhangen.
Hoe is CELSENTRI onderzocht?
De werking van CELSENTRI werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
CELSENTRI is onderzocht in twee belangrijke onderzoeken waaraan in totaal 1 076 patiënten met CCR5-trope hiv-infectie deelnamen.
Deze patiënten hadden gedurende ten minste zes maanden andere behandelingen tegen hiv gebruikt, maar deze werkten niet langer.
De werking van CELSENTRI werd bij inname een- of tweemaal daags vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling).
Alle patiënten gebruikten ook een "optimale achtergrondtherapie".
Dit is een combinatie van andere antivirale geneesmiddelen die voor iedere patiënt zo wordt samengesteld dat het aantal hiv-deeltjes in het bloed zo goed mogelijk wordt verlaagd.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de afname van het aantal hiv-deeltjes in het bloed (virale last) na 24 weken.
Welke voordelen bleek CELSENTRI tijdens de studies te hebben?
CELSENTRI was werkzamer dan placebo wat betreft vermindering van de virale last wanneer het werd gebruikt in combinatie met een optimale achtergrondtherapie.
Bij beoordeling van de gecombineerde resultaten van beide onderzoeken bleek dat bij de patiënten bij wie CELSENTRI aan een optimale achtergrondtherapie was toegevoegd, de virale last na 24 weken gemiddeld met 99% was afgenomen, in vergelijking met 90% bij degenen die placebo gebruikten.
Bij toevoeging van CELSENTRI aan een optimale achtergrondtherapie was bij ca.
45% van de patiënten de hoeveelheid hiv-deeltjes te laag om te kunnen worden gemeten, tegenover 23% van de patiënten die alleen een optimale achtergrondtherapie kregen toegediend.
Soortgelijke resultaten werden ook waargenomen bij de beoordeling van de patiënten die de behandeling met CELSENTRI 300 mg tweemaal daags gedurende 48 weken voortzetten.
De werkzaamheid van de eenmaal en tweemaal daags toegediende doses CELSENTRI was vergelijkbaar.
De werkzaamheid van de tweemaal daags toegediende dosis was echter iets beter bij patiënten met een risico van een verminderde respons op een hiv-behandeling als gevolg van een hoge virale last, een zwakke immuniteit of een klein aantal beschikbare behandelmogelijkheden.
Welke risico's houdt het gebruik van CELSENTRI in?
De meest voorkomende bijwerking met CELSENTRI (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is misselijkheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van CELSENTRI.
CELSENTRI mag niet worden gebruikt door patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor maraviroc, pinda's, soja of voor een van de andere bestanddelen.
Net als geldt voor andere anti-hiv-geneesmiddelen, bestaat bij patiënten die CELSENTRI gebruiken een risico van het immuunreactiveringssyndroom (verschijnselen van infectie veroorzaakt door het zich herstellende afweersysteem) of osteonecrose (afsterven van botweefsel).
Patiënten met leverproblemen (waaronder infectie met hepatitis B of C) hebben mogelijk een verhoogd risico van leverbeschadiging wanneer ze CELSENTRI gebruiken.
Waarom is CELSENTRI goedgekeurd?
©EMEA 2007
2/3
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dan de voordelen van CELSENTRI in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen groter zijn dan de risico's ervan bij al eerder behandelde volwassen patiënten die uitsluitend met aantoonbare CCR5- trope hiv-1 besmet zijn.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning voor het in de handel brengen van CELSENTRI te verlenen.
Overige informatie over CELSENTRI:
De Europese Commissie heeft op 18 september 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van CELSENTRI verleend aan de firma Pfizer Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor CELSENTRI.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.
©EMEA 2007
3/3
Verpakkings- EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
grootte
EU/1/07/418/001 EU/1/07/418/002 EU/1/07/418/003 EU/1/07/418/004 EU/1/07/418/005 EU/1/07/418/006 EU/1/07/418/007 EU/1/07/418/008 EU/1/07/418/009 EU/1/07/418/010
CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI
150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Flacon (HDPE/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu) Flacon (HDPE/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu)
180 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 180 (2x90) tabletten 180 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 180 (2x90) tabletten
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.
Hulpstoffen Elke filmomhulde tablet van 150 mg bevat 0,84 mg sojalecithine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Blauwe, biconvexe, ovale filmomhulde tabletten, aan de ene zijde gemerkt met â Pfizerâ en aan de andere zijde met â MVC 150â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CELSENTRI is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor eerder behandelde volwassen patiënten die aantoonbaar geïnfecteerd zijn met alleen CCR5-troop HIV-1 (zie rubriek 4.2).
Deze indicatie is gebaseerd op veiligheids- en werkzaamheidsgegevens uit twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij eerder behandelde patiënten (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met het behandelen van een HIV-infectie.
Voordat CELSENTRI wordt ingenomen, dient te worden bevestigd dat alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4 of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond) door gebruik te maken van een voldoende gevalideerde en gevoelige detectiemethode bij een vers afgenomen bloedmonster.
Bij de klinische studies met CELSENTRI werd de Monogram Trofile bepaling gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Andere fenotypische en genotypische bepalingen worden momenteel geëvalueerd.
Het virale tropisme kan niet met zekerheid worden voorspeld uit de behandelings- geschiedenis en de bepaling van opgeslagen monsters.
Er zijn momenteel geen gegevens met betrekking tot het opnieuw gebruiken van CELSENTRI bij patiënten bij wie momenteel alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is, maar die een voorgeschiedenis hebben van therapiefalen met CELSENTRI (of andere CCR5-antagonisten) bij een CXCR4- of duaal/gemengd troop virus.
Er zijn geen gegevens met betrekking tot het overgaan van een geneesmiddel uit een andere antiretrovirale klasse op CELSENTRI bij virologisch onderdrukte patiënten.
Alternatieve behandelopties dienen te worden overwogen.
2 Volwassenen: de aanbevolen dosis CELSENTRI is 150 mg, 300 mg of 600 mg tweemaal daags, afhankelijk van interacties met gelijktijdig toegediende antiretrovirale therapie enandere geneesmiddelen (zie tabel 2 in rubriek 4.5).
CELSENTRI kan al dan niet met voedsel worden ingenomen.
Kinderen:
CELSENTRI wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek (zie rubriek 5.2).
Ouderen: de ervaring bij patiënten > 65 jaar is beperkt (zie rubriek 5.2), daarom is bij deze populatie voorzichtigheid geboden met het gebruik van CELSENTRI.
Nierfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering wordt alleen aanbevolen bij patiënten met nierfunctiestoornissen die krachtige CYP3A4-remmers krijgen, zoals: ⢠proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir) ⢠ketoconazol, itraconazol, claritromycine, telitromycine.
Met het gebruik van CELSENTRI is voorzichtigheid geboden bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 80 ml/min) die krachtige CYP3A4-remmers gebruiken (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
In onderstaande tabel 1 zijn richtlijnen opgenomen voor het aanpassen van het dosisinterval.
Deze richtlijnen zijn gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4-remmers kregen toegediend.
De veiligheid en de werkzaamheid van deze aanpassingen van het dosisinterval zijn niet klinisch geëvalueerd.
Daarom dient de klinische respons op de behandeling bij deze patiënten nauwgezet te worden gecontroleerd.
Tabel 1.
Aanpassingen van het dosisinterval gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.5, tabel 2 voor dosisaanbevelingen).
Aanbevolen CELSENTRI dosisinterval
Creatinineklaring (CLcr) (ml/min)
Zonder krachtige CYP3A4-remmers of
50 - 80 ml/min
< 50 â 30 ml/min
< 30 ml/ min
gelijktijdig met tipranavir/ritonavir toegediend
Geen aanpassing
van het dosisinterval vereist
Indien gelijktijdig toegediend met krach- tige CYP3A4-remmers bv. lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, ketoconazol (zie ook rubriek 4.5)
Elke 24 uur
Indien gelijktijdig toegediend met saquinavir/ritonavir
Elke 24 uur
Elke 48 uur
Elke 72 uur
Leverfunctiestoornissen:
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met een leverfunctie- stoornis, daarom is met CELSENTRI voorzichtigheid geboden bij deze populatie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor pinda of soja of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
CELSENTRI dient te worden gebruikt als onderdeel van een antiretroviraal combinatieregime.
CELSENTRI dient optimaal gecombineerd te worden met andere antiretrovirale geneesmiddelen, waarvoor het virus van de patiënt gevoelig is (zie rubriek 5.1).
3 CELSENTRI dient alleen gebruikt te worden wanneer alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4- of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond), zoals vastgesteld met een voldoende gevalideerde en gevoelige detectiemethode (zie rubrieken 4.1, 4.2 en 5.1).
Bij de klinische studies met CELSENTRI werd gebruik gemaakt van de Monogram Trofile bepaling.
Andere fenotypische en genotypische bepalingen worden momenteel geëvalueerd.
Het virale tropisme kan niet worden voorspeld uit de behandelingsgeschiedenis of de bepaling van opgeslagen monsters.
In de loop der tijd treden bij HIV-1 patiënten veranderingen in het virale tropisme op.
Het is daarom noodzakelijk om na een tropismetest snel te starten met de behandeling.
Achtergrondresistentie voor andere klassen van antiretrovirale geneesmiddelen is vergelijkbaar bij niet eerder als onderdeel van de aanwezige kleine viruspopulatie aangetoond CXCR4-troop virus, met die bij CCR5-troop virus is gevonden.
Aanpassen van de dosis: artsen dienen te zorgen voor een geschikte aanpassing van de CELSENTRI- dosis wanneer CELSENTRI gelijktijdig met CYP3A4-remmers en/of -inductoren wordt toegediend, aangezien de concentraties en de therapeutische effecten van maraviroc kunnen worden beïnvloed (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Zie ook de respectievelijke Samenvattingen van de Productkenmerken van de andere antiretrovirale geneesmiddelen die in de combinatie gebruikt worden.
Patiënteninformatie: patiënten dienen op de hoogte te worden gesteld dat van antiretrovirale behandelingen, waaronder CELSENTRI, niet is aangetoond dat ze het risico van overdracht van HIV aan anderen via seksueel contact of besmetting met bloed voorkomen.
Men dient dan ook continu gepaste voorzorgsmaatregelen te treffen.
Verder dienen patiënten te worden geïnformeerd dat CELSENTRI een HIV-1-infectie niet geneest.
Orthostatische hypotensie: toen CELSENTRI in studies met gezonde vrijwilligers werd toegediend in hogere doses dan de aanbevolen dosis, werden gevallen van symptomatische orthostatische hypotensie waargenomen met een grotere frequentie dan bij placebo.
Toen CELSENTRI echter in de aanbevolen dosering werd toegediend aan HIV-geïnfecteerde patiënten in fase 3-studies, werd een vergelijkbaar percentage orthostatische hypotensie waargenomen als bij placebo (ongeveer 0,5%).
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van CELSENTRI aan patiënten met een voorgeschiedenis van orthostatische hypotensie of bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze de bloeddruk verlagen.
Mogelijk effect op de immuniteit:
CCR5-antagonisten kunnen mogelijk de immuunrespons op bepaalde infecties verminderen.
Dit dient in aanmerking te worden genomen wanneer infecties worden behandeld zoals actieve tuberculose en invasieve schimmelinfecties.
De incidentie van aan AIDS gerelateerde infecties was gelijk tussen de CELSENTRI- en de placebo-armen in de belangrijkste studies.
Cardiovasculaire veiligheid: er bestaan beperkte gegevens over het gebruik van CELSENTRI bij patiënten met een ernstige cardiovasculaire aandoening, daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met CELSENTRI worden behandeld.
Immunoreconstitutiesyndroom: bij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met een antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart, een ontstekingsreactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan en ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken.
Kenmerkend voor dergelijke reacties is dat ze zijn waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii).
Alle inflammatoire symptomen dienen te worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden gestart.
4 Osteonecrose: hoewel verondersteld wordt dat de etiologie door meerdere factoren (waaronder corticosteroïd-gebruik, alcoholconsumptie, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) wordt bepaald, zijn in het bijzonder bij patiënten met gevorderd HIV en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART) gevallen van osteonecrose gerapporteerd.
Patiënten dient te worden aangeraden om medisch advies te vragen indien zij last krijgen van gewrichtskwalen, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen.
Veiligheid voor de lever: de veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI zijn niet specifiek bestudeerd bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen.
Er is een geval van mogelijk door CELSENTRI geïnduceerde levertoxiciteit met allergische kenmerken gerapporteerd in een studie bij gezonde vrijwilligers.
Daarnaast werd een toename van bijwerkingen in de lever waargenomen met CELSENTRI tijdens studies bij reeds eerder behandelde met HIV geïnfecteerde patiënten, hoewel er geen algemene toename was van graad 3/4 afwijkingen van de ACTG-leverfunctietest (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met een reeds bestaande leverfunctie- stoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, kan sprake zijn van een verhoogde frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie; zij dienen te worden gecontroleerd volgens de standaard medische praktijk.
Beëindiging van de behandeling met CELSENTRI dient te worden overwogen bij elke patiënt met verschijnselen of symptomen van acute hepatitis, met name als er een verdenking is van genees- middelgerelateerde overgevoeligheid of bij een combinatie van verhoogde levertransaminasen met huiduitslag of andere systemische symptomen die wijzen op een mogelijke overgevoeligheid (bv. jeukende huiduitslag, eosinofilie of verhoogd IgE).
Omdat gegevens bij met hepatitis B/C gecoïnfecteerde patiënten zeer beperkt zijn, is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met CELSENTRI worden behandeld.
In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B en/of C, zie ook de desbetreffende productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Er is beperkte ervaring met patiënten met verminderde leverfunctie, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Nierfunctiestoornissen: de veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI zijn niet specifiek onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie.
In afwezigheid van metabole remmers bedraagt de renale klaring minder dan 25% van de totale klaring van maraviroc:
Het wordt daarom niet aangenomen dat nierfunctiestoornissen de blootstelling aan maraviroc significant veranderen.
In aanwezigheid van metabole remmers kan de renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc bedragen; vandaar dat nierfunctiestoornissen in dit geval kunnen leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc.
Voorzichtigheid is daarom geboden met het gebruik van CELSENTRI bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 80 ml/min) die tevens krachtige CYP3A4- remmers gebruiken.
In tabel 1 zijn richtlijnen opgenomen voor het aanpassen van het dosisinterval.
Deze richtlijnen zijn gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4 remmers kregen toegediend.
De veiligheid en werkzaamheid van deze aanpassingen van het dosisinterval zijn niet klinisch beoordeeld.
Daarom dient de klinische respons op de behandeling bij deze patiënten nauwkeurig te worden gecontroleerd.
(zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Sojalecithine:
CELSENTRI bevat sojalecithine.
Als een patiënt overgevoelig is voor pindaâ s of soja dient CELSENTRI niet te worden gebruikt.
5 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Maraviroc is een substraat van cytochroom P450 CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van CELSENTRI met geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, kan de maraviroc-concentraties verlagen en de therapeutische werking ervan verminderen.
Gelijktijdige toediening van CELSENTRI met geneesmiddelen die CYP3A4 remmen, kan de plasmaconcentraties van maraviroc verhogen.
Aanpassing van de dosis van CELSENTRI wordt aanbevolen wanneer CELSENTRI gelijktijdig wordt toegediend met CYP3A4-remmers en/of inductoren.
Nadere gegevens over gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn hieronder te vinden (zie tabel 2).
Studies met humane levermicrosomen en recombinant-enzymsystemen hebben aangetoond dat maraviroc bij klinisch relevante concentraties geen van de belangrijke P450-enzymen remt (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4).
Maraviroc had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van midazolam, de orale anticonceptiva ethinylestradiol en levonorgestrel, of de 6β -hydroxycortisol/cortisol-ratio in urine, wat erop duidt dat er in vivo geen remming of inductie van CYP3A4 plaatsvindt.
Bij een hogere blootstelling aan maraviroc kan een potentiële remming van CYP2D6 niet worden uitgesloten.
Op basis van de in vitro en klinische gegevens is de kans klein dat maraviroc de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen beïnvloedt.
De renale klaring bedraagt circa 23% van de totale klaring van maraviroc wanneer maraviroc wordt toegediend zonder CYP3A4-remmers.
Aangezien hierbij zowel passieve als actieve processen betrokken zijn, bestaat er wat betreft de eliminatie een kans op competitie met andere renaal geëlimineerde werkzame bestanddelen.
Gelijktijdige toediening van CELSENTRI met tenofovir (substraat voor renale eliminatie) en cotrimoxazol (bevat trimethoprim, een remmer van renaal kationtransport) bleek echter geen effect op de farmacokinetiek van maraviroc te hebben.
Verder bleek bij gelijktijdige toediening van CELSENTRI met lamivudine/zidovudine geen effect van maraviroc op de farmacokinetiek van lamivudine (hoofdzakelijk renaal geklaard) of zidovudine (niet-P450 metabolisme en renale klaring).
In vitro testresultaten geven aanwijzingen dat maraviroc in de darmen P-glycoproteïne zou kunnen remmen en zo een effect zou kunnen hebben op de biologische beschikbaarheid van bepaalde geneesmiddelen.
Tabel 2.
Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen Geneesmiddel naar therapeutische groep (in studie gebruikte CELSENTRI dosis) ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen NRTIâ s
Effecten op geneesmiddelspiegels Geometrisch gemiddelde ratio (bereik) indien niet anders aangegeven
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Lamivudine 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Lamivudine AUC12: â 1,13 (0,82, 2,09) Lamivudine Cmax: â 1,16 (0,46, 2,55) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
Geen significante interactie gezien/verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en NRTIâ s kunnen gelijktijdig
Tenofovir 300 mg QD
Maraviroc AUC12: â 1,03 (0,83, 1,19)
worden toegediend zonder
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc Cmax: â 1,03 (0,68, 1,45) Tenofovirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
dosisaanpassing.
Zidovudine 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Zidovudine AUC12: â 0,98 (0,45, 1,88) Zidovudine Cmax: â 0,93 (0,38, 2,70) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
6 NNRTIâ s Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc AUC12: â 0,55 (90% CI:
0,49, 0,62) Maraviroc Cmax: â 0,49 (90% CI:
0,38, 0,63) Efavirenzconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
CELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met efavirenz in afwezigheid van een PI of een andere krachtige CYP3A4- remmer.
Zie hieronder voor de combinatie met efavirenz + PI.
Nevirapine 200 mg BID (eenmalige dosis maraviroc 300 mg) PIâ s
Maraviroc AUC12: â vergeleken met historische controles Maraviroc Cmax: â vergeleken met historische controles Nevirapineconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
Vergelijking met blootstelling bij historische controles wijst erop dat CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en nevirapine gelijktijdig kunnen worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Atazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC12 â 3,57 (2,55, 4,45) Maraviroc Cmax: â 2,09 (1,31, 4,19) Atazanavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met een PI;
Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC12 â 4,88 (3,28, 6,49) Maraviroc Cmax: â 2,67 (1,52, 3,90) Atazanavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
uitzondering is de combinatie met tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg BID dient te zijn.
Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC12 â 3,95 (2,32, 5,52) Maraviroc Cmax: â 1,97 (1,26, 2,70) Lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
Maraviroc beïnvloedt de PI- geneesmiddelspiegels niet significant.
Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc AUC12 â 9,77 (5,42, 20,5) Maraviroc Cmax: â 4,78 (2,11, 9,88) Saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maraviroc 150 mg BID)
Maraviroc AUC12 â 4,05 (2,10, 21,2) Maraviroc Cmax: â 2,29 (0,74, 17,8) Darunavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens.
Nelfinavir
Van de gelijktijdige toediening met nelfinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar.
Nelfinavir is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de maravirocconcentraties verhogen.
Indinavir
Van de gelijktijdige toediening met indinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar.
Indinavir is een krachtige CYP3A4-remmer.
PK populatie-analyse in fase 3 studies wijst erop dat dosisverlaging van maraviroc bij gelijktijdige toediening met indinavir tot voldoende blootstelling aan maraviroc leidt.
Fosamprenavir/ritonavir
Fosamprenavir wordt gezien als een matige CYP3A4-remmer.
PK populatiestudies wijzen erop dat een dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
7 Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maraviroc 150 mg BID) NNRTI + PI
Maraviroc AUC12 â 1,02 (0,65, 1,87) Maraviroc Cmax: â 0,86 (0,37, 3,20) Tipranavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens.
Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC12: â 2,53 (1,71, 3,15) Maraviroc Cmax: â 1,25 (0,87, 2,82) Efavirenz, lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met efavirenz in aanwezigheid van
Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Efavirenz en atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir Antibiotica
Maraviroc AUC12: â 5,00 (3,04, 6,31) Maraviroc Cmax: â 2,26 (0,68, 4,09) Efavirenz, saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.
Niet onderzocht.
Gebaseerd op de mate van remming door atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir in afwezigheid van efavirenz wordt een verhoogde blootstelling verwacht.
een PI (behalve fosamprenavir- / ritonavir waarvan de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn).
Sulfamethoxazol / Trimethoprim 800 mg/160 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC12: â 1,11 (0,84, 1,53) Maraviroc Cmax: â 1,19 (0,69, 1,73) Sulfamethoxazol/trimethoprimconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en sulfamethoxazol- / trimethoprim kunnen gelijk- tijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Rifampicine 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc AUC: â 0,37 (90% CI:
0,33, 0,41) Maraviroc Cmax: â 0,34 (90% CI:
0,26, 0,43) Rifampicineconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.
CELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met rifampicine in afwezigheid van een krachtige CYP3A4-remmer.
Deze dosisaanpassing is niet onderzocht bij HIV-patiënten.
Zie ook rubriek 4.4.
Rifampicine + efavirenz
Combinatie met twee inductoren is niet onderzocht.
Er bestaat een risico van suboptimale spiegels met een risico van verlies van de virologische respons en resistentieontwikkeling.
Het gelijktijdig gebruik van CELSENTRI en rifampicine + efavirenz wordt niet aanbevolen.
Rifabutine + PI
Niet onderzocht.
Rifabutine wordt als een zwakkere inductor gezien dan rifampicine.
Indien rifabutine wordt gecombineerd met proteaseremmers die krachtige CYP3A4- remmers zijn, wordt er een netto remmend effect verwacht op maraviroc.
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met rifabutine in aanwezigheid van een PI (behalve tiprinavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn).
Zie ook rubriek 4.4.
Claritromycine, Telitromycine
Niet onderzocht, maar zijn beide krachtige CYP3A4-remmers en zouden naar verwach- ting de maravirocconcentraties verhogen.
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met clari- tromycine en telitromycine.
Antischimmelmiddelen
8
Ketoconazol 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc AUCtau: â 5,00 (2,40, 9,62) Maraviroc Cmax: â 3,38 (1,11, 7,68) Ketoconazolconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met ketoconazol.
Itraconazol
Niet onderzocht.
Itraconazol is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de blootstelling aan maraviroc verhogen.
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd naar 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met itraconazol.
Fluconazol Antivirale middelen
Fluconazol wordt gezien als een gematigde CYP3A4-remmer.
PK populatiestudies wijzen erop dat een dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.
Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van CELSENTRI 300 mg tweemaal daags indien het gelijktijdig wordt toegediend met fluconazol.
Middelen bij Hepatitis C GENEESMIDDEL MISBRUIK
Gepegyleerd interferon en ribavirine zijn niet onderzocht, er worden geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en gepegyleerd interferon of ribavirine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Methadon
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en methadon kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Buprenorfine LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en buprenorfine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Statines ORALE ANTICONCEPTIVA
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en statines kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Ethinylestradiol 30 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)
Ethinylestradiol.
AUCt: â 1,00 (0,79, 1,20) Ethinylestradiol.
Cmax: â 0,99 (0,61, 1,32) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en ethinylestradiol kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Levonorgestrel 150 mcg QD (maraviroc 100 mg BID) SEDATIVA Benzodiazepines
Levonorgestrel.
AUC12: â 0,99 (0,70, 1,31) Levonorgestrel.
Cmax: â 1,01 (0,66, 1,51) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en levonorgestrel kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Midazolam 7,5 mg eenmalige dosis (maraviroc 300 mg BID)
Midazolam.
AUC: â 1,18 (0,68, 1,77) Midazolam.
Cmax: â 1,21 (0,51, 2,97) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en midazolam kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
9 KRUIDENPRODUCTEN St.
Janskruid
Naar verwachting zal de gelijktijdige toediening van maraviroc met St.
Janskruid de maravirocconcentraties aanzienlijk verlagen; dit kan leiden tot suboptimale maravirocspiegels, verlies van de virologische respons en mogelijke resistentie tegen maraviroc.
Het gelijktijdige gebruik van CELSENTRI en St.
Janskruid (Hypericum perforatum) of producten die St.
Janskruid bevatten, wordt niet aanbevolen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen relevante klinische gegevens van betekenis beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap.
Studies bij ratten en konijnen lieten reproductietoxiciteit zien bij hoge blootstellingen.
De primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten (zie rubriek 5.3).
CELSENTRI dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt wanneer het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Studies bij zogende ratten wijzen erop dat maraviroc extensief wordt uitgescheiden in rattenmelk.
De primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten.
Het is niet bekend of maraviroc in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden.
Moeders dienen de instructie te krijgen geen borstvoeding te geven als zij CELSENTRI gebruiken, vanwege zowel de mogelijkheid van HIV-overdracht als eventuele bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
CELSENTRI kan duizeligheid veroorzaken.
Patiënten dienen de instructie te krijgen dat ze in geval van duizeligheid potentieel gevaarlijke taken, zoals autorijden of machines bedienen, dienen te vermijden.
4.8 Bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel van CELSENTRI is gebaseerd op 1349 met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die tijdens klinische studies ten minste één dosis CELSENTRI kregen.
Deze studies omvatten 427 patiënten die tweemaal daags de aanbevolen dosis van 300 mg kregen en nog eens 401 patiënten die eenmaal daags 300 mg kregen gedurende ten minste 24 weken.
De beoordeling van behandelingsgerelateerde bijwerkingen is gebaseerd op gepoolde gegevens bij de aanbevolen dosis uit twee fase 3-studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2) bij met CCR5-troop HIV-1 geïnfecteerde patiënten..
De meest frequent gemelde bijwerkingen die optraden in de fase 3-studies bij de aanbevolen dosis waren ongeacht de incidentie vergeleken met alleen OBT diarree, misselijkheid en hoofdpijn.
Deze bijwerkingen traden vaak op (⥠1/100 tot < 1/10).
Zowel de gerapporteerde frequenties van deze voorvallen als de beëindigingspercentages vanwege bijwerkingen waren gelijk bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (geoptimaliseerde achtergrond-therapie) kregen, aan die van patiënten die alleen OBT kregen.
De bijwerkingen zijn onderverdeeld naar systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Voor de bijwerkingen en de laboratoriumafwijkingen die hieronder staan vermeld, zijn geen correcties voor de blootstelling toegepast.
10 Hierna volgt een tabel van de bijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ⥠1%.
Tabel 3.
Bijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ⥠1%.
Systeem/orgaanklasse Onderzoeken
Bijwerking verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat- aminotransferase, verhoogde gammaglutamyltransferase, gewichtsvermindering
Frequentie vaak
Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid, paresthesie, dysgeusie, slaperigheid
vaak
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
hoest
vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
misselijkheid
zeer vaak
braken, buikpijn, opgezwollen buik, dyspepsie, obstipatie
vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen
huiduitslag, jeuk
vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
spierspasmen, rugpijn
vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
asthenie
vaak
Psychische stoornissen
slapeloosheid
vaak
Klinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen, zijn hieronder weergegeven.
Tabel 4.
Klinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen
Systeem/orgaanklasse Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Bijwerking myocardinfarct, myocard-ischemie pancytopenie, neutropenie, lymfadenopathie
Frequentie soms soms
Zenuwstelselaandoeningen
bewustzijnsverlies, epilepsie, petit mal epilepsie, convulsie, gezichts- verlamming, polyneuropathie, areflexie
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
ademnood, bronchospasme
soms
Maagdarmstelselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
pancreatitis, rectale bloedingen nierfalen, polyurie myositis
soms soms soms
11 Infecties en parasitaire aandoeningen
pneumonie
soms
Lever- en galaandoeningen Psychische aandoeningen
levercirrose hallucinatie
soms soms
Bij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige
immunodeficiëntie kan op het moment dat met
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, een inflammatoire reactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische infecties ontstaan (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumafwijkingen Tabel 5 toont een incidentie van ⥠1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden.
Tabel 5:
Incidentie ⥠1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden
MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2 studies (gepoolde analyse, tot 48 weken)
Celsentri 300 mg
OBT
Laboratoriumparameter
Grenswaarde
tweemaal daags + OBT
alleen
N =421 * (%)
N
=207 * (%)
Aspartaat-aminotransferase Alanine-aminotransferase Totale bilirubine Amylase Lipase Absolute neutrofielentelling
> 5,0x ULN > 5,0x ULN > 5,0x ULN > 2,0x ULN > 2,0x ULN < 750/mm3
4,5 2,4 5,7 5,5 4,9 3,8
2,9 3,4 5,3 5,8 6,3 1,9
ULN: bovengrens van de normaalwaarde * Percentages gebaseerd op totaal aantal beoordeelde patiënten voor elke laboratoriumparameter
Gevallen van osteonecrose zijn gerapporteerd, in het bijzonder bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderd HIV of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
De hoogste in klinische studies toegediende dosis bedroeg 1200 mg.
De dosisbeperkende bijwerking was orthostatische hypotensie.
Verlenging van het QT-interval werd waargenomen bij honden en apen bij plasmaconcentraties van 6 respectievelijk 12 maal de verwachte waarde bij mensen bij de maximale aanbevolen dosis van 300 mg tweemaal daags.
In de klinische fase 3-studies waarbij gebruik werd gemaakt van de aanbevolen dosis maraviroc of in een specifieke farmacokinetische studie waarinde mogelijke verlenging van het QT-interval door CELSENTRI is geëvalueerd, werd echter geen klinisch significante QT-verlenging ten opzichte van alleen OBT waargenomen.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosis CELSENTRI.
De behandeling van een overdosis bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het plaatsen van de patiënt in liggende houding, een zorgvuldige beoordeling van de vitale functies, bloeddruk en ECG van de patiënt.
Indien gewenst, dient de eliminatie van niet geabsorbeerde actieve maraviroc te worden bereikt door middel van braken of maagspoeling.
Toediening van geactiveerde kool kan eveneens gebruikt worden
12 om bij te dragen aan het verwijderen van het niet geabsorbeerde werkzame bestanddeel.
Aangezien maraviroc matige eiwitbinding vertoont, kan dialyse gunstig zijn voor het verwijderen van dit geneesmiddel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antivirale middelen voor systemisch gebruik, overige antivirale middelen.
ATC-code:
J05AX09
Werkingsmechanisme:
Maraviroc behoort tot de therapeutische klasse die CCR5-antagonisten wordt genoemd.
Maraviroc bindt zich selectief aan de menselijke chemokine-receptor CCR5 en voorkomt dat CCR5-troop HIV-1 cellen binnendringt.
Antivirale activiteit in vitro:
Maraviroc is in vitro niet actief tegen virussen die gebruik maken van CXCR4 als hun coreceptor voor het binnendringen van de cel (duaal-trope of CXCR4-trope virussen, hieronder gezamenlijk â CXCR4- gebruikendâ virus genoemd).
De voor serum aangepaste EC90-waarde bedroeg bij 43 hoofdzakelijk HIV-1 klinische isolaten 0,57 (0,06 â 10,7) ng/ml zonder significante veranderingen tussen de verschillende geteste subtypen.
De antivirale activiteit van maraviroc tegen HIV-2 is niet beoordeeld.
Zie http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/eparintro voor de details.
Bij gebruik met andere antiretrovirale geneesmiddelen in celculturen, was de combinatie van maraviroc niet antagonistisch met een reeks NRTIâ s, NNRTIâ s, PIâ s of de HIV-fusieremmer enfuvirtide.
Resistentie:
Het virus kan zich op 2 manieren aan maraviroc onttrekken: selectie van het virus dat de CXCR4 co- receptor gebruikt voor het binnendringen van de cel (CXCR4-gebruikend virus) of selectie van het virus dat CCR5 blijft gebruiken (CCR5-troop virus).
In vitro:
HIV-1 varianten met verminderde gevoeligheid voor maraviroc zijn in vitro geselecteerd, na seriële passage van twee CCR5-trope virussen (0 laboratoriumstammen, 2 klinische isolaten).
De maraviroc- resistente virussen bleven CCR5-troop en er was geen conversie van een CCR5-troop virus in een CXCR4-gebruikend virus.
Fenotypische resistentie: concentratie-responscurves voor de maraviroc-resistente virussen werden fenotypisch gekenmerkt door curven die in geneesmiddelbepalingen waarbij seriële oplossingen van maraviroc werden gebruikt, geen 100% remming bereikten.
De traditionele â IC50/IC90 ratioâ was geen bruikbare parameter om fenotypische resistentie te bepalen omdat deze waarden, ondanks een significant verminderde gevoeligheid, soms niet waren veranderd.
Genotypische resistentie: mutaties bleken te accumuleren in de gp120 glycoproteïne-envelop (de virale proteïne die bindt aan de CCR5-receptor).
De positie van deze mutaties was niet consistent tussen de verschillende isolaten.
Daarom is de relevantie van deze mutaties voor de gevoeligheid voor maraviroc bij andere virussen niet bekend.
Kruisresistentie in vitro:
HIV-1 klinische isolaten die resistent waren tegen nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s), non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIâ s), proteaseremmers (PIâ s) en enfuvirtide,
13 waren in celculturen allemaal gevoelig voor maraviroc.
Maravirocresistente virussen die in vitro opkwamen, bleven gevoelig voor de fusieremmer enfuvirtide en de proteaseremmer saquinavir.
In vivo:
Niet eerder behandelde patiënten Het resistentieprofiel bij niet eerder behandelde patiënten is niet gekarakteriseerd.
Eerder behandelde patiënten In de belangrijkste studies (MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2) trad tussen de screening en de uitgangs- situatie (een periode van 4-6 weken) bij 7,6% van de patiënten een verandering in de uitkomst van het tropisme op van CCR5-troop naar CXCR4-troop of duaal-/gemengd-troop.
Falen bij CXCR4-gebruikend virus:
In geval van falen werd CXCR4-gebruikend virus aangetoond bij ongeveer 60% van de patiënten bij wie de behandeling met CELSENTRI faalde, vergeleken met 6% van de patiënten die therapiefalen ondervonden in de uitsluitend-OBT-arm.
Om de mogelijke oorsprong van het zich tijdens de behandeling ontwikkelende CXCR4-gebruikend virus te onderzoeken, werd een gedetailleerde klonale analyse uitgevoerd op virus van 20 representatieve patiënten (16 patiënten uit de CELSENTRI-armen en 4 patiënten uit de uitsluitend-OBT-arm), bij wie CXCR4-gebruikend virus was aangetoond bij therapiefalen.
Deze analyse wees er op dat CXCR4-virus eerder opkwam uit een reeds bestaand CXCR4-gebruikend reservoir dat bij de uitgangssituatie niet was gedetecteerd, dan uit een mutatie van CCR5-troop virus dat aanwezig was bij de uitgangssituatie.
In een tropisme-analyse na therapiefalen met CELSENTRI bij CXCR4-gebruikend virus is aangetoond dat na stoppen met CELSENTRI bij de meerderheid van de patiënten tijdens vervolgonderzoek de viruspopulatie terugkeerde naar CCR5- tropisme.
Van de 44 bestudeerde patiënten keerde bij 30 patiënten tijdens een mediaan vervolgonderzoek van 203 dagen de viruspopulatie terug naar uitsluitend CCR5-tropisme; bij 14 patiënten bleef het CXCR4-gebruikend virus aantoonbaar.
De vervolgperiode was bij deze patiënten echter korter (mediaan van 16 dagen).
Ten tijde van het falen met CXCR4-virus bleek het resistentiepatroon tegen andere antiretrovirale middelen vergelijkbaar met dat van de CCR5-trope populatie bij de uitgangssituatie, gebaseerd op de beschikbare gegevens.
Daarom dient bij de keuze van een behandelingsregime te worden aangenomen dat virussen die deel uitmaken van de niet eerder aangetoonde CXCR4-gebruikende populatie (d.w.z. de aanwezige kleine viruspopulatie) hetzelfde resistentiepatroon bij zich dragen als de CCR5-trope populatie.
Falen bij CCR5-troop virus:
Fenotypische resistentie:
Van de patiënten met CCR5-troop virus ten tijde van therapiefalen met CELSENTRI had het virus bij 22 van de 58 patiënten een verminderde gevoeligheid voor maraviroc.
Bij de overige 36 patiënten was er geen bewijs voor een verminderde gevoeligheid van het virus; dit is vastgesteld in verkennende virologische analyses bij een representatieve groep.
Bij deze laatste groep waren aanwijzingen van lage therapietrouw (lage en variabele geneesmiddelspiegels en vaak een berekende hoge resterende gevoeligheidsscore van de OBT).
Bij patiënten met alleen R5-virus bij wie therapie faalt kan maraviroc worden verondersteld nog steeds actief te zijn, indien de waarde van het maximale percentage remming (MPI) ⥠95% is (Phenosense Entry bepaling).
Resterende activiteit in vivo voor virussen met MPI waarden < 95% is niet vastgesteld.
Genotypische resistentie:
Op dit ogenblik is het nog niet mogelijk aan te geven welke de meest bepalende mutaties (V3 lus) zijn vanwege de grote variabiliteit van de V3 sequentie en het geringe aantal geanalyseerde monsters.
Klinische resultaten
Studies bij reeds behandelde CCR5-trope patiënten:
De klinische werkzaamheid van CELSENTRI (in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen) op HIV RNA-plasmaspiegels en CD4+-celtellingen is onderzocht in twee belangrijke 14 doorlopende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2, n=1076) bij patiënten die geïnfecteerd waren met CCR5-troop HIV-1, zoals vastgesteld met de Monogram Trofile bepaling.
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze studies, waren al eerder blootgesteld aan ten minste 3 antiretrovirale geneesmiddelklassen [â¥1 nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâs), ⥠1 non- nucleoside reverse transcriptaseremmers (N NRTIâ s), â¥2 proteaseremmers (PIâs), en/of enfurvirtide] of hadden gedocumenteerde resistentie tegen ten minste één lid van iedere klasse.
Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding 2:2:1 over CELSENTRI 300 mg (dosisequivalentie) eenmaal daags, tweemaal daags of placebo in combinatie met een geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) bestaande uit 3 tot 6 antiretrovirale geneesmiddelen (met uitzondering van lage-dosis ritonavir).
De OBT werd geselecteerd op basis van de voorafgaande behandelingsgeschiedenis van de patiënt en de uitgangswaarden van de genotypische en fenotypische virale resistentiebepalingen.
Tabel 6:
Demografische en uitgangskenmerken van patiënten in MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies (gepoolde analyse)
CELSENTRI
OBT
Demografische en uitgangskenmerken
300 mg tweemaal daags + OBT
alleen
N = 426
N
= 209
Leeftijd (jaren)
46,3
45,7
(Spreiding, jaren)
21-73
29-72
Mannelijk geslacht
89,7%
88,5%
Ras (Blank/Zwart/Overig) Gemiddelde uitgangswaarde HIV-1 RNA (log10 kopieën/ml)
85,2% /
12% / 2,8% 4,85
85,2% / 12,4% / 2,4% 4,86
Mediane uitgangswaarde CD4+ celtelling (cellen/mm3)
166,8
171,3
(Spreiding, cellen/mm3) Viral load > 100.000 kopieën/ml bij screening
(2,0-820,0) 179 (42,0%)
(1,0-675,0) 84 (40,2%)
Uitgangswaarde CD4+ celtelling ⤠200 cellen/mm3 Aantal (percentage) patiënten met GSS-score:
250 (58,7%)
118 (56,5%)
0 1 2 ⥠3 GeneSeq resistentiebepaling
102 (23,9%) 138 (32,4%) 80 (18,8%) 104 (24,4%)
51 (24,4%) 53 (25,4%) 41 (19,6%) 59 (28,2%)
Er waren beperkte aantallen patiënten van niet-blanke afkomst
geïncludeerd in de belangrijkste
klinische studies, daarom zijn de beschikbare gegevens bij deze patiëntenpopulaties zeer beperkt.
De gemiddelde toename in de CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten bij wie de behandeling faalde door een verandering in de tropisme-uitkomst naar duaal/gemengd troop of CXCR4, was in de groep met CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (+56 cellen/mm3) groter dan waargenomen bij patiënten bij wie therapie met alleen OBT (+13,8 cellen/mm3) faalde ongeacht tropisme.
Tabel 7:
Resultaten van gerandomiseerde behandeling in week 48 (gepoolde studies MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2)
Resultaten
CELSENTRI 300 mg
OBT
Behandelings-
tweemaal daags
alleen
verschil1
HIV-1 RNA
+
OBT N=426
N=209
(Betrouwbaar- heidsinterval2)
Verandering ten opzichte van
-1,84
-0,78
-1,05
uitgangswaarde
(-1,33, -0,78)
(log10 kopieën/ml)
15
Deel van de (%) patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ml
56,1%
22,5%
Odds ratio:
4,76 (3,24, 7,00)
Deel van de (%) patiënten met HIV RNA < 50 kopieën/ml CD4+ celtelling
45,5%
16,7%
Odds ratio:
4,49 (2,96, 6,83)
Verandering ten opzichte van uitgangswaarde (cellen/mm3) 1 p-waarden < 0,0001 2
124,07
60,93
63,13 (44,28, 81,99)
De betrouwbaarheidsintervallen voor alle eindpunten mbt de werkzaamheid waren 95%, behalve voor de HIV-1 RNA- verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, die 97,5% bedroeg.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT was over alle geanalyseerde patiëntsubgroepen heen genomen beter dan OBT alleen (zie tabel 8).
Het resultaat bij patiënten met een lage CD4+-telling (d.w.z. < 50 cellen/ul) was minder gunstig.
Deze subgroep had een hoge mate van slechte prognostische markers, d.w.z.extensieve resistentie en hoge virale ladingen bij de uitgangssituatie.
Er werd echter nog altijd een significant behandelingsvoordeel aangetoond voor CELSENTRI ten opzichte van uitsluitend OBT (zie tabel 8).
Tabel 8:
Deel van de patiënten dat < 50 kopieën/ml bereikte in week 48 per subgroep (gepoolde MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies, ITT) HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml
CELSENTRI 300 mg
OBT
Subgroepen
tweemaal daags + OBT
alleen
N=426
N=209
HIV-1 RNA-uitgangswaarde:
< 5,0 log10 kopieën/ml ⥠5,0 log10 kopieën/ml
58,4% 34,7%
26,0% 9,5%
CD4+ uitgangswaarde (cellen/uL):
< 50
16,5
2,6
50-100 101-200 201-350 ⥠350
36,4 56,7 57,8 72,9
12,0 21,8 21,0 38,5
Aantal actieve ARVâ s op de achtergrond1, 2
0 1
32,7% 44,5%
2,0% 7,4%
2
58,2%
31,7%
1
⥠3
62%
38,6%
Beëindiging of virologisch falen worden als falen beschouwd.
2 Op basis van GSS-score.
Studies bij niet-CCR5-trope eerder behandelde patiënten:
Studie A4001029 was een verkennende studie bij patiënten met duaal/gemengd of CXCR4-troop HIV- 1 die op een vergelijkbare manier was opgezet als de MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies.
In deze studie werd noch superioriteit noch non-inferioriteit ten opzichte van alleen OBT aangetoond hoewel er geen ongunstige resultaten waren wat betreft de viral load of CD4+-celtelling.
16 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: de absorptie van maraviroc is variabel en kent meerdere pieken.
De gemiddelde maraviroc piek plasmaconcentraties worden 2 uur (spreiding:
0,5-4 uur) na een eenmalige orale dosis van een commerciële 300 mg tablet, toegediend aan gezonde vrijwilligers, bereikt.
De farmacokinetiek van oraal maraviroc is niet dosisproportioneel over het doseringsbereik.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 100 mg dosis is 23% en zal naar verwachting 33% zijn bij 300 mg.
Maraviroc is een substraat voor het efflux transporter P-glycoproteïne.
Gelijktijdige toediening van een 300 mg tablet met een vetrijk ontbijt verminderde de Cmax en AUC van maraviroc met 33% bij gezonde vrijwilligers.
Er waren geen voedselbeperkingen in de studies die de werkzaamheid en veiligheid van maraviroc aantoonden (zie rubriek 5.1).
Daarom kan CELSENTRI met of zonder voedsel worden ingenomen bij de aanbevolen doses (zie rubriek 4.2).
Distributie: maraviroc is gebonden (circa 76%) aan humane plasma-eiwitten en vertoont een matige affiniteit voor albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne.
Het verdelingsvolume van maraviroc is ongeveer 194 l.
Metabolisme: studies bij mensen en in vitro studies waarbij gebruik gemaakt werd van humane levermicrosomen en tot expressie gebrachte enzymen, hebben aangetoond dat maraviroc hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door het cytochroom P450-systeem in metabolieten die in wezen inactief zijn tegen HIV-1.
In vitro studies duiden erop dat CYP3A4 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van maraviroc.
In vitro studies duiden er eveneens op dat de polymorfe enzymen CYP2C9, CYP2D6 en CYP2C19 niet significant bijdragen aan het metabolisme van maraviroc.
Maraviroc is het belangrijkste circulerende bestanddeel (circa 42% radioactiviteit) na een eenmalige orale dosis van 300 mg.
De meest significante circulerende metaboliet bij mensen is een secundair amine (ongeveer 22% radioactiviteit), gevormd door N-dealkylering.
Deze polaire metaboliet heeft geen significante farmacologische activiteit.
Andere metabolieten zijn producten van mono-oxidatie en vormen slechts een klein onderdeel van de plasmaradioactiviteit.
Eliminatie: er werd een massabalans/excretieonderzoek uitgevoerd met behulp van een eenmalige 300 mg dosis 14C-gelabelde maraviroc.
Ongeveer 20% van het radiolabel werd in de urine teruggevonden en 76% werd in de feces teruggevonden in 168 uur.
Maraviroc was het belangrijkste bestanddeel dat aanwezig was in de urine (gemiddelde van 8% dosis) en feces (gemiddelde van 25% dosis).
Het restant werd uitgescheiden als metabolieten.
Na intraveneuze toediening (30 mg) was de halfwaardetijd van maraviroc 13,2 uur, werd 22% van de dosis onveranderd uitgescheiden in de urine en bedroegen de waarden voor totale en renale klaring respectievelijk 44,0 l/uur en 10,17 l/uur.
Kinderen: de farmacokinetiek van maraviroc bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).
Ouderen: er is een populatie-analyse van de fase 1/2a- en fase 3-studies (leeftijd 16-65 jaar) uitgevoerd en er werd geen leeftijdsgerelateerd effect waargenomen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornissen: de farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
De renale klaring bedraagt echter minder dan 25% van de totale klaring van maraviroc in afwezigheid van CYP3A4-remmers, daarom zou de invloed van een nierfunctiestoornis op de eliminatie van maraviroc minimaal moeten zijn.
In aanwezigheid van metabole remmers kan de renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc uitmaken en daarom kunnen nierfunctiestoornissen in dit geval leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornissen:
Maraviroc wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever.
In een studie is de farmacokinetiek van een eenmalige dosis van 300 mg CELSENTRI bij 17 patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A, n=8) en matige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverfunctie- stoornissen vergeleken met gezonde proefpersonen (n=8).
De geometrische gemiddelde ratioâ s van de Cmax en de AUClast waren respectievelijk 11% en 25% hoger bij patiënten met een lichte leverfunctie- stoornis, en respectievelijk 32% en 46% hoger bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie.
De effecten van een matige lever- functiestoornis worden mogelijk onderschat omdat er beperkte gegevens zijn van patiënten met een verminderde metabole capaciteit en vanwege een hogere renale klaring bij deze proefpersonen.
Daarom dienen de resultaten met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.
De farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Ras:
Er is geen relevant verschil waargenomen tussen blanke, aziatische en zwarte proefpersonen.
Bij andere rassen is de farmacokinetiek niet beoordeeld.
Geslacht:
Er zijn geen relevante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Primaire farmacologische activiteit (CCR5 receptor-affiniteit) was aanwezig bij de aap (100% bezetting van de receptor) en beperkt aanwezig bij de muis, de rat, het konijn en de hond.
Bij muizen en mensen die door verlies van genetisch materiaal CCR5-receptoren missen, zijn geen significante ongewenste gevolgen gerapporteerd.
In vitro en in vivo studies lieten zien dat maraviroc in supratherapeutische doses het QTc interval kan verlengen, maar er was geen bewijs voor het optreden van aritmieën.
In toxiciteitsstudies bij herhaalde toediening bij ratten is vastgesteld dat de lever het belangrijkste doelwitorgaan is wat betreft de toxiciteit (verhoogde transaminasen, hyperplasie van de galgangen, necrose).
De carcinogeniteit van maraviroc werd beoordeeld in een 6 maanden durende studie bij transgene muizen en een 24 maanden durende studie bij ratten.
Bij muizen werd geen statistisch significante stijging van de incidentie van tumoren gerapporteerd bij een systemische blootstelling van 7 tot 39 maal de menselijke blootstelling (ongebonden AUC 0-24 uur meting) van een dosis van 300 mg tweemaal daags.
Bij ratten leidde de toediening van maraviroc bij een systemische blootstelling van 21 maal de verwachte menselijke blootstelling tot schildklieradenomen die in verband werden gebracht met adaptieve veranderingen in de lever.
Aan deze bevindingen wordt een geringe betekenis voor de mens toegekend.
Daarnaast werden in de studie bij ratten cholangiocarcinomen (2 op de 60 mannetjes bij 900 mg/kg) en cholangiomen (1 op de 60 vrouwtjes bij 500 mg/kg) gerapporteerd bij een systemische blootstelling van ten minste 15 maal de verwachte vrije menselijke blootstelling.
Maraviroc was niet mutageen of genotoxisch in een reeks in vitro en in vivo bepalingen waaronder bacteriële omgekeerde mutatie, chromosoomaberraties in humane lymfocyten en beenmergmicronucleustesten bij ratten.
Maraviroc bracht geen schade toe aan de voortplanting of vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten en had tot 1000 mg/kg geen invloed op het sperma van behandelde mannelijke ratten.
De blootstelling aan deze dosering kwam overeen met het 39-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.
Er werden studies gedaan naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen met doses tot het 39- en 34-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.
Bij het konijn hadden 7 foetussen externe anomalieën bij voor de moeder toxische doses en 1 foetus vertoonde deze afwijkingen bij de middelste dosis van 75 mg/kg.
18 Er werden pre- en postnatale ontwikkelingsstudies gedaan bij ratten met doses tot het 27-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.
Een lichte toename van de motorische activiteit werd gezien bij mannelijke ratten die een hoge dosis kregen, zowel bij zuigelingen als bij volwassen dieren, terwijl er bij vrouwelijke exemplaren geen effecten werden waargenomen.
Andere ontwikkelingsparameters van deze nakomelingen, waaronder vruchtbaarheid en voortplantingsvermogen, werden niet beïnvloed door de maternale toediening van maraviroc.
6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose Calciumwaterstoffosfaat, watervrij Natriumzetmeelglycolaat Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Poly (vinylalcohol) Titaniumdioxide Macrogol 3350 Talk Sojalecithine Indigokarmijn aluminium verflak (E132)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Hoge dichtheid polyethyleen flacons (HDPE), voorzien van een polypropyleen kinderveilige schroefdopsluiting en een hitte-geïnduceerde aluminium folie/polyethyleen verzegeling, die 180 filmomhulde tabletten bevatten.
Polyvinylchloride (PVC) blisterverpakkingen met een achterkant van aluminiumfolie in een omdoos die 30, 60, 90 filmomhulde tabletten bevatten en multipacks die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
19 7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/001 EU/1/07/418/002 EU/1/07/418/003 EU/1/07/418/004 EU/1/07/418/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
20 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
Hulpstoffen Elke filmomhulde tablet van 300 mg bevat 1,68 mg sojalecithine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Blauwe, biconvexe, ovale filmomhulde tabletten, aan de ene zijde gemerkt met â Pfizerâ en aan de andere zijde met â MVC 300â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CELSENTRI is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor eerder behandelde volwassen patiënten die aantoonbaar geïnfecteerd zijn met alleen CCR5-troop HIV-1 (zie rubriek 4.2).
Deze indicatie is gebaseerd op veiligheids- en werkzaamheidsgegevens uit twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij eerder behandelde patiënten (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met het behandelen van een HIV-infectie.
Voordat CELSENTRI wordt ingenomen, dient te worden bevestigd dat alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4 of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond) door gebruik te maken van een voldoende gevalideerde en gevoelige detectiemethode bij een vers afgenomen bloedmonster.
Bij de klinische studies met CELSENTRI werd de Monogram Trofile bepaling gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Andere fenotypische en genotypische bepalingen worden momenteel geëvalueerd.
Het virale tropisme kan niet met zekerheid worden voorspeld uit de behandelings- geschiedenis en de bepaling van opgeslagen monsters.
Er zijn momenteel geen gegevens met betrekking tot het opnieuw gebruiken van CELSENTRI bij patiënten bij wie momenteel alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is, maar die een voorgeschiedenis hebben van therapiefalen met CELSENTRI (of andere CCR5-antagonisten) bij een CXCR4- of duaal/gemengd troop virus.
Er zijn geen gegevens met betrekking tot het overgaan van een geneesmiddel uit een andere antiretrovirale klasse op CELSENTRI bij virologisch onderdrukte patiënten.
Alternatieve behandelopties dienen te worden overwogen.
21 Volwassenen: de aanbevolen dosis CELSENTRI is 150 mg, 300 mg of 600 mg tweemaal daags, afhankelijk van interacties met gelijktijdig toegediende antiretrovirale therapie en andere geneesmiddelen (zie tabel 2 in rubriek 4.5).
CELSENTRI kan al dan niet met voedsel worden ingenomen.
Kinderen:
CELSENTRI wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek (zie rubriek 5.2).
Ouderen: de ervaring bij patiënten > 65 jaar is beperkt (zie rubriek 5.2), daarom is bij deze populatie voorzichtigheid geboden met het gebruik van CELSENTRI.
Nierfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering wordt alleen aanbevolen bij patiënten met nierfunctiestoornissen die krachtige CYP3A4-remmers krijgen, zoals: ⢠proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir) ⢠ketoconazol, itraconazol, claritromycine, telitromycine.
Met het gebruik van CELSENTRI is voorzichtigheid geboden bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 80 ml/min) die krachtige CYP3A4-remmers gebruiken (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
In onderstaande tabel 1 zijn richtlijnen opgenomen voor het aanpassen van het dosisinterval.
Deze richtlijnen zijn gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4-remmers kregen toegediend.
De veiligheid en de werkzaamheid van deze aanpassingen van het dosisinterval zijn niet klinisch geëvalueerd.
Daarom dient de klinische respons op de behandeling bij deze patiënten nauwgezet te worden gecontroleerd.
Tabel 1.
Aanpassingen van het dosisinterval gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.5, tabel 2 voor dosisaanbevelingen).
Aanbevolen CELSENTRI dosisinterval
Creatinineklaring (CLcr) (ml/min)
Zonder krachtige CYP3A4-remmers of
50 - 80 ml/min
< 50 â 30 ml/min
< 30 ml/ min
gelijktijdig met tipranavir/ritonavir toegediend
Geen aanpassing
van het dosisinterval vereist
Indien gelijktijdig toegediend met krach- tige CYP3A4-remmers bv. lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, ketoconazol (zie ook rubriek 4.5)
Elke 24 uur
Indien gelijktijdig toegediend met saquinavir/ritonavir
Elke 24 uur
Elke 48 uur
Elke 72 uur
Leverfunctiestoornissen:
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met een leverfunctie- stoornis, daarom is met CELSENTRI voorzichtigheid geboden bij deze populatie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor pinda of soja of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
CELSENTRI dient te worden gebruikt als onderdeel van een antiretroviraal combinatieregime.
CELSENTRI dient optimaal gecombineerd te worden met andere antiretrovirale geneesmiddelen, waarvoor het virus van de patiënt gevoelig is (zie rubriek 5.1).
22 CELSENTRI dient alleen gebruikt te worden wanneer alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4- of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond), zoals vastgesteld met een voldoende gevalideerde en gevoelige detectiemethode (zie rubrieken 4.1, 4.2 en 5.1).
Bij de klinische studies met CELSENTRI werd gebruik gemaakt van de Monogram Trofile bepaling.
Andere fenotypische en genotypische bepalingen worden momenteel geëvalueerd.
Het virale tropisme kan niet worden voorspeld uit de behandelingsgeschiedenis of de bepaling van opgeslagen monsters.
In de loop der tijd treden bij HIV-1 patiënten veranderingen in het virale tropisme op.
Het is daarom noodzakelijk om na een tropismetest snel te starten met de behandeling.
Achtergrondresistentie voor andere klassen van antiretrovirale geneesmiddelen is vergelijkbaar bij niet eerder als onderdeel van de aanwezige kleine viruspopulatie aangetoond CXCR4-troop virus, met die bij CCR5-troop virus is gevonden.
Aanpassen van de dosis: artsen dienen te zorgen voor een geschikte aanpassing van de CELSENTRI- dosis wanneer CELSENTRI gelijktijdig met CYP3A4-remmers en/of -inductoren wordt toegediend, aangezien de concentraties en de therapeutische effecten van maraviroc kunnen worden beïnvloed (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Zie ook de respectievelijke Samenvattingen van de Productkenmerken van de andere antiretrovirale geneesmiddelen die in de combinatie gebruikt worden.
Patiënteninformatie: patiënten dienen op de hoogte te worden gesteld dat van antiretrovirale behandelingen, waaronder CELSENTRI, niet is aangetoond dat ze het risico van overdracht van HIV aan anderen via seksueel contact of besmetting met bloed voorkomen.
Men dient dan ook continu gepaste voorzorgsmaatregelen te treffen.
Verder dienen patiënten te worden geïnformeerd dat CELSENTRI een HIV-1-infectie niet geneest.
Orthostatische hypotensie: toen CELSENTRI in studies met gezonde vrijwilligers werd toegediend in hogere doses dan de aanbevolen dosis, werden gevallen van symptomatische orthostatische hypotensie waargenomen met een grotere frequentie dan bij placebo.
Toen CELSENTRI echter in de aanbevolen dosering werd toegediend aan HIV-geïnfecteerde patiënten in fase 3-studies, werd een vergelijkbaar percentage orthostatische hypotensie waargenomen als bij placebo (ongeveer 0,5%).
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van CELSENTRI aan patiënten met een voorgeschiedenis van orthostatische hypotensie of bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze de bloeddruk verlagen.
Mogelijk effect op de immuniteit:
CCR5-antagonisten kunnen mogelijk de immuunrespons op bepaalde infecties verminderen.
Dit dient in aanmerking te worden genomen wanneer infecties worden behandeld zoals actieve tuberculose en invasieve schimmelinfecties.
De incidentie van aan AIDS gerelateerde infecties was gelijk tussen de CELSENTRI- en de placebo-armen in de belangrijkste studies.
Cardiovasculaire veiligheid: er bestaan beperkte gegevens over het gebruik van CELSENTRI bij patiënten met een ernstige cardiovasculaire aandoening, daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met CELSENTRI worden behandeld.
Immunoreconstitutiesyndroom: bij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met een antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart, een ontstekingsreactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan en ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken.
Kenmerkend voor dergelijke reacties is dat ze zijn waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii).
Alle inflammatoire symptomen dienen te worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden gestart.
23 Osteonecrose: hoewel verondersteld wordt dat de etiologie door meerdere factoren (waaronder corticosteroïd-gebruik, alcoholconsumptie, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) wordt bepaald, zijn in het bijzonder bij patiënten met gevorderd HIV en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART) gevallen van osteonecrose gerapporteerd.
Patiënten dient te worden aangeraden om medisch advies te vragen indien zij last krijgen van gewrichtskwalen, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen.
Veiligheid voor de lever: de veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI zijn niet specifiek bestudeerd bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen.
Er is een geval van mogelijk door CELSENTRI geïnduceerde levertoxiciteit met allergische kenmerken gerapporteerd in een studie bij gezonde vrijwilligers.
Daarnaast werd een toename van bijwerkingen in de lever waargenomen met CELSENTRI tijdens studies bij reeds eerder behandelde met HIV geïnfecteerde patiënten, hoewel er geen algemene toename was van graad 3/4 afwijkingen van de ACTG-leverfunctietest (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, kan sprake zijn van een verhoogde frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie; zij dienen te worden gecontroleerd volgens de standaard medische praktijk.
Beëindiging van de behandeling met CELSENTRI dient te worden overwogen bij elke patiënt met verschijnselen of symptomen van acute hepatitis, met name als er een verdenking is van genees- middelgerelateerde overgevoeligheid of bij een combinatie van verhoogde levertransaminasen met huiduitslag of andere systemische symptomen die wijzen op een mogelijke overgevoeligheid (bv. jeukende huiduitslag, eosinofilie of verhoogd IgE).
Omdat gegevens bij met hepatitis B/C gecoïnfecteerde patiënten zeer beperkt zijn, is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met CELSENTRI worden behandeld.
In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B en/of C, zie ook de desbetreffende productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Er is beperkte ervaring met patiënten met verminderde leverfunctie, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Nierfunctiestoornissen: de veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI zijn niet specifiek onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie.
In afwezigheid van metabole remmers bedraagt de renale klaring minder dan 25% van de totale klaring van maraviroc:
Het wordt daarom niet aangenomen dat nierfunctiestoornissen de blootstelling aan maraviroc significant veranderen.
In aanwezigheid van metabole remmers kan de renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc bedragen; vandaar dat nierfunctiestoornissen in dit geval kunnen leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc.
Voorzichtigheid is daarom geboden met het gebruik van CELSENTRI bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 80 ml/min) die tevens krachtige CYP3A4- remmers gebruiken.
In tabel 1 zijn richtlijnen opgenomen voor het aanpassen van het dosisinterval.
Deze richtlijnen zijn gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4 remmers kregen toegediend.
De veiligheid en werkzaamheid van deze aanpassingen van het dosisinterval zijn niet klinisch beoordeeld.
Daarom dient de klinische respons op de behandeling bij deze patiënten nauwkeurig te worden gecontroleerd.
(zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Sojalecithine:
CELSENTRI bevat sojalecithine.
Als een patiënt overgevoelig is voor pindaâ s of soja dient CELSENTRI niet te worden gebruikt.
24 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Maraviroc is een substraat van cytochroom P450 CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van CELSENTRI met geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, kan de maraviroc-concentraties verlagen en de therapeutische werking ervan verminderen.
Gelijktijdige toediening van CELSENTRI met geneesmiddelen die CYP3A4 remmen, kan de plasmaconcentraties van maraviroc verhogen.
Aanpassing van de dosis van CELSENTRI wordt aanbevolen wanneer CELSENTRI gelijktijdig wordt toegediend met CYP3A4-remmers en/of inductoren.
Nadere gegevens over gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn hieronder te vinden (zie tabel 2).
Studies met humane levermicrosomen en recombinant-enzymsystemen hebben aangetoond dat maraviroc bij klinisch relevante concentraties geen van de belangrijke P450-enzymen remt (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4).
Maraviroc had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van midazolam, de orale anticonceptiva ethinylestradiol en levonorgestrel, of de 6β -hydroxycortisol/cortisol-ratio in urine, wat erop duidt dat er in vivo geen remming of inductie van CYP3A4 plaatsvindt.
Bij een hogere blootstelling aan maraviroc kan een potentiële remming van CYP2D6 niet worden uitgesloten.
Op basis van de in vitro en klinische gegevens is de kans klein dat maraviroc de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen beïnvloedt.
De renale klaring bedraagt circa 23% van de totale klaring van maraviroc wanneer maraviroc wordt toegediend zonder CYP3A4-remmers.
Aangezien hierbij zowel passieve als actieve processen betrokken zijn, bestaat er wat betreft de eliminatie een kans op competitie met andere renaal geëlimineerde werkzame bestanddelen.
Gelijktijdige toediening van CELSENTRI met tenofovir (substraat voor renale eliminatie) en cotrimoxazol (bevat trimethoprim, een remmer van renaal kationtransport) bleek echter geen effect op de farmacokinetiek van maraviroc te hebben.
Verder bleek bij gelijktijdige toediening van CELSENTRI met lamivudine/zidovudine geen effect van maraviroc op de farmacokinetiek van lamivudine (hoofdzakelijk renaal geklaard) of zidovudine (niet-P450 metabolisme en renale klaring).
In vitro testresultaten geven aanwijzingen dat maraviroc in de darmen P-glycoproteïne zou kunnen remmen en zo een effect zou kunnen hebben op de biologische beschikbaarheid van bepaalde geneesmiddelen.
Tabel 2.
Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen Geneesmiddel naar therapeutische groep (in studie gebruikte CELSENTRI dosis) ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen NRTIâ s
Effecten op geneesmiddelspiegels Geometrisch gemiddelde ratio (bereik) indien niet anders aangegeven
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Lamivudine 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Lamivudine AUC12: â 1,13 (0,82, 2,09) Lamivudine Cmax: â 1,16 (0,46, 2,55) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
Geen significante interactie gezien/verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en NRTIâ s kunnen gelijktijdig
Tenofovir 300 mg QD
Maraviroc AUC12: â 1,03 (0,83, 1,19)
worden toegediend zonder
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc Cmax: â 1,03 (0,68, 1,45) Tenofovirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
dosisaanpassing.
Zidovudine 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID) NNRTIâ s
Zidovudine AUC12: â 0,98 (0,45, 1,88) Zidovudine Cmax: â 0,93 (0,38, 2,70) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc AUC12: â 0,55 (90% CI:
0,49, 0,62) Maraviroc Cmax: â 0,49 (90% CI:
0,38, 0,63) Efavirenzconcentraties niet gemeten, er wordt
CELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijk-
25
geen effect verwacht.
tijdig toegediend met efavirenz in afwezigheid van een PI of een andere krachtige CYP3A4- remmer.
Zie hieronder voor de combinatie met efavirenz + PI.
Nevirapine 200 mg BID (eenmalige dosis maraviroc 300 mg) PIâ s
Maraviroc AUC12: â vergeleken met historische controles Maraviroc Cmax: â vergeleken met historische controles Nevirapineconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
Vergelijking met blootstelling bij historische controles wijst erop dat CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en nevirapine gelijktijdig kunnen worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Atazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC12 â 3,57 (2,55, 4,45) Maraviroc Cmax: â 2,09 (1,31, 4,19) Atazanavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met een PI;
Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC12 â 4,88 (3,28, 6,49) Maraviroc Cmax: â 2,67 (1,52, 3,90) Atazanavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
uitzondering is de combinatie met tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg BID dient te zijn.
Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC12 â 3,95 (2,32, 5,52) Maraviroc Cmax: â 1,97 (1,26, 2,70) Lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
Maraviroc beïnvloedt de PI- geneesmiddelspiegels niet significant.
Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc AUC12 â 9,77 (5,42, 20,5) Maraviroc Cmax: â 4,78 (2,11, 9,88) Saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maraviroc 150 mg BID)
Maraviroc AUC12 â 4,05 (2,10, 21,2) Maraviroc Cmax: â 2,29 (0,74, 17,8) Darunavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens.
Nelfinavir
Van de gelijktijdige toediening met nelfinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar.
Nelfinavir is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de maravirocconcentraties verhogen.
Indinavir
Van de gelijktijdige toediening met indinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar.
Indinavir is een krachtige CYP3A4-remmer.
PK populatie-analyse in fase 3 studies wijst erop dat dosisverlaging van maraviroc bij gelijktijdige toediening met indinavir tot voldoende blootstelling aan maraviroc leidt.
Fosamprenavir/ritonavir
Fosamprenavir wordt gezien als een matige CYP3A4-remmer.
PK populatiestudies wijzen erop dat een dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maraviroc 150 mg BID)
Maraviroc AUC12 â 1,02 (0,65, 1,87) Maraviroc Cmax: â 0,86 (0,37, 3,20) Tipranavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens.
26 NNRTI + PI Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Efavirenz en atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir Antibiotica
Maraviroc AUC12: â 2,53 (1,71, 3,15) Maraviroc Cmax: â 1,25 (0,87, 2,82) Efavirenz, lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.
Maraviroc AUC12: â 5,00 (3,04, 6,31) Maraviroc Cmax: â 2,26 (0,68, 4,09) Efavirenz, saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.
Niet onderzocht.
Gebaseerd op de mate van remming door atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir in afwezigheid van efavirenz wordt een verhoogde blootstelling verwacht.
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met efavirenz in aanwezigheid van een PI (behalve fosamprenavir- / ritonavir waarvan de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn).
Sulfamethoxazol / Trimethoprim 800 mg/160 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC12: â 1,11 (0,84, 1,53) Maraviroc Cmax: â 1,19 (0,69, 1,73) Sulfamethoxazol/trimethoprimconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en sulfamethoxazol- / trimethoprim kunnen gelijk- tijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Rifampicine 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc AUC: â 0,37 (90% CI:
0,33, 0,41) Maraviroc Cmax: â 0,34 (90% CI:
0,26, 0,43) Rifampicineconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.
CELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met rifampicine in afwezigheid van een krachtige CYP3A4-remmer.
Deze dosisaanpassing is niet onderzocht bij HIV-patiënten.
Zie ook rubriek 4.4.
Rifampicine + efavirenz
Combinatie met twee inductoren is niet onderzocht.
Er bestaat een risico van suboptimale spiegels met een risico van verlies van de virologische respons en resistentieontwikkeling.
Het gelijktijdig gebruik van CELSENTRI en rifampicine + efavirenz wordt niet aanbevolen.
Rifabutine + PI
Niet onderzocht.
Rifabutine wordt gezien als een zwakkere inductor dan rifampicine.
Indien rifabutine wordt gecombineerd met proteaseremmers die krachtige CYP3A4- remmers zijn, wordt er een netto remmend effect verwacht op maraviroc.
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met rifabutine in aanwezigheid van een PI (behalve tiprinavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn).
Zie ook rubriek 4.4.
Claritromycine, Telitromycine
Niet onderzocht, maar zijn beide krachtige CYP3A4-remmers en zouden naar verwach- ting de maravirocconcentraties verhogen.
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met clari- tromycine en telitromycine.
27 Antischimmelmiddelen Ketoconazol 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc AUCtau: â 5,00 (2,40, 9,62) Maraviroc Cmax: â 3,38 (1,11, 7,68) Ketoconazolconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met ketoconazol.
Itraconazol
Niet onderzocht.
Itraconazol is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de blootstelling aan maraviroc verhogen.
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd naar 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met itraconazol.
Fluconazol Antivirale middelen
Fluconazol wordt gezien als een gematigde CYP3A4-remmer.
PK populatiestudies wijzen erop dat een dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.
Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van CELSENTRI 300 mg tweemaal daags indien het gelijktijdig wordt toegediend met fluconazol.
Middelen bij Hepatitis C GENEESMIDDEL MISBRUIK
Gepegyleerd interferon en ribavirine zijn niet onderzocht, er worden geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en gepegyleerd interferon of ribavirine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Methadon
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en methadon kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Buprenorfine LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en buprenorfine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Statines ORALE ANTICONCEPTIVA
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en statines kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Ethinylestradiol 30 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)
Ethinylestradiol.
AUCt: â 1,00 (0,79, 1,20) Ethinylestradiol.
Cmax: â 0,99 (0,61, 1,32) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en ethinylestradiol kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Levonorgestrel 150 mcg QD (maraviroc 100 mg BID) SEDATIVA Benzodiazepines
Levonorgestrel.
AUC12: â 0,99 (0,70, 1,31) Levonorgestrel.
Cmax: â 1,01 (0,66, 1,51) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en levonorgestrel kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Midazolam 7,5 mg eenmalige dosis (maraviroc 300 mg BID)
Midazolam.
AUC: â 1,18 (0,68, 1,77) Midazolam.
Cmax: â 1,21 (0,51, 2,97) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en midazolam kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
KRUIDENPRODUCTEN
28
St.
Janskruid
Naar verwachting zal de gelijktijdige toediening van maraviroc met St.
Janskruid de maravirocconcentraties aanzienlijk verlagen; dit kan leiden tot suboptimale maravirocspiegels, verlies van de virologische respons en mogelijke resistentie tegen maraviroc.
Het gelijktijdige gebruik van CELSENTRI en St.
Janskruid (Hypericum perforatum) of producten die St.
Janskruid bevatten, wordt niet aanbevolen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen relevante klinische gegevens van betekenis beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap.
Studies bij ratten en konijnen lieten reproductietoxiciteit zien bij hoge blootstellingen.
De primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten (zie rubriek 5.3).
CELSENTRI dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt wanneer het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Studies bij zogende ratten wijzen erop dat maraviroc extensief wordt uitgescheiden in rattenmelk.
De primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten.
Het is niet bekend of maraviroc in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden.
Moeders dienen de instructie te krijgen geen borstvoeding te geven als zij CELSENTRI gebruiken, vanwege zowel de mogelijkheid van HIV-overdracht als eventuele bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
CELSENTRI kan duizeligheid veroorzaken.
Patiënten dienen de instructie te krijgen dat ze in geval van duizeligheid potentieel gevaarlijke taken, zoals autorijden of machines bedienen, dienen te vermijden.
4.8 Bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel van CELSENTRI is gebaseerd op 1349 met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die tijdens klinische studies ten minste één dosis CELSENTRI kregen.
Deze studies omvatten 427 patiënten die tweemaal daags de aanbevolen dosis van 300 mg kregen en nog eens 401 patiënten die eenmaal daags 300 mg kregen gedurende ten minste 24 weken.
De beoordeling van behandelingsgerelateerde bijwerkingen is gebaseerd op gepoolde gegevens bij de aanbevolen dosis uit twee fase 3-studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2) bij met CCR5-troop HIV-1 geïnfecteerde patiënten..
De meest frequent gemelde bijwerkingen die optraden in de fase 3-studies bij de aanbevolen dosis waren ongeacht de incidentie vergeleken met alleen OBT diarree, misselijkheid en hoofdpijn.
Deze bijwerkingen traden vaak op (⥠1/100 tot < 1/10).
Zowel de gerapporteerde frequenties van deze voorvallen als de beëindigingspercentages vanwege bijwerkingen waren gelijk bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (geoptimaliseerde achtergrond-therapie) kregen, aan die van patiënten die alleen OBT kregen.
De bijwerkingen zijn onderverdeeld naar systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Voor de bijwerkingen en de laboratoriumafwijkingen die hieronder staan vermeld, zijn geen correcties voor de blootstelling toegepast.
29 Hierna volgt een tabel van de bijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ⥠1%.
Tabel 3.
Bijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ⥠1%.
Systeem/orgaanklasse Onderzoeken
Bijwerking verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat- aminotransferase, verhoogde gammaglutamyltransferase, gewichtsvermindering
Frequentie vaak
Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid, paresthesie, dysgeusie, slaperigheid
vaak
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
hoest
vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
misselijkheid
zeer vaak
braken, buikpijn, opgezwollen buik, dyspepsie, obstipatie
vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen
huiduitslag, jeuk
vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
spierspasmen, rugpijn
vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
asthenie
vaak
Psychische stoornissen
slapeloosheid
vaak
Klinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen, zijn hieronder weergegeven.
Tabel 4.
Klinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen
Systeem/orgaanklasse Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Bijwerking myocardinfarct, myocard-ischemie pancytopenie, neutropenie, lymfadenopathie
Frequentie soms soms
Zenuwstelselaandoeningen
bewustzijnsverlies, epilepsie, petit mal epilepsie, convulsie, gezichts- verlamming, polyneuropathie, areflexie
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
ademnood, bronchospasme
soms
Maagdarmstelselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
pancreatitis, rectale bloedingen nierfalen, polyurie myositis
soms soms soms
30 Infecties en parasitaire aandoeningen
pneumonie
soms
Lever- en galaandoeningen Psychische aandoeningen
levercirrose hallucinatie
soms soms
Bij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige
immunodeficiëntie kan op het moment dat met
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, een inflammatoire reactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische infecties ontstaan (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumafwijkingen Tabel 5 toont een incidentie van ⥠1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden.
Tabel 5:
Incidentie ⥠1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden
MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2 studies (gepoolde analyse, tot 48 weken)
Celsentri 300 mg
OBT
Laboratoriumparameter
Grenswaarde
tweemaal daags + OBT
alleen
N =421 * (%)
N
=207 * (%)
Aspartaat-aminotransferase Alanine-aminotransferase Totale bilirubine Amylase Lipase Absolute neutrofielentelling
> 5,0x ULN > 5,0x ULN > 5,0x ULN > 2,0x ULN > 2,0x ULN < 750/mm3
4,5 2,4 5,7 5,5 4,9 3,8
2,9 3,4 5,3 5,8 6,3 1,9
ULN: bovengrens van de normaalwaarde * Percentages gebaseerd op totaal aantal beoordeelde patiënten voor elke laboratoriumparameter
Gevallen van osteonecrose zijn gerapporteerd, in het bijzonder bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderd HIV of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
De hoogste in klinische studies toegediende dosis bedroeg 1200 mg.
De dosisbeperkende bijwerking was orthostatische hypotensie.
Verlenging van het QT-interval werd waargenomen bij honden en apen bij plasmaconcentraties van 6 respectievelijk 12 maal de verwachte waarde bij mensen bij de maximale aanbevolen dosis van 300 mg tweemaal daags.
In de klinische fase 3-studies waarbij gebruik werd gemaakt van de aanbevolen dosis maraviroc of in een specifieke farmacokinetische studie waarinde mogelijke verlenging van het QT-interval door CELSENTRI is geëvalueerd, werd echter geen klinisch significante QT-verlenging ten opzichte van alleen OBT waargenomen.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosis CELSENTRI.
De behandeling van een overdosis bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het plaatsen van de patiënt in liggende houding, een zorgvuldige beoordeling van de vitale functies, bloeddruk en ECG van de patiënt.
Indien gewenst, dient de eliminatie van niet geabsorbeerde actieve maraviroc te worden bereikt door middel van braken of maagspoeling.
Toediening van geactiveerde kool kan eveneens gebruikt worden
31 om bij te dragen aan het verwijderen van het niet geabsorbeerde werkzame bestanddeel.
Aangezien maraviroc matige eiwitbinding vertoont, kan dialyse gunstig zijn voor het verwijderen van dit geneesmiddel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antivirale middelen voor systemisch gebruik, overige antivirale middelen.
ATC-code:
J05AX09
Werkingsmechanisme:
Maraviroc behoort tot de therapeutische klasse die CCR5-antagonisten wordt genoemd.
Maraviroc bindt zich selectief aan de menselijke chemokine-receptor CCR5 en voorkomt dat CCR5-troop HIV-1 cellen binnendringt.
Antivirale activiteit in vitro:
Maraviroc is in vitro niet actief tegen virussen die gebruik maken van CXCR4 als hun coreceptor voor het binnendringen van de cel (duaal-trope of CXCR4-trope virussen, hieronder gezamenlijk â CXCR4- gebruikendâ virus genoemd).
De voor serum aangepaste EC90-waarde bedroeg bij 43 hoofdzakelijk HIV-1 klinische isolaten 0,57 (0,06 â 10,7) ng/ml zonder significante veranderingen tussen de verschillende geteste subtypen.
De antivirale activiteit van maraviroc tegen HIV-2 is niet beoordeeld.
Zie http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/eparintro voor de details.
Bij gebruik met andere antiretrovirale geneesmiddelen in celculturen, was de combinatie van maraviroc niet antagonistisch met een reeks NRTIâ s, NNRTIâ s, PIâ s of de HIV-fusieremmer enfuvirtide.
Resistentie:
Het virus kan zich op 2 manieren aan maraviroc onttrekken: selectie van het virus dat de CXCR4 co- receptor gebruikt voor het binnendringen van de cel (CXCR4-gebruikend virus) of selectie van het virus dat CCR5 blijft gebruiken (CCR5-troop virus).
In vitro:
HIV-1 varianten met verminderde gevoeligheid voor maraviroc zijn in vitro geselecteerd, na seriële passage van twee CCR5-trope virussen (0 laboratoriumstammen, 2 klinische isolaten).
De maraviroc- resistente virussen bleven CCR5-troop en er was geen conversie van een CCR5-troop virus in een CXCR4-gebruikend virus.
Fenotypische resistentie: concentratie-responscurves voor de maraviroc-resistente virussen werden fenotypisch gekenmerkt door curven die in geneesmiddelbepalingen waarbij seriële oplossingen van maraviroc werden gebruikt, geen 100% remming bereikten.
De traditionele â IC50/IC90 ratioâ was geen bruikbare parameter om fenotypische resistentie te bepalen omdat deze waarden, ondanks een significant verminderde gevoeligheid, soms niet waren veranderd.
Genotypische resistentie: mutaties bleken te accumuleren in de gp120 glycoproteïne-envelop (de virale proteïne die bindt aan de CCR5-receptor).
De positie van deze mutaties was niet consistent tussen de verschillende isolaten.
Daarom is de relevantie van deze mutaties voor de gevoeligheid voor maraviroc bij andere virussen niet bekend.
Kruisresistentie in vitro:
HIV-1 klinische isolaten die resistent waren tegen nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s), non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIâ s), proteaseremmers (PIâ s) en enfuvirtide,
32 waren in celculturen allemaal gevoelig voor maraviroc.
Maravirocresistente virussen die in vitro opkwamen, bleven gevoelig voor de fusieremmer enfuvirtide en de proteaseremmer saquinavir.
In vivo:
Niet eerder behandelde patiënten Het resistentieprofiel bij niet eerder behandelde patiënten is niet gekarakteriseerd.
Eerder behandelde patiënten In de belangrijkste studies (MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2) trad tussen de screening en de uitgangs- situatie (een periode van 4-6 weken) bij 7,6% van de patiënten een verandering in de uitkomst van het tropisme op van CCR5-troop naar CXCR4-troop of duaal-/gemengd-troop.
Falen bij CXCR4-gebruikend virus:
In geval van falen werd CXCR4-gebruikend virus aangetoond bij ongeveer 60% van de patiënten bij wie de behandeling met CELSENTRI faalde, vergeleken met 6% van de patiënten die therapiefalen ondervonden in de uitsluitend-OBT-arm.
Om de mogelijke oorsprong van het zich tijdens de behandeling ontwikkelende CXCR4-gebruikend virus te onderzoeken, werd een gedetailleerde klonale analyse uitgevoerd op virus van 20 representatieve patiënten (16 patiënten uit de CELSENTRI-armen en 4 patiënten uit de uitsluitend-OBT-arm), bij wie CXCR4-gebruikend virus was aangetoond bij therapiefalen.
Deze analyse wees er op dat CXCR4-virus eerder opkwam uit een reeds bestaand CXCR4-gebruikend reservoir dat bij de uitgangssituatie niet was gedetecteerd, dan uit een mutatie van CCR5-troop virus dat aanwezig was bij de uitgangssituatie.
In een tropisme-analyse na therapiefalen met CELSENTRI bij CXCR4-gebruikend virus is aangetoond dat na stoppen met CELSENTRI bij de meerderheid van de patiënten tijdens vervolgonderzoek de viruspopulatie terugkeerde naar CCR5- tropisme.
Van de 44 bestudeerde patiënten keerde bij 30 patiënten tijdens een mediaan vervolgonderzoek van 203 dagen de viruspopulatie terug naar uitsluitend CCR5-tropisme; bij 14 patiënten bleef het CXCR4-gebruikend virus aantoonbaar.
De vervolgperiode was bij deze patiënten echter korter (mediaan van 16 dagen).
Ten tijde van het falen met CXCR4-virus bleek het resistentiepatroon tegen andere antiretrovirale middelen vergelijkbaar met dat van de CCR5-trope populatie bij de uitgangssituatie, gebaseerd op de beschikbare gegevens.
Daarom dient bij de keuze van een behandelingsregime te worden aangenomen dat virussen die deel uitmaken van de niet eerder aangetoonde CXCR4-gebruikende populatie (d.w.z. de aanwezige kleine viruspopulatie) hetzelfde resistentiepatroon bij zich dragen als de CCR5-trope populatie.
Falen bij CCR5-troop virus:
Fenotypische resistentie:
Van de patiënten met CCR5-troop virus ten tijde van therapiefalen met CELSENTRI had het virus bij 22 van de 58 patiënten een verminderde gevoeligheid voor maraviroc.
Bij de overige 36 patiënten was er geen bewijs voor een verminderde gevoeligheid van het virus; dit is vastgesteld in verkennende virologische analyses bij een representatieve groep.
Bij deze laatste groep waren aanwijzingen van lage therapietrouw (lage en variabele geneesmiddelspiegels en vaak berekende hoge resterende gevoeligheidsscore van de OBT).
Bij patiënten met alleen R5-virus bij wie therapie faalt kan maraviroc worden verondersteld nog steeds actief te zijn, indien de waarde van het maximale percentage remming (MPI) ⥠95% is (Phenosense Entry bepaling).
Resterende activiteit in vivo voor virussen met MPI waarden < 95% is niet vastgesteld.
Genotypische resistentie:
Op dit ogenblik is het nog niet mogelijk aan te geven welke de meest bepalende mutaties (V3 lus) zijn vanwege de grote variabiliteit van de V3 sequentie en het geringe aantal geanalyseerde monsters.
Klinische resultaten
Studies bij reeds behandelde CCR5-trope patiënten:
De klinische werkzaamheid van CELSENTRI (in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen) op HIV RNA-plasmaspiegels en CD4+-celtellingen is onderzocht in twee belangrijke 33 doorlopende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2, n=1076) bij patiënten die geïnfecteerd waren met CCR5-troop HIV-1, zoals vastgesteld met de Monogram Trofile bepaling.
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze studies, waren al eerder blootgesteld aan ten minste 3 antiretrovirale geneesmiddelklassen [â¥1 nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâs), ⥠1 non- nucleoside reverse transcriptaseremmers (N NRTIâ s), â¥2 proteaseremmers (PIâs), en/of enfurvirtide] of hadden gedocumenteerde resistentie tegen ten minste één lid van iedere klasse.
Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding 2:2:1 over CELSENTRI 300 mg (dosisequivalentie) eenmaal daags, tweemaal daags of placebo in combinatie met een geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) bestaande uit 3 tot 6 antiretrovirale geneesmiddelen (met uitzondering van lage-dosis ritonavir).
De OBT werd geselecteerd op basis van de voorafgaande behandelingsgeschiedenis van de patiënt en de uitgangswaarden van de genotypische en fenotypische virale resistentiebepalingen.
Tabel 6:
Demografische en uitgangskenmerken van patiënten in MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies (gepoolde analyse)
CELSENTRI
OBT
Demografische en uitgangskenmerken
300 mg tweemaal daags + OBT
alleen
Leeftijd (jaren)
N
= 426 46,3
N
= 209 45,7
(Spreiding, jaren)
21-73
29-72
Mannelijk geslacht
89,7%
88,5%
Ras (Blank/Zwart/Overig) Gemiddelde uitgangswaarde HIV-1 RNA (log10 kopieën/ml)
85,2% /
12% / 2,8% 85,2% / 12,4% / 2,4% 4,85 4,86
Mediane uitgangswaarde CD4+ celtelling (cellen/mm3)
166,8
171,3
(Spreiding, cellen/mm3) Viral load > 100.000 kopieën/ml bij screening
(2,0-820,0) 179 (42,0%)
(1,0-675,0) 84 (40,2%)
Uitgangswaarde CD4+ celtelling ⤠200 cellen/mm3 Aantal (percentage) patiënten met GSS-score:
250 (58,7%)
118 (56,5%)
0 1 2 ⥠3 GeneSeq resistentiebepaling
102 (23,9%) 138 (32,4%) 80 (18,8%) 104 (24,4%)
51 (24,4%) 53 (25,4%) 41 (19,6%) 59 (28,2%)
Er waren beperkte aantallen patiënten van niet-blanke afkomst
geïncludeerd in de
belangrijkste
klinische studies, daarom zijn de beschikbare gegevens bij deze patiëntenpopulaties zeer beperkt.
De gemiddelde toename in de CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten bij wie de behandeling faalde door een verandering in de tropisme-uitkomst naar duaal/gemengd troop of CXCR4, was in de groep met CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (+56 cellen/mm3) groter dan waargenomen bij patiënten bij wie therapie met alleen OBT (+13,8 cellen/mm3) faalde ongeacht tropisme.
Tabel 7:
Resultaten van gerandomiseerde behandeling in week 48 (gepoolde studies MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2)
Resultaten
CELSENTRI 300 mg
OBT
Behandelings-
tweemaal daags
alleen
verschil1
HIV-1 RNA
+
OBT N=426
N=209
(Betrouwbaar- heidsinterval2)
Verandering ten opzichte van
-1,84
-0,78
-1,05
uitgangswaarde
(-1,33, -0,78)
(log10 kopieën/ml)
34
Deel van de (%) patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ml
56,1%
22,5%
Odds ratio:
4,76 (3,24, 7,00)
Deel van de (%) patiënten met HIV RNA < 50 kopieën/ml CD4+ celtelling
45,5%
16,7%
Odds ratio:
4,49 (2,96, 6,83)
Verandering ten opzichte van uitgangswaarde (cellen/mm3) 1 p-waarden < 0,0001 2
124,07
60,93
63,13 (44,28, 81,99)
De betrouwbaarheidsintervallen voor alle eindpunten mbt de werkzaamheid waren 95%, behalve voor de HIV-1 RNA- verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, die 97,5% bedroeg.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT was over alle geanalyseerde patiëntsubgroepen heen genomen beter dan OBT alleen (zie tabel 8).
Het resultaat bij patiënten met een lage CD4+-telling (d.w.z. < 50 cellen/ul) was minder gunstig.
Deze subgroep had een hoge mate van slechte prognostische markers, d.w.z.extensieve resistentie en hoge virale ladingen bij de uitgangssituatie.
Er werd echter nog altijd een significant behandelingsvoordeel aangetoond voor CELSENTRI ten opzichte van uitsluitend OBT (zie tabel 8).
Tabel 8:
Deel van de patiënten dat < 50 kopieën/ml bereikte in week 48 per subgroep (gepoolde MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies, ITT) HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml
CELSENTRI 300 mg
OBT
Subgroepen
tweemaal daags + OBT
alleen
N=426
N=209
HIV-1 RNA-uitgangswaarde:
< 5,0 log10 kopieën/ml ⥠5,0 log10 kopieën/ml
58,4% 34,7%
26,0% 9,5%
CD4+ uitgangswaarde (cellen/uL):
< 50
16,5
2,6
50-100 101-200 201-350 ⥠350
36,4 56,7 57,8 72,9
12,0 21,8 21,0 38,5
Aantal actieve ARVâ s op de achtergrond1, 2
0 1
32,7% 44,5%
2,0% 7,4%
2
58,2%
31,7%
1
⥠3
62%
38,6%
Beëindiging of virologisch falen worden als falen beschouwd.
2 Op basis van GSS-score.
Studies bij niet-CCR5-trope eerder behandelde patiënten:
Studie A4001029 was een verkennende studie bij patiënten met duaal/gemengd of CXCR4-troop HIV- 1 die op een vergelijkbare manier was opgezet als de MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies.
In deze studie werd noch superioriteit noch non-inferioriteit ten opzichte van alleen OBT aangetoond hoewel er geen ongunstige resultaten waren wat betreft de viral load of CD4+-celtelling.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: de absorptie van maraviroc is variabel en kent meerdere pieken.
De gemiddelde maraviroc piek plasmaconcentraties worden 2 uur (spreiding:
0,5-4 uur) na een eenmalige orale dosis van een
35 commerciële 300 mg tablet, toegediend aan gezonde vrijwilligers, bereikt.
De farmacokinetiek van oraal maraviroc is niet dosisproportioneel over het doseringsbereik.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 100 mg dosis is 23% en zal naar verwachting 33% zijn bij 300 mg.
Maraviroc is een substraat voor het efflux transporter P-glycoproteïne.
Gelijktijdige toediening van een 300 mg tablet met een vetrijk ontbijt verminderde de Cmax en AUC van maraviroc met 33% bij gezonde vrijwilligers.
Er waren geen voedselbeperkingen in de studies die de werkzaamheid en veiligheid van maraviroc aantoonden (zie rubriek 5.1).
Daarom kan CELSENTRI met of zonder voedsel worden ingenomen bij de aanbevolen doses (zie rubriek 4.2).
Distributie: maraviroc is gebonden (circa 76%) aan humane plasma-eiwitten en vertoont een matige affiniteit voor albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne.
Het verdelingsvolume van maraviroc is ongeveer 194 l.
Metabolisme: studies bij mensen en in vitro studies waarbij gebruik gemaakt werd van humane levermicrosomen en tot expressie gebrachte enzymen, hebben aangetoond dat maraviroc hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door het cytochroom P450-systeem in metabolieten die in wezen inactief zijn tegen HIV-1.
In vitro studies duiden erop dat CYP3A4 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van maraviroc.
In vitro studies duiden er eveneens op dat de polymorfe enzymen CYP2C9, CYP2D6 en CYP2C19 niet significant bijdragen aan het metabolisme van maraviroc.
Maraviroc is het belangrijkste circulerende bestanddeel (circa 42% radioactiviteit) na een eenmalige orale dosis van 300 mg.
De meest significante circulerende metaboliet bij mensen is een secundair amine (ongeveer 22% radioactiviteit), gevormd door N-dealkylering.
Deze polaire metaboliet heeft geen significante farmacologische activiteit.
Andere metabolieten zijn producten van mono-oxidatie en vormen slechts een klein onderdeel van de plasmaradioactiviteit.
Eliminatie: er werd een massabalans/excretieonderzoek uitgevoerd met behulp van een eenmalige 300 mg dosis 14C-gelabelde maraviroc.
Ongeveer 20% van het radiolabel werd in de urine teruggevonden en 76% werd in de feces teruggevonden in 168 uur.
Maraviroc was het belangrijkste bestanddeel dat aanwezig was in de urine (gemiddelde van 8% dosis) en feces (gemiddelde van 25% dosis).
Het restant werd uitgescheiden als metabolieten.
Na intraveneuze toediening (30 mg) was de halfwaardetijd van maraviroc 13,2 uur, werd 22% van de dosis onveranderd uitgescheiden in de urine en bedroegen de waarden voor totale en renale klaring respectievelijk 44,0 l/uur en 10,17 l/uur.
Kinderen: de farmacokinetiek van maraviroc bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).
Ouderen: er is een populatie-analyse van de fase 1/2a- en fase 3-studies (leeftijd 16-65 jaar) uitgevoerd en er werd geen leeftijdsgerelateerd effect waargenomen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornissen: de farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
De renale klaring bedraagt echter minder dan 25% van de totale klaring van maraviroc in afwezigheid van CYP3A4-remmers, daarom zou de invloed van een nierfunctiestoornis op de eliminatie van maraviroc minimaal moeten zijn.
In aanwezigheid van metabole remmers kan de renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc uitmaken en daarom kunnen nierfunctiestoornissen in dit geval leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornissen:
Maraviroc wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever.
In een studie is de farmacokinetiek van een eenmalige dosis van 300 mg CELSENTRI bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A, n=8) en matige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverfunctie- stoornissen vergeleken met gezonde proefpersonen (n=8).
De geometrische gemiddelde ratioâ s van de Cmax en de AUClast waren respectievelijk 11% en 25% hoger bij patiënten met een lichte leverfunctie- stoornis, en respectievelijk 32% en 46% hoger bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis 36 vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie.
De effecten van een matige lever- functiestoornis worden mogelijk onderschat omdat er beperkte gegevens zijn van patiënten met een verminderde metabole capaciteit en vanwege een hogere renale klaring bij deze proefpersonen.
Daarom dienen de resultaten met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.
De farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Ras:
Er is geen relevant verschil waargenomen tussen blanke, aziatische en zwarte proefpersonen.
Bij andere rassen is de farmacokinetiek niet beoordeeld.
Geslacht:
Er zijn geen relevante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Primaire farmacologische activiteit (CCR5 receptor-affiniteit) was aanwezig bij de aap (100% bezetting van de receptor) en beperkt aanwezig bij de muis, de rat, het konijn en de hond.
Bij muizen en mensen die door verlies van genetisch materiaal CCR5-receptoren missen, zijn geen significante ongewenste gevolgen gerapporteerd.
In vitro en in vivo studies lieten zien dat maraviroc in supratherapeutische doses het QTc interval kan verlengen, maar er was geen bewijs voor het optreden van aritmieën.
In toxiciteitsstudies bij herhaalde toediening bij ratten is vastgesteld dat de lever het belangrijkste doelwitorgaan is wat betreft de toxiciteit (verhoogde transaminasen, hyperplasie van de galgangen, necrose).
De carcinogeniteit van maraviroc werd beoordeeld in een 6 maanden durende studie bij transgene muizen en een 24 maanden durende studie bij ratten.
Bij muizen werd geen statistisch significante stijging van de incidentie van tumoren gerapporteerd bij een systemische blootstelling van 7 tot 39 maal de menselijke blootstelling (ongebonden AUC 0-24 uur meting) van een dosis van 300 mg tweemaal daags.
Bij ratten leidde de toediening van maraviroc bij een systemische blootstelling van 21 maal de verwachte menselijke blootstelling tot schildklieradenomen die in verband werden gebracht met adaptieve veranderingen in de lever.
Aan deze bevindingen wordt een geringe betekenis voor de mens toegekend.
Daarnaast werden in de studie bij ratten cholangiocarcinomen (2 op de 60 mannetjes bij 900 mg/kg) en cholangiomen (1 op de 60 vrouwtjes bij 500 mg/kg) gerapporteerd bij een systemische blootstelling van ten minste 15 maal de verwachte vrije menselijke blootstelling.
Maraviroc was niet mutageen of genotoxisch in een reeks in vitro en in vivo bepalingen waaronder bacteriële omgekeerde mutatie, chromosoomaberraties in humane lymfocyten en beenmergmicronucleustesten bij ratten.
Maraviroc bracht geen schade toe aan de voortplanting of vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten en had tot 1000 mg/kg geen invloed op het sperma van behandelde mannelijke ratten.
De blootstelling aan deze dosering kwam overeen met het 39-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.
Er werden studies gedaan naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen met doses tot het 39- en 34-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.
Bij het konijn hadden 7 foetussen externe anomalieën bij voor de moeder toxische doses en 1 foetus vertoonde deze afwijkingen bij de middelste dosis van 75 mg/kg.
Er werden pre- en postnatale ontwikkelingsstudies gedaan bij ratten met doses tot het 27-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.
Een lichte toename van de motorische activiteit werd gezien bij mannelijke ratten die een hoge dosis kregen, zowel bij zuigelingen als bij volwassen dieren, terwijl er bij vrouwelijke exemplaren geen effecten werden
37 waargenomen.
Andere ontwikkelingsparameters van deze nakomelingen, waaronder vruchtbaarheid en voortplantingsvermogen, werden niet beïnvloed door de maternale toediening van maraviroc.
6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose Calciumwaterstoffosfaat, watervrij Natriumzetmeelglycolaat Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Poly (vinylalcohol) Titaniumdioxide Macrogol 3350 Talk Sojalecithine Indigokarmijn aluminium verflak (E132)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Hoge dichtheid polyethyleen flacons (HDPE), voorzien van een polypropyleen kinderveilige schroefdopsluiting en een hitte-geïnduceerde aluminium folie/polyethyleen verzegeling, die 180 filmomhulde tabletten bevatten.
Polyvinylchloride (PVC) blisterverpakkingen met een achterkant van aluminiumfolie in een omdoos die 30, 60, 90 filmomhulde tabletten bevatten en multipacks die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent
38 CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/006 EU/1/07/418/007 EU/1/07/418/008 EU/1/07/418/009 EU/1/07/418/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
39 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
40 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Gödecke GmbH Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het farmaco- vigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 1.4 overlegd in Module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, is opgezet en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht.
Risk Management Plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren die staan beschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in versie 1.4 van het Risk Management Plan (RMP) overlegd in Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, en alle daaropvolgende met de CHMP overeengekomen herzieningen van het RMP.
Conform de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, dient het herziene Risk Management Plan tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) te worden ingediend.
Daarnaast dient een herzien RMP te worden ingediend ⢠wanneer nieuwe informatie is verkregen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheids- specificatie, het Farmacovigilantie Plan of activiteiten op het gebied van risicominimalisatie ⢠binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal ⢠op verzoek van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA).
41 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
42 A.
ETIKETTERING
43 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Flaconetiket â 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL.
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
44 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Celsentri 150 mg
45 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Flaconetiket â 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL.
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
46 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/006
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Celsentri 300 mg
47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos voor blisterverpakking met 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL.
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten Multipack die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevat
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Verzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
48 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/002 EU/1/07/418/003 EU/1/07/418/004 EU/1/07/418/005
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Celsentri 150 mg
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos voor blisterverpakking met 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL.
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten Multipack die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevat
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Verzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
50 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/007- EU/1/07/418/008 EU/1/07/418/009 EU/1/07/418/010
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Celsentri 300 mg
51 GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) â zonder â blue boxâ â maraviroc filmomhulde tabletten van 150 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL.
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Component van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Verzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
52 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/005
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Celsentri 150 mg
53 GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) â zonder â blue boxâ â maraviroc filmomhulde tabletten van 300 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL.
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Component van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Verzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
54 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/010
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Celsentri 300 mg
55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket voor buitenste wikkel op multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) in cellofaan verpakte â inclusief de â blue boxâ - maraviroc filmomhulde tabletten van 150 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Verzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
56 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/005
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Celsentri 150 mg
57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket voor buitenste wikkel op multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) in cellofaan verpakte â inclusief de â blue boxâ - maraviroc filmomhulde tabletten van 300 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Verzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
58 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/010
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Celsentri 300 mg
59 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 10 x 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL.
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
{nummer}
5.
OVERIGE
60 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 10 x 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL.
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
{nummer}
5.
OVERIGE
61 B.
BIJSLUITER
62 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CELSENTRI en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CELSENTRI inneemt 3.
Hoe wordt CELSENTRI ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CELSENTRI 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CELSENTRI EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
CELSENTRI is een antiretroviraal geneesmiddel dat gebruikt wordt bij de behandeling van Humaan Immunodeficiëntievirus type-1-infectie (HIV-1-infectie).
Het werkzame bestanddeel, maraviroc, behoort tot een groep geneesmiddelen die CCR5-antagonisten wordt genoemd.
CELSENTRI voorkomt het binnendringen van HIV-1 in de cellen in uw bloed die worden aangevallen door HIV (CD4- of T-cellen genaamd).
De werking van CELSENTRI bestaat uit het blokkeren van een receptor die CCR5 genoemd wordt, die door HIV gebruikt wordt om deze cellen binnen te dringen.
CELSENTRI vermindert de hoeveelheid HIV in uw lichaam en versterkt uw immuunsysteem.
CELSENTRI moet worden ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen die gebruikt worden om HIV te behandelen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CELSENTRI INNEEMT
Neem CELSENTRI niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor maraviroc of voor pindaâ s of soja of één van de andere
bestanddelen van CELSENTRI (zie rubriek 2, Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CELSENTRI).
Wees extra voorzichtig met CELSENTRI
Uw arts moet bloedmonsters nemen om te onderzoeken of CELSENTRI een geschikte behandeling voor u is.
63 Alvorens u dit geneesmiddel gaat gebruiken, moet u zorgen dat uw arts ervan op de hoogte is als u:
- problemen met uw lever heeft, zoals chronische hepatitis B of C, omdat er weinig ervaring is
opgedaan bij patiënten met leverproblemen.
Het kan nodig zijn dat uw leverfunctie nauwgezet wordt gecontroleerd.
Als u merkt dat u symptomen van hepatitis heeft (verlies van eetlust, koorts, gevoel van misselijkheid/braken en/of vergeling van de huid of ogen), huiduitslag en/of jeuk, dient u te stoppen met het innemen van CELSENTRI en onmiddellijk uw arts in te lichten.
- een verlaagde bloeddruk heeft of heeft gehad en/of als u geneesmiddelen gebruikt om uw
bloeddruk te verlagen
- tuberculose of ernstige schimmelinfecties heeft omdat door de wijze waarop CELSENTRI werkt
op bepaalde afweercellen, CELSENTRI het risico van het ontstaan van infecties mogelijk kan verhogen.
Er is echter geen bewijs voor een verband tussen een toename van het optreden van aan AIDS gerelateerde infecties en het gebruik van CELSENTRI in klinisch onderzoek.
- nierproblemen heeft of heeft gehad, in het bijzonder wanneer u bepaalde antibiotica gebruikt
(claritromycine, telitromycine), geneesmiddelen tegen schimmel-infecties (ketoconazol, itraconazol) en/of proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir)
- problemen met uw hart of uw bloedsomloop heeft omdat er beperkte ervaring is opgedaan bij
patiënten met dit soort ernstige problemen.
Het is niet bekend of CELSENTRI werkt bij kinderen.
Daarom wordt CELSENTRI niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen.
CELSENTRI is slechts door een beperkt aantal patiënten van 65 jaar of ouder gebruikt.
Als u tot deze leeftijdscategorie behoort, overleg dan met uw arts of u CELSENTRI mag gebruiken.
Voor CELSENTRI geldt dat het een HIV-infectie of AIDS (een gevorderde HIV-infectie) niet geneest.
CELSENTRI vermindert niet het risico van overdracht van HIV aan anderen, via seksueel contact, het gezamenlijk gebruiken van naalden of blootstelling aan uw bloed.
Het is belangrijk dat u voorzorgsmaatregelen blijft treffen om overdracht van HIV aan anderen te voorkomen.
Bij sommige patiënten met AIDS en een voorgeschiedenis van opportunistische infectie (een infectie die kan optreden wanneer uw immuunsysteem is aangetast), kunnen kort nadat de anti-HIV- behandeling wordt gestart verschijnselen en symptomen van ontsteking door eerdere infecties optreden.
Aangenomen wordt dat deze symptomen te wijten zijn aan een verbetering van de immuunrespons van het lichaam, waardoor het lichaam in staat is om infecties te bestrijden die aanwezig kunnen zijn geweest zonder duidelijke symptomen.
Als u symptomen van infectie waarneemt, dient u uw arts onmiddellijk op de hoogte te stellen.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botziekte ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel als gevolg van een verlies van de bloedtoevoer naar het bot).
Sommige van de vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte kunnen onder andere zijn: de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van corticosteroïden, alcoholconsumptie, ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere â Body Mass Indexâ.
Verschijnselen van osteonecrose zijn stijve gewrichten, gewrichtskwalen (met name van de heup, knie en schouder) en moeite met bewegen.
Als u merkt dat u één van deze verschijnselen heeft, raadpleeg dan uw arts.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Sommige geneesmiddelen kunnen de bloedspiegels van CELSENTRI in het lichaam beïnvloeden als ze gelijktijdig met CELSENTRI worden ingenomen.
Het kan daarom nodig zijn dat de dosis van CELSENTRI wordt aangepast.
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen inneemt, waaronder andere geneesmiddelen om
64 een HIV-infectie te behandelen (bv. efavirenz, lopinavir, saquinavir, darunavir, atazanavir, nelfinavir, indinavir), antibiotica (claritromycine, telitromycine, rifampicine) en geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (ketoconazol, itraconazol).
Hierdoor kan uw arts u de meest geschikte dosis CELSENTRI voorschrijven.
Geneesmiddelen die St.
Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, verhinderen waarschijnlijk dat CELSENTRI op de juiste manier werkt; deze middelen dienen niet samen met CELSENTRI te worden ingenomen.
Inname van CELSENTRI met voedsel en drank
CELSENTRI kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap
Stel uw arts op de hoogte als u zwanger bent, van plan bent zwanger te worden of zwanger wordt terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger bent, dient CELSENTRI alleen te worden ingenomen na zorgvuldig overleg met uw arts.
De veiligheid van CELSENTRI bij zwangerschap is niet vastgesteld.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Borstvoeding
Het is onbekend of het werkzame bestanddeel van CELSENTRI in de moedermelk terecht kan komen.
Vandaar dat moeders tijdens de behandeling met CELSENTRI geen borstvoeding dienen te geven.
In het algemeen dienen vrouwen die met HIV geïnfecteerd zijn, geen borstvoeding te geven omdat het virus via de moedermelk kan worden overgedragen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
CELSENTRI kan duizeligheid veroorzaken.
Rijd niet en gebruik geen gereedschap of machines in geval van duizeligheid tijdens het gebruik van CELSENTRI.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CELSENTRI
CELSENTRI bevat sojalecithine.
Dit geneesmiddel niet gebruiken indien u overgevoelig bent voor pindaâ s of soja.
3.
HOE WORDT CELSENTRI INGENOMEN
Volg bij het innemen van CELSENTRI nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosis CELSENTRI is 150 mg, 300 mg of 600 mg tweemaal daags afhankelijk van andere geneesmiddelen die u gelijktijdig met CELSENTRI inneemt.
Neem altijd de door uw arts aanbevolen dosis in.
CELSENTRI kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
CELSENTRI moet altijd via de mond worden ingenomen.
U dient net zolang door te gaan met het innemen van CELSENTRI als uw arts voorschrijft.
CELSENTRI moet worden ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen die gebruikt worden om HIV te behandelen.
Zie de bijsluiters van deze andere geneesmiddelen voor instructies over het innemen ervan.
65 Wat u moet doen als u meer van CELSENTRI heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk meer inneemt dan de voorgeschreven dosis CELSENTRI, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
U kunt zich duizelig voelen of licht in het hoofd wanneer u snel opstaat of gaat zitten.
Dit komt door een plotselinge daling van uw bloeddruk.
Ga liggen tot u zich beter voelt als dit gebeurt.
Als u weer opstaat, moet u dat zo langzaam mogelijk doen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CELSENTRI in te nemen
Als u een dosis CELSENTRI hebt overgeslagen, neemt u die dosis zo snel mogelijk in.
Neem uw volgende dosis daarna op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter alweer bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem dan de overgeslagen dosis niet meer in.
Wacht en neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van CELSENTRI
Het is aangetoond dat het innemen van alle doses op het vastgestelde tijdstip de effectiviteit van uw antiretrovirale geneesmiddelen aanmerkelijk kan vergroten.
Daarom is het belangrijk dat u CELSENTRI op de juiste manier blijft innemen zoals hierboven beschreven, tenzij uw arts u zegt dat u de behandeling dient te stoppen.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan CELSENTRI bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Tijdens het behandelen van een HIV-infectie is het niet altijd gemakkelijk om vast te stellen welke bijwerkingen veroorzaakt worden door CELSENTRI, door de andere geneesmiddelen die u inneemt of door de HIV-infectie zelf.
Stel uw arts ervan op de hoogte als u iets ongebruikelijks opmerkt met betrekking tot uw gezondheid.
Een zeer vaak voorkomende bijwerking (die kan optreden bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is een gevoel van misselijkheid.
Vaak voorkomende bijwerkingen (die kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10 patiënten) omvatten:
- diarree, braken, buikpijn, opgeblazen gevoel, spijsverteringsstoornissen, obstipatie,
gewichtsverlies
- hoofdpijn, duizeligheid, een vreemde smaak, slaperigheid, slaapproblemen, abnormaal gevoel in
het lichaam zoals van spelden of naalden
- huiduitslag, jeuk, spierspasmen, rugpijn, gevoel van zwakte en hoesten.
- verhoogde bloedspiegels van stoffen waarmee de functie van de lever en de alvleesklier wordt
gemeten.
Dit kan uit de resultaten van bloedtesten worden afgeleid en kan een teken zijn van een verminderde functie of beschadiging van deze organen.
U dient uw arts op de hoogte te stellen als u te maken krijgt met symptomen, zoals verlies van eetlust, koorts, gevoel van misselijkheid- / braken en/of vergeling van huid of ogen.
Soms voorkomende bijwerkingen (die kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100 patiënten) omvatten:
- vermindering van het aantal witte en rode bloedcellen, vergrote lymfeklieren, hartaanval,
verminderde bloedstroom naar het hart
66
- ontsteking van de alvleesklier, bloedingen van de endeldarm, leveraandoening, spierkwalen
- flauwvallen, epilepsie, stuipen, onvermogen om de spieren in het gezicht te bewegen, tintelend
of brandend gevoel in handen of voeten, verlies van reflexen, waarnemingen van dingen die er niet zijn (hallucinaties)
- nierfalen, meer urine produceren dan normaal
- longontsteking, ademhalingsproblemen zoals kortademigheid.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CELSENTRI
- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
- Gebruik CELSENTRI niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de omdoos, de
blisterverpakking of het flaconetiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
- Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CELSENTRI
- Het werkzame bestanddeel van CELSENTRI is maraviroc.
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg
of 300 mg maraviroc.
- De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose, watervrij calciumwaterstoffosfaat, natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat.
Filmomhulling: poly (vinylalcohol), titaniumdioxide, macrogol 3350, talk, sojalecithine, indigokarmijn aluminium verflak (E132).
Hoe ziet CELSENTRI er uit en de inhoud van de verpakking
CELSENTRI filmomhulde tabletten zijn blauw van kleur, met aan de ene zijde â Pfizerâ en aan de andere zijde met â MVC 150â of â MVC 300â.
CELSENTRI 150 mg en 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in flacons van 180 tabletten of in blisterverpakkingen van 30, 60 of 90 filmomhulde tabletten en multipacks die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in alle landen in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk
67 Fabrikant:
Gödecke GmbH (een farmaceutische vestiging van Pfizer GmbH), Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑкÑембÑÑг СÐÐ Ð, Ðлон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел.: +3592 970 43 33
Magyarország Pfizer Kft.
Tel. + 36 1 488 37 00
Ä eská republika Pfizer s.r.o.
Tel.: +420-283-004-111
Malta V.J.
Salomone Pharma Ltd.
Tel.: +356 21 22 01 74
Danmark Pfizer ApS Tel.: +45 44 20 11 00
Nederland Pfizer bv Tel.: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel.: +49 (0)30 550055 510000
Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 6 405 328
Ãsterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel.: +43 (0)1 521 15-0
Îλλάδα Pfizer Hellas A.E.
Τηλ: +30 210 6785 800 España Pfizer S.A.
Tel.: +34 91 490 99 00
Polska Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel.: + 351 214 235 500
France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
România Pfizer România S.R.L.
Tel.: + 40 (0)21 207 28 00
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel.:
1800 633 363
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podruž nica za svetovanje s podroÄ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: +386 (0)1 52 11 400
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ ná zlož ka Tel.: + 421 2 3355 5500
68 Italia Pfizer Italia S.r.l.
Tel.: +39 06 33 18 21
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40
ÎÏÏÏÎ¿Ï GEO.
PAVLIDES & ARAOUZOS LTD Τηλ: +35722818087
Sverige Pfizer AB Tel.: +46 (0)8 550 520 00
Latvija Pfizer Luxembourg SARL FiliÄ le LatvijÄ Tel.: + 371 670 35-775
United Kingdom Pfizer Limited Tel.: + 44 (0)1737 331111
Lietuva Pfizer Luxembourg SARL, filialas Lietuvoje Tel.: +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
69
| human medication | celsentri |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/982
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CELVAPAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Celvapan?
Celvapan is een vaccin dat wordt toegediend via injectie.
Het bevat influenzavirussen (griepvirussen) die geïnactiveerd (gedood) zijn.
Het middel bevat de A/VietNam/1203/2004 (H5N1) genoemde griepstam.
Wanneer wordt Celvapan voorgeschreven?
Celvapan is een vaccin ter voorkoming van een â pandemischeâ (in een aantal landen gelijktijdig woedende) griep.
Het mag alleen worden gebruikt bij een officieel door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) of de Europese Unie (EU) erkende grieppandemie.
Hiervan is sprake wanneer een nieuwe griepsoort (griepstam) de kop opsteekt die zich gemakkelijk van mens tot mens kan verspreiden omdat mensen er niet immuun voor zijn (er geen weerstand tegen hebben).
In geval van een pandemie kunnen vrijwel alle landen en regioâ s van de wereld door de ziekte worden getroffen.
Als Celvapan wordt verstrekt, gebeurt dit op basis van officiële aanbevelingen.
Celvapan is bij volwassenen, met inbegrip van ouderen (boven de 60 jaar) onderzocht.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Celvapan gebruikt?
Celvapan wordt toegediend via een injectie in de schouderspier, in twee doses met een tussenpoos van ten minste drie weken.
Hoe werkt Celvapan?
Celvapan is een zogenaamd modelvaccin.
Dat is een speciaal type vaccin dat wordt ontwikkeld om een pandemie in te dammen.
Niemand weet van te voren welke griepstam bij een pandemie betrokken zal zijn.
Farmaceutische bedrijven kunnen dus niet van te voren het juiste vaccin bereiden.
Wat ze wel kunnen doen is een vaccin bereiden dat een griepvirus bevat van een speciaal geselecteerde stam waaraan nog niemand is blootgesteld en waarvoor niemand immuun is.
Door vervolgens dat vaccin te testen om te zien hoe mensen erop reageren, kan worden voorspeld hoe mensen zullen reageren wanneer de griepstam die de pandemie veroorzaakt, in het vaccin wordt opgenomen.
Vaccins werken door het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) te â lerenâ hoe het zich tegen een ziekte moet verdedigen.
Celvapan bevat een virus, H5N1, dat geïnactiveerd 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
(gedood) is, zodat het geen ziekte meer kan verwekken.
Als er een pandemie uitbreekt, moet de virusstam in Celvapan vóór het gebruik ervan worden vervangen door de stam die de pandemie veroorzaakt.
Wanneer een persoon het vaccin krijgt toegediend, herkent het immuunsysteem het virus als 'lichaamsvreemd' en maakt het er antilichamen tegen aan.
Vanaf dat moment kan het immuunsysteem de antistoffen sneller aanmaken als het opnieuw aan het virus wordt blootgesteld.
Deze antistoffen spelen een rol bij bescherming tegen de ziekte.
De virussen die voor Celvapan worden gebruikt, worden in cellen van zoogdieren (zogenaamde Vero- cellen) gekweekt, in tegenstelling tot die van andere griepvaccins, die in kippeneieren worden gekweekt.
Hoe is Celvapan onderzocht?
De werking van Celvapan werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Aan de hoofdstudie met Celvapan deden 561 gezonde vrijwilligers mee, van wie 281 ouder dan 60 waren.
In de studie werd gekeken naar het vermogen van twee doses van 7,5 microgram Celvapan, met een tussenpoos van 21 dagen toegediend, om de aanmaak van antilichamen (de antigeniciteit) te activeren.
De belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid waren de concentraties antilichamen tegen het griepvirus in het bloed vóór vaccinatie, op de dag van de tweede injectie (dag 21) en 21 dagen na de tweede vaccinatie (dag 42).
Welke voordelen bleek Celvapan tijdens de studies te hebben?
Voordat een modelvaccin als een geschikt middel kan worden beschouwd, dient het op grond van criteria die zijn vastgelegd door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP), bij ten minste 70% van de mensen een concentratie antilichamen te vormen die bescherming biedt.
Uit het onderzoek bleek dat Celvapan een respons in de vorm van aanmaak van antilichamen opwekte die aan deze criteria voldeed.
21 dagen na de tweede injectie hadden 72% van de volwassenen onder de 60 (192 van 265) en 74% van degenen boven de 60 (200 van 270) concentraties antilichamen die hen tegen H5N1 zouden beschermen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Celvapan in?
De meest frequent voorkomende bijwerking van Celvapan (waargenomen bij meer dan 1 van de 10 gevaccineerden) is pijn op de injectieplaats.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Celvapan.
Celvapan mag niet worden gegeven aan personen die eerder een anafylactische reactie (een ernstige allergische reactie) hebben gehad op een van de bestanddelen van het vaccin, of op een van de stoffen waarvan sporen in het vaccin aanwezig zijn, zoals formaldehyde, benzonase of sucrose.
Als er echter een pandemie is uitgebroken, kan het raadzaam zijn om het vaccin wel aan deze patiënten toe te dienen, mits er faciliteiten beschikbaar zijn voor reanimatie.
Waarom is Celvapan goedgekeurd?
Het CHMP heeft geconcludeerd dat de voordelen van Celvapan voor de bescherming tegen griep in geval van een officieel erkende pandemie groter zijn dan de risicoâ s.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Celvapan.
Celvapan is goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat het niet mogelijk was volledige informatie over het toekomstige pandemievaccin te krijgen, omdat niet bekend is welke griepvirusstam een pandemie kan veroorzaken.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuwe beschikbare informatie beoordelen en deze samenvatting zo nodig laten bijwerken.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Celvapan?
Als zich een officieel erkende pandemie voordoet, zal de firma die Celvapan vervaardigt, de voor de griep verantwoordelijke virusstam aan het vaccin toevoegen.
Vervolgens zal de firma informatie verzamelen over de veiligheid en de werkzaamheid van het definitieve, ter bestrijding van de pandemie bedoelde vaccin, en dit ter beoordeling overleggen aan het CHMP.
2/3 Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Celvapan te waarborgen?
Als Celvapan tijdens een pandemie wordt gebruikt, zal de fabrikant van het middel tijdens het gebruik ervan informatie over de veiligheid van het vaccin verzamelen.
Hieronder valt informatie over de bijwerkingen en de veiligheid voor ouderen, zwangere vrouwen, patiënten met ernstige aandoeningen en personen die immuunsysteemproblemen hebben.
Overige informatie over Celvapan:
De Europese Commissie heeft op 04 maart 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Celvapan verleend aan de firma Baxter AG.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Celvapan.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2009.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedienings- weg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/08/506/001
Celvapan
7.5 micro- gram / 0.5 ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0.5 ml
20 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELVAPAN suspensie voor injectie Pandemisch griepvaccin (volledig virion, afgeleid van Verocellen, geïnactiveerd)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Griepvaccin bestaande uit volledig virion, geïnactiveerd met het antigen van de pandemische stam *:
A/Vietnam/1203/2004 (H5N1) per dosis van 0,5 ml
7,5 microgram * *
* gekweekt in Verocellen (continue cellijn van zoogdierlijke oorsprong) * * uitgedrukt in microgram hemagglutinine
Dit vaccin voldoet aan de aanbeveling van de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) en het besluit van de Europese Unie (EU) in geval van een pandemie.
Dit is een multidoseringscontainer.
Voor het aantal doses per injectieflacon, zie rubriek 6.5.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Het vaccin is een vaalwitte, opaalachtige, doorschijnende suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Profylaxe van griep in een officieel afgekondigde pandemische situatie.
Het pandemisch griepvaccin moet worden gebruikt volgens de officiële richtlijnen.
CELVAPAN is geëvalueerd bij volwassenen van 18 tot 59 jaar en bij volwassenen van 60 jaar en ouder.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen: eerste dosis van 0,5 ml op een gekozen datum.
Na een interval van ten minste 3 weken moet een tweede dosis van het vaccin worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de vaccinatiedosis en het vaccinatieschema van CELVAPAN bij personen jonger dan 18 jaar en personen met comorbiditeiten (bijvoorbeeld personen van wie het immuunsysteem wordt onderdrukt).
In een pandemische situatie wordt het vaccin bij deze populaties toegediend volgens nationale aanbevelingen.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1.
Immunisatie moet worden uitgevoerd via intramusculaire injectie in de deltaspier.
2 4.3 Contra-indicaties
Voorgeschiedenis van een anafylactische (d.w.z. levensbedreigende) reactie op een van de bestanddelen of sporen van residuen (zoals formaldehyde, benzonase, sucrose) van dit vaccin.
In een pandemische situatie kan het echter aangewezen zijn het vaccin toch te geven, op voorwaarde dat er in geval van nood onmiddellijk voorzieningen voor reanimatie beschikbaar zijn.
Zie rubriek 4.4.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden als dit vaccin wordt toegediend aan personen met een bekende overgevoeligheid (anders dan een anafylactische reactie) voor het (de) werkzame bestandde(e)l(en), een van de hulpstoffen of sporen van residuen zoals formaldehyde, benzonase of sucrose.
Net als geldt voor alle injecteerbare vaccins, moeten adequate medische behandeling en supervisie altijd direct beschikbaar zijn in geval van een zeldzame anafylactische reactie na toediening van het vaccin.
Als de pandemische situatie het toelaat, moet immunisatie worden uitgesteld bij patiënten met een ernstige, met koorts gepaard gaande ziekte of een acute infectie.
CELVAPAN mag in geen geval intravasculair worden toegediend.
Er zijn geen gegevens bekend over de werking van CELVAPAN bij subcutane toediening.
Daarom moeten beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de voordelen en mogelijke risicoâ s afwegen van een toediening van het vaccin aan personen met trombocytopenie of een bloedingsstoornis waarbij een intramusculaire injectie is gecontra-indiceerd, tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het risico op bloedingen.
De antistofrespons kan onvoldoende zijn bij patiënten met endogene of iatrogene immuunsuppressie.
Het is mogelijk dat niet bij alle gevaccineerden een beschermende respons wordt opgewekt (zie rubriek 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
CELVAPAN mag niet gelijktijdig met andere vaccins worden toegediend.
Als gelijktijdige toediening met een ander vaccin echter aangewezen is, moet immunisatie in verschillende ledematen worden uitgevoerd.
Er moet worden opgemerkt dat in dat geval de bijwerkingen kunnen verergeren.
CELVAPAN mag niet gelijktijdig met immuunglobuline worden toegediend.
Als directe bescherming echter noodzakelijk is, kan CELVAPAN gelijktijdig met normale of specifieke immuunglobuline worden toegediend.
De injecties van CELVAPAN en immuunglobuline moeten in dat geval in verschillende ledematen worden toegediend.
De immunologische respons kan verminderd zijn als de patiënt een immuunsuppressieve behandeling ondergaat.
Na vaccinatie tegen griep zijn valspositieve resultaten waargenomen bij serologische tests waarbij de ELISA-methode werd gebruikt om antistoffen tegen HIV-1, hepatitis C en vooral HTLV-1 op te sporen.
De Western-Blottechniek weerlegt deze resultaten.
De tijdelijke valspositieve reacties kunnen te wijten zijn aan de IgM-respons als gevolg van het vaccin.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
3 Gegevens over vaccinaties van zwangere vrouwen met interpandemische trivalente vaccins geven niet aan dat nadelige effecten voor de foetus en de moeder konden worden toegeschreven aan het vaccin.
Daarom wordt toediening van het pandemische griepvaccin aanbevolen voor zwangere vrouwen, ongeacht het stadium van de zwangerschap.
Het vaccin CELVAPAN mag worden gebruikt tijdens borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enkele bijwerkingen in rubriek 4.8 zoals duizeligheid en vertigo kunnen invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken waarbij 606 personen (326 van 18 tot 59 jaar en 280 van 60 jaar en ouder) het modelvaccin toegediend kregen (zie rubriek 5.1), zijn de volgende bijwerkingen door de onderzoeker beoordeeld als ten minste mogelijk gerelateerd aan het vaccin.
De meeste bijwerkingen waren licht van aard, van korte duur en kwalitatief vergelijkbaar met de bijwerkingen die optreden bij griepvaccins.
Vergeleken met de eerste dosis van het vaccin traden er na de tweede dosis minder bijwerkingen op.
De vaakst voorkomende bijwerking was pijn op de injectieplaats, die doorgaans licht van aard was.
De bijwerkingen zijn gerangschikt op basis van de volgende frequentiegroepen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100, < 1/10) Soms (⥠1/1000, < 1/100) Zelden (⥠1/10 000, < 1/1000) Zeer zelden (< 1/10 000) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Infecties en parasitaire aandoeningen U
Vaak: nasofaryngitis
Bloed- en lymfstelselaandoeningen U
Soms: lymfadenopathie
Psychische stoornissen U
Soms: slapeloosheid, rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen U
Vaak: hoofdpijn, duizeligheid Soms: slaperigheid, dysesthesie
Oogaandoeningen U
Soms: conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen U
Vaak: vertigo Soms: plots gehoorverlies
Bloedvataandoeningen U
Soms: hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen U
Vaak: faryngolaryngale pijn 4 Soms: dyspneu, hoesten, rhinorree, verstopte neus
Maag-darmstelselaandoeningen U
Soms: maag-darmklachten (zoals misselijkheid, braken, diarree en hoge buikpijn)
Huid- en onderhuidaandoeningen U
Vaak: hyperhidrose Soms: huiduitslag, jeuk
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen U
Vaak: artralgie, myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen U
Zeer vaak: pijn op de injectieplaats Vaak: koorts, koude rillingen, vermoeidheid, gevoel van onwel zijn, verharding, erytheem, zwelling en bloeding op de injectieplaats Soms: irritatie op de injectieplaats
- Postmarketingsurveillance
U
Voor griepvaccins van cellulaire oorsprong zijn nog geen gegevens uit postmarketingsurveillance beschikbaar.
Tijdens de postmarketingsurveillance van interpandemische, trivalente vaccins (afgeleid van eieren) zijn de volgende ernstige bijwerkingen gemeld:
Soms:
U U
Algemene huidreacties waaronder jeuk, urticaria en niet-specifieke huiduitslag.
Zelden:
U U
Neuralgie, paresthesie, convulsies, voorbijgaande trombocytopenie.
Er zijn allergische reacties gemeld, die in zeldzame gevallen hebben geleid tot shock.
Zeer zelden:
U U
Vasculitis met voorbijgaande nieraandoeningen.
Neurologische aandoeningen zoals encefalomyelitis, neuritis en het syndroom van Guillain-Barré.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: griepvaccins.
ATC-code:
J07BB01.
In deze rubriek wordt de klinische ervaring met modelvaccins beschreven na toediening van twee doses.
Modelvaccins bevatten griepantigenen die verschillen van de antigenen in de momenteel circulerende griepvirussen.
Deze antigenen kunnen worden beschouwd als nieuwe antigenen en simuleren een situatie waarin de doelpopulatie voor vaccinatie immunologisch naïef is.
Gegevens verkregen met het modelvaccin ondersteunen een vaccinatiestrategie die waarschijnlijk wordt gebruikt voor het pandemisch vaccin: gegevens over klinische immunogeniciteit, veiligheid en reactogeniciteit verkregen met modelvaccins zijn relevant voor de pandemische vaccins.
5 Immuunrespons tegen de vaccinstam in CELVAPAN (A/Vietnam/1203/2004) U
De immunogeniciteit van 7,5 µg CELVAPAN zonder adjuvans (stam A/Vietnam/1203/2004) is geëvalueerd in twee klinische onderzoeken bij volwassenen van 18 tot 59 jaar (n = 312) en bij volwassenen van 60 jaar en ouder (n = 272) volgens een vaccinatieschema op 0 en 21 dagen.
Na primaire vaccinatie waren de seroprotectiegraad, seroconversiegraad en seroconversiefactor voor anti-HA-antistoffen zoals gemeten door SRH (single radial haemolysis) bij volwassenen van 18 tot 59 jaar en bij volwassenen van 60 jaar en ouder als volgt:
SRH-test
18-59 jaar
60 jaar en ouder
21 dagen na
21 dagen na
eerste dosis
tweede dosis eerste dosis
tweede dosis
Seroprotectiegraad * Seroconversiegraad * * Seroconversiefactor * * *
55,5% 51,3% 3,7
65,4% 57,9% 62,1% 52,4% 4,8 3,6
67,7% 62,4% 4,6
* SRH-oppervlak ⥠25 mm² * * SRH-oppervlak ⥠25 mm² als referentiemonster negatief is of verhoging van 50% van SRH-oppervlak als referentiemonster > 4 mm² is * * * geometrisch gemiddelde verhoging
Na primaire vaccinatie waren het percentage personen met neutraliserende antistoftiters ⥠20, de seroconversiegraad en de seroconversiefactor zoals gemeten door een microneutralisatietest (MN) bij volwassenen van 18 tot 59 jaar en bij volwassenen van 60 jaar en ouder als volgt:
Microneutralisatietest
18-59 jaar
60 jaar en ouder
21 dagen na
21 dagen na
Seroneutralisatiegraad *
eerste dosis 49,4%
tweede dosis eerste dosis 73,0% 54,4%
tweede dosis 74,1%
Seroconversiegraad * * Seroconversiefactor * * * * MN-titer ⥠20
39,1% 3,4
61,9% 14,3% 4,7 2,1
26,7% 2,8
* * ⥠viervoudige verhoging van MN-titer * * * geometrisch gemiddelde verhoging
Kruisreactieve immuunrespons tegen verwante H5N1-stammen U
In het fase 3-onderzoek bij volwassenen (n = 265) en oudere personen (n = 270) was het percentage personen met kruisneutraliserende antistoffen zoals gemeten door MN (titer ⥠20) na toediening van het vaccin met de stam A/Vietnam/1203/2004 als volgt:
18-59 jaar
60 jaar en ouder
Dag 42a
Dag
180 Dag 42a
Dag 180
Getest tegen
Stam A/Indonesia/05/2005
Seroneutralisatiegraad * * MN-titer ⥠20 a
35,1%
14,4%
54,8%
28,0%
21 dagen na de tweede dosis
In een dosisbepalend onderzoek bij volwassenen van 18 tot 45 jaar naar verschillende dosisniveaus van het vaccin met en zonder adjuvans (stam A/Vietnam/1203/2004) waren het percentage personen 6 met neutraliserende antistoftiters ⥠20, de seroconversiegraad en de seroconversiefactor voor kruisneutraliserende antistoffen zoals gemeten door MN bij personen die 7,5 μ g van het vaccin zonder adjuvans kregen toegediend (n = 42), als volgt:
Getest tegen
Stam A/Indonesia/05/2005
Dag 42a
Dag 180
Seroneutralisatiegraad * Seroconversiegraad * * Seroconversiefactor * * * * MN-titer ⥠20
45,2% 31,0% 3,2
33,3% 21,4% 2,5
* * ⥠viervoudige verhoging van MN-titer * * * geometrisch gemiddelde verhoging a 21 dagen na de tweede dosis
Persistentie van antistoffen en boostervaccinatie met homologe en heterologe vaccinstammen U
De persistentie van antistoffen na vaccinatie met 7,5 µg CELVAPAN zonder adjuvans (stam A/Vietnam/1203/2004) is geëvalueerd in twee klinische onderzoeken bij volwassenen van 18 tot 59 jaar (n = 285) en in één klinisch onderzoek bij volwassenen van 60 jaar en ouder (n = 258) tot maximaal 6 maanden na het begin van de primaire vaccinatie.
De resultaten wijzen op een algemene afname van de hoeveelheid antistoffen na verloop van tijd.
Er zijn nog geen gegevens beschikbaar over latere tijdstippen (12 en 24 maanden).
Seroprotectiegraad * /
18-59 jaar
60 jaar en ouder
Seroneutralisatiegraad * *
SRH-test
MN-test SRH-test
MN-test
Maand 6
28,1%
37,9% 26,7%
40,5%
* SRH-oppervlak ⥠25 mm² * * MN-titer ⥠20
Tot op heden is een boostervaccinatie met homologe en heterologe vaccinstammen toegediend in het fase 3-onderzoek 6 maanden na primaire vaccinatie met twee doses van het vaccin met de stam A/Vietnam/1203/2004.
Voor de boostervaccinatie is onderzoek verricht naar twee dosisniveaus (3,75 µg en 7,5 µg) van zowel het vaccin met de stam A/Vietnam/1203/2004 als het vaccin met de stam A/Indonesia/05/2005.
In SRH-tests tegen de homologe vaccinstam (A/Vietnam/1203/2004) zijn 21 dagen na een boostervaccinatie met 7,5 μ g van het vaccin met de stam A/Vietnam seroprotectieve titers waargenomen bij 65,5% van de personen van 18 tot 59 jaar en bij 59,4% van de personen van 60 jaar en ouder.
Bij 69,0% van de personen van 18 tot 59 jaar en bij 40,6% van de personen van 60 jaar en ouder is 21 dagen na een boostervaccinatie met 7,5 μ g van het vaccin met de stam A/Indonesia/05/2005 een kruisreactieve respons tegen de stam A/Vietnam waargenomen.
Antistofresponsen zoals gemeten door MN waren 21 dagen na de boostervaccinatie doorgaans iets hoger met het vaccin met de stam A/Indonesia/05/2005 dan met het vaccin met de stam A/Vietnam/1203/2004.
De seroneutralisatiegraad (MN-titer ⥠20) was 21 dagen na een boostervaccinatie met 7,5 µg van de vaccins met stammen A/Vietnam en A/Indonesia, waarbij zowel tegen de homologe als heterologe stammen werd getest, als volgt:
Booster na 6 maanden
18-59 jaar
60 jaar en ouder
Vaccinatie met 7,5 µg van de stam A/Vietnam Getest tegen Seroneutralisatiegraad *
A/Vietnam 86,2%
A/Indonesia A/Vietnam 65,5% 64,5%
A/Indonesia 54,8%
Vaccinatie met 7,5 µg van de stam A/Indonesia
7 Seroneutralisatiegraad * * MN-titer ⥠1/20
86,2%
93,1%
65,6%
71,9%
In een ander onderzoek kregen personen van 18 tot 45 jaar een boostervaccinatie met 7,5 μ g van het vaccin met de heterologe stam A/Indonesia/05/2005 nadat zij 12 tot 15 maanden eerder een initiële priming van twee doseringen met verschillende dosisniveaus van het vaccin met en zonder adjuvans (stam A/Vietnam/1203/2004) toegediend hadden gekregen.
Bij personen die voor de primaire vaccinatie 7,5 μ g van het vaccin zonder adjuvans kregen (n = 12), was de seroprotectiegraad zoals gemeten door SRH 21 dagen na de boostervaccinatie 66,7% en 83,3%.
Bij 100% en 91,7% van deze personen zijn neutraliserende antistoftiters ⥠20 aangetroffen toen zij werden getest tegen respectievelijk de homologe stam A/Indonesia en de heterologe stam A/Vietnam.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over personen jonger dan 18 jaar.
Gegevens uit niet-klinische onderzoeken U
De beschermende werkzaamheid van CELVAPAN tegen morbiditeit en mortaliteit na infectie met dodelijke doses van het uiterst pathogene vogelgriepvirus H5N1 is niet-klinisch onderzocht in een challenge-testmodel met fretten.
Er zijn twee onderzoeken verricht met de vaccins H5N1 A/Vietnam/1203/2004 en A/Indonesia/05/2005.
In één onderzoek zijn zestien fretten verdeeld in twee cohorten en op dag 0 en 21 gevaccineerd met 7,5 µg van het vaccin A/Vietnam/1203/2004 of met een placebo.
Alle fretten kregen op dag 35 als challenge intranasaal een hoge dosis van de uiterst dodelijke H5N1-virusstam A/Vietnam/1203/2004 en zijn daarna gedurende 14 dagen gevolgd.
Bij de fretten die 7,5 µg van het vaccin A/Vietnam/1203/2004 toegediend hadden gekregen, is een hoge seroconversiegraad waargenomen.
Het vaccin A/Vietnam/1203/2004 gaf bescherming tegen een homologe challenge.
Dat bleek uit 100% overleving, minder gewichtsverlies, een minder duidelijke en kortere temperatuursverhoging, een minder duidelijke verlaging van het aantal lymfocyten, en minder ontstekingen en necrose in de hersenen en het reukorgaan in de gevaccineerde cohort in vergelijking met de controlecohort.
Alle dieren in de controlecohort overleden aan de infectie.
In een tweede onderzoek zijn zesenzestig fretten verdeeld in zes cohorten van elf fretten.
Deze dieren zijn op dag 0 en 21 geïmmuniseerd met 3,75 µg of 7,5 µg van het Indonesiavaccin of met een placebo.
De fretten kregen op dag 35 als challenge intranasaal een hoge dosis van het clade 2-H5N1-virus A/Indonesia/05/2005 of het clade 1-H5N1-virus A/Vietnam/1203/2004 en zijn daarna gedurende 14 dagen gevolgd.
Het vaccin A/lndonesia/05/2005 bleek effectief te zijn met 100% overleving, lagere incidentie van koorts, minder gewichtsverlies, lagere virusbelasting en minder hematologische veranderingen (leukopenie en lymfopenie) in de gevaccineerde cohorten na een homologe challenge.
Het vaccin A/lndonesia/05/2005 bleek eveneens effectief te zijn tegen een heterologe challenge, waarbij in de gevaccineerde cohorten een dosisafhankelijke overleving werd waargenomen in vergelijking met de controlecohort.
Zoals bij de homologe challenge, heeft vaccinatie tegen een heterologe challenge geleid tot een lagere virusbelasting en minder hematologische veranderingen (leukopenie) die verband houden met een uiterst pathogene vogelgriepinfectie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Niet van toepassing.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Tijdens niet-klinische onderzoeken zijn veranderingen in leverenzymen en calciumconcentraties aangetoond in onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering in ratten.
Dergelijke veranderingen in de leverfunctie zijn tot op heden niet waargenomen in klinische onderzoeken bij mensen.
Veranderingen in het calciummetabolisme zijn niet onderzocht in klinische onderzoeken bij mensen.
8 Er zijn tot op heden geen gegevens uit niet-klinische onderzoeken beschikbaar over reproductie en ontwikkeling.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Trometamol Natriumchloride Water voor injecties Polysorbaat 80
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
1 jaar.
Na eerste opening moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij kamertemperatuur.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Eén verpakking met 20 multidoseringsinjectieflacons (type I-glas) met 5 ml suspensie (10 doses van 0,5 ml) met stop (broombutylrubber).
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het vaccin moet vóór gebruik op kamertemperatuur worden gebracht.
Schudden vóór gebruik.
Elke vaccindosis van 0,5 ml wordt in een injectiespuit opgezogen.
Alle ongebruikte vaccins en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Wenen Oostenrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
9 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
HU
UH
10 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
11 A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzame bestanddeel U
Baxter BioScience s.r.o.
Jevany Bohumil 138 CZ-281 63 Kostelec nad Cernymi lesy Tsjechië
Baxter AG Uferstrasse 15 2304 Orth/Donau Oostenrijk
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte U
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Wenen Oostenrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
CELVAPAN kan uitsluitend op de markt worden gebracht wanneer er een officiële verklaring van de U
WHO/EU is voor een grieppandemie, op voorwaarde dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van CELVAPAN de officieel verklaarde pandemische stam in acht neemt.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie V01 (juni 2006) van module 1.8.1. op het aanvraagformulier van de vergunning voor het in de handel brengen, van kracht is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich tot uitvoering van het onderzoek en de aanvullende farmacovigilantieactiviteiten in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie RMP V 2.0 (14 augustus 2008) van het risicomanagementplan (RMP) van module 1.8.2. op het aanvraagformulier van de vergunning voor het in de handel brengen en verdere herzieningen van het RMP, zoals overeengekomen door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP).
12 Volgens de CHMP-richtlijn betreffende risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik moet het herziene RMP op hetzelfde tijdstip worden ingediend als het volgende periodiek bijgewerkte veiligheidsverslag (PSUR).
Bovendien moet een herzien RMP worden ingediend: ⢠wanneer nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige risicobeperkende activiteiten. ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal bereikt is (op het gebied van farmacovigilantie of risicobeperking). ⢠op verzoek van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA).
PSURâ s PSUR-indiening tijden de grieppandemie:
Tijdens een pandemische situatie zal de frequentie van indiening van periodiek bijgewerkte veiligheidsverslagen, zoals gespecificeerd in Artikel 24 van Verordening (EG) Nr.
726/2004, niet voldoende zijn voor de veiligheidscontrole van een pandemisch vaccin waarvoor gedurende een korte periode hoge niveaus van blootstelling verwacht worden.
Een dergelijke situatie vereist een snelle melding van veiligheidsinformatie die grote gevolgen kan hebben voor de risico-batenanalyse tijdens een pandemie.
Een directe analyse van de cumulatieve veiligheidsinformatie, rekening houdend met de mate van blootstelling, is cruciaal voor de wetgevende besluitvorming en de bescherming van de te vaccineren populatie.
Bovendien kunnen tijdens een pandemie de vereiste middelen voor een diepte-evaluatie van periodiek bijgewerkte veiligheidsverslagen in het format zoals beschreven in Volume 9a van de Rules Governing Medicinal Products in the European Union niet voldoende zijn voor een snelle identificatie van een nieuw veiligheidsprobleem.
Zodra er een officiële pandemie is (Fase 6 van het Global Influenza Preparedness Plan van de WHO) en het pandemische vaccin gebruikt wordt, moet de houder van de vergunning voor het in de handel brengen bijgevolg periodiek bijgewerkte veiligheidsverslagen indienen in het volgende format en met de volgende frequentie:
Frequentie van indiening
- De klok start op de eerste maandag na transport van het eerste lot van het vaccin.
- Het eerste data-lockpoint is 14 dagen later.
- Het rapport wordt uiterlijk op dag 22 ingediend (d.w.z. de volgende maandag).
- De rapportering vindt tweewekelijks plaats gedurende de eerste 3 maanden van de
pandemie.
- De periodiciteit wordt met intervallen van 3 maanden beoordeeld door de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen en de (co-)rapporteur.
Format Het rapport moet de volgende tabellen met verzamelde gegevens bevatten waarbij de overeengekomen templates gebruikt worden:
1.
Fatale en/of levensbedreigende reacties â voor elke voorkeursterm, inclusief de hoeveelheid fatale meldingen.
2.
Bijwerkingen van specifiek belang (voorkeurstermen).
3.
Ernstige onverwachte reacties (voorkeurstermen).
4.
Alle voorvallen die opgetreden zijn in de volgende leeftijdsgroepen:
6-23 maanden, 2- 8 jaar, 8-17 jaar, 18-60 jaar, > 60 jaar.
Alle voorvallen die opgetreden zijn bij zwangere vrouwen.
13 5.
Alle voorvallen die gemeld zijn bij patiënten die in de database opgenomen zijn op het moment van de data-lockpoint.
6.
Een cumulatief overzicht van alle gemelde voorvallen tijdens de periode, gestratificeerd naar type melder (patiënt of beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg), ernst, mate waarin het voorval te verwachten is, en of de voorvallen al dan niet spontaan zijn.
Bij de presentatie van de gegevens moeten de volgende aanbevelingen in acht worden genomen:
- Ernstige, verwachte reacties worden geëvalueerd door de houder van de vergunning
voor het in de handel brengen als onderdeel van hun signaaldetectieprocedures en maakt alleen deel uit van het rapport in geval van een probleem of reden tot zorg.
- Alle tabellen moeten gebaseerd zijn op het aantal voorvallen (voorgesteld op het niveau
van de voorkeurstermen, gerangschikt volgens de systeemorgaanklasse) en niet op het aantal gevallen.
- Tabellen 1 tot 4 zijn uitsluitend gebaseerd op voorvallen die gemeld zijn door
beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg.
- In tabellen 1 tot 5 worden aantallen vermeld voor voorvallen die ontvangen zijn tijdens
de rapporteringsperiode, alsook cumulatieve aantallen.
- Alle tabellen zijn gebaseerd op generieke en niet-productspecifieke gegevens.
Productspecifieke gegevens kunnen worden geëvalueerd tijdens de signaalwork-up.
- Linelistings zijn niet vereist â indien nodig, kunnen die worden verstrekt in
signaalevaluatierapporten.
Er moet ook een korte samenvatting worden gegeven met de periodiek bijgewerkte veiligheidsverslagen, waarin elk gebied van zorg moet worden aangegeven, de prioriteit moet worden bepaald van de signaalwork-up (bij meerdere signalen) en de geschikte tijdslijnen voor de indiening van een volledig signaalevaluatierapport moeten worden gegeven.
Alle signaalevaluatierapporten moeten worden bezorgd, inclusief de rapporten die daarna niet geïdentificeerd zijn als signalen.
Een samenvatting van de distributie van het vaccin moet worden toegevoegd en gegevens moeten worden verstrekt over het aantal doses van het vaccin dat gedistribueerd is in:
i) EU-lidstaten gedurende de rapporteringsperiode per lotnummer, ii) EU-lidstaten cumulatief en iii) de rest van de wereld.
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig Artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zoals aangepast, wordt de officiële partijvrijgifte uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
14 C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn afronden.
De resultaten hiervan vormen de basis van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten-risicoverhouding na de officiële pandemie.
Gebied Klinisch
Beschrijving Tijdens de pandemie zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen gegevens verzamelen over de klinische veiligheid en werkzaamheid van het pandemische vaccin en deze ter informatie indienen bij het CHMP voor evaluatie.
Vervaldatum Afhankelijk van en na implementatie van het vaccin wanneer de eerste pandemie plaatsvindt.
Farmacovigilantie
Tijdens de pandemie zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen een prospectief cohortonderzoek uitvoeren, zoals opgenomen in het farmacovigilantieplan.
Afhankelijk van en na implementatie van het vaccin wanneer de eerste pandemie plaatsvindt.
15 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
16 A.
ETIKETTERING
17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELVAPAN suspensie voor injectie Pandemisch griepvaccin (volledig virion, afgeleid van Verocellen, geïnactiveerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Griepvaccin bestaande uit volledig virus, geïnactiveerd met het antigen van de pandemische stam *:
A/Vietnam/1203/2004 (H5N1)
7,5 microgram * *
per dosis van 0,5 ml
* gekweekt in Verocellen (continue cellijn van zoogdierlijke oorsprong) * * uitgedrukt in microgram hemagglutinine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Trometamol, natriumchloride, water voor injecties, polysorbaat 80
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie.
20 multidoseringsinjectieflacons (10 doses per injectieflacon â 0,5 ml per dosis)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intramusculair gebruik.
Het vaccin moet vóór gebruik op kamertemperatuur worden gebracht.
Schudden vóór gebruik.
Na eerste opening moet de injectieflacon binnen maximaal 3 uur worden gebruikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet intravasculair injecteren.
18 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Wenen Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET VOOR INJECTIEFLACON MET 10 DOSES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
CELVAPAN suspensie voor injectie Pandemisch griepvaccin (volledig virus, afgeleid van Verocellen, geïnactiveerd) IM
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Schudden vóór gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Multidoseringsinjectieflacon (10 doses van 0,5 ml per injectieflacon)
6.
OVERIGE
Na eerste opening moet de injectieflacon binnen maximaal 3 uur worden gebruikt.
BAXTER AG A-1221 Wenen Oostenrijk
20 B.
BIJSLUITER
21 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CELVAPAN suspensie voor injectie Pandemisch griepvaccin (volledig virion, afgeleid van Verocellen, geïnactiveerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u dit vaccin krijgt toegediend.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit vaccin is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit vaccin niet door aan anderen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter U
1.
Wat is CELVAPAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CELVAPAN krijgt toegediend 3.
Hoe wordt CELVAPAN toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CELVAPAN 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CELVAPAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
CELVAPAN is een vaccin dat wordt toegediend aan volwassenen van 18 jaar en ouder.
Het wordt gebruikt om griep te voorkomen als officieel bekend is gemaakt dat er sprake is van een pandemie.
Een pandemische griep is een vorm van griep die één keer per enkele decennia optreedt en zich snel verspreidt, waardoor de meeste landen en gebieden over de hele wereld besmet raken.
De verschijnselen (tekenen) van een pandemische griep zijn vergelijkbaar met die van een â gewoneâ griep, maar meestal ernstiger van aard.
Het vaccin werkt door het lichaam te helpen zijn eigen antistoffen aan te maken die tegen de ziekte beschermen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CELVAPAN KRIJGT TOEGEDIEND
Gebruik CELVAPAN niet:
⢠als u eerder een ernstige (d.w.z. levensbedreigende) allergische reactie heeft gehad op CELVAPAN. ⢠als u allergisch bent voor een van de bestanddelen of sporen van residuen (formaldehyde, benzonase, sucrose) van het vaccin.
Het werkzame bestanddeel en de andere bestanddelen van CELVAPAN vindt u in rubriek 6 aan het einde van de bijsluiter.
Tekenen van een allergische reactie kunnen zijn: jeukende huiduitslag, kortademigheid en opzwellen van het gezicht of de tong.
In een pandemische situatie kan uw arts u echter vaccinatie aanbevelen.
Wees extra voorzichtig met CELVAPAN:
Vertel uw arts vóór vaccinatie: ⢠als u een ernstige infectie heeft die gepaard gaat met een hoge lichaamstemperatuur (meer dan 38°C).
In dat geval wordt uw vaccinatie doorgaans uitgesteld totdat u zich weer beter voelt.
Een lichte infectie zoals een verkoudheid mag geen probleem zijn, maar uw arts beslist in dit geval of u al dan niet met CELVAPAN wordt gevaccineerd.
22 ⢠als uw afweersysteem minder goed werkt (door bijvoorbeeld een immuniteitsonderdrukkende behandeling zoals een behandeling met corticosteroïden of chemotherapie bij kanker). ⢠als u een bloedtest laat doen om tekenen van een infectie met bepaalde virussen op te sporen.
In de eerste weken na vaccinatie met CELVAPAN kunnen deze tests onjuiste resultaten geven.
Vertel de arts die deze tests aanvraagt, dat u recentelijk bent gevaccineerd met CELVAPAN. ⢠als u een bloedingsprobleem heeft of snel blauwe plekken krijgt.
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van CELVAPAN bij personen jonger dan 18 jaar.
In geval van een pandemie worden de nationale aanbevelingen gevolgd.
Gebruik met andere geneesmiddelen: ⢠Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vertel uw arts ook als u recentelijk een ander vaccin toegediend heeft gekregen. ⢠CELVAPAN mag niet gelijktijdig met andere vaccins worden toegediend.
Als dit echter niet kan worden voorkomen, moet het andere vaccin in de andere ledemaat worden geïnjecteerd.
Denk eraan dat in dat geval de bijwerkingen kunnen verergeren. ⢠Als u geneesmiddelen gebruikt die de immuniteit tegen infecties verminderen of als u een andere behandeling ondergaat die het afweersysteem beïnvloedt (zoals radiotherapie), mag CELVAPAN wel worden toegediend, maar is uw respons op het vaccin mogelijk slecht. ⢠CELVAPAN mag niet gelijktijdig met immuunglobulinen worden toegediend.
Als dit echter niet kan worden voorkomen, moeten de immuunglobulinen in de andere ledemaat worden geïnjecteerd.
Zwangerschap en borstvoeding
Vertel uw arts als u zwanger bent of denkt te zijn, als u zwanger wilt worden of als u borstvoeding geeft.
Uw arts beslist of u CELVAPAN krijgt toegediend.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Door CELVAPAN kunt u duizelig of misselijk worden, wat invloed kan hebben op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT CELVAPAN TOEGEDIEND
Volwassenen van 18 jaar en ouder krijgen twee injecties CELVAPAN.
De termijn tussen de eerste en de tweede injectie moet ten minste drie weken zijn.
CELVAPAN wordt toegediend als injectie in een spier (meestal in de bovenarm).
Het vaccin mag nooit in een bloedvat worden ingespoten.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan CELVAPAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Tijdens klinische onderzoeken met CELVAPAN waren de meeste bijwerkingen licht van aard en van korte duur.
De bijwerkingen zijn doorgaans vergelijkbaar met die van een griepvaccin.
In vergelijking met de eerste vaccinatie had de tweede vaccinatie minder bijwerkingen.
De vaakst voorkomende bijwerking was pijn op de injectieplaats, die doorgaans licht van aard was.
23 De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinische onderzoeken gemeld.
De frequentie van de onderstaande mogelijke bijwerkingen zijn gerangschikt op basis van de volgende conventie: zeer vaak (bij meer dan 1 op 10 personen) vaak (bij 1 tot 10 op 100 personen) soms (bij 1 tot 10 op 1000 personen) zelden (bij 1 tot 10 op 10 000 personen) zeer zelden (bij minder dan 1 op 10 000 personen) niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak:
U U
⢠pijn op de injectieplaats.
Vaak:
U U
⢠loopneus en zere keel; ⢠hoofdpijn, duizeligheid, vertigo (bewegingsziekte); ⢠meer zweten dan gebruikelijk; ⢠gewrichtspijn of spierpijn; ⢠koude rillingen, vermoeidheid (gevoel van vermoeidheid), gevoel van onwel zijn (algemeen gevoel van onbehagen), koorts; ⢠verharding van weefsel, roodheid, zwelling of blauwe plek op de injectieplaats.
Soms:
U U
⢠gezwollen klieren; ⢠slapeloosheid (slaapproblemen), rusteloosheid; ⢠verminderde beleving van aanraking, pijn, warm en koud gevoel, slaperigheid; ⢠conjunctivitis (oogontsteking); ⢠plots gehoorverlies; ⢠verlaagde bloeddruk; ⢠kortademigheid, hoesten, verstopte neus; ⢠misselijkheid, braken, diarree, maagpijn; ⢠huiduitslag, jeuk; ⢠irritatie op de injectieplaats.
Andere bijwerkingen die opgetreden zijn in de dagen of weken na vaccinatie met griepvaccins, zijn onder meer:
Soms:
U U
⢠algemene huidreacties zoals jeuk, netelroos of huiduitslag.
Zelden:
U U
⢠zenuwpijn (neuralgie); ⢠tintelingen en gevoelloosheid; ⢠toevallen; ⢠tijdelijk laag aantal bloedplaatjes; ⢠allergische reacties, in zeldzame gevallen leidend tot shock (gevaarlijke daling van de bloeddruk die, indien onbehandeld, kan leiden tot collaps, coma en overlijden).
Zeer zelden:
U U
⢠ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) met nierproblemen van voorbijgaande aard; ⢠ontsteking van de hersenen en het ruggenmerg (encefalomyelitis); ⢠tijdelijke ontsteking van de zenuwen die pijn, algemene zwakte en verlamming in de ledematen veroorzaakt en zich vaak uitbreidt naar de borst en het gezicht.
24 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CELVAPAN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik CELVAPAN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
Na eerste opening moet de injectieflacon binnen maximaal 3 uur worden gebruikt.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CELVAPAN
Werkzaam bestanddeel:
U
Griepvaccin bestaande uit volledig virion, geïnactiveerd met het antigen van de pandemische stam *:
A/Vietnam/1203/2004 (H5N1)
7,5 microgram * *
per dosis van 0,5 ml
* gekweekt in Verocellen (continue cellijn van zoogdierlijke oorsprong) * * hemagglutinine
De andere bestanddelen zijn: trometamol, natriumchloride, water voor injecties en polysorbaat 80.
Hoe ziet CELVAPAN eruit en wat is de inhoud van de verpakking
CELVAPAN is een vaalwitte, opaalachtige, doorschijnende vloeistof.
Eén verpakking CELVAPAN bevat 20 multidoseringsinjectieflacons met 5 ml suspensie voor injectie voor 10 doses.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Wenen Oostenrijk
Fabrikant:
Baxter AG Uferstrasse 15 A-2304 Orth/Donau Oostenrijk
25 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de onderstaande lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐакÑÑÐµÑ ÐÐ Ñл.
РаÑо ÐимÑев 4 СоÑÐ¸Ñ 1000 Ñел.: + 359 2 9808482
Magyarország Baxter Hungary Kft Alkotás u.
53.
D torony V. em.
H-1123 Budapest Tel.: +361 202 19 80
Ä eská republika Baxter Czech spol.s.r.o.
Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel.: +420 225774111
Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel.: + 44 1635 206345
Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: + 45 48 16 64 00
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: + 31 30 2488911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel: + 49 6221 397-0
Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: + 47 22 58 4800
Eesti AS Oriola Kungla 2 EE-76505 Saue Tel.: + 372 6 515 100
Ãsterreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβ er Hauptstraβ e 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43 1 71120 0
Îλλάδα Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Polska Baxter Polska Sp. z o.o. ul.
Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: + 48 22 4883 777
España Baxter S.L.
Pouet de Camilo, 2 E- 46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel: + 34 96 2722800
Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, EdifÃcio 10 P-2710-089 Sintra Tel: + 351 21 925 25 00
26 France Baxter Avenue Louis Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél: + 33 1 3461 5050
România FARMACEUTICA REMEDIA SA Str.
Octavian 42 sector 3 031232 BucureÅ ti-RO Tel.: + 40-21-321 01 90
Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel: + 353 1 2065500
Slovenija Baxter AG Podruž nica Ljubljana Ž elezna cesta 14 SI-1000 Ljubljana Tel.: + 386 1 420 16 80
Ãsland Lyfjaver ehf.
Suðurlandsbraut 22 IS-108 ReykjavÃk SÃmi: + 354 533 6100
Slovenská republika Baxter AG, o. z.
Dúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel: + 421 2 59418455
Italia Baxter S.p.A.
Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: + 39 06 324911
Suomi/Finland Baxter Oy PL 270 Valimotie 15 A FIN-00381 Helsinki Puh/Tel: + 358 9 8621111
ÎÏÏÏÎ¿Ï Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Tel.:
30-210-99 87 000
Sverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel: + 46 8 6326400
Latvija Baxter AG Latvijas filiÄ le Dzelzavas iela 117 LV 1021 RĪ GA Tel.: +371 67784784
United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel: + 44 1635 206345
Lietuva UAB TAMRO atstovybÄ S.
Ž ukausko g.
29-1 LT-09129 Vilnius Tel.: + 370 5 269 16 91
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
27 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Vóór toediening moet het vaccin op kamertemperatuur worden gebracht en de injectieflacon goed worden geschud.
Na eerste opening moet de injectieflacon binnen maximaal 3 uur worden gebruikt.
Elke vaccindosis van 0,5 ml wordt in een injectiespuit opgezogen.
Het vaccin mag niet intravasculair worden toegediend.
Alle ongebruikte vaccins en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
28
| human medication | celvapan |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/796
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CEPLENE
EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Ceplene?
Ceplene is een oplossing voor injectie die de werkzame stof histaminedihydrochloride (0,5 mg/0,5 ml) bevat.
Wanneer wordt Ceplene voorgeschreven?
Ceplene wordt gebruikt in combinatie met interleukine-2 (een middel tegen kanker) als onderhoudsbehandeling bij volwassenen met acute myeloïde leukemie (AML), een type kanker dat de witte bloedcellen aantast.
Het middel wordt gebruikt tijdens de eerste â remissieâ van een patiënt (een periode zonder verschijnselen van de ziekte na de eerste behandelkuur).
De werkzaamheid van Ceplene is bij patiënten ouder dan 60 jaar niet volledig aangetoond.
Aangezien het aantal patiënten met AML klein is, wordt de ziekte als â zeldzaamâ beschouwd, en werd Ceplene op 11 april 2005 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Ceplene gebruikt?
Ceplene wordt toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van AML.
De aanbevolen dosis Ceplene is tweemaal daags een injectie van 0,5 mg onder de huid, één tot drie minuten na toediening van een injectie met interleukine-2.
Ceplene en interleukine-2 worden in 10 behandelingscycli toegediend.
De eerste drie cycli bestaan uit een drie weken durende behandeling, gevolgd door een rustperiode van drie weken.
De volgende zeven cycli bestaan uit een drie weken durende behandeling, gevolgd door een rustperiode van zes weken.
Wanneer Ceplene voor het eerst wordt toegediend, moeten de bloeddruk, hartslagfrequentie en longfunctie van de patiënt worden gecontroleerd.
Afhankelijk van de respons van de patiënt op de behandeling en van de bijwerkingen, kan de behandeling worden opgeschort of de dosis worden aangepast.
Elke Ceplene-injectie moet langzaam worden toegediend in vijf tot vijftien minuten, op een andere toedieningsplaats dan de interleukine-2-injectie, en bij voorkeur in het bovenbeen of de buik.
Zodra voldoende met patiënten is geoefend, kunnen ze zichzelf de injectie toedienen.
Ceplene moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met ernstige nierproblemen of matige tot ernstige leverproblemen.
Ceplene wordt afgeraden voor toepassing bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege het gebrek aan informatie over de veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Ceplene?
De werkzame stof in Ceplene, histaminedihydrochloride, is een immunomodulator.
Dit wil zeggen dat het de werking beïnvloedt van het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam).
Histamine is een van nature in het lichaam voorkomende stof die een rol speelt bij een groot aantal processen.
Bij de behandeling van AML zou het de cellen van het afweersysteem beschermen tegen beschadiging.
Dit verbetert de werkzaamheid van interleukine-2, een geneesmiddel dat het afweersysteem stimuleert om kwaadaardige cellen aan te vallen.
Wanneer Ceplene in combinatie met interleukine-2 wordt toegediend, helpt het het afweersysteem de leukemiecellen te doden, die tijdens remissie mogelijk in het lichaam zijn achtergebleven.
Hierdoor kan het langer duren voor de AML terugkomt.
Hoe is Ceplene onderzocht?
De werking van Ceplene werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Aangezien histamine een bekende stof is, heeft de firma ook gegevens afkomstig uit gepubliceerde literatuur overgelegd.
De werkzaamheid van Ceplene is onderzocht in één hoofdonderzoek met 320 volwassenen met AML in remissie na behandeling tegen leukemie.
Ceplene werd toegediend in combinatie met interleukine-2 en vergeleken met niet behandelen.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de tijdsduur tot de ziekte terugkwam of de patiënt overleed.
Welke voordelen bleek Ceplene tijdens de studies te hebben?
De combinatie van Ceplene en interleukine-2 was werkzamer dan geen behandeling wat betreft verlenging van de tijd tot AML terugkwam of de patiënt overleed: bij de patiënten in hun eerste complete remissie nam de gemiddelde ziektevrije periode toe van 291 dagen zonder behandeling tot 450 dagen na behandeling met Ceplene en interleukine-2.
Bij patiënten in de tweede of latere remissie werd geen effect van Ceplene en interleukine-2 waargenomen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Ceplene in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Ceplene (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn eosinofilie (een toename van het aantal eosinofielen, een type witte bloedcel), trombocytopenie (lage aantallen bloedplaatjes), hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie (een bittere of vreemde smaak in de mond), tachycardie (snelle hartslag), blozen, hypotensie (lage bloeddruk), hoesten, dyspneu (kortademigheid), misselijkheid, dyspepsie (maag- en darmproblemen), diarree, huiduitslag, artralgie (gewrichtspijn), myalgie (spierpijn), pyrexie (koorts), koude rillingen, vermoeidheid, griepachtige verschijnselen, het warm hebben en een reactie op de plaats van de injectie (roodheid, bloeduitstorting, pijn en ontsteking).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Ceplene.
Ceplene mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor histaminedihydrochloride of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige hartproblemen of bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Ook mag het niet worden gebruikt bij patiënten die een beenmergtransplantaat van een donor hebben gekregen of die steroïden (om ontsteking te verminderen of te voorkomen), clonidine (om hoge bloeddruk te verlagen) of histamineblokkers (H2-blokkers, voor de behandeling van maagzweren, maag- en darmproblemen of brandend maagzuur) gebruiken.
Waarom is Ceplene goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Ceplene groter zijn dan de risicoâ s als onderhoudsbehandeling bij volwassenen met AML bij toepassing in combinatie met interleukine-2.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Ceplene.
Ceplene is goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat het niet mogelijk was volledige informatie over Ceplene te krijgen, daar de ziekte weinig voorkomt.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuw beschikbare informatie beoordelen en deze samenvatting zo nodig laten bijwerken.
2/3 Welke informatie wordt nog verwacht voor Ceplene?
De firma zal verder onderzoek uitvoeren voor nadere bestudering van de werkzaamheid van de combinatie van Ceplene en interleukine-2 en hoe deze combinatie werkt.
Overige informatie over Ceplene:
De Europese Commissie heeft op 7 oktober 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Ceplene verleend aan de firma EpiCept GmbH.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen over Ceplene.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Ceplene.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningswijze
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/08/477/001
Ceplene
0,5mg/0,5ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
0,5ml (1mg/ml)
14 Injectieflacons
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ceplene 0,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een injectieflacon met 0,5 ml oplossing bevat 0,5 mg histaminedihydrochloride.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Onderhoudstherapie met Ceplene is geïndiceerd voor volwassen patiënten met acute myeloïde leukemie in eerste remissie, die concomitant met interleukine-2 (IL-2) worden behandeld.
De werkzaamheid van Ceplene is bij patiënten ouder dan 60 jaar niet ten volle aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Onderhoudstherapie met Ceplene dient te worden toegediend nadat de consolidatietherapie is afgerond bij patiënten die concomitant met IL-2 worden behandeld, onder supervisie van een arts die ervaring heeft met de behandeling van acute myeloïde leukemie.
Voor doseringsinstructies voor Ceplene in combinatie met IL-2, zie de dosering hieronder.
Interleukine-2 (IL-2) IL-2 wordt tweemaal daags als subcutane injectie toegediend, 1 tot 3 minuten vóór de toediening van Ceplene; elke IL-2-dosis is 16 400 IE/kg.
Ceplene 0,5 ml oplossing is voldoende voor één dosis (zie rubriek 6.6).
Ceplene wordt 1 tot 3 minuten na elke injectie van IL-2 toegediend.
Elke dosis Ceplene van 0,5 ml wordt langzaam geïnjecteerd, gedurende 5-15 minuten.
Behandelingscycli Ceplene en IL-2 worden gedurende 10 behandelingscycli toegediend: elke cyclus bestaat uit een behandelingsperiode van 21 dagen (3 weken), gevolgd door een behandelingsvrije periode van 3 of 6 weken.
Voor de cycli 1-3 bestaat elke cyclus uit 3 weken van behandeling, gevolgd door een behandelingsvrije periode van 3 weken.
Voor de cycli 4-10 bestaat elke cyclus uit 3 weken van behandeling, gevolgd door een behandelingsvrije periode van 6 weken.
Het aanbevolen doseringsschema wordt in tabel 1en 2 weergegeven.
2 Tabel 1:
Voor behandelingscyclus 1-3 met Ceplene en IL-2
Weeknummer (w) *
Behandeling *
Cyclus 1
Cyclus 2
Cyclus 3
w.1 tot w.3 (dag 1-21)
w.7 tot w.9 (dag 1-21)
w.13 tot w.15
IL-2 16 400 IE/kg, gevolgd door 0,5 ml Ceplene.
Tweemaal daags.
(dag 1-21)
w.4 tot w.6
w.10 tot w.12
w.16 tot w.18
Behandelingsvrij (3 weken)
* zie dosisaanpassing voor de voorwaarden voor bijstelling van de dosis en het doseringsschema
Tabel 2:
Voor behandelingscycli 4-6 met Ceplene en IL-2: hetzelfde als voor tabel 1 hierboven, met uitzondering van het aantal cycli en de duur van de rustperioden
Weeknummer (w) * Cycli
Behandeling *
4
5
6 7
8
9
10
w.1 w.2 w.3 w.4 w.55 w.6 w.7 IL-2 16 400 IE/kg, gevolgd door 0,5 ml 9 tot 8 tot 7 tot 6 tot - tot 4 tot 3 tot Ceplene.
Tweemaal daags. w.2 w.3 w.3 w.4 w.57 w.6 w.7
1
9
8
6
5
w.2 w.3 w.4 w.4 w.58 w.6 w.7
Behandelingsvrij (6 weken)
2 tot 1 tot 0 tot 9 tot tot w.2 w.3 w.4 w.5 w.63 w.7 w.8
7
tot 6 tot
7 6 5 4
2 1
* zie dosisaanpassing voor de voorwaarden voor bijstelling van de dosis en het doseringsschema
Dosisaanpassing De patiënten moeten worden gemonitord op de verwachte symptomatische bijwerkingen en laboratoriumveranderingen die met deze behandeling gepaard gaan.
De doses van Ceplene en IL-2 dienen te worden aangepast indien dat nodig is op grond van de mate waarin de individuele patiënt de behandeling verdraagt.
Aanbevolen wordt om de dosisaanpassingen vroeg in de behandeling toe te passen.
De dosisverlagingen kunnen tijdelijk of blijvend zijn.
Indien Ceplene-gerelateerde toxiciteit optreedt (zoals hypotensie, hoofdpijn), kan de injectietijd van 5 minuten tot maximaal 15 minuten worden verhoogd.
Voor patiënten die een toxische reactie graad 1 ontwikkelen:
Verandering van de dosis wordt niet aanbevolen, behalve voor neurologische toxiciteit graad 1 en gegeneraliseerde toxische dermatitis graad 1.
Zie voor de dosisaanbevelingen voor deze graad 1- toxiciteitsreacties de betreffende rubriek hieronder:
Voor patiënten die neurologische toxiciteit graad 1-4 ontwikkelen
- Voor toxiciteit graad 1 tot 3 dient de behandeling te worden gestaakt totdat toxiciteit graad
0 is bereikt.
Daarna dient de behandeling te worden hervat met een dosisverlaging van 20% voor zowel Ceplene als IL-2.
- Voor toxiciteit graad 4 dient te worden overwogen om met de behandeling te stoppen.
Voor patiënten die gegeneraliseerde toxische dermatitis graad 1-4 ontwikkelen
- Voor graad 1-toxiciteit dient de behandeling 48 uur of totdat alle symptomen zijn
verdwenen te worden uitgesteld De behandeling dient daarna te worden hervat met de volledige dosis Ceplene, maar met een IL-2-dosis die 20% is verlaagd.
- Voor graad 2-toxiciteit dient de IL-2-dosis met 50% te worden verlaagd en mag de IL-2-
dosis alleen weer tot de volledige dosis worden verhoogd als de symptomen niet
3 terugkeren.
De Ceplene- en IL-2-doses moeten met een tussenpoos van 60 minuten worden toegediend, wat gedurende de hele behandeling moet worden volgehouden.
- Voor graad 3- en 4 toxiciteit dient de behandeling te worden gestaakt en mag die pas weer
worden hervat als de bijwerkingen zijn verdwenen.
De behandeling mag pas worden hervat na afweging van de baten en het risico voor de patiënt.
Voor patiënten die toxiciteit graad 2 (waaronder hartfunctie-, renale en levertoxiciteit) ontwikkelen:
- De behandeling dient te worden gestaakt totdat de toxische reactie naar graad 1 is
teruggekeerd.
- De tijdsduur van de injectie van de dosis Ceplene dient tot maximaal 15 minuten te worden
verlengd.
- Voor cardiale, lever- en niertoxiciteit dient de dosis van zowel Ceplene als van IL-2 met
20% te worden verlaagd.
Voor patiënten die toxiciteit graad 3 en 4 (waaronder hypotensie, aritmie) ontwikkelen:
- De behandeling dient te worden gestaakt totdat de toxische reactie is verdwenen.
Er kan
worden overwogen maximaal een behandelingscyclus te stoppen om toxische reacties graad 3 en 4 te laten herstellen.
Voor persisterende hypotensie, hoofdpijn, aritmie, en cardiale, hepatische en renale toxiciteit:
- De tijdsduur van de injectie van de dosis Ceplene dient tot maximaal 15 minuten te worden
verlengd.
- De dosis van zowel Ceplene als IL-2 dient met 20% te worden verlaagd.
Koorts
- IL-2 kan 24 uur worden gestaakt, waarna er weer mee wordt beginnen in een 20% lagere
dosis.
Afwijkend aantal witte bloedcellen
- De IL-2-dosis kan voor de resterende duur van de behandelingscyclus met 20% worden
verlaagd, en als het aantal witte bloedcellen bij de volgende cyclus weer afwijkend is, wordt een blijvende verlaging van de IL-2-dosis aanbevolen.
Gelokaliseerde toxische dermatitis
- De behandeling dient te worden gestaakt totdat de symptomen zijn verdwenen.
De
behandeling kan worden hervat door Ceplene in de volledige dosis en IL-2 in een 50% lagere dosis toe te dienen.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie:
Patiënten met een verminderde nierfunctie kunnen gevoeliger zijn voor de bloeddrukverlagende werking van Ceplene.
Hoewel de mate van nierfunctieverslechtering geen aantoonbaar effect op de farmacokinetische kenmerken van Ceplene heeft, is voorzichtigheid geboden wanneer Ceplene wordt toegediend aan patiënten met een sterke nierfunctievermindering.
Normaliter hoeft de dosis Ceplene echter niet te worden verlaagd bij patiënten met een slechte nierfunctie.
Verminderde leverfunctie:
Ceplene dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
De plasmaspiegel van Ceplene is verhoogd bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis, en bij deze patiëntengroep komen tachycardie en lage bloeddruk na toediening van Ceplene in het algemeen vaker voor dan bij patiënten met een normale of licht verminderde leverfunctie.
De plasmaspiegel van het geneesmiddel was echter niet voorspellend voor bijwerkingen, en de effecten hadden geen nauwe relatie met de blootstelling aan het geneesmiddel.
Normaliter hoeft de dosis Ceplene niet te worden verlaagd bij patiënten met een verminderde leverfunctie, maar voorzichtigheid is bij deze patiënten aangewezen.
4 Kinderen:
Ceplene wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 18 jaar, aangezien onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep beschikbaar zijn (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Wijze van toediening
Uitsluitend voor subcutaan gebruik.
Ceplene dient 1 tot 3 minuten nadat de subcutane toediening van IL-2 is voltooid, te worden toegediend door middel van een langzame, subcutane injectie met een snelheid die niet hoger is dan 0,1 ml (0,1 mg histaminedihydrochloride) per minuut.
De gebruikelijke tijdsduur voor de toediening van een dosis van 0,5 ml Ceplene is 5 minuten.
Om potentiële bijwerkingen te verminderen kan de toedieningstijd tot maximaal 15 minuten worden verlengd (zie hieronder).
Ceplene kan via een spuitpomp voor ambulante infusie worden toegediend dan wel door gereguleerde manuele subcutane injectie middels een spuit met een tijdmechanisme.
De eerste dosis Ceplene en IL-2 op dag 1 van de eerste behandelingscyclus moet in de kliniek onder rechtstreeks toezicht van een arts worden toegediend.
De bewaking van de patiënt op dag 1 dient de vitale functies, waaronder de pols, bloeddruk en ademhalingssnelheid, te omvatten.
Indien een beduidende verandering van de vitale functies bij de patiënt optreedt, dient de arts de toestand van de patiënt te evalueren en moet de bewaking van de vitale functies worden gecontinueerd; ook tijdens de volgende behandelingen moeten deze patiënten worden bewaakt.
Patiënten die er blijk van hebben gegeven dat ze de noodzakelijke voorzorgsmaatregelen goed begrijpen en die een goede injectievaardigheid hebben laten zien, kunnen thuis zelf de volgende injecties van Ceplene toedienen.
De injecties dienen bij voorkeur onder toezicht plaats te vinden, in aanwezigheid van een volwassen familielid, vriend of een andere zorgverlener, die in staat is om adequaat te reageren mochten zich klachten en bevindingen van hypotensie voordoen.
De voorkeursplaatsen voor de injectie zijn de dijen en de buik.
Ceplene mag niet in hetzelfde anatomische gebied als IL-2 worden geïnjecteerd.
De tweemaal daagse toediening van IL-2 en Ceplene moet met een tussenpoos van minstens 6 uur plaatsvinden.
De patiënten moeten na de Ceplene-injectie 20 minuten rustig blijven zitten of liggen.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen. ⢠Patiënten met een substantieel tekortschietende hartfunctie, bijvoorbeeld NYHA-klasse III/IV. ⢠Patiënten die met systemische steroïden, clonidine en H2-blokkerende middelen worden behandeld. ⢠Patiënten die een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan. ⢠Tijdens de zwangerschap. ⢠Wanneer borstvoeding wordt gegeven.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Ceplene dient 1 tot 3 minuten na toediening van IL-2 te worden gegeven, maar niet gelijktijdig. ⢠Snelle subcutane injecties of injecties in een vasculaire ruimte kunnen tot ernstige hypotensie, tachycardie of syncope leiden.
5 Behandeling met Ceplene in combinatie met IL-2 dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een slecht gecompenseerde hartfunctie.
Bij patiënten met cardiaal lijden moeten de ventriculaire ejectiefractie en wandfunctie worden geëvalueerd middels echocardiografie of een stresstest met een nucleair geneesmiddel; daarna moeten deze patiënten met voorzichtigheid worden behandeld. ⢠Tijdens de behandeling dienen de patiënten te worden gemonitord op mogelijke klinische complicaties als gevolg van hypotensie of hypovolemie.
Op dag 1 van de eerste behandelingscyclus moet Ceplene in de kliniek onder toezicht van de arts worden toegediend.
De bewaking van de patiënt op dag 1 dient de vitale functies, waaronder pols, bloeddruk en ademhalingssnelheid, te omvatten. ⢠Bewaking van de patiënt tijdens de volgende behandelingsdagen of -cycli dient plaats te vinden zolang er beduidende veranderingen van de vitale functies tijdens de toediening van Ceplene blijven optreden bij de patiënt.
Indien in de volgende behandelingscycli aanmerkelijke hypotensie of daarmee samenhangende symptomen wordt gezien, moet een dosisverlaging worden ingesteld en indien nodig moet de dosis in het ziekenhuis worden toegediend, totdat de reacties op de behandeling thuistoediening mogelijk maken. ⢠Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een van de volgende verschijnselen: symptomatisch perifeer arterieel lijden, momenteel of in het verleden peptisch of oesofageaal ulcuslijden met een bloedingsgeschiedenis, klinisch significant nierlijden en beroerte binnen de laatste 12 maanden.
Indien toepasselijk moet concomitante behandeling met een protonpompremmer worden overwogen. ⢠Patiënten met een klinisch significante infectie waarvoor het gebruik van een antibioticum, antimycoticum of een antiviraal middel nodig is, en patiënten die binnen 14 dagen voor het begin van de behandeling een anti-infectieuze behandeling hebben voltooid, moeten met voorzichtigheid worden behandeld, tenzij de antibiotica en antivirale middelen voor profylactische doeleinden werden gebruikt. ⢠Patiënten met een auto-immuunziekte (waaronder systemische lupus, inflammatoire darmziekte, psoriasis en reumatoïde artritis) in de voorgeschiedenis dienen met voorzichtigheid te worden behandeld. ⢠Aanbevolen wordt om de uitslagen van laboratoriumtests, waaronder standaard hematologische en bloedchemietests, regelmatig te controleren. ⢠Patiënten die de volgende geneesmiddelen krijgen, moeten met voorzichtigheid worden behandeld (zie rubriek 4.5) -Bètablokkers of andere antihypertensiva. -H1-blokkerende middelen en neuroleptica (antipsychotica) met H1-receptorblokerende eigenschappen. -Tricyclische antidepressiva die H1- en H2-receptorblokkerende eigenschappen kunnen hebben. -Monoamineoxidaseremmers en middelen tegen malaria en trypanosomiasis. -Neuromusculair blokkerende middelen, narcotische analgetica en diverse contrastmiddelen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Omdat de dosering verschilt wanneer Ceplene in combinatie met IL-2 wordt gebruikt, moeten artsen ook de Samenvatting van de productkenmerken voor IL-2 raadplegen en met de betreffende geneesmiddelinteracties rekening houden.
H2-receptorantagonisten met een imidazolstructuur die overeenkomt met die van histamine, zoals cimetidine, systemische steroïden en clonidine, mogen niet worden gebruikt tijdens behandeling met Ceplene (zie rubriek 4.3).
Bètablokkers en andere antihypertensiva dienen tijdens behandeling met Ceplene met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Concomitante toediening van geneesmiddelen met cardiotoxische of bloeddrukverlagende effecten kunnen de toxiciteit van Ceplene vergroten.
6 H1-receptorblokkerende antihistaminica of neuroleptica (antipsychotica) met H1-receptorblokkerende eigenschappen die de werkzaamheid van Ceplene zouden kunnen verminderen, moeten worden vermeden.
Tricyclische antidepressiva kunnen H1- en H2-receptorblokkerende eigenschappen hebben en moeten eveneens worden vermeden.
Monoamineoxidaseremmer en middelen die werkzaam zijn tegen malaria en trypanosomiasis, kunnen het metabolisme van Ceplene veranderen en moeten worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Er is waargenomen dat neuromusculair blokkerende middelen, narcotische analgetica en diverse contrastmiddelen tot het vrijkomen van endogene histamine kunnen leiden; daarom dient de additieve werking van behandeling met Ceplene bij patiënten die diagnostische of chirurgische procedures moeten ondergaan, vóór de procedure te worden afgewogen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling aan Ceplene tijdens de zwangerschap.
Dierstudies lieten reproductieve toxiciteit zien, maar alleen in maternotoxische doses, en wezen niet op rechtstreeks schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, baring of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Ceplene in combinatie met IL-2 mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Het is niet bekend of histamine bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Bij dieren is niet onderzocht of histamine in de melk wordt uitgescheiden, maar in maternotoxische doses bij ratten, toonden de nakomelingen lichte toxiciteit tijdens de vroege lactatieperiode (zie rubriek 5.3).
Ceplene in combinatie met IL-2 mag niet worden gebruikt wanneer borstvoeding wordt gegeven.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de effecten van Ceplene op de fertiliteit.
Dierstudies brachten geen negatieve effecten op de fertiliteit aan het licht, behoudens een lichte verlaging van het aantal implantaties en levensvatbare foetussen (zie rubriek 5.3).
Vrouwen die zwanger zouden kunnen worden en seksueel actieve mannen moeten een effectieve anticonceptiemethode toepassen tijdens de behandeling met Ceplene en IL-2.
Zie de samenvatting van de productkenmerken van IL-2 voor informatie met betrekking tot zwangerschap en borstvoeding bij IL-2.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ceplene heeft een lichte of matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Toediening van Ceplene kan hypotensie veroorzaken en kan leiden tot duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd en wazig zien.
Patiënten mogen tot minstens 1 uur nadat ze Ceplene hebben gekregen geen auto besturen of een machine bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Acute myeloïde leukemie
Bij bijna alle patiënten die deelnamen aan studies bij acute myeloïde leukemie (AML), werden bijwerkingen gerapporteerd die op zijn minst mogelijk verband hielden met de behandeling met IL-2 en Ceplene.
De meest voorkomende bijwerkingen die door 30% of meer van de patiënten werden ervaren die IL-2 en Ceplene kregen, waren (in afnemende volgorde van frequentie): flushing, hoofdpijn, vermoeidheid, granuloom op de injectieplaats, koorts en erytheem op de injectieplaats.
7 De bijwerkingen die bij minstens 5% van de patiënten voorkwamen en minstens mogelijk gerelateerd werden geacht met de toediening van een lage dosis IL-2 met Ceplene in AML-studies (n = 196 voor de behandelingsarm die IL-2 en Ceplene kreeg), worden hieronder per lichaamssysteem/orgaan aangegeven.
Binnen iedere frequentiegroep zijn de ongewenste effecten naar afnemende ernst gerangschikt.
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/10) en vaak (⥠1/100 tot < 1/10).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak: eosinofilie, trombocytopenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: anorexie
Psychische stoornissen Vaak: slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie
Hartaandoeningen Zeer vaak: tachycardie Vaak: hartkloppingen
Bloedvataandoeningen Zeer vaak: flushing, hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer vaak: hoesten, dyspneu Vaak: nasale congestie
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid, dyspepsie, diarree Vaak: braken, pijn in bovenbuik, droge mond
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: uitslag Vaak: erytheem, meer zweten, nachtzweten, jeuk
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak: artralgie, myalgie Vaak: pijn in de ledematen, rugpijn
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: granuloom op injectieplaats, moeheid, koorts, erytheem op injectieplaats, het warm hebben, reactie op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, influenza-achtige ziekte, koude rillingen, ontsteking op injectieplaats, pijn op injectieplaats Vaak:
Urticaria op injectieplaats, blauwe plek op injectieplaats, rash op injectieplaats, zwelling van injectieplaats, zwakte, borstpijn
Andere oncologische studies (bij vergevorderde tumoren)
Ceplene en een lage dosis IL-2 zijn in andere klinische studies onderzocht in een andere dosis (1,0 mg histaminedihydrochloride, tweemaal per dag) en met verschillende doseringsschemaâ s van IL-2 en interferon alfa.
De volgende bijwerkingen, die hierboven niet zijn vermeld, werden bij minstens 5% van de patiënten gerapporteerd en waren op zijn minst mogelijk gerelateerd met de studiemedicatie:
8 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: droge huid
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: duizeligheid
Endocriene aandoeningen Vaak: verworven hypothyreoïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: verminderde eetlust Vaak: dehydratie
Psychische stoornissen Zeer vaak: angst Vaak: depressie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: paresthesie
Bloedvataandoeningen Vaak: opvliegers
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: piepen
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: obstipatie, opgezette buik, stomatitis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: malaise, perifeer oedeem, gewichtsverlies Vaak: fibrose op injectieplaats, pijn
4.9 Overdosering
Toediening van Ceplene of IL-2 door snelle infusie of in vasculaire ruimtes, in hogere doses dan de goedgekeurde, kunnen de bijwerkingen die met Ceplene verband houden, verergeren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige cytokinen en immunomodulatoren; ATC code:
L03AX14.
Ceplene/IL-2 is een immunotherapie die tot doel heeft een immuungemedieerde vernietiging van residuale myeloïde leukemische cellen te induceren en daarmee een relaps van leukemie te voorkomen.
De functie van Ceplene is het beschermen van lymfocyten, met name NK-cellen en T- cellen, die voor de immuungemedieerde vernietiging van residuale leukemische cellen verantwoordelijk zijn.
IL-2 heeft tot taak de functies van NK-cellen en T-cellen te stimuleren door de antileukemische eigenschappen van deze cellen te activeren en door de populatie van deze cellen te vergroten door proliferatie van de celcyclus te induceren.
Het mechanisme waardoor Ceplene de antileukemische functie van de lymfocyten bij AML verbetert, is niet helemaal duidelijk; gedacht
9 wordt dat het berust op remming van reactieve zuurstofsoorten (ROSâ en of â vrije zuurstofradicalenâ), die door monocyten/macrofagen en granulocyten worden gesynthetiseerd.
Het is bekend dat ROSâ en de antileukemische effecten van lymfocytactiverende middelen als IL-2 remmen door disfunctie en apoptotische celdood van de NK-cellen en T-cellen uit te lokken.
Ceplene remt NAPDH-oxidase, dat de vorming en afgifte van ROSâ en uit fagocyten in gang zet.
Door de functie van dit oxidase te remmen en de productie van ROSâ en te verlagen, beschermt Ceplene door IL-2 geactiveerde NK- cellen en T-cellen tegen de door vrije zuurstofradicalen geïnduceerde remming en apoptose.
Concomitante toediening van Ceplene en IL-2 is dan ook bedoeld om de antileukemische functies van NK-cellen en T-cellen te optimaliseren.
Er zijn twee klinische studies gedaan waarin het gebruik van Ceplene voor de instandhouding van een remissie werd geëvalueerd bij volwassen AML-patiënten.
Studie AML-1 was verkennend.
Er werden 39 AML-patiënten geïncludeerd die in remissie waren, en de studie was bedoeld om de dosis en haalbaarheid te bepalen van concomitante toediening van Ceplene en IL-2.
De resultaten van deze pilotstudie werden gebruikt om een multinationale fase III-studie te ontwerpen en implementeren.
In de gerandomiseerde fase III-trial (0201) werd Ceplene+IL-2-behandeling vergeleken met â geen behandelingâ bij 261 patiënten in eerste remissie (CR1) en bij nog eens 59 patiënten die na een relaps in een volgende remissie waren (CR > 1).
Voor CR1-patiënten nam de mediane duur van de leukemievrije overleving van 291 dagen (9,7 maanden) toe tot 450 dagen (15 maanden) na Ceplene/IL-2 in vergelijking met de patiënten die geen onderhoudsbehandeling kregen (â intention to treatâ; p = 0,01; n = 261).
Het aantal CR1-patiënten dat 3 jaar leukemievrij bleef, was 40% na Ceplene+IL-2 versus 26% bij de patiënten die deze behandeling niet kregen (p = 0,01).
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat het vanwege de zeldzaamheid van de ziekte, niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zo nodig zal deze Samenvatting van de productkenmerken worden geüpdatet.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Histamine wordt na subcutane injectie snel geabsorbeerd.
De maximale plasmaconcentratie wordt ongeveer 10 minuten na beëindiging van de subcutane infusie bereikt.
Er zijn grote verschillen in de histamineconcentraties en farmacokinetiek tussen de studies, alsook binnen de normale vrijwilligers en de patiëntgroepen.
De patiënten toonden een hogere mate van variabiliteit dan gezonde proefpersonen wat de systemische blootstelling betreft.
Histamine wordt uit het lichaam verwijderd middels metabolisme in de nieren, lever en andere weefsels.
De belangrijkste enzymen die een rol spelen bij het metabolisme van histamine, zijn HNMT (histamine-N-methyltransferase) en DAO (diamineoxidase).
De metabolieten worden hoofdzakelijk in de urine uitgescheiden.
De gemiddelde halfwaardetijd was bij patiënten 0,75 tot 1,5 uur.
Leeftijd en gewicht hebben geen significante effecten op de farmacokinetische eigenschappen van histamine.
De klaring van Ceplene is bij vrouwen bijna tweemaal zo hoog als bij mannen, met een aanzienlijk lagere systemische blootstelling als gevolg.
Het is niet bekend of histamine de placenta passeert.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van histamine is bij gezonde vrijwilligers met een normale nierfunctie gelijk aan die bij vrijwilligers met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis was er een daling van de systolische en diastolische bloeddruk bij plasmaconcentraties van histamine die bij andere proefpersonen geen waarneembare bloeddrukdaling veroorzaakten.
Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis zijn dus wellicht gevoeliger voor de bloeddrukverlagende effecten van exogeen toegediende histamine dan patiënten met een normale nierfunctie of patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis.
Hoewel de mate van
10 nierfunctievermindering weinig effect op de farmacokinetiek van histamine heeft, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van histamine aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.
Verminderde leverfunctie Er werd een studie gedaan om de farmacokinetiek van histamine bij normale vrijwilligers versus patiënten met een licht, matig en sterk verminderde leverfunctie te bepalen.
Er waren geen klinisch significante verschillen in de veiligheidsparameters of de farmacodynamiek.
De plasmaconcentraties van histamine waren zeer wisselend en waren in de patiëntgroepen met matige en ernstige leverfunctievermindering aanzienlijk hoger (mediaan respectievelijk 10 en 5 keer hoger dan bij de normale vrijwilligers).
Patiënten met een verminderde leverfunctie in alle graden van ernst kunnen gedurende 30-60 minuten na de toediening van Ceplene+IL-2 tachycardie en hypotensie krijgen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens laten geen speciaal risico voor mensen zien, op basis van conventionele onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde toediening, lokale verdraagbaarheid en genotoxiciteit.
In niet-klinische studies werden uitsluitend effecten gezien bij blootstellingen die geacht werden voldoende boven de maximale blootstelling bij mensen te liggen, wat erop wijst dat ze weinig relevantie hebben voor het klinische gebruik.
Er geen zijn carcinogeniciteitsstudies gedaan met Ceplene.
Histaminedihydrochloride was bij ratten en konijnen niet teratogeen in doses die tot een systemische blootstelling leidden die verscheidene honderden keren groter was dan de klinische blootstelling.
Bij vrouwelijke ratten die de stof vóór de paring tot dag 7 van de dracht kregen, werd een licht verminderd aantal implantaties en levensvatbare foetussen gezien, maar zonder dat er een dosis- responsrelatie was en binnen de grenswaarden van historische controlegegevens.
In de peri- en postnatale ontwikkelingsstudie veroorzaakten hoge doses histaminedihydrochloride maternale toxiciteit, en toonden de nakomelingen tijdens de lactatieperiode toxiciteit (minder levende jongen op dag 21 in vergelijking met lactatie op dag 4), maar niet na het spenen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Natriumhydroxide (voor correctie van de pH) Zoutzuur (voor correctie van de pH) Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen, oplosmiddelen of infusie-oplossingen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende flacons:
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet invriezen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen type I-injectieflacon van 2 ml, met een bromobutylrubberen stop en een â flip-offâ verzegeling
11 van aluminium, die 0,5 ml oplossing (0,70 ml inclusief overvulling) bevat.
Elke kartonnen doos bevat 14 injectieflacons.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De injectieflacons bevatten 0,5 ml oplossing (0,70 ml inclusief overvulling, om de dosisextractie van één dosis van 0,5 ml te vergemakkelijken).
De patiënten krijgen van een dop voorziene polypropyleenspuiten en worden geïnstrueerd om 0,5 ml oplossing in de spuit op te trekken.
De oplossing moet voor de toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EpiCept GmbH Goethestrasse 4 D-80336 München Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING, VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
13 A.
HOUDER
VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDI
DER VAN DE
VERGUNNING
DER VAN DE VERGUNNING VOOR DE
VERVAARDIGING,
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant die voor de partijvrijgifte verantwoordelijk is
Catalent UK Packaging Ltd Lancaster Way, Wingates Industrial Park Westhoughton, Bolton Lancashire, BL5 3XX Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFENDE GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de aanvraag van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, voorhanden is en goed functioneert vóór en gedurende de tijd dat het geneesmiddel op de markt is.
Risicomanagementplan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich de studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren die nauwkeurig zijn beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 3.0 van het Risicomanagementplan (RMP), dat is neergelegd in module 1.8.2. van de aanvraag van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en in latere updates van het RMP, waar het CHMP mee akkoord is gegaan.
Conform de richtlijn van het CHMP inzake risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik dient het geüpdatete RMP op hetzelfde tijdstip te worden ingediend als het volgende periodieke veiligheidsrapport (PSUR).
Bovendien dient een geüpdatet RMP te worden overgelegd ⢠wanneer nieuwe informatie wordt verkregen die invloed zou kunnen hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het farmacovigilantieplan of risicominimaliserende activiteiten ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke (op het gebied van farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal is bereikt ⢠op verzoek van het EMEA
14 C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen voor de jaarlijkse herbeoordeling van de baten-risicoverhouding.
Klinische aspecten:
Klinische studie om de biomarkers en farmacologische eindpunten te evalueren van Ceplene plus een lage dosis interleukine-2 bij ongeveer 100 volwassen patiënten die naar leeftijd zijn ingedeeld in ouder of jonger dan 60 jaar, met acute myeloïde leukemie in eerste complete remissie (CR) met een goed getypeerd morfologisch, cytogenetisch en moleculair profiel (eerste patiënt in tweede kwartaal 2009, definitieve studieresultaten vierde kwartaal 2011).
Klinische studie om de minimale residuale ziekte (MRD) te evalueren voor de beoordeling van de antileukemische werking van Ceplene plus een lage dosis interleukine-2 bij ongeveer 150 volwassen patiënten die naar leeftijd zijn ingedeeld in ouder of jonger dan 60 jaar, met acute myeloïde leukemie in eerste complete remissie (eerste patiënt derde kwartaal 2009, definitieve studieresultaten tweede kwartaal 2012).
Bepaling of het haalbaar is om in samenwerking met groepen in Europa en/of de Verenigde Staten een multicentrische, gerandomiseerde, openlabel-studie op te zetten om de veiligheid en werkzaamheid te evalueren van Ceplene plus interleukine-2, die moeten worden bepaald bij ongeveer 350 patiënten (naar leeftijd ingedeeld in ouder of jonger dan 60 jaar) met acute myeloïde leukemie in eerste complete remissie, met ingang van het derde kwartaal van 2009.
Indien deze studieopzet haalbaar is en door het CHMP wordt goedgekeurd, verplicht EpiCept zich ertoe om de studie uit te voeren en om te proberen binnen 1 jaar na de aanvaarding van de synopsis van het protocol met de rekrutering te beginnen en 10 patiënten per maand te rekruteren.
15 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
16 A.
ETIKETTERING
17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ceplene 0,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Histaminedihydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
0,5 ml oplossing bevat 0,5 mg histaminedihydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, water voor injecties, en natriumhydroxide en/of zoutzuur ter correctie van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 14 x 2 ml glazen injectieflacons Elke injectieflacon bevat één dosis van 0,5 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor subcutaan gebruik.
Langzaam injecteren gedurende 5-15 minuten.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet invriezen.
18 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EpiCept GmbH Goethestrasse 4 D-80336 München Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr.
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ceplene
19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Ceplene 0,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Histaminedihydrochloride Uitsluitend voor subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN GEBRUIK
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Chargenr.
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Elke injectieflacon bevat één dosis van 0,5 ml.
6.
OVERIGE
20 B.
BIJSLUITER
21 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ceplene 0,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Histaminedihydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Ceplene en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Ceplene gebruikt 3.
Hoe wordt Ceplene gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ceplene 6.
Aanvullende informatie, instructies voor zelfinjectie van Ceplene
1.
WAT IS CEPLENE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is Ceplene Ceplene behoort tot een groep van geneesmiddelen die immuunmodulerende geneesmiddelen worden genoemd.
Deze geneesmiddelen helpen het immuunsysteem van het lichaam om ziekten als kanker te bestrijden, door de natuurlijke functie van het immuunsysteem met betrekking tot de bestrijding van ziekten te verbeteren.
De werkzame stof in Ceplene is histaminedihydrochloride; deze stof is identiek aan een stof die van nature in het lichaam voorkomt.
Ceplene wordt tezamen gebruikt met een lage dosis interleukine-2 (IL-2), een ander geneesmiddel dat het immuunsysteem helpt om ziekten als kanker te bestrijden.
Waarvoor wordt Ceplene gebruikt Ceplene wordt samen met IL-2 gebruikt om een bepaald type leukemie te behandelen dat acute myeloïde leukemie (AML) wordt genoemd.
Ceplene wordt gebruikt om de remissie (de periode waarin de ziekte minder ernstig of niet aantoonbaar is) in stand te houden.
Zoals uw arts met u heeft besproken, is acute myeloïde leukemie een kanker van de bloedvormende cellen in het beenmerg.
Ceplene met IL-2 zal uw immuunsysteem helpen de kankercellen die na een eerdere behandeling van de kanker zijn achtergebleven, aan te pakken.
Tijdens uw behandeling zult u altijd IL-2 EN Ceplene gebruiken.
Als u vragen heeft over Ceplene of IL-2, kunt u die aan uw arts stellen.
22 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CEPLENE GEBRUIKT
Gebruik Ceplene NIET ⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor histamine of een van de andere bestanddelen van Ceplene. ⢠Als u ernstige hartproblemen heeft. ⢠Als u een van volgende geneesmiddelen krijgt:
- Steroïden, zoals prednison en dexamethason.
Deze worden gebruikt om de activiteit
van het immuunsysteem te remmen (immunosuppressiva) en om ontstekingen te verminderen.
- Clonidine, een geneesmiddel dat wordt gebruikt ter verlaging van hoge bloeddruk.
- H2-blokkers, zoals cimetidine, ranitidine, famotidine of nizatidine, die worden
gebruikt om maagzweren, maagklachten (dyspepsie) of zuurbranden te behandelen. ⢠Als u een stamceltransplantatie (een soort beenmergtransplantatie) van een donor heeft gehad. ⢠Als u zwanger bent. ⢠Als u borstvoeding geeft.
Wees extra voorzichtig met Ceplene ⢠Ceplene en IL-2 mogen niet tegelijk worden geïnjecteerd.
Eerst moet IL-2 worden geïnjecteerd.
Ceplene moet 1 tot 3 minuten later worden geïnjecteerd. ⢠Ceplene moet langzaam worden geïnjecteerd in de weefsellaag net onder de huid (subcutaan), gedurende een tijdsduur van ongeveer 5 tot 15 minuten.
Een snelle injectie kan een daling van de bloeddruk veroorzaken, waardoor u zich zwak kunt voelen of zelfs kunt flauwvallen. ⢠U begint uw behandeling met Ceplene in de kliniek onder toezicht van een arts.
U moet worden bewaakt om te controleren hoe u op de behandeling reageert.
Uw arts zal uw bloeddruk, polsslag en longfunctie controleren.
Tevens zal uw arts tijdens de behandeling een aantal bloedtests doen. ⢠Indien u een van de volgende aandoeningen heeft gehad, zult u tijdens de volgende behandelingsdagen of de volgende behandelingscyclussen in het ziekenhuis worden bewaakt:
- bloedende zweren,
- beroerte,
- vernauwing van de slagaders (systemisch perifeer arterieel lijden),
- hartziekte (voor ernstige hartproblemen, zie â Gebruik Ceplene NIETâ hierboven),
- een geschiedenis van een auto-immuunziekte (een ziekte waarbij het
immuunsysteem de eigen cellen of weefsels van het lichaam aanvalt, zoals systemische lupus erythematodes, reumatoïde artritis, inflammatoir darmlijden of psoriasis). ⢠Als u een van de andere geneesmiddelen gebruikt die onder â Gebruik met andere geneesmiddelenâ worden genoemd, of als u een operatie moet ondergaan of een speciaal röntgenonderzoek waarvoor een injectie nodig is, moet u met uw arts overleggen. ⢠Indien u een infectie heeft, zal uw arts u nauwgezet bewaken.
Indien u binnen 14 dagen voor het begin van de behandeling een infectie heeft gehad waarvoor u geneesmiddelen moest gebruiken die infecties bestrijden (antibiotica, middelen tegen schimmel- of virusziekten), zal uw arts uw nauwgezet bewaken. ⢠Als u nierproblemen heeft, moet u daar met uw arts over praten voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er kan een daling van de bloeddruk optreden. ⢠Als u leverproblemen heeft, moet u daar met uw arts over praten voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Uw arts zal eventueel de dosis veranderen.
Kinderen en jongvolwassenen Gebruik van Ceplene wordt niet aanbevolen voor kinderen en jongvolwassenen, omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van het geneesmiddel in deze leeftijdsgroep.
23 Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschift kunt krijgen.
Indien u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, moet u absoluut eerst met uw arts of apotheker overleggen voordat u Ceplene gebruikt.
Sommige van deze geneesmiddelen mogen niet tijdens de behandeling met Ceplene worden gebruikt of vereisen speciale voorzorgsmaatregelen: ⢠Steroïden zoals prednison en dexamethason.
Deze worden gebruikt om de activiteit van het immuunsysteem te remmen (immunosuppressiva) en om ontstekingen te verminderen (zie â Gebruik Ceplene NIETâ hierboven). ⢠H2-blokkers, zoals cimetidine, ranitidine, famotidine of nizatidine, die worden gebruikt om maagzweren, maagklachten (dyspepsie) of zuurbranden te behandelen (zie â Gebruik Ceplene NIETâ hierboven). ⢠Antihistaminica, die worden gebruikt om allergieën te behandelen. ⢠Bepaalde antipsychotica zoals chloorpromazine, flupenthixol, thoridazine, clozapine en risperidon.
Deze worden gebruikt om psychische aandoeningen te behandelen. ⢠Tricyclische antidepressiva, zoals amitryptiline, imipramine, of monoamineoxidaseremmers, zoals fenelzine, isocarboxazide, tranylcypromine of moclobemide.
Deze worden gebruikt om depressies te behandelen. ⢠Malaria of geneesmiddelen die worden gebruikt om infecties te behandelen die voor de slaapziekte verantwoordelijk zijn. ⢠Bètablokkers, zoals propranolol, metoprolol, atenolol voor angina en hartritmestoornissen of een geneesmiddel voor hoge bloeddruk (bijvoorbeeld een thiazidediureticum [bendrofluazide], ACE-remmer [captopril], calciumantagonist [nifedipine] of alfablokker [prazosine]).
Als u een operatie moet ondergaan of een speciaal röntgenonderzoek waarvoor een injectie nodig is, moet u de arts van tevoren vertellen dat u Ceplene krijgt.
Bepaalde geneesmiddelen die bij operaties worden gebruikt (zoals neuromusculaire blokkerende geneesmiddelen en narcotische pijnstillers) of kleurstoffen die voor bepaalde röntgenonderzoeken worden gebruikt, kunnen een negatieve invloed op Ceplene hebben.
Zwangerschap en borstvoeding Er is geen informatie over het gebruik van Ceplene door zwangere vrouwen.
Daarom mag tijdens de zwangerschap geen behandeling met Ceplene en IL-2 plaatsvinden.
Het is niet bekend of Ceplene in de moedermelk komt.
Daarom mogen Ceplene en IL-2 niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
Zowel mannen als vrouwen die deze behandeling gebruiken, moeten anticonceptie toepassen, omdat het belangrijk is dat tijdens de behandeling met Ceplene en IL-2 geen kind wordt verwekt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines U mag binnen 1 uur na toediening van de Ceplene-injectie geen auto besturen of een machine bedienen, omdat er lage bloeddruk kan optreden, die duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd en wazig zien kan veroorzaken.
Dit kan invloed hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.
24 3.
HOE WORDT CEPLENE GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Ceplene nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel moet worden voorgeschreven en gecontroleerd door een arts met kennis van acute myeloïde leukemie.
Dosering Omdat u IL-2 en Ceplene als combinatiebehandeling gaat gebruiken, volgt hier informatie over de dosering van beide middelen:
Interleukine-2 (IL-2) IL-2 wordt tweemaal daags als een subcutane injectie (in de weefsellaag vlak onder de huid) ingespoten, 1 tot 3 minuten voor de injectie van Ceplene.
Elke dosis wordt op basis van uw lichaamsgewicht berekend.
U moet 16 400 IE* per kg lichaamsgewicht krijgen.
Uw arts zal u vertellen hoe en hoeveel u moet injecteren.
*IE = international eenheden, een maat voor de hoeveelheid IL-2
Ceplene De gebruikelijke dosis Ceplene is 0,5 ml oplossing tweemaal per dag, toegediend als een langzame subcutane injectie (in de weefsellaag vlak onder de huid).
Ceplene moet 1 tot 3 minuten na IL-2 worden geïnjecteerd.
De twee geneesmiddelen, IL-2 en Ceplene, worden beide tweemaal per dag geïnjecteerd, waarbij tussen de injecties een tussenpoos van minstens 6 uur moet zitten.
Behandelingsperioden en onderbrekingen van de behandeling De behandeling met IL-2 en Ceplene duurt 81 weken en wordt in cyclussen gegeven. ⢠Gedurende de eerste 18 weken: u krijgt dagelijks IL-2 en Ceplene gedurende 3 weken, gevolgd door een onderbreking van 3 weken (waarin geen behandeling plaatsvindt). ⢠Gedurende de volgende 63 weken: u krijgt dagelijks IL-2 en Ceplene gedurende 3 weken, gevolg door een onderbreking van 6 weken (waarin geen behandeling plaatsvindt).
Zelf Ceplene injecteren Uw arts kan beslissen dat het gemakkelijker voor u is om IL-2 en Ceplene zelf te injecteren.
Uw arts of verpleegkundige zal u leren hoe u de medicatie zelf kunt injecteren.
U mag niet zelf injecteren als u geen instructies hebt gekregen van een bevoegde gezondheidswerker.
Aanbevolen wordt om ervoor te zorgen dat altijd iemand bij u is als u dit geneesmiddel injecteert, zoals een volwassen familielid, vriend of andere zorgverlener, die u kan helpen als u zich licht in het hoofd voelt of flauwvalt.
Voor meer instructies over de manier waarop u dit geneesmiddel zelf moet injecteren, moet u de rubriek â INSTRUCTIES VOOR DE ZELFINJECTIE VAN CEPLENEâ aan het einde van deze bijsluiter lezen.
Uw arts kan u adviseren dat het goed is om een spuitpomp te gebruiken, om de injectie van Ceplene te reguleren.
Als u een spuitpomp gebruikt, moet u de instructies lezen die door de fabrikant van de pomp worden verstrekt en moet u de training volgen die uw arts, verpleegkundige en/ of apotheker geeft.
Wat u doen wanneer u meer van Ceplene heeft gebruikt dan u zou mogen
25 Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals u geadviseerd is.
Als u per ongeluk meer injecteert dan u verteld is, moet u onmiddellijk contact met uw arts of apotheker opnemen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ceplene te gebruiken Neem geen dubbele dosis om de vergeten dosis in te halen.
Ga door met de behandeling zoals u is voorgeschreven.
Als u op een dag een van uw doses heeft gemist, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Ceplene bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als u tijdens of kort na de injectie een bijwerking ervaart, moet u dat aan uw arts vertellen.
Bijwerkingen die zijn gezien bij gebruik van Ceplene zoals in deze bijsluiter is beschreven
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze komen bij meer dan 1 op de 10 mensen voor die dit geneesmiddel gebruiken)
⢠Toename van het aantal van een bepaald type witte bloedcellen in het bloed (eosinofilie) en afname van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) ⢠Hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid ⢠Veranderde smaak (dysgeusie) ⢠Snelle hartslag (tachycardie) ⢠Plotselinge roodheid van het gezicht (â flushingâ) en lage bloeddruk (hypotensie), die tot een licht gevoel in het hoofd en flauwvallen leidt ⢠Hoesten, ademhalingsproblemen (kortademigheid) ⢠Misselijkheid, maagklachten (dyspepsie) en diarree ⢠Huiduitslag ⢠Gewrichts- en spierpijnen (artralgie en myalgie) ⢠Ontstoken, korrelige huid op de injectieplaats, moeheid, koorts, roodheid op de injectieplaats, het warm hebben, jeuk op de injectieplaats, griepachtige verschijnselen, koude rillingen, ontsteking en pijn op de injectieplaats.
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze komen bij minder dan 1 op de 10 mensen maar vaker dan bij 1 op de 100 mensen voor die dit geneesmiddel gebruiken) ⢠Verlies van eetlust ⢠Slaapproblemen (insomnia) ⢠Hartkloppingen ⢠Neusverstopping ⢠Braken, pijn in de bovenbuik en droge mond ⢠Abnormale roodheid van de van de huid (erytheem), meer zweten, nachtzweten en jeuk (pruritus) ⢠Pijn in de ledematen en rugpijn ⢠Galbulten, blauwe plek, uitslag en zwelling op de injectieplaats, zwakte en pijn op de borst.
Bijwerkingen die zijn gezien bij gebruik van Ceplene in andere soorten behandelingen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze komen bij meer dan 1 op de 10 mensen voor die dit geneesmiddel gebruiken) ⢠Droge huid 26 ⢠Angst ⢠Gevoel van algeheel ongerief of onwelbevinden ⢠Ophoping van vocht in het lichaam, vooral in de benen, en gewichtsverlies
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze komen bij minder dan 1 op de 10 mensen maar vaker dan bij 1 op de 100 mensen voor die dit geneesmiddel gebruiken) ⢠Het gevoel te tollen (draaiduizeligheid) ⢠Het lichaam maakt niet voldoende thyroxine aan, een lichaamsstof die een hormoon wordt genoemd (hypothyreoïdie) ⢠Verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) ⢠Uitdroging ⢠Depressie ⢠Tintelingen, steken of een doof gevoel van de huid (paresthesie) ⢠Opvliegers ⢠Piepen ⢠Obstipatie, opgezette buik, ontstoken mond ⢠Pijn en de vorming van extra weefsel in de huid rond de injectieplaats
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CEPLENE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Ceplene niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet invriezen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Ceplene ⢠De werkzame stof is histaminedihydrochloride.
Eén injectieflacon bevat 0,5 mg histaminedihydrochloride in 0,5 ml oplossing. ⢠De andere bestanddelen zijn water voor injecties en natriumchloride, terwijl Ceplene ook natriumhydroxide en/ of zoutzuur kan bevatten ter correctie van de pH.
Hoe zien Ceplene en de inhoud van de verpakking eruit Ceplene is een heldere, kleurloze vloeistof.
Het zit in een glazen injectieflacon met een grijze rubberen stop, en een blauwe aluminium verzegeling die ervan af kan worden getrokken en waaraan te zien is of de flacon intact is.
Ceplene is verkrijgbaar in verpakkingen van 14 injectieflacons voor eenmalig gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen EpiCept GmbH, Goethestrasse 4, D-80336 München, Duitsland.
Fabrikant
27 Catalent UK Packaging Ltd, Lancaster Way, Wingates Industrial Park, Westhoughton, Bolton, Lancashire, BL5 3XX, Verenigd Koninkrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ YYYY}
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat het vanwege de zeldzaamheid van de ziekte onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zo nodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA): http/ /: www. emea. europa. eu.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziekten en behandelingen.
INSTRUCTIES VOOR DE ZELFINJECTIE VAN CEPLENE
Deze rubriek bevat informatie over de wijze waarop u zelf een Ceplene-injectie kunt toedienen.
Voor algemene informatie over de dosering en de wijze waarop Ceplene en IL-2 moeten worden gebruikt, zie rubriek 3: â HOE WORDT CEPLENE GEBRUIKTâ.
Lees de volgende instructies zorgvuldig door.
Het is belangrijk dat u niet zelf injecties toedient als u geen speciale training van uw arts of verpleegkundige heeft gekregen.
Als u twijfelt over de wijze waarop u de injectie moet toedienen of als u vragen heeft, vraag dan uw arts of verpleegkundige om hulp.
Als u zich tijdens of na de injecties zwak of duizelig voelt, moet u dat aan uw arts vertellen voordat u de volgende dosis injecteert.
Misschien zal uw arts de tijdsduur verlengen gedurende welke u de injectie toedient, of uw dosis veranderen.
U moet Ceplene en IL-2 tweemaal per dag injecteren door een subcutane injectie (in de weefsellaag die vlak onder de huid ligt), volgens de instructies die uw arts u heeft gegeven.
Injecteer altijd eerst IL-2.
Ceplene moet 1 tot 3 minuten later worden geïnjecteerd.
Ceplene mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen en mag niet worden verdund.
Uw arts zal u uitleggen hoe u IL-2 moet voorbereiden en injecteren.
Aanbevolen wordt om ervoor te zorgen dat altijd iemand bij u is als u dit geneesmiddel injecteert, zoals een volwassen familielid, vriend of andere zorgverlener, die u kan helpen als u zich licht in het hoofd voelt of flauwvalt.
VOORBEREIDING VOOR DE INJECTIE VAN CEPLENE
Om een dosis Ceplene te bereiden, heeft u het volgende nodig: ⢠1 injectieflacon Ceplene-oplossing (0,5 ml) ⢠1 steriele spuit met naald ⢠1 alcoholdoekje
Methode 1 Neem 1 injectieflacon uit de doos.
Controleer de vervaldatum (EXP) op het etiket van de flacon.
2.
Niet gebruiken indien de laatste dag van de aangegeven maand voorbij is.
3.
Was uw handen grondig met water en zeep.
28 4.
Controleer nog eens het etiket van de injectieflacon, om er zeker van te zijn dat u het juiste geneesmiddel gebruikt.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Als dat niet zo is, moet u een andere flacon gebruiken en uw arts of apotheker ervan in kennis stellen.
5.
Verwijder de plastic dop van de injectieflacon, waarbij de stop met de rubberen binnencirkel bloot komt te liggen.
6.
Reinig het rubberen deel van de stop met een alcoholdoekje.
Raak de stop niet met uw handen aan.
7.
Pak de steriele spuit.
Let op de genummerde merktekens die erop staan.
Elk merkteken (0,1, 0,2, 0,3, etc.) staat voor een tiende van een milliliter (0,1 ml).
Met de naald nog in het omhulsel trekt u de zuiger terug en trekt u lucht in de spuit tot het niveau (aantal milliliters) dat u arts u heeft gezegd.
Zie figuur 1.
Figuur 1
8.
Trek het omhulsel in een rechte lijn van de naald.
Met de injectieflacon op een vlakke ondergrond duwt u de naald recht door de rubberen stop in de flacon.
9.
Trek de zuiger van de spuit naar beneden om lucht in de injectieflacon te injecteren.
Zie figuur 2.
Figuur 2
10 Draai de injectieflacon, terwijl u zowel de flacon als de spuit vasthoudt, op zijn kop.
Corrigeer de positie van de spuit zo dat de tip van de naald zich iets boven de rubberen stop, maar nog wel in de oplossing bevindt.
Zie figuur 3.
Figuur 3
11.
Trek de zuiger langzaam terug om de oplossing in de spuit te trekken en vul de spuit tot het 29 niveau (aantal milliliter) dat u arts u heeft gezegd.
Indien luchtbellen in de spuit verschijnen, drukt u de oplossing langzaam in de injectieflacon terug en trekt u de oplossing opnieuw op.
12 Trek de naald uit de flacon.
Leg de spuit niet neer en zorgt ervoor dat de naald nergens mee in contact komt.
13.
Doe het omhulsel weer om de naald.
Plaats de spuit op een schone, vlakke ondergrond.
14.
In de injectieflacon kan een beetje oplossing achterblijven.
De flacon moet naar de apotheker worden teruggebracht voor verwijdering.
15.
Controleer de spuit nog eens om er zeker van te zijn dat u de juiste hoeveelheid heeft opgetrokken.
16.
Neem de spuit en volg de â INSTRUCTIES VOOR DE INJECTIEâ hieronder.
INSTRUCTIES VOOR DE INJECTIE
Doorgaans zult u per dag twee doses van 0,5 ml injecteren, tenzij uw arts u een lagere dosis heeft voorgeschreven.
Voor de injectie heeft u het volgende nodig: ⢠1 bereide spuit voor uw IL-2-injectie (zie de bijsluiter van IL-2 en houd u aan de dosisinstructies van uw arts). ⢠1 bereide spuit met Ceplene. ⢠Alcoholdoekje(s). ⢠Een timer, klok of horloge met een secondewijzer. ⢠Een afvalbak die bestand is tegen prikgaatjes, om de gebruikte spuiten veilig weg te gooien.
Methode 1.
Zoek een comfortabele, goed verlichte plaats waar u kunt zitten en ook kunt gaan liggen.
Plaats de bereide spuiten met IL-2 en Ceplene en een geopend alcoholdoekje op een plaats waar u er goed bij kunt.
Voor uw veiligheid is het van belang dat u ergens zit waar u achterover kunt leunen of plat kunt gaan liggen tijdens het toedienen van de injecties.
2.
Injecteer IL-2 zoals u dat geleerd is.
3.
Wacht 1 tot 3 minuten.
4.
Besluit waar u Ceplene zult injecteren.
U kunt kiezen voor de binnen- of buitenkant van de dijen, armen of de bovenbuik.
Ceplene en IL-2 mogen niet in hetzelfde gebied worden toegediend.
Als u IL-2 bijvoorbeeld in de linker arm injecteert, kunt u Ceplene in de linker of rechter dij, de bovenbuik of de rechter arm injecteren.
Wissel steeds van plaats die u voor de injectie gebruikt.
Voor mogelijke injectieplaatsen, zie figuur 4.
Figuur 4
5.
Ontbloot het huidgebied dat u kiest.
Maak het gebied met een alcoholdoekje schoon.
Laat het gebied 10 seconden drogen.
6.
Neem een plooi van de gereinigde huid tussen duim en wijsvinger op, zonder te knijpen.
30 Zie figuur 5.
Figuur 5
7 Houd de naald ofwel verticaal (90°) ofwel onder een hoek van 45° ten opzichte van de huid en breng de naald in één snelle beweging zo ver mogelijk onder de huid in.
De naald moet tot onder de huid worden ingebracht, maar niet in een bloedvat onder de huid.
Zie figuur 6.
Figuur 6
8.
Trek de zuiger een beetje terug.
Als er bloed verschijnt, mag u Ceplene niet injecteren, omdat de naald in een bloedvat zit.
Trek de naald terug en verwijder de spuit zoals u is geleerd.
Neem nieuwe materialen en begin van voren af aan, ook als er al 3 minuten verstreken zijn na de injectie van IL-2.
9.
Let op de genummerde merktekens op elke spuit.
Elk merkteken (0,1, 0,2, 0,3, etc.) staat voor een tiende van een milliliter (0,1 ml).
10.
Duw de zuiger naar beneden en injecteer elke minuut een tiende van een milliliter (0,1 ml), of langzamer als uw arts u dat gezegd heeft.
Zie figuur 7.
Figuur 7
11 Injecteer Ceplene nooit sneller en nooit alles in een keer.
12 Wanneer de spuit leeg is, trekt u de naald uit uw huid.
13 Druk zachtjes met het alcoholdoekje op de injectieplaats, zonder te wrijven.
14 Blijf 20 minuten na de injectie van Ceplene zitten of liggen.
15 Verwijder de spuit in het tegen prikgaatjes bestendige afvalbakje, zoals u geleerd is.
31
| human medication | Ceplene |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/334
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CEPROTIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is CEPROTIN?
CEPROTIN is een mix van een poeder en een oplosmiddel, voor bereiding van een oplossing voor injectie.
Het bevat de werkzame stof humaan proteïne-C.
Wanneer wordt CEPROTIN voorgeschreven?
Proteïne-C is een natuurlijke stof in het bloed die de bloedstolling controleert.
CEPROTIN wordt voorgeschreven aan patiënten met ernstige congenitale (erfelijke) proteïne-C-deficiëntie voor het behandelen van purpura fulminans (uitgebreide bloedstolling in de bloedvaten, waardoor de weefsels die vlak onder de huid liggen afsterven, wat vaak leidt tot orgaanfalen en amputaties) en coumarine- geïnduceerde huidnecrose (een complicatie van antistollingsbehandelingen met geneesmiddelen zoals warfarine, die aanleiding geeft tot het afsterven van huid).
CEPROTIN wordt ook gebruikt voor de kortetermijnpreventie van bloedstolling bij patiënten met ernstige congenitale proteïne-C-deficiëntie in bepaalde situaties waar er een verhoogd risico op bloedstolling is, zoals bij chirurgie of wanneer behandeling met een coumarine ontoereikend of onmogelijk is.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt CEPROTIN gebruikt?
De behandeling met Ceprotin mag alleen worden gestart door een arts die ervaring heeft met dit soort therapie en wanneer het mogelijk is de proteïne-C-activiteit te meten.
CEPROTIN wordt toegediend door intraveneuze injectie (injectie in een ader) bij een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut, behalve voor kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg, waar de injectiesnelheid 0,2 ml/kg/min niet mag overschrijden.
Hoe werkt CEPROTIN?
Ceprotin bevat humaan proteïne-C, die uit humaan plasma (het vloeibare deel van het bloed) wordt gewonnen en gezuiverd.
In het lichaam controleert proteïne-C de aanmaak van trombine, één van de stoffen (factoren) die betrokken zijn bij de bloedstolling.
Proteïne-C vertraagt de productie van trombine, en vertraagt dus verdere stolling.
Een injectie met CEPROTIN geeft een onmiddellijke maar tijdelijke toename van het proteïne-C-gehalte.
Het vervangen van proteïne-C bij patiënten met een tekort aan proteïne-C controleert of voorkomt trombotische problemen (bloedstollingsproblemen) bij deze patiënten.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is CEPROTIN onderzocht?
Ceprotin werd onderzocht bij 79 patiënten in totaal, waarvan 22 met een diagnose van ernstige vormen van congenitale proteïne-C-deficiëntie.
De voornaamste metingen van de studie omvatten de normalisatie van de proteïne-C-gehalten en andere indicatoren van de activering van de coagulatie (stolling).
Bijkomend werd naar eventuele verbetering van de huidletsels gekeken.
Welke voordelen bleek CEPROTIN tijdens de studies te hebben?
Bij patiënten met ernstige congenitale proteïne-C-deficiëntie verbeterde CEPROTIN alle 16 gevallen van purpura fulminans en alle 6 episoden van coumarine-geïnduceerde huidnecrose.
De resultaten bij de behandeling van andere soorten stollingsstoornissen, en van patiënten met andere proteïne-C- deficiënties, waren niet voldoende om het gebruik van CEPROTIN in deze groepen volledig te beoordelen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van CEPROTIN in?
Overgevoeligheid (allergische reacties) werd soms waargenomen.
Indien CEPROTIN toegediend wordt aan patiënten met ernstige congenitale proteïne-C-deficiëntie, kunnen zich antilichamen ontwikkelen die proteïne-C remmen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van CEPROTIN.
CEPROTIN mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn aan humaan proteïne-C, muizenproteïne of heparine, behalve bij levensbedreigende complicaties.
Wanneer begonnen wordt met de toediening van andere antistollingsgeneesmiddelen, zoals warfarine, moeten patiënten bijzondere zorg krijgen en moet de behandeling met CEPROTIN worden voortgezet tot de warfarine-behandeling op punt staat.
Waarom is CEPROTIN goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van CEPROTIN groter zijn dan de risicoâ s voor patiënten met ernstige congenitale proteïne- C-deficiëntie.
Het Comité bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van CEPROTIN.
De handelsvergunning voor CEPROTIN is in eerste instantie verleend â onder uitzonderlijke omstandighedenâ, omdat het op dat moment niet mogelijk was uitputtende informatie over het middel te verkrijgen vanwege het lage aantal patiënten waarbij deze ziekte gediagnosticeerd is.
Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie heeft aangeleverd, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 28 juli 2006 niet langer van kracht.
Overige informatie over CEPROTIN:
De Europese Commissie heeft op 16 juli 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van CEPROTIN verleend aan de firma Bayer AG.
Deze vergunning werd op 16 juli 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor CEPROTIN.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkings-grootten
EU/1/01/190/001 CEPROTIN
500 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon, glas
Poeder:
500 IE Oplosmiddel:
5 ml (100 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon
EU/1/01/190/002 CEPROTIN
1000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon, glas
Poeder:
1000 IE Oplosmiddel:
10 ml (100 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CEPROTIN 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Proteïne C uit humaan plasma gezuiverd door monoklonale antistoffen afkomstig van muizen.
CEPROTIN 500 IE1 wordt bereid als een poeder dat per injectieflacon nominaal 500 IE humane proteïne C bevat.
Na reconstitutie met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties bevat het product ongeveer 100 IE/ml humane proteïne C.
De sterkte (IE) wordt bepaald met een chromogene substraatmethode tegenover de internationale standaard van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
Hulpstoffen: ⢠natriumchloride:
44 mg/injectieflacon ⢠natriumcitraat.2H2O:
22 mg/injectieflacon
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
* Eén Internationale Eenheid (IE) proteïne C komt overeen met de amidolytisch gemeten activiteit van proteïne C in 1 ml normaal plasma.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof.
Na reconstitutie heeft de oplossing een pH tussen 6,7 en 7,3 en een osmolaliteit van niet minder dan 240 mosmol/kg.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
CEPROTIN is aangewezen bij purpura fulminans en door cumarine geïnduceerde huidnecrose bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.
Bovendien is CEPROTIN aangewezen voor kortetermijnpreventie bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie indien aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt: ⢠wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is; ⢠terwijl een cumarinetherapie ingesteld wordt; ⢠wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is; ⢠wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met CEPROTIN moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met substitutietherapie met stollingsfactoren/-inhibitoren waarbij monitoring van proteïne C-activiteit mogelijk is.
De dosis moet per patiënt worden aangepast op basis van het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.
In het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100% worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25% moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.
2 Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg wordt aanbevolen om de recovery en de halfwaardetijd te bepalen.
De meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om bij de patiënt het niveau van proteïne C-activiteit in plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.
De dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit.
In geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot de toestand van de patiënt gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.
Er moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.
Bij patiënten die behandeld worden tijdens de acute fase van hun ziekte, kunnen veel kleinere toenamen van de proteïne C-activiteit worden waargenomen.
Het grote verschil in individuele respons wijst erop dat de effecten van CEPROTIN op stollingsparameters regelmatig moeten worden gecontroleerd.
Patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie moeten nauwkeuriger worden gecontroleerd en gevolgd.
(zie rubriek 4.4.)
Gebaseerd op de beperkte klinische ervaring bij kinderen op basis van rapporten en studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, worden doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook geldig beschouwd voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.1.).
Bij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.
Indien de patiënt overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is (zie rubriek 4.5.).
Tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen is het bovendien aan te bevelen eerder te starten met een lage dosis en deze geleidelijk te verhogen, dan een standaard oplaaddosis te gebruiken.
Bij patiënten die proteïne C profylactisch krijgen toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).
Bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie in combinatie met APC-weerstand zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar om de veiligheid en de werkzaamheid van CEPROTIN te ondersteunen.
CEPROTIN wordt via intraveneuze injectie toegediend na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.
CEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut.
Bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid echter niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.
Zoals bij elk intraveneus proteïneproduct, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Indien allergische symptomen van acute en levensbedreigende aard optreden, mag CEPROTIN alleen worden toegediend indien voorzieningen voor de instandhouding van de levensfuncties beschikbaar zijn.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, een van de hulpstoffen, muizenproteïne of heparine, behalve wanneer levensbedreigende trombotische complicaties moeten worden behandeld.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik 3 Aangezien het risico op een allergische overgevoeligheidsreactie niet kan worden uitgesloten, moeten patiënten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties zoals plaatselijke urticaria, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien deze symptomen optreden, moeten patiënten de arts inlichten.
Het wordt aanbevolen het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten.
In geval van shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd.
Aangezien er geen ervaring is met de behandeling van patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie, wordt het derhalve aanbevolen dergelijke patiënten nauwkeuriger te controleren en te volgen.
Selectie van donoren, screening van individuele donaties en plasmapools op specifieke infectiemarkers, en doeltreffende virusinactivatie-/virusverwijderingsstappen in het productieproces behoren tot de standaardmaatregelen om infecties te voorkomen als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma.
Ondanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van ziekteverwekkers niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden.
Dat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen en andere ziekteverwekkers.
Deze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals hiv, HBV en HCV, en tegen het niet-ingekapselde virus HAV.
Deze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19.
Een parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met immunodeficiëntie of verhoogde erytropoëse (zoals hemolytische anemie).
Geschikte vaccinatie (tegen hepatitis A en B) moet worden overwogen voor patiënten die regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgen.
Het wordt ten zeerste aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer CEPROTIN toegediend wordt aan een patiënt, om zo het verband tussen de patiënt en het chargenummer van het product te behouden.
CEPROTIN kan sporen van heparine bevatten.
Er kunnen door heparine geïnduceerde allergische reacties worden waargenomen, die in verband kunnen worden gebracht met een snelle afname van het aantal trombocyten (door heparine geïnduceerde trombocytopenie of HIT).
Bij patiënten met HIT kunnen symptomen optreden zoals arteriële en veneuze trombose, diffuse intravasale stolling (DIS), purpura, petechieën en maag-darmbloeding (melena).
Indien HIT vermoed wordt, moet het aantal trombocyten onmiddellijk worden bepaald en moet, indien nodig, de therapie met CEPROTIN worden stopgezet.
HIT is moeilijk vast te stellen doordat deze symptomen reeds aanwezig kunnen zijn bij patiënten in de acute fase van ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.
Bij patiënten met HIT moet het gebruik van geneesmiddelen met heparine voortaan worden vermeden.
Tijdens klinische studies zijn verscheidene bloedingen waargenomen.
Gelijktijdige toediening van antistollingsmiddelen (zoals heparine) kan de oorzaak geweest zijn van deze bloedingen.
Het kan echter niet volledig worden uitgesloten dat de toediening van CEPROTIN deze bloedingen verder in hand gewerkt heeft.
De hoeveelheid natrium in de maximale dagelijkse dosis kan groter zijn dan 200 mg, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Momenteel zijn er geen interacties bekend met andere geneesmiddelen.
4 Bij patiënten bij wie een behandeling gestart wordt met orale antistollingsmiddelen die behoren tot de groep van vitamine K-antagonisten (zoals warfarine), kan een toestand van voorbijgaande hypercoagulabiliteit optreden voordat het gewenste antistollingseffect duidelijk wordt.
Dit voorbijgaande effect kan worden verklaard doordat proteïne C, zelf een vitamine K-afhankelijke plasmaproteïne, een kortere halfwaardetijd heeft dan de meeste vitamine K-afhankelijke proteïnen (d.w.z.
II, IX en X).
Daarna wordt de proteïne C-activiteit tijdens de beginfase van de behandeling sneller onderdrukt dan de activiteit van de prostollingsfactoren.
Indien de patiënt overgeschakeld wordt op orale antistollingsmiddelen, moet daarom de substitutie van proteïne C worden voortgezet tot stabiele antistolling verkregen wordt.
Hoewel bij elke patiënt door warfarine geïnduceerde huidnecrose kan optreden tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen, lopen vooral personen met aangeboren proteïne C-deficiëntie een risico (zie rubriek 4.2.).
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Hoewel CEPROTIN veilig gebruikt is tijdens de behandeling van zwangere vrouwen met proteïne C- deficiëntie, is de veiligheid voor gebruik bij zwangere vrouwen niet vastgesteld tijdens gecontroleerde klinische studies.
Bovendien is er geen informatie beschikbaar over de uitscheiding van proteïne C via de moedermelk.
Daarom moeten het voordeel van het gebruik van CEPROTIN tijdens zwangerschap of borstvoeding en het risico voor moeder en baby worden afgewogen.
CEPROTIN mag alleen worden toegediend indien het gebruik duidelijk aangewezen is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
CEPROTIN heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Zoals bij alle intraveneuze producten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.
Daartoe kunnen behoren: angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, plaatselijke urticaria, hypotensie, lethargie, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken en piepende ademhaling.
Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden onmiddellijk contact op te nemen met hun arts (zie rubriek 4.4.).
Tijdens klinische studies met CEPROTIN zijn in totaal zes niet-ernstige bijwerkingen gemeld bij 3 van de 225 patiënten die aan deze studies deelgenomen hebben.
In totaal zijn er 21 988 toedieningen met CEPROTIN uitgevoerd.
De verdeling van gerelateerde bijwerkingen is als volgt: één melding van pyrexie en één melding van verhoogde C-reactieve proteïne bij één patiënt, één geval van urticaria bij één patiënt, één melding van pruritus, één melding van rash en één melding van duizeligheid bij één patiënt.
Met een berekend percentage (per aantal toedieningen) van 0,005% kan de frequentie van deze bijwerkingen worden geclassificeerd als zeer zelden.
De database van spontaan gemelde bijwerkingen nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing), bevat gevallen van rusteloosheid, hemothorax, hyperhidrose, verhoogde lichaamstemperatuur en toegenomen behoefte aan catecholaminen ter ondersteuning van de bloeddruk (toegenomen behoefte aan catecholaminen) die tijdens de behandeling gemeld zijn.
Indien het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie, kunnen er zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C afremmen.
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering met CEPROTIN gemeld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5 5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: categorie van antitrombotica.
ATC-code:
B01AD12.
Proteïne C is een vitamine K-afhankelijke antistollingsglycoproteïne die in de lever gesynthetiseerd wordt.
Door het trombine-trombomodulinecomplex wordt het op het endotheeloppervlak omgezet in geactiveerde proteïne C (APC).
APC is een serineprotease met sterke antistollingseffecten, vooral in aanwezigheid van de eigen cofactor proteïne S.
De werking van APC bestaat in de inactivering van de geactiveerde vormen van factor V en factor VIII, wat leidt tot een afname van trombinevorming.
Het is tevens gebleken dat APC beschikt over profibrinolytische effecten.
De intraveneuze toediening van CEPROTIN zorgt voor een onmiddellijke maar tijdelijke toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma.
Substitutie van proteïne C bij patiënten met proteïne C- deficiëntie maakt controle of, indien profylactisch toegediend, preventie van trombotische complicaties mogelijk.
Twaalf behandelingsperioden van kortetermijnpreventie vóór de chirurgische ingreep of invasieve therapie en zeven behandelingsperioden van langetermijnpreventie zijn opgenomen in de analyses van de werkzaamheid.
Er is nooit een formele klinische studie uitgevoerd in de pediatrische of neonatale populatie met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.
Over deze populatie zijn echter verschillende kleine retrospectieve en prospectieve studies naar andere klinische applicatiegebieden gepubliceerd.
Indicatie van deze studies, waaraan in totaal 14 patiënten deelnamen met een leeftijd van 2 dagen tot de adolescentie, was preventie en behandeling van purpura fulminans en trombotische aandoeningen.
Andere ervaring met CEPROTIN omvat praktijkgevallen en een klinische studie bij in totaal 69 pediatrische patiënten met verworven proteïne C-deficiëntie.
Het betreft een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, doseringsbepalende studie voor de indicatie van verworven proteïne C-deficiëntie als gevolg van meningokokkensepsis (IMAG 112).
De meldingen wijzen erop dat CEPROTIN goed verdragen wordt bij kinderen en jonge zuigelingen.
Doseringen van bovenstaande studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, tonen aan dat doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook gelden voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie.
Bij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Er zijn 21 asymptomatische patiënten met homozygote of dubbelheterozygote proteïne C-deficiëntie geëvalueerd voor farmacokinetische gegevens.
De proteïne C-activiteit in plasma was gemeten met behulp van chromogeen onderzoek.
De individuele halfwaardetijden varieerden van 4,4 tot 15,8 uur bij gebruik van een compartimentenmodel, en van 4,9 tot 14,7 uur in het geval van een niet- compartimentenmodel.
De individuele incrementele recovery varieerde van 0,50 tot 1,76 [(IE/dl)/ (IE/kg)].
De patiënten verschilden significant in leeftijd, lichaamsgewicht en plasmavolume.
Bij patiënten met een acute trombotische aandoening kunnen zowel de incrementele toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma als de halfwaardetijd aanzienlijk worden beperkt.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Proteïne C in CEPROTIN is een normaal bestanddeel van humaan plasma en werkt als endogene proteïne C.
Experimentele studies naar tumorverwekkende of mutagene effecten, vooral bij heterologe species, worden daarom niet noodzakelijk geacht.
Uit tests op toxiciteit bij enkelvoudige doses is gebleken dat zelfs doses die een aantal keren boven de voor mensen aanbevolen dosering per kilogram lichaamsgewicht liggen (tienvoudig), niet geleid hebben tot toxische effecten bij knaagdieren.
6 De Ames-test heeft aangetoond dat CEPROTIN geen mutagene effecten heeft.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de toxiciteit bij herhaalde doses omdat vroegere ervaring met stollingspreparaten aangetoond heeft dat deze studies van geringe waarde zijn.
Het verschil tussen exogene en humane proteïne C leidt onvermijdelijk tot een immuunrespons met vorming van antistoffen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Poeder: ⢠humane albumine; ⢠natriumchloride; ⢠natriumcitraat.2H2O.
Oplosmiddel: ⢠gesteriliseerd water voor injecties.
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3.
Houdbaarheid
3 jaar.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
500 IE en 1000 IE:
Het CEPROTIN-poeder wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hetzij hydrolytisch type I voor 500 IE, hetzij hydrolytisch type II voor 1000 IE).
Het oplosmiddel wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hydrolytisch type I).
De injectieflacons met poeder en oplosmiddel zijn afgesloten met een butylrubber stop.
Elke verpakking bevat ook:
⢠â¢
één transfernaald; één filternaald.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht worden.
7 6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).
De injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.
Na reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.
De oplossing wordt door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit.
Voor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt.
De oplossing moet worden vernietigd indien deeltjes waargenomen worden.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.
Niet-gebruikt product of afvalmateriaal moet worden vernietigd volgens lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/190/001.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
16 juli 2001.
Datum van laatste hernieuwing:
16 juli 2006.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
8 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CEPROTIN 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Proteïne C uit humaan plasma gezuiverd door monoklonale antistoffen afkomstig van muizen.
CEPROTIN 1000 IE1 wordt bereid als een poeder dat per injectieflacon nominaal 1000 IE humane proteïne C bevat.
Na reconstitutie met 10 ml gesteriliseerd water voor injecties bevat het product ongeveer 100 IE/ml humane proteïne C.
De sterkte (IE) wordt bepaald met een chromogene substraatmethode tegenover de internationale standaard van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
Hulpstoffen: ⢠natriumchloride:
88 mg/injectieflacon ⢠natriumcitraat.2H2O:
44 mg/injectieflacon
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
* Eén Internationale Eenheid (IE) proteïne C komt overeen met de amidolytisch gemeten activiteit van proteïne C in 1 ml normaal plasma.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof.
Na reconstitutie heeft de oplossing een pH tussen 6,7 en 7,3 en een osmolaliteit van niet minder dan 240 mosmol/kg.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
CEPROTIN is aangewezen bij purpura fulminans en door cumarine geïnduceerde huidnecrose bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.
Bovendien is CEPROTIN aangewezen voor kortetermijnpreventie bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie indien aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt: ⢠wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is; ⢠terwijl een cumarinetherapie ingesteld wordt; ⢠wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is; ⢠wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met CEPROTIN moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met substitutietherapie met stollingsfactoren/-inhibitoren waarbij monitoring van proteïne C-activiteit mogelijk is.
De dosis moet per patiënt worden aangepast op basis van het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.
In het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100% worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25% moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.
9 Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg wordt aanbevolen om de recovery en de halfwaardetijd te bepalen.
De meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om bij de patiënt het niveau van proteïne C-activiteit in plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.
De dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit.
In geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot de toestand van de patiënt gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.
Er moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.
Bij patiënten die behandeld worden tijdens de acute fase van hun ziekte, kunnen veel kleinere toenamen van de proteïne C-activiteit worden waargenomen.
Het grote verschil in individuele respons wijst erop dat de effecten van CEPROTIN op stollingsparameters regelmatig moeten worden gecontroleerd.
Patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie moeten nauwkeuriger worden gecontroleerd en gevolgd.
(zie rubriek 4.4.)
Gebaseerd op de beperkte klinische ervaring bij kinderen op basis van rapporten en studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, worden doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook geldig beschouwd voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.1.).
Bij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.
Indien de patiënt overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is (zie rubriek 4.5.).
Tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen is het bovendien aan te bevelen eerder te starten met een lage dosis en deze geleidelijk te verhogen, dan een standaard oplaaddosis te gebruiken.
Bij patiënten die proteïne C profylactisch krijgen toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).
Bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie in combinatie met APC-weerstand zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar om de veiligheid en de werkzaamheid van CEPROTIN te ondersteunen.
CEPROTIN wordt via intraveneuze injectie toegediend na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.
CEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut.
Bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid echter niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.
Zoals bij elk intraveneus proteïneproduct, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Indien allergische symptomen van acute en levensbedreigende aard optreden, mag CEPROTIN alleen worden toegediend indien voorzieningen voor de instandhouding van de levensfuncties beschikbaar zijn.
10 4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, een van de hulpstoffen, muizenproteïne of heparine, behalve wanneer levensbedreigende trombotische complicaties moeten worden behandeld.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aangezien het risico op een allergische overgevoeligheidsreactie niet kan worden uitgesloten, moeten patiënten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties zoals plaatselijke urticaria, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien deze symptomen optreden, moeten patiënten de arts inlichten.
Het wordt aanbevolen het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten.
In geval van shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd.
Aangezien er geen ervaring is met de behandeling van patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie, wordt het derhalve aanbevolen dergelijke patiënten nauwkeuriger te controleren en te volgen.
Selectie van donoren, screening van individuele donaties en plasmapools op specifieke infectiemarkers, en doeltreffende virusinactivatie-/virusverwijderingsstappen in het productieproces behoren tot de standaardmaatregelen om infecties te voorkomen als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma.
Ondanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van ziekteverwekkers niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden.
Dat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen en andere ziekteverwekkers.
Deze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals hiv, HBV en HCV, en tegen het niet-ingekapselde virus HAV.
Deze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19.
Een parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met immunodeficiëntie of verhoogde erytropoëse (zoals hemolytische anemie).
Geschikte vaccinatie (tegen hepatitis A en B) moet worden overwogen voor patiënten die regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgen.
Het wordt ten zeerste aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer CEPROTIN toegediend wordt aan een patiënt, om zo het verband tussen de patiënt en het chargenummer van het product te behouden.
CEPROTIN kan sporen van heparine bevatten.
Er kunnen door heparine geïnduceerde allergische reacties worden waargenomen, die in verband kunnen worden gebracht met een snelle afname van het aantal trombocyten (door heparine geïnduceerde trombocytopenie of HIT).
Bij patiënten met HIT kunnen symptomen optreden zoals arteriële en veneuze trombose, diffuse intravasale stolling (DIS), purpura, petechieën en maag-darmbloeding (melena).
Indien HIT vermoed wordt, moet het aantal trombocyten onmiddellijk worden bepaald en moet, indien nodig, de therapie met CEPROTIN worden stopgezet.
HIT is moeilijk vast te stellen doordat deze symptomen reeds aanwezig kunnen zijn bij patiënten in de acute fase van ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.
Bij patiënten met HIT moet het gebruik van geneesmiddelen met heparine voortaan worden vermeden.
Tijdens klinische studies zijn verscheidene bloedingen waargenomen.
Gelijktijdige toediening van antistollingsmiddelen (zoals heparine) kan de oorzaak geweest zijn van deze bloedingen.
Het kan echter niet volledig worden uitgesloten dat de toediening van CEPROTIN deze bloedingen verder in hand gewerkt heeft.
De hoeveelheid natrium in de maximale dagelijkse dosis kan groter zijn dan 200 mg, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
11 4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Momenteel zijn er geen interacties bekend met andere geneesmiddelen.
Bij patiënten bij wie een behandeling gestart wordt met orale antistollingsmiddelen die behoren tot de groep van vitamine K-antagonisten (zoals warfarine), kan een toestand van voorbijgaande hypercoagulabiliteit optreden voordat het gewenste antistollingseffect duidelijk wordt.
Dit voorbijgaande effect kan worden verklaard doordat proteïne C, zelf een vitamine K-afhankelijke plasmaproteïne, een kortere halfwaardetijd heeft dan de meeste vitamine K-afhankelijke proteïnen (d.w.z.
II, IX en X).
Daarna wordt de proteïne C-activiteit tijdens de beginfase van de behandeling sneller onderdrukt dan de activiteit van de prostollingsfactoren.
Indien de patiënt overgeschakeld wordt op orale antistollingsmiddelen, moet daarom de substitutie van proteïne C worden voortgezet tot stabiele antistolling verkregen wordt.
Hoewel bij elke patiënt door warfarine geïnduceerde huidnecrose kan optreden tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen, lopen vooral personen met aangeboren proteïne C-deficiëntie een risico (zie rubriek 4.2.).
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Hoewel CEPROTIN veilig gebruikt is tijdens de behandeling van zwangere vrouwen met proteïne C- deficiëntie, is de veiligheid voor gebruik bij zwangere vrouwen niet vastgesteld tijdens gecontroleerde klinische studies.
Bovendien is er geen informatie beschikbaar over de uitscheiding van proteïne C via de moedermelk.
Daarom moeten het voordeel van het gebruik van CEPROTIN tijdens zwangerschap of borstvoeding en het risico voor moeder en baby worden afgewogen.
CEPROTIN mag alleen worden toegediend indien het gebruik duidelijk aangewezen is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
CEPROTIN heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Zoals bij alle intraveneuze producten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.
Daartoe kunnen behoren: angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, plaatselijke urticaria, hypotensie, lethargie, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken en piepende ademhaling.
Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden onmiddellijk contact op te nemen met hun arts (zie rubriek 4.4.).
Tijdens klinische studies met CEPROTIN zijn in totaal zes niet-ernstige bijwerkingen gemeld bij 3 van de 225 patiënten die aan deze studies deelgenomen hebben.
In totaal zijn er 21 988 toedieningen met CEPROTIN uitgevoerd.
De verdeling van gerelateerde bijwerkingen is als volgt: één melding van pyrexie en één melding van verhoogde C-reactieve proteïne bij één patiënt, één geval van urticaria bij één patiënt, één melding van pruritus, één melding van rash en één melding van duizeligheid bij één patiënt.
Met een berekend percentage (per aantal toedieningen) van 0,005% kan de frequentie van deze bijwerkingen worden geclassificeerd als zeer zelden.
De database van spontaan gemelde bijwerkingen nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing), bevat gevallen van rusteloosheid, hemothorax, hyperhidrose, verhoogde lichaamstemperatuur en toegenomen behoefte aan catecholaminen ter ondersteuning van de bloeddruk (toegenomen behoefte aan catecholaminen) die tijdens de behandeling gemeld zijn.
Indien het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie, kunnen er zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C afremmen.
4.9.
Overdosering 12 Er zijn geen symptomen van overdosering met CEPROTIN gemeld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: categorie van antitrombotica.
ATC-code:
B01AD12.
Proteïne C is een vitamine K-afhankelijke antistollingsglycoproteïne die in de lever gesynthetiseerd wordt.
Door het trombine-trombomodulinecomplex wordt het op het endotheeloppervlak omgezet in geactiveerde proteïne C (APC).
APC is een serineprotease met sterke antistollingseffecten, vooral in aanwezigheid van de eigen cofactor proteïne S.
De werking van APC bestaat in de inactivering van de geactiveerde vormen van factor V en factor VIII, wat leidt tot een afname van trombinevorming.
Het is tevens gebleken dat APC beschikt over profibrinolytische effecten.
De intraveneuze toediening van CEPROTIN zorgt voor een onmiddellijke maar tijdelijke toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma.
Substitutie van proteïne C bij patiënten met proteïne C- deficiëntie maakt controle of, indien profylactisch toegediend, preventie van trombotische complicaties mogelijk.
Twaalf behandelingsperioden van kortetermijnpreventie vóór de chirurgische ingreep of invasieve therapie en zeven behandelingsperioden van langetermijnpreventie zijn opgenomen in de analyses van de werkzaamheid.
Er is nooit een formele klinische studie uitgevoerd in de pediatrische of neonatale populatie met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.
Over deze populatie zijn echter verschillende kleine retrospectieve en prospectieve studies naar andere klinische applicatiegebieden gepubliceerd.
Indicatie van deze studies, waaraan in totaal 14 patiënten deelnamen met een leeftijd van 2 dagen tot de adolescentie, was preventie en behandeling van purpura fulminans en trombotische aandoeningen.
Andere ervaring met CEPROTIN omvat praktijkgevallen en een klinische studie bij in totaal 69 pediatrische patiënten met verworven proteïne C-deficiëntie.
Het betreft een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, doseringsbepalende studie voor de indicatie van verworven proteïne C-deficiëntie als gevolg van meningokokkensepsis (IMAG 112).
De meldingen wijzen erop dat CEPROTIN goed verdragen wordt bij kinderen en jonge zuigelingen.
Doseringen van bovenstaande studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, tonen aan dat doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook gelden voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie.
Bij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Er zijn 21 asymptomatische patiënten met homozygote of dubbelheterozygote proteïne C-deficiëntie geëvalueerd voor farmacokinetische gegevens.
De proteïne C-activiteit in plasma was gemeten met behulp van chromogeen onderzoek.
De individuele halfwaardetijden varieerden van 4,4 tot 15,8 uur bij gebruik van een compartimentenmodel, en van 4,9 tot 14,7 uur in het geval van een niet- compartimentenmodel.
De individuele incrementele recovery varieerde van 0,50 tot 1,76 [(IE/dl)/ (IE/kg)].
De patiënten verschilden significant in leeftijd, lichaamsgewicht en plasmavolume.
Bij patiënten met een acute trombotische aandoening kunnen zowel de incrementele toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma als de halfwaardetijd aanzienlijk worden beperkt.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
13 Proteïne C in CEPROTIN is een normaal bestanddeel van humaan plasma en werkt als endogene proteïne C.
Experimentele studies naar tumorverwekkende of mutagene effecten, vooral bij heterologe species, worden daarom niet noodzakelijk geacht.
Uit tests op toxiciteit bij enkelvoudige doses is gebleken dat zelfs doses die een aantal keren boven de voor mensen aanbevolen dosering per kilogram lichaamsgewicht liggen (tienvoudig), niet geleid hebben tot toxische effecten bij knaagdieren.
De Ames-test heeft aangetoond dat CEPROTIN geen mutagene effecten heeft.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de toxiciteit bij herhaalde doses omdat vroegere ervaring met stollingspreparaten aangetoond heeft dat deze studies van geringe waarde zijn.
Het verschil tussen exogene en humane proteïne C leidt onvermijdelijk tot een immuunrespons met vorming van antistoffen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Poeder: ⢠humane albumine; ⢠natriumchloride; ⢠natriumcitraat.2H2O.
Oplosmiddel: ⢠gesteriliseerd water voor injecties.
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3.
Houdbaarheid
3 jaar.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
500 IE en 1000 IE:
Het CEPROTIN-poeder wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hetzij hydrolytisch type I voor 500 IE, hetzij hydrolytisch type II voor 1000 IE).
Het oplosmiddel wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hydrolytisch type I).
De injectieflacons met poeder en oplosmiddel zijn afgesloten met een butylrubber stop.
Elke verpakking bevat ook:
⢠â¢
één transfernaald; één filternaald.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht worden.
14 6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).
De injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.
Na reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.
De oplossing wordt door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit.
Voor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt.
De oplossing moet worden vernietigd indien deeltjes waargenomen worden.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.
Niet-gebruikt product of afvalmateriaal moet worden vernietigd volgens lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/190/002.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
16 juli 2001.
Datum van laatste hernieuwing:
16 juli 2006.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
16 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2.).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen wordt verzocht jaarlijks periodieke bijgewerkte veiligheidsverslagen (PSUR) in te dienen, tenzij anders gespecificeerd door het Comité voor Geneesmiddelen voor Menselijk Gebruik (CHMP).
Officiële partijvrijgifte:
Overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zoals aangepast, zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
17 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
18 A.
ETIKETTERING
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CEPROTIN 500 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Humane proteïne C
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Na reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane proteïne C.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Humane albumine, natriumchloride en natriumcitraat.2H2O
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Eén transfernaald en één filternaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Voor intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp.:
{maand/jaar}
20 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG A-1220 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/190/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
CEPROTIN 500
21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
CEPROTIN 500 IE Poeder voor oplossing voor injectie Humane proteïne C IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp.:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Na reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane proteïne C.
6.
OVERIGE
22 WATER VOOR INJECTIES
5 ml gesteriliseerd water voor injecties
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp.:
{maand/jaar}
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CEPROTIN 1000 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Humane proteïne C
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Na reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane proteïne C.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Humane albumine, natriumchloride en natriumcitraat.2H2O
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Eén transfernaald en één filternaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Voor intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp.:
{maand/jaar}
24 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG A-1220 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/190/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
CEPROTIN 1000
25 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
CEPROTIN 1000 IE Poeder voor oplossing voor injectie Humane proteïne C IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp.:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Na reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane proteïne C.
6.
OVERIGE
26 WATER VOOR INJECTIES
10 ml gesteriliseerd water voor injecties
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp.:
{maand/jaar}
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
27 B.
BIJSLUITER
28 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CEPROTIN 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Humane proteïne C
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Hebt u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel gekregen hebt.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter vermeld is, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CEPROTIN en waarvoor wordt het gebruikt?
2.
Wat u moet weten voordat u CEPROTIN gebruikt 3.
Hoe wordt CEPROTIN gebruikt?
4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CEPROTIN?
6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CEPROTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
CEPROTIN behoort tot de geneesmiddelengroep van antitrombotica.
Dit geneesmiddel bevat proteïne C, een natuurlijk eiwit dat aangemaakt wordt in de lever en aanwezig is in uw bloed.
Proteïne C speelt een belangrijke rol bij de preventie van overmatige vorming van bloedstolsels, en voorkomt en/of behandelt zo intravasculaire trombose.
CEPROTIN is aangewezen voor de behandeling en preventie van huidbeschadiging die gepaard gaat met trombose en bloedingen (purpura fulminans genaamd) bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort.
Daarnaast kan CEPROTIN aangewezen zijn voor de behandeling van een zeldzame complicatie als gevolg van een bloedverdunner (het antistollingsmiddel cumarine genaamd), wat kan leiden tot ernstige huidbeschadiging (necrose).
Bovendien wordt CEPROTIN gebruikt voor de preventie van trombose bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort als aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt: ⢠wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is; ⢠terwijl een therapie met cumarine (antistollingsmiddel, bloedverdunner) ingesteld wordt; ⢠wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is; ⢠wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CEPROTIN GEBRUIKT
Gebruik CEPROTIN niet
⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor humane proteïne C of een van de andere bestanddelen van CEPROTIN waaronder muizenproteïne of heparine.
In geval van levensbedreigende trombotische complicaties kan uw arts echter toch beslissen om de behandeling met CEPROTIN voort te zetten.
29 Wees extra voorzichtig met CEPROTIN
als er verschijnselen van allergie optreden waaronder rash, plaatselijke urticaria, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk, een beklemd gevoel op de borst en shock.
Als dergelijke verschijnselen optreden tijdens de toediening van CEPROTIN, moet de injectie worden stopgezet.
Dergelijke verschijnselen kunnen wijzen op een allergische reactie op een van de bestanddelen, muizenproteïne of heparine.
Het preparaat kan sporen van heparine en/of muizenproteïne bevatten als gevolg van het productieproces.
Als een dergelijke reactie optreedt, beslist uw arts welke behandeling het meest aangewezen is.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit humaan bloed of plasma, zijn bepaalde maatregelen genomen om infecties te voorkomen die op patiënten overgedragen worden.
Tot deze maatregelen behoren zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonoren om ervoor te zorgen dat mogelijke dragers van infecties uitgesloten worden, en tests van elke donatie en plasmapools op tekenen van virussen/infecties.
Fabrikanten van deze producten hebben ook stappen in het bloed- of plasmaverwerkingsproces opgenomen waarmee virussen kunnen worden geïnactiveerd of verwijderd.
Ondanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van een infectie niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden.
Dat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen of andere types infectie.
Deze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals het humane immunodeficiëntievirus (hiv), het hepatitis B- en hepatitis C-virus, en tegen het niet-ingekapselde hepatitis A-virus.
Deze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19.
Een parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met een verzwakt immuunsysteem of bepaalde soorten anemie (zoals sikkelcelziekte of hemolytische anemie).
Uw arts kan een vaccinatie tegen hepatitis A en B aanbevelen als u regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Momenteel zijn er geen wisselwerkingen bekend met andere geneesmiddelen.
Licht echter uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs hebt gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is.
Als u overschakelt op een behandeling met orale antistollingsmiddelen, moet de behandeling met CEPROTIN worden voortgezet tot de bloedconcentratie van het orale antistollingsmiddel toereikend en stabiel is.
Gebruik van CEPROTIN met voedsel en drank
Niet van toepassing.
Zwangerschap en borstvoeding
Licht uw arts in als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts beslist of CEPROTIN mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
CEPROTIN heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
30 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTIN
Aangezien de hoeveelheid natrium in de maximale dagelijkse dosis groter kan zijn dan 200 mg, moet hiermee rekening worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT CEPROTIN GEBRUIKT?
CEPROTIN is bedoeld voor intraveneuze toediening (infusie in een ader).
U krijgt het product toegediend onder streng toezicht van uw arts die ervaring heeft met substitutietherapie met bloedstollingsfactoren/-remmers waarbij de proteïne C-activiteit kan worden gecontroleerd en gevolgd.
De dosering verschilt afhankelijk van uw toestand en uw lichaamsgewicht.
Dosering
De dosis, de frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van het proteïne C-tekort, uw klinische toestand en het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma.
Dosis, frequentie en duur moeten worden aangepast naargelang van de klinische werkzaamheid van het product en het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.
In het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100% worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25% moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.
Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg moet worden toegediend.
Uw arts neemt mettertijd een aantal keren bloed af om te bepalen hoe lang proteïne C aanwezig blijft in uw lichaam.
De meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.
De dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit.
In geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot uw toestand gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.
Er moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.
Als u lijdt aan een nier- en/of leveraandoening, informeer dan uw arts aangezien het mogelijk is dat uw behandeling moet worden aangepast.
Als u overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is is (zie rubriek â Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTINâ).
Als u proteïne C preventief krijgt toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).
Als u APC-weerstand vertoont, een trombo-embolische risicofactor bij 5% van de Europese bevolking, is het mogelijk dat uw arts uw behandeling moet aanpassen.
Toediening
U krijgt CEPROTIN toegediend via intraveneuze injectie na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.
Het wordt ten zeerste aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer u een dosis CEPROTIN toegediend krijgt, om zo de gebruikte charges te kunnen achterhalen.
Het gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).
De injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.
31 Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit.
Voor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt.
De oplossing moet worden vernietigd als deeltjes waargenomen worden.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.
CEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut.
Bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.
Niet-gebruikte oplossing, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten moeten op de aangewezen manier worden vernietigd.
De frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van uw proteïne C-tekort, de resultaten van de bepaling van de niveaus van proteïne C-activiteit in uw plasma, en de plaats en de omvang van trombose.
In geval van acute trombose kunt u elke 6 uur CEPROTIN toegediend krijgen.
Naarmate de kans op vorming van bloedstolsels afneemt, kan de frequentie worden verlaagd.
Wat u moet doen als u meer van CEPROTIN hebt gebruikt dan u zou mogen
Het wordt aanbevolen dat u het advies van uw arts inzake het doseringsniveau en de frequentie van toediening nauwgezet volgt.
Als u meer van CEPROTIN toegediend hebt dan de aanbevolen hoeveelheid, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Wat u moet doen wanneer u CEPROTIN bent vergeten te gebruiken
Niet van toepassing.
Als u stopt met het gebruik van CEPROTIN
Het gebruik van CEPROTIN mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Als u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan CEPROTIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Na toediening van CEPROTIN kunt u een of meer van de volgende bijwerkingen waarnemen: ⢠Zoals bij alle producten die via infusie in een ader toegediend worden, kunnen allergische reacties optreden waaronder ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie).
Deze reacties zijn echter niet waargenomen tijdens het gebruik van CEPROTIN.
U moet echter alert zijn op de vroege tekenen van allergische reacties zoals een branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, plaatselijke urticaria, ademhalingsmoeilijkheden, misselijkheid, hoofdpijn, lethargie, lage bloeddruk en een beklemd gevoel op de borst. ⢠Tijdens klinische studies zijn de volgende bijwerkingen zeer zelden waargenomen (d.w.z. minder dan 1 geval per 10 000 toedieningen aan patiënten): koorts (pyrexie), verhoogde C- reactieve proteïne, striemen (urticaria), jeuk (pruritus), rash en duizeligheid.
32 ⢠Tijdens ervaring met CEPROTIN nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing), zijn er tijdens de behandeling gevallen gemeld van rusteloosheid, bloeding in de borstkas, overmatig zweten, verhoogde lichaamstemperatuur en toegenomen behoefte aan catecholaminen (bloeddrukverhogende middelen).
Als het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort, kunnen er zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C kunnen afremmen en bijgevolg het effect van het preparaat verminderen.
Tot op heden is dat echter nog niet vastgesteld tijdens klinische studies.
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter vermeld is, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CEPROTIN?
Buiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren.
CEPROTIN mag niet meer worden gebruikt na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op het etiket na â Exp.â.
De uiterste gebruiksdatum verwijst naar de laatste dag van de aangegeven maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.
Geneesmiddelen mogen niet worden weggegooid via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen wanneer die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CEPROTIN
Poeder:
⢠Het werkzame bestanddeel is humane proteïne C. ⢠De andere bestanddelen zijn humane albumine, natriumchloride en natriumcitraat.2H2O.
Als oplosmiddel wordt gesteriliseerd water voor injecties gebruikt.
Hoe ziet CEPROTIN eruit en wat is de inhoud van de verpakking
CEPROTIN is verkrijgbaar als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, en is een wit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof.
Na reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.
Elke verpakking bevat ook één transfernaald en één filternaald.
Registratiehouder en fabrikant
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk
33 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van Baxter AG:
Belgique/België/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél. / Tel.: + 32-2-650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél. / Tel.: + 32-2-650 1711
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐакÑÑÐµÑ ÐÐ Ñл.
РаÑо ÐимÑев 4 СоÑÐ¸Ñ 1000 Ñел.: + 359 2 9808482
Magyaroszág Baxter Hungary Kft Alkotás u.
53.
D torony V.em.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 202 1980
Ä eská republika Baxter Czech spol.s r.o.
Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel. +420 225774111
Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW â UK United Kingdom Tel.: +44 1635 206345
Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf.: +45-48-16 64 00
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel.: + 31-30-2488 911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel.: +49-6221-397-0
Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf.: +47-22 58 48 00
Eesti AS Oriola Saku tn.
8 EE-11314 Tallinn Tel.: +372 6 515 100
Ãsterreich Baxter Vertriebs GmbH LandstraÃer HauptstraÃe 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43-1-71120-0
Îλλάδα Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-16341 Îθήνα Τηλ.: +30-210-9987000
Polska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.
Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777
España Baxter S.L.
Pouet de Camilo, 2 E-46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel.: +34-96-2722800
Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Ind. da Abrunheira, EdifÃcio 10 P-2710-089 Sintra Tel.: +351 21-925 25 00
34 France Baxter 6, Avenue Louis-Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél.: +33-1-3461-5050
România FARMACEUTICA REMEDIA SA 42 Octavian St. sector 3 031232 Bucharest-RO Tel.: + 40-21-321 01 90
Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel.: +353-1-2065500
Slovenija Baxter AG Podruž nica Ljubljana Ž elezna cesta 14 SI-1000 Lubljana Tel.: +386 1 420 16 80
Ãsland Icepharma hf., Lynghalsi 1 IS-110 ReykjavÃk SÃmi: + 354-540-8000
Slovenská republika Baxter AG, o. z.
Dúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel.: +421 2 59418455
Italia Baxter S.p.A.
V.le Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel.: +39-06 32491-1
Suomi/Finland Baxter Oy PL 270 Valimotie 15 A FIN-00381 Helsinki Puh/Tel.: +358-9-862-1111
ÎÏÏÏÎ¿Ï Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-16341 Îθήνα, Îλλάδα Τηλ.: +30-210-9987000
Sverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel.: +46-8-632 64 00
Latvija SIA Oriola-RÄ« ga Dzelzavas iela 120 M LV-1021 RÄ« ga Tel.: +371 7 802 450
United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW â UK Tel.: +44 1635 206345
Lietuva UAB TAMRO atstovybÄ S.
Ž ukausko g.
29-1 LT-09129 Vilnius Tel.: +370 5 269 16 91
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
35 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CEPROTIN 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Humane proteïne C
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Hebt u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel gekregen hebt.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter vermeld is, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CEPROTIN en waarvoor wordt het gebruikt?
2.
Wat u moet weten voordat u CEPROTIN gebruikt 3.
Hoe wordt CEPROTIN gebruikt?
4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CEPROTIN?
6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CEPROTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
CEPROTIN behoort tot de geneesmiddelengroep van antitrombotica.
Dit geneesmiddel bevat proteïne C, een natuurlijk eiwit dat aangemaakt wordt in de lever en aanwezig is in uw bloed.
Proteïne C speelt een belangrijke rol bij de preventie van overmatige vorming van bloedstolsels, en voorkomt en/of behandelt zo intravasculaire trombose.
CEPROTIN is aangewezen voor de behandeling en preventie van huidbeschadiging die gepaard gaat met trombose en bloedingen (purpura fulminans genaamd) bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort.
Daarnaast kan CEPROTIN aangewezen zijn voor de behandeling van een zeldzame complicatie als gevolg van een bloedverdunner (het antistollingsmiddel cumarine genaamd), wat kan leiden tot ernstige huidbeschadiging (necrose).
Bovendien wordt CEPROTIN gebruikt voor de preventie van trombose bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort als aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt: ⢠wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is; ⢠terwijl een therapie met cumarine (antistollingsmiddel, bloedverdunner) ingesteld wordt; ⢠wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is; ⢠wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CEPROTIN GEBRUIKT
Gebruik CEPROTIN niet
⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor humane proteïne C of een van de andere bestanddelen van CEPROTIN waaronder muizenproteïne of heparine.
In geval van levensbedreigende trombotische complicaties kan uw arts echter toch beslissen om de behandeling met CEPROTIN voort te zetten.
36 Wees extra voorzichtig met CEPROTIN
als er verschijnselen van allergie optreden waaronder rash, plaatselijke urticaria, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk, een beklemd gevoel op de borst en shock.
Als dergelijke verschijnselen optreden tijdens de toediening van CEPROTIN, moet de injectie worden stopgezet.
Dergelijke verschijnselen kunnen wijzen op een allergische reactie op een van de bestanddelen, muizenproteïne of heparine.
Het preparaat kan sporen van heparine en/of muizenproteïne bevatten als gevolg van het productieproces.
Als een dergelijke reactie optreedt, beslist uw arts welke behandeling het meest aangewezen is.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit humaan bloed of plasma, zijn bepaalde maatregelen genomen om infecties te voorkomen die op patiënten overgedragen worden.
Tot deze maatregelen behoren zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonoren om ervoor te zorgen dat mogelijke dragers van infecties uitgesloten worden, en tests van elke donatie en plasmapools op tekenen van virussen/infecties.
Fabrikanten van deze producten hebben ook stappen in het bloed- of plasmaverwerkingsproces opgenomen waarmee virussen kunnen worden geïnactiveerd of verwijderd.
Ondanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van een infectie niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden.
Dat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen of andere types infectie.
Deze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals het humane immunodeficiëntievirus (hiv), het hepatitis B- en hepatitis C-virus, en tegen het niet-ingekapselde hepatitis A-virus.
Deze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19.
Een parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met een verzwakt immuunsysteem of bepaalde soorten anemie (zoals sikkelcelziekte of hemolytische anemie).
Uw arts kan een vaccinatie tegen hepatitis A en B aanbevelen als u regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Momenteel zijn er geen wisselwerkingen bekend met andere geneesmiddelen.
Licht echter uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs hebt gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is.
Als u overschakelt op een behandeling met orale antistollingsmiddelen, moet de behandeling met CEPROTIN worden voortgezet tot de bloedconcentratie van het orale antistollingsmiddel toereikend en stabiel is.
Gebruik van CEPROTIN met voedsel en drank
Niet van toepassing.
Zwangerschap en borstvoeding
Licht uw arts in als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts beslist of CEPROTIN mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
CEPROTIN heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
37 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTIN
Aangezien de hoeveelheid natrium in de maximale dagelijkse dosis groter kan zijn dan 200 mg, moet hiermee rekening worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT CEPROTIN GEBRUIKT?
CEPROTIN is bedoeld voor intraveneuze toediening (infusie in een ader).
U krijgt het product toegediend onder streng toezicht van uw arts die ervaring heeft met substitutietherapie met bloedstollingsfactoren/-remmers waarbij de proteïne C-activiteit kan worden gecontroleerd en gevolgd.
De dosering verschilt afhankelijk van uw toestand en uw lichaamsgewicht.
Dosering
De dosis, de frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van het proteïne C-tekort, uw klinische toestand en het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma.
Dosis, frequentie en duur moeten worden aangepast naargelang van de klinische werkzaamheid van het product en het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.
In het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100% worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25% moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.
Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg moet worden toegediend.
Uw arts neemt mettertijd een aantal keren bloed af om te bepalen hoe lang proteïne C aanwezig blijft in uw lichaam.
De meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.
De dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit.
In geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot uw toestand gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.
Er moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.
Als u lijdt aan een nier- en/of leveraandoening, informeer dan uw arts aangezien het mogelijk is dat uw behandeling moet worden aangepast.
Als u overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is is (zie rubriek â Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTINâ).
Als u proteïne C preventief krijgt toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).
Als u APC-weerstand vertoont, een trombo-embolische risicofactor bij 5% van de Europese bevolking, is het mogelijk dat uw arts uw behandeling moet aanpassen.
Toediening
U krijgt CEPROTIN toegediend via intraveneuze injectie na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.
Het wordt ten zeerste aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer u een dosis CEPROTIN toegediend krijgt, om zo de gebruikte charges te kunnen achterhalen.
Het gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).
De injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.
38 Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit.
Voor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt.
De oplossing moet worden vernietigd als deeltjes waargenomen worden.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.
CEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut.
Bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.
Niet-gebruikte oplossing, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten moeten op de aangewezen manier worden vernietigd.
De frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van uw proteïne C-tekort, de resultaten van de bepaling van de niveaus van proteïne C-activiteit in uw plasma, en de plaats en de omvang van trombose.
In geval van acute trombose kunt u elke 6 uur CEPROTIN toegediend krijgen.
Naarmate de kans op vorming van bloedstolsels afneemt, kan de frequentie worden verlaagd.
Wat u moet doen als u meer van CEPROTIN hebt gebruikt dan u zou mogen
Het wordt aanbevolen dat u het advies van uw arts inzake het doseringsniveau en de frequentie van toediening nauwgezet volgt.
Als u meer van CEPROTIN toegediend hebt dan de aanbevolen hoeveelheid, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Wat u moet doen wanneer u CEPROTIN bent vergeten te gebruiken
Niet van toepassing.
Als u stopt met het gebruik van CEPROTIN
Het gebruik van CEPROTIN mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Als u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan CEPROTIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Na toediening van CEPROTIN kunt u een of meer van de volgende bijwerkingen waarnemen: ⢠Zoals bij alle producten die via infusie in een ader toegediend worden, kunnen allergische reacties optreden waaronder ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie).
Deze reacties zijn echter niet waargenomen tijdens het gebruik van CEPROTIN.
U moet echter alert zijn op de vroege tekenen van allergische reacties zoals een branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, plaatselijke urticaria, ademhalingsmoeilijkheden, misselijkheid, hoofdpijn, lethargie, lage bloeddruk en een beklemd gevoel op de borst. ⢠Tijdens klinische studies zijn de volgende bijwerkingen zeer zelden waargenomen (d.w.z. minder dan 1 geval per 10 000 toedieningen aan patiënten): koorts (pyrexie), verhoogde C- reactieve proteïne, striemen (urticaria), jeuk (pruritus), rash en duizeligheid.
39 ⢠Tijdens ervaring met CEPROTIN nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing), zijn er tijdens de behandeling gevallen gemeld van rusteloosheid, bloeding in de borstkas, overmatig zweten, verhoogde lichaamstemperatuur en toegenomen behoefte aan catecholaminen (bloeddrukverhogende middelen).
Als het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort, kunnen er zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C kunnen afremmen en bijgevolg het effect van het preparaat verminderen.
Tot op heden is dat echter nog niet vastgesteld tijdens klinische studies.
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter vermeld is, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CEPROTIN?
Buiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren.
CEPROTIN mag niet meer worden gebruikt na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op het etiket na â Exp.â.
De uiterste gebruiksdatum verwijst naar de laatste dag van de aangegeven maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.
Geneesmiddelen mogen niet worden weggegooid via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen wanneer die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CEPROTIN
Poeder:
⢠Het werkzame bestanddeel is humane proteïne C. ⢠De andere bestanddelen zijn humane albumine, natriumchloride en natriumcitraat.2H2O.
Als oplosmiddel wordt gesteriliseerd water voor injecties gebruikt.
Hoe ziet CEPROTIN eruit en wat is de inhoud van de verpakking
CEPROTIN is verkrijgbaar als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, en is een wit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof.
Na reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.
Elke verpakking bevat ook één transfernaald en één filternaald.
Registratiehouder en fabrikant
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van Baxter AG:
40 Belgique/België/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél. / Tel.: + 32-2-650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél. / Tel.: + 32-2-650 1711
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐакÑÑÐµÑ ÐÐ Ñл.
РаÑо ÐимÑев 4 СоÑÐ¸Ñ 1000 Ñел.: + 359 2 9808482
Magyaroszág Baxter Hungary Kft Alkotás u.
53.
D torony V.em.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 202 1980
Ä eská republika Baxter Czech spol.s r.o.
Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel. +420-225774111
Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW â UK United Kingdom Tel.: +44 1635 206345
Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf.: +45-48-16 64 00
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel.: + 31-30-2488 911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel.: +49-6221-397-0
Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf.: +47-22 58 48 00
Eesti Ãsterreich AS Oriola Saku tn.
8 EE-11314 Tallinn Tel.: +372 6 515 100
Baxter Vertriebs GmbH LandstraÃer HauptstraÃe 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43-1-71120-0
Îλλάδα Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-16341 Îθήνα Τηλ.: +30-210-9987000
Polska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.
Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777
España Baxter S.L.
Pouet de Camilo, 2 E-46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel.: +34-96-2722800
Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Ind. da Abrunheira, EdifÃcio 10 P-2710-089 Sintra Tel.: +351 21-925 25 00
41 France Baxter 6, Avenue Louis-Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél.: +33-1-3461-5050
România FARMACEUTICA REMEDIA SA 42 Octavian St. sector 3 031232 Bucharest-RO Tel.: + 40-21-321 01 90
Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel.: +353-1-2065500
Slovenija Baxter AG Podruž nica Ljubljana Ž elezna cesta 14 SI-1000 Lubljana Tel.: +386 1 420 16 80
Ãsland Icepharma hf., Lynghalsi 1 IS-110 ReykjavÃk SÃmi: + 354-540-8000
Slovenská republika Baxter AG, o. z.
Dúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel.: +421 2 59418455
Italia Baxter S.p.A.
V.le Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel.: +39-06 32491-1
Suomi/Finland Baxter Oy PL 270 Valimotie 15 A FIN-00381 Helsinki Puh/Tel.: +358-9-862-1111
ÎÏÏÏÎ¿Ï Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-16341 Îθήνα, Îλλάδα Τηλ.: +30-210-9987000
Sverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel.: +46-8-632 64 00
Latvija SIA Oriola-RÄ« ga Dzelzavas iela 120 M LV-1021 RÄ« ga Tel.: +371 7 802 450
United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW â UK Tel.: +44 1635 206345
Lietuva UAB TAMRO atstovybÄ S.
Ž ukausko g.
29-1 LT-09129 Vilnius Tel.: +370 5 269 16 91
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
42
| human medication | ceprotin |
European Medicines Agency
Londen, 19 juli 2007 Doc. ref.
EMEA/382239/2007
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van CEREPRO
Werkzame stof: door een adenovirus overgebracht herpessimplexvirus-thymidinekinasegen
Op 13 juli 2007 bracht de firma Ark Therapeutics het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte van haar besluit tot intrekking van haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Cerepro, bedoeld voor de behandeling van patiënten met een operabel hooggradig glioom.
Cerepro werd op 6 februari 2002 aangewezen als weesgeneesmiddel.
Wat is Cerepro?
Cerepro is een geneesmiddel dat een gen bevat (een herpessimplexvirus-thymidinekinasegen), gedragen door een adenovirus.
Er wordt een oplossing van gemaakt die tijdens een operatie rechtstreeks in de hersenen wordt geïnjecteerd.
Voor welke behandeling was Cerepro bedoeld?
Cerepro zou worden gebruikt in combinatie met ganciclovirnatrium voor de behandeling van een hooggradig glioom bij patiënten die in aanmerking komen voor operatie.
Een glioom is een type hersentumor die begint in de gliacellen (de cellen die zenuwcellen omgeven en steunen).
Cerepro was bedoeld voor gebruik tijdens een operatie.
Na zoveel mogelijk van de hersentumor verwijderd te hebben, zou de neurochirurg maximaal 70 kleine injecties met Cerepro gegeven hebben in het gebied waar de tumor was verwijderd.
De injectie met Cerepro had gevolgd moeten worden door een kuur van twee weken met ganciclovirnatrium die vijf dagen na de operatie gestart zou worden.
Cerepro zou alleen werkzaam geweest zijn in combinatie met ganciclovir.
Hoe werd verwacht dat Cerepro zou werken?
Cerepro bevat het gen voor het enzym â thymidinekinaseâ uit het herpesvirus.
Het gen wordt gedragen in een â vectorâ, een type virus dat genetisch is gewijzigd zodat het een gen (DNA) in de lichaamscellen kan inbrengen.
Het virus in Cerepro is een â adenovirusâ, dat zodanig is gemanipuleerd dat het geen kopieën van zichzelf kan maken en daarom geen infecties bij mensen veroorzaakt.
Wanneer Cerepro in de hersenen wordt geïnjecteerd, wordt het gewijzigde virus opgenomen door de cellen in de buurt van de injectieplaats.
Vervolgens beginnen de cellen met het aanmaken van het enzym thymidinekinase.
Met behulp van dit enzym wordt ganciclovir omgezet in een vorm die zich delende cellen kan doden, inclusief de kankercellen die niet tijdens de operatie zijn verwijderd.
Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
De werking van Cerepro werd eerst in experimentele modellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Cerepro is ook onderzocht bij 36 patiënten met een hooggradig glioom.
In het onderzoek werden de effecten van toevoeging van Cerepro en ganciclovirnatrium aan de standaardbehandeling vergeleken met de effecten van uitsluitend de standaardbehandeling.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de overlevingstijd van de patiënten na de eerste operatie.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, Londen E14 4HB, VK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De beoordeling was afgerond en het CHMP had een negatief advies uitgebracht.
De firma had verzocht het negatieve advies opnieuw te onderzoeken, maar dit proces was nog niet afgerond toen de firma de aanvraag introk.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP had het CHMP op het tijdstip van de terugtrekking een negatief advies uitgebracht en beval het geen vergunning aan voor het in de handel brengen van Cerepro voor de behandeling van patiënten met een operabel hooggradig glioom.
Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?
Het CHMP vond het zorgwekkend dat nog geen voordeel van Cerepro was aangetoond.
Het CHMP was bezorgd over het kleine aantal patiënten dat was opgenomen in het hoofdonderzoek naar Cerepro, waardoor geen voordeel van het geneesmiddel aangetoond kon worden.
Het comité had ook twijfels over de wijze waarop het onderzoek was uitgevoerd, zodat het moeilijk was de resultaten te interpreteren.
Bovendien was het CHMP van mening dat er onvoldoende informatie beschikbaar was over de veiligheid van Cerepro en, aangezien de voordelen van het geneesmiddel nog niet waren aangetoond, dat de risico's van het geneesmiddel gebruikt in combinatie met ganciclovir reden tot zorg konden zijn.
Daarom was het CHMP op het tijdstip van de intrekking van mening dat een voordeel van Cerepro onvoldoende werd aangetoond en niet opwoog tegen de vastgestelde risicoâ s.
Welke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?
De brief waarin de firma het EMEA in kennis stelde van de intrekking van de aanvraag is hier beschikbaar.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Cerepro?
De firma liet het CHMP weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die op dit moment betrokken zijn bij klinische proeven met Cerepro.
Indien u deelneemt aan een klinische proef en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met de arts bij wie u in behandeling bent.
©EMEA 2007
2/2
| human medication | cerepro |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/157
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CEREZYME
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Cerezyme?
Cerezyme is een poeder waarmee een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader) wordt gemaakt.
Cerezyme bevat de werkzame stof imiglucerase.
Wanneer wordt Cerezyme voorgeschreven?
Cerezyme wordt gebruikt als langdurige enzymsubstitutietherapie bij patiënten met de ziekte van Gaucher.
De ziekte van Gaucher is een zeldzame erfelijke aandoening.
Mensen die aan de ziekte lijden hebben een tekort aan het enzym glucocerebrosidase.
Dit enzym zorgt normaal voor de afbraak van een vettige afvalstof, glucocerebroside genoemd.
Zonder dat enzym stapelt glucocerebroside zich op in het lichaam, typisch in de lever, de milt en het beenmerg, en dit veroorzaakt de symptomen van de ziekte: anemie (bloedarmoede), moeheid, vatbaarheid voor kneuzingen en bloedingen, een vergrote milt en lever, en botpijn en breuken.
Cerezyme wordt voorgeschreven aan patiënten met type 1- (niet-neuronopathische) of type 3- (chronisch neuronopathische) ziekte van Gaucher en die één of meer van de volgende verschijnselen van de ziekte vertonen: ⢠anemie (laag aantal rode bloedcellen); ⢠trombocytopenie (een daling van het aantal bloedplaatjes); ⢠botziekte; ⢠hepatomegalie (vergrote lever) of splenomegalie (vergrote milt).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Cerezyme gebruikt?
Cerezyme moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben met de behandeling van patiënten met de ziekte van Gaucher.
Het middel wordt toegediend via een infusie gedurende een tot twee uur om de twee weken, waarbij in het begin hogere doses worden toegediend.
Daarna wordt de dosering bijgesteld, afhankelijk van de wijze waarop de patiënt op de behandeling reageert.
Cerezyme is bedoeld voor langdurig gebruik.
Hoe werkt Cerezyme?
De ziekte van Gaucher werd in het verleden behandeld met behulp van een enzym, alglucerase, dat bereid werd uit menselijk placentaweefsel.
Imiglucerase, de werkzame stof in Cerezyme, is een kopie van dit enzym, dat geproduceerd werd met een methode die bekend is onder de naam â recombinante 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged DNA-technologieâ: het enzym wordt gemaakt door een cel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd, waardoor het enzym kan worden aangemaakt.
Imiglucerase helpt (katalyseert) de afbraak van glucocerebroside en stopt de ophoping ervan in het lichaam.
Hoe is Cerezyme onderzocht?
Voor de ziekte van Gaucher type 1 werd Cerezyme in drie studies onderzocht, en in totaal bij 40 patiënten (dit is een aanvaardbaar aantal omdat de ziekte zeer zeldzaam is).
De studies onderzochten de werkzaamheid van Cerezyme voor de beheersing van de symptomen van de ziekte van Gaucher, zoals het normaliseren (verhogen) van het aantal rode bloedcellen en bloedplaatjes en het normaliseren (verkleinen) van de lever en de milt.
Cerezyme werd vergeleken met alglucerase.
Voor de ziekte van Gaucher type 3 (een uiterst zeldzame vorm van de ziekte), werd gebruik gemaakt van gegevens uit gepubliceerde artikelen en uit het speciale register van patiënten met de ziekte van Gaucher.
Welke voordelen bleek Cerezyme tijdens de studies te hebben?
De studies hebben uitgewezen dat Cerezyme even veilig en effectief is als alglucerase voor het beheersen van de symptomen van de ziekte van Gaucher.
Er werd ook aangetoond dat de patiënten veilig kunnen overschakelen van alglucerase op imiglucerase.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Cerezyme in?
De meest frequent voorkomende bijwerkingen voor Cerezyme (waargenomen bij tussen 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn respiratoire symptomen, urticaria of angio-oedeem, pruritus en huiduitslag.
De patiënten kunnen antistoffen ontwikkelen (proteïnen die aangemaakt worden als reactie op Cerezyme en die de behandeling kunnen beïnvloeden) en gedurende het eerste jaar van de behandeling moeten ze gecontroleerd worden op allergische reacties op Cerezyme.
Cerezyme moet voorzichtig toegediend worden aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor imiglucerase of één van de andere bestanddelen.
Waarom is Cerezyme goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat Cerezyme de symptomen van de ziekte van Gaucher type 1 en 3 effectief beheerst.
Het Comité besloot dat de voordelen van Cerezyme groter zijn dan de risicoâ s en bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van het middel.
Overige informatie over Cerezyme:
Op 17 november 1997 verleende de Europese Commissie de firma Genzyme Europe B.V. een vergunning voor het in de handel brengen van Cerezyme die in de hele Europese Unie geldig is.
De vergunning werd hernieuwd op 17 november 2002 en op 17 november 2007.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Cerezyme.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkings- grootte
EU/1/97/053/001
Cerezyme
200 E
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Flacon (glas)
5 ml (40 E/ml)
1 flacon
EU/1/97/053/002
Cerezyme
200 E
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Flacon (glas)
5 ml (40 E/ml)
25 flacons
EU/1/97/053/003
Cerezyme
400 E
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Flacon (glas)
10 ml (40 E/ml)
1 flacon
EU/1/97/053/004
Cerezyme
400 E
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Flacon (glas)
10 ml (40 E/ml)
5 flacons
EU/1/97/053/005
Cerezyme
400 E
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Flacon (glas)
10 ml (40 E/ml)
25 flacons
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cerezyme 200 U poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 200 eenheden * imiglucerase * *.
Na reconstitutie bevat de oplossing 40 eenheden imiglucerase per ml (200 E/5 ml).
* Eén eenheid enzym (E) is de hoeveelheid die nodig is om bij een temperatuur van 37°C één micromol van het synthetische substraat para-nitrofenyl-β -D-glucopyranoside (pNP-Glc) in één minuut te hydrolyseren. * * gemodificeerde vorm van glucocerebrosidase, met recombinante DNA-technologie geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster.
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Dit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening (zie rubriek 6.6).
Na reconstitutie bevat de oplossing 0,62 mmol natrium (200 E/5 ml).
Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Cerezyme is een wit tot gebroken wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Cerezyme (imiglucerase) is geïndiceerd voor gebruik als langdurige enzymsubstitutietherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van niet-neuronopathische (type 1) of chronische neuronopathische (type 3) ziekte van Gaucher die klinisch significante niet-neurologische verschijnselen van de ziekte vertonen.
De niet-neurologische verschijnselen van de ziekte van Gaucher bestaan uit een of meer van de volgende aandoeningen: ⢠anemie na uitsluiting van andere oorzaken, bijvoorbeeld ijzerdeficiëntie ⢠trombocytopenie ⢠botziekte na uitsluiting van andere oorzaken, zoals vitamine D-deficiëntie ⢠hepatomegalie of splenomegalie
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet gebeuren onder leiding van artsen die bekend zijn met de behandeling van de ziekte van Gaucher.
Dosering voor volwassenen, kinderen en ouderen Gezien de heterogeniteit en de multisystemische aard van de ziekte van Gaucher, moet de dosering voor iedere patiënt individueel worden vastgesteld, na een uitgebreide beoordeling van de klinische verschijnselen van de ziekte.
2 Verscheidene doseerschemaâ s zijn effectief gebleken bij enkele of alle niet-neurologische verschijnselen.
Een aanvangsdosering van 60 E/kg lichaamsgewicht eens per twee weken gaf binnen zes maanden therapie een verbetering van hematologische en viscerale parameters te zien; voortgezet gebruik heeft ofwel de progressie van botziekte tot staan gebracht, of botziekte verbeterd.
Bij toediening van lage doses van slechts 2,5 E/kg lichaamsgewicht driemaal per week, of 15 E/kg lichaamsgewicht eens per twee weken, bleken de hematologische parameters en de organomegalie weliswaar te verbeteren, maar dit was niet het geval voor de botparameters.
De gebruikelijke en voor de patiënt meest praktische infusiefrequentie is eens per twee weken; van deze infusiefrequentie zijn de meeste gegevens beschikbaar.
De respons van de patiënt moet regelmatig worden geëvalueerd, en doseringen dienen uitsluitend te worden aangepast (verhoogd of verlaagd) op geleide van een uitvoerige evaluatie van de respons van de patiënt met betrekking tot alle klinische verschijnselen van de ziekte.
Zodra de individuele respons van de patiënt met betrekking tot alle relevante klinische verschijnselen duidelijk is vastgesteld en gestabiliseerd, kan de dosering voor een voortgezette effectieve behandeling worden aangepast, waarbij de responsparameters en het welbevinden van de patiënt nauwlettend moeten worden gevolgd.
Gewoonlijk is er controle eens in de zes tot twaalf maanden.
De werkzaamheid van Cerezyme op neurologische symptomen van patiënten met de chronische neuronopathische vorm van de ziekte van Gaucher is niet vastgesteld en er kan geen speciaal doseringsschema voor deze verschijnselen worden aanbevolen (zie rubriek 5.1).
Na reconstitutie en verdunning (zie rubriek 6.6) wordt de bereiding over een periode van 1 Ã 2 uur via intraveneuze infusie toegediend.
Als alternatief kan de geschikte dosis Cerezyme met een snelheid van maximaal 1 eenheid per kg lichaamsgewicht per minuut worden toegediend.
Medici en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden aangespoord om patiënten met de ziekte van Gaucher, inclusief patiënten met chronische neuronopathische verschijnselen van de ziekte, te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ (zie rubriek 5.1).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid Uit de huidig beschikbare gegevens blijkt dat tijdens het eerste jaar van behandeling ongeveer 15% van de behandelde patiënten IgG-antistoffen tegen imiglucerase vormt.
Het lijkt erop dat indien patiënten IgG antilichamen vormen dit vooral in de eerste zes maanden van de behandeling zullen doen; na 12 maanden worden nog slechts zelden antistoffen tegen Cerezyme gevormd.
Geadviseerd wordt om patiënten, waarvoor het vermoeden bestaat dat ze verminderd op de behandeling reageren, regelmatig op de vorming van IgG antistoffen tegen imiglucerase te controleren.
Patiënten met antistoffen tegen Cerezyme (imiglucerase) hebben meer kans op overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).
Indien een patiënt reacties vertoont die zouden kunnen wijzen op overgevoeligheid, wordt verdere controle op imiglucerase-antistoffen geadviseerd.
Zoals met elk intraveneus eiwitproduct zijn ernstige allergieachtige overgevoeligheidsreacties mogelijk.
Als deze reacties optreden, wordt aanbevolen om de infusie met Cerezyme onmiddellijk stop te zetten en moet een geschikte medische behandeling worden ingesteld.
De huidige medische standaarden voor een spoedeisende behandeling moeten in acht worden genomen.
Bij patiënten die eerder antistoffen of overgevoeligheidsreacties hebben ontwikkeld tegen Ceredase (alglucerase), is bij toediening van Cerezyme (imiglucerase) extra voorzichtigheid geboden.
3 Pulmonale hypertensie Pulmonale hypertensie is een bekende complicatie van de ziekte van Gaucher en is zowel waargenomen bij patiënten met, als bij patiënten zonder enzymsubstitutietherapie.
Er is geen causaal verband vastgesteld met enzymsubstitutietherapie.
Patiënten met ademhalingsproblemen dienen te worden onderzocht op pulmonale hypertensie.
Hulpstoffen Dit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening (zie rubriek 6.6).
Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en de andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
De beperkte ervaring die beschikbaar is over de uitkomst van 150 zwangerschappen (hoofdzakelijk gebaseerd op spontane rapportage en literatuuronderzoek), suggereert dat Cerezyme tijdens de zwangerschap voordelen biedt bij het onder controle brengen van de ziekte van Gaucher.
Verder werden geen misvormingen bij de foetus als gevolg van de behandeling met Cerezyme aangetoond, hoewel hier weining statistisch bewijs voor is.
In zeldzame gevallen werd het overlijden van de foetus gemeld, hoewel het niet duidelijk is of dit verband hield met het gebruik van Cerezyme of met de onderliggende ziekte van Gaucher.
Er is geen onderzoek bij dieren gedaan ter beoordeling van de effecten van Cerezyme op de dracht, de embryonale en foetale ontwikkeling, de bevalling en de post-natale ontwikkeling.
Het is niet bekend of Cerezyme de bloed-placenta barrière passeert.
Bij zwangere patiënten met de ziekte van Gaucher en bij vrouwen die zwanger willen worden, moeten de risicoâ s van de behandeling tijdens een zwangerschap worden afgewogen.
Patiënten die de ziekte van Gaucher hebben en zwanger worden, kunnen tijdens de zwangerschap en het puerperium een periode met een verhoogde activiteit van de ziekte ondervinden.
Dit omvat een groter risico op manifestaties van het skelet, exacerbatie van cytopenie, bloedingen en een grotere behoefte aan een transfusie.
Van zowel de zwangerschap als borstvoeding is bekend dat deze de calciumhomeostase bij de moeder belasten en de bot turnover bevorderen.
Dit kan weer bijdragen tot belasting van de skeletaandoening bij de ziekte van Gaucher.
Vrouwen die nog geen behandeling hebben gehad, moet geadviseerd worden om te overwegen vóór de conceptie met therapie te beginnen teneinde een optimale gezondheid te bereiken.
Bij vrouwen die al met Cerezyme behandeld worden, zou overwogen moeten worden dit tijdens de hele zwangerschap te continueren.
De zwangerschap en klinische verschijnselen van de ziekte van Gaucher moeten nauwlettend worden gevolgd om de dosis af te stemmen op de behoeften en de therapeutische respons van de patiënt.
Het is niet bekend of het werkzame bestanddeel van Cerezyme in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Het enzym wordt waarschijnlijk wel in het maagdarmstelsel van het kind verteerd.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Cerezyme heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn in de onderstaande tabel onderverdeeld volgens systeem/orgaanklassen en frequentie (vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1.000 tot < 1/100)).
Binnen iedere frequentiegroep 4 worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, paresthesieën Hartaandoeningen Soms:
Tachycardie, cyanose Bloedvataandoeningen Soms:
Blozen, hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Ademhalingssymptomen Maagdarmstelselaandoeningen Soms:
Braken, misselijkheid, buikkrampen, diarree Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak:
Urticaria/angio-oedeem, pruritus, uitslag Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms:
Artralgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms:
Ongemak, brandend gevoel, zwelling, steriel abces op de plaats van de infusie, beklemd gevoel op de borst, koorts, rillingen, vermoeidheid
Bij een klein aantal patiënten hebben zich bijwerkingen voorgedaan die verband hielden met de wijze van toediening: een gevoel van onwel bevinden, pruritus, een branderig gevoel, zwelling of een steriel abces op de injectieplaats.
Bij circa 3% van de patiënten zijn symptomen waargenomen die op overgevoeligheid duiden.
Deze symptomen traden voor het eerst op tijdens of kort na de infusies; het ging hierbij om pruritus, flushing, urticaria/angio-oedeem, een beklemd gevoel op de borst, tachycardie, cyanose, ademhalingsproblemen en paresthesieën.
Een zeer enkele maal heeft zich als gevolg van overgevoeligheid hypotensie voorgedaan.
Deze symptomen reageren gewoonlijk goed op een behandeling met antihistaminen en/of corticosteroïden.
Patiënten moeten worden geadviseerd de infusie van het product te staken en contact met de huisarts op te nemen als deze verschijnselen zich voordoen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Enzym-imiglucerase (op macrofagen gericht recombinant β - glucocerebrosidase), ATC-code:
A16AB02.
Imiglucerase (op macrofagen gericht recombinant β -glucocerebrosidase) katalyseert de hydrolytische splitsing van het glucolipide glucocerebroside in glucose en ceramide langs de normale weg voor de afbraak van membraanlipiden.
Glucocerebroside ontstaat hoofdzakelijk bij de turnover van hematopoietische cellen.
De ziekte van Gaucher wordt gekenmerkt door een functionele deficiëntie in de activiteit van het enzym β - glucocerebrosidase en de daaruit voortvloeiende stapeling van het lipide glucocerebroside in weefselmacrofagen.
Deze macrofagen raken overvuld met glucocerebroside en worden Gaucher-cellen genoemd.
5 Gaucher-cellen worden vooral aangetroffen in lever, milt en beenmerg en soms ook in long-, nier- en darmweefsel.
Secundaire hematologische gevolgen zijn onder meer ernstige anemie en trombocytopenie, naast de kenmerkende progressieve hepatosplenomegalie.
Skeletafwijkingen komen veel voor en zijn vaak het meest invaliderende kenmerk van de ziekte van Gaucher.
Mogelijke skeletafwijkingen zijn: osteonecrose, osteopenie met secundaire pathologische fracturen, tekortschietende remodellering, osteosclerose en botcrises.
Er zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd naar de werkzaamheid van Cerezyme ten aanzien van de neurologische verschijnselen van de ziekte.
Derhalve kunnen geen conclusies worden getrokken omtrent het effect van enzymsubstitutietherapie op de neurologische verschijnselen van de ziekte.
Medici en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden aangespoord om patiënten met de ziekte van Gaucher, inclusief patiënten met chronische neuronopathische verschijnselen van de ziekte, te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ.
In dit Register worden patiënten gegevens anoniem verzameld.
Het doel van de â ICGG Gaucher Registryâ is om de kennis over de ziekte van Gaucher te bevorderen en om de effectiviteit van enzymsubstitutietherapie te beoordelen, uiteindelijk leidend tot een verbetering in het veilige en werkzame gebruik van Cerezyme.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Tijdens een één uur durende intraveneuze infusie van vier doses (7,5; 15; 30 en 60 E/kg) imiglucerase werd na 30 minuten een steady state in de enzymatische activiteit bereikt.
Na de infusie daalde de enzymatische activiteit in het plasma snel, waarbij de eliminatiehalfwaardetijd uiteenliep van 3,6 tot 10,4 minuten.
De plasmaklaring liep uiteen van 9,8 tot 20,3 ml/min/kg (gemiddelde ± S.D.:
14,5 ± 4,0 ml/min/kg).
Het voor het lichaamsgewicht gecorrigeerde verdelingsvolume liep uiteen van 0,09 tot 0,15 l/kg (gemiddelde ± S.D.:
0,12 ± 0,02 l/kg).
De voor deze variabelen gevonden waarden lijken geen verband te houden met de toegediende dosis of de infusieduur.
Bij elke dosis en infusiesnelheid werden echter slechts een of twee patiënten bestudeerd.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, en genotoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Natriumcitraat (om de pH aan te passen) Citroenzuur-monohydraat (om de pH aan te passen) Polysorbaat 80
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende flacons:
2 jaar.
6 Verdunde oplossing:
Uit het oogpunt van microbiologische veiligheid moet het product direct worden gebruikt.
Als het product niet direct wordt gebruikt, zijn de opslag tijdens het gebruik en de condities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag het product niet langer dan 24 uur worden bewaard bij een temperatuur tussen 2 ° C en 8 ° C buiten invloed van licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Cerezyme wordt geleverd in flacons à 20 ml van glas type I borosilicaat (helder).
De sluiting bestaat uit een gesiliconeerde butylrubber stop, beschermd met een tamper proof flip-off kapje.
Om voldoende volume voor nauwkeurige toediening te waarborgen, bevat elke flacon een overmaat van 0,3 ml.
Verpakkingen:
1 of 25 flacons in een kartonnen doosje.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Elke flacon met Cerezyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Na reconstitutie bevat elke flacon met Cerezyme 200 eenheden imiglucerase in 5,0 ml (40 eenheden per ml).
Het poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet met water voor injecties worden gereconstitueerd, worden verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening, en vervolgens worden toegediend per intraveneuze infusie.
Stel aan de hand van het doseringsschema voor de desbetreffende patiënt vast hoeveel flacons moeten worden gereconstitueerd, en neem dit aantal flacons uit de koelkast.
Om geen aangebroken flacons te hoeven weggooien zijn kleine aanpassingen in de dosering toegestaan.
De dosering kan worden afgerond op volle flacons, zolang de totale maandelijkse dosering niet wezenlijk wordt veranderd.
Werk aseptisch Reconstitutie Reconstitueer de inhoud van iedere flacon met 5,1 ml water voor injecties; breng het water voor injecties niet met kracht in aanraking met het poeder en vermijd schuimvorming van de oplossing door voorzichtig te mengen.
Het volume na reconstitutie bedraagt 5,3 ml.
De gereconstitueerde oplossing heeft een pH van ongeveer 6,1.
Na reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.
De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.
Controleer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in iedere flacon visueel op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en op verkleuring.
Gebruik nooit flacons die vreemde deeltjes bevatten of waarvan de inhoud is verkleurd.
Na reconstitutie dient de inhoud van de flacons onmiddellijk te worden verdund en niet te worden bewaard voor verder gebruik.
Verdunning De gereconstitueerde oplossing bevat 40 eenheden imiglucerase per ml.
Het gereconstitueerde volume is zodanig dat uit iedere flacon nauwkeurig 5,0 ml (overeenkomend met 200 eenheden) kan worden opgezogen.
Zuig uit iedere flacon 5,0 ml gereconstitueerde oplossing op en voeg de opgezogen volumes samen.
Verdun de samengevoegde volumes met 0,9% natriumchlorideoplossing voor
7 intraveneuze toediening tot een totaal volume van 100 tot 200 ml.
Meng de oplossing voor infusie voorzichtig.
Aanbevolen wordt de verdunde oplossing binnen drie uur toe te dienen.
Het met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening verdunde product blijft maximaal 24 uur chemisch stabiel als het bij 2°C en 8°C, buiten invloed van licht, wordt bewaard; de microbiologische veiligheid van het product wordt echter bepaald door de aseptische werkwijze tijdens het reconstitueren en verdunnen.
Cerezyme bevat geen conserveringsmiddelen.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland.
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/053/001 EU/1/97/053/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
17 november 1997 Datum van laatste hernieuwing:
17/09/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
8 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cerezyme 400 U poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 400 eenheden * imiglucerase * *.
Na reconstitutie bevat de oplossing 40 eenheden imiglucerase per ml (400 E/10 ml).
* Eén eenheid enzym (E) is de hoeveelheid die nodig is om bij een temperatuur van 37°C één micromol van het synthetische substraat para-nitrofenyl-β -D-glucopyranoside (pNP-Glc) in één minuut te hydrolyseren. * * gemodificeerde vorm van glucocerebrosidase, met recombinante DNA-technologie geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster.
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Dit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening (zie rubriek 6.6).
Na reconstitutie bevat de oplossing 1,24 mmol natrium (400 E/10 ml).
Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Cerezyme is een wit tot gebroken wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Cerezyme (imiglucerase) is geïndiceerd voor gebruik als langdurige enzymsubstitutietherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van niet-neuronopathische (type 1) of chronische neuronopathische (type 3) ziekte van Gaucher die klinisch significante niet-neurologische verschijnselen van de ziekte vertonen.
De niet-neurologische verschijnselen van de ziekte van Gaucher bestaan uit een of meer van de volgende aandoeningen: ⢠anemie na uitsluiting van andere oorzaken, bijvoorbeeld ijzerdeficiëntie ⢠trombocytopenie ⢠botziekte na uitsluiting van andere oorzaken, zoals vitamine D-deficiëntie ⢠hepatomegalie of splenomegalie
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet gebeuren onder leiding van artsen die bekend zijn met de behandeling van de ziekte van Gaucher.
9 Dosering voor volwassenen, kinderen en ouderen Gezien de heterogeniteit en de multisystemische aard van de ziekte van Gaucher, moet de dosering voor iedere patiënt individueel worden vastgesteld, na een uitgebreide beoordeling van de klinische verschijnselen van de ziekte.
Verscheidene doseerschemaâ s zijn effectief gebleken bij enkele of alle niet-neurologische verschijnselen.
Een aanvangsdosering van 60 E/kg lichaamsgewicht eens per twee weken gaf binnen zes maanden therapie een verbetering van hematologische en viscerale parameters te zien; voortgezet gebruik heeft ofwel de progressie van botziekte tot staan gebracht, of botziekte verbeterd.
Bij toediening van lage doses van slechts 2,5 E/kg lichaamsgewicht driemaal per week, of 15 E/kg lichaamsgewicht eens per twee weken, bleken de hematologische parameters en de organomegalie weliswaar te verbeteren, maar dit was niet het geval voor de botparameters.
De gebruikelijke en voor de patiënt meest praktische infusiefrequentie is eens per twee weken; van deze infusiefrequentie zijn de meeste gegevens beschikbaar.
De respons van de patiënt moet regelmatig worden geëvalueerd, en doseringen dienen uitsluitend te worden aangepast (verhoogd of verlaagd) op geleide van een uitvoerige evaluatie van de respons van de patiënt met betrekking tot alle klinische verschijnselen van de ziekte.
Zodra de individuele respons van de patiënt met betrekking tot alle relevante klinische verschijnselen duidelijk is vastgesteld en gestabiliseerd, kan de dosering voor een voortgezette effectieve behandeling worden aangepast, waarbij de responsparameters en het welbevinden van de patiënt nauwlettend moeten worden gevolgd.
Gewoonlijk is er controle eens in de zes tot twaalf maanden.
De werkzaamheid van Cerezyme op neurologische symptomen van patiënten met de chronische neuronopathische vorm van de ziekte van Gaucher is niet vastgesteld en er kan geen speciaal doseringsschema voor deze verschijnselen worden aanbevolen (zie rubriek 5.1).
Na reconstitutie en verdunning (zie rubriek 6.6) wordt de bereiding over een periode van 1 Ã 2 uur via intraveneuze infusie toegediend.
Als alternatief kan de geschikte dosis Cerezyme met een snelheid van maximaal 1 eenheid per kg lichaamsgewicht per minuut worden toegediend.
Medici en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden aangespoord om patiënten met de ziekte van Gaucher, inclusief patiënten met chronische neuronopathische verschijnselen van de ziekte, te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ (zie rubriek 5.1).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid Uit de huidig beschikbare gegevens blijkt dat tijdens het eerste jaar van behandeling ongeveer 15% van de behandelde patiënten IgG-antistoffen tegen imiglucerase vormt.
Het lijkt erop dat indien patiënten IgG antilichamen vormen dit vooral in de eerste zes maanden van de behandeling zullen doen; na 12 maanden worden nog slechts zelden antistoffen tegen Cerezyme gevormd.
Geadviseerd wordt om patiënten, waarvoor het vermoeden bestaat dat ze verminderd op de behandeling reageren, regelmatig op de vorming van IgG antistoffen tegen imiglucerase te controleren.
Patiënten met antistoffen tegen Cerezyme (imiglucerase) hebben meer kans op overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).
Indien een patiënt reacties vertoont die zouden kunnen wijzen op overgevoeligheid, wordt verdere controle op imiglucerase-antistoffen geadviseerd.
Zoals met elk intraveneus eiwitproduct zijn ernstige allergieachtige overgevoeligheidsreacties mogelijk.
Als deze reacties optreden, wordt aanbevolen om de infusie met Cerezyme onmiddellijk stop te zetten en
10 moet een geschikte medische behandeling worden ingesteld.
De huidige medische standaarden voor een spoedeisende behandeling moeten in acht worden genomen.
Bij patiënten die eerder antistoffen of overgevoeligheidsreacties hebben ontwikkeld tegen Ceredase (alglucerase), is bij toediening van Cerezyme (imiglucerase) extra voorzichtigheid geboden.
Pulmonale hypertensie Pulmonale hypertensie is een bekende complicatie van de ziekte van Gaucher en is zowel waargenomen bij patiënten met, als bij patiënten zonder enzymsubstitutietherapie.
Er is geen causaal verband vastgesteld met enzymsubstitutietherapie.
Patiënten met ademhalingsproblemen dienen te worden onderzocht op pulmonale hypertensie.
Hulpstoffen Dit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening (zie rubriek 6.6).
Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en de andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
De beperkte ervaring die beschikbaar is over de uitkomst van 150 zwangerschappen (hoofdzakelijk gebaseerd op spontane rapportage en literatuuronderzoek), suggereert dat Cerezyme tijdens de zwangerschap voordelen biedt bij het onder controle brengen van de ziekte van Gaucher.
Verder werden geen misvormingen bij de foetus als gevolg van de behandeling met Cerezyme aangetoond, hoewel hier weining statistisch bewijs voor is.
In zeldzame gevallen werd het overlijden van de foetus gemeld, hoewel het niet duidelijk is of dit verband hield met het gebruik van Cerezyme of met de onderliggende ziekte van Gaucher.
Er is geen onderzoek bij dieren gedaan ter beoordeling van de effecten van Cerezyme op de dracht, de embryonale en foetale ontwikkeling, de bevalling en de post-natale ontwikkeling.
Het is niet bekend of Cerezyme de bloed-placenta barrière passeert.
Bij zwangere patiënten met de ziekte van Gaucher en bij vrouwen die zwanger willen worden, moeten de risicoâ s van de behandeling tijdens een zwangerschap worden afgewogen.
Patiënten die de ziekte van Gaucher hebben en zwanger worden, kunnen tijdens de zwangerschap en het puerperium een periode met een verhoogde activiteit van de ziekte ondervinden.
Dit omvat een groter risico op manifestaties van het skelet, exacerbatie van cytopenie, bloedingen en een grotere behoefte aan een transfusie.
Van zowel de zwangerschap als borstvoeding is bekend dat deze de calciumhomeostase bij de moeder belasten en de bot turnover bevorderen.
Dit kan weer bijdragen tot belasting van de skeletaandoening bij de ziekte van Gaucher.
Vrouwen die nog geen behandeling hebben gehad, moet geadviseerd worden om te overwegen vóór de conceptie met therapie te beginnen teneinde een optimale gezondheid te bereiken.
Bij vrouwen die al met Cerezyme behandeld worden, zou overwogen moeten worden dit tijdens de hele zwangerschap te continueren.
De zwangerschap en klinische verschijnselen van de ziekte van Gaucher moeten nauwlettend worden gevolgd om de dosis af te stemmen op de behoeften en de therapeutische respons van de patiënt.
Het is niet bekend of het werkzame bestanddeel van Cerezyme in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Het enzym wordt waarschijnlijk wel in het maagdarmstelsel van het kind verteerd.
11 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Cerezyme heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn in de onderstaande tabel onderverdeeld volgens systeem/orgaanklassen en frequentie (vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1.000 tot < 1/100)).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, paresthesieën Hartaandoeningen Soms:
Tachycardie, cyanose Bloedvataandoeningen Soms:
Blozen, hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Ademhalingssymptomen Maagdarmstelselaandoeningen Soms:
Braken, misselijkheid, buikkrampen, diarree Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak:
Urticaria/angio-oedeem, pruritus, uitslag Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms:
Artralgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms:
Ongemak, brandend gevoel, zwelling, steriel abces op de plaats van de infusie, beklemd gevoel op de borst, koorts, rillingen, vermoeidheid
Bij een klein aantal patiënten hebben zich bijwerkingen voorgedaan die verband hielden met de wijze van toediening: een gevoel van onwel bevinden, pruritus, een branderig gevoel, zwelling of een steriel abces op de injectieplaats.
Bij circa 3% van de patiënten zijn symptomen waargenomen die op overgevoeligheid duiden.
Deze symptomen traden voor het eerst op tijdens of kort na de infusies; het ging hierbij om pruritus, flushing, urticaria/angio-oedeem, een beklemd gevoel op de borst, tachycardie, cyanose, ademhalingsproblemen en paresthesieën.
Een zeer enkele maal heeft zich als gevolg van overgevoeligheid hypotensie voorgedaan.
Deze symptomen reageren gewoonlijk goed op een behandeling met antihistaminen en/of corticosteroïden.
Patiënten moeten worden geadviseerd de infusie van het product te staken en contact met de huisarts op te nemen als deze verschijnselen zich voordoen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Enzym-imiglucerase (op macrofagen gericht recombinant β - glucocerebrosidase), ATC-code:
A16AB02.
12 Imiglucerase (op macrofagen gericht recombinant β -glucocerebrosidase) katalyseert de hydrolytische splitsing van het glucolipide glucocerebroside in glucose en ceramide langs de normale weg voor de afbraak van membraanlipiden.
Glucocerebroside ontstaat hoofdzakelijk bij de turnover van hematopoietische cellen.
De ziekte van Gaucher wordt gekenmerkt door een functionele deficiëntie in de activiteit van het enzym β - glucocerebrosidase en de daaruit voortvloeiende stapeling van het lipide glucocerebroside in weefselmacrofagen.
Deze macrofagen raken overvuld met glucocerebroside en worden Gaucher-cellen genoemd.
Gaucher-cellen worden vooral aangetroffen in lever, milt en beenmerg en soms ook in long-, nier- en darmweefsel.
Secundaire hematologische gevolgen zijn onder meer ernstige anemie en trombocytopenie, naast de kenmerkende progressieve hepatosplenomegalie.
Skeletafwijkingen komen veel voor en zijn vaak het meest invaliderende kenmerk van de ziekte van Gaucher.
Mogelijke skeletafwijkingen zijn: osteonecrose, osteopenie met secundaire pathologische fracturen, tekortschietende remodellering, osteosclerose en botcrises.
Er zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd naar de werkzaamheid van Cerezyme ten aanzien van de neurologische verschijnselen van de ziekte.
Derhalve kunnen geen conclusies worden getrokken omtrent het effect van enzymsubstitutietherapie op de neurologische verschijnselen van de ziekte.
Medici en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden aangespoord om patiënten met de ziekte van Gaucher, inclusief patiënten met chronische neuronopathische verschijnselen van de ziekte, te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ.
In dit Register worden patiënten gegevens anoniem verzameld.
Het doel van de â ICGG Gaucher Registryâ is om de kennis over de ziekte van Gaucher te bevorderen en om de effectiviteit van enzymsubstitutietherapie te beoordelen, uiteindelijk leidend tot een verbetering in het veilige en werkzame gebruik van Cerezyme.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Tijdens een één uur durende intraveneuze infusie van vier doses (7,5; 15; 30 en 60 E/kg) imiglucerase werd na 30 minuten een steady state in de enzymatische activiteit bereikt.
Na de infusie daalde de enzymatische activiteit in het plasma snel, waarbij de eliminatiehalfwaardetijd uiteenliep van 3,6 tot 10,4 minuten.
De plasmaklaring liep uiteen van 9,8 tot 20,3 ml/min/kg (gemiddelde ± S.D.:
14,5 ± 4,0 ml/min/kg).
Het voor het lichaamsgewicht gecorrigeerde verdelingsvolume liep uiteen van 0,09 tot 0,15 l/kg (gemiddelde ± S.D.:
0,12 ± 0,02 l/kg).
De voor deze variabelen gevonden waarden lijken geen verband te houden met de toegediende dosis of de infusieduur.
Bij elke dosis en infusiesnelheid werden echter slechts een of twee patiënten bestudeerd.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, en genotoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Natriumcitraat (om de pH aan te passen) Citroenzuur-monohydraat (om de pH aan te passen) Polysorbaat 80
13 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende flacons:
2 jaar.
Verdunde oplossing:
Uit het oogpunt van microbiologische veiligheid moet het product direct worden gebruikt.
Als het product niet direct wordt gebruikt, zijn de opslag tijdens het gebruik en de condities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag het product niet langer dan 24 uur worden bewaard bij een temperatuur tussen 2 ° C en 8 ° C buiten invloed van licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Cerezyme wordt geleverd in flacons à 20 ml van glas type I borosilicaat (helder).
De sluiting bestaat uit een gesiliconeerde butylrubber stop, beschermd met een tamper proof flip-off kapje.
Om voldoende volume voor nauwkeurige toediening te waarborgen, bevat elke flacon een overmaat van 0,6 ml.
Verpakkingen:
1, 5 of 25 flacons in een kartonnen doosje.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Elke flacon met Cerezyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Na reconstitutie bevat elke flacon met Cerezyme 400 eenheden imiglucerase in 10,0 ml (40 eenheden per ml).
Het poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet met water voor injecties worden gereconstitueerd, worden verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening, en vervolgens worden toegediend per intraveneuze infusie.
Stel aan de hand van het doseringsschema voor de desbetreffende patiënt vast hoeveel flacons moeten worden gereconstitueerd, en neem dit aantal flacons uit de koelkast.
Om geen aangebroken flacons te hoeven weggooien zijn kleine aanpassingen in de dosering toegestaan.
De dosering kan worden afgerond op volle flacons, zolang de totale maandelijkse dosering niet wezenlijk wordt veranderd.
Werk aseptisch Reconstitutie Reconstitueer de inhoud van iedere flacon met 10,2 ml water voor injecties; breng het water voor injecties niet met kracht in aanraking met het poeder en vermijd schuimvorming van de oplossing door voorzichtig te mengen.
Het volume na reconstitutie bedraagt 10,6 ml.
De gereconstitueerde oplossing heeft een pH van ongeveer 6,1.
Na reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.
De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.
Controleer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in iedere flacon visueel op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en op verkleuring.
14 Gebruik nooit flacons die vreemde deeltjes bevatten of waarvan de inhoud is verkleurd.
Na reconstitutie dient de inhoud van de flacons onmiddellijk te worden verdund en niet te worden bewaard voor verder gebruik.
Verdunning De gereconstitueerde oplossing bevat 40 eenheden imiglucerase per ml.
Het gereconstitueerde volume is zodanig dat uit iedere flacon nauwkeurig 10,0 ml (overeenkomend met 400 eenheden) kan worden opgezogen.
Zuig uit iedere flacon 10,0 ml gereconstitueerde oplossing op en voeg de opgezogen volumes samen.
Verdun de samengevoegde volumes met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening tot een totaal volume van 100 tot 200 ml.
Meng de oplossing voor infusie voorzichtig.
Aanbevolen wordt de verdunde oplossing binnen drie uur toe te dienen.
Het met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening verdunde product blijft maximaal 24 uur chemisch stabiel als het bij 2°C en 8°C, buiten invloed van licht, wordt bewaard; de microbiologische veiligheid van het product wordt echter bepaald door de aseptische werkwijze tijdens het reconstitueren en verdunnen.
Cerezyme bevat geen conserveringsmiddelen.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland.
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/053/003 EU/1/97/053/004 EU/1/97/053/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
17 november 1997 Datum van laatste hernieuwing:
17/09/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
15 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
16 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Genzyme Corporation 500 Soldiers Field Road Allston, MA 02134 Verenigde Staten
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Genzyme Ltd 37 Hollands Road Haverhill Suffolk CB9 8PU Engeland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
17 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
18 A.
ETIKETTERING
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cerezyme 200 U Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie imiglucerase
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Iedere flacon bevat 200 eenheden imiglucerase.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumcitraat, citroenzuur-monohydraat en polysorbaat 80.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 flacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
25 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Voor intraveneuze infusie.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
20 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Eventueel resterende oplossing moet worden weggegooid.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vergunninghouder:
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10 1411 DD Naarden - NL
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/053/001 EU/1/97/053/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Cerezyme 200 U
21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Cerezyme 200 U Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie imiglucerase
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneuze infusie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Elke flacon bevat 200 eenheden imiglucerase.
6.
OVERIGE
Genzyme Europe B.V.-NL
Bewaren in de koelkast.
22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cerezyme 400 U Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie imiglucerase
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Iedere flacon bevat 400 eenheden imiglucerase.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumcitraat, citroenzuur-monohydraat en polysorbaat 80.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 flacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
5 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
25 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Voor intraveneuze infusie.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
23 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Eventueel resterende oplossing moet worden weggegooid.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vergunninghouder:
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10 1411 DD Naarden - NL
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/053/003 EU/1/97/053/004 EU/1/97/053/005
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Cerezyme 400 U
24 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Cerezyme 400 U Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie imiglucerase
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneuze infusie.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Elke flacon bevat 400 eenheden imiglucerase.
6.
OVERIGE
Genzyme Europe B.V.-NL
Bewaren in de koelkast.
25 B.
BIJSLUITER
26 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Cerezyme 200 U poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Imiglucerase
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef het niet door aan anderen.
Dit
geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Cerezyme en waarvoor wordt het gebruikt.
2.
Wat u moet weten voordat u Cerezyme gebruikt 3.
Hoe wordt Cerezyme gebruikt.
4.
Mogelijke bijwerkingen.
5.
Hoe bewaart u Cerezyme.
6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CEREZYME EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Cerezyme wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met de bevestigde diagnose ziekte van Gaucher type 1 of type 3 en met ziekteverschijnselen zoals: anemie (te weinig rode bloedlichaampjes), verhoogde bloedingsneiging (als gevolg van een tekort aan bloedplaatjes â een type bloedcel), vergrote milt of lever of botziekte.
Personen met de ziekte van Gaucher hebben een lage concentratie van een enzym, β - glucocerebrosidase.
Dit enzym helpt het lichaam de glucocerebrosidespiegels onder controle te brengen.
Glucocerebroside is een natuurlijke stof in het lichaam, gemaakt van suiker en vet.
Bij de ziekte van Gaucher kan de concentratie van glucocerebroside te hoog worden.
Cerezyme is een kunstmatig enzym, imiglucerase genoemd.
Het kan het natuurlijke enzym β - glucocerebrosidase vervangen waarvan de activiteit niet hoog genoeg is of ontbreekt bij patiënten met de ziekte van Gaucher.
De informatie in deze bijsluiter is op alle patiëntengroepen van toepassing, met inbegrip van kinderen, adolescenten, volwassenen en ouderen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CEREZYME GEBRUIKT
Gebruik Cerezyme niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor imiglucerase of
- als u allergisch bent voor één van de andere bestanddelen van Cerezyme.
Wees extra voorzichtig met Cerezyme:
- Als u met Cerezyme wordt behandeld, kunt u een allergische reactie ondervinden terwijl u het
geneesmiddel toegediend krijgt of kort daarna.
Als u een dergelijke reactie hebt, moet u uw arts onmiddellijk op de hoogte brengen.
Mogelijk test uw arts of u een allergische reactie hebt op imiglucerase.
27
- Sommige patiënten met de ziekte van Gaucher hebben een hoge bloeddruk in de longen
(pulmonale hypertensie).
De oorzaak kan onbekend zijn, of kan het gevolg zijn van hart-, long- of leverproblemen.
Dit kan optreden ongeacht of de patiënt wel of niet met Cerezyme wordt behandeld, maar als u kortademig wordt, moet u uw arts op de hoogte brengen.
Gebruik met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Cerezyme mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen in dezelfde infusie (druppelinfuus) worden toegediend.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel gebruikt als u zwanger bent of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Het wordt aanbevolen om Cerezyme tijdens de zwangerschap en borstvoeding met de nodige voorzichtigheid te gebruiken.
3.
HOE WORDT CEREZYME GEBRUIKT
Instructies voor een correct gebruik Cerezyme wordt via een druppelinfuus in een ader toegediend (via intraveneuze infusie).
Het wordt geleverd in de vorm van een poeder dat vóór toediening met steriel water wordt gemengd.
Cerezyme wordt uitsluitend gebruikt onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte van Gaucher.
Uw dosering zal voor u specifiek zijn.
Uw arts zal uw dosering bepalen op basis van de ernst van uw symptomen en andere factoren.
De aanbevolen dosering Cerezyme is 60 eenheden/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 2 weken toegediend.
Uw arts zal uw reactie op uw behandeling nauwlettend controleren en kan uw dosering veranderen (verhogen of verlagen) totdat hij/zij de beste dosering vindt om uw symptomen onder controle te brengen.
Als deze dosering gevonden is, zal uw arts uw reactie nog steeds blijven controleren om zeker te zijn dat u de juiste dosering gebruikt.
Deze controle kan om de 6 Ã 12 maanden plaatsvinden.
Er is geen informatie over het effect van Cerezyme op symptomen op basis van de hersenen van patiënten met de chronische neuronopathische vorm van de ziekte van Gaucher.
Daarom kan er geen speciaal doseringsschema worden aanbevolen.
De â ICGG Gaucher Registryâ U kunt uw arts vragen om uw patiënteninformatie te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ.
Het doel van deze â Registryâ is om de kennis over de ziekte van Gaucher te bevorderen en om te controleren hoe goed een enzymsubstitutietherapie, zoals Cerezyme, werkt.
Dit zou tot een verbetering van het veilige en werkzame gebruik van Cerezyme moeten leiden.
Uw patiënteninformatie wordt anoniem geregistreerd; Niemand weet dat het om informatie gaat die u betreft.
Wat u moet doen als u meer Cerezyme heeft gebruikt dan u zou mogen Er zijn geen gevallen van overdosering gemeld.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Cerezyme te gebruiken Als u een infusie hebt overgeslagen, neem dan contact op met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
28 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Cerezyme bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Wanneer u ernstige bijwerkingen hebt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Bijwerkingen die vaak optreden (treden op bij meer dan 1 op 100 patiënten), zijn:
- buiten adem zijn
- galbulten/plaatselijke zwelling van de huid of binnenkant van de mond of keel
- jeuk
- huiduitslag
Bijwerkingen die soms optreden (treden op bij meer dan 1 op 1.000 patiënten), zijn:
- duizeligheid
- hoofdpijn
- een tintelend, prikkelend, brandend of verdoofd gevoel van de huid
- versnelde hartslag
- blauwkleuring van de huid
- blozen
- bloeddrukdaling
- braken
- misselijkheid
- buikkrampen
- diarree
- pijn in de gewrichten
- ongemak op de plaats van de infusie
- brandend gevoel op de plaats van de infusie
- zwelling op de plaats van de infusie
- steriel abces op de plaats van de infusie
- pijn op de borst
- koorts
- rillingen
- vermoeidheid
Sommige bijwerkingen werden aanvankelijk waargenomen terwijl patiënten het geneesmiddel toegediend kregen of kort daarna.
Deze omvatten jeuk, blozen, galbulten/plaatselijke zwelling van de huid of binnenkant van de mond of keel, pijn op de borst, versnelde hartslag, blauwkleuring van de huid, buiten adem zijn, een tintelend, prikkelend, brandend of verdoofd gevoel van de huid, en bloeddrukdaling.
Als u een van deze symptomen ondervindt, breng dan onmiddellijk uw arts op de hoogte.
Het is mogelijk dat u bijkomende geneesmiddelen moet krijgen om een allergische reactie te voorkomen (bv. antihistaminica en/of corticosteroïden).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CEREZYME
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Ongeopende flacons:
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
29 Gebruik Cerezyme niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na de letters â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Verdunde oplossing:
Het wordt aanbevolen om Cerezyme te gebruiken onmiddellijk nadat het met steriel water is gemengd.
De gemengde oplossing in de flacon kan niet worden bewaard en moet onmiddellijk worden verdund in een infusiezak; alleen de verdunde oplossing kan maximaal 24 uur worden bewaard als deze op een koele (2°C â 8°C) en donkere plaats wordt bewaard.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Cerezyme
- Het werkzame bestanddeel is imiglucerase.
Imiglucerase is een gemodificeerde vorm van het
humane enzym β -glucocerebrosidase dat met behulp van DNA-recombinant technologie wordt geproduceerd.
Eén flacon bevat 200 eenheden imiglucerase.
Na reconstitutie bevat de oplossing 40 eenheden imiglucerase per ml.
- De andere bestanddelen zijn:
- - - -
Mannitol Natriumcitraat Citroenzuur-monohydraat Polysorbaat 80
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Cerezyme Dit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening.
Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
Hoe ziet Cerezyme er uit en wat is de inhoud van de verpakking Cerezyme, 200 U, wordt geleverd in de vorm van een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (in een flacon â verpakkingsgrootte van 1 of 25).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Cerezyme wordt geleverd in de vorm van een wit tot gebroken wit poeder.
Na reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.
De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD, Naarden, Nederland
Fabrikant Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Verenigd Koninkrijk
30 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: +32 2 714 17 11
Magyarország Genzyme Europe B.V.
Képviselet Tel: +36 1 310 7440
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво на Genzyme CEE GmbH Тел. +359 2 971 1001
Nederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200
Ä eská Republika/Slovenská Republika / Slovenija Genzyme Europe B.V. organizaÄ nà slož ka (Ä eská Republika, Republika Ä eÅ¡ ka) Tel: +420 227 133 665
Ãsterreich Genzyme Austria GmbH, Tel: +43 1 774 65 38
Danmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ãsland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh. / SÃmi: +45 32712600 Deutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740 Îλλάδα /ÎÏÏÏÎ¿Ï Genzyme Hellas Ltd.
(Îλλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270
Polska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o. o.
(Poola/Polija/Lenkija), Tel: +48 22 516 24 30 Portugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100 România Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40212434228
España Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670 France Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863 Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811
United Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom), Tel: +44 1865 405200
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in:
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik â reconstitutie, verdunning en toediening Elke flacon met Cerezyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Na reconstitutie bevat elke flacon met Cerezyme 200 eenheden imiglucerase in 5,0 ml (40 eenheden per ml).
31 Stel aan de hand van het doseerschema voor de desbetreffende patiënt vast hoeveel flacons moeten worden gereconstitueerd, en neem dit aantal flacons uit de koelkast.
Werk aseptisch Reconstitutie Reconstitueer de inhoud van iedere flacon met 5,1 ml water voor injecties; breng het water voor injecties niet met kracht in aanraking met het poeder en vermijd schuimvorming van de oplossing door voorzichtig te mengen.
Het volume na reconstitutie bedraagt 5,3 ml.
De gereconstitueerde oplossing heeft een pH van ongeveer 6,1.
Na reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.
De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.
Controleer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in iedere flacon visueel op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en op verkleuring.
Gebruik nooit flacons die vreemde deeltjes bevatten of waarvan de inhoud is verkleurd.
Na reconstitutie dient de inhoud van de flacons onmiddellijk te worden verdund en niet te worden bewaard voor verder gebruik.
Verdunning De gereconstitueerde oplossing bevat 40 eenheden imiglucerase per ml.
Het gereconstitueerde volume is zodanig dat uit iedere flacon nauwkeurig 5,0 ml (overeenkomend met 200 eenheden) kan worden opgezogen.
Zuig uit iedere flacon 5,0 ml gereconstitueerde oplossing op en voeg de opgezogen volumes samen.
Verdun de samengevoegde volumes met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening tot een totaal volume van 100 tot 200 ml.
Meng de oplossing voor infusie voorzichtig.
Toediening Aanbevolen wordt de verdunde oplossing binnen drie uur toe te dienen.
Het met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening verdunde product blijft maximaal 24 uur chemisch stabiel als het bij 2°C en 8°C, buiten invloed van licht, wordt bewaard; de microbiologische veiligheid van het product wordt echter bepaald door de aseptische werkwijze tijdens het reconstitueren en verdunnen.
Cerezyme bevat geen conserveringsmiddelen.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
32 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Cerezyme 400 U poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Imiglucerase
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef het niet door aan anderen.
Dit
geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Cerezyme en waarvoor wordt het gebruikt.
2.
Wat u moet weten voordat u Cerezyme gebruikt 3.
Hoe wordt Cerezyme gebruikt.
4.
Mogelijke bijwerkingen.
5.
Hoe bewaart u Cerezyme.
6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CEREZYME EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Cerezyme wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met de bevestigde diagnose ziekte van Gaucher type 1 of type 3 en met ziekteverschijnselen zoals: anemie (te weinig rode bloedlichaampjes), verhoogde bloedingsneiging (als gevolg van een tekort aan bloedplaatjes â een type bloedcel), vergrote milt of lever of botziekte.
Personen met de ziekte van Gaucher hebben een lage concentratie van een enzym, β - glucocerebrosidase.
Dit enzym helpt het lichaam de glucocerebrosidespiegels onder controle te brengen.
Glucocerebroside is een natuurlijke stof in het lichaam, gemaakt van suiker en vet.
Bij de ziekte van Gaucher kan de concentratie van glucocerebroside te hoog worden.
Cerezyme is een kunstmatig enzym, imiglucerase genoemd.
Het kan het natuurlijke enzym β - glucocerebrosidase vervangen waarvan de activiteit niet hoog genoeg is of ontbreekt bij patiënten met de ziekte van Gaucher.
De informatie in deze bijsluiter is op alle patiëntengroepen van toepassing, met inbegrip van kinderen, adolescenten, volwassenen en ouderen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CEREZYME GEBRUIKT
Gebruik Cerezyme niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor imiglucerase of
- als u allergisch bent voor één van de andere bestanddelen van Cerezyme.
Wees extra voorzichtig met Cerezyme:
- Als u met Cerezyme wordt behandeld, kunt u een allergische reactie ondervinden terwijl u het
geneesmiddel toegediend krijgt of kort daarna.
Als u een dergelijke reactie hebt, moet u uw arts onmiddellijk op de hoogte brengen.
Mogelijk test uw arts of u een allergische reactie hebt op imiglucerase.
33
- Sommige patiënten met de ziekte van Gaucher hebben een hoge bloeddruk in de longen
(pulmonale hypertensie).
De oorzaak kan onbekend zijn, of kan het gevolg zijn van hart-, long- of leverproblemen.
Dit kan optreden ongeacht of de patiënt wel of niet met Cerezyme wordt behandeld, maar als u kortademig wordt, moet u uw arts op de hoogte brengen.
Gebruik met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Cerezyme mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen in dezelfde infusie (druppelinfuus) worden toegediend.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel gebruikt als u zwanger bent of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Het wordt aanbevolen om Cerezyme tijdens de zwangerschap en borstvoeding met de nodige voorzichtigheid te gebruiken.
3.
HOE WORDT CEREZYME GEBRUIKT
Instructies voor een correct gebruik Cerezyme wordt via een druppelinfuus in een ader toegediend (via intraveneuze infusie).
Het wordt geleverd in de vorm van een poeder dat vóór toediening met steriel water wordt gemengd.
Cerezyme wordt uitsluitend gebruikt onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte van Gaucher.
Uw dosering zal voor u specifiek zijn.
Uw arts zal uw dosering bepalen op basis van de ernst van uw symptomen en andere factoren.
De aanbevolen dosering Cerezyme is 60 eenheden/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 2 weken toegediend.
Uw arts zal uw reactie op uw behandeling nauwlettend controleren en kan uw dosering veranderen (verhogen of verlagen) totdat hij/zij de beste dosering vindt om uw symptomen onder controle te brengen.
Als deze dosering gevonden is, zal uw arts uw reactie nog steeds blijven controleren om zeker te zijn dat u de juiste dosering gebruikt.
Deze controle kan om de 6 Ã 12 maanden plaatsvinden.
Er is geen informatie over het effect van Cerezyme op symptomen op basis van de hersenen van patiënten met de chronische neuronopathische vorm van de ziekte van Gaucher.
Daarom kan er geen speciaal doseringsschema worden aanbevolen.
De â ICGG Gaucher Registryâ U kunt uw arts vragen om uw patiënteninformatie te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ.
Het doel van deze â Registryâ is om de kennis over de ziekte van Gaucher te bevorderen en om te controleren hoe goed een enzymsubstitutietherapie, zoals Cerezyme, werkt.
Dit zou tot een verbetering van het veilige en werkzame gebruik van Cerezyme moeten leiden.
Uw patiënteninformatie wordt anoniem geregistreerd; Niemand weet dat het om informatie gaat die u betreft.
Wat u moet doen als u meer Cerezyme heeft gebruikt dan u zou mogen Er zijn geen gevallen van overdosering gemeld.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Cerezyme te gebruiken Als u een infusie hebt overgeslagen, neem dan contact op met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
34 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Cerezyme bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Wanneer u ernstige bijwerkingen hebt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Bijwerkingen die vaak optreden (treden op bij meer dan 1 op 100 patiënten), zijn:
- buiten adem zijn
- galbulten/plaatselijke zwelling van de huid of binnenkant van de mond of keel
- jeuk
- huiduitslag
Bijwerkingen die soms optreden (treden op bij meer dan 1 op 1.000 patiënten), zijn:
- duizeligheid
- hoofdpijn
- een tintelend, prikkelend, brandend of verdoofd gevoel van de huid
- versnelde hartslag
- blauwkleuring van de huid
- blozen
- bloeddrukdaling
- braken
- misselijkheid
- buikkrampen
- diarree
- pijn in de gewrichten
- ongemak op de plaats van de infusie
- brandend gevoel op de plaats van de infusie
- zwelling op de plaats van de infusie
- steriel abces op de plaats van de infusie
- pijn op de borst
- koorts
- rillingen
- vermoeidheid
Sommige bijwerkingen werden aanvankelijk waargenomen terwijl patiënten het geneesmiddel toegediend kregen of kort daarna.
Deze omvatten jeuk, blozen, galbulten/plaatselijke zwelling van de huid of binnenkant van de mond of keel, pijn op de borst, versnelde hartslag, blauwkleuring van de huid, buiten adem zijn, een tintelend, prikkelend, brandend of verdoofd gevoel van de huid, en bloeddrukdaling.
Als u een van deze symptomen ondervindt, breng dan onmiddellijk uw arts op de hoogte.
Het is mogelijk dat u bijkomende geneesmiddelen moet krijgen om een allergische reactie te voorkomen (bv. antihistaminica en/of corticosteroïden).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CEREZYME
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Ongeopende flacons:
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
35 Gebruik Cerezyme niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na de letters â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Verdunde oplossing:
Het wordt aanbevolen om Cerezyme te gebruiken onmiddellijk nadat het met steriel water is gemengd.
De gemengde oplossing in de flacon kan niet worden bewaard en moet onmiddellijk worden verdund in een infusiezak; alleen de verdunde oplossing kan maximaal 24 uur worden bewaard als deze op een koele (2°C â 8°C) en donkere plaats wordt bewaard.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Cerezyme
- Het werkzame bestanddeel is imiglucerase.
Imiglucerase is een gemodificeerde vorm van het
humane enzym β -glucocerebrosidase dat met behulp van DNA-recombinant technologie wordt geproduceerd.
Eén flacon bevat 400 eenheden imiglucerase.
Na reconstitutie bevat de oplossing 40 eenheden imiglucerase per ml.
- De andere bestanddelen zijn:
- - - -
Mannitol Natriumcitraat Citroenzuur-monohydraat Polysorbaat 80
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Cerezyme Dit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening.
Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
Hoe ziet Cerezyme er uit en wat is de inhoud van de verpakking Cerezyme, 400 U, wordt geleverd in de vorm van een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (in een flacon â verpakkingsgrootte van 1, 5 of 25).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Cerezyme wordt geleverd in de vorm van een wit tot gebroken wit poeder.
Na reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.
De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD, Naarden, Nederland
Fabrikant Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Verenigd Koninkrijk
36 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: +32 2 714 17 11
Magyarország Genzyme Europe B.V.
Képviselet Tel: +36 1 310 7440
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво на Genzyme CEE GmbH Тел. +359 2 971 1001
Nederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200
Ä eská Republika/Slovenská Republika / Slovenija Genzyme Europe B.V. organizaÄ nà slož ka (Ä eská Republika, Republika Ä eÅ¡ ka) Tel: +420 227 133 665
Ãsterreich Genzyme Austria GmbH, Tel: +43 1 774 65 38
Danmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ãsland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh. / SÃmi: +45 32712600 Deutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740 Îλλάδα /ÎÏÏÏÎ¿Ï Genzyme Hellas Ltd.
(Îλλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270
Polska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o. o.
(Poola/Polija/Lenkija), Tel: +48 22 516 24 30 Portugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100 România Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40212434228
España Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670 France Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863 Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811
United Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom), Tel: +44 1865 405200
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in:
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik â reconstitutie, verdunning en toediening Elke flacon met Cerezyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Na reconstitutie bevat elke flacon met Cerezyme 400 eenheden imiglucerase in 10,0 ml (40 eenheden per ml).
37 Stel aan de hand van het doseerschema voor de desbetreffende patiënt vast hoeveel flacons moeten worden gereconstitueerd, en neem dit aantal flacons uit de koelkast.
Werk aseptisch Reconstitutie Reconstitueer de inhoud van iedere flacon met 10,2 ml water voor injecties; breng het water voor injecties niet met kracht in aanraking met het poeder en vermijd schuimvorming van de oplossing door voorzichtig te mengen.
Het volume na reconstitutie bedraagt 10,6 ml.
De gereconstitueerde oplossing heeft een pH van ongeveer 6,1.
Na reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.
De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.
Controleer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in iedere flacon visueel op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en op verkleuring.
Gebruik nooit flacons die vreemde deeltjes bevatten of waarvan de inhoud is verkleurd.
Na reconstitutie dient de inhoud van de flacons onmiddellijk te worden verdund en niet te worden bewaard voor verder gebruik.
Verdunning De gereconstitueerde oplossing bevat 40 eenheden imiglucerase per ml.
Het gereconstitueerde volume is zodanig dat uit iedere flacon nauwkeurig 10,0 ml (overeenkomend met 400 eenheden) kan worden opgezogen.
Zuig uit iedere flacon 10,0 ml gereconstitueerde oplossing op en voeg de opgezogen volumes samen.
Verdun de samengevoegde volumes met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening tot een totaal volume van 100 tot 200 ml.
Meng de oplossing voor infusie voorzichtig.
Toediening Aanbevolen wordt de verdunde oplossing binnen drie uur toe te dienen.
Het met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening verdunde product blijft maximaal 24 uur chemisch stabiel als het bij 2°C en 8°C, buiten invloed van licht, wordt bewaard; de microbiologische veiligheid van het product wordt echter bepaald door de aseptische werkwijze tijdens het reconstitueren en verdunnen.
Cerezyme bevat geen conserveringsmiddelen.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
38
| human medication | Cerezyme |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/721
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CERVARIX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Cervarix?
Cervarix is een vaccin.
Het is een suspensie (vaste deeltjes die in een vloeistof zweven) voor injectie die gezuiverde L1-eiwitten bevat voor twee typen van het humane papillomavirus (typen 16 en 18).
Het is verkrijgbaar in flacons of in voorgevulde spuiten.
Wanneer wordt Cervarix voorgeschreven?
Cervarix wordt gebruikt ter bescherming tegen prekankerletsels (abnormale celgroei) in de baarmoederhals en tegen baarmoederhalskanker veroorzaakt door infectie met het humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18.
De indicatie van het middel is gebaseerd op de aangetoonde werkzaamheid van Cervarix bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot 25 jaar en op de immunogeniciteit (het vermogen om het immuunsysteem op het vaccin te laten reageren) van het middel bij meisjes en vrouwen in de leeftijd van 10 tot 25 jaar.
Cervarix wordt toegediend in overeenstemming met officiële aanbevelingen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Cervarix gebruikt?
Cervarix wordt in drie doses toegediend aan patiënten van 10 jaar en ouder.
Tussen de eerste en tweede dosis wordt een tussenpoos van een maand aangehouden, en tussen de tweede en derde dosis een tussenpoos van vijf maanden.
Het wordt aanbevolen dat personen die een eerste dosis Cervarix krijgen toegediend, de vaccinatiekuur van drie doses Cervarix afmaken.
Het vaccin wordt toegediend via een injectie in de spier van de bovenarm.
Cervarix wordt niet aanbevolen voor gebruik bij meisjes jonger dan 10 jaar, omdat voor deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid en de immunogeniciteit van het middel.
Hoe werkt Cervarix?
Papillomavirussen zijn virussen die wratten en een abnormale weefselgroei veroorzaken.
Er zijn meer dan honderd types papillomavirussen, waarvan sommige in verband worden gebracht met genitale kankers.
Ongeveer 70% van alle gevallen van baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door HPV typen 16 en 18.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Alle papillomavirussen hebben een mantel of â capsideâ die bestaat uit een bepaald soort eiwitten, â L1- eiwittenâ.
Cervarix bevat gezuiverde L1-eiwitten voor twee typen HPV: typen 16 en 18.
De eiwitten in Cervarix worden vervaardigd met behulp van de zogenaamde â recombinant-DNA-techniekâ: ze worden aangemaakt door cellen waarin een gen (DNA) is ingebracht waardoor deze cellen in staat zijn de L1-eiwitten te produceren.
De eiwitten worden samengevoegd tot â virusachtige deeltjesâ (structuren die op HPV lijken, zodat het lichaam ze gemakkelijk kan herkennen).
Het vaccin wordt gemaakt met behulp van een zogenoemd â adjuvansâ (een verbinding met aluminium) dat MPL bevat, een gezuiverde lipide afkomstig van bacteriën, dat werkt als een immunostimulant: het zorgt dat het immuunsysteem (het systeem dat tegen ziekten vecht) sterker op het vaccin reageert.
Het vaccin wordt â geadsorbeerdâ, dat wil zeggen dat de uit L1-eiwitten bestaande virusachtige deeltjes en het MPL worden gehecht aan een aluminiumverbinding voor een betere respons van het immuunsysteem.
Na toediening van het vaccin maakt het immuunsysteem antilichamen tegen deze L1-eiwitten aan.
Deze antilichamen helpen om het virus te vernietigen.
Na vaccinatie kan het immuunsysteem sneller antilichamen aanmaken als het met de virussen in aanraking komt.
Dit helpt het lichaam te beschermen tegen de ziekten die door deze virussen worden veroorzaakt.
Hoe is Cervarix onderzocht?
De werking van Cervarix werd eerst getest in experimentele modellen, voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Bij het hoofdonderzoek waren bijna 19 000 vrouwen betrokken in de leeftijd tussen 15 en 25 jaar.
Cervarix werd vergeleken met een ander vaccin dat niet effectief was tegen HPV (in dit geval een vaccin tegen het hepatitis A-virus).
Tijdens het onderzoek werd gekeken bij hoeveel vrouwen die niet eerder waren geïnfecteerd met HPV typen 16 en 18, zich prekankerletsel in de baarmoederhals ontwikkelde als gevolg van een infectie met deze typen HPV.
Het onderzoek was ten tijde van de evaluatie nog in volle gang en zal nog maximaal vier jaar duren.
Tijdens twee aanvullende studies werd bovendien bij 2 225 meisjes in de leeftijd van 10 tot en met 14 jaar naar de ontwikkeling van antilichamen tegen HPV typen 16 en 18 gekeken.
Tijdens deze onderzoeken werden de concentraties antilichamen voor de vaccinatie en na de derde dosis (in maand zeven) met elkaar vergeleken.
Welke voordelen bleek Cervarix tijdens de studies te hebben?
Cervarix bleek werkzamer dan het vergelijkingsvaccin voor de preventie van abnormale celgroei in de baarmoederhals.
Tijdens het hoofdonderzoek ontwikkelden na gemiddeld vijftien maanden 2 van de bijna 8 000 vrouwen die ten minste één dosis Cervarix hadden gekregen en die niet eerder waren geïnfecteerd met HPV typen 16 of 18, prekankerletsel in de baarmoederhals veroorzaakt door deze HPV-typen.
Dit in vergelijking met 21 van de bijna 8 000 vrouwen die met het andere vaccin waren behandeld.
Uit de aanvullende onderzoeken bleek dat alle meisjes in de leeftijd van 10 tot en met 14 jaar die met Cervarix waren behandeld een beschermende concentratie aan antilichamen ontwikkelden tegen HPV typen 16 en 18.
Hieruit blijkt dat het vaccin waarschijnlijk effectief is voor de preventie van een HPV- infectie bij meisjes vanaf 10 jaar.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Cervarix in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Cervarix (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, spierpijn, reacties op de injectieplaats zoals pijn, roodheid en zwelling, en vermoeidheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cervarix.
Cervarix mag niet worden gebruikt bij personen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor de werkzame stof of enig ander bestanddeel van het middel.
De vaccinatie moet worden uitgesteld bij zieke patiënten met hoge koorts.
Waarom is Cervarix goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Cervarix groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de preventie van premaligne cervicale letsels en van baarmoederhalskanker veroorzaakt door het humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18.
Het CHMP heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cervarix.
2/3 Overige informatie over Cervarix:
De Europese Commissie heeft op 20 september 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cervarix verleend aan GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Cervarix.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2008.
3/3
EU nummer
Geregistreerde naam
Sterkte
Farmaceutische vorm Toedieningsroute
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/07/419/001
Cervarix
--1
Suspensie voor Intramusculair gebruik injectie
injectieflacon (glas)
0,5 ml
1 injectieflacon
EU/1/07/419/002
Cervarix
--1
Suspensie voor Intramusculair gebruik injectie
injectieflacon (glas)
0,5 ml
10 injectieflacons
EU/1/07/419/003
Cervarix
--1
Suspensie voor Intramusculair gebruik injectie
injectieflacon (glas)
0,5 ml
100 injectieflacons
EU/1/07/419/004
Cervarix
--1
Suspensie voor Intramusculair gebruik injectie
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit + 1 naald
EU/1/07/419/005
Cervarix
--1
Suspensie voor Intramusculair gebruik injectie
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit + 2 naalden
EU/1/07/419/006
Cervarix
--1
Suspensie voor Intramusculair gebruik injectie
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten + 10 naalden
EU/1/07/419/007
Cervarix
--1
Suspensie voor Intramusculair gebruik injectie
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten + 20 naalden
EU/1/07/419/008
Cervarix
--1
Suspensie voor Intramusculair gebruik injectie
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/419/009
Cervarix
--1
Suspensie voor Intramusculair gebruik injectie
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten
EU/1/07/419/010
Cervarix
--1
Suspensie voor Intramusculair gebruik injectie
injectieflacon (glas)
1 ml
1 injectieflacon (multidosering)
EU/1/07/419/011
Cervarix
--1
Suspensie voor Intramusculair gebruik injectie
injectieflacon (glas)
1 ml
10 injectieflacons (multidosering)
EU/1/07/419/012
Cervarix
--1
Suspensie voor Intramusculair gebruik injectie
injectieflacon (glas)
1 ml
100 injectieflacons (multidosering)
1 20 µg / 20 µg Humaan Papillomavirus -16 / Humaan Papillomavirus -18 L1 eiwitten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cervarix suspensie voor injectie Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 dosering (0,5 ml) bevat:
Humaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.
Dit bevat:
20 microgram 20 microgram
3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3
50 microgram
geadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3) 4
0,5 milligram Al3+ in totaal
L1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA- technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van Trichoplusia ni gebruikt worden.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Troebele, witte suspensie.
Bij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Cervarix is een vaccin voor de preventie van premaligne cervicale lesies en baarmoederhalskanker veroorzaakt door humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18 (zie rubriek 5.1).
De indicatie is gebaseerd op de aangetoonde werkzaamheid bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar na vaccinatie met Cervarix en op immunogeniciteit van het vaccin bij meisjes en vrouwen in de leeftijd van 10 tot en met 25 jaar.
Zie rubriek 5.1 voor de onderbouwing van de werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van premaligne cervicale lesies die geassocieerd zijn met HPV-16 en/of HPV-18.
Cervarix dient te worden gebruikt in overeenstemming met de officiële aanbevelingen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het aanbevolen vaccinatieschema is 0, 1, 6 maanden.
De noodzaak van een boosterdosis werd niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).
2 Het wordt aanbevolen dat personen die een eerste dosis Cervarix krijgen toegediend, de vaccinatiekuur van drie doses Cervarix afmaken (zie rubriek 4.4).
Meisjes jonger dan 10 jaar:
Cervarix wordt niet aanbevolen voor gebruik bij meisjes jonger dan 10 jaar omdat in deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over veiligheid en immunogeniciteit.
Cervarix is bestemd voor intramusculaire injectie in de deltaspier (zie ook rubrieken 4.4 en 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de actieve bestanddelen of voor één van de hulpstoffen.
Toediening van Cervarix dient te worden uitgesteld bij personen die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.
De aanwezigheid van een lichte infectie, zoals een verkoudheid, vormt echter geen contra-indicatie voor immunisatie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij alle injecteerbare vaccins, dienen adequate medische behandeling en toezicht direct beschikbaar te zijn voor het geval zich na de toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.
Cervarix mag in geen geval intravasculair of intradermaal worden toegediend.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over subcutane toediening van Cervarix.
Zoals bij andere intramusculaire vaccins, moet Cervarix met grote voorzichtigheid worden toegediend aan personen met trombocytopenie of een andere stollingsstoornis, omdat bij deze personen een bloeding kan optreden na intramusculaire toediening.
Vaccinatie is geen substituut voor routinematige cervicale screening of voor voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare aandoeningen.
Zoals bij alle vaccins, is het mogelijk dat niet bij alle gevaccineerde personen een beschermende immuunrespons wordt opgewekt.
Cervarix beschermt tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 en 18.
Andere oncogene HPV-typen kunnen ook baarmoederhalskanker veroorzaken en daarom blijft routinematige cervicale screening zeer belangrijk en dient deze te worden voortgezet volgens de nationale aanbevelingen.
Er is van Cervarix niet bewezen dat het een therapeutisch effect heeft.
Vandaar dat het vaccin niet is aangewezen voor de behandeling van baarmoederhalskanker, cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) of enig andere vastgestelde HPV-gerelateerde laesies.
Cervarix voorkomt geen HPV-gerelateerde laesies bij vrouwen die met HPV-16 of HPV-18 zijn geïnfecteerd ten tijde van vaccinatie.
De volledige duur van de bescherming is nog niet vastgesteld.
Het tijdstip en de noodzaak voor boostervaccinatie(s) is niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Cervarix bij personen met een verminderde immuunrespons, zoals HIV-patiënten of patiënten die een immunosuppressieve therapie ondergaan.
Zoals bij andere vaccins is het mogelijk dat bij deze personen geen adequate immuunrespons wordt opgewekt.
Er zijn geen gegevens met betrekking tot veiligheid, immunogeniciteit of werkzaamheid die de onderlinge verwisselbaarheid van Cervarix met andere HPV-vaccins ondersteunen.
3 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij alle klinische studies werden personen uitgesloten van deelname die minder dan 3 maanden voorafgaand aan de eerste vaccindosis immunoglobuline of bloedproducten hadden ontvangen.
Gebruik in combinatie met andere vaccins
Er zijn geen gegevens over de gelijktijdige toediening van Cervarix met andere vaccins.
Gebruik in combinatie met hormonale anticonceptie
In klinische werkzaamheidsstudies gebruikte ongeveer 60% van de vrouwen die Cervarix toegediend kregen hormonale anticonceptie.
Er is geen bewijs dat het gebruik van hormonale anticonceptiemiddelen de werkzaamheid van Cervarix beïnvloedt.
Gebruik in combinatie met systemische immunosuppressiva
Zoals voor andere vaccins geldt, kan het zijn dat bij patiënten, die worden behandeld met immunosuppressiva, mogelijk geen adequate respons wordt opgewekt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen specifieke studies met het vaccin bij zwangere vrouwen uitgevoerd.
Er werden in totaal wel 1.737 zwangerschappen gerapporteerd tijdens het klinisch ontwikkelingsprogramma voorafgaand aan de registratie, waaronder 870 bij vrouwen die Cervarix toegediend hadden gekregen.
Uiteindelijk was er geen verschil in zwangerschapsuitkomst (bijv. een normaal kind, een abnormaal kind inclusief aangeboren afwijkingen, vroeggeboorte en spontane abortus) tussen deze behandelgroepen.
Studies bij dieren geven geen indicatie voor een direct of indirect schadelijk effect op vruchtbaarheid, zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Deze gegevens waren niet voldoende om het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap aan te raden.
Vaccinatie moet daarom worden uitgesteld tot na de zwangerschap.
De gevolgen voor kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die Cervarix krijgen toegediend, werd niet in klinische studies onderzocht.
Cervarix mag tijdens borstvoeding uitsluitend worden toegediend wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risicoâ s.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In klinische studies waarin meisjes en vrouwen van 10 tot en met 72 jaar oud (waarvan 79,2% 10 tot en met 25 jaar oud waren op het tijdstip van inclusie) werden geïncludeerd, werd Cervarix toegediend aan 16.142 personen, terwijl 13.811 personen een controlemiddel kregen.
Deze personen werden gedurende de gehele onderzoeksperiode gevolgd op ernstige bijwerkingen.
Een vooraf gedefinieerde groep personen (Cervarix = 8.130 versus controle = 5.786) werd gedurende 30 dagen na elke injectie gevolgd op bijwerkingen.
4 De meest waargenomen bijwerking na toediening van het vaccin was pijn op de plaats van injectie bij 78% van alle doses.
De meerderheid van deze reacties was licht tot matig-ernstig en niet langdurig.
Bijwerkingen die ten minste als mogelijk gerelateerd aan de vaccinatie kunnen worden beschouwd, zijn naar frequentie ingedeeld.
Frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (> 1/10) Vaak (> 1/100 tot < 1/10) Soms (> 1/1.000 tot < 1/100)
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: gastro-intestinale symptomen waaronder nausea, braken, diarree en abdominale pijn
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: jeuken/pruritus, rash, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer vaak: myalgie Vaak: artralgie
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Soms: bovenste luchtweginfectie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: injectieplaatsreacties zoals pijn, roodheid, zwelling; vermoeidheid Vaak: koorts (⥠38°C) Soms: andere injectieplaatsreacties zoals induratie, lokale paresthesie
Een vergelijkbaar veiligheidsprofiel is waargenomen bij personen met een bestaande of eerder doorgemaakte HPV-infectie vergeleken met personen die negatief zijn voor oncogeen HPV-DNA of seronegatief zijn voor HPV-16 en HPV-18 antilichamen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Papillomavirus vaccins, ATC code:
J07BM02
Werkingsmechanisme
Cervarix is een niet-infectieus recombinant vaccin bereid uit sterk gezuiverde virusachtige deeltjes (VLPâ s) van het belangrijkste capside-L1-eiwit van oncogene HPV-typen 16 en 18.
Aangezien de VLPâ s geen viraal DNA bevatten, kunnen zij geen cellen infecteren, zich niet reproduceren en geen ziekte veroorzaken.
Studies bij dieren hebben aangetoond dat de werkzaamheid van L1-VLP-vaccins grotendeels tot stand wordt gebracht door de ontwikkeling van een humorale immuunrespons.
5 Wereldwijd wordt in alle regioâ s ongeveer 70% van de gevallen van baarmoederhalskanker veroorzaakt door HPV-16 en HPV-18.
Klinische studies
De werkzaamheid van Cervarix werd vastgesteld in twee gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase II en fase III klinische studies waarin totaal 19.778 vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar waren geïncludeerd.
In het fase II onderzoek (studie 001/007) werden uitsluitend vrouwen geïncludeerd die: â negatief waren getest op de oncogeen HPV-DNA typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 en 68 â HPV-16 en HPV-18 seronegatief waren en â een normale cytologie hadden Het primaire werkzaamheidseindpunt was incidentele infectie met HPV-16 en/of HPV-18.
Twaalf maanden persisterende infectie werd geëvalueerd als additioneel werkzaamheidseindpunt.
In het fase III onderzoek (studie 008) werden vrouwen geïncludeerd zonder pre-screening op de aanwezigheid van een HPV-infectie, dit wil zeggen ongeacht de cytologie, HPV-serologie en HPV- DNA-status bij aanvang van de studie.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18.
Het secundaire eindpunt was onder andere 12 maanden persisterende infectie.
Cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) 2 en 3 werd tijdens klinisch onderzoek gebruikt als een surrogaat marker voor baarmoederhalskanker.
De term â premaligne cervicale lesiesâ in rubriek 4.1 verwijst naar hooggradige Cervicale Intra- epitheliale Neoplasie (CIN 2/3).
Profylactische werkzaamheid tegen HPV-16/18 infectie in een populatie niet eerder blootgesteld aan oncogene HPV-typen
Vrouwen (N=1.113) werden gevaccineerd in studie 001 en geëvalueerd voor werkzaamheid tot aan maand 27.
Een subgroep vrouwen (N=776) die is gevaccineerd in studie 001 werd daarna tot aan 6,4 jaar (ongeveer 77 maanden) na de eerste dosis gevolgd in studie 007 (gemiddelde duur van 5,9 jaar).
Er waren vijf gevallen van 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie (4 HPV-16; 1 HPV-18) in de controlegroep en één HPV-16 geval in de vaccingroep in studie 001.
In studie 007 was de werkzaamheid van Cervarix tegen 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie 100% (95% BI:
80,5; 100).
Er waren zestien gevallen van persisterende HPV-16 infectie en vijf gevallen van persisterende HPV-18 infectie, allen in de controlegroep.
Profylactische werkzaamheid bij vrouwen naïef voor HPV-16 en/of HPV-18
In studie 008 werd de primaire analyse van de werkzaamheid uitgevoerd in het totale gevaccineerde cohort (TVC-1).
Dit cohort bevatte uitsluitend vrouwen die HPV-DNA-negatief waren en seronegatief voor het relevante HPV-type (HPV-16 of HPV-18) op het moment van opname in de studie en die ten minste één dosis Cervarix of het controlemiddel hadden ontvangen.
Vrouwen met hooggradige of ontbrekende cytologie (0,5%) werden uitgesloten van de analyse op werkzaamheid.
In totaal was 74,0% van de geïncludeerde vrouwen naïef voor zowel HPV-16 als HPV-18 op het moment van opname in de studie.
De werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18 zoals vastgesteld tot op maand 15 na de laatste vaccindosis of in de controlegroep en de percentages van de 12 maanden persistente infectie in de TVC-1 cohort zijn hieronder weergegeven:
6 Studie 008
Cervarix
Controle
Werkzaamheid (97,9% BI)
CIN2+ (primair eindpunt)
N n
N n
HPV-16 en/of 18 * HPV-16
7.788 6.701
2 1
7.838 21 6.717 15
90,4 (53,4; 99,3) 93,3 (47,0; 99,9)
HPV-18
7.221
1
7.258
6
83,3 (< 0,0; 99,9)
12 maanden persisterende infectie (secundair eindpunt) HPV-16 en/of 18 * HPV-16 HPV-18
3.386 11 2.945 3.143
3.437 46 7 2.972 35 4 3.190 12
75,9 (47,7; 90,2) 79,9 (48,3; 93,8) 66,2 (< 0,0; 94,0)
N = aantal personen geïncludeerd in elke TVC-1 cohort groep n= aantal gevallen * protocol-gespecificeerde eindpunten
Alle eindpunten bereikten statistische significantie voor HPV-16.
Voor HPV-18 was het verschil tussen de vaccingroep en de controlegroep niet statistisch significant voor CIN2+ en 12 maanden persisterende infectie (TVC-1 cohort).
Echter, in een vooraf gespecificeerde analyse (TVC-2), die identiek was aan de TVC-1 analyse behalve dat vrouwen met een abnormale cytologie van deelname aan de studie werden uitgesloten, bereikte de werkzaamheid tegen 12 maanden persisterende infectie voor HPV-18 statistische significantie met als werkzaamheid van het vaccin 89,9% (97,9% BI:
11,3; 99,9).
Er werd in de vaccingroep één geval waargenomen versus 10 gevallen in de controlegroep.
Verschillende CIN2+ laesies bevatten meerdere oncogene typen (inclusief HPV-typen die niet in het vaccin aanwezig zijn).
Een aanvullende analyse werd uitgevoerd om de werkzaamheid van het vaccin te bepalen tegen laesies die mogelijk in verband werden gebracht met HPV-16 en/of HPV-18.
Deze post-hoc analyse (clinical case assignment) verbond een HPV-type met een laesie, gebaseerd op de aanwezigheid van het HPV-type in de cytologiemonsters voordat de laesie werd aangetroffen.
Gebaseerd op deze beoordeling werden in de analyse 3 CIN2+ gevallen (2 in de vaccingroep en 1 in de controlegroep) uitgesloten.
In deze gevallen bleek op basis van bovengenoemde analyse geen oorzakelijk verband te bestaan tussen de laesies en de HPV-16 of HPV-18 infecties die tijdens de studie waren opgelopen.
Gebaseerd op deze analyse waren er geen gevallen in de vaccingroep en 20 gevallen in de controlegroep (werkzaamheid 100%; 97,9% BI:
74,2; 100).
Profylactische werkzaamheid bij vrouwen met een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.
Er was geen bewijs van bescherming tegen ziekten veroorzaakt door de HPV-typen waarvoor personen HPV-DNA-positief waren aan het begin van de studie.
De personen die voor de vaccinatie al geïnfecteerd waren met één van de vaccin gerelateerde HPV-typen werden echter wel beschermd voor klinische ziekte veroorzaakt door het andere HPV-type.
In studie 008 had ongeveer 26% van de vrouwen een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.
Twintig procent van de vrouwen had een eerder doorgemaakte infectie (dwz HPV-16 en/of HPV-18 seropositief).
Zeven procent van de vrouwen was geïnfecteerd ten tijde van de vaccinatie (dwz HPV- 16 en/of HPV-18 DNA-positief) van wie slechts 0,5% DNA-positief was voor beide typen.
Immunogeniciteit
Er is momenteel voor HPV-vaccins geen correlatie bekend tussen minimale antilichaamspiegels en bescherming tegen CIN 2 of 3 of tegen persisterende infectie geassocieerd met HPV-typen uit het vaccin.
De antilichaamrespons op HPV-16 en HPV-18 werd gemeten met behulp van een typespecifieke ELISA-test die een correlatie vertoonde met de pseudovirion neutralisatietest.
7 De immunogeniciteit geïnduceerd door drie doses Cervarix werd geëvalueerd bij 5.303 vrouwelijke personen in de leeftijd van 10 tot en met 55 jaar.
In klinische studies was één maand na de derde dosis 99,9% van de aanvankelijk seronegatieve personen seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18.
Vaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) lagen ruim boven de titers die werden waargenomen bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV-infectie hadden geklaard (natuurlijke infectie).
Zowel oorspronkelijk seropositieve als seronegatieve deelneemsters bereikten vergelijkbare titers na vaccinatie.
In studie 001/007, uitgevoerd bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar oud op het tijdstip van vaccinatie, werd de immuunrespons tegen HPV-16 en HPV-18 tot 76 maanden na de eerste dosis geëvalueerd.
De vaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) voor zowel HPV-16 als HPV-18 bereikten de hoogste concentratie in maand zeven en namen daarna af totdat een plateauwaarde bereikt werd, die vanaf maand 18 tot aan het einde van de follow-up (maand 76) constant was.
Aan het einde van de follow-up waren de GMTâ s voor zowel HPV-16 als HPV-18 nog minstens 11 maal hoger dan de titers die werden gevonden bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV-infectie hadden geklaard.
Meer dan 98% van de vrouwen was nog seropositief voor beide antigenen.
In studie 008 was de immunogeniciteit na zeven maanden vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen in studie 001.
In een andere klinische studie (014) die werd uitgevoerd bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 55 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor HPV-typen 16 en 18 na de derde dosis (in maand zeven).
De GMTâ s waren echter lager bij vrouwen ouder dan 25 jaar.
Desalniettemin bleven alle personen seropositief voor beide typen gedurende de follow-up fase (tot ten minste maand 18) en behielden antilichaamspiegels ver boven het niveau van een natuurlijke infectie.
Overbrugging van de werkzaamheid van Cervarix van jonge volwassen vrouwen naar adolescenten.
In twee klinische studies die werden uitgevoerd bij meisjes en adolescenten in de leeftijd van 10 tot en met 14 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18, na de derde dosis (in maand zeven) met GMTâ s die minstens tweemaal hoger waren in vergelijking met vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.
Op basis van deze immunogeniciteitsgegevens wordt de werkzaamheid van Cervarix bij 10 tot en met 14 jarige meisjes afgeleid.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Voor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Deze gegevens zijn afkomstig uit conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij acute en herhaalde dosering, lokale tolerantie, vruchtbaarheid, embryo-foetale en postnatale toxiciteit (tot aan het einde van de lactatieperiode).
Serologische gegevens wijzen op een overdracht van antilichamen tegen HPV-16 en HPV-18 via de melk tijdens de lactatieperiode bij ratten.
Het is echter niet bekend of de vaccingeïnduceerde antilichamen ook bij de mens worden uitgescheiden in de moedermelk.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride (NaCl) Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat (NaH2PO4.2 H2O)
8 Water voor injecties
Voor adjuvantia, zie rubriek 2.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml suspensie in een injectieflacon (type I glas) voor één dosering met een stop (butylrubber) in verpakkingsgrootten van 1, 10 en 100.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.
Dit is geen teken van bederf.
Vóór toediening dient de inhoud van de injectieflacon, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.
Mocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.
Het vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/419/001 EU/1/07/419/002 EU/1/07/419/003
9 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
20 september 2007.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
10 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cervarix suspensie voor injectie, multidosering Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 dosering (0,5 ml) bevat:
Humaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.
Dit bevat:
20 microgram 20 microgram
3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3
50 microgram
geadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3) 4
0,5 milligram Al3+ in totaal
L1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA- technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van Trichoplusia ni gebruikt worden.
Dit is een multidoseringscontainer.
Zie rubriek 6.5 voor het aantal doseringen per injectieflacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Troebele, witte suspensie.
Bij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Cervarix is een vaccin voor de preventie van premaligne cervicale lesies en baarmoederhalskanker veroorzaakt door humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18 (zie rubriek 5.1).
De indicatie is gebaseerd op de aangetoonde werkzaamheid bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar na vaccinatie met Cervarix en op immunogeniciteit van het vaccin bij meisjes en vrouwen in de leeftijd van 10 tot en met 25 jaar.
Zie rubriek 5.1 voor de onderbouwing van de werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van premaligne cervicale lesies die geassocieerd zijn met HPV-16 en/of HPV-18.
Cervarix dient te worden gebruikt in overeenstemming met de officiële aanbevelingen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het aanbevolen vaccinatieschema is 0, 1, 6 maanden.
11 De noodzaak van een boosterdosis werd niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).
Het wordt aanbevolen dat personen die een eerste dosis Cervarix krijgen toegediend, de vaccinatiekuur van drie doses Cervarix afmaken (zie rubriek 4.4).
Meisjes jonger dan 10 jaar:
Cervarix wordt niet aanbevolen voor gebruik bij meisjes jonger dan 10 jaar omdat in deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over veiligheid en immunogeniciteit.
Cervarix is bestemd voor intramusculaire injectie in de deltaspier (zie ook rubrieken 4.4 en 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de actieve bestanddelen of voor één van de hulpstoffen.
Toediening van Cervarix dient te worden uitgesteld bij personen die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.
De aanwezigheid van een lichte infectie, zoals een verkoudheid, vormt echter geen contra-indicatie voor immunisatie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij alle injecteerbare vaccins, dienen adequate medische behandeling en toezicht direct beschikbaar te zijn voor het geval zich na de toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.
Cervarix mag in geen geval intravasculair of intradermaal worden toegediend.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over subcutane toediening van Cervarix.
Zoals bij andere intramusculaire vaccins, moet Cervarix met grote voorzichtigheid worden toegediend aan personen met trombocytopenie of een andere stollingsstoornis, omdat bij deze personen een bloeding kan optreden na intramusculaire toediening.
Vaccinatie is geen substituut voor routinematige cervicale screening of voor voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare aandoeningen.
Zoals bij alle vaccins, is het mogelijk dat niet bij alle gevaccineerde personen een beschermende immuunrespons wordt opgewekt.
Cervarix beschermt tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 en 18.
Andere oncogene HPV-typen kunnen ook baarmoederhalskanker veroorzaken en daarom blijft routinematige cervicale screening zeer belangrijk en dient deze te worden voortgezet volgens de nationale aanbevelingen.
Er is van Cervarix niet bewezen dat het een therapeutisch effect heeft.
Vandaar dat het vaccin niet is aangewezen voor de behandeling van baarmoederhalskanker, cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) of enig andere vastgestelde HPV-gerelateerde laesies.
Cervarix voorkomt geen HPV-gerelateerde laesies bij vrouwen die met HPV-16 of HPV-18 zijn geïnfecteerd ten tijde van vaccinatie.
De volledige duur van de bescherming is nog niet vastgesteld.
Het tijdstip en de noodzaak voor boostervaccinatie(s) is niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Cervarix bij personen met een verminderde immuunrespons, zoals HIV-patiënten of patiënten die een immunosuppressieve therapie ondergaan.
Zoals bij andere vaccins is het mogelijk dat bij deze personen geen adequate immuunrespons wordt opgewekt.
12 Er zijn geen gegevens met betrekking tot veiligheid, immunogeniciteit of werkzaamheid die de onderlinge verwisselbaarheid van Cervarix met andere HPV-vaccins ondersteunen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij alle klinische studies werden personen uitgesloten van deelname die minder dan drie maanden voorafgaand aan de eerste vaccindosis immunoglobuline of bloedproducten hadden ontvangen.
Gebruik in combinatie met andere vaccins
Er zijn geen gegevens over de gelijktijdige toediening van Cervarix met andere vaccins.
Gebruik in combinatie met hormonale anticonceptie
In klinische werkzaamheidsstudies gebruikte ongeveer 60% van de vrouwen die Cervarix toegediend kregen hormonale anticonceptie.
Er is geen bewijs dat het gebruik van hormonale anticonceptiemiddelen de werkzaamheid van Cervarix beïnvloedt.
Gebruik in combinatie met systemische immunosuppressiva
Zoals voor andere vaccins geldt, kan het zijn dat bij patiënten, die worden behandeld met immunosuppressiva, mogelijk geen adequate respons wordt opgewekt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen specifieke studies met het vaccin bij zwangere vrouwen uitgevoerd.
Er werden in totaal wel 1.737 zwangerschappen gerapporteerd tijdens het klinisch ontwikkelingsprogramma voorafgaand aan de registratie, waaronder 870 bij vrouwen die Cervarix toegediend hadden gekregen.
Uiteindelijk was er geen verschil in zwangerschapsuitkomst (bijv. een normaal kind, een abnormaal kind inclusief aangeboren afwijkingen, vroeggeboorte en spontane abortus) tussen deze behandelgroepen.
Studies bij dieren geven geen indicatie voor een direct of indirect schadelijk effect op vruchtbaarheid, zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Deze gegevens waren niet voldoende om het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap aan te raden.
Vaccinatie moet daarom worden uitgesteld tot na de zwangerschap.
De gevolgen voor kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die Cervarix krijgen toegediend, werd niet in klinische studies onderzocht.
Cervarix mag tijdens borstvoeding uitsluitend worden toegediend wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risicoâ s.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In klinische studies waarin meisjes en vrouwen van 10 tot en met 72 jaar oud (waarvan 79,2% 10 tot en met 25 jaar oud waren op het tijdstip van inclusie) werden geïncludeerd, werd Cervarix toegediend aan 16.142 personen, terwijl 13.811 personen een controlemiddel kregen.
Deze personen werden gedurende de gehele onderzoeksperiode gevolgd op ernstige bijwerkingen.
Een vooraf gedefinieerde
13 groep personen (Cervarix = 8.130 versus controle = 5.786) werd gedurende 30 dagen na elke injectie gevolgd op bijwerkingen.
De meest waargenomen bijwerking na toediening van het vaccin was pijn op de plaats van injectie bij 78% van alle doses.
De meerderheid van deze reacties was licht tot matig-ernstig en niet langdurig.
Bijwerkingen die ten minste als mogelijk gerelateerd aan de vaccinatie kunnen worden beschouwd, zijn naar frequentie ingedeeld.
Frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (> 1/10) Vaak (> 1/100 tot < 1/10) Soms (> 1/1.000 tot < 1/100)
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: gastro-intestinale symptomen waaronder nausea, braken, diarree en abdominale pijn
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: jeuken/pruritus, rash, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer vaak: myalgie Vaak: artralgie
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Soms: bovenste luchtweginfectie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: injectieplaatsreacties zoals pijn, roodheid, zwelling; vermoeidheid Vaak: koorts (⥠38°C) Soms: andere injectieplaatsreacties zoals induratie, lokale paresthesie
Een vergelijkbaar veiligheidsprofiel is waargenomen bij personen met een bestaande of eerder doorgemaakte HPV-infectie vergeleken met personen die negatief zijn voor oncogeen HPV-DNA of seronegatief zijn voor HPV-16 en HPV-18 antilichamen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Papillomavirus vaccins, ATC code:
J07BM02
Werkingsmechanisme
Cervarix is een niet-infectieus recombinant vaccin bereid uit sterk gezuiverde virusachtige deeltjes (VLPâ s) van het belangrijkste capside-L1-eiwit van oncogene HPV-typen 16 en 18.
Aangezien de VLPâ s geen viraal DNA bevatten, kunnen zij geen cellen infecteren, zich niet reproduceren en geen
14 ziekte veroorzaken.
Studies bij dieren hebben aangetoond dat de werkzaamheid van L1-VLP-vaccins grotendeels tot stand wordt gebracht door de ontwikkeling van een humorale immuunrespons.
Wereldwijd wordt in alle regioâ s ongeveer 70% van de gevallen van baarmoederhalskanker veroorzaakt door HPV-16 en HPV-18.
Klinische studies
De werkzaamheid van Cervarix werd vastgesteld in twee gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase II en fase III klinische studies waarin totaal 19.778 vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar waren geïncludeerd.
In het fase II onderzoek (studie 001/007) werden uitsluitend vrouwen geïncludeerd die: â negatief waren getest op de oncogeen HPV-DNA typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 en 68 â HPV-16 en HPV-18 seronegatief waren en â een normale cytologie hadden Het primaire werkzaamheidseindpunt was incidentele infectie met HPV-16 en/of HPV-18.
Twaalf maanden persisterende infectie werd geëvalueerd als additioneel werkzaamheidseindpunt.
In het fase III onderzoek (studie 008) werden vrouwen geïncludeerd zonder pre-screening op de aanwezigheid van een HPV-infectie, dit wil zeggen ongeacht de cytologie, HPV-serologie en HPV- DNA-status bij aanvang van de studie.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18.
Het secundaire eindpunt was onder andere 12 maanden persisterende infectie.
Cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) 2 en 3 werd tijdens klinisch onderzoek gebruikt als een surrogaat marker voor baarmoederhalskanker.
De term â premaligne cervicale lesiesâ in rubriek 4.1 verwijst naar hooggradige Cervicale Intra- epitheliale Neoplasie (CIN 2/3).
Profylactische werkzaamheid tegen HPV-16/18 infectie in een populatie niet eerder blootgesteld aan oncogene HPV-typen
Vrouwen (N=1.113) werden gevaccineerd in studie 001 en geëvalueerd voor werkzaamheid tot aan maand 27.
Een subgroep vrouwen (N=776) die is gevaccineerd in studie 001 werd daarna tot aan 6,4 jaar (ongeveer 77 maanden) na de eerste dosis gevolgd in studie 007 (gemiddelde duur van 5,9 jaar).
Er waren vijf gevallen van 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie (4 HPV-16; 1 HPV-18) in de controlegroep en één HPV-16 geval in de vaccingroep in studie 001.
In studie 007 was de werkzaamheid van Cervarix tegen 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie 100% (95% BI:
80,5; 100).
Er waren zestien gevallen van persisterende HPV-16 infectie en vijf gevallen van persisterende HPV-18 infectie, allen in de controlegroep.
Profylactische werkzaamheid bij vrouwen naïef voor HPV-16 en/of HPV-18
In studie 008 werd de primaire analyse van de werkzaamheid uitgevoerd in het totale gevaccineerde cohort (TVC-1).
Dit cohort bevatte uitsluitend vrouwen die HPV-DNA-negatief waren en seronegatief voor het relevante HPV-type (HPV-16 of HPV-18) op het moment van opname in de studie en die ten minste één dosis Cervarix of het controlemiddel hadden ontvangen.
Vrouwen met hooggradige of ontbrekende cytologie (0,5%) werden uitgesloten van de analyse op werkzaamheid.
In totaal was 74,0% van de geïncludeerde vrouwen naïef voor zowel HPV-16 als HPV-18 op het moment van opname in de studie.
15 De werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18 zoals vastgesteld tot op maand 15 na de laatste vaccindosis of in de controlegroep en de percentages van de 12 maanden persistente infectie in de TVC-1 cohort zijn hieronder weergegeven:
Studie 008
Cervarix
Controle
Werkzaamheid (97,9% BI)
CIN2+ (primair eindpunt)
N n
N
n
HPV-16 en/of 18 * HPV-16
7.788 6.701
2 1
7.838 21 6.717 15
90,4 (53,4; 99,3) 93,3 (47,0; 99,9)
HPV-18
7.221
1
7.258
6
83,3 (< 0,0; 99,9)
12 maanden persisterende infectie (secundair eindpunt) HPV-16 en/of 18 * HPV-16 HPV-18
3.386 11 2.945 3.143
3.437 46 7 2.972 35 4 3.190 12
75,9 (47,7; 90,2) 79,9 (48,3; 93,8) 66,2 (< 0,0; 94,0)
N = aantal personen geïncludeerd in elke TVC-1 cohort groep n= aantal gevallen * protocol-gespecificeerde eindpunten
Alle eindpunten bereikten statistische significantie voor HPV-16.
Voor HPV-18 was het verschil tussen de vaccingroep en de controlegroep niet statistisch significant voor CIN2+ en 12 maanden persisterende infectie (TVC-1 cohort).
Echter, in een vooraf gespecificeerde analyse (TVC-2), die identiek was aan de TVC-1 analyse behalve dat vrouwen met een abnormale cytologie van deelname aan de studie werden uitgesloten, bereikte de werkzaamheid tegen 12 maanden persisterende infectie voor HPV-18 statistische significantie met als werkzaamheid van het vaccin 89,9% (97,9% BI:
11,3; 99,9).
Er werd in de vaccingroep één geval waargenomen versus 10 gevallen in de controlegroep.
Verschillende CIN2+ laesies bevatten meerdere oncogene typen (inclusief HPV-typen die niet in het vaccin aanwezig zijn).
Een aanvullende analyse werd uitgevoerd om de werkzaamheid van het vaccin te bepalen tegen laesies die mogelijk in verband werden gebracht met HPV-16 en/of HPV-18.
Deze post-hoc analyse (clinical case assignment) verbond een HPV-type met een laesie, gebaseerd op de aanwezigheid van het HPV-type in de cytologiemonsters voordat de laesie werd aangetroffen.
Gebaseerd op deze beoordeling werden in de analyse 3 CIN2+ gevallen (2 in de vaccingroep en 1 in de controlegroep) uitgesloten.
In deze gevallen bleek op basis van bovengenoemde analyse geen oorzakelijk verband te bestaan tussen de laesies en de HPV-16 of HPV-18 infecties die tijdens de studie waren opgelopen.
Gebaseerd op deze analyse waren er geen gevallen in de vaccingroep en 20 gevallen in de controlegroep (werkzaamheid 100%; 97,9% BI:
74,2; 100).
Profylactische werkzaamheid bij vrouwen met een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.
Er was geen bewijs van bescherming tegen ziekten veroorzaakt door de HPV-typen waarvoor personen HPV-DNA-positief waren aan het begin van de studie.
De personen die voor de vaccinatie al geïnfecteerd waren met één van de vaccin gerelateerde HPV-typen werden echter wel beschermd voor klinische ziekte veroorzaakt door het andere HPV-type.
In studie 008 had ongeveer 26% van de vrouwen een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.
Twintig procent van de vrouwen had een eerder doorgemaakte infectie (d.w.z.
HPV-16 en/of HPV-18 seropositief).
Zeven procent van de vrouwen was geïnfecteerd ten tijde van de vaccinatie (d.w.z.
HPV- 16 en/of HPV-18 DNA-positief) van wie slechts 0,5% DNA-positief was voor beide typen.
Immunogeniciteit
Er is momenteel voor HPV-vaccins geen correlatie bekend tussen minimale antilichaamspiegels en bescherming tegen CIN 2 of 3 of tegen persisterende infectie geassocieerd met HPV-typen uit het vaccin.
16 De antilichaamrespons op HPV-16 en HPV-18 werd gemeten met behulp van een typespecifieke ELISA-test die een correlatie vertoonde met de pseudovirion neutralisatietest.
De immunogeniciteit geïnduceerd door drie doses Cervarix werd geëvalueerd bij 5.303 vrouwelijke personen in de leeftijd van 10 tot en met 55 jaar.
In klinische studies was één maand na de derde dosis 99,9% van de aanvankelijk seronegatieve personen seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18.
Vaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) lagen ruim boven de titers die werden waargenomen bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV-infectie hadden geklaard (natuurlijke infectie).
Zowel oorspronkelijk seropositieve als seronegatieve deelneemsters bereikten vergelijkbare titers na vaccinatie.
In studie 001/007, uitgevoerd bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar oud op het tijdstip van vaccinatie, werd de immuunrespons tegen HPV-16 en HPV-18 tot 76 maanden na de eerste dosis geëvalueerd.
De vaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) voor zowel HPV-16 als HPV-18 bereikten de hoogste concentratie in maand zeven en namen daarna af totdat een plateauwaarde bereikt werd, die vanaf maand 18 tot aan het einde van de follow-up (maand 76) constant was.
Aan het einde van de follow-up waren de GMTâ s voor zowel HPV-16 als HPV-18 nog minstens 11 maal hoger dan de titers die werden gevonden bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV-infectie hadden geklaard.
Meer dan 98% van de vrouwen was nog seropositief voor beide antigenen.
In studie 008 was de immunogeniciteit na zeven maanden vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen in studie 001.
In een andere klinische studie (014) die werd uitgevoerd bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 55 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor HPV-typen 16 en 18 na de derde dosis (in maand zeven).
De GMTâ s waren echter lager bij vrouwen ouder dan 25 jaar.
Desalniettemin bleven alle personen seropositief voor beide typen gedurende de follow-up fase (tot ten minste maand 18) en behielden antilichaamspiegels ver boven het niveau van een natuurlijke infectie.
Overbrugging van de werkzaamheid van Cervarix van jonge volwassen vrouwen naar adolescenten.
In twee klinische studies die werden uitgevoerd bij meisjes en adolescenten in de leeftijd van 10 tot en met 14 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18, na de derde dosis (in maand zeven) met GMTâ s die minstens tweemaal hoger waren in vergelijking met vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.
Op basis van deze immunogeniciteitsgegevens wordt de werkzaamheid van Cervarix bij 10 tot en met 14 jarige meisjes afgeleid.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Voor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Deze gegevens zijn afkomstig uit conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij acute en herhaalde dosering, lokale tolerantie, vruchtbaarheid, embryo-foetale en postnatale toxiciteit (tot aan het einde van de lactatieperiode).
Serologische gegevens wijzen op een overdracht van antilichamen tegen HPV-16 en HPV-18 via de melk tijdens de lactatieperiode bij ratten.
Het is echter niet bekend of de vaccingeïnduceerde antilichamen ook bij de mens worden uitgescheiden in de moedermelk.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
17 Natriumchloride (NaCl) Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat (NaH2PO4.2 H2O) Water voor injecties
Voor adjuvantia, zie rubriek 2.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Het wordt aanbevolen het middel direct nadat het voor het eerst geopend wordt, te gebruiken.
Indien het middel niet direct wordt gebruikt dient het vaccin in de koelkast te worden bewaard (2°C â 8°C).
Indien het middel niet binnen zes uur wordt gebruikt, dient het weggegooid te worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Zie rubriek 6.3 voor informatie over bewaring nadat het voor de eerste keer geopend is.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1 ml suspensie in een injectieflacon (type I glas) voor twee doseringen met een stop (butylrubber) in verpakkingsgrootten van 1, 10 en 100.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.
Dit is geen teken van bederf.
Vóór toediening dient de inhoud van de injectieflacon, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.
Mocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.
Het vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.
Indien u een multidoserings-injectieflacon gebruikt, dient elke 0,5 ml dosering te worden opgetrokken via een steriele naald en spuit; er dienen voorzorgsmaatregelen te worden genomen om te voorkomen dat de inhoud gecontamineerd raakt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
18 Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
20 september 2007.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
19 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cervarix suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 dosering (0,5 ml) bevat:
Humaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.
Dit bevat:
20 microgram 20 microgram
3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3
50 microgram
geadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3) 4
0,5 milligram Al3+ in totaal
L1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA- technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van Trichoplusia ni gebruikt worden.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit.
Troebele, witte suspensie.
Bij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Cervarix is een vaccin voor de preventie van premaligne cervicale lesies en baarmoederhalskanker veroorzaakt door humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18 (zie rubriek 5.1).
De indicatie is gebaseerd op de aangetoonde werkzaamheid bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar na vaccinatie met Cervarix en op immunogeniciteit van het vaccin bij meisjes en vrouwen in de leeftijd van 10 tot en met 25 jaar.
Zie rubriek 5.1 voor de onderbouwing van de werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van premaligne cervicale lesies die geassocieerd zijn met HPV-16 en/of HPV-18.
Cervarix dient te worden gebruikt in overeenstemming met de officiële aanbevelingen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het aanbevolen vaccinatieschema is 0, 1, 6 maanden.
De noodzaak van een boosterdosis werd niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).
20 Het wordt aanbevolen dat personen die een eerste dosis Cervarix krijgen toegediend, de vaccinatiekuur van drie doses Cervarix afmaken (zie rubriek 4.4).
Meisjes jonger dan 10 jaar:
Cervarix wordt niet aanbevolen voor gebruik bij meisjes jonger dan 10 jaar omdat in deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over veiligheid en immunogeniciteit.
Cervarix is bestemd voor intramusculaire injectie in de deltaspier (zie ook rubrieken 4.4 en 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de actieve bestanddelen of voor één van de hulpstoffen.
Toediening van Cervarix dient te worden uitgesteld bij personen die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.
De aanwezigheid van een lichte infectie, zoals een verkoudheid, vormt echter geen contra-indicatie voor immunisatie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij alle injecteerbare vaccins, dienen adequate medische behandeling en toezicht direct beschikbaar te zijn voor het geval zich na de toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.
Cervarix mag in geen geval intravasculair of intradermaal worden toegediend.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over subcutane toediening van Cervarix.
Zoals bij andere intramusculaire vaccins, moet Cervarix met grote voorzichtigheid worden toegediend aan personen met trombocytopenie of een andere stollingsstoornis, omdat bij deze personen een bloeding kan optreden na intramusculaire toediening.
Vaccinatie is geen substituut voor routinematige cervicale screening of voor voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare aandoeningen.
Zoals bij alle vaccins, is het mogelijk dat niet bij alle gevaccineerde personen een beschermende immuunrespons wordt opgewekt.
Cervarix beschermt tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 en 18.
Andere oncogene HPV-typen kunnen ook baarmoederhalskanker veroorzaken en daarom blijft routinematige cervicale screening zeer belangrijk en dient deze te worden voortgezet volgens de nationale aanbevelingen.
Er is van Cervarix niet bewezen dat het een therapeutisch effect heeft.
Vandaar dat het vaccin niet is aangewezen voor de behandeling van baarmoederhalskanker, cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) of enig andere vastgestelde HPV-gerelateerde laesies.
Cervarix voorkomt geen HPV-gerelateerde laesies bij vrouwen die met HPV-16 of HPV-18 zijn geïnfecteerd ten tijde van vaccinatie.
De volledige duur van de bescherming is nog niet vastgesteld.
Het tijdstip en de noodzaak voor boostervaccinatie(s) is niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Cervarix bij personen met een verminderde immuunrespons, zoals HIV-patiënten of patiënten die een immunosuppressieve therapie ondergaan.
Zoals bij andere vaccins is het mogelijk dat bij deze personen geen adequate immuunrespons wordt opgewekt.
Er zijn geen gegevens met betrekking tot veiligheid, immunogeniciteit of werkzaamheid die de onderlinge verwisselbaarheid van Cervarix met andere HPV-vaccins ondersteunen.
21 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij alle klinische studies werden personen uitgesloten van deelname die minder dan drie maanden voorafgaand aan de eerste vaccindosis immunoglobuline of bloedproducten hadden ontvangen.
Gebruik in combinatie met andere vaccins
Er zijn geen gegevens over de gelijktijdige toediening van Cervarix met andere vaccins.
Gebruik in combinatie met hormonale anticonceptie
In klinische werkzaamheidsstudies gebruikte ongeveer 60% van de vrouwen die Cervarix toegediend kregen hormonale anticonceptie.
Er is geen bewijs dat het gebruik van hormonale anticonceptiemiddelen de werkzaamheid van Cervarix beïnvloedt.
Gebruik in combinatie met systemische immunosuppressiva
Zoals voor andere vaccins geldt, kan het zijn dat bij patiënten, die worden behandeld met immunosuppressiva, mogelijk geen adequate respons wordt opgewekt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen specifieke studies met het vaccin bij zwangere vrouwen uitgevoerd.
Er werden in totaal wel 1.737 zwangerschappen gerapporteerd tijdens het klinisch ontwikkelingsprogramma voorafgaand aan de registratie, waaronder 870 bij vrouwen die Cervarix toegediend hadden gekregen.
Uiteindelijk was er geen verschil in zwangerschapsuitkomst (bijv. een normaal kind, een abnormaal kind inclusief aangeboren afwijkingen, vroeggeboorte en spontane abortus) tussen deze behandelgroepen.
Studies bij dieren geven geen indicatie voor een direct of indirect schadelijk effect op vruchtbaarheid, zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Deze gegevens waren niet voldoende om het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap aan te raden.
Vaccinatie moet daarom worden uitgesteld tot na de zwangerschap.
De gevolgen voor kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die Cervarix krijgen toegediend, werd niet in klinische studies onderzocht.
Cervarix mag tijdens borstvoeding uitsluitend worden toegediend wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risicoâ s.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In klinische studies, waarin meisjes en vrouwen van 10 tot en met 72 jaar oud (waarvan 79,2% 10 tot en met 25 jaar oud waren op het tijdstip van inclusie) werden geïncludeerd, werd Cervarix toegediend aan 16.142 personen terwijl 13.811 personen een controlemiddel kregen.
Deze personen werden gedurende de gehele onderzoeksperiode gevolgd op ernstige bijwerkingen.
Een vooraf gedefinieerde groep personen (Cervarix = 8.130 versus controle = 5.786) werd gedurende 30 dagen na elke injectie gevolgd op bijwerkingen.
22 De meest waargenomen bijwerking na toediening van het vaccin was pijn op de plaats van injectie bij 78% van alle doses.
De meerderheid van deze reacties was licht tot matig-ernstig en niet langdurig.
Bijwerkingen die ten minste als mogelijk gerelateerd aan de vaccinatie kunnen worden beschouwd, zijn naar frequentie ingedeeld.
Frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (> 1/10) Vaak (> 1/100 tot < 1/10) Soms (> 1/1.000 tot < 1/100)
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: gastro-intestinale symptomen waaronder nausea, braken, diarree en abdominale pijn
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: jeuken/pruritus, rash, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer vaak: myalgie Vaak: artralgie
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Soms: bovenste luchtweginfectie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: injectieplaatsreacties zoals pijn, roodheid, zwelling; vermoeidheid Vaak: koorts (⥠38°C) Soms: andere injectieplaatsreacties zoals induratie, lokale paresthesie
Een vergelijkbaar veiligheidsprofiel is waargenomen bij personen met een bestaande of eerder doorgemaakte HPV-infectie vergeleken met personen die negatief zijn voor oncogeen HPV-DNA of seronegatief zijn voor HPV-16 en HPV-18 antilichamen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Papillomavirus vaccins, ATC code:
J07BM02
Werkingsmechanisme
Cervarix is een niet-infectieus recombinant vaccin bereid uit sterk gezuiverde virusachtige deeltjes (VLPâ s) van het belangrijkste capside-L1-eiwit van oncogene HPV-typen 16 en 18.
Aangezien de VLPâ s geen viraal DNA bevatten, kunnen zij geen cellen infecteren, zich niet reproduceren en geen ziekte veroorzaken.
Studies bij dieren hebben aangetoond dat de werkzaamheid van L1-VLP-vaccins grotendeels tot stand wordt gebracht door de ontwikkeling van een humorale immuunrespons.
23 Wereldwijd wordt in alle regioâ s ongeveer 70% van de gevallen van baarmoederhalskanker veroorzaakt door HPV-16 en HPV-18.
Klinische studies
De werkzaamheid van Cervarix werd vastgesteld in twee gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase II en fase III klinische studies waarin totaal 19.778 vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar waren geïncludeerd.
In het fase II onderzoek (studie 001/007) werden uitsluitend vrouwen geïncludeerd die: â negatief waren getest op de oncogeen HPV-DNA typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 en 68 â HPV-16 en HPV-18 seronegatief waren en â een normale cytologie hadden Het primaire werkzaamheidseindpunt was incidentele infectie met HPV-16 en/of HPV-18.
Twaalf maanden persisterende infectie werd geëvalueerd als additioneel werkzaamheidseindpunt.
In het fase III onderzoek (studie 008) werden vrouwen geïncludeerd zonder pre-screening op de aanwezigheid van een HPV-infectie, dit wil zeggen ongeacht de cytologie, HPV-serologie en HPV- DNA-status bij aanvang van de studie.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18.
Het secundaire eindpunt was onder andere 12 maanden persisterende infectie.
Cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) 2 en 3 werd tijdens klinisch onderzoek gebruikt als een surrogaat marker voor baarmoederhalskanker.
De term â premaligne cervicale lesiesâ in rubriek 4.1 verwijst naar hooggradige Cervicale Intra- epitheliale Neoplasie (CIN 2/3)
Profylactische werkzaamheid tegen HPV-16/18 infectie in een populatie niet eerder blootgesteld aan oncogene HPV-typen
Vrouwen (N=1.113) werden gevaccineerd in studie 001 en geëvalueerd voor werkzaamheid tot aan maand 27.
Een subgroep vrouwen (N=776) die is gevaccineerd in studie 001 werd daarna tot aan 6,4 jaar (ongeveer 77 maanden) na de eerste dosis gevolgd in studie 007 (gemiddelde duur van 5,9 jaar).
Er waren vijf gevallen van 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie (4 HPV-16; 1 HPV-18) in de controlegroep en één HPV-16 geval in de vaccingroep in studie 001.
In studie 007 was de werkzaamheid van Cervarix tegen 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie 100% (95% BI:
80,5; 100).
Er waren zestien gevallen van persisterende HPV-16 infectie en vijf gevallen van persisterende HPV-18 infectie, allen in de controlegroep.
Profylactische werkzaamheid bij vrouwen naïef voor HPV-16 en/of HPV-18
In studie 008 werd de primaire analyse van de werkzaamheid uitgevoerd in het totale gevaccineerde cohort (TVC-1).
Dit cohort bevatte uitsluitend vrouwen die HPV-DNA-negatief waren en seronegatief voor het relevante HPV-type (HPV-16 of HPV-18) op het moment van opname in de studie en die ten minste één dosis Cervarix of het controlemiddel hadden ontvangen.
Vrouwen met hooggradige of ontbrekende cytologie (0,5%) werden uitgesloten van de analyse op werkzaamheid.
In totaal was 74,0% van de geïncludeerde vrouwen naïef voor zowel HPV-16 als HPV-18 op het moment van opname in de studie.
De werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18 zoals vastgesteld tot op maand 15 na de laatste vaccindosis of in de controlegroep en de percentages van de 12 maanden persistente infectie in de TVC-1 cohort zijn hieronder weergegeven:
24 Studie 008
Cervarix
Controle
Werkzaamheid (97,9% BI)
CIN2+ (primair eindpunt)
N n
N n
HPV-16 en/of 18 * HPV-16
7.788 6.701
2 1
7.838 21 6.717 15
90,4 (53,4; 99,3) 93,3 (47,0; 99,9)
HPV-18
7.221
1
7.258
6
83,3 (< 0,0; 99,9)
12 maanden persisterende infectie (secundair eindpunt) HPV-16 en/of 18 * HPV-16 HPV-18
3.386 11 2.945 3.143
3.437 46 7 2.972 35 4 3.190 12
75,9 (47,7; 90,2) 79,9 (48,3; 93,8) 66,2 (< 0,0; 94,0)
N = aantal personen geïncludeerd in elke TVC-1 cohort groep n= aantal gevallen * protocol-gespecificeerde eindpunten
Alle eindpunten bereikten statistische significantie voor HPV-16.
Voor HPV-18 was het verschil tussen de vaccingroep en de controlegroep niet statistisch significant voor CIN2+ en 12 maanden persisterende infectie (TVC-1 cohort).
Echter, in een vooraf gespecificeerde analyse (TVC-2), die identiek was aan de TVC-1 analyse behalve dat vrouwen met een abnormale cytologie van deelname aan de studie werden uitgesloten, bereikte de werkzaamheid tegen 12 maanden persisterende infectie voor HPV-18 statistische significantie met als werkzaamheid van het vaccin 89,9% (97,9% BI:
11,3; 99,9).
Er werd in de vaccingroep één geval waargenomen versus 10 gevallen in de controlegroep.
Verschillende CIN2+ laesies bevatten meerdere oncogene typen (inclusief HPV-typen die niet in het vaccin aanwezig zijn).
Een aanvullende analyse werd uitgevoerd om de werkzaamheid van het vaccin te bepalen tegen laesies die mogelijk in verband werden gebracht met HPV-16 en/of HPV-18.
Deze post-hoc analyse (clinical case assignment) verbond een HPV-type met een laesie, gebaseerd op de aanwezigheid van het HPV-type in de cytologiemonsters voordat de laesie werd aangetroffen.
Gebaseerd op deze beoordeling werden in de analyse 3 CIN2+ gevallen (2 in de vaccingroep en 1 in de controlegroep) uitgesloten.
In deze gevallen bleek op basis van bovengenoemde analyse geen oorzakelijk verband te bestaan tussen de laesies en de HPV-16 of HPV-18 infecties die tijdens de studie waren opgelopen.
Gebaseerd op deze analyse waren er geen gevallen in de vaccingroep en 20 gevallen in de controlegroep (werkzaamheid 100%; 97,9% BI:
74,2; 100).
Profylactische werkzaamheid bij vrouwen met een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.
Er was geen bewijs van bescherming tegen ziekten veroorzaakt door de HPV-typen waarvoor personen HPV-DNA-positief waren aan het begin van de studie.
De personen die voor de vaccinatie al geïnfecteerd waren met één van de vaccin gerelateerde HPV-typen werden echter wel beschermd voor klinische ziekte veroorzaakt door het andere HPV-type.
In studie 008 had ongeveer 26% van de vrouwen een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.
Twintig procent van de vrouwen had een eerder doorgemaakte infectie (d.w.z.
HPV-16 en/of HPV-18 seropositief).
Zeven procent van de vrouwen was geïnfecteerd ten tijde van de vaccinatie (d.w.z.
HPV- 16 en/of HPV-18 DNA-positief) waarvan slechts 0,5% DNA-positief was voor beide typen.
Immunogeniciteit
Er is momenteel voor HPV-vaccins geen correlatie bekend tussen minimale antilichaamspiegels en bescherming tegen CIN 2 of 3 of tegen persisterende infectie geassocieerd met HPV-typen uit het vaccin.
De antilichaamrespons op HPV-16 en HPV-18 werd gemeten met behulp van een typespecifieke ELISA-test die een correlatie vertoonde met de pseudovirion neutralisatietest.
25 De immunogeniciteit geïnduceerd door drie doses Cervarix werd geëvalueerd bij 5.303 vrouwelijke personen in de leeftijd van 10 tot en met 55 jaar.
In klinische studies was één maand na de derde dosis 99,9% van de aanvankelijk seronegatieve personen seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18.
Vaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) lagen ruim boven de titers die werden waargenomen bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV-infectie hadden geklaard (natuurlijke infectie).
Zowel oorspronkelijk seropositieve als seronegatieve deelneemsters bereikten vergelijkbare titers na vaccinatie.
In studie 001/007, uitgevoerd bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar oud op het tijdstip van vaccinatie, werd de immuunrespons tegen HPV-16 en HPV-18 tot 76 maanden na de eerste dosis geëvalueerd.
De vaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) voor zowel HPV-16 als HPV-18 bereikten de hoogste concentratie op maand zeven en namen daarna af totdat een plateauwaarde bereikt werd, die vanaf maand 18 tot aan het einde van de follow-up (maand 76) constant was.
Aan het einde van de follow-up waren de GMTâ s voor zowel HPV-16 als HPV-18 nog minstens 11 maal hoger dan de titers die werden gevonden bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV- infectie hadden geklaard.
Meer dan 98% van de vrouwen was nog seropositief voor beide antigenen.
In studie 008 was de immunogeniciteit na zeven maanden vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen in studie 001.
In een andere klinische studie (014) die werd uitgevoerd bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 55 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor HPV-typen 16 en 18 na de derde dosis (op maand zeven).
De GMTâ s waren echter lager bij vrouwen ouder dan 25 jaar.
Desalniettemin bleven alle personen seropositief voor beide typen gedurende de follow-up fase (tot ten minste maand 18) en behielden antilichaamspiegels ver boven het niveau van een natuurlijke infectie.
Overbrugging van de werkzaamheid van Cervarix van jonge volwassen vrouwen naar adolescenten.
In twee klinische studies die werden uitgevoerd bij meisjes en adolescenten in de leeftijd van 10 tot en met 14 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18, na de derde dosis (op maand zeven) met GMTâ s die minstens tweemaal hoger waren in vergelijking met vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.
Op basis van deze immunogeniciteitsgegevens wordt de werkzaamheid van Cervarix bij 10 tot en met 14 jarige meisjes afgeleid.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Voor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Deze gegevens zijn afkomstig uit conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij acute en herhaalde dosering, lokale tolerantie, vruchtbaarheid, embryo-foetale en postnatale toxiciteit (tot aan het einde van de lactatieperiode).
Serologische gegevens wijzen op een overdracht van antilichamen tegen HPV-16 en HPV-18 via de melk tijdens de lactatieperiode bij ratten.
Het is echter niet bekend of de vaccingeïnduceerde antilichamen ook bij de mens worden uitgescheiden in de moedermelk.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride (NaCl) Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat (NaH2PO4.2 H2O)
26 Water voor injecties
Voor adjuvantia, zie rubriek 2.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml suspensie in een voorgevulde spuit (type I glas) met een plunjerstop (butylrubber) met of zonder naalden in verpakkingsgrootten van 1 en 10.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.
Dit is geen teken van bederf.
Vóór toediening dient de inhoud van de spuit, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.
Mocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.
Het vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/419/004 EU/1/07/419/005 EU/1/07/419/006 EU/1/07/419/007 EU/1/07/419/008 EU/1/07/419/009
27 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
20 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
28 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
29 A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame bestanddelen
GlaxoSmithKline Biologicals S.A.
89, rue de l'Institut BE-1330 Rixensart België
GlaxoSmithKline Biologicals SA Parc de la Noire Epine rue Flemming 20-1300 Wavre België
GlaxoSmithKline Biologicals S.A.
Les Isnes Rue Louis Genonceau, 13 BE-5023 Gembloux België
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
GlaxoSmithKline Biologicals S.A.
89, rue de l'Institut BE-1330 Rixensart België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem
De vergunninghouder moet garanderen dat er een systeem van geneesmiddelenbewaking bestaat zoals omschreven in versie 2 gepresenteerd in Module 1.8.1. van de vergunningaanvraag, en dat dit functioneert alvorens het product op de markt komt en zolang als het gecommercialiseerde product in gebruik blijft.
Risk Management Plan
30 De vergunninghouder verplicht zich tot het uitvoeren van de onderzoeken en bijkomende activiteiten van geneesmiddelenbewaking zoals beschreven in het Geneesmiddelenbewakingsplan, dat is gepresenteerd in Module 1.8.2. van de vergunningaanvraag en updates hiervan die door de CHMP zijn goedgekeurd.
Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik dient het hierziene Geneesmiddelenbewakingsplan gelijk te worden ingediend met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien dient een herzien Geneesmiddelenbewakingsplan te worden ingediend ⢠Na het ontvangen van nieuwe informatie die gevolgen kan hebben voor de huidige veiligheidsinformatie, het farmacovigilantieplan of voor risicominimalisatie activiteiten ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal wordt bereikt ⢠Op verzoek van de EMEA
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC als aangepast zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
31 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
32 A.
ETIKETTERING
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD MONODOSERING INJECTIEFLACON, VERPAKKING VAN 1, 10, 100
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cervarix suspensie voor injectie Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosering (0,5 ml) bevat:
HPV type 16-L1-eiwit1,2 HPV type 18-L1-eiwit1,2 1 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.
Dit bevat:
20 microgram 20 microgram
3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)2 2
50 microgram
geadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)
0,5 milligram Al3+ in totaal
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 injectieflacon 1 dosering (0,5 ml)
10 injectieflacons 10 x 1 dosering (0,5 ml)
100 injectieflacons 100 x 1 dosering (0,5 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intramusculair gebruik.
Schudden voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
34 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijderen in overeenstemming met de lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/419/001 â verpakking van 1 EU/1/07/419/002 â verpakking van 10 EU/1/07/419/003 â verpakking van 100
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD MULTIDOSERINGS-INJECTIEFLACON, VERPAKKING VAN 1, 10, 100
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cervarix suspensie voor injectie, multidosering Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosering (0,5 ml) bevat:
HPV type 16-L1-eiwit1,2 HPV type 18-L1-eiwit1,2 1 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.
Dit bevat:
20 microgram 20 microgram
3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)2 2
50 microgram
geadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)
0,5 milligram Al3+ in totaal
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 injectieflacon 2 doseringen (1 ml)
10 injectieflacons 10 x 1 dosering (0,5 ml)
100 injectieflacons 100 x 1 dosering (0,5 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intramusculair gebruik.
Schudden voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
36 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
Het vaccin dient, nadat het voor het eerst wordt geopend, onmiddellijk gebruikt te worden of binnen zes uur indien het in een koelkast bewaard is.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijderen in overeenstemming met de lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/01/00/000/000 â verpakking van 1 EU/0/00/000/000 â verpakking van 10 EU/0/00/000/000 â verpakking van 100
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
37 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT MET OF ZONDER NAALD, VERPAKKING VAN 1, 10
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cervarix suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosering (0,5 ml) bevat:
HPV type 16-L1-eiwit1,2 HPV type 18-L1-eiwit1,2 1 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.
Dit bevat:
20 microgram 20 microgram
3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)2 2
50 microgram
geadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)
0,5 milligram Al3+ in totaal
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit 1 voorgevulde spuit 1 dosering (0,5 ml)
10 voorgevulde spuiten 10 x 1 dosering (0,5 ml)
1 voorgevulde spuit + 1 naald 1 dosering (0,5 ml)
10 voorgevulde spuiten + 10 naalden 10 x 1 dosering (0,5 ml)
1 voorgevulde spuit + 2 naalden 1 dosering (0,5 ml)
10 voorgevulde spuiten + 20 naalden 10 x 1 dosering (0,5 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
39 Intramusculair gebruik.
Schudden voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijderen in overeenstemming met de lokale voorschriften
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/419/008 â verpakking van 1 zonder naald EU/1/07/419/009 â verpakking van 10 zonder naald EU/1/07/419/004 â verpakking van 1 met 1 naald EU/1/07/419/006 â verpakking van 10 met 10 naalden EU/1/07/419/005 â verpakking van 1 met 2 naalden EU/1/07/419/007 â verpakking van 10 met 20 naalden
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
40 14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOOR DE MONODOSERING INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Cervarix Suspensie voor injectie
I.M.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 dosering (0,5 ml)
6.
OVERIGE
42 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOOR DE MULTIDOSERINGS-INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Cervarix Suspensie voor injectie
I.M.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 doseringen (1 ml)
6.
OVERIGE
43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOOR DE VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Cervarix Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
I.M.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 dosering (0,5 ml)
6.
OVERIGE
44 B.
BIJSLUITER
45 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Cervarix suspensie voor injectie Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16/18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Cervarix en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Cervarix gebruikt 3.
Hoe wordt Cervarix gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Cervarix 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CERVARIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Cervarix is een vaccin dat zorgt voor de bescherming van vrouwen tegen ziekten veroorzaakt door infectie met humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18.
Deze ziekten kunnen zijn:
- baarmoederhalskanker (kanker van de baarmoederhals (cervix) d.w.z. het onderste gedeelte van
de baarmoeder (uterus))
- voorstadia van baarmoederhalskanker (veranderingen in de cellen van de baarmoederhals die
kunnen overgaan in kanker)
Cervarix beschermt niet tegen alle typen humaan papillomavirus.
HPV-typen 16 en 18 zijn verantwoordelijk voor ongeveer 70% van alle gevallen van baarmoederhalskanker.
Als een vrouw gevaccineerd wordt met Cervarix, dan zal het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) antistoffen aanmaken tegen HPV-typen 16 en 18.
In klinische studies werd aangetoond dat Cervarix HPV-16 en -18 gerelateerde ziekten voorkomt bij vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.
Cervarix stimuleert eveneens de aanmaak van antistoffen bij vrouwen van 10 tot en met 14 jaar.
Cervarix is niet besmettelijk en het kan geen aan HPV gerelateerde ziekten veroorzaken.
Cervarix wordt niet gebruikt voor de behandeling van aan HPV gerelateerde ziekten die al aanwezig zijn op het tijdstip van vaccinatie.
Cervarix dient te worden gebruikt volgens officiële aanbevelingen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CERVARIX GEBRUIKT
Gebruik Cervarix niet als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠allergisch (overgevoelig) is voor één van de werkzame bestanddelen of voor één van de andere bestanddelen van Cervarix.
De werkzame bestanddelen en andere bestanddelen van Cervarix
46 worden aan het einde van deze bijsluiter vermeld (zie rubriek 6).
Als symptomen van allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en zwelling van de tong of het gezicht optreden. ⢠een ernstige infectie heeft met hoge koorts.
Het kan nodig zijn de vaccinatie uit te stellen tot na het herstel.
Een lichte infectie zoals een verkoudheid is geen probleem, maar raadpleeg toch eerst de arts.
Wees extra voorzichtig met Cervarix U dient de arts in te lichten als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠een bloedingsstoornis heeft of snel blauwe plekken oploopt ⢠een ziekte heeft die haar weerstand tegen infecties vermindert zoals een HIV-infectie
Zoals bij alle vaccins biedt Cervarix mogelijk geen volledige bescherming aan alle gevaccineerde personen.
Cervarix biedt geen bescherming tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 of 18 als de personen op het moment van vaccineren al besmet zijn met humaan papillomavirus type 16 of 18.
Hoewel vaccinatie u bescherming biedt tegen baarmoederhalskanker, is het geen vervanging voor routinematige screening van de baarmoederhals.
U dient het advies van uw arts verder op te volgen voor wat betreft het uitstrijkje van de baarmoederhals (paptest) (test om veranderingen in de baarmoederhalscellen, veroorzaakt door een HPV-infectie, op te sporen) en preventieve en beschermende maatregelen.
Omdat Cervarix niet tegen alle typen humaan papillomavirus beschermt, dient het gebruik van geschikte voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare ziekten te worden voortgezet.
Cervarix biedt geen bescherming tegen andere ziekten die niet door humaan papillomavirus worden veroorzaakt.
De beschermingsduur na vaccinatie is nog onbekend.
In klinische studies is langdurige bescherming gezien gedurende een periode van minstens 6,4 jaar na toediening van de eerste dosis bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar.
De noodzaak voor boosterdosering(en) werd niet onderzocht.
Gebruik met andere geneesmiddelen Het kan gebeuren dat Cervarix niet de optimale uitwerking heeft wanneer het wordt gebruikt met geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken.
Orale anticonceptiemiddelen (de pil) geven geen verlaging van de bescherming door Cervarix in klinisch onderzoek.
Vertel uw arts als de persoon die het vaccin krijgt toegediend andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, of als de persoon onlangs met een ander vaccin werd gevaccineerd.
Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap.
Als zich een zwangerschap voordoet tijdens het verloop van de vaccinatie dient u uw arts te raadplegen.
Het wordt aangeraden om de vaccinatie uit te stellen tot na de zwangerschap.
Vraag uw arts om advies over borstvoeding vóór toediening van Cervarix.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat Cervarix uw rijvaardigheid of het gebruik van machines beïnvloedt.
47 3.
HOE WORDT CERVARIX GEBRUIKT
Uw arts of een verpleegkundige dient Cervarix toe met een injectie in een spier van de bovenarm.
Cervarix is bedoeld voor vrouwen vanaf de leeftijd van 10 jaar.
Uw arts of een verpleegkundige zal in totaal drie doses van het vaccin toedienen volgens onderstaand schema:
Eerste injectie: op een gekozen datum Tweede injectie:
1 maand na de eerste injectie Derde injectie:
6 maanden na de eerste injectie
Indien nodig laat het vaccinatieschema flexibiliteit toe.
Vraag uw arts om meer informatie.
Indien Cervarix wordt toegediend bij de eerste dosis, dan wordt aanbevolen dat Cervarix (en niet een ander vaccin tegen HPV) ook wordt gebruikt om het volledige vaccinatieschema, bestaande uit 3 doses, af te ronden.
Het vaccin mag nooit in een ader worden toegediend.
Wanneer u een vervolgbezoek voor Cervarix vergeet:
Het is belangrijk de instructies van de arts of verpleegkundige met betrekking tot vervolgbezoeken op te volgen.
Indien u het bezoek aan de dokter op de vastgestelde tijd bent vergeten, vraag uw arts om advies.
Als u de complete vaccinatiereeks van drie injecties niet afmaakt, kan het gebeuren dat u niet de optimale afweerreactie en bescherming krijgt van de vaccinatie.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Cervarix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die voorkwamen tijdens de klinische studies met Cervarix zijn de volgende:
⦠Zeer vaak (bijwerkingen die bij meer dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen): ⢠pijn of ongemak op de plaats van de injectie ⢠roodheid of zwelling op de plaats van de injectie ⢠hoofdpijn ⢠spierpijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren (die niet komt door lichaamsbeweging) ⢠moeheid
⦠Vaak (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen, maar bij meer dan 1 op 100 vaccins): ⢠maagdarmklachten waaronder misselijkheid, braken, diarree en buikpijn ⢠jeuk, rode huiduitslag, galbulten (urticaria) ⢠gewrichtspijn ⢠koorts (⥠38°C)
⦠Soms (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 100 voorkomen, maar bij meer dan 1 op 1.000 vaccins): ⢠infectie van de bovenste luchtwegen (infectie van de neus, keel of luchtpijp) ⢠duizeligheid ⢠andere reacties op de plaats van injectie zoals een harde knobbel, tinteling of doof gevoel
48 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CERVARIX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Cervarix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Cervarix
- De werkzame bestanddelen zijn:
Humaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.
Dit bevat:
20 microgram 20 microgram
3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3
50 microgram
geadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)3 4
0,5 milligram Al3+ in totaal
L1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA-technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van het insect Trichoplusia ni gebruikt worden.
- De andere bestanddelen zijn natriumchloride (NaCl), natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat
(NaH2PO4.2 H2O) en water voor injecties.
Hoe ziet Cervarix er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Suspensie voor injectie.
Cervarix is een ondoorzichtige, witte suspensie.
Cervarix is verkrijgbaar in injectieflacons voor één dosering (0,5 ml) in verpakkingsgrootten van 1, 10 en 100.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
49 Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Ñл.
ÐимиÑÑÑ Ðанов бл .10 СоÑÐ¸Ñ 1408 Тел. + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36-1-2255300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 2 22 00 11 11 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel: + 49 (0)89 360448701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: +372 667 6900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH.
Tel: + 43 1 970 75-0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (22) 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal GlaxoSmithKline, Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: +40 (0)21 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0) 1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.
50
SÃmi: +354-530 3700
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 [email protected]
Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel:+ 39 04 59 21 81 11
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: +370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Bij bewaring van de injectieflacon kan een fijne witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.
Dit is geen teken van bederf.
Vóór toediening dient de inhoud van de injectieflacon, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.
Mocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.
Het vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
51 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Cervarix suspensie voor injectie, multidosering Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16/18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Cervarix en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Cervarix gebruikt 3.
Hoe wordt Cervarix gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Cervarix 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CERVARIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Cervarix is een vaccin dat zorgt voor de bescherming van vrouwen tegen ziekten veroorzaakt door infectie met humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18.
Deze ziekten kunnen zijn:
- baarmoederhalskanker (kanker van de baarmoederhals (cervix) d.w.z. het onderste gedeelte van
de baarmoeder (uterus))
- voorstadia van baarmoederhalskanker (veranderingen in de cellen van de baarmoederhals die
kunnen overgaan in kanker)
Cervarix beschermt niet tegen alle typen humaan papillomavirus.
HPV-typen 16 en 18 zijn verantwoordelijk voor ongeveer 70% van alle gevallen van baarmoederhalskanker.
Als een vrouw gevaccineerd wordt met Cervarix, dan zal het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) antistoffen aanmaken tegen HPV-typen 16 en 18.
In klinische studies werd aangetoond dat Cervarix HPV-16 en -18 gerelateerde ziekten voorkomt bij vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.
Cervarix stimuleert eveneens de aanmaak van antistoffen bij vrouwen van 10 tot en met 14 jaar.
Cervarix is niet besmettelijk en het kan geen aan HPV gerelateerde ziekten veroorzaken.
Cervarix wordt niet gebruikt voor de behandeling van aan HPV gerelateerde ziekten die al aanwezig zijn op het tijdstip van vaccinatie.
Cervarix dient te worden gebruikt volgens officiële aanbevelingen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CERVARIX GEBRUIKT
Gebruik Cervarix niet als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠allergisch (overgevoelig) is voor één van de werkzame bestanddelen of voor één van de andere bestanddelen van Cervarix.
De werkzame bestanddelen en andere bestanddelen van Cervarix
52 worden aan het einde van deze bijsluiter vermeld (zie rubriek 6).
Als symptomen van allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en zwelling van de tong of het gezicht optreden. ⢠een ernstige infectie heeft met hoge koorts.
Het kan nodig zijn de vaccinatie uit te stellen tot na het herstel.
Een lichte infectie zoals een verkoudheid is geen probleem, maar raadpleeg toch eerst de arts.
Wees extra voorzichtig met Cervarix U dient de arts in te lichten als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠een bloedingsstoornis heeft of snel blauwe plekken oploopt ⢠een ziekte heeft die haar weerstand tegen infecties vermindert zoals een HIV-infectie
Zoals bij alle vaccins biedt Cervarix mogelijk geen volledige bescherming aan alle gevaccineerde personen.
Cervarix biedt geen bescherming tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 of 18 als de personen op het moment van vaccineren al besmet zijn met humaan papillomavirus type 16 of 18.
Hoewel vaccinatie u bescherming biedt tegen baarmoederhalskanker, is het geen vervanging voor routinematige screening van de baarmoederhals.
U dient het advies van uw arts verder op te volgen voor wat betreft het uitstrijkje van de baarmoederhals (paptest) (test om veranderingen in de baarmoederhalscellen, veroorzaakt door een HPV-infectie, op te sporen) en preventieve en beschermende maatregelen.
Omdat Cervarix niet tegen alle typen humaan papillomavirus beschermt, dient het gebruik van geschikte voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare ziekten te worden voortgezet.
Cervarix biedt geen bescherming tegen andere ziekten die niet door humaan papillomavirus worden veroorzaakt.
De beschermingsduur na vaccinatie is nog onbekend.
In klinische studies is langdurige bescherming gezien gedurende een periode van minstens 6,4 jaar na toediening van de eerste dosis bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar.
De noodzaak voor boosterdosering(en) werd niet onderzocht.
Gebruik met andere geneesmiddelen Het kan gebeuren dat Cervarix niet de optimale uitwerking heeft wanneer het wordt gebruikt met geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken.
Orale anticonceptiemiddelen (de pil) geven geen verlaging van de bescherming door Cervarix in klinisch onderzoek.
Vertel uw arts als de persoon die het vaccin krijgt toegediend andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, of als de persoon onlangs met een ander vaccin werd gevaccineerd.
Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap.
Als zich een zwangerschap voordoet tijdens het verloop van de vaccinatie dient u uw arts te raadplegen.
Het wordt aangeraden om de vaccinatie uit te stellen tot na de zwangerschap.
Vraag uw arts om advies over borstvoeding vóór toediening van Cervarix.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat Cervarix uw rijvaardigheid of het gebruik van machines beïnvloedt.
53 3.
HOE WORDT CERVARIX GEBRUIKT
Uw arts of een verpleegkundige dient Cervarix toe met een injectie in een spier van de bovenarm.
Cervarix is bedoeld voor vrouwen vanaf de leeftijd van 10 jaar.
Uw arts of een verpleegkundige zal in totaal drie doses van het vaccin toedienen volgens onderstaand schema:
Eerste injectie: op een gekozen datum Tweede injectie:
1 maand na de eerste injectie Derde injectie:
6 maanden na de eerste injectie
Indien nodig laat het vaccinatieschema flexibiliteit toe.
Vraag uw arts om meer informatie.
Indien Cervarix wordt toegediend bij de eerste dosis, dan wordt aanbevolen dat Cervarix (en niet een ander vaccin tegen HPV) ook wordt gebruikt om het volledige vaccinatieschema, bestaande uit 3 doses, af te ronden.
Het vaccin mag nooit in een ader worden toegediend.
Wanneer u een vervolgbezoek voor Cervarix vergeet:
Het is belangrijk de instructies van de arts of verpleegkundige met betrekking tot vervolgbezoeken op te volgen.
Indien u het bezoek aan de dokter op de vastgestelde tijd bent vergeten, vraag uw arts om advies.
Als u de complete vaccinatiereeks van drie injecties niet afmaakt, kan het gebeuren dat u niet de optimale afweerreactie en bescherming krijgt van de vaccinatie.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Cervarix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die voorkwamen tijdens de klinische studies met Cervarix zijn de volgende:
⦠Zeer vaak (bijwerkingen die bij meer dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen): ⢠pijn of ongemak op de plaats van de injectie ⢠roodheid of zwelling op de plaats van de injectie ⢠hoofdpijn ⢠spierpijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren (die niet komt door lichaamsbeweging) ⢠moeheid
⦠Vaak (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen, maar bij meer dan 1 op 100 vaccins): ⢠maagdarmklachten waaronder misselijkheid, braken, diarree en buikpijn ⢠jeuk, rode huiduitslag, galbulten (urticaria) ⢠gewrichtspijn ⢠koorts (⥠38°C)
⦠Soms (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 100 voorkomen, maar bij meer dan 1 op 1.000 vaccins): ⢠infectie van de bovenste luchtwegen (infectie van de neus, keel of luchtpijp) ⢠duizeligheid ⢠andere reacties op de plaats van injectie zoals een harde knobbel, tinteling of doof gevoel
54 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CERVARIX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Cervarix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Er wordt aanbevolen om het vaccin nadat het voor het eerst wordt geopend, onmiddellijk te gebruiken.
Indien het vaccin niet onmiddellijk wordt gebruikt, dient het te worden bewaard in een koelkast (2°C â 8°C).
Indien het niet binnen zes uur is gebruikt, dient het weggegooid te worden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Cervarix
- De werkzame bestanddelen zijn:
Humaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.
Dit bevat:
20 microgram 20 microgram
3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3
50 microgram
geadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)3 4
0,5 milligram Al3+ in totaal
L1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA-technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van het insect Trichoplusia ni gebruikt worden.
- De andere bestanddelen zijn natriumchloride (NaCl), natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat
(NaH2PO4.2 H2O) en water voor injecties.
Hoe ziet Cervarix er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Suspensie voor injectie.
Cervarix is een ondoorzichtige, witte suspensie.
Cervarix is verkrijgbaar in injectieflacons voor twee doseringen (1 ml) in verpakkingsgrootten van 1, 10 en 100.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
55 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Ñл.
ÐимиÑÑÑ Ðанов бл .10 СоÑÐ¸Ñ 1408 Тел. + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36-1-2255300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 2 22 00 11 11 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel: + 49 (0)89 360448701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: +372 667 6900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH.
Tel: + 43 1 970 75-0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (22) 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal GlaxoSmithKline, Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: +40 (0)21 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0) 1 280 25 00
56 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: +354-530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 [email protected]
Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel:+ 39 04 59 21 81 11
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: +370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Bij bewaring van de injectieflacon kan een fijne witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.
Dit is geen teken van bederf.
Vóór toediening dient de inhoud van de injectieflacon, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.
Mocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.
Het vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.
Indien u een multidoserings-injectieflacon gebruikt, dient elke 0,5 ml dosering te worden opgetrokken via een steriele naald en spuit; er dienen voorzorgsmaatregelen te worden genomen om te voorkomen dat de inhoud gecontamineerd raakt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
57 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Cervarix suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16/18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Cervarix en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Cervarix gebruikt 3.
Hoe wordt Cervarix gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Cervarix 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CERVARIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Cervarix is een vaccin dat zorgt voor de bescherming van vrouwen tegen ziekten veroorzaakt door infectie met humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18.
Deze ziekten kunnen zijn:
- baarmoederhalskanker (kanker van de baarmoederhals (cervix) d.w.z. het onderste gedeelte van
de baarmoeder (uterus)),
- voorstadia van baarmoederhalskanker (veranderingen in de cellen van de baarmoederhals die
kunnen overgaan in kanker).
Cervarix beschermt niet tegen alle typen humaan papillomavirus.
HPV-typen 16 en 18 zijn verantwoordelijk voor ongeveer 70% van alle gevallen van baarmoederhalskanker.
Als een vrouw gevaccineerd wordt met Cervarix, dan zal het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) antistoffen aanmaken tegen HPV-typen 16 en 18.
In klinische studies werd aangetoond dat Cervarix HPV-16 en -18 gerelateerde ziekten voorkomt bij vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.
Cervarix stimuleert eveneens de aanmaak van antistoffen bij vrouwen van 10 tot en met 14 jaar.
Cervarix is niet besmettelijk en het kan geen aan HPV gerelateerde ziekten veroorzaken.
Cervarix wordt niet gebruikt voor de behandeling van aan HPV gerelateerde ziekten die al aanwezig zijn op het tijdstip van vaccinatie.
Cervarix dient te worden gebruikt volgens officiële aanbevelingen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CERVARIX GEBRUIKT
Gebruik Cervarix niet als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠allergisch (overgevoelig) is voor één van de werkzame bestanddelen of voor één van de andere bestanddelen van Cervarix.
De werkzame bestanddelen en andere bestanddelen van Cervarix
58 worden aan het einde van deze bijsluiter vermeld (zie rubriek 6).
Als symptomen van allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en zwelling van de tong of het gezicht optreden. ⢠een ernstige infectie heeft met hoge koorts.
Het kan nodig zijn de vaccinatie uit te stellen tot na het herstel.
Een lichte infectie zoals een verkoudheid is geen probleem, maar raadpleeg toch eerst de arts.
Wees extra voorzichtig met Cervarix U dient de arts in te lichten als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠een bloedingsstoornis heeft of snel blauwe plekken oploopt. ⢠een ziekte heeft die haar weerstand tegen infecties vermindert zoals een HIV-infectie.
Zoals bij alle vaccins biedt Cervarix mogelijk geen volledige bescherming aan alle gevaccineerde personen.
Cervarix biedt geen bescherming tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 of 18 als de personen op het moment van vaccineren al besmet zijn met humaan papillomavirus type 16 of 18.
Hoewel vaccinatie u bescherming biedt tegen baarmoederhalskanker, is het geen vervanging voor routinematige screening van de baarmoederhals.
U dient het advies van uw arts verder op te volgen voor wat betreft het uitstrijkje van de baarmoederhals (paptest) (test om veranderingen in de baarmoederhalscellen, veroorzaakt door een HPV-infectie, op te sporen) en preventieve en beschermende maatregelen.
Omdat Cervarix niet tegen alle typen humaan papillomavirus beschermt, dient het gebruik van geschikte voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare ziekten te worden voortgezet.
Cervarix biedt geen bescherming tegen andere ziekten die niet door humaan papillomavirus worden veroorzaakt.
De beschermingsduur na vaccinatie is nog onbekend.
In klinische studies is langdurige bescherming gezien gedurende een periode van minstens 6,4 jaar na toediening van de eerste dosis bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar.
De noodzaak voor boosterdosering(en) werd niet onderzocht.
Gebruik met andere geneesmiddelen Het kan gebeuren dat Cervarix niet de optimale uitwerking heeft wanneer het wordt gebruikt met geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken.
Orale anticonceptiemiddelen (de pil) geven geen verlaging van de bescherming door Cervarix in klinisch onderzoek.
Vertel uw arts als de persoon die het vaccin krijgt toegediend andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, of als de persoon onlangs met een ander vaccin werd gevaccineerd.
Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap.
Als zich een zwangerschap voordoet tijdens het verloop van de vaccinatie dient u uw arts te raadplegen.
Het wordt aangeraden om de vaccinatie uit te stellen tot na de zwangerschap.
Vraag uw arts om advies over borstvoeding vóór toediening van Cervarix.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat Cervarix uw rijvaardigheid of het gebruik van machines beïnvloedt.
59 3.
HOE WORDT CERVARIX GEBRUIKT
Uw arts of een verpleegkundige dient Cervarix toe met een injectie in een spier van de bovenarm.
Cervarix is bedoeld voor vrouwen vanaf de leeftijd van 10 jaar.
Uw arts of een verpleegkundige zal in totaal drie doses van het vaccin toedienen volgens onderstaand schema:
Eerste injectie: op een gekozen datum Tweede injectie:
1 maand na de eerste injectie Derde injectie:
6 maanden na de eerste injectie
Indien nodig laat het vaccinatieschema flexibiliteit toe.
Vraag uw arts om meer informatie.
Indien Cervarix wordt toegediend bij de eerste dosis, dan wordt aanbevolen dat Cervarix (en niet een ander vaccin tegen HPV) ook wordt gebruikt om het volledige vaccinatieschema bestaande uit 3 doses, af te ronden.
Het vaccin mag nooit in een ader worden toegediend.
Wanneer u een vervolgbezoek voor Cervarix vergeet:
Het is belangrijk de instructies van de arts of verpleegkundige met betrekking tot vervolgbezoeken op te volgen.
Indien u het bezoek aan de dokter op de vastgestelde tijd bent vergeten, vraag uw arts om advies.
Als u de complete vaccinatiereeks van drie injecties niet afmaakt, kan het gebeuren dat u niet de optimale afweerreactie en bescherming krijgt van de vaccinatie.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Cervarix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die voorkwamen tijdens de klinische studies met Cervarix zijn de volgende:
⦠Zeer vaak (bijwerkingen die bij meer dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen): ⢠pijn of ongemak op de plaats van de injectie ⢠roodheid of zwelling op de plaats van de injectie ⢠hoofdpijn ⢠spierpijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren (die niet komt door lichaamsbeweging) ⢠moeheid
⦠Vaak (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen, maar bij meer dan 1 op 100 vaccins): ⢠maagdarmklachten waaronder misselijkheid, braken, diarree en buikpijn ⢠jeuk, rode huiduitslag, galbulten (urticaria) ⢠gewrichtspijn ⢠koorts (⥠38°C)
⦠Soms (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 100 voorkomen, maar bij meer dan 1 op 1.000 vaccins): ⢠infectie van de bovenste luchtwegen (infectie van de neus, keel of luchtpijp) ⢠duizeligheid ⢠andere reacties op de plaats van injectie zoals een harde knobbel, tinteling of doof gevoel
60 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CERVARIX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Cervarix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Cervarix
- De werkzame bestanddelen zijn:
Humaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.
Dit bevat:
20 microgram 20 microgram
3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3
50 microgram
geadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)3 4
0,5 milligram Al3+ in totaal
L1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA-technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van het insect Trichoplusia ni gebruikt worden.
- De andere bestanddelen zijn natriumchloride (NaCl), natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat
(NaH2PO4.2 H2O) en water voor injecties.
Hoe ziet Cervarix er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit.
Cervarix is een ondoorzichtige, witte suspensie.
Cervarix is verkrijgbaar in voorgevulde spuiten met of zonder naalden in verpakkingsgrootten van 1 en 10.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
61 Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Ñл.
ÐимиÑÑÑ Ðанов бл .10 СоÑÐ¸Ñ 1408 Тел. + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36-1-2255300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 2 22 00 11 11 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel: + 49 (0)89 360448701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: +372 667 6900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH.
Tel: + 43 1 970 75-0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (22) 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal GlaxoSmithKline, Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: +40 (0)21 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0) 1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.
62
SÃmi: +354-530 3700
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 [email protected]
Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel:+ 39 04 59 21 81 11
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: +370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Bij bewaring van de spuit kan een fijne witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.
Dit is geen teken van bederf.
Vóór toediening dient de inhoud van de spuit, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.
Mocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.
Het vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
63
| human medication | cervarix |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/233
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CETROTIDE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Cetrotide?
Cetrotide is een poeder en oplosmiddel waarmee een oplossing voor injectie wordt gemaakt.
Cetrotide bevat de werkzame stof cetrorelix, 0,25 mg of 3 mg per injectieflacon.
Wanneer wordt Cetrotide voorgeschreven?
Cetrotide wordt toegediend aan vrouwen die een vruchtbaarheidsbehandeling krijgen en wier eierstokken worden gestimuleerd om meer eicellen te produceren.
Het wordt gebruikt om een voortijdige ovulatie van onrijpe eitjes te voorkomen.
Cetrotide is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Cetrotide gebruikt?
Een behandeling met Cetrotide moet worden uitgevoerd door een dokter die ervaring heeft in dit soort vruchtbaarheidsbehandelingen.
Cetrotide 0,25 mg wordt eenmaal daags toegediend, 's morgens of 's avonds, vanaf dag 5 of 6 van de ovariële stimulatie tot de dag van de geplande eisprong.
Cetrotide 3 mg wordt als één dosis toegediend op dag 7.
Dit kan worden gevolgd door dagelijkse injecties van Cetrotide 0,25 mg als een behandeling met Cetrotide meer dan 4 dagen later nodig blijft.
Cetrotide wordt toegediend door onderhuidse injectie in de wand van de onderbuik.
Door het risico van allergische reacties dient de eerste injectie te gebeuren onder toezicht van een arts, en moet de patiënte gedurende 30 minuten in het oog worden gehouden.
De volgende injecties mag de patiënte zelf toedienen, als haar wordt geleerd welke tekenen en symptomen kunnen wijzen op een allergische reactie en wat zij moet doen als deze zich voordoet.
Hoe werkt Cetrotide?
De werkzame stof van Cetrotide, cetrorelix, remt de effecten van een natuurlijk hormoon, het luteïniserend hormoon vrijmakend hormoon (LHRH).
LHRH reguleert de afgifte van een ander hormoon, het luteïniserend hormoon (LH), dat zorgt voor de eisprong tijdens de menstruatiecyclus.
Tijdens de vruchtbaarheidsbehandeling worden de eierstokken gewoonlijk gestimuleerd om meer eicellen te produceren.
Een paar dagen later wordt een hormoon, bijvoorbeeld hCG (humaan choriongonadotrofine), toegediend om de eisprong in gang te zetten; de eicellen worden dan verzameld en gebruikt in technieken als in-vitrobevruchting.
Cetrotide onderdrukt de productie van LH door het effect van LHRH te remmen, en voorkomt aldus voortijdige ovulatie, dat wil zeggen het vrijkomen van eicellen die nog onrijp en niet geschikt voor bevruchting kunnen zijn.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Cetrotide onderzocht?
De doeltreffendheid van Cetrotide als behandeling om een voortijdige ovulatie te voorkomen, is in drie studies onderzocht bij 814 vrouwen.
Cetrotide werd vergeleken met busereline neusspray, en triptoreline depotinjectie (twee geneesmiddelen die ook inwerken op de afgifte van LH, maar via een ander mechanisme: zij stimuleren de productie van LHRH dusdanig, dat het lichaam geen LH meer aanmaakt).
De belangrijkste maatstaf voor de doeltreffendheid was het voorkomen van voortijdige LH-productie.
Welke voordelen bleek Cetrotide tijdens de studies te hebben?
Cetrotide was in vergelijking met de andere behandelingen even doeltreffend in het voorkomen van een opstoot (plotse stijging) in de aanmaak van luteïniserend hormoon.
95,2% tot 97,4% van de patiënten die Cetrotide ontvingen, hadden geen LH-opstoot (de percentages voor busereline en triptoreline waren respectievelijk 98% en 97,2%).
Na het voltooien van de geassisteerde- voortplantingsprocedure bleek 23% van de patiënten die Cetrotide hadden gekregen zwanger te zijn, tegenover 32% in de referentiegroep.
Dit wijst op een hogere kans op zwangerschap bij de referentiepatiënten.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Cetrotide in?
Onschuldige en kortdurende reacties kunnen zich voordoen op de injectieplaats, bijv. roodheid, jeuk en zwelling.
Misselijkheid en hoofdpijn zijn ook mogelijke bijwerkingen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cetrotide.
Cetrotide mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor cetrorelix of een van de andere bestanddelen, noch bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, postmenopauzale vrouwen of patiënten met een matige tot ernstige nier- of leverziekte.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is Cetrotide goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Cetrotide een veilig en doeltreffend alternatief is voor de bestaande behandelingen ter voorkoming van voortijdige ovulatie.
Het heeft beslist dat de voordelen van Cetrotide groter zijn dan de risico's voor deze indicatie, en geadviseerd om een vergunning voor het in de handel brengen van Cetrotide te verlenen.
Overige inlichtingen over Cetrotide:
De Europese Commissie heeft op 13 april 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cetrotide verleend aan Serono Europe Limited.
De handelsvergunning werd verlengd op 13 april 2004.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Cetrotide.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in april 2006.
©EMEA 2006
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische Vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/99/100/001
Cetrotide
0,25 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit (glas)
poeder:
0,25 mg; oplosmiddel:
1 ml (0,25 mg/ml)
1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 2 injectienaalden + 2 alcoholdoekjes
EU/1/99/100/002 Cetrotide
0,25 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit (glas)
poeder:
0,25 mg; oplosmiddel:
1 ml (0,25 mg/ml)
7 injectieflacons + 7 voorgevulde spuiten + 14 injectienaalden + 14 alcoholdoekjes
EU/1/99/100/003 Cetrotide
3 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit (glas)
poeder:
3 mg; oplosmiddel:
3 ml (1 mg/ml)
1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 2 injectienaalden + 2 alcoholdoekjes
1/1
BIJLAGE 1
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cetrotide 0,25 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 injectieflacon bevat:
0,26 - 0,27 mg cetrorelixacetaat overeenkomend met 0,25 mg cetrorelix.
Na reconstitutie met het bijgeleverde oplosmiddel bedraagt de concentratie cetrorelix 0,25 mg/ml.
Hulpstoffen:
54,80 mg mannitol
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere, kleurloze vloeistof
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 4.0 - 6.0
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Voorkómen van voortijdige ovulatie bij patiënten die een gecontroleerde ovariële stimulatie ondergaan gevolgd door follikelpunctie en kunstmatige voortplantingstechnieken.
In klinische studies is Cetrotide 0,25 mg toegepast in combinatie met humaan menopauzale gonadotrofinen (hMG).
Echter, beperkte ervaring met recombinant FSH wijst op een vergelijkbare werkzaamheid.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Cetrotide 0,25 mg mag uitsluitend worden voorgeschreven door een arts die gespecialiseerd is in dit indicatiegebied.
Cetrotide 0,25 mg dient subcutaan in de onderbuik te worden geïnjecteerd.
De eerste toediening van Cetrotide moet plaatsvinden onder toezicht van een arts en onder de voorwaarde dat behandeling van pseudo-overgevoeligheidsreacties onmiddellijk beschikbaar is.
De volgende injecties mogen door de patiënte zelf worden toegediend, mits de patiënte op de hoogte is van de verschijnselen en symptomen die op overgevoeligheid kunnen wijzen, de gevolgen van de reactie en de noodzaak van onmiddellijk medisch handelen.
De inhoud van 1 injectieflacon (0,25 mg cetrorelix) dient eenmaal daags te worden toegediend, met intervallen van 24 uur, ofwel â s morgens ofwel â s avonds.
Het wordt aanbevolen na de eerste injectie de patiënte 30 minuten onder medisch toezicht te houden om er zeker van te zijn dat geen (pseudo-) overgevoeligheidsreactie ten gevolge van de injectie optreedt.
2 Voorzieningen voor de behandeling van zulke reacties moeten onmiddellijk beschikbaar zijn.
Toediening â s morgens: behandeling met Cetrotide 0,25 mg dient te beginnen op de 5de of 6de dag van de ovariële stimulatie (ongeveer 96 tot 120 uur na starten van de ovariële stimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen en dient te worden voortgezet tijdens de duur van de gonadotrofinen- behandeling tot en met de dag van de ovulatie-inductie.
Toediening âs avonds: behandeling met Cetrotide 0,25 mg dient te beginnen op de 5de dag van de ovariële stimulatie (ongeveer 96 tot 108 uur na starten van de ovariële stimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen en dient te worden voortgezet tijdens de duur van de gonadotrofinen- behandeling tot en met de avond voorafgaand aan de dag van de ovulatie-inductie.
Voor aanwijzingen voor bereiding, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, qua structuur met GnRH overeenkomende verbindingen, extrinsieke peptide hormonen of voor één van de hulpstoffen.
⢠Zwangerschap en borstvoeding
⢠Postmenopauzale vrouwen
⢠Patiënten met matige en ernstige nier- en leverinsufficiëntie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Speciale aandacht is vereist bij vrouwen met verschijnselen of symptomen van actieve overgevoeligheid of van wie bekend is dat een allergische predispositie aanwezig is.
Behandeling met Cetrotide wordt niet aanbevolen bij vrouwen met een ernstige allergische status.
Tijdens of na ovariële stimulatie kan een ovarieel hyperstimulatiesyndroom optreden.
Dit verschijnsel dient te worden beschouwd als een intrinsiek risico van de stimulatieprocedure met gonadotrofinen.
Een ovarieel hyperstimulatiesyndroom dient symptomatisch te worden behandeld, bijvoorbeeld met rust, intraveneuze electrolyten/colloïden en heparine therapie.
Medicatie ter ondersteuning van de luteale fase dient te worden gegeven volgens het standaardprotocol van de fertiliteitkliniek.
Tot nu toe is er beperkte ervaring met Cetrotide 0,25 mg wanneer het tijdens meerdere ovariële stimulatie cycli wordt toegediend.
Daarom dient Cetrotide 0,25 mg in volgende cycli alleen te worden toegediend na een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat interacties met geneesmiddelen, die gemetaboliseerd worden door cytochroom P450 of die geglucuronideerd of geconjugeerd worden op enig andere wijze, onwaarschijnlijk zijn.
Echter, interacties met geneesmiddelen die doorgaans worden gebruikt, waaronder producten die histaminevrijgifte in gevoelige individuen induceren, kunnen voorkomen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Cetrotide 0,25 mg dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.3).
3 Er zijn aanwijzingen uit dierproeven dat cetrorelix een dosisgerelateerd effect heeft op vruchtbaarheid, voortplantingsvermogen en zwangerschap.
Er deden zich geen teratogene verschijnselen voor bij toediening van het geneesmiddel tijdens de kwetsbare fase van de zwangerschap.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Gezien het farmacologisch profiel is het onwaarschijnlijk dat cetrorelix de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken nadelig zal beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000)
Zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties, inclusief pseudo- allergische/anafylactische reacties zijn ook gemeld.
Zenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms (⥠1/1.000, < 1/100) Soms (⥠1/1.000, < 1/100) Vaak (⥠1/100, < 1/10)
Hoofdpijn Misselijkheid Licht tot matig ovarieel hypostimulatie syndroom (WHO graag I of II) kan voorkomen, wat een intrinsiek risico is van de stimulatieprocedure (zie rubriek 4.4).
Soms (⥠1/1.000, < 1/100)
Ernstig ovarieel hyperstimulatie syndroom (WHO graad III)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (⥠1/100, < 1/10)
Lokale reacties op de plaats van de injectie (bijvoorbeeld erythema, zwelling en pruritis) zijn gemeld.
Deze waren meestal van milde en voorbijgaande aard.
In klinisch onderzoek werd, na meervoudige injectie van 0,25 mg cetrorelix, een percentage van 9,4 gemeld.
4.9 Overdosering
Overdosering bij mensen kan eventueel leiden tot een verlengde werkingsduur, maar het is onwaarschijnlijk dat hierdoor acute toxische effecten optreden.
Bij acute toxiciteitsstudies bij knaagdieren werden niet-specifieke toxische symptomen waargenomen na intraperitoneale toediening van cetrorelix in doseringen die meer dan 200 maal hoger waren dan de farmacologisch effectieve dosis na subcutane toediening.
4 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
LHRH-antagonist, ATC code:
H01CC02.
Cetrorelix is een luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH) antagonist.
LHRH bindt aan membraanreceptoren op de hypofyse.
Cetrorelix gaat een competitie aan met endogeen LHRH voor de binding aan deze receptoren.
Door dit werkingsmechanisme reguleert cetrorelix de secretie van gonadotrofinen (LH en FSH).
Cetrorelix remt op dosisafhankelijke wijze de secretie van LH en FSH door de hypofyse.
Dit effect treedt vrijwel onmiddellijk op en blijft gehandhaafd bij voortzetting van de behandeling, zonder een aanvankelijk stimulerend effect.
Bij vrouwen stelt cetrorelix de LH-piek, en daarmee de ovulatie, uit.
De werkingsduur van cetrorelix bij vrouwen die een ovariële stimulatie ondergaan is dosisafhankelijk.
Na een eenmalige toediening van 3 mg cetrorelix is een werkingsduur van tenminste 4 dagen waargenomen.
Op de vierde dag was de remming ongeveer 70%.
Bij een dosering van 0,25 mg per injectie wordt het effect van cetrorelix gehandhaafd door elke 24 uur een injectie toe te dienen.
Zowel bij dieren als bij mensen zijn de hormonale antagonistische effecten van cetrorelix geheel reversibel na beëindiging van de behandeling.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De absolute biobeschikbaarheid van cetrorelix na subcutane toediening bedraagt ongeveer 85%.
De totale bloedplasmaklaring en de renale klaring bedragen respectievelijk 1,2 ml x min-1 x kg-1 en 0,1 ml x min-1 x kg-1.
Het distributievolume (Vd, gebied) is 1,1 l x kg-1.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze en subcutane toediening zijn respectievelijk ongeveer 12 uur en 30 uur, wat het effect aantoont van het absorptieproces ter plaatse van de injectie.
De subcutane toediening van eenmalige doseringen (0,25 mg tot 3 mg cetrorelix) evenals de dagelijkse toediening gedurende 14 dagen vertonen een lineaire kinetiek.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiteit bij herhaalde dosering, genotoxiteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiteit.
Er werd geen toxiciteit op een specifiek orgaan waargenomen bij acute, subacute en chronische toxiciteitsstudies bij ratten en honden na subcutane toediening van cetrorelix.
Bij honden werden geen aanwijzingen gevonden van met het geneesmiddel samenhangende plaatselijke irritaties of onverenigbaarheid na intraveneuze, intra-arteriële en paraveneuze injectie, van doseringen cetrorelix die duidelijk hoger waren dan bedoeld voor klinische toepassing bij de mens.
In genetische en chromosoommutatietesten zijn geen aanwijzingen voor een mutageen of clastogeen effect van cetrorelix waargenomen.
5 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Mannitol
Oplosmiddel:
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
De oplossing moet onmiddellijk na bereiding worden toegediend.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
De flacon(s) in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakkingen met 1 of 7 Type I glazen injectieflacons, elk met een inhoud van 55,7 mg poeder voor oplossing voor injectie, afgesloten met een rubberen stop.
De verpakkingen bevatten daarnaast voor iedere injectieflacon:
1 voorgevulde spuit (Type I glazen compartiment afgesloten met rubberen stop) met 1 ml oplosmiddel voor parenteraal gebruik 1 injectienaald (20 gauge) 1 onderhuidse injectienaald (27 gauge) 2 alcoholgaasjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Cetrotide 0,25 mg dient uitsluitend te worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel, waarbij de flacon rustig wordt gezwenkt.
Heftig schudden, waardoor luchtbellen ontstaan, moet worden vermeden.
De gereconstitueerde oplossing is zonder deeltjes en helder.
Niet gebruiken indien de oplossing deeltjes bevat of als de oplossing troebel is.
Zuig alle vloeistof op uit de injectieflacon.
Hierdoor krijgt de patiënte altijd een dosis cetrorelix van tenminste 0,23 mg toegediend.
6 De oplossing dient na reconstitutie onmiddellijk te worden toegediend.
De injectieplaats dient dagelijks te worden afgewisseld.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/100/001 EU/1/99/100/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
13 April 1999 Datum laatste hernieuwing:
15 april 2004
10.
DATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST
7 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cetrotide 3 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 injectieflacon bevat:
3,12 - 3,24 mg cetrorelixacetaat overeenkomend met 3 mg cetrorelix.
Na reconstitutie met het bijgeleverde oplosmiddel bedraagt de concentratie cetrorelix 1 mg/ml.
Hulpstoffen:
164,40 mg mannitol
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere, kleurloze vloeistof
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 4.0 â 6.0
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Voorkómen van voortijdige ovulatie bij patiënten die een gecontroleerde ovariële stimulatie ondergaan gevolgd door follikelpunctie en kunstmatige voortplantingstechnieken.
In klinische studies is Cetrotide 3 mg toegepast in combinatie met humaan menopauzale gonadotrofinen (hMG).
Echter, beperkte ervaring met recombinant FSH wijst op een vergelijkbare werkzaamheid.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Cetrotide 3 mg mag uitsluitend worden voorgeschreven door een arts die gespecialiseerd is in dit indicatiegebied.
Cetrotide 3 mg dient subcutaan in de onderbuik te worden geïnjecteerd.
De eerste toediening van Cetrotide moet plaatsvinden onder toezicht van een arts en onder de voorwaarde dat behandeling van pseudo-overgevoeligheidsreacties onmiddellijk beschikbaar is.
De volgende injecties mogen door de patiënte zelf worden toegediend, mits de patiënte op de hoogte is van de verschijnselen en symptomen die op overgevoeligheid kunnen wijzen, de gevolgen van de reactie en de noodzaak van onmiddellijk medisch handelen.
De inhoud van 1 injectieflacon (3 mg cetrorelix) dient te worden toegediend op dag 7 van de ovariële stimulatie (ongeveer 132 tot 144 uur na starten van de ovariële stimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen.
Het wordt aanbevolen na de eerste injectie de patiënte 30 minuten onder medisch toezicht te houden om er zeker van te zijn dat geen (pseudo-)overgevoeligheidsreactie ten gevolge van de injectie optreedt.
8 Voorzieningen voor de behandeling van zulke reacties moeten onmiddellijk beschikbaar zijn.
Als de follikelgroei zodanig is dat niet wordt overgegaan tot ovulatie-inductie op de vijfde dag na injectie van Cetrotide 3 mg, dan dienen vanaf 96 uur na de injectie van Cetrotide 3 mg tot en met de dag van ovulatie-inductie dagelijkse injecties te worden gegeven met 0,25 mg cetrorelix (Cetrotide 0,25 mg).
Voor aanwijzingen voor bereiding, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, qua structuur met GnRH overeenkomende verbindingen, extrinsieke peptide hormonen of voor één van de hulpstoffen.
⢠Zwangerschap en borstvoeding
⢠Postmenopauzale vrouwen
⢠Patiënten met matige en ernstige nier- en leverinsufficiëntie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Speciale aandacht is vereist bij vrouwen met verschijnselen of symptomen van actieve overgevoeligheid of van wie bekend is dat een allergische predispositie aanwezig is.
Behandeling met Cetrotide wordt niet aanbevolen bij vrouwen met een ernstige allergische status.
Tijdens of na ovariële stimulatie kan een ovarieel hyperstimulatiesyndroom optreden.
Dit verschijnsel dient te worden beschouwd als een intrinsiek risico van de stimulatieprocedure met gonadotrofinen.
Een ovarieel hyperstimulatiesyndroom dient symptomatisch te worden behandeld, bijvoorbeeld met rust, intraveneuze electrolyten/colloïden en heparine therapie.
Medicatie ter ondersteuning van de luteale fase dient te worden gegeven volgens het standaardprotocol van de fertiliteitkliniek.
Tot nu toe is er beperkte ervaring met Cetrotide 3 mg wanneer het tijdens meerdere ovariële stimulatie cycli wordt toegediend.
Daarom dient Cetrotide 3 mg in volgende cycli alleen te worden toegediend na een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat interacties met geneesmiddelen, die gemetaboliseerd worden door cytochroom P450 of die geglucuronideerd of geconjugeerd worden op enig andere wijze, onwaarschijnlijk zijn.
Echter, interacties met geneesmiddelen die doorgaans worden gebruikt, waaronder producten die histaminevrijgifte in gevoelige individuen induceren, kunnen voorkomen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Cetrotide 3 mg dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.3).
Er zijn aanwijzingen uit dierproeven dat cetrorelix een dosisgerelateerd effect heeft op vruchtbaarheid, voortplantingsvermogen en zwangerschap.
Er deden zich geen teratogene verschijnselen voor bij toediening van het geneesmiddel tijdens de kwetsbare fase van de zwangerschap.
9 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Gezien het farmacologisch profiel is het onwaarschijnlijk dat cetrorelix de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken nadelig zal beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000)
Zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties, inclusief pseudo- allergische/anafylactische reacties zijn ook gemeld.
Zenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms (⥠1/1.000, < 1/100) Soms (⥠1/1.000, < 1/100) Vaak (⥠1/100, < 1/10)
Hoofdpijn Misselijkheid Licht tot matig ovarieel hypostimulatie syndroom (WHO graag I of II) kan voorkomen, wat een intrinsiek risico is van de stimulatieprocedure (zie rubriek 4.4).
Soms (⥠1/1.000, < 1/100)
Ernstig ovarieel hyperstimulatie syndroom (WHO graad III)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (⥠1/100, < 1/10)
Lokale reacties op de plaats van de injectie (bijvoorbeeld erythema, zwelling en pruritis) zijn gemeld.
Deze waren meestal van milde en voorbijgaande aard.
In klinisch onderzoek werd een percentage van 8,0 gemeld.
4.9 Overdosering
Overdosering bij mensen kan eventueel leiden tot een verlengde werkingsduur, maar het is onwaarschijnlijk dat hierdoor acute toxische effecten optreden.
Bij acute toxiciteitsstudies bij knaagdieren werden niet-specifieke toxische symptomen waargenomen na intraperitoneale toediening van cetrorelix in doseringen die meer dan 200 maal hoger waren dan de farmacologisch effectieve dosis na subcutane toediening.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
LHRH-antagonist, ATC code:
H01CC02
Cetrorelix is een luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH) antagonist.
LHRH bindt aan membraanreceptoren op de hypofyse.
Cetrorelix gaat een competitie aan met endogeen LHRH voor de binding aan deze receptoren.
Door dit werkingsmechanisme reguleert cetrorelix de secretie van gonadotrofinen (LH en FSH).
10 Cetrorelix remt op dosisafhankelijke wijze de secretie van LH en FSH door de hypofyse.
Dit effect treedt vrijwel onmiddellijk op en blijft gehandhaafd bij voortzetting van de behandeling, zonder een aanvankelijk stimulerend effect.
Bij vrouwen stelt cetrorelix de LH-piek en daarmee de ovulatie uit.
De werkingsduur van cetrorelix bij vrouwen die een ovariële stimulatie ondergaan is dosisafhankelijk.
Na een eenmalige toediening van 3 mg cetrorelix is een werkingsduur van tenminste 4 dagen waargenomen.
Op de vierde dag was de remming ongeveer 70%.
Bij een dosering van 0,25 mg per injectie wordt het effect van cetrorelix gehandhaafd door elke 24 uur een injectie toe te dienen.
Zowel bij dieren als bij mensen zijn de hormonale antagonistische effecten van cetrorelix geheel reversibel na beëindiging van de behandeling.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De absolute biobeschikbaarheid van cetrorelix na subcutane toediening bedraagt ongeveer 85%.
De totale bloedplasma klaring en de renale klaring bedragen respectievelijk 1,2 ml x min-1 x kg-1 en 0,1 ml x min-1 x kg-1.
Het distributievolume (Vd, gebied) is 1,1 l x kg-1.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze en subcutane toediening zijn respectievelijk ongeveer 12 uur en 30 uur, wat het effect aantoont van het absorptieproces ter plaatse van de injectie.
De subcutane toediening van eenmalige doseringen (0,25 mg tot 3 mg cetrorelix) evenals de dagelijkse toediening gedurende 14 dagen vertonen een lineaire kinetiek.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiteit bij herhaalde dosering, genotoxiteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiteit.
Er werd geen toxiciteit op een specifiek orgaan waargenomen bij acute, subacute en chronische toxiciteitsstudies op ratten en honden na subcutane toediening van cetrorelix.
Bij honden werden geen aanwijzingen gevonden van met het geneesmiddel samenhangende plaatselijke irritaties of onverenigbaarheid na intraveneuze, intra-arteriële en paraveneuze injectie, van cetrorelix doseringen die duidelijk hoger waren dan bedoeld voor klinische toepassing bij de mens.
In genetische en chromosoommutatietesten zijn geen aanwijzingen voor een mutageen of clastogeen effect van cetrorelix waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Mannitol
Oplosmiddel:
Water voor injecties
11 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
De oplossing moet onmiddellijk na bereiding worden toegediend.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met 1 Type I glazen injectieflacon met 167,7 mg poeder voor oplossing voor injectie afgesloten met een rubberen stop.
De verpakking bevat daarnaast:
1 voorgevulde spuit (Type I glazen compartiment afgesloten met rubberen stop) met 3 ml oplosmiddel voor parenteraal gebruik 1 injectienaald (20 gauge) 1 onderhuidse injectienaald (27 gauge) 2 alcoholgaasjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Cetrotide 3 mg dient uitsluitend te worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel, waarbij de flacon rustig wordt gezwenkt.
Heftig schudden, waardoor luchtbellen ontstaan, moet worden vermeden.
De gereconstitueerde oplossing is zonder deeltjes en helder.
Niet gebruiken indien de oplossing deeltjes bevat of als de oplossing troebel is.
Zuig alle vloeistof op uit de injectieflacon.
Hierdoor krijgt de patiënte altijd een dosis cetrorelix van tenminste 2,82 mg toegediend.
De oplossing dient na reconstitutie onmiddellijk te worden toegediend.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk
12 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/100/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
13 April 1999 Datum laatste hernieuwing:
15 april 2004
10.
DATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST
13 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Baxter Oncology GmbH KantstraÃe 2 D-33790 Halle Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
15 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
16 A.
ETIKETTERING
17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS 1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cetrotide 0,25 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie cetrorelix
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon met 55,7 mg poeder bevat:
0,26 - 0,27 mg cetrorelixacetaat overeenkomend met 0,25 mg cetrorelix.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstof:
Mannitol 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat:
1 ml water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie.
1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor parenteraal gebruik.
De verpakking bevat daarnaast:
1 injectienaald (20 gauge) 1 onderhuidse injectienaald (27 gauge) 2 alcoholgaasjes.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
18 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/100/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
cetrotide 0,25 mg
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS 7 INJECTIEFLACONS EN 7 VOORGEVULDE SPUITEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cetrotide 0,25 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie cetrorelix
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon met 55,7 mg poeder bevat:
0,26 â 0,27 mg cetrorelixacetaat overeenkomend met 0,25 mg cetrorelix.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstof:
Mannitol 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat:
1 ml water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie.
7 voorgevulde spuiten met oplosmiddel voor parenteraal gebruik De verpakking bevat daarnaast:
7 injectienaalden (20 gauge) 7 onderhuidse injectienaalden (27 gauge) 14 alcoholgaasjes.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
20 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
De flacon(s) in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/100/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
cetrotide 0,25 mg
21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
CETROTIDE 0,25 MG INJECTIEFLACON ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Cetrotide 0,25 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie cetrorelix Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
55,7 mg/injectieflacon
6.
OVERIGE
22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
OPLOSMIDDEL VOORGEVULDE SPUIT ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met Cetrotide 0,25 mg
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1ml/voorgevulde spuit
6.
OVERIGE
23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS 1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cetrotide 3 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie cetrorelix
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon met 167,7 mg poeder bevat:
3,12 â 3,24 mg cetrorelixacetaat overeenkomend met 3 mg cetrorelix.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstof:
Mannitol 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat:
3 ml water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie.
1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor parenteraal gebruik De verpakking bevat daarnaast:
1 injectienaald (20 gauge) 1 onderhuidse injectienaald (27 gauge) 2 alcoholgaasjes.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
24 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/100/003
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
cetrotide 3 mg
25 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
CETROTIDE 3MG INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Cetrotide 3 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie cetrorelix Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
167,7 mg/injectieflacon
6.
OVERIGE
26 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
OPLOSMIDDEL VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met Cetrotide 3 mg
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml/voorgevulde spuit
6.
OVERIGE
27 B.
BIJSLUITER
28 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Cetrotide 0,25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Cetrorelix (als acetaat)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Cetrotide en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Cetrotide gebruikt 3.
Hoe wordt Cetrotide gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Cetrotide 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CETROTIDE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Cetrotide 0,25 mg remt het effect van een natuurlijk hormoon, het zogenaamde luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH).
Dit LHRH reguleert de afgifte van een ander hormoon, het zogenaamde luteïniserend hormoon (LH), dat zorgt voor de eisprong tijdens de menstruatiecyclus.
Cetrotide 0,25 mg remt een voortijdige eisprong.
Een voortijdige eisprong bij hormonale stimulatie van de eierstokken (ovaria) is zeer ongewenst, omdat alleen rijpe eicellen geschikt zijn voor bevruchting.
Therapeutische indicaties
Cetrotide 0,25 mg wordt gebruikt om een voortijdige eisprong te voorkomen tijdens een gecontroleerde stimulatie van de eierstokken (ovaria) gevolgd door follikelpunctie en kunstmatige voortplantingstechnieken.
In klinische studies is Cetrotide 0,25 mg toegepast in combinatie met humaan menopauzale gonadotrofinen (hMG).
Echter, beperkte ervaring met recombinant FSH wijst op een vergelijkbare werkzaamheid. hMG en FSH zijn hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CETROTIDE GEBRUIKT
Gebruik Cetrotide niet
⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor cetrorelixacetaat, exogene peptide hormonen (dit zijn geneesmiddelen vergelijkbaar met Cetrotide 0,25 mg) of voor één van de andere bestanddelen van Cetrotide. ⢠wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft ⢠wanneer u de menopauze (overgang) al bereikt heeft ⢠wanneer u een matige of ernstige nier- of leveraandoening heeft.
29 Wees extra voorzichtig met Cetrotide
Bijzondere voorzichtigheid moet worden betracht met vrouwen met een actieve overgevoeligheid of een geschiedenis van overgevoeligheid.
Aangezien Cetrotide niet wordt aanbevolen bij vrouwen met ernstige vormen van overgevoeligheid is het belangrijk dat u uw arts van elke vorm van overgevoeligheid op de hoogte brengt.
Tijdens of na hormonale eierstokstimulatie kan er een ovarieel hyperstimulatiesyndroom optreden (de eierstokken worden dan te veel gestimuleerd).
Dit houdt verband met de stimulatieprocedure met gonadotrofinen (hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen).
Voor meer informatie over de verschijnselen en de te nemen maatregelen, verwijzen wij u naar de patiëntenbijsluiter van het gonadotrofinen bevattende geneesmiddel dat u werd voorgeschreven.
Medicatie ter ondersteuning van de luteale fase (een behandeling om het begin van de zwangerschap te ondersteunen) dient te worden gegeven volgens het standaardprotocol van de fertiliteitkliniek.
Tot nu toe is er beperkte ervaring met Cetrotide 0,25 mg wanneer het tijdens meerdere eierstokstimulatie behandelingen wordt toegediend.
Daarom dient u Cetrotide 0,25 mg in volgende cycli alleen te gebruiken na een zorgvuldige afweging door uw arts.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt kort geleden heeft gebruikt, Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Experimentele onderzoeken hebben aangetoond dat wisselwerkingen met geneesmiddelen die omgezet worden in de lever onwaarschijnlijk zijn.
Echter, de mogelijkheid van wisselwerkingen met geneesmiddelen die doorgaans gebruikt worden kan niet volledig worden uitgesloten.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag Cetrotide 0,25 mg niet gebruiken als u al zwanger bent of vermoedt dat u zwanger bent of wanneer u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en bediening van machines
Voor zover bekend heeft Cetrotide 0,25 mg geen invloed op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om machines te gebruiken.
3.
HOE WORDT CETROTIDE GEBRUIKT
Volg bij gebruik van Cetrotide nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Houdt u zich aan de onderstaande instructies voor Cetrotide 0,25 mg, tenzij uw arts u anders heeft voorgeschreven.
Op deze manier voorkomt u dat Cetrotide 0,25 mg niet optimaal werkt.
De inhoud van 1 injectieflacon (0,25 mg cetrorelix) moet eenmaal daags worden toegediend met een tussenpoos van 24 uur, ofwel â s morgens ofwel â s avonds.
Toediening â s morgens: begin de behandeling met Cetrotide 0.25 op dag 5 of 6 van de eierstok- stimulatie (ongeveer 96 tot 120 uur na starten van de eierstokstimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen en ga door gedurende de gehele behandeling met gonadotrofinen tot en met de dag dat de eisprong wordt opgewekt.
30 Toediening â s avonds: begin de behandeling met Cetrotide 0.25 op dag 5 van de eierstokstimulatie (ongeveer 96 tot 108 uur na starten van de eierstokstimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen en ga door gedurende de gehele behandeling met gonadotrofinen tot en met de avond die voorafgaat aan de dag dat de eisprong wordt opgewekt.
Toedieningsweg Cetrotide is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
Het is voor enkelvoudig gebruik.
De eerste injectie met Cetrotide moet onder toezicht van uw dokter worden toegediend.
De volgende injecties mag u zelf toedienen, mits uw dokter u op de hoogte heeft gebracht Van verschijnselen die op allergie kunnen duiden, alsmede de gevolgen van deze reactie en de noodzaak van onmiddellijke behandeling.
Cetrotide 0,25 mg dient onderhuids in de onderbuik te worden geïnjecteerd, bij voorkeur in de buurt van de navel.
Om lokale irritatie te voorkomen, kiest u iedere dag een andere plaats voor de injectie.
Cetrotide 0,25 mg poeder mag alleen worden opgelost in het water in de voorgevulde spuit.
Gebruik de Cetrotide 0,25 mg oplossing niet als er zich deeltjes in bevinden of als de oplossing troebel is.
Lees eerst aandachtig de volgende instructies door, voordat u Cetrotide aan uzelf toedient
1.
Was uw handen.
Het is erg belangrijk dat uw handen en alles wat u verder gebruikt goed gereinigd zijn.
2.
Leg op een goed gereinigd oppervlak alles klaar wat u nodig hebt (1 injectieflacon, 1 voorgevulde spuit, 1 injectienaald met een geel merkteken, 1 injectienaald met een grijs merkteken en 2 alcoholgaasjes).
3.
Verwijder het plastic dopje van de injectieflacon.
Neem de aluminiumring en de rubberen stop af met een alcoholgaasje.
4.
Haal de injectienaald met het gele merkteken uit de verpakking.
Neem de voorgevulde spuit en verwijder de beschermende huls.
Zet de naald op de spuit en verwijder de huls van de naald.
5.
Druk de naald door het midden van de rubberen stop van de injectieflacon.
Injecteer het water in de injectieflacon door zachtjes op de zuiger van de spuit te drukken.
6.
Laat de spuit in de injectieflacon zitten.
Beweeg de flacon zachtjes heen en weer tot de oplossing helder is en het poeder volledig is opgelost.
Zorg ervoor dat tijdens het oplossen geen luchtbellen worden gevormd.
7.
Zuig de volledige inhoud van de flacon op in de spuit.
Als er oplossing achterblijft in de flacon, keer dan de flacon om en trek de naald terug tot de opening van de naald zich net in de opening van de stop bevindt.
Als u van de zijkant door de opening in de stop kijkt, kunt u de beweging van de naald en de vloeistof volgen.
Het is belangrijk dat de volledige inhoud van de flacon wordt opgezogen.
8.
Maak de spuit los van de naald en leg de spuit neer.
Haal de injectienaald met het grijze merkteken uit de verpakking.
Plaats de naald op de spuit en verwijder de huls van de naald.
9.
Houd de spuit verticaal (naald naar boven) en druk voorzichtig op de zuiger tot alle luchtbellen verdwenen zijn.
Raak de naald niet aan en zorg dat de naald nergens mee in aanraking komt.
31 10.
Kies voor de injectie een plaats in de onderbuik, bij voorkeur rond de navel.
Neem het tweede alcoholgaasje en reinig de huid op de plaats van de injectie.
Houd de spuit met één hand vast.
Pak met de andere hand een huidplooi rond de injectieplaats en houd deze stevig vast.
11.
Houd de spuit vast zoals u een pen vast zou houden, steek de gehele naald in de huid onder een hoek van ongeveer 45 graden.
12.
Wanneer de naald helemaal in de huid zit, kunt u de huidplooi loslaten.
13.
Trek de zuiger van de spuit zachtjes naar achteren.
Als er bloed zichtbaar wordt, ga dan door zoals beschreven in stap 14.
Als er geen bloed zichtbaar wordt, injecteer dan de oplossing langzaam door de zuiger zachtjes naar voren te duwen.
Als de oplossing volledig geïnjecteerd is, trek dan de naald langzaam terug en druk daarbij zachtjes met het alcoholgaasje op de huid waar de naald zit.
Verwijder de naald onder een zelfde hoek als waaronder deze werd ingebracht.
14.
Als er bloed zichtbaar wordt, verwijder dan de naald met de spuit en oefen zachtjes druk uit op de plaats van de injectie.
Deze oplossing mag niet meer worden gebruikt.
Leeg de spuit in de gootsteen.
Begin opnieuw met stap 1.
15.
De spuit en de naalden mogen slechts één keer worden gebruikt.
Spuit en naalden onmiddellijk na gebruik wegwerpen (doe de huls over de naalden om verwondingen te voorkomen).
Wat u moet doen als u meer van Cetrotide heeft gebruikt dan u zou mogen
Overdosering met Cetrotide 0,25 mg kan leiden tot een verlengde werkingsduur, maar het is onwaarschijnlijk dat er acute vergiftigingsverschijnselen zullen optreden.
Daarom zijn er in geval van overdosering geen speciale maatregelen noodzakelijk.
Wat u moetdoen wanneer u bent vergeten Cetrotide te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen, maar raadpleeg uw arts.
Het is het beste om Cetrotide 0,25 mg toe te dienen met tussenpozen van 24 uur.
Indien u toediening van Cetrotide 0,25 mg op het daarvoor bestemde tijdstip heeft overgeslagen, dan kan deze dosering zonder probleem op een ander tijdstip van dezelfde dag worden toegediend.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Cetrotide bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Milde en kortdurende reacties kunnen optreden op de plaats van de injectie zoals roodheid, jeuk en zwelling.
Deze problemen kunnen voorkomen bij 1 tot 10 van 100 behandelde patiënten.
Ook zijn enkele gevallen van een ernstige, gegeneraliseerde overgevoeligheidsreactie gemeld (minder dan 1 op 1.000 patiënten).
In enkele gevallen is melding gemaakt van algemene bijwerkingen, zoals misselijkheid en hoofdpijn (minder dan 1 op 100 patiënten).
Verder is tijdens behandeling met cetrorelix in een enkel geval melding gemaakt van jeuk.
32 In enkele gevallen kan stimulatie van de eierstokken (ovaria) met gonadotrofinen (hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen) aanleiding geven tot het zogenaamde ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS).
Verschijnselen als buikpijn, spanning, misselijkheid, overgeven, diarree en ademhalingsmoeilijkheden kunnen wijzen op een OHSS.
Deze problemen kunnen voorkomen bij 1 tot 10 van 100 behandelde patiënten.
Als u dergelijke verschijnselen ervaart, dan moet u dit onmiddellijk aan uw arts melden.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CETROTIDE
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 25°C.
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Gebruik Cetrotide niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Het Cetrotide 0,25 mg poeder in de injectieflacon en het oplosmiddel in de voorgevulde spuit hebben dezelfde vervaldatum.
Deze datum staat vermeld op de etiketten en op de verpakking.
Na bereiding moet de oplossing onmiddellijk worden toegediend.
Gebruik Cetrotide niet als u bemerkt dat de witte pellet in de injectieflacon er anders uit ziet of van kleur is veranderd, of indien het oplosmiddel in de flacon niet langer helder en kleurloos is of als het deeltjes bevat.
Indien u nog vragen heeft kunt u uw arts of apotheker raadplegen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw arts of apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Cetrotide
Het werkzame bestanddeel is cetrorelixacetaat 0,26 â 0,27 mg, overeenkomend met 0,25 mg cetrorelix.
Het andere bestanddeel is mannitol.
Het oplosmiddel is water voor injecties.
Hoe ziet Cetrotide er uit en de inhoud van de verpakking
Cetrotide 0,25 mg is een poeder voor oplossing voor injectie.
Het is verkrijgbaar in verpakkingen met één of zeven injectieflacons.
33 Daarnaast bevatten de verpakkingen voor iedere injectieflacon:
⢠1 voorgevulde spuit met oplosmiddel (water voor injecties) voor parenteraal gebruik om het poeder op te lossen in de injectieflacon. ⢠1 injectienaald met een geel merkteken om het water in de injectieflacon te injecteren en om de oplossing uit de flacon op te zuigen. ⢠1 injectienaald met een grijs merkteken om de oplossing onderhuids te injecteren. ⢠2 alcoholgaasjes om te reinigen.
Registratiehouder
Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Baxter Oncology GmbH KantstraÃe 2 D-33790, Halle Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel, contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Serono Benelux BV Heizel Esplanade Heysel - b11 B -1020 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tel. / Tél.: +32 2 481 75 80
Luxembourg/Luxemburg Serono Benelux BV Esplanade Heysel - b11 B - 1020 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél. / Tel.: +32 2 48175 80
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Ðиена ÐвÑÑÑÐ¸Ñ Teл.: + 43 1 6047690
Magyarország Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Bécs Ausztria Tel: + 43 1 6047690
Ä eská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 VÃdeÅ Rakousko Tel: + 43 1 6047690
Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark Serono Nordic Strandvejen 102 B, 4, th.
DK-2900 Hellerup Tlf: +45-35 25 35 50
Nederland Serono Benelux BV Alexanderstraat 3-5 NL-2514 JL Den Haag Tel: +31-70-30 25 700
34 Deutschland Serono GmbH Freisinger StraÃe 5 D-85716 UnterschleiÃheim Tel: +49-89-321 56 0
Norge Serono Nordic Luhrtoppen 2 N-1470 Lørenskog Tlf: +47-67-90 35 90
Eesti Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viin Austria Tel: + 43 1 6047690
Ãsterreich Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Wien Tel: + 43 1 6047690
Îλλάδα Serono Hellas A.E.
ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏήÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-616 51 00
Polska Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 WiedeÅ Austria Tel: + 43 1 6047690
España Serono España S.A.
MarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información Serono:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Serono Portugal Lda Rua Tierno Galvan, n ° 16B Amoreiras, Torre 3, Piso 16, Esc.1 P-1070-274 Lisboa Linha de informação Serono:
800 834 181 Tel: +351-21-384 92 10
France Serono France S.A.
738, rue Yves Kermen F-92658 Boulogne Cedex Numéro vert:
0.800.888.024 Tél: +33-1-47 61 13 13
România Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viena Austria Tel: +43 1 6047690
Ireland Serono Ltd.
Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX United Kingdom Tel: +44-208-818-7200
Slovenija Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Dunaj Avstrija Tel: + 43 1 6047690
35 Ãsland Gróco ehf.
Ãverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533
Slovenská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 ViedeÅ Rakúsko Tel: + 43 1 6047690
Italia Industria Farmaceutica Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Serono Nordic Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358-9-85 20 20 20
ÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son LTD ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038
Sverige Serono Nordic AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 VÄ« ne Austrija Tel: + 43 1 6047690
United Kingdom Serono Ltd.
Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX - UK Tel: +44-208-818-7200
Lietuva Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viena Austrija Tel: + 43 1 6047690
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
36 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Cetrotide 3 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Cetrorelix (als acetaat)
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Cetrotide en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Cetrotide gebruikt 3.
Hoe wordt Cetrotide gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Cetrotide 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CETROTIDE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Cetrotide 3 mg remt het effect van een natuurlijk hormoon, het zogenaamde luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH).
Dit LHRH reguleert de afgifte van een ander hormoon, het zogenaamde luteïniserend hormoon (LH), dat zorgt voor de eisprong tijdens de menstruatiecyclus.
Cetrotide 3 mg remt een voortijdige eisprong.
Een voortijdige eisprong bij hormonale stimulatie van de eierstokken (ovaria) is zeer ongewenst, omdat alleen rijpe eicellen geschikt zijn voor bevruchting.
Therapeutische indicaties
Cetrotide 3 mg wordt gebruikt om een voortijdige eisprong te voorkomen tijdens een gecontroleerde stimulatie van de eierstokken (ovaria) gevolgd door follikelpunctie en kunstmatige voortplantingstechnieken.
In klinische studies is Cetrotide 3 mg toegepast in combinatie met humaan menopauzale gonadotrofinen (hMG).
Echter, beperkte ervaring met recombinant FSH wijst op een vergelijkbare werkzaamheid. hMG en FSH zijn hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CETROTIDE GEBRUIKT
Gebruik Cetrotide niet als u
⢠indien u allergisch (overgevoelig) bent voor cetrorelixacetaat, exogene peptide hormonen (dit zijn geneesmiddelen vergelijkbaar met Cetrotide 3 mg) of voor één van de andere bestanddelen van Cetrotide. ⢠indien u zwanger bent of borstvoeding geeft ⢠indien u de menopauze (overgang) al bereikt heeft ⢠indien u een matige of ernstige nier- of leveraandoening heeft.
37 Pas goed op met Cetrotide
Bijzondere voorzichtigheid moet worden betracht met vrouwen met een actieve overgevoeligheid of een geschiedenis van overgevoeligheid.
Aangezien Cetrotide niet wordt aanbevolen bij vrouwen met ernstige vormen van overgevoeligheid is het belangrijk dat u uw arts van elke vorm van overgevoeligheid op de hoogte brengt.
Tijdens of na hormonale eierstokstimulatie kan er een ovarieel hyperstimulatiesyndroom optreden (de eierstokken worden dan te veel gestimuleerd).
Dit houdt verband met de stimulatieprocedure met gonadotrofinen (hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen).
Voor meer informatie over de verschijnselen en de te nemen maatregelen, verwijzen wij u naar de patiëntenbijsluiter van het gonadotrofinen bevattende geneesmiddel dat u werd voorgeschreven.
Medicatie ter ondersteuning van de luteale fase (een behandeling om het begin van de zwangerschap te ondersteunen) dient te worden gegeven volgens het standaardprotocol van de fertiliteitskliniek.
Tot nu toe is er beperkte ervaring met Cetrotide 3 mg wanneer het tijdens meerdere eierstokstimulatie behandelingen wordt toegediend.
Daarom dient u Cetrotide 3 mg in volgende cycli alleen te gebruiken na een zorgvuldige afweging door uw arts.
Gebruik van Cetrotide samen met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt kort geleden heeft gebruikt, Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Experimentele onderzoeken hebben aangetoond dat wisselwerkingen met geneesmiddelen die omgezet worden in de lever onwaarschijnlijk zijn.
Echter, de mogelijkheid van wisselwerkingen met geneesmiddelen die doorgaans gebruikt worden kan niet volledig worden uitgesloten.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag Cetrotide 3 mg niet gebruiken als u al zwanger bent of vermoedt dat u zwanger bent of wanneer u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en bediening van machines
Voor zover bekend heeft Cetrotide 3 mg geen invloed op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om machines te gebruiken.
3.
HOE WORDT CETROTIDE GEBRUIKT
Volg bij gebruik van Cetrotide nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Houdt u zich aan de onderstaande instructies voor Cetrotide 3 mg, tenzij uw arts u anders heeft voorgeschreven.
Op deze manier voorkomt u dat Cetrotide 3 mg niet optimaal werkt.
De inhoud van 1 injectieflacon (3 mg cetrorelix) moet worden toegediend op dag 7 van de eierstok- stimulatie (ongeveer 132 tot 144 uur na starten van de eierstokstimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen.
Een eenmalige dosering van Cetrotide 3 mg resulteert in een werkingsduur van tenminste 4 dagen.
Als de groei van de follikel zodanig is dat de eisprong niet op de vijfde dag na injectie met Cetrotide 3 mg wordt opgewekt, moet vervolgens eenmaal daags 0,25 mg cetrorelix (Cetrotide 0,25 mg) worden toegediend.
Hiermee moet 96 uur na de injectie met Cetrotide 3 mg worden begonnen en hiermee moet worden doorgegaan tot en met de dag dat de eisprong wordt opgewekt.
38 Toedieningsweg Cetrotide is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
Het is voor enkelvoudig gebruik.
De eerste injectie met Cetrotide moet onder toezicht van uw dokter worden toegediend.
De volgende injecties mag u zelf toedienen, mits uw dokter u op de hoogte heeft gebracht Van verschijnselen die op allergie kunnen duiden, alsmede de gevolgen van deze reactie en de noodzaak van onmiddellijke behandeling.
Cetrotide 3 mg dient onderhuids in de onderbuik te worden geïnjecteerd, bij voorkeur in de buurt van de navel.
Cetrotide 3 mg poeder mag alleen worden opgelost in het water in de voorgevulde spuit.
Gebruik de Cetrotide 3 mg oplossing niet als er zich deeltjes in bevinden of als de oplossing troebel is.
Lees eerst aandachtig de volgende instructies door, voordat u Cetrotide aan uzelf toedient
1.
Was uw handen.
Het is erg belangrijk dat uw handen en alles wat u verder gebruikt goed gereinigd zijn.
2.
Leg op een goed gereinigd oppervlak alles klaar wat u nodig hebt (1 injectieflacon, 1 voorgevulde spuit, 1 injectienaald met een geel merkteken, 1 injectienaald met een grijs merkteken en 2 alcoholgaasjes).
3.
Verwijder het plastic dopje van de injectieflacon.
Neem de aluminiumring en de rubberen stop af met een alcoholgaasje.
4.
Haal de injectienaald met het gele merkteken uit de verpakking.
Neem de voorgevulde spuit en verwijder de beschermende huls.
Zet de naald op de spuit en verwijder de huls van de naald.
5.
Druk de naald door het midden van de rubberen stop van de injectieflacon.
Injecteer het water in de injectieflacon door zachtjes op de zuiger van de spuit te drukken.
6.
Laat de spuit in de injectieflacon zitten.
Beweeg de flacon zachtjes heen en weer tot de oplossing helder is en het poeder volledig is opgelost.
Zorg ervoor dat tijdens het oplossen geen luchtbellen worden gevormd.
7.
Zuig de volledige inhoud van de flacon op in de spuit.
Als er oplossing achterblijft in de flacon, keer dan de flacon om en trek de naald terug tot de opening van de naald zich net in de opening van de stop bevindt.
Als u van de zijkant door de opening in de stop kijkt, kunt u de beweging van de naald en de vloeistof volgen.
Het is belangrijk dat de volledige inhoud van de flacon wordt opgezogen.
8.
Maak de spuit los van de naald en leg de spuit neer.
Haal de injectienaald met het grijze merkteken uit de verpakking.
Plaats de naald op de spuit en verwijder de huls van de naald.
9.
Houd de spuit verticaal (naald naar boven) en druk voorzichtig op de zuiger tot alle luchtbellen verdwenen zijn.
Raak de naald niet aan en zorg dat de naald nergens mee in aanraking komt.
10.
Kies voor de injectie een plaats in de onderbuik, bij voorkeur rond de navel.
Neem het tweede alcoholgaasje en reinig de huid op de plaats van de injectie.
Houd de spuit met één hand vast.
Pak met de andere hand een huidplooi rond de injectieplaats en houd deze stevig vast.
39 11.
Houd de spuit vast zoals u een pen vast zou houden, steek de gehele naald in de huid onder een hoek van ongeveer 45 graden.
12.
Wanneer de naald helemaal in de huid zit, kunt u de huidplooi loslaten.
13.
Trek de zuiger van de spuit zachtjes naar achteren.
Als er bloed zichtbaar wordt, ga dan door zoals beschreven in stap 14.
Als er geen bloed zichtbaar wordt, injecteer dan de oplossing langzaam door de zuiger zachtjes naar voren te duwen.
Als de oplossing volledig geïnjecteerd is, trek dan de naald langzaam terug en druk daarbij zachtjes met het alcoholgaasje op de huid waar de naald zit.
Verwijder de naald onder een zelfde hoek als waaronder deze werd ingebracht.
14.
Als er bloed zichtbaar wordt, verwijder dan de naald met de spuit en oefen zachtjes druk uit op de plaats van de injectie.
Deze oplossing mag niet meer worden gebruikt.
Leeg de spuit in de gootsteen.
15.
De spuit en de naalden mogen slechts één keer worden gebruikt.
Spuit en naalden onmiddellijk na gebruik wegwerpen (doe de huls over de naalden om verwondingen te voorkomen).
Wat moet u doen als u meer van Cetrotide heeft gebruikt dan u zou mogen
Overdosering met Cetrotide 3 mg kan leiden tot een verlengde werkingsduur, maar het is onwaarschijnlijk dat er acute vergiftigingsverschijnselen zullen optreden.
Daarom zijn er in geval van overdosering geen speciale maatregelen noodzakelijk.
Wat moet u doen als u Cetrotide vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen, maar raadpleeg uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Cetrotide bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Milde en kortdurende reacties kunnen optreden op de plaats van de injectie zoals roodheid, jeuk en zwelling.
Deze problemen kunnen voorkomen bij 1 tot 10 van 100 behandelde patiënten.
Ook zijn enkele gevallen van een ernstige, gegeneraliseerde overgevoeligheidsreactie gemeld (minder dan 1 op 1.000 patiënten).
In enkele gevallen is melding gemaakt van algemene bijwerkingen, zoals misselijkheid en hoofdpijn (minder dan 1 op 100 patiënten).
Verder is tijdens behandeling met cetrorelix in een enkel geval melding gemaakt van jeuk.
In enkele gevallen kan stimulatie van de eierstokken (ovaria) met gonadotrofinen (hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen) aanleiding geven tot het zogenaamde ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS).
Verschijnselen als buikpijn, spanning, misselijkheid, overgeven, diarree en ademhalingsmoeilijkheden kunnen wijzen op een OHSS.
Deze problemen kunnen voorkomen bij 1 tot 10 van 100 behandelde patiënten.
Als u dergelijke verschijnselen ervaart, dan moet u dit onmiddellijk aan uw arts melden.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
40 5.
HOE BEWAART U CETROTIDE
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaar beneden 25°C.
Bewaar de flacon in de buitenverpakking om het te beschermen tegen licht.
Gebruik Cetrotide niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Het Cetrotide 3 mg poeder in de injectieflacon en het oplosmiddel in de voorgevulde spuit hebben dezelfde vervaldatum.
Deze datum staat vermeld op de etiketten en op de verpakking.
Na bereiding moet de oplossing onmiddellijk worden toegediend.
Gebruik Cetrotide niet als de witte pellet in de injectieflacon er anders uit ziet of van kleur is veranderd, of indien het oplosmiddel in de flacon niet langer helder en kleurloos is of als het deeltjes bevat.
Indien u nog vragen heeft kunt u uw arts of apotheker raadplegen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw arts of apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Cetrotide
Het werkzame bestanddeel is cetrorelixacetaat 3,12 â 3,24 mg, overeenkomend met 3 mg cetrorelix.
Het andere bestanddeel is mannitol.
Het oplosmiddel is water voor injecties.
Hoe ziet Cetrotide er uit en de inhoud van de verpakking
Cetrotide 3 mg is een poeder voor oplossing voor injectie.
Het is verkrijgbaar in een verpakking met één injectieflacon.
Daarnaast bevatten de verpakkingen voor iedere injectieflacon:
⢠1 voorgevulde spuit met oplosmiddel (water voor injecties) voor parenteraal gebruik om het poeder op te lossen in de injectieflacon. ⢠1 injectienaald met een geel merkteken om het water in de injectieflacon te injecteren en om de oplossing uit de flacon op te zuigen. ⢠1 injectienaald met een grijs merkteken om de oplossing onderhuids te injecteren. ⢠2 alcoholgaasjes om te reinigen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, London E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
41 Fabrikant
Baxter Oncology GmbH, KantstraÃe 2, D-33790, Halle, Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel, contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Serono Benelux BV Heizel Esplanade Heysel - b11 B -1020 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tel. / Tél.: +32 2 481 75 80
Luxembourg/Luxemburg Serono Benelux BV Esplanade Heysel - b11 B - 1020 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél. / Tel.: +32 2 48175 80
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Ðиена ÐвÑÑÑÐ¸Ñ Teл.: + 43 1 6047690
Magyarország Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Bécs Ausztria Tel: + 43 1 6047690
Ä eská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 VÃdeÅ Rakousko Tel: + 43 1 6047690
Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark Serono Nordic Strandvejen 102 B, 4, th.
DK-2900 Hellerup Tlf: +45-35 25 35 50
Nederland Serono Benelux BV Alexanderstraat 3-5 NL-2514 JL Den Haag Tel: +31-70-30 25 700
Deutschland Serono GmbH Freisinger StraÃe 5 D-85716 UnterschleiÃheim Tel: +49-89-321 56 0
Norge Serono Nordic Luhrtoppen 2 N-1470 Lørenskog Tlf: +47-67-90 35 90
Eesti Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viin Austria Tel: + 43 1 6047690
Ãsterreich Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Wien Tel: + 43 1 6047690
42 Îλλάδα Serono Hellas A.E.
ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏήÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-616 51 00
Polska Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 WiedeÅ Austria Tel: + 43 1 6047690
España Serono España S.A.
MarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información Serono:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Serono Portugal Lda Rua Tierno Galvan, n ° 16B Amoreiras, Torre 3, Piso 16, Esc.1 P-1070-274 Lisboa Linha de informação Serono:
800 834 181 Tel: +351-21-384 92 10
France Serono France S.A.
738, rue Yves Kermen F-92658 Boulogne Cedex Numéro vert:
0.800.888.024 Tél: +33-1-47 61 13 13
România Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viena Austria Tel: +43 1 6047690
Ireland Serono Ltd.
Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX United Kingdom Tel: +44-208-818-7200
Slovenija Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Dunaj Avstrija Tel: + 43 1 6047690
Ãsland Gróco ehf.
Ãverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533
Slovenská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 ViedeÅ Rakúsko Tel: + 43 1 6047690
Italia Industria Farmaceutica Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Serono Nordic Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358-9-85 20 20 20
ÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son LTD ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038
Sverige Serono Nordic AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
43 Latvija Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 VÄ« ne Austrija Tel: + 43 1 6047690
United Kingdom Serono Ltd.
Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX - UK Tel: +44-208-818-7200
Lietuva Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viena Austrija Tel: + 43 1 6047690
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
44
| human medication | Cetrotide |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/699
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CHAMPIX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is CHAMPIX?
CHAMPIX is een tablet met de werkzame stof varenicline.
De tabletten van 0,5 mg varenicline zijn wit, die van 1,0 mg vaalblauw.
Wanneer wordt CHAMPIX voorgeschreven?
CHAMPIX wordt voorgeschreven aan volwassenen die willen stoppen met roken.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt CHAMPIX gebruikt?
CHAMPIX moet worden gebruikt door rokers die graag willen stoppen met roken en ook andere adviezen en ondersteuning krijgen.
De patiënt moet eerst de datum aangeven waarop hij of zij wil stoppen.
De behandeling met CHAMPIX begint 1 Ã 2 weken voor die datum.
De behandeling start met eenmaal daags een tablet van 0,5 mg gedurende 3 dagen; vervolgens wordt gedurende 4 dagen tweemaal daags een tablet van 0,5 mg ingenomen.
Daarna neemt de patiënt tweemaal daags een tablet van 1 mg in tot het einde van de behandeling (12 weken).
Bij aanvang van de behandeling is een speciale verpakking met de juiste hoeveelheden van de tabletten in beide concentraties verkrijgbaar.
Voor patiënten die de dosis van tweemaal daags 1 mg niet of slecht verdragen, kan de dosis worden verlaagd tot tweemaal daags 0,5 mg.
Patiënten met ernstige nierproblemen moeten eenmaal daags een tablet van 1 mg CHAMPIX innemen.
Is de patiënt gestopt met roken, dan kan de arts aan het eind van de eerste periode van 12 weken besluiten de behandeling voort te zetten gedurende nog eens 12 weken.
De arts kan de toediening van het geneesmiddel ook geleidelijk afbouwen (â taperingâ).
De tabletten worden heel ingenomen met water.
Ze kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Hoe werkt CHAMPIX?
Rokers raken verslaafd aan nicotine, een chemische stof in tabak.
Nicotine is werkzaam in het zenuwstelsel, waar de stof hecht aan receptoren en ervoor zorgt dat er een chemische transmitter, dopamine, vrijkomt, een stof die ertoe bijdraagt dat roken als aangenaam wordt ervaren.
De werkzame stof in CHAMPIX, varenicline, kan hechten aan sommige van deze receptoren, de α 4β 2 nicotinerge acetylcholinereceptoren.
Bij de hechting aan deze receptoren werkt varenicline op twee manieren: de stof werkt als nicotine (partiële agonist), wat de symptomen van hunkering helpt verlichten, maar zij werkt ook tegen nicotine (antagonist) door de plaats van nicotine over te nemen, wat de aangename effecten van roken helpt verminderen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is CHAMPIX onderzocht?
De werking van CHAMPIX werd eerst in het laboratorium getest voordat ze bij mensen werd onderzocht.
Bij de twee belangrijkste studies naar de effectiviteit van CHAMPIX als hulpmiddel voor mensen die willen stoppen met roken, waren 2052 patiënten betrokken (gemiddelde leeftijd:
43), die gedurende 12 weken een van de drie volgende behandelingen kregen:
CHAMPIX, bupropion (een ander, niet- nicotinegeneesmiddel dat wordt gebruikt om met roken te stoppen) of een placebo (een dummy- behandeling).
De patiënten werden daarna 40 weken gevolgd om na te gaan of ze weer met roken zouden beginnen.
De belangrijkste graadmeter voor de effectiviteit was het aantal patiënten dat gedurende 4 weken helemaal niet had gerookt (tussen week 9 en week 12 van de studie), hetgeen werd gecontroleerd met behulp van laboratoriumtests waarbij de adem van de patiënten werd gecheckt op tekenen van roken.
Welke voordelen bleek CHAMPIX tijdens de studies te hebben?
In beide studies bleek CHAMPIX effectiever dan bupropion of de placebo om patiënten te helpen bij het stoppen met roken.
Het percentage patiënten dat helemaal niet had gerookt in de weken 9-12 was 44% bij CHAMPIX, 30% bij bupropion en 18% bij de placebo.
Na de behandeling met CHAMPIX vielen minder patiënten terug in rookgedrag dan na de placebobehandeling:
40 weken na het einde van de behandelingsperiode was het percentage patiënten dat nog steeds niet rookte 23% onder degenen die CHAMPIX hadden ingenomen en 9% onder degenen die de placebo hadden ingenomen.
Bij bupropion lag dit percentage op 16%.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van CHAMPIX in?
De meest voorkomende bijwerkingen (geconstateerd bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn misselijkheid (gevoel van misselijkheid), slapeloosheid (moeite om de slaap te vatten), abnormaal dromen en hoofdpijn.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van CHAMPIX.
CHAMPIX mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor varenicline of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is CHAMPIX goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de effectiviteit van CHAMPIX, als middel om patiënten te helpen bij het stoppen met roken, voldoende is aangetoond en dat de risicoâ s van roken groter zijn dan die van het geneesmiddel.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van CHAMPIX.
Welke maatregelen worden er genomen om het veilige gebruik van CHAMPIX te waarborgen?
Omdat sommigen groepen patiënten (bijvoorbeeld ouderen, patiënten met hart- of longziekten of andere aandoeningen) niet bij de studies met CHAMPIX betrokken waren, zal het bedrijf aanvullende studies verrichten en de effecten van het gebruik van het middel bij deze patiënten op de voet volgen, om eventuele bijwerkingen bij deze patiënten goed in kaart te brengen.
Overige informatie over CHAMPIX:
De Europese Commissie heeft op 26 september 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van CHAMPIX verleend aan Pfizer Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor CHAMPIX.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2006.
©EMEA 2006
2/2
EU nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/06/360/001 EU/1/06/360/002 EU/1/06/360/003
Champix Champix Champix
0.5 mg 1.0 mg 0.5 mg en 1.0 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
fles (HDPE) fles (HDPE) blisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart
56 tabletten 56 tabletten 11 x 0.5 mg + 14 x 1 mg tabletten
EU/1/06/360/004
Champix
1.0 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart
28 tabletten
EU/1/06/360/005
Champix
1.0 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart
56 tabletten
EU/1/06/360/006
Champix
0.5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart
28 tabletten
EU/1/06/360/007
Champix
0.5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart
56 tabletten
EU/1/06/360/008
Champix
0.5 mg en 1.0 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC/alu) in een doosje
11 x 0.5 mg + 14 x 1 mg tabletten
EU/1/06/360/009
Champix
1.0 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC/alu) in een doosje
28 tabletten
EU/1/06/360/010
Champix
1.0 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC/alu) in een doosje
56 tabletten
EU/1/06/360/011
Champix
1.0 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC/alu) in een doosje
112 tabletten
EU/1/06/360/012
Champix
0.5 mg en 1.0 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart
11 x 0.5 mg + 14 x 1 mg tabletten plus 28 x 1 mg tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
0,5 mg filmomhulde tabletten: witte, capsulevormige, biconvexe tabletten met aan de ene kant de opdruk â Pfizerâ en aan de andere kant â CHX 0.5â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CHAMPIX is geïndiceerd voor het stoppen met roken bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandelingen voor het stoppen met roken hebben meer kans van slagen bij patiënten die gemotiveerd zijn om te stoppen met roken en die aanvullend advies en ondersteuning krijgen.
CHAMPIX is bestemd voor oraal gebruik.
De aanbevolen dosis is 1 mg varenicline tweemaal per dag na een titratie van een week op de volgende manier:
Dag 1 - 3:
Dag 4 - 7:
Dag 8 - einde van de behandeling:
0,5 mg eenmaal per dag 0,5 mg tweemaal per dag 1 mg tweemaal per dag
De patiënt moet een datum vaststellen waarop hij/zij stopt met roken.
De toediening van CHAMPIX moet 1-2 weken voor die datum beginnen.
Patiënten die de bijwerkingen van CHAMPIX niet kunnen verdragen kunnen de dosis tijdelijk of blijvend laten verlagen naar 0,5 mg tweemaal per dag.
CHAMPIX tabletten moeten in hun geheel met water worden ingeslikt.
CHAMPIX kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Patiënten dienen gedurende 12 weken met CHAMPIX te worden behandeld.
Aan patiënten die na 12 weken met succes zijn gestopt met roken, kan een extra kuur van 12 weken behandeling met CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag worden overwogen (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van een additionele 12 weken durende behandeling bij patiënten bij wie het niet lukt om tijdens de eerste behandeling te stoppen met roken, of die na de behandeling weer gaan roken.
Bij de behandeling voor het stoppen met roken is het risico op terugval naar het roken verhoogd in de periode direct na het beëindigen van de behandeling.
Bij patiënten met een hoog risico op terugval kan het afbouwen van de dosis worden overwogen (zie rubriek 4.4).
2 Patiënten met nierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een lichte (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en ⤠80 ml/min) tot matige (geschatte creatinineklaring ⥠30 ml/min en ⤠50 ml/min) nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met een matige nierinsufficiëntie die ongewenste voorvallen vertonen die niet te verdragen zijn, kan de dosis verminderd worden tot 1 mg eenmaal per dag.
Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een dosis aangeraden van CHAMPIX 1 mg eenmaal daags.
De dosering moet beginnen met 0,5 mg eenmaal daags gedurende de eerste 3 dagen.
Daarna moet de dosering worden verhoogd tot 1 mg eenmaal daags.
Wegens onvoldoende klinische ervaring met CHAMPIX bij patiënten met een terminale nierziekte wordt behandeling van deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een leverfunctiestoornis Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Dosering bij oudere patiënten Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2).
Omdat oudere patiënten eerder een verminderde nierfunctie hebben, moeten voorschrijvers rekening houden met de nierstatus van een oudere patiënt.
Pediatrische patiënten CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Effect van stoppen met roken: fysiologische veranderingen door het stoppen met roken, met of zonder behandeling met CHAMPIX, kan de farmacokinetiek of farmacodynamiek van een aantal geneesmiddelen veranderen.
Hiervoor kan een aanpassing van de dosering nodig zijn (voorbeelden zijn theofylline, warfarine en insuline).
Aangezien roken CYP1A2 induceert, kan stoppen met roken leiden tot een toename van de plasmaconcentraties van CYP1A2-substraten.
Depressie, zelfmoordgedachten en -gedrag en zelfmoordpogingen zijn gemeld uit post-marketing ervaring bij patiënten die proberen te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.
Niet alle patiënten waren gestopt met roken op het moment dat de symptomen begonnen en niet bij alle patiënten was een vooraf bestaande psychiatrische aandoening vastgesteld.
Artsen dienen alert te zijn op het mogelijke optreden van significante symptomen van depressie bij patiënten die proberen te stoppen met roken en dienen hun patiënten dienovereenkomstig te informeren.
Het gebruik van CHAMPIX dient onmiddellijk gestopt te worden als agitatie, gedeprimeerde stemming of gedragsveranderingen die de arts, de patiënt, familieleden of zorgverleners zorgen baren, worden waargenomen of als de patiënt zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag ontwikkelt.
Gedeprimeerde stemming, zelden gepaard gaand met zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging, kan een symptoom van nicotine-onttrekking zijn.
Daarnaast is stoppen met roken, met of zonder farmacotherapie, in verband gebracht met verergering van een onderliggende psychiatrische aandoening (bijv. depressie).
De veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX bij patiënten met een ernstige psychiatrische aandoening zoals schizofrenie, bipolaire stoornis en ernstige depressieve stoornis is niet vastgesteld.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening en dienen patiënten overeenkomstig te worden ingelicht.
3 Er is geen klinische ervaring van CHAMPIX bij patiënten met epilepsie.
Aan het einde van de behandeling werd het staken van CHAMPIX geassocieerd met een toename in geïrriteerdheid, neiging om te roken, depressie en/of slapeloosheid bij maximaal 3% van de patiënten.
De voorschrijver dient de patiënt hierover te informeren en de noodzaak voor het afbouwen van de dosis te bespreken of te overwegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gebaseerd op de eigenschappen van varenicline en de klinische ervaringen tot nu toe, heeft CHAMPIX geen belangrijke geneesmiddeleninteracties.
Er wordt geen dosisaanpassing van CHAMPIX of de hieronder genoemde tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen aangeraden.
In vitro studies tonen aan dat het onwaarschijnlijk is dat varenicline de farmacokinetiek van verbindingen die voornamelijk door cytochroom P450 enzymen gemetaboliseerd worden, wijzigt.
Voorts, aangezien het metabolisme van varenicline minder dan 10% van zijn klaring uitmaakt, wijzigen actieve bestanddelen waarvan bekend is dat ze de farmacokinetiek van het cytochroom P450- systeem beïnvloeden, de farmacokinetiek van varenicline waarschijnlijk niet (zie rubriek 5.2) en zal een dosisaanpassing van CHAMPIX daarom niet nodig zijn.
Uit in-vitro-onderzoeken blijkt dat varenicline in therapeutische concentraties de menselijke niertransporteiwitten niet remt.
Het is daarom niet waarschijnlijk dat actieve bestanddelen die worden geklaard door renale secretie (bijvoorbeeld metformine â zie hieronder) worden beïnvloed door varenicline.
Metformine: varenicline beïnvloedde de farmacokinetiek van metformine niet.
Metformine had geen effect op de farmacokinetiek van varenicline.
Cimetidine: gelijktijdige toediening van cimetidine en varenicline verhoogde de systemische blootstelling van varenicline met 29%.
Dit werd veroorzaakt door een vermindering van de renale klaring van varenicline.
Bij gelijktijdige toediening van cimetidine wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met een normale nierfunctie of bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dient het gelijktijdig gebruik van cimetidine en varenicline te worden vermeden.
Digoxine: varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van digoxine niet.
Warfarine: varenicline veranderde de farmacokinetiek van warfarine niet.
De protrombinetijd (INR) werd niet beïnvloed door varenicline.
Het stoppen met roken zelf kan resulteren in veranderingen in de farmacokinetiek van warfarine (zie rubriek 4.4).
Alcohol:
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over alle mogelijke potentiële interacties tussen alcohol en varenicline.
Gebruik met andere behandelingen voor het stoppen met roken:
Bupropion: varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van bupropion niet.
Nicotinevervangers (NRT):
Wanneer varenicline en transdermale NRT gelijktijdig werden toegediend aan rokers gedurende 12 dagen, werd een statistisch significante verlaging in de gemiddelde systolische bloeddruk (gemiddeld 2,6 mmHg) gemeten op de laatste dag van het onderzoek.
In dit onderzoek traden misselijkheid, hoofdpijn, braken, duizeligheid, dyspepsie en vermoeidheid vaker op bij de combinatie dan bij NRT alleen.
De veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX in combinatie met andere behandelingen voor het stoppen met roken zijn niet onderzocht.
4 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate gegevens beschikbaar over het gebruik van CHAMPIX bij zwangere vrouwen.
Dierstudies hebben voortplantingstoxiciteit laten zien (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is onbekend.
CHAMPIX dient niet gebruikt te worden gedurende de zwangerschap.
Het is onbekend of varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk bij de mens.
Dierstudies suggereren dat varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk.
Een beslissing om de borstvoeding voort te zetten/te staken of om de behandeling met CHAMPIX voort te zetten / te staken dient te worden genomen door het voordeel van de borstvoeding voor het kind af te wegen tegen het voordeel van de behandeling met CHAMPIX voor de moeder.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
CHAMPIX kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
CHAMPIX kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en dus de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.
Patiënten wordt geadviseerd om niet te rijden of complexe machines te bedienen en om andere potentieel gevaarlijke activiteiten te vermijden, tot bekend is of dit geneesmiddel hun vermogen om deze activiteiten uit te oefenen beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
Stoppen met roken met of zonder behandeling gaat gepaard met een aantal symptomen.
Onder meer dysfore of depressieve stemming; slapeloosheid, prikkelbaarheid, frustratie of woede; angst; concentratiemoeilijkheden, rusteloosheid, verlaagde hartslag; toegenomen eetlust of gewichtstoename worden genoemd bij patiënten die hebben geprobeerd te stoppen met roken.
Er is geen poging ondernomen om in het ontwerp of de analyse van de onderzoeken naar CHAMPIX een onderscheid te maken tussen ongewenste voorvallen die te maken hebben met de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel of die mogelijk te maken hebben met nicotine-ontwenning.
Klinische onderzoeken omvatten ongeveer 4000 patiënten die maximaal 1 jaar behandeld waren met CHAMPIX (gemiddelde blootstelling 84 dagen).
In het algemeen begonnen de ongewenste reacties in de eerste week van de behandeling.
De ernst ervan was over het algemeen licht tot matig en er waren geen verschillen door leeftijd, ras of geslacht met betrekking tot het zich voordoen van de ongewenste reacties.
Bij patiënten behandeld met de aanbevolen dosis van 1 mg tweemaal per dag na een initiële titratieperiode was misselijkheid het meest gemelde ongewenste voorval (28,6%).
Meestal deed de misselijkheid zich voor in het begin van de behandelingsperiode, was ze licht tot matig ernstig en leidde ze zelden tot de stopzetting van de behandeling.
Het percentage patiënten dat stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen, bedroeg 11,4% voor varenicline, vergeleken met 9,7% bij patiënten die een placebo kregen.
In deze groep waren in procenten de meest voorkomende ongewenste voorvallen die leidden tot stopzetten van de behandeling bij patiënten die behandeld werden met varenicline de volgende: misselijkheid (2,7% vs.
0,6% bij placebo), hoofdpijn (0,6 vs.
1,0% bij placebo), slapeloosheid (1,3% vs.
1,2% bij placebo) en abnormale dromen (0,2% vs.
0,2% bij placebo).
In de onderstaande tabel worden alle ongewenste reacties, die vaker voorkwamen dan bij placebo, genoemd per systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1.000 tot < 1/100) en zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000)).
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.
5 Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel Infecties en parasitaire aandoeningen Soms Bronchitis, nasofaryngitis, sinusitis, schimmelinfectie, virusinfectie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Toegenomen eetlust Soms Anorexia, verminderde eetlust, polydipsie Psychische stoornissen Zeer vaak Soms Zenuwstelselaandoeningen
Abnormale dromen, insomnia Paniekaanval, bradyfrenie, abnormaal denken, stemmingswisselingen
Zeer vaak Vaak Soms Hartaandoeningen
Hoofdpijn Somnolentie, duizeligheid, dysgeusie Tremor, coördinatiestoornissen, dysartrie, hypertonie, rusteloosheid, dysforie, hypo-esthesie, hypogeusie, lethargie, toegenomen libido, verminderd libido
Soms Oogaandoeningen
Boezemfibrilleren, hartkloppingen
Soms
Scotoom, sclerale verkleuring, oogpijn, mydriasis, fotofobie, myopie, verhoogde traanproductie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms Tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms Dyspnoe, hoesten, heesheid, faryngolaryngeale pijn, keelirritatie, congestie van de luchtwegen, congestie van de sinus, neusafscheiding, rinorroe, snurken Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak
Misselijkheid Braken, constipatie, diarree, maagzwelling, maagklachten, dyspepsie, flatulentie, droge mond
Soms
Hematemese, hematochezie, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, buikpijn, verandering in darmgedrag, abnormale feces, oprispingen, afteuze stomatitis, pijn aan het tandvlees, beslagen tong
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms Algemene rash, erytheem, pruritus, acne, hyperhidrose, nachtzweten Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms Stijve gewrichten, spierspasmen, pijn in de borstwand, costochondritis Nier- en urinewegaandoeningen Soms Glycosurie, nycturie, polyurie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms Menorragie, vaginale afscheiding, seksuele dysfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Moeheid Soms Borstklachten, pijn op de borst, pyrexie, koudegevoel, asthenie, slaapritmestoornissen, malaise, cyste Onderzoeken Soms Verhoogde bloeddruk, depressie van het ST-segment op het elektrocardiogram, verlaagde T-golfamplitude op het elektrocardiogram, verhoogde hartslag, abnormaal leverfunctieonderzoek, verlaging van het aantal bloedplaatjes, gewichtstoename, abnormaal sperma, verhoogd C- reactief eiwit, verlaagde bloedcalciumconcentratie
Er zijn post-marketing gevallen van myocardinfarct, depressie en zelfmoordgedachten gerapporteerd bij patiënten die varenicline innamen (zie rubriek 4.4).
Er zijn ook meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, zoals angio-oedeem en zwelling in het gezicht.
6 4.9 Overdosering
Er zijn bij klinisch onderzoek vóór het in de handel brengen geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
In het geval van een overdosis, moeten de nodige standaard ondersteunende maatregelen worden genomen.
Het is aangetoond dat varenicline wordt gedialyseerd bij patiënten met terminale nierziekte (zie rubriek 5.2).
Er is echter geen ervaring met dialyse na een overdosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: actieve bestanddelen gebruikt bij nicotineafhankelijkheid, ATC- code:
N07BA03
Varenicline bindt zich met een grote affiniteit en selectiviteit aan de α 4β 2 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren, waar het werkt als een partiële agonist, een stof die zowel een agonistische werking heeft met minder intrinsieke werkzaamheid dan nicotine, als een antagonistische werking in aanwezigheid van nicotine.
In vitro elektrofysiologische onderzoeken en in vivo neurochemische onderzoeken hebben aangetoond dat varenicline zich bindt aan de α 4β 2 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren en de receptorgeïnduceerde activiteit stimuleert, maar op een aanzienlijk lager niveau dan nicotine.
Nicotine gaat de competitie aan met varenicline voor dezelfde humane α 4β 2 nAChR bindingsplaats, waarvoor varenicline een grotere affiniteit bezit.
Daarom kan varenicline effectief het vermogen van nicotine blokkeren om de α 4β 2 receptoren en het mesolimbisch dopaminesysteem volledig te activeren.
Dit is het neuronale mechanisme dat ten grondslag ligt aan de versterking en beloning die wordt ervaren bij het roken.
Varenicline is zeer selectief en bindt zich sterker aan het α 4β 2-receptorsubtype (Ki=0,15 nM) dan aan andere normale nicotinereceptoren (α 3β 4 Ki=84 nM, α 7 Ki=620 nM, α 1βγδ Ki=3400 nM) of aan niet-nicotinereceptoren en vervoerders (Ki > 1µM, behalve aan 5-HT3 receptoren:
Ki=350 nM).
De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is het resultaat van de partiële agonistische werking van varenicline bij de α 4β 2-nicotinereceptor waar de binding een effect produceert dat voldoende is om de symptomen van verlangen en ontwenning (agonistische werking) te verlichten.
Gelijktijdig resulteert dit in een vermindering van de belonende en versterkende effecten van roken doordat verhinderd wordt dat nicotine zich bindt aan α 4β 2-receptoren (antagonistische werking).
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is aangetoond in 3 klinische onderzoeken waarbij chronische rokers (⥠10 sigaretten per dag) waren betrokken.
2619 patiënten kregen CHAMPIX 1 mg tweemaal daags toegediend (getitreerd gedurende de eerste week), 669 patiënten kregen bupropion 150 mg tweemaal daags toegediend (eveneens getitreerd) en 684 patiënten kregen een placebo toegediend.
Vergelijkende klinische onderzoeken
Twee identieke dubbelblinde onderzoeken vergeleken prospectief de effectiviteit van CHAMPIX (1 mg tweemaal daags), bupropion met vertraagde afgifte (150 mg tweemaal daags) en placebo bij het stoppen met roken.
In deze 52 weken durende studies kregen de patiënten een behandeling gedurende 12 weken, gevolgd door een 40 weken durende fase zonder behandeling.
7 Het primaire eindpunt van de twee onderzoeken was de door koolmonoxide (CO) bevestigde, over 4 weken gemeten Continuous Quit Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12.
De resultaten van CHAMPIX op het primaire eindpunt waren statistisch significant beter in vergelijking met bupropion en placebo.
Na de 40 weken durende fase zonder behandeling was een belangrijk secundair eindpunt voor beide onderzoeken, de Continuous Abstinence Rate (CA) tot week 52.
CA werd gedefinieerd als het aantal behandelde proefpersonen dat niet rookte (zelfs geen trekje van een sigaret) van week 9 tot en met week 52 en dat geen CO-uitademingsmeting had van ⥠10 ppm.
De 4W-CQR (week 9 t/m 12) en het CA-percentage (week 9 t/m 52) van onderzoeken 1 en 2 zijn opgenomen in de volgende tabel:
Onderzoek 1 (n=1022)
Onderzoek 2 (n=1023)
CHAMPIX Bupropion Placebo Odds ratio
4W CQR 44,4% 29,5% 17,7% 3,91
CA
wk 9-52 4W CQR 22,1% 44,0% 16,4% 30,0% 8,4% 17,7% 3,13 3,85
CA
wk 9-52 23,0% 15,0% 10,3% 2,66
CHAMPIX vs placebo Odds ratio CHAMPIX vs bupropion
p < 0,0001 1,96 p < 0,0001
p < 0,0001 p < 0,0001 1,45 1,89 p=0,0640 p < 0,0001
p < 0,0001 1,72 p=0,0062
Patiënt meldde verlangen, ontwenningsverschijnselen en versterkingseffecten van roken In de beide onderzoeken 1 en 2 waren tijdens de actieve behandeling het verlangen en de ontwenningsverschijnselen significant verminderd bij patiënten die gerandomiseerd waren op CHAMPIX in vergelijking met placebo.
CHAMPIX verminderde ook significant de verslavende effecten van roken die het rookgedrag bij patiënten kan bestendigen die roken gedurende de behandeling in vergelijking met placebo.
Het effect van varenicline op het verlangen, de ontwenningsverschijnselen en de versterkingseffecten van roken werden niet gemeten gedurende de langdurige follow-upfase zonder behandeling.
Onderzoek naar het volhouden van onthouding In het derde onderzoek werd beoordeeld wat het voordeel was van 12 weken extra behandeling met CHAMPIX op het volhouden van de onthouding.
Patiënten in dit onderzoek (n=1927) kregen gedurende 12 weken open label CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag.
Patiënten die in week 12 gestopt waren met roken, werden vervolgens gerandomiseerd zodat zij of CHAMPIX (1 mg tweemaal per dag) of placebo kregen gedurende 12 extra weken.
De totale onderzoeksduur was 52 weken.
Het primaire eindpunt was het CO-bevestigde, Continuous Abstinence Rate (CA) van week 13 tot en met week 24 in de dubbelblinde behandelfase.
Een belangrijk secundair eindpunt was het Continuous Abstinence Rate (CA) gedurende week 13 tot en met week 52.
Dit onderzoek toonde het voordeel aan van een extra behandeling gedurende 12 weken met CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag voor het volhouden van het stoppen met roken in vergelijking met placebo.
De kansen op het volhouden van de onthouding in week 24, na een extra behandeling van 12 weken met CHAMPIX, waren 2,47 maal groter dan met placebo (p < 0,0001).
De superioriteit ten opzichte van placebo voor CA werd volgehouden tot en met week 52 (Odds ratio=1,35, p=0,0126).
De belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:
CHAMPIX
Placebo
Verschil
Odds ratio
n=602
n=604
(95% BI)
(95% BI)
CA wk 13-24
70,6%
49,8%
20,8%
2,47
(15,4%; 26,2%)
(1,95; 3,15)
CA wk 13-52
44,0%
37,1%
6,9% (1,4%; 12,5%)
1,35 (1,07; 1,70)
8 Er is momenteel beperkte klinische ervaring met het gebruik van CHAMPIX bij mensen van negroïde afkomst om de klinische werkzaamheid te kunnen vaststellen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: maximale plasmaconcentraties van varenicline doen zich normaliter voor binnen 3-4 uur na orale toediening.
Na de toediening van meervoudige orale doses aan gezonde vrijwilligers werden binnen 4 dagen steady-state omstandigheden bereikt.
Absorptie is vrijwel compleet na orale toediening en de systemische beschikbaarheid is hoog.
Orale biologische beschikbaarheid van varenicline wordt niet beïnvloed door voedsel of het tijdstip van toediening.
Distributie: varenicline wordt gedistribueerd in de weefsels, inclusief de hersenen.
Het schijnbare distributievolume bedroeg gemiddeld 415 liter (%CV=50) in de steady state.
De plasma-eiwitbinding van varenicline is laag (⤠20%) en onafhankelijk van zowel leeftijd als nierfunctie.
Bij knaagdieren gaat varenicline over in de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Biotransformatie: varenicline ondergaat een minimaal metabolisme, waarbij 92% onveranderd uitgescheiden wordt in de urine en minder dan 10% uitgescheiden als metabolieten.
Kleinere metabolieten in de urine zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en hydroxyvarenicline.
In de circulatie vertegenwoordigt varenicline 91% van het geneesmiddelgerelateerde materiaal.
Kleinere metabolieten in de circulatie zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en N-glucosylvarenicline.
Eliminatie: de eliminatiehalfwaardetijd van varenicline is ongeveer 24 uur.
Renale eliminatie van varenicline vindt voornamelijk plaats door middel van glomerulaire filtratie samen met actieve tubulaire secretie via de Organic Cationic Transporter, OCT2 (zie rubriek 4.5).
Lineariteit/non-lineariteit: varenicline vertoont lineaire kinetiek wanneer het wordt gegeven als enkele (0,1 tot 3 mg) of herhaalde (1 tot 3 mg/dag) dosis.
Farmacokinetiek in speciale patiëntenpopulaties: er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van varenicline met betrekking tot leeftijd, ras, geslacht, rookstatus of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zoals wordt aangetoond in specifieke farmacokinetische onderzoeken en in farmacokinetische populatieanalyses.
Patiënten met leverfunctiestoornis: doordat significant levermetabolisme afwezig is, zou de farmacokinetiek van varenicline niet beïnvloed moeten worden bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
Nierinsufficiëntie: de farmacokinetiek van varenicline was onveranderd bij proefpersonen met lichte nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en ⤠80 ml/min).
Bij patiënten met matige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring ⥠30 ml/min en ⤠50 ml/min) was de blootstelling aan varenicline 1,5 keer zo groot in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie (geschatte creatinineklaring > 80 ml/min).
Bij proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) was de blootstelling aan varenicline 2,1 keer zo groot.
Bij proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) werd varenicline efficiënt verwijderd door hemodialyse (zie rubriek 4.2).
Ouderen:De farmacokinetiek van varenicline bij oudere patiënten met een normale nierfunctie (leeftijd 65-75 jaar) is gelijk aan die bij jonge volwassen patiënten (zie rubriek 4.2).
Voor oudere patiënten met een verminderde nierfunctie, zie rubriek 4.2.
Adolescenten:Toen 22 adolescenten van 12 tot en met 17 jaar een enkele dosis van 0,5 mg en 1 mg varenicline kregen, was de farmacokinetiek van varenicline ongeveer dosisproportioneel tussen doses van 0,5 mg en 1 mg.
De systemische blootstelling, zoals aangetoond door de AUC (0-inf), en de renale klaring van varenicline waren gelijk aan die bij volwassenen.
Bij adolescenten werden in vergelijking met volwassen een toename van de Cmax met 30% en een kortere eliminatiehalfwaardetijd (10,9 uur) waargenomen (zie rubriek 4.2).
9 In vitro studies tonen aan dat varenicline de cytochroom P450 enzymen (IC50 > 6400 ng/ml) niet inhibeert.
De P450 enzymen die getest werden voor inhibitie waren:
1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 2D6, 2E1 en 3A4/5.
Ook in menselijke hepatocyten in vitro bleek varenicline de werking van de cytochroom P450 enzymen 1A2 en 3A4 niet te induceren.
Daarom is het onwaarschijnlijk dat varenicline de farmacokinetiek van verbindingen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door de cytochroom P450 enzymen zal wijzigen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens op basis van conventionele studies betreffende veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosissen, genotoxiciteit, fertiliteit en embryofoetale ontwikkeling duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Bij mannelijke ratten waaraan gedurende 2 jaar varenicline werd toegediend, was er een dosisgerelateerde toename van de incidentie van hibernoom (tumor van bruin vetweefsel).
Bij de jongen van zwangere ratten behandeld met varenicline was er afname van de fertiliteit en toename van de schrikreacties op geluiden (zie rubriek 4.6).
Deze effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die beschouwd worden als veel hoger dan de maximale blootstelling bij de mens, hetgeen op weinig belang voor het klinisch gebruik wijst.
Niet-klinische gegevens wijzen erop dat varenicline versterkende eigenschappen heeft, ofschoon minder sterk dan nicotine.
Bij klinische studies in mensen vertoonde varenicline een laag potentieel tot misbruik.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose Watervrij calciumwaterstoffosfaat Natriumcroscarmellose Colloïdaal watervrij silica Magnesiumstearaat
Filmlaag
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogolen Triacetine
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities
10 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Startbehandelingsverpakking Aclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
Aclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.
Aclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 28 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
Onderhoudsverpakking Aclar / PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 0,5 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
Aclar / PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 0,5 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
Blauw-witte HDPE-tablettenflacon met een kindveilige polypropyleen sluiting en verzegeld door inductie met aluminiumfolie / polyethyleen met 56 x 0,5 mg filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/003 EU/1/06/360/008 EU/1/06/360/012 EU/1/06/360/006 EU/1/06/360/007 EU/1/06/360/001
11 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
26/09/2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
1 mg filmomhulde tabletten: licht-blauwe, capsulevormige, biconvexe tabletten met aan de ene kant de opdruk â Pfizerâ en aan de andere kant â CHX 1.0â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CHAMPIX is geïndiceerd voor het stoppen met roken bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandelingen voor het stoppen met roken hebben meer kans van slagen bij patiënten die gemotiveerd zijn om te stoppen met roken en die aanvullend advies en ondersteuning krijgen.
CHAMPIX is bestemd voor oraal gebruik.
De aanbevolen dosis is 1 mg varenicline tweemaal per dag na een titratie van een week op de volgende manier:
Dag 1 - 3:
Dag 4 - 7:
Dag 8 - einde van de behandeling:
0,5 mg eenmaal per dag 0,5 mg tweemaal per dag 1 mg tweemaal per dag
De patiënt moet een datum vaststellen waarop hij/zij stopt met roken.
De toediening van CHAMPIX moet 1-2 weken voor die datum beginnen.
Patiënten die de bijwerkingen van CHAMPIX niet kunnen verdragen kunnen de dosis tijdelijk of blijvend laten verlagen naar 0,5 mg tweemaal per dag.
CHAMPIX tabletten moeten in hun geheel met water worden ingeslikt.
CHAMPIX kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Patiënten dienen gedurende 12 weken met CHAMPIX te worden behandeld.
Aan patiënten die na 12 weken met succes zijn gestopt met roken, kan een extra kuur van 12 weken behandeling met CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag worden overwogen (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van een additionele 12 weken durende behandeling bij patiënten bij wie het niet lukt om tijdens de eerste behandeling te stoppen met roken, of die na de behandeling weer gaan roken.
13 Bij de behandeling voor het stoppen met roken is het risico op terugval naar het roken verhoogd in de periode direct na het beëindigen van de behandeling.
Bij patiënten met een hoog risico op terugval kan het afbouwen van de dosis worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een lichte (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en ⤠80 ml/min) tot matige (geschatte creatinineklaring ⥠30 ml/min en ⤠50 ml/min) nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met een matige nierinsufficiëntie die ongewenste voorvallen vertonen die niet te verdragen zijn, kan de dosis verminderd worden tot 1 mg eenmaal per dag.
Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een dosis aangeraden van CHAMPIX 1 mg eenmaal daags.
De dosering moet beginnen met 0,5 mg eenmaal daags gedurende de eerste 3 dagen.
Daarna moet de dosering worden verhoogd tot 1 mg eenmaal daags.
Wegens onvoldoende klinische ervaring met CHAMPIX bij patiënten met een terminale nierziekte wordt behandeling van deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een leverfunctiestoornis Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Dosering bij oudere patiënten Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2).
Omdat oudere patiënten eerder een verminderde nierfunctie hebben, moeten voorschrijvers rekening houden met de nierstatus van een oudere patiënt.
Pediatrische patiënten CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Effect van stoppen met roken: fysiologische veranderingen door het stoppen met roken, met of zonder behandeling met CHAMPIX, kan de farmacokinetiek of farmacodynamiek van een aantal geneesmiddelen veranderen.
Hiervoor kan een aanpassing van de dosering nodig zijn (voorbeelden zijn theofylline, warfarine en insuline).
Aangezien roken CYP1A2 induceert, kan stoppen met roken leiden tot een toename van de plasmaconcentraties van CYP1A2-substraten.
Depressie, zelfmoordgedachten en -gedrag en zelfmoordpogingen zijn gemeld uit post-marketing ervaring bij patiënten die proberen te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.
Niet alle patiënten waren gestopt met roken op het moment dat de symptomen begonnen en niet bij alle patiënten was een vooraf bestaande psychiatrische aandoening vastgesteld.
Artsen dienen alert te zijn op het mogelijke optreden van significante symptomen van depressie bij patiënten die proberen te stoppen met roken en dienen hun patiënten dienovereenkomstig te informeren.
Het gebruik van CHAMPIX dient onmiddellijk gestopt te worden als agitatie, gedeprimeerde stemming of gedragsveranderingen die de arts, de patiënt, familieleden of zorgverleners zorgen baren, worden waargenomen of als de patiënt zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag ontwikkelt.
Gedeprimeerde stemming, zelden gepaard gaand met zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging, kan een symptoom van nicotine-onttrekking zijn.
Daarnaast is stoppen met roken, met of zonder farmacotherapie, in verband gebracht met verergering van een onderliggende psychiatrische aandoening (bijv. depressie).
14 De veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX bij patiënten met een ernstige psychiatrische aandoening zoals schizofrenie, bipolaire stoornis en ernstige depressieve stoornis is niet vastgesteld.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening en dienen patiënten overeenkomstig te worden ingelicht.
Er is geen klinische ervaring van CHAMPIX bij patiënten met epilepsie.
Aan het einde van de behandeling werd het staken van CHAMPIX geassocieerd met een toename in geïrriteerdheid, neiging om te roken, depressie en/of slapeloosheid bij maximaal 3% van de patiënten.
De voorschrijver dient de patiënt hierover te informeren en de noodzaak voor het afbouwen van de dosis te bespreken of te overwegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gebaseerd op de eigenschappen van varenicline en de klinische ervaringen tot nu toe, heeft CHAMPIX geen belangrijke geneesmiddeleninteracties.
Er wordt geen dosisaanpassing van CHAMPIX of de hieronder genoemde tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen aangeraden.
In vitro studies tonen aan dat het onwaarschijnlijk is dat varenicline de farmacokinetiek van verbindingen die voornamelijk door cytochroom P450 enzymen gemetaboliseerd worden, wijzigt.
Voorts, aangezien het metabolisme van varenicline minder dan 10% van zijn klaring uitmaakt, wijzigen actieve bestanddelen waarvan bekend is dat ze de farmacokinetiek van het cytochroom P450- systeem beïnvloeden, de farmacokinetiek van varenicline waarschijnlijk niet (zie rubriek 5.2) en zal een dosisaanpassing van CHAMPIX daarom niet nodig zijn.
Uit in-vitro-onderzoeken blijkt dat varenicline in therapeutische concentraties de menselijke niertransporteiwitten niet remt.
Het is daarom niet waarschijnlijk dat actieve bestanddelen die worden geklaard door renale secretie (bijvoorbeeld metformine â zie hieronder) worden beïnvloed door varenicline.
Metformine: varenicline beïnvloedde de farmacokinetiek van metformine niet.
Metformine had geen effect op de farmacokinetiek van varenicline.
Cimetidine: gelijktijdige toediening van cimetidine en varenicline verhoogde de systemische blootstelling van varenicline met 29%.
Dit werd veroorzaakt door een vermindering van de renale klaring van varenicline.
Bij gelijktijdige toediening van cimetidine wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met een normale nierfunctie of bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dient het gelijktijdig gebruik van cimetidine en varenicline te worden vermeden.
Digoxine: varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van digoxine niet.
Warfarine: varenicline veranderde de farmacokinetiek van warfarine niet.
De protrombinetijd (INR) werd niet beïnvloed door varenicline.
Het stoppen met roken zelf kan resulteren in veranderingen in de farmacokinetiek van warfarine (zie rubriek 4.4).
Alcohol:
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over alle mogelijke potentiële interacties tussen alcohol en varenicline.
Gebruik met andere behandelingen voor het stoppen met roken:
Bupropion: varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van bupropion niet.
Nicotinevervangers (NRT):
Wanneer varenicline en transdermale NRT gelijktijdig werden toegediend aan rokers gedurende 12 dagen, werd een statistisch significante verlaging in de gemiddelde systolische bloeddruk (gemiddeld 2,6 mmHg) gemeten op de laatste dag van het onderzoek.
In dit
15 onderzoek traden misselijkheid, hoofdpijn, braken, duizeligheid, dyspepsie en vermoeidheid vaker op bij de combinatie dan bij NRT alleen.
De veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX in combinatie met andere behandelingen voor het stoppen met roken zijn niet onderzocht.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate gegevens beschikbaar over het gebruik van CHAMPIX bij zwangere vrouwen.
Dierstudies hebben voortplantingstoxiciteit laten zien (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is onbekend.
CHAMPIX dient niet gebruikt te worden gedurende de zwangerschap.
Het is onbekend of varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk bij de mens.
Dierstudies suggereren dat varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk.
Een beslissing om de borstvoeding voort te zetten/te staken of om de behandeling met CHAMPIX voort te zetten / te staken dient te worden genomen door het voordeel van de borstvoeding voor het kind af te wegen tegen het voordeel van de behandeling met CHAMPIX voor de moeder.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
CHAMPIX kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
CHAMPIX kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en dus de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.
Patiënten wordt geadviseerd om niet te rijden of complexe machines te bedienen en om andere potentieel gevaarlijke activiteiten te vermijden, tot bekend is of dit geneesmiddel hun vermogen om deze activiteiten uit te oefenen beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
Stoppen met roken met of zonder behandeling gaat gepaard met een aantal symptomen.
Onder meer dysfore of depressieve stemming; slapeloosheid, prikkelbaarheid, frustratie of woede; angst; concentratiemoeilijkheden, rusteloosheid, verlaagde hartslag; toegenomen eetlust of gewichtstoename worden genoemd bij patiënten die hebben geprobeerd te stoppen met roken.
Er is geen poging ondernomen om in het ontwerp of de analyse van de onderzoeken naar CHAMPIX een onderscheid te maken tussen ongewenste voorvallen die te maken hebben met de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel of die mogelijk te maken hebben met nicotine-ontwenning.
Klinische onderzoeken omvatten ongeveer 4000 patiënten die maximaal 1 jaar behandeld waren met CHAMPIX (gemiddelde blootstelling 84 dagen).
In het algemeen begonnen de ongewenste reacties in de eerste week van de behandeling.
De ernst ervan was over het algemeen licht tot matig en er waren geen verschillen door leeftijd, ras of geslacht met betrekking tot het zich voordoen van de ongewenste reacties.
Bij patiënten behandeld met de aanbevolen dosis van 1 mg tweemaal per dag na een initiële titratieperiode was misselijkheid het meest gemelde ongewenste voorval (28,6%).
Meestal deed de misselijkheid zich voor in het begin van de behandelingsperiode, was ze licht tot matig ernstig en leidde ze zelden tot de stopzetting van de behandeling.
Het percentage patiënten dat stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen, bedroeg 11,4% voor varenicline, vergeleken met 9,7% bij patiënten die een placebo kregen.
In deze groep waren in procenten de meest voorkomende ongewenste voorvallen die leidden tot stopzetten van de behandeling bij patiënten die behandeld werden met varenicline de volgende: misselijkheid (2,7% vs.
0,6% bij placebo), hoofdpijn (0,6 vs.
1,0% bij placebo), slapeloosheid (1,3% vs.
1,2% bij placebo) en abnormale dromen (0,2% vs.
0,2% bij placebo).
In de onderstaande tabel worden alle ongewenste reacties, die vaker voorkwamen dan bij placebo, genoemd per systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms
16 (⥠1/1.000 tot < 1/100) en zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000)).
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel Infecties en parasitaire aandoeningen Soms Bronchitis, nasofaryngitis, sinusitis, schimmelinfectie, virusinfectie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Toegenomen eetlust Soms Anorexia, verminderde eetlust, polydipsie Psychische stoornissen Zeer vaak Soms Zenuwstelselaandoeningen
Abnormale dromen, insomnia Paniekaanval, bradyfrenie, abnormaal denken, stemmingswisselingen
Zeer vaak Vaak Soms Hartaandoeningen
Hoofdpijn Somnolentie, duizeligheid, dysgeusie Tremor, coördinatiestoornissen, dysartrie, hypertonie, rusteloosheid, dysforie, hypo-esthesie, hypogeusie, lethargie, toegenomen libido, verminderd libido
Soms Oogaandoeningen
Boezemfibrilleren, hartkloppingen
Soms
Scotoom, sclerale verkleuring, oogpijn, mydriasis, fotofobie, myopie, verhoogde traanproductie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms Tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms Dyspnoe, hoesten, heesheid, faryngolaryngeale pijn, keelirritatie, congestie van de luchtwegen, congestie van de sinus, neusafscheiding, rinorroe, snurken Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak
Misselijkheid Braken, constipatie, diarree, maagzwelling, maagklachten, dyspepsie, flatulentie, droge mond
Soms
Hematemese, hematochezie, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, buikpijn, verandering in darmgedrag, abnormale feces, oprispingen, afteuze stomatitis, pijn aan het tandvlees, beslagen tong
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms Algemene rash, erytheem, pruritus, acne, hyperhidrose, nachtzweten Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms Stijve gewrichten, spierspasmen, pijn in de borstwand, costochondritis Nier- en urinewegaandoeningen Soms Glycosurie, nycturie, polyurie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms Menorragie, vaginale afscheiding, seksuele dysfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Moeheid Soms Borstklachten, pijn op de borst, pyrexie, koudegevoel, asthenie, slaapritmestoornissen, malaise, cyste Onderzoeken Soms Verhoogde bloeddruk, depressie van het ST-segment op het elektrocardiogram, verlaagde T-golfamplitude op het elektrocardiogram, verhoogde hartslag, abnormaal leverfunctieonderzoek, verlaging van het aantal bloedplaatjes, gewichtstoename, abnormaal sperma, verhoogd C- reactief eiwit, verlaagde bloedcalciumconcentratie
17 Er zijn post-marketing gevallen van myocardinfarct, depressie en zelfmoordgedachten gerapporteerd bij patiënten die varenicline innamen (zie rubriek 4.4).
Er zijn ook meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, zoals angio-oedeem en zwelling in het gezicht.
4.9 Overdosering
Er zijn bij klinisch onderzoek vóór het in de handel brengen geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
In het geval van een overdosis, moeten de nodige standaard ondersteunende maatregelen worden genomen.
Het is aangetoond dat varenicline wordt gedialyseerd bij patiënten met terminale nierziekte (zie rubriek 5.2).
Er is echter geen ervaring met dialyse na een overdosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: actieve bestanddelen gebruikt bij nicotineafhankelijkheid, ATC- code:
N07BA03
Varenicline bindt zich met een grote affiniteit en selectiviteit aan de α 4β 2 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren, waar het werkt als een partiële agonist, een stof die zowel een agonistische werking heeft met minder intrinsieke werkzaamheid dan nicotine, als een antagonistische werking in aanwezigheid van nicotine.
In vitro elektrofysiologische onderzoeken en in vivo neurochemische onderzoeken hebben aangetoond dat varenicline zich bindt aan de α 4β 2 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren en de receptorgeïnduceerde activiteit stimuleert, maar op een aanzienlijk lager niveau dan nicotine.
Nicotine gaat de competitie aan met varenicline voor dezelfde humane α 4β 2 nAChR bindingsplaats, waarvoor varenicline een grotere affiniteit bezit.
Daarom kan varenicline effectief het vermogen van nicotine blokkeren om de α 4β 2 receptoren en het mesolimbisch dopaminesysteem volledig te activeren.
Dit is het neuronale mechanisme dat ten grondslag ligt aan de versterking en beloning die wordt ervaren bij het roken.
Varenicline is zeer selectief en bindt zich sterker aan het α 4β 2-receptorsubtype (Ki=0,15 nM) dan aan andere normale nicotinereceptoren (α 3β 4 Ki=84 nM, α 7 Ki=620 nM, α 1βγδ Ki=3400 nM) of aan niet-nicotinereceptoren en vervoerders (Ki > 1µM, behalve aan 5-HT3 receptoren:
Ki=350 nM).
De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is het resultaat van de partiële agonistische werking van varenicline bij de α 4β 2-nicotinereceptor waar de binding een effect produceert dat voldoende is om de symptomen van verlangen en ontwenning (agonistische werking) te verlichten.
Gelijktijdig resulteert dit in een vermindering van de belonende en versterkende effecten van roken doordat verhinderd wordt dat nicotine zich bindt aan α 4β 2-receptoren (antagonistische werking).
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is aangetoond in 3 klinische onderzoeken waarbij chronische rokers (⥠10 sigaretten per dag) waren betrokken.
2619 patiënten kregen CHAMPIX 1 mg tweemaal daags toegediend (getitreerd gedurende de eerste week), 669 patiënten kregen bupropion 150 mg tweemaal daags toegediend (eveneens getitreerd) en 684 patiënten kregen een placebo toegediend.
18 Vergelijkende klinische onderzoeken
Twee identieke dubbelblinde onderzoeken vergeleken prospectief de effectiviteit van CHAMPIX (1 mg tweemaal daags), bupropion met vertraagde afgifte (150 mg tweemaal daags) en placebo bij het stoppen met roken.
In deze 52 weken durende studies kregen de patiënten een behandeling gedurende 12 weken, gevolgd door een 40 weken durende fase zonder behandeling.
Het primaire eindpunt van de twee onderzoeken was de door koolmonoxide (CO) bevestigde, over 4 weken gemeten Continuous Quit Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12.
De resultaten van CHAMPIX op het primaire eindpunt waren statistisch significant beter in vergelijking met bupropion en placebo.
Na de 40 weken durende fase zonder behandeling was een belangrijk secundair eindpunt voor beide onderzoeken, de Continuous Abstinence Rate (CA) tot week 52.
CA werd gedefinieerd als het aantal behandelde proefpersonen dat niet rookte (zelfs geen trekje van een sigaret) van week 9 tot en met week 52 en dat geen CO-uitademingsmeting had van ⥠10 ppm.
De 4W-CQR (week 9 t/m 12) en het CA-percentage (week 9 t/m 52) van onderzoeken 1 en 2 zijn opgenomen in de volgende tabel:
Onderzoek 1 (n=1022)
Onderzoek 2 (n=1023)
CHAMPIX Bupropion Placebo Odds ratio
4W CQR 44,4% 29,5% 17,7% 3,91
CA
wk 9-52 4W CQR 22,1% 44,0% 16,4% 30,0% 8,4% 17,7% 3,13 3,85
CA
wk 9-52 23,0% 15,0% 10,3% 2,66
CHAMPIX vs placebo Odds ratio CHAMPIX vs bupropion
p < 0,0001 1,96 p < 0,0001
p < 0,0001 p < 0,0001 1,45 1,89 p=0,0640 p < 0,0001
p < 0,0001 1,72 p=0,0062
Patiënt meldde verlangen, ontwenningsverschijnselen en versterkingseffecten van roken In de beide onderzoeken 1 en 2 waren tijdens de actieve behandeling het verlangen en de ontwenningsverschijnselen significant verminderd bij patiënten die gerandomiseerd waren op CHAMPIX in vergelijking met placebo.
CHAMPIX verminderde ook significant de verslavende effecten van roken die het rookgedrag bij patiënten kan bestendigen die roken gedurende de behandeling in vergelijking met placebo.
Het effect van varenicline op het verlangen, de ontwenningsverschijnselen en de versterkingseffecten van roken werden niet gemeten gedurende de langdurige follow-upfase zonder behandeling.
Onderzoek naar het volhouden van onthouding In het derde onderzoek werd beoordeeld wat het voordeel was van 12 weken extra behandeling met CHAMPIX op het volhouden van de onthouding.
Patiënten in dit onderzoek (n=1927) kregen gedurende 12 weken open label CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag.
Patiënten die in week 12 gestopt waren met roken, werden vervolgens gerandomiseerd zodat zij of CHAMPIX (1 mg tweemaal per dag) of placebo kregen gedurende 12 extra weken.
De totale onderzoeksduur was 52 weken.
Het primaire eindpunt was het CO-bevestigde, Continuous Abstinence Rate (CA) van week 13 tot en met week 24 in de dubbelblinde behandelfase.
Een belangrijk secundair eindpunt was het Continuous Abstinence Rate (CA) gedurende week 13 tot en met week 52.
Dit onderzoek toonde het voordeel aan van een extra behandeling gedurende 12 weken met CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag voor het volhouden van het stoppen met roken in vergelijking met placebo.
De kansen op het volhouden van de onthouding in week 24, na een extra behandeling van 12 weken met CHAMPIX, waren 2,47 maal groter dan met placebo (p < 0,0001).
De superioriteit ten opzichte van placebo voor CA werd volgehouden tot en met week 52 (Odds ratio=1,35, p=0,0126).
19 De belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:
CHAMPIX
Placebo
Verschil
Odds ratio
n=602
n=604
(95% BI)
(95% BI)
CA wk 13-24
70,6%
49,8%
20,8%
2,47
(15,4%; 26,2%)
(1,95; 3,15)
CA wk 13-52
44,0%
37,1%
6,9% (1,4%; 12,5%)
1,35 (1,07; 1,70)
Er is momenteel beperkte klinische ervaring met het gebruik van CHAMPIX bij mensen van negroïde afkomst om de klinische werkzaamheid te kunnen vaststellen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: maximale plasmaconcentraties van varenicline doen zich normaliter voor binnen 3-4 uur na orale toediening.
Na de toediening van meervoudige orale doses aan gezonde vrijwilligers werden binnen 4 dagen steady-state omstandigheden bereikt.
Absorptie is vrijwel compleet na orale toediening en de systemische beschikbaarheid is hoog.
Orale biologische beschikbaarheid van varenicline wordt niet beïnvloed door voedsel of het tijdstip van toediening.
Distributie: varenicline wordt gedistribueerd in de weefsels, inclusief de hersenen.
Het schijnbare distributievolume bedroeg gemiddeld 415 liter (%CV=50) in de steady state.
De plasma-eiwitbinding van varenicline is laag (⤠20%) en onafhankelijk van zowel leeftijd als nierfunctie.
Bij knaagdieren gaat varenicline over in de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Biotransformatie: varenicline ondergaat een minimaal metabolisme, waarbij 92% onveranderd uitgescheiden wordt in de urine en minder dan 10% uitgescheiden als metabolieten.
Kleinere metabolieten in de urine zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en hydroxyvarenicline.
In de circulatie vertegenwoordigt varenicline 91% van het geneesmiddelgerelateerde materiaal.
Kleinere metabolieten in de circulatie zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en N-glucosylvarenicline.
Eliminatie: de eliminatiehalfwaardetijd van varenicline is ongeveer 24 uur.
Renale eliminatie van varenicline vindt voornamelijk plaats door middel van glomerulaire filtratie samen met actieve tubulaire secretie via de Organic Cationic Transporter, OCT2 (zie rubriek 4.5).
Lineariteit/non-lineariteit: varenicline vertoont lineaire kinetiek wanneer het wordt gegeven als enkele (0,1 tot 3 mg) of herhaalde (1 tot 3 mg/dag) dosis.
Farmacokinetiek in speciale patiëntenpopulaties: er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van varenicline met betrekking tot leeftijd, ras, geslacht, rookstatus of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zoals wordt aangetoond in specifieke farmacokinetische onderzoeken en in farmacokinetische populatieanalyses.
Patiënten met leverfunctiestoornis: doordat significant levermetabolisme afwezig is, zou de farmacokinetiek van varenicline niet beïnvloed moeten worden bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
Nierinsufficiëntie: de farmacokinetiek van varenicline was onveranderd bij proefpersonen met lichte nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en ⤠80 ml/min).
Bij patiënten met matige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring ⥠30 ml/min en ⤠50 ml/min) was de blootstelling aan varenicline 1,5 keer zo groot in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie (geschatte creatinineklaring > 80 ml/min).
Bij proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) was de blootstelling aan varenicline 2,1 keer zo groot.
Bij proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) werd varenicline efficiënt verwijderd door hemodialyse (zie rubriek 4.2).
20 Ouderen:De farmacokinetiek van varenicline bij oudere patiënten met een normale nierfunctie (leeftijd 65-75 jaar) is gelijk aan die bij jonge volwassen patiënten (zie rubriek 4.2).
Voor oudere patiënten met een verminderde nierfunctie, zie rubriek 4.2.
Adolescenten:Toen 22 adolescenten van 12 tot en met 17 jaar een enkele dosis van 0,5 mg en 1 mg varenicline kregen, was de farmacokinetiek van varenicline ongeveer dosisproportioneel tussen doses van 0,5 mg en 1 mg.
De systemische blootstelling, zoals aangetoond door de AUC (0-inf), en de renale klaring van varenicline waren gelijk aan die bij volwassenen.
Bij adolescenten werden in vergelijking met volwassen een toename van de Cmax met 30% en een kortere eliminatiehalfwaardetijd (10,9 uur) waargenomen (zie rubriek 4.2).
In vitro studies tonen aan dat varenicline de cytochroom P450 enzymen (IC50 > 6400 ng/ml) niet inhibeert.
De P450 enzymen die getest werden voor inhibitie waren:
1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 2D6, 2E1 en 3A4/5.
Ook in menselijke hepatocyten in vitro bleek varenicline de werking van de cytochroom P450 enzymen 1A2 en 3A4 niet te induceren.
Daarom is het onwaarschijnlijk dat varenicline de farmacokinetiek van verbindingen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door de cytochroom P450 enzymen zal wijzigen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens op basis van conventionele studies betreffende veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosissen, genotoxiciteit, fertiliteit en embryofoetale ontwikkeling duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Bij mannelijke ratten waaraan gedurende 2 jaar varenicline werd toegediend, was er een dosisgerelateerde toename van de incidentie van hibernoom (tumor van bruin vetweefsel).
Bij de jongen van zwangere ratten behandeld met varenicline was er afname van de fertiliteit en toename van de schrikreacties op geluiden (zie rubriek 4.6).
Deze effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die beschouwd worden als veel hoger dan de maximale blootstelling bij de mens, hetgeen op weinig belang voor het klinisch gebruik wijst.
Niet-klinische gegevens wijzen erop dat varenicline versterkende eigenschappen heeft, ofschoon minder sterk dan nicotine.
Bij klinische studies in mensen vertoonde varenicline een laag potentieel tot misbruik.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose Watervrij calciumwaterstoffosfaat Natriumcroscarmellose Colloïdaal watervrij silica Magnesiumstearaat
Filmlaag
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogolen Indigokarmijn aluminiumlak E132 Triacetine
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
21 6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Startbehandelingsverpakking Aclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
Aclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.
Aclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 28 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
Onderhoudsverpakking Aclar / PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
Aclar / PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
Aclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.
Aclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.
Aclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 112 x 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.
Blauw-witte HDPE-tablettenflacon met een kindveilige polypropyleen sluiting en verzegeld door inductie met aluminiumfolie / polyethyleen met 56 x 1 mg filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
22 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/003 EU/1/06/360/008 EU/1/06/360/012 EU/1/06/360/004 EU/1/06/360/005 EU/1/06/360/009 EU/1/06/360/010 EU/1/06/360/011 EU/1/06/360/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
26/09/2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
24 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich-Mack-Strasse 35 D-89257 Illertissen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het farmacovigilantiesysteem zoals beschreven in Versie 1.1 overlegd in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, opgezet is en functioneert voordat en gedurende de tijd dat het product op de markt gebracht wordt.
Risk Management Plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren die staan beschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in versie 3.0 (25 juni 2008) van het Risk Management Plan (RMP) overlegd in Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, en alle daaropvolgende met de CHMP overeengekomen herzieningen van het RMP.
Conform de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, dient het herziene Risk Management Plan tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) te worden ingediend.
Daarnaast dient een herzien RMP te worden ingediend ⢠wanneer nieuwe informatie is verkregen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheids- specificatie, het Farmacovigilantie Plan of activiteiten op het gebied van risicominimalisatie ⢠binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal ⢠op verzoek van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA).
25 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
26 A.
ETIKETTERING
27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Startbehandelingsverpakking voor 2 weken Hitteverzegelde kaartverpakking met 1 blisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten en 1 blisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten - tekst aan binnen- en buitenkant
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg en 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet gebruiken als de doos al is geopend
HOUD DE VERPAKKING INTACT
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
28 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
BEGIN OP DAG 1 De dag dat ik stop met roken moet zijn tussen dag 8 en dag 14.
De dag dat ik stop met roken zal zijn _____________.
Week 1 Week 2
Nummers 1 tot 14 zon als symbool maan als symbool
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Champix 0,5 mg 1 mg
29 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg Varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
30 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg Varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Startbehandelingsverpakking voor 4 weken Hitteverzegelde kaartverpakking met 1 blisterverpakking van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten en 1 blisterverpakking van 28 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten - tekst aan binnen- en buitenkant
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg CHAMPIX 1 mg FILMOMHULDE TABLETTEN Varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Startbehandelingsverpakking voor 4 weken met:
11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en 42 x 1 mg filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet gebruiken als de doos al is geopend
HOUD DE VERPAKKING INTACT
32 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/YYYY
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
BEGIN OP DAG 1 De dag dat ik stop met roken moet zijn tussen dag 8 en dag 14.
De dag dat ik stop met roken zal zijn _____________.
Week 1 Week 2 Week 3 Week 4
Nummers 1 tot 28 zon als symbool maan als symbool
33 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Champix 0,5 mg 1 mg
34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg CHAMPIX 1 mg Varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/YYYY
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 28 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg Varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/YYYY
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Onderhoudsverpakking Hitteverzegelde kaartverpakking bestaande uit 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten of 2 blisterverpakkingen van 28 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten â tekst aan de binnen- en buitenkant
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet gebruiken als de doos al is geopend
HOUD DE VERPAKKING INTACT
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
37 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/004 EU/1/06/360/005
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Nummers 1 tot 14 Nummers 1 tot 28 zon als symbool maan als symbool
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Champix 1 mg
38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 14 x 1 mg en 28 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg Varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Onderhoudsverpakking Hitteverzegelde kaartverpakking bestaande uit 2 blisterverpakkingen van 14 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten of 2 blisterverpakkingen van 28 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten â tekst aan de binnen- en buitenkant
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten Varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet gebruiken als de doos al is geopend
HOUD DE VERPAKKING INTACT
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
40 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/006 EU/1/06/360/007
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Nummers 1 tot 14 Nummers 1 tot 28 zon als symbool maan als symbool
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Champix 0,5 mg
41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 14 x 0,5 mg en 28 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg Varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Startbehandelingsverpakking Kartonnen verpakking met 1 blisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten en 1 blisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg en 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet gebruiken als de doos al is geopend
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
43 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/008
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Champix 0,5 mg 1 mg
44 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg Varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
zon als symbool maan als symbool
45 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 14 x 1mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg Varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
zon als symbool maan als symbool
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Onderhoudsverpakking Kartonnen verpakking bestaande uit 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten of 4 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten of 8 blister- verpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 112 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet gebruiken als de doos al is geopend
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
47 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/009 EU/1/06/360/010 EU/1/06/360/011
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Champix 1 mg
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg Varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
zon als symbool maan als symbool
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flaconverpakking voor 56 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet gebruiken als de doos al is geopend
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
50 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Champix 1 mg
51 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flacon label voor 56 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet gebruiken als de doos al is geopend
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
52 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flaconverpakking voor 56 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten Varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet gebruiken als de doos al is geopend
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
54 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Champix 0,5 mg
55 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flacon label voor 56 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten Varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet gebruiken als de doos al is geopend
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
56 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
57 B.
BIJSLUITER
58 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten
Varenicline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CHAMPIX en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CHAMPIX inneemt 3.
Hoe wordt CHAMPIX ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CHAMPIX 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CHAMPIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
CHAMPIX is een nicotinevrij geneesmiddel dat u kan helpen bij het stoppen met roken.
CHAMPIX kan het verlangen naar een sigaret en de ontwenningsverschijnselen die gepaard gaan met het stoppen met roken verlichten.
Hoewel wordt aangeraden niet te roken na uw stopdatum, kan CHAMPIX ook het genot tijdens het roken van sigaretten verlagen wanneer u rookt tijdens de behandeling.
(De stopdatum is de dag in de tweede behandelweek waarop u zult stoppen met roken, zie rubriek 3.)
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CHAMPIX INNEEMT
Neem CHAMPIX niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor vareniclinetartraat of voor één van de andere
bestanddelen van CHAMPIX.
Wees extra voorzichtig met CHAMPIX
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
De effecten van stoppen met roken De veranderingen in uw lichaam die worden veroorzaakt doordat u stopt met roken, met of zonder behandeling met CHAMPIX, kunnen de manier waarop andere geneesmiddelen werken veranderen.
Daarom kan in sommige gevallen een aanpassing van de dosering nodig zijn.
Voorbeelden zijn onder andere theofylline (een geneesmiddel voor de behandeling van ademhalingsproblemen), warfarine
59 (een geneesmiddel dat de bloedstolling vermindert) en insuline (een geneesmiddel voor de behandeling van diabetes).
Raadpleeg uw arts of apotheker als u twijfelt.
Bij sommige mensen is stoppen met roken, met of zonder behandeling, in verband gebracht met een verhoogd risico op het ervaren van gevoelens als depressie en angst en kan het in verband gebracht worden met het verergeren van een psychiatrische ziekte.
Als u een voorgeschiedenis van psychiatrische ziekte heeft, dient u dit met uw arts of apotheker te bespreken.
Na stoppen met roken, met of zonder behandeling, kan gedeprimeerde stemming optreden.
Depressie, zelden gepaard met zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging, is gemeld bij patiënten die proberen te stoppen met roken.
Deze gevoelens zijn ook gemeld tijdens pogingen tot stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.
U kunt tijdelijk verhoogde geïrriteerdheid, neiging om te roken, depressie en/of slaapstoornissen ervaren als u stopt met het innemen van CHAMPIX.
Uw arts kan besluiten om geleidelijk uw dosis van CHAMPIX te verlagen aan het einde van de behandeling.
Het effect van CHAMPIX op andere geneesmiddelen Het valt niet te verwachten dat CHAMPIX de manier waarop andere geneesmiddelen werken, beïnvloedt.
Het effect van andere geneesmiddelen op CHAMPIX Door de manier waarop vareniclinetartraat uit het lichaam wordt verwijderd, valt niet te verwachten dat andere geneesmiddelen de manier waarop CHAMPIX werkt, zullen beïnvloeden.
Het gebruik van CHAMPIX in combinatie met andere behandelingen om te stoppen met roken De veiligheid en de voordelen van het gebruik van CHAMPIX in combinatie met andere geneesmiddelen om te stoppen met roken zijn niet onderzocht.
Het wordt daarom niet aangeraden om CHAMPIX te gebruiken in combinatie met andere behandelingen om te stoppen met roken.
CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Inname van CHAMPIX met voedsel en drank
CHAMPIX kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap
U moet CHAMPIX niet innemen wanneer u zwanger bent.
Raadpleeg uw arts als u van plan bent zwanger te worden.
Als u CHAMPIX wilt gaan gebruiken, moet uw behandeling zo gepland worden dat u de kuur hebt beëindigd voordat u zwanger wordt.
Borstvoeding
Alhoewel het niet is onderzocht, kan CHAMPIX uitgescheiden worden in de moedermelk.
U dient uw arts of apotheker om advies te vragen voordat u CHAMPIX inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
CHAMPIX kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken.
U dient niet te rijden, geen ingewikkelde machines te bedienen of andere mogelijk gevaarlijke activiteiten uit te voeren totdat u weet of dit geneesmiddel uw vermogen om deze activiteiten uit te oefenen, beïnvloedt.
60 3.
HOE WORDT CHAMPIX INGENOMEN
U hebt een grotere kans om te stoppen met roken als u gemotiveerd bent om te stoppen.
Uw arts en uw apotheker kunnen u adviseren, ondersteunen of verdere informatie verschaffen om ervoor te zorgen dat uw poging om te stoppen met roken succesvol zal zijn.
Volg bij gebruik van CHAMPIX nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Voordat u met uw CHAMPIX-kuur begint, moet u een datum in de tweede behandelweek kiezen (tussen dag 8 en dag 14), waarop u zult stoppen met roken.
Schrijf deze datum op de verpakking als geheugensteuntje.
CHAMPIX tabletten dienen in hun geheel met water te worden ingeslikt.
De gebruikelijke dosering voor volwassenen die u vanaf dag 1 moet volgen, wordt in onderstaande tabel beschreven:
Week 1 Dag 1 - 3
Dosering Van dag 1 tot dag 3 moet u eenmaal per dag één witte filmomhulde CHAMPIX-tablet van 0,5 mg innemen.
Dag 4 - 7
Van dag 4 tot dag 7 moet u tweemaal per dag één witte filmomhulde CHAMPIX-tablet van 0,5 mg innemen, één keer â s ochtends en één keer â s avonds, elke dag op ongeveer dezelfde tijd.
Week 2 Dag 8 - 14
Dosering Van dag 8 tot dag 14 moet u tweemaal per dag één lichtblauwe filmomhulde CHAMPIX- tablet van 1 mg innemen, één keer â s ochtends en één keer â s avonds, elke dag op ongeveer dezelfde tijd.
Week 3 - 12 Dag 15 - einde van de behandeling
Van dag 15 tot het einde van de behandeling moet u tweemaal per dag één lichtblauwe filmomhulde CHAMPIX-tablet van 1 mg innemen, één keer â s ochtends en één keer â s avonds, elke dag op ongeveer dezelfde tijd.
Mocht u bijwerkingen ervaren die u niet kunt verdragen, dan kan uw arts besluiten om uw dosering tijdelijk of blijvend te verlagen naar 0,5 mg tweemaal daags.
Als u na 12 weken behandeling gestopt bent met roken, kan uw arts u aanraden om nog eens 12 weken een behandeling met filmomhulde CHAMPIX-tabletten van 1 mg tweemaal daags te ondergaan.
Bij de behandeling voor het stoppen met roken kan het risico op terugval naar het roken verhoogd zijn in de periode direct na het beëindigen van de behandeling.
Uw arts kan besluiten om uw CHAMPIX dosering geleidelijk te verlagen aan het einde van de behandeling.
Als u nierproblemen hebt, moet u hierover met uw arts spreken voordat u CHAMPIX gaat gebruiken.
U zou een lagere dosering nodig kunnen hebben.
Wat u moet doen als u meer van CHAMPIX hebt ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk meer CHAMPIX hebt ingenomen dan uw arts u heeft voorgeschreven, moet u onmiddellijk medische hulp inroepen of naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gaan.
Neem de doos met tabletten mee.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CHAMPIX in te nemen
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Het is belangrijk dat u CHAMPIX regelmatig op hetzelfde tijdstip van de dag inneemt.
Als u een dosis vergeet in te nemen, neem deze
61 dan alsnog in zodra u er aan denkt.
Als het al bijna tijd is voor de volgende dosis, neemt u de tablet die u gemist hebt niet meer in.
Als u stopt met het innemen van CHAMPIX
In klinische onderzoeken is bewezen dat uw kansen om te stoppen met roken verhogen wanneer u alle doseringen van uw geneesmiddel op de juiste tijdstippen en gedurende de aangeraden duur van de hierboven beschreven behandeling inneemt.
Daarom is het belangrijk CHAMPIX te blijven innemen volgens de instructies die in de tabel hierboven staan beschreven, behalve als uw arts u opdraagt te stoppen met de behandeling.
Als u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Het stoppen met roken, met of zonder behandeling, kan verschillende symptomen veroorzaken.
Deze symptomen kunnen bestaan uit stemmingswisselingen (zoals zich depressief, geïrriteerd, gefrustreerd of angstig voelen), slapeloosheid, moeite met concentreren, verlaagde hartslag en toegenomen eetlust of gewichtstoename.
Zoals alle geneesmiddelen kan CHAMPIX bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
- Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die bij meer dan 1 op de 10 mensen kunnen optreden,
worden hieronder genoemd:
o o
Hoofdpijn, slaapproblemen, abnormale dromen Misselijkheid
- Vaak voorkomende bijwerkingen die bij meer dan 1 op de 100 mensen kunnen optreden
worden hieronder genoemd:
o o o
Toegenomen eetlust, veranderingen in smaak, droge mond Slaperigheid, vermoeidheid, duizeligheid Braken, verstopping, diarree, opgeblazen gevoel, maagklachten, spijsverteringsstoornis, winderigheid
- Soms voorkomende bijwerkingen die bij meer dan 1 op de 1000 mensen kunnen optreden
worden hieronder genoemd:
o
Ontsteking, ongemak of pijn van de luchtwegen, ontsteking van de neusholten (sinussen)
o
Koorts, koudegevoel, gevoel van zwakte of onwel voelen, virale infectie, kortademigheid, hoesten, heesheid, keelpijn en -irritatie, verstopte holten (sinussen), loopneus, snurken
o o o
Verminderde eetlust, dorstig gevoel, gewichtstoename Paniekgevoel, moeite met denken, stemmingswisselingen Beven, coördinatiestoornissen, moeite met praten, minder gevoelig voor aanraking, verhoogde spierspanning, rusteloosheid
o o
Hartritmestoornissen, verhoogde bloeddruk, verhoogde hartslag Verstoord gezichtsvermogen, verkleuring van de oogbol, pijn in de ogen, verwijde pupillen, bijziendheid, gevoeligheid voor licht, waterige ogen
o
Oorsuizen
62
o
Bloed in braaksel, geïrriteerde maag of brandend maagzuur, buikpijn, abnormale ontlasting, rood bloed in ontlasting, boeren, mondzweren, pijnlijk tandvlees, beslagen tong
o
Huiduitslag, cyste, schimmelinfectie, roodheid van de huid, jeuk, acne, toegenomen transpiratie
o o o
Pijnlijke borstwand en ribben, stijve gewrichten, stuiptrekkingen Glucose in de urine, verhoogde urineproductie en frequentie Verhoogd menstruatievolume, vaginale afscheiding, veranderingen in geslachtsdrift (libido) of seksuele functie
- Er zijn meldingen van hartaanval, depressie, zelfmoordgedachten en
overgevoeligheidsreacties (zoals een gezwollen gezicht of tong) bij patiënten die proberen te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.
Als u CHAMPIX gebruikt en agitatie, gedeprimeerde stemming, gedragsveranderingen of zelfmoordgedachten ontwikkelt, dient u uw behandeling te stoppen en onmiddellijk contact op te nemen met uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CHAMPIX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik CHAMPIX niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de kaartverpakking of doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Dit geneesmiddel vereist geen bijzondere bewaaromstandigheden.
Geneesmiddelen dienen niet via het afvalwater of met huishoudelijk afval weggegooid te worden.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CHAMPIX
- Het werkzame bestanddeel is respectievelijk 0,5 mg varenicline en 1 mg varenicline
- De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern â CHAMPIX 0,5 mg en 1 mg filmomhulde tabletten Microkristallijne cellulose Watervrij Calciumwaterstoffosfaat Natriumcroscarmellose Watervrij Colloïdaal silica Magnesiumstearaat
Tabletomhulling â CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogols Triacetine
63 Tabletomhulling â CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogols Indigokarmijn aluminiumlak (E132) Triacetine
Hoe zien CHAMPIX 0,5 en 1 mg filmomhulde tabletten er uit en wat is de inhoud van de verpakking
- CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten zijn witte, filmomhulde, gemodificeerde
capsulevormige tabletten, gemarkeerd met â Pfizer "en â CHX 0,5â
- CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten zijn lichtblauwe, filmomhulde, gemodificeerde
capsulevormige tabletten, gemarkeerd met â Pfizerâ en â CHX 1,0â
CHAMPIX is beschikbaar in de volgende verpakkingen:
Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
- Een startbehandelingsverpakking met 2 blisters; 1 heldere blister van 11 CHAMPIX 0,5
filmomhulde tabletten en 1 heldere blister van 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten in kaartverpakking.
- Een startbehandelingsverpakking met 2 blisters; 1 heldere blister van 11 CHAMPIX 0,5 mg en
14 1 mg filmomhulde tabletten en 1 heldere blister van 28 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten in kaartverpakking.
- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 2 heldere blisters van 14 CHAMPIX 1 mg
filmomhulde tabletten in kaartverpakking.
- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 2 heldere blisters van 28 CHAMPIX 1 mg
filmomhulde tabletten in kaartverpakking.
- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 2 heldere blisters van 14 CHAMPIX 0,5 mg
filmomhulde tabletten in kaartverpakking.
- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 2 heldere blisters van 28 CHAMPIX 0,5 mg
filmomhulde tabletten in kaartverpakking.
- Een startbehandelingsverpakking met 2 blisters; 1 heldere blister van 11 CHAMPIX 0,5 mg
filmomhulde tabletten en 1 heldere blister van 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.
- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 2 heldere blisters van 14 CHAMPIX 1 mg
filmomhulde tabletten in een doosje.
- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 4 heldere blisters van 14 CHAMPIX 1 mg
filmomhulde tabletten in een doosje.
- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 8 heldere blisters van 14 CHAMPIX 1 mg
filmomhulde tabletten in een doosje.
- Een verzegelde blauw-witte HDPE-flacon, met een kindveilige schroefdop met 56 CHAMPIX
1 mg filmomhulde tabletten, in een doos.
- Een verzegelde blauw-witte HDPE-flacon, met een kindveilige schroefdop met 56 CHAMPIX
0,5 mg filmomhulde tabletten, in een doos.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
64 Fabrikant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich-Mack-Str.
35 D-89257 Illertissen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder.
België/Belgique/Belgien Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A.
Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑкÑембÑÑг СÐÐ Ð, Ðлон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333
Magyarország Pfizer Kft.
Tel.: +36 1 488 37 00
Ä eská republika Pfizer s.r.o.
Tel: + 420 283 004 111
Malta V.J.
Salomone Pharma Ltd.
Tel: +356 21220174
Danmark Pfizer ApS Tlf: + 45 44 20 11 00
Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000
Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti Ãsterreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: + 372 6 405 328
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel.: +43 (0) 1 521 15-0
Îλλάδα Pfizer Hellas A.E.
Τηλ: + 30 210 6785800
Polska Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 335 61 00
España Pfizer S.A.
Tel: + 34 91 490 99 00
Portugal Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: + 351 214 235 500
France Pfizer Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
România Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0)21 207 28 00
65 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel:
1800 633 363
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruž nica za svetovanje s podroÄ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 1 52 11 400
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ ná zlož ka Tel: +421-2-3355 5500
Italia Pfizer Italia S.r.l.
Tel: + 39 06 33 18 21
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: + 358 (0)9 43 00 40
ÎÏÏÏÎ¿Ï GEO.
PAVLIDES & ARAOUZOS LTD Τηλ: + 35 722 818 087
Sverige Pfizer AB Tel: + 46 (0)8 550 520 00
Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiÄ le LatvijÄ Tel: + 371 670 35 775
United Kingdom Pfizer Limited Tel: + 44 (0)1737 331111
Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /
66
| human medication | champix |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/512
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CHOLESTAGEL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Cholestagel?
Cholestagel is een geneesmiddel dat de werkzame stof colesevelam bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van witte tabletten (625 mg).
Wanneer wordt Cholestagel voorgeschreven?
Cholestagel wordt gebruikt om het cholesterolgehalte te verlagen bij volwassenen met primaire hypercholesterolemie (het bloed bevat te veel cholesterol). â Primairâ betekent dat het teveel aan cholesterol niet door een ziekte wordt veroorzaakt. ⢠Cholestagel wordt gebruikt als aanvulling op een cholesterolverlagend dieet, om het totale gehalte aan cholesterol en â low-density-lipoproteinâ (LDL of â slechteâ) cholesterol te verlagen bij patiënten bij wie een statine (een ander cholesterolverlagend medicijn) niet volstaat of niet goed wordt verdragen; ⢠Cholestagel wordt ook gebruikt als aanvulling op een statine en een cholesterolverlagend dieet om het LDL-cholesterolgehalte verder te verlagen bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met alleen een statine.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Cholestagel gebruikt?
De aanbevolen dosis Cholestagel is vier tot zes tabletten per dag, in te nemen met voedsel en drank.
De tabletten kunnen eenmaal per dag allemaal tegelijk of verdeeld over twee doses worden ingenomen.
De maximumdosis is zeven tabletten per dag bij gebruik zonder toevoeging van andere middelen en zes tabletten per dag bij gebruik in combinatie met een statine.
Patiënten moeten voor aanvang van de behandeling een cholesterolverlagend dieet volgen dat tijdens de behandeling moet worden voortgezet.
Het cholesterolgehalte moet voor en tijdens de behandeling gemeten worden om de reactie van de patiënt te controleren.
Hoe werkt Cholestagel?
De werkzame stof in Cholestagel, colesevelam, wordt niet door het lichaam opgenomen, maar blijft in de darmen waar het zich met het galzuur bindt en het lichaam via de ontlasting verlaat.
Dit voorkomt dat het lichaam het galzuur in de bloedbaan opneemt en zorgt ervoor dat de lever meer galzuur produceert.
Aangezien de lever cholesterol verbruikt om dit te doen, daalt het cholesterolgehalte in het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. bloed.
Het verlagen van het cholesterolgehalte, in het bijzonder LDL-cholesterol, vermindert het risico op hartkwalen.
Hoe is Cholestagel onderzocht?
Cholestagel werd vergeleken met een placebo in vijf grote studies.
Cholestagel werd in twee studies individueel onderzocht onder 592 volwassenen en in drie studies in combinatie met een statine (lovastatine, simvastatine of atorvastatine) onder 491 volwassenen.
De voornaamste maatstaf voor de werking was de verlaging van het LDL-cholesterolgehalte aan het einde van de studies.
Alle studies duurden vier tot zes weken, met uitzondering van één studie waar Cholestagel, individueel onderzocht, gedurende zes maanden werd ingenomen.
Welke voordelen bleek Cholestagel tijdens de studies te hebben?
In de studies met alleen Cholestagel vertoonde na zes weken meer dan de helft van de patiënten die 3,8 of 4,5 g Cholestagel kregen (ongeveer zes tot zeven tabletten) een verlaging van 15 tot 18% van het LDL-cholesterolgehalte.
In de studie van zes maanden hield de daling die werd waargenomen bij zes weken met 3,8 g Cholestagel (ongeveer zes tabletten) zes maanden aan.
Daarmee vergeleken was het LDL-cholesterolgehalte van de patiënten die een placebo kregen, onveranderd gebleven.
Cholestagel bleek even effectief indien het â s morgen, â s avond of tweemaal daags werd ingenomen.
In de drie studies waar Cholestagel in combinatie met een statine werd ingenomen, zag men een verdere verlaging in het LDL-cholesterolgehalte met 8 en 16% bij een dosis van respectievelijk 2,3 g (ongeveer vier tabletten) en 3,8 g (ongeveer zes tabletten) Cholestagel.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Cholestagel in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Cholestagel (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn winderigheid en constipatie.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Cholestagel.
Cholestagel mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor colesevelam of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met een geblokkeerde darm of galgang.
Waarom is Cholestagel goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft concludeerd dat de voordelen van Cholestagel groter zijn dan de risicoâ s als aanvullende therapie bij een dieet ten behoeve van de verdere verlaging van het LDL-cholesterolgehalte bij volwassen patiënten met primaire hypercholesterolemie die niet adequaat behandeld kunnen worden met alleen een statine, en als aanvullende therapie bij een dieet ten behoeve van de verlaging van een verhoogd totaal- en LDL- cholesterol bij volwassen patiënten met uitsluitend primaire hypercholesterolemie voor wie een statine ongeschikt wordt geacht of die een statine niet goed verdragen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cholestagel.
Overige inlichtingen over Cholestagel:
De Europese Commissie heeft op 10 maart 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cholestagel verleend aan Genzyme Europe B.V.
Deze vergunning werd op 10 maart 2009 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Cholestagel.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2009.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootten
EU/1/03/268/01 EU/1/03/268/02 EU/1/03/268/03 EU/1/03/268/04
Cholestagel Cholestagel Cholestagel Cholestagel
625 mg 625 mg 625 mg 625 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE) zonder buitenverpakking
24 tabletten 100 tabletten (2 X 50) 180 tabletten 180 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cholestagel 625 mg tablet (omhuld)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet bevat 625 mg colesevelam (als hydrochloride).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Gebroken witte, capsulevormige filmomhulde tabletten, aan één kant bedrukt met â Cholestagelâ.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Ingenomen
in
combinatie
met
een
3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym
A
(HMG-CoA) - reductaseremmer (statine) is Cholestagel geïndiceerd als adjuvante therapie bij een dieet om de concentratie low-density-lipoproteïne-cholesterol (LDL-C) verder te verlagen bij volwassen patiënten met primaire hypercholesterolemie die niet voldoende onder controle zijn met een statine alleen.
Als monotherapie is Cholestagel geïndiceerd als adjuvante therapie bij een dieet om een verhoogd totaal-cholesterol en LDL-C te verlagen bij volwassen patiënten met uitsluitend primaire hypercholesterolemie voor wie een statine ongeschikt wordt geacht of die een statine niet goed verdragen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering Combinatietherapie
De aanbevolen dosis Cholestagel bedraagt 4 tot 6 tabletten per dag.
De maximaal aanbevolen dosis bedraagt tweemaal daags 3 tabletten, in te nemen bij de maaltijd, of 6 tabletten, eenmaal daags in te nemen bij een maaltijd.
Uit klinische onderzoeken is gebleken dat Cholestagel tegelijk met atorvastatine, lovastatine of simvastatine kan worden toegediend of afzonderlijk kan worden gedoseerd.
Monotherapie De aanbevolen aanvangsdosis Cholestagel bedraagt tweemaal daags 3 tabletten, in te nemen bij de maaltijd, of eenmaal daags 6 tabletten, in te nemen bij een maaltijd.
De maximaal aanbevolen dosis bedraagt 7 tabletten per dag.
Het cholesterolverlagende dieet moet tijdens de behandeling worden voortgezet en het totaal- cholesterol, LDL-C en de concentratie triglyceriden in het serum moeten tijdens de behandeling regelmatig worden gecontroleerd om een positieve eerste respons en voldoende respons op de lange termijn te kunnen bevestigen.
Indien een interactie met een gelijktijdig gebruikt geneesmiddel niet kan worden uitgesloten, dient Cholestagel ten minste 4 uur na toediening van het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel te worden 2 ingenomen, teneinde het risico van verminderde absorptie van het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel te minimaliseren (zie rubriek 4.5).
Ouderenpopulatie Het is niet nodig de dosis aan te passen bij toediening van Cholestagel aan oudere patiënten.
Pediatrische populatie De veiligheid en werkzaamheid van Cholestagel is bij kinderen en adolescente patiënten niet vastgesteld, daarom wordt het gebruik van Cholestagel voor deze groep patiënten niet aanbevolen.
Wijze van toediening Cholestagel-tabletten dienen oraal te worden ingenomen tijdens de maaltijd en met wat drinken.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Obstructie van darmen of galwegen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voordat de behandeling met Cholestagel wordt aangevangen, moeten secundaire oorzaken van hypercholesterolemie (d.w.z. slecht gecontroleerde diabetes mellitus, hypothyreoïdie, nefrotisch syndroom, dysproteïnemie, obstructieve leverziekte), indien hiervan sprake zou kunnen zijn, worden gediagnosticeerd en op de juiste wijze worden behandeld.
Voor patiënten die ciclosporine gebruiken en beginnen of stoppen met het gebruik van Cholestagel, of patiënten die Cholestagel gebruiken en met het gebruik van ciclosporine moeten beginnen:
Cholestagel vermindert de biologische beschikbaarheid van ciclosporine (zie ook rubriek 4.5).
Bij patiënten die al Cholestagel gebruiken en met ciclosporine beginnen, dient de concentratie ciclosporine in het bloed zoals gebruikelijk te worden gecontroleerd en de dosis op de gebruikelijke wijze te worden aangepast.
Bij patiënten die al ciclosporine gebruiken en met Cholestagel beginnen, dienen de bloedconcentraties vóór aanvang van de combinatietherapie te worden gecontroleerd en daarna met regelmaat zodra met de combinatietherapie is begonnen.
De dosis ciclosporine dient overeenkomstig te worden aangepast.
Er dient rekening mee te worden gehouden dat de concentratie ciclosporine in het bloed toeneemt als een behandeling met Cholestagel wordt gestaakt.
Bij patiënten die zowel ciclosporine als Cholestagel gebruiken dienen de bloedconcentraties daarom voorafgaand aan beëindiging van de behandeling met Cholestagel en daarna met regelmaat te worden gecontroleerd.
De dosis ciclosporine dient overeenkomstig te worden aangepast.
Bij de behandeling van patiënten met een triglycerideconcentratie hoger dan 3,4 mmol/L is voorzichtigheid geboden vanwege het triglycerideverhogende effect van Cholestagel.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met een triglycerideconcentratie hoger dan 3,4 mmol/L, aangezien dergelijke patiënten waren uitgesloten van de klinische onderzoeken.
De veiligheid en werkzaamheid van Cholestagel is bij patiënten met dysfagie, slikstoornissen, ernstige gastro-intestinale motiliteitsstoornissen, inflammatoire darmziekte, leverinsufficiëntie of ingrijpende operaties aan het maag-darmkanaal niet vastgesteld.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer Cholestagel wordt gebruikt bij patiënten met deze aandoeningen.
Cholestagel kan constipatie veroorzaken of bestaande constipatie verergeren.
Met het risico van constipatie moet in het bijzonder rekening worden gehouden bij patiënten met coronaire hartaandoeningen en angina pectoris.
De behandeling met een anticoagulans moet bij patiënten die warfarine of vergelijkbare middelen krijgen, nauwlettend worden gecontroleerd, daar is aangetoond dat galzuurbindende harsen, zoals
3 Cholestagel, de absorptie van vitamine K verminderen en zodoende het antistollingseffect van warfarine beïnvloeden (zie ook rubriek 4.5).
Cholestagel kan de biologische beschikbaarheid van de pil (oraal anticonceptivum) beïnvloeden, wanneer deze tegelijkertijd wordt ingenomen.
Het is daarom van belang dat Cholestagel ten minste 4 uur na inname van de pil wordt ingenomen om het risico op interactie te minimaliseren (zie ook rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Algemeen Cholestagel kan de biologische beschikbaarheid van andere geneesmiddelen beïnvloeden.
Indien een interactie met een gelijktijdig gebruikt geneesmiddel niet kan worden uitgesloten, dient Cholestagel daarom ten minste 4 uur na toediening van het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel te worden ingenomen, teneinde het risico van verminderde absorptie van het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel te minimaliseren.
Bij het toedienen van een geneesmiddel waarvoor geldt dat veranderingen in de bloedconcentraties een klinisch belangrijk effect op de veiligheid en werkzaamheid zouden kunnen hebben, dient de arts controle van de serumconcentraties of effecten te overwegen.
Er zijn alleen interactieonderzoeken uitgevoerd bij volwassenen.
In interactiestudies met gezonde vrijwilligers bleek Cholestagel geen effect te hebben op de biologische beschikbaarheid van digoxine, metoprolol, quinidine, valproïnezuur en warfarine.
Cholestagel verlaagde de Cmax en het AUC van verapamil met een vertraagde afgifte respectievelijk met ongeveer 31 en 11%.
Aangezien de biologische beschikbaarheid van verapamil sterk varieert, is het onduidelijk wat het klinische belang is van deze uitkomst.
Er zijn zeldzame gevallen gemeld van verlaagde fenytoïneconcentraties bij patiënten die Cholestagel kregen toegediend in combinatie met fenytoïne.
Behandeling met een anticoagulans Behandeling met een anticoagulans moet bij patiënten die warfarine of vergelijkbare middelen krijgen, nauwlettend worden gecontroleerd, aangezien is aangetoond dat galzuurbindende harsen de absorptie van vitamine K verminderen en zodoende het antistollingseffect van warfarine beïnvloeden.
Specifieke klinische interactieonderzoeken met colesevelam en vitamine K zijn niet uitgevoerd.
Levothyroxine Bij een interactieonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat Cholestagel de AUC en Cmax van levothyroxine bij gelijktijdige toediening of met een interval van één uur verlaagde.
Er werd geen interactie waargenomen wanneer Cholestagel ten minste 4 uur na toediening van levothyroxine werd ingenomen.
Pil (oraal anticonceptivum) Bij een interactieonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat Cholestagel de Cmax van norethindrone en de AUC en Cmax van ethinylestradiol verlaagde wanneer het gelijktijdig met de pil werd ingenomen.
Deze interactie werd ook waargenomen wanneer Cholestagel één uur na inname van de pil werd ingenomen.
Er werd echter geen interactie waargenomen wanneer Cholestagel 4 uur na inname van de pil werd ingenomen.
Ciclosporine Bij een interactieonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat gelijktijdig gebruik van Cholestagel en ciclosporine de AUC0-inf en Cmax van ciclosporine met respectievelijk 34% en 44% verlaagde.
Daarom wordt aangeraden de concentratie ciclosporine in het bloed nauwlettend te controleren (zie ook rubriek 4.4).
Daarnaast dient Cholestagel op basis van theoretische aannamen ten minste 4 uur na ciclosporine 4 te worden ingenomen om de risicoâ s in verband met gelijktijdig gebruik van ciclosporine en Cholestagel verder te minimaliseren.
Tevens dient Cholestagel consequent op hetzelfde tijdstip te worden ingenomen, aangezien het tijdstip van inname van Cholestagel en ciclosporine theoretisch de mate van vermindering van de biologische beschikbaarheid van ciclosporine zou kunnen beïnvloeden.
Statines Bij toediening van Cholestagel in combinatie met statines tijdens klinische onderzoeken werd, zoals verwacht, een extra LDL-C-verlagend effect waargenomen en werden geen onverwachte effecten waargenomen.
Interactieonderzoeken met colesevelam in combinatie met pravastatine, rosuvastatine of een hoge dosis HMG-CoA-reductaseremmers zijn niet uitgevoerd.
Antidiabetica Wanneer Cholestagel tegelijkertijd met glyburide (ook wel glibenclamide genoemd) werd ingenomen, trad er een verlaging van de AUC0-inf en Cmax van glyburide op van respectievelijk 32% en 47%.
Er werd geen interactie waargenomen wanneer Cholestagel 4 uur na toediening van glyburide werd ingenomen.
Gelijktijdige toediening van Cholestagel en repaglinide had geen effect op de AUC en veroorzaakte een verlaging van de Cmax van repaglinide van 19%.
Het klinische belang van deze uitkomst is niet bekend.
Er werd geen interactie waargenomen wanneer Cholestagel één uur na toediening van repaglinide werd ingenomen.
Er werd geen interactie waargenomen wanneer Cholestagel en pioglitazon gelijktijdig werden toegediend bij gezonde vrijwilligers.
Andere vormen van interactie In klinische onderzoeken met een duur tot één jaar veroorzaakte Cholestagel geen klinisch belangrijke vermindering van de absorptie van vitamine A, D, E of K.
Desalniettemin is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten die gemakkelijk een deficiëntie van vitamine K of vet-oplosbare vitaminen ontwikkelen, zoals patiënten met malabsorptie.
Bij deze patiënten wordt het controleren van de concentratie vitamine A, D en E en het onderzoeken van de vitamine-K-status door bepaling van de stollingsparameters aanbevolen; zo nodig dienen de vitaminen te worden aangevuld.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen klinische gegevens aanwezig over het gebruik van Cholestagel tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding De veiligheid van Cholestagel bij vrouwen die borstvoeding geven is niet vastgesteld.
Wanneer Cholestagel wordt voorgeschreven aan vrouwen die borstvoeding geven, is voorzichtigheid geboden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Cholestagel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Bij gecontroleerde klinische onderzoeken met bij benadering 1400 patiënten zijn de volgende bijwerkingen gemeld voor patiënten die Cholestagel kregen.
De classificatie is als volgt: zeer vaak (â¥
5 1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), inclusief afzonderlijke gevallen.
Onderzoeken Vaak: verhoging concentratie triglyceriden in serum Soms: verhoging concentratie transaminase in serum Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: flatulentie, constipatie Vaak: braken, diarree, dyspepsie, buikpijn, abnormale feces, misselijkheid Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: myalgie
De achtergrondincidentie van flatulentie en diarree was hoger bij patiënten die in het kader van dezelfde gecontroleerde klinische onderzoeken een placebo kregen.
Alleen constipatie en dyspepsie werden vaker gerapporteerd voor patiënten die met Cholestagel werden behandeld ten opzichte van patiënten die een placebo kregen.
De intensiteit van de bijwerkingen was in het algemeen licht of matig.
Cholestagel in combinatie met statines had vergeleken met enkel statines geen veelvuldig voorkomende onverwachte bijwerkingen tot gevolg.
4.9 Overdosering
Aangezien Cholestagel niet wordt geabsorbeerd, is het risico van systemische toxiciteit laag.
Er kunnen zich maag-darmklachten voordoen.
Doses groter dan de maximale aanbevolen dosis (4,5 g per dag (7 tabletten)) zijn niet onderzocht.
Bij overdosering is obstructie van het maag-darmkanaal het meest waarschijnlijke gevaar.
De behandeling zou afhangen van de locatie van een dergelijke mogelijke obstructie, de mate van obstructie en de aanwezigheid of afwezigheid van normale darmmotiliteit.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: galzuurbindende harsen.
ATC-code:
C10A C 04.
Het werkingsmechanisme van colesevelam, de werkzame stof in Cholestagel, is bij verscheidene in- vitro- en in-vivo-onderzoeken bestudeerd.
Deze onderzoeken hebben aangetoond dat colesevelam galzuren bindt, waaronder glycocholzuur, het belangrijkste galzuur van de mens.
Cholesterol is de enige voorloper van galzuren.
Bij een normale spijsvertering worden galzuren afgescheiden naar de darm.
Een groot deel van de galzuren wordt vervolgens geabsorbeerd uit het darmkanaal en via de enterohepatische kringloop teruggebracht naar de lever.
Colesevelam is een niet-resorbeerbaar, lipideverlagend polymeer dat galzuren in de darm bindt, waardoor reabsorptie wordt verhinderd.
De LDL-C-verlagende werking van galzuurbindende harsen is eerder als volgt vastgesteld: naarmate de voorraad galzuren wordt uitgeput, wordt het leverenzym, cholesterol 7-α -hydroxylase, opgereguleerd, waardoor de omzetting van cholesterol in galzuren wordt bevorderd.
Hierdoor ontstaat in de levercellen een grotere behoefte aan cholesterol, hetgeen twee gevolgen heeft: een toename van de transcriptie en activiteit van het cholesterolbiosynthese-enzym,
6 Hydroxy-Methyl-Glutaryl co-enzym A-reductase (HMG-CoA-reductase), en een toename van het aantal hepatische low-density-lipoproteïnereceptoren.
Hierbij kan zich tegelijkertijd een toename van very-low-density-lipoproteïnesynthese voordoen.
Deze compensatoire effecten resulteren in een versnelde klaring van LDL-C uit het bloed met als gevolg een lagere concentratie LDL-C in het serum.
Tijdens een zes maanden durend dosisresponsonderzoek bij patiënten met primaire hypercholesterolemie, die 3,8 of 4,5 g Cholestagel kregen, werd een afname van de concentratie LDL- C van 15 tot 18% waargenomen, die binnen twee toedieningsweken zichtbaar was.
Bovendien nam het totaal-Cholesterol met 7 tot 10% af, nam het HDL-C met 3% toe en namen de triglyceriden met 9 Ã 10% toe.
Het apo-B nam af met 12%.
Ter vergelijking: bij de patiënten die een placebo kregen, waren het LDL-C, totaal-C, HDL-C en apo-B onveranderd, terwijl de triglyceriden met 5% toenamen.
Uit onderzoek waarbij werd gekeken naar de toediening van Cholestagel als enkelvoudige dosis bij het ontbijt, enkelvoudige dosis bij het avondeten en verdeelde doses bij ontbijt en avondeten is niet gebleken dat er voor verschillende doseringsschemaâ s significante verschillen bestaan met betrekking tot de afname van het LDL-C.
Bij één van de onderzoeken lieten de triglyceriden over het algemeen echter een sterkere toename zien wanneer Cholestagel bij het ontbijt werd toegediend als enkelvoudige dosis.
Bij gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met 487 patiënten in meerdere centra is aangetoond dat het LDL-C met 8 tot 16% extra afneemt wanneer tegelijkertijd 2,3 tot 3,8 g Cholestagel en een statine (atorvastatine, lovastatine of simvastatine) worden toegediend.
Er is geen specifiek onderzoek uitgevoerd naar het beginnen met een aanvullende behandeling met Cholestagel samen met een al bestaande behandeling met statine.
Bij klinische onderzoeken is geen directe vergelijking gemaakt tussen Cholestagel en andere galzuurbindende harsen.
Bij een 6 weken durend onderzoek werden 129 patiënten met gemengde hyperlipidemie gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel 160 mg fenofibraat in combinatie met 3,8 g Cholestagel ofwel alleen fenofibraat.
Bij de groep die zowel met fenofibraat als met Cholestagel werd behandeld (64 patiënten), werd een verlaging van de LDL-C concentratie van 10% waargenomen ten opzichte van een toename van 2% bij de groep die alleen met fenofibraat werd behandeld (65 patiënten).
Er traden eveneens verlagingen op van de concentraties non-HDL-C, Totaal-C en Apo-B.
Er werd een kleine 5%, niet significante, toename van triglyceriden gezien.
De effecten van een combinatie van fenofibraat en Cholestagel op het risico van myopathie of hepatotoxiciteit zijn niet bekend.
Er zijn geen studies uitgevoerd die direct laten zien of behandeling met Cholestagel als monotherapie of als combinatietherapie enig effect heeft op de cardiovasculaire morbiditeit of mortaliteit.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Cholestagel wordt niet geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij niet-klinische onderzoeken werden uitsluitend effecten waargenomen na blootstellingen die beduidend hoger liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Cellulose (E460), microkristallijne Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij Magnesiumstearaat Water, gezuiverd 7 Filmomhulsel:
Hypromellose (E464) Gediacetyleerde monoglyceriden
Drukinkt:
IJzeroxide zwart (E172) Hypromellose (E464) Propyleenglycol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houd de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacons van hoge dichtheid polyethyleen met een polypropyleen dopsluiting met buitenverpakking.
Verpakkingsgrootten:
24 tabletten (1 x 24) 100 tabletten (2 x 50) 180 tabletten (1 x 180)
Flacons van hoge dichtheid polyethyleen met een polypropyleen dopsluiting zonder buitenverpakking.
Verpakkingsgrootte:
180 tabletten (1 x 180)
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/268/001-004
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10 maart 2004/12 maart 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
8 Uitgebreide informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /
9 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Genzyme Ireland Ltd., IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Afgifte uitsluitend volgens recept.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van deze vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese C ommissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
11 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
12 A.
ETIKETTERING
13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP BUITENVERPAKKING EN FLACON (24 TABLETTEN):
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cholestagel 625 mg tablet (omhuld) Colesevelam hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet bevat 625 mg colesevelam (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
24 tabletten (omhuld).
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
De tabletten dienen bij de maaltijd met vloeistof te worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
14 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vergunninghouder:
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10 1411 DD Naarden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/268/001
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Afgifte uitsluitend volgens recept.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Cholestagel 625 mg
15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP BUITENVERPAKKING EN FLACON (100 TABLETTEN):
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cholestagel 625 mg tablet (omhuld) Colesevelam hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Ieder tablet bevat 625 mg colesevelam (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 tabletten (omhuld).
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
De tabletten dienen bij de maaltijd met vloeistof te worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
16 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vergunninghouder:
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10 1411 DD Naarden Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/268/002
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Afgifte uitsluitend volgens recept.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Cholestagel 625 mg
17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP BUITENVERPAKKING EN FLACON (180 TABLETTEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cholestagel 625 mg tablet (omhuld) Colesevelam hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Ieder tablet bevat 625 mg colesevelam (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 tabletten (omhuld).
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
De tabletten dienen bij de maaltijd met vloeistof te worden ingenomen.
Lees voor gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
18 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vergunninghouder:
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10 1411 DD Naarden Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/268/003
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Afgifte uitsluitend volgens recept.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Cholestagel 625 mg
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP FLACON (180 TABLETTEN) ZONDER BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cholestagel 625 mg tablet (omhuld) Colesevelam hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Ieder tablet bevat 625 mg colesevelam (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 tabletten (omhuld).
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
De tabletten dienen bij de maaltijd met vloeistof te worden ingenomen.
Lees voor gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
20 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vergunninghouder:
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10 1411 DD Naarden Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/268/004
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Afgifte uitsluitend volgens recept.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Cholestagel 625 mg
21 B.
BIJSLUITER
22 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Cholestagel 625 mg tabletten (omhuld) Colesevelam hydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Cholestagel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Cholestagel inneemt 3.
Hoe wordt Cholestagel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Cholestagel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CHOLESTAGEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Het innemen van Cholestagel draagt bij aan de verlaging van de concentratie cholesterol in uw bloed.
Uw arts dient u Cholestagel uitsluitend te geven als het enkel volgen van een vet- en cholesterolarm dieet niet voldoende effectief was.
De werking van Cholestagel in uw darmkanaal berust op het binden van door de lever geproduceerde galzuren en het afvoeren van deze galzuren met uw ontlasting uit het lichaam.
Zo kan uw lichaam de galzuren uit de darmen niet op de gebruikelijke wijze hergebruiken.
Bij het ontbreken van het hergebruikproces moet uw lever extra galzuren aanmaken.
Hiervoor gebruikt de lever cholesterol uit het bloed, waardoor de concentratie cholesterol in uw bloed lager wordt.
Cholestagel wordt voorgeschreven ter behandeling van een aandoening die geïsoleerde primaire hypercholesterolemie wordt genoemd (wanneer cholesterol in uw bloed verhoogd is).
- Cholestagel kan op zichzelf worden voorgeschreven, als aanvulling op een vet- en cholesterolarm
dieet, wanneer behandeling met een statine (een groep cholesterolverlagende geneesmiddelen die werkzaam zijn in de lever) niet geschikt is of niet goed wordt verdragen.
- Cholestagel kan worden gebruikt in combinatie met een statine en een vet- en cholesterolarm dieet
wanneer behandeling met enkel de statine voor de patiënt niet voldoende effect heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CHOLESTAGEL INNEEMT
Neem Cholestagel niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor colesevelam of voor een van de andere bestanddelen
van Cholestagel;
- als uw darmen of galwegen (buisvormige kanaaltjes die gal afvoeren) verstopt zijn.
Als u Cholestagel in combinatie met een ander geneesmiddel krijgt voorgeschreven, dient u ook de bij dat specifieke geneesmiddel geleverde patiëntenbijsluiter te lezen voordat u uw geneesmiddel gaat innemen.
23 Wees extra voorzichtig met Cholestagel
- als uw triglyceridegehalte (een bloedvet) hoger is dan 3,4 mmol/l
- als u moeite hebt met slikken of een ernstige maag- of darmstoornis hebt
- als u een ander geneesmiddel dat ciclosporine heet (een middel om het immuunsysteem te
onderdrukken) gebruikt
- als u een oraal anticonceptivum tegelijkertijd met of een uur voor inname van Cholestagel slikt,
aangezien Cholestagel de werkzaamheid hiervan kan beïnvloeden.
- als u een antistollingstherapie ondergaat.
In dit geval moet u overleg plegen met uw arts, zodat het
niveau van antistolling regelmatig kan worden gecontroleerd, aangezien Cholestagel de absorptie van vitamine K kan beïnvloeden en zodoende de werkzaamheid van warfarine, een bloedverdunnend middel, kan verstoren.
- als u aan constipatie lijdt, aangezien dit door Cholestagel kan worden veroorzaakt of verergerd.
Dit is met name van belang voor patiënten met kransslagaderaandoeningen en angina pectoris.
Als u meent dat een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is, dient u uw arts of apotheker in te lichten alvorens Cholestagel in te nemen.
Kinderen en jongeren:
Het gebruik van Cholestagel bij kinderen en jongeren wordt afgeraden, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van Cholestagel niet zijn vastgesteld voor deze patiënten.
Voor aanvang van de behandeling met Cholestagel, zal uw arts de zekerheid moeten krijgen dat bepaalde aandoeningen niet bijdragen aan uw verhoogde cholesterolwaarde.
Deze aandoeningen zijn onder andere: slecht gecontroleerde diabetes, onbehandelde hypothyreoidie (lage waarde van schildklierhormoon, welke momenteel niet behandeld wordt), eiwit in de urine (nephrotisch syndroom), veranderde eiwitgehaltes in het bloed (dysproteinaemie) en een verstoring van de afvoer van gal naar de galblaas (leverstoornissen ten gevolge van galstuwing).
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Indien uw arts het vermoeden heeft dat Cholestagel van invloed is op de opname van het andere geneesmiddel, kunt u geadviseerd worden om Cholestagel ten minste 4 uur na de inname van het andere geneesmiddel in te nemen.
Cholestagel kan van invloed zijn op de werking van de volgende geneesmiddelen: ⢠Behandeling met een antistollingsmiddel (geneesmiddelen, zoals warfarine, die worden gebruikt om het bloed te verdunnen). ⢠Schildkliersubstitutiebehandeling (geneesmiddelen, zoals thyroxine of levothyroxine, die worden gebruikt voor de behandeling van een tekort aan schildklierhormoon). ⢠Orale anticonceptiva (geneesmiddelen ter voorkoming van zwangerschap).
Het is belangrijk dat u Cholestagel ten minste 4 uur nadat u het orale anticonceptivum hebt geslikt inneemt om ervoor te zorgen dat de werkzaamheid van het anticonceptivum niet wordt beïnvloed. ⢠Verapamil (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk). ⢠Antidiabetica (geneesmiddelen zoals pioglitazon, repaglinide of glyburide die worden gebruikt voor de behandeling van suikerziekte). ⢠Anti-epileptica (geneesmiddelen zoals fenytoïne die worden gebruikt voor de behandeling van epilepsie). ⢠Ciclosporine (een middel ter onderdrukking van het immuunsysteem).
Als u Cholestagel en een van deze geneesmiddelen gaat innemen, zal uw arts mogelijk controles willen uitvoeren om er zeker van te zijn dat Cholestagel de werking van deze geneesmiddelen niet beïnvloedt.
24 Bovendien, in het geval dat u een aandoening heeft die kan leiden tot een tekort aan vitamine A, D, E of K, kan het zijn dat uw arts deze vitamineniveaus periodiek wil controleren zolang u Cholestagel inneemt.
Indien nodig, kan uw arts u adviseren om vitaminesupplementen te nemen.
Neem Cholestagel met voedsel en drank U dient de Cholestagel tabletten in te nemen met voedsel en vloeistof.
Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of graag zwanger wilt worden, dient u uw arts in te lichten.
Uw arts kan de toediening van het geneesmiddel stopzetten.
Als u Cholestagel in combinatie met een statine krijgt voorgeschreven, is het van belang dat u uw arts inlicht als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken, omdat statines niet mogen worden gebruikt tijdens de zwangerschap; de bij die specifieke statine geleverde patiëntenbijsluiter dient te worden geraadpleegd.
Als u borstvoeding geeft, dient u uw arts in te lichten.
Uw arts kan de toediening van het geneesmiddel stopzetten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Cholestagel heeft geen invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT CHOLESTAGEL INGENOMEN
Alvorens te beginnen met de behandeling met Cholestagel, dient u het advies te krijgen een cholesterolverlagend dieet te volgen; tijdens de behandeling moet u dit dieet blijven volgen.
Volg bij inname van Cholestagel altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Zoals beschreven in sectie 2, indien u Cholestagel gebruikt samen met een ander geneesmiddel, is het mogelijk dat uw arts u adviseert om dit andere geneesmiddel ten minste één uur voor of ten minste 4 uur na de inname van Cholestagel in te nemen.
Als u een geneesmiddel neemt, genaamd Neoral of ciclosporine, zorg er dan goed voor dat u dit samen met Cholestagel in een vast tijdschema over de dag inneemt; ofwel altijd tegelijk met Cholestagel ofwel altijd apart van elkaar met een vast aantal uren er tussenin.
Combinatietherapie:
De gebruikelijke dosis Cholestagel, indien gebruikt in combinatie met een statine, is 4 tot 6 tabletten per dag via de mond.
Uw arts kan u voorschrijven uw dosis Cholestagel eenmaal daags of tweemaal daags in te nemen.
In beide gevallen dient Cholestagel bij de maaltijd te worden ingenomen.
De dosering van de statine dient in overeenstemming te zijn met de voorschriften voor die specifieke statine.
De twee geneesmiddelen kunnen tegelijkertijd of op verschillende tijdstippen worden ingenomen; dit is afhankelijk van wat uw arts heeft voorgeschreven.
Monotherapie:
De voor Cholestagel gebruikelijke dosis is tweemaal daags 3 tabletten bij de maaltijd of 6 tabletten per dag bij een maaltijd.
Uw arts kan uw dosis verhogen tot 7 tabletten per dag.
Wat u moet doen als u meer van Cholestagel heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts.
Constipatie of een opgeblazen gevoel kan optreden.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Cholestagel in te nemen U kunt uw dosis bij een latere maaltijd innemen, maar neem per dag nooit meer dan het totale aantal tabletten in dat u door uw arts is voorgeschreven voor één dag.
Als u stopt met het innemen van Cholestagel Uw cholesterol kan stijgen tot de waarde die het had voor aanvang van de behandeling.
Als u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
25 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Cholestagel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd voor patiënten die Cholestagel gebruikten:
Zeer vaak (treft meer dan 1 op de 10 gebruikers): flatulentie (winderigheid), constipatie.
Vaak (treft 1 tot 10 op de 100 gebruikers): braken, diarree, maag- en darmstoornissen, buikpijn, abnormale ontlasting, misselijkheid, hoofdpijn, verhoogde concentratie triglyceriden (vetten) in het bloed.
Soms (treft 1 tot 10 op de 1000 gebruikers): spierpijn, toename van het aantal leverenzymen in het bloed.
Patiënten die in het kader van een klinisch onderzoek Cholestagel gebruikten, hadden minder kans op flatulentie (winderigheid) en diarree dan patiënten die een placebo (tablet zonder werkzame bestanddelen) kregen.
Alleen constipatie en maag- en darmstoornissen werden vaker gerapporteerd bij patiënten die Cholestagel gebruikten.
De bijwerkingen waren meestal licht tot matig.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, meld dit dan aan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CHOLESTAGEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Houd de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
Gebruik Cholestagel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket op de buitenverpakking en de flacon na â EXP :â.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Cholestagel
- Het werkzame bestanddeel is colesevelam hydrochloride.
Ieder tablet bevat 625 mg colesevelam
hydrochloride.
- De andere bestanddelen zijn:
- - - - -
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose (E460), Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij Magnesiumstearaat Gezuiverd water
26
- Filmomhulsel:
- Hypromellose (E464)
- Gediacetyleerde monoglyceriden
- Drukinkt:
- IJzeroxide zwart (E172)
- Hypromellose (E464)
- Propyleenglycol
Hoe ziet Cholestagel er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Cholestagel tabletten zijn gebroken witte, capsulevormige, omhulde tabletten, aan één kant bedrukt met â Cholestagelâ.
De tabletten zijn per 24, 50 of 180 tabletten verpakt in een kunststof flacon met kinderveilige sluiting.
De verpakking bevat 24 (1 x 24), 100 (2 x 50) of 180 (1 x 180) tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland
Fabrikant Genzyme Ireland Ltd., IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ierland
27 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: + 32 2 714 17 11
Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво на Genzyme CEE GmbH Тел. +359 2 971 1001
Magyarország Genzyme Europe B.V.
Képviselet Tel: +36 1 310 7440
Ä eská Republika/Slovenská Republika / Slovenija Genzyme Czech s.r.o.
Tel: +420 227 133 665
Nederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200
Danmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ãsland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh. / SÃmi: + 45 32712600
Ãsterreich Genzyme Austria GmbH, Tel: + 43 1 774 65 38
Deutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740
Polska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o. o.
(Poola/Polija/Lenkija), Tel: + 48 22 516 24 30
Îλλάδα/ÎÏÏÏÎ¿Ï Genzyme Hellas Ltd.
(Îλλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270
Portugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100
España Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670
România Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40 21 243.42.28
France Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863
United Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom), Tel: +44 1865 405200
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Uitgebreide informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /
28
| human medication | cholestagel |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/436
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CIALIS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is CIALIS?
CIALIS is een geneesmiddel dat de werkzame stof tadalafil bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (2,5, 5, 10 en 20 mg).
Wanneer wordt CIALIS voorgeschreven?
CIALIS wordt gebruikt voor de behandeling van erectiestoornissen bij mannen (soms impotentie genoemd).
Dit is het onvermogen om een zodanig stijve penis (erectie) te krijgen of te houden dat bevredigende seksuele activiteit mogelijk is.
Seksuele stimulatie is nodig, anders is CIALIS niet effectief.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt CIALIS gebruikt?
De aanbevolen dosis CIALIS is 10 mg, in te nemen â naar behoefteâ al dan niet met voedsel, ten minste 30 minuten vóór de seksuele activiteit.
De dosis kan worden verhoogd tot 20 mg voor mannen die niet reageren op de dosis van 10 mg.
De maximale aanbevolen doseringsfrequentie is eenmaal daags.
Ononderbroken dagelijks gebruik van 10 of 20 mg CIALIS wordt echter afgeraden.
Op basis van het oordeel van de arts kan CIALIS eenmaal daags gebruikt worden door mannen die het middel frequent (tweemaal per week of vaker) wensen te gebruiken.
De dosis bedraagt dan 5 mg eenmaal daags, maar kan worden teruggebracht tot 2,5 mg eenmaal daags afhankelijk van hoe het middel verdragen wordt.
Het middel moet elke dag rond hetzelfde tijdstip worden ingenomen en de toepasselijkheid van de dosering eenmaal daags moet regelmatig opnieuw worden beoordeeld.
Patiënten met ernstige lever- of nieraandoeningen moeten zich beperken tot een dosis van 10 mg.
Dosering eenmaal daags wordt afgeraden bij patiënten met ernstige nieraandoeningen en mag uitsluitend worden voorgeschreven aan patiënten met leverproblemen na een zorgvuldige evaluatie van de voordelen en risicoâ s van gebruik van het middel.
Hoe werkt CIALIS?
Tadalafil, de werkzame stof in CIALIS, behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodiësteraseremmers type 5 (PDE5) wordt genoemd.
Het werkt door het blokkeren van het fosfodiësterase-enzym dat normaliter een stof afbreekt die bekend is onder de naam cyclisch GMP (cGMP).
Gedurende normale seksuele stimulatie wordt cGMP geproduceerd in de penis, hetgeen resulteert in ontspanning van de spier in het sponsachtige weefsel van de penis (de corpora cavernosa);
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. dit maakt toevoer van bloed in de corpora mogelijk en leidt tot een erectie.
Door de afbraak van cGMP te blokkeren, herstelt CIALIS de erectiele functie.
Seksuele stimulatie is echter nog steeds nodig.
Hoe is CIALIS onderzocht?
Het gebruik van CIALIS â naar behoefteâ voorafgaand aan seksuele activiteit is onderzocht in zes grote studies onder 1 328 patiënten.
Aan een van deze studies deden alleen mannen met diabetes mee.
Dosering eenmaal daags van CIALIS werd onderzocht in drie verdere studies met een duur van 12 tot 24 weken onder 853 patiënten.
In alle studies werd de werkzaamheid van CIALIS vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling); de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het vermogen om een erectie te krijgen en te houden.
Dit werd vastgelegd in twee vragenlijsten die thuis moesten worden ingevuld.
Welke voordelen bleek CIALIS tijdens de studies te hebben?
In alle studies was CIALIS beduidend effectiever dan placebo.
Op een van de vragenlijsten (hoogste score:
30) werden door patiënten die vóór de behandeling een score van 15 noteerden, na inname van 10 mg of 20 mg CIALIS scores van respectievelijk 22,6 of 25 opgegeven.
In de studies bij niet- specifieke patiëntengroepen meldde in totaal 81% van de patiënten dat gebruik van CIALIS â naar behoefteâ leidde tot betere erecties, ten opzichte van 35% bij gebruik van placebo.
Patiënten die CIALIS eenmaal daags innamen met een dosering van 2,5 of 5 mg maakten eveneens melding van betere erecties in vergelijking tot degenen die placebo kregen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van CIALIS in?
De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn en dyspepsie (maag- en darmstoornissen).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van CIALIS.
CIALIS mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor tadalafil of één van de andere bestanddelen of indien seksuele activiteit af te raden is (b.v. mannen met een hartkwaal).
Het mag ook niet worden ingenomen door patiënten die ooit (tijdelijk) hun gezichtsvermogen hebben verloren als gevolg van een probleem met de bloedtoevoer naar de oogzenuw (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION).
CIALIS mag niet gelijktijdig worden ingenomen met nitraten (een type geneesmiddel om angina te behandelen).
Artsen moeten de potentiële risicoâ s van seksuele activiteit van mannen met een hart-en vaatziekte in overweging nemen.
Aangezien CIALIS niet onderzocht is bij patiënten die de afgelopen drie maanden een hartaanval dan wel de afgelopen zes maanden een beroerte hebben gehad, en evenmin bij patiënten met hoge bloeddruk of hartritmestoornissen, mogen zij het middel niet gebruiken.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is CIALIS goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van CIALIS groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van mannen met erectiestoornissen.
Het CHMP heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van CIALIS.
Overige informatie over CIALIS:
De Europese Commissie heeft 12 november 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van CIALIS verleend aan Lilly ICOS Limited.
Deze vergunning werd op 12 november 2007 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor CIALIS.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007.
2/2
EU nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/02/237/001
Cialis
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Doordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)
4 tabletten
EU/1/02/237/002
Cialis
20 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Doordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)
2 tabletten
EU/1/02/237/003
Cialis
20 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Doordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)
4 tabletten
EU/1/02/237/004
Cialis
20 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Doordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)
8 tabletten
EU/1/02/237/005
Cialis
20 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Doordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)
12 tabletten
EU/1/02/237/006
Cialis
2.5 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Doordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)
28 tabletten
EU/1/02/237/007
Cialis
5 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Doordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)
14 tabletten
EU/1/02/237/008
Cialis
5 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Doordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)
28 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CIALIS 2,5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 2,5 mg tadalafil.
Hulpstoffen: iedere omhulde tablet bevat 92 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Licht oranjegeel en amandelvormige tabletten, aan één zijde gemerkt met â C 2½â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van erectiestoornissen.
Voor de werkzaamheid van tadalafil is seksuele prikkeling noodzakelijk.
CIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
CIALIS is beschikbaar als 2,5, 5, 10 en 20 mg film-omhulde tabletten.
Gebruik door volwassen mannen In het algemeen is de aanbevolen dosis 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.
Bij die patiënten bij wie tadalafil 10 mg onvoldoende effect heeft, kan 20 mg worden geprobeerd.
Het kan tenminste 30 minuten vóór de seksuele activiteit worden ingenomen.
De maximale dosisfrequentie is eenmaal daags.
Tadalafil 10 en 20 mg is bedoeld vóór de verwachte seksuele activiteit en het wordt niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.
Bij patiënten met een respons op het â zonodigâ -regime, die CIALIS vaak verwachten te gebruiken (d.w.z. ten minste twee keer per week), kan een regime van eenmaal daags de laagste dosis CIALIS geschikt worden geacht, afhankelijk van de keuze van de patiënt en het oordeel van de arts.
Bij deze patiënten is de aanbevolen dosis eenmaal daags 5 mg dagelijks in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.
De dosis kan worden verlaagd tot eenmaal daags 2,5 mg afhankelijk van individuele verdraagbaarheid.
De geschiktheid van het dagelijkse regime dient regelmatig opnieuw te worden beoordeeld.
2 Gebruik door oudere mannen Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet vereist.
Gebruik bij mannen met een verminderde nierfunctie Aanpassingen van de dosering zijn niet vereist bij patiënten met een licht tot matig-ernstig verminderde nierfunctie.
Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie is 10 mg de maximum aanbevolen dosis.
Een eenmaal daagse dosering tadalafil wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).
Gebruik bij mannen met een verminderde leverfunctie De aanbevolen dosis van CIALIS is 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.
Er zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class C); indien het wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Een eenmaal daagse dosering tadalafil is niet geëvalueerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis; indien deze dosering wordt voorgeschreven dient de voorschrijvend arts derhalve een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.
(Zie rubriek 5.2.)
Gebruik bij mannen met diabetes Bij diabetespatiënten is een aanpassing van de dosering niet vereist.
Gebruik door kinderen en adolescenten CIALIS dient niet te worden gebruikt door personen jonger dan 18 jaar.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
In klinische studies heeft tadalafil laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.
Men denkt dat dit het resultaat is van een gecombineerd effect van nitraten en tadalafil op het stikstofoxide/cGMP mechanisme.
Daarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm.
(Zie rubriek 4.5.)
Middelen voor de behandeling van erectiestoornissen, inclusief CIALIS, mogen niet gebruikt worden bij mannen met hartaandoeningen voor wie seksuele activiteit af te raden is.
Behandelend artsen dienen rekening te houden met mogelijke cardiale risicoâ s van seksuele activiteit bij patiënten met een bestaande cardiovasculaire aandoening.
De volgende groepen patiënten met een cardiovasculaire ziekte zijn niet bestudeerd in klinische studies en daarom is het gebruik van tadalafil gecontra-indiceerd:
- patiënten die in de voorafgaande 90 dagen een hartinfarct hebben doorgemaakt
- patiënten met instabiele angina of angina die optreedt tijdens de seksuele gemeenschap
- patiënten met hartfalen klasse 2 of hoger volgens de New York Heart Association, die in de
laatste 6 maanden is opgetreden
- patiënten met ongecontroleerde aritmie, hypotensie (< 90/50 mm Hg) of ongecontroleerde
hypertensie
- patiënten die in de laatste 6 maanden een beroerte hebben doorgemaakt
CIALIS is gecontra-indiceerd bij patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION), ongeacht of dit voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).
3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voordat farmacologische behandeling wordt overwogen, dient de medische voorgeschiedenis te worden bepaald en een lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd om erectiestoornissen te diagnosticeren en mogelijke onderliggende oorzaken te bepalen.
Voorafgaande aan het instellen van elke behandeling van erectiestoornissen, dienen behandelend artsen rekening te houden met de cardiovasculaire status van hun patiënten, omdat er een bepaalde mate van cardiaal risico bestaat bij seksuele activiteit.
Tadalafil heeft vasodilaterende eigenschappen, resulterend in milde en voorbijgaande verlagingen van de bloeddruk (zie rubriek 5.1) en als zodanig het hypotensieve effect van nitraten versterkend (zie rubriek 4.3).
Bij patiënten die gelijktijdig antihypertensiva krijgen kan tadalafil een bloeddrukdaling veroorzaken.
Wanneer een dagelijkse behandeling met tadalafil wordt ingezet, dient eventuele dosisaanpassing van de antihypertensiebehandeling afdoende klinisch te worden overwogen.
Ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen, inclusief myocardinfarct, plotse dood met cardiale oorzaak, instabiele angina pectoris, ventriculaire aritmieën, beroerte, TIA (transient ischemic attack), pijn op de borst, hartkloppingen en tachycardie, zijn in de postmarketingfase en/of klinische studies gemeld.
De meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.
Het is echter niet mogelijk om met zekerheid vast te stellen of deze voorvallen direct gerelateerd zijn aan deze risicofactoren, aan CIALIS, aan seksuele activiteit of aan een combinatie van deze of andere factoren.
Visusstoornissen en gevallen van NAION zijn gemeld in relatie met de inname van CIALIS en andere PDE5-remmers.
De patiënt dient te worden geadviseerd om in geval van een plotselinge visusstoornis het gebruik van CIALIS te staken en onmiddellijk een arts te raadplegen (zie rubriek 4.3).
Vanwege toenemende blootstelling aan tadalafil (AUC), beperkte klinische ervaring en het onvermogen de klaring via dialyse te beïnvloeden wordt dosering eenmaal daags van CIALIS niet aanbevolen voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.
Er zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van eenmalige toediening van CIALIS aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Toediening eenmaal daags is niet geëvalueerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Als CIALIS wordt voorgeschreven, dient de voorschrijvend arts een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.
Patiënten die een erectie hebben die langer dan 4 uur of meer duurt, dienen te worden geïnstrueerd om onmiddellijk medische assistentie te vragen.
Indien priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het weefsel van de penis en een permanent verlies van de potentie.
Middelen voor de behandeling van erectiestoornissen, waaronder CIALIS, dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische deformatie van de penis (zoals angulatie, fibrose van de corpora cavernosa of de ziekte van Peyronie) of bij patiënten met aandoeningen die kunnen predisponeren tot het optreden van priapisme (zoals sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).
Bij de diagnose van de erectiestoornis dienen de mogelijke onderliggende oorzaken te worden bepaald en dient de geschikte behandeling te worden vastgesteld na een adequate medische beoordeling.
Het is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.
Bij patiënten die alfa(-1) - blokkers gebruiken, kan gelijktijdige toediening van CIALIS bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie (zie rubriek 4.5).
De combinatie van tadalafil en doxazosine wordt niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer CIALIS wordt voorgeschreven aan patiënten die krachtige CYP3A4-remmers (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol en erythromycine) gebruiken,
4 aangezien verhoogde blootstelling (AUC) aan tadalafil is waargenomen indien deze geneesmiddelen worden gecombineerd (zie rubriek 4.5).
De veiligheid en werkzaamheid van CIALIS in combinatie met andere behandelingswijze van erectiestoornissen zijn niet onderzocht.
Daarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties afgeraden.
CIALIS bevat lactosemonohydraat.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, de lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te innemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is onderzoek naar interacties uitgevoerd met 10 en/of 20 mg tadalafil, zoals hieronder aangegeven.
Ten aanzien van die interactie-onderzoeken waarbij alleen 10 mg tadalafil is gebruikt, kunnen klinisch relevante interacties bij hogere doses niet volledig worden uitgesloten.
Invloeden van andere stoffen op tadalafil Tadalafil wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.
Ten opzichte van de AUC- (Area Under the Curve) en de Cmax-waarde van tadalafil alleen verhoogt een selectieve CYP3A4-remmer, ketoconazol (dagelijks 200 mg), de blootstelling (AUC) van tadalafil (10 mg) met een factor 2 en de Cmax met 15%.
Ketoconazol (dagelijks 400 mg) verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 4 en de Cmax met 22%.
Ritonavir, een proteaseremmer (200 mg, twee maal daags) dat een remmer is van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 2 zonder een verandering van de Cmax.
Alhoewel specifieke interacties niet zijn onderzocht, moeten andere proteaseremmers, zoals saquinavir, en andere CYP3A4-remmers, zoals erythromycine, claritromycine, itraconazol en grapefruitsap, met voorzichtigheid gelijktijdig worden toegediend aangezien hiervan wordt verwacht dat ze de plasmaconcentratie van tadalafil verhogen (zie rubriek 4.4).
Als gevolg hiervan kan de incidentie van ongewenste effecten, zoals weergegeven in rubriek 4.8, toenemen.
De rol van transporterende stoffen (zoals p-glycoproteïne) bij de beschikbaarheid van tadalafil is onbekend.
Er is dus de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties via remming van transporterende stoffen.
Een CYP3A4-inductor, rifampicine, verlaagde de AUC van tadalafil met 88% ten opzichte van de AUC-waarden van tadalafiltoediening alleen (10 mg).
Deze verminderde blootstelling kan de werkzaamheid van tadalafil naar verwachting verminderen; de omvang van de verminderde werkzaamheid is niet bekend.
Andere CYP3A4-inductors, zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine, kunnen de plasmaconcentratie van tadalafil eveneens verlagen.
Invloeden van tadalafil op andere geneesmiddelen In klinische studies heeft tadalafil (5, 10 en 20 mg) laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.
Daarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm (zie rubriek 4.3).
Gebaseerd op de resultaten van een klinische studie, waarbij 150 personen dagelijks gedurende 7 dagen een dosis van 20 mg tadalafil kregen en 0,4 mg sublinguaal nitroglycerine op verschillende tijdstippen, duurde deze interactie meer dan 24 uur en was niet meer waarneembaar wanneer er 48 uren waren verstreken na de laatste dosis tadalafil.
Bij een patiënt die een dosis CIALIS (2,5 mg â 20 mg) krijgt voorgeschreven en bij wie in een levensbedreigende situatie toediening van nitraten medisch noodzakelijk wordt geacht moet derhalve tenminste 48 uren zijn verlopen na de laatste dosis CIALIS vóórdat de toediening van nitraten wordt overwogen.
Onder die omstandigheden mogen nitraten alleen worden toegediend onder nauwlettende medische supervisie met adequate hemodynamische controle.
In klinisch-farmacologische studies is onderzocht of tadalafil de mogelijk hypotensieve effecten van antihypertensiva versterkt.
De belangrijkste klassen antihypertensiva zijn onderzocht, inclusief
5 calciumkanaalblokkers (amlodipine), angiotensineconverterendenzymremmers (ACE-remmers, enalapril), bèta-adrenerge receptorblokkers (metoprolol), thiazidediuretica (bendrofluazide) en angiotensine-II-receptorblokkers (verschillende typen en doseringen, alleen of in combinatie met thiaziden, calciumkanaalblokkers, bètablokkers en/of alfablokkers).
Tadalafil (10 mg, behalve in studies met angiotensine-II-receptorblokkers en amlodipine waarbij een dosis van 20 mg werd gebruikt) had geen klinisch significante interactie met deze klassen van geneesmiddelen.
In een andere klinisch-farmacologische studie werd tadalafil (20 mg) bestudeerd in combinatie met antihypertensiva van 4 verschillende klassen.
Bij personen die meerdere antihypertensiva namen, leken de veranderingen in bloeddruk gerelateerd aan de mate van controle van de bloeddruk.
In dit opzicht was bij personen in de studie, van wie de bloeddruk goed onder controle was, de afname minimaal en gelijk aan die van gezonde personen.
Bij personen in de studie, van wie de bloeddruk niet onder controle was, was de afname groter, alhoewel deze afname niet in verband stond met symptomen van hypotensie bij het grootste deel van de personen.
Bij patiënten die gelijktijdig antihypertensiva krijgen kan 20 mg tadalafil een verlaging van de bloeddruk veroorzaken die (met uitzondering van alfablokkers â zie hieronderâ) in het algemeen mild is en waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze klinisch relevant is.
Analyse van gegevens uit klinische fase-3-trials liet geen verschil zien in bijwerkingen bij patiënten die tadalafil namen met of zonder antihypertensiva.
Er moet echter een toepasselijk klinisch advies gegeven worden aan patiënten met betrekking tot een mogelijke afname van de bloeddruk, indien zij behandeld worden met antihypertensiva.
Het gelijktijdig innemen van doxazosine (dagelijks 4 en 8 mg) en tadalafil (5 mg dagelijkse dosis en 20 mg als een enkele dosis) verhoogde significant het bloeddrukverlagende effect van deze alfa- blokker.
Dit effect duurde zeker 12 uur en kan symptomatisch zijn waarbij ook syncope op kan treden.
Daardoor is deze combinatie niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
In interactiestudies die zijn uitgevoerd met een beperkt aantal gezonde vrijwilligers zijn deze effecten met alfuzosine of tamsulosine niet gerapporteerd.
Hoe dan ook, voorzichtigheid is geboden wanneer tadalafil wordt gebruikt bij patiënten die behandeld worden met alfa-blokkers, in het bijzonder bij ouderen.
Behandelingen moeten gestart worden met de minimale dosering en geleidelijk aangepast worden.
Alcoholconcentraties (gemiddelde maximale bloedconcentratie 0,08%) werden niet door gelijktijdige toediening van tadalafil (10 mg of 20 mg) beïnvloed.
Bovendien werden 3 uur na gelijktijdige toediening met alcohol geen veranderingen in de concentraties van tadalafil gezien.
Alcohol werd op een zodanige wijze toegediend dat de mate van alcoholabsorptie gemaximaliseerd werd (op nuchtere maag en geen toediening van voedsel tot twee uur na inname van alcohol).
Tadalafil (20 mg) verhoogde de gemiddelde bloeddrukverlaging die veroorzaakt wordt door alcohol (0,7 g/kg of ongeveer 180 ml van 40% alcohol [wodka] bij een man van 80 kg) niet, maar bij sommige personen werden duizeligheid na opstaan en orthostatische hypotensie waargenomen.
Wanneer tadalafil werd toegediend samen met lagere doses alcohol (0,6 g/kg), werd hypotensie niet waargenomen en kwam duizeligheid voor met een frequentie die overeenkwam met die van alcohol alleen.
Het effect van alcohol op het cognitief functioneren werd niet vergroot door tadalafil (10 mg).
Het is aangetoond dat tadalafil een verhoging van de orale biologische beschikbaarheid van ethinylestradiol veroorzaakt; een vergelijkbare toename kan worden verwacht bij orale toediening van terbutaline, hoewel de klinische gevolgen hiervan niet zeker zijn.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen wanneer 10 mg tadalafil in combinatie met theofylline (een niet-selectieve fosfodi-esteraseremmer) werd toegediend in een klinische farmacologiestudie.
Het enige farmacodynamische effect was een lichte (3,5 bpm) verhoging van de hartslag.
Hoewel dit effect gering is en niet klinisch significant was in dit onderzoek, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het gelijktijdig toedienen van deze geneesmiddelen.
Het wordt niet verwacht dat tadalafil klinisch significante remming of inductie van de klaring van geneesmiddelen veroorzaakt die worden gemetaboliseerd door CYP450-isovormen.
Studies hebben bevestigd dat tadalafil CYP450-isovormen niet remt of induceert, inclusief CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 en CYP2C19.
6 Tadalafil (10 mg en 20 mg) had geen klinisch significant effect op de blootstelling (AUC) aan S- warfarine of R-warfarine (CYP2C9-substraat) noch beïnvloedde tadalafil de door warfarine geïnduceerde veranderingen in protrombinetijd.
Tadalafil (10 mg en 20 mg) potentieert de verlenging van de bloedingstijd veroorzaakt door acetylsalicylzuur niet.
Specifieke onderzoeken naar interacties met antidiabetica zijn niet uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
CIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.
Er zijn voor tadalafil geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Ofschoon het aantal meldingen van duizeligheid in de placebo-arm en in de tadalafil-arm in het klinisch onderzoek gelijk was, dienen zich patiënten er van bewust te zijn hoe ze op CIALIS reageren voordat zij gaan autorijden of machines gaan bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen die het meest zijn gemeld, waren hoofdpijn en dyspepsie.
De bijwerkingen die gemeld zijn, waren van voorbijgaande aard en over het algemeen licht of matig-ernstig.
Gegevens over bijwerkingen bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn beperkt.
In de tabel hieronder staan de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens placebogecontroleerde klinische onderzoeken ten behoeve van registratie onder patiënten die met CIALIS naar behoefte en in een dagelijkse dosering zijn behandeld.
Voorvallen die gerapporteerd zijn tijdens postmarketing geneesmiddelbewaking bij patiënten die CIALIS naar behoefte gebruiken, zijn ook inbegrepen.
Bijwerkingen Frequentieberekening:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (voorvallen die niet gerapporteerd zijn in registratie onderzoeken kunnen niet geschat worden aan de hand van spontane postmarketingmeldingen).
7 Zeer vaak (⥠1/10)
Vaak (⥠1/100 tot < 1/10)
Soms (⥠1/1000 tot < 1/100)
Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000)
Niet bekend
Systeem Orgaan Klasse:
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheidsreacties Systeem Orgaan Klasse:
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn
Duizeligheid
Beroerte1 Syncope TIAâ s (transient ischemic attacks)1 Migraine
Toevallen Voorbijgaande amnesie
Systeem Orgaan Klasse:
Oogaandoeningen
Wazig zien Sensaties beschreven als oogpijn Gezwollen oogleden Conjuctieve hyperemie
Gezichtsvelddefect Niet-arterieel anterieur ischemische oogzenuwlijden (NAION) Retinale bloedvatafsluiting
Systeem Orgaan Klasse:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Plotselinge doofheid2 Systeem Orgaan Klasse:
Hartaandoeningen1
Palpitaties
Tachycardie
Myocardinfarct
Instabiele angina pectoris Ventriculaire aritmie
Systeem Orgaan Klasse:
Bloedvataandoeningen
Blozen
Hypotensie (vaker gemeld wanneer tadalafil wordt gegeven aan patiënten die al antihypertensiva gebruiken) Hypertensie
Systeem Orgaan Klasse:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Neusverstopping Epistaxis Systeem Orgaan Klasse:
Maagdarmstelselaandoeningen Dyspepsie
Buikpijn Gastro- oesofageale refluxziekte
Systeem Orgaan Klasse:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag Urticaria Hyperhydrose (transpireren)
Stevens-Johnson- syndroom Exfoliatieve dermatitis
Systeem Orgaan Klasse:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rugpijn Spierpijn Systeem Orgaan Klasse:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Langdurige erecties Priapisme Systeem Orgaan Klasse:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Pijn op de borst1
Gezichtsoedeem
Plotse dood van cardiale oorsprong1
(1) De meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.4).
8 (2) Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld in een klein aantal gevallen na het in de handel brengen en tijdens klinisch onderzoek bij gebruik van alle PDE5-remmers, waaronder tadalafil.
Bij patiënten die eenmaal daags met tadalafil werden behandeld is een iets hogere incidentie van ECG- afwijkingen, hoofdzakelijk sinusbradycardie, gemeld dan bij patiënten die placebo kregen.
De meeste van deze ECG-afwijkingen gingen niet gepaard met bijwerkingen.
4.9 Overdosering
Enkelvoudige doses tot 500 mg werden aan gezonde vrijwilligers gegeven, evenals multipele dagelijkse doses tot 100 mg.
De bijwerkingen waren gelijk aan de bijwerkingen die werden gezien bij lagere doses.
In geval van overdosering dienen de gangbare ondersteunende maatregelen te worden genomen die vereist zijn.
Hemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC-code:
G04BE.
Tadalafil is een selectieve, reversibele remmer van cyclisch guanosinemonofosfaat(cGMP) - specifiek fosfodi-esterase type 5 (PDE5).
Wanneer door seksuele prikkeling lokaal stikstofmonoxide wordt vrijgegeven, veroorzaakt inhibitie van PDE5 door tadalafil een verhoogde cGMP-spiegel in het corpus cavernosum.
Dit resulteert in relaxatie van glad spierweefsel en instroom van bloed in de weefsels van de penis waardoor een erectie wordt verkregen.
Tadalafil heeft geen effect bij afwezigheid van een seksuele stimulus.
Studies in vitro hebben laten zien dat tadalafil een selectieve PDE5-remmer is.
PDE5 is een enzym dat wordt aangetroffen in het gladde spierweefsel van het corpus cavernosum, in het vasculaire en viscerale gladde spierweefsel, en in skeletspieren, bloedplaatjes, de nieren, de longen en het cerebellum.
Het effect van tadalafil is krachtiger voor PDE5 dan voor andere fosfodi-esterasen.
Tadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE1, PDE2, en PDE4, enzymen die worden aangetroffen in het hart, de hersenen, de bloedvaten, de lever en andere organen.
Tadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE3, een enzym dat wordt aangetroffen in het hart en de bloedvaten.
Deze selectiviteit voor PDE5 boven die van PDE3 is belangrijk omdat PDE3 een enzym is dat betrokken is bij de contractiliteit van het hart.
Bovendien is tadalafil ongeveer 700 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE6, een enzym dat wordt aangetroffen in de retina en dat verantwoordelijk is voor de fototransductie.
Tadalafil is ook > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE7 tot en met PDE10.
In drie klinische studies werd bij 1054 patiënten in hun thuissituatie de responsperiode vastgesteld op CIALIS zonodig.
Tadalafil liet ten opzichte van placebo een statistisch significante verbetering zien van de erectiele functie en het vermogen om succesvolle geslachtsgemeenschap te hebben tot 36 uur na inname, evenals het vermogen van de patiënt om vanaf 16 minuten na inname een erectie voor succesvolle gemeenschap te verkrijgen en te behouden.
Tadalafil gaf na toediening aan gezonde proefpersonen ten opzichte van placebo geen significant verschil in systolische en diastolische bloeddruk in liggende houding (gemiddelde maximale afname respectievelijk 1,6/0,8 mmHg), systolische en diastolische bloeddruk in staande houding (gemiddelde maximale afname respectievelijk 0,2/4,6 mmHg) en geen significante verandering in de hartslag.
In een studie waarbij de effecten van tadalafil op het gezichtsvermogen werd onderzocht, werd geen verstoring van kleurdiscriminatie (blauw/groen) gedetecteerd, gebruik makend van de Farnsworth- Munsell-test met 100 kleurschakeringen.
Deze bevinding is consistent met de lage affiniteit van
9 tadalafil voor PDE6 vergeleken met PDE5.
In alle klinische studies zijn zeer zelden gevallen van veranderingen in kleurdiscriminatie gemeld (< 0,1%).
Er zijn drie studies bij mannen uitgevoerd om het mogelijke effect op de spermatogenese te bepalen van 10 mg (een 6 maanden durende studie) en 20 mg CIALIS (een 6 en een 9 maanden durende studie) dagelijks toegediend.
In twee van deze studies zijn afnames waargenomen van het aantal spermatozoa en de spermaconcentratie bij behandeling met tadalafil waarbij klinische relevantie onwaarschijnlijk is.
Deze effecten werden niet geassocieerd met andere veranderingen in parameters zoals motiliteit, morfologie en FSH.
Tadalafil in doses van 2,5, 5 en 10 mg eenmaal daags is geëvalueerd in 3 klinische studies met 853 patiënten van verschillende leeftijd (uitersten:
21 en 82 jaar) en etnische afkomst met een erectiestoornis in verschillende maten van ernst (licht, matig, ernstig) en met verschillende etiologieën.
De meeste patiënten in alle drie studies waren responders in eerdere â zonodigâ behandelingen met PDE5 remmers.
In de twee primaire werkzaamheidstudies van algemene populaties, was het gemiddelde percentage succesvolle pogingen tot geslachtsgemeenschap 57 en 67% op CIALIS 5 mg en 50% op CIALIS 2,5 mg, vergeleken met 31 en 37% voor placebo.
In de studie van patiënten met een erectiestoornis secundair aan diabetes was het gemiddelde percentage succesvolle pogingen tot geslachtsgemeenschap 41 en 46% met resp., CIALIS 5 mg en 2,5 mg, vergeleken met 28% voor placebo.
In een 12 weekse studie uitgevoerd bij 186 patiënten (142 tadalafil, 44 placebo) met erectiel disfunctioneren secundair aan ruggenmergletsel, verbeterde tadalafil significant het erectiel functioneren tot een gemiddeld per-subject aandeel van succesvolle pogingen bij patiënten die behandeld werden met tadalafil 10 of 20 mg (flexibele dosering, op verzoek) van 48% vergeleken met 17% bij placebo.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Tadalafil wordt gemakkelijk opgenomen na orale toediening en de gemiddelde maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) wordt bereikt na een mediane tijd van 2 uur na toediening.
De absolute biologische beschikbaarheid van tadalafil na orale toediening is niet bepaald.
De snelheid en mate van absorptie van tadalafil wordt niet door voedsel beïnvloed, dus kan CIALIS met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het tijdstip van inname (â s morgens versus â s avonds) had geen klinisch relevante effecten op de snelheid en mate van absorptie.
Distributie Het gemiddelde distributievolume is ongeveer 63 l, wat op distributie van tadalafil in de weefsels duidt.
Bij therapeutische concentraties wordt 94% van tadalafil in plasma gebonden aan eiwitten.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door een verstoorde nierfunctie.
Minder dan 0,0005% van de toegediende dosis is aangetroffen in het zaad van gezonde proefpersonen.
Biotransformatie Tadalafil wordt voornamelijk door het cytochroom P450 (CYP) 3A4-isovorm gemetaboliseerd.
De belangrijkste circulerende metaboliet is methylcathecholglucuronide.
Deze metaboliet is tenminste 13.000 maal minder potent voor PDE5 dan tadalafil.
Het is daarom niet te verwachten dat het klinisch actief is bij de waargenomen concentraties van de metaboliet.
Eliminatie De gemiddelde orale klaring van tadalafil is 2,5 l/uur en de gemiddelde halfwaardetijd is 17,5 uur bij gezonde proefpersonen.
Tadalafil wordt voornamelijk uitgescheiden als inactieve metabolieten, voornamelijk via de feces (circa 61% van de dosis) en in mindere mate via de urine (circa 36% van de dosis).
10 Lineariteit / non-lineariteit De farmacokinetiek van tadalafil bij gezonde proefpersonen is lineair wat betreft tijd en dosis.
In een dosisbereik van 2,5 tot 20 mg neemt de blootstelling (AUC) proportioneel toe met de dosis.
Steady- state-plasmaconcentraties worden binnen 5 dagen bij eenmaal daags gebruik bereikt.
De met een populatiebenadering vastgestelde farmacokinetiek bij patiënten met een erectiestoornis is vergelijkbaar met die van proefpersonen zonder erectiestoornis.
Speciale patiëntencategorieën
Ouderen Gezonde oudere proefpersonen (65 jaar en ouder) hadden een verminderde orale klaring van tadalafil, resulterend in een 25% hogere blootstelling (AUC) ten opzichte van gezonde proefpersonen met een leeftijd van 19 tot 45 jaar.
Dit leeftijdseffect is niet klinisch significant en rechtvaardigt geen dosisaanpassing.
Nierinsufficiëntie In klinische farmacologische studies waarbij een enkelvoudige dosis tadalafil (5 mg-20 mg) werd gebruikt, verdubbelde de blootstelling (AUC) aan tadalafil ongeveer bij proefpersonen met een milde (creatineklaring 51 tot 80 ml/min) of matige (creatineklaring 31 tot 50 ml/min) nierfunctiestoornis en bij proefpersonen met nierfalen in het eindstadium die gedialyseerd werden.
Bij hemodialysepatiënten was de Cmax 41% hoger dan de Cmax waargenomen bij gezonde proefpersonen.
Hemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.
Leverinsufficiëntie De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij proefpersonen met een milde of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A en B) is vergelijkbaar met de blootstelling bij gezonde proefpersonen wanneer een dosis van 10 mg wordt toegediend.
Er zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van tadalafil eenmaal daags aan patiënten met een leverfunctiestoornis.
Als CIALIS eenmaal daags wordt voorgeschreven, dient de voorschrijvend arts een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.
Patiënten met diabetes De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij patiënten met diabetes was gemiddeld 19% lager dan de AUC-waarde bij gezonde proefpersonen.
Dit verschil in blootstelling rechtvaardigt geen doseringsaanpassingen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, herhaalde doses toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
Er was geen bewijs voor teratogeniteit, embryotoxiciteit of foetotoxiciteit bij ratten of muizen die tot 1000 mg/kg/dag tadalafil kregen.
Bij een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten bedroeg de dosis waarbij geen effect werd waargenomen 30 mg/kg/dag.
Bij de zwangere rat was de AUC voor berekend vrij geneesmiddel bij deze dosis ongeveer 18 maal de menselijke AUC bij een dosis van 20 mg.
Er werd geen verslechtering van de fertiliteit van mannetjes- en vrouwtjesratten waargenomen.
Bij honden die gedurende 6 tot 12 maanden dagelijks tadalafil in doses van 25 mg/kg/dag (resulterend in ten minste een drie maal hogere blootstelling [bereik 3,7 â 18,6] dan gezien wordt bij mensen met een enkele dosis van 20 mg) en hoger kregen, werd regressie van het tubulaire seminiferusepitheel geconstateerd hetgeen bij enkele honden resulteerde in een afname van de spermatogenese.
Zie ook rubriek 5.1.
11 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern: lactosemonohydraat, croscarmelosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.
Filmomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetine, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), talk.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.
Niet bewaren boven de 30°C..
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/PVC/PE/PCTFE-blisterverpakkingen in doosjes van 28 filmomhulde tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/237/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
12 november 2002 12 Datum van de laatste hernieuwing van de vergunning:
12 november 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CIALIS 5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 5 mg tadalafil.
Hulpstoffen:
Iedere omhulde tablet bevat 127 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Licht oranjegeel en amandelvormige tabletten, aan één zijde gemerkt met â C 5â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van erectiestoornissen.
Voor de werkzaamheid van tadalafil is seksuele prikkeling noodzakelijk.
CIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
CIALIS is beschikbaar als 2,5, 5, 10 en 20 mg film-omhulde tabletten.
Gebruik door volwassen mannen In het algemeen is de aanbevolen dosis 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.
Bij die patiënten bij wie tadalafil 10 mg onvoldoende effect heeft, kan 20 mg worden geprobeerd.
Het kan tenminste 30 minuten vóór de seksuele activiteit worden ingenomen.
De maximale dosisfrequentie is eenmaal daags.
Tadalafil 10 en 20 mg is bedoeld vóór de verwachte seksuele activiteit en het wordt niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.
Bij patiënten met een respons op het â zonodigâ -regime die CIALIS vaak verwachten te gebruiken (d.w.z. ten minste twee keer per week) kan een regime van eenmaal daags de laagste dosis CIALIS geschikt worden geacht, afhankelijk van de keuze van de patiënt en het oordeel van de arts.
Bij deze patiënten is de aanbevolen dosis eenmaal daags 5 mg dagelijks in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.
De dosis kan worden verlaagd tot eenmaal daags 2,5 mg afhankelijk van individuele verdraagbaarheid.
De geschiktheid van het dagelijkse regime dient regelmatig opnieuw te worden beoordeeld..
14 Gebruik door oudere mannen Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet vereist.
Gebruik bij mannen met een verminderde nierfunctie Aanpassingen van de dosering zijn niet vereist bij patiënten met een licht tot matig-ernstig verminderde nierfunctie.
Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie is 10 mg de maximum aanbevolen dosis.
Een eenmaal daagse dosering tadalafil wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).
Gebruik bij mannen met een verminderde leverfunctie De aanbevolen dosis van CIALIS is 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.
Er zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class C); indien het wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Een eenmaal daagse dosering tadalafil is niet geëvalueerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis; indien deze dosering wordt voorgeschreven dient de voorschrijvend arts derhalve een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.
(Zie rubriek 5,2.)
Gebruik bij mannen met diabetes Bij diabetespatiënten is een aanpassing van de dosering niet vereist.
Gebruik door kinderen en adolescenten CIALIS dient niet te worden gebruikt door personen jonger dan 18 jaar.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
In klinische studies heeft tadalafil laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.
Men denkt dat dit het resultaat is van een gecombineerd effect van nitraten en tadalafil op het stikstofoxide/cGMP mechanisme.
Daarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm.
(Zie rubriek 4.5.)
Middelen voor de behandeling van erectiestoornissen, inclusief CIALIS, mogen niet gebruikt worden bij mannen met hartaandoeningen voor wie seksuele activiteit af te raden is.
Behandelend artsen dienen rekening te houden met mogelijke cardiale risicoâ s van seksuele activiteit bij patiënten met een bestaande cardiovasculaire aandoening.
De volgende groepen patiënten met een cardiovasculaire ziekte zijn niet bestudeerd in klinische studies en daarom is het gebruik van tadalafil gecontra-indiceerd:
- patiënten die in de voorafgaande 90 dagen een hartinfarct hebben doorgemaakt
- patiënten met instabiele angina of angina die optreedt tijdens de seksuele gemeenschap
- patiënten met hartfalen klasse 2 of hoger volgens de New York Heart Association, die in de
laatste 6 maanden is opgetreden
- patiënten met ongecontroleerde aritmie, hypotensie (< 90/50 mm Hg) of ongecontroleerde
hypertensie
- patiënten die in de laatste 6 maanden een beroerte hebben doorgemaakt
CIALIS is gecontra-indiceerd bij patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION), ongeacht of dit voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).
15 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voordat farmacologische behandeling wordt overwogen, dient de medische voorgeschiedenis te worden bepaald en een lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd om erectiestoornissen te diagnosticeren en mogelijke onderliggende oorzaken te bepalen.
Voorafgaande aan het instellen van elke behandeling van erectiestoornissen, dienen behandelend artsen rekening te houden met de cardiovasculaire status van hun patiënten, omdat er een bepaalde mate van cardiaal risico bestaat bij seksuele activiteit.
Tadalafil heeft vasodilaterende eigenschappen, resulterend in milde en voorbijgaande verlagingen van de bloeddruk (zie rubriek 5.1) en als zodanig het hypotensieve effect van nitraten versterkend (zie rubriek 4.3).
Bij patiënten die gelijktijdig antihypertensiva krijgen kan tadalafil een bloeddrukdaling veroorzaken.
Wanneer een dagelijkse behandeling met tadalafil wordt ingezet, dient eventuele dosisaanpassing van de antihypertensiebehandeling afdoende klinisch te worden overwogen.
Ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen, inclusief myocardinfarct, plotse dood met cardiale oorzaak, instabiele angina pectoris, ventriculaire aritmieën, beroerte, TIA (transient ischemic attack), pijn op de borst, hartkloppingen en tachycardie, zijn in de postmarketingfase en/of klinische studies gemeld.
De meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.
Het is echter niet mogelijk om met zekerheid vast te stellen of deze voorvallen direct gerelateerd zijn aan deze risicofactoren, aan CIALIS, aan seksuele activiteit of aan een combinatie van deze of andere factoren.
Visusstoornissen en gevallen van NAION zijn gemeld in relatie met de inname van CIALIS en andere PDE5-remmers.
De patiënt dient te worden geadviseerd om in geval van een plotselinge visusstoornis het gebruik van CIALIS te staken en onmiddellijk een arts te raadplegen (zie rubriek 4.3).
Vanwege toenemende blootstelling aan tadalafil (AUC), beperkte klinische ervaring en het onvermogen de klaring via dialyse te beïnvloeden wordt dosering eenmaal daags van CIALIS niet aanbevolen voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.
Er zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van eenmalige toediening van CIALIS aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Toediening eenmaal daags is niet geëvalueerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Als CIALIS wordt voorgeschreven, dient de voorschrijvend arts een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.
Patiënten die een erectie hebben die langer dan 4 of meer duurt, dienen te worden geïnstrueerd om onmiddellijk medische assistentie te vragen.
Indien priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het weefsel van de penis en een permanent verlies van de potentie.
Middelen voor de behandeling van erectiestoornissen, waaronder CIALIS, dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische deformatie van de penis (zoals angulatie, fibrose van de corpora cavernosa of de ziekte van Peyronie) of bij patiënten met aandoeningen die kunnen predisponeren tot het optreden van priapisme (zoals sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).
Bij de diagnose van de erectiestoornis dienen de mogelijke onderliggende oorzaken te worden bepaald en dient de geschikte behandeling te worden vastgesteld na een adequate medische beoordeling.
Het is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.
Bij patiënten die alfa(-1) - blokkers gebruiken, kan gelijktijdige toediening van CIALIS bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie (zie rubriek 4.5).
De combinatie van tadalafil met doxazosine wordt niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer CIALIS wordt voorgeschreven aan patiënten die krachtige CYP3A4-remmers (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol en erythromycine) gebruiken,
16 aangezien verhoogde blootstelling (AUC) aan tadalafil is waargenomen indien deze geneesmiddelen worden gecombineerd (zie rubriek 4.5).
De veiligheid en werkzaamheid van CIALIS in combinatie met andere behandelingswijze van erectiestoornissen zijn niet onderzocht.
Daarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties afgeraden.
CIALIS bevat lactosemonohydraat.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, de lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te innemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is onderzoek naar interacties uitgevoerd met 10 en/of 20 mg tadalafil, zoals hieronder aangegeven.
Ten aanzien van die interactie-onderzoeken waarbij alleen 10 mg tadalafil is gebruikt, kunnen klinisch relevante interacties bij hogere doses niet volledig worden uitgesloten.
Invloeden van andere stoffen op tadalafil Tadalafil wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.
Ten opzichte van de AUC- (Area Under the Curve) en de Cmax-waarde van tadalafil alleen verhoogt een selectieve CYP3A4-remmer, ketoconazol (dagelijks 200 mg), de blootstelling (AUC) van tadalafil (10 mg) met een factor 2 en de Cmax met 15%.
Ketoconazol (dagelijks 400 mg) verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 4 en de Cmax met 22%.
Ritonavir, een proteaseremmer (200 mg, twee maal daags) dat een remmer is van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 en CYP 2D6, verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 2 zonder een verandering van de Cmax.
Alhoewel specifieke interacties niet zijn onderzocht, moeten andere proteaseremmers, zoals saquinavir, en andere CYP3A4-remmers, zoals erythromycine, claritromycine, itraconazol en grapefruitsap, met voorzichtigheid gelijktijdig worden toegediend aangezien hiervan wordt verwacht dat ze de plasmaconcentratie van tadalafil verhogen (zie rubriek 4.4).
Als gevolg hiervan kan de incidentie van ongewenste effecten, zoals weergegeven in rubriek 4.8, toenemen.
De rol van transporterende stoffen (zoals p-glycoproteïne) bij de beschikbaarheid van tadalafil is onbekend.
Er is dus de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties via remming van transporterende stoffen.
Een CYP3A4-inductor, rifampicine, verlaagde de AUC van tadalafil met 88% ten opzichte van de AUC-waarden van tadalafiltoediening alleen (10 mg).
Deze verminderde blootstelling kan de werkzaamheid van tadalafil naar verwachting verminderen; de omvang van de verminderde werkzaamheid is niet bekend.
Andere CYP3A4-inductors, zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine, kunnen de plasmaconcentratie van tadalafil eveneens verlagen.
Invloeden van tadalafil op andere geneesmiddelen In klinische studies heeft tadalafil (5, 10 en 20 mg) laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.
Daarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm (zie rubriek 4.3).
Gebaseerd op de resultaten van een klinische studie, waarbij 150 personen dagelijks gedurende 7 dagen een dosis van 20 mg tadalafil kregen en 0,4 mg sublinguaal nitroglycerine op verschillende tijdstippen, duurde deze interactie meer dan 24 uur en was niet meer waarneembaar wanneer er 48 uren waren verstreken na de laatste dosis tadalafil.
Bij een patiënt die een dosis CIALIS (2,5 mg â 20 mg) krijgt voorgeschreven en bij wie in een levensbedreigende situatie toediening van nitraten medisch noodzakelijk wordt geacht moet derhalve tenminste 48 uren zijn verlopen na de laatste dosis CIALIS vóórdat de toediening van nitraten wordt overwogen.
Onder die omstandigheden mogen nitraten alleen worden toegediend onder nauwlettende medische supervisie met adequate hemodynamische controle.
In klinisch-farmacologische studies is onderzocht of tadalafil de mogelijk hypotensieve effecten van antihypertensiva versterkt.
De belangrijkste klassen antihypertensiva zijn onderzocht, inclusief
17 calciumkanaalblokkers (amlodipine), angiotensineconverterendenzymremmers (ACE-remmers, enalapril), bèta-adrenerge receptorblokkers (metoprolol), thiazidediuretica (bendrofluazide) en angiotensine-II-receptorblokkers (verschillende typen en doseringen, alleen of in combinatie met thiaziden, calciumkanaalblokkers, bètablokkers en/of alfablokkers).
Tadalafil (10 mg, behalve in studies met angiotensine-II-receptorblokkers en amlodipine waarbij een dosis van 20 mg werd gebruikt) had geen klinisch significante interactie met deze klassen van geneesmiddelen.
In een andere klinisch-farmacologische studie werd tadalafil (20 mg) bestudeerd in combinatie met antihypertensiva van 4 verschillende klassen.
Bij personen die meerdere antihypertensiva namen, leken de veranderingen in bloeddruk gerelateerd aan de mate van controle van de bloeddruk.
In dit opzicht was bij personen in de studie, van wie de bloeddruk goed onder controle was, de afname minimaal en gelijk aan die van gezonde personen.
Bij personen in de studie, van wie de bloeddruk niet onder controle was, was de afname groter, alhoewel deze afname niet in verband stond met symptomen van hypotensie bij het grootste deel van de personen.
Bij patiënten die gelijktijdig antihypertensiva krijgen kan 20 mg tadalafil een verlaging van de bloeddruk veroorzaken die (met uitzondering van alfablokkers â zie hieronderâ) in het algemeen mild is en waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze klinisch relevant is.
Analyse van gegevens uit klinische fase-3-trials liet geen verschil zien in bijwerkingen bij patiënten die tadalafil namen met of zonder antihypertensiva.
Er moet echter een toepasselijk klinisch advies gegeven worden aan patiënten met betrekking tot een mogelijke afname van de bloeddruk, indien zij behandeld worden met antihypertensiva.
Het gelijktijdig innemen van doxazosine (dagelijks 4 en 8 mg) en tadalafil (5 mg dagelijkse dosis en 20 mg als een enkele dosis) verhoogde significant het bloeddrukverlagende effect van deze alfa- blokker.
Dit effect duurde zeker 12 uur en kan symptomatisch zijn waarbij ook syncope op kan treden.
Daardoor is deze combinatie niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
In interactiestudies die zijn uitgevoerd met een beperkt aantal gezonde vrijwilligers zijn deze effecten met alfuzosine of tamsulosine niet gerapporteerd.
Hoe dan ook, voorzichtigheid is geboden wanneer tadalafil wordt gebruikt bij patiënten die behandeld worden met alfa-blokkers, in het bijzonder bij ouderen.
Behandelingen moeten gestart worden met de minimale dosering en geleidelijk aangepast worden.
Alcoholconcentraties (gemiddelde maximale bloedconcentratie 0,08%) werden niet door gelijktijdige toediening van tadalafil (10 mg of 20 mg) beïnvloed.
Bovendien werden 3 uur na gelijktijdige toediening met alcohol geen veranderingen in de concentraties van tadalafil gezien.
Alcohol werd op een zodanige wijze toegediend dat de mate van alcoholabsorptie gemaximaliseerd werd (op nuchtere maag en geen toediening van voedsel tot twee uur na inname van alcohol).
Tadalafil (20 mg) verhoogde de gemiddelde bloeddrukverlaging die veroorzaakt wordt door alcohol (0,7 g/kg of ongeveer 180 ml van 40% alcohol [wodka] bij een man van 80 kg) niet, maar bij sommige personen werden duizeligheid na opstaan en orthostatische hypotensie waargenomen.
Wanneer tadalafil werd toegediend samen met lagere doses alcohol (0,6 g/kg), werd hypotensie niet waargenomen en kwam duizeligheid voor met een frequentie die overeenkwam met die van alcohol alleen.
Het effect van alcohol op het cognitief functioneren werd niet vergroot door tadalafil (10 mg).
Het is aangetoond dat tadalafil een verhoging van de orale biologische beschikbaarheid van ethinylestradiol veroorzaakt; een vergelijkbare toename kan worden verwacht bij orale toediening van terbutaline, hoewel de klinische gevolgen hiervan niet zeker zijn.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen wanneer 10 mg tadalafil in combinatie met theofylline (een niet-selectieve fosfodi-esteraseremmer) werd toegediend in een klinische farmacologiestudie.
Het enige farmacodynamische effect was een lichte (3,5 bpm) verhoging van de hartslag.
Hoewel dit effect gering is en niet klinisch significant was in dit onderzoek, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het gelijktijdig toedienen van deze geneesmiddelen.
Het wordt niet verwacht dat tadalafil klinisch significante remming of inductie van de klaring van geneesmiddelen veroorzaakt die worden gemetaboliseerd door CYP450-isovormen.
Studies hebben bevestigd dat tadalafil CYP450-isovormen niet remt of induceert, inclusief CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 en CYP2C19.
18 Tadalafil (10 mg en 20 mg) had geen klinisch significant effect op de blootstelling (AUC) aan S- warfarine of R-warfarine (CYP2C9-substraat) noch beïnvloedde tadalafil de door warfarine geïnduceerde veranderingen in protrombinetijd.
Tadalafil (10 mg en 20 mg) potentieert de verlenging van de bloedingstijd veroorzaakt door acetylsalicylzuur niet.
Specifieke onderzoeken naar interacties met antidiabetica zijn niet uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
CIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.
Er zijn voor tadalafil geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Ofschoon het aantal meldingen van duizeligheid in de placebo-arm en in de tadalafil-arm in het klinisch onderzoek gelijk was, dienen zich patiënten er van bewust te zijn hoe ze op CIALIS reageren voordat zij gaan autorijden of machines gaan bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen die het meest zijn gemeld, waren hoofdpijn en dyspepsie.
De bijwerkingen die gemeld zijn, waren van voorbijgaande aard, en over het algemeen licht of matig-ernstig.
Gegevens over bijwerkingen bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn beperkt.
In de tabel hieronder staan de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens placebogecontroleerde klinische onderzoeken ten behoeve van registratie onder patiënten die met CIALIS naar behoefte en in een dagelijkse dosering zijn behandeld.
Voorvallen die gerapporteerd zijn tijdens postmarketing geneesmiddelbewaking bij patiënten die CIALIS naar behoefte gebruiken, zijn ook inbegrepen.
Bijwerkingen Frequentieberekening:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (voorvallen die niet gerapporteerd zijn in registratie onderzoeken kunnen niet geschat worden aan de hand van spontane postmarketingmeldingen).
19 Zeer vaak (⥠1/10)
Vaak (⥠1/100 tot < 1/10)
Soms (⥠1/1000 tot < 1/100)
Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000)
Niet bekend
Systeem Orgaan Klasse:
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheidsreacties Systeem Orgaan Klasse:
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn
Duizeligheid
Beroerte1Syncope TIAâ s (transient ischemic attacks)1 Migraine
Toevallen Voorbijgaande amnesie
Systeem Orgaan Klasse:
Oogaandoeningen
Wazig zien Sensaties beschreven als oogpijn Gezwollen oogleden Conjuctieve hyperemie
Gezichtsvelddefect
Niet-arterieel anterieur ischemische oogzenuwlijden (NAION) Retinale bloedvatafsluitin g
Systeem Orgaan Klasse:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Plotselinge doofheid2 Systeem Orgaan Klasse:
Hartaandoeningen1
Palpitaties
Tachycardie
Myocardinfarct
Instabiele angina pectoris Ventriculaire aritmie
Systeem Orgaan Klasse:
Bloedvataandoeningen
Blozen
Hypotensie (vaker gemeld wanneer tadalafil wordt gegeven aan patiënten die al antihypertensiva gebruiken) Hypertensie
Systeem Orgaan Klasse:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Neusverstopping Epistaxis Systeem Orgaan Klasse:
Maagdarmstelselaandoeningen Dyspepsie
Buikpijn Gastro- oesofageale refluxziekte
Systeem Orgaan Klasse:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag Urticaria Hyperhydrose (transpireren)
Stevens-Johnson- syndroom Exfoliatieve dermatitis
Systeem Orgaan Klasse:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rugpijn Spierpijn Systeem Orgaan Klasse:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Langdurige erecties
Priapisme
Systeem Orgaan Klasse:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Pijn op de borst1
Gezichtsoedeem
Plotse dood van cardiale oorsprong1
20 (1) De meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.4).
(2) Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld in een klein aantal gevallen na het in de handel brengen en tijdens klinisch onderzoek bij gebruik van alle PDE5-remmers, waaronder tadalafil.
Bij patiënten die eenmaal daags met tadalafil werden behandeld is een iets hogere incidentie van ECG- afwijkingen, hoofdzakelijk sinusbradycardie, gemeld dan bij patiënten die placebo kregen.
De meeste van deze ECG-afwijkingen gingen niet gepaard met bijwerkingen.
4.9 Overdosering
Enkelvoudige doses tot 500 mg werden aan gezonde vrijwilligers gegeven, evenals multipele dagelijkse doses tot 100 mg.
De bijwerkingen waren gelijk aan de bijwerkingen die werden gezien bij lagere doses.
In geval van overdosering dienen de gangbare ondersteunende maatregelen te worden genomen die vereist zijn.
Hemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC-code:
G04BE.
Tadalafil is een selectieve, reversibele remmer van cyclisch guanosinemonofosfaat(cGMP) - specifiek fosfodi-esterase type 5 (PDE5).
Wanneer door seksuele prikkeling lokaal stikstofmonoxide wordt vrijgegeven, veroorzaakt inhibitie van PDE5 door tadalafil een verhoogde cGMP-spiegel in het corpus cavernosum.
Dit resulteert in relaxatie van glad spierweefsel en instroom van bloed in de weefsels van de penis waardoor een erectie wordt verkregen.
Tadalafil heeft geen effect bij afwezigheid van een seksuele stimulus.
Studies in vitro hebben laten zien dat tadalafil een selectieve PDE5-remmer is.
PDE5 is een enzym dat wordt aangetroffen in het gladde spierweefsel van het corpus cavernosum, in het vasculaire en viscerale gladde spierweefsel, en in skeletspieren, bloedplaatjes, de nieren, de longen en het cerebellum.
Het effect van tadalafil is krachtiger voor PDE5 dan voor andere fosfodi-esterasen.
Tadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE1, PDE2, en PDE4, enzymen die worden aangetroffen in het hart, de hersenen, de bloedvaten, de lever en andere organen.
Tadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE3, een enzym dat wordt aangetroffen in het hart en de bloedvaten.
Deze selectiviteit voor PDE5 boven die van PDE3 is belangrijk omdat PDE3 een enzym is dat betrokken is bij de contractiliteit van het hart.
Bovendien is tadalafil ongeveer 700 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE6, een enzym dat wordt aangetroffen in de retina en dat verantwoordelijk is voor de fototransductie.
Tadalafil is ook > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE7 tot en met PDE10.
In drie klinische studies werd bij 1054 patiënten in hun thuissituatie de responsperiode vastgesteld op CIALIS zonodig.
Tadalafil liet ten opzichte van placebo een statistisch significante verbetering zien van de erectiele functie en het vermogen om succesvolle geslachtsgemeenschap te hebben tot 36 uur na inname, evenals het vermogen van de patiënt om vanaf 16 minuten na inname een erectie voor succesvolle gemeenschap te verkrijgen en te behouden.
Tadalafil gaf na toediening aan gezonde proefpersonen ten opzichte van placebo geen significant verschil in systolische en diastolische bloeddruk in liggende houding (gemiddelde maximale afname respectievelijk 1,6/0,8 mmHg), systolische en diastolische bloeddruk in staande houding (gemiddelde maximale afname respectievelijk 0,2/4,6 MG) en geen significante verandering in de hartslag.
In een studie waarbij de effecten van tadalafil op het gezichtsvermogen werd onderzocht, werd geen verstoring van kleurdiscriminatie (blauw/groen) gedetecteerd, gebruik makend van de Farnsworth-
21 Munsell-test met 100 kleurschakeringen.
Deze bevinding is consistent met de lage affiniteit van tadalafil voor PDE6 vergeleken met PDE5.
In alle klinische studies zijn zeer zelden gevallen van veranderingen in kleurdiscriminatie gemeld (< 0,1%).
Er zijn drie studies bij mannen uitgevoerd om het mogelijk effect op de spermatogenese te bepalen van 10 mg (een 6 maanden durende studie) en 20 mg CIALIS (een 6 en een 9 maanden durende studie) dagelijks toegediend.
In twee van deze studies zijn afnames waargenomen van het aantal spermatozoa en de spermaconcentratie bij behandeling met tadalafil waarbij klinische relevantie onwaarschijnlijk is.
Deze effecten werden niet geassocieerd met andere veranderingen in parameters zoals motiliteit, morfologie en FSH.
Tadalafil in doses van 2,5, 5 en 10 mg eenmaal daags is geëvalueerd in 3 klinische studies met 853 patiënten van verschillende leeftijd (uitersten:
21 en 82 jaar) en etnische afkomst met een erectiestoornis in verschillende maten van ernst (licht, matig, ernstig) en met verschillende etiologieën.
De meeste patiënten in alle drie studies waren responders in eerdere â zonodigâ behandelingen met PDE5 remmers.
In de twee primaire werkzaamheidsstudies van algemene populaties, was het gemiddelde percentage succesvolle pogingen tot geslachtsgemeenschap 57 en 67% op CIALIS 5 mg en op CIALIS 2,5 mg vergeleken met 31 en 37% met placebo.
In de studie van patiënten met een erectiestoornis secundair aan diabetes was het gemiddelde percentage succesvolle pogingen tot geslachtsgemeenschap 41 en 46% met resp., CIALIS 5 mg en 2,5 mg, vergeleken met 28% voor placebo.
In een 12 weekse studie uitgevoerd bij 186 patiënten (142 tadalafil, 44 placebo) met erectiel disfunctioneren secundair aan ruggenmergletsel, verbeterde tadalafil significant het erectiel functioneren tot een gemiddeld per-subject aandeel van succesvolle pogingen bij patiënten die behandeld werden met tadalafil 10 of 20 mg (flexibele dosering, op verzoek) van 48% vergeleken met 17% bij placebo.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Tadalafil wordt gemakkelijk opgenomen na orale toediening en de gemiddelde maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) wordt bereikt na een mediane tijd van 2 uur na toediening.
De absolute biologische beschikbaarheid van tadalafil na orale toediening is niet bepaald.
De snelheid en mate van absorptie van tadalafil wordt niet door voedsel beïnvloed, dus kan CIALIS met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het tijdstip van inname (â s morgens versus â s avonds) had geen klinisch relevante effecten op de snelheid en mate van absorptie.
Distributie Het gemiddelde distributievolume is ongeveer 63 l, wat op distributie van tadalafil in de weefsels duidt.
Bij therapeutische concentraties wordt 94% van tadalafil in plasma gebonden aan eiwitten.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door een verstoorde nierfunctie.
Minder dan 0,0005% van de toegediende dosis is aangetroffen in het zaad van gezonde proefpersonen.
Biotransformatie Tadalafil wordt voornamelijk door het cytochroom P450 (CYP) 3A4-isovorm gemetaboliseerd.
De belangrijkste circulerende metaboliet is methylcathecholglucuronide.
Deze metaboliet is tenminste 13.000 maal minder potent voor PDE5 dan tadalafil.
Het is daarom niet te verwachten dat het klinisch actief is bij de waargenomen concentraties van de metaboliet.
Eliminatie De gemiddelde orale klaring van tadalafil is 2,5 l/uur en de gemiddelde halfwaardetijd is 17,5 uur bij gezonde proefpersonen.
Tadalafil wordt voornamelijk uitgescheiden als inactieve metabolieten, voornamelijk via de feces (circa 61% van de dosis) en in mindere mate via de urine (circa 36% van de dosis).
22 Lineariteit / non-lineariteit De farmacokinetiek van tadalafil bij gezonde proefpersonen is lineair wat betreft tijd en dosis.
In een dosisbereik van 2,5 tot 20 mg neemt de blootstelling (AUC) proportioneel toe met de dosis.
Steady- state-plasmaconcentraties worden binnen 5 dagen bij eenmaal daags gebruik bereikt.
De met een populatiebenadering vastgestelde farmacokinetiek bij patiënten met een erectiestoornis is vergelijkbaar met die van proefpersonen zonder erectiestoornis.
Speciale patiëntencategorieën
Ouderen Gezonde oudere proefpersonen (65 jaar en ouder) hadden een verminderde orale klaring van tadalafil, resulterend in een 25% hogere blootstelling (AUC) ten opzichte van gezonde proefpersonen met een leeftijd van 19 tot 45 jaar.
Dit leeftijdseffect is niet klinisch significant en rechtvaardigt geen dosisaanpassing.
Nierinsufficiëntie In klinische farmacologische studies waarbij een enkelvoudige dosis tadalafil (5 mg-20 mg) werd gebruikt, verdubbelde de blootstelling (AUC) aan tadalafil ongeveer bij proefpersonen met een milde (creatineklaring 51 tot 80 ml/min) of matige (creatineklaring 31 tot 50 ml/min) nierfunctiestoornis en bij proefpersonen met nierfalen in het eindstadium die gedialyseerd werden.
Bij hemodialysepatiënten was de Cmax 41% hoger dan de Cmax waargenomen bij gezonde proefpersonen.
Hemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.
Leverinsufficiëntie De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij proefpersonen met een milde of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A en B) is vergelijkbaar met de blootstelling bij gezonde proefpersonen wanneer een dosis van 10 mg wordt toegediend.
Er zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van tadalafil eenmaal daags aan patiënten met een leverfunctiestoornis.
Als CIALIS eenmaal daags wordt voorgeschreven, dient de voorschrijvend arts een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.
Patiënten met diabetes De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij patiënten met diabetes was gemiddeld 19% lager dan de AUC-waarde bij gezonde proefpersonen.
Dit verschil in blootstelling rechtvaardigt geen doseringsaanpassingen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, herhaalde doses toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
Er was geen bewijs voor teratogeniteit, embryotoxiciteit of foetotoxiciteit bij ratten of muizen die tot 1000 mg/kg/dag tadalafil kregen.
Bij een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten bedroeg de dosis waarbij geen effect werd waargenomen 30 mg/kg/dag.
Bij de zwangere rat was de AUC voor berekend vrij geneesmiddel bij deze dosis ongeveer 18 maal de menselijke AUC bij een dosis van 20 mg.
Er werd geen verslechtering van de fertiliteit van mannetjes- en vrouwtjesratten waargenomen.
Bij honden die gedurende 6 tot 12 maanden dagelijks tadalafil in doses van 25 mg/kg/dag (resulterend in ten minste een drie maal hogere blootstelling [bereik 3,7 â 18,6] dan gezien wordt bij mensen met een enkele dosis van 20 mg) en hoger kregen, werd regressie van het tubulaire seminiferusepitheel geconstateerd hetgeen bij enkele honden resulteerde in een afname van de spermatogenese.
Zie ook rubriek 5.1.
23 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern: lactosemonohydraat, croscarmelosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.
Filmomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetine, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.
Niet bewaren boven de 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/PVC/PE/PCTFE-blisterverpakkingen in doosjes van 14 of 28 filmomhulde tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/237/007-008
24 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
12 november 2002
Datum van de laatste hernieuwing van de vergunning:
12 november 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CIALIS 10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 10 mg tadalafil.
Hulpstoffen:
Iedere omhulde tablet bevat 179 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten (tablet) Licht geel en amandelvormige tabletten, aan één zijde gemerkt met â C 10â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van erectiestoornissen.
Voor de werkzaamheid van tadalafil is seksuele prikkeling noodzakelijk.
CIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
CIALIS is beschikbaar als 2,5, 5, 10 en 20 mg film-omhulde tabletten.
Gebruik door volwassen mannen In het algemeen is de aanbevolen dosis van CIALIS 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.
Bij die patiënten waarbij tadalafil 10 mg geen voldoende effect bewerkstelligt, kan 20 mg worden geprobeerd.
Het kan tenminste 30 minuten vóór de seksuele activiteit worden ingenomen.
De maximale doseringsfrequentie is eenmaal per dag.
Tadalafil 10 en 20 mg is bedoeld voor gebruik vóór de verwachte seksuele activiteit en het wordt niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.
Bij patiënten met een respons op het â zonodigâ -regime, die CIALIS vaak verwachten te gebruiken (d.w.z. ten minste twee keer per week), kan een regime van eenmaal daags de laagste dosis CIALIS geschikt worden geacht, afhankelijk van de keuze van de patiënt en het oordeel van de arts.
Bij deze patiënten is de aanbevolen dosis eenmaal daags 5 mg dagelijks in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.
De dosis kan worden verlaagd tot eenmaal daags 2,5 mg, afhankelijk van individuele verdraagbaarheid.
De geschiktheid van het dagelijkse regime dient regelmatig opnieuw te worden beoordeeld.
26 Gebruik door oudere mannen Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet vereist.
Gebruik bij mannen met een verminderde nierfunctie Aanpassingen van de dosering zijn niet vereist bij patiënten met een licht tot matig-ernstig verminderde nierfunctie.
Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie is 10 mg de maximum aanbevolen dosis.
Een eenmaal daagse dosering tadalafil wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).
Gebruik bij mannen met een verminderde leverfunctie De aanbevolen dosis van CIALIS is 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.
Er zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class C); indien het wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Een eenmaal daagse dosering tadalafil is niet geëvalueerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis; indien deze dosering wordt voorgeschreven dient de voorschrijvend arts derhalve een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.
(Zie rubriek 5.2.)
Gebruik bij mannen met diabetes Bij diabetes patiënten is een aanpassing van de dosering niet vereist.
Gebruik door kinderen en adolescenten CIALIS dient niet te worden gebruikt door personen jonger dan 18 jaar.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
In klinische studies heeft tadalafil laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.
Men denkt dat dit het resultaat is van een gecombineerd effect van nitraten en tadalafil op het stikstofoxide/cGMP mechanisme.
Daarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm.
(Zie rubriek 4.5).
Middelen voor de behandeling van erectiestoornissen, inclusief CIALIS, mogen niet gebruikt worden bij mannen met hartaandoeningen voor wie seksuele activiteit af te raden is.
Behandelend artsen dienen rekening te houden met mogelijke cardiale risicoâ s van seksuele activiteit bij patiënten met een bestaande cardiovasculaire aandoening.
De volgende groepen patiënten met een cardiovasculaire ziekte zijn niet bestudeerd in klinische studies en daarom is het gebruik van tadalafil gecontra-indiceerd:
- patiënten die binnen een termijn van 90 dagen een hartinfarct hebben doorgemaakt
- patiënten met een instabiele angina of een angina welke optreedt tijdens de seksuele
gemeenschap
- patiënten met een hartfalen klasse 2 of groter volgens de New York Heart Association, welke in
de laatste 6 maanden is opgetreden
- patiënten met ongecontroleerde aritmie, hypotensie (< 90/50 mm Hg), of een ongecontroleerde
hypertensie
- patiënten die de laatste 6 maanden een beroerte hebben doorgemaakt
CIALIS is gecontraïndiceerd bij patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arteriële anterieur ischemisch oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION), ongeacht of dit voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).
27 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voordat farmacologische behandeling wordt overwogen, dient de medische voorgeschiedenis te worden bepaald en een lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd om erectiestoornissen te diagnosticeren en mogelijke onderliggende oorzaken te bepalen.
Voorafgaande aan het instellen van elke behandeling van erectiestoornissen, dienen behandelend artsen rekening te houden met de cardiovasculaire status van hun patiënten, omdat er een bepaalde mate van cardiaal risico bestaat bij seksuele activiteit.
Tadalafil heeft vasodilaterende eigenschappen, resulterend in milde en voorbijgaande verlagingen van de bloeddruk (zie rubriek 5.1) en als zodanig het hypotensieve effect van nitraten versterkt (zie rubriek 4.3).
Ernstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief myocardinfarct, plotse dood met cardiale oorzaak, instabiele angina pectoris, ventriculaire aritmieën, beroerte, tia (transient ischemic attack), pijn op de borst, hartkloppingen en tachycardie, zijn tijdens de postmarketingfase en/of in klinische studies gemeld.
De meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.
Het is echter niet mogelijk om met zekerheid vast te stellen of deze voorvallen direct gerelateerd zijn aan deze risicofactoren, aan CIALIS, aan sexuele activiteit of aan een combinatie van deze of andere factoren.
Visusstoornissen en gevallen van NAION zijn gemeld in relatie met de inname van CIALIS en andere PDE5 remmers.
De patiënt dient te worden geadviseerd om in geval van een plotselinge visusstoornis het gebruik van CIALIS stop te zettenen onmiddellijk een arts te raadplegen.
(zie rubriek 4.3).
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over de veiligheid van eenmalige toediening van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Class C).
Indien CIALIS wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de arts die voorschrijft.
Patiënten die een erectie hebben die langer dan 4 uur of meer duurt, dienen te worden geïnstrueerd om onmiddellijk medische assistentie te vragen.
Indien priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het weefsel van de penis en een permanent verlies van de potentie.
Middelen voor de behandeling van erectiestoornissen, waaronder CIALIS, dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische deformatie van de penis (zoals angulatie, fibrose van de corpora cavernosa of de ziekte van Peyronie), of bij patiënten met aandoeningen die kunnen predisponeren tot het optreden van priapisme (zoals sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).
Bij de diagnose van de erectiestoornis dienen de mogelijke onderliggende oorzaken te worden bepaald en dient de geschikte behandeling te worden vastgesteld na een adequate medische beoordeling.
Het is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.
Bij patiënten die alfa(1) - blokkers gebruiken, kan gelijktijdige toediening van CIALIS bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie.
(Zie rubriek 4.5).
De combinatie van tadalafil met doxazosine wordt niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer CIALIS wordt voorgeschreven aan patiënten die krachtige CYP3A4 remmers (ritonavir, saquinavir, ketoconazole, itraconazole en erythromycine) gebruiken, aangezien een toegenomen blootstelling (AUC) aan tadalafil is waargenomen indien de geneesmiddelen worden gecombineerd (Zie rubriek 4.5)
De veiligheid en werkzaamheid van CIALIS in combinatie met andere behandelingswijzen van erectiestoornissen zijn niet onderzocht.
Daarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties afgeraden.
28 CIALIS bevat lactosemonohydraat.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactie-onderzoeken zijn uitgevoerd met 10 en/of 20 mg tadalafil, zoals hieronder aangegeven.
Ten aanzien van die interactie-onderzoeken waarbij alleen 10 mg tadalafil is gebruikt, kunnen klinisch relevante interacties bij hogere doses niet volledig worden uitgesloten.
Invloeden van andere stoffen op tadalafil Tadalafil wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.
Ten opzichte van de AUC-(Area Under the Curve) en de Cmax-waarde van tadalafil alleen, verhoogt een selectieve remmer van CYP3A4, ketoconazol (dagelijks 200 mg), de blootstelling (AUC) van tadalafil (10 mg) met een factor 2 en de Cmax met 15%.
Ketoconazol (dagelijks 400 mg) verhoogt de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 4 en de Cmax met 22%.
Ritonavir, een proteaseremmer (200 mg, twee maal daags), dat een remmer is van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 en CYP 2D6, verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 2 zonder een verandering van de Cmax.
Alhoewel specifieke interacties niet zijn onderzocht, moeten andere proteaseremmers, zoals saquinavir, en andere CYP3A4-remmers, zoals erythromycine, clarithromycine, itriconazol en grapefruitsap met voorzichtigheid tegelijkertijd worden toegediend, aangezien hiervan wordt verwacht dat ze de plasmaconcentratie van tadalafil verhogen (zie rubriek 4.4).
Als gevolg hiervan kan de incidentie van ongewenste effecten, zoals weergegeven in rubriek 4.8, toenemen.
De rol van transporterende stoffen (zoals p-glycoproteïne) bij de beschikbaarheid van tadalafil is onbekend.
Er is dus de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties via remming van transporterende stoffen.
Een CYP3A4 inductor, rifampicine, verlaagde de AUC van tadalafil met 88%, ten opzichte van de AUC-waarden van tadalafil toediening alleen (10 mg).
Deze verminderde blootstelling kan de werkzaamheid van tadalafil naar verwachting verminderen; de omvang van de verminderde werkzaamheid is niet bekend.
Andere CYP3A4-inductors zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine kunnen de plasmaconcentratie van tadalafil ook verlagen.
Invloeden van tadalafil op andere geneesmiddelen In klinische studies heeft tadalafil (5, 10 en 20 mg) laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.
Daarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm (zie rubriek 4.3).
Gebaseerd op de resultaten van een klinische studie, waarbij 150 personen dagelijks gedurende 7 dagen een dosis van 20 mg tadalafil kregen en 0,4 mg sublinguaal nitroglycerine op verschillende tijdstippen, duurde deze interactie meer dan 24 uur en was niet meer waarneembaar wanneer er 48 uren waren verstreken na de laatste dosis tadalafil.
Bij een patiënt die een dosis CIALIS (2,5 mg â 20 mg) krijgt voorgeschreven en waarbij de toediening van nitraten medisch noodzakelijk wordt geacht in een levensbedreigende situatie, moeten tenminste 48 uren zijn verlopen na de laatste dosis van CIALIS vóórdat de toediening van nitraten wordt overwogen.
Onder die omstandigheden mogen nitraten alleen worden toegediend onder nauwlettende medische supervisie met adequate hemodynamische controle.
In klinisch-farmacologische studies is onderzocht of tadalafil mogelijk de hypotensieve effecten van antihypertensiva versterkt.
De belangrijkste groepen van antihypertensiva zijn onderzocht, inclusief calciumantagonisten (amlodipine), angiotensine converterend enzym (ACE) - remmers (enalapril), bèta- adrenerge receptorblokkers (metoprolol), thiazide diuretica (bendrofluazide) en angiotensine II receptorblokkers (verschillende typen en doseringen, alleen of in combinatie met thiazides, calciumantagonisten, bètablokkers en/of alfablokkers).
Tadalafil (10 mg behalve bij studies met
29 angiotensine II receptor blokkers en amlodipine waarbij een dosis van 20 mg werd gebruikt) had geen klinisch significante interactie met deze klassen van geneesmiddelen.
In een andere klinisch- farmacologische studie werd tadalafil (20 mg) bestudeerd in combinatie met antihypertensiva van 4 verschillende klassen.
Bij personen die meerdere antihypertensiva namen, leken de veranderingen in bloeddruk gerelateerd aan de mate van controle van de bloeddruk.
In dit opzicht was bij personen in de studie, van wie de bloeddruk goed onder controle was, de afname minimaal en gelijk aan die van gezonde personen.
Bij personen in de studie, van wie de bloeddruk niet onder controle was, was de afname groter, alhoewel deze afname niet in verband stond met symptomen van hypotensie bij het grootste deel van de personen.
Bij patiënten die tegelijkertijd antihypertensiva krijgen, kan 20 mg tadalafil een verlaging van de bloeddruk veroorzaken, welke (met uitzondering van alfa-blokkers â zie beneden-), in het algemeen, mild is en waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze klinisch relevant is.
Analyse van gegevens uit fase 3 klinische studies liet geen verschil zien in bijwerkingen bij patiënten die tadalafil namen met of zonder antihypertensiva.
Echter, er moet een toepasselijk klinisch advies gegeven worden aan patiënten met betrekking tot een mogelijke afname van de bloeddruk, indien zij behandeld worden met antihypertensiva.
Het gelijktijdig innemen van doxazosine (dagelijks 4 en 8 mg) en tadalafil (5 mg dagelijkse dosis en 20 mg als een enkele dosis) verhoogde significant het bloeddrukverlagende effect van deze alfa- blokker.
Dit effect duurde zeker 12 uur en kan symptomatisch zijn waarbij ook syncope op kan treden.
Daardoor is deze combinatie niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
In interactiestudies die zijn uitgevoerd met een beperkt aantal gezonde vrijwilligers zijn deze effecten met alfuzosine of tamsulosine niet gerapporteerd.
Hoe dan ook, voorzichtigheid is geboden wanneer tadalafil wordt gebruikt bij patiënten die behandeld worden met alfa-blokkers, in het bijzonder bij ouderen.
Behandelingen moeten gestart worden met de minimale dosering en geleidelijk aangepast worden.
Alcoholconcentraties (gemiddelde maximale bloedconcentratie 0,08%) werden niet door gelijktijdige toediening met tadalafil (10 of 20 mg) beïnvloed.
Bovendien werden 3 uur na gelijktijdige toediening met alcohol geen veranderingen in de concentraties van tadalafil gezien.
Alcohol werd op een zodanige wijze toegediend dat de mate van alcoholabsorptie gemaximaliseerd werd (op nuchtere maag en geen toediening van voedsel tot twee uur na inname van alcohol).
Tadalafil (20 mg) verhoogde de gemiddelde bloeddrukverlaging die veroorzaakt wordt door alcohol (0,7 g/kg of ongeveer 180 ml van 40% alcohol [wodka] bij een man van 80 kg) niet, maar bij sommige personen werden duizeligheid na opstaan en orthostatische hypotensie waargenomen.
Wanneer tadalafil werd toegediend samen met lagere doses alcohol (0,6 g/kg), werd hypotensie niet waargenomen en kwam duizeligheid voor met een frequentie die overeenkwam met die van alcohol alleen.
Het effect van alcohol op het cognitief functioneren werd niet vergroot door tadalafil (10 mg).
Het is aangetoond dat tadalafil een verhoging van de orale biologische beschikbaarheid van ethinylestradiol veroorzaakt; een vergelijkbare toename kan worden verwacht bij orale toediening van terbutaline, hoewel de klinische gevolgen hiervan niet zeker zijn.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen wanneer 10 mg tadalafil in combinatie met theophylline (een niet-selectieve fosfodiesterase remmer) werd toegediend in een klinische farmacologiestudie.
Het enige farmacodynamische effect was een lichte (3,5 bpm) verhoging van de hartslag.
Hoewel dit effect gering is en niet klinisch significant was in dit onderzoek, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het gelijktijdig toedienen van deze geneesmiddelen.
Het wordt niet verwacht dat tadalafil klinisch significante remming of inductie van de klaring van geneesmiddelen veroorzaakt die worden gemetaboliseerd door CYP450-isovormen.
Studies hebben bevestigd dat tadalafil CYP450-isovormen niet remt of induceert, inclusief CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 en CYP2C19.
Tadalafil (10 mg en 20 mg) had geen klinisch significant effect op de blootstelling (AUC) aan S- warfarine of R-warfarine (CYP2C9-substraat) noch beïnvloedde tadalafil de door warfarine geïnduceerde veranderingen in protrombinetijd.
30 Tadalafil (10 mg en 20 mg) potentieert de verlenging van de bloedingstijd veroorzaakt door acetylsalicylzuur niet.
Specifieke interactie onderzoeken met antidiabetica zijn niet uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
CIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.
Er zijn voor tadalafil geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Ofschoon het aantal meldingen van duizeligheid in de placebo-arm en in de tadalafil-arm in het klinisch onderzoek gelijk was, dienen zich patiënten er van bewust te zijn hoe ze op CIALIS reageren voordat zij gaan autorijden of machines gaan bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen die het meest zijn gemeld, waren hoofdpijn en dyspepsie.
De bijwerkingen die gemeld zijn, waren van voorbijgaande aard en over het algemeen licht of matig-ernstig.
Gegevens over bijwerkingen bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn beperkt.
In de tabel hieronder staan de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens placebogecontroleerde klinische onderzoeken ten behoeve van registratie onder patiënten die met CIALIS naar behoefte en in een dagelijkse dosering zijn behandeld.
Voorvallen die gerapporteerd zijn tijdens postmarketing geneesmiddelbewaking bij patiënten die CIALIS naar behoefte gebruiken, zijn ook inbegrepen.
Bijwerkingen Frequentieberekening:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (voorvallen die niet gerapporteerd zijn in registratie onderzoeken kunnen niet geschat worden aan de hand van spontane postmarketingmeldingen).
31 Zeer vaak (⥠1/10)
Vaak (⥠1/100 tot < 1/10)
Soms (⥠1/1000 tot < 1/100)
Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000)
Niet bekend
Systeem Orgaan Klasse:
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheidsreacties Systeem Orgaan Klasse:
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn
Duizeligheid
Beroerte1 Syncope TIAâ s (transient ischemic attacks)1 Migraine
Toevallen Voorbijgaande amnesie
Systeem Orgaan Klasse:
Oogaandoeningen
Wazig zien Sensaties beschreven als oogpijn Gezwollen oogleden Conjuctieve hyperemie
Gezichtsvelddefect Niet-arterieel anterieur ischemische oogzenuwlijden (NAION) Retinale bloedvatafsluiting
Systeem Orgaan Klasse:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Plotselinge doofheid2 Systeem Orgaan Klasse:
Hartaandoeningen1
Palpitaties
Tachycardie
Myocardinfarct
Instabiele angina pectoris Ventriculaire aritmie
Systeem Orgaan Klasse:
Bloedvataandoeningen
Blozen
Hypotensie (vaker gemeld wanneer tadalafil wordt gegeven aan patiënten die al antihypertensiva gebruiken) Hypertensie
Systeem Orgaan Klasse:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Neusverstopping Epistaxis Systeem Orgaan Klasse:
Maagdarmstelselaandoeningen Dyspepsie
Buikpijn Gastro- oesofageale refluxziekte
Systeem Orgaan Klasse:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag Urticaria Hyperhydrose (transpireren)
Stevens-Johnson- syndroom Exfoliatieve dermatitis
Systeem Orgaan Klasse:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rugpijn Spierpijn Systeem Orgaan Klasse:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Langdurige erecties Priapisme Systeem Orgaan Klasse:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Pijn op de borst1
Gezichtsoedeem
Plotse dood van cardiale oorsprong1
32 (1) De meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.4).
(2) Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld in een klein aantal gevallen na het in de handel brengen en tijdens klinisch onderzoek bij gebruik van alle PDE5-remmers, waaronder tadalafil.
Bij patiënten die eenmaal daags met tadalafil werden behandeld, is een iets hogere incidentie van ECG-afwijkingen, hoofdzakelijk sinusbradycardie, gemeld dan bij patiënten die placebo kregen.
De meeste van deze ECG-afwijkingen gingen niet gepaard met bijwerkingen.
4.9 Overdosering
Enkelvoudige doses tot 500 mg werden aan gezonde vrijwilligers gegeven, evenals multipele dagelijkse doses tot 100 mg.
De bijwerkingen waren gelijk aan de bijwerkingen die werden gezien bij lagere doses.
In geval van overdosering dienen de gangbare ondersteunende maatregelen te worden genomen die vereist zijn.
Hemodialyse levert een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC-Code G04B E.
Tadalafil is een selectieve, reversibele remmer van cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP) - specifieke fosfodiësterase type 5 (PDE5).
Wanneer door seksuele stimulatie lokaal stikstofmonoxide wordt vrijgegeven, veroorzaakt inhibitie van PDE5 door tadalafil een verhoogde cGMP spiegel in de corpus cavernosum.
Dit resulteert in relaxatie van glad spierweefsel en instroom van bloed in de weefsels van de penis waardoor een erectie wordt verkregen.
Tadalafil heeft geen effect bij afwezigheid van een seksuele stimulus.
In vitro studies hebben laten zien dat tadalafil een selectieve remmer is van PDE5.
PDE5 is een enzym dat wordt aangetroffen in het gladde spierweefsel van het corpus cavernosum, in het vasculaire en viscerale gladde spierweefsel, skeletspieren, bloedplaatjes, nier, long en cerebellum.
Het effect van tadalafil is krachtiger voor PDE5 dan voor de andere fosfodiësterasen.
Tadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE1, PDE2, en PDE4, enzymen die worden aangetroffen in het hart, hersenen, bloedvaten, lever, en andere organen.
Tadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE3, een enzym dat wordt aangetroffen in het hart en de bloedvaten.
Deze selectiviteit voor PDE5 boven die van PDE3 is belangrijk omdat PDE3 een enzym is dat betrokken is bij de contractiliteit van het hart.
Bovendien is tadalafil ongeveer 700 maal potenter dan voor PDE6, een enzym dat wordt aangetroffen in de retina en dat verantwoordelijk is voor de fototransductie.
Tadalafil is ook > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE7 tot en met PDE10.
In drie klinische studies werd bij 1054 patiënten, in hun thuis situatie, de respons periode vastgesteld van CIALIS.
Tadalafil liet ten opzichte van placebo een significante verbetering zien van de erectiele functie en het vermogen om een succesvolle seksuele gemeenschap te hebben tot 36 uur na de dosering, evenals het vermogen van de patiënt om een erectie te verkrijgen en te behouden voor een succesvolle seksuele gemeenschap vanaf 16 minuten na dosering.
Tadalafil gaf na toediening bij gezonde individuen ten opzichte van placebo geen significant verschil in systolische en diastolische bloeddruk bij achteroverliggende houding (gemiddelde maximale afname van respectievelijk 1,6 / 0,8 mm Hg), systolische en diastolische bloeddruk bij staande houding (gemiddelde maximale afname van respectievelijk 0,2 / 4,6 mm Hg) en geen significante verandering in de hartslag.
33 In een studie waarbij het effect van tadalafil op het gezichtsvermogen werd onderzocht, werd geen verslechtering van kleurdiscriminatie (blauw/groen) gedetecteerd, gebruik makend van de Farnsworth- Munsell 100 kleurschakerings-test.
Deze bevinding is verenigbaar met de lage affiniteit van tadalafil voor PDE6 vergeleken met PDE5.
In alle klinische studies zijn zeer zelden gevallen van veranderingen in kleurdiscriminatie gemeld (< 0,1%).
Er zijn drie studies uitgevoerd bij mannen om het mogelijk effect op de spermatogenese te bepalen van 10 mg (een 6 maanden durende studie) en 20 mg CIALIS (een 6 en een 9 maanden durende studie) dagelijks toegediend.
In twee van deze studies zijn afnames waargenomen van het aantal spermatozoa en de spermaconcentratie bij behandeling met tadalafil waarbij klinische relevantie onwaarschijnlijk is.
Deze effecten werden niet geassocieerd met andere veranderingen in parameters zoals motiliteit, morfologie en FSH.
In 16 klinische studies met 3250 patiënten is tadalafil in doses van 2 tot 100 mg onderzocht, inclusief patiënten met een verschillende ernst van hun erectiestoornis (licht, matig, ernstig), etiologie, leeftijd (range 21 â 86 jaar), en etnische afkomst.
De meeste patiënten hadden tenminste sinds een periode van 1 jaar een erectiestoornis.
In de primaire effectiviteitstudies van de algemene populaties, meldde 81% van de patiënten dat CIALIS een verbetering van hun erectie bewerkstelligde, in vergelijking met 35% voor placebo.
Ook meldden patiënten met een erectiestoornis onafhankelijk van de ernst van de erectiestoornis een verbetering van hun erectie bij gebruik van CIALIS (respectievelijk 86%, 83% en 72% voor lichte, matige en ernstige erectiestoornis), in vergelijking met 45%, 42% en 19% bij gebruik van placebo.
In de primaire effectiviteitstudies was 75% van de gemeenschappen succesvol bij de met CIALIS behandelde patiënten, in vergelijking met 32% bij placebo.
In een 12 weekse studie uitgevoerd bij 186 patiënten (142 tadalafil, 44 placebo) met erectiel disfunctioneren secundair aan ruggenmergletsel, verbeterde tadalafil significant het erectiel functioneren tot een gemiddeld per-subject aandeel van succesvolle pogingen bij patiënten die behandeld werden met tadalafil 10 of 20 mg (flexibele dosering, op verzoek) van 48% vergeleken met 17% bij placebo.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie Tadalafil wordt gemakkelijk opgenomen na orale toediening en de gemiddelde maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) wordt bereikt na een mediane tijd van 2 uur na toediening.
De absolute biologische beschikbaarheid van tadalafil na orale toediening is niet bepaald.
De snelheid en mate van absorptie van tadalafil wordt niet door voedsel beïnvloed, dus kan CIALIS met en zonder voedsel worden ingenomen.
Het tijdstip van inname (â s morgens versus â s avonds) heeft geen klinisch relevante effecten op de snelheid en mate van absorptie.
Distributie Het gemiddelde distributievolume is ongeveer 63 l, hetgeen verdeling over de weefsels aangeeft.
Bij therapeutische concentraties wordt 94% van tadalafil gebonden aan eiwitten.
De eiwit binding wordt niet beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Minder dan 0,0005% van de toegediende dosis wordt aangetroffen in het ejaculaat van gezonde individuen.
Biotransformatie Tadalafil wordt voornamelijk door het cytochroom P450 (CYP) 3A4 isovorm gemetaboliseerd.
De belangrijkste circulerende metaboliet is methylcathechol glucuronide.
Deze metaboliet is tenminste 13.000 maal minder krachtig voor PDE5 dan tadalafil.
Het is daarom niet te verwachten dat het klinisch actief is bij de waargenomen concentraties van de metaboliet.
Eliminatie De gemiddelde orale klaring van tadalafil is 2,5 l/uur en de gemiddelde halfwaardetijd is 17,5 uur bij gezonde vrijwilligers.
34 Tadalafil wordt voornamelijk uitgescheiden als inactieve metabolieten, voornamelijk via de faeces (gemiddeld 61% van de dosis) en in mindere mate via de urine (gemiddeld 36% van de dosis).
Lineariteit / non-lineariteit De farmacokinetiek van tadalafil bij gezonde individuen is lineair met betrekking tot tijd en dosis.
In een dosis range van 2,5 tot 20 mg neemt de blootstelling (AUC) proportioneel toe met de dosis.
Steady state plasmaconcentraties worden binnen 5 dagen bereikt na eenmaal daagse dosering.
De farmacokinetiek bepaald door een populatiebenadering is bij patiënten met een erectiestoornis gelijk aan die bij gezonde individuen.
Speciale patiënten categorieën
Ouderen Gezonde oudere individuen (65 jaar en ouder) hadden een verminderde klaring van tadalafil, resulterend in een 25% hogere blootstelling (AUC) ten opzichte van gezonde individuen met een leeftijd van 19 tot 45 jaar.
Dit leeftijdseffect is niet klinisch significant en rechtvaardigt geen dosisaanpassing.
Nierinsufficiëntie Bij klinisch-farmacologische studies, waarbij een enkelvoudige dosis tadalafil (5 mg-20 mg) werd gebruikt, verdubbelde de blootstelling (AUC) aan tadalafil bij benadering, bij individuen met een milde (creatine klaring 51 tot 80 ml/min) of matige (creatine klaring 31 tot 50 ml/min) nierfunctiestoornis en bij personen met eindstadium nierfalen, die hemodialyse ondergingen.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, was de Cmax 41% hoger dan die waargenomen bij gezonde individuen.
Hemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.
Leverfunctieinsufficiëntie De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij individuen met een milde of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class A en B) is vergelijkbaar met de blootstelling bij gezonde individuen, wanneer een dosis van 10 mg wordt toegediend.
Er zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Class C).
Indien CIALIS wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Patiënten met diabetes De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij patiënten met diabetes was gemiddeld 19% lager dan de AUC-waarde bij gezonde individuen.
Dit verschil in blootstelling rechtvaardigt geen doseringsaanpassingen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, herhaalde doses toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
Er was geen bewijs voor teratogeniteit, embryotoxiciteit of foetotoxiciteit bij ratten of muizen die tot 1000 mg/kg/dag tadalafil kregen.
Bij een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten bedroeg de dosis waarbij geen effect werd waargenomen 30 mg/kg/dag.
Bij de zwangere rat was de AUC voor berekend vrij geneesmiddel bij deze dosis ongeveer 18 maal de menselijke AUC bij een dosis van 20 mg.
Er werd geen verslechtering van de fertiliteit van mannetjes en vrouwtjes ratten waargenomen.
Bij honden die dagelijks tadalafil kregen gedurende 6 tot 12 maanden met doses van 25 mg/kg/dag (en resulterend in ten minste een drie maal hogere blootstelling [bereik 3,7 â 18,6] dan gezien wordt bij mensen met een enkele dosis van 20 mg) en daarboven, werd regressie van het seminifereus tubulair
35 epitheel geconstateerd hetgeen resulteerde in een afname van de spermatogenese bij enkele honden.
Zie ook rubriek 5.1.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat, croscarmelosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.
Filmcoating:
Lactosemonohydraat, hypromellose, triacetin, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.
Niet bewaren boven 30 ° C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/PVC/PE/PCTFE doordrukstrips in verpakkingen van 4 filmomhulde tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/237/001
36 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
12 november 2002
Datum van de laatste hernieuwing van de vergunning:
12 november 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
37 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CIALIS 20 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 20 mg tadalafil
Hulpstoffen:
Iedere omhulde tablet bevat 245 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten (tablet).
Geel en amandelvormige tabletten, aan één zijde gemerkt met â C 20â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van erectiestoornissen.
Voor de werkzaamheid van tadalafil is seksuele prikkeling noodzakelijk.
CIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
CIALIS is beschikbaar als 2,5, 5, 10 en 20 mg film-omhulde tabletten.
Gebruik door volwassen mannen In het algemeen is de aanbevolen dosis van CIALIS 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.
Bij die patiënten waarbij tadalafil 10 mg geen voldoende effect bewerkstelligt, kan 20 mg worden geprobeerd.
Het kan tenminste 30 minuten vóór de seksuele activiteit worden ingenomen.
De maximale aanbevolen doseringsfrequentie is eenmaal per dag.
Tadalafil 10 en 20 mg is bedoeld voor gebruik vóór de verwachte seksuele activiteit en het wordt niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.
Bij patiënten met een respons op het â zonodigâ -regime, die CIALIS vaak verwachten te gebruiken (d.w.z. ten minste twee keer per week), kan een regime van eenmaal daags de laagste dosis CIALIS geschikt worden geacht, afhankelijk van de keuze van de patiënt en het oordeel van de arts.
Bij deze patiënten is de aanbevolen dosis eenmaal daags 5 mg dagelijks in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.
De dosis kan worden verlaagd tot eenmaal daags 2,5 mg afhankelijk van individuele verdraagbaarheid.
38 De geschiktheid van het dagelijkse regime dient regelmatig opnieuw te worden beoordeeld.
Gebruik door oudere mannen Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet vereist.
Gebruik bij mannen met een verminderde nierfunctie Aanpassingen van de dosering zijn niet vereist bij patiënten met een licht tot matig-ernstig verminderde nierfunctie.
Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie is 10 mg de maximum aanbevolen dosis.
Een eenmaal daagse dosering tadalafil wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).
Gebruik bij mannen met een verminderde leverfunctie De aanbevolen dosis van CIALIS is 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.
Er zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class C); indien het wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Een eenmaal daagse dosering tadalafil is niet geëvalueerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis; indien deze dosering wordt voorgeschreven dient de voorschrijvend arts derhalve een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.
(Zie rubriek 5.2.)
Gebruik bij mannen met diabetes Bij diabetes patiënten is een aanpassing van de dosering niet vereist.
Gebruik door kinderen en adolescenten CIALIS dient niet te worden gebruikt door personen jonger dan 18 jaar.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
In klinische studies heeft tadalafil laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.
Men denkt dat dit het resultaat is van een gecombineerd effect van nitraten en tadalafil op het stikstofoxide/cGMP mechanisme.
Daarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm.
(Zie rubriek 4.5).
Middelen voor de behandeling van erectiestoornissen, inclusief CIALIS, mogen niet gebruikt worden bij mannen met hartaandoeningen voor wie seksuele activiteit af te raden is.
Behandelend artsen dienen rekening te houden met mogelijke cardiale risicoâ s van seksuele activiteit bij patiënten met een bestaande cardiovasculaire aandoening.
De volgende groepen patiënten met een cardiovasculaire ziekte zijn niet bestudeerd in klinische studies en daarom is het gebruik van tadalafil gecontra-indiceerd:
- patiënten die binnen een termijn van 90 dagen een hartinfarct hebben doorgemaakt
- patiënten met een instabiele angina of een angina welke optreedt tijdens de seksuele
gemeenschap
- patiënten met een hartfalen klasse 2 of groter volgens de New York Heart Association, welke in
de laatste 6 maanden is opgetreden
- patiënten met ongecontroleerde aritmie, hypotensie (< 90/50 mm Hg), of een ongecontroleerde
hypertensie
- patiënten die de laatste 6 maanden een beroerte hebben doorgemaakt
CIALIS is gecontraïndiceerd bij patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arteriële anterieur ischemisch oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION),
39 ongeacht of dit voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voordat farmacologische behandeling wordt overwogen, dient de medische voorgeschiedenis te worden bepaald en een lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd om erectiestoornissen te diagnosticeren en mogelijke onderliggende oorzaken te bepalen.
Voorafgaande aan het instellen van elke behandeling van erectiestoornissen, dienen behandelend artsen rekening te houden met de cardiovasculaire status van hun patiënten, omdat er een bepaalde mate van cardiaal risico bestaat bij seksuele activiteit.
Tadalafil heeft vasodilaterende eigenschappen, resulterend in milde en voorbijgaande verlagingen van de bloeddruk (zie rubriek 5.1) en als zodanig het hypotensieve effect van nitraten versterkt (zie rubriek 4.3).
Ernstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief myocardinfarct, plotse dood met cardiale oorzaak, instabiele angina pectoris, ventriculaire aritmieën, beroerte, tia (transient ischemic attack), pijn op de borst, hartkloppingen en tachycardie, zijn tijdens de postmarketingfase en/of in klinische studies gemeld.
De meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.
Het is echter niet mogelijk om met zekerheid vast te stellen of deze voorvallen direct gerelateerd zijn aan deze risicofactoren, aan CIALIS, aan sexuele activiteit of aan een combinatie van deze of andere factoren.
Visusstoornissen en gevallen van NAIONzijn gemeld in relatie met de inname van CIALIS en andere PDE5 remmers.
De patiënt dient te worden geadviseerd om in geval van een plotselinge visusstoornis het gebruik van CIALIS stop te zettenen onmiddellijk een arts te raadplegen.
(zie rubriek 4.3).
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over de veiligheid van eenmalige toediening van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Class C).
Indien CIALIS wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de arts die voorschrijft.
Patiënten die een erectie hebben die langer dan 4 uur of meer duurt, dienen te worden geïnstrueerd om onmiddellijk medische assistentie te vragen.
Indien priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het weefsel van de penis en een permanent verlies van de potentie.
Middelen voor de behandeling van erectiestoornissen, waaronder CIALIS, dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische deformatie van de penis (zoals angulatie, fibrose van de corpora cavernosa of de ziekte van Peyronie), of bij patiënten met aandoeningen die kunnen predisponeren tot het optreden van priapisme (zoals sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).
Bij de diagnose van de erectiestoornis dienen de mogelijke onderliggende oorzaken te worden bepaald en dient de geschikte behandeling te worden vastgesteld na een adequate medische beoordeling.
Het is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.
Bij patiënten die alfa(1) - blokkers gebruiken, kan gelijktijdige toediening van CIALIS bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie.
(Zie rubriek 4.5).
De combinatie van tadalafil met doxazosine wordt niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer CIALIS wordt voorgeschreven aan patiënten die krachtige CYP3A4 remmers (ritonavir, saquinavir, ketoconazole, itraconazole en erythromycine) gebruiken, aangezien een toegenomen blootstelling (AUC) aan tadalafil is waargenomen indien de geneesmiddelen worden gecombineerd (Zie rubriek 4.5)
40 De veiligheid en werkzaamheid van CIALIS in combinatie met andere behandelingswijze van erectiestoornissen zijn niet onderzocht.
Daarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties afgeraden.
CIALIS bevat lactosemonohydraat.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, de lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactie-onderzoeken zijn uitgevoerd met 10 en/of 20 mg tadalafil, zoals hieronder aangegeven.
Ten aanzien van die interactie-onderzoeken waarbij alleen 10 mg tadalafil is gebruikt, kunnen klinisch relevante interacties bij hogere doses niet volledig worden uitgesloten.
Invloeden van andere stoffen op tadalafil Tadalafil wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.
Ten opzichte van de AUC-(Area Under the Curve) en de Cmax-waarde van tadalafil alleen, verhoogt een selectieve remmer van CYP3A4, ketoconazol (dagelijks 200 mg), de blootstelling (AUC) van tadalafil (10 mg) met een factor 2 en de Cmax met 15%.
Ketoconazol (dagelijks 400 mg) verhoogt de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 4 en de Cmax met 22%.
Ritonavir, een proteaseremmer (200 mg, twee maal daags), dat een remmer is van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 en CYP 2D6, verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 2 zonder een verandering van de Cmax.
Alhoewel specifieke interacties niet zijn onderzocht, moeten andere proteaseremmers, zoals saquinavir, en andere CYP3A4-remmers, zoals erythromycine, clarithromycine, itriconazol en grapefruitsap met voorzichtigheid tegelijkertijd worden toegediend, aangezien hiervan wordt verwacht dat ze de plasmaconcentratie van tadalafil verhogen (zie rubriek 4.4).
Als gevolg hiervan kan de incidentie van ongewenste effecten, zoals weergegeven in rubriek 4.8, toenemen.
De rol van transporterende stoffen (zoals p-glycoproteïne) bij de beschikbaarheid van tadalafil is onbekend.
Er is dus de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties via remming van transporterende stoffen.
Een CYP3A4 inductor, rifampicine, verlaagde de AUC van tadalafil met 88%, ten opzichte van de AUC-waarden van tadalafil toediening alleen (10 mg).
Deze verminderde blootstelling kan de werkzaamheid van tadalafil naar verwachting verminderen; de omvang van de verminderde werkzaamheid is niet bekend.
Andere CYP3A4-inductors zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine kunnen de plasmaconcentratie van tadalafil ook verlagen.
Invloeden van tadalafil op andere geneesmiddelen In klinische studies heeft tadalafil (5, 10 en 20 mg) laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.
Daarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm (zie rubriek 4.3).
Gebaseerd op de resultaten van een klinische studie, waarbij 150 personen dagelijks gedurende 7 dagen een dosis van 20 mg tadalafil kregen en 0,4 mg sublinguaal nitroglycerine op verschillende tijdstippen, duurde deze interactie meer dan 24 uur en was niet meer waarneembaar wanneer er 48 uren waren verstreken na de laatste dosis tadalafil.
Bij een patiënt dieeen dosis CIALIS (2,5 mg â 20 mg) krijgt voorgeschreven en waarbij de toediening van nitraten medisch noodzakelijk wordt geacht in een levensbedreigende situatie, moeten tenminste 48 uren zijn verlopen na de laatste dosis van CIALIS vóórdat de toediening van nitraten wordt overwogen.
Onder die omstandigheden mogen nitraten alleen worden toegediend onder nauwlettende medische supervisie met adequate hemodynamische controle.
In klinisch-farmacologische studies is onderzocht of tadalafil de mogelijk hypotensieve effecten van antihypertensiva versterkt.
De belangrijkste groepen van antihypertensiva zijn onderzocht, inclusief calciumantagonisten (amlodipine), angiotensine converterend enzym (ACE) - remmers (enalapril), bèta-
41 adrenerge receptorblokkers (metoprolol), thiazide diuretica (bendrofluazide) en angiotensine II receptorblokkers (verschillende typen en doseringen, alleen of in combinatie met thiazides, calciumantagonisten, bètablokkers en/of alfablokkers).
Tadalafil (10 mg behalve bij studies met angiotensine II receptor blokkers en amlodipine waarbij een dosis van 20 mg werd gebruikt) had geen klinisch significante interactie met deze klassen van geneesmiddelen.
In een andere klinisch- farmacologische studie werd tadalafil (20 mg) bestudeerd in combinatie met antihypertensiva van 4 verschillende klassen.
Bij personen die meerdere antihypertensiva namen, leken de veranderingen in bloeddruk gerelateerd aan de mate van controle van de bloeddruk.
In dit opzicht was bij personen in de studie, van wie de bloeddruk goed onder controle was, de afname minimaal en gelijk aan die van gezonde personen.
Bij personen in de studie, van wie de bloeddruk niet onder controle was, was de afname groter, alhoewel deze afname niet in verband stond met symptomen van hypotensie bij het grootste deel van de personen.Bij patiënten die tegelijkertijd antihypertensiva krijgen, kan 20 mg tadalafil een verlaging van de bloeddruk veroorzaken, welke (met uitzondering van alfa-blokkers â zie beneden-), in het algemeen, mild is en waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze klinisch relevant is.
Analyse van gegevens uit fase 3 klinische studies liet geen verschil zien in bijwerkingen bij patiënten die tadalafil namen met of zonder antihypertensiva.
Echter, er moet een toepasselijk klinisch advies gegeven worden aan patiënten met betrekking tot een mogelijke afname van de bloeddruk, indien zij behandeld worden met antihypertensiva.
Het gelijktijdig innemen van doxazosine (dagelijks 4 en 8 mg) en tadalafil (5 mg dagelijkse dosis en 20 mg als een enkele dosis) verhoogde significant het bloeddrukverlagende effect van deze alfa- blokker.
Dit effect duurde zeker 12 uur en kan symptomatisch zijn waarbij ook syncope op kan treden.
Daardoor is deze combinatie niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
In interactiestudies die zijn uitgevoerd met een beperkt aantal gezonde vrijwilligers zijn deze effecten met alfuzosine of tamsulosine niet gerapporteerd.
Hoe dan ook, voorzichtigheid is geboden wanneer tadalafil wordt gebruikt bij patiënten die behandeld worden met alfa-blokkers, in het bijzonder bij ouderen.
Behandelingen moeten gestart worden met de minimale dosering en geleidelijk aangepast worden.
Alcoholconcentraties (gemiddelde maximale bloedconcentratie 0,08%) werden niet door gelijktijdige toediening met tadalafil (10 of 20 mg) beïnvloed.
Bovendien werden 3 uur na gelijktijdige toediening met alcohol geen veranderingen in de concentraties van tadalafil gezien.
Alcohol werd op een zodanige wijze toegediend dat de mate van alcoholabsorptie gemaximaliseerd werd (op nuchtere maag en geen toediening van voedsel tot twee uur na inname van alcohol).
Tadalafil (20 mg) verhoogde de gemiddelde bloeddrukverlaging die veroorzaakt wordt door alcohol (0,7 g/kg of ongeveer 180 ml van 40% alcohol [wodka] bij een man van 80 kg) niet, maar bij sommige personen werden duizeligheid na opstaan en orthostatische hypotensie waargenomen.
Wanneer tadalafil werd toegediend samen met lagere doses alcohol (0,6 g/kg), werd hypotensie niet waargenomen en kwam duizeligheid voor met een frequentie die overeenkwam met die van alcohol alleen.
Het effect van alcohol op het cognitief functioneren werd niet vergroot door tadalafil (10 mg).
Het is aangetoond dat tadalafil een verhoging van de orale biologische beschikbaarheid van ethinylestradiol veroorzaakt; een vergelijkbare toename kan worden verwacht bij orale toediening van terbutaline, hoewel de klinische gevolgen hiervan niet zeker zijn.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen wanneer 10 mg tadalafil in combinatie met theophylline (een niet-selectieve fosfodiesterase remmer) werd toegediend in een klinische farmacologiestudie.
Het enige farmacodynamische effect was een lichte (3,5 bpm) verhoging van de hartslag.
Hoewel dit effect gering is en niet klinisch significant was in dit onderzoek, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het gelijktijdig toedienen van deze geneesmiddelen.
Het wordt niet verwacht dat tadalafil klinisch significante remming of inductie van de klaring van geneesmiddelen veroorzaakt die worden gemetaboliseerd door CYP450-isovormen.
Studies hebben bevestigd dat tadalafil CYP450-isovormen niet remt of induceert, inclusief CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 en CYP2C19.
42 Tadalafil (10 mg en 20 mg) had geen klinisch significant effect op de blootstelling (AUC) aan S- warfarine of R-warfarine (CYP2C9-substraat) noch beïnvloedde tadalafil de door warfarine geïnduceerde veranderingen in protrombinetijd.
Tadalafil (10 mg en 20 mg) potentieert de verlenging van de bloedingstijd veroorzaakt door acetylsalicylzuur niet.
Specifieke interactie onderzoeken met antidiabetica zijn niet uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
CIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.
Er zijn voor tadalafil geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Ofschoon het aantal meldingen van duizeligheid in de placebo-arm en in de tadalafil-arm in het klinisch onderzoek gelijk was, dienen zich patiënten er van bewust te zijn hoe ze op CIALIS reageren voordat zij gaan autorijden of machines gaan bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen die het meest zijn gemeld, waren hoofdpijn en dyspepsie.
De bijwerkingen die gemeld zijn, waren van voorbijgaande aard en over het algemeen licht of matig-ernstig.
Gegevens over bijwerkingen bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn beperkt.
In de tabel hieronder staan de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens placebogecontroleerde klinische onderzoeken ten behoeve van registratie onder patiënten die met CIALIS naar behoefte en in een dagelijkse dosering zijn behandeld.
Voorvallen die gerapporteerd zijn tijdens postmarketing geneesmiddelbewaking bij patiënten die CIALIS naar behoefte gebruiken, zijn ook inbegrepen.
Bijwerkingen Frequentieberekening:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (voorvallen die niet gerapporteerd zijn in registratie onderzoeken kunnen niet geschat worden aan de hand van spontane postmarketingmeldingen).
43 Zeer vaak (⥠1/10)
Vaak (⥠1/100 tot < 1/10)
Soms (⥠1/1000 tot < 1/100)
Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000)
Niet bekend
Systeem Orgaan Klasse:
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheidsreacties Systeem Orgaan Klasse:
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn
Duizeligheid
Beroerte1 Syncope TIAâ s (transient ischemic attacks)1 Migraine
Toevallen Voorbijgaande amnesie
Systeem Orgaan Klasse:
Oogaandoeningen
Wazig zien Sensaties beschreven als oogpijn Gezwollen oogleden Conjuctieve hyperemie
Gezichtsvelddefect Niet-arterieel anterieur ischemische oogzenuwlijden (NAION) Retinale bloedvatafsluiting
Systeem Orgaan Klasse:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Plotselinge doofheid2 Systeem Orgaan Klasse:
Hartaandoeningen1
Palpitaties
Tachycardie
Myocardinfarct
Instabiele angina pectoris Ventriculaire aritmie
Systeem Orgaan Klasse:
Bloedvataandoeningen
Blozen
Hypotensie (vaker gemeld wanneer tadalafil wordt gegeven aan patiënten die al antihypertensiva gebruiken) Hypertensie
Systeem Orgaan Klasse:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Neusverstopping Epistaxis Systeem Orgaan Klasse:
Maagdarmstelselaandoeningen Dyspepsie
Buikpijn Gastro- oesofageale refluxziekte
Systeem Orgaan Klasse:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag Urticaria Hyperhydrose (transpireren)
Stevens-Johnson- syndroom Exfoliatieve dermatitis
Systeem Orgaan Klasse:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rugpijn Spierpijn Systeem Orgaan Klasse:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Langdurige erecties Priapisme Systeem Orgaan Klasse:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Pijn op de borst1
Gezichtsoedeem
Plotse dood van cardiale oorsprong1
44 (1) De meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.4).
(2) Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld in een klein aantal gevallen na het in de handel brengen en tijdens klinisch onderzoek bij gebruik van alle PDE5-remmers, waaronder tadalafil.
Bij patiënten die eenmaal daags met tadalafil werden behandeld is een iets hogere incidentie van ECG- afwijkingen, hoofdzakelijk sinusbradycardie, gemeld dan bij patiënten die placebo kregen.
De meeste van deze ECG-afwijkingen gingen niet gepaard met bijwerkingen.
4.9 Overdosering
Enkelvoudige doses tot 500 mg werden aan gezonde vrijwilligers gegeven, evenals multipele dagelijkse doses tot 100 mg.
De bijwerkingen waren gelijk aan de bijwerkingen die werden gezien bij lagere doses.
In geval van overdosering dienen de gangbare ondersteunende maatregelen te worden genomen die vereist zijn.
Hemodialyse levert een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen ATC-Code G04B E.
Tadalafil is een selectieve, reversibele remmer van cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP) - specifieke fosfodiësterase type 5 (PDE5).
Wanneer door seksuele stimulatie lokaal stikstofmonoxide wordt vrijgegeven, veroorzaakt inhibitie van PDE5 door tadalafil een verhoogde cGMP spiegel in de corpus cavernosum.
Dit resulteert in relaxatie van glad spierweefsel en instroom van bloed in de weefsels van de penis waardoor een erectie wordt verkregen.
Tadalafil heeft geen effect bij afwezigheid van een seksuele stimulus.
In vitro studies hebben laten zien dat tadalafil een selectieve remmer is van PDE5.
PDE5 is een enzym dat wordt aangetroffen in het gladde spierweefsel van het corpus cavernosum, in het vasculaire en viscerale gladde spierweefsel, skeletspieren, bloedplaatjes, nier, long en cerebellum.
Het effect van tadalafil is krachtiger voor PDE5 dan voor de andere fosfodiësterasen.
Tadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE1, PDE2, en PDE4, enzymen die worden aangetroffen in het hart, hersenen, bloedvaten, lever, en andere organen.
Tadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE3, een enzym dat wordt aangetroffen in het hart en de bloedvaten.
Deze selectiviteit voor PDE5 boven die van PDE3 is belangrijk omdat PDE3 een enzym is dat betrokken is bij de contractiliteit van het hart.
Bovendien is tadalafil ongeveer 700 maal potenter dan voor PDE6, een enzym dat wordt aangetroffen in de retina en dat verantwoordelijk is voor de fototransductie.
Tadalafil is ook > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE7 tot en met PDE10.
In drie klinische studies werd bij 1054 patiënten, in hun thuis situatie, de respons periode vastgesteld van CIALIS.
Tadalafil liet ten opzichte van placebo een significante verbetering zien van de erectiele functie en het vermogen om een succesvolle seksuele gemeenschap te hebben tot 36 uur na de dosering, evenals het vermogen van de patiënt om een erectie te verkrijgen en te behouden voor een succesvolle seksuele gemeenschap vanaf 16 minuten na dosering.
Tadalafil gaf na toediening bij gezonde individuen ten opzichte van placebo geen significant verschil in systolische en diastolische bloeddruk bij achteroverliggende houding (gemiddelde maximale afname van respectievelijk 1,6 / 0,8 mm Hg), systolische en diastolische bloeddruk bij staande houding (gemiddelde maximale afname van respectievelijk 0,2 / 4,6 mm Hg) en geen significante verandering in de hartslag.
45 In een studie waarbij het effect van tadalafil op het gezichtsvermogen werd onderzocht, werd geen verslechtering van kleurdiscriminatie (blauw/groen) gedetecteerd, gebruik makend van de Farnsworth- Munsell 100 kleurschakerings-test.
Deze bevinding is verenigbaar met de lage affiniteit van tadalafil voor PDE6 vergeleken met PDE5.
In alle klinische studies zijn zeer zelden gevallen van veranderingen in kleurdiscriminatie gemeld (< 0,1%).
Er zijn drie studies uitgevoerd bij mannen om het mogelijk effect op de spermatogenese te bepalen van 10 mg (een 6 maanden durende studie) en 20 mg CIALIS (een 6 en een 9 maanden durende studie) dagelijks toegediend.
In twee van deze studies zijn afnames waargenomen van het aantal spermatozoa en de spermaconcentratie bij behandeling met tadalafil waarbij klinische relevantie onwaarschijnlijk is.
Deze effecten werden niet geassocieerd met andere veranderingen in parameters zoals motiliteit, morfologie en FSH.
In 16 klinische studies met 3250 patiënten is tadalafil in doses van 2 tot 100 mg onderzocht, inclusief patiënten met een verschillende ernst van hun erectiestoornis (licht, matig, ernstig), etiologie, leeftijd (range 21 â 86 jaar), en etnische afkomst.
De meeste patiënten hadden tenminste sinds een periode van 1 jaar een erectiestoornis.
In de primaire effectiviteitstudies van de algemene populaties, meldde 81% van de patiënten dat CIALIS een verbetering van hun erectie bewerkstelligde, in vergelijking met 35% voor placebo.
Ook meldden patiënten met een erectiestoornis onafhankelijk van de ernst van de erectiestoornis een verbetering van hun erectie bij gebruik van CIALIS (respectievelijk 86%, 83% en 72% voor lichte, matige en ernstige erectiestoornis), in vergelijking met 45%, 42% en 19% bij gebruik van placebo.
In de primaire effectiviteitstudies was 75% van de gemeenschappen succesvol bij de met CIALIS behandelde patiënten, in vergelijking met 32% bij placebo.
In een 12 weekse studie uitgevoerd bij 186 patiënten (142 tadalafil, 44 placebo) met erectiel disfunctioneren secundair aan ruggenmergletsel, verbeterde tadalafil significant het erectiel functioneren tot een gemiddeld per-subject aandeel van succesvolle pogingen bij patiënten die behandeld werden met tadalafil 10 of 20 mg (flexibele dosering, op verzoek) van 48% vergeleken met 17% bij placebo.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie Tadalafil wordt gemakkelijk opgenomen na orale toediening en de gemiddelde maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) wordt bereikt na een mediane tijd van 2 uur na toediening.
De absolute biologische beschikbaarheid van tadalafil na orale toediening is niet bepaald.
De snelheid en mate van absorptie van tadalafil wordt niet door voedsel beïnvloed, dus kan CIALIS met en zonder voedsel worden ingenomen.
Het tijdstip van inname (â s morgens versus â s avonds) heeft geen klinisch relevante effecten op de snelheid en mate van absorptie.
Distributie Het gemiddelde distributievolume is ongeveer 63 l, hetgeen verdeling over de weefsels aangeeft.
Bij therapeutische concentraties wordt 94% van tadalafil gebonden aan eiwitten.
De eiwit binding wordt niet beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Minder dan 0,0005% van de toegediende dosis wordt aangetroffen in het ejaculaat van gezonde individuen.
Biotransformatie Tadalafil wordt voornamelijk door het cytochroom P450 (CYP) 3A4 isovorm gemetaboliseerd.
De belangrijkste circulerende metaboliet is methylcathechol glucuronide.
Deze metaboliet is tenminste 13.000 maal minder krachtig voor PDE5 dan tadalafil.
Het is daarom niet te verwachten dat het klinisch actief is bij de waargenomen concentraties van de metaboliet.
Eliminatie De gemiddelde orale klaring van tadalafil is 2,5 l/uur en de gemiddelde halfwaardetijd is 17,5 uur bij gezonde vrijwilligers.
46 Tadalafil wordt voornamelijk uitgescheiden als inactieve metabolieten, voornamelijk via de faeces (gemiddeld 61% van de dosis) en in mindere mate via de urine (gemiddeld 36% van de dosis).
Lineariteit / non-lineariteit De farmacokinetiek van tadalafil bij gezonde individuen is lineair met betrekking tot tijd en dosis.
In een dosis range van 2,5 tot 20 mg neemt de blootstelling (AUC) proportioneel toe met de dosis.
Steady state plasmaconcentraties worden binnen 5 dagen bereikt na eenmaal daagse dosering.
De farmacokinetiek bepaald door een populatiebenadering is bij patiënten met een erectiestoornis gelijk aan die bij gezonde individuen.
Speciale patiënten categorieën
Ouderen Gezonde oudere individuen (65 jaar en ouder) hadden een verminderde klaring van tadalafil, resulterend in een 25% hogere blootstelling (AUC) ten opzichte van gezonde individuen met een leeftijd van 19 tot 45 jaar.
Dit leeftijdseffect is niet klinisch significant en rechtvaardigt geen dosisaanpassing.
Nierinsufficiëntie Bij klinisch-farmacologische studies waarbij een enkelvoudige dosis tadalafil (5 mg-20 mg) werd gebruikt, verdubbelde de blootstelling (AUC) aan tadalafil bij benadering, bij individuen met een milde (creatine klaring 51 tot 80 ml/min) of matige (creatine klaring 31 tot 50 ml/min) nierfunctiestoornis en bij personen met eindstadium nierfalen, die hemodialyse ondergingen.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, was de Cmax 41% hoger dan die waargenomen bij gezonde individuen.
Hemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.
Leverinsufficiëntie De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij individuen met een milde of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class A en B) is vergelijkbaar met de blootstelling bij gezonde individuen, wanneer een dosis van 10 mg wordt toegediend.
Er zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Class C).
Indien CIALIS wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis
Patiënten met diabetes De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij patiënten met diabetes was gemiddeld 19% lager dan de AUC-waarde bij gezonde individuen.
Dit verschil in blootstelling rechtvaardigt geen doseringsaanpassingen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, herhaalde doses toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
Er was geen bewijs voor teratogeniteit, embryotoxiciteit of foetotoxiciteit bij ratten of muizen die tot 1000 mg/kg/dag tadalafil kregen.
Bij een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten bedroeg de dosis waarbij geen effect werd waargenomen 30 mg/kg/dag.
Bij de zwangere rat was de AUC voor berekend vrij geneesmiddel bij deze dosis ongeveer 18 maal de menselijke AUC bij een dosis van 20 mg.
Er werd geen verslechtering van de fertiliteit van mannetjes en vrouwtjes ratten waargenomen.
Bij honden die dagelijks tadalafil kregen gedurende 6 tot 12 maanden met doses van 25 mg/kg/dag (en resulterend in ten minste een drie maal hogere blootstelling [bereik 3,7 â 18,6] dan gezien wordt bij mensen met een enkele dosis van 20 mg) en daarboven, werd regressie van het seminifereus tubulair
47 epitheel geconstateerd hetgeen resulteerde in een afname van de spermatogenese bij enkele honden.
Zie ook rubriek 5.1.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat, croscarmelosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.
Filmcoating:
Lactosemonohydraat, hypromellose, triacetin, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.
Niet bewaren boven 30 ° C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/PVC/PE/PCTFE doordrukstrips in verpakkingen van 2, 4, 8 of 12 filmomhulde tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
48 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/237/002-005
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
12 november 2002
Datum van de laatste hernieuwing van de vergunning:
12 november 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
49 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
50 A HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spain
De geprinte pakbon van het geneesmiddel moet de naam en het adres van de fabrikant vermelden, die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de betreffende batch.
B VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantie systeem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantie systeem, zoals beschreven in de versie van 24 mei 2006 in module 1.8.1 van de vergunning aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht en gedurende het product op de markt is.
Risk Management Plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zegt toe studies uit te voeren en/of additionele farmacovigilantie activiteiten, zoals nauwkeurig beschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in de versie van 24 mei 2006 van het Risk Management Plan (RMP) in module 1.8.2 van de vergunning en erop volgende herzieningen van het RMP zoals overeengekomen door de CHMP.
Zoals volgens de CHMP Richtlijn over Risk Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het herziene RMP op het zelfde moment ingediend te worden als de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarnaast, dient een herzien RMP indiend te worden ⢠wanneer nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificatie, het Farmacovigilantie Plan of risico minimalisatie activiteiten. ⢠binnen 60 dagen als een belangrijke (farmacovigilantie of risico minimalisatie) mijlpaal is bereikt. ⢠op verzoek van de EMEA.
PSUR
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het jaarlijks indienen van PSURs, tenzij anders aangegeven door de CHMP.
51 52 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
53 A.
ETIKETTERING
54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CIALIS 2,5 mg filmomhulde tabletten tadalafil
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke tablet bevat 2,5 mg tadalafil
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
lactosemonohydraat
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik eenmaal daags.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Hoe wordt CIALIS eenmaal daags ingenomen
1.
Begin met de tablet uit de blisterverpakking die overeenkomt met de dag waarop u begint met het innemen van CIALIS.
2.
Neem CIALIS elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in met water en met of zonder voedsel.
3.
Wanneer u CIALIS eenmaal daags inneemt, bent u op elk moment van de 24 uur van de dag in staat een erectie te krijgen wanneer u seksueel wordt geprikkeld.
U en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.
⢠Volg bij het innemen van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. ⢠Het drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen, vermijd dus overmatig drinken wanneer u CIALIS gebruikt. ⢠U mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.
Als u meer inneemt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
55 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.
Bewaren beneden 30 ° C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/237/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CIALIS 2,5 mg
56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CIALIS 5 mg filmomhulde tabletten tadalafil
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke tablet bevat 5 mg tadalafil
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
lactosemonohydraat
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik eenmaal daags.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Hoe wordt CIALIS eenmaal daags ingenomen
1.
Begin met de tablet uit de blisterverpakking die overeenkomt met de dag waarop u begint met het innemen van CIALIS.
2.
Neem CIALIS elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in met water en met of zonder voedsel.
3.
Wanneer u CIALIS eenmaal daags inneemt, bent u op elk moment van de 24 uur van de dag in staat een erectie te krijgen wanneer u seksueel wordt geprikkeld.
U en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.
⢠Volg bij het innemen van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. ⢠Het drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen, vermijd dus overmatig drinken wanneer u CIALIS gebruikt. ⢠U mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.
Als u meer inneemt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts.
57 6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.
Bewaren beneden 25 ° C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/237/007-008
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CIALIS 5 mg
58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
CIALIS 10 mg filmomhulde tabletten tadalafil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 10 mg tadalafil.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
lactosemonohydraat
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik. lees de bijsluiter voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.
Bewaren beneden 30 ° C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
59 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/237/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CIALIS 10 mg
60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
CIALIS 20 mg filmomhulde tabletten tadalafil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 20 mg tadalafil.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
lactosemonohydraat
Zie bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 filmomhulde tabletten 4 filmomhulde tabletten 8 filmomhulde tabletten 12 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik. lees de bijsluiter voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.
Bewaren beneden 30 ° C.
61 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/237/002-005
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CIALIS 20 mg
62 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CIALIS 2,5 mg tabletten tadalafil
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
MA, DI, WO, DO, VR, ZA, ZO
63 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CIALIS 5 mg tabletten tadalafil
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
MA, DI, WO, DO, VR, ZA, ZO
64 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKING OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CIALIS 10 mg tabletten tadalafil
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
65 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CIALIS 20 mg tabletten tadalafil
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
66 B.
BIJSLUITER
67 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
CIALIS 2,5 mg filmomhulde tabletten tadalafil
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CIALIS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CIALIS inneemt 3.
Hoe wordt CIALIS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u CIALIS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CIALIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
CIALIS is bestemd voor de behandeling van mannen met een erectiestoornis.
Dit is aan de orde wanneer een man geen erectie kan krijgen of niet lang genoeg een erectie kan behouden die geschikt is voor seksuele activiteit.
CIALIS behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodi-esteraseremmers type 5 worden genoemd.
Na seksuele prikkeling helpt CIALIS de bloedvaten in de penis ontspannen waardoor het bloed uw penis instroomt.
Dit resulteert in een verbetering van uw erectie.
CIALIS werkt niet indien u geen erectiestoornis heeft.
Het is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.
U en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CIALIS INNEEMT
Neem CIALIS niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor tadalafil of voor één van de andere bestanddelen van
CIALIS
- als u organisch nitraat in enigerlei vorm gebruikt of een middel gebruikt dat stikstofmonoxide
afgeeft (zoals amylnitriet).
Dit is een groep geneesmiddelen (nitraten) die gebruikt worden voor de behandeling van angina pectoris (pijn op de borst).
Er is aangetoond dat CIALIS de werking van deze geneesmiddelen versterkt.
Als u nitraat in welke vorm dan ook gebruikt of niet zeker weet of u dat gebruikt, vertel dat dan aan uw arts
- als u een ernstige hartaandoening hebt of onlangs een hartaanval hebt gehad
- als u onlangs een beroerte hebt gehad
- als u lage bloeddruk hebt of hoge bloeddruk die niet onder controle is
- als u ooit verlies van het gezichtsvermogen heeft gehad vanwege niet-arterieel ischemisch
anterieur oogzenuwlijden (NAION), een toestand die soms omschreven wordt als â verlamming van het oogâ.
68 Wees extra voorzichtig met CIALIS Wees u ervan bewust dat seksuele activiteit riskant kan zijn voor patiënten met een hartaandoening omdat deze activiteit een extra inspanning van uw hart vraagt.
Als u een hartaandoening hebt, vertel dit dan uw arts.
Hieronder staan redenen vermeld waarom CIALIS voor u mogelijk niet geschikt is.
Als één of meer van deze redenen op u van toepassing is, praat daar dan met uw arts over voordat u dit geneesmiddel gebruikt:
- u heeft sikkelcelanemie (een afwijking van de rode bloedcellen), multipel myeloom
(beenmergkanker), leukemie (bloedcelkanker) of een misvorming van uw penis
- u heeft een ernstig leverprobleem
- u heeft een ernstig nierprobleem
Het is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.
Als u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen bemerkt, stop dan de inname van CIALIS en neem onmiddellijk contact op met uw arts.
CIALIS is niet bestemd voor gebruik door adolescenten jonger dan 18 jaar of door vrouwen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, omdat ze interacties kunnen geven.
Dit is vooral belangrijk als u nitraten gebruikt omdat u geen CIALIS mag gebruiken als u deze geneesmiddelen gebruikt.
Een type geneesmiddel met de naam alfablokker wordt soms gebruikt om hoge bloeddruk en een vergrote prostaat te behandelen.
Vertel het uw arts als u behandeld wordt voor één van deze beide aandoeningen of als u andere geneesmiddelen inneemt om hoge bloeddruk te behandelen.
Als u geneesmiddelen inneemt die een enzym kunnen remmen genaamd CYP3A4 (bijvoorbeeld ketoconazol of proteaseremmers voor de behandeling van HIV) kan de frequentie van de bijwerkingen toenemen.
Gebruik CIALIS niet samen met andere geneesmiddelen als uw arts zegt dat u dat niet moet doen.
U dient CIALIS niet te gebruiken samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van een erectiestoornis.
Inname van CIALIS met voedsel en drank U kunt CIALIS innemen met of zonder voedsel.
Zie rubriek 3 voor informatie over het effect van alcoholgebruik.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Sommige mannen die CIALIS in klinische studies innamen hebben melding gemaakt van duizeligheid.
Controleer nauwkeurig hoe u reageert op het geneesmiddel voordat u gaat autorijden of een machine bedient.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CIALIS CIALIS bevat lactose.
Als u van uw arts weet dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
3.
HOE WORDT CIALIS INGENOMEN
Volg bij het innemen van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
69 Gebruik van CIALIS eenmaal daags kan nuttig zijn voor mannen die verwachten twee keer per week of vaker seksueel actief te zijn.
De aanbevolen dosis is eenmaal daags 5 mg iedere dag in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Uw arts kan afhankelijk van uw reactie op CIALIS de dosis naar 2,5 mg aanpassen.
Tabletten CIALIS dienen via de mond te worden ingenomen.
Slik de tablet in zijn geheel door met wat water.
U kunt CIALIS met of zonder voedsel gebruiken.
Wanneer u CIALIS eenmaal daags inneemt, bent u op elk moment van de 24 uur van de dag in staat een erectie krijgen wanneer u seksueel wordt geprikkeld.
Het is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.
U en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.
Het drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen.
Het drinken van alcohol kan uw bloeddruk tijdelijk verlagen.
Als u CIALIS hebt ingenomen of als u bent van plan CIALIS in te nemen, vermijd dan buitensporig drinken (alcoholspiegel in het bloed 0,08% of hoger), aangezien dit het risico van duizeligheid bij opstaan kan vergroten.
U mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.
Wat u moet doen als u meer van CIALIS heeft ingenomen dan u zou mogen Licht uw arts in.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CIALIS in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan CIALIS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze bijwerkingen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard.
Wanneer in deze bijsluiter van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeer vaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij ten minste 1 op de 10 patiënten die het geneesmiddel gebruiken.
Wanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze âvaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 100 maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten.
Wanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â somsâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 1000 maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten.
Wanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zelden´ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 10.000 maar bij minder dan 1 op de 1000 patiënten.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, waren hoofdpijn en spijsverteringsproblemen.
Vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, omvatten, rugpijn, spierpijn, blozen in het gezicht, neusverstopping, duizeligheid, hartkloppingen, buikpijn en reflux.
Soms gemelde bijwerkingen zijn allergische reacties zoals huiduitslag en netelroos, wazig zien, zwelling van de oogleden, oogpijn, rode ogen, toegenomen transpireren, neusbloedingen, een snelle hartslag, hoge bloeddruk, lage bloeddruk en pijn op de borst.
Als u tijdens of na een seksuele activiteit pijn op de borst krijgt dan mag u GEEN nitraten gebruiken maar moet u onmiddellijk een arts waarschuwen.
Zelden gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken zijn flauwvallen, migraine en een opgezet gezicht.
70 In zeldzame gevallen bestaat de kans dat er na het innemen van CIALIS een langdurige en mogelijk pijnlijke erectie ontstaat.
Als u zoâ n erectie hebt, die langer dan 4 uur blijft bestaan, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Een hartaanval en beroerte zijn ook zelden gemeld bij mannen die CIALIS gebruiken.
De meeste van die mannen, maar niet alle, hadden al hartproblemen voordat ze dit geneesmiddel innamen.
Het is niet mogelijk om vast te stellen of deze voorvallen rechtstreeks verband hielden met CIALIS.
Er is zelden melding gemaakt van gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente afname of verlies van gezichtsvermogen in één of beide ogen.
Bij mannen die CIALIS innamen werden sommige andere bijwerkingen gemeld die niet werden gezien tijdens klinische onderzoeken en daarom is hun incidentie onbekend.
Deze omvatten toevallen en voorbijgaand geheugenverlies, bepaalde stoornissen met betrekking op de bloedtoevoer naar de ogen, onregelmatige hartslag en angina, ernstige huiduitslag en plotse dood met cardiale oorzaak.
Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld.
Bij één diersoort werden effecten gezien die mogelijk duiden op aantasting van de vruchtbaarheid.
Daaropvolgende studies bij de mens duiden erop dat dit effect onwaarschijnlijk is bij mensen, al is er bij sommige mannen een verminderde spermaconcentratie gezien.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CIALIS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik CIALIS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.
Niet bewaren boven 30 ° C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CIALIS Het werkzame bestanddeel is tadalafil.
Elke tablet bevat 2,5 mg tadalafil.
De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat, crosscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.
Filmomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetine, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), talk.
Hoe ziet CIALIS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CIALIS 2,5 mg wordt geleverd als oranjegele filmomhulde tabletten.
Ze zijn amandelvormig en aan één zijde gemerkt met â C 2½â.
CIALIS 2,5 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 28 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Eli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
Fabrikant:
71 Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V.
Tél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika ELI Lilly ÄR, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 61 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings limited.
Eesti filiaal Tel: +372 6441100 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.ΠΤηλ: +30 210 629 4600 España Lilly, S.A.
Tel: + 34 91 623 1732
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V.
Tél/Tel: +32-(0)2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio ltd.
Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00 Ãsterreich Eli Lilly Ges.m.b.H.
Tel: +43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, lda.
Tel: +351-21-4126600
France Lilly France S.A.S Tél.: +33-(0)1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) limited.
Simi: +353-(0) 1 661 4377 Ãsland Icepharma hf.
Simi: + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba latvijÄ Tel: +371 7364000 Lietuva Eli Lilly Holdings limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab.
Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00 United Kingdom Eli Lilly and Company limited Tel: +44-(0) 1256 315999
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
72 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu
73 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
CIALIS 5 mg filmomhulde tabletten tadalafil
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CIALIS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CIALIS inneemt 3.
Hoe wordt CIALIS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u CIALIS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CIALIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
CIALIS is bestemd voor de behandeling van mannen met een erectiestoornis.
Dit is aan de orde wanneer een man geen erectie kan krijgen of niet lang genoeg een erectie kan behouden die geschikt is voor seksuele activiteit.
CIALIS behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodi-esteraseremmers type 5 worden genoemd.
Na seksuele prikkeling helpt CIALIS de bloedvaten in de penis ontspannen waardoor het bloed uw penis instroomt.
Dit resulteert in een verbetering van uw erectie.
CIALIS werkt niet indien u geen erectiestoornis heeft.
Het is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.
U en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CIALIS INNEEMT
Neem CIALIS niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor tadalafil of voor één van de andere bestanddelen van
CIALIS
- als u organisch nitraat in enigerlei vorm gebruikt of een middel gebruikt dat stikstofmonoxide
afgeeft (zoals amylnitriet).
Dit is een groep geneesmiddelen (nitraten) die gebruikt worden voor de behandeling van angina pectoris (pijn op de borst).
Er is aangetoond dat CIALIS de werking van deze geneesmiddelen versterkt.
Als u nitraat in welke vorm dan ook gebruikt of niet zeker weet of u dat gebruikt, vertel dat dan aan uw arts
- als u een ernstige hartaandoening hebt of onlangs een hartaanval hebt gehad
- als u onlangs een beroerte hebt gehad
- als u lage bloeddruk hebt of hoge bloeddruk die niet onder controle is
- als u ooit verlies van het gezichtsvermogen heeft gehad vanwege niet-arterieel ischemisch
anterieur oogzenuwlijden (NAION), een toestand die soms omschreven wordt als â verlamming van het oogâ.
74 Wees extra voorzichtig met CIALIS Wees u ervan bewust dat seksuele activiteit riskant kan zijn voor patiënten met een hartaandoening omdat deze activiteit een extra inspanning van uw hart vraagt.
Als u een hartaandoening hebt, vertel dit dan uw arts.
Hieronder staan redenen vermeld waarom CIALIS voor u mogelijk niet geschikt is.
Als één of meer van deze redenen op u van toepassing is, praat daar dan met uw arts over voordat u dit geneesmiddel gebruikt:
- u heeft sikkelcelanemie (een afwijking van de rode bloedcellen), multipel myeloom
(beenmergkanker), leukemie (bloedcelkanker) of een misvorming van uw penis
- u heeft een ernstig leverprobleem
- u heeft een ernstig nierprobleem
Het is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.
Als u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen bemerkt, stop dan de inname van CIALIS en neem onmiddellijk contact op met uw arts.
CIALIS is niet bestemd voor gebruik door adolescenten jonger dan 18 jaar of door vrouwen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, omdat ze interacties kunnen geven Dit is vooral belangrijk als u nitraten gebruikt omdat u geen CIALIS mag gebruiken als u deze geneesmiddelen gebruikt.
Een type geneesmiddel met de naam alfablokker wordt soms gebruikt om hoge bloeddruk en een vergrote prostaat te behandelen.
Vertel het uw arts als u behandeld wordt voor één van deze beide aandoeningen. of als u andere geneesmiddelen inneemt om hoge bloeddruk te behandelen.
Als u geneesmiddelen inneemt die een enzym kunnen remmen genaamd CYP3A4 (bijvoorbeeld ketoconazol of proteaseremmers voor de behandeling van HIV) kan de frequentie van de bijwerkingen toenemen.
Gebruik CIALIS niet samen met andere geneesmiddelen als uw arts zegt dat u dat niet moet doen.
U dient CIALIS niet te gebruiken samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van een erectiestoornis.
Inname van CIALIS met voedsel en drank U kunt CIALIS innemen met of zonder voedsel.
Zie rubriek 3 voor informatie over het effect van alcoholgebruik.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Sommige mannen die CIALIS in klinische studies innamen hebben melding gemaakt van duizeligheid.
Controleer nauwkeurig hoe u reageert op het geneesmiddel voordat u gaat autorijden of een machine bedient.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CIALIS CIALIS bevat lactose.
Als u van uw arts weet dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
3.
HOE WORDT CIALIS INGENOMEN
Volg bij het innemen van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
75 Gebruik van CIALIS eenmaal daags kan nuttig zijn voor mannen die verwachten twee keer per week of vaker seksueel actief te zijn.
De aanbevolen dosis is eenmaal daags 5 mg iedere dag in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Uw arts kan afhankelijk van uw reactie op CIALIS de dosis naar 2,5 aanpassen.
Tabletten CIALIS dienen via de mond te worden ingenomen.
Slik de tablet in zijn geheel door met wat water.
U kunt CIALIS met of zonder voedsel gebruiken.
Wanneer u CIALIS eenmaal daags inneemt, bent u op elk moment van de 24 uur van de dag in staat een erectie krijgen wanneer u seksueel wordt geprikkeld.
Het is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.
U en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.
Het drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen.
Het drinken van alcohol kan uw bloeddruk tijdelijk verlagen.
Als u CIALIS hebt ingenomen of als u bent van plan CIALIS in te nemen, vermijd dan buitensporig drinken (alcoholspiegel in het bloed 0,08% of hoger), aangezien dit het risico van duizeligheid bij opstaan kan vergroten.
U mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.
Wat u moet doen als u meer van CIALIS heeft ingenomen dan u zou mogen Licht uw arts in.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CIALIS in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan CIALIS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze bijwerkingen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard.
Wanneer in deze bijsluiter van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeer vaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij tenminste 1 op de 10 patiënten die het geneesmiddel gebruiken.
Wanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze âvaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 100 maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten.
Wanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â somsâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 1000 maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten.
Wanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeldenâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 10.000 maar bij minder dan 1 op de 1000 patiënten.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, waren hoofdpijn en spijsverteringsproblemen.
Vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, omvatten rugpijn, spierpijn, blozen in het gezicht, neusverstopping, duizeligheid, hartkloppingen, buikpijn en reflux.
Soms gemelde bijwerkingen zijn allergische reacties zoals huiduitslag en netelroos, wazig zien, zwelling van de oogleden, oogpijn, rode ogen, toegenomen transpireren, neusbloedingen, een snelle hartslag, hoge bloeddruk, lage bloeddruk en pijn op de borst.
Als u tijdens of na een seksuele activiteit pijn op de borst krijgt dan mag u GEEN nitraten gebruiken maar moet u onmiddellijk een arts waarschuwen.
Zelden gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken zijn flauwvallen, migraine en een opgezet gezicht.
76 In zeldzame gevallen bestaat de kans dat er na het innemen van CIALIS een langdurige en mogelijk pijnlijke erectie ontstaat.
Als u zoâ n erectie hebt, die langer dan 4 uur blijft bestaan, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Een hartaanval en beroerte zijn ook zelden gemeld bij mannen die CIALIS gebruiken.
De meeste van die mannen, maar niet alle, hadden al hartproblemen voordat ze dit geneesmiddel innamen.
Het is niet mogelijk om vast te stellen of deze voorvallen rechtstreeks verband hielden met CIALIS.
Er is zelden melding gemaakt van gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente afname of verlies van gezichtsvermogen in één of beide ogen.
Bij mannen die CIALIS innamen werden sommige andere bijwerkingen gemeld die niet werden gezien tijdens klinische onderzoeken en daarom is hun incidentie onbekend.
Deze omvatten toevallen en voorbijgaand geheugenverlies, bepaalde stoornissen met betrekking op de bloedtoevoer naar de ogen, onregelmatige hartslag en angina, ernstige huiduitslag en plotse dood met cardiale oorzaak.
Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld.
Bij één diersoort werden effecten gezien die mogelijk duiden op aantasting van de vruchtbaarheid.
Daaropvolgende studies bij de mens duiden erop dat dit effect onwaarschijnlijk is bij mensen, al is er bij sommige mannen een verminderde spermaconcentratie gezien.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CIALIS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik CIALIS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht..
Niet bewaren boven 25 ° C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CIALIS Het werkzame bestanddeel is tadalafil.
Elke tablet bevat 5 mg tadalafil.
De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat, crosscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.
Filmomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetine, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.
Hoe ziet CIALIS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CIALIS 5 mg wordt geleverd als lichtgele filmomhulde tabletten.
Ze zijn amandelvormig en aan één zijde gemerkt met â C 5â.
CIALIS 5 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 14 of 28 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Eli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
Fabrikant:
77 Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V.
Tél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika ELI Lilly ÄR, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 61 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings limited.
Eesti filiaal Tel: +372 6441100 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.ΠΤηλ: +30 210 629 4600 España Lilly, S.A.
Tel: + 34 91 623 1732
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V.
Tél/Tel: +32-(0)2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio ltd.
Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00 Ãsterreich Eli Lilly Ges.m.b.H.
Tel: +43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, lda.
Tel: +351-21-4126600
France Lilly France S.A.S Tél.: +33-(0)1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) limited.
Tel: +353-(0) 1 661 4377 Ãsland Icepharma hf.
Simi: + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba latvijÄ Tel: +371 7364000 Lietuva Eli Lilly Holdings limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: +421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab.
Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00 United Kingdom Eli Lilly and Company limited Tel: +44-(0) 1256 315999
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
78 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu
79 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CIALIS 10 mg filmomhulde tabletten tadalafil
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CIALIS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CIALIS inneemt 3.
Hoe wordt CIALIS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u CIALIS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CIALIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
CIALIS is bestemd voor de behandeling van mannen met een erectiestoornis.
Dit is aan de orde wanneer een man geen erectie kan krijgen of niet lang genoeg een erectie kan behouden die geschikt is voor seksuele activiteit.
CIALIS behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodi-esteraseremmers type 5 worden genoemd.
Na seksuele prikkeling helpt CIALIS de bloedvaten in de penis ontspannen waardoor het bloed uw penis instroomt.
Dit resulteert in een verbetering van uw erectie.
CIALIS werkt niet indien u geen erectiestoornis heeft.
Het is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.
U en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CIALIS INNEEMT
Neem CIALIS niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor tadalafil of voor één van de andere bestanddelen van
CIALIS
- als u organisch nitraat in enigerlei vorm gebruikt of een middel gebruikt dat stikstofmonoxide
afgeeft (zoals amylnitriet).
Dit is een groep geneesmiddelen (nitraten) die gebruikt worden voor de behandeling van angina pectoris (pijn op de borst).
Er is aangetoond dat CIALIS de werking van deze geneesmiddelen versterkt.
Als u nitraat in welke vorm dan ook gebruikt of niet zeker weet of u dat gebruikt, vertel dat dan aan uw arts
- als u een ernstige hartaandoening hebt of onlangs een hartaanval hebt gehad
- als u onlangs een beroerte hebt gehad
- als u lage bloeddruk hebt of hoge bloeddruk die niet onder controle is
- als u ooit verlies van het gezichtsvermogen heeft gehad vanwege niet-arterieel ischemisch
anterieur oogzenuwlijden (NAION), een toestand die soms omschreven wordt als â verlamming van het oogâ.
80 Wees extra voorzichtig met CIALIS Wees u ervan bewust dat seksuele activiteit riskant kan zijn voor patiënten met een hartaandoening omdat deze activiteit een extra inspanning van uw hart vraagt.
Als u een hartaandoening hebt, vertel dit dan uw arts.
Hieronder staan redenen vermeld waarom CIALIS voor u mogelijk niet geschikt is.
Als één of meer van deze redenen op u van toepassing is, praat daar dan met uw arts over voordat u dit geneesmiddel gebruikt:
- u heeft sikkelcelanemie (een afwijking van de rode bloedcellen), multipel myeloom
(beenmergkanker), leukemie (bloedcelkanker) of een misvorming van uw penis
- u heeft een ernstig leverprobleem
- u heeft een ernstig nierprobleem
Het is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.
Als u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen bemerkt, stop dan de inname van CIALIS en neem onmiddellijk contact op met uw arts.
CIALIS is niet bestemd voor gebruik door adolescenten jonger dan 18 jaar of door vrouwen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, omdat ze interacties kunnen geven.
Dit is vooral belangrijk als u nitraten gebruikt omdat u geen CIALIS mag gebruiken als u deze geneesmiddelen gebruikt.
Een type geneesmiddel met de naam alfablokker wordt soms gebruikt om hoge bloeddruk en een vergrote prostaat te behandelen.
Vertel het uw arts als u behandeld wordt voor één van deze beide aandoeningen of als u andere geneesmiddelen inneemt om hoge bloeddruk te behandelen.
Als u geneesmiddelen inneemt die een enzym kunnen remmen genaamd CYP3A4 (bijvoorbeeld ketoconazol of proteaseremmers voor de behandeling van HIV) kan de frequentie van de bijwerkingen toenemen.
Gebruik CIALIS niet samen met andere geneesmiddelen als uw arts zegt dat u dat niet moet doen.
U dient CIALIS niet te gebruiken samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van een erectiestoornis.
Inname van CIALIS met voedsel en drank U kunt CIALIS innemen met of zonder voedsel.
Zie rubriek 3 voor informatie over het effect van alcoholgebruik.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Sommige mannen die CIALIS in klinische studies innamen hebben melding gemaakt van duizeligheid.
Controleer nauwkeurig hoe u reageert op het geneesmiddel voordat u gaat autorijden of een machine bedient.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CIALIS CIALIS bevat lactose.
Als u van uw arts weet dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
3.
HOE WORDT CIALIS INGENOMEN
Volg bij inname van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
81 De gebruikelijke dosering is één 10 mg tablet voor de seksuele activiteit.
Als het effect van deze dosis te laag is, kan uw arts de dosis tot 20 mg verhogen.
Tabletten CIALIS moeten via de mond worden ingenomen.
Slik de tablet in zijn geheel door met wat water.
U kunt CIALIS met of zonder voedsel gebruiken.
U kunt een CIALIS tablet tenminste 30 minuten voor seksuele activiteit innemen.
CIALIS kan nog steeds effectief zijn tot 36 uur na inname van de tablet.
Het is belangrijk te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.
U en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.
Het drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen.
Het drinken van alcohol kan uw bloeddruk tijdelijk verlagen.
Als u CIALIS hebt ingenomen, of u bent van plan CIALIS in te nemen, vermijd dan buitensporig drinken (alcoholspiegel in het bloed van 0,08% of hoger), aangezien dit het risico van duizeligheid bij opstaan kan vergroten.
U mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.
CIALIS 10 mg en 20 mg zijn bedoeld voor gebruik vóór de verwachte seksuele activiteit en worden niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.
Wat u moet doen als u meer van CIALIS heeft ingenomen dan u zou mogen Licht uw arts in.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan CIALIS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze bijwerkingen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard.
Wanneer in deze bijsluiter van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeer vaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij ten minste 1 op de 10 patiënten die het geneesmiddel gebruiken.
Wanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze âvaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 100 maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten.
Wanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â somsâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 1000 maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten.
Wanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeldenâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 10.000 maar bij minder dan 1 op de 1000 patiënten.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, waren hoofdpijn en spijsverteringsproblemen.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken zijn hoofdpijn en spijsverteringsproblemen.
Vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, omvatten rugpijn, spierpijn, blozen in het gezicht, neusverstopping, duizeligheid, hartkloppingen, buikpijn en reflux.
Soms gemelde bijwerkingen zijn allergische reacties zoals huiduitslag en netelroos, wazig zien, zwelling van de oogleden, oogpijn, rode ogen, toegenomen transpireren, neusbloedingen, een snelle hartslag, hoge bloeddruk, lage bloeddruk en pijn op de borst.
Als u tijdens of na een seksuele activiteit pijn op de borst krijgt dan mag u GEEN nitraten gebruiken maar moet u onmiddellijk een arts waarschuwen.
82 Zelden gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken zijn flauwvallen, migraine en een opgezet gezicht.
In zeldzame gevallen bestaat de kans dat er na het innemen van CIALIS een langdurige en mogelijk pijnlijke erectie ontstaat.
Als u zoâ n erectie hebt, die langer dan 4 uur blijft bestaan, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Een hartaanval en beroerte zijn ook zelden gemeld bij mannen die CIALIS gebruiken.
De meeste van die mannen, maar niet alle, hadden al hartproblemen voordat ze dit geneesmiddel innamen.
Het is niet mogelijk om vast te stellen of deze voorvallen rechtstreeks verband hielden met CIALIS.
Er is zelden melding gemaakt van gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente afname of verlies van gezichtsvermogen in één of beide ogen.
Bij mannen die CIALIS innamen werden sommige andere bijwerkingen gemeld die niet werden gezien tijdens klinische onderzoeken en daarom is hun incidentie onbekend.
Deze omvatten toevallen en voorbijgaand geheugenverlies, bepaalde stoornissen met betrekking op de bloedtoevoer naar de ogen, onregelmatige hartslag en angina, ernstige huiduitslag en plotse dood met cardiale oorzaak.
Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld.
Bij één diersoort werden effecten gezien die mogelijk duiden op aantasting van de vruchtbaarheid.
Daaropvolgende studies bij de mens duiden erop dat dit effect onwaarschijnlijk is bij mensen, al is er bij sommige mannen een verminderde spermaconcentratie gezien.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CIALIS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik CIALIS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.
Niet bewaren boven 30 ° C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CIALIS Het werkzame bestanddeel is tadalafil.
Elke tablet bevat 10 mg tadalafil.
De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat, croscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.
Filmcoating: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetin, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.
Hoe ziet CIALIS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CIALIS 10 mg wordt geleverd als licht gele filmomhulde tabletten.
Ze zijn amandelvormig en aan één zijde gemerkt met â C 10â.
CIALIS 10 mg is verkrijgbaar in stripverpakkingen die 4 tabletten bevatten.
83 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Eli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
Fabrikant:
Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
84 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V.
Tél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika ELI Lilly ÄR, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45-45 26 61 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings limited.
Eesti filiaal Tel: +3726441100 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.ΠΤηλ: +30 210 629 4600 España Lilly, S.A.
Tel: + 34 91 6231732 France Lilly France S.A.S.
Tél.: +33-(0)1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) limited, Tel: +353-(0) 1 661 4377 Ãsland Icepharma hf.
Simi: + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39-055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba latvijÄ Tel: +371 7364000 Lietuva Eli Lilly Holdings limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V.
Tél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio ltd.
Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S Tlf: + 47 22 88 18 00 Ãsterreich Eli Lilly Ges.m.b.H Tel: +43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, lda Tel: +351 21 4126600 România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00 United Kingdom Eli Lilly and Company limited Tel: +44-(0) 1256 315999
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu
85 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CIALIS 20 mg filmomhulde tabletten tadalafil
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CIALIS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CIALIS inneemt 3.
Hoe wordt CIALIS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u CIALIS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CIALIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
CIALIS is bestemd voor de behandeling van mannen met een erectiestoornis.
Dit is aan de orde wanneer een man geen erectie kan krijgen of niet lang genoeg een erectie kan behouden die geschikt is voor seksuele activiteit.
CIALIS behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodi-esteraseremmers type 5 worden genoemd.
Na seksuele prikkeling helpt CIALIS de bloedvaten in de penis ontspannen waardoor het bloed uw penis instroomt.
Dit resulteert in een verbetering van uw erectie.
CIALIS werkt niet indien u geen erectiestoornis heeft.
Het is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.
U en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CIALIS INNEEMT
Neem CIALIS niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor tadalafil of voor één van de andere bestanddelen van
CIALIS
- als u organisch nitraat in enigerlei vorm gebruikt of een middel gebruikt dat stikstofmonoxide
afgeeft (zoals amylnitriet).
Dit is een groep geneesmiddelen (nitraten) die gebruikt worden voor de behandeling van angina pectoris (pijn op de borst).
Er is aangetoond dat CIALIS de werking van deze geneesmiddelen versterkt.
Als u nitraat in welke vorm dan ook gebruikt of niet zeker weet of u dat gebruikt, vertel dat dan aan uw arts
- als u een ernstige hartaandoening hebt of onlangs een hartaanval hebt gehad
- als u onlangs een beroerte hebt gehad
- als u lage bloeddruk hebt of hoge bloeddruk die niet onder controle is
- als u ooit verlies van het gezichtsvermogen heeft gehad vanwege niet-arterieel ischemisch
anterieur oogzenuwlijden (NAION), een toestand die soms omschreven wordt als â verlamming van het oogâ.
86 Wees extra voorzichtig met CIALIS Wees u ervan bewust dat seksuele activiteit riskant kan zijn voor patiënten met een hartaandoening omdat deze activiteit een extra inspanning van uw hart vraagt.
Als u een hartaandoening hebt, vertel dit dan uw arts.
Hieronder staan redenen vermeld waarom CIALIS voor u mogelijk niet geschikt is.
Als één of meer van deze redenen op u van toepassing is, praat daar dan met uw arts over voordat u dit geneesmiddel gebruikt:
- u heeft sikkelcelanemie (een afwijking van de rode bloedcellen), multipel myeloom
(beenmergkanker), leukemie (bloedcelkanker) of een misvorming van uw penis
- u heeft een ernstig leverprobleem
- u heeft een ernstig nierprobleem
Het is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.
Als u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen bemerkt, stop dan de inname van CIALIS en neem onmiddellijk contact op met uw arts.
CIALIS is niet bestemd voor gebruik door adolescenten jonger dan 18 jaar of door vrouwen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, omdat ze interacties kunnen geven.
Dit is vooral belangrijk als u nitraten gebruikt omdat u geen CIALIS mag gebruiken als u deze geneesmiddelen gebruikt.
Een type geneesmiddel met de naam alfablokker wordt soms gebruikt om hoge bloeddruk en een vergrote prostaat te behandelen.
Vertel het uw arts als u behandeld wordt voor één van deze beide aandoeningen of als u andere geneesmiddelen inneemt om hoge bloeddruk te behandelen.
Als u geneesmiddelen inneemt die een enzym kunnen remmen genaamd CYP3A4 (bijvoorbeeld ketoconazol of proteaseremmers voor de behandeling van HIV) kan de frequentie van de bijwerkingen toenemen.
Gebruik CIALIS niet samen met andere geneesmiddelen als uw arts zegt dat u dat niet moet doen.
U dient CIALIS niet te gebruiken samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van een erectiestoornis.
Inname van CIALIS met voedsel en drank U kunt CIALIS innemen met of zonder voedsel.
Zie rubriek 3 voor informatie over het effect van alcoholgebruik.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Sommige mannen die CIALIS in klinische studies innamen hebben melding gemaakt van duizeligheid.
Controleer nauwkeurig hoe u reageert op het geneesmiddel voordat u gaat autorijden of een machine bedient.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CIALIS CIALIS bevat lactose.
Als u van uw arts weet dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
3.
HOE WORDT CIALIS INGENOMEN
Volg bij inname van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
87 De gebruikelijke dosering is één 10 mg tablet voor de seksuele activiteit.
Als het effect van deze dosis te laag is, kan uw arts de dosis tot 20 mg verhogen.
Tabletten CIALIS moeten via de mond worden ingenomen.
Slik de tablet in zijn geheel door met wat water.
U kunt CIALIS met of zonder voedsel gebruiken.
U kunt een CIALIS tablet tenminste 30 minuten voor seksuele activiteit innemen.
CIALIS kan nog steeds effectief zijn tot 36 uur na inname van de tablet.
Het is belangrijk te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.
U en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.
Het drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen.
Het drinken van alcohol kan uw bloeddruk tijdelijk verlagen.
Als u CIALIS hebt ingenomen, of u bent van plan CIALIS in te nemen, vermijd dan buitensporig drinken (alcoholspiegel in het bloed van 0,08% of hoger), aangezien dit het risico van duizeligheid bij opstaan kan vergroten.
U mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.
CIALIS 10 mg en 20 mg zijn bedoeld voor gebruik vóór de verwachte seksuele activiteit en worden niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.
Wat u moet doen als u meer van CIALIS heeft ingenomen dan u zou mogen Licht uw arts in.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan CIALIS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze bijwerkingen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard.
Wanneer in deze bijsluiter van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeer vaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij ten minste 1 op de 10 patiënten die het geneesmiddel gebruiken.
Wanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze âvaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 100 maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten.
Wanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â somsâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 1000 maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten.
Wanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeldenâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 10.000 maar bij minder dan 1 op de 1000 patiënten.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, waren hoofdpijn en spijsverteringsproblemen.
Vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, omvatten rugpijn, spierpijn, blozen in het gezicht, neusverstopping, duizeligheid, hartkloppingen, buikpijn en reflux.
Soms gemelde bijwerkingen zijn allergische reacties zoals huiduitslag en netelroos, wazig zien, zwelling van de oogleden, oogpijn, rode ogen, toegenomen transpireren, neusbloedingen, een snelle hartslag, hoge bloeddruk, lage bloeddruk en pijn op de borst.
Als u tijdens of na een seksuele activiteit pijn op de borst krijgt dan mag u GEEN nitraten gebruiken maar moet u onmiddellijk een arts waarschuwen.
Zelden gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken zijn flauwvallen, migraine en een opgezet gezicht.
88 In zeldzame gevallen bestaat de kans dat er na het innemen van CIALIS een langdurige en mogelijk pijnlijke erectie ontstaat.
Als u zoâ n erectie hebt, die langer dan 4 uur blijft bestaan, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Een hartaanval en beroerte zijn ook zelden gemeld bij mannen die CIALIS gebruiken.
De meeste van die mannen, maar niet alle, hadden al hartproblemen voordat ze dit geneesmiddel innamen.
Het is niet mogelijk om vast te stellen of deze voorvallen rechtstreeks verband hielden met CIALIS.
Er is zelden melding gemaakt van gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente afname of verlies van gezichtsvermogen in één of beide ogen.
Bij mannen die CIALIS innamen werden sommige andere bijwerkingen gemeld die niet werden gezien tijdens klinische onderzoeken en daarom is hun incidentie onbekend.
Deze omvatten toevallen en voorbijgaand geheugenverlies, bepaalde stoornissen met betrekking op de bloedtoevoer naar de ogen, onregelmatige hartslag en angina, ernstige huiduitslag en plotse dood met cardiale oorzaak.
Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld.
Bij één diersoort werden effecten gezien die mogelijk duiden op aantasting van de vruchtbaarheid.
Daaropvolgende studies bij de mens duiden erop dat dit effect onwaarschijnlijk is bij mensen, al is er bij sommige mannen een verminderde spermaconcentratie gezien.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CIALIS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik CIALIS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.
Niet bewaren boven 30 ° C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CIALIS Het werkzame bestanddeel is tadalafil.
Elke tablet bevat 20 mg tadalafil.
De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat, croscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.
Filmcoating: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetin, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.
Hoe ziet CIALIS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CIALIS 20 mg wordt geleverd als gele filmomhulde tabletten.
Ze zijn amandelvormig en aan één zijde gemerkt met â C 20â.
CIALIS 20 mg is verkrijgbaar in stripverpakkingen die 2, 4, 8 of 12 tabletten bevatten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
89 Fabrikant:
Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V.
Tél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika ELI Lilly ÄR, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45-45 26 61 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings limited.
Eesti filiaal Tel: +3726441100 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.ΠΤηλ: +30 210 629 4600 España Lilly, S.A.
Tel: + 34 91 6231732 France Lilly France S.A.S.
Tél.: +33-(0)1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) limited, Tel: +353-(0) 1 661 4377 Ãsland Icepharma hf.
Simi: + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39-055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba latvijÄ Tel: +371 7364000 Lietuva Eli Lilly Holdings limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V.
Tél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio ltd.
Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S Tlf: + 47 22 88 18 00 Ãsterreich Eli Lilly Ges.m.b.H Tel: +43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, lda Tel: +351 21 4126600 România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00 United Kingdom Eli Lilly and Company limited Tel: +44-(0) 1256 315999
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
90 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu
91
| human medication | Cialis |
European Medicines Agency
Londen, 19 maart 2008 Doc. ref.
EMEA/224470/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE AANBEVELING TOT WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van CIMZIA
Algemene internationale benaming (INN): certolizumab pegol
Op 15 november 2007 bracht het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) een negatief advies uit en gaf het de aanbeveling een vergunning te weigeren voor het in de handel brengen van het geneesmiddel CIMZIA 200 mg poeder en oplossing voor injectie voor de behandeling van ernstige actieve ziekte van Crohn.
De firma die de aanvraag indiende is UCB Pharma SA.
De aanvrager vroeg om een heronderzoek van het advies.
Na de redenen voor dit verzoek te hebben overwogen, onderzocht het CHMP het oorspronkelijke advies opnieuw en bevestigde op 19 maart 2008 de aanbeveling tot weigering van de handelsvergunning.
Wat is CIMZIA?
CIMZIA is een poeder en oplosmiddel die worden gemengd tot een oplossing voor injectie onder de huid.
Het bevat de werkzame stof certolizumab pegol.
Voor welke behandeling was CIMZIA bedoeld?
CIMZIA zou een behandeling vormen voor ernstige actieve ziekte van Crohn (een aandoening die ontsteking van het maagdarmkanaal veroorzaakt).
Het zou moeten worden voorgeschreven aan patiënten die niet hadden gereageerd op een volledige en adequate kuur met een corticosteroïde of een immunosuppressivum (een middel dat de werking van het afweermechanisme onderdrukt) of die dergelijke behandelingen niet kunnen krijgen.
Hoe werd verwacht dat CIMZIA zou werken?
Certolizumab pegol, de werkzame stof in CIMZIA, is een middel dat de werking van het afweermechanisme onderdrukt.
Het bevat certolizumab, dat deel uitmaakt van een monoklonaal antilichaam.
Dat is een antilichaam (een type eiwit) dat dankzij zijn speciale vorm een specifieke structuur (een antigeen) in het lichaam herkent en zich hieraan bindt.
Certolizumab hecht zich aan een chemische boodschapper in het lichaam, de zogenaamde tumornecrosefactor-alfa (TNF-alfa).
Deze boodschapper is betrokken bij de ontstekingsreacties en wordt in grote aantallen aangetroffen bij patiënten met actieve ziekte van Crohn.
Door TNF-alfa te blokkeren zou certolizumab de ontstekingen en andere symptomen van de ziekte moeten verlichten.
In CIMZIA is certolizumab â gepegyleerdâ (gehecht aan de chemische stof polyethyleenglycol).
Hierdoor wordt de stof minder snel uit het lichaam verwijderd, zodat het geneesmiddel minder vaak hoeft te worden toegediend.
Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag bij het CHMP?
De werking van CIMZIA werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
In twee hoofdstudies onder volwassenen met matige tot ernstige ziekte van Crohn werd de werkzaamheid van CIMZIA als toevoeging aan een bestaande behandeling vergeleken met een placebo (schijnbehandeling).
De eerste studie onderzocht de vermindering van de symptomen tijdens de eerste behandeling van 660 patiënten die nog niet eerder CIMZIA hadden gekregen.
De belangrijkste maatstaf voor de
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. werkzaamheid was het percentage patiënten bij wie de symptomen na 6 tot 26 weken verbeterden of verdwenen.
Het tweede onderzoek keek in hoeverre de effecten van het geneesmiddel aanhielden bij 428 patiënten die op een eerste CIMZIA-kuur van zes weken hadden gereageerd.
Hier was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid het percentage patiënten dat na 26 weken nog altijd reageerde op de behandeling.
Wat waren de grootste problemen die geleid hebben tot weigering van de handelsvergunning?
In november 2007 vreesde het CHMP dat het nut van CIMZIA onvoldoende zou kunnen worden aangetoond.
In het onderzoek naar de initiële behandeling met CIMZIA toonde het middel slechts marginale werkzaamheid, wat voor patiënten van te geringe relevantie zou zijn.
Bovendien duurde het onderzoek naar de onderhoudsbehandeling niet lang genoeg om betekenisvolle informatie over de effecten van het geneesmiddel op lange termijn op te leveren.
Het Comité was ook bezorgd over de veiligheid van CIMZIA: hoewel deze over het algemeen vergelijkbaar was met de veiligheid van andere geneesmiddelen in dezelfde klasse, maakte het Comité zich toch enige zorgen over een mogelijk vergroot risico van bloedingen bij patiënten die CIMZIA kregen toegediend.
Voorts vond het Comité het vreemd dat de firma niet had aangetoond in staat te zijn op een aanvaardbaar niveau toe te zien op de kwaliteit van het geneesmiddel.
In maart 2008 liet het CHMP na de herbeoordeling zijn zorgen vallen ten aanzien van het vermogen van de firma om toe te zien op de kwaliteit van het geneesmiddel.
Dit gold ook voor het potentieel hogere risico van bloedingen.
Toch bleef het Comité zich zorgen maken over de veiligheid van CIMZIA in het algemeen.
De overige zorgen bleven bestaan.
Daarom was het CHMP op dat moment van mening dat de voordelen van CIMZIA bij de behandeling van ernstige actieve ziekte van Crohn niet opwogen tegen de risicoâ s.
Het CHMP gaf dan ook het advies de vergunning voor het in de handel brengen van CIMZIA te weigeren.
Welke gevolgen heeft de weigering voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met CIMZIA of die dit geneesmiddel met speciale toestemming krijgen toegediend?
De firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met CIMZIA en evenmin voor patiënten die CIMZIA met speciale toestemming krijgen toegediend.
Indien u deelneemt aan een klinische proef of het geneesmiddel met speciale toestemming krijgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.
Blz.
2/2
| human medication | cimzia |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/695
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CIRCADIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Circadin?
Circadin is een geneesmiddel dat de werkzame stof melatonine bevat.
Het is verkrijgbaar als witte tabletten met verlengde afgifte (2 mg).
Verlengde afgifte wil zeggen dat melatonine langzaam, over een periode van een aantal uren uit de tablet wordt afgegeven.
Wanneer wordt Circadin voorgeschreven?
Circadin wordt zonder toevoeging van andere middelen gebruikt voor de kortdurende behandeling van primaire slapeloosheid (slechte slaapkwaliteit) bij patiënten van 55 jaar en ouder. â Primairâ wil zeggen dat de slapeloosheid geen vastgestelde oorzaak heeft, met inbegrip van andere medische of psychische oorzaken of omgevingsoorzaken.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Circadin gebruikt?
De aanbevolen dosis van Circadin is één tablet per dag, in te nemen 1 tot 2 uur voor het slapengaan en na het eten van wat voedsel.
Deze dosis moet drie weken worden gehandhaafd.
Circadin wordt niet aanbevolen voor toepassing bij patiënten met leverproblemen en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met nierproblemen.
Hoe werkt Circadin?
De werkzame stof in Circadin, melatonine, is een van nature voorkomend hormoon, dat normaal wordt geproduceerd door de pijnappelklier, een klier in de hersenen.
Melatonine speelt een rol bij de regulering van de slaap-waakcyclus van het lichaam doordat het inwerkt op cellen in bepaalde gebieden van de hersenen.
Normaal gesproken stijgen de bloedspiegels van melatonine â s avonds, met een piek midden in de nacht om de slaap te bevorderen.
Ouderen produceren soms minder melatonine, wat leidt tot het optreden van slapeloosheid.
Doordat Circadin het hormoon vervangt, stijgen de bloedspiegels van melatonine, wat helpt om te slapen.
Circadin-tabletten geven melatonine langzaam, over een periode van een aantal uren af om de natuurlijke productie van melatonine door lichaam na te bootsen.
Hoe is Circadin onderzocht?
De werking van Circadin werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De firma heeft ook gegevens afkomstig uit wetenschappelijke tijdschriften gepresenteerd.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged De werking van Circadin is ook bestudeerd in drie belangrijke onderzoeken waaraan in totaal 681 patiënten ouder dan 55 jaar met primaire slapeloosheid deelnamen.
In de onderzoeken werd de werking van Circadin vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het deel van de patiënten dat na drie weken behandeling melding maakte van een aanzienlijke verbetering van de slaapkwaliteit en van het vermogen om de volgende dag normaal te functioneren.
De patiënten beoordeelden de ernst van hun verschijnselen aan de hand van een standaardvragenlijst.
Welke voordelen bleek Circadin tijdens de studies te hebben?
Circadin was werkzamer dan placebo wat betreft de verbetering van de slaapkwaliteit en het vermogen van de patiënten om de volgende dag normaal te functioneren.
De resultaten van alle drie onderzoeken bij elkaar genomen, maakten 86 (32,4%) van de 265 patiënten die Circadin gebruikten, melding van een aanzienlijke verbetering van de verschijnselen, tegenover 51 (18,7%) van de 272 patiënten met placebo.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Circadin in?
Bij patiënten die met Circadin worden behandeld, doen zich soms bijwerkingen voor; de meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij 1 tot 10 op de 1 000 patiënten) zijn prikkelbaarheid, nervositeit, rusteloosheid, slapeloosheid, abnormale dromen, migraine, psychomotorische hyperactiviteit (rusteloosheid met verhoogde activiteit), duizeligheid, slaperigheid, buikpijn, obstipatie, droge mond, hyperbilirubinemie (verhoogde bloedspiegels van bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen dat geelverkleuring van huid en ogen kan veroorzaken), hyperhidrose (overmatig zweten), asthenie (zwakte) en gewichtstoename.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Circadin.
Circadin kan slaperigheid veroorzaken, dus moet het met voorzichtigheid worden gebruikt bij mensen bij wie dit een risico voor de veiligheid kan betekenen, met inbegrip van mensen die moeten autorijden of machines moeten bedienen.
Patiënten moeten het gebruik van alcohol vóór, tijdens en ná inname van Circadin vermijden.
Circadin mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor melatonine of voor een van de andere bestanddelen.
Waarom is Circadin goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat, hoewel Circadin slechts een gering effect blijkt te hebben bij een betrekkelijk klein deel van de patiënten, de voordelen groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de kortdurende behandeling van patiënten van 55 jaar en ouder met primaire slapeloosheid die wordt gekenmerkt door een slechte slaapkwaliteit.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Circadin.
Overige informatie over Circadin:
De Europese Commissie heeft op 29 juni 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Circadin verleend aan de firma Neurim Pharmaceuticals EEC Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Circadin.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/07/392/001
Circadin
2 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik.
PVC/PVDC blisterverpakking/alu
21 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Circadin 2 mg, tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk tablet met verlengde afgifte bevat 2 mg melatonine.
Hulpstof: elk tablet met verlengde afgifte bevat 80 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte.
Witte tot gebroken witte, ronde, biconvexe tabletten
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Circadin is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling op korte termijn van patiënten van 55 jaar en ouder met primaire insomnia die wordt gekenmerkt door een slechte slaapkwaliteit.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Oraal gebruik.
De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt.
De aanbevolen dosis is eenmaal daags 2 mg, 1 tot 2 uur voor het naar bed gaan, en na wat voedsel.
Deze dosis moet gedurende drie weken worden gehandhaafd.
Gebruik bij kinderen Circadin wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar omdat voor deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar zijn.
Nierinsufficiëntie De effecten van de verschillende stadia van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van melatonine zijn niet bestudeerd.
Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van melatonine aan patiënten met nierinsufficiëntie.
Leverfunctiestoornis Er is geen ervaring met het gebruik van Circadin bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Uit gepubliceerde gegevens bleek een duidelijk verhoogde endogene melatoninewaarden tijdens de daguren als gevolg van een lagere klaring bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Daarom wordt Circadin niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Circadin kan slaperigheid veroorzaken.
Daarom moet het product met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt als de effecten van slaperigheid een veiligheidsrisico kunnen veroorzaken.
2 Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar betreffende het gebruik van Circadin bij patiënten met een auto-immuunziekte.
Daarom wordt Circadin niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een auto-immuunziekte.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacokinetische interacties
⢠Van melatonine is waargenomen dat bij supra-therapeutische concentraties in vitro inductie van CYP3A plaatsvindt.
De klinische betekenis van deze bevinding is onbekend.
Als inductie optreedt, kan dit leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. ⢠Bij supra-therapeutische concentraties vindt door melatonine in vitro geen inductie plaats van CYP1A-enzymen.
Daarom is het niet waarschijnlijk dat interacties tussen melatonine en andere werkzame bestanddelen als gevolg van het effect van melatonine op CYP1A-enzymen significant zijn. ⢠Het metabolisme van melatonine wordt voornamelijk via CYP1A-enzymen gemedieerd.
Daarom zijn interacties tussen melatonine en andere werkzame bestanddelen als gevolg van het effect van melatonine op CYP1A-enzymen mogelijk. ⢠Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die fluvoxamine gebruiken, omdat dit de melatoninewaarden verhoogt (de AUC 17 maal zo hoog en Cmax in serum 12 maal zo hoog) door het remmen van de omzetting van melatonine in de lever via de cytochroom-P450 (CYP) - isozymen CYP1A2 en CYP2C19.
De combinatie moet worden vermeden. ⢠Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die 5- of 8-methoxypsoraleen (5 en 8-MOP), gebruiken, omdat het de melatoninewaarden verhoogt door het remmen van het metabolisme ervan. ⢠Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die cimetidine, een CYP2D-remmer, gebruiken, omdat het de melatoninewaarden in het plasma verhoogt door het remmen van het metabolisme ervan. ⢠Door het roken van sigaretten kunnen de melatoninewaarden als gevolg van inductie van CYP1A2 dalen. ⢠Bij patiënten die oestrogenen (bv. anticonceptie of hormoonsuppletietherapie) gebruiken, is voorzichtigheid geboden, omdat het door het remmen van het metabolisme van CYP1A1 en CYP1A2 de melatoninewaarden verhoogt. ⢠CYP1A2-remmers als quinolonen kunnen tot een hogere blootstelling aan melatonine leiden. ⢠CYP1A2- inductors als carbamazepine en rifampicine kunnen tot lagere plasmaconcentraties van melatonine leiden. ⢠In de literatuur is ook een grote hoeveelheid gegevens beschikbaar over het effect van adrenerge agonisten/antagonisten, opiaatagonisten/-antagonisten, antidepressiva, prostaglandineremmers, benzodiazepinen, tryptofaan en alcohol, op de endogene melatoninesecretie.
Of deze werkzame bestanddelen interfereren met de dynamische of kinetische effecten van Circadin of vice versa is niet onderzocht.
Farmacodynamische interacties
⢠Bij gebruik van Circadin mag geen alcohol worden gebruikt, omdat hierdoor de effectiviteit van Circadin op de slaap afneemt. ⢠Circadin kan de sedatieve eigenschappen van benzodiazepinen en van hypnotica die geen benzodiazepinen bevatten, zoals zaleplon, zolpidem en zopiclon, versterken.
In een klinisch onderzoek waren er een uur na gelijktijdige toediening duidelijke aanwijzingen voor een transitoire farmacodynamische interactie tussen Circadin en
3 zolpidem.
In vergelijking met gebruik van zolpidem alleen resulteerde gelijktijdige toediening in een toename van stoornissen op het gebied van aandacht, geheugen en coördinatie. ⢠Circadin is in onderzoek gelijktijdig toegediend met thioridazine en imipramine, werkzame stoffen die het centraal zenuwstelsel beïnvloeden.
In geen van de gevallen werden klinisch significante farmacokinetische interacties gevonden.
Gelijktijdige toediening van Circadin resulteerde echter in toegenomen gevoelens van rust, en in problemen bij het uitvoeren van taken in vergelijking met gebruik van imipramine alleen, en in toegenomen gevoelens van een 'warrig gevoel in het hoofd' in vergelijking met het gebruik van alleen thioridazine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor melatonine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Daar klinische gegevens hierover ontbreken, wordt het gebruik door zwangere vrouwen en door vrouwen die van plan zijn zwanger te worden niet aanbevolen.
In humane moedermelk werd endogeen melatonine gemeten, dus wordt exogeen melatonine waarschijnlijk in humane moedermelk uitgescheiden.
In diermodellen, inclusief knaagdieren, schapen, runderen en primaten, zijn gegevens beschikbaar die duiden op maternale overdracht van melatonine naar de foetus via de placenta of in de melk.
Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen bij vrouwen die met melatonine worden behandeld.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Circadin heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Circadin kan slaperigheid veroorzaken, daarom moet het product met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt als de effecten van slaperigheid een veiligheidsrisico kunnen veroorzaken.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek (waarbij in totaal 1361 patiënten Circadin en 1247 patiënten placebo gebruikten) werd door 37,0% van de patiënten die Circadin gebruikten een bijwerking gemeld, terwijl dit 31,8% was bij degenen die een placebo gebruikten.
Bij een vergelijking van het percentage patiënten met bijwerkingen per 100 patiëntweken bleek het percentage voor de placebo hoger dan voor Circadin (8,21 â placebo vs.
3,17 â Circadin).
De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, faryngitis, rugpijn en asthenie, die volgens de MedDRA-definitie zowel in de Circadin-groep als in de placebogroep vaak voorkwamen.
In klinisch onderzoek werden de volgende bijwerkingen gemeld en deze werden ingedeeld op basis van mogelijk, waarschijnlijk of beslist aan de behandeling gerelateerd.
In totaal 6,9% van de proefpersonen die met Circadin behandeld werden, meldden een bijwerking in vergelijking met 5,9% van de proefpersonen die een placebo innamen.
Alleen die bijwerkingen die bij proefpersonen in dezelfde mate of met een hoger percentage voorkwamen dan in de placebogroep zijn hieronder opgenomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zeer vaak (⥠1/10), Vaak (⥠1/100, < 1/10), Soms (⥠1/1.000, < 1/100), Zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Infecties en parasitaire aandoeningen
Herpes zoster
4 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Leukopenie, trombocytopenie Hypertriglyceridemie
Psychische stoornissen
Geïrriteerdheid, nervositeit, rusteloosheid, slapeloosheid, abnormale dromen
Stemmingswijziging, agressie, agitatie, huilen, vroeg in de ochtend ontwaken, verhoogd libido
Zenuwstelselaandoeningen
Migraine, psychomotorische hyperactiviteit, duizeligheid, overmatige slaperigheid (somnolentie)
Geheugenstoornis, aandachtsstoornis, slechte slaapkwaliteit
Oogaandoeningen
Verminderde gezichtsscherpte, wazig zien, verhoogde traanvochtproductie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Positieduizeligheid
Bloedvataandoeningen
Opvliegers
Maagdarmstelselaandoeningen
Buikpijn, obstipatie, droge mond
Maag-darmstoornis, maag-darmklachten, braken, abnormale darmgeluiden, winderigheid, hypersecretie speekselklieren, halitose,
Lever- en galaandoeningen
Hyperbilirubinemie
Verhoogde leverenzymen, abnormale uitslag leverfunctietest, afwijkende laboratoriumuitslagen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hyperhidrose
Eczeem, erytheem, pruritische uitslag, pruritus, droge huid, nagelstoornis, nachtzweten
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierkrampen, nekpijn
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Priapisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Vermoeidheid
Onderzoeken
Gewichtstoename
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Circadin is in klinisch onderzoek gedurende meer dan 12 maanden toegediend in dagelijkse doses van 5 mg zonder dat de aard van de gemelde bijwerkingen significant veranderde.
5 In de literatuur is toediening van dagelijkse doses tot maximaal 300 mg melatonine gemeld zonder dat dit klinisch significante bijwerkingen veroorzaakte.
Als een overdosis optreedt, kan duizeligheid worden verwacht.
Klaring van het werkzame bestanddeel wordt binnen 12 uur na inname verwacht.
Er is geen speciale behandeling noodzakelijk.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Melatonine-receptor agonisten, ATC-code:
N05CH01
Melatonine is een van nature voorkomend hormoon dat door de pijnappelklier wordt geproduceerd en dat qua structuur verwant is aan serotonine.
Fysiologisch neemt de melatoninesecretie toe na het invallen van de duisternis, met een piek tussen 2 en 4 uur 's nachts en dit neemt gedurende de tweede helft van de nacht weer af.
Melatonine wordt in verband gebracht met de regulering van het dag- / nachtritme en het synchroniseren aan de dag-/nachtcyclus.
Het wordt ook in verband gebracht met een hypnotisch effect en een verhoogde slaapneiging.
Werkingsmechanisme Van de activiteit van melatonine bij de receptoren MT1, MT2 en MT3 wordt aangenomen dat het bijdraagt aan de slaapbevorderende eigenschappen ervan, omdat deze receptoren (voornamelijk MT1 en MT2) een rol spelen bij de regulatie van het dag-/nachtritme en de slaapregulatie.
Grondredenen voor gebruik Vanwege de rol die melatonine speelt bij de regeling van het slaapritme en het dag-/nachtritme, en de leeftijdsgerelateerde afname van de endogene melatonineproductie, kan melatonine de slaapkwaliteit effectief verbeteren, met name bij patiënten boven de 55 jaar met primaire insomnia.
Klinische werkzaamheid In klinisch onderzoek waarbij patiënten die aan primaire insomnia leden gedurende 3 weken elke avond 2 mg Circadin ontvingen, werden bij de behandelde patiënten ten opzichte van de placebogroep (gemeten met objectieve en subjectieve middelen) gunstigere effecten gezien bij slaaplatentie en voor wat betreft de subjectieve kwaliteit van slaap en functioneren overdag (restauratieve slaap) zonder verstoring van de waakzaamheid overdag.
In een polysomnografisch (PSG) onderzoek met een run-in van 2 weken (enkelblind met placebogroep), gevolgd door een behandelperiode van 3 weken (dubbelblind, placebo-gecontroleerd, parallelle groepopzet) en een 3 weken durende ontwenningsperiode, werd de slaaplatentie (SL) verkort met 9 minuten, in vergelijking met placebo.
Er waren geen modificaties in de slaaparchitectuur en er was geen effect op de duur van de REM-slaap als gevolg van het gebruik van Circadin.
Bij gebruik van Circadin 2 mg traden geen modificaties in de diurnale werking op.
In een poliklinisch onderzoek met een twee weken durende run-in aanloopperiode met placebo, gevolgd door een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, behandelingsperiode van 3 weken met parallelgroep en een twee weken durende ontwenningsperiode met placebo was het percentage patiënten dat een klinisch significante verbetering in zowel de slaapkwaliteit als de alertheid 's morgens vertoonde 47% in de Circadin-groep in vergelijking met 27% in de placebogroep.
Daarnaast namen de slaapkwaliteit en de alertheid in de ochtend significant toe wanneer Circadin werd vergeleken met placebo.
De slaapvariabelen keerden geleidelijk aan weer terug naar de uitgangssituatie, zonder terugval, zonder toename van de bijwerkingen en zonder toename van de ontwenningsverschijnselen.
In een tweede poliklinisch onderzoek met een twee weken durende run-in aanloopperiode met placebo, gevolgd door een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelingsperiode van 3 weken met parallelgroep was het percentage patiënten dat een klinisch
6 significante verbetering in zowel de slaapkwaliteit als de alertheid 's morgens vertoonde 26% in de Circadin-groep in vergelijking met 15% in de placebogroep.
Bij gebruik van Circadin werd de door de patiënt zelf gerapporteerde slaaplatentieperiode ingekort met 24,3 minuten vs.
12,9 minuten bij gebruik van een placebo.
Daarnaast nam de door de patiënt zelf gerapporteerde slaapkwaliteit, het aantal keren wakker worden en de alertheid in de ochtend significant toe wanneer Circadin werd vergeleken met placebo.
De kwaliteit van leven is significant verbetert met Circadin 2 mg in vergelijking met placebo.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie De absorptie van oraal ingenomen melatonine is bij volwassenen volledig en kan bij ouderen met maximaal 50% afnemen.
De kinetiek van melatonine is lineair over het bereik van 2-8 mg.
De biologische beschikbaarheid is ongeveer 15%.
Er is een significant firstpasseffect met een geschat first-pass-metabolisme van 85%.
De Tmax treedt in de gevoede fase na 3 uur op.
De snelheid van de melatonine-absorptie en Cmax na orale toediening van 2 mg Circadin wordt door voedsel beïnvloed.
De aanwezigheid van voedsel vertraagde de absorptie van melatonine wat resulteerde in een latere (Tmax = 3,0 uur versus Tmax = 0,75 uur) en lagere piekplasmaconcentratie in de gevoede fase (Cmax = 1020 versus Cmax = 1176 pg/ml).
Verdeling De in vitro plasma-eiwitbinding van melatonine is ongeveer 60%.
Circadin bindt voornamelijk aan albumine, alfa-1-zuur glycoproteïne en high density-lipoproteïne.
Biotransformatie Experimentele gegevens duiden erop dat iso-enzymen CYP1A1, CYP1A2 en mogelijk CYP2C19 van het cytochroom-P450-systeem bij het melatoninemetabolisme betrokken zijn.
De belangrijkste metaboliet is 6-sulfatoxymelatonine (6-S-MT), die inactief is.
De plaats waar de biotransformatie plaatsvindt, is de lever.
De uitscheiding van de metaboliet is binnen 12 uur na inname voltooid.
Eliminatie De terminale halfwaardetijd (t½) is 3,5 tot 4 uur.
Eliminatie vindt plaats via excretie via de nieren van de metabolieten, 89% als sulfaatconjugaten en glucuronzuurconjugaten van 6-hydroxymeltonine en 2% wordt als melatonine (onveranderd geneesmiddel) uitgescheiden.
Geslacht Een 3-4-voudige stijging in de Cmax is zichtbaar bij vrouwen in vergelijking met mannen.
Een vijfvoudige variabiliteit in de Cmax tussen verschillende leden van dezelfde sekse is ook waargenomen.
Er werden echter geen farmacodynamische verschillen tussen mannen en vrouwen gevonden, ondanks verschillen in bloedwaarden.
Bijzondere populaties
Ouderen Het is bekend dat het metabolisme van melatonine met de leeftijd afneemt.
Over een reeks doses zijn hogere AUC- en Cmax-waarden gemeld bij oudere proefpersonen in vergelijking met jongere proefpersonen, waarin het lagere metabolisme van melatonine bij ouderen wordt weerspiegeld.
Cmax- waarden rond 500 pg/ml bij volwassenen (18-45) versus 1200 pg/ml bij ouderen (55-69); AUC- waarden rond 3.000 pg*u/ml bij volwassenen versus 5.000 pg*u/ml bij ouderen.
Nierfunctiestoornis Uit gegevens van het bedrijf blijkt dat er na herhaalde dosering geen accumulatie van melatonine optreedt.
Deze bevinding komt overeen met de korte halfwaardetijd van melatonine bij de mens.
7 De waarden die na 1 en 3 weken dagelijkse toedieningen om 23.00 uur (2 uur na toediening) in het bloed van patiënten worden gemeten, waren respectievelijk 411,4 ± 56,5 en 432,00 ± 83,2 pg/ml, en zijn gelijk aan deze die na een enkele dosis Circadin 2 mg bij gezonde vrijwilligers werden gevonden.
Leverfunctiestoornis De lever is de primaire plaats waar het metabolisme van melatonine plaatsvindt, een leverfunctiestoornis resulteert in hogere endogene melatoninewaarden.
Tijdens de daglichturen waren de plasmamelatoninewaarden bij patiënten met cirrose significant verhoogd.
In vergelijking met de controlegroep hadden de patiënten een significant lagere totale excretie van 6-sulfatoxymelatonine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Het No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) bij 15 mg/kg/dag bij ratten is equivalent aan een AUC die aanzienlijk hoger is (x 15.000) dan de blootstelling bij de mens na inname van Circadin 2 mg.
Het carcinogeniciteitsonderzoek bij de rat duidde niet op enig effect dat relevant zou kunnen zijn voor de mens.
Bij reproductie-toxicologisch onderzoek resulteerde orale toediening van melatonine aan zwangere vrouwtjesmuizen, -ratten of -konijnen niet in negatieve effecten op het nageslacht, gemeten in termen van foetale levensvatbaarheid, afwijkingen aan skelet of ingewanden, sekseverhouding, geboortegewicht en daaropvolgende fysieke, functionele en seksuele ontwikkeling.
Een licht effect op de postnatale groei en levensvatbaarheid werd bij ratten alleen bij zeer hoge doses gevonden, equivalent aan ongeveer 2000 mg/dag bij de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Ammoniomethacrylaatcopolymeer type B Calciumwaterstoffosfaatdihydraat Lactosemonohydraat Silica, colloïdaal watervrij Talk Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
8 De tabletten zijn verpakt in opake blisterstrips van PVC/PVDC met een rugzijde van aluminiumfolie.
De verpakking bestaat uit een blisterstrip met 20 of 21 tabletten.
De blisterverpakkingen worden daarna in kartonnen doosjes verpakt.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geneesmiddelen die niet langer nodig zijn, dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of via het gemeentelijk riool.
Breng ongebruikt geneesmiddel terug naar de apotheek of vraag uw apotheker hoe ze volgens de nationale regelgeving moeten worden vernietigd.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury Reading Berkshire RG1 3EB Verenigd Koninkrijk e-mail: [email protected]
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/392/001 EU/1/07/392/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
29/06/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
9 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Penn Pharmaceutical Services Ltd Units 23-24 Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA V.K.
Catalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 2 D-73614 Schorndorf Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat voordat het product in de handel wordt gebracht het farmacovigilantiesysteem is geïnstalleerd en goed werkt.
Risicobeheersingsplan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van het onderzoek dat in het farmacovigilantieplan is uiteengezet.
Een bijgewerkt risicobeheersingsplan moet volgens de CHMP-richtlijn voor risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik worden geleverd.
11 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
12 A.
ETIKETTERING
13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Circadin 2 mg, tabletten met verlengde afgifte melatonine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk tablet bevat 2 mg melatonine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat Zie bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Tablet met verlengde afgifte 20 tabletten 21 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
14 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury Reading Berkshire RG1 3EB Verenigd Koninkrijk e-mail: [email protected]
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/392/001 21 tabletten EU/1/07/392/002 20 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Circadin 2 mg
15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERSTRIP
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Circadin 2 mg, tabletten met verlengde afgifte melatonine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
5.
OVERIGE
16 B.
BIJSLUITER
17 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Circadin 2 mg, tabletten met verlengde afgifte Melatonine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Circadin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Circadin inneemt 3.
Hoe wordt Circadin ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Circadin 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CIRCADIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Het werkzame bestanddeel van Circadin, melatonine, behoort tot een natuurlijke groep hormonen die door het lichaam worden geproduceerd.
Circadin wordt als monotherapie gebruikt voor de behandeling op korte termijn van patiënten van 55 jaar en ouder met primaire insomnia (gedurende minimaal een maand problemen met inslapen of doorslapen, of een slechte slaapkwaliteit), die wordt gekenmerkt door een slechte slaapkwaliteit.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CIRCADIN INNEEMT
Neem Circadin niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor melatonine of voor één van de andere bestanddelen
van Circadin.
Wees extra voorzichtig met Circadin
- als slaperigheid er de oorzaak van kan zijn dat uw veiligheid in gevaar komt;
- als u leverproblemen hebt;
- als u nierproblemen hebt;
- als u een auto-immuunziekte hebt (waarbij het lichaam wordt 'aangevallen' door het eigen
immuunsysteem).
Inname samen met andere geneesmiddelen
Vertel het uw arts of apotheker VOORDAT u met de behandeling begint wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, omdat deze de werking van Circadin kunnen aantasten.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het gaat hierbij onder meer om hypnotica en tranquillizers (bv. benzodiazepinen), fluvoxamine, thioridazine en imipramine (die worden gebruikt voor de behandeling van een depressie of psychische problemen), oestrogenen (anticonceptie of hormoonvervangende therapie), cimetidine en psoralenen (die worden gebruikt voor de behandeling van huidproblemen, bv. psoriasis).
18 Inname van Circadin met voedsel en drank Neem Circadin in nadat u hebt gegeten.
Gebruik geen alcohol voor, tijdens of na het innemen van Circadin.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Het gebruik van Circadin wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of vermoedt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Het gebruik van Circadin tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aangeraden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Circadin kan slaperigheid veroorzaken.
Als dit bij u het geval is, mag u geen voertuig besturen of machines bedienen.
Als u aanhoudend slaperig bent, moet u uw arts raadplegen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Circadin Elk tablet met verlengde afgifte bevat 80 mg lactosemonohydraat.
Als uw arts u heeft verteld dat u overgevoelig bent voor sommige suikers, moet u voordat u dit geneesmiddel gebruikt contact opnemen met uw arts.
3.
HOE WORDT CIRCADIN INGENOMEN
Volg bij het gebruik van Circadin nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De dosis is gedurende 3 weken eenmaal daags een tablet Circadin van 2 mg, 1 tot 2 uur voor het naar bed gaan en na wat voedsel via de mond in te nemen.
U moet het tablet in zijn geheel doorslikken.
Circadin-tabletten mogen niet worden fijngestampt of doormidden gebroken.
Wat u moet doen als u meer van Circadin heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel van uw geneesmiddel heeft ingenomen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts of apotheker.
Door inname van meer dan de aanbevolen dagelijkse dosis kunt u zich slaperig gaan voelen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Circadin in te nemen Als u vergeet om een tablet in te nemen, neem dit dan in zodra u zich dit herinnert, voordat u gaat slapen, of wacht tot het tijd is om uw volgende dosis in te nemen en ga dan gewoon door met die volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Circadin Er zijn geen bekende schadelijke effecten als de behandeling wordt onderbroken of vroegtijdig wordt beëindigd.
Van het gebruik van Circadin is niet bekend dat het ontwenningsverschijnselen veroorzaakt nadat de behandeling is voltooid.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Circadin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen komen soms voor (dat wil zeggen dat ze bij minder dan 1 van de 100 patiënten optreden):
Prikkelbaarheid, nervositeit, rusteloosheid, slapeloosheid, abnormale dromen, migraine, psychomotorische hyperactiviteit (rusteloosheid die samenhangt met een verhoogde activiteit), duizeligheid, slaperigheid (vermoeidheid), buikpijn, obstipatie, droge mond, hyperbilirubinemie (veranderingen in de samenstelling van uw bloed, wat een geelverkleuring van uw huid of ogen kan
19 veroorzaken (geelzucht)), hyperhidrose (overmatig transpireren), asthenie (gevoel van zwakte) en gewichtstoename.
De volgende bijwerkingen komen zelden voor (dat wil zeggen dat ze naar alle waarschijnlijkheid bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen):
Herpes zoster (gordelroos), leukopenie (vermindering van het aantal witte bloedcellen in het bloed), trombocytopenie (vermindering van het aantal trombocyten in het bloed), hypertriglyceridemie (abnormaal hoge concentratie triglyceriden in het bloedplasma), stemmingswijziging, agressie, agitatie, huilen, vroeg in de ochtend ontwaken, verhoogd libido (verhoogde geslachtsdrift), geheugenstoornis, aandachtsstoornis, slechte slaapkwaliteit, verminderde gezichtsscherpte (visusstoornis), wazig zien, verhoogde traanvochtproductie (waterige ogen), positieduizeligheid (duizelig bij het staan), opvliegers, maag-darmstoornissen, braken, abnormale darmgeluiden, winderigheid (flatulentie), hypersecretie van de speekselklieren (overmatige speekselproductie), halitose (slechte ademhaling), abnormale leverfunctietest (verhoogde leverenzymwaarden), eczeem, erytheem (huiduitslag), pruritische huiduitslag (jeukende huiduitslag), pruritus (jeuk), droge huid, nagelafwijking, nachtzweten, spierkrampen, nekpijn, priapisme (langere erectieduur) en vermoeidheid.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CIRCADIN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Circadin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Circadin
- De werkzame stof is melatonine.
Elk tablet met verlengde afgifte bevat 2 mg melatonine.
- De andere bestanddelen zijn ammoniomethacrylaatcopolymeer type B,
calciumwaterstoffosfaatdihydraat, lactosemonohydraat, siliciumdioxide (colloïdaal watervrij), talk en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Circadin er uit en wat is de inhoud van de verpakking Circadin 2 mg tabletten met verlengde afgifte zijn verkrijgbaar als witte tot gebroken witte, ronde biconvexe tabletten.
Elke verpakking tabletten bestaat uit een doordrukstrip met 20 of 21 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury
20 Reading Berkshire RG1 3EB Verenigd Koninkrijk e-mail: [email protected]
Fabrikant:
Instellingen verantwoordelijk voor vrijgifte in de Europese Economische Ruimte:-
Penn Pharmaceutical Services Ltd Units 23-24 Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA V.K.
Catalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 2 D-73614 Schorndorf Duitsland
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Nycomed Belgium Chaussée de Gand 615 Gentsesteenweg B-1080 Bruxelles / Brussel / Brüssel Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg Nycomed Belgium Chaussée de Gand 615, Gentsesteenweg B-1080 Bruxelles / Brüssel Belgique / Belgien Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Lundbeck Export A/S Representative Office EXPO 2000 Vaptzarov Blvd.
55 Sofia 1407 Tel: +359 2 962 4696
Magyarország Lundbeck Hungaria Kft.
Montevideo utca 3/B H-1037 Budapest, Tel: +36 1 4369980
Ä eská republika Lundbeck Ä eská republika s.r.o.
BozdÄ chova 7 CZ-150 00 Praha 5 Tel: +420 225 275 600
Malta H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Id-Danimarka Tel: + 45 36301311
Danmark Nycomed Danmark ApS Langebjerg 1
Nederland Nycomed Nederland B.V.
Jupiterstraat 250
21 DK-4000 Roskilde Tlf: +45 46 77 11 11 [email protected]
NL-2132 HK Hoofddorp Tel: +31 23 566 8777 [email protected]
Deutschland Lundbeck GmbH Karnapp 25 D-21079 Hamburg Tel: +49 40 23649 0
Norge Nycomed Pharma AS Drammensveien 852 N-1372 Asker Tlf: +47 6676 3030 [email protected]
Eesti Ãsterreich Nycomed SEFA AS Pirita tee 20T EE-10127 Tallinn Tel: +372 6112 569 [email protected]
Nycomed Pharma GmbH EURO PLAZA, Gebäude F TechnologiestraÃe 5 A-1120 Wien Tel: + 43 1 815 0202-0 [email protected]
Îλλάδα Nycomed Hellas SA 196 Kifissias Avenue Halandri 152 31, Athens Τηλ: +30 210 6729570 [email protected]
Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. ul.
Krzywickiego 34 PL-02-078 Warszawa Tel.: + 48 22 626 93 00
España Lundbeck España S.A.
Av.
Diagonal, 605, 9-1a E-08028 Barcelona Tel: +34 93 494 9620
Portugal Lundbeck Portugal Lda Quinta da Fonte EdifÃcio D.
João I â Piso 0 Ala A P-2770-203 Paço dâ Arcos Tel: +351 21 00 45 900
France Lundbeck SAS 37 Avenue Pierre 1er de Serbie F-75008 Paris Tél: +33 1 53 67 42 00
România Lundbeck Export A/S, Reprezentanta din Romania Bd.
Poligrafiei, No.
3A, 2nd floor Sector 1 Bucuresti 013704- RO Tel: +40 21319 88 26
Ireland Lundbeck (Ireland) Limited 7 Riverwalk Citywest Business Campus IRL - Dublin 24 Tel: +353 1 468 9800
Slovenija Lundbeck Pharma d.o.o.
Titova cesta 8 SI-2000 Maribor Tel.: +386 2 229 4500
Ãsland Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Danmörk Simi: +45 46 77 11 11 [email protected]
Slovenská republika Lundbeck Slovensko s.r.o.
Zvolenská 19 SK-821 09 Bratislava 2 Tel: +421 2 53412262
22 Italia Lundbeck Italia S.p.A.
Via G.
Fara 35 I-20124 Milan Tel: +39 02 677 4171
Suomi/Finland Oy Leiras Finland Ab PL/PB 1406 FIN-00101 Helsinki Puh/Tel: +358 20 746 5000 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï Lundbeck Hellas A.E Îε µ. âÎÏβη -ΦλÏÏÎ¯Î½Î·Ï STADYL BUILDING CY-1066 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ.: +357 22490305
Sverige Nycomed AB Box 27264 SE-102 53 Stockholm Tel: +46 8 731 28 00 [email protected]
Latvija SIA Nycomed Latvia Duntes iela 6 RÄ« ga, LV 1013 Tel: +371 784 0082 [email protected]
United Kingdom Lundbeck Limited Lundbeck House Caldecotte Lake Business Park Caldecotte Milton Keynes MK7 8LG - UK Tel: +44 1908 64 9966
Lietuva "Nycomed", UAB Gynéjų 16 LT-01109 Vilnius Tel: +370 521 09 070 [email protected]
23
| human medication | circadin |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/974
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CLOPIDOGREL BMS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Clopidogrel BMS?
Clopidogrel BMS is een geneesmiddel dat de werkzame stof clopidogrel bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (rond:
75 mg; langwerpig:
300 mg).
Dit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds eerder in de Europese Unie (EU) goedgekeurde Iscover.
De firma die Iscover vervaardigt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Clopidogrel BMS.
Wanneer wordt Clopidogrel BMS voorgeschreven?
Clopidogrel BMS wordt voorgeschreven aan volwassen patiënten ter voorkóming van atherotrombotische complicaties (problemen veroorzaakt door bloedstolsels en verharding van de aders).
Clopidogrel BMS kan aan de volgende groepen worden voorgeschreven: ⢠patiënten die onlangs een myocardinfarct (hartaanval) hebben doorgemaakt.
De behandeling met Clopidogrel BMS kan in de periode tussen een paar dagen en 35 dagen na de hartaanval worden gestart; ⢠patiënten die onlangs een ischemisch herseninfarct (zonder bloeding) hebben doorgemaakt.
De behandeling met Clopidogrel BMS kan in de periode tussen zeven dagen en zes maanden na het infarct worden gestart; ⢠patiënten die lijden aan een perifere arteriële aandoening (problemen met de bloeddoorstroming in de aders); ⢠patiënten die lijden aan een aandoening die bekendstaat onder de naam â acuut coronair syndroomâ, in gevallen waar het middel moet worden toegediend in combinatie met aspirine (een ander antistollingsmiddel), waaronder patiënten bij wie een stent (een korte buisvormige prothese die in een ader wordt ingebracht om afsluiting hiervan te voorkomen) is ingebracht.
Clopidogrel BMS kan worden gebruikt bij patiënten met een hartaanval met â ST-segmentstijgingâ (abnormale waarden op het elektrocardiogram of ECG), wanneer de arts van mening is dat zij baat zullen hebben bij de behandeling.
Ook kan het worden voorgeschreven aan patiënten bij wie het ECG geen abnormale waarden vertoont, als zij lijden aan een instabiele angina (hevige pijn in de borst) of als zij een myocardinfarct â zonder Q-golfâ (een type hartaanval) hebben doorgemaakt.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe wordt Clopidogrel BMS gebruikt?
De standaarddosis Clopidogrel BMS is eenmaal daags één tablet van 75 mg, al dan niet samen met voedsel ingenomen.
Bij acuut coronair syndroom wordt Clopidogrel BMS in combinatie met aspirine (een ander antistollingsmiddel) gebruikt en de behandeling wordt meestal gestart met een aanvangsdosis van één tablet van 300 mg of vier tabletten van 75 mg, gevolgd door een dagelijkse dosis van 75 mg gedurende ten minste vier weken voor patiënten met een myocardinfarct met ST-segmentstijging, of tot twaalf maanden voor het syndroom zonder ST-segmentstijging.
Hoe werkt Clopidogrel BMS?
De werkzame stof in Clopidogrel BMS, clopidogrel, is een bloedplaatjesaggregatieremmer.
Dat betekent dat de stof de vorming van bloedklonters helpt voorkomen.
Het stollen van het bloed wordt veroorzaakt door speciale cellen in het bloed, de bloedplaatjes, die samenklonteren (aggregeren).
Clopidogrel roept dit proces een halt toe door een â ADPâ genoemde stof te remmen bij de binding ervan aan zijn bloedplaatjesreceptor.
Als gevolg hiervan worden de bloedplaatjes minder â plakkerigâ, zodat het risico van vorming van een bloedstolsel kleiner wordt en een volgende hartaanval of herseninfarct kan worden helpen voorkomen.
Hoe is Clopidogrel BMS onderzocht?
De werkzaamheid van Clopidog BMS als antistollingsmiddel werd vergeleken met die van aspirine in een studie (CAPRIE) met rond 19 000 patiënten met atherothrombose.
Patiënt noch arts wist welk geneesmiddel aan de patiënt werd toegediend.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat binnen één tot drie jaar een nieuwe â ischemischeâ gebeurtenis (een hartaanval, een herseninfarct, overlijden) doormaakte.
Bij het acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging werd Clopidogrel BMS een jaar lang (CURE-studie) bij meer dan 12.000 patiënten vergeleken met een placebo (schijnbehandeling).
Bij 2 172 patiënten werd tijdens dit onderzoek een stent ingebracht.
Bij myocardinfarct met ST- segmentstijging werd Clopidogrel BMS in twee studies vergeleken met een placebo:
CLARITY (meer dan 3 000 patiënten, waar de patiënten acht dagen lang Clopidogrel BMS kregen) en COMMIT (bijna 46 000 patiënten, waar de patiënten vier weken lang Clopidogrel BMS kregen, al dan niet in combinatie met metoprolol).
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat tijdens de studie een â gebeurtenisâ doormaakte, zoals verstopping van een ader, een nieuwe hartaanval of overlijden.
Welke voordelen bleek Clopidogrel BMS tijdens de studies te hebben?
Clopidogrel BMS was doeltreffender dan aspirine wat betreft het voorkómen van nieuwe ischemische aanvallen.
Er waren 939 gebeurtenissen in de Clopidogrel BMS-groep en 1 020 in de aspirinegroep.
Dit komt overeen met een relatieve vermindering van het risico met 9% in vergelijking met aspirine.
Risicovermindering betekent dat minder patiënten nieuwe ischemische aanvallen zullen doormaken bij gebruik van Clopidogrel BMS dan bij gebruik van aspirine.
Met andere woorden: ongeveer tien op de 1 000 patiënten zullen twee jaar na aanvang van de behandeling met Clopidogrel BMS (in plaats van aspirine) een nieuwe ischemische aanval kunnen voorkómen.
Bij het acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging was het relatieve risico van een nieuwe aanval 20% lager dan in geval van de placebo.
Er was ook een vermindering van het risico bij patiënten bij wie een stent was ingebracht.
Bij het myocardinfarct met ST-segmentstijging was het aantal patiënten dat een nieuwe aanval kreeg bij gebruik van Clopidogrel BMS lager dan bij gebruik van een placebo (262 tegenover 377 in de CLARITY-studie, en 2 121 tegenover 2 310 in het COMMIT-onderzoek).
Clopidogrel BMS blijkt dus het risico van nieuwe aanvallen te verkleinen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Clopidogrel BMS in?
De meest voorkomende bijwerkingen met Clopidogrel BMS (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn: hematomen (bloeduitstortingen onder de huid), epistaxis (neusbloeding), gastro- intestinale bloeding (bloeding in het maagdarmkanaal), diarree, buikpijn, dyspepsie (indigestie), blauwe plekken en bloedingen op injectieplaatsen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Clopidogrel BMS.
Clopidogrel BMS mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor clopidogrel of één van de andere bestanddelen, aan mensen die lijden aan een ernstige leverziekte 2/3 of aan een ziekte die bloedingen kan veroorzaken.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is Clopidogrel BMS goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van Clopidogrel BMS groter waren dan de risicoâ s ter voorkoming van atherothrombotische gebeurtenissen bij volwassen patiënten.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Clopidogrel BMS.
Overige informatie over Clopidogrel BMS:
De Europese Commissie heeft op 16 juli 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Clopidogrel BMS verleend aan de firma Bristol Myers Squibb Pharma EEIG.
Klik hier. voor het volledige EPAR voor Clopidogrel BMS.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.
3/3
EU-nummer EU/1/08/464/001 EU/1/08/464/002 EU/1/08/464/003 EU/1/08/464/004 EU/1/08/464/005 EU/1/08/464/006 EU/1/08/464/007 EU/1/08/464/008 EU/1/08/464/009 EU/1/08/464/010 EU/1/08/464/011 EU/1/08/464/012 EU/1/08/464/013 EU/1/08/464/014 EU/1/08/464/015 EU/1/08/464/016 EU/1/08/464/017 EU/1/08/464/018 EU/1/08/464/019
Fantasienaam Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS
Sterkte 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 300 mg 300 mg 300 mg 75 mg 75 mg
Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu)
Verpakkingsgrootte 14 14 28 28 30 30 50x1 50x1 84 84 90 90 100 100 4x1 30x1 100x1 7 7
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Clopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).
Hulpstoffen: elke tablet bevat 3 mg lactose en 3,3 mg gehydrogeneerde ricinusolie.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, rond, biconvex met de inscriptie â 75â op één zijde en â 1171â op de andere zijde.
4 KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Clopidogrel is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij:
⢠Patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.
⢠Patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder
Q-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).
- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde
patiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.
Voor verdere informatie, zie rubriek 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
⢠Volwassenen en ouderen
Clopidogrel dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg te worden gegeven, met of zonder voedsel.
Bij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
- Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct
zonder Q-golf): de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag).
Aangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg.
De optimale behandelingsduur is nog niet formeel vastgesteld.
Gegevens uit klinische studies ondersteunen een gebruik tot 12 maanden, en het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).
2
- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als
eenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en met of zonder trombolytica.
Voor patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis.
Combinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet.
Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).
⢠Kinderen De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en adolescenten.
⢠Nierfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
⢠Leverfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Ernstige leverfunctiestoornis. ⢠Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8).
Zoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/IIIa inhibitoren of niet- steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s) inclusief Cox-2 remmers.
De patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve cardiale procedures of chirurgie.
De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).
Indien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken.
De patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven.Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).
De patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/haar arts dient te melden.
Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel.
TTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische
3 afwijkingen of renale dysfunctie of koorts.
TTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.
Gezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7 dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten.
Therapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.
Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
De ervaring bij patiënten met matig ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt.
Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
Clopidogrel BMS bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Orale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).
Glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur (ASA):
ASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.
Gelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel.
Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.
Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Clopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1).
Heparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet.
Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie.
Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.
Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Trombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct.
De incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies.
Het is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken.
Derhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
4 Andere gelijktijdige behandelingen: er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken.
Er werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen.
Voorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen.
De farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel.
Antacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.
Gegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen.
Dit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoïne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden.
Gegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.
Afgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen.
De patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Aangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Dierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond.
Als voorzorgsmaatregel, mag borstvoeding tijdens de behandeling met Clopidogrel BMS niet voortgezet worden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Clopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 42.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden.
De klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en COMMIT studies zijn hieronder beschreven.
Globaal was clopidogrel 75 mg/dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras.
Naast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.
5 Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.
In CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA.
De frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4% voor clopidogrel en 1,6% voor ASA.
In CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (< 100mg:
2,6%; 100-200mg:
3,5% > 200mg:
4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (< 100mg:
2,0%; 100-200mg:
2,3%; > 200mg:
4,0%).
Het risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie:
0-1 maand (clopidogrel:
9,6%; placebo:
6,6%), 1-3 maanden (clopidogrel:
4,5%; placebo:
2,3%), 3-6 maanden (clopidogrel:
3,8%; placebo:
1,6%), 6-9 maanden (clopidogrel:
3,2%; placebo:
1,5%), 9-12 maanden (clopidogrel:
1,9%; placebo:
1,0%).
Er was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs.
5,3% placebo + ASA).
Bij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA.
In CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%).
De incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA).
Dit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.
In COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA).
De bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven.
De frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/Orgaanklasse
Vaak
Soms
Zelden
zeer zelden
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie, leukopenie, eosinofilie
Neutropenie, inclusief ernstige neutropenie
Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) (zie rubriek 4.4), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Serumziekte, anafylactoïde reacties
Psychische stoornissen
Hallucinaties, verwardheid
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniale bloeding (
smaakstoornissen
6
sommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid Oogaandoeningen
oogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal)
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Ernstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Bloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiële pneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro- intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie
Maagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie
Retroperitoneale bloeding
Gastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis
Lever- en galaandoeningen
Acute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest
Huid- en onderhuidaandoeningen
Kneuzing
Rash, pruritus, huidbloeding (purpura)
Bulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme), angio- oedeem, erythemateuze rash, urticaria, eczeem, lichen planus
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Musculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Hematurie
Glomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine,
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op plaats van
Koorts
injectie
7
Onderzoeken
Verlengde bloedingstijd, gedaald aantal neutrofielen, gedaald aantal plaatjes
4.9 Overdosering
Overdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden.
Een passende therapie dient overwogen te worden indien zich bloedingen voordoen.
Er is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel.
Indien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code:
B01AC04.
Clopidogrel oefent een selectieve remming uit op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn bloedplaatjesreceptor en op de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb-IIIa complex en remt aldus de bloedplaatjesaggregatie.
Biotransformatie van clopidogrel is noodzakelijk om de remming van de bloedplaatjesaggregatie te bewerkstelligen.
Clopidogrel remt eveneens de bloedplaatjesaggregatie die geïnduceerd wordt door andere agonisten door het blokkeren van de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door vrijgekomen ADP.
Clopidogrel werkt door de ADP- receptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen.
De bloedplaatjes die zijn blootgesteld aan clopidogrel zijn dientengevolge veranderd voor de rest van hun levensduur en de snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd.
Herhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7.
Tijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag.
Bloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan 80.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen.
Recent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte
De CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease, PAD).
De patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/dag of ASA 325 mg/dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd.
In de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.
8 Het gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA.
In de â intention to treatâ analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI:
0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI:
0 tot 20] patiënten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemische aanval.
De analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%).
In een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI:
8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)).
Bij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)).
Bovendien gaf een subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten ⤠75 jaar.
Omdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval.
Acuut coronair syndroom
De CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie.
De patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden.
De patiënten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/ dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen.
De patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.
In de CURE-studie werden 823 (6,6%) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/ IIIa receptor antagonist.
Bij meer dan 90% van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.
Het aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17% werd vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29% en wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10%).
Nieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22% (CI:
8,6 tot 33,4), 32% (CI:
12,8 tot 46,4), 4% (CI: - 26,9 tot 26,7), 6% (CI:
- 33,5 tot 34,3) en 14% (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van
1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden.
Bijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI:
24,3%, 57,5%) en van GPIIb/ IIIa antagonisten
9 (RRR = 18,2%; CI:
6,5%, 28,3%).
Het aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel.
Dit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6%) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8%) in de met placebo behandelde groep].
Er was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.
De resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse.
Vooral in een post hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie).
Daarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep van patiënten geen enkel bijzonder probleem.
De resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten.
De voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren).
De werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT.
Het CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was.
De patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/ dag, n=1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/ dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine.
De patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd.
Het primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt.
Bij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/ op dag 8 of ziekenhuisontslag.
De patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten ⥠65 jaar.
In totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek:
68,7%, niet fibrinespecifiek:
31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen.
Vijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI:
24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën.
Dit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.
Het COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok).
De patiënten kregen clopidogrel (75 mg/ dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/ dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis.
De co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden.
De
10 patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ⥠60 jaar (26% ⥠70 jaar) en 54,5% patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.
Clopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002).
Dit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%.
Dit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd.
De plasmaconcentraties van de onveranderde stof zijn niettemin erg laag en liggen onder de detectielimiet (< 0,00025 mg/ l) na 2 uur na inname.
Op basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50%.
Clopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever.
De voornaamste metaboliet, het carboxylzuurderivaat, is inactief en vertegenwoordigt ongeveer 85% van de circulerende stof in het plasma.
De maximale plasmaspiegels van deze metaboliet (ongeveer 3 mg/ l na herhaalde orale doses van 75 mg) traden ongeveer 1 uur na inname op.
Clopidogrel is een prodrug.
De actieve metaboliet, een thiolderivaat, wordt gevormd door oxidatie van clopidogrel tot 2-oxo-clopidogrel en daaropvolgende hydrolyse.
De oxidatieve stap wordt primair gereguleerd door de Cytochroom P450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19.
De actieve thiolmetaboliet, die men in vitro geïsoleerd heeft, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en verhindert daarmee de bloedplaatjesaggregatie.
Deze metaboliet werd niet in plasma aangetoond.
Bij een dosisbereik van 50 tot 150 mg clopidogrel was de kinetiek van de voornaamste circulerende metaboliet lineair (de plasmaconcentraties namen evenredig aan de dosis toe).
Clopidogrel en de voornaamste circulerende metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%).
De binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.
Na een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname.
De eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde toediening.
Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag waren de plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet lager bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/ min) dan bij personen met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 60 ml/ min) en lager dan plasmaspiegels die in andere studies met gezonde personen werden waargenomen.
Hoewel de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25%) dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers, was de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen die 75 mg clopidogrel per dag kregen.
Bovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed.
De farmacokinetiek en farmacodynamiek van clopidogrel werden bestudeerd in een â single and multiple doseâ studie, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met cirrose (Child-Pugh klasse A of B).
Een dagelijkse dosering met clopidogrel 75 mg/ dag gedurende 10 dagen was veilig en werd goed verdragen.
De Cmax van clopidogrel voor zowel de eenmalige dosis als voor de steady state was bij patiënten met cirrose vele malen hoger dan bij normale personen.
De plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet alsook het effect van clopidogrel op de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd waren evenwel vergelijkbaar tussen deze groepen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
11 Tijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen.
Deze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen.
Deze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling.
Er werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.
Bij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/ of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.
Er waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/ kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen).
Clopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische activiteit werd vastgesteld.
Clopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn.
Bij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken.
Specifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden.
Derhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Mannitol (E421) Macrogol 6000 Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde ricinusolie Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose
Omhulling:
Hypromellose (E464) Lactose Triacetine (E1518) Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Carnauba-was
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De PVC/ PVDC/ Aluminum blisters:
Bewaren beneden 30°C.
12 Volledig aluminium blisters:
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/ PVDC/ Aluminium of volledig aluminium blisters in kartonnen doosjes die 7, 14, 28, 30, 84, 90 en 100 filmomhulde tabletten bevatten.
PVC/ PVDC/ Aluminium of volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 50 x 1 filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 464/ 001 - Doos met 14 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 002 - Doos met 14 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 003 - Doos met 28 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 004 - Doos met 28 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 005 - Doos met 30 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 006 - Doos met 30 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 007 - Doos met 50 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 008 - Doos met 50 x 1 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 009 - Doos met 84 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 010 - Doos met 84 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 011 - Doos met 90 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 012 - Doos met 90 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 013 - Doos met 100 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 014 - Doos met 100 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 018 - Doos met 7 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 019 - Doos met 7 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
16 juli 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Clopidogrel BMS 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).
Hulpstoffen: elke tablet bevat 12 mg lactose en 13,2 mg gehydrogeneerde ricinusolie.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, langwerpig met de inscriptie â 300â op één zijde en â 1332â op de andere zijde.
4 KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Clopidogrel is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij:
⢠Patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.
⢠Patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder
Q-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).
- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde
patiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.
Voor verdere informatie, zie rubriek 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
⢠Volwassenen en ouderen
Deze tablet van 300 mg clopidogrel is aangewezen voor gebruik als oplaaddosis bij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
- Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct
zonder Q-golf: de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag).
Aangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg.
De optimale behandelingduur is nog niet formeel vastgesteld.
14 Gegevens uit klinische studies ondersteunen gebruik tot 12 maanden; het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).
- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als
eenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en met of zonder trombolytica.
Voor patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis.
Combinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet.
Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).
Voor de onderhoudsdosis moet clopidogrel toegediend worden als eenmalige dosis van 75 mg per dag met of zonder voedsel.
Voor deze dosis zijn er tabletten van 75 mg beschikbaar.
⢠Kinderen De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en adolescenten.
⢠Nierfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
⢠Leverfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Ernstige leverfunctiestoornis. ⢠Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/ of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8).
Zoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/ IIIa inhibitoren of niet- steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s) inclusief Cox-2 remmers.
De patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/ of na invasieve cardiale procedures of chirurgie.
De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).
Indien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken.
De patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/ zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven.
Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).
De patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/ zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/ haar arts dient te melden.
15 Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel.
TTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen of renale dysfunctie of koorts.
TTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.
Gezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7 dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten.
Therapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.
Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
De ervaring bij patiënten met matig-ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt.
Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
Clopidogrel BMS bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Orale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).
Glycoproteïne IIb/ IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteïne IIb/ IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur (ASA):
ASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.
Gelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel.
Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.
Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Clopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1).
Heparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet.
Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie.
Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.
Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Trombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct.
De incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies.
Het is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een
16 verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken.
Derhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Andere gelijktijdige behandelingen: er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken.
Er werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen.
Voorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen.
De farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel.
Antacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.
Gegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen.
Dit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoïne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden.
Gegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.
Afgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen.
De patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/ IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Aangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/ foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Dierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond.
Als voorzorgsmaatregel, mag borstvoeding tijdens de behandeling met Clopidogrel BMS niet voortgezet worden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Clopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 42.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden.
De klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en COMMIT studies zijn hieronder beschreven.
Globaal was clopidogrel 75 mg/ dag vergelijkbaar met
17 ASA 325 mg/ dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras.
Naast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.
Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.
In CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA.
De frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4% voor clopidogrel en 1,6% voor ASA.
In CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (< 100mg:
2,6%; 100-200mg:
3,5% > 200mg:
4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (< 100mg:
2,0%; 100-200mg:
2,3%; > 200mg:
4,0%).
Het risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie:
0-1 maand (clopidogrel:
9,6%; placebo:
6,6%), 1-3 maanden (clopidogrel:
4,5%; placebo:
2,3%), 3-6 maanden (clopidogrel:
3,8%; placebo:
1,6%), 6-9 maanden (clopidogrel:
3,2%; placebo:
1,5%), 9-12 maanden (clopidogrel:
1,9%; placebo:
1,0%).
Er was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs.
5,3% placebo + ASA).
Bij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA.
In CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%).
De incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA).
Dit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.
In COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA).
De bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven.
De frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1000, < 1/ 100); zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse
Vaak
Soms
Zelden
zeer zelden
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie, leukopenie, eosinofilie
Neutropenie, inclusief ernstige neutropenie
Trombotische trombocytopenisch e purpura (TTP) (zie rubriek 4.4), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Serumziekte, anafylactoïde reacties
18 Systeem/ Orgaanklasse
Vaak
Soms
Zelden
zeer zelden
Psychische stoornissen
Hallucinaties, verwardheid
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniale bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid
smaakstoornissen
Oogaandoeningen
oogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal)
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Ernstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Bloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiële pneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro- intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie
Maagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie
Retroperitoneale bloeding
Gastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis
Lever- en galaandoeningen
Acute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest
19 Systeem/ Orgaanklasse
Vaak
Soms
Zelden
zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen
Kneuzing
Rash, pruritus, huidbloeding (purpura)
Bulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme), angio-oedeem, erythemateuze rash, urticaria, eczeem, lichen planus
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Musculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Hematurie
Glomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine,
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op plaats van injectie
Koorts
Onderzoeken
Verlengde bloedingstijd, gedaald aantal neutrofielen, gedaald aantal plaatjes
4.9 Overdosering
Overdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden.
Een passende therapie dient overwogen te worden indien zich bloedingen voordoen.
Er is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel.
Indien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen.
20 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code:
B01AC04.
Clopidogrel oefent een selectieve remming uit op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn bloedplaatjesreceptor en op de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb-IIIa complex en remt aldus de bloedplaatjesaggregatie.
Biotransformatie van clopidogrel is noodzakelijk om de remming van de bloedplaatjesaggregatie te bewerkstelligen.
Clopidogrel remt eveneens de bloedplaatjesaggregatie die geïnduceerd wordt door andere agonisten door het blokkeren van de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door vrijgekomen ADP.
Clopidogrel werkt door de ADP- receptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen.
De bloedplaatjes die zijn blootgesteld aan clopidogrel zijn dientengevolge veranderd voor de rest van hun levensduur en de snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd.
Herhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7.
Tijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag.
Bloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan 80.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen.
Recent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte
De CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease, PAD).
De patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/ dag of ASA 325 mg/ dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd.
In de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.
Het gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA.
In de â intention to treatâ analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI:
0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI:
0 tot 20] patiënten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemische aanval.
De analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%).
In een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI:
8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)).
Bij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)).
Bovendien gaf een
21 subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten ⤠75 jaar.
Omdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval.
Acuut coronair syndroom
De CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie.
De patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden.
De patiënten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen.
De patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.
In de CURE-studie werden 823 (6,6%) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/IIIa receptor antagonist.
Bij meer dan 90% van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.
Het aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17% werd vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29% en wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10%).
Nieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22% (CI:
8,6 tot 33,4), 32% (CI:
12,8 tot 46,4), 4% (CI: - 26,9 tot 26,7), 6% (CI:
- 33,5 tot 34,3) en 14% (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van
1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden.
Bijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI:
24,3%, 57,5%) en van GPIIb/IIIa antagonisten (RRR = 18,2%; CI:
6,5%, 28,3%).
Het aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel.
Dit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6%) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8%) in de met placebo behandelde groep].
Er was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.
De resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse.
Vooral in een post hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie).
Daarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep
22 van patiënten geen enkel bijzonder probleem.
De resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten.
De voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren).
De werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT.
Het CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was.
De patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/dag, n =1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine.
De patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd.
Het primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt.
Bij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/ op dag 8 of ziekenhuisontslag.
De patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten ⥠65 jaar.
In totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek:
68,7%, niet fibrinespecifiek:
31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen.
Vijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI:
24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën.
Dit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.
Het COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok).
De patiënten kregen clopidogrel (75 mg/ dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/ dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis.
De co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden.
De patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ⥠60 jaar (26% ⥠70 jaar) en 54,5% patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.
Clopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002).
Dit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%.
Dit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd.
De plasmaconcentraties van de onveranderde stof zijn niettemin erg laag en liggen onder de detectielimiet (< 0,00025 mg/ l) na 2 uur na inname.
Op basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50%.
Clopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever.
De voornaamste metaboliet, het carboxylzuurderivaat, is inactief en vertegenwoordigt ongeveer 85% van de circulerende stof in het
23 plasma.
De maximale plasmaspiegels van deze metaboliet (ongeveer 3 mg/ l na herhaalde orale doses van 75 mg) traden ongeveer 1 uur na inname op.
Clopidogrel is een prodrug.
De actieve metaboliet, een thiolderivaat, wordt gevormd door oxidatie van clopidogrel tot 2-oxo-clopidogrel en daaropvolgende hydrolyse.
De oxidatieve stap wordt primair gereguleerd door de Cytochroom P450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19.
De actieve thiolmetaboliet, die men in vitro geïsoleerd heeft, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en verhindert daarmee de bloedplaatjesaggregatie.
Deze metaboliet werd niet in plasma aangetoond.
Bij een dosisbereik van 50 tot 150 mg clopidogrel was de kinetiek van de voornaamste circulerende metaboliet lineair (de plasmaconcentraties namen evenredig aan de dosis toe).
Clopidogrel en de voornaamste circulerende metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%).
De binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.
Na een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname.
De eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde toediening.
Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag waren de plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet lager bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/ min) dan bij personen met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 60 ml/ min) en lager dan plasmaspiegels die in andere studies met gezonde personen werden waargenomen.
Hoewel de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25%) dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers, was de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen die 75 mg clopidogrel per dag kregen.
Bovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed.
De farmacokinetiek en farmacodynamiek van clopidogrel werden bestudeerd in een â single and multiple doseâ studie, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met cirrose (Child-Pugh klasse A of B).
Een dagelijkse dosering met clopidogrel 75 mg/ dag gedurende 10 dagen was veilig en werd goed verdragen.
De Cmax van clopidogrel voor zowel de eenmalige dosis als voor de steady state was bij patiënten met cirrose vele malen hoger dan bij normale personen.
De plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet alsook het effect van clopidogrel op de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd waren evenwel vergelijkbaar tussen deze groepen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Tijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen.
Deze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen.
Deze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling.
Er werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.
Bij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/ of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.
Er waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/ kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen).
Clopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische activiteit werd vastgesteld.
24 Clopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn.
Bij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken.
Specifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden.
Derhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Mannitol (E421) Macrogol 6000 Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde ricinusolie Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose
Omhulling:
Hypromellose (E464) Lactose Triacetine (E1518) Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Carnauba-was
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 4x1, 30x1 en 100x1 filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road 25 Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 464/ 015 â Dozen met 4x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen EU/ 1/ 08/ 464/ 016 â Dozen met 30x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen EU/ 1/ 08/ 464/ 017 â Dozen met 100x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
16 juli 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
26 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
27 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
- Clopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten
Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frankrijk
Sanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de lâ Europe F-21800 Quétigny Frankrijk
Sanofi Synthelabo Limited Edgefield Avenue Fawdon Newcastle upon Tyne NE3 3TT â UK Verenigd Koninkrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
- Clopidogrel BMS 300 mg filmomhulde tabletten
Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 2.0 gedateerd op 25 september 2007 in
28 Module 1.8.1. van de Vergunningsaanvraag, passend en functionerend is vóór en terwijl het geneesmiddel op de markt is.
29 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
30 A.
ETIKETTERING
31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doos van 7,14, 28, 30, 50x1, 84, 90 of 100 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Clopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o. a. ook lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50x1 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 7 filomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
32 Bewaren beneden 30°C (voor PVC/ PVDC/ Aluminium blisters) Geen speciale bewaarcondities (voor volledig aluminium blisters)
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 464/ 001 14 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 002 14 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 003 28 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 004 28 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 005 30 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 006 30 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 007 50x1 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 008 50x1 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 009 84 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 010 84 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 011 90 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 012 90 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 013 100 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 014 100 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 018 7 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 019 7 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
(België)
Lot
{nummer}
(Nederland) Charge.
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
33 16 INFORMATIE OVER BRAILLE
Clopidogrel BMS 75 mg
34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
(dozen van 7,14, 28 of 84 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Clopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
(België) (Nederland)
Lot Charge.
5.
OVERIGE
Kalenderdagen Ma Di Wo Do Vr Za Zo
Week 1 Week 2 Alleen voor dozen van 14, 28 en 84 tabletten Week 3 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten Week 4 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten
35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
(dozen van 30, 50x1, 90 of 100 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Clopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
(België) (Nederland)
Lot Charge.
5.
OVERIGE
36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Dozen van 4x1, 30x1 of 100x1 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Clopidogrel BMS 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o. a. ook lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4x1 filmomhulde tabletten 30x1 filmomhulde tabletten 100x1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
37 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 464/ 015 4x1 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 016 30x1 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 017 100x1 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
Clopidogrel BMS 300 mg
38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
(dozen van 4x1, 30x1 of 100x1 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Clopidogrel BMS 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
39 B.
BIJSLUITER
40 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Clopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Clopidogrel BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Clopidogrel BMS inneemt 3.
Hoe wordt Clopidogrel BMS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Clopidogrel BMS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CLOPIDOGREL BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Clopidogrel BMS behoort tot een groep van geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd.
Bloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, kleiner dan rode of witte bloedcellen, die samenklonteren tijdens de bloedstolling.
Door deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat trombose wordt genoemd).
Clopidogrel BMS wordt ingenomen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat kan leiden tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of overlijden).
U hebt Clopidogrel BMS voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat:
- u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en
- u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening hebt die bekend staat als
perifere arteriële aandoening, of
- u een ernstig type pijn op de borst hebt gehad, bekend als â instabiele anginaâ of â myocard infarctâ
(hartaanval).
Voor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen.
Uw arts zal u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en om bloedstolling te voorkomen) voorschrijven.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CLOPIDOGREL BMS INNEEMT
Neem Clopidogrel BMS niet in ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor één van de andere bestanddelen van Clopidogrel BMS;
41 ⢠als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een maagzweer of een bloeding in de hersenen; ⢠als u aan een ernstige leveraandoening lijdt.
Als u denkt dat één van deze situaties op u van toepassing is, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw arts te raadplegen voordat u Clopidogrel BMS inneemt.
Wees extra voorzichtig met Clopidogrel BMS Als één van de hieronder vermelde situaties op u van toepassing is, dient u, vóór u Clopidogrel BMS inneemt, dit aan uw arts te melden: ⢠als u een risico op bloedingen hebt zoals: â een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer) â een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of gewrichten van uw lichaam) â een recente ernstige verwonding â een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) â een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven dagen ⢠als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische aanval). ⢠als u een ander soort geneesmiddel neemt (zie â Inname met andere geneesmiddelenâ). ⢠als u een nier- of leveraandoening hebt.
Terwijl u Clopidogrel BMS inneemt ⢠dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt. ⢠dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt met koorts en kneuzing onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.
Dit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.
Bij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang.
Als u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠uw arts kan bloedonderzoek aanvragen. ⢠wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de rubriek â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ van deze bijsluiter vermeld staat, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Clopidogrel BMS is niet bestemd voor kinderen of adolescenten.
Inname met andere geneesmiddelen Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Clopidogrel BMS beïnvloeden of vice versa.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen.
Het gebruik van orale anticoagulantia (geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen) samen met Clopidogrel BMS wordt niet aanbevolen.
U dient in het bijzonder uw arts in te lichten wanneer u niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van pijn en/ of ontstekingen van spieren of gewrichten, inneemt of als aan u heparine, een ander geneesmiddel gebruikt om de bloedstolling te remmen, wordt toegediend.
42 Als u ernstige pijn op de borst ervaren hebt (instabiele angina of een hartaanval) kan aan u Clopidogrel BMS in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen, voorgeschreven worden.
Incidenteel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden.
Inname van Clopidogrel BMS met voedsel en drank Voedsel/ maaltijden hebben geen invloed.
Clopidogrel BMS kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap en borstvoeding niet in te nemen.
Als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen voordat u Clopidogrel BMS inneemt.
Als u zwanger wordt terwijl u Clopidogrel BMS gebruikt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, omdat clopidogrel niet wordt aanbevolen als u zwanger bent.
Bij inname van Clopidogrel BMS, dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Clopidogrel BMS wordt beïnvloed.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS bevat lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Gehydrogeneerde ricinusolie kan maagklachten of diarree veroorzaken.
3.
HOE WORDT CLOPIDOGREL BMS INGENOMEN
Volg bij inname van Clopidogrel BMS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Als u ernstige pijn op de borst (instabiele angina of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u eenmalig 300 mg Clopidogrel BMS (één tablet van 300 mg of 4 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling testarten.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering één tablet Clopidogrel BMS 75 mg per dag, oraal in te nemen, met of zonder voedsel en elke dag op hetzelfde tijdstip.
U dient Clopidogrel BMS net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft.
Wat u moet doen als u meer van Clopidogrel BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde risico op bloedingen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Clopidogrel BMS in te nemen
43 Als u vergeet een tablet Clopidogrel BMS in te nemen, maar dit binnen 12 uur na uw gebruikelijke tijdstip van inname merkt, neem uw tablet dan meteen in en neem uw volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip in.
Als het langer dan 12 uur geleden is, neem dan gewoon de volgende enkele dosis in op het voor u gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Voor de verpakkingen van 7, 14, 28 en 84 tabletten, kunt u de dag waarop u voor het laatst een tablet Clopidogrel BMS hebt ingenomen controleren op de kalenderaanduiding die op de blister gedrukt staat.
Als u stopt met het innemen van Clopidogrel BMS Stop de behandeling niet.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u de behandeling beëindigd.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van ditgeneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Clopidogrel BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont:
- koorts, tekenen van infectie of ernstigevermoeidheid.
Deze zijn mogelijk te wijten aan een
zeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen
- tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/ of van de ogen (geelzucht), al
dan niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde punten en/ of verwardheid (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel BMSâ).
- zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen van de huid.
Dit kunnen
tekenen zijn van een allergische reactie.
De meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 op 10 op de 100 patiënten) die met Clopidogrel BMS worden gemeld zijn bloedingen.
De bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen (ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine,.
In een klein aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld.
Als u gedurende langere tijd bloedt tijdens het gebruik van Clopidogrel BMS Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.
Dit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.
Bij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden, of bij het scheren, is dit niet van belang.
Als u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel BMSâ).
Andere bijwerkingen die bij Clopidogrel BMS werden gemeld, zijn:
Frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiënten):
Diarree, buikpijn, indigestie of maagzuur.
Niet-frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 1000 patiënten):
Hoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, abnormale gevoelsgewaarwording.
44 Zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 10.000 patiënten):
Draaierigheid.
Zeer zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op 10.000 patiënten):
Geelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn, koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met hoest, veralgemeende allergische reacties, zwelling in de mond, bladderen van de huid, huidallergie, ontsteking van de mond (stomatitis), bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties, gewrichtspijn, spierpijn, smaakstoornissen.
Bovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CLOPIDOGREL BMS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Clopidogrel BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister.
Raadpleeg de bewaarcondities op de buitenverpakking.
Indien Clopidogrel BMS geleverd wordt in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters:
Bewaren beneden 30°C.
Indien Clopidogrel BMS geleverd wordt in volledig aluminium blisters:
Er zijn geen speciale bewaarcondities.
Gebruik Clopidogrel BMS niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Clopidogrel BMS Het werkzame bestanddeel is clopidogrel.
Elke tablet bevat 75 mg clopidogrel (waterstofsulfaat).
De andere bestanddelen zijn mannitol (E421), gehydrogeneerde ricinusolie, microkristallijne cellulose, macrogol 6000 en laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose in de tabletkern, en lactose (melksuiker), hypromellose (E464), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en carnaubawas in de tabletomhulling.
Hoe ziet Clopidogrel BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Clopidogrel BMS 75 mg tabletten zijn rond, bol aan beide zijden, roze filmomhulde tabletten met op één zijde van de tablet het getal "75" en op de andere zijde het getal "1171".
Ze worden geleverd in kartonnen doosjes, waarin zich 7, 14, 28, 30, 84, 90 en 100 tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium of in volledig aluminium blisters of 50x1 tabletten in volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters bevinden.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road
45 Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
Fabrikanten:
Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrijk en/ of Sanofi-Synthelabo Limited, Edgefield Avenue, Fawdon, Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - UK, Verenigd Koninkrijk en/ of Sanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de lâ Europe, F-21800 Quétigny, Frankrijk
46 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Ä eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: +420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB DENMARK Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT Tel: +372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O. O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S. A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 260 10 46
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230
47 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î .Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 750 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: +370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
48 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Clopidogrel BMS 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Clopidogrel BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Clopidogrel BMS inneemt 3.
Hoe wordt Clopidogrel BMS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Clopidogrel BMS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CLOPIDOGREL BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Clopidogrel BMS behoort tot een groep van geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd.
Bloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, kleiner dan rode of witte bloedcellen, die samenklonteren tijdens de bloedstolling.
Door deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat trombose wordt genoemd).
Clopidogrel BMS wordt ingenomen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat kan leiden tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of overlijden).
U hebt Clopidogrel BMS voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat:
- u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en
- u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening hebt die bekend staat als
perifere arteriële aandoening of
- u een ernstig type pijn op de borst hebt gehad, bekend als â instabiele anginaâ of â myocardinfarctâ
(hartaanval).
Voor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen.
Uw arts zal u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en om bloedstolling te voorkomen) voorschrijven.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CLOPIDOGREL BMS INNEEMT
Neem Clopidogrel BMS niet in: ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor één van de andere bestanddelen van Clopidogrel BMS; ⢠als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een maagzweer of een bloeding in de hersenen;
49 ⢠als u aan een ernstige leveraandoening lijdt.
Als u denkt dat één van deze situaties op u van toepassingis, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw arts te raadplegen voordat u Clopidogrel BMS inneemt.
Wees extra voorzichtig met Clopidogrel BMS Als één van de hieronder vermelde situaties op u van toepassing is, dient u, vóór u Clopidogrel BMS inneemt, dit aan uw arts te melden: ⢠als u een risico op bloedingen hebt zoals: â een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer) â een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of gewrichten van uw lichaam) â een recente ernstige verwonding â een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) â een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven dagen ⢠als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische aanval). ⢠als u een ander soort geneesmiddel neemt (zie â Inname met andere geneesmiddelenâ). ⢠als u een nier- of leveraandoening hebt.
Indien er een chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) gepland is, dient u uw arts op de hoogte te brengen dat u Clopidogrel BMS neemt.
Terwijl u Clopidogrel BMS inneemt ⢠dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt. ⢠dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt met koorts en kneuzing onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.
Dit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.
Bij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang.
Als u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠uw arts kan bloedonderzoek aanvragen. ⢠wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de rubriek â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ van deze bijsluiter vermeld staat, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Clopidogrel BMS is niet bestemd voor kinderen of adolescenten.
Inname met andere geneesmiddelen Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Clopidogrel BMS beïnvloeden of vice versa.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen.
Het gebruik van orale anticoagulantia (geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen) samen met Clopidogrel BMS wordt niet aanbevolen.
U dient in het bijzonder uw arts in te lichten wanneer u niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van pijn en/ of ontstekingen van spieren of gewrichten, inneemt of als aan u heparine of een ander geneesmiddel, dat gebruikt wordt om de bloedstolling te remmen, wordt toegediend.
50 Als u ernstige pijn op de borst ervaren hebt (instabiele angina of een hartaanval) kan aan u Clopidogrel BMS in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen, voorgeschreven worden.
Incidenteel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden.
Inname van Clopidogrel BMS met voedsel en drank Voedsel/ maaltijden hebben geen invloed.
Clopidogrel BMS kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap en borstvoeding niet in te nemen.
Als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen voordat u Clopidogrel BMS inneemt.
Als u zwanger wordt terwijl u Clopidogrel BMS gebruikt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, omdat clopidogrel niet wordt aanbevolen als u zwanger bent.
Bij inname van Clopidogrel BMS, dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Clopidogrel BMS wordt beïnvloed.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS bevat lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts dan voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Gehydrogeneerde ricinusolie kan maagklachten of diarree veroorzaken.
3.
HOE WORDT CLOPIDOGREL BMS INGENOMEN
Volg bij het innemen van Clopidogrel BMS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Als u ernstige pijn op de borst (instabiele angina of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u eenmalig 300 mg Clopidogrel BMS (één tablet van 300 mg of 4 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling testarten.
Vervolgens is dee gebruikelijke dosering één tablet Clopidogrel BMS 75 mg per dag, oraal in te nemen, met of zonder voedsel en elke dag op hetzelfde tijdstip.
U dient Clopidogrel BMS net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft.
Wat u moet doen als u meer van Clopidogrel BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde risico op bloedingen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
51 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Clopidogrel BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont:
- koorts, tekenen van infectie of ernstigevermoeidheid.
Deze zijn mogelijk te wijten aan een
zeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen
- tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/ of van de ogen (geelzucht), al
dan niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde punten en/ of verwardheid (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel BMSâ).
- Zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen van de huid.
Dit kunnen
tekenen zijn van een allergische reactie.
De meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 op 10 op de 100 patiënten) die met Clopidogrel BMS worden gemeld zijn bloedingen.
De bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen (ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine.
In een klein aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld.
Als u gedurende langere tijd bloedt tijdens het gebruik van Clopidogrel BMS Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.
Dit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel.
Bij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden, of bij het scheren, is dit niet van belang.
Als u echter enige twijfel hebt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel BMSâ).
Andere bijwerkingen die bij Clopidogrel BMS werden gemeld, zijn:
Frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiënten):
Diarree, buikpijn, indigestie of maagzuur.
Niet-frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 1000 patiënten):
Hoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, abnormale gevoelsgewaarwording.
Zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 10.000 patiënten):
Draaierigheid.
Zeer zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op 10.000 patiënten):
Geelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn; koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met hoest, veralgemeende allergische reacties, zwelling in de mond, bladderen van de huid, ontsteking van de mond (stomatitis), bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties, gewrichtspijn, spierpijn, smaakstoornissen.
Bovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CLOPIDOGREL BMS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
52 Gebruik Clopidogrel BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister.
Dit geneesmiddel heeft geen speciale bewaarcondities.
Gebruik Clopidogrel BMS niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Clopidogrel BMS Het werkzame bestanddeel is clopidogrel.
Elke tablet bevat 300 mg clopidogrel (waterstofsulfaat).
De andere bestanddelen zijn mannitol (E421), gehydrogeneerde ricinusolie, microkristallijne cellulose, macrogol 6000 en laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose in de tabletkern, en lactose (melksuiker), hypromellose (E464), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en carnaubawas in de tabletomhulling.
Hoe ziet Clopidogrel BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Clopidogrel BMS 300 mg tabletten zijn langwerpige, roze, filmomhulde tabletten met op één zijde het getal â 300â en op de andere zijde het getal â 1332â.
Ze worden geleverd in kartonnen doosjes, waarin zich 4x1, 30x1 en 100x1 tabletten in volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters bevinden.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, Verenigd Koninkrijk
Fabrikanten:
Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrijk
53 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Ä eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: +420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB DENMARK Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT Tel: +372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O. O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S. A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 260 10 46
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230
54 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î .Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 750 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: +370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/ JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
55
| human medication | clopidogrelbms |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/975
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CLOPIDOGREL WINTHROP
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Clopidogrel Winthrop?
Clopidogrel Winthrop is een geneesmiddel dat de werkzame stof clopidogrel bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (rond:
75 mg; langwerpig:
300 mg).
Dit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds eerder in de Europese Unie (EU) goedgekeurde Plavix.
De firma die Plavix vervaardigt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Clopidogrel Winthrop.
Wanneer wordt Clopidogrel Winthrop voorgeschreven?
Clopidogrel Winthrop wordt voorgeschreven aan volwassen patiënten ter voorkóming van atherotrombotische complicaties (problemen veroorzaakt door bloedstolsels en verharding van de aders).
Clopidogrel Winthrop kan aan de volgende groepen worden voorgeschreven: ⢠patiënten die onlangs een myocardinfarct (hartaanval) hebben doorgemaakt.
De behandeling met Clopidogrel Winthrop kan in de periode tussen een paar dagen en 35 dagen na de hartaanval worden gestart; ⢠patiënten die onlangs een ischemisch herseninfarct (zonder bloeding) hebben doorgemaakt.
De behandeling met Clopidogrel Winthrop kan in de periode tussen zeven dagen en zes maanden na het infarct worden gestart; ⢠patiënten die lijden aan een perifere arteriële aandoening (problemen met de bloeddoorstroming in de aders); ⢠patiënten die lijden aan een aandoening die bekendstaat onder de naam â acuut coronair syndroomâ, in gevallen waar het middel moet worden toegediend in combinatie met aspirine (een ander antistollingsmiddel), waaronder patiënten bij wie een stent (een korte buisvormige prothese die in een ader wordt ingebracht om afsluiting hiervan te voorkomen) is ingebracht.
Clopidogrel Winthrop kan worden gebruikt bij patiënten met een hartaanval met â ST-segmentstijgingâ (abnormale waarden op het elektrocardiogram of ECG), wanneer de arts van mening is dat zij baat zullen hebben bij de behandeling.
Ook kan het worden voorgeschreven aan patiënten bij wie het ECG geen abnormale waarden vertoont, als zij lijden aan een instabiele angina (hevige pijn in de borst) of als zij een myocardinfarct â zonder Q-golfâ (een type hartaanval) hebben doorgemaakt.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe wordt Clopidogrel Winthrop gebruikt?
De standaarddosis Clopidogrel Winthrop is eenmaal daags één tablet van 75 mg, al dan niet samen met voedsel ingenomen.
Bij acuut coronair syndroom wordt Clopidogrel Winthrop in combinatie met aspirine (een ander antistollingsmiddel) gebruikt en de behandeling wordt meestal gestart met een aanvangsdosis van één tablet van 300 mg of vier tabletten van 75 mg, gevolgd door een dagelijkse dosis van 75 mg gedurende ten minste vier weken voor patiënten met een myocardinfarct met ST-segmentstijging, of tot twaalf maanden voor het syndroom zonder ST-segmentstijging.
Hoe werkt Clopidogrel Winthrop?
De werkzame stof in Clopidogrel Winthrop, clopidogrel, is een bloedplaatjesaggregatieremmer.
Dat betekent dat de stof de vorming van bloedklonters helpt voorkomen.
Het stollen van het bloed wordt veroorzaakt door speciale cellen in het bloed, de bloedplaatjes, die samenklonteren (aggregeren).
Clopidogrel roept dit proces een halt toe door een â ADPâ genoemde stof te remmen bij de binding ervan aan zijn bloedplaatjesreceptor.
Als gevolg hiervan worden de bloedplaatjes minder â plakkerigâ, zodat het risico van vorming van een bloedstolsel kleiner wordt en een volgende hartaanval of herseninfarct kan worden helpen voorkomen.
Hoe is Clopidogrel Winthrop onderzocht?
De werkzaamheid van Clopidog Winthrop als antistollingsmiddel werd vergeleken met die van aspirine in een studie (CAPRIE) met rond 19 000 patiënten met atherothrombose.
Patiënt noch arts wist welk geneesmiddel aan de patiënt werd toegediend.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat binnen één tot drie jaar een nieuwe â ischemischeâ gebeurtenis (een hartaanval, een herseninfarct, overlijden) doormaakte.
Bij het acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging werd Clopidogrel Winthrop een jaar lang (CURE-studie) bij meer dan 12.000 patiënten vergeleken met een placebo (schijnbehandeling).
Bij 2 172 patiënten werd tijdens dit onderzoek een stent ingebracht.
Bij myocardinfarct met ST- segmentstijging werd Clopidogrel Winthrop in twee studies vergeleken met een placebo:
CLARITY (meer dan 3 000 patiënten, waar de patiënten acht dagen lang Clopidogrel Winthrop kregen) en COMMIT (bijna 46 000 patiënten, waar de patiënten vier weken lang Clopidogrel Winthrop kregen, al dan niet in combinatie met metoprolol).
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat tijdens de studie een â gebeurtenisâ doormaakte, zoals verstopping van een ader, een nieuwe hartaanval of overlijden.
Welke voordelen bleek Clopidogrel Winthrop tijdens de studies te hebben?
Clopidogrel Winthrop was doeltreffender dan aspirine wat betreft het voorkómen van nieuwe ischemische aanvallen.
Er waren 939 gebeurtenissen in de Clopidogrel Winthrop-groep en 1 020 in de aspirinegroep.
Dit komt overeen met een relatieve vermindering van het risico met 9% in vergelijking met aspirine.
Risicovermindering betekent dat minder patiënten nieuwe ischemische aanvallen zullen doormaken bij gebruik van Clopidogrel Winthrop dan bij gebruik van aspirine.
Met andere woorden: ongeveer tien op de 1 000 patiënten zullen twee jaar na aanvang van de behandeling met Clopidogrel Winthrop (in plaats van aspirine) een nieuwe ischemische aanval kunnen voorkómen.
Bij het acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging was het relatieve risico van een nieuwe aanval 20% lager dan in geval van de placebo.
Er was ook een vermindering van het risico bij patiënten bij wie een stent was ingebracht.
Bij het myocardinfarct met ST-segmentstijging was het aantal patiënten dat een nieuwe aanval kreeg bij gebruik van Clopidogrel Winthrop lager dan bij gebruik van een placebo (262 tegenover 377 in de CLARITY-studie, en 2 121 tegenover 2 310 in het COMMIT-onderzoek).
Clopidogrel Winthrop blijkt dus het risico van nieuwe aanvallen te verkleinen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Clopidogrel Winthrop in?
De meest voorkomende bijwerkingen met Clopidogrel Winthrop (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn: hematomen (bloeduitstortingen onder de huid), epistaxis (neusbloeding), gastro- intestinale bloeding (bloeding in het maagdarmkanaal), diarree, buikpijn, dyspepsie (indigestie), blauwe plekken en bloedingen op injectieplaatsen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Clopidogrel Winthrop.
Clopidogrel Winthrop mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor clopidogrel of één van de andere bestanddelen, aan mensen die lijden aan een ernstige 2/3 leverziekte of aan een ziekte die bloedingen kan veroorzaken.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is Clopidogrel Winthrop goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van Clopidogrel Winthrop groter waren dan de risicoâ s ter voorkoming van atherothrombotische gebeurtenissen bij volwassen patiënten.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Clopidogrel Winthrop.
Overige informatie over Clopidogrel Winthrop:
De Europese Commissie heeft op 16 juli 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Clopidogrel Winthrop verleend aan de firma Sanofi Pharma Bristol- Myers Squibb SNC.
Klik hier. voor het volledige EPAR voor Clopidogrel Winthrop.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.
3/3
EU-nummer
Handelsnaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/08/465/001
Clopidogrel Winthrop
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
14
EU/1/08/465/002 EU/1/08/465/003
Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop
75 mg 75 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
14 28
EU/1/08/465/004 EU/1/08/465/005
Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop
75 mg 75 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
28 30
EU/1/08/465/006 EU/1/08/465/007
Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop
75 mg 75 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
30 50x1
EU/1/08/465/008 EU/1/08/465/009
Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop
75 mg 75 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
50x1 84
EU/1/08/465/010 EU/1/08/465/011
Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop
75 mg 75 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
84 90
EU/1/08/465/012 EU/1/08/465/013
Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop
75 mg 75 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
90 100
EU/1/08/465/014 EU/1/08/465/015 EU/1/08/465/016 EU/1/08/465/017 EU/1/08/465/018
Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop
75 mg 300 mg 300 mg 300 mg 75 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
100 4x1 30x1 100x1 7
EU/1/08/465/019
Clopidogrel Winthrop
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/alu)
7
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Clopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).
Hulpstoffen: elke tablet bevat 3 mg lactose en 3,3 mg gehydrogeneerde ricinusolie.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, rond, biconvex met de inscriptie â 75â op één zijde en â 1171â op de andere zijde.
4 KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Clopidogrel is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij:
⢠Patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.
⢠Patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder
Q-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).
- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde
patiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.
Voor verdere informatie, zie rubriek 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
⢠Volwassenen en ouderen
Clopidogrel dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg te worden gegeven, met of zonder voedsel.
Bij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
- Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct
zonder Q-golf): de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag).
Aangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg.
De optimale behandelingsduur is nog niet formeel vastgesteld.
Gegevens uit klinische studies ondersteunen een gebruik tot 12 maanden, en het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).
2
- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als
eenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en met of zonder trombolytica.
Voor patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis.
Combinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet.
Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).
⢠Kinderen De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en adolescenten.
⢠Nierfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
⢠Leverfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Ernstige leverfunctiestoornis. ⢠Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8).
Zoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/IIIa inhibitoren of niet- steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s) inclusief Cox-2 remmers.
De patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve cardiale procedures of chirurgie.
De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).
Indien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken.
De patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven.Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).
De patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/haar arts dient te melden.
Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel.
TTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische
3 afwijkingen of renale dysfunctie of koorts.
TTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.
Gezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7 dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten.
Therapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.
Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
De ervaring bij patiënten met matig ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt.
Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
Clopidogrel Winthrop bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Orale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).
Glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur (ASA):
ASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.
Gelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel.
Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.
Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Clopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1).
Heparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet.
Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie.
Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.
Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Trombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct.
De incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies.
Het is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken.
Derhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
4 Andere gelijktijdige behandelingen: er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken.
Er werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen.
Voorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen.
De farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel.
Antacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.
Gegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen.
Dit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoïne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden.
Gegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.
Afgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen.
De patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Aangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Dierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond.
Als voorzorgsmaatregel, mag borstvoeding tijdens de behandeling met Clopidogrel Winthrop niet voortgezet worden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Clopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 42.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden.
De klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en COMMIT studies zijn hieronder beschreven.
Globaal was clopidogrel 75 mg/dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras.
Naast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.
5 Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.
In CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA.
De frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4% voor clopidogrel en 1,6% voor ASA.
In CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (< 100mg:
2,6%; 100-200mg:
3,5% > 200mg:
4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (< 100mg:
2,0%; 100-200mg:
2,3%; > 200mg:
4,0%).
Het risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie:
0-1 maand (clopidogrel:
9,6%; placebo:
6,6%), 1-3 maanden (clopidogrel:
4,5%; placebo:
2,3%), 3-6 maanden (clopidogrel:
3,8%; placebo:
1,6%), 6-9 maanden (clopidogrel:
3,2%; placebo:
1,5%), 9-12 maanden (clopidogrel:
1,9%; placebo:
1,0%).
Er was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs.
5,3% placebo + ASA).
Bij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA.
In CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%).
De incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA).
Dit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.
In COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA).
De bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven.
De frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/Orgaanklasse
Vaak
Soms
Zelden
zeer zelden
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie, leukopenie, eosinofilie
Neutropenie, inclusief ernstige neutropenie
Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) (zie rubriek 4.4), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Serumziekte, anafylactoïde reacties
Psychische stoornissen
Hallucinaties, verwardheid
6 Systeem/Orgaanklasse
Vaak
Soms
Zelden
zeer zelden
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniale bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid
smaakstoornissen
Oogaandoeningen
oogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal)
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Ernstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Bloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiële pneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro- intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie
Maagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie
Retroperitoneale bloeding
Gastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis
Lever- en galaandoeningen
Acute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest
Huid- en onderhuidaandoeningen
Kneuzing
Rash, pruritus, huidbloeding (purpura)
Bulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme), angio- oedeem, erythemateuze rash, urticaria, eczeem, lichen planus
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Musculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie
7 Systeem/Orgaanklasse
Vaak
Soms
Zelden
zeer zelden
Nier- en urinewegaandoeningen
Hematurie
Glomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine,
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op plaats van injectie
Koorts
Onderzoeken
Verlengde bloedingstijd, gedaald aantal neutrofielen, gedaald aantal plaatjes
4.9 Overdosering
Overdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden.
Een passende therapie dient overwogen te worden indien zich bloedingen voordoen.
Er is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel.
Indien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code:
B01AC04.
Clopidogrel oefent een selectieve remming uit op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn bloedplaatjesreceptor en op de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb-IIIa complex en remt aldus de bloedplaatjesaggregatie.
Biotransformatie van clopidogrel is noodzakelijk om de remming van de bloedplaatjesaggregatie te bewerkstelligen.
Clopidogrel remt eveneens de bloedplaatjesaggregatie die geïnduceerd wordt door andere agonisten door het blokkeren van de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door vrijgekomen ADP.
Clopidogrel werkt door de ADP- receptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen.
De bloedplaatjes die zijn blootgesteld aan clopidogrel zijn dientengevolge veranderd voor de rest van hun levensduur en de snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd.
Herhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7.
Tijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag.
Bloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan 80.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen.
Recent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte
8 De CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease, PAD).
De patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/dag of ASA 325 mg/dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd.
In de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.
Het gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA.
In de â intention to treatâ analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI:
0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI:
0 tot 20] patiënten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemische aanval.
De analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%).
In een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI:
8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)).
Bij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)).
Bovendien gaf een subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten ⤠75 jaar.
Omdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval.
Acuut coronair syndroom
De CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie.
De patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden.
De patiënten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/ dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen.
De patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.
In de CURE-studie werden 823 (6,6%) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/ IIIa receptor antagonist.
Bij meer dan 90% van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.
Het aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17% werd vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29% en wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10%).
Nieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22% (CI:
8,6 tot 33,4), 32% (CI:
12,8 tot 46,4), 4% (CI: - 26,9 tot 26,7), 6% (CI:
9
- 33,5 tot 34,3) en 14% (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van
1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden.
Bijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI:
24,3%, 57,5%) en van GPIIb/ IIIa antagonisten (RRR = 18,2%; CI:
6,5%, 28,3%).
Het aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel.
Dit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6%) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8%) in de met placebo behandelde groep].
Er was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.
De resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse.
Vooral in een post hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie).
Daarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep van patiënten geen enkel bijzonder probleem.
De resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten.
De voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren).
De werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT.
Het CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was.
De patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/ dag, n=1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/ dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine.
De patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd.
Het primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt.
Bij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/ op dag 8 of ziekenhuisontslag.
De patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten ⥠65 jaar.
In totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek:
68,7%, niet fibrinespecifiek:
31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen.
Vijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI:
24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën.
Dit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.
10 Het COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok).
De patiënten kregen clopidogrel (75 mg/ dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/ dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis.
De co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden.
De patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ⥠60 jaar (26% ⥠70 jaar) en 54,5% patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.
Clopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002).
Dit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%.
Dit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd.
De plasmaconcentraties van de onveranderde stof zijn niettemin erg laag en liggen onder de detectielimiet (< 0,00025 mg/ l) na 2 uur na inname.
Op basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50%.
Clopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever.
De voornaamste metaboliet, het carboxylzuurderivaat, is inactief en vertegenwoordigt ongeveer 85% van de circulerende stof in het plasma.
De maximale plasmaspiegels van deze metaboliet (ongeveer 3 mg/ l na herhaalde orale doses van 75 mg) traden ongeveer 1 uur na inname op.
Clopidogrel is een prodrug.
De actieve metaboliet, een thiolderivaat, wordt gevormd door oxidatie van clopidogrel tot 2-oxo-clopidogrel en daaropvolgende hydrolyse.
De oxidatieve stap wordt primair gereguleerd door de Cytochroom P450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19.
De actieve thiolmetaboliet, die men in vitro geïsoleerd heeft, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en verhindert daarmee de bloedplaatjesaggregatie.
Deze metaboliet werd niet in plasma aangetoond.
Bij een dosisbereik van 50 tot 150 mg clopidogrel was de kinetiek van de voornaamste circulerende metaboliet lineair (de plasmaconcentraties namen evenredig aan de dosis toe).
Clopidogrel en de voornaamste circulerende metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%).
De binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.
Na een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname.
De eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde toediening.
Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag waren de plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet lager bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/ min) dan bij personen met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 60 ml/ min) en lager dan plasmaspiegels die in andere studies met gezonde personen werden waargenomen.
Hoewel de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25%) dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers, was de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen die 75 mg clopidogrel per dag kregen.
Bovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed.
De farmacokinetiek en farmacodynamiek van clopidogrel werden bestudeerd in een â single and multiple doseâ studie, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met cirrose (Child-Pugh klasse
11 A of B).
Een dagelijkse dosering met clopidogrel 75 mg/ dag gedurende 10 dagen was veilig en werd goed verdragen.
De Cmax van clopidogrel voor zowel de eenmalige dosis als voor de steady state was bij patiënten met cirrose vele malen hoger dan bij normale personen.
De plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet alsook het effect van clopidogrel op de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd waren evenwel vergelijkbaar tussen deze groepen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Tijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen.
Deze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen.
Deze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling.
Er werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.
Bij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/ of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.
Er waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/ kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen).
Clopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische activiteit werd vastgesteld.
Clopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn.
Bij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken.
Specifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden.
Derhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Mannitol (E421) Macrogol 6000 Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde ricinusolie Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose
Omhulling:
Hypromellose (E464) Lactose Triacetine (E1518) Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Carnauba-was
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
12 6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De PVC/ PVDC/ Aluminum blisters:
Bewaren beneden 30°C.
Volledig aluminium blisters:
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/ PVDC/ Aluminium of volledig aluminium blisters in kartonnen doosjes die 7, 14, 28, 30, 84, 90 en 100 filmomhulde tabletten bevatten.
PVC/ PVDC/ Aluminium of volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 50 x 1 filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 465/ 001 - Doos met 14 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 002 - Doos met 14 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 003 - Doos met 28 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 004 - Doos met 28 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 005 - Doos met 30 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 006 - Doos met 30 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 007 - Doos met 50 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 008 - Doos met 50 x 1 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 009 - Doos met 84 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 010 - Doos met 84 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 011 - Doos met 90 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 012 - Doos met 90 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 013 - Doos met 100 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 014 - Doos met 100 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 018 â Doos van 7 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 019 - Doos van 7 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
16 juli 2008
13 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Clopidogrel Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).
Hulpstoffen: elke tablet bevat 12 mg lactose en 13,2 mg gehydrogeneerde ricinusolie.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, langwerpig met de inscriptie â 300â op één zijde en â 1332â op de andere zijde.
4 KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Clopidogrel is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij:
⢠Patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.
⢠Patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder
Q-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).
- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde
patiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.
Voor verdere informatie, zie rubriek 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
⢠Volwassenen en ouderen
Deze tablet van 300 mg clopidogrel is aangewezen voor gebruik als oplaaddosis bij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
- Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct
zonder Q-golf: de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag).
Aangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg.
De optimale behandelingduur is nog niet formeel vastgesteld.
15 Gegevens uit klinische studies ondersteunen gebruik tot 12 maanden; het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).
- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als
eenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en met of zonder trombolytica.
Voor patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis.
Combinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet.
Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).
Voor de onderhoudsdosis moet clopidogrel toegediend worden als eenmalige dosis van 75 mg per dag met of zonder voedsel.
Voor deze dosis zijn er tabletten van 75 mg beschikbaar.
⢠Kinderen De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en adolescenten.
⢠Nierfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
⢠Leverfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Ernstige leverfunctiestoornis. ⢠Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/ of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8).
Zoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/ IIIa inhibitoren of niet- steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s) inclusief Cox-2 remmers.
De patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/ of na invasieve cardiale procedures of chirurgie.
De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).
Indien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken.
De patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/ zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven.
Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).
De patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/ zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/ haar arts dient te melden.
16 Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel.
TTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen of renale dysfunctie of koorts.
TTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.
Gezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7 dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten.
Therapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.
Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
De ervaring bij patiënten met matig-ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt.
Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
Clopidogrel Winthrop bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Orale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).
Glycoproteïne IIb/ IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteïne IIb/ IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur (ASA):
ASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.
Gelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel.
Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.
Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Clopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1).
Heparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet.
Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie.
Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.
Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Trombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct.
De incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies.
Het is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een
17 verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken.
Derhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Andere gelijktijdige behandelingen: er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken.
Er werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen.
Voorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen.
De farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel.
Antacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.
Gegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen.
Dit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoïne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden.
Gegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.
Afgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen.
De patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/ IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Aangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/ foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Dierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond.
Als voorzorgsmaatregel, mag borstvoeding tijdens de behandeling met Plavix niet voortgezet worden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Clopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 42.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden.
De klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en
18 COMMIT studies zijn hieronder beschreven.
Globaal was clopidogrel 75 mg/ dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/ dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras.
Naast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.
Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.
In CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA.
De frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4% voor clopidogrel en 1,6% voor ASA.
In CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (< 100mg:
2,6%; 100-200mg:
3,5% > 200mg:
4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (< 100mg:
2,0%; 100-200mg:
2,3%; > 200mg:
4,0%).
Het risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie:
0-1 maand (clopidogrel:
9,6%; placebo:
6,6%), 1-3 maanden (clopidogrel:
4,5%; placebo:
2,3%), 3-6 maanden (clopidogrel:
3,8%; placebo:
1,6%), 6-9 maanden (clopidogrel:
3,2%; placebo:
1,5%), 9-12 maanden (clopidogrel:
1,9%; placebo:
1,0%).
Er was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs.
5,3% placebo + ASA).
Bij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA.
In CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%).
De incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA).
Dit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.
In COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA).
De bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven.
De frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1000, < 1/ 100); zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
19 Systeem/ Orgaanklasse
Vaak
Soms
Zelden
zeer zelden
Bloed- en
Trombocytopenie,
Neutropenie,
Trombotische
lymfestelselaandoeningen
leukopenie, eosinofilie
inclusief ernstige neutropenie
trombocytopenisch e purpura (TTP) (zie rubriek 4.4), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Serumziekte, anafylactoïde reacties
Psychische stoornissen
Hallucinaties, verwardheid
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniale bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid
smaakstoornissen
Oogaandoeningen
oogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal)
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Ernstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Bloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiële pneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro- intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie
Maagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie
Retroperitoneale bloeding
Gastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis
20 Systeem/ Orgaanklasse
Vaak
Soms
Zelden
zeer zelden
Lever- en galaandoeningen
Acute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest
Huid- en onderhuidaandoeningen
Kneuzing
Rash, pruritus, huidbloeding (purpura)
Bulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme), angio-oedeem, erythemateuze rash, urticaria, eczeem, lichen planus
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Musculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Hematurie
Glomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine,
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op plaats van injectie
Koorts
Onderzoeken
Verlengde bloedingstijd, gedaald aantal neutrofielen, gedaald aantal plaatjes
4.9 Overdosering
Overdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden.
Een passende therapie dient overwogen te worden indien er zich bloedingen voordoen.
Er is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel.
Indien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen.
21 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code:
B01AC04.
Clopidogrel oefent een selectieve remming uit op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn bloedplaatjesreceptor en op de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb-IIIa complex en remt aldus de bloedplaatjesaggregatie.
Biotransformatie van clopidogrel is noodzakelijk om de remming van de bloedplaatjesaggregatie te bewerkstelligen.
Clopidogrel remt eveneens de bloedplaatjesaggregatie die geïnduceerd wordt door andere agonisten door het blokkeren van de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door vrijgekomen ADP.
Clopidogrel werkt door de ADP- receptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen.
De bloedplaatjes die zijn blootgesteld aan clopidogrel zijn dientengevolge veranderd voor de rest van hun levensduur en de snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd.
Herhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7.
Tijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag.
Bloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan 80.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen.
Recent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte
De CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease, PAD).
De patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/ dag of ASA 325 mg/ dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd.
In de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.
Het gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA.
In de â intention to treatâ analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI:
0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI:
0 tot 20] patiënten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemische aanval.
De analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%).
In een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI:
8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)).
Bij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)).
Bovendien gaf een
22 subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten ⤠75 jaar.
Omdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval.
Acuut coronair syndroom
De CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie.
De patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden.
De patiënten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen.
De patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.
In de CURE-studie werden 823 (6,6%) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/IIIa receptor antagonist.
Bij meer dan 90% van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.
Het aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17% werd vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29% en wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10%).
Nieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22% (CI:
8,6 tot 33,4), 32% (CI:
12,8 tot 46,4), 4% (CI: - 26,9 tot 26,7), 6% (CI:
- 33,5 tot 34,3) en 14% (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van
1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden.
Bijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan.
(zie rubriek 4.4).
Het gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI:
24,3%, 57,5%) en van GPIIb/IIIa antagonisten (RRR = 18,2%; CI:
6,5%, 28,3%).
Het aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel.
Dit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6%) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8%) in de met placebo behandelde groep].
Er was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.
De resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse.
Vooral in een post hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie).
Daarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep
23 van patiënten geen enkel bijzonder probleem.
De resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten.
De voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/LMWH, GPIIb/IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren).
De werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT.
Het CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was.
De patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/dag, n=1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine.
De patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd.
Het primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt.
Bij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/op dag 8 of ziekenhuisontslag.
De patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten ⥠65 jaar.
In totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek:
68,7%, niet fibrinespecifiek:
31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen.
Vijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI:
24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën.
Dit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.
Het COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok).
De patiënten kregen clopidogrel (75 mg/ dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/ dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis.
De co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden.
De patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ⥠60 jaar (26% ⥠70 jaar) en 54,5% patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.
Clopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002).
Dit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%.
Dit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd.
De plasmaconcentraties van de onveranderde stof zijn niettemin erg laag en liggen onder de detectielimiet (< 0,00025 mg/ l) na 2 uur na inname.
Op basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50%.
Clopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever.
De voornaamste metaboliet, het carboxylzuurderivaat, is inactief en vertegenwoordigt ongeveer 85% van de circulerende stof in het
24 plasma.
De maximale plasmaspiegels van deze metaboliet (ongeveer 3 mg/ l na herhaalde orale doses van 75 mg) traden ongeveer 1 uur na inname op.
Clopidogrel is een prodrug.
De actieve metaboliet, een thiolderivaat, wordt gevormd door oxidatie van clopidogrel tot 2-oxo-clopidogrel en daaropvolgende hydrolyse.
De oxidatieve stap wordt primair gereguleerd door de Cytochroom P450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19.
De actieve thiolmetaboliet, die men in vitro geïsoleerd heeft, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en verhindert daarmee de bloedplaatjesaggregatie.
Deze metaboliet werd niet in plasma aangetoond.
Bij een dosisbereik van 50 tot 150 mg clopidogrel was de kinetiek van de voornaamste circulerende metaboliet lineair (de plasmaconcentraties namen evenredig aan de dosis toe).
Clopidogrel en de voornaamste circulerende metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%).
De binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.
Na een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname.
De eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde toediening.
Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag waren de plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet lager bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/ min) dan bij personen met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 60 ml/ min) en lager dan plasmaspiegels die in andere studies met gezonde personen werden waargenomen.
Hoewel de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25%) dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers, was de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen die 75 mg clopidogrel per dag kregen.
Bovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed.
De farmacokinetiek en farmacodynamiek van clopidogrel werden bestudeerd in een â single and multiple doseâ studie, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met cirrose (Child-Pugh klasse A of B).
Een dagelijkse dosering met clopidogrel 75 mg/dag gedurende 10 dagen was veilig en werd goed verdragen.
De Cmax van clopidogrel voor zowel de eenmalige dosis als voor de steady state was bij patiënten met cirrose vele malen hoger dan bij normale personen.
De plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet alsook het effect van clopidogrel op de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd waren evenwel vergelijkbaar tussen deze groepen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Tijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen.
Deze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen.
Deze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling.
Er werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.
Bij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/ of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.
Er waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/ kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen).
Clopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische activiteit werd vastgesteld.
25 Clopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn.
Bij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken.
Specifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden.
Derhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Mannitol (E421) Macrogol 6000 Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde ricinusolie Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose
Omhulling:
Hypromellose (E464) Lactose Triacetine (E1518) Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Carnauba-was
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 4x1, 30x1 en 100x1 filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
26 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 465/ 015 â Dozen met 4x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen EU/ 1/ 08/ 465/ 016 â Dozen met 30x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen EU/ 1/ 08/ 465/ 017 â Dozen met 100x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
16 juli 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
27 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
28 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
- Clopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten
Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frankrijk
Sanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de lâ Europe F-21800 Quétigny Frankrijk
Sanofi Synthelabo Limited Edgefield Avenue Fawdon Newcastle upon Tyne NE3 3TT â UK Verenigd Koninkrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
- Clopidogrel Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten
Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 2.0 gedateerd op 25 september 2007 in
29 Module 1.8.1. van de Vergunningsaanvraag, passend en functionerend is vóór en terwijl het geneesmiddel op de markt is.
30 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
31 A.
ETIKETTERING
32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doos van 7, 14, 28, 30, 50x1, 84, 90 of 100 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Clopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tablet clopidogrel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke tablet bevatl 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o. a. ook lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50x1 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 7 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
33 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C (voor PVC/ PVDC/ Aluminium blisters) Geen speciale bewaarcondities (voor volledig aluminium blisters)
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France - F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 465/ 001 14 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 002 14 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 003 28 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 004 28 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 005 30 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 006 30 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 007 50x1 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 008 50x1 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 009 84 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 010 84 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 011 90 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 012 90 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 013 100 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 014 100 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 018 7 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 019 7 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
(België)
Lot
{nummer}
(Nederland) Charge.
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
Clopidogrel Winthrop 75 mg 34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
(dozen van 7, 14, 28 of 84 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Clopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
(België) (Nederland)
Lot Charge.
5.
OVERIGE
Kalenderdagen Ma Di Wo Do Vr Za Zo
Week 1 Week 2 Alleen voor dozen van 14, 28 en 84 tabletten Week 3 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten Week 4 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten
35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
(dozen van 30, 50x1, 90 of 100 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Clopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
(België) (Nederland)
Lot Charge.
5.
OVERIGE
36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Dozen van 4x1, 30x1 of 100x1 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Clopidogrel Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o. a. ook lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4x1 filmomhulde tabletten 30x1 filmomhulde tabletten 100x1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
37 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France 75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 465/ 015 4x1 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 016 30x1 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 017 100x1 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
Clopidogrel Winthrop 300 mg
38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
(dozen van 4x1, 30x1 of 100x1 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Clopidogrel Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
39 B.
BIJSLUITER
40 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Clopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Clopidogrel Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt 3.
Hoe wordt Clopidogrel Winthrop ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Clopidogrel Winthrop 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CLOPIDOGREL WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Clopidogrel Winthrop behoort tot een groep van geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd.
Bloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, kleiner dan rode of witte bloedcellen, die samenklonteren tijdens de bloedstolling.
Door deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat trombose wordt genoemd).
Clopidogrel Winthrop wordt ingenomen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat kan leiden tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of overlijden).
U hebt Clopidogrel Winthrop voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat:
- u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en
- u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening hebt die bekend staat als
perifere arteriële aandoening, of
- u een ernstig type pijn op de borst hebt gehad, bekend als â instabiele anginaâ of â myocard infarctâ
(hartaanval).
Voor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen.
Uw arts zal u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en om bloedstolling te voorkomen) voorschrijven.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CLOPIDOGREL WINTHROP INNEEMT
Neem Clopidogrel Winthrop niet in ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor één van de andere bestanddelen van Clopidogrel Winthrop;
41 ⢠als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een maagzweer of een bloeding in de hersenen; ⢠als u aan een ernstige leveraandoening lijdt.
Als u denkt dat één van deze situaties op u van toepassing is, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw arts te raadplegen voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt.
Wees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthrop Als één van de hieronder vermelde situaties op u van toepassing is, dient u, vóór u Clopidogrel Winthrop inneemt, dit aan uw arts te melden: ⢠als u een risico op bloedingen hebt zoals: â een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer) â een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of gewrichten van uw lichaam) â een recente ernstige verwonding â een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) â een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven dagen ⢠als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische aanval). ⢠als u een ander soort geneesmiddel neemt (zie â Inname met andere geneesmiddelenâ). ⢠als u een nier- of leveraandoening hebt.
Terwijl u Clopidogrel Winthrop inneemt ⢠dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt. ⢠dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt met koorts en kneuzing onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.
Dit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.
Bij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang.
Als u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠uw arts kan bloedonderzoek aanvragen. ⢠wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de rubriek â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ van deze bijsluiter vermeld staat, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Clopidogrel Winthrop is niet bestemd voor kinderen of adolescenten.
Inname met andere geneesmiddelen Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Clopidogrel Winthrop beïnvloeden of vice versa.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen.
Het gebruik van orale anticoagulantia (geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen) samen met Clopidogrel Winthrop wordt niet aanbevolen.
U dient in het bijzonder uw arts in te lichten wanneer u niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van pijn en/ of ontstekingen van spieren of gewrichten, inneemt of als aan u heparine, een ander geneesmiddel gebruikt om de bloedstolling te remmen, wordt toegediend.
42 Als u ernstige pijn op de borst ervaren hebt (instabiele angina of een hartaanval) kan aan u Clopidogrel Winthrop in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen, voorgeschreven worden.
Incidenteel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden.
Inname van Clopidogrel Winthrop met voedsel en drank Voedsel/ maaltijden hebben geen invloed.
Clopidogrel Winthrop kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap en borstvoeding niet in te nemen.
Als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt.
Als u zwanger wordt terwijl u Clopidogrel Winthrop gebruikt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, omdat clopidogrel niet wordt aanbevolen als u zwanger bent.
Bij inname van Clopidogrel Winthrop, dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Clopidogrel Winthrop wordt beïnvloed.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop bevat lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts dan voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Gehydrogeneerde ricinusolie kan maagklachten of diarree veroorzaken.
3.
HOE WORDT CLOPIDOGREL WINTHROP INGENOMEN
Volg bij inname van Clopidogrel Winthrop nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Als u ernstige pijn op de borst (instabiele angina of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u eenmalig 300 mg Clopidogrel Winthrop (één tablet van 300 mg of 4 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling te starten.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering één tablet Clopidogrel Winthrop 75 mg per dag, oraal in te nemen, met of zonder voedsel en elke dag op hetzelfde tijdstip.
U dient Clopidogrel Winthrop net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft.
Wat u moet doen als u meer van Clopidogrel Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde risico op bloedingen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Clopidogrel Winthrop in te nemen
43 Als u vergeet een tablet Clopidogrel Winthrop in te nemen, maar dit binnen 12 uur na uw gebruikelijke tijdstip van inname merkt, neem uw tablet dan meteen in en neem uw volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip in.
Als het langer dan 12 uur geleden is, neem dan gewoon de volgende enkele dosis in op het voor u gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Voor de verpakkingen van 7, 14, 28 en 84 tabletten, kunt u de dag waarop u voor het laatst een tablet Clopidogrel Winthrop hebt ingenomen controleren op de kalenderaanduiding die op de blister gedrukt staat.
Als u stopt met het innemen van Clopidogrel Winthrop Stop de behandeling niet.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u de behandeling beëindigd.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van ditgeneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Clopidogrel Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont:
- koorts, tekenen van infectie of ernstige vermoeidheid.
Deze zijn mogelijk te wijten aan een
zeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen
- tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/ of van de ogen (geelzucht), al
dan niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde punten en/ of verwardheid (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthropâ).
- zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen van de huid.
Dit kunnen
tekenen zijn van een allergische reactie.
De meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 op 10 op de 100 patiënten) die met Clopidogrel Winthrop worden gemeld zijn bloedingen.
De bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen (ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine.
In een klein aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld.
Als u gedurende langere tijd bloedt tijdens het gebruik van Clopidogrel Winthrop Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.
Dit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.
Bij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden, of bij het scheren, is dit niet van belang.
Als u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthropâ).
Andere bijwerkingen die bij Clopidogrel Winthrop werden gemeld, zijn:
Frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiënten):
Diarree, buikpijn, indigestie of maagzuur.
Niet-frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 1000 patiënten):
Hoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, abnormale gevoelsgewaarwording.
Zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 patiënten op de 10.000 patiënten):
Draaierigheid.
44 Zeer zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op 10.000 patiënten):
Geelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn; koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met hoest, veralgemeende allergische reacties, zwelling in de mond; bladderen van de huid, huidallergie, ontsteking van de mond (stomatitis), bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties, gewrichtspijn, spierpijn, smaakstoornissen.
Bovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CLOPIDOGREL WINTHROP
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Clopidogrel Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister.
Raadpleeg de bewaarcondities op de buitenverpakking.
Indien Clopidogrel Winthrop geleverd wordt in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters:
Bewaren beneden 30°C.
Indien Clopidogrel Winthrop geleverd wordt in volledig aluminium blisters:
Er zijn geen speciale bewaarcondities.
Gebruik Clopidogrel Winthrop niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Clopidogrel Winthrop Het werkzame bestanddeel is clopidogrel.
Elke tablet bevat 75 mg clopidogrel (waterstofsulfaat).
De andere bestanddelen zijn mannitol (E421), gehydrogeneerde ricinusolie, microkristallijne cellulose, macrogol 6000 en laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose in de tabletkern, en lactose (melksuiker), hypromellose (E464), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en carnaubawas in de tabletomhulling.
Hoe ziet Clopidogrel Winthrop er uit en wat is de inhoud van de verpakking Clopidogrel Winthrop 75 mg tabletten zijn rond, bol aan beide zijden, roze filmomhulde tabletten met op één zijde van de tablet het getal "75" en op de andere zijde het getal "1171".
Ze worden geleverd in kartonnen doosjes, waarin zich 7,14, 28, 30, 84, 90 en 100 tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium of in geheel aluminium blisters of 50x1 tabletten in volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters bevinden.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France, F-75013 Paris, Frankrijk
Fabrikanten:
Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrijk
45 en/ of Sanofi-Synthelabo Limited, Edgefield Avenue, Fawdon, Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - UK, Verenigd Koninkrijk en/ of Sanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de lâ Europe, F-21800 Quétigny, Frankrijk
46 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s. r. o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Tel.: +49 (0)81 41 35 72 - 0
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S. A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S. p. A.
Tel +39 02 393 91
Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
47 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
48 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Clopidogrel Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Clopidogrel Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt 3.
Hoe wordt Clopidogrel Winthrop ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Clopidogrel Winthrop 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CLOPIDOGREL WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Clopidogrel Winthrop behoort tot een groep van geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd.
Bloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, kleiner dan rode of witte bloedcellen, die samenklonteren tijdens de bloedstolling.
Door deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat trombose wordt genoemd).
Clopidogrel Winthrop wordt ingenomen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat kan leiden tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of overlijden).
U hebt Clopidogrel Winthrop voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat:
- u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en
- u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening hebt die bekend staat als
perifere arteriële aandoening, of
- u een ernstig type pijn op de borst hebt gehad, bekend als â instabiele anginaâ of â myocardinfarctâ
(hartaanval).
Voor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen.
Uw arts zal u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en om bloedstolling te voorkomen) voorschrijven.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CLOPIDOGREL WINTHROP INNEEMT
Neem Clopidogrel Winthrop niet in: ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor één van de andere bestanddelen van Clopidogrel Winthrop; ⢠als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een maagzweer of een bloeding in de hersenen;
49 ⢠als u aan een ernstige leveraandoening lijdt.
Als u denkt dat één van deze situaties op u van toepassing is, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw arts te raadplegen voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt.
Wees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthrop Als één van de hieronder vermelde situaties op u van toepassing is, dient u, vóór u Clopidogrel Winthrop inneemt, dit aan uw arts te melden: ⢠als u een risico op bloedingen hebt zoals: â een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer) â een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of gewrichten van uw lichaam) â een recente ernstige verwonding â een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) â een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven dagen ⢠als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische aanval). ⢠als u een ander soort geneesmiddel inneemt (zie â Inname in combinatie met andere geneesmiddelenâ). ⢠als u een nier- of leveraandoening hebt.
Indien er een chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) gepland is, dient u uw arts op de hoogte te brengen dat u Clopidogrel Winthrop neemt.
Terwijl u Clopidogrel Winthrop inneemt ⢠dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt. ⢠dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt met koorts en kneuzing onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.
Dit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.
Bij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang.
Als u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠uw arts kan bloedonderzoek aanvragen. ⢠wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de rubriek â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ van deze bijsluiter vermeld staat, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Clopidogrel Winthrop is niet bestemd voor kinderen of adolescenten.
Inname met andere geneesmiddelen Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Clopidogrel Winthrop beïnvloeden of vice versa.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen.
Het gebruik van orale anticoagulantia (geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen) samen met Clopidogrel Winthrop wordt niet aanbevolen.
U dient in het bijzonder uw arts in te lichten wanneer u niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van pijn en/ of ontstekingen van spieren of gewrichten, inneemt of als aan u heparine of een ander geneesmiddel, dat gebruikt wordt om de bloedstolling te remmen, wordt toegediend.
50 Als u ernstige pijn op de borst ervaren hebt (instabiele angina of een hartaanval) kan aan u Clopidogrel Winthrop in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen, voorgeschreven worden.
Incidenteel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden.
Inname van Clopidogrel Winthrop met voedsel en drank Voedsel/ maaltijden hebben geen invloed.
Clopidogrel Winthrop kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap en borstvoeding niet in te nemen.
Als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt.
Als u zwanger wordt terwijl u Clopidogrel Winthrop gebruikt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, omdat clopidogrel niet wordt aanbevolen als u zwanger bent.
Bij inname van Clopidogrel Winthrop, dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Clopidogrel Winthrop wordt beïnvloed.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop bevat lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts dan voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Gehydrogeneerde ricinusolie kan maagklachten of diarree veroorzaken.
3.
HOE WORDT CLOPIDOGREL WINTHROP INGENOMEN
Volg bij het innemen van Clopidogrel Winthrop nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Als u ernstige pijn op de borst (instabiele angina of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u eenmalig 300 mg Clopidogrel Winthrop (één tablet van 300 mg of 4 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling te starten.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering één tablet Clopidogrel Winthrop 75 mg per dag, oraal in te nemen, met of zonder voedsel en elke dag op hetzelfde tijdstip.
U dient Clopidogrel Winthrop net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft.
Wat u moet doen als u meer van Clopidogrel Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde risico op bloedingen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
51 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Clopidogrel Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont:
- koorts, tekenen van infectie of ernstigevermoeidheid.
Deze zijn mogelijk te wijten aan een
zeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen
- tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/ of van de ogen (geelzucht), al
dan niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde punten en/ of verwardheid (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthropâ).
- zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen van de huid.
Dit kunnen
tekenen zijn van een allergische reactie.
De meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 op 10 op de 100 patiënten) die met Clopidogrel Winthrop worden gemeld zijn bloedingen.
De bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen (ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine.
In een klein aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld.
Als u gedurende langere tijd bloedt tijdens het gebruik van Clopidogrel Winthrop Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.
Dit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel.
Bij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden, of bij het scheren, is dit niet van belang.
Als u echter enige twijfel hebt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthropâ).
Andere bijwerkingen die bij Clopidogrel Winthrop werden gemeld, zijn:
Frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiënten):
Diarree, buikpijn, indigestie of maagzuur.
Niet-frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 1000 patiënten):
Hoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, abnormale gevoelsgewaarwording.
Zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 10.000 patiënten):
Draaierigheid.
Zeer zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op 10.000 patiënten):
Geelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn, koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met hoest, veralgemeende allergische reacties, zwelling in de mond, bladderen van de huid, ontsteking van de mond (stomatitis), bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties, gewrichtspijn, spierpijn, smaakstoornissen.
Bovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
52 5.
HOE BEWAART U CLOPIDOGREL WINTHROP
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Clopidogrel Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister.
Dit geneesmiddel heeft geen speciale bewaarcondities.
Gebruik Clopidogrel Winthrop niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Clopidogrel Winthrop Het werkzame bestanddeel is clopidogrel.
Elke tablet bevat 300 mg clopidogrel (waterstofsulfaat).
De andere bestanddelen zijn mannitol (E421), gehydrogeneerde ricinusolie, microkristallijne cellulose, macrogol 6000 en laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose in de tabletkern, en lactose (melksuiker), hypromellose (E464), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en carnaubawas in de tabletomhulling.
Hoe ziet Clopidogrel Winthrop er uit en wat is de inhoud van de verpakking Clopidogrel Winthrop 300 mg tabletten zijn langwerpige, roze, filmomhulde tabletten met op één zijde het getal â 300â en op de andere zijde het getal â 1332â.
Ze worden geleverd in kartonnen doosjes, waarin zich 4x1, 30x1 en 100x1 tabletten in volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters bevinden.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France, F-75013 Paris, Frankrijk
Fabrikanten:
Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrijk
53 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s. r. o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Tel.: +49 (0)81 41 35 72 - 0
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S. A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S. p. A.
Tel +39 02 393 91
Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
54 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/ JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
55
| human medication | clopidogrelwinthrop |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/222
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
COAPROVEL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Coaprovel?
Coaprovel is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Het is beschikbaar in ovaalvormige tabletten (perzikkleurig:
150 mg of 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide; roze:
300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide).
Wanneer wordt Coaprovel voorgeschreven?
Coaprovel wordt gebruikt bij volwassenen met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk) die niet adequaat behandeld kunnen worden met alleen irbesartan of hydrochloorthiazide. â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Coaprovel gebruikt?
Coaprovel moet oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel.
De te gebruiken dosering Coaprovel is afhankelijk van de dosis irbesartan of hydrochloorthiazide die de patiënt voorheen innam.
Doses van meer dan 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide eenmaal daags gegeven, worden niet aangeraden.
Coaprovel kan worden gecombineerd met andere middelen tegen hoge bloeddruk.
Hoe werkt Coaprovel?
Coaprovel bevat twee werkzame stoffen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan is een angiotensine II-receptorantagonist.
Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.
Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).
Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert irbesartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.
Hydrochloorthiazide is een diureticum, dat hoge bloeddruk op een andere manier tegengaat.
Het veroorzaakt een grotere uitscheiding van urine, waardoor de hoeveelheid vloeistof in het bloed afneemt en de bloeddruk verlaagd wordt.
De combinatie van de twee werkzame stoffen heeft een cumulatieve werking en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de geneesmiddelen afzonderlijk.
Door verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe is Coaprovel onderzocht?
Irbesartan is sinds 1997 een in de Europese Unie goedgekeurd middel onder de namen Karvea en Aprovel.
Het wordt gebruikt met hydrochloorthiazide voor de behandeling van hoge bloeddruk.
De studies waarin Karvea/Aprovel en hydrochloorthiazide gecombineerd, maar in afzonderlijke tabletten gebruikt werden, zijn gebruikt om de toepassing van Coaprovel te onderbouwen.
Er zijn eveneens studies uitgevoerd met doses van 300 mg irbesartan in combinatie met 25 mg hydrochloorthiazide.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel was de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).
Welke voordelen bleek Coaprovel tijdens de studies te hebben?
Coaprovel was werkzamer dan placebo (schijnbehandeling) en dan hydrochloorthiazide als monotherapie wat betreft verlaging van de diastolische bloeddruk.
Het verhogen van de dosis tot 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide kan een verdere daling van de bloeddruk geven.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Coaprovel in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Coaprovel (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) waren duizeligheid, misselijkheid of braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en verhoogde concentraties in het bloed van serumureum (een afbraakproduct van proteïne), creatinines (een afbraakproduct van spierweefsel) en creatinekinase (een enzym dat in spieren voorkomt).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Coaprovel.
Coaprovel mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor irbesartan, hydrochloorthiazide, sulfonamide of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.
Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
Coaprovel mag ook niet gebruikt worden bij mensen met ernstige lever-, nier- of galblaasproblemen, te lage bloedkaliumspiegels of te hoge bloedcalciumspiegels.
Voorzorg is geboden bij het gebruik van Coaprovel in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect hebben op de bloedkaliumspiegels.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van deze geneesmiddelen.
Waarom is Coaprovel goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Coaprovel groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Coaprovel.
Overige inlichtingen over Coaprovel:
De Europese Commissie heeft op 15 oktober 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Coaprovel verleend aan de firma Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC.
Deze vergunning werd op 15 oktober 2003 en op 15 oktober 2008 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Coaprovel.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/98/086/001 EU/1/98/086/002 EU/1/98/086/003 EU/1/98/086/004 EU/1/98/086/005 EU/1/98/086/006 EU/1/98/086/007 EU/1/98/086/008 EU/1/98/086/009 EU/1/98/086/010 EU/1/98/086/011 EU/1/98/086/012 EU/1/98/086/013 EU/1/98/086/014 EU/1/98/086/015 EU/1/98/086/016 EU/1/98/086/017 EU/1/98/086/018 EU/1/98/086/019 EU/1/98/086/020 EU/1/98/086/021 EU/1/98/086/022 EU/1/98/086/023 EU/1/98/086/024 EU/1/98/086/025 EU/1/98/086/026 EU/1/98/086/027 EU/1/98/086/028 EU/1/98/086/029 EU/1/98/086/030 EU/1/98/086/031 EU/1/98/086/032 EU/1/98/086/033 EU/1/98/086/034
CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel
150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/25 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/25 mg
Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28 56 98 28 56 98 14 14 56 x 1 56 x 1 14 28 56 56 x 1 98 14 28 56 56 x 1 98 84 84 14 28 56 84 98 56 x 1 30 30 30 90 90 90
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof:
Elke tablet bevat 26,65 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten.
Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2775.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
CoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.
Indien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).
Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Bij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
2 Verminderde leverfunctie:
CoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.
Pediatrische patiënten:
CoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min).
Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.
Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hypotensie â Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van CoAprovel begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.
Hoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
CoAprovel dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt.
Echter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ⥠30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.
Er is geen klinische ervaring met CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
3 Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.
Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.
Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.
Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.
De kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.
Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel, hyperkaliëmie optreden.
Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.
Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.
Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.
Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.
Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.
4 Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8).
Indien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen.
Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.
Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.
Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen.
De combinatie van lithium en CoAprovel wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.
Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).
Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden.
Bij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
5 en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;
Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;
Corticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.
Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.
Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.
Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.
Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.
Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.
Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.
6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.
Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.
Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.
Omdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.
Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.
Lactatie:
CoAprovel is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel hierop een invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.
4.8 Bijwerkingen
Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:
Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiënten verschillende doseringen kregen (variërend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide).
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
7 Tabel 1:
Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen * Onderzoeken:
Vaak:
verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase
Soms:
verlagingen van serumkalium en -natrium
Hartaandoeningen:
Zenuwstelselaandoeningen:
Soms:
Vaak:
Soms:
syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid
Onbekend: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Onbekend: tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Onbekend: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak:
Soms:
misselijkheid/braken diarree
Onbekend: dyspepsie, dysgeusia Nier- en
Vaak:
abnormaal plassen
urinewegaandoeningen:
Onbekend: verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms: gezwollen ledematen Onbekend: artralgie, myalgie Onbekend: hyperkaliëmie
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms: blozen Vaak: vermoeidheid
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria
Lever- en galaandoeningen:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Onbekend: hepatitis, abnormale leverfunctie Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
* De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van individuele bestanddelen zijn gemeld.
Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij CoAprovel.
De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van CoAprovel.
Tabel 2:
Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms:
pijn op de borst
Tabel 3:
Bijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen.
Onderzoeken:
Onbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden
Hartaandoeningen:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
Onbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid
Oogaandoeningen:
Onbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia
8
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Onbekend: en mediastinumaandoeningen:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Onbekend:
respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust
Nier- en Onbekend: urinewegaandoeningen:
interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
Huid- en Onbekend: onderhuidaandoeningen:
anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria
Bot-, skeletspierstelsel- en Onbekend: bindweefselaandoeningen:
zwakheid, spierspasmen
Bloedvataandoeningen:
Onbekend:
Algemene aandoeningen en Onbekend: toedieningsplaatsstoornissen:
orthostatische hypotensie koorts
Lever- en galaandoeningen:
Onbekend:
Psychische stoornissen:
Onbekend:
geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) depressie, slaapstoornissen
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met CoAprovel.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.
Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.
Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.
Als hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.
De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.
Hypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.
De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04
CoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.
De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.
9 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.
Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.
Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.
Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.
Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.
Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.
Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.
De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg.
De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.
Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mm Hg.
Maximale effecten traden na 3-6 uur op.
Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg.
Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%.
Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68% en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%.
Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.
Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
10 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.
Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.
Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
De effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ⥠110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.
697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.
Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen.
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ⥠65 jaar oud waren en slechts 2% ⥠75 jaar oud.
Twaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.
Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).
Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.
Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.
0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.
Na orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.
Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel.
Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.
De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden
11 bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.
De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.
Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).
Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.
Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.
Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.
Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.
Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.
Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
12 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.
Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.
Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.
Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.
De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Rood en geel ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
13 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 14 tabletten; 1 blisterkaart van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 tabletten; 2 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 tabletten; 4 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 tabletten; 7 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 x 1 tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/001-003 EU/1/98/086/007 EU/1/98/086/009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing:
1 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu /
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof:
Elke tablet bevat 65,8 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten.
Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2776.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
CoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.
Indien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).
Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Bij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
15 Verminderde leverfunctie:
CoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.
Pediatrische patiënten:
CoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min).
Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.
Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hypotensie â Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van CoAprovel begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.
Hoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
CoAprovel dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt.
Echter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ⥠30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.
Er is geen klinische ervaring met CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
16 Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.
Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.
Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.
Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.
De kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.
Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel, hyperkaliëmie optreden.
Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.
Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.
Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.
Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.
Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.
17 Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8).
Indien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen.
Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.
Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.
Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen.
De combinatie van lithium en CoAprovel wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.
Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).
Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden.
Bij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
18 en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;
Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;
Corticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.
Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.
Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.
Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.
Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.
Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.
Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.
19 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.
Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.
Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.
Omdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.
Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.
Lactatie:
CoAprovel is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel hierop een invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.
4.8 Bijwerkingen
Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:
Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiënten verschillende doseringen kregen (variërend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide).
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
20 Tabel 1:
Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen * Onderzoeken:
Vaak:
verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase
Soms:
verlagingen van serumkalium en -natrium
Hartaandoeningen:
Zenuwstelselaandoeningen:
Soms:
Vaak:
Soms:
syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid
Onbekend: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Onbekend: tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Onbekend: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak:
Soms:
misselijkheid/braken diarree
Onbekend: dyspepsie, dysgeusia Nier- en
Vaak:
abnormaal plassen
urinewegaandoeningen:
Onbekend: verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms: gezwollen ledematen Onbekend: artralgie, myalgie Onbekend: hyperkaliëmie
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms: blozen Vaak: vermoeidheid
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria
Lever- en galaandoeningen:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Onbekend: hepatitis, abnormale leverfunctie Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
* De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van individuele bestanddelen zijn gemeld.
Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij CoAprovel.
De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van CoAprovel.
Tabel 2:
Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms:
pijn op de borst
Tabel 3:
Bijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen.
Onderzoeken:
Onbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden
Hartaandoeningen:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
Onbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid
Oogaandoeningen:
Onbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia
21
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Onbekend: en mediastinumaandoeningen:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Onbekend:
respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust
Nier- en Onbekend: urinewegaandoeningen:
interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
Huid- en Onbekend: onderhuidaandoeningen:
anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria
Bot-, skeletspierstelsel- en Onbekend: bindweefselaandoeningen:
zwakheid, spierspasmen
Bloedvataandoeningen:
Onbekend:
Algemene aandoeningen en Onbekend: toedieningsplaatsstoornissen:
orthostatische hypotensie koorts
Lever- en galaandoeningen:
Onbekend:
Psychische stoornissen:
Onbekend:
geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) depressie, slaapstoornissen
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met CoAprovel.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.
Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.
Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.
Als hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.
De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.
Hypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.
De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04
CoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.
De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.
22 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.
Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.
Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.
Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.
Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.
Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.
Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.
De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg.
De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.
Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mm Hg.
Maximale effecten traden na 3-6 uur op.
Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg.
Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%.
Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68% en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%.
Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.
Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
23 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.
Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.
Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
De effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ⥠110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.
697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.
Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen.
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ⥠65 jaar oud waren en slechts 2% ⥠75 jaar oud.
Twaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.
Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).
Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.
Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.
0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.
Na orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.
Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel.
Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.
De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden
24 bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.
De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.
Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).
Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.
Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.
Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.
Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.
Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.
Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
25 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.
Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.
Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.
Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.
De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Rood en geel ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
26 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 14 tabletten; 1 blisterkaart van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 tabletten; 2 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 tabletten; 4 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 tabletten; 7 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 x 1 tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/004-006 EU/1/98/086/008 EU/1/98/086/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing:
1 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu /
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof:
Elke tablet bevat 38,5 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2875.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
CoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.
Indien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).
Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Bij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
28 Verminderde leverfunctie:
CoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.
Pediatrische patiënten:
CoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat) Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6) Lactatie (zie rubriek 4.6) Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min) Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hypotensie - Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van CoAprovel begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.
Hoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
CoAprovel dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt.
Echter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ⥠30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.
Er is geen klinische ervaring met CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
29 Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.
Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.
Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.
Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.
De kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.
Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel, hyperkaliëmie optreden.
Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.
Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.
Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.
Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.
Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.
30 Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8).
Indien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen.
Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.
Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.
Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen.
De combinatie van lithium en CoAprovelwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.
Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).
Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden.
Bij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
31 en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;
Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;
Corticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.
Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.
Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.
Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.
Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.
Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.
Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.
32 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.
Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.
Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.
Omdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.
Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.
Lactatie:
CoAprovel is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel hierop een invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.
4.8 Bijwerkingen
Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:
Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiënten verschillende doseringen kregen (variërend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide).
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
33 Tabel 1:
Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen * Onderzoeken:
Vaak:
verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase
Soms:
verlagingen van serumkalium en -natrium
Hartaandoeningen:
Zenuwstelselaandoeningen:
Soms:
Vaak:
Soms:
syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid
Onbekend: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Onbekend: tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Onbekend: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak:
Soms:
misselijkheid/braken diarree
Onbekend: dyspepsie, dysgeusia Nier- en
Vaak:
abnormaal plassen
urinewegaandoeningen:
Onbekend: verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms: gezwollen ledematen Onbekend: artralgie, myalgie Onbekend: hyperkaliëmie
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms: blozen Vaak: vermoeidheid
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria
Lever- en galaandoeningen:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Onbekend: hepatitis, abnormale leverfunctie Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
* De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van de individuele bestanddelen zijn gemeld.
Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij CoAprovel.
De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van CoAprovel.
Tabel 2:
Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms:
pijn op de borst
Tabel 3:
Bijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen.
Onderzoeken:
Onbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden
Hartaandoeningen:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
Onbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid
Oogaandoeningen:
Onbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia
34
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Onbekend: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Onbekend: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust
Nier- en urinewegaandoeningen:
Onbekend: interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Onbekend: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Onbekend: zwakheid, spierspasmen
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Onbekend: orthostatische hypotensie Onbekend: koorts
Lever- en galaandoeningen:
Psychische stoornissen:
Onbekend: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) Onbekend: depressie, slaapstoornissen
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met CoAprovel.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.
Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.
Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.
Als hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.
De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.
Hypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.
De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code:
C09DA04
CoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.
De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.
35 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.
Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.
Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.
Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.
Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.
Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.
Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.
De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg.
De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.
Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg.
Maximale effecten traden na 3-6 uur op.
Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg.
Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%.
Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68% en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%.
Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.
Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
36 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.
Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.
Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
De effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ⥠110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.
697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.
Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen.
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ⥠65 jaar oud waren en slechts 2% ⥠75 jaar oud.
Twaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.
Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).
Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.
Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.
0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.
Na orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.
Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel.
Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.
De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte
37 cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.
De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.
Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).
Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.
Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.
Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.
Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.
Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.
Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
38 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.
Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.
Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.
Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.
De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Rood en geel ijzeroxiden Cera carnauba.
39 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 30 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 15 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 90 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 15 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/011-015 EU/1/98/086/021 EU/1/98/086/029 EU/1/98/086/032
40 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing:
1 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
41 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof:
Elke tablet bevat 89,5 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2876.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
CoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.
Indien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).
Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Bij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
42 Verminderde leverfunctie:
CoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.
Pediatrische patiënten:
CoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat) Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6) Lactatie (zie rubriek 4.6) Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min) Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hypotensie - Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van CoAprovel begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.
Hoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
CoAprovel dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt.
Echter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ⥠30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.
Er is geen klinische ervaring met CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
43 Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.
Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.
Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.
Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.
De kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.
Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel, hyperkaliëmie optreden.
Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.
Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.
Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.
Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.
Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.
44 Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8).
Indien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen.
Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.
Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.
Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen.
De combinatie van lithium en CoAprovelwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.
Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).
Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden.
Bij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
45 en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;
Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;
Corticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.
Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.
Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.
Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.
Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.
Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.
Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.
46 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.
Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.
Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.
Omdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.
Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.
Lactatie:
CoAprovel is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel hierop een invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.
4.8 Bijwerkingen
Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:
Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiënten verschillende doseringen kregen (variërend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide).
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
47 Tabel 1:
Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen * Onderzoeken:
Vaak:
verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase
Soms:
verlagingen van serumkalium en -natrium
Hartaandoeningen:
Zenuwstelselaandoeningen:
Soms:
Vaak:
Soms:
syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid
Onbekend: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Onbekend: tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Onbekend: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak:
Soms:
misselijkheid/braken diarree
Onbekend: dyspepsie, dysgeusia Nier- en
Vaak:
abnormaal plassen
urinewegaandoeningen:
Onbekend: verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms: gezwollen ledematen Onbekend: artralgie, myalgie Onbekend: hyperkaliëmie
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms: blozen Vaak: vermoeidheid
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria
Lever- en galaandoeningen:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Onbekend: hepatitis, abnormale leverfunctie Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
* De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van de individuele bestanddelen zijn gemeld.
Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij CoAprovel.
De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van CoAprovel.
Tabel 2:
Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms:
pijn op de borst
Tabel 3:
Bijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen.
Onderzoeken:
Onbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden
Hartaandoeningen:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
Onbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid
Oogaandoeningen:
Onbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia
48
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Onbekend: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Onbekend: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust
Nier- en urinewegaandoeningen:
Onbekend: interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Onbekend: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Onbekend: zwakheid, spierspasmen
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Onbekend: orthostatische hypotensie Onbekend: koorts
Lever- en galaandoeningen:
Psychische stoornissen:
Onbekend: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) Onbekend: depressie, slaapstoornissen
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met CoAprovel.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.
Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.
Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.
Als hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.
De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.
Hypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.
De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code:
C09DA04
CoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.
De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.
49 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.
Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.
Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.
Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.
Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.
Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.
Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.
De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg.
De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.
Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg.
Maximale effecten traden na 3-6 uur op.
Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg.
Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%.
Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68% en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%.
Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.
Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
50 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.
Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.
Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
De effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ⥠110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.
697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.
Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen.
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ⥠65 jaar oud waren en slechts 2% ⥠75 jaar oud.
Twaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.
Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).
Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.
Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.
0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.
Na orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.
Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel.
Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.
De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte
51 cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.
De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.
Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).
Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.
Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.
Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.
Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.
Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.
Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
52 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.
Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.
Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.
Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.
De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Rood en geel ijzeroxiden Cera carnauba.
53 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 30 filmomhulde tabletten; 3 blisterkaarten van 10 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 90 filmomhulde tabletten; 9 blisterkaarten van 10 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/016-020 EU/1/98/086/022 EU/1/98/086/030 EU/1/98/086/033
54 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing:
1 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
55 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof:
Elke tablet bevat 53,3 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Roze, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2788.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
CoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.
Indien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).
Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Bij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Verminderde leverfunctie:
CoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een
56 verminderde leverfunctie.
Bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.
Pediatrische patiënten:
CoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat) Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6) Lactatie (zie rubriek 4.6) Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min) Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hypotensie - Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van CoAprovel begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.
Hoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
CoAprovel dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt.
Echter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ⥠30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.
Er is geen klinische ervaring met CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.
57 Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.
Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.
Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.
De kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.
Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel, hyperkaliëmie optreden.
Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.
Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.
Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.
Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.
Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.
Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8).
Indien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen.
Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.
58 Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.
Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.
Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen.
De combinatie van lithium en CoAprovelwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.
Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).
Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden.
Bij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
59 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;
Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;
Corticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.
Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.
Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.
Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.
Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.
Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.
Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.
60 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.
Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.
Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.
Omdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.
Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.
Lactatie:
CoAprovel is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel hierop een invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.
4.8 Bijwerkingen
Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:
Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiënten verschillende doseringen kregen (variërend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide).
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1:
Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen *
61 Onderzoeken:
Vaak:
verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase
Soms:
verlagingen van serumkalium en -natrium
Hartaandoeningen:
Zenuwstelselaandoeningen:
Soms:
Vaak:
Soms:
Onbekend:
syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Onbekend:
tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Onbekend:
hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak:
Soms:
Onbekend:
misselijkheid/braken diarree dyspepsie, dysgeusia
Nier- en urinewegaandoeningen:
Vaak:
Onbekend:
abnormaal plassen verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms:
Onbekend:
Onbekend:
gezwollen ledematen artralgie, myalgie hyperkaliëmie
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms:
Vaak:
blozen vermoeidheid
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend:
zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria
Lever- en galaandoeningen:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Onbekend:
Soms:
hepatitis, abnormale leverfunctie seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
* De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van de individuele bestanddelen zijn gemeld.
Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij CoAprovel.
De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van CoAprovel.
Tabel 2:
Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms:
pijn op de borst
Tabel 3:
Bijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen.
Onderzoeken:
Onbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden
Hartaandoeningen:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
Onbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid
Oogaandoeningen:
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Onbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia Onbekend: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en
62
en mediastinumaandoeningen:
Maagdarmstelselaandoeningen:
pulmonaal oedeem) Onbekend: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust
Nier- en urinewegaandoeningen:
Onbekend: interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Onbekend: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Onbekend: zwakheid, spierspasmen
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Onbekend: orthostatische hypotensie Onbekend: koorts
Lever- en galaandoeningen:
Psychische stoornissen:
Onbekend: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) Onbekend: depressie, slaapstoornissen
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met CoAprovel.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.
Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.
Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.
Als hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.
De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.
Hypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.
De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code:
C09DA04
CoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.
De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.
63 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.
Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.
Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.
Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.
Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.
Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.
Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.
De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg.
De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.
Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg.
Maximale effecten traden na 3-6 uur op.
Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg.
Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%.
Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68% en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%.
Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.
Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
64 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.
Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.
Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
De effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ⥠110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.
697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.
Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen.
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ⥠65 jaar oud waren en slechts 2% ⥠75 jaar oud.
Twaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.
Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).
Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.
Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.
0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.
Na orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.
Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel.
Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.
De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte
65 cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.
De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.
Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).
Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.
Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.
Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.
Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.
Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.
Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
66 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.
Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.
Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.
Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.
De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Voorverstijfseld zetmeel Siliciumdioxide Magnesiumstearaat Rood en geel ijzeroxiden
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3350 Rood en zwart ijzeroxide Cera carnauba.
67 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 30 filmomhulde tabletten; 3 blisterkaarten van 10 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 90 filmomhulde tabletten; 9 blisterkaarten van 10 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/023-028 EU/1/98/086/031 EU/1/98/086/034
68 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing:
1 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
69 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
70 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Frankrijk
Sanofi-Synthelabo Limited Edgefield Avenue, Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT Verenigd Koninkrijk
Chinoin Private Co.
Ltd.
Lévai u.5.
2112 Veresegyhaz Hongarije
Sanofi Winthrop Industrie 30-36, avenue Gustave Eiffel 37100 Tours Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN HET VEILIG EN EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET MEDICIJN
Niet van toepassing
ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De registratiehouder moet waarborgen dat er een farmacovigilantiesysteem is, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de registratieaanvraag en dat het functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
71 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
72 A.
ETIKETTERING
73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
74 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/007 14 tabletten EU/1/98/086/001 28 tabletten EU/1/98/086/002 56 tabletten EU/1/98/086/009 56 x 1 tabletten EU/1/98/086/003 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CoAprovel 150 mg/12,5 mg
75 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14-28-56-98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
77 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/008 14 tabletten EU/1/98/086/004 28 tabletten EU/1/98/086/005 56 tabletten EU/1/98/086/010 56 x 1 tabletten EU/1/98/086/006 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CoAprovel 300 mg/12,5 mg
78 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14-28-56-98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
79 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
80 Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/011 14 tabletten EU/1/98/086/012 28 tabletten EU/1/98/086/029 30 tabletten EU/1/98/086/013 56 tabletten EU/1/98/086/014 56 x 1 tabletten EU/1/98/086/021 84 tabletten EU/1/98/086/032 90 tabletten EU/1/98/086/015 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CoAprovel 150 mg/12,5 mg
81 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14-28-56-84-98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten:
82 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
83 Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/016 14 tabletten EU/1/98/086/017 28 tabletten EU/1/98/086/030 30 tabletten EU/1/98/086/018 56 tabletten EU/1/98/086/019 56 x 1 tabletten EU/1/98/086/022 84 tabletten EU/1/98/086/033 90 tabletten EU/1/98/086/020 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CoAprovel 300 mg/12,5 mg
84 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14-28-56-84-98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten:
85 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 25 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
86 Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/023 14 tabletten EU/1/98/086/024 28 tabletten EU/1/98/086/031 30 tabletten EU/1/98/086/025 56 tabletten EU/1/98/086/028 56 x 1 tabletten EU/1/98/086/026 84 tabletten EU/1/98/086/034 90 tabletten EU/1/98/086/027 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CoAprovel 300 mg/25 mg
87 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/25 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14-28-56-84-98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten:
88 B.
BIJSLUITER
89 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CoAprovel inneemt 3.
Hoe wordt CoAprovel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CoAprovel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS COAPROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
CoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.
CoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U COAPROVEL INNEEMT
Gebruik CoAprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van CoAprovel, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed.
CoAprovel dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven.
Wees extra voorzichtig met CoAprovel Vertel uw arts indien u:
90 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk)
Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ.
U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel), Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen
Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.
Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Controle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines)
Ook is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.
Inname van CoAprovel met voedsel en drank CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.
91 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van CoAprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat CoAprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van CoAprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van CoAprovel zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met CoAprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door CoAprovel.
Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CoAprovel CoAprovel bevat lactose.
Indien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT COAPROVEL INGENOMEN
Volg bij inname van CoAprovel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Dosering De gebruikelijke dosering is één of twee tabletten CoAprovel per dag.
Gewoonlijk zal CoAprovel worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.
Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.
Wijze van inname CoAprovel is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (bijv. een glas water) doorgeslikt te worden.
U kunt CoAprovel met of zonder voedsel innemen.
Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van CoAprovel totdat uw arts u anders adviseert.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.
Wat u moet doen als u meer van CoAprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen CoAprovel niet te gebruiken CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CoAprovel in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
92 Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan CoAprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:
Vaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens.
Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met CoAprovel zijn:
Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).
Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).
Bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.
Enkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van CoAprovel maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.
Bij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.
Andere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van CoAprovel (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de
93 lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken.
Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U COAPROVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik CoAprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CoAprovel De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.
Elke tablet CoAprovel 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel, rood en geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet CoAprovel eruit en wat is de inhoud van de verpakking CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2775 ingegraveerd aan de andere zijde.
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 stuks in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
94 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
95 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
96 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
97 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CoAprovel inneemt 3.
Hoe wordt CoAprovel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CoAprovel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS COAPROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
CoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.
CoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U COAPROVEL INNEEMT
Gebruik CoAprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van CoAprovel, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed.
CoAprovel dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven.
Wees extra voorzichtig met CoAprovel Vertel uw arts indien u:
98 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk)
Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ.
U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel), Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen
Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.
Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Controle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines)
Ook is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.
Inname van CoAprovel met voedsel en drank CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.
99 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van CoAprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat CoAprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van CoAprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van CoAprovel zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met CoAprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door CoAprovel.
Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CoAprovel CoAprovel bevat lactose.
Indien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT COAPROVEL INGENOMEN
Volg bij inname van CoAprovel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Dosering De gebruikelijke dosering is één tablet CoAprovel per dag.
Gewoonlijk zal CoAprovel worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.
Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.
Wijze van inname CoAprovel is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (bijv. een glas water) doorgeslikt te worden.
U kunt CoAprovel met of zonder voedsel innemen.
Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van CoAprovel totdat uw arts u anders adviseert.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.
Wat u moet doen als u meer van CoAprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen CoAprovel niet te gebruiken CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CoAprovel in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
100 Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan CoAprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:
Vaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens.
Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met CoAprovel zijn:
Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).
Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).
Bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.
Enkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van CoAprovel maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.
Bij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.
Andere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van CoAprovel (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de
101 lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken.
Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U COAPROVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik CoAprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CoAprovel De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.
Elke tablet CoAprovel 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel, rood en geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet CoAprovel eruit en wat is de inhoud van de verpakking CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2776 ingegraveerd aan de andere zijde.
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 stuks in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
102 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk
103 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
104 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
105 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CoAprovel inneemt 3.
Hoe wordt CoAprovel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CoAprovel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS COAPROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
CoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.
CoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U COAPROVEL INNEEMT
Gebruik CoAprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van CoAprovel, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed.
CoAprovel dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven.
Wees extra voorzichtig met CoAprovel Vertel uw arts indien u
106 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk).
Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ.
U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel) Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen
Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.
Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Controle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten) sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines)
Ook is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.
Inname van CoAprovel met voedsel en drank CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.
107 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van CoAprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat CoAprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van CoAprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van CoAprovel zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met CoAprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door CoAprovel.
Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CoAprovel CoAprovel bevat lactose.
Indien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT COAPROVEL INGENOMEN
Volg bij inname van CoAprovel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Dosering De gebruikelijke dosering is één of twee tabletten CoAprovel per dag.
Gewoonlijk zal CoAprovel worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.
Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.
Wijze van inname CoAprovel is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (bijv. een glas water).
U kunt CoAprovel innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.
Wat u moet doen als u meer van CoAprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen CoAprovel niet te gebruiken CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CoAprovel in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
108 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan CoAprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:
Vaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens.
Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met CoAprovel zijn:
Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).
Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).
Bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.
Enkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van CoAprovel maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.
Bij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.
Andere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van CoAprovel (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken.
109 Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U COAPROVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik CoAprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CoAprovel De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.
Elke filmomhulde tablet CoAprovel 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba.
Hoe ziet CoAprovel eruit en wat is de inhoud van de verpakking CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2875 ingegraveerd aan de andere zijde.
CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
110 CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk
111 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
112 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
113 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CoAprovel inneemt 3.
Hoe wordt CoAprovel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CoAprovel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS COAPROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
CoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.
CoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U COAPROVEL INNEEMT
Gebruik CoAprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van CoAprovel, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed.
CoAprovel dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven.
Wees extra voorzichtig met CoAprovel Vertel uw arts indien u
114 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk).
Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ.
U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel) Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen
Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.
Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Controle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten) sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines)
Ook is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.
Inname van CoAprovel met voedsel en drank CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.
115 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van CoAprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat CoAprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van CoAprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van CoAprovel zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met CoAprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door CoAprovel.
Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CoAprovel CoAprovel bevat lactose.
Indien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT COAPROVEL INGENOMEN
Volg bij inname van CoAprovel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Dosering De gebruikelijke dosering is één tablet CoAprovel per dag.
Gewoonlijk zal CoAprovel worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.
Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.
Wijze van inname CoAprovel is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (bijv. een glas water).
U kunt CoAprovel innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.
Wat u moet doen als u meer van CoAprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen CoAprovel niet te gebruiken CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CoAprovel in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
116 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan CoAprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:
Vaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens.
Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met CoAprovel zijn:
Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).
Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).
Bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.
Enkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van CoAprovel maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.
Bij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.
Andere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van CoAprovel (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken.
117 Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U COAPROVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik CoAprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CoAprovel De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.
Elke filmomhulde tablet CoAprovel 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba.
Hoe ziet CoAprovel eruit en wat is de inhoud van de verpakking CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2876 ingegraveerd aan de andere zijde.
CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
118 CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk
119 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
120 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
121 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CoAprovel inneemt 3.
Hoe wordt CoAprovel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CoAprovel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS COAPROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
CoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.
CoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U COAPROVEL INNEEMT
Gebruik CoAprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van CoAprovel, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed.
CoAprovel dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven.
Wees extra voorzichtig met CoAprovel Vertel uw arts indien u
122 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk).
Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ.
U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel) Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen
Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.
Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Controle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten) sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines)
Ook is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.
Inname van CoAprovel met voedsel en drank CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.
123 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van CoAprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat CoAprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van CoAprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van CoAprovel zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met CoAprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door CoAprovel.
Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CoAprovel CoAprovel bevat lactose.
Indien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT COAPROVEL INGENOMEN
Volg bij inname van CoAprovel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Dosering De gebruikelijke dosering is één tablet CoAprovel per dag.
Gewoonlijk zal CoAprovel worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.
Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.
Wijze van inname CoAprovel is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (bijv. een glas water).
U kunt CoAprovel innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.
Wat u moet doen als u meer van CoAprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen CoAprovel niet te gebruiken CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CoAprovel in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
124 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan CoAprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:
Vaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens.
Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met CoAprovel zijn:
Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).
Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).
Bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.
Enkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van CoAprovel maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.
Bij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.
Andere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van CoAprovel (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken.
125 Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U COAPROVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik CoAprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CoAprovel De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.
Elke filmomhulde tablet CoAprovel 300 mg/25 mg bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3350, rood, geel en zwart ijzeroxide, voorverstijfseld zetmeel, cera carnauba.
Hoe ziet CoAprovel eruit en wat is de inhoud van de verpakking CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten zijn roze, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2788 ingegraveerd aan de andere zijde.
CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
126 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk
127 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
128 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
129
| human medication | Coaprovel |
EU-nummer
Handelsnaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/98/058/001
Combivir
150 mg lamivudine 300 mg zidovudine
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/alu)
60
EU/1/98/058/002
Combivir
150 mg lamivudine 300 mg zidovudine
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
flacon (HDPE)
60
1/1  EMEA 2006
European Medicines Agency
EMEA/H/C/190
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
COMBIVIR
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Combivir?
Combivir is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat, lamivudine (150 mg) en zidovudine (300 mg).
Het is verkrijgbaar in de vorm van witte, capsulevormige tabletten.
Wanneer wordt Combivir voorgeschreven?
Combivir is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling patiënten die geïnfecteerd zijn met het humane immunodeficiëntievirus (hiv), een virus dat het â acquired immune deficiency syndromeâ (aids) veroorzaakt.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Combivir gebruikt?
De behandeling met Combivir moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.
Voor volwassenen en adolescenten van ten minste 30 kg is de aanbevolen dosis Combivir één tablet tweemaal daags.
Voor kinderen tussen de 14 en 30 kg hangt het aantal in te nemen tabletten en halve tabletten af van het lichaamsgewicht.
Kinderen onder de 14 kg zullen afzonderlijke orale oplossingen van lamivudine en zidovudine moeten gebruiken.
Kinderen die Combivir krijgen toegediend, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen.
Combivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
De tabletten moeten het liefst in hun geheel worden doorgeslikt.
De tabletten moeten het liefst in zijn geheel worden doorgeslikt.
Patiënten die moeite hebben met het slikken van tabletten kunnen deze verpulveren en samen met een kleine hoeveelheid voedsel of drank direct innemen.
Indien de behandeling met lamivudine of zidovudine moet worden stopgezet of als een aanpassing van de dosis noodzakelijk is wegens nier- en leverproblemen of bloedafwijkingen, zijn er afzonderlijke toedieningsvormen van lamivudine of zidovudine beschikbaar.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Combivir?
Beide werkzame stoffen in Combivir, lamivudine en zidovudine, zijn zogenoemde nucleoside- reversetranscriptaseremmers (NRTIâ s).
Beide stoffen werken op een soortgelijke manier en belemmeren de werking van reversetranscriptase, een enzym dat door hiv wordt gemaakt waardoor het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. virus cellen kan infecteren en zich kan vermenigvuldigen.
Combivir, in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, verlaagt het aantal hiv-deeltjes in het bloed en houdt dit aantal op een laag niveau.
Combivir kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen.
Hoe is Combivir onderzocht?
Aangezien zidovudine al vanaf het midden van de jaren tachtig in de Europese Unie (EU) verkrijgbaar is en lamivudine in de vorm van Epivir al in 1996 voor de EU is goedgekeurd, kon de firma informatie voorleggen uit eerdere onderzoeken van een combinatietherapie van beide stoffen.
De firma vergeleek bovendien de combinatietablet met de afzonderlijke toedieningsvormen van lamivudine of zidovudine bij 75 behandelingsnaïeve volwassenen en adolescenten (die nog geen hiv-behandeling hadden ondergaan).
De belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid waren de verandering van de hiv- concentratie in het bloed (de zogenoemde virale last) en de verandering in het aantal CD4 T-cellen in het bloed (CD4-celtelling) na 12 weken behandeling.
CD4-T-cellen zijn witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij de bestrijding van infecties, maar die door hiv worden gedood.
De firma onderzocht daarnaast de manier waarop de combinatietablet - in vergelijking met de afzonderlijke tabletten - door het lichaam wordt opgenomen.
Ter ondersteuning van haar aanbevelingen voor Combivir-doses bij kinderen, legde de firma informatie voor uit studies van lamivudine- en zidovudinegehaltes in het bloed van kinderen die de middelen afzonderlijk innamen.
Zij presenteerde ook informatie over de voorspelde concentraties van beide stoffen in het bloed van kinderen die deze gecombineerd in een tablet kregen toegediend.
Welke voordelen bleek Combivir tijdens de studies te hebben?
Combivir bleek effectief voor de verlaging van de virale last en de verhoging van het aantal CD4- cellen.
Uit eerdere onderzoeken bleek dat na een behandelingsduur tot een jaar een combinatietherapie met de twee werkzame stoffen, lamivudine en zidovudine, een daling van de virale last tot gevolg had en dat het aantal CD4-cellen in het bloed steeg.
Tijdens het nieuwe onderzoek kon zowel bij patiënten die Combivir innamen, als bij patiënten die de twee werkzame stoffen apart innamen, een vergelijkbare daling van de virale last worden vastgesteld.
Na 12 weken was de virale last met ruim 95% gedaald.
Bij beide groepen kon ook een vergelijkbare toename van het aantal CD4-cellen worden vastgesteld.
De combinatietablet werd op dezelfde manier door het lichaam geabsorbeerd als de afzonderlijke tabletten.
Bovendien leverden de aanbevolen doses Combivir bij kinderen vergelijkbare waarden van beide werkzame stoffen op als bij volwassenen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Combivir in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Combivir (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn diarree en misselijkheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Combivir.
Combivir mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor lamivudine, zidovudine of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Aangezien het middel zidovudine bevat, mag het ook niet worden gebruikt bij patiënten met een laag neutrofielengehalte (een type witte bloedcel) of met anemie (laag hemoglobinegehalte, het eiwit in rode bloedcellen dat de zuurstof door het lichaam transporteert).
Combivir mag niet in combinatie met een aantal andere geneesmiddelen worden ingenomen.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Net als bij andere anti-hiv-middelen kunnen patiënten die Combivir nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Patiënten met leverproblemen (met inbegrip van een infectie met hepatitis B of C) kunnen bij behandeling met Combivir een verhoogd risico lopen op leverbeschadiging.
Net als alle andere NRTIâ s kan Combivir ook melkzuuracidose veroorzaken (ophoping van melkzuur in het lichaam) en bij de babyâ s van moeders die Combivir tijdens de zwangerschap gebruikten, mitochondriale disfunctie (aantasting van de energieproducerende onderdelen in de cel waardoor problemen in het bloed kunnen ontstaan).
Waarom is Combivir goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Combivir groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van hiv-infectie, in 2/3 combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Combivir.
Overige informatie over Combivir:
De Europese Commissie heeft op 18 maart 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Combivir verleend aan Glaxo Group Ltd.
Deze vergunning werd op 18 maart 2003 en op 18 maart 2008 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Combivir.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Witte tot gebroken witte, capsulevormige filmomhulde tabletten met een breukgleuf en op beide zijden gegraveerd met â GXFC3â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Combivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) infectie (zie rubriek 4.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV- infectie.
Combivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tabletten heel door te slikken zonder ze te breken.
Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank vermengd, waarna dit mengel onmiddellijk moet worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Volwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste30 kgr: de aanbevolen dosering van Combivir is tweemaal daags één tablet.
Kinderen met een lichaamsgewicht tussen de 21 en 30 kg: de aanbevolen (orale) dosering van Combivir is een halve tablet in de ochtend en een hele tablet in de avond.
Kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 21 kg: de aanbevolen (orale) dosering van Combivir is tweemaal daags een halve tablet.
Het doseerschema voor kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 30 kg is voornamelijk gebaseerd op een farmacokinetisch model en wordt onderbouwd door gegevens uit klinische studies met de individuele componenten lamivudine en zidovudine.
Een farmacokinetische overdosering van zidovudine kan voorkomen, daarom is een nauwkeurige controle van de veiligheid bij deze patiënten nodig.
Indien gastro-intestinale intolerantie optreedt bij patiënten met een lichaamsgewicht van 21 tot 30 kg, kan een aangepast doseerschema van driemaal daags een halve tablet worden toegepast om de verdraagbaarheid te vergroten.
2 Combivir tabletten moeten niet worden gebruikt bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg, aangezien de dosering niet naar behoren kan worden aangepast aan het gewicht van het kind.
Bij deze patiënten wordt aangeraden lamivudine en zidovudine als aparte formuleringen te gebruiken in overeenstemming met de voorgeschreven doseervoorschriften voor de betreffende geneesmiddelen.
Voor deze patiëntengroep en voor patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken, zijn lamivudine en zidovudine als drank beschikbaar.
Indien de therapie met één van de actieve bestanddelen van Combivir moet worden stopgezet of een dosisreductie noodzakelijk is, zijn er afzonderlijke toedieningsvormen van lamivudine en zidovudine beschikbaar in de vorm van tabletten/capsules en drank.
Verminderde nierfunctie:
Lamivudine- en zidovudinespiegels nemen toe bij patiënten met een verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring.
Indien een aanpassing van de dosering nodig is wordt het derhalve aangeraden om bij deze patiënten (creatinineklaring ⤠50 ml/min) lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen.
De arts wordt verwezen naar de afzonderlijke productinformatie van deze geneesmiddelen.
Verminderde leverfunctie:
Beperkte gegevens verkregen bij patiënten met cirrose wijzen op de mogelijkheid van cumulatie van zidovudine bij patiënten met verminderde leverfunctie wegens verminderde glucuronidering.
Gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door de leverfunctiestoornis.
Aangezien het nodig kan zijn om de dosering van zidovudine aan te passen, wordt het aanbevolen om bij patiënten met een ernstige verminderde leverfunctie lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen.
De arts wordt verwezen naar de afzonderlijke productinformatie van deze geneesmiddelen.
Doseringsaanpassingen bij patiënten met hematologische bijwerkingen Indien het hemoglobinegehalte afneemt tot onder de 9 g/dl (5,59 mmol/l) of het aantal neutrofielen afneemt tot onder 1,0 x 109/l kan een aanpassing van de dosering van zidovudine nodig zijn (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Aangezien de dosering niet kan worden aangepast met Combivir dienen lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt.
De arts dient hiervoor de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Dosering bij ouderen:
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar.
Het verdient echter aanbeveling extra voorzichtig te zijn in deze groep vanwege met de leeftijd samenhangende veranderingen, zoals de vermindering van de nierfunctie en veranderingen van hematologische parameters.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor lamivudine, zidovudine of voor (één van) de hulpstoffen.
Zidovudine dient niet aan patiënten gegeven te worden met een abnormaal laag aantal neutrofielen (< 0,75 x 109/l) of een abnormaal laag hemoglobinegehalte (< 7,5 g/dl of 4,65 mmol/l).
Derhalve is Combivir gecontraïndiceerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
In deze rubriek zijn de speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik opgenomen die relevant zijn voor lamivudine en zidovudine.
Er zijn geen aanvullende waarschuwingen en voorzorgen die relevant zijn voor het combinatieproduct Combivir.
Het wordt aanbevolen de afzonderlijke preparaten met lamivudine en zidovudine te gebruiken in gevallen waarin een doseringsaanpassing noodzakelijk is (zie rubriek 4.2).
De arts dient hiervoor de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.
3 Het gelijktijdig gebruik van stavudine met zidovudine dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Opportunistische infecties:
Patiënten die Combivir of elke andere antiretrovirale therapie krijgen, blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie.
Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met HIV- infectie.
Transmissie van HIV:
Patiënten moeten erop worden gewezen dat niet is bewezen dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Combivir, het risico van transmissie van HIV naar anderen via seksueel contact of besmetting via bloed voorkomt.
De nodige voorzorgen moeten worden genomen.
Hematologische bijwerkingen:
Anemie, neutropenie en leukopenie (gewoonlijk secundair aan neutropenie) kunnen naar verwachting optreden bij patiënten die zidovudine ontvangen.
Deze bijwerkingen treden vaker op bij hogere doseringen zidovudine (1.200-1.500 mg/dag) en bij patiënten die vóór behandeling een slechte beenmergstatus bezitten, met name in het geval van een gevorderd stadium van de HIV-ziekte.
Hematologische parameters dienen daarom zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.3) bij patiënten die Combivir ontvangen.
Deze hematologische effecten worden gewoonlijk niet waargenomen voor de eerste vier tot zes weken van de behandeling.
Het verdient in het algemeen aanbeveling om bij patiënten met symptomatische HIV-ziekte in een gevorderd stadium gedurende de eerste drie maanden van de behandeling ten minste elke twee weken het bloed te controleren en vervolgens tenminste maandelijks.
Bij patiënten in een vroeg stadium van HIVâ ziekte komen hematologische bijwerkingen weinig frequent voor.
Afhankelijk van de algemene conditie van de patiënt kan bloedonderzoek minder vaak worden uitgevoerd, bijv. eenmaal per één tot drie maanden.
Indien ernstige anemie of beenmergsuppressie optreedt tijdens de behandeling met Combivir, kan het noodzakelijk zijn om de dosering van zidovudine aan te passen.
Dit is ook het geval bij patiënten met een reeds bestaande beenmergdepressie, bijvoorbeeld hemoglobine < 9 g / dl (5,59 mmol/l) of < 1,0 x 109 neutrofielen/l (zie rubriek 4.2).
Aangezien de dosering niet kan worden aangepast met Combivir dienen lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt.
De arts dient hiervoor de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Pancreatitis:
Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen bij patiënten die zijn behandeld met lamivudine of zidovudine.
Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende HIV-ziekte.
De behandeling met Combivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.
Lactaatacidose: lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis en zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside-analogen.
Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn) niet-specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).
Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis, leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.
Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden van de behandeling.
Behandeling met nucleoside-analogen dient te worden onderbroken indien er sprake is van symptomatische hyperlactatemie, metabole/melkzuuracidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleoside analogen worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor 4 leverziekte en hepatische steatosis (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Mitochondriale disfunctie:
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken.
Er werden mitochondriale disfuncties gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside analogen.
De voornaamste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag).
Het is momenteel niet bekend of deze neurologische stoornissen tijdelijk of blijvend zijn.
Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- of nucleotide-analogen, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moeten volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante tekenen en symptomen.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen om de verticale transmissie van HIV te voorkomen.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis juriveci pneumonia (vroeger bekend als Pneumocystis carinii pneumonia).
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Leverziekte:
Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van HIV en HBV, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de Zeffix samenvatting der productkenmerken (SmPC).
De veiligheid en doeltreffendheid van zidovudine kan niet worden vastgesteld bij patiënten met een onderliggend leverlijden.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.
In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Indien het gebruik van Combivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie gedurende vier maanden te controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis.
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een 5 hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk.
Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen.
Patiënten geïnfecteerd met het hepatitis-C-virus:
Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen als gevolg van een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5).
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aangezien Combivir lamivudine en zidovudine bevat, kunnen alle interacties die zijn waargenomen bij de afzonderlijke geneesmiddelen ook bij gebruik van Combivir optreden.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties met lamivudine is klein door een beperkt metabolisme en plasma- eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.
Zidovudine wordt primair geëlimineerd via hepatische conjugatie tot een inactieve geglucuronideerde metaboliet.
Geneesmiddelen die primair via de lever, en met name door middel van glucuronidering, worden geëlimineerd kunnen het metabolisme van zidovudine remmen.
De hieronder opgesomde interacties zijn niet volledig maar zijn representatief voor klassen van geneesmiddelen waarbij voorzichtigheid geboden is.
Bij de lamivudine en zidovudine metabolismen is CYP3A niet betrokken, waardoor interacties met geneesmiddelen die via dit systeem gemetaboliseerd worden (bijv.
PI's) niet waarschijnlijk lijken.
Interacties die relevant zijn voor lamivudine
De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend met Combivir moet in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve renale secretie is via het kationentransportsysteem, zoals bijvoorbeeld trimethoprim.
Nucleoside-analogen (bijv. zidovudine, didanoside en zalcitabine) en andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de plasmaconcentraties van lamivudine door de trimethoprim-component; de sulfamethoxazol- component vertoont geen interactie.
Echter, aanpassing van de dosering van lamivudine is niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2).
Lamivudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol.
Indien gelijktijdige toediening met co- trimoxazol is gerechtvaardigd, moeten de patiënten klinisch worden gevolgd.
Gelijktijdige toediening van Combivir met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis jiroveci pneumonia (vroeger bekend als Pneumocystis carinii pneumonia [PCP] en toxoplasmose moet worden vermeden.
Gelijktijdige toediening van Combivir met i. v. ganciclovir of foscarnet wordt niet aanbevolen.
6 Interacties die relevant zijn voor zidovudine
Beperkte gegevens laten zien dat na gelijktijdige toediening van zidovudine en rifampicine de AUC- waarde van zidovudine met 48% ± 34% afneemt.
De klinische relevantie hiervan is echter niet bekend.
Aanpassingen van de dosering zidovudine in deze situatie zijn nog niet formeel geëvalueerd.
Beperkte gegevens duiden erop dat probenecide de gemiddelde halfwaardetijd en de oppervlakte onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) van zidovudine verhoogt door afnem ende glucuronidering.
De renale uitscheiding van het glucuronide (en mogelijk ook van zidovudine zelf) is verlaagd in de aanwezigheid van probenecide.
Patiënten die beide geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken moeten nauwkeurig gecontroleerd worden op hematologische toxiciteit.
Er is melding gemaakt van lage fenytoïnebloedspiegels bij enkele patiënten, die zidovudine ontvingen, terwijl bij één patiënt een hoge spiegel werd vastgesteld.
Fenytoïne-spiegels dienen derhalve nauwkeurig gecontroleerd te worden bij patiënten die met Combivir en fenytoïne worden behandeld.
Farmacokinetische gegevens naar co-administratie wijzen erop dat atovaquone tabletten de klaring van zidovudine na orale toediening reduceert met als gevolg dat de AUC-waarde van zidovudine in het plasma met 35% ± 23% toeneemt.
Het werkingsmechanisme is onbekend en omdat hogere concentraties atovaquone kunnen worden bereikt met atovaquone suspensie, is het mogelijk dat grotere veranderingen in de AUC-waarden voor zidovudine geïnduceerd kunnen worden als atovaquone wordt toegediend als suspensie.
Gezien de beperkte beschikbare gegevens is de klinische relevantie hiervan onbekend.
Gelijktijdige toediening van valproïnezuur, fluconazol of methadon met zidovudine geeft een toename van de AUC-waarde van zidovudine en een overeenkomstige afname van de klaring van zidovudine.
Gezien de beperkte beschikbare gegevens is de klinische relevantie hiervan onbekend.
Als zidovudine gelijktijdig wordt gebruikt met valproïnezuur, fluconazol of methadon, dient de patiënt nauwlettend gecontroleerd te worden voor potentiële toxiciteit van zidovudine.
Zidovudine in combinatie met stavudine zijn antagonistisch in vitro, vandaar dat de gelijktijdige toepassing van stavudine met Combivir dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Exacerbatie van anemie als gevolg van ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakte van het regime om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog onbekend is.
Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aangeraden als gevolg van een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Men dient te overwegen om zidovudine te vervangen in een antiretrovirale combinatietherapie als dit al is ingesteld.
Dit is met name van belang bij patiënten met een bekende anamnese van door zidovudine geïnduceerde anemie.
Gelijktijdige behandeling, en in het bijzonder acute behandeling, met potentieel nefrotoxische of myelosuppressieve geneesmiddelen (bijv. systemisch toegediend pentamidine, dapson, pyrimethamine, co-trimoxazol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine, vinblastine en doxorubicine) kan eveneens tot een verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine leiden.
Indien gelijktijdige behandeling met een van deze geneesmiddelen noodzakelijk is, dient bijzondere zorg te worden besteed aan het controleren van de nierfunctie en de hematologische parameters en dient, indien noodzakelijk, de dosering van een of meerdere geneesmiddelen te worden verlaagd.
Aangezien bij sommige patiënten tijdens therapie met Combivir opportunistische infecties kunnen blijven vóórkomen, kan gelijktijdige profylactische toepassing van antimicrobiële therapie worden overwogen.
Beperkte gegevens uit klinische studies duiden niet op een significant verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine in combinatie met co-trimoxazol (zie interactie-informatie hierboven betreffende lamivudine en cotrimoxazol), verneveld pentamidine, pyrimethamine en aciclovir in doseringen gebruikt voor profylaxe.
7 Clarithromycine tabletten reduceren de absorptie van zidovudine.
Dit kan vermeden worden door tussen de toediening van Combivir en clarithromycine ten minste een periode van twee uur te wachten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
De veiligheid van lamivudine tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar voor de behandeling met een combinatie van lamivudine en zidovudine bij mensen of dieren (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van zidovudine-monotherapie bij zwangere vrouwen, met vervolgbehandeling van hun pasgeboren kinderen, laat zien dat de mate van overdracht van HIV van moeder op foetus vermindert.
Echter, deze gegevens zijn niet beschikbaar voor lamivudine.
Bij de mens zijn lamivudine-concentraties in het serum van de baby bij de geboorte gelijk aan die in het serum van de moeder en in het serum in de navelstreng tijdens de bevalling, hetgeen consistent is met de passieve overdracht van het geneesmiddel door de placenta.
De bepaling van zidovudine- concentraties in het plasma gaf gelijkwaardige resultaten als deze waargenomen met lamivudine (zie rubriek 5.2).
Aangezien de actieve bestanddelen van Combivir de cellulaire DNA-replicatie kunnen remmen, is iedere toepassing, speciaal gedurende het eerste trimester van de zwangerschap, een potentieel risico voor de foetus.
Derhalve dient toediening van Combivir tijdens de zwangerschap alleen te worden beschouwd indien de te verwachten voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risicoâ s.
Zwangere vrouwen die het gebruik van Combivir tijdens hun zwangerschap overwegen dienen van de bevindingen uit dierlijke carcinogeniciteits- en mutageniciteitsstudies op de hoogte te worden gesteld (zie rubriek 5.3).
Het is niet aangetoond dat zidovudine bij mannen de aantallen, morfologie of motiliteit van de spermatozoën beïnvloedt.
Borstvoeding:
Zowel lamivudine als zidovudine worden uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan die in het serum.
Het wordt aanbevolen dat moeders die Combivir gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.
Het wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding moeten geven om transmissie van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de HIV-ziekte met lamivudine en zidovudine alleen of in combinatie.
In veel van deze gevallen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan lamivudine, zidovudine, of de vele andere geneesmiddelen die worden toegepast bij de behandeling van de HIV-ziekte, of het resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces.
Aangezien Combivir lamivudine en zidovudine bevat, kunnen het type en de ernst van de bijwerkingen die geassocieerd zijn met een van de componenten van Combivir worden verondersteld.
Er is geen aanwijzing voor een aanvullende toxiciteit als gevolg van gelijktijdige toediening van de twee componenten.
Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).
8 Antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Lamivudine:
Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/ 10), vaak (⥠1/ 100, ⤠1/ 10), soms (⥠1/ 1.000, ⤠1/ 100), zelden (⥠1/ 10.000, ⤠1/ 1.000) en zeer zelden (< 1/ 10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: hoesten, neusklachten
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels
Lever- en galaandoeningen Soms: verhoging van de leverenzymen (AST, ALT) Zelden: hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: huiduitslag, alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie, spieraandoeningen Zelden: rhabdomyolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts
Zidovudine:
Het bijwerkingenpatroon lijkt voor volwassenen en adolescenten hetzelfde te zijn.
De meest ernstige 9 bijwerkingen omvatten anemie (waarvoor bloedtransfusies noodzakelijk kunnen zijn), neutropenie en leukopenie.
Deze treden vaker op bij hogere doseringen (1.200 tot 1.500 mg/ dag) en bij patiënten in een gevorderd stadium van HIV-ziekte (voornamelijk met een beenmerginsufficiëntie voor de aanvang van de behandeling) en met name bij patiënten met CD4-waarden < 100/ mm3 (zie rubriek 4.4).
De incidentie van neutropenie was eveneens verhoogd bij patiënten die bij het begin van de behandeling met zidovudine een gering aantal neutrofielen, een laag hemoglobinegehalte en een lage vitamine B12-spiegel hadden.
Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/ 10), vaak (⥠1/ 100, ⤠1/ 10), soms (⥠1/ 1.000, ⤠1/ 100), zelden (⥠1/ 10.000, ⤠1/ 1.000) en zeer zelden (< 1/ 10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie, neutropenie en leukopenie Soms: trombocytopenie en pancytopenie (met beenmerghypoplasie) Zelden: aplasie van de rode bloedcellen Zeer zelden: aplastische anemie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zelden: lactaatacidose in de afwezigheid van hypoxemie, anorexie
Psychische stoornissen Zelden: angst en depressie
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: duizeligheid Zelden: slapeloosheid, paresthesieën, slaperigheid, verlies van geestelijke scherpte, convulsies
Hartaandoeningen Zelden: cardiomyopathie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: kortademigheid Zelden: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid Vaak: braken, buikpijn, diarree Soms: flatulentie Zelden: pigmentatie van de mucosa in de mond, aantasting van de smaak en dyspepsie, pancreatitis
Lever- en galaandoeningen Vaak: verhoogde bloedspiegels van de leverenzymen en bilirubine Zelden: leverstoornissen zoals ernstige hepatomegalie met steatose
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: huiduitslag en pruritis Zelden: nagel- en huidpigmentatie, urticaria en transpireren
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Soms: myopathie 10 Nier- en urinewegaandoeningen Zelden: veranderd plaspatroon
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zelden: gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: malaise Soms: koorts, gegeneraliseerde pijn en asthenie Zelden: koude rillingen, pijn op de borst, een griepachtig syndroom
De beschikbare informatie van zowel placebogecontroleerde studies als open studies geeft aan dat de incidentie van misselijkheid en andere frequent gemelde klinische bijwerkingen steeds in de tijd vermindert gedurende de eerste paar weken van behandeling met zidovudine.
4.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring opgedaan met overdosering van Combivir.
Er zijn geen specifieke symptomen of tekenen geïdentificeerd na acute overdosering met lamivudine of zidovudine, anders dan die worden genoemd als bijwerkingen.
Er waren geen gevallen met dodelijke afloop en patiënten herstelden.
In geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd voor tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist.
Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosis.
Hemodialyse en peritoneale dialyse blijken op de eliminatie van zidovudine een beperkt effect te hebben, maar wel de eliminatie van de glucuronide metaboliet te bevorderen.
Voor meer informatie dient de arts de afzonderlijke productinformatie van lamivudine en zidovudine te raadplegen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATCâ code:
J05AR01
Lamivudine en zidovudine zijn nucleoside-analogen die actief zijn tegen het HIV.
Bovendien is lamivudine actief tegen het hepatitis-B-virus (HBV).
Beide geneesmiddelen worden intracellulair gemetaboliseerd tot respectievelijk de actieve vormen, lamivudine 5â -trifosfaat (TP) en zidovudine 5â - TP.
Het belangrijkste werkingsmechanisme is â chain terminationâ van het virale reverse transcriptase.
Lamivudine-TP en zidovudine-TP vertonen in vitro een selectieve remming tegen de HIV-1 en HIV-2 replicatie; lamivudine is ook actief tegen zidovudine-resistente isolaten van HIV.
Lamivudine, in combinatie met zidovudine, oefent een synergistische anti-HIV activiteit uit tegen klinische isolaten in celcultuur.
Lamivudineresistentie van het HIV-1 bestaat uit de ontwikkeling van een M184V-aminozuur- verandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT).
Deze variant komt voor zowel in vitro als bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie.
M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine en tonen een in vitro verlaagd viraal replicatievermogen.
In vitro studies geven aan dat zidovudine- resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig resistent worden voor lamivudine.
De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter onbepaald.
11 In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid).
De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen.
De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit.
In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTIâ s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie.
Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.
Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleoside-remmers.
Zidovudine en stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente HIV-1.
Abacavir blijft zijn antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente HIV-1, die enkel de M184V-mutatie vertoont.
De M184V RT-mutant toont een minder dan viervoudige vermindering in gevoeligheid voor didanosine en zalcitabine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend.
In vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de gebruikte methodologie variëren.
Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg-stamcellen in vitro.
De resistentie voor thymidine-analogen (waaronder zidovudine) is wel bekend en is te wijten aan de progressieve accumulatie van specifieke mutaties van het HIV-reverse transcriptase die kunnen gaan tot zes mutaties, ter hoogte van de codons 41, 67, 70, 210, 215 en 219.
De virussen verwerven een fenotypische resistentie voor de thymidine-analogen door de associatie van mutaties ter hoogte van de codons 41 en 215 of door accumulatie van minstens vier van de zes mutaties.
De typische mutaties voor de thymidine-analogen kunnen op zich alleen niet leiden tot een sterke kruisresistentie voor een ander nucleoside, vandaar de mogelijkheid om later om het even welke andere goed gekeurde reverse transcriptase remmer toe te dienen.
Er bestaan twee mutatieschemaâ s die leiden tot een resistentie voor verschillende geneesmiddelen.
Het eerste wordt gekenmerkt door mutaties van het HIV-reverse transcriptase ter hoogte van de codons 62, 75, 77, 116 en 151.
Het tweede impliceert de T69S-mutatie, plus een insertie van zes basenparen op dezelfde positie.
Deze twee schemaâ s leiden tot een fenotypische resistentie voor AZT, alsook voor alle andere goedgekeurde NRTIâ s.
Allebei deze schemaâ s van multipele resistentie voor de nucleoside- analogen beperken in aanzienlijke mate de latere therapeutische opties.
Klinische ervaring
In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de HIV-1 virale lading en een toename van de CD4-cellen.
Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat de combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de verdere ontwikkeling van de ziekte en sterfelijkheid.
Lamivudine en zidovudine worden wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (NRTIâ s) of van andere klassen (PIâ s, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).
Antiretrovirale combinatie therapie die lamivudine bevat, is effectief bij zowel antiretrovirale naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.
Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine- resistente isolaten vertraagt bij individuen die nog geen antiretrovirale therapie hebben ontvangen.
Individuen die lamivudine en zidovudine krijgen met of zonder bijkomende antiretrovirale behandeling en die reeds M184V-mutante virussen vertonen, ondervinden ook een vertraging in het ontstaan van mutaties die leiden tot resistentie tegen zidovudine en stavudine (Thymidine Analogen Mutaties; TAMâ s).
12 De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het HIV voor lamivudine en zidovudine en de klinische respons voor lamivudine/ zidovudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.
Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de Samenvatting van productkenmerken van Zeffix).
Echter, bij de behandeling van de HIV-infectie is enkel een dagelijkse dosis van 300 mg lamivudine (in combinatie met andere anti-retrovirale middelen) doeltreffend bevonden.
Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die ook geïnfecteerd waren met HBV.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Lamivudine en zidovudine worden goed geabsorbeerd uit het spijsverteringskanaal.
De biologische beschikbaarheid van oraal toegediend lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80- 85% en tussen 60-70% voor zidovudine.
In een bioequivalentiestudie is Combivir vergeleken met gelijktijdige toediening van tabletten lamivudine 150 mg en tabletten zidovudine 300 mg.
Het effect van voedsel op de snelheid en de mate van absorptie is ook bestudeerd.
Bij nuchtere personen bleek Combivir bio-equivalent te zijn aan tabletten lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg.
Na toediening van een enkele dosis Combivir bij gezonde vrijwilligers bedroegen de gemiddelde (variabiliteitcoëfficiënt:
CV) Cmax waarden van lamivudine en zidovudine respectievelijk 1,6 µg/ ml (32%) en 2,0 µg/ ml (40%) en de overeenkomende waarden voor de AUC bedroegen respectievelijk 6,1 µg u/ ml (20%) en 2,4 µg u/ ml (29%).
De mediane tmax-waarden (spreiding) van lamivudine en zidovudine waren respectievelijk 0,75 (0,50-2,00) uur en 0,5 (0,25-2,00) uur.
Na toediening van Combivir aan personen die gelijktijdig voedsel tot zich namen en aan nuchtere personen bleek dat de mate van absorptie van lamivudine en zidovudine (AUCâ) en de geschatte halfwaardetijd gelijk was, ofschoon de absorptiesnelheid (Cmax en tmax) was vertraagd.
Op grond van deze gegevens kan Combivir zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Het is niet waarschijnlijk dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank effect heeft op de farmaceutische kwaliteit en dus is het ook niet waarschijnlijk dat dit het therapeutische effect verandert.
Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch- chemische en farmacokinetische eigenschappen, en gaat uit van de aanname dat de patiënt de tabletten fijnmaakt, 100% ervan vermengt en onmiddellijk inneemt.
Distributie:
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van lamivudine en zidovudine respectievelijk 1,3 en 1,6 l/ kg te zijn.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma- eiwit albumine (< 36% aan serumalbumine in in-vitro studies).
De plasma-eiwitbinding van zidovudine bedraagt 34% tot 38%.
Interacties als gevolg van verdringing op de receptorbindingsplaats worden niet verwacht bij Combivir.
Gegevens laten zien dat lamivudine en zidovudine in het centraal zenuwstelsel (CNS) doordringen en de cerebrospinale vloeistof (CSF) bereiken.
De gemiddelde verhouding CSF/ serum lamivudine- en zidovudineconcentraties 2-4 uur na orale toediening is respectievelijk ongeveer 0,12 en 0,5.
De werkelijke mate van CNS-doordringing van lamivudine of de relatie met klinische effectiviteit is onbekend.
Metabolisme:
Metabolisme van lamivudine levert slechts een geringe bijdrage aan de eliminatie.
Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd via renale excretie uitgescheiden.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de lage plasma-eiwitbinding.
13 Het 5'-glucuronide van zidovudine is de belangrijkste metaboliet in zowel plasma als in urine en bedraagt ongeveer 50 tot 80% van de toegediende dosis, die renaal uitgescheiden wordt.
Na intraveneuze toediening is 3'amino-3'-deoxythymidine (AMT) aangetoond als metaboliet van zidovudine.
Eliminatie:
De waargenomen eliminatiehalfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur.
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/ uur/ kg, die voornamelijk via de nieren plaatsvindt (> 70%) via organisch kationentransport.
Studies met patiënten tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een gestoorde nierfunctie.
Aanpassing van de dosering is vereist indien de creatinineklaring ⤠50 ml/ min is (zie rubriek 4.2).
Uit studies met intraveneus toegediend zidovudine blijkt dat de gemiddelde terminale plasmahalfwaardetijd 1,1 uur is en de gemiddelde systemische klaring 1,6 l/ min/ kg.
De renale klaring van zidovudine wordt geschat op 0,34 l/ h/ kg, hetgeen erop wijst dat glomerulaire filtratie en actieve tubulaire excretie in de nier plaatsvindt.
Bij patiënten met een gevorderde nierfunctiestoornis nemen de zidovudine-concentraties toe.
Farmacokinetiek bij kinderen:
Bij kinderen vanaf een leeftijd van 5-6 maanden is het farmacokinetische profiel van zidovudine gelijk aan dat van volwassenen.
Zidovudine wordt goed geabsorbeerd vanuit de darm en is bij alle doseringsniveaus bestudeerd bij volwassenen en kinderen.
De biologische beschikbaarheid was tussen de 60-74% met een gemiddelde van 65%.
Cssmax â waarden waren 4,45 µM (1,19 µg/ ml) na een dosering van 120 mg zidovudine (in oplossing)/ m2 lichaamsoppervlakte en 7,7 µM (2,06 µg/ ml) bij 180 mg/ m2 lichaamsoppervlakte.
Doseringen van 180 mg/ m2 viermaal daags bij kinderen gaf een vergelijkbare systemische blootstelling (24 uur AUC 40,0 uur µM of 10,7 uur µg/ ml) als doseringen van 200 mg zesmaal daags bij volwassenen (40,7 uur µM of 10,9 uur µg/ ml).
Bij zes met HIV-geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van 2-13 jaar, werd zidovudine- plasmafarmacokinetiek onderzocht terwijl de personen 120 mg/ m2 zidovudine driemaal daags kregen en nogmaals nadat dit was gewijzigd in 180 mg/ m2 tweemaal daags.
De systemische belastingen (dagelijkse AUC en Cmax) in plasma van het tweemaal daagse schema leken equivalent aan die van identieke totale dagelijkse dosering verdeeld over drie doseringen (Bergshoeff, 2004).
In het algemeen is de lamivudine-farmacokinetiek bij kinderen gelijk aan die bij volwassenen.
De absolute biologische beschikbaarheid (ongeveer 55-65%) was echter verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Bovendien waren de waarden van de systemische klaring hoger bij jongere kinderen en namen deze af met de leeftijd, zodanig dat rond de 12-jarige leeftijd de waarden voor volwassenen werden benaderd.
Vanwege deze verschillen is de aanbevolen dosering voor lamivudine bij kinderen (in de leeftijd ouder dan drie maanden en met een lichaamsgewicht lager dan 30 kg) 4 mg/ kg tweemaal daags.
Deze dosering zal een gemiddelde AUC0-12 bereiken variërend van ongeveer 3.800 tot 5.300 ng uur/ ml.
Recente bevindingen wijzen erop dat de blootstelling bij kinderen jonger dan 6 jaar mogelijk met 30% is verlaagd ten opzichte van andere leeftijdsgroepen.
Aanvullende gegevens over dit fenomeen worden afgewacht.
Op dit ogenblik wijzen de beschikbare gegevens er niet op dat lamivudine in deze leeftijdsgroep minder werkzaam is.
Farmacokinetiek tijdens de zwangerschap:
De farmacokinetiek van lamivudine en zidovudine tijdens de zwangerschap is gelijk aan die van niet zwangere vrouwen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De klinisch relevante effecten van gelijktijdige toediening van lamivudine en zidovudine zijn anemie, neutropenie en leukopenie.
Lamivudine en zidovudine zijn niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonden, zoals vele nucleoside-analogen, activiteit in in vitro tests bij zoogdieren, zoals de lymfoomtest bij de muis.
Lamivudine was niet genotoxisch bij doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40- 14 50 maal hoger dan de klinische plasmaconcentraties.
Bij muizen zijn tijdens in vivo micronucleus studies met herhaalde orale toediening van zidovudine-clastogene effecten waargenomen.
In lymfocyten uit perifeer bloed van Aids-patiënten die zidovudine hadden ontvangen werden hogere aantallen chromosoombreuken waargenomen.
Een vooronderzoek heeft aangetoond dat zidovudine wordt ingebouwd in het nucleair DNA van leukocyten van volwassenen, inclusief zwangere vrouwen, die zidovudine innemen als behandeling van HIV-1 infectie of ter preventie van moeder/ kindtransmissie.
Zidovudine werd ook ingebouwd in het DNA van leukocyten uit navelstrengbloed van kinderen van met zidovudine behandelde moeders.
Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van mensen.
Deze studie toonde aan dat, bij foetussen die in utero werden blootgesteld aan doses van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die alleen aan zidovudine waren blootgesteld.
De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
De carcinogene potentie van de combinatie van lamivudine en zidovudine is niet onderzocht.
In langdurige orale carcinogeniteitsstudies in ratten en muizen bleek lamivudine geen carcinogene potentie te bezitten.
In carcinogeniteitstesten met oraal toegediend zidovudine bij muizen en ratten werden laat verschijnende vaginale epitheliale tumoren gezien.
In een daaropvolgende intravaginale carcinogeniteitsstudie bij knaagdieren werd de hypothese bevestigd dat vaginale tumoren het resultaat zijn van een langdurige lokale blootstelling van het vaginaal epitheel aan niet gemetaboliseerd zidovudine in de urine.
Er werden geen andere zidovudine-gerelateerde tumoren gezien in beide geslachten van deze species.
Bovendien zijn er twee transplacentale carcinogeniteitsstudies uitgevoerd bij muizen.
In een studie, opgezet door het Amerikaanse Nationale Kankerinstituut, werden de maximaal verdraagbare doses zidovudine toegediend aan zwangere muizen gedurende dag 12 tot dag 18 van de draagtijd.
In het nageslacht dat werd blootgesteld aan de hoogste doses (420 mg/ kg geboortegewicht) werd één jaar na de geboorte een verhoogde incidentie van tumoren waargenomen in de longen, lever en het vrouwelijke voortplantingssysteem.
In een tweede carcinogeniteitsstudie werden muizen in de prenatale fase gedurende 24 maanden blootgesteld aan zidovudine in doseringen tot 40 mg/ kg te beginnen voor de geboorte, vanaf de tiende dag van de zwangerschap.
De aan de behandeling gerelateerde bevindingen beperkten zich tot laat verschijnende epitheliale tumoren van de vagina die met eenzelfde incidentie en op hetzelfde moment verschenen als die in de standaard carcinogeniteitsstudie na orale toediening.
De tweede studie gaf derhalve geen duidelijkheid over een transplacentale carcinogene werking van zidovudine.
Er kan worden geconcludeerd dat, aangezien de verhoogde incidentie van tumoren in de eerste carcinogeniteitsstudie een hypothetisch risico met zich meebrengt, dit dient te worden afgewogen tegen het bewezen therapeutisch voordeel.
In reproductietoxiciteitsstudies heeft lamivudine bewezen, bij een relatief lage systemische belasting, vergelijkbaar met die bij de mens, een toename te veroorzaken in vroege embryonale letaliteit bij konijnen maar niet bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische belasting.
Zidovudine had dezelfde effecten in beide species maar alleen bij zeer hoge systemische belasting.
Lamivudine blijkt in dierstudies niet teratogeen te zijn.
In een studie bij ratten veroorzaakte een voor de moeder toxische dosis zidovudine een toename van de incidentie van foetale misvormingen tijdens de organogenese.
Er was geen aanwijzing dat er bij lagere doses foetale misvormingen werden waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS 15 6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern: microkristallijne cellulose (E460) natriumzetmeelglycollaat colloïdaal siliciumdioxide magnesiumstearaat
Tabletomhulling: hypromellose (E464) titaandioxide (E171) macrogol 400 polysorbaat 80
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met sluitzegel bevattende ondoorschijnende PVC/ aluminium blisterverpakkingen of witte hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) fles met een kinderveilige sluiting.
Elke verpakking bevat 60 filmomhulde tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 058/ 001 EU/ 1/ 98/ 058/ 002
16 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
18 maart 2003
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
17 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
18 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Operations U. K.
Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Hertforshire SG120DJ Verenigd Koninkrijk
of
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A. ul.
Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
PSUR:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient om de drie jaar Periodic Safety Update Reports in te dienen.
Farmacovigilantiesysteem De vergunninghouder dient zich ervan te overtuigen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals omschreven in versie 6.2 van module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application (aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen), in gebruik is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen voert de studies en de geneesmiddelenbewaking uit die gedetailleerd zijn beschreven in het geneesmiddelenbewakingsplan, dat is overeengekomen in versie 01 van het risicomanagementplan (RMP) gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen en alle daaropvolgende, door CHMP goedgekeurde, updates van het RMP.
19 Conform de CHMP richtlijn over risicomanagmentsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet een geupdate RMP worden ingediend op dezelfde tijd als de eerstvolgende PSUR.
Bovendien, moet een geupdate RMP worden ingediend: ⢠Wanneer nieuwe informatie is ontvangen die een mogelijke invloed heeft op de huidige veiligheidsspecificatie, het geneesmiddelenbewakingsplan of de risicovermijdende activiteiten. ⢠Binnen 60 dagen na het verstrijken van een belangrijke (geneesmiddelenbewakings- of riscovermijdende-) mijlpaal. ⢠Op verzoek van de EMEA.
20 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
21 A.
ETIKETTERING
22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine 300 mg zidovudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
23 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 058/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
combivir
24 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLES ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine 300 mg zidovudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
25 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 058/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine 300 mg zidovudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
27 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 058/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
combivir
28 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
29 B.
BIJSLUITER
30 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Combivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1) Wat is Combivir en waarvoor wordt het gebruikt 2) Wat u moet weten voordat u Combivir inneemt 3) Hoe wordt Combivir ingenomen 4) Mogelijke bijwerkingen 5) Hoe bewaart u Combivir 6) Aanvullende informatie
1.
WAT IS COMBIVIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Combivir behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook wel bekend als antiretrovirale middelen, die nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s) worden genoemd.
Deze worden gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV-infectie).
Combivir wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties bij patiënten die meer wegen dan 14 kg.
Combivir vermindert het aantal HIV-virusdeeltjes in uw lichaam en zorgt ervoor dat ze op een laag niveau blijven.
Het verhoogt tevens het aantal CD4-cellen.
CD4-cellen zijn een bepaald soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het gezond houden van het immuunsysteem, hetgeen helpt bij het bestrijden van infecties.
Het is aangetoond dat Combivir het risico op voortgang van de ziekte vermindert.
De reactie op behandeling met Combivir varieert per patiënt.
Uw arts zal de doeltreffendheid van uw behandeling controleren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U COMBIVIR INNEEMT
Neem Combivir niet in
â als u overgevoelig (allergisch) bent voor lamivudine of zidovudine of voor één van de andere bestanddelen van Combivir tabletten â als u een zeer laag aantal rode bloedcellen (ernstige anemie) of een zeer laag aantal witte bloedcellen (neutropenie) hebt
Indien u twijfelt, vraag het dan aan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Combivir
â Bespreek het gebruik van Combivir met uw arts als u een nier- of leverziekte heeft om er zeker van te zijn dat u de juiste doses van de werkzame bestanddelen in Combivir krijgt toegediend.
31 â Het is belangrijk dat u uw arts al uw klachten vertelt, zelfs als u denkt dat ze niets met de HIV- infectie te maken hebben.
Uw arts kan dan besluiten lamivudine of zidovudine als aparte geneesmiddelen voor te schrijven, in plaats van Combivir.
â Anemie (weinig rode bloedcellen) en neutropenie/ leukopenie (weinig witte bloedcellen) kunnen optreden binnen vier-zes weken ten gevolge van behandeling met zidovudine, één van de actieve bestanddelen in Combivir.
In geval van een zeer sterke verlaging van de bloedcellen kan uw arts de behandeling met Combivir stoppen.
Dit is vaker voorgekomen bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte en bij hogere doseringen zidovudine dan de dosering in Combivir.
Om het aantal rode en witte bloedcellen te controleren zal uw arts regelmatig bloed laten afnemen.
Deze bijwerking komt zelden voor in een vroege fase van de HIV-ziekte en bloedtesten kunnen dan minder vaak worden uitgevoerd.
â Indien u ribavirine en zidovudine samen gebruikt, kan dit anemie veroorzaken of verergeren.
Neem contact op met uw arts als u symptomen van anemie waarneemt (zoals vermoeidheid en kortademigheid).
Uw arts zal u adviseren of u dient te stoppen met het gebruik van Combivir.
- De groep van geneesmiddelen waartoe Combivir behoort (NRTIâ s) kan een aandoening
veroorzaken die lactaatacidose wordt genoemd, samengaand met een vergrote lever.
Als lactaatacidose optreedt, ontwikkelt het zich meestal pas na een paar maanden behandeling.
Diepe en snelle ademhaling, slaperigheid en niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken en maagpijn kunnen duiden op het ontstaan van lactaatacidose.
Deze zeldzame maar ernstige bijwerking komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij sterk overgewicht.
Als u al een leveraandoening hebt, loopt u een groter risico deze aandoening te ontwikkelen.
Tijdens uw behandeling met Combivir zal uw arts u regelmatig controleren op mogelijke tekenen van de ontwikkeling van lactaatacidose.
- Bij patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie ontvangen kan een herverdeling,
ophoping of verlies van lichaamsvet voorkomen.
Neem contact op met uw arts wanneer u veranderingen van het lichaamsvet opmerkt.
- Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische
infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
- Vertel uw arts wanneer u in het verleden een leverziekte heeft doorgemaakt.
Patiënten met een
chronische hepatitis-B- of -C-ontsteking, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op een ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerking aan de lever waardoor het nodig kan zijn om bloed te nemen om de leverfunctie te controleren.
â Als u een chronische hepatitis-B-infectie hebt moet u uw behandeling niet stoppen zonder instructies van uw arts omdat de hepatitis dan terug kan keren.
Deze terugkeer van de hepatitis kan ernstiger zijn naarmate de leveraandoening ernstiger is.
â U zult Combivir elke dag moeten gebruiken.
Combivir helpt uw toestand onder controle te houden en stelt voortschrijding van het ziekteproces uit, maar geneest de HIV-infectie niet.
U kunt nog steeds andere infecties en andere ziekten, die verband houden met de HIV-ziekte, oplopen.
Daarom moet u regelmatig contact houden met uw arts.
Stop niet met gebruiken van uw geneesmiddel zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
32 â Het is niet gebleken dat de behandeling met Combivir het risico van besmetting van anderen door onbeschermd seksueel contact of bloedoverdracht (bijvoorbeeld bloedtransfusies of het delen van naalden) doet afnemen.
U moet de juiste voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen.
â Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Gebruik van Combivir met andere geneesmiddelen Het is belangrijk uw arts in te lichten als u andere geneesmiddelen gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift nodig was.
Deze geneesmiddelen kunnen de werking van Combivir beïnvloeden of Combivir kan de werking van deze geneesmiddelen beïnvloeden.
Combivir mag niet gelijktijdig worden gegeven met hoge doses van co-trimoxazol of injecties van ganciclovir of foscarnet omdat lamivudine, één van de werkzame bestanddelen in Combivir, de werking van deze middelen kan beïnvloeden.
Combivir mag ook niet gelijktijdig worden gebruikt met stavudine omdat zidovudine, het andere werkzame bestanddeel in Combivir, de werking van dit geneesmiddel kan verminderen.
Zidovudine kan een reactie geven met de volgende geneesmiddelen, waardoor de bijwerkingen erger kunnen worden:
Fenytoïne, probenecide, rifampicine, atovaquone, valproïnezuur, methadon, dapson, pentamidine, pyrimethamine, co-trimoxazol, flucanozol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, clarithromycine, vincristine, vinblastine en doxorubicine.
Zwangerschap en borstvoeding
Indien u zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden, moet u contact opnemen met uw arts om de mogelijke bijwerkingen te bespreken als ook de voordelen en de risicoâ s voor u en uw kind van uw antiretrovirale therapie.
Indien u Combivir heeft ingenomen tijdens uw zwangerschap kan uw arts u vragen regelmatig een bezoek af te leggen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Deze bezoeken kunnen een bloedonderzoek inhouden en andere diagnostische testen.
Bij kinderen wier moeder nucleoside- en nucleotide-analogen heeft ingenomen tijdens de zwangerschap, is het voordeel van het verminderde risico om de HIV-infectie op te lopen groter dan het risico van de bijwerkingen.
Indien u borstvoeding geeft, raadpleeg uw arts alvorens enig geneesmiddel in te nemen.
Combivir wordt niet aanbevolen terwijl u borstvoeding geeft.
Er wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding mogen geven om besmetting van HIV te voorkomen.
33 3.
HOE WORDT COMBIVIR INGENOMEN?
Volg bij het gebruik van Combivir nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Neem de Combivir tabletten in met een flinke slok water.
De tabletten mogen met of zonder maaltijd worden ingenomen.
Als u de tabletten echt niet kunt doorslikken, dan kunt u de tabletten fijnmaken, en vermengd met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank en het na het vermengen onmiddellijk innemen.
De gebruikelijke dosering Combivir voor volwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste 30 kg is tweemaal per dag één hele tablet.
Voor kinderen met een lichaamsgewicht tussen 21 en 30 kg is de aanbevolen dosering van Combivir een halve tablet in de ochtend en een hele tablet in de avond.
Voor kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 21 kg is de aanbevolen dosering Combivir tweemaal per dag een halve tablet.
Neem iedere dosis Combivir in met een tussenliggende periode van ongeveer 12 uur.
Voor kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg wordt aanbevolen om lamivudine en zidovudine als aparte geneesmiddelen in te nemen in overeenstemming met de voorgeschreven doseringvoorschriften voor de betreffende geneesmiddelen.
Een drank is beschikbaar voor zowel lamivudine als voor zidovudine voor de behandeling van patiënten die geen tabletten kunnen innemen.
Als uw arts de dosis Combivir wil verminderen, bijvoorbeeld omdat u een nierprobleem heeft, kan hij lamivudine en zidovudine als aparte geneesmiddelen voorschrijven.
Deze aparte geneesmiddelen zijn beschikbaar als tabletten en drank.
Wat u moet doen als u meer van Combivir heeft ingenomen dan u zou mogen Het per ongeluk innemen van teveel tabletten geeft waarschijnlijk geen ernstige problemen.
U moet het echter aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerste hulp afdeling van een ziekenhuis voor verder advies.
Wat u moet doen als u Combivir vergeet te gebruiken Als u bent vergeten uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u dit bemerkt.
De volgende tablet neemt u in op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Combivir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te vertellen of een bijwerking wordt veroorzaakt door Combivir, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of het gevolg zijn van de HIV-ziekte.
Daarom is het erg belangrijk veranderingen in uw toestand aan uw arts te vertellen.
Antiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam door een veranderde vetverdeling.
Dit omvat verlies van vet in de benen, armen en het gelaat, toename van vet van het abdomen (buik) en andere interne organen, vergroting van de borst en vetophoping aan de achterkant van de nek (â buffalo humpâ).
De oorzaak en de gezondheidseffecten op lange termijn van deze veranderingen zijn op dit moment niet gekend.
34 Antiretrovirale combinatietherapie kan ook verhoogde melkzuur- en suikerspiegels veroorzaken in het bloed alsook hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen, deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers:
Hoofdpijn en misselijkheid.
Vaak voorkomende bijwerkingen, deze kunnen voorkomen bij 1 tot 10 gebruikers op elke 100:
Braken, buikpijn, diarree, verhoging van bepaalde leverenzymen, gewrichtspijn, spierpijn en andere spierklachten, duizeligheid, vermoeidheid, moeilijk slapen, haaruitval, anemie (weinig rode bloedcellen) en neutropenie (weinig witte bloedcellen).
Als het aantal rode bloedcellen verminderd is, kunt u zich moe voelen of snel buiten adem zijn.
Een vermindering van het aantal witte bloedcellen kan ervoor zorgen dat u gevoeliger bent voor infecties.
Soms voorkomende bijwerkingen, deze kunnen voorkomen bij 1 tot 100 gebruikers op elke 1.000:
Winderigheid, kortademigheid, huiduitslag (roodheid, zwelling en jeuk), koorts, algemene kwalen en pijnen en vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die belangrijk zijn voor de stolling).
Als u weinig bloedplaatjes heeft kan het u opvallen dat u snel blauwe plekken krijgt.
Zelden voorkomende bijwerkingen, deze kunnen voorkomen bij 1 tot 10 gebruikers op elke 10.000:
Hoesten, neusklachten, vlekkerige kleurveranderingen in de mond, brandend maagzuur, pijn in de borst (dit duidt mogelijkerwijs op een hartspierziekte genaamd cardiomyopathie), afbraak van spierweefsel, leveraandoeningen zoals vergrote lever, vervette lever, ontsteking van de lever (hepatitis) en ontsteking van de alvleesklier, kleurveranderingen van de nagels en huid, transpiratie, grieperig gevoel, slaperigheid, vaker moeten urineren, vergrote borsten bij mannen, pijn in de borstkas, koude rillingen, verlies van eetlust, smaakveranderingen, tinteling in de benen, toevallen, moeite met concentreren, depressie, angstig gevoel, verhoging van het melkzuur in het lichaam bekend als melkzuuracidose (zie Wees extra voorzichtig met Combivir).
Terwijl de meeste gemelde bijwerkingen zowel na toediening van lamivudine-tabletten als van zidovudine-tabletten kunnen optreden, zijn er een aantal bijwerkingen die alleen na toediening van één van de werkzame bestanddelen van Combivir kunnen optreden.
Uw arts kan daarom besluiten dat u beter kunt stoppen met Combivir en lamivudine en zidovudine als aparte geneesmiddelen gaat gebruiken.
Hierdoor kan uw arts de dosering van de werkzame bestanddelen variëren of de behandeling met één van de werkzame bestanddelen stopzetten als men verwacht dat hierdoor de bijwerkingen verminderen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U COMBIVIR
Bewaren beneden 30ºC.
Gebruik Combivir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na â EXP. :â.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Combivir buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
35 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Combivir
- De werkzame bestanddelen zijn 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.
- De andere bestanddelen zijn:
- tabletkern: microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycollaat (glutenvrij),
magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide
- tabletomhulling: hypromellose, titaandioxide (E171), macrogol 400 en polysorbaat 80
Hoe ziet Combivir er uit en wat is de inhoud van de verpakking Combivir filmomhulde tabletten worden geleverd in verzegelde blisterverpakkingen met 60 tabletten.
Het zijn witte tot gebroken witte, capsulevormige tabletten met een breukgleuf die aan beide zijden zijn gemerkt met de code GXFC3.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Glaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Herts SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
of
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A. ul.
Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen
36 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com
Îλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S. A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com
Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com
România GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L.
Tel: + 4021 3028 208 www. gsk. ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d. o. o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com
37 Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com
Italia GlaxoSmithKline S. p. A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: +46 (0) 8 638 93 00 info. produkt@gsk. com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk. com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk. com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
38
| human medication | combivir |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/655
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
COMPETACT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Competact?
Competact zijn witte langwerpige tabletten met twee werkzame stoffen, pioglitazon (15 mg) en metforminehydrochloride (850 mg).
Wanneer wordt Competact voorgeschreven?
Competact wordt gebruikt bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) met niet-insuline- afhankelijke diabetes (type 2-diabetes).
Competact wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie een behandeling met uitsluitend metformine (een middel tegen diabetes) in de maximale verdraagbare dosis onvoldoende regulerend werkt.
Competact is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Competact gebruikt?
De gebruikelijke dosering Competact is tweemaal daags een tablet.
Voor patiënten die overschakelen van metformine alleen op Competact kan het nodig zijn pioglitazon geleidelijk aan in te voeren tot een dosering van 30 mg per dag is bereikt.
In voorkomende gevallen is het mogelijk direct over te schakelen van metformine op Competact.
Door Competact tijdens of net na het eten in te nemen kunnen maagproblemen door metformine verminderd worden.
Bij oudere patiënten moet de nierfunctie regelmatig gecontroleerd worden.
Hoe werkt Competact?
Type 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om het bloedsuikergehalte op het juiste niveau te houden.
Competact bevat twee werkzame bestanddelen die elk op een verschillende manier werken.
Pioglitazon maakt cellen (vet-, spier- en levercellen) gevoeliger voor insuline, zodat het lichaam de eigen geproduceerde insuline beter gebruikt.
Metformine werkt voornamelijk door de glucoseproductie te remmen en de opname ervan in de darm te verminderen.
Door de werking van beide werkzame bestanddelen wordt het bloedsuikergehalte verlaagd, waardoor type 2-diabetes beter kan worden gestabiliseerd.
Hoe is Competact onderzocht?
Pioglitazon in monotherapie werd door de EU goedgekeurd onder de naam Actos, en is bedoeld om samen met metformine te worden voorgeschreven aan patiënten met type 2-diabetes wier bloedsuikergehalte onvoldoende onder controle kon worden gehouden met metformine alleen.
Drie studies over Actos, dat samen met metformine gebruikt werd in afzonderlijke tabletten, ondersteunden 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged het gebruik van Competact bij dezelfde indicatie.
De studies waarbij 1 305 patiënten betrokken waren die de combinatie slikten, duurden 4 maanden à 2 jaar.
In de studies werd het gehalte van een bepaalde substantie (HbA1c) in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte.
Welke voordelen bleek Competact tijdens de studies te hebben?
In alle studies leverde het toevoegen van pioglitazon, 30 mg, aan metformine een verbetering van het bloedsuikergehalte, met HbA1c-spiegels die verder verlaagd werden met 0,64% tot 0,89% vergeleken met voornoemde spiegels na behandeling met metformine alleen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Competact in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Competact (bij 1 à 10 op de 100 patiënten) zijn anemie (laag aantal rode bloedcellen), stoornis van het gezichtsvermogen, gewichtstoename, arthralgie (gewrichtspijn), hoofdpijn, hematurie (bloed in de urine), erectiele dysfunctie (problemen om een erectie te krijgen).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Competact.
Competact mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor pioglitazon, metformine of een van de andere bestanddelen, en aan patiënten met een hartaandoening of lever- of nierproblemen.
Competact dient niet te worden gebruikt bij patiënten die een ziekte hebben die een zuurstofgebrek in weefsels veroorzaakt, zoals een recente hartaanval of shock.
Competact mag niet worden gebruikt in het geval van alcoholvergiftiging, diabetische ketoacidose (hoge ketonspiegels), aandoeningen die effect kunnen hebben op de nieren noch door vrouwen die borstvoeding geven.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is Competact goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van pioglitazon en metformine bij type 2-diabetes is aangetoond, dat Competact de behandeling vereenvoudigt en de naleving van de gebruiksvoorwaarden verbetert wanneer een combinatie van beide werkzame stoffen vereist is.
Het heeft geconcludeerd dat de voordelen van Competact groter zijn dan de risico's voor de behandeling van type 2-diabetes.
Het heeft een positief advies uitgebracht voor goedkeuring van het in de handel brengen van Competact.
Overige informatie over Competact:
Op 28 juli 2006 verleende de Europese Commissie de firma Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd een vergunning voor het in de handel brengen van Competact die in de hele Europese Unie geldig is.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Competact.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2006.
©EMEA 2006
2/2
Wijze van toediening
Grootte van de
EMEA Procedure nummer
Uitgevonden naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Verpakking
verpakking
EMEA/H/C/000655/001 EMEA/H/C/000655/002 EMEA/H/C/000655/003 EMEA/H/C/000655/004 EMEA/H/C/000655/005 EMEA/H/C/000655/006 EMEA/H/C/000655/007 EMEA/H/C/000655/008 EMEA/H/C/000655/009
Competact Competact Competact Competact Competact Competact Competact Competact Competact
15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu)
14 28 30 50 56 60 90 98 180
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Competact 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 15 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 850 mg metforminehydrochloride.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, langwerpig, filmomhuld, voorzien van de opdruk â 15 / 850â aan één zijde en â 4833Mâ aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Competact is bestemd voor behandeling van patiënten met type 2 diabetes mellitus, vooral patiënten met overgewicht bij wie, ondanks een behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine, de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering bij volwassenen:
De gebruikelijke dosering Competact is 30 mg/dag pioglitazon plus 1700 mg/dag metformine hydrochloride (gegeven als één tablet Competact 15 mg/850 mg tweemaal daags).
Titratie van de dosering pioglitazon (toegevoegd aan de optimale dosering metformine) kan overwogen worden voordat de patiënt naar Competact overschakelt.
Indien klinisch relevant, kan een directe overschakeling van metformine monotherapie naar Competact worden overwogen.
Door Competact tijdens of net na de maaltijd in te nemen kunnen gastro-intestinale klachten die samenhangen met metformine worden verminderd.
Ouderen:
Omdat metformine uitgescheiden wordt via de nier en oudere patiënten een neiging naar een verminderde nierfunctie hebben, dient de nierfunctie van oudere patiënten die Competact gebruiken regelmatig gevolgd te worden.
(zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met verminderde nierfunctie:
Competact dient niet te worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie of verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met verminderde leverfunctie:
Competact dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
2 Kinderen en adolescenten:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en derhalve wordt het gebruik van Competact in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Competact is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen
- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
- acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals hartfalen of pulmonaal
falen, recent hartinfarct, shock.
- verminderde leverfunctie
- acute alcoholvergiftiging, alcoholisme
- diabetische ketoacidose of precoma diabeticum
- nierinsufficiëntie of verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubriek 4.4)
- acute ziektes die de nierfunctie zouden kunnen veranderen, zoals:
- uitdroging
- ernstige infectie
- shock
- intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4)
- borstvoeding.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is geen klinische ervaring met pioglitazon in triple-combinatietherapie met andere orale antidiabetica
Lactaatacidose:
Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine.
Gerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, hebben zich voornamelijk voorgedaan bij diabetespatiënten met significant nierfalen.
De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere bijkomende risicofactoren na te gaan, zoals slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en alle aandoeningen die verband houden met hypoxie.
Diagnostiek:
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie gevolgd door een coma.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel boven 5 mmol/l en een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaatratio zien.
Bij verdenking op metabole acidose moet de behandeling met het geneesmiddel worden gestopt en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Nierfunctie:
Omdat metformine door de nieren wordt uitgescheiden, dient de serumcreatininewaarde regelmatig te worden bepaald:
- minstens eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie
- ten minste twee tot vier maal per jaar bij patiënten met een serum creatinine tegen de
bovengrens van normaal en bij ouderen
Een verminderde nierfunctie komt bij ouderen vaak voor en is asymptomatisch.
Speciale aandacht is geboden in situaties waarin nierfunctiestoornissen kunnen optreden, bijvoorbeeld bij de start van antihypertensieve therapie of diuretische therapie en bij aanvangen van therapie met een NSAID.
3 Vochtretentie en hartfalen:
Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken, hetgeen hartfalen kan verergeren of bespoedigen.
Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden), zouden artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk moeten opvoeren.
Patiënten dienen te worden gevolgd op verschijnselen en klachten van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, met name degenen met een verminderde cardiale reserve.
Competact dient te worden gestaakt als een verslechtering in cardiale status optreedt.
Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening van insuline en Competact het risico op oedeem vergroten.
Competact dient te worden gestaakt als er verslechtering in de cardiale status optreedt.
Een onderzoek met cardiovasculaire uitkomst voor pioglitazon is uitgevoerd bij patiënten onder 75 jaar met type 2 diabetes mellitus en preëxistente ernstige macrovasculaire ziekte.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie voor 3,5 jaar.
Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten boven de 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
Controle van leverfuncties:
In zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring met pioglitazon (zie rubriek 4.8).
Het wordt derhalve aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met Competact periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.
Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met Competact bij alle patiënten.
Behandeling met Competact dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALAT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met andere aanwijzingen voor leveraandoening.
Na starten van behandeling met Competact wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.
Als ALAT-waarden tijdens behandeling met Competact zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.
Als ALAT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.
Als patiënten symptomen ontwikkelen die wijzen op leverdysfunctie, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexie en/of donkere urine, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om behandeling van de patiënt met Competact voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.
Als geelzucht wordt waargenomen dient de behandeling te worden gestaakt.
Gewichtstoename:
In klinische studies met pioglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat kan komen door opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd was met vochtretentie.
In sommige gevallen kan gewichtvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen, daarom dient gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Hematologie:
Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in gemiddelde hemoglobine (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden gezien bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3 â 4% en hematocriet 3,6 â 4,1% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglykemie Patiënten die pioglitazon in een dubbele of drievoudige orale therapie met een sulfonylureumderivaat ontvangen risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie., en het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat te verlagen.
4 Oogafwijkingen:
Post-marketing meldingen van nieuw ontstaan of verslechterend diabetisch macula-oedeem met afname van gezichtsscherpte zijn gedaan voor thiazolinedinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden tegelijkertijd perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een direct verband bestaat tussen pioglitazon en macula-oedeem, maar voorschrijvend artsen moeten alert zijn op de mogelijkheid van het ontstaan van macula-oedeem indien patiënten stoornissen in de gezichtsscherpte melden; een gepaste oogheelkundige verwijzing dient te worden overwogen.
Chirurgische ingrepen:
Omdat Competact metforminehydrochloride bevat, dient de behandeling 48 uur voor electieve chirurgie onder algehele anesthesie te worden onderbroken en dient deze niet eerder dan 48 uur daarna te worden hervat.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen:
De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Vanwege het actieve bestanddeel metformine dient Competact daarom voorafgaand aan of op het moment van onderzoek te worden gestaakt en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie opnieuw is onderzocht en normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
Polycysteus ovarium syndroom:
Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.
Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat dient de behandeling te worden gestaakt (zie rubriek 4.6).
Overigen:
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde aantal fracturen gevonden bij mannen die behandeld werden met pioglitazone (1,3%) vergeleken met een comparator (1,5%).
De berekende fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntjaren in de groep met een comparator.
Het extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntjaren van gebruik.
In de 3,5 jaar durende cardiovasculaire risico studie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:
1,0 fracturen per 100 patiëntjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:
0,5 fracturen per 100 patiëntjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van P450 2C8-remmers (zoals gemfibrozil) of -inductors (zoals rifampicine).
Glykemische controle moet nauwlettend worden gevolgd.
Dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassing van de diabetesbehandeling dient te worden overwogen (zie rubriek 4.5).
5 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies voor Competact uitgevoerd.
De volgende opmerkingen geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (pioglitazon en metformine) beschikbare informatie weer.
Interactiestudies hebben aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 opgeleverd.
In vitro-studies hebben geen remming van enig subtype van cytochroom P450 te zien gegeven.
Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva, cyclosporine, calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon.
Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Nauwlettend volgen van de glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een afname met 54% van de AUC van pioglitazon.
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon soms worden verhoogd.
Nauwlettend volgen van de glykemische regulering dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Er is een verhoogd risico op lactaatacidose bij acute alcoholvergiftiging (met name in geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) vanwege de actieve metforminecomponent van Competact (zie rubriek 4.4).
Consumptie van alcohol en alcoholbevattende geneesmiddelen dient vermeden te worden.
De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op lactaatacidose.
Gebruik van metformine dient voorafgaand aan of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie opnieuw is onderzocht en normaal is bevonden.
Kationische geneesmiddelen die worden uitgescheiden door renale tubulaire secretie (bijv. cimetidine) kunnen interactie met metformine laten zien door competitie via gemeenschappelijke renale tubulaire transport systemen.
Een onderzoek uitgevoerd bij zeven gezonde vrijwilligers toonde aan dat cimetidine, in een dosering van 400 mg twee maal daags, de systemische blootstelling aan metformine (AUC) deed toenemen met 50% en de Cmax met 81%.
Om die reden dienen nauwgezette controle van glucose regulatie, aanpassing van dosering binnen de aanbevolen dosering en wijziging van behandeling van diabetes te worden overwogen indien kationische geneesmiddelen die via renale tubulaire secretie worden uitgescheiden tegelijkertijd woerden toegediend.
Combinaties die speciale voorzorgsmaatregelen vereisen:
Glucocorticosteroïden (toegediend via systemische en lokale weg), beta-2-agonisten en diuretica hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosespiegel moet vaker gecontroleerd worden, met name bij aanvang van de behandeling.
Indien nodig dient de dosering van het antihyperglykemische geneesmiddel aangepast te worden gedurendede behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
ACE-remmers kunnen de bloedglucosespiegels doen dalen.
Indien nodig moet de dosis van antihyperglykemische geneesmiddelen worden aangepast tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor Competact zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.
Risico gerelateerd aan pioglitazon:
Er zijn geen toereikende gegevens met betrekking tot de mens over het gebruik van pioglitazon bij zwangere vrouwen.
Experimenteel onderzoek bij dieren liet geen teratogene effecten zien maar wel toxiciteit voor de foetus gerelateerd aan het farmacologische werkingsmechanisme (zie rubriek 5.3).
Risico gerelateerd aan metformine:
Experimenteel onderzoek bij dieren heeft geen teratogene effecten aan het licht gebracht.
Kleine klinische onderzoeken hebben niet aangetoond dat metformine malformaties kan veroorzaken.
Desalniettemin dient Competact niet gebruikt te worden gedurende de zwangerschap en ook niet door vruchtbare vrouwen die geen contraceptieve maatregelen treffen.
Als een patiënt zwanger wenst te geraken, of zwanger blijkt te zijn, moet de behandeling met Competact worden stopgezet
Zowel pioglitazon als metformine zijn aangetroffen in de melk van zogende ratten.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Competact mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
Er zijn geen therapeutische klinische onderzoeken met Competact uitgevoerd, maar bioequivalentie van Competact met gelijktijdig toegediend pioglitazon en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).
Bijwerkingen die vaker gemeld werden (> 0,5%) dan bij placebo en in meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen in combinatie met metformine tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); enkelvoudige meldingen; onbekend (kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie
Oogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Maagdarmstelselaandoeningen Soms: flatulentie
Onderzoeken Vaak: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: arthralgie
7 Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: hematurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: erectiele disfunctie
In gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen werd oedeem gemeld door 6,3% van de patiënten behandeld met metformine en pioglitazon, terwijl de toevoeging van sulphonylureumderivaten aan de behandeling met metformine leidde tot oedeem bij 2,2% van de patiënten.
De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het staken van de behandeling.
Bij gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie gegeven werd, 2 â 3 kg in één jaar.
In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar
Stoornis van het gezichtsvermogen is vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.
De incidentie van verhoogde ALAT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde was bij klinische studies gelijk aan die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat.
De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring.
Alhoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline.
In een onderzoeksuitkomst van patiënten met een preëxistente macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd toegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte.
Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek..
Hartfalen is zelden gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt is, maar frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
Extra informatie over het individuele werkzame bestanddeel van de gefixeerde dosis combinatie
Pioglitazon
In dubbel-blinde placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken met pioglitazon traden vaak bovenste luchtweginfecties and hypesthesie op; zelden traden sinusitis en slapeloosheid op.
POST-MARKETING GEGEVENS
Oogaandoeningen:
Macula-oedeem: onbekend
8 Metformine
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer zelden:
Afname van vitamine B12 absorptie met afname van serum spiegels tijdens langdurig gebruik van metformine.
Overweging van een dergelijke etiologie is aanbevolen indien een patiënt zich presenteert met macrocytaire anemie.
Zeer zelden:
Lactaat acidose (zie 4.4 Speciele waarschuwingen en voorzorgen voor gebruik).
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
Smaakstoornissen
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Gastrointestinale aandoeningen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust.
Deze bijwerkingen treden meestal op bij aanvang van de behandeling en verdwijnen spontaan in de meerderheid van de gevallen.
Lever- en galwegaandoeningen:
Enkelvoudige meldingen:
Leverfunctiestoornissen of hepatitis die verbeteren na staken van metformine gebruik.
Huid en onderhuidaandoeningen:
Zeer zelden:
Huidreacties zoals erytheem, jeuk, urticaria.
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingduur tot en met 3,5 jaar.
Een hogere incidentie van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%).
Er werd geen verhoging in de mate van fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.
Er werd geen verhoging in de mate van botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens over overdosering van Competact beschikbaar.
Patiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag.
De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.
Een grote overdosis metformine (of bestaande risicofactoren voor lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose; dit is een medisch noodgeval en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
De meest effectieve methode om lactaat en metformine te verwijderen is hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATC code:
A10BD05.
9 Competact combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met type 2 diabetes te verbeteren: pioglitazon, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en metforminehydrochloride, een lid van de biguanideklasse.
Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en biguaniden voornamelijk door het verlagen van de endogene glucoseproductie door de lever.
Pioglitazon
Het effect van pioglitazon kan worden gemediëerd door een vermindering van de insulineresistentie.
De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), hetgeen leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen bij dieren.
Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insuline- resistentie wordt verhoogd.
Er werd zowel op nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische instelling bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.
De verbeterde glykemische instelling gaat gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchtere maag als na de maaltijd.
Een klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ⥠8,0% na de eerste zes maanden therapie).
Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon.
Op het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten met gliclazide.
In een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.
De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
In een placebogecontroleerde trial werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende periode van insulineoptimalisatie gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden.
Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c waargenomen van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, ondanks een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep.
Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de beta-celfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.
Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd blijft.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met de uitgangswaarde.
Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleine studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten.
Pioglitazon ging gepaard met significante gewichtstoename.
Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet.
Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid.
Bij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met kleine, maar geen klinische significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.
Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden, vergeleken met
10 placebo, terwijl afnames werden waargenomen bij metformine en gliclazide.
In een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als postprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden.
Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
In het PROactive onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een preëxistente ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande antidiabetische en cardiovasculaire behandeling.
De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar.
Circa eenderde van de patiënten kreeg insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.
Om voor inclusie in aanmerking te komen, moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronaire vaatziekte of perifere arteriële obstructieve aandoening.
Bijna de helft van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.
Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed op basis van de cardiale anamnese aan ten minste twee van de inclusiecriteria.
Vrijwel alle patiënten (95%) gebruikten cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).
Ondanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, suggereerden de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.
Dit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.
Er werd geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfunctie.
Metformine
Metformine is een biguanide met antihyperglykemische werking en verlaagt zowel basale als postprandiale plasmaglucosewaarden.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom geen hypoglykemie.
Metformine kan via drie mechanismen werken:
- door vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de
gluconeogenese en glycogenolyse
- in de spieren, door het matig verhogen van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere
glucoseopname en â gebruik
- door vertraging van de absorptie van glucose in de darm
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie.
Dit is voor de therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDLc en triglyceridenspiegels.
Het prospectieve, gerandomiseerde onderzoek UKPDS heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedplasmaregulatie bij Type 2 diabetes aangetoond.
Analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het falen van alleen dieet heeft aangetoond
- een significante reductie van het absolute risico van elke diabetes gerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de gecombineerde groepen
11 behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (40,1 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034
- een significante reductie van het absolute risico op diabetes gerelateerde mortaliteit: metformine
7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017
- een significante reductie van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine 13,5
gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie 18,9 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren, p=0,021
- een significante reductie van het absolute risico op myocardinfarct: metformine 11
voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren, (p=0,01).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Competact
Bioequivalentie onderzoeken bij gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat Competact bioequivalent is aan de toediening van pioglitazon and metformine gegeven als aparte tabletten.
Voedsel had geen effect op de AUC en Cmax van pioglitazon wanneer Competact werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.
Echter, in het geval van metformine, waren de gemiddelde AUC en Cmax lager in de gevoede fase (13% and 28% respectievelijk).
Tmax werd vertraagd door voedsel met ongeveer 1.9 uur voor pioglitazon en 0.8 uur voor metformine.
De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van Competact weer.
Pioglitazon
Absorptie:
Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt.
Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2 - 60 mg.
Steady state wordt na 4 â 7 dagen inname bereikt.
Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding of metabolieten.
De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie:
Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden zeer ruim aan plasma-eiwit gebonden (> 99%).
Metabolisme:
Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen.
Dit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8 alhoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn.
Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV).
Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, dragen pioglitazon en metaboliet M-III in gelijke mate bij aan de werkzaamheid.
Op deze basis is de M-IV bijdrage voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.
In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt.
Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
Interactie studies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van
12 pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).
Eliminatie:
Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden.
Bij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden.
De gemiddelde plasma eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
Oudere patiënten:
Steady-state farmacokinetiek voor patiënten vanaf 65 jaar en jonge personen is vergelijkbaar.
Patiënten met verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar.
De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.
Patiënten met verminderde leverfunctie:
De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is derhalve lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.
Metformine
Absorptie:
Na orale toediening van metformine wordt de tmax in 2,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metformine tablet is ongeveer 50-60% bij gezonde vrijwilligers.
Na orale toediening was de niet geabsorbeerde fractie teruggevonden in de faeces 20-30%.
Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig.
Aangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet lineair is.
Bij de gebruikelijke dosering en doseerschema worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt en zijn deze over het algemeen lager dan 1 µg/ml.
Bij gecontroleerd klinisch onderzoek kwam de maximale piekplasmaconcentratie (Cmax) niet boven de 4 µg/ml, zelfs bij maximale doseringen.
Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine.
Na toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40%, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie geconstateerd.
De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.
Distributie:
Plasmabinding is verwaarloosbaar.
Metformine gaat over in erythrocyten.
De piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.
De erythrocyten lijken een secundair verdelingscompartiment.
Het gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter.
Metabolisme:
Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij de mens is geen enkele metaboliet geïdentificeerd.
Eliminatie:
De renale klaring van metformine is groter dan 400 ml/min, en dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager,
13 evenredig met de creatinineklaring hetgeen de eliminatiehalfwaardetijd verlengt c.q. leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in Competact.
De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met pioglitazon of metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Pioglitazon:
In toxiciteitsstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie.
Additioneel hieraan werd een verhoogde vetdepositie en infiltratie waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die ⤠4 maal de klinische blootstelling.
Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met pioglitazon.
Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinisme en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een batterij van in vitro- en in vivo genotoxiciteitstesten bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn.
Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumoren (mannetjes) van het epitheel van de urineblaas geconstateerd.
De relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
Er werd geen tumorogene respons vastgesteld bij muizen van beiderlei geslacht.
Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in het colon.
De relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Metformine:
Uit preklinisch onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde doseringtoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risicoâ s voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose Povidon (K30) Croscarmellose natrium Magnesiumstearaat
Filmcoating:
Hypromellose Macrogol 8000 Talk Titaniumdioxide.
14 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen, verpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 and 180 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/354/001-9
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 juli 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
16 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Takeda Italia Farmaceutici S.p.A Via Crosa, 86 28065 Cerano (NO) Italië
Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery County Wicklow Ierland
Lilly S.A.
Avda. de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Farmacovigilantie systeem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantie systeem, zoals beschreven in de July 2007 versie, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht en zolang het in de handel gebrachte produkt in gebruik blijft..
Risicobeheer Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe de onderzoeken en bijkomende activiteiten betreffende farmacovigilantie uit te voeren zoals gedetailleerd beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in de versie 3.0 van het Risicobeheer Plan.
Volgens de CHMP Richtlijn betreffende Systemen voor Risicobeheer voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het RMP voorgelegd worden op hetzelfde tijdstip als de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
17 Bovendien dient een geactualiseerd RMP te worden geleverd ⢠Wanneer er nieuwe informatie is ontvangen die van invloed is op de huidige Veiligheidsspecificaties, het huidige Farmacovigilantieplan of de risicobeperkende activiteiten. ⢠Binnen 60 dagen na een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeperking) te verwachten mijlpaal. ⢠Op verzoek van de EMEA.
18 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
19 A.
ETIKETTERING
20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Competact 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten
pioglitazon (als hydrochloride) metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 180 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
21 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/354/001 14 tabletten EU/1/06/354/002 28 tabletten EU/1/06/354/003 30 tabletten EU/1/06/354/004 50 tabletten EU/1/06/354/005 56 tabletten EU/1/06/354/006 60 tabletten EU/1/06/354/007 90 tabletten EU/1/06/354/008 98 tabletten EU/1/06/354/009 180 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Competact 15 mg/850 mg tabletten.
22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Competact 15 mg/850 mg tabletten
pioglitazon (als hydrochloride) metforminehydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
OVERIGE (AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK VOOR KALENDERVERPAKKINGEN)
MA 1 MA 2 DI 1 DI 2 WO 1 WO 2 DO 1 DO 2 VR 1 VR 2 ZA 1 ZA 2 ZO 1 ZO 2
23 B.
BIJSLUITER
24 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER COMPETACT 15 mg/850 mg FILMOMHULDE TABLETTEN
Pioglitazon / Metforminehydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Hebt u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Competact en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Competact inneemt 3.
Hoe wordt Competact ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Competact 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS COMPETACT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Competact tabletten is een geneesmiddel tegen diabetes (anti-diabeticum) en wordt gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijke) diabetes mellitus.
Dit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen.
Competact tabletten helpen bij het controleren van het suikergehalte in uw bloed als u lijdt aan type 2 diabetes doordat het uw lichaam helpt bij het beter gebruiken van de insuline die het aanmaakt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U COMPETACT INNEEMT
Gebruik Competact niet:
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor pioglitazon, metformine of voor één van de andere
bestanddelen van Competact tabletten.
- Als u lijdt aan hartfalen.
- Als u recent een hartaanval doormaakte, als u ernstige problemen hebt met de bloedsomloop
waaronder shock, of ademhalingsmoeilijkheden.
- Als u overmatig alcohol gebruikt (ofwel elke dag ofwel bij gelegenheid)
- Als u diabetische keto-acidose heeft (een complicatie van diabetes met een snel gewichtsverlies,
misselijkheid of braken).
- Als u een nieraandoening heeft.
- Als u een ernstige infectie heeft of uitgedroogd bent.
- Als van u een röntgenfoto gemaakt gaat worden met behulp van een injecteerbare
contrastvloeistof.
U zult moeten stoppen met het gebruiken van Competact tabletten ten tijde van en een paar dagen na de procedure.
- Als u borstvoeding geeft.
Wees extra voorzichtig met Competact:
Vertel uw arts voordat u begint dit medicijn in te nemen.
- Als u aan een bijzondere diabetische oogziekte genaamd macula-oedeem lijdt (zwellling van de
achterzijde van het oog).
- Als u van plan bent zwanger te worden.
25
- Als u onder algehele narcose geopereerd gaat worden, omdat u dan wellicht enkele dagen voor
en na de ingreep moet stoppen met het gebruik van Competact.
- Als u lijdt aan een polycysteus ovarium syndroom.
Door de wijze van werking van dit
geneesmiddel kan er een verhoogde kans op zwangerschap ontstaan
- Als u jonger bent dan 18 jaar, omdat gebruik bij deze patiënten niet wordt aanbevolen.
- Als u reeds andere tabletten neemt voor de behandeling van diabetes.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen:
Laat uw arts weten indien u reeds cimetidine, glucocorticoiden, beta-2-agonisten, diuretica of ACE- remmers gebruikt.
Vertel altijd uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding:
Vertel uw arts als u zwanger bent, denkt te zijn of van plan bent zwanger te worden.
Uw arts kan u adviseren dit geneesmiddel niet meer te gebruiken.
U mag geen Competact gebruiken als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding aan uw baby te gaan geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Dit geneesmiddel heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT COMPETACT INGENOMEN
Volg bij gebruik van Competact nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is één tablet twee maal daags.
Indien nodig kan uw arts deze dosering wijzigen.
U dient de tabletten in te nemen tijdens of juist na de maaltijd om de kans op maagproblemen te verkleinen.
Uw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Competact regelmatig een bloedtest bij u af te laten nemen.
Dit is om na te gaan of uw lever normaal functioneert.
Ten minste één keer per jaar (vaker indien u op leeftijd bent of nierproblemen hebt) zal uw arts nagaan of uw nieren normaal functioneren.
Indien u een diabetesdieet volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Competact tabletten gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen.
Sommige patiënten met een al lang bestaande type 2 diabetes mellitus en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met pioglitazone en insuline, maakten een ontwikkeling voor hartfalen mee.
Licht uw arts zo snel mogelijk in als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewone kortademigheid of snelle gewichtstoename of locale zwellingen (oedeem).
In klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (nep-pil), werd er een verhoogd aantal botfracturen gezien bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen.
Uw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes.
Uw arts zal u vragen of u regelmatig gedurende de behandeling met Competact uw bloed wilt laten testen.
Dit is om te controleren of uw lever nog normaal werkt.
Zeker één keer per jaar (of meer bij ouderen of bij nierproblemen) zal uw arts controleren of uw nieren nog normaal functioneren.
26 Wat u moet doen als u meer van Competact heeft ingenomen dan u zou mogen:
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Competact te gebruiken:
Probeer Competact tabletten dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven.
Indien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van Competact:
Stop niet met de innamen van Competact tabletten zonder dit eerst te bespreken met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van Competact tabletten, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan Competact bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt..
Sommige patiënten ervaren de volgende bijwerkingen tijdens het gebruik van pioglitazon en/of metformine (2 actieve bestanddelen van Competact):
In zeer zeldzame gevallen is bij patiënten die metformine gebruiken een ziekte opgetreden die lactaatacidose wordt genoemd (een teveel aan melkzuur in het bloed), vooral bij patiënten bij wie de nieren niet goed werken.
Symptomen omvatten een koud en oncomfortabel gevoel, ernstige misselijkheid en braken, buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies of snelle ademhaling.
Indien u sommige van deze klachten krijgt, stop dan met het gebruik van Competact en raadpleeg onmiddellijk een arts.
Troebel zicht door zwelling (of vloeistof) aan de achterkant van het oog is gemeld.
Als u een van deze symptomen voor het eerst ervaart of als ze verergeren, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.
Tussen de 1 op 10 en 1 op 100 patiënten ervaart:
- lokale zwelling (oedeem)
- gewichtstoename
- hoofdpijn
- luchtweginfectie
- afwijkingen in het gezichtsvermogen
- pijn in de gewrichten
- impotentie
- bloed in de urine
- bloedarmoede
Tussen 1 op 100 en 1 op 1.000 patiënten ervaart
- bijholteontsteking
- winderigheid
- slapeloosheid
Tussen 1 op 1.000 en 1 op 10.000 patiënten ervaart
- verstoorde leverfunctie
Minder dan 1 op de 10.000 patiënten ervaart
- een toestand die lactaat acidose wordt genoemd (te veel melkzuur in uw bloed) ten gevolge van
metformine, zeker bij diegene waarbij de nieren nog goed functioneren.
- Troebel zicht door zwelling (of vloeistof) achter in het oog.
27 Bij minder dan 1 op 10.000 patiënten die metformine gebruiken is een ziekte opgetreden die lactaatacidose wordt genoemd (een teveel aan melkzuur in het bloed), met name bij patiënten bij wie de nieren niet goed werken.
Tot de klachten behoren: koud en oncomfortabel gevoel, ernstige misselijkheid of braken, buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies of snelle ademhaling.
Indien u sommige van deze klachten krijgt, stop dan met het gebruik van Competact en raadpleeg onmiddellijk een arts.
Wazig zien als gevolg van een zwelling (of vloeistof) in de achterzijde van het oog is gemeld.
Indien u deze verschijnselen voor het eerst ervaart of als ze erger worden neem dan zo snle mogelijk contact op met uw arts.
5.
HOE BEWAART U COMPETACT
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Competact niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en op de blisterverpakking.
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevatten Competact Tabletten:
De werkzame bestanddelen zijn 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
De andere bestanddelen zijn, microkristallijne cellulose, povidon (K 30), croscarmellose natrium magnesiumstearaat, hypromellose, macrogol 8000, talk en titaniumdioxide.
Hoe zien Competact Tabletten er uit en de inhoud van de verpakking:
Competact tabletten zijn witte tot gebroken witte, langwerpige, bolronde filmomhulde tabletten met opdruk â 15 / 850â aan één zijde en â 4833Mâ aan de andere.
De tabletten zijn verpakt in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 of 180 tabletten.
Registratiehouder en fabrikant:
Registratiehouder:
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, 61 Aldwych, London WC2B 4AE, Verenig Koninkrijk.
Fabrikant:
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland.
Takeda Italia Farmaceutici SpA, Via Crosa, 86, I-28065 Cerano (NO), Italië.
Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8953
Luxembourg/Luxemburg Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8954
28 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Takeda Global R & D Centre (Europe), ÐбединеноÑо кÑалÑÑво Teл.: +44 (0)20 3116 8000
Magyarország Takeda Global R & D Centre (Europe), Nagy-Britannia Tel.: +44 (0)20 3116 8000
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Danmark Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tlf: + 44 (0)20 3116 8952
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 30 60 25 800
Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0
Norge Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannia Tlf: + 44 (0)20 3116 8950
Eesti Ãsterreich Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Takeda Pharma Ges m.b.H.
Tel: + 43 (1) 524 40 64
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Takeda Global R & D Centre (Europe), Wielka Brytania Tel.: +44 (0)20 3116 8000
España Lilly S.A.
Tel: + 34 (91) 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 6600
France Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: +40 21 4023000
Ireland Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: +358 (0)9 8545250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Takeda Global R & D Centre (Europe), ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Sverige Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tel: + 44 (0)20 3116 8951
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000
United Kingdom Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900
29 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
30
| human medication | competact |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/171
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
COMTAN
EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Comtan?
Comtan is een geneesmiddel dat de werkzame stof entacapon bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van bruin-oranje tabletten (200 mg).
Wanneer wordt Comtan voorgeschreven?
Comtan wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson.
De ziekte van Parkinson is een progressieve hersenaandoening die bevingen, traagheid van bewegen en spierstijfheid veroorzaakt.
Comtan wordt samen met levodopa (ofwel een combinatie van levodopa en benserazide, ofwel een combinatie van levodopa en carbidopa) gebruikt bij patiënten met â fluctuatiesâ aan het einde van de periode tussen twee doses van hun medicatie, wanneer de werkzaamheid vermindert en de symptomen weer optreden.
De fluctuaties houden verband met een vermindering van de werkzaamheid van levodopa.
De patiënt krijgt dan te maken met het zogenoemde â on-off-fenomeenâ, waarbij hij het ene moment kan bewegen (â onâ -fase) en het andere moment weer immobiel is (â offâ - fase).
Comtan wordt voorgeschreven wanneer deze fluctuaties niet met de standaardcombinatie- behandeling (met levodopa) alleen kunnen worden gestabiliseerd.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Comtan gebruikt?
Comtan wordt alleen gebruikt in combinatie met levodopa en benserazide of met levodopa en carbidopa.
Het geneesmiddel wordt als één tablet gelijktijdig met elke dosis van het andere geneesmiddel ingenomen.
De patiënt mag per dag maximaal 10 tabletten innemen.
Het geneesmiddel kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Wanneer patiënten Comtan voor het eerst aan hun bestaande medicatie toevoegen, moet de dagelijkse dosis levodopa mogelijk worden verlaagd, ofwel door minder vaak levodopa in te nemen, ofwel door kleinere doses te nemen.
Comtan kan alleen worden gebruikt met conventionele levodopacombinaties, niet met combinaties met een â gereguleerde afgifteâ (waarbij levodopa gedurende enkele uren na inname geleidelijk aan het lichaam wordt afgegeven).
Hoe werkt Comtan?
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson sterven de hersencellen die de neurotransmitter dopamine produceren langzaam af, waardoor de hoeveelheid dopamine in de hersenen daalt.
De patiënten verliezen vervolgens het vermogen om hun bewegingen op betrouwbare wijze te controleren.
De werkzame stof in Comtan, entacapon, herstelt de dopamineconcentratie in die delen van de hersenen die de motoriek (bewegingen) en coördinatie regelen.
Het is alleen werkzaam wanneer het wordt toegediend in combinatie met levodopa, een kopie van de neurotransmitter dopamine, die men via de 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
©European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. mond kan innemen.
Entacapon blokkeert een enzym dat betrokken is bij de afbraak van levodopa in het lichaam, genaamd catechol-O-methyltransferase (COMT).
Als gevolg daarvan blijft levodopa langer werkzaam.
Dit helpt de symptomen van de ziekte van Parkinson, zoals stijfheid en vertraagde bewegingen, verbeteren.
Hoe is Comtan onderzocht?
Comtan is onderzocht bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson in het kader van twee onderzoeken van zes maanden.
Tijdens deze onderzoeken werd gekeken naar het effect van de toevoeging van Comtan of een placebo (een schijnbehandeling) aan de combinatietherapie van de patiënt met levodopa en carbidopa of levodopa en benserazide.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de duur van de â onâ -fase (de tijd dat levodopa de symptomen van de ziekte van Parkinson onderdrukt).
In het eerste onderzoek werd gemeten na de eerste dosis levodopa â s ochtends en in het tweede onderzoek na één dag.
Welke voordelen bleek Comtan tijdens de studies te hebben?
Comtan bleek in beide onderzoeken werkzamer dan de placebo.
In het eerste onderzoek kon de â onâ - fase door toevoeging van Comtan met 1 uur en 18 minuten worden verlengd ten opzichte van de placebo, in het tweede onderzoek met 35 minuten.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Comtan in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Comtan (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn dyskinesie (oncontroleerbare bewegingen), misselijkheid en een ongevaarlijke verkleuring van de urine.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Comtan.
Comtan mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor entacapon of voor een van de andere bestanddelen.
Comtan mag niet gebruikt worden bij patiënten met: ⢠een leveraandoening, ⢠feochromocytoom (een tumor in de bijnier), ⢠een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (een gevaarlijke zenuwaandoening die doorgaans door antipsychotische geneesmiddelen wordt veroorzaakt) of rhabdomyolyse (afbraak van spierweefsel).
Comtan mag niet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die tot de groep â monoamineoxidaseremmersâ (een type geneesmiddel tegen depressies) behoren.
Zie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Waarom is Comtan goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Comtan groter zijn dan de risicoâ s als aanvullende therapie bij een standaardbehandeling met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson met fluctuaties aan het einde van de dosering die niet met één van deze combinatietherapieën kunnen worden gestabiliseerd.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Comtan.
Overige informatie over Comtan:
De Europese Commissie heeft op 22 september 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Comtan verleend aan Novartis Europharm Limited.
De handelsvergunning werd verlengd op 22 september 2003 en 22 september 2008.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Comtan.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/98/081/001 EU/1/98/081/002 EU/1/98/081/003 EU/1/98/081/004
COMTAN COMTAN COMTAN COMTAN
200 mg 200 mg 200 mg 200 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (glas) Fles (glas) Fles (glas) Fles (glas)
30 60 100 500
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Comtan 200 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg entacapone.
Hulpstoffen:
Elke tablet bevat 1,82 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Bruin-oranje, ovale, biconvexe filmomhulde tablet met aan één zijde de inscriptie â Comtanâ.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Entacapone is geïndiceerd als aanvulling op standaardpreparaten met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa, voor gebruik bij volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson en â end-of- doseâ motorische fluctuaties, die niet gestabiliseerd kunnen worden met deze combinaties.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Entacapone dient alleen gebruikt te worden in combinatie met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa.
De informatie bij het voorschrijven van deze levodopapreparaten geldt ook bij het gelijktijdig gebruik met entacapone.
Dosering Een 200 mg tablet wordt ingenomen met elk levodopa/dopa decarboxylaseremmer bevattend preparaat.
De maximaal aanbevolen dosering is tienmaal daags 200 mg, dat wil zeggen 2.000 mg entacapone.
Entacapone versterkt de effecten van levodopa.
Om de levodopagerelateerde dopaminerge bijwerkingen, bv. dyskinesieën, misselijkheid, braken en hallucinaties, te verminderen, is het daarom vaak noodzakelijk om de levodopadosering aan te passen in de eerste paar dagen tot weken nadat de behandeling met entacapone is ingesteld.
De dagdosis levodopa kan met ongeveer 10 tot 30% worden verlaagd door de doseringsintervallen te verlengen en/of door de hoeveelheid levodopa per dosis te verlagen, volgens de klinische conditie van de patiënt.
Indien de behandeling met entacapone wordt gestaakt, is het noodzakelijk om de dosering van andere antiparkinsonpreparaten, met name levodopa, aan te passen om een afdoende controle van de parkinsonsymptomen te bereiken.
Entacapone doet de biologische beschikbaarheid van levodopa meer toenemen (5-10%) uit standaard levodopa/benserazidepreparaten dan uit standaard levodopa/carbidopapreparaten.
Daarom kunnen patiënten die behandeld worden met standaard levodopa/benserazidepreparaten waarschijnlijk een grotere reductie van de levodopadosering krijgen wanneer de entacaponebehandeling wordt gestart.
2 Nierinsufficiëntie:
Nierinsufficiëntie heeft geen effect op de farmacokinetiek van entacapone.
Het is dus niet nodig de dosering aan te passen.
Bij patiënten die een dialysebehandeling krijgen, dient echter een langer doseringsinterval overwogen te worden (zie rubriek 5.2).
Hepatische insufficiëntie: zie rubriek 4.3.
Ouderen:
Voor oudere patiënten hoeft de dosering van entacapone niet te worden aangepast.
Kinderen:
Comtan wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Wijze van toediening Entacapone wordt oraal gebruikt en gelijktijdig met elke levodopa/carbidopa of elke levodopa/benserazide dosis toegediend.
Entacapone kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Hepatische insufficiëntie.
- Feochromocytoom.
- Gelijktijdig gebruik van entacapone en niet-selectieve monoamineoxidase- (MAO-A en MAO-
B) remmers (bijvoorbeeld fenelzine, tranylcypromine).
- Het gelijktijdig gebruik van een selectieve MAO-A-remmer plus een selectieve MAO-B-
remmer en entacapone (zie rubriek 4.5).
- Een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (MNS) en/of niet-traumatische
rabdomyolyse.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Rabdomyolyse als gevolg van ernstige dyskinesieën of maligne neurolepticasyndroom (MNS) wordt zelden gezien bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
MNS, inclusief rabdomyolyse en hyperthermie, wordt gekarakteriseerd door motorische symptomen (rigiditeit, myoclonus, tremor), veranderingen in de mentale gesteldheid (bijvoorbeeld: agitatie, verwarring, coma), hyperthermie, autonome stoornis (tachycardie, instabiele bloeddruk) en verhoogde serumcreatinefosfokinase.
In individuele gevallen kunnen slechts enkele van deze symptomen en/of bevindingen duidelijk aanwezig zijn.
Bij gecontroleerde studies waarin behandeling met entacapone abrupt werd gestaakt zijn noch MNS, noch rabdomyolyse gerapporteerd in relatie tot de behandeling met entacapone.
Sinds het op de markt komen werden geïsoleerde gevallen van MNS gemeld, in het bijzonder na plotselinge vermindering of stopzetting van entacapone en andere bijkomende dopaminerge geneesmiddelen.
Wanneer het nodig geacht wordt, dient het stopzetten van entacapone en andere dopaminerge behandeling langzaam te gebeuren en zodra bevindingen en/of symptomen optreden, ondanks het langzaam verminderen van entacapone, kan een verhoging van de levodopa dosering nodig zijn.
Door zijn werkingsmechanisme kan entacapone het metabolisme beïnvloeden van geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten en de werking daarvan versterken.
Hierdoor moet entacapone voorzichtig worden toegediend bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen die door catechol-O- methyltransferase (COMT) worden gemetaboliseerd, bv. rimiterol, isoprenaline, adrenaline,
3 noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa en apomorfine (zie ook rubriek 4.5).
Entacapone wordt altijd gegeven als aanvulling op een behandeling met levodopa.
Daarom dienen de voorzorgsmaatregelen die voor de levodopabehandeling gelden ook in acht te worden genomen bij de behandeling met entacapone.
Entacapone doet de biologische beschikbaarheid van levodopa meer toenemen (5-10%) uit standaard levodopa/benserazidepreparaten dan uit standaard levodopa/carbidopapreparaten.
Het gevolg hiervan is dat dopaminerge bijwerkingen frequenter kunnen voorkomen wanneer entacapone wordt toegevoegd aan een levodopa/benserazidebehandeling (zie ook rubriek 4.8).
Om de levodopa-gerelateerde dopaminerge bijwerkingen te verminderen is het vaak nodig gedurende de eerste dagen tot weken na het starten van de behandeling met entacapone de levodopadoseringen aan te passen, volgens de klinische conditie van de patiënt (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Entacapone kan levodopageïnduceerde orthostatische hypotensie verergeren.
Entacapone dient daarom voorzichtig te worden gegeven aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken, die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken.
In klinische studies kwamen dopaminerge bijwerkingen, bv. dyskinesieën, meer voor bij patiënten die behandeld werden met entacapone en dopamineagonisten (zoals bromocriptine), selegiline of amantidine, wanneer vergeleken werd met patiënten die placebo kregen in diezelfde combinatie.
De doses van andere antiparkinsongeneesmiddelen zouden moeten worden aangepast, wanneer de behandeling met entacapone wordt gestart.
Entacapone in combinatie met levodopa werd geassocieerd met slaperigheid en plotse slaapaanvallen bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij het autorijden of het bedienen van machines (zie ook rubriek 4.7).
Bij patiënten die diarree ondervinden, wordt controle van het gewicht aanbevolen om een mogelijk overmatig gewichtsverlies te vermijden.
Pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit werden gerapporteerd bij parkinsonpatiënten die behandeld werden met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals entacapone in combinatie met levodopa.
Voor patiënten die lijden aan progressieve anorexie, asthenie en aan gewichtsverlies binnen een relatief korte periode, dient een algemene medische evaluatie, inclusief de leverfunctie, overwogen te worden.
Comtan-tabletten bevatten sucrose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose- intolerantie, glucosegalactose malabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij het aanbevolen doseringsschema is geen interactie van entacapone met carbidopa waargenomen.
De farmacokinetische interactie met benzerazide is niet onderzocht.
In studies met eenmalige doses bij gezonde vrijwilligers werden geen interacties waargenomen tussen entacapone en imipramine of tussen entacapone en moclobemide.
Er werden eveneens geen interacties waargenomen tussen entacapone en selegiline in studies met herhaalde doses bij parkinsonpatiënten.
De klinische ervaring van entacapone in combinatie met verschillende geneesmiddelen, waaronder MAO-A-remmers, tricyclische antidepressiva, noradrenalineheropnameremmers, zoals desipramine, maprotiline en venlafaxine en geneesmiddelen die door COMT worden gemetaboliseerd (bv. geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten: rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa, apomorfine en paroxetine), is vooralsnog beperkt.
Voorzichtigheid is geboden wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig met entacapone worden gebruikt (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4).
4 Entacapone kan worden gebruikt met selegiline (een selectieve MAO-B-remmer), maar de dagelijkse dosis van selegiline dient dan echter niet hoger te zijn dan 10 mg.
Entacapone kan in het gastroïntestinale systeem chelaten vormen met ijzer.
Entacapone en ijzerpreparaten dienen derhalve met een interval van ten minste 2-3 uur apart te worden ingenomen (zie rubriek 4.8).
Entacapone bindt aan humaan albumine bindingsplaats II, waaraan ook verscheidene andere geneesmiddelen, waaronder diazepam en ibuprofen binden.
Klinische interactiestudies met diazepam en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen zijn niet uitgevoerd.
Volgens in vitro- experimenten wordt bij therapeutische concentraties van het geneesmiddel geen significante verdringing verwacht.
Ten gevolge van zijn affiniteit voor cytochroom P450 2C9 in vitro (zie rubriek 5.2) zou entacapone mogelijk kunnen interfereren met geneesmiddelen waarvan het metabolisme afhankelijk is van dit isoenzym, zoals S-warfarine.
In een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers gaf entacapone echter geen wijzigingen in de plasmawaarden van S-warfarine, terwijl de AUC van R-warfarine toenam met gemiddeld 18% [CI90 11-26%].
De INR-waarden namen gemiddeld toe met 13% [CI90 6-19%].
Controle van INR wordt derhalve aanbevolen wanneer behandeling met entacapone wordt gestart bij patiënten die warfarine krijgen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er werden geen duidelijke teratogene of primair foetotoxische effecten waargenomen in dierproeven waarbij de blootstelling aan entacapone aanmerkelijk hoger was dan de therapeutische blootstelling.
Aangezien er geen ervaring is bij zwangere vrouwen, dient entacapone niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat entacapone wordt uitgescheiden in de moedermelk.
De veiligheid van entacapone bij zuigelingen is onbekend.
Vrouwen dienen geen borstvoeding te geven gedurende de behandeling met entacapone.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Comtan in combinatie met levodopa kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Entacapone kan samen met levodopa duizeligheid en symptomatische orthostasis veroorzaken.
Daarom dient voorzichtigheid betracht te worden bij het autorijden en het bedienen van machines.
Patiënten die behandeld worden met entacapone in combinatie met levodopa en die slaperigheid vertonen en/of plotse slaapaanvallen hebben, moeten opgedragen worden niet met de auto te rijden of geen activiteiten uit te voeren waarbij verminderde alertheid henzelf of anderen kan blootstellen aan ernstig letsel of de dood (bv. machines bedienen), totdat deze aanvallen verdwenen zijn (zie ook rubriek 4.4).
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent voorkomende bijwerkingen die door entacapone worden veroorzaakt zijn gerelateerd aan de verhoogde dopaminerge activiteit en deze effecten treden het meest frequent op aan het begin van de behandeling.
De ernst en frequentie van deze bijwerkingen nemen af indien de dosering van levodopa wordt verlaagd.
De andere voornaamste categorie bijwerkingen bestaat uit maagdarmklachten, waaronder misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie en diarree.
De urine kan door entacapone roodachtig-bruin verkleuren, maar dit is een onschuldig verschijnsel.
De door entacapone veroorzaakte bijwerkingen zijn meestal van lichte tot matige aard.
In klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen die tot staking van de behandeling met entacapone
5 hebben geleid maagdarmklachten (bv. diarree, 2,5%) en een toename van dopaminerge bijwerkingen van levodopa (bv. dyskinesieën, 1,7%).
Dyskinesieën (27%), misselijkheid (11%), diarree (8%), buikpijn (7%) en een droge mond (4,2%) werden significant vaker gemeld bij entacapone dan bij placebo in verzamelde gegevens uit klinische studies met in totaal 406 patiënten die het geneesmiddel namen en 296 patiënten die placebo namen.
Enkele van de bijwerkingen, zoals dyskinesieën, misselijkheid, en buikpijn, kunnen vaker voorkomen bij hogere doseringen (1.400 tot 2.000 mg per dag) dan bij lagere doseringen van entacapone.
De volgende bijwerkingen, hierna vermeld in tabel 1, werden verzameld zowel uit klinische studies met entacapone als sinds de introductie van entacapone op de markt.
Tabel 1* Bijwerkingen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Dyskinesie Verslechterd parkinsonisme, duizeligheid, dystonie, hyperkinesie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Misselijkheid Diarree, buikpijn, droge mond, constipatie, braken Anorexie Colitis
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak:
Verkleuring van de urine
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Erythemateuze of maculo-papuleuze huiduitslag Urticaria Verkleuringen van de huid, haren, baard en nagels
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Zeer zelden:
Vermoeidheid, verhoogde transpiratie, vallen Gewichtsverlies
Lever- en galaandoeningen
Zelden:
Niet bekend:
Abnormale leverfunctietesten Hepatitis met voornamelijk cholestatische kenmerken (zie rubriek 4.4)
Psychische stoornissen
Vaak:
Zeer zelden:
Slapeloosheid, hallucinaties, verwardheid, paroniria Agitatie
* Bijwerkingen worden gerangschikt in volgorde van frequentie, de meest frequente eerst, gebruik makend van de volgende overeenkomst:
Zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald, omdat er geen juiste schatting kan worden gemaakt op basis van klinisch onderzoek of epidemiologische studies).
Entacapone in combinatie met levodopa werd geassocieerd met geïsoleerde gevallen van buitengewone slaperigheid overdag en plotse slaapaanvallen.
Bij parkinsonpatiënten die behandeld werden met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals entacapone in combinatie met levodopa, vooral bij hogere doseringen, is melding gemaakt van tekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, welke meestal reversibel waren na vermindering van de dosis of stopzetting van de behandeling.
Geïsoleerde gevallen van MNS werden gemeld na plotselinge vermindering of stopzetting van entacapone en andere dopaminerge behandelingen.
6 Er zijn geïsoleerde gevallen van rabdomyolyse gemeld.
4.9 Overdosering
De postmarketinggegevens bevatten geïsoleerde gevallen van overdosering waarbij de gerapporteerde hoogste dagelijkse dosis van entacapone 16.000 mg was.
De acute symptomen en tekenen in deze gevallen van overdosering omvatten verwardheid, afgenomen activiteit, slaperigheid, hypotonie, huidverkleuring en urticaria.
De behandeling van een acute overdosering is symptomatisch.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere dopaminerge middelen, ATC-code:
NO4BX02.
Entacapone behoort tot een nieuwe therapeutische klasse: de catechol-O-methyltransferase (COMT)- remmers.
Het is een reversibele, specifieke en hoofdzakelijk perifeer werkende COMT-remmer bestemd voor gelijktijdige toediening met levodopapreparaten.
Entacapone vermindert het metabole verlies van levodopa naar 3-O-methyldopa (3-OMD) door remming van het enzym COMT.
Dit leidt tot een hogere levodopa-AUC.
De hoeveelheid levodopa die beschikbaar is voor de hersenen neemt toe.
Entacapone verlengt derhalve de klinische respons op levodopa.
Entacapone remt voornamelijk in de perifere weefsels het COMT-enzym.
De COMT-remming in rode bloedcellen volgt nauwgezet de plasmaconcentraties van entacapone, waarmee de reversibele aard van de COMT-remming duidelijk wordt aangetoond.
Klinische studies In twee fase III dubbel-blinde studies bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson en â end- of-doseâ motorische fluctuaties, is entacapone of placebo gegeven samen met elke dosis levodopa/ dopa decarboxylaseremmer.
De resultaten zijn weergegeven in tabel 2.
In studie I, werd de dagelijkse ON-tijd (uren) gemeten via dagboeken en in studie II de proportie van de dagelijkse ON- tijd.
Tabel 2 Dagelijkse ON-tijd (Gemiddelde ±S. D.)
Studie I:
Dagelijkse ON-tijd (uren) Uitgangswaarde
Entacapone (n=85) 9,3±2,2
Placebo (n=86) 9,2±2,5
Verschil
Week 8-24
10,7±2,2
9,4±2,6
1 uur 20 min (8,3%) CI95% 45 min, 1 uur 56 min
Studie II:
Proportie van de dagelijkse ON-tijd (%) Uitgangswaarde
Entacapone (n=103) 60,0±15,2
Placebo (n=102) 60,8±14,0
Verschil
Week 8-24
66,8±14,5
62,8±16,80
4,5% (0 uur 35 min) CI95% 0,93%; 7,97%
Er werden vergelijkbare afnamen in de OFF-tijd waargenomen.
Het percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de OFF-tijd was bij studie I â 24% in de entacapone-groep en 0% in de placebo-groep.
De overeenkomende getallen bij studie II waren -18% en -5%.
7 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene eigenschappen van het werkzaam bestanddeel Absorptie De absorptie van entacapone vertoont grote intra- en interindividuele variaties.
De maximale concentratie (Cmax) in het plasma wordt doorgaans ongeveer één uur na inname van een entacapone tablet van 200 mg bereikt.
Het middel ondergaat een uitgebreid first-pass metabolisme.
De biologische beschikbaarheid van entacapone bedraagt ongeveer 35% na een orale dosis.
De absorptie van entacapone wordt niet in significante mate door voedsel beïnvloed.
Verdeling Na absorptie uit het maagdarmkanaal wordt entacapone snel in de perifere weefsels verdeeld met een verdelingsvolume van 20 liter bij steady state (Vdss).
Ongeveer 92% van de dosis wordt geëlimineerd gedurende de β -fase met een korte eliminatiehalfwaardetijd van 30 minuten.
De totale klaring van entacapone bedraagt ongeveer 800 ml/ min.
Entacapone is in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten, hoofdzakelijk aan albumine.
In menselijk plasma bedraagt de ongebonden fractie in het therapeutische concentratiebereik ongeveer 2,0%.
Bij therapeutische concentraties van entacapone worden andere sterk gebonden middelen (bv. warfarine, salicylzuur, fenylbutazon of diazepam) niet verdrongen en entacapone wordt evenmin in significante mate door deze middelen, bij therapeutische of hogere concentraties, verdrongen.
Metabolisme Een geringe hoeveelheid entacapone, het (E)-isomeer, wordt omgezet in zijn (Z)-isomeer.
Het (E)- isomeer is verantwoordelijk voor 95% van de AUC van entacapone.
Het (Z)-isomeer en sporen van andere metabolieten zijn verantwoordelijk voor de overige 5%.
Gegevens uit in vitro-studies waarin humane levermicrosomen werden gebruikt, tonen aan dat entacapone cytochroom P450 2C9 remt (IC50 ~4 µM).
Entacapone vertoont weinig of geen remming van andere types van P450 isoenzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A en CYP2C19) (zie rubriek 4.5).
Eliminatie De eliminatie van entacapone vindt hoofdzakelijk plaats via niet-renale metabole routes.
Geschat wordt dat 80-90% van de dosis wordt uitgescheiden in de faeces, hoewel dit niet is bevestigd bij de mens.
Ongeveer 10-20% wordt uitgescheiden in de urine.
In de urine worden alleen sporen van entacapone in onveranderde vorm teruggevonden.
Het merendeel (95%) van het in de urine uitgescheiden middel wordt geconjugeerd met glucuronzuur.
Van de in de urine aangetroffen metabolieten is slechts ongeveer 1% door oxidatie gevormd.
Kenmerken bij de patiënt De farmacokinetische eigenschappen van entacapone zijn zowel bij jonge als bij oudere volwassenen gelijk.
Het metabolisme van het geneesmiddel is vertraagd bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse A en B), hetgeen in de absorptie- en in de eliminatiefase tot een verhoogde plasmaconcentratie van entacapone leidt (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie heeft geen invloed op de farmacokinetiek van entacapone.
Een langer dosisinterval dient echter te worden overwogen bij patiënten die een dialysebehandeling ondergaan.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Bij toxicologische studies met herhaalde doses werd anemie gevonden die waarschijnlijk veroorzaakt werd door de ijzerchelaterende eigenschappen van entacapone.
Met betrekking tot de voortplantingstoxiciteit werd bij konijnen, bij blootstelling aan therapeutische concentraties, een verlaagd foetaal gewicht en een geringe vertraging in de
8 botontwikkeling gevonden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tablet kern Microkristallijne cellulose Mannitol Natriumcroscarmellose Gehydrogeneerde plantaardige olie Magnesiumstearaat
Filmomhulling Hypromellose Polysorbaat 80 Glycerol 85% Sucrose Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Titaandioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Amberkleurige glazen flessen (hydrolytische klasse III) met witte polypropyleen veiligheidssluitingen met 30, 60, 100 of 500 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
9 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 081/ 001-004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
22.09.1998 Datum van laatste hernieuwing:
22.09.2003
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
10 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
11 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Niet van toepassing.
12 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
13 A.
ETIKETTERING
14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS EN LABEL OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Comtan 200 mg filmomhulde tabletten Entacapone
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 tablet bevat 200 mg entacapone.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 500 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
15 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 081/ 001 EU/ 1/ 98/ 081/ 002 EU/ 1/ 98/ 081/ 003 EU/ 1/ 98/ 081/ 004
30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 500 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Comtan 200 mg [enkel op de doos]
16 B.
BIJSLUITER
17 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Comtan 200 mg filmomhulde tabletten Entacapone
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Comtan en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Comtan inneemt 3.
Hoe wordt Comtan ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Comtan 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS COMTAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Comtan wordt samen met levodopa gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson.
Comtan verbetert het therapeutisch effect van levodopa door verlichting van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson.
Zonder levodopa bezit Comtan geen antiparkinsonactiviteit.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U COMTAN INNEEMT
Neem Comtan niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor entacapone of voor één van de andere bestanddelen
van Comtan;
- als u een bijniertumor heeft (bekend als feochromocytoom; dit kan het risico op ernstige
bloeddrukverhogende reacties doen toenemen);
- als u bepaalde antidepressiva gebruikt (vraag uw arts of apotheker of uw antidepressieve
geneesmiddel samen met Comtan kan worden gebruikt);
- als u een leverziekte heeft;
- als u ooit geleden heeft aan een zeldzame reactie op antipsychotische medicatie, genaamd
maligne neurolepticasyndroom (MNS) en/ of een zeldzame spierafwijking, genaamd niet- traumatische rabdomyolyse.
Wees extra voorzichtig met Comtan
- als u een geneesmiddel inneemt dat een lage bloeddruk zou kunnen veroorzaken als u vanuit een
stoel of bed opstaat;
- als u diarree heeft wordt aanbevolen om uw gewicht te controleren om zo een mogelijk
overmatig gewichtsverlies te vermijden;
- als u overmatig gokt of overmatig seksuele activiteit ervaart;
- als u lijdt aan progressieve anorexie, asthenia (slapte, uitputting) en aan gewichtsverlies binnen
een relatief korte periode, zou een algemene medische beoordeling, inclusief bepaling van de leverfunctie, overwogen moeten worden.
De dosis van andere antiparkinsongeneesmiddelen moet mogelijk aangepast worden wanneer u begint met het gebruik van Comtan.
Volg de aanwijzingen van uw arts.
18 De combinatie van entacapone met levodopa kan slaperigheid veroorzaken en kan u soms plotseling in slaap doen vallen.
Als dit gebeurt, mag u niet rijden en mag u geen gereedschap gebruiken of machines bedienen (zie rubriek â Rijvaardigheid en het gebruik van machinesâ).
Er zijn geïsoleerde gevallen geweest van maligne neurolepticasyndroom (MNS), vooral wanneer een behandeling met entacapone en andere dopaminerge geneesmiddelen plots beëindigd of afgebouwd werd.
Zie rubriek 4 voor de kenmerken van MNS.
Mogelijk kan uw arts u adviseren om de behandeling van entacapone en andere dopaminerge geneesmiddelen langzaam te beëindigen.
Kinderen Ervaring met Comtan bij patiënten jonger dan 18 jaar is beperkt.
Het gebruik van Comtan bij kinderen wordt daarom niet aangeraden.
Inname met andere geneesmiddelen Comtan kan de effecten van andere geneesmiddelen versterken (bv. welke rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa en apomorfine bevatten).
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en voor kruidengeneesmiddelen.
Comtan kan de vertering van ijzer bemoeilijken.
Daarom mag u Comtan en ijzersupplementen niet gelijktijdig innemen.
Wacht na de inname van één van de twee ten minste 2 à 3 uur alvorens het andere in te nemen.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Comtan niet tijdens de zwangerschap of als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Comtan kan samen met levodopa uw bloeddruk verlagen, waardoor u een licht gevoel in uw hoofd kunt krijgen of u zich duizelig kunt voelen.
Wees bijzonder voorzichtig wanneer u autorijdt, of wanneer u werktuigen of machines bedient.
Comtan ingenomen met levodopa kan u zeer suf doen voelen, of kan veroorzaken dat u uzelf soms plotseling in slaap voelt vallen.
Als dit gebeurt, mag u niet autorijden of iets anders doen dat alertheid vereist (bv. bedienen van werktuigen of machines), totdat u geen last meer heeft van deze problemen.
Anders kunt u uzelf en anderen blootstellen aan ernstige letsels of zelfs de dood.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Comtan Comtan-tabletten bevatten een suiker dat sucrose wordt genoemd.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u een aangeboren sucrose-intolerantie heeft, neem dan contact op met uw arts voordat u Comtan inneemt.
3.
HOE WORDT COMTAN INGENOMEN
Volg bij het innemen van Comtan nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Comtan wordt samen gebruikt met preparaten die levodopa bevatten (ofwel levodopa/ carbidopa- ofwel levodopa/ benserazidepreparaten).
U kunt ook tegelijkertijd andere antiparkinsongeneesmiddelen gebruiken.
De gebruikelijke dosis Comtan is één tablet van 200 mg met elke dosis levodopa.
Als u een dialysebehandeling ondergaat wegens een gestoorde nierfunctie, dan kan uw arts u adviseren om de periode tussen de doses te verlengen.
De maximale aanbevolen dosis bedraagt 10 tabletten per dag, d. w. z.
2.000 mg Comtan.
19 Wat u moet doen als u meer van Comtan heeft ingenomen dan u zou mogen Bij een overdosering dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts of met het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Comtan in te nemen Als u vergeet om de Comtan-tablet samen met de dosis levodopa in te nemen, dan moet u verder gaan met de behandeling door de volgende Comtan-tablet met de volgende dosis levodopa in te nemen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van Comtan Stop niet met Comtan in te nemen tenzij uw arts u dit gezegd heeft.
In zoâ n geval is het mogelijk dat uw arts de dosering van uw andere antiparkinsongeneesmiddelen moet aanpassen.
Plotseling stopzetten van zowel Comtan als uw andere antiparkinsongeneesmiddelen kan ongewenste bijwerkingen veroorzaken.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Comtan bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Doorgaans zijn bijwerkingen veroorzaakt door Comtan mild tot matig.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) Vaak (bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) Soms (bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten) Zelden (bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten) Zeer zelden (bij minder dan 1 patiënt op de 10.000 patiënten) Ongekend (frequentie kan niet geschat worden op basis van de beschikbare data)
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen Oncontroleerbare bewegingen (dyskinesieën), zich ziek voelen (misselijkheid) en ongevaarlijke rood- bruine verkleuring van de urine.
Vaak voorkomende bijwerkingen Oncontroleerbare bewegingen (hyperkinesieën), overgeven (braken), verergering van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson, duizeligheid, diarree, buikpijn, verstopping, een droge mond, hallucinaties (zien/ horen/ voelen/ ruiken van dingen die er niet zijn), verlengde spiercontracties (dystonie), vermoeidheid, overmatig zweten, slapeloosheid, levendige dromen, vallen en verwarring.
Zelden voorkomende bijwerkingen Huiduitslag en afwijkende resultaten van leverfunctietesten.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen Mentale rusteloosheid, verminderde eetlust, gewichtsverlies en netelroos.
De precieze frequenties van deze bijwerkingen zijn niet bekend maar zijn gebaseerd op meldingen die ontvangen zijn sinds het product op de markt is gekomen:
Colitis (ontsteking van de dikke darm), hepatitis en verkleuringen van de huid, haren, baard en nagels.
De bijwerkingen worden vaak veroorzaakt door de verhoogde effecten van levodopatherapie en zijn het meest gebruikelijk bij het begin van de behandeling.
Sommige, zoals oncontroleerbare bewegingen, misselijkheid en buikpijn, kunnen ook meer voorkomen bij hogere doses (1.400 tot 2.000 mg per dag).
Als u zulke effecten ondervindt bij het begin van de behandeling met Comtan, dient u contact op te nemen met uw arts, die dan kan beslissen om uw dosis levodopa aan te passen.
20 Buitengewone sufheid overdag werd in zeldzame gevallen gerapporteerd bij patiënten die Comtan kregen met levodopa en er zijn geïsoleerde gevallen geweest van plotse slaapaanvallen.
Enkele gevallen van maligne neurolepticasyndroom (MNS) en rabdomyolyse zijn gemeld.
MNS is een zeldzame ernstige reactie op medicijnen voor de behandeling van aandoeningen van het centraal zenuwstelsel en wordt gekenmerkt door stijfheid, spiertrillingen, beven, mentale veranderingen, coma, hoge lichaamstemperatuur, verhoogde hartslag en onstabiele bloeddruk.
Rabdomyolyse is een zeldzame ernstige spieraandoening.
Gedragsveranderingen zoals de behoefte om te gokken (pathologisch gokken) of een verhoogd seksueel verlangen en drift (verhoogd libido en hypersexualiteit) werden gerapporteerd bij patiënten die dopaminerge geneesmiddelen kregen, waaronder Comtan met levodopa.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U COMTAN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Comtan niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het flessenetiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Comtan
- Het werkzaam bestanddeel is entacapone.
Elke tablet bevat 200 mg entacapone.
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, mannitol, natriumcroscarmellose,
gehydrogeneerde plantaardige olie, magnesiumstearaat.
- De filmomhulling bevat hypromellose, polysorbaat 80, glycerol 85%, sucrose, geel ijzeroxide
(E172), rood ijzeroxide (E172) en titaandioxide (E171).
Hoe ziet Comtan er uit en wat is de inhoud van de verpakking Comtan 200 mg filmomhulde tabletten zijn bruin-oranje, ovale tabletten met de inscriptie â Comtanâ aan één zijde.
Ze zijn verpakt in flessen.
Er zijn vier verschillende verpakkingsgroottes (flessen die 30, 60, 100 of 500 tabletten bevatten).
Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH 12 5AB Verenigd Koninkrijk
21 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
22 Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
23
| human medication | Comtan |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/170
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
COMTESS
EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Comtess?
Comtess is een geneesmiddel dat de werkzame stof entacapon bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van bruin-oranje tabletten (200 mg).
Wanneer wordt Comtess voorgeschreven?
Comtess wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson.
De ziekte van Parkinson is een progressieve hersenaandoening die bevingen, traagheid van bewegen en spierstijfheid veroorzaakt.
Comtess wordt samen met levodopa (ofwel een combinatie van levodopa en benserazide, ofwel een combinatie van levodopa en carbidopa) gebruikt bij patiënten met â fluctuatiesâ aan het einde van de periode tussen twee doses van hun medicatie, wanneer de werkzaamheid vermindert en de symptomen weer optreden.
De fluctuaties houden verband met een vermindering van de werkzaamheid van levodopa.
De patiënt krijgt dan te maken met het zogenoemde â on-off-fenomeenâ, waarbij hij het ene moment kan bewegen (â onâ -fase) en het andere moment weer immobiel is (â offâ - fase).
Comtess wordt voorgeschreven wanneer deze fluctuaties niet met de standaardcombinatie- behandeling (met levodopa) alleen kunnen worden gestabiliseerd.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Comtess gebruikt?
Comtess wordt alleen gebruikt in combinatie met levodopa en benserazide of met levodopa en carbidopa.
Het geneesmiddel wordt als één tablet gelijktijdig met elke dosis van het andere geneesmiddel ingenomen.
De patiënt mag per dag maximaal 10 tabletten innemen.
Het geneesmiddel kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Wanneer patiënten Comtess voor het eerst aan hun bestaande medicatie toevoegen, moet de dagelijkse dosis levodopa mogelijk worden verlaagd, ofwel door minder vaak levodopa in te nemen, ofwel door kleinere doses levodopa te nemen.
Comtess kan alleen worden gebruikt met conventionele levodopacombinaties, niet met combinaties met een â gereguleerde afgifteâ (waarbij levodopa gedurende enkele uren na inname geleidelijk aan het lichaam wordt afgegeven).
Hoe werkt Comtess?
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson sterven de hersencellen die de neurotransmitter dopamine produceren langzaam af, waardoor de hoeveelheid dopamine in de hersenen daalt.
De patiënten verliezen vervolgens het vermogen om hun bewegingen op betrouwbare wijze te controleren.
De werkzame stof in Comtess, entacapon, herstelt de dopamineconcentratie in die delen van de hersenen die de motoriek (bewegingen) en coördinatie regelen.
Het is alleen werkzaam wanneer het wordt 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
©European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. toegediend in combinatie met levodopa, een kopie van de neurotransmitter dopamine, die men via de mond kan innemen.
Entacapon blokkeert een enzym dat betrokken is bij de afbraak van levodopa in het lichaam, genaamd catechol-O-methyltransferase (COMT).
Als gevolg daarvan blijft levodopa langer werkzaam.
Dit helpt de symptomen van de ziekte van Parkinson, zoals stijfheid en vertraagde bewegingen, verbeteren.
Hoe is Comtess onderzocht?
Comtess is onderzocht bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson in het kader van twee onderzoeken van zes maanden.
Tijdens deze onderzoeken werd gekeken naar het effect van de toevoeging van Comtess of een placebo (een schijnbehandeling) aan de combinatietherapie van de patiënt met levodopa en carbidopa of levodopa en benserazide.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de duur van de â onâ -fase (de tijd dat levodopa de symptomen van de ziekte van Parkinson onderdrukt).
In het eerste onderzoek werd gemeten na de eerste dosis levodopa â s ochtends en in het tweede onderzoek na één dag.
Welke voordelen bleek Comtess tijdens de studies te hebben?
Comtess bleek in beide onderzoeken werkzamer dan de placebo.
In het eerste onderzoek kon de â onâ - fase door toevoeging van Comtess met 1 uur en 18 minuten worden verlengd ten opzichte van de placebo, in het tweede onderzoek met 35 minuten.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Comtess in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Comtess (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn dyskinesie (oncontroleerbare bewegingen), misselijkheid en een ongevaarlijke verkleuring van de urine.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Comtess.
Comtess mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor entacapon of voor een van de andere bestanddelen.
Comtess mag niet worden gebruikt bij patiënten met: ⢠een leveraandoening, ⢠feochromocytoom (een tumor in de bijnier), ⢠een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (een gevaarlijke zenuwaandoening die doorgaans door antipsychotische geneesmiddelen wordt veroorzaakt) of rhabdomyolyse (afbraak van spierweefsel).
Comtess mag niet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die tot de groep â monoamineoxidaseremmersâ (een type geneesmiddel tegen depressies) behoren.
Zie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Waarom is Comtess goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Comtess groter zijn dan de risicoâ s als aanvullende therapie bij een standaardbehandeling met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson met fluctuaties aan het einde van de dosering die niet met één van deze combinatietherapieën kunnen worden gestabiliseerd.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Comtess.
Overige informatie over Comtess:
De Europese Commissie heeft op 16 september 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Comtess verleend.
De handelsvergunning werd verlengd op 16 september 2003 en 16 september 2008.
De vergunninghouder is de firma Orion Corporation.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Comtess.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/98/082/001 EU/1/98/082/002 EU/1/98/082/003 EU/1/98/082/005
COMTESS COMTESS COMTESS COMTESS
200 mg 200 mg 200 mg 200 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE)
30 tabletten 60 tabletten 100 tabletten 175 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Comtess 200 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg entacapone.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Bruin-oranje, ovale, biconvexe filmomhulde tablet met aan één zijde de inscriptie â COMTâ.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Entacapone is geïndiceerd als aanvulling op standaardpreparaten met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa, voor gebruik bij volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson en â end-of- doseâ motorische fluctuaties, die niet gestabiliseerd kunnen worden met deze combinaties.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Entacapone dient slechts gebruikt te worden in combinatie met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa.
De informatie bij het voorschrijven van deze levodopapreparaten geldt ook bij het gelijktijdig gebruik met entacapone.
Dosering
Een 200 mg tablet wordt ingenomen met elk levodopa/dopa decarboxylaseremmer bevattend preparaat.
De maximaal aanbevolen dosering is tienmaal daags 200 mg, dat wil zeggen 2.000 mg entacapone.
Entacapone versterkt de effecten van levodopa.
Om de levodopagerelateerde dopaminerge bijwerkingen, bv. dyskinesieën, misselijkheid, braken en hallucinaties, te verminderen, is het daarom vaak noodzakelijk om de levodopadosering aan te passen in de eerste paar dagen tot weken nadat de behandeling met entacapone is ingesteld.
De dagdosis levodopa kan met ongeveer 10 tot 30% worden verlaagd door de doseringsintervallen te verlengen en/of door de hoeveelheid levodopa per dosis te verlagen, volgens de klinische conditie van de patiënt.
Indien de behandeling met entacapone wordt gestaakt, is het noodzakelijk om de dosering van andere antiparkinsonpreparaten, met name levodopa, aan te passen om een afdoende controle van de parkinsonsymptomen te bereiken.
Entacapone doet de biologische beschikbaarheid van levodopa meer toenemen (5-10%) uit standaard levodopa/benserazidepreparaten dan uit standaard levodopa/carbidopapreparaten.
Daarom kunnen patiënten die behandeld worden met standaard levodopa/benserazidepreparaten waarschijnlijk een grotere reductie van de levodopadosering krijgen wanneer de entacaponebehandeling wordt gestart.
2 Nierinsufficiëntie:
Nierinsufficiëntie heeft geen effect op de farmacokinetiek van entacapone.
Het is dus niet nodig de dosering aan te passen.
Bij patiënten die een dialysebehandeling krijgen, dient echter een langer doseringsinterval overwogen te worden (zie rubriek 5.2).
Hepatische insufficiëntie: zie rubriek 4.3.
Ouderen:
Voor oudere patiënten hoeft de dosering van entacapone niet te worden aangepast.
Kinderen:
Comtess wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Wijze van toediening Entacapone wordt oraal gebruikt en gelijktijdig met elke levodopa/carbidopa of elke levodopa/benserazide dosis toegediend.
Entacapone kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2)
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Hepatische insufficiëntie.
- Feochromocytoom.
- Gelijktijdig gebruik van entacapone en niet-selectieve monoamineoxidase- (MAO-A en MAO-
B) remmers (bijvoorbeeld fenelzine, tranylcypromine).
- Het gelijktijdig gebruik van een selectieve MAO-A-remmer plus een selectieve MAO-B-
remmer en entacapone (zie rubriek 4.5).
- Een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (MNS) en/of niet-traumatische
rabdomyolyse.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Rabdomyolyse als gevolg van ernstige dyskinesieën of maligne neurolepticasyndroom (MNS) wordt zelden gezien bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
MNS, inclusief rabdomyolyse en hyperthermie, wordt gekarakteriseerd door motorische symptomen (rigiditeit, myoclonus, tremor), veranderingen in de mentale gesteldheid (bijvoorbeeld: agitatie, verwarring, coma), hyperthermie, autonome stoornis (tachycardie, instabiele bloeddruk) en verhoogde serumcreatinefosfokinase.
In individuele gevallen kunnen slechts enkele van deze symptomen en/of bevindingen duidelijk aanwezig zijn.
Bij gecontroleerde studies waarin behandeling met entacapone abrupt werd gestaakt zijn noch MNS, noch rabdomyolyse gerapporteerd in relatie tot de behandeling met entacapone.
Sinds het op de markt komen werden geïsoleerde gevallen van MNS gemeld, in het bijzonder na plotselinge vermindering of stopzetting van entacapone en andere bijkomende dopaminerge geneesmiddelen.
Wanneer het nodig geacht wordt, dient het stopzetten van entacapone en andere dopaminerge behandeling langzaam te gebeuren en zodra bevindingen en/of symptomen optreden, ondanks het langzaam verminderen van entacapone, kan een verhoging van de levodopa dosering nodig zijn.
Door zijn werkingsmechanisme kan entacapone het metabolisme beïnvloeden van geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten en de werking daarvan versterken.
Hierdoor moet entacapone voorzichtig worden toegediend bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen die door catechol-O- methyltransferase (COMT) worden gemetaboliseerd, bv. rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa en apomorfine (zie ook rubriek 4.5).
3 Entacapone wordt altijd gegeven als aanvulling op een behandeling met levodopa.
Daarom dienen de voorzorgsmaatregelen die voor de levodopabehandeling gelden ook in acht te worden genomen bij de behandeling met entacapone.
Entacapone doet de biologische beschikbaarheid van levodopa meer toenemen (5â 10%) uit standaard levodopa/benserazidepreparaten dan uit standaard levodopa/carbidopapreparaten.
Het gevolg hiervan is dat dopaminerge bijwerkingen frequenter kunnen voorkomen wanneer entacapone wordt toegevoegd aan een levodopa/benserazidebehandeling (zie ook rubriek 4.8).
Om de levodopa-gerelateerde dopaminerge bijwerkingen te verminderen is het vaak nodig gedurende de eerste dagen tot weken na het starten van de behandeling met entacapone de levodopadoseringen aan te passen, volgens de klinische conditie van de patiënt (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Entacapone kan levodopageïnduceerde orthostatische hypotensie verergeren.
Entacapone dient daarom voorzichtig te worden gegeven aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken, die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken.
In klinische studies kwamen dopaminerge bijwerkingen, bv. dyskinesieën, meer voor bij patiënten die behandeld werden met entacapone en dopamineagonisten (zoals bromocriptine), selegiline of amantidine, wanneer vergeleken werd met patiënten die placebo kregen in diezelfde combinatie.
De doses van andere antiparkinsongeneesmiddelen zouden moeten worden aangepast, wanneer de behandeling met entacapone wordt gestart.
Entacapone in combinatie met levodopa werd geassocieerd met slaperigheid en plotse slaapaanvallen bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij het autorijden of het bedienen van machines (zie ook rubriek 4.7).
Bij patiënten die diarree ondervinden, wordt controle van het gewicht aanbevolen om een mogelijk overmatig gewichtsverlies te vermijden.
Pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit werden gerapporteerd bij parkinsonpatiënten die behandeld werden met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals entacapone in combinatie met levodopa.
Voor patiënten die lijden aan progressieve anorexie, asthenie en aan gewichtsverlies binnen een relatief korte periode, dient een algemene medische evaluatie, inclusief de leverfunctie, overwogen te worden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij het aanbevolen doseringsschema is geen interactie van entacapone met carbidopa waargenomen.
De farmacokinetische interactie met benzerazide is niet onderzocht.
In studies met eenmalige doses bij gezonde vrijwilligers werden geen interacties waargenomen tussen entacapone en imipramine of tussen entacapone en moclobemide.
Er werden eveneens geen interacties waargenomen tussen entacapone en selegiline in studies met herhaalde doses bij parkinsonpatiënten.
De klinische ervaring van entacapone in combinatie met verschillende geneesmiddelen, waaronder MAO-A-remmers, tricyclische antidepressiva, noradrenalineheropnameremmers, zoals desipramine, maprotiline en venlafaxine en geneesmiddelen die door COMT worden gemetaboliseerd (bv. geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten: rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa, apomorfine en paroxetine), is vooralsnog beperkt.
Voorzichtigheid is geboden wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig met entacapone worden gebruikt (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4).
Entacapone kan worden gebruikt met selegiline (een selectieve MAO-B-remmer), maar de dagelijkse dosis van selegiline dient dan echter niet hoger te zijn dan 10 mg.
Entacapone kan in het gastroïntestinale systeem chelaten vormen met ijzer.
Entacapone en ijzerpreparaten dienen derhalve met een interval van ten minste 2â 3 uur apart te worden ingenomen
4 (zie rubriek 4.8).
Entacapone bindt aan humaan albumine bindingsplaats II, waaraan ook verscheidene andere geneesmiddelen, waaronder diazepam en ibuprofen binden.
Klinische interactiestudies met diazepam en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen zijn niet uitgevoerd.
Volgens in vitro- experimenten wordt bij therapeutische concentraties van het geneesmiddel geen significante verdringing verwacht.
Ten gevolge van zijn affiniteit voor cytochroom P450 2C9 in vitro (zie rubriek 5.2) zou entacapone mogelijk kunnen interfereren met geneesmiddelen waarvan het metabolisme afhankelijk is van dit isoenzym, zoals S-warfarine.
In een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers gaf entacapone echter geen wijzigingen in de plasmawaarden van S-warfarine, terwijl de AUC van R-warfarine toenam met gemiddeld 18% [CI90 11-26%].
De INR-waarden namen gemiddeld toe met 13% [CI90 6-19%].
Controle van INR wordt derhalve aanbevolen wanneer behandeling met entacapone wordt gestart bij patiënten die warfarine krijgen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er werden geen duidelijke teratogene of primair foetotoxische effecten waargenomen in dierproeven waarbij de blootstelling aan entacapone aanmerkelijk hoger was dan de therapeutische blootstelling.
Aangezien er geen ervaring is bij zwangere vrouwen, dient entacapone niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat entacapone wordt uitgescheiden in de moedermelk.
De veiligheid van entacapone bij zuigelingen is onbekend.
Vrouwen dienen geen borstvoeding te geven gedurende de behandeling met entacapone.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Comtess in combinatie met levodopa kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Entacapone kan samen met levodopa duizeligheid en symptomatische orthostasis veroorzaken.
Daarom dient voorzichtigheid betracht te worden bij het autorijden en het bedienen van machines.
Patiënten die behandeld worden met entacapone in combinatie met levodopa en die slaperigheid vertonen en/of plotse slaapaanvallen hebben, moeten opgedragen worden niet met de auto te rijden of geen activiteiten uit te voeren waarbij verminderde alertheid henzelf of anderen kan blootstellen aan ernstig letsel of de dood (bv. machines bedienen), totdat deze aanvallen verdwenen zijn (zie ook rubriek 4.4).
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent voorkomende bijwerkingen die door entacapone worden veroorzaakt zijn gerelateerd aan de verhoogde dopaminerge activiteit en deze effecten treden het meest frequent op aan het begin van de behandeling.
De ernst en frequentie van deze bijwerkingen nemen af indien de dosering van levodopa wordt verlaagd.
De andere voornaamste categorie bijwerkingen bestaat uit maagdarmklachten, waaronder misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie en diarree.
De urine kan door entacapone roodachtig-bruin verkleuren, maar dit is een onschuldig verschijnsel.
De door entacapone veroorzaakte bijwerkingen zijn meestal van lichte tot matige aard.
In klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen die tot staking van de behandeling met entacapone hebben geleid maagdarmklachten (bv. diarree, 2,5%) en een toename van dopaminerge bijwerkingen van levodopa (bv. dyskinesieën, 1,7%).
Dyskinesieën (27%), misselijkheid (11%), diarree (8%), buikpijn (7%) en een droge mond (4,2%) werden significant vaker gemeld bij entacapone dan bij placebo in verzamelde gegevens uit klinische studies met in totaal 406 patiënten die het geneesmiddel namen en 296 patiënten die placebo namen.
5 Enkele van de bijwerkingen, zoals dyskinesieën, misselijkheid, en buikpijn, kunnen vaker voorkomen bij hogere doseringen (1.400 tot 2.000 mg per dag) dan bij lagere doseringen van entacapone.
De volgende bijwerkingen, hierna vermeld in tabel 1, werden verzameld zowel uit klinische studies met entacapone als sinds de introductie van entacapone op de markt.
Tabel 1* Bijwerkingen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Dyskinesie Verslechterd parkinsonisme, duizeligheid, dystonie, hyperkinesie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Misselijkheid Diarree, buikpijn, droge mond, constipatie, braken Anorexie Colitis
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak:
Verkleuring van de urine
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Erythemateuze of maculo-papuleuze huiduitslag Urticaria Verkleuringen van de huid, haren, baard en nagels
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Zeer zelden:
Vermoeidheid, verhoogde transpiratie, vallen Gewichtsverlies
Lever- en galaandoeningen
Zelden:
Niet bekend:
Abnormale leverfunctietesten Hepatitis met voornamelijk cholestatische kenmerken (zie rubriek 4.4)
Psychische stoornissen
Vaak:
Zeer zelden:
Slapeloosheid, hallucinaties, verwardheid, paroniria Agitatie
* Bijwerkingen worden gerangschikt in volgorde van frequentie, de meest frequente eerst, gebruik makend van de volgende overeenkomst:
Zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald, omdat er geen juiste schatting kan worden gemaakt op basis van klinisch onderzoek of epidemiologische studies).
Entacapone in combinatie met levodopa werd geassocieerd met geïsoleerde gevallen van buitengewone slaperigheid overdag en plotse slaapaanvallen.
Bij parkinsonpatiënten die behandeld werden met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals entacapone in combinatie met levodopa, vooral bij hogere doseringen, is melding gemaakt van tekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, welke meestal reversibel waren na vermindering van de dosis of stopzetting van de behandeling.
Geïsoleerde gevallen van MNS werden gemeld na plotselinge vermindering of stopzetting van entacapone en andere dopaminerge behandelingen.
Er zijn geïsoleerde gevallen van rabdomyolyse gemeld.
4.9 Overdosering
De postmarketinggegevens bevatten geïsoleerde gevallen van overdosering, waarbij de gerapporteerde hoogste dagelijkse dosis van entacapone 16.000 mg was.
De acute symptomen en tekenen in deze
6 gevallen van overdosering omvatten verwardheid, afgenomen activiteit, slaperigheid, hypotonie, huidverkleuring en urticaria.
De behandeling van een acute overdosering is symptomatisch.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere dopaminerge middelen, ATC-code:
NO4BX02.
Entacapone behoort tot een nieuwe therapeutische klasse: de catechol-O-methyltransferase (COMT)- remmers.
Het is een reversibele, specifieke en hoofdzakelijk perifeer werkende COMT-remmer bestemd voor gelijktijdige toediening met levodopapreparaten.
Entacapone vermindert het metabole verlies van levodopa naar 3-O-methyldopa (3-OMD) door remming van het enzym COMT.
Dit leidt tot een hogere levodopa-AUC.
De hoeveelheid levodopa die beschikbaar is voor de hersenen neemt toe.
Entacapone verlengt derhalve de klinische respons op levodopa.
Entacapone remt voornamelijk in de perifere weefsels het COMT-enzym.
De COMT-remming in rode bloedcellen volgt nauwgezet de plasmaconcentraties van entacapone, waarmee de reversibele aard van de COMT-remming duidelijk wordt aangetoond.
Klinische studies In twee fase III dubbel-blinde studies bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson en â end- of-doseâ motorische fluctuaties, is entacapone of placebo gegeven samen met elke dosis levodopa/ dopa decarboxylaseremmer.
De resultaten zijn weergegeven in tabel 2.
In studie I, werd de dagelijkse ON-tijd (uren) gemeten via dagboeken en in studie II de proportie van de dagelijkse ON- tijd.
Tabel 2 Dagelijkse ON-tijd (Gemiddelde ±S. D.)
Studie I:
Dagelijkse ON-tijd (uren) Uitgangswaarde
Entacapone (n=85) 9,3±2,2
Placebo (n=86) 9,2±2,5
Verschil
Week 8â 24
10,7±2,2
9,4±2,6
1 uur 20 min (8.3%) CI95% 45 min, 1 uur 56 min
Studie II:
Proportie van de dagelijkse ON-tijd (%) Uitgangswaarde
Entacapone (n=103) 60,0±15,2
Placebo (n=102) 60,8±14,0
Verschil
Week 8â 24
66,8±14,5
62,8±16,80
4.5% (0 uur 35 min) CI95% 0,93%; 7,97%
Er werden vergelijkbare afnamen in de OFF-tijd waargenomen.
Het percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de OFF-tijd was bij studie I â 24% in de entacapone-groep en 0% in de placebo-groep.
De overeenkomende getallen bij studie II waren â 18% en â 5%.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene eigenschappen van het werkzaam bestanddeel
Absorptie De absorptie van entacapone vertoont grote intra- en interindividuele variaties.
7 De maximale concentratie (Cmax) in het plasma wordt doorgaans ongeveer één uur na inname van een entacapone-tablet van 200 mg bereikt.
Het middel ondergaat een uitgebreid first-pass metabolisme.
De biologische beschikbaarheid van entacapone bedraagt ongeveer 35% na een orale dosis.
De absorptie van entacapone wordt niet in significante mate door voedsel beïnvloed.
Verdeling Na absorptie uit het maagdarmkanaal wordt entacapone snel in de perifere weefsels verdeeld met een verdelingsvolume van 20 liter bij steady state (Vdss).
Ongeveer 92% van de dosis wordt geëlimineerd gedurende de β -fase met een korte eliminatiehalfwaardetijd van 30 minuten.
De totale klaring van entacapone bedraagt ongeveer 800 ml/ min.
Entacapone is in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten, hoofdzakelijk aan albumine.
In menselijk plasma bedraagt de ongebonden fractie in het therapeutische concentratiebereik ongeveer 2,0%.
Bij therapeutische concentraties van entacapone worden andere sterk gebonden middelen (bv. warfarine, salicylzuur, fenylbutazon of diazepam) niet verdrongen en entacapone zelf wordt evenmin in significante mate door deze middelen, bij therapeutische of hogere concentraties, verdrongen.
Metabolisme Een geringe hoeveelheid entacapone, het (E)-isomeer, wordt omgezet in zijn (Z)-isomeer.
Het (E)- isomeer is verantwoordelijk voor 95% van de AUC van entacapone.
Het (Z)-isomeer en sporen van andere metabolieten zijn verantwoordelijk voor de overige 5%.
Gegevens uit in vitro-studies waarin humane levermicrosomen werden gebruikt, tonen aan dat entacapone cytochroom P450 2C9 remt (IC50 ~4 µM).
Entacapone vertoont weinig of geen remming van andere types van P450 isoenzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A en CYP2C19) (zie rubriek 4.5).
Eliminatie De eliminatie van entacapone vindt hoofdzakelijk plaats via niet-renale metabole routes.
Geschat wordt dat 80â 90% van de dosis wordt uitgescheiden in de faeces, hoewel dit niet is bevestigd bij de mens.
Ongeveer 10â 20% wordt uitgescheiden in de urine.
In de urine worden alleen sporen van entacapone in onveranderde vorm teruggevonden.
Het merendeel (95%) van het in de urine uitgescheiden middel wordt geconjugeerd met glucuronzuur.
Van de in de urine aangetroffen metabolieten is slechts ongeveer 1% door oxidatie gevormd.
Kenmerken bij de patiënt De farmacokinetische eigenschappen van entacapone zijn zowel bij jonge als bij oudere volwassenen gelijk.
Het metabolisme van het geneesmiddel is vertraagd bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse A en B), hetgeen in de absorptie- en in de eliminatiefase tot een verhoogde plasmaconcentratie van entacapone leidt (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie heeft geen invloed op de farmacokinetiek van entacapone.
Een langer dosisinterval dient echter te worden overwogen bij patiënten die een dialysebehandeling ondergaan.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Bij toxicologische studies met herhaalde doses werd anemie gevonden die waarschijnlijk veroorzaakt werd door de ijzerchelaterende eigenschappen van entacapone.
Met betrekking tot de voortplantingstoxiciteit werd bij konijnen, bij blootstelling aan therapeutische concentraties, een verlaagd foetaal gewicht en een geringe vertraging in de botontwikkeling gevonden.
8 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tablet kern Microkristallijne cellulose Natriumcroscarmellose Povidon Magnesiumstearaat
Filmomhulling Polyvinyl alcohol, gedeeltelijk gehydrolyseerd Talk Macrogol Sojabonen lecithine Geel ijzeroxide (E 172) Rood ijzeroxide (E 172) Titaandioxide (E 171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Witte flessen van hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) met witte polypropyleen (PP) veiligheidssluitingen met 30, 60, 100 of 175 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 082/ 001-003 EU/ 1/ 98/ 082/ 005
9 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
16.09.1998 Datum van laatste hernieuwing:
17.10.2003
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
10 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
11 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Niet van toepassing
12 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
13 A.
ETIKETTERING
14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS EN LABEL OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Comtess 200 mg filmomhulde tabletten entacapone
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 200 mg entacapone.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 175 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
15 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 082/ 001 EU/ 1/ 98/ 082/ 002 EU/ 1/ 98/ 082/ 003 EU/ 1/ 98/ 082/ 005
30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 175 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
comtess 200 mg [enkel op de doos]
16 B.
BIJSLUITER
17 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Comtess 200 mg filmomhulde tabletten Entacapone
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Comtess en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Comtess inneemt 3.
Hoe wordt Comtess ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Comtess 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS COMTESS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Comtess wordt samen met levodopa gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson.
Comtess verbetert het therapeutisch effect van levodopa door verlichting van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson.
Zonder levodopa bezit Comtess geen antiparkinsonactiviteit.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U COMTESS INNEEMT
Neem Comtess niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor entacapone of voor één van de andere bestanddelen
van Comtess;
- als u een bijniertumor heeft (bekend als feochromocytoom; dit kan het risico op ernstige
bloeddrukverhogende reacties doen toenemen);
- als u bepaalde antidepressiva gebruikt (vraag uw arts of apotheker of uw antidepressieve
geneesmiddel samen met Comtess kan worden gebruikt);
- als u een leverziekte heeft;
- als u ooit geleden heeft aan een zeldzame reactie op antipsychotische medicatie, genaamd
maligne neurolepticasyndroom (MNS) en/ of een zeldzame spierafwijking, genaamd niet- traumatisch rabdomyolyse.
Wees extra voorzichtig met Comtess
- als u een geneesmiddel inneemt dat een lage bloeddruk zou kunnen veroorzaken als u vanuit een
stoel of bed opstaat;
- als u diarree heeft wordt aanbevolen om uw gewicht te controleren om zo een mogelijk
overmatig gewichtsverlies te vermijden;
- als u overmatig gokt of overmatig seksuele activiteit ervaart;
- als u lijdt aan progressieve anorexie, asthenia (slapte, uitputting) en aan gewichtsverlies binnen
een relatief korte periode, zou een algemene medische beoordeling, inclusief bepaling van de leverfunctie, overwogen moeten worden.
18 De dosis van andere antiparkinsongeneesmiddelen moet mogelijk aangepast worden wanneer u begint met het gebruik van Comtess.
Volg de aanwijzingen van uw arts.
De combinatie van entacapone met levodopa kan slaperigheid veroorzaken en kan u soms plotseling in slaap doen vallen.
Als dit gebeurt, mag u niet rijden en mag u geen gereedschap gebruiken of machines bedienen (zie rubriek â Rijvaardigheid en het gebruik van machinesâ).
Er zijn geïsoleerde gevallen geweest van maligne neurolepticasyndroom (MNS), vooral wanneer een behandeling met entacapone en andere dopaminerge geneesmiddelen plots beëindigd of afgebouwd werd.
Zie rubriek 4 voor de kenmerken van MNS.
Mogelijk kan uw arts u adviseren om de behandeling van entacapone en andere dopaminerge geneesmiddelen langzaam te beëindigen.
Kinderen Ervaring met Comtess bij patiënten jonger dan 18 jaar is beperkt.
Het gebruik van Comtess bij kinderen wordt daarom niet aangeraden.
Inname met andere geneesmiddelen Comtess kan de effecten van andere geneesmiddelen versterken (bv. welke rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa en apomorfine bevatten).
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en voor kruidengeneesmiddelen.
Comtess kan de vertering van ijzer bemoeilijken.
Daarom mag u Comtess en ijzersupplementen niet gelijktijdig innemen.
Wacht na de inname van één van de twee ten minste 2 à 3 uur alvorens het andere in te nemen.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Comtess niet tijdens de zwangerschap of als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en gebruik van machines Comtess kan samen met levodopa uw bloeddruk verlagen, waardoor u een licht gevoel in uw hoofd kunt krijgen of u zich duizelig kunt voelen.
Wees bijzonder voorzichtig wanneer u autorijdt, of wanneer u werktuigen of machines bedient.
Comtess ingenomen met levodopa kan u zeer suf doen voelen, of kan veroorzaken dat u uzelf soms plotseling in slaap voelt vallen.
Als dit gebeurt, mag u niet autorijden of iets anders doen dat alertheid vereist (bv. gebruiken van werktuigen of machines), totdat u geen last meer heeft van deze problemen.
Anders kunt u uzelf en anderen blootstellen aan ernstige letsels of zelfs de dood.
3.
HOE WORDT COMTESS INGENOMEN
Volg bij het innemen van Comtess nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Comtess wordt samen gebruikt met preparaten die levodopa bevatten (ofwel levodopa/ carbidopa- ofwel levodopa/ benserazidepreparaten).
U kunt ook tegelijkertijd andere antiparkinsongeneesmiddelen gebruiken.
De gebruikelijke dosis Comtess is één tablet van 200 mg met elke dosis levodopa.
Als u een dialysebehandeling ondergaat wegens een gestoorde nierfunctie, dan kan uw arts u adviseren om de periode tussen de doses te verlengen.
De maximale aanbevolen dosis bedraagt 10 tabletten per dag, d. w. z.
2.000 mg Comtess.
Wat u moet doen als u meer van Comtess heeft ingenomen dan u zou mogen Bij een overdosering dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts of met het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
19 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Comtess in te nemen Als u vergeet om de Comtess-tablet samen met de dosis levodopa in te nemen, dan moet u verder gaan met de behandeling door de volgende Comtess-tablet met de volgende dosis levodopa in te nemen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van Comtess Stop niet met Comtess in te nemen tenzij uw arts u dit gezegd heeft.
In zoâ n geval is het mogelijk dat uw arts de dosering van uw andere antiparkinsongeneesmiddelen moet aanpassen.
Plotseling stopzetten van zowel Comtess als uw andere antiparkinsongeneesmiddelen kan ongewenste bijwerkingen veroorzaken.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Comtess bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Doorgaans zijn bijwerkingen veroorzaakt door Comtess mild tot matig.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) Vaak (bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) Soms (bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten) Zelden (bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten) Zeer zelden (bij minder dan 1 patiënt op de 10.000 patiënten) Ongekend (frequentie kan niet geschat worden op basis van de beschikbare data)
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen Oncontroleerbare bewegingen (dyskinesieën), zich ziek voelen (misselijkheid) en ongevaarlijke rood- bruine verkleuring van de urine.
Vaak voorkomende bijwerkingen Oncontroleerbare bewegingen (hyperkinesieën), overgeven (braken), verergering van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson, duizeligheid, diarree, buikpijn, verstopping, een droge mond, hallucinaties (zien/ horen/ voelen/ ruiken van dingen die er niet zijn), verlengde spiercontracties (dystonie), vermoeidheid, overmatig zweten, slapeloosheid, levendige dromen, vallen en verwarring.
Zelden voorkomende bijwerkingen Huiduitslag en afwijkende resultaten van leverfunctietesten.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen Mentale rusteloosheid, verminderde eetlust, gewichtsverlies en netelroos.
De precieze frequenties van deze bijwerkingen zijn niet bekend maar zijn gebaseerd op meldingen die ontvangen zijn sinds het product op de markt is gekomen: colitis (ontsteking van de dikke darm), hepatitis en verkleuringen van de huid, haren, baard en nagels.
De bijwerkingen worden vaak veroorzaakt door de verhoogde effecten van levodopatherapie en zijn het meest gebruikelijk bij het begin van de behandeling.
Sommige, zoals oncontroleerbare bewegingen, misselijkheid en buikpijn, kunnen ook meer voorkomen bij hogere doses (1.400 tot 2.000 mg per dag).
Als u zulke effecten ondervindt bij het begin van de behandeling met Comtess, dient u contact op te nemen met uw arts, die dan kan beslissen om uw dosis levodopa aan te passen.
Buitengewone sufheid overdag werd in zeldzame gevallen gerapporteerd bij patiënten die Comtess kregen met levodopa en er zijn geïsoleerde gevallen geweest van plotse slaapaanvallen.
20 Enkele gevallen van maligne neurolepticasyndroom (MNS) en rabdomyolyse zijn gemeld.
MNS is een zeldzame ernstige reactie op medicijnen voor de behandeling van aandoeningen van het centraal zenuwstelsel en wordt gekenmerkt door stijfheid, spiertrillingen, beven, mentale veranderingen, coma, hoge lichaamstemperatuur, verhoogde hartslag en onstabiele bloeddruk.
Rabdomyolyse is een zeldzame ernstige spieraandoening.
Gedragsveranderingen zoals de behoefte om te gokken (pathologisch gokken) of een verhoogd seksueel verlangen en drift (verhoogd libido en hypersexualiteit) werden gerapporteerd bij patiënten die dopaminerge geneesmiddelen kregen, waaronder Comtess met levodopa.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U COMTESS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Comtess niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het flessenetiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Comtess
- Het werkzaam bestanddeel is entacapone.
Elke tablet bevat 200 mg entacapone.
- De andere bestanddelen van de kern van het tablet zijn microkristallijne cellulose,
natriumcroscarmellose, povidon en magnesiumstearaat.
- De filmomhulling bevat gedeeltelijk gehydrolyseerd polyvinyl alcohol, talk, macrogol,
sojabonen lecithine, geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) en titaandioxide (E171)
Hoe ziet Comtess er uit en wat is de inhoud van de verpakking Comtess 200 mg filmomhulde tabletten zijn bruin-oranje, ovale tabletten met de inscriptie â COMTâ aan één zijde.
Ze zijn verpakt in flessen.
Er zijn vier verschillende verpakkingsgroottes (flessen die 30, 60, 100 of 175 tabletten bevatten).
Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant:
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/ België/ Belgien Orion Corporation Tél. / Tel: +358 10 4261
Luxembourg/ Luxemburg Orion Corporation Tél. / Tel: +358 10 4261
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Orion Corporation Тел.: +358 10 4261
Magyarország Orion Corporation Tel.: +358 10 4261
21 Ä eská republika Orion Corporation Tel: +358 10 4261
Malta Orion Corporation Tel: +358 10 4261
Danmark Orion Pharma A/ S Tlf: +45 49 12 66 00
Nederland Orion Corporation Tel: +358 10 4261
Deutschland Orion Pharma GmbH Tel: +49 40 899 689-0
Norge Orion Pharma AS Tlf.: +47 40 00 42 10
Eesti Orion Pharma Eesti OÃ Tel: +372 6 616 863
Ãsterreich Orion Corporation Tel: +358 10 4261
Îλλάδα Orion Corporation Tηλ: +358 10 4261
Polska Orion Oyj S. A.
Przedstawicielstwo w Polsce Tel.: +48 22 8333177, 8321036
España Orion Corporation Tel: +358 10 4261
Portugal Orion Corporation Tel: +358 10 4261
France Orion Corporation Tél.: +358 10 4261
România Orion Corporation Tel: +358 10 4261
Ireland Orion Pharma (Ireland) Ltd. c/ o Allphar Services Ltd.
Tel: +353 1 404 16 00
Slovenija Orion Corporation Tel: +358 10 4261
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Orion Corporation Tel: +358 10 4261
Italia Orion Corporation Tel: +358 10 4261
Suomi/ Finland Orion Corporation Puh. / Tel: +358 10 4261
ÎÏÏÏÎ¿Ï Orion Corporation Tηλ: +358 10 4261
Sverige Orion Pharma AB Tel: +46 8 623 6440
Latvija Orion Corporation Orion Pharma pÄ rstÄ vniecÄ« ba Tel: +371 7455563
United Kingdom Orion Pharma (UK) Ltd.
Tel: +44 1635 520 300
Lietuva UAB Orion Pharma Tel: +370 5 276 9499
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
22 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
23
| human medication | Comtess |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/774
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
COPALIA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Copalia?
Copalia is een geneesmiddel met twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.
Het is verkrijgbaar als tabletten (donkergeel, rond:
5 mg amlodipine en 80 mg valsartan; donkergeel, ovaal:
5 mg amlodipine en 160 mg valsartan; lichtgeel, ovaal:
10 mg amlodipine en 160 mg valsartan).
Wanneer wordt Copalia voorgeschreven?
Copalia wordt gebruikt bij patiënten met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk) die niet adequaat behandeld kan worden met ofwel amlopidine ofwel valsartan alleen. â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.
Copalia wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Copalia gebruikt?
Copalia-tabletten worden via de mond ingenomen (eenmaal per dag een tablet) met wat water, al dan niet tijdens de maaltijd.
De te gebruiken dosering van Copalia is afhankelijk van de dosis amlodipine of valsartan die de patiënt voorheen innam.
Eventueel moet de patiënt afzonderlijke tabletten of capsules innemen voordat wordt overgeschakeld op de combinatietablet.
Voorzichtigheid moet in acht worden genomen wanneer Copalia wordt toegediend aan patiënten met leveraandoeningen of obstructieve galaandoeningen (problemen met de uitscheiding van gal).
Hoe werkt Copalia?
Copalia bevat twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.
Beide bloeddrukverlagende middelen zijn sinds halverwege de jaren negentig afzonderlijk verkrijgbaar in de Europese Unie.
Beide stoffen hebben een ontspannend effect op de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van de bloeddruk.
Door verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.
Amlodipine is een calciumkanaalblokker.
Amlodipine blokkeert de speciale kanalen op het oppervlak van cellen (calciumkanalen) via welke calciumionen normaal gesproken de cellen binnendringen.
Wanneer calciumionen de cellen in de spieren van de bloedvatwanden binnendringen, veroorzaakt dit samentrekking.
Amlodipine vermindert de aanvoer van calcium in de cellen, wat de samentrekking van de cellen tegenhoudt.
Als gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Valsartan is een angiotensine II-receptorantagonist.
Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.
Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).
Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert valsartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.
Hoe is AVANDAMET onderzocht?
Aangezien amlodipine en valsartan al jaren worden toegepast, heeft het bedrijf gegevens overgelegd uit eerdere studies en vakliteratuur over de twee stoffen, alsook uit nieuwe studies waarin een combinatie van de twee werkzame stoffen is toegepast.
Er zijn vijf belangrijke studies uitgevoerd waarbij bijna 5 200 patiënten betrokken waren, de meesten met milde tot matige hypertensie.
In twee studies (waaraan zoâ n 3 200 patiënten deelnamen) werd de werkzaamheid van amlodipine, valsartan of een combinatie van beide stoffen vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling).
In twee studies (met 1 891 patiënten) werd het effect van de combinatie vergeleken met dat van 10 mg amlodipine of 160 mg valsartan bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine of valsartan alleen.
In de vijfde, kleinere, studie werd de werkzaamheid van de combinatie vergeleken met lisinopril en hydrochlorothiazide (een andere bloeddrukverlagende combinatie) bij 130 patiënten met ernstige hypertensie.
In alle studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).
De bloeddruk werd gemeten in â millimeters kwikâ (mmHg).
Het bedrijf heeft ook aangetoond dat de concentratie amlodipine en valsartan in het bloed bij mensen die Copalia gebruikten, gelijk was aan die bij mensen die de geneesmiddelen afzonderlijk innamen.
Welke voordelen bleek Copalia tijdens de studies te hebben?
De combinatie van amlodipine en valsartan verlaagde de bloeddruk effectiever dan een placebo of valsartan of amlodipine alleen.
In de studies waarbij de werkzaamheid van de combinatie werd vergeleken bij patiënten die al amlodipine of valsartan gebruikten, was de bloeddruk bij patiënten die alleen valsartan innamen, na acht weken met 6,6 mmHg gedaald.
Bij de patiënten die daarnaast 5 of 10 mg amlodipine kregen toegediend, was de bloeddruk met respectievelijk 9,6 en 11,4 mmHg gedaald.
Bij patiënten die alleen amlodipine gebruikten, trad een daling op van 10,0 mmHg, terwijl bij de patiënten die daarnaast 160 mg valsartan gebruikten, de daling 11,8 mmHg bedroeg.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Copalia in?
De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, nasofaryngitis (keel- en neusontsteking), influenza (griep), diverse soorten oedeem (zwelling), vermoeidheid, flushing (blozen), asthenie (zwakte) en opvliegers.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Copalia.
Copalia mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor amlodipine of andere geneesmiddelen behorend tot de groep van dihydropyridinederivaten, voor valsartan of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.
Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nier- lever- of galblaasaandoeningen, noch bij patiënten die dialyse (een bloedzuiveringstechniek) ondergaan.
Waarom is Copalia goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Copalia groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine or valsartan alleen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Copalia.
Overige informatie over Copalia:
De Europese Commissie heeft op 16 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Copalia verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Copalia.
2/3 Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Pharmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/06/372/001 EU/1/06/372/002 EU/1/06/372/003 EU/1/06/372/004 EU/1/06/372/005 EU/1/06/372/006 EU/1/06/372/007 EU/1/06/372/008 EU/1/06/372/009 EU/1/06/372/010 EU/1/06/372/011 EU/1/06/372/012 EU/1/06/372/013 EU/1/06/372/014 EU/1/06/372/015 EU/1/06/372/016 EU/1/06/372/017 EU/1/06/372/018 EU/1/06/372/019 EU/1/06/372/020 EU/1/06/372/021 EU/1/06/372/022 EU/1/06/372/023 EU/1/06/372/024 EU/1/06/372/025 EU/1/06/372/026 EU/1/06/372/027 EU/1/06/372/028 EU/1/06/372/029 EU/1/06/372/030 EU/1/06/372/031 EU/1/06/372/032 EU/1/06/372/033 EU/1/06/372/034 EU/1/06/372/035 EU/1/06/372/036
Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia
5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC)
7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70)
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Donker gele, ronde filmomhulde tablet met schuin aflopende randen, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Copalia is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Copalia is één tablet per dag.
Copalia 5 mg/80 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 80 mg alleen.
Copalia kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om Copalia met een beetje water in te nemen.
Individuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.
Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.
Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Copalia dat dezelfde dosiscomponenten bevat.
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.
2 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Copalia wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.
Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.
Ernstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).
Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Copalia in placebo-gecontroleerde onderzoeken.
Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Copalia toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.
Als hypotensie optreedt met Copalia moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.
De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.
Hyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.
Nierarteriestenose Over het gebruik van Copalia bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.
Niertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Copalia bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.
Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
3 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Copalia is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).
Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.
Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.
Hartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.
Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.
Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.
In een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.
Stenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Copalia is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).
De mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.
CYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.
Klinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.
4 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.
Ondanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.
Als de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.
Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.
Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.
Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.
Andere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
Interacties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Copalia en andere geneesmiddelen.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.
Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.
5 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).
Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.
Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er is geen ervaring over het gebruik van Copalia bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).
Gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.
Nochtans is er een risico op verlengde geboorte.
Het is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.
Valsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Door de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Copalia is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen
Soms:
Zelden:
Tachycardie, palpitaties Syncope
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie
Oogaandoeningen
Zelden:
Gestoord zicht
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Zelden:
Duizeligheid Tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Hoest, pharyngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Diarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond
6 Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Toegenomen frequentie van urineren, polyurie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms:
Zelden:
Gewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis, influenza
Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
Orthostatische hypotensie Hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Oedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Overgevoeligheid
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden:
Erectiele disfunctie
Psychische stoornissen
Zelden:
Angst
Aanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.
In dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:
% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)
40
80
160
320
0 2,5
3,0 8,0
5,5 2,3
2,4 5,4
1,6 2,4
0,9 3,9
Amlodipine (mg)
5 10
3,1 10,3
4,8 nvt
2,3 nvt
2,1 9,0
2,4 9,5
De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.
Bijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Copalia, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.
Amlodipine Vaak Braken.
Soms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.
7 Zelden
Aritmie, myocardinfarct.
Zelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.
Aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.
Deze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.
Zeer zelden
Cholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.
Valsartan
Onbekend
Daling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.
4.9 Overdosering
Symptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Copalia.
Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.
Overdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.
Uitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.
Behandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.
Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.
Klinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Copalia vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.
Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.
Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:
C09DB01
Copalia combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.
Amlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.
De combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.
8 Amlodipine De component amlodipine van Copalia remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.
Het mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.
Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.
De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.
Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.
Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.
Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.
Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.
Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.
In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.
Amlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.
In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.
Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.
Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.
De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.
Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.
Aangezien angiotensine-II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.
In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).
In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).
Valsartan bindt niet aan
9 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.
Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.
Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.
Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.
Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.
Amlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Copalia eenmaal per dag toegediend.
Volwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.
Patiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.
Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.
Het bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.
Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.
De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.
Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.
De toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.
Copalia werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.
In dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Copalia 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.
In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Copalia meer dan één jaar behouden.
Plotselinge stopzetting van Copalia ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.
Bij patiënten bij wie de 10 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.
Leeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Copalia.
Tot nu toe werd Copalia uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.
Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.
Amlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.
Amlodipine Absorptie:
Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.
De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.
Verdeling:
Het verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.
In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.
Biotransformatie:
Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.
Excretie:
De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.
Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.
Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.
Valsartan Absorptie:
Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).
Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.
Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Verdeling:
Het â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.
Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).
Deze metaboliet is farmacologisch inactief.
Excretie:
Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).
De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.
11 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Copalia worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.
De snelheid en mate van absorptie van Copalia zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.
Speciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Bejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.
Bij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.
De gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.
Verminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.
Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:
Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.
Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Verwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).
Het no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).
12 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van het tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulsel:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC blisterverpakkingen.
Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.
PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
13 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/372/001 EU/1/06/372/002 EU/1/06/372/003 EU/1/06/372/004 EU/1/06/372/005 EU/1/06/372/006 EU/1/06/372/007 EU/1/06/372/008 EU/1/06/372/025 EU/1/06/372/026 EU/1/06/372/027 EU/1/06/372/034
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16.01.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Donker gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Copalia is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Copalia is één tablet per dag.
Copalia 5 mg/160 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 160 mg alleen.
Copalia kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om Copalia met een beetje water in te nemen.
Individuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.
Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.
Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Copalia dat dezelfde dosiscomponenten bevat.
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.
15 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Copalia wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.
Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.
Ernstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).
Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Copalia in placebo-gecontroleerde onderzoeken.
Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Copalia toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.
Als hypotensie optreedt met Copalia moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.
De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.
Hyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.
Nierarteriestenose Over het gebruik van Copalia bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.
Niertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Copalia bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.
Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
16 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Copalia is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).
Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.
Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.
Hartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.
Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.
Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.
In een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.
Stenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Copalia is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).
De mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.
CYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.
Klinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.
17 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.
Ondanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.
Als de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.
Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.
Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.
Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.
Andere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
Interacties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Copalia en andere geneesmiddelen.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.
Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.
18 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).
Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.
Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er is geen ervaring over het gebruik van Copalia bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).
Gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.
Nochtans is er een risico op verlengde geboorte.
Het is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.
Valsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Door de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Copalia is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen
Soms:
Zelden:
Tachycardie, palpitaties Syncope
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie
Oogaandoeningen
Zelden:
Gestoord zicht
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Zelden:
Duizeligheid Tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Hoest, pharyngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Diarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond
19 Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Toegenomen frequentie van urineren, polyurie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms:
Zelden:
Gewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis, influenza
Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
Orthostatische hypotensie Hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Oedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Overgevoeligheid
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden:
Erectiele disfunctie
Psychische stoornissen
Zelden:
Angst
Aanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.
In dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:
% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)
40
80
160
320
0 2,5
3,0 8,0
5,5 2,3
2,4 5,4
1,6 2,4
0,9 3,9
Amlodipine (mg)
5 10
3,1 10,3
4,8 nvt
2,3 nvt
2,1 9,0
2,4 9,5
De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.
Bijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Copalia, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.
Amlodipine Vaak Braken.
Soms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.
20 Zelden
Aritmie, myocardinfarct.
Zelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.
Aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.
Deze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.
Zeer zelden
Cholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.
Valsartan
Onbekend
Daling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.
4.9 Overdosering
Symptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Copalia.
Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.
Overdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.
Uitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.
Behandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.
Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.
Klinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Copalia vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.
Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.
Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:
C09DB01
Copalia combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.
Amlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.
De combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.
21 Amlodipine De component amlodipine van Copalia remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.
Het mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.
Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.
De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.
Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.
Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.
Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.
Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.
Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.
In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.
Amlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.
In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.
Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.
Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.
De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.
Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.
Aangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.
In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).
In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).
Valsartan bindt niet aan
22 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.
Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.
Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.
Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.
Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.
Amlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Copalia eenmaal per dag toegediend.
Volwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.
Patiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.
Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.
Het bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.
Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.
De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.
Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.
De toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.
Copalia werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.
In dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Copalia 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.
In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Copalia meer dan één jaar behouden.
Plotselinge stopzetting van Copalia ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.
Bij patiënten bij wie de 23 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.
Leeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Copalia.
Tot nu toe werd Copalia uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.
Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.
Amlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.
Amlodipine Absorptie:
Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.
De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.
Verdeling:
Het verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.
In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.
Biotransformatie:
Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.
Excretie:
De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.
Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.
Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.
Valsartan Absorptie:
Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).
Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.
Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Verdeling:
Het â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.
Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).
Deze metaboliet is farmacologisch inactief.
Excretie:
Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).
De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.
24 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Copalia worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.
De snelheid en mate van absorptie van Copalia zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.
Speciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Bejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.
Bij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.
De gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.
Verminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.
Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:
Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.
Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Verwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).
Het no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).
25 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van het tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulsel:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC blisterverpakkingen.
Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.
PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
26 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/372/009 EU/1/06/372/010 EU/1/06/372/011 EU/1/06/372/012 EU/1/06/372/013 EU/1/06/372/014 EU/1/06/372/015 EU/1/06/372/016 EU/1/06/372/028 EU/1/06/372/029 EU/1/06/372/030 EU/1/06/372/035
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16.01.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Licht gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Copalia is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Copalia is één tablet per dag.
Copalia 10 mg/160 mg kan worden toegediend bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 10 mg of valsartan 160 mg alleen of met Copalia 5 mg/160 mg.
Copalia kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om Copalia met een beetje water in te nemen.
Individuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.
Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.
Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Copalia dat dezelfde dosiscomponenten bevat.
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
28 Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.
Kinderen en adolescenten Het gebruik van Copalia wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.
Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.
Ernstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).
Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Copalia in placebo-gecontroleerde onderzoeken.
Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Copalia toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.
Als hypotensie optreedt met Copalia moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.
De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.
Hyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.
Nierarteriestenose Over het gebruik van Copalia bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.
Niertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Copalia bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.
Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.
29 Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Copalia is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).
Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.
Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.
Hartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.
Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.
Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.
In een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.
Stenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Copalia is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).
De mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.
CYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.
Klinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.
30 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.
Ondanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.
Als de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.
Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.
Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.
Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.
Andere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
Interacties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Copalia en andere geneesmiddelen.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.
Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.
31 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).
Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.
Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er is geen ervaring over het gebruik van Copalia bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).
Gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.
Nochtans is er een risico op verlengde geboorte.
Het is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.
Valsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Door de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Copalia is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen
Soms:
Zelden:
Tachycardie, palpitaties Syncope
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie
Oogaandoeningen
Zelden:
Gestoord zicht
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Zelden:
Duizeligheid Tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Hoest, pharyngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Diarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond
32 Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Toegenomen frequentie van urineren, polyurie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms:
Zelden:
Gewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis, influenza
Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
Orthostatische hypotensie Hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Oedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Overgevoeligheid
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden:
Erectiele disfunctie
Psychische stoornissen
Zelden:
Angst
Aanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.
In dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:
% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)
40
80
160
320
0 2,5
3,0 8,0
5,5 2,3
2,4 5,4
1,6 2,4
0,9 3,9
Amlodipine (mg)
5 10
3,1 10,3
4,8 nvt
2,3 nvt
2,1 9,0
2,4 9,5
De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.
Bijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Copalia, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.
Amlodipine Vaak Braken.
Soms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.
33 Zelden
Aritmie, myocardinfarct.
Zelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.
Aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.
Deze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.
Zeer zelden
Cholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.
Valsartan
Onbekend
Daling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.
4.9 Overdosering
Symptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Copalia.
Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.
Overdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.
Uitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.
Behandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.
Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.
Klinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Copalia vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.
Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.
Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:
C09DB01
Copalia combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.
Amlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.
De combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.
34 Amlodipine De component amlodipine van Copalia remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.
Het mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.
Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.
De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.
Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.
Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.
Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.
Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.
Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.
In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.
Amlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.
In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.
Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.
Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.
De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.
Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.
Aangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.
In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).
In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).
Valsartan bindt niet aan
35 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.
Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.
Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.
Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.
Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.
Amlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Copalia eenmaal per dag toegediend.
Volwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.
Patiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.
Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.
Het bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.
Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.
De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.
Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.
De toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.
Copalia werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.
In dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Copalia 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.
In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Copalia meer dan één jaar behouden.
Plotselinge stopzetting van Copalia ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.
Bij patiënten bij wie de 36 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.
Leeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Copalia.
Tot nu toe werd Copalia uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.
Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.
Amlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.
Amlodipine Absorptie:
Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.
De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.
Verdeling:
Het verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.
In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.
Biotransformatie:
Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.
Excretie:
De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.
Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.
Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.
Valsartan Absorptie:
Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).
Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.
Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Verdeling:
Het â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.
Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).
Deze metaboliet is farmacologisch inactief.
Excretie:
Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).
De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.
37 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Copalia worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.
De snelheid en mate van absorptie van Copalia zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.
Speciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Bejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.
Bij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.
De gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.
Verminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.
Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:
Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.
Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Verwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).
Het no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).
38 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van het tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulsel:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC blisterverpakkingen.
Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.
PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
39 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/372/017 EU/1/06/372/018 EU/1/06/372/019 EU/1/06/372/020 EU/1/06/372/021 EU/1/06/372/022 EU/1/06/372/023 EU/1/06/372/024 EU/1/06/372/031 EU/1/06/372/032 EU/1/06/372/033 EU/1/06/372/036
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16.01.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
40 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
41 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
42 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
43 A.
ETIKETTERING
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
45 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/372/001 EU/1/06/372/002 EU/1/06/372/003 EU/1/06/372/004 EU/1/06/372/005 EU/1/06/372/006 EU/1/06/372/007 EU/1/06/372/008 EU/1/06/372/025 EU/1/06/372/026 EU/1/06/372/027
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Copalia 5 mg/80 mg
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
47 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/372/034
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Copalia 5 mg/80 mg
48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
49 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/372/034
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Copalia 5 mg/80 mg
50 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
52 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/372/009 EU/1/06/372/010 EU/1/06/372/011 EU/1/06/372/012 EU/1/06/372/013 EU/1/06/372/014 EU/1/06/372/015 EU/1/06/372/016 EU/1/06/372/028 EU/1/06/372/029 EU/1/06/372/030
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Copalia 5 mg/160 mg
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
54 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/372/035
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Copalia 5 mg/160 mg
55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
56 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/372/035
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Copalia 5 mg/160 mg
57 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
59 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/372/017 EU/1/06/372/018 EU/1/06/372/019 EU/1/06/372/020 EU/1/06/372/021 EU/1/06/372/022 EU/1/06/372/023 EU/1/06/372/024 EU/1/06/372/031 EU/1/06/372/032 EU/1/06/372/033
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Copalia 10 mg/160 mg
60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
61 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/372/036
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Copalia 10 mg/160 mg
62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
63 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/372/036
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Copalia 10 mg/160 mg
64 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
65 B.
BIJSLUITER
66 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Copalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Copalia en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Copalia inneemt 3.
Hoe wordt Copalia ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Copalia 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS COPALIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Copalia tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.
Beide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.
Amlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.
Angiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.
Valsartan verhindert het effect van angiotensine II.
Dit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.
Als gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.
Copalia wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U COPALIA INNEEMT
Neem Copalia niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Copalia.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Copalia in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Als één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Copalia dan niet in en raadpleeg uw arts.
67 Wees extra voorzichtig met Copalia â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Copalia inneemt.
Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Copalia wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).
Het gebruik van Copalia bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.
Vertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.
In sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.
Dit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).
Inname van Copalia met voedsel en drank U kunt Copalia innemen met of zonder voedsel.
Copalia en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Meestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in plaats van Copalia, omdat Copalia niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.
Een geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Copalia vervangen.
Het product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Copalia te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.
68 Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Copalia.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Een behandeling met Copalia tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Als u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.
3.
HOE WORDT COPALIA INGENOMEN
Volg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.
De gebruikelijke dosis van Copalia is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Copalia met of zonder voedsel innemen.
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.
Overschrijd de voorgeschreven dosis niet.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van Copalia heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Copalia heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Copalia in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.
Neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Copalia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
Een aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).
Als u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:
Een allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).
69 Andere mogelijke bijwerkingen:
Vaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Griep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.
Zelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):
Duizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Beangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.
Als er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Amlodipine Vaak:
Braken Soms:
Haaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.
Zelden:
Hevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.
Zeer zelden:
Geel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.
Valsartan Onbekend:
Een daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.
Als er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U COPALIA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Copalia niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.
Bewaar beneden 30°C.
70 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik Copalia niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Copalia â De actieve bestanddelen van Copalia zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine en 80 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Copalia er uit en wat is de inhoud van de verpakking Copalia 5 mg/80 mg tabletten zijn rond en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.
Copalia is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 976 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
71
Eesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Bialport-Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
72 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Copalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Copalia en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Copalia inneemt 3.
Hoe wordt Copalia ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Copalia 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS COPALIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Copalia tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.
Beide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.
Amlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.
Angiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.
Valsartan verhindert het effect van angiotensine II.
Dit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.
Als gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.
Copalia wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U COPALIA INNEEMT
Neem Copalia niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Copalia.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Copalia in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Als één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Copalia dan niet in en raadpleeg uw arts.
73 Wees extra voorzichtig met Copalia â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Copalia inneemt.
Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Copalia wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).
Het gebruik van Copalia bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.
Vertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.
In sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.
Dit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).
Inname van Copalia met voedsel en drank U kunt Copalia innemen met of zonder voedsel.
Copalia en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Meestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in plaats van Copalia, omdat Copalia niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.
Een geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Copalia vervangen.
Het product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Copalia te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.
74 Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Copalia.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Een behandeling met Copalia tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Als u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.
3.
HOE WORDT COPALIA INGENOMEN
Volg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.
De gebruikelijke dosis van Copalia is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Copalia met of zonder voedsel innemen.
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.
Overschrijd de voorgeschreven dosis niet.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van Copalia heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Copalia heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Copalia in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.
Neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Copalia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
Een aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).
Als u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:
Een allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).
75 Andere mogelijke bijwerkingen:
Vaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Griep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.
Zelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):
Duizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Beangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.
Als er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Amlodipine Vaak:
Braken Soms:
Haaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.
Zelden:
Hevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.
Zeer zelden:
Geel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.
Valsartan Onbekend:
Een daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.
Als er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U COPALIA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Copalia niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.
Bewaar beneden 30°C.
76 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik Copalia niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Copalia â De actieve bestanddelen van Copalia zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Copalia er uit en wat is de inhoud van de verpakking Copalia 5 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.
Copalia is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 976 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
77
Eesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Bialport-Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
78 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Copalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Copalia en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Copalia inneemt 3.
Hoe wordt Copalia ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Copalia 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS COPALIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Copalia tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.
Beide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.
Amlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.
Angiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.
Valsartan verhindert het effect van angiotensine II.
Dit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.
Als gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.
Copalia wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U COPALIA INNEEMT
Neem Copalia niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Copalia.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Copalia in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Als één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Copalia dan niet in en raadpleeg uw arts.
79 Wees extra voorzichtig met Copalia â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Copalia inneemt.
Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Copalia wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).
Het gebruik van Copalia bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.
Vertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.
In sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.
Dit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).
Inname van Copalia met voedsel en drank U kunt Copalia innemen met of zonder voedsel.
Copalia en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Meestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in plaats van Copalia, omdat Copalia niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.
Een geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Copalia vervangen.
Het product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Copalia te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.
80 Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Copalia.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Een behandeling met Copalia tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Als u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.
3.
HOE WORDT COPALIA INGENOMEN
Volg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.
De gebruikelijke dosis van Copalia is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Copalia met of zonder voedsel innemen.
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.
Overschrijd de voorgeschreven dosis niet.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van Copalia heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Copalia heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Copalia in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.
Neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Copalia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
Een aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).
Als u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:
Een allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).
81 Andere mogelijke bijwerkingen:
Vaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Griep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.
Zelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):
Duizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Beangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.
Als er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Amlodipine Vaak:
Braken Soms:
Haaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.
Zelden:
Hevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.
Zeer zelden:
Geel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.
Valsartan Onbekend:
Een daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.
Als er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U COPALIA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Copalia niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.
Bewaar beneden 30°C.
82 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik Copalia niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Copalia â De actieve bestanddelen van Copalia zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Copalia er uit en wat is de inhoud van de verpakking Copalia 10 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en lichtgeel met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.
Copalia is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 976 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
83
Eesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Bialport-Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
84
| human medication | copalia |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/598
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CORLENTOR
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Corlentor?
Corlentor is een zalmkleurig tablet (langwerpig 5 mg, driehoekig 7,5 mg) voor oraal gebruik.
Corlentor bevat het actieve bestanddeel ivabradine in doses van 5 mg of 7,5 mg.
Wanneer wordt Corlentor voorgeschreven?
Corlentor wordt voorgeschreven voor de symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris (pijn op de borst, aan de kaak en de rug bij lichamelijke inspanning veroorzaakt door problemen met de bloedtoevoer naar het hart).
Corlentor is bedoeld voor patiënten met een normale hartslag die geen bètablokkers (een ander geneesmiddel voor de behandeling van angina) kunnen nemen of kunnen verdragen.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Corlentor gebruikt?
Corlentor wordt tweemaal daags oraal ingenomen, een keer 's morgens en een keer 's avonds tijdens de maaltijd.
De normaal aanbevolen startdosis Corlentor is 5 mg tweemaal daags.
Een startdosis van 2,5 mg kan worden toegediend aan patiënten ouder dan 75 jaar voordat zij overgaan op de dosis van 5 mg.
Na drie tot vier weken behandeling kan de dosis worden verhoogd naar 7,5 mg tweemaal daags afhankelijk van de respons van de patiënt.
Hoe werkt Corlentor?
De symptomen van angina (pijn op de borst, aan de arm of de kaak) worden veroorzaakt als er onvoldoende zuurstofrijk bloed naar het hart wordt toegevoerd.
Bij chronische stabiele angina treden deze symptomen op bij lichamelijke inspanning.
Corlentor verlaagt de frequentie van de hartslag.
Ivabradine, de werkzame stof in Corlentor, werkt via remming van de lf-kanalen: dit zijn speciale cellen in de sinusknoop, deâ pacemakerâ voor het hart die de hartslagen en de hartfrequentie bepaalt.
Als de kanalen geblokkeerd zijn, neemt de hartfrequentie af, heeft het hart minder werk te doen en heeft het minder zuurstofrijk bloed nodig.
Corlentor beperkt of voorkomt bijgevolg de symptomen van angina.
Hoe is Corlentor onderzocht?
Corlentor is onderzocht in vier klinische studies, die 3 tot 4 maanden hebben geduurd, op een totaal van 3 222 patiënten, waarvan er 2 168 Corlentor kregen.
Het geneesmiddel werd vergeleken met een 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int  EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged placebobehandeling, en met atenolol of amlodipine (andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van angina).
Het werd eveneens bestudeerd als een aanvullende behandeling bij patiënten die ook amlodipine kregen.
De voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren inspanningstests, waarbij gekeken werd hoeveel inspanning een patiënt kon doen vooraleer angina optrad.
Welke voordelen bleek Corlentor tijdens de studies te hebben?
Corlentor was significant beter dan een placebobehandeling in het verhogen van de inspanningscapaciteit en was even werkzaam als atenolol en amlodipine.
Het gebruik van Corlentor naast amlodipine leverde echter geen bijkomend voordeel op.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Corlentor in?
De meest voorkomende bijwerking (vastgesteld bij meer dan 10% van de patiënten) is het waarnemen van lichtverschijnselen (â fosfenenâ, een tijdelijke helderheid in het gezichtsveld).
Andere bijwerkingen zijn wazig zicht, bradycardie (heel lage hartfrequentie), onregelmatige hartslag, hoofdpijn (in het algemeen tijdens de eerste maand van de behandeling) en duizeligheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Corlentor.
Corlentor mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor ivabradine of voor een van de andere bestanddelen van het middel; noch aan patiënten die een hartfrequentie in rust hebben van minder dan 60 slagen/minuut, die een zeer lage bloeddruk hebben, die verschillende types hartziekten hebben (cardiogene shock, hartritmestoornissen, hartaanval of hartfalen), die ernstige leverproblemen hebben, of die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de contra-indicaties.
Waarom is Corlentor goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Corlentor voldoende werkzaam is tegen angina, en dat het een aanvaardbaar veiligheidsprofiel heeft zodat het een alternatieve behandeling vormt voor patiënten met chronische stabiele angina pectoris met een normale hartslag die geen bètablokkers kunnen nemen.
Het besloot verder dat de voordelen van Corlentor groter waren dan de risicoâ s en bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Corlentor.
Overige inlichtingen over Corlentor:
De Europese Commissie heeft op 25 oktober 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Corlentor verleend aan Les Laboratoires Servier.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Corlentor.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2006
 EMEA 2006
2/2
EU-nummer EU/1/05/317/001 EU/1/05/317/002 EU/1/05/317/003 EU/1/05/317/004 EU/1/05/317/005 EU/1/05/317/006 EU/1/05/317/007 EU/1/05/317/008 EU/1/05/317/009 EU/1/05/317/010 EU/1/05/317/011 EU/1/05/317/012 EU/1/05/317/013 EU/1/05/317/014
Fantasienaam Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor
Sterkte 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg
Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC)
Verpakkingsgrootte 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 100 tabletten 112 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 100 tabletten 112 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Corlentor 5 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een filmomhuld tablet bevat 5 mg ivabradine (gelijk aan 5,390 mg ivabradine als hydrochloride).
Hulpstof 63.91 mg lactosemonohydraat Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhuld tablet.
Zalmkleurig, langwerpig, filmomhuld tablet, met aan beide zijden een breukstreep, met â 5â op één kant en
op de andere kant.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris, bij patiënten met een normaal sinusritme, die gecontra-indiceerd of intolerant zijn voor bètablokkers.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor de verschillende doseringen zijn filmomhulde tabletten met 5 mg en 7,5 mg ivabradine verkrijgbaar.
De normaal aanbevolen startdosis ivabradine is 5 mg tweemaal daags.
Na drie tot vier weken behandeling, kan de dosering worden verhoogd naar 7,5 mg tweemaal daags afhankelijk van de therapeutische respons.
Als tijdens de behandeling de hartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 slagen per minuut (spm) in rust of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden worden getitreerd inclusief de mogelijke dosis van 2,5 mg tweemaal daags (een half 5 mg tablet tweemaal daags).
De behandeling dient te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek 4.4).
Tabletten dienen tweemaal daags oraal worden ingenomen, d.w.z. een keer 's morgens en een keer 's avonds tijdens de maaltijd (zie rubriek 5.2).
Bejaarden Ivabradine is onderzocht bij een beperkt aantal patiënten van 75 jaar of ouder.
Daarom dient bij deze patiënten, indien noodzakelijk, voordat men titreert naar hogere doseringen een lagere startdosis te worden overwogen (2,5 mg tweemaal daags, d.w.z. een halve 5 mg tablet tweemaal daags).
Nierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie en creatinineklaring boven 15 ml/min (zie rubriek 5.2).
2 Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met creatinineklaring onder 15 ml/min.
Ivabradine dient daarom voorzichtig gebruikt worden bij deze populatie.
Leverfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis.
Ivabradine is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie, omdat dit niet is onderzocht in deze populatie en een grote toename van totale blootstelling wordt verwacht (zie rubriek 4.3 en 5.2).
Kinderen en adolescenten Corlentor wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het actieve bestandeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1)
- Hartfrequentie in rust lager dan 60 slagen per minuut vóór behandeling
- Cardiogene shock
- Acuut myocard infarct
- Ernstige hypotensie (< 90/50 mmHg)
- Ernstige leverinsufficiëntie
- Sick sinus syndroom
- Sino-atriaal blok
- Patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie III-IV vanwege een gebrek aan
gegevens
- Pacemaker afhankelijkheid
- Instabiele angina pectoris
- 3e graads AV-blok
- Combinatie met sterke cytochroom P450 3A4 remmers zoals azol antischimmels (ketoconazol,
itraconazol), macrolide antibiotica (clarithromycine, erythromycine oraal, josamycine, telithromycine), HIV proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon (zie rubriek 4.5 en 5.2)
- Zwangerschap, borstvoeding (zie rubriek 4.6)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere waarschuwingen
Cardiale aritmieën Ivabradine is niet werkzaam bij het behandelen of voorkomen van cardiale aritmieën en raakt zijn werkzaamheid waarschijnlijk kwijt als zich een tachyaritmie voordoet (bijv. ventriculaire of supraventriculaire tachycardie).
Ivabradine wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten met atriumfibrilleren of andere cardiale aritmieën die de functie van de sinusknoop verstoren.
Geadviseerd wordt om patiënten die met ivabradine worden behandeld regelmatig klinisch te controleren op het voorkomen van atriumfibrilleren (langdurig of paroxysmaal).
Indien klinisch geïndiceerd hoort hier ook ECG-registratie bij (bijv. bij aggravatie van angina pectoris, palpitaties, onregelmatige polsslag).
Gebruik bij patiënten met een 2e graads AV-blok Ivabradine wordt niet aanbevolen bij patiënten met een 2e graads AV-blok.
Gebruik bij patiënten met een lage hartfrequentie Ivabradine dient niet geïnitieerd te worden bij patiënten met een rusthartfrequentie die voor behandeling lager is dan 60 slagen per minuut (zie rubriek 4.3).
Als tijdens de behandeling de rusthartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 spm of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of
3 hypotensie, dient de dosering naar beneden te worden getitreerd of de behandeling te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek 4.2).
Combinatie met andere anti-angina pectoris therapieën Gelijktijdig gebruik van ivabradine met calciumkanaalblokkers die de hartfrequentie verlagen zoals verapamil of diltiazem wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Er zijn geen veiligheidsproblemen gemeld met betrekking tot de combinatie van ivabradine met nitraten en dihydropyridine calciumkanaalblokkers zoals amlodipine.
Extra werkzaamheid van ivabradine in combinatie met dihydropyridine calciumkanaalblokkers is niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).
Chronisch hartfalen Hartfalen dient adequaat onder controle zijn voor de ivabradine behandeling kan worden overwogen.
Het gebruik van ivabradine is gecontra-indiceerd bij patiënten met hartfalen met een NYHA functionele classificatie III- IV, vanwege een gebrek aan gegevens over klinische werkzaamheid en veiligheid (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met asymptomatische linker hartkamer disfunctie, evenals bij patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie II vanwege een beperkt aantal patiënten dat bestudeerd is.
Beroerte Het gebruik van ivabradine wordt niet aanbevolen onmiddellijk na een beroerte omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over deze situaties.
Gezichtsfunctie Ivabradine heeft invloed op de functie van de retina (zie rubriek 5.1).
Tot op heden is er geen bewijs van een toxische werking van ivabradine op de retina, maar de gevolgen voor de functie van de retina van behandeling met ivabradine op de lange termijn langer dan één jaar zijn momenteel nog niet bekend.
Staken van de behandeling moet worden overwogen als er een onverwachte verslechtering in de gezichtfunctie optreedt.
Men dient voorzichtig te zijn bij patiënten met retinitis pigmentosa.
Hulpstoffen Omdat tabletten lactose bevatten, dienen patiënten met zeldzame aangeboren afwijkingen van galactose intolerantie, de Lapp lactase deficiëntie of glucosegalactose malabsorptie dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Voorzorgsmaatregelen voor het gebruik
Patiënten met hypotensie Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van patiënten met lichte tot matige hypotensie en ivabradine dient daarom bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Ivabradine is gecontra- indiceerd bij patiënten met ernstige hypotensie (bloeddruk < 90/50 mmHg) (zie rubriek 4.3).
Atriumfibrilleren - Cardiale aritmieën Er zijn geen aanwijzingen van een risico op (excessieve) bradycardie bij terugkeer naar sinusritme als wordt gestart met farmacologische cardioversie bij met ivabradine behandelde patiënten.
Echter door het ontbreken van uitgebreide gegevens dient niet urgente DC-cardioversie te worden overwogen 24 uur na de laatste dosis ivabradine.
Gebruik bij patiënten met aangeboren QT syndroom of die behandeld worden met QT verlengende geneesmiddelen Het gebruik van ivabradine bij patiënten met aangeboren QT syndroom of behandeld met QT verlengende geneesmiddelen dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).
Als de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist.
4 Gebruik bij patiënten met matige leverinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinine klaring < 15 ml/min) (zie rubriek 4.2).
Hulpstoffen Omdat de tabletten lactose bevatten, dienen patiënten met zeldzame aangeboren afwijkingen (galactose-intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie) dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen QT verlengende geneesmiddelen
- Cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol,
ibutilide, amiodaron).
- Niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. pimozide, ziprasidone, sertindole,
mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, erythromycine IV).
Het gelijktijdig gebruik van cardiovasculaire en niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen met ivabradine dient te worden vermeden omdat QT verlenging kan worden verergerd door de verlaging van de hartfrequentie.
Als de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische interactie
Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) Ivabradine wordt uitsluitend gemetaboliseerd door CYP3A4 en het is een zeer zwakke remmer van dit cytochroom.
Het is gebleken dat ivabradine niet van invloed was op het metabolisme en plasmaconcentraties van andere CYP3A4 substraten (lichte, matige en sterke remmers).
CYP3A4 remmers en inductoren neigen tot interactie met ivabradine en beïnvloeden diens metabolisme en farmacokinetiek in een klinisch significante mate.
Onderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben aangetoond dat CYP3A4 remmers ivabradine plasmaconcentraties verhogen, terwijl inductoren deze verlagen.
Verhoogde plasmaconcentraties van ivabradine kunnen geassocieerd worden met het risico op excessieve bradycardie (zie rubriek 4.4).
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik Het gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 remmers zoals azol antischimmels (ketoconazol, itraconazol), macrolide antibiotica (clarithromycine, erythromycine oraal, josamycine, telithromycine), HIV proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
De krachtige CYP3A4 remmers ketoconazole (200 mg eenmaal daags) en josamycine (1 g tweemaal daags) verhoogden de gemiddelde plasma blootstelling van ivabradine 7 tot 8-voudig.
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen Matige CYP3A4 remmers: specifieke interactie onderzoeken bij gezonde proefpersonen en patiënten hebben aangetoond dat de combinatie van ivabradine met de hartfrequentie verlagende middelen diltiazem of verapamil resulteerde in een toename van blootstelling aan ivabradine (2 tot 3-voudige toename in AUC) en een extra verlaging van de hartfrequentie van 5 spm.
Gelijktijdig gebruik van ivabradine met deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
5 Gelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen
- Matige CYP3A4 remmers:
Het gelijktijdig gebruik van ivabradine met andere matige CYP3A4
remmers (zoals fluconazole) kan worden overwogen bij een startdosis van 2,5 mg tweemaal daags als de hartfrequentie in rust hoger is dan 60 spm en met monitoring van de hartfrequentie.
- Grapefruitsap/pompelmoessap: ivabradine blootstelling werd 2-voudig verhoogd na de gelijktijdige
toediening van grapefruitsap.
Daarom dient het nuttigen van grapefruitsap tijdens de behandeling met ivabradine te worden beperkt.
- CYP3A4 inductoren:
CYP3A4 inductoren (bijv. rifampicine, barbituraten, fenytoïne, Hypericum
perforatum [sint-janskruid]) kunnen de blootstelling aan en werking van ivabradine verminderen.
Gelijktijdig gebruik van CYP3A4 opwekkende geneesmiddelen kan een aanpassing vereisen van de dosis ivabradine.
De combinatie van ivabradine 10 mg tweemaal daags met sint-janskruid bleek de AUC van ivabradine met de helft te verminderen.
De inname van sint-janskruid tijdens de behandeling met ivabradine dient beperkt te worden.
Ander gelijktijdig gebruik Specifieke onderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben geen klinisch significant effect te zien gegeven van de volgende geneesmiddelen op de farmacokinetica en farmacodynamica van ivabradine: protonpompremmers (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, HMG CoA reductaseremmers (simvastatin), dihydropyridine calciumkanaalblokkers (amlodipine, lacidipine), digoxine en warfarine.
Bovendien was er geen klinisch significant effect van ivabradine op de farmacokinetica van simvastatine, amlodipine, lacidipine, op de farmacokinetica en farmacodynamica van digoxine, warfarine en op de farmacodynamica van aspirine.
In centrale fase III klinische onderzoeken bestond geen restrictie voor de combinatie met ivabradine van de volgende geneesmiddelen en deze werden daarom routinematig gecombineerd met ivabradine zonder dat dit problemen opleverde voor de veiligheid: angiotensine-converterend-enzymremmers, angiotensine II antagonisten, diuretica, kort en lang werkende nitraten, HMG CoA reductaseremmers, fibraten, protonpompremmers, orale antidiabetica, aspirine en andere anti-plaatjes middelen.
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassen uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ivabradine bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken naar de voortplanting bij dieren hebben een embryotoxische en teratogene werking te zien gegeven (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Daarom is ivabradine gecontra- indiceerd tijdens de zwangerschap.
Dierstudies laten zien dat ivabradine wordt uitgescheiden in melk.
Daarom is ivabradine gecontra- indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Een specifiek onderzoek om de mogelijke invloed van ivabradine te beoordelen op rijvaardigheid is uitgevoerd met gezonde proefpersonen waarbij geen verandering in de rijvaardigheid werd waargenomen.
Ivabradine heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Ivabradine kan echter waarnemen van lichtverschijnselen veroorzaken van voorbijgaande aard, die hoofdzakelijk bestaan uit fosfenen (zie rubriek 4.8).
Indien men gaat rijden of machines bedient in situaties waarbij onverwachte variaties in lichtintensiteit kunnen voorkomen dient men rekening te houden met deze lichtverschijnselen, met name als 's nachts gereden wordt.
4.8 Bijwerkingen
Corlentor is onderzocht in klinische onderzoeken waarin bijna 5.000 deelnemers betrokken waren.
Ongeveer 2.900 patiënten zijn behandeld met ivabradine in fase II-III onderzoeken.
De bijwerkingen die het vaakst voorkomen bij ivabradine zijn dosisafhankelijk en houden verband met het farmacologisch effect van het geneesmiddel.
6 De volgende bijwerkingen of gebeurtenissen zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken en zijn volgens de volgende frequentie gerangschikt: zeer vaak (> 1/ 10); vaak (> 1/ 100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/ 10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); onbekend (kan op basis van de beschikbare gegevens niet worden vastgesteld).
Onderzoeken:
Soms:
- Hyperuricaemie
- Eosinofilie
- Verhoogde creatinine in het bloed
Cardiovasculaire aandoeningen:
Vaak:
- Bradycardie:
3,3% van de patiënten vooral in de eerste 2 tot 3 maanden van het begin van de
behandeling.
0,5% van de patiënten had last van een ernstige bradycardie onder of gelijk aan 40 spm.
- 1e graads AV-blok
- Ventriculaire extrasystolen
Soms:
- Palpitaties, supraventriculaire extrasystolen
De volgende voorvallen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken hadden een soortgelijke incidentie als de comparatoren en/ of waren mogelijk gerelateerd aan de onderliggende aandoening: sinusaritmie, onstabiele angina pectoris, aggravatie van angina pectoris, atriumfibrilleren, myocardischemie, myocardinfarct en ventriculaire tachycardie.
Gezichtsaandoeningen:
Zeer vaak:
- Waarnemen van lichtverschijnselen (fosfenen): gemeld door 14,5% van de patiënten, beschreven
als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld.
Ze worden gewoonlijk veroorzaakt door plotselinge variaties in lichtintensiteit.
Fosfenen beginnen in het algemeen in de eerste twee maanden van behandeling waarna zij herhaalde malen kunnen voorkomen.
Fosfenen werden in het algemeen gemeld als zijnde van een lichte tot matige intensiteit.
Alle fosfenen verdwenen tijdens of na de behandeling, de meerderheid (77,5%) ervan verdween tijdens de behandeling.
Minder dan 1% van de patiënten paste zijn dagelijkse leefpatroon aan of stopte met de behandeling in verband met fosfenen.
Vaak:
- Wazig zien
Gastrointestinale aandoeningen:
Soms:
- Misselijkheid
- Obstipatie
- Diarree
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsaandoeningen:
Vaak:
- Hoofdpijn, in het algemeen tijdens de eerste maand van de behandeling.
- Duizeligheid, mogelijk verband houdend met bradycardie.
Soms:
- Vertigo
7
- Dyspnoe
- Spierkrampen
4.9 Overdosering
Overdosering kan leiden tot ernstige en langdurige bradycardie (zie rubriek 4.8).
Ernstige bradycardie dient symptomatisch te worden behandeld in een gespecialiseerde omgeving.
In het geval van bradycardie met slechte haemodynamische tolerantie, kan symptomatische behandeling inclusief intraveneuze bètastimulerende middelen zoals isoprenaline worden overwogen.
Tijdelijke cardiale elektrische pacing kan indien nodig worden ingesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige cardiale preparaten, ATC-code:
C01EB17.
Ivabradine is een puur hartfrequentie verlagend middel, dat werkt via selectieve en specifieke remming van de cardiale pacemaker If stroom, welke de spontane diastolische depolarisatie in de sinusknoop en de hartfrequentie bepaalt.
De cardiale effecten zijn specifiek voor de sinusknoop zonder effecten op intra-atriale, atrioventriculaire of intraventriculaire geleidingstijden, evenmin als op myocardiale contractiliteit of ventriculaire repolarisatie.
Ivabradine kan ook interactie aangaan met de retinale stroom Ih die veel lijkt op cardiale If.
Het neemt deel aan de tijdelijke resolutie van het visuele systeem, door vermindering de retinale respons op felle lichtprikkels.
Onder omstandigheden die daartoe aanleiding geven (bijvoorbeeld snelle wisselingen in lichtsterkte), kan een gedeeltelijke inhibitie van Ih door ivabradine de oorzaak zijn van het af en toe waarnemen van lichtverschijnselen.
Waarnemen van lichtverschijnselen(fosfenen) wordt beschreven als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld (zie rubriek 4.8).
De belangrijkste farmacodynamische eigenschap van ivabradine bij mensen is een specifiek dosisafhankelijke verlaging van de hartfrequentie.
Analyse van de verlaging van de hartfrequentie met doseringen tot 20 mg tweemaal daags geven een trend aan naar een plateau effect dat consistent is met een verminderd risico van ernstige bradycardie onder 40 spm (zie rubriek 4.8).
Bij normaal aanbevolen doses, is de hartfrequentie verlaging ongeveer 10 spm in rust en tijdens inspanning.
Dit leidt tot een vermindering van de cardiale belasting en het myocardiaal zuurstofverbruik.
Ivabradine heeft geen invloed op intracardiale geleiding, contractiliteit (geen negatief inotroop effect) of ventriculaire repolarisatie:
- in klinische elektrofysiologie onderzoeken, had ivabradine geen effect op atrioventriculaire of
intraventriculaire geleidingstijden of gecorrigeerde QT-intervallen;
- bij patiënten met linker ventrikel disfunctie (linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) tussen 30 en
45%), had ivabradine geen nadelige invloed op de LVEF.
De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van Corlentor werd onderzocht in vier dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken (twee vergeleken met placebo, en één vergeleken met atenolol en één met amlodipine).
Aan deze onderzoeken namen in totaal 3.222 patiënten deel met chronisch stabiele angina pectoris, waarvan er 2.168 ivabradine kregen.
Ivabradine 5 mg tweemaal daags was effectief op inspanningstestparameters binnen 3 tot 4 weken behandeling.
De effectiviteit werd bevestigd met 7,5 mg tweemaal daags.
In het bijzonder werd het extra voordeel boven 5 mg tweemaal daags vastgesteld in een gecontroleerd referentieonderzoek vergeleken met atenolol:
Met 5 mg tweemaal daags werd na een maand behandeling de totale inspanningsduur op het dalpunt met ongeveer 1 minuut verhoogd en na een geforceerde titratie tot 7,5 mg tweemaal daags werd na een extra periode van 3 maanden een verdere verbetering met bijna 25 8 seconden behaald.
In dit onderzoek werden de anti-angineuze en anti-ischemische voordelen van ivabradine bevestigd bij patiënten van 65 jaar of ouder.
De effectiviteit van 5 en 7,5 mg tweemaal daags was consistent in alle onderzoeken op inspanningstestparameters (totale duur van de inspanning, tijd tot limiterende angina pectoris, tijd tot aanvang van angina pectoris en tijd tot 1 mm ST segment depressie) en werd geassocieerd met een vermindering van circa 70% in het aantal angina pectoris aanvallen.
De tweemaal daagse dosering van ivabradine was onveranderd effectief gedurende 24 uur.
In een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek onder 725 patiënten, gaf ivabradine geen extra werkzaamheid te zien bovenop amlodipine op het dalpunt van de werkzaamheid van het geneesmiddel (12 uur na orale inname) terwijl er tijdens de piek sprake was van extra werkzaamheid (3-4 uur na orale inname).
De effectiviteit van ivabradine werd volledig gehandhaafd in de 3- of 4-maanden durende behandelingsperioden in de effectiviteitsonderzoeken.
Er was geen sprake van farmacologische tolerantie (verlies van effectiviteit) tijdens de behandeling noch van reboundverschijnselen na abrupt staken van de behandeling.
De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine werd geassocieerd met dosisafhankelijke verlagingen van de hartfrequentie en met een aanzienlijke verlaging van het rate pressure product (hartfrequentie x systolische bloeddruk) in rust en tijdens inspanning.
De invloed op de bloeddruk en perifere vaatweerstand was gering en klinisch niet significant.
Er werd een blijvende verlaging van de hartfrequentie aangetroffen bij patiënten die minstens 1 jaar (n = 713) met ivabradine waren behandeld.
Er werd geen invloed waargenomen op glucose- of lipiden metabolisme.
De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine bleef behouden bij diabetische patiënten (n = 457) met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als in de algemene populatie.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Onder fysiologische omstandigheden wordt ivabradine snel afgegeven uit tabletten en is sterk oplosbaar in water (> 10 mg/ ml).
Ivabradine is het S-enantiomeer waarbij geen bioconversie is aangetoond in vivo.
Het N-gedemethyleerde derivaat van ivabradine is geïdentificeerd als de belangrijkste actieve metaboliet bij de mens.
Absorptie en biobeschikbaarheid Ivabradine wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening waarbij het piek plasmaniveau wordt, indien nuchter, bereikt na ongeveer 1 uur.
De absolute biobeschikbaarheid van de filmomhulde tabletten ligt rond 40%, vanwege het first-pass-effect in de darmen en lever.
Voedsel vertraagde de absorptie met ongeveer 1 uur, en verhoogde plasmablootstelling met 20 tot 30%.
De inname van het tablet tijdens de maaltijd wordt aanbevolen om de variabiliteit tussen individuen aan blootstelling te verminderen (zie rubriek 4.2).
Distributie Ivabradine wordt ongeveer 70% aan plasma eiwit gebonden en de omvang van de distributie in steady state ligt dicht bij 100 l bij patiënten.
De maximum plasmaconcentratie na chronische toediening van de aanbevolen dosis van 5 mg tweemaal daags is 22 ng/ ml (CV = 29%).
De gemiddelde plasmaconcentratie is 10 ng/ ml (CV = 38%) in steady state.
Biotransformatie Ivabradine wordt alleen uitgebreid gemetaboliseerd door de lever en de darmen via oxidatie door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
De belangrijkste actieve metaboliet is het N-gedemethyleerd derivaat (S 18982), met een blootstelling ten opzichte van de moeder verbinding. van circa 40%.
Het CYP3A4 wordt ook betrokken bij het metabolisme van deze actieve metaboliet.
Ivabradine heeft een lage affiniteit voor CYP3A4, en vertoont geen klinisch relevante CYP3A4 inductie of -remming en het
9 is daarom niet waarschijnlijk dat ivabradine het CYP3A4 substraat metabolisme of plasmaconcentraties wijzigt.
Omgekeerd kunnen krachtige remmers en inductoren een aanzienlijke invloed hebben op de plasmaconcentraties van ivabradine (zie rubriek 4.5).
Eliminatie Ivabradine wordt hoofdzakelijk uitgescheiden met een plasmahalfwaardetijd van 2 uur (70-75% van de AUC) en heeft een effectieve halfwaardetijd van 11 uur.
De totale klaring is circa 400 ml/ min en de renale klaring is circa 70 ml/ min.
Excretie van metabolieten vindt in een soortgelijke mate plaats via feces en urine.
Ongeveer 4% van een orale dosis wordt onveranderd in urine uitgescheiden.
Lineariteit/ niet-lineariteit De kinetica van ivabradine is lineair in een oraal dosisbereik van 0,5 â 24 mg.
Speciale populaties
- Bejaarden: er zijn geen farmacokinetische verschillen (AUC en Cmax) waargenomen tussen
bejaarde (⥠65 jaar) of hoogbejaarde patiënten (⥠75 jaar) en de algemene populatie (zie rubriek 4.2).
- Nierinsufficiëntie: de invloed van een nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 15 tot 60 ml/ min)
op de farmacokinetica van ivabradine is minimaal, vanwege de lage bijdrage van de nierklaring (circa 20%) ten opzichte van de totale eliminatie van zowel ivabradine als zijn belangrijkste metaboliet S 18982 (zie rubriek 4.2).
- Leverstoornis: bij patiënten met een lichte leverstoornis (Child Pugh score tot 7) waren de
ongebonden AUC van ivabradine en de belangrijkste actieve metaboliet ongeveer 20% hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie.
Er zijn onvoldoende gegevens om conclusies te trekken bij patiënten met een matige leveraandoening.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverstoornis (zie rubriek 4.2 en 4.3).
Farmacokinetisch/ farmacodynamisch (PK/ PD) verband Analyse van het PK/ PD verband heeft laten zien dat de hartfrequentie bijna lineair afneemt met de verhoging van ivabradine en S 18982 plasmaconcentraties voor doses tot 15-20 mg tweemaal daags.
Bij hogere doses is de vermindering van de hartfrequentie niet langer proportioneel voor ivabradine plasmaconcentraties en neigt ertoe een plateau te bereiken.
Hoge blootstelling aan ivabradine, wat kan voorkomen als ivabradine wordt gegeven in combinatie met sterke CYP3A4 remmers, kan resulteren in een overmatige verlaging van de hartfrequentie ofschoon dit risico wordt verminderd met gematigde CYP3A4 remmers (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.5).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken met betrekking tot de voortplanting hebben geen effect aangetoond van ivabradine op de vruchtbaarheid bij mannetjes en vrouwtjesratten.
Als drachtige dieren tijdens organogenese werden behandeld met blootstellingen die dicht tegen therapeutische doseringen aanzaten, was er een hogere incidentie van foetussen met hartafwijkingen bij ratten en een klein aantal foetussen met ectrodactylie bij konijnen.
Bij honden die één jaar lang ivabradine hadden gekregen (doses van 2, 7 of 24 mg/ kg/ dag), werden reversibele veranderingen in retinale functie waargenomen, maar niet in verband gebracht met eventuele schade aan oogstructuren.
Deze gegevens zijn consistent met het farmacologische effect van ivabradine gerelateerd aan de interactie ervan met hyperpolarisatie-geactiveerde Ih stromen in de retina, die uitgebreide homologie delen met de If stroom van de cardiale pacemaker.
Andere herhalingsdoses op de lange termijn en carcinogeniciteitsonderzoeken brachten geen klinisch relevante veranderingen aan het licht.
10 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern Lactose monohydraat Magnesium stearaat (E 470 B) Maïszetmeel Maltodextrine Silica, colloïdaal watervrij (E 551)
Filmomhulsel Hypromellose (E 464) Titanium dioxide (E171) Macrogol 6000 Glycerol (E 422) Magnesium stearaat (E 470 B) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/ PVC blister verpakt in kartonnen doosjes.
Verpakkingsgrootten Kalenderverpakkingen bevatten 14, 28, 56, 84, 98, 100 of 112 filmomhulde tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Les Laboratoires Servier 22 rue Garnier 92200 Neuilly sur Seine Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 317/ 001-007
11 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
25/ 10/ 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Corlentor 7,5 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een filmomhuld tablet bevat 7,5 mg ivabradine (gelijk aan 8,085 mg ivabradine als hydrochloride).
Hulpstof:
61.215 mg lactosemonohydraat
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhuld tablet.
Zalmkleurig, driehoekig, filmomhuld tablet met â 7.5â op één kant en
op de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris, bij patiënten met een normaal sinusritme, die gecontra-indiceerd of intolerant zijn voor bètablokkers.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor de verschillende doseringen zijn filmomhulde tabletten met 5 mg en 7,5 mg ivabradine verkrijgbaar.
De normaal aanbevolen startdosis ivabradine is 5 mg tweemaal daags.
Na drie tot vier weken behandeling, kan de dosering worden verhoogd naar 7,5 mg tweemaal daags afhankelijk van de therapeutische respons.
Als tijdens de behandeling de hartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 slagen per minuut (spm) in rust of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden worden getitreerd inclusief de mogelijke dosis van 2,5 mg tweemaal daags (een half 5 mg tablet tweemaal daags).
De behandeling dient te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek 4.4).
Tabletten dienen tweemaal daags oraal worden ingenomen, d. w. z. een keer 's morgens en een keer 's avonds tijdens de maaltijd (zie rubriek 5.2).
Bejaarden Ivabradine is onderzocht bij een beperkt aantal patiënten van 75 jaar of ouder.
Daarom dient bij deze patiënten, indien noodzakelijk, voordat men titreert naar hogere doseringen een lagere startdosis te worden overwogen (2,5 mg tweemaal daags, d. w. z. een halve 5 mg tablet tweemaal daags).
Nierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie en creatinineklaring boven 15 ml/ min (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met creatinineklaring onder 15 ml/ min.
Ivabradine dient daarom voorzichtig gebruikt worden bij deze populatie.
13 Leverfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis.
Ivabradine is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie, omdat dit niet is onderzocht in deze populatie en een grote toename van totale blootstelling wordt verwacht (zie rubriek 4.3 en 5.2).
Kinderen en adolescenten Corlentor wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1)
- Hartfrequentie in rust lager dan 60 slagen per minuut vóór behandeling
- Cardiogene shock
- Acuut myocard infarct
- Ernstige hypotensie (< 90/ 50 mmHg)
- Ernstige leverinsufficiëntie
- Sick sinus syndroom
- Sino-atriaal blok
- Patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie III-IV vanwege een gebrek aan
gegevens
- Pacemaker afhankelijkheid
- Instabiele angina pectoris
- 3e graads AV-blok
- Combinatie met sterke cytochroom P450 3A4 remmers zoals azol antischimmels (ketoconazol,
itraconazol), macrolide antibiotica (clarithromycine, erythromycine oraal, josamycine, telithromycine), HIV proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon (zie rubriek 4.5 en 5.2)
- Zwangerschap, borstvoeding (zie rubriek 4.6)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere waarschuwingen
Cardiale aritmieën Ivabradine is niet werkzaam bij het behandelen of voorkomen van cardiale aritmieën en raakt zijn werkzaamheid waarschijnlijk kwijt als zich een tachyaritmie voordoet (bijv. ventriculaire of supraventriculaire tachycardie).
Ivabradine wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten met atriumfibrilleren of andere cardiale aritmieën die de functie van de sinusknoop verstoren.
Geadviseerd wordt om patiënten die met ivabradine worden behandeld regelmatig klinisch te controleren op het voorkomen van atriumfibrilleren (langdurig of paroxysmaal).
Indien klinisch geïndiceerd hoort hier ook ECG-registratie bij (bijv. bij aggravatie van angina pectoris, palpitaties, onregelmatige polsslag).
Gebruik bij patiënten met een 2e graads AV-blok Ivabradine wordt niet aanbevolen bij patiënten met een 2e graads AV-blok.
Gebruik bij patiënten met een lage hartfrequentie Ivabradine dient niet geïnitieerd te worden bij patiënten met een rusthartfrequentie die voor behandeling lager is dan 60 slagen per minuut (zie rubriek 4.3).
Als tijdens de behandeling de rusthartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 spm of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden te worden getitreerd of de behandeling te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek 4.2).
14 Combinatie met andere anti-angina pectoris therapieën Gelijktijdig gebruik van ivabradine met calciumkanaalblokkers die de hartfrequentie verlagen zoals verapamil of diltiazem wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Er zijn geen veiligheidsproblemen gemeld met betrekking tot de combinatie van ivabradine met nitraten en dihydropyridine calciumkanaalblokkers zoals amlodipine.
Extra werkzaamheid van ivabradine in combinatie met dihydropyridine calciumkanaalblokkers is niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).
Chronisch hartfalen Hartfalen dient adequaat onder controle zijn voor de ivabradine behandeling kan worden overwogen.
Het gebruik van ivabradine is gecontra-indiceerd bij patiënten met hartfalen met een NYHA functionele classificatie III- IV, vanwege een gebrek aan gegevens over klinische werkzaamheid en veiligheid (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met asymptomatische linker hartkamer disfunctie, evenals bij patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie II vanwege een beperkt aantal patiënten dat bestudeerd is.
Beroerte Het gebruik van ivabradine wordt niet aanbevolen onmiddellijk na een beroerte omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over deze situaties.
Gezichtsfunctie Ivabradine heeft invloed op de functie van de retina (zie rubriek 5.1).
Tot op heden is er geen bewijs van een toxische werking van ivabradine op de retina, maar de gevolgen voor de functie van de retina van behandeling met ivabradine op de lange termijn langer dan één jaar zijn momenteel nog niet bekend.
Staken van de behandeling moet worden overwogen als er een onverwachte verslechtering in de gezichtfunctie optreedt.
Men dient voorzichtig te zijn bij patiënten met retinitis pigmentosa.
Voorzorgsmaatregelen voor het gebruik
Patiënten met hypotensie Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van patiënten met lichte tot matige hypotensie en ivabradine dient daarom bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Ivabradine is gecontra- indiceerd bij patiënten met ernstige hypotensie (bloeddruk < 90/ 50 mmHg) (zie rubriek 4.3).
Atriumfibrilleren - Cardiale aritmieën Er zijn geen aanwijzingen van een risico op (excessieve) bradycardie bij terugkeer naar sinusritme als wordt gestart met farmacologische cardioversie bij met ivabradine behandelde patiënten.
Echter door het ontbreken van uitgebreide gegevens dient niet urgente DC-cardioversie te worden overwogen 24 uur na de laatste dosis ivabradine.
Gebruik bij patiënten met aangeboren QT syndroom of die behandeld worden met QT verlengende geneesmiddelen Het gebruik van ivabradine bij patiënten met aangeboren QT syndroom of behandeld met QT verlengende geneesmiddelen dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).
Als de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist.
Gebruik bij patiënten met matige leverinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinine klaring < 15 ml/ min) (zie rubriek 4.2).
15 Hulpstoffen Omdat de tabletten lactose bevatten, dienen patiënten met zeldzame aangeboren afwijkingen (galactose-intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie) dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen QT verlengende geneesmiddelen
- Cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol,
ibutilide, amiodaron).
- Niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. pimozide, ziprasidone, sertindole,
mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, erythromycine IV).
Het gelijktijdig gebruik van cardiovasculaire en niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen met ivabradine dient te worden vermeden omdat QT verlenging kan worden verergerd door de verlaging van de hartfrequentie.
Als de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische interactie
Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) Ivabradine wordt uitsluitend gemetaboliseerd door CYP3A4 en het is een zeer zwakke remmer van dit cytochroom.
Het is gebleken dat ivabradine niet van invloed was op het metabolisme en plasmaconcentraties van andere CYP3A4 substraten (lichte, matige en sterke remmers).
CYP3A4 remmers en inductoren neigen tot interactie met ivabradine en beïnvloeden diens metabolisme en farmacokinetiek in een klinisch significante mate.
Onderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben aangetoond dat CYP3A4 remmers ivabradine plasmaconcentraties verhogen, terwijl inductoren deze verlagen.
Verhoogde plasmaconcentraties van ivabradine kunnen geassocieerd worden met het risico op excessieve bradycardie (zie rubriek 4.4).
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik Het gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 remmers zoals azol antischimmels (ketoconazol, itraconazol), macrolide antibiotica (clarithromycine, erythromycine oraal, josamycine, telithromycine), HIV proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
De krachtige CYP3A4 remmers ketoconazole (200 mg eenmaal daags) en josamycine (1 g tweemaal daags) verhoogden de gemiddelde plasma blootstelling van ivabradine 7 tot 8-voudig.
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen Matige CYP3A4 remmers: specifieke interactie onderzoeken bij gezonde proefpersonen en patiënten hebben aangetoond dat de combinatie van ivabradine met de hartfrequentie verlagende middelen diltiazem of verapamil resulteerde in een toename van blootstelling aan ivabradine (2 tot 3-voudige toename in AUC) en een extra verlaging van de hartfrequentie van 5 spm.
Gelijktijdig gebruik van ivabradine met deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen
- Matige CYP3A4 remmers:
Het gelijktijdig gebruik van ivabradine met andere matige CYP3A4
remmers (zoals fluconazole) kan worden overwogen bij een startdosis van 2,5 mg tweemaal daags als de hartfrequentie in rust hoger is dan 60 spm en met monitoring van de hartfrequentie.
- Grapefruitsap/ pompelmoessap: ivabradine blootstelling werd 2-voudig verhoogd na de
gelijktijdige toediening van grapefruitsap.
Daarom dient het nuttigen van grapefruitsap tijdens de behandeling met ivabradine te worden beperkt.
- CYP3A4 inductoren:
CYP3A4 inductoren (bijv. rifampicine, barbituraten, fenytoïne, Hypericum
perforatum [sint-janskruid]) kunnen de blootstelling aan en werking van ivabradine verminderen.
16 Gelijktijdig gebruik van CYP3A4 opwekkende geneesmiddelen kan een aanpassing vereisen van de dosis ivabradine.
De combinatie van ivabradine 10 mg tweemaal daags met sint-janskruid bleek de AUC van ivabradine met de helft te verminderen.
De inname van sint-janskruid tijdens de behandeling met ivabradine dient beperkt te worden.
Ander gelijktijdig gebruik Specifieke onderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben geen klinisch significant effect te zien gegeven van de volgende geneesmiddelen op de farmacokinetica en farmacodynamica van ivabradine: protonpompremmers (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, HMG CoA reductaseremmers (simvastatin), dihydropyridine calciumkanaalblokkers (amlodipine, lacidipine), digoxine en warfarine.
Bovendien was er geen klinisch significant effect van ivabradine op de farmacokinetica van simvastatine, amlodipine, lacidipine, op de farmacokinetica en farmacodynamica van digoxine, warfarine en op de farmacodynamica van aspirine.
In centrale fase III klinische onderzoeken bestond geen restrictie voor de combinatie met ivabradine van de volgende geneesmiddelen en deze werden daarom routinematig gecombineerd met ivabradine zonder dat dit problemen opleverde voor de veiligheid: angiotensine-converterend-enzymremmers, angiotensine II antagonisten, diuretica, kort en lang werkende nitraten, HMG CoA reductaseremmers, fibraten, protonpompremmers, orale antidiabetica, aspirine en andere anti-plaatjes middelen.
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ivabradine bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken naar de voortplanting bij dieren hebben een embryotoxische en teratogene werking te zien gegeven (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Daarom is ivabradine gecontra- indiceerd tijdens de zwangerschap.
Dierstudies laten zien dat ivabradine wordt uitgescheiden in melk.
Daarom is ivabradine gecontra- indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Een specifiek onderzoek om de mogelijke invloed van ivabradine te beoordelen op rijvaardigheid is uitgevoerd met gezonde proefpersonen waarbij geen verandering in de rijvaardigheid werd waargenomen.
Ivabradine heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Ivabradine kan echter waarnemen van lichtverschijnselen veroorzaken van voorbijgaande aard, die hoofdzakelijk bestaan uit fosfenen (zie rubriek 4.8).
Indien men gaat rijden of machines bedient in situaties waarbij onverwachte variaties in lichtintensiteit kunnen voorkomen dient men rekening te houden met deze lichtverschijnselen, met name als 's nachts gereden wordt.
4.8 Bijwerkingen
Corlentor is onderzocht in klinische onderzoeken waarin bijna 5.000 deelnemers betrokken waren.
Ongeveer 2.900 patiënten zijn behandeld met ivabradine in fase II-III onderzoeken.
De bijwerkingen die het vaakst voorkomen bij ivabradine zijn dosisafhankelijk en houden verband met het farmacologisch effect van het geneesmiddel.
De volgende bijwerkingen of gebeurtenissen zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken en zijn volgens de volgende frequentie gerangschikt: zeer vaak (> 1/ 10); vaak (> 1/ 100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/ 10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); onbekend (kan op basis van de beschikbare gegevens niet worden vastgesteld).
Onderzoeken:
Soms:
- Hyperuricaemie
- Eosinofilie
- Verhoogde creatinine in het bloed
17 Cardiovasculaire aandoeningen:
Vaak:
- Bradycardie:
3,3% van de patiënten vooral in de eerste 2 tot 3 maanden van het begin van de
behandeling.
0,5% van de patiënten had last van een ernstige bradycardie onder of gelijk aan 40 spm.
- 1e graads AV-blok
- Ventriculaire extrasystolen
Soms:
- Palpitaties, supraventriculaire extrasystolen
De volgende voorvallen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken hadden een soortgelijke incidentie als de comparatoren en/ of waren mogelijk gerelateerd aan de onderliggende aandoening: sinusaritmie, onstabiele angina pectoris, aggravatie van angina pectoris, atriumfibrilleren, myocardischemie, myocardinfarct en ventriculaire tachycardie.
Gezichtsaandoeningen:
Zeer vaak:
- Waarnemen van lichtverschijnselen (fosfenen): gemeld door 14,5% van de patiënten, beschreven
als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld.
Ze worden gewoonlijk veroorzaakt door plotselinge variaties in lichtintensiteit.
Fosfenen beginnen in het algemeen in de eerste twee maanden van behandeling waarna zij herhaalde malen kunnen voorkomen.
Fosfenen werden in het algemeen gemeld als zijnde van een lichte tot matige intensiteit.
Alle fosfenen verdwenen tijdens of na de behandeling, de meerderheid (77,5%) ervan verdween tijdens de behandeling.
Minder dan 1% van de patiënten paste zijn dagelijkse leefpatroon aan of stopte met de behandeling in verband met fosfenen.
Vaak:
- Wazig zien
Gastrointestinale aandoeningen:
Soms
- Misselijkheid
- Obstipatie
- Diarree
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsaandoeningen:
Vaak:
- Hoofdpijn, in het algemeen tijdens de eerste maand van de behandeling.
- Duizeligheid, mogelijk verband houdend met bradycardie.
Soms:
- Vertigo
- Dyspnoe
- Spierkrampen
4.9 Overdosering
Overdosering kan leiden tot ernstige en langdurige bradycardie (zie rubriek 4.8).
Ernstige bradycardie dient symptomatisch te worden behandeld in een gespecialiseerde omgeving.
In het geval van bradycardie met slechte haemodynamische tolerantie, kan symptomatische behandeling inclusief intraveneuze bètastimulerende middelen zoals isoprenaline worden overwogen.
Tijdelijke cardiale elektrische pacing kan indien nodig worden ingesteld.
18 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige cardiale preparaten, ATC-code:
C01EB17.
Ivabradine is een puur hartfrequentie verlagend middel, dat werkt via selectieve en specifieke remming van de cardiale pacemaker If stroom, welke de spontane diastolische depolarisatie in de sinusknoop en de hartfrequentie bepaalt.
De cardiale effecten zijn specifiek voor de sinusknoop zonder effecten op intra-atriale, atrioventriculaire of intraventriculaire geleidingstijden, evenmin als op myocardiale contractiliteit of ventriculaire repolarisatie.
Ivabradine kan ook interactie aangaan met de retinale stroom Ih die veel lijkt op cardiale If.
Het neemt deel aan de tijdelijke resolutie van het visuele systeem, door vermindering de retinale respons op felle lichtprikkels.
Onder omstandigheden die daartoe aanleiding geven (bijvoorbeeld snelle wisselingen in lichtsterkte), kan een gedeeltelijke inhibitie van Ih door ivabradine de oorzaak zijn van het af en toe waarnemen van lichtverschijnselen.
Waarnemen van lichtverschijnselen(fosfenen) wordt beschreven als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld (zie rubriek 4.8).
De belangrijkste farmacodynamische eigenschap van ivabradine bij mensen is een specifiek dosisafhankelijke verlaging van de hartfrequentie.
Analyse van de verlaging van de hartfrequentie met doseringen tot 20 mg tweemaal daags geven een trend aan naar een plateau effect dat consistent is met een verminderd risico van ernstige bradycardie onder 40 spm (zie rubriek 4.8).
Bij normaal aanbevolen doses, is de hartfrequentie verlaging ongeveer 10 spm in rust en tijdens inspanning.
Dit leidt tot een vermindering van de cardiale belasting en het myocardiaal zuurstofverbruik.
Ivabradine heeft geen invloed op intracardiale geleiding, contractiliteit (geen negatief inotroop effect) of ventriculaire repolarisatie:
- in klinische elektrofysiologie onderzoeken, had ivabradine geen effect op atrioventriculaire of
intraventriculaire geleidingstijden of gecorrigeerde QT-intervallen;
- bij patiënten met linker ventrikel disfunctie (linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) tussen 30 en
45%), had ivabradine geen nadelige invloed op de LVEF.
De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van Corlentor werd onderzocht in vier dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken (twee vergeleken met placebo, en één vergeleken met atenolol en één met amlodipine).
Aan deze onderzoeken namen in totaal 3.222 patiënten deel met chronisch stabiele angina pectoris, waarvan er 2.1 68 ivabradine kregen.
Ivabradine 5 mg tweemaal daags was effectief op inspanningstestparameters binnen 3 tot 4 weken behandeling.
De effectiviteit werd bevestigd met 7,5 mg tweemaal daags.
In het bijzonder werd het extra voordeel boven 5 mg tweemaal daags vastgesteld in een gecontroleerd referentieonderzoek vergeleken met atenolol:
Met 5 mg tweemaal daags werd na een maand behandeling de totale inspanningsduur op het dalpunt met ongeveer 1 minuut verhoogd en na een geforceerde titratie tot 7,5 mg tweemaal daags werd na een extra periode van 3 maanden een verdere verbetering met bijna 25 seconden behaald.
In dit onderzoek werden de anti-angineuze en anti-ischemische voordelen van ivabradine bevestigd bij patiënten van 65 jaar of ouder.
De effectiviteit van 5 en 7,5 mg tweemaal daags was consistent in alle onderzoeken op inspanningstestparameters (totale duur van de inspanning, tijd tot limiterende angina pectoris, tijd tot aanvang van angina pectoris en tijd tot 1 mm ST segment depressie) en werd geassocieerd met een vermindering van circa 70% in het aantal angina pectoris aanvallen.
De tweemaal daagse dosering van ivabradine was onveranderd effectief gedurende 24 uur.
In een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek onder 725 patiënten, gaf ivabradine geen extra werkzaamheid te zien bovenop amlodipine op het dalpunt van de werkzaamheid van het geneesmiddel (12 uur na orale inname) terwijl er tijdens de piek sprake was van extra werkzaamheid (3-4 uur na orale inname).
19 De effectiviteit van ivabradine werd volledig gehandhaafd in de 3- of 4-maanden durende behandelingsperioden in de effectiviteitsonderzoeken.
Er was geen sprake van farmacologische tolerantie (verlies van effectiviteit) tijdens de behandeling noch van reboundverschijnselen na abrupt staken van de behandeling.
De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine werd geassocieerd met dosisafhankelijke verlagingen van de hartfrequentie en met een aanzienlijke verlaging van het rate pressure product (hartfrequentie x systolische bloeddruk) in rust en tijdens inspanning.
De invloed op de bloeddruk en perifere vaatweerstand was gering en klinisch niet significant.
Er werd een blijvende verlaging van de hartfrequentie aangetroffen bij patiënten die minstens 1 jaar (n = 713) met ivabradine waren behandeld. = Er werd geen invloed waargenomen op glucose- of lipiden metabolisme.
De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine bleef behouden bij diabetische patiënten (n = 457) met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als in de algemene populatie.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Onder fysiologische omstandigheden wordt ivabradine snel afgegeven uit tabletten en is sterk oplosbaar in water (> 10 mg/ ml).
Ivabradine is het S-enantiomeer waarbij geen bioconversie is aangetoond in vivo.
Het N-gedemethyleerde derivaat van ivabradine is geïdentificeerd als de belangrijkste actieve metaboliet bij de mens.
Absorptie en biobeschikbaarheid Ivabradine wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening waarbij het piek plasmaniveau wordt, indien nuchter, bereikt na ongeveer 1 uur.
De absolute biobeschikbaarheid van de filmomhulde tabletten ligt rond 40%, vanwege het first-pass-effect in de darmen en lever.
Voedsel vertraagde de absorptie met ongeveer 1 uur, en verhoogde plasmablootstelling met 20 tot 30%.
De inname van het tablet tijdens de maaltijd wordt aanbevolen om de variabiliteit tussen individuen aan blootstelling te verminderen (zie rubriek 4.2).
Distributie Ivabradine wordt ongeveer 70% aan plasma eiwit gebonden en de omvang van de distributie in steady state ligt dicht bij 100 l bij patiënten.
De maximum plasmaconcentratie na chronische toediening van de aanbevolen dosis van 5 mg tweemaal daags is 22 ng/ ml (CV = 29%).
De gemiddelde plasmaconcentratie is 10 ng/ ml (CV = 38%) in steady state.
Biotransformatie Ivabradine wordt alleen uitgebreid gemetaboliseerd door de lever en de darmen via oxidatie door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
De belangrijkste actieve metaboliet is het N-gedemethyleerd derivaat (S 18982), met een blootstelling ten opzichte van de moeder verbinding. van circa 40%.
Het CYP3A4 wordt ook betrokken bij het metabolisme van deze actieve metaboliet.
Ivabradine heeft een lage affiniteit voor CYP3A4, en vertoont geen klinisch relevante CYP3A4 inductie of -remming en het is daarom niet waarschijnlijk dat ivabradine het CYP3A4 substraat metabolisme of plasmaconcentraties wijzigt.
Omgekeerd kunnen krachtige remmers en inductoren een aanzienlijke invloed hebben op de plasmaconcentraties van ivabradine (zie rubriek 4.5).
Eliminatie Ivabradine wordt hoofdzakelijk uitgescheiden met een plasmahalfwaardetijd van 2 uur (70-75% van de AUC) en heeft een effectieve halfwaardetijd van 11 uur.
De totale klaring is circa 400 ml/ min en de renale klaring is circa 70 ml/ min.
Excretie van metabolieten vindt in een soortgelijke mate plaats via feces en urine.
Ongeveer 4% van een orale dosis wordt onveranderd in urine uitgescheiden.
20 Lineariteit/ niet-lineariteit De kinetica van ivabradine is lineair in een oraal dosisbereik van 0,5 â 24 mg.
Speciale populaties
- Bejaarden: er zijn geen farmacokinetische verschillen (AUC en Cmax) waargenomen tussen
bejaarde (⥠65 jaar) of hoogbejaarde patiënten (⥠75 jaar) en de algemene populatie (zie rubriek 4.2).
- Nierinsufficiëntie: de invloed van een nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 15 tot 60 ml/ min)
op de farmacokinetica van ivabradine is minimaal, vanwege de lage bijdrage van de nierklaring (circa 20%) ten opzichte van de totale eliminatie van zowel ivabradine als zijn belangrijkste metaboliet S 18982 (zie rubriek 4.2).
- Leverstoornis: bij patiënten met een lichte leverstoornis (Child Pugh score tot 7) waren de
ongebonden AUC van ivabradine en de belangrijkste actieve metaboliet ongeveer 20% hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie.
Er zijn onvoldoende gegevens om conclusies te trekken bij patiënten met een matige leveraandoening.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverstoornis (zie rubriek 4.2 en 4.3).
Farmacokinetisch/ farmacodynamisch (PK/ PD) verband Analyse van het PK/ PD verband heeft laten zien dat de hartfrequentie bijna lineair afneemt met de verhoging van ivabradine en S 18982 plasmaconcentraties voor doses tot 15-20 mg tweemaal daags.
Bij hogere doses is de vermindering van de hartfrequentie niet langer proportioneel voor ivabradine plasmaconcentraties en neigt ertoe een plateau te bereiken.
Hoge blootstelling aan ivabradine, wat kan voorkomen als ivabradine wordt gegeven in combinatie met sterke CYP3A4 remmers, kan resulteren in een overmatige verlaging van de hartfrequentie ofschoon dit risico wordt verminderd met gematigde CYP3A4 remmers (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.5).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken met betrekking tot de voortplanting hebben geen effect aangetoond van ivabradine op de vruchtbaarheid bij mannetjes en vrouwtjesratten.
Als drachtige dieren tijdens organogenese werden behandeld met blootstellingen die dicht tegen therapeutische doseringen aanzaten, was er een hogere incidentie van foetussen met hartafwijkingen bij ratten en een klein aantal foetussen met ectrodactylie bij konijnen.
Bij honden die één jaar lang ivabradine hadden gekregen (doses van 2, 7 of 24 mg/ kg/ dag), werden reversibele veranderingen in retinale functie waargenomen, maar niet in verband gebracht met eventuele schade aan oogstructuren.
Deze gegevens zijn consistent met het farmacologische effect van ivabradine gerelateerd aan de interactie ervan met hyperpolarisatie-geactiveerde Ih stromen in de retina, die uitgebreide homologie delen met de If stroom van de cardiale pacemaker.
Andere herhalingsdoses op de lange termijn en carcinogeniciteitsonderzoeken brachten geen klinisch relevante veranderingen aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern Lactose monohydraat Magnesium stearaat (E 470 B) Maïszetmeel Maltodextrine Silica, colloïdaal watervrij (E 551)
Filmomhulsel Hypromellose (E 464)
21 Titanium dioxide (E171) Macrogol 6000 Glycerol (E 422) Magnesium stearaat (E 470 B) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/ PVC blister verpakt in kartonnen doosjes.
Verpakkingsgrootten Kalenderverpakkingen bevatten 14, 28, 56, 84, 98, 100 of 112 filmomhulde tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen.
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Les Laboratoires Servier 22 rue Garnier 92200 Neuilly sur Seine Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 317/ 008-014
9.
DATUM VAN EERSTE VELENGING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
25/ 10/ 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
22 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
23 A HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Les Laboratoires Servier Industrie, 905, route de Saran - 45520 Gidy, Frankrijk Servier (Ireland) Industries Ltd, Gorey Road â Arklow â Co.
Wicklow, Ierland Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S. A., ul.
Annopol 6B â 03-236 Warschau, Polen
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres vermelden van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDDEL
Niet van toepassing.
24 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
25 A.
ETIKETTERING
26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
{Doos}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Corlentor 5 mg filmomhulde tabletten ivabradine
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Een filmomhuld tablet bevat 5 mg ivabradine (gelijk aan 5,390 mg ivabradine hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor overige hulpstoffen.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten [28 filmomhulde tabletten] [56 filmomhulde tabletten] [84 filmomhulde tabletten] [98 filmomhulde tabletten] [100 filmomhulde tabletten] [112 filmomhulde tabletten]
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
27 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Les Laboratoires Servier 22, rue Garnier 92200 Neuilly-sur-Seine Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ /317/ 001 [EU/ 1/ 05/ 317/ 002] [EU/ 1/ 05/ 317/ 003] [EU/ 1/ 05/ 317/ 004] [EU/ 1/ 05/ 317/ 005] [EU/ 1/ 05/ 317/ 006] [EU/ 1/ 05/ 317/ 007]
13.
PARTIJNUMMER
LOT
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CORLENTOR 5 mg
28 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
{Blister}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Corlentor 5 mg filmomhulde tabletten ivabradine
2.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Les Laboratoires Servier
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
LOT
5.
OVERIGE
Afkortingen voor de dagen van de week
MAA DIN WOE DON VRI ZAT ZON
29 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
{Doos}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Corlentor 7,5 mg filmomhulde tabletten ivabradine
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Een filmomhuld tablet bevat 7,5 mg ivabradine (gelijk aan 8,085 mg ivabradine hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor overige hulpstoffen.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten [28 filmomhulde tabletten] [56 filmomhulde tabletten] [84 filmomhulde tabletten] [98 filmomhulde tabletten] [100 filmomhulde tabletten] [112 filmomhulde tabletten]
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
30 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Les Laboratoires Servier 22, rue Garnier 92200 Neuilly-sur-Seine Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 317/ 008 [EU/ 1/ 05/ 317/ 009] [EU/ 1/ 05/ 317/ 010] [EU/ 1/ 05/ 317/ 011] [EU/ 1/ 05/ 317/ 012] [EU/ 1/ 05/ 317/ 013] [EU/ 1/ 05/ 317/ 014]
13.
PARTIJNUMMER
LOT
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
CORLENTOR 7.5 mg
31 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
{Blister}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Corlentor 7,5 mg filmomhulde tabletten ivabradine
2.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Les Laboratoires Servier
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
LOT
5.
OVERIGE
Afkortingen voor de dagen van de week
MAA DIN WOE DON VRI ZAT ZON
32 B.
BIJSLUITER
33 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Corlentor 5 mg filmomhulde tabletten Corlentor 7,5 mg filmomhulde tabletten Ivabradine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog een door te lezen.
- Heeft u nog vragen raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt, of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Corlentor en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Corlentor inneemt.
3.
Hoe wordt Corlentor ingenomen.
4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Corlentor 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CORLENTOR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Corlentor is een geneesmiddel voor het hart dat wordt gebruikt voor de behandeling van stabiele angina pectoris dat pijn op de borst veroorzaakt, als bètablokkers (zoals atenolol, propranolol, metoprolol enz., voor hoge bloeddruk, hartritmestoornissen, of angina pectoris) niet geschikt zijn.
Over stabiele angina pectoris:
Stabiele angina pectoris is een hartaandoening die zich voordoet als het hart onvoldoende zuurstof krijgt toegevoerd.
Het doet zich gewoonlijk voor tussen de 40 en 50 jaar.
De meest voorkomende indicatie van angina pectoris is pijn op de borst of een gevoel van benauwdheid.
Angina pectoris zal eerder voorkomen als het hart sneller klopt in situaties zoals bij lichamelijke inspanning, bij emoties, blootstelling aan de kou of na het eten.
Deze verhoging van de hartfrequentie kan de pijn op de borst veroorzaken bij mensen die aan angina pectoris lijden.
Hoe werkt Corlentor?
Corlentor werkt hoofdzakelijk door de hartfrequentie een paar slagen per minuut te verlagen.
Dit verlaagt de behoefte van het hart aan zuurstof vooral in situaties waarin de kans op een angina pectoris aanval groter is.
Op deze wijze helpt Corlentor mee het aantal angina pectoris aanvallen te beheersen en terug te dringen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CORLENTOR INNEEMT
Neem Corlentor niet in:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ivabradine of voor één van de andere bestanddelen van
Corlentor;
- als uw hartfrequentie in rust vóór behandeling te laag is (minder dan 60 slagen per minuut);
- als u lijdt aan cardiogene shock (een hartaandoening die in het ziekenhuis wordt behandeld);
- als u last heeft van een hartritmestoornis;
- als u een hartaanval heeft;
- als u lijdt aan zeer lage bloeddruk;
- als u lijdt aan onstabiele angina pectoris (een ernstige vorm waarbij pijn op de borst zeer vaak
optreedt bij en zonder inspanning);
- als u lijdt aan ernstig hartfalen (als uw hart niet naar behoren werkt);
34
- als u een pacemaker heeft;
- als u lijdt aan ernstige leverproblemen;
- als u reeds medicijnen gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties (zoals ketoconazole,
itraconazole), macrolide antibiotica (zoals josamycine, clarithromycine, telithromycine, of erythromycine oraal toegediend) of geneesmiddelen om HIV infecties te behandelen (zoals nelfinavir, ritonavir) of nefazodon (geneesmiddel tegen depressie) (zie â Gebruik van Corlentor samen met andere geneesmiddelen â);
- als u zwanger bent;
- als u borstvoeding geeft.
Wees extra voorzichtig met Corlentor:
- als u lijdt aan een hartritmestoornis,
- als u klachten heeft zoals vermoeidheid of kortademigheid (dit zou kunnen betekenen dat uw hart
te veel vertraagt),
- als u reeds diltiazem, verapamil neemt
- als u QT verlengende medicijnen gebruikt ter behandeling van hartritmestoornissen of andere
aandoeningen (zie de producten in de lijst â Gebruik van andere medicijnenâ),
- als u lijdt aan voortdurend atriumfibrilleren (een type onregelmatige hartslag),
- als u onlangs een beroerte heeft gehad (cerebraal accident),
- als u last heeft van lichte tot matige lage bloeddruk,
- als u lijdt aan chronisch hartfalen (als uw hart niet naar behoren werkt),
- als u lijdt aan een chronische retinale aandoening,
- als u lijdt aan matige leverproblemen.
- als u lijdt aan ernstige nierproblemen.
Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is moet u dit bespreken met uw arts vóór of tijdens het gebruik van Corlentor.
Inname met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zorg dat uw arts op de hoogte wordt gesteld als u één van de volgende geneesmiddelen gebruikt omdat dan de dosis Corlentor moet worden aangepast of controle nodig kan zijn:
- diltiazem, verapamil (voor hoge bloeddruk of angina pectoris)
- fluconazol (een antischimmel middel)
- rifampicine (een antibioticum)
- barbituraten (voor slaapproblemen of epilepsie)
- fenytoïne (voor epilepsie)
- Hypericum perforatum of sint-janskruid (kruidenbehandeling tegen depressie)
- QT verlengende geneesmiddelen voor de behandeling van hartritmestoornissen of andere
aandoeningen zoals:
- quinidine, disopyramide, ibutilide, sotalol, amiodaron (voor de behandeling van
hartritmestoornissen)
- bepridil (voor de behandeling van angina pectoris)
- bepaalde soorten geneesmiddelen voor de behandeling van angst, schizofrenie of andere
psychoses (zoals pimozide, ziprasidone, sertindole)
- anti-malaria geneesmiddelen (zoals mefloquine of halofantrine)
- erythromycine IV (een antibioticum)
- pentamidine (een antiparasitair middel)
- cisapride (tegen de reflux van maaginhoud in de slokdarm).
Inname van Corlentor met voedsel en drank:
Beperk uw consumptie van grapefruitsap tijdens de behandeling met Corlentor.
Zwangerschap en borstvoeding:
Neem Corlentor niet in als u zwanger bent of zwanger wilt worden (zie â Gebruik Corlentor nietâ).
35 Als u zwanger bent en Corlentor heeft gebruikt, moet u dit met uw arts bespreken.
U moet Corlentor niet gebruiken als u borstvoeding geeft (zie â Gebruik Corlentor nietâ).
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Corlentor kan tijdelijk lichtverschijnselen veroorzaken (zie â 4.
Mogelijke bijwerkingenâ).
Als u hier last van heeft, moet u voorzichtig zijn tijdens het rijden of bij het bedienen van machines op tijden dat er een plotse verandering in de lichtintensiteit kan optreden, vooral als u 's nachts rijdt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Corlentor:
Corlentor bevat lactose.
Als uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, moet u contact opnemen met uw arts voor u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
3.
HOE WORDT CORLENTOR INGENOMEN
Volg bij het innemen van Corlentor nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De normaal aanbevolen aanvangsdosis is 1 tablet Corlentor 5 mg tweemaal daags wat indien nodig kan worden opgevoerd tot 1 tablet Corlentor 7,5 mg tweemaal daags.
Uw arts bepaalt de juiste dosering voor u.
De gebruikelijke dosering is één tablet 's morgens en één tablet 's avonds.
In sommige gevallen (bijvoorbeeld als u op leeftijd bent), kan uw arts u de halve dosis voorschrijven d. w. z. een half tablet Corlentor 5 mg (dit komt overeen met 2,5 mg ivabradine) 's morgens en een half 5 mg tablet 's avonds.
Corlentor moet tijdens de maaltijd worden ingenomen.
Als u vindt dat de werking van Corlentor te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Corlentor is niet geschikt om te worden gebruikt door kinderen en adolescenten jonger dan 18.
Wat u moet doen wanneer u meer van Corlentor heeft ingenomen dan u zou mogen:
Door een grote dosis Corlentor kunt u zich buiten adem of moe voelen omdat uw hart te veel vertraagt.
Als dit gebeurt, onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Corlentor in te nemen Als u vergeten bent een dosis Corlentor in te nemen, moet u de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
De kalender die op de blisterverpakking staat waar de tabletten in zitten dient als geheugensteuntje, zodat u weet wanneer u het laatst een Corlentor tablet heeft ingenomen.
Als u stopt met het innemen van Corlentor:
Aangezien de behandeling van angina pectoris meestal levenslang is, dient u uw arts te raadplegen voordat u stopt met dit geneesmiddel.
Indien u meer vragenheeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan Corlentor bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) van Procoralan zijn lichtverschijnselen (korte ogenblikken van verhoogde helderheid, zeer vaak veroorzaakt door plotse veranderingen in de lichtintensiteit).
Andere vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 patiënten maar minder dan 1 op de 10 patiënten) hebben te maken met de wijze waarop het hart werkt (de symptomen zijn het gevolg van een vertraging van de hartfrequentie), hoofdpijn, duizeligheid, wazig zien en hartkloppingen en extra hartslagen die soms (bij meer dan 1 op de 1000 patiënten maar minder dan 1 op de 100 patiënten) voorkomen.
Ook misselijkheid, obstipatie, diarree,
36 vertigo, dyspnoe en spierkrampen en veranderingen in laboratoriumwaarden (bloedtesten) werden soms gerapporteerd.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstiger wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CORLENTOR
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Corlentor niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en blisterverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Corlentor De werkzame stof is ivabradine (als hydrochloride).
Corlentor 5 mg: een filmomhuld tablet bevat 5 mg ivabradine (gelijk aan 5,390 mg ivabradinehydrochloride).
Corlentor 7,5 mg: een filmomhuld tablet bevat 7,5 mg ivabradine (gelijk aan 8,085 mg ivabradinehydrochloride).
De andere bestanddelen zijn: lactose monohydraat, magnesium stearaat (E 470 B), maïszetmeel, maltodextrine, colloïdale watervrije silica (E 551), en in het tabletomhulsel: hypromellose (E 464), titanium dioxide (E 171), macrogol 6000, glycerol (E 422), magnesiumstearaat (E 470 B), geel ijzeroxide (E 172), rood ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Procoralan eruit en wat is de inhoud van de verpakking Corlentor 5 mg tabletten zijn zalmkleurige, langwerpige, filmomhulde tabletten met aan beide zijden een breukstreep, met â 5â op één kant en
op de andere.
Corlentor 7,5 mg tabletten zijn zalmkleurige, kant en op de andere.
driehoekige, filmomhulde tabletten met â 7.5â op één
De tabletten zijn verkrijgbaar in kalenderverpakkingen (blisterverpakkingen) van 14, 28, 56, 84, 98, 100 of 112 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Les Laboratoires Servier 22 rue Garnier 92200 Neuilly sur Seine - Frankrijk
Fabrikant:
Les Laboratoires Servier Industrie 905 route de Saran 45520 Gidy - Frankrijk
en
Servier (Ireland) Industries Ltd Gorey Road
37 Arklow - Co.
Wicklow - Ierland
en
Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S. A. ul.
Annopol 6B â 03-236 Warschau â Polen
38 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien S. A.
Servier Benelux N. V.
Tél/ Tel: +32 (0)2 529 43 11
Luxembourg/ Luxemburg S. A.
Servier Benelux N. V.
Tél/ Tel: +32 (0)2 529 43 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð Les Laboratoires Servier Тел.: +359 2 921 57 00
Magyarország Servier Hungaria Kft.
Tel.: + 36 1 238 77 99
Ä eská republika Servier s. r. o.
Tel: +420 222 118 111
Malta Les Laboratoires Servier/ France Tel: +33 (0)1 55 72 60 00
Danmark Servier Danmark A/ S Tlf: +45 36 44 22 60
Nederland Servier Nederland Farma B. V.
Tel: +31 (0)71 5246700
Deutschland Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01
Norge Servier Danmark A/ S Tlf: +45 36 44 22 60
Eesti CentralPharma Communications OÃ Tel: +372 640 00 07
Ãsterreich Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99
Îλλάδα ΣÎΡÎÎÎ ÎÎÎÎΣ ΦÎΡÎÎÎÎΥΤÎÎÎ ÎΠΠΤηλ: +30 210 939 1000
Polska Servier Polska SP.
Z O. O.
Tel.: + 48 (0) 22 594 90 00
España Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S. A.
Tel: +34 91 375 62 30
Portugal Servier Portugal, Lda Tel: +351 21 312 20 00
France Les Laboratoires Servier Tél: +33 (0)1 55 72 60 00
România Servier Pharma SRL Tel: +40 21 402 09 11
Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0)1 6638110
Slovenija Servier Pharma d. o. o.
Tel: + 386 (0)1 563 48 11
Ãsland Servier Laboratories C/ o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Servier Slovensko spol. s r. o.
Tel: +421 0(2) 5920 41 11
Italia Istituto Farmaco Biologico Stroder S. r. l.
Tel: +39 (055) 623271
Suomi/ Finland Servier Finland Oy Puh/ Tel: +358 (0)9 279 80 80
ÎÏÏÏÎ¿Ï Les Laboratoires Servier/ Îαλλία Τηλ: +33 (0)1 55 72 60 00
Sverige les Laboratoires Servier/ Frankrike Tel: +33 (0)1 55 72 60 00
39 Latvija Servier International PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: + 371 7502039
United Kingdom Servier Laboratories Ltd Tel: +44 (0)1 753 662744
Lietuva UAB â SERVIER PHARMAâ Tel: +370 (5) 2 63 86 28
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
40
| human medication | corlentor |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/128
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CRIXIVAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP gebaseerd zijn, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Crixivan?
Crixivan is een geneesmiddel dat de werkzame stof indinavir bevat.
Het is verkrijgbaar als witte capsules (100, 200, 333 en 400 mg).
Wanneer wordt Crixivan voorgeschreven?
Crixivan is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan vier jaar die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), een virus dat de ziekte aids (verworven immunodeficiëntiesyndroom) veroorzaakt.
Bij adolescenten en kinderen moeten de mogelijke baten van een behandeling met Crixivan worden afgewogen tegen het toegenomen risico op de ontwikkeling van nefrolithiase (nierstenen).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Crixivan gebruikt?
Crixivan moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hiv-infectie.
Crixivan moet in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen worden gebruikt.
De standaarddosering voor volwassenen is 800 mg om de acht uur.
Voor kinderen hangt de dosis af van het lichaamsoppervlak (berekend aan de hand van de lengte en het gewicht van het kind).
De capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt zonder voedsel maar met water één uur vóór of twee uur na een maaltijd.
Crixivan mag echter ook worden toegediend met een vetarme lichte maaltijd.
Bij volwassenen mag Crixivan ook worden toegediend in een dosering van 400 mg tweemaal daags mits elke dosis samen met 100 mg ritonavir (een ander antiviraal geneesmiddel) wordt genomen al dan niet met voedsel, in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen.
Het gebruik van Crixivan met ritonavir is gebaseerd op beperkte ondersteunende gegevens.
De dosering van Crixivan moet worden aangepast bij patiënten die andere geneesmiddelen innemen of die leverproblemen hebben.
Om het risico op het ontwikkelen van nierstenen te vermijden, moeten patiënten veel vocht drinken (minstens 1,5 l per etmaal voor volwassenen).
Hoe werkt Crixivan?
De werkzame stof in Crixivan, indinavir, is een proteaseremmer.
Deze stof blokkeert een enzym (protease genaamd) dat een rol speelt bij de vermeerdering van hiv.
Wanneer het enzym wordt geremd,
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. kan het virus zich niet op de normale wijze reproduceren, waardoor de verspreiding van de infectie wordt vertraagd.
Crixivan, ingenomen in combinatie met andere antivirale middelen, vermindert de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt deze op een laag niveau.
Crixivan kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen.
Ritonavir is een andere proteaseremmer, die wordt gebruikt als â boosterâ.
Het vertraagt de afbraak van indinavir, waardoor het indinavirgehalte in het bloed stijgt en dus minder indinavir hoeft te worden gebruikt voor hetzelfde antivirale effect.
Hoe is Crixivan onderzocht?
De werking van Crixivan zonder ritonavir is onderzocht in drie studies, waaraan 524 met hiv geïnfecteerde patiënten deelnamen.
In de eerste studie werd de werking van Crixivan vergeleken met die van zidovudine (een ander antiviraal geneesmiddel) en met de combinatie van beide geneesmiddelen.
In de twee andere studies werd Crixivan, ingenomen met zidovudine en ofwel didanosine ofwel lamivudine (andere antivirale geneesmiddelen), vergeleken met alleen Crixivan, alsmede met de combinatie zidovudine met ofwel didanosine ofwel lamivudine.
Crixivan, genomen in combinatie met stavudine en lamivudine (andere antivirale geneesmiddelen), werd tevens onderzocht bij 41 kinderen in de leeftijd van 4 tot en met 15 jaar.
De voornaamste maatstaf voor de werkzaamheid was de virale last (het niveau hiv in het bloed van de patiënt) na 24 weken behandeling.
De firma stelde ook de resultaten voor van vier studies uit de wetenschappelijke literatuur die ingingen op het effect van Crixivan in combinatie met ritonavir.
Eén studie had betrekking op 20 patiënten die reeds Crixivan hadden genomen zonder ritonavir, terwijl de drie andere studies betrekking hadden op 123 patiënten die nog geen behandeling voor hiv-infectie hadden gekregen.
Welke voordelen bleek Crixivan tijdens de studies te hebben?
Crixivan, ingenomen in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen maar zonder ritonavir, bleek werkzamer dan vergelijkingsmiddelen voor het verminderen van de virale last.
In de eerste studie nam bij meer patiënten die Crixivan met zidovudine gebruikten na 24 weken de virale last af met 99% in vergelijking met de patiënten die alleen Crixivan gebruikten.
In de tweede studie nam bij 53% van de patiënten die Crixivan gebruikten samen met twee andere antivirale geneesmiddelen, de virale last af met ten minste 99%, in vergelijking met ongeveer 20% van de patiënten die alleen Crixivan of zidovudine met didanosine gebruikten.
De derde studie had vergelijkbare resultaten: bij 90% van de patiënten die drie geneesmiddelen gebruikten met inbegrip van Crixivan was de virale last minder dan 500 kopieën/ml, vergeleken met 43% van de patiënten die alleen Crixivan gebruikten en 0% van de patiënten die twee antivirale geneesmiddelen gebruikten.
Bij ongeveer de helft van de geteste kinderen lag de virale last na 24 weken behandeling met Crixivan samen met twee andere antivirale geneesmiddelen onder de 50 kopieën/ml.
Uit de studies naar Crixivan in combinatie met ritonavir bleek dat die combinatie vergelijkbare indinavirgehaltes in het bloed opleverde als Crixivan zonder ritonavir.
De combinatie was tot twee jaar werkzaam.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Crixivan in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij gebruik van Crixivan (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, braken, diarree, dyspepsie (maagzuur), huiduitslag, droge huid, asthenie (zwakte), vermoeidheid, veranderende smaakgewaarwording (een ongewone smaak in de mond) en buikpijn.
Nefrolithiase (nierstenen) is zeer vaak waargenomen bij kinderen van 3 jaar en ouder.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Crixivan.
Crixivan mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor indinavir of enig ander bestanddeel van het middel.
Crixivan mag niet worden toegediend aan patiënten die één van de volgende geneesmiddelen innemen: ⢠geneesmiddelen die op dezelfde manier als Crixivan worden afgebroken en die bij hoge gehaltes in het bloed schadelijk zijn; ⢠amiodarone (gebruikt bij hartritmestoornissen); ⢠terfenadine, astemizol (doorgaans gebruikt voor de behandeling van allergische verschijnselen â deze geneesmiddelen zijn mogelijk zonder voorschrift verkrijgbaar); ⢠cisapride (gebruikt voor de behandeling van van bepaalde maagklachten); 2/3 ⢠alprazolam, triazolam, midazolam ingenomen via de mond (gebruikt voor de behandeling van van angst of bij slaapproblemen); ⢠pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen); ⢠ergotderivativen (gebruikt voor de behandeling van migraine); ⢠simvastatine, lovastatine (gebruikt om het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen); ⢠rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose); ⢠sint-janskruid (een kruidenpreparaat dat wordt gebruikt voor de behandeling van depressie).
Voorzichtigheid is geboden wanneer Crixivan tegelijk met andere geneesmiddelen wordt ingenomen.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
Er gelden bijkomende beperkingen wanneer Crixivan samen met ritonavir wordt ingenomen.
Zie de bijsluiter bij ritonavir voor de volledige lijst.
Net als bij andere anti-hiv-middelen kunnen patiënten die Crixivan nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Patiënten met leverproblemen (waaronder een infectie met hepatitis B of C) lopen bij gebruik van Crixivan een verhoogd risico op leverschade.
Waarom is Crixivan goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Crixivan, gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale nucleoside-analogen, groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van met hiv-1-geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van vier jaar en ouder.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Crixivan.
Crixivan is oorspronkelijk goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ omdat om wetenschappelijke redenen beperkte informatie beschikbaar was op het moment van de goedkeuring.
Aangezien de firma de aanvullende informatie waarom was verzocht heeft verstrekt, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 8 april 1998 niet langer van kracht.
Overige informatie over Crixivan:
De Europese Commissie heeft op 4 oktober 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Crixivan verleend aan de firma Merck Sharp & Dohme Limited.
Deze vergunning werd op 4 oktober 2001 en op 4 oktober 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Crixivan.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008
3/3
EU nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/96/024/001 EU/1/96/024/002 EU/1/96/024/003 EU/1/96/024/004 EU/1/96/024/005 EU/1/96/024/008 EU/1/96/024/010
Crixivan Crixivan Crixivan Crixivan Crixivan Crixivan Crixivan
200 mg 200 mg 200 mg 400 mg 400 mg 400 mg 100 mg
Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE)
328,1 mg 328,1 mg 328,1 mg 656,1 mg 656,1 mg 656,1 mg 164,0 mg
180 270 360 90 180 18 180
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 100 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 100 mg indinavir.
Hulpstof: elke capsule 100 mg bevat 37,4 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
De capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN⢠100 mg in groen.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CRIXIVAN is, in combinatie met antiretrovirale nucleosideanalogen, geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 4 jaar en ouder met HIV-1-infectie.
Bij adolescenten en kinderen moet het gunstige effect van de behandeling met indinavir zorgvuldig worden afgewogen tegen het verhoogde risico op nefrolithiase (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
CRIXIVAN moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben bij de behandeling van HIV- infectie.
Op basis van de huidige farmacodynamische gegevens moet indinavir worden toegepast in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Als indinavir wordt toegediend als monotherapie, wordt het virus snel resistent (zie rubriek 5.1).
Volwassenen De aanbevolen dosering van CRIXIVAN is 800 mg oraal om de acht uur.
Op grond van gegevens uit gepubliceerde studies is het aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met ritonavir 100 mg, beide 2 dd oraal toegediend, een alternatief behandelingsschema kan vormen.
De suggestie is gebaseerd op beperkte gepubliceerde gegevens (zie rubriek 5.2).
Bij gelijktijdige toediening met ritonavir kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden toegediend.
Kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) De aanbevolen dosering van CRIXIVAN voor patiënten in de leeftijd van 4 tot 17 jaar is 500 mg/m2 (dosis aangepast op grond van berekende body surface area [BSA] op basis van lengte en gewicht) oraal om de 8 uur (zie tabel hieronder).
Deze dosering mag niet het equivalent van de dosis voor volwassenen van 800 mg om de 8 uur te boven gaan.
CRIXIVAN harde capsules mogen alleen worden gegeven aan kinderen die de harde capsules kunnen doorslikken.
CRIXIVAN is niet onderzocht bij kinderen onder de leeftijd van 4 jaar (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).
2 Dosis bij kinderen (500 mg/m2), om de 8 uur toe te dienen.
BSA (m2)
Dosis
CRIXIVAN om de 8 uur (mg)
0,50 0,75 1,00 1,25 1,50
300 400 500 600 800
Algemene aanbevelingen voor toediening De harde capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt.
Omdat CRIXIVAN om de acht uur moet worden ingenomen, moet er voor de patiënt een praktisch behandelingsschema worden opgesteld.
Voor een optimale resorptie moet CRIXIVAN zonder voedsel maar met water worden toegediend, één uur vóór of twee uur na een maaltijd.
CRIXIVAN mag echter ook worden toegediend met een vetarme lichte maaltijd.
Om ervoor te zorgen dat het vochtgehalte op peil blijft, wordt aanbevolen dat volwassenen per etmaal minstens 1,5 l vocht drinken.
Ook wordt aanbevolen dat kinderen die minder dan 20 kg wegen minstens 75 ml/kg/dag drinken en dat kinderen die 20 tot 40 kg wegen minstens 50 ml/kg/dag drinken.
Bij patiënten met een of meer aanvallen van nefrolithiase zal de medicamenteuze behandeling erin bestaan voldoende vocht toe te dienen en kan overwogen worden de therapie tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijk te onderbreken (b.v.
1-3 dagen), of de therapie te beëindigen (zie rubriek 4.4).
Bijzondere overwegingen bij toediening aan volwassenen Bij gelijktijdige toediening met itraconazol of ketoconazol moet een dosisvermindering van CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met een door cirrose veroorzaakte lichte tot matige leverinsufficiëntie moet de dosering van CRIXIVAN tot 600 mg om de acht uur worden verlaagd.
De aanbeveling is gebaseerd op beperkte farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht; daarom kan geen aanbeveling voor de dosering worden gegeven (zie rubriek 4.4).
De veiligheid bij patiënten met een nierfunctiestoornis is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter in de urine uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel of als metabolieten (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Indinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.
Remming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.
CRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie rubriek 4.5), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine (zie rubriek 4.4).
Rifampicine in combinatie met CRIXIVAN met of zonder gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van indinavir met kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
3 Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.
Ritonavir moet niet samen met indinavir worden gegeven aan patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening omdat ritonavir voornamelijk door de lever wordt gemetaboliseerd en uitgescheiden (zie rubriek 4.4).
Als CRIXIVAN met ritonavir wordt gebruikt, zie dan de Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir voor aanvullende contra-indicaties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nefrolithiase en tubulo-interstitiële nefritis Bij gebruik van indinavir is bij volwassenen en kinderen nefrolithiase opgetreden.
Bij kinderen is de frequentie van nefrolithiase hoger dan bij volwassenen.
In enkele gevallen is de nefrolithiase gepaard gegaan met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; in de meeste van deze gevallen waren de nierinsufficiëntie en het acute nierfalen reversibel.
Als objectieve en subjectieve symptomen van nefrolithiase, waaronder pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) zich voordoen, kan tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijke onderbreking (bijvoorbeeld 1-3 dagen) of stopzetting van de therapie worden overwogen.
Kinderen met pijn in de flank moeten worden gecontroleerd op de mogelijkheid van nefrolithiase.
Daarbij moeten onderzoek van urine, serum-ureum en â creatinine, en echografie van de blaas en nieren plaatsvinden.
De effecten op lange termijn van nefrolithiase bij kinderen zijn onbekend.
Bij alle patiënten die indinavir krijgen, moet het vochtgehalte op peil worden gehouden (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).
Bij patiënten met ernstige asymptomatische leukocyturie (> 100 cellen/high power field) zijn gevallen van interstitiële nefritis met medullaire calcificatie en corticale atrofie waargenomen.
Bij patiënten met een verhoogd risico, zoals kinderen, moet controle van de urine worden overwogen.
Als persisterende ernstige leukocyturie wordt gevonden, kan nader onderzoek aangewezen zijn.
Geneesmiddelinteracties Indinavir moet voorzichtig worden toegepast bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die krachtige inductoren van CYP3A4 zijn.
Gelijktijdige toediening kan leiden tot een verlaagde plasmaconcentratie van indinavir, waardoor de kans op een suboptimale behandeling toeneemt en het ontstaan van resistentie in de hand wordt gewerkt (zie rubriek 4.5).
Als indinavir met ritonavir wordt gegeven, kan de kans op interacties toenemen.
De paragraaf over interacties van de productinformatie over ritonavir moet ook worden geraadpleegd voor informatie over mogelijke interacties.
Gelijktijdig gebruik van indinavir met lovastatine of simvastatine is niet aan te bevelen vanwege een verhoogd risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse.
Op grond van een interactiestudie met lopinavir/ritonavir wordt de combinatie van rosuvastatine en proteaseremmers niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is ook geboden als indinavir tegelijk met atorvastatine wordt gebruikt.
De interactie van indinavir of indinavir/ritonavir met pravastatine of fluvastatine is onbekend (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil, tadalafil en vardenafil (PDE5-remmers) zullen naar verwachting de plasmaconcentraties van deze stoffen aanzienlijk verhogen en kan leiden tot een toename in bijwerkingen in verband met PDE5-remmers, waaronder hypotensie, visusveranderingen en priapisme.
(zie rubriek 4.5)
Acute hemolytische anemie Er is melding gemaakt van acute hemolytische anemie, die in sommige gevallen ernstig was met een snel progressief beloop.
Als de diagnose vaststaat, moeten passende maatregelen ter behandeling van
4 hemolytische anemie worden genomen, wat kan inhouden dat de behandeling met indinavir wordt gestaakt.
Hyperglykemie Bij patiënten die proteaseremmers (PIâ s) kregen, is nieuw ontstane diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus gemeld.
Bij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ging deze gepaard met ketoacidose.
Bij veel patiënten was er ook sprake van andere aandoeningen, waarvan sommige een behandeling vereisten met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.
Herverdeling van vet Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechnisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Leverziekte De veiligheid en werkzaamheid van indinavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
De veiligheid en werkzaamheid van indinavir/ritonavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen; deze middelen moeten bij deze patiëntenpopulatie niet worden toegepast.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Bij patiënten met onderliggend leverlijden is bij behandeling met indinavir een verhoogde incidentie van nefrolithiase waargenomen.
Immuunreactiveringssyndroom Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
5 Patiënten met gelijktijdig bestaande aandoeningen Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met PIâ s.
Aan een aantal patiënten werd meer factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PIâ s voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.
Een causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.
Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.
Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie veroorzaakt door cirrose moet de dosering van indinavir, gezien het verminderde metabolisme van indinavir, worden verlaagd (zie rubriek 4.2).
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.
Bij gebrek aan dergelijk onderzoek moet voorzichtigheid worden betracht, daar de indinavirspiegel kan stijgen.
De veiligheid bij patiënten met een verminderde nierfunctie is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter uitgescheiden in de urine als onveranderd geneesmiddel of metabolieten (zie rubriek 4.2).
Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Lactose Dit geneesmiddel bevat per dosis van 800 mg (de maximale enkele dosis) 299,2 mg lactose.
Naar verwachting zal deze hoeveelheid niet de symptomen van lactose-intolerantie (melkintolerantie) opwekken.
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De relevantie van de resultaten van deze studies bij kinderen is onbekend.
Het metabolisme van indinavir wordt gereguleerd door cytochroom P450-enzym CYP3A4.
Daarom kunnen andere stoffen die ook langs deze weg gemetaboliseerd worden of een uitwerking hebben op de activiteit van CYP3A4 de farmacokinetiek van indinavir beïnvloeden.
Zo ook kan indinavir van invloed zijn op de farmacokinetiek van andere stoffen die langs deze weg worden gemetaboliseerd.
Geboost indinavir (indinavir met ritonavir) kan additieve farmacokinetische effecten hebben op stoffen die ook gebruik maken van de CYP3A4-pathway omdat zowel ritonavir als indinavir het cytochroom- P450-enzym CYP3A4 remmen.
Indinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.
Remming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.
CRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie tabel 1 en 2 hieronder), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine.
Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.
6 Gelijktijdig gebruik van indinavir met rifampicine of kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd.
De hierboven genoemde geneesmiddelen worden niet in tabel 1 en 2 herhaald tenzij specifieke gegevens over interacties beschikbaar zijn.
Zie ook rubrieken 4.2 en 4.3.
Tabel 1, Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â ONGEBOOST INDINAVIR
In de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met "â ", verlaging met "â", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met "ED", eenmaal daags met "1 dd", tweemaal daags met "2 dd", driemaal daags met "3 dd" en viermaal daags met "4 dd").
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN NRTIs
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Didanosine Gebufferde toedieningsvorm
Er is geen formeel interactieonderzoek verricht.
Mogelijk is een normale (zure) pH in de maag nodig voor optimale absorptie van indinavir terwijl zuur een snelle afbraak geeft van didanosine dat gebufferd is om de pH te verhogen.
Als didanosine 3 uur na behandeling met indinavir werd toegediend, was de antiretrovirale activiteit ongewijzigd.
Indinavir en gebufferd didanosine moeten met een tussenpoos van minstens een uur op de lege maag worden toegediend.
Didanosine enteric coated 400 mg ED (Indinavir 800 mg ED)
Indinavir: â (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Didanosine: â
Kan worden toegediend zonder restricties ten aanzien van tijd van toediening of voedsel.
7 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Stavudine 40 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Stavudine AUC: â 21% Stavudine Cmin: niet beoordeeld
Indinavir en NRTIs kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Zidovudine 200 mg 3 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â Zidovudine Cmin: â 51%
Zidovudine/Lamivudine 200/150 mg 3 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) NNRTIs
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â 39% Zidovudine Cmin: â Lamivudine AUC: â Lamivudine Cmin: â
Delavirdine 400 mg 3 dd (Indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 53% Indinavir Cmin: â 298% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 400 â 600 mg om de acht uur moet worden overwogen.
Delavirdine 400 mg 3 dd Indinavir 400 mg 3 dd
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â 118% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Delavirdine: â Efavirenz 600 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 46% Indinavir Cmin: â 57% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Een specifieke dosisaanbeveling kan niet worden gegeven.
Een verhoging van de dosis indinavir (1000 mg 3 dd) compenseert niet het inducerend effect van efavirenz.
Efavirenz 200 mg 1 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 31% Indinavir Cmin: â 40%
Efavirenz AUC: â
Nevirapine 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) PIs
Indinavir AUC: â 28% Nevirapine: â (CYP3A- inductie)
Bij toediening met nevirapine moet een verhoging van de dosis indinavir naar 1000 mg om de acht uur worden overwogen.
Amprenavir 1200 mg 2 dd (Indinavir 1200 mg 2 dd)
Amprenavir AUC: â 90% Indinavir: â
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
8 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Ritonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24: â 178% Indinavir Cmin: â factor 11; (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 72% Ritonavir Cmin: â 62%
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Voorlopige klinische gegevens maken aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met
Ritonavir 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 266% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 96% Ritonavir Cmin â 371%
ritonavir 100 mg, beide oraal 2 dd toegediend, een alternatief behandelingsschema kunnen zijn (zie rubriek 5.2).
Een gebooste dosis 800 mg indinavir/100 mg ritonavir 2 dd geeft hogere kans op bijwerkingen.
Ritonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 220% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â
Ritonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 68% Indinavir Cmin: â factor 10 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â
Ritonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)
Indinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) (*) historische controles
Saquinavir 600 mg ED (harde capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 500% Saquinavir Cmin: â 190% (ten opzichte van saquinavir 600 mg ED (harde capsule alleen)
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Saquinavir 800 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 620% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 800 mg ED (zachte capsule alleen)
Saquinavir 1200 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 360% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 1200 mg (zachte capsule alleen)
De studieopzet laat geen definitieve beoordeling toe van het effect van saquinavir op indinavir, maar het is aannemelijk dat bij gelijktijdige toediening met saquinavir de AUC8h van indinavir met minder dan een factor 2 wordt verhoogd.
9 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIBIOTICA
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Sulfamethoxazol/trimethoprim 800 mg/160 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 4 dd) ANTIMYCOTICA
Indinavir AUC en Cmin:
(ten opzichte van indinavir 400 mg 4 dd alleen) Sulfamethoxazol AUC en Cmin:
Indinavir en sulfamethoxazol/trimethoprim kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Fluconazol 400 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 24% Indinavir Cmin:
(ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen)
Indinavir en fluconazol kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Itraconazol 200 mg 2 dd (indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC:
Indinavir Cmin: â 49% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Bij gelijktijdige toediening met itraconazol wordt verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur aanbevolen.
Ketoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 20% Indinavir Cmin: â 29% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur moet worden overwogen.
Ketoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 400 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 56% Indinavir Cmin: â 27% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
ANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN
Isoniazide 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC en Cmin:
(ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Isoniazide AUC en Cmin:
Indinavir en isoniazide kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Rifabutine 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 34% Indinavir Cmin: â 39% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Een dosisverlaging van rifabutine en dosisverhoging van CRIXIVAN is niet in klinisch onderzoek bevestigd.
Daarom wordt gelijktijdige toediening
Rifabutine AUC: â 173% Rifabutine Cmin: â 244% (ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen)
niet aanbevolen.
Als behandeling met rifabutine nodig is, moeten er andere middelen voor de behandeling van de HIV-infectie worden gezocht.
Rifabutine 150 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 32% Indinavir Cmin: â 40% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Rifabutine AUC *: â 54% Rifabutine Cmin *: â 99% (* ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen.
Geen vergelijkende gegevens over rifabutine 150 mg 1 dd in combinatie met indinavir 800 mg 3 dd versus een referentiedosis van 150 mg rifabutine alleen).
Rifampicine 600 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC:
92% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Dit effect komt door inductie van CYP3A4 door rifampicine.
10
Het gebruik van rifampicine met indinavir is gecontra-indiceerd.
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANALGETICA
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Methadon 20 â 60 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd) ANTIARITMICA
Indinavir AUC: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd historische controles) Methadon AUC en Cmin: â
Indinavir en methadon kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Kinidine 200 mg ED (indinavir 400 mg ED) ANTIASTMATICA
Indinavir AUC and Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED) Verwachte concentratie kinidine â (remming CYP3A4 door indinavir)
Voorzichtigheid moet worden betracht en controle van de therapeutische concentratie van kinidine wordt aanbevolen als dit gelijktijdig wordt toegediend met CRIXIVAN.
Het gebruik van indinavir/ritonavir met kinidine is gecontra-indiceerd.
Theofylline 250 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd) ANTICOAGULANTIA
Theofylline AUC en Cmin: â
Indinavir en theofylline kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Warfarine ANTICONVULSIVA
Niet onderzocht, gelijktijdige toediening kan leiden tot hogere concentraties warfarine.
Mogelijk moet de dosis warfarine worden aangepast.
Carbamezapine, fenobarbital, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA
Indinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van deze anticonvulsiva verhogen.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4, zoals carbamezapine, fenobarbital en fenytoïne kan de plasmaconcentraties indinavir verlagen.
Bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met indinavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Venlafaxine 50 mg 3 dd (indinavir 800 mg ED) CALCIUMANTAGONISTEN
Indinavir AUC: â 28% (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Venlafaxine en actieve metaboliet O-desmethyl- venlafaxine: â
Het klinische belang van deze bevindingen is onbekend.
Dihydropyridine: bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine
â Concentratie dihydropyridine- calciumantagonist Calciumantagonisten worden gemetaboliseerd door CYP3A4, dat door indinavir wordt geremd.
Voorzichtigheid moet worden betracht en klinische controle van patiënten wordt aanbevolen.
11 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied KRUIDENPREPARATEN
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Sint-janskruid (hypericum perforatum) 300 mg 3 dd (indinavir 800 mg 3 dd) H2-ANTIHISTAMINICA
Indinavir AUC: â 54% Indinavir Cmin: â 81% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende en/of transporteiwitten door sint- janskruid zal de concentratie indinavir verlaagd worden.
Kruidenpreparaten met sint- janskruid zijn met CRIXIVAN gecontra-indiceerd.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-janskruid, controleer de virusconcentraties en waar mogelijk de indinavirconcentraties.
Na stopzetting van het sint-janskruid kunnen de concentraties indinavir stijgen en het kan nodig zijn de dosis CRIXIVAN aan te passen.
Het inducerend effect kan tot twee weken na stopzetting van de behandeling met sint-janskruid aanhouden.
Cimetidine 600 mg 2 dd (indinavir 400 mg ED) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS
Indinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED alleen)
Indinavir en cimetidine kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Lovastatine, simvastatine
Indinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting een sterke verhoging geven van de plasmaconcentraties van deze HMG-CoA-reductaseremmers, die in hoge mate afhankelijk zijn van het CYP3A4-metabolisme.
Combinatie gecontra-indiceerd vanwege een verhoogd risico op myopathie waaronder rabdomyolyse
Rosuvastatine
Interactie niet onderzocht.
Interactiestudie met lopinavir/ritonavir + rosuvastatine:
Rosuvastatine AUC: â factor 2,08 Rosuvastatine Cmax: â factor 4,66 (werkingsmechanisme onbekend)
Combinatie niet aanbevolen.
Atorvastatine
â concentratie atorvastatine Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor zijn metabolisme dan lovastatine of simvastatine.
Gebruik de laagst mogelijke dosis atorvastatine onder zorgvuldige controle.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen.
Pravastatine, fluvastatine IMMUNOSUPPRESSIVA
Interactie niet onderzocht.
Metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.
Interactie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.
Interactie onbekend.
Als er geen andere behandeling beschikbaar is, dan gebruiken onder zorgvuldig controle.
Ciclosporine A ORALE ANTICONCEPTIVA
Concentraties ciclosporine A (CsA) nemen bij patiënten die PIs, waaronder indinavir, gebruiken, sterk toe.
Op geleide van controles van de CsA-spiegels moet de dosis in stappen worden aangepast.
Norethindron/ethinylestradiol 1/35 1 mcg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Norethindron AUC: â 26% Norethindron Cmin: â 44% 12
Indinavir en norethindron/ethinylestradiol 1/35 kunnen zonder
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied PDE5-REMMERS
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Sildenafil 25 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 11% Sildenafil AUC: â 340%
De dosis sildenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie sildenafil.
48 uur niet hoger zijn dan 25 mg.
Vardenafil 10 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)
Vardenafil AUC: â factor 16 Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met vardenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie vardenafil.
De dosis vardenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per 24 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.
Tadalafil
Interactie niet onderzocht.
De dosis tadalafil mag bij patiënten die gelijktijdig met
SEDATIVA/HYPNOTICA
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met tadalafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie tadalafil.
indinavir worden behandeld per 72 uur niet hoger zijn dan 10 mg.
Midazolam (parenteraal)
Niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een sterke verhoging geven van de concentratie midazolam, vooral als midazolam oraal wordt toegediend.
CRIXIVAN en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN en parenteraal midazolam.
Als
STEROÃDEN
Midazolam wordt in hoge mate gemetaboliseerd door CYP3A4.
CRIXIVAN gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.
Overwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.
Dexamethason
Interactie niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming). â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).
Zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen als dexamethason gelijktijdig met indinavir wordt toegediend.
Tabel 2, interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â INDINAVIR GEBOOST MET RITONAVIR.
Er zijn geen specifieke interactiestudies verricht met de gebooste dosis 400 mg indinavir met 100 mg ritonavir.
13 In de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir/ritonavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met "â ", verlaging met "â", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met "ED", eenmaal daags met "1 dd", tweemaal daags met "2 dd", driemaal daags met "3 dd" en viermaal daags met "4 dd").
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Amprenavir
Amprenavir 1200 mg 2 dd AUC â 90% met 800 mg 3 dd indinavir alleen (zie tabel 1).
Amprenavir 600 mg 2 dd AUC â 64% met 100 mg 2 dd ritonavir alleen (ten opzichte van amprenavir 1200 mg 2 dd alleen).
Ritonavir geeft als gevolg van CYP3A4-remming een verhoging van de serumconcentratie amprenavir.
Er zijn geen gegevens over interactie bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir en amprenavir.
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Ritonavir drank moet niet gelijktijdig met amprenavir drank aan kinderen worden toegediend vanwege de kans op toxiciteit door de hulpstoffen in de twee toedieningsvormen.
Efavirenz 600 mg 1 dd (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)
Indinavir AUC: â 25% Indinavir Cmin: â 50% (ten opzichte van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd alleen)
Dosisverhogingen indinavir/ritonavir bij toediening in combinatie met efavirenz zijn niet onderzocht.
Ritonavir AUC: â 36% Ritonavir Cmin: â 39%
Efavirenz AUC en Cmin: â ANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN Rifabutine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Er worden lagere concentraties indinavir en hogere concentraties rifabutine verwacht.
Dosisaanbevelingen voor indinavir/ritonavir met rifabutine konden niet worden gegeven, daarom wordt de combinatie niet aanbevolen.
Als behandeling met rifabutine nodig is, moeten andere middelen voor de behandeling van de hiv-infectie gezocht worden.
Rifampicine ANDERE ANTI-INFECTIVA
Van rifampicine, een krachtige CYP3A4-inductor, is een afname van 92% van indinavir AUC aangetoond, wat kan leiden tot virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.
Pogingen de verminderde blootstelling te corrigeren door verhoging van de dosering van andere proteaseremmers met ritonavir, gaven een hoge frequentie van leverreacties.
Rifampicine in combinatie met CRIXIVAN en gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Atovaquon
Interactie indinavir/ritonavir niet 14
Bij gelijktijdige toediening van
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie onderzocht.
Ritonavir induceert glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentratie atovaquon verlagen.
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening atovaquon met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Erytromycine, itraconazol
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties erytromycine en itraconazol verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van erytromycine of itraconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Ketoconazol ANALGETICA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van ketoconazol verhogen.
Gelijktijdige toediening van ritonavir en ketoconazol gaf een hogere incidentie van gastro- intestinale en hepatische bijwerkingen.
Bij gelijktijdige toediening van ketoconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet een verlaging van de dosis ketoconazol worden overwogen.
Fentanyl
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van fentanyl verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van fentanyl met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Methadon
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir kan een hogere dosis methadon nodig
Ongeboost indinavir heeft geen significant effect op de AUC van methadon (zie tabel 1 hierboven).
Bij andere met ritonavir gebooste proteaseremmers zijn verlagingen van de AUC van methadon gezien.
Ritonavir kan glucuronidatie van methadon induceren.
zijn.
Een dosisaanpassing moet worden overwogen op geleide van de klinische respons van de patiënt op de behandeling met methadon.
Morfine ANTIARITMICA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Concentraties morfine kunnen lager zijn door inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediend ritonavir.
Bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Digoxine 0,4 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Digoxine AUC: â 22% 15
Ritonavir kan de concentraties digoxine verhogen door verandering van de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van digoxine.
Bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTICOAGULANTIA
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening wordt zorgvuldige controle van de concentratie digoxine aanbevolen.
Warfarine Ritonavir 400 mg 2 dd ANTICONVULSIVA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Concentraties R-warfarine kunnen lager zijn met een verminderd stollingsremmend effect als gevolg van inductie van CYP1A2 en CYP2C9 door ritonavir.
Bij gelijktijdige toediening van warfarine met indinavir/ritonavir moeten de stollingsparameters worden gecontroleerd.
Carbamazepine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties carbamazepine verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van carbamazepine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Divalproex, lamotrigine, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Ritonavir induceert oxidatie door CYP2C9 en glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van de anticonvulsiva verminderen.
Als deze geneesmiddelen gelijktijdig met indinavir/ritonavir worden toegediend, wordt zorgvuldige controle van serumconcentraties of therapeutische effecten aanbevolen.
Fenytoïne kan de serumconcentraties ritonavir verlagen.
Trazodon 50 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTIHISTAMINICA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Trazodon AUC: â factor 2,4.
Bij gelijktijdige toediening met ritonavir werd een hogere incidentie van trazodongerelateerde bijwerkingen opgemerkt.
De combinatie van trazodon met indinavir/ritonavir moet voorzichtig worden toegepast, waarbij trazodon in de laagste dosering moet worden ingesteld met controle op klinische respons en verdraagbaarheid.
Fexofenadine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Ritonavir kan bij gelijktijdige toediening de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van fexofenadine beïnvloeden met als gevolg een hogere concentratie fexofenadine.
Bij gelijktijdige toediening van fexofenadine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Loratidine CALCIUMANTAGONISTEN
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties loratidine verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van loratidine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Diltiazem 120 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd
Diltiazem AUC0-24h: â 43% Indinavir/ritonavir AUCs: â
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet aanpassing van de dosis van de
Amlopidine 5 mg 1 dd
Amlopidine AUC0-24h: â 80% 16
calciumantagonisten worden
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
(Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS IMMUNOSUPPRESSIVA
Indinavir/ritonavir AUCs: â
overwogen aangezien er een sterkere respons kan optreden Zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1)
Ciclosporine A (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)
Na instelling van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd of lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 dd moest in één studie de dosis ciclosporine A tot 5 - 20% van de eerdere dosis worden verlaagd om de concentraties ciclosporine A binnen het therapeutische bereik te houden.
De dosis ciclosporine A moet worden aangepast op geleide van metingen van de dalconcentraties ciclosporine A in het bloed.
Tacrolimus PDE5-REMMERS
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties tacrolimus verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van tacrolimus met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Sildenafil, tadalafil
Interactie niet onderzocht.
Voor sildenafil en tadalafil zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1).
Vardenafil SEDATIVA/HYPNOTICA
Interactie niet onderzocht.
Bij toediening met een gebooste proteaseremmer mag de dosis vardenafil gedurende een periode van 72 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.
Buspiron
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties buspiron verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van buspiron met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Midazolam (parenteraal)
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een significante verhoging geven van de concentraties midazolam, met name als midazolam oraal wordt toegediend (CYP3A4- remming).
17
CRIXIVAN met ritonavir en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met ritonavir en parenteraal midazolam.
Als CRIXIVAN met ritonavir gelijktijdig worden toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.
Overwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied STEROÃDEN
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.
Dexamethason
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming) â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).
Bij gelijktijdige toediening van dexamethason met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Voor informatie over voeding of het effect van voedsel op de absorptie van indinavir (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik bij zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere patiënten.
Indinavir moet alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden als het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële gevaar voor de foetus.
Omdat in een kleine studie bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten vóór de bevalling een aanzienlijk lagere concentratie is waargenomen, en gezien de beperkte gegevens in deze patiëntpopulatie, wordt gebruik van indinavir bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Bij 14% van de met indinavir behandelde patiënten trad hyperbilirubinemie op, voornamelijk gemeld als verhoogde indirecte bilirubine.
Omdat niet bekend is of indinavir een fysiologische hyperbilirubinemie bij pasgeborenen verergert, moet het gebruik van indinavir door zwangeren ten tijde van de bevalling zeer zorgvuldig overwogen worden (zie rubriek 4.8).
Bij resusapen leidde toediening van indinavir aan pasgeborenen tot een lichte verergering van de voorbijgaande fysiologische hyperbilirubinemie die bij deze diersoort na de geboorte wordt gezien.
Toediening van indinavir aan zwangere resusapen tijdens het derde trimester gaf geen soortgelijke verergering bij de neonati; wel passeerde indinavir de placenta in beperkte mate.
Gebruik bij het geven van borstvoeding Vrouwen die besmet zijn met HIV wordt in alle gevallen afgeraden om borstvoeding te geven om zo overdracht van het HIV te voorkomen.
Het is niet bekend of indinavir in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Moeders moeten de instructie krijgen de borstvoeding tijdens de behandeling te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat indinavir invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.
De patiënten moeten echter wel weten dat bij behandeling met indinavir duizeligheid en wazig zien gemeld zijn.
4.8 Bijwerkingen
In overal ter wereld uitgevoerd gecontroleerd klinisch onderzoek werd indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zidovudine, didanosine, stavudine en/of lamivudine) toegediend aan ongeveer 2.000 patiënten, overwegend volwassen blanke mannen (15% vrouwen).
Indinavir had geen invloed op de soort, frequentie of ernst van bekende belangrijke bijwerkingen verbonden met het gebruik van zidovudine, didanosine of lamivudine.
18 Klinische bijwerkingen die de onderzoekers beschouwden als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠5% van de patiënten (n = 309) die gedurende 24 weken werden behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie staan hieronder vermeld.
Veel van deze bijwerkingen werden ook beschouwd als een veel voorkomende al bestaande aandoening of als een aandoening die in deze populatie vaak voorkomt.
Deze bijwerkingen waren: misselijkheid (35,3%), hoofdpijn (25,2%), diarree (24,6%), asthenie/vermoeidheid (24,3%), uitslag (19,1%), veranderde smaakgewaarwording (19,1%), droge huid (16,2%), buikpijn (14,6%), braken (11,0%), duizeligheid 10,7).
Met uitzondering van droge huid, uitslag en een gestoorde smaakgewaarwording, was de incidentie van klinische bijwerkingen bij de met antiretrovirale nucleosideanalogen behandelde patiënten in de controlegroep gelijk aan of hoger dan die bij de patiënten die behandeld werden met CRIXIVAN alleen of in combinatie.
Dit globale veiligheidsprofiel bleef bij 107 patiënten die tot 48 weken behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, min of meer gelijk.
Bijwerkingen, zoals nefrolithiase, kunnen tot staken van de behandeling leiden.
Bijwerkingen zijn ook sinds de introductie van het geneesmiddel gemeld *; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de incidentie niet kan worden vastgesteld.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinisch onderzoek en/of na introductie van CRIXIVAN:
Zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet geschat worden).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekend *: verhoogde spontane bloeding bij patiënten met hemofilie; anemie waaronder acute hemolitische anemie; trombocytopenie (zie rubriek 4.4)
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend *: anafylactoïde reacties
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Onbekend *: nieuw begonnen diabetes mellitus of hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus (zie rubriek 4.4)
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: hoofdpijn; duizeligheid Vaak: slapeloosheid; hypo-esthesie; paresthesie Onbekend *: orale paresthesie
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid; braken; diarree; dyspepsie Vaak: winderigheid; droge mond; zure oprispingen Onbekend *: hepatitis waaronder meldingen van leverfalen; pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak: uitslag; droge huid Vaak: pruritus Onbekend *: uitslag waaronder erythema multiforme en syndroom van Stevens-Johnson; allergische vasculitis; alopecia; hyperpigmentatie; urticaria; ingegroeide teennagels en/of paronychia
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Onbekend *: myositis; rabdomyolyse
19 Nier- en urinewegaandoeningen:
Zeer vaak: nefrolithiase bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar Vaak: nefrolithiase bij volwassenen; dysurie In klinisch onderzoek is bij de aanbevolen dosering nefrolithiase met pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) bij ongeveer 10% (252/2.577) van de patiënten op CRIXIVAN gemeld tegen 2,2% in de controlearmen.
Over het algemeen ging dat niet met een nierfunctiestoornis gepaard en kon men volstaan met hydratatie en tijdelijke onderbreking van de behandeling (b.v.
1-3 dagen).
In klinisch onderzoek bij kinderen van 3 jaar en ouder kwam het bijwerkingenprofiel overeen met dat voor volwassenen, met uitzondering van een hogere frequentie van nefrolithiase van 29% (20/70) bij kinderen die werden behandeld met CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur.
Onbekend *: nefrolithiase, in sommige gevallen met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; pyelonefritis; interstitiële nefritis, soms in samenhang met afzettingen van indinavirkristallen.
Bij sommige patiënten verdween de interstitiële nefritis na stopzetting van de behandeling met indinavir niet; nierinsufficiëntie; nierfalen; leukocyturie (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: asthenie/vermoeidheid; smaakstoornis; buikpijn Onbekend *: antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumbevindingen:
De laboratoriumafwijkingen die de onderzoeker beschouwde als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠10% van de patiënten behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, waren:
Zeer vaak (> 10%)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: verhogingen van MCV, verminderd aantal neutrofielen.
Nier- en urinewegaandoeningen: hematurie, proteïnurie, kristallurie; pyurie bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar.
Lever- en galaandoeningen: bij ongeveer 14% van de patiënten die met CRIXIVAN alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen zijn behandeld, is geïsoleerde asymptomatische hyperbilirubinemie (totaal bilirubine ⥠43 μ mol/l) opgetreden; deze is voornamelijk gemeld als verhoogd indirect bilirubine en hield zelden verband met verhogingen in ALT, AST of alkalische fosfatase.
De meeste patiënten zetten de behandeling met CRIXIVAN voort zonder doseringsvermindering en de bilirubinewaarden zakten geleidelijk naar de uitgangswaarden.
Bij doses hoger dan 2,4 g/dag trad hyperbilirubinemie vaker op dan bij doses lager dan 2,4 g/dag.
Verhoogde ALT en AST.
In klinisch onderzoek met CRIXIVAN bij kinderen van 3 jaar en ouder werd bij 10,9% (6/55) van de patiënten die CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur kregen, asymptomatische pyurie met een onbekende etiologie waargenomen.
In sommige gevallen ging dit met een lichte verhoging van het serumcreatinine gepaard.
20 De volgende aanvullende laboratoriumafwijkingen zijn gemeld sinds de introductie; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de exacte incidentie niet kan worden vastgesteld:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen: verhoogde serum triglyceriden, verhoogd serumcholesterol.
Lever- en galaandoeningen: leverfunctiestoornissen.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: verhoogd CPK.
4.9 Overdosering
Er zijn meldingen van een overdosering CRIXIVAN bij mensen.
De meest gemelde symptomen waren gastro-intestinaal (zoals misselijkheid, braken, diarree) en renaal (zoals nefrolithiase, pijn in de zij, hematurie).
Het is onbekend of indinavir door peritoneale dialyse of hemodialyse gedialyseerd kan worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Protease remmer, ATC-code J05AE02
Werkingsmechanisme Indinavir remt recombinant HIV-1- en HIV-2-protease en is daarbij ongeveer tienmaal selectiever voor HIV-1- dan voor HIV-2-proteïnase.
Indinavir bindt zich reversibel aan het actieve centrum van de protease en veroorzaakt een competitieve remming van het enzym.
Deze remming voorkomt de splitsing van de virale voorloperpolyproteïnes die bij de rijping van het pasgevormde virusdeeltje voorkomt.
De onrijpe deeltjes die als gevolg daarvan ontstaan, zijn niet besmettelijk en kunnen geen nieuwe infectiecyclus in gang zetten.
Indinavir geeft geen belangrijke remming van de eukaryote proteasen menselijk renine, menselijk cathepsine D, menselijke elastase en menselijke factor Xa.
Microbiologie In concentraties van 50 tot 100 nM gaf indinavir een remming van 95% (IC95) van de virusverspreiding (in vergelijking met een onbehandelde met virus geïnfecteerde controlegroep) in kweken van menselijke T-lymfocyten en in primaire humane monocyten/macrofagen die waren geïnfecteerd met de HIV-1-varianten, respectievelijk LAI, MN, RF en een macrofaag-trope virusvariant SF 162.
Indinavir gaf in concentraties van 25 tot 100 nM een remming van 95% van de virusverspreiding in kweken van door mitogeen geactiveerde eenkernige cellen uit menselijk perifeer bloed die waren geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van HIV-1, waaronder isolaten die resistent waren tegen zidovudine, en niet-nucleosideremmers van â reverse transcriptaseâ (NNRTIâ s).
Toen humane T-lymfocyten die waren geïnfecteerd met de LAI-variant van HIV-1 met indinavir en zidovudine, didanosine of NNRTIâ s werden geïncubeerd, werd een synergistische antiretrovirale werking waargenomen.
Geneesmiddelresistentie Bij sommige patiënten kon de onderdrukking van het virus-RNA niet in stand worden gehouden; vaak bleef het aantal CD4-cellen echter wel boven het niveau van voor de behandeling.
Als het virus-RNA niet meer onderdrukt kon worden, ging dit over het algemeen gepaard met een vervanging van circulerend gevoelig virus door resistente virusvarianten.
De resistentie hing samen met de cumulatie van mutaties in het virusgenoom wat leidde tot de expressie van aminozuursubstituties in het virale protease.
Zeker 11 aminozuurposities in het protease zijn met resistentie tegen indinavir in verband gebracht:
L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 en L90.
Hun rol in het resistentiemechanisme is echter complex.
Geen van deze substituties was nodig of voldoende voor resistentie.
Zo kon een 21 enkele of tweevoudige substitutie nooit meetbare (> viervoudige) resistentie tegen indinavir opwekken, en de mate van resistentie hing af van de wijze waarop de meervoudige substituties gecombineerd waren.
Over het algemeen echter leidde de co-expressie van grotere aantallen substituties op de genoemde elf posities tot een hogere mate van resistentie.
Van de patiënten die op monotherapie met indinavir 800 mg q8h een rebound van het viraal RNA doormaakten, werden er bij de meesten op slechts drie van die posities substituties waargenomen:
V82 (tot A of F), M46 (tot I of L) en L10 (tot I of R).
Andere substituties werden minder vaak waargenomen.
De waargenomen aminozuursubstituties leken sequentieel te accumuleren, zonder consistente volgorde, waarschijnlijk als gevolg van de voortgaande virusreplicatie.
Hier zij opgemerkt dat de afname van de onderdrukking van het virus-RNA vaker gezien werd als de behandeling met indinavir werd ingesteld met doseringen die lager waren dan de aanbevolen orale dosering van 2,4 g per dag.
Daarom moet de behandeling met indinavir in de aanbevolen dosering worden ingesteld om een sterkere onderdrukking van de virusvermenigvuldiging te verkrijgen en zodoende het ontstaan van resistent virus tegen te gaan.
Het gelijktijdig gebruik van indinavir met nucleosideanalogen (nog niet eerder bij de patiënt gebruikt) kan het risico op het ontwikkelen van resistentie tegen zowel indinavir als nucleosideanalogen verminderen.
In een vergelijkend onderzoek bood combinatietherapie met nucleosideanalogen (tripletherapie met zidovudine plus didanosine) bescherming tegen de selectie van virus dat ten minste één aminozuursubstitutie, geassocieerd met resistentie, uitdrukt tegen zowel indinavir (van 13/24 tot 2/20 in behandelingsweek 24) als de nucleosideanalogen (van 10/16 tot 0/20 in behandelingsweek 24).
Kruisresistentie Isolaten uit HIV-1-patiënten met een verminderde gevoeligheid voor indinavir vertoonden verschillende patronen en maten van kruisresistentie tegen diverse HIV-PIâ s, waaronder ritonavir en saquinavir.
Tussen indinavir en ritonavir werd volledige kruisresistentie waargenomen; de kruisresistentie met saquinavir verschilde echter van isolaat tot isolaat.
Veel substituties in de aminozuurprotease die samen bleken te hangen met resistentie tegen ritonavir en saquinavir hingen ook samen met resistentie tegen indinavir.
Farmacodynamische effecten
Volwassenen Tot dusverre is gebleken dat bij behandeling met indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (in dit geval nucleosideanologen) bij patiënten met een CD4-celtelling onder 500 cellen/mm3 de viral load afneemt en de CD4-lymfocyten toenemen.
In een gepubliceerd onderzoek werden 20 met HIV geïnfecteerde patiënten met een niet-detecteerbare viral load (< 200 kopieën/ml) die om de 8 uur indinavir 800 mg kregen, in een open, gekruiste opzet geswitcht naar indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur.
Achttien patiënten voltooiden de studie tot en met week 48.
Bij alle patiënten bleef de viral load 48 weken lang < 200 kopieën/ml.
In een ander gepubliceerd onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid beoordeeld van indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur bij 40 antiretroviraal-naïeve patiënten.
Dertig proefpersonen werden 48 weken lang behandeld.
In week 4 was de Cmin van indinavir 500 ng/ml met aanzienlijke variabiliteit in de dalwaarden (bereik 5 tot 8100 ng/ml).
Volgens een intent-to-treat- analyse had 65% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 50% had een viral load < 50 kopieën/ml; volgens on-treatment-analyse had 96% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 74% had een viral load < 50 kopieën/ml.
In een derde gepubliceerde studie werden 80 antiretroviraal-naïeve patiënten opgenomen.
In dit open- label, niet-gerandomiseerd onderzoek met één arm werden patiënten behandeld met stavudine en lamivudine plus indinavir/ritonavir 400/100 mg om de 12 uur.
62 patiënten voltooiden de 96 behandelweken van de studie.
Volgens de intent-to-treat- en de on-treatment-analyses was het deel van de patiënten met een HIV-RNA < 50 kopieën/ml in week 96 68,8% respectievelijk 88,7%.
22 Indinavir alleen of in combinatie met nucleosideanalogen (zidovudine/stavudine en lamivudine) blijkt in vergelijking met nucleosideanologen de klinische progressie te vertragen en een aanhoudend effect op de viral load en CD4-telling te geven.
Bij eerder met zidovudine behandelde patiënten gaf de combinatie indinavir, zidovudine en lamivudine op week 48 in vergelijking met lamivudine met zidovudine een vermindering van de waarschijnlijkheid van een AIDS-definiërende aandoening of overlijden (ADID) van 13% naar 7%.
Zo ook leidde indinavir met of zonder zidovudine op week 48 bij antiretroviraal-naïeve patiënten in vergelijking met zidovudine alleen tot een verlaging van de waarschijnlijkheid van ADID van 15% met zidovudine alleen tot ongeveer 6% met indinavir alleen of in combinatie met zidovudine.
Bij de patiënten die werden behandeld met indinavir in combinatie met nucleosideanologen was het effect op de viral load telkens meer uitgesproken, maar het deel van de patiënten met viraal RNA in het serum onder de kwantificeringslimiet (500 kopieën/ml) varieerde van de ene studie tot de andere, op week 24 van 40% tot meer dan 80%.
Deze proportie blijft bij een langdurigere follow-up over het algemeen stabiel.
Zo is ook bij patiënten die met indinavir in combinatie met nucleosideanologen worden behandeld het effect op de CD4-celtelling meer uitgesproken dan bij indinavir alleen.
In de onderzoeken houdt dit effect ook bij langdurige follow-up aan.
Kinderen Twee klinische onderzoeken bij 41 kinderen (leeftijd 4 tot 15 jaar) zijn opgezet om de veiligheid, antiretrovirale werkzaamheid en farmacokinetiek van indinavir in combinatie met stavudine en lamivudine te karakteriseren.
In één onderzoek was in week 24 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 60%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 242 cellen/mm3; en de gemiddelde toename in procentuele CD4-celtelling was 4,2%.
In week 60 had 59% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het serum.In een ander onderzoek was in week 16 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 59%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 73 cellen/mm3; de gemiddelde verhoging in procentuele CD4-celtelling was 1,2%.
In week 24 had 60% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het plasma.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Op de nuchtere maag ingenomen indinavir wordt snel geabsorbeerd; de tijd tot de piekplasmaconcentratie is 0,8 uur + 0,3 uur (gemiddelde + S.D.).
Bij een dosering van 200-800 mg was de concentratiestijging van indinavir in het plasma naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.
In het bereik 800-1.000 mg is de afwijking van wat op grond van de dosis zou worden verwacht minder uitgesproken.
Als gevolg van de korte halfwaardetijd, 1,8 + 0,4 uur, trad na toediening van meermalige doses slechts een minimale verhoging van de plasmaconcentratie op.
De biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis 800 mg indinavir was ongeveer 65%.
(90% BI, 58-72%).
Gegevens uit een steady-state onderzoek bij gezonde vrijwilligers geven een diurnale variatie in de farmacokinetiek van indinavir te zien.
Bij toediening van 800 mg om de 8 uur werden na de ochtend-, middag- en avonddosis piekplasmaconcentraties (Cmax) van respectievelijk 15.550 nM, 8.720 nM en 8.880 nM gemeten.
Deze concentraties waren 8 uur na toediening gezakt naar respectievelijk 220 nM, 210 nM en 370 nM.
De relevantie van deze bevindingen voor door ritonavir versterkt indinavir is onbekend.
In steady state na een behandelingsschema van 800 mg om de 8 uur, bereikten HIV- seropositieve volwassen patiënten in één onderzoek een geometrisch gemiddelde van:
AUC0-8uur 27.813 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 22.185, 34.869), een piekplasmaconcentratie 11.144 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 9.192, 13.512) en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening 211 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 163, 274).
23 Effect van voedsel Bij steady state na toediening van 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir om de 12 uur met een vetarme maaltijd, bereikten gezonde vrijwilligers in één onderzoek de volgende geometrische gemiddelden:
AUC0-12uur 116.067 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 101.680, 132.490), piekplasmaconcentraties 19.001 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 17.538, 20.588) en plasmaconcentraties 12 uur na toediening 2.274 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 1.701, 3.042).
Bij toediening met een vetrijke maaltijd, werd geen significant verschil in blootstelling gezien.
Behandeling met geboost indinavir.
Er zijn beperkte gegevens over de farmacokinetiek van indinavir in samenhang met lage doses ritonavir.
De farmacokinetiek van indinavir (400 mg) met ritonavir (100 mg) 2 dd is in twee studies onderzocht.
In een studie werd een farmacokinetische analyse verricht bij 19 van de patiënten, met een mediane (bereik) AUC0 â 12 u van indinavir, Cmax en Cmin van respectievelijk 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) en 239 (169-421 nM).
De farmacokinetische parameters in de tweede studie waren vergelijkbaar.
Bij met HIV geïnfecteerde kinderen gaf een behandeling met harde capsules indinavir, 500 mg/m2 om de 8 uur een AUC 0-8 uur-waarde van 27.412 nM.h, een piekplasmaconcentratie van 12.182 nM, en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening van 122 nM.
De AUC en piekplasmaconcentratie kwamen over het algemeen overeen met die welke eerder werden waargenomen bij met HIV geïnfecteerde volwassenen die de aanbevolen dosis van 800 mg om de 8 uur kregen; hierbij moet worden opgemerkt dat de plasmaconcentratie 8 uur na toediening lager was.
Aangetoond is dat de systemische blootstelling aan indinavir tijdens de zwangerschap aanzienlijk verlaagd is (PACTG 358.
Crixivan, 800 mg om de 8 uur + zidovudine 200 mg om de 8 uur en lamivudine 150 mg tweemaal daags).
De gemiddelde plasma-AUC0-8 uur van indinavir in week 30-32 van de zwangerschap (n=11) was 9.231 Nm*hr, dat is 74% (95 %-BI:
50%, 86%) lager dan die welke 6 weken na de bevalling werd waargenomen.
Zes van deze 11 (55%) patiënten hadden 8 uur na toediening (Cmin) een gemiddelde plasmaconcentratie van indinavir onder de grens van betrouwbare kwantificering.
De farmacokinetiek van indinavir bij deze 11 patiënten 6 weken na de bevalling kwam over het algemeen overeen met die welke is waargenomen bij niet-zwangere patiënten in een ander onderzoek (zie rubriek 4.6).
Als indinavir met een calorie-, vet-, en eiwitrijke maaltijd werd toegediend, was de absorptie afgevlakt en verminderd, met een verkleining van de AUC met ongeveer 80% en een verlaging van de Cmax met 86%.
Toediening met een lichte maaltijd (bijvoorbeeld geroosterd brood met jam of vruchtengelei, appelsap, en koffie met halfvolle of magere melk en suiker, of cornflakes, halfvolle of magere melk en suiker) leidde tot plasmaconcentraties die vergelijkbaar waren met de na toediening op de nuchtere maag verkregen waarden.
De farmacokinetiek van indinavir, ingenomen als indinavir-sulfaatzout (uit geopende harde capsules) gemengd met appelmoes was over het algemeen vergelijkbaar met de farmacokinetiek van indinavir ingenomen als harde capsule, in nuchtere toestand.
Bij met HIV geïnfecteerde kinderen waren de farmacokinetische parameters van indinavir in appelmoes:
AUC 0-8 uur 26.980 nM h; piek- plasmaconcentratie 13.711 nM; en plasmaconcentratie 8 uur na toediening 146 nM.
Verdeling Indinavir werd niet sterk aan menselijke plasma-eiwitten gebonden (39% niet gebonden).
Er zijn geen gegevens over het doordringen van indinavir in het centraal zenuwstelsel bij mensen.
24 Biotransformatie Er zijn zeven belangrijke metabolieten geïdentificeerd; de metabole routes zijn glucuronidatie van pyridinestikstof, pyridine-N-oxidatie met en zonder 3â -hydroxylatie aan de indaanring, 3â -hydroxylatie van indaan, p-hydroxylatie van het fenylmethyldeel, en N-depyridomethylatie met en zonder 3â - hydroxylatie.
Bij onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen bleek dat cytochroom CYP3A4 het enige P450-iso-enzym is dat een rol van belang speelt bij het oxidatieve metabolisme van indinavir.
Uit analyse van plasma- en urinemonsters van personen die indinavir kregen, bleek dat de metabolieten van indinavir weinig remmende werking op proteïnase hadden.
Eliminatie In een dosering van 200-1.000 mg die aan zowel vrijwilligers als met HIV-1 geïnfecteerde patiënten werd toegediend, was de uitscheiding in de urine naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.
De renale klaring (116 ml/min) van indinavir is in het klinisch doseringsbereik niet afhankelijk van de concentratie.
Minder dan 20% van indinavir wordt door de nier uitgescheiden.
De gemiddelde uitscheiding in de urine van onveranderd geneesmiddel na een eenmalige dosis op de nuchtere maag was na een dosis van 700 mg 10,4%, en na een dosis van 1.000 mg 12,0%.
Indinavir werd snel geëlimineerd met een halfwaardetijd van 1,8 uur.
Kenmerken bij de patiënt De farmacokinetiek van indinavir blijkt niet door ras te worden beïnvloed.
Er waren geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van indinavir bij HIV- seropositieve vrouwen in vergelijking met HIV-seropositieve mannen.
Patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van cirrose vertoonden tekenen van een verminderd metabolisme van indinavir, wat na een dosis van 400 mg tot een vergroting van de gemiddelde AUC met ongeveer 60% leidde.
De gemiddelde halfwaardetijd van indinavir nam tot ongeveer 2,8 uur toe.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn kristallen waargenomen in de urine van ratten, van een aap en van een hond.
De aanwezigheid van kristallen hing niet samen met door het geneesmiddel veroorzaakte schade aan de nieren.
Bij ratten die met indinavir in dosering ⥠160 mg/kg per dag werden behandeld, werden een toename van het gewicht van de schildklier en hyperplasie van de follikelcellen van de schildklier waargenomen als gevolg van een verhoogde thyroxineklaring.
Bij ratten die werden behandeld met indinavir in doseringen ⥠40 mg/kg per dag werd een verhoging van het levergewicht waargenomen; bij doseringen ⥠320 mg/kg per dag ging dit gepaard met hepatocellulaire hypertrofie.
De maximale niet-letale orale dosis indinavir was minstens 5.000 mg/kg bij ratten en muizen, de hoogst onderzochte dosis in de acute toxiciteitsstudies.
Uit onderzoek bij ratten bleek dat de opname in het hersenweefsel beperkt was, de verdeling naar en vanuit het lymfatisch systeem snel was, en dat er een hoge uitscheiding in de melk van zogende ratten was.
Bij ratten passeert indinavir de placentabarrière significant, bij konijnen in beperkte mate.
Mutageniciteit In onderzoeken met of zonder metabole activering vertoonde indinavir geen mutagene of genotoxische activiteit.
Carcinogeniciteit Bij muizen werd geen carcinogeniciteit waargenomen bij de maximaal verdragen dosis, die overeenkwam met een systemische blootstelling die ongeveer twee- tot driemaal hoger was dan de klinische blootstelling.
Bij ratten werd bij een gelijkaardige blootstelling een verhoogde incidentie van schildklieradenomen waargenomen, wat waarschijnlijk verband houdt met de verhoogde afgifte van
25 thyreoid-stimulerend hormoon als gevolg van de toegenomen thyroxineklaring.
De relevantie van deze bevindingen voor de mens is waarschijnlijk beperkt.
Onderzoek naar toxische effecten Bij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten, konijnen en honden (in doseringen die tot een systemische blootstelling leidden die vergelijkbaar was met of enigszins hoger was dan die voor mensen) werden geen aanwijzingen voor teratogeniciteit gezien.
Bij ratten werden er geen uitwendige of viscerale veranderingen waargenomen, maar wel een toename in de incidentie van een hoger dan normaal aantal ribben en van het aantal halsribben.
Bij konijnen en honden werden er geen uitwendige, viscerale of skeletale afwijkingen waargenomen.
Bij ratten en konijnen werden er geen effecten op de embryonale/foetale overleving of het foetusgewicht geconstateerd.
Bij honden werd een licht verhoogde resorptie gezien; alle foetussen in de met geneesmiddel behandelde dieren waren echter levensvatbaar, en de incidentie van levende foetussen bij met geneesmiddel behandelde dieren was vergelijkbaar met die in de controlegroep.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
- watervrije lactose
- magnesiumstearaat
Capsulehuls
- gelatine
- titaniumdioxide (E 171)
- siliciumdioxide
- natriumlaurylsulfaat
- drukinkt: titaniumdioxide (E 171), indigotine (E 132) en ijzeroxide (E 172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in het oorspronkelijke flesje.
Houd het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 180 capsules.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De flesjes bevatten een droogmiddel welke in het flesje moet blijven.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
26 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
04/10/1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
07/10/2006.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 200 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 200 mg indinavir.
Hulpstof: elke capsule 200 mg bevat 74,8 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
De capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN⢠200 mg in blauw.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CRIXIVAN is, in combinatie met antiretrovirale nucleosideanalogen, geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 4 jaar en ouder met HIV-1-infectie.
Bij adolescenten en kinderen moet het gunstige effect van de behandeling met indinavir zorgvuldig worden afgewogen tegen het verhoogde risico op nefrolithiase (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
CRIXIVAN moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben bij de behandeling van HIV- infectie.
Op basis van de huidige farmacodynamische gegevens moet indinavir worden toegepast in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Als indinavir wordt toegediend als monotherapie, wordt het virus snel resistent (zie rubriek 5.1).
Volwassenen De aanbevolen dosering van CRIXIVAN is 800 mg oraal om de acht uur.
Op grond van gegevens uit gepubliceerde studies is het aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met ritonavir 100 mg, beide 2 dd oraal toegediend, een alternatief behandelingsschema kan vormen.
De suggestie is gebaseerd op beperkte gepubliceerde gegevens (zie rubriek 5.2).
Bij gelijktijdige toediening met ritonavir kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden toegediend.
Kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) De aanbevolen dosering van CRIXIVAN voor patiënten in de leeftijd van 4 tot 17 jaar is 500 mg/m2 (dosis aangepast op grond van berekende body surface area [BSA] op basis van lengte en gewicht) oraal om de 8 uur (zie tabel hieronder).
Deze dosering mag niet het equivalent van de dosis voor volwassenen van 800 mg om de 8 uur te boven gaan.
CRIXIVAN harde capsules mogen alleen worden gegeven aan kinderen die de harde capsules kunnen doorslikken.
CRIXIVAN is niet onderzocht bij kinderen onder de leeftijd van 4 jaar (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).
28 Dosis bij kinderen (500 mg/m2), om de 8 uur toe te dienen.
BSA (m2)
Dosis
CRIXIVAN om de 8 uur (mg)
0,50 0,75 1,00 1,25 1,50
300 400 500 600 800
Algemene aanbevelingen voor toediening De harde capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt.
Omdat CRIXIVAN om de acht uur moet worden ingenomen, moet er voor de patiënt een praktisch behandelingsschema worden opgesteld.
Voor een optimale resorptie moet CRIXIVAN zonder voedsel maar met water worden toegediend, één uur vóór of twee uur na een maaltijd.
CRIXIVAN mag echter ook worden toegediend met een vetarme lichte maaltijd.
Om ervoor te zorgen dat het vochtgehalte op peil blijft, wordt aanbevolen dat volwassenen per etmaal minstens 1,5 l vocht drinken.
Ook wordt aanbevolen dat kinderen die minder dan 20 kg wegen minstens 75 ml/kg/dag drinken en dat kinderen die 20 tot 40 kg wegen minstens 50 ml/kg/dag drinken.
Bij patiënten met een of meer aanvallen van nefrolithiase zal de medicamenteuze behandeling erin bestaan voldoende vocht toe te dienen en kan overwogen worden de therapie tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijk te onderbreken (b.v.
1-3 dagen), of de therapie te beëindigen (zie rubriek 4.4).
Bijzondere overwegingen bij toediening aan volwassenen Bij gelijktijdige toediening met itraconazol of ketoconazol moet een dosisvermindering van CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met een door cirrose veroorzaakte lichte tot matige leverinsufficiëntie moet de dosering van CRIXIVAN tot 600 mg om de acht uur worden verlaagd.
De aanbeveling is gebaseerd op beperkte farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht; daarom kan geen aanbeveling voor de dosering worden gegeven (zie rubriek 4.4).
De veiligheid bij patiënten met een nierfunctiestoornis is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter in de urine uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel of als metabolieten (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Indinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.
Remming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.
CRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie rubriek 4.5), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine (zie rubriek 4.4).
Rifampicine in combinatie met CRIXIVAN met of zonder gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van indinavir met kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
29 Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.
Ritonavir moet niet samen met indinavir worden gegeven aan patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening omdat ritonavir voornamelijk door de lever wordt gemetaboliseerd en uitgescheiden (zie rubriek 4.4).
Als CRIXIVAN met ritonavir wordt gebruikt, zie dan de Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir voor aanvullende contra-indicaties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nefrolithiase en tubulo-interstitiële nefritis Bij gebruik van indinavir is bij volwassenen en kinderen nefrolithiase opgetreden.
Bij kinderen is de frequentie van nefrolithiase hoger dan bij volwassenen.
In enkele gevallen is de nefrolithiase gepaard gegaan met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; in de meeste van deze gevallen waren de nierinsufficiëntie en het acute nierfalen reversibel.
Als objectieve en subjectieve symptomen van nefrolithiase, waaronder pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) zich voordoen, kan tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijke onderbreking (bijvoorbeeld 1-3 dagen) of stopzetting van de therapie worden overwogen.
Kinderen met pijn in de flank moeten worden gecontroleerd op de mogelijkheid van nefrolithiase.
Daarbij moeten onderzoek van urine, serum-ureum en â creatinine, en echografie van de blaas en nieren plaatsvinden.
De effecten op lange termijn van nefrolithiase bij kinderen zijn onbekend.
Bij alle patiënten die indinavir krijgen, moet het vochtgehalte op peil worden gehouden (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).
Bij patiënten met ernstige asymptomatische leukocyturie (> 100 cellen/high power field) zijn gevallen van interstitiële nefritis met medullaire calcificatie en corticale atrofie waargenomen.
Bij patiënten met een verhoogd risico, zoals kinderen, moet controle van de urine worden overwogen.
Als persisterende ernstige leukocyturie wordt gevonden, kan nader onderzoek aangewezen zijn.
Geneesmiddelinteracties Indinavir moet voorzichtig worden toegepast bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die krachtige inductoren van CYP3A4 zijn.
Gelijktijdige toediening kan leiden tot een verlaagde plasmaconcentratie van indinavir, waardoor de kans op een suboptimale behandeling toeneemt en het ontstaan van resistentie in de hand wordt gewerkt (zie rubriek 4.5).
Als indinavir met ritonavir wordt gegeven, kan de kans op interacties toenemen.
De paragraaf over interacties van de productinformatie over ritonavir moet ook worden geraadpleegd voor informatie over mogelijke interacties.
Gelijktijdig gebruik van indinavir met lovastatine of simvastatine is niet aan te bevelen vanwege een verhoogd risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse.
Op grond van een interactiestudie met lopinavir/ritonavir wordt de combinatie van rosuvastatine en proteaseremmers niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is ook geboden als indinavir tegelijk met atorvastatine wordt gebruikt.
De interactie van indinavir of indinavir/ritonavir met pravastatine of fluvastatine is onbekend (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil, tadalafil en vardenafil (PDE5-remmers) zullen naar verwachting de plasmaconcentraties van deze stoffen aanzienlijk verhogen en kan leiden tot een toename in bijwerkingen in verband met PDE5-remmers, waaronder hypotensie, visusveranderingen en priapisme.
(zie rubriek 4.5)
Acute hemolytische anemie Er is melding gemaakt van acute hemolytische anemie, die in sommige gevallen ernstig was met een snel progressief beloop.
Als de diagnose vaststaat, moeten passende maatregelen ter behandeling van
30 hemolytische anemie worden genomen, wat kan inhouden dat de behandeling met indinavir wordt gestaakt.
Hyperglykemie Bij patiënten die proteaseremmers (PIâ s) kregen, is nieuw ontstane diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus gemeld.
Bij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ging deze gepaard met ketoacidose.
Bij veel patiënten was er ook sprake van andere aandoeningen, waarvan sommige een behandeling vereisten met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.
Herverdeling van vet Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechnisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Leverziekte De veiligheid en werkzaamheid van indinavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
De veiligheid en werkzaamheid van indinavir/ritonavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen; deze middelen moeten bij deze patiëntenpopulatie niet worden toegepast.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Bij patiënten met onderliggend leverlijden is bij behandeling met indinavir een verhoogde incidentie van nefrolithiase waargenomen.
Immuunreactiveringssyndroom Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
31 Patiënten met gelijktijdig bestaande aandoeningen Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met PIâ s.
Aan een aantal patiënten werd meer factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PIâ s voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.
Een causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.
Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.
Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie veroorzaakt door cirrose moet de dosering van indinavir, gezien het verminderde metabolisme van indinavir, worden verlaagd (zie rubriek 4.2).
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.
Bij gebrek aan dergelijk onderzoek moet voorzichtigheid worden betracht, daar de indinavirspiegel kan stijgen.
De veiligheid bij patiënten met een verminderde nierfunctie is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter uitgescheiden in de urine als onveranderd geneesmiddel of metabolieten (zie rubriek 4.2).
Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Lactose Dit geneesmiddel bevat per dosis van 800 mg (de maximale enkele dosis) 299,2 mg lactose.
Naar verwachting zal deze hoeveelheid niet de symptomen van lactose-intolerantie (melkintolerantie) opwekken.
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De relevantie van de resultaten van deze studies bij kinderen is onbekend.
Het metabolisme van indinavir wordt gereguleerd door cytochroom P450-enzym CYP3A4.
Daarom kunnen andere stoffen die ook langs deze weg gemetaboliseerd worden of een uitwerking hebben op de activiteit van CYP3A4 de farmacokinetiek van indinavir beïnvloeden.
Zo ook kan indinavir van invloed zijn op de farmacokinetiek van andere stoffen die langs deze weg worden gemetaboliseerd.
Geboost indinavir (indinavir met ritonavir) kan additieve farmacokinetische effecten hebben op stoffen die ook gebruik maken van de CYP3A4-pathway omdat zowel ritonavir als indinavir het cytochroom- P450-enzym CYP3A4 remmen.
Indinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.
Remming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.
CRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie tabel 1 en 2 hieronder), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine.
Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.
32 Gelijktijdig gebruik van indinavir met rifampicine of kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd.
De hierboven genoemde geneesmiddelen worden niet in tabel 1 en 2 herhaald tenzij specifieke gegevens over interacties beschikbaar zijn.
Zie ook rubrieken 4.2en 4.3.
Tabel 1, Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â ONGEBOOST INDINAVIR
In de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met "â ", verlaging met "â", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met "ED", eenmaal daags met "1 dd", tweemaal daags met "2 dd", driemaal daags met "3 dd" en viermaal daags met "4 dd").
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN NRTIs
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Didanosine Gebufferde toedieningsvorm
Er is geen formeel interactieonderzoek verricht.
Mogelijk is een normale (zure) pH in de maag nodig voor optimale absorptie van indinavir terwijl zuur een snelle afbraak geeft van didanosine dat gebufferd is om de pH te verhogen.
Als didanosine 3 uur na behandeling met indinavir werd toegediend, was de antiretrovirale activiteit ongewijzigd.
Indinavir en gebufferd didanosine moeten met een tussenpoos van minstens een uur op de lege maag worden toegediend.
Didanosine enteric-coated 400 mg ED (Indinavir 800 mg ED)
Indinavir: â (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Didanosine: â
Kan worden toegediend zonder restricties ten aanzien van tijd van toediening of voedsel.
33 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Stavudine 40 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Stavudine AUC: â 21% Stavudine Cmin: niet beoordeeld
Indinavir en NRTIs kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Zidovudine 200 mg 3 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â Zidovudine Cmin: â 51%
Zidovudine/Lamivudine 200/150 mg 3 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) NNRTIs
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â 39% Zidovudine Cmin: â Lamivudine AUC: â Lamivudine Cmin: â
Delavirdine 400 mg 3 dd (Indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 53% Indinavir Cmin: â 298% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 400 â 600 mg om de acht uur moet worden overwogen.
Delavirdine 400 mg 3 dd Indinavir 400 mg 3 dd
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â 118% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Delavirdine: â Efavirenz 600 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 46% Indinavir Cmin: â 57% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Een specifieke dosisaanbeveling kan niet worden gegeven.
Een verhoging van de dosis indinavir (1000 mg 3 dd) compenseert niet het inducerend effect van efavirenz.
Efavirenz 200 mg 1 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 31% Indinavir Cmin: â 40%
Efavirenz AUC: â
Nevirapine 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) PIs
Indinavir AUC: â 28% Nevirapine: â (CYP3A- inductie)
Bij toediening met nevirapine moet een verhoging van de dosis indinavir naar 1000 mg om de acht uur worden overwogen.
Amprenavir 1200 mg 2 dd (Indinavir 1200 mg 2 dd)
Amprenavir AUC: â 90% Indinavir: â
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
34 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Ritonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 178% Indinavir Cmin: â factor 11; (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 72% Ritonavir Cmin: â 62%
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Voorlopige klinische gegevens maken aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met
Ritonavir 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 266% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 96% Ritonavir Cmin â 371%
ritonavir 100 mg, beide oraal 2 dd toegediend, een alternatief behandelingsschema kunnen zijn (zie rubriek 5.2).
Een gebooste dosis 800 mg indinavir/100 mg ritonavir 2 dd geeft hogere kans op bijwerkingen.
Ritonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 220% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â
Ritonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 68% Indinavir Cmin: â factor 10 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â
Ritonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)
Indinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) (*) historische controles
Saquinavir 600 mg ED (harde capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 500% Saquinavir Cmin: â 190% (ten opzichte van saquinavir 600 mg ED (harde capsule) alleen)
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Saquinavir 800 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 620% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 800 mg ED (zachte capsule) alleen)
Saquinavir 1200 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 360% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 1200 mg (zachte capsule) alleen)
De studieopzet laat geen definitieve beoordeling toe van het effect van saquinavir op indinavir, maar het is aannemelijk dat bij gelijktijdige toediening met saquinavir de AUC8h van indinavir met minder dan een factor 2 wordt verhoogd.
35 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIBIOTICA
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Sulfamethoxazol/trimethoprim 800 mg/160 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 4 dd) ANTIMYCOTICA
Indinavir AUC en Cmin:
(ten opzichte van indinavir 400 mg 4 dd alleen) Sulfamethoxazol AUC en Cmin:
Indinavir en sulfamethoxazol/trimethoprim kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Fluconazol 400 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 24% Indinavir Cmin:
(ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen)
Indinavir en fluconazol kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Itraconazol 200 mg 2 dd (indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC:
Indinavir Cmin: â 49% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Bij gelijktijdige toediening met itraconazol wordt verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur aanbevolen.
Ketoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 20% Indinavir Cmin: â 29% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur moet worden overwogen.
Ketoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 400 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 56% Indinavir Cmin: â 27% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
ANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN Isoniazide 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC en Cmin:
(ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Isoniazide AUC en Cmin:
Indinavir en isoniazide kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Rifabutine 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 34% Indinavir Cmin: â 39% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Een dosisverlaging van rifabutine en dosisverhoging van CRIXIVAN is niet in klinisch onderzoek bevestigd.
Daarom wordt gelijktijdige toediening
Rifabutine AUC: â 173% Rifabutine Cmin: â 244% (ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen)
niet aanbevolen.
Als behandeling met rifabutine nodig is, moeten er andere middelen voor de behandeling van de HIV-infectie worden gezocht.
Rifabutine 150 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 32% Indinavir Cmin: â 40% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Rifabutine AUC *: â 54% Rifabutine Cmin *: â 99% (* ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen.
Geen vergelijkende gegevens over rifabutine 150 mg 1 dd in combinatie met indinavir 800 mg 3 dd versus een referentiedosis van 150 mg rifabutine alleen).
Rifampicine 600 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC:
92% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Dit effect komt door inductie van 36
Het gebruik van rifampicine met indinavir is gecontra-indiceerd.
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANALGETICA
Interactie CYP3A4 door rifampicine.
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Methadon 20 â 60 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd) ANTIARITMICA
Indinavir AUC: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd historische controles) Methadon AUC en Cmin: â
Indinavir en methadon kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Kinidine 200 mg ED (indinavir 400 mg ED) ANTIASTMATICA
Indinavir AUC and Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED) Verwachte concentratie kinidine â (remming CYP3A4 door indinavir)
Voorzichtigheid moet worden betracht en controle van de therapeutische concentratie van kinidine wordt aanbevolen als dit gelijktijdig wordt toegediend met CRIXIVAN.
Het gebruik van indinavir/ritonavir met kinidine is gecontra-indiceerd.
Theofylline 250 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd) ANTICOAGULANTIA
Theofylline AUC en Cmin: â
Indinavir en theofylline kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Warfarine ANTICONVULSIVA
Niet onderzocht, gelijktijdige toediening kan leiden tot hogere concentraties warfarine.
Mogelijk moet de dosis warfarine worden aangepast.
Carbamezapine, fenobarbital, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA
Indinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van deze anticonvulsiva verhogen.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4, zoals carbamezapine, fenobarbital en fenytoïne kan de plasmaconcentraties indinavir verlagen.
Bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met indinavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Venlafaxine 50 mg 3 dd (indinavir 800 mg ED) CALCIUMANTAGONISTEN
Indinavir AUC: â 28% (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Venlafaxine en actieve metaboliet O-desmethyl- venlafaxine: â
Het klinische belang van deze bevindingen is onbekend.
Dihydropyridine: bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine
â Concentratie dihydropyridine- calciumantagonist Calciumantagonisten worden gemetaboliseerd door CYP3A4, dat door indinavir wordt geremd.
Voorzichtigheid moet worden betracht en klinische controle van patiënten wordt aanbevolen.
37 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied KRUIDENPREPARATEN
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Sint-janskruid (hypericum perforatum) 300 mg 3 dd (indinavir 800 mg 3 dd) H2-ANTIHISTAMINICA
Indinavir AUC: â 54% Indinavir Cmin: â 81% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende en/of transporteiwitten door sint- janskruid zal de concentratie indinavir verlaagd worden.
Kruidenpreparaten met sint- janskruid zijn met CRIXIVAN gecontra-indiceerd.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-janskruid, controleer de virusconcentraties en waar mogelijk de indinavirconcentraties.
Na stopzetting van het sint-janskruid kunnen de concentraties indinavir stijgen en het kan nodig zijn de dosis CRIXIVAN aan te passen.
Het inducerend effect kan tot twee weken na stopzetting van de behandeling met sint-janskruid aanhouden.
Cimetidine 600 mg 2 dd (indinavir 400 mg ED) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS
Indinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED alleen)
Indinavir en cimetidine kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Lovastatine, simvastatine
Indinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting een sterke verhoging geven van de plasmaconcentraties van deze HMG-CoA-reductaseremmers, die in hoge mate afhankelijk zijn van het CYP3A4-metabolisme.
Combinatie gecontra-indiceerd vanwege een verhoogd risico op myopathie waaronder rabdomyolyse.
Rosuvastatine
Interactie niet onderzocht.
Interactiestudie met lopinavir/ritonavir + rosuvastatine:
Rosuvastatine AUC: â factor 2,08 Rosuvastatine Cmax: â factor 4,66 (werkingsmechanisme onbekend)
Combinatie niet aanbevolen.
Atorvastatine
â concentratie atorvastatine Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor zijn metabolisme dan lovastatine of simvastatine.
Gebruik de laagst mogelijke dosis atorvastatine onder zorgvuldige controle.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen.
Pravastatine, fluvastatine IMMUNOSUPPRESSIVA
Interactie niet onderzocht.
Metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.
Interactie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.
Interactie onbekend.
Als er geen andere behandeling beschikbaar is, dan gebruiken onder zorgvuldig controle.
Ciclosporine A ORALE ANTICONCEPTIVA
Concentraties ciclosporine A (CsA) nemen bij patiënten die PIs, waaronder indinavir, gebruiken, sterk toe.
Op geleide van controles van de CsA-spiegels moet de dosis in stappen worden aangepast.
Norethindron/ethinylestradiol 1/35 1 mcg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Norethindron AUC: â 26% Norethindron Cmin: â 44% 38
Indinavir en norethindron/ethinylestradiol 1/35 kunnen zonder
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied PDE5-REMMERS
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Sildenafil 25 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 11% Sildenafil AUC: â 340%
De dosis sildenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie sildenafil.
48 uur niet hoger zijn dan 25 mg.
Vardenafil 10 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)
Vardenafil AUC: â factor 16 Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met vardenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie vardenafil.
De dosis vardenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per 24 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.
Tadalafil
Interactie niet onderzocht.
De dosis tadalafil mag bij patiënten die gelijktijdig met
SEDATIVA/HYPNOTICA
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met tadalafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie tadalafil.
indinavir worden behandeld per 72 uur niet hoger zijn dan 10 mg.
Midazolam (parenteraal)
Niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een sterke verhoging geven van de concentratie midazolam, vooral als midazolam oraal wordt toegediend.
CRIXIVAN en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN en parenteraal midazolam.
Als
STEROÃDEN
Midazolam wordt in hoge mate gemetaboliseerd door CYP3A4.
CRIXIVAN gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.
Overwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.
Dexamethason
Interactie niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming). â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).
Zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen als dexamethason gelijktijdig met indinavir wordt toegediend.
39 Tabel 2, interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â INDINAVIR GEBOOST MET RITONAVIR.
Er zijn geen specifieke interactiestudies verricht met de gebooste dosis 400 mg indinavir met 100 mg ritonavir.
In de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir/ritonavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met "â ", verlaging met "â", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met "ED", eenmaal daags met "1 dd", tweemaal daags met "2 dd", driemaal daags met "3 dd" en viermaal daags met "4 dd").
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Amprenavir
Amprenavir 1200 mg 2 dd AUC â 90% met 800 mg 3 dd indinavir alleen (zie tabel 1).
Amprenavir 600 mg 2 dd AUC â 64% met 100 mg 2 dd ritonavir alleen (ten opzichte van amprenavir 1200 mg 2 dd alleen).
Ritonavir geeft als gevolg van CYP3A4-remming een verhoging van de serumconcentratie amprenavir.
Er zijn geen gegevens over interactie bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir en amprenavir.
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Ritonavir drank moet niet gelijktijdig met amprenavir drank aan kinderen worden toegediend vanwege de kans op toxiciteit door de hulpstoffen in de twee toedieningsvormen.
Efavirenz 600 mg 1 dd (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)
Indinavir AUC: â 25% Indinavir Cmin: â 50% (ten opzichte van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd alleen)
Dosisverhogingen indinavir/ritonavir bij toediening in combinatie met efavirenz zijn niet onderzocht.
Ritonavir AUC: â 36% Ritonavir Cmin: â 39%
Efavirenz AUC en Cmin: â ANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN Rifabutine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Er worden lagere concentraties indinavir en hogere concentraties rifabutine verwacht.
Dosisaanbevelingen voor indinavir/ritonavir met rifabutine konden niet worden gegeven, daarom wordt de combinatie niet aanbevolen.
Als behandeling met rifabutine nodig is, moeten andere middelen voor de behandeling van de hiv-infectie gezocht worden.
Rifampicine
Van rifampicine, een krachtige CYP3A4-inductor, is een afname van 92% van indinavir AUC aangetoond, wat kan leiden tot virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.
Pogingen de verminderde blootstelling te corrigeren door verhoging van de dosering van andere proteaseremmers met ritonavir,
Rifampicine in combinatie met CRIXIVAN en gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
40
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANDERE ANTI-INFECTIVA
Interactie gaven een hoge frequentie van leverreacties.
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Atovaquon
Interactie indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Ritonavir induceert glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentratie atovaquon verlagen.
Bij gelijktijdige toediening van atovaquon met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Erytromycine, itraconazol
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties erytromycine en itraconazol verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van erytromycine of itraconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Ketoconazol ANALGETICA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van ketoconazol verhogen.
Gelijktijdige toediening van ritonavir en ketoconazol gaf een hogere incidentie van gastro- intestinale en hepatische bijwerkingen.
Bij gelijktijdige toediening van ketoconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet een verlaging van de dosis ketoconazol worden overwogen.
Fentanyl
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van fentanyl verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van fentanyl met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Methadon
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir kan een hogere dosis methadon nodig
Ongeboost indinavir heeft geen significant effect op de AUC van methadon (zie tabel 1 hierboven).
Bij andere met ritonavir gebooste proteaseremmers zijn verlagingen van de AUC van methadon gezien.
Ritonavir kan glucuronidatie van methadon induceren.
zijn.
Een dosisaanpassing moet worden overwogen op geleide van de klinische respons van de patiënt op de behandeling met methadon.
Morfine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Concentraties morfine kunnen lager zijn door inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediend ritonavir.
Bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
41 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIARITMICA
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Digoxine 0,4 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTICOAGULANTIA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Digoxine AUC: â 22%
Ritonavir kan de concentraties digoxine verhogen door verandering van de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van digoxine.
Bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de concentratie digoxine aanbevolen.
Warfarine Ritonavir 400 mg 2 dd ANTICONVULSIVA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Concentraties R-warfarine kunnen lager zijn met een verminderd stollingsremmend effect als gevolg van inductie van CYP1A2 en CYP2C9 door ritonavir.
Bij gelijktijdige toediening van warfarine met indinavir/ritonavir moeten de stollingsparameters worden gecontroleerd.
Carbamazepine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties carbamazepine verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van carbamazepine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Divalproex, lamotrigine, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Ritonavir induceert oxidatie door CYP2C9 en glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van de anticonvulsiva verminderen.
Als deze geneesmiddelen gelijktijdig met indinavir/ritonavir worden toegediend, wordt zorgvuldige controle van serumconcentraties of therapeutische effecten aanbevolen.
Fenytoïne kan de serumconcentraties ritonavir verlagen.
Trazodon 50 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTIHISTAMINICA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Trazodon AUC: â factor 2,4.
Bij gelijktijdige toediening met ritonavir werd een hogere incidentie van trazodongerelateerde bijwerkingen opgemerkt.
De combinatie van trazodon met indinavir/ritonavir moet voorzichtig worden toegepast, waarbij trazodon in de laagste dosering moet worden ingesteld met controle op klinische respons en verdraagbaarheid.
Fexofenadine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Ritonavir kan bij gelijktijdige toediening de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van fexofenadine beïnvloeden met als gevolg een hogere concentratie fexofenadine.
Bij gelijktijdige toediening van fexofenadine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
42 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Loratidine CALCIUMANTAGONISTEN
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties loratidine verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van loratidine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Diltiazem 120 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd
Diltiazem AUC0-24h: â 43% Indinavir/ritonavir AUCs: â
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet aanpassing van de dosis van de
Amlopidine 5 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS IMMUNOSUPPRESSIVA
Amlopidine AUC0-24h: â 80% Indinavir/ritonavir AUCs: â
calciumantagonisten worden overwogen aangezien er een sterkere respons kan optreden Zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1)
Ciclosporine A (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)
Na instelling van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd of lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 dd moest in één studie de dosis ciclosporine A tot 5 - 20% van de eerdere dosis worden verlaagd om de concentraties ciclosporine A binnen het therapeutische bereik te houden.
De dosis ciclosporine A moet worden aangepast op geleide van metingen van de dalconcentraties ciclosporine A in het bloed.
Tacrolimus PDE5-REMMERS
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties tacrolimus verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van tacrolimus met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Sildenafil, tadalafil
Interactie niet onderzocht.
Voor sildenafil en tadalafil zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1).
Vardenafil SEDATIVA/HYPNOTICA
Interactie niet onderzocht.
Bij toediening met een gebooste proteaseremmer mag de dosis vardenafil gedurende een periode van 72 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.
Buspiron
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties buspiron verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van buspiron met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
43 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Midazolam (parenteraal) STEROÃDEN
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een significante verhoging geven van de concentraties midazolam, met name als midazolam oraal wordt toegediend (CYP3A4- remming).
CRIXIVAN met ritonavir en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met ritonavir en parenteraal midazolam.
Als CRIXIVAN met ritonavir gelijktijdig worden toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.
Overwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.
Dexamethason
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming) â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).
Bij gelijktijdige toediening van dexamethason met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Voor informatie over voeding of het effect van voedsel op de absorptie van indinavir (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik bij zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere patiënten.
Indinavir moet alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden als het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële gevaar voor de foetus.
Omdat in een kleine studie bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten vóór de bevalling een aanzienlijk lagere concentratie is waargenomen, en gezien de beperkte gegevens in deze patiëntpopulatie, wordt gebruik van indinavir bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Bij 14% van de met indinavir behandelde patiënten trad hyperbilirubinemie op, voornamelijk gemeld als verhoogde indirecte bilirubine.
Omdat niet bekend is of indinavir een fysiologische hyperbilirubinemie bij pasgeborenen verergert, moet het gebruik van indinavir door zwangeren ten tijde van de bevalling zeer zorgvuldig overwogen worden (zie rubriek 4.8).
Bij resusapen leidde toediening van indinavir aan pasgeborenen tot een lichte verergering van de voorbijgaande fysiologische hyperbilirubinemie die bij deze diersoort na de geboorte wordt gezien.
Toediening van indinavir aan zwangere resusapen tijdens het derde trimester gaf geen soortgelijke verergering bij de neonati; wel passeerde indinavir de placenta in beperkte mate.
44 Gebruik bij het geven van borstvoeding Vrouwen die besmet zijn met HIV wordt in alle gevallen afgeraden om borstvoeding te geven om zo overdracht van het HIV te voorkomen.
Het is niet bekend of indinavir in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Moeders moeten de instructie krijgen de borstvoeding tijdens de behandeling te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat indinavir invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.
De patiënten moeten echter wel weten dat bij behandeling met indinavir duizeligheid en wazig zien gemeld zijn.
4.8 Bijwerkingen
In overal ter wereld uitgevoerd gecontroleerd klinisch onderzoek werd indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zidovudine, didanosine, stavudine en/of lamivudine) toegediend aan ongeveer 2.000 patiënten, overwegend volwassen blanke mannen (15% vrouwen).
Indinavir had geen invloed op de soort, frequentie of ernst van bekende belangrijke bijwerkingen verbonden met het gebruik van zidovudine, didanosine of lamivudine.
Klinische bijwerkingen die de onderzoekers beschouwden als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠5% van de patiënten (n = 309) die gedurende 24 weken werden behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie staan hieronder vermeld.
Veel van deze bijwerkingen werden ook beschouwd als een veel voorkomende al bestaande aandoening of als een aandoening die in deze populatie vaak voorkomt.
Deze bijwerkingen waren: misselijkheid (35,3%), hoofdpijn (25,2%), diarree (24,6%), asthenie/vermoeidheid (24,3%), uitslag (19,1%), veranderde smaakgewaarwording (19,1%), droge huid (16,2%), buikpijn (14,6%), braken (11,0%), duizeligheid 10,7%).
Met uitzondering van droge huid, uitslag en een gestoorde smaakgewaarwording, was de incidentie van klinische bijwerkingen bij de met antiretrovirale nucleosideanalogen behandelde patiënten in de controlegroep gelijk aan of hoger dan die bij de patiënten die behandeld werden met CRIXIVAN alleen of in combinatie.
Dit globale veiligheidsprofiel bleef bij 107 patiënten die tot 48 weken behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, min of meer gelijk.
Bijwerkingen, zoals nefrolithiase, kunnen tot staken van de behandeling leiden.
Bijwerkingen zijn ook sinds de introductie van het geneesmiddel gemeld *; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de incidentie niet kan worden vastgesteld.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinisch onderzoek en/of na introductie van CRIXIVAN:
Zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet geschat worden).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekend *: verhoogde spontane bloeding bij patiënten met hemofilie; anemie waaronder acute hemolitische anemie; trombocytopenie (zie rubriek 4.4)
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend *: anafylactoïde reacties
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Onbekend *: nieuw begonnen diabetes mellitus of hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus (zie rubriek 4.4)
45 Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: hoofdpijn; duizeligheid Vaak: slapeloosheid; hypo-esthesie; paresthesie Onbekend *: orale paresthesie
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid; braken; diarree; dyspepsie Vaak: winderigheid; droge mond; zure oprispingen Onbekend *: hepatitis waaronder meldingen van leverfalen; pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak: uitslag; droge huid Vaak: pruritus Onbekend *: uitslag waaronder erythema multiforme en syndroom van Stevens-Johnson; allergische vasculitis; alopecia; hyperpigmentatie; urticaria; ingegroeide teennagels en/of paronychia
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Onbekend *: myositis; rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zeer vaak: nefrolithiase bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar Vaak: nefrolithiase bij volwassenen; dysurie In klinisch onderzoek is bij de aanbevolen dosering nefrolithiase met pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) bij ongeveer 10% (252/2.577) van de patiënten op CRIXIVAN gemeld tegen 2,2% in de controlearmen.
Over het algemeen ging dat niet met een nierfunctiestoornis gepaard en kon men volstaan met hydratatie en tijdelijke onderbreking van de behandeling (b.v.
1-3 dagen).
In klinisch onderzoek bij kinderen van 3 jaar en ouder kwam het bijwerkingenprofiel overeen met dat voor volwassenen, met uitzondering van een hogere frequentie van nefrolithiase van 29% (20/70) bij kinderen die werden behandeld met CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur.
Onbekend *: nefrolithiase, in sommige gevallen met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; pyelonefritis; interstitiële nefritis, soms in samenhang met afzettingen van indinavirkristallen.
Bij sommige patiënten verdween de interstitiële nefritis na stopzetting van de behandeling met indinavir niet; nierinsufficiëntie; nierfalen; leukocyturie (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: asthenie/vermoeidheid; smaakstoornis; buikpijn Onbekend *: antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
46 Laboratoriumbevindingen:
De laboratoriumafwijkingen die de onderzoeker beschouwde als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠10% van de patiënten behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, waren:
Zeer vaak (> 10%)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: verhogingen van MCV, verminderd aantal neutrofielen.
Nier- en urinewegaandoeningen: hematurie, proteïnurie, kristallurie; pyurie bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar.
Lever- en galaandoeningen: bij ongeveer 14% van de patiënten die met CRIXIVAN alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen zijn behandeld, is geïsoleerde asymptomatische hyperbilirubinemie (totaal bilirubine ⥠43 μ mol/l) opgetreden; deze is voornamelijk gemeld als verhoogd indirect bilirubine en hield zelden verband met verhogingen in ALT, AST of alkalische fosfatase.
De meeste patiënten zetten de behandeling met CRIXIVAN voort zonder doseringsvermindering en de bilirubinewaarden zakten geleidelijk naar de uitgangswaarden.
Bij doses hoger dan 2,4 g/dag trad hyperbilirubinemie vaker op dan bij doses lager dan 2,4 g/dag.
Verhoogde ALT en AST.
In klinisch onderzoek met CRIXIVAN bij kinderen van 3 jaar en ouder werd bij 10,9% (6/55) van de patiënten die CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur kregen, asymptomatische pyurie met een onbekende etiologie waargenomen.
In sommige gevallen ging dit met een lichte verhoging van het serumcreatinine gepaard.
De volgende aanvullende laboratoriumafwijkingen zijn gemeld sinds de introductie; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de exacte incidentie niet kan worden vastgesteld:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen: verhoogde serum triglyceriden, verhoogd serum cholesterol.
Lever- en galaandoeningen: leverfunctiestoornissen.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: verhoogd CPK.
4.9 Overdosering
Er zijn meldingen van een overdosering CRIXIVAN bij mensen.
De meest gemelde symptomen waren gastro-intestinaal (zoals misselijkheid, braken, diarree) en renaal (zoals nefrolithiase, pijn in de zij, hematurie).
Het is onbekend of indinavir door peritoneale dialyse of hemodialyse gedialyseerd kan worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Protease remmer, ATC-code J05AE02
Werkingsmechanisme Indinavir remt recombinant HIV-1- en HIV-2-protease en is daarbij ongeveer tienmaal selectiever voor HIV-1- dan voor HIV-2-proteïnase.
Indinavir bindt zich reversibel aan het actieve centrum van de protease en veroorzaakt een competitieve remming van het enzym.
Deze remming voorkomt de splitsing van de virale voorloperpolyproteïnes die bij de rijping van het pasgevormde virusdeeltje voorkomt.
De onrijpe deeltjes die als gevolg daarvan ontstaan, zijn niet besmettelijk en kunnen geen nieuwe infectiecyclus in gang zetten.
Indinavir geeft geen belangrijke remming van de eukaryote proteasen menselijk renine, menselijk cathepsine D, menselijke elastase en menselijke factor Xa.
47 Microbiologie In concentraties van 50 tot 100 nM gaf indinavir een remming van 95% (IC95) van de virusverspreiding (in vergelijking met een onbehandelde met virus geïnfecteerde controlegroep) in kweken van menselijke T-lymfocyten en in primaire humane monocyten/macrofagen die waren geïnfecteerd met de HIV-1-varianten, respectievelijk LAI, MN, RF en een macrofaag-trope virusvariant SF 162.
Indinavir gaf in concentraties van 25 tot 100 nM een remming van 95% van de virusverspreiding in kweken van door mitogeen geactiveerde eenkernige cellen uit menselijk perifeer bloed die waren geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van HIV-1, waaronder isolaten die resistent waren tegen zidovudine, en niet-nucleosideremmers van â reverse transcriptaseâ (NNRTIâ s).
Toen humane T-lymfocyten die waren geïnfecteerd met de LAI-variant van HIV-1 met indinavir en zidovudine, didanosine of NNRTIâ s werden geïncubeerd, werd een synergistische antiretrovirale werking waargenomen.
Geneesmiddelresistentie Bij sommige patiënten kon de onderdrukking van het virus-RNA niet in stand worden gehouden; vaak bleef het aantal CD4-cellen echter wel boven het niveau van voor de behandeling.
Als het virus-RNA niet meer onderdrukt kon worden, ging dit over het algemeen gepaard met een vervanging van circulerend gevoelig virus door resistente virusvarianten.
De resistentie hing samen met de cumulatie van mutaties in het virusgenoom wat leidde tot de expressie van aminozuursubstituties in het virale protease.
Zeker 11 aminozuurposities in het protease zijn met resistentie tegen indinavir in verband gebracht:
L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 en L90.
Hun rol in het resistentiemechanisme is echter complex.
Geen van deze substituties was nodig of voldoende voor resistentie.
Zo kon een enkele of tweevoudige substitutie nooit meetbare (> viervoudige) resistentie tegen indinavir opwekken, en de mate van resistentie hing af van de wijze waarop de meervoudige substituties gecombineerd waren.
Over het algemeen echter leidde de co-expressie van grotere aantallen substituties op de genoemde elf posities tot een hogere mate van resistentie.
Van de patiënten die op monotherapie met indinavir 800 mg q8h een rebound van het viraal RNA doormaakten, werden er bij de meesten op slechts drie van die posities substituties waargenomen:
V82 (tot A of F), M46 (tot I of L) en L10 (tot I of R).
Andere substituties werden minder vaak waargenomen.
De waargenomen aminozuursubstituties leken sequentieel te accumuleren, zonder consistente volgorde, waarschijnlijk als gevolg van de voortgaande virusreplicatie.
Hier zij opgemerkt dat de afname van de onderdrukking van het virus-RNA vaker gezien werd als de behandeling met indinavir werd ingesteld met doseringen die lager waren dan de aanbevolen orale dosering van 2,4 g per dag.
Daarom moet de behandeling met indinavir in de aanbevolen dosering worden ingesteld om een sterkere onderdrukking van de virusvermenigvuldiging te verkrijgen en zodoende het ontstaan van resistent virus tegen te gaan.
Het gelijktijdig gebruik van indinavir met nucleosideanalogen (nog niet eerder bij de patiënt gebruikt) kan het risico op het ontwikkelen van resistentie tegen zowel indinavir als nucleosideanalogen verminderen.
In een vergelijkend onderzoek bood combinatietherapie met nucleosideanalogen (tripletherapie met zidovudine plus didanosine) bescherming tegen de selectie van virus dat ten minste één aminozuursubstitutie, geassocieerd met resistentie, uitdrukt tegen zowel indinavir (van 13/24 tot 2/20 in behandelingsweek 24) als de nucleosideanalogen (van 10/16 tot 0/20 in behandelingsweek 24).
Kruisresistentie Isolaten uit HIV-1-patiënten met een verminderde gevoeligheid voor indinavir vertoonden verschillende patronen en maten van kruisresistentie tegen diverse HIV-PIâ s, waaronder ritonavir en saquinavir.
Tussen indinavir en ritonavir werd volledige kruisresistentie waargenomen; de kruisresistentie met saquinavir verschilde echter van isolaat tot isolaat.
Veel substituties in de aminozuurprotease die samen bleken te hangen met resistentie tegen ritonavir en saquinavir hingen ook samen met resistentie tegen indinavir.
48 Farmacodynamische effecten
Volwassenen Tot dusverre is gebleken dat bij behandeling met indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (in dit geval nucleosideanologen) bij patiënten met een CD4-celtelling onder 500 cellen/mm3 de viral load afneemt en de CD4-lymfocyten toenemen.
In een gepubliceerd onderzoek werden 20 met HIV geïnfecteerde patiënten met een niet-detecteerbare viral load (< 200 kopieën/ml) die om de 8 uur indinavir 800 mg kregen, in een open, gekruiste opzet geswitcht naar indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur.
Achttien patiënten voltooiden de studie tot en met week 48.
Bij alle patiënten bleef de viral load 48 weken lang < 200 kopieën/ml.
In een ander gepubliceerd onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid beoordeeld van indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur bij 40 antiretroviraal-naïeve patiënten.
Dertig proefpersonen werden 48 weken lang behandeld.
In week 4 was de Cmin van indinavir 500 ng/ml met aanzienlijke variabiliteit in de dalwaarden (bereik 5 tot 8100 ng/ml).
Volgens een intent-to-treat- analyse had 65% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 50% had een viral load < 50 kopieën/ml; volgens on-treatment-analyse had 96% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 74% had een viral load < 50 kopieën/ml.
In een derde gepubliceerde studie werden 80 antiretroviraal-naïeve patiënten opgenomen.
In dit open- label, niet-gerandomiseerd onderzoek met één arm werden patiënten behandeld met stavudine en lamivudine plus indinavir/ritonavir 400/100 mg om de 12 uur.
62 patiënten voltooiden de 96 behandelweken van de studie.
Volgens de intent-to-treat- en de on-treatmentanalyses was het deel van de patiënten met een HIV-RNA < 50 kopieën/ml in week 96 68,8% respectievelijk 88,7%.
Indinavir alleen of in combinatie met nucleosideanalogen (zidovudine/stavudine en lamivudine) blijkt in vergelijking met nucleosideanologen de klinische progressie te vertragen en een aanhoudend effect op de viral load en CD4-telling te geven.
Bij eerder met zidovudine behandelde patiënten gaf de combinatie indinavir, zidovudine en lamivudine op week 48 in vergelijking met lamivudine met zidovudine een vermindering van de waarschijnlijkheid van een AIDS-definiërende aandoening of overlijden (ADID) van 13% naar 7%.
Zo ook leidde indinavir met of zonder zidovudine op week 48 bij antiretroviraal-naïeve patiënten in vergelijking met zidovudine alleen tot een verlaging van de waarschijnlijkheid van ADID van 15% met zidovudine alleen tot ongeveer 6% met indinavir alleen of in combinatie met zidovudine.
Bij de patiënten die werden behandeld met indinavir in combinatie met nucleosideanologen was het effect op de viral load telkens meer uitgesproken, maar het deel van de patiënten met viraal RNA in het serum onder de kwantificeringslimiet (500 kopieën/ml) varieerde van de ene studie tot de andere, op week 24 van 40% tot meer dan 80%.
Deze proportie blijft bij een langdurigere follow-up over het algemeen stabiel.
Zo is ook bij patiënten die met indinavir in combinatie met nucleosideanologen worden behandeld het effect op de CD4-celtelling meer uitgesproken dan bij indinavir alleen.
In de onderzoeken houdt dit effect ook bij langdurige follow-up aan.
Kinderen Twee klinische onderzoeken bij 41 kinderen (leeftijd 4 tot 15 jaar) zijn opgezet om de veiligheid, antiretrovirale werkzaamheid en farmacokinetiek van indinavir in combinatie met stavudine en lamivudine te karakteriseren.
In één onderzoek was in week 24 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 60%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 242 cellen/mm3; en de gemiddelde toename in procentuele CD4-celtelling was 4,2%.
In week 60 had 59% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het serum.In een ander onderzoek was in week 16 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 59%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 73 cellen/mm3; de gemiddelde verhoging in procentuele CD4-celtelling was 1,2%.
In week 24 had 60% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het plasma.
49 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Op de nuchtere maag ingenomen indinavir wordt snel geabsorbeerd; de tijd tot de piekplasmaconcentratie is 0,8 uur + 0,3 uur (gemiddelde + S.D.).
Bij een dosering van 200-800 mg was de concentratiestijging van indinavir in het plasma naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.
In het bereik 800-1.000 mg is de afwijking van wat op grond van de dosis zou worden verwacht minder uitgesproken.
Als gevolg van de korte halfwaardetijd, 1,8 + 0,4 uur, trad na toediening van meermalige doses slechts een minimale verhoging van de plasmaconcentratie op.
De biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis 800 mg indinavir was ongeveer 65%.
(90% BI, 58-72%).
Gegevens uit een steady-state onderzoek bij gezonde vrijwilligers geven een diurnale variatie in de farmacokinetiek van indinavir te zien.
Bij toediening van 800 mg om de 8 uur werden na de ochtend-, middag- en avonddosis piekplasmaconcentraties (Cmax) van respectievelijk 15.550 nM, 8.720 nM en 8.880 nM gemeten.
Deze concentraties waren 8 uur na toediening gezakt naar respectievelijk 220 nM, 210 nM en 370 nM.
De relevantie van deze bevindingen voor door ritonavir versterkt indinavir is onbekend.
In steady state na een behandelingsschema van 800 mg om de 8 uur, bereikten HIV- seropositieve volwassen patiënten in één onderzoek een geometrisch gemiddelde van:
AUC0-8uur 27.813 nM*h (90%-betrouwbaarheidsinterval = 22.185, 34.869), een piekplasmaconcentratie 11.144 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 9.192, 13.512) en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening 211 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 163, 274).
Effect van voedsel Bij steady state na toediening van 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir om de 12 uur met een vetarme maaltijd, bereikten gezonde vrijwilligers in één onderzoek de volgende geometrische gemiddelden:
AUC0-12uur 116.067 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 101.680, 132.490), piekplasmaconcentraties 19.001 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 17.538, 20.588) en plasmaconcentraties 12 uur na toediening 2.274 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 1.701, 3.042).
Bij toediening met een vetrijke maaltijd, werd geen significant verschil in blootstelling gezien.
Behandeling met geboost indinavir.
Er zijn beperkte gegevens over de farmacokinetiek van indinavir in samenhang met lage doses ritonavir.
De farmacokinetiek van indinavir (400 mg) met ritonavir (100 mg) 2 dd is in twee studies onderzocht.
In een studie werd een farmacokinetische analyse verricht bij 19 van de patiënten, met een mediane (bereik) AUC0 â 12 u van indinavir, Cmax en Cmin van respectievelijk 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) en 239 (169-421 nM).
De farmacokinetische parameters in de tweede studie waren vergelijkbaar.
Bij met HIV geïnfecteerde kinderen gaf een behandeling met harde capsules indinavir, 500 mg/m2 om de 8 uur een AUC 0-8 uur-waarde van 27.412 nM.h, een piekplasmaconcentratie van 12.182 nM, en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening van 122 nM.
De AUC en piekplasmaconcentratie kwamen over het algemeen overeen met die welke eerder werden waargenomen bij met HIV geïnfecteerde volwassenen die de aanbevolen dosis van 800 mg om de 8 uur kregen; hierbij moet worden opgemerkt dat de plasmaconcentratie 8 uur na toediening lager was.
Aangetoond is dat de systemische blootstelling aan indinavir tijdens de zwangerschap aanzienlijk verlaagd is (PACTG 358.
Crixivan, 800 mg om de 8 uur + zidovudine 200 mg om de 8 uur en lamivudine 150 mg tweemaal daags). De gemiddelde plasma-AUC0-8 uur van indinavir in week 30-32 van de zwangerschap (n=11) was 9231 Nm*hr, dat is 74% (95 %-BI:
50%, 86%) lager dan die welke 6 weken na de bevalling werd waargenomen.
Zes van deze 11 (55%) patiënten hadden 8 uur na toediening (Cmin) een gemiddelde plasmaconcentratie van indinavir onder de grens van betrouwbare kwantificering.
De farmacokinetiek van indinavir bij deze 11 patiënten 6 weken na de bevalling kwam over het algemeen overeen met die welke is waargenomen bij niet-zwangere patiënten in een ander onderzoek (zie rubriek 4.6).
Als indinavir met een calorie-, vet-, en eiwitrijke maaltijd werd toegediend, was de absorptie afgevlakt en verminderd, met een verkleining van de AUC met ongeveer 80% en een verlaging van de Cmax met 50 86%.
Toediening met een lichte maaltijd (bijvoorbeeld geroosterd brood met jam of vruchtengelei, appelsap, en koffie met halfvolle of magere melk en suiker, of cornflakes, halfvolle of magere melk en suiker) leidde tot plasmaconcentraties die vergelijkbaar waren met de na toediening op de nuchtere maag verkregen waarden.
De farmacokinetiek van indinavir, ingenomen als indinavir-sulfaatzout (uit geopende harde capsules) gemengd met appelmoes was over het algemeen vergelijkbaar met de farmacokinetiek van indinavir ingenomen als harde capsule, in nuchtere toestand.
Bij met HIV geïnfecteerde kinderen waren de farmacokinetische parameters van indinavir in appelmoes:
AUC 0-8 uur 26.980 nM h; piek- plasmaconcentratie 13.711 nM; en plasmaconcentratie 8 uur na toediening 146 nM.
Verdeling Indinavir werd niet sterk aan menselijke plasma-eiwitten gebonden (39% niet gebonden).
Er zijn geen gegevens over het doordringen van indinavir in het centraal zenuwstelsel bij mensen.
Biotransformatie Er zijn zeven belangrijke metabolieten geïdentificeerd; de metabole routes zijn glucuronidatie van pyridinestikstof, pyridine-N-oxidatie met en zonder 3â -hydroxylatie aan de indaanring, 3â -hydroxylatie van indaan, p-hydroxylatie van het fenylmethyldeel, en N-depyridomethylatie met en zonder 3â - hydroxylatie.
Bij onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen bleek dat cytochroom CYP3A4 het enige P450-iso-enzym is dat een rol van belang speelt bij het oxidatieve metabolisme van indinavir.
Uit analyse van plasma- en urinemonsters van personen die indinavir kregen, bleek dat de metabolieten van indinavir weinig remmende werking op proteïnase hadden.
Eliminatie In een dosering van 200-1.000 mg die aan zowel vrijwilligers als met HIV-1 geïnfecteerde patiënten werd toegediend, was de uitscheiding in de urine naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.
De renale klaring (116 ml/min) van indinavir is in het klinisch doseringsbereik niet afhankelijk van de concentratie.
Minder dan 20% van indinavir wordt door de nier uitgescheiden.
De gemiddelde uitscheiding in de urine van onveranderd geneesmiddel na een eenmalige dosis op de nuchtere maag was na een dosis van 700 mg 10,4%, en na een dosis van 1.000 mg 12,0%.
Indinavir werd snel geëlimineerd met een halfwaardetijd van 1,8 uur.
Kenmerken bij de patiënt De farmacokinetiek van indinavir blijkt niet door ras te worden beïnvloed.
Er waren geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van indinavir bij HIV- seropositieve vrouwen in vergelijking met HIV-seropositieve mannen.
Patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van cirrose vertoonden tekenen van een verminderd metabolisme van indinavir, wat na een dosis van 400 mg tot een vergroting van de gemiddelde AUC met ongeveer 60% leidde.
De gemiddelde halfwaardetijd van indinavir nam tot ongeveer 2,8 uur toe.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn kristallen waargenomen in de urine van ratten, van een aap en van een hond.
De aanwezigheid van kristallen hing niet samen met door het geneesmiddel veroorzaakte schade aan de nieren.
Bij ratten die met indinavir in dosering ⥠160 mg/kg per dag werden behandeld, werden een toename van het gewicht van de schildklier en hyperplasie van de follikelcellen van de schildklier waargenomen als gevolg van een verhoogde thyroxineklaring.
Bij ratten die werden behandeld met indinavir in doseringen ⥠40 mg/kg per dag werd een verhoging van het levergewicht waargenomen; bij doseringen ⥠320 mg/kg per dag ging dit gepaard met hepatocellulaire hypertrofie.
51 De maximale niet-letale orale dosis indinavir was minstens 5.000 mg/kg bij ratten en muizen, de hoogst onderzochte dosis in de acute toxiciteitsstudies.
Uit onderzoek bij ratten bleek dat de opname in het hersenweefsel beperkt was, de verdeling naar en vanuit het lymfatisch systeem snel was, en dat er een hoge uitscheiding in de melk van zogende ratten was.
Bij ratten passeert indinavir de placentabarrière significant, bij konijnen in beperkte mate.
Mutageniciteit In onderzoeken met of zonder metabole activering vertoonde indinavir geen mutagene of genotoxische activiteit.
Carcinogeniciteit Bij muizen werd geen carcinogeniciteit waargenomen bij de maximaal verdragen dosis, die overeenkwam met een systemische blootstelling die ongeveer twee- tot driemaal hoger was dan de klinische blootstelling.
Bij ratten werd bij een gelijkaardige blootstelling een verhoogde incidentie van schildklieradenomen waargenomen, wat waarschijnlijk verband houdt met de verhoogde afgifte van thyreoid-stimulerend hormoon als gevolg van de toegenomen thyroxineklaring.
De relevantie van deze bevindingen voor de mens is waarschijnlijk beperkt.
Onderzoek naar toxische effecten Bij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten, konijnen en honden (in doseringen die tot een systemische blootstelling leidden die vergelijkbaar was met of enigszins hoger was dan die voor mensen) werden geen aanwijzingen voor teratogeniciteit gezien.
Bij ratten werden er geen uitwendige of viscerale veranderingen waargenomen, maar wel een toename in de incidentie van een hoger dan normaal aantal ribben en van het aantal halsribben.
Bij konijnen en honden werden er geen uitwendige, viscerale of skeletale afwijkingen waargenomen.
Bij ratten en konijnen werden er geen effecten op de embryonale/foetale overleving of het foetusgewicht geconstateerd.
Bij honden werd een licht verhoogde resorptie gezien; alle foetussen in de met geneesmiddel behandelde dieren waren echter levensvatbaar, en de incidentie van levende foetussen bij met geneesmiddel behandelde dieren was vergelijkbaar met die in de controlegroep.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
- watervrije lactose
- magnesiumstearaat
Capsulehuls
- gelatine
- titaniumdioxide (E 171)
- siliciumdioxide
- natriumlaurylsulfaat
- drukinkt: titaniumdioxide (E 171) en indigotine (E 132).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
52 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in het oorspronkelijke flesje.
Houd het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 180, 270 of 360 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De flesjes bevatten een droogmiddel welke in het flesje moet blijven.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/001 EU/1/96/024/002 EU/1/96/024/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
04/10/1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
07/10/2006.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
53 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 400 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 400 mg indinavir.
Hulpstof: elke capsule 400 mg bevat 149,6 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
De capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN⢠400 mg in groen.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CRIXIVAN is, in combinatie met antiretrovirale nucleosideanalogen, geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 4 jaar en ouder met HIV-1-infectie.
Bij adolescenten en kinderen moet het gunstige effect van de behandeling met indinavir zorgvuldig worden afgewogen tegen het verhoogde risico op nefrolithiase (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
CRIXIVAN moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben bij de behandeling van HIV- infectie.
Op basis van de huidige farmacodynamische gegevens moet indinavir worden toegepast in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Als indinavir wordt toegediend als monotherapie, wordt het virus snel resistent (zie rubriek 5.1).
Volwassenen De aanbevolen dosering van CRIXIVAN is 800 mg oraal om de acht uur.
Op grond van gegevens uit gepubliceerde studies is het aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met ritonavir 100 mg, beide 2 dd oraal toegediend, een alternatief behandelingsschema kan vormen.
De suggestie is gebaseerd op beperkte gepubliceerde gegevens (zie rubriek 5.2).
Bij gelijktijdige toediening met ritonavir kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden toegediend.
Kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) De aanbevolen dosering van CRIXIVAN voor patiënten in de leeftijd van 4 tot 17 jaar is 500 mg/m2 (dosis aangepast op grond van berekende body surface area [BSA] op basis van lengte en gewicht) oraal om de 8 uur (zie tabel hieronder).
Deze dosering mag niet het equivalent van de dosis voor volwassenen van 800 mg om de 8 uur te boven gaan.
CRIXIVAN harde capsules mogen alleen worden gegeven aan kinderen die de harde capsules kunnen doorslikken.
CRIXIVAN is niet onderzocht bij kinderen onder de leeftijd van 4 jaar (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).
54 Dosis bij kinderen (500 mg/m2), om de 8 uur toe te dienen.
BSA (m2)
Dosis
CRIXIVAN om de 8 uur (mg)
0,50 0,75 1,00 1,25 1,50
300 400 500 600 800
Algemene aanbevelingen voor toediening De harde capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt.
Omdat CRIXIVAN om de acht uur moet worden ingenomen, moet er voor de patiënt een praktisch behandelingsschema worden opgesteld.
Voor een optimale resorptie moet CRIXIVAN zonder voedsel maar met water worden toegediend, één uur vóór of twee uur na een maaltijd.
CRIXIVAN mag echter ook worden toegediend met een vetarme lichte maaltijd.
Om ervoor te zorgen dat het vochtgehalte op peil blijft, wordt aanbevolen dat volwassenen per etmaal minstens 1,5 l vocht drinken.
Ook wordt aanbevolen dat kinderen die minder dan 20 kg wegen minstens 75 ml/kg/dag drinken en dat kinderen die 20 tot 40 kg wegen minstens 50 ml/kg/dag drinken.
Bij patiënten met een of meer aanvallen van nefrolithiase zal de medicamenteuze behandeling erin bestaan voldoende vocht toe te dienen en kan overwogen worden de therapie tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijk te onderbreken (b.v.
1-3 dagen), of de therapie te beëindigen (zie rubriek 4.4).
Bijzondere overwegingen bij toediening aan volwassenen Bij gelijktijdige toediening met itraconazol of ketoconazol moet een dosisvermindering van CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met een door cirrose veroorzaakte lichte tot matige leverinsufficiëntie moet de dosering van CRIXIVAN tot 600 mg om de acht uur worden verlaagd.
De aanbeveling is gebaseerd op beperkte farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht; daarom kan geen aanbeveling voor de dosering worden gegeven (zie rubriek 4.4).
De veiligheid bij patiënten met een nierfunctiestoornis is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter in de urine uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel of als metabolieten (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Indinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.
Remming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.
CRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie rubriek 4.5), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine (zie rubriek 4.4).
Rifampicine in combinatie met CRIXIVAN met of zonder gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van indinavir met kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
55 Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.
Ritonavir moet niet samen met indinavir worden gegeven aan patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening omdat ritonavir voornamelijk door de lever wordt gemetaboliseerd en uitgescheiden (zie rubriek 4.4).
Als CRIXIVAN met ritonavir wordt gebruikt, zie dan de Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir voor aanvullende contra-indicaties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nefrolithiase en tubulo-interstitiële nefritis Bij gebruik van indinavir is bij volwassenen en kinderen nefrolithiase opgetreden.
Bij kinderen is de frequentie van nefrolithiase hoger dan bij volwassenen.
In enkele gevallen is de nefrolithiase gepaard gegaan met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; in de meeste van deze gevallen waren de nierinsufficiëntie en het acute nierfalen reversibel.
Als objectieve en subjectieve symptomen van nefrolithiase, waaronder pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) zich voordoen, kan tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijke onderbreking (bijvoorbeeld 1-3 dagen) of stopzetting van de therapie worden overwogen.
Kinderen met pijn in de flank moeten worden gecontroleerd op de mogelijkheid van nefrolithiase.
Daarbij moeten onderzoek van urine, serum-ureum en â creatinine, en echografie van de blaas en nieren plaatsvinden.
De effecten op lange termijn van nefrolithiase bij kinderen zijn onbekend.
Bij alle patiënten die indinavir krijgen, moet het vochtgehalte op peil worden gehouden (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).
Bij patiënten met ernstige asymptomatische leukocyturie (> 100 cellen/high power field) zijn gevallen van interstitiële nefritis met medullaire calcificatie en corticale atrofie waargenomen.
Bij patiënten met een verhoogd risico, zoals kinderen, moet controle van de urine worden overwogen.
Als persisterende ernstige leukocyturie wordt gevonden, kan nader onderzoek aangewezen zijn.
Geneesmiddelinteracties Indinavir moet voorzichtig worden toegepast bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die krachtige inductoren van CYP3A4 zijn.
Gelijktijdige toediening kan leiden tot een verlaagde plasmaconcentratie van indinavir, waardoor de kans op een suboptimale behandeling toeneemt en het ontstaan van resistentie in de hand wordt gewerkt (zie rubriek 4.5).
Als indinavir met ritonavir wordt gegeven, kan de kans op interacties toenemen.
De paragraaf over interacties van de productinformatie over ritonavir moet ook worden geraadpleegd voor informatie over mogelijke interacties.
Gelijktijdig gebruik van indinavir met lovastatine of simvastatine is niet aan te bevelen vanwege een verhoogd risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse.
Op grond van een interactiestudie met lopinavir/ritonavir wordt de combinatie van rosuvastatine en proteaseremmers niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is ook geboden als indinavir tegelijk met atorvastatine wordt gebruikt.
De interactie van indinavir of indinavir/ritonavir met pravastatine of fluvastatine is onbekend (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil, tadalafil en vardenafil (PDE5-remmers) zullen naar verwachting de plasmaconcentraties van deze stoffen aanzienlijk verhogen en kan leiden tot een toename in bijwerkingen in verband met PDE5-remmers, waaronder hypotensie, visusveranderingen en priapisme.
(zie rubriek 4.5)
Acute hemolytische anemie Er is melding gemaakt van acute hemolytische anemie, die in sommige gevallen ernstig was met een snel progressief beloop.
Als de diagnose vaststaat, moeten passende maatregelen ter behandeling van
56 hemolytische anemie worden genomen, wat kan inhouden dat de behandeling met indinavir wordt gestaakt.
Hyperglykemie Bij patiënten die proteaseremmers (PIâ s) kregen, is nieuw ontstane diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus gemeld.
Bij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ging deze gepaard met ketoacidose.
Bij veel patiënten was er ook sprake van andere aandoeningen, waarvan sommige een behandeling vereisten met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.
Herverdeling van vet Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechnisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Leverziekte De veiligheid en werkzaamheid van indinavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
De veiligheid en werkzaamheid van indinavir/ritonavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen; deze middelen moeten bij deze patiëntenpopulatie niet worden toegepast.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Bij patiënten met onderliggend leverlijden is bij behandeling met indinavir een verhoogde incidentie van nefrolithiase waargenomen.
Immuunreactiveringssyndroom Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
57 Patiënten met gelijktijdig bestaande aandoeningen Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met PIâ s.
Aan een aantal patiënten werd meer factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PIâ s voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.
Een causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.
Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.
Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie veroorzaakt door cirrose moet de dosering van indinavir, gezien het verminderde metabolisme van indinavir, worden verlaagd (zie rubriek 4.2).
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.
Bij gebrek aan dergelijk onderzoek moet voorzichtigheid worden betracht, daar de indinavirspiegel kan stijgen.
De veiligheid bij patiënten met een verminderde nierfunctie is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter uitgescheiden in de urine als onveranderd geneesmiddel of metabolieten (zie rubriek 4.2).
Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Lactose Dit geneesmiddel bevat per dosis van 800 mg (de maximale enkele dosis) 299,2 mg lactose.
Naar verwachting zal deze hoeveelheid niet de symptomen van lactose-intolerantie (melkintolerantie) opwekken.
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De relevantie van de resultaten van deze studies bij kinderen is onbekend.
Het metabolisme van indinavir wordt gereguleerd door cytochroom P450-enzym CYP3A4.
Daarom kunnen andere stoffen die ook langs deze weg gemetaboliseerd worden of een uitwerking hebben op de activiteit van CYP3A4 de farmacokinetiek van indinavir beïnvloeden.
Zo ook kan indinavir van invloed zijn op de farmacokinetiek van andere stoffen die langs deze weg worden gemetaboliseerd.
Geboost indinavir (indinavir met ritonavir) kan additieve farmacokinetische effecten hebben op stoffen die ook gebruik maken van de CYP3A4-pathway omdat zowel ritonavir als indinavir het cytochroom- P450-enzym CYP3A4 remmen.
Indinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.
Remming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.
CRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie tabel 1 en 2 hieronder), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine.
Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.
58 Gelijktijdig gebruik van indinavir met rifampicine of kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd.
De hierboven genoemde geneesmiddelen worden niet in tabel 1 en 2 herhaald tenzij specifieke gegevens over interacties beschikbaar zijn.
Zie ook rubrieken 4.2 en 4.3.
Tabel 1, Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â ONGEBOOST INDINAVIR
In de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met "â ", verlaging met "â", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met "ED", eenmaal daags met "1 dd", tweemaal daags met "2 dd", driemaal daags met "3 dd" en viermaal daags met "4 dd").
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN NRTIs
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Didanosine Gebufferde toedieningsvorm
Er is geen formeel interactieonderzoek verricht.
Mogelijk is een normale (zure) pH in de maag nodig voor optimale absorptie van indinavir terwijl zuur een snelle afbraak geeft van didanosine dat gebufferd is om de pH te verhogen.
Als didanosine 3 uur na behandeling met indinavir werd toegediend, was de antiretrovirale activiteit ongewijzigd.
Indinavir en gebufferd didanosine moeten met een tussenpoos van minstens een uur op de lege maag worden toegediend.
Didanosine enteric-coated 400 mg ED (Indinavir 800 mg ED)
Indinavir: â (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Didanosine: â
Kan worden toegediend zonder restricties ten aanzien van tijd van toediening of voedsel.
59 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Stavudine 40 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Stavudine AUC: â 21% Stavudine Cmin: niet beoordeeld
Indinavir en NRTIs kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Zidovudine 200 mg 3 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â Zidovudine Cmin: â 51%
Zidovudine/Lamivudine 200/150 mg 3 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) NNRTIs
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â 39% Zidovudine Cmin: â Lamivudine AUC: â Lamivudine Cmin: â
Delavirdine 400 mg 3 dd (Indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 53% Indinavir Cmin: â 298% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 400 â 600 mg om de acht uur moet worden overwogen.
Delavirdine 400 mg 3 dd Indinavir 400 mg 3 dd
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â 118% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Delavirdine: â Efavirenz 600 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 46% Indinavir Cmin: â 57% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Een specifieke dosisaanbeveling kan niet worden gegeven.
Een verhoging van de dosis indinavir (1000 mg 3 dd) compenseert niet het inducerend effect van efavirenz.
Efavirenz 200 mg 1 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 31% Indinavir Cmin: â 40%
Efavirenz AUC: â
Nevirapine 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) PIs
Indinavir AUC: â 28% Nevirapine: â (CYP3A- inductie)
Bij toediening met nevirapine moet een verhoging van de dosis indinavir naar 1000 mg om de acht uur worden overwogen.
Amprenavir 1200 mg 2 dd (Indinavir 1200 mg 2 dd)
Amprenavir AUC: â 90% Indinavir: â
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
60 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Ritonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 178% Indinavir Cmin: â factor 11; (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 72% Ritonavir Cmin: â 62%
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Voorlopige klinische gegevens maken aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met
Ritonavir 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 266% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 96% Ritonavir Cmin â 371%
ritonavir 100 mg, beide oraal 2 dd toegediend, een alternatief behandelingsschema kunnen zijn (zie rubriek 5.2).
Een gebooste dosis 800 mg indinavir/100 mg ritonavir 2 dd geeft hogere kans op bijwerkingen.
Ritonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 220% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â
Ritonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 68% Indinavir Cmin: â factor 10 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â
Ritonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)
Indinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) (*) historische controles
Saquinavir 600 mg ED (harde capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 500% Saquinavir Cmin: â 190% (ten opzichte van saquinavir 600 mg ED (harde capsule) alleen)
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Saquinavir 800 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 620% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 800 mg ED (zachte capsule) alleen)
Saquinavir 1200 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 360% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 1200 mg (zachte capsule) alleen)
De studieopzet laat geen definitieve beoordeling toe van het effect van saquinavir op indinavir, maar het is aannemelijk dat bij gelijktijdige toediening met saquinavir de AUC8h van indinavir met minder dan een factor 2 wordt verhoogd.
61 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIBIOTICA
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Sulfamethoxazol/trimethoprim 800 mg/160 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 4 dd) ANTIMYCOTICA
Indinavir AUC en Cmin:
(ten opzichte van indinavir 400 mg 4 dd alleen) Sulfamethoxazol AUC en Cmin:
Indinavir en sulfamethoxazol/trimethoprim kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Fluconazol 400 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 24% Indinavir Cmin:
(ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen)
Indinavir en fluconazol kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Itraconazol 200 mg 2 dd (indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC:
Indinavir Cmin: â 49% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Bij gelijktijdige toediening met itraconazol wordt verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur aanbevolen.
Ketoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 20% Indinavir Cmin: â 29% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur moet worden overwogen.
Ketoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 400 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 56% Indinavir Cmin: â 27% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
ANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN Isoniazide 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC en Cmin:
(ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Isoniazide AUC en Cmin:
Indinavir en isoniazide kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Rifabutine 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 34% Indinavir Cmin: â 39% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Een dosisverlaging van rifabutine en dosisverhoging van CRIXIVAN is niet in klinisch onderzoek bevestigd.
Daarom wordt gelijktijdige toediening
Rifabutine AUC: â 173% Rifabutine Cmin: â 244% (ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen)
niet aanbevolen.
Als behandeling met rifabutine nodig is, moeten er andere middelen voor de behandeling van de HIV-infectie worden gezocht.
Rifabutine 150 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 32% Indinavir Cmin: â 40% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Rifabutine AUC *: â 54% Rifabutine Cmin *: â 99% (* ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen.
Geen vergelijkende gegevens over rifabutine 150 mg 1 dd in combinatie met indinavir 800 mg 3 dd versus een referentiedosis van 150 mg rifabutine alleen).
Rifampicine 600 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC:
92% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Dit effect komt door inductie van 62
Het gebruik van rifampicine met indinavir is gecontra-indiceerd.
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANALGETICA
Interactie CYP3A4 door rifampicine.
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Methadon 20 â 60 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd) ANTIARITMICA
Indinavir AUC: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd historische controles) Methadon AUC en Cmin: â
Indinavir en methadon kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Kinidine 200 mg ED (indinavir 400 mg ED) ANTIASTMATICA
Indinavir AUC and Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED) Verwachte concentratie kinidine â (remming CYP3A4 door indinavir)
Voorzichtigheid moet worden betracht en controle van de therapeutische concentratie van kinidine wordt aanbevolen als dit gelijktijdig wordt toegediend met CRIXIVAN.
Het gebruik van indinavir/ritonavir met kinidine is gecontra-indiceerd.
Theofylline 250 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd) ANTICOAGULANTIA
Theofylline AUC en Cmin: â
Indinavir en theofylline kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Warfarine ANTICONVULSIVA
Niet onderzocht, gelijktijdige toediening kan leiden tot hogere concentraties warfarine.
Mogelijk moet de dosis warfarine worden aangepast.
Carbamezapine, fenobarbital, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA
Indinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van deze anticonvulsiva verhogen.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4, zoals carbamezapine, fenobarbital en fenytoïne kan de plasmaconcentraties indinavir verlagen.
Bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met indinavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Venlafaxine 50 mg 3 dd (indinavir 800 mg ED) CALCIUMANTAGONISTEN
Indinavir AUC: â 28% (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Venlafaxine en actieve metaboliet O-desmethyl- venlafaxine: â
Het klinische belang van deze bevindingen is onbekend.
Dihydropyridine: bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine
â Concentratie dihydropyridine- calciumantagonist Calciumantagonisten worden gemetaboliseerd door CYP3A4, dat door indinavir wordt geremd.
Voorzichtigheid moet worden betracht en klinische controle van patiënten wordt aanbevolen.
63 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied KRUIDENPREPARATEN
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Sint-janskruid (hypericum perforatum) 300 mg 3 dd (indinavir 800 mg 3 dd) H2-ANTIHISTAMINICA
Indinavir AUC: â 54% Indinavir Cmin: â 81% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende en/of transporteiwitten door sint- janskruid zal de concentratie indinavir verlaagd worden.
Kruidenpreparaten met sint- janskruid zijn met CRIXIVAN gecontra-indiceerd.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-janskruid, controleer de virusconcentraties en waar mogelijk de indinavirconcentraties.
Na stopzetting van het sint-janskruid kunnen de concentraties indinavir stijgen en het kan nodig zijn de dosis CRIXIVAN aan te passen.
Het inducerend effect kan tot twee weken na stopzetting van de behandeling met sint-janskruid aanhouden.
Cimetidine 600 mg 2 dd (indinavir 400 mg ED) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS
Indinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED alleen)
Indinavir en cimetidine kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Lovastatine, simvastatine
Indinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting een sterke verhoging geven van de plasmaconcentraties van deze HMG-CoA-reductaseremmers, die in hoge mate afhankelijk zijn van het CYP3A4-metabolisme.
Combinatie gecontra-indiceerd vanwege een verhoogd risico op myopathie waaronder rabdomyolyse.
Rosuvastatine
Interactie niet onderzocht.
Interactiestudie met lopinavir/ritonavir + rosuvastatine:
Rosuvastatine AUC: â factor 2,08 Rosuvastatine Cmax: â factor 4,66 (werkingsmechanisme onbekend)
Combinatie niet aanbevolen.
Atorvastatine
â concentratie atorvastatine Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor zijn metabolisme dan lovastatine of simvastatine.
Gebruik de laagst mogelijke dosis atorvastatine onder zorgvuldige controle.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen.
Pravastatine, fluvastatine IMMUNOSUPPRESSIVA
Interactie niet onderzocht.
Metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.
Interactie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.
Interactie onbekend.
Als er geen andere behandeling beschikbaar is, dan gebruiken onder zorgvuldig controle.
Ciclosporine A ORALE ANTICONCEPTIVA
Concentraties ciclosporine A (CsA) nemen bij patiënten die PIs, waaronder indinavir, gebruiken, sterk toe.
Op geleide van controles van de CsA-spiegels moet de dosis in stappen worden aangepast.
Norethindron/ethinylestradiol 1/35 1 mcg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Norethindron AUC: â 26% Norethindron Cmin: â 44% 64
Indinavir en norethindron/ethinylestradiol 1/35 kunnen zonder
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied PDE5-REMMERS
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Sildenafil 25 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 11% Sildenafil AUC: â 340%
De dosis sildenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie sildenafil.
48 uur niet hoger zijn dan 25 mg.
Vardenafil 10 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)
Vardenafil AUC: â factor 16 Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met vardenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie vardenafil.
De dosis vardenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per 24 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.
Tadalafil
Interactie niet onderzocht.
De dosis tadalafil mag bij patiënten die gelijktijdig met
SEDATIVA/HYPNOTICA
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met tadalafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie tadalafil.
indinavir worden behandeld per 72 uur niet hoger zijn dan 10 mg.
Midazolam (parenteraal)
Niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een sterke verhoging geven van de concentratie midazolam, vooral als midazolam oraal wordt toegediend.
CRIXIVAN en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN en parenteraal midazolam.
Als
STEROÃDEN
Midazolam wordt in hoge mate gemetaboliseerd door CYP3A4.
CRIXIVAN gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.
Overwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.
Dexamethason
Interactie niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming). â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).
Zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen als dexamethason gelijktijdig met indinavir wordt toegediend.
65 Tabel 2, interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â INDINAVIR GEBOOST MET RITONAVIR.
Er zijn geen specifieke interactiestudies verricht met de gebooste dosis 400 mg indinavir met 100 mg ritonavir.
In de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir/ritonavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met "â ", verlaging met "â", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met "ED", eenmaal daags met "1 dd", tweemaal daags met "2 dd", driemaal daags met "3 dd" en viermaal daags met "4 dd").
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Amprenavir
Amprenavir 1200 mg 2 dd AUC â 90% met 800 mg 3 dd indinavir alleen (zie tabel 1).
Amprenavir 600 mg 2 dd AUC â 64% met 100 mg 2 dd ritonavir alleen (ten opzichte van amprenavir 1200 mg 2 dd alleen).
Ritonavir geeft als gevolg van CYP3A4-remming een verhoging van de serumconcentratie amprenavir.
Er zijn geen gegevens over interactie bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir en amprenavir.
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Ritonavir drank moet niet gelijktijdig met amprenavir drank aan kinderen worden toegediend vanwege de kans op toxiciteit door de hulpstoffen in de twee toedieningsvormen.
Efavirenz 600 mg 1 dd (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)
Indinavir AUC: â 25% Indinavir Cmin: â 50% (ten opzichte van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd alleen)
Dosisverhogingen indinavir/ritonavir bij toediening in combinatie met efavirenz zijn niet onderzocht.
Ritonavir AUC: â 36% Ritonavir Cmin: â 39%
Efavirenz AUC en Cmin: â ANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN Rifabutine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Er worden lagere concentraties indinavir en hogere concentraties rifabutine verwacht.
Dosisaanbevelingen voor indinavir/ritonavir met rifabutine konden niet worden gegeven, daarom wordt de combinatie niet aanbevolen.
Als behandeling met rifabutine nodig is, moeten andere middelen voor de behandeling van de hiv-infectie gezocht worden.
Rifampicine
Van rifampicine, een krachtige CYP3A4-inductor, is een afname van 92% van indinavir AUC aangetoond, wat kan leiden tot virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.
Pogingen de verminderde blootstelling te corrigeren door verhoging van de dosering van andere proteaseremmers met ritonavir,
Rifampicine in combinatie met CRIXIVAN en gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
66
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANDERE ANTI-INFECTIVA
Interactie gaven een hoge frequentie van leverreacties.
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Atovaquon
Interactie indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Ritonavir induceert glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentratie atovaquon verlagen.
Bij gelijktijdige toediening van atovaquon met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Erytromycine, itraconazol
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties erytromycine en itraconazol verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van erytromycine of itraconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Ketoconazol ANALGETICA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van ketoconazol verhogen.
Gelijktijdige toediening van ritonavir en ketoconazol gaf een hogere incidentie van gastro- intestinale en hepatische bijwerkingen.
Bij gelijktijdige toediening van ketoconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet een verlaging van de dosis ketoconazol worden overwogen.
Fentanyl
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van fentanyl verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van fentanyl met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Methadon
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir kan een hogere dosis methadon nodig
Ongeboost indinavir heeft geen significant effect op de AUC van methadon (zie tabel 1 hierboven).
Bij andere met ritonavir gebooste proteaseremmers zijn verlagingen van de AUC van methadon gezien.
Ritonavir kan glucuronidatie van methadon induceren.
zijn.
Een dosisaanpassing moet worden overwogen op geleide van de klinische respons van de patiënt op de behandeling met methadon.
Morfine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Concentraties morfine kunnen lager zijn door inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediend ritonavir.
Bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
67 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIARITMICA
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Digoxine 0,4 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTICOAGULANTIA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Digoxine AUC: â 22%
Ritonavir kan de concentraties digoxine verhogen door verandering van de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van digoxine.
Bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de concentratie digoxine aanbevolen.
Warfarine Ritonavir 400 mg 2 dd ANTICONVULSIVA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Concentraties R-warfarine kunnen lager zijn met een verminderd stollingsremmend effect als gevolg van inductie van CYP1A2 en CYP2C9 door ritonavir.
Bij gelijktijdige toediening van warfarine met indinavir/ritonavir moeten de stollingsparameters worden gecontroleerd.
Carbamazepine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties carbamazepine verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van carbamazepine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Divalproex, lamotrigine, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Ritonavir induceert oxidatie door CYP2C9 en glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van de anticonvulsiva verminderen.
Als deze geneesmiddelen gelijktijdig met indinavir/ritonavir worden toegediend, wordt zorgvuldige controle van serumconcentraties of therapeutische effecten aanbevolen.
Fenytoïne kan de serumconcentraties ritonavir verlagen.
Trazodon 50 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTIHISTAMINICA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Trazodon AUC: â factor 2,4.
Bij gelijktijdige toediening met ritonavir werd een hogere incidentie van trazodongerelateerde bijwerkingen opgemerkt.
De combinatie van trazodon met indinavir/ritonavir moet voorzichtig worden toegepast, waarbij trazodon in de laagste dosering moet worden ingesteld met controle op klinische respons en verdraagbaarheid.
Fexofenadine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Ritonavir kan bij gelijktijdige toediening de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van fexofenadine beïnvloeden met als gevolg een hogere concentratie fexofenadine.
Bij gelijktijdige toediening van fexofenadine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
68 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Loratidine CALCIUMANTAGONISTEN
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties loratidine verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van loratidine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Diltiazem 120 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd
Diltiazem AUC0-24h: â 43% Indinavir/ritonavir AUCs: â
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet aanpassing van de dosis van de
Amlopidine 5 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS IMMUNOSUPPRESSIVA
Amlopidine AUC0-24h: â 80% Indinavir/ritonavir AUCs: â
calciumantagonisten worden overwogen aangezien er een sterkere respons kan optreden Zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1)
Ciclosporine A (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)
Na instelling van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd of lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 dd moest in één studie de dosis ciclosporine A tot 5 - 20% van de eerdere dosis worden verlaagd om de concentraties ciclosporine A binnen het therapeutische bereik te houden.
De dosis ciclosporine A moet worden aangepast op geleide van metingen van de dalconcentraties ciclosporine A in het bloed.
Tacrolimus PDE5-REMMERS
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties tacrolimus verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van tacrolimus met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Sildenafil, tadalafil
Interactie niet onderzocht.
Voor sildenafil en tadalafil zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1).
Vardenafil SEDATIVA/HYPNOTICA
Interactie niet onderzocht.
Bij toediening met een gebooste proteaseremmer mag de dosis vardenafil gedurende een periode van 72 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.
Buspiron
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties buspiron verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van buspiron met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
69 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Midazolam (parenteraal) STEROÃDEN
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een significante verhoging geven van de concentraties midazolam, met name als midazolam oraal wordt toegediend (CYP3A4- remming).
CRIXIVAN met ritonavir en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met ritonavir en parenteraal midazolam.
Als CRIXIVAN met ritonavir gelijktijdig worden toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.
Overwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.
Dexamethason
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming) â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).
Bij gelijktijdige toediening van dexamethason met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Voor informatie over voeding of het effect van voedsel op de absorptie van indinavir (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik bij zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere patiënten.
Indinavir moet alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden als het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële gevaar voor de foetus.
Omdat in een kleine studie bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten vóór de bevalling een aanzienlijk lagere concentratie is waargenomen, en gezien de beperkte gegevens in deze patiëntpopulatie, wordt gebruik van indinavir bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Bij 14% van de met indinavir behandelde patiënten trad hyperbilirubinemie op, voornamelijk gemeld als verhoogde indirecte bilirubine.
Omdat niet bekend is of indinavir een fysiologische hyperbilirubinemie bij pasgeborenen verergert, moet het gebruik van indinavir door zwangeren ten tijde van de bevalling zeer zorgvuldig overwogen worden (zie rubriek 4.8).
Bij resusapen leidde toediening van indinavir aan pasgeborenen tot een lichte verergering van de voorbijgaande fysiologische hyperbilirubinemie die bij deze diersoort na de geboorte wordt gezien.
Toediening van indinavir aan zwangere resusapen tijdens het derde trimester gaf geen soortgelijke verergering bij de neonati; wel passeerde indinavir de placenta in beperkte mate.
70 Gebruik bij het geven van borstvoeding Vrouwen die besmet zijn met HIV wordt in alle gevallen afgeraden om borstvoeding te geven om zo overdracht van het HIV te voorkomen.
Het is niet bekend of indinavir in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Moeders moeten de instructie krijgen de borstvoeding tijdens de behandeling te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat indinavir invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.
De patiënten moeten echter wel weten dat bij behandeling met indinavir duizeligheid en wazig zien gemeld zijn.
4.8 Bijwerkingen
In overal ter wereld uitgevoerd gecontroleerd klinisch onderzoek werd indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zidovudine, didanosine, stavudine en/of lamivudine) toegediend aan ongeveer 2.000 patiënten, overwegend volwassen blanke mannen (15% vrouwen).
Indinavir had geen invloed op de soort, frequentie of ernst van bekende belangrijke bijwerkingen verbonden met het gebruik van zidovudine, didanosine of lamivudine.
Klinische bijwerkingen die de onderzoekers beschouwden als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠5% van de patiënten (n = 309) die gedurende 24 weken werden behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie staan hieronder vermeld.
Veel van deze bijwerkingen werden ook beschouwd als een veel voorkomende al bestaande aandoening of als een aandoening die in deze populatie vaak voorkomt.
Deze bijwerkingen waren: misselijkheid (35,3%), hoofdpijn (25,2%), diarree (24,6%), asthenie/vermoeidheid (24,3%), uitslag (19,1%), veranderde smaakgewaarwording (19,1%), droge huid (16,2%), buikpijn (14,6%), braken (11,0%), duizeligheid 10,7%).
Met uitzondering van droge huid, uitslag en een gestoorde smaakgewaarwording, was de incidentie van klinische bijwerkingen bij de met antiretrovirale nucleosideanalogen behandelde patiënten in de controlegroep gelijk aan of hoger dan die bij de patiënten die behandeld werden met CRIXIVAN alleen of in combinatie.
Dit globale veiligheidsprofiel bleef bij 107 patiënten die tot 48 weken behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, min of meer gelijk.
Bijwerkingen, zoals nefrolithiase, kunnen tot staken van de behandeling leiden.
Bijwerkingen zijn ook sinds de introductie van het geneesmiddel gemeld *; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de incidentie niet kan worden vastgesteld.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinisch onderzoek en/of na introductie van CRIXIVAN:
Zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet geschat worden).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekend *: verhoogde spontane bloeding bij patiënten met hemofilie; anemie waaronder acute hemolitische anemie; trombocytopenie (zie rubriek 4.4)
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend *: anafylactoïde reacties
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Onbekend *: nieuw begonnen diabetes mellitus of hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus (zie rubriek 4.4)
71 Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: hoofdpijn; duizeligheid Vaak: slapeloosheid; hypo-esthesie; paresthesie Onbekend *: orale paresthesie
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid; braken; diarree; dyspepsie Vaak: winderigheid; droge mond; zure oprispingen Onbekend *: hepatitis waaronder meldingen van leverfalen; pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak: uitslag; droge huid Vaak: pruritus Onbekend *: uitslag waaronder erythema multiforme en syndroom van Stevens-Johnson; allergische vasculitis; alopecia; hyperpigmentatie; urticaria; ingegroeide teennagels en/of paronychia
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Onbekend *: myositis; rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zeer vaak: nefrolithiase bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar Vaak: nefrolithiase bij volwassenen; dysurie In klinisch onderzoek is bij de aanbevolen dosering nefrolithiase met pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) bij ongeveer 10% (252/2.577) van de patiënten op CRIXIVAN gemeld tegen 2,2% in de controlearmen.
Over het algemeen ging dat niet met een nierfunctiestoornis gepaard en kon men volstaan met hydratatie en tijdelijke onderbreking van de behandeling (b.v.
1-3 dagen).
In klinisch onderzoek bij kinderen van 3 jaar en ouder kwam het bijwerkingenprofiel overeen met dat voor volwassenen, met uitzondering van een hogere frequentie van nefrolithiase van 29% (20/70) bij kinderen die werden behandeld met CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur.
Onbekend *: nefrolithiase, in sommige gevallen met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; pyelonefritis; interstitiële nefritis, soms in samenhang met afzettingen van indinavirkristallen.
Bij sommige patiënten verdween de interstitiële nefritis na stopzetting van de behandeling met indinavir niet; nierinsufficiëntie; nierfalen; leukocyturie (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: asthenie/vermoeidheid; smaakstoornis; buikpijn Onbekend *: antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
72 Laboratoriumbevindingen:
De laboratoriumafwijkingen die de onderzoeker beschouwde als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠10% van de patiënten behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, waren:
Zeer vaak (> 10%)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: verhogingen van MCV, verminderd aantal neutrofielen.
Nier- en urinewegaandoeningen: hematurie, proteinurie, kristallurie; pyurie bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar.
Lever- en galaandoeningen: bij ongeveer 14% van de patiënten die met CRIXIVAN alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen zijn behandeld, is geïsoleerde asymptomatische hyperbilirubinemie (totaal bilirubine ⥠43 μ mol/l) opgetreden; deze is voornamelijk gemeld als verhoogd indirect bilirubine en hield zelden verband met verhogingen in ALT, AST of alkalische fosfatase.
De meeste patiënten zetten de behandeling met CRIXIVAN voort zonder doseringsvermindering en de bilirubinewaarden zakten geleidelijk naar de uitgangswaarden.
Bij doses hoger dan 2,4 g/dag trad hyperbilirubinemie vaker op dan bij doses lager dan 2,4 g/dag.
Verhoogde ALT en AST.
In klinisch onderzoek met CRIXIVAN bij kinderen van 3 jaar en ouder werd bij 10,9% (6/55) van de patiënten die CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur kregen, asymptomatische pyurie met een onbekende etiologie waargenomen.
In sommige gevallen ging dit met een lichte verhoging van het serumcreatinine gepaard.
De volgende aanvullende laboratoriumafwijkingen zijn gemeld sinds de introductie; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de exacte incidentie niet kan worden vastgesteld:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen: verhoogde serum triglyceriden, verhoogd serum cholesterol.
Lever- en galaandoeningen: leverfunctiestoornissen.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: verhoogd CPK.
4.9 Overdosering
Er zijn meldingen van een overdosering CRIXIVAN bij mensen.
De meest gemelde symptomen waren gastro-intestinaal (zoals misselijkheid, braken, diarree) en renaal (zoals nefrolithiase, pijn in de zij, hematurie).
Het is onbekend of indinavir door peritoneale dialyse of hemodialyse gedialyseerd kan worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Protease remmer, ATC-code J 05AE02
Werkingsmechanisme Indinavir remt recombinant HIV-1- en HIV-2-protease en is daarbij ongeveer tienmaal selectiever voor HIV-1- dan voor HIV-2-proteïnase.
Indinavir bindt zich reversibel aan het actieve centrum van de protease en veroorzaakt een competitieve remming van het enzym.
Deze remming voorkomt de splitsing van de virale voorloperpolyproteïnes die bij de rijping van het pasgevormde virusdeeltje voorkomt.
De onrijpe deeltjes die als gevolg daarvan ontstaan, zijn niet besmettelijk en kunnen geen nieuwe infectiecyclus in gang zetten.
Indinavir geeft geen belangrijke remming van de eukaryote proteasen menselijk renine, menselijk cathepsine D, menselijke elastase en menselijke factor Xa.
73 Microbiologie In concentraties van 50 tot 100 nM gaf indinavir een remming van 95% (IC95) van de virusverspreiding (in vergelijking met een onbehandelde met virus geïnfecteerde controlegroep) in kweken van menselijke T-lymfocyten en in primaire humane monocyten/macrofagen die waren geïnfecteerd met de HIV-1-varianten, respectievelijk LAI, MN, RF en een macrofaag-trope virusvariant SF 162.
Indinavir gaf in concentraties van 25 tot 100 nM een remming van 95% van de virusverspreiding in kweken van door mitogeen geactiveerde eenkernige cellen uit menselijk perifeer bloed die waren geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van HIV-1, waaronder isolaten die resistent waren tegen zidovudine, en niet-nucleosideremmers van â reverse transcriptaseâ (NNRTIâ s).
Toen humane T-lymfocyten die waren geïnfecteerd met de LAI-variant van HIV-1 met indinavir en zidovudine, didanosine of NNRTIâ s werden geïncubeerd, werd een synergistische antiretrovirale werking waargenomen.
Geneesmiddelresistentie Bij sommige patiënten kon de onderdrukking van het virus-RNA niet in stand worden gehouden; vaak bleef het aantal CD4-cellen echter wel boven het niveau van voor de behandeling.
Als het virus-RNA niet meer onderdrukt kon worden, ging dit over het algemeen gepaard met een vervanging van circulerend gevoelig virus door resistente virusvarianten.
De resistentie hing samen met de cumulatie van mutaties in het virusgenoom wat leidde tot de expressie van aminozuursubstituties in het virale protease.
Zeker 11 aminozuurposities in het protease zijn met resistentie tegen indinavir in verband gebracht:
L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 en L90.
Hun rol in het resistentiemechanisme is echter complex.
Geen van deze substituties was nodig of voldoende voor resistentie.
Zo kon een enkele of tweevoudige substitutie nooit meetbare (> viervoudige) resistentie tegen indinavir opwekken, en de mate van resistentie hing af van de wijze waarop de meervoudige substituties gecombineerd waren.
Over het algemeen echter leidde de co-expressie van grotere aantallen substituties op de genoemde elf posities tot een hogere mate van resistentie.
Van de patiënten die op monotherapie met indinavir 800 mg q8h een rebound van het viraal RNA doormaakten, werden er bij de meesten op slechts drie van die posities substituties waargenomen:
V82 (tot A of F), M46 (tot I of L) en L10 (tot I of R).
Andere substituties werden minder vaak waargenomen.
De waargenomen aminozuursubstituties leken sequentieel te accumuleren, zonder consistente volgorde, waarschijnlijk als gevolg van de voortgaande virusreplicatie.
Hier zij opgemerkt dat de afname van de onderdrukking van het virus-RNA vaker gezien werd als de behandeling met indinavir werd ingesteld met doseringen die lager waren dan de aanbevolen orale dosering van 2,4 g per dag.
Daarom moet de behandeling met indinavir in de aanbevolen dosering worden ingesteld om een sterkere onderdrukking van de virusvermenigvuldiging te verkrijgen en zodoende het ontstaan van resistent virus tegen te gaan.
Het gelijktijdig gebruik van indinavir met nucleosideanalogen (nog niet eerder bij de patiënt gebruikt) kan het risico op het ontwikkelen van resistentie tegen zowel indinavir als nucleosideanalogen verminderen.
In een vergelijkend onderzoek bood combinatietherapie met nucleosideanalogen (tripletherapie met zidovudine plus didanosine) bescherming tegen de selectie van virus dat ten minste één aminozuursubstitutie, geassocieerd met resistentie, uitdrukt tegen zowel indinavir (van 13/24 tot 2/20 in behandelingsweek 24) als de nucleosideanalogen (van 10/16 tot 0/20 in behandelingsweek 24).
Kruisresistentie Isolaten uit HIV-1-patiënten met een verminderde gevoeligheid voor indinavir vertoonden verschillende patronen en maten van kruisresistentie tegen diverse HIV-PIâ s, waaronder ritonavir en saquinavir.
Tussen indinavir en ritonavir werd volledige kruisresistentie waargenomen; de kruisresistentie met saquinavir verschilde echter van isolaat tot isolaat.
Veel substituties in de aminozuurprotease die samen bleken te hangen met resistentie tegen ritonavir en saquinavir hingen ook samen met resistentie tegen indinavir.
74 Farmacodynamische effecten
Volwassenen Tot dusverre is gebleken dat bij behandeling met indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (in dit geval nucleosideanologen) bij patiënten met een CD4-celtelling onder 500 cellen/mm3 de viral load afneemt en de CD4-lymfocyten toenemen.
In een gepubliceerd onderzoek werden 20 met HIV geïnfecteerde patiënten met een niet-detecteerbare viral load (< 200 kopieën/ml) die om de 8 uur indinavir 800 mg kregen, in een open, gekruiste opzet geswitcht naar indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur.
Achttien patiënten voltooiden de studie tot en met week 48.
Bij alle patiënten bleef de viral load 48 weken lang < 200 kopieën/ml.
In een ander gepubliceerd onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid beoordeeld van indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur bij 40 antiretroviraal-naïeve patiënten.
Dertig proefpersonen werden 48 weken lang behandeld.
In week 4 was de Cmin van indinavir 500 ng/ml met aanzienlijke variabiliteit in de dalwaarden (bereik 5 tot 8100 ng/ml).
Volgens een intent-to-treat- analyse had 65% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 50% had een viral load < 50 kopieën/ml; volgens on-treatment-analyse had 96% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 74% had een viral load < 50 kopieën/ml.
In een derde gepubliceerde studie werden 80 antiretroviraal-naïeve patiënten opgenomen.
In dit open- label, niet-gerandomiseerd onderzoek met één arm werden patiënten behandeld met stavudine en lamivudine plus indinavir/ritonavir 400/100 mg om de 12 uur.
62 patiënten voltooiden de 96 behandelweken van de studie.
Volgens de intent-to-treat- en de on-treatmentanalyses was het deel van de patiënten met een HIV-RNA < 50 kopieën/ml in week 96 68,8% respectievelijk 88,7%.
Indinavir alleen of in combinatie met nucleosideanalogen (zidovudine/stavudine en lamivudine) blijkt in vergelijking met nucleosideanologen de klinische progressie te vertragen en een aanhoudend effect op de viral load en CD4-telling te geven.
Bij eerder met zidovudine behandelde patiënten gaf de combinatie indinavir, zidovudine en lamivudine op week 48 in vergelijking met lamivudine met zidovudine een vermindering van de waarschijnlijkheid van een AIDS-definiërende aandoening of overlijden (ADID) van 13% naar 7%.
Zo ook leidde indinavir met of zonder zidovudine op week 48 bij antiretroviraal-naïeve patiënten in vergelijking met zidovudine alleen tot een verlaging van de waarschijnlijkheid van ADID van 15% met zidovudine alleen tot ongeveer 6% met indinavir alleen of in combinatie met zidovudine.
Bij de patiënten die werden behandeld met indinavir in combinatie met nucleosideanologen was het effect op de viral load telkens meer uitgesproken, maar het deel van de patiënten met viraal RNA in het serum onder de kwantificeringslimiet (500 kopieën/ml) varieerde van de ene studie tot de andere, op week 24 van 40% tot meer dan 80%.
Deze proportie blijft bij een langdurigere follow-up over het algemeen stabiel.
Zo is ook bij patiënten die met indinavir in combinatie met nucleosideanologen worden behandeld het effect op de CD4-celtelling meer uitgesproken dan bij indinavir alleen.
In de onderzoeken houdt dit effect ook bij langdurige follow-up aan.
Kinderen Twee klinische onderzoeken bij 41 kinderen (leeftijd 4 tot 15 jaar) zijn opgezet om de veiligheid, antiretrovirale werkzaamheid en farmacokinetiek van indinavir in combinatie met stavudine en lamivudine te karakteriseren.
In één onderzoek was in week 24 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 60%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 242 cellen/mm3; en de gemiddelde toename in procentuele CD4-celtelling was 4,2%.
In week 60 had 59% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het serum.In een ander onderzoek was in week 16 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 59%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 73 cellen/mm3; de gemiddelde verhoging in procentuele CD4-celtelling was 1,2%.
In week 24 had 60% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het plasma.
75 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Op de nuchtere maag ingenomen indinavir wordt snel geabsorbeerd; de tijd tot de piekplasmaconcentratie is 0,8 uur + 0,3 uur (gemiddelde + S.D.).
Bij een dosering van 200-800 mg was de concentratiestijging van indinavir in het plasma naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.
In het bereik 800-1.000 mg is de afwijking van wat op grond van de dosis zou worden verwacht minder uitgesproken.
Als gevolg van de korte halfwaardetijd, 1,8 + 0,4 uur, trad na toediening van meermalige doses slechts een minimale verhoging van de plasmaconcentratie op.
De biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis 800 mg indinavir was ongeveer 65%.
(90% BI, 58-72%).
Gegevens uit een steady-state onderzoek bij gezonde vrijwilligers geven een diurnale variatie in de farmacokinetiek van indinavir te zien.
Bij toediening van 800 mg om de 8 uur werden na de ochtend-, middag- en avonddosis piekplasmaconcentraties (Cmax) van respectievelijk 15.550 nM, 8.720 nM en 8.880 nM gemeten.
Deze concentraties waren 8 uur na toediening gezakt naar respectievelijk 220 nM, 210 nM en 370 nM.
De relevantie van deze bevindingen voor door ritonavir versterkt indinavir is onbekend.
In steady state na een behandelingsschema van 800 mg om de 8 uur, bereikten HIV- seropositieve volwassen patiënten in één onderzoek een geometrisch gemiddelde van:
AUC0-8uur 27.813 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 22.185, 34.869), een piekplasmaconcentratie 11.144 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 9.192, 13.512) en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening 211 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 163, 274).
Effect van voedsel Bij steady state na toediening van 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir om de 12 uur met een vetarme maaltijd, bereikten gezonde vrijwilligers in één onderzoek de volgende geometrische gemiddelden:
AUC0-12uur 116.067 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 101.680, 132.490), piekplasmaconcentraties 19.001 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 17.538, 20.588) en plasmaconcentraties 12 uur na toediening 2.274 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 1.701, 3.042).
Bij toediening met een vetrijke maaltijd, werd geen significant verschil in blootstelling gezien.
Behandeling met geboost indinavir.
Er zijn beperkte gegevens over de farmacokinetiek van indinavir in samenhang met lage doses ritonavir.
De farmacokinetiek van indinavir (400 mg) met ritonavir (100 mg) 2 dd is in twee studies onderzocht.
In een studie werd een farmacokinetische analyse verricht bij 19 van de patiënten, met een mediane (bereik) AUC0 â 12 u van indinavir, Cmax en Cmin van respectievelijk 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) en 239 (169-421 nM).
De farmacokinetische parameters in de tweede studie waren vergelijkbaar.
Bij met HIV geïnfecteerde kinderen gaf een behandeling met harde capsules indinavir, 500 mg/m2 om de 8 uur een AUC 0-8 uur-waarde van 27.412 nM.h, een piekplasmaconcentratie van 12.182 nM, en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening van 122 nM.
De AUC en piekplasmaconcentratie kwamen over het algemeen overeen met die welke eerder werden waargenomen bij met HIV geïnfecteerde volwassenen die de aanbevolen dosis van 800 mg om de 8 uur kregen; hierbij moet worden opgemerkt dat de plasmaconcentratie 8 uur na toediening lager was.
Aangetoond is dat de systemische blootstelling aan indinavir tijdens de zwangerschap aanzienlijk verlaagd is (PACTG 358.
Crixivan, 800 mg om de 8 uur + zidovudine 200 mg om de 8 uur en lamivudine 150 mg tweemaal daags).
De gemiddelde plasma-AUC0-8 uur van indinavir in week 30-32 van de zwangerschap (n=11) was 9.231 Nm*hr, dat is 74% (95 %-BI:
50%, 86%) lager dan die welke 6 weken na de bevalling werd waargenomen.
Zes van deze 11 (55%) patiënten hadden 8 uur na toediening (Cmin) een gemiddelde plasmaconcentratie van indinavir onder de grens van betrouwbare kwantificering.
De farmacokinetiek van indinavir bij deze 11 patiënten 6 weken na de bevalling kwam over het algemeen overeen met die welke is waargenomen bij niet-zwangere patiënten in een ander onderzoek (zie rubriek 4.6).
Als indinavir met een calorie-, vet-, en eiwitrijke maaltijd werd toegediend, was de absorptie afgevlakt en verminderd, met een verkleining van de AUC met ongeveer 80% en een verlaging van de Cmax met 76 86%.
Toediening met een lichte maaltijd (bijvoorbeeld geroosterd brood met jam of vruchtengelei, appelsap, en koffie met halfvolle of magere melk en suiker, of cornflakes, halfvolle of magere melk en suiker) leidde tot plasmaconcentraties die vergelijkbaar waren met de na toediening op de nuchtere maag verkregen waarden.
De farmacokinetiek van indinavir, ingenomen als indinavir-sulfaatzout (uit geopende harde capsules) gemengd met appelmoes was over het algemeen vergelijkbaar met de farmacokinetiek van indinavir ingenomen als harde capsule, in nuchtere toestand.
Bij met HIV geïnfecteerde kinderen waren de farmacokinetische parameters van indinavir in appelmoes:
AUC 0-8 uur 26.980 nM h; piek- plasmaconcentratie 13.711 nM; en plasmaconcentratie 8 uur na toediening 146 nM.
Verdeling Indinavir werd niet sterk aan menselijke plasma-eiwitten gebonden (39% niet gebonden).
Er zijn geen gegevens over het doordringen van indinavir in het centraal zenuwstelsel bij mensen.
Biotransformatie Er zijn zeven belangrijke metabolieten geïdentificeerd; de metabole routes zijn glucuronidatie van pyridinestikstof, pyridine-N-oxidatie met en zonder 3â -hydroxylatie aan de indaanring, 3â -hydroxylatie van indaan, p-hydroxylatie van het fenylmethyldeel, en N-depyridomethylatie met en zonder 3â - hydroxylatie.
Bij onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen bleek dat cytochroom CYP3A4 het enige P450-iso-enzym is dat een rol van belang speelt bij het oxidatieve metabolisme van indinavir.
Uit analyse van plasma- en urinemonsters van personen die indinavir kregen, bleek dat de metabolieten van indinavir weinig remmende werking op proteïnase hadden.
Eliminatie In een dosering van 200-1.000 mg die aan zowel vrijwilligers als met HIV-1 geïnfecteerde patiënten werd toegediend, was de uitscheiding in de urine naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.
De renale klaring (116 ml/min) van indinavir is in het klinisch doseringsbereik niet afhankelijk van de concentratie.
Minder dan 20% van indinavir wordt door de nier uitgescheiden.
De gemiddelde uitscheiding in de urine van onveranderd geneesmiddel na een eenmalige dosis op de nuchtere maag was na een dosis van 700 mg 10,4%, en na een dosis van 1.000 mg 12,0%.
Indinavir werd snel geëlimineerd met een halfwaardetijd van 1,8 uur.
Kenmerken bij de patiënt De farmacokinetiek van indinavir blijkt niet door ras te worden beïnvloed.
Er waren geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van indinavir bij HIV- seropositieve vrouwen in vergelijking met HIV-seropositieve mannen.
Patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van cirrose vertoonden tekenen van een verminderd metabolisme van indinavir, wat na een dosis van 400 mg tot een vergroting van de gemiddelde AUC met ongeveer 60% leidde.
De gemiddelde halfwaardetijd van indinavir nam tot ongeveer 2,8 uur toe.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn kristallen waargenomen in de urine van ratten, van een aap en van een hond.
De aanwezigheid van kristallen hing niet samen met door het geneesmiddel veroorzaakte schade aan de nieren.
Bij ratten die met indinavir in dosering ⥠160 mg/kg per dag werden behandeld, werden een toename van het gewicht van de schildklier en hyperplasie van de follikelcellen van de schildklier waargenomen als gevolg van een verhoogde thyroxineklaring.
Bij ratten die werden behandeld met indinavir in doseringen ⥠40 mg/kg per dag werd een verhoging van het levergewicht waargenomen; bij doseringen ⥠320 mg/kg per dag ging dit gepaard met hepatocellulaire hypertrofie.
77 De maximale niet-letale orale dosis indinavir was minstens 5.000 mg/kg bij ratten en muizen, de hoogst onderzochte dosis in de acute toxiciteitsstudies.
Uit onderzoek bij ratten bleek dat de opname in het hersenweefsel beperkt was, de verdeling naar en vanuit het lymfatisch systeem snel was, en dat er een hoge uitscheiding in de melk van zogende ratten was.
Bij ratten passeert indinavir de placentabarrière significant, bij konijnen in beperkte mate.
Mutageniciteit In onderzoeken met of zonder metabole activering vertoonde indinavir geen mutagene of genotoxische activiteit.
Carcinogeniciteit Bij muizen werd geen carcinogeniciteit waargenomen bij de maximaal verdragen dosis, die overeenkwam met een systemische blootstelling die ongeveer twee- tot driemaal hoger was dan de klinische blootstelling.
Bij ratten werd bij een gelijkaardige blootstelling een verhoogde incidentie van schildklieradenomen waargenomen, wat waarschijnlijk verband houdt met de verhoogde afgifte van thyreoid-stimulerend hormoon als gevolg van de toegenomen thyroxineklaring.
De relevantie van deze bevindingen voor de mens is waarschijnlijk beperkt.
Onderzoek naar toxische effecten Bij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten, konijnen en honden (in doseringen die tot een systemische blootstelling leidden die vergelijkbaar was met of enigszins hoger was dan die voor mensen) werden geen aanwijzingen voor teratogeniciteit gezien.
Bij ratten werden er geen uitwendige of viscerale veranderingen waargenomen, maar wel een toename in de incidentie van een hoger dan normaal aantal ribben en van het aantal halsribben.
Bij konijnen en honden werden er geen uitwendige, viscerale of skeletale afwijkingen waargenomen.
Bij ratten en konijnen werden er geen effecten op de embryonale/foetale overleving of het foetusgewicht geconstateerd.
Bij honden werd een licht verhoogde resorptie gezien; alle foetussen in de met geneesmiddel behandelde dieren waren echter levensvatbaar, en de incidentie van levende foetussen bij met geneesmiddel behandelde dieren was vergelijkbaar met die in de controlegroep.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
- watervrije lactose
- magnesiumstearaat
Capsulehuls
- gelatine
- titaniumdioxide (E 171)
- siliciumdioxide
- natriumlaurylsulfaat
- drukinkt: titaniumdioxide (E 171), indigotine (E 132) en ijzeroxide (E 172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar voor HDPE flesjes bevattende 18 harde capsules 3 jaar voor HDPE flesjes bevattende 90 en 180 harde capsules
78 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in het oorspronkelijke flesje.
Houd het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 18, 90 of 180 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De flesjes bevatten een droogmiddel welke in het flesje moet blijven.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/004 EU/1/96/024/005 EU/1/96/024/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
04/10/1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
07/10/2006.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
79 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
80 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, P.O.
Box 581, 2003 PC Haarlem, Nederland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks Periodic Safety Update Reports blijven indienen.
81 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
82 A.
ETIKETTERING
83 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CRIXIVAN 100 mg â verpakking met 180 capsules â Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 100 mg harde capsules Indinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 100 mg indinavir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Watervrije lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Harde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.
Het droogmiddel niet innemen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
84 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in het oorspronkelijke flesje.
Het flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/010
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CRIXIVAN 100 mg
85 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CRIXIVAN 100 mg â verpakking met 180 capsules â Etiket op flesje
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 100 mg harde capsules Indinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 100 mg indinavir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Watervrije lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Harde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.
Het droogmiddel niet innemen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
86 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in het oorspronkelijke flesje.
Het flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/010
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
87 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CRIXIVAN 200 mg â verpakkingen met 180, 270 en 360 capsules â Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 200 mg harde capsules Indinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 200 mg indinavir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Watervrije lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 harde capsules 270 harde capsules 360 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Harde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.
Het droogmiddel niet innemen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
88 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in het oorspronkelijke flesje.
Het flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/001 180 harde capsules EU/1/96/024/002 270 harde capsules EU/1/96/024/003 360 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CRIXIVAN 200 mg
89 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CRIXIVAN 200 mg â verpakkingen met 180, 270 en 360 capsules - Etiket op flesje
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 200 mg harde capsules Indinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 200 mg indinavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Watervrije lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 harde capsules 270 harde capsules 360 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Harde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.
Het droogmiddel niet innemen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
90 Bewaren in het oorspronkelijke flesje.
Het flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/001 180 harde capsules EU/1/96/024/002 270 harde capsules EU/1/96/024/003 360 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
91 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CRIXIVAN 400 mg â verpakkingen met 90, 180 en 18 capsules â Buitenverpakking
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 400 mg harde capsules Indinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 400 mg indinavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Watervrije lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 harde capsules 180 harde capsules 18 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Harde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.
Het droogmiddel niet innemen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
92 Bewaren in het oorspronkelijke flesje.
Het flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/004 90 harde capsules EU/1/96/024/005 180 harde capsules EU/1/96/024/008 18 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CRIXIVAN 400 mg
93 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CRIXIVAN 400 mg â verpakkingen met 90, 180 en 18 capsules â Etiket op flesje
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 400 mg harde capsules Indinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 400 mg indinavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Watervrije lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 harde capsules 180 harde capsules 18 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Harde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.
Het droogmiddel niet innemen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
94 Bewaren in het oorspronkelijke flesje.
Het flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/004 90 harde capsules EU/1/96/024/005 180 harde capsules EU/1/96/024/008 18 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
95 B.
BIJSLUITER
96 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CRIXIVAN 100 mg harde capsules indinavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CRIXIVAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CRIXIVAN inneemt 3.
Hoe wordt CRIXIVAN ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CRIXIVAN 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CRIXIVAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Farmacotherapeutische Groep CRIXIVAN behoort tot een klasse geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.
Het is werkzaam tegen het Humane Immunodeficiëntie Virus (HIV) en draagt er toe bij dat het aantal HIV- deeltjes in het bloed afneemt.
Therapeutische indicaties CRIXIVAN moet worden gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale middelen ter behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
Er werd aangetoond dat CRIXIVAN de kans op het ontstaan van ziektes welke samenhangen met HIV helpt te verminderen.
Tevens is aangetoond dat CRIXIVAN helpt de hoeveelheid HIV in uw lichaam ('viral load' genoemd) te verminderen en het aantal CD4 (T) - cellen te verhogen.
CD4-cellen spelen een rol bij de handhaving van een gezond immuunsysteem om infectie te helpen bestrijden.
Mogelijk treden deze effecten niet bij alle patiënten op.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CRIXIVAN INNEEMT
Gebruik CRIXIVAN niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor indinavir of voor één van de andere bestanddelen van
CRIXIVAN.
Mogelijke tekenen en symptomen van een allergische reactie zijn: jeukende huid, roodheid van de huid, striemen of galbulten (netelroos), zwelling van gezicht, lippen, tong en/of keel, of moeilijk ademen.
Gebruik CRIXIVAN met of zonder ritonavir niet- als u producten gebruikt met rifampicine, amiodaron, terfenadine, astemizol, cisapride, alprazolam, triazolam, oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen), pimozide, ergotaminederivaten
97 zoals ergotaminetartraat en ergotaminetartraat met coffeïne, sint-janskruid (hypericum perforatum), simvastatine of lovastatine.
Gebruik daarnaast CRIXIVAN met ritonavir niet ⢠als u producten gebruikt met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam, en flurazepam. ⢠als u een gedecompenseerde leveraandoening heeft.
Als CRIXIVAN samen met ritonavir wordt gebruikt, vertel dit dan uw arts en zie de bijsluiter van ritonavir voor meer informatie.
Wees extra voorzichtig met CRIXIVAN U moet beseffen dat CRIXIVAN een HIV-infectie niet kan genezen en dat u in samenhang met de HIV-besmetting infecties of andere aandoeningen kunt blijven krijgen.
Daarom moet u tijdens het gebruik van CRIXIVAN onder behandeling van uw arts blijven.
Een HIV-infectie is een ziekte die wordt verspreid door contact met bloed of door seksueel contact met een besmet persoon.
Het is niet aangetoond dat de kans op overdracht van HIV aan anderen door seksueel contact of besmetting door bloed door behandeling met CRIXIVAN wordt verminderd.
Overleg met uw arts als u in het verleden een leverziekte hebt gehad.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever; mogelijk moet hun leverfunctie met bloedonderzoek worden vastgesteld.
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
Botproblemen Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Raadpleeg uw arts:
- over problemen die u met uw gezondheid hebt of in het verleden hebt gehad, als ook over door
cirrose veroorzaakte leveraandoeningen;
- als u problemen aan uw nieren hebt (inclusief rugpijn met of zonder bloed in de urine);
- als u allergisch bent;
- als u een verhoogd cholesterol hebt en als u cholesterolverlagende middelen gebruikt die
â statinesâ worden genoemd;
- als u diabetes hebt;
- als u hemofilie hebt;
98
- als u lactose niet verdraagt, want elke harde capsule bevat 37,4 mg lactose (watervrij).
Kinderen CRIXIVAN kan gebruikt worden door kinderen van 4 jaar en ouder die in staat zijn harde capsules door te slikken.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Er zijn geneesmiddelen die u niet samen met CRIXIVAN met of zonder ritonavir mag gebruiken (zie Gebruik CRIXIVAN niet) of die het nodig maken dat de dosering van dat geneesmiddel of van CRIXIVAN wordt veranderd (bijv. itraconazol, ketoconazol, ciclosporine, nevirapine, delavirdine en efavirenz).
Overleg ook met uw arts voordat u bepaalde cholesterolverlagende medicijnen (bijv. atorvastatine, rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine), schimmeldodende middelen (bijv. fluconazol), middelen tegen convulsies (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine), steroïden (bijv. dexamethason), proteaseremmers (bijv. amprenavir, saquinavir), medicijnen tegen impotentie (bijv. sildenafil), bloedverdunners (bijv. warfarine), calciumantagonisten (bijv. amlodipine, felodipine â een klasse geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en bepaalde hartaandoeningen), kalmerende middelen (bijv. door injectie toegediend midazolam), antidepressiva (bijv. venlafaxine), orale anticonceptiva (bijv. "de pil"), geneesmiddelen voor astma (bijv. theofylline) of een ander geneesmiddel gebruikt.
CRIXIVAN kan worden gebruikt met enkele geneesmiddelen die vaak bij een HIV-infectie worden gebruikt (zidovudine, didanosine, lamivudine, stavudine, kinidine, cimetidine, claritromycine, isoniazide, fluconazol, trimethoprim/sulfamethoxazol, methadon).
Sommige geneesmiddelen kunnen invloed uitoefenen op de werking van CRIXIVAN als dat samen met ritonavir wordt gebruikt.
Overleg met uw arts over het gebruik van medicijnen samen met CRIXIVAN en ritonavir.
Inname van CRIXIVAN met voedsel en drank CRIXIVAN moet zonder voedsel maar met water worden ingenomen.
Als CRIXIVAN samen met ritonavir wordt toegediend, kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u liever geen water gebruikt, kan CRIXIVAN ook worden ingenomen met afgeroomde of magere melk, vruchtensap, koffie of thee.
Als CRIXIVAN niet zonder voedsel kan worden ingenomen, dan mag u een vetarme lichte maaltijd, zoals droog geroosterd brood met jam of vruchtengelei, vruchtensap en koffie met afgeroomde of magere melk en suiker, of een lichte maaltijd zoals cornflakes met afgeroomde of magere melk en suiker nemen.
Als u CRIXIVAN met een calorie-, vet- en eiwitrijke maaltijd inneemt, is uw lichaam minder goed in staat het geneesmiddel op te nemen, waardoor het geneesmiddel minder effectief wordt.
Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, moet u dat uw arts zeggen.
Als u zwanger bent, mag u CRIXIVAN alleen gebruiken als dat volgens uw arts duidelijk noodzakelijk is.
Het is onbekend of CRIXIVAN dat door een zwangere vrouw wordt ingenomen, schadelijk is voor een ongeboren kind.
Als u borstvoeding geeft, moet u dat uw arts vertellen.
Om overdracht van HIV te voorkomen, wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen enkel geval hun pasgeborenen borstvoeding geven.
99 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen specifieke aanwijzingen dat CRIXIVAN invloed zou hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.
Wel zijn bij gebruik van CRIXIVAN duizeligheid en wazig zien gemeld.
Rijd niet met de auto of bedien geen machines wanneer deze symptomen bij u optreden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CRIXIVAN Elke dosis van 800 mg (maximale dosis die in één keer mag worden ingenomen) van dit geneesmiddel bevat 299,2 mg lactose.
Als uw arts u heeft gezegd dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT CRIXIVAN INGENOMEN
Gebruik CRIXIVAN altijd precies volgens het voorschrift van uw arts.
Als u ergens onzeker over bent, overleg dan met uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering voor volwassenen is 800 mg om de acht uur.
Een alternatief doseringsschema voor volwassenen is CRIXIVAN 400 mg met ritonavir 100 mg, beide tweemaal daags via de mond toegediend.
De dosering voor kinderen en adolescenten wordt door de arts vastgesteld.
Gebruik voor alle doseringen een combinatie van de harde capsules 100 mg, 200 mg of 400 mg.
Wil CRIXIVAN optimaal werkzaam zijn, dan moet dit met vaste tussenpozen van acht uur worden ingenomen en óf 1 uur voor óf 2 uur na een maaltijd.
CRIXIVAN moet zonder te kauwen met water worden doorgeslikt.
Het is belangrijk voor volwassenen om tijdens het gebruik van CRIXIVAN per dag minstens 1,5 l vloeistof te drinken om zo de kans op de vorming van nierstenen helpen te verminderen.
Ook is het belangrijk voor kinderen en adolescenten om in de loop van de dag voldoende vocht te drinken.
De arts zal u zeggen hoeveel vocht uw kind moet drinken.
Uw arts zal aangeven hoe lang de behandeling met CRIXIVAN zal duren.
Wat u moet doen als u meer van CRIXIVAN heeft ingenomen dan u zou mogen In klinisch onderzoek bleken doses boven de 800 mg om de 8 uur geen beter effect te sorteren.
Als u meer dan de voorgeschreven dosis CRIXIVAN hebt ingenomen, neem dan contact op met uw arts.
De meest voorkomende tekenen en symptomen van een overdosis zijn: misselijkheid, braken, diarree, rugpijn en bloed in de urine.
Er zijn momenteel weinig gegevens over behandeling van een overdosis.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CRIXIVAN in te nemen Als u een dosis hebt overgeslagen, neem die dan niet later op de dag in.
Ga gewoon verder met het gebruikelijke doseringsschema.
Als u stopt met het gebruik van CRIXIVAN Het is belangrijk dat u CRIXIVAN precies inneemt zoals uw dokter het heeft voorgeschreven.
Stop niet met het gebruik ervan, want als de doses worden verlaagd of overgeslagen, wordt de kans dat het HIV-virus tegen CRIXIVAN resistent wordt groter; in dat geval verliest de behandeling met dit geneesmiddel haar werkzaamheid.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
100 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Net als andere geneesmiddelen kan CRIXIVAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.
Zeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Onbekend (kan niet geschat worden op grond van de beschikbare gegevens)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekend: laag aantal rode bloedcellen
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend: allergische reacties (soms ernstig, waaronder shock)
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: duizeligheid, hoofdpijn Vaak: slapeloosheid, verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid Onbekend: gevoelloosheid van de mond
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, ongemakkelijk gevoel in de maag of boeren na het eten Vaak: winderigheid, droge mond, zure oprispingen Onbekend: ontsteking van de alvleesklier
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak: droge huid, uitslag Onbekend: ernstige huidreacties, haarverlies, donkerder worden van de huid, ingegroeide teennagels met of zonder ontsteking
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: spierpijn
Nier- en urinewegaandoeningen:
Vaak: pijn bij het urineren Onbekend: ontsteking van de nieren, verminderde nierfunctie, nierfalen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: zwakte/vermoeidheid, veranderde smaakgewaarwording, buikpijn/opgezwollen buik.
Vraag uw arts of apotheker om meer informatie over bijwerkingen.
Beiden hebben een completere lijst met bijwerkingen.
Er zijn nierontsteking en nierstenen gemeld.
Bij sommige patiënten leidden deze tot ernstigere nierstoornissen waaronder nierfalen.
In de meeste gevallen waren de nierstoornis en het nierfalen omkeerbaar.
Als u door nierstenen plotseling hevige rugpijn krijgt, met of zonder bloed in de urine, neem dan contact op met uw arts.
Uw arts zal uw bloed geregeld willen onderzoeken om mogelijke afwijkingen aan het licht te brengen, zoals bijvoorbeeld snelle afbraak van de rode bloedcellen (anemie), verhoging van de leverenzymen, nierfunctiestoornis, veranderingen in de bloedsuikerconcentratie (hyperglykemie).
Bij patiënten met hemofilie type A of B zijn er meldingen van verhoogde bloeding bij gebruik van CRIXIVAN of een andere proteaseremmer.
Als dat bij u gebeurt, neem dan direct contact op met uw arts.
101 Als u ernstige spierpijn of -zwakte krijgt, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.
Ernstige spierpijn en -zwakte zijn opgetreden bij patiënten die proteaseremmers zoals CRIXIVAN gebruiken in combinatie met cholesterolverlagende middelen die â statinesâ worden genoemd.
Er zijn meldingen van spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte, vooral in combinatie met antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleosideanalogen bij patiënten die geen statines gebruiken.
In zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig (rabdomyolyse).
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (â buffalo humpâ).
De oorzaak en effecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.
Wanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CRIXIVAN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik CRIXIVAN niet na de vervaldatum die staat vermeld op de doos of de fles.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaar CRIXIVAN in het oorspronkelijke flesje.
Houd het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
De flesjes bevatten een droogmiddel dat in het flesje moet blijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CRIXIVAN
⢠de werkzame stof is indinavirsulfaat.
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 100 mg indinavir. ⢠de andere bestanddelen zijn watervrije lactose, magnesiumstearaat, gelatine, siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat en titaandioxide (E 171).
De capsules zijn bedrukt met drukinkt die titaandioxide (E 171), indigotine (E 132) en ijzeroxide (E 172) bevat.
Hoe ziet CRIXIVAN er uit en wat is de inhoud van de verpakking
CRIXIVAN 100 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 180 capsules.
De capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVANTM100 mg in groen.
102 Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Merck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Postbus 581, 2003 PC Haarlem, Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 2 373 42 11 [email protected]
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 819 3740 [email protected]
Magyarország MSD Magyarország Kft..
Tel: +361 888 53 00 [email protected]
Ä eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.
Tel: +420 233 010 111 [email protected]
Malta A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2540 2600 [email protected]
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 [email protected]
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 [email protected]
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 [email protected]
Norge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]
Eesti Merck Sharp & Dohme OÃ Tel: +372 613 9750 (Nimi) [email protected]
Ãsterreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]
Eλλάδα BIANEΠΠ.ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 [email protected].
Polska MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00 [email protected]
103 España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected]
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 [email protected]
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 [email protected]
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 [email protected]
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi: +354 540 8000 [email protected]
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel: +421 2 58282010 [email protected]
Î talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Tel: +39 06 361911 [email protected]
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 [email protected]
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 [email protected]
Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ.
Tel: +371 7364 224 [email protected].
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 [email protected]
Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ.
Tel: +370 5 278 02 47 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
104 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CRIXIVAN 200 mg harde capsules indinavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CRIXIVAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CRIXIVAN inneemt 3.
Hoe wordt CRIXIVAN ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CRIXIVAN 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CRIXIVAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Farmacotherapeutische Groep CRIXIVAN behoort tot een klasse geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.
Het is werkzaam tegen het Humane Immunodeficiëntie Virus (HIV) en draagt er toe bij dat het aantal HIV- deeltjes in het bloed afneemt.
Therapeutische indicaties CRIXIVAN moet worden gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale middelen ter behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
Er werd aangetoond dat CRIXIVAN de kans op het ontstaan van ziektes welke samenhangen met HIV helpt te verminderen.
Tevens is aangetoond dat CRIXIVAN helpt de hoeveelheid HIV in uw lichaam ('viral load' genoemd) te verminderen en het aantal CD4 (T) - cellen te verhogen.
CD4-cellen spelen een rol bij de handhaving van een gezond immuunsysteem om infectie te helpen bestrijden.
Mogelijk treden deze effecten niet bij alle patiënten op.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CRIXIVAN INNEEMT
Gebruik CRIXIVAN niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor indinavir of voor één van de andere bestanddelen van
CRIXIVAN.
Mogelijke tekenen en symptomen van een allergische reactie zijn: jeukende huid, roodheid van de huid, striemen of galbulten (netelroos), zwelling van gezicht, lippen, tong en/of keel, of moeilijk ademen.
105 Gebruik CRIXIVAN met of zonder ritonavir niet
- als u producten gebruikt met rifampicine, amiodaron, terfenadine, astemizol, cisapride, alprazolam,
triazolam, oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen), pimozide, ergotaminederivaten zoals ergotaminetartraat en ergotaminetartraat met coffeïne, sint-janskruid (hypericum perforatum), simvastatine of lovastatine.
Gebruik daarnaast CRIXIVAN met ritonavir niet ⢠als u producten gebruikt met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam, en flurazepam. ⢠als u een gedecompenseerde leveraandoening heeft.
Als CRIXIVAN samen met ritonavir wordt gebruikt, vertel dit dan uw arts en zie de bijsluiter van ritonavir voor meer informatie.
Wees extra voorzichtig met CRIXIVAN U moet beseffen dat CRIXIVAN een HIV-infectie niet kan genezen en dat u in samenhang met de HIV-besmetting infecties of andere aandoeningen kunt blijven krijgen.
Daarom moet u tijdens het gebruik van CRIXIVAN onder behandeling van uw arts blijven.
Een HIV-infectie is een ziekte die wordt verspreid door contact met bloed of door seksueel contact met een besmet persoon.
Het is niet aangetoond dat de kans op overdracht van HIV aan anderen door seksueel contact of besmetting door bloed door behandeling met CRIXIVAN wordt verminderd.
Overleg met uw arts als u in het verleden een leverziekte hebt gehad.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever; mogelijk moet hun leverfunctie met bloedonderzoek worden vastgesteld.
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
Botproblemen Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Raadpleeg uw arts:
- over problemen die u met uw gezondheid hebt of in het verleden hebt gehad, als ook over door
cirrose veroorzaakte leveraandoeningen;
- als u problemen aan uw nieren hebt (inclusief rugpijn met of zonder bloed in de urine);
- als u allergisch bent;
106
- als u een verhoogd cholesterol hebt en als u cholesterolverlagende middelen gebruikt die
â statinesâ worden genoemd;
- als u diabetes hebt;
- als u hemofilie hebt;
- als u lactose niet verdraagt, want elke harde capsule bevat 74,8 mg lactose (watervrij).
Kinderen CRIXIVAN kan gebruikt worden door kinderen van 4 jaar en ouder die in staat zijn harde capsules door te slikken.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Er zijn geneesmiddelen die u niet samen met CRIXIVAN met of zonder ritonavir mag gebruiken (zie Gebruik CRIXIVAN niet) of die het nodig maken dat de dosering van dat geneesmiddel of van CRIXIVAN wordt veranderd (bijv. itraconazol, ketoconazol, ciclosporine, nevirapine, delavirdine en efavirenz).
Overleg ook met uw arts voordat u bepaalde cholesterolverlagende medicijnen (bijv. atorvastatine, rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine), schimmeldodende middelen (bijv. fluconazol), middelen tegen convulsies (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine), steroïden (bijv. dexamethason), proteaseremmers (bijv. amprenavir, saquinavir), medicijnen tegen impotentie (bijv. sildenafil), bloedverdunners (bijv. warfarine), calciumantagonisten (bijv. amlodipine, felodipine â een klasse geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en bepaalde hartaandoeningen), kalmerende middelen (bijv. door injectie toegediend midazolam), antidepressiva (bijv. venlafaxine), orale anticonceptiva (bijv. "de pil"), medicijnen voor astma (bijv. theofylline) of een ander geneesmiddel gebruikt.
CRIXIVAN kan worden gebruikt met enkele geneesmiddelen die vaak bij een HIV-infectie worden gebruikt (zidovudine, didanosine, lamivudine, stavudine, kinidine, cimetidine, claritromycine, isoniazide, fluconazol, trimethoprim/sulfamethoxazol, methadon).
Sommige geneesmiddelen kunnen invloed uitoefenen op de werking van CRIXIVAN als dat samen met ritonavir wordt gebruikt.
Overleg met uw arts over het gebruik van medicijnen samen met CRIXIVAN en ritonavir.
Inname van CRIXIVAN met voedsel en drank CRIXIVAN moet zonder voedsel maar met water worden ingenomen.
Als CRIXIVAN samen met ritonavir wordt toegediend, kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u liever geen water gebruikt, kan CRIXIVAN ook worden ingenomen met afgeroomde of magere melk, vruchtensap, koffie of thee.
Als CRIXIVAN niet zonder voedsel kan worden ingenomen, dan mag u een vetarme lichte maaltijd, zoals droog geroosterd brood met jam of vruchtengelei, vruchtensap en koffie met afgeroomde of magere melk en suiker, of een lichte maaltijd zoals cornflakes met afgeroomde of magere melk en suiker nemen.
Als u CRIXIVAN met een calorie-, vet- en eiwitrijke maaltijd inneemt, is uw lichaam minder goed in staat het geneesmiddel op te nemen, waardoor het geneesmiddel minder effectief wordt.
Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, moet u dat uw arts zeggen.
Als u zwanger bent, mag u CRIXIVAN alleen gebruiken als dat volgens uw arts duidelijk noodzakelijk is.
Het is onbekend of CRIXIVAN dat door een zwangere vrouw wordt ingenomen, schadelijk is voor een ongeboren kind.
Als u borstvoeding geeft, moet u dat uw arts vertellen.
Om overdracht van HIV te voorkomen, wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen enkel geval hun pasgeborenen borstvoeding geven.
107 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen specifieke aanwijzingen dat CRIXIVAN invloed zou hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.
Wel zijn bij gebruik van CRIXIVAN duizeligheid en wazig zien gemeld.
Rijd niet met de auto of bedien geen machines wanneer deze symptomen bij u optreden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CRIXIVAN Elke dosis van 800 mg (maximale dosis die in één keer mag worden ingenomen) van dit geneesmiddel bevat 299,2 mg lactose.
Als uw arts u heeft gezegd dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT CRIXIVAN INGENOMEN
Gebruik CRIXIVAN altijd precies volgens het voorschrift van uw arts.
Als u ergens onzeker over bent, overleg dan met uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering voor volwassenen is 800 mg om de acht uur.
Een alternatief doseringsschema voor volwassenen is CRIXIVAN 400 mg met ritonavir 100 mg, beide tweemaal daags via de mond toegediend.
De dosering voor kinderen en adolescenten wordt door de arts vastgesteld.
Gebruik voor alle doseringen een combinatie van de harde capsules 100 mg, 200 mg of 400 mg.
Wil CRIXIVAN optimaal werkzaam zijn, dan moet dit met vaste tussenpozen van acht uur worden ingenomen en óf 1 uur voor óf 2 uur na een maaltijd.
CRIXIVAN moet zonder te kauwen met water worden doorgeslikt.
Het is belangrijk voor volwassenen om tijdens het gebruik van CRIXIVAN per dag minstens 1,5 l vloeistof te drinken om zo de kans op de vorming van nierstenen helpen te verminderen.
Ook is het belangrijk voor kinderen en adolescenten om in de loop van de dag voldoende vocht te drinken.
De arts zal u zeggen hoeveel vocht uw kind moet drinken.
Uw arts zal aangeven hoe lang de behandeling met CRIXIVAN zal duren.
Wat u moet doen als u meer van CRIXIVAN heeft ingenomen dan u zou mogen In klinisch onderzoek bleken doses boven de 800 mg om de 8 uur geen beter effect te sorteren.
Als u meer dan de voorgeschreven dosis CRIXIVAN hebt ingenomen, neem dan contact op met uw arts.
De meest voorkomende tekenen en symptomen van een overdosis zijn: misselijkheid, braken, diarree, rugpijn en bloed in de urine.
Er zijn momenteel weinig gegevens over behandeling van een overdosis.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CRIXIVAN in te nemen Als u een dosis hebt overgeslagen, neem die dan niet later op de dag in.
Ga gewoon verder met het gebruikelijke doseringsschema.
Als u stopt met het gebruik van CRIXIVAN Het is belangrijk dat u CRIXIVAN precies inneemt zoals uw dokter het heeft voorgeschreven.
Stop niet met het gebruik ervan, want als de doses worden verlaagd of overgeslagen, wordt de kans dat het HIV-virus tegen CRIXIVAN resistent wordt groter; in dat geval verliest de behandeling met dit geneesmiddel haar werkzaamheid.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
108 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Net als andere geneesmiddelen kan CRIXIVAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.
Zeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Onbekend (kan niet geschat worden op grond van de beschikbare gegevens)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekend: laag aantal rode bloedcellen
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend: allergische reacties (soms ernstig, waaronder shock)
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: duizeligheid, hoofdpijn Vaak: slapeloosheid, verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid Onbekend: gevoelloosheid van de mond
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, ongemakkelijk gevoel in de maag of boeren na het eten Vaak: winderigheid, droge mond, zure oprispingen Onbekend: ontsteking van de alvleesklier
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak: droge huid, uitslag Onbekend: ernstige huidreacties, haarverlies, donkerder worden van de huid, ingegroeide teennagels met of zonder ontsteking
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: spierpijn
Nier- en urinewegaandoeningen:
Vaak: pijn bij het urineren Onbekend: ontsteking van de nieren, verminderde nierfunctie, nierfalen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: zwakte/vermoeidheid, veranderde smaakgewaarwording, buikpijn/opgezwollen buik.
Vraag uw arts of apotheker om meer informatie over bijwerkingen.
Beiden hebben een completere lijst met bijwerkingen.
Er zijn nierontsteking en nierstenen gemeld.
Bij sommige patiënten leidden deze tot ernstigere nierstoornissen waaronder nierfalen.
In de meeste gevallen waren de nierstoornis en het nierfalen omkeerbaar.
Als u door nierstenen plotseling hevige rugpijn krijgt, met of zonder bloed in de urine, neem dan contact op met uw arts.
Uw arts zal uw bloed geregeld willen onderzoeken om mogelijke afwijkingen aan het licht te brengen, zoals bijvoorbeeld snelle afbraak van de rode bloedcellen (anemie), verhoging van de leverenzymen, nierfunctiestoornis, veranderingen in de bloedsuikerconcentratie (hyperglykemie).
Bij patiënten met hemofilie type A of B zijn er meldingen van verhoogde bloeding bij gebruik van CRIXIVAN of een andere proteaseremmer.
Als dat bij u gebeurt, neem dan direct contact op met uw arts.
109 Als u ernstige spierpijn of -zwakte krijgt, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.
Ernstige spierpijn en -zwakte zijn opgetreden bij patiënten die proteaseremmers zoals CRIXIVAN gebruiken in combinatie met cholesterolverlagende middelen die â statinesâ worden genoemd.
Er zijn meldingen van spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte, vooral in combinatie met antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleosideanalogen bij patiënten die geen statines gebruiken.
In zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig (rabdomyolyse).
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (â buffalo humpâ).
De oorzaak en effecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.
Wanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CRIXIVAN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik CRIXIVAN niet na de vervaldatum die staat vermeld op de doos of de fles.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaar CRIXIVAN in het oorspronkelijke flesje.
Houd het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
De flesjes bevatten een droogmiddel dat in het flesje moet blijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CRIXIVAN
⢠de werkzame stof is indinavirsulfaat.
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 200 mg indinavir. ⢠de andere bestanddelen zijn watervrije lactose, magnesiumstearaat, gelatine, siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat en titaandioxide (E 171).
De capsules zijn bedrukt met drukinkt die titaandioxide (E 171), indigotine (E 132) bevat.
Hoe ziet CRIXIVAN er uit en wat is de inhoud van de verpakking
CRIXIVAN 200 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 180, 270 of 360 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
De capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN 200 mg in blauw.
110 Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Merck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Postbus 581, 2003 PC Haarlem, Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 2 373 42 11 [email protected]
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 819 3740 [email protected]
Magyarország MSD Magyarország Kft..
Tel: +361 888 53 00 [email protected]
Ä eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.
Tel: +420 233 010 111 [email protected]
Malta A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2540 2600 [email protected]
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 [email protected]
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 [email protected]
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 [email protected]
Norge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]
Eesti Merck Sharp & Dohme OÃ Tel: +372 613 9750 (Nimi) [email protected]
Ãsterreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]
Eλλάδα BIANEΠΠ.ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 [email protected].
Polska MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00 [email protected]
111 España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected]
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 [email protected]
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 [email protected]
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 [email protected]
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi: +354 540 8000 [email protected]
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel: +421 2 58282010 [email protected]
Î talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Tel: +39 06 361911 [email protected]
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 [email protected]
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 [email protected]
Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ.
Tel: +371 7364 224 [email protected].
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 [email protected]
Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ.
Tel: +370 5 278 02 47 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
112 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CRIXIVAN 400 mg harde capsules indinavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CRIXIVAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CRIXIVAN inneemt 3.
Hoe wordt CRIXIVAN ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CRIXIVAN 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CRIXIVAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Farmacotherapeutische Groep CRIXIVAN behoort tot een klasse geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.
Het is werkzaam tegen het Humane Immunodeficiëntie Virus (HIV) en draagt er toe bij dat het aantal HIV- deeltjes in het bloed afneemt.
Therapeutische indicaties CRIXIVAN moet worden gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale middelen ter behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
Er werd aangetoond dat CRIXIVAN de kans op het ontstaan van ziektes welke samenhangen met HIV helpt te verminderen.
Tevens is aangetoond dat CRIXIVAN helpt de hoeveelheid HIV in uw lichaam ('viral load' genoemd) te verminderen en het aantal CD4 (T) - cellen te verhogen.
CD4-cellen spelen een rol bij de handhaving van een gezond immuunsysteem om infectie te helpen bestrijden.
Mogelijk treden deze effecten niet bij alle patiënten op.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CRIXIVAN INNEEMT
Gebruik CRIXIVAN niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor indinavir of voor één van de andere bestanddelen van
CRIXIVAN.
Mogelijke tekenen en symptomen van een allergische reactie zijn: jeukende huid, roodheid van de huid, striemen of galbulten (netelroos), zwelling van gezicht, lippen, tong en/of keel, of moeilijk ademen.
113 Gebruik CRIXIVAN met of zonder ritonavir niet
- als u producten gebruikt met rifampicine, amiodaron, terfenadine, astemizol, cisapride, alprazolam,
triazolam, oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen), pimozide, ergotaminederivaten zoals ergotaminetartraat en ergotaminetartraat met coffeïne, sint-janskruid (hypericum perforatum), simvastatine of lovastatine.
Gebruik daarnaast CRIXIVAN met ritonavir niet ⢠als u producten gebruikt met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam, en flurazepam. ⢠als u een gedecompenseerde leveraandoening heeft.
Als CRIXIVAN samen met ritonavir wordt gebruikt, zeg dat dan aan uw arts en zie de bijsluiter van ritonavir voor meer informatie.
Wees extra voorzichtig met CRIXIVAN U moet beseffen dat CRIXIVAN een HIV-infectie niet kan genezen en dat u in samenhang met de HIV-besmetting infecties of andere aandoeningen kunt blijven krijgen.
Daarom moet u tijdens het gebruik van CRIXIVAN onder behandeling van uw arts blijven.
Een HIV-infectie is een ziekte die wordt verspreid door contact met bloed of door seksueel contact met een besmet persoon.
Het is niet aangetoond dat de kans op overdracht van HIV aan anderen door seksueel contact of besmetting door bloed door behandeling met CRIXIVAN wordt verminderd.
Overleg met uw arts als u in het verleden een leverziekte hebt gehad.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever; mogelijk moet hun leverfunctie met bloedonderzoek worden vastgesteld.
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
Botproblemen Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Raadpleeg uw arts:
- over problemen die u met uw gezondheid hebt of in het verleden hebt gehad, als ook over door
cirrose veroorzaakte leveraandoeningen;
- als u problemen aan uw nieren hebt (inclusief rugpijn met of zonder bloed in de urine);
- als u allergisch bent;
114
- als u een verhoogd cholesterol hebt en als u cholesterolverlagende middelen gebruikt die
â statinesâ worden genoemd;
- als u diabetes hebt;
- als u hemofilie hebt;
- als u lactose niet verdraagt, want elke harde capsule bevat 149,6 mg lactose (watervrij).
Kinderen CRIXIVAN kan gebruikt worden door kinderen van 4 jaar en ouder die in staat zijn harde capsules door te slikken.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Er zijn geneesmiddelen die u niet samen met CRIXIVAN met of zonder ritonavir mag gebruiken (zie Gebruik CRIXIVAN niet) of die het nodig maken dat de dosering van dat geneesmiddel of van CRIXIVAN wordt veranderd (bijv. itraconazol, ketoconazol, ciclosporine, nevirapine, delavirdine en efavirenz).
Overleg ook met uw arts voordat u bepaalde cholesterolverlagende medicijnen (bijv. atorvastatine, rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine), schimmeldodende middelen (bijv. fluconazol), middelen tegen convulsies (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine), steroïden (bijv. dexamethason), proteaseremmers (bijv. amprenavir, saquinavir), medicijnen tegen impotentie (bijv. sildenafil), bloedverdunners (bijv. warfarine), calciumantagonisten (bijv. amlodipine, felodipine â een klasse geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en bepaalde hartaandoeningen), kalmerende middelen (bijv. door injectie toegediend midazolam), antidepressiva (bijv. venlafaxine), orale anticonceptiva (bijv. "de pil"), geneesmiddelen voor astma (bijv. theofylline) of een ander geneesmiddel gebruikt.
CRIXIVAN kan worden gebruikt met enkele geneesmiddelen die vaak bij een HIV-infectie worden gebruikt (zidovudine, didanosine, lamivudine, stavudine, kinidine, cimetidine, claritromycine, isoniazide, fluconazol, trimethoprim/sulfamethoxazol, methadon).
Sommige geneesmiddelen kunnen invloed uitoefenen op de werking van CRIXIVAN als dat samen met ritonavir wordt gebruikt.
Overleg met uw arts over het gebruik van medicijnen samen met CRIXIVAN en ritonavir.
Inname van CRIXIVAN met voedsel en drank CRIXIVAN moet zonder voedsel maar met water worden ingenomen.
Als CRIXIVAN samen met ritonavir wordt toegediend, kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u liever geen water gebruikt, kan CRIXIVAN ook worden ingenomen met afgeroomde of magere melk, vruchtensap, koffie of thee.
Als CRIXIVAN niet zonder voedsel kan worden ingenomen, dan mag u een vetarme lichte maaltijd, zoals droog geroosterd brood met jam of vruchtengelei, vruchtensap en koffie met afgeroomde of magere melk en suiker, of een lichte maaltijd zoals cornflakes met afgeroomde of magere melk en suiker nemen.
Als u CRIXIVAN met een calorie-, vet- en eiwitrijke maaltijd inneemt, is uw lichaam minder goed in staat het geneesmiddel op te nemen, waardoor het geneesmiddel minder effectief wordt.
Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, moet u dat uw arts zeggen.
Als u zwanger bent, mag u CRIXIVAN alleen gebruiken als dat volgens uw arts duidelijk noodzakelijk is.
Het is onbekend of CRIXIVAN dat door een zwangere vrouw wordt ingenomen, schadelijk is voor een ongeboren kind.
Als u borstvoeding geeft, moet u dat uw arts vertellen.
Om overdracht van HIV te voorkomen, wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen enkel geval hun pasgeborenen borstvoeding geven.
115 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen specifieke aanwijzingen dat CRIXIVAN invloed zou hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.
Wel zijn bij gebruik van CRIXIVAN duizeligheid en wazig zien gemeld.
Rijd niet met de auto of bedien geen machines wanneer deze symptomen bij u optreden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CRIXIVAN Elke dosis van 800 mg (maximale dosis die in één keer mag worden ingenomen) van dit geneesmiddel bevat 299,2 mg lactose.
Als uw arts u heeft gezegd dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT CRIXIVAN INGENOMEN
Gebruik CRIXIVAN altijd precies volgens het voorschrift van uw arts.
Als u ergens onzeker over bent, overleg dan met uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering voor volwassenen is 800 mg om de acht uur.
Een alternatief doseringsschema voor volwassenen is CRIXIVAN 400 mg met ritonavir 100 mg, beide tweemaal daags via de mond toegediend.
De dosering voor kinderen en adolescenten wordt door de arts vastgesteld.
Gebruikvoor alle doseringen een combinatie van de harde capsules 100 mg, 200 mg of 400 mg.
Wil CRIXIVAN optimaal werkzaam zijn, dan moet dit met vaste tussenpozen van acht uur worden ingenomen en óf 1 uur voor óf 2 uur na een maaltijd.
CRIXIVAN moet zonder te kauwen met water worden doorgeslikt.
Het is belangrijk voor volwassenen om tijdens het gebruik van CRIXIVAN per dag minstens 1,5 l vloeistof te drinken om zo de kans op de vorming van nierstenen helpen te verminderen.
Ook is het belangrijk voor kinderen en adolescenten om in de loop van de dag voldoende vocht te drinken.
De arts zal u zeggen hoeveel vocht uw kind moet drinken.
Uw arts zal aangeven hoe lang de behandeling met CRIXIVAN zal duren.
Wat u moet doen als u meer van CRIXIVAN heeft ingenomen dan u zou mogen In klinisch onderzoek bleken doses boven de 800 mg om de 8 uur geen beter effect te sorteren.
Als u meer dan de voorgeschreven dosis CRIXIVAN hebt ingenomen, neem dan contact op met uw arts.
De meest voorkomende tekenen en symptomen van een overdosis zijn: misselijkheid, braken, diarree, rugpijn en bloed in de urine.
Er zijn momenteel weinig gegevens over behandeling van een overdosis.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CRIXIVAN in te nemen Als u een dosis hebt overgeslagen, neem die dan niet later op de dag in.
Ga gewoon verder met het gebruikelijke doseringsschema.
Als u stopt met het gebruik van CRIXIVAN Het is belangrijk dat u CRIXIVAN precies inneemt zoals uw dokter het heeft voorgeschreven.
Stop niet met het gebruik ervan, want als de doses worden verlaagd of overgeslagen, wordt de kans dat het HIV-virus tegen CRIXIVAN resistent wordt groter; in dat geval verliest de behandeling met dit geneesmiddel haar werkzaamheid.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
116 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Net als andere geneesmiddelen kan CRIXIVAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.
Zeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Onbekend (kan niet geschat worden op grond van de beschikbare gegevens)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekend: laag aantal rode bloedcellen
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend: allergische reacties (soms ernstig, waaronder shock)
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: duizeligheid, hoofdpijn Vaak: slapeloosheid, verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid Onbekend: gevoelloosheid van de mond
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, ongemakkelijk gevoel in de maag of boeren na het eten Vaak: winderigheid, droge mond, zure oprispingen Onbekend: ontsteking van de alvleesklier
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak: droge huid, uitslag Onbekend: ernstige huidreacties, haarverlies, donkerder worden van de huid, ingegroeide teennagels met of zonder ontsteking
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: spierpijn
Nier- en urinewegaandoeningen:
Vaak: pijn bij het urineren Onbekend: ontsteking van de nieren, verminderde nierfunctie, nierfalen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: zwakte/vermoeidheid, veranderde smaakgewaarwording, buikpijn/opgezwollen buik.
Vraag uw arts of apotheker om meer informatie over bijwerkingen.
Beiden hebben een completere lijst met bijwerkingen.
Er zijn nierontsteking en nierstenen gemeld.
Bij sommige patiënten leidden deze tot ernstigere nierstoornissen waaronder nierfalen.
In de meeste gevallen waren de nierstoornis en het nierfalen omkeerbaar.
Als u door nierstenen plotseling hevige rugpijn krijgt, met of zonder bloed in de urine, neem dan contact op met uw arts.
Uw arts zal uw bloed geregeld willen onderzoeken om mogelijke afwijkingen aan het licht te brengen, zoals bijvoorbeeld snelle afbraak van de rode bloedcellen (anemie), verhoging van de leverenzymen, nierfunctiestoornis, veranderingen in de bloedsuikerconcentratie (hyperglykemie).
Bij patiënten met hemofilie type A of B zijn er meldingen van verhoogde bloeding bij gebruik van CRIXIVAN of een andere proteaseremmer.
Als dat bij u gebeurt, neem dan direct contact op met uw arts.
117 Als u ernstige spierpijn of -zwakte krijgt, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.
Ernstige spierpijn en -zwakte zijn opgetreden bij patiënten die proteaseremmers zoals CRIXIVAN gebruiken in combinatie met cholesterolverlagende middelen die â statinesâ worden genoemd.
Er zijn meldingen van spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte, vooral in combinatie met antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleosideanalogen bij patiënten die geen statines gebruiken.
In zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig (rabdomyolyse).
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (â buffalo humpâ).
De oorzaak en effecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.
Wanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CRIXIVAN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik CRIXIVAN niet na de vervaldatum die staat vermeld op de doos of de fles.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaar CRIXIVAN in het oorspronkelijke flesje.
Houd het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
De flesjes bevatten een droogmiddel dat in het flesje moet blijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CRIXIVAN
⢠de werkzame stof is indinavirsulfaat.
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 400 mg indinavir. ⢠de andere bestanddelen zijn watervrije lactose, magnesiumstearaat, gelatine, siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat en titaandioxide (E 171).
De capsules zijn bedrukt met drukinkt die titaandioxide (E 171), indigotine (E 132) en ijzeroxide (E 172) bevat.
Hoe ziet CRIXIVAN er uit en wat is de inhoud van de verpakking
CRIXIVAN 400 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 18, 90 of 180 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
De capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN 400 mg in groen.
118 Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Merck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Postbus 581, 2003 PC Haarlem, Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 2 373 42 11 [email protected]
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 819 3740 [email protected]
Magyarország MSD Magyarország Kft..
Tel: +361 888 53 00 [email protected]
Ä eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.
Tel: +420 233 010 111 [email protected]
Malta A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2540 2600 [email protected]
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 [email protected]
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 [email protected]
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 [email protected]
Norge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]
Eesti Merck Sharp & Dohme OÃ Tel: +372 613 9750 (Nimi) [email protected]
Ãsterreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]
Eλλάδα BIANEΠΠ.ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 [email protected].
Polska MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00 [email protected]
119 España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected]
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 [email protected]
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 [email protected]
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 [email protected]
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi: +354 540 8000 [email protected]
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel: +421 2 58282010 [email protected]
Î talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Tel: +39 06 361911 [email protected]
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 [email protected]
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 [email protected]
Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ.
Tel: +371 7364 224 [email protected].
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 [email protected]
Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ.
Tel: +370 5 278 02 47 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
120
| human medication | Crixivan |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/637
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CUBICIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Cubicin?
Cubicin is een poeder waarmee een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.
Het bevat de werkzame stof daptomycine.
Wanneer wordt Cubicin voorgeschreven?
Cubicin wordt voorgeschreven aan volwassenen met de volgende bacteriële infecties: ⢠gecompliceerde huidinfecties of infecties van de weke weefsels onder de huid, ⢠rechtszijdige infectieuze endocarditis (infectie van de bekleding van de kleppen aan de rechterkant van het hart) veroorzaakt door de bacterie Staphylococcus aureus.
Het besluit dit soort infectie met Cubicin te behandelen dient gebaseerd te worden op de waarschijnlijkheid dat het geneesmiddel werkt tegen de infectie en op advies van een deskundige, ⢠bacteriëmie (infectie van het bloed) veroorzaakt door Staphylococcus aureus, die verband houdt met een van de twee hierboven genoemde infecties.
Voorschrijvend geneesheren dienen de officiële richtsnoeren over het gebruik van antibacteriële middelen te raadplegen.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Cubicin gebruikt?
Van Cubicin-poeder wordt een oplossing gemaakt die door een dokter of een verpleegster wordt toegediend via een infuus over een tijdsspanne van 30 minuten.
Voor huidinfecties en infecties van weke weefsels zonder bacteriëmie bedraagt de aanbevolen dosis 4 mg/kg lichaamsgewicht per etmaal gedurende 7 tot 14 dagen of totdat de infectie verdwenen is.
Voor endocarditis en voor huidinfecties en infecties van weke weefsels met bacteriëmie bedraagt de aanbevolen dosis 6 mg/kg lichaamsgewicht per etmaal.
De behandelingsduur hangt af van het risico op complicaties en van officiële aanbevelingen.
Een lagere dosis Cubicin mag alleen worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierproblemen indien het voordeel van de behandeling groter is dan het mogelijk risico.
Afhankelijk van het behandelde type infectie en van het feit of een patiënt al dan niet meer dan één infectie heeft, kunnen tijdens de behandeling met Cubicin andere antibiotica worden toegediend.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 85 45 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Cubicin?
De werkzame stof in Cubicin, daptomycine, is een antibioticum.
Deze kan de groei van bepaalde types bacteriën stoppen door binding aan het membraan rond elke bacteriecel en door de essentiële functies die de cel in leven houden in de war te sturen.
Zie de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR) voor de volledige lijst van bacteriën waartegen Cubicin werkzaam is.
Hoe is Cubicin onderzocht?
Cubicin werd onderzocht in twee grote studies bij 1 118 patiënten met gecompliceerde huidinfecties en infecties van de weke weefsels (voornamelijk wondinfecties en grote abcessen) en in een studie met 246 patiënten met bacteriëmie veroorzaakt door Staphylococcus aureus, waaronder 35 patiënten met rechtszijdige infectieuze endocarditis.
Cubicin werd in alle drie studies vergeleken met standaardbehandelingen met andere antibiotica die voor dergelijke infecties worden gebruikt (vancomycine of één van de penicillines, zoals oxacilline, cloxacilline, flucloxacilline en nafcilline).
Tijdens de tests werd er gekeken naar genezing en klinische verbetering van de infecties binnen 7 tot 12 dagen in de studies naar de huidinfecties en infecties van de weke weefsels, en in de studie naar bacteriëmie, na een tijdsduur vastgesteld aan de hand van de diagnoses van iedere patiënt en de gevoeligheid van de bacterie die de infectie veroorzaakt voor de gebruikte medicijnen.
Welke voordelen bleek Cubicin tijdens de studies te hebben?
Cubicin was even doeltreffend als de standaardbehandelingen.
In de studie naar de huidinfecties en de infecties van de weke weefsels bedroegen de klinische slaagpercentages binnen 7 tot 12 dagen na de laatse injectie met Cubicin 67% in de ene studie en 85% in de andere.
Deze cijfers geven de verschillen tussen de twee studies weer op het gebied van types van patiënten en infecties die in elke studie behandeld werden.
Voor de behandeling van bacteriëmie bij patiënten met rechtszijdige infectieuze endocarditis werden 8 (42%) van de 19 patiënten aan wie Cubicin werd toegediend succesvol behandeld, in vergelijking met 7 (44%) van de 16 die een standaardbehandeling ondergingen.
Er was echter onvoldoende bewijs voor het gebruik van Cubicin voor de behandeling van bacteriëmie bij patiënten die geen rechtszijdige infectieuze endocarditis hadden of gecompliceerde huidinfecties of infecties van de weke weefsels.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Cubicin in?
De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn schimmelinfecties (schimmels en gisten), hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag, reacties op de plaats van het infuus, abnormale levertests en verhoogde niveaus in het bloed van het enzym CPK, dat toeneemt wanneer spieren beschadigd zijn.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cubicin.
Cubicin mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor daptomycine of het andere bestanddeel (natriumhydroxide).
Men moet voorzichtig zijn wanneer het middel wordt toegediend aan patiënten met nierproblemen.
In dat geval kan het nodig zijn de dosis te verlagen.
Ook moet het CPK-niveau van alle patiënten op regelmatige tijdstippen worden gemeten, vooral wanneer zij risicofactoren voor spierbeschadiging vertonen.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van contra- indicaties.
Waarom is Cubicin goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van Cubicin groter waren dan de risicoâ s voor de behandeling van gecompliceerde huidinfecties en de infecties van weke weefsels en rechtszijdige infectieuze endocarditis, en voor bacteriëmie door Staphylococcus aureus in verband met een van deze infecties.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cubicin.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Cubicin te waarborgen?
Het bedrijf dat Cubicin fabriceert zal verdere studies uitvoeren naar Cubicin om te onderzoeken of het middel een effect heeft op de spieren en de veiligheid en doeltreffendheid van Cubicin te onderzoeken bij patiënten met nieraandoeningen en bij ouderen.
Overige informatie over Cubicin:
©EMEA 2007
2/3
De Europese Commissie heeft op 23 januari 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cubicin verleend aan Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Cubicin.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings- grootte
EU/1/05/328/001
CUBICIN
350 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon
10 ml (50 mg/ml) *
1 injectieflacon
EU/1/05/328/002
CUBICIN
500 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon
10 ml (50 mg/ml) * *
1 injectieflacon
* Een concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 7 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie * * Een concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 10 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cubicin 350 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere injectieflacon bevat 350 mg daptomycine.
Eén ml levert 50 mg daptomycine na aanmaken met 7 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride of water voor injectie.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Een fletsgeel tot lichtbruin lyofilisaat.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Cubicin is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
- Gecompliceerde infecties van huid en weke delen (cSSTI).
- Rechtszijdige infectieuze endocarditis (RIE), veroorzaakt door Staphylococcus aureus.
Het
strekt tot aanbeveling om bij de beslissing tot gebruik van daptomycine rekening te houden met de antibacteriële gevoeligheid van het organisme en deze beslissing te laten berusten op het advies van een expert.
Zie rubrieken 4.4 en 5.1.
- Staphylococcus aureus bacteriëmie (SAB) wanneer deze geassocieerd is met RIE of met cSSTI.
Daptomycine is alleen werkzaam tegen Gram-positieve bacteriën (zie rubriek 5.1).
Bij gemengde infecties waar het vermoeden bestaat van Gram-negatieve en/of bepaalde types anaërobe bacteriën, dient Cubicin gelijktijdig te worden toegediend met geschikte antibacteriële middelen.
De officiële aanwijzingen m.b.t. het juiste gebruik van antibacteriële middelen dienen in acht te worden genomen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
- cSSTI zonder gelijktijdige Staphylococcus aureus bacteriëmie:
De aanbevolen dosis is 4 mg/kg
éénmaal per 24 uur toegediend gedurende 7-14 dagen of totdat de infectie is verdwenen (zie rubriek 5.1).
- cSSTI met gelijktijdige Staphylococcus aureus bacteriëmie:
De aanbevolen dosis is 6 mg/kg
éénmaal per 24 uur toegediend.
Zie hieronder voor dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie.
De therapieduur kan langer zijn dan 14 dagen op geleide van het waargenomen risico op complicaties bij de individuele patiënt.
- Bekende of vermoedelijke rechtszijdige infectieuze endocarditis, veroorzaakt door
Staphylococcus aureus:
De aanbevolen dosis is 6 mg/kg, éénmaal per 24 uur toegediend.
Zie hieronder voor dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie.
De therapieduur moet in overeenstemming zijn met de beschikbare officiële aanbevelingen.
2 Nierinsufficiëntie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.
Als gevolg van beperkte klinische ervaring (zie tabel en voetnoten onderaan) mag Cubicin bij patiënten met nierinsufficiëntie (Cr Cl < 80 ml/min) uitsluitend gebruikt worden wanneer men van mening is dat het verwachte klinische voordeel belangrijker is dan het mogelijke risico.
De respons op de behandeling en de nierfunctie moeten nauwgezet worden gevolgd bij alle patiënten met nierinsufficiëntie (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2).
Dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie volgens indicatie en creatinineklaring
Indicatie
voor gebruik (1)
Creatinineklaring (1)
Dosisaanbeveling (1)
Toelichting
cSSTI zonder S. aureus bacteriëmie
⥠30 ml/min
4 mg/kg eenmaal daags
Zie rubriek 5.1
< 30 ml/min
4 mg/kg iedere 48 uur
(1, 2)
RIE of cSSTI
geassocieerd met S. aureus bacteriëmie
⥠50 ml/min
6 mg/kg eenmaal daags
(3)
(1) De veiligheid en werkzaamheid van een aanpassing van het doseringsinterval zijn niet klinisch beoordeeld en de aanbeveling is gebaseerd op farmacokinetische modelgegevens (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
(2) Dezelfde dosisaanpassingen, die eveneens enkel gebaseerd zijn op modelgegevens, zijn aanbevolen voor patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) krijgen.
Wanneer mogelijk moet Cubicin worden toegediend na het beëindigen van de dialyse op de dagen van dialyse (zie rubriek 5.2).
(3) Er zijn onvoldoende gegevens om een dosisaanbeveling te staven voor patiënten met RIE of cSSTI geassocieerd met Staphylococcus aureus bacteriëmie met een creatinineklaring < 50 ml/min.
Er zijn geen gegevens beschikbaar die de werkzaamheid van 4 mg/kg dagelijks ondersteunen bij patiënten met RIE of cSSTI geassocieerd met Staphylococcus aureus bacteriëmie met een creatinineklaring tussen 30-49 ml/min of het gebruik van 4 mg/kg iedere 48 uur ondersteunen bij dergelijke patiënten met creatinineklaring < 30 ml/min.
Leverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer Cubicin wordt toegediend aan patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B) (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie C).
Derhalve is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan dergelijke patiënten.
Bejaarde patiënten De aanbevolen doses dienen te worden gebruikt bij bejaarde patiënten, behalve bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie hierboven en rubriek 4.4).
Er zijn echter beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van daptomycine bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar, en er is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan dergelijke patiënten.
Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Vanwege het gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid wordt Cubicin niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar).
Zie ook rubriek 5.2.
3 Wijze van toediening Cubicin wordt toegediend middels intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6) gedurende een periode van 30 minuten.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstof.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Indien een haard van infectie, verschillend van cSSTI of RIE, wordt geïdentificeerd na het starten van de behandeling met Cubicin, moet overwogen worden een alternatieve antibacteriële therapie in te stellen waarvan de doeltreffendheid is aangetoond in de behandeling van het specifieke type aanwezige infectie(s).
Er is aangetoond in klinische onderzoeken dat Cubicin niet werkzaam is bij de behandeling van pneumonie.
Klinische gegevens over het gebruik van Cubicin in de behandeling van RIE veroorzaakt door Staphylococcus aureus, zijn beperkt tot 19 patiënten (zie â Informatie uit klinische onderzoekenâ in rubriek 5.1).
De werkzaamheid van Cubicin bij patiënten met prothese-klep infecties of met linkszijdige infectieuze endocarditis veroorzaakt door Staphylococcus aureus, is niet aangetoond.
Patiënten met diep zittende infecties dienen elke vereiste chirurgische ingreep (bv. débridement, verwijdering van prothese-hulpmiddelen, chirurgische verwijdering van kleppen) zonder uitstel te ondergaan.
Er is onvoldoende bewijs om conclusies te kunnen trekken met betrekking tot de mogelijke klinische werkzaamheid van Cubicin tegen infecties veroorzaakt door enterokokken, waaronder Enterococcus faecalis en Enterococcus faecium.
Bovendien zijn er nog geen doseringsschemaâ s voor daptomycine vastgesteld die geschikt zouden kunnen zijn voor de behandeling van enterokokkeninfecties, met of zonder bacteriëmie.
Falen van de behandeling met daptomycine bij enterokokkeninfecties die meestal gepaard gingen met bacteriëmie, is gerapporteerd.
In sommige gevallen werd behandelingsfalen geassocieerd met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid voor of manifeste weerstand tegen daptomycine (zie rubriek 5.1).
Creatinefosfokinase en myopathie Er is tijdens therapie met Cubicin melding gemaakt van verhoogde creatinefosfokinase-spiegels (CPK; MM-isoenzym) in plasma in samenhang met spierpijnen en/of spierzwakte en gevallen van myositis, myoglobinemie en rhabdomyolisis (zie ook rubrieken 4.5, 4.8 en 5.3).
In klinische onderzoeken kwamen aanzienlijke verhogingen van plasma-CPK naar > 5x bovengrens van normaal (ULN) zonder spiersymptomen vaker voor bij met Cubicin behandelde patiënten (1,9%) dan bij patiënten die vergelijkende middelen kregen (0,5%).
Derhalve wordt het volgende aangeraden: ⢠Plasma-CPK dient tijdens therapie bij alle patiënten te worden gemeten bij aanvang en met regelmatige tussenpozen (ten minste éénmaal per week). ⢠Het kan niet worden uitgesloten dat die patiënten met een CPK-waarde die meer dan 5 keer hoger is dan de bovengrens van normaal bij aanvang, een groter risico lopen op verdere verhogingen tijdens behandeling met daptomycine.
Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het starten van de behandeling met daptomycine en, als daptomycine wordt toegediend, dienen deze patiënten vaker dan éénmaal per week te worden gecontroleerd. ⢠CPK dient vaker dan éénmaal per week te worden gemeten bij patiënten die een hoger risico lopen om myopathie te krijgen.
Deze patiënten omvatten de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min; zie ook rubriek 4.2) en patiënten die andere 4 medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat deze gepaard gaan met myopathie (b.v.
HMG-CoA reductaseremmers, fibraten en ciclosporine). ⢠Cubicin dient niet te worden toegediend aan patiënten die andere medicijnen gebruiken die gepaard gaan met myopathie, tenzij het voordeel voor de patiënt groter wordt geacht dan het risico. ⢠Patiënten dienen tijdens de therapie regelmatig te worden beoordeeld op tekenen of symptomen die myopathie zouden kunnen betekenen. ⢠Bij iedere patiënt die onverklaarbare spierpijn, -gevoeligheid, -zwakte of -krampen krijgt, dienen de CPK-spiegels om de 2 dagen te worden gecontroleerd.
Toediening van Cubicin dient te worden gestopt bij de aanwezigheid van onverklaarbare spiersymptomen, als de CPK-spiegel een waarde bereikt die hoger is dan 5 keer de bovengrens van normaal.
Perifere neuropathie Patiënten die tijdens therapie met Cubicin tekenen of symptomen krijgen die een perifere neuropathie zouden kunnen betekenen, dienen te worden onderzocht en stopzetting van daptomycine dient te worden overwogen (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Nierinsufficiëntie Er is tijdens de behandeling met Cubicin melding gemaakt van nierinsufficiëntie.
Ernstige nierinsufficiëntie kan op zichzelf ook vatbaar maken voor verhogingen van daptomycine-spiegels die het risico van het krijgen van myopathie kunnen verhogen (zie boven).
Dosisaanpassing is nodig voor patiënten met cSSTI zonder bacteriëmie met creatinineklaring < 30 ml/min (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
De veiligheid en werkzaamheid van de richtlijnen voor het aanpassen van het doseringsinterval die zijn gegeven in rubriek 4.2, zijn gebaseerd op farmacokinetische modellen en zijn niet klinisch geëvalueerd.
Bovendien zijn er geen gegevens om het gebruik van 6 mg/kg daptomycine eenmaal daags te ondersteunen bij patiënten met RIE of met cSSTI geassocieerd met bacteriëmie met creatinineklaring < 50 ml/min.
Cubicin dient alleen te worden gebruikt bij dergelijke patiënten wanneer het verwachte klinische voordeel groter wordt geacht dan het mogelijke risico.
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Cubicin aan patiënten die reeds enige mate van nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 80 ml/min) hebben, voordat met de therapie met Cubicin wordt begonnen.
Regelmatige controle van de nierfunctie wordt aangeraden (zie ook rubriek 5.2).
Bovendien wordt regelmatige controle van de nierfunctie aangeraden tijdens gelijktijdige toediening van potentieel nefrotoxische middelen, ongeacht de reeds bestaande nierfunctie van de patiënt (zie ook rubriek 4.5).
Bij zwaarlijvige proefpersonen met een Body Mass Index (BMI) > 40 kg/m2 maar met creatinineklaring > 70 ml/min was de AUC0-â voor daptomycine aanzienlijk hoger (gemiddeld 42% hoger) in vergelijking met niet-zwaarlijvige identieke controlepersonen.
Er is beperkte informatie over de veiligheid en werkzaamheid van daptomycine bij zeer zwaarlijvige patiënten en derhalve wordt voorzichtigheid aangeraden.
Er is momenteel echter geen bewijs dat een dosisverlaging nodig is (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van antibiotica kan de snelle groei van niet-gevoelige micro-organismen bevorderen.
Indien zich tijdens therapie superinfectie voordoet, dienen geschikte maatregelen te worden getroffen.
Er is melding gemaakt van met antibiotica geassocieerde colitis en colitis van het pseudomembraan bij bijna alle antibacteriële middelen, die in ernst variëren van mild tot levensbedreigend.
Het is daarom belangrijk om deze diagnose te overwegen bij patiënten die tijdens of kort na behandeling diarree krijgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Daptomycine ondergaat weinig tot geen cytochroom P450 (CYP450) gemedieerd metabolisme.
In 5 vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat daptomycine geen remmende of opwekkende werking heeft op de activiteiten van klinisch significante humane CYP-isoformen (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4).
Derhalve hoeven geen CYP450-gerelateerde geneesmiddelinteracties te worden verwacht.
Er is beperkte ervaring met betrekking tot gelijktijdige toediening van daptomycine met andere geneesmiddelen die myopathie kunnen uitlokken.
Er hebben zich echter enkele gevallen van aanzienlijke verhogingen van CPK-spiegels en gevallen van rhabdomyolisis voorgedaan bij patiënten die een van deze geneesmiddelen gelijktijdig met Cubicin gebruikten.
Er wordt aangeraden om andere medicijnen die gepaard gaan met myopathie, indien mogelijk tijdelijk stop te zetten tijdens behandeling met Cubicin, tenzij de voordelen van gelijktijdige toediening opwegen tegen het risico.
Indien gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, dienen CPK-spiegels vaker dan éénmaal per week te worden gemeten en dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen of symptomen die myopathie zouden kunnen betekenen.
Zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.3.
Daptomycine wordt voornamelijk geklaard middels nierfiltratie en derhalve kunnen plasmaspiegels worden verhoogd tijdens gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die nierfiltratie verminderen (b.v.
NSAIDâ s en COX-2 remmers).
Bovendien bestaat er de mogelijkheid dat zich een farmacodynamische interactie voordoet tijdens gelijktijdige toediening vanwege additieve renale effecten.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer daptomycine gelijktijdig wordt toegediend met een ander geneesmiddel waarvan bekend is dat het de nierfiltratie vermindert.
Tijdens post-marketing onderzoek is melding gemaakt van gevallen van interferentie tussen daptomycine en bepaalde reagentia die worden gebruikt in sommige testen van protrombinetijd/International Normalized Ratio (PT/INR).
Deze interferentie resulteerde in een schijnbare verlenging van PT en verhoging van INR.
Indien onverklaarbare afwijkingen van PT/INR worden waargenomen bij patiënten die daptomycine krijgen toegediend, dient er rekening te worden gehouden met een mogelijke in vitro wisselwerking met de laboratoriumtest.
De mogelijkheid van onjuiste resultaten kan tot een minimum worden beperkt door monsters voor PT- of INR-tests te nemen dichtbij het moment van dal-plasmaconcentraties van daptomycine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor daptomycine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de vruchtbaarheid, zwangerschap, ontwikkeling van de foetus/het embryo, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Cubicin dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, bijvoorbeeld alleen als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.
Het is niet bekend of daptomycine wordt uitgescheiden in moedermelk.
Derhalve dient te worden gestopt met het geven van borstvoeding tijdens behandeling met Cubicin.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van vermelde bijwerkingen wordt verondersteld dat het onwaarschijnlijk is dat Cubicin een effect heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Klinische onderzoeken In klinische onderzoeken kregen 2.011 personen Cubicin toegediend.
Hiervan kregen 1.221 personen een dagelijkse dosis van 4 mg/kg; van hen waren 1.108 patiënten en 113 waren gezonde vrijwilligers.
460 personen (304 patiënten en 156 gezonde vrijwilligers) kregen een dagelijkse dosis van 6 mg/kg.
6 Bijwerkingen (d.w.z. waarvan de onderzoeker het mogelijk, waarschijnlijk of zeker achtte dat deze samenhingen met het geneesmiddel) werden gemeld met gelijke frequenties voor Cubicin en vergelijkende regimes.
Voor proefpersonen die Cubicin kregen, waren de bijwerkingen die het vaakst werden gemeld tijdens therapie plus follow-up de volgende: hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, schimmelinfecties, uitslag, reactie op de plaats van infusie, verhoogde creatinefosfokinase-(CPK-)spiegels en abnormale leverenzymen; alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), alkalische fosfatase.
De volgende bijwerkingen werden gemeld tijdens therapie en tijdens follow-up met een frequentie die overeenkomt met vaak = ⥠1/100, < 1/10; soms = > 1/1.000, < 1/100; zelden = > 1/10.000, < 1/1.000, zeer zelden = ⤠1/10.000:
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: schimmelinfecties Soms: urineweginfectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: trombocytemie, anemie, eosinofilie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: anorexia, hyperglycemie
Psychische stoornissen Soms: angst, slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid, paraesthesie, smaakstoornis
Hartaandoeningen Soms: supraventriculaire tachycardie, extrasystole
Bloedvataandoeningen Soms: opvliegers, hypertensie, hypotensie
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, diarree Soms: verstopping, abdominale pijn, dyspepsie, glossitis
Lever- en galaandoeningen Soms: geelzucht
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: uitslag Soms: jeuk, urticaria
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: myositis, spierzwakte, spierpijn, arthralgie
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: nierinsufficiëntie, inclusief nierfunctiestoornis en nierfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: vaginitis
7 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: reacties op plaats van infusie Soms: pyrexie, zwakte, vermoeidheid, pijn
Onderzoeken Vaak: leverfunctietesten abnormaal (verhoogde AST- en ALT-waarden en alkalische fosfatase), verhoogde CPK-waarde Soms: elektrolyten-onbalans, verhoogde serumcreatinine, verhoogde myoglobine, LDH-waarde (lactische dehydrogenase) verhoogd
Na het op de markt verschijnen Bijwerkingen die zijn gemeld na het op de markt verschijnen en die niet hierboven zijn vermeld, zijn:
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid die zich manifesteerde door spontane meldingen van geïsoleerde gevallen, waaronder (echter niet beperkt tot): pulmonaire eosinofilie, vesiculeuze uitslag met betrokkenheid van het slijmvlies en gevoel van zwelling in de mond-keelholte.
Anafylaxie Infusiereacties waaronder de volgende symptomen: tachycardie, piepende ademhaling, pyrexie, stijfheid, opvliegers, duizeligheid, syncope en metaalsmaak.
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rhabdomyolisis Toen klinische informatie over de patiënten beschikbaar was voor een beoordeling, bleek dat ca.
50% van de gevallen zich voordeed bij patiënten met reeds aanwezige nierinsufficiëntie of bij patiënten die gelijktijdig medicijnen kregen waarvan bekend is dat ze rhabdomyolisis kunnen veroorzaken.
Zenuwstelselaandoeningen Perifere neuropathie
Onderzoeken In sommige gevallen van myopathie met verhoogde CPK en spiersymptomen lieten de patiënten ook verhoogde transaminasen zien.
Deze verhogingen van de transaminasen hingen waarschijnlijk samen met de effecten op de skeletspieren.
De meerderheid van de verhogingen van de transaminasen was van toxiciteitsgraad 1-3 en verdween na stoppen van de behandeling.
4.9 Overdosering
Bij overdosering wordt ondersteunende zorg aangeraden.
Daptomycine wordt langzaam uit het lichaam geklaard door hemodialyse (ca.
15% van de toegediende dosis wordt verwijderd gedurende 4 uur) of door peritoneale dialyse (ca.
11% van de toebediende dosis wordt verwijderd gedurende 48 uur).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, Andere antibacteriële middelen, ATC-code:
J01XX09
Werkwijze Daptomycine is een natuurlijk cyclisch lipopeptide product dat alleen werkzaam is tegen Gram- positieve bacteriën.
Het werkingsmechanisme omvat binding (in de aanwezigheid van calciumionen) aan
8 bacteriemembranen van cellen in zowel de groei- als stationaire fase waardoor depolarisatie ontstaat, wat leidt tot een snelle remming van proteïne-, DNA- en RNA-synthese.
Dit resulteert in de dood van de bacteriecel met een verwaarloosbare cellysis.
PK/PD relatie Daptomycine vertoont in vitro een snelle, concentratie-afhankelijke bacteriedodende werking tegen gevoelige Gram-positieve organismen.
Bij diermodellen correleren AUC/MIC en Cmax/MIC met werkzaamheid en voorspelde bacteriedood in vivo bij enkele doses overeenkomend met menselijke doses van 4 mg/kg en 6 mg/kg éénmaal daags.
Resistentiemechanismen Stammen met verminderde gevoeligheid voor daptomycine zijn gerapporteerd, vooral tijdens de behandeling van patiënten met moeilijk te behandelen infecties en/of na toediening gedurende langere periodes.
Er zijn voornamelijk gevallen van behandelingsfalen gemeld bij patiënten die geïnfecteerd waren met Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis of Enterococcus faecium, waaronder patiënten met bacteriëmie.
Deze gevallen van behandelingsfalen werden geassocieerd met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid voor of manifeste weerstand tegen daptomycine tijdens de therapie.
Het resistentiemechanisme voor daptomycine is nog niet geïdentificeerd.
Breekpunten Het MIC-breekpunt (breekpunt voor minimale remmende concentratie) dat door EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) is vastgesteld voor stafylokokken en streptokokken (behalve S.
Pneumoniae) is Gevoelig ⤠1 mg/l en Resistent > 1 mg/l.
Gevoeligheid De prevalentie van resistentie kan voor geselecteerde soorten per gebied en periode variëren en lokale informatie over resistentie is wenselijk, met name bij de behandeling van ernstige infecties.
Er dient indien nodig deskundig advies te worden ingewonnen, wanneer de lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat de bruikbaarheid van het middel bij ten minste enkele infectietypes twijfelachtig is.
Gewoonlijk gevoelige soorten Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Coagulase-negatieve stafylokokken Streptococcus agalactiae * Streptococcus dysgalactiae subsoort equisimilis * Streptococcus pyogenes * Streptokokken groep G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Inherent resistente organismen Gram-negatieve organismen * geeft soorten aan waarvan wordt geacht dat werking hiertegen bevredigend is aangetoond in klinische onderzoeken.
Informatie uit klinische onderzoeken In twee klinische onderzoeken voor gecompliceerde infecties van huid en weke delen voldeed 36% van de patiënten die werden behandeld met Cubicin, aan de criteria voor SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome â systemische ontstekingsreactie).
Het meest voorkomende infectietype dat werd behandeld, was wondinfectie (38% van patiënten), terwijl 21% grote abcessen had.
Met deze beperkingen van de behandelde patiëntpopulatie dient rekening te worden gehouden, wanneer men besluit om Cubicin te gebruiken.
9 In een gerandomiseerd, gecontroleerd open-label onderzoek bij 235 patiënten met Staphylococcus aureus bacteriëmie (nl. ten minste één positieve bloedcultuur van Staphylococcus aureus vóór toediening van de eerste dosis) beantwoordden 19 van de 120 patiënten die behandeld werden met Cubicin, aan de criteria van RIE.
Van deze 19 patiënten waren er 11 geïnfecteerd met meticilline- gevoelige en 8 met meticilline-resistente Staphylococcus aureus.
De resultaten bij RIE-patiënten zijn in de onderstaande tabel weergegeven.
Verschillen in Populatie
Daptomycine
Comparator
resultaat
ITT-populatie (intention to treat)
n/N (%) n/N (%)
Percentage (95% CI)
RIE PP-populatie (per protocol)
8/19 (42,1%)
7/16 (43,8%)
-1,6% (-34,6; 31,3)
RIE
6/12 (50,0%)
4/8 (50,0%)
0,0% (-44,7; 44,7)
Behandelingsfalen als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infecties is waargenomen bij 19/120 (15,8%) met Cubicin behandelde patiënten, bij 9/53 (16,7%) met vancomycine behandelde patiënten en bij 2/62 (3,2%) patiënten behandeld met een anti-stafylokokken semisynthetisch penicilline.
Onder de patiënten bij wie de behandeling faalde, waren er zes met Cubicin behandelde patiënten en één met vancomycine behandelde patiënt die geïnfecteerd waren met Staphylococcus aureus dat stijgende MICs van daptomycine ontwikkelde tijdens of na de therapie (zie â Resistentiemechanismenâ hierboven).
De meeste patiënten bij wie de behandeling faalde als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infectie, vertoonden diep zittende infectie en ondergingen niet de nodige chirurgische ingreep.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van daptomycine is over het algemeen lineair en tijdsonafhankelijk bij doses van 4 tot 12 mg/kg toegediend als één enkele dagelijkse dosis gedurende maximaal 14 dagen bij gezonde vrijwilligers.
Steady-state concentraties worden bereikt bij de derde dagelijkse dosis.
Experimentele onderzoeken bij dieren toonden aan dat daptomycine niet in significante mate wordt geabsorbeerd na orale toediening.
Verdeling Het steady-state volume van verdeling van daptomycine was ongeveer 0,1 l/kg bij gezonde volwassen vrijwilligers, wat consistent is met verdeling voornamelijk binnen de extracellulaire ruimte.
Onderzoeken naar weefselverdeling bij dieren hebben aangetoond dat daptomycine na enkele en meerdere doses bij voorkeur verdeelt in zeer gevasculariseerde weefsels en in mindere mate de bloed- hersen barrière en de placentale barrière penetreert.
Daptomycine wordt op een concentratie-afhankelijke manier reversibel gebonden aan humane plasma- eiwitten.
Bij gezonde vrijwilligers en patiënten die werden behandeld met daptomycine bedroeg de eiwitbinding gemiddeld ca.
90%, waaronder proefpersonen met nierinsufficiëntie.
Metabolisme In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat er geen of beperkt microsomaal gemedieerd metabolisme van daptomycine in de lever plaatsvindt bij mensen en dat CYP450 betrokkenheid in daptomycine- metabolisme minimaal is.
Analyse van plasmamonsters van proefpersonen die een dosis van 6 mg/kg daptomycine kregen, lieten geen spoor van metabolisme zien, wat erop duidt dat er weinig tot geen systemisch metabolisme is.
Verder zijn er geen metabolieten waargenomen in plasma na toediening van radioactief gelabeld geneesmiddel aan mensen gebaseerd op microbiologisch actieve concentraties met een totaal radioactief label.
Van de vier kleine metabolieten die werden aangetroffen in urine, zijn twee fase I
10 oxidatieve metabolieten in lage concentraties aanwezig.
Eliminatie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.
Gelijktijdige toediening van probenecide en daptomycine heeft geen effect op de farmacokinetiek van daptomycine bij mensen, wat erop duidt dat er weinig tot geen actieve tubulaire secretie van daptomycine plaatsvindt.
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van daptomycine ongeveer 7 tot 9 ml/h/kg en is de nierklaring ervan 4 tot 7 ml/h/kg.
In een groot balansonderzoek met radioactief gelabeld materiaal werd op basis van totale radioactiviteit 78% van de toegediende dosis aangetroffen in de urine, terwijl ongeveer 50% van de dosis als ongewijzigde daptomycine in de urine werd aangetroffen.
Ongeveer 5% van het toegediende radioactieve label werd uitgescheiden in de faeces.
Speciale populaties
Bejaarden Er is geen dosisaanpassing nodig alleen op basis van leeftijd.
De nierfunctie dient echter te worden beoordeeld en de dosis dient te worden verlaagd als er aanwijzingen zijn van ernstige nierinsufficiëntie.
Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Farmacokinetische profielen werden verkregen na enkelvoudige intraveneuze toediening van daptomycine 4 mg/kg bij kinderen met bewezen of vermoedelijke Gram-positieve infectie, verdeeld in drie leeftijdsgroepen (2-6 jaar, 7-11 jaar en 12-17 jaar).
De farmacokinetiek van daptomycine na een enkelvoudige dosis van 4 mg/kg bij adolescenten met een leeftijd van 12-17 jaar is over het algemeen vergelijkbaar met deze bij gezonde volwassen personen met normale nierfunctie met een trend naar een lagere AUC en Cmax bij adolescenten.
In de jongere leeftijdsgroepen (2-6 jaar en 7-11 jaar) waren blootstelling (Cmax en AUC) en eliminatiehalfwaardetijd voor dezelfde mg/kg dosis verminderd in vergelijking met die bij adolescenten.
Zwaarlijvigheid Ten opzichte van niet-zwaarlijvige proefpersonen wordt de door AUC gemeten systemische blootstelling van daptomycine met ongeveer 28% verhoogd bij matig zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van 25-40 kg/m2) en met 42% bij extreem zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van > 40 kg/m2).
Een dosisaanpassing wordt echter niet nodig geacht alleen op basis van zwaarlijvigheid.
Geslacht Er zijn geen klinisch significante geslachtsgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van daptomycine waargenomen.
Nierinsufficiëntie Na toediening van één enkele dosis van 4 mg/kg of 6 mg/kg daptomycine aan proefpersonen met verschillende maten van nierinsufficiëntie werd de klaring (CL) van daptomycine verminderd en werd de systemische blootstelling (AUC) verhoogd.
Bij proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr < 30 ml/min) en terminale nieraandoening werden de blootstelling (AUC) en de eliminatiehalfwaardetijd verhoogd met het 2-3 voudige t.o.v. gezonde proefpersonen.
Zie rubriek 4.2 met betrekking tot de noodzaak voor dosisaanpassing.
Leverinsufficiëntie De farmacokinetiek van daptomycine veranderde na één enkele dosis van 4 mg/kg niet bij proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B van leverinsufficiëntie) in vergelijking met gezonde vrijwilligers die identiek waren qua geslacht, leeftijd en gewicht.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer daptomycine wordt toegediend aan patiënten met matige leverinsufficiëntie.
De farmacokinetiek van daptomycine bij patiënten met ernstige leverinsuffciëntie (Child-Pugh categorie C) is niet beoordeeld.
11 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In onderzoeken van klinisch relevante duur (14-28 dagen) werd toediening van daptomycine geassocieerd met minimale tot milde degeneratieve/regeneratieve veranderingen in skeletspieren bij ratten en honden.
Microscopische veranderingen in skeletspieren waren minimaal (ongeveer 0,05% van de myofibrillen was aangetast) en bij de hogere doses gingen ze gepaard met stijgingen van de CPK.
Er werd geen fibrose of rabdomyolyse waargenomen.
Afhankelijk van de studieduur waren alle effecten op de spieren, inclusief microscopische veranderingen, volledig omkeerbaar binnen een periode van 1-3 maanden na de beëindiging van de behandeling.
Er werden geen functionele of pathologische veranderingen in de gladde spier of de hartspier waargenomen.
De â Lowest Observable Effect Levelâ (LOEL) voor myopathie bij ratten en honden trad op bij blootstellingsniveaus van het 0,8 tot 2,3-voudige van de therapeutische niveaus bij de mens bij 6 mg/kg voor patiënten met een normale nierfunctie.
Een onderzoek bij honden toonde aan dat skeletale myopathie verminderd was bij eenmaal daagse toediening in vergelijking met gefractioneerde dosering met dezelfde totale dagelijkse dosis, wat laat vermoeden dat myopathische effecten bij dieren voornamelijk gerelateerd waren aan de tijd tussen de doses.
Effecten op perifere zenuwen werden waargenomen bij hogere doses dan de doses die gepaard gingen met effecten op de skeletspieren bij volwassen ratten en honden; deze effecten hingen primair samen met plasma Cmax.
Veranderingen in de perifere zenuwen werden gekenmerkt door minimale tot geringe axonale degeneratie en gingen vaak gepaard met functionele veranderingen.
Omkering van zowel de microscopische als functionele effecten was voltooid binnen 6 maanden na stoppen van de dosering.
Veiligheidsmarges voor effecten op het perifere zenuwstelsel bij ratten en honden zijn respectievelijk 8- en 6-voudig, gebaseerd op de vergelijking tussen Cmax-waarden bij een â No Observed Effect Levelâ (NOEL) en de Cmax die werd bereikt bij een dosering van 6 mg/kg eenmaal per dag bij patiënten met een normale nierfunctie.
In tegenstelling tot volwassen honden bleken jonge honden gevoeliger te zijn voor lesies van de perifere zenuwen in vergelijking met skeletmyopathie.
Jonge honden ontwikkelden lesies van de perifere en spinale zenuwen bij doses die lager waren dan de doses die gepaard gingen met skeletspiertoxiciteit.
Onderzoeken m.b.t. reproductietoxiciteit lieten geen aanwijzingen zien voor effecten op fertiliteit, ontwikkeling van het embryo/de foetus of postnatale ontwikkeling.
Daptomycine kan echter de placenta passeren bij zwangere ratten (zie rubriek 5.2).
Uitscheiding van daptomycine in de melk van zogende dieren is niet onderzocht.
Langdurige carcinogeniteitsonderzoeken bij knaagdieren werden niet uitgevoerd.
Daptomycine was niet mutageen of clastogeen in een reeks in vivo en in vitro onderzoeken naar genotoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumhydroxide.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Cubicin is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
12 6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na aanmaken: een fysico-chemische stabiliteit van de oplossing in de injectieflacon van 12 uur op 25°C en maximaal 48 uur bij 2°C - 8°C is aangetoond.
De verdunde oplossing in infuuszakken is fysico-chemisch stabiel gedurende 12 uur op 25°C of 24 uur op 2°C - 8°C.
De gecombineerde bewaartijd (aangemaakte oplossing in injectieflacon en verdunde oplossing in infuuszak; zie rubriek 6.6) op 25°C mag niet langer zijn dan 12 uur (of 24 uur op 2°C - 8°C).
Vanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien het product niet meteen wordt gebruikt, vallen de bewaartijden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaliter niet langer zijn dan 24 uur op 2 tot 8°C, tenzij aanmaken/verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2°C - 8°C.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml injectieflacons voor eenmalig gebruik, gemaakt van glas van type I, met rubber stoppen van type I en aluminium sluitingen met gele kunststof dopjes.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Een concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 7 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie.
Het aanmaken van het gelyofiliseerde Cubicin dient onder aseptische omstandigheden te gebeuren.
Het dopje van polypropyleen dient te worden verwijderd om het middendeel van de rubber stop zichtbaar te maken.
7 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie dient langzaam door het midden van de rubber stop in de injectieflacon te worden geïnjecteerd, waarbij de naald naar de wand van de injectieflacon wijst.
De injectieflacon dient voorzichtig te worden gedraaid om ervoor te zorgen dat het product helemaal wordt bevochtigd; daarna moet men deze 10 minuten laten rusten.
Ten slotte dient de injectieflacon voorzichtig gedurende enkele minuten te worden gedraaid, zolang tot een heldere aangemaakte oplossing is verkregen.
Krachtig schudden/roeren dient te worden vermeden om schuimen van het product te voorkomen.
Het aanmaken neemt gewoonlijk maximaal 15 minuten in beslag.
De aangemaakte oplossing dient vóór gebruik zorgvuldig te worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het product volledig is opgelost en dient visueel te worden geïnspecteerd op afwezigheid van vaste deeltjes.
Aangemaakte oplossingen van Cubicin zijn fletsgeel tot lichtbruin van kleur.
De aangemaakte oplossing dient vervolgens te worden verdund met natriumchloride voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml) en over een tijdsbestek van 30 minuten te worden toegediend zoals voorgeschreven in 4.2.
Van de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn, wanneer ze worden toegevoegd aan oplossingen voor intraveneuze infusie die Cubicin bevatten: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxon, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.
13 Injectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/328/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
19 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere injectieflacon bevat 500 mg daptomycine.
Eén ml levert 50 mg daptomycine na aanmaken met 10 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride of water voor injectie.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Een fletsgeel tot lichtbruin lyofilisaat.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Cubicin is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
- Gecompliceerde infecties van huid en weke delen (cSSTI).
- Rechtszijdige infectieuze endocarditis (RIE), veroorzaakt door Staphylococcus aureus.
Het
strekt tot aanbeveling om bij de beslissing tot gebruik van daptomycine rekening te houden met de antibacteriële gevoeligheid van het organisme en deze beslissing te laten berusten op het advies van een expert.
Zie rubrieken 4.4 en 5.1.
- Staphylococcus aureus bacteriëmie (SAB) wanneer deze geassocieerd is met RIE of met cSSTI.
Daptomycine is alleen werkzaam tegen Gram-positieve bacteriën (zie rubriek 5.1).
Bij gemengde infecties waar het vermoeden bestaat van Gram-negatieve en/of bepaalde types anaërobe bacteriën, dient Cubicin gelijktijdig te worden toegediend met geschikte antibacteriële middelen.
De officiële aanwijzingen m.b.t. het juiste gebruik van antibacteriële middelen dienen in acht te worden genomen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
- cSSTI zonder gelijktijdige Staphylococcus aureus bacteriëmie:
De aanbevolen dosis is 4 mg/kg
éénmaal per 24 uur toegediend gedurende 7-14 dagen of totdat de infectie is verdwenen (zie rubriek 5.1).
- cSSTI met gelijktijdige Staphylococcus aureus bacteriëmie:
De aanbevolen dosis is 6 mg/kg
éénmaal per 24 uur toegediend.
Zie hieronder voor dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie.
De therapieduur kan langer zijn dan 14 dagen op geleide van het waargenomen risico op complicaties bij de individuele patiënt.
- Bekende of vermoedelijke rechtszijdige infectieuze endocarditis, veroorzaakt door
Staphylococcus aureus:
De aanbevolen dosis is 6 mg/kg, éénmaal per 24 uur toegediend.
Zie hieronder voor dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie.
De therapieduur moet in overeenstemming zijn met de beschikbare officiële aanbevelingen.
15 Nierinsufficiëntie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.
Als gevolg van beperkte klinische ervaring (zie tabel en voetnoten onderaan) mag Cubicin bij patiënten met nierinsufficiëntie (Cr Cl < 80 ml/min) uitsluitend gebruikt worden wanneer men van mening is dat het verwachte klinische voordeel belangrijker is dan het mogelijke risico.
De respons op de behandeling en de nierfunctie moeten nauwgezet worden gevolgd bij alle patiënten met nierinsufficiëntie (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2).
Dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie volgens indicatie en creatinineklaring
Indicatie
voor gebruik (1)
Creatinineklaring (1)
Dosisaanbeveling (1)
Toelichting
cSSTI zonder S. aureus bacteriëmie
⥠30 ml/min
4 mg/kg eenmaal daags
Zie rubriek 5.1
< 30 ml/min
4 mg/kg iedere 48 uur
(1, 2)
RIE of cSSTI
geassocieerd met S. aureus bacteriëmie
⥠50 ml/min
6 mg/kg eenmaal daags
(3)
(1) De veiligheid en werkzaamheid van een aanpassing van het doseringsinterval zijn niet klinisch beoordeeld en de aanbeveling is gebaseerd op farmacokinetische modelgegevens (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
(2) Dezelfde dosisaanpassingen, die eveneens enkel gebaseerd zijn op modelgegevens, zijn aanbevolen voor patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) krijgen.
Wanneer mogelijk moet Cubicin worden toegediend na het beëindigen van de dialyse op de dagen van dialyse (zie rubriek 5.2).
(3) Er zijn onvoldoende gegevens om een dosisaanbeveling te staven voor patiënten met RIE of cSSTI geassocieerd met Staphylococcus aureus bacteriëmie met een creatinineklaring < 50 ml/min.
Er zijn geen gegevens beschikbaar die de werkzaamheid van 4 mg/kg dagelijks ondersteunen bij patiënten met RIE of cSSTI geassocieerd met Staphylococcus aureus bacteriëmie met een creatinineklaring tussen 30-49 ml/min of het gebruik van 4 mg/kg iedere 48 uur ondersteunen bij dergelijke patiënten met creatinineklaring < 30 ml/min.
Leverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer Cubicin wordt toegediend aan patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B) (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie C).
Derhalve is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan dergelijke patiënten.
Bejaarde patiënten De aanbevolen doses dienen te worden gebruikt bij bejaarde patiënten, behalve bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie hierboven en rubriek 4.4).
Er zijn echter beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van daptomycine bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar, en er is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan dergelijke patiënten.
Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Vanwege het gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid wordt Cubicin niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar).
Zie ook rubriek 5.2.
16 Wijze van toediening Cubicin wordt toegediend middels intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6) gedurende een periode van 30 minuten.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstof.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Indien een haard van infectie, verschillend van cSSTI of RIE, wordt geïdentificeerd na het starten van de behandeling met Cubicin, moet overwogen worden een alternatieve antibacteriële therapie in te stellen waarvan de doeltreffendheid is aangetoond in de behandeling van het specifieke type aanwezige infectie(s).
Er is aangetoond in klinische onderzoeken dat Cubicin niet werkzaam is bij de behandeling van pneumonie.
Klinische gegevens over het gebruik van Cubicin in de behandeling van RIE veroorzaakt door Staphylococcus aureus, zijn beperkt tot 19 patiënten (zie â Informatie uit klinische onderzoekenâ in rubriek 5.1).
De werkzaamheid van Cubicin bij patiënten met prothese-klep infecties of met linkszijdige infectieuze endocarditis veroorzaakt door Staphylococcus aureus, is niet aangetoond.
Patiënten met diep zittende infecties dienen elke vereiste chirurgische ingreep (bv. débridement, verwijdering van prothese-hulpmiddelen, chirurgische verwijdering van kleppen) zonder uitstel te ondergaan.
Er is onvoldoende bewijs om conclusies te kunnen trekken met betrekking tot de mogelijke klinische werkzaamheid van Cubicin tegen infecties veroorzaakt door enterokokken, waaronder Enterococcus faecalis en Enterococcus faecium.
Bovendien zijn er nog geen doseringsschemaâ s voor daptomycine vastgesteld die geschikt zouden kunnen zijn voor de behandeling van enterokokkeninfecties, met of zonder bacteriëmie.
Falen van de behandeling met daptomycine bij enterokokkeninfecties die meestal gepaard gingen met bacteriëmie, is gerapporteerd.
In sommige gevallen werd behandelingsfalen geassocieerd met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid voor of manifeste weerstand tegen daptomycine (zie rubriek 5.1).
Creatinefosfokinase en myopathie Er is tijdens therapie met Cubicin melding gemaakt van verhoogde creatinefosfokinase-spiegels (CPK; MM-isoenzym) in plasma in samenhang met spierpijnen en/of spierzwakte en gevallen van myositis, myoglobinemie en rhabdomyolisis (zie ook rubrieken 4.5, 4.8 en 5.3).
In klinische onderzoeken kwamen aanzienlijke verhogingen van plasma-CPK naar > 5x bovengrens van normaal (ULN) zonder spiersymptomen vaker voor bij met Cubicin behandelde patiënten (1,9%) dan bij patiënten die vergelijkende middelen kregen (0,5%).
Derhalve wordt het volgende aangeraden: ⢠Plasma-CPK dient tijdens therapie bij alle patiënten te worden gemeten bij aanvang en met regelmatige tussenpozen (ten minste éénmaal per week). ⢠Het kan niet worden uitgesloten dat die patiënten met een CPK-waarde die meer dan 5 keer hoger is dan de bovengrens van normaal bij aanvang, een groter risico lopen op verdere verhogingen tijdens behandeling met daptomycine.
Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het starten van de behandeling met daptomycine en, als daptomycine wordt toegediend, dienen deze patiënten vaker dan éénmaal per week te worden gecontroleerd. ⢠CPK dient vaker dan éénmaal per week te worden gemeten bij patiënten die een hoger risico 17 lopen om myopathie te krijgen.
Deze patiënten omvatten de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min; zie ook rubriek 4.2) en patiënten die andere medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat deze gepaard gaan met myopathie (b.v.
HMG-CoA reductaseremmers, fibraten en ciclosporine). ⢠Cubicin dient niet te worden toegediend aan patiënten die andere medicijnen gebruiken die gepaard gaan met myopathie, tenzij het voordeel voor de patiënt groter wordt geacht dan het risico. ⢠Patiënten dienen tijdens de therapie regelmatig te worden beoordeeld op tekenen of symptomen die myopathie zouden kunnen betekenen. ⢠Bij iedere patiënt die onverklaarbare spierpijn, -gevoeligheid, -zwakte of -krampen krijgt, dienen de CPK-spiegels om de 2 dagen te worden gecontroleerd.
Toediening van Cubicin dient te worden gestopt bij de aanwezigheid van onverklaarbare spiersymptomen, als de CPK-spiegel een waarde bereikt die hoger is dan 5 keer de bovengrens van normaal.
Perifere neuropathie Patiënten die tijdens therapie met Cubicin tekenen of symptomen krijgen die een perifere neuropathie zouden kunnen betekenen, dienen te worden onderzocht en stopzetting van daptomycine dient te worden overwogen (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Nierinsufficiëntie Er is tijdens de behandeling met Cubicin melding gemaakt van nierinsufficiëntie.
Ernstige nierinsufficiëntie kan op zichzelf ook vatbaar maken voor verhogingen van daptomycine-spiegels die het risico van het krijgen van myopathie kunnen verhogen (zie boven).
Dosisaanpassing is nodig voor patiënten met cSSTI zonder bacteriëmie met creatinineklaring < 30 ml/min (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
De veiligheid en werkzaamheid van de richtlijnen voor het aanpassen van het doseringsinterval die zijn gegeven in rubriek 4.2, zijn gebaseerd op farmacokinetische modellen en zijn niet klinisch geëvalueerd.
Bovendien zijn er geen gegevens om het gebruik van 6 mg/kg daptomycine eenmaal daags te ondersteunen bij patiënten met RIE of met cSSTI geassocieerd met bacteriëmie met creatinineklaring < 50 ml/min.
Cubicin dient alleen te worden gebruikt bij dergelijke patiënten wanneer het verwachte klinische voordeel groter wordt geacht dan het mogelijke risico.
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Cubicin aan patiënten die reeds enige mate van nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 80 ml/min) hebben, voordat met de therapie met Cubicin wordt begonnen.
Regelmatige controle van de nierfunctie wordt aangeraden (zie ook rubriek 5.2).
Bovendien wordt regelmatige controle van de nierfunctie aangeraden tijdens gelijktijdige toediening van potentieel nefrotoxische middelen, ongeacht de reeds bestaande nierfunctie van de patiënt (zie ook rubriek 4.5).
Bij zwaarlijvige proefpersonen met een Body Mass Index (BMI) > 40 kg/m2 maar met creatinineklaring > 70 ml/min was de AUC0-â voor daptomycine aanzienlijk hoger (gemiddeld 42% hoger) in vergelijking met niet-zwaarlijvige identieke controlepersonen.
Er is beperkte informatie over de veiligheid en werkzaamheid van daptomycine bij zeer zwaarlijvige patiënten en derhalve wordt voorzichtigheid aangeraden.
Er is momenteel echter geen bewijs dat een dosisverlaging nodig is (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van antibiotica kan de snelle groei van niet-gevoelige micro-organismen bevorderen.
Indien zich tijdens therapie superinfectie voordoet, dienen geschikte maatregelen te worden getroffen.
Er is melding gemaakt van met antibiotica geassocieerde colitis en colitis van het pseudomembraan bij bijna alle antibacteriële middelen, die in ernst variëren van mild tot levensbedreigend.
Het is daarom belangrijk om deze diagnose te overwegen bij patiënten die tijdens of kort na behandeling diarree krijgen.
18 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Daptomycine ondergaat weinig tot geen cytochroom P450 (CYP450) gemedieerd metabolisme.
In vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat daptomycine geen remmende of opwekkende werking heeft op de activiteiten van klinisch significante humane CYP-isoformen (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4).
Derhalve hoeven geen CYP450-gerelateerde geneesmiddelinteracties te worden verwacht.
Er is beperkte ervaring met betrekking tot gelijktijdige toediening van daptomycine met andere geneesmiddelen die myopathie kunnen uitlokken.
Er hebben zich echter enkele gevallen van aanzienlijke verhogingen van CPK-spiegels en gevallen van rhabdomyolisis voorgedaan bij patiënten die een van deze geneesmiddelen gelijktijdig met Cubicin gebruikten.
Er wordt aangeraden om andere medicijnen die gepaard gaan met myopathie, indien mogelijk tijdelijk stop te zetten tijdens behandeling met Cubicin, tenzij de voordelen van gelijktijdige toediening opwegen tegen het risico.
Indien gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, dienen CPK-spiegels vaker dan éénmaal per week te worden gemeten en dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen of symptomen die myopathie zouden kunnen betekenen.
Zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.3.
Daptomycine wordt voornamelijk geklaard middels nierfiltratie en derhalve kunnen plasmaspiegels worden verhoogd tijdens gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die nierfiltratie verminderen (b.v.
NSAIDâ s en COX-2 remmers).
Bovendien bestaat er de mogelijkheid dat zich een farmacodynamische interactie voordoet tijdens gelijktijdige toediening vanwege additieve renale effecten.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer daptomycine gelijktijdig wordt toegediend met een ander geneesmiddel waarvan bekend is dat het de nierfiltratie vermindert.
Tijdens post-marketing onderzoek is melding gemaakt van gevallen van interferentie tussen daptomycine en bepaalde reagentia die worden gebruikt in sommige testen van protrombinetijd/International Normalized Ratio (PT/INR).
Deze interferentie resulteerde in een schijnbare verlenging van PT en verhoging van INR.
Indien onverklaarbare afwijkingen van PT/INR worden waargenomen bij patiënten die daptomycine krijgen toegediend, dient er rekening te worden gehouden met een mogelijke in vitro wisselwerking met de laboratoriumtest.
De mogelijkheid van onjuiste resultaten kan tot een minimum worden beperkt door monsters voor PT- of INR-tests te nemen dichtbij het moment van dal-plasmaconcentraties van daptomycine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor daptomycine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de vruchtbaarheid, zwangerschap, ontwikkeling van de foetus/het embryo, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Cubicin dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, bijvoorbeeld alleen als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.
Het is niet bekend of daptomycine wordt uitgescheiden in moedermelk.
Derhalve dient te worden gestopt met het geven van borstvoeding tijdens behandeling met Cubicin.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van vermelde bijwerkingen wordt verondersteld dat het onwaarschijnlijk is dat Cubicin een effect heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
19 4.8 Bijwerkingen
Klinische onderzoeken In klinische onderzoeken kregen 2.011 personen Cubicin toegediend.
Hiervan kregen 1.221 personen een dagelijkse dosis van 4 mg/kg; van hen waren 1.108 patiënten en 113 waren gezonde vrijwilligers.
460 personen (304 patiënten en 156 gezonde vrijwilligers) kregen een dagelijkse dosis van 6 mg/kg.
Bijwerkingen (d.w.z. waarvan de onderzoeker het mogelijk, waarschijnlijk of zeker achtte dat deze samenhingen met het geneesmiddel) werden gemeld met gelijke frequenties voor Cubicin en vergelijkende regimes.
Voor proefpersonen die Cubicin kregen, waren de bijwerkingen die het vaakst werden gemeld tijdens therapie plus follow-up de volgende: hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, schimmelinfecties, uitslag, reactie op de plaats van infusie, verhoogde creatinefosfokinase-(CPK-)spiegels en abnormale leverenzymen; alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), alkalische fosfatase.
De volgende bijwerkingen werden gemeld tijdens therapie en tijdens follow-up met een frequentie die overeenkomt met vaak = ⥠1/100, < 1/10; soms = > 1/1.000, < 1/100; zelden = > 1/10.000, < 1/1.000, zeer zelden = ⤠1/10.000:
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: schimmelinfecties Soms: urineweginfectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: trombocytemie, anemie, eosinofilie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: anorexia, hyperglycemie
Psychische stoornissen Soms: angst, slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid, paraesthesie, smaakstoornis
Hartaandoeningen Soms: supraventriculaire tachycardie, extrasystole
Bloedvataandoeningen Soms: opvliegers, hypertensie, hypotensie
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, diarree Soms: verstopping, abdominale pijn, dyspepsie, glossitis
Lever- en galaandoeningen Soms: geelzucht
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: uitslag Soms: jeuk, urticaria
20 Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: myositis, spierzwakte, spierpijn, arthralgie
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: nierinsufficiëntie, inclusief nierfunctiestoornis en nierfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: vaginitis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: reacties op plaats van infusie Soms: pyrexie, zwakte, vermoeidheid, pijn
Onderzoeken Vaak: leverfunctietesten abnormaal (verhoogde AST- en ALT-waarden en alkalische fosfatase), verhoogde CPK-waarde Soms: elektrolyten-onbalans, verhoogde serumcreatinine, verhoogde myoglobine, LDH-waarde (lactische dehydrogenase) verhoogd
Na het op de markt verschijnen Bijwerkingen die zijn gemeld na het op de markt verschijnen en die niet hierboven zijn vermeld, zijn:
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid die zich manifesteerde door spontane meldingen van geïsoleerde gevallen, waaronder (echter niet beperkt tot): pulmonaire eosinofilie, vesiculeuze uitslag met betrokkenheid van het slijmvlies en gevoel van zwelling in de mond-keelholte.
Anafylaxie Infusiereacties waaronder de volgende symptomen: tachycardie, piepende ademhaling, pyrexie, stijfheid, opvliegers, duizeligheid, syncope en metaalsmaak.
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rhabdomyolisis Toen klinische informatie over de patiënten beschikbaar was voor een beoordeling, bleek dat ca.
50% van de gevallen zich voordeed bij patiënten met reeds aanwezige nierinsufficiëntie of bij patiënten die gelijktijdig medicijnen kregen waarvan bekend is dat ze rhabdomyolisis kunnen veroorzaken.
Zenuwstelselaandoeningen Perifere neuropathie
Onderzoeken In sommige gevallen van myopathie met verhoogde CPK en spiersymptomen lieten de patiënten ook verhoogde transaminasen zien.
Deze verhogingen van de transaminasen hingen waarschijnlijk samen met de effecten op de skeletspieren.
De meerderheid van de verhogingen van de transaminasen was van toxiciteitsgraad 1-3 en verdween na stoppen van de behandeling.
4.9 Overdosering
Bij overdosering wordt ondersteunende zorg aangeraden.
Daptomycine wordt langzaam uit het lichaam geklaard door hemodialyse (ca.
15% van de toegediende dosis wordt verwijderd gedurende 4 uur) of door peritoneale dialyse (ca.
11% van de toebediende dosis wordt verwijderd gedurende 48 uur).
21 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, Andere antibacteriële middelen, ATC-code:
J01XX09
Werkwijze Daptomycine is een natuurlijk cyclisch lipopeptide product dat alleen werkzaam is tegen Gram- positieve bacteriën.
Het werkingsmechanisme omvat binding (in de aanwezigheid van calciumionen) aan bacteriemembranen van cellen in zowel de groei- als stationaire fase waardoor depolarisatie ontstaat, wat leidt tot een snelle remming van proteïne-, DNA- en RNA-synthese.
Dit resulteert in de dood van de bacteriecel met een verwaarloosbare cellysis.
PK/PD relatie Daptomycine vertoont in vitro een snelle, concentratie-afhankelijke bacteriedodende werking tegen gevoelige Gram-positieve organismen.
Bij diermodellen correleren AUC/MIC en Cmax/MIC met werkzaamheid en voorspelde bacteriedood in vivo bij enkele doses overeenkomend met menselijke doses van 4 mg/kg en 6 mg/kg éénmaal daags.
Resistentiemechanismen Stammen met verminderde gevoeligheid voor daptomycine zijn gerapporteerd, vooral tijdens de behandeling van patiënten met moeilijk te behandelen infecties en/of na toediening gedurende langere periodes.
Er zijn voornamelijk gevallen van behandelingsfalen gemeld bij patiënten die geïnfecteerd waren met Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis of Enterococcus faecium, waaronder patiënten met bacteriëmie.
Deze gevallen van behandelingsfalen werden geassocieerd met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid voor of manifeste weerstand tegen daptomycine tijdens de therapie.
Het resistentiemechanisme voor daptomycine is nog niet geïdentificeerd.
Breekpunten Het MIC-breekpunt (breekpunt voor minimale remmende concentratie) dat door EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) is vastgesteld voor stafylokokken en streptokokken (behalve S.
Pneumoniae) is Gevoelig ⤠1 mg/l en Resistent > 1 mg/l.
Gevoeligheid De prevalentie van resistentie kan voor geselecteerde soorten per gebied en periode variëren en lokale informatie over resistentie is wenselijk, met name bij de behandeling van ernstige infecties.
Er dient indien nodig deskundig advies te worden ingewonnen, wanneer de lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat de bruikbaarheid van het middel bij ten minste enkele infectietypes twijfelachtig is.
22 Gewoonlijk gevoelige soorten Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Coagulase-negatieve stafylokokken Streptococcus agalactiae * Streptococcus dysgalactiae subsoort equisimilis * Streptococcus pyogenes * Streptokokken groep G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Inherent resistente organismen Gram-negatieve organismen * geeft soorten aan waarvan wordt geacht dat werking hiertegen bevredigend is aangetoond in klinische onderzoeken.
Informatie uit klinische onderzoeken In twee klinische onderzoeken voor gecompliceerde infecties van huid en weke delen voldeed 36% van de patiënten die werden behandeld met Cubicin, aan de criteria voor SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome â systemische ontstekingsreactie).
Het meest voorkomende infectietype dat werd behandeld, was wondinfectie (38% van patiënten), terwijl 21% grote abcessen had.
Met deze beperkingen van de behandelde patiëntpopulatie dient rekening te worden gehouden, wanneer men besluit om Cubicin te gebruiken.
In een gerandomiseerd, gecontroleerd open-label onderzoek bij 235 patiënten met Staphylococcus aureus bacteriëmie (nl. ten minste één positieve bloedcultuur van Staphylococcus aureus vóór toediening van de eerste dosis) beantwoordden 19 van de 120 patiënten die behandeld werden met Cubicin, aan de criteria van RIE.
Van deze 19 patiënten waren er 11 geïnfecteerd met meticilline- gevoelige en 8 met meticilline-resistente Staphylococcus aureus.
De resultaten bij RIE-patiënten zijn in de onderstaande tabel weergegeven.
Verschillen in Populatie
Daptomycine
Comparator
resultaat
ITT-populatie (intention to treat)
n/N (%) n/N (%)
Percentage (95% CI)
RIE PP-populatie (per protocol)
8/19 (42,1%)
7/16 (43,8%)
-1,6% (-34,6; 31,3)
RIE
6/12 (50,0%)
4/8 (50,0%)
0,0% (-44,7; 44,7)
Behandelingsfalen als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infecties is waargenomen bij 19/120 (15,8%) met Cubicin behandelde patiënten, bij 9/53 (16,7%) met vancomycine behandelde patiënten en bij 2/62 (3,2%) patiënten behandeld met een anti-stafylokokken semisynthetisch penicilline.
Onder de patiënten bij wie de behandeling faalde, waren er zes met Cubicin behandelde patiënten en één met vancomycine behandelde patiënt die geïnfecteerd waren met Staphylococcus aureus dat stijgende MICs van daptomycine ontwikkelde tijdens of na de therapie (zie â Resistentiemechanismenâ hierboven).
De meeste patiënten bij wie de behandeling faalde als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infectie, vertoonden diep zittende infectie en ondergingen niet de nodige chirurgische ingreep.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van daptomycine is over het algemeen lineair en tijdsonafhankelijk bij doses van 4 tot 12 mg/kg toegediend als één enkele dagelijkse dosis gedurende maximaal 14 dagen bij gezonde vrijwilligers.
Steady-state concentraties worden bereikt bij de derde dagelijkse dosis.
23 Experimentele onderzoeken bij dieren toonden aan dat daptomycine niet in significante mate wordt geabsorbeerd na orale toediening.
Verdeling Het steady-state volume van verdeling van daptomycine was ongeveer 0,1 l/kg bij gezonde volwassen vrijwilligers, wat consistent is met verdeling voornamelijk binnen de extracellulaire ruimte.
Onderzoeken naar weefselverdeling bij dieren hebben aangetoond dat daptomycine na enkele en meerdere doses bij voorkeur verdeelt in zeer gevasculariseerde weefsels en in mindere mate de bloed- hersen barrière en de placentale barrière penetreert.
Daptomycine wordt op een concentratie-afhankelijke manier reversibel gebonden aan humane plasma- eiwitten.
Bij gezonde vrijwilligers en patiënten die werden behandeld met daptomycine bedroeg de eiwitbinding gemiddeld ca.
90%, waaronder proefpersonen met nierinsufficiëntie.
Metabolisme In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat er geen of beperkt microsomaal gemedieerd metabolisme van daptomycine in de lever plaatsvindt bij mensen en dat CYP450 betrokkenheid in daptomycine- metabolisme minimaal is.
Analyse van plasmamonsters van proefpersonen die een dosis van 6 mg/kg daptomycine kregen, lieten geen spoor van metabolisme zien, wat erop duidt dat er weinig tot geen systemisch metabolisme is.
Verder zijn er geen metabolieten waargenomen in plasma na toediening van radioactief gelabeld geneesmiddel aan mensen gebaseerd op microbiologisch actieve concentraties met een totaal radioactief label.
Van de vier kleine metabolieten die werden aangetroffen in urine, zijn twee fase I oxidatieve metabolieten in lage concentraties aanwezig.
Eliminatie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.
Gelijktijdige toediening van probenecide en daptomycine heeft geen effect op de farmacokinetiek van daptomycine bij mensen, wat erop duidt dat er weinig tot geen actieve tubulaire secretie van daptomycine plaatsvindt.
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van daptomycine ongeveer 7 tot 9 ml/h/kg en is de nierklaring ervan 4 tot 7 ml/h/kg.
In een groot balansonderzoek met radioactief gelabeld materiaal werd op basis van totale radioactiviteit 78% van de toegediende dosis aangetroffen in de urine, terwijl ongeveer 50% van de dosis als ongewijzigde daptomycine in de urine werd aangetroffen.
Ongeveer 5% van het toegediende radioactieve label werd uitgescheiden in de faeces.
Speciale populaties
Bejaarden Er is geen dosisaanpassing nodig alleen op basis van leeftijd.
De nierfunctie dient echter te worden beoordeeld en de dosis dient te worden verlaagd als er aanwijzingen zijn van ernstige nierinsufficiëntie.
Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Farmacokinetische profielen werden verkregen na enkelvoudige intraveneuze toediening van daptomycine 4 mg/kg bij kinderen met bewezen of vermoedelijke Gram-positieve infectie, verdeeld in drie leeftijdsgroepen (2-6 jaar, 7-11 jaar en 12-17 jaar).
De farmacokinetiek van daptomycine na een enkelvoudige dosis van 4 mg/kg bij adolescenten met een leeftijd van 12-17 jaar is over het algemeen vergelijkbaar met deze bij gezonde volwassen personen met normale nierfunctie met een trend naar een lagere AUC en Cmax bij adolescenten.
In de jongere leeftijdsgroepen (2-6 jaar en 7-11 jaar) waren blootstelling (Cmax en AUC) en eliminatiehalfwaardetijd voor dezelfde mg/kg dosis verminderd in vergelijking met die bij adolescenten.
24 Zwaarlijvigheid Ten opzichte van niet-zwaarlijvige proefpersonen wordt de door AUC gemeten systemische blootstelling van daptomycine met ongeveer 28% verhoogd bij matig zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van 25-40 kg/m2) en met 42% bij extreem zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van > 40 kg/m2).
Een dosisaanpassing wordt echter niet nodig geacht alleen op basis van zwaarlijvigheid.
Geslacht Er zijn geen klinisch significante geslachtsgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van daptomycine waargenomen.
Nierinsufficiëntie Na toediening van één enkele dosis van 4 mg/kg of 6 mg/kg daptomycine aan proefpersonen met verschillende maten van nierinsufficiëntie werd de klaring (CL) van daptomycine verminderd en werd de systemische blootstelling (AUC) verhoogd.
Bij proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr < 30 ml/min) en terminale nieraandoening werden de blootstelling (AUC) en de eliminatiehalfwaardetijd verhoogd met het 2-3 voudige t.o.v. gezonde proefpersonen.
Zie rubriek 4.2 met betrekking tot de noodzaak voor dosisaanpassing.
Leverinsufficiëntie De farmacokinetiek van daptomycine veranderde na één enkele dosis van 4 mg/kg niet bij proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B van leverinsufficiëntie) in vergelijking met gezonde vrijwilligers die identiek waren qua geslacht, leeftijd en gewicht.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer daptomycine wordt toegediend aan patiënten met matige leverinsufficiëntie.
De farmacokinetiek van daptomycine bij patiënten met ernstige leverinsuffciëntie (Child-Pugh categorie C) is niet beoordeeld.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In onderzoeken van klinisch relevante duur (14-28 dagen) werd toediening van daptomycine geassocieerd met minimale tot milde degeneratieve/regeneratieve veranderingen in skeletspieren bij ratten en honden.
Microscopische veranderingen in skeletspieren waren minimaal (ongeveer 0,05% van de myofibrillen was aangetast) en bij de hogere doses gingen ze gepaard met stijgingen van de CPK.
Er werd geen fibrose of rabdomyolyse waargenomen.
Afhankelijk van de studieduur waren alle effecten op de spieren, inclusief microscopische veranderingen, volledig omkeerbaar binnen een periode van 1-3 maanden na de beëindiging van de behandeling.
Er werden geen functionele of pathologische veranderingen in de gladde spier of de hartspier waargenomen.
De â Lowest Observable Effect Levelâ (LOEL) voor myopathie bij ratten en honden trad op bij blootstellingsniveaus van het 0,8 tot 2,3-voudige van de therapeutische niveaus bij de mens bij 6 mg/kg voor patiënten met een normale nierfunctie.
Een onderzoek bij honden toonde aan dat skeletale myopathie verminderd was bij eenmaal daagse toediening in vergelijking met gefractioneerde dosering met dezelfde totale dagelijkse dosis, wat laat vermoeden dat myopathische effecten bij dieren voornamelijk gerelateerd waren aan de tijd tussen de doses.
Effecten op perifere zenuwen werden waargenomen bij hogere doses dan de doses die gepaard gingen met effecten op de skeletspieren bij volwassen ratten en honden; deze effecten hingen primair samen met plasma Cmax.
Veranderingen in de perifere zenuwen werden gekenmerkt door minimale tot geringe axonale degeneratie en gingen vaak gepaard met functionele veranderingen.
Omkering van zowel de microscopische als functionele effecten was voltooid binnen 6 maanden na stoppen van de dosering.
Veiligheidsmarges voor effecten op het perifere zenuwstelsel bij ratten en honden zijn respectievelijk 8- en 6-voudig, gebaseerd op de vergelijking tussen Cmax-waarden bij een â No Observed Effect Levelâ (NOEL) en de Cmax die werd bereikt bij een dosering van 6 mg/kg eenmaal per dag bij patiënten met een normale nierfunctie.
In tegenstelling tot volwassen honden bleken jonge honden gevoeliger te zijn voor lesies van de perifere zenuwen in vergelijking met skeletmyopathie.
Jonge honden ontwikkelden lesies van de perifere en spinale zenuwen bij doses die lager waren dan de doses die gepaard gingen met
25 skeletspiertoxiciteit.
Onderzoeken m.b.t. reproductietoxiciteit lieten geen aanwijzingen zien voor effecten op fertiliteit, ontwikkeling van het embryo/de foetus of postnatale ontwikkeling.
Daptomycine kan echter de placenta passeren bij zwangere ratten (zie rubriek 5.2).
Uitscheiding van daptomycine in de melk van zogende dieren is niet onderzocht.
Langdurige carcinogeniteitsonderzoeken bij knaagdieren werden niet uitgevoerd.
Daptomycine was niet mutageen of clastogeen in een reeks in vivo en in vitro onderzoeken naar genotoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumhydroxide.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Cubicin is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na aanmaken: een fysico-chemische stabiliteit van de oplossing in de injectieflacon van 12 uur op 25°C en maximaal 48 uur bij 2°C - 8°C is aangetoond.
De verdunde oplossing in infuuszakken is fysico-chemisch stabiel gedurende 12 uur op 25°C of 24 uur op 2°C - 8°C.
De gecombineerde bewaartijd (aangemaakte oplossing in injectieflacon en verdunde oplossing in infuuszak; zie rubriek 6.6) op 25°C mag niet langer zijn dan 12 uur (of 24 uur op 2°C - 8°C).
Vanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien het product niet meteen wordt gebruikt, vallen de bewaartijden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaliter niet langer zijn dan 24 uur op 2 tot 8°C, tenzij aanmaken/verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2°C - 8°C.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml injectieflacons voor eenmalig gebruik, gemaakt van glas van type I, met rubber stoppen van type I en aluminium sluitingen met blauwe kunststof dopjes.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Een concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 10 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie.
Het aanmaken van het gelyofiliseerde Cubicin dient onder aseptische omstandigheden te gebeuren.
Het dopje van polypropyleen dient te worden verwijderd om het middendeel van de rubber stop zichtbaar te maken.
10 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie
26 dient langzaam door het midden van de rubber stop in de injectieflacon te worden geïnjecteerd, waarbij de naald naar de wand van de injectieflacon wijst.
De injectieflacon dient voorzichtig te worden gedraaid om ervoor te zorgen dat het product helemaal wordt bevochtigd; daarna moet men deze 10 minuten laten rusten.
Ten slotte dient de injectieflacon voorzichtig gedurende enkele minuten te worden gedraaid, zolang tot een heldere aangemaakte oplossing is verkregen.
Krachtig schudden/roeren dient te worden vermeden om schuimen van het product te voorkomen.
Het aanmaken neemt gewoonlijk maximaal 15 minuten in beslag.
De aangemaakte oplossing dient vóór gebruik zorgvuldig te worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het product volledig is opgelost en dient visueel te worden geïnspecteerd op afwezigheid van vaste deeltjes.
Aangemaakte oplossingen van Cubicin zijn fletsgeel tot lichtbruin van kleur.
De aangemaakte oplossing dient vervolgens te worden verdund met natriumchloride voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml) en over een tijdsbestek van 30 minuten te worden toegediend zoals voorgeschreven in 4.2.
Van de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn, wanneer ze worden toegevoegd aan oplossingen voor intraveneuze infusie die Cubicin bevatten: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxon, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.
Injectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/328/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
19 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
27 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
28 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharmaceuticals UK Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet zich ervan verzekeren dat er een farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in de aangepaste versie op datum van 4 december 06, voorgesteld in Module 1.8.1. van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en zo lang het product op de markt is.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van de onderzoeken en additionele farmacovigilantieactiviteiten zoals uitvoerig beschreven in het farmacovigilantieplan en zoals overeengekomen in versie 2.1 op datum van 18 juli 07 van het Risk Management Plan (RMP), voorgesteld in Module 1.8.2. van de vergunningsaanvraag en elke daarop volgende aanpassing van het RMP, zoals overeengekomen met het CHMP.
Overeenkomstig de CHMP richtlijn betreffende systemen voor Risk Management voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het geactualiseerd RMP worden voorgelegd op hetzelfde tijdstip als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien moet een geactualiseerd RMP worden voorgelegd ⢠Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die mogelijkerwijs van invloed is op de huidige veiligheidsspecificatie, het farmacovigilantieplan of de risico-minimaliseringsactiviteiten ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (betreffende farmacovigilantie of risico-minimalisering) ⢠Op verzoek van de EMEA
29 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
30 A.
ETIKETTERING
31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cubicin 350 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 350 mg daptomycine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumhydroxide
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen voor aanwijzingen m.b.t. het aanmaken.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Lees de bijsluiter voor informatie over de houdbaarheid van het aangemaakte product.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
32 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/328/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Cubicin 350 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine
Voor intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Elke injectieflacon bevat 350 mg daptomycine.
6.
OVERIGE
34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 500 mg daptomycine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumhydroxide
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen voor aanwijzingen m.b.t. het aanmaken.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Lees de bijsluiter voor informatie over de houdbaarheid van het aangemaakte product.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
35 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/328/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Cubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine
Voor intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Elke injectieflacon bevat 500 mg daptomycine.
6.
OVERIGE
37 B.
BIJSLUITER
38 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Cubicin 350 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Cubicin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Cubicin krijgt toegediend 3.
Hoe wordt Cubicin toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Cubicin 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CUBICIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Het werkzaam bestanddeel in Cubicin poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is daptomycine.
Daptomycine is een antibioticum dat de groei van bepaalde bacteriën kan stoppen.
Cubicin wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van infecties van de huid en de weefsels onder de huid.
Het wordt ook gebruikt bij volwassenen om infecties te behandelen in de weefsels aan de binnenkant van het hart (inclusief de hartkleppen) en die veroorzaakt zijn door een bacterie die Staphylococcus aureus wordt genoemd, alsook om infecties te behandelen in het bloed die veroorzaakt zijn door dezelfde bacterie, wanneer deze geassocieerd zijn met infecties van de huid of het hart.
Afhankelijk van het type infectie(s) dat (die) u heeft, kan uw arts u ook andere antibiotica voorschrijven terwijl u wordt behandeld met Cubicin.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CUBICIN KRIJGT TOEGEDIEND
U dient geen Cubicin toegediend te krijgen Als u allergisch (overgevoelig) bent voor daptomycine of voor natriumhydroxide.
Als dit voor u van toepassing is, vertel het uw arts of verpleegkundige dan.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, vraag dan uw arts of verpleegkundige om advies.
Wees extra voorzichtig met Cubicin
- Als u nierproblemen heeft of eerder heeft gehad.
Het kan zijn dat uw arts de dosis Cubicin moet
wijzigen (zie rubriek 3 van deze bijsluiter).
- Soms kunnen patiënten die Cubicin krijgen toegediend, last krijgen van gevoelige of pijnlijke
spieren of spierzwakte (zie rubriek 4 van deze bijsluiter voor meer informatie).
Wanneer dit gebeurt, vertel het dan uw arts.
Uw arts zal er dan voor zorgen dat er bloedonderzoek wordt gedaan en bekijken of wel of niet wordt doorgegaan met de toediening van Cubicin.
De verschijnselen verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen na stoppen van de toediening van Cubicin.
- Als u zeer veel overgewicht heeft.
De mogelijkheid bestaat dat de Cubicin-waarden in uw bloed
hoger zijn dan bij personen met een gemiddeld gewicht en is het eventueel noodzakelijk om u zorgvuldiger te controleren op bijwerkingen.
39 Als één van deze waarschuwingen voor u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts of verpleegkundige voordat u Cubicin toegediend krijgt.
Vertel het uw arts als u één van de volgende symptomen krijgt:
- Elk ongewoon prikkelend of tintelend gevoel in handen of voeten, gevoelloosheid of
moeilijkheden om te bewegen.
Als u dit heeft, vertel dit dan aan uw arts.
Hij/zij zal beslissen of u de behandeling kunt voortzetten.
- Diarree, vooral als u bloed opmerkt.
- Cubicin kan mogelijk de uitslag verstoren van laboratoriumtesten die meten hoe goed uw bloed
stolt.
De resultaten kunnen wijzen op een zwakke bloedstolling, terwijl er in feite geen probleem is.
Het is daarom belangrijk dat uw arts er rekening mee houdt dat u Cubicin krijgt toegediend.
Laat het uw arts weten als u een behandeling met Cubicin volgt.
Uw arts zal bloedtesten uitvoeren om de gezondheid van uw spieren te controleren alvorens u met de behandeling start en hij/zij zal dit vaker doen tijdens de behandeling met Cubicin.
Gebruik bij kinderen Het gebruik van Cubicin bij kinderen is niet onderzocht en wordt daarom niet aangeraden.
Gebruik bij ouderen Aan mensen ouder dan 65 jaar kan dezelfde dosis gegeven worden als aan andere volwassenen, op voorwaarde dat de nieren goed werken.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts, verpleegkundige of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is bijzonder belangrijk dat u het volgende vermeldt:
- Statines of fibraten (medicijnen voor verlaging van het cholesterol) of ciclosporine.
Het is
mogelijk dat het risico van bijwerkingen die de spieren beïnvloeden, hoger is wanneer één van deze geneesmiddelen (en sommige andere die invloed kunnen hebben op de spieren) tijdens de behandeling met Cubicin wordt ingenomen.
Uw arts kan besluiten om u geen Cubicin toe te dienen of u een poosje te laten stoppen met het andere geneesmiddel.
- Pijnstillers (NSAIDâ s; non-steroïde ontstekingsremmers) of COX-2 remmers (b.v. celecoxib).
Ze zouden kunnen interfereren met de effecten van Cubicin in de nieren.
Zwangerschap en borstvoeding Cubicin wordt gewoonlijk niet toegediend aan zwangere vrouwen.
Licht uw arts in als u zwanger bent, als u vermoedt dat u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden.
Geef geen borstvoeding als u Cubicin krijgt, aangezien dit wordt uitgescheiden in uw moedermelk en zo nadelig zou kunnen zijn voor de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Cubicin heeft geen bekende effecten op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT CUBICIN TOEGEDIEND
U krijgt Cubicin gewoonlijk toegediend door een arts of verpleegkundige.
De dosis is afhankelijk van uw gewicht en het type van infectie dat behandeld wordt.
De gebruikelijke dosis voor volwassenen is éénmaal daags 4 mg voor iedere kilogram (kg) lichaamsgewicht bij huidinfecties of éénmaal daags 6 mg voor iedere kg lichaamsgewicht bij een hartinfectie of een bloedinfectie, geassocieerd met een huid- of hartinfectie.
Deze dosis wordt direct in uw bloedstroom (in een ader) toegediend gedurende een periode van ca.
30 minuten.
Dezelfde dosis wordt aangeraden bij mensen van boven de 65 jaar, op voorwaarde dat hun nieren goed werken.
40 Als uw nieren niet goed werken, kan het zijn dat u minder vaak Cubicin krijgt toegediend, b.v. éénmaal per 48 uur (om de andere dag).
Als u dialyse krijgt en uw volgende dosis Cubicin op een dialysedag moet worden toegediend, zal Cubicin gewoonlijk aan u toegediend worden na de dialysesessie.
Een behandelingskuur duurt gewoonlijk 1 tot 2 weken bij huidinfecties.
Bij bloed- of hartinfecties en huidinfecties zal uw arts beslissen hoelang u dient te worden behandeld.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Cubicin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij minder dan 1 op 10.000 patiënten die Cubicin krijgen) In sommige gevallen tijdens de infusie werd een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie, waaronder anafylaxie) waargenomen.
Deze ernstige allergische reactie moet onmiddellijk medisch behandeld worden.
Vertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk als u één van de volgende symptomen ondervindt:
- Pijn in de borst of een benauwd gevoel
- Uitslag met blaarvorming en die zich soms kan voordoen in de mond of aan de genitaliën
- Zwelling rond de keel
- Snelle of zwakke polsslag
- Piepende ademhaling
- Koorts
- Beven of bibberen
- Opvliegers
- Duizeligheid
- Flauwvallen
- Metaalsmaak
Licht uw arts in als u last krijgt van onverklaarbare spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte.
In zeer zeldzame gevallen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) kunnen spierproblemen ernstig zijn, waaronder spierafbraak (rabdomyolyse), dat kan resulteren in beschadiging van uw nieren.
Cubicin kan ook andere bijwerkingen veroorzaken:
Sommige bijwerkingen komen vaak voor (bij meer dan 1 op 100 patiënten die Cubicin krijgen)
- Schimmelinfecties zoals spruw,
- Hoofdpijn,
- Diarree, misselijk voelen (nausea) of misselijk zijn (braken),
- Huiduitslag,
- Pijn, jeuk of roodheid op de plaats van infusie,
- Bloedtesten die hogere waarden van leverenzymen of creatine fosfokinase (CPK) aantonen.
Sommige bijwerkingen komen soms voor (bij meer dan 1 op 1.000, maar bij minder dan 1 op 100 patiënten die Cubicin krijgen)
- Urineweginfectie,
- Bloedstoornissen (b.v. een toename van het aantal kleine bloedpartikels, bloedplaatjes genoemd,
wat een grotere neiging tot vorming van bloedstolsels tot gevolg kan hebben, een daling van het aantal rode bloedcellen, bekend als anemie, of hogere waarden van bepaalde types van witte bloedcellen),
- Verminderde eetlust,
- Duizeligheid, angst, moeilijkheden bij het slapen, tintelend of verdoofd gevoel in handen of
voeten, smaakstoornis,
- Veranderingen in hartritme, opvliegers, hoge of lage bloeddruk,
41
- Verstopping, abdominale pijn, indigestie, ontsteking van de tong,
- Geelkleuring van huid en ogen,
- Jeukende huiduitslag,
- Spierpijn of -zwakte, gewrichtspijn,
- Nierproblemen,
- Ontsteking en irritatie van de vagina,
- Algemene pijn of zwakte, koorts, vermoeidheid,
- Bloedtesten die verhoogde waarden suiker, serumcreatinine en myoglobine in het bloed
aantonen, of lactaatdehydrogenase (LDH), of een verstoorde zoutbalans.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CUBICIN
Uw arts, verpleegkundige of apotheker weet precies hoe u Cubicin moet bewaren.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Cubicin
- Het werkzaam bestanddeel is daptomycine.
- Het andere bestanddeel is natriumhydroxide.
Hoe ziet Cubicin er uit en wat is de inhoud van de verpakking Cubicin wordt geleverd als een fletsgeel tot lichtbruin poeder in een glazen injectieflacon.
Het wordt gemengd met een oplosmiddel om een vloeistof te vormen voordat het wordt toegediend.
Cubicin is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharmaceuticals UK Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
42 Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
43 INFORMATIE VOOR DE BEROEPSBEOEFENAAR IN DE GEZONDHEIDSZORG
Belangrijk:
Raadpleeg a.u.b. de Samenvatting van de productkenmerken, voordat u het geneesmiddel voorschrijft.
Instructies voor gebruik en verwerking
Presentatievorm 350 mg: een concentratie van 50 mg/ml kan worden verkregen door aanmaken met 7 ml oplossing van 0,9% natriumchloride voor intraveneuze infusie.
Injectieflacons van 350 mg/injectieflacon kunnen ook worden aangemaakt met steriel water voor injecties.
Cubicin (daptomycine) is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.
Het aanmaken van het gelyofiliseerde Cubicin dient onder aseptische omstandigheden te gebeuren.
Het dopje van polypropyleen dient te worden verwijderd om het middendeel van de rubber stop zichtbaar te maken.
7 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie dient langzaam door het midden van de rubber stop in de injectieflacon te worden geïnjecteerd, waarbij de naald naar de wand van de injectieflacon wijst.
De injectieflacon dient voorzichtig te worden gedraaid om ervoor te zorgen dat het product helemaal wordt bevochtigd; daarna moet men deze 10 minuten laten rusten.
Tenslotte dient de injectieflacon voorzichtig gedurende enkele minuten te worden gedraaid, zolang tot een heldere aangemaakte oplossing is verkregen.
Krachtig schudden/roeren dient te worden vermeden om schuimen van het product te voorkomen.
Het aanmaken neemt gewoonlijk maximaal 15 minuten in beslag.
De aangemaakte oplossing dient vóór gebruik zorgvuldig te worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het product volledig is opgelost en dient visueel te worden geïnspecteerd op afwezigheid van vaste deeltjes.
Aangemaakte oplossingen van Cubicin zijn fletsgeel tot lichtbruin van kleur.
De aangemaakte oplossing dient vervolgens te worden verdund met natriumchloride voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml) en over een tijdsbestek van 30 minuten als infuus te worden toegediend.
Na aanmaken van de oplossing in de injectieflacon is een fysico-chemische stabiliteit van 12 uur op 25°C en maximaal 48 uur bij bewaren in koelkast (2 tot 8°C) aangetoond.
De gecombineerde tijd (in injectieflacon en in infuuszak) op 25°C mag niet langer zijn dan 12 uur (24 uur indien gekoeld).
De verdunde oplossing in infuuszakken is stabiel gedurende 12 uur op 25°C of 24 uur indien bewaard in de koelkast op 2 tot 8°C.
Vanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien het product niet meteen wordt gebruikt, vallen de bewaartijden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaliter niet langer zijn dan 24 uur op 2 tot 8°C, tenzij aanmaken/verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
Cubicin is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.
Van de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn, wanneer ze worden toegevoegd aan oplossingen voor intraveneuze infusie die Cubicin bevatten: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die hierboven zijn vermeld.
Injectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Ongebruikt product dat achterblijft in de injectieflacon, dient te worden weggegooid.
44 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Cubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Cubicin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Cubicin krijgt toegediend 3.
Hoe wordt Cubicin toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Cubicin 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CUBICIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Het werkzaam bestanddeel in Cubicin poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is daptomycine.
Daptomycine is een antibioticum dat de groei van bepaalde bacteriën kan stoppen.
Cubicin wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van infecties van de huid en de weefsels onder de huid.
Het wordt ook gebruikt bij volwassenen om infecties te behandelen in de weefsels aan de binnenkant van het hart (inclusief de hartkleppen) en die veroorzaakt zijn door een bacterie die Staphylococcus aureus wordt genoemd, alsook om infecties te behandelen in het bloed die veroorzaakt zijn door dezelfde bacterie, wanneer deze geassocieerd zijn met infecties van de huid of het hart.
Afhankelijk van het type infectie(s) dat (die) u heeft, kan uw arts u ook andere antibiotica voorschrijven terwijl u wordt behandeld met Cubicin.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CUBICIN KRIJGT TOEGEDIEND
U dient geen Cubicin toegediend te krijgen Als u allergisch (overgevoelig) bent voor daptomycine of voor natriumhydroxide.
Als dit voor u van toepassing is, vertel het uw arts of verpleegkundige dan.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, vraag dan uw arts of verpleegkundige om advies.
Wees extra voorzichtig met Cubicin
- Als u nierproblemen heeft of eerder heeft gehad.
Het kan zijn dat uw arts de dosis Cubicin moet
wijzigen (zie rubriek 3 van deze bijsluiter).
- Soms kunnen patiënten die Cubicin krijgen toegediend, last krijgen van gevoelige of pijnlijke
spieren of spierzwakte (zie rubriek 4 van deze bijsluiter voor meer informatie).
Wanneer dit gebeurt, vertel het dan uw arts.
Uw arts zal er dan voor zorgen dat er bloedonderzoek wordt gedaan en bekijken of wel of niet wordt doorgegaan met de toediening van Cubicin.
De verschijnselen verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen na stoppen van de toediening van Cubicin.
- Als u zeer veel overgewicht heeft.
De mogelijkheid bestaat dat de Cubicin-waarden in uw bloed
hoger zijn dan bij personen met een gemiddeld gewicht en is het eventueel noodzakelijk om u zorgvuldiger te controleren op bijwerkingen.
45 Als één van deze waarschuwingen voor u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts of verpleegkundige voordat u Cubicin toegediend krijgt.
Vertel het uw arts als u één van de volgende symptomen krijgt:
- Elk ongewoon prikkelend of tintelend gevoel in handen of voeten, gevoelloosheid of
moeilijkheden om te bewegen.
Als u dit heeft, vertel dit dan aan uw arts.
Hij/zij zal beslissen of u de behandeling kunt voortzetten.
- Diarree, vooral als u bloed opmerkt.
- Cubicin kan mogelijk de uitslag verstoren van laboratoriumtesten die meten hoe goed uw bloed
stolt.
De resultaten kunnen wijzen op een zwakke bloedstolling, terwijl er in feite geen probleem is.
Het is daarom belangrijk dat uw arts er rekening mee houdt dat u Cubicin krijgt toegediend.
Laat het uw arts weten als u een behandeling met Cubicin volgt.
Uw arts zal bloedtesten uitvoeren om de gezondheid van uw spieren te controleren alvorens u met de behandeling start en hij/zij zal dit vaker doen tijdens de behandeling met Cubicin.
Gebruik bij kinderen Het gebruik van Cubicin bij kinderen is niet onderzocht en wordt daarom niet aangeraden.
Gebruik bij ouderen Aan mensen ouder dan 65 jaar kan dezelfde dosis gegeven worden als aan andere volwassenen, op voorwaarde dat de nieren goed werken.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts, verpleegkundige of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is bijzonder belangrijk dat u het volgende vermeldt:
- Statines of fibraten (medicijnen voor verlaging van het cholesterol) of ciclosporine.
Het is
mogelijk dat het risico van bijwerkingen die de spieren beïnvloeden, hoger is wanneer één van deze geneesmiddelen (en sommige andere die invloed kunnen hebben op de spieren) tijdens de behandeling met Cubicin wordt ingenomen.
Uw arts kan besluiten om u geen Cubicin toe te dienen of u een poosje te laten stoppen met het andere geneesmiddel.
- Pijnstillers (NSAIDâ s; non-steroïde ontstekingsremmers) of COX-2 remmers (b.v. celecoxib).
Ze zouden kunnen interfereren met de effecten van Cubicin in de nieren.
Zwangerschap en borstvoeding Cubicin wordt gewoonlijk niet toegediend aan zwangere vrouwen.
Licht uw arts in als u zwanger bent, als u vermoedt dat u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden.
Geef geen borstvoeding als u Cubicin krijgt, aangezien dit wordt uitgescheiden in uw moedermelk en zo nadelig zou kunnen zijn voor de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Cubicin heeft geen bekende effecten op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT CUBICIN TOEGEDIEND
U krijgt Cubicin gewoonlijk toegediend door een arts of verpleegkundige.
De dosis is afhankelijk van uw gewicht en het type van infectie dat behandeld wordt.
De gebruikelijke dosis voor volwassenen is éénmaal daags 4 mg voor iedere kilogram (kg) lichaamsgewicht bij huidinfecties of éénmaal daags 6 mg voor iedere kg lichaamsgewicht bij een hartinfectie of een bloedinfectie, geassocieerd met een huid- of hartinfectie.
Deze dosis wordt direct in uw bloedstroom (in een ader) toegediend gedurende een periode van ca.
30 minuten.
Dezelfde dosis wordt aangeraden bij mensen van boven de 65 jaar, op voorwaarde dat hun nieren goed werken.
46 Als uw nieren niet goed werken, kan het zijn dat u minder vaak Cubicin krijgt toegediend, b.v. éénmaal per 48 uur (om de andere dag).
Als u dialyse krijgt en uw volgende dosis Cubicin op een dialysedag moet worden toegediend, zal Cubicin gewoonlijk aan u toegediend worden na de dialysesessie.
Een behandelingskuur duurt gewoonlijk 1 tot 2 weken bij huidinfecties.
Bij bloed- of hartinfecties en huidinfecties zal uw arts beslissen hoelang u dient te worden behandeld.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Cubicin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij minder dan 1 op 10.000 patiënten die Cubicin krijgen) In sommige gevallen tijdens de infusie werd een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie, waaronder anafylaxie) waargenomen.
Deze ernstige allergische reactie moet onmiddellijk medisch behandeld worden.
Vertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk als u één van de volgende symptomen ondervindt:
- Pijn in de borst of een benauwd gevoel
- Uitslag met blaarvorming en die zich soms kan voordoen in de mond of aan de genitaliën
- Zwelling rond de keel
- Snelle of zwakke polsslag
- Piepende ademhaling
- Koorts
- Beven of bibberen
- Opvliegers
- Duizeligheid
- Flauwvallen
- Metaalsmaak
Licht uw arts in als u last krijgt van onverklaarbare spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte.
In zeer zeldzame gevallen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) kunnen spierproblemen ernstig zijn, waaronder spierafbraak (rabdomyolyse), dat kan resulteren in beschadiging van uw nieren.
Cubicin kan ook andere bijwerkingen veroorzaken:
Sommige bijwerkingen komen vaak voor (bij meer dan 1 op 100 patiënten die Cubicin krijgen)
- Schimmelinfecties zoals spruw,
- Hoofdpijn,
- Diarree, misselijk voelen (nausea) of misselijk zijn (braken),
- Huiduitslag,
- Pijn, jeuk of roodheid op de plaats van infusie,
- Bloedtesten die hogere waarden van leverenzymen of creatine fosfokinase (CPK) aantonen.
Sommige bijwerkingen komen soms voor (bij meer dan 1 op 1.000, maar bij minder dan 1 op 100 patiënten die Cubicin krijgen)
- Urineweginfectie,
- Bloedstoornissen (b.v. een toename van het aantal kleine bloedpartikels, bloedplaatjes genoemd,
wat een grotere neiging tot vorming van bloedstolsels tot gevolg kan hebben, een daling van het aantal rode bloedcellen, bekend als anemie, of hogere waarden van bepaalde types van witte bloedcellen),
- Verminderde eetlust,
- Duizeligheid, angst, moeilijkheden bij het slapen, tintelend of verdoofd gevoel in handen of
voeten, smaakstoornis,
- Veranderingen in hartritme, opvliegers, hoge of lage bloeddruk,
47
- Verstopping, abdominale pijn, indigestie, ontsteking van de tong,
- Geelkleuring van huid en ogen,
- Jeukende huiduitslag,
- Spierpijn of -zwakte, gewrichtspijn,
- Nierproblemen,
- Ontsteking en irritatie van de vagina,
- Algemene pijn of zwakte, koorts, vermoeidheid,
- Bloedtesten die verhoogde waarden suiker, serumcreatinine en myoglobine in het bloed
aantonen, of lactaatdehydrogenase (LDH), of een verstoorde zoutbalans.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CUBICIN
Uw arts, verpleegkundige of apotheker weet precies hoe u Cubicin moet bewaren.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Cubicin
- Het werkzaam bestanddeel is daptomycine.
- Het andere bestanddeel is natriumhydroxide.
Hoe ziet Cubicin er uit en wat is de inhoud van de verpakking Cubicin wordt geleverd als een fletsgeel tot lichtbruin poeder in een glazen injectieflacon.
Het wordt gemengd met een oplosmiddel om een vloeistof te vormen voordat het wordt toegediend.
Cubicin is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharmaceuticals UK Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
48 Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
49 INFORMATIE VOOR DE BEROEPSBEOEFENAAR IN DE GEZONDHEIDSZORG
Belangrijk:
Raadpleeg a.u.b. de Samenvatting van de productkenmerken, voordat u het geneesmiddel voorschrijft.
Instructies voor gebruik en verwerking
Presentatievorm 500 mg: een concentratie van 50 mg/ml kan worden verkregen door aanmaken met 10 ml oplossing van 0,9% natriumchloride voor intraveneuze infusie.
Injectieflacons van 500 mg/injectieflacon kunnen ook worden aangemaakt met steriel water voor injecties.
Cubicin (daptomycine) is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.
Het aanmaken van het gelyofiliseerde Cubicin dient onder aseptische omstandigheden te gebeuren.
Het dopje van polypropyleen dient te worden verwijderd om het middendeel van de rubber stop zichtbaar te maken.
10 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie dient langzaam door het midden van de rubber stop in de injectieflacon te worden geïnjecteerd, waarbij de naald naar de wand van de injectieflacon wijst.
De injectieflacon dient voorzichtig te worden gedraaid om ervoor te zorgen dat het product helemaal wordt bevochtigd; daarna moet men deze 10 minuten laten rusten.
Tenslotte dient de injectieflacon voorzichtig gedurende enkele minuten te worden gedraaid, zolang tot een heldere aangemaakte oplossing is verkregen.
Krachtig schudden/roeren dient te worden vermeden om schuimen van het product te voorkomen.
Het aanmaken neemt gewoonlijk maximaal 15 minuten in beslag.
De aangemaakte oplossing dient vóór gebruik zorgvuldig te worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het product volledig is opgelost en dient visueel te worden geïnspecteerd op afwezigheid van vaste deeltjes.
Aangemaakte oplossingen van Cubicin zijn fletsgeel tot lichtbruin van kleur.
De aangemaakte oplossing dient vervolgens te worden verdund met natriumchloride voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml) en over een tijdsbestek van 30 minuten als infuus te worden toegediend.
Na aanmaken van de oplossing in de injectieflacon is een fysico-chemische stabiliteit van 12 uur op 25°C en maximaal 48 uur bij bewaren in koelkast (2 tot 8°C) aangetoond.
De gecombineerde tijd (in injectieflacon en in infuuszak) op 25°C mag niet langer zijn dan 12 uur (24 uur indien gekoeld).
De verdunde oplossing in infuuszakken is stabiel gedurende 12 uur op 25°C of 24 uur indien bewaard in de koelkast op 2 tot 8°C.
Vanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien het product niet meteen wordt gebruikt, vallen de bewaartijden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaliter niet langer zijn dan 24 uur op 2 tot 8°C, tenzij aanmaken/verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
Cubicin is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.
Van de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn, wanneer ze worden toegevoegd aan oplossingen voor intraveneuze infusie die Cubicin bevatten: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die hierboven zijn vermeld.
Injectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Ongebruikt product dat achterblijft in de injectieflacon, dient te worden weggegooid 50
| human medication | cubicin |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/806
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CYANOKIT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Cyanokit?
Cyanokit is een poeder waarvan een oplossing voor intraveneuze infusie (indruppeling in een ader) moet worden gemaakt.
Het bevat de werkzame stof hydroxocobalamine (vitamine B12a).
Wanneer wordt Cyanokit voorgeschreven?
Cyanokit wordt gebruikt als tegengif voor de behandeling van bekende of vermoede vergiftiging met cyanide, een zeer giftige chemische stof.
Cyanidevergiftiging wordt doorgaans veroorzaakt door blootstelling aan rook bij brand, door inademen of inslikken van cyanide, of doordat cyanide op de huid of slijmvliezen (vochtige lichaamsoppervlakken, zoals de binnenkant van de mond) is terechtgekomen.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Cyanokit gebruikt?
Cyanokit wordt als noodbehandeling zo spoedig mogelijk na vergiftiging gebruikt.
Het wordt toegediend als intraveneuze infusie gedurende 15 minuten.
Voor volwassenen bedraagt de aanvangsdosis 5 g.
Voor kinderen is deze dosis 70 mg per kilo lichaamsgewicht tot een maximale dosis van 5 g.
Er kan een tweede dosis worden toegediend, afhankelijk van de ernst van de vergiftiging en van hoe goed de patiënt reageert.
De tweede dosis wordt toegediend gedurende 15 minuten tot twee uur, afhankelijk van de toestand van de patiënt.
De maximale dosis voor volwassenen bedraagt 10 g en voor kinderen 140 mg/kg tot maximaal 10 g.
Cyanokit wordt toegediend in combinatie met de juiste maatregelen voor ontgifting en ondersteuning van de patiënt, waaronder toevoeging van zuurstof aan de door de patiënt ingeademde lucht.
Hoe werkt Cyanokit?
De werkzame stof in Cyanokit, hydroxocobalamine, reageert in het lichaam met cyanide.
Bij deze reactie ontstaat cyanocobalamine, een niet-giftige verbinding die in de urine uit het lichaam wordt verwijderd.
Hierdoor dalen de cyanideconcentraties in het lichaam en bindt cyanide niet langer aan het enzym cytochroomoxidase, dat een belangrijke rol speelt bij de energievoorziening in de cel.
Dit draagt bij aan vermindering van de effecten van cyanidevergiftiging.
Hydroxocobalamine (vitamine B12a.) wordt al sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw als vitaminesupplement gebruikt.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Cyanokit onderzocht?
De werking van Cyanokit werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd waarin bij de mens de werkzaamheid van Cyanokit direct werd vergeleken met een andere behandeling.
Informatie over de werkzaamheid van Cyanokit is afkomstig van 83 patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen met een vermoedelijke cyanidevergiftiging en aan wie Cyanokit werd toegediend.
In één onderzoek bij 69 patiënten was de cyanidevergiftiging het gevolg van blootstelling aan rook bij brand.
In dit onderzoek werd de toestand van de patiënten op de plaats van het ongeluk vergeleken met hun toestand na infusie van Cyanokit en gedurende de daaropvolgende drie dagen.
Ook werden er 14 patiënten beoordeeld bij wie de cyanidevergiftiging een andere oorzaak had dan inademing van rook; het merendeel van deze patiënten had bij een poging tot zelfdoding cyanide ingenomen.
De informatie met betrekking tot deze patiënten was afkomstig uit hun medisch dossier, zoals vastgelegd in databanken in twee Franse ziekenhuizen.
Welke voordelen bleek Cyanokit tijdens de studies te hebben?
In het onderzoek naar inademing van rook werd de respons op Cyanokit bij 31 patiënten (45%) als 'positief' beoordeeld, bij 15 (22%) als 'gedeeltelijk' en bij 10 (15%) als 'afwezig'.
Van de overige 13 patiënten was de respons niet bekend.
Vijftig patiënten in dit onderzoek overleefden hun cyanidevergiftiging.
Overleving was waarschijnlijker bij degenen die Cyanokit toegediend kregenvóór een hartstilstand was opgetreden, degenen die minder ernstige verschijnselen van hersenbeschadiging vertoonden en bij degenen met lagere cyanideconcentraties in het bloed.
Twee patiënten overleefden ondanks het feit dat bij hen een hartstilstand was vastgesteld vóór ze met Cyanokit werden behandeld.
Bij 38 van de 66 patiënten verdwenen de verschijnselen van hersenbeschadiging.
Van de 14 patiënten bij wie de blootstelling aan cyanide een andere oorzaak had dan inademing van rook, overleefden er 10, waaronder zeven patiënten met â dodelijkeâ cyanideconcentraties in het bloed.
De vier patiënten die overleden, hadden hoge cyanideconcentraties in het bloed en kregen Cyanokit pas toegediend nadat een hart- of ademhalingsstilstand was opgetreden.
Welke risico's houdt het gebruik van Cyanokit in?
Vanwege de dieprode kleur van hydroxocobalamine zijn de huid en slijmvliezen van de meeste patiënten tot maximaal 15 dagen en de urine tot maximaal 35 dagen na toediening van Cyanokit donkerrood verkleurd.
De frequentie van de andere bijwerkingen van Cyanokit kan aan de hand van de thans beschikbare informatie niet worden geschat.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cyanokit.
Het gebruik van Cyanokit kan de beoordeling van brandwonden en de resultaten van laboratoriumonderzoeken beïnvloeden.
Elke verpakking van Cyanokit is voorzien van een sticker waarop dit staat uitgelegd.
Deze sticker kan op het dossier van de patiënt worden bevestigd zodat ziekenhuismedewerkers worden gewezen op deze effecten van het geneesmiddel.
Waarom is Cyanokit goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft op basis van het effect op overleving en het voorkómen van hersenbeschadiging geconcludeerd dat Cyanokit een efficiënt tegengif voor cyanide lijkt te zijn dat goed wordt verdragen.
Er is geen informatie beschikbaar over de succespercentages met andere tegengiffen voor cyanidevergiftiging; het was dan ook niet mogelijk de met Cyanokit waargenomen succespercentages met die van alternatieven te vergelijken.
Het CHMP heeft echter geconcludeerd dat Cyanokit voordelen vertoonde boven alternatieve tegengiffen, vanwege het goede veiligheidsprofiel bij patiënten bij wie geen sprake van vergiftiging was.
Dit maakt Cyanokit een zinvolle keuzemogelijkheid wanneer cyanidevergiftiging nog maar wordt vermoed.
Daarom heeft het CHMP besloten dat de voordelen van Cyanokit groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van bekende of vermoede cyanidevergiftiging.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cyanokit.
Overige informatie over Cyanokit:
De Europese Commissie heeft op 23 november 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cyanokit verleend aan de firma Merck Santé s.a.s.
©EMEA 2007
2/3
Klik hier voor het volledige EPAR voor Cyanokit.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer EU/1/07/420/001
Fantasienaam Cyanokit
Sterkte 2,5 g
Farmaceutische vorm Poeder voor oplossing voor infusie
Toedieningsweg Intraveneus gebruik
Verpakking Injectieflacon (glas)
Verpakkingsgrootte 2 injectieflacons + 1 infusie-set + 2 overloopnaalden + 1 korte katheter
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 2,5 g hydroxocobalamine.
Na reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor infusie.
Donkerrood kristallijn poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van bekende of vermoede cyanidevergiftiging.
De toediening van Cyanokit moet gepaard gaan met passende decontaminatie- en ondersteunende maatregelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Aanvangsdosis
Cyanokit wordt als intraveneuze infusie gedurende 15 minuten toegediend.
Volwassenen:
De aanvangsdosis van Cyanokit is 5 g.
Pediatrische patiënten:
Bij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de aanvangsdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g.
Lichaamsgewicht in kg Aanvangsdosis
5
10
20
30
40
50
60
in g in ml
0,35 14
0,70 28
1,40 56
2,10 84
2,80 112
3,50 140
4,20 168
Vervolgdosis
Afhankelijk van de ernst van de vergiftiging en de klinische respons (zie rubriek 4.4) kan een tweede dosis via intraveneuze infusie worden toegediend.
De infusiesnelheid voor de tweede dosis varieert van 15 minuten (voor extreem instabiele patiënten) tot 2 uur, afhankelijk van de toestand van de patiënt.
Volwassenen:
De vervolgdosis van Cyanokit is 5 g.
Pediatrische patiënten:
Bij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de vervolgdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g.
2 Maximale dosis
Volwassenen:
De maximale aanbevolen dosis is 10 g.
Pediatrische patiënten:
Bij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de maximale aanbevolen dosis 140 mg/kg, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 10 g.
Nier- en leverfunctiestoornissen Hoewel de veiligheid en werkzaamheid van hydroxocobalamine bij patiënten met nier- en leverfunctiestoornissen niet zijn onderzocht, is er bij deze patiënten geen dosisaanpassing noodzakelijk; Cyanokit wordt alleen in een acute, levensbedreigende situatie als noodtherapie toegediend.
Zie rubriek 6.6 voor instructies voor bereiding en verwerking.
4.3 Contra-indicaties
Geen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De maatregelen bij cyanidevergiftiging moeten onder meer bestaan uit het onmiddellijk vrijmaken en vrijhouden van de luchtwegen, adequate oxygenatie en hydratatie, cardiovasculaire ondersteuning en behandeling van toevallen.
Afhankelijk van de blootstellingsweg moeten decontaminatiemaatregelen worden overwogen.
Cyanokit is geen vervanging voor zuurstoftherapie en mag het instellen van bovengenoemde maatregelen niet vertragen.
Vaak zijn het optreden en de omvang van cyanidevergiftiging aanvankelijk niet bekend.
Er is geen algemeen verkrijgbare, snelle, bevestigende bloedtest voor cyanide.
Beslissingen omtrent de behandeling moeten worden genomen op basis van de klinische voorgeschiedenis en/of de tekenen en symptomen van cyanidevergiftiging.
Cyanidevergiftiging kan het gevolg zijn van blootstelling aan rook van brand in een besloten ruimte, van blootstelling door inhalatie, inname of opname via de huid.
Mogelijke bronnen van cyanidevergiftiging zijn onder meer waterstofcyanide en bijbehorende zouten, cyanogenen, met inbegrip van cyanogene planten, alifatische nitrillen of een langdurige blootstelling aan natriumnitroprusside.
Tekenen en symptomen van cyanidevergiftiging
Vaak voorkomende tekenen en symptomen van cyanidevergiftiging zijn onder meer: misselijkheid, braken, hoofdpijn, veranderde mentale toestand (bv. verwarring, desoriëntatie), een beklemd gevoel op de borst, dyspnoe, tachypnoe of hyperpnoe (vroeg), bradypnoe of apnoe (laat), hypertensie (vroeg) of hypotensie (laat), cardiovasculaire collaps, toevallen of coma, mydriasis en een plasmalactaatconcentratie van > 8 mmol/l.
In een situatie met meerdere slachtoffers, zoals bij een terroristische aanslag of een chemische ramp, kunnen panieksymptomen zoals tachypnoe en braken de vroege tekenen van cyanidevergiftiging simuleren.
Als er sprake is van een veranderde mentale toestand (verwarring en desoriëntatie) en/of mydriasis, dan wijst dit op een echte cyanidevergiftiging.
3 Rookinhalatie
Niet alle slachtoffers van rookinhalatie hebben noodzakelijkerwijs cyanidevergiftiging; brandwonden, traumata en blootstelling aan andere toxische stoffen kunnen het klinisch beeld verergeren.
Het verdient aanbeveling om voorafgaand aan toediening van Cyanokit bij de betreffende patiënten te controleren of er sprake is van: ⢠blootstelling aan rook van brand in een besloten ruimte ⢠roet rondom mond, neus en/of orofarynx ⢠een veranderde mentale toestand
In deze situatie wijzen hypotensie en/of een plasmalactaatconcentratie van ⥠10 mmol/l (hoger dan de concentratie die onder tekenen en symptomen werd genoemd als gevolg van het feit dat koolstofmonoxide bijdraagt aan lactaatacidose) in sterke mate op een cyanidevergiftiging.
Als bovenstaande tekenen zich voordoen, mag behandeling met Cyanokit niet worden uitgesteld om een plasmalactaatconcentratie vast te stellen.
Overgevoeligheidsreacties
Met bekende overgevoeligheid voor hydroxocobalamine of vitamine B12 moet voorafgaand aan toediening van Cyanokit rekening worden gehouden bij de afweging van de voordelen en de risicoâ s, omdat bij patiënten die hydroxocobalamine ontvangen overgevoeligheidsreacties kunnen optreden (zie rubriek 4.8).
Verhoging van de bloeddruk
Bij patiënten die hydroxocobalamine ontvangen, kan een over het algemeen asymptomatische stijging van de bloeddruk van voorbijgaande aard optreden.
De maximale stijging van de bloeddruk werd tegen het einde van de infusie waargenomen.
Effecten op de bloedtest voor cyanide
Hydroxocobalamine verlaagt de cyanideconcentraties in het bloed.
Hoewel het vaststellen van de cyanideconcentratie in het bloed niet noodzakelijk is en dit de behandeling met hydroxocobalamine niet mag vertragen, kan het nuttig zijn voor het documenteren van cyanidevergiftiging.
Als een bepaling van de cyanidewaarde in het bloed is gepland, wordt geadviseerd om het bloedmonster voor het begin van de behandeling met Cyanokit af te nemen.
Beïnvloeding van de beoordeling van brandwonden
Vanwege de dieprode kleur van hydroxocobalamine is het mogelijk dat het een rode verkleuring van de huid veroorzaakt waardoor het de beoordeling van brandwonden kan beïnvloeden.
Huidlaesies, oedeem en pijn wijzen echter duidelijk op brandwonden.
Beïnvloeding van laboratoriumtests
Vanwege de dieprode kleur van hydroxocobalamine is het mogelijk dat het de bepaling van laboratoriumparameters (bv. klinische chemie, hematologie, coagulatie en urineparameters) beïnvloedt.
Uit in vitro tests blijkt dat omvang en duur van de beïnvloeding van talrijke factoren afhankelijk zijn, zoals de dosis hydroxocobalamine, de analyt, de analytconcentratie, de methodologie, de analysator, de concentraties cobalaminen-(III) inclusief cyanocobalamine en gedeeltelijk de tijd tussen het afnemen van het monster en de bepaling.
Op basis van in vitro onderzoek en farmacokinetische gegevens die bij gezonde vrijwilligers zijn verkregen, geeft de volgende tabel de beïnvloeding van laboratoriumtests weer die na een dosis van 5 g hydroxocobalamine kan worden waargenomen.
De beïnvloeding na een dosis van 10 g kan naar verwachting maximaal nog eens 24 uur duren.
De mate en duur van de beïnvloeding bij patiënten met cyanidevergiftiging kunnen afhankelijk van de ernst van de vergiftiging verschillen.
De uitslagen
4 kunnen per analysator aanzienlijk variëren, daarom is bij het rapporteren en interpreteren van de laboratoriumuitslagen voorzichtigheid vereist.
Waargenomen in vitro beïnvloeding van laboratoriumtests door hydroxocobalamine
Geen beïnvloeding waargenomen
Duur van de beïnvloeding na
Laboratorium-
Kunstmatig
Kunstmatig
een dosis van
parameter
verhoogd *
verlaagd *
Onvoorspelbaar * * *
5g
Klinische chemie
Calcium Natrium Kalium Chloride Ureum Gammaglutamyltrans- ferase (GGT)
Creatinine Totaal en geconjugeerd bilirubine * * Triglyceriden Cholesterol Totaal eiwit Glucose Albumine Alkalische fosfatase
Alanineamino- transferase (ALAT) Amylase
Fosfaat Urinezuur Aspartaatamino- transferase (ASAT) Creatinekinase (CK) Creatininekinase iso- enzym MB (CKMB) Lactaatdehydrogenase (LDH)
24 uur met uitzondering van bilirubine (maximaal 4 dagen)
Hematologie
Erytrocyten Hematocriet Gemiddeld corpusculair volume (MCV) Leukocyten Lymfocyten Monocyten Eosinofielen Neutrofielen Trombocyten
Hemoglobine (Hb) Gemiddeld corpusculair hemoglobine (MCH) Gemiddelde corpusculaire hemoglobine- concentratie (MCHC)
12-16 uur
Coagulatie * ⥠10% beïnvloeding waargenomen bij ten minste één analysator * * Kunstmatig verlaagd met gebruik van de diazo-methode * * * Inconsistente uitslagen
Geactiveerde partiële 24 uur tromboplastinetijd (aPTT) Protrombinetijd (PT) Quick- of INR-waarde
Gebruikte analysatoren:
ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA® Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)
Hydroxocobalamine kan alle colorimetrisch bepaalde urineparameters beïnvloeden.
De effecten op deze tests duren na een dosis van 5 g gewoonlijk 48 uur, maar kunnen gedurende langere tijd aanhouden.
Bij de interpretatie van colorimetrisch onderzoek van urine is voorzichtigheid geboden zolang er sprake is van chromaturie.
Gebruik met andere antidota voor cyanide
De veiligheid van gelijktijdige toediening van andere antidota voor cyanide met Cyanokit is niet aangetoond (zie rubriek 6.2).
Als wordt besloten om tegelijk met Cyanokit ook een ander antidotum voor cyanide toe te dienen, dan mogen deze geneesmiddelen niet gelijktijdig in dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend (zie rubriek 6.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Uit experimenteel onderzoek bij dieren zijn teratogene effecten gebleken na dagelijkse blootstelling gedurende de gehele organogenese (zie rubriek 5.3).
Er zijn geen toereikende gegevens over het
5 gebruik van hydroxocobalamine bij zwangere vrouwen en het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Echter, gezien:
- het feit dat er niet meer dan twee injecties met hydroxocobalamine worden toegediend,
- de potentieel levensbedreigende toestand,
- het ontbreken van alternatieve behandeling,
kan hydroxocobalamine aan een zwangere vrouw worden gegeven.
In het geval van een zwangerschap die bekend is op het moment van de behandeling met Cyanokit of van een zwangerschap die bekend wordt na de behandeling met Cyanokit, worden beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg verzocht om de blootstelling tijdens de zwangerschap direct te melden aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en om de zwangerschap en de afloop daarvan nauwgezet te volgen.
Omdat hydroxocobalamine in potentieel levensbedreigende situaties wordt toegediend, is borstvoeding geen contra-indicatie voor het gebruik.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek werden in totaal 347 proefpersonen aan hydroxocobalamine blootgesteld.
Van deze 347 proefpersonen bestond bij 245 patiënten op het moment van toediening van hydroxocobalamine een verdenking op blootstelling aan cyanide.
De resterende 102 proefpersonen waren gezonde vrijwilligers die op het moment van toediening van hydroxocobalamine niet aan cyanide waren blootgesteld.
De meeste patiënten ervaren een reversibele rode verkleuring van de huid en slijmvliezen, die maximaal 15 dagen na toediening van Cyanokit kan aanhouden.
Bij alle patiënten doet zich gedurende drie dagen na toediening een duidelijk waarneembare donkerrode verkleuring van de urine voor.
De urineverkleuring kan maximaal 35 dagen na toediening van Cyanokit aanhouden.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in verband met het gebruik van Cyanokit.
Gezien de beperktheid van de beschikbare gegevens is het echter niet mogelijk een schatting van de frequentie te geven:
Onderzoeken
Cyanokit kan een rode verkleuring van het plasma veroorzaken, wat tot een kunstmatige stijging of daling van de waarden van bepaalde laboratoriumparameters kan leiden (zie rubriek 4.4).
Hartaandoeningen
Ventriculaire extrasystolen.
Bij met cyanide vergiftigde patiënten werd een snellere hartslag waargenomen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Een daling in het percentage lymfocyten.
Zenuwstelselaandoeningen
Geheugenstoornis; duizeligheid.
6 Oogaandoeningen
Zwelling, irritatie, roodheid.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Pleura-effusie, dyspnoe, een beklemd gevoel op de keel, droge keel, borstklachten.
Maagdarmstelselaandoeningen
Buikklachten, dyspepsie, diarree, braken, misselijkheid, dysfagie.
Nier- en urinewegaandoeningen
Chromaturie (zie boven).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele rode verkleuring van de huid en slijmvliezen (zie boven).
Pustuleuze huiduitslag, die verscheidene weken kan aanhouden en voornamelijk het gezicht en de hals betreft.
Bloedvataandoeningen
Een stijging van de bloeddruk van voorbijgaande aard, die gewoonlijk binnen enkele uren weer verdwijnt; opvliegers.
Bij patiënten met cyanidevergiftiging werd een daling van de bloeddruk waargenomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Hoofdpijn; reactie op de injectieplaats; perifeer oedeem.
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische reacties waaronder angioneurotisch oedeem, huiduitslag, urticaria en pruritus.
Psychische stoornissen
Rusteloosheid.
4.9 Overdosering
Er zijn doses tot 15 g toegediend zonder dat specifieke dosisgerelateerde bijwerkingen werden gemeld.
In geval van overdosering is symptomatische behandeling aangewezen.
Hemodialyse kan onder die omstandigheden effectief zijn, maar is alleen geïndiceerd indien er sprake is van een significante hydroxocobalamine-gerelateerde toxiciteit.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidotum, ATC-code:
V03AB33
Werkingsmechanisme
De werking van hydroxocobalamine bij de behandeling van cyanidevergiftiging is gebaseerd op het vermogen van hydroxocobalamine om een stabiele binding aan te gaan met cyanide-ionen.
Elke
7 hydroxocobalaminemolecuul kan één cyanide-ion binden door de hydroxoligand die met het trivalente kobaltion is gekoppeld te vervangen om cyanocobalamine te vormen.
Cyanocobalamine is een stabiele, niet-toxische verbinding die in urine wordt uitgescheiden.
Werkzaamheid
Uit ethische overwegingen is geen gecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid bij de mens verricht.
⢠Farmacologie bij dieren
De werkzaamheid van hydroxocobalamine werd in een gecontroleerd onderzoek bij met cyanide vergiftigde volwassen honden onderzocht.
De honden werden vergiftigd door intraveneuze toediening van een dodelijke dosis kaliumcyanide.
Vervolgens ontvingen de honden natriumchloride 9 mg/ml, 75 mg/kg of 150 mg/kg hydroxocobalamine als intraveneuze infusie gedurende 7,5 minuten.
De doses van 75 mg/kg en 150 mg/kg zijn ongeveer equivalent aan respectievelijk 5 g en 10 g hydroxocobalamine bij de mens, niet alleen op basis van lichaamsgewicht, maar ook op basis van de Cmax van hydroxocobalamine [totaal cobalaminen- (III), zie rubriek 5.2].
Het overlevingspercentage na 4 uur en na 14 dagen was significant hoger bij de groepen behandeld met een dosis van 75 mg/kg en 150 mg/kg hydroxocobalamine in vergelijking met de honden die alleen natriumchloride 9 mg/ml kregen toegediend:
Overlevingspercentage van met cyanide vergiftigde honden
Behandeling
Natriumchloride 9 mg/ml
Hydroxocobalamine 75 mg/kg 150 mg/kg
Parameter Overleving na 4 uur, N (%) Overleving na 14 dagen, N (%)
(N=17) 7 (41) 3 (18)
(N=19) (N=18) 18 (95) * 18 (100) * 15 (79) * 18 (100) *
* p < 0,025
Bij de histopathologie bleek dat er hersenlaesies voorkwamen die consistent waren met een door cyanide geïnduceerde hypoxie.
De incidentie van hersenlaesies was aanzienlijk lager bij honden die een dosis van 150 mg/kg hydroxocobalamine kregen toegediend dan bij honden die een dosis van 75 mg/kg hydroxocobalamine of natriumchloride 9 mg/ml kregen toegediend.
Het snelle en volledige herstel van de hemodynamica en vervolgens van bloedgassen, pH en lactaat na cyanidevergiftiging droeg waarschijnlijk bij aan het betere resultaat bij de met hydroxocobalamine behandelde dieren.
Hydroxocobalamine verlaagde tot het einde van de infusie de totale cyanideconcentraties in het bloed van ongeveer 120 nmol/ml tot 30-40 nmol/ml in vergelijking met 70 nmol/ml bij honden die alleen natriumchloride 9 mg/ml kregen toegediend.
⢠Met cyanide vergiftigde patiënten
In totaal namen 245 patiënten met een vermoede of bekende cyanidevergiftiging deel aan het klinisch onderzoek naar de werkzaamheid van hydroxocobalamine als antidotum.
Van de 213 patiënten bij wie de uitkomst bekend was, was het overlevingspercentage 58%.
Bij 63 van de 89 patiënten die overleden, werd in eerste instantie een hartstilstand vastgesteld, wat erop duidt dat veel van deze patiënten bijna zeker onherstelbaar hersenletsel hadden opgelopen vóór toediening van hydroxocobalamine.
Van de 144 patiënten bij wie niet in eerste instantie een hartstilstand werd vastgesteld en van wie het resultaat bekend was, overleefden 118 patiënten (82%).
Verder bleven 21 (62%) van de 34 patiënten van wie bekend was dat de cyanideconcentratie boven de letale drempel lag (⥠100 µmol/l) na behandeling met hydroxocobalamine in leven.
Bij 17 van de 21 patiënten (81%) die na blootstelling aan cyanide een lage bloeddruk (systolische bloeddruk > 0 en ⤠90 mmHg) hadden, ging toediening van hydroxocobalamine gewoonlijk gepaard
8 met een normalisering van de bloeddruk (systolische bloeddruk > 90 mmHg).
In die gevallen waarin neurologische beoordeling tijdens het verloop mogelijk was (bij 96 van de 171 patiënten die voorafgaand aan toediening van hydroxocobalamine neurologische symptomen vertoonden), was bij 51 patiënten (53%) die hydroxocobalamine kregen toegediend sprake van een verbetering of een volledig herstel.
⢠Ouderen
In klinisch onderzoek werd aan ongeveer 50 patiënten in de leeftijd van 65 jaar of ouder met bekende of vermoede cyanidevergiftiging waren hydroxocobalamine toegediend.
Over het algemeen was de werkzaamheid van hydroxocobalamine bij deze patiënten gelijk aan die bij jongere patiënten.
⢠Pediatrische patiënten
Documentatie over de werkzaamheid is beschikbaar voor 54 pediatrische patiënten.
De gemiddelde leeftijd van de pediatrische patiënten was ongeveer zes jaar en de gemiddelde dosis hydroxocobalamine was ongeveer 120 mg/kg lichaamsgewicht.
Het overlevingspercentage van 41% was in grote mate afhankelijk van de klinische situatie.
Van de 20 pediatrische patiënten bij wie niet in eerste instantie een hartstilstand werd geconstateerd, overleefden er 18 (90%), van wie 4 met sequelen.
Over het algemeen was de werkzaamheid van hydroxocobalamine bij pediatrische patiënten vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na intraveneuze toediening van Cyanokit trad een significante binding aan plasmaproteïnen en aan fysiologische verbindingen met een laag moleculair gewicht op, voor het vormen van verschillende cobalamine-(III) complexen door vervanging van de hydroxoligand.
De gevormde cobalaminen-(III) met een laag moleculair gewicht waaronder hydroxocobalamine worden vrije cobalaminen-(III) genoemd; de som van vrije en aan proteïne gebonden cobalaminen worden totaal cobalaminen-(III) genoemd.
Om de blootstelling aan de som van alle derivaten uit te kunnen drukken, werd de farmacokinetiek van cobalaminen-(III) onderzocht in plaats van die van hydroxocobalamine, waarvoor de concentratie-eenheid µg eq/ml noodzakelijk was (dat wil zeggen cobalamine-(III) - eenheid zonder specifieke ligand).
Na intraveneuze toediening van een enkele dosis van 2,5 tot 10 g Cyanokit aan gezonde vrijwilligers werd een dosisproportionele farmacokinetiek waargenomen.
Als gemiddelde Cmax-waarden voor vrije en totaal cobalaminen-(III) werden respectievelijk 113 en 579 µg eq/ml vastgesteld na een dosis van 5 g Cyanokit (de aanbevolen aanvangsdosis).
Op dezelfde wijze werden de gemiddelde Cmax-waarden voor vrije en totaal cobalaminen-(III) na een dosis van 10 g Cyanokit met respectievelijk 197 en 995 µg eq/ml vastgesteld.
De overwegende gemiddelde halfwaardetijd van vrije en totaal cobalaminen-(III) was ongeveer 26 tot 31 uur bij een dosisniveau van 5 en 10 g.
De gemiddelde totale hoeveelheid cobalaminen-(III) die tijdens de verzamelperiode van 72 uur in de urine werd uitgescheiden, was ongeveer 60% bij een dosis van 5 g en ongeveer 50% bij een dosis van 10 g Cyanokit.
Algemeen werd de totale uitscheiding via de urine berekend op ten minste 60 tot 70% van de toegediende dosis.
De uitscheiding in de urine vond grotendeels tijdens de eerste 24 uur plaats, maar roodgekleurde urine werd gedurende maximaal 35 dagen na intraveneuze infusie waargenomen.
Na correctie voor lichaamsgewicht werden bij mannen en vrouwen geen belangrijke verschillen in de farmacokinetische parameters van plasma en urine waargenomen voor vrije en totaal cobalaminen- (III) na toediening van 5 g of 10 g Cyanokit.
Bij patiënten met cyanidevergiftiging wordt verwacht dat hydroxocobalamine aan cyanide bindt om cyanocobalamine te vormen, dat in de urine wordt uitgescheiden.
In deze populatie kan de farmacokinetiek van totaal cobalaminen-(III) worden beïnvloed door de hoeveelheid cyanide in het lichaam, omdat bij gezonde vrijwilligers is gemeld dat cyanocobalamine een twee- tot driemaal lagere halfwaardetijd heeft dan totaal cobalaminen-(III).
9 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij onder narcose gebrachte konijnen vertoonde hydroxocobalamine hemodynamische effecten (een hogere gemiddelde arteriële bloeddruk en totale perifere weerstand, een lagere cardiale output).
Deze effecten houden verband met de eigenschap van hydroxocobalamine om stikstofoxide-concentraties te verminderen.
Er werd geen speciaal risico voor mensen vastgesteld aan de hand van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit na eenmalige en na herhaalde dosering en genotoxiciteit.
De lever en de nieren bleken de belangrijkste doelorganen te zijn.
Deze bevindingen werden echter alleen waargenomen bij blootstellingsniveaus waarvan wordt aangenomen dat deze hoger zijn dan de maximale menselijke blootstelling, waardoor deze gegevens weinig relevant zijn voor het klinisch gebruik.
Er werd met name leverfibrose waargenomen na toediening van hydroxocobalamine gedurende vier weken in een dosis van 300 mg/kg bij honden.
Het is onwaarschijnlijk dat deze bevinding voor de mens relevant is, omdat dit effect niet werd gemeld in kortdurende onderzoeken die met hydroxocobalamine werden uitgevoerd.
Ontwikkelingstoxiciteit, waaronder teratogeniciteit, werd waargenomen bij ratten en konijnen bij dosisniveaus van 150 mg/kg en meer, dagelijks toegediend gedurende de gehele organogenese.
De dosis van 150 mg/kg komt ongeveer overeen met de maximale aanbevolen dosis voor de mens.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de fertiliteit bij mannen en vrouwen en ook niet over de peri- en postnatale ontwikkeling.
Het carcinogeen potentieel van hydroxocobalamine is niet onderzocht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zoutzuur
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Fysische onverenigbaarheid (deeltjesvorming) werd waargenomen bij het mengen van hydroxocobalamine in oplossing met de volgende geneesmiddelen: diazepam, dobutamine, dopamine, fentanyl, nitroglycerine, pentobarbital, fenytoïnenatrium, propofol en thiopental.
Chemische onverenigbaarheid werd waargenomen bij natriumthiosulfaat en natriumnitriet en is gemeld voor ascorbinezuur.
Als gevolg hiervan mogen deze geneesmiddelen niet gelijktijdig via dezelfde intraveneuze lijn als hydroxocobalamine worden toegediend.
Gelijktijdige toediening van hydroxocobalamine en bloedproducten (volbloed, erytrocytenconcentraat, trombocytenconcentraat en vers bevroren plasma) via dezelfde intraveneuze lijn wordt niet aanbevolen (zie rubriek 6.6).
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
De chemische en fysische stabiliteit van de gereconstitueerde oplossing tijdens gebruik is bij een temperatuur tussen 2°C en 40°C gedurende 6 uur aangetoond.
Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens het gebruik
10 en de bewaaromstandigheden voorafgaand aan het gebruik; de bewaartijd bij 2°C-8°C is gewoonlijk niet langer dan 6 uur.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Ten behoeve van ambulant gebruik mag Cyanokit gedurende korte tijd worden blootgesteld aan de temperatuurschommelingen van een normaal transport (15 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 40°C), een transport in de woestijn (4 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 60°C) en cycli van bevriezen/ontdooien (15 dagen blootstelling aan temperaturen die variëren van -20°C tot 40°C).
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type II kleurloze, glazen injectieflacon van 250 ml met een broombutylrubberen stop en een aluminium dop met een plastic kapje.
Elke injectieflacon bevat 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie.
Elke doos bevat twee glazen injectieflacons (elke glazen injectieflacon is verpakt in een kartonnen doos), twee steriele overloopnaalden, één steriele intraveneuze infusie-set en één steriele korte katheter voor toediening aan kinderen.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Elke injectieflacon moet met behulp van de meegeleverde steriele overloopnaald met 100 ml oplosmiddel worden gereconstitueerd.
Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie is het aanbevolen oplosmiddel.
Alleen wanneer geen natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie beschikbaar is, mag ook Ringerlactaat of 5% glucose worden gebruikt.
De injectieflacon met Cyanokit moet gedurende minimaal 30 seconden worden gezwenkt of omgekeerd om de oplossing te mengen.
De flacon mag niet geschud worden, omdat schudden schuim in de injectieflacon kan veroorzaken, waardoor het controleren van de reconstitutie minder makkelijk is.
Omdat de gereconstitueerde oplossing een donkerrode oplossing is, kunnen sommige niet- oplosbare deeltjes eventueel niet worden gezien.
Daarom moet de in de kit meegeleverde intraveneuze infusieset worden gebruikt aangezien deze een geschikte filter bevat en met de gereconstitueerde oplossing moet worden gevuld.
Herhaal deze procedure zonodig met de tweede injectieflacon.
Indien bloedproducten (volbloed, erytrocytenconcentraat, trombocytenconcentraat en vers bevroren plasma) en hydroxocobalamine gelijktijdig worden toegediend, dan wordt het gebruik van aparte intraveneuze lijnen (bij voorkeur op contralaterale ledematen) aanbevolen (zie rubriek 6.2).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/420/001
11 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
23/11/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
12 BIJLAGE II
A.
HOUDERVAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Merck Santé s.a.s.
Centre de production de Semoy 2, rue du Pressoir Vert FR-45400 Semoy Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 3.0 die is weergegeven in Module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, geïnstalleerd is en functioneert voordat en terwijl het product in de handel is.
Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot uitvoering van de onderzoeken en de bijkomende activiteiten voor de geneesmiddelenbewaking die zijn opgesomd in het Geneesmiddelenbewakingsplan zoals overeengekomen in versie 6.0 d.d.
21 oktober 2008 van het risicomanagementplan (RMP) (weergegeven in Module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen) en in alle volgende actualiseringen van het RMP die door het CHMP goedgekeurd zijn.
Overeenkomstig de CHMP Richtlijn voor risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dient het geactualiseerde RMP tegelijk met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.
Bovendien dient een geactualiseerd RMP ingediend te worden: ⢠Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsgegevens, het Geneesmiddelenbewakingsplan of de activiteiten voor het minimaliseren van risicoâ s ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (wat betreft Geneesmiddelenbewaking of minimalisering van risicoâ s) ⢠Op verzoek van de EMEA
14 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
15 A.
ETIKETTERING
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie Hydroxocobalamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 2,5 g hydroxocobalamine.
Na reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstof: zoutzuur.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Twee injectieflacons met elk 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie.
Twee overloopnaalden.
Eén intraveneuze infusie-set.
Eén korte katheter voor toediening aan kinderen.
Deze kit bevat geen oplosmiddel.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
17 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Lees de bijsluiter voor informatie over bewaarcondities bij ambulant gebruik.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/420/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie Hydroxocobalamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 2,5 g hydroxocobalamine.
Na reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstof: zoutzuur.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
19 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/420/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
20 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie Hydroxocobalamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 2,5 g hydroxocobalamine.
Na reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstof: zoutzuur.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor infusie met 2,5 g hydroxocobalamine.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
21 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/420/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
22 VOORLICHTINGSSTICKER VOOR ARTSEN EN ANDERE BEROEPSBEOEFENAREN IN DE GEZONDHEIDSZORG
â Aan te brengen in het medisch dossier van de patiënt:
Aan deze patiënt is Cyanokit toegediend.
Cyanokit kan de beoordeling van brandwonden (vanwege rode verkleuring van de huid) en laboratoriumtests beïnvloeden (zie Samenvatting van de productkenmerken) .â
23 B.
BIJSLUITER
24 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Cyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie hydroxocobalamine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Cyanokit en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Cyanokit gebruikt 3.
Hoe wordt Cyanokit gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Cyanokit 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CYANOKIT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Cyanokit is een tegengif (antidotum) voor de behandeling van bekende of vermoede cyanidevergiftiging.
De toediening van Cyanokit moet gepaard gaan met passende decontaminatie- (ontsmettings-) en ondersteunende maatregelen.
Cyanide is een zeer giftige chemische stof.
Cyanidevergiftiging kan worden veroorzaakt door blootstelling aan rook van brand in huis en industriële branden, door het inademen of doorslikken van cyanide of door contact van de huid met cyanide.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CYANOKIT GEBRUIKT
Wees extra voorzichtig met Cyanokit
Licht uw arts of andere zorgverleners in ⢠als u allergisch bent voor hydroxocobalamine of vitamine B12.
Hiermee moet rekening worden gehouden voordat u met Cyanokit wordt behandeld. ⢠als u met Cyanokit bent behandeld en er bij u bloed- of urineonderzoek moet plaatsvinden.
Cyanokit kan de uitslagen van deze onderzoeken beïnvloeden.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gedetailleerde informatie voor uw arts of andere zorgverleners over gelijktijdige toediening van Cyanokit met andere geneesmiddelen treft u aan het eind van deze bijsluiter aan (zie â Instructies voor verwerkingâ).
Zwangerschap en borstvoeding
Dit geneesmiddel wordt in noodgevallen gebruikt.
Het kan tijdens zwangerschap en bij borstvoeding worden toegediend.
25 Licht uw arts zo snel mogelijk in als u zwanger was of denkt dat u eventueel zwanger was tijdens de behandeling met Cyanokit.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet bekend of Cyanokit de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.
3.
HOE WORDT CYANOKIT GEBRUIKT
Cyanokit wordt via een infusie in een ader aan u toegediend.
U krijgt zo nodig één of twee infusies.
De eerste infusie met Cyanokit wordt gedurende 15 minuten toegediend.
Als u een tweede infusie nodig heeft, dan duurt deze 15 minuten tot 2 uur.
Dit is afhankelijk van de ernst van de vergiftiging.
Gedetailleerde instructies voor uw arts of andere zorgverleners over het bereiden van de infusie met Cyanokit en over het bepalen van de dosis treft u aan het eind van deze bijsluiter aan (zie â Instructies voor verwerkingâ).
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Cyanokit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen kunnen worden verwacht:
De meeste patiënten ervaren een omkeerbare (reversibele) rode verkleuring van de huid en slijmvliezen, die maximaal 15 dagen na toediening van Cyanokit kan aanhouden.
Bij alle patiënten doet zich gedurende drie dagen na toediening een duidelijk waarneembare donkerrode verkleuring van de urine voor.
De urineverkleuring kan maximaal 35 dagen na toediening van Cyanokit aanhouden.
Allergie (overgevoeligheid)
Licht uw arts onmiddellijk in als u tijdens of na deze behandeling last krijgt van de volgende symptomen: ⢠zwelling rondom de ogen, lippen, tong, keel of handen ⢠ademhalingsproblemen, heesheid, spraakproblemen ⢠roodheid van de huid, netelroos (urticaria) of jeuk.
Dergelijke bijwerkingen kunnen ernstig zijn en hebben onmiddellijk aandacht nodig.
Problemen met hart en bloeddruk
⢠symptomen zoals hoofdpijn of duizeligheid, aangezien deze een gevolg kunnen zijn van een stijging van de bloeddruk.
Deze stijging van de bloeddruk treedt met name op aan het eind van deze behandeling en neemt gewoonlijk binnen enkele uren weer af ⢠onregelmatige hartslag ⢠roodheid in het gezicht (blozen).
Een daling van de bloeddruk en een snellere hartslag zijn ook waargenomen bij patiënten met cyanidevergiftiging.
26 Problemen met de ademhaling en borstkas
⢠vocht in de borstkas (pleura-effusie) ⢠ademhalingsproblemen ⢠een beklemd gevoel op de keel ⢠een droge keel ⢠pijnlijk, beklemd gevoel op de borst.
Maag-darmproblemen (problemen met de spijsvertering)
⢠buikklachten ⢠verstoring van de spijsvertering (indigestie) ⢠diarree ⢠misselijkheid ⢠braken ⢠slikproblemen.
Oogproblemen
⢠zwelling, irritatie, roodheid.
Huidreacties
⢠blaarachtige wondjes van de huid (pustuleuze huiduitslag).
Deze kunnen verscheidene weken aanhouden en komen voornamelijk voor in het gezicht en de hals. ⢠ontsteking van dat deel van het lichaam waar het infuus heeft gezeten.
Andere bijwerkingen
⢠rusteloosheid ⢠geheugenproblemen ⢠duizeligheid ⢠hoofdpijn ⢠zwelling van de enkels ⢠veranderingen in de uitslagen van bloedonderzoeken voor bepaalde witte bloedcellen (lymfocyten) ⢠gekleurd plasma, wat een kunstmatige stijging of daling van bepaalde laboratoriumwaarden kan veroorzaken.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CYANOKIT
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Cyanokit niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de injectieflacon, de kartonnen doos en op de doos na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 25°C.
27 Ten behoeve van ambulant gebruik mag Cyanokit gedurende korte tijd worden blootgesteld aan de temperatuurschommelingen van ⢠normaal transport (15 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 40°C) ⢠transport in de woestijn (4 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 60°C) en ⢠cycli van bevriezen/ontdooien (15 dagen blootstelling aan temperaturen die variëren van -20°C tot 40°C).
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie â Instructies voor verwerkingâ aan het eind van deze bijsluiter.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Cyanokit
⢠Het werkzame bestanddeel is hydroxocobalamine.
Elke injectieflacon bevat 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie.
Na reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine. ⢠Het andere bestanddeel is zoutzuur.
Hoe ziet Cyanokit er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Cyanokit poeder voor oplossing voor infusie is een donkerrood kristallijn poeder, dat wordt geleverd in een glazen injectieflacon met een broombutylrubberen stop en een aluminium dop met een plastic kapje.
Elke doos bevat twee glazen injectieflacons (elke glazen injectieflacon is verpakt in een kartonnen doos), twee steriele overloopnaalden, één steriele intraveneuze infusie-set en één steriele korte katheter voor toediening aan kinderen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk
Fabrikant
Merck Santé s.a.s. / SEMOY 2, rue du Pressoir Vert 45400 Semoy Frankrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
28 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor verwerking
De maatregelen bij cyanidevergiftiging moeten onder meer bestaan uit het onmiddellijk vrijmaken en vrijhouden van de luchtwegen, adequate oxygenatie en hydratatie, cardiovasculaire ondersteuning en behandeling van toevallen.
Afhankelijk van de blootstellingsweg moeten decontaminatiemaatregelen worden overwogen.
Cyanokit is geen vervanging voor zuurstoftherapie en mag het instellen van bovengenoemde maatregelen niet vertragen.
Vaak zijn het optreden en de omvang van cyanidevergiftiging aanvankelijk niet bekend.
Er is geen algemeen verkrijgbare, snelle, bevestigende bloedtest voor cyanide.
Echter, als een bepaling van de cyanidewaarde in het bloed is gepland, wordt geadviseerd om het bloedmonster voor het begin van de behandeling met Cyanokit af te nemen.
Beslissingen omtrent de behandeling moeten worden genomen op basis van de klinische voorgeschiedenis en/of de tekenen en symptomen van cyanidevergiftiging.
Bij klinische verdenking op cyanidevergiftiging wordt onmiddellijke toediening van Cyanokit ten sterkste aanbevolen.
Bereiding van Cyanokit
Elke injectieflacon moet met behulp van de meegeleverde steriele overloopnaald met 100 ml oplosmiddel worden gereconstitueerd.
Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie is het aanbevolen oplosmiddel.
Alleen wanneer geen natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie beschikbaar is, mag ook Ringerlactaat of 5% glucose worden gebruikt.
De injectieflacon met Cyanokit moet gedurende minimaal 30 seconden worden gezwenkt of omgekeerd om de oplossing te mengen.
De flacon mag niet geschud worden, omdat schudden schuim in de injectieflacon kan veroorzaken, waardoor het controleren van de reconstitutie minder makkelijk is.
Omdat de gereconstitueerde oplossing een donkerrode oplossing is, kunnen sommige niet- oplosbare deeltjes eventueel niet worden gezien.
Daarom moet de in de kit meegeleverde intraveneuze infusieset worden gebruikt aangezien deze een geschikte filter bevat en met de gereconstitueerde oplossing moet worden gevuld.
Herhaal deze procedure zonodig met de tweede injectieflacon.
Aanvangsdosis
Cyanokit wordt als intraveneuze infusie gedurende 15 minuten toegediend.
Volwassenen:
De aanvangsdosis van Cyanokit is 5 g.
Pediatrische patiënten:
Bij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de aanvangsdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g.
Lichaamsgewicht in kg Aanvangsdosis
5
10
20
30
40
50
60
in g in ml
0,35 14
0,70 28
1,40 56
2,10 84
2,80 112
3,50 140
4,20 168
Vervolgdosis
Afhankelijk van de ernst van de vergiftiging en de klinische respons kan een tweede dosis via intraveneuze infusie worden toegediend.
De infusiesnelheid voor de tweede dosis varieert van 15 minuten (voor extreem instabiele patiënten) tot 2 uur, afhankelijk van de toestand van de patiënt.
29 Volwassenen:
De vervolgdosis van Cyanokit is 5 g.
Pediatrische patiënten:
Bij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de vervolgdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g.
Maximale dosis
Volwassenen:
De maximale aanbevolen dosis is 10 g.
Pediatrische patiënten:
Bij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de maximale aanbevolen dosis 140 mg/kg, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 10 g.
Nier- en leverfunctiestoornissen Een aanpassing van de dosis is bij deze patiënten niet nodig.
Gelijktijdige toediening van Cyanokit en andere producten
Cyanokit mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, behalve natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of Ringerlactaat of 5% glucose.
Indien bloedproducten (volbloed, erytrocytenconcentraat, trombocytenconcentraat en vers bevroren plasma) en hydroxocobalamine gelijktijdig worden toegediend, dan wordt het gebruik van aparte intraveneuze lijnen (bij voorkeur op contralaterale ledematen) aanbevolen.
Gebruik in combinatie met andere antidota voor cyanide:
Chemische onverenigbaarheid werd waargenomen bij natriumthiosulfaat en natriumnitriet.
Als wordt besloten om tegelijk met Cyanokit ook een ander antidotum voor cyanide toe te dienen, dan mogen deze geneesmiddelen niet gelijktijdig in dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend.
Stabiliteit van de gereconstitueerde oplossing tijdens gebruik
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is bij een temperatuur tussen 2°C en 40°C gedurende 6 uur aangetoond.
Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens het gebruik en de bewaaromstandigheden voorafgaand aan het gebruik; de bewaartijd bij 2°C-8°C is gewoonlijk niet langer dan 6 uur.
30
| human medication | cyanokit |
EU nummer EU/1/04/296/001
Fantasienaam Cymbalta
Sterkte 30mg
Farmaceutische vorm Maagsapresistente capsules, hard
Toedieningsweg Oraal gebruik
Verpakking Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
Verpakkingsgrootte 28 capsules
EU/1/04/296/002
Cymbalta
60mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
28 capsules
EU/1/04/296/003
Cymbalta
60mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
84 capsules
EU/1/04/296/004
Cymbalta
60mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
98 capsules
EU/1/04/297/005
Cymbalta
60mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
56 capsules
EU/1/04/297/006
Cymbalta
30mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
7 capsules
EU/1/04/296/007
Cymbalta
60mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
500 capsules
EU/1/04/296/008
Cymbalta
60 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
100 capsules
EU/1/04/296/009
Cymbalta
30 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
98 capsules
1/1
European Medicines Agency
Londen, 23 oktober 2008 Doc.
Ref.
EMEA/599104/2008
Vragen en antwoorden inzake de aanbeveling tot weigering van een wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen van Cymbalta/Xeristar
Algemene Internationale Benaming (INN): duloxetine
Op 23 oktober 2008 bracht het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) een negatief advies uit, met een aanbeveling tot weigering van een wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Cymbalta/Xeristar 30 mg en 60 mg maagsapresistente capsules.
De wijziging betrof een uitbreiding van de indicatie met de behandeling van fibromyalgie.
De firmaâ s die de aanvragen indienden zijn Eli Lilly Nederland B.V.
(voor Cymbalta) en Boehringer Ingelheim International GmbH (voor Xeristar).
De firmaâ s mogen binnen 15 dagen na ontvangst van de kennisgeving van dit negatieve advies een verzoek om heronderzoek van het advies indienen.
Wat is Cymbalta/Xeristar?
Cymbalta/Xeristar is een geneesmiddel dat de werkzame stof duloxetine bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van maagsapresistente capsules. â Maagsapresistentâ betekent dat de capsules onaangetast door de maag gaan en dat de inhoud pas in het darmkanaal vrijkomt.
Zo wordt voorkomen dat de werkzame stof door het maagzuur wordt vernietigd.
Cymbalta/Xeristar is goedgekeurd sinds december 2004.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met de volgende aandoeningen: ⢠ernstige depressieve episoden; ⢠pijn door diabetische perifere neuropathie (zenuwbeschadiging in handen en voeten die bij diabetespatiënten kan optreden); ⢠gegeneraliseerde angststoornis (aanhoudende angst of nervositeit over alledaagse dingen).
Voor welke behandeling was Cymbalta/Xeristar bedoeld?
Cymbalta/Xeristar was ook bedoeld voor de behandeling van volwassenen met fibromyalgie, een aandoening die aanhoudende pijn over het hele lichaam en pijnlijke reacties op aanraking veroorzaakt.
Daarnaast kan fibromyalgie nog tot andere symptomen leiden, zoals gevoeligheid, stijfheid, vermoeidheid, angst en veranderingen in het slaappatroon, het gevoelsleven en het denken van de patiënt.
Waardoor fibromyalgie wordt veroorzaakt is onbekend.
Cymbalta/Xeristar zou gebruikt gaan worden bij fibromyalgiepatiënten met of zonder depressie.
Hoe werd verwacht dat Cymbalta/Xeristar zou werken?
De werkzame stof in Cymbalta/Xeristar is duloxetine, een serotonine-noradrenaline- heropnameremmer.
Het middel voorkomt dat de neurotransmitters 5-hydroxytryptamine (ook serotonine genoemd) en noradrenaline weer in de zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg worden opgenomen.
Neurotransmitters zijn chemische stoffen die zorgen dat zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.
Omdat duloxetine de heropname ervan blokkeert, verhoogt het de hoeveelheid neurotransmitters in de ruimten tussen de zenuwcellen en verbetert het zo de communicatie tussen deze cellen.
Omdat deze neurotransmitters vermoedelijk een rol spelen bij fibromyalgie, wordt verwacht dat blokkeren van de heropname ervan in de zenuwcellen zal leiden tot een verlichting van de symptomen van deze aandoening.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
Ter ondersteuning van de aanvraag werden de resultaten van vijf onderzoeken waaraan in totaal 1 718 volwassenen met fibromyalgie deelnamen, bij het CHMP ingediend.
Vier hiervan waren kortlopende onderzoeken, met een duur van drie tot zes maanden, waarin Cymbalta/Xeristar bij in totaal 1 411 patiënten werd vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).
In het vijfde, langetermijnonderzoek werd bij 307 patiënten de effecten van twee doses Cymbalta/Xeristar in de loop van een jaar vergeleken.
In alle onderzoeken waren de voornaamste graadmeters voor de werkzaamheid gebaseerd op veranderingen in de symptomen bij de patiënten, met name de mate van pijn, en hun algemene gezondheidstoestand.
Deze werden gemeten aan de hand van standaardschalen- en vragenlijsten.
Wat waren de grootste problemen die geleid hebben tot weigering van de wijziging van de handelsvergunning?
Het CHMP betwijfelde dat de werkzaamheid van Cymbalta/Xeristar bij de behandeling van fibromyalgie voldoende was aangetoond.
Het CHMP was van oordeel dat de werking van Cymbalta/Xeristar in de kortdurende onderzoeken te klein was om enig verschil te maken voor de patiënten: er was geen duidelijk bewijs voor een verbetering in de symptomen en de bescheiden effecten van Cymbalta/Xeristar konden worden toegeschreven aan het positieve effect van het geneesmiddel op de stemming van de patiënten.
Daarnaast concludeerde het CHMP dat het langetermijnonderzoek ontoereikend was om de werkzaamheid van het geneesmiddel aan te tonen en dat een langetermijnonderzoek nodig was waarin Cymbalta/Xeristar met placebo wordt vergeleken.
Op dat moment was het CHMP van mening dat de voordelen van Cymbalta/Xeristar niet opwogen tegen de risicoâ s.
Daarom adviseerde het CHMP de wijziging van de handelsvergunning te weigeren.
Welke gevolgen heeft de weigering voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Cymbalta/Xeristar?
De firma heeft het CHMP laten weten dat er in Europa momenteel geen klinische onderzoeken lopen met fibromyalgiepatiënten.
Wat gebeurt er met duloxetine voor de behandeling van andere aandoeningen?
Duloxetine is, onder de handelsnamen Ariclaim en Yentreve, ook goedgekeurd voor gebruik bij stress- urine-incontinentie.
Er zijn geen gevolgen voor het gebruik van Cymbalta/Xeristar, Ariclaim of Yentreve in de goedgekeurde indicaties, aangezien de baten-risicoverhouding hiervoor ongewijzigd blijft.
Blz.
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CYMBALTA 30 mg harde maagsapresistente capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 30 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstof: sacharose 8,6 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
De CYMBALTA 30 mg capsule heeft een ondoorzichtig witte romp met het opschrift â 30 mgâ en een ondoorzichtig blauw kapje met het opschrift â 9543â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van depressieve episoden.
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.
Behandeling van gegeneraliseerde angststoornis
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Volwassenen Depressieve episoden:
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
Er is echter geen klinisch bewijs dat erop wijst dat patiënten die niet reageren op de aanbevolen startdosis, baat zouden kunnen hebben bij optitreren van de dosis.
Therapeutische respons wordt gewoonlijk na 2 - 4 weken behandeling waargenomen.
Na consolidatie van de antidepressieve respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.
Gegeneraliseerde angststoornis:
De aanbevolen startdosis bij patiënten met gegeneraliseerde angststoornis is 30 mg eenmaal daags, met of zonder voedsel.
Bij patiënten met onvoldoende respons dient de dosis te worden verhoogd tot 60 mg, wat de gebruikelijke onderhoudsdosering is bij de meeste patiënten.
Bij patiënten met comorbide depressie is de startdosis en de onderhoudsdosering 60 mg eenmaal daags (zie ook doseringsadvies hierboven).
Doses tot 120 mg per dag zijn effectief gebleken en zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
Voor patiënten met onvoldoende respons op 60 mg kan daarom verhoging tot 90 mg of 120 mg worden overwogen.
Verhoging van de dosis dient op basis van klinische respons en verdraagzaamheid te geschieden.
Na consolidatie van de respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.
2 Diabetische perifere neuropathische pijn:
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is dagelijks 60 mg met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote inter-individuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).
Om die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.
De respons van het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.
Een additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).
Het therapeutische voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.
Ouderen Depressieve episoden:
Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.
Echter, voorzichtigheid is geboden, net als met ieder geneesmiddel, bij het behandelen van ouderen, in het bijzonder bij 120 mg CYMBALTA per dag waarvoor beperkte gegevens zijn (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Overige indicaties:
Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.
Voorzichtigheid is echter geboden bij het behandelen van ouderen (zie rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten De veiligheid en werkzaamheid van duloxetine in deze leeftijdsgroepen zijn niet onderzocht.
Derhalve wordt toediening van CYMBALTA aan kinderen en adolescenten niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis CYMBALTA dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
Zie rubriek 4.3 voor ernstige nierfunctiestoornis.
Stopzetting van behandeling Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.
Bij stopzetting van de behandeling met CYMBALTA dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.
Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van CYMBALTA met niet-selectieve, irreversibele Monoamine-Oxidaseremmers (MAO-remmers) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
CYMBALTA dient niet te worden gebruikt in combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine (d.w.z. krachtige CYP1A2-remmers) aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).
3 Start van de behandeling met CYMBALTA is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies CYMBALTA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
Mydriasis Mydriasis is gemeld in samenhang met duloxetine.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer CYMBALTA wordt voorgeschreven aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of aan degenen met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag CYMBALTA wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij bepaalde patiënten.
Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.
Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.
Daarom wordt bij patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.
Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).
Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornis Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).
Voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis, zie rubriek 4.3.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Gebruik samen met antidepressiva Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van CYMBALTA in combinatie met antidepressiva.
Met name de combinatie met selectieve reversibele MAO-remmers wordt niet aanbevolen.
Sint-janskruid Ongewenste effecten kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van CYMBALTA en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Suïcide Depressieve episoden en gegeneraliseerde angststoornis Depressie staat in verband met een verhoogd risico van suïcide gerelateerde voorvallen en is zelf de sterkste voorspeller van suïcide.
Het risico blijft bestaan totdat belangrijke remissie optreedt.
Aangezien het kan zijn dat er geen verbetering optreedt gedurende de eerste paar weken of langer van de behandeling, dient nauwkeurig toezicht te worden gehouden op deze patiënten totdat een dergelijke verbetering optreedt.
Het is een algemene klinische ervaring dat het risico van suïcide kan toenemen in de vroege stadia van herstel bij alle therapieën met antidepressiva.
Andere psychiatrische stoornissen waarvoor CYMBALTA wordt voorgeschreven kunnen ook geassocieerd zijn met een verhoogd risico op suïcide gerelateerde voorvallen.
Deze stoornissen kunnen bovendien samengaan met depressieve stoornissen.
Dezelfde voorzorgen als bij de behandeling van patiënten met depressieve stoornissen, dienen dan ook te worden getroffen bij de behandeling van patiënten met andere psychiatrische stoornissen.
4 Patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling, hebben een groter risico op suïcidale gedachten of suïcidepogingen, en moeten gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd worden.
Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Intensief toezicht op patiënten en vooral die met een verhoogd risico is noodzakelijk bij de medicamenteuze behandeling, vooral bij begin van de behandeling en na dosis aanpassingen.
Patiënten (en verzorgers van patiënten) dienen bewust te worden gemaakt van de noodzaak om toezicht te houden op het optreden van elke klinische verslechtering, suïcidale gedachten of gedrag en ongebruikelijke veranderingen in gedrag en om onmiddellijk medisch advies te zoeken indien deze symptomen zich voordoen.
Diabetische perifere neuropathische pijn Evenals bij andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar farmacologisch werkingsmechanisme (antidepressiva), zijn op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling.
Betreffende de risicofactoren op suïcidaliteit bij depressies, zie hierboven.
Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens altijd te melden.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.
CYMBALTA dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Aan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.
Indien desalniettemin, op basis van een klinische noodzaak, de beslissing wordt genomen om te behandelen, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd voor het optreden van suïcidale symptomen.
Daarnaast ontbreken lange termijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
Bloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRIâ s) en Serotonine/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRIâ s) is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymosen, purpura en gastrointestinale bloedingen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Hyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer CYMBALTA wordt toegediend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Hyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).
Stopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).
In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 45% van de patiënten behandeld met CYMBALTA en in 23% van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRIâ s en SNRIâ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis reductie.
De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.
Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.
Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.
Over in het algemeen
5 zijn deze symptomen zelf-beperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 â 3 maanden, of langer).
Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
Ouderen Depressieve episoden:
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van 120 mg CYMBALTA bij oudere patiënten met depressieve stoornissen.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij het behandelen van ouderen met de maximum dosering (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).
Gegeneraliseerde angststoornis:
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van CYMBALTA bij oudere patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.
Acathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.
Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.
Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine wordt toegepast onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (behandeling van diabetische neuropathische pijn, depressieve episoden, gegeneraliseerde angststoornis en stress-urine-incontinentie).
Het gelijktijdige gebruik van meer dan één van deze producten dient te worden vermeden.
Verhoogde lever enzymen Zelden zijn gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8).
De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.
Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.
Duloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Sacharose CYMBALTA harde maagsapresistente capsules bevatten sacharose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sacharose-isomaltase- insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS:
Het risico van het gebruik van duloxetine in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS is niet systematisch onderzocht, behalve in de gevallen beschreven in deze rubriek.
Daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd wanneer CYMBALTA wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen en stoffen waaronder alcohol en sedativa (bijvoorbeeld benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sederende antihistaminica).
Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
Vanwege het risico op het serotoninesyndroom dient CYMBALTA niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer.
Op basis van de halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van CYMBALTA tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).
6 Voor selectieve, reversibele MAO-remmers, zoals moclobemide, is het risico van serotoninesyndroom lager.
Gelijktijdig gebruik van CYMBALTA met selectieve, reversibele MAO-remmers wordt echter niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
Serotoninesyndroom:
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRIâ s (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruiken met serotonerge geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden als CYMBALTA tegelijk wordt gebruikt met serotonerge antidepressiva zoals SSRIâ s, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, sint-janskruid (Hypericum perforatum), venlafaxine of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.
Effect van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:
De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:
Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6.
Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.
Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de â steady state AUCâ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden als CYMBALTA gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCAâs] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden:
Uit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.
Er zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.
Anticoagulantia en antiplatelet middelen:
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.
Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:
Gelijktijdige toediening van duloxetine met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.
CYP1A2-remmers:
Omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van duloxetine en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties duloxetine.
Fluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.
Daarom dient CYMBALTA niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2- remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).
Middelen met CYP1A2-inducerende werking:
Uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische
7 blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.
CYMBALTA dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.
Vrouwen moet worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.
De geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).
Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, wordt het gebruik van CYMBALTA tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
CYMBALTA kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden dat, indien zij sedatie of duizeligheid ervaren, mogelijk gevaarlijke taken dienen te vermijden zoals rijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies bij depressie, gegeneraliseerde angststoornis, diabetische neuropathische pijn en fibromyalgie, samengevat een totaal van 8239 patiënten (5075 van duloxetine en 3164 van placebo).
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten behandeld met CYMBALTA waren misselijkheid, hoofdpijn, droge mond, slaperigheid, vermoeidheid, slapeloosheid, duizeligheid en obstipatie.
De meerderheid van de vaak voorkomende bijwerkingen waren echter licht tot matig, traden gewoonlijk op aan het begin van de behandeling en verdwenen meestal, ook al werd de behandeling voortgezet.
Tabel 1:
Bijwerkingen Geschatte frequenties:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1000 en < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet geschat worden uit de beschikbare gegevens).
Binnen elke frequentiegroep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
Zeer vaak Onderzoeken
Vaak
Soms
Zelden
Zeer Zelden
Frequentie niet bekend
Hartaandoeningen
Gewichtsaf- name
Gewichtstoe- name Creatinine fosfokinase toename
Bloedchole- sterol verhoogd
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibril- leren
8 Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (15,3%) Slaperigheid (10,9%) Duizeligheid (10,3%)
Tremor Paresthesie Verminderde smaak Lethargie
Nervositeit Stoornis in oplettendheid Dyskinesie Slechte kwaliteit van slaap
Myoclonus Convulsies
Serotonine syndroom Extrapyrami- dale symptomen Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid
Oogaandoeningen
Vertroebeld zicht
Mydriasis Visuele stoornissen
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus1
Vertigo Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Geeuwen Strak gevoel bij de keel Neusbloedin- gen Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Diarree (25,2%) Overgeven Droge mond Dyspepsie (13,8%) Flatulentie Obstipatie (10,3%) Nier- en urinewegaandoeningen
Gastroenteri- tis Oprisping Gastritis Stomatitis
Ademgeur Bloed in ontlasting
Maagdarm bloedingen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urine retentie Disurie Aarzeling om te plassen Nachtelijk plassen Polyurie Verminderde urinestroom
Abnormale urinegeur
Overmatig zweten Rash Nachtelijk zweten
Urticaria Contactder- matitis Koud zweet Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging tot blauwe plekken
Angioneuro- tisch oedeem Stevens- Johnson Syndroom
9 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Skeletspier- pijn Spier stijfheid Spierspasme
Spiertrekking- en
Trismus
Endocriene aandoeningen Hypothyroi- disme Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Hyperglyke- mie (vnl. gemeld bij diabetische patiënten)
Dehydratatie SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Blozen
Bloeddruk- verhoging Perifere kou Orthostatische hypotensie2 Flauwvallen2
Hypertensie Hypertensieve crisis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeidheid Abdominale (10,8%) pijn Rillingen
Abnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Malaise Warm gevoel Verstoring van het lopen
Pijn op de borst
Immuunsysteemaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Overgevoelig- heidsstoornis
Anafylacti- sche reactie
Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Hepatitis3 Acute leverbescha- diging
Geelzucht Leverfalen
10 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiele disfunctie
Ejaculatie- stoornis Vertraagde ejaculatie vertraagd Sexuele disfunctie Gynaecologi- sche bloe- dingen
Menopausale symptomen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid Agitatie (10,4%) Verminderd libido Angstgevoe- lens Abnormaal orgasme Abnormale dromen Slaapstoornis
Tandenknar- sen Desoriëntatie Apathie
Manie Hallucinaties Agressie en boosheid4
Suïcidale gedachten5 Suïcidaal gedrag5
1 Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling 5 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn gemeld tijdens de behandeling met duloxetine en na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4)
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), vermoeidheid, agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelf-beperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
Het voor de hartslagfrequentie gecorrigeerde QT-interval bij met duloxetine behandelde patiënten week niet af van dat bij met placebo behandelde patiënten.
Er werden geen klinisch significante verschillen waargenomen voor QT-, PR-, QRS-, of QTcB-metingen tussen patiënten behandeld met duloxetine en patiënten behandeld met placebo.
11 4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.
Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.
Tekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.
Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).
De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.
Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.
Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.
Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.
Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige antidepressiva.
ATC-code:
N06AX21.
Duloxetine is een gecombineerde serotonine (5-HT) - en noradrenaline (NA) - heropnameremmer.
Het remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.
Duloxetine verhoogt op dosisafhankelijke wijze de extracellulaire spiegels van serotonine en noradrenaline in verscheidene hersengebieden bij dieren.
Duloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropatische- and ontstekingspijn modellen en het verfijnd pijngedrag in een persistent pijn model.
Het pijn remmend vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.
Depressieve episoden:
CYMBALTA werd onderzocht in een klinisch programma met 3.158 patiënten (blootstelling van 1.285 patiëntjaren) die beantwoordden aan de DSM-IV-criteria voor depressie.
De werkzaamheid van CYMBALTA bij de aanbevolen dosis van 60 mg eenmaal daags werd aangetoond in drie van de drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.
In het algemeen werd de werkzaamheid van CYMBALTA aangetoond bij dagdoses tussen 60 en 120 mg in totaal vijf van de zeven gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.
CYMBALTA vertoonde een statistische superioriteit ten opzichte van placebo zoals gemeten door verbetering van de totale score op de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) met 17 items (voor zowel de emotionele als de somatische symptomen van depressie).
Respons- en remissiecijfers waren ook statistisch significant hoger met CYMBALTA dan met placebo.
Slechts een klein deel van de patiënten opgenomen in klinische kernonderzoeken had ernstige depressie (baseline HAM-D > 25).
In een onderzoek naar recidiefpreventie werden patiënten die reageerden op 12 weken van acute behandeling met open-label 60 mg eenmaal daags CYMBALTA gerandomiseerd ingedeeld bij ofwel 60 mg eenmaal daags CYMBALTA ofwel placebo gedurende nog eens 6 maanden.
CYMBALTA 60 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit in vergelijking met placebo (p = 0,004) wat betreft het primaire eindpunt, de preventie van recidief van depressie, zoals gemeten aan de hand van de tijdsduur tot recidief.
De incidentie van recidief tijdens de 6 maanden durende,
12 dubbelblinde follow-up fase was 17% en 29% voor respectievelijk duloxetine en placebo.
Het effect van CYMBALTA 60 mg eenmaal daags in oudere depressieve patiënten (⥠65 jaar) was speciaal onderzocht in een studie die een statistisch significant verschil in reductie van de HAMD17 score liet zien voor duloxetine behandelde patiënten in vergelijking met placebo.
Verdraagzaamheid van CYMBALTA 60 mg eenmaal daags in oudere patiënten was vergelijkbaar met, zoals waargenomen bij, jonge volwassenen.
Echter, gegevens van oudere patiënten die blootgesteld zijn aan de maximale dosering (120 mg per dag) zijn beperkt, waardoor voorzichtigheid is geboden bij behandeling van deze populatie.
Gegeneraliseerde angststoornis CYMBALTA vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo in vijf van vijf studies waarvan vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde acute studies, en een relaps-preventie studie bij volwassen patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.
CYMBALTA vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo, gemeten als verbetering van de totale score op de Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) en als global functional impairment score op de Sheehan Disability Scale (SDS).
Respons en remissiecijfers waren ook hoger met CYMBALTA vergeleken met placebo.
CYMBALTA gaf vergelijkbare resultaten als venlafaxine in de verbetering op de HAM-A totaal score.
In een onderzoek naar relaps-preventie werden patiënten die respondeerden op 6 maanden acute behandeling met open-label CYMBALTA gerandomiseerd naar ofwel CYMBALTA ofwel placebo voor nog eens 6 maanden.
CYMBALTA 60 mg tot 120 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit vergeleken met placebo (p < 0.001) op de relaps-preventie, gemeten als tijdsduur tot relaps.
De incidentie van relaps tijdens de 6 maanden dubbelblinde follow-up fase was 14% voor CYMBALTA en 42% voor placebo.
Diabetische perifere neuropathische pijn:
De werkzaamheid van CYMBALTA bij de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde, 12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden.
Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.
De primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.
De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.
In beide studies werd voor CYMBALTA 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significante pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.
Dit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.
Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.
Pijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.
Corresponderende getallen voor tenminste 50% pijn reductie zijn respectievelijk 50% en 20%.
Klinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling.
Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.
Klinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.
Patiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.
Hoewel gegevens van een één jaar openlabel studie enig bewijs geeft voor de lange termijn werkzaamheid, geen definitieve werkzaamheidgegevens omtrent behandeling langer dan 12 weken zijn beschikbaar van placebogecontroleerde studies.
13 5.2 Farmacokinetische gegevens
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.
De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 - 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%).
Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).
Deze veranderingen hebben geen klinische betekenis.
Duloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.
Duloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.
Zowel cytochroom P450-2D6 als 1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5- hydroxy,6-methoxyduloxetine.
Op basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.
De farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.
Beperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.
De eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).
Na een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).
Na een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).
Speciale groepen patiënten:
Geslacht:
Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).
Op basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
Leeftijd:
Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (⥠65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.
Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen:
Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.
Farmacokinetische gegevens over duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.
Leverinsufficiëntie:
Matige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.
Vergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.
De farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.
14 Moeders die borstvoeding geven:
De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.
Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.
De hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.
Het geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.
In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.
Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.
Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.
In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.
Bij vrouwtjesratten die duloxetine (45 mg/kg/dag) toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).
In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.
In pre-/postnatale toxiciteitsstudies bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose Hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triëthylcitraat.
Capsule-omhulsel:
30 mg:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn (E132) Eetbare groene inkt
Eetbare groene inkt bevat:
Zwart ijzeroxide - synthetisch (E172) Geel ijzeroxide - synthetisch (E172) Propyleenglycol Schellak.
15 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Niet bewaren boven 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoro-ethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.
CYMBALTA 30 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 28 en 98 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/296/001 EU/1/04/296/006 EU/1/04/296/009
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
17 december 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
16 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CYMBALTA 60 mg harde maagsapresistente capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 60 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstof: sacharose 17,2 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
De CYMBALTA 60 mg-capsule heeft een ondoorzichtig groene romp met het opschrift â 60 mgâ en een ondoorzichtig blauw kapje met het opschrift â 9542â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van depressieve episoden.
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.
Behandeling van gegeneraliseerde angststoornis
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Volwassenen Depressieve episoden:
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
Er is echter geen klinisch bewijs dat erop wijst dat patiënten die niet reageren op de aanbevolen startdosis, baat zouden kunnen hebben bij optitreren van de dosis.
Therapeutische respons wordt gewoonlijk na 2 - 4 weken behandeling waargenomen.
Na consolidatie van de antidepressieve respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.
Gegeneraliseerde angststoornis:
De aanbevolen startdosis bij patiënten met gegeneraliseerde angststoornis is 30 mg eenmaal daags, met of zonder voedsel.
Bij patiënten met onvoldoende respons dient de dosis te worden verhoogd tot 60 mg, wat de gebruikelijke onderhoudsdosering is bij de meeste patiënten.
Bij patiënten met comorbide depressie is de startdosis en de onderhoudsdosering 60 mg eenmaal daags (zie ook doseringsadvies hierboven).
Doses tot 120 mg per dag zijn effectief gebleken en zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
Voor patiënten met onvoldoende respons op 60 mg kan daarom verhoging tot 90 mg of 120 mg worden overwogen.
Verhoging van de dosis dient op basis van klinische respons en verdraagzaamheid te geschieden.
Na consolidatie van de respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.
17 Diabetische perifere neuropathische pijn:
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote inter-individuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).
Om die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.
De respons van het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.
Een additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).
Het therapeutisch voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.
Ouderen Depressieve episoden:
Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.
Voorzichtigheid is, net als met ieder geneesmiddel, echter geboden bij het behandelen van ouderen, in het bijzonder bij 120 mg CYMBALTA per dag waarvoor beperkte gegevens zijn (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Overige indicaties:
Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.
Voorzichtigheid is echter geboden bij het behandelen van ouderen (zie rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten De veiligheid en werkzaamheid van duloxetine in deze leeftijdsgroepen zijn niet onderzocht.
Derhalve wordt toediening van CYMBALTA aan kinderen en adolescenten niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis CYMBALTA dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
Zie rubriek 4.3 voor ernstige nierfunctiestoornis.
Stopzetting van behandeling Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.
Bij stopzetting van de behandeling met CYMBALTA dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.
Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van CYMBALTA met niet-selectieve, irreversibele Monoamine-Oxidaseremmers (MAO-remmers) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
CYMBALTA dient niet te worden gebruikt in combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine (d.w.z. krachtige CYP1A2-remmers) aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).
18 Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Start van de behandeling met CYMBALTA is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies CYMBALTA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
Mydriasis Mydriasis is gemeld in samenhang met duloxetine.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer CYMBALTA wordt voorgeschreven aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of aan degenen met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag CYMBALTA wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij bepaalde patiënten.
Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.
Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.
Daarom wordt bij patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.
Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).
Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornis Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).
Voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis, zie rubriek 4.3.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Gebruik samen met antidepressiva Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van CYMBALTA in combinatie met antidepressiva.
Met name de combinatie met selectieve reversibele MAO-remmers wordt niet aanbevolen.
Sint-janskruid Ongewenste effecten kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van CYMBALTA en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Suïcide Depressieve episoden en gegeneraliseerde angststoornis Depressie staat in verband met een verhoogd risico van suïcide gerelateerde voorvallen en is zelf de sterkste voorspeller van suïcide.
Het risico blijft bestaan totdat belangrijke remissie optreedt.
Aangezien het kan zijn dat er geen verbetering optreedt gedurende de eerste paar weken of langer van de behandeling, dient nauwkeurig toezicht te worden gehouden op deze patiënten totdat een dergelijke verbetering optreedt.
Het is een algemene klinische ervaring dat het risico van suïcide kan toenemen in de vroege stadia van herstel bij alle therapieën met antidepressiva.
Andere psychiatrische stoornissen waarvoor CYMBALTA wordt voorgeschreven kunnen ook geassocieerd zijn met een verhoogd risico op suïcide gerelateerde voorvallen.
Deze stoornissen kunnen bovendien samengaan met depressieve stoornissen.
Dezelfde voorzorgen als bij de behandeling van
19 patiënten met depressieve stoornissen, dienen dan ook te worden getroffen bij de behandeling van patiënten met andere psychiatrische stoornissen.
Patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling, hebben een groter risico op suïcidale gedachten of suïcidepogingen, en moeten gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd worden.
Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Intensief toezicht op patiënten, en vooral die met een verhoogd risico is noodzakelijk bij de medicamenteuze behandeling, vooral bij begin van de behandeling en na dosis aanpassingen.
Patiënten (en verzorgers van patiënten) dienen bewust te worden gemaakt van de noodzaak om toezicht te houden op het optreden van elke klinische verslechtering, suïcidale gedachten of gedrag en ongebruikelijke veranderingen in gedrag en om onmiddellijk medisch advies te zoeken indien deze symptomen zich voordoen.
Diabetische perifere neuropathische pijn Evenals bij andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar farmacologisch werkingsmechanisme (antidepressiva), zijn op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling.
Betreffende de risicofactoren voor suïcidaliteit bij depressies, zie hierboven Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens altijd te melden.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.
CYMBALTA dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Aan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.
Indien desalniettemin, op basis van een klinische noodzaak, de beslissing wordt genomen om te behandelen, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd voor het optreden van suïcidale symptomen.
Daarnaast ontbreken lange termijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
Bloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRIâ s) en Serotonin/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRIâ s) is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymosen, purpura en gastrointestinale bloedingen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Hyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer CYMBALTA wordt toegediend..
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Hyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).
Stopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).
In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 45% van de patiënten behandeld met CYMBALTA en in 23% van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRIâ s en SNRIâ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis
20 reductie.
De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.
Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.
Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.
Over in het algemeen zijn deze symptomen zelf-beperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 â 3 maanden, of langer).
Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
Ouderen Depressieve episoden:
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van 120 mg CYMBALTA bij oudere patiënten met depressieve stoornissen.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij het behandelen van ouderen met de maximum dosering (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).
Gegeneraliseerde angststoornis:
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van CYMBALTA bij oudere patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.
Acathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.
Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.
Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine wordt toegepast onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (behandeling van diabetische neuropathische pijn, depressieve episoden, gegeneraliseerde angststoornis en stress-urine-incontinentie).
Het gelijktijdig gebruik van meer dan één van deze producten dient te worden vermeden.
Verhoogde lever enzymen Gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht zijn gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8) .De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.
Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.
Duloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Sacharose CYMBALTA harde maagsapresistente capsules bevatten sacharose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sacharose-isomaltase- insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS:
Het risico van het gebruik van duloxetine in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS is niet systematisch onderzocht, behalve in de gevallen beschreven in deze rubriek.
Daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd wanneer CYMBALTA wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen en stoffen waaronder alcohol en sedativa (bijvoorbeeld benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sederende antihistaminica).
Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
Vanwege het risico op het serotoninesyndroom dient CYMBALTA niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer.
Op basis van de
21 halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van CYMBALTA tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).
Voor selectieve, reversibele MAO-remmers, zoals moclobemide, is het risico van serotoninesyndroom lager.
Gelijktijdig gebruik van CYMBALTA met selectieve, reversibele MAO-remmers wordt echter niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
Serotoninesyndroom:
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRIâ s (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruiken met serotonerge geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden als CYMBALTA tegelijk wordt gebruikt met serotonerge antidepressiva zoals SSRIâ s, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, sint-janskruid (Hypericum perforatum), venlafaxine of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.
Effect van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:
De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:
Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6.
Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.
Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de â steady state AUCâ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden als CYMBALTA gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCAâs] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden:
Uit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.
Er zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.
Anticoagulantia en antiplatelet middelen:Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.
Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:
Gelijktijdige toediening van duloxetine met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.
CYP1A2-remmers: omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van duloxetine en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties duloxetine.
Fluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.
Daarom dient CYMBALTA niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2- remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).
Middelen met CYP1A2-inducerende werking:
Uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische
22 blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.
CYMBALTA dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.
Vrouwen moet worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.
De geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).
Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, wordt het gebruik van CYMBALTA tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
CYMBALTA kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat ze potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines dienen te vermijden indien ze sedatie of duizeligheid ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies bij depressie, gegeneraliseerde angststoornis, diabetische neuropathische pijn en fibromyalgie, samengevat een totaal van 8239 patiënten (5075 van duloxetine en 3164 van placebo).
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten behandeld met CYMBALTA waren misselijkheid, hoofdpijn, droge mond, slaperigheid, vermoeidheid, slapeloosheid, duizeligheid en obstipatie.
De meerderheid van de vaak voorkomende bijwerkingen waren echter licht tot matig, traden gewoonlijk op aan het begin van de behandeling en verdwenen meestal, ook al werd de behandeling voortgezet.
Tabel 1:
Bijwerkingen Geschatte frequenties:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1000 en < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet geschat worden uit de beschikbare gegevens).
Binnen elke frequentiegroep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
Zeer vaak Onderzoeken
Vaak
Soms
Zelden
Zeer Zelden
Frequentie niet bekend
Gewichtsaf- name
Gewichtstoe- name Creatinine fosfokinase toename
Bloedchole- sterol verhoogd
23 Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibril- leren
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (15,3%) Slaperigheid (10,9%) Duizeligheid (10,3%)
Tremor Paresthesie Verminderde smaak Lethargie
Nervositeit Stoornis in oplettendheid Dyskinesie Slechte kwaliteit van slaap
Myoclonus Convulsies
Serotonine syndroom Extrapyrami- dale symptomen Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid
Oogaandoeningen
Vertroebeld zicht
Mydriasis Visuele stoornissen
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus1
Vertigo Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Strak gevoel bij de keel Neusbloedin- gen
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Diarree (25,2%) Overgeven Droge mond Dyspepsie (13,8%) Flatulentie Obstipatie (10,3%)
Gastroenteri- tis Oprisping Gastritis Stomatitis
Ademgeur Bloed in ontlasting
Maagdarm bloedingen
24 Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Urine retentie Disurie Aarzeling om te plassen Nachtelijk plassen Polyurie Verminderde urinestroom
Abnormale urinegeur
Overmatig zweten Rash Nachtelijk zweten
Urticaria Contactderma titis Koud zweet Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging tot blauwe plekken
Angioneuro- tisch oedeem Stevens- Johnson Syndroom
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Skeletspier- pijn Spierstijfheid Spierspasme
Spiertrek- kingen
Trismus
Endocriene aandoeningen Hypothyroi- disme Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Hyperglyke- mie (vnl. gemeld bij diabetische patiënten)
Dehydratatie SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Blozen
Bloeddruk- verhoging Perifere kou Orthostatische hypotensie2 Flauwvallen2
Hypertensie Hypertensieve crisis
25 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid Abdominale (10,8%) pijn Rillingen
Abnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Malaise Warm gevoel Verstoring van het lopen
Pijn op de borst
Immuunsysteemaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Overgevoelig- heidsstoornis
Anafylacti- sche reactie
Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Hepatitis3 Acute leverbeschadi ging
Geelzucht Leverfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiele disfunctie
Ejaculatie- stoornis Vertraagde ejaculatie Sexuele disfunctie Gynaecologi- sche bloedingen
Menopausale symptomen
Psychische stoornissen 1
Slapeloosheid Agitatie (10,4%) Verminderd libido Angstgevoe- lens Abnormaal orgasme Abnormale dromen Slaapstoornis
Tandenknar- sen Desoriëntatie Apathie
Manie Hallucinaties Agressie en boosheid4
Suïcidale gedachten5 Suïcidaal gedrag5
Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling 5 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn gemeld tijdens de behandeling met duloxetine en na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4)
26 Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), vermoeidheid, agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelf-beperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
Het voor de hartslagfrequentie gecorrigeerde QT-interval bij met duloxetine behandelde patiënten week niet af van dat bij met placebo behandelde patiënten.
Er werden geen klinisch significante verschillen waargenomen voor QT-, PR-, QRS-, of QTcB-metingen tussen patiënten behandeld met duloxetine en patiënten behandeld met placebo.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.
Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.
Tekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.
Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).
De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.
Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.
Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.
Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.
Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige antidepressiva.
ATC-code:
N06AX21.
Duloxetine is een gecombineerde serotonine (5-HT) - en noradrenaline (NA) - heropnameremmer.
Het remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.
Duloxetine verhoogt op dosisafhankelijke wijze de extracellulaire spiegels van serotonine en noradrenaline in verscheidene hersengebieden bij dieren.
Duloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropatische- en ontstekingspijn modellen en het verfijnd pijngedrag in een persistent pijnmodel.
Het pijn remmend
27 vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.
Depressieve episoden:
CYMBALTA werd onderzocht in een klinisch programma met 3.158 patiënten (blootstelling van 1.285 patiëntjaren) die beantwoordden aan de DSM-IV-criteria voor depressie.
De werkzaamheid van CYMBALTA bij de aanbevolen dosis van 60 mg eenmaal daags werd aangetoond in drie van de drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.
In het algemeen werd de werkzaamheid van CYMBALTA aangetoond bij dagdoses tussen 60 en 120 mg in totaal vijf van de zeven gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.
CYMBALTA vertoonde een statistische superioriteit ten opzichte van placebo zoals gemeten door verbetering van de totale score op de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) met 17 items (voor zowel de emotionele als de somatische symptomen van depressie).
Respons- en remissiecijfers waren ook statistisch significant hoger met CYMBALTA dan met placebo.
Slechts een klein deel van de patiënten opgenomen in klinische kernonderzoeken had ernstige depressie (baseline HAM-D > 25).
In een onderzoek naar recidiefpreventie werden patiënten die reageerden op 12 weken van acute behandeling met open-label 60 mg eenmaal daags CYMBALTA gerandomiseerd ingedeeld bij ofwel 60 mg eenmaal daags CYMBALTA ofwel placebo gedurende nog eens 6 maanden.
CYMBALTA 60 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit in vergelijking met placebo (p = 0,004) wat betreft het primaire eindpunt, de preventie van recidief van depressie, zoals gemeten aan de hand van de tijdsduur tot recidief.
De incidentie van recidief tijdens de 6 maanden durende, dubbelblinde follow-up fase was 17% en 29% voor respectievelijk duloxetine en placebo.
Het effect van CYMBALTA 60 mg eenmaal daags in oudere depressieve patiënten (⥠65 jaar) was speciaal onderzocht in een studie die een statistisch significant verschil in reductie van de HAMD17 score liet zien voor duloxetine behandelde patiënten in vergelijking met placebo.
Verdraagzaamheid van CYMBALTA 60 mg eenmaal daags in oudere patiënten was vergelijkbaar met, zoals waargenomen bij, jong volwassenen.
Echter, gegevens van oudere patiënten die blootgesteld zijn aan de maximale dosering (120 mg per dag) zijn beperkt, waardoor voorzichtigheid is geboden bij behandeling van deze populatie.
Gegeneraliseerde angststoornis CYMBALTA vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo in vijf van vijf studies waarvan vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde acute studies, en een relaps-preventie studie bij volwassen patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.
CYMBALTA vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo, gemeten als verbetering van de totale score op de Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) en als global functional impairment score op de Sheehan Disability Scale (SDS).
Respons en remissiecijfers waren ook hoger met CYMBALTA vergeleken met placebo.
CYMBALTA gaf vergelijkbare resultaten als venlafaxine in de verbetering op de HAM-A total score.
In een onderzoek naar relaps-preventie werden patiënten die respondeerden op 6 maanden acute behandeling met open-label CYMBALTA gerandomiseerd naar ofwel CYMBALTA ofwel placebo voor nog eens 6 maanden.
CYMBALTA 60 mg tot 120 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit vergeleken met placebo (p < 0.001) op de relaps-preventie, gemeten als tijdsduur tot relaps.
De incidentie van relaps tijdens de 6 maanden dubbelblinde follow-up fase was 14% voor CYMBALTA en 42% voor placebo.
Diabetische perifere neuropathische pijn:
De werkzaamheid van CYMBALTA bij de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde,12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de
28 duur van tenminste 6 maanden.
Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.
De primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.
De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.
In beide studies, werd voor CYMBALTA 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significant pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.
Dit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.
Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.
Pijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.
Corresponderende getallen voor tenminste 50% pijnreductie zijn respectievelijk 50% en 20%.
Klinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling.
Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.
Klinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.
Patiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.
Hoewel gegevens van een één jaar openlabel studie enig bewijs geeft voor de lange termijn werkzaamheid, geen definitieve werkzaamheid gegevens omtrent behandeling langer dan 12 weken zijn beschikbaar van placebogecontroleerde studies.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.
De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 - 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%).
Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).
Deze veranderingen hebben geen klinische betekenis.
Duloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.
Duloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.
Zowel cytochroom P450-2D6 als 1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5-hydroxy,6-methoxyduloxetine.
Op basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.
De farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.
Beperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.
De eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).
Na een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).
Na een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).
Speciale groepen patiënten:
Geslacht:
Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).
Op basis van de overlap in de klaringsspreiding
29 vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
Leeftijd:
Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (⥠65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.
Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen:
Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.
Farmacokinetische gegevens over duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.
Leverinsufficiëntie:
Matige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.
Vergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.
De farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.
Moeders die borstvoeding geven:
De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.
Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.
De hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.
Het geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.
In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.
Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.
Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.
In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.
Bij vrouwtjesratten die duloxetine (45 mg/kg/dag) toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).
In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.
In pre-/postnatale toxiciteitsstudies bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose
30 Hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triëthylcitraat.
Capsule-omhulsel:
60 mg:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn (E132) Geel ijzeroxide (E172) Eetbare witte inkt
Eetbare witte inkt bevat:
Titaniumdioxide (E171) Propyleenglycol Schellak Povidon.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Niet bewaren boven 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoro-ethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.
CYMBALTA 60 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 56, 84, 98, 100 (elke verpakking bevat 5 doosjes met 20 capsules) en 500 capsules (elke verpakking bevat 25 doosjes met 20 capsules).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
31 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/296/002 EU/1/04/296/003 EU/1/04/296/004 EU/1/04/296/005 EU/1/04/296/007 EU/1/04/296/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
17 december 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
32 BIJLAGE II
A.
HOUDER
VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
33 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Lilly S.A.
Avda. de la Industria Nº 30, 28108 Alcobendas Madrid Spanje
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Risico Management Plan De houder van de vergunning zal de studies en additionele farmacovigilantie activiteiten, beschreven in het Farmacovigilantie Plan, uitvoeren, zoals in versie 03 van het Risico Management Plan (RMP) - te vinden in Module 1.8.2. van de vergunning - en eventuele updates van het RMP goedgekeurd door de CHMP, is overeengekomen.
Zoals in de â CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human useâ wordt aangegeven, dient het geupdate RMP tegelijk te worden ingediend met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Verder dient een geupdate RMP te worden ingediend: o Indien nieuwe informatie beschikbaar is die invloed kan hebben op de geldende Safety Specification, het Farmacovigilantie Plan of risicoverlagende activiteiten. o Minder dan 60 dagen voordat een belangrijke mijlpaal wordt bereikt (farmacovigilantie of risicoverlaging) o Op verzoek van de EMEA
34 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
35 A.
ETIKETTERING
36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOSJES VOOR 30 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CYMBALTA 30 mg, harde maagsapresistente capsules.
Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 30 mg duloxetine als hydrochloride
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose Zie bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 harde maagsapresistente capsules, 28 harde maagsapresistente capsules 98 harde maagsapresistente capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C
37 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/296/001 EU/1/04/296/006 EU/1/04/296/009
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CYMBALTA 30 mg
38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 30 mg harde maagsapresistente capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CYMBALTA 30 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOSJES VOOR 60 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CYMBALTA 60 mg, harde maagsapresistente capsules.
Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 60 mg duloxetine als hydrochloride
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose Zie bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde maagsapresistente capsules, 56 harde maagsapresistente capsules, 84 harde maagsapresistente capsules, 98 harde maagsapresistente capsules, 100 harde maagsapresistente capsules (5 doosjes met 20 capsules) 500 harde maagsapresistente capsules (25 doosjes met 20 capsules).
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
40 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/296/002-005 EU/1/04/296/007 EU/1/04/296/008
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CYMBALTA 60 mg
41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 60 mg harde maagsapresistente capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CYMBALTA 60 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
42 B.
BIJSLUITER
43 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CYMBALTA 30 mg harde maagsapresistente capsules CYMBALTA 60 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine (als hydrochloride)
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CYMBALTA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CYMBALTA inneemt 3.
Hoe wordt CYMBALTA ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CYMBALTA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CYMBALTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
CYMBALTA verhoogt de concentraties van serotonine en noradrenaline in het zenuwstelsel.
Aan u is CYMBALTA voorgeschreven ter behandeling van hetzij 1) depressieve episoden, 2) gegeneraliseerde angststoornis (chronisch gevoel van angst of nervositeit) of 3) diabetische neuropathische pijn.
Diabetische neuropathische pijn is een medische aandoening waarbij de pijn in het algemeen wordt omschreven als brandend, stekende pijn, tinteling, steken, pijn of als een elektrische shock.
Er kan verlies van gevoel optreden in het betrokken gebied, of gevoelens zoals aanraking, hitte, koude of druk kunnen pijn veroorzaken.
Bij de meeste mensen met depressieve episoden of angst begint CYMBALTA binnen twee weken na het begin van de behandeling te werken.
Uw arts kan CYMBALTA blijven voorschrijven wanneer u zich beter voelt om te voorkomen dat de depressieve episoden of angst terugkomen.
Het effect van CYMBALTA kan worden opgemerkt binnen 1 week behandeling bij veel patiënten met diabetische neuropathische pijn.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CYMBALTA INNEEMT
Neem CYMBALTA niet in
- Als u overgevoelig (allergisch) bent voor duloxetine of voor één van de andere bestanddelen van
CYMBALTA.
- Als u een ander geneesmiddel tegen depressie, monoamino-oxidaseremmer (MAO-remmer)
genaamd, gebruikt of de afgelopen 14 dagen heeft gebruikt (zie ook hieronder in de rubriek: â Gebruik van CYMBALTA samen met andere geneesmiddelenâ).
- Als u een leverziekte heeft.
- Als u een ernstige nierziekte heeft.
- Als u fluvoxamine gebruikt, dat gewoonlijk gebruikt wordt voor de behandeling van depressie,
ciprofloxacine of enoxacine, die gebruikt worden bij de behandeling van enkele infecties.
- Als u andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.
- Indien u lijdt aan ongecontroleerde hoge bloeddruk.
44 Wees extra voorzichtig met CYMBALTA Om de volgende redenen kan CYMBALTA niet geschikt zijn voor u.
Als één van deze redenen op u van toepassing is, dient u met uw arts te praten voordat u het geneesmiddel gebruikt:
- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie.
- Indien u een kruidenpreparaat met sint-janskruid (Hypericum perforatum) gebruikt.
- U heeft een nierziekte.
- U heeft insulten (toevallen) gehad.
- U heeft een manie of bipolaire stoornis, of u heeft dit gehad.
- U heeft oogproblemen, zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het oog).
- U heeft een voorgeschiedenis van bloedstollingsstoornissen (neiging om bloeduitstortingen te
krijgen).
- Indien u bekend bent met een risico op een laag natrium gehalte
- Indien u een hoge bloeddruk heeft.
- Indien u op dit moment wordt behandeld met een ander geneesmiddel dat leverschade kan
veroorzaken.
- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.
- Indien u een intolerantie heeft tegen bepaalde suikers (zie hieronder).
- Indien u overweegt te stoppen met CYMBALTA (zie rubriek 3)
CYMBALTA kan een gevoel van rusteloosheid veroorzaken of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan.
U dient uw arts hiervan op de hoogte te stellen indien dit gebeurt.
Suicïdale gedachten en het verergeren van uw depressie of angststoornis Als u depressief bent of u lijdt aan angststoornissen kunt u soms gedachten hebben over het beschadigen van uzelf of over zelfdoding.
Deze kunnen verergeren als u voor de eerste keer antidepressiva gebruikt, omdat het voor al deze geneesmiddelen een tijd duurt, voordat deze gaan werken.
Meestal duurt dit 2 weken maar soms langer.
U zult grotere kans maken op dit soort gedachten:
- Als u eerder gedachten heeft gehad om uzelf te doden of te beschadigen
- Als u een jonge volwassen bent.
Uit klinisch onderzoek is gebleken dat de kans op suïcidaal
gedrag, bij volwassen onder de 25 jaar met een psychiatrische verleden die behandeld werden met antidepressiva, vergroot is Als u gedachten heeft over zelfdoding of het beschadigen van uzelf, moet u contact opnemen met de arts of moet u meteen naar een ziekenhuis gaan.
Het kan helpen als u een familielid of een goede vriend vertelt dat u depressief bent, of een angststoornis heeft, en hem te vragen de bijsluiter te lezen.
U kunt hen vragen, het u te vertellen indien zij vinden dat uw depressie of uw angsten zich verergeren, of indien zij zich zorgen maken over uw gedrag.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar CYMBALTA dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Ook moet u weten dat patiënten jonger dan 18 jaar een verhoogd risico op bijwerkingen hebben zoals suïcidepogingen, suïcidale gedachten en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) wanneer ze medicijnen uit deze klasse innamen.
Ondanks dit kan uw arts CYMBALTA voor patiënten jonger dan 18 jaar voorschrijven omdat hij/zij beslist dat het voor hun eigen belang is.
Als uw arts CYMBALTA heeft voorgeschreven bij een patiënt die jonger dan 18 jaar is en u wilt dit bespreken, vraag het dan aan uw arts.
U moet uw arts informeren indien een van de symptomen die hierboven zijn beschreven zich ontwikkelen of verslechteren als patiënten jonger dan 18 jaar CYMBALTA innemen.
Daarnaast ontbreken van CYMBALTA lange termijn gegevens in deze leeftijdsgroep over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
45 Het belangrijkste bestanddeel van CYMBALTA, duloxetine, wordt gebruikt in andere geneesmiddelen voor andere aandoeningen (diabetische neuropathische pijn, depressie, angst en urine-incontinentie).
Het gebruik van meer dan één van deze geneesmiddelen op hetzelfde moment moet worden vermeden.
Controleer bij uw arts of u al andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.
Uw arts dient te beslissen of u CYMBALTA in combinatie met andere geneesmiddelen kunt gebruiken.
Begin of stop niet met het gebruik van andere geneesmiddelen, inclusief geneesmiddelen die zijn gekocht zonder voorschrift en kruidenpreparaten, zonder hierover met uw arts te hebben overlegd.
Monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers):
U mag CYMBALTA niet gebruiken als u een ander geneesmiddel tegen depressie, monoamino- oxidaseremmer (MAO-remmer) genaamd, gebruikt of de afgelopen 14 dagen heeft gebruikt.
Het gebruik van een MAO-remmer in combinatie met een groot aantal geneesmiddelen op medisch voorschrift, waaronder CYMBALTA, kan ernstige of zelfs levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken.
Nadat u bent gestopt met het gebruik van een MAO-remmer moet u ten minste 14 dagen wachten voordat u CYMBALTA mag gebruiken.
Tevens moet u, nadat u bent gestopt met het gebruik van CYMBALTA, ten minste 5 dagen wachten voordat u een MAO-remmer gebruikt.
Geneesmiddelen die slaperigheid veroorzaken:
Licht uw arts in als u geneesmiddelen gebruikt die u slaperig maken.
Dit zijn onder meer geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts, zoals benzodiazepinen, krachtige pijnstillers, antipsychotica, fenobarbital, antihistaminica.
Serotoninesyndroom:
U moet uw arts inlichten als u een van de geneesmiddelen gebruikt die op dezelfde manier werken als duloxetine.
Voorbeelden van deze geneesmiddelen zijn onder meer triptanen, tramadol, tryptofaan, SSRIâ s (zoals paroxetine en fluoxetine), tricyclische middelen (zoals clomipramine, amitriptyline), pethidine, sint-janskruid en venlafaxine.
Deze geneesmiddelen vergroten het risico van bijwerkingen; als u een ongewoon verschijnsel bij uzelf constateert bij het gebruik van een van deze geneesmiddelen samen met CYMBALTA, dan moet u uw arts raadplegen.
Orale anticoagulantia:
U dient uw arts te informeren indien u orale anticoagulantia gebruikt (middelen die het bloed dunner maken).
Deze geneesmiddelen zouden het risico op bloedingen kunnen verhogen.
Inname van CYMBALTA met voedsel en drank CYMBALTA kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Voorzichtigheid is geboden als u alcohol drinkt tijdens uw behandeling met CYMBALTA.
Zwangerschap en borstvoeding Licht uw arts in als u zwanger wordt, of als u probeert zwanger te worden, terwijl u CYMBALTA gebruikt.
U dient CYMBALTA alleen te gebruiken nadat u met uw arts overlegd hebt wat het mogelijke voordeel is en wat mogelijke risicoâ s zijn voor uw ongeboren kind.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u borstvoeding geeft.
Het gebruik van CYMBALTA tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines CYMBALTA kan u slaperig of duizelig maken.
Rijd niet of gebruik geen gereedschap of bedien geen machines tot u weet welk effect CYMBALTA op u heeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CYMBALTA CYMBALTA bevat sacharose.
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers niet verdraagt, dient u contact op te nemen met uw arts voor u dit geneesmiddel gebruikt.
46 3.
HOE WORDT CYMBALTA INGENOMEN
Volg bij inname van CYMBALTA nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Bij depressie en diabetische neuropatische pijn:
De gebruikelijke dosering van CYMBALTA is één capsule (60 mg duloxetine) eenmaal daags, maar uw arts zal de dosering voorschrijven die geschikt is voor u.
Bij gegeneraliseerde angststoornis:
De gebruikelijke dosering van CYMBALTA is 30 mg eenmaal per dag, waarna de meeste patiënten 60 mg eenmaal daags krijgen voorgeschreven, maar uw arts zal de dosering voorschrijven die geschikt is voor u.
De dosering kan worden aangepast tot 120 mg eenmaal daags, aan de hand van uw reactie op CYMBALTA.
CYMBALTA dient via de mond te worden ingenomen.
U dient de capsule in zijn geheel met water in te nemen.
Om u eraan te herinneren dat u CYMBALTA moet innemen, kan het helpen om het middel elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Praat met uw arts over hoe lang u CYMBALTA moet blijven gebruiken.
Stop niet met het gebruik van CYMBALTA zonder dit met uw arts te bespreken.
Als u nog aanvullende vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag het aan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van CYMBALTA heeft ingenomen dan u zou mogen Bel onmiddellijk uw arts of apotheker als u meer CYMBALTA heeft ingenomen dan de hoeveelheid die is voorgeschreven door uw arts.
Wat u moet doen als u CYMBALTA bent vergeten in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u er weer aan denkt.
Als het echter tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de overgeslagen dosis over en neem alleen een enkele dosis zoals gewoonlijk.
Neem op één dag niet meer in dan de dagelijkse hoeveelheid CYMBALTA zoals die aan u is voorgeschreven.
Als u stopt met het gebruik van CYMBALTA Stop niet met het innemen van uw capsules zonder advies van uw arts zelfs niet als u zich beter voelt.
Als uw arts vindt dat u CYMBALTA niet meer hoeft te gebruiken, zal de arts u vragen uw dosis in de loop van minimaal 2 weken af te bouwen voor u helemaal met de behandeling stopt.
Bij sommige patiënten die plotseling met het gebruik van CYMBALTA stoppen, hebben zich verschijnselen voorgedaan als duizeligheid, vermoeidheid, tintelingen zoals spelden en naalden, slaapstoornissen (heldere dromen, nachtmerries, onvermogen om te slapen), onrustig gevoel of geagiteerd, bezorgde gevoelens, ziek voelen (misselijkheid) of ziek zijn (overgeven), trillen (rillen), hoofdpijnen, geïrriteerd gevoel, diarree, overmatig zweten of duizeligheid.
Deze verschijnselen zijn gewoonlijk niet ernstig en verdwijnen binnen enkele dagen, maar als u verschijnselen heeft die vervelend zijn, raadpleeg dan uw arts.
47 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan CYMBALTA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Deze effecten zijn normaal gesproken licht tot matig van aard en verdwijnen vaak na enkele weken.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij meer dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Ziek voelen (misselijkheid), hoofdpijn, droge mond, slaperig voelen, vermoeidheid, duizeligheid en obstipatie.
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers op 100 behandelde patiënten) ⢠Vermoeidheid, moeilijk kunnen slapen, angstig zijn, zich boos voelen of het hebben van abnormale dromen. ⢠Tremoren of gevoelloosheid, inclusief gevoelloosheid of tintelingen van de huid. ⢠Diarree, ziek zijn (overgeven), zuurbranden, flatulentie, maagpijn ⢠Tinnitus (oorsuizen) ⢠Troebel zicht ⢠Hartkloppingen, blozen, overmatig zweten, nachtelijk zweten. ⢠Problemen met het krijgen van een erectie, minder zin in sex hebben ⢠(Jeukende) Uitslag. ⢠Spierpijn, spierstijfheid of spierspasmen. ⢠Toenemend geeuwen ⢠Vermindering van eetlust, gewichtsverlies
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers op 1000 behandelde patiënten) ⢠Keelontsteking ⢠Gedesoriënteerd gevoel, slaperig gevoel, gebrek aan motivatie ⢠Een andere smaak dan gewoonlijk, stoornis in oplettendheid, stijfheid, spasmen en onwillekeurige bewegingen van de spieren, spiertrekkingen, abnormale manier van lopen ⢠Slechte kwaliteit van slapen. ⢠Boeren, slechte spijsvertering, maag- en darmontsteking ⢠Vertigo, oorpijn ⢠Leverontsteking die buikpijn kan veroorzaken. ⢠Verwijde pupillen (donkere centrum van het oog), visuele storingen. ⢠Versnelde of onregelmatige hartslag ⢠Sexuele problemen, waaronder veranderingen in ejaculatie, orgasme ⢠Abnormale menstruatie, inclusief hevige en verlengde menstruatie ⢠Allergische reacties, verhoogde neiging tot blauwe plekken, blaren of gevoeligheid voor zonlicht. ⢠Verhoogde bloeddruk, koud gevoel in vingers en/of tenen, duizelig gevoel (vooral wanneer er te snel wordt opgestaan), koud zweten, rillen of flauwvallen. ⢠Verhoogde bloedsuikerspiegel ⢠Meer moeten plassen dan normaal, â s Nachts moeten plassen of moeilijk of helemaal niet kunnen plassen of een afgenomen urinestroom ⢠Tandenknarsen, warm/koud gevoel, dorst, strak gevoel bij de keel, neusbloedingen. ⢠Gewichtstoename
Zelden voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers op 10.000 behandelde patiënten) ⢠Verlaagde activiteit van de schildklier ⢠Uitdroging 48 ⢠Manie (een stoornis met symptomen van overactiviteit, snelle gedachten en afgenomen slaapbehoefte), optreden van agressie en boosheid ⢠Slechte adem. ⢠Verhoogde druk in de ogen. ⢠Menopausale symptomen. ⢠Samentrekking van de kaakspier. ⢠Verhoogde concentratie van cholesterol in het bloed, verlaagde natriumconcentratie in het bloed (verschijnselen zijn: misselijk en ziek voelen met spierzwakte of verward zijn), syndroom van inadequate secretie van anti diuretisch hormoon (SIADH)
Andere mogelijke bijwerkingen ⢠Optreden van hallucinaties, suïcidale gedachten en gedragingen. ⢠Een gevoel van rusteloosheid of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan, â Serotonine Syndroomâ (een zeldzame reactie die gevoelens kan veroorzaken als grote vreugde, sufheid, lompheid, rusteloosheid, gevoel van dronken zijn, koorts, zweten of stijve spieren), toevallen ⢠Helderrood bloed in de ontlasting, overgeven van bloed of zwarte teerachtige ontlasting. ⢠Abnormale geur van de urine ⢠Pijn op de borst ⢠Geel worden van de huid (geelzucht), leverfalen, Stevens-Johnson syndroom, plotselinge zwelling van huid of slijmvliezen (angioneurotisch oedeem).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CYMBALTA
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik CYMBALTA niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op de doos.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30 ° C.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CYMBALTA CYMBALTA is verkrijgbaar in twee sterktes:
30 en 60 mg.
Het werkzame bestanddeel is duloxetine.
Elke capsule bevat 30 of 60 mg duloxetine (als hydrochloride).
De andere bestanddelen zijn:
Capsule inhoud: hypromellose, hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat, sacharose, suikerbolletjes, talk, titaniumdioxide (E171), triethylcitraat.
Capsule wand: gelatine, natriumlaurylsulfaat, titaniumdioxide (E171), indigo carmijn (E132), geel ijzeroxide (E172) (alleen 60 mg) en eetbare groene inkt (30 mg) of eetbare witte inkt (60 mg).
Eetbare groene inkt: zwart ijzeroxide- synthetisch (E172), geel ijzeroxide - synthetisch (E172), propyleenglycol, schellak.
Eetbare witte inkt: titaniumdioxide (E171), propyleenglycol, schellak, povidon.
Hoe ziet CYMBALTA er uit en de inhoud van de verpakking CYMBALTA is een harde maagsapresistente capsule.
Elke capsule CYMBALTA bevat korrels van de werkzame stof met een deklaag om deze te beschermen tegen maagzuur.
CYMBALTA is verkrijgbaar in 2 sterktes:
30 mg en 60 mg De capsules van 30 mg zijn blauw met wit en zijn bedrukt met â 30 mgâ en de code â 9543â.
49 De capsules van 60 mg zijn blauw met groen en zijn bedrukt met â 60 mgâ en de code â 9542â.
CYMBALTA 30 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 28 en 98 capsules.
CYMBALTA 60 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 56, 84 en 98, 100 en 500 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder:
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
Fabrikant:
Lilly S.A., Avda.
De la Industria, 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien S.C.S.
Boehringer Ingelheim Comm.V.
Tél/Tel: +32 27 73 33 11 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel.: + 42 02 34 65 51 11 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Tel: +49 (0) 69 50 50 83 09 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: + 37 2 60 80 940 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.
Τηλ: +30 210 629 4600 España Dista S.A.
Tel: + 34 91 623 17 32 France Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353-(0) 1 661 4377 Ãsland Eli Lilly Danmark A/S, Ãtibú á Ãslandi Tel: + 354 520 34 00 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: +37 167 24 00 68
Luxembourg/Luxemburg S.C.S.
Boehringer Ingelheim Comm.V.
Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Magyarország Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +36 1 224 7120 Malta Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +356 25600 500 Nederland Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 30 6 02 59 14 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Ãsterreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 710 3739 Polska Boehringer Ingelheim Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 699 0 699 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda Tel: +351 21 313 53 00 România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +386 1 586 40 0 Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +421 2 5341 8445 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: +358 9 8545 250 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 (0) 1256 315999
50 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Tel.: +370 37 47 39 22
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA)http://www.emea.europa.eu /
51
| human medication | cymbalta |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/678
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CYSTADANE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Cystadane?
Cystadane is een poeder voor oraal gebruik (inname via de mond), dat de werkzame stof betaïne anhydraat bevat.
Wanneer wordt Cystadane voorgeschreven?
Cystadane wordt voorgeschreven ter behandeling van homocystinurie, en moet worden gebruikt ter ondersteuning van andere behandelingen, zoals vitamine B6 (pyridoxine), vitamine B12 (cobalamine), folaat en een specifiek dieet.
Homocystinurie is een erfelijke (genetische) aandoening waarbij het lichaam het aminozuur methionine niet volledig kan afbreken.
Methionine is van nature een van de bouwstenen van de eiwitten in ons voedsel en wordt normaal gesproken eerst afgebroken tot homocysteïne en vervolgens tot cysteïne.
Patiënten met homocystinurie kunnen homocysteïne niet omzetten in cysteïne, waardoor het homocysteïnegehalte in het bloed en in de urine sterk stijgt.
Tot de symptomen van homocystinurie horen trombose (vorming van stolsels in de bloedvaten), broze botten, skeletafwijkingen, ectopia lentis (loslating van de ooglens) en mentale retardatie (achterstand in de geestelijke ontwikkeling).
Homocystinurie is een ernstige aandoening met een hoog sterftecijfer.
Cystadane wordt gebruikt voor de behandeling van alle drie de bekende typen homocystinurie, die worden veroorzaakt door een tekort aan de stoffen die nodig zijn voor de afbraak van methionine (cystathionine-bèta-synthase (CBS) of 5,10-methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR)), of door defecten in het cobalaminecofactormetabolisme (cbl) (de omzetting van homocysteïne onder invloed van vitamine B12).
Aangezien het aantal patiënten met homocystinurie klein is, wordt de aandoening als 'zeldzaam' beschouwd en werd Cystadane op 9 juli 2001 aangemerkt als 'weesgeneesmiddel' (een geneesmiddel dat wordt toegepast bij zeldzame ziekten).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Cystadane gebruikt?
Cystadane mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met homocystinurie.
De standaarddosis van Cystadane voor patiënten die ouder zijn dan 10 jaar is 6 g per dag in twee gelijke doses.
Aan kinderen die jonger zijn dan 10 jaar moet 100 mg per kilogram lichaamsgewicht 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged worden toegediend, eveneens in twee gelijke doses.
De dosering voor kinderen kan worden aangepast aan de hand van hun respons op de behandeling (die wordt gevolgd door het homocysteïnegehalte in het bloed te meten), maar de werkzaamheid van Cystadane wordt niet verbeterd als het middel vaker dan tweemaal daags wordt toegediend of in doses van meer dan 150 mg per kilogram lichaamsgewicht.
Doel van de behandeling is het homocysteïnegehalte in het bloed onder de 15 micromol per liter te houden of zo laag mogelijk.
Dit wordt meestal binnen een maand bereikt.
Cystadane wordt geleverd met drie maatlepels voor het afmeten van 100 mg, 150 mg en 1 g van het poeder.
Het moet worden vermengd met water, sap, melk, flesvoeding of voedsel tot het volledig is opgelost en moet onmiddellijk na het mengen worden ingenomen.
Hoe werkt Cystadane?
Betaïne is een natuurlijke stof die wordt gewonnen uit suikerbieten.
Bij homocystinurie verlaagt betaïne het homocysteïnegehalte in het bloed door dat het een reactie in het lichaam bevordert die 'methylering' wordt genoemd, waardoor homocysteïne weer in methionine wordt omgezet.
Dit helpt de symptomen van de aandoening te verlichten.
Hoe is Cystadane onderzocht?
Het bedrijf heeft informatie over Cystadane uit de wetenschappelijke literatuur ingediend, waaronder 202 verslagen waarin de werking van Cystadane in uiteenlopende doseringen op het homocysteïnegehalte bij homocystinuriepatiënten van verscheidene leeftijden wordt beschreven.
Daarnaast werd van 140 patiënten informatie ingediend over hun symptomen, de dosis en de duur van de behandeling en andere gebruikte geneesmiddelen.
De meesten gebruikten ook vitamine B6 of B12 of folaat.
De informatie uit deze onderzoeken werd vergeleken met verslagen uit de literatuur waarin de situatie van onbehandelde patiënten met de aandoening wordt beschreven.
Welke voordelen bleek Cystadane tijdens de studies te hebben?
Bij patiënten die met Cystadane werden behandeld, bleek het homocysteïnegehalte in het bloed verder te dalen dan bij onbehandelde patiënten.
Bovendien werd bij ongeveerd driekwart van de patiënten die Cystadane gebruikten, verbetering gemeld voor wat betreft de symptomen die verband houden met het cardiovasculair systeem (hart en bloedvaten) en de ontwikkeling van het zenuwstelsel.
Het middel was werkzaam bij patiënten met alle drie de typen homocystinurie.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Cystadane in?
De meest voorkomende bijwerking van Cystadane (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is een verhoogd methioninegehalte in het bloed.
Bij patiënten die Cystadane gebruiken moet het methioninegehalte worden gevolgd, aangezien er een mogelijk verband is met hersenoedeem (vergroting van het hersenvolume).
Patiënten die de symptomen van hersenoedeem vertonen, zoals ochtendhoofdpijn met braken of stoornissen in het gezichtsvermogen, moeten hun arts raadplegen, omdat de behandeling met Cystadane mogelijk moet worden onderbroken.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cystadane.
Cystadane mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor betaïne.
Waarom is Cystadane goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat, hoewel er weinig systematische onderzoeken naar Cystadane beschikbaar waren, het middel werkzaam is wanneer het wordt toegevoegd aan de bestaande behandelingen van homocystinurie, zoals vitaminesuppletie en het volgen van een specifiek dieet.
Het CHMP heeft aangetekend dat Cystadane geen vervanging vormt voor andere behandelwijzen.
Het CHMP heeft besloten dat de voordelen van Cystadane groter zijn dan de risico's ervan voor de ondersteunende behandeling van homocystinurie, wanneer het wordt gebruikt volgens de therapeutische indicatie.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cystadane.
Welke maatregelen worden er genomen om een
©EMEA 2007 veilig gebruik van Cystadane te waarborgen?
2/3
De fabrikant van Cystadane zal een register aanleggen van patiënten die het geneesmiddel gebruiken om de veiligheid ervan te controleren.
Het bedrijf zal vooral de gevallen van hersenoedeem, dat tijdens het testen van het geneesmiddel bij een klein aantal patiënten werd waargenomen, nauwlettend volgen.
Overige informatie over Cystadane:
De Europese Commissie heeft op 15 februari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cystadane verleend aan Orphan Europe SARL.
Klik hier voor het verslag over de aanwijzing van Cystadane als weesgeneesmiddel.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Cystadane.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/06/379/001
Cystadane
1g
Poeder voor oraal gebruik
Oraal gebruik
fles (HDPE)
180 g
1 fles+3 maatlepels (1g,150mg, 100mg)
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 g poeder bevat 1 g watervrij betaïne.
Drie maatlepels geven 1 g, 150 mg en 100 mg watervrij betaïne.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oraal gebruik Wit los vloeiend poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Adjuvante behandeling van homocystinurie, waarbij tekorten of defecten zijn betrokken in: ⢠cystathionine-bèta-synthase (CBS), ⢠5,10-methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR), ⢠cobalaminecofactormetabolisme (cbl).
Cystadane dient te worden gebruikt als supplement bij andere therapieën zoals vitamine B6 (pyridoxine), vitamine B12 (cobalamine), folaat en specifiek dieet.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Cystadane dient onder toezicht te staan van een arts die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met homocystinurie.
De aanbevolen totale dagelijkse dosis bij volwassen en kinderen ouder dan 10 jaar is 6 g per dag oraal toegediend in verdeelde doses van 3 g tweemaal per dag.
Dosistitratie kan echter de voorkeur genieten bij kinderen.
Bij kinderen die jonger zijn dan 10 jaar, is het gebruikelijke effectieve dosisregime 100 mg/kg/dag gegeven in 2 dagelijkse doses; door het verhogen van de frequentie tot meer dan 2 dagelijkse doses en/of de dosis tot meer dan 150 mg/kg/dag wordt het homocysteïne-verlagende effect niet verbeterd.
Gebruik bij lever- of nierinsufficiëntie Uit ervaring met betaïnetherapie bij patiënten met nierinsufficiëntie of niet-alcoholische leversteatose is geen noodzaak gebleken voor het aanpassen van het dosisregime van Cystadane.
De fles dient vóór opening licht geschud te worden.
Er worden drie maatlepels gegeven die 100 mg, 150 mg of 1 g watervrij betaïne afmeten.
Het is raadzaam een volle maatlepel uit de fles te nemen en met een vlak oppervlak, bijv. een mes, over de bovenkant van het poeder te strijken.
Hierdoor ontstaan de volgende doses: kleine maat 100 mg, middenmaat 150 mg en grote maat 1 g watervrij betaïne.
Het poeder dient vermengd te worden met water, sap, melk, flesvoeding of voedsel tot het volledig is opgelost en moet onmiddellijk na het mengen ingenomen worden.
2 Therapeutische observatie:
Het doel van de behandeling is de plasmaspiegels van totaalhomocysteïne onder de 15 µM of zo laag mogelijk houden.
De steady-state respons treedt gewoonlijk binnen een maand op.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor betaïne.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Soms werden binnen 2 weken tot 6 maanden na het begin van de betaïnetherapie (zie rubriek 4.8) gevallen van ernstig cerebraal oedeem en hypermethioninemie gemeld.
Na het stoppen met de behandeling werd volledig herstel gezien:
- Aan het begin van de behandeling en daarna periodiek dient de plasmamethioninespiegel
gecontroleerd te worden.
De plasmamethionineconcentraties dienen onder de 1000 µM gehouden te worden.
- Wanneer zich enige symptomen van cerebraal oedeem voordoen, zoals hoofdpijn in de ochtend
met braken en/of visuele veranderingen, dient de plasmamethioninespiegel en het zich houden aan het dieet gecontroleerd en de behandeling met Cystadane onderbroken te worden.
- Wanneer symptomen van cerebraal oedeem na herintroductie van de behandeling terugkomen,
dient de behandeling met betaïne voor onbepaalde tijd te worden gestopt.
Om het risico van mogelijke geneesmiddelinteracties tot een minimum te beperken, is het raadzaam 30 minuten te wachten tussen het innemen van betaïne en aminozuurmengsels en/of geneesmiddelen die vigabatrine en GABA-analogen bevatten (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Op basis van in vitro gegevens, kan betaïne interactie geven met aminozuurmengsels en geneesmiddelen die vigabatrine en GABA-analogen bevatten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Volgens de gegevens over een klein aantal (7) gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap geeft betaïne geen nadelige gebeurtenis op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.
Vooralsnog zijn er geen andere epidemiologische gegevens beschikbaar.
Er zijn geen reproductie-onderzoeken bij dieren gedaan.
Tijdens zwangerschap zou het toedienen van betaïne naast pyridoxine, folaat, anticoagulans en dieet onder nauwlettende controle van plasmahomosysteïne compatibel zijn met goede resultaten voor moeder en foetus.
Cystadane mag echter niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Borstvoeding Het is niet bekend of betaïne wordt uitgescheiden in moedermelk (hoewel de metabolische precursor, choline, in grote hoeveelheden voorkomt in moedermelk).
In verband met het ontbreken van gegevens dient men voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van Cystadane aan vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Ervaring opgedaan uit blootstelling aan betaïne bij ongeveer 1.000 patiënten.
3 Gemelde nadelige reacties worden hieronder vermeld, zowel op systeemorgaanklasse als op frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen
Soms: anorexia Soms: agitatie, depressie, prikkelbaarheid, persoonlijkheidsstoornis, verstoorde slaap
Zenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Soms: hersenoedeem * Soms: gebitsstoornissen, diarree, glossitis, misselijkheid, maagproblemen, braken
Huid- en onderhuidaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Onderzoeken
Soms: haaruitval, netelroos, abnormale geur van de huid Soms: urine-incontinentie Zeer vaak: verhoogd bloedmethionine *
*Soms werden binnen 2 weken tot 6 maanden na het begin van de therapie gevallen van ernstig cerebraal oedeem en hypermethioninemie, met volledig herstel na het stoppen met de behandeling gemeld.
Bij deze patiënten werden sterke verhogingen van plasmamethioninespiegels binnen een bereik van 1.000 tot 3.000 µM opgemerkt.
Daar cerebraal oedeem ook is gemeld bij patiënten met hypermethioninemie, is secundaire hypermethioninemie als gevolg van behandeling met betaïne gepostuleerd als een mogelijk werkingsmechanisme.
Zie rubriek 4.4 voor specifieke aanbevelingen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gemeld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Spijsverteringskanaal- en metabolismeproduct, ATC-code:
A16A A06.
Van betaïne werd aangetoond dat het de plasmahomocysteïnespiegels verlaagt bij de drie types homocystinurie, d.w.z.
CBS-deficiëntie; MTHFR-deficiëntie en cbl-defect.
De mate van dit effect was afhankelijk van de absolute mate van hyperhomocysteïnemie en dit effect is hoger bij ernstige hyperhomocysteïnemie.
Betaïne werkt als een methylgroepdonor bij de remethylering van homocysteïne in methionine bij patiënten met homocystinurie.
Daardoor zouden plasmaspiegels van homocysteïne bij deze patiënten moeten dalen tot 20-30% van de spiegels van vóór de behandeling.
Verhoogde homocysteïneplasmaspiegels worden in verband gebracht met cardiovasculaire events zoals trombose, osteoporose, skeletafwijkingen en optische lensdislocatie.
Bij observatie-onderzoeken werd klinische verbetering (cardiovasculair en neuro-ontwikkeling) gemeld door de behandelend arts bij ongeveer 75% van de patiënten die betaïne gebruikten.
De meeste van deze patiënten ontvingen ook andere behandelingen zoals vitamine B6 (pyridoxine), vitamine B12 (cobalamine) en folaat met variabele biochemische responses.
In de meeste gevallen resulteerde het toevoegen van betaïne in een verdere verlaging van de plasmahomocysteïnespiegel.
Het is waarschijnlijk dat als gevolg van de multipele aard van de therapie (dieet, farmaceutisch, ondersteunend) bij deze patiënten, er een element van overschatting kan zijn in de klinische effecten van behandeling met betaïne.
Late detectie van homocystinurie bij symptomatische status is verantwoordelijk voor residuale morbiditeit als gevolg van irreversibele schade aan bindweefsel (oftalmologisch, van het skelet) die niet gecorrigeerd kan worden door verdere therapie.
De beschikbare klinische gegevens laten geen correlerende dosering en klinische werkzaamheid toe.
Er zijn geen aanwijzingen voor het ontwikkelen van tolerantie.
4 Van betaïne is ook aangetoond dat het plasmamethionine- en S-adenosylmethionine- (SAM) spiegels verhoogt bij patiënten met MTHFR-deficiëntie en cbl-defecten.
Bij patiënten met CBS-deficiëntie zonder dieetbeperking van methionine, is excessieve accumulatie van methionine opgemerkt.
In een paar gevallen gingen verhoogde plasmamethioninespiegels gepaard met cerebraal oedeem (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Het observeren van plasmahomocysteïnespiegels heeft aangetoond dat het begin van de werking van betaïne binnen een aantal dagen optrad en dat een steady-state respons binnen één maand werd bereikt.
Bij kinderen die jonger zijn dan 3 jaar, is het gebruikelijke effectieve dosisregime 100 mg/kg/dag gegeven in 2 dagelijkse doses; door het verhogen van de frequentie tot meer dan tweemaal daags en/of de dosis tot meer dan 150 mg/kg/dag wordt het homocysteïne-verlagende effect niet verbeterd.
Van betaïnesuppletie werd aangetoond dat het de metabolische afwijkingen in het cerebrospinale vocht van patiënten met homocystinurie verbetert.
Het observeren van betaïneplasmaconcentraties helpt niet bij het definiëren van de werkzaamheid van behandeling, daar deze concentraties niet rechtstreeks corresponderen met de flux via de cytosolische betaïnehomocysteïnemethyltransferaseroute.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De absolute biologische beschikbaarheid van betaïne is niet vastgesteld.
Bij gezonde volwassen vrijwilligers (leeftijd tussen 21 tot 49 jaar) was, na een enkele orale dosis betaïne (50 mg/kg), absorptie snel (tmax = 0,9 ± 0,3 uur en een Cmax = 0,9 ± 0,2 mM).
Betaïne werd snel gedistribueerd in een relatief groot volume (V/F = 1,3 l/kg), met een trage eliminatiesnelheid (gemiddelde halfwaardetijd = 14 u, gemiddelde totale lichaamsklaring, CL/F, = 84 ml/u/kg), waarbij de nierklaring te verwaarlozen is (5% van totale lichaamsklaring), uitgaande van 100% biologische beschikbaarheid.
Na een herhaald dosisregime van 100 mg/kg/dag gedurende 5 dagen, veranderde de absorptiekinetiek niet maar de distributiehalfwaardetijd was aanzienlijk verlengd (tot 36 u), hetgeen wijst op verzadigbaar transport- en herdistributieprocessen.
De farmacokinetische gegevens van homocystinurie-patiënten op langdurige betaïnesuppletie komen zeer veel overeen met die van gezonde vrijwilligers.
Hierdoor wordt aangetoond dat de verschillen in betaïnekinetica zeer waarschijnlijk het gevolg zijn van betaïnedepletie bij onbehandelde homocystinurie en alleen betekenis hebben voor de eerste behandeling.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij ratten werd in hoge doses een kalmerend effect op het CZS en irritatie van het maagdarmkanaal opgemerkt.
Er zijn geen onderzoeken gedaan naar de carcinogeniteit en reproductieve toxiciteit op de lange termijn.
Uit een standaardbatterij van genotoxiciteitstests blijkt geen specifiek gevaar voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Geen.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
5 6.3 Houdbaarheid
Ongeopende fles:
3 jaar Na het voor de eerste keer openen:
1 maand.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 ° C Houd de fles ter bescherming tegen vocht zorgvuldig gesloten.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flessen met een kindveilige sluiting.
Elke verpakking bevat 1 fles met 180 g poeder.
Elke verpakking bevat drie maatlepels.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris-La Défense Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/379/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
15/02/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
6 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ 70 avenue du Général de Gaulle F - 92800 Puteaux Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet zorgen dat er een systeem van farmacovigilantie geïmplementeerd is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht en voor zolang het product in gebruik blijft.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoeken zoals aangegeven in het Farmacovigilantieplan.
8 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
9 A.
ETIKETTERING
10 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik Watervrij betaïne
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 g poeder bevat 1 g watervrij betaïne.
Drie maatlepels geven 1 g, 150 mg en 100 mg watervrij betaïne.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 g poeder voor oraal gebruik en drie maatlepels.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
De fles voor het openen licht schudden.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar} Houdbaarheid na het voor de eerste keer openen:
1 maand Geopend:.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 ° C Houd de fles ter bescherming tegen vocht zorgvuldig gesloten.
11 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris-La Défense Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/379/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Cystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik
12 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik Watervrij betaïne
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 g poeder bevat 1 g watervrij betaïne.
Drie maatlepels geven 1 g, 150 mg en 100 mg watervrij betaïne.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 g poeder voor oraal gebruik.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
De fles voor het openen licht schudden.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar} Houdbaarheid na het voor de eerste keer openen:
1 maand.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 ° C Houd de fles ter bescherming tegen vocht zorgvuldig gesloten.
13 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris-La Défense Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/379/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Cystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik
14 B.
BIJSLUITER
15 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Cystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik Watervrij betaïne
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Cystadane en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Cystadane inneemt 3.
Hoe wordt Cystadane ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Cystadane 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CYSTADANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Cystadane bevat watervrij betaïne, dat is bedoeld als aanvullende behandeling van homocystinurie, een aangeboren afwijking in de stofwisseling.
Methionine is een aminozuur dat aanwezig is in normaal voedselproteïne (bijv. vlees, vis, melk, kaas, eieren).
Het wordt omgezet in homocysteïne dat dan normaal tijdens de spijsvertering wordt omgezet in cysteïne.
Homocystinurie is een ziekte die wordt veroorzaakt door de accumulatie van homocysteïne die niet wordt omgezet in cysteïne en wordt gekenmerkt door het vormen van stolsels in de aderen, botzwakte, skeletafwijkingen en kristallijne lensafwijkingen.
Het gebruik van Cystadane samen met andere behandelingen zoals vitamine B6, vitamine B12, folaat en een specifiek dieet is gericht op het verlagen van verhoogde homocysteïnespiegels in uw lichaam.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CYSTADANE INNEEMT
Neem Cystadane niet in Als u of uw kind allergisch (overgevoelig) bent of is voor betaïne.
Wees extra voorzichtig met Cystadane Als u bijwerkingen opmerkt zoals hoofdpijn, braken of een verandering in uw gezichtsvermogen, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, want deze symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor een hersenoedeem.
In dat geval zal uw arts uw methioninespiegel in uw lichaam observeren en kan hij uw dieet herzien.
Het is mogelijk dat uw behandeling met betaïne moet worden onderbroken.
Wanneer u wordt behandeld met Cystadane en met een mengsel van aminozuur en wanneer u tegelijkertijd andere geneesmiddelen inneemt, moet u tussen het innemen 30 minuten wachten (zie â Inname met andere geneesmiddelenâ).
Inname met andere geneesmiddelen Informeer uw arts als u een aminozuurmengsel of geneesmiddelen zoals vigabatrine of GABA- analogen gebruikt, daar deze een interactie kunnen geven met uw behandeling met betaïne.
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
16 Zwangerschap en borstvoeding Informeer uw arts wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts zal beslissen of het geneesmiddel kan worden gebruikt tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT CYSTADANE INGENOMEN
Volg bij het innemen van Cystadane nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De dagelijkse dosis bij volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan 10 jaar is 6 g per dag verdeeld in 2 doses van 3 g per dag.
Bij kinderen jonger dan 10 jaar zal de dagelijkse dosis door uw arts worden berekend aan de hand van het lichaamsgewicht van het kind.
U of uw kind zal daarom regelmatig bloedonderzoek moeten ondergaan voor het bepalen van de juiste dagelijkse dosis.
Het gebruik van dit geneesmiddel zal onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met homocystinurie.
Cystadane moet oraal (via de mond) worden ingenomen.
Om de dosis te meten: ⢠de fles voor het openen licht schudden ⢠de juiste maatlepel pakken:
⢠⢠â¢
de kleine lepel meet 100 mg watervrij betaïnepoeder; de middelgrote lepel meet 150 mg watervrij betaïnepoeder; de grote lepel meet 1 g watervrij betaïnepoeder.
⢠neem een volle lepel poeder uit de fles ⢠haal de vlakke kant van een mes over de bovenkant van de lepel ⢠het poeder dat achterblijft in de lepel is één lepel ⢠neem het juiste aantal lepels poeder uit de fles
Meng de afgemeten dosis poeder met water, sap, melk, flesvoeding of voedsel tot het volledig is opgelost en neem onmiddellijk na het mengen in.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Cystadane in te nemen:
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Cystadane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen werden als volgt gemeld: zeer vaak (meer dan 1 op de 10 personen), vaak (meer dan 1 op de 100 personen en minder dan 1 op de 10 personen), soms (meer dan 1 op de 1.000 personen en minder dan 1 op de 100 personen), zelden (meer dan 1 op de 10.000 personen en minder dan 1 op de 1.000 personen), zeer zelden (minder dan 1 op de 10.000 personen).
17 Zeer vaak: verhoogd bloedmethionine.
Soms: verminderde eetlust, onrust, depressie, prikkelbaarheid, persoonlijkheidsstoornis, slaapstoornis, hersenoedeem (zie de kop â Wees extra voorzichtig met Cystadaneâ in rubriek 2), gebitsstoornissen, diarree, ontsteking van de tong, misselijkheid, maagproblemen, braken, haaruitval, netelroos, abnormale huidgeur en urine-incontinentie.
Vraag uw arts de waarschuwingstekens van deze bijwerkingen uit te leggen, daar een aantal van deze bijwerkingen ernstig zijn.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of u nog andere bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter zijn vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CYSTADANE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
Gebruik Cystadane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles en op de doos na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 25 ° C Houd de fles ter bescherming tegen vocht zorgvuldig gesloten.
Nadat de fles voor het eerst is geopend dient het product binnen één maand te worden gebruikt.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Cystadane
- Het werkzame bestanddeel is watervrij betaïne.
1 g poeder voor oraal gebruik bevat 1 g watervrij
betaïne.
Drie maatlepels geven 1 g, 150 mg en 100 mg watervrij betaïne.
- Er zijn geen ander bestanddelen.
Hoe ziet Cystadane eruit en wat is de inhoud van de verpakking Cystadane is a wit kristallijn poeder voor oraal gebruik.
Het wordt geleverd in flessen met kindveilige sluitingen.
Elke fles bevat 180 g watervrij betaïnepoeder.
Om u te helpen bij het afmeten van de door uw arts voorgeschreven dosis zitten er drie maatlepels in de doos.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris-La Défense Frankrijk
18 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Orphan Europe Benelux Koning Albert I, Iaan 48 bus 3 B-1780 Wemmel (Brussels) Tél/Tel: +32 2 46101 36
Luxembourg/Luxemburg Orphan Europe Benelux Koning Albert I, Iaan 48 bus 3 B-1780 Wemmel (Brussels) Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 46101 36
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach ÐеÑÐ¼Ð°Ð½Ð¸Ñ Teл.: + 49 6074 812160
Magyarország Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach Németország Tel: +49 6074 812160
Ä eská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach NÄ mecko Tel: +49 6074 812160
Malta Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Franza Tel: +33 1 47 73 64 58
Danmark Swedish Orphan A/S, Wilders Plads 5, DK â 1403 København K Tlf: +45 32 96 68 69
Nederland Orphan Europe Benelux Koning Albert I Iaan 48 bus 3 B-1780 Wemmel (Brussels) België Tel: +32 2 46101 36
Deutschland Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach Tel: +49 (0)6074 812160 Eesti Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-115 22 Stockholm Rootsi Tel: +46 8 545 80 230
Norge Swedish Orphan A/S TrollÃ¥sveien 6n N-1414 TrollÃ¥sen Tlf: +47 66 82 34 00 Ãsterreich Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach Deutschland Tel: +49 6074 812160
Îλλάδα Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Îαλλία Τηλ: +33 1 47 73 64 58
Polska Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach Niemcy Tel: +49 6074 812160
España Orphan Europe, S.L.
Gran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 E-08010 Barcelona
Portugal Orphan Europe, S.L.
Gran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 19
Tel: +34 93 342 51 20
E-08010 Barcelona Espanha Tel: +34 93 342 51 20
France Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Tél: +33 1 47 73 64 58
România Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach Germania Tel: + 49 6074 812160
Ireland Orphan Europe (UK) Ltd.
Isis House, 43 Station Road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT, UK United Kingdom Tel: +44 1491 414333
Slovenija Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach NemÄ ija Tel: +49 6074 812160
Ãsland Swedish Orphan A/S, c/o Ãsfarm ehf., Lynghálsi 13, IS-110 Reykjavik Tel: +354 540 8080
Slovenská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach Nemecko Tel: +49 6074 812160
Italia Orphan Europe (Italy) Srl Via Cellini 11 I-20090 Segrate (Milano) Tel: +39 02 26 95 01 39
Suomi/Finland Oy swedish Orphan AB Rajatorpantie 41 C, FIN-016 40 Vantaa Puh/Tfn: +358 (0)9 8520 2150
ÎÏÏÏÎ¿Ï Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Îαλλία Τηλ: +33 1 47 73 64 58
Sverige Swedish Orphan AB Drottninggatan 98, S-111 60 Stockholm Tfn: +46(0)8 412 98 00
Latvija Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-115 22 Stockholm Zviedrija Tel: +46 8 545 80 230
United Kingdom Orphan Europe (UK) Ltd.
Isis House, 43 Station Road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT Tel: +44 (0)1491 414333
Lietuva Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-115 22 Stockholm Švedija Tel: +46 8 545 80 230
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
20 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
21
| human medication | cystadane |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/125
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CYSTAGON
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Cystagon?
Cystagon is een geneesmiddel dat de werkzame stof cysteamine bevat.
Het is beschikbaar in capsules (50 mg en 150 mg).
Wanneer wordt Cystagon voorgeschreven?
Cystagon wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met de nierziekte nefropatische cystinose.
Cystinose is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij cystine zich opstapelt in lichaamscellen die daardoor niet goed meer kunnen werken.
Dit leidt tot nierproblemen en breidt zich uit naar andere delen van het lichaam, waaronder de ogen, sommige klieren (schildklier, geslachtsklieren, alvleesklier), het centrale zenuwstelsel, spieren en de lever.
Dwerggroei is een symptoom van de aandoening.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Cystagon gebruikt?
De behandeling met Cystagon moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van cystinose.
De cystine-spiegel in witte bloedcellen moet worden bewaakt om de dosering eventueel aan te passen.
Voor kinderen tot 12 jaar is de aanbevolen dosering van 1,30 g/m2/dag, verdeeld over 4 dagelijkse doses.
Voor patiënten van ten minste 12 jaar en zwaarder dan 50 kg is de aanbevolen dosering 2 g/dag, verdeeld over 4 dagelijkse doses.
De aanvangsdoses moeten 1/4 tot 1/6 van de uiteindelijke, verwachte doses bedragen.
De aanvangsdosis moet in 4 tot 6 weken geleidelijk aan verhoogd worden.
Hoe werkt Cystagon?
Cystagon reageert met cystine en vormt cysteïne en een cysteïne-cysteaminezout (een gemengd disulfide).
Dit zout wordt vervolgens verwijderd uit de cellen door een systeem dat een ander aminozuur (lysine) vervoert.
De hoeveelheid cystine in de organen wordt gereduceerd en dit beperkt de schade aan deze organen.
Hoe is Cystagon onderzocht?
Cystagon is gedurende een periode van 12 jaar onderzocht in drie klinische studies onder 234 patiënten.
Aan deze onderzoeken deden kinderen en nieuwe patiënten mee, bij wie twee verschillende 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged doseringen werden getest.
Aangezien het een zeer ernstige ziekte betreft, was het om ethische redenen niet mogelijk om Cystagon rechtstreeks met een placebobehandeling te vergelijken.
De vergelijking werd in plaats daarvan gemaakt met een groep patiënten die behandeld waren met placebo als onderdeel van een andere, niet-gerelateerde studie.
In de studies werden de nierfunctie onderzocht, het overlevingspercentage en het groeitempo van de patiënten.
Welke voordelen bleek Cystagon tijdens de studies te hebben?
Uit de drie studies is gebleken dat Cystagon het ontstaan van nierproblemen vertraagt en zodoende ook de noodzaak van dialyse of niertransplantatie wanneer bij patiënten met een nog goede nierfunctie op jonge leeftijd met de behandeling wordt begonnen.
Het verbetert tevens de overlevingskansen en groei bij de behandelde kinderen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Cystagon in?
De bijwerkingen van Cystagon betreffen voornamelijk het spijsverteringskanaal.
De meest voorkomende bijwerkingen (meer dan één op de tien patiënten) zijn: anorexie (gebrek aan eetlust), braken, misselijkheid, diarree, lethargie (gebrek aan energie) en koorts.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cystagon.
Cystagon mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor cysteamine of enig ander bestanddeel van het middel, dan wel voor penicillamine.
Het mag evenmin worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven of (mogelijk) zwanger zijn (vooral tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap), tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Waarom is Cystagon goedgekeurd?
Cystinose is een zeldzame, dodelijke ziekte.
Omdat een alternatieve behandeling ontbreekt, wordt Cystagon als een nuttig medicijn beschouwd.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Cystagon groter zijn dan de risicoâ s en dat een vergunning voor het in de handel brengen van Cystagon moet worden verleend.
De handelsvergunning voor Cystagon is aanvankelijk verleend â onder uitzonderlijke omstandighedenâ.
Aangezien het een zeldzame ziekte betreft was er ten tijde van de goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar.
Omdat de firma de verlangde aanvullende informatie heeft overlegd, is de bepaling â onder uitzonderlijke omstandighedenâ op 17 april 2007 geschrapt.
Overige informatie over Cystagon:
De Europese Commissie heeft op 23 juni 1997 aan Orphan Europe een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend.
De vergunning werd verlengd op 23 juni 2002 en op 23 juni 2007.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Cystagon.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/97/039/001
CYSTAGON
50 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
100
EU/1/97/039/002
CYSTAGON
50 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
500
EU/1/97/039/003
CYSTAGON
150 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
100
EU/1/97/039/004
CYSTAGON
150 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
500
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CYSTAGON 50 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere harde capsule bevat 50 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule Witte, opake harde capsules met CYSTA 50 op de romp en MYLAN op de dop.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CYSTAGON is geïndiceerd voor de behandeling van bewezen nefropathische cystinose.
Cysteamine vermindert de opstapeling van cystine in sommige cellen (bijv. leukocyten, spier- en levercellen) bij patiënten met nefropathische cystinose, en vertraagt, wanneer vroegtijdig met de behandeling wordt begonnen, de ontwikkeling van nierinsufficiëntie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met CYSTAGON moet worden begonnen onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van cystinose.
Het doel van de behandeling is de leukocytaire cystinespiegels lager te houden dan 1 nmol hemicystine/mg eiwit.
De cystinespiegels van witte bloedcellen (WBC) moeten dan ook worden gecontroleerd om de dosering aan te passen.
De WBC spiegels moeten 5 à 6 uur na inname worden bepaald en regelmatig worden gecontroleerd als met de behandeling wordt begonnen (bijv. éénmaal per maand) en iedere 3-4 maanden na het bereiken van de onderhoudsdosering.
⢠Voor kinderen tot 12 jaar, dient de CYSTAGON-dosering op basis van lichaamsoppervlakte (g/m2/dag) te zijn.
De aanbevolen dosis is 1,30 g/m2/dag van de vrije base verdeeld over 4 doses per dag. ⢠Voor patiënten ouder dan 12 jaar en zwaarder dan 50 kg, bedraagt de aanbevolen hoeveelheid CYSTAGON 2 g/dag, verdeeld over 4 doses per dag.
De begindoses moeten 1/4 tot 1/6 bedragen van de verwachte onderhoudsdosering, met een geleidelijke toename over 4-6 weken om intolerantie te vermijden.
Indien het geneesmiddel goed wordt verdragen en de leukocytaire cystine spiegel > 1 nmol hemicystine/mg eiwit blijft, moet de dosis worden opgevoerd.
De maximale dosis CYSTAGON gebruikt in klinische studies bedroeg 1,95 g/m2/dag.
Het gebruik van hogere doses dan 1,95 g/m2/dag wordt afgeraden (zie rubriek 4.4)
Met betrekking tot de spijsvertering wordt Cysteamine beter verdragen wanneer het geneesmiddel onmiddellijk na of samen met voedsel wordt ingenomen.
Bij kinderen van ongeveer 6 jaar en jonger, die het risico lopen zich te verslikken, moeten de harde capsules worden geopend en de inhoud over het voedsel worden gestrooid.
De ervaring suggereert dat voedingsmiddelen zoals melk, aardappels en andere producten op basis van zetmeel geschikt lijken te
2 zijn voor menging met het poeder.
Daarentegen moeten zure dranken, zoals sinaasappelsap, over het algemeen worden vermeden, aangezien het poeder de neiging heeft niet goed te mengen en kan neerslaan.
Dialyse patiënten of patiënten die een transplantatie hebben ondergaan:
De ervaring toont dat sommige vormen van cysteamine soms minder goed getolereerd worden door dialyse-patiënten (d.w.z. dat het leidt tot meer bijwerkingen).
Er wordt voor deze patiënten een nauwkeuriger controle van de leukocytaire cystine concentraties aangeraden.
Patiënten met leverinsufficiëntie:
Een aanpassing van de dosis is normaal gezien niet nodig; maar de leukocytaire cystine concentraties moeten gecontroleerd worden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Het gebruik van CYSTAGON vormt een contra-indicatie bij het geven van borstvoeding.
CYSTAGON dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, in het bijzonder tijdens de eerste trimester, tenzij strikt noodzakelijk (zie rubriek 4.6. en 5.3), vanwege zijn teratogeniciteit in dieren.
CYSTAGON vormt een contra-indicatie bij patiënten die een overgevoeligheid voor penicillamine hebben ontwikkeld.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De behandeling met CYSTAGON moet onmiddellijk worden begonnen na de bevestiging van de diagnose van nefropathische cystinose om een maximale werking te bekomen.
De diagnose van nefropathische cystinose moet met behulp van zowel klinische als biochemische onderzoeken (leukocytaire cystinebepalingen) gesteld worden.
Een paar gevallen op ellebogen zijn gemeld bij kinderen die werden behandeld met hoge doses van verschillende cysteaminepreparaten.
(cysteaminechloorhydraat of cystamine of cysteaminebitartraat) meestal boven de maximale dosis van 1,95 g/m² / dag.
Deze huidlaesies gingen gepaard met huidstriae en botlaesies die voor het eerst worden opgemerkt tijdens een röntgenonderzoek.
Daarom wordt aanbevolen de huid regelmatig te observeren en waar nodig röntgenonderzoeken van het bot te overwegen.
Zelfonderzoek van de huid door de patiënt of de ouders dient eveneens geadviseerd te worden.
Wanneer soortgelijke huid- of botafwijkingen verschijnen is het raadzaam de CYSTAGON-dosis te verlagen.
Het gebruik van doses hoger dan 1,95 g/m2/dag wordt afgeraden (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Het is aanbevolen het bloedbeeld regelmatig te controleren.
Er is niet aangetoond dat de orale toediening van cysteamine de afzetting van cystine kristallen in het oog voorkomt.
Als er in dit verband cysteamine oogdruppels worden gegeven, moet het gebruik ervan dan ook worden voortgezet.
In tegenstelling tot fosfocysteamine, bevat CYSTAGON geen fosfaat.
Meestal krijgen de patiënten al fosfaatsupplementen en de dosis hiervan moet mogelijk worden gewijzigd als fosfocysteamine wordt vervangen door CYSTAGON.
Intacte CYSTAGON harde capsules moeten niet worden gegeven aan kinderen jonger dan ongeveer 6 jaar vanwege het risico van verslikken (zie rubriek 4.2).
3 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
CYSTAGON kan worden toegediend in combinatie met elektrolyten- en mineraalsubstituties nodig voor de behandeling van het Fanconi-syndroom, evenals met vitamine D en schildklierhormonen.
Indometacine en CYSTAGON zijn bij enkele patiënten gelijktijdig gebruikt.
In geval van patiënten met niertransplantaten, zijn anti- afstotingstherapieën gebruikt in combinatie met cysteamine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van cysteaminebitartraat bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, waaronder teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Het effect op de zwangerschap van een onbehandelde cystinose is eveneens onbekend.
Daarom dient CYSTAGON niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, in het bijzonder tijdens de eerste trimester, tenzij strikt noodzakelijk.
Indien een zwangerschap werd vastgesteld of gepland is, dient de behandeling zorgvuldig heroverwogen te worden en dient de patiënt geïnformeerd te worden over het potentiële teratogene risico van cysteamine.
Het is niet bekend of CYSTAGON bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Doch, gezien de resultaten in dierstudies bij moeders die borstvoeding geven en pasgeborenen (zie rubriek 5.3), vormt borstvoeding een contra-indicatie bij vrouwen die CYSTAGON gebruiken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
CYSTAGON heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
CYSTAGON kan sufheid veroorzaken.
Als met de behandeling wordt begonnen, moeten de patiënten geen riskante activiteiten ondernemen tot de effecten van het geneesmiddel op iedere afzonderlijke patiënt bekend zijn.
4.8 Bijwerkingen
Bij ongeveer 35% van de patiënten kunnen bijwerkingen vertonen.
Deze bijwerkingen betreffen voornamelijk het maag-darmkanaal en het centrale zenuwstelsel.
Als deze verschijnselen zich voordoen bij het begin van de cysteamine behandeling, kan een tijdelijke onderbreking en het geleidelijk aan opnieuw invoeren van de behandeling de tolerantie op doeltreffende wijze verbeteren.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn in de onderstaande lijst gerangschikt volgens orgaanklasse en volgens de frequentie.
De frequenties zijn als volgende gedefinieerd: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1000 tot < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken Vaak: leverfunctietests abnormaal Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: leukopenie Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, encefalopathie Soms: slaperigheid, convulsies Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: braken, misselijkheid, diarree Vaak: buikpijn, slechte adem, dyspepsie, gastro- enteritis Soms: maag- en darmzweren
4 Nier- en urinewegaandoeningen Soms: nefrotisch syndroom Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: abnormale huidgeur, uitslag Soms: haarkleur verandert, huidstriae, kwetsbare huid (molluscoïde pseudotumor op ellebogen) Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms: gewrichtshyperextensie, pijn in de benen, genu valgum, osteopenie, compressiefractuur, scoliose
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Algemene aandoeningen en
Zeer vaak: anorexia
toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Psychische stoornissen
Zeer vaak: lethargie, pyrexie Vaak: asthenie Soms: anafylactische reactie Soms: nervositeit, hallucinatie
Twee gevallen van nefrotisch syndroom werden vastgesteld binnen de zes maanden na de aanvang van de behandeling, maar met een progressief herstel na het stoppen van de behandeling.
De histologie toonde één geval van membraneuze glomerulonephritis van de nier allograft en overgevoeligheids interstitiële nephritis in een ander geval.
Een paar op het syndroom van Ehlers-Danlos lijkende gevallen op ellebogen zijn gemeld bij kinderen die chronisch werden behandeld met hoge doses van verschillende cysteaminepreparaten (cysteaminechloorhydraat of cystamine of cysteaminebitartraat) meestal boven de maximale dosis van 1,95 g/m² / dag.
Deze huidlaesies gingen in sommige gevallen gepaard met huidstriae en botlaesies die voor het eerst worden opgemerkt tijdens een röntgenonderzoek.
Gemelde botaandoeningen waren genu valgum, pijn in de benen en hyperextensieve gewrichten, osteopenie, compressiefracturen en scoliose.
In de weinige gevallen waarin histopathologisch onderzoek van de huid werd uitgevoerd, wezen de resultaten op angio-endotheliomatose.
Eén patiënt kwam vervolgens te overlijden aan acute cerebrale ischemie met duidelijke vasculopathie.
Bij sommige patiënten verminderden de huidlaesies op ellebogen na verlaging van de CYSTAGON- dosis.
Het werkingsmechanisme van cysteamine door het verstoren van de brugvorming van collageenvezels wordt voorondersteld (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Een overdosis aan cysteamine kan een toenemende lethargie veroorzaken.
In geval van overdosering, moet het ademhalingssysteem en het cardiovasculaire stelsel op aangepaste wijze worden ondersteund.
Een specifiek antidotum is niet bekend.
Het is niet bekend of cysteamine wordt geëlimineerd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Product voor spijsverteringskanaal en stofwisseling, ATC code:
A16A A04.
5 Normale personen en personen die heterozygoot zijn voor cystinose hebben cystine spiegels in de witte bloedcellen van respectievelijk < 0,2, en gewoonlijk lager dan 1 nmol hemicystine/mg eiwit.
Bij personen met nefropathische cystinose bedraagt de hoeveelheid cystine in de witte cellen meer dan 2 nmol hemicystine/mg eiwit.
Cysteamine reageert met cystine en vormt een gemengd disulfide van cysteamine en cysteïne, en cysteïne.
Het gemengde disulfide wordt vervolgens door een intact lysine-transportsysteem uit de lysosomen gevoerd.
De daling in de leucocytaire cystinespiegel is gecorreleerd met de plasma cysteamine concentratie gedurende de 6 uren volgend op de toediening van CYSTAGON.
De leukocytaire cystinespiegel bereikt een minimum (na 1,8 ± 0,8 uur (gemiddelde waarde ± sd)) iets later dan de plasmacysteamine piekconcentratie (na 1,4 ± 0,4 uur (gemiddelde waarde ± sd)) en keert terug naar zijn basisniveau terwijl de plasma cysteamineconcentratie afneemt 6 uur na de toediening.
In één klinische studie, waren de uitgangswaarden van de cystinespiegels in de witte bloedcellen 3,73 (spreiding van 0,13 tot 19,8) nmol hemicystine/mg eiwit en met een cysteamine-dosisspreiding van 1,3 tot 1,95 g/m2/dag werden deze gehandhaafd op ongeveer 1 nmol hemicystine/mg eiwit.
In een eerdere studie werden 94 kinderen met nefropathische cystinose behandeld met oplopende doses cysteamine om 5 tot 6 uur na de toediening cystine spiegels in de witte bloedcellen te bereiken van minder dan 2 nmol hemicystine/mg eiwit en het resultaat werd vergeleken met een historische controlegroep van 17 kinderen behandeld met placebo.
De voornaamste metingen van werkzaamheid waren serumcreatinine en berekende creatinine klaring en groei (lengte).
De gemiddelde cystine spiegel in de witte bloedcellen, bereikt tijdens de behandeling, was 1,7 ± 0,2 nmol hemicystine/mg eiwit.
Bij de cysteamine-patiënten bleef de glomerulus-functie over de tijd gehandhaafd.
De met placebo behandelde patiënten vertoonden daarentegen een geleidelijke toename van de serum creatinine waarde.
Patiënten onder behandeling bleven groeien, in vergelijking met onbehandelde patiënten.
De groeisnelheid nam echter niet voldoende toe om het de patiënten mogelijk te maken de voor hun leeftijdsgroep normale lengte te bereiken.
De tubulaire nierfunctie werd niet aangetast door de behandeling.
Twee andere studies hebben gelijkwaardige resultaten getoond.
In alle studies was de respons van de patiënten beter wanneer de behandeling begonnen wordt op jeugdige leeftijd bij een goede nierfunctie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
In gezonde vrijwilligers zijn de gemiddelde (± sd) waarden voor de tijd tot piekconcentratie en plasma piek concentratie na een enkele orale dosis cysteaminebitartraat, overeenkomend met 1,05 g cysteamine vrije base, respectievelijk 1,4 (± 0,5) uur en 4,0 (± 1,0) µg/ml.
Bij patiënten in de evenwichtstoestand zijn deze waarden na een dosis van 225 tot 550 mg respectievelijk 1,4 (± 0,4) uur en 2,6 (± 0,9) µg/ml.
Cysteaminebitartraat (CYSTAGON) is bio-equivalent met cysteaminehydrochloride en fosfocysteamine.
De in vitro plasma eiwitbinding van cysteamine, voornamelijk aan albumine, is onafhankelijk van de plasma geneesmiddel concentratie binnen het therapeutische interval, met een gemiddelde (± sd) waarde van 54,1% (± 1,5).
Bij patiënten in de evenwichtstoestand is de plasma eiwitbinding gelijkaardig:
53,1% (± 3,6) en 51,1% (± 4,5) respectievelijk 1,5 en 6 uur na toediening.
In een farmacokinetische studie in 24 gezonde vrijwilligers gedurende 24 uur bedroeg de gemiddelde schatting (± sd) van de finale eliminatiehalfwaardetijd 4,8 (± 1,8) uur.
De eliminatie van onveranderde cysteamine in de urine schommelt tussen 0,3% en 1,7% van de totale dagelijkse dosis in 4 patiënten; het grootste deel van cysteamine wordt geëlimineerd als sulfaat.
6 Zeer beperkte gegevens suggereren dat de farmacokinetische parameters van cysteamine niet significant zouden verschillen in patiënten met een milde tot matige nierinsufficiëntie.
Geen informatie is beschikbaar voor patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Genotoxiciteitsstudies werden uitgevoerd:
Alhoewel in gepubliceerde studies met cysteamine chromosoomaberraties in culturen van eukaryote cellijnen gerapporteerd werden, vertoonden specifieke studies met cysteaminebitartraat geen mutageen effect in de Ames-test noch enig clastogeen effect in de micronucleus test bij muizen.
Voortplantingstudies tonen een embryofoetotoxische werking (resorptie en verlies na innesteling) bij de rat bij een dosis van 100 mg/kg/dag en bij het konijn bij een toediening van 50 mg/kg/dag.
Teratogene effecten werden beschreven in ratten bij toediening van een dosis cysteamine van 100 mg/kg/dag tijdens de organogenese.
Dit stemt overeen met een dosis van 0,6 g/m2/dag bij de rat, de helft van de aanbevolen klinische onderhoudsdosis cysteamine, i.e.
1,30 g/m2/dag.
Een vermindering van de vruchtbaarheid in ratten werd waargenomen bij een dosis van 375 mg/kg/dag, een dosis waarbij de gewichtstoename werd vertraagd.
De gewichtstoename en overlevingskansen van de nakomelingen tijdens de lactatieperiode verminderde eveneens bij deze dosis.
Hoge doses cysteamine schaden het vermogen van zogende moeders om hun pups te voeden.
Een enkele dosis van het geneesmiddel belemmert de prolactine-afscheiding bij dieren.
De toediening van cysteamine aan pasgeboren ratten veroorzaakte cataracten.
Hoge doses cysteamine, zowel via orale als parenterale weg, veroorzaken duodenum zweren bij ratten en muizen maar niet bij apen.
De experimentele toediening van het middel veroorzaakt depletie van somatostatine in verschillende diersoorten.
De gevolgen hiervan bij klinisch gebruik van het geneesmiddel zijn onbekend.
Er zijn geen carcinogeniteitsstudies uitgevoerd met CYSTAGON.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule: microkristallijne cellulose, voorverstijfseld zetmeel, magnesiumstearaat/natriumlaurylsulfaat, colloïdaal siliciumdioxide, natriumcroscarmellose, Omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide,
De zwarte inkt op de harde capsules bevat E172
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
7 Bewaren beneden 25 ° C.
Houd de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE flacons met 100 en 500 harde capsules.
Er is een droogmiddel met zwarte geactiveerde kool en silicagel-korrels ingesloten in de flacon.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orphan Europe SARL Immeuble "Le Wilson" F-92058 Paris La Défense Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/039/001 (100 harde capsules per flacon), EU/1/97/039/002 (500 harde capsules per flacon).
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
23 juni 1997.
Datum van de meest recente hernieuwing van de vergunning:
23 juni 2007.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
8 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CYSTAGON 150 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere harde capsule bevat 150 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule Witte, opake harde capsules met CYSTAGON 150 op de romp en MYLAN op de dop.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CYSTAGON is geïndiceerd voor de behandeling van bewezen nefropathische cystinose.
Cysteamine vermindert de opstapeling van cystine in sommige cellen (bijv. leukocyten, spier- en levercellen) bij patiënten met nefropathische cystinose, en vertraagt, wanneer vroegtijdig met de behandeling wordt begonnen, de ontwikkeling van nierinsufficiëntie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met CYSTAGON moet worden begonnen onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van cystinose.
Het doel van de behandeling is de leukocytaire cystine spiegels lager te houden dan 1 nmol hemicystine/mg eiwit.
De cystinespiegels van witte bloedcellen (WBC) moeten dan ook worden gecontroleerd om de dosering aan te passen.
De WBC spiegels moeten 5 à 6 uur na inname worden bepaald en regelmatig worden gecontroleerd als met de behandeling wordt begonnen (bijv. éénmaal per maand) en iedere 3-4 maanden na het bereiken van de onderhoudsdosering.
⢠Voor kinderen tot 12 jaar, dient de CYSTAGON-dosering op basis van lichaamsoppervlakte (g/m2/dag) te zijn.
De aanbevolen dosis is 1.30 g/m2/dag van de vrije base verdeeld over 4 doses per dag. ⢠Voor patiënten ouder dan 12 jaar en zwaarder dan 50 kg, bedraagt de aanbevolen hoeveelheid CYSTAGON 2 g/dag, verdeeld over 4 doses per dag.
De begindoses moeten 1/4 tot 1/6 bedragen van de verwachte onderhoudsdosering, met een geleidelijke toename over 4-6 weken om intolerantie te vermijden.
Indien het geneesmiddel goed wordt verdragen en de leukocytaire cystine spiegel > 1 nmol hemicystine/mg eiwit blijft, moet de dosis worden opgevoerd.
De maximale dosis CYSTAGON gebruikt in klinische studies bedroeg 1,95 g/m2/dag.
Het gebruik van hogere doses dan 1.95 g/m2/dag wordt afgeraden (zie rubriek 4.4).
Met betrekking tot de spijsvertering wordt Cysteamine beter verdragen wanneer het geneesmiddel onmiddellijk na of samen met voedsel wordt ingenomen.
Bij kinderen van ongeveer 6 jaar en jonger, die het risico lopen zich te verslikken, moeten de harde capsules worden geopend en de inhoud over het voedsel worden gestrooid.
De ervaring suggereert dat voedingsmiddelen zoals melk, aardappels en andere producten op basis van zetmeel geschikt lijken te
9 zijn voor menging met het poeder.
Daarentegen moeten zure dranken, zoals sinaasappelsap, over het algemeen worden vermeden, aangezien het poeder de neiging heeft niet goed te mengen en kan neerslaan.
Dialyse patiënten of patiënten die een transplantatie hebben ondergaan:
De ervaring toont dat sommige vormen van cysteamine soms minder goed getolereerd worden door dialyse-patiënten (d.w.z. dat het leidt tot meer bijwerkingen).
Er wordt voor deze patiënten een nauwkeuriger controle van de leukocytaire cystineconcentraties aangeraden.
Patiënten met leverinsufficiëntie:
Een aanpassing van de dosis is normaal gezien niet nodig; maar de leukocytaire cystine concentraties moeten gecontroleerd worden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Het gebruik van CYSTAGON vormt een contra-indicatie bij het geven van borstvoeding.
CYSTAGON dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, in het bijzonder tijdens de eerste trimester, tenzij strikt noodzakelijk (zie rubriek 4.6 en 5.3), vanwege zijn teratogeniciteit in dieren.
CYSTAGON vormt een contra-indicatie bij patiënten die een overgevoeligheid voor penicillamine hebben ontwikkeld.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De behandeling met CYSTAGON moet onmiddellijk worden begonnen na de bevestiging van de diagnose van nefropathische cystinose om een maximale werking te bekomen.
De diagnose van nefropathische cystinose moet met behulp van zowel klinische als biochemische onderzoeken (leukocytaire cystinebepalingen) gesteld worden.
Een paar gevallen op ellebogen zijn gemeld bij kinderen die werden behandeld met hoge doses cysteamine (cysteaminechloorhydraat of cystamine of cysteaminebitartraat) meestal boven de maximale dosis van 1,95 g/m² / dag.
Deze huidlaesies gingen gepaard met huidstriae en botlaesies die voor het eerst worden opgemerkt tijdens een röntgenonderzoek.
Daarom wordt aanbevolen de huid regelmatig te observeren en waar nodig röntgenonderzoeken van het bot te overwegen.
Zelfonderzoek van de huid door de patiënt of de ouders dient eveneens geadviseerd te worden.
Wanneer soortgelijke huid- of botafwijkingen verschijnen is het raadzaam de CYSTAGON-dosis te verlagen.
Het gebruik van doses hoger dan 1,95 g/m2/dag wordt afgeraden (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Het is aanbevolen het bloedbeeld regelmatig te controleren.
Er is niet aangetoond dat de orale toediening van cysteamine de afzetting van cystine kristallen in het oog voorkomt.
Als er in dit verband cysteamine oogdruppels worden gegeven, moet het gebruik ervan dan ook worden voortgezet.
In tegenstelling tot fosfocysteamine, bevat CYSTAGON geen fosfaat.
Meestal krijgen de patiënten al fosfaatsupplementen en de dosis hiervan moet mogelijk worden gewijzigd als fosfocysteamine wordt vervangen door CYSTAGON.
Intacte CYSTAGON harde capsules moeten niet worden gegeven aan kinderen jonger dan ongeveer 6 jaar vanwege het risico van verslikken (zie rubriek 4.2.)
10 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
CYSTAGON kan worden toegediend in combinatie met elektrolyten- en mineraalsubstituties nodig voor de behandeling van het Fanconi syndroom, evenals met vitamine D en schildklierhormonen.
Indometacine en CYSTAGON zijn bij enkele patiënten gelijktijdig gebruikt.
In geval van patiënten met niertransplantaten, zijn anti- afstotingstherapieën gebruikt in combinatie met cysteamine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van cysteaminebitartraat bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, waaronder teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Het effect op de zwangerschap van een onbehandelde cystinose is eveneens onbekend.
Daarom dient CYSTAGON niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, in het bijzonder tijdens de eerste trimester, tenzij strikt noodzakelijk.
Indien een zwangerschap werd vastgesteld of gepland is, dient de behandeling zorgvuldig heroverwogen te worden en dient de patiënt geïnformeerd te worden over het potentiële teratogene risico van cysteamine.
Het is niet bekend of CYSTAGON bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Doch, gezien de resultaten in dierstudies bij moeders die borstvoeding geven en pasgeborenen (zie rubriek 5.3), vormt borstvoeding een contra-indicatie bij vrouwen die CYSTAGON gebruiken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
CYSTAGON heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
CYSTAGON kan sufheid veroorzaken.
Als met de behandeling wordt begonnen, moeten de patiënten geen riskante activiteiten ondernemen tot de effecten van het geneesmiddel op iedere afzonderlijke patiënt bekend zijn.
4.8 Bijwerkingen
Bij ongeveer 35% van de patiënten kunnen bijwerkingen vertonen.
Deze bijwerkingen betreffen voornamelijk het maag-darmkanaal en het centrale zenuwstelsel.
Als deze verschijnselen zich voordoen bij het begin van de cysteamine behandeling, kan een tijdelijke onderbreking en het geleidelijk aan opnieuw invoeren van de behandeling de tolerantie op doeltreffende wijze verbeteren.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn in de onderstaande lijst gerangschikt volgens orgaanklasse en volgens de frequentie.
De frequenties zijn als volgende gedefinieerd: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1000 tot < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst
Onderzoeken Vaak: leverfunctietests abnormaal Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: leukopenie Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, encefalopathie Soms: slaperigheid, convulsies Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: braken, misselijkheid, diarree Vaak: buikpijn, slechte adem, dyspepsie, gastro- enteritis Soms: maag- en darmzweren Nier- en urinewegaandoeningen Soms: nefrotisch syndroom
11 Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: abnormale huidgeur, uitslag Soms: haarkleur verandert, huidstriae, kwetsbare huid (molluscoïde pseudotumor op ellebogen) Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms: gewrichtshyperextensie, pijn in de benen, genu valgum, osteopenie, compressiefractuur, scoliose
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Algemene aandoeningen en
Zeer vaak: anorexia
toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Psychische stoornissen
Zeer vaak: lethargie, pyrexie Vaak: asthenie Soms: anafylactische reactie Soms: nervositeit, hallucinatie
Twee gevallen van nefrotisch syndroom werden vastgesteld binnen de zes maanden na de aanvang van de behandeling, maar met een progressief herstel na het stoppen van de behandeling.
De histologie toonde één geval van membraneuze glomerulonephritis van de nier allograft en overgevoeligheids interstitiële nephritis in een ander geval.
Een paar op het syndroom van Ehlers-Danlos lijkende gevallen op ellebogen zijn gemeld bij kinderen die chronisch werden behandeld met hoge doses van verschillende cysteaminepreparaten.
(cysteaminechloorhydraat of cystamine of cysteaminebitartraat) meestal boven de maximale dosis van 1,95 g/m² / dag.
Deze huidlaesies gingen in sommige gevallen gepaard met huidstriae en botlaesies die voor het eerst worden opgemerkt tijdens een röntgenonderzoek.
Gemelde botaandoeningen waren genu valgum, pijn in de benen en hyperextensieve gewrichten, osteopenie, compressiefracturen en scoliose.
In de weinige gevallen waarin histopathologisch onderzoek van de huid werd uitgevoerd, wezen de resultaten op angio-endotheliomatose.
Eén patiënt kwam vervolgens te overlijden aan acute cerebrale ischemie met duidelijke vasculopathie.
Bij sommige patiënten verminderden de huidlaesies op ellebogen na verlaging van de CYSTAGON- dosis.
Het werkingsmechanisme van cysteamine door het verstoren van de brugvorming van collageenvezels wordt voorondersteld (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Een overdosis aan cysteamine kan een toenemende lethargie veroorzaken.
In geval van overdosering, moet het ademhalingssysteem en het cardiovasculaire stelsel op aangepaste wijze worden ondersteund.
Een specifiek antidotum is niet bekend.
Het is niet bekend of cysteamine wordt geëlimineerd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Product voor spijsverteringskanaal en stofwisseling, ATC code:
A16A A04.
Normale personen en personen die heterozygoot zijn voor cystinose hebben cystine spiegels in de witte bloedcellen van respectievelijk < 0,2, en gewoonlijk lager dan 1 nmol hemicystine/mg eiwit.
Bij
12 personen met nefropathische cystinose bedraagt de hoeveelheid cystine in de witte cellen meer dan 2 nmol hemicystine/mg eiwit.
Cysteamine reageert met cystine en vormt een gemengd disulfide van cysteamine en cysteïne, en cysteïne.
Het gemengde disulfide wordt vervolgens door een intact lysine transportsysteem uit de lysosomen gevoerd.
De daling in de leucocytaire cystinespiegel is gecorreleerd met de plasma cysteamineconcentratie gedurende de 6 uren volgend op de toediening van CYSTAGON.
De leukocytaire cystinespiegel bereikt een minimum (na 1,8 ± 0,8 uur (gemiddelde waarde ± sd)) iets later dan de plasmacysteamine piekconcentratie (na 1,4 ± 0,4 uur (gemiddelde waarde ± sd)) en keert terug naar zijn basisniveau terwijl de plasma cysteamineconcentratie afneemt 6 uur na de toediening.
In één klinische studie, waren de uitgangswaarden van de cystinespiegels in de witte bloedcellen 3,73 (spreiding van 0,13 tot 19,8) nmol hemicystine/mg eiwit en met een cysteamine-dosisspreiding van 1,3 tot 1,95 g/m² / dag werden deze gehandhaafd op ongeveer 1 nmol hemicystine/mg eiwit.
In een eerdere studie werden 94 kinderen met nefropathische cystinose behandeld met oplopende doses cysteamine om 5 tot 6 uur na de toediening cystine spiegels in de witte bloedcellen te bereiken van minder dan 2 nmol hemicystine/mg eiwit en het resultaat werd vergeleken met een historische controlegroep van 17 kinderen behandeld met placebo.
De voornaamste metingen van werkzaamheid waren serum creatinine en berekende creatinine klaring en groei (lengte).
De gemiddelde cystine spiegel in de witte bloedcellen, bereikt tijdens de behandeling, was 1,7 ± 0,2 nmol hemicystine/mg eiwit.
Bij de cysteamine-patiënten bleef de glomerulusfunctie over de tijd gehandhaafd.
De met placebo behandelde patiënten vertoonden daarentegen een geleidelijke toename van de serum creatinine waarde.
Patiënten onder behandeling bleven groeien, in vergelijking met onbehandelde patiënten.
De groeisnelheid nam echter niet voldoende toe om het de patiënten mogelijk te maken de voor hun leeftijdsgroep normale lengte te bereiken.
De tubulaire nierfunctie werd niet aangetast door de behandeling.
Twee andere studies hebben gelijkwaardige resultaten getoond.
In alle studies was de respons van de patiënten beter wanneer de behandeling begonnen wordt op jeugdige leeftijd bij een goede nierfunctie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
In gezonde vrijwilligers zijn de gemiddelde (± sd) waarden voor de tijd tot piekconcentratie en plasma piekconcentratie na een enkele orale dosis cysteaminebitartraat, overeenkomend met 1,05 g cysteamine vrije base, respectievelijk 1,4 (± 0,5) uur en 4,0 (± 1,0) µg/ml.
Bij patiënten in de evenwichtstoestand zijn deze waarden na een dosis van 225 tot 550 mg respectievelijk 1,4 (± 0,4) uur en 2,6 (± 0,9) µg/ml.
Cysteaminebitartraat (CYSTAGON) is bio-equivalent met cysteaminehydrochloride en fosfocysteamine.
De in vitro plasma eiwitbinding van cysteamine, voornamelijk aan albumine, is onafhankelijk van de plasma geneesmiddelconcentratie binnen het therapeutische interval, met een gemiddelde (± sd) waarde van 54,1% (± 1,5).
Bij patiënten in de evenwichtstoestand is de plasma eiwitbinding gelijkaardig:
53,1% (± 3,6) en 51,1% (± 4,5) respectievelijk 1,5 en 6 uur na toediening.
In een farmacokinetische studie in 24 gezonde vrijwilligers gedurende 24 uur bedroeg de gemiddelde schatting (± sd) van de finale eliminatiehalfwaardetijd 4,8 (± 1,8) uur.
De eliminatie van onveranderde cysteamine in de urine schommelt tussen 0,3% en 1,7% van de totale dagelijkse dosis in 4 patiënten; het grootste deel van cysteamine wordt geëlimineerd als sulfaat.
Zeer beperkte gegevens suggereren dat de farmacokinetische parameters van cysteamine niet significant zouden verschillen in patiënten met een milde tot matige nierinsufficiëntie.
Geen informatie is beschikbaar voor patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie.
13 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Genotoxiciteitsstudies werden uitgevoerd:
Alhoewel in gepubliceerde studies met cysteamine chromosoomaberraties in culturen van eukariote cellijnen gerapporteerd werden, vertoonden specifieke studies met cysteaminebitartraat geen mutageen effect in de Ames-test noch enig clastogeen effect in de micronucleus test bij muizen.
Voortplantingstudies tonen een embryofoetotoxische werking (resorptie en verlies na innesteling) bij de rat bij een dosis van 100 mg/kg/dag en bij het konijn bij een toediening van 50 mg/kg/dag.
Teratogene effecten werden beschreven in ratten bij toediening van een dosis cysteamine van 100 mg/kg/dag tijdens de organogenese.
Dit stemt overeen met een dosis van 0,6 g/m2/dag bij de rat, de helft van de aanbevolen klinische onderhoudsdosis cysteamine, i.e.
1,30 g/m2/dag.
Een vermindering van de vruchtbaarheid in ratten werd waargenomen bij een dosis van 375 mg/kg/dag, een dosis waarbij de gewichtstoename werd vertraagd.
De gewichtstoename en overlevingskansen van de nakomelingen tijdens de lactatieperiode verminderde eveneens bij deze dosis.
Hoge doses cysteamine schaden het vermogen van zogende moeders om hun pups te voeden.
Een enkele dosis van het geneesmiddel belemmert de prolactine-afscheiding bij dieren.
De toediening van cysteamine aan pasgeboren ratten veroorzaakte cataracten.
Hoge doses cysteamine, zowel via orale als parenterale weg, veroorzaken duodenum zweren bij ratten en muizen maar niet bij apen.
De experimentele toediening van het middel veroorzaakt depletie van somatostatine in verschillende diersoorten.
De gevolgen hiervan bij klinisch gebruik van het geneesmiddel is onbekend.
Er zijn geen carcinogeniteitsstudies uitgevoerd met CYSTAGON.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule: microkristallijne cellulose, voorverstijfseld zetmeel, magnesiumstearaat/natriumlaurylsulfaat, colloïdaal siliciumdioxide, natriumcroscarmellose, Omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide, De zwarte inkt op de harde capsules bevat E172
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 ° C.
Houd de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
14 HDPE flacons met 100 en 500 harde capsules.
Er is een droogmiddel met zwarte geactiveerde kool en silicagel-korrels ingesloten in de flacon.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orphan Europe SARL Immeuble "Le Wilson" F-92058 Paris La Défense Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/039/003 (100 harde capsules per flacon), EU/1/97/039/004 (500 harde capsules per flacon).
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
23 juni 1997.
Datum van de meest recente hernieuwing van de vergunning:
23 juni 2007.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
15 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
16 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Orphan Europe SARL, Immeuble â Le Wilsonâ, 70 avenue du Général de Gaulle, F-92800 Puteaux, Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
17 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
18 A.
ETIKETTERING
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING CYSTAGON 50 mg x 100 harde capsules BUITENVERPAKKING CYSTAGON 50 mg x 500 harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CYSTAGON 50 mg harde capsules Cysteamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 50 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon) 500 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 ° C.
Houd de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.
20 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orphan Europe SARL Immeuble "Le Wilson" F-92058 Paris La Défense Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/039/001 â 100 harde capsules EU/1/97/039/002 â 500 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Charge{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Cystagon 50 mg
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING CYSTAGON 150 mg x 100 harde capsules BUITENVERPAKKING CYSTAGON 150 mg x 500 harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CYSTAGON 150 mg harde capsules Cysteamine)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 150 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon) 500 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 ° C.
Houd de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.
22 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orphan Europe SARL Immeuble "Le Wilson" F-92058 Paris La Défense Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/039/003 â 100 harde capsules EU/1/97/039/004 â 500 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Charge{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Cystagon 150 mg
23 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP FLACON CYSTAGON 50 mg x 100 harde capsules ETIKET OP FLACON CYSTAGON 50 mg x 500 harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CYSTAGON 50 mg harde capsules Cysteamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 50 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon) 500 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 ° C.
Houd de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.
24 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orphan Europe SARL Immeuble "Le Wilson" F-92058 Paris La Défense Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/039/001 â 100 harde capsules EU/1/97/039/002 â 500 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
25 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP FLACON CYSTAGON 150 mg x 100 harde capsules ETIKET OP FLACON CYSTAGON 150 mg x 500 harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CYSTAGON 150 mg harde capsules Cysteamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 150 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon) 500 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 ° C.
Houd de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.
26 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orphan Europe SARL Immeuble "Le Wilson" F-92058 Paris La Défense Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/039/003 â 100 harde capsules EU/1/97/039/004 â 500 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Charge{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
27 B.
BIJSLUITER
28 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CYSTAGON 50 mg harde capsules CYSTAGON 150 mg harde capsules Cysteaminebitartraat (mercaptaminebitartraat)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CYSTAGON en waarvoor wordt het gebruikt?
2.
Wat u moet weten voordat u CYSTAGON gebruikt 3.
Hoe wordt CYSTAGON gebruikt?
4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CYSTAGON?
6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CYSTAGON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
Cystinose is een metabolische ziekte â nefropathische cystinoseâ genaamd die wordt gekenmerkt door een abnormale ophoping van het aminozuur cystine in verschillende organen van het lichaam zoals nieren, ogen, spieren, alvleesklier en hersenen.
Cystine-ophoping veroorzaakt nierbeschadiging en excretie van overmatige hoeveelheden glucose, proteïnen en elektrolyten.
Verschillende organen worden op verschillende leeftijden aangetast.
CYSTAGON wordt voorgeschreven voor de behandeling van deze zeldzame erfelijke aandoening.
CYSTAGON is een geneesmiddel dat reageert met cystine om de concentratie ervan in de cellen te verminderen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CYSTAGON GEBRUIKT
Gebruik CYSTAGON niet:
- als - u of uw kind - allergisch (overgevoelig) bent (is) voor cysteaminebitartraat of penicillamine
of een van de andere bestanddelen van Cystagon
- als u zwanger bent, dit is met name relevant tijdens het eerste trimester
- als u borstvoeding geeft
Wees extra voorzichtig met CYSTAGON:
- Wanneer uw aandoening of die van uw kind is bevestigd door middel van
leukocytcystinemetingen, moet zo snel mogelijk worden begonnen met de behandeling met CYSTAGON.
- Een paar gevallen van huidlaesies op ellebogen zoals harde knobbeltjes zijn gemeld bij kinderen
die werden behandeld met hoge doses van verschillende cysteaminepreparaten.
Deze laesies gingen gepaard met huidstriae en botlaesies zoals fractuur en botmisvormingen en met slapte in gewrichten.
Uw arts kan regelmatig lichamelijk en röntgenonderzoek van huid en botten noodzakelijk achten om de effecten van het geneesmiddel onder controle te houden.
Zelfonderzoek van uw of uw kinds huid is raadzaam.
Informeer uw arts onmiddellijk wanneer er huid- of botafwijkingen optreden.
- Uw arts zou regelmatig controleren van de bloedceltelling kunnen verlangen.
29
- Er is niet aangetoond dat CYSTAGON de opstapeling van cystine-kristallen in het oog
voorkomt.
Als er in dit verband cysteamine oogdruppels worden gegeven, moet het gebruik ervan worden voortgezet.
- In tegenstelling tot fosfocysteamine bevat een ander werkzaam bestanddeel verwant aan
cysteaminebitartraat, CYSTAGON geen fosfaat.
Misschien krijgt u al fosfaatsupplementen en de dosis hiervan moet mogelijk worden veranderd als fosfocysteamine wordt vervangen door CYSTAGON.
- Ter vermijding van risico van aspiratie in de longen, mogen de capsules niet aan kinderen onder
de leeftijd van ongeveer 6 jaar worden gegeven.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van CYSTAGON met voedsel en drank Voor kinderen jonger dan ongeveer zes jaar kunnen de harde capsules worden geopend en de inhoud over het voedsel worden gestrooid (bijv. melk, aardappels, voedingsmiddelen op basis van zetmeel) of door de bereiding worden gemengd.
Het niet toevoegen aan zure dranken, bijv. sinaasappelsap.
Raadpleeg uw arts voor volledig advies.
Zwangerschap U mag Cystagon niet gebruiken als u zwanger bent.
Vraag uw arts om advies als u van plan bent zwanger te worden.
Borstvoeding Cystagon mag niet gebruikt worden bij het geven van borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
CYSTAGON kan enige sufheid veroorzaken.
Als met de behandeling wordt begonnen moet u of uw kind geen riskante activiteiten ondernemen tot de effecten van het geneesmiddel goed bekend zijn.
3.
HOE WORDT CYSTAGON GEBRUIKT?
Volg bij het gebruik van CYSTAGON nauwgezet het advies van uw arts of de arts van uw kind.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
De dosis CYSTAGON die aan u of aan uw kind wordt voorgeschreven zal afhangen van de leeftijd en het gewicht van u of uw kind.
Voor kinderen tot de leeftijd van 12 jaar zal de dosis zijn gebaseerd op de grootte van het lichaam (oppervlakte), waarbij de gebruikelijke dosis 1,30 g/m2 per dag is.
Voor patiënten ouder dan 12 die meer dan 50 kg wegen is de gebruikelijke dosis 2 g/dag.
De gebruikelijke dosis mag in geen geval 1,95 g/m2/dag overschrijden.
CYSTAGON moet uitsluitend via de mond worden ingenomen of toegediend en precies volgens de aanwijzingen van uw arts of de kinderarts.
Voor een juiste werking van CYSTAGON moet u het volgende doen:
- Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op.
De dosis van het geneesmiddel niet verhogen
of verlagen zonder de goedkeuring van uw arts.
- De harde capsules moeten niet worden gegeven aan kinderen jonger dan ongeveer zes jaar
aangezien het mogelijk is dat ze ze niet kunnen doorslikken en zich kunnen verslikken.
Voor kinderen jonger dan ongeveer zes jaar kunnen de harde capsules worden geopend en de inhoud over het voedsel worden gestrooid (bijv. melk, aardappels, voedingsmiddelen op basis van zetmeel) of door de bereiding worden gemengd.
Het niet toevoegen aan zure dranken, bijv. sinaasappelsap.
Raadpleeg uw arts voor volledig advies.
- Uw medische behandeling of die van uw kind behelst mogelijk, in aanvulling op CYSTAGON,
één of meerdere supplementen ter vervanging van belangrijke elektrolyten (zouten) die verloren gaan via de nieren.
Het is belangrijk deze supplementen in te nemen of toe te dienen precies
30 zoals is aangegeven.
Indien verscheidene doses van deze supplementen wordt gemist, of bij het optreden van zwakheid of sufheid, de arts bellen voor aanwijzingen.
- Regelmatig bloedonderzoek ter bepaling van het cystinegehalte in de witte bloedcellen is
noodzakelijk voor het vaststellen van de juiste dosis CYSTAGON.
Uw arts of uw kinderarts zal regelingen treffen voor het verrichten van de bloedtesten.
Regelmatige bloed- en urinebepalingen van de concentraties van de voor het lichaam belangrijke elektrolyten zijn eveneens nodig om uw arts of die van uw kind te helpen bij de aanpassing van de doses van deze supplementen.
CYSTAGON moet 4 maal per dag worden ingenomen, iedere zes uur, bij voorkeur onmiddellijk na of samen met voedsel.
Het is belangrijk de doses, zo goed als mogelijk, om de zes uur in te nemen.
De behandeling met CYSTAGON moet, zoals uw arts het heeft voorgeschreven, voor onbepaalde tijd worden voortgezet.
Wat u moet doen als u meer CYSTAGON heeft gebruikt dan u zou mogen:
U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts of die van uw kind of de eerste hulp afdeling van het ziekenhuis indien meer geneesmiddel is ingenomen dan voorgeschreven en bij het optreden van sufheid.
Wat u moet doen als u CYSTAGON vergeet te gebruiken:
Indien een dosis geneesmiddel is gemist, moet deze zo snel mogelijk worden ingenomen.
Als dit echter binnen twee uur voor de volgende dosis is, de gemiste dosis overslaan en het gewone doseringsschema weer opnemen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan CYSTAGON bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
CYSTAGON kan bij sommige patiënten leiden tot sufheid of tot het minder oplettend zijn dan gewoonlijk.
Zorg ervoor zeker te weten hoe u of uw kind op het geneesmiddel reageert, alvorens riskante activiteiten te ondernemen.
De volgende bijwerkingen van CYSTAGON werden als volgt gemeld: zeer vaak (treedt bij tenminste één op de 10 patiënten op), vaak (treedt bij tenminste één op de 100 patiënten op), soms (treedt bij tenminste één op de 1000 patiënten op) zelden (treedt bij tenminste één op de 10000 patiënten op), zeer zelden (treedt bij tenminste één op de 100000 patiënten op).
â Vaak: braken, misselijkheid, diarree, verlies van eetlust, koorts en slaperig gevoel. â Soms: buikpijn of gevoel van ongemak, slechte adem of lichaamsgeur, huiduitslag, maagdarmontsteking, vermoeidheid, hoofdpijn, encefalopathie (hersenaandoening) en abnormale leverfunctietesten. â Zelden: huidstriae, huidlaesies (harde knobbeltjes op ellebogen), slappe gewrichten, pijn in de benen, botfractuur, scoliose (afwijking aan de wervelkolom), botmisvorming en breekbaarheid, haarverkleuring, ernstige allergische reacties, slaperigheid, stuipen, nervositeit, hallucinaties, toename van witte bloedcellen, maag- en darmzweer geuit door bloedingen in het spijsverteringskanaal en invloed op de nieren onder de vorm van zwellingen van de ledematen en toename van het gewicht.
Aangezien deze bijwerkingen ernstig kunnen zijn, vraag aan de arts of aan de arts van uw kind om de voorafgaande symptomen uit te leggen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
31 5.
HOE BEWAART U CYSTAGON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Cystagon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 25 ° C.
Houd de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CYSTAGON
- Het werkzame bestanddeel is cysteaminebitartraat (mercaptaminebitartraat).
Elke harde
CYSTAGON 50 mg capsule bevat 50 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).
Elke harde CYSTAGON 150 mg capsule bevat 150 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, voorverstijfseld zetmeel,
magnesiumstearaat/natriumlaurylsulfaat, colloïdale siliciumdioxide, natriumcroscarmellose, capsule-omhulsels: gelatine, titaandioxide, zwarte inkt op harde capsules (E172).
Hoe ziet CYSTAGON er uit en wat is de inhoud van de verpakking Harde capsules
- Cystagon 50 mg:
Witte, opake harde capsules met CYSTA 50 op de romp en MYLAN op de dop.
Flacons van 100 of 500 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
- Cystagon 150 mg:
Witte, opake harde capsules met CYSTAGON 150 op de romp en MYLAN op de
dop.
Flacons van 100 of 500 harde capsules.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
Orphan Europe SARL, Immeuble â Le Wilsonâ, F-92058 Paris La Défense, Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel (Brussels) Tel: +32 2 46101 36
Luxembourg/Luxemburg Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel(Brussels) Belgique/Belgien Tel: +32 2 46101 36
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach ÐеÑÐ¼Ð°Ð½Ð¸Ñ Teл.: + 49 6074 914090
Magyarország Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach Németország Tel.: +49 6074 914090
Ä eská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach NÄ mecko Tel: +49 6074 914090
Malta Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Franza Tel: +33 1 47 73 64 58
32
Danmark Swedish Orphan A/S Wilders Plads 5 DK - 1403 København K Tlf: +45 32 96 68 69
Nederland Orphan Europe Benelux Koning Albert I Iaan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel (Brussels) België Tel: +32 2 46101 36
Deutschland Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach Tel: +49 (0)6074 914090
Norge Swedish Orphan AS TrollÃ¥sveien 6 N â 1414 TrollÃ¥sen Tlf: +47 66 82 34 00
Eesti Ãsterreich Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-11522 Stockolm Rootsi Tel: + 46 8 545 80 230
Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach Deutschland Tel: +49 6074 914090
Îλλάδα Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Îαλλία Τηλ: +33 1 47 73 64 58
Polska Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach Niemcy Tel.: +49 6074 914090
España Orphan Europe, S.L.
Gran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 E-08010 Barcelona Tel: +34 93 342 51 20
Portugal Orphan Europe, S.L.
Gran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 E-08010 Barcelona Espanha Tel: +34 93 342 51 20
France Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
România Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach Germania Tel: + 49 6074 914090
Ireland Orphan Europe (UK) Ltd.
Isis House, 43 Station road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT, UK United Kingdom Tel: +44 1491 414333
Slovenija Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach NemÄ ija Tel: +49 6074 914090
Ãsland Swedish Orphan A/S c/o Ãsfarm ehf.
Lynghálsi 13 IS â 110 Reykjavik Tel: +354 540 8080
Slovenská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.
6 D-63128 Dietzenbach Nemecko Tel: +49 6074 914090
33 Italia Orphan Europe (Italy) Srl Via Cellini 11 I-20090 Segrate (Milano) Tel: +39 02 26 95 01 39
Suomi/Finland Oy Swedish Orphan Ab Rajatorpantie 41 C FIN - 01640 Vantaa Puh/Tfn: +358 (0)9 8520 2150
ÎÏÏÏÎ¿Ï Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris La Défense Îαλλία Τηλ: +33 1 47 73 64 58
Sverige Swedish Orphan AB Drottninggatan 98 S - 111 60 Stockholm Tfn: +46 (0)8 412 98 00
Latvija Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-11522 Stockolm Zviedrija Tel: + 46 8 545 80 230
United Kingdom Orphan Europe (UK) Ltd.
Isis House, 43 Station road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT, UK Tel: +44 (0)1491 414333
Lietuva Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-11522 Stockolm Švedija Tel: + 46 8 545 80 230
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd
34
| human medication | Cystagon |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/776
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DAFIRO
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Dafiro?
Dafiro is een geneesmiddel met twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.
Het is verkrijgbaar als tabletten (donkergeel, rond:
5 mg amlodipine en 80 mg valsartan; donkergeel, ovaal:
5 mg amlodipine en 160 mg valsartan; lichtgeel, ovaal:
10 mg amlodipine en 160 mg valsartan).
Wanneer wordt Dafiro voorgeschreven?
Dafiro wordt gebruikt bij patiënten met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk) die niet adequaat onder controle kan worden gebracht door het innemen van ofwel amlopidine ofwel valsartan. â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.
Dafiro wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Dafiro gebruikt?
Dafiro-tabletten worden via de mond ingenomen (eenmaal per dag een tablet) met wat water, al dan niet tijdens de maaltijd.
De te gebruiken dosering van Dafiro is afhankelijk van de dosis amlodipine of valsartan die de patiënt voorheen innam.
Eventueel moet de patiënt afzonderlijke tabletten of capsules innemen voordat wordt overgeschakeld op de combinatietablet.
Voorzichtigheid moet in acht worden genomen wanneer Dafiro wordt toegediend aan patiënten met leveraandoeningen of obstructieve galaandoeningen (problemen met de uitscheiding van gal).
Hoe werkt Dafiro?
Dafiro bevat twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.
Beide bloeddrukverlagende middelen zijn sinds halverwege de jaren negentig afzonderlijk verkrijgbaar in de Europese Unie.
Beide stoffen hebben een ontspannend effect op de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van de bloeddruk.
Door verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.
Amlodipine is een calciumkanaalblokker.
Amlodipine blokkeert de speciale kanalen op het oppervlak van cellen (calciumkanalen) via welke calciumionen normaal gesproken de cellen binnendringen.
Wanneer calciumionen de cellen in de spieren van de bloedvatwanden binnendringen, veroorzaakt dit samentrekking.
Amlodipine vermindert de aanvoer van calcium in de cellen, wat de samentrekking van de cellen tegenhoudt.
Als gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Valsartan is een angiotensine II-receptorantagonist.
Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.
Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).
Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert valsartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.
Hoe is Dafiro onderzocht?
Aangezien amlodipine en valsartan al jaren worden toegepast, heeft het bedrijf gegevens overgelegd uit eerdere studies en vakliteratuur over de twee stoffen, alsook uit nieuwe studies waarin een combinatie van de twee werkzame stoffen is toegepast.
Er zijn vijf belangrijke studies uitgevoerd waarbij bijna 5 200 patiënten betrokken waren, de meesten met milde tot matige hypertensie.
In twee studies (waaraan zoâ n 3 200 patiënten deelnamen) werd de werkzaamheid van amlodipine, valsartan of een combinatie van beide stoffen vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling).
In twee studies (met 1 891 patiënten) werd het effect van de combinatie vergeleken met dat van 10 mg amlodipine of 160 mg valsartan bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine of valsartan alleen.
In de vijfde, kleinere, studie werd de werkzaamheid van de combinatie vergeleken met lisinopril en hydrochlorothiazide (een andere bloeddrukverlagende combinatie) bij 130 patiënten met ernstige hypertensie.
In alle studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).
De bloeddruk werd gemeten in â millimeters kwikâ (mmHg).
Het bedrijf heeft ook aangetoond dat de concentratie amlodipine en valsartan in het bloed bij mensen die Dafiro gebruikten, gelijk was aan die bij mensen die de geneesmiddelen afzonderlijk innamen.
Welke voordelen bleek Dafiro tijdens de studies te hebben?
De combinatie van amlodipine en valsartan verlaagde de bloeddruk effectiever dan een placebo of valsartan of amlodipine alleen.
In de studies waarbij de werkzaamheid van de combinatie werd vergeleken bij patiënten die al amlodipine of valsartan gebruikten, was de bloeddruk bij patiënten die alleen valsartan innamen, na acht weken met 6,6 mmHg gedaald.
Bij de patiënten die daarnaast 5 of 10 mg amlodipine kregen toegediend, was de bloeddruk met respectievelijk 9,6 en 11,4 mmHg gedaald.
Bij patiënten die alleen amlodipine gebruikten, trad een daling op van 10,0 mmHg, terwijl bij de patiënten die daarnaast 160 mg valsartan gebruikten, de daling 11,8 mmHg bedroeg.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Dafiro in?
De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, nasofaryngitis (keel- en neusontsteking), influenza (griep), diverse soorten oedeem (zwelling), vermoeidheid, flushing (blozen), asthenie (zwakte) en opvliegers.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Dafiro.
Dafiro mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor amlodipine of andere geneesmiddelen behorend tot de groep van dihydropyridinederivaten, voor valsartan of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.
Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nier- lever- of galblaasaandoeningen, patiënten die dialyse (een bloedzuiveringstechniek) ondergaan.
Waarom is Dafiro goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Dafiro groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine or valsartan alleen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Dafiro.
Overige informatie over Dafiro:
De Europese Commissie heeft op 16 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Dafiro verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Dafiro.
2/3 Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Pharmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/06/371/001 EU/1/06/371/002 EU/1/06/371/003 EU/1/06/371/004 EU/1/06/371/005 EU/1/06/371/006 EU/1/06/371/007 EU/1/06/371/008 EU/1/06/371/009 EU/1/06/371/010 EU/1/06/371/011 EU/1/06/371/012 EU/1/06/371/013 EU/1/06/371/014 EU/1/06/371/015 EU/1/06/371/016 EU/1/06/371/017 EU/1/06/371/018 EU/1/06/371/019 EU/1/06/371/020 EU/1/06/371/021 EU/1/06/371/022 EU/1/06/371/023 EU/1/06/371/024 EU/1/06/371/025 EU/1/06/371/026 EU/1/06/371/027 EU/1/06/371/028 EU/1/06/371/029 EU/1/06/371/030 EU/1/06/371/031 EU/1/06/371/032 EU/1/06/371/033 EU/1/06/371/034 EU/1/06/371/035 EU/1/06/371/036
Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro
5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC)
7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70)
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Donker gele, ronde filmomhulde tablet met schuin aflopende randen, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Dafiro is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Dafiro is één tablet per dag.
Dafiro 5 mg/80 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 80 mg alleen.
Dafiro kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om Dafiro met een beetje water in te nemen.
Individuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.
Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.
Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Dafiro dat dezelfde dosiscomponenten bevat.
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.
2 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Dafiro wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.
Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.
Ernstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).
Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Dafiro in placebo-gecontroleerde onderzoeken.
Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Dafiro toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.
Als hypotensie optreedt met Dafiro moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.
De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.
Hyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.
Nierarteriestenose Over het gebruik van Dafiro bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.
Niertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Dafiro bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.
Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
3 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Dafiro is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).
Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.
Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.
Hartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.
Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.
Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.
In een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.
Stenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Dafiro is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).
De mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.
CYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.
Klinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.
4 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.
Ondanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.
Als de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.
Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.
Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.
Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.
Andere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
Interacties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Dafiro en andere geneesmiddelen.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.
Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.
5 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).
Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.
Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er is geen ervaring over het gebruik van Dafiro bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).
Gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.
Nochtans is er een risico op verlengde geboorte.
Het is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.
Valsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Door de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Dafiro is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen
Soms:
Zelden:
Tachycardie, palpitaties Syncope
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie
Oogaandoeningen
Zelden:
Gestoord zicht
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Zelden:
Duizeligheid Tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Hoest, pharyngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Diarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond
6 Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Toegenomen frequentie van urineren, polyurie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms:
Zelden:
Gewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis, influenza
Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
Orthostatische hypotensie Hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Oedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Overgevoeligheid
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden:
Erectiele disfunctie
Psychische stoornissen
Zelden:
Angst
Aanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.
In dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:
% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)
40
80
160
320
0 2,5
3,0 8,0
5,5 2,3
2,4 5,4
1,6 2,4
0,9 3,9
Amlodipine (mg)
5 10
3,1 10,3
4,8 nvt
2,3 nvt
2,1 9,0
2,4 9,5
De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.
Bijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Dafiro, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.
Amlodipine Vaak Braken.
Soms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.
7 Zelden
Aritmie, myocardinfarct.
Zelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.
Aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.
Deze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.
Zeer zelden
Cholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.
Valsartan
Onbekend
Daling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.
4.9 Overdosering
Symptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Dafiro.
Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.
Overdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.
Uitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.
Behandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.
Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.
Klinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Dafiro vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.
Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.
Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:
C09DB01
Dafiro combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.
Amlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.
De combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.
8 Amlodipine De component amlodipine van Dafiro remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.
Het mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.
Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet- dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.
De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.
Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.
Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.
Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.
Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.
Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.
In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.
Amlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.
In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.
Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.
Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.
De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.
Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.
Aangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.
In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).
In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).
Valsartan bindt niet aan
9 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.
Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.
Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.
Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.
Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.
Amlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Dafiro eenmaal per dag toegediend.
Volwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.
Patiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.
Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.
Het bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.
Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.
De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.
Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.
De toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.
Dafiro werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.
In dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Dafiro 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.
In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Dafiro meer dan één jaar behouden.
Plotselinge stopzetting van Dafiro ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.
Bij patiënten bij wie de 10 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.
Leeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Dafiro.
Tot nu toe werd Dafiro uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.
Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.
Amlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.
Amlodipine Absorptie:
Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.
De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.
Verdeling:
Het verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.
In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.
Biotransformatie:
Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.
Excretie:
De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.
Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.
Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.
Valsartan Absorptie:
Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).
Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.
Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Verdeling:
Het â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.
Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).
Deze metaboliet is farmacologisch inactief.
Excretie:
Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).
De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.
11 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Dafiro worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.
De snelheid en mate van absorptie van Dafiro zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.
Speciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Bejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.
Bij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.
De gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.
Verminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.
Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:
Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.
Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Verwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).
Het no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).
12 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van het tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulsel:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC blisterverpakkingen.
Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.
PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
56, 98 of 280 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
13 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/001 EU/1/06/371/002 EU/1/06/371/003 EU/1/06/371/004 EU/1/06/371/005 EU/1/06/371/006 EU/1/06/371/007 EU/1/06/371/008 EU/1/06/371/025 EU/1/06/371/026 EU/1/06/371/027 EU/1/06/371/034
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16.01.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Donker gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Dafiro is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Dafiro is één tablet per dag.
Dafiro 5 mg/160 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 160 mg alleen.
Dafiro kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om Dafiro met een beetje water in te nemen.
Individuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.
Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.
Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Dafiro dat dezelfde dosiscomponenten bevat.
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.
15 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Dafiro wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.
Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.
Ernstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).
Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Dafiro in placebo-gecontroleerde onderzoeken.
Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Dafiro toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.
Als hypotensie optreedt met Dafiro moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.
De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.
Hyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.
Nierarteriestenose Over het gebruik van Dafiro bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.
Niertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Dafiro bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.
Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
16 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Dafiro is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).
Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.
Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.
Hartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.
Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.
Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.
In een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.
Stenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Dafiro is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).
De mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.
CYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.
Klinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.
17 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.
Ondanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.
Als de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.
Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.
Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.
Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.
Andere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
Interacties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Dafiro en andere geneesmiddelen.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.
Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.
18 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).
Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.
Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er is geen ervaring over het gebruik van Dafiro bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).
Gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.
Nochtans is er een risico op verlengde geboorte.
Het is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.
Valsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Door de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Dafiro is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen
Soms:
Zelden:
Tachycardie, palpitaties Syncope
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie
Oogaandoeningen
Zelden:
Gestoord zicht
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Zelden:
Duizeligheid Tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Hoest, pharyngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Diarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond
19 Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Toegenomen frequentie van urineren, polyurie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms:
Zelden:
Gewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis, influenza
Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
Orthostatische hypotensie Hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Oedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Overgevoeligheid
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden:
Erectiele disfunctie
Psychische stoornissen
Zelden:
Angst
Aanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.
In dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:
% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)
40
80
160
320
0 2,5
3,0 8,0
5,5 2,3
2,4 5,4
1,6 2,4
0,9 3,9
Amlodipine (mg)
5 10
3,1 10,3
4,8 nvt
2,3 nvt
2,1 9,0
2,4 9,5
De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.
Bijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Dafiro, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.
Amlodipine Vaak Braken.
Soms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.
20 Zelden
Aritmie, myocardinfarct.
Zelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.
Aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.
Deze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.
Zeer zelden
Cholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.
Valsartan
Onbekend
Daling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.
4.9 Overdosering
Symptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Dafiro.
Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.
Overdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.
Uitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.
Behandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.
Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.
Klinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Dafiro vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.
Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.
Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:
C09DB01
Dafiro combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.
Amlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.
De combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.
21 Amlodipine De component amlodipine van Dafiro remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.
Het mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.
Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet- dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.
De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.
Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.
Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.
Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.
Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.
Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.
In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.
Amlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.
In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.
Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.
Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.
De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.
Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.
Aangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.
In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).
In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).
Valsartan bindt niet aan
22 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.
Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.
Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.
Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.
Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.
Amlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Dafiro eenmaal per dag toegediend.
Volwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.
Patiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.
Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.
Het bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.
Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.
De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.
Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.
De toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.
Dafiro werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.
In dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Dafiro 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.
In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Dafiro meer dan één jaar behouden.
Plotselinge stopzetting van Dafiro ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.
Bij patiënten bij wie de 23 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.
Leeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Dafiro.
Tot nu toe werd Dafiro uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.
Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.
Amlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.
Amlodipine Absorptie:
Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.
De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.
Verdeling:
Het verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.
In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.
Biotransformatie:
Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.
Excretie:
De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.
Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.
Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.
Valsartan Absorptie:
Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).
Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.
Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Verdeling:
Het â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.
Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).
Deze metaboliet is farmacologisch inactief.
Excretie:
Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).
De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.
24 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Dafiro worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.
De snelheid en mate van absorptie van Dafiro zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.
Speciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Bejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.
Bij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.
De gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.
Verminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.
Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:
Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.
Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Verwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).
Het no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).
25 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van het tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulsel:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC blisterverpakkingen.
Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.
PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
26 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/009 EU/1/06/371/010 EU/1/06/371/011 EU/1/06/371/012 EU/1/06/371/013 EU/1/06/371/014 EU/1/06/371/015 EU/1/06/371/016 EU/1/06/371/028 EU/1/06/371/029 EU/1/06/371/030 EU/1/06/371/035
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16.01.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Licht gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Dafiro is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Dafiro is één tablet per dag.
Dafiro 10 mg/160 mg kan worden toegediend bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 10 mg of valsartan 160 mg alleen of met Dafiro 5 mg/160 mg.
Dafiro kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om Dafiro met een beetje water in te nemen.
Individuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.
Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.
Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Dafiro dat dezelfde dosiscomponenten bevat.
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.
28 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Dafiro wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.
Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.
Ernstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).
Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Dafiro in placebo-gecontroleerde onderzoeken.
Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Dafiro toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.
Als hypotensie optreedt met Dafiro moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.
De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.
Hyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.
Nierarteriestenose Over het gebruik van Dafiro bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.
Niertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Dafiro bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.
Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
29 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Dafiro is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).
Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.
Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.
Hartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.
Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.
Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.
In een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.
Stenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Dafiro is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).
De mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.
CYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.
Klinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.
30 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.
Ondanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.
Als de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.
Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.
Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.
Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.
Andere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
Interacties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Dafiro en andere geneesmiddelen.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.
Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.
31 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).
Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.
Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er is geen ervaring over het gebruik van Dafiro bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).
Gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.
Nochtans is er een risico op verlengde geboorte.
Het is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.
Valsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Door de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Dafiro is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen
Soms:
Zelden:
Tachycardie, palpitaties Syncope
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie
Oogaandoeningen
Zelden:
Gestoord zicht
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Zelden:
Duizeligheid Tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Hoest, pharyngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Diarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond
32 Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Toegenomen frequentie van urineren, polyurie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms:
Zelden:
Gewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis, influenza
Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
Orthostatische hypotensie Hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Oedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Overgevoeligheid
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden:
Erectiele disfunctie
Psychische stoornissen
Zelden:
Angst
Aanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.
In dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:
% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)
40
80
160
320
0 2,5
3,0 8,0
5,5 2,3
2,4 5,4
1,6 2,4
0,9 3,9
Amlodipine (mg)
5 10
3,1 10,3
4,8 nvt
2,3 nvt
2,1 9,0
2,4 9,5
De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.
Bijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Dafiro, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.
Amlodipine Vaak Braken.
Soms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.
33 Zelden
Aritmie, myocardinfarct.
Zelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.
Aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.
Deze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.
Zeer zelden
Cholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.
Valsartan
Onbekend
Daling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.
4.9 Overdosering
Symptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Dafiro.
Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.
Overdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.
Uitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.
Behandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.
Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.
Klinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Dafiro vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.
Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.
Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:
C09DB01
Dafiro combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.
Amlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.
De combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.
34 Amlodipine De component amlodipine van Dafiro remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.
Het mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.
Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet- dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.
De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.
Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.
Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.
Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.
Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.
Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.
In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.
Amlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.
In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.
Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.
Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.
De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.
Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.
Aangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.
In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).
In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).
Valsartan bindt niet aan
35 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.
Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.
Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.
Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.
Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.
Amlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Dafiro eenmaal per dag toegediend.
Volwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.
Patiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.
Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.
Het bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.
Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.
De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.
Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.
De toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.
Dafiro werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.
In dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Dafiro 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.
In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Dafiro meer dan één jaar behouden.
Plotselinge stopzetting van Dafiro ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.
Bij patiënten bij wie de 36 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.
Leeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Dafiro.
Tot nu toe werd Dafiro uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.
Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.
Amlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.
Amlodipine Absorptie:
Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.
De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.
Verdeling:
Het verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.
In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.
Biotransformatie:
Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.
Excretie:
De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.
Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.
Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.
Valsartan Absorptie:
Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).
Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.
Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Verdeling:
Het â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.
Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).
Deze metaboliet is farmacologisch inactief.
Excretie:
Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).
De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.
37 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Dafiro worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.
De snelheid en mate van absorptie van Dafiro zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.
Speciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Bejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.
Bij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.
De gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.
Verminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.
Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:
Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.
Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Verwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).
Het no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).
38 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van het tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulsel:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC blisterverpakkingen.
Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.
PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
39 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/017 EU/1/06/371/018 EU/1/06/371/019 EU/1/06/371/020 EU/1/06/371/021 EU/1/06/371/022 EU/1/06/371/023 EU/1/06/371/024 EU/1/06/371/031 EU/1/06/371/032 EU/1/06/371/033 EU/1/06/371/036
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16.01.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
40 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
41 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
42 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
43 A.
ETIKETTERING
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
45 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/001 EU/1/06/371/002 EU/1/06/371/003 EU/1/06/371/004 EU/1/06/371/005 EU/1/06/371/006 EU/1/06/371/007 EU/1/06/371/008 EU/1/06/371/025 EU/1/06/371/026 EU/1/06/372/027
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 5 mg/80 mg
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
47 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/034
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 5 mg/80 mg
48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
49 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/034
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 5 mg/80 mg
50 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
52 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/009 EU/1/06/371/010 EU/1/06/371/011 EU/1/06/371/012 EU/1/06/371/013 EU/1/06/371/014 EU/1/06/371/015 EU/1/06/371/016 EU/1/06/371/028 EU/1/06/371/029 EU/1/06/371/030
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 5 mg/160 mg
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
54 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/035
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 5 mg/160 mg
55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
56 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/035
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 5 mg/160 mg
57 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
59 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/017 EU/1/06/371/018 EU/1/06/371/019 EU/1/06/371/020 EU/1/06/371/021 EU/1/06/371/022 EU/1/06/371/023 EU/1/06/371/024 EU/1/06/371/031 EU/1/06/371/032 EU/1/06/371/033
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 10 mg/160 mg
60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
61 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/036
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 10 mg/160 mg
62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
63 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/036
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 10 mg/160 mg
64 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
65 B.
BIJSLUITER
66 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Dafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Dafiro en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Dafiro inneemt 3.
Hoe wordt Dafiro ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Dafiro 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DAFIRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Dafiro tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.
Beide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.
Amlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.
Angiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.
Valsartan verhindert het effect van angiotensine II.
Dit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.
Als gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.
Dafiro wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DAFIRO INNEEMT
Neem Dafiro niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Dafiro.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Dafiro in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Als één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Dafiro dan niet in en raadpleeg uw arts.
67 Wees extra voorzichtig met Dafiro â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Dafiro inneemt.
Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Dafiro wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).
Het gebruik van Dafiro bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.
Vertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.
In sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.
Dit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).
Inname van Dafiro met voedsel en drank U kunt Dafiro innemen met of zonder voedsel.
Dafiro en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Meestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in de plaats van Dafiro, omdat Dafiro niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.
Een geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Dafiro vervangen.
Het product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
68 Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Dafiro te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.
Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Dafiro.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Een behandeling met Dafiro tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Als u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.
3.
HOE WORDT DAFIRO INGENOMEN
Volg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.
De gebruikelijke dosis van Dafiro is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Dafiro met of zonder voedsel innemen.
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.
Overschrijd de voorgeschreven dosis niet.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van Dafiro heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Dafiro heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Dafiro in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.
Neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Dafiro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
Een aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).
Als u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:
Een allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).
69 Andere mogelijke bijwerkingen:
Vaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Griep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.
Zelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):
Duizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Beangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.
Als er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Amlodipine Vaak:
Braken Soms:
Haaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.
Zelden:
Hevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.
Zeer zelden:
Geel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.
Valsartan Onbekend:
Een daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.
Als er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U DAFIRO
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Dafiro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.
Bewaar beneden 30°C.
70 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik Dafiro niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Dafiro â De actieve bestanddelen van Dafiro zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine en 80 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Dafiro er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dafiro 5 mg/80 mg tabletten zijn rond en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.
Dafiro is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 976 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
71
Eesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Laboratorios Dr.
Esteve, S.A.
Tel: +34 93 446 60 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
72 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Dafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Dafiro en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Dafiro inneemt 3.
Hoe wordt Dafiro ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Dafiro 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DAFIRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Dafiro tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.
Beide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.
Amlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.
Angiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.
Valsartan verhindert het effect van angiotensine II.
Dit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.
Als gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.
Dafiro wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DAFIRO INNEEMT
Neem Dafiro niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Dafiro.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Dafiro in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Als één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Dafiro dan niet in en raadpleeg uw arts.
73 Wees extra voorzichtig met Dafiro â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Dafiro inneemt.
Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Dafiro wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).
Het gebruik van Dafiro bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.
Vertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.
In sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.
Dit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).
Inname van Dafiro met voedsel en drank U kunt Dafiro innemen met of zonder voedsel.
Dafiro en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Meestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in de plaats van Dafiro, omdat Dafiro niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.
Een geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Dafiro vervangen.
Het product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
74 Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Dafiro te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.
Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Dafiro.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Een behandeling met Dafiro tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Als u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.
3.
HOE WORDT DAFIRO INGENOMEN
Volg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.
De gebruikelijke dosis van Dafiro is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Dafiro met of zonder voedsel innemen.
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.
Overschrijd de voorgeschreven dosis niet.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van Dafiro heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Dafiro heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Dafiro in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.
Neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Dafiro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
Een aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).
Als u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:
Een allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).
75 Andere mogelijke bijwerkingen:
Vaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Griep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.
Zelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):
Duizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Beangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.
Als er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Amlodipine Vaak:
Braken Soms:
Haaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.
Zelden:
Hevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.
Zeer zelden:
Geel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.
Valsartan Onbekend:
Een daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.
Als er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U DAFIRO
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Dafiro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.
Bewaar beneden 30°C.
76 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik Dafiro niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Dafiro â De actieve bestanddelen van Dafiro zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Dafiro er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dafiro 5 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.
Dafiro is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 976 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
77
Eesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Laboratorios Dr.
Esteve, S.A.
Tel: +34 93 446 60 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
78 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Dafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Dafiro en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Dafiro inneemt 3.
Hoe wordt Dafiro ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Dafiro 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DAFIRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Dafiro tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.
Beide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.
Amlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.
Angiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.
Valsartan verhindert het effect van angiotensine II.
Dit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.
Als gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.
Dafiro wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DAFIRO INNEEMT
Neem Dafiro niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Dafiro.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Dafiro in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Als één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Dafiro dan niet in en raadpleeg uw arts.
79 Wees extra voorzichtig met Dafiro â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Dafiro inneemt.
Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Dafiro wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).
Het gebruik van Dafiro bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.
Vertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.
In sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.
Dit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).
Inname van Dafiro met voedsel en drank U kunt Dafiro innemen met of zonder voedsel.
Dafiro en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Meestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in de plaats van Dafiro, omdat Dafiro niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.
Een geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Dafiro vervangen.
Het product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Dafiro te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.
80 Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Dafiro.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Een behandeling met Dafiro tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Als u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.
3.
HOE WORDT DAFIRO INGENOMEN
Volg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.
De gebruikelijke dosis van Dafiro is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Dafiro met of zonder voedsel innemen.
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.
Overschrijd de voorgeschreven dosis niet.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van Dafiro heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Dafiro heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Dafiro in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.
Neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Dafiro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
Een aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).
Als u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:
Een allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).
81 Andere mogelijke bijwerkingen:
Vaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Griep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.
Zelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):
Duizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Beangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.
Als er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Amlodipine Vaak:
Braken Soms:
Haaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.
Zelden:
Hevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.
Zeer zelden:
Geel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.
Valsartan Onbekend:
Een daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.
Als er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U DAFIRO
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Dafiro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.
Bewaar beneden 30°C.
82 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik Dafiro niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Dafiro â De actieve bestanddelen van Dafiro zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Dafiro er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dafiro 10 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en lichtgeel met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.
Dafiro is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 976 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
83
Eesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Laboratorios Dr.
Esteve, S.A.
Tel: +34 93 446 60 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
84
| human medication | dafiro |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/706
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DARONRIX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Daronrix?
Daronrix is een vaccin.
Het is een suspensie voor injectie die geïnactiveerde (gedode) influenzavirussen (griepvirussen) bevat.
Het bevat een type griepvirus dat A/Viet Nam/1194/2004 (H5N1) wordt genoemd.
Wanneer wordt Daronrix voorgeschreven?
Daronrix is een vaccin dat pas kan worden gebruikt zodra er volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) of de Europese Unie (EU) officieel sprake is van een â grieppandemieâ.
Een grieppandemie doet zich voor wanneer er een nieuw type (een nieuwe stam) griepvirus verschijnt dat gemakkelijk van mens op mens wordt overgebracht doordat mensen er geen immuniteit (bescherming) tegen hebben.
Bij een pandemie is het mogelijk dat in de meeste landen en gebieden over de hele wereld besmetting met het virus optreedt.
Daronrix zal overeenkomstig de officiële aanbevelingen worden toegediend.
Het vaccin is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Daronrix gebruikt?
Daronrix wordt toegediend in twee doses met een tussenpoos van ten minste drie weken.
Het wordt toegediend door middel van een injectie in de bovenarmspier.
Hoe werkt Daronrix?
Daronrix is een â mock-upâ -vaccin.
Dit is een speciaal type vaccin dat kan worden ontwikkeld als ondersteuning bij de bestrijding van een pandemie.
Voor een pandemie uitbreekt, weet niemand welke stam van het griepvirus hierbij betrokken is.
Bedrijven kunnen dus niet van tevoren het juiste vaccin maken.
In plaats daarvan kunnen ze wel een vaccin maken met daarin een griepvirusstam dat specifiek is uitgekozen omdat nog niemand eraan is blootgesteld en waarvoor niemand immuun (ongevoelig) is.
Dit vaccin kan worden getest om te zien hoe mensen erop reageren, waardoor men kan voorspellen hoe mensen op het vaccin zullen reageren wanneer het de griepvirusstam bevat die de pandemie veroorzaakt.
De werking van vaccins berust op het feit dat ze het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) â lerenâ hoe het het lichaam moet verdedigen tegen een ziekte.
Daronrix bevat kleine hoeveelheden van het zogeheten H5N1-virus.
Dit is een compleet virus, maar het is geïnactiveerd (gedood) zodat het geen ziekte veroorzaakt.
Als een pandemie uitbreekt zal de virusstam in Daronrix 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged worden vervangen door de stam die de pandemie veroorzaakt, voordat het vaccin gebruikt kan worden.
Wanneer iemand het vaccin toegediend krijgt, herkent het afweersysteem het geïnactiveerde virus als â vreemdâ en gaat antilichamen ertegen aanmaken.
Het afweersysteem is dan in staat sneller antilichamen aan te maken wanneer het opnieuw aan het virus wordt blootgesteld.
Dit draagt bij aan de bescherming tegen de ziekte.
Het vaccin bevat ook een â adjuvansâ (een verbinding die aluminium bevat) om een betere reactie op te wekken.
Hoe is Daronrix onderzocht?
De werking van Daronrix werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Aan het hoofdonderzoek met Daronrix deden 387 gezonde volwassenen mee.
In dit onderzoek werd het vermogen vergeleken van verschillende doses Daronrix, met of zonder het adjuvans, om de aanmaak van antilichamen (immunogeniteit) op te wekken.
De deelnemers kregen met een tussenpoos van 21 dagen twee injecties Daronrix met een van vier verschillende hoeveelheden hemagglutinine (een eiwit dat voorkomt in griepvirussen), met of zonder het adjuvans.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de hoeveelheid antilichamen tegen het griepvirus in het bloed van de proefpersonen vóór vaccinatie, op de dag van de tweede injectie (dag 21) en 21 dagen later (dag 42).
Welke voordelen bleek Daronrix tijdens de studies te hebben?
Volgens de criteria die door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) zijn opgesteld, moet een â mock-upâ -vaccin leiden tot de aanmaak van beschermende hoeveelheden antilichamen bij ten minste 70% van de mensen voor wie het vaccin geschikt wordt geacht.
Uit het onderzoek bleek dat Daronrix met 15 microgram hemagglutinine en het adjuvans een antilichaamreactie uitlokte die aan deze criteria voldoet.
21 dagen na de tweede injectie had 70,8% van de mensen die het vaccin hadden gekregen, voldoende antilichamen om hen tegen H5N1 te beschermen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Daronrix in?
De meest voorkomende bijwerkingen met Daronrix (bij meer dan 1 op de 10 mensen) zijn hoofdpijn, pijn en roodheid op de plaats van de injectie, en vermoeidheid.
Deze verdwijnen doorgaans vanzelf binnen een tot twee dagen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Daronrix.
Daronrix mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie zich een anafylactische reactie (ernstige allergische reactie) heeft voorgedaan op een van de bestanddelen van het vaccin of op stoffen waarvan sporen in het vaccin aanwezig zijn, zoals eieren, kippeneiwit en gentamicinesulfaat (een antibioticum).
Als een pandemie is uitgebroken, kan het echter toch zinvol zijn het vaccin aan deze patiënten toe te dienen, op voorwaarde dat er faciliteiten voor reanimatie beschikbaar zijn.
Waarom is Daronrix goedgekeurd?
Het CHMP is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Daronrix groter zijn dan de risicoâ s ervan en dat het middel geschikt is gebleken als â mock-upâ -vaccin ter voorbereiding op een uitbraak van een grieppandemie.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Daronrix.
De goedkeuring voor Daronrix is verleend onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit wil zeggen dat het niet mogelijk was de volledige informatie te verkrijgen over het toekomstige pandemievaccin omdat niet bekend is welke griepvirusstam een pandemie kan veroorzaken.
Het Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuw beschikbare informatie beoordelen; deze samenvatting wordt dan zonodig bijgewerkt.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Daronrix?
Als er officieel sprake is van een pandemie en als het bedrijf dat Daronrix maakt, besluit het vaccin op de markt te brengen, zal het bedrijf de verantwoordelijke griepstam aan het vaccin toevoegen.
Vervolgens zal het bedrijf informatie verzamelen over de veiligheid en de werkzaamheid van het uiteindelijke pandemievaccin en dit ter beoordeling aan het CHMP overleggen.
©EMEA 2007
2/3
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Daronrix te waarborgen?
Als Daronrix tijdens een pandemie wordt gebruikt, zal het bedrijf dat het produceert, informatie verzamelen over de veiligheid van het vaccin terwijl het wordt gebruikt.
Dit betreft onder meer informatie over de bijwerkingen en de veiligheid ervan bij kinderen, zwangere vrouwen, patiënten met ernstige aandoeningen en mensen met problemen met hun afweersysteem.
Overige informatie over Daronrix:
De Europese Commissie heeft op 21 maart 2007 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Daronrix verleend aan GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Daronrix.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasie- naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/06/381/001
Daronrix
30 µg/ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit + 1 naald
EU/1/06/381/002
Daronrix
30 µg/ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten + 10 naalden
EU/1/06/381/003
Daronrix
30 µg/ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit
EU/1/06/381/004
Daronrix
30 µg/ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten
EU/1/06/381/005
Daronrix
30 µg/ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Ampul (glas)
0,5 ml
100 ampullen
EU/1/06/381/006
Daronrix
30 µg/ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Ampul (glas)
5,0 ml (1 dose= 0,5 ml)
50 ampullen (multidosis:
10 doses)
EU/1/06/381/007
Daronrix
30 µg/ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Injectieflacon (glas)
5,0 ml (1 dose= 0,5 ml)
50 injectieflacons (multidosis:
10 doses)
EU/1/06/381/008
Daronrix
30 µg/ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Injectieflacon (glas)
10,0 ml (1 dose= 0,5 ml)
50 injectieflacons (multidosis:
20 doses)
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daronrix, suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd met een antigeen * dat equivalent is aan:
A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) * * *
15 microgram * *
per 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren * * haemagglutinine * * *
geadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd
0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+
Dit vaccin voldoet aan de aanbeveling van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en het EU- besluit inzake pandemie.
Hulpstoffen:
Thiomersal
50 microgram
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Troebele, witte suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Profylaxe van influenza in een officieel verklaarde pandemische situatie.
Pandemisch influenzavaccin dient te worden gebruikt volgens de officiële richtlijn.
(zie rubrieken 4.2 en 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Daronrix is geëvalueerd met een haemagglutine-inhoud van 15 μ g HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar na een 0, 21 dagen schema.
Volwassenen van 18 tot 60 jaar krijgen twee doseringen Daronrix, de eerste dosis toegediend op een gekozen datum, de tweede dosis tenminste drie weken na de eerste, om een maximaal effect te bereiken.
Er zijn geen gegevens verkregen over Daronrix bij personen met een leeftijd onder de 18 jaar.
Daarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg in deze populatie de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen.
2 Voor zwangere vrouwen, zie rubriek 4.6.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1.
Immunisatie dient te worden geïnduceerd via intramusculaire injectie.
4.3 Contra-indicaties
Een voorgeschiedenis van anafylactische reactie (i.c. levensbedreigend) voor één van de bestanddelen of residuen (bijv. eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat) van dit vaccin.
Hoewel het in een pandemische situatie zinvol kan zijn om het vaccin te geven, op voorwaarde dat er in geval van nood faciliteiten voor reanimatie onmiddellijk beschikbaar zijn.
Zie rubriek 4.4.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is vereist wanneer dit vaccin wordt toegediend aan personen met een bekende overgevoeligheid (anders dan een anafylactische reactie) voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen, voor thiomersal of voor residuen zoals eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat.
Zoals voor alle injecteerbare vaccins geldt, dienen altijd adequate medische behandeling en toezicht beschikbaar te zijn voor het geval een zeldzame anafylactische reactie optreedt na toediening van het vaccin.
Indien de pandemische situatie het toelaat, zal immunisatie worden uitgesteld bij patiënten met een ernstige, met koorts gepaard gaande ziekte of acute infectie.
Daronrix dient onder geen omstandigheden intravasculair te worden toegediend.
De antilichaamrespons kan onvoldoende zijn bij patiënten met een endogene of iatrogene immunosuppressie.
Het kan zijn dat een beschermende immuunrespons niet bij alle gevaccineerden wordt geïnduceerd (zie rubriek 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Daronrix dient niet tegelijkertijd met andere vaccins te worden gegeven.
Indien echter gelijktijdige toediening met een ander vaccin is aangewezen, dient de immunisatie in verschillende ledematen te worden gegeven.
Het dient te worden opgemerkt dat de bijwerkingen verergerd kunnen zijn.
De immunologische respons kan verminderd zijn, wanneer de patiënt onder immunosuppressieve behandeling staat.
Na een influenzavaccinatie zijn foutpositieve uitslagen waargenomen in serologische testen met gebruik van de ELISA methode om antilichamen op te sporen tegen HIV-1, Hepatitis C en vooral HTLV-1.
De Western Blot techniek ontkracht deze resultaten.
De tijdelijke foutpositieve reacties kunnen het gevolg zijn van de IgM-respons op het vaccin.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens verkregen met Daronrix bij zwangere vrouwen.
Daarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg bij zwangere vrouwen de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen met inachtneming van de officiële aanbevelingen.
Uit gegevens van vaccinaties met interpandemische, trivalente vaccins bij zwangere
3 vrouwen zijn geen aanwijzingen gekomen dat nadelige effecten voor de foetus en de moeder konden worden toegeschreven aan het vaccin.
Daronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het is onwaarschijnlijk dat dit vaccin een effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
⢠Klinische onderzoeken
De bijwerkingen in klinische onderzoeken met verschillende formuleringen (H5N1, H2N2 en H9N2) (N=941) van het mock-up vaccin zijn hieronder opgesomd (zie rubriek 5.1 voor meer informatie over mock-up vaccins).
Tweehonderdeen personen ontvingen het monovalente, aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1).
De incidentie van symptomen waargenomen bij personen > 60 jaar was lager vergeleken met de 18-60 jaar oude populatie.
De gemelde bijwerkingen worden opgesomd volgens de volgende frequenties:
Zeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100 tot < 1/10) Soms (⥠1/1.000 tot < 1/100) Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) Zeer zelden (< 1/10.000) Niet bekend (kan niet worden geschat met behulp van de beschikbare gegevens)
Infecties en parasitaire aandoeningen Soms: nasofaryngitis, rhinitis
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: toename van zweten, ecchymose
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie, artralgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: pijn en roodheid op de injectieplaats, vermoeidheid Vaak: zwelling en verharding op de injectieplaats, rillingen, koorts Soms: pruritis op de injectieplaats
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen 1-2 dagen zonder behandeling.
⢠Postmarketingsurveillance
Gedurende de postmarketingsurveillance van interpandemische trivalente vaccins zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Soms (⥠1/1.000 tot < 1/100):
Algemene huidreacties waaronder pruritus, urticaria of niet-specifieke huiduitslag
4 Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000):
Neuralgie, paresthesie, convulsies, voorbijgaande trombocytopenie Allergische reacties, in zeldzame gevallen resulterend in shock, zijn gemeld
Zeer zelden (< 1/10.000):
Vasculitis met voorbijgaande renale oorzaak Neurologische stoornissen, zoals encefalomyelitis, neuritis en Guillain-Barré syndroom
Dit geneesmiddel bevat thiomersal (een organische kwikverbinding) als conserveermiddel en daarom is het mogelijk dat sensitisatiereacties optreden (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Influenzavaccins, ATC-code:
J07BB01.
Deze rubriek beschrijft de klinische ervaring met de mock-up vaccins na toediening van twee doses.
Mock-up vaccins bevatten influenza-antigenen die verschillen van de momenteel circulerende influenzavirussen.
Deze antigenen kunnen beschouwd worden als nieuwe antigenen en simuleren een situatie waarin de targetpopulatie voor vaccinatie immunologisch naïef is.
Gegevens verkregen met het mock-up vaccin zullen een vaccinatiestrategie ondersteunen die waarschijnlijk gebruikt zal worden voor het pandemisch vaccin: klinische immunogeniciteits-, veiligheids- en reactogeniciteitsgegevens verkregen met mock-up vaccins zijn relevant voor de pandemische vaccins.
In een klinisch onderzoek is de immunogeniciteit geëvalueerd van het monovalente, aluminium- geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 15 µg HA per dosis bij volwassenen in de leeftijd van 18-60 jaar (N=48) na een 0, 21 dagen schema.
Het seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren als volgt:
anti-HA antilichaam
21 dagen na 1e dosis
21 dagen na 2e dosis
Seroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage Seroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40
50,0% (95% CI:
35,2; 64,8) 47,9% (95% CI:
33,3; 62,8) 6 (95% CI:
3,5; 10,1)
70,8% (95% CI:
55,9; 83,0) 70,8% (95% CI:
55,9; 83,0) 12,4 (95% CI:
7,1; 21,8)
In dit klinisch onderzoek werd de immunogeniciteit van het monovalente aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 27 µg HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud (N = 49) eveneens geëvalueerd na een 0, 21 dagen schema.
Het seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren 21 dagen na de eerste dosis als volgt:
anti-HA antilichaam
21 dagen na 1e dosis
Seroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage
73,5% (95% CI:
58,9; 85,0) 69,4% (95% CI:
54,6; 81,7)
5
Seroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40
14,5 (95% CI:
8,3; 25,4)
Er zijn geen klinische gegevens verzameld bij deelnemers jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische gegevens zijn verzameld met Daronrix bij deelnemers van > 60 jaar oud werd de immunogeniciteit van een mock-up formulering met verschillende antigeendoseringen van een aluminium-geadjuveerd heel virusvaccin (A/H9N2) toegediend in een 0, 21 dagen schema geëvalueerd in een klinisch onderzoek in deze populatie.
Deze resultaten lieten zien dat hogere antigeeninhoud nodig kan zijn bij deelnemers boven de 60 jaar oud in vergelijking met een volwassen populatie (tussen 18 en 60 jaar oud) om zeker te zijn van optimale bescherming.
De duurzaamheid van de antilichaambescherming verschilt per mock-up vaccin.
Met de interpandemische, trivalente vaccins is deze gewoonlijk 6-12 maanden, maar voor Daronrix zijn er nog geen gegevens beschikbaar met de H5N1-stam.
In een klinisch onderzoek waarin een mock-up formulering van een aluminium-geadjuveerd heel virusvaccin (AH9/N2) met 3,8 µg HA werd geëvalueerd na een 0, 10 dagen schema, is aangetoond dat een snellere aanvang van protectie kon worden verkregen dan met het aanbevolen 0, 21 dagen schema.
De gegevens suggereren echter dat de duur van de protectie korter kan zijn.
In omstandigheden, waarbij een snelle aanvang van protectie nodig is, kan daarom een derde dosis noodzakelijk zijn om de duurzaamheid van de protectie te garanderen.
Daronrix is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Niet van toepassing.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet van toepassing.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie
Voor adjuvans, zie rubriek 2.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6 6.3 Houdbaarheid
1 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml in een voorgevulde spuit (type I glas) met een plunjerstop (butyl) voor 1 dosis â verpakkingsgrootten van 1 en 10 met of zonder naalden.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het vaccin dient voor gebruik op kamertemperatuur te worden gebracht.
Schudden voor gebruik.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a. rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
7 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd, met een antigeen * dat equivalent is aan:
A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) *
15 microgram * *
per 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren * * haemagglutinine * * *
geadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd
0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+
Dit
vaccin voldoet aan de WHO aanbevelingen en het EU besluit voor een
pandemie.
Hulpstoffen:
Thiomersal
50 microgram
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Troebele, witte suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Profylaxe van influenza in een officieel verklaarde pandemische situatie.
Pandemisch influenzavaccin dient te worden gebruikt volgens de officiële richtlijn.
(zie rubrieken 4.2 en 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Daronrix is geëvalueerd met een haemagglutine-inhoud van 15 μ g HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar na een 0, 21 dagen schema.
Volwassenen van 18 tot 60 jaar krijgen twee doseringen Daronrix, de eerste dosis toegediend op een gekozen datum, de tweede dosis ten minste drie weken na de eerste dosering om een maximaal effect te bereiken.
Er zijn geen gegevens verkregen met Daronrix bij een leeftijd onder de 18 jaar.
Daarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg in deze populatie de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen.
8 Voor zwangere vrouwen, zie rubriek 4.6.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1.
Immunisatie dient te worden geïnduceerd door een intramusculaire injectie.
4.3 Contra-indicaties
Een voorgeschiedenis van een anafylactische reactie (i.c. levensbedreigend) voor één van de bestanddelen of residuen (bijv. eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat) van dit vaccin.
Hoewel het in een pandemische situatie zinvol kan zijn om het vaccin te geven, op voorwaarde dat er in geval van nood faciliteiten voor reanimatie onmiddellijk beschikbaar zijn.
Zie rubriek 4.4.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is vereist wanneer dit vaccin wordt toegediend aan personen met een bekende overgevoeligheid (anders dan een anafylactische reactie) voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen, voor thiomersal of voor residuen zoals eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat.
Zoals met alle injecteerbare vaccins, dienen altijd adequate medische behandeling en toezicht beschikbaar te zijn voor het geval dat er een anafylactische reactie optreedt na toediening van het vaccin.
Indien de pandemische situatie het toelaat, zal immunisatie worden uitgesteld bij patiënten met een ernstige, met koorts gepaard gaande ziekte of acute infectie.
Daronrix dient onder geen omstandigheden intravasculair te worden toegediend.
De antilichaamrespons kan onvoldoende zijn bij patiënten met een endogene of iatrogene immunosuppressie.
Het kan zijn dat een beschermende immuunrespons niet bij alle gevaccineerden wordt geïnduceerd (zie rubriek 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Daronrix dient niet tegelijkertijd met andere vaccins te worden gegeven.
Indien echter gelijktijdige toediening met een ander vaccin is aangewezen, dient immunisatie in verschillende ledematen te worden gegeven.
Het dient te worden opgemerkt dat de bijwerkingen verergerd kunnen zijn.
De immunologische respons kan verminderd zijn, wanneer de patiënt onder immunosuppressieve behandeling staat.
Na een influenzavaccinatie zijn foutpositieve uitslagen waargenomen in serologische testen met gebruik van de ELISA methode om antilichamen op te sporen tegen HIV-1, Hepatitis C en vooral HTLV-1.
De Western Blot techniek ontkracht deze resultaten.
De tijdelijke foutpositieve reacties kunnen het gevolg zijn van de IgM-respons op het vaccin.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens verkregen met Daronrix bij zwangere vrouwen.
Daarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg bij zwangere vrouwen de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen met inachtneming van de officiële aanbevelingen.
Uit gegevens van vaccinaties met interpandemische, trivalente vaccins bij zwangere
9 vrouwen zijn geen aanwijzingen gekomen dat nadelige effecten voor de foetus en de moeder konden worden toegeschreven aan het vaccin.
Daronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het is onwaarschijnlijk dat dit vaccin een effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
⢠Klinische onderzoeken
De bijwerkingen in klinische onderzoeken met verschillende formuleringen (H5N1, H2N2 en H9N2) (N=941) van het mock-up vaccin zijn hieronder opgesomd (zie rubriek 5.1 voor meer informatie over mock-up vaccins).
Tweehonderdeen personen ontvingen het monovalente, aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1).
De incidentie van symptomen waargenomen bij personen > 60 jaar was lager vergeleken met de 18-60 jaar oude populatie.
De gemelde bijwerkingen worden opgesomd volgens de volgende frequenties:
Zeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100 tot < 1/10) Soms (⥠1/1.000 tot < 1/100) Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) Zeer zelden (< 1/10.000) Niet bekend (kan niet worden geschat met behulp van de beschikbare gegevens)
Infecties en parasitaire aandoeningen Soms: nasofaryngitis, rhinitis
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: toename van zweten, ecchymose
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie, artralgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: pijn en roodheid op de injectieplaats, vermoeidheid Vaak: zwelling en verharding op de injectieplaats, rillingen, koorts Soms: pruritis op de injectieplaats
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen 1-2 dagen zonder behandeling.
⢠Postmarketingsurveillance
Gedurende de postmarketingsurveillance van interpandemische, trivalente vaccins zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Soms (⥠1/1.000 tot < 1/100):
Algemene huidreacties waaronder pruritus, urticaria of niet-specifieke huiduitslag
10 Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000):
Neuralgie, paresthesie, convulsies, voorbijgaande trombocytopenie Allergische reacties, in zeldzame gevallen resulterend in shock, zijn gemeld
Zeer zelden (< 1/10.000):
Vasculitis met voorbijgaande renale oorzaak Neurologische stoornissen, zoals encefalomyelitis, neuritis en Guillain-Barré syndroom
Dit geneesmiddel bevat thiomersal (een organische kwikverbinding) als conserveermiddel en daarom is het mogelijk dat sensitisatiereacties optreden (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Influenzavaccins, ATC-code:
J07BB01.
Deze rubriek beschrijft de klinische ervaring met de mock-up vaccins na toediening van twee doses.
Mock-up vaccins bevatten influenza-antigenen die verschillen van de momenteel circulerende influenzavirussen.
Deze antigenen kunnen beschouwd worden als nieuwe antigenen en simuleren een situatie waarin de targetpopulatie voor vaccinatie immunologisch naïef is.
Gegevens verkregen met het mock-up vaccin zullen een vaccinatiestrategie ondersteunen die waarschijnlijk gebruikt kan worden voor het pandemisch vaccin: klinische immunogeniciteits-, veiligheids- en reactogeniciteitsgegevens verkregen met mock-up vaccins zijn relevant voor de pandemische vaccins.
Een klinisch onderzoek heeft de immunogeniciteit geëvalueerd van het monovalente, aluminium- geadjuveerde hele virus vaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 15 µg HA per dosis bij volwassenen in de leeftijd van 18-60 jaar (N=48) na een 0, 21 dagen schema.
Het seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren als volgt:
anti-HA antilichaam
21 dagen na 1e dosis
21 dagen na 2e dosis
Seroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage Seroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40
50,0% (95% CI:
35,2; 64,8) 47,9% (95% CI:
33,3; 62,8) 6 (95% CI:
3,5; 10,1)
70,8% (95% CI:
55,9; 83,0) 70,8% (95% CI:
55,9; 83,0) 12,4 (95% CI:
7,1; 21,8)
In dit klinisch onderzoek werd de immunogeniciteit van het monovalente aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 27 µg HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud (N = 49) eveneens geëvalueerd na een 0, 21 dagen schema.
Het seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren 21 dagen na de eerste dosis als volgt:
anti-HA antilichaam
21 dagen na 1e dosis
Seroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage
73,5% (95% CI:
58,9; 85,0) 69,4% (95% CI:
54,6; 81,7)
11
Seroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40
14,5 (95% CI:
8,3; 25,4)
Er zijn geen klinische gegevens verzameld bij deelnemers jonger dan 18 jaar.
Alhoewel er geen klinische gegevens zijn verzameld met Daronrix bij deelnemers van > 60 jaar oud werd de immunogeniciteit van een mock-up formulering met verschillende antigeendoseringen van een aluminium-geadjuveerd heel virusvaccin (A/H9N2) toegediend in een 0, 21 dagen schema geëvalueerd in een klinisch onderzoek in deze populatie.
Deze resultaten lieten zien dat hogere antigeeninhoud nodig kan zijn bij deelnemers boven de 60 jaar oud in vergelijking met een volwassen populatie (tussen 18 en 60 jaar oud) om zeker te zijn van optimale bescherming.
De duurzaamheid van de antilichaambescherming verschilt per mock-up vaccin.
Met de interpandemische, trivalente vaccins is deze gewoonlijk 6-12 maanden, maar voor Daronrix zijn er nog geen gegevens beschikbaar met de H5N1-stam.
In een klinisch onderzoek, waarin een mock-up formulering van een aluminium-geadjuveerd heel virus vaccin (AH9/N2) met 3,8 µg HA werd geëvalueerd na een 0, 10 dagen schema, is aangetoond dat een snellere aanvang van protectie kon worden verkregen dan met het aanbevolen 0, 21 dagen schema.
De gegevens suggereren echter dat de duur van de protectie korter kan zijn.
In omstandigheden, waarbij een snelle aanvang van protectie nodig is, kan daarom een derde dosis noodzakelijk zijn om de duurzaamheid van de protectie te garanderen.
Daronrix is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Niet van toepassing.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet van toepassing.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie
Voor adjuvans, zie rubriek 2.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
12 6.3 Houdbaarheid
1 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml in een ampul (type I glas) voor 1 dosis â verpakkingsgrootten van 100.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het vaccin dient voor gebruik op kamertemperatuur te worden gebracht.
Schudden voor gebruik.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a. rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daronrix, suspensie voor injectie in een multidoseringscontainer Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd, met een antigeen * dat equivalent is aan:
A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) * * *
15 microgram * *
per 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren * * haemagglutinine * * *
geadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd
0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+
Dit vaccin voldoet aan de WHO aanbevelingen en het EU besluit voor een pandemie.
Dit is een multidoseringscontainer.
Zie rubriek 6.5 voor het aantal doses per injectieflacon.
Hulpstoffen:
Thiomersal
50 microgram
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Troebele, witte suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Profylaxe van influenza in een officieel verklaarde pandemische situatie.
Pandemisch influenzavaccin dient te worden gebruikt volgens de officiële richtlijn.
(zie rubrieken 4.2 en 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Daronrix is geëvalueerd met een haemagglutine-inhoud van 15 μ g HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar na een 0, 21 dagen schema.
Volwassenen van 18 tot 60 jaar krijgen twee doseringen Daronrix, de eerste dosis toegediend op een gekozen datum, de tweede dosis ten minste drie weken na de eerste dosering om een maximaal effect te bereiken.
Er zijn geen gegevens verkregen over Daronrix bij een leeftijd onder de 18 jaar.
Daarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg in deze populatie de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen.
14 Voor zwangere vrouwen, zie rubriek 4.6.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1.
Immunisatie dient te worden geïnduceerd door een intramusculaire injectie.
4.3 Contra-indicaties
Een voorgeschiedenis van een anafylactische reactie (i.c. levensbedreigend) voor één van de bestanddelen of residuen (bijv. eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat) van dit vaccin.
Hoewel het in een pandemische situatie zinvol kan zijn om het vaccin te geven, op voorwaarde dat er in geval van nood faciliteiten voor reanimatie onmiddellijk beschikbaar zijn.
Zie rubriek 4.4.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is vereist wanneer dit vaccin wordt toegediend aan personen met een bekende overgevoeligheid (anders dan een anafylactische reactie) voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen, voor thiomersal of voor residuen zoals eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat.
Zoals met alle injecteerbare vaccins, dienen altijd adequate medische behandeling en toezicht beschikbaar te zijn voor het geval dat er een anafylactische reactie optreedt na toediening van het vaccin.
Indien de pandemische situatie het toelaat, zal immunisatie worden uitgesteld bij patiënten met een ernstige, met koorts gepaard gaande ziekte of acute infectie
Daronrix dient onder geen omstandigheden intravasculair te worden toegediend.
De antilichaamrespons kan onvoldoende zijn bij patiënten met een endogene of iatrogene immunosuppressie.
Het kan zijn dat een beschermende immuunrespons niet bij alle gevaccineerden wordt geïnduceerd (zie rubriek 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Daronrix dient niet tegelijkertijd met andere vaccins te worden gegeven.
Indien echter gelijktijdige toediening met een ander vaccin is aangewezen, dient immunisatie in verschillende ledematen te worden gegeven.
Het dient te worden opgemerkt dat de bijwerkingen verergerd kunnen zijn.
De immunologische respons kan verminderd zijn, wanneer de patiënt onder immunosuppressieve behandeling staat.
Na een influenzavaccinatie zijn foutpositieve uitslagen waargenomen in serologische testen met gebruik van de ELISA methode om antilichamen op te sporen tegen HIV-1, Hepatitis C en vooral HTLV-1.
De Western Blot techniek ontkracht deze resultaten.
De tijdelijke foutpositieve reacties kunnen het gevolg zijn van de IgM-respons op het vaccin.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn gegevens verkregen met Daronrix bij zwangere vrouwen.
Daarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg bij zwangere vrouwen de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen met inachtneming van de officiële aanbevelingen.
Uit gegevens van vaccinaties met interpandemische, trivalente vaccins bij zwangere vrouwen zijn geen
15 aanwijzingen gekomen dat nadelige effecten voor de foetus en de moeder konden worden toegeschreven aan het vaccin.
Daronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het is onwaarschijnlijk dat dit vaccin een effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
⢠Klinische onderzoeken
De bijwerkingen in klinische onderzoeken met verschillende formuleringen (H5N1, H2N2 en H9N2) (N=941) van het mock-up vaccin zijn hieronder opgesomd (zie rubriek 5.1 voor meer informatie over mock-up vaccins).
Tweehonderdeen personen ontvingen het monovalente, aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1).
De incidentie van symptomen waargenomen bij personen > 60 jaar was lager vergeleken met de 18-60 jaar oude populatie.
De gemelde bijwerkingen worden opgesomd volgens de volgende frequenties:
Zeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100 tot < 1/10) Soms (⥠1/1.000 tot < 1/100) Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) Zeer zelden (< 1/10.000) Niet bekend (kan niet worden geschat met behulp van de beschikbare gegevens)
Infecties en parasitaire aandoeningen Soms: nasofaryngitis, rhinitis
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: toename van zweten, ecchymose
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie, artralgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: pijn en roodheid op de injectieplaats, vermoeidheid Vaak: zwelling en verharding op de injectieplaats, rillingen, koorts Soms: pruritis op de injectieplaats
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen 1-2 dagen zonder behandeling.
⢠Postmarketingsurveillance
Gedurende de Postmarketingsurveillance van interpandemische, trivalente vaccins zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Soms (⥠1/1.000 tot < 1/100):
Algemene huidreacties waaronder pruritus, urticaria of niet-specifieke huiduitslag
16 Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000):
Neuralgie, paresthesie, convulsies, voorbijgaande trombocytopenie Allergische reacties, in zeldzame gevallen resulterend in shock, zijn gemeld
Zeer zelden (< 1/10.000):
Vasculitis met voorbijgaande renale oorzaak Neurologische stoornissen, zoals encefalomyelitis, neuritis en Guillain-Barré syndroom
Dit geneesmiddel bevat thiomersal (een organische kwikverbinding) als conserveermiddel en daarom is het mogelijk dat sensitisatiereacties optreden (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Influenzavaccins, ATC-code:
J07BB01.
Deze rubriek beschrijft de klinische ervaring met de mock-up vaccins na toediening van twee doses.
Mock-up vaccins bevatten influenza-antigenen die verschillen van de momenteel circulerende influenzavirussen.
Deze antigenen kunnen beschouwd worden als nieuwe antigenen en simuleren een situatie waarin de targetpopulatie voor vaccinatie immunologisch naïef is.
Gegevens verkregen met het mock-up vaccin zullen een vaccinatiestrategie ondersteunen die waarschijnlijk gebruikt zal worden voor het pandemisch vaccin: klinische immunogeniciteits-, veiligheids- en reactogeniciteitsgegevens verkregen met mock-up vaccins zijn relevant voor de pandemische vaccins.
Een klinisch onderzoek heeft de immunogeniciteit geëvalueerd van het monovalente, aluminium- geadjuveerde hele virus vaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 15 µg HA per dosis bij volwassenen in de leeftijd van 18-60 jaar (N=48) na een 0, 21 dagen schema.
Het seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren als volgt:
anti-HA antilichaam
21 dagen na 1e dosis
21 dagen na 2e dosis
Seroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage Seroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40
50,0% (95% CI:
35,2; 64,8) 47,9% (95% CI:
33,3; 62,8) 6 (95% CI:
3,5; 10,1)
70,8% (95% CI:
55,9; 83,0) 70,8% (95% CI:
55,9; 83,0) 12,4 (95% CI:
7,1; 21,8)
In dit klinisch onderzoek werd de immunogeniciteit van het monovalente aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 27 µg HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud (N = 49) eveneens geëvalueerd na een 0,21 dagen schema.
Het seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren 21 dagen na de eerste dosis als volgt:
anti-HA antilichaam
21 dagen na 1e dosis
Seroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage
73,5% (95% CI:
58,9; 85,0) 69,4% (95% CI:
54,6; 81,7)
17
Seroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40
14,5 (95% CI:
8,3; 25,4)
Er zijn geen klinische gegevens verzameld bij deelnemers jonger dan 18 jaar.
Alhoewel er geen klinische gegevens zijn verzameld met Daronrix bij deelnemers van > 60 jaar oud werd de immunogeniciteit van een mock-up formulering met verschillende antigeendoseringen van een aluminium-geadjuveerd heel virusvaccin (A/H9N2) toegediend in een 0,21 dagen geëvalueerd in een klinisch onderzoek in deze populatie.
Deze resultaten lieten zien dat hogere antigeeninhoud nodig kan zijn bij deelnemers boven de 60 jaar oud in vergelijking met een volwassen populatie (tussen 18 en 60 jaar oud) om zeker te zijn van optimale bescherming.
De duurzaamheid van de antilichaambescherming verschilt per mock-up vaccin.
Met de interpandemische, trivalente vaccins is het gewoonlijk 6-12 maanden, maar voor Daronrix zijn er nog geen gegevens beschikbaar met de H5N1-stam.
In een klinisch onderzoek, waarin een mock-up formulering van een aluminium-geadjuveerd heel virus vaccin (AH9/N2) met 3,8 µg HA werd geëvalueerd na een 0, 10 dagen schema, is aangetoond dat een snellere aanvang van protectie kon worden verkregen dan met het aanbevolen 0, 21 dagen schema.
De gegevens suggereren echter dat de duur van de protectie korter kan zijn.
In omstandigheden, waarbij een snelle aanvang van protectie nodig is, kan daarom een derde dosis noodzakelijk zijn om de duurzaamheid van de protectie te garanderen.
Daronrix is geregistreerd onder zogenaamde â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Niet van toepassing.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet van toepassing.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie
Voor adjuvans, zie rubriek 2.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
18 6.3 Houdbaarheid
1 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml in een ampul (type I glas) voor 10 doses â verpakkingsgrootte van 50 5 ml in een injectieflacon (type I glas) voor 10 doses â verpakkingsgrootte van 50 10 ml in een injectieflacon (type I glas) voor 20 doses â verpakkingsgrootte van 50
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het vaccin dient voor gebruik op kamertemperatuur te worden gebracht.
Schudden voor gebruik.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a. rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
19 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
20 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)
Sächsisches Serumwerk Dresden (SSW) ZirkusstraÃe 40 D-01069 Dresden Duitsland
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Sächsisches Serumwerk Dresden (SSW) Zirkusstraβ e 40 D-01069 Dresden Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDEN VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
Daronrix kan uitsluitend op de markt worden gebracht wanneer er is een officiële verklaring van de WHO/EU voor een pandemie is, op voorwaarde dat de houder van de vergunning voor Daronrix de officieel verklaarde pandemische stam in acht neemt.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zoals gewijzigd zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
Farmacovigilantiesysteem
De registratiehouder moet ervoor zorgdragen dat er een Farmacovigilantiesysteem is dat functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht en zolang het product in gebruik blijft.
De registratiehouder zegt toe onderzoeken en farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals vastgelegd in het Farmacovigilantieplan.
PSUR indiening tijden de influenza pandemie:
Tijdens een pandemische situatie zal de frequentie van indiening van de bijgewerkte periodieke veiligheidsverslagen (PSURâ s), zoals gespecificeerd in Artikel 24 van Richtlijn (EC) nr.
726/2004 niet voldoende zijn voor het monitoren van de veiligheid van een pandemisch vaccin waaraan gedurende een korte periode grote aantallen worden blootgesteld.
21 Zoâ n situatie vereist snel melden van veiligheidsinformatie die grote implicaties kan hebben voor de risk-benefit balans tijdens een pandemie.
Directe analyse van cumulatieve veiligheidsinformatie, in relatie tot de aantallen die zijn blootgesteld, zal cruciaal zijn voor besluiten op het registratievlak en voor de bescherming van de populatie die gevaccineerd gaat worden.
Aanvullend, tijdens een pandemie kunnen de resources die nodig zijn voor een diepte-evaluatie van de bijgewerkte periodieke veiligheidsverslagen in het format zoals beschreven in Volume 9a van de Rules Governing Medicinal Products in de Europese Unie niet voldoende zijn voor een snelle identificatie van een nieuw veiligheids-issue.
Met als gevolg dat op het moment dat er een officiële pandemie is (Fase 6 van het WHO Global Influenza Preparedness Plan) en het pandemievaccin wordt gebruikt, de registratiehouder bijgewerkte periodieke veiligheidsverslagen moet indienen in het volgende format en met de volgende frequentie:
Frequentie van indiening
- De klok start op de eerste maandag na transport van de eerste batch van het vaccin.
- Eerste data-lock point is 14 dagen later.
- Het rapport dient uiterlijk op dag 22 te worden ingediend (dit is de volgende
maandag).
- Rapportage moet tweewekelijks plaatsvinden gedurende de eerste 3 maanden van de
pandemie.
- De periodiciteit zal worden beoordeeld door de registratiehouder en de (Co-
) Rapporteur, met intervallen van 3 maanden.
Format Het rapport dient de volgende tabellen te bevatten met verzamelde data waarbij de volgende templates worden gebruikt:
1.
Fatale en/of levensbedreigende reacties â voor elke Preferred Term (PT), inclusief de hoeveelheid fatale meldingen 2.
Bijwerkingen van special belang (PTs) 3.
Ernstige onverwachte reacties (PTs) 4.
Alle voorvallen die zijn opgetreden in de volgende leeftijdsgroepen:
6-23 maanden, 2- 8 jaar, 8-17 jaar, 18-60 jaar, > 60 jaar Alle voorvallen die zijn opgetreden bij zwangere vrouwen 5.
Alle voorvallen die zijn gemeld bij patiënten die in de database zijn opgenomen op het moment van data-lock point 6.
Een cumulatief overzicht van alle voorvallen die zijn gemeld gedurende de periode, gestratificeerd naar type melder (patiënt of beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg), ernst, expectedness en of de voorvallen spontaan zijn of niet.
Bij het weergeven van de gegevens dienen de volgende aanbevelingen in overweging te worden genomen:
- Ernstige, verwachte reacties zullen worden geëvalueerd door de registratiehouder als
onderdeel van hun signaaldetectieprocedure en zal alleen een onderdeel van het rapport zijn als er een issue is of als er reden tot zorg is.
- Alle tabellen dienen te zijn gebaseerd op het aantal voorvallen (gepresenteerd op PT-
niveau, gesorteerd op systeemorgaanklasse [SOC]) en niet op aantal gevallen.
- De tabellen 1 tot 4 dienen uitsluitend te worden gebaseerd op voorvallen gemeld door
beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg.
- In Tabellen 1 tot 5 dienen aantallen te worden gegeven voor voorvallen die zijn ontvangen
tijdens de rapportageperiode en cumulatieve aantallen.
- Alle tabellen dienen te worden gebaseerd op generieke en niet productspecifieke gegevens.
Productspecifieke gegevens kunnen geëvalueerd worden tijdens de signal work-up.
- Een maat voor de relatieve rapportagesnelheid van signalen voor elk gemelde PT dient te
worden verschaft indien mogelijk (dit is de Proportional Reporting Ratio [PRR], de Information Component [IC)] of de Empirical Bayesian Geometric Mean [EBMG]; dit is niet verplicht, omdat nog niet alle registratiehouders de beschikking hebben over deze mogelijkheid.
22
-
Line listings zijn niet vereist â deze kunnen indien nodig worden verstrekt in signal evaluation rapporten.
Er dient eveneens een korte samenvatting te worden verstrekt met de bijgewerkte periodieke veiligheidsverslagen, waarin elk gebied van zorg dient te worden aangegeven, signal work-up geprioriteerd (bij meerdere signalen) en geschikte tijdslijnen voor indiening van een full signal evaluation rapport dienen te worden gegeven.
Evaluatie rapporten van alle signalen dient te worden verschaft, inclusief die niet zijn geïdentificeerd als zijnde signalen.
Een samenvatting van de distributie van het vaccin moet worden toegevoegd en gegevens over het aantal doses vaccin dat is gedistribueerd in:
i) ii) iii)
EU-lidstaten gedurende de rapportageperiode per batch nummer, EU-lidstaten cumulatief en de rest van de wereld
Risk Management plan
Een aangepast Risk Management Plan dient te worden verschaft volgens de CHMP Richtlijn betreffende Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het volgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/ risicoverhouding.
Klinisch
Tijdens de pandemie zal de vergunninghouder klinische veiligheid en effectiviteitsgegevens van het pandemisch vaccin verzamelen en ter informatie indienen bij de CHMP voor evaluatie.
Afhankelijk van en na implementatie van het vaccin wanneer de eerste pandemie plaatsvindt.
Farmacovigilantie
Tijdens de pandemie zal de vergunninghouder een prospectief cohortonderzoek uitvoeren zoals in het Farmacovigilantieplan is opgenomen.
Afhankelijk van en na implementatie van het vaccin wanneer de eerste pandemie plaatsvindt.
23 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
24 A.
ETIKETTERING
25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MONODOSIS PRESENTATIE VOORGEVULDE SPUIT X 1 EN X 10 MET EN ZONDER NAALD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daronrix, suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd, met een antigeen* dat equivalent is aan:
A/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***
15 microgram**
per 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***
geadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd
0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie Voorgevulde spuit 1 dosis 1 dosis (0,5 ml)
Voorgevulde spuit Naald 10 x 1 dosis 1 dosis (0,5 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen Intramusculair gebruik
26 Schudden voor gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/ JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijderen overeenkomstig lokale voorschriften
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s. a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 0/ 00/ 000/ 000
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
27 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
AMPUL X 100
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd, met een antigeen* dat equivalent is aan:
A/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***
15 microgram**
per 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***
geadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd
0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Ampul 100 x 1 dosis 1 dosis (0,5 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen Intramusculair gebruik Schudden voor gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
29 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/ JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijderen overeenkomstig lokale voorschriften
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s. a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 0/ 00/ 000/ 000
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MULTIDOSES PRESENTATIE INJECTIEFLACON (10 DOSES) X 50 INJECTIEFLACON (20 DOSES) X 50 AMPUL (10 DOSES) X 50
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd, met een antigeen* dat equivalent is aan:
A/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***
15 microgram**
per 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***
geadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd
0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie Injectieflacon 50 x 10 doses 1 dosis (0,5 ml)
Injectieflacon 50 x 20 doses 1 dosis (0,5 ml)
Ampul 50 x 10 doses 1 dosis (0,5 ml)
31 5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen Intramusculair gebruik Schudden voor gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/ JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijderen overeenkomstig lokale voorschriften
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s. a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 0/ 00/ 000/ 000
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
32 Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
MONODOSIS PRESENTATIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Daronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd) I. M.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 dosis (0,5 ml)
6.
OVERIGE
34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
MULTIDOSIS (10 DOSES) PRESENTATIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Daronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd) I. M.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 doses (5 ml)
6.
OVERIGE
35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
MULTIDOSIS (20 DOSES) PRESENTATIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Daronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd) I. M.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
20 doses (10 ml)
6.
OVERIGE
36 B.
BIJSLUITER
37 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Daronrix, suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het ontvangen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Daronrix en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Daronrix krijgt toegediend 3.
Hoe wordt Daronrix toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Daronrix 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DARONRIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Daronrix is een vaccin, dat gedurende een officieel verklaarde pandemie gebruikt wordt bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud om influenza (griep) te voorkomen.
Het vaccin werkt door het lichaam aan te zetten tot de productie van eigen antilichamen die beschermen tegen de ziekte.
Een pandemische griep is een type influenza dat één keer per enkele decennia optreedt en dat zich snel verspreidt, waardoor de meeste landen en gebieden over de gehele wereld worden besmet.
De symptomen van pandemische griep zijn gelijk aan die van â gewoneâ griep, maar meestal ernstiger.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DARONRIX KRIJGT TOEGEDIEND
Daronrix mag niet worden toegediend: ⢠als u eerder een allergische (overgevoeligheids-) reactie hebt gehad op Daronrix, of één van de bestanddelen (waaronder eieren, kippeneiwitten, gentamicinesulfaat (een antibioticum)) van dit vaccin.
Het werkzame bestanddeel en de andere bestanddelen van Daronrix zijn opgesomd aan het einde van de bijsluiter.
Tekenen van een allergische reactie kunnen zijn jeukende huiduitslag, ademtekort, zwelling van het gezicht of de tong.
In een pandemische situatie kan het echter toch zinvol zijn om het vaccin toe te dienen, op voorwaarde dat er faciliteiten beschikbaar zijn, om direct te reanimeren, in geval van nood.
Wees extra voorzichtig met Daronrix: ⢠als u een ernstige infectie heeft met hoge temperatuur (meer dan 38°C).
Een milde infectie zoals een verkoudheid hoeft geen probleem te zijn, maar vertel het van tevoren aan uw arts.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen of voor een ander vaccinatie die u onlangs heeft gekregen.
Als u geneesmiddelen gebruikt die de immuniteit voor infecties verminderen of als u een ander soort behandeling ondergaat die het immuunsysteem beïnvloedt (zoals radiotherapie), kan Daronrix nog steeds worden toegediend maar uw reactie op het vaccin kan sterk verminderd zijn.
38 Zwangerschap en borstvoeding Er is geen informatie over het gebruik van Daronrix bij zwangere vrouwen.
Uw arts zal de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u zwanger bent.
Vertel het uw arts als u zwanger bent.
Daronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Na toediening van Daronrix is het onwaarschijnlijk dat de bijwerkingen het u onmogelijk maken auto te rijden of machines te gebruiken.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Daronrix Vanwege de aanwezigheid van thiomersal (conserveermiddel) in dit product is het mogelijk dat u een allergische reactie krijgt.
3.
HOE WORDT DARONRIX TOEGEDIEND
Volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud krijgen twee injecties Daronrix, de eerste injectie wordt toegediend op een gekozen moment, de tweede injectie wordt ten minste drie weken na de eerste injectie toegediend.
Er is geen informatie over het gebruik van Daronrix onder de 18 jaar.
Uw arts kan de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u jonger bent dan 18 jaar.
De arts zal Daronrix injecteren in uw bovenarmspier.
Het vaccin mag nooit in een bloedvat worden ingespoten.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Daronrix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
⦠Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 doseringen van het vaccin): ⢠hoofdpijn ⢠vermoeidheid ⢠pijn en roodheid op de injectieplaats
⦠Vaak (minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 doseringen van het vaccin): ⢠meer zweten, blauwe plekken ⢠spierpijn, gewrichtspijn ⢠zwelling op de injectieplaats, harde bult ⢠rillen, koorts
⦠Soms (minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1000 doseringen van het vaccin): ⢠pijnlijke neus en keel en moeilijk slikken, loopneus ⢠jeuk op de injectieplaats
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk zonder behandeling binnen 1-2 dagen.
39 Andere bijwerkingen die zijn opgetreden in de dagen of weken na vaccinatie met gewone griepvaccins zijn onder meer:
⦠Soms (minder dan 1 per 100 maar meer dan 1 per 1000 doseringen van het vaccin): ⢠algemene huidreacties zoals jeuk, bulten of uitslag
⦠Zelden (minder dan 1 op de 1000 maar meer dan 1 op de 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠ernstige stekende of kloppende pijn langs een of meerdere zenuwen ⢠spelden- en naaldenprikgevoel ⢠stuipen ⢠laag aantal bloedplaatjes ⢠allergische reacties leidend tot een gevaarlijke bloeddrukdaling die, indien onbehandeld, kan leiden tot flauwte, coma en overlijden
⦠Zeer zelden (minder dan 1 per 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠vernauwing of blokkade van bloedvaten met nierproblemen ⢠ontsteking van de hersenen en ruggenmerg ⢠pijnlijke zwelling in armen of benen ⢠tijdelijke ontsteking van de zenuwen, wat pijn, zwakte en verlamming in de extremiteiten veroorzaakt en die zich vaak uitbreidt naar de borst en het gezicht
Schrik niet van deze lijst van mogelijke bijwerkingen.
Het is mogelijk dat u geen bijwerkingen van de vaccinatie heeft.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U DARONRIX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
Gebruik Daronrix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Niet in de vriezer bewaren
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Daronrix
- De werkzame bestanddelen zijn:
Heel virion influenzavaccin van de pandemische stam, geïnactiveerd met antigeen* equivalent aan:
A/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***
15 microgram**
per 0,5 ml dosis
40 * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***
geadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd
0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+
- De andere bestanddelen zijn: natriumchloride, dinatriumfosfaatdodecahydraat,
kaliumdiwaterstoffosfaat, kaliumchloride, magnesiumchloridehexahydraat, thiomersal, water voor injectie
Hoe ziet Daronrix er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Daronrix is een witte, beetje melkachtige vloeistof en is beschikbaar in een voorgevulde spuit (0,5 ml) voor 1 dosis in verpakkingsgrootten van 1 en 10 met of zonder naalden.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen GlaxoSmithKline Biologicals s. a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België
Fabrikant Sächsisches Serumwerk Dresden (SSW) Zirkusstraβ e 40 D-01069 Dresden Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 2 656 21 11
Luxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐРТел.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36-1-2255300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.
Tel: + 420 2 22 00 11 11 gsk. czmail@gsk. com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt. info@gsk. com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no
41 Eesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: +372 667 6900 estonia@gsk. com
GlaxoSmithKline Pharma GmbH.
Tel: + 43 1 970 75-0 at. info@gsk. com
Îλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E Tηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (22) 576 9000
España GlaxoSmithKline, S. A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com
Portugal Smith Kline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk. com
România GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: + 40 (0)21 3028 208 www. gsk. ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d. o. o.
Tel: + 386 (0) 1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: +354-530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com
Italia GlaxoSmithKline S. p. A.
Tel: + 39 04 59 21 81 11
Suomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk. com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk. com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Daronrix is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege wetenschappelijke redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
42 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
43 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Daronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het ontvangen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Daronrix en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Daronrix krijgt toegediend 3.
Hoe wordt Daronrix toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Daronrix 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DARONRIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Daronrix is een vaccin, dat gedurende een officieel verklaarde pandemie gebruikt wordt bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud om influenza (griep) te voorkomen.
Het vaccin werkt door het lichaam aan te zetten tot de productie van eigen antilichamen die beschermen tegen de ziekte.
Een pandemische griep is een type influenza dat één keer per enkele decennia optreedt en dat zich snel verspreidt, waardoor de meeste landen en gebieden over de gehele wereld worden besmet.
De symptomen van pandemische griep zijn gelijk aan die van â gewoneâ griep, maar meestal ernstiger.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DARONRIX KRIJGT TOEGEDIEND
Daronrix mag niet worden toegediend: ⢠als u eerder een allergische (overgevoeligheids-) reactie hebt gehad op Daronrix, of één van de bestanddelen (waaronder eieren, kippeneiwitten, gentamicinesulfaat (een antibioticum) van dit vaccin.
Het werkzame bestanddeel en de andere bestanddelen van Daronrix zijn opgesomd aan het einde van de bijsluiter.
Tekenen van een allergische reactie kunnen zijn jeukende huiduitslag, ademtekort, zwelling van het gezicht of de tong.
In een pandemische situatie kan het echter toch zinvol zijn om het vaccin toe te dienen, op voorwaarde dat er faciliteiten beschikbaar zijn, om direct te reanimeren, in geval van nood.
Wees extra voorzichtig met Daronrix: ⢠als u een ernstige infectie heeft met hoge temperatuur (meer dan 38°C).
Een milde infectie zoals een verkoudheid hoeft geen probleem te zijn, maar vertel het van tevoren aan uw arts.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen of voor een ander vaccinatie die u onlangs heeft gekregen.
Als u geneesmiddelen gebruikt die de immuniteit voor infecties verminderen of als u een ander soort behandeling ondergaat die het immuunsysteem beïnvloedt (zoals radiotherapie), kan Daronrix nog steeds worden toegediend maar uw reactie op het vaccin kan sterk verminderd zijn.
44 Zwangerschap en borstvoeding Er is geen informatie over het gebruik van Daronrix bij zwangere vrouwen.
Uw arts zal de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u zwanger bent.
Vertel het uw arts als u zwanger bent.
Daronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Na toediening van Daronrix is het onwaarschijnlijk dat de bijwerkingen het u onmogelijk maken auto te rijden of machines te gebruiken.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Daronrix Vanwege de aanwezigheid van thiomersal (conserveermiddel) in dit product is het mogelijk dat u een allergische reactie krijgt.
3.
HOE WORDT DARONRIX TOEGEDIEND
Volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud krijgen twee injecties Daronrix, de eerste injectie wordt toegediend op een gekozen moment, de tweede injectie wordt ten minste drie weken na de eerste injectie toegediend.
Er is geen informatie over het gebruik van Daronrix onder de 18 jaar.
Uw arts kan de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u jonger bent dan 18 jaar.
De arts zal Daronrix injecteren in uw bovenarmspier.
Het vaccin mag nooit in een bloedvat worden ingespoten.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Daronrix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
⦠Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 doseringen van het vaccin): ⢠hoofdpijn ⢠vermoeidheid ⢠pijn en roodheid op de injectieplaats
⦠Vaak (minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 doseringen van het vaccin): ⢠meer zweten, blauwe plekken ⢠spierpijn, gewrichtspijn ⢠zwelling op de injectieplaats, harde bult ⢠rillen, koorts
⦠Soms (minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1000 doseringen van het vaccin): ⢠pijnlijke neus en keel en moeilijk slikken, loopneus ⢠jeuk op de injectieplaats
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk zonder behandeling binnen 1-2 dagen.
45 Andere bijwerkingen die zijn opgetreden in de dagen of weken na vaccinatie met gewone griepvaccins zijn onder meer:
⦠Soms (minder dan 1 per 100 maar meer dan 1 per 1000 doseringen van het vaccin): ⢠algemene huidreacties zoals jeuk, bulten of uitslag
⦠Zelden (minder dan 1 op de 1000 maar meer dan 1 op de 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠ernstige stekende of kloppende pijn langs een of meerdere zenuwen ⢠spelden- en naaldenprikgevoel ⢠stuipen ⢠laag aantal bloedplaatjes ⢠allergische reacties leidend tot een gevaarlijke bloeddrukdaling die, indien onbehandeld, kan leiden tot flauwte, coma en overlijden
⦠Zeer zelden (minder dan 1 per 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠vernauwing of blokkade van bloedvaten met nierproblemen ⢠ontsteking van de hersenen en ruggenmerg ⢠pijnlijke zwelling in armen of benen ⢠tijdelijke ontsteking van de zenuwen, wat pijn, zwakte en verlamming in de extremiteiten veroorzaakt en die zich vaak uitbreidt naar de borst en het gezicht
Schrik niet van deze lijst van mogelijke bijwerkingen.
Het is mogelijk dat u geen bijwerkingen van de vaccinatie heeft.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U DARONRIX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
Gebruik Daronrix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Niet in de vriezer bewaren
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Daronrix
- De werkzame bestanddelen zijn:
Heel virion influenzavaccin van de pandemische stam, geïnactiveerd met antigeen* equivalent aan:
A/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***
15 microgram**
per 0,5 ml dosis
46 * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***
geadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd
0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+
- De andere bestanddelen zijn: natriumchloride, dinatriumfosfaatdodecahydraat,
kaliumdiwaterstoffosfaat, kaliumchloride, magnesiumchloridehexahydraat, thiomersal, water voor injectie
Hoe ziet Daronrix er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Daronrix is een witte, beetje melkachtige vloeistof en is beschikbaar in een ampul (0,5 ml) voor 1 dosis in een verpakkingsgrootte van 100.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen GlaxoSmithKline Biologicals s. a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België
Fabrikant Sächsisches Serumwerk Dresden (SSW) Zirkusstraβ e 40 D-01069 Dresden Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 2 656 21 11
Luxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐРТел.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36-1-2255300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.
Tel: + 420 2 22 00 11 11 gsk. czmail@gsk. com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt. info@gsk. com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no
47 Eesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: +372 667 6900 estonia@gsk. com
GlaxoSmithKline Pharma GmbH.
Tel: + 43 1 970 75-0 at. info@gsk. com
Îλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E Tηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (22) 576 9000
España GlaxoSmithKline, S. A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com
Portugal Smith Kline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk. com
România GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: + 40 (0)21 3028 208 www. gsk. ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d. o. o.
Tel: + 386 (0) 1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: +354-530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com
Italia GlaxoSmithKline S. p. A.
Tel: + 39 04 59 21 81 11
Suomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk. com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk. com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Daronrix is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege wetenschappelijke redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
48 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
49 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Daronrix, suspensie voor injectie in een multidoseringscontainer Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het ontvangen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Daronrix en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Daronrix krijgt toegediend 3.
Hoe wordt Daronrix toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Daronrix 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DARONRIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Daronrix is een vaccin, dat gedurende een officieel verklaarde pandemie gebruikt wordt bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud om influenza (griep) te voorkomen.
Het vaccin werkt door het lichaam aan te zetten tot de productie van eigen antilichamen die beschermen tegen de ziekte.
Een pandemische griep is een type influenza dat één keer per enkele decennia optreedt en dat zich snel verspreidt, waardoor de meeste landen en gebieden over de gehele wereld worden besmet.
De symptomen van pandemische griep zijn gelijk aan die van â gewoneâ griep, maar meestal ernstiger.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DARONRIX KRIJGT TOEGEDIEND
Daronrix mag niet worden toegediend: ⢠als u eerder een allergische (overgevoeligheids-) reactie hebt gehad op Daronrix, of één van de bestanddelen (waaronder eieren, kippeneiwitten, gentamicinesulfaat (een antibioticum)) van dit vaccin.
Het werkzame bestanddeel en de andere bestanddelen van Daronrix zijn opgesomd aan het einde van de bijsluiter.
Tekenen van een allergische reactie kunnen zijn jeukende huiduitslag, ademtekort, zwelling van het gezicht of de tong.
In een pandemische situatie kan het echter toch zinvol zijn om het vaccin toe te dienen, op voorwaarde dat er faciliteiten beschikbaar zijn, om direct te reanimeren, in geval van nood.
Wees extra voorzichtig met Daronrix: ⢠als u een ernstige infectie heeft met hoge temperatuur (meer dan 38°C).
Een milde infectie zoals een verkoudheid hoeft geen probleem te zijn, maar vertel het van tevoren aan uw arts.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen of voor een ander vaccinatie die u onlangs heeft gekregen.
Als u geneesmiddelen gebruikt die de immuniteit voor infecties verminderen of als u een ander soort behandeling ondergaat die het immuunsysteem beïnvloedt (zoals radiotherapie), kan Daronrix nog steeds worden toegediend maar uw reactie op het vaccin kan sterk verminderd zijn.
50 Zwangerschap en borstvoeding Er is geen informatie over het gebruik van Daronrix bij zwangere vrouwen.
Uw arts zal de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u zwanger bent.
Vertel het uw arts als u zwanger bent.
Daronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Na toediening van Daronrix is het onwaarschijnlijk dat de bijwerkingen het u onmogelijk maken auto te rijden of machines te gebruiken.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Daronrix Vanwege de aanwezigheid van thiomersal (conserveermiddel) in dit product is het mogelijk dat u een allergische reactie krijgt.
3.
HOE WORDT DARONRIX TOEGEDIEND
Volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud krijgen twee injecties Daronrix, de eerste injectie wordt toegediend op een gekozen moment, de tweede injectie wordt ten minste drie weken na de eerste injectie toegediend.
Er is geen informatie over het gebruik van Daronrix onder de 18 jaar.
Uw arts kan de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u jonger bent dan 18 jaar.
De arts zal Daronrix injecteren in uw bovenarmspier.
Het vaccin mag nooit in een bloedvat worden ingespoten.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Daronrix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
⦠Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 doseringen van het vaccin): ⢠hoofdpijn ⢠vermoeidheid ⢠pijn en roodheid op de injectieplaats
⦠Vaak (minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 doseringen van het vaccin): ⢠meer zweten, blauwe plekken ⢠spierpijn, gewrichtspijn ⢠zwelling op de injectieplaats, harde bult ⢠rillen, koorts
⦠Soms (minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1000 doseringen van het vaccin): ⢠pijnlijke neus en keel en moeilijk slikken, loopneus ⢠jeuk op de injectieplaats
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk zonder behandeling binnen 1-2 dagen.
51 Andere bijwerkingen die zijn opgetreden in de dagen of weken na vaccinatie met gewone griepvaccins zijn onder meer:
⦠Soms (minder dan 1 per 100 maar meer dan 1 per 1000 doseringen van het vaccin): ⢠algemene huidreacties zoals jeuk, bulten of uitslag
⦠Zelden (minder dan 1 op de 1000 maar meer dan 1 op de 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠ernstige stekende of kloppende pijn langs een of meerdere zenuwen ⢠spelden- en naaldenprikgevoel ⢠stuipen ⢠laag aantal bloedplaatjes ⢠allergische reacties leidend tot een gevaarlijke bloeddrukdaling die, indien onbehandeld, kan leiden tot flauwte, coma en overlijden
⦠Zeer zelden (minder dan 1 per 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠vernauwing of blokkade van bloedvaten met nierproblemen ⢠ontsteking van de hersenen en ruggenmerg ⢠pijnlijke zwelling in armen of benen ⢠tijdelijke ontsteking van de zenuwen, wat pijn, zwakte en verlamming in de extremiteiten veroorzaakt en die zich vaak uitbreidt naar de borst en het gezicht
Schrik niet van deze lijst van mogelijke bijwerkingen.
Het is mogelijk dat u geen bijwerkingen van vaccinatie heeft.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U DARONRIX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
Gebruik Daronrix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Niet in de vriezer bewaren
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Daronrix
- De werkzame bestanddelen zijn:
Heel virion influenzavaccin van de pandemische stam, geïnactiveerd met antigeen* equivalent aan:
A/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***
15 microgram**
per 0,5 ml dosis
52 * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***
geadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd
0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+
- De andere bestanddelen zijn: natriumchloride, dinatriumfosfaatdodecahydraat,
kaliumdiwaterstoffosfaat, kaliumchloride, magnesiumchloridehexahydraat, thiomersal, water voor injectie
Hoe ziet Daronrix er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Daronrix is een witte, beetje melkachtige vloeistof en is als volgt beschikbaar:
- in een ampul (5 ml) voor 10 doses in een verpakkingsgrootte van 50
- in een injectieflacon (5 ml) voor 10 doses in een verpakkingsgrootte van 50
- in een injectieflacon (10 ml) voor 20 doses in een verpakkingsgrootte van 50
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen GlaxoSmithKline Biologicals s. a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België
Fabrikant Sächsisches Serumwerk Dresden (SSW) Zirkusstraβ e 40 D-01069 Dresden Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 2 656 21 11
Luxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐРТел.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36-1-2255300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.
Tel: + 420 2 22 00 11 11 gsk. czmail@gsk. com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt. info@gsk. com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no
53 Eesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: +372 667 6900 estonia@gsk. com
GlaxoSmithKline Pharma GmbH.
Tel: + 43 1 970 75-0 at. info@gsk. com
Îλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E Tηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (22) 576 9000
España GlaxoSmithKline, S. A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com
Portugal Smith Kline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk. com
România GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: + 40 (0)21 3028 208 www. gsk. ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d. o. o.
Tel: + 386 (0) 1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: +354-530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com
Italia GlaxoSmithKline S. p. A.
Tel: + 39 04 59 21 81 11
Suomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk. com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk. com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Daronrix is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege wetenschappelijke redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
54 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
H
H
55
| human medication | daronrix |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/266
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DATSCAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is DaTSCAN?
DaTSCAN is een oplossing voor injectie die de werkzame stof joflupaan (123I) bevat.
Wanneer wordt DaTSCAN voorgeschreven?
DaTSCAN is uitsluitend bedoeld voor diagnostisch gebruik.
DaTSCAN wordt gebruikt om het verlies van zenuwcellen op te sporen in een gebied in de hersenen dat het striatum wordt genoemd.
Het draagt specifiek bij aan het opsporen van het verlies van zenuwcellen die dopamine afgeven (dopamine is een chemische boodschapper).
Dit geneesmiddel wordt gebruikt bij het vaststellen van: ⢠bewegingsstoornissen zoals waargenomen bij de ziekte van Parkinson en andere hieraan verwante aandoeningen, waarbij een verlies van zenuwcellen in het striatum leidt tot tremor (beven), afwijkende manier van lopen en spierstijfheid.
Maar deze verschijnselen kunnen zich ook voordoen bij een 'essentiële tremorâ (tremor met onbekende oorzaak).
DaTSCAN wordt gebruikt om de ziekte van Parkinson en essentiële tremor beter van elkaar te kunnen onderscheiden. ⢠dementie:
DaTSCAN wordt gebruikt om beter onderscheid te kunnen maken tussen een vorm van dementie die â dementie met Lewy-lichaampjesâ wordt genoemd en de ziekte van Alzheimer.
DaTSCAN is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt DaTSCAN gebruikt?
DaTSCAN mag alleen worden gebruikt bij patiënten die zijn doorverwezen door een arts die ervaring heeft met de behandeling van bewegingsstoornissen of dementie.
DaTSCAN wordt alleen gehanteerd en toegediend door personen die ervaring hebben met het veilig omgaan met radioactief materiaal.
Wanneer DaTSCAN wordt toegediend, moeten patiënten ook een ander geneesmiddel (zoals jodiumtabletten) innemen om te voorkomen dat hun schildklier het jodium opneemt dat in DaTSCAN aanwezig is.
Dit geneesmiddel wordt 1 tot 4 uur voor en 12 tot 24 uur na DaTSCAN ingenomen.
DaTSCAN wordt toegediend door langzame intraveneuze injectie (niet korter dan 15 tot 20 seconden) in een ader in de arm en 3 tot 6 uur na de injectie wordt er een scan gemaakt.
Hoe werkt DaTSCAN?
De werkzame stof in DaTSCAN, joflupaan (123I), is een radioactief geneesmiddel, waarbij de stof joflupaan is gemerkt met jodium-123, een radioactieve vorm van het chemische element jodium.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Joflupaan bindt specifiek aan structuren op het oppervlak van zenuwceluiteinden in het striatum in de hersenen die verantwoordelijk zijn voor het transport van dopamine.
Wanneer DaTSCAN bij een patiënt wordt geïnjecteerd, wordt joflupaan (123I) via de bloedstroom in het lichaam verspreid en hoopt het zich op in het striatum, waar het aan de transportstructuren bindt.
Deze binding kan zichtbaar worden gemaakt met een speciale beeldvormende techniek die 'single photon emission computed tomography' (SPECT) wordt genoemd en die het radioactieve jodium-123 aantoont.
Indien er sprake is van verlies van zenuwcellen die dopamine bevatten (zoals vaak het geval is bij patiënten met de ziekte van Parkinson), is de binding van DaTSCAN sterk verminderd, wat dan op de scan zichtbaar is.
Hoe is DaTSCAN onderzocht?
Voor de ziekte van Parkinson is DaTSCAN in twee onderzoeken bij 254 patiënten onderzocht.
In beide onderzoeken werden beelden die bij gezonde vrijwilligers (45 in totaal) waren verkregen, vergeleken met die van patiënten met de ziekte van Parkinson (180 patiënten) of met essentiële tremor (29 patiënten).
Wat betreft dementie is DaTSCAN onderzocht bij 288 patiënten bij wie dementie met Lewy- lichaampjes, de ziekte van Alzheimer of een andere vorm van dementie is vastgesteld.
De graadmeter voor de werkzaamheid was in alle onderzoeken de nauwkeurigheid van de diagnose gesteld op grond van de beelden van de scan in vergelijking met de door een specialist gestelde diagnose.
Welke voordelen bleek DaTSCAN tijdens de studies te hebben?
In het hoofdonderzoek met patiënten met ziekte van Parkinson en essentiële tremor was de gevoeligheid van DaTSCAN 96,5%.
Dit betekent dat in 96,5% van de gevallen de arts die met DaTSCAN verkregen beelden beoordeelde, dezelfde aandoening vaststelde als de bestaande diagnose bij de patiënten.
De waarden voor de gevoeligheid van DaTSCAN om vermoede dementie met Lewy- lichaampjes te onderscheiden van andere vormen van dementie, varieerden van 75,0 tot 80,2%.
Welke risico's houdt het gebruik van DaTSCAN in?
Veelvoorkomende bijwerkingen waargenomen bij het gebruik van DaTSCAN zijn toegenomen eetlust, hoofdpijn, kriebelingen (een gevoel alsof er iets op of onder de huid kruipt) en vertigo (draaiduizeligheid).
Het risico veroorzaakt door radioactiviteit zou zeer laag zijn.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van DaTSCAN.
DaTSCAN mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor joflupaan of voor een van de andere bestanddelen en bij vrouwen die zwanger zijn.
Waarom is DaTSCAN goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van DaTSCAN groter zijn dan de risicoâ s ervan als diagnostisch middel om beter onderscheid te kunnen maken tussen essentiële tremor en parkinsonsyndromen die samenhangen met idiopathische ziekte van Parkinson, multipele systeematrofie en progressieve supranucleaire paralyse en om vermoede dementie met Lewy-lichaampjes beter van alzheimerdementie te kunnen onderscheiden.
Het Comité heeft aanbevolen een vergunning voor het in de handel brengen van DaTSCAN te verlenen.
Overige informatie over DaTSCAN:
De Europese Commissie heeft op 27 juli 2000 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van DaTSCAN verleend aan de firma GE Healthcare Limited.
De handelsvergunning werd op 27 juli 2005 hernieuwd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor DaTSCAN.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/00/135/001 DaTSCAN EU/1/00/135/002 DaTSCAN
74 MBq/ml 74 MBq/ml
Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas)
2,5 ml 5,0 ml
1 x 10 ml injectieflacon 1 x 10 ml injectieflacon
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Joflupaan (123I) 74 MBq / ml op referentietijdstip (0,07 - 0,13 μ g joflupaan per ml).
2,5 ml flacons bevatten 185 MBq en 5 ml flacons bevatten 370 MBq joflupaan (123I) (range in de specifieke activiteit 2,5 - 4,5 x 1014 Bq/mmol) op referentietijdstip.
Dit geneesmiddel bevat 5% volume ethanol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Transparante kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.
DaTSCAN wordt toegepast voor het aantonen van een verlies aan functionele dopaminerge zenuwuiteinden in het striatum:
⢠Bij patiënten met een klinisch onduidelijk Parkinsonistisch syndroom, teneinde essentiële tremor te helpen onderscheiden van Parkinsonistische syndromen die verwant zijn aan de idiopathische ziekte van Parkinson, multipel systeematrofie en progressieve supranucleaire palsy.
Het is niet mogelijk om met behulp van DaTSCAN onderscheid te maken tussen de ziekte van Parkinson, multipel systeematrofie en progressieve supranucleaire palsy. ⢠Als hulpmiddel bij het differentiëren van waarschijnlijke dementie met Lewy-bodyâ s van de ziekte van Alzheimer.
DaTSCAN kan geen onderscheid maken tussen dementie met Lewy-bodyâ s en dementie bij de ziekte van Parkinson.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
DaTSCAN dient enkel toegepast te worden bij patiënten die doorverwezen zijn door specialisten die ervaring hebben met de behandeling van bewegingsstoornissen en/of dementie.
Alleen daartoe wettelijk bevoegd personeel mag radiofarmaceutica gebruiken en toepassen in daarvoor bestemde klinische ruimten.
DaTSCAN is een oplossing voor intraveneuze injectie met 5% ethanol en dient onverdund toegepast te worden.
De klinische werkzaamheid van het middel is aangetoond binnen het gebied
2 van 111 - 185 MBq.
Dien geen hogere dosis toe dan 185 MBq en gebruik het middel niet wanneer de activiteit kleiner is dan 110 MBq.
In het geval van overdosering wordt verwezen naar paragraaf 4.9.
Om de mogelijkheid van het optreden van pijn op de plaats van injectie tijdens de toediening te verminderen, wordt aanbevolen langzaam te injecteren (niet minder dan 15 - 20 seconden) via een ader in de arm.
Voorafgaand aan de toediening van dit geneesmiddel dient de schildklier van patiënten op een adequate wijze te worden geblokkeerd om opname van radioactief jodium door de schildklier te minimaliseren, bijvoorbeeld door orale toediening van ongeveer 120 mg kaliumjodide 1 - 4 uur voor de injectie en nogmaals 12 - 24 uur na afloop van de DaTSCAN injectie.
SPECT imaging dient plaats te vinden tussen drie en zes uur na de injectie.
Afbeeldingen dienen te worden vastgelegd met een gamma kamera voorzien van een hoog-resolutie collimator en gekalibreerd met behulp van de 159 keV fotopiek en een ± 10% energievenster.
Hoek sampling zou bij voorkeur niet minder dienen te zijn dan 120 beelden over 360 graden.
Voor "high resolution parallel hole" collimatoren dient de draaiingshoek constant te zijn en zo klein mogelijk te worden ingesteld (typische waarde 11 - 15 cm).
Experimentele studies met een fantoom van het striatum duiden erop dat optimale afbeeldingen verkregen worden wanneer matrixgrootte en zoomfactoren worden gekozen die resulteren in een pixelgrootte van 3,5 - 4,5 mm voor de systemen die momenteel in gebruik zijn.
Voor optimale afbeeldingen dient een minimum van 500000 counts te worden opgenomen.
Normale afbeeldingen worden gekarakteriseerd door twee symmetrische halvemaanvormige gebieden van gelijke intensiteit.
Abnormale afbeeldingen zijn ofwel asymmetrisch of symmetrisch met ongelijke intensiteit en/of verlies van de halvemaanvorm.
In verband met het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid wordt DaTSCAN niet aanbevolen voor toepassing bij kinderen of adolescenten.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Zwangerschap.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Dit radiofarmacon mag alleen ontvangen, bewerkt en toegediend worden door daartoe bevoegde personen in een daarvoor bestemde klinische omgeving.
Ontvangst, opslag, gebruik, transport en afvoer zijn onderhevig aan regelgeving en van toepassing zijnde vergunningen afgegeven door de bevoegde officiële instanties.
Er zijn geen studies uitgevoerd met patiënten met een aanzienlijk verminderde nier- of leverfunctie.
Vanwege het ontbreken van data wordt DaTSCAN niet aanbevolen voor patiënten met een matige tot ernstig verminderde nier- of leverfunctie.
Dit geneesmiddel bevat 5% volume ethanol (alcohol), tot maximaal 197 mg per dosis, equivalent aan 5 ml bier of 2 ml wijn.
Schadelijk voor alcoholisten.
Hiermee dient rekening gehouden te worden bij risicogroepen zoals patiënten met leverziekte of epilepsie.
3 4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies bij mensen uitgevoerd.
Joflupaan bindt aan de dopamine transporter.
Geneesmiddelen die met een hoge affiniteit binden aan de dopamine transporter kunnen daardoor een DaTSCAN diagnose beïnvloeden.
Hieronder worden gerekend amfetamine, benzatropine, buproprion, cocaïne, mazindol, methylfenidaat, fentermine en sertraline.
Van de volgende geneesmiddelen is aangetoond dat ze gedurende klinische studies niet interfereren met de DaTSCAN beeldvorming: amantidine, benzhexol, budipine, levodopa, metoprolol, primidon, propranolol and selegiline.
Dopamine agonisten en antagonisten die actief zijn op de postsynaptische dopamine receptoren zullen naar verwachting de beeldvorming niet beïnvloeden en kunnen daarom, indien gewenst, gebruikt blijven worden.
Pergolide is een van de geneesmiddelen waarvan met dierstudies is aangetoond dat ze de DaTSCAN beeldvorming niet beïnvloeden
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
DaTSCAN is gecontra-indiceerd bij zwangerschap.
Reproductieve toxiciteitsstudies in dieren zijn niet uitgevoerd met dit product.
Technieken met radionucliden die bij zwangere vrouwen worden toegepast, houden ook in dat de foetus aan straling wordt blootgesteld.
Toediening van joflupaan (123I) in een dosering van 185 MBq leidt tot een stralingsdosis op de uterus van 3,0 mGy.
Een stralingsdosis hoger dan 0,5 mGy kan worden beschouwd als een potentieel risico voor de foetus.
Wanneer het nodig is radioactieve geneesmiddelen aan een vrouw in de vruchtbare leeftijd toe te dienen, dient altijd navraag naar eventuele zwangerschap te worden gedaan.
Van iedere vrouw die over tijd is, moet worden aangenomen dat ze zwanger is totdat het tegendeel is aangetoond.
In geval van onzekerheid is het van belang de blootstelling aan straling tot een minimum te beperken consistent met het bereiken van een bevredigende beeldvorming.
Overwogen moet worden of alternatieve methoden, waarbij geen ioniserende straling vrijkomt, in aanmerking komen.
Het is niet bekend of joflupaan (123I) wordt uitgescheiden in moedermelk.
Alvorens een radioactief geneesmiddel toe te dienen aan een moeder die borstvoeding geeft, dient te worden overwogen of het onderzoek redelijkerwijs kan worden uitgesteld tot de moeder is gestopt met het geven van borstvoeding en of het meest geschikte radiofarmacon is gekozen, gezien de mogelijke uitscheiding van radioactiviteit in moedermelk.
Indien men ervan uitgaat dat toediening noodzakelijk is, dient het geven van borstvoeding gedurende 3 dagen onderbroken en door flesvoeding vervangen te worden.
Gedurende deze tijd dient borstvoeding met regelmatige tussenpozen afgekolfd te worden en dient de afgekolfde voeding te worden weggegooid.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Er zijn geen ernstige nadelige reacties in relatie met het gebruik van DaTSCAN gemeld.
4 De volgende vaak (⥠1/100, < 1/10) voorkomende bijwerkingen zijn erkend voor DaTSCAN:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Verhoogde eetlust
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Jeuk (paresthesie)
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Duizeligheid
De volgende soms (⥠1/1.000, < 1/100) voorkomende bijwerkingen zijn erkend voor DaTSCAN:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Pijn op de injectieplaats (hevige pijn na toediening in kleine aderen)
Voor iedere patiënt moet de blootstelling aan ioniserende straling vanuit een oogpunt van waarschijnlijk klinisch voordeel gerechtvaardigd zijn.
De toegediende radioactiviteit moet zodanig zijn dat de stralingsdosis als gevolg daarvan zo laag mogelijk wordt gehouden, rekening houdend met het beoogde diagnostische resultaat.
Blootstelling aan ioniserende straling is in verband gebracht met de kans op het ontstaan van kanker en met de kans op het ontstaan van erfelijke afwijkingen.
Uit het recente bewijsmateriaal wat betreft diagnostisch nucleair geneeskundig onderzoek komt naar voren dat die bijwerkingen zich gezien de lage stralingsdosis die gebruikt wordt, met een verwaarloosbare frequentie zullen voordoen.
4.9.
Overdosering
In gevallen van overdosering van radioactiviteit moet worden aangeraden vaak te urineren en te defeceren om de door de patiënt geabsorbeerde stralingsdosis zo klein mogelijk te maken.
Men dient er in dat geval zorg voor te dragen dat besmetting met de door de patiënt afgescheiden radioactiviteit wordt vermeden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Diagnostisch radiofarmacon voor imaging van het centraal zenuwstelsel, ATC code:
V09A B 03.
Aangezien de hoeveelheden joflupaan die worden geïnjecteerd klein zijn worden geen farmacologische effecten verwacht na intraveneuze toediening van de aanbevolen dosering DaTSCAN.
Joflupaan is een cocaïne analogon.
Studies in dieren laten zien dat joflupaan met een hoge affiniteit bindt aan de presynaptische dopamine transporter en derhalve kan joflupaan (123I) toegepast worden als een surrogaat marker om de integriteit te bestuderen van de dopaminerge nigrostriatale neuronen.
Joflupaan bindt ook aan de serotonine transporter op 5-HT neuronen maar met een lagere (ongeveer 10-voudig) bindingsaffiniteit.
5 Er is geen ervaring in andere types tremor dan essentiële tremor.
Klinische onderzoeken bij patiënten met dementie met Lewy-bodyâ s
In een centrale klinische trial inclusief evaluatie van 288 proefpersonen met dementie met Lewy- bodyâ s (DLB) (144 proefpersonen), ziekte van Alzheimer (124 proefpersonen), vasculaire dementie (9 proefpersonen) of andere (11 proefpersonen), werden de resultaten van een onafhankelijke, geblindeerde visuele beoordeling van de DaTSCAN-beelden vergeleken met de klinische diagnose als bepaald door artsen met ervaring in het behandelen en stellen van diagnoses van dementie.
Klinisch categoriseren in de respectievelijke dementiegroep was gebaseerd op een gestandaardiseerde en uitgebreide klinische en neuropsychiatrische evaluatie.
De waarden voor de gevoeligheid van DaTSCAN bij het onderscheiden van waarschijnlijke DLB van niet-DLB varieerde van 75,0% tot 80,2% en specificiteit van 88,6% tot 91,4%.
De positieve voorspelbare waarde varieerde van 78,9% tot 84,4% en de negatieve voorspelbare waarde van 86,1% tot 88,7%.
Analyses waarin zowel mogelijke als waarschijnlijke DLB-patiënten werden vergeleken met niet-DLB-dementiepatiënten toonden waarden voor de gevoeligheid van DaTSCAN variërend van 75,0% tot 80,2% en specificiteit van 81,3% tot 83,9% wanneer de mogelijke DLB-patiënten werden opgenomen als niet-DLB-patiënten.
De gevoeligheid varieerde van 60,6% tot 63,4% en de specificiteit van 88,6% tot 91,4% wanneer de mogelijk DLB- patiënten werden opgenomen als DLB-patiënten.
5.2.
Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze injectie wordt joflupaan (123I) snel uit het bloed geklaard; 5 minuten na injectie is slechts 5% van de toegediende activiteit aanwezig in de totale hoeveelheid bloed.
Opname in hersenweefsel is snel, oplopend tot 7% van de geïnjecteerde activiteit na 10 minuten en afnemend tot 3% na 5 uur.
Ongeveer 30% van de totale activiteit van het hersenweefsel kan worden toegeschreven aan striatale opname.
Na 48 uur is ongeveer 60% van de geïnjecteerde radioactiviteit via de urine uitgescheiden; waarbij de faecale excretie is berekend op ongeveer 14%.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteitsstudies met joflupaan, uitgevoerd met doseringen van 0,06 mg/kg - waarbij de maximale, enkelvoudige menselijke (70 kg) dosering op basis van lichaamsgewicht 6.500 maal wordt overschreden - lieten geen enkele mortaliteit of symptoom van systemische toxiciteit zien in konijnen of ratten.
In 14 daagse herhaaldoseringsstudies werd geen bewijs van toxiciteit gevonden in ratten of konijnen, na dagelijkse doseringen van 0,6 mg/kg joflupaan, meer dan 65.000 maal de maximale, enkelvoudige menselijke (70 kg) dosering op basis van lichaamsgewicht.
Gedragseffecten als gevolg van farmacologische activiteit zijn waargenomen in deze studies.
Studies naar reproductietoxiciteit zijn niet uitgevoerd.
Joflupaan liet geen tekenen zien van mutagene activiteit in in vitro of in vivo mutageniciteitsstudies.
Studies om de carcinogene potentie van joflupaan vast te stellen zijn niet uitgevoerd.
6 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Azijnzuur Natriumacetaat Ethanol Water voor injecties.
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3.
Houdbaarheid
2,5 ml presentatie: tot 7 uur na het referentietijdstip, zoals aangegeven op het etiket (35 uur na het einde van de productie).
5,0 ml presentatie: tot 20 uur na het referentietijdstip zoals aangegeven op het etiket (48 uur na het einde van de productie).
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
Het product wordt geleverd in een enkelvoudige, kleurloze glazen 10 ml flacon, afgesloten met een rubber stop en verzegeld met een metalen cap.
De 2,5 ml presentatie bevat 185 MBq op referentietijdstip in 2,5 ml oplossing.
De 5,0 ml presentatie bevat 370 MBq op referentietijdstip, in 5,0 ml oplossing.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Normale veiligheidsvoorschriften voor het werken met radioactieve materialen dienen in acht te worden genomen.
Alle materialen, die gebruikt zijn bij de bereiding en toediening van radiofarmaceutica, inclusief het ongebruikte deel van het product en de verpakking, dienen te worden ontsmet of behandeld als radioactief afval en te worden afgevoerd conform de geldende richtlijnen van de bevoegde plaatselijke autoriteiten.
Besmet materiaal moet als radioactief afval worden afgevoerd volgens de geldende richtlijnen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GE Healthcare Limited Little Chalfont Bucks HP7 9NA Verenigd Koninkrijk
7 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/135/001 (2,5 ml) EU/1/00/135/002 (5,0 ml)
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 juli 2000 Datum van laatste hernieuwing:
27 juli 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
11.
DOSIMETRIE
Jodium-123 heeft een fysische halfwaardetijd van 13,2 uur.
Het vervalt onder uitzending van gammastraling met als belangrijkste energie 159 keV en röntgenstraling met een energie van 27 keV.
De geschatte geabsorbeerde stralingsdosis voor een gemiddelde, volwassen patiënt (70 kg), als gevolg van een intraveneuze injectie met joflupaan (123I) is in onderstaande tabel weergegeven.
De waarden zijn berekend in de veronderstelling dat de lediging van de urineblaas in intervallen van 4,8 uur plaatsvindt en de schildklier op adequate wijze wordt geblokkeerd (jodium-123 produceert Auger-elektronen).
Regelmatig ledigen van de blaas dient na de toediening te worden aangemoedigd om zo de blootstelling aan straling te minimaliseren.
8 Doelorgaan
Geabsorbeerde stralingsdosis µGy / MBq
Bijnieren Hersenen Borsten Galblaaswand Onderste dikke darmwand Dunne darm Maag Bovenste dikke darmwand Hartwand Nieren Lever Longen Spieren Ovaria Pancreas Rode beenmerg Botoppervlakken Huid Milt Testis Thymus Schildklier Urineblaaswand Uterus Totale lichaam Effectieve Dosis
13,1 18,1 8,0 25,7 42,4 20,6 11,4 38,1 13,1 11,1 28,3 42,5 9,6 17,0 13,2 9,8 17,4 6,3 10,6 8,8 10,3 9,2 53,5 16,3 11,5 23,5 µSv / MBq
De Effectieve Dosis (E) als gevolg van de toediening van 185 MBq DaTSCAN is 4,35 mSv (voor een individu van 70 kg).
Bovenstaande data zijn valide wanneer sprake is van normaal farmacokinetisch gedrag.
Wanneer de nier- of leverfunctie is verminderd kan de Effectieve Dosis en de stralingsdosis voor organen een hogere waarde hebben.
12.
INSTRUCTIES VOOR DE BEREIDING VAN RADIOACTIEVE GENEESMIDDELEN
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Zie ook rubriek 6.6.
9 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
GE Healthcare B.V.
Den Dolech 2 NL-5612 AZ, Eindhoven Nederland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
11 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
12 A.
ETIKETTERING
13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
5,0 ml presentatie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie Joflupaan (123I) 74 MBq/ml
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Joflupaan (123I) 74 MBq/ml op referentietijdstip.
Joflupaan (0,07-0,13 μ g/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
5% ethanol, azijnzuur, natriumacetaat, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5,0 ml Injectievloeistof.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
20 h post-ref.
Ref.:
370 MBq/5,0 ml op 2300 u CET op DD/MM/JJJJ.
14 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Voor behandeling en afvalverwerking: zie bijsluiter.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GE Healthcare Limited Little Chalfont HP7 9NA Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/135/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot: < XXXXXXX >
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
5,0 ml presentatie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
DaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie Joflupaan (123I) 74MBq/ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Intraveneus gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
20 h post-ref.
Ref.:
370 MBq/5,0 ml Joflupaan (123I) op 2300 u CET op DD/MM/JJJJ.
4.
PARTIJNUMMER
Lot: < XXXXXXX >
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5,0 ml
6.
OVERIGE
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
2,5 ml presentatie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie Joflupaan (123I) 74MBq/ml
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDELEN
Joflupaan (123I) 74 MBq/ml op referentietijdstip.
Joflupaan (0,07-0,13 μ g/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
5% ethanol, azijnzuur, natriumacetaat, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2,5 ml Injectievloeistof.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
7 h post-ref.
Ref.:
185 MBq/2,5 ml op 1200 h CET op DD/MM/JJJJ.
17 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Voor behandeling en afvalverwerking: zie bijsluiter.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GE Healthcare Limited Little Chalfont HP7 9NA Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/135/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot: < XXXXXXX >
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
18 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
2,5 ml presentatie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
DaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie Joflupaan (123I) MBq/ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Intraveneus gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
7 h post-ref.
Ref.:
185 MBq/2,5 ml Joflupaan (123I) op 1200 h CET op DD/MM/JJJJ.
4.
PARTIJNUMMER
Lot: < XXXXXXX >
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2,5 ml
6.
OVERIGE
19 B.
BIJSLUITER
20 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
DaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie Joflupaan (123I)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken. â Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is DaTSCAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u DaTSCAN gebruikt 3.
Hoe wordt DaTSCAN gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe DaTSCAN wordt bewaard 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DaTSCAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
DaTSCAN bevat joflupaan (123I) dat wordt gebruikt als hulpmiddel bij het identificeren (diagnosticeren) van condities in de hersenen.
Het behoort tot een groep geneesmiddelen die â radiofarmaceuticaâ worden genoemd, die een kleine hoeveelheid radioactiviteit bevatten. ⢠Wanneer een radiofarmaceuticum wordt geïnjecteerd, hoopt het zich voor korte tijd op in een specifiek orgaan of deel van het lichaam. ⢠Doordat het een kleine hoeveelheid radioactiviteit bevat, kan het met behulp van speciale cameraâ s van buiten het lichaam worden opgemerkt. ⢠Er kan een opname, een scan genoemd, worden genomen.
Deze scan zal precies aangeven waar de radioactiviteit zich binnen het orgaan en in het lichaam bevindt.
Dit kan de arts waardevolle informatie geven over de werking van dat orgaan.
Als DaTSCAN bij u wordt geïnjecteerd, wordt het via het bloed door het lichaam verspreid.
Het verzamelt zich in een klein deel van uw hersenen.
Veranderingen in dit deel van de hersenen doen zich voor bij: ⢠Parkinsonisme (inclusief de ziekte van Parkinson) en ⢠dementie met Lewy-bodyâ s.
Een scan zal uw arts informatie verschaffen over elke verandering in dit gebied van uw hersenen.
Uw arts kan van mening zijn dat de scan zou helpen meer te weten te komen over uw conditie en een beslissing te nemen over mogelijke behandeling.
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.
Het wordt alleen gebruikt voor het identificeren van ziekte.
21 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DaTSCAN GEBRUIKT
Gebruik DaTSCAN niet als: ⢠u zwanger bent ⢠u allergisch (overgevoelig) bent voor jodium of één van de andere bestanddelen van DaTSCAN (zie rubriek 6:
Aanvullende informatie).
Wees extra voorzichtig met DaTSCAN:
DaTSCAN wordt afgeraden voor: ⢠kinderen of adolescenten ⢠mensen met matige of ernstige problemen met hun nieren of lever
Er zijn strikte wetten m.b.t. gebruik, hantering en verwijdering van radioactiviteit.
DaTSCAN zal altijd in een ziekenhuis of gelijksoortige omgeving worden toegepast.
Het zal uitsluitend worden gebruikt en aan u worden gegeven door mensen die zijn getraind en gekwalificeerd om het veilig te gebruiken.
Zij zullen u vertellen wat u moet doen om dit geneesmiddel op een veilige manier te gebruiken.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Een aantal geneesmiddelen of stoffen kan de wijze waarop DaTSCAN werkt, beïnvloeden.
Dit zijn onder meer: ⢠bupropion ⢠benzatropine ⢠mazindol ⢠sertraline ⢠methylfenidaat ⢠fentermine ⢠amfetamine ⢠cocaïne
Andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor het behandelen van de ziekte van Parkinson (zoals levodopa) hebben geen invloed op de werking van DaTSCAN.
U kunt ze blijven innemen.
Sommige geneesmiddelen kunnen de kwaliteit van de verkregen afbeelding verminderen.
De arts kan u vragen korte tijd te stoppen met het innemen ervan alvorens u DaTSCAN ontvangt.
Zwangerschap en borstvoeding
Wanneer u zwanger bent of denkt dat u zwanger bent, mag u geen DaTSCAN gebruiken omdat het kind een deel van de radioactiviteit zou kunnen ontvangen.
Indien er een kans bestaat dat u zwanger bent, dient u uw arts te informeren.
Indien u borstvoeding geeft, kan uw arts het gebruik van DaTSCAN uitstellen, of hij kan u vragen te stoppen met de borstvoeding.
Het is niet bekend of joflupaan (123I) (het werkzame bestanddeel in DaTSCAN) in borstvoeding terechtkomt.
22 ⢠U dient uw kind gedurende 3 dagen nadat DaTSCAN is toegediend geen borstvoeding te geven. ⢠Gebruik in plaats daarvan flessenvoeding voor uw kind.
Kolf uw borstvoeding regelmatig af en gooi alle afgekolfde melk weg. ⢠U moet dit gedurende 3 dagen doen, tot de radioactiviteit uit uw lichaam is verdwenen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet waarschijnlijk dat DaTSCAN van invloed is op uw rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van DaTSCAN Door het gebruik van DaTSCAN wordt u blootgesteld aan kleine hoeveelheden radioactiviteit.
Deze blootstelling is minder dan bij sommige typen röntgenonderzoek.
Uw arts zal altijd de mogelijke risicoâ s en voordelen van DaTSCAN afwegen.
DaTSCAN bevat alcohol (ethanol).
Elke dosis bevat maximaal 197 mg alcohol.
Dit is ongeveer evenveel als 5 ml bier of 2 ml wijn.
Dit is schadelijk voor mensen met alcoholisme, leverziekte of epilepsie.
Informeer uw arts wanneer een van deze van toepassing is op u.
3.
HOE DaTSCAN WORDT GEBRUIKT
Uw arts zal bepalen welke dosis de beste is voor u.
Voordat u DaTSCAN krijgt toegediend, zal uw arts u vragen een paar tabletten of een drank in te nemen die jodium bevatten.
Deze voorkomen dat de radioactiviteit zich ophoopt in uw schildklier.
Het is belangrijk dat u de tabletten of drank op de door de arts aangegeven wijze inneemt.
DaTSCAN wordt u gegeven in de vorm van een injectie, gewoonlijk in een ader in uw arm.
Een enkele injectie is voldoende.
De camerabeelden worden gewoonlijk 3 tot 6 uur na de injectie met DaTSCAN genomen.
Wat u moet doen als u meer van DaTSCAN heeft gebruikt dan u zou mogen Omdat DaTSCAN door een arts onder gecontroleerde condities wordt gegeven, is het niet waarschijnlijk dat u een overdosis zult ontvangen.
Uw arts zal u aanraden veel te drinken om het lichaam te helpen het geneesmiddel kwijt te raken.
U dient voorzichtig te zijn met het water (urine) dat u kwijtraakt â uw arts zal u vertellen wat u moet doen.
Dit is gebruikelijk bij geneesmiddelen zoals DaTSCAN.
Alle joflupaan (123I) die in uw lichaam achterblijft, zal zijn radioactiviteit op natuurlijke wijze verliezen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan DaTSCAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak voorkomende bijwerkingen (die minder dan 1 op de 10 personen beïnvloeden) zijn hoofdpijn, duizeligheid (vertigo), verhoogde eetlust en een kort irriterend gevoel dat lijkt op mieren die over uw huid kruipen (formicatie).
Een soms voorkomende bijwerking (die bij minder dan 1 persoon op de 100 voorkomt) is intense
23 pijn bij injectie.
Dit is gemeld onder patiënten die DaTSCAN in een kleine ader ontvangen.
De hoeveelheid radioactiviteit van DaTSCAN in het lichaam is zeer klein.
Deze zal binnen een paar dagen uit het lichaam worden afgevoerd zonder dat u speciale voorzorgsmaatregelen hoeft te nemen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U DaTSCAN
⢠Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. ⢠Bewaren beneden 25 ° C ⢠Niet in de vriezer bewaren.
Op het productetiket worden de correcte bewaaromstandigheden en de uiterste gebruiksdatum voor de batch vermeld.
Het ziekenhuispersoneel zal ervoor zorgen dat het product op de juiste wijze wordt bewaard en weggegooid en dat het niet na de uiterste op het etiket vermelde uiterste gebruiksdatum wordt gebruikt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat DaTSCAN ⢠Het werkzame bestanddeel is joflupaan (123I). ⢠De andere bestanddelen zijn azijnzuur, natriumacetaat en, ethanol en water voor injectie.
Hoe ziet DaTSCAN er uit en de inhoud van de verpakking DaTSCAN wordt geleverd in een enkelvoudige kleurloze glazen 10 ml-flacon met: ⢠185 MBq (Megabecquerel â de eenheid waarin radioactiviteit wordt gemeten) van het werkzame bestanddeel joflupaan (123I) in 2,5 ml steriele oplossing voor intraveneuze injectie, of ⢠370 MBq joflupaan (123I) in 5,0 ml steriele oplossing voor intraveneuze injectie.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
GE Healthcare Limited Little Chalfont Bucks HP7 9NA Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
GE Healthcare B.V.
Den Dolech 2 NL-5612 AZ Eindhoven Nederland
24 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien GE Healthcare BVBA Kouterveldstraat 20 BE-1831 Diegem Tél/Tel: +32 (0) 2 719 7410
Lietuva GE Healthcare c/o Nycomed Lithuania Seimyniskiu 3 LT-2005 Vilnius Tel.: +370 68 726 753
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Representative Office Bulgaria 36 Dragan Tsankov blvd, World Trade Centre, Office B/405-406, Sofia 1040 Тел.: + 3592 973 3174
Luxembourg/Luxemburg GE Healthcare BVBA Kouterveldstraat 20 BE-1831 Diegem België/Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 2 719 7410
Ä eská republika GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Branch Office Czech Republic Vyskocilova 1422/1a CZ 140 28 Praha 4 Tel: +420 224 446 179
Magyarország GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Representative Office Hungary Akron u.
2 H-2040 Budaörs Tel: +36 23 410 412
Danmark GE Healthcare A/S Huginsvej 8 DK-3400 Hillerød Tlf: +45 70 2222 03
Malta Pharma-Cos Ltd.
Pharma-Cos House Triq C.
Portanier MT Santa Venera HMR 11 Tel: +356 21441 870
Deutschland GE Healthcare Buchler GmbH & Co.
KG Gieselweg 1 D-38110 Braunschweig Tel: +49 (0) 5 307 93 00
Norge GE Healthcare AS Nycoveien 1-2 NO-0401 Oslo Tlf: + 47 23 18 50 50
Eesti GE Healthcare Estonia Oà Mustamäe tee 46 EE - 10621 Tallinn Tel: +372 6260 061
Nederland GE Healthcare B.V.
De Rondom 8 NL-5612 AP, Eindhoven Tel: +31 (0) 40 299 10 00
25 Îλλάδα GE Healthcare A.E.
ΠλαÏοÏÏα 139 & ÎÎ±Î¼Î¯Î±Ï GR â 141 21 Î.
ÎΡÎÎÎÎÎÎ ÎÎÎÎΠΤηλ: +30 (2)10 805 08 64
Ãsterreich GE Healthcare Handels GmbH Europlaza Gebäude E Wienerbergstrasse 41 / Technologiestrasse 10 A-1120 Wien Tel: +43 (0) 1 97272-0
España GE Healthcare Bio-Sciences, S.A.
Avda. de Europa, 22 Parque Empresarial â La Moralejaâ E-28108 Alcobendas Madrid Tel: +34 91 663 25 00
Polska GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Representative Office Poland 2, Stawki PL-00 193 Warszawa Tel.: +48 22 6356886/611
France GE Healthcare SA 11 avenue Morane Saulnier F-78140 Vélizy Villacoublay Tél: +33 1 34 49 54 54
Portugal Satis â GE Healthcare Edificio Ramazzotti Av.
Do Forte nº 6-6A 2790-072 Carnaxide Tel: + 351 214251352
Ireland GE Healthcare Limited Amersham Place Little Chalfont HP7 9NA - UK Tel: +44 (0) 1494 54 40 00
România GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Representative Office Str.Navodari No.42 Sc.2 et.2 014108 Bucharest Tel:
0040 21 2321153
Ãsland Icepharma Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavik SÃmi: + 354 540 8000
Slovenija Higiea d.o.o Blatnica 10 SI-1236 Trzin Tel: + 386 1 589 7221/25
Italia GE Healthcare S.r.l.
Via Galeno 36 I-20126 Milano Tel: +39 02 26001 111
Slovenská republika GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Branch Office Slovakia Florianske nám 2 SK-811 07 Bratislava Tel: +421 2 5542 5948
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd ÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 185 CY-2235 ÎαÏÏιά Τηλ: +357 22 715000
Suomi/Finland Oy GE Healthcare Bio-Sciences Ab Kuortaneenkatu 2 FIN-00510 Helsinki Puh/Tel: +358 10 39411
26 Latvija General Electric International Inc.
Meza Str.4 Riga, LV-1048 Tel: +371 780 7086
Sverige GE Healthcare AB Solna Strandväg 98 S-171 54 Solna Tel: + 46 (0) 8 559 504 00
United Kingdom GE Healthcare Limited Amersham Place Little Chalfont HP7 9NA-UK Tel: +44 (0) 1494 54 40 00
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/JJJJ
27
| human medication | Datscan |
European Medicines Agency
Londen, 29 juni 2006 Doc. ref.
EMEA/349185/2006
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE INTREKKING VAN DE AANVRAAG TOT WIJZIGING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van DEPOCYTE
Algemene Internationale Benaming (INN): cytarabine
Op 28 juni 2006 stelde de firma SkyePharma PLC het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte van het feit dat zij haar aanvraag voor een nieuwe therapeutische indicatie voor DepoCyte oplossing voor injectie 50 mg, namelijk intrathecale behandeling van neoplastische meningitis van solide tumoren, wenst in te trekken.
Wat is DepoCyte?
DepoCyte is een oplossing voor injectie die 50 mg van de werkzame stof cytarabine bevat.
DepoCyte wordt gebruikt voor de behandeling van lymfomateuze meningitis: dit is een aandoening waarbij lymfoomtumorcellen zijn uitgezaaid naar de vliezen die het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg) omgeven (meningen).
DepoCyte helpt de symptomen van de ziekte onderdrukken.
DepoCyte wordt rechtstreeks in het zenuwstelsel geïnjecteerd, binnen de hersen- en ruggenmergsvliezen (intrathecale injectie).
Voor welke behandeling was DepoCyte bedoeld?
DepoCyte zou worden toegepast bij de behandeling van neoplastische meningitis van solide tumoren: dit is een aandoening waarbij kankercellen, afkomstig van een solide tumor (zoals long- of borstkanker), uitzaaien naar de hersen- en ruggenmergsvliezen.
DepoCyte moest met een intrathecale injectie worden toegediend.
Hoe werd verwacht dat DepoCyte zou werken?
De werkzame stof in DepoCyte, cytarabine, is een middel tegen kanker.
Het is een cytotoxisch geneesmiddel (een geneesmiddel dat delende cellen, zoals kankercellen, doodt) dat behoort tot de groep van antimetabolieten.
Cytarabine wordt sinds de jaren zeventig als geneesmiddel tegen kanker gebruikt.
DepoCyte bevat cytarabine in een speciale bereiding: de werkzame stof is vervat in liposomen (vetdeeltjes) die de stof vertraagd afgeven.
Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
De firma heeft de resultaten van twee onderzoeken met 164 patiënten met neoplastische meningitis van solide tumoren ingediend.
DepoCyte werd vergeleken met methotrexaat (een ander geneesmiddel tegen kanker).
Beide geneesmiddelen werden intrathecaal toegediend.
Bij de onderzoeken werd gemeten hoelang het zou duren voordat de ziekte zich verder zou ontwikkelen.
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 90.
De beoordeling was afgerond en het CHMP zou een negatief advies hebben gegeven.
Doorgaans heeft het CHMP maximaal 90 dagen nodig om een advies uit te brengen na ontvangst van een aanvraag tot wijziging van een vergunning voor het in de handel brengen.
Nadat het CHMP zijn
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer zes weken voordat de Europese Commissie de vergunning aanpast.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op basis van de bestudering van de informatie had het CHMP op het ogenblik van de intrekking twijfels en was het de voorlopige mening toegedaan dat DepoCyte niet kon worden goedgekeurd voor de intrathecale behandeling van neoplastische meningitis van solide tumoren.
Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?
Het CHMP vreesde dat de door de firma voorgelegde onderzoeken onvoldoende hadden aangetoond dat Depocyte even doeltreffend was als, of meer doeltreffend was dan intrathecaal toegediend methotrexaat.
Het CHMP had twijfels over de manier waarop de gegevens waren geanalyseerd.
Daarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking van mening dat niet was aangetoond dat de voordelen van DepoCyte bij de behandeling van neoplastische meningitis van solide tumoren groter waren dan de risicoâ s.
Welke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?
De brief van de firma waarin het Europees Geneesmiddelenbureau op de hoogte wordt gesteld van de intrekking van DepoCyte, is hier beschikbaar.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven en voor patiënten die DepoCyte met speciale toestemming krijgen toegediend?
De firma liet het CHMP weten dat de beslissing geen gevolgen heeft voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven of programmaâ s volgen waarbij het geneesmiddel met speciale toestemming wordt toegediend.
Indien u deelneemt aan een klinische proef of een dergelijk behandelingsprogramma volgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met de arts bij wie u in behandeling bent.
Wat gebeurt er met DepoCyte voor de behandeling van lymfomateuze meningitis?
Er zijn geen gevolgen voor de toepassing van DepoCyte bij de indicaties waarvoor het geneesmiddel reeds is goedgekeurd en waarbij de bekende voordelen en risicoâ s ongewijzigd blijven.
EMEA/349185/2006 0.1, CURRENT
©EMEA 2006
2/2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/317
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DEPOCYTE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is DepoCyte?
DepoCyte is een oplossing voor injectie die 50 mg van de werkzame stof cytarabine bevat.
Wanneer wordt DepoCyte voorgeschreven?
DepoCyte wordt gebruikt voor de behandeling van lymfomateuze meningitis: dit is een aandoening waarbij lymfoomtumorcellen zijn binnengedrongen in de vloeistof of membranen die de hersenen en ruggengraat omgeven.
DepoCyte helpt de symptomen van de ziekte te beheersen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt DepoCyte gebruikt?
DepoCyte mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van chemotherapeutische middelen tegen kanker.
DepoCyte is een zogenaamde depotinjectie (een soort injectie waarbij het geneesmiddel op een bepaalde manier wordt bereid zodat het heel langzaam door het lichaam wordt opgenomen).
Het middel moet rechtstreeks worden toegediend in de spinale vloeistof (intrathecale injectie: injectie in de ruimte die de ruggengraat en hersenen omgeven).
Aan de patiënt moet gelijktijdig ook een steroïde geneesmiddel (dexamethason) worden toegediend om een aantal bijwerkingen van het middel te helpen beheersen.
DepoCyte wordt in eerste instantie als 50 mg-injectie om de twee weken toegediend voor de eerste vijf doses; vier weken later wordt opnieuw een dosis van 50 mg toegediend.
Hierop volgen onderhoudsdoses van 50 mg om de vier weken, voor nogmaals vier doseringen.
De dosis kan worden verlaagd naar 25 mg als de patiënt verschijnselen van neurotoxiciteit vertoont (b.v. hoofdpijn, abnormaal zicht, spierverzwakking of -pijn).
Hoe werkt DepoCyte?
De werkzame stof in DepoCyte, cytarabine (ook bekend onder de naam ara-C) is een middel tegen kanker dat sinds de jaren 1970 in gebruik is.
Het is een cytotoxisch middel (een geneesmiddel dat delende cellen, zoals kankercellen, doodt) dat behoort tot de groep van antimetabolieten.
Cytarabine is een analogon van pyrimidine.
Pyrimidine is onderdeel van het genetisch materiaal van cellen (DNA en RNA).
In het lichaam neemt cytarabine de plaats in van pyrimidine en werkt het in op de enzymen die een rol spelen bij de synthese van DNA.
Het gevolg is dat cytarabine de groei van 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged tumorcellen remt waardoor deze uiteindelijk afsterven.
DepoCyte bevat cytarabine in een speciale bereiding: de werkzame stof is vervat in liposomen (vetdeeltjes) die de stof vertraagd afgeven.
Hoe is DepoCyte onderzocht?
De werking van DepoCyte is eerst in experimentele modellen getest alvorens deze bij mensen werd onderzocht.
In de belangrijkste studie â uitgevoerd onder 35 patiënten â werd de intrathecale toediening van DepoCyte vergeleken met die van cytarabine in een standaardbereiding.
In de studie werd gemeten hoe de patiënten reageerden op de behandeling (geen kankercellen meer in de spinale vloeistof na behandeling) en hoe hun zenuwaandoening (symptomen die ontstaan in het centrale zenuwstelsel) zich ontwikkelde.
Welke voordelen bleek DepoCyte tijdens de studies te hebben?
13 van de 18 met DepoCyte behandelde patiënten reageerden op de behandeling zoals bleek uit de eliminatie van kankercellen uit hun spinale vloeistof.
Van de 17 patiënten die de standaardbereiding toegediend kregen, reageerden er 3 op de behandeling.
Er was echter geen verschil tussen de twee geneesmiddelen wat betreft de tijdsduur totdat de patiënt een verergering van de zenuwaandoening ervoer.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van DepoCyte in?
De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij 1 op de 10 en 1 op de 4 behandelcycli) zijn hoofdpijn, misselijkheid, braken, koorts en rugpijn.
DepoCyte kan arachnoditis veroorzaken (een ontsteking van het arachnoïd (spinnenwebvlies) â een van de membranen die de ruggengraat en de hersenen beschermt.
Om deze bijwerkingen te minimaliseren moet aan patiënten gelijktijdig met de DepoCyte-injectie een steroïd worden toegediend (oraal of via injectie); zij moeten van nabij worden gevolgd.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van DepoCyte.
DepoCyte mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor cytarabine of een van de bestanddelen ervan.
Het mag niet worden toegediend aan patiënten die een actieve infectie van de meninges (hersenvliezen) hebben.
Waarom is DepoCyte goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat is aangetoond dat DepoCyte doelmatig is bij lymfomateuze meningitis in vergelijking met de standaardbereiding van cytarabine; het toedieningsschema van DepoCyte, met minder intrathecale injecties kan een voordeel opleveren voor de levenskwaliteit van de patiënt.
Het Comité heeft besloten dat de voordelen van DepoCyte groter zijn dan de risicoâ s ervan en het heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van het geneesmiddel.
Overige informatie over DepoCyte:
De Europese Commissie heeft op 11 juli 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van DepoCyte verleend.
Deze vergunning is op 11 juli 2006 verlengd.
De vergunninghouder is Pacira Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor DepoCyte.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/187/001 DepoCyte
50 mg
suspensie voor injectie
intrathecaal gebruik
injectieflacon, glas
5 ml
1
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DepoCyte 50 mg suspensie voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon van 5 ml bevat 50 mg cytarabine (10 mg/ml)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Een witte tot bijna witte suspensie voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Intrathecale behandeling van lymfomateuze meningitis.
Bij de meeste patiënten zal een dergelijke behandeling deel uitmaken van symptomatische palliatie van de ziekte.
4.2 Dosering en wijze van toediening
DepoCyte mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft in het gebruik van chemotherapeutische middelen tegen kanker.
Volwassenen en bejaarden
Voor het behandelen van lymfomateuze meningitis is de dosis voor volwassenen 50 mg (een injectieflacon) intrathecaal toegediend (lumbaalpunctie of intraventriculair via een Ommaya- reservoir).
Het volgende inductiebehandelingsschema, de volgende consolidatie- en onderhoudstherapie wordt aanbevolen:
Inductietherapie:
50 mg om de 14 dagen toegediend voor 2 doses (week 1 en 3).
Consolidatietherapie:
50 mg om de 14 dagen toegediend voor 3 doses (week 5, 7 en 9), gevolgd door een additionele dosis van 50 mg in week 13.
Onderhoudstherapie:
50 mg om de 28 dagen toegediend voor 4 doses (week 17, 21, 25 en 29).
Wijze van toediening:
DepoCyte dient door middel van trage injectie gedurende een periode van 1â 5 minuten direct toegediend te worden in de liquor cerebrospinalis via ofwel een intraventriculair reservoir of via directe injectie in de lumbaalzak.
Na toediening via lumbaalpunctie wordt aanbevolen de patiënt te adviseren één uur plat te blijven liggen.
Patiënten dienen vanaf de eerste dag van de injectie van DepoCyte gedurende 5 dagen, twee maal daags 4 mg dexamethason, oraal of intraveneus toegediend te krijgen.
DepoCyte mag niet op een andere wijze worden toegediend.
DepoCyte dient te worden gebruikt in de afgeleverde vorm; niet verdunnen (zie rubriek 6.2).
De arts dient de patiënt onder observatie te houden voor direct optredende toxische reacties.
2 Wanneer zich een neurotoxiciteit ontwikkelt, dient de dosis te worden verlaagd tot 25 mg.
Wanneer deze aanhoudt, dient de behandeling met DepoCyte te worden stopgezet.
Kinderen en adolescenten
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen zijn onvoldoende aangetoond (zie rubriek 5.1).
Depocyte wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten totdat er meer gegevens beschikbaar zijn.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de actieve stof of voor één of meer van de hulpstoffen.
Patiënten met een actieve meningeale infectie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die DepoCyte krijgen toegediend, dienen tegelijkertijd behandeld te worden met corticosteroïden (bijv. dexamethason) om de symptomen van arachnoiditis, een veel voorkomende bijwerking, te verlichten (zie rubriek 4.8).
Arachnoiditis is een syndroom dat zich voornamelijk manifesteert in misselijkheid, braken, hoofdpijn en koorts.
Chemische arachnoiditis kan, wanneer deze niet wordt behandeld, fataal zijn.
Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de te verwachten bijwerkingen als hoofdpijn, misselijkheid, braken, en koorts en over de vroege tekenen en symptomen van neurotoxiciteit.
Het belang van gelijktijdige behandeling met dexamethason dient te worden benadrukt aan het begin van iedere behandelingscyclus met DepoCyte.
De patiënten dienen te worden geïnstrueerd om een arts te raadplegen wanneer zich verschijnselen of symptomen van neurotoxiciteit voordoen of wanneer oraal toegediende dexamethason niet goed wordt verdragen.
Intrathecaal toegediende cytarabine wordt in verband gebracht met misselijkheid, overgeven en ernstige toxiciteitseffecten van het centrale zenuwstelsel, waaronder blindheid, myelopathie, en andere neurologische toxiciteit, die soms leidt tot een permanente neurologische afwijking.
Toediening van DepoCyte in combinatie met andere neurotoxische chemotherapeutische stoffen of met craniale/spinale bestraling kan het risico op neurotoxiciteit verhogen.
Infectieuze meningitis kan geassocieerd zijn met intrathecale toediening.
Ook is hydrocephalus gemeld.
Mogelijk werd dit bespoedigd door arachnoiditis.
Blokkade van de liquorcirculatie kan resulteren in toegenomen vrije cytarabine concentraties in de liquor met een verhoogd risico op neurotoxiciteit.
Alhoewel significante systemische blootstelling aan vrije cytarabine niet wordt verwacht na intrathecale toediening, kunnen sommige effecten op de beenmergfunctie niet worden uitgesloten.
Systemische toxiciteit ten gevolge van intraveneuze toediening van cytarabine bestaat voornamelijk uit beenmergsuppressie met leukopenie, trombocytopenie en anemie; daarom wordt monitoring van het hemopoïtische systeem geadviseerd.
Anafylactische reacties ten gevolge van intraveneuze toediening van vrije cytarabine zijn zelden gerapporteerd.
Bij de beoordeling van de liquor na toediening van DepoCyte dient rekening gehouden te worden met het feit dat DepoCyte deeltjes uiterlijk identiek zijn aan witte bloedcellen.
3 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen definitieve duidelijke interacties waargenomen vastgesteld tussen intrathecaal toegediend DepoCyte en andere medicatie.
Gelijktijdig toediening van DepoCyte met andere intrathecaal toegediende antineoplastische middelen is niet bestudeerd.
Intrathecale gelijktijdige toediening van cytarabine met andere cytotoxische stoffen kan het risico van neurotoxiciteit verhogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen teratogeniciteitsstudies bij proefdieren uitgevoerd met DepoCyte, en er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen; cytarabine kan echter mogelijk gevaarlijk zijn voor de ongeboren vrucht wanneer het wordt toegediend tijdens de zwangerschap.
Daarom dienen vrouwen die mogelijk zwanger kunnen raken deze behandeling pas te ondergaan nadat is vastgesteld dat zij niet zwanger zijn en hen dient aangeraden te worden een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken.
Gezien het feit dat cytarabine een mutageen vermogen heeft die chromosomale schade kan aanrichten in de menselijke spermatozoa; dient men mannen die een DepoCyte behandeling ondergaan en hun partner te adviseren een betrouwbare anticonceptiemethode toe te passen.
Er is niet bekend of cytarabine na intrathecale toediening in de moedermelk wordt uitgescheiden.
De systemische blootstelling aan vrije cytarabine na intrathecale behandeling met DepoCyte is te verwaarlozen.
In verband met mogelijke uitscheiding in moedermelk en in verband met de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij babyâ s die borstvoeding krijgen, wordt afgeraden DepoCyte toe te dienen aan moeders die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen gevallen gerapporteerd waarin duidelijk een relatie kon worden gelegd tussen de effecten van de DepoCyte behandeling en de rijvaardigheid of het vermogen machines te bedienen.
Gezien de gerapporteerde bijwerkingen dient het patiënten echter wel afgeraden te worden te rijden of machines te bedienen gedurende de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
DepoCyte is een potentieel zeer toxische stof.
Alle patiënten die DepoCyte toegediend krijgen, dienen tegelijkertijd met corticosteroïden behandeld te worden (bijv. dexamethason), teneinde de symptomen van arachnoiditis te verlichten.
Toxische effecten kunnen zowel na een enkele dosis als na cumulatieve doses optreden.
Omdat toxische effecten op elk tijdstip gedurende de behandeling kunnen optreden (echter meestal binnen vijf dagen na de start van de behandeling), dienen patiënten die worden behandeld met DepoCyte, continue onder observatie te blijven tijdens de behandeling vanwege de kans op het ontstaan van neurotoxiciteit.
Bij patiënten bij wie zich een neurotoxiciteit ontwikkelt, kan een verlaging van de dosis overwogen worden en dient de behandeling te worden gestopt wanneer de toxiciteit aanhoudt.
Arachnoiditis, een aandoening die zich primair manifesteert met hoofdpijn, misselijkheid, braken, koorts, stijve nek, pijn in de nek of de rug, meningisme, stuipen, hydrocephalus, pleiocytose in de liquor, met of zonder een veranderde bewustzijnstoestand, is een regelmatig voorkomende bijwerking.
Wanneer het niet wordt behandeld kan arachnoiditis fataal zijn.
4 De incidentie van bijwerkingen die mogelijk wijzen op meningeale prikkeling, gebaseerd op alle patiënten die behandeld werden met 50 mg DepoCyte in de klinische fase II-IV studies, wordt weergegeven tabel 1 hieronder:
Tabel 1:
Bijwerkingen als mogelijke indicatie van meningeale prikkeling in fase II, III en IV patiënten (n [%] behandelingscycli*)
Term volgens gegevensbank
DepoCyte
Methotrexaat
Cytarabine
MedDRA (NL) Hoofdpijn NNO Misselijkheid Braken NNO Arachnoiditis Koorts Rugpijn Stuipen NNO Nekpijn Stijfheid van de nek Verworven hydrocephalus Pleiocytose in de liquor Meningisme
(n =
929 cycli) 24% 18% 17% 16% 12% 7% 6% 4% 3% 2% 1% < 1%
(n =
258 cycli) 16% 12% 11% 7% 7% 7% 5% 3% < 1% 1% 0% 1%
(n =
99 cycli) 14% 15% 11% 13% 16% 6% 2% 3% 4% 0% 0% 1%
* Een cycluslengte was 2 weken waarin de patiënt 1 dosis DepoCyte of 4 doses cytarabine of methotrexaat kreeg toegediend.
Cytarabine- en methotrexaat-patiënten die niet alle 4 doses afronden worden als fractie van een cyclus mee berekend.
De incidentie van alle bijwerkingen die in > 10% van de cycli optraden bij patiënten met lymfomateuze meningitis die DepoCyte of cytarabine kregen, in enige behandelingsgroep in fase 1â 4 studies, wordt weergegeven in tabel 2 hieronder:
Tabel 2.
Bijwerkingen die in > 10% van de cycli optraden bij patiënten met lymfomateuze meningitis die 50 mg DepoCyte of cytarabine kregen, in enige behandelingsgroep in fase 1â 4 studies (% behandelcycli *) Aantal cycli
Systeem/Orgaanklasse
DepoCyte
Cytarabine
Term volgens gegevensbank MedDRA (NL)
(n=151 cycli)
(n=99 cycli)
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn NNO Arachnoiditis Verwardheid
23% 16% 11%
14% 13% 3%
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid Braken NNO Diarree NNO
13% 12% 11%
15% 11% 10%
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zwakte Koorts Vermoeidheid
13% 14% 6%
17% 16% 14%
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie
10%
13%
* De inductiecyclus en onderhoudscyclus duurden respectievelijk 2 en 4 weken, waarin de patiënt ofwel 1 dosis DepoCyte of 4 doses cytarabine kreeg toegediend.
Cytarabine-patiënten die niet alle 4 doses in een cyclus hebben afgerond worden als complete cyclus geteld.
Intrathecale toediening van cytarabine kan myelopathie veroorzaken en andere neurologische toxiciteitseffecten, die soms leiden tot een permanente neurologische afwijking.
Er zijn ernstige 5 toxiciteitseffecten van het centrale zenuwstelsel, waaronder blijvende extreme slaperigheid, verwardheid, hemiplegie, gezichtsstoornissen waaronder blindheid, doofheid en hersenzenuwverlammingen gemeld na intrathecale toediening van DepoCyte.
Ook zijn symptomen en tekenen van perifere neuropathie waargenomen, zoals pijn, gevoelloosheid, paresthesie, hypesthesie, zwakte en verminderde controle over de darmen en over de blaas (incontinentie).
Bijwerkingen die vaker zijn geassocieerd met DepoCyte zijn hoofdpijn, arachnoiditis en verwardheid.
Bovendien kwamen in Fase 1-4 studies stuipen vaker voor bij patiënten in de DepoCyte-groep (7/33, 21%) dan in de cytarabine-groep (1/28, 4%).
Voorbijgaande verhoging van de liquorproteïnen en witte bloedcellen is eveneens waargenomen bij patiënten die met DepoCyte behandeld worden.
Dit is ook waargenomen na intrathecale toediening van methotrexaat en cytarabine.
4.9 Overdosering
Er zijn geen overdoseringen van DepoCyte gerapporteerd.
Een overdosering met DepoCyte kan gepaard gaan met ernstige arachnoiditis met encefalopathie.
In een vroege, niet-gecontroleerde studie zonder dexamethason profylaxe, werden eenmalige doses toegediend tot 125 mg.
Eén patiënt op het dosisniveau van 125 mg overleed 36 uur na DepoCyte intraventriculair toegediend te hebben gekregen aan encefalopathie.
Deze patiënt onderging echter tegelijkertijd bestraling van de gehele hersenen en had eerder intraventriculair methotrexaat gebruikt.
Er is geen antidotum voor intrathecaal toegediende DepoCyte of niet ingekapselde cytarabine, vrijgekomen uit DepoCyte.
Het vervangen van de cerebrospinale vloeistof door isotone zoutoplossing is uitgevoerd bij een geval van intrathecale overdosering van vrije cytarabine en deze procedure kan eveneens worden overwogen in het geval van een DepoCyte-overdosering.
De beheersing van de overdosering dient zich vooral te richten op het behouden van de vitale functies.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antimetaboliet (pyrimidine-analoog), ATC-code:
L01B C01
DepoCyte is een cytarabine formulering met vertraagde afgifte, ontwikkeld om direct in de liquor te worden toegediend.
Cytarabine is een cel-cyclus-fase specifieke anti-neoplastische stof, die de cellen alleen gedurende de S-fase van de celdeling kan beïnvloeden.
Intracellulair wordt het omgezet in cytarabine-5â -trifosfaat (ara-CTP), de actieve metaboliet.
Het werkingsmechanisme is nog niet volledig duidelijk; waarschijnlijk oefent ara-CTP zijn werking voornamelijk uit via remming van de DNA-synthese.
Het inbouwen in DNA en RNA zou ook kunnen bijdragen aan de cytotoxiciteit van cytarabine.
Cytarabine is cytotoxisch voor een groot aantal prolifererende gecultiveerde cellen van zoogdieren.
Voor cel-cyclus-fase specifieke antimetabolieten is de duur van de blootstelling van neoplastische cellen aan cytotoxische concentraties belangrijk voor het bepalen van de effectiviteit doeltreffendheid van de medicatie.
In vitro studies, met meer dan 60 cellijnen, gaven aan dat de mediane cytarabine concentratie die resulteert in 50% groeiremming (IC50) bij benadering 10 μ M (2,4 μ g/ml) bedraagt bij een blootstelling gedurende twee dagen en 0,1 μ M (0,024 μ g/ml) bij een blootstelling gedurende 6 dagen.
De studies toonden aan dat veel cellijnen van solide tumoren gevoelig zijn voor cytarabine, in het bijzonder na langere perioden van blootstelling aan cytarabine.
6 In een open-label, actief-gecontroleerde, multicentrische klinische studie, werden 35 patiënten met lymfomateuze meningitis (met kwaadaardige cellen aangetroffen bij liquorcytologie) willekeurig ingedeeld bij intrathecale behandeling met hetzij DepoCyte (n=18) of niet-ingekapselde cytarabine (n=17).
DepoCyte werd tijdens de 1 maand Inductiefase van de behandeling intrathecaal toegediend als 50 mg om de 2 weken, en niet-ingekapselde cytarabine als 50 mg twee keer per week.
Patiënten die niet reageerden zijn na 4 weken gestopt met de protocolbehandeling.
Patiënten die een reactie bereikten (omschreven als het klaren van de liquor van kwaadaardige cellen in afwezigheid van voortgang van neurologische symptomen) gingen door en ontvingen gedurende maximaal 29 weken Consolidatie- en Onderhoudsbehandeling.
Reacties werden opgemerkt bij 13/18 (72%, 95% betrouwbaarheidsintervals:
47, 90) van patiënten die DepoCyte ontvingen versus 3/17 (18% patiënten, 95% betrouwbaarheidsintervals:
4, 43) in het niet- ingekapselde cytarabinedeel.
Een statistisch significant verband tussen behandeling en reactie werd opgemerkt (Fishers exacte test p-waarde = 0,002).
De meerderheid van de patiënten die DepoCyte ontvingen ging door voorbij Inductie en ontvingen verdere behandeling.
Patiënten die DepoCyte kregen ontvingen een gemiddelde van 5 cycli (doses) per patiënt (bereik 1 tot 10 doses) met een gemiddelde behandelingsperiode van 90 dagen (bereik 1 tot 207 dagen).
Er zijn geen statistisch significante verschillen opgemerkt bij secundaire eindpunten zoals duur van reactie, progressievrije overleving, neurologische tekenen en symptomen, Karnofsky performancestatus, kwaliteit van leven en algehele overleving.
Mediane progressievrije overleving (gedefinieerd als tijd tot neurologische progressie of overlijden) voor alle behandelde patiënten was respectievelijk 77 versus 48 dagen voor DepoCyte versus niet-ingekapselde cytarabine.
De verhouding van patiënten die na 12 maanden in leven waren was 24% voor DepoCyte versus 19% voor niet- ingekapselde cytarabine.
Tijdens een open-label, niet-vergelijkend dosisescalatie-onderzoek bij 18 kinderen (4 tot 19 jaar) met leukemische meningitis of neoplastische meningitis veroorzaakt door een primaire hersentumor, werd een intrathecale dosis van 35 mg vastgesteld als maximaal verdraagbare dosering.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Analyse van de beschikbare farmacokinetische gegevens geeft aan dat er na intrathecale toediening van DepoCyte aan patiënten, ofwel in de lumbaalzak ofwel via een intraventriculair reservoir, binnen 5 uur piekconcentraties vrij cytarabine in zowel het ventrikel als de lumbaalzak werden waargenomen.
Na deze piekconcentraties volgde een bifasische eliminatiecurve bestaande uit een initiële steile daling gevolgd door een langzame daling met een halfwaardetijd van de laatste fase van 100 tot 263 uur voor doseringen variërend van 12,5 mg tot 75 mg.
In tegenstelling tot de intrathecale toediening van 30 mg vrije cytarabine, die een bifasische liquor concentratie profiel vertoont met een terminale halfwaardetijd van 3,4 uur.
De farmacokinetische parameters van DepoCyte (75 mg) bij patiënten met neoplastische meningitis aan wie de medicatie hetzij intraventriculair of middels lumbaalpunctie werd toegediend, suggereert dat de blootstelling aan de medicatie in de ventriculaire of lumbale ruimte gelijk is, onafhankelijk van de toedieningsweg.
Daarnaast verlengt deze formulering in vergelijking met vrije cytarabine, de biologische halfwaardetijd met een factor 27 tot 71, afhankelijk van de toedieningsweg en het compartiment waaruit monstername plaatsvindt.
De gecapsuleerde cytarabine concentraties en het aantal lipidedeeltjes waarin de cytarabine is gecapsuleerd in DepoCyte volgen een zelfde verdelingspatroon.
De AUCâ s van vrij en ingekapselde cytarabine na ventriculaire toediening van DepoCyte lijken lineair toe te nemen met toenemende dosering, waarmee wordt aangegeven dat het vrijkomen van cytarabine uit DepoCyte en de farmacokinetiek lineair zijn in de humane liquor.
De snelheid van overgang van liquor naar het plasma is traag en de conversie naar uracilarabinoside (ara-U), de niet werkzame metaboliet, is snel.
Systemische blootstelling aan cytarabine blijkt verwaarloosbaar na intrathecale toediening van 50 mg en 75 mg DepoCyte.
7 Metabolisme en eliminatie De primaire uitscheidingroute van cytarabine is omzetting in het inactieve ara-U, (1-Ã-D- arabinofuranosyluracil of uracilarabinoside) gevolgd door excretie van ara-U via de urine.
In tegenstelling tot systemische toegediende cytarabine dat snel wordt omgezet in ara-U.
De conversie tot ara-U in de liquor is verwaarloosbaar na een intrathecale toediening vanwege de significant lagere cytidine de-aminase activiteit in de weefsels van het centrale zenuwstelsel en de liquor.
De liquor klaringssnelheid van cytarabine komt overeen met de liquor bulkstroomsnelheid van 0,24 ml/min.
De verdeling en klaring van cytarabine en het belangrijkste fosfolipide bestanddeel van het lipidedeeltje (DOPC) na intrathecale toediening van DepoCyte is geëvalueerd bij knaagdieren.
Radioactief gelabeld cytarabine en DOPC worden snel verdeeld over de gehele neurale as.
Meer dan 90% van de cytarabine werd uitgescheiden in 4 dagen en een verdere 2,7% in 21 dagen.
De resultaten geven aan dat de lipide bestanddelen worden gehydrolyseerd en grotendeels in de weefsels worden opgenomen, na afbraak in de intrathecale ruimte.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Een review van de beschikbare toxicologische gegevens voor de lipide bestanddelen (DOPC en DPPG) of overeenkomstige fosfolipiden m.b.t. die in DepoCyte geeft aan, dat dergelijke fosfolipiden goed worden verdragen door diverse diersoorten, zelfs bij toediening gedurende langere periodes in doseringen in het g/kg-bereik.
De resultaten van acute en sub-acute toxiciteitsstudies uitgevoerd bij apen, wezen erop dat intrathecaal toegediend DepoCyte wordt verdragen tot een dosis van 10 mg (te vergelijken met een humane dosis van 100 mg).
Lichte tot matige ontsteking van de meningen in de ruggengraat en hersenen en/of astrocytische activering werden opgemerkt bij dieren die intrathecaal DepoCyte ontvingen.
Men nam aan dat deze veranderingen consistent waren met de toxische effecten van andere intrathecale stoffen zoals ingekapselde cytarabine.
Soortgelijke veranderingen (over het algemeen beschreven als minimaal tot gering) werden ook opgemerkt bij sommige dieren die alleen DepoFoam ontvingen (DepoCyte vesicae zonder cytarabine) maar niet bij dieren onder controle met fysiologische zoutoplossing.
Studies met muizen, ratten en honden hebben aangetoond dat vrije cytarabine zeer toxisch is voor het hematopoïetische systeem.
Er zijn geen carcinogeniciteits-, mutageniciteits- of fertiliteitsstoornisstudies met DepoCyte uitgevoerd.
Het actieve bestanddeel van DepoCyte, cytarabine, is in vitro mutageen gebleken en clastogeen in vitro (chromosoom afwijkingen en zusterchromatide-uitwisseling in humane leukocyten) en in vivo (chromosoom afwijkingen en zusterchromatide-uitwisselingsbepalingen in het beenmerg van knaagdieren, micronucleus studies bij muizen).
Cytarabine veroorzaakte transformatie van embryocellen van de hamster en van H43 cellen van de rat in vitro.
Cytarabine was clastogeen voor cellen in de meiose; een dosisafhankelijke toename van afwijkingen van de zaadcelkop en van chromosomale afwijkingen trad op bij muizen na intraperitoneale toediening.
Er zijn in de literatuur geen studies beschikbaar die het effect van cytarabine op de vruchtbaarheid tot onderwerp hadden.
Omdat de systemische blootstelling aan vrije cytarabine na intrathecale behandeling met DepoCyte verwaarloosbaar is, is het risico op een verminderde vruchtbaarheid waarschijnlijk klein.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Cholesterol Trioleine Dioleoylfosfatidylcholine (DOPC) Dipalmitoylfosfatidylglycerol (DPPG) Natriumchloride Water voor injecties
8 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Er is geen formeel onderzoek gedaan naar de farmacokinetische geneesmiddelinteracties tussen DepoCyte en andere stoffen.
DepoCyte mag niet worden verdund of gemengd met andere geneesmiddelen, aangezien de kleinste wijziging in de concentratie of pH de stabiliteit van de microdeeltjes kan beïnvloeden.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ºC â 8 ºC).
Niet invriezen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
DepoCyte wordt geleverd in aparte doosjes die elk een type I-glazen injectieflacon bevatten met een eenmalige dosis van 50 mg (in 5 ml), afgesloten met een met fluorhars bedekte butylrubberen stop en verzegeld met een aluminium flip-off dop.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Bereiding van DepoCyte
Gezien de toxische aard dient men speciale voorzorgen te treffen tijdens het hanteren van DepoCyte.
Zie hieronder â Voorzorgen voor het hanteren en opruimen van DepoCyteâ.
Injectieflacons dienen eerst op te warmen tot kamertemperatuur (18â 22 ° C) gedurende minimaal 30 minuten en voorzichtig omgekeerd te worden zodat de deeltjes geresuspendeerd kunnen worden direct voordat de suspensie uit de injectieflacon wordt opgetrokken.
Vermijd hard schudden.
De suspensie hoeft niet verder gereconstitueerd of verdund te worden.
Toediening van DepoCyte
DepoCyte mag alleen intrathecaal worden toegediend.
DepoCyte dient direct voor toediening uit de injectieflacon te worden opgetrokken.
Aangezien de injectieflacon bedoeld is voor eenmalig gebruik en geen conserveringsmiddelen bevat, dient de medicatie binnen 4 uur na optrekken uit de injectieflacon te worden gebruikt.
Ongebruikte medicatie dient te worden weggegooid en niet gebruikt.
Meng DepoCyte niet met andere geneesmiddelen (zie rubriek 6.2).
De suspensie niet verdunnen.
Er mogen geen in-line filters worden gebruikt bij het toedienen van DepoCyte.
DepoCyte wordt rechtstreeks in de liquor toegediend, via een intraventriculair reservoir of middels directe injectie in de lumbaalzak.
DepoCyte dient langzaam te worden geïnjecteerd gedurende 1 tot 5 minuten.
Na toediening van de medicatie middels lumbaalpunctie, dient men de patiënt te adviseren minstens om één uur plat te blijven liggen.
De arts dient de patiënten onder observatie te houden en alert te zijn op directe toxische reacties.
Patiënten dienen vanaf de eerste dag van toediening van DepoCyte behandeld te worden met corticosteroïden (bijv. dexamethason 4 mg 2 maal daags oraal of intraveneus) gedurende 5 dagen.
9 Voorzorgen voor het hanteren en opruimen van DepoCyte
De volgende beschermende maatregelen worden aanbevolen vanwege het toxische karakter van deze suspensie: ⢠personeel dient getraind te zijn in de juiste technieken voor het omgaan met cytostatica; ⢠mannelijke en vrouwelijke personeelsleden die proberen een kind te verwekken of vrouwelijke personeelsleden die zwanger zijn dienen niet met de stof te werken; ⢠personeel moet beschermende kleding dragen: beschermbril, beschermjas, wegwerphandschoenen en - maskers; ⢠er dient een aparte ruimte te zijn voor de bereiding (bij voorkeur onder een laminar flow).
Het werkoppervlak dient beschermd te zijn met wegwerp, geplastificeerd absorberend papier; ⢠alle voorwerpen die tijdens toediening of schoonmaak gebruikt worden, dienen in een hoog- risico afvalzak weggegooid te worden, die bij hoge temperatuur verbrand wordt; ⢠in het geval dat de huid per ongeluk met de stof in aanraking is gekomen, dienen de blootgestelde plekken onmiddellijk gewassen te worden met zeep en water. ⢠in het geval dat de slijmvliezen per ongeluk met de stof in aanraking zijn gekomen, dienen de blootgestelde plekken onmiddellijk gespoeld te worden; er dient door een arts naar gekeken te worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pacira Limited West Forest Gate, Wellington Road Wokingham, Berkshire RG40 2AQ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/187/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
11 juli 2001 Datum laatste hernieuwing:
11 juli 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
10 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
11 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Almac Pharma Services Limited 20 Seagoe Industrial Estate Craigavon, Co Armagh BT63 5QD Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De registratiehouder zal doorgaan met het jaarlijks indienen van PSUR's, tenzij de CHMP anders specificeert.
12 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
13 A.
ETIKETTERING
14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET 1 INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
DepoCyte 50 mg suspensie voor injectie.
Cytarabine.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 50 mg cytarabine (10 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: cholesterol, trioleïne, dioleoylfosfatidylcholine, dipalmitoylfosfatidylglycerol, natriumchloride, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie.
Een injectieflacon â 5 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intrathecaal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2â 8 ºC) Niet invriezen.
15 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pacira Limited West Forest Gate, Wellington Road Wokingham, Berkshire RG40 2AQ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/187/001
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
16 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
DepoCyte 50 mg suspensie voor injectie Cytarabine
Intrathecaal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Bevat 5 ml.
6.
OVERIGE
17 B.
BIJSLUITER
18 BIJSLUITER
DepoCyte 50 mg suspensie voor injectie Cytarabine
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Als u nog vragen hebt, raadpleeg dan uw arts.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is DepoCyte en waarvoor wordt het gebruikt?
2.
Wat u moet weten voordat u DepoCyte gebruikt 3.
Hoe wordt DepoCyte gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u DepoCyte 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DEPOCYTE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
DepoCyte wordt gebruikt voor het behandelen van lymfomateuze meningitis.
Lymfomateuze meningitis is een aandoening waarin lymfoomtumorcellen zijn binnengedrongen in de vloeistof of membranen die de hersenen en ruggengraat omgeven.
DepoCyte wordt bij volwassenen gebruikt om lymfoomtumorcellen te doden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DEPOCYTE GEBRUIKT
Gebruik DepoCyte niet
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor cytarabine of één van de andere bestanddelen.
- Als u een meningeale infectie hebt.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding DepoCyte mag niet aan zwangere vrouwen worden gegeven daar het schadelijk kan zijn voor een ongeboren kind.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een betrouwbaar voorbehoedsmiddel te gebruiken om zwangerschap te voorkomen terwijl ze worden behandeld met DepoCyte.
Mannelijke patiënten die worden behandeld met DepoCyte dienen een betrouwbare anticonceptiemethode toe te passen.
Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling daar DepoCyte door kan dringen in de borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines U mag tijdens de behandeling niet autorijden.
Gebruik tijdens de behandeling geen gereedschap of gebruik geen machines.
19 3.
HOE WORDT DEPOCYTE GEBRUIKT?
Warm de injectieflacon op gedurende minimaal 30 minuten tot aan kamertemperatuur (18â 22 ° C) voorafgaand aan het gebruik van DepoCyte.
Zwenk de injectieflacon vlak voor het optrekken van DepoCyte even om zodat de deeltjes gelijkmatig worden verdeeld.
De injectieflacon mag niet met kracht worden geschud.
Een gekwalificeerd en ervaren arts of specialist in het behandelen van kanker, zal DepoCyte in de ruggenmergvloeistof of de lumbaalzak injecteren.
DepoCyte mag niet op een andere manier worden toegediend.
Injecties worden langzaam in een paar minuten toegediend en het is mogelijk dat men u na afloop vraagt één uur plat te blijven liggen.
U krijgt ook corticosteroïden, zoals dexamethason, gewoonlijk als tabletten maar mogelijk via intraveneuze injectie gedurende 5 dagen na elke dosis DepoCyte om mogelijke bijwerkingen te helpen verminderen.
DepoCyte moet worden gebruikt in de geleverde vorm zonder verdere verdunning.
De dosis voor volwassenen is 50 mg (een injectieflacon DepoCyte).
Voor de behandeling van lymfomateuze meningitis wordt DepoCyte gegeven volgens de volgende schema's:
Startbehandeling: één injectieflacon DepoCyte (50 mg) om de 14 dagen toegediend met in totaal 2 doses (week 1 en 3).
Vervolgbehandeling: één injectieflacon DepoCyte (50 mg) om de 14 dagen toegediend met in totaal 3 doses (week 5, 7 en 9), gevolgd door een extra dosis in week 13.
Onderhoudsbehandeling: één injectieflacon DepoCyte (50 mg) om de 28 dagen toegediend met in totaal 4 doses (week 17, 21, 25 en 29).
Wat moet u doen als u meer van DepoCyte hebt gebruikt dan u zou mogen De aanbevolen dosis wordt u door de arts of specialist naar behoefte gegeven.
Er is geen tegengif voor DepoCyte.
Behandeling van een overdosis dient gericht te zijn op het in stand houden van vitale functies.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan DepoCyte bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen kunnen optreden na elke injectie, meestal in de eerste vijf dagen.
Waarschuw het medisch personeel, dat u tijdens deze periode observeert, wanneer u lijdt aan:
⢠Pijn, verdoofd of prikkelend gevoel (als van 'slapende' lichaamsdelen) ⢠Misselijkheid en/of braken ⢠Zwakte ⢠Verwardheid ⢠Koorts ⢠Hoofdpijn ⢠Vermoeidheid ⢠Stuipen ⢠Duizeligheid ⢠Nekpijn ⢠Een stijve of stramme nek ⢠Gedeeltelijke verlamming
20 ⢠Blindheid en andere gezichtsstoornissen ⢠Beven ⢠Rugpijn ⢠Aanhoudende of extreme slaperigheid ⢠Gehoorverlies ⢠Infectie van de meninges
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan het medische personeel dat u verzorgt.
5.
HOE BEWAART U DEPOCYTE
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik DepoCyte niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de injectieflacon.
Bewaren in de koelkast (2â 8 ° C).
Niet invriezen.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
What bevat DepoCyte
- De werkzame stof is 50 mg cytarabine (10 mg/ml)
- De andere bestanddelen zijn cholesterol, trioleïne, dioleoylfosfatidylcholine,
dipalmitoylfosfatidylglycerol, natriumchloride en water voor injecties.
Hoe ziet DepoCyte er uit en de inhoud van de verpakking
DepoCyte is een flacon die een witte tot bijna witte suspensie voor injectie bevat.
Elke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor een enkele injectie.
Elke verpakking bevat een enkele flacon.
Registratiehouder
Pacira Limited, West Forest Gate, Wellington Road, Wokingham, Berkshire, RG40 2AQ, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant Almac Pharma Services Limited, 20 Seagoe Industrial Estate, Craigavon, Co Armagh, BT63 5QD, Verenigd Koninkrijk.
21 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit medicament contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder.
België/Belgique/Belgien Mundipharma Comm VA.
Schaliënhoevedreef 20H B-2800 Mechelen Tél/Tel: +32 (0) 15 45 11 80
Luxembourg/Luxemburg Mundipharma Comm VA.
Schaliënhoevedreef 20H 2800 Mechelen Belgique/Belgien Tél: +32 (0) 15 45 11 80
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑндиÑаÑма ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑл.
Ðикола ÐапÑаÑов â 55 1407 СоÑÐ¸Ñ Î¤ eл: + 359 8985 99700
Magyarország ExtractumPharma Rt.
Megyeri út 64.
H-1044 Budapest Tel.: +36 (1) 233 0661
Ä eská republika Mundipharma Ges.m.b.H.
Austria organizaÄ nà slož ka Ä R Lerchova 9 PSÄ 602 00 Brno Tel: +420 543 215 070
Malta Pacira Limited West Forest Gate, Wellington Road Wokingham, Berkshire RG40 2AQ - Renju Unit Τ el: +44 (0) 144 228 3649
Danmark Norpharma A/S Slotsmarken 15 DK-2970 Hørsholm Tlf: +45 45 17 48 00
Nederland Mundipharma Pharmaceuticals B.V.
De Wel 20 NL-3871 MV Hoevelaken Tel: +31 (0) 33 450 8270
Deutschland Mundipharma GmbH Mundipharmastrasse 2 D-65549 Limburg/Lahn Tel: + 49 6431 701 0
Norge Mundipharma AS N-1366 Lysaker Tlf: +47 67 51 89 00
Eesti Oà K-Büroo Marketing Kalevi 112/2 EE - 50104 Tartu Tel: +372 733 8080
Ãsterreich Mundipharma Ges.m.b.H.
Apollogasse 16-18 A-1072 Wien Tel: + 43 (1) 523 25 05
Eλλάδα Pacira Limited West Forest Gate, Wellington Road Wokingham, Berkshire RG40 2AQ ÎνÏμÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: +44 (0) 144 228 3649
Polska Mundipharma Polska Sp.zoo UL.
Kochanowskiego 49A 01-864 Warszawa Tel: +48(0) 22 866 87 12
España Mundipharma Pharmaceuticals SL Edificio ALVENTO (Torre D) VÃa de los Poblados 1 28033 Madrid Tel: +34 91 3821870
Portugal Mundipharma Farmacêutica Lda EdifÃcio Atrium Saldanha Praça Duque de Saldanha, 1 â 6º Lisboa 1050-094 Tel: +00351 219 258064
22 France Mundipharma SAS 2 Rue du Docteur Lombard F-92130 Issy Les Moulineaux Tel: +33 (0) 155 389230
România Mundipharma Medical GmbH Representative Office Romania Str.
Mihail Petrini nr 4 Et.
2, apt.
6, sector 5 050582 Bucuresti Tel: +40(21)0410 10 49
Ireland Napp Pharmaceuticals Limited Cambridge Science Park Milton Road Cambridge CB4 0GW â United Kingdom Tel: +44 (0) 1 223 4244444
Slovenija Medis, d.o.o.
BrnÄ iÄ eva 1 SI - 1000 Ljubljana Tel: +386 158969 00
Ãsland Norpharma A/S Slotsmarken 15 2970 Hørsholm Danmark Tel: +45 45 17 48 00
Slovenská republika Mundipharma Ges.m.b.H. - o.z Jaroslavova 23 SK-851 01 Bratislava Tel: +421 2 63811611
Italia Mundipharma Pharmaceuticals Srl Via G. serbelloni no 4 I-20122 Milano Tel: + 39 02 46712269
Suomi/Finland Mundipharma Oy Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358 (0)9 8520 2065
ÎÏÏÏÎ¿Ï Mundipharma Pharmaceuticals Ltd 13 Othellos Street Dhali Industrial Zone CY- 1685 Nicosia Τηλ: +357 22 81 56 56
Sverige Mundipharma AB Mölndalsvägen 26 S-412 63 Göteborg Tel: + 46 (0)31 773 75 30
Latvija Ä KD, SIA A.
Saharova iela 16-342 RÄ« ga LV-1021 Tel: +371 7 800810
United Kingdom Napp Pharmaceuticals Limited Cambridge Science Park Milton Road Cambridge CB4 0GW - UK Tel: +44 (0) 1 223 424444
Lietuva Oà K-Büroo Marketing Kalevi 112/2 EE - 50104 Tartu Estija Tel. +372 733 8080
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
23
| human medication | depocyte |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/664
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DIACOMIT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Diacomit?
Diacomit is een geneesmiddel dat de werkzame stof stiripentol bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van capsules en sachets (250 en 500 mg).
De sachets bevatten een poeder voor orale suspensie (een vloeistof met vaste deeltjes erin).
Wanneer wordt Diacomit voorgeschreven?
Diacomit is een geneesmiddel tegen epilepsie.
Het wordt gebruikt bij kinderen met een zeer zeldzame vorm van epilepsie aangeduid als â ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijdâ (SMEI), ook wel het syndroom van Dravet genoemd.
Deze vorm van epilepsie komt voor bij jonge kinderen.
Diacomit wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat (andere geneesmiddelen tegen epilepsie) ter behandeling van gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten (zware aanvallen, waaronder bewusteloosheid) wanneer deze onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.
Omdat het aantal patiënten met SMEI klein is, wordt de ziekte als zeldzaam beschouwd en werd Diacomit op 5 december 2001 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Diacomit gebruikt?
Diacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die is gespecialiseerd in het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen (een kinderarts of kinderneuroloog).
De normale dagelijkse dosering is 50 mg/kg lichaamsgewicht, verdeeld over twee of drie doses.
De behandeling begint meestal met een lage dosering, die in een periode van drie dagen geleidelijk wordt opgebouwd tot de aanbevolen dosis.
Nadat met Diacomit is begonnen, moet de dosis clobazam wellicht worden verlaagd.
De dosis valproaat hoeft meestal niet te worden aangepast.
De belangrijkste studies van Diacomit zijn uitgevoerd onder kinderen van drie jaar en ouder.
De beslissing om Diacomit bij jongere kinderen te gebruiken dient per patiënt te worden genomen: de behandeling dient alleen te worden ingesteld bij kleine kinderen wanneer de diagnose SMEI bevestigd is.
Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, maar niet met zuivelproducten, koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline (een stof die onder andere voorkomt in zwarte en groene thee) bevatten.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Diacomit?
Hoe stiripentol, de werkzame stof in Diacomit, als geneesmiddel tegen epilepsie precies werkt, is niet helemaal duidelijk.
Wellicht versterkt het de werking van geneesmiddelen tegen epilepsie doordat het de afbraak ervan door de lever vertraagt.
Ook is het mogelijk dat stiripentol de spiegels van de â neurotransmitterâ gamma-aminoboterzuur (GABA) in de ruimte tussen de zenuwcellen in de hersenen verhoogt.
Neurotransmitters zijn stoffen in het lichaam die signalen van de ene zenuwcel aan de andere doorgeven.
Hoe is Diacomit onderzocht?
De werking van Diacomit werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Bij de twee belangrijkste studies naar Diacomit waren 65 kinderen tussen de 3 en 18 jaar betrokken.
Tijdens de studies werd de werkzaamheid van Diacomit (capsules of sachets) vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling), terwijl deze middelen werden toegevoegd aan de bestaande behandeling van de kinderen met clobazam en valproaat.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat op de behandeling â reageerdeâ.
Wanneer het aantal aanvallen tijdens de tweede maand van de behandeling ten minste 50% lager was dan tijdens de maand voordat de behandeling werd gestart, werd dit als een respons aangemerkt.
Welke voordelen bleek Diacomit tijdens de studies te hebben?
Op de behandeling met Diacomit reageerden meer patiënten dan op de placebo.
In de eerste studie reageerde 71% van de patiënten die Diacomit gebruikten op de behandeling (15 van de 21), tegenover 5% van de placebogroep (1 van de 20).
De tweede studie leverde vergelijkbare resultaten op waar 67% op Diacomit reageerde (8 van de 12) en 9% op placebo (1 van de 9).
Het is echter niet duidelijk of dit effect werd veroorzaakt door Diacomit of door de verhoogde concentraties van de andere geneesmiddelen tegen epilepsie.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Diacomit in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Diacomit (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn anorexie (verlies van eetlust), gewichtsverlies, slapeloosheid, slaperigheid, ataxie (onvermogen om de spierbewegingen te coördineren), hypotonie (lage spierspanning) en dystonie (spieraandoeningen).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Diacomit.
Diacomit mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor stiripentol of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychosen (een ernstige geestelijke toestand met een vervormde realiteitszin) met deliriumaanvallen (een geestelijke toestand met verwarring, opwinding, rusteloosheid en hallucinaties).
Wanneer Diacomit gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt gebruikt, is zorgvuldigheid geboden.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van deze geneesmiddelen.
Waarom is Diacomit goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van Diacomit bij de behandeling van SMEI voldoende is aangetoond, al is dit gedaan door middel van beperkte studies die minder langdurig waren dan het Comité had verwacht.
Het Comité heeft geconcludeerd dat de voordelen van Diacomit in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met SMEI (of het syndroom van Dravet) bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat, groter zijn dan de risicoâ s ervan.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Diacomit.
Aan Diacomit is â voorwaardelijke goedkeuringâ verleend.
Dit betekent dat er meer bewijsmateriaal over het geneesmiddel wordt verwacht.
Elk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voor zover nodig aan.
2/3 Welke informatie wordt nog verwacht voor Diacomit?
De fabrikant van Diacomit zal een studie uitvoeren naar de effecten van Diacomit en clobazam, als toevoeging aan een bestaande behandeling bij kinderen bij wie de symptomen niet adequaat onder controle gebracht kunnen worden met clobazam en valproaat.
Welke maatregelen worden er genomen om het veilige gebruik van Diacomit te waarborgen?
De fabrikant van Diacomit zal nauwlettend volgen wat de effecten van het geneesmiddel zijn op maag- en darmklachten en op de groei, met name wanneer het wordt gebruikt in combinatie met valproaat.
De fabrikant zal ook volgen wat het effect is van het gecombineerd gebruik van Diacomit en andere geneesmiddelen op het risico op langdurige problemen met het hersen- en zenuwstelsel.
Overige informatie over Diacomit:
De Europese Commissie heeft op 4 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Diacomit verleend aan Biocodex.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen over Diacomit.
Klik hier voor het volledige Epar voor Diacomit.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Wijze van
Sterkte
Farmaceutische vorm
toediening
Verpakking
Grootte van de verpakking
EU/1/06/367/001 EU/1/06/367/002 EU/1/06/367/003 EU/1/06/367/004 EU/1/06/367/005 EU/1/06/367/006 EU/1/06/367/007 EU/1/06/367/008 EU/1/06/367/009 EU/1/06/367/010 EU/1/06/367/011 EU/1/06/367/012
Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit
250 mg 250 mg 250 mg 500 mg 500 mg 500 mg 250 mg 250 mg 250 mg 500 mg 500 mg 500 mg
Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (PP) Fles (PP) Fles (PP) Fles (PP) Fles (PP) Fles (PP) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE)
30 capsules 60 capsules 90 capsules 30 capsules 60 capsules 90 capsules 30 sachets 60 sachets 90 sachets 30 sachets 60 sachets 90 sachets
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 250 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 250 mg stiripentol
Hulpstoffen:
0,16 mg natrium per capsule.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsules Roze capsules, maat 2
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diacomit is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijd (SMEI, het syndroom van Dravet), bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Diacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een kinderarts/kinderneuroloog die ervaring heeft met het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen.
De capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een glas water bij de maaltijd.
De dosis Diacomit wordt berekend op basis van mg/kg lichaamsgewicht.
De dagelijkse dosering kan verdeeld over 2 of 3 doses worden toegediend.
De adjuvante therapie met Diacomit dient in een periode van 3 dagen te worden ingesteld waarin de dosis wordt opgebouwd totdat de aanbevolen dosis van 50 mg/kg/dag, toegediend in combinatie met clobazam en valproaat, is bereikt.
Deze aanbevolen dosis is gebaseerd op de beschikbare bevindingen uit klinisch onderzoek en was de enige dosis Diacomit die tijdens de kernonderzoeken is beoordeeld (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die de klinische veiligheid van Diacomit ondersteunen wanneer dit geneesmiddel wordt toegediend in dagelijkse doses van meer dan 50 mg/kg/dag.
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die het gebruik van Diacomit als monotherapie bij het syndroom van Dravet ondersteunen.
Dosisaanpassingen van andere anti-epileptica die in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
Ondanks het ontbreken van uitgebreide farmacologische gegevens omtrent mogelijke geneesmiddelinteracties is het volgende advies met betrekking tot de aanpassing van de dosis en het
2 doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.
- Clobazam
In de kernonderzoeken waarin gestart werd met het gebruik van Diacomit was de dagelijkse dosis clobazam 0,5 mg/kg/dag, meestal toegediend in verdeelde doses, tweemaal daags.
Wanneer zich klinische tekenen voordeden van bijwerkingen van een overdosering clobazam (bijv. slaperigheid, hypotonie en prikkelbaarheid bij jonge kinderen), werd deze dagelijkse dosis elke week met 25% verminderd.
Er zijn respectievelijk ongeveer twee- tot drievoudige toenames gemeld van de clobazapamspiegels en vijfvoudige toenames van de norclobazamspiegels met de gelijktijdige toediening van Diacomit aan kinderen met het syndroom van Dravet.
- Valproaat
De kans op metabole interactie tussen Diacomit en valproaat wordt als gering beschouwd en daarom zou de dosering van valproaat niet te hoeven worden aangepast wanneer Diacomit wordt toegevoegd, behalve om klinische veiligheidsredenen.
In de kernonderzoeken waarin zich gastro-intestinale bijwerkingen voordeden, zoals verlies van eetlust en gewichtsverlies, werd de dagelijkse dosis valproaat elke week met circa 30% verminderd.
Afwijkende laboratoriumbevindingen Bij een afwijkend bloedbeeld of abnormale leverfunctie moet de klinische beslissing om de dosis Diacomit voort te zetten of aan te passen, in combinatie met de aanpassing van de doses clobazam en valproaat, op basis van de individuele patiënt worden genomen, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.4).
Effecten van voedsel Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, aangezien het in een zure omgeving (bijv. bij blootstelling aan maagzuur in een lege maag) snel wordt afgebroken.
Diacomit moet niet worden ingenomen met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline bevatten.
Effect van de formule De samenstelling in de zakjes bevat een iets hogere Cmax concentratie dan de capsules en de samenstellingen zijn bijgevolg niet bioequivalent aan elkaar.
Indien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2).
Kinderen jonger dan drie jaar De belangrijkste klinische beoordeling van het gebruik van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van drie jaar en ouder met SMEI.
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen jonger dan drie jaar met SMEI dient tot stand te komen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
Bij deze groep jongere patiënten dient de adjuvante therapie met Diacomit alleen te worden ingesteld wanneer de diagnose SMEI klinisch bevestigd is (zie rubriek 5.1).
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Diacomit bij kinderen jonger dan 12 maanden.
Patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie Diacomit wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie de lever- en/of nierfunctie is verminderd (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
Een voorgeschiedenis van psychosen in de vorm van episodes van delirium.
3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, ifenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
De dagelijkse dosering van clobazam en/of valproaat moet worden verminderd wanneer bijwerkingen optreden terwijl de patiënt behandeld wordt met Diacomit (zie rubriek 4.2).
Gezien de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen van de behandeling met Diacomit en valproaat (anorexie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken), dient de groei van kinderen die met deze combinatie van geneesmiddelen worden behandeld nauwlettend gevolgd te worden.
De toediening van Diacomit, clobazam en valproaat kan neutropenie veroorzaken.
Het aantal bloedcellen dient voorafgaand aan het instellen van de behandeling met Diacomit gecontroleerd te worden.
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient het bloedbeeld elke zes maanden gecontroleerd te worden.
Alvorens een behandeling met Diacomit in te stellen, dient de leverfunctie beoordeeld te worden.
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient de leverfunctie elke zes maanden gecontroleerd te worden.
In verband met het ontbreken van specifieke klinische gegevens bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie wordt Diacomit niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie.
Stiripentol remt de CYP2C19-, CYP3A4- en CYP2D6-enzymen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden sterk verhogen en het risico van bijwerkingen vergroten (zie rubriek 4.5.).
Uit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
In de klinische kernonderzoeken zijn geen kinderen van jonger dan 3 jaar geïncludeerd.
Dientengevolge wordt aanbevolen om kinderen tussen de 6 maanden en 3 jaar oud nauwlettend te volgen wanneer ze behandeld worden met Diacomit.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke geneesmiddelinteracties die van invloed zijn op stiripentol De invloed van andere anti-epileptische geneesmiddelen op de farmacokinetiek van stiripentol is niet goed vastgesteld.
De invloed van macroliden en azol-antimycotica waarvan bekend is dat ze het CYP 3A4-enzym en de substraten van hetzelfde enzym remmen op het metabolisme van stiripentol, is onbekend.
Het effect van stiripentol op hun metabolisme is ook niet bekend.
Uit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
Effect van stiripentol op cytochroom P450-enzymen Veel van deze interacties zijn deels bevestigd door in vitro onderzoeken en in klinische onderzoeken.
De toename van steady-state-spiegels bij het gecombineerde gebruik van Diacomit, valproaat en clobazam is hetzelfde bij volwassenen en kinderen, hoewel de interindividuele variabiliteit groot is.
Bij therapeutische concentraties remt stiripentol verscheidene CYP450-iso-enzymen sterk: bijvoorbeeld CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.
Als gevolg hiervan kunnen farmacokinetische interacties van metabole herkomst met andere geneesmiddelen worden verwacht.
Deze interacties
4 kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.
Voorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv.
HIV-proteaseremmers, antihistaminica zoals astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).
Aanbevolen wordt om de plasmaconcentraties of bijwerkingen nauwlettend te controleren.
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen.
Gezamenlijke toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index moet worden vermeden vanwege het sterk verhoogde risico op ernstige bijwerkingen.
Gegevens omtrent de mogelijkheid van CYP 1A2-remming zijn beperkt en daarom kunnen interacties met theofylline en cafeïne niet worden uitgesloten.
Gebruik in combinatie met stiripentol wordt niet aanbevolen.
Deze waarschuwing beperkt zich niet alleen tot geneesmiddelen, maar ook tot een groot aantal voedingsmiddelen en voedingsproducten voor kinderen, zoals cola, dat aanzienlijke hoeveelheden cafeïne bevatten, of chocolade, dat sporen van theofylline bevat.
Aangezien stiripentol CYP 2D6 in vitro remde bij concentraties die klinisch in plasma worden bereikt, kunnen geneesmiddelen die door dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals bètablokkers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotica (haloperidol) en analgetica (codeïne, dextromethorfan, tramadol) onderhevig zijn aan metabole reacties met stiripentol.
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd en waarvan de dosis individueel getitreerd is.
Mogelijkheid van interactie van stiripentol met andere geneesmiddelen Bij ontbreken van beschikbare klinische gegevens is voorzorg geboden bij de volgende klinisch relevante interacties met stiripentol:
Ongewenste combinaties (dienen vermeden te worden, tenzij strikt noodzakelijk) Rogge-ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) Ergotisme met de mogelijkheid van necrose van de extremiteiten (remming van de uitscheiding via de lever van rogge-ergot).
- Cisapride, halofantrine, pimozide, kinidine, bepridil
Verhoogd risico van hartritmestoornissen, in het bijzonder torsades de pointes /â wave burstâ - ritmestoornissen.
- Immunosuppressiva (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)
Verhoogde bloedspiegels van immunosuppressiva (verminderde omzetting in de lever).
- Statines (atorvastatine, simvastatine, enz.)
Verhoogd risico van dosisafhankelijke bijwerkingen zoals rabdomyolyse (verminderde omzetting in de lever van cholesterolverlagend middel).
Combinaties waarbij voorzorgen vereist zijn:
- Midazolam, triazolam, alprazolam
Door een verlaagde omzetting in de lever kunnen de plasmaspiegels van benzodiazepinen stijgen, met overmatige sedatie als gevolg.
5
- Theofylline, cafeïne
De plasmaspiegels van theofylline en cafeïne kunnen stijgen door remming van hun omzetting in de lever, hetgeen kan leiden tot toxiciteit.
Deze combinaties moeten worden vermeden.
- Chloorpromazine
Stiripentol versterkt het centrale depressieve effect van chloorpromazine.
- Effecten op andere anti-epileptica
Remming van de CYP 450-iso-enzymen CYP2C19 en CYP 3A4 kan farmacokinetische interacties veroorzaken (remming van hun omzetting in de lever) met fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, clobazam (zie rubriek 4.2), valproaat (zie rubriek 4.2), diazepam (versterkte spierverslapping), ethosuximide en tiagabine.
Verhoogde plasmaspiegels van deze anticonvulsiva zijn hiervan het gevolg, met het mogelijke risico van overdosering.
Aanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.
- Topiramaat
In een Frans Compassionate Use Program voor Diacomit werd in 41% van de 230 gevallen topiramaat toegevoegd aan Diacomit, clobazam en valproaat.
Gebaseerd op de klinische waarnemingen bij deze patiëntengroep zijn er geen aanwijzingen die erop duiden dat een wijziging in de dosis en de doseringsschemaâ s van topiramaat nodig is wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met stiripentol.
Wat topiramaat betreft wordt er vanuit gegaan dat er geen sprake is van mogelijke competitie betreffende de remming van CYP 2C19, omdat daar waarschijnlijk plasmaconcentraties voor nodig zijn die 5-15 maal hoger zijn dan de plasmaconcentraties die worden bereikt met de standaard aanbevolen dosis en doseringsschema's van topiramaat.
- Levetiracetam
Levetiracetam wordt niet in sterke mate door de lever gemetaboliseerd.
Dientengevolge wordt geen farmacokinetische metabole geneesmiddeleninteractie verwacht tussen stiripentol en levetiracetam.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het risico waarmee epilepsie en anti-epileptische geneesmiddelen in het algemeen gepaard gaan:
Aangetoond is dat bij kinderen van vrouwen met epilepsie de prevalentie van geboorteafwijkingen twee tot drie maal zo groot is als het percentage van circa 3% in de algemene populatie.
Hoewel andere factoren zoals de epilepsie ertoe kunnen bijdragen, wijzen de beschikbare aanwijzingen erop dat deze toename grotendeels wordt veroorzaakt door de behandeling.
Bij de behandelde populatie is een toename van de geboorteafwijkingen opgemerkt bij polytherapie.
Een behandeling met werkzame anti-epileptica moet tijdens de zwangerschap echter niet worden onderbroken omdat verergering van de ziekte schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
Risico gerelateerd aan Diacomit:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling in de zwangerschap.
Onderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling bij niet-maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).
Met het oog op de indicatie wordt toediening van Diacomit aan zwangere en vruchtbare vrouwen niet verwacht.
De klinische beslissing voor het gebruik van Diacomit tijdens de zwangerschap dient te worden genomen op basis van de individuele patiënte, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
Voorzorg is geboden bij het voorschrijven van Diacomit aan zwangere vrouwen.
Het toepassen van doeltreffende anticonceptie wordt aangeraden.
Tijdens de zwangerschap:
Een werkzame anticonvulsieve behandeling met Diacomit dient tijdens de zwangerschap niet te worden gestaakt, aangezien een verslechtering van de ziekte mogelijk schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
6 Omdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.
In het geval dat de behandeling met Diacomit tijdens het geven van borstvoeding wordt voortgezet, dient de baby die borstvoeding krijgt zorgvuldig gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Vanwege de aard van de onderliggende ziekte en de effecten van de langetermijntoediening van anticonvulsiva worden patiënten met SMEI niet geacht auto te rijden of machines te bedienen.
Diacomit kan duizeligheid en ataxie veroorzaken die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.
Patiënten moeten niet autorijden of machines bedienen tijdens een behandeling met Diacomit.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse
Systeem/orgaanklasse Zeer vaak (MedDRA- terminologie)
Vaak
Soms
Bloed- en lymfestelsel aandoeningen Voedings- en Anorexie, stofwisselings- vermindering van stoornissen eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer gecombineerd met natriumvalproaat)
Neutropenie Persisterende ernstige neutropenie die meestal spontaan verdwijnt wanneer Diacomit gestaakt wordt.
Psychische Slapeloosheid stoornissen
Agressie, prikkelbaarheid, gedragsstoornissen, tegenstrijdig gedrag, hyperexcitatie, slaapstoornissen
Zenuwstelsel- Slaperigheid, aandoeningen ataxie, hypotonie, dystonie
Hyperkinesie
Oog-aandoeningen
Dubbelzien (wanneer gebruikt in combinatie met carbamazepine)
Gastro-intestinale stoornissen
Misselijkheid, braken
Stoornissen van huid en onderhuids
Lichtgevoeligheid, uitslag, huidallergie,
7 weefsel Algemene aandoeningen
netelroos Vermoeidheid
Onderzoekingen
Verhoogd γ GT (met name wanneer gecombineerd met carbamazepine en valproaat).
Veel van bovengenoemde bijwerkingen zijn dikwijls toe te schrijven aan een stijging van de plasmaspiegels van andere anti-epileptische geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) en kunnen afnemen wanneer de dosis van deze geneesmiddelen wordt verminderd.
4.9 Overdosering
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van klinische overdosis.
De behandeling is ondersteunend (symptoombestrijdende maatregelen op afdelingen Intensive Care).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, ATC-code:
N03AX17 In diermodellen gaat stiripentol insulten tegen die worden opgewekt door elektrische schok, pentetrazol en bicuculline.
In knaagdiermodellen lijkt stiripentol de hersenspiegels van gamma- aminoboterzuur (GABA) te verhogen, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren.
Dit kan zich voordoen door remming van de synaptosomale opname van GABA en/of het remmen van GABA-transaminase.
Ook is aangetoond dat stiripentol de via de GABA-A-receptor gemedieerde overdracht in de onrijpe hippocampus van ratten versterkt en de gemiddelde periode (maar niet de frequentie) verlengt dat de via de GABA-A-receptor gereguleerde chloridekanalen openstaan door een barbituraatachtig mechanisme.
Als gevolg van farmacokinetische interacties versterkt stiripentol de werkzaamheid van andere anticonvulsiva, zoals carbamazepine, natriumvalproaat, fenytoïne, fenobarbital en veel benzodiazepinen.
Het tweede effect van stiripentol is hoofdzakelijk gebaseerd op de metabole remming van verscheidene iso-enzymen, vooral CYP 450 3A4 en 2C19, die betrokken zijn bij de omzetting in de lever van andere anti-epileptische geneesmiddelen.
De belangrijkste klinische beoordeling van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van 3 jaar en ouder met SMEI.
In een Frans Compassionate Use Program waren kinderen vanaf zes maanden oud opgenomen omdat de diagnose â syndroom van Dravetâ bij sommige patiënten op die leeftijd al met zekerheid gesteld kan worden.
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen met SMEI die jonger zijn dan 3 jaar dient te worden genomen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.2).
41 kinderen met SMEI werden geïncludeerd in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, add-on onderzoek.
Na een baselineperiode van 1 maand werd de placebo (n=20) of stiripentol (n=21) toegevoegd aan valproaat en clobazam tijdens een dubbelblinde periode van 2 maanden.
Daarna kregen de patiënten ongeblindeerd stiripentol.
Een respons werd gedefinieerd van een afname van meer dan 50% van de frequentie van klonische (of tonisch-klonische) insulten tijdens de tweede maand van de dubbelblinde periode, in vergelijking met de baseline.
15 (71%) patiënten toonden respons op stiripentol (waaronder negen patiënten die vrij waren van klonische of tonisch-klonische insulten), terwijl ditzelfde gold voor slechts één (5%) patiënt die de placebo kreeg (geen enkele patiënt was vrij van insulten); stiripentol (95% betrouwbaarheidsinterval 52,1-90,7 vs placebo 0- 14,6).
Het 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil was 42,2-85,7.
Het percentage verandering vanaf de baseline was hoger met stiripentol (-69%) dan met de placebo (+ 7%), p < 0,0001.
21 patiënten die stiripentol gebruikten hadden last van matige bijwerkingen (slaperigheid, verlies van
8 eetlust) vergeleken met de acht patiënten die de placebo kregen, maar de bijwerkingen verdwenen toen in 12 van de 21 gevallen de dosis van de co-medicatie verminderd werd (Chiron et al, Lancet, 2000).
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â voorwaardelijke toelatingâ.
Dit betekent dat wordt gewacht op verdere informatie omtrent dit geneesmiddel, met name omtrent de werkzaamheid van stiripentol in combinatie met de maximale veilige dosis van de add-on behandeling.
Hier wordt momenteel onderzoek naar gedaan.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De volgende farmacokinetische eigenschappen van stiripentol zijn gemeld in onderzoeken naar gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen patiënten.
Absorptie / Biologische beschikbaarheid:
Stiripentol wordt snel geabsorbeerd.
De piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van stiripentol is onbekend aangezien er geen IV- toedieningsvorm beschikbaar is om het te testen.
Het middel wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen, aangezien het grootste deel van een orale dosis in de urine wordt uitgescheiden.
Eliminatie:
De systemische blootstelling aan stiripentol neemt sterk toe vergeleken met de proportionaliteit van de dosis.
De plasmaklaring neemt bij hoge doses sterk af; deze daalt van circa 40 l/kg/dag bij een dosis van 600 mg/dag tot circa 8 l/kg/dag bij een dosis van 2400 mg.
De klaring neemt af na herhaalde toediening van stiripentol, hetgeen waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de remming van de cytochroom-P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van stiripentol.
De halfwaardetijd van de eliminatie viel binnen het bereik van 4,5 uur tot 13 uur en nam toe naarmate de dosis groter was.
Distributie:
Stiripentol bindt uitgebreid aan circulerende plasma-eiwitten (circa 99%).
Metabolisme:
Stiripentol wordt uitgebreid gemetaboliseerd; in urine zijn 13 verschillende metabolieten aangetroffen.
De belangrijkste metabole processen zijn demethylering en glucuronidering, hoewel de enzymen die hierbij zijn betrokken nog niet exact zijn geïdentificeerd.
Op basis van in vitro onderzoeken concludeert men dat de belangrijkste levercytochroom P450 iso- enzymen die betrokken zijn bij de eerste fase van de stofwisseling CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 zijn.
Uitscheiding:
De meeste stiripentol wordt via de nieren uitgescheiden.
Urinaire metabolieten van stiripentol vormden gezamenlijk het overgrote deel (73%) van een acute orale dosis, terwijl nog eens 13-24% als onveranderd geneesmiddel in de feces werd aangetroffen.
Biobeschikbaarheid / Bioequivalentie:
De relatieve biobeschikbaarheid tussen de capsules en de zakjes met poeder voor orale suspensie werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een enkele orale toediening van 1.000 mg.
Beide samenstellingen zijn bioequivalent wat betreft AUC, maar niet wat betreft Cmax.
De zakjes bevatten een iets hogere Cmax concentratie (23%) in vergelijking met de capsules en deze voldeed niet aan de criteria voor bioequivalentie.
Klinisch toezicht is aangeraden indien u wisselt tussen de stiripentol capsules en zakjes met poeder voor orale suspensie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
9 Toxiciteitsonderzoeken bij dieren (rat, aap, muis) hebben geen consistent toxiciteitspatroon laten zien, met uitzondering van leververgroting geassocieerd met hepatocellulaire hypertrofie die optrad toen hoge doses stiripentol werden toegediend aan knaagdieren en niet-knaagdieren.
Deze bevinding wordt beschouwd als een adaptieve respons op een hoge metabole belasting van de lever.
Stiripentol was niet teratogeen toen het getest werd bij rat en konijn; in één onderzoek bij de muis, maar niet in verscheidene andere gelijksoortige onderzoeken, is een lage incidentie waargenomen van een gespleten verhemelte bij een maternotoxische dosis (800 mg/kg/dag).
Deze onderzoeken bij muizen en konijnen zijn gedaan voordat de eisen van de Good Laboratory Practice van kracht werden.
Onderzoeken bij de rat naar de vruchtbaarheid en het algemeen voortplantingsvermogen en naar de pre- en postnatale ontwikkeling leverden geen bijzonderheden op, met uitzondering van een lichte afname van de overleving van jongen die gezoogd werden door moeders die een toxische respons op stiripentol vertoonden bij een dosis van 800 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).
Onderzoeken naar de genotoxiciteit hebben geen mutagene of clastogene activiteit opgespoord.
Onderzoeken naar de carcinogeniteit leverden bij de rat negatieve resultaten op.
Bij de muis was er slechts sprake van een lichte toename van de incidentie van leveradenomen en -carcinomen bij dieren die 78 weken lang werden behandeld met 200 of 600 mg/kg/dag, maar niet bij de dieren die 60 mg/kg/dag kregen.
Aangezien stiripentol niet genotoxisch is en algemeen bekend is dat de muizenlever bijzonder gevoelig is voor tumorvorming indien er sprake is van leverenzyminductie, wordt deze bevinding niet als aanwijzing gezien voor een risico van tumorgeniciteit bij patiënten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Povidon K29/32 Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat
Omhulsel van de capsule Gelatine Titaniumdioxide (E171) Erytrosine (E127) Indigotine (E132)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polypropyleen fles, controleerbaar verzegeld en met polyethyleen schroefdop.
Flessen met 30, 60 en 90 capsules in kartonnen dozen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
10 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, Frankrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/367/001-003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
04/01/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 500 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 500 mg stiripentol
Hulpstoffen:
0,32 mg natrium per capsule.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsules Witte capsules, maat 0
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diacomit is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijd (SMEI, het syndroom van Dravet), bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Diacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een kinderarts/kinderneuroloog die ervaring heeft met het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen.
De capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een glas water bij de maaltijd.
De dosis Diacomit wordt berekend op basis van mg/kg lichaamsgewicht.
De dagelijkse dosering kan verdeeld over 2 of 3 doses worden toegediend.
De adjuvante therapie met Diacomit dient in een periode van 3 dagen te worden ingesteld waarin de dosis wordt opgebouwd totdat de aanbevolen dosis van 50 mg/kg/dag, toegediend in combinatie met clobazam en valproaat, is bereikt.
Deze aanbevolen dosis is gebaseerd op de beschikbare bevindingen uit klinisch onderzoek en was de enige dosis Diacomit die tijdens de kernonderzoeken is beoordeeld (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die de klinische veiligheid van Diacomit ondersteunen wanneer dit geneesmiddel wordt toegediend in dagelijkse doses van meer dan 50 mg/kg/dag.
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die het gebruik van Diacomit als monotherapie bij het syndroom van Dravet ondersteunen.
Dosisaanpassingen van andere anti-epileptica die in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
Ondanks het ontbreken van uitgebreide farmacologische gegevens omtrent mogelijke geneesmiddelinteracties is het volgende advies met betrekking tot de aanpassing van de dosis en het
12 doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.
- Clobazam
In de kernonderzoeken waarin gestart werd met het gebruik van Diacomit was de dagelijkse dosis clobazam 0,5 mg/kg/dag, meestal toegediend in verdeelde doses, tweemaal daags.
Wanneer zich klinische tekenen voordeden van bijwerkingen van een overdosering clobazam (bijv. slaperigheid, hypotonie en prikkelbaarheid bij jonge kinderen), werd deze dagelijkse dosis elke week met 25% verminderd.
Er zijn respectievelijk ongeveer twee- tot drievoudige toenames gemeld van de clobazapamspiegels en vijfvoudige toenames van de norclobazamspiegels met de gelijktijdige toediening van Diacomit aan kinderen met het syndroom van Dravet.
- Valproaat
De kans op metabole interactie tussen Diacomit en valproaat wordt als gering beschouwd en daarom zou de dosering van valproaat niet te hoeven worden aangepast wanneer Diacomit wordt toegevoegd, behalve om klinische veiligheidsredenen.
In de kernonderzoeken waarin zich gastro-intestinale bijwerkingen voordeden, zoals verlies van eetlust en gewichtsverlies, werd de dagelijkse dosis valproaat elke week met circa 30% verminderd.
Afwijkende laboratoriumbevindingen Bij een afwijkend bloedbeeld of abnormale leverfunctie moet de klinische beslissing om de dosis Diacomit voort te zetten of aan te passen, in combinatie met de aanpassing van de doses clobazam en valproaat, op basis van de individuele patiënt worden genomen, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.4).
Effecten van voedsel Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, aangezien het in een zure omgeving (bijv. bij blootstelling aan maagzuur in een lege maag) snel wordt afgebroken.
Diacomit moet niet worden ingenomen met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline bevatten.
Effect van de formule De samenstelling in de zakjes bevat een iets hogere Cmax concentratie dan de capsules en de samenstellingen zijn bijgevolg niet bioequivalent aan elkaar.
Indien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2)..
Kinderen jonger dan drie jaar De belangrijkste klinische beoordeling van het gebruik van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van drie jaar en ouder met SMEI.
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen jonger dan drie jaar met SMEI dient tot stand te komen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
Bij deze groep jongere patiënten dient de adjuvante therapie met Diacomit alleen te worden ingesteld wanneer de diagnose SMEI klinisch bevestigd is (zie rubriek 5.1).
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Diacomit bij kinderen jonger dan 12 maanden.
Patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie Diacomit wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie de lever- en/of nierfunctie is verminderd (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
Een voorgeschiedenis van psychosen in de vorm van episodes van delirium.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
13 Bij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, ifenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
De dagelijkse dosering van clobazam en/of valproaat moet worden verminderd wanneer bijwerkingen optreden terwijl de patiënt behandeld wordt met Diacomit (zie rubriek 4.2).
Gezien de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen van de behandeling met Diacomit en valproaat (anorexie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken), dient de groei van kinderen die met deze combinatie van geneesmiddelen worden behandeld nauwlettend gevolgd te worden.
De toediening van Diacomit, clobazam en valproaat kan neutropenie veroorzaken.
Het aantal bloedcellen dient voorafgaand aan het instellen van de behandeling met Diacomit gecontroleerd te worden.
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient het bloedbeeld elke zes maanden gecontroleerd te worden.
Alvorens een behandeling met Diacomit in te stellen, dient de leverfunctie beoordeeld te worden.
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient de leverfunctie elke zes maanden gecontroleerd te worden.
In verband met het ontbreken van specifieke klinische gegevens bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie wordt Diacomit niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie.
Stiripentol remt de CYP2C19-, CYP3A4- en CYP2D6-enzymen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden sterk verhogen en het risico van bijwerkingen vergroten (zie rubriek 4.5.).
Uit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
In de klinische kernonderzoeken zijn geen kinderen van jonger dan 3 jaar geïncludeerd.
Dientengevolge wordt aanbevolen om kinderen tussen de 6 maanden en 3 jaar oud nauwlettend te volgen wanneer ze behandeld worden met Diacomit.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke geneesmiddelinteracties die van invloed zijn op stiripentol De invloed van andere anti-epileptische geneesmiddelen op de farmacokinetiek van stiripentol is niet goed vastgesteld.
De invloed van macroliden en azol-antimycotica waarvan bekend is dat ze het CYP 3A4-enzym en de substraten van hetzelfde enzym remmen op het metabolisme van stiripentol, is onbekend.
Het effect van stiripentol op hun metabolisme is ook niet bekend.
Uit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
Effect van stiripentol op cytochroom P450-enzymen Veel van deze interacties zijn deels bevestigd door in vitro onderzoeken en in klinische onderzoeken.
De toename van steady-state-spiegels bij het gecombineerde gebruik van Diacomit, valproaat en clobazam is hetzelfde bij volwassenen en kinderen, hoewel de interindividuele variabiliteit groot is.
Bij therapeutische concentraties remt stiripentol verscheidene CYP450-iso-enzymen sterk: bijvoorbeeld CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.
Als gevolg hiervan kunnen farmacokinetische interacties van metabole herkomst met andere geneesmiddelen worden verwacht.
Deze interacties kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.
14 Voorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv.
HIV-proteaseremmers, antihistaminica zoals astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).
Aanbevolen wordt om de plasmaconcentraties of bijwerkingen nauwlettend te controleren.
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen.
Gezamenlijke toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index moet worden vermeden vanwege het sterk verhoogde risico op ernstige bijwerkingen.
Gegevens omtrent de mogelijkheid van CYP 1A2-remming zijn beperkt en daarom kunnen interacties met theofylline en cafeïne niet worden uitgesloten.
Gebruik in combinatie met stiripentol wordt niet aanbevolen.
Deze waarschuwing beperkt zich niet alleen tot geneesmiddelen, maar ook tot een groot aantal voedingsmiddelen en voedingsproducten voor kinderen, zoals cola, dat aanzienlijke hoeveelheden cafeïne bevatten, of chocolade, dat sporen van theofylline bevat.
Aangezien stiripentol CYP 2D6 in vitro remde bij concentraties die klinisch in plasma worden bereikt, kunnen geneesmiddelen die door dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals bètablokkers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotica (haloperidol) en analgetica (codeïne, dextromethorfan, tramadol) onderhevig zijn aan metabole reacties met stiripentol.
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd en waarvan de dosis individueel getitreerd is.
Mogelijkheid van interactie van stiripentol met andere geneesmiddelen Bij ontbreken van beschikbare klinische gegevens is voorzorg geboden bij de volgende klinisch relevante interacties met stiripentol:
Ongewenste combinaties (dienen vermeden te worden, tenzij strikt noodzakelijk) Rogge-ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) Ergotisme met de mogelijkheid van necrose van de extremiteiten (remming van de uitscheiding via de lever van rogge-ergot).
- Cisapride, halofantrine, pimozide, kinidine, bepridil
Verhoogd risico van hartritmestoornissen, in het bijzonder torsades de pointes /â wave burstâ - ritmestoornissen.
- Immunosuppressiva (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)
Verhoogde bloedspiegels van immunosuppressiva (verminderde omzetting in de lever).
- Statines (atorvastatine, simvastatine, enz.)
Verhoogd risico van dosisafhankelijke bijwerkingen zoals rabdomyolyse (verminderde omzetting in de lever van cholesterolverlagend middel).
Combinaties waarbij voorzorgen vereist zijn:
- Midazolam, triazolam, alprazolam
Door een verlaagde omzetting in de lever kunnen de plasmaspiegels van benzodiazepinen stijgen, met overmatige sedatie als gevolg.
- Theofylline, cafeïne
De plasmaspiegels van theofylline en cafeïne kunnen stijgen door remming van hun omzetting in de lever, hetgeen kan leiden tot toxiciteit.
Deze combinaties moeten worden vermeden.
- Chloorpromazine
Stiripentol versterkt het centrale depressieve effect van chloorpromazine.
15
- Effecten op andere anti-epileptica
Remming van de CYP 450-iso-enzymen CYP2C19 en CYP 3A4 kan farmacokinetische interacties veroorzaken (remming van hun omzetting in de lever) met fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, clobazam (zie rubriek 4.2), valproaat (zie rubriek 4.2), diazepam (versterkte spierverslapping), ethosuximide en tiagabine.
Verhoogde plasmaspiegels van deze anticonvulsiva zijn hiervan het gevolg, met het mogelijke risico van overdosering.
Aanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.
- Topiramaat
In een Frans Compassionate Use Program voor Diacomit werd in 41% van de 230 gevallen topiramaat toegevoegd aan Diacomit, clobazam en valproaat.
Gebaseerd op de klinische waarnemingen bij deze patiëntengroep zijn er geen aanwijzingen die erop duiden dat een wijziging in de dosis en de doseringsschemaâ s van topiramaat nodig is wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met stiripentol.
Wat topiramaat betreft wordt er vanuit gegaan dat er geen sprake is van mogelijke competitie betreffende de remming van CYP 2C19, omdat daar waarschijnlijk plasmaconcentraties voor nodig zijn die 5-15 maal hoger zijn dan de plasmaconcentraties die worden bereikt met de standaard aanbevolen dosis en doseringsschema's van topiramaat.
- Levetiracetam
Levetiracetam wordt niet in sterke mate door de lever gemetaboliseerd.
Dientengevolge wordt geen farmacokinetische metabole geneesmiddeleninteractie verwacht tussen stiripentol en levetiracetam.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het risico waarmee epilepsie en anti-epileptische geneesmiddelen in het algemeen gepaard gaan:
Aangetoond is dat bij kinderen van vrouwen met epilepsie de prevalentie van geboorteafwijkingen twee tot drie maal zo groot is als het percentage van circa 3% in de algemene populatie.
Hoewel andere factoren zoals de epilepsie ertoe kunnen bijdragen, wijzen de beschikbare aanwijzingen erop dat deze toename grotendeels wordt veroorzaakt door de behandeling.
Bij de behandelde populatie is een toename van de geboorteafwijkingen opgemerkt bij polytherapie.
Een behandeling met werkzame anti-epileptica moet tijdens de zwangerschap echter niet worden onderbroken omdat verergering van de ziekte schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
Risico gerelateerd aan Diacomit:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling in de zwangerschap.
Onderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling bij niet-maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).
Met het oog op de indicatie wordt toediening van Diacomit aan zwangere en vruchtbare vrouwen niet verwacht.
De klinische beslissing voor het gebruik van Diacomit tijdens de zwangerschap dient te worden genomen op basis van de individuele patiënte, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
Voorzorg is geboden bij het voorschrijven van Diacomit aan zwangere vrouwen.
Het toepassen van doeltreffende anticonceptie wordt aangeraden.
Tijdens de zwangerschap:
Een werkzame anticonvulsieve behandeling met Diacomit dient tijdens de zwangerschap niet te worden gestaakt, aangezien een verslechtering van de ziekte mogelijk schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
Omdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.
In het geval dat de behandeling met Diacomit tijdens het geven van borstvoeding wordt voortgezet, dient de baby die borstvoeding krijgt zorgvuldig gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen.
16 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Vanwege de aard van de onderliggende ziekte en de effecten van de langetermijntoediening van anticonvulsiva worden patiënten met SMEI niet geacht auto te rijden of machines te bedienen.
Diacomit kan duizeligheid en ataxie veroorzaken die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.
Patiënten moeten niet autorijden of machines bedienen tijdens een behandeling met Diacomit.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse
Systeem/orgaanklasse Zeer vaak (MedDRA- terminologie)
Vaak
Soms
Bloed- en lymfestelsel aandoeningen Voedings- en Anorexie, stofwisselings- vermindering van stoornissen eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer gecombineerd met natriumvalproaat)
Neutropenie Persisterende ernstige neutropenie die meestal spontaan verdwijnt wanneer Diacomit gestaakt wordt.
Psychische Slapeloosheid stoornissen
Agressie, prikkelbaarheid, gedragsstoornissen, tegenstrijdig gedrag, hyperexcitatie, slaapstoornissen
Zenuwstelsel- Slaperigheid, aandoeningen ataxie, hypotonie, dystonie
Hyperkinesie
Oog-aandoeningen
Dubbelzien (wanneer gebruikt in combinatie met carbamazepine)
Gastro-intestinale stoornissen
Misselijkheid, braken
Stoornissen van huid en onderhuids weefsel Algemene aandoeningen
Lichtgevoeligheid, uitslag, huidallergie, netelroos Vermoeidheid
Onderzoekingen
Verhoogd γ GT (met name wanneer gecombineerd met carbamazepine en valproaat).
17 Veel van bovengenoemde bijwerkingen zijn dikwijls toe te schrijven aan een stijging van de plasmaspiegels van andere anti-epileptische geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) en kunnen afnemen wanneer de dosis van deze geneesmiddelen wordt verminderd.
4.9 Overdosering
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van klinische overdosis.
De behandeling is ondersteunend (symptoombestrijdende maatregelen op afdelingen Intensive Care).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, ATC-code:
N03AX17 In diermodellen gaat stiripentol insulten tegen die worden opgewekt door elektrische schok, pentetrazol en bicuculline.
In knaagdiermodellen lijkt stiripentol de hersenspiegels van gamma- aminoboterzuur (GABA) te verhogen, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren.
Dit kan zich voordoen door remming van de synaptosomale opname van GABA en/of het remmen van GABA-transaminase.
Ook is aangetoond dat stiripentol de via de GABA-A-receptor gemedieerde overdracht in de onrijpe hippocampus van ratten versterkt en de gemiddelde periode (maar niet de frequentie) verlengt dat de via de GABA-A-receptor gereguleerde chloridekanalen openstaan door een barbituraatachtig mechanisme.
Als gevolg van farmacokinetische interacties versterkt stiripentol de werkzaamheid van andere anticonvulsiva, zoals carbamazepine, natriumvalproaat, fenytoïne, fenobarbital en veel benzodiazepinen.
Het tweede effect van stiripentol is hoofdzakelijk gebaseerd op de metabole remming van verscheidene iso-enzymen, vooral CYP 450 3A4 en 2C19, die betrokken zijn bij de omzetting in de lever van andere anti-epileptische geneesmiddelen.
De belangrijkste klinische beoordeling van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van 3 jaar en ouder met SMEI.
In een Frans Compassionate Use Program waren kinderen vanaf zes maanden oud opgenomen omdat de diagnose â syndroom van Dravetâ bij sommige patiënten op die leeftijd al met zekerheid gesteld kan worden.
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen met SMEI die jonger zijn dan 3 jaar dient te worden genomen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.2).
41 kinderen met SMEI werden geïncludeerd in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, add-on onderzoek.
Na een baselineperiode van 1 maand werd de placebo (n=20) of stiripentol (n=21) toegevoegd aan valproaat en clobazam tijdens een dubbelblinde periode van 2 maanden.
Daarna kregen de patiënten ongeblindeerd stiripentol.
Een respons werd gedefinieerd van een afname van meer dan 50% van de frequentie van klonische (of tonisch-klonische) insulten tijdens de tweede maand van de dubbelblinde periode, in vergelijking met de baseline.
15 (71%) patiënten toonden respons op stiripentol (waaronder negen patiënten die vrij waren van klonische of tonisch-klonische insulten), terwijl ditzelfde gold voor slechts één (5%) patiënt die de placebo kreeg (geen enkele patiënt was vrij van insulten); stiripentol (95% betrouwbaarheidsinterval 52,1-90,7 vs placebo 0- 14,6).
Het 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil was 42,2-85,7.
Het percentage verandering vanaf de baseline was hoger met stiripentol (-69%) dan met de placebo (+7%), p < 0,0001.
21 patiënten die stiripentol gebruikten hadden last van matige bijwerkingen (slaperigheid, verlies van eetlust) vergeleken met de acht patiënten die de placebo kregen, maar de bijwerkingen verdwenen toen in 12 van de 21 gevallen de dosis van de co-medicatie verminderd werd (Chiron et al, Lancet, 2000).
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â voorwaardelijke toelatingâ.
Dit betekent dat wordt gewacht op verdere informatie omtrent dit geneesmiddel, met name omtrent de werkzaamheid van stiripentol in combinatie met de maximale veilige dosis van de add-on behandeling.
Hier wordt momenteel
18 onderzoek naar gedaan.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De volgende farmacokinetische eigenschappen van stiripentol zijn gemeld in onderzoeken naar gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen patiënten.
Absorptie / Biologische beschikbaarheid:
Stiripentol wordt snel geabsorbeerd.
De piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van stiripentol is onbekend aangezien er geen IV- toedieningsvorm beschikbaar is om het te testen.
Het middel wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen, aangezien het grootste deel van een orale dosis in de urine wordt uitgescheiden.
Eliminatie:
De systemische blootstelling aan stiripentol neemt sterk toe vergeleken met de proportionaliteit van de dosis.
De plasmaklaring neemt bij hoge doses sterk af; deze daalt van circa 40 l/kg/dag bij een dosis van 600 mg/dag tot circa 8 l/kg/dag bij een dosis van 2400 mg.
De klaring neemt af na herhaalde toediening van stiripentol, hetgeen waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de remming van de cytochroom-P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van stiripentol.
De halfwaardetijd van de eliminatie viel binnen het bereik van 4,5 uur tot 13 uur en nam toe naarmate de dosis groter was.
Distributie:
Stiripentol bindt uitgebreid aan circulerende plasma-eiwitten (circa 99%).
Metabolisme:
Stiripentol wordt uitgebreid gemetaboliseerd; in urine zijn 13 verschillende metabolieten aangetroffen.
De belangrijkste metabole processen zijn demethylering en glucuronidering, hoewel de enzymen die hierbij zijn betrokken nog niet exact zijn geïdentificeerd.
Op basis van in vitro onderzoeken concludeert men dat de belangrijkste levercytochroom P450 iso- enzymen die betrokken zijn bij de eerste fase van de stofwisseling CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 zijn.
Uitscheiding:
De meeste stiripentol wordt via de nieren uitgescheiden.
Urinaire metabolieten van stiripentol vormden gezamenlijk het overgrote deel (73%) van een acute orale dosis, terwijl nog eens 13-24% als onveranderd geneesmiddel in de feces werd aangetroffen.
Biobeschikbaarheid / Bioequivalentie:
De relatieve biobeschikbaarheid tussen de capsules en de zakjes met poeder voor orale suspensie werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een enkele orale toediening van 1.000 mg.
Beide samenstellingen zijn bioequivalent wat betreft AUC, maar niet wat betreft Cmax.
De zakjes bevatten een iets hogere Cmax concentratie (23%) in vergelijking met de capsules en deze voldeed niet aan de criteria voor bioequivalentie.
Klinisch toezicht is aangeraden indien u wisselt tussen de stiripentol capsules en zakjes met poeder voor orale suspensie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken bij dieren (rat, aap, muis) hebben geen consistent toxiciteitspatroon laten zien, met uitzondering van leververgroting geassocieerd met hepatocellulaire hypertrofie die optrad toen hoge doses stiripentol werden toegediend aan knaagdieren en niet-knaagdieren.
Deze bevinding wordt beschouwd als een adaptieve respons op een hoge metabole belasting van de lever.
Stiripentol was niet teratogeen toen het getest werd bij rat en konijn; in één onderzoek bij de muis, maar niet in verscheidene andere gelijksoortige onderzoeken, is een lage incidentie waargenomen van een gespleten verhemelte bij een maternotoxische dosis (800 mg/kg/dag).
Deze onderzoeken bij muizen en
19 konijnen zijn gedaan voordat de eisen van de Good Laboratory Practice van kracht werden.
Onderzoeken bij de rat naar de vruchtbaarheid en het algemeen voortplantingsvermogen en naar de pre- en postnatale ontwikkeling leverden geen bijzonderheden op, met uitzondering van een lichte afname van de overleving van jongen die gezoogd werden door moeders die een toxische respons op stiripentol vertoonden bij een dosis van 800 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).
Onderzoeken naar de genotoxiciteit hebben geen mutagene of clastogene activiteit opgespoord.
Onderzoeken naar de carcinogeniteit leverden bij de rat negatieve resultaten op.
Bij de muis was er slechts sprake van een lichte toename van de incidentie van leveradenomen en -carcinomen bij dieren die 78 weken lang werden behandeld met 200 of 600 mg/kg/dag, maar niet bij de dieren die 60 mg/kg/dag kregen.
Aangezien stiripentol niet genotoxisch is en algemeen bekend is dat de muizenlever bijzonder gevoelig is voor tumorvorming indien er sprake is van leverenzyminductie, wordt deze bevinding niet als aanwijzing gezien voor een risico van tumorgeniciteit bij patiënten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Povidon K29/32 Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat
Omhulsel van de capsule Gelatine Titaniumdioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polypropyleen fles, controleerbaar verzegeld en met polyethyleen schroefdop.
Flessen met 30, 60 en 90 capsules in kartonnen dozen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, Frankrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/367/004-006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 04/01/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
21 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 250 mg poeder voor orale suspensie in sachets
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk sachet bevat 250 mg stiripentol
Hulpstoffen:
0,11 mg natrium per sachet.
Elk sachet bevat 2,5 mg aspartaam, 500 mg watervrije glucosesiroop en 2,4 mg sorbitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor orale suspensie Lichtroze kristallijn poeder
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diacomit is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijd (SMEI, het syndroom van Dravet), bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Diacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een kinderarts/kinderneuroloog die ervaring heeft met het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen.
Het poeder moet vermengd worden in een glas water en dient onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd te worden ingenomen.
De dosis Diacomit wordt berekend op basis van mg/kg lichaamsgewicht.
De dagelijkse dosering kan verdeeld over 2 of 3 doses worden toegediend.
De adjuvante therapie met Diacomit dient in een periode van 3 dagen te worden ingesteld waarin de dosis wordt opgebouwd totdat de aanbevolen dosis van 50 mg/kg/dag, toegediend in combinatie met clobazam en valproaat, is bereikt.
Deze aanbevolen dosis is gebaseerd op de beschikbare bevindingen uit klinisch onderzoek en was de enige dosis Diacomit die tijdens de kernonderzoeken is beoordeeld (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die de klinische veiligheid van Diacomit ondersteunen wanneer dit geneesmiddel wordt toegediend in dagelijkse doses van meer dan 50 mg/kg/dag.
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die het gebruik van Diacomit als monotherapie bij het syndroom van Dravet ondersteunen.
Dosisaanpassingen van andere anti-epileptica die in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
22 Ondanks het ontbreken van uitgebreide farmacologische gegevens omtrent mogelijke geneesmiddelinteracties is het volgende advies met betrekking tot de aanpassing van de dosis en het doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.
- Clobazam
In de kernonderzoeken waarin gestart werd met het gebruik van Diacomit was de dagelijkse dosis clobazam 0,5 mg/kg/dag, meestal toegediend in verdeelde doses, tweemaal daags.
Wanneer zich klinische tekenen voordeden van bijwerkingen van een overdosering clobazam (bijv. slaperigheid, hypotonie en prikkelbaarheid bij jonge kinderen), werd deze dagelijkse dosis elke week met 25% verminderd.
Er zijn respectievelijk ongeveer twee- tot drievoudige toenames gemeld van de clobazapamspiegels en vijfvoudige toenames van de norclobazamspiegels met de gelijktijdige toediening van Diacomit aan kinderen met het syndroom van Dravet.
- Valproaat
De kans op metabole interactie tussen Diacomit en valproaat wordt als gering beschouwd en daarom zou de dosering van valproaat niet te hoeven worden aangepast wanneer Diacomit wordt toegevoegd, behalve om klinische veiligheidsredenen.
In de kernonderzoeken waarin zich gastro-intestinale bijwerkingen voordeden, zoals verlies van eetlust en gewichtsverlies, werd de dagelijkse dosis valproaat elke week met circa 30% verminderd.
Afwijkende laboratoriumbevindingen Bij een afwijkend bloedbeeld of abnormale leverfunctie moet de klinische beslissing om de dosis Diacomit voort te zetten of aan te passen, in combinatie met de aanpassing van de doses clobazam en valproaat, op basis van de individuele patiënt worden genomen, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.4).
Effecten van voedsel Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, aangezien het in een zure omgeving (bijv. bij blootstelling aan maagzuur in een lege maag) snel wordt afgebroken.
Diacomit moet niet worden ingenomen met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline bevatten.
Effect van de formule De samenstelling in de zakjes bevat een iets hogere Cmax concentratie dan de capsules en de samenstellingen zijn bijgevolg niet bioequivalent aan elkaar.
Indien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2).
Kinderen jonger dan drie jaar De belangrijkste klinische beoordeling van het gebruik van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van drie jaar en ouder met SMEI.
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen jonger dan drie jaar met SMEI dient tot stand te komen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
Bij deze groep jongere patiënten dient de adjuvante therapie met Diacomit alleen te worden ingesteld wanneer de diagnose SMEI klinisch bevestigd is (zie rubriek 5.1).
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Diacomit bij kinderen jonger dan 12 maanden.
Patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie Diacomit wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie de lever- en/of nierfunctie is verminderd (zie rubriek 4.4).
23 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
Een voorgeschiedenis van psychosen in de vorm van episodes van delirium.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
De dagelijkse dosering van clobazam en/of valproaat moet worden verminderd wanneer bijwerkingen optreden terwijl de patiënt behandeld wordt met Diacomit (zie rubriek 4.2).
Gezien de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen van de behandeling met Diacomit en valproaat (anorexie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken), dient de groei van kinderen die met deze combinatie van geneesmiddelen worden behandeld nauwlettend gevolgd te worden.
De toediening van Diacomit, clobazam en valproaat kan neutropenie veroorzaken.
Het aantal bloedcellen dient voorafgaand aan het instellen van de behandeling met Diacomit gecontroleerd te worden.
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient het bloedbeeld elke zes maanden gecontroleerd te worden.
Alvorens een behandeling met Diacomit in te stellen, dient de leverfunctie beoordeeld te worden.
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient de leverfunctie elke zes maanden gecontroleerd te worden.
In verband met het ontbreken van specifieke klinische gegevens bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie wordt Diacomit niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde lever-en/of nierfunctie.
Stiripentol remt de CYP2C19-, CYP3A4- en CYP2D6-enzymen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden sterk verhogen en het risico van bijwerkingen vergroten (zie rubriek 4.5.).
Uit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
In de klinische kernonderzoeken zijn geen kinderen van jonger dan 3 jaar geïncludeerd.
Dientengevolge wordt aanbevolen om kinderen tussen de 6 maanden en 3 jaar oud nauwlettend te volgen wanneer ze behandeld worden met Diacomit.
Diacomit poeder voor orale suspensie bevat aspartaam, een bron van fenylalanine.
Daarom kan het schadelijk zijn voor kinderen met fenylketonurie.
Patiënten met zeldzame glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Aangezien de smaakstof een kleine hoeveelheid sorbitol bevat, dienen patiënten met erfelijke problemen van fructose-intolerantie dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke geneesmiddelinteracties die van invloed zijn op stiripentol De invloed van andere anti-epileptische geneesmiddelen op de farmacokinetiek van stiripentol is niet goed vastgesteld.
De invloed van macroliden en azol-antimycotica waarvan bekend is dat ze het CYP 3A4-enzym en de substraten van hetzelfde enzym remmen op het metabolisme van stiripentol, is onbekend.
Het effect van stiripentol op hun metabolisme is ook niet bekend.
Uit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
24 Effect van stiripentol op cytochroom P450-enzymen Veel van deze interacties zijn deels bevestigd door in vitro onderzoeken en in klinische onderzoeken.
De toename van steady-state-spiegels bij het gecombineerde gebruik van Diacomit, valproaat en clobazam is hetzelfde bij volwassenen en kinderen, hoewel de interindividuele variabiliteit groot is.
Bij therapeutische concentraties remt stiripentol verscheidene CYP450-iso-enzymen sterk: bijvoorbeeld CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.
Als gevolg hiervan kunnen farmacokinetische interacties van metabole herkomst met andere geneesmiddelen worden verwacht.
Deze interacties kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.
Voorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv. verschillende HIV-proteaseremmers, antihistaminica, astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).
Aanbevolen wordt om de plasmaconcentraties of bijwerkingen nauwlettend te controleren.
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen.
Gezamenlijke toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index moet worden vermeden vanwege het sterk verhoogde risico op ernstige bijwerkingen.
Gegevens omtrent de mogelijkheid van CYP 1A2-remming zijn beperkt en daarom kunnen interacties met theofylline en cafeïne niet worden uitgesloten.
Gebruik in combinatie met stiripentol wordt niet aanbevolen.
Deze waarschuwing beperkt zich niet alleen tot geneesmiddelen, maar ook tot een groot aantal voedingsmiddelen en voedingsproducten voor kinderen, zoals cola, dat aanzienlijke hoeveelheden cafeïne bevatten, of chocolade, dat sporen van theofylline bevat.
Aangezien stiripentol CYP 2D6 in vitro remde bij concentraties die klinisch in plasma worden bereikt, kunnen geneesmiddelen die door dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals bètablokkers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotica (haloperidol) en analgetica (codeïne, dextromethorfan, tramadol) onderhevig zijn aan metabole reacties met stiripentol.
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd en waarvan de dosis individueel getitreerd is.
Mogelijkheid van interactie van stiripentol met andere geneesmiddelen Bij ontbreken van beschikbare klinische gegevens is voorzorg geboden bij de volgende klinisch relevante interacties met stiripentol:
Ongewenste combinaties (dienen vermeden te worden, tenzij strikt noodzakelijk) Rogge-ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) Ergotisme met de mogelijkheid van necrose van de extremiteiten (remming van de uitscheiding via de lever van rogge-ergot).
- Cisapride, halofantrine, pimozide, kinidine, bepridil
Verhoogd risico van hartritmestoornissen, in het bijzonder torsades de pointes /â wave burstâ - ritmestoornissen.
- Immunosuppressiva (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)
Verhoogde bloedspiegels van immunosuppressiva (verminderde omzetting in de lever).
- Statines (atorvastatine, simvastatine, enz.)
Verhoogd risico van dosisafhankelijke bijwerkingen zoals rabdomyolyse (verminderde omzetting in de lever van cholesterolverlagend middel).
25 Combinaties waarbij voorzorgen vereist zijn:
- Midazolam, triazolam, alprazolam
Door een verlaagde omzetting in de lever kunnen de plasmaspiegels van benzodiazepinen stijgen, met overmatige sedatie als gevolg.
- Theofylline, cafeïne
De plasmaspiegels van theofylline en cafeïne kunnen stijgen door remming van hun omzetting in de lever, hetgeen kan leiden tot toxiciteit.
Deze combinaties moeten worden vermeden.
- Chloorpromazine
Stiripentol versterkt het centrale depressieve effect van chloorpromazine.
- Effecten op andere anti-epileptica
Remming van de CYP 450-iso-enzymen CYP2C19 en CYP 3A4 kan farmacokinetische interacties veroorzaken (remming van hun omzetting in de lever) met fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, clobazam (zie rubriek 4.2), valproaat (zie rubriek 4.2), diazepam (versterkte spierverslapping), ethosuximide en tiagabine.
Verhoogde plasmaspiegels van deze anticonvulsiva zijn hiervan het gevolg, met het mogelijke risico van overdosering.
Aanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.
- Topiramaat
In een Frans Compassionate Use Program voor Diacomit werd in 41% van de 230 gevallen topiramaat toegevoegd aan Diacomit, clobazam en valproaat.
Gebaseerd op de klinische waarnemingen bij deze patiëntengroep zijn er geen aanwijzingen die erop duiden dat een wijziging in de dosis en de doseringsschemaâ s van topiramaat nodig is wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met stiripentol.
Wat topiramaat betreft wordt er vanuit gegaan dat er geen sprake is van mogelijke competitie betreffende de remming van CYP 2C19, omdat daar waarschijnlijk plasmaconcentraties voor nodig zijn die 5-15 maal hoger zijn dan de plasmaconcentraties die worden bereikt met de standaard aanbevolen dosis en doseringsschema's van topiramaat.
- Levetiracetam
Levetiracetam wordt niet in sterke mate door de lever gemetaboliseerd.
Dientengevolge wordt geen farmacokinetische metabole geneesmiddeleninteractie verwacht tussen stiripentol en levetiracetam.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het risico waarmee epilepsie en anti-epileptische geneesmiddelen in het algemeen gepaard gaan:
Aangetoond is dat bij kinderen van vrouwen met epilepsie de prevalentie van geboorteafwijkingen twee tot drie maal zo groot is als het percentage van circa 3% in de algemene populatie.
Hoewel andere factoren zoals de epilepsie ertoe kunnen bijdragen, wijzen de beschikbare aanwijzingen erop dat deze toename grotendeels wordt veroorzaakt door de behandeling.
Bij de behandelde populatie is een toename van de geboorteafwijkingen opgemerkt bij polytherapie.
Een behandeling met werkzame anti-epileptica moet tijdens de zwangerschap echter niet worden onderbroken omdat verergering van de ziekte schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
Risico gerelateerd aan Diacomit:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling in de zwangerschap.
Onderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling bij niet-maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).
Met het oog op de indicatie wordt toediening van Diacomit aan zwangere en vruchtbare vrouwen niet verwacht.
De klinische beslissing voor het gebruik van Diacomit tijdens de zwangerschap dient te worden genomen op basis van de individuele patiënte, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
Voorzorg is geboden bij het voorschrijven van Diacomit aan zwangere vrouwen.
Het toepassen van doeltreffende anticonceptie wordt aangeraden.
26 Tijdens de zwangerschap:
Een werkzame anticonvulsieve behandeling met Diacomit dient tijdens de zwangerschap niet te worden gestaakt, aangezien een verslechtering van de ziekte mogelijk schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
Omdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.
In het geval dat de behandeling met Diacomit tijdens het geven van borstvoeding wordt voortgezet, dient de baby die borstvoeding krijgt zorgvuldig gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Vanwege de aard van de onderliggende ziekte en de effecten van de langetermijntoediening van anticonvulsiva worden patiënten met SMEI niet geacht auto te rijden of machines te bedienen.
Diacomit kan duizeligheid en ataxie veroorzaken die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.
Patiënten moeten niet autorijden of machines bedienen tijdens een behandeling met Diacomit.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse
Systeem/orgaanklasse Zeer vaak (MedDRA- terminologie)
Vaak
Soms
Bloed- en lymfestelsel aandoeningen Voedings- en Anorexie, stofwisselings- vermindering van stoornissen eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer gecombineerd met natriumvalproaat)
Neutropenie Persisterende ernstige neutropenie die meestal spontaan verdwijnt wanneer Diacomit gestaakt wordt.
Psychische Slapeloosheid stoornissen
Agressie, prikkelbaarheid, gedragsstoornissen, tegenstrijdig gedrag, hyperexcitatie, slaapstoornissen
Zenuwstelsel- Slaperigheid, aandoeningen ataxie, hypotonie, dystonie
Hyperkinesie
Oog-aandoeningen
Dubbelzien (wanneer gebruikt in combinatie met
27 carbamazepine) Gastro-intestinale stoornissen
Misselijkheid, braken
Stoornissen van huid en onderhuids weefsel Algemene aandoeningen
Lichtgevoeligheid, uitslag, huidallergie, netelroos Vermoeidheid
Onderzoekingen
Verhoogd γ GT (met name wanneer gecombineerd met carbamazepine en valproaat).
Veel van bovengenoemde bijwerkingen zijn dikwijls toe te schrijven aan een stijging van de plasmaspiegels van andere anti-epileptische geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) en kunnen afnemen wanneer de dosis van deze geneesmiddelen wordt verminderd.
4.9 Overdosering
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van klinische overdosis.
De behandeling is ondersteunend (symptoombestrijdende maatregelen op afdelingen Intensive Care).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, ATC-code:
N03AX17 In diermodellen gaat stiripentol insulten tegen die worden opgewekt door elektrische schok, pentetrazol en bicuculline.
In knaagdiermodellen lijkt stiripentol de hersenspiegels van gamma- aminoboterzuur (GABA) te verhogen, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren.
Dit kan zich voordoen door remming van de synaptosomale opname van GABA en/of het remmen van GABA-transaminase.
Ook is aangetoond dat stiripentol de via de GABA-A-receptor gemedieerde overdracht in de onrijpe hippocampus van ratten versterkt en de gemiddelde periode (maar niet de frequentie) verlengt dat de via de GABA-A-receptor gereguleerde chloridekanalen openstaan door een barbituraatachtig mechanisme.
Als gevolg van farmacokinetische interacties versterkt stiripentol de werkzaamheid van andere anticonvulsiva, zoals carbamazepine, natriumvalproaat, fenytoïne, fenobarbital en veel benzodiazepinen.
Het tweede effect van stiripentol is hoofdzakelijk gebaseerd op de metabole remming van verscheidene iso-enzymen, vooral CYP 450 3A4 en 2C19, die betrokken zijn bij de omzetting in de lever van andere anti-epileptische geneesmiddelen.
De belangrijkste klinische beoordeling van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van 3 jaar en ouder met SMEI.
In een Frans Compassionate Use Program waren kinderen vanaf zes maanden oud opgenomen omdat de diagnose â syndroom van Dravetâ bij sommige patiënten op die leeftijd al met zekerheid gesteld kan worden.
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen met SMEI die jonger zijn dan 3 jaar dient te worden genomen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.2).
41 kinderen met SMEI werden geïncludeerd in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, add-on onderzoek.
Na een baselineperiode van 1 maand werd de placebo (n=20) of stiripentol (n=21) toegevoegd aan valproaat en clobazam tijdens een dubbelblinde periode van 2 maanden.
Daarna kregen de patiënten ongeblindeerd stiripentol.
Een respons werd gedefinieerd van een afname van meer dan 50% van de frequentie van klonische (of tonisch-klonische) insulten tijdens de tweede maand van de dubbelblinde periode, in vergelijking met de baseline.
15 (71%) patiënten toonden respons op stiripentol (waaronder negen patiënten die vrij waren van klonische of tonisch-klonische
28 insulten), terwijl ditzelfde gold voor slechts één (5%) patiënt die de placebo kreeg (geen enkele patiënt was vrij van insulten); stiripentol (95% betrouwbaarheidsinterval 52,1-90,7 vs placebo 0- 14,6).
Het 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil was 42,2-85,7.
Het percentage verandering vanaf de baseline was hoger met stiripentol (-69%) dan met de placebo (+7%), p < 0,0001.
21 patiënten die stiripentol gebruikten hadden last van matige bijwerkingen (slaperigheid, verlies van eetlust) vergeleken met de acht patiënten die de placebo kregen, maar de bijwerkingen verdwenen toen in 12 van de 21 gevallen de dosis van de co-medicatie verminderd werd (Chiron et al, Lancet, 2000).
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â voorwaardelijke toelatingâ.
Dit betekent dat wordt gewacht op verdere informatie omtrent dit geneesmiddel, met name omtrent de werkzaamheid van stiripentol in combinatie met de maximale veilige dosis van de add-on behandeling.
Hier wordt momenteel onderzoek naar gedaan.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De volgende farmacokinetische eigenschappen van stiripentol zijn gemeld in onderzoeken naar gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen patiënten.
Absorptie / Biologische beschikbaarheid:
Stiripentol wordt snel geabsorbeerd.
De piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van stiripentol is onbekend aangezien er geen IV- toedieningsvorm beschikbaar is om het te testen.
Het middel wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen, aangezien het grootste deel van een orale dosis in de urine wordt uitgescheiden.
Eliminatie:
De systemische blootstelling aan stiripentol neemt sterk toe vergeleken met de proportionaliteit van de dosis.
De plasmaklaring neemt bij hoge doses sterk af; deze daalt van circa 40 l/kg/dag bij een dosis van 600 mg/dag tot circa 8 l/kg/dag bij een dosis van 2400 mg.
De klaring neemt af na herhaalde toediening van stiripentol, hetgeen waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de remming van de cytochroom-P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van stiripentol.
De halfwaardetijd van de eliminatie viel binnen het bereik van 4,5 uur tot 13 uur en nam toe naarmate de dosis groter was.
Distributie:
Stiripentol bindt uitgebreid aan circulerende plasma-eiwitten (circa 99%).
Metabolisme:
Stiripentol wordt uitgebreid gemetaboliseerd; in urine zijn 13 verschillende metabolieten aangetroffen.
De belangrijkste metabole processen zijn demethylering en glucuronidering, hoewel de enzymen die hierbij zijn betrokken nog niet exact zijn geïdentificeerd.
Op basis van in vitro onderzoeken concludeert men dat de belangrijkste levercytochroom P450 iso- enzymen die betrokken zijn bij de eerste fase van de stofwisseling CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 zijn.
Uitscheiding:
De meeste stiripentol wordt via de nieren uitgescheiden.
Urinaire metabolieten van stiripentol vormden gezamenlijk het overgrote deel (73%) van een acute orale dosis, terwijl nog eens 13-24% als onveranderd geneesmiddel in de feces werd aangetroffen.
Biobeschikbaarheid / Bioequivalentie:
De relatieve biobeschikbaarheid tussen de capsules en de zakjes met poeder voor orale suspensie werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een enkele orale toediening van 1.000 mg.
Beide samenstellingen zijn bioequivalent wat betreft AUC, maar niet wat betreft Cmax.
De zakjes bevatten een iets hogere Cmax concentratie (23%) in vergelijking met de capsules en deze voldeed niet aan de
29 criteria voor bioequivalentie.
Klinisch toezicht is aangeraden indien u wisselt tussen de stiripentol capsules en zakjes met poeder voor orale suspensie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken bij dieren (rat, aap, muis) hebben geen consistent toxiciteitspatroon laten zien, met uitzondering van leververgroting geassocieerd met hepatocellulaire hypertrofie die optrad toen hoge doses stiripentol werden toegediend aan knaagdieren en niet-knaagdieren.
Deze bevinding wordt beschouwd als een adaptieve respons op een hoge metabole belasting van de lever.
Stiripentol was niet teratogeen toen het getest werd bij rat en konijn; in één onderzoek bij de muis, maar niet in verscheidene andere gelijksoortige onderzoeken, is een lage incidentie waargenomen van een gespleten verhemelte bij een maternotoxische dosis (800 mg/kg/dag).
Deze onderzoeken bij muizen en konijnen zijn gedaan voordat de eisen van de Good Laboratory Practice van kracht werden.
Onderzoeken bij de rat naar de vruchtbaarheid en het algemeen voortplantingsvermogen en naar de pre- en postnatale ontwikkeling leverden geen bijzonderheden op, met uitzondering van een lichte afname van de overleving van jongen die gezoogd werden door moeders die een toxische respons op stiripentol vertoonden bij een dosis van 800 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).
Onderzoeken naar de genotoxiciteit hebben geen mutagene of clastogene activiteit opgespoord.
Onderzoeken naar de carcinogeniteit leverden bij de rat negatieve resultaten op.
Bij de muis was er slechts sprake van een lichte toename van de incidentie van leveradenomen en -carcinomen bij dieren die 78 weken lang werden behandeld met 200 of 600 mg/kg/dag, maar niet bij de dieren die 60 mg/kg/dag kregen.
Aangezien stiripentol niet genotoxisch is en algemeen bekend is dat de muizenlever bijzonder gevoelig is voor tumorvorming indien er sprake is van leverenzyminductie, wordt deze bevinding niet als aanwijzing gezien voor een risico van tumorgeniciteit bij patiënten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Povidon K29/32 Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat Watervrije Glucosesiroop Erytrosine (E127) Titaniumdioxide (E171) Aspartaam (E951) Tuttifruttismaak (bevat sorbitol) Carmellosenatrium Hydroxyethylcellulose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De sachets zijn gemaakt met een composietfilm van papier/aluminium/polyethyleen.
Dozen van 30, 60 en 90 sachets.
30 Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, Frankrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/367/007-009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
04/01/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
31 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 500 mg poeder voor orale suspensie in sachets
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk sachet bevat 500 mg stiripentol
Hulpstoffen:
0,22 mg natrium per sachet.
Elk sachet bevat 5 mg aspartaam, 1000 mg watervrije glucosesiroop en 4,8 mg sorbitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor orale suspensie Lichtroze kristallijn poeder
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diacomit is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijd (SMEI, het syndroom van Dravet), bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Diacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een kinderarts/kinderneuroloog die ervaring heeft met het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen.
Het poeder moet vermengd worden in een glas water en dient onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd te worden ingenomen.
De dosis Diacomit wordt berekend op basis van mg/kg lichaamsgewicht.
De dagelijkse dosering kan verdeeld over 2 of 3 doses worden toegediend.
De adjuvante therapie met Diacomit dient in een periode van 3 dagen te worden ingesteld waarin de dosis wordt opgebouwd totdat de aanbevolen dosis van 50 mg/kg/dag, toegediend in combinatie met clobazam en valproaat, is bereikt.
Deze aanbevolen dosis is gebaseerd op de beschikbare bevindingen uit klinisch onderzoek en was de enige dosis Diacomit die tijdens de kernonderzoeken is beoordeeld (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die de klinische veiligheid van Diacomit ondersteunen wanneer dit geneesmiddel wordt toegediend in dagelijkse doses van meer dan 50 mg/kg/dag.
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die het gebruik van Diacomit als monotherapie bij het syndroom van Dravet ondersteunen.
Dosisaanpassingen van andere anti-epileptica die in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
Ondanks het ontbreken van uitgebreide farmacologische gegevens omtrent mogelijke geneesmiddelinteracties is het volgende advies met betrekking tot de aanpassing van de dosis en het doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.
32
- Clobazam
In de kernonderzoeken waarin gestart werd met het gebruik van Diacomit was de dagelijkse dosis clobazam 0,5 mg/kg/dag, meestal toegediend in verdeelde doses, tweemaal daags.
Wanneer zich klinische tekenen voordeden van bijwerkingen van een overdosering clobazam (bijv. slaperigheid, hypotonie en prikkelbaarheid bij jonge kinderen), werd deze dagelijkse dosis elke week met 25% verminderd.
Er zijn respectievelijk ongeveer twee- tot drievoudige toenames gemeld van de clobazapamspiegels en vijfvoudige toenames van de norclobazamspiegels met de gelijktijdige toediening van Diacomit aan kinderen met het syndroom van Dravet.
- Valproaat
De kans op metabole interactie tussen Diacomit en valproaat wordt als gering beschouwd en daarom zou de dosering van valproaat niet te hoeven worden aangepast wanneer Diacomit wordt toegevoegd, behalve om klinische veiligheidsredenen.
In de kernonderzoeken waarin zich gastro-intestinale bijwerkingen voordeden, zoals verlies van eetlust en gewichtsverlies, werd de dagelijkse dosis valproaat elke week met circa 30% verminderd.
Afwijkende laboratoriumbevindingen Bij een afwijkend bloedbeeld of abnormale leverfunctie moet de klinische beslissing om de dosis Diacomit voort te zetten of aan te passen, in combinatie met de aanpassing van de doses clobazam en valproaat, op basis van de individuele patiënt worden genomen, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.4).
Effecten van voedsel Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, aangezien het in een zure omgeving (bijv. bij blootstelling aan maagzuur in een lege maag) snel wordt afgebroken.
Diacomit moet niet worden ingenomen met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline bevatten.
Effect van de formule De samenstelling in de zakjes bevat een iets hogere Cmax concentratie dan de capsules en de samenstellingen zijn bijgevolg niet bioequivalent aan elkaar.
Indien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2).
Kinderen jonger dan drie jaar De belangrijkste klinische beoordeling van het gebruik van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van drie jaar en ouder met SMEI.
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen jonger dan drie jaar met SMEI dient tot stand te komen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
Bij deze groep jongere patiënten dient de adjuvante therapie met Diacomit alleen te worden ingesteld wanneer de diagnose SMEI klinisch bevestigd is (zie rubriek 5.1).
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Diacomit bij kinderen jonger dan 12 maanden.
Patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie Diacomit wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie de lever- en/of nierfunctie is verminderd (zie rubriek 4.4).
33 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
Een voorgeschiedenis van psychosen in de vorm van episodes van delirium.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, ifenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
De dagelijkse dosering van clobazam en/of valproaat moet worden verminderd wanneer bijwerkingen optreden terwijl de patiënt behandeld wordt met Diacomit (zie rubriek 4.2).
Gezien de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen van de behandeling met Diacomit en valproaat (anorexie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken), dient de groei van kinderen die met deze combinatie van geneesmiddelen worden behandeld nauwlettend gevolgd te worden.
De toediening van Diacomit, clobazam en valproaat kan neutropenie veroorzaken.
Het aantal bloedcellen dient voorafgaand aan het instellen van de behandeling met Diacomit gecontroleerd te worden.
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient het bloedbeeld elke zes maanden gecontroleerd te worden.
Alvorens een behandeling met Diacomit in te stellen, dient de leverfunctie beoordeeld te worden.
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient de leverfunctie elke zes maanden gecontroleerd te worden.
In verband met het ontbreken van specifieke klinische gegevens bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie wordt Diacomit niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie.
Stiripentol remt de CYP2C19-, CYP3A4- en CYP2D6-enzymen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden sterk verhogen en het risico van bijwerkingen vergroten (zie rubriek 4.5.).
Uit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
In de klinische kernonderzoeken zijn geen kinderen van jonger dan 3 jaar geïncludeerd.
Dientengevolge wordt aanbevolen om kinderen tussen de 6 maanden en 3 jaar oud nauwlettend te volgen wanneer ze behandeld worden met Diacomit.
Diacomit poeder voor orale suspensie bevat aspartaam, een bron van fenylalanine.
Daarom kan het schadelijk zijn voor kinderen met fenylketonurie.
Patiënten met zeldzame glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Aangezien de smaakstof een kleine hoeveelheid sorbitol bevat, dienen patiënten met erfelijke problemen van fructose-intolerantie dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke geneesmiddelinteracties die van invloed zijn op stiripentol De invloed van andere anti-epileptische geneesmiddelen op de farmacokinetiek van stiripentol is niet goed vastgesteld.
De invloed van macroliden en azol-antimycotica waarvan bekend is dat ze het CYP 3A4-enzym en de substraten van hetzelfde enzym remmen op het metabolisme van stiripentol, is onbekend.
Het effect van stiripentol op hun metabolisme is ook niet bekend.
Uit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere
34 enzymen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
Effect van stiripentol op cytochroom P450-enzymen Veel van deze interacties zijn deels bevestigd door in vitro onderzoeken en in klinische onderzoeken.
De toename van steady-state-spiegels bij het gecombineerde gebruik van Diacomit, valproaat en clobazam is hetzelfde bij volwassenen en kinderen, hoewel de interindividuele variabiliteit groot is.
Bij therapeutische concentraties remt stiripentol verscheidene CYP450-iso-enzymen sterk: bijvoorbeeld CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.
Als gevolg hiervan kunnen farmacokinetische interacties van metabole herkomst met andere geneesmiddelen worden verwacht.
Deze interacties kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.
Voorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv. verschillende HIV-proteaseremmers, antihistaminica, astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).
Aanbevolen wordt om de plasmaconcentraties of bijwerkingen nauwlettend te controleren.
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen.
Gezamenlijke toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index moet worden vermeden vanwege het sterk verhoogde risico op ernstige bijwerkingen.
Gegevens omtrent de mogelijkheid van CYP 1A2-remming zijn beperkt en daarom kunnen interacties met theofylline en cafeïne niet worden uitgesloten.
Gebruik in combinatie met stiripentol wordt niet aanbevolen.
Deze waarschuwing beperkt zich niet alleen tot geneesmiddelen, maar ook tot een groot aantal voedingsmiddelen en voedingsproducten voor kinderen, zoals cola, dat aanzienlijke hoeveelheden cafeïne bevatten, of chocolade, dat sporen van theofylline bevat.
Aangezien stiripentol CYP 2D6 in vitro remde bij concentraties die klinisch in plasma worden bereikt, kunnen geneesmiddelen die door dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals bètablokkers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotica (haloperidol) en analgetica (codeïne, dextromethorfan, tramadol) onderhevig zijn aan metabole reacties met stiripentol.
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd en waarvan de dosis individueel getitreerd is.
Mogelijkheid van interactie van stiripentol met andere geneesmiddelen Bij ontbreken van beschikbare klinische gegevens is voorzorg geboden bij de volgende klinisch relevante interacties met stiripentol:
Ongewenste combinaties (dienen vermeden te worden, tenzij strikt noodzakelijk) Rogge-ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) Ergotisme met de mogelijkheid van necrose van de extremiteiten (remming van de uitscheiding via de lever van rogge-ergot).
- Cisapride, halofantrine, pimozide, kinidine, bepridil
Verhoogd risico van hartritmestoornissen, in het bijzonder torsades de pointes /â wave burstâ - ritmestoornissen.
- Immunosuppressiva (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)
Verhoogde bloedspiegels van immunosuppressiva (verminderde omzetting in de lever).
- Statines (atorvastatine, simvastatine, enz.)
35 Verhoogd risico van dosisafhankelijke bijwerkingen zoals rabdomyolyse (verminderde omzetting in de lever van cholesterolverlagend middel).
Combinaties waarbij voorzorgen vereist zijn:
- Midazolam, triazolam, alprazolam
Door een verlaagde omzetting in de lever kunnen de plasmaspiegels van benzodiazepinen stijgen, met overmatige sedatie als gevolg.
- Theofylline, cafeïne
De plasmaspiegels van theofylline en cafeïne kunnen stijgen door remming van hun omzetting in de lever, hetgeen kan leiden tot toxiciteit.
Deze combinaties moeten worden vermeden.
- Chloorpromazine
Stiripentol versterkt het centrale depressieve effect van chloorpromazine.
- Effecten op andere anti-epileptica
Remming van de CYP 450-iso-enzymen CYP2C19 en CYP 3A4 kan farmacokinetische interacties veroorzaken (remming van hun omzetting in de lever) met fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, clobazam (zie rubriek 4.2), valproaat (zie rubriek 4.2), diazepam (versterkte spierverslapping), ethosuximide en tiagabine.
Verhoogde plasmaspiegels van deze anticonvulsiva zijn hiervan het gevolg, met het mogelijke risico van overdosering.
Aanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.
- Topiramaat
In een Frans Compassionate Use Program voor Diacomit werd in 41% van de 230 gevallen topiramaat toegevoegd aan Diacomit, clobazam en valproaat.
Gebaseerd op de klinische waarnemingen bij deze patiëntengroep zijn er geen aanwijzingen die erop duiden dat een wijziging in de dosis en de doseringsschemaâ s van topiramaat nodig is wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met stiripentol.
Wat topiramaat betreft wordt er vanuit gegaan dat er geen sprake is van mogelijke competitie betreffende de remming van CYP 2C19, omdat daar waarschijnlijk plasmaconcentraties voor nodig zijn die 5-15 maal hoger zijn dan de plasmaconcentraties die worden bereikt met de standaard aanbevolen dosis en doseringsschema's van topiramaat.
- Levetiracetam
Levetiracetam wordt niet in sterke mate door de lever gemetaboliseerd.
Dientengevolge wordt geen farmacokinetische metabole geneesmiddeleninteractie verwacht tussen stiripentol en levetiracetam.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het risico waarmee epilepsie en anti-epileptische geneesmiddelen in het algemeen gepaard gaan:
Aangetoond is dat bij kinderen van vrouwen met epilepsie de prevalentie van geboorteafwijkingen twee tot drie maal zo groot is als het percentage van circa 3% in de algemene populatie.
Hoewel andere factoren zoals de epilepsie ertoe kunnen bijdragen, wijzen de beschikbare aanwijzingen erop dat deze toename grotendeels wordt veroorzaakt door de behandeling.
Bij de behandelde populatie is een toename van de geboorteafwijkingen opgemerkt bij polytherapie.
Een behandeling met werkzame anti-epileptica moet tijdens de zwangerschap echter niet worden onderbroken omdat verergering van de ziekte schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
Risico gerelateerd aan Diacomit:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling in de zwangerschap.
Onderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling bij niet-maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).
Met het oog op de indicatie wordt toediening van Diacomit aan zwangere en vruchtbare vrouwen niet verwacht.
De klinische beslissing voor het gebruik van Diacomit tijdens de zwangerschap dient te
36 worden genomen op basis van de individuele patiënte, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
Voorzorg is geboden bij het voorschrijven van Diacomit aan zwangere vrouwen.
Het toepassen van doeltreffende anticonceptie wordt aangeraden.
Tijdens de zwangerschap:
Een werkzame anticonvulsieve behandeling met Diacomit dient tijdens de zwangerschap niet te worden gestaakt, aangezien een verslechtering van de ziekte mogelijk schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
Omdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.
In het geval dat de behandeling met Diacomit tijdens het geven van borstvoeding wordt voortgezet, dient de baby die borstvoeding krijgt zorgvuldig gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Vanwege de aard van de onderliggende ziekte en de effecten van de langetermijntoediening van anticonvulsiva worden patiënten met SMEI niet geacht auto te rijden of machines te bedienen.
Diacomit kan duizeligheid en ataxie veroorzaken die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.
Patiënten moeten niet autorijden of machines bedienen tijdens een behandeling met Diacomit.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse
(MedDRA- terminologie)
Zeer vaak
Vaak
Soms
Bloed- en lymfestelsel aandoeningen
Neutropenie Persisterende ernstige neutropenie die meestal spontaan verdwijnt wanneer Diacomit gestaakt wordt.
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexie, vermindering van eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer gecombineerd met natriumvalproaat)
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Agressie, prikkelbaarheid, gedragsstoornissen, tegenstrijdig gedrag, hyperexcitatie, slaapstoornissen
Zenuwstelsel- aandoeningen Oog- aandoeningen
Slaperigheid, ataxie, hypotonie, dystonie
Hyperkinesie
Dubbelzien (wanneer gebruikt in combinatie met carbamazepine)
37 Gastro- intestinale stoornissen
Misselijkheid, braken
Stoornissen van huid en onderhuids weefsel
Lichtgevoeligheid, uitslag, huidallergie, netelroos
Algemene aandoeningen
Vermoeidheid
Onderzoekingen
Verhoogd γ GT (met name wanneer gecombineerd met carbamazepine en valproaat).
Veel van bovengenoemde bijwerkingen zijn dikwijls toe te schrijven aan een stijging van de plasmaspiegels van andere anti-epileptische geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) en kunnen afnemen wanneer de dosis van deze geneesmiddelen wordt verminderd.
4.9 Overdosering
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van klinische overdosis.
De behandeling is ondersteunend (symptoombestrijdende maatregelen op afdelingen Intensive Care).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, ATC-code:
N03AX17 In diermodellen gaat stiripentol insulten tegen die worden opgewekt door elektrische schok, pentetrazol en bicuculline.
In knaagdiermodellen lijkt stiripentol de hersenspiegels van gamma- aminoboterzuur (GABA) te verhogen, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren.
Dit kan zich voordoen door remming van de synaptosomale opname van GABA en/of het remmen van GABA-transaminase.
Ook is aangetoond dat stiripentol de via de GABA-A-receptor gemedieerde overdracht in de onrijpe hippocampus van ratten versterkt en de gemiddelde periode (maar niet de frequentie) verlengt dat de via de GABA-A-receptor gereguleerde chloridekanalen openstaan door een barbituraatachtig mechanisme.
Als gevolg van farmacokinetische interacties versterkt stiripentol de werkzaamheid van andere anticonvulsiva, zoals carbamazepine, natriumvalproaat, fenytoïne, fenobarbital en veel benzodiazepinen.
Het tweede effect van stiripentol is hoofdzakelijk gebaseerd op de metabole remming van verscheidene iso-enzymen, vooral CYP 450 3A4 en 2C19, die betrokken zijn bij de omzetting in de lever van andere anti-epileptische geneesmiddelen.
De belangrijkste klinische beoordeling van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van 3 jaar en ouder met SMEI.
In een Frans Compassionate Use Program waren kinderen vanaf zes maanden oud opgenomen omdat de diagnose â syndroom van Dravetâ bij sommige patiënten op die leeftijd al met zekerheid gesteld kan worden.
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen met SMEI die jonger zijn dan 3 jaar dient te worden genomen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.2).
41 kinderen met SMEI werden geïncludeerd in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, add-on onderzoek.
Na een baselineperiode van 1 maand werd de placebo (n=20) of stiripentol (n=21) toegevoegd aan valproaat en clobazam tijdens een dubbelblinde periode van 2 maanden.
Daarna kregen de patiënten ongeblindeerd stiripentol.
Een respons werd gedefinieerd van een afname van meer dan 50% van de frequentie van klonische (of tonisch-klonische) insulten tijdens de tweede maand van de dubbelblinde periode, in vergelijking met de baseline.
15 (71%) patiënten toonden
38 respons op stiripentol (waaronder negen patiënten die vrij waren van klonische of tonisch-klonische insulten), terwijl ditzelfde gold voor slechts één (5%) patiënt die de placebo kreeg (geen enkele patiënt was vrij van insulten); stiripentol (95% betrouwbaarheidsinterval 52,1-90,7 vs placebo 0- 14,6).
Het 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil was 42,2-85,7.
Het percentage verandering vanaf de baseline was hoger met stiripentol (-69%) dan met de placebo (+7%), p < 0,0001.
21 patiënten die stiripentol gebruikten hadden last van matige bijwerkingen (slaperigheid, verlies van eetlust) vergeleken met de acht patiënten die de placebo kregen, maar de bijwerkingen verdwenen toen in 12 van de 21 gevallen de dosis van de co-medicatie verminderd werd (Chiron et al, Lancet, 2000).
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â voorwaardelijke toelatingâ.
Dit betekent dat wordt gewacht op verdere informatie omtrent dit geneesmiddel, met name omtrent de werkzaamheid van stiripentol in combinatie met de maximale veilige dosis van de add-on behandeling.
Hier wordt momenteel onderzoek naar gedaan.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De volgende farmacokinetische eigenschappen van stiripentol zijn gemeld in onderzoeken naar gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen patiënten.
Absorptie / Biologische beschikbaarheid:
Stiripentol wordt snel geabsorbeerd.
De piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van stiripentol is onbekend aangezien er geen IV- toedieningsvorm beschikbaar is om het te testen.
Het middel wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen, aangezien het grootste deel van een orale dosis in de urine wordt uitgescheiden.
Eliminatie:
De systemische blootstelling aan stiripentol neemt sterk toe vergeleken met de proportionaliteit van de dosis.
De plasmaklaring neemt bij hoge doses sterk af; deze daalt van circa 40 l/kg/dag bij een dosis van 600 mg/dag tot circa 8 l/kg/dag bij een dosis van 2400 mg.
De klaring neemt af na herhaalde toediening van stiripentol, hetgeen waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de remming van de cytochroom-P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van stiripentol.
De halfwaardetijd van de eliminatie viel binnen het bereik van 4,5 uur tot 13 uur en nam toe naarmate de dosis groter was.
Distributie:
Stiripentol bindt uitgebreid aan circulerende plasma-eiwitten (circa 99%).
Metabolisme:
Stiripentol wordt uitgebreid gemetaboliseerd; in urine zijn 13 verschillende metabolieten aangetroffen.
De belangrijkste metabole processen zijn demethylering en glucuronidering, hoewel de enzymen die hierbij zijn betrokken nog niet exact zijn geïdentificeerd.
Op basis van in vitro onderzoeken concludeert men dat de belangrijkste levercytochroom P450 iso- enzymen die betrokken zijn bij de eerste fase van de stofwisseling CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 zijn.
Uitscheiding:
De meeste stiripentol wordt via de nieren uitgescheiden.
Urinaire metabolieten van stiripentol vormden gezamenlijk het overgrote deel (73%) van een acute orale dosis, terwijl nog eens 13-24% als onveranderd geneesmiddel in de feces werd aangetroffen.
Biobeschikbaarheid / Bioequivalentie:
De relatieve biobeschikbaarheid tussen de capsules en de zakjes met poeder voor orale suspensie werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een enkele orale toediening van 1.000 mg.
Beide samenstellingen zijn bioequivalent wat betreft AUC, maar niet wat betreft Cmax.
De zakjes bevatten een iets hogere Cmax concentratie (23%) in vergelijking met de capsules en deze voldeed niet aan de
39 criteria voor bioequivalentie.
Klinisch toezicht is aangeraden indien u wisselt tussen de stiripentol capsules en zakjes met poeder voor orale suspensie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken bij dieren (rat, aap, muis) hebben geen consistent toxiciteitspatroon laten zien, met uitzondering van leververgroting geassocieerd met hepatocellulaire hypertrofie die optrad toen hoge doses stiripentol werden toegediend aan knaagdieren en niet-knaagdieren.
Deze bevinding wordt beschouwd als een adaptieve respons op een hoge metabole belasting van de lever.
Stiripentol was niet teratogeen toen het getest werd bij rat en konijn; in één onderzoek bij de muis, maar niet in verscheidene andere gelijksoortige onderzoeken, is een lage incidentie waargenomen van een gespleten verhemelte bij een maternotoxische dosis (800 mg/kg/dag).
Deze onderzoeken bij muizen en konijnen zijn gedaan voordat de eisen van de Good Laboratory Practice van kracht werden.
Onderzoeken bij de rat naar de vruchtbaarheid en het algemeen voortplantingsvermogen en naar de pre- en postnatale ontwikkeling leverden geen bijzonderheden op, met uitzondering van een lichte afname van de overleving van jongen die gezoogd werden door moeders die een toxische respons op stiripentol vertoonden bij een dosis van 800 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).
Onderzoeken naar de genotoxiciteit hebben geen mutagene of clastogene activiteit opgespoord.
Onderzoeken naar de carcinogeniteit leverden bij de rat negatieve resultaten op.
Bij de muis was er slechts sprake van een lichte toename van de incidentie van leveradenomen en -carcinomen bij dieren die 78 weken lang werden behandeld met 200 of 600 mg/kg/dag, maar niet bij de dieren die 60 mg/kg/dag kregen.
Aangezien stiripentol niet genotoxisch is en algemeen bekend is dat de muizenlever bijzonder gevoelig is voor tumorvorming indien er sprake is van leverenzyminductie, wordt deze bevinding niet als aanwijzing gezien voor een risico van tumorgeniciteit bij patiënten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Povidon K29/32 Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat Watervrije Glucosiroop Erytrosine (E127) Titaniumdioxide (E171) Aspartaam (E951) Tuttifruttismaak (bevat sorbitol) Carmellosenatrium Hydroxyethylcellulose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De sachets zijn gemaakt met een composietfilm van papier/aluminium/polyethyleen.
Dozen van 30, 60 en 90 sachets.
40 Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, Frankrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/367/010-12
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
04/01/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
41 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE, DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
42 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Laboratoires BIOCODEX 1 avenue Blaise Pascal, 60000 Beauvais FRANKRIJK
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem is opgezet en werkt, voordat het product in de handel wordt gebracht en zolang het in de handel gebrachte product in gebruik is.
Risicobeheerplan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich, de studies en verdere farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals in het farmacovigilantieplan nader is beschreven.
Een bijgewerkt Risicobeheerplan dient te worden ingediend, volgens de CMHP-richtlijnen voor risicobeheersystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE, DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten-risicobeoordeling:
1.
Een multicenter gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek waarbij topiramate, stiripentol en clobazam worden vergeleken als aanvullende behandeling naast valproaat en clobazam bij kinderen die lijden aan het syndroom van Dravet (SMEI) en waarbij de ziekte niet voldoende onder controle wordt gehouden met clobazam en valproaat, en een aanvullend farmacogenetisch onderzoek tegen 2010 (STP 167)..
43 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
44 A.
ETIKETTERING
45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENSTE KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 250 mg capsules Stiripentol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat 250 mg stiripentol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
0,16 mg natrium per capsule
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules 60 harde capsules 90 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Deze capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.
Op de capsules mag niet worden gekauwd.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
VERVALDATUM:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
46 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: [email protected]
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/1/06/367/001 30 capsules EU/1/06/367/002 60 capsules EU/1/06/367/003 90 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Diacomit 250 mg capsules
47 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 250 mg capsules Stiripentol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat 250 mg stiripentol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
0,16 mg natrium per capsule
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules 60 harde capsules 90 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Deze capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.
Op de capsules mag niet worden gekauwd.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
VERVALDATUM:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
48 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: [email protected]
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/1/06/367/001 30 capsules EU/1/06/367/002 60 capsules EU/1/06/367/003 90 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENSTE KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 500 mg capsules Stiripentol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat 500 mg stiripentol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
0,32 mg natrium per capsule.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules 60 harde capsules 90 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Deze capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.
Op de capsules mag niet worden gekauwd.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
VERVALDATUM:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
50 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: [email protected]
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/1/06/367/004 30 capsules EU/1/06/367/005 60 capsules EU/1/06/367/006 90 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Diacomit 500 mg capsules
51 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 500 mg capsules Stiripentol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat 500 mg stiripentol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
0,32 mg natrium per capsule.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules 60 harde capsules 90 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Deze capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.
Op de capsules mag niet worden gekauwd.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
VERVALDATUM:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
52 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: [email protected]
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/1/06/367/004 30 capsules EU/1/06/367/005 60 capsules EU/1/06/367/006 90 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENSTE KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 250 mg poeder voor orale suspensie Stiripentol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk sachet bevat 250 mg stiripentol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Aspartaam (E951) Sorbitol Watervrije glucosesiroop 0,11 mg natrium per sachet
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 sachets, poeder voor orale suspensie 60 sachets, poeder voor orale suspensie 90 sachets, poeder voor orale suspensie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Het poeder moet worden vermengd in een glas water en moet onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
VERVALDATUM:
54 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: [email protected]
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/1/06/367/007 30 sachets EU/1/06/367/008 60 sachets EU/1/06/367/009 90 sachets
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Diacomit 250 mg poeder voor orale suspensie
55 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST ETIKET VAN HET SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Diacomit 250 mg poeder voor orale suspensie Stiripentol Voor oraal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
VERVALDATUM:
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 mg stiripentol
6.
OVERIGE
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENSTE KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 500 mg poeder voor orale suspensie Stiripentol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk sachet bevat 500 mg stiripentol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Aspartaam (E951) Sorbitol Watervrije glucosesiroop 0,22 mg natrium per sachet
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 sachets, poeder voor orale suspensie 60 sachets, poeder voor orale suspensie 90 sachets, poeder voor orale suspensie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Het poeder moet worden vermengd in een glas water en moet onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
VERVALDATUM:
57 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/1/06/367/010 30 sachets EU/1/06/367/011 60 sachets EU/1/06/367/012 90 sachets
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Diacomit 500 mg poeder voor orale suspensie
58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST ETIKET VAN HET SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Diacomit 500 mg poeder voor orale suspensie Stiripentol Voor oraal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
VERVALDATUM:
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 mg stiripentol
6.
OVERIGE
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
59 B.
BIJSLUITER
60 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Diacomit 250 mg capsules Stiripentol
Diacomit 500 mg capsules Stiripentol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat uw kind start met het innemen van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.
Dit geneesmiddel is aan uw kind voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor uw kind het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Diacomit en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat uw kind Diacomit inneemt 3.
Hoe wordt Diacomit ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Diacomit 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DIACOMIT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Diacomit behoort tot een groep geneesmiddelen die anti-epileptica worden genoemd.
Diacomit wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat om een bepaalde vorm van epilepsie te behandelen die â ernstige myoklonische epilepsie in de vroege jeugdâ genoemd wordt (het syndroom van Dravet), een aandoening die kinderen kan treffen.
De arts van uw kind heeft dit geneesmiddel voorgeschreven om de epilepsie van uw kind te helpen behandelen.
Diacomit moet altijd in combinatie met andere anti-epileptische geneesmiddelen worden ingenomen, op last van een arts.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT UW KIND DIACOMIT INNEEMT
Uw kind mag Diacomit NIET innemen ⢠als uw kind allergisch (overgevoelig) is voor stiripentol of een van de andere bestanddelen van Diacomit. ⢠als uw kind ooit aanvallen van delirium gehad heeft.
Wees extra voorzichtig met Diacomit ⢠als uw kind nier- en/of leverproblemen heeft. ⢠als uw kind geneesmiddelen gebruikt die de volgende stoffen bevatten:
- cisapride (gebruikt om symptomen van nachtelijk zuurbranden te behandelen);
- pimozide (gebruikt om de symptomen van het syndroom van Gilles de la Tourette te behandelen,
bijv. vocale tics en ongecontroleerde herhaalde bewegingen van het lichaam);
- ergotamine (gebruikt om migraine te behandelen);
- dihydro-ergotamine (gebruikt om de tekenen en symptomen van een verminderd geestelijk
vermogen te behandelen, veroorzaakt door het verouderingsproces);
- halofantrine (een antimalaria-geneesmiddel);
- kinidine (gebruikt om een abnormaal hartritme te behandelen);
- bepridil (gebruikt om pijn op de borst te beheersen);
61
- cyclosporine, tacrolimus, sirolimus (alle drie gebruikt om afstoting van lever-, nier- en
harttransplantaten te voorkomen);
- statines (simvastatine en atorvastatine, beide gebruikt om de hoeveelheid cholesterol in het
bloed te verlagen). ⢠als uw kind een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- anti-epileptische geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten:
fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, diazepam.
- geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten:
midazolam of triazolam (geneesmiddelen die worden gebruikt om angst en slapeloosheid te verminderen â in combinatie met Diacomit kunnen ze uw kind erg slaperig maken); chloorpromazine (gebruikt voor geestesziekten zoals psychose).
- geneesmiddelen, dranken en voedingsmiddelen die de volgende stoffen bevatten:
cafeïne of theofylline (deze stoffen helpen de geestelijke waakzaamheid te herstellen).
De combinatie met Diacomit dient vermeden te worden, aangezien deze de bloedspiegels kan verhogen, hetgeen leidt tot spijsverteringsstoornissen, hartkloppingen en slapeloosheid.
Gebruik van andere geneesmiddelen Als uw kind andere geneesmiddelen moet innemen, zie dan hierboven â Wees extra voorzichtig met Diacomitâ.
Vertel de arts of apotheker van uw kind als het andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder voorschrift te krijgen zijn.
Gebruik van Diacomit met voedsel en drank Uw kind moet Diacomit met voedsel innemen.
Diacomit mag NIET op een lege maag worden ingenomen.
Diacomit NIET gebruiken met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), vruchtensap, dranken met prik of voedsel en dranken die cafeïne of theofylline bevatten (bijv. cola, chocolade, koffie, thee en energiedrankjes).
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag een werkzame anti-epileptische behandeling NIET worden gestaakt.
Als uw kind (mogelijk) zwanger is, vraag dan uw arts om advies.
Vraag de arts of apotheker van uw kind om advies voordat hij/zij een geneesmiddel inneemt.
Borstvoeding Afgeraden wordt om tijdens de behandeling met dit geneesmiddel borstvoeding te geven.
Vraag de arts of apotheker van uw kind om advies voordat hij/zij een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw kind kan slaperig worden van dit geneesmiddel.
Als dit het geval is, mag uw kind geen gereedschappen gebruiken of machines bedienen en mag het niet (brom)fietsen of autorijden.
Bespreek dit met de arts van uw kind.
3.
HOE WORDT DIACOMIT INGENOMEN
Uw kind moet deze capsules altijd precies op de manier innemen die de arts van uw kind heeft voorgeschreven.
Praat met de arts of apotheker van uw kind als u niet zeker van uw zaak bent.
Dosering Afhankelijk van de conditie van uw kind zal de arts de dosis aanpassen, meestal tot maximaal 50 mg per kg lichaamsgewicht en per dag.
62 Hoe worden de capsules met Diacomit ingenomen Deze capsules moeten tijdens de maaltijd in hun geheel met water worden doorgeslikt.
Uw kind mag niet op de capsules kauwen.
Voor voedsel en dranken die vermeden moeten worden, zie bovenstaande rubriek â Gebruik van Diacomit met voedsel en drankâ.
Wanneer Diacomit in te nemen Uw kind moet dit geneesmiddel twee- of driemaal daags innemen, met geregelde tussenpozen, op de wijze die de arts van uw kind heeft aangegeven.
Aanpassing van de dosis Als de dosis moet worden verhoogd, dan gebeurt dit geleidelijk over 3 dagen terwijl de dosis van het (de) andere anti-epileptische geneesmiddel(en) tegelijkertijd wordt verminderd.
De arts van uw kind zal u vertellen wat de nieuwe dosis van het (de) anti-epileptische geneesmiddel(en) is.
Als u de indruk heeft dat het effect van dit geneesmiddel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met de arts of apotheker van uw kind.
Afhankelijk van de conditie van uw kind zal de arts de dosis aanpassen.
Raadpleeg de arts van uw kind indien zich bijwerkingen voordoen omdat de arts dan mogelijk de dosis van dit geneesmiddel en van de andere anti-epileptische middelen moet aanpassen.
Er zijn kleine verschillen tussen de Diacomit capsules en poeder voor orale suspensie.
Als uw kind problemen ondervindt bij de overstap van capsules naar poeder voor orale suspensie of vice versa, moet u uw dokter op de hoogte brengen.
Wat u moet doen als uw kind meer van Diacomit heeft ingenomen dan hij of zij zou mogen Neem contact op met de arts van uw kind als u weet of denkt dat uw kind meer van het geneesmiddel heeft ingenomen dan hij of zij zou mogen.
Wat u moet doen als uw kind Diacomit is vergeten in te nemen Het is belangrijk dat uw kind dit geneesmiddel regelmatig inneemt, elke dag op hetzelfde tijdstip.
Als uw kind een dosis is vergeten in te nemen, moet hij of zij deze innemen zodra u eraan denkt, tenzij het tijd is voor de volgende dosis.
In dat geval neemt uw kind op de normale manier de volgende dosis in.
Uw kind mag geen dubbele dosis innemen om een overgeslagen dosis in te halen.
Als uw kind stopt met het innemen van Diacomit Uw kind mag niet stoppen met het innemen van dit geneesmiddel, tenzij de arts u dit zegt.
Het plotseling staken van de behandeling kan leiden tot een uitbarsting van insulten.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan de arts of apotheker van uw kind.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Diacomit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan één op de 10 patiënten): ⢠verlies van eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer Diacomit wordt gecombineerd met het anti-epileptische geneesmiddel natriumvalproaat); ⢠slapeloosheid, slaperigheid; ⢠ataxie (onvermogen om de spierbewegingen te coördineren), hypotonie (lage spierspanning), dystonie (spieraandoeningen).
Vaak voorkomende bijwerkingen (bij tussen één op de 100 patiënten en één op de 10 patiënten): ⢠verhoogde leverenzymspiegels, met name wanneer Diacomit gegeven wordt in combinatie met een van de anti-epileptische geneesmiddelen carbamazepine en natriumvalproaat; ⢠agressiviteit, prikkelbaarheid, opwinding, overmatige opwinding;
63 ⢠slaapstoornissen (abnormaal slapen); ⢠hyperkinesie (overdreven bewegingen); ⢠misselijkheid, braken; ⢠een laag aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (bij tussen één op de 1.000 patiënten en één op de 100 patiënten): ⢠dubbelzien wanneer Diacomit gebruikt wordt met het anti-epileptische geneesmiddel carbamazepine; ⢠gevoeligheid voor licht; ⢠uitslag, huidallergie, netelroos (rozige en jeukende zwellingen op de huid); ⢠vermoeidheid.
Om deze bijwerkingen op te heffen kan het nodig zijn dat de arts van uw kind de dosis aanpast van de geneesmiddelen die tegelijkertijd worden ingenomen, of de dosering van Diacomit.
Wanneer één van de bijwerkingen aanhoudt of ernstig wordt, of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.
5.
HOE BEWAART U DIACOMIT
⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Uw kind mag Diacomit niet meer gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. ⢠Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Diacomit 250 mg ⢠De werkzame stof is stiripentol.
Elke capsule bevat 250 mg stiripentol. ⢠De andere bestanddelen van dit geneesmiddel zijn povidon K29/32, natriumzetmeelglycolaat type A en magnesiumstearaat. ⢠Het omhulsel van de capsule is gemaakt van gelatine, titaniumdioxide (E171), erytrosine (E127), indigotine (E132).
Wat bevat Diacomit 500 mg ⢠De werkzame stof is stiripentol.
Elke capsule bevat 500 mg stiripentol. ⢠De andere bestanddelen van dit geneesmiddel zijn povidon K29/32, natriumzetmeelglycolaat type A en magnesiumstearaat. ⢠Het omhulsel van de capsule is gemaakt van gelatine en titaniumdioxide (E171).
Hoe ziet Diacomit 250 mg er uit en wat is de inhoud van de verpakking Diacomit 250 mg capsules zijn roze.
Deze capsules worden geleverd in plastic flessen met 30, 60 en 90 capsules in kartonnen dozen.
Niet alle verpakkingsgrootten worden mogelijk in de handel gebracht.
Diacomit is ook verkrijgbaar als 500 mg capsules voor oraal gebruik en als 250 mg en 500 mg poeder voor orale suspensie in sachets.
Hoe ziet Diacomit 500 mg er uit en wat is de inhoud van de verpakking Diacomit 500 mg capsules zijn wit.
Deze capsules worden geleverd in plastic flessen met 30, 60 en 90 capsules in kartonnen dozen.
Niet alle verpakkingsgrootten worden mogelijk in de handel gebracht.
64 Diacomit is ook verkrijgbaar als 250 mg capsules voor oraal gebruik en als 250 mg en 500 mg poeder voor orale suspensie in sachets.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Biocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly - Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 - E-mail: [email protected]
Fabrikant
Biocodex 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
AT/BE/BG/CZ/CY/EE/EL/ES/FR/HU/IE/IS/IT/LT/LU/LV/MT/NL/PL/PT/RO/SI/SK/UK Biocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly Tél/Tel.: + 33 (0)1 41 24 30 00 e-mail: [email protected]
DE Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Tel: + 49 (0)40 59101 525 e-mail: [email protected]
DK Desitin Pharma AS Havnegade 55, st. tv.
1058 Kopenhagen K Denmark Tel: + 45 (0)33 73 00 73 e-mail: [email protected]
NO Desitin Pharma AS Niels Leuchs vei 99 1359 Eiksmarka Norway Tel: + 47 (0)67 15 92 33 e-mail: [email protected]
FI/SE Desitin Pharma AB Krokslätts Torg 5 43137 Mölndal Sweden Tel: + 46 (0)31 20 23 10 e-mail: [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
65 Aan dit geneesmiddel is â voorwaardelijke toelatingâ gegeven.
Dit betekent dat er meer gegevens beschikbaar komen over dit geneesmiddel voor de behandeling van deze vorm van epilepsie wanneer stiripentol wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
66 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Diacomit 250 mg poeder voor orale suspensie in zakjes Stiripentol
Diacomit 500 mg poeder voor orale suspensie in zakjes Stiripentol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat uw kind start met het innemen van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.
Dit geneesmiddel is aan uw kind voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor uw kind het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Diacomit en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat uw kind Diacomit inneemt 3.
Hoe wordt Diacomit ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Diacomit 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DIACOMIT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Diacomit behoort tot een groep geneesmiddelen die anti-epileptica worden genoemd.
Diacomit wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat om een bepaalde vorm van epilepsie te behandelen die â ernstige myoklonische epilepsie in de vroege jeugdâ genoemd wordt (het syndroom van Dravet), een aandoening die kinderen kan treffen.
De arts van uw kind heeft dit geneesmiddel voorgeschreven om de epilepsie van uw kind te helpen behandelen.
Diacomit moet altijd in combinatie met andere anti-epileptische geneesmiddelen worden ingenomen, op last van een arts.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT UW KIND DIACOMIT INNEEMT
Uw kind mag Diacomit NIET innemen ⢠als uw kind allergisch (overgevoelig) is voor stiripentol of een van de andere bestanddelen van Diacomit. ⢠als uw kind ooit aanvallen van delirium gehad heeft.
Wees extra voorzichtig met Diacomit ⢠als uw kind nier- en/of leverproblemen heeft. ⢠als uw kind geneesmiddelen gebruikt die de volgende stoffen bevatten:
- cisapride (gebruikt om symptomen van nachtelijk zuurbranden te behandelen);
- pimozide (gebruikt om de symptomen van het syndroom van Gilles de la Tourette te behandelen,
bijv. vocale tics en ongecontroleerde herhaalde bewegingen van het lichaam);
- ergotamine (gebruikt om migraine te behandelen);
- dihydro-ergotamine (gebruikt om de tekenen en symptomen van een verminderd geestelijk
vermogen te behandelen, veroorzaakt door het verouderingsproces);
- halofantrine (een antimalaria-geneesmiddel);
- kinidine (gebruikt om een abnormaal hartritme te behandelen);
- bepridil (gebruikt om pijn op de borst te beheersen);
67
- cyclosporine, tacrolimus, sirolimus (alle drie gebruikt om afstoting van lever-, nier- en
harttransplantaten te voorkomen);
- statines (simvastatine en atorvastatine, beide gebruikt om de hoeveelheid cholesterol in het bloed
te verlagen). ⢠als uw kind een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- anti-epileptische geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten:
fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, diazepam.
- geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten:
midazolam of triazolam (geneesmiddelen die worden gebruikt om angst en slapeloosheid te verminderen â in combinatie met Diacomit kunnen ze uw kind erg slaperig maken); chloorpromazine (gebruikt voor geestesziekten zoals psychose).
- geneesmiddelen, dranken en voedingsmiddelen die de volgende stoffen bevatten:
cafeïne of theofylline (deze stoffen helpen de geestelijke waakzaamheid te herstellen).
De combinatie met Diacomit dient vermeden te worden, aangezien deze de bloedspiegels kan verhogen, hetgeen leidt tot spijsverteringsstoornissen, hartkloppingen en slapeloosheid.
Als uw kind problemen heeft met bepaalde bestanddelen van Diacomit (bijv. aspartaam, glucose of sorbitol).
In dat geval, zie hieronder: â Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Diacomitâ.
Gebruik van andere geneesmiddelen Als uw kind andere geneesmiddelen moet innemen, zie dan hierboven â Wees extra voorzichtig met Diacomitâ.
Vertel de arts of apotheker van uw kind als het andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder voorschrift te krijgen zijn.
Gebruik van Diacomit met voedsel en drank Uw kind moet Diacomit met voedsel innemen.
Diacomit mag NIET op een lege maag worden ingenomen.
Diacomit NIET gebruiken met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), vruchtensap, dranken met prik of voedsel en dranken die cafeïne of theofylline bevatten (bijv. cola, chocolade, koffie, thee en energiedrankjes).
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag een werkzame anti-epileptische behandeling NIET worden gestaakt.
Als uw kind (mogelijk) zwanger is, vraag dan uw arts om advies.
Vraag de arts of apotheker van uw kind om advies voordat hij/zij een geneesmiddel inneemt.
Borstvoeding Afgeraden wordt om tijdens de behandeling met dit geneesmiddel borstvoeding te geven.
Vraag de arts of apotheker van uw kind om advies voordat hij/zij een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw kind kan slaperig worden van dit geneesmiddel.
Als dit het geval is, mag uw kind geen gereedschappen gebruiken of machines bedienen en mag het niet (brom)fietsen of autorijden.
Bespreek dit met de arts van uw kind.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Diacomit Dit geneesmiddel bevat een bron van fenylalanine.
Daarom kan het schadelijk zijn voor mensen met de erfelijke ziekte fenylketonurie.
Als de arts van uw kind u heeft verteld dat uw kind een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neemt u dan contact met de arts van uw kind op voordat hij of zij dit geneesmiddel gebruikt.
68 3.
HOE WORDT DIACOMIT INGENOMEN
Uw kind moet de inhoud van elke sachet altijd precies op de manier innemen die de arts van uw kind heeft voorgeschreven.
Praat met de arts of apotheker van uw kind als u niet zeker van uw zaak bent.
Dosering Afhankelijk van de conditie van uw kind zal de arts de dosis aanpassen, meestal 50 mg per kg lichaamsgewicht en per dag.
Hoe wordt het Diacomit-poeder voor orale suspensie ingenomen Het poeder moet worden vermengd in een glas water en moet onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd worden ingenomen.
Voor voedingsmiddelen en dranken die vermeden moeten worden, zie bovenstaande rubriek â Gebruik van Diacomit met voedsel en drankâ.
Wanneer Diacomit in te nemen Uw kind moet dit geneesmiddel twee- of driemaal daags innemen, met geregelde tussenpozen, op de wijze die de arts van uw kind heeft aangegeven.
Aanpassing van de dosis Als de dosis moet worden verhoogd, dan gebeurt dit geleidelijk over 3 dagen terwijl de dosis van het (de) andere anti-epileptische geneesmiddel(en) tegelijkertijd wordt verminderd.
De arts van uw kind zal u vertellen wat de nieuwe dosis van het (de) anti-epileptische geneesmiddel(en) is.
Als u de indruk heeft dat het effect van dit geneesmiddel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met de arts of apotheker van uw kind.
Afhankelijk van de conditie van uw kind zal de arts de dosis aanpassen.
Raadpleeg de arts van uw kind indien zich bijwerkingen voordoen omdat de arts dan mogelijk de dosis van dit geneesmiddel en van de andere anti-epileptische middelen moet aanpassen.
Er zijn kleine verschillen tussen de Diacomit capsules en poeder voor orale suspensie.
Als uw kind problemen ondervindt bij de overstap van capsules naar poeder voor orale suspensie of vice versa, moet u uw dokter op de hoogte brengen.
Wat u moet doen als uw kind meer van Diacomit heeft ingenomen dan hij of zij zou mogen Neem contact op met de arts van uw kind als u weet of denkt dat uw kind meer van het geneesmiddel heeft ingenomen dan hij of zij zou mogen.
Wat u moet doen als uw kind Diacomit is vergeten in te nemen Het is belangrijk dat uw kind dit geneesmiddel regelmatig inneemt, elke dag op hetzelfde tijdstip.
Als uw kind een dosis is vergeten in te nemen, moet hij of zij deze innemen zodra u eraan denkt, tenzij het tijd is voor de volgende dosis.
In dat geval neemt uw kind op de normale manier de volgende dosis in.
Uw kind mag geen dubbele dosis innemen om een overgeslagen dosis in te halen.
Als uw kind stopt met het innemen van Diacomit Uw kind mag niet stoppen met het innemen van dit geneesmiddel, tenzij de arts u dit zegt.
Het plotseling staken van de behandeling kan leiden tot een uitbarsting van insulten.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan de arts of apotheker van uw kind.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Diacomit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
69 Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan één op de 10 patiënten): ⢠verlies van eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer Diacomit wordt gecombineerd met het anti-epileptische geneesmiddel natriumvalproaat); ⢠slapeloosheid, slaperigheid; ⢠ataxie (onvermogen om de spierbewegingen te coördineren), hypotonie (lage spierspanning), dystonie (spieraandoeningen).
Vaak voorkomende bijwerkingen (bij tussen één op de 100 patiënten en één op de 10 patiënten): ⢠verhoogde leverenzymspiegels, met name wanneer Diacomit gegeven wordt in combinatie met een van de anti-epileptische geneesmiddelen carbamazepine en natriumvalproaat; ⢠agressiviteit, prikkelbaarheid, opwinding, overmatige opwinding; ⢠slaapstoornissen (abnormaal slapen); ⢠hyperkinese (overdreven bewegingen); ⢠misselijkheid, braken; ⢠een laag aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (bij tussen één op de 1.000 patiënten en één op de 100 patiënten): ⢠dubbelzien wanneer Diacomit gebruikt wordt met het anti-epileptische geneesmiddel carbamazepine; ⢠gevoeligheid voor licht; ⢠uitslag, huidallergie, netelroos (rozige en jeukende zwellingen op de huid); ⢠vermoeidheid.
Om deze bijwerkingen op te heffen kan het nodig zijn dat de arts van uw kind de dosis aanpast van de geneesmiddelen die tegelijkertijd worden ingenomen, of de dosering van Diacomit.
Wanneer één van de bijwerkingen aanhoudt of ernstig wordt, of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.
5.
HOE BEWAART U DIACOMIT
⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Uw kind mag Diacomit niet meer gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. ⢠Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Diacomit 250 mg ⢠De werkzame stof is stiripentol.
Elk sachet bevat 250 mg stiripentol. ⢠De andere bestanddelen van dit geneesmiddel zijn povidon K29/32, natriumzetmeelglycolaat type A, glucosevloeistof (gesproeidroogd), erytrosine (E127), titaniumdioxide (E171), aspartaam (E951), tuttifruttismaak (bevat sorbitol), carmellosenatrium en hydroxyethylcellulose.
Wat bevat Diacomit 500 mg ⢠De werkzame stof is stiripentol.
Elk sachet bevat 500 mg stiripentol. ⢠De andere bestanddelen van dit geneesmiddel zijn povidon K29/32, natriumzetmeelglycolaat type A, glucosevloeistof (gesproeidroogd), erytrosine (E127), titaniumdioxide (E171), aspartaam (E951), tuttifruttismaak (bevat sorbitol), carmellosenatrium en hydroxyethylcellulose.
70 Hoe ziet Diacomit 250 mg er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dit geneesmiddel is een lichtroze poeder, geleverd in sachets.
De dozen bevatten 30, 60 of 90 sachets.
Niet alle verpakkingsgrootten worden mogelijk in de handel gebracht.
Diacomit is ook verkrijgbaar als 250 mg en 500 mg capsules voor oraal gebruik en als 500 mg poeder voor orale suspensie in sachets.
Hoe ziet Diacomit 500 mg er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dit geneesmiddel is een lichtroze poeder, geleverd in sachets.
De dozen bevatten 30, 60 of 90 sachets.
Niet alle verpakkingsgrootten worden mogelijk in de handel gebracht.
Diacomit is ook verkrijgbaar als 250 mg en 500 mg capsules voor oraal gebruik en als 250 mg poeder voor orale suspensie in sachets.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Biocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly - Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 - E-mail: [email protected]
Fabrikant Biocodex 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
AT/BE/BG/CZ/CY/EE/EL/ES/FR/HU/IE/IS/IT/LT/LU/LV/MT/NL/PL/PT/RO/SI/SK/UK Biocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly Tél/Tel.: + 33 (0)1 41 24 30 00 e-mail: [email protected]
DE Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Tel: + 49 (0)40 59101 525 e-mail: [email protected]
DK Desitin Pharma AS Havnegade 55, st. tv.
1058 Kopenhagen K Denmark Tel: + 45 (0)33 73 00 73 e-mail: [email protected]
NO Desitin Pharma AS Niels Leuchs vei 99 1359 Eiksmarka Norway Tel: + 47 (0)67 15 92 30 e-mail: [email protected]
71 FI/SE Desitin Pharma AB Krokslätts Torg 5 43137 Mölndal Sweden Tel: + 46 (0)31 20 23 10 e-mail: [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Aan dit geneesmiddel is â voorwaardelijke toelatingâ gegeven.
Dit betekent dat er meer gegevens beschikbaar komen over dit geneesmiddel voor de behandeling van deze vorm van epilepsie wanneer stiripentol wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
72
| human medication | diacomit |
European Medicines Agency
Londen, 21 augustus 2008 Doc.
Ref.
EMEA/402553/2008
Vragen en antwoorden inzake intrekking van de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Diractin
Algemene Internationale Benaming (INN): ketoprofen
Op 23 juli 2008 heeft de firma IDEA AG het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing haar aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van Diractin in te trekken.
Diractin was bedoeld voor de behandeling van de symptomen van ontstekingen en pijn bij artrose.
Wat is Diractin?
Diractin is een geneesmiddel dat de werkzame stof ketoprofen bevat.
Het had verkrijgbaar moeten zijn als een gel die per gram gel 22,9 mg ketoprofen bevatte.
Voor welke behandeling was Diractin bedoeld?
Diractin was bedoeld voor de behandeling van symptomen van ontstekingen en pijn die met artrose samenhangen (artrose is een aandoening die zwellingen en pijn in de gewrichten veroorzaakt).
Hoe werd verwacht dat Diractin zou werken?
De werkzame stof in Diractin, ketoprofen, is een niet-steroïd anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID).
Verwacht werd dat het de werking zou blokkeren van het enzym cyclo-oxygenase, dat prostaglandinen produceert.
Prostaglandinen zijn stoffen die een rol spelen bij het ontstekingsproces.
Door de productie van prostaglandinen te remmen, zou Diractin de ontstekingen en pijn die door artrose worden veroorzaakt, doen afnemen.
In de gel Diractin zitten speciale, kleine, vettige deeltjes (die â transfersomenâ worden genoemd) die ketoprofen bevatten.
Deze deeltjes transporteren het ketoprofen door de huid heen en geven het diep onder de huid vrij, daar waar de door artrose veroorzaakte ontstekingen plaatsvinden.
Welke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend ter ondersteuning van de aanvraag?
De werking van Diractin werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De werkzaamheid van Diractin werd onderzocht in één hoofdonderzoek waaraan 866 patiënten met artrose van de knie deelnamen.
Er werd onderzoek gedaan naar de werkzaamheid van drie verschillende doses Diractin (25 mg, 50 mg en 100 mg tweemaal daags) in vergelijking met placebo (een schijnbehandeling).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in de hevigheid van de pijn na een behandeling van 12 weken.
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 181 van de beoordelingsfase.
Nadat het CHMP de antwoorden van de firma op een lijst met vragen had beoordeeld, waren er toch nog onduidelijkheden.
Normaal gesproken heeft het CHMP tot 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.
Na het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP (op dag 120) een vragenlijst op, die naar de firma wordt gestuurd.
Wanneer deze vragen zijn beantwoord, bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt het, alvorens een advies uit te brengen, op dag 180 eventuele verdere vragen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Nadat het CHMP advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer twee maanden voordat de Europese Commissie een vergunning afgeeft.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het Comité op het ogenblik van de intrekking enkele bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat Diractin voor de behandeling van de symptomen van ontstekingen en pijn bij artrose niet kon worden goedgekeurd.
Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?
Het CHMP was van mening dat de werkzaamheid van Diractin onvoldoende was aangetoond in het hoofdonderzoek: in vergelijking met placebo verminderde Diractin de pijnniveaus niet zodanig dat het voor patiënten relevant zou zijn.
Daarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking van mening dat de eventuele voordelen van Diractin niet opwogen tegen de vastgestelde risicoâ s.
Welke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag?
De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag is hier te vinden.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Diractin of dit geneesmiddel met speciale toestemming krijgen toegediend?
De firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met Diractin.
Er lopen momenteel geen programmaâ s waarin patiënten Diractin met speciale toestemming krijgen toegediend.
Indien u deelneemt aan een klinische proef en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.
Blz.. 2/2
| human medication | diractin |
Subsets and Splits